(57)【要約】  衝撃作動ヒートパッケージ（３２）を組み込んだエアロゾル薬剤送達デバイス（１０）が開示される。ヒートパッケージは衝撃点火器（４０）と、衝撃点火器置によって点火されると、発熱酸化還元反応を受ける燃料（５０）とを含む。開示された薬剤送達デバイスは、作動機構によって作動して、ヒートパッケージの外面上に置かれた薬剤を含む薄い固体膜（５６）を蒸発させることができる。加熱されると、そこから薬剤が選択的に気化される揮発性薬剤の金属配位錯体、詳細にはニコチンも開示される。さらに、ニコチン渇望症の治療および禁煙を達成するための、ニコチン金属塩錯体の薄膜を備えるエアロゾル薬剤送達デバイスの用途も開示される。【選択図】  図１
2008509907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの衝撃作動ヒートパッケージを備える薬剤送達デバイス。
【請求項２】
少なくとも１つの空気吸入口と少なくとも１つの排気口を有するマウスピースとを備える空気路を画成するハウジングと、
前記空気路内に配置された少なくとも１つの衝撃作動ヒートパッケージと、
前記少なくとも１つの衝撃作動ヒートパッケージ上に配置された少なくとも１つの薬剤と、
前記少なくとも１つの衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された機構と、
を備える薬剤送達デバイス。
【請求項３】
前記衝撃作動ヒートパッケージが、
機械的衝撃によって変形可能な領域を備えるエンクロージャと、
前記エンクロージャ内に配置されたアンビルと、
前記エンクロージャ内に配置されており、エンクロージャの前記変形可能な領域が変形すると点火されるよう構成された衝撃開始剤組成物と、
前記エンクロージャ内に配置されており、前記開始剤組成物によって点火されるよう構成された燃料と、
を備える、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４】
前記薬剤が薄膜として前記ヒートパッケージの表面上に配置されている、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項５】
前記薄膜の厚さが０．０１μｍ〜２０μｍの範囲にある、請求項４に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項６】
前記薄膜の厚さが０．５μｍ〜１０μｍの範囲にある、請求項４に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項７】
少なくとも２５０℃に加熱されると、前記薬剤が気化する、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項８】
前記薬剤が、アルブテロール、アルプラゾラム、アポモルヒネＨＣｌ、アリピプラゾール、アトロピン、アザタジン、ベンズトロピン、ブロマゼパム、ブロムフェニラミン、ブデソニド、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビノキサミン、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、シクレソニド、クレマスチン、クロニジン、コルヒチン、シプロヘプタジン、ジアゼパム、ドネペジル、エレトリプタン、エスタゾラム、エストラジオール、フェンタニル、フルマゼニル、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルフェナジン、プロピオン酸フルチカゾン、フロバトリプタン、ガランタミン、グラニセトロン、ヒドロモルフォン、ヒオスシアミン、イブチリド、ケトチフェン、ロペラミド、メラトニン、メタプロテレノール、メタドン、ミダゾラム、ナラトリプタン、ニコチン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシモルホン、ペルゴリド、パーフェナジン、ピンドロール、プラミペキソール、プロクロルペラジン、リザトリプタン、ロピニロール、スコポラミン、セレギリン、タダラフィル、テルブタリン、テストステロン、テトラハイドロカナビノール、トルテロジン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トロピセトロン、ザレプロン、ゾルミトリプタン、ゾルピデムのうちの少なくとも１つから選択されている、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項９】
前記薬剤が、ニコチン、プラミペキソール、および呼吸ステロイドからなる群から選択されている、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１０】
前記呼吸ステロイドが、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、およびトリアムシノロンアセトニドから選択されている、請求項９に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１１】
衝撃を与えるように構成された前記機構が、機械的に、電気的に、または吸入によって作動される、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１２】
衝撃を与える前記電気機構が、
前記空気路に結合された空気流検出アクチュエータと、
ヒートパッケージを作動するように構成された、前記空気流検出アクチュエータに結合された機構と、
を備え、
前記ヒートパッケージが、マウスピースによる呼吸によって発生する前記空気路内の空気流によって作動される、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１３】
衝撃を与えるように構成された呼吸機構が、
前記空気路に結合された圧力感知ダイヤフラムと、
前記ハウジング内に配置されており、解放されると前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された、予め付勢されたばねと、
前記ダイヤフラムおよびハウジングに回転可能に結合されたレバーであって、回転すると前記ばねを解放して前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与える、レバーと、
を備え、
前記ヒートパッケージが、前記マウスピースによる呼吸によって発生する前記空気路内の空気流によって作動される、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１４】
衝撃を与えるように構成された機械的作動機構が、
手動操作スイッチと、
前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された予め付勢されたばねと、
前記スイッチに結合されたレバーであって、作動すると前記ばねを解放して前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与える、レバーと、を備える、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１５】
衝撃を与えるように構成された機械的作動機構が、
手動操作スイッチと、
前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された形状体と、
前記形状体を推進させるように構成された予め付勢されたばねと、
前記スイッチに結合されたレバーであって、作動すると前記ばねを解放して、前記形状体を推進させて前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与える、レバーと、
を備える、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１６】
衝撃を与えるように構成された機械的作動機構が、前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された形状体を備える、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１７】
衝撃を与えるように構成された前記機械的作動機構が回転可能なスリーブを備え、このスリーブが回転するときにばねに応力を与えてばねを解放する、請求項１１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１８】
前記薄膜が薬剤の金属配位錯体を含む、請求項４に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１９】
前記金属配位錯体が少なくとも1つの金属塩と少なくとも１つの薬剤とを含む、請求項１８に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２０】
前記少なくとも1つの金属塩がＺｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ａｌ、およびそれらの混合物から選択されている、請求項１９に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２１】
前記固体薄膜が臭化亜鉛とニコチンの金属配位錯体を含む、請求項１８に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２２】
臭化亜鉛とニコチンとの割合が約１：２である、請求項２１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２３】
前記金属配位錯体が少なくとも1つの有機溶剤に溶解可能である、請求項１８に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２４】
前記金属配位錯体が１００℃〜５００℃の範囲の温度に加熱された前記薬剤を含むとき、前記薬剤が前記金属配位錯体から選択的に気化される、請求項１８に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの薬剤が、ニコチン、プラミペキソール、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、およびトリアムシノロンアセトニドから選択されている、請求項１５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２６】
前記ヒートパッケージが作動されると、前記薬剤を含むエアロゾルが空気路体に生成される、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２７】
エアロゾルを形成する前記薬剤の前記蒸気純度が少なくとも９５％である、請求項２６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２８】
前記空気路内を通る空気流が１０Ｌｍ／分〜２００Ｌｍ／分の範囲である、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２９】
前記デバイスが複数の衝撃作動ヒートパッケージを備える、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３０】
前記複数の衝撃作動ヒートパッケージのそれぞれが凹部内に配置されている、請求項３０に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３１】
前記デバイスがさらに、非作動ヒートパッケージに対する作動を進行するように構成された機構を備える、請求項３０に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３２】
少なくとも１つの空気吸入口と少なくとも１つの排気口を有するマウスピースとを備える空気路を画成するハウジングと、
前記空気路内に配置された２つ以上の衝撃作動ヒートパッケージと、
前記衝撃作動ヒートパッケージ上に配置された少なくとも１つの薬剤と、
非作動ヒートパッケージに対する作動を進行するように構成された機械的機構と、
前記少なくとも１つの衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された機械的作動機構と、
を備える薬剤送達デバイス。
【請求項３３】
前記排気口が約０．０１ｉｎ２〜１．５ｉｎ２の断面積を有する、請求項３２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３４】
前記空気路内を通る空気流が１０Ｌｍ／分〜２００Ｌｍ／分の範囲である、請求項３３に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３５】
少なくとも５個の衝撃作動ヒートパッケージを備える、請求項３２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３６】
少なくとも１０個の複数の衝撃作動ヒートパッケージを備える、請求項３５に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３７】
前記複数の衝撃作動ヒートパッケージのそれぞれが凹部内に配置されている、請求項３２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３８】
衝撃を与えるように構成された機械的作動機構が、
手動操作スイッチと、
前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された予め付勢されたばねと、
前記スイッチに結合されたレバーであって、作動すると前記ばねを解放して前記衝撃作動ヒートエレメントに衝撃を与える、レバーと、
を備える、請求項３２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３９】
衝撃を与えるように構成された機械的作動機構が、
手動操作スイッチと、
前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された形状体と、
前記形状体を推進させるように構成された予め付勢されたばねと、
前記スイッチに結合されたレバーであって、作動すると前記ばねを解放して、前記形状体を推進させて前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与える、レバーと、
を備える、請求項３２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４０】
衝撃を与えるように構成された前記機械的作動機構が、前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された形状体を備える、請求項３２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４１】
衝撃を与えるように構成された前記機械的作動機構が回転可能なスリーブを備え、このスリーブが回転するときにばねに応力を与えてばねを解放する、請求項３２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４２】
前記薬剤が薄膜として前記衝撃作動ヒートパッケージの表面上に配置されている、請求項３２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４３】
前記薄膜が薬剤の金属配位錯体を含む、請求項４２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４４】
前記金属配位錯体が少なくとも1つの金属塩と少なくとも１つの薬剤とを含む、請求項４３に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４５】
前記少なくとも1つの金属塩がＺｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ａｌの塩、およびそれらの混合物から選択されている、請求項４４に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４６】
前記薄膜が臭化亜鉛とニコチンの金属配位錯体を含む、請求項４２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４７】
臭化亜鉛とニコチンとの割合が約１：２である、請求項４６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４８】
前記少なくとも１つの薬剤が、アルブテロール、アルプラゾラム、アポモルヒネＨＣｌ、アリピプラゾール、アトロピン、アザタジン、ベンズトロピン、ブロマゼパム、ブロムフェニラミン、ブデソニド、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビノキサミン、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、シクレソニド、クレマスチン、クロニジン、コルヒチン、シプロヘプタジン、ジアゼパム、ドネペジル、エレトリプタン、エスタゾラム、エストラジオール、フェンタニル、フルマゼニル、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルフェナジン、プロピオン酸フルチカゾン、フロバトリプタン、ガランタミン、グラニセトロン、ヒドロモルフォン、ヒオスシアミン、イブチリド、ケトチフェン、ロペラミド、メラトニン、メタプロテレノール、メタドン、ミダゾラム、ナラトリプタン、ニコチン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシモルホン、ペルゴリド、パーフェナジン、ピンドロール、プラミペキソール、プロクロルペラジン、リザトリプタン、ロピニロール、スコポラミン、セレギリン、タダラフィル、テルブタリン、テストステロン、テトラハイドロカナビノール、トルテロジン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トロピセトロン、ザレプロン、ゾルミトリプタン、ゾルピデムのうちの少なくとも１つから選択されている、請求項３２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４９】
前記少なくとも１つの薬剤が、ニコチン、プラミペキソール、および呼吸ステロイドからなる群から選択されている、請求項３２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項５０】
前記呼吸ステロイドが、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、およびトリアムシノロンアセトニドから選択されている、請求項４９に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの薬剤が、ニコチン、プラミペキソール、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、およびトリアムシノロンアセトニドから選択されている、請求項３２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項５２】
薬剤を患者に送達する方法であって、
薬剤送達デバイスを設けるステップを備え、
前記薬剤送達デバイスが、
少なくとも１つの空気吸入口と少なくとも１つの排気口を有するマウスピースとを備える空気路を画成するハウジングと、
前記空気路内に配置された少なくとも２つ以上の衝撃作動ヒートパッケージと、
前記少なくとも２つ以上の衝撃作動ヒートパッケージ上に配置された少なくとも１つの薬剤と、
前記衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された機構と、
を備え、
さらに、
前記マウスピースと通して吸入するステップと、
衝撃を与えるように構成された機構を作動するステップと、
を備える方法であって、
前記衝撃作動ヒートパッケージが少なくとも１つの薬剤を気化して、患者が吸入する空気路内に薬剤を含んだエアロゾルを生成する、方法。
【請求項５３】
少なくとも１つの空気吸入口と少なくとも１つの排気口を有するマウスピースとを備える空気路を画成するハウジングと、
前記空気路内に配置されるように構成された複数の衝撃作動ヒートパッケージと、
前記少なくとも１つの衝撃作動ヒートパッケージ上に配置された少なくとも１つの薬剤と、
前記衝撃作動ヒートパッケージのそれぞれの上に配置される少なくともに１つの薬剤を含む薄膜と、
前記空気路内に配置された少なくとも１つの衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された少なくとも１つのばねに結合された、手動操作スイッチと、
を備え、
作動されると、前記薬剤を気化して、前記空気路内に前記薬剤を含むエアロゾルを生成する、薬剤エアロゾル送達デバイス。
【請求項５４】
ニコチンを含む凝結エアロゾルを投与することによりニコチン渇望症を治療し、禁煙を実現する方法。
【請求項５５】
前記ニコチンエアロゾルが、衝撃作動ヒートパッケージを備える薬剤送達デバイスによって提供される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ニコチンエアロゾルが、ニコチンの金属配位錯体を含む薄膜からニコチンを選択的に気化することにより生成される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
金属配位錯体を含む薄膜であって、この金属配位錯体が、加熱されると前記金属配位錯体から選択的に気化する揮発性化合物を含む、薄膜。
【請求項５８】
前記薄膜が薬剤の金属配位錯体を含む、請求項５７に記載の薄膜。
【請求項５９】
前記金属配位錯体が少なくとも1つの金属塩と少なくとも１つの薬剤とを含む、請求項５８に記載の薄膜。
【請求項６０】
前記少なくとも1つの金属塩がＺｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ａｌの塩、およびそれらの混合物から選択されている、請求項５９に記載の薄膜。
【請求項６１】
前記薬剤が、ニコチン、プラミペキソール、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、およびトリアムシノロンアセトニドからなる群から選択されている、請求項５８に記載の薄膜。
【請求項６２】
前記薄膜が臭化亜鉛とニコチンの金属配位錯体を含む、請求項５８に記載の薄膜。
【請求項６３】
臭化亜鉛とニコチンとの割合が約１：２である、請求項６２に記載の薄膜。
【請求項６４】
前記金属配位錯体が少なくとも1つの有機溶剤に溶解可能である、請求項５８に記載の薄膜。
【請求項６５】
前記金属配位錯体が１００℃〜５００℃の範囲の温度に加熱された前記薬剤を含むとき、前記薬剤が前記金属配位錯体から選択的に気化される、請求項５８に記載の薄膜。
【請求項６６】
前記薄膜の厚さが０．０１μｍ〜２０μｍの範囲にある、請求項５８に記載の薄膜。
【請求項６７】
前記薄膜の厚さが０．５μｍ〜１０μｍの範囲にある、請求項５８に記載の薄膜。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[001]本発明は、衝撃作動ヒートパッケージを組み込んだエアロゾル薬剤送達デバイスに関する。薬剤送達デバイスは、薬剤を含んだ薄膜を蒸発させる作動機構によって作動する。これらの薄膜は固体または粘性液体から構成できる。本発明はさらに、加熱されると選択的に気化する揮発性化合物の金属配位錯体を含んだ薄膜に関する。より詳細には、本発明は、ニコチン渇望を治療するためおよび禁煙を達成するための、ニコチン金属塩錯体の薄膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
[002]ニコチンは喫煙者の肺を通して吸収されるため、喫煙によって、ニコチンの血中濃度は最初に急激に上昇する。一般的に、３０〜４０ｎｇ／ｍＬのタバコによって、喫煙後１０分以内に血中濃度がピークに達する。ニコチンの血中濃度が急激に上昇するのは、中枢神経系内のニコチン様コリン受容体および、喫煙者が遭遇する徴候を誘発する自律神経節でのシナプス後部効果に原因があると想定されているが、禁煙中止に伴う渇望症に原因する場合もある。
【０００３】
[003]数多くのニコチン置換療法が開発されてきたが、如何なる療法も、喫煙により生じる全身のニコチン血中濃度の薬物動態プロファイルを再現するようには思われない。結果的に、従来のニコチン置換療法は、喫煙者を禁煙させるのに特に効果的ではないことがわかってきた。例えば、禁煙治療におけるニコチン置換用に市販されている製品の多くは、血中のニコチンの安定したベースライン濃度を提供することを意図している。ニコチンチューインガムと経皮的ニコチンパッチは２つの禁煙製品の例であり、これら製品は、約３０分超の間のタバコによって生じるニコチン血中濃度と同等の濃度を実現するが、喫煙によって発生するニコチンの血中濃度の最初の急激な上昇を再現しない。ニコチンガムは、患者が噛むとゆっくりとニコチンを放出するイオン交換樹脂で、口腔内に存在するニコチンは、口腔吸収によって体循環される。ニコチンパッチでは、使用者のニコチン血中濃度は低く、一定になる。したがって、ニコチンガムも経皮的ニコチンも両方とも、喫煙によって発生するニコチン血中濃度の薬物動態プロファイルを再現せず、したがって、禁煙を試みるとき、喫煙者の多くに渇望症を体験させる要求を満たさない。
【０００４】
[004]ニコチン蒸気を発生する吸入製品も効果的ではない。この理由は、吸入された蒸気は、主に舌、口腔、喉を通って吸収され、肺内に堆積しないからである。噛みタバコや経口噛みタバコ、タバコにおい袋といった無煙ニコチン製品は、ニコチンを頬粘膜へ運ぶ。頬粘膜は、ニコチンガムの場合と同様に、放出されたニコチンがゆっくりと非効率的にしか吸収されない。これらの製品によるニコチン血中濃度は、約１２ｎｇ／ｍＬの最大ニコチン血中濃度（この濃度は、１本のタバコを吸うことによって達するピーク値の半分より少ない）に達するのにおよそ３０分を要する。口腔吸収経路を使用することで低いニコチン血中濃度を得るのは、最初に肝臓代謝を通過することに起因する可能性がある。
【０００５】
[005]口腔内に投与された製剤およびロゼンジ剤も比較的効果が小さい。
【０００６】
[006]２００ｍｓｅｃ未満の間に最高温度６００℃において空気流内で薬剤の薄膜を急速蒸発させることによって、薬剤の劣化を最小限にした高収率で高純度の薬剤エアロゾルを生成できる。濃縮薬剤エアロゾルを利用して、吸入医療デバイスを用いて薬剤を効果的に肺に送達することができる。金属基板上に付着された薬剤の薄膜が電気的な抵抗加熱によって蒸発するデバイスおよび方法が実証されてきた。エンクロージャ内で発熱金属酸化還元反応を受ける燃料を含むことができる、化学的ベースのヒートパッケージを利用して、薄膜を蒸発させることができる急速熱衝撃を発生することにより、高純度のエアロゾルを生成することもできる。このことは、例えば２００４年５月２０日付で出願された、発明の名称「Ｓｅｌｆ−Ｃｏｎｔａｉｎｅｄ  ｈｅａｔｉｎｇ  Ｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ−Ｓｕｐｐｌｙ  Ｕｎｉｔ  Ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  Ｓａｍｅ」の米国出願第１０／８５０，８９５号および、２００４年５月２０日付で出願された、発明の名称「Ｐｅｒｃｕｓｓｉｖｅｌｙ  Ｉｇｎｉｔｅｄ  ｏｒ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  Ｉｇｎｉｔｅｄ  Ｓｅｌｆ−Ｃｏｎｔａｉｎｅｄ  Ｈｅａｔｉｎｇ  Ｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｐｐｌｙ  Ｕｎｉｔ  Ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  Ｓａｍｅ」の米国出願第１０／８５１，８８３号に開示され、その両方の全内容は参照として本明細書に組み入れられる。これらのデバイスおよび方法は、物理的および化学的に安定した固体として堆積可能な化合物と共に用いるのに適している。金属表面に堆積した直後に気化するのでなければ、液体は表面から蒸発または拡散できる。したがって、このようなデバイスを利用して液体を気化できるが、液剤を使用することはある種の望ましくない複雑性を加えることになる。ニコチンは常温で液体であって、蒸気圧が比較的高い。したがって、公知のデバイスおよび方法は、特に、液剤を用いたニコチンエアロゾルを生成するのに適さない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[007]したがって、喫煙によって得られる薬物動態プロファイルと同様の薬物動態プロファイルを与え、それによって禁煙に伴う渇望症に直接的に対処するニコチン置換療法の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[008]したがって、本発明の第１の態様によれば、空気路を画成するハウジングを備える薬剤送達デバイスであって、空気路は、少なくとも１つの空気吸入口と少なくとも１つの排気口を有するマウスピースと、空気路内に配置された少なくとも１つの衝撃作動ヒートパッケージと、少なくとも１つの衝撃作動ヒートパッケージ上に配置された少なくとも１つの薬剤と、少なくとも１つの衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるように構成された機構とを備える薬剤送達デバイスが提供される。薄膜（固体または粘性液体のいずれか）としてコーティング可能な薬剤は、本発明のこの態様に特に適している。同様に、以下に説明するとおり、錯体を形成し、その後薄膜としてコーティング可能な揮発性または液体の薬剤も、本発明のこの態様において用いるのに適している。明確にするため、本明細書における「衝撃作動ヒートパッケージ」とは、衝撃によって発火または作動が可能なように構成されたヒートパッケージを意味している。「非作動ヒートパッケージ（ｕｎａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｈｅａｔ  ｐａｃｋａｇｅ  ｏｒ  ｎｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｈｅａｔ  ｐａｃｋａｇｅ）」とは、本明細書では、デバイス内の衝撃作動ヒートパッケージであって、ヒートパッケージ自体はそのように位置すると衝撃によって作動するよう構成されてはいるが、直接的に衝撃を与えられ発火可能なようにはデバイス内にまだ位置していない衝撃作動ヒートパッケージのことを指す。
【０００９】
[009]本発明の第２の態様は、機械的衝撃によって変形可能な領域を含んだエンクロージャと、エンクロージャ内に配置されたアンビルと、エンクロージャ内に配置された衝撃開始剤組成物であって、エンクロージャの変形可能な領域が変形すると点火されるよう構成された衝撃開始剤組成物と、エンクロージャ内に配置され、開始剤組成物によって点火されるよう構成された燃料と、を備える衝撃作動ヒートパッケージを提供する。
【００１０】
[010]本発明の第３の態様は、揮発性化合物を含んだ金属配位錯体、特にニコチンの金属配位錯体であって、化合物は加熱されると選択的に気化可能な金属配位錯体を提供する。
【００１１】
[011]本発明の第４の態様は、化合物を含んだ金属配位錯体を場合によって含む薄膜から、この化合物を選択的に気化することによって化合物のエアロゾルを生成する方法を提供する。
【００１２】
[012]本発明の第５の態様は、
少なくとも１つの空気吸入口と少なくとも１つの排気口を有するマウスピースを備える空気経路を画成するハウジングと、空気路内に配置された少なくとも２つ以上の衝撃作動ヒートパッケージと、衝撃作動ヒートパッケージ上に配置された少なくとも１つの薬剤と、衝撃作動ヒートパッケージに衝撃を与えるよう構成された機構とを有する、薬剤送達デバイスを設けるステップと、
マウスピースから吸入するステップと、
衝撃が与えられるよう構成された機構を作動するステップと、
を含んだ、薬剤を患者に供給する方法を提供するものであり、
衝撃作動ヒートパッケージは少なくとも１つの薬剤を気化して、患者が吸入する空気路内に薬剤を含んだエアロゾルを生成する。
【００１３】
[013]本発明の第６の態様は、ニコチンエアロゾルを用いて、ニコチン渇望症の治療と禁煙をする方法を提供する。
【００１４】
[014]以上の一般的な説明と以下の詳細な説明は両方とも例示および説明のためだけであって、特許請求の範囲に記載されるとおり、ある特定の実施形態に限定されないことは理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
[025]次に本発明の実施形態を詳細に説明する。本発明の特定の実施形態が記載されているが、これは本発明の実施形態をそれら記載の実施形態に限定することを意図するものではないことは理解される。本発明の実施形態の記載では、代替物、変更形態および均等物を、添付の特許請求の範囲で定義されているとおり、本発明の実施形態の精神と範囲内に含むものとする。
【００１６】
[026]特に指定しない限り、明細書および特許請求の範囲で用いられる量、条件などを表現する全ての数字は、いずれの場合にも、用語の「約」を伴うと理解されるべきである。
【００１７】
[027]本出願においては、特に指定しない限り、単数形を使用する場合は複数形を含む。本出願において、特に指定しない限り、「または」を使用する場合は「および／または」を意味する。さらに、用語の「含んでいる」、ならびに「含む」や「含まれた」といった他の活用形の使用は、限定的ではない。また、「要素」または「構成要素」などの用語は、特に指定しない限り、１つのユニットを備える要素および構成要素と、２つ以上のサブユニットを備える要素および構成要素の両方を範囲に含む。
【００１８】
[028]薬剤を含んだ薄膜の気化を利用して、薬剤のエアロゾルを使用者に投与することができる。薬剤の固体薄膜を気化することによってエアロゾルが生成される吸入薬剤送達デバイスが、例えば米国特許出願第１０／８５０，８９５号に記載され、その開示は参照として本明細書に組み入れられる。このようなデバイスでは、患者がデバイスを吸入すると、その上に薬剤の薄い固体膜が置かれた加熱要素が作動する。高速熱衝撃によって薬剤が気化され、患者の吸入により発生する空気流内にエアロゾルを生成する。エアロゾルが患者により吸入され、患者の肺に送達され、そこで薬剤が患者の体循環に急速に効率的に吸収される。燃料が発熱金属酸化還元反応を受けて熱を供給することにより、物質を気化できるデバイスも記載されている（例えば、「スタッカートデバイスの利用」を参照のこと）。本明細書に開示する揮発性化合物の金属配位錯体の薄膜は、同様のデバイスで同様の方法で用いられて、高純度の薬剤エアロゾルを生成することができる。
【００１９】
[029]ニコチン渇望症の治療と禁煙は、喫煙中に発生るニコチン血中濃度の急激な上昇を再現する治療計画および／または療法によって対処することができる。典型的には、喫煙者は、約５分間に約１０回吸入する。したがって、喫煙の使用プロファイルをシミュレート可能なニコチン送達デバイスは、１回が約２００μｇのニコチンを５〜２０回投与分含み、その後、ニコチンは、使用者が欲すると断続的に放出される。このようなプロトコルは、例えば、２００４年６月３日付で出願された、発明の名称「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄｏｓｅ  Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌｓ」の米国出願第１０／８６１，５５４号で開示されているように、先に記載した携帯型多回投与薬剤送達デバイスに適用できるが、このようなデバイスは、薄い固体膜を気化するために電気的な抵抗加熱を採用し、したがってバッテリなどの比較的高価でかさばる電源を必要とする。バッテリを組み込まず、簡単に使い捨て可能で、大量に、低コストで製造しやすい携帯型多回投与薬剤送達デバイスは、ニコチン置換療法に特に有用である。機械的に作動し、衝撃で点火する化学ヒートパッケージは、携帯型多回投与および単一投与薬剤送達デバイスで用いるための、薬剤の薄膜を気化することが可能な、小型で内蔵型加熱システムを提供することができる。
【００２０】
[030]図１は、衝撃ヒートパッケージを組み込んだ多回投与薬剤送達デバイスおよび機械的作動機構の等角図である。薬剤送達デバイス１０は、末端部１２とマウスピース１４とを備えるハウジングを備える。末端部１２とマウスピース１４は、少なくとも１つの（隠れた）空気吸入口１６と、マウスピース１４で形成された少なくとも１つの排気口１８とを有する内部空気路を画成している。手動で作動する押しボタン式のスイッチ２０が末端部１２に組み込まれている。末端部１２とマウスピース１４は、接合部分２２で分離可能に、回転可能に、または固定して接続することができる。薬剤送達デバイス１０の寸法は、デバイスが簡単に人間工学的に取り扱うことができるような寸法である。ニコチン置換療法の目的で、薬剤送達デバイス１０の外観と感触は、タバコ、シガリロまたは葉巻と類似であることが有益である。例えば、特定の実施形態においては、末端部１２の長さは１．４インチ、外径が１．２インチで、マウスピース１４の長さが１．８インチから２．５インチである。マウスピース１４は接合部分２２で末端部１２と同じ直径を有し、使用者が便利で快適であるよう、さらに薬剤エアロゾルを使用者の肺に吸入および送達しやすくするために、必要に応じて排気口１８に向かってテーパ状になっている。排気口１８の断面面積は約０．０１ｉｎ２から１．５ｉｎ２の範囲にすることができる。末端部１２とマウスピース１４とで形成された内部空気路は、吸入中に通常生成される空気流量を含むことができる。例えば、末端部１２とマウスピース１４によって画成された空気路は、１０Ｌ／分〜２００Ｌ／分の範囲の空気流量を含むことができる。末端部１２とマウスピース１４は、ポリマーもしくはポリマー複合材料から、または例えば、金属、合金、複合材料、セラミックスおよびそれらの混合物などを含む、内部構成要素に構造的支持を与えるに任意の他の材料から形成することができる。末端部１２とマウスピース１４の外面はさらにテクスチャ加工を施すことができ、または触感および／または意匠性を向上させるために成形挿入体を含むことができる。末端部１２とマウスピース１４の肉厚は、送達デバイスに機械的完全性を与え、内部構成部品に物理的支持を与える厚さであればどのような厚さであってもよい。特定の実施形態においては、末端部１２とマウスピース１４は、低価格のプラスチックおよび／またはプラスチック部品を用いた射出成形法によって製造することできる。
【００２１】
[031]図２は、多回投与薬剤送達デバイス１０の切り取り断面図を示している。マウスピース１４は、接合部分２２で摺動可能に末端部１２に接続され、図２に示すように、部分的に分解された構造で、末端部１２からわずかに離れるように引っ張られている。マウスピース１４は、孔２７を有する内部バッフル２５を含んでいる。特定の実施形態においては、接合部分２２での摺動可能な接続を利用して、末端部１２に対してマウスピース１４を回転させて末端部１２内に保持された構成部品に対して孔２７の方向を決め、詳細に、孔２７を個々のヒートパッケージ３２に位置合わせできる。バッフル２５は空気路内を流れる空気を方向変更させて孔２７を通るようにする。患者がマウスピース１４により吸入すると、空気が空気吸入口１６に入り、複数の孔６３を通って、バッフル２５で孔２７を通るよう方向転換され、排気口１８を通ってデバイスから出る。
【００２２】
[032]使用者にニコチンなどの薬剤を送達するために、少なくとも１つのヒートパッケージ３２の外面３０から薬剤が気化する。複数のヒートパッケージ３２、例えば５〜３０個のヒートパッケージが各薬剤送達デバイス１０内に収容されている。
【００２３】
[033]図３は、ヒートパッケージ３２の一実施形態の断面図を示している。各ヒートパッケージ３２は衝撃イグナイタ４０と加熱要素３９とを含んでいる。衝撃イグナイタ４０は、機械的に変形可能な管４２と、変形可能な管４２内に同軸で配置され、窪み４６で所定位置に保持されたアンビル４４とを含んでいる。開始剤組成物４８がアンビル４４の領域に配置されている。十分な力で機械的衝撃が与えられると、変形可能な管４２が変形し、変形可能な管４２とアンビル４４との間の開始剤組成物４８を圧縮して、開始剤組成物４８を急激に燃焼して火花を散らす。加熱要素３９の内部５２は、点火すると急速に強い熱衝撃を生じる燃料５０が含まれている。燃料の適切な例が本明細書に開示されている。加熱要素３９の外面５４は、薬剤または薬剤含有成分の薄膜５６を有している。開始剤組成物４８が急激に燃焼すると、燃料５０が発火する。燃料５０が燃焼することで生成された熱は、加熱要素３９の外面５４を加熱する。外面５４からの熱エネルギーが伝わり、外面５４から薬剤または薬剤含有成分の薄膜５６が蒸発する。薬剤蒸気がデバイス１０（図１〜２参照）内の空気流で凝結して、薬剤エアロゾルを生成する。
【００２４】
[034]図２においては、ヒートパッケージ３２は隙間を空けた構成で示されており、これは各ヒートパッケージ３２を隣接のヒートパッケージから分離する形態物がないことを意味している。図４は、複数のヒートパッケージを組み込んだ多回投与薬剤送達デバイスの別の実施形態を示している。図４において、ヒートパッケージ３２は封止された円筒形のエンクロージャから形成されている。各ヒートパッケージ３２の一端は、衝撃イグナイタ１１０を備え、対向端部は、加熱要素１１１を備える。各ヒートパッケージ３２は取付け板５５によって保持されている。各ヒートパッケージ３２の加熱要素１１１は円筒形の凹部６０内に配置されている。図５は、円筒形の凹部５０内に配置されたヒートパッケージ３２をより明確に示している。凹部６０はヒートパッケージ３２から気化した薬剤が隣接するヒートパッケージに蒸着するのを防ぐことができる。隣接するヒートパッケージ上への気化した薬剤の堆積を防ぐことは、デバイスがそれぞれ作動して生成された薬剤エアロゾルの量を一定に保つのに有用で、および／または高純度のエアロゾルを生成しやすくすることができる。
【００２５】
[035]図４はまた、２つの部材１１２を備える係合アーム５３の構造をより明確に示している。２つの部材１１２は、係合アーム５３の軸に垂直で、ねじりばね４１、４３のストライカアーム（図示せず）を、ヒートパッケージ３２の衝撃イグナイタの端部１１０に押したり引いたりするために用いられる。衝撃イグナイタの端部１１０の方にストライカアームを押したり引いたりすることによって、ストライカアームは、次の非作動ヒートパッケージ３２に自由に衝撃を与える。図４はまた、凹部６０内に配置され、末端部１２の内部に向かって延びるロッド１１３も示している。ロッド１１３は、デバイスを最初に使用する前に、予め付勢された位置でストライカアームを保持する機械的な係止部として働く。例えば、使用者が図４で示されたデバイスを最初に使用する場合、ストライカアームは、予め付勢された状態でロッド１１３上に置かれている。最初の使用中、使用者がプッシュアウト・スイッチ２０を押し出すと、係合アーム５３がストライカアームをロッド１１３からはずして押したり引いたりし、それによってストライカアームが、第１のヒートパッケージ３２の衝撃イグナイタ１１０に衝撃を与えるようになる。第１のヒートパッケージ３２は、ここで、予め付勢された状態でストライカアームを保持する。２回目に使用する間は、使用者がプッシュアウト・スイッチ２０を押すと、係合アーム５３は第１のヒートパッケージ３２をストライカアームからはずして押したり引いたりし、それによってストライカアームが、第２のヒートパッケージ３２の衝撃イグナイタ１１０に衝撃を与えるようになる。全てのヒートパッケージ３２が作動するまでこの手順を繰り返すことができる。
【００２６】
[036]図２および図４に示したデバイスを使用して、薬剤などの物質のエアロゾルを患者に投与できる。各ヒートパッケージ３２は物質または薬剤の薄膜で被膜することができる。患者がマウスピース１４により吸入すると、デバイスを通る空気流が発生され、同時にプッシュアウト・スイッチ２０を作動させると、ヒートパッケージ３２が物質または薬剤を気化させる。物質または薬剤は、その後、空気流内で凝結して物質または薬剤のエアロゾルを生成し、患者に吸入される。
【００２７】
[037]特定の実施形態においては、多回投与薬剤送達デバイスの全体の組立て長さは、約３インチ〜６インチの範囲にあり、特定の実施形態では、約４インチ〜約４．６インチの範囲にある。
【００２８】
[038]図２に示されているとおり、末端部１２には、単一ユニットを形成するよう固定接続された基底部３５と取付け部３７とが含まれている。基底部３５は１つ以上の空気吸入口１６と、衝撃イグナイタを作動させるために衝撃力を与えるよう構成されたレボルバ機構３８と、手動で作動するプッシュアウト・スイッチ２０とを含む。空気吸入口１６は、末端部１２の一端で１つ以上の孔を含んでいる。レボルバ機構３８は、第１ねじりばね４１と第２ねじりばね４３とが取り付けられた軸を含む。ねじりばね４１、４３は、レボルバ機構３８回りに巻きつけられ、軸３８に固定された第１端部４５と第２端部またはストライカアーム４７とがヒートパッケージ３２の衝撃イグナイタの方へ延び、衝撃を与えることができる。手動スライド４９と圧縮ばね５１と係合アーム５３とを含んだプッシュアウト・スイッチ２０も末端部１２に組み込まれている。ばね５１は、スライド２０を押込み位置、つまり非作動位置に保持している。非作動位置では、ストライカアーム４７はヒートパッケージ３２または静止ピン（図示せず）に対向して置かれている。スライド２０を押し出すことによって、係合アームがヒートパッケージ３２をはずれてストライカアーム４７を引っ張り、それによってストライカアーム４７は次のヒートパッケージの衝撃イグナイタに自由に衝撃を与える。
【００２９】
[039]取付け部３７は、複数のヒートパッケージ取付け孔６１と複数の空気孔６３と回転軸３８が挿入されるアクセス孔６５とを有する取付け板５５を含んでいる。ヒートパッケージ３２は、ヒートパッケージ取付け孔６１に挿入され、締まり嵌め、プレス嵌め、接着組成物または他のそのような方法で所定位置に保持することができる。ヒートパッケージ３２は回転軸３８の回りに間隔を空けて位置する。空気孔６３が各ヒートパッケージ３２の周りに位置し、これにより、十分な空気流が各ヒートパッケージを通って、ヒートパッケージの表面から気化する物質または薬剤を生成できる。
【００３０】
[040]回転軸３８の第１端部６７が基底部３５の空気吸入端部に固定して取り付けられる。デバイス１０を組み立てるために、回転軸３８をアクセス孔６５に挿入することによって、取付け部３７が基底部３５上に配置される。その後、マウスピース１４が取付け部３７の上に挿入され、所定位置に固定される。
【００３１】
[041]ねじりばねとプッシュアウト・スイッチを用いた機械機構以外の作動機構を用いて、衝撃イグナイタを作動するよう機械的な衝撃を与えることもできる。このような作動機構には、機械機構、電気機構および吸入機構が含まれている。他の機械機構の例として、これに限定されないが、圧縮ばねを解放して衝撃イグナイタに衝撃を与えることと、本体を解放または推進して衝撃イグナイタに衝撃を与えることと、レバーを移動して予め付勢されたばねを解放することと、デバイスの一部を回転させてばねに応力を加えて解放することにより衝撃イグナイタに衝撃を与えることとが含まれている。特定の薬剤送達デバイスで採用される機構に関係なく、作動機構は、衝撃イグナイタの外壁を変形し、開始剤組成物を急激に燃焼させるのに十分な衝撃力を発生する。
【００３２】
[042]特定の実施形態においては、薬剤送達デバイスは、単一のヒートパッケージを備える単一投与デバイスである。特定の実施形態では、１つ以上の衝撃点火ヒートパッケージを備える部分と、作動機構を備える部分とが使用者によって分離可能であり、１つ以上のヒートパッケージが作動すると、薬剤が被膜された未使用のヒートパッケージを備える新しい部分が挿入されて、作動機構を備える部分が再利用される。特定の実施形態においては、１つ以上のヒートパッケージと作動機構とは、使用者によって分離可能なように設計されていない単一のユニットとして設けることができる。このような実施形態においては、１回以上の投与が行われた後、デバイス全体を廃棄することができる。したがって、特定の実施形態においては、衝撃作動ヒートパッケージを備える薬剤送達デバイスは、低価格で使い捨ての部品および材料を含む。
【００３３】
[043]図６Ａ〜図６Ｆは、衝撃イグナイタを備えるヒートパッケージの実施形態を示している。図６Ａ〜図６Ｆに示されたヒートパッケージ７０は、第１端部７２と第２端部７４とを有する封止された管またはシリンダ７６を実質的に備える。携帯型医療器具で使用するために、ヒートパッケージは点火しても封止されたままであり、燃料が燃焼することによって生成するどのような内部圧力にも耐えることが重要である。図６Ａおよび図６Ｃ〜図６Ｆにおいて、ヒートパッケージ７０の第１端部７２は、管状の本体部７６と一体化、または管状の本体部７６として同一部品から形成されている。図６Ｂにおいては、第１端部７２は別個の部分で、第２端部７４は別個の部分である。部分７２、７４は開始剤および燃料組成物の燃焼中に生成された圧力および温度に耐えることが可能な任意の適切な手段（例えば、はんだ付け、溶接、圧着、接着固定、機械結合など）によって接合部分７８で封止される。第２端部７４も同様の手段によって封止され、特定の実施形態においては、熱導電性または非導電性である挿入体を含むことができる。
【００３４】
[044]図６Ａは、窪み８６、８７で所定位置に保持された同軸に位置したアンビル８０を有するヒートパッケージ７０の一実施形態を示している。アンビル８０によってヒートパッケージ７０の長さが実質的に延びている。開始剤組成物８２の薄い被膜がアンビル８０の一端に置かれ、本明細書で開示された金属酸化／還元燃料組成物の被膜８４がアンビル８０の他端に置かれている。窪み８７によって、アンビル８０と管７０の内壁との間に空間ができ、開始剤組成物８２の急激な燃焼中に生成された火花が燃料組成物８４に衝突して点火することができる。アンビル８０は、より多くの量の燃料を保持しやすくするため、および／または組み立てやすくするための形態物を含むことができる。例えば、燃料８４が配置されるアンビル８０の端部にはフィンまたはのこぎり形状を設けて、表面面積を増加させることができる。
【００３５】
[045]図６Ｂは、ヒートパッケージ７０の長さよりも短く延びたアンビル９０を有するヒートパッケージ７０の一実施形態を示している。アンビル９０は、アンビル９０の一端に向かって窪み９４で管９２内に同軸で保持されている。アンビル９０と管９２の内壁との間の空間内の障害物を最小限または除去することによって、開始剤組成物８２から放射した火花が燃料９８に衝突点火しやすくすることができる。図６Ｂに示されたヒートパッケージ７０を形成する第１および第２部分７２、７４は接合部分７８で封止される。燃料９８が第１部分７２内に置かれている。アンビル９０が短いことによって、第１部分７２の全領域を燃料９８で充填できる。
【００３６】
[046]図６Ｃでは、アンビル１００が燃料を含んでいる。開始剤組成物８２がアンビル１００の表面の一部に置かれている。開始剤組成物８２を作動させることによってアンビル１００を点火させることができる。端部１０２は、ヒートパッケージ７０を取り付けやすくするために、熱絶縁性の材料でできている。ヒートパッケージのほぼ全長に延びる燃料を使用することによって、有効な加熱面積をより大きくすることができる。
【００３７】
[047]図６Ｄは、アンビル１０６の前方端部１０４が、例えば、燃料１０１をシリンダ端部７２内に装填するよう用いることができる、高ピッチで薄肉のオーガで形成されたヒートパッケージ７０の一実施形態を示している。このような設計は、ヒートパッケージを製造しやすくするのに有益である。
【００３８】
[048]図６Ｅは、アンビル９０が管７６の全長の一部まで延び、管７６の内部の大部分が燃料９９で充填されたヒートパッケージ７０の一実施形態を示している。アンビル９０は窪み９４によって所定位置に保持されている。開始剤組成物８２がアンビル９０上に置かれている。管７６の大部分を燃料９９で充填することによって、ヒートパッケージ７０によって発生する熱量を増加できる。図６Ｆで示されているとおり、特定の実施形態においては、燃料９９は管７６の内壁で層として配置でき、中心領域９７は空隙である。燃料９９の層によって、管７６を均一に加熱、および／または開始剤組成物８２から放出される火花によって点火可能なより大きな表面面積を露出することによってより急速に最高温度に達しやすくすることができる。中心領域９７の空隙を設けることにより、放出された気体が蓄積してヒートパッケージ７０の内部圧力を低減することができる。
【００３９】
[049]図３は、上述したとおり、ヒートパッケージの別の実施形態を示している。ヒートパッケージ３２は、衝撃イグナイタを備える第１部分４０と、燃料５０を備える、第１部分４０よりも大きな断面寸法を有する第２部分３９とを含む。衝撃イグナイタは、変形可能な管４２内に同軸で配置されたアンビル４４を含む。変形可能な管４２の一端４５は封止され、対向端部５７は部分３９に接合されている。アンビル４４は窪み４６で所定位置に保持されている。アンビル４４の一部は、開始剤組成物４８で被膜されている。第２部分３９は、第１部分４０よりも大きな肉厚と断面寸法を有したエンクロージャを備える。このような設計は、燃料の量を増やし、物質が置かれる外面面積を増やし、気体が膨張し、それによってエンクロージャ内の圧力を低減させる容積を設け、燃焼率を上げるためにより大きな燃料表面積を設け、および／または第１部分４０の構造強度を増すのに有益である。図３において、燃料５０は、第２部分３９の内壁に沿って配置された薄い層として示されている。他の燃料構造も可能である。例えば、燃料は水平な壁に沿ってのみ配置することができ、内部領域５２を完全にまたは部分的に充填することができ、および／または領域５２全体に配置された繊維マトリックス内に配置されることができる。燃料５０の形状、構造および成分は特定の用途の必要に応じて決定でき、一部は所望の熱プロファイルによって決定することができる。ヒートパッケージ３２はさらに、第２部分３９の外面に配置された物質の薄膜５６を含む。
【００４０】
[050]図３および図６Ａ〜６Ｆに示されるように、ヒートパッケージの寸法は任意の適切な寸法を有することができるが、少なくとも一部は、加熱されるよう意図された表面積および最高所望温度によって決定される。衝撃作動ヒートパッケージは、薬剤を気化して吸入用の凝結エアロゾルを生成するのに使用できるような、短い熱衝撃を発生できる小型の加熱要素として特に有用である。このような用途においては、ヒートパッケージの長さは０．４インチ〜２インチの範囲にあり、直径は０．０５インチ〜０．２インチの範囲にある。特定の実施形態においては、アンビルはコイル状であり、その場合、アンビルの長さは、燃料を点火するのに必要なコイルの厚さと長さに応じて変化させることができる。アンビルの最適な寸法、密閉されたシリンダの寸法および特定の用途および／または使用のためにその中に置かれる燃料の量は、標準的な最適化手順によって決定できる。
【００４１】
[051]内臓ヒートパッケージは、エンクロージャに十分な力で機械的衝撃を与えることによって衝撃点火させて、エンクロージャの一部をアンビルの方へ向けさせることができ、その場合、開始剤組成物は管とアンビルとの間で圧縮される。圧縮力によって開始剤組成物が急激に燃焼し始める。急激な燃焼によって生成された火花は燃料組成物の方へ向けられて衝撃を与え、それによって燃料組成物を自己金属酸化反応で点火させて急激な強い熱衝撃を発生する。
【００４２】
[052]衝撃作動開始剤組成物は、当分野では周知である。衝撃点火システムで使用するための開始剤組成物は、衝撃が与えられると急激に燃焼して強い火花を生成し、金属酸化還元燃料などの燃料を簡単に確実に点火することができる。例えばヒートパッケージで用いる場合など、密閉されたシステムで用いる場合には、開始剤組成物は爆発的に点火せず、また過剰な量の気体を生成しないことが有益である。特定の開始剤組成物が、２００４年５月２０日付で出願された、発明の名称「Ｓｔａｂｌｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｉｇｎｉｔｅｒｓ」の米国特許出願第１０／８５１，０１８号に開示されており、その全内容は参照として本明細書に組み入れられる。開始剤組成物は、少なくとも１つの金属還元剤と、少なくとも１つの酸化剤と随意に少なくとも１つの不活性な結合剤とを含む。
【００４３】
[053]特定の実施形態では、金属還元剤には、これらに限定されないが、モリブデン、マグネシウム、リン、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ボロン、チタン、ジルコニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、クロム、タングステン、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、カドミウム、スズ、アンチモン、ビスマス、アルミニウム、シリコンを挙げることができる。特定の実施形態においては、金属還元剤には、アルミニウム、ジルコニウムおよびチタンを挙げることができる。特定の実施形態においては、金属還元剤は２つ以上に金属還元剤を含むことができる。
【００４４】
[054]特定の実施形態においては、酸化剤は、酸素、酸素ベースの気体および／または固体の酸化剤を含むことができる。特定の実施形態においては、酸化剤は、金属含有酸化剤を含むことができる。金属含有酸化剤の例として、これに限定されないが、過塩素酸遷移金属酸化物が挙げられる。過酸素酸塩には、これらに限定されないが、過塩素酸カリウム（ＫＣｌＯ４）、塩素酸カリウム（ＫＣｌＯ３）、過塩素酸リチウム（ＬｉＣｌＯ４）、過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ４）、過塩素酸マグネシウム（Ｍｇ（ＣｌＯ４）２）などのアルカリ金属またはアルカリ土塁金属の過塩素酸塩を含むことができる。特定の実施形態においては、金属含有酸化剤として作用する遷移金属酸化物には、これらに限定されないが、ＭｏＯ３などのモリブデンの酸化物、Ｆｅ２Ｏ３などの酸化鉄、Ｖ２Ｏ５などのバナジウムの酸化物、ＣｒＯ３やＣｒ２Ｏ３などのクロムの酸化物、ＭｎＯ２などのマンガンの酸化物、Ｃｏ３Ｏ４などのコバルトの酸化物、Ａｇ２Ｏなどの銀の酸化物、ＣｕＯなどの銅の酸化物、ＷＯ３などのタングステンの酸化物、ＭｇＯなどのマグネシウムの酸化物、Ｎｂ２Ｏ５などのニオブの酸化物を挙げることができる。特定の実施形態においては、金属含有酸化剤は、２つ以上の金属含有酸化剤を含むことができる。
【００４５】
[055]特定の実施形態では、金属還元剤および金属含有酸化剤は粉末形態である。用語の「粉末」は、自己増殖点火を維持するのに適切な大きさおよび／または表面面積を表す、粉末、粒子、小球、薄片およびその他の微粒子を意味する。例えば、特定の実施形態では、粉末は、平均直径が０．０１μｍ〜２００μｍの範囲の粒子を含むことができる。
【００４６】
[056]特定の実施形態においては、開始剤組成物内の酸化剤の量は、燃料組成物に対する共融点または共融点近くの酸化剤のモル量と関係する。特定の実施形態では、酸化剤は主要成分で、他の実施形態では金属還元剤が主要成分であってもよい。また、当分野で公知のとおり、金属および金属含有酸化剤の粒径は、燃焼速度を決定するよう変化し、燃焼を速くするには小さい粒径が選択される（例えばＰＣＴのＷＯ２００４／０１３９６参照）。したがって、高速燃焼が望まれるいくつかの実施形態では、直径がナノメータスケールの粒子を用いることができる。
【００４７】
[057]特定の実施形態においては、金属還元剤の量は、開始剤組成物の全乾燥質量に対して２５重量％〜７５重量％の範囲にできる。特定の実施形態においては、金属含有還元剤の量は、開始剤組成物の全乾燥質量に対して２５重量％〜７５重量％の範囲にできる。
【００４８】
[058]特定の実施形態においては、開始剤組成物は、本明細書で記載した金属など、少なくとも１つの金属と、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土塁金属の塩素酸塩または過塩素酸塩、または金属酸化物など少なくとも１つの金属含有酸化物と、本明細書で記載した他のものとを含むことができる。
【００４９】
[059]特定の実施形態においては、開始剤組成物は、アルミニウム、ジルコニウム、ボロンから選択される少なくとも１つの金属還元剤を含むことができる。特定の実施形態においては、開始剤組成物は、三酸化モリブデン、酸化銅、三酸化タングステン、塩素酸カリウム、過塩素酸カリウムから選択される少なくとも１つの酸化剤を含むことができる。
【００５０】
[060]特定の実施形態においては、アルミニウムを金属還元剤として用いることができる。アルミニウムはナノ粒子など種々の大きさで得ることができ、保護酸化層を形成するため、乾燥状態で市場において入手できる。
【００５１】
[061]特定の実施形態においては、開始剤組成物は２つ以上の金属還元剤を含むことができる。このような組成物では、少なくとも１つの還元剤はボロンであってもよい。ボロンを含んだ開始剤組成物の例が米国特許第４，４８４，９６０号および第５，６７２，８４３号に開示されている。ボロンは点火が生じる速度を高めることができ、それによって開始剤組成物が発生する熱量を増加できる。
【００５２】
[062]特定の実施形態においては、金属含有酸化剤と、少なくとも１つの金属還元剤と、少なくとも１つの結合剤および／または、ゲル化剤および／または結合剤などの添加物の混合物を含んだ開始剤組成物を用いることによって、燃料を確実に、再現可能に、制御して点火しやすくすることができる。開始剤組成物は、本明細書に開示しているとおり、金属酸化／還元燃料を含んだ反応剤と同一または同様の反応物を含むことができる。
【００５３】
[063]特定の実施形態においては、開始剤組成物は１つ以上の添加物を含むことにより、例えば処理を容易にし、機械的完全性を向上し、および／または燃焼およびスパーク発生特性を決定することができる。不活性の添加物により、開始剤組成物の点火および燃焼中に反応しないか、または最小限しか反応しなくなる。これは、開始剤組成物が、圧力を最小限にすることが有用な密閉システム内で使用される場合に有利である。添加物は無機物質であり、例えば、結合剤、接着剤、ゲル化剤、チキソトロープおよび／または表面活性剤として働くことができる。ゲル化剤の例として、これらに限定されないが、ラポナイト、モンモリロナイト、Ｃｌｏｉｓｉｔｅなどの粘土と、Ｒ−Ｓｉ（ＯＲ）ｎおよびＭ（ＯＲ）ｎの式（ここで、ｎは３または４、Ｍはチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ボロンまたは他の金属）で表されるような金属アルコキシドと、遷移金属水酸化物または酸化物を基にするコロイド粒子が含まれている。結合剤の例として、これらに限定されないが、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸アルミニウムなど可溶性ケイ酸塩、金属アルコキシド、無機ポリアニオン、無機ポリカチオン、アルミナまたはシリカ系ゾルなどの無機ゾルゲル物質が含まれている。他の有用な添加物は、ガラスビーズ、珪藻土、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール、グアガム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、フッ化炭素ゴム（Ｖｉｔｏｎ）および、結合剤として作用する他のポリマーを含む。特定の実施形態においては、開始剤組成物は２つ以上の添加物を含むことができる。
【００５４】
[064]特定の実施形態においては、添加物は、開始剤組成物の特定の処理、点火および／または燃焼特性を決定するのに有用である。特定の実施形態においては、開始剤組成物の粒径を選択して、当分野で公知のとおり、例えば米国特許第５，７３９，４６０号で開示されているように、点火および燃焼速度特性に合わせることができる。
【００５５】
[065]特定の実施形態においては、１つ以上の添加剤は不活性であることが有用である。エンクロージャ内で封止されると、開始剤組成物の発熱酸化還元反応は、封止された組成物によって、圧力を上昇させることができる。例えば携帯用医療器具といった特定の用途においては、エンクロージャ内で生成された高温から生じる発熱反応や他の化学反応の高温材料や生成物を含むことが有益となる。
【００５６】
[066]医療用途に用いられるのに特に適した特定の実施形態においては、例えばニトロセルロースなどの添加剤は、米国運輸省が分類する爆発物ではないことが望ましい。特定の実施形態においては、添加物は、バイトン、ラポナイトまたはガラスフィルタであってもよい。これらの物質は、開始剤組成物の成分に結合し、開始剤組成物に機械的安定性を与えることができる。
【００５７】
[067]金属還元剤、金属含有酸化剤および／または添加物および／または他の適切な水溶性または有機可溶性結合剤を含んだ開始剤組成物の成分は、適切な物理的または機械的方法によって混合でき、有用なレベルの分散および／または均一性を達成することができる。取扱い、使用および／または利用を容易にするために、開始剤組成物は、有機または水溶性溶媒の液体懸濁液またはスラリーとして調製される。
【００５８】
[068]金属含有酸化剤に対する金属還元剤の割合を選択することにより、適切な燃焼およびスパーク生成特性を決定することができる。特定の実施形態においては、開始剤組成物は、燃料を点火するのに十分なエネルギーを有する火花の発生を最大限にするよう配合可能である。開始剤組成物から放出された火花は、酸化／還元燃料などの燃料の表面に衝突し、それによって燃料を自己発熱酸化／還元反応で点火させる。特定の実施形態においては、開始剤組成物によって放出されるエネルギーの全体量は０．２５Ｊ〜８．５Ｊの範囲にある。特定の実施形態においては、厚さが２０μｍ〜１００μｍの開始剤組成物の固体膜は、５ミリ秒〜３０ミリ秒の範囲の爆燃時間で燃焼することができる。特定の実施形態では、厚さが４０μｍ〜１００μｍの開始剤組成物の固体膜は、５ミリ秒から２０ミリ秒の範囲の爆燃時間で燃焼することができる。特定の実施形態においては、厚さが４０μｍ〜８０μｍの開始剤組成物の固体膜は、５ミリ秒から１０ミリ秒の範囲の爆燃時間で燃焼することができる。
【００５９】
[069]開始剤組成物の例として、１０％のＺｒと２２．５％のＢと６７．５％のＫＣｌＯ３、４９％のＺｒと４９％のＭｏＯ３と２％のニトロセルロース、３３．９％のＡｌと５５．４％のＭｏＯ３と８．９％のＢと１．８％のニトロセルロース、２６．５％のＡｌと５１．５％のＭｏＯ３と７．８％のＢと１４．２％のバイトン、４７．６％のＺｒと４７．６％のＭｏＯ３と４．８％のラポナイト（なお全ての百分率は組成物の全重量に対する重量百分率である）で構成される組成物が含まれる。
【００６０】
[070]高火花発生および低ガス生成開始剤組成物の例として、アルミニウムとモリブデンと三酸化物とボロンとバイトンの混合物が挙げられる。特定の実施形態においては、これらの組成物は、２０〜３０％のアルミニウムと、４０〜５５％の三酸化モリブデンと、６〜１５％のボロンと、５〜２０％のバイトンとの混合物に結合されてもよい。なお、全ての百分率は組成物の全重量に対する重量百分率である。特定の実施形態においては、開始剤組成物は、２６〜２７％のアルミニウムと、５１〜５２％の三酸化モリブデンと、７〜８％のボロンと、１４〜１５％のバイトンを含んでいる。なお、全ての百分率は組成物の全重量に対する重量百分率である。特定の実施形態においては、アルミニウム、ボロンおよび三酸化モリブデンはナノスケールの粒子形状である。特定の実施形態においては、バイトンはバイトンＡ５００である。
【００６１】
[071]特定の実施形態においては、衝撃作動開始剤組成物には、例えば、米国特許第６，６６６，９３６号に開示されているように、中心の金属コアと、そのコアを取り囲む金属酸化層とフルオロアルキシラン表面層とを含んだ粉末状の金属含有酸化剤および粉末状の還元剤から構成される組成物を含むことができる。
【００６２】
[072]典型的には、開始剤組成物は、アンビルを被膜するために有機または水溶性溶媒中の液体懸濁液として調製され、通常は、可溶性結合剤が、被膜をアンビルへ接着させるために含まれている。
【００６３】
[073]開始剤組成物の被膜は、種々の既知の方法でアンビルに塗布することができる。例えば、アンビルは開始剤組成物のスラリーに浸漬され、次いで空気中で乾燥または加熱して液体を除去し、先に記載した所望の特性を有する固体接着塗膜を形成する。特定の実施形態においては、スラリーはアンビルに噴射またはスピンコーティングすることができ、その後固体塗膜を生成するように処理される。アンビルの上の開始剤組成物の塗膜の厚さは、アンビルがエンクロージャ内に配置されると、開始剤組成物が約千分の数インチ、例えば０．００４インチ、エンクロージャの内壁からわずかに離れるような厚さにするべきである。
【００６４】
[074]燃料は、例えば、金属含有酸化剤など金属還元剤や酸化剤を含むことができる。特定の実施形態においては、燃料は、ＺｒとＭｏＯ３、ＺｒとＦｅ２Ｏ３、ＡｌとＭｏＯ３、またはＡｌとＦｅ２Ｏ３の混合物を含むことができる。特定の実施形態においては、金属還元剤の量は６０重量％〜９０重量％の範囲にし、金属含有酸化剤の量は４０重量％〜１０重量％の範囲にすることができる。
【００６５】
[075]燃料を形成するのに有用な金属還元剤の例として、これらに限定されないが、モリブデン、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ボロン、チタン、ジルコニウム、バナジウム、ニオブ、タンタル、クロム、タングステン、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、カドミウム、スズ、アンチモン、ビスマス、アルミニウム、シリコンが含まれる。特定の実施形態においては、金属還元剤は、アルミニウム、ジルコニウムおよびチタンから選択される。特定の実施形態においては、金属還元剤は２つ以上に金属還元剤を含むことができる。
【００６６】
[076]特定の実施形態においては、燃料を形成するための酸化剤は、酸素、酸素ベースの気体および／または固体の酸化剤を含むことができる。特定の実施形態においては、酸化剤は、金属含有酸化剤を含むことができる。特定の実施形態においては、金属含有酸化剤は、これに限定されないが、過塩素酸遷移金属酸化物が含まれる。過酸素酸塩には、これらに限定されないが、過塩素酸カリウム（ＫＣｌＯ４）、塩素酸カリウム（ＫＣｌＯ３）、過塩素酸リチウム（ＬｉＣｌＯ４）、過塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ４）、過塩素酸マグネシウム（Ｍｇ（ＣｌＯ４）２）などのアルカリ金属またはアルカリ土塁金属の過塩素酸塩を含むことができる。特定の実施形態においては、酸化剤として働く遷移金属酸化物には、これらに限定されないが、ＭｏＯ３などのモリブデンの酸化物、Ｆｅ２Ｏ３などの酸化鉄、Ｖ２Ｏ５などのバナジウムの酸化物、ＣｒＯ３やＣｒ２Ｏ３などのクロムの酸化物、ＭｎＯ２などのマンガンの酸化物、Ｃｏ３Ｏ４などのコバルトの酸化物、Ａｇ２Ｏなどの銀の酸化物、ＣｕＯなどの銅の酸化物、ＷＯ３などのタングステンの酸化物、ＭｇＯなどのマグネシウムの酸化物、Ｎｂ２Ｏ５などのニオブの酸化物が含まれる。特定の実施形態においては、金属含有酸化剤には２つ以上の金属含有酸化剤を含むことができる。
【００６７】
[077]特定の実施形態においては、固体燃料を形成する金属還元剤は、ジルコニウムおよびアルミニウムから選択し、金属含有酸化剤はＭｏＯ３およびＦｅ２Ｏ３から選択することができる。
【００６８】
[078]金属含有酸化剤に対する金属還元剤の割合を選択することにより、固体燃料の点火温度と燃焼特性を決定できる。例示的な化学燃料には、７５重量％のジルコニウムと２５重量％のＭｏＯ３を含むことができる。特定の実施形態においては、金属還元剤の量は、固体燃料の全乾燥重量の６０重量％〜９０重量％の範囲にすることができる。特定の実施形態においては、金属含有酸化剤の量は固体燃料の全乾燥重量の１０重量％〜４０重量％の範囲にすることができる。
【００６９】
[079]特定の実施形態においては、燃料が１つ以上の添加物を含むことにより、例えば処理を容易にし、および／または続く燃料の点火中に加熱部の熱的および一時的な特性を決定することができる。添加物は無機材料であり、例えば、結合剤、接着剤、ゲル化剤、チキソトロープおよび／または表面活性剤として作用する。ゲル化剤の例として、これらに限定されないが、ラポナイト、モンモリロナイト、Ｃｌｏｉｓｉｔｅなどの粘土と、Ｒ−Ｓｉ（ＯＲ）ｎおよびＭ（ＯＲ）ｎの式（なお、ｎは３または４、Ｍはチタン、ジルコニウム、アルミニウム、ボロンまたは他の金属）で表されるような金属アルコキシドと、遷移金属水酸化物または酸化物に基づいたコロイド粒子を含む。結合剤の例として、これらに限定されないが、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸アルミニウムなど可溶性ケイ酸塩、金属アルコキシド、無機ポリアニオン、無機ポリカチオン、アルミナまたはシリカ系ゾルなどの無機ゾルゲル物質を含む。他の有用な添加物は、ガラスビーズ、珪藻土、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール、グアガム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、フッ化炭素ゴム（バイトン）および、結合剤として作用する他のポリマーを含む。
【００７０】
[080]他の有用な添加物は、ガラスビーズ、珪藻土、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール、および、結合剤として作用する他のポリマーを含む。特定の実施形態においては、燃料は２つ以上の添加物を含むことができる。金属、酸化剤および／または添加物および／または他の適切な水溶性または有機可溶性結合剤を含んだ燃料の成分は、適切な物理的または機械的方法によって混合でき、有用なレベルの分散および／または均一性を達成することができる。特定の実施形態においては、燃料はガス抜きすることができる。
【００７１】
[081]加熱ユニット内燃料は、任意の適切な形状であってもよく、任意の適切な寸法を有することもできる。燃料は、シリンダ、ペレットまたは管などの固体形状に生成し、ヒートパッケージに挿入することができる。燃料は、スラリーまたは懸濁液としてヒートパッケージ内に堆積することができ、次いで、燃料は乾燥されて溶媒を除去する。燃料のスラリーまたは懸濁液は、ヒートパッケージの内側面に燃料を堆積するために乾燥している間に回転することができる。特定の実施形態においては、燃料は、例えば、アンビル上の開始剤組成物を被膜するための、本明細書で開示した方法を含む適切な方法によってアンビルなどの支持物上に被膜することができる。
【００７２】
[082]特定の実施形態においては、アンビルは、例えば従来技術で公知のとおり、ＰＹＲＯＦＵＺＥなど可燃性の金属合金または金属／金属酸化物成分から形成できる。アンビルを形成するのに適した燃料成分の例が、米国特許第３，５０３，８１４号、第３，３７７，９５５号、およびＰＣＴ出願公開公報第ＷＯ９３／１４０４４号に開示され、各関連部分が本明細書に参照として組み入れられる。
【００７３】
[083]特定の実施形態においては、燃料はヒートパッケージに詰め込まれる可鍛性の繊維マトリックスによって支持することができる。金属還元剤および金属含有酸化剤を含んだ燃料は繊維材料と混合されて、可鍛性の繊維燃料マトリックスを形成することができる。繊維燃料マトリックスは、製造を容易にする便利な燃料形態であって、燃料速度をより速くする。繊維燃料マトリックスは、無機繊維マトリックスによって支持された粉末状の金属酸化剤および金属含有還元剤を含む紙状の組成物である。無機繊維マトリックスは、セラミック繊維および／またはガラス繊維など無機繊維から形成できる。繊維燃料を形成するために、金属還元剤、金属含有酸化剤および無機繊維材料が溶媒中でともに混合され、例えば、製紙デバイスを用いてある形状、つまりシートに形成されて、乾燥される。繊維燃料は、製造および／または燃焼を容易にするマットまたは他の形状に形成することもできる。
【００７４】
[084]特定の実施形態においては、物質は、衝撃作動ヒートパッケージの外側面上に置くことができる。作動すると、燃料の燃焼で発生される熱によって、最小限の劣化で、ヒートパッケージの外側面に置かれた物質の薄膜を蒸発させることができる、急速で強い熱衝撃が与えられる。物質の薄膜は、任意の適切な方法によってヒートパッケージの外側に塗布され、ある程度は、物質の物理的特性と塗布される層の最終厚さに左右される。特定の実施形態においては、ヒートパッケージに物質を塗布する方法は、これらに限定されないが、ブラシ研磨、浸漬被覆、スプレーコーティング、スクリーン印刷、ローラー塗り、インクジェット印刷、気相堆積法、スピンコーティングなどが含まれる。特定の実施形態においては、物質は、少なくとも１つの溶媒を含む溶液として調製され、ヒートパッケージの外側面に塗布できる。特定の実施形態においては、溶媒は、アセトンまたはイソプロパノールなど揮発性溶媒を含むことができる。特定の実施形態においては、物質は、溶解物としてヒートパッケージに塗布することができる。特定の実施形態においては、物質は、剥離剤を有する膜に付与され、ヒートパッケージに移される。常温で液体の物質については、増粘剤がその物質と混合されて、本明細書で開示した方法を含む任意の適切な方法によって支持体に塗布できる物質を含む粘性成分を生成することができる。特定の実施形態においては、物質の層は１回の塗布で形成するか、または繰り返し塗布して形成し、層の最終厚さを厚くすることができる。
【００７５】
[085]特定の実施形態においては、ヒートパッケージ上に置かれた物質は、少なくとも１つの生理学的活性化合物または薬剤の治療上の有効量を含むことができる。治療上の有効量とは、治療が必要な患者または使用者に投与されると治療を行うのに十分な量のことを指す。あらゆる病気、症状または疾患の治療または処置とは、病気、症状または疾患の進行を停止または改善すること、病気、症状または疾患に陥る危険性を低減すること、病気、症状もしくは疾患、または病気、症状もしくは疾患の臨床症状のうち少なくとも１つの進行を軽減すること、または、病気、症状もしくは疾患、または病気もしくは疾患の臨床症状のうち少なくとも１つが進行する危険性を軽減することを指す。処置または治療とは、病気、症状または疾患を、物理的（例えば、識別可能な兆候の安定化）もしくは生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、または両方で抑制すること、および患者が識別可能でない可能性のある少なくとも１つの物理的パラメータを抑制することも指す。さらに、処理または治療とは、病気、症状または疾患にさらされるかまたはかかりやすい可能性がある患者において、たとえ、患者が、その病気、症状または疾患の兆候を経験または表していないとしても、病気、症状もしくは疾患、またはそれらのうち少なくとも１つの兆候の発現を遅らせることを指す。
【００７６】
[086]特定の実施形態においては、支持体上に置かれる物質の量は１００マイクログラム未満であり、特定の実施形態においては、２５０マイクログラム未満であり、特定の実施形態においては、１，０００マイクログラム未満であり、別の実施形態においては、３，０００マイクログラム未満である。特定の実施形態においてはヒートパッケージに塗布される薄膜の厚さは０．０１μｍ〜２０μｍの範囲にあり、特定の実施形態においては、０．５μｍ〜１０μｍの範囲にある。
【００７７】
[087]特定の実施形態においては、物質は医薬品を含むことができる。特定の実施形態においては、物質は治療化合物または非治療化合物を含むことができる。非治療化合物とは、レクリエーション、実験または前臨床目的で用いることができる化合物のことである。使用可能な薬品の分類には、これらに限定されないが、麻酔薬、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、解毒剤、制吐薬、抗ヒスタミン剤、抗感染症薬、抗新生物薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、抗精神病薬、抗不安薬、食欲刺激薬および抑制剤、血液修飾剤、心臓血管作動薬、中枢神経系刺激薬、アルツハイマー病治療用薬、嚢胞性線維症治療、診断、栄養補助食品用薬、勃起不全用薬、胃腸薬、ホルモン、アルコール依存症の治療用薬、中毒の治療用薬、免疫抑制薬、肥満細胞安定剤、片頭痛製剤、乗り物酔い製剤、多発性硬化症治療用薬、筋肉弛緩剤、非ステロイド系抗炎症薬、オピオイド、他の鎮痛剤および興奮剤、点眼薬、骨粗しょう症薬、プロスタグランジン、呼吸器系薬、鎮静剤および睡眠薬、皮膚および粘膜剤、禁煙補助薬、トゥレットシンドローム薬、尿路薬、目眩薬を含む。
【００７８】
[088]熱劣化の程度および原因は、少なくとも一部は、特定の化合物に依存するが、特定の実施形態においては、活性物質を気化および／または昇華させるのに十分な温度まで物質を急速に加熱することによって熱劣化を最小限にすることができる。特定の実施形態においては、物質は、５００ミリ秒未満で少なくとも２５０℃の温度まで、特定の実施形態においては、２５０ミリ秒未満で少なくとも２５０℃の温度まで、特定の実施形態においては、１００ミリ秒未満で少なくとも２５０℃の温度まで加熱することができる。
【００７９】
[089]特定の実施形態においては、物質の層を急速に気化すると、物質の熱分解を最小限して、高純度の物質を示す凝縮エアロゾルを生成できる。例えば、特定の実施形態においては、１０％未満の物質が熱蒸発中に分解され、特定の実施形態においては、５％未満の物質が熱蒸発中に分解される。
【００８０】
[090]高純度のエアロゾルを生成するために加熱面から蒸発される薬剤の例には、アルブテロール、アルプラゾラム、アポモルヒネＨＣｌ、アリピプラゾール、アトロピン、アザタジン、ベンズトロピン、ブロマゼパム、ブロムフェニラミン、ブデソニド、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビノキサミン、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、シクレソニド、クレマスチン、クロニジン、コルヒチン、シプロヘプタジン、ジアゼパム、ドネペジル、エレトリプタン、エスタゾラム、エストラジオール、フェンタニル、フルマゼニル、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルフェナジン、プロピオン酸フルチカゾン、フロバトリプタン、ガランタミン、グラニセトロン、ヒドロモルフォン、ヒオスシアミン、イブチリド、ケトチフェン、ロペラミド、メラトニン、メタプロテレノール、メタドン、ミダゾラム、ナラトリプタン、ニコチン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシモルホン、ペルゴリド、パーフェナジン、ピンドロール、プラミペキソール、プロクロルペラジン、リザトリプタン、ロピニロール、スコポラミン、セレギリン、タダラフィル、テルブタリン、テストステロン、テトラハイドロカナビノール、トルテロジン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トロピセトロン、ザレプロン、ゾルミトリプタン、ゾルピデムを含む。これらの薬剤は、薬剤の薄膜を２５０℃〜５５０℃の範囲の温度まで１００ミリ秒未満で加熱すると、厚さが０．１μｍ〜２０μｍの範囲で、被膜質量が０．２ｍｇ〜４０ｍｇの範囲の薄膜から気化され、薬剤の純度が９０％超、多くの場合９９％超のエアロゾルを生成できる。
【００８１】
[091]ニコチンは、以下の構造を有した遊離塩基と塩形態の両方で存在する複素環状化合物である。
【化１】
2008509907.tif 000003
【００８２】
[092]２５℃では、ニコチンは、無色から淡黄色の揮発性液体である。ニコチンの融点は−７９℃で、沸点は２４７℃で、蒸気圧は０．０４２５ｍｍＨｇである。液体の性質によって、安定した膜の形成が妨げられ、高蒸気圧によって保存有効期間中に蒸発してしまう可能性がある。保存有効期間中のニコチンの気化および劣化を防ぐ種々の方法（例えば、インクジェットデバイスによる容器からの供給、シクロデキストリン錯体としてのニコチンの化学的樹脂封止、ブリスターパック内でのニコチン収容）が検討されてきたが、これらの実施が、低コストの製造に変更であることは実証されていない。
【００８３】
[093]揮発性化合物、特にニコチンは、化合物の金属配位錯体を形成することによって安定化できる。図７は、揮発性化合物を安定化するための無機金属錯体の使用の概念的な概要を示している。ニコチンなどの揮発性化合物は金属または金属含有錯体との錯体を形成して、化合物の金属配位錯体を形成することができる。金属配位錯体には、揮発性化合物に加えて、他の配位子を含むことができる。揮発性化合物を含む金属配位錯体は、標準温度、圧力および環境の条件で安定化できる。金属配位錯体は、溶媒中で懸架または溶解することができ、懸濁液または溶液は物質に塗布または堆積される。溶媒を除去した後、化合物を含む金属配位錯体の薄膜が物質上に残る。錯体が形成されると、化合物は、標準条件下では気化または劣化しないように安定化するが、加熱すると選択的に気化できる。
【００８４】
[094]揮発性有機化合物の薄膜を形成するのに適した金属および金属含有化合物は、（i）標準温度、圧力および環境条件で安定した組成物を形成することができ、（ii）金属含有化合物を劣化させず、識別できるほどには気化させず、または反応させない温度で揮発性有機化合物を選択的に放出することができ、（iii）少なくとも１つの有機溶媒で溶解可能な揮発性有機化合物と錯体を形成することができ、（iv）有機化合物を識別できるほどには劣化させずに揮発性有機化合物を放出することができる。特定の実施形態においては、金属配位錯体は少なくとも１つの金属塩を含む。特定の実施形態においては、少なくとも１つの金属塩は、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ａｌの塩およびそれらの混合物から選択される。特定の実施形態においては、金属塩は臭化亜鉛（ＺｒＢｒ２）を含む。
【００８５】
[095]金属配位錯体を形成するのに特に適した有機化合物には、１つ以上の窒素および／または硫黄原子を有する複素環系を含む化合物、窒素族を有する化合物、カルボキシルおよび／またはヒドロキシル基などの酸性基を有する化合物、およびスルホニル基など硫黄族を有する化合物を含む。
【００８６】
[096]特定の実施形態においては、薬剤などの安定した揮発性有機化合物は、１００℃〜６００℃の範囲の温度まで加熱されると金属配位錯体から選択的に気化することができ、特定の実施形態においては、１００℃〜５００℃の範囲の温度まで加熱して選択的に気化することができ、他の実施形態においては、１００℃〜４００℃の範囲の温度まで加熱して選択的に気化させることができる。本明細書で使用する用語の「選択的に気化する」とは、有機化合物を錯体から気化することができるが、金属および／または金属含有化合物は、気化されず、揮発性生成物の形成を低下させず、および／または有機化合物と反応せずに、金属含有化合物から得られる組成物を含んだ揮発性反応生成物を形成することを指す。用語の「選択的に気化する」の使用には、いくつかの金属含有化合物、分解生成物および／または反応生成物を、有機錯体を「選択的に気化する」温度で気化することに比べて、高い可能性を含む。しかし、金属含有化合物、分解生成物および／または反応生成物の量は、高純度の有機化合物エアロゾルが生成されるほどには識別きるものではなく、いずれの金属含有化合物および／またはその誘導体の量もＦＤＡガイドライン内にある。
【００８７】
[097]薬剤などの化合物を含んだ高収率、高純度のエアロゾルの形成は、薄膜を急速に気化することによって生成を容易にすることができる。したがって、金属配位錯体は、薄膜などの基板上に塗布または堆積可能であることが望ましい。薄膜は、溶剤相、気相またはそれらの組み合わせから塗布または堆積することができる。特定の実施形態においては、金属配位錯体の薄膜は、溶媒の溶液の懸濁液から塗布することができる。溶媒は、例えば真空および温度下で堆積した薄膜から除去可能な揮発性溶媒であってもよい。溶媒に懸濁または溶解した金属配位錯体は、スプレーコーティング、ローラーコーティング、浸漬被覆、スピンコーティングなどの任意の適切な方法によって塗布できる。金属配位錯体はまたは気相から基板上に堆積することができる。
【００８８】
[098]臭化亜鉛（ＺｎＢｒ２）やニコチンの金属配位錯体を調製して評価した。ＺｒＢｒ２は、融点が３９４℃、沸点が６５０℃、熱分解温度が６９７℃の灰白色の固体である。ＺｎＢｒ２は常温および常圧下で安定している。（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２金属塩錯体は、本明細書で開示されているとおりに、調製した。（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２金属塩錯体は、融点が１５５℃の固体である。
【００８９】
[099]ニコチンエアロゾルの発生量は、（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体の薄膜を蒸発させることによって生成されたエアロゾル内のニコチン量を測定することによって決定した。厚さが２μｍまたは６μｍの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２の薄膜被膜は、本明細書で開示されているとおりに、調製した。２μｍと６μｍの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２の薄膜を含んだニコチンの量は、それぞれ、約１．１７ｍｇと約３．５ｍｇであった。（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２の薄膜が堆積された金属箔基板は、約２０Ｌ／分の空気流内に配置した。膜は、電流を金属箔基板に印加することによって、約２００ミリ秒未満内、最高温度３００℃、３５０℃、４００℃または５００℃まで加熱した。（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２膜を選択的に蒸発している間に生成されたエアロゾルは、シュウ酸で被膜されたフィルタ上で収集し、収集されたニコチンの量は、高圧液体クロマトグラフィーによって決定した。エアロゾル内の百分率のニコチン発生量は、ＨＰＬＣを金属箔基板上に堆積した薄膜内のニコチンの量で割算して決定される、フィルタ上で収集されたニコチン量とした。
【００９０】
[0100]図８に示されるように、気化された厚さが２μｍの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２の薄膜からのエアロゾル内でのニコチンの平均発生量は、３００℃〜４００℃の温度範囲で約６０±７％であった。厚さが６μｍの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２の薄膜を蒸発させて得られるエアロゾル内のニコチンの平均発生量は、金属箔が最高温度３００℃まで加熱されると、約５１±２％で、金属箔を最高温度４００℃まで加熱すると、約７３±1％まで増加した。
【００９１】
[0101]（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２の薄膜を蒸発させることにより生成されたエアロゾル内のニコチン純度も測定した。エアロゾル内のニコチンの百分率純度は、ニコチンを表す曲線の下の面積を、ＨＰＬＣで分離された他の全ての成分を表す曲線の下の面積と比較することによって決定した。図９で示されているとおり、厚さが２μｍと６μｍの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２の薄膜を、最高温度３００℃で蒸発させることで得られたエアロゾルの平均ニコチン純度は、それぞれ約９９．５％と約９９．９９％であった。（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２の薄膜を最高温度３００℃より高温で加熱すると、エアロゾルのニコチン純度は低減した。また、所定の蒸発温度に対しては、厚さが６μｍの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２の薄膜から生じるニコチンエアロゾルの純度は、厚さが２μｍの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２の固体膜から生じるニコチンエアロゾルの純度よりも高かった。
【００９２】
[0102]平均質量空気動力学的直径が１から５の範囲のエアロゾルは主に肺内に堆積するが、揮発性化合物のエアロゾルは吸入中に気化する。その後、再度気化した化合物が口腔または喉に堆積して、苛立ちおよび／または不快な味となる。急速蒸発を用いて高密度のエアロゾルボーラスを形成することによって、揮発性化合物から形成されたエアロゾルの再蒸発が最小限になるかまたは防止される。さらに、金属配位錯体内に含まれる適切な添加物を用いることによって、再蒸発を最小限にすることができる。例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの化合物が用いることができる。不快な味を隠すために、メントールなどの化合物を錯体に含むことができる。
【００９３】
[0103]金属配位錯体を使用して、本明細書で開示されているとおり、薬剤送達デバイスで使用するためのニコチンなどの揮発性化合物を安定化することができる。薬剤を含んだ金属配位錯体は、衝撃作動ヒートパッケージの外面に薄膜として塗布することができる。例えば、薬剤を含んだ金属配位錯体は、図２の構成要素３０または図４の構成要素１１１に塗布することができる。衝撃イグナイタの作動によって、燃料が点火され、ヒートパッケージの外側面と、薬剤を含んだ金属配位錯体の薄膜とが加熱される。その後、薬剤は、金属配位錯体から選択的に気化することができる。薬剤および／または他の揮発性化合物を含んだ金属配位錯体の薄膜は他の薬剤送達デバイスで用いることもできる。例えば、特定の実施形態では、金属配位錯体の薄膜は、米国出願第１０／８６１，５５４号に開示されているように、抵抗加熱金属箔がその上に蒸着された薄い固体膜を加熱するのに用いられる薬剤送達デバイスで使用することができる。特定の実施形態においては、金属配位錯体の薄膜は、電気的な抵抗加熱要素が火花を発生する開始剤組成物を点火するのに用いられる薬剤送達デバイスで使用することができ、このデバイスは、米国出願第１０／８５０，８９５号に開示されているように、作動すると、金属酸化／還元燃料を点火する。
【００９４】
[0104]特定の実施形態においては、薬剤の金属配位錯体の薄膜は、テープのスプールやリール上に置かれる薬剤の多回投与量を供給するために用いることができる。例えば、テープは、複数の薬剤供給部を備え、各薬剤供給部は、薬剤から構成される金属配位錯体を含んだ薄膜が配置されるヒートパッケージを備える。各ヒートパッケージには、例えば抵抗加熱によって、または衝撃で点火可能な開始剤組成物と、金属配位錯体から薬剤を選択的に気化させるのに十分な急速高温の熱衝撃を与えることが可能な燃料とが含まれている。各ヒートパッケージはテープの長さに沿って間隔が空けられている。使用中、１つ以上のヒートパッケージは、空気路内に配置され、空気が空気路を通って流れている間、ヒートパッケージは金属配位錯体から薬剤を選択的に気化させるよう作動可能である。気化した薬剤は空気流内で凝結して、薬剤を含んだエアロゾルを形成する。薬剤はその後、使用者によって吸入される。テープは、開始剤組成物と燃料と薬剤を含んだ薄膜とが配置される領域を画成する複数の薄膜を含むことができる。複数の層のうちいくつかの層はさらに、放出ガスが蓄積して圧力上昇を最小限にするための充填されていない容積を提供できる。複数の層は、機械的な支持物を備えることができ、ヒートパッケージが達する温度で目に見えて化学的に劣化しない任意の材料から形成することができる。特定の実施形態においては、層は、金属または、ポリイミド、フッ素重合体、ポリエーテルイミド、ポリエーテルケトン、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネイトもしくはその他の高温抵抗ポリマーなどのポリマーを含むことができる。特定の実施形態においては、テープは、薬剤または薬剤を含んだ金属配位錯体を物理的および／または環境的に保護するよう構成された上下層をさらに含むことができる。上および／または下の保護層は、例えば、金属箔やポリマーを含むことができ、または、金属箔とポリマーを含んだ多層構造を含むことができる。特定の実施形態においては、保護層は、酸素、水分および／または有害ガスに対して低い透過性を有することができる。保護層の全てまたは一部を使用する前に除去して、薬剤および燃料を露出させることができる。開始剤組成物と燃料組成物は、例えば、本明細書で開示するいずれをも含むことができる。薄膜ヒートパッケージと、テープ、ディスクまたは他のほぼ平坦構造の形状をした薬剤供給部とは、物質の多回投与量を提供する、小型で量産可能な方法を提供することができる。低コストで多回投与量を提供することは、例えば、ニコチン渇望症の治療および／または禁煙を達成するためにニコチンを投与するようなある特定の治療に特に有益である。
【００９５】
[0105]図１０は、テープのスプールまたはリールを用いた、複数回使用のために設計された薬剤送達デバイス内で用いるように構成された薬剤供給ユニットの特定の実施形態を示している。図１０に示されているとおり、スプールまたはリール４００形状のテープ４０６は、複数の薬剤供給ユニット４０２、４０４を備える。複数の薬剤供給ユニット４０２、４０４は、熱で気化される薬剤または薬剤／錯体の薄膜が置かれた加熱ユニットを備えることができる。薄膜を被膜するのは、例えば金属線など微細メッシュ４０７で、加熱ユニット上で薬剤および／または薬剤錯体を維持または保持する。錯体は、厚い膜には特に接着困難であり、メッシュを用いることによって、テープまたはリールの表面から薬剤の錯体がはがれ落ちるか、分離するのを防ぐことができる。メッシュは、テープ４０６の全長を覆う層、または薬剤の膜の各領域を覆う個別のメッシュユニットであってもよい。複数の薬剤供給ユニット４０２、４０４のそれぞれは、本明細書で記載した形態物と同じ形態物を含むことができる。特定の実施形態においては、テープ４０６は複数の加熱ユニットを備えることができる。各加熱ユニットは、固体燃料と、固体燃料に隣接する開始剤組成物とを含むことができ、開始剤組成物に衝突すると、開始剤組成物に火花を発生させ、燃料を点火し、その結果薬剤を気化することができる。テープは、リール機構（図示せず）を用いてデバイス内を進むことができ、ばねや他の機構を用いて、衝突によって開始剤組成物を作動させることができる。
【００９６】
[0106]金属配位錯体から薬剤を選択的に気化することによって生成された薬剤エアロゾルは、薬剤の肺への投与のため、ならび、病気および症状の治療のために用いることができる。したがって、ニコチンエアロゾルを使用して、ニコチンの使用をやめようとするヒトが経験するニコチン渇望症を治療し、および禁煙を達成することができる。使用者の肺に供給されたニコチンエアロゾルは、薬物動態プロファイルと喫煙から生じるニコチンの血中濃度とをシミュレートすると期待される。したがって、ニコチン渇望を低減することを目的とした効果的な治療および禁煙が、本明細書に開示のデバイスおよび方法によって生成されるニコチンエアロゾルを用いて開発できると期待される。
【実施例】
【００９７】
[0107]本発明の実施形態は、以下の実施例を参照してさらに明確にすることができる。以下の実施例では、本発明の化合物の調製を詳細に説明している。当業者には、本発明の範囲を逸脱することなく、材料および方法の両方に対して数多くの変更形態が実現可能であうことが明らかである。
【００９８】
［実施例１］
ニコチン金属配位錯体の固体薄膜の調製
[0108]１Ｌのアセトンに２０ｇのシュウ酸を溶解することによって、２％のシュウ酸溶液が調製された。ガラス繊維フィルタ（ワットマン紙）が、約１０秒間、２％のシュウ酸溶液にフィルタを浸漬することによってシュウ酸で被膜された。シュウ酸で被膜されたフィルタが空気乾燥された。
【００９９】
[0109]最初に、１Ｍの溶液を形成するようエタノールに固体のＺｎＢｒ２を溶解することによって、（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２（ｓ）錯体が調製された。ニコチンをエタノールで懸濁することによって、２Ｍのニコチン溶液が調製された。ＺｎＢｒ２とニコチン溶液が合わせ混合された。得られた固体錯体が、真空濾過を用いてメタノールで繰り返し洗浄され、次に乾燥された。ニコチン−ＺｎＢｒ２錯体におけるＺｎＢｒ２に対するニコチンのモル比は２：１であった。
【０１００】
[0110]金属箔を被膜するために、（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体がクロロホルムに溶解された。（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体は、厚さが０．００５インチのステンレス箔上で手塗りされた。被膜は、真空下において約１時間２５℃で乾燥された。（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体の被膜は、使用前に、真空下で保管され、光から保護された。
【０１０１】
[0111]（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体の被膜は、３００℃、３５０℃および４００℃の温度まで被膜を加熱するのに十分な金属箔に電流を印加することで蒸発させられた。２０Ｌ／分の空気流で被膜を蒸発することによって形成されたエアロゾルが、シュウ酸で被膜したフィルタ上でエアロゾルを収集することによって分析された。収集されたエアロゾルは、０．１％のＴＦＡを含む５ｍＬの水溶液を用いてフィルタから抽出された。抽出物の純度は、図９で示されているように、高圧液体クロマトグラフィーを用いて決定された。単一のＸＴｅｒｒａＲＰ１８、４．６×１５０ｍｍカラムで、ｐＨ２の１−スルホン酸オクタンナトリウム塩濃縮液を１アンプル備える７５％の水相の過塩素酸溶液と、２５％の有機相のアセトニトリルとを含んだ溶離液を有するＶａｒｉａｎ  ＨＰＬＣシステムが用いられた。ＨＰＬＣは２０分間、一定作動条件下で実行された。
【０１０２】
［実施例２］
ニコチンＺｎＢｒ２錯体からのニコチン気化によるニコチンアエロゾルの粒径の決定
[0112]１Ｌのアセトン（ＪＴＢａｋｅｒ）に２０ｇのシュウ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を溶解して、２％のシュウ酸溶液が調製された。ＧＦ５０、O８１ｍｍのガラス繊維フィルタ（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｌｌ）が、約１０秒間２％のシュウ酸溶液にフィルタを浸漬することによって、シュウ酸で被膜された。シュウ酸で被膜されたフィルタは、一晩空気乾燥された。
【０１０３】
[0113]（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体が、まず、１Ｍの溶液を形成するよう、エタノールに固体のＺｎＢｒ２を溶解することによって調製された。２Ｍのニコチン溶液が、エタノールにニコチンを懸濁することによって調製された。ＺｎＢｒ２とニコチン溶液が合わせて混合された。得られた固体錯体は、真空濾過を用いてメタノールで繰り返し洗浄され、次いで乾燥された。ニコチン−ＺｎＢｒ２錯体におけるＺｎＢｒ２に対するニコチンのモル比は２：１であった。
【０１０４】
[0114]金属箔を被膜するため、（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体がクロロホルムに溶解された。２つの異なった被膜厚みの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体がステンレス鋼上で調製された。クロロホルム中に１６９．４ｍｇ／ｍＬの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体溶液と、クロロホルム中に３３８．８ｍｇ／ｍＬの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体溶液とが得られた。これらの溶液を形成中およびその後もずっと露光は最小限にされた。各溶液に対する（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体は、１０μＬのＨａｍｉｌｔｏｎ注射器を用いて、厚さが０．００５インチのステンレス箔上に手塗りされた。１６９．４ｍｇ／ｍＬの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体溶液のうち５．９μＬが、１．２７ｃｍ×２．３ｃｍのステンレス鋼の領域の両側に被膜された。これは、約１ｍｇのニコチンを含有した、膜厚が２μｍの被膜に対応する。同様に、３３８．８ｍｇ／ｍＬの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体溶液のうち８．８μＬが、１．２７ｃｍ×２．３ｃｍのステンレス鋼の領域の両側に被膜された。これは、約３．５ｍｇのニコチンを含有した、膜厚が６μｍの被膜に対応する。これらの被膜は、真空下において約１時間２５℃で乾燥された。（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体被膜が、使用前に、少なくとも３０分間真空内で保管され、光から保護された。
【０１０５】
[0115]（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体の被膜は、被膜を３５０℃の温度まで加熱するのに十分な金属箔に１３．０Ｖの電流を印加することによって蒸発された。２８．３Ｌ／分の空気流内で被膜を蒸発させることで形成されたエアロゾルが、８段のＡｎｄｅｒｓｏｎインパクタを用いて、シュウ酸で被膜されたフィルタ上でエアロゾルを収集して分析された。厚さが２μｍの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体から、ニコチンエアロゾルのＭＭＡＤは、２．００であると決定された。同様に、厚さが６μｍの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体から、ニコチンエアロゾルのＭＭＡＤは、１．７９であると決定された。蒸発後、フィルタは、５ｍＬの０．１％トリフルオロ酢酸／ＤＩＨ２Ｏで抽出され、ＨＰＬＣで分析された。厚さが２μｍの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体からのニコチンエアロゾルの純度は、９７％超と決定された。一方、厚さが6μｍの（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２錯体からのニコチンエアロゾルの純度は、９７％超と決定された。
【０１０６】
［実施例３］
衝撃ヒートパッケージに対する開始剤組成物の調製
[0116]粒径が２０μｍ未満のチタン６２０重量部と、１００重量部の塩素酸カリウムと、１８０重量部の赤リンと、１００重量部の塩素酸ナトリウムと、６２０重量部の水とを、２％のポリビニルアルコール結合剤と合わせることによって、開始剤組成物が形成された。
【０１０７】
［実施例４］
衝撃点火ヒートパッケージ
[0117]１／４インチ断面の薄いステンレス鋼ワイヤアンビルを備える点火アセンブリが開始剤組成物で浸漬被膜され、約１時間およそ４０〜５０℃で乾燥された。乾燥した被膜ワイヤアンビルは、厚さが０．００３インチ、または厚さが０．００５インチで、長さが約１．６５インチ、外径が０．０５８インチの、壁部が軟らかいアルミニウム管に挿入された。管はワイヤアンビルを所定位置で保持するよう圧着され、エポキシで封止された。
【０１０８】
[0118]アルミニウム管の他端には、燃料が配置された。ガラス繊維を結合剤として用いて粉末状の燃料を加熱するマットを形成するために、１．３グラムのガラス繊維濾紙が取られ、約５０ｍＬの水に急速な攪拌で加えられた。ガラス繊維が水中で分離し懸濁されるようになった後、６ｇのＭｏＯ３が加えられた。これに続いて３．８ｇのＺｒ（３μｍ）が加えられた。３０分間室温で攪拌した後、混合物が標準的な濾紙で濾過され、得られたマットが高真空で６０℃で乾燥された。急速に燃焼する、厚さが０．０７０インチのマットが形成された。アンビルを収容していないヒートパッケージの端部に燃料を手で詰めた後、壁部が軟らかいアルミニウム管の燃料端部が封止された。
【０１０９】
[0119]他の実施形態においては、燃料は、外径が０．０９４インチの長さ０．３９インチのアルミニウムスリーブに詰められ、外径が０．０５８で長さが約１．１８インチで、一端で封止され、乾燥した被膜ワイヤアンビルを挿入した、壁部が軟らかいアルミニウム管（厚さ０．００３インチまたは厚さ０．０００５インチ）に挿入された。燃料が被膜されたアルミニウムスリーブは、壁部が軟らかいアルミニウム管まで、圧着によって封止された。
【０１１０】
[0120]ヒートパッケージが薬剤で被膜され、ばねの機械的な作動またはばねの呼吸動作を用いて衝撃で点火された。
【０１１１】
[0121]いくつかの実施形態においては、ラポナイトを含む燃料混合物が用いられた。７６．１６％のＺｒ：１９．０４％のＭｏＯ３：４．８％のラポナイト（Ｌａｐｏｎｉｔｅ）（登録商標）ＲＤＳを含む固体燃料被膜を調製するために、以下の手順が用いられた。
【０１１２】
[0122]湿ったジルコニウム（Ｚｒ）を調製するために、ＤＩ水（ドイツのＣｈｅｍｅｔａｌｌ）で得られたままの状態のＺｒ懸濁液が、３０分間ロトミキサーで攪拌された。１０〜４０ｍＬの湿ったＺｒが５０ｍＬの遠心分離管に分配され、３０分間、３，２００ｒｐｍで遠心分離された（Ｓｏｒｖａｌｌ６２００ＲＴ）。ＤＩ水が除去されて、湿ったＺｒペレットが残った。
【０１１３】
[0123]１５％のラポナイト（登録商標）ＲＤＳ溶液を調製するために、８５グラムのＤＩ水がビーカーに加えられた。攪拌中、１５グラムのラポナイト（登録商標）ＲＤＳ（テキサス州、ゴンザレスのＳｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｌａｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）が加えられ、懸濁液が３０分間攪拌された。
【０１１４】
[0124]まず、遠心分離管から先に調製されたように、湿ったＺｒペレットを除去することによって、反応スラリーが調製され、ビーカー内に置かれた。湿ったＺｒペレットの重量を測ると、乾燥したＺｒの重量は、以下の式から決定された。乾燥Ｚｒ（ｇ）＝０．８２３４（湿ったＺｒ（ｇ））−０．１０５９
【０１１５】
[0125]その後、ＭｏＯ３に対するＺｒの割合が８０：２０となるよう、三酸化モリブデン量が求められ（例えば、ＭｏＯ３＝乾燥Ｚｒ（ｇ）／４）、適切な量のＭｏＯ３粉末（ニューヨーク州のＡｃｃｕｍｅｔ）が、湿ったＺｒが入ったビーカーに加えられて、湿ったＺｒ：ＭｏＯ３スラリーが生成された。乾燥成分が、７６．１６％のＺｒ：１９．０４％のＭｏＯ３：４．８０％のラポナイト（登録商標）ＲＤＳの最終的な重量百分率比を得るためのラポナイト（登録商標）ＲＤＳの量が決定された。４０％のＤＩ水を含んだ反応スラリーを得るための過剰水が、湿ったＺｒとＭｏＯ３スラリーに加えられた。反応スラリーは、分散ヘッドがＳ２５Ｎ−８ＧのＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ混合モータを用いて５分間混合された（設定４）。その後、先に決定された１５％のラポナイト（登録商標）ＲＤＳの量が、反応スラリーに加えられて、ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘミキサーを用いてさらに５分間混合された。反応スラリーが注射器に移されて、被膜する前に少なくとも３０分間保管された。
【０１１６】
[0126]その後、Ｚｒ：ＭｏＯ３：ラポナイト（登録商標）ＲＤＳの反応スラリーがヒートパッケージ内に堆積され、乾燥可能となった。
【０１１７】
［実施例５］
衝撃点火ヒートパッケージからの気化を用いたアルプラゾラムエアロゾルの生成
[0127]組み立てられたヒートパッケージ上に、注射器を用いて、ジクロロメタン中のアルプラゾラム溶液を手で被膜して、燃料を含むヒートパッケージの端部に塗布溶液を塗布した（ヒートパッケージの全長は１．１８インチ、ヒートパッケージの薬剤塗布長さは約０．３９インチであった）。アルプラゾラムを含む２〜３マイクロリットルの溶液が、膜厚が１．５８μｍで０．１２５ｍｇのアルプラゾラムを被膜するために塗布された。被膜されたヒートパッケージは、ヒュームフード内で少なくとも３０分間乾燥された。最後の微量の溶媒が、蒸発実験の前に、３０分間真空内で除去された。
【０１１８】
[0128]ヒートパッケージを機械的に作動させた後、２０Ｌ／分の空気流内で被膜を８００℃超の温度で蒸発させることによって形成されたエアロゾルは、エアロゾルを含む気流を、Ｄｅｌｒｉｎフィルタ（２５ｍｍ）ホルダー（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）内に設けられたＰＴＦＥ薄膜フィルタ（直径２５ｍｍ、膜孔のサイズ１μｍ、Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に通すことによって収集された。フィルタは、１ｍｌのアセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）で抽出された。濾過抽出が、Ｃ−１８逆相カラム（日本、東京のＳｈｉｓｅｉｄｏ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓの４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ長さ、５μｍ充填の「Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  ＵＧ１２０」）を用いて高性能液クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析された。アルプラゾラムについては、溶離剤Ａ（水中０．１％のトリフルオロ酢酸）と溶離剤Ｂ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸）の二相移動相が、５〜９５％のＢ線形勾配（２４分）で、１ｍＬ／分の流量で用いられた。検出はフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２００〜４００ｎｍで実施された。クロマトグラムからピーク面積を測定することによって純度が算出された。得られたエアロゾルの純度は９６．８％で、回復収率が１００％と決定された。エアロゾルの純度を上げるために、蒸発に低い温度を用いることができる。
【０１１９】
［実施例６］
衝撃点火ヒートパッケージからの蒸発を用いたプラミペキソールエアロゾルの生成
[0129]組み立てられたヒートパッケージ上に、注射器を用いて、メタノール中のプラミペキソール溶液を手で被膜して、燃料を含むヒートパッケージの端部に塗布溶液を塗布した（ヒートパッケージの全長は１．１８インチ、ヒートパッケージの薬剤塗布長さは約０．３９インチであった）。プラミペキソールを含む２〜３マイクロリットルの溶液が、膜厚が６．３３μｍで０．５００ｍｇのプラミペキソールを被膜するために塗布された。被膜されたヒートパッケージは、ヒュームフード内で少なくとも３０分間乾燥された。最後の微量の溶媒が、蒸発実験の前に、３０分間真空内で除去された。
【０１２０】
[0130]ヒートパッケージを機械的に作動させた後、２０Ｌ／分の空気流内で被膜を８００℃超の温度で蒸発させることによって生成されたエアロゾルは、エアロゾルを含む気流を、Ｄｅｌｒｉｎフィルタ（２５ｍｍ）ホルダー（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）内に設けられたＰＴＦＥ薄膜フィルタ（直径２５ｍｍ、膜孔のサイズ１μｍ、Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に通すことによって収集された。濾過は、１ｍｌのアセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）で抽出された。濾過抽出が、Ｃ−１８逆相カラム（日本、東京のＳｈｉｓｅｉｄｏ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓの４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ長さ、５μｍ充填の「Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  ＵＧ１２０」）を用いて高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析された。プラミペキソールについては、溶離剤Ａ（水中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）と溶離剤Ｂ（メタノール中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）の二相移動相が、５〜９５％のＢ線形勾配（２９分）で、０．９ｍＬ／分の流量で用いられた。検出はフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２００〜４００ｎｍで実施された。クロマトグラムからピーク面積を測定することによって純度が算出された。得られたエアロゾルの純度は９８．８％で、回復収率が９５．６％と決定された。エアロゾルの純度を上げるために、蒸発に低い温度を用いることができる。
【０１２１】
［実施例７］
衝撃点火ヒートパッケージからの蒸発を用いたシクレソニドエアロゾルの生成
[0131]組み立てられたヒートパッケージ上に、注射器を用いて、クロロホルム中のシクレソニド溶液を手で被膜して、燃料を含むヒートパッケージの端部に塗布溶液を塗布した（ヒートパッケージの全長は１．１８インチ、ヒートパッケージの薬剤塗布長さは約０．３９インチであった）。シクレソニドを含む２〜３マイクロリットルの溶液が、膜厚が２．５３μｍで０．２００ｍｇのシクレソニドを被膜するために塗布された。被膜されたヒートパッケージは、ヒュームフード内で少なくとも３０分間乾燥された。最後の微量の溶媒が、蒸発実験の前に、３０分間真空内で除去された。
【０１２２】
[0132]ヒートパッケージを機械的に作動させた後、２０Ｌ／分の空気流内で被膜を８００℃超の温度で蒸発させることによって生成されたエアロゾルは、エアロゾルを含む気流を、Ｄｅｌｒｉｎフィルタ（２５ｍｍ）ホルダー（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）内に設けられたＰＴＦＥ薄膜フィルタ（直径２５ｍｍ、膜孔のサイズ１μｍ、Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に通すことによって収集された。濾過は、１ｍｌのアセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）で抽出された。濾過抽出が、Ｃ−１８逆相カラム（日本、東京のＳｈｉｓｅｉｄｏ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓの４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ長さ、５μｍ充填の「Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  ＵＧ１２０」）を用いて高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析された。シクレソニドについては、溶離剤Ａ（水中の０．１％トリフルオロ酢酸）と溶離剤Ｂ（アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸）の二相移動相が、５〜９５％のＢ線形勾配（２９分）で、０．９ｍＬ／分の流量で用いられた。検出はフォトダイオードアレイ検出器を用いて、２００〜４００ｎｍで実施された。クロマトグラムからピーク面積を測定することによって純度が算出された。得られたエアロゾルの純度は８５．６％と決定された。エアロゾルの純度を上げるために、蒸発に低い温度を用いることができる。
【０１２３】
［実施例８］
衝撃点火を用いる燃料としてのＰｙｒｏｆｕｚｅの発火
[0133]ヒートパッケージに燃料を詰め込む以外に、燃料としてワイヤを使用可能であることが決定された。
【０１２４】
[0134]各種の太さのＰｙｒｏｆｕｚｅワイヤはＳｉｇｍｕｎｄ  Ｃｏｈｎ．から入手できた。０．００５インチ太さのワイヤは一端をＵ字型の形状とし、空隙を衝撃イグナイタで充填した。衝撃を与えるとワイヤが点火した。
【０１２５】
[0135]当業者であれば、本明細書に記載された本発明の開示の明細および実施を考慮することにより、本発明の開示の他の実施形態は理解される。明細書および実施例は、単に例示であって、本発明の開示の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲によって示されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】特定の実施形態による薬剤送達デバイスの等角図である。
【図２】特定の実施形態による衝撃点火ヒートパッケージを組み込んだ薬剤送達デバイスの断面図である。
【図３】特定の実施形態によるヒートパッケージの断面図である。
【図４】特定の実施形態による、各ヒートパッケージが凹部内に配置された、薬剤送達デバイスの断面図である。
【図５】凹部内に配置されたヒートパッケージの別の図である。
【図６Ａ】ヒートパッケージの追加の実施形態を示している。
【図６Ｂ】ヒートパッケージの追加の実施形態を示している。
【図６Ｃ】ヒートパッケージの追加の実施形態を示している。
【図６Ｄ】ヒートパッケージの追加の実施形態を示している。
【図６Ｅ】ヒートパッケージの追加の実施形態を示している。
【図７】金属配位錯体を使用することにより、揮発性化合物を安定化させ、次いで、金属配位錯体の固体薄膜から有機化合物を選択的に気化する、概念的な概要を示している。
【図８】選択的に気化された、（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２金属配位錯体の固体薄膜のニコチンエアロゾルの発生率を示すチャートである。
【図９】選択的に気化された、（ニコチン）２−ＺｎＢｒ２金属配位錯体の固体薄膜のニコチンエアロゾルの純度を示すチャートである。
【図１０】薬剤送達デバイスで使用するリール状多回投与ヒートパッケージの図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年4月10日(2007.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属配位錯体を含む薄膜であって、この金属配位錯体が、加熱されると前記金属配位錯体から選択的に気化する揮発性化合物を含む、薄膜。
【請求項２】
前記薄膜が薬剤の金属配位錯体を含む、請求項１に記載の薄膜。
【請求項３】
前記金属配位錯体が少なくとも1つの金属塩と少なくとも１つの薬剤とを含む、請求項２に記載の薄膜。
【請求項４】
前記少なくとも1つの金属塩がＺｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ａｌの塩、およびそれらの混合物から選択されている、請求項２または３に記載の薄膜。
【請求項５】
前記薬剤が、ニコチン、プラミペキソール、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、およびトリアムシノロンアセトニドからなる群から選択されている、請求項２に記載の薄膜。
【請求項６】
前記薄膜が臭化亜鉛とニコチンの金属配位錯体を含む、請求項２に記載の薄膜。
【請求項７】
臭化亜鉛とニコチンとの割合が約１：２である、請求項６に記載の薄膜。
【請求項８】
前記金属配位錯体が少なくとも1つの有機溶剤に溶解可能である、請求項２に記載の薄膜。
【請求項９】
前記金属配位錯体が１００℃〜５００℃の範囲の温度に加熱された前記薬剤を含むとき、前記薬剤が前記金属配位錯体から選択的に気化される、請求項２に記載の薄膜。
【請求項１０】
前記薄膜の厚さが０．０１μｍ〜２０μｍの範囲にある、請求項２または３に記載の薄膜。
【請求項１１】
前記薄膜の厚さが０．５μｍ〜１０μｍの範囲にある、請求項２または３に記載の薄膜。
【請求項１２】
前記薬剤が、アルブテロール、アルプラゾラム、アポモルヒネＨＣｌ、アリピプラゾール、アトロピン、アザタジン、ベンズトロピン、ブロマゼパム、ブロムフェニラミン、ブデソニド、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビノキサミン、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、シクレソニド、クレマスチン、クロニジン、コルヒチン、シプロヘプタジン、ジアゼパム、ドネペジル、エレトリプタン、エスタゾラム、エストラジオール、フェンタニル、フルマゼニル、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルフェナジン、プロピオン酸フルチカゾン、フロバトリプタン、ガランタミン、グラニセトロン、ヒドロモルフォン、ヒオスシアミン、イブチリド、ケトチフェン、ロペラミド、メラトニン、メタプロテレノール、メタドン、ミダゾラム、ナラトリプタン、ニコチン、オキシブチニン、オキシコドン、オキシモルホン、ペルゴリド、パーフェナジン、ピンドロール、プラミペキソール、プロクロルペラジン、リザトリプタン、ロピニロール、スコポラミン、セレギリン、タダラフィル、テルブタリン、テストステロン、テトラハイドロカナビノール、トルテロジン、トリアムシノロンアセトニド、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トロピセトロン、ザレプロン、ゾルミトリプタン、ゾルピデムのうちの少なくとも１つから選択されている、請求項２または３に記載の薄膜。
【請求項１３】
前記薄膜がヒートパッケージ上に置かれている、請求項２または３に記載の薄膜。
【請求項１４】
前記ヒートパッケージが薬剤送達デバイス内に収容されている、請求項１３に記載の薄膜。
【国際調査報告】
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