(57)【要約】  改善された溶解速度を有するドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する薬学的組成物。その溶解プロファイルを改善させるための、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する薬学的製剤の調製方法。前記製剤は、ヒトに正しく投与された場合には、排卵抑制効果を生じせしめるために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬的に許容可能な賦形剤と組合せて、治療的に不活性な固形担体に吸着した非晶質形態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する薬学的組成物において、測定可能な量の揮発性溶媒の塩化メチレンを含有していることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２】
揮発性溶媒の塩化メチレンとメタノールの双方を測定可能な量で含有していることを特徴とする請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
不活性な固形担体が、製薬的に許容可能な賦形剤と組合された、コーンスターチ、アルファ化デンプン、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、黄酸化鉄、及びポリビニルピロリドン、又はこれらの一又は複数の混合物からなる群から選択される粒子から選択される請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
５０ｒｐｍで攪拌する３７℃の蒸留水９００ｍｌ中で、米国薬局方、版番号２７、アパレータス２の溶解装置において実施されるテストで、少なくとも８０％のドロスピレノンと少なくとも８０％のエチニルエストラジオールが２０分以内に前記組成物から溶解することを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
次の工程：
ｉ）揮発性溶媒又は揮発性溶媒の混合物中にドロスピレノンとエチニルエストラジオールを溶解させ、ここで少なくとも一の揮発性溶媒が塩化メチレンであり、
ｉｉ）場合によっては水溶性ポリマーを添加し、
ｉｉｉ）溶解するまで混合し、
ｉｖ）治療的に不活性な固体状粒子の基剤に得られた溶液を適用し、
ｖ）得られた顆粒状の吸着質を乾燥させる、
ことを含む請求項１ないし４のいずれか一項に記載の薬学的組成物の調製方法。
【請求項６】
揮発性溶媒が塩化メチレンとメタノールの混合物である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩化メチレンとメタノールの混合物が、塩化メチレン／メタノールの[９ないし４]：[３ないし０．５]ｖ／ｖ混合物である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩化メチレンの混合物が、塩化メチレン／メタノールの６：１ｖ／ｖ混合物である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項５に記載の工程ｉｉ）の水溶性ポリマーの添加がなされる請求項５ないし８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
水溶性ポリマーがポリビニルピロリドンである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
治療的に不活性な固形担体が、コーンスターチ、アルファ化デンプン、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、黄酸化鉄、ポリビニルピロリドン、又はそれらの一又は複数の混合物の粒子から選択される請求項５ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
乾燥された顆粒状吸着質が、錠剤への圧密化のための製薬的に許容可能な賦形剤と組合せられる請求項５ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも２１日の連続した期間、毎日経口投与するための多数の投与単位を含み、該投与単位が約１〜４ｍｇのドロスピレノンと、約０．０１〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオールを含有する薬学的製剤において、該ドロスピレノンとエチニルエストラジオールが非晶質形態で、製薬的に許容可能な賦形剤と組合せて、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の治療的に不活性な固形担体に吸着していることを特徴とする薬学的製剤。
【請求項１４】
製薬的に許容可能な賦形剤と組合せて、コーンスターチ、アルファ化デンプン、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、黄酸化鉄、ポリビニルピロリドン、又はそれらの一又は複数の混合物の粒子から選択される固形基剤に吸着した、非晶質状態のドロスピレノン及びエチニルエストラジオールを含有していることで特徴とする請求項１３に記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
５０ｒｐｍで攪拌する３７℃の蒸留水９００ｍｌ中で、米国薬局方、版番号２７、アパレータス２の溶解装置において実施されるテストで、少なくとも８０％のドロスピレノンが２０分以内に前記投与単位から溶解することを特徴とする請求項１３又は１４に記載の薬学的製剤。
【請求項１６】
５０ｒｐｍで攪拌する３７℃の蒸留水９００ｍｌ中で、米国薬局方、版番号２７、アパレータス２の溶解装置において実施されるテストで、少なくとも８０％のエチニルエストラジオールが２０分以内に前記投与単位から溶解することを特徴とする請求項１３ないし１５のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
【請求項１７】
哺乳動物、特にヒトの排卵抑制のための、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の薬学的組成物の調製のためのエチニルエストラジオールと組合せてのドロスピレノンの使用であって、該組成物が、組成物の投与時に、約１ｍｇ〜４ｍｇの量の毎日の投与量に相当するドロスピレノン量を含有し、組成物の投与時に、約０．０１ｍｇ〜０．０５ｍｇの量の毎日の投与量に相当するエチニルエストラジオール量を含有している使用。
【請求項１８】
前記投与単位が、製薬的に許容可能な賦形剤と組合せて、コーンスターチ、アルファ化デンプン、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、黄酸化鉄、ポリビニルピロリドン、又はそれらの一又は複数の混合物の粒子から選択される固形担体に吸着した、非晶質形態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有していることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
５０ｒｐｍで攪拌する３７℃の蒸留水９００ｍｌ中で、米国薬局方、版番号２７、アパレータス２の溶解装置において実施されるテストで、少なくとも８０％のドロスピレノンが２０分以内に前記投与単位から溶解することを特徴とする請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２０】
５０ｒｐｍで攪拌する３７℃の蒸留水９００ｍｌ中で、米国薬局方、版番号２７、アパレータス２の溶解装置において実施されるテストで、少なくとも８０％のエチニルエストラジオールが２０分以内に前記投与単位から溶解することを特徴とする請求項１７ないし１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
毎日の経口投与が、好ましくは少なくとも２１日の連続した期間の間なされる請求項１７ないし２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
製薬的に許容可能な賦形剤と組合せて、治療的に不活性な固形担体に吸着した、非晶質形態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する組成物において、５０ｒｐｍで攪拌する３７℃の蒸留水９００ｍｌ中で、米国薬局方、版番号２７、アパレータス２の溶解装置において実施されるテストで、少なくとも８０％のドロスピレノンと少なくとも８０％のエチニルエストラジオールが２０分以内に該組成物から溶解することを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２３】
次の工程：
ｉ）揮発性溶媒又は揮発性溶媒混合物中にドロスピレノンとエチニルエストラジオールを溶解させ、
ｉｉ）場合によっては水溶性ポリマーを添加し、
ｉｉｉ）溶解するまで混合し、
ｉｖ）治療的に不活性な固体状粒子の基剤に得られた溶液を適用し、
ｖ）得られた顆粒状吸着質を乾燥させる、
ことを含む請求項２２に記載の薬学的組成物の調製方法。
【請求項２４】
工程ｉ）の揮発性溶媒又は揮発性溶媒混合物が、
１６．０ｍｌの揮発性溶媒又は揮発性溶媒混合物をステンレス鋼製攪拌装置に配し、次に（５０μｍ以上の粒径を有する非微粉化）エチニルエストラジオール０．０３０６ｇを、攪拌し続けながら添加し、完全に溶解するまで混合物を振揺／攪拌し、次に（５０μｍ以上の粒径を有する非微粉化）ドロスピレノン３．０６ｇを、ドロスピレノンが完全に溶解するまで攪拌し続けながら添加する、溶解アッセイにおいて、ドロスピレノンを完全に溶解可能な溶媒である請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、改善された溶解速度を有するドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する薬学的組成物について言及する。さらに、本発明は、溶解プロファイルを改善するための、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する薬学的製剤の調製方法について言及する。
前記製剤は、ヒトに正しく投与される場合、排卵抑制効果を生じせしめるために使用することができる。
【０００２】
(発明の背景)
エストロゲン及びプロゲスタゲン性ホルモンは、事実上、水に不溶性であるか、又はゆっくりと溶解し、それらの生物薬学的特性は、この挙動又は特徴に直接影響を受けることが知られている。
特に、独国特許第３０２２３３７号及び独国特許第２６５２７６１号から知られている合成プロゲスタゲンドロスピレノン、又は６β,７β,１５β,１６β-ジメチレン-３-オキソ-１７α-プレグネ-４-エン-２１,１７-カルボラクトンは、ここでは２００ｘに拡大された図１の顕微鏡写真において見られるように、５０ミクロン以上の大きさで、その結晶状態で「スパチェラ」形態を有している。錠剤等の経口用薬学的製剤中でのこの結晶の溶解速度は、ここで図１７に示すように非常にゆっくりとした溶解速度を示す(バッチＬＰ０１、ＬＰ０２及びＬＰ０３を参照)。
【０００３】
公開出願の欧州特許出願公開第１２１６７１２号には、水中でのドロスピレノンの溶解度を増加させる目的で、シクロデキストリンとドロスピレノンの間の包接錯体の調製が開示されている。
薬剤の生物学的利用能は、投与直後の、身体内の水性液体、特に胃液中での同物質の乏しい溶解性により制約を受ける。よって、治療的に有効な薬物レベルに素早く到達せしめるため、又はさらにドロスピレノンの場合では、国際公開第０１／１５７０１号(欧州特許第１２１４０７６Ｂ１号のパテントファミリー)に開示されているように、非常に低いｐＨの胃液と長時間接するために、活性成分が分解されることによる影響を受ける可能性があるために、溶解速度は重要である。
この挙動は、様々な粒径を持つドロスピレノンのサンプルに対して、酸性媒体(０．１ＮのＨＣｌ)中でインビトロで見られる(本願の図１６を参照)。粒径にかかわらず、酸性媒体中における薬剤の存在は、最初の溶解後に急速に低下することを観察することができる。よって、ドロスピレノンの生物学的利用能は、水性媒体中での溶解速度の遅さと非常に低いｐＨの胃液と長時間接することによる急速な分解という二重の影響を受ける。
【０００４】
発行特許の欧州特許第１２１４０７６号には、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含む薬学的組成物が開示されており、ここでドロスピレノンは、活性物質の粒子が１００００ｃｍ２／ｇを越える表面積を有する微粉化形態であり、粒径分布は顕微鏡下で測定すると、与えられたバッチ中わずか２つの粒子が３０μｍを越える直径を有し、好ましくは２０の粒子又はそれ以下が１０μｍ〜３０μｍの直径を有するもので、よって、特に経口避妊に使用すると、その溶解速度が増加する。
さらに、欧州特許第１２１４０７６号の段落[００１７]の最終部分から、「微粉化形態でドロスピレノンを提供する代わりに、メタノール又は酢酸エチル等の適切な溶媒に溶解させ、不活性な担体粒子の表面に噴霧し、続いてそれらの表面にドロスピレノンを有する粒子を組成物に導入することができる」ことが読み取れる。しかしながら、この段落は欧州特許第１２１４０７６号の明細書中で独立している。全ての実施例と主要な独立請求項が微粉化製剤に言及している。
【０００５】
(発明の要約)
本発明が解決しようとする課題は、水及び体液中において改善された溶解速度を持ち、改善された生物学的利用能を有するドロスピレノンとエチニルエストラジオールの薬学的組成物を提供することにある。
本発明者は、結晶状態での存在ではなく、非晶質形態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールの薬学的組成物にすると、双方の活性成分の溶解プロファイルを改善することができ、よってそれらの生物学的利用能を増大させることを発見した。
さらに、本発明者は、揮発性溶媒の塩化メチレンの使用、特に塩化メチレンとメタノールの溶媒混合物の組合せの使用により、メタノールの単独使用よりも、有意に改善された溶解速度が得られることを実証した。さらなる詳細については、本明細書の実施例４の表２と実施例５の表３を参照のこと。メタノールの単独使用については、理論的には、公知文献欧州特許第１２１４０７６号(上を参照)に示唆されている。
【０００６】
本明細書で説明するように、揮発性溶媒の塩化メチレンが薬剤を溶解させるために使用される。次の造粒工程では、溶媒の残留レベルが非常に低くなるまで乾燥させる(実施例１を参照)。しかしながら、残留レベルが如何に低くとも、最終薬学的組成物中の関心ある揮発性溶媒の少量をなお測定できることは当業者であれば分かる。当業者に知られているように、これは、例えばガスクロマトグラフィー(ＧＣ)及び質量分析(ＭＳ)を使用することにより、なすことができる。
【０００７】
よって、本発明の第１の側面では、製薬的に許容可能な賦形剤と組合せて、治療的に不活性な固形担体に吸着した、非晶質形態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する薬学的組成物において、測定可能な量の揮発性溶媒の塩化メチレンを含有することを特徴とする組成物について言及する。
上述したように、ここでは、塩化メチレンとメタノールの溶媒混合物を使用することが好ましい。従って、好ましい実施態様では、第１の側面の組成物は、該組成物が揮発性溶媒の塩化メチレンとメタノールの双方の測定可能な量を含有することを特徴とする。
【０００８】
ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの溶解速度は、薬剤の溶解に必要なエネルギーが大きく低下するように、その結晶構造中に変化を導入することにより、増加させられる。この場合、溶解速度はかなり増加し、よって薬物吸収速度の増加が達成されるであろう。この方法で、ｐＨが低すぎる胃媒質と薬剤との接触時間が減少し、よって上述したように、加水分解による高感度薬物の最終的な分解反応が回避される。
【０００９】
よって、本発明の目的は、結晶状態の存在を伴わないで、非晶質形態でドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含み、好ましくは非微粉化薬剤から開始し、その調製に、適切な溶解用／造粒用溶媒を使用して、薬学的組成物を提供することである。
【００１０】
驚くべきことに、最も早い溶解速度は、塩化メチレンとメタノールの溶媒混合物の適切な組合せ中にドロスピレノンとエチニルエストラジオールを可溶化させ、続いて適切な製薬的に不活性な賦形剤に吸着させることにより、得られることが発見された。
エタノール等の他の溶媒の使用は、薬剤の溶解にかかわらず、たとえ加熱しても、製薬的に適切な賦形剤上に適用することができないことが知見された。
さらに、塩化メチレンの使用、特に塩化メチレンとメタノールの溶媒混合物の組合せの使用により、メタノールの単独使用よりも、改善された結果が得られる。
【００１１】
本発明の新規な薬学的組成物は、参照溶媒としての水にドロスピレノンとエチニルエストラジオールが急速に溶解するように案出されている。
より詳細には、本発明は、治療的に不活性な担体に吸着した、非晶質状態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する固形粒子状組成物で、いくつかの成分が水に可溶性であり、他が水に不溶であり、薬学的製剤の急速な分解を容易にするという特徴を持つものを提供する。
【００１２】
さらに特定的には、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの改善された溶解性を提供し、製薬的に許容可能な賦形剤と組合せて、固形の治療的に不活性な担体に吸着した非晶質状態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールからなる吸着質の固形粒子状製剤を含む薬学的組成物が、本発明のさらなる目的である。
【００１３】
好ましい実施態様では、固形粒子状組成物は、次の物質又はその適切な混合物群から選択される粒子からなる：非晶質状態のドロスピレノン及びエチニルエストラジオールで被覆されたコーンスターチ、アルファ化デンプン、ラクトース、クロスカルメロース(Croscarmellose)ナトリウム、黄酸化鉄、及びポビドン。
【００１４】
さらに、本発明の他の目的は、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの薬学的組成物の調製方法にあり、ここで前記活性化合物は非晶質状態であり、結晶形状ではないことが見出される。
【００１５】
従って、本発明の第２の側面は、次の工程を含む、第１の側面のドロスピレノンとエチニルエストラジオールの新規な薬学的組成物の調製方法に関する：ｉ）揮発性溶媒又は揮発性溶媒混合物にドロスピレノンとエチニルエストラジオールを溶解させ、ｉｉ）場合によっては水溶性ポリマーを添加し、ｉｉｉ）溶解するまで混合し、ｉｖ）固形の治療的に不活性な粒子担体上に得られた溶液を適用し、ｖ）得られた吸着質を乾燥させる。好ましくは、工程(ｉ)の少なくとも一の揮発性溶媒(群)は塩化メチレンである。好ましくは、工程(ｉｉ)の水溶性ポリマーの添加がなされる。
【００１６】
本発明の薬学的組成物の調製に使用される活性化合物ドロスピレノンとエチニルエストラジオールは、好ましくは非微粉化粒子の形態、より好ましくは５０μｍ以上の平均直径と、ＢＥＴ法で測定して約５０００ｃｍ２／ｇ未満の比表面積を有するものである。
有利には、非微粉化形態の使用は、微粉化プロセス等、ホルモン操作における付加的段階に伴う環境上の不都合を低減させる。
【００１７】
本発明の第３の側面は、少なくとも２１日の連続した期間、毎日経口投与するための多数の投与単位を含み、該投与単位が約１〜４ｍｇのドロスピレノンと、約０．０１〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオールを含有する薬学的製剤において、前記ドロスピレノンとエチニルエストラジオールが非晶質形態で、製薬的に許容可能な賦形剤と組合せて、本発明の第１の側面又はここに記載する実施態様の治療的に不活性な固形担体に吸着していることを特徴とする薬学的製剤に関する。
【００１８】
本発明の第４の側面は、哺乳動物、特にヒトの排卵抑制のための、本発明の第１の側面又はここに記載する実施態様の薬学的組成物の調製における、エチニルエストラジオールと組合せてのドロスピレノンの使用に関し、該組成物は、組成物の投与時に、約１ｍｇ〜４ｍｇの毎日の投与量に対応するドロスピレノン量と、組成物の投与時に、約０．０１ｍｇ〜０．０５ｍｇの毎日の投与量に対応するエチニルエストラジオール量を含有する。
あるいは、この第４の側面は、毎日経口投与されるための多数の投与単位から構成される本発明の第１の側面又はここに記載する実施態様の薬学的組成物を投与することからなる、哺乳動物、特にヒトの排卵抑制のための方法として記載してもよく、ここで該投与単位は、約１ｍｇ〜４ｍｇのドロスピレノンと約０．０１〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオールからなり、ここでドロスピレノンとエチニルエストラジオールは非晶質形状で、製薬的に許容可能な賦形剤と組合せて、治療的に不活性な担体上に吸着されている。
【００１９】
(発明の詳細な記載)
ドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する薬学的組成物とその調製方法：
第１の側面に一致して、本発明は、製薬的に許容可能で、治療的に不活性な担体に吸着した、非晶質状態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールとからなる固形粒子状製剤を提供する。
ここで「治療的に不活性な固形担体に吸着した」なる用語は、「治療的に不活性な固形基剤に吸着した」とも言うことができ、これら用語は交換可能に用いられる。
好ましくは、固形粒子状製剤は、非晶質状態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールで被覆され、その最終的な薬学的製剤への圧密化準備が整った製薬的に許容可能な賦形剤の粒子を含む。
【００２０】
本発明の組成物は、次の工程により得ることができる：ｉ）揮発性溶媒混合物にドロスピレノンとエチニルエストラジオールを溶解させ、ｉｉ）水溶性であるか、及び／又は揮発性溶媒又は揮発性溶媒混合物に可溶性であるポリマーを添加し、ｉｉｉ）溶解するまで混合し、ｉｖ）製薬的に許容可能で、治療的に不活性な固形粒子の担体上に、得られた溶液を適用し、ｖ）得られた吸着質を乾燥させる。
揮発性溶媒はメタノールであってよい。しかしながら、好ましくは、揮発性溶媒は塩化メチレンであり、さらに好ましくは塩化メチレンとメタノールの混合物であって、薬剤の製造プロセスに使用可能なものである。
好ましくは、揮発性溶媒は、[９ないし４]：[３ないし０．５]ｖ／ｖの塩化メチレン／メタノールの混合物である。混合物の範囲において、揮発性溶媒は、６：１ｖ／ｖの塩化メチレン／メタノールの混合物、又は５：２ｖ／ｖの塩化メチレン／メタノールの混合物であることが好ましい。
【００２１】
ドロスピレノンは、例えば米国特許第４１２９５６４号に記載されているようにして調製することができる。本発明の薬学的組成物の調製に使用される薬剤ドロスピレノンは、好ましくは５０μｍ以上の平均直径と、ＢＥＴ法で得て約５０００ｃｍ２／ｇ未満の比表面積を有する非微粉化粒子の形態である。
【００２２】
エストロゲンエチニルエストラジオールは、英国特許第５１６４４４号、米国特許第２２４３８８７号、米国特許第２２５１９３９号、米国特許第２２６５９７６号及び米国特許第２２６７２５７号に記載されている方法に従い調製することができる。本発明の薬学的組成物の調製に使用される薬剤エチニルエストラジオールは、好ましくは５０μｍ以上の平均直径と、ＢＥＴ法で得て約５０００ｃｍ２／ｇ未満の比表面積を有する非微粉化粒子の形態である。
【００２３】
バインダー溶液を調製するのに許容可能な水溶性ポリマーは、好ましくは本発明の方法で好適なポリビニルピロリドン類、より好ましくはポリビニルピロリドンポビドン(Povidone)Ｋ３０(例えばＢＡＳＦ社又はＩＳＰ社から提供されているもの)から選択される。
他の適切な水溶性ポリマーの例には、アルギン酸、カルボマー(Carbomer)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、デキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリメタクリラート類、ポリビニルアルコール、及びポビドンＫ９０からなる群から選択されるポリマーが含まれる。
【００２４】
得られた溶液は、製薬的に許容可能で、治療的に不活性な固形粒子基剤上に適用される。適用（被覆）は好ましくはポニー(Pony)ミキサーのようなミキサー／造粒機を使用してなされる。しかしながら、流動床ベースの噴霧等の他の技術を使用して行ってもよい。
【００２５】
本発明の基剤を作製するために使用される適切な粒子物質は、好ましくはデンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、又は黄酸化鉄、及びそれらの混合物から選択される。
使用されるラクトースは、好ましくはラクトース一水和物であり、これは製薬工業において希釈剤及び賦形剤として一般的に使用されている。このラクトースは、MEGGLE, QUEST International、又はBORCULO Whey Products等の製造者から提供されている。
【００２６】
デンプンは、トウモロコシ又はジャガイモから得ることができ、製薬工業において希釈剤として一般的に使用されている。デンプンは：ORCON, OAVEBE, CERESTAR INT. SALES, GRAIN PROCESSING CORP., PARTICLE DYNAMICs INC., GLUTAL等から提供されうる。
アルファ化デンプンは、トウモロコシ又はジャガイモから得ることができ、製薬工業において希釈剤及び接着剤として一般的に使用されている。アルファ化デンプンは：COLORCON, OAVEBE, CERESTAR INT. SALES, GRAIN PROCESSING CORP., PARTICLE DYNAMICs INC., GLUTAL等から提供されうる。
【００２７】
製薬工業において、超崩壊剤(superdisintegrant)として一般的に使用されているクロスカルメロースナトリウムは、COLORCON, ALLCHEM INTERNATIONAL, METSA SPECIALITY CHEMICAL LTD, AVEBE等から提供されうる。
製薬工業において着色物質として一般的に使用されている黄酸化鉄は、COLORCONから提供されうる。
製薬工業において滑剤として一般的に使用されているステアリン酸マグネシウムは、LE STAR QUIMICAから提供されうる。
【００２８】
得られた顆粒は、当該技術で知られている任意の乾燥方法を使用して乾燥させることができ、好ましくは、固定床乾燥機で乾燥を行うことができる。
ヒトでの使用のための医薬品登録に対する技術的要求に関する国際ハーモナイゼーション会議によってその指針Ｑ３Ｃで許容されているものの１００倍以下の溶媒残留量の顆粒が得られるまで、乾燥を実施する。
顆粒を乾燥させることにより、ドロスピレノンとエチニルエストラジオール溶液中におけるポリビニルピロリドンの存在が、ポリマーの３次元構造の形成により作用し、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの結晶成長が防止され、薬剤が非晶質状態で賦形剤粒子上に付着する。その後、この混合物は、それを圧密化し、投与単位を付与する薬学的製剤を得るために、潤滑だけされるべきである。
【００２９】
本発明の別の側面は、本発明の第２の側面及びここに記載する実施態様の薬学的組成物の調製方法により得られた、製薬的に許容可能な賦形剤と組合せての、治療的に不活性な固形担体に吸着した非晶質形態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する薬学的組成物に関する。
特定の調製例を以下に付与する。これらの目的は単に例証のためのものであって、特許請求の範囲により確定される本発明の範囲を限定することは意図していない。
【００３０】
薬学的製剤：
好ましくは、本発明の第３の側面の薬学的製剤は、製薬的に許容可能な賦形剤と組合せて、コーンスターチ、アルファ化デンプン、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、黄酸化鉄、ポリビニルピロリドン、又はそれらの一又は複数の混合物からなる群から選択される粒子などから選択される固形基剤に吸着した、非晶質形態のドロスピレノン及びエチニルエストラジオールを含有していることを特徴とする。
さらに、薬学的調製物は、好ましくは、５０ｒｐｍで攪拌する３７℃の蒸留水９００ｍｌ中で、米国薬局方、版番号２７、アパレータス２の溶解装置において実施されるテストで、少なくとも８０％のエチニルエストラジオールが２０分以内に前記投与単位から溶解することを特徴とする。
さらなる実施態様では、薬学的調製物は、好ましくは、５０ｒｐｍで攪拌する３７℃の蒸留水９００ｍｌ中で、米国薬局方、版番号２７、アパレータス２の溶解装置において実施されるテストで、少なくとも８０％のエチニルエストラジオールが２０分以内に前記投与単位から溶解することを特徴とする。
経口投与に特に適切な組成物は、単位用量製剤、例えば錠剤、カプセル、丸薬、小包粉剤等である。これらの投与単位は、通常、約１ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは３ｍｇの範囲のドロスピレノン量と、約０．０１〜約０．０５ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．０３ｍｇの範囲のエチニルエストラジオール量を含むであろう。
【００３１】
哺乳動物の排卵抑制方法：
この第４の側面は、あるいは、毎日経口投与される多数の投与単位から構成された本発明の第１の側面又はここに記載する実施態様の薬学的組成物を投与することからなる、哺乳動物、特にヒトの排卵抑制方法として記載することができ、該投与単位は、約１ｍｇ〜４ｍｇのドロスピレノンと、約０．０１〜０．０５ｍｇのエチニルエストラジオールからなり、ここでドロスピレノンとエチニルエストラジオールは非晶質形態で、製薬的に許容可能な賦形剤と組合せられて、治療的に不活性な固形担体に吸着させられている。
【００３２】
本発明の第４の側面の、哺乳動物、特にヒトの排卵抑制方法に関し、毎日の経口投与は、好ましくは少なくとも２１日の連続した期間、なされる。
さらに、活性剤を含まない前記毎日の投与単位は７以下であってよい。
あるいは、投与計画では、投与単位が摂取されない７日以下の期間も含めることができる。
【００３３】
適切な実施態様では、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールを組合せて含有する毎日の投与単位の数は、２１、２２、２３又は２４であってよく、場合によっては、活性剤を含有しない毎日の投与単位の数は、７、６、５又は４であってよい。
あるいは、本発明の第１の側面又はここに記載する実施態様の薬学的組成物は、ホルモン補充療法(ＨＲＴ)に使用することができる。当業者は、ホルモン補充療法に関して用量及び投与を如何にして最適化するかについては知っている。
【００３４】
製薬的に許容可能な賦形剤
「製薬的に許容可能な賦形剤」とは、バインダー、錠剤崩壊剤、希釈剤、滑剤、錠剤流動促進剤、錠剤用及びカプセル用の乳白剤、着色剤、甘味料、香料、酸化防止剤、緩衝剤等を含む、任意の製薬的に許容可能な一般的なビヒクルと理解すべきである。
ここで使用される場合、「バインダー」なる表現は、錠剤の顆粒におけるダスト粒子の付着を引き起こすために使用される物質を意味し、具体例としては、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、糖類、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、又はそれらの組合せ、及び当業者に知られている類似のものが含まれる。
【００３５】
ここで使用される場合、「錠剤崩壊剤」なる表現は、小粒子への固体塊の破壊を促進させるために固形投薬用製剤に使用される化合物を意味する。崩壊剤の例には、限定されるものではないが、デンプン、アルファ化デンプン、ベントナイト、マイクロクリスタリンセルロースとそのエステル及び塩、カルボキシメチルセルロースのカルシウム又はナトリウム及びその変性物、アルギン酸塩、網状化ポビドン、ガム類、例えばグアー、寒天、ペクチン等、当業者に既知のものが含まれる。
【００３６】
ここで使用される場合、「錠剤用希釈剤又はフィラー」なる表現は、錠剤及びカプセルの調製において、所望の塊体を生産するための充填物質として使用される不活性物質を指し、具体例としては、限定されるものではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、サッカロース、マンニトール、マイクロクリスタリンセルロース、ソルビトール、デンプン及び糖類(単糖類及び多糖類)等、当業者に知られているものが含まれる。
ここで使用される場合、「滑剤」なる表現は、錠剤の圧密化中の摩擦を低減させるために錠剤調製中に使用される物質を意味し、具体例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物性油、ステアリン酸、１-ロイシン、ステアリン酸亜鉛、タルク等、当業者に知られているものが含まれる。
【００３７】
ここで使用される場合、「錠剤用流動促進剤」又は「流量促進剤(flow promoters)」なる表現は、造粒の流動性を促進させるために、カプセル及び錠剤の調製において使用される薬剤を意味し、具体例としては、限定されるものではないが、コロイド状シリカ、コーンスターチ、ケイ酸カルシウムタルク、ケイ酸マグネシウム等、当業者に知られているものが含まれる。
ここで使用される場合、「錠剤用及びカプセル用乳白剤」なる表現は、着色剤と組合せるか又は組合せられないで被覆する不透明体で、錠剤又はカプセルをコートするために使用される化合物を意味し、具体例としては、限定されるものではないが、二酸化チタン、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム等、当業者に知られているものが含まれる。
【００３８】
ここで使用される場合、「着色剤」なる表現は、薬学的組成物に色を付与するために使用される化合物を意味し、具体例としては、限定されるものではないが、カラメル、酸化鉄、ベータカロチン、カルミン、クルクミン、着色ベース剤及びそれらのスプレー、及び当業者に知られている他の物質が含まれる。
ここで使用される場合、「甘味料」なる表現は、甘い風味を調製物に付与するために使用される化合物を意味し、具体例としては、限定されるものではないが、サッカロース、デキストロース、アスパルテーム、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトール等、当業者に知られているものが含まれる。
ここで使用される場合、「香料」なる表現は、薬学的製剤に風味及び／又は好ましい芳香を付与するために使用される化合物を意味する。香料の例には、限定されるものではないが、香味油及び芳香油、合成の香味油及び／又は天然油、及び植物抽出物、葉、花、果実及びそれらの他の組合せを含む。
【００３９】
ここで使用される場合、「酸化防止剤」なる表現は、酸化を防止し、よって酸化プロセスによる活性剤及び他の成分の劣化を防止する薬剤を意味し、具体例としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アルコルビル、重硫酸ナトリウム等、当業者に知られているものが含まれる。
ここで使用される場合、「緩衝剤」なる表現は、組成物に酸又はアルカリを溶解又は添加した場合のｐＨ変化に抗するために使用される化合物を意味し、具体例としては、限定されるものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等、当業者に知られているものが含まれる。
薬学的製剤の分野で使用される化合物は、一般的に、多様な機能及び目的を提供し、よって記載した薬剤は、特定の機能によるものではないし、またその機能が制限されるものではないことを意味すると理解すべきである。
【００４０】
本発明の別の独立した側面
ここで説明し実施例で実証したように(例えば、実施例４の表２及び実施例５の表３を参照)、ここに記載する薬学的組成物は、非常に良好な溶解プロファイルにより特徴付けられうる。より詳細には、認められた標準的溶解装置で実施されるテストでは、少なくとも８０％のドロスピレノンとエチニルエストラジオールが２０分以内に前記組成物から溶解することを特徴とする。
このような好ましい溶解プロファイルを有する薬学的組成物が記載されるのはこれが初めてであり、当該技術への有意な貢献である。ここで説明しているように、このような薬学的組成物は、好ましくは揮発性溶媒の一つとして塩化メチレンを使用することにより得られる。しかしながら、当業者がこのような薬学的組成物を得ることができることを一度理解すれば、問題点をさらに詳しく調査し、適切な薬学的組成物を作製するのに使用可能な、塩化メチレン以外の他の溶媒をおそらくは同定できるであろう。
【００４１】
従って、本発明の別の独立した側面は、製薬的に許容可能な賦形剤と組合せて、治療的に不活性な固形担体に吸着した、非晶質形態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含有する薬学的組成物において、５０ｒｐｍで攪拌する３７℃の蒸留水９００ｍｌ中で、米国薬局方、版番号２７、アパレータス２の溶解装置において実施されるテストで、少なくとも８０％のエチニルエストラジオールが２０分以内に前記組成物から溶解することを特徴とする組成物に関する。
上で検討したように、本発明のこの別の独立した側面の薬学的組成物は、揮発性溶媒として塩化メチレンを使用することにより製造することができる。しかしながら、塩化メチレンを含まない他の揮発性溶媒(群)を使用して製造することもまたできる。
【００４２】
これに従って、本発明の他の別の独立した側面は、次の工程：
ｉ）揮発性溶媒又は揮発性溶媒混合物にドロスピレノンとエチニルエストラジオールを溶解させ、
ｉｉ）場合によっては水溶性ポリマーを添加し、
ｉｉｉ）溶解するまで混合し、
ｉｖ）治療的に不活性な固形粒子の基剤上に得られた溶液を適用し、
ｖ）得られた顆粒状の吸着質を乾燥させる、
ことを含む、上述した本発明の別の独立した側面の薬学的組成物を調製するための方法に関する。
好ましくは、工程ｉｉ)の水溶性ポリマーの添加がなされる。
【００４３】
本明細書の実施例は、他の(塩化メチレンではない)適切な揮発性溶媒を同定するための指針を提供する。例えば、比較実施例２Ｂには、１６ｍｌのメタノール単独では、３．０６ｇのドロスピレノンを完全に溶解させるには不十分であることが示されている。このことは、適切な溶媒を同定するための基礎として使用することができる。本明細書の実施例１に記載したような溶解プロトコルを、他の適切な溶媒候補のパネルを使用して、繰り返すことができる。ドロスピレノンを完全に溶解可能なものは、ここで好ましい溶媒である。
【００４４】
従って、上述した別の独立した側面の方法の好ましい実施態様では、工程ｉ）の揮発性溶媒又は揮発性溶媒混合物は、次の溶解アッセイで、ドロスピレノンを完全に溶解できる溶媒(群)である：１６．０ｍｌの揮発性溶媒又は揮発性溶媒混合物をステンレス鋼製攪拌装置に配し、次に０．０３０６ｇのエチニルエストラジオール(５０μｍ以上の粒径を有する非微粉化のもの)を、攪拌し続けながら添加し、完全に溶解するまで、混合物を振揺／攪拌し、次に３．０６ｇのドロスピレノン(５０μｍ以上の粒径を有する非微粉化のもの)を、ドロスピレノンが完全に溶解するまで、攪拌し続けながら添加する。
上述した本発明の側面に関して上述した全ての実施態様は、このセクションで記載された本発明の別の独立した側面に関してもまた好ましい実施態様である。
【実施例】
【００４５】
参照実施例
酸性媒質中における結晶性ドロスピレノンの溶解プロファイル
３７℃に温度制御された、強酸性媒質０．１ＮのＨＣｌ中に９００ｍｌの硫酸ラウリル０．０７％を含む５０ｒｐｍの米国薬局方、版番号２７、アパレータス２に指定された溶解装置を使用し、種々の粒径を有する結晶状態のドロスピレノンを含む錠剤から、溶解プロファイルを得た。種々の時点での溶解した薬剤量の結果を次表にまとめる：
【表１】
2008509195.tif 000002
【００４６】
サンプル：
ＬＰ０１：平均粒径＞１００μｍの非微粉化結晶性ドロスピレノンを含む錠剤のバッチ
ＬＰ０２：平均粒径＝１００μｍの非微粉化結晶性ドロスピレノンを含む錠剤のバッチ
ＬＰ０４：平均粒径＝１０μｍの微粉化結晶性ドロスピレノンを含む錠剤のバッチ
表１に示す結果をよりよく解釈するために、図１６にも結果を示す。この図から、粒径に関係なく、酸性媒質中でドロスピレノンが不安定であることが分かる。
【００４７】
実施例１
１０００個の錠剤を製造するために必要な量
顆粒：
ドロスピレノン(プロセス中の損失のため＋２％過剰)            ３．０６００ｇ
エチニルエストラジオール(プロセス中の損失のため＋２％過剰)  ０．０３０６ｇ
コーンスターチ                                            １２．７８００ｇ
アルファ化デンプン                                        １５．４４００ｇ
ラクトース一水和物                                        ４４．００００ｇ
クロスカルメロースナトリウム                                ０．４０００ｇ
黄酸化鉄                                                    ０．０９００ｇ
ポビドン                                                    ３．４０００ｇ
塩化メチレン／メタノール(６：１)                          １６．００００ｍｌ
滑剤及び最終混合物：
クロスカルメロースナトリウム                                ０．４０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ０．４０００ｇ
カバーリング／コーティング
水性の透明レーキ５％                                        ０．００６０ｇ
(５％のOPADRY YS-1-7006)
【００４８】
ＩＩ．調製法
ＩＩ．１．活性成分とバインダーの溶解
６：１比のジクロロメタン／メタノール溶液１６．００ｍｌを、ステンレス鋼製攪拌装置に配した。次に、５０μｍ以上の粒径を有する非微粉化エチニルエストラジオール０．０３０６ｇ(プロセス中の損失を考慮して、２％過剰の添加とした)を、攪拌し続けながら添加した。完全に溶解するまで、混合物を振揺／攪拌した。５０μｍ以上の粒径を有する非微粉化ドロスピレノン３．０６００ｇ(プロセス中の損失を考慮して２％過剰の添加とした)を、完全に溶解するまで攪拌し続けながら添加した。溶解すると直ぐに、３．４０００ｇのポリビニルピロリドンＫ-３０を、完全に溶解するまで攪拌し続けながら添加した。
【００４９】
ＩＩ．２．造粒−乾燥
遊星型ミキサー中で、３０メッシュの網により、予め適切にサイズ分けされた次のものを添加した：４４．００００ｇのラクトース一水和物、１２．７８００ｇのコーンスターチ、１５．４４００ｇのアルファ化デンプン、０．４０００ｇのクロスカルメロースナトリウム、及び０．０９００ｇの黄酸化鉄。これらを１５〜２０分混合した。
次に、活性成分を含む予め調製されたバインダー溶液を添加し、造粒に適したコンシステンシーに到達するまで、それらを練った。必要ならば、さらなる溶媒(ジクロロメタン／メタノールの６：１混合物)を添加することも可能である。
湿塊を１０メッシュの網を通過させて造粒した。ヒトでの使用のための医薬品登録に対する技術的要求に関する国際ハーモナイゼーション会議によってその指針Ｑ３Ｃで許容されているものより１００倍少ない溶媒残留量に達するまで、４０℃で２４時間、加熱器で乾燥させた。
【００５０】
別の実験では、バインダー溶液を、噴霧によって固形粒子基剤上に適用した。それは、次のようにして実施した。流動床乾燥機／造粒機において、予め３０メッシュによりサイズ分けされた４４．０ｇのラクトース一水和物、１２．７８０ｇのコーンスターチ、１５．４４ｇのアルファ化デンプン、０．４００ｇのクロスカルメロースナトリウム、及び０．０９００ｇの黄酸化鉄を添加した。これらを１５〜２０分混合した。ついで、活性成分を含む予め調製されたバインダー溶液を噴霧した。湿塊を４０℃で乾燥させた。
【００５１】
ＩＩ．３．最終混合物−圧密化−被覆
乾燥させた顆粒をネット１８に通し、続いて０．４０００ｇのクロスカルメロースナトリウムと０．４０００ｇのステアリン酸マグネシウムを添加した。これらを１５分混合した。得られた顆粒を、６−１２Stron Cobb単位の力と、８０ｍｇ／錠剤の重量で、直径１３／６４''のフラット両凹面パンチャーセットを具備する回転機を使用して、錠剤に圧密化した。
圧密化された錠剤を水性の透明レーキ５％でコーティングした。遊星型ミキサーで造粒されたバッチ名：LPDIVuru、流動床乾燥機で造粒されたバッチ名称：LPDISpray。
プロセスの各工程における成分の形態を電子顕微鏡で分析した。２００ｘに拡大した図１の顕微鏡写真には、５０μｍより大きなサイズで、特徴的な「スパチェラ」形態を有するドロスピレノンの結晶が示されている。図２Ａないし２Ｌには、活性剤用の基剤として使用される治療的に不活性な物質の顕微鏡写真が示されている。特に、図２Ａと２Ｂには、それぞれラクトース粒子とラクトース粒子群の顕微鏡写真が示されており；図２Ｃと２Ｄには、それぞれコーンスターチ粒子とコーンスターチ粒子群の顕微鏡写真が示されており；図２Ｅと図２Ｆには、それぞれアルファ化デンプン粒子とアルファ化デンプン粒子群の顕微鏡写真が示されており；図２Ｇと２Ｈには、それぞれクロスカルメロースナトリウム粒子とクロスカルメロースナトリウム粒子群の顕微鏡写真が示されており；図２Ｉと２Ｊには、それぞれ黄酸化鉄粒子と黄酸化鉄粒子群の顕微鏡写真が示されており；図２Ｋと２Ｌには、それぞれポビドン粒子とポビドン粒子群の顕微鏡写真が示されている。図３は種々の成分の物理的混合物の顕微鏡写真である。図４Ａと４Ｂは、２つの視点における、不活性成分上のドロスピレノンとエチニルエストラジオールの吸着質粒子の顕微鏡写真である。
【００５２】
実施例２
１０００個の錠剤のバッチを、実施例１に記載したものと類似したプロセスを使用して調製し、ここでは、揮発性溶媒の塩化メチレン／メタノールの混合物を５：２の割合で適用した。実施例１に記載したものと類似した結果が得られた。
【００５３】
実施例２Ｂ
これは比較例であり、ここではメタノールのみを溶媒として使用した。実施例１と比較した差異のみを以下に示す。残りは実施例１と同一に実施した。
第１の実施例において、１６ｍｌのメタノールのみを使用した。１６ｍｌとは、実施例１で使用した１６ｍｌの塩化メチレン／メタノール(６：１)と同容量である。工程「ＩＩ．１．活性成分とバインダーの溶解」で作製された場合、重要なのは、メタノールの溶解度があまりに低いために、この１６ｍｌというメタノールの量では、ドロスピレノンを全て溶解させるには不十分であることに留意することである。実施例１においてドロスピレノンは完全に溶解していたことが想起される。しかしながら、実施例１に従ったプロセスを続けていたとしても、工程「ＩＩ．２．造粒−乾燥」では、遊星型ミキサーを使用し、練った。造粒した最終バッチ名：LPDIMet-１６ｍｌ。
【００５４】
上述のことを考慮して、さらなる実験を行い、ここでは、工程「ＩＩ．１．活性成分とバインダーの溶解」において、完全に溶解するまでメタノールを添加した。必要な量は、メタノールで１５４．３ｍｌであった。このような高いメタノールの必要量は、関連する工業的造粒プロセスでは一般的に過剰である。プロセスは実施例１に従って続き、工程「ＩＩ．２．造粒−乾燥」で、流動床乾燥機を使用し、噴霧した。造粒した最終バッチ名：LPDIMet-１５４ｍｌ。
【００５５】
実施例３
示差走査熱量計(ＤＳＣ)
パージガスとして３０ｍｌ／分の窒素流を伴い、１０℃／分でShimadzu DSC-60を使用するＤＳＣにより、実施例１に従い得られた吸着質における結晶状態のドロスピレノンの溶解特性の吸熱シグナルの不在を実証した。
種々の不活性成分とドロスピレノンを、実施例１に従って、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの吸着質を調製する前に、ＤＳＣにより分析した。図５には、ラクトース一水和物単独でのＤＳＣのグラフが示されており；図６には、結晶状態のドロスピレノンのＤＳＣのグラフが示されている(吸熱の開始温度Ｔｏ＝１９８．９±０．８℃)。図７には、ステアリン酸マグネシウムのＤＳＣのグラフが示されており；図８には、コーンスターチのＤＳＣのグラフが示されており；図９には、アルファ化デンプンのＤＳＣのグラフが示されており；図１０には、黄酸化鉄のＤＳＣのグラフが示されており；図１１には、クロスカルメロースナトリウム(AC-Di-Sol)のＤＳＣのグラフが示されており；図１２には、ポビドンＫ３０のＤＳＣのグラフが示されている。
【００５６】
図１３には、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールが欠如した不活性な賦形剤成分又はプラシーボの混合物のＤＳＣのグラフが示されている。
図１４には、単純混合物の状態における、吸着質の成分の混合物のＤＳＣのグラフが示されており、ここで結晶状態でのドロスピレノンの溶解シグナル(１９７℃で溶解吸熱)が、特に際だっていた。
図１５には、不活性賦形剤上に吸着したドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含む実施例１で得られた顆粒のＤＳＣのグラフが示されており、ここでは、結晶状態のドロスピレノンの溶解ピークの欠如が分かる。ピークの欠如は、実施例１で適用されたプロセスの結果として、結晶状態のドロスピレノンの損失を示すものであり、実施例１では、顆粒を乾燥することにより、ドロスピレノン及びエチニルエストラジオール溶液中のポリビニルピロリドンの存在が、ポリマーの３次元構造の形成に作用し、薬剤が非晶質状態で賦形剤粒子に付着するよう、双方の活性化合物の結晶成長が防止される。
【００５７】
実施例４
ドロスピレノンの比較溶解プロファイル
ドロスピレノンの溶解プロファイルを、３７℃の蒸留水９００ｍｌと５０ｒｐｍで米国薬局方、版番号２７、アパレータス２に指定されている溶解装置を使用し、実施例１と、「メタノールのみ」の比較例２Ｂに従い得られた圧密化錠剤から取得した。同様に、ドロスピレノンの溶解プロファイルを、種々の粒径を有する結晶状態のドロスピレノンを含む錠剤から得た。種々の時間において溶解した薬剤の量の結果を次表にまとめる：
【表２】
2008509195.tif 000003
【００５８】
サンプル：
ＬＰ０１：平均粒径＞１００μｍの非微粉化結晶性ドロスピレノンを含む錠剤バッチ
ＬＰ０２：平均粒径＝１００μｍの非微粉化結晶性ドロスピレノンを含む錠剤バッチ
ＬＰ０３：平均粒径＝７０μｍの非微粉化結晶性ドロスピレノンを含む錠剤バッチ
LPDIVuru及びLPDISpray：実施例１(すなわち、塩化メチレンとメタノールの混合物を使用)に従い得られた、非晶質形態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールの吸着質を含む錠剤のバッチ。LPDIVuruでは、造粒は遊星型ミキサーで実施され、こねたものであり、またLPDISprayでは、造粒は流動床ドライヤーで実施され、スプレーされたものである。
LPDIMet-１６ｍｌ及びLPDIMet-１５４ｍｌ：比較実施例２Ｂ(すなわちメタノールのみを使用)に従い得られた非晶質形態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールの吸着質を含む錠剤バッチ。前者は１６ｍｌのメタノールを使用し(実施例１と同量。ドロスピレノンは完全には溶解しなかった。実施例２Ｂを参照)、後者は、ドロスピレノンを完全に溶解させるために１５４ｍｌのメタノールを使用した。
【００５９】
表２に示す結果をよりよく解釈するために、図１７にも結果を示す。この図から、種々の粒径を有する結晶状態のドロスピレノンの錠剤のバッチが、非常に遅い溶解速度を示すことを観察することができる。しかしながら、本発明のLPDIVuruバッチでは、少なくとも８０％のドロスピレノンが２０分以内に溶解する速度が示されている。
さらに、表２からは、溶媒として塩化メチレンを使用すると、溶媒としてメタノールのみを使用した場合と比較して、有意に良好な結果が得られることが理解できる。
【００６０】
実施例５
エチニルエストラジオールの比較溶解プロファイル
エチニルエストラジオールの溶解プロファイルを、３７℃の蒸留水９００ｍｌと５０ｒｐｍで、米国薬局方、版番号２７、アパレータス２に指定されている溶解装置を使用し、実施例１と、「メタノールのみ」の比較例２Ｂに従い得られた圧密化錠剤から得た。同様に、エチニルエストラジオールの溶解プロファイルを、種々の粒径を有する結晶状態のエチニルエストラジオールを含有する錠剤から得た。種々の時間において溶解した薬剤の量の結果を次表にまとめる：
【表３】
2008509195.tif 000004
【００６１】
サンプル：
ＬＰ０１：平均粒径＞１００μｍの非微粉化結晶性ドロスピレノンを含む錠剤バッチ
ＬＰ０２：平均粒径＝９０μｍの非微粉化結晶性ドロスピレノンを含む錠剤バッチ
ＬＰ０３：平均粒径＝８０μｍの非微粉化結晶性ドロスピレノンを含む錠剤のバッチ
LPDIVuru及びLPDISpray：実施例１(すなわち、塩化メチレンとメタノールの混合物を使用)に従い得られた非晶質形態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールの吸着質を含む錠剤バッチ。LPDIVuruでは、造粒は遊星型ミキサーで実施し、練って、またLPDISprayでは、造粒は流動床乾燥機で実施し、噴霧した。
LPDIMet-１６ｍｌ及びLPDIMet-１５４ｍｌ：比較例２Ｂ(すなわちメタノールのみを使用)に従い得られた非晶質形態のドロスピレノンとエチニルエストラジオールの吸着質を含む錠剤バッチ。前者は１６ｍｌのメタノールを使用し(実施例１と同量−ドロスピレノンは完全には溶解しなかった)、後者は、ドロスピレノンを完全に溶解させるために、１５４ｍｌのメタノールを使用した。
【００６２】
表３に示す結果をよりよく解釈するために図１８にも結果を示す。この図から、種々の粒径を有する結晶状態のエチニルエストラジオールの錠剤バッチが、非常に遅い溶解速度を示すことを観察することができる。しかしながら、本発明のLPDIVuruでは、少なくとも８０％のエチニルエストラジオールが２０分以内に溶解する速度が示されている。
さらに、表３からは、溶媒として塩化メチレンを使用すると、溶媒としてメタノールのみを使用した場合と比較して、良好な結果が得られることが理解できる。
【００６３】
実施例６
水溶解度が低いために、多くの場合、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールは、低い溶解速度を示す。水溶解性に乏しい薬剤の溶解速度を向上させることは、薬剤製品開発の最も挑戦すべき側面の一つである。水溶性の界面活性担体中における水溶解性に乏しい薬剤の固形分散は、薬剤溶解性と生物学的利用能を向上させる。
ポリビニルピロリドンＫ-３０のマトリックス中に分散したドロスピレノンとエチニルエストラジオールの性質を研究した。
【００６４】
この比較例では、溶解工程でポビドン(ポリビニルピロリドンＫ-３０)を使用しないことを除き、実施例１を繰り返した。電子顕微鏡による顕微鏡写真を得た。顕微鏡写真を得るために、ＵＮＬＰ(Universidad Nacional de La Plata-Argentina)の電子微視的特性を使用した。
【００６５】
ポリビニルピロリドンＫ-３０を用いないことを除いて、実施例１と同じ方法で得られたドロスピレノンとエチニルエストラジオールの顕微鏡写真画像には、賦形剤上に微結晶沈殿物が存在することが示された。これに対して、実施例１(ポリビニルピロリドン-Ｋ-３０を使用；固体分散マトリックス)のような湿式造粒により得られたドロスピレノンとエチニルエストラジオールを有する顆粒の顕微鏡写真は、画像には賦形剤上に微結晶沈殿物は示されなかった。
さらに、上述のＵＳＰ装置を用いる溶解テストを実施すると、ドロスピレノンとエチニルエストラジオールの固体分散体が、純粋な結晶性剤(ポリビニルピロリドンＫ-３０を用いない)からよりも、固体分散体(ポリビニルピロリドンＫ-３０を用いる)からの方が、より早く放出されるという結果が示された。
従って、改善された製品は、ここに記載した方法により、ポリビニルピロリドンＫ-３０(ポビドン)等の水溶性ポリマーを添加することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】結晶状態のドロスピレノンの顕微鏡写真を示す(２００ｘ倍)。
【図２Ａ】ラクトース粒子の顕微鏡写真を示す。
【図２Ｂ】ラクトース粒子群の顕微鏡写真を示す。
【図２Ｃ】コーンスターチ粒子の顕微鏡写真を示す。
【図２Ｄ】コーンスターチ粒子群の顕微鏡写真を示す。
【図２Ｅ】アルファ化デンプン粒子の顕微鏡写真を示す。
【図２Ｆ】アルファ化デンプン粒子群の顕微鏡写真を示す。
【図２Ｇ】クロスカルメロースナトリウム粒子の顕微鏡写真を示す。
【図２Ｈ】クロスカルメロースナトリウム粒子群の顕微鏡写真を示す。
【図２Ｉ】黄酸化鉄粒子の顕微鏡写真を示す。
【図２Ｊ】黄酸化鉄粒子群の顕微鏡写真を示す。
【図２Ｋ】ポビドン粒子の顕微鏡写真を示す。
【図２Ｌ】ポビドン粒子群の顕微鏡写真を示す。
【図３】吸着質の２つの異なる成分の物理的混合物の顕微鏡写真を示す。
【図４Ａ】錠剤を得るのに適切な成分上のドロスピレノンとエチニルエストラジオールの吸着質の顕微鏡写真を示す。
【図４Ｂ】錠剤を得るのに適切な成分上のドロスピレノンとエチニルエストラジオールの吸着質の顕微鏡写真を示す。
【図５】ラクトース単独のＤＳＣのグラフを示す。
【図６】ドロスピレノンのＤＳＣのグラフを示す。
【図７】ステアリン酸マグネシウムのＤＳＣのグラフを示す。
【図８】コーンスターチのＤＳＣのグラフを示す。
【図９】アルファ化デンプンのＤＳＣのグラフを示す。
【図１０】黄酸化鉄のＤＳＣのグラフを示す。
【図１１】クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)のＤＳＣのグラフを示す。
【図１２】ポビドンのＤＳＣのグラフを示す。
【図１３】プラシーボ(ドロスピレノンとエチニルエストラジオールが欠如した賦形剤成分の混合物)のＤＳＣのグラフを示す。
【図１４】吸着質の成分の単純混合物のＤＳＣのグラフを示す。
【図１５】不活性賦形剤に吸着したドロスピレノンとエチニルエストラジオールを含む実施例１の顆粒のＤＳＣのグラフを示す。
【図１６】強酸性媒体である０．１ＮのＨＣｌにおける、ドロスピレノンの錠剤の溶解プロファイルを示す。
【図１７】様々な粒径の結晶性ドロスピレノンを含む組成物のものと比較した、不活性賦形剤に吸着した非晶質ドロスピレノンを含む本発明の錠剤の溶解プロファイルを示す。
【図１８】様々な粒径の結晶性エチニルエストラジオールを含む組成物のものと比較した、不活性賦形剤に吸着した非晶質エチニルエストラジオールを含む本発明の錠剤の溶解プロファイルを示す。
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図２Ｉ】
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【図２Ｊ】
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【図２Ｋ】
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【図２Ｌ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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