(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である）で示されるエナンチオピュアなＥ−（２Ｓ）−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸およびそれらのエステルを製造する方法であって、対応するラセミ体２−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸を、ａ）溶剤中で、最初に（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、キニンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンと反応させ、ｂ）対応する（Ｒ）−ペンテン酸の（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン塩、キニンまたはグルカミン塩を沈殿させて除去し、ｃ）残留ろ液を第２のキラル塩基または無機塩と混合し、対応する（Ｓ）−ペンテン酸の塩を沈殿させ、ｄ）対応するＥ−（２Ｓ）−アルキル−５−ハロ−４−ペンテン酸に変換し、必要ならば、対応する式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである）で示されるエステルに変換する製造方法。2008536810.tif 000009【選択図】  なし
2008536810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008536810.tif 000006
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である）で示されるエナンチオピュアなＥ−（２Ｓ）−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸およびそれらのエステルを製造する方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2008536810.tif 000007
（式中、ＲおよびＸは先に定義したとおりであり、Ｒ１はＨである）で示されるラセミ体の２−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸を
ａ）適切な溶剤中で、最初に（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、キニンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンと反応させ、次いで、
ｂ）対応する（Ｒ）−ペンテン酸の（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン塩、キニン塩またはグルカミン塩を沈殿させて除去し、
ｃ）残留ろ液を第２のキラル塩基または無機塩と混合し、その後、所望の（Ｓ）−ペンテン酸塩を沈殿させ、
ｄ）その後、対応する式（Ｉ）
【化３】
2008536810.tif 000008
（式中、ＸおよびＲは先に定義したとおりであり、Ｒ１はＨである）で示されるＥ−（２Ｓ）−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸に変換し、続いて、必要ならば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである）で示される対応するエステルに変換する
ことを含む製造方法。
【請求項２】
工程ａ）の溶媒として、ケトン、エステル、アルコ−ルまたはエ−テルが使用される請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程ａ）で、（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、キニンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが、０．５〜１．２モル当量添加される請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
工程ａ）が、０〜１００℃で行われる請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
工程ｂ）で、反応混合物を−１０℃〜＋１０℃に冷却することによって、（Ｒ）−ペンテン酸の（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン塩、キニンまたはグルカミン塩を沈殿させる請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
工程ｃ）の前に、必要ならば、（Ｒ）塩の除去後の残留ろ液をまず酸性水で洗浄する請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
工程ｃ）の第２のキラル塩基として、（Ｓ）−または（Ｒ）−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、（Ｌ）−または（Ｄ）−プソイドエフェドリン、（Ｌ）−または（Ｄ）−ノルエフェドリンが使用される請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
工程ｃ）の無機塩として、リチウム塩が使用される請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
工程ｃ）の第２のキラル塩基または無機塩の添加は、０〜１００℃で行われる請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程ｃ）の第２のキラル塩基または無機塩の添加の後に、反応混合物を−１０℃〜＋１０℃に冷却し、その後、対応する（Ｓ）−ペンテン酸の塩を沈殿させる請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程ｄ）で、（Ｓ）−ペンテン酸の塩を、Ｒ１がＨの式（Ｉ）で示される遊離（Ｓ）−ペンテン酸に変換するために、塩を水と混和しない溶媒と混合して、酸性の水で抽出し、その後、有機相を濃縮することによって、Ｒ１がＨの式（Ｉ）で示される所望の遊離（Ｓ）−ペンテン酸を得る請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルの式（Ｉ）で示される（Ｓ）−ペンテン酸エステルが所望の最終製品であるならば、工程ｄ）で得られた（Ｓ）−ペンテン酸を、Ｃ１〜Ｃ４アルコ−ル中で酸の存在下に、または、ＳＯＣｌ２／Ｃ１〜Ｃ４アルコ−ルもしくはＤＭＦジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアセタ−ルを使用してエステル化する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が最大＞９９％の光学純度で、かつ理論値の最大９８％の収率で、エナンチオピュアなＥ−（２Ｓ）−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸およびそれらのエステルを製造する方法に関する。
Ｅ−（２Ｓ）−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸およびそれらのエステルは、例えば、レニン抑制能を有し、製剤上、抗高血圧薬として使用されるデルタ−アミノ−ガンマ−ヒドロキシ−オメガ−アリ−ルアルカンカルボキサミドなどの医薬品を製造するための重要な中間体である。
【０００２】
アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸エステルを製造するための一つの変形が、例えば、国際公開第０１／０９０７９号パンフレットに記載されており、それによれば、例えば、アルカリ金属アミド（ＬＤＡ）などの強塩基の存在下に、イソ吉草酸エステルを１，３−ジハロ−１−プロペンと反応させることによって、所望のエステルが、ラセミ化合物として８４％の収率で得られる。所望の鏡像異性体は、ラセミ化合物を、エステラ−ゼ、例えば、豚肝臓エステラ−ゼ（ＰＬＥ）により処理することによって、約３２〜４６％の収率で得られる。
この方法の大きな欠点は、動物由来の酵素の豚肝臓エステラ−ゼ（ＰＬＥ）を使用することにある。
【０００３】
ジャ−ナル・オブ・アグリカルチャ−・アンド・フ−ド・ケミストリ−（Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．）、第３２巻、第１号、８５−９２頁には、例えば、対応するジアルキルイソプロピルマロネ−トから出発させるラセミ体の２−イソプロピル−５−クロロペンタ−４−エン酸のような各種ハロアルケンカルボン酸を製造する方法が記載されている。この場合、まず、マロネ−トを１，３−ジクロロ−１−プロペンによりアルキル化し、その後、脱カルボキシル化することにより、エステルをラセミ体の２−イソプロピル−５−クロロペンタ−４−エン酸に変換する。ラセミ化合物の分離については記載されていない。
【０００４】
国際公開第２００４／０５２８２８号パンフレットでは、ジャ−ナル・オブ・アグリカルチャ−・アンド・フ−ド・ケミストリ−（Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．）、第３２巻、第１号、１、８５−９２頁に記載の方法のいくつかのプロセスパラメ−タに関して、若干の修正が加えられている。この方法も、また、国際公開の明細書に記載されているように、豚肝臓エステラ−ゼ（ＰＬＥ）酵素を使用してラセミ化合物を分離するという欠点を有している。
【０００５】
本発明の目的は、簡単な方法で、かつ、豚肝臓エステラ−ゼ（ＰＬＥ）を使用せずに、ｅ．ｅ．が最大＞９９％という従来技術より高い光学純度で、かつ、理論値の最大９８％というより高い収率で、所望の化合物を製造することを可能とする、エナンチオピュアなＥ−（２Ｓ）−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸およびそれらのエステルを製造する方法を見出すことにある。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2008536810.tif 000003
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルであり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である）で示されるエナンチオピュアなＥ−（２Ｓ）−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸およびそれらのエステルを製造する方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2008536810.tif 000004
（式中、ＲおよびＸは先に定義したとおりであり、Ｒ１はＨである）で示されるラセミ体の２−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸を
ａ）適切な溶媒中で、最初に（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、キニンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンと反応させ、次いで、
ｂ）対応する（Ｒ）−ペンテン酸の３−メチル−２−フェニルブチルアミン塩、キニン塩またはグルカミン塩を沈殿させて除去し、
ｃ）残留ろ液を第２のキラル塩基または無機塩と混合し、その後、所望の（Ｓ）−ペンテン酸塩を沈殿させ、
ｄ）その後、対応する式（Ｉ）
【化３】
2008536810.tif 000005
（式中、ＸおよびＲは先に定義したとおりであり、Ｒ１はＨである）で示されるＥ−（２Ｓ）−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸に変換し、続いて、必要ならば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである）で示される対応するエステルに変換する
ことを含む方法に関する。
【０００７】
式（Ｉ）で示されるエナンチオピュアなＥ−（２Ｓ）−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸およびそれらのエステルが、本発明の方法により製造される。
【０００８】
式（Ｉ）中のＲは、例えばメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が好ましく、ｉ−プロピル基が特に好ましい。
カルボン酸の場合のＲ１はＨであり、エステルの場合はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素である。
【０００９】
本発明による、式（Ｉ）で示されるエナンチオピュアな（Ｓ）−カルボン酸およびそれらのエステルの製造は、複数の工程で行われる。
【００１０】
第１工程ａ）では、式（ＩＩ）（式中、ＲおよびＸは先に定義したとおりであり、Ｒ１はＨである）で示されるラセミ体２−アルキル−５−ハロペンタ−４−エン酸を、（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、キニンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンと反応させる。
適切な式（ＩＩ）で示される出発化合物は、例えば、ジャ−ナル・オブ・アグリカルチャ−・アンド・フ−ド・ケミストリ−（Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．）、第３２巻、第１号、１、８５−９２頁、国際公開第２００４／０５２８２８号パンフレットまたは国際公開第０１／０９０７９号パンフレットなどに記載された従来技術におけるように製造することができる。
工程ａ）は適切な溶媒中で行われる。
これに関連する適切な溶媒は、ケトン、エステル（例えば、アセテ−ト）、アルコ−ルまたはエ−テルである。これらの例としては、アセトン、イソプロピルアセテ−ト、メチルイソブチルカルビノ−ル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
好ましい溶媒は、アセテ−トである。
この場合、（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、キニンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを、適当な溶媒中に式（ＩＩ）で示されるラセミ体の酸を含む反応溶液に加える。（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、キニンまたはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの使用量は、０．５〜１．２モル当量であり、好ましくは０．７〜０．９モル当量である。
添加は０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃の温度で行う。
【００１１】
次いで、工程ｂ）で、反応混合物を−１０℃〜＋１０℃、好ましくは−５℃〜＋５℃にまで冷却する。この過程で、目的としない（Ｒ）−ペンテン酸の塩を沈殿させ、例えば、ろ過により除去する。
【００１２】
（Ｒ）−塩除去後の残留ろ液には、ここでは、概ね式（Ｉ）で示される所望のカルボン酸の（Ｓ）−鏡像異性体のみが含まれており、必要ならば、まずｐＨが７未満の酸性水で洗浄する。この場合、ｐＨは、例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などの従来使用されている酸で調節することができる。
【００１３】
次の第２のキラル塩基または無機塩との反応の前に、必要ならば、例えば蒸留により溶媒の一部を除去する。
その後、工程ｃ）で、第２のキラル塩基または無機塩をろ液に加える。これに関連するキラル塩基として適切なものとしては、例えば、（Ｓ）−または（Ｒ）−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、（Ｌ）−または（Ｄ）−プソイドエフェドリン、（Ｌ）−または（Ｄ）−ノルエフェドリンなどの従来使用されている塩基が挙げられる。
適切な無機塩の例としては、例えばＬｉ水酸化物、ＬｉメトキシドなどのＬｉ塩が挙げられる。
キラル塩基または無機塩は、この場合、１〜１．５モル当量が使用される。
この工程の反応温度は、０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃である。
【００１４】
続いて、工程ｃ）では、反応混合物を−１０℃〜＋１０℃、好ましくは−５℃〜＋５℃まで冷却する。この過程で、対応する（Ｓ）−ペンテン酸の塩を沈殿させ、その後、例えばろ過により反応混合物から分離する。所望の式（Ｉ）で示される遊離（Ｓ）−酸を得るために、この塩を水と混和しない溶媒と混合し、酸性の水で抽出する。適切な溶媒の例としては、エステル（例えばアセテ−ト）、エ−テル（例えば、ＭＴＢＥ、ＴＨＦなど）、ケトン（例えば、ＭＩＢＫなど）、アルコ−ル（例えば、ＭＩＢＣ）、炭化水素（例えば、ヘキサン、トルエンなど）が挙げられる。
その後、濃縮によって、有機相から、対応するＲ１がＨの式（Ｉ）で示されるエナンチオピュアな（Ｓ）酸を得る。
【００１５】
対応するエステルが所望の最終製品であるならば、酸を所望のエステルに変換する。
これは、例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコ−ル、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコ−ル、特に好ましくはメタノ−ル中で、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの酸、または、酸性イオン交換体の存在下で行われ、アルコ−ルの添加後、まずアルコ−ルおよび残留溶媒の混合物の蒸留を行い、その後、前述した酸の１つを触媒量添加する。
反応温度は、使用するアルコ−ルにも依るが、５０〜１００℃である。
温度は、還流温度が好ましく、その場合に、アルコ−ルは、ほぼ、アルコ−ル／水のオ−バ−ヘッド留分として留出する量が、繰り返し反応混合物に添加される。
反応完了後、必要に応じて反応混合物を塩基、例えばナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム溶液、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３などで中和し、蒸留により、所望のエナンチオピュアなＥ−（２Ｓ）−アルキル−５−ハロ−４−ペンテン酸エステルを、＞９９％のｅ．ｅ．および、＞９８％の収率で得る。
【００１６】
しかしながら、エステル化は、また、他の従来のエステル化法、例えば、ＳＯＣｌ２／Ｃ１〜Ｃ４アルコ−ルを使用して、またはＤＭＦ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアセタ−ルを使用して行うこともできる。
【００１７】
本発明の方法により、対応する式（Ｉ）で示される酸およびエステルが、理論収率の最大９８％の収率で、かつ、最大＞９９％のｅ．ｅ．で、とりわけ動物由来の酵素を使用せずに、得られる。
【００１８】
実施例１
４２．３ｇ（０．２４ｍｏｌ）のラセミ体２−イソプロピル−５−クロロ−４−ペンテン酸を１３３７．５ｍｌのイソプロピルアセテ−トに溶解し、６０〜７０℃に加熱し、６７．８ｇ（０．２ｍｏｌ）のキニンを加えた。その後、混合物を、０．１７℃／ｍｉｎの速度で濁りが生ずるまで冷却し（５８．５℃）、その後１時間かけて５３．５℃まで冷却した。さらに３時間かけて０℃まで冷却し、０℃に１時間保持し、その間に（Ｒ）−ペンテン酸のキニン塩を沈殿させた。それをろ過により除去し、冷（０℃）イソプロピルアセテ−ト（１００ｍｌ）で１回洗浄した。
残留ろ液を、まず４％濃度のＨＣｌ水溶液（１８０ｇ）で洗浄し、その後、水（９０ｇ）で洗浄した。一部のイソプロピルアセテ−ト（７９５ｍｌ）を最高１００℃で蒸留し、その後、６０℃で１３．７ｇ（０．１１ｍｏｌ）の（Ｓ）−フェニルエチルアミンを加えた。得られた反応混合物を、０．１７℃／ｍｉｎの速度で濁りが生ずるまで冷却し（５６．２℃）、その後１時間かけて５１．２℃まで冷却した。さらに３時間かけて０℃まで冷却し、０℃に１時間保持し、その間に（Ｓ）−ペンテン酸のＰＥ塩を沈殿させた。それをろ過により分離し、冷（−５℃）イソプロピルアセテ−ト（２×３４ｇ）で洗浄した。
イソプロピルアセテ−トで洗浄した３６ｇのＰＥ塩を１０８ｇの水に懸濁させ、７．２ｇのＨ２ＳＯ４（７６％濃度）を加えた（この溶液のｐＨは１．８）。その後、６５ｇのイソプロピルアセテ−トを加え、相分離した。有機相を３０ｇの水で洗浄し、真空中で溶媒を除去した。収率が理論値の８５％で、かつ光学純度がｅ．ｅ．＞９８％の、無色の液体として、１６．６ｇの（Ｓ）−２−イソプロピル−５−クロロ−４−ペンテン酸が得られた。
【国際調査報告】
2008536810.tif 000010
2008536810.tif 000011