(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な式（Ｉ）の化合物に関する。また本発明は、該化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の疾患、状態または障害の治療に該組成物を使用する方法を提供する。本発明は、また、本発明の化合物を製造する方法も提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）、プロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼおよび／またはｃ−Ｍｅｔのインヒビターとして効果的である。2008519059.tif 000288
2008519059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008519059.tif 000274
の化合物または薬学的に受容可能な塩であって、
（式中、
Ｒは、必要に応じて置換されている−（Ｃ＝Ｑ）Ｒ２ａまたは必要に応じて置換されているＹであり（ここで、
Ｙは、５〜１０員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；
Ｒ２ａはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２である）；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６脂肪族であり；
Ｚは、結合、またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｍ−Ｖ（ここでｍは０または１である）であり；
Ｖは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロシクリル、またはＣ１−１２脂肪族であり、該アルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；Ｖは、必要に応じて、Ｒ８で置換されている；
Ｕは、Ｃ１−１２アルキリデン鎖であり、該鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ５−で置き換えられており；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル−アリール、Ｃ０−６アルキル−脂環式またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル−アリール、Ｃ０−６アルキル−脂環式またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；あるいは２個のＲ６基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、５〜１０員炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ８は、ハロゲン、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２またはＣ１−１２脂肪族であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＲ６ＣＯ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−または−Ｓ−で中断されうる；
ただし、
Ｚが結合である場合、Ｒは、フェニルが必要に応じて置換されている２−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルではなく；
Ｚが結合である場合、Ｒは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２でも、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂでも−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂでもなく；（ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−１０脂環式、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ０−６アルキル−ＳＯＲｂ、Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒｂ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ０−６アルキル−ＯＲｂ、Ｃ０−６アルキル−ＯＨ、Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−ＯＲｂまたはＣ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−ＯＨであり；そしてＲｂは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−１０脂環式、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）；
Ｚが結合である場合、Ｒは、Ｃ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ０−６アルキル−ＳＯｎＲｂ、Ｃ０−６アルキル−ＳＯｎＨ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒｂ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル−ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−ＯＲｂ、Ｃ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−ＯＨで置換されず；（ここで、ｎは０、１または２であり；ＲａおよびＲｂは先に規定した通りである）；
Ｚが結合である場合、Ｒ３は、必要に応じて置換されているジヒドロピリミジノンでもジヒドロピリジノン環でもなく；
Ｚが結合である場合、Ｒは、必要に応じて置換されているフェニルではない）、
化合物。
【請求項２】
Ｚが結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが以下に示す式：
【化２】
2008519059.tif 000275
（式中、
Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；
Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６またはＣ１−１２脂肪族であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＲ６ＣＯ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−または−Ｓ−で中断されうる；
【化３】
2008519059.tif 000276
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ２ｂは、炭素、またはＯ、ＮもしくはＳから選択されるヘテロ原子であり；
Ｒ２ｂおよびＱは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の３−７員環の単環式環；またはＯ、ＮまたはＳから選択される０〜６個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の８−１０員環の二環式環を形成する）
で表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが
【化４】
2008519059.tif 000277
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＲがＹである、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、５〜１０員環のヘテロアリールである、請求項１〜４および６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、ＮまたはＯである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＯである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＱがＮである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、必要に応じて置換されている５〜６員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項１〜４、６または８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２ｂが炭素である、請求項４または６〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、必要に応じてＲ７で置換されているピリジン環である、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、必要に応じてＲ７で置換されている２−ピリジン環である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、ハロゲン、ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または−ＮＲ６ＳＯ２−である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立してＵｍ−Ｖである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖが、アリール、ヘテロアリール、脂環式、または必要に応じてＲ８で置換されているヘテロシクリルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がＨである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がＵｍ−Ｖであり；Ｕが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５であり；ｍが１である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが０であり、Ｖがアリールまたはヘテロアリールである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｖが置換されていないフェニルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ＶがＲ８で置換されているフェニルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
ＶがＲ８で置換されているヘテロアリールである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
ＶがＲ８で置換されているピリジルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＲ６またはＣ１−１２脂肪族である、請求項２０または２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８が、Ｃ１−１２脂肪族であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、請求項２０または２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−アリールまたはＣ１−６アルキル−脂環式である、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚが、Ｃ１−６アルキルであり、０個のメチレン単位がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；Ｖが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１または３〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚが−ＣＨ２−である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
表１〜４のいずれか１つから選択される、化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む、組成物。
【請求項３３】
さらに、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、または移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を含む、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル中の
Ｔｅｃファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む、方法。
【請求項３５】
前記方法が、Ｉｔｋ活性を抑制する工程を含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または高増殖性疾患あるいは免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患の重篤度を治療または軽減する方法であって、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３７】
前記方法が、さらに、前記患者に、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、あるいは移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を投与する工程を含み、
該追加治療剤が治療される疾患に適しており；
該追加治療剤が、単一の投与形態として前記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として前記組成物とは別に投与される、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶（たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶（これに限定されない）を含む）後の再狭窄；ならびに慢性対宿主性移植片病である、請求項３６または３７記載の方法。
【請求項３９】
式Ｉ’：
【化５】
2008519059.tif 000278
で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
（式中、
Ｒは、−（Ｃ＝Ｑ）Ｒ２ａ、ＣＮまたはＹであり；
（ここで
Ｙは、５〜１０員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり；各Ｙは、独立してそして必要に応じて０〜５個のＪＹで置換されている；
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’またはＳであり；
Ｒ’は、必要に応じて、０〜４個のハロ、Ｃ１−６脂肪族、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜１０員環ヘテロシクリル、ＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり；各Ｒ２ａは、独立してそして必要に応じて、０〜５個のＪ２ａで置換されている）；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、またはＣ１−６脂肪族であり；各Ｒ１は、必要に応じて、０〜４個のハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６脂肪族、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている；
Ｚは、結合、またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｍ−Ｖ（ここでｍは０または１である）であり；
Ｖは、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−１０脂環式、５〜１０員環ヘテロシクリルまたはＣ１−１２脂肪族であり、該アルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；Ｖは、必要に応じて０〜４個のＲ８で置換されている；
Ｕは、Ｃ１−１２アルキリデン鎖であり、該鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＲ５−、−ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ５−で置き換えられており；Ｕは、必要に応じて０〜６個のＪｕで置換されている；
Ｒ５は、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル−アリール、Ｃ０−６アルキル−脂環式またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ”−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”−、−ＮＲ”ＣＯ−、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ”−、−ＮＲ”ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”ＮＲ”−、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＮＲ”−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”−、−ＮＲ”ＮＲ”−、−ＮＲ”ＳＯ２ＮＲ”−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ”−で置き換えられており；各Ｒ５は、独立してそして必要に応じて、０〜５個のＪＲ５で置換されている；または２個のＲ５基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、５〜１０員環の炭素環式または複素環式環を形成し；該環は、必要に応じて、０〜４個のＪ’で置換されている；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル−アリール、Ｃ０−６アルキル−脂環式またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；各Ｒ６は、独立してそして必要に応じて、０〜５個のＪＲ６で置換されている；または２個のＲ６基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、５〜１０員環の炭素環式または複素環式環を形成し；該環は、必要に応じて、０〜４個のＪ”で置換されている；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、５〜８員環ヘテロシクリル、５〜６員環ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２またはＣ１−１２脂肪族であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＲ６ＣＯ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−または−Ｓ−で中断されうる；各Ｒ８は、独立してそして必要に応じて、０〜５個のＪＲ８で置換されている；
各ＪＹ、Ｊ２ａ、Ｊｕ、ＪＲ５、ＪＲ６、ＪＲ８、Ｊ’およびＪ”は、独立して、Ｎ（Ｒ９）２、ＳＲ９、ＯＲ９、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＲ９、−Ｘ−ＣＦ３、−Ｘ−ＳＨ、−Ｘ−ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ３−１０脂環式、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、５〜１０員環ヘテロシクリル、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸから選択され；
Ｘは、Ｃ１−１２脂肪族であり、該アルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＨ−、−ＮＲ”−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ”ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ”−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ”ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ”−、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＮＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＲ”−、−ＮＲ”ＮＲ”−、−ＮＲ”ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ”ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ”−、−ＮＲ”ＳＯ２ＮＲ”−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ’’で置き換えられており；ここでＲ”はＨまたはＣ１−６脂肪族であり；
各ＪＹ、Ｊ２ａ、Ｊｕ、ＪＲ５、ＪＲ６、Ｊ’およびＪ”は、必要に応じてそして独立して、０〜４個のＮ（Ｒ９）２、ＳＲ９、ＯＲ９、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＲ９、−Ｘ−ＣＦ３、−Ｘ−ＳＨ、−Ｘ−ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ３−１０脂環式、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、５〜１０員環ヘテロシクリル、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸで置換されている；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ３−１０脂環式、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、５〜１０員環ヘテロシクリル、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸであり、または２個のＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、５〜１０員環ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、０〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６ハロ脂肪族、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ３−１０脂環式、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、５〜１０員環ヘテロシクリル、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸで置換されている）、
化合物。
【請求項４０】
Ｒ４がＨの場合、Ｒ３はＨ以外である、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨ以外である、請求項３９記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚが結合である、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１がＨである、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒが
【化６】
2008519059.tif 000279
である、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ＱがＮまたはＯである、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
ＱがＮである、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
ＱがＯである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２ａがＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２または５〜８員環ヘテロシクリルである、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
５〜８員環ヘテロシクリルが、１、２個の窒素原子を含む、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
５〜８員環ヘテロシクリルが、必要に応じて、０〜４個のＣ１−６脂肪族、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−６脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、ベンジル、−ＣＨ２−（ピリジル）または−ＣＨ２−ピロリジニルで置換されている、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２ａがＮ（Ｒ５）２である、請求項３９記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５は、Ｈまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、５〜８員環ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６アルキル）−（５〜８員環ヘテロシクリル）、５〜６員環ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−（５〜６員環ヘテロアリール）、フェニル、−（Ｃ１−６アルキル）−（フェニル）、Ｃ３−１０脂環式、−（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ３−１０脂環式）およびＣ１−６脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ”−、−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられている、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５が、Ｈまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、−ＣＨ２−（５〜６員環ヘテロアリール）、フェニル、ベンジルおよびＣ１−６脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の１個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ”−、−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられている、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
ＪＲ５が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキルまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、フェニル、ベンジル、５〜８員環ヘテロシクリル、５〜６員環ヘテロアリール、ＣＨ２−（５〜６員環ヘテロアリール）、ＣＨ２−（５〜８員環ヘテロシクリル）およびＣ１−６脂肪族から選択され、該アルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ”−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられている、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
ＪＲ５が、ハロ、ＣＮ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（ピリジル）、ＣＨ２−（ピロリジニル）またはＣ１−６脂肪族であり、該アルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−ＮＲ”−、−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられている、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
ＲがＹである、請求項３９記載の化合物。
【請求項５７】
Ｙが、必要に応じて置換されている５〜１０員環ヘテロアリールである、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｙが、必要に応じて置換されている５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜８員環ヘテロシクリルである、請求項５６記載の化合物。
【請求項５９】
Ｙが、必要に応じて０〜４個のＪＹで置換されているピリジン環である、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
Ｙが、必要に応じて０〜４個のＪＹで置換されている２−ピリジン環である、請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
ＪＹが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６ハロ脂肪族、フェニル、ベンジル、５〜６員環ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−（５〜６員環ヘテロアリール）、Ｃ３−１０脂環式、（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ３−１０脂環式）、５〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル−（５〜８員環ヘテロシクリル）またはＣ１−１２脂肪族であり、該アルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられている、請求項５６〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
ＪＹが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、ピペリジニル、ピロリジニル、−ＮＲ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨ２である、請求項６２記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｕｍ−Ｖである、請求項３９〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｖが、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−１０脂環式または必要に応じて０〜４個のＲ８で置換されている５〜１０員環ヘテロシクリルである、請求項６３記載の化合物。
【請求項６５】
Ｖが、フェニル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜８員環ヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である、請求項６４記載の化合物。
【請求項６６】
Ｖが、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される、必要に応じて置換されている基である、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
Ｖが、必要に応じて置換されているフェニルである、請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ３がＵｍ−Ｖであり、ｍが１であり、そしてＵがＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられている、請求項３９〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｕが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−である、請求項６８記載の化合物。
【請求項７０】
Ｖが、必要に応じて置換されているフェニルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
ｍが０であり、Ｖがアリールまたはヘテロアリールである、請求項３９〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ８が、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、５〜８員環ヘテロシクリル、５〜６員環ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２またはＣ１−１２脂肪族であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＲ６ＣＯ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−または−Ｓ−で中断され得る、請求項３９〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ８が、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または５〜７員環ヘテロシクリルである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２またはＣ（Ｏ）Ｒ６である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ６が、Ｈまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、５〜８員環ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６アルキル）−（５〜８員環ヘテロシクリル）、ベンジル、−（Ｃ１−６アルキル）−（５〜８員環ヘテロアリール）およびＣ１−６脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、請求項３９〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ６が、Ｈまたは必要に応じて置換されている基であり、該基は、５〜８員環ヘテロシクリルおよびＣ１−６脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、請求項７５記載の化合物。
【請求項７７】
ＪＲ６が、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される、請求項３９〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｊ”が、Ｃ１−６脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、５〜６員環ヘテロアリール、−ＣＨ２−（５〜６員環ヘテロアリール）、５〜６員環ヘテロシクリル、−ＣＨ２−（５〜６員環ヘテロシクリル）およびＣ１−６脂肪族から選択され、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、請求項３９〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｚが結合であり、Ｒが、
【化７】
2008519059.tif 000280
から選択される、請求項３９記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒが、
【化８】
2008519059.tif 000281
から選択される、請求項７９記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒが、
【化９】
2008519059.tif 000282
である、請求項８０記載の化合物。
【請求項８２】
ＪＹが、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸから選択される、請求項７９〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｘが、アルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−ＮＲ”−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられているＣ１−１２脂肪族である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｘが、１個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−ＮＲ”−で置き換えられているＣ１−１２脂肪族である、請求項８３記載の化合物。
【請求項８５】
少なくとも１つの−ＮＲ”−が直接Ｒに結合する、請求項８３または８４記載の化合物。
【請求項８６】
ＪＹが必要に応じて置換されている基であり、該基は、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−１０脂環式および５〜１０員環ヘテロシクリルから選択される、請求項７９〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
ＪＹが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ”、ＳＲ”またはＮ（Ｒ”）２である、請求項７９〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒが２個のＪＹで置換されており、一方のＪＹが、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸから選択され、他方のＪＹが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ”、ＳＲ”、Ｎ（Ｒ”）２、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−１０脂環式または５〜１０員環ヘテロシクリルから選択される、請求項７９〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒが２個のＪＹで置換されており、一方のＪＹがＸであり、他方のＪＹが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ”、ＳＲ”またはＮ（Ｒ”）２から選択される、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化１０】
2008519059.tif 000283
（式中、環ＡはＹである）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項３９記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨ以外である、請求項９０記載の化合物。
【請求項９２】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化１１】
2008519059.tif 000284
（式中、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｍ−Ｖであり；環Ａは、５〜８員環の単環式ヘテロアリール環である）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項９２記載の化合物。
【請求項９３】
環Ａが、式：
【化１２】
2008519059.tif 000285
を有する、請求項９２記載の化合物。
【請求項９４】
環Ａが、
【化１３】
2008519059.tif 000286
からなる群から選択される式を有する、請求項９３記載の化合物。
【請求項９５】
前記化合物が、式ＩＶ：
【化１４】
2008519059.tif 000287
（式中、各Ｚ１およびＺ２のそれぞれは、ＣＨまたはＮである）
の化合物である、請求項９４記載の化合物。
【請求項９６】
Ｚ２がＣＨである、請求項９５記載の化合物。
【請求項９７】
Ｚ１がＮである、請求項９６記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ３が、Ｃ１−６脂肪族である、請求項９０〜９８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ３が、Ｃ１−３アルキルである、請求項９８記載の化合物。
【請求項１００】
ＪＹが、必要に応じて置換されている−Ｎ（Ｒ９）２である、請求項９５記載の化合物。
【請求項１０１】
ＪＹが、必要に応じて置換されている−ＮＨＲ９である、請求項１００記載の化合物。
【請求項１０２】
ＪＹが、必要に応じて置換されている−Ｎ（Ｒ９）２（式中、２個のＲ９が５〜８員環ヘテロシクリルを形成する）である、請求項９９記載の化合物。
【請求項１０３】
表５から選択される化合物。
【請求項１０４】
請求項３９〜１０３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む、組成物。
【請求項１０５】
さらに、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、または移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を含む、請求項１０４記載の組成物。
【請求項１０６】
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル中の
Ｔｅｃファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、
請求項３９〜１０３のいずれか１項に記載の化合物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む、方法。
【請求項１０７】
前記方法が、Ｉｔｋ活性を抑制する工程を含む、請求項１０６記載の方法。
【請求項１０８】
自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または高増殖性疾患、あるいは免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患の重篤度を治療または軽減する方法であって、請求項３９〜１０３のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１０９】
前記方法が、さらに、患者に、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患または移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を投与する工程を含み、
該追加治療剤が治療される疾患に適しており；
該追加治療剤が、単一の投与形態として前記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として前記組成物とは別に投与される、請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
前記疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶（たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶（これに限定されない）を含む）後の再狭窄；ならびに慢性対宿主性移植片病である、請求項１０８または１０９記載の方法。
【請求項１１１】
患者のｃ−Ｍｅｔプロテインキナーゼ活性を抑制する方法であって、該患者に、請求項３９〜１０３のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１１２】
治療または軽減を必要とする患者の癌の重篤度を治療または軽減する方法であって、該患者に、請求項３９〜１０３のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１１３】
生物学的サンプル中のｃ−Ｍｅｔプロテインキナーゼ活性を抑制する方法であって、該生物学的サンプルと、請求項３９〜１０３のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物とを接触させる工程を含む、方法。
【請求項１１４】
前記方法が、化学療法剤から選択される追加治療剤を、前記患者に投与する追加の工程を含み、該追加治療剤は、単一の投与形態で前記組成物と一緒に、または複数の投与形態の一部として該組成物とは別々に投与される、請求項１１１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
治療または軽減を必要とする患者の腎臓癌の重篤度を治療または軽減する方法であって、該患者に、請求項３９〜１０３のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１１６】
治療または軽減を必要とする患者の、多形グリア芽腫、胃癌、あるいは結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される癌から選択される疾患または状態の重篤度を治療または軽減する方法であって、該患者に、請求項３９〜１０３のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１１７】
前記疾患または状態が胃癌である、請求項１１６記載の方法。
【請求項１１８】
前記疾患または状態が、多形グリア芽腫、あるいは乳癌、結腸癌または肝臓癌から選択される癌である、請求項１１６記載の方法。
【請求項１１９】
患者の腫瘍転移を抑制する方法であって、該患者に、請求項３９〜１０３のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１２０】
治療を必要とする患者のメラノーマ、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、あるは結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚部癌、肺癌、中枢神経系癌（ＣＮＳ）、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌または膵臓癌から選択される癌を治療する方法であって、該患者に、請求項３９〜１０３のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１２１】
治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、請求項３９〜１０３のいずれかに記載の化合物、または該化合物を含む組成物で、Ａｕｒｏｒａ−Ｂを抑制することによって、癌細胞の有糸分裂を妨げる工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、プロテインキナーゼ、特に、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ−キナーゼおよびｃ−Ｍｅｔのインヒビターとして有用な化合物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の治療において該組成物を使用する方法も提供する。さらに本発明は、本発明の化合物を製造する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
非レセプターチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーは、ＴＣＲ、ＢＣＲおよびＦｃεレセプターのような抗原レセプターによる情報伝達においてある役割を果し、Ｔ細胞活性に関して必要不可欠である。マウスにおけるＩｔｋの欠損により、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）−誘発性増殖が減少し、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＦＮ−γの分泌を起こす。Ｉｔｋは、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎に関連している。
【０００３】
また、Ｔｅｃファミリーキナーゼは、Ｂ細胞発達および活性に必要不可欠である。Ｂｔｋでの突然変異を持つ患者は、Ｂ細胞発達が顕著にブロックされ、Ｂリンパ球およびプラズマ細胞がほとんど存在しない結果となり、Ｉｇレベルが大幅に減少し、抗原を再生する体液性応答の抑制が激しい。マウスにおけるＢｔｋ欠損は、抗ＩｇＭによって誘発されるＢ細胞増殖誘での影響が大幅で、胸腺非依存性ＩＩ型抗原への免疫応答を抑制する。
【０００４】
また、Ｔｅｃキナーゼは、高親和性ＩｇＥレセプター（ＦｃεＲＩ）によるマスト細胞活性においても、ある役割を果たす。ＩｔｋおよびＢｔｋは、マスト細胞中で発現し、ＦｃεＲＩ架橋によって、活性化される。Ｂｔｋが欠損するマウスのマスト細胞は、脱顆粒が減少し、ＦｃεＲＩ架橋に続く炎症誘発性サイトカインの産生が減少している。またＢｔｋの不足は、マクロファージのエフェクター機能の減少という結果にもなる。
【０００５】
Ａｕｒｏｒａタンパク質は、細胞サイクルの有糸分裂期を介する細胞の進行に必要不可欠である、３種の高度に関連するセリン／セロニンキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＢおよびＣと呼ばれる）のファミリーである。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、中心体熟成および分離、紡錘体の形成および染色体の忠実な分離において、重大な役割を果たす。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、中期板上の染色体の配列の調整、紡錘体集合チェックポイント、および細胞質分裂の正確な完成において中心的役割を果たす、染色体のパッセンジャータンパク質である。
【０００６】
Ａｕｒｏｒａ−Ａ（Ａｕｒｏｒａ−２）、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ（Ａｕｒｏｒａ−１）またはＡｕｒｏｒａ−Ｃの過剰発現は、結腸直腸がん、卵巣癌、胃癌および侵襲性管腺癌を始めとする様々なヒトの癌において観察されてきた。
【０００７】
今や、ｓｉＲＮＡ、優性ネガティブまたは中性抗体による、ヒトの癌細胞ラインにおけるＡｕｒｏｒａ−ＡまたはＢの除去または抑制によって、４Ｎ  ＤＮＡを持つ細胞の累積による有糸分裂を介する進行が分離されるという数多くの研究がなされてきている。あるケースでは、これが核内倍加に続く。
【０００８】
ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼは、ヒト癌の大きな割合で過剰発現し、原発腫瘍と腫瘍転移との間の移行の間、増幅する。ｃ−Ｍｅｔが関与する種々の癌として、胃腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、結腸癌、前立腺癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌および乳癌が挙げられるが、これらに限定されない。また、ｃ−Ｍｅｔは、腺癌、肺線維化、アレルギー障害、自己免疫性障害および器官移植に関連する状態にも関与する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物を開発することは大きな必要性がある。特に、これらの活性に関与する障害の多数に現在利用されている不適切な処置を考慮する場合、特に、Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）およびＡｕｒｏｒａファミリープロテインキナーゼのインヒビター、ならびにｃ−Ｍｅｔとして有用な化合物を開発することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
今や、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼインヒビターとして効果的であることが発見された。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）、プロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼおよび／またはｃ−Ｍｅｔのインヒビターとして効果的である。これらの化合物は、本明細書で規定される式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶで表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１１】
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または状態を治療し、予防するために有用である。また、本発明によって提供される化合物は、生体現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、そのようなキナーゼによって媒介される細胞内情報伝達経路、および新規のキナーゼインヒビターの比較評価に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化１５】
2008519059.tif 000003
の化合物または薬学的に受容可能な塩に関する。
（式中、
Ｒは、必要に応じて置換されている−（Ｃ＝Ｑ）Ｒ２ａまたは必要に応じて置換されているＹであり；
Ｙは、５〜１０員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；
Ｒ２ａはＣ１−６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６脂肪族であり；
Ｚは、結合、またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｍ−Ｖ（ここでｍは０または１である）であり；
Ｖは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロシクリル、またはＣ１−１２脂肪族であり、該アルキリデン鎖の少なくとも２個のメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；Ｖは、必要に応じて、Ｒ８で置換されている；
Ｕは、Ｃ１−１２アルキリデンであり、該鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ５−で置き換えられており；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル−アリール、Ｃ０−６アルキル−脂環式またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル−アリール、Ｃ０−６アルキル−脂環式またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；あるいは２個のＲ６基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、５〜１０員炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ８は、ハロゲン、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２またはＣ１−１２脂肪族であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＲ６ＣＯ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−または−Ｓ−で中断されうる；
ただし、
Ｚが結合である場合、Ｒは、フェニルが必要に応じて置換されている２−（フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルではなく；
Ｚが結合である場合、Ｒは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２でも、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂでも−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｂでもなく；（ここでＲａは、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−１０脂環式、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ０−６アルキル−ＳＯＲｂ、Ｃ０−６アルキル−ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒｂ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ０−６アルキル−ＯＲｂ、Ｃ０−６アルキル−ＯＨ、Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−ＯＲｂまたはＣ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−ＯＨであり；そしてＲｂは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−１０環状脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）；
Ｚが結合である場合、Ｒは、Ｃ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ０−６アルキル−ＳＯｎＲｂ、Ｃ０−６アルキル−ＳＯｎＨ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒｂ、Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル−ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−ＯＲｂ、Ｃ０−６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−ＯＨで置換されず；（ここで、ｎは０、１または２であり；ＲａおよびＲｂは先に規定した通りである）；
Ｚが結合である場合、Ｒ３は、必要に応じて置換されているジヒドロピリミジノンでもジヒドロピリジノン環でもなく；
Ｚが結合である場合、Ｒは、必要に応じて置換されているフェニルではない）。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｚは結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｙは以下で示される式によって表される。
【００１６】
【化１６】
2008519059.tif 000004
（式中、
Ｑは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子であり；
Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６またはＣ１−１２脂肪族であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＲ６ＣＯ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−または−Ｓ−で中断されうる；
【００１７】
【化１７】
2008519059.tif 000005
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ２ｂは、炭素、またはＯ、ＮもしくはＳから選択されるヘテロ原子であり；
Ｒ２ｂおよびＱは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の３−７員環の単環式環；またはＯ、ＮまたはＳから選択される０〜６個のヘテロ原子で置換されたまたは非置換の８−１０員環の二環式環を形成する）。さらなる実施形態では、Ｒ２ｂは炭素である。
【００１８】
他の実施形態では、Ｒは
【００１９】
【化１８】
2008519059.tif 000006
である。さらなる実施形態では、ＱはＮまたはＯである。
【００２０】
さらに他の実施形態では、ＲはＹである。さらなる実施形態では、Ｙは、５〜１０員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、Ｙは、必要に応じて置換されている５〜６員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、Ｙは、必要に応じてＲ７で置換されているピリジン環である。さらに他の実施形態では、Ｙは、必要に応じてＲ７で置換されている２−ピリジン環である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲン、ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２または−ＮＲ６ＳＯ２−である。
【００２１】
他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｕｍ−Ｖである。さらなる実施形態では、Ｖは、アリール、ヘテロアリール、脂環式、または必要に応じてＲ８で置換されているヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＵｍ−Ｖ（Ｕは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５であり、ｍは１である）である。Ｒ３および／またはＲ４の他の実施形態では、ｍは０であり、Ｖは、アリールまたはヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｖは、非置換フェニルである。他の実施形態では、Ｖは、Ｒ８で置換されているフェニルである。他の実施形態では、Ｖは、Ｒ８で置換されているヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｖは、Ｒ８で置換されているヘテロアリールである。さらなる実施形態では、ＶはＲ８で置換されているピリジルである。さらなる実施形態では、Ｒ８は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＲ６、またはＣ１−１２脂肪族である。さらなる実施形態では、Ｒ８は、脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６ＣＯ−、またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられうるＣ１−１２脂肪族である。さらなる実施形態では、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−アリール、Ｃ１−６アルキル−脂環式である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｚは、０個のメチレン単位がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１−６アルキルであり；Ｖは、アリールまたはヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の１つから選択される化合物を提供する。
【００２４】
【化１９】
2008519059.tif 000007
【００２５】
【化２０】
2008519059.tif 000008
【００２６】
【化２１】
2008519059.tif 000009
【００２７】
【化２２】
2008519059.tif 000010
。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。さらなる実施形態では、該組成物は、さらに、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患または移植臓器または組織の拒絶反応を含む免疫媒介性疾患および後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）の治療のための薬剤を含む。
【００２９】
また、本発明は、患者または生物学的サンプルのＴｅｃファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を、該患者に投与する、または生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、方法はＩｔｋ活性を抑制する工程を含む。また本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患または高増殖性疾患、または免疫媒介性疾患から選択される状態の疾患の重篤度を治療するまたは軽減する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、さらに、患者に、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患または移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を投与する工程を含む方法であって、該追加治療剤が治療される疾患に適しており；該追加治療剤が、単一の投与形態として前記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として前記組成物とは別に投与する工程を含む。
【００３０】
さらなる実施形態では、疾患または障害は、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｒｎｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、乾癬、全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａ）、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶（たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶（これに限定されない）を含む）後の再狭窄；ならびに慢性対宿主性移植片病である。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉ’：
【００３２】
【化２３】
2008519059.tif 000011
で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
（式中、
Ｒは、−（Ｃ＝Ｑ）Ｒ２ａ、ＣＮまたはＹであり；
（ここで
Ｙは、５〜１０員環の単環式または二環式ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環であり；各Ｙは、独立してそして必要に応じて０〜５個のＪＹで置換されている；
Ｑは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’またはＳであり；
Ｒ’は、必要に応じて、０〜４個のハロ、Ｃ１−６脂肪族、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、５〜１０員環ヘテロシクリル、ＯＲ５またはＮ（Ｒ５）２であり；各Ｒ２ａは、独立してそして必要に応じて、０〜５個のＪ２ａで置換されている）；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、またはＣ１−６脂肪族であり；各Ｒ１は、必要に応じて、０〜４個のハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６脂肪族、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）で置換されている；
Ｚは、結合、またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｍ−Ｖ（ここでｍは０または１である）であり；
Ｖは、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−１０脂環式、５〜１０員環ヘテロシクリルまたはＣ１−１２脂肪族であり、該アルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；Ｖは、必要に応じて０〜４個のＲ８で置換されている；
Ｕは、Ｃ１−１２アルキリデン鎖であり、該鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−ＮＨ−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＲ５−、−ＮＲ５ＮＲ５−、−ＮＲ５ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ５−で置き換えられており；Ｕは、必要に応じて０〜６個のＪｕで置換されている；
Ｒ５は、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル−アリール、Ｃ０−６アルキル−脂環式またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ”−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”−、−ＮＲ”ＣＯ−、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ”−、−ＮＲ”ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”ＮＲ”−、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＮＲ”−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”−、−ＮＲ”ＮＲ”−、−ＮＲ”ＳＯ２ＮＲ”−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ”−で置き換えられており；各Ｒ５は、独立してそして必要に応じて、０〜５個のＪＲ５で置換されている；または２個のＲ基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、５〜１０員環の炭素環式または複素環式環を形成し；該環は、必要に応じて、０〜４個のＪ’で置換されている；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ０−６アルキル−アリール、Ｃ０−６アルキル−脂環式またはＣ１−６脂肪族であり、該脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられており；各Ｒ６は、独立してそして必要に応じて、０〜５個のＪＲ６で置換されている；または２個のＲ６基は、必要に応じて、それらが結合する原子と一緒になって、５〜１０員環の炭素環式または複素環式環を形成し；該環は、必要に応じて、０〜４個のＪ”で置換されている；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、５〜８員環ヘテロシクリル、５〜６員環ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２またはＣ１−１２脂肪族であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＲ６ＣＯ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−または−Ｓ−で中断されうる；各Ｒ８は、独立してそして必要に応じて、０〜５個のＪＲ８で置換されている；
各ＪＹ、Ｊ２ａ、Ｊｕ、ＪＲ５、ＪＲ６、ＪＲ８、Ｊ’およびＪ”は、独立して、Ｎ（Ｒ９）２、ＳＲ９、ＯＲ９、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＲ９、−Ｘ−ＣＦ３、−Ｘ−ＳＨ、−Ｘ−ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ３−１０脂環式、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、５〜１０員環ヘテロシクリル、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸから選択され；
Ｘは、Ｃ１−１２脂肪族であり、該アルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＨ−、−ＮＲ”−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ”ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ”−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲ”ＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ”−、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＮＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＲ”−、−ＮＲ”ＮＲ”−、−ＮＲ”ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲ”ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ”−、−ＮＲ”ＳＯ２ＮＲ”−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ”で置き換えられており；ここでＲ”はＨまたはＣ１−６脂肪族であり；
各ＪＹ、Ｊ２ａ、Ｊｕ、ＪＲ５、ＪＲ６、Ｊ’およびＪ”は、必要に応じてそして独立して、０〜４個のＮ（Ｒ９）２、ＳＲ９、ＯＲ９、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯＲ９、−Ｘ−ＣＦ３、−Ｘ−ＳＨ、−Ｘ−ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ３−１０脂環式、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、５〜１０員環ヘテロシクリル、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸで置換されている；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ３−１０脂環式、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、５〜１０員環ヘテロシクリル、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸであり、または２個のＲ９は、それらが結合する原子と一緒になって、５〜１０員環ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、必要に応じて、０〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６ハロ脂肪族、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、５〜１０員環ヘテロアリール、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ３−１０脂環式、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、５〜１０員環ヘテロシクリル、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸで置換されている）。
【００３３】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、Ｒ４がＨの場合、Ｒ３はＨ以外である。さらなる実施形態では、Ｒ４はＨでありＲ３はＨ以外である。他の実施形態では、Ｚは結合である。他の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００３４】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、Ｒは
【００３５】
【化２４】
2008519059.tif 000012
である。さらなる実施形態では、ＱはＮまたはＯである。さらなる実施形態では、Ｒ２ａは、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２または５〜８員環ヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、５〜８員環ヘテロシクリルは、１、２個の窒素原子を含む。さらに他の実施形態では、５〜８員環ヘテロシクリルは、必要に応じて、０〜４個のＣ１−６脂肪族、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−６脂肪族）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−６脂肪族）２、ベンジル、−ＣＨ２−（ピリジル）または−ＣＨ２−ピロリジニルで置換されている。
【００３６】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＮ（Ｒ５）２である。さらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、または５〜８員環ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６アルキル）−（５〜８員環ヘテロシクリル）、５〜６員環ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−（５〜６員環ヘテロアリール）、フェニル、−（Ｃ１−６アルキル）−（フェニル）、Ｃ３−１０脂環式、−（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ３−１０脂環式）および脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ”−、−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられているＣ１−６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、または脂肪族鎖の１個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ”−、−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられているＣ１−６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。
【００３７】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、ＪＲ５は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはフェニル、ベンジル、５〜８員環ヘテロシクリル、５〜６員環ヘテロアリール、ＣＨ２−（５〜６員環ヘテロアリール）、ＣＨ２−（５〜８員環ヘテロシクリル）およびアルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ”−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２で置き換えられているＣ１−６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。さらなる実施形態では、ＪＲ５は、ハロ、ＣＮ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（ピリジル）、ＣＨ２−（ピロリジニル）、またはアルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−ＮＲ”−、−Ｏ−または−Ｓ−で置き換えられているＣ１−６脂肪族である。
【００３８】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、ＲはＹである。さらなる実施形態では、Ｙは、必要に応じて置換されている５〜１０員環ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。さらに別の実施形態では、Ｙは、必要に応じて置換されている５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜８員環ヘテロシクリルである。さらに別の実施形態では、Ｙは、必要に応じて０〜４個のＪＹで置換されているピリジン環である。さらなる実施形態では、Ｙは、必要に応じて０〜４個のＪＹで置換されている２−ピリジン環である。
【００３９】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、ＪＹは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６ハロ脂肪族、フェニル、ベンジル、５〜６員環ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−（５〜６員環ヘテロアリール）、Ｃ３−１０脂環式、（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ３−１０脂環式）、５〜８員環ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル−（５〜８員環ヘテロシクリル）またはアルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられているＣ１−１２脂肪族である。さらなる実施形態では、ＪＹは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−６脂肪族、フェニル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、ピペリジニル、ピロリジニル、−ＮＲ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、ＯＨ、ＳＨ，またはＮＨ２である。
【００４０】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＵｍ−Ｖである。さらなる実施形態では、Ｖは、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−１０脂環式または必要に応じて０〜４個のＲ８で置換されている５〜１０員環ヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、Ｖは、フェニル、５〜６員環ヘテロアリールまたは５〜８員環ヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である。さらに別の実施形態では、Ｖは、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される、必要に応じて置換されている基である。さらに別の実施形態では、Ｖは、必要に応じて置換されているフェニルである。
【００４１】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｕｍ−Ｖであり、ｍは１であり、Ｕは、Ｃ１−６脂肪族であり、その脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられている。さらなる実施形態では、Ｕは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−である。さらに別の実施形態では、Ｖは、必要に応じて置換されているフェニルまたは必要に応じて置換されているピリジルである。
【００４２】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＵｍ−Ｖであり、ｍは０であり、Ｖはアリールまたはヘテロアリールである。
【００４３】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、５〜８員環ヘテロシクリル、５〜６員環ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、または脂肪族鎖の３個までのメチレン単位が、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＮＲ６ＣＯ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−ＮＲ６−または−Ｓ−で中断されうるＣ１−１２脂肪族である。さらなる実施形態では、Ｒ８は、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または５〜７員環ヘテロシクリルである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２またはＣ（Ｏ）Ｒ６である。
【００４４】
式Ｉ’の特定の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または５〜８員環ヘテロシクリル、−（Ｃ１−６アルキル）−（５〜８員環ヘテロシクリル）、ベンジル、−（Ｃ１−６アルキル）−（５〜８員環ヘテロアリール）および脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、Ｃ１−６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、または５〜８員環ヘテロシクリルおよび脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１−６脂肪族から選択される、または必要に応じて置換されている基である。
【００４５】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、ＪＲ６は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される。式Ｉ’のいくつかの実施形態では、Ｊ”は、Ｃ１−６脂肪族、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、５〜６員環ヘテロアリール、−ＣＨ２−（５〜６員環ヘテロアリール）、５〜６員環ヘテロシクリル、−ＣＨ２−（５〜６員環ヘテロシクリル）、および脂肪族鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、化学的に安定な配置で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられているＣ１−６脂肪族から選択される。
【００４６】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、Ｚは結合であり、Ｒは
【００４７】
【化２５】
2008519059.tif 000013
から選択される。
【００４８】
特定の実施形態では、Ｒは
【００４９】
【化２６】
2008519059.tif 000014
から選択される。
【００５０】
さらなる実施形態では、Ｒは
【００５１】
【化２７】
2008519059.tif 000015
である。
【００５２】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、ＪＹは、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、アルキリデン鎖の２個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−ＮＲ”−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられている。さらなる実施形態では、Ｘは、１個までのメチレン単位が、必要に応じてそして独立して、−ＮＲ”−で置き換えられているＣ１−１２脂肪族である。さらに別の実施形態では、少なくとも１個の−ＮＲ”−が、Ｒに直接結合する。
【００５３】
式Ｉ’の他の実施形態では、ＪＹは、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−１０脂環式および５〜１０員環ヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である。他の実施形態では、ＪＹは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ”、ＳＲ”、またはＮ（Ｒ”）２である。
【００５４】
式Ｉ’のいくつかの実施形態では、Ｒは、１個のＪＹが、−Ｘ−（Ｃ６−１０アリール）、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロアリール）、−Ｘ−（Ｃ３−１０脂環式）、−Ｘ−（５〜１０員環ヘテロシクリル）またはＸから選択され、もう１個のＪＹが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ”、ＳＲ”、Ｎ（Ｒ”）２、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ３−１０脂環式または５〜１０員環ヘテロシクリルから選択される２個のＪＹで置換されている。さらなる実施形態では、Ｒは、１個のＪＹがＸから選択され、もう１個のＪＹが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＲ”、ＳＲ”またはＮ（Ｒ”）２から選択される２個のＪＹで置換されている。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【００５６】
【化２８】
2008519059.tif 000016
（式中、環ＡはＹである）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００５７】
式ＩＩのさらなる実施形態では、Ｒ４がＨの場合、Ｒ３はＨ以外である。さらなる実施形態では、Ｒ４はＨであり、Ｒ３はＨ以外である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本発明は式ＩＩＩ：
【００５９】
【化２９】
2008519059.tif 000017
（Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｍ−Ｖであり；環Ａは、５〜８員環の単環式ヘテロアリール環である）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００６０】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、式
【００６１】
【化３０】
2008519059.tif 000018
で表される。
【００６２】
さらなる実施形態では、環Ａは
【００６３】
【化３１】
2008519059.tif 000019
からなる群から選択される式で表される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＶ：
【００６５】
【化３２】
2008519059.tif 000020
（式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ、ＣＨまたはＮであり、Ｒ３は式ＩＩＩで規定した通りである）の化合物を提供する。
【００６６】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｚ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＮまたはＣＨである。さらなる実施形態では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＨである。さらなる実施形態では、Ｚ１およびＺ２は両方ＣＨである。
【００６７】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−６脂肪族である。さらなる実施形態では、Ｒ３はＣ１−３アルキルである。
【００６８】
式ＩＶのいくつかの実施形態では、ＪＹは、必要に応じて置換されている−Ｎ（Ｒ９）２である。さらなる実施形態では、ＪＹは、必要に応じて置換されている−ＮＨＲ９である。さらなる実施形態では、ＪＹは、必要に応じて置換されている−Ｎ（Ｒ９）２（式中２個のＲ９は、必要に応じて置換されている５〜８員環ヘテロシクリルを形成する）である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本発明は、表５から選択される化合物を提供する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。さらなる実施形態では、該組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患、または移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を含む
いくつかの実施形態では、本発明は、患者または生物学的サンプル中のＴｅｃファミリーキナーゼ活性を抑制する方法であって、式Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または該化合物を含む組成物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルに接触させる工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、Ｉｔｋ活性を抑制する工程を含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の状態の疾患の重篤度を治療または軽減する方法であって、疾患または状態は、自己免疫性、炎症性、増殖性あるいは高増殖性疾患または免疫媒介性疾患から選択され、該方法は、式Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩあるいはＩＶ、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは該化合物を含む組成物を、前記患者に投与する工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、高増殖性疾患または移植臓器あるいは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）を含む免疫媒介性疾患の治療用の薬剤から選択される追加治療剤を、前記患者に投与する工程を含む方法であって、該追加治療剤は治療される疾患に適しており、かつ該追加治療剤は、単一の投与形態として前記組成物とともに、または複数の投与形態の一部として前記組成物とは別に投与される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、治療すべき疾患または障害は、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応清陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食品関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；血管形成、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶（たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植の後の急性および慢性同種移植拒絶（これに限定されない）を含む）後の再狭窄；ならびに慢性対宿主性移植片病である。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者または生物学的サンプルのｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を抑制する方法であって、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩあるいはＩＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは該化合物を含む組成物を、患者に投与するまたは生物学的サンプルと摂食させる工程を含む方法を提供する。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の癌の重篤度を治療または軽減する方法であって、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩあるいはＩＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは該化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、さらに、化学療法剤を前記患者に投与する工程を含む方法であって、該化学療法剤を、単一の投与形態で前記組成物と一緒に、または複数の投与形態の一部として前記組成物とは分離して投与する。
【００７５】
さらなる実施形態では、癌は、腎臓癌である。他の実施形態では、癌は、多形グリア芽腫、胃癌、または結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される癌である。さらなる実施形態では、癌は胃癌である。他の実施形態では、癌は、多形グリア芽腫または乳癌、結腸癌あるいは肝臓癌から選択される癌である。
【００７６】
他の実施形態では、本発明は、抑制または低減を必要とする患者の腫瘍転移の重篤度を抑制または低減する方法であって、患者に投与する工程を含む方法であって、該方法は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩあるいはＩＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは該化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者または生物学的サンプルのＡｕｒｏｒａ−キナーゼ活性を抑制する方法であって、該方法は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩあるいはＩＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは該化合物を含む組成物を、該患者に投与する、または該生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療または軽減を必要とする患者のメラノーマ、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫または結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚部癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌あるいは膵臓癌から選択される癌の重篤度を治療または軽便する方法であって、該患者に投与する工程を含み、式Ｉ，Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩあるいはＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは該化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００７９】
本発明の化合物は、先に一般的に記載した化合物を含み、さらに本明細書に開示するクラス、サブクラスおよび種によって説明する。本明細書での使用では、別段の特記がない限り、以下の規定が適用される。本発明の目的上、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５編に基づいて識別される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、これらの中身は参照によって本明細書に組み入れられる。
【００８０】
本明細書に記載する、本発明の化合物は、たとえば、先に一般的に説明したように、あるいは本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるように、必要に応じて、１個以上の置換基によって置換されてもよい。語句「必要に応じて置換されている」は、語句「置換されまたは非置換である」と互換的に使用されることは理解されるであろう。一般的に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」に先行されようとされまいと、所定の構造中の水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置換えを言う。別段の特記がない限り、必要に応じて置換されている基は、該基の各置換しうる位置に置換基を持ってもよく、任意の所定の構造において複数の位置が特定の基から選択される複数の置換基で置換されている場合、該置換基は、全位置で、同じであってもよく、異なっていてもよい。本発明で想定する置換基の組合せは、安定なまたは科学的に実施可能な化合物の形成となるものが好ましい。本明細書で使用する用語「安定な」は、化合物を、製造、検出および好ましくは、回収、精製、および本明細書で開示する１以上の目的のために使用を可能にする条件に供した時に、本質的に変化しない化合物を言う。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実施可能な化合物は、湿気のないおよび他の化学的に反応する条件でない状態で、少なくとも１週間、４０℃またはそれ以下の温度に保った時、実質的に変化しないものである。
【００８１】
用語「必要に応じて中断された」は、アルキリデン鎖内の１個の原子が他の原子で置き換わっていることを言う。別段の特記がない限り、第２の原子は、末端原子を含めて、任意の位置での第１原子と置き換わることができる。たとえば、Ｃ１−３アルキルは、必要に応じて−Ｏ−で中断され、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨを形成することが可能である。別段の特記がない限り、末端基は、末端部位で水素と結合する。
【００８２】
本明細書で使用する用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和または１以上の不飽和単位を含む、直鎖状（すなわち非分岐状）または分岐状の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和のあるいは１以上の不飽和単位を含む単環式炭化水素または二環式炭化水素であるが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」ともいう）、分子の残りと一箇所で結合しているものを意味する。別段の特記がない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（あるいは「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和のあるいは１以上の不飽和単位を含む単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素、または二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素であるが、芳香族ではなく、該二環式環中の任意の独立した環が３〜７員環である、分子の残りと一箇所で結合しているものを言う。適切な脂肪族基として、直鎖状または分岐状の、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそのハイブリット、たとえば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書で使用する用語「ヘテロ脂肪族」は、１個または２個の炭素原子が、独立して、１個以上の酸素、イオウ、窒素、リン、またはシリコンによって置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換の、分岐状または非分岐状の環式または非環式の基であり、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基を含む。
【００８４】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」は、１個以上の環を構成する原子が、独立して、ヘテロ原子から選択される非芳香族、単環式、二環式または三環式の環構造を意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基は、３〜１４個の環を構成する原子を含み、１個以上の環を構成する原子が、独立して酸素、イオウ、窒素またはリンから選択されるヘテロ原子であり、該構造中の各環は３〜７個の環を構成する原子を含む。
【００８５】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはシリコン（窒素、イオウ、リンまたはシリコンの任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環式環の置換可能な窒素、たとえば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中にあるような）、ＮＨ（ピロリジニル中にあるような）あるいはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中にあるような）を含む）の１個以上を意味する。
【００８６】
本明細書で使用する用語「非置換」は、ある部分が、１以上の不飽和単位を持つことを意味する。
【００８７】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して基本の炭素鎖に結合する、先に規定したアルキル基を言う。
【００８８】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニルまたはアルコキシは、必要に応じて、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００８９】
単独であるいは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環を構成する原子を有する単環式、二環式および三環式環構造であって、該構造中の少なくとも１つの環は芳香族であり、該構造中の各環は３〜７個の環を構成する原子を含む構造を言う。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用してもよい。
【００９０】
単独であるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計で５〜１４個の環を構成する原子を有する単環式、二環式および三環式環構造であって、該構造中の少なくとも１つの環は芳香族であり、該構造中の少なくとも１個の環は、１個以上のヘテロ原子を有し、該構造中の各環は３〜７個の環を構成する原子を有する構造を言う。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ香族」と互換的に使用してもよい。
【００９１】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含んでもよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲｏで置換されているフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換されている−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換されている−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；または−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ（式中、各Ｒｏは、水素、必要に応じて置換されているＣ１−６脂肪族、非置換５〜６員環ヘテロアリールまたは複素環式環、フェニル、−０（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され、あるいは先の規定とは別に、２個のＲｏが同じ置換基または異なる置換基上に存在する場合、各Ｒｏ基が結合する原子（複数を含む）と一緒になって、５〜８員環ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素またはイオウから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員環シクロアルキル環を形成する）から選択される。Ｒｏの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族（ここで、Ｒｏの前記Ｃ１−４脂肪族基のそれぞれは、置換されていない）から選択される。
【００９２】
脂肪族あるいはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含んでもよい。脂肪族あるいはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の非飽和炭素に関して、先に挙げたものの中から選択され、さらに、以下、すなわち、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊（ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されているＣ１−６脂肪族から選択される）も含まれる。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）（ここで、Ｒ＊の各Ｃ１−４脂肪族基は置換されていない）から選択される。
【００９３】
非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋（ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換されている−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換されている−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、必要に応じて置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または独立して、酸素、窒素またはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員環ヘテロアリールあるいは複素環式環から選択され、あるいは先の規定とは別に、同じ置換基または異なる置換基上の独立した２個のＲ＋が、各Ｒ＋が結合する原子（複数を含む）と一緒になって、５〜８員環ヘテロシクリル、アリールあるいはヘテロアリール環、または独立して、窒素、酸素またはイオウから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員環シクロアルキル環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、先に記載したＣ１−４脂肪族基のそれぞれは、非置換である。
【００９４】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和されたまたは不飽和単位を１以上有し、残りの分子と２点で結合する直鎖状または分岐状の炭素鎖であって、１個以上のメチレン単位を有し、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ；またはＮＲを含む基（これらの限定されない）で置換されていてもよい炭素鎖を言う。
【００９５】
先に詳細に記載したように、いくつかの実施形態では、２個の独立したＲｏ（あるいはＲ＋、またはここで規定する任意の類似の他の可変部）は、各可変部が結合する原子（複数を含む）と一緒になって、５〜８員環ヘテロシクリル、アリールあるいはヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素またはイオウから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員環シクロアルキル環を形成する。２個の独立したＲｏ（あるいはＲ＋、またはここで規定する任意の類似の他の可変部）が、各可変部が結合する原子（複数を含む）と一緒になって形成する環の例示として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。ａ）２個の独立したＲｏ（あるいはＲ＋、またはここで規定する任意の類似の他の可変部）が、同じ原子に結合し、該原子と一緒になって、環、たとえば、Ｎ（Ｒｏ）２（式中の２個のＲｏが窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成）を形成する。およびｂ）２個の独立したＲｏ（あるいはＲ＋、またはここで規定する任意の類似の他の可変部）が、異なる原子に結合し、これらの原子と一緒になって、環、たとえば、フェニル基が２個のＯＲｏで置換されている
【００９６】
【化３３】
2008519059.tif 000021
これらの２個のＲｏは、Ｒｏが結合する酸素と一緒になって酸素含有縮合６員環
【００９７】
【化３４】
2008519059.tif 000022
を形成する。２個の独立したＲｏ（あるいはＲ＋、またはここで規定する任意の類似の他の可変部）が、各可変部が結合する原子（複数を含む）と一緒になった時、種々の他の環も形成することができ、前記の例示は限定するものではないことは理解されるであろう。
【００９８】
本明細書に記載するように、複数環構造内の置換基から１つの環の中央に伸びる結合（以下に示す）は、複数環構造内の任意の環の任意の置換可能な位置に置換基が置換することを表す。たとえば、図ａは、図ｂで示す位置の任意の位置で可能な置換を表す。
【００９９】
【化３５】
2008519059.tif 000023
これはまた、任意の環構造（点線で示される）に縮合する複数環構造にもあてはまる。たとえば、図ｃにおいて、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方の任意の置換基である。
【０１００】
【化３６】
2008519059.tif 000024
しかし、複数の環構造の２個の環がそれぞれ、各環の中央から伸びる異なる置換基を持つ場合、別段の特記がない限り、各置換基は、それが結合する環の上のみの置換基を表す。たとえば、図ｄにおいて、Ｙは、環Ａに関してのみ必要に応じて置換基になるもので、Ｘは環Ｂに関してのみ、任意の置換基である。
【０１０１】
【化３７】
2008519059.tif 000025
。
【０１０２】
また、他に記載がない限り、本明細書で示す構造は、該構造の全ての異性体（たとえば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体））、たとえば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一立体化学異性体も、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）混合物も本発明の範囲内である。他に記載がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体も本発明の範囲内である。さらに、他に記載がない限り、本明細書に示される構造は、１個以上の同位体的に豊富な原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことを意味する。たとえば、水素が重水素または三重水素によって置き換えられたことを除いては、あるいは炭素が１３Ｃまたは１４Ｃが豊富な炭素によって置き換えられたことを除いては、本発明の構造を持つ化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、たとえば、分析ツールまたはプローブとしてバイオアッセイにおいて有用である。
【０１０３】
本発明の化合物は、以下の一般的なスキームに示すように、一般的に、類似の化合物に関して当業者に公知の方法によって製造してもよい。以下に製造例を示す。
【０１０４】
【化３８】
2008519059.tif 000026
試薬および条件：（ａ）ｉ）ＬＤＡ、トルエン、ｉｉ）ｏ−ＣｌＣ４Ｈ６ＣＨ２ＳＣＮ、トルエン、２時間；（ｂ）Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、還流、１６時間。
【０１０５】
上記のスキームＩは、本発明の化合物３であって、ＲおよびＺが本明細書に記載した通りの化合物の製造に使用される一般的合成経路を示す。中間体２は、ＤａｖｉｓおよびＣａｖａ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，２７７４による文献に記載された方法と実質的に類似の方法によって製造してよい。ヒドラジン水和物によってマロノニトリル２を環化し、目的のジアミノ−ピラゾール３を得る。
【０１０６】
【化３９】
2008519059.tif 000027
試薬および条件：（ａ）ＥｔＯＨ（４の場合）、ｉＰｒＯＨ（５の場合）、ＡｃＯＨｃａｔ．、マイクロ波照射、１８０℃、１５分。
【０１０７】
上記のスキームＩＩは、本発明の化合物６であって、Ｚ、ＲおよびＲ３が本明細書に記載の通りの化合物の製造に使用される一般的合成経路を示す。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６は、ジアミノ−ピラゾール３を、市販のマロンアルデヒド４またはそれと同等物５でマイクロ波補助環化することによって製造される。誘導体５は、Ｃｏｐｐｏｌａら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７４，４４，５１によって記載された方法によって製造してもよい。
【０１０８】
以下の表１に、スキームＩおよびＩＩに記載された一般的方法に従って製造した例示的な化合物を示す。
【０１０９】
【化４０】
2008519059.tif 000028
【０１１０】
【化４１】
2008519059.tif 000029
【０１１１】
【化４２】
2008519059.tif 000030
試薬および条件：（ａ）ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨｃａｔ．、還流、３時間；（ｂ）ＡｒＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、２ＭのＮａ２ＣＯ３、マイクロ波照射、１２０℃、２０分。
【０１１２】
上記のスキームＩＩＩは、本発明の化合物９であって、Ｚ、ＲおよびＡｒが本明細書に記載の通りの化合物の製造に使用される一般的合成経路を示す。ピラゾロ［ｌ，５−ａ］ピリミジン８は、ジアミノ−ピラゾール３を、市販の２−ブロモ−マロンアルデヒド７で環化することによって製造する。最後に、ビアリールリンク誘導体９の形成は、ブロミド８を、所望のボロン酸誘導体で、触媒としてパラジウム（０）の存在下、当業者によく知られた、マイクロ波補助スズキカップリング方法を使用して、処理することによって達成する。反応は、種々の置換アリールまたはヘテロアリールボロン酸で行うことができる。
【０１１３】
以下の表２に、スキームＩＩＩに記載した一般的方法に従って製造した例示的な化合物を示す。
【０１１４】
【化４３】
2008519059.tif 000031
【０１１５】
【化４４】
2008519059.tif 000032
【０１１６】
【化４５】
2008519059.tif 000033
試薬および条件：（ａ）ＤＭＦ、１６０℃、１０時間；（ｂ）ＤＤＱ，１，４−ジオキサン、還流、２〜３時間。
【０１１７】
上記のスキームＩＶは、本発明の化合物１２であって、Ｚ、ＲおよびＲ４が本明細書に記載の通りの化合物の製造に使用される一般的合成経路を示す。β−ジエチルアミノケトン１０の存在下でジアミノ−ピラゾール３の環化を、ＥｌｎａｇｄｉおよびＥｒｉａｎ  Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ  １９９０，６３，１８５４による文献に記載の方法と実質的に類似の方法によって達成する。反応は、種々のジアミノ−ピラゾール３およびβ−ジエチルアミノケトン１０で行うことができる。中間体１１をＤＤＱでスキームＩＶ工程（ｂ）に従って酸化する。
【０１１８】
以下の表３に、スキームＩＶに記載された一般的方法に従って製造した例示的な化合物を示す。
【０１１９】
【化４６】
2008519059.tif 000034
【０１２０】
【化４７】
2008519059.tif 000035
試薬および条件：（ａ）ＡｃＯＨ、還流；（ｂ）ｉ）保護条件ｉｉ）ＰＯＣｌ３、９０℃；（ｃ）ｉ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＮａＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ｉｉ）脱保護条件。
【０１２１】
上記のスキームＶは、本発明の化合物１６であって、Ｚ、Ｒ、Ｒ３およびＲ４が本明細書に記載の通りの化合物の製造に使用される一般的合成経路を示す。中間体１４は、Ｓｏｆｏｎら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  １９９４，４９，４８２およびＲａｍ，ら，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ  Ｂ  １９９５，３４，５１４によって記載された方法によって製造してもよい。式１４のアミン類の保護後、誘導体１５を当業者によく知られた方法によって得る。最後に、クロロ誘導体１５を、スキームＶ、工程（ｃ）ｉ）に従って還元し、アミンを脱保護し、構造１６の化合物を得る。
【０１２２】
【化４８】
2008519059.tif 000036
試薬および条件：（ａ）１ＮのＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；（ｂ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＣＭ／ＤＭＦ、ＨＮＲ５Ｖ。
【０１２３】
上記のスキームＶＩは、本発明の式１９の化合物であって、Ｚ、Ｒ、Ｒ５およびＶが本明細書に記載の通りの化合物を製造する一般的方法を示す。上記の各工程は当業者によく知られているものである。
【０１２４】
以下の表４に、スキームＶＩに記載された一般的方法に従って製造された例示的な化合物を示す。
【０１２５】
【化４９】
2008519059.tif 000037
。
【０１２６】
本明細書に記載したスキームおよび実施例に従って調製した他の化合物を表５に示す。
【０１２７】
【化５０】
2008519059.tif 000038
【０１２８】
【化５１】
2008519059.tif 000039
【０１２９】
【化５２】
2008519059.tif 000040
【０１３０】
【化５３】
2008519059.tif 000041
【０１３１】
【化５４】
2008519059.tif 000042
【０１３２】
【化５５】
2008519059.tif 000043
【０１３３】
【化５６】
2008519059.tif 000044
【０１３４】
【化５７】
2008519059.tif 000045
【０１３５】
【化５８】
2008519059.tif 000046
【０１３６】
【化５９】
2008519059.tif 000047
【０１３７】
【化６０】
2008519059.tif 000048
【０１３８】
【化６１】
2008519059.tif 000049
【０１３９】
【化６２】
2008519059.tif 000050
【０１４０】
【化６３】
2008519059.tif 000051
【０１４１】
【化６４】
2008519059.tif 000052
【０１４２】
【化６５】
2008519059.tif 000053
【０１４３】
【化６６】
2008519059.tif 000054
【０１４４】
【化６７】
2008519059.tif 000055
【０１４５】
【化６８】
2008519059.tif 000056
【０１４６】
【化６９】
2008519059.tif 000057
【０１４７】
【化７０】
2008519059.tif 000058
【０１４８】
【化７１】
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【０１４９】
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【化２２５】
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【０３０３】
【化２２６】
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。
【０３０４】
先に検討したように、本発明は、プロテインキナーゼインヒビターである化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、自己免疫性、炎症性、増殖性あるいは高増殖性疾患、または免疫媒介性疾患を含む（ただしこれらに限定されない）疾患、障害および状態の治療に有用である。したがって、本発明の他の態様では、本明細書に記載の任意の化合物と、必要に応じて薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはベヒクルとを含む、薬学的に受容可能な組成物が提供される。いくつかの実施形態では、これらの組成物は、必要に応じてさらに、１種以上の追加治療剤を含む。
【０３０５】
また、本発明の化合物のある種のものは、治療のために遊離の形態で存在する可能性があり、あるいは適正な場合は、その薬学的に受容可能な誘導体として存在する可能性があることは理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩類、エステル類、そのようなエステルの塩類、またはそれを必要とする患者への投与の時、本明細書の別の箇所で記載したような化合物、または代謝物質あるいはその残物として、直接的または間接的に提供しうる、他の任意の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０６】
本明細書で使用する用語「薬学的に受容可能な塩」は、妥当な医学的範囲内で、ヒトの組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく患者の症状を下げ、合理的な効果／リスク比に見合う塩を言う。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明化合物の任意の無毒性塩またはエステルの塩であって、受容者に投与する時、本発明の化合物または抑制的活性代謝物またはその残物を、直接的にも間接的にも提供しうる塩を意味する。本明細書で使用する用語「抑制的活性代謝物またはその残物」は、代謝物またはその残物も、Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）プロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼまたはｃ−Ｍｅｔのインヒビターであることを意味する。
【０３０７】
薬学的に受容可能な塩類は、業界でよく知られている。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩類をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に詳細に記載し、この内容は参照によって本明細書に組み入れられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩類として、適切な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に受容可能な無毒性酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、サクシン酸およびマロン酸有機酸のような有機酸とでまたはイオン交換法のような業界で使用されている他の方法を使用して、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩類として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタン硫酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、サクシン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、などが挙げられる。適した塩基から誘導される塩類として、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。また、本発明は、本明細書で開示する任意の塩基性窒素含有基を含む化合物の四級化も想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物を、そのような四級化によって得てもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、薬学的に受容可能な塩類には、適切な場合は、ハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンが挙げられる。
【０３０８】
先に記載したように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、付加的に、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはベヒクルを含み、これらとして、本明細書で使用しているように、所望する特定の投与形態に適するように、ありとあらゆる溶剤、希釈剤あるいは他の液体ベヒクル、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、防腐剤、固形バインダーおよび潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６編，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に受容可能な組成物に配合に使用される種々の担体および公知のその製造技術が記載されている。たとえば、薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分（複数を含む）により、任意の望ましくない効果を生み出す、さもなければ、有害なやり方による相互作用により、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と相溶しない範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると意図する。薬学的に受容可能な担体として役立ちうる物質のいくつかの例として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸、水、塩類または電解質の部分グリセリド混合物、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、たとえば、ラクトース、グルコースおよびサッカロース；デンプン、たとえば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえば、ココアバターおよび座剤用ワックス；油、たとえば、ピーナツ油、綿実油；サフラワー油；ごま油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール類；たとえば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル類、たとえば、オレイン酸エチル、およびラウリン酸エチル；カンテン；緩衝液、たとえば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を持たない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝溶液が挙げられ、さらに、他の非毒性相溶性潤滑剤、たとえば、ラウリル硫酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、さらに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤を挙げることができ（ただしこれらに限定されない）、また、防腐剤および抗酸化剤も配合の判断にしたがって、本組成物中に存在させることが可能である。
【０３０９】
さらに別の態様では、Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介性疾患、Ａｕｒｏｒａファミリー媒介性疾患またはｃ−Ｍｅｔ媒介性疾患の重篤度を治療または軽減するための方法であって、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法が提供される。本発明のいくつかの実施形態では、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介性疾患、Ａｕｒｏｒａファミリー媒介性疾患またはｃ−Ｍｅｔ媒介性疾患に有効な量を言う。化合物および組成物は、本発明の方法に従って、Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介性疾患、Ａｕｒｏｒａファミリー媒介性疾患またはｃ−Ｍｅｔ媒介性疾患の重篤度を治療または軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与してもよい。正確な必要量は、種類、年齢、対象の一般的状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与モードなどに影響され、対象によって変わるであろう。本発明の化合物は、投与の容易性および用量の均一性のため、用量単位形態で配合するのが好ましい。本明細書で使用する表現「用量単位形態」は、患者を治療するのに適した薬剤の物理的な分離単位を言う。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の使用量の合計は、医者を参加させ、妥当な医学的範囲内で決定されると理解されるであろう。特定の患者または生物用の具体的な有効用量濃度は、治療する障害および障害の重篤度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；年齢、体重、一般的健康、性別および患者の食事；投与の時間、投与経路および使用する具体的な化合物の排出速度；治療期間；使用する具体的な化合物と組み合わせてあるいは同時に使用する薬剤、その他薬品業界でよく知られた要因など、種々の要因に依存する。本明細書で使用する用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０３１０】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療される感染の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸経由で、非経口的に、大槽内に、経膣的に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または点滴剤として）、経口用スプレーまたは経鼻スプレーとして口腔内などに投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、１日当たり対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを、１日１回またはそれ以上の用量濃度で、経口的にまたは非経口的に投与し、所望の治療効果を得てもよい。
【０３１１】
経口投与用の液体投与形態として、薬学的に受容可能な乳剤、ミクロ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投与形態は、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤のような業界で通常使用されている不活性希釈剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフラールアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、これらの混合物を含んでもよい。また、不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、たとえば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、調味剤、芳香剤を含みうる。
【０３１２】
注射調製剤、たとえば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って、配合してもよい。また、無菌注射用調製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤中の無菌注射用溶液、懸濁液または乳液、たとえば、１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が、使用してもよい、許容しうるベヒクルおよび溶剤に入る。さらに、無菌不揮発性油は、溶剤または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射用調製剤において使用される。
【０３１３】
注射用製剤は、たとえば、細菌固定フィルターを通すろ過によって、または使用の前に無菌水または他の無菌注射用媒体に溶解または分散しうる無菌固体組成物の形で、滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０３１４】
本発明の化合物の効果を長引かせるために、経皮的または筋肉注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶または非晶形物質の液体懸濁液を使用することによって、達成してもよい。化合物の吸収速度は、溶解速度により、言い換えると結晶サイズおよび結晶形による。あるいは、非経口的に投与された化合物形態を遅れて吸収させるのは、化合物を油性ベヒクルに溶解または懸濁させることによって達成する。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造する。化合物のポリマーに対する比、および使用される特定のポリマーの特性に依存して、化合物放出の速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例として、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射用製剤は、体組織に適合性のあるリポソームまたはマイクロ乳液中に化合物を包括することによって製造する。
【０３１５】
直腸または経膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが体温では液体となり、したがって直腸または膣内で溶け、活性化合物が放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール座剤用ワックスのような、適切な無刺激性賦形剤または担体とを混合することによって製造することができる座剤が好ましい。
【０３１６】
経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体投与形態では、活性化合物を、たとえば、少なくとも１種のクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムのような不活性な薬学的に受容可能な賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、サッカロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または増量剤、ｂ）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、サッカロースおよびアカシアのようなバインダー、ｃ）グリセロールのような湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩解剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）たとえば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤、およびこれらの混合物と混合する。また、カプセル、錠剤およびピルの場合は、投与形態は緩衝剤を含んでもよい。
【０３１７】
また、類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた充填剤として、ソフトおよびハードゼラチンカプセル中で使用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体投与形態は、腸溶皮膜および他の医薬製造業界においてよく知られている皮膜のような皮膜およびシェルを使用して製造することができる。これらは、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、活性成分（複数を含む）だけを放出する、あるいは優先的に、ある腸管部で放出する、必要に応じて徐放方式で放出する組成物である可能性もある。使用することのできる埋封組成物の例として、重合体物質およびワックスが挙げられる。また、類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用するソフトおよびハードゼラチンカプセル中で、充填剤として使用してもよい。
【０３１８】
また、活性化合物は、先に記載した１種以上の賦形剤を持つ、マイクロカプセル中に存在することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体投与形態は、腸溶皮膜、放出制御皮膜および他の医薬製造業界においてよく知られている皮膜のような皮膜およびシェルを使用して製造することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物は、サッカロース、ラクトースまたはデンプンのような少なくとも１種の希釈剤と混合してもよい。また、そのような投与形態は、一般的慣例のように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、たとえば、錠剤成形用潤滑剤および他の錠剤成形用補助剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、該投与形態は、緩衝剤も含んでよい。これらは、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、活性成分（複数を含む）だけを放出する、あるいは優先的に、ある腸管部で放出する、必要に応じて徐放方式で放出する組成物である可能性もある。使用することのできる埋封組成物の例として、重合体物質およびワックスが挙げられる。
【０３１９】
本発明の化合物の局所的または経皮的投与の投与形態として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末剤、溶液、スプレー、吸入薬、またはパッチが挙げられる。活性化合物は、無菌状態で、薬学的に受容可能な担体および要求に応じて必要な防腐剤または緩衝剤と、混合される。また、眼病薬製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内であるように意図される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供する追加の利点を持つ経皮的パッチの使用も意図する。そのような投与形態は、適正な媒体中に化合物を溶解または調剤することによって製造することができる。また、吸収促進剤も、皮膚を通して化合物の流入を増加するために使用することができる。速度は、速度制御膜を備えることによっても、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによっても制御することができる。
【０３２０】
先に一般的に記載したように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用である。一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、１種以上のＴｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼまたはｃ−Ｍｅｔファミリーキナーゼのインヒビターであり、したがって、如何なる特定の理論にも縛られるつもりはないが、該化合物および組成物は、１種以上のＴｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼまたはｃ−Ｍｅｔの活性が、疾患、状態または障害に関与する、疾患、状態または障害の重篤度を治療または軽減するのに特に有用である。また、Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼまたはｃ−Ｍｅｔの活性が、特定の疾患、状態または障害に関与する場合、該疾患、状態または障害を、「Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）媒介性疾患」、「Ａｕｒｏｒａファミリー媒介性疾患」または「ｃ−Ｍｅｔ媒介性疾患」または疾患症状とも言う。したがって、別の態様において、本発明は、１種以上のＴｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼまたはｃ−Ｍｅｔが疾患状態に関与する疾患、状態または障害の重篤度を治療または軽減する方法を提供する。
【０３２１】
Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼまたはｃ−Ｍｅのインヒビターとして、本発明で利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたはセルラインで分析してもよい。インビトロアッセイとして、活性化Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼまたはｃ−Ｍｅｔのリン酸化活性あるいはＡＴＰ分解酵素活性の抑制を測定するアッセイを含む。代わりのインビトロアッセイとして、Ｔｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼまたはｃ−Ｍｅｔに結合するインヒビターの能力の定量化がある。インヒビター結合は、結合の前にインヒビターに放射性ラベルをつけ、インヒビター／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射性ラベルの量を定量することによって、測定してもよい。あるいは、インヒビター結合を、新しいインヒビターを、公知の放射性リガンドに結合するＴｅｃファミリー（たとえば、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ／Ｅｍｔ／Ｔｓｋ、Ｂｍｘ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ）キナーゼ、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼまたはｃ−Ｍｅで培養する競争実験を行うことによって、測定してもよい。
【０３２２】
本明細書で使用する用語「測定可能に抑制する」は、本発明の化合物と関心のあるキナーゼとを含むサンプルと、キナーゼを含むが該化合物を含まない等価サンプルとの間のキナーゼ活性における測定可能な変化を意味する。
【０３２３】
本明細書で使用する用語「Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態」は、Ｔｅｃファミリーキナーゼがある役割を果たす任意の疾患または他の悪い状態を意味する。そのような状態として、自己免疫性、炎症性、増殖性および高増殖性疾患、ならびに移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）を含む免疫媒介性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２４】
たとえば、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼが媒介する状態として、期間自然息を含む可逆的な閉塞性気道疾患を含む呼吸器官の疾患（限定ではない）、たとえば、喘息、アレルギー、内因性喘息、外因性喘息および粉塵喘息、特に、慢性または難治性喘息（たとえば、遅延型気道過敏性喘息）および気管支炎が挙げられる。さらに、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ疾患として、鼻粘膜の感染、たとえば、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クレープ性鼻炎、線維性鼻炎および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎ならびに腺病性鼻炎、神経性鼻炎（花粉症）および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症、および特発性間質性肺炎を特徴とする状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２５】
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態には、関節リウマチ（中のパンヌス形成）、血清反応清陰性脊椎関節症強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症を始めとする骨および関節の疾患（これらに限定されない）も含む。
【０３２６】
また、Ｔｅｃファミリーキナーゼ媒介性状態は、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平苔癬、天痘瘡、水疱性天痘瘡、表皮水疱症、じんま疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、局所性および春季結膜炎（これらに限定されない）を始めとする皮膚の疾患および障害も含む。
【０３２７】
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態には、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵臓炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、たとえば偏頭痛、鼻炎および湿疹のような腸管から離れた影響のある食品関連アレルギー（これらに限定されない）を始めとする胃腸管の疾患および障害も含む。
【０３２８】
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態は、多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成、腫瘍（たとえば、白血病、リンパ腫）、アテローム性動脈硬化症および全身性紅斑性狼瘡後の再狭窄（これらに限定されない）を始めとする他の組織および全身疾患の疾患および障害も含む。
【０３２９】
また、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態は、たとえば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植拒絶、ならびに慢性対宿主性移植片病（これらに限定されない）を始めとする同種移植拒絶を含む。
【０３３０】
他の実施形態によれば、本発明は、Ａｕｒｏｒａ−媒介性状態を治療または予防する方法であって、前記医薬組成物の１つを患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０３３１】
該方法は、乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳腫瘍、尿生殖器癌、リンパ管系癌、胃癌、喉頭癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を始めとする肺癌を含む癌、脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝臓肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症およびウィルス病、または上記の特定の任意の疾患または障害から選択される状態を治療または予防するために使用されるのが好ましい。
【０３３２】
他の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を抑制する方法であって、該生物学的サンプルを本発明の化合物または該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。
【０３３３】
他の実施形態によれば、本発明は、患者のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を抑制する方法であって、該患者に本発明の化合物または該化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【０３３４】
本明細書で使用する用語「ｃ−Ｍｅｔ媒介性疾患」または「ｃ−Ｍｅｔ媒介性状態」は、ｃ−Ｍｅｔがある役割を果たすことが知られている任意の疾患状態または他の悪い状態を意味する。また、用語「ｃ−Ｍｅｔ媒介性疾患」または「ｃ−Ｍｅｔ媒介性状態」は、ｃ−Ｍｅｔインヒビター治療によって軽減する疾患または状態を意味する。そのような状態として、腎臓癌、胃癌、結腸癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌、多形グリア芽腫、アテローム性硬化症、肺腺維症、臓器移植、アレルギー障害および自己免疫性障害に伴う状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３５】
用語「ｃ−Ｍｅｔ」は、「ｃＭｅｔ」、「ＭＥＴ」、「Ｍｅｔ」または他の当業者に公知の意味と同義である。
【０３３６】
一実施形態によれば、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の腎臓癌、胃癌、結腸癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌、多形グリア芽腫、アテローム性硬化症、肺腺維症、臓器移植、アレルギー障害または自己免疫性障害に伴う状態の重篤度を治療または軽減する方法であって、該患者に本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【０３３７】
代わりの実施形態では、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の胃癌または脳腫瘍の重篤度を治療または軽減する方法であって、本発明の化合物またはその組成物を、該患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０３３８】
他の実施形態によれば、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の腎臓癌の重篤度を治療または軽減する方法であって、本発明の化合物またはその組成物を、該患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０３３９】
さらに他の実施形態によれば、本発明は、治療または軽減を必要とする患者の胃癌の重篤度を治療または軽減する方法であって、本発明の化合物またはその組成物を、該患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０３４０】
本発明の他の態様は、抑制を必要とする患者の腫瘍転移を抑制する方法であって、本発明の化合物またはその組成物を、該患者に投与する工程を含む方法に関する。
【０３４１】
本明細書で使用する用語「生物学的サンプル」は、生存生物外のサンプルを意味し、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類またはその抽出物から得られた生検物質；および血液、唾液、尿、便、精液、涙あるいは他の体液およびこれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４２】
プロテインキナーゼの抑制、たとえば、生物学的サンプル中のｃ−Ｍｅｔ活性の抑制は、当業者に知られた種々の目的に有用である。そのような目的の例として、輸血、臓器移植、生体試料保管および生体分析が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４３】
本発明の他の実施形態は、患者のプロテインキナーゼ活性を抑制する方法であって、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む方法に関する。該プロテインキナーゼとして、先に列挙したプロテインキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４４】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、複合治療に使用することができる、すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物を、１種以上のほかの所望の治療または医薬的処置と同時に、その前に、あるいは続けて投与することができることは理解されるであろう。組合せレジメンにおいて使用されるセラピー（治療または処置）は、所望の治療および／または処置と、達成される所望の治療効果との親和性が考慮されるだろう。使用されるセラピーは、同じ障害（たとえば、本発明の化合物を、同じ障害を治療するために使用される他の薬剤とともに同時に投与してもよい）のための所望の効果を達成してもよいが、異なる効果（たとえば、任意の悪影響の抑制する）を達成してもよいことは理解されるであろう。本明細書で使用する、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与する追加の治療剤は、「治療される疾患または状態に適合している」ものとして知られている。
【０３４５】
たとえば、化学療法剤または抗細胞増殖薬剤を、増殖性疾患および癌を治療するために使用される本発明の化合物と組み合わせてもよい。公知の化学療法剤の例として、たとえば本発明抗癌剤と組み合わせて使用してもよい他の治療または抗癌剤が挙げられ、たとえば、外科治療、放射線治療（数少ない例ではあるが、２、３挙げると、γ線照射、中性子ビーム放射線治療、電子ビーム放射線治療、プロトン治療、気管支内レーザー治療および全身性放射線アイソトープ治療）、内分泌腺治療、生物学的反応変性剤（２、３例を挙げるとインターフェロン、インターロイキンおよびがん細胞壊死因子（ＴＮＦ））、加温療法あるいは寒冷治療、任意の悪影響（たとえば、制吐剤）を弱める薬剤、および他の認可された化学治療薬、たとえば（これらに限定されない）、アルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロフォスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、抗代謝物（メトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン）、紡錐体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタソンおよびシクロフォスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。最新の癌治療のより包括的な治療に関しては、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡが認可した腫瘍薬剤のリスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７編、１９９９を参照のこと。これらの中身は全て参照によって本明細書に組み入れられる。
【０３４６】
他の薬剤の他の例として、本発明のインヒビターは、アリセプト（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）のようなアルツハイマー病の治療；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、プルゴリド、トリヘキセフェンジルおよびアマンタジンのようなパーキンソン病の治療剤；βインターフェロン（たとえば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびマイトキサントロンのような多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬；アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）のような喘息治療薬；ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドールのような精神分裂治療剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロフォスファミドおよびスルファサラジンのような抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノールモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロフォスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンのような免疫調節および免疫インヒビター；アセチルコリンステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャンネル遮断剤、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬のような向神経因子；β遮断剤、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断剤およびスタチンのような心血管疾患の治療剤；コルチコステロイド、コレステリルアミン、インターフェロンおよび抗ウィルス剤のような肝臓疾患の治療剤；コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子のような血液障害の治療剤；およびγブロブリンのような免疫不全障害の治療剤と組み合わせて使用してもよいが、これらに限定されない。
【０３４７】
本発明の組成物中に存在する追加治療剤の量は、活性剤のみとして該治療剤を含む組成物において、正常に投与される量を超えない量である。ここで開示される組成物中の追加治療剤の量は、該薬剤を治療的に活性な薬剤としてのみ含む組成物中に正常に存在する量の約５０％〜１００％の範囲が好ましい。
【０３４８】
また、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、人工器官、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルのような埋め込み式医療機器を塗布する組成物に導入してもよい。したがって、他の態様では、本発明は、先に一般的に記載し、本明細書のクラスおよびサブクラスにある本発明の化合物と、該埋め込み式装置を塗布するために適切な担体とを含む、埋め込み式装置を塗布するための組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、先に一般的に記載し、本明細書のクラスおよびサブクラスにある本発明の化合物と、該埋め込み式装置を塗布するために適切な担体とを含む組成物で塗布された埋め込み式装置を含む。
【０３４９】
血管ステントは、たとえば、再狭窄（障害を受けた後の血管壁の再狭化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋め込み式装置を使用する患者は、凝血形成または血小板の活性化の危険を負う。これらの望ましくない効果は、該装置を、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物で事前に塗布することによって、予防または緩和される。塗布された埋め込み式装置の適切な塗布および一般的な調製剤は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号明細書に記載されている。被覆剤は、普通、生体的合成重合体材料、たとえば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酪酸、エチレン−酢酸ビニル、およびこれらの混合物が挙げられる。皮膜は、必要に応じて、さらに、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの混合物の適切なトップコートで覆われ、組成物において制御された放出特性を付与してもよい。
【実施例】
【０３５０】
本明細書で使用する用語「Ｒｔ（分）」は、化合物に関連する、分で表されるＨＰＬＣ保持時間を言う。別段の特記がない限り、報告される保持時間を得るために利用されたＨＰＬＣ法は以下の通りである。
カラム：Ａｃｅ５Ｃ８，１５ｃｍ×４．６ｍｍ  ｉｄ
勾配：０−１００％アセトニトリル＋メタノール（５０：５０）（ｐＨ７．０の２０ｍＭのトリスリン酸塩）
流速：１．５ｍｌ／分
検出：２２５ｎｍ。
【０３５１】
実施例１
【０３５２】
【化２２７】
2008519059.tif 000215
２−ピリジン−２−イル−マロノニトリル
トルエン（５００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１５．３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）に、１．６ＭｎＢｕＬｉ／ＴＨＦ（６８．５ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で窒素下〜１／２時間かけて滴下した。２−ピリジルアセトニトリル（５．５５ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下する前に、反応混合物をさらに１５分撹拌した。次いで、Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，７６，５８５による文献に記載される２−クロロベンジルチオシアネート（２０．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）溶液中で１時間かけて添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌した。水を加え、該層を分離した。有機相を、２ＮのＮａＯＨ２００ｍＬで２回抽出した。組み合わせた水相を、０℃に冷却し、〜ｐＨ１に酸性化した。得られた析出物をろ過し、乾燥して、標題の化合物を、薄黄褐色固体（４．５０ｇ、収率６３％）として得た。
【０３５３】
【化２２８】
2008519059.tif 000216
。
【０３５４】
実施例２
【０３５５】
【化２２９】
2008519059.tif 000217
４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−ピリジン−２−イル−マロノニトリル（０．６５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２２５μＬ、４．５９ｍｍｏｌ）との混合物を、加熱還流し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。得られた個体をＥｔ２Ｏで洗浄し、標題の化合物を淡褐色固体（０．４２ｇ、５２％）を得た。ろ液を蒸留し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５：５：９５）で溶離し、さらに６３．３ｍｇ（８％）の目的生成物を得た。
【０３５６】
【化２３０】
2008519059.tif 000218
。
【０３５７】
実施例３
【０３５８】
【化２３１】
2008519059.tif 000219
３−ピリジン−２−イル−６−ピリジン−４−イル−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−２−イルアミンＩ−１
４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（２９０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と２−ピリジン−４−イル−マロンアルデヒド（２４７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）との混合物を、触媒量（６滴）の酢酸を含むエタノール（５ｍＬ）中に置いた。反応混合物を、１４０℃で１５分のマイクロ波照射に供した。粗混合物を室温まで冷却し、得られた析出物をろ過し、さらなるエタノールで洗浄し、標題化合物を黄金色固体（２９５ｍｇ、６２％）として得た。
【０３５９】
【化２３２】
2008519059.tif 000220
種々の他の化合物を、本明細書の実施例３に記載された方法と実質的に類似する方法によって生成した。ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察された）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む、これらの化合物のいくつかの特性データを以下の表４にまとめる。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲデータを、重水素ＤＭＳＯにおいて４００ＭＨｚで得、別段の特記がない限り、構造と一致することがわかる１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下の表６にまとめる。化合物番号は表１に列挙された化合物番号に一致する。
【０３６１】
表６．選択化合物の特性データ
【０３６２】
【化２３３】
2008519059.tif 000221
【０３６３】
【化２３４】
2008519059.tif 000222
【０３６４】
【化２３５】
2008519059.tif 000223
。
【０３６５】
実施例４
【０３６６】
【化２３６】
2008519059.tif 000224
６−ブロモ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［ｌ，５−α］ピリミジン−２−イルアミンＩＩ−２
４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（２．５４ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−マロンアルデヒド（２．４１ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）を、乾燥エタノール（３５ｍＬ）中に懸濁した。少量（３０滴）の氷酢酸を加え、混合物を３時間加熱還流した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を減圧下濃縮した。得られた個体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２％ＮＨ３水溶液を含むＥｔＯＡｃで溶離し、標題の化合物を黄色固体として得た（０．８２ｇ、収率１９％）。
【０３６７】
【化２３７】
2008519059.tif 000225
。
【０３６８】
実施例５
【０３６９】
【化２３８】
2008519059.tif 000226
４−（２−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−６−イル）−フェノールＩＩ−６
６−ブロモ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−２−イルアミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．４ｍｌ）中に懸濁した。２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．３４６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱ガスした。ジクロロメタン（１：１比、８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）中の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体を加え、混合物を１２０℃、２０分間、マイクロ波中で加熱した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた個体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃで溶離し、標題の化合物を黄色固体として得た（３５ｍｇ、収率６７％）。
【０３７０】
【化２３９】
2008519059.tif 000227
種々の他の化合物を、本明細書の実施例５に記載された方法と実質的に類似する方法によって生成した。ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察された）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む、これらの化合物のいくつかの特性データを表５にまとめる。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲデータを、重水素ＤＭＳＯにおいて４００ＭＨｚで得、別段の特記がない限り、構造と一致することがわかる１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下の表７にまとめる。化合物番号は表２に列挙された化合物番号に一致する。
【０３７２】
表７．選択化合物の特性データ
【０３７３】
【化２４０】
2008519059.tif 000228
【０３７４】
【化２４１】
2008519059.tif 000229
。
【０３７５】
実施例６
【０３７６】
【化２４２】
2008519059.tif 000230
５−フェニル−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−２−イルアミン
６−ブロモ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−２−イルアミン（０．５２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロパン−１−オン塩酸塩（０．６４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を、撹拌しながら、１６０℃で３時間加熱した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を冷水に注ぎ入れた。得られた析出物をろ過し、乾燥して、標題の化合物を黄色固体として得た（０．７９ｇ、収率９３％）。
【０３７７】
【化２４３】
2008519059.tif 000231
。
【０３７８】
実施例７
【０３７９】
【化２４４】
2008519059.tif 000232
５−フェニル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［ｌ，５−α］ピリミジン−２−イルアミンＩＩＩ−１
５−フェニル−３−ピリジン−２−イル−６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−２−イルアミン（０．２９７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｌ，４−ベンゾキノン（０．２５６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を、１１０℃で９０分、加熱した。反応物を室温まで放冷した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた個体を、酢酸エチルと２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液との間で分割した。有機層をさらに２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×２０）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色固体として得た（０．１５ｇ、収率５１％）。
【０３８０】
【化２４５】
2008519059.tif 000233
種々の他の化合物を、本明細書の実施例７に記載された方法と実質的に類似する方法によって生成した。ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察された）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む、これらの化合物のいくつかの特性データを表６にまとめる。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲデータを、重水素ＤＭＳＯにおいて４００ＭＨｚで得、別段の特記がない限り、構造と一致することがわかる１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下の表８にまとめる。化合物番号は表３に列挙された化合物番号に一致する。
【０３８２】
表８．選択化合物の特性データ
【０３８３】
【化２４６】
2008519059.tif 000234
。
【０３８４】
実施例８
【０３８５】
【化２４７】
2008519059.tif 000235
２−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルＩＶ−１
１−プロパノール（３ｍＬ）中の４−（ピリジン−２−イル）−ｌＨ−ピラゾール−３，５−ジアミン（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（エトキシカルボニル）マロンジアルデヒド（０．０８４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２滴の酢酸の混合物を、撹拌しながら、１８０℃で１５分、マイクロ波中で加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、エタノールで洗浄し、６０℃で３日間真空乾燥し、標題の化合物を茶色の固体として得た（０．０９８ｇ，収率６１％）。
【０３８６】
【化２４８】
2008519059.tif 000236
。
【０３８７】
実施例９
【０３８８】
【化２４９】
2008519059.tif 000237
２−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−６−カルボン酸ＩＶ−３
２−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（１．５８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．９５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を３時間還流し、次いで、室温に冷却した。析出物をろ取し、エーテルで洗浄し、エーテル中に懸濁し、２ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌し、ろ過し、エーテルで洗浄して、標題の化合物のＨＣｌ塩を茶色の固体として得た（０．８８ｇ、収率５４％）。
【０３８９】
【化２５０】
2008519059.tif 000238
。
【０３９０】
実施例１０
【０３９１】
【化２５１】
2008519059.tif 000239
（２−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−６−イル）モルホリン−４−イル−メタノン（ＩＶ−１２）
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−６−カルボン酸（０．０６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で２４時間撹拌した。析出物をろ取し、ＮＨ４ＯＨ：メタノール：ジクロロメタン（０．５：５：９５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物（０．０２ｇ、収率３５％）を得た。
【０３９２】
【化２５２】
2008519059.tif 000240
種々の他の化合物を、本明細書の記載と実質的に類似する方法によって生成した。ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察された）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む、これらの化合物のいくつかの特性データを以下の表７にまとめる。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲデータを、重水素ＤＭＳＯにおいて５００ＭＨｚで得、別段の特記がない限り、構造と一致することがわかる１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下の表９にまとめる。化合物番号は表５に列挙された化合物番号に一致する。
【０３９４】
表９．選択化合物の特性データ
【０３９５】
【化２５３】
2008519059.tif 000241
【０３９６】
【化２５４】
2008519059.tif 000242
。
【０３９７】
実施例１１：スキームＶＩＩによる化合物の合成
【０３９８】
【化２５５】
2008519059.tif 000243
試薬および条件：（ａ）  ＤＭＦ−ＤＭＡ，８５℃，１６時間；（ｂ）ＥｔＯＨ，ＡｃＯＨ，マイクロ波照射，１２０℃，３０分。
【０３９９】
上に示したスキームＶＩＩはＺ、Ｒ、Ｒ３およびＲ４が本明細書に記載の通りの本発明の化合物Ｄを製造するために使用した別の一般的合成経路を示す。中間体Ｂは、化合物ＡのスキームＶＩＩ工程（ａ）に従って生成する。ピラゾロ［ｌ，５−α］ピリミジン（Ｄ）は、マイクロ波に補助されたエナミンＢでのジアミノ−ピラゾールＣの結晶化によって生成する。
【０４００】
スキームＶＩおよびＶＩＩに記載の一般的方法に従って生成した例示的な化合物を以下に示す。
【０４０１】
【化２５６】
2008519059.tif 000244
。
【０４０２】
実施例１２：６−メチル３−（６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−２−アミンの合成
【０４０３】
【化２５７】
2008519059.tif 000245
４−クロロ−６−（メチルチオ）ピリミジンの合成
４，６ジクロロピリミジン（１５．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に室温で溶解し、ＮａＳＭｅ（８．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を固体として加えた。反応混合物を、６０℃で１６時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、オレンジ色の油状物に濃縮し、これをヘキサンから再結晶して、淡黄色固体，９．８５ｇ、０．０６１ｍｏｌ、６１％を得た。Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．７４（ｓ，１ＨＨ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０４０４】
２−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリルの合成
水素化ナトリウム（１０．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液にマロニトリル（８．０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の５０ｍＬのＴＨＦ溶液を滴下した。添加が終了した後、反応混合物さらに１０分撹拌し、次いで４−クロロ−６−（メチルチオ）ピリミジン（９．８５ｇ、０．６１ｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに加えた。窒素を１０分間反応混合物に吹き込み、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応混合物を６０℃に加熱した。４時間加熱した後、反応混合物を室温まで放冷し、注意深く水で急冷した。次いで、反応混合物を濃縮して残渣とし、１００ｍＬの水を加え、次いで、６ＮのＨＣｌをｐＨ＝１になるまで加えた。ろ過して形成した析出物を、水およびジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に懸濁し、再びろ過した。この固体を乾燥して、１１．４ｇ、０．０６ｍｏｌ、９８％）とした。Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２８（ｓ，１ＨＨ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０４０５】
４−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミンの合成
２−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）マロノニトリル（１１．４ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁し、ヒドラジン水和物（３ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３日間加熱還流した。反応混合物を固体に濃縮し、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、ろ過した。この固体を乾燥して生成物１０．４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、７８％、約８０％純粋）を得た。
【０４０６】
６−メチル３−（６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−２−アミンの合成
４−（６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１２ｍＬ）中で、３−エトキシ−２−メチルアクリルアルデヒド（０．６３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と混合した。酢酸（０．１ｍＬ）を反応混合物に加え、次いでこれをマイクロ波容器中に密封し、１６０℃で１５分加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ）で希釈し、該層を分離し、有機層を６０ｍＬに濃縮した。この溶液を０℃に冷却し、７７％ｍ−クロロ過安息香酸（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、黄色の析出物が形成し、これをろ取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、生成物０．３９ｇ、収率３０％を得た。
【０４０７】
【化２５８】
2008519059.tif 000246
。
【０４０８】
１−（６−（２−アミノ−６−メチルピラゾロ［ｌ，５−α］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミドの合成
６−メチル３−（６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）ピラゾロ［ｌ，５−α］ピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ニペコタミド（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰに溶解し、マイクロ波で２００℃２０分加熱した。反応混合物をＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、純粋な画分を酢酸エチル／０．５ＮのＮａＯＨに注ぎ入れた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色の固体とし、これをＭｅＯＨ中の１ＮのＨＣｌに溶解し、濃縮して、ＨＣｌ塩を黄色固体として、２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２６％得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３５３．４。
【０４０９】
【化２５９】
2008519059.tif 000247
１Ｈ  ＮＭＲデータを、重水素ＤＭＳＯにおいて５００ＭＨｚで得た、別段の特記がない限り、構造と一致することがわかる１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下の表１０にまとめる。化合物番号は表５に列挙された化合物番号に一致する。
【０４１０】
表１０．選択化合物の特性データ
【０４１１】
【化２６０】
2008519059.tif 000248
【０４１２】
【化２６１】
2008519059.tif 000249
【０４１３】
【化２６２】
2008519059.tif 000250
【０４１４】
【化２６３】
2008519059.tif 000251
【０４１５】
【化２６４】
2008519059.tif 000252
【０４１６】
【化２６５】
2008519059.tif 000253
【０４１７】
【化２６６】
2008519059.tif 000254
【０４１８】
【化２６７】
2008519059.tif 000255
【０４１９】
【化２６８】
2008519059.tif 000256
【０４２０】
【化２６９】
2008519059.tif 000257
【０４２１】
【化２７０】
2008519059.tif 000258
【０４２２】
【化２７１】
2008519059.tif 000259
【０４２３】
【化２７２】
2008519059.tif 000260
【０４２４】
【化２７３】
2008519059.tif 000261
【０４２５】
【化２７４】
2008519059.tif 000262
【０４２６】
【化２７５】
2008519059.tif 000263
【０４２７】
【化２７６】
2008519059.tif 000264
【０４２８】
【化２７７】
2008519059.tif 000265
。
【０４２９】
実施例１３：ＩＴＫ抑制アッセイ（放射測定）
放射性リン酸塩取り込みアッセイを使用して、化合物のＩｔｋ抑制能力の検査を行う。アッセイは、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％のＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴの混合物中で行う。最終基質濃度は、１５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（４００ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌのＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２μＭのペプチド（ＳＡＭ６８タンパク質Ｄ３３２−４４３）である。アッセイは、３０ｎＭのＩｔｋ存在下、２５℃で行う。ＡＴＰおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。５０μＬのストック溶液を、９６穴プレートに置き、段階希釈した試験化合物（普通、２倍段階希釈で最終濃度１５μＭから始める）を含む１．５μＬのＤＭＳＯストックの添加（最終ＤＭＳＯ濃度：１．５％）を２回行う。プレートを２５℃で１０分プレインキュベートし、５０μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（最終濃度：１５μＭ）の添加によって反応を開始する。
【０４３０】
１０分後、５０μＬのＴＣＡ／ＡＴＰ混合物（２０％ＴＣＡ、０．４ｍＭのＡＴＰ）の添加によって反応を停止する。ユニフィルターＧＦ／Ｃ９６穴プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃａｔ  ｎｏ．６００５１７４）を、５０μＬのミリＱ水で前処理し、その後、全反応混合物（１５０μＬ）を添加する。該プレートを、２００μＬのミリＱ水、次いで２００ｍＬのＴＣＡ／ＡＴＰ混合物（５％ＴＣＡ、１ｍＭのＡＴＰ）で洗浄する。この洗浄サイクルを、さらに２回繰り返す。乾燥した後、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ’ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、前記ウェルに加え、その後シンチレーションカウントを行う（１４５０Ｍｉｃｒｏβ液体シンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）。
【０４３１】
ＩＣ５０データは、ソフトウェアパッケージ（マッキントッシュ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、初期速度のデータの非線形回帰分析から計算する。
【０４３２】
アッセイは、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴの混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰが７．５μＭ（４００ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌのＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）およびペプチドが３μＭ（ＳＡＭ６８タンパク質Ｄ３３２−４４３）である。アッセイは、５０ｎＭのＩｔｋの存在下、２５℃で行う。ＡＴＰおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。５０μＬのストック溶液を、９６穴プレートに置き、次いで、段階希釈した試験化合物（普通、２倍段階希釈で最終濃度１５μＭから始める）を含む２μＬのＤＭＳＯストック（最終ＤＭＳＯ濃度：２％）の添加を２回行う。プレートを２５℃で１０分間プレインキュベートし、５０μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（最終濃度：７．５μＭ）の添加によって反応を開始する。
【０４３３】
１０分後、１００ｍＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０の添加によって反応を停止する。マルチスクリーンホスフォセルロースフィルター９６穴プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ  ｎｏ．ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を、１００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０で前処理し、その後１７０ｍＬの停止したアッセイ混合物を添加する。プレートを２００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０で４回洗浄する。乾燥した後、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ’ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、その後シンチレーションカウント（１４５０Ｍａｉｃｒｏβ液体シンチレーションカウンター、Ｗａｌｌａｃ）を行う。
【０４３４】
Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（マッキントッシュ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、初期速度データの非線形回帰分析から計算する。
【０４３５】
実施例１４：ＩＴＫ抑制アッセイ（ＵＶ）
標準結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を使用して、化合物のＩｔｋ抑制能力の検査を行う。
【０４３６】
アッセイは、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、２．５ｍＭのエノルピルビン酸二リン酸塩、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌのラクテート脱水素酵素の混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰが１００μＭ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ペプチドが３μＭ（ビオチン化ＳＡＭ６８Ｄ３３２−４４３）である。アッセイは、１００ｎＭＩｔｋの存在下２５℃で行う。
【０４３７】
ＡＴＰおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。６０μＬのストック溶液を、９６穴プレートに置き、段階希釈した試験化合物（普通、最終濃度１５μＭから始める）を含む２μＬのＤＭＳＯストックの添加を２回行う。プレートを２５℃で１０分プレインキュベートし、反応を５μｌのＡＴＰの添加により反応を開始する。初期反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘパルスプレートリーダーを使用して、１０分間の経時変化で測定する。ＩＣ５０およびＫｉデータをソフトウェアパッケージ（マッキントッシュ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．Ｏｃｘ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から計算する。
【０４３８】
一般的に、表１中の化合物を含む本発明の化合物は、ＩＴＫの抑制に関して効果がある。
【０４３９】
実施例１５：ＢＴＫ抑制アッセイ
化合物のＢｔｋ抑制能力を、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、放射性リン酸塩取り込みアッセイを使用して検査する。アッセイは、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴの混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰが５０μＭ（２００ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）およびペプチドが２μＭ（ＳＡＭ６８  Ｄ３３２−４４３）である。アッセイは、２５ｎＭのＢｔｋの存在下２５℃で行う。ＡＴＰおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。７５μＬのストック溶液を、９６穴プレートに置き、次いで、段階希釈した試験化合物（普通、最終濃度１５μＭから始める）を含む２μＬのＤＭＳＯストック（最終ＤＭＳＯ濃度：２％）の添加を２回行う。プレートを２５℃で１５分間プレインキュベートし、２５μＬペプチド（最終濃度：２μＭ）の添加によって反応を開始する。１００ｍＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮの添加によって、バックグラウンドカウントを測定し、アッセイストックバッファーおよびＤＭＳＯを含むウェルを調整し、その後ペプチドで開始する。
【０４４０】
１０分後、１００ｍＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮの添加によって反応を停止する。１７０ｍＬの停止させたアッセイ混合物の添加の前に、マルチスクリーンリン酸セルロースフィルター９６−穴プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ  ｎｏ．ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を、１００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０で処理する。プレートを、２００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０で４回洗浄する。乾燥後、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ’ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに加え、その後、シンチレーションカウント（１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター，Ｗａｌｌａｃ）を行う。
【０４４１】
データポイントの全てに関し、平均バックリング値を除いた後、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（マッキントッシュ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から計算する。
【０４４２】
化合物のＢｔｋ抑制能力を、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）フォスフォノチロシンアッセイを使用して検査する。アッセイは、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＭｇＣ１２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴの混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰが５０μＭ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）およびペプチドが２μＭ（ビオチン化ＳＡＭ６８Ｄ３３２−４４３）である。アッセイは、２５ｎＭのＢｔｋの存在下、２５℃で行う。ペプチドおよび関心のある試験化合物を除いては、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。３７．５μＬのストック溶液を、９６穴プレートに置き、次いで、段階希釈した試験化合物（普通、最終濃度１５μＭから始める）を含む１μＬのＤＭＳＯ（最終ＤＭＳＯ濃度：２％）の添加を２回行う。プレートを、２５℃で１５分間プレインキュベートし、１２．５μＬペプチド（最終濃度：２μＭ）の添加によって反応を開始する。５μＬの５００ｍＭＥＤＴＡをアッセイストックバッファーおよびＤＭＳＯを含むコントロールウェルに加え、バックグラウンドカウントを測定し、その後ビスチン−ＳＡＭ６８で開始する。
【０４４３】
３０分後、反応を停止し、５０ｍＭのＥＤＴＡを含むＭＯＰＳバッファー（２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣ１２、０．１％ＢＳＡ）に入れ２２５倍に希釈し、ペプチドの最終濃度を９ｎＭとする。
【０４４４】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）試薬を、製造者の指示（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）フォスフォノチロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アッセイキット、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号６７６０６２０Ｃ）に従って調製する。抑えた照明の中、２０μＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）試薬を、停止させた、希釈キナーゼ反応物３０μＬを持つ、半分が白色領域の９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社−ＣＯＳＴＡＲ３６９３）の各ウェルに置く。プレートを暗い中、６０分間インキュベートし、Ｆｕｓｉｏｎ  Ａｌｐｈａプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で値を読む。
【０４４５】
データポイントの全てに関し、平均バックリング値を除いた後、Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（マッキントッシュ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から計算する。
【０４４６】
一般的に、表１中の化合物を含む本発明の化合物は、Ｂｔｋの抑制に関して効果的である。
【０４４７】
実施例１６：ＲＬＫ抑制アッセイ
標準結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ，（１９９８）７，２２４９）を使用して、化合物のＲＩｋ抑制能力の検査を行う。アッセイは、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴ混合物中で行う。
【０４４８】
アッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰがｌ００μＭ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）およびペプチドが１０μＭ（ポリＧｌｕ：Ｔｙｒ４：１）である。アッセイは、４０ｎＭのＲＩｋの存在下、３０℃で行う。結合酵素系の成分の最終濃度は、エノルピルビン酸二リン酸塩が２．５ｍＭ、ＮＡＤＨが３００μＭ、ピルベートキナーゼが３０μｇ／ｍｌおよびラクテート脱水素酵素が１０μｇ／ｍｌである。
【０４４９】
ＡＴＰおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。６０μＬのストック溶液を９６穴プレートに置き、段階希釈した試験化合物（普通、最終濃度７．５μＭから始める）を含む２μＬのＤＭＳＯストックの添加を行う。プレートを、３０℃で１０分、プレインキュベートし、５μｌのＡＴＰの添加によって反応を開始し、初期反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘパルスプレートリーダーを使用して、１０分間の経時変化で測定する。ＩＣ５０およびＫｉデータをＰｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（マッキントッシュ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から計算する。
【０４５０】
一般的に表１の化合物を含む本発明の化合物は、ＲＬＫの抑制に関して効果的である。
【０４５１】
実施例１７：ＪＡＫ３抑制アッセイ
ＪＡＫの化合物抑制を、Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，第１０巻、５７５−５７９頁に記載の以下の方法で分析する。先に４℃でポリ（ＧＩｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１を被覆し、次いでリン酸塩緩衝食塩水０．０５％およびＴｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）で洗浄したＭａｘｉｓｏｒｂプレートに、２μＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２および化合物のＤＭＳＯ溶液を添加する。ＪＡＫ酵素および３０℃で６０分インキュベートしたプレートで反応を開始する。次いで、プレートを、ＰＢＳＴで洗浄し、１００μＬのＨＲＰ−結合４Ｇ１０抗体を加え、プレートを３０℃で９０分インキュベートする。再びプレートをＰＢＳＴで洗浄し、１００μＬのＴＭＢ溶液を加え、さらにプレートを３０℃で３０分インキュベートする。硫酸（１Ｍを１００μＬ）を加えて反応を停止し、４５０ｎｍでプレートの値を読み、Ｋｉ値を測定する分析の光学的濃度を得る。
【０４５２】
ＪＡＫの化合物抑制は、以下のようにして分析してもよい。以下に示すアッセイを使用して、化合物のＪＡＫ３抑制能力を検査する。反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌおよび０．０１％ＢＳＡを含むキナーゼ緩衝液中で行う。アッセイの基質濃度は、ＡＴＰが５μＭ（２００ｕＣｉ／μｍｏｌｅのＡＴＰ）およびポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒが１μＭである。反応は、１ｎＭのＪＡＫ３中、２５℃で行う。９６穴ポリカーボネートプレートの各ウェルに、１．５μｌのＪＡＫ３候補インヒビターを、２μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒおよび１０μＭのＡＴＰを含む５０μｌのキナーゼ緩衝液とともに加える。次いでこれを混合し、２ｎＭのＪＡＫ３酵素を含む５０μｌのキナーゼ緩衝液を加え、反応を開始する。室温（２５℃）で２０分した後、０．４ｍＭのＡＴＰ中に含まれる５０μｌの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で反応を停止する。ついで、各ウェルの全内容を、ＴｏｍＴｅｋセルハーベスターを使用して、９６穴ガラス繊維フィルタープレートに移す。洗浄した後、６０μｌのシンチレーション液を加え、３３Ｐ取り込みをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ上で検出する。
【０４５３】
一般的に、表１の化合物を含む本発明の化合物は、ＪＡＫ（たとえば、ＪＡＫ−３）の抑制に関して効果的である。
【０４５４】
実施例１８：Ａｕｒｏｒａ−Ｂ（Ａｕｒｏｒａ−１）抑制アッセイ
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡおよび１０％グリセロールからなるアッセイ緩衝溶液を調製する。また、１．７ｍＭのＤＴＴおよび１．５ｍＭのＫｅｍｐｔｉｄｅ（ＬＲＲＡＳＬＧ）を含む２２ｎＭのＡｕｒｏｒａ−Ｂ溶液を、アッセイ緩衝液中で調製する。９６−穴プレート中の２２μＬＡｕｒｏｒａ−Ｂ溶液に、ＤＭＳＯ中の２μｌ化合物ストック溶液を加え、該混合物を、２５℃１０分間平衡化する。アッセイ緩衝液中で調製した、１６μｌストック［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液（〜２０ｎＣｉ／μＬ）を、最終アッセイ濃度が８００μＭとなるように添加することによって、酵素反応を開始する。３時間後、１６μＬの５００ｍＭリン酸を添加することによって反応を停止し、ペプチド基質への３３Ｐの取り込み濃度を以下の方法によって測定する。
【０４５５】
リン酸セルロース９６−穴プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ  ｎｏ．ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、１００μＬの１００ｍＭリン酸で前処理し、その後、酵素反応混合物（４０μＬ）を添加する。該溶液でリン酸セルロース膜を３０分湿らせ、続いて、該プレートを、２００μＬの１００ｍＭリン酸で４回洗浄する。乾燥させたプレートの各ウェルに、３０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ’ＳｕｐｅｒＭｉｘ’液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、その後シンチレーションカウント（１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター，Ｗａｌｌａｃ）を行う。酵素で触媒されていないバックグラウンド放射能の濃度を、全アッセイ成分（酵素を変性する働きをする）を含むコントロールウェルに１６μＬの５００ｍＭのリン酸を添加することによって測定し、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液を添加する。３３Ｐ取り込みを触媒された酵素の濃度を、各インヒビター濃度での測定値から平均バックグラウンドカウントを引いて計算する。Ｋｉ測定の８データポイントのそれぞれに関し、通常、０〜１０μＭの化合物をカバーする濃度範囲を、２回得る（ＤＭＳＯストックは、以後１：２．５段階希釈を有する最初の化合物ストック１０ｍＭから調整する）。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ３．０，Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、非線形回帰によって、初期速度データから計算する。
【０４５６】
実施例１９：Ａｕｒｏｒａ−Ａ（Ａｕｒｏｒａ−２）抑制アッセイ
標準結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ，（１９９８）７，２２４９）を使用して、化合物のＡｕｒｏｒａ−２抑制能力の検査を行う。アッセイは、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、２５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのエノルピルビン酸二リン酸塩、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌのラクテート脱水素酵素の混合物中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰが４００μＭ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）およびペプチドが５７０μＭ（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）である。アッセイは、４０ｎＭのＡｕｒｏｒａ−２の存在下、３０℃で行う。
【０４５７】
Ａｕｒｏｒａ−２および関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。５５μＬのストック溶液を９６穴プレートに置き、段階希釈した試験化合物（普通、最終濃度７．５μＭから始める）を含む２μＬのＤＭＳＯストックの添加を行う。プレートを、３０℃で１０分、プレインキュベートし、１０μｌのＡｕｒｏｒａ−２の添加によって反応を開始する。初期反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘパルスプレートリーダーを使用して、１０分間の経時変化で測定する。ＩＣ５０およびＫｉデータをＰｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（マッキントッシュ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ｃｘ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から計算する。
【０４５８】
実施例２０：ｃ−Ｍｅｔ抑制アッセイ
標準結合酵素系（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ，（１９９８）７，２２４９）を使用して、化合物のｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性抑制能力の検査を行う。反応は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、３００μＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含む溶液中で行う。アッセイの最終基質濃度は、ＡＴＰが２００μＭ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびポリＧｌｕＴｙｒが１０μＭ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）である。反応は、８０ｎＭのｃ−Ｍｅｔで、３０℃で行う。結合酵素系の成分の最終濃度は、エノルピルビン酸二リン酸塩が２．５ｍＭ、ＮＡＤＨが３００μＭ、ピルベートキナーゼが３０μｇ／ｍｌおよびラクテート脱水素酵素が１０μｇ／ｍｌである。
【０４５９】
ＡＴＰおよび関心のある試験化合物を除いて、先に列挙した試薬の全てを含むアッセイストックバッファー溶液を調製する。アッセイストックバッファー溶液（１７５μｌ）を、５μｌの本発明の試験化合物を有する９６穴プレート中、０．００６μＭから１２．５μＭにまたがる最終濃度で、３０℃、１０分間インキュベートする。普通、ドータープレート中の本発明の試験化合物のＤＭＳＯで、段階希釈（１０ｍＭの化合物ストックから）を調製することによって、１２点滴定を行う。反応は、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度：２００μＭ）の添加によって開始する。反応速度は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、１０分間、３０℃で得る。Ｋｉ値を、インヒビター濃度の関数として、速度データから計算する。
【０４６０】
表１１に、ある代表的な化合物に関する酵素抑制データ（Ｋｉ）を示す。表１１の化合物番号は、表５に示した化合物に対応する。表１１中、示された酵素に関し、「Ａ」は、Ｋｉが０．５μＭ未満であることを、「Ｂ」は、Ｋｉが０．５μＭと５．０μＭ未満との間であること、「Ｃ」は、Ｋｉが５．０μＭまたはそれ以上であることを表す。
【０４６１】
表１１：選択化合物の生物学的特性データ
【０４６２】
【化２７８】
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【０４６３】
【化２７９】
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【０４６４】
【化２８０】
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【０４６５】
【化２８１】
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【０４６６】
【化２８２】
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【０４６７】
【化２８３】
2008519059.tif 000271
【０４６８】
【化２８４】
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【０４６９】
【化２８５】
2008519059.tif 000273
。
【０４７０】
数多くの本発明の実施形態について記載したが、これらの基本的な実施例を変更し、本発明の化合物および方法を利用する別の実施形態を提供してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、前記実施例の形で代表される特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることは明らかである。
【国際調査報告】
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2008519059.tif 000290
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