(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物である新規なピラジニルメチル−ラクタム誘導体（式中Ｒ1は、次に示される式Ｇ1又はＧ2の基であり、ここでＲ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ13Ｘ、ａ、ｎ及びｍは、本明細書中で定義される通りである）、その薬学的に許容できる塩、並びにセロトニンＩ（５−ＨＴ1）受容体、特に１５の５−ＨＴ1A受容体及び５−ＨＴ1B受容体の１つ又は両方の選択的アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト及び部分アゴニストを含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物は、鬱病、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）及び５−ＨＴ1アゴニスト又はアンタゴニストが必要な他の障害の処置又は予防に有用である。  【化１】2008500381.tif 000013
2008500381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式
【化１】
2008500381.tif 000011
の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
上記式中、Ｒ1は、下に示される式Ｇ1又はＧ2
【化２】
2008500381.tif 000012
の基であり、
式中Ｒ6は、水素若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲで、ここでＲは、Ｃ1〜Ｃ8直鎖若しくは分枝状アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル若しくはアリールであるか；又は
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリールで、ここでこのアリール部分は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びＳＯg（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されるフェニル若しくはナフチルで、ここでｇは０、１若しくは２であり；
各々のＲ13は独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジル、又はＧ1のピペラジン環の環炭素のうちの１つから、同じ環若しくは別の環の環炭素、若しくは利用可能な結合部位を有するピペラジン環の環窒素、若しくはＲ6が利用可能な結合部位を有する環構造を有するときにＲ6の環炭素への（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン架橋、又はＧ2のピペリジン環の環炭素のうちの１つから、同じ環若しくは別の環の環炭素、若しくは利用可能な結合部位を有するピペリジン環のアミン置換基、若しくはＲ7若しくはＲ8のいずれかが利用可能な結合部位を有する環構造を有するときにＲ7若しくはＲ8の環炭素への（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン架橋であり；
ａは、０〜８であり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｙは、炭素、硫黄、窒素又は酸素であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ3は、ビニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒで、ここでＲは、直鎖若しくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、トリフルオロメチル若しくはアリールであるか；又は
Ｒ3は−（ＣＨ2）gＢで、ここでｇは０〜３であり、そしてＢは水素、フェニル、ナフチル、若しくは酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を環に含む５〜７員のヘテロアリール環であり、但しこの環は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことはできず、そしてここで上述のフェニル、ナフチル及びヘテロアリール環は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール（Ｃ＝Ｏ）、ヘテロアリール（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−から独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されてよく、そしてここで上述の（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル置換基の各々の１〜３の炭素原子は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されて、４〜８の原子を有するヘテロシクロアルキル置換基を形成してよく、但しこのヘテロシクロアルキル置換基は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことができず、そしてここで各々の（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリール（ここでこのアリール部分は、フェニル若しくはナフチルである）、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシから独立して選択される０〜３の置換基で独立して置換されてよく；
ここでＢがフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリールであるとき、Ｂは、フェニル、ナフチル、若しくは酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアリール環から独立して選択される０〜３の置換基で場合により置換されてよく、但しこのヘテロアリール環は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことができず、そしてここで各々独立して選択されるフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリール置換基は、０、１、２若しくは３の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル若しくはハロ置換基で独立してそれ自体で置換されてよく、又はＢは、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨ、若しくはヒドロキシ若しくは−ＣＨ2ＯＨからオルト−ＣＯＯＨとともに形成されるラクトン、及び−ＳＯt（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中ｔは０〜２である）若しくは−ＣＯＮＲ14Ｒ15（式中、Ｒ14及びＲ15は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ベンジルから独立して選択されるか、若しくはＲ14及びＲ15は、それらに結合する窒素と一緒になって−ＣＯＮＲ14Ｒ15基の窒素に加えて、窒素、硫黄及び酸素から選択される０〜３のヘテロ原子を含んでよい５〜７員のヘテロアルキル環を形成し、ここでこのヘテロ原子のいずれかが窒素であるとき、これは、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル若しくはベンジルで場合により置換されてよく、但しこの環は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことができない）、若しくは−（ＣＨ2）vＮＣＯＲ16Ｒ17（式中、ｖは０〜３であり、そして−ＣＯＲ16及びＲ17は、それらに結合する窒素と一緒になって４〜６員のラクタム環を形成する）から独立して選択される０〜３の置換基で場合により置換されてよく；
ｎは、０、１又は２であり；
式中、破線は任意の二重結合を示す。
【請求項２】
Ｒ3が（ＣＨ2）gＢで、ここで、ｇが０であり、そしてＢがフェニル及びピリジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
フェニル又はピリジルが、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−、及び（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−から独立して選択される１〜３の置換基を有し、ここで上記の（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル置換基の各々の１、２又は３の炭素原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されて、４〜８の原子を有するヘテロシクロアルキル置換基を形成してよく、但しこのヘテロシクロアルキル置換基は、２つの隣接した酸素原子又は２つの隣接した硫黄原子を含むことができず、そしてここで各々の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリール、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシから独立して選択される１、２又は３の置換基で独立して置換されてよく、ここでこのアリール部分は、フェニル又はナフチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
フェニル又はピリジルが、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゼピニル又はトリアゼピニル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルから独立して選択される１、２又は３の置換基を有し、ここで各々のこの置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルから独立して選択される１、２又は３の置換基で独立して置換されてよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
フェニル又はピリジルが、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル及びオキサジアゾリルから独立して選択される１、２又は３の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが炭素又は酸素であり、そしてｎが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリール及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルから選択され、ここで、このアリール部分はフェニル又はナフチルであり；Ｒ13が（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；ａが０〜３であり；そしてｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が、水素、メチル、エチル及びベンジルから選択され；Ｒ13がメチルであり；ａが０、１又は２であり；ｍが１であり；そしてｎが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−モルホリン−３−オン；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチレン）−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］ピペリジン−２−オン；
（＋）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピロリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−モルホリン−３−オン；
（＋）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］ピペリジン−２−オン；
（−）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピロリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−モルホリン−３−オン；
（−）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］ピペリジン−２−オン
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
鬱病、不安、不安が随伴する鬱病、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動障害、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、癲癇から生じる発作の抑圧、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭部外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した気分障害及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変化、炭水化物欲求の遮断、黄体期後期不快気分障害、タバコ禁断症状に関連した症状、恐慌性障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心律動異常、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又はこれらに対する嗜癖から選択される薬物依存及び嗜癖、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、癲癇、アルツハイマー型老年認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）並びにツレット症候群から選択される哺乳動物の障害又は状態の処置に使用する薬学的組成物であって、このような障害又は状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できるキャリアを包含する薬学的組成物。
【請求項１１】
鬱病、不安、不安が随伴する鬱病、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動障害、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、癲癇から生じる発作の抑圧、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭部外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した気分障害及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変化、炭水化物欲求の遮断、黄体期後期不快気分障害、タバコ禁断症状に関連した症状、恐慌性障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心律動異常、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又はこれらに対する嗜癖から選択される薬物依存及び嗜癖、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、癲癇、アルツハイマー型老年認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）並びにツレット症候群から選択される哺乳動物の障害又は状態を処置する方法であって、このような障害又は状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩をこのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを包含する上記方法。
【請求項１２】
鬱病、不安、不安が随伴する鬱病、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動障害、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、癲癇から生じる発作の抑圧、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭部外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した気分障害及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変化、炭水化物欲求の遮断、黄体期後期不快気分障害、タバコ禁断症状に関連した症状、恐慌性障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心律動異常、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又はこれらに対する嗜癖から選択される薬物依存及び嗜癖、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、癲癇、アルツハイマー型老年認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）並びにツレット症候群から選択される哺乳動物の障害又は状態の処置に使用する薬学的組成物であって、５−ＨＴ1A受容体若しくは５−ＨＴ1B受容体又は５−ＨＴ1A受容体及び５−ＨＴ1B受容体の組み合わせの有効なアンタゴニスト、インバースアゴニスト又は部分アゴニストである量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容できるキャリアを包含する薬学的組成物。
【請求項１３】
鬱病、不安、不安が随伴する鬱病、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動障害、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、癲癇から生じる発作の抑圧、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭部外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した気分障害及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変化、炭水化物欲求の遮断、黄体期後期不快気分障害、タバコ禁断症状に関連した症状、恐慌性障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心律動異常、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又はこれらに対する嗜癖から選択される薬物依存及び嗜癖、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、癲癇、アルツハイマー型老年認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）並びにツレット症候群から選択される哺乳動物の障害又は状態を処置する方法であって、５−ＨＴ1A受容体若しくは５−ＨＴ1B受容体又は５−ＨＴ1A受容体及び５−ＨＴ1B受容体の組み合わせの有効なアンタゴニスト、インバースアゴニスト又は部分アゴニストである量の請求項１に記載の化合物をこのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを包含する上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピラジニルメチルラクタム誘導体、この合成中間体、これらを含む薬学的組成物及びこれらの医薬使用に関する。本発明の化合物は、セロトニン１（５−ＨＴ1）受容体、特に５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1B（以前は５−ＨＴ1Dと分類された）受容体のうちの１つ又は両方の選択的アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト及び部分アゴニストを含む。これらは、鬱病、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）及び５−ＨＴ1アゴニスト又はアンタゴニストが必要な他の障害の処置又は予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
１９９１年６月２６日に公開された欧州特許公開４３４,５６１は、７−アルキルアルコキシ及びヒドロキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレンに言及している。この化合物は、片頭痛、鬱病、不安、統合失調症、ストレス及び疼痛の処置に有用な５−ＨＴ1アゴニスト及びアンタゴニストであると言われる。
【０００３】
１９８９年１１月２３日に公開された欧州特許公開３４３,０５０は、７−非置換ハロゲン化及びメトキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレンを有用な５−ＨＴ．ｓｕｂ．１Ａリガンド治療と称している。
【０００４】
１９９４年９月２９日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９４／２１６１９は、ナフタレン誘導体を５−ＨＴ1アゴニスト及びアンタゴニストと称している。
【０００５】
１９９６年１月１１日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９６／００７２０は、ナフチルエーテルを有用な５−ＨＴ1アゴニスト及びアンタゴニストと称している。
【０００６】
１９９６年３月２０日に公開された欧州特許公開７０１,８１９は、５−ＨＴ再取り込み阻害剤と組み合わせた５−ＨＴ1アゴニスト及びアンタゴニストの使用に言及している。
【０００７】
Ｇｌｅｎｎｏｎらは、論文「５−ＨＴ1D  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２２、２５〜３６（１９９１）で７−メトキシ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレンを有用な５−ＨＴ1リガンドと称している。
【０００８】
Ｇｌｅｎｎｏｎの論文「Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１４、３５〜４７（１９９０）は、欲求抑制、温度調節、心血管／低血圧効果、睡眠、精神病、不安、鬱病、悪心、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病を含むセロトニン受容体に関連した薬理学的効果に言及している。
【０００９】
１９９５年１１月３０日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９５／３１９８８は、ＣＮＳ障害、例えば鬱病、全般性不安、恐慌性障害、広場恐怖症、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、記憶障害、神経性食欲不振及び神経性大食症、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、内分泌障害、例えば高プロラクチン血症、血管痙攣（特に、大脳血管系の）及び高血圧症、運動性変化及び分泌変化を伴う胃腸管障害、並びに性機能障害を処置するための５−ＨＴ1Aアンタゴニストと組み合わせた５−ＨＴ1Dアンタゴニストの使用に言及している。
【００１０】
Ｇ．Ｍａｕｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、６６、２０３〜２０９（１９９６）は、５−ＨＴ1A受容体に選択的なアゴニスト又は５−ＨＴ1A受容体及び５−ＨＴ1D受容体の両方に選択的なアゴニストの投与が、ヒト小脳性運動失調、すなわち確立した治療が利用できない多面的な症候群の処置において多大な改善を示し得ることを述べている。
【００１１】
１９９５年８月９日に公開された欧州特許公開６６６,２６１は、白内障の処置に有用であると請求されるチアジン及びチオモルホリン誘導体に言及している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、次の式のピラジニルメチルラクタム又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【化１】
2008500381.tif 000003
（式中Ｒ1は、下に示される式Ｇ1又はＧ2の基であり、
【化２】
2008500381.tif 000004
式中Ｒ6は、水素若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲで、ここでＲは、Ｃ1〜Ｃ8直鎖若しくは分枝状アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル若しくはアリールであるか；又は
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリールで、ここでこのアリール部分は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びＳＯg（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されるフェニル若しくはナフチルで、ここでｇは０、１若しくは２であり；
【００１３】
各々のＲ13は独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジル、又はＧ1のピペラジン環の環炭素のうちの１つから、同じ環若しくは別の環の環炭素、若しくは利用可能な結合部位を有するピペラジン環の環窒素、若しくはＲ6が利用可能な結合部位を有する環構造を有するときにＲ6の環炭素への（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン架橋、又はＧ2のピペリジン環の環炭素のうちの１つから、同じ環若しくは別の環の環炭素、若しくは利用可能な結合部位を有するピペリジン環のアミン置換基、若しくはＲ7若しくはＲ8のいずれかが利用可能な結合部位を有する環構造を有するときにＲ7若しくはＲ8の環炭素への（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン架橋であり；
ａは、０〜８であり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｙは、炭素、硫黄、窒素又は酸素であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ3は、ビニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒで、ここでＲは、直鎖若しくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、トリフルオロメチル若しくはアリールであるか；又は
【００１４】
Ｒ3は−（ＣＨ2）gＢで、ここでｇは０〜３であり、そしてＢは水素、フェニル、ナフチル、若しくは酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を環に含む５〜７員のヘテロアリール環であり、但しこの環は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことができないものとし、そしてここで上述のフェニル、ナフチル及びヘテロアリール環は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール（Ｃ＝Ｏ）、ヘテロアリール（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−から独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換され得、そしてここで上述の（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル置換基の各々の１〜３の炭素原子は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されて、４〜８の原子を有するヘテロシクロアルキル置換基を形成し得、但しこのヘテロシクロアルキル置換基は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことができないものとし、そしてここで各々の（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリール（ここでこのアリール部分は、フェニル若しくはナフチルである）、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシから独立して選択される０〜３の置換基で独立して置換され得；
【００１５】
ここでＢがフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリールであるとき、Ｂは、フェニル、ナフチル、若しくは酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアリール環から独立して選択される０〜３の置換基で場合により置換され得、但しこのヘテロアリール環は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことができないものとし、そしてここで各々独立して選択されるフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリール置換基は、０、１、２若しくは３の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル若しくはハロ置換基で独立してそれ自体で置換され得るか、又はＢは、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨ、若しくはヒドロキシ若しくは−ＣＨ2ＯＨからオルト−ＣＯＯＨとともに形成されるラクトン、及び−ＳＯt（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中ｔは０〜２である）若しくは−ＣＯＮＲ14Ｒ15（式中、Ｒ14及びＲ15は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ベンジルから独立して選択されるか、若しくはＲ14及びＲ15は、それらに結合する窒素と一緒になって−ＣＯＮＲ14Ｒ15基の窒素に加えて、窒素、硫黄及び酸素から選択される０〜３のヘテロ原子を含み得る５〜７員のヘテロアルキル環を形成し、ここでこのヘテロ原子のいずれかが窒素であるとき、これは、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル若しくはベンジルで場合により置換され得、但しこの環は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことができないものとする）、若しくは−（ＣＨ2）vＮＣＯＲ16Ｒ17（式中、ｖは０〜３であり、そして−ＣＯＲ16及びＲ17は、それらに結合する窒素と一緒になって４〜６員のラクタム環を形成する）から独立して選択される０〜３の置換基で場合により置換され得；
ｎは、０、１又は２であり；
式中、破線は任意の二重結合を示す。）
本発明の他の実施態様は、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢで、式中ｇが０であり、そしてＢがフェニル及びヘテロアリールから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
本発明はまた、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢで、式中ｇが０であり、そしてＢがフェニル及びヘテロアリールから選択され、ここで前記フェニル又はヘテロアリールが、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−から独立して選択される１〜３の置換基を有し、ここで上記の（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル置換基の各々の１〜３の炭素原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されて、４〜８の原子を有するヘテロシクロアルキル置換基を形成し得、但しこのヘテロシクロアルキル置換基は、２つの隣接した酸素原子又は２つの隣接した硫黄原子を含むことができないものとし、そしてここで各々の（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリール、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシから独立して選択される０〜３の置換基で独立して置換され得、ここでこのアリール部分は、フェニル又はナフチルである式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
本発明はまた、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢで、式中ｇが０であり、そしてＢがフェニル及びヘテロアリールから選択され、ここで前記フェニル又はヘテロアリールが、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゼピニル又はトリアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルから独立して選択される１〜３の置換基を有し、そしてここで各々のこの置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルから独立して選択される０〜３の置換基で独立して置換され得る式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
本発明はまた、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢで、式中ｇが０であり、そしてＢがフェニル及びヘテロアリールから選択され、ここでこのフェニル又はヘテロアリールが、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びイソチアゾリルから独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換される式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
本発明はまた、Ｙが炭素又は酸素であり、そしてｎが０又は１である式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
本発明はまた、Ｒ6が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリール（式中、このアリール部分はフェニル又はナフチルである）、並びに−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルから選択され、Ｒ13が（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、ａが０〜３であり、そしてｍが１である式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
本発明はまた、Ｒ6が、水素、メチル、エチル及びベンジルから選択され、Ｒ13がメチルであり、ａが０、１又は２であり、ｍが１であり、そしてｎが０又は１である式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
本発明はまた、Ｒ3が（ＣＨ2）gＢで、式中ｇが０であり、そしてＢがフェニル及びピリジルから選択され、ここでこの−ＣＯＮＲ14Ｒ15置換基のＲ14及びＲ15基は、それらに結合する窒素と一緒になって、ピペリジン、Ｎ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルピペラジン及びモルホリンから選択される５〜７員のヘテロアルキル環を形成する式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
Ｂが５〜７員のヘテロアリール環であるＢの特定の非限定例としては、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びイソチアゾリルが挙げられる。
【００２４】
Ｂがフェニル又は５〜７員のヘテロアリール環であるときのヘテロシクロアルキル置換基の特定の非限定例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゼピニル、トリアゼピニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物の特定の例は、次の通りである：
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−モルホリン−３−オン；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチレン）−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］ピペリジン−２−オン；
（＋）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピロリジン−２−オン；
【００２６】
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−モルホリン−３−オン；
（＋）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］ピペリジン−２−オン；
（−）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピロリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；
【００２７】
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−モルホリン−３−オン；
（−）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］ピペリジン−２−オン、及びこれらの薬学的に許容できる塩。
【００２８】
別段の表示がない限り、本明細書中で使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。別段の表示がない限り、本明細書中で使用される用語「アルキル」は、直鎖又は分枝状のアルキルを含む。別段の表示がない限り、本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、環炭素から別の基への結合を有する環状炭化水素に由来する部分を含み、そして直鎖又は分枝状のアルキル部分で置換された環状炭化水素部分を含む。
【００２９】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」を意味し、ここで「アルキル」は、上記で定義される通りである。
【００３０】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル−Ｏ−」は、上記で定義される「シクロアルキル」を意味し、これにおいてこのシクロアルキル部分は、酸素原子への単結合によってエーテル結合の形成に利用可能な結合部位を有する酸素原子に結合される。
【００３１】
本明細書中で使用される用語「アルキレン」は、２つの利用可能な結合部位を有するアルキルラジカルを意味し（すなわち−アルキル−）、ここで「アルキル」は、上記で定義される通りである。
【００３２】
用語「アルケニル」は、鎖に沿った任意の安定な場所に生じ得る１つ又はそれ以上の不飽和の炭素−炭素結合を含む直鎖又は分枝状のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むことが意図され、例えばエテニル及びプロペニルである。アルケニル基は、典型的には２から約１２の炭素原子を有し、より典型的には２から約８の炭素原子を有する。
【００３３】
用語「アルキニル」は、鎖に沿った任意の安定な場所に生じ得る１つ又はそれ以上の三重の炭素−炭素結合を含む直鎖又は分枝状のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むことが意図され、例えばエチニル及びプロピニルである。アルキニル基は、典型的には２から約１２の炭素原子を有し、より典型的には２から約８の炭素原子を有する。
【００３４】
用語「アリール」は、ヒュッケルの理論に従って、環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を有する基を含むことが意図される。アリール基の例としては、アレーン並びにそれらの置換生成物、例えば多くの中でもとりわけフェニル、ナフチル及びトルイルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式基を含むことが意図され、そして非限定的な例としては、とりわけチオフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルが挙げられる。
【００３６】
別段の表示がない限り、本明細書中で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ又はそれ以上の環炭素原子が、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子又はそれらの任意の組み合わせで置換されている環状の炭化水素を含む。
【００３７】
別段の表示がない限り、本明細書中で使用される用語「１つ又はそれ以上の置換基」は、１から利用可能な結合部位数に基づく可能な最大数の置換基をいう。
【００３８】
式Ｉの化合物はキラル中心を有し得、従って異なるエナンチオマー配置で存在し得る。本発明は、このような式Ｉの化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性体、並びにそれらのラセミ混合物及び他の混合物を含む。
【００３９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩に関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の例は、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩及びマンデル酸塩である。
【００４０】
本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての放射標識形態に関する。好ましい式Ｉの放射標識化合物は、放射標識が3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉ及び125Ｉとしてから選択される化合物である。このような放射標識化合物は、動物及びヒトの両方における代謝薬物動態学研究及び結合アッセイに関する研究及び診断ツールとして有用である。
【００４１】
本発明はまた、鬱病、不安、不安が随伴する鬱病、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動障害、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、癲癇から生じる発作の抑圧、大脳虚血、食欲不振、失神発作（ｆａｉｎｔｎｅｓｓ  ａｔｔａｃｋｓ）、運動低下症、頭部外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した気分障害及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変化、炭水化物欲求の遮断（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｃｒａｖｉｎｇｓ）、黄体期後期不快気分障害、タバコ禁断症状に関連した症状、恐慌性障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心律動異常、薬物依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／若しくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又はこれらに対する嗜癖）、頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、癲癇、アルツハイマー型老年認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）並びにツレット症候群から選択されるヒトを含む哺乳動物の障害又は状態の処置のための薬学的組成物であって、かなりの量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００４２】
本発明はまた、鬱病、不安、不安が随伴する鬱病、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動障害、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、癲癇から生じる発作の抑圧、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭部外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した気分障害及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変化、炭水化物欲求の遮断、黄体期後期不快気分障害、タバコ禁断症状に関連した症状、恐慌性障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心律動異常、薬物依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／若しくはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又はこれらに対する嗜癖）、頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、癲癇、アルツハイマー型老年認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）並びにツレット症候群から選択されるヒトを含む哺乳動物の障害又は状態を処置する方法であって、このような障害又は状態の処置に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩をこのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００４３】
別段の記載がない限り、以下の反応スキーム及び議論中のＲ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ13、Ｇ1、Ｇ2、ａ、ｍ、ｎ及びＹは、上記で定義される通りである。別段の記載がない限り、反応条件は、当該分野で一般的に使用される不活性雰囲気、例えば窒素又はアルゴンを含む。
【００４４】
スキーム１は、Ｒ1がＧ1である式Ｉの化合物の調製方法を表す。
スキーム１の工程１において、塩基、例えばトリアルキルアミン、アルカリ金属カーボネート又はアルカリ金属炭酸水素塩、好ましくは炭酸カリウムの非存在下又は存在下で、溶媒、例えば水、低級アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物、好ましくは１，４−ジオキサン中でＧ1に相当するアミン（化合物ＩＶ）と、２−ハロ−３−ホルミルピラジン、すなわちＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである化合物Ｖ（Ａ．Ｔｕｒｃｋ、Ｌ．Ｍｏｊｏｖｉｃ及びＧ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８８、８８１〜８８４頁並びにＮ．Ｐｌｅ、Ａ．Ｔｕｒｃｋ、Ａ．Ｈｅｙｎｄｅｒｉｃｋｘ及びＧ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、第５４巻、４８９９  ４９１２頁の方法に従って調製）とを、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約６０℃〜１２０℃の温度で約３０分間〜１２時間、好ましくは約１.５時間処理することによって、式ＩＩＩのアルデヒドを調製する。
【００４５】
スキーム１の工程２において、（ａ）反応不活性溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン、好ましくはＴＨＦ中で式ＩＩのラクタムを約２当量のアルカリ金属アミド塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリルアミド）、ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）若しくはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）、又はリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド若しくはカリウムジイソプロピルアミド、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）と約−７８℃〜約５０℃、好ましくは約−２０℃〜約２５℃の温度で処理し、その後約１５分間〜３時間、好ましくは約３０分間熟成させること、（ｂ）約−７８℃〜約５０℃、好ましくは約−２０℃〜約２５℃の温度でクロロジエチルホスフェートを添加し、その後約３０分間〜６時間、好ましくは約１.５時間熟成させること、及び（ｃ）化合物ＩＩＩを添加して、室温で約３０分間〜２４時間、好ましくは約３時間〜１８時間撹拌することによって、式ＩＩＩのアルデヒドを式ＩＩのＮ−置換ラクタムと縮合させることにより、式ＩＡの化合物を調製する。
【００４６】
スキーム１の工程３は、式Ｉの化合物を製造するためのＩＡの炭素−炭素二重結合の接触還元である。この二重結合の還元は、約２０℃〜約７０℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃の温度で、反応混合物を約２時間〜７２時間、好ましくは約２４時間〜３６時間振盪しながら、固体支持体上の貴金属触媒、例えば炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム上のパラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）又は炭素上の白金（Ｐｔ／Ｃ）、好ましくは炭素上の約１０％パラジウムの存在下で、反応不活性溶媒、例えば低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール中で、約１０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ、好ましくは約４０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉの圧力で水素ガス（Ｈ2）を用いて達成し得る。
【００４７】
【化３】
2008500381.tif 000005
【００４８】
スキーム１ａは、Ｙが炭素であり、Ｒ1がＧ1であり、ｎが０、１又は２であり、そして任意の二重結合が存在するか又は存在しないかのいずれかであり、反応性脱離基でのラクタムＶＩのα−炭素原子の置換で出発する式Ｉの化合物の別の調製を表す。スキーム１ａは、ｎが１である場合を示す。
【００４９】
スキーム１ａの工程１において、式ＶＩのラクタムを（ａ）溶媒、例えばジクロロメタン又はエチルエーテル中のトリアルキルアミン塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンと約０℃〜約４０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃の温度で処理すること、その後（ｂ）トリアルキルシリルスルホネート又はトリアルキルシリルハライド、好ましくはトリメチルシリルトリフレートを添加し、その後約２０分間〜５時間、好ましくは約３０分間〜２時間撹拌し、次いで約−９０℃〜約０℃、好ましくは約−６５℃〜約−７５℃に冷却すること、その後（ｃ）ジクロロメタン中の臭素溶液を添加し、次いで約２０分間〜２４時間、好ましくは約１５時間撹拌することによって、ＸがＣｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＢｒである式ＩＸのラクタムを調製する。
【００５０】
スキーム１ａの工程２において、式ＩＸのラクタムを溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、プロピオニトリル又はブチロニトリル、好ましくはブチロニトリル中のトリアルキルホスフィット、好ましくはトリメチルホスフィットと約５０℃〜およそ溶媒の還流温度までの温度で、約３時間〜９６時間、好ましくは約７２時間処理することによって、Ｌがジアルキルホスホネートである式Ｘのラクタムを調製する。
【００５１】
スキーム１ａの工程３において、（ａ）溶媒、例えばエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン中の式Ｘの化合物溶液を、約０℃〜約４０℃の温度で、アルカリ金属アミド塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリルアミド）、ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）若しくはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）又はリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド若しくはカリウムジイソプロピルアミド、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）と処理し、その後約１０分間〜３時間、好ましくは約３０分間撹拌すること、その後（ｂ）式ＩＩＩの化合物を添加し、引き続いて約５分間〜３時間、好ましくは約３０分間熟成させることによって、式ＩＡの化合物を調製する。
【００５２】
スキーム１ａの工程４は、式Ｉの化合物を製造するためのＩＡの炭素−炭素二重結合の接触還元である。この二重結合の還元は、約２０℃〜約７０℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃の温度で、反応混合物を約２時間〜７２時間、好ましくは約２４時間〜３６時間振盪しながら、固体支持体上の貴金属触媒、例えば炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム上のパラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）又は炭素上の白金（Ｐｔ／Ｃ）、好ましくは炭素上の約１０％パラジウムの存在下で、反応不活性溶媒、例えば低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール中で、約１０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ、好ましくは約４０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉの圧力で水素ガス（Ｈ2）を用いて達成し得る。
【００５３】
【化４】
2008500381.tif 000006
【００５４】
スキーム１ｂは、Ｙが炭素であり、Ｒ1がＧ1であり、ｎが０又は１の整数であり、そして任意の二重結合が存在するか又は存在しないかのいずれかであり、Ａｌｋが低級アルキル、好ましくはエチルである式ＸＩの化合物で出発する式Ｉの化合物の別の調製を表す（化合物ＸＩの調製については、Ｙ．Ｓｈｅｎ及びＺ．Ｚｈａｎｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｓｙｎｏｐ．、１９９９、９、５５６〜５５７を参照のこと）。スキーム１ｂは、ｎが１である場合を示す。
【００５５】
スキーム１ｂの工程１において、式ＸＩの化合物のエタノール溶液をラネーニッケルと約４０ｐｓｉ〜約５０ｐｓｉの水素雰囲気下、約４０℃〜約６０℃の温度で、水酸化アンモニウムの存在下で約５時間〜４８時間、好ましくは約２４時間処理することによって、式ＸＩＩの化合物を調製し得る。
【００５６】
スキーム１ｂの工程２において、（ａ）溶媒、例えばエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン中の式ＸＩＩの化合物溶液を、約−４０℃〜約４０℃、好ましくは約−５℃〜約５℃の温度で、アルカリ金属アミド塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリルアミド）、ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）若しくはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）又はリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド若しくはカリウムジイソプロピルアミド、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）と処理して、約１０分間〜３時間、好ましくは約３０分間撹拌すること、その後（ｂ）式ＩＩＩの化合物を添加し、引き続いて約５分間〜３時間、好ましくは約３０分間熟成させることによって、式ＩＡ’の化合物を調製し得る。
【００５７】
スキーム１ｂの工程３において、式ＩＡ’の化合物、アリール若しくはヘテロアリールクロリド、アリール若しくはヘテロアリールブロミド、アリール若しくはヘテロアリールヨージド又はアリール若しくはヘテロアリールスルホネート、好ましくはアリール若しくはヘテロアリールブロミド、塩基、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸タリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくは炭酸カリウム、ジアミン、例えば１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はシス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン、及び塩化第一銅、臭化第一銅又はヨウ化第一銅、好ましくはヨウ化第一銅の混合物を、少量の水、好ましくは約１％〜約４％の水の存在下、反応不活性溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジグライム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエン中で、約４０℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度で約１５時間〜４８時間、好ましくは約２４時間処理することによって、Ｒ3が場合により置換アリール基又は置換へテロアリール基である式ＩＡの化合物を調製し得る。
【００５８】
Ｒ3が場合により置換アリール基又は置換へテロアリール基である式ＩＡの化合物を調製するための工程３のＮ−アリール化又はＮ−へテロアリール化をまた、式ＩＡ’の化合物を、不活性溶媒、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、好ましくは１，４−ジオキサン中のアリール若しくはヘテロアリールクロリド、アリール若しくはヘテロアリールブロミド、アリール若しくはヘテロアリールヨージド又はアリール若しくはヘテロアリールスルホネート、好ましくはアリール若しくはヘテロアリールブロミド、塩基、例えばアルカリ金属カーボネート、アルカリ金属アミン塩基、アルカリ金属ホスホネート又はアルカリ金属アルコキシド、好ましくは炭酸セシウム、ホスフィンリガンド、好ましくは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）、及びパラジウム種、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）若しくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は対応するクロロホルム付加物、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と、約４０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度で、約１５時間〜４８時間、好ましくは約２４時間処理することによって達成し得る。
【００５９】
スキーム１ｂの工程４において、Ｒ3が場合により置換アリール基又は置換へテロアリール基である式Ｉの化合物を、スキーム１ａの工程４の接触水素化方法によって式ＩＡの化合物から調製し得る。
【００６０】
別法として、スキーム１ｂの工程３ａに示されるように、式ＩＢの化合物を、スキーム１ａの工程４の接触水素化方法を用いて、式ＩＡ’の化合物の接触水素化によって調製し得る。
【００６１】
スキーム１ｂの工程４ａにおいて、Ｒ3が場合により置換アリール基又は置換へテロアリール基である式Ｉの化合物を、上記の工程３のＮ−アリール化及びＮ−へテロアリール化方法を用いることによって、式ＩＢの化合物（このスキームは、「１Ｂ」ではなく１を有する）から調製し得る。
【００６２】
【化５】
2008500381.tif 000007
【００６３】
スキーム２は、Ｙが酸素であり、Ｒ1がＧ1であり、そしてｎが整数１である式Ｉの化合物の調製方法を表す。スキーム２の工程１において、式ＶＩＩのラクタムを、当該分野で公知の標準的手段、好ましくは約６０℃〜約１００℃の温度で約５時間、溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中のＮ−ブロモスクシンイミドによって、式ＶＩａのラクタムをハロゲン化、好ましくは臭素化することによって調製する。
【００６４】
スキーム２の工程２において、ラクタムＶＩＩのハロゲン原子、好ましくは臭素原子がジアルキルホスホネート基で置換される式ＶＩＩＩのラクタムを、約５０℃〜およそ溶媒の還流温度までの温度で約１時間〜２４時間、好ましくは約１２時間〜１８時間、溶媒、例えば１，４−ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム又はＴＨＦ、好ましくはＴＨＦ中のトリアルキルホスフィット、好ましくはトリメチルホスフィットとラクタムＶＩＩとを処理することによって調製する。
【００６５】
スキーム２の工程３において、（ａ）溶媒、例えばエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフラン中の式ＶＩＩＩの化合物溶液を、約０℃〜約４０℃の温度で、アルカリ金属アミド塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリルアミド）、ナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）若しくはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）又はリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド若しくはカリウムジイソプロピルアミド、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）と処理して、約１０分間〜３時間、好ましくは約３０分間撹拌すること、その後（ｂ）式ＩＩＩの化合物を添加し、引き続いて約５分間〜３時間、好ましくは約３０分間熟成させることによって、式ＩＣの化合物を調製し得る。
【００６６】
スキーム２の工程４は、式ＩＤの化合物を製造するためのＩＣの炭素−炭素二重結合の接触還元である。この二重結合の還元は、約２０℃〜約７０℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃の温度で、反応混合物を約２時間〜７２時間、好ましくは約２４時間〜３６時間振盪しながら、固体支持体上の貴金属触媒、例えば炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム上のパラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）又は炭素上の白金（Ｐｔ／Ｃ）、好ましくは炭素上の約１０％パラジウムの存在下で、反応不活性溶媒、例えば低級アルコール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール中で、約１０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ、好ましくは約４０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉの圧力で水素ガス（Ｈ2）を用いて達成し得る。
【００６７】
【化６】
2008500381.tif 000008
【００６８】
スキーム３は、Ｙが酸素又は炭素であり、そしてＲ3が上記のように場合により置換アリール基又は置換へテロアリール基である式ＶＩの化合物の調製方法を表す。
【００６９】
化合物ＶＩを、式ＶＩａの化合物、アリール若しくはヘテロアリールクロリド、アリール若しくはヘテロアリールブロミド、アリール若しくはヘテロアリールヨージド又はアリール若しくはヘテロアリールスルホネート、好ましくはアリール若しくはヘテロアリールブロミド、塩基、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸タリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくは炭酸カリウム、ジアミン、例えば１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はシス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン、及び塩化第一銅、臭化第一銅又はヨウ化第一銅、好ましくはヨウ化第一銅の混合物を、少量の水、好ましくは約１％〜約４％の水の存在下、反応不活性溶媒、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジグライム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエン中で、約４０℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度で約１５時間〜４８時間、好ましくは約２４時間処理することによって調製し得る。
【００７０】
Ｒ3が場合により置換アリール基又は置換へテロアリール基である式ＶＩの化合物を調製するためのＮ−アリール化又はＮ−へテロアリール化をまた、式ＶＩａの化合物を、不活性溶媒、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、好ましくは１，４−ジオキサン中のアリール若しくはヘテロアリールクロリド、アリール若しくはヘテロアリールブロミド、アリール若しくはヘテロアリールヨージド又はアリール若しくはヘテロアリールスルホネート、好ましくはアリール若しくはヘテロアリールブロミド、塩基、例えばアルカリ金属カーボネート、アルカリ金属アミン塩基、アルカリ金属ホスホネート又はアルカリ金属アルコキシド、好ましくは炭酸セシウム、ホスフィンリガンド、好ましくは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）、及びパラジウム種、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）若しくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は対応するクロロホルム付加物、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と、約４０℃〜約１６０℃、好ましくは約８０℃〜約１２０℃の温度で、約１５時間〜４８時間、好ましくは約２４時間処理することによって達成し得る。
【００７１】
Ｒ3が−（ＣＨ2）gＢであり、ここでｇが０ではなく、そしてＢがアリールでもヘテロアリールでもない式ＶＩの化合物を、（ｉ）化合物ＶＩａを強塩基／極性溶媒系、例えばＮａＨ／ＴＨＦ、ＮａＨ／ＤＭＦ又はｎ−ブチルリチウム／ＴＨＦと約−３０℃〜およそ溶媒の還流温度までの温度で、約５分間〜約２４時間処理すること、及び（ｉｉ）このように形成されるアニオンを式Ｒ3Ａ（式中、ＡはＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ又はアルキルスルホネート若しくはアリールスルホネートである）のアルキル化剤と約５分間〜２４時間処理することによる式ＶＩａの化合物のアルキル化によって調製し得る。
【００７２】
式ＶＩの化合物をまた、約１０℃〜約１２０℃、好ましくは５０℃〜約８０℃の温度で約５分間〜２４時間、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属カーボネート、好ましくは炭酸セシウムの存在下又は非存在下で、溶媒、例えば水、アセトニトリル、１，４ジオキサン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、好ましくはＴＨＦ中の式Ｒ3ＮＨ2の化合物（式中、Ｒ3は、場合により置換アリール基若しくは置換ヘテロアリール基、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル又はＡｒ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルであり、ここでＡｒは、場合により置換アリール基若しくは置換ヘテロアリール基である）との式ＸＩＩＩの化合物（式中、基Ｌ1は、ハロ、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ又は標準的なカルボン酸活性化試薬、例えば限定されないがカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩又はトリプロピルホスホン酸無水物との対応するカルボン酸との反応から誘導される活性化カルボン酸基、好ましくはＣｌであり、そして基Ｌ2は、ハロ又はアルキルスルホネート若しくはアリールスルホネート、好ましくはＣｌである）の縮合によって調製し得る。
【００７３】
【化７】
2008500381.tif 000009
【００７４】
スキーム４は、Ｒ1がＧ2であり、そしてｎが０、１又は２である式Ｉの化合物の調製方法を表す。スキーム４の方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ９７／３９８６７に記載される方法と類似しており、この内容は参照によって本明細書に加入される。
【００７５】
スキーム４の工程１において、無水ベンゼン中の式Ｖのアルデヒド及び１，３−プロパンジオールの溶液を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸とともに還流することによって、当該分野で周知の方法、例えばＪ．Ｅ．Ｃｏｌｅら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６２、２４４頁）の方法による１，３−ジオキサラン誘導体の調製を用いて、保護されたアルデヒドが、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである式Ｖのアルデヒドから形成される。他の保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１に見い出され得る。接触水素化に抵抗性であり（例えば、１，３−ジオキソラン）、従って任意の二重結合（点線で表示）が存在しない式ＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩＩのテトラヒドロピリジンの炭素−炭素二重結合の引き続く還元を必要ならば可能にする保護基が最も好ましい。
【００７６】
スキーム４の工程２において、式ＸＶの保護されたアルデヒドを、Ａｌｋ基が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである式ＸＶＩのビニルスタンナンと触媒、好ましくは（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ又はＰｄ2（ｄｂａ）3（式中、ｄｂａはジベンジリデンアセトンである）から選択されるＰｄ触媒の存在下で処理することによって式ＸＶＩＩの化合物を調製する。この反応は、「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｖｉｎｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｈａｌｉｄｅｓ」、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第２７巻、３４５〜３９０頁、Ｗ．Ｂ．Ｄａｕｂｅｎ編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２に記載される通りに行われ得る。
【００７７】
スキーム４の工程３ａにおいて、任意の二重結合が存在しない式ＸＶＩＩＡの化合物を、約１０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ、好ましくは約５０ｐｓｉの水素雰囲気下、約２０℃〜約７０℃の温度で、溶媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール、好ましくはメタノール中の貴金属触媒、例えば炭素上に吸着したパラジウム又は白金、好ましくは炭素上のパラジウムを用いて、二重結合の接触還元によって式ＸＶＩＩの化合物から調製する。
【００７８】
スキーム４の工程３又は３ｂにおいて、式ＸＶＩＩＩの脱保護されたアルデヒドを、１つ又はそれ以上の当該分野で公知の技術及び上記のＧｒｅｅｎｅによる刊行物に記載された技術を用いて、例えばおよそ室温で約５分間〜２４時間、溶媒、例えばＴＨＦ中の酸、例えば約５％濃度を有するＨＣｌで処理することによって、化合物ＸＶＩＩ又はＸＶＩＩＡのいずれかから生成する。
【００７９】
スキーム４の工程４において、式ＸＩＸの化合物を、スキーム１の工程２、スキーム１Ａの工程３、スキーム１Ｂの工程２及びスキーム２の工程３に記載される方法によって調製し得る。
【００８０】
スキーム４の工程５において、式ＸＸの化合物を、約１０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ、好ましくは約５０ｐｓｉの水素雰囲気下、約２０℃〜約７０℃の温度で約２時間〜４８時間、溶媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール、好ましくはメタノール中の貴金属触媒、例えば炭素上に吸着したパラジウム又は白金、好ましくは炭素上のパラジウムを用いて、化合物ＸＩＸの二重結合の還元によって調製し得る。
【００８１】
スキーム４の工程６において、Ｒ6が水素である式Ｉの化合物を、当該分野で公知の技術及び上記のＧｒｅｅｎｅによる刊行物に記載される技術を用いて、例えばおよそ室温で約１時間〜２４時間、溶媒、例えば酢酸エチル中の酸、例えば約３Ｍの塩酸で化合物ＸＸを処理することによって、スキーム４のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｕｔｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）によって例示されるピペリジン窒素上の保護基の除去によって調製し得る。
【００８２】
スキーム４の工程７において、およそ室温で、溶媒、例えばアセトニトリル若しくはメタノール中の好適なアルデヒド若しくはケトン、触媒、例えば酢酸、及び還元剤、例えばナトリウムシアノボロヒドリド若しくはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと、Ｒ6が水素である式Ｉの化合物との還元的アミノ化、又は約１時間〜２４時間、塩基、例えば炭酸ナトリウム及び触媒、例えばヨウ化ナトリウムの存在下で、溶媒、例えばアセトニトリル中のハロゲン化アルキル若しくはスルホネートとのアルキル化によって、Ｒ6が官能性である式Ｉの化合物を調製し得る。
【００８３】
スキーム４の工程８において、Ｒ6が水素である式ＩＡの化合物を、当該分野で公知の技術及び上記のＧｒｅｅｎｅによる刊行物に記載される技術を用いて、例えばおよそ室温で約１時間〜２４時間、溶媒、例えば酢酸エチル中の酸、例えば約３Ｍの塩酸で化合物ＸＩＸを処理することによって、スキーム４のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｕｔｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）によって例示されるピペリジン窒素上の保護基の除去によって調製し得る。
【００８４】
スキーム４の工程１１において、式Ｉの化合物を、約１０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ、好ましくは約５０ｐｓｉの水素雰囲気下、約２０℃〜約７０℃の温度で約２時間〜４８時間、溶媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール、好ましくはメタノール中の貴金属触媒、例えば炭素上に吸着したパラジウム又は白金、好ましくは炭素上のパラジウムを用いて、化合物ＩＡの二重結合の還元によって調製し得る。次いで、Ｒ6が水素である化合物Ｉの第二級窒素を、スキーム４の工程７に記載される通りに官能基化し得る。
【００８５】
Ｒ6が官能性である式Ｉの化合物へのなお別の経路を、スキーム４の工程９に示し、ここでＲ6が水素である式ＩＡの化合物を工程７に記載される通りに処理し、そして工程１０において、工程９から得られる化合物を、工程１１に記載される通りに触媒還元する。
【００８６】
【化８】
2008500381.tif 000010
【００８７】
本明細書中に記載されるＮ−アリール化及びＮ−へテロアリール化のカップリング反応に使用されるハロゲン化アリールは、市販されるか又は米国特許第５,６１２,３５９号；Ｇｕａｙ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２、１２、１４５７〜１４６１；Ｓａｌｌ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、６４９〜６６３；Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．；Ｐｏｒｔｅｒ，Ｒ．Ｄ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７１、９３、６８７７〜６８８７；Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、７９、１９０６〜１９０９；Ｎｅｎｉｔｚｅｓｃｕ，Ｃ．；Ｎｅｃｓｏｉｕ，Ｉ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０、７２、３４８３〜３４８６；Ｍｕｃｉ，Ａ．Ｒ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．２００２、２１９、１３１〜２０９；ＤＥ  １９６５０７０８；ＥＰ  １０４８６０；Ｗａｎｇ，Ｘ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２０００、４１、４３３５〜４３３８に与えられる一般方法を経て調製され得るかのいずれかであった。上述のすべての内容は、本明細書にその全体が参照によって組み込まれる。しかるべき場合に、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール上のヒドロキシル基を、当該分野で公知の標準的な方法、例えば約−２０℃〜約５０℃の温度で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド、好ましくはテトラヒドロフラン中のアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属水酸化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウム、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、その後ハロゲン化アルキル又はトシラート、好ましくはヨウ化アルキルを添加することによってエーテル化し得ることを当業者なら認識している。
【００８８】
ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールがベンジル型ヒドロキシルを含むとき、このヒドロキシルを、約０℃〜約７０℃、好ましくは約２５℃の温度で約５分間〜２４時間、酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、溶媒、例えば塩化メチレン中のトリアルキルシラン又はトリアリールシラン、好ましくはトリエチルシランとハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールとを処理することによって還元的に除去し得る。
【００８９】
あるいはハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールがベンジル型ヒドロキシルを含むとき、このヒドロキシルを、次の刊行物に開示される方法に従ってジクロロジメチルチタンを用いてメチル基に転換し得る：ａ）Ｒｅｅｔｚ，Ｍ．Ｔ．、Ｗｅｓｔｅｒｍａｎ，Ｊ．、Ｋｙｕｎｇ，Ｓ．Ｈ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８５、１１８、１０５０〜１０５７；ｂ）Ｐｏｏｎ，Ｔ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９８、８３２〜８３４；及びｃ）Ｈａｒｒｏｗｖｅｎ，Ｄ．Ｃ．、Ｈａｎｎａｍ，Ｊ．Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９８、３９、９５７３〜９５７４。
【００９０】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容できる塩（以後「活性化合物」）は、経口経路、経皮経路（例えば、パッチの使用を通じて）、鼻内経路、舌下経路、直腸経路、非経口経路又は局所経路のいずれかを介して投与され得る。経皮投与及び経口投与が好ましい。これらの化合物は、単一用量又は分割用量で、最も望ましくは１日当たり約０.２５ｍｇから約１５００ｍｇまで、好ましくは１日当たり約０.２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の投薬量で投与されるが、処置される被験体の体重及び状態、並びに選択される個々の投与経路如何により必然的に変化が生じる。しかし、１日につき体重１ｋｇ当たり約０.０１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の投薬レベルが最も望ましく利用される。それにもかかわらず、処置される人の体重及び状態、並びにこの薬剤に対する個々の応答、並びに選択される製剤の型並びにこのような投与が行われる時間及び間隔如何により変化が生じ得る。ある場合には、上記の範囲の最小限よりも少ない投薬レベルが十分なレベルを超えるレベルであり得、一方他の場合には、なおより多い用量が、一日を通した投与に関していくつかの少ない用量に最初に分割されるという条件で、このようなより多い用量が少しの有害な副作用も引き起こすことなく使用され得る。
【００９１】
この活性化合物は、単独又は薬学的に許容できるキャリア若しくは希釈剤と組み合わせて、以前に示されたいくつかの経路のいずれかによって投与され得る。とりわけこの活性化合物は、広範な種々の異なる投薬形態で投与され得、例えばこれらは、錠剤、カプセル、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ、硬キャンデー、散剤、スプレー、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、坐剤、ゼリー、ゲル、パスタ、ローション剤、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、水性懸濁液、注射可能溶液、エリキシル、シロップなどの形態で、種々の薬学的に許容できる不活性キャリアと組み合わせられ得る。このようなキャリアとしては、固形希釈剤又は増量剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒が挙げられる。さらに、経口の薬学的組成物は、好適には加糖及び／又は着香され得る。一般にこの活性化合物は、約５.０質量％〜約７０質量％の範囲の濃度レベルでこのような投薬形態に存在する。
【００９２】
経口投与に関して、種々の添加剤、例えば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンを含む錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプン（好ましくはコーンスターチ、バレイショデンプン又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）とともに、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような顆粒結合剤と一緒になって使用され得る。さらに平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが、錠剤化の目的のために使用され得る。類似の型の固形組成物がまた、ゼラチンカプセル剤の増量剤として使用され得、すなわちこれに関する好ましい材料としてはまた、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口投与に所望のとき、この有効成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と一緒になって、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤、並びにそのように所望であれば乳化剤及び／又は懸濁液と組み合わせられ得る。
【００９３】
非経口投与に関して、ゴマ油若しくはラッカセイ油、又は水性プロピレングリコール中のいずれかの活性化合物溶液が使用され得る。必要であれば、この水溶液は好適に緩衝処理されるべきであり（好ましくは、８を超えるｐＨ）、そして液体希釈剤をまず等張にする。これらの水溶液は、静脈内注射目的に好適である。油性溶液は、関節内注射、筋肉内注射及び皮下注射目的に好適である。滅菌条件下でのすべてのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準的な薬学技術によって容易に達成される。
【００９４】
この活性化合物を局所投与することがまた可能であり、そしてこれは、標準的な薬務に従って、クリーム、パッチ、ゼリー、ゲル、パスタ、軟膏などによって行われ得る。
【００９５】
生物学的アッセイ
５ＨＴ1B（以前は５ＨＴ1Dと呼称）結合能に関する本発明の化合物の活性を、文献に記載されるような標準的な放射性リガンド結合アッセイを用いて測定し得る。５−ＨＴ1A親和性を、Ｈｏｙｅｒら（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９８６、３７６、８５）の方法を用いて測定し得る。５−ＨＴ1D親和性を、Ｈｅｕｒｉｎｇ及びＰｅｒｏｕｔｋａ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８７、７、８９４）の方法を用いて測定し得る。
【００９６】
５−ＨＴ1D結合部位での本発明の化合物のインビトロ活性を、次の方法に従って測定し得る。ウシ尾状組織をホモジナイズし、そして５０ｍＭ  ＴＲＩＳ塩酸塩（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）を含むｐＨ７.７の緩衝液２０容量に懸濁する。次いでこのホモジネートを、４５,０００Ｇで１０分間遠心分離する。次いでこの上清を捨て、そして得られるペレットを、ｐＨ７.７の５０ｍＭ  ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝液の約２０容量に再懸濁する。次いでこの懸濁液を３７℃で１５分間プレインキュベートし、その後この懸濁液を４５,０００Ｇで１０分間再び遠心分離し、そして上清を捨てる。得られるペレット（約１グラム）を、最終ｐＨ７.７で０.０１％アスコルビン酸を含み、そしてまた１０μＭパージリン及び４ｍＭ塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）を含む１５ｍＭ  ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝液１５０ｍｌに再懸濁する。この懸濁液を、使用前に少なくとも３０分間氷上に置いておく。
【００９７】
次いで、阻害剤、コントロール又はビヒクルを、次の方法に従ってインキュベートする。２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水溶液５０μｌに、ｐＨ７.７で０.０１％アスコルビン酸を含み、そしてまた１０μＭパージリン及び４μＭ塩化カルシウム、並びに１００ｎＭ  ８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）及び１００ｎＭメスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）を含む５０ｍＭ  ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝液中のトリチウム化５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）２００μｌを添加する。この混合物に、ウシ尾状組織７５０μｌを添加し、そして得られる懸濁液を確実に均一系の懸濁液にするためにボルテックスする。次いでこの懸濁液を、振盪水浴中、２５℃で３０分間インキュベートする。インキュベーションの完了後、この懸濁液をガラス繊維フィルター（例えば、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ−フィルター（TM））を用いて濾過する。次いでペレットを、ｐＨ７.７の５０ｍＭ  ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝液４ｍｌで３回洗浄する。次いでこのペレットを、シンチレーション流体（ａｑｕａｓｏｌ  ２（TM））５ｍｌを含むシンチレーションバイアル中に置き、そして一晩そのままにする。阻害％を、各々の用量の化合物について算出し得る。次いでＩＣ50値を、この阻害％値から算出し得る。
【００９８】
５−ＨＴ1A結合能に関する本発明の化合物の活性を、次の方法に従って測定し得る。ラット脳皮質組織をホモジナイズし、そして１グラムごとのサンプルに分け、そして０.３２Ｍスクロース溶液１０容量で希釈する。次いでこの懸濁液を９００Ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を分離し、そして７０,０００Ｇで１５分間再び遠心分離する。この上清を捨て、そしてペレットを、ｐＨ７.５の１５ｍＭ  ＴＲＩＳ塩酸塩１０容量に再懸濁する。この懸濁液を３７℃で１５分間インキュベートする。プレインキュベーションの完了後、懸濁液を７０,０００Ｇで１５分間遠心分離し、そして上清を捨てる。得られる組織ペレットを、４ｍＭ塩化カルシウム及び０.０１％アスコルビン酸を含むｐＨ７.７の５０ｍＭ  ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝液に再懸濁する。組織を、実験準備が整うまで−７０℃に保管する。この組織を使用直前に解凍し得、１０μｍパージリンで希釈し、そして氷上に置いておく。
【００９９】
次いでこの組織を、次の方法に従ってインキュベートする。コントロール、阻害剤又はビヒクル（最終濃度１％のＤＭＳＯ）５０マイクロリットルを、種々の投薬量で調製する。この溶液に、４ｍＭ塩化カルシウム、０.０１％アスコルビン酸及びパージリンを含むｐＨ７.７の５０ｍＭ  ＴＲＩＳ塩酸塩緩衝液中の１.５ｎＭ濃度のトリチウム化ＤＰＡＴ２００μｌを添加する。次いでこの溶液に、組織７５０μｌを添加し、そして得られる懸濁液を確実に均一系にするためにボルテックスする。次いでこの懸濁液を、振盪水浴中、３７℃で３０分間インキュベートする。次いでこの溶液を濾過し、１５４ｍＭ塩化ナトリウムを含むｐＨ７.５の１０ｍＭ  ＴＲＩＳ塩酸塩４ｍｌで２回洗浄する。阻害％を、各々の用量の化合物、コントロール又はビヒクルについて算出する。ＩＣ50値をこの阻害％値から算出する。
【０１００】
５−ＨＴ1A受容体及び５−ＨＴ1D受容体に対する本発明の化合物のアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性を、次の方法に従って１つの飽和濃度を用いて測定し得る。雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを断頭し、そして５−ＨＴ1A受容体を海馬から切開し、一方５−ＨＴ1D受容体を、Ｍｃｌｌｗａｉｎ組織チョッパーで３５０ｍＭに薄く切り、そして好適な薄片由来の黒質から切開することによって獲得する。個々の組織を、ハンドヘルドガラス−テフロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（ｐＨ７.５）を含む５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液中でホモジナイズし、そして４℃、３５,０００×ｇで１０分間遠心分離する。チューブ当たりのタンパク質が２０ｍｇ（海馬）又は５ｍｇ（黒質）の最終タンパク質濃度になるように、このペレットを、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（ｐＨ７.５）を含む１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液に再懸濁する。次の因子を添加し、その結果各々のチューブの反応混合物は、２.０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０.５ｍＭ  ＡＴＰ、１.０ｍＭ  ｃＡＭＰ、０.５ｍＭ  ＩＢＭＸ、１０ｍＭホスホクレアチン、０.３１ｍｇ／ｍＬクレアチンホスホキナーゼ、１００μＭ  ＧＴＰ及び０.５〜１μＣｉ［32Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−００３−−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を含んだ。シリコン処理されたマイクロチューブへの組織の添加（三重）により、３０℃で１５分間のインキュベーションを開始する。各々のチューブは、組織２０μＬ、薬物又は緩衝液（１０倍の最終濃度で）１０μＬ、３２ｎＭアゴニスト又は緩衝液（１０倍の最終濃度で）１０μＬ、フォルスコリン（最終濃度３μＭ）２０μＬ及び上記の反応混合物４０μＬを収容する。４０,０００ｄｐｍ  ［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＴ−２７５−−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を含む２％ＳＤＳ、ｃＡＭＰ  １.３ｍＭ、４５ｍＭＡＴＰ溶液１００μＬの添加によりインキュベーションを終結させ、カラムからのｃＡＭＰの回収をモニターする。［32Ｐ］−ＡＴＰと［32Ｐ］−ｃＡＭＰとの分離を、Ｓａｌｏｍｏｎら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７４、５８、５４１〜５４８の方法を用いて達成する。放射能を、液体シンチレーション計数により定量化する。最大阻害を、５−ＨＴ1A受容体については１０μＭ  （Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、及び５−ＨＴ1D受容体については３２０ｎＭ  ５−ＨＴにより定義する。次いで、試験化合物による阻害％を、５−ＨＴ1A受容体については（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの阻害効果、又は５−ＨＴ1D受容体については５−ＨＴの阻害効果に関して算出する。フォルスコリン刺激性アデニル酸シクラーゼ活性のアゴニストで誘導された阻害の逆転を、３２ｎＭアゴニスト効果に関して算出する。
【０１０１】
本発明の化合物を、次の方法に従って、モルモットの５−ＨＴ1Dアゴニスト誘導性低体温症の拮抗作用についてインビボで試験し得る。
【０１０２】
到着時の体重が２５０グラム〜２７５グラム、そして試験時の体重が３００グラム〜６００グラムのＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからの雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを実験の被験体とする。このモルモットを、実験前少なくとも７日間、午前７時〜午後７時までの照明スケジュールの標準的な実験室条件下で収容する。試験時まで自由給餌させる。
【０１０３】
本発明の化合物を、１ｋｇ当たり１ｍｌの量で溶液として投与し得る。使用されるビヒクルは、化合物の溶解度如何により変化する。試験化合物は代表的には、５−ＨＴ1Dアゴニスト、例えば、［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（３−ニトロピリジン−３−イル）−アミンの前に、６０分間経口で（ｐ.ｏ.）又は０分間皮下で（ｓ.ｃ.）のいずれかで投与され、これは、１９９３年６月１０日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９３／１１１０６（この内容は、本明細書にその全体が参照によって組み込まれる）に記載される通りに調製され得、そして５.６ｍｇ／ｋｇ  ｓ.ｃ.の用量で投与される。最初の体温読取りを行う前に、各々のモルモットを、木片及び金属格子の床材を含む透明なプラスチックの靴箱中に置き、そして３０分間周囲に順化させる。次いでこの動物を、各体温読取りの後に同じ靴箱に戻す。各体温測定の前に、各動物を３０秒間一方の手でしっかりとつかむ。小動物用消息子を備えたデジタル体温計を体温測定に使用する。この消息子は、エポキシ樹脂性の先端部を備えた半可撓性のナイロンからできている。この体温消息子を直腸に６ｃｍ挿入し、そして３０秒間又は安定な示度が得られるまでそのままに保つ。次いで体温を記録する。
【０１０４】
ｐ.ｏ.スクリーニング実験において、「薬物前」のベースラインの体温読取りを−９０分で行い、試験化合物を−６０分で与え、そしてさらに−３０分で読取りを行う。次いで５−ＨＴ1Dアゴニストを０分で投与し、そして体温を、３０分後、６０分後、１２０分後及び２４０分後に読取る。皮下スクリーニング実験において、薬物前のベースラインの体温読取りを−３０分で行う。試験化合物及び５−ＨＴ1Dアゴニストを同時に与え、そして体温を、３０分後、６０分後、１２０分後及び２４０分後に読取る。
【０１０５】
データを、Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ事後分析において、反復測定による変量の二元分析によって分析する。
【０１０６】
本発明の活性化合物を、イヌの単離された伏在静脈の細片を収縮させる点で、スマトリプタンを模倣する程度を試験することによって抗片頭痛因子として評価し得る（Ｐ．Ｐ．Ａ  Ｈｕｍｐｈｒｅｙら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８８、９４、１１２８）。この効果を、既知のセロトニンアンタゴニストであるメチオセピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）によって遮断し得る。スマトリプタンは、片頭痛の処置に有用であることが公知であり、そして麻酔下のイヌにおいて、頸動脈の血管抵抗の選択的な増大を生じさせる。このスマトリプタンの効能の薬理学的原理は、Ｗ．Ｆｅｎｗｉｃｋら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９、９６、８３中で議論されている。
【０１０７】
セロトニン５−ＨＴ1アゴニスト活性を、受容体源としてラット皮質を、そして放射性リガンドとして［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いて、５−ＨＴ1A受容体について記載される通りに（Ｄ．Ｈｏｙｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９８５、１１８、１３）、そして受容体源としてウシ尾状核を、そして放射性リガンドとして［3Ｈ］セロトニンを用いて、５−ＨＴ1D受容体について記載される通りに（Ｒ．Ｅ．Ｈｅｕｒｉｎｇ及びＳ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９８７、７、８９４）、インビトロ受容体結合アッセイによって測定し得る。
【０１０８】
〔実施例〕
次の実験準備及び実施例は本発明を例示するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０９】
製造例１
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルバルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ（５６ｍｍｏｌ、２２.４ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ）を、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に添加し、その後２，２−６，６−テトラメチルピペリジン（５２ｍｍｏｌ、８.７１ｍＬ）を添加した。この溶液を冷却浴から取り出し、そして３０分間撹拌し、次いで再び−７８℃に冷却した。２−クロロピラジン（４０ｍｍｏｌ、３.６５ｍＬ）を滴下して加え、そしてこの溶液は赤褐色に変化した。３０分間の撹拌後、ギ酸メチル（６０ｍｍｏｌ、３.７ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で２.２５時間撹拌した。酢酸（８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃に温め、１：１の食塩水−水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）及び１−メチルピペラジン（６０ｍｍｏｌ、６.６ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム溶液（水６０ｍＬ中８.２８ｇ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で１.５時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物をセライトパッドを通じて濾過し、次いでこれをクロロホルムで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１００：１：１  クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム）により精製して、４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルバルデヒド３.３ｇ（二段階で収量４０％）を得た；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  ｄ  １９１.７、１５４.３、１４５.３、１３４.５、１３３.２、５５.１、４８.７、４６.３；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２０７.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
実施例１
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
窒素雰囲気下の火炎により乾燥させた（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）フラスコに、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（８３４μＬ、５.９７ｍｍｏｌ）を装入し、そして−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（５.９７ｍｍｏｌ、２.３８ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ）を滴下して加え、この溶液を０℃に１５分間温め、次いで再び−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（２.５ｍＬ）中の１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ピロリジン−２−オン（２.９１ｍｍｏｌ、６３２ｍｇ）を滴下して加え、次いで冷却浴を除去した。３０分後、クロロジエチルホスフェート（４１９μＬ、２.９１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そしてこの溶液を１.５時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２.５ｍＬ）中の４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルバルデヒド（６００ｍｇ、２.９１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そしてこの溶液を１８時間撹拌した。メタノールを添加し、そしてこの混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、シス及びトランス異性体（１ａ）６９２ｍｇを得た；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４０６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。これらの異性体をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭素上の１０％パラジウム（３００ｍｇ）を添加し、この混合物を５０ｐｓｉの水素下に置き、そして２８時間振盪した。次いでこの混合物をセライトを通じて濾過し、溶媒を真空中で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１１０：１：１  クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム）により精製して、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピロリジン−２−オン４６８ｍｇを得た；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  ｄ  １７５.７、１５８.０、１４８.２、１４７.６、１３９.５、１３７.２、１３６.９、１２５.９、１１９.７、５５.３、４９.７、４７.０、４６.４、４２.２、３５.５、３４.６、３１.６、２５.６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４０８.４（Ｍ＋Ｈ）＋。エナンチオマーを、クロマトグラフィーで（９２／８  ヘプタン−エタノール；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１０ｃｍ×２５ｃｍ；２７５ｍｌ／分；ｔ１＝約２１分；ｔ２＝約３２分）分離し得た。
【０１１１】
実施例２
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オンを、１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オンを用いて実施例１と類似の方法で調製した；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  ｄ  １７５.８、１５８.０、１４８.１、１４２.３、１３９.５、１３８.０、１３６.９、１２７.３、１２０.２、６８.６、５５.３、４９.７、４７.０、４６.４、４２.２、４１.２、３５.４、３４.２、２５.６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４３６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
一般方法Ｂ
０℃に冷却したテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解したスキーム２の式ＶＩＩＩに対応するホスホネート（１０ミリモル）を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１.１当量で１滴ずつ処理した。３０分間の撹拌後、テトラヒドロフラン２ｍＬ中のスキーム１又は２の式ＩＩＩに対応するアルデヒド１.１当量の溶液を添加し、そしてこの溶液を室温まで温めた。２０分後、この反応混合物をメタノールでクエンチし、シリカゲル上で吸収させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、シス−トランス異性体の混合物（式ＩＢ、スキーム２）を得た。このシス−トランス異性体混合物ＩＢをメタノールに溶解し、そして炭素上の１０％パラジウム（ＩＢの５０質量％）を添加した。この混合物を５０ｐｓｉの水素下に置き、そして５０℃で１０時間〜２４時間加熱した。この混合物をセライトを通じて濾過し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次の実施例の化合物を、この一般方法に従って、対応するホスホネートを使用して調製した。
【０１１３】
実施例３
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−モルホリン−３−オン
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−モルホリン−３−オン：13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  ｄ  １６９.６、１５８.０、１５０.１、１４６.８、１３９.６、１３６.９、１２６.４、１２５.２、１１２.５、７６.３、６３.６、５５.３、５０.３、４９.７、４６.４、３６.３、３４.８、３１.６；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例４
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン：13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  ｄ  １７２.８、１５８.０、１４９.５、１４８.７、１４１.２、１３９.１、１３６.７、１２６.２、１２５.８、５５.４、５１.８、４９.７、４６.４、４０.５、３５.８、３４.７、３１.６、２７.０、２３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４２２.４（Ｍ＋Ｈ）＋。エナンチオマーをクロマトグラフィーで（９０／１０  ヘプタン−エタノール；Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、１０ｃｍ×２５ｃｍ；２５０ｍＬ／分；ｔ１＝約９分；ｔ２＝約２４分）分離し得た。
【０１１５】
実施例５
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン：13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  ｄ  １７２.９、１５７.９、１４８.６、１４４.３、１４２.０、１３９.２、１３６.８、１２７.６、１２６.４、６８.６、５５.２、５１.８、４９.５、４６.３、４１.４、４０.５、３５.７、３４.１、２６.９、２３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４５０.４（Ｍ＋Ｈ）＋。エナンチオマーをクロマトグラフィーで（８５／１５  アセトニトリル−メタノール；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、１０ｃｍ×５０ｃｍ；２５０ｍＬ／分；ｔ１＝約１９分；ｔ２＝約２５分）分離し得た。
【０１１６】
製造例２
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチレン）−ピペリジン−２−オン
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１１.２ｍｍｏｌ、２.６ｇ）溶液を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２２.３ミリモル、２２.３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で一滴ずつ処理した。次いで、冷却浴を除去した。３０分後、この溶液を０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルバルデヒド（１１.２ミリモル、２.３ｇ）を滴下して加えた。冷却浴が終了するまで、この溶液を３時間撹拌した。メタノール約１０ｍＬを添加し、そしてこの反応混合物をシリカゲル上で吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１  クロロホルム−メタノールｗ／１％水酸化アンモニウム溶液）により精製して、３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチレン）−ピペリジン−２−オン１.８３ｇ（５７％）を得た；13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  ｄ  １６５.５３、１５５.９０、１４４.０６、１３９.９９、１３５.７５、１３３.６７、５５.３４、５５.１３、４９.００、４６.４５、４２.４５、３１.５５、２３.３８；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２８８.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
製造例３
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン
メタノール４０ｍＬ中の３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチレン）−ピペリジン−２−オン（６.２７ｍｍｏｌ、１.８３ｇ）及び炭素上の１０％パラジウム１ｇを含む混合物を５０ｐｓｉ水素下に置き、そして５０℃に２４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をセライト（TM）を通じて濾過した。濾液を真空中で濃縮して、３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン１.７８ｇを得た；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  ｄ  １７４.８９、１５７.９９、１４８.４８、１３９.１９、１３５.９３、５５.２５、４９.６０、４６.３０、４２.７１、３９.７８、３５.２６、２６.４８、２２.１２；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）２９０.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例６
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］ピペリジン−２−オン
トルエン（４ｍＬ）中の３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン（０.８６５ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）、４−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−テトラヒドロピラン（１.７３ｍｍｏｌ、４４１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１.７３ｍｍｏｌ、３２８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミン（１.７３ｍｍｏｌ、１８４μＬ）及び炭酸カリウム（１.３ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）の混合物を、１２０℃で２４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、固体を濾過して除き、そして得られる溶液を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１００：１  クロロホルム−メタノールｗ／１％水酸化アンモニウム）、次いでＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ３０×５０ｍｍ；４０ｍＬ／分；２１０ｎＭ；８分の勾配、９：１  水−アセトニトリルｗ／０.１％ギ酸と１：１  水−アセトニトリルｗ／０.１％ギ酸；およその保持時間＝３.９分）により精製した。水−アセトニトリル溶媒の除去後、残留物を塩化メチレンに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、表題化合物１２５ｍｇ（３１％）を得た；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  ｄ  １７２.９、１５８.０、１４８.６、１７４.２、１４１.５、１３９.１、１３６.７、１２６.５、１２６.２、６４.６、５５.３、５１.７、４９.６、４６.４、４０.５、３７.８５、３７.８１、３５.７、２９.３、２６.９、２３.０；ＭＳ（ＡＰ／ＣＩ）４６４.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月23日(2005.11.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式
【化１】
2008500381.tif 000014
の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
上記式中、Ｒ1は、下に示される式Ｇ1又はＧ2
【化２】
2008500381.tif 000015
の基であり、
式中Ｒ6は、水素若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲで、ここでＲは、Ｃ1〜Ｃ8直鎖若しくは分枝状アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル若しくはアリールであるか；又は
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリールで、ここでこのアリール部分は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びＳＯg（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されるフェニル若しくはナフチルで、ここでｇは０、１若しくは２であり；
各々のＲ13は独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジル、又はＧ1のピペラジン環の環炭素のうちの１つから、同じ環若しくは別の環の環炭素、若しくは利用可能な結合部位を有するピペラジン環の環窒素、若しくはＲ6が利用可能な結合部位を有する環構造を有するときにＲ6の環炭素への（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン架橋、又はＧ2のピペリジン環の環炭素のうちの１つから、同じ環若しくは別の環の環炭素、若しくは利用可能な結合部位を有するピペリジン環のアミン置換基、若しくはＲ6が利用可能な結合部位を有する環構造を有するときにＲ6の環炭素への（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン架橋であり；
ａは、０〜８であり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｙは、炭素、硫黄、窒素又は酸素であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ3は、ビニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒで、ここでＲは、直鎖若しくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、トリフルオロメチル若しくはアリールであるか；又は
Ｒ3は−（ＣＨ2）gＢで、ここでｇは０〜３であり、そしてＢは水素、フェニル、ナフチル、若しくは酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を環に含む５〜７員のヘテロアリール環であり、但しこの環は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことはできず、そしてここで上述のフェニル、ナフチル及びヘテロアリール環は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アリール（Ｃ＝Ｏ）、ヘテロアリール（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−、（Ｃ3〜Ｃ8）ヒドロキシシクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−から独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されてよく、そしてここで上述の（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル置換基の各々の１〜３の炭素原子は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されて、４〜８の原子を有するヘテロシクロアルキル置換基を形成してよく、但しこのヘテロシクロアルキル置換基は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことができず、そしてここで各々の（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリール（ここでこのアリール部分は、フェニル若しくはナフチルである）、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシから独立して選択される０〜３の置換基で独立して置換されてよく；
ここでＢがフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリールであるとき、Ｂは、フェニル、ナフチル、若しくは酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロアリール環から独立して選択される０〜３の置換基で場合により置換されてよく、但しこのヘテロアリール環は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことができず、そしてここで各々独立して選択されるフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリール置換基は、０、１、２若しくは３の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル若しくはハロ置換基で独立してそれ自体で置換されてよく、又はＢは、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨ、若しくはヒドロキシ若しくは−ＣＨ2ＯＨからオルト−ＣＯＯＨとともに形成されるラクトン、及び−ＳＯt（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（式中ｔは０〜２である）若しくは−ＣＯＮＲ14Ｒ15（式中、Ｒ14及びＲ15は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ベンジルから独立して選択されるか、若しくはＲ14及びＲ15は、それらに結合する窒素と一緒になって−ＣＯＮＲ14Ｒ15基の窒素に加えて、窒素、硫黄及び酸素から選択される０〜３のヘテロ原子を含んでよい５〜７員のヘテロアルキル環を形成し、ここでこのヘテロ原子のいずれかが窒素であるとき、これは、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル若しくはベンジルで場合により置換されてよく、但しこの環は、２つの隣接した酸素原子若しくは２つの隣接した硫黄原子を含むことができない）、若しくは−（ＣＨ2）vＮＣＯＲ16Ｒ17（式中、ｖは０〜３であり、そして−ＣＯＲ16及びＲ17は、それらに結合する窒素と一緒になって４〜６員のラクタム環を形成する）から独立して選択される０〜３の置換基で場合により置換されてよく；
ｎは、０、１又は２であり；
式中、破線は任意の二重結合を示す。
【請求項２】
Ｒ3が（ＣＨ2）gＢで、ここで、ｇが０であり、そしてＢがフェニル及びピリジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
フェニル又はピリジルが、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−、及び（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−から独立して選択される１〜３の置換基を有し、ここで上記の（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル置換基の各々の１、２又は３の炭素原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置換されて、４〜８の原子を有するヘテロシクロアルキル置換基を形成してよく、但しこのヘテロシクロアルキル置換基は、２つの隣接した酸素原子又は２つの隣接した硫黄原子を含むことができず、そしてここで各々の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリール、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシから独立して選択される１、２又は３の置換基で独立して置換されてよく、ここでこのアリール部分は、フェニル又はナフチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
フェニル又はピリジルが、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゼピニル又はトリアゼピニル、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルから独立して選択される１、２又は３の置換基を有し、ここで各々のこの置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルから独立して選択される１、２又は３の置換基で独立して置換されてよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
フェニル又はピリジルが、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル及びオキサジアゾリルから独立して選択される１、２又は３の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが炭素又は酸素であり、そしてｎが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−アリール及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルから選択され、ここで、このアリール部分はフェニル又はナフチルであり；Ｒ13が（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；ａが０〜３であり；そしてｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が、水素、メチル、エチル及びベンジルから選択され；Ｒ13がメチルであり；ａが０、１又は２であり；ｍが１であり；そしてｎが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピロリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−モルホリン−３−オン；
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチレン）−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］ピペリジン−２−オン；
（＋）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピロリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；
（＋）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−モルホリン−３−オン；
（＋）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］ピペリジン−２−オン；
（−）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピロリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；
（−）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−モルホリン−３−オン；
（−）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−ピペリジン−２−オン；
（−）−３−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−イルメチル）−１−［４−（４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］ピペリジン−２−オン
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
鬱病、不安、不安が随伴する鬱病、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動障害、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、癲癇から生じる発作の抑圧、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭部外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した気分障害及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変化、炭水化物欲求の遮断、黄体期後期不快気分障害、タバコ禁断症状に関連した症状、恐慌性障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心律動異常、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又はこれらに対する嗜癖から選択される薬物依存及び嗜癖、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、癲癇、アルツハイマー型老年認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）並びにツレット症候群から選択される哺乳動物の障害又は状態の処置に使用する薬学的組成物であって、このような障害又は状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できるキャリアを包含する薬学的組成物。
【請求項１１】
鬱病、不安、不安が随伴する鬱病、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動障害、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、癲癇から生じる発作の抑圧、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭部外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した気分障害及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変化、炭水化物欲求の遮断、黄体期後期不快気分障害、タバコ禁断症状に関連した症状、恐慌性障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心律動異常、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又はこれらに対する嗜癖から選択される薬物依存及び嗜癖、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、癲癇、アルツハイマー型老年認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）並びにツレット症候群から選択される哺乳動物の障害又は状態を処置する方法であって、このような障害又は状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩をこのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを包含する上記方法。
【請求項１２】
鬱病、不安、不安が随伴する鬱病、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動障害、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、癲癇から生じる発作の抑圧、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭部外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した気分障害及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変化、炭水化物欲求の遮断、黄体期後期不快気分障害、タバコ禁断症状に関連した症状、恐慌性障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心律動異常、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又はこれらに対する嗜癖から選択される薬物依存及び嗜癖、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、癲癇、アルツハイマー型老年認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）並びにツレット症候群から選択される哺乳動物の障害又は状態の処置に使用する薬学的組成物であって、５−ＨＴ1A受容体若しくは５−ＨＴ1B受容体又は５−ＨＴ1A受容体及び５−ＨＴ1B受容体の組み合わせの有効なアンタゴニスト、インバースアゴニスト又は部分アゴニストである量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容できるキャリアを包含する薬学的組成物。
【請求項１３】
鬱病、不安、不安が随伴する鬱病、心的外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、境界性人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動障害、ハンチントン病又はパーキンソン病の症状、痙縮、癲癇から生じる発作の抑圧、大脳虚血、食欲不振、失神発作、運動低下症、頭部外傷、薬物依存、早漏、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連した気分障害及び欲求障害、炎症性腸疾患、摂食行動の変化、炭水化物欲求の遮断、黄体期後期不快気分障害、タバコ禁断症状に関連した症状、恐慌性障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、過食症、食欲不振、肥満症、心律動異常、ニコチン若しくはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又はこれらに対する嗜癖から選択される薬物依存及び嗜癖、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、癲癇、アルツハイマー型老年認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）並びにツレット症候群から選択される哺乳動物の障害又は状態を処置する方法であって、５−ＨＴ1A受容体若しくは５−ＨＴ1B受容体又は５−ＨＴ1A受容体及び５−ＨＴ1B受容体の組み合わせの有効なアンタゴニスト、インバースアゴニスト又は部分アゴニストである量の請求項１に記載の化合物をこのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを包含する上記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
各々のＲ13は独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジル、又はＧ1のピペラジン環の環炭素のうちの１つから、同じ環若しくは別の環の環炭素、若しくは利用可能な結合部位を有するピペラジン環の環窒素、若しくはＲ6が利用可能な結合部位を有する環構造を有するときにＲ6の環炭素への（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン架橋、又はＧ2のピペリジン環の環炭素のうちの１つから、同じ環若しくは別の環の環炭素、若しくは利用可能な結合部位を有するピペリジン環のアミン置換基、若しくはＲ6が利用可能な結合部位を有する環構造を有するときにＲ6の環炭素への（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン架橋であり；
ａは、０〜８であり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｙは、炭素、硫黄、窒素又は酸素であり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はベンジルであり；
Ｒ3は、ビニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒで、ここでＲは、直鎖若しくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、トリフルオロメチル若しくはアリールであるか；又は
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
別段の記載がない限り、以下の反応スキーム及び議論中のＲ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ13、Ｇ1、Ｇ2、ａ、ｍ、ｎ及びＹは、上記で定義される通りである。別段の記載がない限り、反応条件は、当該分野で一般的に使用される不活性雰囲気、例えば窒素又はアルゴンを含
む。
【国際調査報告】
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