(57)【要約】  本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義される式（Ｉ）Ｒ３、（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、ケモカインＣＣＲ５受容体活性の調節剤、特にアンタゴニストである。ＣＣＲ５受容体の調節剤は、様々な炎症性疾患および状態を治療する際に、ＨＩＶおよび遺伝的に関連するレトロウイルス感染を治療する際に有用である。2008525418.tif 000092
2008525418.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、誘導体の溶媒和物：
【化１】
2008525418.tif 000082
［式中、
Ｒ１は、Ｒ７、ＯＲ７またはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ７またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されているフェニルであり、
Ｒ４は、部分式（１．０）：
【化２】
2008525418.tif 000083
の部分であり、ここで、
Ｑは、ＣＲ４２またはＮであり、
Ｔは、ＣＲ４３またはＮであり、
Ｒ４１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６フルオロアルキルであり、
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキルまたはハロゲンから選択されるか、
Ｒ４２およびＲ４３は、それらが結合している原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジン環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される０から３個の原子または基により置換されているか、Ｒ４が部分式（１．０．１）：
【化３】
2008525418.tif 000084
（式中、矢印は、トロパン環への結合点を示している）
の部分であるように、部分飽和ピリジン環を形成しており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員の芳香族複素環または４員から７員の飽和複素環であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、前記複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含み、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであるか、
Ｒ５およびＲ６が両方とも同じＮ原子に結合している場合、ＮＲ５Ｒ６は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から２個の追加のへテロ原子を含み、０から３個のハロゲン原子で置換されている５員から７員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環を表してもよく、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員の芳香族複素環または４員から７員の飽和複素環であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、ここで、前記複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含み、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、ただし、Ｒ１がＯＲ７である場合、前記複素環は、ＯＲ７の酸素に炭素結合しており、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
ＸおよびＹは、ＸおよびＹの一方は、ＣＨ２であり、他方は、ＮＲ９であるように、ＣＨ２およびＮＲ９から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７または（Ｃ１〜６アルキレン）フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されている］。
【請求項２】
Ｒ１がＲ７またはＯＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が１個のフッ素原子で置換されていてもよいフェニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
ｉ）部分式（１．０．１）の部分：
【化４】
2008525418.tif 000085
ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される０から３個の原子または基により置換されている部分式（１．０．２）のベンズイミダゾリル：
【化５】
2008525418.tif 000086
ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６フルオロアルキルから選択される０から３個の基により置換されている部分式（１．０．３）のトリアゾリル：
【化６】
2008525418.tif 000087
である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、
【化７】
2008525418.tif 000088
である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が式１．０１または１．０３の部分である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、Ｃ１〜３アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、０から２個のハロゲン原子により置換されているＣ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４員から６員の飽和複素環であり、ここで、前記複素環は、オキソ、ハロゲンまたはＣＯＣ１〜３アルキルから選択される０から２個の原子により置換されている、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、Ｃ１〜３アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９がＨ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９がＣ１〜４アルキル、ＣＯＣ１〜４アルキルまたはＣＯ２Ｃ１〜４アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記請求項のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
１種または複数の追加の治療剤を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬品として使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項１６】
ＣＣＲ５受容体の調節が関与している障害を治療するための、請求項１から１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項１７】
障害が、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、ＡＩＤＳ、炎症性疾患、自己免疫疾患および疼痛である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
障害が、多発性硬化症、関節リウマチまたは移植片拒絶である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
障害が、炎症性腸疾患、子宮内膜症、Ｉ型糖尿病、腎臓病、線維症、肝線維症、慢性膵炎、炎症性肺疾患、脳炎、慢性心不全、心筋梗塞、虚血性心疾患、乾癬、脳卒中、肥満、ＣＮＳ疾患、貧血、再狭窄、アテローム斑、アトピー性皮膚炎、橋本甲状腺炎、慢性膵炎、癌、疼痛または外科手術、感染、損傷もしくは他の外傷性傷害から生じるストレス応答である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
障害が、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ペスト、ポックスウイルス、トキソプラスマ症、マイコバクテリア、トリパノソーマ症、肺炎またはサイトスポリジウム症である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
ＣＣＲ５受容体の調節が関与している障害を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用。
【請求項２２】
ＣＣＲ５受容体の調節が関与している障害を患っている哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体で治療することを含む方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、誘導体の溶媒和物：
【化８】
2008525418.tif 000089
［式中、
Ｒ１は、Ｒ７、ＯＲ７またはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ７またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されているフェニルであり、
Ｒ４は、部分式（１．０）：
【化９】
2008525418.tif 000090
の部分であり、ここで、
Ｑは、ＣＲ４２またはＮであり、
Ｔは、ＣＲ４３またはＮであり、
Ｒ４１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６フルオロアルキルであり、
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキルまたはハロゲンから選択されるか、
Ｒ４２およびＲ４３は、それらが結合している原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジン環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される０から３個の原子または基により置換されているか、Ｒ４が部分式（１．０．１）：
【化１０】
2008525418.tif 000091
（式中、矢印は、トロパン環への結合点を示している）
の部分であるように、部分飽和ピリジン環を形成しており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員の芳香族複素環または４員から７員の飽和複素環であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、前記複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含み、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであるか、
Ｒ５およびＲ６が両方とも、同じＮ原子に結合している場合、ＮＲ５Ｒ６は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から２個の追加のへテロ原子を含む５員から７員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環を表してもよく、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員の芳香族複素環または４員から７員の飽和複素環であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＮ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、前記複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含み、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、ただし、Ｒ１がＯＲ７である場合、前記複素環は、ＯＲ７の酸素に炭素結合しており、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
ＸおよびＹは、ＸおよびＹの一方は、ＣＨ２であり、他方は、ＮＲ９であるように、ＣＨ２およびＮＲ９から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７または（Ｃ１〜６アルキレン）フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されている］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トロパン誘導体、それらの調製法、それらを含有する組成物およびそれらの使用に関する。
【０００２】
詳細には本発明は、ケモカインＣＣＲ５受容体の調節、特に拮抗作用が関与している障害を含む様々な障害を治療する際に８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を使用することに関する。したがって、本発明の化合物は、ＨＩＶ−１などのＨＩＶおよび遺伝的に関連しているレトロウイルス感染（および結果として生じる後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）、炎症性疾患、自己免疫疾患ならびに疼痛を治療する際に有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
「ケモカイン」との名称は、「走化性サイトカイン」の短縮である。ケモカインは、一般に重要な構造的特徴を有し、白血球を誘引する能力を有する大きなタンパク質ファミリーを含む。白血球走化性因子として、ケモカインは、炎症と感染に対する体の応答との両方に必須のプロセスである体の様々な組織への白血球の誘引において不可欠な役割を果たしている。ケモカインおよびその受容体は、炎症および感染疾患の病態生理に対して中枢的であり、ケモカインおよびその受容体の活性の調節、好ましくは拮抗作用を有する(antagonising)薬剤は、このような炎症性および感染性疾患を治療する際に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ケモカイン受容体ＣＣＲ５は、炎症性および感染性疾患の治療に関連して、特に重要である。ＣＣＲ５は、ケモカイン、特にＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βと称されるマクロファージ炎症タンパク質（ＭＩＰ）ならびに活性化の際に調節され、正常Ｔ細胞で発現および分泌性されるタンパク質（ＲＡＮＴＥＳ）の受容体である。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体の有効かつ選択的な調節剤、特にアンタゴニストである化合物群を、我々は発見した。
【０００６】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、誘導体の溶媒和物を提供する：
【０００７】
【化１】
2008525418.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｒ７、ＯＲ７またはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ７またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されているフェニルであり、
Ｒ４は、部分式（１．０）：
【０００８】
【化２】
2008525418.tif 000004
の部分であり、ここで、
Ｑは、ＣＲ４２またはＮであり、
Ｔは、ＣＲ４３またはＮであり、
Ｒ４１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６フルオロアルキルであり、
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキルまたはハロゲンから選択されるか、
Ｒ４２およびＲ４３は、それらが結合している原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジン環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される０から３個の原子または基により置換されているか、Ｒ４が部分式（１．０．１）：
【０００９】
【化３】
2008525418.tif 000005
（式中、矢印は、トロパン環への結合点を示している）
の部分であるように、部分飽和ピリジン環を形成しており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員の芳香族複素環または４員から７員の飽和複素環であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、前記複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含み、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであるか、
Ｒ５およびＲ６が両方とも、同じＮ原子に結合している場合、ＮＲ５Ｒ６は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から２個の追加のへテロ原子を含み、０から３個のハロゲン原子で置換されている５員から７員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環を表してもよく、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員の芳香族複素環または４員から７員の飽和複素環であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、前記複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含み、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、ただし、Ｒ１がＯＲ７である場合、前記複素環は、ＯＲ７の酸素に炭素結合しており、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
ＸおよびＹは、ＸおよびＹの一方は、ＣＨ２であり、他方は、ＮＲ９であるように、ＣＨ２およびＮＲ９から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７または（Ｃ１〜６アルキレン）フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されている］。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
基または基の一部としての「アルキル」との用語には、直鎖および分枝鎖基が含まれる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。「Ｃ３〜７シクロアルキル」との用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味している。ハロゲンとの用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味している。Ｃ１〜６フルオロアルキルとの用語は、１から３個のフルオロ原子で置換されているＣ１〜６アルキルを意味している。
【００１１】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ７またはＯＲ７である。
【００１２】
さらに他の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜３アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、０から２個のハロゲン原子で置換されているＣ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４員から６員の飽和複素環であり、ここで、前記複素環はオキソ、ハロゲンまたはＣＯＣ１〜３アルキルから選択される０から２個の原子または基で置換されている。
【００１３】
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、前記実施形態で定義されたＲ７もしくはＯＲ７またはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルであり、Ｒ６はＨまたはＣ１〜６アルキルであるか、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合しているＮと一緒に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含み、０から３個のハロゲンで置換されているＣ５〜７飽和、部分不飽和または芳香族複素環を形成する。
【００１４】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００１５】
さらに他の実施形態では、Ｒ３は、１個のフッ素原子により置換されていてもよいフェニルである。
【００１６】
さらに他の実施形態では、Ｒ４は：
ｉ）部分式（１．０．１）の部分：
【００１７】
【化４】
2008525418.tif 000006
ｉｉ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される０から３個の原子または基により置換されている部分式（１．０．２）のベンズイミダゾリル：
【００１８】
【化５】
2008525418.tif 000007
ｉｉｉ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６フルオロアルキルから選択される０から３個の基により置換されている部分式（１．０．３）のトリアゾリル：
【００１９】
【化６】
2008525418.tif 000008
である。
【００２０】
さらに他の実施形態では、Ｒ４は、
【００２１】
【化７】
2008525418.tif 000009
である。
【００２２】
さらに他の実施形態では、Ｒ４は、部分式：
【００２３】
【化８】
2008525418.tif 000010
の部分［式中、ＸおよびＹは前記と同様に定義される］または
Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６フルオロアルキルから選択される０から３個の基により置換されている
【００２４】
【化９】
2008525418.tif 000011
である。
【００２５】
さらに他の実施形態では、Ｒ４は、部分式：
【００２６】
【化１０】
2008525418.tif 000012
の部分［式中、Ｒ９は、前記と同様に定義される］である。
【００２７】
さらに他の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００２８】
さらに他の実施形態では、Ｒ８は、メチルである。
【００２９】
さらに他の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７である。
【００３０】
さらに他の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＣ１〜４アルキルまたはＣＯ２Ｃ１〜４アルキルである。
【００３１】
さらに他の実施形態では、式中、
Ｒ１がＲ７またはＯＲ７であり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が、１個のフッ素により置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４が、
ｉ）部分式（１．０．１）の部分：
【００３２】
【化１１】
2008525418.tif 000013
［式中、ＸおよびＹは、ＸおよびＹの一方は、ＣＨ２であり、他方はＮＲ９であるようにＣＨ２およびＮＲ９から選択される］または
ｉｉ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６フルオロアルキルから選択される０から３個の基により置換されている部分式（１．０．３）のトリアゾリル：
【００３３】
【化１２】
2008525418.tif 000014
であり、
Ｒ７は、Ｃ１〜３アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、０から２個のハロゲン原子により置換されているＣ３〜６シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４員から６員の飽和複素環であり、ここで、前記複素環は、オキソ、ハロゲンまたはＣＯＣ１〜３アルキルから選択される０から２個の原子または基により置換されており、
Ｒ８は、メチルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＣ１〜４アルキルまたはＣＯ２Ｃ１〜４アルキルである、本発明の第１の態様に示されている式１の化合物を提供する。
【００３４】
さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、誘導体の溶媒和物を提供する：
【００３５】
【化１３】
2008525418.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、Ｒ７、ＯＲ７またはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ７またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されているフェニルであり、
Ｒ４は、部分式（１．０）の部分：
【００３６】
【化１４】
2008525418.tif 000016
であり、ここで、
Ｑは、ＣＲ４２またはＮであり、
Ｔは、ＣＲ４３またはＮであり、
Ｒ４１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６フルオロアルキルであり、
Ｒ４２およびＲ４３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキルまたはハロゲンから選択されるか、
Ｒ４２およびＲ４３は、それらが結合している原子と一緒になって、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジン環を形成し、ここで、前記ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジン環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６フルオロアルキルまたはハロゲンから選択される０から３個の原子または基により置換されているか、Ｒ４が部分式（１．０．１）：
【００３７】
【化１５】
2008525418.tif 000017
（式中、矢印は、トロパン環への結合点を示している）
の部分であるように、部分飽和ピリジン環を形成しており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員の芳香族複素環または４員から７員の飽和複素環であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、ＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、前記複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含み、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＲ６またはＣＯ２Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであるか、
Ｒ５およびＲ６が両方とも、同じＮ原子に結合している場合、ＮＲ５Ｒ６は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から２個の追加のへテロ原子を含む５員から７員の飽和、部分不飽和または芳香族複素環を表してもよく、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、５員または６員の芳香族複素環または４員から７員の飽和複素環であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、前記複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含み、前記複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されており、ただし、Ｒ１がＯＲ７である場合、前記複素環は、ＯＲ７の酸素に炭素結合しており、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
ＸおよびＹは、ＸおよびＹの一方は、ＣＨ２であり、他方は、ＮＲ９であるように、ＣＨ２およびＮＲ９から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｒ７、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ７または（Ｃ１〜６アルキレン）フェニルであり、ここで、フェニルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される０から３個の原子または基により置換されている］。
【００３８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の定義と一致する、前記本発明の実施形態のあらゆる組合せをカバーすることを理解されたい。
【００３９】
本発明の化合物には、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体が含まれる（ここで、誘導体には、複合体、プロドラッグおよび同位体標識化合物、さらに、それらの塩および溶媒和物が含まれる）。他の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物、特に式（Ｉ）の化合物である。本発明の前記化合物には、その多形体および異性体が含まれることを理解されたい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００４１】
適切な酸付加塩を、非毒性の塩を形成する酸から形成させる。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、ｄ−ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が含まれる。
【００４２】
適切な塩基塩を、非毒性の塩を形成する塩基から形成させる。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００４３】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を、形成させることもできる。
【００４４】
適切な塩に関する概説に関しては、参照により本明細書に援用されるＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）参照。
【００４５】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体として形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、通常は二次変化（「ガラス遷移」）により特徴付けられる。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指している。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化（「融点」）により特徴付けられる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸とを反応させることによる；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる；または
（ｉｉｉ）適切な酸と反応させるか、適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を、他の塩に変換することによる。
【００４７】
３種の反応を全て、典型的には溶液中で実施する。塩を溶液から沈殿させ、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
【００４８】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００４９】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立サイト水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００５０】
溶媒または水が十分に結合していると、複合体は、湿度とは独立した、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
【００５１】
さらに、薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論的または非化学量論的量で存在している多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。このタイプの複合体には、包接化合物（薬物−ホスト包含複合体）および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体であってもよい。溶融結晶化、溶媒からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。参照により本明細書に援用される、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６ページ（２００４年）参照。多成分複合体の一般的総説に関しては、参照により本明細書に援用されるＨａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８ページ参照。
【００５２】
さらに本発明の化合物は、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成しうる化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）極性ヘッド基を含む分子からなる。さらなる情報に関しては、参照により本明細書に援用されるＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、それらの塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶ならびにそれらの塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶に対する言及を含む。
【００５４】
本発明の化合物には、式（Ｉ）の化合物の多形体および晶癖、後記で定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を含む）ならびにそれらの同位体標識化合物を含む前記で定義された式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００５５】
前記のように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、全く有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用されるＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００５６】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ成分」として知られている一定の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【００５７】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜８）アルキルに代えられている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチルに代えられている化合物、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜１０）アルカノイルに代えられている化合物
が含まれる。
【００５８】
前記例による置換基のさらなる例および本発明による他のプロドラッグタイプの例は、前記参照文献中に見ることができる。
【００５９】
さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第３級アミノ基を含む場合、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第２級アミノ基を含む場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
が含まれる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の不斉炭素原子（Ｒ３がそこからの置換基である炭素原子およびメチレントロパンがそこからの置換基である隣接する炭素原子）を含み、１個または複数のさらなる不斉炭素原子を含みうるので、４種またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物中のトロパン環のＲ４置換は、エンド−またはエキソ配置で存在しうるので、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。例えば化合物がケト基を含む場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。したがって、単一化合物が、１種を超える種類の異性で存在しうる。
【００６２】
光学異性体、幾何異性体および互変異性形態、さらに、１種を超える異性を示す化合物、それらの１種または複数の混合物全てを含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体全てが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンが含まれる。
【００６３】
エンド配置にあるトロパン環のイミダゾール置換が好ましい。
【００６４】
エキソ配置にあるトロパン環のトリアゾール置換が好ましい。
【００６５】
エンド／エキソ異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００６６】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体の分割（または塩または誘導体のラセミ体）が含まれる。
【００６７】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００６８】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０％、通常は２から２０％およびアルキルアミン０から５％、通常はジエチルアミン０．１％を含むヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。溶離剤を濃縮すると、富化混合物が得られる。
【００６９】
立体異性体複合体を当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【００７０】
さらに本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを含む。
【００７１】
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【００７２】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００７３】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【００７４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００７５】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載の方法と同様の方法により、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００７６】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【００７７】
好ましい式（Ｉ）の化合物には、実施例１〜２９の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物または誘導体が含まれる。
【００７８】
下記の通常の方法およびスキームでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、他に記載のない限り、前記のように定義され、ＺはＯＨまたはクロロもしくは１Ｈ−イミダゾール−１−イルなどのカルボン酸活性基であり、Ｐｇは、ｂｏｃなどのアミノ保護基であり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、Ｌｇは、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ（前出）、３５２ページ（参照により本明細書に援用される）に開示されているようなＣｌ、Ｂｒ、Ｉおよびスルホンエステル（例えばトシレート、メシレートおよびトリフレート）を含む脂肪族求核性置換に適している脱離基であり、ＷＳＣＤＩは、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
【００７９】
第１のプロセス（Ａ）では、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物：
【００８０】
【化１６】
2008525418.tif 000018
と式（ＩＩＩ）の化合物：
【００８１】
【化１７】
2008525418.tif 000019
とを反応させることにより調製することができる。簡便には、スキーム１、ステップ（ｃ）に関連して後に記載されている条件下に、カップリングを行う。
【００８２】
第２のプロセス（Ｂ）では、式中のＲ１がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６がＨである式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）のイソシアネート：
【００８３】
【化１８】
2008525418.tif 000020
とを反応させることにより調製することができる。簡便には、スキーム１、ステップ（ｃｉ）に関連して後に記載されている条件下に、カップリングを行う。
【００８４】
第３のプロセス（Ｃ）では、Ｒ１がＯＲ７である式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００８５】
【化１９】
2008525418.tif 000021
とを反応させることにより調製することができる。簡便には、スキーム１、ステップ（ｃｉｉ）に関連して後に記載されている条件下に、カップリングを行う。
【００８６】
第４のプロセス（Ｄ）では、式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＶＩ）のアルデヒド：
【００８７】
【化２０】
2008525418.tif 000022
を式（Ｖ）のアミン
【００８８】
【化２１】
2008525418.tif 000023
を用いて、慣用の条件下に還元的アミノ化することにより調製することができる。簡便には、スキーム１、ステップ（ａ）に関連して後に記載されている条件下に、還元的アミノ化を行う。
【００８９】
第５のプロセス（Ｅ）では、式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＶＩＩ）のニトリル：
【００９０】
【化２２】
2008525418.tif 000024
を式（Ｖ）のアミンを用いて慣用の条件下に還元的にアミノ化することにより調製することができる。簡便には、スキーム１、ステップ（ａ）に関連して後に記載されている条件下に、還元的アミノ化を行う。
【００９１】
第６のプロセス（Ｆ）では、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｖ）のアミンを式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【００９２】
【化２３】
2008525418.tif 000025
を用いて慣用のアルキル化条件下にアルキル化することにより調製することができる。簡便には、ハロアルカン（例えばＤＣＭ）、アルコール（例えばエタノール）またはエーテル（例えばＴＨＦ）などの適切な溶媒中、場合によってはアミン（例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）などの塩基の存在下に、周囲温度から高温（例えば環流）までで、アルキル化を行う。
【００９３】
さらなるプロセス（Ｇ）では、式中のＲ４が部分式（１．０．１）の部分であり、ＸがＮＣＯＲ７である式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【００９４】
【化２４】
2008525418.tif 000026
と式（ＸＩＸ）の化合物：
【００９５】
【化２５】
2008525418.tif 000027
とを反応させることにより調製することができる。簡便には、スキーム２、ステップ（ｅ）に関連して後に記載されている条件下に、カップリングを行う。
【００９６】
さらなるプロセス（Ｈ）では、式中のＲ４が部分式（１．０．１）の部分であり、ＸがＮＲ７である式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【００９７】
【化２６】
2008525418.tif 000028
と式（ＸＸ）の化合物：
Ｒ７−Ｌｇ  （ＸＸ）
とを反応させることにより調製することができる。簡便には、スキーム２、ステップ（ｅ）に関連して後に記載されている条件下に、カップリングを行う。
【００９８】
Ｒ４が部分式（１．０．１）の部分である式（Ｉ）の化合物はさらに、国際公開第０３／０８９５４号パンフレット（特にその７〜１７ページのプロセスＡ〜ＦおよびＬ）に記載されている変換により、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００９９】
当業者であれば、式中のＹがＮＲ９である式（Ｉ）の化合物は、式中のＸがＮＲ９である前記プロセスと直接類似の方法により調製することができることを認めるであろう。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物およびその中間体を調製するための一般的な方法をさらに詳述するスキームを下記に示す。
【０１０１】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物またはその中間体を調製するためのスキームに記載されているある種の手順は、いくつかの可能な置換基には適用することができないことを認めるであろう。
【０１０２】
さらに当業者であれば、スキームに記載の変換を、記載の順序とは別の順序で実施するか、１つまたは複数の変換を変更して、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることが必要であるか、望ましいことを認めるであろう。
【０１０３】
さらに当業者であれば、下記のスキームに示されているように、式（Ｉ）の化合物を合成する任意の段階で、分子中の１個または複数の不安定な基を保護して、望ましくない副反応を防ぐことが必要であるか、望ましいことを認めるであろう。特に、アミノ基を保護することが必要であるか、望ましいことがある。式（Ｉ）の化合物を調製する際に使用される保護基は、慣用の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用されるＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第７章、４９４〜６５３ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている方法（そのような基を脱離するための方法も記載されている）を参照のこと。
【０１０４】
アミノ保護基、ｂｏｃ、メチルホルメート、ベンジルおよびアセチルは、式（Ｉ）の化合物およびその中間体を調製する際に特に有用である。
【０１０５】
【化２７】
2008525418.tif 000029
【０１０６】
特にスキーム１に関連して、そこに記載の変換を次のように行うことができる：
（ａ）式（ＶＩ）のアルデヒドを式（Ｖ）のアミンにより還元的アミノ化することにより、式（ＩＶ）の化合物を調製する。簡便には、この反応を、有機酸（例えば酢酸）などの酸の存在下、ハロアルカン（例えばＤＣＭ）またはエーテル（例えばＴＨＦ）などの溶媒中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物還元剤を使用して、周囲温度で実施する。
【０１０７】
（ｂ）保護基がベンジルである場合、その離脱を簡便には、遷移金属触媒（例えば炭素上２０％（ｗ／ｗ）のパラジウム）、水素ガスまたはギ酸アンモニウムにより、アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）などの適切な溶媒中、周囲温度から環流までで行う。
【０１０８】
（ｃ）酸／アミンカップリングを簡便には、式（ＩＩ）のアミンおよび式（ＩＩＩ）の酸塩化物／アルキルクロロギ酸エステル；トリエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの過剰の酸受容体；ハロアルカン（例えばＤＣＭ）またはエーテル（例えばＴＨＦ）などの溶媒；ならびに周囲温度を使用して行う。
【０１０９】
もしくは、酸／アミンカップリングを、ＷＳＣＤＩまたはＤＣＣならびにＨＯＢｔまたはＨＯＡｔなどの試薬により活性化された式（ＩＩＩ）の酸；トリエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの過剰の酸受容体；ハロアルカン（例えばＤＣＭ）またはエーテル（例えばＴＨＦ）などの溶媒；ならびに周囲温度を使用して行う。
【０１１０】
ｃ（ｉ）あるいは、Ｒ１がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６がＨである式（Ｉ）の化合物は簡便には、式（ＩＩ）のアミンを式（ＶＩＩ）のイソシアネートで、ハロアルカン（例えばジクロロメタン）またはエーテル（例えばＴＨＦ）などの適切な溶媒中、周囲温度から高温（例えば５０℃）で処理することにより調製することができる。
【０１１１】
ｃ（ｉｉ）Ｒ１がＯＲ７である式（Ｉ）の化合物は簡便には、式（ＩＩ）のアミンを式（ＶＩＩＩ）の適切な塩化カルバモイル、トリエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの過剰の酸受容体；ハロアルカン（例えばＤＣＭ）またはエーテル（例えばＴＨＦ）などの溶媒；ならびに周囲温度で処理することにより調製することができる。塩化カルバモイル自体は、アミンをトリホスゲンまたはホスゲンで、ハロアルカン（例えばジクロロメタン）またはエーテル（例えばＴＨＦ）などの適切な溶媒中、低温（例えば０℃）から周囲温度で処理することにより調製することができる。
【０１１２】
当業者であれば、スキーム１に記載の１つまたは複数の変換を、記載の順序とは別の順序で実施するか、変更して、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることを認めるであろう。
【０１１３】
式中のＲ４が部分式（１．０．１）の部分である式（Ｉ）の化合物を、スキーム２に記載の変換により調製することができる。
【０１１４】
【化２８】
2008525418.tif 000030
【０１１５】
（ｄ）保護基がメチルホルメートである場合、その脱離は簡便に、金属水酸化物水溶液（例えば水酸化ナトリウム）をアルコール（例えばプロパン−２−オール）などの適切な有機溶媒中、高温（環流まで）で使用することにより行うことができる。
【０１１６】
あるいは、メチルホルメート保護基の脱離は簡便に、ヨウ化トリメチルシリルをハロアルカン（例えばＤＣＭ）またはエーテル（例えばＴＨＦ）などの適切な有機溶媒中、周囲温度から高温（例えば５０℃）で使用することにより行うことができる。
【０１１７】
（ｅ）式（Ｘ）の化合物は簡便には、式（ＸＩ）の化合物から、国際公開第０３／０８４９５４号パンフレット（特にそのプロセスＡ〜ＦおよびＬ、７〜１７ページ）に記載の変換により調製することができる。
【０１１８】
特に、式（Ｘ）の化合物は、スキーム１、ステップ（ｃ）に関して前記された条件に従い、式（ＸＩ）のアミンおよび式（ＸＩＸ）の酸塩化物／アルキルクロロギ酸エステルを使用して調製することができる。
【０１１９】
さらに、Ｒ９がＲ７である式（Ｘ）の化合物は簡便には、アルデヒド／ケトンを用いて、有機酸（例えば酢酸）などの酸の存在下；ハロアルカン（例えばＤＣＭ）またはエーテル（例えばＴＨＦ）などの溶媒中；トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物還元剤を使用して；周囲温度で式（ＸＩ）のアミンにより還元的アミノ化することにより調製することができる。
【０１２０】
あるいは、式（ＸＩ）の化合物のアルキル化は、式（ＸＸ）のアルキルハロゲン化物またはアルキルスルホン酸エステルを、無機塩基（例えば炭酸カリウム）などの塩基の存在下；場合によって金属ヨウ化物塩（例えばヨウ化カリウム）の存在下；有機溶媒（例えばＤＭＦまたはＮＭＰ）；周囲温度から高温（１００℃まで）で使用することにより行うことができる。
【０１２１】
ステップ（ｆ）は、スキーム１、ステップ（ｂ）に関して前記された条件に従い実施することができる。
【０１２２】
ステップ（ｇ）は、スキーム１、ステップ（ｃ）に関して前記された条件に従い実施することができる。
【０１２３】
スキーム２を変更して、式（Ｉ）の化合物を、ステップ（ｄ）から（ｇ）を別の順序で、例えば（ｆ）、（ｇ）、（ｄ）、（ｅ）の順序で実施することにより調製することもできる。
【０１２４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物またはその中間体と同様の構造を有し、同様の方法で調製することができる。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物は、知られている化合物であるか、慣用の化学により調製することができる。例えば、参照により本明細書に援用される国際公開第００／０３８６８０号パンフレット、国際公開第０１／９０１０６号パンフレット（特に５〜１９ページ）および国際公開第０３／０８４９５４号パンフレット（特に７〜１７ページ）参照。
【０１２６】
式（ＶＩ）のピロリジンは、例えば、参照により本明細書に援用される文献、米国特許第２００２／０１９８１７８号明細書に既に記載されている方法により調製することができる。式（Ｖ）のトロパンも、文献（国際公開第００／０３８６８０号パンフレット、国際公開第０３／０８４９５４号パンフレットおよび国際公開第０１／９０１０６号パンフレット）に既に記載されている方法により調製することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および誘導体は、ヒトを含む動物において薬理学的活性を有するので、有用である。詳細には、これらは、ＣＣＲ５受容体の調節、特に拮抗が関与する障害を治療する際に有用である。特に該当する疾患状態には、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、ＡＩＤＳ、炎症性疾患、自己免疫疾患および疼痛が含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物は、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、サルコイドーシス；農夫肺、鼻ポリープ症、肺線維症または特発性間質性肺炎を含む呼吸障害を治療するために使用することができる。
【０１２９】
治療することができる他の状態は、様々な器官でのＴ細胞通行により誘発されるか、影響を受けるか、何らかの他の方法でそれと関係している状態である。本発明の化合物は、このような状態、詳細には、これらに限られないがＣＣＲ５またはＣＣＲ５ケモカインとの関連が立証されている状態、さらに詳細には、これらに限られないが次の状態を治療するために有用であると期待される：多発性硬化症；ベーチェット病、シェーングレン症候群もしくは全身性硬化症；関節リウマチ、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎などの関節炎；ならびに移植片拒絶、特にこれらに限られないが、心臓、肺、肝臓、腎臓および膵臓移植などの固体器官移植（例えば腎臓および肺同種移植片）および移植片対宿主拒絶；クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；炎症性肺疾患；子宮内膜症；糸球体疾患（例えば腎炎）などの腎臓病；肝臓、肺および腎臓線維症などの線維症；ＨＩＶ脳炎などの脳炎；慢性心不全；心筋梗塞；高血圧；脳卒中；虚血性心疾患；アテローム斑；再狭窄；肥満；乾癬；アトピー性皮膚炎；ＡＩＤＳ関連認知症およびアルツハイマー病などのＣＮＳ疾患；貧血症；慢性膵臓炎；橋本甲状腺炎；Ｉ型糖尿病；非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫および乳癌などの癌；侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛（例えば末梢神経障害性疼痛）などの疼痛；ならびに外科手術、感染、損傷もしくは他の外傷性傷害から生じるストレス応答。
【０１３０】
ＣＣＲ５受容体の調節が関与している感染性疾患には、急性および慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染；腺、敗血性および肺のペスト；天然痘などのポックスウイルス感染；トキソプラズマ感染；マイコバクテリア感染；シャーガス病などのトリパノソーマ感染；肺炎；ならびにサイトスポリジウム症（ｃｙｔｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ）が含まれる。
【０１３１】
ケモカインおよびケモカイン受容体遮断薬の可能な用途に関する最近の総説に関しては、Ｃａｓｃｉｅｒｉ，Ｍ．Ａ．およびＳｐｒｉｎｇｅｒ，Ｍ．Ｓ．「Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ／ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆａｍｉｌｙ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，４（４）、４２０〜７ページ（２０００年８月）参照。
【０１３２】
したがって、他の態様では、本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【０１３３】
他の態様では、本発明は、ＣＣＲ５受容体の調節が関与している障害を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【０１３４】
他の態様では、本発明は、ＣＣＲ５受容体の調節が関与している障害を治療するための医薬品を製造する際の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用を提供する。
【０１３５】
他の態様では、本発明は、ＣＣＲ５受容体の調節が関与している障害を治療するための方法を提供し、これは、それを必要とする患者（例えばヒト患者または動物患者）に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を投与することを含む。
【０１３６】
本発明の化合物は、前記で挙げた疾患、障害または状態を治療する際に有用であり；特に該当する疾患には、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、ＡＩＤＳ、炎症性疾患、自己免疫疾患および疼痛が含まれる。
【０１３７】
疑念を回避するために、本明細書における「治療」との言及は、治癒的、姑息的および予防的治療に対する言及を含む。
【０１３８】
他の態様では、本発明は、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、サルコイドーシス；農夫肺、鼻ポリープ症、肺線維症または特発性間質性肺炎を含む呼吸障害を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【０１３９】
他の態様では、本発明は、多発性硬化症、ベーチェット病、シェーングレン病、全身性硬化症、関節リウマチまたは移植片拒絶を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【０１４０】
他の態様では、本発明は、炎症性腸疾患、子宮内膜症、Ｉ型糖尿病、腎臓病、肝線維症などの線維症、慢性膵炎、炎症性肺疾患、脳炎、慢性心不全、心筋梗塞、虚血性心疾患、乾癬、脳卒中、肥満、ＣＮＳ疾患、貧血、再狭窄、アテローム斑、アトピー性皮膚炎、慢性膵炎、橋本甲状腺炎、癌、疼痛または外科手術、感染、損傷もしくは他の外傷性傷害から生じるストレス応答を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【０１４１】
他の態様では、本発明は、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ペスト、ポックスウイルス、トキソプラズマ症、マイコバクテリア、トリパノソーマ症、肺炎またはサイトスポリジウム症を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【０１４２】
他の態様では、本発明は、ＣＣＲ５受容体の調節が関与している障害を治療するための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用を提供する。
【０１４３】
他の態様では、本発明は、ＣＣＲ５受容体の調節が関与している哺乳動物の障害の治療法を提供し、これは、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物で、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体で治療することを含む。
【０１４４】
本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥により、固体プラグ、粉末または薄膜として得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、このために使用することができる。
【０１４５】
これらは、単独でも、本発明の１種または複数の他の化合物と組み合わせるか、１種または複数の他の薬物（またはその任意の組合せ）と組み合わせても投与することができる。通常、これは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、可溶性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質などの因子に広範に左右される。
【０１４６】
本発明の化合物を送達するために適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。このような組成物およびそれを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【０１４７】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってもよいし、化合物が口から直接、血流に入る頬または舌下投与を使用することもできる。
【０１４８】
経口投与に適している製剤には、錠剤などの固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填を含む）、チューイング剤、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜（粘膜接着剤を含む）、オブル(ovules)、スプレーおよび液体製剤が含まれる。
【０１４９】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような製剤を、軟質または硬質カプセル中の充填剤として使用することもでき、通常は、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含有する。液体製剤はさらに、固体、例えばサシェから再構成して調製することもできる。
【０１５０】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６）、９８１〜９８６ページ（２００１年）に記載されている投与形態などの急速溶解、急速分解投与形態で使用することもできる。
【０１５１】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の０．１重量％から８０重量％、さらに典型的には５重量％から５０重量％などの１重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の０．１重量％から２５重量％、さらに典型的には１重量％から１５重量％などの０．５重量％から２０重量％を構成している。
【０１５２】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はさらに、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、炭酸カルシウムおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含んでもよい。
【０１５３】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０１５４】
さらに錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含む。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％を、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。
【０１５５】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が含まれる。
【０１５６】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約１重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０１５７】
錠剤ブレンドを、直接かまたはローラーにより圧縮して、錠剤を形成する。あるいは、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤とする。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい。これをさらに、カプセル封入することもできる。
【０１５８】
錠剤の形成は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で検討されている。
【０１５９】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１６０】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４ページ（２００１年）に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、国際公開第００／３５２９８号パンフレットに記載されている。
【０１６１】
本発明の化合物はさらに、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を含む）注射器、無針注射器および注入技術が含まれる。
【０１６２】
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤（好ましくは３から９のｐＨに）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用では、これらを、さらに適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することができる。
【０１６３】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１６４】
非経口溶液を調製する際に使用される本発明の化合物の可溶性は、可溶性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１６５】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。本発明の化合物を、化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が含まれる。
【０１６６】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。このための通常の製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが含まれる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色パラフィン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８ページ（１９９９年１０月）参照。
【０１６７】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１６８】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１６９】
本発明の化合物はさらに、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１７０】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール（場合によってエタノール水溶液）または化合物の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの追加の界面活性剤を含む化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１７１】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、製剤を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１７２】
カプセル（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣ製）；吸入器または注入器で使用するためのブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤ならびにｌ−ロイシン、マンニトールまたはリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１７３】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している溶液製剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作容量は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含有してよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１７４】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
【０１７５】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール（ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）酸）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１７６】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、本発明の化合物１μｇから１０ｍｇを含む計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、１μｇから２００ｍｇの範囲であり、これを、単回容量で、さらに通常は、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０１７７】
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、座剤、ペッサリ、膣リングまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な座剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。前記したように、本発明の化合物はさらに、膣および直腸粘膜などの粘膜に局所塗布することもできる。このための典型的な製剤には、ゲル、クリーム、軟膏、フォーム、ウェハ、インプラントおよびスポンジが含まれる。
【０１７８】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１７９】
さらに本発明の化合物は、眼または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤をさらに、イオン泳動法により送達することもできる。
【０１８０】
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が含まれる。
【０１８１】
前記投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの可溶性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０１８２】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレットおよび国際公開第９８／５５１４８号パンフレットに見ることができる。
【０１８３】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含む２種またはそれ以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０１８４】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む２種またはそれ以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０１８５】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物を滴定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供されうる。
【０１８６】
約６５から７０ｋｇの体重を有するヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の全１日用量は典型的には、投与経路、方法、患者の年齢、状態および体重に応じて１０から１０００ｍｇ、例えば２５から５００ｍｇなどの１から１００００ｍｇの範囲であり、いずれの場合でも、医師の最終的な裁量の範囲内である。全１日用量は、単回または複数回用量で投与することができる。
【０１８７】
したがって他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体を１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および誘導体は、先行技術の化合物に比べて、選択的か、迅速に作用を開始するか、強力か、良好に吸収されるか、安定性があるか、代謝に対して耐性があるか、「食物の影響」が少ないか、改善された安全性プロファイルを有するか、さらに他の望ましい特性（例えば可溶性または吸湿性に関して）を有するという利点を有する。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および誘導体は、単独で、または併用療法の一部として投与することができる。したがって、本発明の化合物に加えて、１種または複数の追加の治療剤を同時投与することを含む実施形態およびそれらを含む組成物は、本発明の範囲内である。
【０１９０】
往々にして併用療法と称されるこのような多剤レジメンは、ＣＣＲ５ケモカイン受容体調節により媒介されるか、随伴する疾患または状態、特にヒト免疫不全ウイルスＨＩＶの感染を治療および予防するのに使用することができる。このような併用療法の使用は特に、治療を必要とする患者またはこのような患者になるリスクを有する患者におけるヒト免疫不全ウイルスＨＩＶおよび関連病原性レトロウイルスの感染および増殖の治療および予防に関して適している。前記患者に投与される単一療法に対して比較的短期間に耐性を有する株へと進化するこのようなレトロウイルス病原体の能力は、文献でよく知られている。ＨＩＶで推奨される治療は、高活性抗レトロウイルス療法またはＨＡＡＲＴと称される併用薬物療法である。ＨＡＡＲＴは、３種またはそれ以上のＨＩＶ薬を組み合わせる。したがって、本発明の治療法および医薬組成物は、本発明の化合物を単一療法の形態で使用することもできるが、前記方法および組成物を、１種または複数の本発明の化合物が本明細書に詳細に記載されているものなどの１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて同時投与される併用療法の形態で使用することもできる。
【０１９１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる治療剤には、これらに限られないが、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、非ヌクレオシド逆転転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ｇｐ１２０とＣＤ４との相互作用を阻害する薬剤、ターゲット細胞へのＨＩＶの侵入を阻害する他の薬剤、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、ＲＮアーゼＨ阻害剤、プレニル化阻害剤、ＨＩＶカプシドタンパク質の産生を妨害することにより作用する成熟阻害剤として有用なもの、抗感染薬として有用な化合物および他の下記に記載されているものが含まれる。
【０１９２】
本明細書で前記された併用薬物治療は、同じか異なる作用機序を有する２種またはそれ以上の化合物を含んでもよいことは、当業者であれば認めるであろう。したがって、説明に過ぎないが、併用は、本発明の化合物；１種または複数のＮＲＴＩ；１種または複数のＮＲＴＩおよびＰＩ；１種または複数のＮＲＴＩおよび他のＣＣＲ５アンタゴニスト；ＰＩ；ＰＩおよびＮＮＲＴＩ；ＮＮＲＴＩなどを含んでもよい。
【０１９３】
ＰＩの例には、これらに限られないが、アムプレナビル（１４１Ｗ９４）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０（モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ））、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル（インビラーゼ）、ロピナビル、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル、ＧＳ−３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、フォサムプレナビルカルシウム（Ｌｅｘｉｖａ）、国際公開第０３／０５３４３５号パンフレットに開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＰＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５が含まれる。
【０１９４】
ＮＲＴＩの例には、これらに限られないが、アバカビル、ＧＳ−８４０、ラミブジン、アデホビル、ジピボキシル、ベータ−フルオロｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノホビル、フマル酸ジソプロキシル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、ＳＰＤ−７５４、ＳＰＤ−７５６、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）、レヴェルセット（ｒｅｖｅｒｓｅｔ）（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、ベータ−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、エムトリシタビン（ＦＴＣ）が含まれる。
【０１９５】
ＮＮＲＴＩの例には、これらに限られないが、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ））、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、カプラビリン、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）、５−｛［３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリルまたはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体；ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、ＭＩＶ−１５０、カラノリドおよび国際公開第０３／０６２２３８号明細書に開示されている三環式ピリミジノン誘導体が含まれる。
【０１９６】
ＣＣＲ５アンタゴニストの例には、これらに限られないが、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−Ｃ（アンクリビロク（ａｎｃｒｉｖｉｒｏｃ））、ＳＣＨ−Ｄ（ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ））、マラビロク、ＰＲＯ−１４０、アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ＡＭＤ−８８７、ＣＭＰＤ−１６７、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルまたはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルまたはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体、１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチルまたはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体ならびにＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体が含まれる。
【０１９７】
侵入および融合阻害剤の例には、これらに限られないが、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、エンフヴィルチド（Ｔ−２０）、ＳＰ−０１Ａ、Ｔ１２４９、ＰＲＯ５４２、ＡＭＤ−３１００、可溶性ＣＤ４、日本特許第２００３１７１３８１号明細書に開示されている化合物および日本特許第２００３１１９１３７号明細書に開示されている化合物が含まれる。
【０１９８】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤の例には、これらに限られないが、Ｌ−０００８７０８１０ＧＷ−８１０７８１、国際公開第０３／０６２２０４号パンフレットに開示されている１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体、国際公開第０３／０４７５６４号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第０３／０４９６９０号パンフレットに開示されている化合物および国際公開第０３／０３５０７６号パンフレットに開示されている５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体が含まれる。
【０１９９】
プレニル化阻害剤の例には、これらに限られないが、スタチン（例えばアトルバスタチン）などのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が含まれる。
【０２００】
成熟阻害剤の例には、３−Ｏ−（３’３’−ジメチルスクシニル）ベツリ酸（あるいはＰＡ−４５７として知られている）およびアルファＨＧＡが含まれる。
【０２０１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗感染薬には、抗菌剤および抗真菌剤が含まれる。抗菌剤の例には、これらに限られないが、アトバコン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、プリマキンを伴うクリンダマイシン、フルコナゾール、パスティル（ｐａｓｔｉｌｌ）、オルニジル、エフロルニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール（ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）−Ｒ５１２１１、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組換えヒトエリスロポイエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロンおよび全腸栄養が含まれる。抗真菌剤の例には、これらに限られないが、アニデュラフンギン、Ｃ３１Ｇ、カスポフンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、ＤＢ−２８９、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカフンギン、ポサコナゾールおよびボリコナゾールが含まれる。
【０２０２】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体と：
増殖阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、
ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、アルファインターフェロン、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、アセマナン、ＣＬ２４６７３８、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、ガンマインターフェロン、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子（例えばサルグラモスチム）、ＩＬ−２、免疫グロブリン静脈内、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオールジエチルジチオカルバメート、アルファ−２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ、レムネ（ｒｅｍｕｎｅ）、ｒＣＤ４、組換え可溶性ヒトＣＤ４、インターフェロンアルファ−２、ＳＫ＆Ｆ１０６５２８、可溶性Ｔ４チモペンチン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ツカレゾール（ｔｕｃａｒｅｓｏｌ）、組換えヒトインターフェロンベータ、インターフェロンアルファｎ−３などの免疫調節剤、
タキキニン受容体調節剤（例えばＮＫ１アンタゴニスト）および様々な形態のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体、
ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ０７０およびＡＭＤ３１００）またはＣＤ４アンタゴニスト（例えばＴＮＸ−３５５）などの他のケモカイン受容体アゴニスト／アンタゴニスト、
ｔａｔ（転写トランス活性物質）またはｎｅｆ（負の調節因子）の阻害剤などのウイルス転写またはＲＮＡ複製を実質的に阻害、中断または低減する薬剤、
ＴａｔまたはＮｅｆなどの逆転写酵素以外のウイルスにより発現される１種または複数のタンパク質の翻訳を実質的に阻害、中断または低減する薬剤（これらに限られないが、タンパク質発現のダウンレギュレーションまたは１種または複数のタンパク質の拮抗を含む）、
ＣＣＲ５受容体発現；ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳなどのＣＣＲ５受容体インターナル化を誘発するケモカインおよびその誘導体に影響を及ぼす、特にダウンレギュレーションする薬剤；このような薬剤の例には、これらに限られないが、カルシニューリン阻害剤などの免疫抑制剤（例えばタクロリムスおよびシクロスポリンＡ）；ステロイド；ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルを含むＪＡＫ−３阻害剤）およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体などのサイトカイン産生またはシグナリングを妨害する薬剤；サイトカイン抗体（例えば、バシリキシマブおよびダクリツマブを含むインターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体を阻害する抗体）が含まれる；
ラパマイシンなどの細胞活性化または細胞周期を妨害する薬剤
からなる群から独立に選択される１種または複数の追加の治療薬との組合せも、本発明の範囲内に含まれる。
【０２０３】
本発明の化合物に加えて治療剤を使用することを必要とすることがある治療効果の必要性に加えて、基礎的または土台にあるＣＣＲ５ケモカイン受容体調節疾患または状態から直接生じているか、間接的にそれらに随伴する疾患または状態の治療などにおいて、本発明の化合物と他の治療剤との組合せの使用を強制するか、高度に推奨する別の根本理由が存在する。例えば、基礎的なＣＣＲ５ケモカイン受容体調節疾患または状態がＨＩＶ感染および増殖である場合、治療される患者の免疫日和見状態の結果として生じるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、新生物および他の状態を治療することが、必要であるか、少なくとも望ましい。他の治療剤を本発明の化合物と共に使用すると、例えば、免疫を刺激するか、当初および基礎的ＨＩＶ感染に随伴する疼痛および炎症を治療することができる。
【０２０４】
したがって、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および誘導体と組み合わせて使用するための治療剤にはさらに、
インターフェロン、ペギル化インターフェロン（例えばペグインターフェロンアルファ−２ａおよびペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、長期作用性インターフェロン（例えばアルブミンインターフェロンアルファ）；ＴＬＲ７阻害剤；ラミブジンおよびエムトリシタビンなどの逆転写酵素阻害剤；リバビリンおよびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）などのＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤；バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＨＣＶ−０８６、国際公開第０５／００９４１８号パンフレットに開示されているＨＣＶ−７９６プリンヌクレオシド類似体および国際公開第０５／０１２２８８号パンフレットに開示されているイミダゾール誘導体などのポリメラーゼ阻害剤（ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤を含む）；セルゴシビルなどのアルファグルコシダーゼ阻害剤；ＥＭＺ−７０２などのインターフェロン増強剤、ＢＩＬＮ−２０６１、ＳＣＨ−６、ＶＸ−９５０、国際公開第０５／０１００２９号パンフレットに開示されているアザ−ペプチドベースの大環状誘導体および国際公開第０５／００７６８１号パンフレットに開示されているものなどのセリンプロテアーゼ阻害剤；ＩＤＮ−６５６６などのカスパーゼ阻害剤；国際公開第０５／００７６０１号パンフレットに開示されているアリールチオ尿素誘導体などのＨＣＶレプリコン阻害剤などの肝炎の治療で有用な薬剤、
インターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、パクリタクセル、メタロ−マトリックスプロテアーゼ、Ａ−００７、ベバシツマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロフギノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット、ＣＯＬ−３などのＡＩＤＳ関連カポジ肉腫の治療で有用な薬剤、
ホミビルセン、オキセタノシンＧ、シドホビル、サイトメガロウイルス免疫グロブリン、フォスカーネットナトリウム、Ｉｓｉｓ２９２２、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ガンシクロビルなどのサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の治療で有用な薬剤、
アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ＭＥ−６０９などの単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）の治療で有用な薬剤
も含まれる。
【０２０５】
本発明で使用するためのさらなる組合せには、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体と、ＢＸ−４７１；サルメテロールなどのベータアドレノセプターアゴニスト；プロピオン酸フルチカゾンなどのコルチコステロイドアゴニスト；モンテルカストなどのＬＴＤ４アンタゴニスト；臭化チオトロピウムなどのムスカリン様アンタゴニスト；クリオミラスト（ｃｌｉｏｍｉｌａｓｔ）またはロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤；セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；ガバペンチンまたはプレガバリンなどのアルファ−２−デルタリガンド；ＲＥＢＩＦなどのベータ−インターフェロン；ＴＮＦ−アルファ阻害剤（例えばアダリムマブ）などのＴＮＦ受容体調節剤などのＣＣＲ１アンタゴニストとの組合せが含まれる。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体と、本発明の化合物の代謝速度を遅くして、患者において高い曝露をもたらす１種または複数の追加の治療剤との組合せも、本発明の範囲内である。このような方法で曝露を高めることは、ブースティングとして知られている。これは、本発明の化合物の効力を高めるか、ブースティングされていない用量と同じ効力を達成するために必要な用量を低減するという利点を有する。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４により実施される酸化プロセスおよびＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよびスルフェート化酵素による結合が含まれる。したがって、本発明の化合物への患者の曝露を高めるために使用することができる薬剤には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１種のアイソホームの阻害剤として作用しうるものが含まれる。有利に阻害されうるＣＹＰ４５０のアイソホームには、これらに限られないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれる。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用することができる適切な薬剤には、これらに限られないが、リトナビル、サキナビルまたはケトコナゾールが含まれる。
【０２０７】
前記組合せでは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体ならびに他の治療剤を、投与形態の点で別々に、または相互に組み合わせて；さらにその投与時間の点で同時に、または連続して投与することができる。したがって、１種の薬剤成分の投与は、他方の薬剤成分の投与の前、同時、またはその後であってよい。
【０２０８】
したがって、他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは誘導体ならびに１種または複数の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２０９】
本明細書における治療との言及は全て、治癒的、姑息的および予防的治療を含むと、認識されたい。
【０２１０】
本発明を次の実施例および調製で詳述するが、ここで、次のさらなる略語を使用することができる：
ｈ＝時、
ｍｉｎ＝分、
ＬＲＭＳ＝低解像度質量スペクトル、
ＨＲＭＳ＝高解像度質量スペクトル、
ＡＰＣＩ＝気圧化学イオン化、
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
ｔｉｃ＝薄層クロマトグラフィー、
Ｍｅ＝メチル。
【実施例】
【０２１１】
（実施例１）
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２１２】
【化２９】
2008525418.tif 000031
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例２８、７０ｍｇ、０．１６ミリモル）の攪拌されているジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ、０．１７ミリモル）、続いて塩化イソブチリル（１７μｌ、０．１８ミリモル）を加えた。１８時間後、混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）および１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３ｍｌ）で希釈した。混合物を相分離カートリッジに通し、有機成分を濃縮した。粗製生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液（９７：３：０．３、次いで９６：４：０．４容量）で溶離して精製すると、表題の化合物が白色の固体（４６ｍｇ、５６％）として得られた。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５１８［ＭＨ＋］。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．０８（３Ｈ，ｄ）、１．１４（３Ｈ，ｄ）、１．４７〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．０７および２．１４（３Ｈ，２×ｓ）、２．２３〜２．４５（７Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．８０（３Ｈ，ｍ）、２．９１〜３．５７（６Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．９１〜４．０４（２Ｈ，ｍ）、４．２７〜４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．４２〜４．４８（２Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．３６（４Ｈ，ｍ）。
実測値：Ｃ，６８．４３；Ｈ，８．５７；Ｎ，１２．７８。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ２．１．４６Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６８．４４；Ｈ，８．５１；Ｎ，１２．８７。
【０２１３】
実施例２〜２０を、実施例１で前記した方法に従い、記載されている適切な酸塩化物／クロロギ酸エステルおよびアミンを使用して調製した。
【０２１４】
（実施例２）
【０２１５】
【化３０】
2008525418.tif 000032
調製１３のアミン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５２２［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，７．９０；Ｎ，１２．９２。Ｃ３０Ｈ４０Ｎ５ＦＯ２．Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，７．８４；Ｎ，１２．９８。
【０２１６】
（実施例３）
【０２１７】
【化３１】
2008525418.tif 000033
調製１０からのアミン、５−アセチル−２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５０４［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，８．４３；Ｎ，１３．１４。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ２．１．２５Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，８．３４；Ｎ，１３．２９。
【０２１８】
（実施例４）
【０２１９】
【化３２】
2008525418.tif 000034
調製１０からのアミン、５−アセチル−２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５１８［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６８．１４；Ｈ，８．６１；Ｎ，１２．６９。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ２．１．５９Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６８．１５；Ｈ，８．５２；Ｎ，１２．８２。
【０２２０】
（実施例５）
【０２２１】
【化３３】
2008525418.tif 000035
調製１０からのアミン、５−アセチル−２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５１６［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６９．５９；Ｈ，８．２５；Ｎ，１２．８４。Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ２．１．０８Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６９．５８；Ｈ，８．１３；Ｎ，１３．０５。
【０２２２】
（実施例６）
【０２２３】
【化３４】
2008525418.tif 000036
調製１０からのアミン、５−アセチル−２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５１８［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６８．７３；Ｈ，８．３８；Ｎ，１２．７９。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ２．１．３２Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６８．７６；Ｈ，８．５０；Ｎ，１２．５３。
【０２２４】
（実施例７）
【０２２５】
【化３５】
2008525418.tif 000037
調製１０からのアミン、５−アセチル−２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ４９０［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６７．００；Ｈ，８．３０；Ｎ，１３．２４。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ２．１．６８Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６６．９９；Ｈ，８．２１；Ｎ，１３．４７。
【０２２６】
（実施例８）
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２２７】
【化３６】
2008525418.tif 000038
調製８からのアミン、２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５０６［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６６．２２；Ｈ，７．９７；Ｎ，１３．１１。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ３．１．１３Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６６．２２；Ｈ，７．９１；Ｎ，１３．３１。
【０２２８】
（実施例９）
【０２２９】
【化３７】
2008525418.tif 000039
実施例２８からのアミン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５０４［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，８．３９；Ｎ，１３．１４。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ２．１．５１Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６７．８７；Ｈ，８．３６；Ｎ，１３．１９。
【０２３０】
（実施例１０）
【０２３１】
【化３８】
2008525418.tif 000040
調製７からのアミン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５２４［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６２．７６；Ｈ，７．１４；Ｎ，１２．３５。Ｃ２９Ｈ３８Ｎ５ＦＯ３．０．７５Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６２．７４；Ｈ，７．５３；Ｎ，１２．６１。
【０２３２】
（実施例１１）
【０２３３】
【化３９】
2008525418.tif 000041
調製１４からのアミン、５−アセチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５３６［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，８．００；Ｎ，１２．７９。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ５ＦＯ２．０．７１Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６７．８８；Ｈ，７．９８；Ｎ，１２．７７。
【０２３４】
（実施例１２）
【０２３５】
【化４０】
2008525418.tif 000042
調製１４からのアミン、５−アセチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５２３［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，７．８９；Ｎ，１２．９２。Ｃ３０Ｈ４０Ｎ５ＦＯ２．Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，７．８４；Ｎ，１２．９８。
【０２３６】
（実施例１３）
【０２３７】
【化４１】
2008525418.tif 000043
調製１４からのアミン、５−アセチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５３６［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，８．００；Ｎ，１２．７９。Ｃ３１Ｈ４２Ｎ５ＦＯ２．０．７１Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６７．８８；Ｈ，７．９８；Ｎ，１２．７７。
【０２３８】
（実施例１４）
【０２３９】
【化４２】
2008525418.tif 000044
調製１４からのアミン、５−アセチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５３４［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，７．７２；Ｎ，１２．６６。Ｃ３１Ｈ４０Ｎ５ＦＯ２．Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，７．６７；Ｎ，１２．６９。
【０２４０】
（実施例１５）
【０２４１】
【化４３】
2008525418.tif 000045
調製１２からのアミン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５０８［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６８．８９；Ｈ，８．３７；Ｎ，１３．３６。Ｃ３０Ｈ４２Ｎ５ＦＯ．Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６８．５４；Ｈ，８．４４；Ｎ，１３．３２。
【０２４２】
（実施例１６）
【０２４３】
【化４４】
2008525418.tif 000046
調製２２からのアミン、５−エチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ４９５［ＭＨ＋］。
【０２４４】
（実施例１７）
【０２４５】
【化４５】
2008525418.tif 000047
調製８からのアミン、２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５２２［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６５．２０；Ｈ，７．６４；Ｎ，１２．９８。Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ４．０．７１Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６５．１７；Ｈ，７．６２；Ｎ，１３．１０。
【０２４６】
（実施例１８）
【０２４７】
【化４６】
2008525418.tif 000048
調製１０からのアミン、５−アセチル−２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５０６［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６６．７０；Ｈ，７．９４；Ｎ，１３．３１。Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ３．１．０２Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６６．４７；Ｈ，７．８９；Ｎ，１３．３６。
【０２４８】
（実施例１９）
【０２４９】
【化４７】
2008525418.tif 000049
調製１１からのアミン、（３−エキソ）−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ４６４［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６８．７３；Ｈ，８．３８；Ｎ，１２．７９。Ｃ３１Ｈ４３Ｎ５Ｏ２．１．３２Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６８．７６；Ｈ，８．５０；Ｎ，１２．５３。
【０２５０】
（実施例２０）
【０２５１】
【化４８】
2008525418.tif 000050
調製１１からのアミン、（３−エキソ）−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ４３６［ＭＨ＋］。
【０２５２】
（実施例２１）
【０２５３】
【化４９】
2008525418.tif 000051
調製８からのアミン、２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５３６［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６５．５８；Ｈ，７．７４；Ｎ，１２．６４。Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ４．０．８Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，７．７４；Ｎ，１２．６４。
【０２５４】
（実施例２２）
（３−エキソ）−８−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］−４−フェニルピロリジン−３−イル｝メチル）−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２５５】
【化５０】
2008525418.tif 000052
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（３０ｍｇ、０．１８ミリモル）の攪拌されているジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２７ｍｇ、０．２０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ミリモル）、トリエチルアミン（２８μｌ、０．２０ミリモル）および最後に調製１１からのアミン、（３−エキソ）−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６６ｍｇ、０．１７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後に、混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）および１０％炭酸カリウム水溶液（２ｍｌ）で希釈した。有機成分を分離し、濃縮した。粗製生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液（９５：５：０．５容量）で溶離して精製すると、表題の化合物が白色の固体（３２ｍｇ、３５％）として得られた。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５４０［ＭＨ＋］。
【０２５６】
実施例２３〜２６を、実施例２２に前記されている方法に従い、記載の適切なカルボン酸およびアミンを使用して調製した。
【０２５７】
（実施例２３）
【０２５８】
【化５１】
2008525418.tif 000053
調製１１からのアミン、（３−エキソ）−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ４９４［ＭＨ＋］。
【０２５９】
（実施例２４）
【０２６０】
【化５２】
2008525418.tif 000054
調製１１からのアミン、（３−エキソ）−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５１２［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，７．７１；Ｎ，１３．２２。Ｃ２５Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ．０．８９Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，７．７５；Ｎ，１３．２７。
【０２６１】
（実施例２５）
【０２６２】
【化５３】
2008525418.tif 000055
調製９からのアミン、２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５２６［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６９．５２；Ｈ，７．４１；Ｎ，１２．６２。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ２．１．５Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，７．６６；Ｎ，１２．６７
【０２６３】
（実施例２６）
【０２６４】
【化５４】
2008525418.tif 000056
調製９からのアミン、２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを使用して調製。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５６１［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，７．０６；Ｎ，９．５０。Ｃ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ３Ｓ．２Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６４．４０；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９
【０２６５】
（実施例２７）
（３−エキソ）−８−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−フェニルピロリジン−３−イル｝メチル）−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２６６】
【化５５】
2008525418.tif 000057
４，４−ジフルオロピペリジン塩酸酸（６６ｍｇ、０．４２ミリモル）およびトリエチルアミン（１１７μｌ、０．８４ミリモル）の攪拌されているジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に０℃で、トリホスゲン（４４ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた。反応混合物を徐々に室温まで加温した。２時間後に、調製１１からのアミン、（３−エキソ）−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）およびトリエチルアミン（５８μｌ、０．４２ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１８時間後に、混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（３ｍｌ）で洗浄した。有機成分を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液（９８：２：０．２容量）で溶離して精製すると、表題の化合物が白色の固体（５７ｍｇ、４２％）として得られた。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５４１［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６４．３１；Ｈ，７．９７；Ｎ，１４．９４。Ｃ３０Ｈ４２Ｆ２Ｎ６Ｏ．１．０９Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６４．３１；Ｈ，７．９５；Ｎ，１５．００。
【０２６７】
（実施例２８）
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２６８】
【化５６】
2008525418.tif 000058
実施例８からのカルバメート、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］−メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．５９ミリモル）の攪拌されているジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（２５３μｌ、１．７７ミリモル）を加え、反応混合物を環流に加熱した。６時間後に、ヨウ化トリメチルシリルの第２のポーション（２５３μｌ、１．７７ミリモル）を加え、再び混合物を環流で加熱した。さらに１８時間後に、ヨウ化トリメチルシリルの第３のポーションを加え（２５３μｌ、１．７７ミリモル）、混合物を再び環流で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、メタノール（２ｍｌ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）との間に分配した。有機成分を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液（９８：２：０．２、次いで９０：１０：１容量）で溶離して精製すると、表題の化合物が白色の固体（１７０ｍｇ、６４％）として得られた。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ４４８［ＭＨ＋］。
【０２６９】
（実施例２９）
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２７０】
【化５７】
2008525418.tif 000059
実施例２９は、実施例２８、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを精製している間に副生成物として単離され、白色の固体（４３ｍｇ、１６％）として単離された。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ４６２［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，６７．７３；Ｈ，８．５８；Ｎ，１３．８３。Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ．１．５３Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，６７．７５；Ｈ，８．７０；Ｎ，１４．１１。
【０２７１】
調製１
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−カルボアルデヒド
【０２７２】
【化５８】
2008525418.tif 000060
塩化オキサリル（１．６ｍｌ、１９ミリモル）の攪拌されているジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に−７８℃で、ＤＭＳＯ（１．９９ｍｌ、２８ミリモル）を加えた。１０分後に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１−ベンジル−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−フェニルピロリジン（米国特許第２００２／０１９８１７８号明細書、３１ページ；２．５ｇ、９ミリモル）を滴加した。３０分後に、ジ−イソプロピルエチルアミン（１６ｍｌ、９３ミリモル）を滴加した。室温まで加温した後に、混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、黄色のオイル（２．５ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］２６６。
【０２７３】
調製２
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボアルデヒド
【０２７４】
【化５９】
2008525418.tif 000061
表題の化合物を、調製１に記載の方法に従い、１−ベンジル−３−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−４−（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（米国特許第２００２／０１９８１７８号明細書、３１ページ）を使用して調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］２８４。
【０２７５】
調製３
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２７６】
【化６０】
2008525418.tif 000062
調製２からのアルデヒド、（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボアルデヒド（２．４ｇ、８．６ミリモル）の攪拌されているジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に室温で、１−（エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３イル）２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（国際公開０３／０８４９５４号パンフレット、調製４９；２．０ｇ、６．５８ミリモル）を加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．８ｇ、８．６ミリモル）を加え、続いて酢酸（０．３８ｍｌ、６．６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。水性成分を分離し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機成分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液（９８：２：０．２、次いで９５：５：０．５容量）で溶離して精製すると、表題の化合物が黄色のオイル（３．１ｇ、８１％）として得られた。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５７２［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，７１．４３；Ｈ，７．４０；Ｎ，１２．２５。Ｃ３４Ｈ４２Ｎ５ＦＯ２．０．５Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，７．４６；Ｎ，１２．０６。
【０２７７】
調製４〜６を、調製３に記載されている方法に従い、調製１または２からの適切なアルデヒドおよび記載のアミンを使用して調製した。
【０２７８】
調製４
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２７９】
【化６１】
2008525418.tif 000063
アミン：国際公開第０３／０８４９５４号パンフレット、調製４９。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５５４。
【０２８０】
調製５
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２８１】
【化６２】
2008525418.tif 000064
アミン：国際公開第２００００３８６８０号パンフレット、調製５３。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４９１。
【０２８２】
調製６
（３−エキソ）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２８３】
【化６３】
2008525418.tif 000065
アミン：国際公開第０１／９０１０６号パンフレット、調製２５。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３５４。
【０２８４】
調製７
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２８５】
【化６４】
2008525418.tif 000066
調製３からのＮ−ベンジルピロリジン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１．１７ｇ、２．０４ミリモル）の攪拌されているエタノール（２０ｍｌ）溶液に、ギ酸アンモニウム（２．５２ｇ、４０．８ミリモル）を、続いて炭素上のパラジウム（２０％ｗ／ｗ；１２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。炭素上のパラジウム（２０％ｗ／ｗ；２０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１．０ｇ、１５．９ミリモル）のさらなるポーションを加え、混合物を５０℃に６時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌで濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液（９０：１０：１容量）で溶離して精製すると、表題の化合物が無色のオイル（０．４５ｇ、４６％）として得られた。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ４８２［ＭＨ＋］。
【０２８６】
調製８〜１１を、調製７に記載の方法に従い、記載のピロリジンを使用して調製した。
【０２８７】
調製８
２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
【０２８８】
【化６５】
2008525418.tif 000067
調製４からのピロリジン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４６４。
【０２８９】
調製９
２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２９０】
【化６６】
2008525418.tif 000068
調製５からのピロリジン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４０１。
【０２９１】
調製１０
５−アセチル−２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０２９２】
【化６７】
2008525418.tif 000069
調製２０からのピロリジン、５−アセチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４４８。
【０２９３】
調製１１
（３−エキソ）−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０２９４】
【化６８】
2008525418.tif 000070
調製６からのピロリジン、（３−エキソ）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３９４。
【０２９５】
調製１２
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン
【０２９６】
【化６９】
2008525418.tif 000071
調製２１からのピロリジン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４６６。
【０２９７】
調製１３
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン
【０２９８】
【化７０】
2008525418.tif 000072
調製１８からのピロリジン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５２２。
【０２９９】
調製１４
５−アセチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン
【０３００】
【化７１】
2008525418.tif 000073
調製１９からのピロリジン、５−アセチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４６６。
【０３０１】
調製１５
５−アセチル−２−メチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン
【０３０２】
【化７２】
2008525418.tif 000074
調製２０からのピロリジン、５−アセチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４４８。
【０３０３】
調製１６
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン
【０３０４】
【化７３】
2008525418.tif 000075
調製３からのカルバメート、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（１．１ｇ、１．９ミリモル）の攪拌されているプロパン−２−オール（８ｍｌ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を環流で３日間加熱した。室温まで冷却した後に、混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機成分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液（９０：１０：１容量）で溶離して精製すると、表題の化合物が白色の泡（０．６ｇ、６２％）として得られた。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５１４［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，７１．８１；Ｈ，７．９２；Ｎ，１２．９６。Ｃ３２Ｈ４０ＦＮ５．０．２５Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，７１．６８；Ｈ，７．９２；Ｎ，１３．０６％。
【０３０５】
調製１７を、調製１６に記載の方法に従い、調製４のカルバメート、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルを使用して調製した。
【０３０６】
調製１７
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０３０７】
【化７４】
2008525418.tif 000076
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４９６。
【０３０８】
調製１８
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−５−プロピオニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０３０９】
【化７５】
2008525418.tif 000077
調製１６からのイミダゾピペリジン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン（３１５ｍｇ、０．６１ミリモル）の攪拌されているジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７４ミリモル）、続いて塩化アセチル（６４μｌ、０．７４ミリモル）を加えた。１時間後に、混合物を炭酸カリウム水溶液（１０％、ｗ／ｖ；３ｍｌ）およびジクロロメタンで希釈し、次いで、相分離カートリッジに通した。有機成分を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液（９５：５：０．５容量）で溶離して精製すると、表題の化合物が無色のオイルとして得られ、これは、白色の泡（３０９ｍｇ、８９％）を形成した。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５７０［ＭＨ＋］。
実測値：Ｃ，７１．８８；Ｈ，７．８２；Ｎ，１１．９２。Ｃ３５Ｈ４４ＦＮ５Ｏ．Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，７１．５２；Ｈ，７．８９；Ｎ，１１．９１％。
【０３１０】
調製１９〜２０を、調製１８に記載の方法に従い、記載のアミンを使用して調製した。
【０３１１】
調製１９
５−アセチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０３１２】
【化７６】
2008525418.tif 000078
調製１６からのアミン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５５７。
【０３１３】
調製２０
５−アセチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０３１４】
【化７７】
2008525418.tif 000079
調製１７からのアミン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］５３８。
【０３１５】
調製２１
１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０３１６】
【化７８】
2008525418.tif 000080
調製１６からのトロパン、１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン（３３０ｍｇ、０．６４ミリモル）の攪拌されているジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、アセトン（５７μｌ、０．７７モル）、酢酸（３７μｌ、０．６４ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０４ｍｇ、０．９６ミリモル）を加えた。室温で１６時間攪拌した後に、さらなる酢酸（１００μｌ、１．７５ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で４８時間攪拌したが、その間に、アセトン（５×１００μｌ、５×１．３６ミリモル）およびジクロロメタン（５×２ｍｌ）を加えた。１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えることにより、反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機成分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液（９８：２：０．２、９５：５：０．５、９０：１０：１、次いで８０：２０：１容量）で溶離して精製すると、表題の化合物が黄色のオイル（１８８ｍｇ、５３％）として得られた。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ５５７［ＭＨ＋］。
【０３１７】
調製２２
５−エチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
【０３１８】
【化７９】
2008525418.tif 000081
調製１４からのトロパン、５−アセチル−１−（（３−エンド）−８−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（８５ｍｇ、０．１８ミリモル）の攪拌されているＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を環流に８８時間加熱し、その間に、さらなるＢＨ３−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液２．０ｍｌ）を少量ずつ加えた。室温まで冷却した後に、２ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を滴加することにより、混合物を希釈し、混合物を８０℃に４時間加熱した。室温まで冷却した後に、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を慎重に加えた（２０ｍｌ）。ＴＨＦを減圧下に除去し、水性混合物をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機成分を合わせ、相分離カートリッジに通した。有機溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液（９８：２：０．２、９５：５：０．５、９０：１０：１、次いで８０：２０：１容量）で溶離して精製すると、表題の化合物が無色のオイル（２９ｍｇ、３５％）として得られた。
ＬＲＭＳ（大気圧化学イオン化）：ｍ／ｚ４５２［ＭＨ＋］。
【０３１９】
生物学的データ
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および誘導体のケモカイン受容体活性を調節する能力は、Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、６０、１４７〜５２ページ（１９９６年）に開示されている手順によるＣＣＲ５結合に関するアッセイを使用すること；および／または同じ著者により記載された細胞内カルシウム動員アッセイを使用することなどによる当分野で知られている方法により証明される。該当する受容体を発現する細胞系には、ＰＭ−１などの受容体を天然に発現するもの、またはＩＬ−２刺激末梢血リンパ球（ＰＢＬ）またはＣＨＯ、３００．１９、Ｌ１．２もしくはＨＥＫ−２９３などの組換え受容体を発現するように操作された細胞が含まれる。
【０３２０】
Ｃｏｍｂａｄｉｅｒｅら（前出）に従い細胞内カルシウム動員に関するアッセイを使用して試験した場合、実施例は全て、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する強力なアンタゴニストであった。
【０３２１】
ＨＩＶ−１融合に対する化合物のＩＣ５０値を決定するためのｇｐ１６０誘発細胞−細胞融合アッセイを使用すると、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および誘導体の薬理学的活性は、さらに証明される。ｇｐ１６０誘発細胞−細胞融合アッセイは、ＨｅＬａ  Ｐ４細胞系およびＣＨＯ−Ｔａｔ１０細胞系を使用する。
【０３２２】
ＨｅＬａ  Ｐ４細胞系は、ＣＣＲ５およびＣＤ４を発現し、ＨＩＶ−１ＬＴＲ−β−ガラクトシダーゼを形質移入されている。この細胞系のための培地は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミンペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ；１００Ｕ／ｍＬのペニシリン＋１０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン）および１μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（Ｌ−グルタミン不含）である。
【０３２３】
ＣＨＯ細胞系は、ｐＴａｔ  ｐｕｒｏプラスミドを形質移入されているＣＨＯＪＲＲ１７．１細胞系からのＴａｔ（転写トランス活性因子）発現クローンである。この細胞系のための培地は、１０％のＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．５ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢおよび１２μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含む、Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＲＰＭＩ１６４０（Ｌ−グルタミン不含）で元々は開発された哺乳動物細胞培養のためのリッチな培地である。ＣＨＯ  ＪＲＲ１７．１系は、ｇｐ１６０（ＪＲＦＬ）を発現し、ＣＣＲ５／ＣＤ４発現細胞系と融合する能力に関して選択されているクローンである。
【０３２４】
細胞融合では、ＣＨＯ細胞中に存在するＴａｔは、ＨｅＬａ細胞に存在するＨＩＶ−１末端反復配列（ＬＴＲ）をトランス活性化して、β−ガラクトシダーゼ酵素の発現をもたらす。次いで、この発現を、ＦｌｕｏｒＡｃｅ（商標）β−ガラクトシダーゼレポーターアッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ｃａｔ  ｎｏ．１７０−３１５０）を使用して測定する。このキットは、定量蛍光アッセイであり、基質として４−メチルウンベリフェルル（ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｕｌ）−ガラクトピラノシド（ＭＵＧ）を使用して、β−ガラクトシダーゼの発現レベルを決定する。β−ガラクトシダーゼは、蛍光原基質を加水分解して、蛍光分子４−メチルウンベリフェロン（４ＭＵ）の放出をもたらす。次いで、４−メチルウンベリフェロンの蛍光を、３６０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの放出波長を使用する蛍光測定器で測定する。
【０３２５】
融合を阻害する化合物は、低いシグナルをもたらし、適切な溶媒中で可溶化し、培地で希釈した後には、各化合物での用量応答曲線を、ＩＣ５０値を算出するために使用することができる。
【０３２６】
本発明の実施例の化合物は全て、前記方法によると、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。実施例４、７、１５、２２および２５の化合物はそれぞれ、１８ｐＭ、５５６ｐＭ、５．１ｎＭ、６．７ｎＭおよび５．７ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【国際調査報告】
2008525418.tif 000093
2008525418.tif 000094