(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその誘導体（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８、Ｒ９、およびＲｘは明細書において定義されている通りである）、上述の化合物の製法、上述の化合物を含む医薬組成物および医薬品における上述の化合物の使用（ＥＰ１受容体アンタゴニスト）。2008525363.tif 000057
2008525363.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008525363.tif 000054
［式中：
ＸはＮであって、ＹはＣＨであるか、またはＸはＣＨであって、ＹはＮであり；
ＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＲ４ＣＯＲ７、テトラゾールまたはＣＨ２テトラゾールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたはＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
Ｒｘは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ４は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ５は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ６は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ７は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクリルオキシまたは置換されていてもよいアリールオキシであり；
Ｒ８は水素、フッ素またはアルキルであり；
Ｒ９は水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであり；
あるいは、Ｒ８とＲ９とは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１個までのヘテロ原子を含有してもよいシクロアルキル環を形成するか、またはＲ８とＲ９とは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成し；
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３またはフッ素から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素またはアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ１０とＲ１１とは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよい脂肪族複素環を形成する］で示される化合物またはその誘導体。
【請求項２】
ＺがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８およびＲ９が、各々、水素である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６またはテトラゾールである、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａが水素で、Ｒ２ｂがハロゲンであり、Ｚ置換基に対して１，４−位にあり、メチレンピリジル基に対して１，３−位にある、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＡ）：
【化２】
2008525363.tif 000055
［式中：
ＸはＮであり、ＹはＣＨであるか、またはＸはＣＨであり、ＹはＮであり；
Ｒ１はＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６またはテトラゾールであり；
Ｒ２はハロゲンであり；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒｘは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロシクリルまたは置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり；
Ｒ６は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルであり；および
ＱａおよびＱｂは、各々独立して、水素、ＣＨ３またはフッ素から選択される］
で示される化合物またはその誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
実施例１ないし４１の化合物またはその医薬上許容される誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸またはその医薬上許容される誘導体である、式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬担体および／または賦形剤とを一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
活性治療物質として用いるための、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
ＰＧＥ２のＥＰ１受容体との作用により媒介される症状を処理するのに用いるための、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
有効量の請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを含む、ＰＧＥ２のＥＰ１受容体との作用により媒介される症状を患っている哺乳動物を処理する方法。
【請求項１３】
疼痛、あるいは炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎障害を患っているヒトまたは動物の治療方法であって、有効量の請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛を患っているヒトまたは動物の治療方法であって、有効量の請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
ＰＧＥ２のＥＰ１受容体との作用により媒介される症状の治療用の医薬を製造するための、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１６】
疼痛、あるいは炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎障害などの症状の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１７】
炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛などの症状の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
2008525363.tif 000056
［式中、Ｐは保護基であり、Ｚ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは式（Ｉ）の化合物についての記載と同じ］
で示される化合物を、化合物：Ｒｘ−Ｌと反応させ、ここでＲｘは式（Ｉ）の化合物の記載と同意義であり、ＬはＣｌ、ＢｒまたはＯＨであり、要すればいずれかの順序で；
Ｒ１のある基をもう一つ別のＲ１基に変換し；および／または
脱保護を行い；および／または
その誘導体を形成することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジン化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物および医薬におけるそれらの使用、特に、ＰＧＥ２のＥＰ１受容体への作用により媒介される状態の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ１〜４、ＤＰ、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰ受容体を含むプロスタグランジン受容体は、ＣＯＸ−１／２活性化の下流にある生成物（プロスタグランジン類）（それぞれＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２ａ、ＰＧＩ２およびトロンボキサン）に対するエフェクタータンパク質である。ＮＳＡＩＤＳ（非ステロイド抗炎症薬）は無差別シクロオキシゲナーゼ阻害剤であって、これらのプロスタグランジン類のレベルを低下させる。このことは、その結果として、プロスタグランジン類のそれぞれの受容体への作用を低下させる。影響される受容体の数が比較的多いことを考慮すると、ＮＳＡＩＤＳの薬理作用は複雑である。
【０００３】
ＥＰ１は７回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰ受容体（ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４型）に対する親和性も有する。ＥＰ１受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に、炎症性、神経障害性および内臓の）、炎症、アレルギー活性、腎制御および胃もしくは腸粘液分泌に関連している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、今回、ＥＰ１受容体に高い親和性で結合する新規な化合物群を見い出した。これらの化合物は、ＥＰ１受容体のアンタゴニストである。
【０００５】
多数の報文がプロスタノイド受容体ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストの特性決定および治療適合性を記載している：「Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｆｏｌｃｏ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｍａｃｌｏｕｆ、およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６年、第１４章、１３７〜１５４頁、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ、１９９６年、１４巻、８３〜８７頁、および「Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９９年、７９巻（４）、１１９３〜１２６頁。Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４年、１１２巻、７３５〜７４０頁の論文は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が、マウス脊髄中でＥＰ１受容体サブタイプを通して異痛を、およびＥＰ２受容体とＥＰ３受容体とを通して痛覚過敏を起こさせることを示唆している。さらに、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００１年、１０７巻（３）、３２５頁の論文は、ＥＰ１ノックアウトマウスでは、痛覚感受性の応答が約５０％低下していることを示す。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａの２つの論文は、ＥＰ１受容体アンタゴニスト（ＯＮＯ−８７１１）が慢性狭窄傷害のラットモデルで痛覚過敏および異痛を低下させること（２００１年、９３巻、１０１２〜７頁）、ならびに同じアンタゴニストが手術後疼痛の齧歯動物モデルで機械的痛覚過敏を阻止すること（２００１年、９２巻、２３３〜２３８頁）を示した。Ｓ．Ｓａｒｋａｒらは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００３年、１２４巻（１）、１８〜２５頁において、過敏症のヒトモデルで内臓の痛みの治療におけるＥＰ１受容体アンタゴニストの有効性を示している。米国生理学会（１９９４年、２６７、Ｒ２８９〜Ｒ−２９４）において、ラットにおけるＰＧＥ２誘発高体温は主としてＥＰ１受容体を通して媒介されることが、複数の研究により示唆されている。
【０００６】
ＴＰ（ＴｘＡ２としても知られている）受容体は、内因性メディエーターであるトロンボキサンにより刺激されるプロスタノイド受容体サブタイプである。この受容体の活性化は、主としてその血小板凝集および平滑筋収縮効果により招来される種々の生理的作用を生じ、その結果、プロスタサイクリン受容体活性化による生理作用と拮抗する。
【０００７】
ＴＰ受容体は、ヒト腎臓中の糸球体および糸球体外の血管組織において同定された（Ｇ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ、１９９９年、５７巻、１７９〜１８８頁）。ＴＰ受容体の活性化は糸球体の毛細血管を収縮させて、糸球体の濾過速度を低下させ（Ｍ．Ｄ．Ｂｒｅｙｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２０００年、９巻、２３〜２９頁）、ＴＰ受容体アンタゴニストが、糸球体腎炎、真性糖尿病および敗血症における腎不全に対して有用であり得ることを示す。
【０００８】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支喘息の典型的な特有の特徴である気管支収縮、微小血管の透過性増大、粘膜浮腫形成および粘液分泌を誘発する（Ｔ．Ｏｂａｔａら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ、１９９４年、１２巻（１）、７９〜９３頁）。ＴＰアンタゴニストは、有望な喘息治療法として研究され、その成果は、例えば、経口で有効なセラトロダスト（ＡＡ−２４１４）である（Ｓ．Ｔｅｒａｏら、Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ、１９９９年、１１９巻（５）、３７７〜３９０頁）。ラマトロバンは、抗喘息性化合物として現在第ＩＩＩ相臨床試験を行っているもう一つのＴＰ受容体アンタゴニストである。
【０００９】
ＴＰ受容体におけるアンタゴニストは胃保護効果を有することが示されている。ラットでは、ＳＱ３３９６１およびＢＭ１３５０５が、タウロコール酸、アスピリンまたはインドメタシンにより誘発される胃の病変を阻止することが示されている（Ｅ．Ｈ．Ｏｇｌｅｔｒｅｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９２年、２６３巻（１）、３７４〜３８０頁）。
【００１０】
本発明のある化合物は、ＴＰ受容体における拮抗作用も示し、それゆえ、トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用により媒介される状態の治療に有用であることが示されている。そのような状態は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０３９８０７（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  ＆  Ｃｏ）で開示された状態を含み、呼吸器疾患、例えば、喘息など、アレルギー性疾患、男性勃起不全、血栓症、腎疾患および胃の病変を含む。
【００１１】
ＷＯ９６／０６８２２（１９９６年３月７日）、ＷＯ９６／１１９０２（１９９６年４月２５日）、ＥＰ７５２４２１−Ａ１（１９９７年１月８日）、ＷＯ０１／１９８１４（２００１年３月２２日）、ＷＯ０３／０８４９１７（２００３年１０月１６日）、ＷＯ０３／１０１９５９（２００３年１２月１１日）、ＷＯ２００４／０３９７５３（２００４年５月１３日）、ＷＯ２００４／０８３１８５（２００４年９月３０日）、ＷＯ２００５／０３７７８６（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９３（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０３７７９４（２００５年４月２８日）、ＷＯ２００５／０４０１２８（２００５年５月６日）、ＷＯ２００５／０５４１９１（２００５年６月１６日）、およびＷＯ２００５／１０８３６９（２００５年１１月１７日）に、プロスタグランジン媒介疾患の治療に有用とされる化合物が開示されている。
【００１２】
Ｐ．Ｌａｃｏｍｂｅらは、ヒトＥＰ１プロスタノイド受容体に対するリガンドとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（米国化学会第２２０回全国大会、米国、ワシントンＤＣ、２０００年８月２０〜２４日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅらは、ＥＰ１受容体のアンタゴニストとして、２，３−ジアリールチオフェンを開示した（第１８回国際医化学シンポジウム、デンマーク、コペンハーゲンおよびスウェーデン、Ｍａｌｍｏ、２００４年８月１５〜１９日）。Ｙ．Ｄｕｃｈａｒｍｅら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、１５巻（４）、１１５５頁にも２，３−ジアリールチオフェンが選択的ＥＰ１受容体アンタゴニストとして開示されている。
【００１３】
ＤＴ２６０２３４０Ａｌは、降圧剤およびドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤としてある種のベンジルピコリン酸誘導体を開示している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物
【００１５】
【化１】
2008525363.tif 000003
（式中、
ＸはＮであり、ＹはＣＨであるか、またはＸはＣＨであり、ＹはＮであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＲ４ＣＯＲ７、テトラゾールまたはＣＨ２テトラゾールであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールから各々独立に選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素、ハロ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシまたはＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され、
Ｒｘは、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアルキニル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロシクリルまたは所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり、
Ｒ４は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ５は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６は、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルオキシまたは所望により置換されていてもよいアリールオキシであり、
Ｒ８は、水素、フッ素またはアルキルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであり、
あるいは、Ｒ８とＲ９とは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択された１個以下のヘテロ原子を所望により含むシクロアルキル環を形成しているか、またはＲ８とＲ９とは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成しており、
ＱａおよびＱｂは、水素、ＣＨ３およびフッ素から各々独立に選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素またはアルキルから各々独立に選択され、あるいは、Ｒ１０とＲ１１とは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択された追加のヘテロ原子を所望により含む脂肪族複素環を形成している）
およびその誘導体を提供する。
【００１６】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に対する所望による置換基には、ＯＨ、ＣＯ２Ｒｙ、ＮＲｙＲｚ、（Ｏ）、ＯＣ１〜６アルキルまたはハロが含まれ、ここでＲｙおよびＲｚは水素およびＣ１〜６アルキルから各々独立に選択される。アルキル基は、１つまたは２つ以上の所望による置換基、例えば、５、４、３、または２個の所望による置換基により置換されていてよい。
【００１７】
基または基の一部としてのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分に対する所望による置換基は、所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【００１８】
ＺはＯであることが適当である。
【００１９】
Ｒ１はＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６またはテトラゾールであることが適当である。一態様において、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。
【００２０】
一態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、水素、ハロ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、またはＮＯ２を表す。
【００２１】
Ｒ２ａは水素であることが適当である。
【００２２】
Ｒ２ｂはハロゲン例えば塩素などから選択されることが適当である。
【００２３】
Ｒ２ｂは、置換基Ｚに対して１，４−に位置し、メチレンピリジル部分に対して１，３−に位置することが好ましい。
【００２４】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素、メチルまたはクロロから各々独立に選択されることが適当である。一態様において、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂは水素、クロロ、またはメチルである。他の態様においてＲ３ａおよびＲ３ｂは各々水素である。
【００２５】
ＸがＮであり、ＹがＣＨである一実施形態においては、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂはメチルであり、該メチル基はＲ１基に対してオルトに位置しない。
【００２６】
ＸまたはＹがＣＨであるとき、水素をＲ３ａまたはＲ３ｂにより置き換えることができる。
【００２７】
一実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。
【００２８】
一態様においては、ＸがＮであり、ＹがＣＨであるとき、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂは水素である。他の態様においては、ＸがＮであり、ＹがＣＨであるとき、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂはＣＨ３であり、Ｒ１基に対してパラ位にある炭素原子上に位置する。他の態様においては、ＸがＮであり、ＹがＣＨであるとき、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂはクロロであり、Ｒ１基に対してメタ位にある炭素原子上に位置する。
【００２９】
Ｒｘが所望により置換されていてもよいアルキルであるとき、この基はＣ３〜８アルキル、例えば、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−エチルブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチレン、シクロペンチルメチレン、およびシクロヘキシルメチレンなどであることが適当である。一態様において、アルキル基は非置換である。
【００３０】
Ｒｘが所望により置換されていてもよいアルケニルであるとき、この基はＣ３〜８アルケニル、例えば、２−メチル−２−プロペン−１−イルなどであることが適当である。一態様において、アルケニル基は非置換である。
【００３１】
Ｒｘが所望により置換されていてもよいアルキニルであるとき、この基はＣ３〜８アルキニルであることが適当である。
【００３２】
Ｒｘが、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロシクリルまたは所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであるとき、Ｒｘは、所望により置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいＣＨ２−二環式ヘテロシクリルまたは所望により置換されていてもよいＣＨ２−アリール、例えば所望により置換されていてもよいＣＨ２−フェニルなどを含むことが適当である。ＲｘがＣＨ２−フェニルであるとき、所望による置換基は、ＣｌおよびＦから各々独立に選択された１、２または３個の置換基を含む。
【００３３】
一態様において、Ｒｘは、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜８アルケニル、または所望により置換されていてもよいＣＨ２−フェニルを表す。
【００３４】
Ｒ４は水素およびＣ１〜６アルキルを含むことが適当である。一態様において、Ｒ４は水素またはＣ１〜３アルキルである。
【００３５】
Ｒ５は水素およびＣ１〜６アルキルを含むことが適当である。一態様において、Ｒ５は水素およびＣ１〜３アルキルである。
【００３６】
Ｒ６は、所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであることが適当である。一態様において、Ｒ６は、所望により置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである。
【００３７】
Ｒ６が所望により置換されていてもよいアリールであるとき、それは所望により置換されていてもよいフェニルであることが適当である。
【００３８】
Ｒ６がフェニルであるとき、適当な所望による置換基は、ハロゲン、例えばクロロおよびブロモなど、ＯＣ１〜４アルキル、およびＮＨＣＯＣ１〜４アルキルを含む。
【００３９】
一態様においてＲ６が所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであるとき、それは所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル、例えば、３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルなどである。
【００４０】
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはフェニルを含むことが適当である。
【００４１】
Ｒ８は水素を含むことが適当である。
【００４２】
Ｒ９は水素を含むことが適当である。
【００４３】
Ｑａは水素であることが適当である。
【００４４】
Ｑｂは水素であることが適当である。
【００４５】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）の化合物
【００４６】
【化２】
2008525363.tif 000004
（式中、
ＸはＮであり、ＹはＣＨであるか、またはＸはＣＨであり、ＹはＮであり、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６またはテトラゾールであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒｘは、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアルキニル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロシクリルまたは所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり、
Ｒ６は、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、および
ＱａおよびＱｂは、水素、ＣＨ３およびフッ素から各々独立に選択される）
およびその誘導体である。
【００４７】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に対する所望による置換基は、ＯＨ、ＣＯ２Ｒｙ、ＮＲｙＲｚ、（Ｏ）、ＯＣ１〜６アルキルまたはハロを含み、ここでＲｙおよびＲｚは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される。アルキル基は、１つまたは２つ以上の所望による置換基、例えば、５、４、３、または２個以下の所望による置換基により置換されていてよい。
【００４８】
基または基の一部としてのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分に対する所望による置換基は、所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【００４９】
一実施形態において、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。
【００５０】
一態様において、Ｒ２は塩素である。
【００５１】
Ｒ３は水素、クロロまたはメチル、特に水素であることが適当である。
【００５２】
ＸがＮであり、ＹがＣＨである一実施形態において、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ３ｂはメチルであり、メチル基はＲ１基に対してオルトに位置しない。
【００５３】
一実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。
【００５４】
ＸまたはＹがＣＨであるとき、水素をＲ３により置き換えることができる。
【００５５】
一態様において、ＸがＮであり、ＹがＣＨであるとき、Ｒ３は水素である。他の態様において、ＸがＮであり、ＹがＣＨであるとき、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ１基に対してパラ位にある炭素原子上に位置する。さらに他の態様において、ＸがＮであり、ＹがＣＨであるとき、Ｒ３はクロロであり、Ｒ１基に対してメタ位にある炭素原子上に位置する。
【００５６】
Ｒｘは、所望により置換されていてもよいＣ３〜８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３〜８アルケニル、所望により置換されていてもよいＣ３〜８アルキニル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであることが適当である。一態様において、Ｒｘは、所望により置換されていてもよいＣ３〜８アルキル、所望により置換されていてもよいＣ３〜８アルケニル、または所望により置換されていてもよいＣＨ２−フェニルである。さらに他の態様において、Ｒｘは、Ｃ３〜８アルキル、Ｃ３〜８アルケニル、または所望により置換されていてもよいＣＨ２−フェニルである。さらに特別な態様において、Ｒｘは所望により置換されていてもよいＣＨ２−フェニルである。
【００５７】
Ｒｘが置換されたＣＨ２−フェニルであるときの所望による置換基は、ＣｌまたはＦから各々独立に選択された１、２または３個の置換基を含む。さらに特別には、Ｒｘが置換されたＣＨ２−フェニルであるとき、フェニル基はメチレン部分に対して４−位で塩素原子により、またメチレン部分に対して２−位でフッ素原子によって所望により置換されていてもよい。
【００５８】
Ｒ６は、所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、または所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであることが適当である。Ｒ６がフェニルであるときの適当な所望による置換基は、ハロゲン、例えば、クロロおよびブロモなど、ＯＣ１〜４アルキル、およびＮＨＣＯＣ１〜４アルキルを含む。一態様においてＲ６が所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであるとき、それは所望により置換されていてもよいイソオキサゾリル、例えば３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルなどである。
【００５９】
ＱａおよびＱｂは各々水素であることが適当である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
さらに特別の態様において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）の化合物
（式中、
ＸおよびＹはＣＨであり、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６またはテトラゾールであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒｘは、アルキル、アルケニル、または１つもしくは２つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよいＣＨ２−アリールであり、
Ｒ６は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで、アリールおよびヘテロシクリル基上の所望による置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される）
およびその誘導体である。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。
【００６２】
他の実施形態において、Ｒ２は塩素である。
【００６３】
さらなる実施形態において、Ｒｘは、１つまたは２つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよい−ＣＨ２−アリール基、特に、１つまたは２つ以上のハロゲン原子により所望により置換されていてもよい−ＣＨ２−フェニル基を表す。
【００６４】
さらにより特別には、Ｒｘは、ＣｌおよびＦから各々独立に選択された１、２または３個のハロゲン原子により置換されたＣＨ２−フェニルを表す。より特別には、Ｒｘが置換されたＣＨ２−フェニルであるとき、該フェニル基は、メチレン部分に対して４−位で塩素原子により、またメチレン部分に対して２−位でフッ素原子によって所望により置換されていてもよい。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、実施例１から４１の化合物およびその誘導体を含む。
【００６６】
一実施形態において、本発明の化合物は
５−［（５−クロロ−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピリジンカルボン酸；
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−フェニル）メチル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−フェニル）メチル］−Ｎ−｛［４−メトキシフェニル］スルホニル｝−２−ピリジン−カルボキサミド；
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸；および／または
６−（｛５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−ピリジンカルボン酸
を含まない。
【００６７】
より特別の実施形態において、本発明の化合物は
５−［（５−クロロ−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピリジンカルボン酸；
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−フェニル）メチル］−Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−２−ピリジンカルボキサミド；および／または
６−（｛５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−ピリジンカルボン酸
を含まない。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の一例は、６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸またはその誘導体、特に薬学的に許容可能なその誘導体である。薬学的に許容可能な誘導体は、ナトリウム、メタンスルホン酸またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トロメタモール）で形成される塩を含む。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）、塩の溶媒和物（水和物を含む）、エステルおよび多形を含む。式（Ｉ）の化合物の誘導体は、薬学的に許容可能な誘導体を含む。
【００７０】
本発明が、式（Ｉ）の全ての異性体およびそれらの薬学的に許容可能な誘導体を包含し、全ての幾何異性、互変異性および光学異性形態、およびそれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含むことは理解されるべきである。複数のキラル中心が式（Ｉ）の化合物中に存在する場合に、本発明は、全ての可能なジアステレオ異性体を、それらの混合物を含めて、発明の範囲内に含む。異なる異性体形は従来法により一方を他方から分離すなわち分割することができ、あるいは、如何なる与えられた異性体も従来の合成方法により、すなわち立体特異的合成すなわち不斉合成により得ることができる。
【００７１】
本発明は、天然に通常見出される原子質量すなわち質量数と異なる原子質量すなわち質量数を有する原子により１つまたは２つ以上の原子が置き換えられていることを除いて、式（Ｉ）の化合物と同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物中に導入することができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００７２】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な誘導体（例えば塩）は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位体が導入された化合物は薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。３Ｈおよび１４Ｃは、それらの調製の容易さおよび検出能により有用と考えられている。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子断層撮影法）において有用と考えられ、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）において有用と考えられ、全て脳撮像において有用と考えられる。２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から生ずる或る治療上の利点、例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏの半減期または減少した投薬必要量をもたらし、それゆえ、いくつかの状況において有用と考えられる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬を容易に入手し得る同位体標識試薬で置き換えることにより、以下のスキームでおよび／または実施例で開示した手順を実施することにより、通常は調製することができる。
【００７３】
本明細書においては、特に断らない限り、次の定義が使用される。
【００７４】
用語「薬学的に許容可能な誘導体」は、受容者に投与したときに、式（Ｉ）の化合物を（直接的にまたは間接的に）提供できる式（Ｉ）の化合物、または任意の他の化合物の如何なる薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、または塩もしくはエステルの溶媒和物をも意味する。一態様において、用語「薬学的に許容可能な誘導体」は、任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を意味する。別の態様において、用語「薬学的に許容可能な誘導体」は、任意の薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００７５】
薬学的用途にとって、上で言及した誘導体は、薬学的に許容可能な誘導体であろうが、他の誘導体が、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な誘導体の調製に用途を見出すことができることは理解されるであろう。
【００７６】
薬学的に許容可能な塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に記載されたものを含む。用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容可能な塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導された塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩等を含む。薬学的に許容可能な有機塩基から誘導された塩は、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に生ずる置換アミンを含む置換アミン、および環状アミンの塩を含む。特別の薬学的に許容可能な有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、トロメタモール）等が含まれる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂などから形成することもできる。本発明の化合物が塩基性のときは、無機および有機酸を含む薬学的に許容可能な酸から塩を調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形または非結晶形で調製することができ、所望により水和または溶媒和させることができる。本発明は、その範囲に、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含む化合物を含む。
【００７８】
適当な溶媒和物は、水和物などの薬学的に許容可能な溶媒和物を含む。
【００７９】
溶媒和物には、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。
【００８０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
【００８１】
基または基の一部としての用語「アルキル」は、直鎖の、分岐した、または環状のアルキル基またはそれらの組合せを意味する。本明細書において前に定義されていない限り、アルキルの例には、Ｃ１〜８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルまたはそれらの組合せ、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロヘキシルメチレンおよびシクロペンチルメチレンなどが挙げられる
【００８２】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、１つの環中に８個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味する。
【００８３】
用語「アルケニル」は、指示された数の炭素原子の、炭素と炭素の二重結合を少なくとも１つ有する直鎖のまたは分岐した構造およびそれらの組合せを意味し、その際、水素を、追加的な炭素炭素二重結合により置き換えることができる。例えば、Ｃ３〜８アルケニルは２−メチル−２−プロペニル等を含む。
【００８４】
用語「アルキニル」は、指示された数の炭素原子の、炭素と炭素の三重結合を少なくとも１つ有する直鎖のまたは分岐した構造およびそれらの組合せを意味する。例えば、Ｃ３〜８アルキニルはプロピニル等を含む。
【００８５】
基または基の一部としての用語「アルコキシ」は、直鎖の、分岐鎖の、または環状のアルコキシ基を意味する。本明細書において前に定義されていない限り、「アルコキシ」には、Ｃ１〜８アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシなどが含まれる。一態様において、「アルコキシ」はＣ１〜６アルコキシである。
【００８６】
基または基の一部としての用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素もしくはイオウから選択された１から４個のヘテロ原子を含み、置換されていないか、または、例えば３個以下の置換基、好ましくは１つもしくは２つの置換基により置換された芳香族または非芳香族の５もしくは６員環を意味する。５員複素環の例には、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、およびテトラゾールが挙げられる。６員複素環の例には、ピラン、テトラヒドロピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、およびトリアジンが挙げられる。
【００８７】
基または基の一部としての用語「ヘテロシクリルオキシ」は、「−Ｏ−ヘテロシクリル」基を指し、用語「ヘテロシクリル」は上で定義された通りである。
【００８８】
基または基の一部としての用語「脂肪族ヘテロシクリル」は、窒素、酸素もしくはイオウから選択された１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、置換されていないか、または、例えば３個以下の置換基、好ましくは１つもしくは２つの置換基により置換された脂肪族の５もしくは６員環を意味する。
【００８９】
基または基の一部としての用語「アリール」は、５もしくは６員芳香環、例えば、フェニル、または、環の少なくとも１つが芳香族、例えばナフチルである、７ないし１２員二環式環系を意味する。アリール基は、１つまたは２つ以上の置換基、例えば、４、３または２個以下の置換基によって所望により置換されていてもよい。アリール基はフェニルであることが好ましい。
【００９０】
基または基の一部としての用語「アリールオキシ」は、「−Ｏ−アリール」基を指し、用語「アリール」は上で定義した通りである。
【００９１】
基または基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、単環式５もしくは６員芳香環または上記の単環式５もしくは６員芳香環を２つ含む縮合２環式芳香環系を指す。これらのヘテロアリール環は、窒素、酸素またはイオウから選択された１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子をＮ−オキシド、酸化されたイオウおよび２つの酸素に酸化されたイオウで置き換えることもできる。ヘテロアリール基は、１つまたは２つ以上の置換基、例えば、３個以下または２個以下の置換基によって所望により置換することができる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」の例には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
【００９２】
用語「二環式ヘテロシクリル」は、本明細書で使用するとき、酸素、窒素およびイオウから各々選択されたヘテロ原子を４個以下、好ましくは１つまたは２つ含む縮合二環式芳香族または非芳香族二環式ヘテロシクリル環を意味する。各環は４から７個、好ましくは５または６個の環原子を有することができる。二環式ヘテロ芳香族環系は炭素環式環を含むことができる。二環式ヘテロシクリル基の例には、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリル、ベンズトリアゾリルまたはナフチリジニルが挙げられる。
【００９３】
ヘテロ原子窒素がアルキル基中の炭素原子を置き換えているとき、または窒素がヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくは二環式ヘテロシクリル基中に存在しているとき、該窒素原子は、適宜、水素およびＣ１〜８アルキル、好ましくは、水素およびＣ１〜６アルキルから選択された１つまたは２つの置換基、さらに好ましくは水素により置換されるであろう。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、次のスキームおよび実施例に示すようにして調製することができる。次のプロセスは本発明の他の態様を形成する。
【００９５】
例えば、Ｒ１がＣＯ２Ｈである今後（ＩＢ）と称する式（Ｉ）の化合物は、下のスキームＩに示した一般経路により調製することができる。
【００９６】
【化３】
2008525363.tif 000005
ここで、Ｌ１およびＬ２は、例えば臭素およびヨウ素から選択されたハロ基であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８、Ｒ９、およびＲｘは式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、ＰおよびＰ１は保護基である。
【００９７】
式（ＩＢ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りのＲｘの適当な供給源との反応により式（ＩＩ）の中間体から調製することができる。Ｒｘの適当な供給源には、ＲｘＯＨ、ＲｘＢｒ、ＲｘＯＴｓおよびＲｘＯＭｓが含まれる。Ｒｘの供給源がＲｘＢｒであるときの適当な反応条件は、適当な溶媒例えばアセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、塩基例えば炭酸カリウムなどの存在下で加熱し、続いて保護基Ｐを除去することを含む。あるいは、式（ＩＢ）の化合物は、光延の条件下に（Ｐｈ３Ｐ／アゾジカルボン酸ジイソプロピル）（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、４０巻、９３５頁（１９６７年）、Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｙ．Ｙａｍａｄａ、同誌２３８０頁）ＲｘＯＨと反応させ、続いて保護基Ｐを除去することにより調製することができる。
【００９８】
適当な保護基は当業者に知られているであろう。ＰはＣ１〜４アルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルである。
【００９９】
適当な脱保護法は当業者に知られているであろう。対応するカルボン酸を生ずるエステルの脱保護条件は当業者に知られていて、溶媒例えばアルコール中で、適当な塩基例えば水酸化ナトリウムの存在下で加熱することを含む。
【０１００】
式（ＩＩ）の化合物を生ずる、式（ＩＩＩ）と化合物の式（ＩＶ）の化合物との反応のための適当な条件は、式（ＩＶ）の化合物を適当な溶媒例えばテトラヒドロフラン中で活性亜鉛により処理して、生ずる反応剤を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物に加えることを含む。
【０１０１】
ＺがＯであるとき、Ｐ１はベンジルであることが適当である。保護基Ｐの除去は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でメタンチオール酸ナトリウムと共に加熱することにより達成することができる。当業者は、この手順の結果、Ｐ基の消失も起こり得ることを認識するであろう。保護基は従来の手段により置き換えることもできる。
【０１０２】
あるいは、Ｒ１がＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物（式（ＩＢ）の化合物）は、スキームＩＩに示された一般経路により調製することができる。
【０１０３】
【化４】
2008525363.tif 000006
ここで、Ｐは保護基（例えばメチルまたはエチル）、Ｌは離脱基（例えばＢｒ）、Ｌ３は活性化基、例えば、ボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｌ４は離脱基（例えばＣｌ）であり、またＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ８、Ｒ９、およびＲｘは、式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである。
【０１０４】
式（ＩＢ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体と式（ＶＩＩ）の中間体との反応により調製することができる。式（ＶＩＩ）の中間体はボロン酸［Ｌ３はＢ（ＯＨ）２］またはボロン酸エステル［Ｌ３は例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン］であることが適当である。式（ＶＩ）の化合物のＬ４はクロロであることが適当である。（ＶＩＩ）がボロン酸またはボロン酸エステルであり、式（ＶＩ）の化合物のＬ４がクロロであるとき、適当な反応条件は、適当な溶媒系（例えば、１：１から１５：１のトルエン／エタノール）中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩基例えば炭酸カリウムの存在下で中間体を加熱し、続いて保護基Ｐを除去することを含む。
【０１０５】
Ｌ３がＢ（ＯＨ）２であるとき、式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の対応するヨードベンゼンから、不活性雰囲気中無水の条件下にテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で、臭化イソプロピルマグネシウム、続いてホウ酸トリメチルで処理することにより、従来法によって調製することができる。Ｌ３がボロン酸エステルであるとき、式（ＶＩＩ）の中間体は、同様な条件下に、ホウ酸トリメチルの代わりに、例えばイソプロピルテトラメチルジオキサボロランを使用して調製することができる。
【０１０６】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えば、式（ＸＩ）の化合物とＲｘＬとの反応により調製することができる。適当な反応条件は、適当な溶媒例えばアセトン中で塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下でこれらの化合物を一緒に加熱することを含む。ＺがＳＯまたはＳＯ２であるときには、アルキル化工程はＺがＳであるときに実施され、次にイオウが、合成における適当な段階で従来の手段により必要とされる酸化状態に酸化されることを、当業者は理解するであろう。
【０１０７】
Ｌ４がクロロである場合、式（ＶＩ）の中間体は、例えば、式（ＩＸ）の対応するヒドロキシ中間体から調製することができる。適当な反応条件は、式（ＩＸ）の化合物を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で塩化チオニルと反応させることを含む。
【０１０８】
Ｒ１がＣＯ２Ｈ以外である式（Ｉ）の化合物をカルボン酸（ＩＢ）から誘導することができることは、当業者には認識されるであろう。Ｒ１がアシルスルホンアミドである化合物は、例えば、酸塩化物を形成させるなどして（例えば、カルボン酸と塩化チオニルとの反応により）カルボン酸を活性化し、続いてスルホンアミドと反応させることによりそれぞれ調製することができる。他の誘導体は、クルチウス反応を使用し（Ｐ．Ａ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．３巻、３３７〜４４９頁（１９４６年）およびＪ．Ｈ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ、Ｒ．Ｊ．Ｓｌｏｃｏｍｂｅ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．４３巻、２０５頁（１９４８年））、続いて、生じたカルバメートを脱保護して酸塩化物などのカルボン酸誘導体と反応させることにより得ることができる。メチレン基がピリジン環とカルボン酸基との間に挿入された化合物は、アーントアイシュタート反応を使用し（Ｆ．Ａｒｎｄｔ、Ｂ．Ｅｉｓｔｅｒｔ、Ｂｅｒ．６８巻、２００頁（１９３５年）、Ｗ．Ｅ．Ｂａｃｈｍａｎｎ、Ｗ．Ｓ．Ｓｔｒｕｖｅ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１巻、３８〜６２頁（１９４２年）、Ｇ．Ｂ．Ｇｉｌｌ、Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．３巻、８８８〜８８９頁（１９９１年）、Ｔ．Ａｏｙａｍａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２１巻、４４６１頁（１９８０年））を使用して調製することができる。テトラゾールは、カルボン酸を、例えば塩化スルホニルと次にアンモニアとの反応により第１級アミドに変換し、続いて、例えばオキシ塩化リン中で加熱することによりアミドを脱水してニトリルにし、次にアジドと反応させることにより、カルボン酸から形成させることができることは、当業者により認識されるであろう。
【０１０９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０１１０】
【化５】
2008525363.tif 000007
（式中、
ＸはＮであり、ＹはＣＨであるか、またはＸはＣＨであり、ＹはＮであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＲ４ＣＯＲ７、テトラゾールまたはＣＨ２テトラゾールであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールから各々独立に選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素、ハロ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシまたはＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され、
Ｒｘは、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアルキニル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロシクリルまたは所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり、
Ｒ４は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ５は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６は、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルオキシまたは所望により置換されていてもよいアリールオキシであり、
Ｒ８は水素、フッ素またはアルキルであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであり、
あるいは、Ｒ８とＲ９とは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択された１個以下のヘテロ原子を所望により含むシクロアルキル環を形成しているか、またはＲ８とＲ９とは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成していてもよく、
ＱａおよびＱｂは、水素、ＣＨ３およびフッ素から各々独立に選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素またはアルキルから各々独立に選択され、あるいは、Ｒ１０とＲ１１とは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択された追加のヘテロ原子を所望により含む脂肪族複素環を形成していてもよい）
またはその誘導体の調製方法であって、
式（ＩＩ）の化合物
【０１１１】
【化６】
2008525363.tif 000008
（Ｐは、保護基であり、Ｚ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは式（Ｉ）の化合物に対し上で定義された通りである）
をＲｘ−Ｌ（Ｒｘは式（Ｉ）の化合物に対し上で定義された通りであり、ＬはＣｌ、ＢｒまたはＯＨである）
と反応させ、
必要とあれば、また任意の順序で１つのＲ１基を他のＲ１基に変換し、および／または
脱保護を行い、および／または
その誘導体を形成させること
を含む方法も提供する。
【０１１２】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に対する所望による置換基は、ＯＨ、ＣＯ２Ｒｙ、ＮＲｙＲｚ、（Ｏ）、ＯＣ１〜６アルキルまたはハロを含み、ここでＲｙおよびＲｚは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される。アルキル基は１つまたは２つの所望による置換基、例えば５、４、３、または２個以下の所望による置換基により置換することができる。
【０１１３】
基または基の一部としてのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【０１１４】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０１１５】
【化７】
2008525363.tif 000009
（式中、
ＸはＮであり、ＹはＣＨであるか、またはＸはＣＨであり、ＹはＮであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＲ４ＣＯＲ７、テトラゾールまたはＣＨ２テトラゾールであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロ、ＣＮ、ＳＯ２アルキル、ＳＲ５、ＮＯ２、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールから各々独立に選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素、ハロ、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルコキシまたはＮＲ１０Ｒ１１から各々独立に選択され、
Ｒｘは、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいアルキニル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−ヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−二環式ヘテロシクリルまたは所望により置換されていてもよいＣＱａＱｂ−アリールであり、
Ｒ４は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ５は水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６は、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアルコキシ、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルオキシまたは所望により置換されていてもよいアリールオキシであり、
Ｒ８は、水素、フッ素またはアルキルであり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはアルキルであり、
あるいは、Ｒ８とＲ９とは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択された１個以下のヘテロ原子を所望により含むシクロアルキル環を形成しているか、またはＲ８とＲ９とは、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボニル基を形成していてもよく、
ＱａおよびＱｂは、水素、ＣＨ３およびフッ素から各々独立に選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素またはアルキルから各々独立に選択され、あるいは、Ｒ１０とＲ１１とは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含む脂肪族複素環を形成していてもよい）
またはその誘導体の調製方法であって、
式（ＶＩＩ）の化合物
【０１１６】
【化８】
2008525363.tif 000010
（式中、Ｌ３は離脱基であり、Ｚ、Ｒｘ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂは式（Ｉ）の化合物に対して上で定義した通りである）
を、式（ＶＩ）の化合物
【０１１７】
【化９】
2008525363.tif 000011
（式中、Ｐは保護基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは式（Ｉ）の化合物に対して上で定義した通りであり、Ｌ４は離脱基である）
と反応させ、
必要とあれば、また任意の順序で
１つのＲ１基を他のＲ１基に変換し、および／または
脱保護を行い、および／または
その誘導体を形成させること
を含む方法も提供する。
【０１１８】
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基に対する所望による置換基は、ＯＨ、ＣＯ２Ｒｙ、ＮＲｙＲｚ、（Ｏ）、ＯＣ１〜６アルキルまたはハロを含み、ここでＲｙおよびＲｚは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される。アルキル基は１つまたは２つの所望による置換基、例えば５、４、３、または２個以下の所望による置換基により置換することができる。
【０１１９】
基または基の一部としてのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分に対する所望による置換基は、所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
【０１２０】
ＬがＯＨ、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒｘが式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである式Ｒｘ−Ｌの化合物は市販であるか、または市販で入手し得る化合物の知られた変形により容易に調製することができる。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）の化合物
【０１２２】
【化１０】
2008525363.tif 000012
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｌ２はハロ、例えばＢｒまたはＣｌであり、Ｐは保護基である）
は市販であるか、または市販で入手し得る中間体からの知られた変形により容易に作製することができる。
【０１２３】
式（Ｖ）の化合物
【０１２４】
【化１１】
2008525363.tif 000013
（式中、Ｐ１は保護基であり、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ８、およびＲ９、は式（Ｉ）の化合物に対して上で定義した通りである）
は市販であるか、または市販の中間体から、下の実施例に記載した方法などの従来法により調製することができる。例えば、２−（ヒドロキシメチル）フェノールの調製方法はＷ．Ａ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６８年、３３巻、３２９７〜３３０６頁に記載されている。
【０１２５】
式（ＩＸ）の化合物
【０１２６】
【化１２】
2008525363.tif 000014
（Ｘ、Ｙ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは式（Ｉ）の化合物に対して上で定義した通りであり、Ｐは保護基である（例えばメチルまたはエチル））
は当業者に知られている従来の方法により調製することができる。Ｒ８およびＲ９が両方とも水素であるとき、式（ＩＸ）の化合物は、対応するピリジンジカルボン酸エステルから、エタノールなどの適当な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム処理することにより調製することができる。ピリジンジカルボン酸エステルは市販されているか、または市販の中間体から従来の方法により調製することができる。例えば、ピリジンジカルボン酸をエタノールなどの適当なアルコール中で濃硫酸で処理することにより、ピリジンジカルボン酸エステルを調製することができる。
【０１２７】
式（ＸＩ）の化合物
【０１２８】
【化１３】
2008525363.tif 000015
（Ｚ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは式（Ｉ）の化合物に対して上で定義した通りである）
は市販されているか、または市販されている出発原料から当業者に知られている従来の方法により調製することができる。例えばヨードフェノールは、対応するアニソールをジクロロメタンなどの適当な溶媒中で三臭化ホウ素処理することにより調製することができる。適当なアニソールは市販されている。
【０１２９】
任意の反応中間体および式（Ｉ）の化合物中の或る置換基は、当業者に知られた従来の方法により、他の置換基に変換することができる。そのような変形の例には、エステルの加水分解およびカルボン酸のエステル化が挙げられる。そのような変形は当業者に周知であり、例えばＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ  ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。
【０１３０】
上の手順の中に、実施中に或る反応性置換基を保護することが必要になるものがあり得ることは、当業者に認識されるであろう。当業者は、保護基がいつ必要になるか認識するであろう。標準的保護および脱保護技法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ（１９８１年）に記載されているものなどを使用することができる。例えば、カルボン酸基はエステルとして保護することができる。そのような基の脱保護は当業者に知られた従来の方法を使用して達成される。保護基を従来の方法により交換することができることは認識されるであろう。
【０１３１】
本発明の化合物はＥＰ１受容体に結合し、この受容体のアンタゴニストである。それゆえ、これらの化合物はＰＧＥ２のＥＰ１受容体に対する作用に媒介される状態を治療するのに有用と考えられる。
【０１３２】
ＰＧＥ２のＥＰ１受容体に対する作用に媒介される１つの状態は疼痛であり、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格通、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、片頭痛関連の疼痛、緊張性頭痛および群発性頭痛、機能性腸疾患に関連する疼痛、腰部頚部の疼痛、捻挫挫傷に関連する疼痛、交感神経依存性疼痛、筋炎、インフルエンザまたは感冒などの他のウィルス感染に関連する疼痛、リウマチ熱に関連する疼痛、心筋虚血に関連する疼痛、手術後疼痛、頭痛、歯痛および月経困難症が含まれる。
【０１３３】
慢性関節痛状態には、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎が含まれる。
【０１３４】
機能性腸疾患に関連する疼痛には、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が含まれる。
【０１３５】
神経障害性疼痛症候群には、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、多発性硬化症の疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性状態の結果生ずる疼痛が含まれる。さらに、神経障害性疼痛状態には、「しびれてじんじんする感じ」などの通常は痛くない感覚に関連する苦痛（感覚異常および知覚異常）、接触に対する増大した感受性（知覚過敏）、無害性刺激に続く有痛性感覚（動的、静的、熱または冷異痛）、有害性刺激に対する増大した感受性（熱、冷、機械的痛覚過敏）、刺激除去後に持続する疼痛感覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠損もしくは欠乏（痛覚鈍麻）が含まれる。
【０１３６】
ＰＧＥ２のＥＰ１受容体に対する作用に媒介される他の状態には、発熱、炎症、免疫疾患、異常血小板機能疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、不能症すなわち勃起不全、異常骨代謝もしくは再吸収に特徴づけられる骨疾患、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流動力学的副作用、心臓血管疾患、神経変性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴り、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えばエタノール）、精神刺激薬（例えばコカイン）およびニコチンなどの依存誘発剤への依存症、Ｉ型糖尿病の合併症、腎不全、肝不全（例えば肝炎、肝硬変）、胃腸不全（例えば下痢）、結腸癌、過敏性膀胱および切迫尿失禁が含まれる。
【０１３７】
炎症性状態には、皮膚状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬など）、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性障害（例えば結膜炎）などの眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好者病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、胃腸管疾患（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、天然痘様胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）、臓器移植ならびに血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群など炎症性成分の関係する他の状態が含まれる。
【０１３８】
免疫疾患には、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が含まれる。式（１）の化合物はＨＩＶ感染の潜伏期を延長するのにも有効である。
【０１３９】
異常な骨代謝または再吸収に特徴づけられる骨疾患には、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨転移のあるまたはない悪性腫瘍の高カルシウム血症、リウマチ様関節炎、歯周病、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症、結石症（特に尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が含まれる。
【０１４０】
心臓血管疾患には、高血圧または心筋虚血、機能的または構造的静脈不全、静脈瘤治療、痔核、および動脈圧の顕著な降下を伴うショック状態（例えば敗血症ショック）が含まれる。
【０１４１】
神経変性疾患には、認知症、特に変性性認知症（老年認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン病を含む）、血管性認知症（多重梗塞型認知症を含む）ならびに頭蓋内占拠性病変に関連する認知症、外傷、感染および関連状態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症、および加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢性記憶障害が含まれる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、神経保護の治療に、および脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷等などの損傷に続く神経変性の治療にも有用と考えられる。
【０１４３】
１型糖尿病の合併症には、微小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが含まれる。
【０１４４】
腎不全には、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が含まれる。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は、利尿作用のある薬剤を調製するためにも有用と考えられる。
【０１４６】
特に断らない限り、治療への言及は、確立された症状の治療と予防的治療との両方を含むと理解されるべきである。
【０１４７】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体を、ヒトのまたは獣医学の医薬に使用するために提供する。
【０１４８】
本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体を、ＰＧＥ２のＥＰ１受容体に対する作用により媒介される状態の治療に使用するために提供する。
【０１４９】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、ＰＧＥ２のＥＰ１受容体に対する作用により媒介される状態を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１５０】
本発明のさらなる態様により、本発明者らは、疼痛、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎疾患を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１５１】
本発明のなおさらなる態様により、本発明者らは、炎症性疼痛、神経障害性疼痛または内臓痛を患うヒトまたは動物対象を治療する、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１５２】
本発明の他の態様により、本発明者らは、ＰＧＥ２のＥＰ１受容体に対する作用により媒介される状態の治療の医薬の製造ために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体の使用を提供する。
【０１５３】
本発明の他の態様により、本発明者らは、疼痛、炎症性、免疫性、骨、神経変性または腎疾患などの状態の治療または予防のための医薬の製造のために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体の使用を提供する。
【０１５４】
本発明の他の態様により、本発明者らは、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛などの状態の治療または予防のための医薬の製造のために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体の使用を提供する。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能なその誘導体は、医薬組成物の形態で便利に投与される。そのような組成物は、１つまたは２つ以上の生理学的に許容可能な担体または賦形剤と混合して従来の様式で使用するために便利に提供することができる。
【０１５６】
したがって、本発明の他の態様により、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０１５７】
ヒトの治療のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体の、提案される日間用量は、０．０１から８０ｍｇ／ｋｇ体重、より特別には１日当たり０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、単回のまたは分割した、例えば、１日１から４回の用量として投与することができる。成人のための用量範囲は、通常８から４０００ｍｇ／日、より特別には２０から１０００ｍｇ／日など８から２０００ｍｇ／日、例えば、３５から２００ｍｇ／日である。
【０１５８】
受容者、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、使用される容量は、患者の年齢および性、治療される詳細な状態およびその重症度、ならびに投与経路を含む多数の要因に依存するであろう。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能なその誘導体は、任意の適当な様式で投与するために剤形化することができる。それらは、吸入による投与または経口、局所、経皮または非経口投与のために剤形化することができる。医薬組成物は、それが、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能なその誘導体の制御された放出を達成できるような形態にすることができる。
【０１６０】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、許容可能な賦形剤と共に従来の手段により調製された錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、散剤、溶液剤、シロップ剤または懸濁液剤の形態をとることができる。
【０１６１】
経皮投与のためには、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で与えることができる。
【０１６２】
非経口投与のためには、医薬組成物は、注射または連続注入（例えば、静脈内、血管内または皮下に）として与えることができる。組成物は、懸濁液剤、溶液剤または油性もしくは水性媒体中のエマルジョンなどの形態をとることができ、また懸濁、安定および／または分散剤などの調剤用薬剤含むことができる。注射による投与のために、好ましくは添加された保存剤と共に、これらは単位用量提供または複数回投与提供の形態をとることができる。あるいは、非経口投与のために、有効成分は、適当な媒体で再構成するための散剤形態をしていてもよい。
【０１６３】
本発明の化合物は、デポー製剤として剤形化することもできる。そのような長く作用する剤形は埋め込みにより（例えば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーのもしくは疎水性の材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として剤形化することができる。
【０１６４】
本発明で使用するＥＰ１受容体化合物は、他の治療剤と併用することができる。例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、ＣＯＸ−１８９または２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（ＷＯ９９／０１２９３０）などのＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ（疾患改善抗リウマチ薬）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ラモトリジンなどのナトリウムチャンネル遮断薬；グリシン受容体アンタゴニストなどのＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体変調剤；ゲバペンチンおよびプレゲバリンなどの電位開口型カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対するリガンド；アミトリプチリンなどの三環式抗鬱剤；ニューロン安定化抗てんかん薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタンなどの５ＨＴ１アゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタンなど；ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体変調剤；グルタミン酸受容体変調剤、例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプの変調剤；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アゴニストおよびＥＰ２アゴニスト；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラディキニン受容体リガンド；バニロイド受容体リガンド；およびＰ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ７またはＰ２Ｘ４／７に対するアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンドなどである。化合物が他の治療剤と併用されるとき、化合物は任意の便利な経路により順次または同時のいずれかで投与することができる。
【０１６５】
追加するＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、第５，６３３，２７２号、第５，４６６，８２３号、第６，３１０，０９９号および第６，２９１，５２３号、ならびに国際特許公開ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４に開示されている。
【０１６６】
したがって、さらなる態様において、本発明は式（１）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体をさらなる治療剤または作用剤と一緒に含む組合せを提供する。
【０１６７】
上で言及した組合せは、医薬剤形の形態で使用するために便利に提供することができ、したがって薬学的に許容可能な担体または賦形剤と一緒にした、上で規定された組合せを含む医薬剤形は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬剤形にして順次または同時のいずれかで投与することができる。
【０１６８】
式（１）の化合物または薬学的に許容可能なその誘導体を、同じ疾患状態に対して有効な第２の治療剤と併用するとき、各化合物の用量は化合物を単独で使用するときの用量と異なってよい。当業者は適当な用量を容易に理解するであろう。
【０１６９】
ＥＰ１受容体への活性に加えて、本発明の或る化合物および薬学的に許容可能なその誘導体は、ＴＰ受容体との拮抗作用を示し、それゆえ、トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用に媒介される状態を治療する際に有用であることが示される。トロンボキサンのＴＰ受容体に対する作用に媒介される状態には、腎疾患、喘息、または胃の病変が含まれる。
【０１７０】
或る状況においては、ＴＰ受容体との拮抗作用を示す化合物をＥＰ１受容体との拮抗作用を示す化合物と組み合わせて投与することが有利であり得ることが予想される。
【０１７１】
本発明の或る化合物は、ＥＰ３に対してよりもＥＰ１に対して選択的である。
【０１７２】
本発明の化合物について、毒物学的影響は現在のところ観察されていない。
【０１７３】
限定することなく特許および特許出願を含む、本明細書で挙げた全ての出版物を、恰も各個々の出版物が完全に説明されたように具体的および個々に本明細書に参照により組み込まれて個別に示されたように、参照により本明細書に組み込む。
【０１７４】
次の限定はしない実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製を例示する。
【実施例】
【０１７５】
略号
ＡｃＯＨ（酢酸）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチル、エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ／ＭＤＣ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（自動精製ＬＣＭＳシステム；Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＬ（母液）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）、Ｐｈ（フェニル）、ｐＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）、ＲＴ／Ｒｔ（保持時間）、ＳＭ（出発原料）、ＳＰＥ（固相抽出−シリカカートリッジクロマトグラフィー）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｄｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（一重線、二重線、双二重線、三重線、四重線、多重線、広幅の）
【０１７６】
反応生成物の精製
本実施例においては、実施例の反応物の処理および生成物の精製に、従来の技法を使用することができる。
【０１７７】
下の実施例において、有機層すなわち有機相の乾燥に関する言及は、従来技法により溶液を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥して乾燥剤を濾別することを指すとしてよい。一般に生成物は、減圧下の蒸発により溶媒を除去して得ることができる。
【０１７８】
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶などの従来の方法により実施することができる。クロマトグラフィーの方法は当業者に知られており、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（自動精製ＬＣＭＳシステム；ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を含む。
【０１７９】
用語「バイオタージ」は、本明細書で使用されるとき、市販の予め充填されたシリカゲルカートリッジを指す。
【０１８０】
ＬＣＭＳ
実施例の調製におけるＬＣＭＳには、次の条件が使用される。
・カラム：内径３．３ｃｍ×４．６ｍｍ、３μｍＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
・流量：３ｍｌ／分
・注入容量：５μｌ
・温度：室温
・ＵＶ検出範囲：２１５から３３０ｎｍ
・溶媒：Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１８１】
【表１】
2008525363.tif 000016
全ての保持時間は分で測定される。
【０１８２】
中間体の調製
｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール
【化１４】
2008525363.tif 000017
【０１８３】
４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３．７４ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．７８ｇ、３４ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）中で２時間還流した。ＴＬＣはＳＭ（出発原料）が最早ないことを示した。冷却し、固体を濾別して（濾液を）真空に引き、透明な油状物を得た（８．２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（１Ｈ，ｔ）、４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３０〜７．３９（６Ｈ，ｍ）。
【０１８４】
４−クロロ−２−（ブロモメチル）フェニルフェニルメチルエーテル
【化１５】
2008525363.tif 000018
【０１８５】
｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（８．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を窒素下に乾燥ジクロロメタンに溶解し、−１０℃に冷却した。乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の三臭化リン（３．１２ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を−１０℃に１５分間置いてから、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは出発原料が最早ないことを示した。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を非常にゆっくり加えて、混合物の反応をクエンチした。混合物はジクロロメタンで希釈して、分離を良くするために食塩水を加えた。有機相を水で洗浄し（×２）、次に乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を精製した（５０ｇ、ＳＰＥカラム）。イソヘキサン中５％酢酸エチルの使用で生成物が溶出した。白っぽい固体が得られた（８．１ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５３（２Ｈ，ｓ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ）、７．３２〜７．４７（６Ｈ，ｍ）。
【０１８６】
６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化１６】
2008525363.tif 000019
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、５３巻、２３９２〜９４頁）
【０１８７】
亜鉛末の活性化
１，２−ジブロモエタン（１４６μｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍｌ）中の亜鉛（２．５ｇ）の懸濁液を６５℃で１分間加熱した。混合物を２５℃に冷却して、クロロトリメチルシラン（１３２μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１５分間撹拌した。
【０１８８】
ＴＨＦ中の４−クロロ−２−（ブロモメチル）フェニルフェニルメチルエーテル（３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を活性化亜鉛末の上記懸濁液に滴下した。次に溶液を（円形アクロディスクを使用して亜鉛を濾別して）、窒素下に乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸エチル（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（触媒量）との混合物中に移した。その混合物を室温で一晩撹拌した。生じた生成物（推定０．００９６ｍｏｌ）とメタンチオール酸ナトリウム（３．３６ｇ、５当量）とをＤＭＦ（約１０ｍｌ）中１００℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳで反応終了と思われた。冷却し、水でクエンチし（希釈し）、酢酸エチルで抽出し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。水を加えたとき一部の化合物は崩れた。有機相残留物と固体残留物とを混合し、一緒にして次の工程に使用した。
【０１８９】
生成物と０．５ｍｌのＨ２ＳＯ４をエタノール（３０ｍｌ）中で一晩加熱して、還流させた。ＬＣ／ＭＳで反応終了であった。冷却し、真空で引き、水で反応をクエンチし（希釈し）、酢酸エチルで抽出した（３回）。残留物をクロマトグラフィーで精製して（バイオタージ、イソヘキサン中２５％酢酸エチル）、白色固体（１ｇ）を得た。
Ｒｔ＝３．２４、［ＭＨ＋］２９２、２９４［ＭＨ−］２９０、２９２。
【０１９０】
５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−ピリジンカルボン酸エチル
【化１７】
2008525363.tif 000020
【０１９１】
表題化合物は、６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸エチルの代わりに５−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸エチルを使用して、６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチルと同様に調製した。Ｒｔ＝３．１８［ＭＨ＋］２９２、２９４。
【０１９２】
一般的手順１
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニルｌ）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
【０１９３】
【化１８】
2008525363.tif 000021
６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０９ｍｇ、２．５当量）および臭化４−クロロ−２−フルオロベンジル（７８ｍｇ、１．１当量）をアセトン（約６ｍｌ）中５０℃で、ＳＭ（出発原料）がなくなるまで３〜４時間加熱した。冷却し、濾別してアセトンで洗浄した。ＬＣ／ＭＳで反応終了であった。Ｒｔ  ４．０５。ＳＰＥにより精製し、生成物はイソヘキサン中約２０％酢酸エチルで溶出した。１０８ｍｇの白色固体。Ｒｔ＝４．０５［ＭＨ＋］４３４、４３７。
【０１９４】
一般的手順１Ａ
約３ｍｌのアセトン中で、１００ｍｇの適当なフェノール｛６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチルまたは５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−ピリジンカルボン酸エチル｝（０．３４ｍｍｏｌ）に、２．５当量のＫ２ＣＯ３（０．８６ｍｍｏｌ、１１８ｇ）および１．１当量の臭化ベンジル（０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳで出発原料はなかった。冷却し、固体を濾別して真空に引いた。ＳＰＥにより精製した（１０ｇ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）。イソヘキサン中５％酢酸エチルで開始し、過剰の臭化ベンジルが溶出した。次に１５〜２０％酢酸エチル（イソヘキサン中）を使用すると生成物が溶出した。ＬＣ／ＭＳが得られた。約１００ｍｇの生成物が得られた。
【０１９５】
次の化合物は、一般的手順１または一般的手順１Ａのために記載した方法と同様な方法を使用して、適当な臭化ベンジルを６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エステルと反応させることにより調製した。
【０１９６】
【表２−１】
2008525363.tif 000022
【表２−２】
2008525363.tif 000023
【０１９７】
６−［（５−クロロ−２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化１９】
2008525363.tif 000024
【０１９８】
乾燥ジメチルホルムアミド（２．１ｍｌ）中の６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下室温で撹拌した。炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を撹拌されている溶液に加えた。臭化２−クロロベンジル（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をその撹拌されている溶液に加えた。溶液を８０℃で約１７時間加熱した（一晩）。反応液を処理して表題化合物を得た。Ｒｔ＝３．６１［ＭＨ＋］４１６、４１９。
【０１９９】
６−（｛５−クロロ−２−［（シクロペンチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化２０】
2008525363.tif 000025
【０２００】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（１２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８６μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンメタノール（４３μｌ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４３μｌ）およびシクロペンタンメタノール（２２μｌ、０．２ｍｍｏｌ）の分割量を加えて、反応液をさらに１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をイソヘキサン中１５％酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、透明油状物として表題化合物を得た（１６４ｍｇ）。Ｒｔ＝４．１３［ＭＨ＋］３７４、３７６。
【０２０１】
一般的手順２
【化２１】
2008525363.tif 000026
【０２０２】
乾燥ＤＭＦ（２．１ｍｌ）中の前記フェノール（０．０６０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下室温で撹拌した。撹拌されている溶液に炭酸カリウム（０．０４４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。所望の臭化アルキル（ＲＢｒ、０．２５ｍｏｌ）を撹拌されている溶液に加えた。溶液を８０℃で約１７時間（一晩）加熱した。反応液を処理して残留物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、勾配をつけた酢酸エチル（１００〜２５％）を含むヘキサンで溶出して生成物を得た。
【０２０３】
１．５から３当量の炭酸カリウムを使用して、一般的手順２のために記載した方法と同様な方法を使用して、適当な臭化ベンジル、臭化アルキルまたは臭化アルケニルを６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エステルと反応させることにより次の化合物を調製した。
【０２０４】
【表３】
2008525363.tif 000027
【０２０５】
実施例１：６−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−ピリジンカルボン酸
【化２２】
2008525363.tif 000028
【０２０６】
６−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル（５．２６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）中６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。次に水相を氷酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し（２×３０ｍＬ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）蒸発させ、黄色油状物として表題化合物を得た（４．７８ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１９（２Ｈ，ｓ）、４．９８（２Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２１〜７．１８（４Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２０７】
実施例２：６−（｛５−クロロ−２−［（２−メチル−プロペン−１−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−ピリジンカルボン酸
【化２３】
2008525363.tif 000029
【０２０８】
６−（｛５−クロロ−２−［（２−メチル−プロペン−１−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍｌ）中６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。次に水相を氷酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、乾燥して（ＭｇＳＯ４）蒸発させ、黄色油状物として表題化合物を得た（３８ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（３Ｈ，ｓ）；４．１８（２Ｈ，ｓ）；４．３４（２Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｓ）、４．９２（１Ｈ，ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．８Ｈｚ）、７．１５〜７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｂｓ）、７．７６（１Ｈ，ｂｓ）、８．０１（１Ｈ，ｂｓ）。
【０２０９】
実施例３：６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム
【化２４】
2008525363.tif 000030
【０２１０】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（４２１．４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）中に懸濁し、９０℃で１．７５時間加熱した。反応は１時間後に完結した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２９［ＥＳ＋］４０６、４０８［ＥＳ−］４０４、４０６
白色固体を水で希釈した。固体を濾過により捕集して、アブデルハルデン型乾燥器中５０℃で一晩乾燥した。白色固体を捕集した（３８７．２ｍｇ、９３％）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．２８［ＥＳ＋］４０４、４０６、４０８。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−６  ＤＭＳＯ）δ：４．０９（２Ｈ，ｓ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．１Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ）。
【０２１１】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム（別経路１）
２，６−ピリジンジカルボン酸ジエチル
１リットルのエタノール中９５ｇ（０．５６９ｍｏｌ）の２，６−ピリジンジカルボン酸の混合物を撹拌しながら５０ｍｌの硫酸を注意深く添加した。生じた懸濁液を９０℃で加熱すると、全て約１０分後に溶解した。４時間還流すると、約８０％進行したが変化がなくなったので、さらに１０ｍｌの硫酸を加えて一晩還流したが変化はなかった。冷却し、蒸発させ、エーテル／水／氷に溶解させて、２００ｍｌの濃アンモニア水溶液を加えた。有機相を乾燥して蒸発させ、８２．６ｇの白色固体を得た。
【０２１２】
６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル
反応１
２００ｍｌのエタノール中に２２．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）の２，６−ピリジンジカルボン酸ジエチルの撹拌されている溶液に、２．２８ｇ（６０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えて、４時間撹拌し、次にさらに５７０ｍｇ（１５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えて１５時間撹拌した。蒸発させ、２００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、５０ｍｌの水で洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄した。乾燥し、蒸発させ、エーテルを加えて粉砕し、濾過して１３．０１ｇの白色固体を得た。
【０２１３】
反応２
１リットルのエタノール中に１１１．５ｇ（０．５ｍｏｌ）の２，６−ピリジンジカルボン酸ジエチルの撹拌されている溶液に、１１．４ｇ（０．３ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを一度に加えて、６時間撹拌し、そこでさらに２．８５ｇ（０．０７５ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、その混合物を一晩撹拌した後、蒸発させた。残留物を８００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。水相を５０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させて、反応１の生成物（１３．１ｇ）と合わせた。合わせた物質は大きい焼結フィルター上に詰めたシリカを通して酢酸エチル（２リットル）で洗浄し、蒸発させ、エーテルを加えて粉砕し、濾別して７２．６ｇの白色固体を得た。ＭＬＳ（母液）を蒸発させ、バイオタージにかけて（クロマトグラフにかけて）［酢酸エチル／ヘキサン（３：１）］、さらに２．９ｇの生成物を得た。
【０２１４】
６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル塩酸塩
反応１
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に３６．２ｇ（０．２ｍｏｌ）の６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸エチルの撹拌されている溶液に、水浴で冷却しながら、２８．５６ｇ（０．２４ｍｏｌ）の塩化チオニルを５分かけて加え、３０分間撹拌した。真空に引いて蒸発させ、１００ｍｌのトルエンを加えて再蒸発させ、４８ｇの白色油状物を得て、それを直ちに使用した。
【０２１５】
反応２
反応１の場合と同様に、５００ｍｌのジクロロメタン中で４５．１４ｇの６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸エチルおよび３３ｇの塩化チオニルを使用して、収量５９．９ｇであった。
【０２１６】
４−クロロ−２−ヨードフェノール
窒素下−７８℃で、ジクロロメタン（９００ｍｌ）中に９０ｇ（０．３３５ｍｏｌ）の４−クロロ−２−ヨードアニソールの撹拌されている溶液に、１０９．４ｇ（０．４３６ｍｏｌ）の三臭化ホウ素を、１０分かけて加えた。冷却を止め室温に温めて５時間撹拌した。氷に注ぎ、さらに８００ｍｌの水で希釈した。有機相を分離して、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、８４．８７ｇの白色に近い固体を得た。
【０２１７】
４−クロロ−１−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ヨードベンゼン
【化２５】
2008525363.tif 000031
【０２１８】
反応１
アセトン（５００ｍｌ）中に５３．５ｇ（０．２１ｍｏｌ）の４−クロロ−２−ヨードフェノール、５５．２ｇ（０．４ｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび４８ｇ（０．２１５ｍｏｌ）の臭化４−クロロ−２−フルオロベンジルの混合物を撹拌し、２時間還流した。冷却し、濾過して蒸発させ、−１０℃でヘキサン（５００ｍｌ）を加えて粉砕し、固体を濾別した。ＭＬＳ（母液）を真空に引いて蒸発させ、−１０℃でヘキサン（７５ｍｌ）を加え再粉砕し、固体を濾別してさらに３．１ｇの生成物を得た。合計収量は８１．５ｇであった。
【０２１９】
反応２
反応１の場合と同様に、９００ｍｌのアセトン中で８４．８７ｇの４−クロロ−２−ヨードフェノール、７６ｇの臭化４−クロロ−２−フルオロベンジルおよび９２ｇの炭酸カリウムを使用して、収量は１２９．３６ｇであった。ＴＬＣにより反応１の生成物と同一であった。
【０２２０】
（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ボロン酸
【化２６】
2008525363.tif 000032
【０２２１】
反応１
乾燥ＴＨＦ（１リットル）中に９９．２５ｇ（０．２５ｍｏｌ）の４−クロロ−１−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ヨードベンゼンの撹拌されている溶液に、アルゴン下−４０℃で、２５０ｍｌ（０．５ｍｏｌ）の２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムを３０分かけて滴下した。−４０℃で１時間撹拌してから、５２ｇ（０．５ｍｏｌ）のホウ酸トリメチルを、−４０℃で２０分かけて加え、冷却を止めて混合物が室温に温まるに任せた。激しく撹拌しながら、２Ｍ塩酸（５００ｍｌ）を加えると、温度は約３０℃に上昇した。有機相を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、エーテルを加えて粉砕して、固体を濾別した。ＭＬＳ（母液）を蒸発させ、エーテルを加えて粉砕して、固体を濾別した。再度、ＭＬＳを蒸発させ、エーテルを加えて粉砕して、固体を濾別した。３バッチが得られた。第１バッチ４５ｇ、第２バッチ１９ｇ、第３バッチ７ｇ。全てＴＬＣにより同一であった。合計収量は７１ｇであった。
【０２２２】
反応２
反応１の場合と同様に、９０．５ｇの４−クロロ−１−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ヨードベンゼン、２２８ｍｌの塩化イソプロピルマグネシウムおよび４７．４２ｇのホウ酸トリメチルを使用して、収量６６．８ｇであった。ＮＭＲで痕跡量の不純物が示された。ＬＣＭＳは所期の通りであった。
【０２２３】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化２７】
2008525363.tif 000033
【０２２４】
１：１トルエン／エタノール（１８４０ｍｌ）中に７８．５６ｇ（２４９．４ｍｍｏｌ）の（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ボロン酸、５９．９ｇ（２４９．４ｍｏｌ）の６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル塩酸塩、１３７．６８ｇ（９９７．７ｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび２８．８９ｇ（２４．９５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を、アルゴン下で撹拌し、９０℃で２時間加熱した。冷却し、水／エーテルで希釈して濾過した。有機相を２Ｍ塩酸および水で洗浄し、一晩乾燥して（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させた。ジクロロメタンに溶解し、濾過して若干の不溶性物質を除去し、濾液をバイオタージ７５で大きなカラムにかけて、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出させた。若干精製されたが、低移動度のスポットが生成物と共に溶出し始めたので、溶離液を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）に変更し、生成物を含む全てのフラクションを合わせて蒸発させた。ジクロロメタンに再溶解させ、再び同じサイズのカラムでバイオタージにかけて（クロマトグラフにかけて）、４リットルの（３：１）ジクロロメタン／ヘキサンで溶出させ、ジクロロメタン中５％エタノールに変えて、残存する生成物を取り出した。真空に引いて、氷浴で２０℃に冷却しながら、エタノール（１リットル）から再結晶し、直ちに濾別して４６ｇの生成物を得た。ＭＬＳ（母液）を週末を越して放置するとさらに固体が分離し、それを濾別したが、ＴＬＣによりこれは不純物であることが示されたので、このものは濾液に残した。ＭＬＳを蒸発させ、エタノール（１４０ｍｌ）から再結晶させて、９．４ｇの生成物を得た。両生成物のＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳは同一であった（合計収量は５５．４ｇ）。
【０２２５】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム
【化２８】
2008525363.tif 000034
【０２２６】
１１７ｇ（０．２７ｍｏｌ）の６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチルをエタノール（１リットル）に溶解させ（加熱が必要）、未だ温かい間に２Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）を加えた。放置して結晶化させ、室温になったときに等容量の水で希釈した。室温で１時間後に固体を濾別し、エタノール／水（１：３）で洗浄した。ＭＬＳ（母液）を蒸発させてエタノールを除去し、固体を濾別し、２ロットを合わせて水およびエーテルで洗浄した。真空オーブン中４０℃で１６時間、および６０℃で３日間乾燥させた。収量１１０．５ｇ。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−６  ＤＭＳＯ）δ：４．１４（２Ｈ，ｓ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ−６  ＤＭＳＯ）δ：１６７．９、１５９．８（ｄ，２４９．９Ｈｚ）、１５８．２、１５７．３、１５４．３、１３６．６、１３３．５（ｄ，１０．５Ｈｚ）、１３１．３（ｄ，５．０Ｈｚ）、１３０．７、１３０．１、１２７．１、１２４．８（ｄ，３．４Ｈｚ）、１２４．６、１２２．８（ｄ，１４．６Ｈｚ）、１２２．３、１２１．１、１１５．９（ｄ，２４．９Ｈｚ）、１１３．９、６３．３（ｄ，３．１Ｈｚ）、３７．５。
【０２２７】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム（３．０ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中に撹拌しながら懸濁させた。酢酸（１．０ｍｌ）を加えると透明な２層になり、それらを分離した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮すると油状物が得られ、それは２〜３分後に結晶化した。トルエン（１００ｍｌ）を加え、その溶液を再蒸発させると白色固体が得られた。４５℃で２０ミリバールに５時間置いた。２．６９ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００）（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．２１（２Ｈ，ｓ）；５．０３（２Ｈ，ｓ）；７．０４（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１２〜７．１９（２Ｈ，ｍ）；７．２２〜７．２９（３Ｈ，ｍ）；７．２９〜７．３４（１Ｈ，ｍ）；７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０２２８】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム（別経路２）
４−クロロ−２−ヨードフェノール
三臭化ホウ素（１３４９ｇ）を、窒素下に、ジクロロメタン（１０．３Ｌ）中の４−クロロ−２−ヨードアニソール（１０２５ｇ）の溶液に、温度が０〜５℃に保たれるような速度で加えた。次に溶液を２０℃に温め、ＨＰＬＣにより反応が完結するまで約１９時間撹拌した。この有機溶液を水（８．２Ｌ）に加え、混合物を５℃から１０℃に冷却した。ＤＣＭ（７７０ｍｌ）を加え、生じた２相混合物を、引き続き５℃で１５分間撹拌した後、２２℃に温め、続いて最後に２２℃で２０分間撹拌してから相を分離した。分離した有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３．１Ｌ）、水（３．１Ｌ）で洗浄し、続いてビュッヒで蒸発させて、表題化合物を得た（９６３．６ｇ）。
【０２２９】
６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル
ＭＤＣ（２００ｍｌ）中の６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル（２８．５ｇ）の撹拌されている溶液に、氷水浴を使用して温度を１０〜１５℃に保ちながら、約１５分かけて塩化チオニル（１３．８ｍｌ）を加えた。その添加を終了して、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（２００ｍｌ）／飽和重曹（重炭酸ナトリウム溶液、２００ｍｌ）に分配させた。両層を分離して、有機相を水（１５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させると淡色の油状物が残り、それは放置すると固化した（３１．３ｇ）。
【０２３０】
４−クロロ−１−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ヨードベンゼン
【化２９】
2008525363.tif 000035
【０２３１】
アセトン（８．１Ｌ）中の４−クロロ−２−ヨードフェノール（８９９ｇ、１当量）および臭化４−クロロ−２−フルオロベンジル（７００ｇ、１．０２当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（９２６ｇ）を加えた。次にその懸濁液を撹拌しながら加熱して３０分間還流させた。ＨＰＬＣにより０．１２％の出発原料が認められた。生成物混合物を２０〜２５℃に冷却した。ＨＰＬＣにより出発原料の完全な消費が示された。次に濾過により無機物質を除去した。残留物をアセトン（３．６Ｌ）で洗浄し、濾液および洗液を合わせて、常圧蒸留により５容に濃縮した。イソオクタン（４．５Ｌ）を加えて、常圧蒸留により５容に再濃縮した。これをもう一度繰り返した。次に溶液を８５℃から７５℃に冷却した。沈澱は起こらなかった。次に浴を３０分かけて５５℃にさらに冷却すると、流動性のない懸濁物になった。浴を６５℃に再加熱すると、懸濁物は低粘稠化した。それからバッチを３０分かけて５５℃に冷却した。このようにして懸濁液が流動性になり沈澱がより良く制御された。
【０２３２】
次にバッチを３０分かけて２０℃に冷却した。これは容器の全表面に生成物の皮膜を形成させ、その一方懸濁液は流動性のままであった。次に混合物を２０℃で一晩撹拌した。次に混合物を３０分かけて−５℃に冷却し、−５℃で１．５時間熟成させた。容器の底部に痂皮状物が形成された。この物質を取り外すために母液を４回再循環させた。痂皮状物が外れたとき、これが撹拌機に嵌り込み、ガイドの上部で壊れた。手を使って長いスパチュラで壊した後、母液の最後の再循環で、これを容器から取り出した。次に固体を濾過により捕集した。濾過ケーキを−５℃に冷やしたイソオクタン（１．５Ｌ）で洗浄した。次に固体を４５℃で真空に引いて恒量になるまで乾燥させた。収量１３１２．４ｇ。
【０２３３】
２−（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化３０】
2008525363.tif 000036
【０２３４】
反応１
４−クロロ−１−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ヨードベンゼン（１８．８ｇ）を、窒素下で乾燥ＴＨＦ（１８８ｍｌ）に溶解させ、溶液をカーディス（ドライアイス）／アセトン浴中で−１０℃に冷却した。冷却した溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムを２３分かけて滴下し、反応温度は−１０℃に保った（添加中の最高温度−９℃、添加中の最低温度−１２℃）。滴下が終了した後、残留する塩化物（塩化イソプロピルマグネシウム）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）で反応物中に洗い流した。反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、それからイソプロピルテトラメチルジオキサボロラン（２３ｍｌ）を一度に加えた。反応は発熱性であった（−１０℃から５℃へ）。冷却浴を取り外し、反応混合物を常温に温まるに任せた。反応物は、一定のＮ２気流下に常温で一晩撹拌した。
【０２３５】
濁った反応混合物は、５０％飽和塩化アンモニウム溶液（１８８ｍｌ）の添加によりクエンチし、混合物を撹拌してから分離した。水相をＴＨＦ（５０ｍｌ）で再抽出した。塊状化した有機相を水（１９０ｍｌ）で洗浄した。エマルジョンが形成された。固体ＮａＣｌを加えてエマルジョンを破壊したが、分離を完成させるのにエアガンで加熱する必要があった。ＴＨＦ溶液（未だ僅かに濁っていた）を減圧下４０℃で蒸発させると、湿った固体が残った。イソプロピルアルコール（５０ｍｌ）を加え、再揮散させると、白色固体が残った。イソプロピルアルコール（２０ｍｌ）を加え、白色スラリーを氷浴中で３０分間冷却した。固体を濾過し、母液で洗浄し、次にパッド上でＩＰＡ（１０ｍｌ、冷やしてある）により洗浄し、パッド上で吸引して乾燥した。固体を皿に移し、真空オーブン中５０℃で週末の間乾燥させ、表題生成物を得た（１６．７７ｇ）。ＮＭＲは汚染のない生成物であることを示した。
【０２３６】
反応２
４−クロロ−１−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ヨードベンゼン（２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の溶液を−１０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、５０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を約１５分かけて滴下し、続いてその混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，３−ボロラン（２４．４ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温まるに任せ、１８時間撹拌した。ＴＭＢＥ（２００ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）を加えて、両層を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると白色の半固体になった。イソヘキサン（５０ｍｌ）を加えて粉砕すると白色固体が得られた。固体を濾別し、イソヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中５０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物が得られた（１６．２ｇ）。
【０２３７】
反応３
４−クロロ−１−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−２−ヨードベンゼン（２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の溶液を−１０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、５０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を約１５分かけて滴下し、続いてその混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，３−ボロラン（２４．４ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温まるに任せ、１８時間撹拌した。ＴＭＢＥ（２００ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）を加えて、両層を分離した。有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると白色の半固体になった。イソヘキサン（５０ｍｌ）を加えて粉砕すると白色固体が得られ、それを濾別し、イソヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中５０℃で１８時間乾燥させて、表題化合物が得られた（１６．４ｇ）。
【０２３８】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
【化３１】
2008525363.tif 000037
【０２３９】
反応１
２−（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８ｇ）、６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル（４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（５．６ｇ）および（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ）のトルエン（７５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）中の混合物を撹拌し、８０〜９０℃で４時間加熱した。ＳＭ（出発原料）が完全に消費され、生成物および若干のホモカップリング生成物が形成された。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）を加えて、混合物を５分間激しく撹拌した。透明な２相混合物が形成された。両層を分離して、水相を水（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させると黄褐色の固体が残った（１１ｇ）。
【０２４０】
粗生成物のさらなるバッチは、次のようにして調製した。２−（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６ｇ）、６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル（８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．２ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（２．４ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）中の混合物を撹拌し、８０〜９０℃で６時間加熱した。ＨＰＬＣにより、ＳＭ（出発原料）の完全な消費、生成物および若干のホモカップリング物の形成が示された。混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍｌ）を加えて、混合物を５分間激しく撹拌した。透明な２相混合物が形成された。両層を分離して、水相を水（１５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させると黄褐色の固体が残った（２２ｇ）。
【０２４１】
上記２バッチを合わせてＭＤＣ（ジクロロメタン、２００ｍｌ）に溶解した。溶液を濾過して少量の不溶物を除去した。溶液を蒸発させ、残留物を熱濾過してエタノール（１７０ｍｌ）から再結晶させた。溶液を２時間で室温に、次に２時間で０〜５℃に冷却し、続いて固体生成物を濾別し、エタノール（２５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で１８時間乾燥して、表題化合物を得た（２１．２ｇ）。ＨＰＬＣは若干の不純物を示した。
【０２４２】
反応２
トルエン（５５ｍｌ）およびエタノール（５５ｍｌ）を、２−（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１ｇ、２７ｍｏｌ）、６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸エチル（５．５ｇ、２７ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．７ｇ、５４ｍｏｌ）および（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物に加え、混合物を８０〜９０℃で１時間加熱した。追加のトルエン（５５ｍｌ）を加え、混合物を室温に冷却した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を５分間激しく撹拌した。両層を分離して、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させると褐色の半固体が残った。この粗材料を熱濾過してエタノール（７５ｍｌ）から再結晶させた。濾液を０．５℃に２時間で冷却した。生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブン中５０℃で一晩乾燥した。７ｇの試料を、ＭＤＣで溶出させるシリカゲル（７０ｇ）のクロマトグラフィーにより精製した（１００ｍｌのフラクションを取った）。フラクション２〜１４を合わせて蒸発させ、白色固体を得て、それをエタノール（２５ｍｌ）から再結晶させた。
【０２４３】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム
【化３２】
2008525363.tif 000038
【０２４４】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（２ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に、還流で溶解した。２Ｍ水酸化ナトリウム（３．４ｍｌ）を加え、溶液を還流下に３０分間加熱した。ＨＰＬＣによれば残存する出発原料はなくなった。溶液を濾過し、フィルターを熱エタノール（５ｍｌ）および熱水（５ｍｌ）の混合物で洗浄した。濾液および洗液を合わせて還流下に再加熱し、水（１５ｍｌ）を約５分かけて滴下し、透明な溶液をゆっくりと室温に冷却されるに任せた。生成物は約３５℃で急速に結晶化した。生じた濃厚な懸濁液を２０〜２５℃に冷却し、１時間撹拌した。生成物を単離して１：３エタノール：水（２０ｍｌ）で洗浄し、続いて真空に引いて５０℃で一晩乾燥して、表題化合物を得た（１．９４ｇ）。
【０２４５】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（３００ｍｇ）を６０℃でメタノール（５ｍｌ）に溶解させた。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、８９．５ｍｇ）はＲＴ（室温）でＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解しなかった。６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸溶液に、ＴＲＩＳ懸濁液を一度に加え、反応混合物で洗い入れた。添加後すぐに固体が沈澱して固化した。メタノール（９ｍｌ）を加えて、懸濁液を可動化させた。懸濁液は、週末の間、０〜４０℃での温度サイクルに放置した。偏光顕微鏡による懸濁液の分析は、複屈折材料であることを示した。固体を濾過により単離し、４０℃で真空に引いて一晩乾燥して、白色固体を得た（２８１．６ｍｇ）。ＮＭＲは１：１塩と一致した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４８（６Ｈ，ｓ）；４．０７（２Ｈ，ｓ）；５．１３（２Ｈ，ｓ）；７．０１（１Ｈ，ｄのｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ）；７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．２４〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．４２〜７．５０（２Ｈ，ｍ）；７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ）。
【０２４６】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸メタンスルホン酸塩
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（３００ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）をＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン、２．４ｍｌ）に８０℃で溶解させた。メタンスルホン酸（４７．９μｌの合計から１２μｌ）を８０℃で加えた。固体が沈澱して、反応混合物が固化した。追加のＭＩＢＫ（２．６ｍｌ）を加えて、懸濁液を可動化させた。残りのメタンスルホン酸（３５．９μｌ）を加えて、懸濁液を８０℃で撹拌した。懸濁液は、週末の間、０〜４０℃での温度サイクルに放置した。偏光顕微鏡による懸濁液の分析は、複屈折材料であることを示した。固体を濾過により単離し、ＭＩＢＫで洗浄し、４０℃で真空に引いて一晩乾燥して白色固体を得た（２２６．７ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ）；４．１５（２Ｈ，ｓ）；５．１０（２Ｈ，ｓ）；７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ）；７．２９〜７．３６（３Ｈ，ｍ）；７．４０〜７．４８（２Ｈ，ｍ）；７．８３〜７．９１（２Ｈ，ｍ）。
【０２４７】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム（別経路３）
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル
「別経路２」と同様な合成経路を使用して、６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチルを調製した。
【０２４８】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム
【化３３】
2008525363.tif 000039
【０２４９】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（２０４．７ｇ）をエタノール（１．５Ｌ）に溶解させ、全ての出発原料が溶け込むまで窒素下で還流させて撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム（３５５ｍｌ）を加え、溶液を還流下で１時間１０分の間加熱した。ＨＰＬＣは出発原料が残存していないことを示した。溶液を濾過し、フィルターを熱エタノール（５１５ｍｌ）および熱水（５２０ｍｌ）の約１：１の混合物で洗浄した。濾液および洗液を合わせて再加熱して還流させ、水（１．５Ｌ）を５分かけてゆっくりと加えた。次に溶液を２時間かけて２０＋／−５℃に冷却し、１時間撹拌した。次に生成物を濾別し、エタノール：水（１：１、１０３０ｍｌ）で、次にエタノール：水（約１：３、エタノール３８５ｍｌ：水１．１５Ｌ）で洗浄した。生じた固体を真空下６０℃で恒量になるまで乾燥して、表題化合物を得た（１８６ｇ）。
【０２５０】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム（別経路４）／一般的手順３
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム
【化３４】
2008525363.tif 000040
【０２５１】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの水に溶解した。水酸化ナトリウム（４当量）を加えた。ＴＬＣでＳＭ（出発原料）が最早ないことが示されるまで、混合物を６０℃で撹拌した（約２時間）。反応混合物を冷却して、酢酸エチルで抽出した（３×）。ＭｇＳＯ４で乾燥した。６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウムが白色固体として得られた（９４ｍｇ）。
【０２５２】
実施例４〜２６
一般的手順３Ａ
【化３５】
2008525363.tif 000041
【０２５３】
適当なエステル（約１００ｍｇ）を３ｍｌのＥｔＯＨおよび１ｍｌの水に溶解した。水酸化ナトリウム（４当量）を加えた。６０℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳはＳＭ（出発原料）が最早ないことを示した。冷却し、酢酸エチルで抽出して（×３）、硫酸マグネシウムで乾燥した。
【０２５４】
次の実施例（実施例４〜実施例２６）の各々は、一般的手順３または一般的手順３Ａのために記載した方法と同様な方法により適当なエステルから調製された。
【０２５５】
【表４−１】
2008525363.tif 000042
【表４−２】
2008525363.tif 000043
【表４−３】
2008525363.tif 000044
【表４−４】
2008525363.tif 000045
【０２５６】
実施例２８：６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−ピリジンカルボキシアミド
【化３６】
2008525363.tif 000046
【０２５７】
ジクロロメタン（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（８１ｍｇ）の溶液に、ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ）、４−ジメチル−アミノピリジン（３．５ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ）を加えて、混合物を常温で５時間撹拌した。溶媒を真空に引いて除去し、水（５ｍｌ）を加えた。混合物をエーテルで抽出し（２×５ｍｌ）、合わせた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物を自動精製ＬＣＭＳシステムにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られる（４６ｍｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝５４５／５４７、Ｒｔ＝３．８９分。
【０２５８】
実施例２９〜３６
実施例２９から３６は、実施例２８に記載した方法と同様な方法を使用して、適当な中間体から調製した。
【０２５９】
【表５−１】
2008525363.tif 000047
【表５−２】
2008525363.tif 000048
【０２６０】
実施例３７：４−クロロ−６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム塩
４−クロロ−６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチル
４−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（１６６ｍｇ、Ｒｅｆ：Ｋｉｔｔｉｋａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４巻（１０）、２８２１頁（１９８８年））の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液に、塩化チオニル（６６μｌ）を加えた。溶液を４０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完結を示した。溶媒をｕ．ｒ．ｐ．（減圧下）で除去して、白色固体を得た。トルエン（約２ｍｌ）を加え、次にｕ．ｒ．ｐ．で除去した。残留物を真空に引いて乾燥し、白色固体を得た（１７５ｍｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２２０／２２２、Ｒｔ＝２．５１分。表題化合物が遊離塩基として得られた。
【０２６１】
４−クロロ−６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸メチル
乾燥トルエン（４ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）中の４−クロロ−６−（クロロメチル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（１７５ｍｇ）の撹拌されている溶液に、（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ボロン酸（２５０ｍｇ）、炭酸カリウム（３３０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（９２ｍｇ）を加えた。混合物を還流下に２時間撹拌した。溶媒をｕ．ｒ．ｐ．（減圧下）で除去し、残留物に水（２０ｍｌ）およびエーテル（２０ｍｌ）を加えた。不溶性固体をハイフローで濾別してエーテルで洗浄した。水層を分離してエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、合わせたエーテル層を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ｕ．ｒ．ｐ．で蒸発濃縮した。残留物を自動精製ＬＣＭＳシステムにより精製して、白色固体を得た（４６．３ｍｇ、１２．８％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４６８／４７０／４７２、Ｒｔ＝４．１１分。ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳは、エステル交換反応が起こってエチルエステルが生成したことを示した。
【０２６２】
４−クロロ−６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム塩
【化３７】
2008525363.tif 000049
【０２６３】
４−クロロ−６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸メチル（４６．３ｍｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．２５ｍｌ）およびエタノール（１ｍｌ）を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完結を示した。溶媒をｕ．ｒ．ｐ．（減圧下）で除去して、残留物に水（約５ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×５ｍｌ）、合わせた抽出液を食塩水（４ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ｕ．ｒ．ｐ．で蒸発濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、真空に引いて５０℃で乾燥し、表題化合物を淡いピンクの固体として得た（３５．６ｍｇ、７７．９％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４４０／４４２／４４４、Ｒｔ＝３．５７分。
【０２６４】
実施例３８：２−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−メチル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボキシアミド
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（３００ｍｇ）をＤＣＭ（１．５ｍｌ）中に懸濁した。塩化チオニル（２６８μｌ）を加えて、混合物を２時間還流させた。室温に冷却して、混合物を蒸発させた。残留物をＴＨＦ（２．９５ｍＬ）に溶解して、０．８８アンモニア溶液（１．５ｍＬ）を加えた。１時間後に混合物を蒸発させると、クリーム色の固体が得られ、それをＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配させた。両層を分離して、ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ（３０〜５０％）を含むヘキサンで精製して、表題化合物を得た（２２３ｍｇ、７４％）。ＬＣ／ＭＳ［ＥＳ＋］＝４０５／４０７、ＲＴ＝３．４２分。
【０２６５】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボニトリル
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボキシアミド（１１５ｍｇ）の塩化ホスホリル（１．２５ｍｌ）中の溶液を、６０℃で５時間撹拌した。過剰の塩化ホスホリルを真空に引いて除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物を自動精製ＬＣＭＳシステムにより精製して、白色固体として表題化合物を得た（９３ｍｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ−］＝３８７／３８９、ＲＴ＝３．７７分。
【０２６６】
２−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−メチル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
【化３８】
2008525363.tif 000050
【０２６７】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボニトリル（９３ｍｇ）、ナトリウムアジド（５１ｍｇ）、塩化アンモニウム（４２ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の混合物を１２０℃で１１時間撹拌した。冷却後、水（５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍｌ）。合わせた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物を自動精製ＬＣＭＳシステムにより精製して、白色固体として表題化合物を得た（２９．７ｍｇ、２９％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４３０／４３２、ＲＴ＝３．３８分。
【０２６８】
実施例３９：６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム塩
５，６−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル１−オキシド
５，６−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル（３．６８ｇ、Ｒｅｆ：Ｇｕａｙら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、８巻（５）、４５３頁（１９９８年））のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（７．３５ｇ）のクロロホルム（７５ｍｌ）溶液を滴下し、その溶液を常温で４０時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（２．４ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌し、濾過して、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物をエーテルから再結晶して、白色固体として表題化合物を得た（３．４４ｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１４９、ＲＴ＝１．３０分。
【０２６９】
酢酸（６−シアノ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル
無水酢酸（１２ｍｌ）に１２０℃で、５，６−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル１−オキシド（３．０２ｇ）を加え、溶液を１２０℃で５分間、続いて還流下で２．５時間加熱した。冷却後、溶液を氷（約８０ｇ）に加え、混合物を重炭酸ナトリウムで中和した。それをエーテル（８０ｍｌ、次に２×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物を２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として表題化合物を得た（２．６０ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１９１、ＲＴ＝２．０５分。
【０２７０】
６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−ピリジンカルボニトリル
酢酸（６−シアノ−３−メチル−２−ピリジニル）メチル（２．８９ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６５ｍｇ）を加え、その混合物をアルゴン下常温で２．５時間撹拌した。それを真空に引いて約１／２容量に濃縮し、水（４０ｍｌ）を加えた。混合物を５％酢酸（１．２ｍｌ）で中和し、ジクロロメタンで抽出した（４０ｍｌ、次に２×２０ｍｌ）。合わせた抽出液を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物を２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、淡黄褐色固体として表題化合物を得た（１．４５ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１４９、ＲＴ＝１．４６分。
【０２７１】
６−（クロロメチル）−５−メチル−ピリジンカルボニトリル
ジクロロメタン（３．５ｍｌ）中の６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−ピリジンカルボニトリル（１８４ｍｇ）および塩化チオニル（０．１６ｍｌ）の溶液を常温で７時間撹拌した。溶媒を真空に引いて除去し、トルエン（２ｍｌ）を加え、次に真空に引いて除去して、淡黄褐色固体として表題化合物を得た（２０５ｍｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１６７／１６９、ＲＴ＝２．４４分。
【０２７２】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンカルボニトリル
６−（クロロメチル）−５−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（１３２．５ｍｇ）の乾燥トルエン（４ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）中の溶液に、（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ボロン酸（２５０ｍｇ）、炭酸カリウム（３３０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ）を加え、その混合物を還流下に２時間撹拌した。溶媒を真空に引いて除去し、水（２０ｍｌ）およびエーテル（２０ｍｌ）を加えた。不溶性固体をセライトで濾過し、エーテルで洗浄した。水層をエーテル（１５ｍｌ）でさらに抽出し、合わせた抽出液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物を自動精製ＬＣＭＳシステムにより精製して、淡黄褐色固体として表題化合物を得た（１２９ｍｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４０１／４０３、ＲＴ＝３．８７分。
【０２７３】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンカルボキシアミド
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（１２７ｍｇ）の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．８ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）中の溶液を、還流下で２時間撹拌した。溶媒を真空に引いて除去し、水（５ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５ｍｌ）、合わせた抽出液を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１０７ｍｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４１９／４２１、ＲＴ＝３．５７分。
【０２７４】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム塩
【化３９】
2008525363.tif 000051
【０２７５】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリジンカルボキシアミド（１０５ｍｇ）の濃塩酸（６ｍｌ）およびジオキサン（６ｍｌ）中の溶液を、還流下で４時間撹拌した。溶媒を真空に引いて除去し、残留物を自動精製ＬＣＭＳシステムにより精製した。それをエタノール（４ｍｌ）に溶解して、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．３ｍｌ）を加えた。溶媒を真空に引いて除去し、水（５ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５ｍｌ）、合わせた抽出液を食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ、３３％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４２０／４２２、ＲＴ＝３．１９分。
【０２７６】
実施例４０：６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム塩
（ａ）３，６−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル１−オキシド
３，６−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル（８．２０ｇ、Ｒｕｓｓｅｌｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８巻（５）、１３６７頁（２００５年）に記載されたようにして調製することができる）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（２０ｇ）のクロロホルム（２１０ｍｌ）溶液を滴下して、その溶液を常温で７時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（２．４ｇ）を加え、混合物を１．５時間撹拌し、濾過して、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１２０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物をエーテルから再結晶して、表題化合物を淡黄色固体として得た（５．２８ｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１４９、ＲＴ＝１．３１分。
【０２７７】
（ｂ）酢酸（６−シアノ−５−メチル−２−ピリジニル）メチル
無水酢酸（２０ｍｌ）に１２０℃で、３，６−ジメチル−２−ピリジンカルボニトリル１−オキシド（５．２８ｇ）を加え、その溶液を１２０℃で５分間、続いて還流下で２時間加熱した。冷却後、溶液を氷（約１５０ｇ）に加えて、混合物を重炭酸ナトリウムで中和した。それをエーテルで抽出し（１７０ｍｌ、次に２×７５ｍｌ）、合わせた抽出液を食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物を２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するバイオタージクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物として表題化合物を得た（３．６２ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１９１、ＲＴ＝２．１６分。
【０２７８】
（ｃ）６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル
炭酸カリウム（８２ｍｇ）を、酢酸（６−シアノ−５−メチル−２−ピリジニル）メチル（３．６２ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に加えて、その混合物をアルゴン下常温で２時間撹拌した。それを真空に引いて約１／４容量に濃縮して、水（５０ｍｌ）を加えた。その混合物を５％酢酸（１．５ｍｌ）で中和して、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍｌ、次に２×２５ｍｌ）。合わせた抽出液を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物をエーテル：ヘキサンから再結晶して、表題化合物を淡黄褐色固体として得た（２．２６ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１４９、ＲＴ＝１．５０分。
【０２７９】
（ｄ）６−（クロロメチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル
ジクロロメタン（３．５ｍｌ）中の６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（１４８ｍｇ）および塩化チオニル（０．１６ｍｌ）の溶液を、常温で６時間撹拌した。溶媒を真空に引いて除去し、トルエン（２ｍｌ）を加え、続いて真空に引いて除去して、表題化合物を淡灰緑色固体として得た（１６０ｍｇ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝１６７／１６９、ＲＴ＝２．４０分。
【０２８０】
（ｅ）６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル
６−（クロロメチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（１３２．５ｍｇ）の乾燥トルエン（４ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）中の溶液に、（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）ボロン酸（２５０ｍｇ）、炭酸カリウム（３３０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ）を加え、その混合物を還流下で２．５時間撹拌した。溶媒を真空に引いて除去し、水（２０ｍｌ）およびエーテル（２０ｍｌ）を加えた。不溶性固体をセライトで濾過し、エーテルで洗浄した。水層をエーテル（１５ｍｌ）でさらに抽出し、合わせた抽出液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物を自動精製ＬＣＭＳシステムにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０４ｍｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４０１／４０３、ＲＴ＝３．８５分。
【０２８１】
（ｆ）６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム塩
【化４０】
2008525363.tif 000052
【０２８２】
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（２０２ｍｇ）の２０％水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）中の溶液を還流下で１２時間撹拌した。溶媒を真空に引いて除去し、水およびエーテルで洗浄し、真空中４０℃で乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、２７％）。
ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝４２０／４２２、ＲＴ＝３．５２分。
【０２８３】
実施例４１：６−（｛５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−ピリジンカルボン酸
（ａ）６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−ピリジンカルボン酸
６−［（５−クロロ−２−｛［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸エチル（４５３ｍｇ）、ナトリウムチオメトキシド（３７０ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。冷却後、水（３０ｍｌ）を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍｌ）。水層を濃塩酸で酸性化して、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍｌ）。合わせた抽出液を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物を水で洗浄し、エーテルから再結晶して、表題化合物を淡黄褐色固体として得た（２０８ｍｇ、７６％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ＋］＝２６４／２６６、ＲＴ＝２．０４分。
【０２８４】
（ｂ）６−（｛５−クロロ−２−［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２−ピリジンカルボン酸
【化４１】
2008525363.tif 000053
【０２８５】
乾燥ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の６−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（３０８ｍｇ）の溶液／懸濁液に、２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ｔ−ブチル（１．６７ｍｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（０．０５ｍｌ）を加え、その混合物をアルゴン下常温で４４時間撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍｌ）を加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し（２×１５ｍｌ）、合わせた有機抽出液を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空に引いて濃縮した。残留物を自動精製ＬＣＭＳシステムにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（９１ｍｇ、２４％）。ＬＣ／ＭＳ［ＭＨ−］＝３１８／３２０、ＲＴ＝３．５８分。
【０２８６】
本発明が、本明細書において上に記載した特別のおよび好ましいサブグループの全ての組合せを包含することは理解されるべきである。
【０２８７】
生物活性を測定するためのアッセイ
式（１）の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでそれらのプロスタノイドアンタゴニストまたはアゴニスト活性およびそれらの選択性を示す次のアッセイを使用して試験することができる。調べることができるプロスタグランジン受容体は、ＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰおよびＴＰである。
【０２８８】
ＥＰ１およびＥＰ３受容体の生物活性
ＥＰ１およびＥＰ３受容体に拮抗する化合物の能力は、機能性カルシウム動員アッセイを使用して示すことができる。簡単にいえば、化合物のアンタゴニスト特性は、天然のアゴニストホルモンであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）によるＥＰ１またはＥＰ３の受容体の活性化に応答する細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻止するそれらの能力によりアッセイすることができる。アンタゴニスト濃度を増加させると、与えられた濃度のＰＧＥ２が動員できるカルシウムの量が減少する。正味の効果として、ＰＧＥ２濃度−効果曲線がＰＧＥ２の高濃度側へ移動する。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４，ＡＭなどのカルシウム感受性蛍光染料および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を使用してアッセイされる。受容体活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの量の増加は、染料により生ずる蛍光量を増加させて、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、生じたデータは適当なカーブフィッティングソフトウェアで解析することができる。
【０２８９】
ヒトＥＰ１またはＥＰ３カルシウム動員アッセイ（今後「カルシウムアッセイ」と称する）には、ＥＰ１またはＥＰ３いずれかのｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質移入されている（ｐＣＩＮ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２０巻（１９９６年）、１０２〜１１０頁）チャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０２９０】
アッセイのために、バーゼン液など細胞を取り外す専用の試薬を使用して細胞を収集する。３８４ウェルプレートに導入するために適当な量の新鮮培地に、細胞を再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地をＦｌｕｏ−４および洗浄性のプルロン酸を含む培地と交換し、さらにインキュベートする。次に濃度−効果曲線を描くために化合物を複数の濃度で添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、これをＦＬＩＰＲで実施することができる。次に、化合物のアンタゴニスト特性を評価するためにＰＧＥ２を複数の濃度でプレートに加える。
【０２９１】
そのようにして生じたデータは、コンピュータ処理のカーブフィッティングルーチンにより解析することができる。それからＰＧＥ２により誘発されたカルシウム動員の半数最大量阻止（ｐＩＣ５０）を引き出す化合物濃度を評価することができる。
【０２９２】
ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体の結合アッセイ
［３Ｈ］−ＰＧＥ２を使用する競合法アッセイ
化合物の効力は、放射性リガンド結合アッセイを使用して測定する。このアッセイにおいて、化合物の効力は、ヒトＥＰ１受容体への結合に対するトリチウム化プロスタグランジンＥ２（［３Ｈ］−ＰＧＥ２）と競合するそれらの効力から測定される。
【０２９３】
このアッセイでは、ＥＰ１のｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質移入されているチャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１０μｇ／ｍｌピューロマイシンおよび１０μＭインドメタシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０２９４】
細胞は、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）および１０μＭインドメタシンを含むカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝食塩水中での５分間インキュベーションにより培養フラスコから剥離される。細胞は、２５０×ｇで５分間の遠心分離により単離して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０μＭインドメタシンなどの氷冷緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁させる。細胞はポリトロン組織破砕機を使用して（最高の設定で１０秒破砕を２回）均質化し、４８，０００×ｇで２０分間遠心分離して、膜フラクションを含むペレットを、懸濁および４８，０００×ｇで２０分間の遠心分離により（所望により）３回洗浄する。最終の膜ペレットは、１０ｍＭ  ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸、１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２などのアッセイ緩衝液（ｐＨ６）中に懸濁させる。分割量で、必要になるまで−８０℃で凍結しておく。
【０２９５】
結合アッセイのために、細胞膜、競合化合物および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（３ｎＭ、最終アッセイ濃度）を最終容量１００μｌにして、３０℃で３０分間インキュベートする。全ての試薬はアッセイ緩衝溶液中で調製する。反応は、ブランデルセルハーベスターを使用してＧＦ／Ｂフィルターで急速真空濾過することにより、停止させる。フィルターは、氷冷アッセイ緩衝溶液で洗浄し、乾燥して、フィルター上に保持された放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  シンチレーションカウンターで液体シンチレーション計数により測定する。
【０２９６】
非線形カーブフィッティング技法を使用してデータを解析し、特異的結合の５０％阻止を生ずる化合物濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０２９７】
ＴＰ受容体での生物活性
化合物がＴＰ受容体におけるアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有するか否かを決定するために、機能性カルシウム動員アッセイを実施することができる。簡単にいえば、化合物のアンタゴニスト特性は、安定なＴＸＡ２模倣剤Ｕ４６６１９（９，１１−ジデオキシ−１１α，９α−エポキシ−メタノプロスタグランジンＦ２α、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）によるＴＰ受容体の活性化に対する応答における細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の動員を阻止するそれらの能力により評価される。アンタゴニストの濃度を増加させると、与えられた濃度のＵ４６６１９が動員できるカルシウム量は減少する。正味の効果として、Ｕ４６６１９濃度−効果曲線が移動する。産生されるカルシウムの量は、Ｆｌｕｏ−４，ＡＭなどのカルシウム感受性蛍光染料および蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）などの適当な装置を使用してアッセイされる。受容体活性化により産生される［Ｃａ２＋］ｉの増加は、染料により生ずる蛍光量を増加させて、シグナルを増大させる。シグナルはＦＬＩＰＲ装置を使用して検出することができ、生じたデータは適当なカーブフィッティングソフトウェアで解析することができる。化合物のアゴニスト活性は、Ｕ４６６１９の存在なしに細胞内動員の増加を惹起するそれらの能力により測定される。
【０２９８】
ヒトＴＰカルシウム動員アッセイには、ＴＰｃＤＮＡを含む安定なベクターが予め形質導入されている（ｐＣＩＮ、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ２０巻（１９９６年）、１０２〜１１０頁）チャイニーズハムスターｏｖａｒｙ−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞が利用される。細胞は、１０％ｖ／ｖ胎児仔牛血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．２５ｍｇ／ｍｌゲネチシン、１００μＭフルルビプロフェンおよび１０μｇ／ｍｌピューロマイシンで補完したＤＭＥＭ：Ｆ−１２などの培地を含む適当なフラスコで培養される。
【０２９９】
アッセイのために、バーゼン液などの細胞を取り外す専用の試薬を使用して、細胞を収集する。９６ウェルプレートに導入するために適当な量の新鮮培地に、細胞を再懸濁させる。３７℃で２４時間インキュベートした後、培地をＦｌｕｏ−４および洗浄性のプルロン酸を含む培地と交換し、さらにインキュベートする。次に濃度−効果曲線を描くために化合物を複数の濃度で添加する。化合物のアゴニスト特性を評価するために、これをＦＬＩＰＲで実施することができる。次に、化合物のアンタゴニスト特性を評価するためにＵ４６６１９を複数の濃度でプレートに加える。
【０３００】
そのようにして生じたデータは、コンピュータ処理のカーブフィッティングルーチンにより解析することができる。それからＵ４６６１９により誘発されたカルシウム動員の半数最大量阻止（ｐＩＣ５０）を引き出す化合物濃度を評価することができ、また、化合物により直接引き起こされる活性化率（％）を、何らかのアゴニズムが存在するか否かを決定するために使用することができる。
【０３０１】
結果
結果が実施例３の化合物に関して提示された場合、それらはナトリウム塩に関するものである。
【０３０２】
実施例１〜４１の化合物を、ヒトプロスタノイドＥＰ１受容体に対する結合アッセイで試験した。結果はｐＩＣ５０値として表してある。ｐＩＣ５０はＩＣ５０の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例１〜２６および２８〜４１の化合物は６以上のｐＩＣ５０値を有していた。より具体的には、実施例３、４、１０〜１２、１４、２８〜３０、３３〜３４、３６および３８〜３９の化合物は７．５以上のｐＩＣ５０値を示した。実施例２７および４１の化合物は６未満のｐＩＣ５０値を示した。
【０３０３】
実施例２〜２０および２８〜４１の化合物（遊離塩基またはナトリウム塩）は、ヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで試験した。結果は機能性ｐＫｉ値として表してある。機能性ｐＫｉはヒトＥＰ１カルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例２〜２０、２８〜３０および３３〜３９の化合物は６を超える機能性ｐＫｉ値を示した。より具体的には、実施例２〜４、１２、１３、１８、２８〜３０、３４、および３６〜３８の化合物は７．５以上の機能性ｐＫｉ値を示した。実施例３１〜３２および４０〜４１の化合物は６未満の機能性ｐＫｉ値を示した。
【０３０４】
実施例２〜４、８〜２０および２８〜４１の化合物（遊離塩基またはナトリウム塩）は、ヒトＥＰ３カルシウム動員アッセイで試験した。結果は機能性ｐＫｉ値として表してある。機能性ｐＫｉはヒトＥＰ３カルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の常用対数に負符号をつけた値である。示した結果は多数の実験の平均値である。実施例２〜４、８〜２０および２８〜４１の化合物は６．５以下の機能性ｐＫｉ値を示した。実施例２、４、８〜１１、１５〜１７、１９、２８〜３２、３５〜３６および４０の化合物は５未満の機能性ｐＫｉ値を示した。
【０３０５】
実施例１、３〜１５、２８〜３０、３３〜３４、３６、および３８〜３９の化合物（遊離塩基またはナトリウム塩）は、ヒトＴＰカルシウム動員アッセイで試験した。結果は機能性ｐＫｉ値として表してある。機能性ｐＫｉ値はヒトＴＰカルシウム動員アッセイで測定されたアンタゴニスト解離定数の常用対数に負符号をつけた値である。実施例３〜１２、１４、２８、３０、３４、３６、３８および３９の化合物は６を超える機能性ｐＫｉ値を示した。より具体的には、実施例３、１２、３４、３８および３９の化合物は７．５以上の機能性ｐＫｉ値を示した。実施例１、１３、１５、２９および３３の化合物は６未満の機能性ｐＫｉ値を示した。
【０３０６】
これらの試験において、毒性の効果は観察されなかった。
【０３０７】
この説明および請求項が一部を形成する本出願は、如何なる後続出願に関しても優先権の根拠として使用することができる。そのような後続出願の請求項は、本明細書に記載した如何なる特徴または特徴の組合せも対象とすることができる。それらは生成物、組成物、方法、または使用の請求項の形態をとることができ、実施例を介して且つ限定されることなく、前述の請求項を含むことができる。
【国際調査報告】
2008525363.tif 000058
2008525363.tif 000059
2008525363.tif 000060