(57)【要約】  本発明は、ＴＡＦＩ阻害剤、および、急性ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）の処置において、心筋の再灌流を増強し、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）を容易にするためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋の再灌流を増強し、ＰＣＩを容易にするための、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用：
【化１】
2008536923.tif 000026
［式中：
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはアラルケニルであり；
Ｒ２は、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ３は、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６または−Ｂ（ＯＲ５）２であり；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４は、Ｎ−複素環であり、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７は、独立して、シクロアルキレン（アルキルにより置換されていることもある）、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；
各Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９は、−Ｒ７Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロアルキル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、または、Ｎ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）であり；
但し、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるとき、または、Ｒ４が置換アリールまたは置換Ｎ−複素環であるとき、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であることができない］。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４がＮ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ４が、ハロ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ７が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
Ｒ８が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項２に記載の使用。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、
２−（４−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（３−アミノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸；および、
２−（２−クロロ−５−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸
からなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ４が、３（４）−ピペリジニルであり、ここで、ピペリジニルラジカル中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ７が、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項２に記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、
２−（ピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（１−アミジノピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（１−（アミノメチルカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（ピペリジン−３−イル）−３−メルカプトプロパン酸；および、
２−（１−アミジノピペリジン−３−イル）−３−メルカプトプロパン酸
からなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６)２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４が、Ｎ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項１に記載の使用。
【請求項８】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ４が、ハロ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
各Ｒ７が、独立して、アリール、−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
Ｒ８が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項７に記載の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、
２−（３−グアニジノフェニル）−３−ホスホノプロパン酸；
２−（３−アミノフェニル）−３−（（フェニル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−アミノフェニル）−３−（（４−フェニルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−アミノフェニル）−３−（（ペンチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（フェニル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（４−フェニルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（ペンチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（４−メチルペンチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（３−フェニルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（３−フェニルプロプ−２−エニル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（フェニルメチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（ペンチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸メチルエステル；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（エチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（２−フェニルエチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；および、
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（２−（メチルカルボニル）エチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸
からなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、アルキル、アリールまたはアラルキルである）であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）（ここで、各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ７が、アリール、−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル；および
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル
からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル；および、
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル
からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４が、Ｎ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、シクロアルキレン（アルキルにより置換されていることもある）、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、−Ｒ７Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロアルキル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、または、Ｎ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、−Ｒ７Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロアルキル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、またはＮ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、または、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、メチルエステル；
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、メチルエステル；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｒ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｒ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｒ／Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｓ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｒ／Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｒ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｓ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｓ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、ｔ−ブチルエステル；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−フェニルエチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−（ナフト−１−イル）エチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−（４−メトキシフェニル）プロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−（４−メトキシフェニル）エチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（メチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−ベンジルオキシエチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−アミノフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（４−フェニルブチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、および、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−フェニルエテニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、
からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物が、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ナフト−１−イルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ−２−メチル−プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（４−ペンチルフェニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（４−フェニルフェニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；および、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（フェニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸
からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である、
請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニル−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピルスルホニル）−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、Ｎ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
請求項１５に記載の使用。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（チエン−２−イルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；および、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンゾチアジアゾリルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸
からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ４が、非置換フェニルまたは非置換Ｎ−複素環であり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、アリール、−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
Ｒ８が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項１に記載の使用。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物が、
２−フェニル−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）−プロパン酸；および、
２−テトラヒドロイソキノリニル−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸
からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
患者への化合物の投与が、ＰＣＩに先立つものである、請求項１に記載の使用。
【請求項２７】
化合物が投与のために他の治療剤と組み合わされているか、または、化合物が他の治療剤と同時投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項２８】
心筋の再灌流を増強し、ＰＣＩを容易にするための、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用：
【化２】
2008536923.tif 000027
［式中：
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルケニルであり；
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ３は、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６または−Ｂ（ＯＲ５）２であり；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４は、Ｎ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７は、独立して、シクロアルキレン（アルキルにより置換されていることもある）、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；
各Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９は、−Ｒ７Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロアルキル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、または、Ｎ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）であり；
但し、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるとき、または、Ｒ４が置換アリールまたは置換Ｎ−複素環であるとき、Ｒ２は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であることはできない］。
【請求項２９】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；そして、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
式（ＩＩ）の化合物が、
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（２−フェニルエチル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−アミノフェニル）−２−（（フェニル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；および、
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルアミノチオカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸
からなる群から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、またはアラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
式（ＩＩ）の化合物が、
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸；および、
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（２−フェニルエテニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸
からなる群から選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ３がテトラゾルであり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４がＮ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、シクロアルキレン（アルキルにより置換されていることもある）、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、−Ｒ７Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロアルキル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、または、Ｎ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
請求項２８に記載の使用。
【請求項３４】
式（ＩＩ）の化合物が、２−メチル−１−［１−（３−グアニジノフェニル）−１−テトラゾリルメトキシ］（ヒドロキシ）ホスフィノイル−プロピルカルバミン酸、ベンジルエステルである、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
患者への化合物の投与が、ＰＣＩに先立つものである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３６】
化合物が投与のために他の治療剤と組み合わされているか、または、化合物が他の治療剤と同時投与される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３７】
心筋の再灌流を増強し、ＰＣＩを容易にするための、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用：
【化３】
2008536923.tif 000028
式中：
Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルケニルであり；
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４はＮ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７は、独立して、シクロアルキレン（アルキルにより置換されていることもある）、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；そして、
各Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである］。
【請求項３８】
式中：
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；そして、
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
式（ＩＩＩ）の化合物が、
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノヘキシル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−アミノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（２−クロロ−３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−フェニルメチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（２−フルオロ−３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−シクロヘキシルメチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（２−メチル−３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（グアニジノメチル）フェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（１−イミノエチルアミノフェニル））−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（エトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（２,２−ジメチルプロピルカルボニルアミノ）メチルフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（２−フェニルエチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；および、
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（２−フェニルエテニルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸
からなる群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
式中、
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；そして、
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
式（ＩＩＩ）の化合物が、
２−（３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；
２−（２−フルオロ−３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−フェニルカルボニルアミノ−２−フェニルエチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；および、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸
から選択される、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
式中、
Ｘが−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；そして、
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
請求項３７に記載の使用。
【請求項４３】
式（ＩＩＩ）の化合物が、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（メチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（ヒドラジノカルボニル）フェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）−プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）−プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−グアニジノフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；および、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−フェニルエチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸
からなる群から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
式中、
Ｘが−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；そして、
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
請求項３７に記載の使用。
【請求項４５】
式（ＩＩＩ）の化合物が、
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル）カルボニルアミノメチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；および、
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル）カルボニルアミノメチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸
からなる群から選択される、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
患者への化合物の投与が、ＰＣＩに先立つものである、請求項３７に記載の使用。
【請求項４７】
化合物が投与のために他の治療剤と組み合わされているか、または、化合物が他の治療剤と同時投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項４８】
心筋の再灌流を増強し、ＰＣＩを容易にするための、ＴＡＦＩ阻害剤の使用。
【請求項４９】
患者への化合物の投与が、ＰＣＩに先立つものである、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
化合物が投与のために他の治療剤と組み合わされているか、または、化合物が他の治療剤と同時投与される、請求項４９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００５年４月１８日に出願された米国仮出願番号６０／６７３,１１９の優先権を主張し、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
発明の分野
本発明は、急性ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）の処置において、心筋の再灌流を増強し、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）を容易にするための、ＴＡＦＩ阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
線維素溶解系は、フィブリン血塊を循環から除去して血管の開存性を維持する。線維素溶解の第１段階は、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）などのプラスミノーゲン活性化因子による、Ｇｌｕ−プラスミノーゲンからの限定量のプラスミン（活性のあるセリンプロテアーゼ）の生成である。血塊の表面では、プラスミンが、フィブリンのＡα−鎖中の内部のリシン残基のタンパク質分解的切断により、血塊の溶解を引き起こす。これらの新しく露出されたＣ末端のリジンおよびアルギニン残基は、プラスミノーゲンおよびｔＰＡの両方にさらなる結合部位を提供し、それによりプラスミン生成を増幅し、線維素溶解を増強する。線維素溶解系は、α２−抗プラスミンによるプラスミンの阻害およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１によるプラスミノーゲン活性化因子の阻害を通じて調節される。加えて、ＴＡＦＩ（トロンビンで活性化される線維素溶解阻害因子（Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor））としても知られている血漿カルボキシペプチダーゼＢは、線維素溶解を調節する。トロンビン／トロンボモジュリン複合体および／またはプラスミンにより活性化されると、活性型ＴＡＦＩ（ＴＡＦＩａ）は、部分的に分解されたフィブリンから新しく露出されたＣ末端のリジン残基を除去することにより、プラスミン産生の増幅を阻害する（概説には、Nesheim et al., 2001, Ann N Y Acad Sci 936:247-260; Bouma et al., 2001, Thromb Res 101:329-354; Schatteman et al., 2001 , Clin Appl Thromb Hemost 7:93-101）。ＴＡＦＩａの生成は、イヌの冠動脈血栓症モデルにおいて、血栓形成およびそれに続く血栓溶解的処置の間に立証された（Mattsson et al., 2002, Thromb Haemost 87:557-562）。従って、ＴＡＦＩ阻害剤は、プラスミン産生の促進により、線維素溶解を増強すると期待される。
【０００４】
ＴＡＦＩ阻害が内因性の線維素溶解を増強する証拠が報告された。ウサギの頸静脈血栓症モデルにおいて、ＴＡＦＩ阻害剤の存在下で形成された血栓は、より容易に溶解された（Minnema et al., 1998, J Clin Invest 101:10-14）。血管内フィブリン沈着のラットモデルでは、ＴＡＦＩａの静脈注射は、バトロキソビン負荷に応答して、肺フィブリン沈着の増加をもたらした（Wu et al., 2003, Thromb Haemost 90:414-421）。他の研究では、ＴＡＦＩ阻害は、内因性線維素溶解を増加させ、組織フィブリン沈着の減少をもたらすと示された（Nerme et al., 2000, Fibrinolysis & Proteolysis 14:69; Muto et al., 2003, Eur J Pharmacol 461: 181-189; Suzuki et al., 2004, J Pharmacol Exp Ther 309:607-615）。これらのデータは、ＴＡＦＩが内因性線維素溶解の調節に役割を果たすことを示す。
【０００５】
ＴＡＦＩ阻害は、ジャガイモから単離された選択的ペプチド性ＴＡＦＩ阻害剤であるＣＰＩを使用するいくつかの動物モデルにおいて、ｔＰＡに誘導される線維素溶解の増強に有効であると証明された（Klement et al., 1999, Blood 94:2735-2743; Nagashima et al., 2000, Thromb Res 98:333-342; Refino et al., 2000, Fibrinolysis & Proteolysis 14:305-314)。
【０００６】
要約すると、入手可能なデータは、ＴＡＦＩ阻害が、線維素溶解の速度および程度を増強することにより、血栓性血管閉塞後の再灌流を改善できるという治療的概念を支持する。
【０００７】
ＴＡＦＩ阻害の安全性は、ＴＡＦＩ欠損マウスで立証された（Nagashima et al., 2002a, J Clin Invest 109:101-110; Nagashima et al., 2002b, Front Biosci 7:d556-d568）。ＴＡＦＩ遺伝子に標的化した破壊は、異常な表現型をもたらさず、ＴＡＦＩ欠損マウスは、様々な急性刺激に対して、それらの野生型同腹仔と同様の応答を示した。さらに、ＴＡＦＩ欠損は、自然出血または出血時間の変化を引き起こさなかった。低分子量ヘパリンの存在下、ＴＡＦＩ欠損マウスにおける失血は、野生型マウスで観察されるものと有意に異ならなかった。
【０００８】
急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の病因は、患者の大多数において、冠動脈の血栓性閉塞を伴う動脈硬化性プラークの破裂または糜爛を含む。１９９７年に、推定１５０万人の患者が、ＡＭＩと診断されて米国の病院から退院した。ＡＭＩおよび冠動脈心疾患は、米国において主要な死因の１つである。
【０００９】
現行のＡＭＩの処置は、梗塞に関連する動脈における正常な血流の迅速な修復である。これは、ステント設置を伴うか、または伴わない血管形成術を用いて、血栓溶解治療または経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）により達成される。ＰＣＩと共に、ヘパリンおよびアスピリンは、抗血栓薬として日常的に使用される。
【００１０】
現在、ＰＣＩは広く利用可能ではないので、血栓溶解治療が急性ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）の患者の治療の標準のままである。ＳＴＥＭＩのためのＰＣＩの欠点は、それが、全ての病院で利用可能なわけではない、高度に訓練されたチームおよび良好な設備のカテーテル治療室を必要とすることである。さらに、ＰＣＩの開始には、血栓溶解治療と比較して、一般的に長い時間の遅れがある。血栓溶解治療の場合と同様に、ＰＣＩによる処置までの時間は、臨床的成果および死亡率を決定する重要な要因である。
【００１１】
ＰＣＩは、血栓溶解治療よりもいくつかの利点を有し、それには、
・ＰＣＩは、梗塞に関連する動脈において、高い開存性およびより多大な血流を達成する（９０分での血栓溶解で、ＴＩＭＩ等級３；９０％対＜７５％）。「心筋梗塞における血栓溶解（Thrombolysis in Myocardial Infarction）」（ＴＩＭＩ）等級は、冠動脈灌流の程度の尺度として広く受け入れられたものであり（Chesebro et al., 1987, Circulation 76:142-154）、多くの過去の治験において、主として血管造影による有効性のエンドポイントとして使用された（Anderson and Willerson, 1993, N Eng J Med 329:703-709; Lenderink et al., 1995, Circulation 92:1110-1116; Simes et al., 1995, Circulation 91:1923-1928);
・一次血管形成術は、死亡率の低下および出血率（特に頭蓋内出血率）の低下を伴う（Li and Herrmann, 2000, Am Heart J 140:S125- S135; Zijlstra, 2001, Heart 85:705-709);
・血管形成術後のステントの使用も、ＡＭＩにおける血管形成術後に、再閉塞を防止し、再狭窄の発生率を低下させると示された；そして、
・血栓溶解治療と比較して、ＰＣＩによる患者の処置は、より良好な臨床的成果を導く、
が含まれる。
【００１２】
ＡＭＩの処置のための再灌流およびＰＣＩの容易化の戦略は、患者がＰＣＩ用の心カテーテル治療室に輸送される前に、薬理的処置を開始することを含む。これは、薬理学的血栓溶解（最も早い可能な再灌流）と一次血管形成術（完全な再灌流、低い出血リスク、冠動脈閉塞の除去）の最良の態様を組み合わせ、臨床的リスク対効果比をさらに改善することを意図する。
【００１３】
「ＰＣＩの容易化」の潜在的な利点には、
・ＴＩＭＩ血流および微小血管再灌流の増大（薬理的治療による、より多くの患者における早期の再灌流、およびＰＣＩによる完全かつ持続性の再灌流）；
・死亡、再発性虚血、心不全の複合的発生率の低下、および緊急の反復性血管再建術の減少；
・カテーテル治療室における患者の安定性の改善；
・再閉塞率の低減を伴う、より大きい技術的手順上の成功；および、
・さらなるインターベンションの必要性が低減されることに起因する、費用効果
が含まれる。
【００１４】
初期の治験では、最大用量のｔＰＡによる血栓溶解治療の後に実施される救命的血管形成術は、高い死亡率、再梗塞、出血および再インターベンションをもたらした。これらの初期の治験が実行されたので、インターベンションの技法および線維素溶解治療の両方において改善があった。より最近の臨床試験では、ＰＣＩ前の早期の再灌流（自然発生または薬理的に媒介されたもの）は、有意に臨床的成果を改善することが立証された (Stone et al., 2001, Circulation 104:636-641 ; Brodie et al., 2000, Am J Cardiol 85:13-18; and Zijlstra et al., 2002, J Am Coll Cardiol 39:1733-1737)。
【００１５】
一連のＡＭＩにおける一次血管形成術の研究（ＰＡＭＩ治験）は、一次ＰＣＩを受けた患者およびＴＩＭＩ−３の血流が血管形成術の前に存在した患者において、臨床的成果は大幅に改善されると結論づけた。４つのＰＡＭＩ治験に参加した２５０７人の患者の内で、最初の血管形成術時に、自然発生的再灌流（ＴＩＭＩ−３の血流）は患者の１６％に存在した（全ての患者は、緊急治療室で血管形成術前にアスピリンおよびヘパリンを受容した）。この研究の結果は、ＰＣＩに先立つ初期再灌流（ＴＩＭＩ−３の血流）は、強力かつ独立の院内および長期生存の予測材料であることを示す（Stone et al., 2001, 前出）。さらに、the Moses Cone Hospital Registry は、再灌流が一次血管形成術の前に回復すると、他の臨調的成果はより良好であり、心原性ショックの減少、手順上の成功の改善、梗塞サイズの縮小、左心室機能のより良好な保存および３０日死亡率の低下を伴うことを示した（Brodie et al., 2000, 前出）。他の研究では、血管形成術前のＴＩＭＩ−３の血流の存在は、より良好な手順上の成功、梗塞サイズおよび３０日死亡率を含む臨床的成果の主要な決定要因であった（Zijlstra et al., 2002, 前出）。
【００１６】
上記の治験は、機械的インターベンションの前に早期の再灌流を促進する薬理的治療は、ＰＣＩの結果をさらに改善し得るという治療的概念を支持する。組織レベルの再灌流のマーカーとしてＳＴセグメント回復を使用して、ＰＣＩに先立つ低用量のアルテプラーゼおよびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤アブシキシマブを用いる併用治療は、組織レベルの再灌流および臨床的成果を改善することが報告された（de Lemos et al., 2001, Am Heart J 141:592-598）。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストまたは低用量ｔＰＡを用いる最近の研究は、治験においてＰＣＩの容易化の戦略を試験することの実行可能性を立証した（PACT 治験: Ross et al., 1999, J Am Coll Cardiol 34: 1954-1962; ADMIRAL 治験: Montalescot et al., 2001, N Engl. J Med 344:1895-1903; CADILLAC 治験: Stone et al., 2002, N Engl J Med 346:957-966)。
【００１７】
血小板ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤アブシキシマブおよび半分の用量のｔＰＡを使用する戦略は、初期再灌流を増強し、低い死亡率、再梗塞および緊急の血行再建の傾向を示した。しかしながら、この戦略は、大出血を増加させた (SPEED 治験: Speed Investigators, 2000, Circulation 101:2777-2782)。
【００１８】
ＴＡＦＩ阻害剤は、当分野で知られており、ＷＯ０３／０８０６３１、ＷＯ０３／１３５２６、ＷＯ００／６６５５０、ＷＯ００／６６５５７、ＷＯ００／６６１５２、ＷＯ０３／０２７１２８、ＷＯ０１／１９８３６およびＷＯ０２／１４２８５に開示されているものなどの化合物が含まれる。ＴＡＦＩ阻害剤を開示しているこれらの刊行物の各々の全体を、出典明示により本明細書の一部とする。既知のＴＡＦＩ阻害剤には、さらに、ＡＺＤ−９６８４（Astra Zeneca）およびＥＦ−６２６５（Meiji Seika Kaisha）が含まれる。
【発明の開示】
【００１９】
発明の要旨
本発明は、急性ＳＴＥＭＩの処置において、心筋の再灌流を増強し、ＰＣＩを容易にするための、ＴＡＦＩ阻害剤の新規使用に関する。
【００２０】
従って、ある態様では、本発明は、ＴＡＦＩ阻害剤を、それを必要としている患者に投与することによる、心筋の再灌流を増強し、ＰＣＩを容易にする方法を対象とする。
【００２１】
現在のところ好ましい実施態様では、急性ＳＴＥＭＩのために、ＴＡＦＩ阻害剤の投与をＰＣＩに先立ち実施する。ＰＣＩに先立つＴＡＦＩ阻害剤による処置は、心カテーテル治療室へ患者を輸送する間に、内因性線維素溶解を増強し、心筋の再灌流の速度と程度を高めると期待される。ＴＡＦＩ阻害剤は、凝固因子または血小板機能に対して直接的効果を有さず、出血のリスクを高めないと期待される。
【００２２】
ＴＡＦＩを阻害する多数のクラスの化合物が当分野で知られており、ＷＯ０３／０８０６３１、ＷＯ０３／１３５２６、ＷＯ００／６６５５０、ＷＯ００／６６５５７、ＷＯ００／６６１５２、ＷＯ０３／０２７１２８、ＷＯ０１／１９８３６およびＷＯ０２／１４２８５で開示された化合物が含まれる（これらの刊行物の各々の全体を出典明示により本明細書の一部とする）。既知のＴＡＦＩ阻害剤には、さらに、ＡＺＤ−９６８４（Astra Zeneca）およびＥＦ−６２６５（Meiji Seika Kaisha）が含まれる。好ましいＴＡＦＩ阻害剤には、ＷＯ０３／０８０６３１（Schering Aktiengesellschaft）に開示の式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物が含まれる。
【００２３】
従って、他の態様では、本発明は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、下記式（Ｉ）のＴＡＦＩ阻害剤またはそれらの医薬的に許容し得る塩を使用して、心筋の再灌流を増強し、ＰＣＩを容易にする方法を対象とする：
【化１】
2008536923.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル（aralkyl）またはアラルケニル（aralkenyl）であり；
Ｒ２は、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ３は、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６または−Ｂ（ＯＲ５）２であり；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４は、Ｎ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
【００２４】
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７は、独立して、シクロアルキレン（アルキルにより置換されていることもある）、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；
各Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９は、−Ｒ７Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロアルキル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ（aralkoxy）、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、または、Ｎ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）であり；
但し、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるとき、または、Ｒ４が置換アリールまたは置換Ｎ−複素環であるとき、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であることはできない］。
【００２５】
他の態様では、本発明は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、下記式（ＩＩ）のＴＡＦＩ阻害剤またはそれらの医薬的に許容し得る塩を使用して、心筋の再灌流を増強し、ＰＣＩを容易にする方法を対象とする：
【化２】
2008536923.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルケニルであり；
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ３は、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６または−Ｂ（ＯＲ５）２であり；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４は、Ｎ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
【００２６】
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７は、独立して、シクロアルキレン（アルキルにより置換されていることもある）、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；
各Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９は、−Ｒ７Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロアルキル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、または、Ｎ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）であり；
但し、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるとき、または、Ｒ４が置換アリールまたは置換Ｎ−複素環であるとき、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であることはできない］。
【００２７】
他の態様では、本発明は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物または立体異性体のラセミ混合物としての、式（ＩＩＩ）のＴＡＦＩ阻害剤またはそれらの医薬的に許容し得る塩を使用して、心筋の再灌流を増強し、ＰＣＩを容易にする方法を対象とする：
【化３】
2008536923.tif 000004
［式中：
Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルケニルであり；
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり、
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
または、Ｒ４は、Ｎ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
【００２８】
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７は、独立して、シクロアルキレン（アルキルにより置換されていることもある）、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；そして、
各Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである］。
【００２９】
他の態様では、本発明は、当分野で知られているＴＡＦＩ阻害剤を使用して、心筋の再灌流を増強し、ＰＣＩを容易にする方法を対象とする。
【００３０】
既知のＴＡＦＩ阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするＷＯ００／６６５５０（AstraZeneca）に開示されている、下記式（ＩＶ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物が含まれる：
【化４】
2008536923.tif 000005
［式中、以下の置換基は（ＷＯ００／６６５５０で定義されている通り）：
Ｒ１は、１個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；１個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環；ＳまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、１個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されている複素環；または、１個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているアリールを表し；
Ｒ２は、Ｈ、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、Ｚ２Ｎ−ＣＯ−Ｏ、ＺＯ−ＣＯ−ＮＺ−またはＺ２Ｎ−ＣＯ−ＮＺ−基を表し；
Ｒ３は、ＣＯＯＲ５、ＳＯ（ＯＲ５）、ＳＯ３Ｒ５、Ｐ＝Ｏ（ＯＲ５）２、Ｂ（ＯＲ５）２、Ｐ＝ＯＲ５（ＯＲ５）またはテトラゾル、または、任意のカルボン酸アイソスターを表し；
Ｒ４は、
【化５】
2008536923.tif 000006
を表し、
【００３１】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、またはＮ置換されていることもあるＨ２Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−もしくはＨ２Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基を表し；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｚ）２、Ｎ（Ｚ）、ＮＲ７ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７ＣＯまたはＣＯＮＲ７を表し；
Ｙは、Ｏ、Ｎ（Ｚ）、Ｓ、Ｃ（Ｚ）２または単結合を表し；そして、
Ｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シクロアルキルまたは複素環を表し、但し、ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｚ）、ＮＲ７ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ７またはＮＲ７ＣＯを表すとき、ＹはＣ（Ｚ）２または単結合を表す］。
【００３２】
既知のＴＡＦＩ阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするＷＯ００／６６５５７（AstraZeneca）に開示されている、下記式（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物が含まれる：
【化６】
2008536923.tif 000007
［式中、以下の置換基は（ＷＯ００／６６５５７で定義されている通り）：
Ｒ１は、１個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；１個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環；ＳまたはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、１個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されている複素環；または、１個またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているアリールを表し；
Ｒ２は、Ｈ、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、Ｚ２Ｎ−ＣＯ−Ｏ、ＺＯ−ＣＯ−ＮＺ−またはＺ２Ｎ−ＣＯ−ＮＺ−基を表し；
Ｒ３は、ＣＯＯＲ５、ＳＯ（ＯＲ５）、ＳＯ３Ｒ５、Ｐ＝Ｏ（ＯＲ５）２、Ｂ（ＯＲ５）２、Ｐ＝ＯＲ５（ＯＲ５）、またはテトラゾル、または任意のカルボン酸アイソスターを表し；
Ｒ４は、ＳＨ、Ｓ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ−ＣＯ−アリールを表し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｚ）２、Ｎ（Ｚ）、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＣＯまたはＣＯＮＲ６を表し；
Ｙは、Ｃ（Ｚ）２を表し；そして、
Ｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、シクロアルキルまたは複素環を表す］。
【００３３】
既知のＴＡＦＩ阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０３／０２７１２８（AstraZeneca）に開示されている、下記式（ＶＩ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物が含まれる：
【化７】
2008536923.tif 000008
［式中、以下の置換基は（ＷＯ０３／０２７１２８で定義されている通り）：
Ｒ１は、フェニル（ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（それ自体、ハロゲン、ヒドロキシまたはＳ（Ｏ）２Ｒ３により置換されていることもある）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある）、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＳ（Ｏ）２ＮＨＲ５により置換されていることもあり、ここで、上述のフェニルおよびヘテロアリール環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある）またはＣ１−Ｃ６アルコキシ（それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある）により置換されていることもある）、９,１０−ジヒドロアントラセニル（オキソにより置換されていることもある）、ナフチル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある）またはＣ１−Ｃ６アルコキシ（それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある）により置換されていることもある）、または、ヘテロアリール（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある）またはフェニルカルボニル（それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある）により置換されていることもある）であり；
Ｒ２は、アミノピリジニル、アミノチアゾリルまたは３−アザビシクロ［３.２.１］オクチルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、（ＣＨ２）２Ｒ６であり；そして、
Ｒ６は、フェニルまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある）またはＣ１−Ｃ６アルコキシ（それ自体、ハロゲンにより置換されていることもある）により置換されていることもある］。
【００３４】
既知のＴＡＦＩ阻害剤には、さらに、全体を出典明示により本明細書の一部とする Polla et al., 2004, Bioorg Med Chem 12:1151-1175 に開示されている、下記式の３−メルカプト−プロピオン酸誘導化合物が含まれる：
【化８】
2008536923.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、アミノ、メチル、クロロおよびエチルからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されているピリジニルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、フルオロ、メチルまたはエチルを表し；
Ｒ３は、ＣＯＯＨを表し；
Ｒ４は、ＳＨを表し；そして、
ＸおよびＹは、ＣＨ２を表す］。
【００３５】
既知のＴＡＦＩ阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０３／０１３５２６ (Merck）に開示されている、下記式（ＶＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩が含まれる：
【化９】
2008536923.tif 000010
［式中、以下の置換基は（ＷＯ０３／０１３５２６で定義されている通り）：
Ｔは、またはＮ（Ｒ２”）であり、Ｕは、Ｃ（Ｒ３）またはＮ（Ｒ２'）であり、そして、Ｖは、Ｃ（Ｒ２）、ＮまたはＮ（Ｒ２）であり、但し、ＴがＮであり、ＵがＣ（Ｒ３）であるとき、ＶはＮ（Ｒ２）であり、ＴがＮであり、ＵがＮ（Ｒ２'）であるとき、ＶはＣ（Ｒ２）であり、そして、ＴがＮ（Ｒ２）であり、ＵがＣ（Ｒ３）であるとき、ＶはＮまたはＮ（Ｒ２）であり；
Ａは、ＣＯＯＲ５、テトラゾル、またはカルボン酸アイソスターであり、ここで、Ｒ５は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、アルキル置換基は、アリール、複素環、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６およびＣＨＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
【００３６】
Ｘは、１個またはそれ以上の塩基性の基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、または、Ｙ−Ｗであり、ここで、Ｙは、（ＣＲ８Ｒ９）、（ＣＲ８Ｒ９）（ＣＲ１０Ｒ１１）、（ＣＲ８Ｒ９）（ＣＲ１０Ｒ１１）（ＣＲ１２Ｒ１３）、または、結合であり、ここで、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ１４、ＦおよびＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、水素、ＦおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｗは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環であり、ここで、少なくとも１個の環の炭素原子は、塩基性の基、１個ないし４個の窒素の環原子を有する４員ないし７員の飽和または不飽和複素環式環（ここで、各環の炭素原子は、独立して非置換であるか、または、塩基性の基、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルにより一置換または二置換されている）、または、６員ないし１０員のアリール環系（ここで、少なくとも１個の環の炭素原子は、塩基性の基で置換されている）で置換されており；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ１６、ＦおよびＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
【００３７】
Ｒ２は、水素、メチル、フェニル（非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択される置換基で独立して一置換または二置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ａ１−（Ａ２）０−１−（Ａ３）０−１−（Ａ４）０−１−Ａ５からなる群から選択され、ここで、
Ａ１は、Ｃ１−Ｃ７アルキレンであり、ここで、各炭素原子は、独立して非置換であるか、または、Ｆ、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されており；
Ａ２は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）および−ＮＨＳＯ２からなる群から選択され；
Ａ３は、結合、またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、ここで、各炭素原子は、独立して非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルで一置換もしくは二置換されており；
Ａ４は、結合、ＯまたはＯＣＨ２であり；そして、
Ａ５は、フェニル（非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３およびＮＨ２からなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている）、ピリジニル、ナフチル、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９（ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される）、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環系（非置換であるか、または、ＮＨ２およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている）、
【化１０】
2008536923.tif 000011
（式中、Ｚ２は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｒ２０およびＲ２１は、水素、フェニル、ＣＮまたはジフルオロフェニルからなる群から独立して選択される）
であり；
【００３８】
Ｒ２'は、水素、メチル、フェニル（非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、および、Ａ１'−（Ａ２'）０−１−（Ａ３'）０−１−（Ａ４'）０−１−Ａ５'からなる群から選択され、ここで、
Ａ１'は、Ｃ１−Ｃ７アルキレン（ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、Ｆ、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）であり；
Ａ２'は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）および−ＮＨＳＯ２からなる群から選択され；
Ａ３'は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレン（ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルで一置換もしくは二置換されている）であり；
Ａ４'は、結合、ＯまたはＯＣＨ２であり；そして、
Ａ５は、フェニル（非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３およびＮＨ２からなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）、ピリジニル、ナフチル、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＮＲ１８'Ｒ１９'（ここで、Ｒ１８'およびＲ１９'は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される）、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環系（非置換であるか、または、ＮＨ２およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている）、
【化１１】
2008536923.tif 000012
（式中、Ｚ２'は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｒ２０'およびＲ２１'は、水素、フェニル、ＣＮまたはジフルオロフェニルからなる群から独立して選択される）
であり；
【００３９】
Ｒ２”は、水素、メチル、フェニル（非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている）、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、および、Ａ１”−（Ａ２”）０−１−（Ａ３”）０−１−（Ａ４”）０−１−Ａ５”からなる群から選択され、ここで、
Ａ１”は、Ｃ１−Ｃ７アルキレン（ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、Ｆ、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される置換基で一置換もしくは二置換されている）であり；
Ａ２”は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）および−ＮＨＳＯ２からなる群から選択され；
Ａ３”は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレン（ここで、各炭素原子は、独立して、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキルで一置換もしくは二置換されている）であり；
Ａ４”は、結合、ＯまたはＯＣＨ２であり；そして、
Ａ５”は、フェニル（非置換であるか、または、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３およびＮＨ２からなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている）、ピリジニル、ナフチル、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＮＲ１８”Ｒ１９”（ここで、Ｒ１８”およびＲ１９”は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される）、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環系（非置換であるか、または、ＮＨ２およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される置換基で独立して一置換もしくは二置換されている）、
【化１２】
2008536923.tif 000013
（式中、Ｚ２”は、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｒ２０”およびＲ２１”は、水素、フェニル、ＣＮまたはジフルオロフェニルからなる群から独立して選択される）
であり；
【００４０】
Ｒ３は、水素、非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換または置換フェニル、非置換または置換ナフチル、または、非置換または置換複素環であり、ここで、置換アルキル中の１個またはそれ以上の置換基は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環からなる群から独立して選択され、置換フェニル、置換ナフチルおよび置換複素環中の１個またはそれ以上の置換基は、フェニル、ナフチル、複素環、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２４または−ＣＯＲ２３からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して選択される水素およびＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして、
Ｒ４は、水素、非置換または置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換または置換フェニル、非置換または置換ナフチル、非置換または置換複素環、または、非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アルキレンアリール、ここで、置換アルキル中の１個またはそれ以上の置換基は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環からなる群から独立して選択され、そして、置換フェニル、置換ナフチルおよび置換複素環中の１個またはそれ以上の置換基は、フェニル、ナフチル、複素環、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２６、−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６または−ＣＯＲ２５からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して選択される水素およびＣ１−Ｃ４アルキルである］。
【００４１】
既知のＴＡＦＩ阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０１／１９８３６およびＵＳ２００３／０１１９７８７（Meiji Seika Kaisha）に開示されている、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはその水和物またはその溶媒和物が含まれる：
【化１３】
2008536923.tif 000014
［式中、以下の置換基は（ＷＯ０１／１９８３６で定義されている通り）：
Ｒ１は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、複素環基または置換複素環基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、複素環基または置換複素環基を表すか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員ないし７員の炭素環を形成していてもよく；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＮＨ−を表し；
【００４２】
Ａは、下記式（ｉ）：
【化１４】
2008536923.tif 000015
［式中、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、フェニル基、アルキル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバモイル基、アミノ基、置換アミノ基、ニトロ基、−ＳＲ１１基（Ｒ１１は、アルキル基、フェニル基または置換フェニル基を表す）、ＳＯＲ１２基（Ｒ１２は、アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アミノ基または置換アミノ基を表す）またはＳＯ２Ｒ１３基（Ｒ１３は、アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、アルコキシル基、アリールオキシ基、アミノ基または置換アミノ基を表す）を表し；
ｍは、１ないし８の整数を表し；そして、−（Ｃ）ｍ−は、飽和または不飽和炭素鎖を表す］
の基を表すか、または、
Ａは、下記式（ｉｉ）：
【化１５】
2008536923.tif 000016
［式中、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバモイル基またはアミジノ基を表し；Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アミノ基または置換アミノ基を表し；ｐおよびｑは、独立して、０ないし２の整数を表し；−（Ｃ）ｐ−および−（Ｃ）ｑ−は、独立して、単結合または飽和もしくは不飽和炭素鎖を表し；そして、Ｂは、炭素環式基、置換炭素環式基；複素環式基または置換複素環式基を表す］
の基を表すか、または、
【００４３】
Ａは、下記式（ｉｉｉ）：
【化１６】
2008536923.tif 000017
［式中、Ｒ２０は、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基またはアミジノ基を表し；Ｒ２８およびＲ２９は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アミノ基またはアルキルアミノ基を表し；ｎおよびｏは、独立して、０ないし５の整数を表し；ｒは、０ないし４の整数を表し；−（Ｃ）ｒ−は、独立して、単結合または飽和もしくは不飽和の炭素鎖を表し；そして、Ｙは、ＣＨまたは窒素原子を表す］
の基を表すか、または、
Ａは、下記式（ｉｖ）：
【化１７】
2008536923.tif 000018
［式中、Ｒ７およびＲ８は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバモイル基またはアミジノ基を表し；Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、オキソ基、アミノ基またはアルキルアミノ基を表し；ｓは、０ないし３の整数を表し；ｔは、１ないし３の整数を表し；−（Ｃ）ｓ−および−（Ｃ）ｔ−は、独立して、単結合または飽和もしくは不飽和の炭素鎖を表し；そして、Ｖは、−Ｏ−または−ＮＨ−を表す］
の基を表し；そして、
Ｅは、水素原子またはＣＨ２ＣＨ２−を表し、一体となってピペリジン環基またはＮ−置換ピペリジン環基を形成している］。
【００４４】
既知のＴＡＦＩ阻害剤には、さらに、全体を出典明示により本明細書の一部とする Suzuki et al., 2004, 前出および米国特許第６,５７６,６２７号に開示されている、下記の化合物ＥＦ６２６５（Meiji Seika Kaisha）が含まれる。
【化１８】
2008536923.tif 000019
【００４５】
既知のＴＡＦＩ阻害剤には、全体を出典明示により本明細書の一部とするＷＯ０２／１４２８５（Pfizer）に開示されている、下記式（ＩＸ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグが含まれる：
【化１９】
2008536923.tif 000020
［式中、以下の置換基は（ＷＯ０２／１４２８５で定義されている通り）：
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｎは、０ないし３であり、
Ｒ１は、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖、（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルケニル、直鎖または分枝鎖、（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキニル、直鎖または分枝鎖、（ｄ）複素環、（ｅ）芳香族性複素環、（ｆ）アリール、（ｇ）水素であり、該基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、芳香族性複素環、複素環、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ＰＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロおよびＮＨＳＯ２Ｒ１１によりさらに置換されていることもあり、ここで、Ｒ１は、イミダゾール環のいずれの位置で結合していてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルから各々独立して選択され、ＯＲ１１、ハロによりさらに置換されていることもあるか、または、ＲおよびＲ３は、一体となって連結を形成していてもよく、該連結は、Ｃ２−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ＯＲ１１、ハロおよびＲ１１によりさらに置換されていることもあるか、または、Ｒ４およびＲ１０は一体となって連結を形成していてもよく、該連結はＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ＯＲ１１、ハロおよびＲ１１によりさらに置換されていることもあり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、芳香族性複素環、複素環、アリール、ＯＲ１１、Ｒ１１およびハロによりさらに置換されていることもあるか、または、Ｒ１０およびＲ５またはＲ６のいずれかは、一体となって連結を形成していてもよく、ここで、該連結はＣ１−Ｃ３アルキレンであり、ＯＲ１１、ハロＲ１１およびアリールによりさらに置換されていることもあるか、または、Ｒ５またはＲ６は一体となって連結を形成していてもよく、ここで、該連結はＣ２−Ｃ６アルキレンであり；
【００４６】
Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、ＯＲ１１、ハロ、アリールおよびＲ１１によりさらに置換されていることもあるか、または、Ｒ７およびＲ８は一体となって連結を形成していてもよく、該連結はＣ２−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、該アルキルは、ＯＲ１１、ハロ、アリールおよびＲ１１によりさらに置換されていることもあるか、または、Ｒ９およびＲ１０は、一体となって連結を形成していてもよく、該連結は、Ｃ２−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルから各々独立して選択されるか、または、ＮＲ１１Ｒ１２部分を形成している場合、Ｒ１１およびＲ１２は、一体となって連結を形成していてもよく、該連結はＣ２−Ｃ６アルキレンであり；
ｐは、０、１または２であり；
ここで、
アリールは、６員ないし１４員の芳香族性炭素環として定義され、Ｒ１１、ハロ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２によりさらに置換されていることもあり；
芳香族性複素環は、Ｏ、ＳおよびＮから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし７員環として定義され、該複素環基は、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、Ｒ１１、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ＰＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されていることもあり；そして、
複素環は、Ｏ、ＳおよびＮから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する３員ないし８員環として定義され、該環は、飽和または部分飽和であり、該複素環基は、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、Ｒ１１、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ＰＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されていることもある］。
【００４７】
発明の詳細な説明
Ａ．定義
明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、断りの無い限り、以下の用語は下記に示す意味を有する：
用語「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」は、１またはそれ以上を意味する。
【００４８】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１個ないし８個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などを表す。明細書中で特に断りの無い限り、アルキルラジカルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６により置換されていることもあり、ここで、各Ｒ６は、発明の要旨で定義した通りである。明細書中で特に断りの無い限り、置換アルキル基を含有するラジカル（下記で定義する通り）について、置換は、アルキル基のいずれの炭素で起こってもよいことが理解される。
【００４９】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、上記で定義した通りのアルキルラジカルである）のラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１,１−ジメチルエトキシ（ｔ−ブトキシ）などを表す。明細書中で特に断りの無い限り、置換アルコキシ基を含有するラジカル（下記で定義する通り）について、置換は、アルコキシ基のいずれの炭素で起こってもよいことが理解される。アルコキシラジカル中のアルキルラジカルは、上記で定義した通り、置換されていることもある。
【００５０】
「アルキルチオ」は、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは、上記で定義した通りのアルキルラジカルである）のラジカル、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、１−メチルエチルチオ（イソ−プロピルチオ）、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、１,１−ジメチルエチルチオ（ｔ−ブチルチオ）などを表す。明細書中で特に断りの無い限り、置換アルキルチオ基を含有するラジカル（下記で定義する通り）について、置換は、アルキルチオ基のいずれの炭素で起こってもよいことが理解される。アルキルチオラジカル中のアルキルラジカルは、上記で定義した通り、置換されていることもある。
【００５１】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、２個ないし８個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合または二重結合により結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のラジカル、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１,４−ジエニルなどを表す。明細書中で特に断りの無い限り、アルケニルラジカルは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６により置換されていることもあり、ここで、各Ｒ６は、発明の要旨で定義した通りである。明細書中で特に断りの無い限り、置換アルケニル基を含有するラジカル（下記で定義する通り）について、置換は、アルケニル基のいずれの炭素で起こってもよいことが理解される。
【００５２】
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１個の三重結合を含有し、２個ないし８個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合により結合している、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素鎖のラジカル、例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イニル、ペント−３−イニルなどを表す。明細書中で特に断りの無い限り、アルキニルラジカルは、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６により置換されていることもあり、ここで、各Ｒ６は、発明の要旨で定義した通りである。明細書中で特に断りの無い限り、置換アルキニル基を含有するラジカル（下記で定義する通り）について、置換は、アルキニル基のいずれの炭素で起こってもよいことが理解される。
【００５３】
「アリール」は、フェニルまたはナフチルラジカルを表す。明細書中で特に断りの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「アラ」（「アラルキル」中のものなど）は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、−ＯＲ６（ヒドロキシおよびアルコキシを含む）、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）（ここで、各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の発明の要旨で定義した通りである）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールラジカルを含むことを意味する。
【００５４】
「アラルキル」は、式−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、上記で定義した通りのアルキルラジカルであり、Ｒｂは、１個またはそれ以上の上記で定義した通りのアリールラジカルである）のラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを表す。アリールラジカルは、上記で定義した通り、置換されていることもある。
【００５５】
「アラルコキシ」は、式−ＯＲｄ（式中、Ｒｄは、上記で定義した通りのアラルキルラジカルである）のラジカル、例えば、ベンジルオキシなどを表す。アリールラジカルは、上記で定義した通り、置換されていることもある。
【００５６】
「アラルケニル」は、式−ＲｃＲｂ（式中、Ｒｃは、上記で定義した通りのアルケニルラジカルであり、Ｒｂは、１個またはそれ以上の上記で定義した通りのアリールラジカルである）のラジカル、例えば、３−フェニルプロプ−１−エニルなどを表す。アリールラジカルおよびアルケニルラジカルは、上記で定義した通り、置換されていることもある。
【００５７】
「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、１個ないし８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを表す。アルキレン鎖は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６（ここで、各Ｒ６は、上記の発明の要旨で定義した通りである）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある。アルキレン鎖は、分子の残りの部分に、鎖内のいずれの２個の炭素を介して結合していてもよい。
【００５８】
「アルケニレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、２個ないし８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロプ−１−エニレン、ブト−１−エニレン、ペント−１−エニレン、ヘキサ−１,４−ジエニレンなどを表す。アルケニレン鎖は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６（ここで、各Ｒ６は、上記の発明の要旨で定義した通りである）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもある。アルケニレン鎖は、分子の残りの部分に、鎖内のいずれの２個の炭素を介して結合していてもよい。
【００５９】
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、３個ないし１０個の炭素原子を有し、飽和しており、分子の残りの部分に単結合により結合している、安定な一価の単環式または二環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどを表す。明細書中で特に断りの無い限り、用語「シクロアルキル」は、アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６（ここで、各Ｒ６は、発明の要旨で定義した通りである）からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるシクロアルキルラジカルを含むことを意図する。
【００６０】
「シクロアルキレン」は、炭素および水素原子のみからなり、３個ないし１０個の炭素原子を有し、飽和しており、分子の残りの部分に２個の単結合により結合している、安定な二価の単環式または二環式炭化水素、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、デカリニレンなどを表す。明細書中で特に断りの無い限り、用語「シクロアルキレン」は、アルキル、アリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６（ここで、各Ｒ６は、発明の要旨で定義した通りである）からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるシクロアルキレン部分を含むことを意図する。
【００６１】
「Ｎ−複素環」は、炭素原子および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個ないし５個のヘテロ原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも１個は窒素である、安定な３員ないし１５員の環式ラジカルを表す。本発明の目的上、Ｎ−複素環ラジカルは、単環式、二環式または三環式の環系であり得、これは、縮合または架橋環系を含み得る；そして、Ｎ−複素環ラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていることもある；窒素原子は、四級化されていることもある；そして、Ｎ−複素環ラジカルは、部分もしくは完全飽和または芳香族性であり得る。Ｎ−複素環ラジカルは、安定な化合物の創成をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてもよい。そのようなＮ−複素環ラジカルの例には、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、デカヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサジアゾリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシドおよびチオモルホリニルスルホンが含まれるがこれらに限定されない。Ｎ−複素環ラジカル中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニル、シクロアルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）（ここで、各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の発明の要旨で定義した通りである）により置換されていることもある。Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２（ここで、各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記の発明の要旨で定義した通りである）により置換されていることもある。好ましいＮ−複素環ラジカルは、ピペリジニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはベンゾチアジアゾリルである。
【００６２】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを表す。
「ハロアルキル」は、上記で定義した通りの１個またはそれ以上のハロラジカルにより置換されている上記で定義した通りのアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを表す。
【００６３】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲｃ（式中、Ｒｃは、上記で定義した通りのハロアルキルラジカルである）のラジカル、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロメチル−２−フルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシ、１−ブロモメチル−２−ブロモエトキシなどを表す。
【００６４】
「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜、例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなどが含まれる。
【００６５】
「任意的記載（場合により、てもよい、こともある、など）」は、その後に記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよく、その記載が当該事象または状況が起こる場合とそうではない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていることもあるアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもいなくてもよく、その記載が置換アリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００６６】
「医薬的に許容し得る塩」には、酸および塩基付加塩の両方が含まれる。
「医薬的に許容し得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性と特性を保持し、生物学的または他の観点で有害ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸で形成されている塩を表す。
【００６７】
「医薬的に許容し得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性と特性を保持し、生物学的または他の観点で有害ではない塩を表す。これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を付加することにより製造される。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級および第３級アミン、天然産生の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（hydrabamine）アミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００６８】
「ＴＡＦＩ」は、血漿プロカルボキシペプチダーゼＢとしても知られている、トロンビンで活性化される線維素溶解阻害因子（Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor）を表し、活性化されると、活性化ＴＡＦＩまたはＴＡＦＩａと呼ばれる活性型塩基性カルボキシペプチダーゼをもたらす。ＴＡＦＩａは、カルボキシペプチダーゼＵまたはカルボキシペプチダーゼＲとしても知られている。
【００６９】
「治療的有効量」は、それを必要としているヒトに投与されたとき、特に急性ＳＴＥＭＩの処置に使用されたときに、心筋の再灌流およびＰＣＩの容易化をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を表す。「治療的有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、症状およびその重篤度、処置しようとするヒトの年齢などによって変動するが、当業者により自身の知識と本開示に照らして日常的に決定できる。
【００７０】
本明細書で使用する「処置する」または「処置」は、哺乳動物、好ましくはヒトの病状を処置することを包含し、その病状は血栓の活動を特徴とし、以下を含む：
（ｉ）特に、そのようなヒトにその症状の素因があるが、まだそれを有すると診断されていない場合に、ヒトにおいてその症状が生じるのを防止すること；
（ｉｉ）その症状を阻害すること、即ち、その進行を停止すること；または、
（ｉｉｉ）その症状を軽減すること、即ち、症状の緩解を引き起こすこと。
【００７１】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩は、１個またはそれ以上の不斉中心を含有し得、故に、絶対立体化学の用語で（Ｒ）−または（Ｓ）−と、または、アミノ酸について（Ｄ）−または（Ｌ）−と定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体をもたらし得る。本発明は、全てのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルの出発材料またはキラルの試薬を使用して製造し得るか、または、逆相ＨＰＬＣなどの常套の技法を使用して分割し得る。本明細書に記載の化合物は、オレフィンの二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、断りの無い限り、その化合物がＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことを企図する。同様に、全ての互変異性体も含まれることを企図する。
【００７２】
本明細書で使用される命名法は、Ｉ.Ｕ.Ｐ.Ａ.Ｃ.命名法の改変形であり、本発明の化合物を酸部分の誘導体として本明細書において命名する。例えば、下記のＲ１が水素であり、Ｒ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｒ７−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８（ここで、Ｒ７はヘキシルであり、Ｒ８はベンジルである）であり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ４が３−グアニジノフェニルである式（ＩＩＩ）の化合物、即ち、下記式：
【化２０】
2008536923.tif 000021
の化合物は、本明細書では、２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノヘキシル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）オキシエタン酸と命名される。断りのない限り、化合物の名称は、いかなる単一の立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または立体異性体の混合物も含むことを企図する。
【００７３】
本明細書において、式中の括弧の使用は、空間を節約するためである。従って、式中の括弧の使用は、括弧に含まれる基が、括弧に先行する原子に直接結合していることを示す。例えば、用語−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８は、以下の通りに描写できる：
【化２１】
2008536923.tif 000022
【００７４】
Ｂ．本発明の有用性
本発明の化合物は、ＴＡＦＩの阻害剤である。本発明によると、該化合物は、心筋の再灌流の増強および経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）の容易化に有用である。ＴＡＦＩ阻害剤の投与は、さらに内因性線維素溶解を増強し、それによりＰＣＩに先立ち自発的再灌流を有する患者の割合を高めるとすると期待される。凝固または血小板の機能に影響を与えずに、ＴＡＦＩ阻害剤は、線維素溶解を増強すると期待される。
【００７５】
本発明の化合物は、また、抗血栓剤（抗血小板剤、抗凝固剤および線維素溶解促進剤を含む）、降圧剤、異脂肪血症を処置するための物質（例えば、LIPITORTM などのスタチン類）、Ｘａ因子阻害剤および抗不整脈薬（例えば、アミオダロンおよびジゴキシン）などであるがこれらに限定されない他の治療剤と併用および／または同時投与し得る。適する抗血栓剤には、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ワルファリン、未分画ヘパリン、ヒルジン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組換え組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、テネクテプラーゼ（ＴＮＫａｓｅ）、ＤＳＰＡ、ジピリダモール、REOPROTM、AGGRASTATTMおよびINTEGRIUNTMが含まれる。ＴＡＦＩ阻害剤は、抗血小板剤または抗凝固薬と共に与えられても、出血のリスクを高めないと期待される。
【００７６】
Ｃ．ＴＡＦＩ阻害剤の投与
本発明による処置において使用するための、純粋な形態または適切な医薬組成物におけるＴＡＦＩ阻害剤またはそれらの医薬的に許容し得る塩の投与は、類似の用途に供する物質の投与に許容される様式のいずれかにより実施できる。本発明の医薬組成物は、組成物が患者に投与されることを可能にするいかなる形態にあってもよい。典型的な投与経路には、経口、局所、経皮、吸入、非経腸、舌下、直腸、経膣および鼻腔内が含まれるが、これらに限定されない。用語「非経腸」には、本明細書で使用されるとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴技法が含まれる。本発明の医薬組成物は、そこに含有される有効成分が、患者に組成物が投与されると、生体に利用可能になるように製剤化する。患者に投与される組成物は、１種またはそれ以上の投薬単位をとり得、例えば、錠剤は単一の投薬単位であり得、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を保持し得る。そのような投薬形の実際の製造方法は、既知であるか、または、当業者に明らかである; 例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990）参照。投与しようとする組成物は、いずれにせよ、血栓の活動、即ち、血栓の形成、または凝固性亢進を特徴とする病状の処置のために、本発明の教示に従い、治療的有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含有する。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であり得る。ある態様では、組成物が例えば錠剤または散剤の形態であるように、担体は粒状である。担体は液体であり得、組成物は、例えば、経口用シロップ剤、注射可能な液剤、または、例えば吸入投与において有用なエアゾール剤である。
【００７８】
経口投与を企図する場合、医薬組成物は、好ましくは、固体または液体形のいずれかであり、ここで、半固体、半液体、懸濁液およびゲルの形態は、本明細書において固体または液体とみなされる形態に含まれる。
【００７９】
経口投与用の固体の組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、オブラートなどに製剤化し得る。そのような固体の組成物は、典型的には、１種またはそれ以上の不活性な希釈剤または食用担体を含有する。加えて、以下の１種またはそれ以上が存在し得る：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプン、ラクトースまたはデキストリン、崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、コーンスターチなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは Sterotex；流動剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン；香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料；および着色剤。
【００８０】
医薬組成物が、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤の形態にあるとき、それは、上記のタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油などの液体担体を含有し得る。
【００８１】
医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤であり得る。液体は、２つの例として、経口投与または注射による送達のためのものであり得る。経口投与を企図するとき、好ましい組成物は、本化合物に加えて、１種またはそれ以上の甘味料、防腐剤、染料／着色剤および香味増強剤を含有する。注射による投与を企図する組成物では、１種またはそれ以上の界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤および等張化剤が含まれ得る。
【００８２】
本発明の液体の医薬組成物は、それらが液剤、懸濁剤または他の同様の形態のいずれであっても、１種またはそれ以上の以下の補助剤を含み得る：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー液、等張塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒として役立ち得る合成モノまたはジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩および張性（tonicity）を調節するための物質、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経腸用製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数用量のバイアルに封入できる。生理食塩水が好ましい補助剤である。注射可能医薬組成物は、好ましくは無菌である。
【００８３】
非経腸または経口投与を企図される本発明の液体状医薬組成物は、適する投与量を達成するような本発明の化合物の量を含有すべきである。典型的には、この量は、組成物中に少なくとも０.０１％の本発明の化合物である。経口投与を企図するとき、この量は組成物の０.１ないし約７０重量％で変動し得る。好ましい経口医薬組成物は、約４％ないし約５０％の本発明の化合物を含有する。本発明による好ましい医薬組成物および製剤は、非経腸用投薬単位が０.０１ないし１重量％の本発明の化合物を含有するように製造する。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、局所投与を企図してもよく、その場合、担体は、液剤、乳剤、軟膏またはゲル基材を適当に含み得る。基材は、例えば、以下の１種またはそれ以上を含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、ミネラルオイル、水およびアルコールなどの希釈剤、並びに、乳化剤および安定化剤。増粘剤は、局所投与用の医薬組成物中に存在し得る。経皮投与を企図するならば、組成物は、経皮パッチまたはイオン泳動装置を含み得る。局所用製剤は、約０.１ないし約１０％ｗ／ｖ（重量／単位体積）の濃度の本発明の化合物を含有し得る。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、例えば直腸中で融解して薬物を放出する坐剤の形態で、直腸投与を企図し得る。直腸投与用の組成物は、適する非刺激性の賦形剤として、油性基材を含有し得る。そのような基材には、ラノリン、カカオバターおよびポリエチレングリコールが非限定的に含まれる。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、固体または液体投薬単位の物理的形態を改変する様々な物質を含み得る。例えば、組成物は、有効成分の周りに被覆殻を形成する物質を含み得る。被覆殻を形成する物質は、典型的には不活性であり、例えば、糖、セラックおよび他の腸溶性被覆剤から選択され得る。あるいは、有効成分は、ゼラチンカプセル中に封入され得る。
【００８７】
固体または液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それにより化合物の送達を補助する物質を含み得る。この能力で作用し得る適当な物質には、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが含まれる。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤として投与できる投薬単位からなり得る。用語「エアゾール剤」は、コロイド状の性質のものから、加圧容器からなるシステムまで、様々なシステムを示すのに使用される。送達は、液化または圧縮ガスにより、または、有効成分を分配する適当なポンプシステムにより、行い得る。本発明の化合物のエアゾール剤は、有効成分を送達するために、単相、二相または三相系で送達され得る。エアゾール剤の送達には、必要な容器、アクチベーター、バルブ、副容器などが含まれ、これらは一体となってキットを形成していてもよい。当業者は、過度の実験をせずに、好ましいエアゾール剤を決定し得る。
【００８９】
固体、液体または気体形態のいずれでも、本発明の医薬組成物は、血栓の活動を特徴とする病状の処置に使用される１種またはそれ以上の既知の薬剤を含有し得る。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、医薬分野で周知の方法論により製造し得る。例えば、注射により投与されることを企図する医薬組成物は、本発明の化合物を、溶液を形成するように水と合わせることにより製造できる。界面活性剤を添加して均一な溶液または懸濁液の形成を促進してもよい。界面活性剤は、水性送達系中の化合物の溶解または均一な懸濁を促進するように、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
【００９１】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩は、治療的有効量で投与され、それは、用いる特定の化合物の活性；化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事；投与の様式および時間；排出速度；薬物の組合せ；特定の病状の重篤さ；および治療を受ける患者（ホスト）を含む様々な要因によって変動し得る。一般的に、治療的に有効な１日の用量は、約０.１４ｍｇないし約１４.３ｍｇ／体重ｋｇ／日；好ましくは、約０.７ｍｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日；そして、最も好ましくは、約１.４ｍｇないし約７.２ｍｇ／体重ｋｇ／日の本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩である。例えば、７０ｋｇのヒトに投与するために、投与量の範囲は、約１０ｍｇないし約１.０ｇ／日、好ましくは、約５０ｍｇないし約７００ｍｇ／日、そして最も好ましくは、約１００ｍｇないし約５００ｍｇ／日の本発明の化合物または医薬的に許容し得る塩である。
【００９２】
Ｄ．好ましい実施態様
上記の発明の要旨に記載した本発明の化合物の中で、いくつかの化合物群が特に好ましい。
上記の発明の要旨に記載した式（Ｉ）の化合物の中で、好ましい群は、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４が、Ｎ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式（Ｉ）の化合物群である。
【００９３】
この好ましい化合物群の中で、好ましい下位群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ４が、ハロ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ７が直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式（Ｉ）の化合物の下位群である。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物のこの好ましい下位群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（４−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（３−アミノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸；および
２−（２−クロロ−５−グアニジノフェニル）−３−メルカプトプロパン酸。
【００９５】
上記の好ましい式（Ｉ）の化合物群の中で、他の好ましい下位群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−ＳＨまたは−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ４が、３（４）−ピペリジニルであり、ここで、ピペリジニルラジカル中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
Ｒ８が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式（Ｉ）の化合物の下位群である。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物のこの好ましい下位群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（ピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（１−アミジノピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（１−（１−イミノエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（１−（アミノメチルカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−メルカプトプロパン酸；
２−（ピペリジン−３−イル）−３−メルカプトプロパン酸；および、
２−（１−アミジノピペリジン−３−イル）−３−メルカプトプロパン酸。
【００９７】
上記の発明の要旨に記載した式（Ｉ）の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４が、Ｎ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
各Ｒ８は、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式（Ｉ）の化合物群である。
【００９８】
この好ましい化合物群の中で、好ましい下位群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ４が、ハロ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
各Ｒ７が、独立して、アリール、−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
Ｒ８が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式（Ｉ）の化合物の下位群である。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物のこの好ましい下位群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−グアニジノフェニル）−３−ホスホノプロパン酸；
２−（３−アミノフェニル）−３−（（フェニル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−アミノフェニル）−３−（（４−フェニルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−アミノフェニル）−３−（（ペンチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（フェニル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（４−フェニルブチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（ペンチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（４−メチルペンチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（３−フェニルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（３−フェニルプロプ−２−エニル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（フェニルメチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（ペンチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸メチルエステル；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（エチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（２−フェニルエチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；および、
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（２−（メチルカルボニル）エチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸。
【０１００】
上記の発明の要旨に記載した式（Ｉ）の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は、アルキル、アリールまたはアラルキルである）であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）（ここで、各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ７が、アリール、−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式（Ｉ）の化合物群である。
【０１０１】
この式（Ｉ）の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−（ｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル；および、
２−（３−（ｔ-ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル。
【０１０２】
上記の発明の要旨に記載した式（Ｉ）の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式（Ｉ）の化合物群である。
【０１０３】
この式（Ｉ）の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル；および、
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸ｔ−ブチルエステル。
【０１０４】
上記の発明の要旨に記載した式（Ｉ）の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４がＮ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、シクロアルキレン（アルキルにより置換されていることもある）、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）、または、直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、−Ｒ７Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロアルキル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、または、Ｎ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
式（Ｉ）の化合物群である。
【０１０５】
この化合物群の中で、好ましい下位群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、−Ｒ７Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロアルキル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、または、Ｎ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
式（Ｉ）の化合物の下位群である。
【０１０６】
この好ましい化合物の下位群の中で、好ましいクラスは、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
式（Ｉ）の化合物のクラスである。
【０１０７】
この好ましい式（Ｉ）の化合物のクラスの中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、メチルエステル；
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、メチルエステル；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｒ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｒ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｒ／Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｓ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｒ／Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｒ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｓ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｓ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
【０１０８】
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（エトキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、ｔ−ブチルエステル；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−フェニルエチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−（ナフト−１−イル）エチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−（４−メトキシフェニル）プロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−（４−メトキシフェニル）エチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（メチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−ベンジルオキシエチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−アミノフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（４−フェニルブチルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸、および、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−フェニルエテニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸。
【０１０９】
上記の好ましい化合物の下位群の中で、他の好ましいクラスは、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
式（Ｉ）の化合物のクラスである。
【０１１０】
この式（Ｉ）の化合物のクラスの中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ナフト−１−イルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ−２−メチル−プロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（４−ペンチルフェニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（４−フェニルフェニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；および、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（フェニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸。
【０１１１】
上記の好ましい化合物の下位群の中で、他の好ましいクラスは、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である、
式（Ｉ）の化合物のクラスである。
【０１１２】
この式（Ｉ）の化合物のクラスの中で、好ましい化合物は、２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（３−フェニル−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロピル−スルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸である。
【０１１３】
上記の好ましい化合物の下位群の中で、他の好ましいクラスは、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、独立して、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり、
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、Ｎ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
式（Ｉ）の化合物のクラスである。
【０１１４】
この式（Ｉ）の化合物のクラスの中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（チエン−２−イルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；および、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンゾチアジアゾリルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸。
【０１１５】
上記の発明の要旨に記載した式（Ｉ）の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり；
Ｒ４が、非置換フェニルまたは非置換Ｎ−複素環であり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、アリール、−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６により置換されていることもある直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；そして、
Ｒ８が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式（Ｉ）の化合物群である。
【０１１６】
この式（Ｉ）の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−フェニル−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）−プロパン酸；
２−テトラヒドロイソキノリニル−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸。
【０１１７】
上記の発明の要旨に記載した式（ＩＩ）の化合物の中で、好ましい群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；そして、
各Ｒ８が、独立してアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルである、
式（ＩＩ）の化合物群である。
【０１１８】
この式（ＩＩ）の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（２−フェニルエチル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−アミノフェニル）−２−（（フェニル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；および、
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルアミノチオカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸。
【０１１９】
上記の発明の要旨に記載した式（ＩＩ）の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
Ｒ３が、テトラゾル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
各Ｒ７が、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
式（ＩＩ）の化合物群である。
【０１２０】
この式（ＩＩ）の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸；および、
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（２−フェニルエテニルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸。
【０１２１】
上記の発明の要旨に記載した式（ＩＩ）の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ３がテトラゾルであり；
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールであるか；
または、Ｒ４がＮ−複素環であり、ここで、Ｎ−複素環中の炭素原子は、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）により置換されていることもあるか、または、Ｎ−複素環中の窒素原子は、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもあり；
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキルまたはアラルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；
【０１２２】
各Ｒ７が、独立して、シクロアルキレン（アルキルにより置換されていることもある）、直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）、または直鎖または分枝鎖のアルケニレン鎖（ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２により置換されていることもある）であり；
各Ｒ８が、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり；そして、
Ｒ９が、−Ｒ７Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ハロアルキル、アルキル（ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アルケニル（ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アリール（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルキル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、アラルケニル（ここで、アリール基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）、またはＮ−複素環（アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６により置換されていることもある）である、
式（ＩＩ）の化合物群である。
【０１２３】
この式（ＩＩ）の化合物群の中で、好ましい化合物は、２−メチル−１−［１−（３−グアニジノフェニル）−１−テトラゾリルメトキシ］（ヒドロキシ）ホスフィノイル−プロピルカルバミン酸、ベンジルエステルである。
【０１２４】
上記の発明の要旨に記載した式（ＩＩＩ）の化合物の中で、好ましい群は、式中、
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｒ２が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；そして、
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６)２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０１２５】
この式（ＩＩＩ）の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノヘキシル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−アミノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸、
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（２−クロロ−３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−フェニルメチル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（２−フルオロ−３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−シクロヘキシルメチル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（２−メチル−３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（グアニジノメチル）フェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（１−イミノエチルアミノフェニル））−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（エトキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）メチルフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−（２,２−ジメチルプロピルカルボニルアミノ）メチルフェニル）−２−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（２−フェニルエチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸；および、
２−（３−グアニジノフェニル）−２−（（１−（２−フェニルエテニルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ）エタン酸。
【０１２６】
上記の発明の要旨に記載した式（ＩＩＩ）の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；そして、
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式（ＩＩＩ）の化合物群である。
【０１２７】
この式（ＩＩＩ）の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；
２−（２−フルオロ−３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−フェニルカルボニルアミノ−２−フェニルエチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピル−カルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸；および、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−２−［（１−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピル−カルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイルオキシ］エタン酸。
【０１２８】
上記の発明の要旨に記載した式（ＩＩＩ）の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Ｘが−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；そして、
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式（ＩＩＩ）の化合物群である。
【０１２９】
この式（ＩＩＩ）の化合物群の中で、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（メチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（ヒドラジノカルボニル）フェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−メチルブチル）−（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−グアニジノフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）−ホスフィノイル）プロパン酸；および、
２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（１−（２−フェニルエチルカルボニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸。
【０１３０】
上記の発明の要旨に記載した式（ＩＩＩ）の化合物の中で、他の好ましい群は、式中、
Ｘが−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であり；そして、
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７−Ｎ（Ｒ６２）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあるアリールである、
式（ＩＩＩ）の化合物群である。
【０１３１】
この式（ＩＩＩ）の化合物中、好ましい化合物は、以下のものからなる群から選択される：
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル）−カルボニルアミノメチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸；および、
２−（３−グアニジノフェニル）−３−（（（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル）−カルボニルアミノメチル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸。
【実施例】
【０１３２】
実施例
本発明のＴＡＦＩ阻害剤を、線維素溶解の強化（それは、ＳＴＥＭＩ患者において心筋の再灌流を増強し、ＰＣＩを容易にする）における本発明の医薬組成物の有用性を立証するために、４つのインビボ効力モデルで試験した：１）ラット大腿動脈血栓症モデル；２）イヌ大腿動脈血栓症モデル；３）ウサギ頸静脈血栓症モデル；および４）ラット肺フィブリン沈着モデル。
【０１３３】
実施例１：ラット大腿動脈血栓症モデル
ラット大腿動脈血栓症モデルを使用して、強力かつ選択的なＴＡＦＩ阻害剤のｉ.ｖ.投与によるＴＡＦＩ阻害が線維素溶解を強化することを立証した。ローズベンガル（rose Bengal）を静脈内に与え、続いて光を照射することにより、安定な閉塞性血栓を形成させた。照射部位で生成されるフリーラジカルは、内皮の損傷をもたらし、それは閉塞性血栓を引き起こす。血栓性閉塞および有効な線維素溶解（再灌流）を、ドップラー血流計（Doppler flow probe）で血流を測定することにより監視した。このモデルで自発的再灌流は観察されないので、閾値用量のｔＰＡを使用して、ＰＣＩを受けるＳＴＥＭＩ患者において観察される内因性線維素溶解活性を模倣した（自発的再灌流の割合１６−２５％）。選択されたｔＰＡの閾値用量は、１３％と低い再灌流の割合をもたらした。薬物動態学的研究およびインビトロの血塊溶解アッセイの結果に基づき、２つの用量（３および１０ｍｇ／ｋｇ）の本発明のＴＡＦＩ阻害剤、（２Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｒ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸トリフルオロアセテートを使用した。
【０１３４】
オスの Wistar ラット（２４１−２７０ｇ）をペントバルビタールナトリウムで麻酔した。右大腿動脈の一部を注意深く単離し、血流を監視するためにパルスドップラー血流計を設置した。左頸動脈、両方の頸静脈および左大腿静脈を、各々、血圧および心拍数を監視するために、ｔＰＡ、ローズベンガルおよびＴＡＦＩ阻害剤の注射のために、ポリエチレンチューブでカニューレ挿入した。実験の間に、血流、血圧および心拍数をサーマルレコーダーで継続的に記録した。ローズベンガルのボーラス注射およびそれに続く光の照射により、閉塞性血栓を右大腿動脈に誘導した。閉塞性血栓は、ローズベンガルの注射および照射開始の約６分後に観察された。
【０１３５】
ｔＰＡ用量応答研究：
ｔＰＡ用量応答のために、ラットを以下の通りに４つの群に割り当てた：
（１）媒体（塩水；ｎ＝８）
（２）ｔＰＡ（７２μｇ／ｋｇ／分＝２５０万Ｉ.Ｕ.／ｋｇ／ｈｒ；ｎ＝８）
（３）ｔＰＡ（１１５μｇ／ｋｇ／分＝４００万Ｉ.Ｕ.／ｋｇ／ｈｒ；ｎ＝１０）
（４）ｔＰＡ（２３０μｇ／ｋｇ／分＝８００万Ｉ.Ｕ.／ｋｇ／ｈｒ；ｎ＝８）
ｔＰＡまたは媒体を、閉塞性血栓の形成の１０分後に開始して、右頸静脈を介して注入し、注入を６０分間継続した。再灌流の発生は、媒体群および７２、１１５および２３０μｇ／ｋｇ／分のｔＰＡ処置群について、各々０／８、１／８、５／１０および６／８であった。再灌流の発生は、ｔＰＡ用量依存的に増加した（ｐ＜０.０１、累積カイ二乗検定）。この研究は、再灌流の発生が、このモデルで血栓溶解剤の効果を評価するために有用な尺度であることを立証した。結果は、７２μｇ／ｋｇ／分のｔＰＡが、閾値の線維素溶解用量であり、２３０μｇ／ｋｇ／分のｔＰＡが準最大用量であることを立証した。
【０１３６】
ＴＡＦＩ阻害剤の効力の研究：
ＴＡＦＩ阻害剤の効力の研究のために、ラットを以下の通りに３つの群に割り当てた:
（１）ｔＰＡ閾値（７２μｇ／ｋｇ／分、ｎ＝１６）
（２）低用量のＴＡＦＩ阻害剤（３ｍｇ／ｋｇ＋０.０３ｍｇ／ｋｇ／分）およびｔＰＡ閾値（７２μｇ／ｋｇ／分）（ｎ＝８）
（３）高用量のＴＡＦＩ阻害剤（１０ｍｇ／ｋｇ＋０.１０ｍｇ／ｋｇ／分）およびｔＰＡ閾値（７２μｇ／ｋｇ／分）（ｎ＝８）
【０１３７】
左大腿静脈を介するＴＡＦＩ阻害剤または媒体の投与を、閉塞性血栓の形成の１０分後に開始する右頸静脈を介するｔＰＡと同時に開始し、両方とも１分間のボーラスおよび５９分間の注入として与えた。注入の終了時に、血漿薬物濃度のアッセイのために、下大静脈から血液を採取した。再灌流の発生を薬物の効力の指標として使用した。
【０１３８】
再灌流の発生は、ｔＰＡ閾値用量（７２μｇ／ｋｇ／分）群、低ＴＡＦＩ阻害剤用量（３ｍｇ／ｋｇ＋０.０３ｍｇ／ｋｇ／分）＋ｔＰＡ閾値用量群、および高ＴＡＦＩ阻害剤用量（１０ｍｇ／ｋｇ＋０.１０ｍｇ／ｋｇ／分）＋ｔＰＡ閾値用量群について、各々２／１６、２／８および５／８であった（表１）。高用量ＴＡＦＩ阻害剤＋ｔＰＡ閾値用量の組合せは、ｔＰＡ閾値用量単独と比較して、再灌流の発生を有意に高めた（ｐ＝０.０２、フィッシャーの正確確率検定）。この線維素溶解活性の増強は、高用量ｔＰＡ単独（１１５ないし２３０μｇ／ｋｇ／分）のものと同様であった。
【０１３９】
表１．ラット血栓症モデルの結果のまとめ
【表１】
2008536923.tif 000023
本発明のＴＡＦＩ阻害剤は、このモデルで試験すると、インビボで線維素溶解を増強する能力を立証した。
【０１４０】
実施例２：イヌ大腿動脈血栓症モデル
イヌ大腿動脈血栓症モデルを使用して、強力かつ選択的なＴＡＦＩ阻害剤のｉ.ｖ.投与によるＴＡＦＩ阻害が線維素溶解を強化することを試験した。ＦｅＣｌ２を使用して化学的に動脈壁を傷つけ、安定な閉塞性血栓を形成させた。血栓性閉塞および再灌流（有効な線維素溶解）を、ドップラー血流計で血流を測定することにより監視した。このモデルで自発的再灌流は観察されないので、準最大用量のｔＰＡを使用して、ベースラインの活性を増強した。薬物動態学的研究およびインビトロの血塊溶解アッセイの結果に基づき、２つの用量（１および１０ｍｇ／ｋｇ）の本発明のＴＡＦＩ阻害剤、（２Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｒ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸トリフルオロアセテートを使用した。一連の標準的創傷（角質の切断）の後に出血が止まるのに必要とされる時間を測定することにより、出血性向を測定した。
【０１４１】
オスのビーグル犬（８−１２ｋｇ）を、イソフルラン（２−３％）で麻酔した。大腿動脈を単離し、Transonic 血流計（２.５ＳＢ）を血管の周囲に設置した。ｔＰＡおよびＴＡＦＩ阻害剤／媒体の投与のために、左右の頸静脈をカテーテル処置した。実験の間に、大腿動脈血流、全身的血圧、心拍数および呼吸パターンを監視し、データ取得システムで記録した。爪切りを使用して左前肢の爪の角質を切断することにより（末端から約３ｍｍ）、出血を誘導した。血液を濾紙の紙片に吸い取らせた。切り傷が出血を止めるのにかかる時間を、一次出血時間として記録した。
【０１４２】
血行動態的パラメーターの安定化後、血液サンプルを薬物レベルのために採取した。１０％ＦｅＣｌ２に浸した濾紙（５ｘ６ｍｍ）を、単離した大腿動脈に１０分間載せ、内皮を局所的に化学的に傷つけた。これは、血管の内側に漸進的な血栓性閉塞の形成を引き起こし、それは、大腿動脈を完全に閉塞させた（血流＝０）。第２の血液サンプルを閉塞の２５分後に採取した。閉塞の４０分後に開始して、ｔＰＡをボーラス注射し（全用量の１／１０）、続いて３０分間注入した（全用量の９／１０）。出血時間を測定し、血液サンプルをｔＰＡ注入開始の２０分後に採取した。全ての実験的観察を６０分間継続し、その時間でｔＰＡ注入を停止し、最終血液サンプルを採取した。
【０１４３】
あるｔＰＡ用量（１０μｇ／ｋｇ／分）を全ての動物に使用して、ベースラインの線維素溶解活性を増強した。１つのイヌ群（Ｐｒｅ）では、ＦｅＣｌ２適用の１０分前にＴＡＦＩ阻害剤または媒体（塩水）を投与した。他の群（Ｐｏｓｔ）では、ＴＡＦＩ阻害剤を大腿動脈閉塞の３０分後に投与した。ＴＡＦＩ阻害剤（１または１０ｍｇ／ｋｇ）または塩水（１ｍｌ／ｋｇ）をボーラス注射し、続いて継続的に注入した（０.２または２ｍｇ／ｋｇ／ｈ、２５μｌ／ｋｇ／分の速度で）。
【０１４４】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ技法を使用して、血漿薬物濃度を測定した。全身的プラスミン活性化のインジケーターであるエクスビボのα２−抗プラスミンを、比色定量アッセイにより測定した。外因的に活性化したＴＡＦＩ（１０ｎＭ）を、ブランクの血漿に添加し、比色定量アッセイによるＴＡＦＩ活性を１００％と定義した。ＴＡＦＩ阻害剤を投与したイヌの血漿を同様に処理し、結果をスパイクされたＴＡＦＩ活性の阻害割合として表した。
【０１４５】
出血時間は、ｔＰＡにより用量依存的に延長された（表２）。用量１０μｇ／ｋｇ／分のｔＰＡは、イヌの５０％で再灌流を誘導し、それは、有意な処置効果を検出するダイナミック・レンジを狭めた。１０μｇ／ｋｇのｔＰＡと併用すると、血栓の誘導前に与えられた１０ｍｇ／ｋｇのＴＡＦＩ阻害剤は、再灌流の割合を１００％のイヌにまで高めた。この有意な再灌流発生の増加は、さらなる出血時間の延長を伴わなかった。しかしながら、ＴＡＦＩ阻害剤による予処置は、対照群（３８.６±２.７分、ｎ＝１０）と比較して、ＦｅＣｌ２により誘導される閉塞までの時間（３１.１±３.９分、ｎ＝６、ｐ＝ｎｓ）に有意に影響しなかった。
【０１４６】
血栓の誘導後に１ｍｇ／ｋｇで与えられたＴＡＦＩ阻害剤は、再灌流の発生に対して効果がなかった（５０％、ｎ＝６）。血栓形成後に投与された１０ｍｇ／ｋｇの用量は、再灌流を５０％から６７％に高めた；しかしながら、その差は統計的に有意ではなかった（ｎ＝６）（表２）。
【０１４７】
全身的プラスミン活性化のインジケーターであるα２−抗プラスミンの活性は、ｔＰＡにより用量依存的に低下した。血栓形成の前または後に投与されたＴＡＦＩ阻害剤は、ｔＰＡの注入により誘導されるα２−抗プラスミンの活性の阻害を変化させなかった。
【０１４８】
表２．イヌ血栓症モデルの結果のまとめ
【表２】
2008536923.tif 000024
本発明のＴＡＦＩ阻害剤は、このモデルで試験すると、インビボで線維素溶解を増強する能力を立証した。
【０１４９】
実施例３：ウサギ頸静脈血栓症モデル
ウサギ頸静脈血栓症モデルを使用して、ｔＰＡと組み合わせた強力かつ選択的なＴＡＦＩ阻害剤によるＴＡＦＩ阻害が線維素溶解を強化することを立証した。血栓症をエクスビボで起こし、頸静脈に導入した。処置化合物を血栓形成および導入の後に動物に投与した。研究終了時の血塊の重量を測定することにより、線維素溶解を評価した。予備的研究は、閾値用量のｔＰＡと組み合わせたＴＡＦＩ阻害剤による線維素溶解の増強は、３倍高い用量のｔＰＡ単独で観察されるものと同様であることを示した。閾値用量のｔＰＡを、本発明のＴＡＦＩ阻害剤である（２Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｒ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸トリフルオロアセテートまたはペプチド性ＴＡＦＩ阻害剤であるＣＰＩ（これは、このモデルにおいてＴＡＦＩ阻害の効果を確認するための正の対照として使用した）のいずれかと組み合わせた。
【０１５０】
オスのニュージーランドホワイトウサギ（２.３５−３.１４ｋｇ）を、イソフルランを使用して麻酔した。頸静脈の一部を結紮糸で単離し、クエン酸処理自己血およびトロンボプラスチンの混合物を注射して血栓形成を誘導した。結紮の解放および血栓溶解処置の開始に先立ち、単離された血管節中で形成された血栓を３０分間発達させた。
【０１５１】
この研究に使用したｔＰＡおよびＣＰＩの用量は、ｔＰＡ（１０μｇ／ｋｇ＋６７μｇ／ｋｇ／ｈｒ）が閾値の線維素溶解用量であり、３倍高い用量のｔＰＡ（３０μｇ／ｋｇ＋２００μｇ／ｋｇ／ｈｒ）が最大有効用量であることを立証した４つの過去の研究に基づいた。
ウサギを以下の処置群に分けた（一群当たり１０−１２匹の動物）：
（１）媒体；リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）
（２）閾値の線維素溶解用量のｔＰＡ（１０μｇ／ｋｇ＋６７μｇ／ｋｇ／ｈｒ）
（３）ＣＰＩ（５００μｇ／ｋｇ＋３００μｇ／ｋｇ／ｈｒ）＋低用量ｔＰＡ（１０μｇ／ｋｇ＋６７μｇ／ｋｇ／ｈｒ）
（４）低用量ＴＡＦＩ阻害剤（０.３ｍｇ／ｋｇ＋０.１４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）＋低用量ｔＰＡ（１０μｇ／ｋｇ＋６７μｇ／ｋｇ／ｈｒ）
（５）高用量ＴＡＦＩ阻害剤（３ｍｇ／ｋｇ＋１.４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）＋低用量ｔＰＡ（１０μｇ／ｋｇ＋６７μｇ／ｋｇ／ｈｒ）
（６）最大有効用量のｔＰＡ（３０μｇ／ｋｇ＋２００μｇ／ｋｇ／ｈｒ）
【０１５２】
結紮の解放前（時間＝０）および血栓溶解処置の１、１０、３０、６０および９０分後にＴＡＦＩ阻害剤の結晶薬物レベルを測定するために、血液サンプルを左頸静脈から採取した。右耳翼辺縁静脈（marginal ear vein）を介して、ＣＰＩ、ＴＡＦＩ阻害剤、ｔＰＡまたは媒体をボーラス注射で投与し、続いて９０分間一定に注入した。９０分間の終了時に、ウサギを安楽死させ、湿重量および乾燥重量の決定のために血栓を取り出した。湿重量または乾燥重量のいずれを分析に利用するかに拘わらず、全処置群の相対的効果は同じであったので、湿重量のみを今後の議論に使用する。出血リスクの評価を、血栓溶解処置前および研究終了時に実施した指の爪の切断からの血液損失重量を測定することにより見積もった。最初の止血後の、過去の部位からの再出血も記録した。
【０１５３】
様々な処置群における血栓重量の差異を比較するために、ＡＮＯＶＡ、続いてＬＳＤ検定を使用して、データを分析した。媒体処置動物（群１）では、血栓重量は平均９８±９ｍｇであった。低用量ｔＰＡ処置動物（群２）では、血栓重量はより低い傾向にあった（８０±１１ｍｇ）；しかしながら、この変化は媒体処置動物と有意に異なるものではなかった。ＣＰＩ（群３）またはＴＡＦＩ阻害剤（群４または５）を低用量ｔＰＡと共に与えると、ｔＰＡの閾値の効果は増強され、媒体処置群と比較すると、血栓重量における有意な減少が観察された。このｔＰＡの線維素溶解活性の増強は、ＣＰＩ群（６８±１０ｍｇ）および低用量ＴＡＦＩ阻害剤群（６３±１０ｍｇ）について、高用量ＴＡＦＩ阻害剤群（５６±１３ｍｇ）で得られる結果と同様であった。高用量ｔＰＡで処置した動物（群６）において、媒体および低用量ｔＰＡ群の両方と比較して、血栓重量の有意な減少（４１±７ｍｇ）が観察された。
【０１５４】
表３．ウサギ血栓症モデルの結果のまとめ
【表３】
2008536923.tif 000025
【０１５５】
結論として、ＴＡＦＩ阻害剤またはＣＰＩと閾値用量のｔＰＡとの組合せは、線維素溶解の増強をもたらした。効果の大きさは、３倍高い用量のｔＰＡで観察されるものと同様であった。このモデルでは、血栓重量にかなりの変動があったが、データは、強力かつ選択的なＴＡＦＩ阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）によるＴＡＦＩ阻害が閾値用量のｔＰＡの線維素溶解活性を増強することを立証した。
【０１５６】
実施例４：ラット肺フィブリン沈着モデル
このモデルを使用して、内因性ＴＡＦＩの阻害が線維素溶解を増強できるという仮説を試験した。トロンビン様酵素のバトロキソビンを使用して、フィブリノーゲンをフィブリンに加水分解する。それは、組織、特に肺に沈着する。組織沈着に続き、フィブリンはフィブリン分解産物に分解され、血液に戻る。この研究では、１２５Ｉ−標識フィブリノーゲンが与えられ、バトロキソビン注射後の１２５Ｉの血液から組織への移動（１２５Ｉ−フィブリノーゲンからの１２５Ｉ−フィブリンの生成）および血液への逆行（１２５Ｉ−フィブリンからの１２５Ｉ−フィブリン分解産物の生成）により、フィブリンの組織蓄積およびその後の線維素溶解を評価した。ＬＰＳは、ＴＡＦＩを含む線維素溶解活性を阻害できる多数の内因性因子の放出を刺激することが知られているので、肺における自発的線維素溶解を防止する。
【０１５７】
オスの Sprague-Dawley ラット（３００−３５０ｇ）を、無作為に３群に分けた：
（１）非処置（対照）
（２）ＬＰＳ処置
（３）ＬＰＳ＋ＴＡＦＩ阻害剤処置
【０１５８】
ＬＰＳ（０.５ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ）を受容すると割り当てられた動物を、バトロキソビン注射の３時間前に注射した。バトロキソビン注射の２０分前に、全動物をペントバルビタール（６５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）で麻酔し、塩水を満たしたカテーテルを、血液採取および薬物注射のために各々右頸動脈および左頸静脈に設置した。１２５Ｉ−フィブリノーゲン（１ｍＣｉ）を、バトロキソビン注射の１０分前に全動物に投与し、ＴＡＦｌ阻害剤（１０ｍｇ／ｋｇ）を受容すると割り当てられた動物をバトロキソビンの５分前に注射した。ラットをバトロキソビン注射の５または３０分後に殺した。
【０１５９】
本発明のＴＡＦＩ阻害剤である（２Ｓ）−２−（３−（アミノ）メチルフェニル）−３−（（（１Ｒ）−１−（３−フェニルプロピルスルホニル）アミノ−２−メチルプロピル）（ヒドロキシ）ホスフィノイル）プロパン酸トリフルオロアセテートを用い、このモデルで試験して、以下の結果が得られた：対照では、バトロキソビンの静脈内注射は、５分で循環している１２５Ｉの〜８０％の組織への迅速な移動を誘導した。５分でのＣＰＭ比の上昇により示される通り、血液から失われた１２５Ｉのかなりの部分が肺に入った。バトロキソビン注射の３０分後、失われたヨウ素の〜５０％が循環に戻り、肺のＣＰＭは５分での値の〜１０％に低下した。このことは、肺に蓄積したフィブリンの迅速な分解を示す。
【０１６０】
ＬＰＳ処置ラットでは、５分での血液の反応性は、組織に移動した１２５Ｉの部分に対する大きな影響を伴わず、対照動物の血液におけるものよりわずかに高かった。バトロキソビン注射の５分後、ＬＰＳ処置および対照のラットの肺において、放射活性の差異は見られなかった。しかしながら、高い肺のカウントを伴う血液の放射活性の有意な減少がＬＰＳ処置ラットにおいて３０分で検出された。このことは、線維素溶解が損なわれたことを示す。
【０１６１】
ＬＰＳ処置ラットに同時投与されたＴＡＦＩ阻害剤は、ＬＰＳ処置ラットと比べて血液または肺のいずれでも５分で放射活性の読み取りを変化させなかった。しかしながら、ＴＡＦＩ阻害剤は、ＬＰＳに誘導される血液ＣＰＭの回復を防止し、３０分での肺における１２５Ｉの保持をもたらした。実際に、対照およびＬＰＳ＋ＴＡＦＩ阻害剤処置ラットの肺のＣＰＭは、相互に３０分で差異がなかった。このことは、本発明のＴＡＦＩ阻害剤がＬＰＳに誘導される線維素溶解の減損の防止に有効であることを示す。
【国際調査報告】
2008536923.tif 000029
2008536923.tif 000030
2008536923.tif 000031