(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008519786.tif 000126で示される化合物、それを含む組成物、その製造方法、該化合物の使用、特に、細菌感染症における使用に関する。
2008519786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008519786.tif 000115
［式中：
Ａは、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であるか、あるいはＡおよびＲ４は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化２】
2008519786.tif 000116
を有する環状基を形成し；
Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｕ１Ｒ１３、
【化３】
2008519786.tif 000117
であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、あるいは９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、または、９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｄＮＲ７Ｒ１４により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、あるいはＲ４およびＡは、その間にある原子と一緒になって、式（ＩＡ）で示される環状基を形成し；
Ｒ５は、ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化４】
2008519786.tif 000118
（式中、Ｖは、二価ラジカル−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−または−ＣＨ（ＳＲ１５）−である）
を有する環状基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、＝ＣＨ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｅアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｅヘテロサイクリル、＝ＣＲ１６Ｒ１７または＝Ｃ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基は、Ｒ１８から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＯＲ１９であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、あるいは、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１３は、下記式：
【化５】
2008519786.tif 000119
のいずれか１つを有するヘテロサイクリック基であり；
Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい９または１０員の縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１８は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｈＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｉアリールまたは−（ＣＨ２）ｉヘテロアリールであり、ここに、該アルコキシ基は、−ＮＲ１６Ｒ１７、ハロゲンおよび−ＯＲ１６から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｒ３４、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される５個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、または５もしくは６員のヘテロサイクリック基であり、ここに、該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロサイクリック基は、置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、−ＯＲ３５、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３５、−ＮＲ３５Ｒ３６、−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ２１は、水素、
ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ３−７シクロアルキル、または
置換されていてもよいフェニルまたはベンジルであるか、あるいは
Ｒ２１およびＲ４４は、結合して二価ラジカル−（ＣＨ２）ｋ−を形成し；
Ｒ２２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、ここに、該アルキルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９および−ＮＲ３８Ｒ３９から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ４０から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５または６員のヘテロサイクリック環を形成してもよく；あるいは
Ｒ２３はＣ１−４アルキルであり、Ｘは−Ｃ（Ｒ４４）−であり、Ｒ２４およびＲ４４は、結合して、下記式：
【化６】
2008519786.tif 000120
を有する環状基を形成し；
Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、結合して、二価ラジカル−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−（ＣＨ２）２Ｏ−を形成し；
Ｒ２９は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり；
Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立して、水素、−ＯＲ１６、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリルであり；
Ｒ３２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、水素、−ＯＲ１６、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリールまたは−（ＣＨ２）ｑヘテロサイクリルであり；
Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３７は、水素、
ハロゲン、シアノ、（フェニルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１Ｒ４２およびニトロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニルから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｒヘテロサイクリル、
−（ＣＨ２）ｒヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｒアリール、
Ｃ３−６アルケニル、または
Ｃ３−６アルキニルであり；
Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４０は、水素またはメチルであり；
Ｒ４１およびＲ４２は、各々独立して、水素、またはフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ４１およびＲ４２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ４０から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５または６員のヘテロサイクリック基を形成し；
Ｒ４３は、水素、Ｃ１−４アルキル、（フェニルまたはベンジルにより置換されていてもよい）Ｃ３−７シクロアルキル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ４４は、水素またはＲ２２であるか、あるいは、Ｘが−Ｃ（Ｒ４４）−である場合、Ｒ４４およびＲ２４は、結合して、式（ＩＨ）で示される環状基を形成していてもよく、あるいはＲ４４およびＲ２１は、結合して、二価ラジカル−（ＣＨ２）ｋ−を結合していてもよく；
Ｕ１は、二価ラジカル−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔＤ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔＤ（ＣＨ２）ｕＥ−または−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔＤ（ＣＨ２）ｕ−であり；
Ｕ２は、Ｕ１または二価ラジカル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４３）−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−または−ＣＨ２−であり；
Ｙ、Ｂ、ＤおよびＥは、各々独立して、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ４３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、−Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ４３］−であり；
ＷおよびＸは、各々独立して、−Ｃ（Ｒ４４）−または窒素である：ただし、ＷおよびＸは両方ともは窒素ではない；
ｄは、２〜４の整数であり；
ｅ、ｉ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｆ、ｈ、ｊおよびｖは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｇは、０または１であり；
ｓ、ｔおよびｕは、各々独立して、０〜５の整数であり；
ｋは、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であるか、あるいはＡおよびＲ４が、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化７】
2008519786.tif 000121
を有する環状基を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｕ１Ｒ１３または
【化８】
2008519786.tif 000122
である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｕ１が、−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔＤ−または−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔＤ（ＣＨ２）ｕ−である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｓが２または３である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１３が、下記式：
【化９】
2008519786.tif 000123
［式中、Ｒ２１〜Ｒ２８は、請求項１の記載と同意義である］
のいずれか１つを有するヘテロサイクリック環である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
実施例１〜５４のいずれかに記載の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−９−（Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ−９，１１−エチリデンアセタール、
４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−［１，７］ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−６−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−［１，７］ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）スルファニルエチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−（２−［（２−｛［６−カルボキシ−８−ジメチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル］チオ｝エチル）アミノ］エチル｝スルホニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルオキシ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（３Ｒ）−３−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝オキシ）−１−ピロリジニル］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−アジスロマイシン二ギ酸塩、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシプロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルオキシ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−アミノ−４−オキソ−７−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−｛［２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−｛［２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−９−（Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ−９，１１−エチリデンアセタール、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エテニル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−（２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチルアミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−（２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチルアミノ）エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシムホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネートホルメート、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−｛２−（｛３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）］プロピル｝オキシ）エチルアミノ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシンｔｒｉホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛３−［３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）メチルアミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−メチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エタンスルホニル］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エタンスルホニル］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝メチルアミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシムギ酸塩、
から選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、Ｒ２がヒドロキシル保護基であってもよい式（ＩＩ）：
【化１０】
2008519786.tif 000124
で示される化合物を、式ＨＵ１ｚＲ１３ｚ（ＩＩＩ）で示される化合物またはアミン（ＩＶ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）：
【化１１】
2008519786.tif 000125
と反応させ、
ついで、要すれば、得られた化合物を下記工程：
ｉ）保護基Ｒ２を除去すること；
ｉｉ）Ｕ１ｚＲ１３ｚまたはＵ２ｚＲ１３ｚをＵ１Ｒ１３またはＵ２Ｒ１３に変換すること；
ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）で示される化合物をその医薬上許容される誘導体に変換すること；
の１つまたはそれ以上に付すことを含む方法。
【請求項１０】
治療において用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための医薬の製造における、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１３】
ヒトまたは非ヒト動物の細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物活性、特に抗菌活性を有する新規半合成マクロライドに関する。より特別には、本発明は、４位で置換された１４および１５員のマクロライド、その製造方法、それを含有する組成物および医薬におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗菌物質は、細菌感染症の治療または予防に有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性細菌株の出現により、新たなマクロライド化合物を開発することが必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明により、本願発明者らは、抗微生物活性を有する、新規な４位で置換された１４および１５員のマクロライドを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
かくして、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2008519786.tif 000003
［式中：
Ａは、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であるか、あるいはＡおよびＲ４は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化２】
2008519786.tif 000004
を有する環状基を形成し；
Ｒ１は、−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｕ１Ｒ１３、
【化３】
2008519786.tif 000005
であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、あるいは９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、または、９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｄＮＲ７Ｒ１４により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、あるいはＲ４およびＡは、その間にある原子と一緒になって、式（ＩＡ）で示される環状基を形成し；
Ｒ５は、ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化４】
2008519786.tif 000006
（式中、Ｖは、二価ラジカル−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−または−ＣＨ（ＳＲ１５）−である）
を有する環状基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、＝ＣＨ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｅアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｅヘテロサイクリル、＝ＣＲ１６Ｒ１７または＝Ｃ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６であり、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基は、Ｒ１８から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＯＲ１９であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、あるいは、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１３は、下記式：
【化５】
2008519786.tif 000007
のいずれか１つを有するヘテロサイクリック基であり；
Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい９または１０員の縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１８は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｈＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｉアリールまたは−（ＣＨ２）ｉヘテロアリールであり、ここに、該アルコキシ基は、−ＮＲ１６Ｒ１７、ハロゲンおよび−ＯＲ１６から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３３Ｒ３４、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される５個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、または５もしくは６員のヘテロサイクリック基であり、ここに、該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロサイクリック基は、置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、−ＯＲ３５、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３５、−ＮＲ３５Ｒ３６、−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３７、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ２１は、水素、
ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ３−７シクロアルキル、または
置換されていてもよいフェニルまたはベンジルであるか、あるいは
Ｒ２１およびＲ４４は、結合して二価ラジカル−（ＣＨ２）ｋ−を形成し；
Ｒ２２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、ここに、該アルキルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＲ３８Ｒ３９および−ＮＲ３８Ｒ３９から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ４０から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５または６員のヘテロサイクリック環を形成してもよく；あるいは
Ｒ２３はＣ１−４アルキルであり、Ｘは−Ｃ（Ｒ４４）−であり、Ｒ２４およびＲ４４は、結合して、下記式：
【化６】
2008519786.tif 000008
を有する環状基を形成し；
Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、結合して、二価ラジカル−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−（ＣＨ２）２Ｏ−を形成し；
Ｒ２９は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり；
Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立して、水素、−ＯＲ１６、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロサイクリルであり；
Ｒ３２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、水素、−ＯＲ１６、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリールまたは−（ＣＨ２）ｑヘテロサイクリルであり；
Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３７は、水素、
ハロゲン、シアノ、（フェニルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１Ｒ４２およびニトロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニルから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｒヘテロサイクリル、
−（ＣＨ２）ｒヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｒアリール、
Ｃ３−６アルケニル、または
Ｃ３−６アルキニルであり；
Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４０は、水素またはメチルであり；
Ｒ４１およびＲ４２は、各々独立して、水素、またはフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ４１およびＲ４２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ４０から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５または６員のヘテロサイクリック基を形成し；
Ｒ４３は、水素、Ｃ１−４アルキル、（フェニルまたはベンジルにより置換されていてもよい）Ｃ３−７シクロアルキル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ４４は、水素またはＲ２２であるか、あるいは、Ｘが−Ｃ（Ｒ４４）−である場合、Ｒ４４およびＲ２４は、結合して、式（ＩＨ）で示される環状基を形成していてもよく、あるいはＲ４４およびＲ２１は、結合して、二価ラジカル−（ＣＨ２）ｋ−を結合していてもよく；
Ｕ１は、二価ラジカル−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔＤ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔＤ（ＣＨ２）ｕＥ−または−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔＤ（ＣＨ２）ｕ−であり；
Ｕ２は、Ｕ１または二価ラジカル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４３）−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−または−ＣＨ２−であり；
Ｙ、Ｂ、ＤおよびＥは、各々独立して、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ４３）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｖ−、−Ｎ（Ｒ４３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４３）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ４３］−であり；
ＷおよびＸは、各々独立して、−Ｃ（Ｒ４４）−または窒素である：ただし、ＷおよびＸは両方ともは窒素ではない；
ｄは、２〜４の整数であり；
ｅ、ｉ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｆ、ｈ、ｊおよびｖは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｇは、０または１であり；
ｓ、ｔおよびｕは、各々独立して、０〜５の整数であり；
ｋは、２または３である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
「医薬上許容される」なる用語は、本明細書で用いられる場合、医薬的な使用に適した化合物を意味する。医薬において用いるに適した本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連する溶媒が医薬上許容される化合物である。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは関連する溶媒を有する、塩および溶媒和物も、例えば、本発明の他の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製において中間体として使用され、本発明の範囲である。
【０００６】
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味し、これは受容者に投与した場合、（直接または間接的に）本発明の化合物または活性代謝物またはその残基を提供することができる。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく、当業者に明らかなものである。さらに、これに関しては、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: PrinciplesおよびPractice（出典明示により本明細書に組み入れる）を参照。医薬上許容される誘導体の例としては、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸およびリン酸エステルが挙げられる。さらなる医薬上許容される誘導体の例としては、塩、溶媒和物およびエステルが挙げられる。医薬上許容される誘導体のさらなる例としては、塩およびエステル、例えば塩が挙げられる。
【０００７】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩の形態で投与してもよい。適当な塩に関しては、Bergeetal., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【０００８】
典型的には、医薬上許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜用いて調製することができる。塩は溶液から沈殿させ、濾過により回収してもよく、あるいは、溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。例えば、酸、例えばラクトビオン酸の水溶液は、溶媒、例えばアセトニトリル、アセトンまたはＴＨＦ中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液に加え、得られた混合物を蒸発させて、乾燥し、水に再び溶解し、凍結乾燥して、固体として酸付加塩を得ることができる。別法として、式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒、例えば、アルコール、例えばイソプロパノール中に溶解し、酸を同様の溶媒または他の適当な溶媒に溶解させてもよい。ついで、得られた酸付加塩を直接、または低極性溶媒、例えばジイソプロピルエーテルまたはヘキサンを添加することにより沈殿させ、濾過により単離してもよい。
【０００９】
式（Ｉ）で示される化合物で示される化合物が、１種またはそれ以上の塩基性基を含有する場合、二塩（２：１  酸：式（Ｉ）で示される化合物）または三塩（３：１  酸：式（Ｉ）で示される化合物）も形成することができ、これは本発明の塩であることは、当業者には明らかだろう。
【００１０】
適当な付加塩は、非毒性塩を形成する無機または有機酸から形成され、例えばラクトビオン酸塩（（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩および（Ｒ，Ｓ）−マンデル酸塩を含む）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩（４−エトキシ−４−オキソ−ブタン酸塩）、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸、サッカラート、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩が挙げられる。一の具体例において、適当な塩は、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩およびビス−（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩例えば、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩および（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩、例えばラクトビオン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。
【００１１】
医薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩および、例えば第一級、第二級および第三級アミン、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの塩を含む、有機塩基との塩を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、塩基性および酸性中心を有していてもよく、したがって、双性イオンの形態であってもよい。
【００１３】
有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、あるいは沈殿もしくは結晶化における溶媒と複合体を形成しうることは明らかだろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成し、また、本発明は、かかるすべての溶媒和物を含む。
【００１４】
「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、体内で変化する、例えば血中で加水分解して、医薬的作用を有するその活性形態に変化する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, 「Prodrugs as Novel Delivery Systems」, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., 「Bioreversible Carriers in Drug Design」, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;およびD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra, 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（各々出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００１５】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合に、式（Ｉ）で示される化合物をインビボで放出するいずれもの共有結合担体である。プロドラッグは、一般的には、官能基を修飾することにより調製することができ、かかる修飾は、慣用的な操作により、またはインビボにて開裂し、親化合物を与える。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合し、患者の体内に投与された場合に開裂して、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する本発明の化合物を含む。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、（限定するものではないが）式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）である場合、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステル等を用いることもできる。エステルは、それ自体で活性であるか、および／またはヒトのインビボ条件下で加水分解されることができる。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩を放出するものである。
【００１６】
以後、本発明の化合物と言及する場合、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００１７】
立体異性体に関して、式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有する。一般式（Ｉ）において、立体のくさび形結合は、結合が紙面の上部にあることを示す。
【００１８】
分子上の置換基は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよいことは明らかだろう。かくして、構造式（Ｉ）で示される化合物は、個々のエタンチオマーまたはジアステレオマーを生じうる。すべてのかかる異性体形態は、その混合物も含め、本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】
本発明の化合物がアルケニル基を含有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）およびｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体もまた生じうる。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および、適当な場合、個々の互変異性体形態も、それらの混合物も含め、含む。
【００２０】
ジアステレオマーまたはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の分離は、慣用的な技法、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより行うことができる。薬剤の立体異性体の混合物も、適宜、対応する光学的に純粋な中間体から調製するか、あるいは対応する混合物の適当なキラル支持体を用いるＨＰＬＣにより分割することにより、あるいは、対応する混合物を適当な光学活性酸または塩基と反応させることにより形成するジアステレオマー塩の分別結晶により調製することができる。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態であっても、アモルファス形態であってもよい。さらに、構造式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態のいくつかは、多形体で存在することができ、本発明に含まれる。
【００２２】
Ｒ２がヒドロキシル保護基である化合物は、一般的に、式（Ｉ）で示される別の化合物の調製用の中間体である。
【００２３】
ＯＲ２基が保護ヒドロキシル基である場合、これは、慣用的には、エーテルまたはアシルオキシ基である。特定の適当なエーテル基の例としては、Ｒ２がトリアルキルシリル（すなわち、トリメチルシリル）である化合物を含む。ＯＲ２基がアシルオキシ基である場合、適当なＲ２基の例としては、アセチルまたはベンゾイルが挙げられる。
【００２４】
Ｒ１が
【化７】
2008519786.tif 000009
である場合、−Ｕ２Ｒ１３基は、典型的には、ピペリジン環の３または４位で結合している。
【００２５】
Ｒ１３が、下記構造式：
【化８】
2008519786.tif 000010
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、５、６、７または８位で、上記と同意義のＵ１またはＵ２基に結合している。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、６または７位、例えば６位で結合している。他の具体例において、ヘテロサイクリックを、５または８位で結合している。存在する場合、Ｒ２２基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００２６】
Ｒ１３が、下記構造式：
【化９】
2008519786.tif 000011
［式中、ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ４４）−であり、ここに、Ｒ４４はＲ２２であるか、あるいはＲ４４およびＲ２１は結合して、二価ラジカル−（ＣＨ２）ｋ−を形成する］
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で、上記と同意義のＵ１またはＵ２基に結合する。一の具体例において、ヘテロサイクリック（ｉ）位で結合する。他の具体例において、ヘテロサイクリックは、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で結合する。存在する場合、Ｒ２２基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよく、例えば、Ｒ２２基は、（ｉｉ）位で結合していてもよい。
【００２７】
Ｒ１３が、下記構造式：
【化１０】
2008519786.tif 000012
［式中、ＷはＮまたは−Ｃ（Ｒ４４）−であり、Ｒ４４はＲ２２である］
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で、上記と同意義のＵ１またはＵ２基に結合する。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、（ｉ）または（ｉｉｉ）位で結合する。他の具体例において、ヘテロサイクリックは、（ｉｉ）位で結合する。存在する場合、Ｒ２２基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００２８】
Ｒ１３が、下記構造式：
【化１１】
2008519786.tif 000013
［式中、ＷはＮまたは−Ｃ（Ｒ４４）−であり、ここに、Ｒ４４はＲ２２であり、Ｘは−Ｃ（Ｒ４４）−であり、ここに、Ｒ４４はＲ２２であり、あるいはＲ４４およびＲ２１は、結合して、二価ラジカル−（ＣＨ２）ｋ−を形成するか、あるいはＷは−Ｃ（Ｒ４４）−であり、Ｒ４４はＲ２２であり、ＸはＮである］
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、（ｉ）または（ｉｉ）位、例えば（ｉｉ）位で、上記と同意義のＵ１またはＵ２基に結合する。存在する場合、Ｒ２２基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００２９】
Ｒ１３が、下記構造式：
【化１２】
2008519786.tif 000014
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、６、７、８または９位で、上記と同意義のＵ１またはＵ２基を形成する。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、７または８位で結合する。他の具体例において、ヘテロサイクリックは、６または９位で結合する。存在する場合、Ｒ２２基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００３０】
Ｒ１３が、下記構造式：
【化１３】
2008519786.tif 000015
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、５、６、７または８位で、上記と同意義のＵ１またはＵ２基に結合する。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、６または７位で結合する。存在する場合、Ｒ２２基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００３１】
Ｒ１３が、下記構造式：
【化１４】
2008519786.tif 000016
［式中、Ｘは−Ｃ（Ｒ４４）−であり、ここに、Ｒ４４はＲ２２であるか、あるいはＲ４４およびＲ２４は、結合して、式（ＩＨ）で示される環状基を形成する］
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で、上記と同意義のＵ１またはＵ２基に結合する。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で結合する。存在する場合、Ｒ２２基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００３２】
Ｒ１３が、下記構造式：
【化１５】
2008519786.tif 000017
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、２、３または４基で上記と同意義のＵ１またはＵ２基に結合する。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、２または３位で結合する。存在する場合、Ｒ２２基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００３３】
Ｒ１３が、下記構造式：
【化１６】
2008519786.tif 000018
［式中、ＷはＮであり、Ｘは−Ｃ（Ｒ４４）−であり、ここに、Ｒ４４はＲ２２であるか、あるいはＲ４４およびＲ２４は、結合して、式（ＩＨ）で示される環状基を形成し、あるいはＷは−Ｃ（Ｒ２２）−であり、ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ４４）−であり、ここに、Ｒ４４はＲ２２であるか、あるいはＲ４４およびＲ２４は、結合して、式（ＩＨ）で示される環状基を形成する］
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、（ｉ）または（ｉｉ）位で上記と同意義のＵ１またはＵ２基に結合している。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、（ｉｉ）で結合する。存在する場合、Ｒ２２基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００３４】
Ｒ１３が、下記構造式：
【化１７】
2008519786.tif 000019
［式中、ＷはＮまたは−Ｃ（Ｒ２２）−である］
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で、上記と同意義のＵ１またはＵ２基に結合している。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、（ｉｉ）位で結合する。存在する場合、Ｒ２２基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００３５】
「アルキル」なる用語は、基または基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、少なくとも１個、多くて１０個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。「アルキル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｃ１−４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルが好ましい。
【００３６】
「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、本明細書で用いられる場合、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００３７】
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特定の個数の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。「アルコキシ」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。Ｃ１−４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシが好ましい。
【００３８】
「アルケニル」なる用語は、基または基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも２個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。同様に、「Ｃ３−６アルケニル」は、少なくとも３個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。「アルケニル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブト−２−エニルが挙げられる。−Ｏ−Ｃ２−６アルケニルの形態の基において、二重結合は、好ましくは、酸素に隣接しないことは明らかだろう。
【００３９】
「アルキニル」なる用語は、一の基または他の基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ３−６アルキニル」は、少なくとも３個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルキニルを意味する。「アルキニル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルおよび３−メチル−１−ブチニルが挙げられる。
【００４０】
「アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、芳香族炭素環基、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチル、例えばフェニルを意味する。
【００４１】
「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、単環および二環系を含む、５〜１０員の芳香族ヘテロサイクルを意味する。ヘテロアリール環の例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾールピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００４２】
「５または６員のヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、一の基または他の基の一部として、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式５または６員の芳香族ヘテロサイクルを意味する。例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００４３】
「９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、一の基または他の基の一部として、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールを意味する。例としては、限定するものではないが、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾールピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロサイクリル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、モノサイクリックまたはビサイクリック３〜１０員の飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロサイクリル環は、５または６の環原子を有する。ヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
【００４５】
「５または６員のヘテロサイクリック基」なる用語は、一の基または基の一部として本明細書で用いられる場合、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式５または６員の飽和炭化水素環を意味する。かかるヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、例えばフッ素および塩素を意味する。
【００４６】
「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいフェニルまたはベンジル」、「置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール」、「置換されていてもよい９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリール」または「置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基」なる用語は、本明細書で用いられる場合、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の基により置換されている基を意味する。
【００４７】
当業者には明らかなように、式（Ｉ）で示される化合物は、抗菌活性を有し、４’’位にヒドロキシ基を有するクラジノースを含有する、エリスロマイシンＡから誘導される、公知の１４および１５員のマクロライドの誘導体である。本発明にしたがって誘導されうる１４および１５員のマクロライドは、例えば、以下のもの：
アジスロマイシン、
１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン、
アジスロマイシン１１，１２−カルボネート、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシム、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−アルキル−オキシム、
エリスロマイシン９−オキシム、
エリスロマイシン９−Ｏ−アルキル−オキシム、
エリスロマイシン１１，１２−カルボネート、
エリスロマイシン９−オキシム１１，１２−カルボネート、
６−Ｏ−メチル−１１−デオキシ−１１−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート、
（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシン、および
（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシン９，１１−エチリデンアセタール
を含む。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物で示される場合、ヘテロサイクリック基Ｒ１３は、１４または１５員のマクロライドの４’’位にリンカー鎖を介して結合している。本発明での使用に適したリンカー鎖は、例えば：
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）３−；
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−；
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ−；
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−；
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ−；
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）３Ｏ−；
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ−；
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ−；
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−；および
【化１８】
2008519786.tif 000020
を含む。
【００４９】
さらに適当なリンカー鎖は：
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−；
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−；および
−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）−
を含む。
【００５０】
Ａの代表的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＲ１０）−が挙げられ、ＡおよびＲ４は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化１９】
2008519786.tif 000021
を有する環状基を形成する。
【００５１】
Ｒ１の代表的な例としては、−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｕ１Ｒ１３および
【化２０】
2008519786.tif 000022
が挙げられる。
【００５２】
Ｒ２の代表的な例としては、水素が挙げられる。
Ｒ３の代表的な例としては、水素およびＣ１−４アルキル、例えば水素およびメチル、例えば水素が挙げられる。
【００５３】
一の具体例において、Ｒ４およびＲ５はヒドロキシであり、Ｒ４およびＡは、その間にある原子と一緒になって、式（ＩＡ）で示される環状基を形成し、Ｒ５はヒドロキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２１】
2008519786.tif 000023
［式中、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−または−ＣＨ（ＳＲ１５）−から選択される二価ラジカルである］
を有する環状基を形成する。
【００５４】
さらなる具体例において、Ｒ４およびＲ５はヒドロキシである。
Ｒ６の代表的な例としては、水素が挙げられる。
Ｒ７の代表的な例としては、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルが挙げられる。
【００５５】
一の具体例において、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである、さらなる具体例において、Ｒ１１およびＲ１２の１つは水素であり、他方はメチルである。
【００５６】
Ｒ１３の代表的な例としては、下記式：
【化２２】
2008519786.tif 000024
のいずれか１つを有するヘテロサイクリック基が挙げられる。
【００５７】
例えば、Ｒ１３は、式（ＩＣ）または（ＩＧ）で示されるヘテロサイクリック基でありうる。
一の具体例において、Ｒ１５は水素である。
Ｒ１９の代表的な例としては、水素および−ＯＲ３５により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば水素および−ＯＲ３５により置換されていてもよいメチルが挙げられる。
【００５８】
一の具体例において、Ｒ２０は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３７または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２である。
Ｒ２０の代表的な例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７が挙げられる。
Ｒ２１の代表的な例としては、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、３個までのフッ素原子により置換されていてもよいメチルまたはエチル；Ｃ１−４アルコキシ、例えばメトキシ；Ｃ２−６アルケニル、例えばエテニル；Ｃ３−７シクロアルキル、例えばシクロプロピルが挙げられ、Ｒ２１およびＲ４４は、結合して、二価ラジカル−（ＣＨ２）ｋ−を形成する。
Ｒ２２の代表的な例としては、ハロゲン、例えばフッ素または塩素が挙げられる。
【００５９】
一の具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、例えば、Ｒ２３およびＲ２４は、各々水素であるか、あるいはＲ２３およびＲ２４は、各々メチルである。他の具体例において、Ｒ２３およびＲ２４、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ４０から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロサイクリック環、例えば、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ４０から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有する６員環、例えばモルホリノを形成する。
【００６０】
一の具体例において、（ＩＧ）基において、Ｒ２５およびＲ２６の１つは水素であり、他方はメチルである。
一の具体例において、Ｒ２７およびＲ２８は、結合して、二価ラジカル−ＯＣＨ２−または−（ＣＨ２）２Ｏ−を形成する。
【００６１】
Ｒ３５の代表的な例としては、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルが挙げられる。
Ｒ３７の代表的な例としては、水素が挙げられる。
Ｒ４３の代表的な例としては、水素が挙げられる。
Ｕ１の代表的な例としては、−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓ−、−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔＤ−および−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ（ＣＨ２）ｔＤ（ＣＨ２）ｕ−、例えば−Ｙ（ＣＨ２）ｓ−が挙げられる。
Ｕ２の代表的な例としては、−Ｙ（ＣＨ２）ｓ−が挙げられる。
Ｖの代表的な例としては、−Ｏ−が挙げられる。
一の具体例において、ＷおよびＸは、各々、−Ｃ（Ｒ４４）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｒ４４）−であり、Ｘは窒素であるか、あるいはＷは窒素であり、Ｘは−Ｃ（Ｒ４４）−である。
Ｗの代表的な例としては、−ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ２２）−および窒素が挙げられる。
Ｘの代表的な例としては、−ＣＨ−、窒素および−Ｃ（Ｒ４４）−（ここに、Ｒ４４およびＲ２１は、結合して、二価ラジカル−（ＣＨ２）ｋ−を形成する）が挙げられる。
Ｙの代表的な例としては、−Ｎ（Ｒ４３）−および−Ｏ−が挙げられる。
Ｂの代表的な例としては、−Ｎ（Ｒ４３）−、−Ｏ−および−Ｓ−が挙げられる。
Ｄの代表的な例としては、−Ｎ（Ｒ４３）−および−Ｏ−が挙げられる。
ｆの代表的な例としては、０および１が挙げられる。
ｇの代表的な例としては、１が挙げられる。
ｋの代表的な例としては、３が挙げられる。
ｓの代表的な例としては、２および３、例えば３が挙げられる。
ｔの代表的な例としては、２が挙げられる。
ｕの代表的な例としては、２が挙げられる。
ｖの代表的な例としては、０が挙げられる。
【００６２】
本発明は、上記した具体例および代表例のすべての組合せを範囲に含むことは理解されるだろう。また、本発明は、特定の基またはパラメータ、例えば、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、ｈ、ｉ、ｊ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｖが、一またはそれ以上存在しうる式（Ｉ）で示される化合物を包含することも理解できるだろう。かかる化合物において、各々の基またはパラメータは、記載のものから独立して選択されることは明らかだろう。
【００６３】
本発明の化合物は、以下の化合物：
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−９−（Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ−９，１１−エチリデンアセタール、
４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−［１，７］ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−６−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−［１，７］ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）スルファニルエチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−（２−［（２−｛［６−カルボキシ−８−ジメチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル］チオ｝エチル）アミノ］エチル｝スルホニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルオキシ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（３Ｒ）−３−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝オキシ）−１−ピロリジニル］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−アジスロマイシン二ギ酸塩、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシプロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルオキシ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−アミノ−４−オキソ−７−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−｛［２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−｛［２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−９−（Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ−９，１１−エチリデンアセタール、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エテニル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−（２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチルアミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−（２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチルアミノ）エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシムホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネートホルメート、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−｛２−（｛３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）］プロピル｝オキシ）エチルアミノ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシントリホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛３−［３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）メチルアミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−メチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エタンスルホニル］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エタンスルホニル］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝メチルアミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシムギ酸塩、
またはその医薬上許容される誘導体を含む。
【００６４】
本発明の特別な化合物は：
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−｛［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エテニル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン；
またはその医薬上許容される誘導体を含む。
【００６５】
１種またはそれ以上の本発明の化合物は、臨床的病原微生物に対する、広範なスペクトルの抗微生物活性、特に抗菌活性を示す。標準的なマイクロタイターブロス連続希釈試料を用いて、１種またはそれ以上の本発明の化合物が、様々な病原性微生物対して有用なレベルの活性を示すことが見出された。例えば、本発明の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptopococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）の株に対して活性でありうる。また、本発明の化合物は、耐性株、例えばエリスロマイシン耐性株に対して活性でありうる。かくして、例えば、本発明の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタフィロコッカス・アウレウスのエリスロマイシン耐性株に対して活性でありうる。
【００６６】
したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物における、病原性微生物、特に細菌により引き起こされる種々の疾患の治療に用いることができる。治療に言及する場合、急性の治療および予防ならびに確立した兆候の緩和を含むことは明らかだろう。
【００６７】
かくして、本発明の他の態様により、治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００６８】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは動物における全身性または局所性細菌感染症の治療または予防に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００６９】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００７０】
本発明のさらに別の態様において、ヒトまたは非ヒト動物の細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
感染症は、限定するものではないが、軟組織、例えば皮膚の感染症、例えば、座瘡および／または膿痂疹に関連する感染症を含みうる。
【００７２】
治療において用いる場合、本発明の化合物は、化合物そのままとして投与することができるが、活性成分は医薬処方として存在することが好ましく、例えば、薬剤は、意図する投与経路および標準的な薬務に関連して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物である。
【００７３】
したがって、一の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む、医薬組成物または処方を提供する。賦形剤、希釈剤および／または担体は、処方の他の成分と適合し、その受容者に悪影響を及ぼさないという意味で、「許容され」なければならない。
【００７４】
他の態様において、本発明は、治療、特に抗菌化合物により緩和されやすい症状を患っているヒトおよび動物対象の治療において用いるための、活性成分として、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
他の態様において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体（それらの組合せを含む）を含む、医薬組成物を提供する。
【００７６】
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７７】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医用医薬において用いるためのいずれもの慣用的な方法により投与するために処方することができ、したがって、本発明は、ヒトまたは獣医用医薬での使用に適した本発明の化合物を含む医薬組成物をその範囲内に含む。かかる、組成物は、１種またはそれ以上の賦形剤、希釈剤および／または担体を用いて、慣用的な手法で用いるために提供されうる。治療的使用に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、医薬の分野でよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Scienes, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤および／または担体の選択は、意図する投与経路および標準的な薬務に関係して選択することができる。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤および／または担体として、またはそれに加えて、いずれもの適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含みうる。
【００７８】
保存剤、安定化剤、染料およびフレーバー剤も、医薬組成物に含まれうる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤および懸濁化剤もまた用いることができる。
【００７９】
いくつかの具体例に関して、本発明の薬剤は、シクロデキストリンと組み合わせても用いることができる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン複合体の形成により、薬剤の溶解度、溶出速度、生物学的利用能および／または安定特性が修飾されうる。薬剤−シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの剤形および投与経路に対して有効である。薬剤との複合体形成に関する別法として、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として用いることもできる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられており、適当な例が、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【００８０】
本発明の化合物は、錠剤処方および他の処方型に適した粒度を得るために、湿式粉砕のような、公知の粉砕方法により粉砕することができる。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子）製剤は、当該分野で公知の方法により調製することができる。例えば、国際特許出願ＷＯ０２／００１９６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）を参照。
【００８１】
投与（デリバリー）経路は、限定するものではないが、経口（例えば、錠剤、カプセルまたは摂取可能溶液として）、局所、粘膜（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入用エアロゾル）、鼻腔、局所（例えば、注射可能形態による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼（硝子体内または前房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外および舌下の１種またはそれ以上を含む。
【００８２】
個々のデリバリーシステムに応じて、異なる組成物／処方要求が存在しうる。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いて、または粘膜経路、例えば、鼻腔スプレーまたは吸入用エアロゾルまたは摂取可能溶液によりデリバリーすることができ、あるいは組成物をデリバリー用注射可能溶液として、例えば静脈内、筋肉内または皮下経路によりデリバリーすることができる。別法として、処方は、両方の経路によりデリバリーされるように設計することができる。
【００８３】
薬剤が胃腸粘膜を介する粘膜デリバリーを意図する場合、胃腸管を通過する間安定でいることができなければならず、例えば、タンパク質分解に対して耐性があり、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の界面活性作用に対して耐性でなければならない。
【００８４】
適当な場合、医薬組成物は、吸入により、坐剤またはペッサリーの形態で；局所的に、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形態で；経皮的に、例えば皮膚パッチを用いることにより；経口的に、賦形剤、例えばスターチまたはラクトースを含有する錠剤の形態で、単独または賦形剤と混合したカプセルまたはアビュール（ｏｖｕｌｅ）の形態で；または、フレーバー剤もしくは着色剤を含有するエリキシル、溶液または懸濁液の形態で；非経口で、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注入することにより投与することができる。非経口投与に関して、組成物は、他の物質、例えば、溶液を血液に対して等張性にするのに十分な塩またはモノサッカライドを含有していてもよい滅菌水溶液の形態で最もよく用いられる。口腔内または舌下投与に関して、組成物は、慣用的な手法により処方することができる、錠剤またはロゼンジの形態で投与することができる。
【００８５】
本発明の組成物は、特に、非経口、経口、口腔、直腸、局所、埋め込み、眼、鼻または泌尿生殖器での使用用に処方された形態を含む。いくつかの適用に関しては、本発明の薬剤は、全身性投与され（例えば、経口、口腔内、舌下）、より好ましくは経口投与される。したがって、好ましくは、薬剤は経口デリバリーに適した形態である。
【００８６】
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例としては、１つまたはそれ以上の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下投与および／または注入法が挙げられる。
【００８７】
非経口投与に関して、化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液に対して等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含有する、滅菌水溶液の形態が最もよく用いられる。水溶液は、要すれば、十分に緩衝化（好ましくは、ｐＨ３〜９に）緩衝されるべきである。滅菌条件下での適当な非経口処方の調製は、当業者によく知られた標準的な医薬的技法により容易に行われる。
【００８８】
本発明の化合物は、注入（例えば、静脈内ボーラス注射により、または筋肉内、皮下または髄腔内経路により）用のヒトまたは獣医用医薬に用いるために処方することができ、要すれば保存剤と共に、アンプルまたは他の単位用量容器に単位剤形で、あるいは、複数回投与用容器にて提供されうる。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、処方剤、例えば懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤および／または分散剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、使用前に、滅菌ビヒクル、例えば滅菌、発熱物質不含水で復元する、滅菌粉末形態であってもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、即時−、遅延−、修飾−、持続−、パルス−または制御放出用の、フレーバー剤または着色剤を含有していてもよい、錠剤、カプセル、アビュール、エリキシル、溶液または懸濁液の形態で投与することができる（例えば、経口または局所）。
【００９０】
また、本発明の化合物は、経口または口腔内投与に適した形態、例えば、所望によりフレーバー剤または着色剤を含んでいてもよい、溶液、ゲル、シロップ、口内洗浄剤または懸濁液、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥粉末の形態で、ヒトまたは獣医用に提供されうる。固体組成物、例えば錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ピル、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒、ブリットまたは予混合製剤も用いることができる。経口で使用する固体および液体組成物は、当該分野でよく知られた方法により調製することができる。また、かかる組成物は、固体形態でも、液体形態であってもよい、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体および賦形剤を含みうる。
【００９１】
本発明のいくつかの化合物は、他のものよりも特定の型の処方／投与経路での使用により適している。
【００９２】
錠剤は、賦形剤、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えばスターチ（好ましくは、コーン、ポテトまたはタピオカでんぷん）、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合シリケートおよび造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアを含みうる。
【００９３】
加えて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネートおよびタルクも含まれうる。
【００９４】
また、同様の型の固体組成物は、ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いることができる。これに関して好ましい賦形剤は、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを含む。水溶性懸濁液および／またはエリキシルに関して、薬剤は、種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色剤または染料、乳濁化剤および／または懸濁化剤および希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンおよびそれらの組合せと組み合わせることができる。
【００９５】
また、本発明の化合物は、活性成分と医薬上許容される担体または賦形剤との溶液、懸濁液または分散液のような、液体ドレンチの形態で経口投与することができる。
【００９６】
また、本発明の化合物は、例えば、ヒトおよび獣医用医薬に用いられる慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤として、または慣用的なペッサリー基剤を含有するペッサリーとして処方されてもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、ヒトおよび獣医用医薬に使用するための、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末（スプレーまたは散布剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ（ｄｉｐ）、エアロゾル、滴剤（例えば、目、耳または鼻滴剤）またはポア−オン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）の形態である局所投与用の処方することができる。
【００９８】
皮膚への局所投与に関して、本発明の薬剤は、例えば１種またはそれ以上の：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する処方することができる。
【００９９】
別法として、例えば、１種またはそれ以上の鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水との混合物中に懸濁または溶解した適当なローションまたはクリームとして処方することができる。
【０１００】
また、化合物は、例えば、スキンパッチを用いることにより、皮膚または経皮投与することができる。
【０１０１】
眼への使用に関して、化合物は、等張性、ｐＨ調整、滅菌セイライン中の微粒懸濁液として、または、好ましくは、等張性、ｐＨ調節、滅菌セイラインの溶液として、所望により、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムと一緒に、処方することができる。別法として、これらは、ワセリンのような軟膏として処方することができる。
【０１０２】
上記したように、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与することができ、乾燥粉末吸入または適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ’’’’）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる、加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー投与の形態で慣用的にデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、一定量をデリバリーするバルブにより計量することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えば、付加的に、滑沢剤、例えばソルビタントリオレアートを含有していてもよい、エタノールおよび溶媒としての推進剤の混合物を用いる、活性成分化合物の溶液または懸濁液を含有しうる。
【０１０３】
吸入器に用いるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作られる）は、化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはスターチの粉末混合物を含有して処方することができる。
【０１０４】
吸入による肺への局所投与に関して、本発明の化合物は、噴霧器によりヒトまたは獣医用医薬用としてデリバリーすることができる。
【０１０５】
また、本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤を含む組合せを提供する。
【０１０６】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じまたは異なる病態に対して活性である第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なってもよい。適当な投与量は、当業者には明らかだろう。治療において用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の性質および患者の年齢および状態により変化し、最終的には、主治医の判断によることは明らかだろう。本発明の化合物は、例えば他の活性成分、例えばコルチコステロイドまたは抗真菌剤と一緒に局所投与に用いることができる。
【０１０７】
上記した組み合わせは、有利には、医薬処方の形態で用いることができ、かくして、上記した組合せと医薬上許容される担体または賦形剤とを一緒に含む医薬処方もまた、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せにより個々の成分は、慣用的な経路により、連続してまたは同時に投与することができる。
【０１０８】
連続で投与する場合、本発明の化合物または第２の治療剤は、どちらを先に投与してもよい。投与が同時である場合、組合せは、同一の医薬組成物または別個の医薬組成物のいずれでも投与することができる。
【０１０９】
同じ処方に組み合わせる場合、２つの化合物は、お互いにおよび処方の他の成分に対して安定かつ適合しなければならないことは明らかだろう。別個に処方される場合、これらは、有利な処方、当該分野においてかかる化合物に関して知られている方法で、慣用的に提供することができる。
【０１１０】
組成物は、０．０１〜９９％の活性成分を含有していてもよい。局所投与に関しては、例えば、組成物は、一般的には、０．０１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１％の活性成分を含有するだろう。
【０１１１】
典型的には、医師は、個々の対象に最も適した実際の投与量を決定するだろう。特定の固体に対する特定の投与量レベルおよび投与の回数は、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、健康状態、性別、食習慣、投与の形態および回数、排泄率、薬剤の組合せ、特定の症状の重症度および個々の治療経験を含む種々の因子に応じて変化しうる。
【０１１２】
ヒトへの経口または非経口投与に関して、薬剤の１日の投与量レベルを、単回投与してもよく、分割して投与してもよい。
【０１１３】
全身性投与に関して、成人の治療に用いられる１日の投与量は、２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、これは、例えば、投与経路および患者の症状に応じて、１〜４日用量で投与することができる。組成物が投与単位を含む場合、個々のユニットは、好ましくは、２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有するだろう。治療期間は、任意の日数というよりむしろ応答速度により影響される。
【０１１４】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、以下に記載する一般的な方法により調製することができ、該方法は、さらなる本発明の態様を構成する。以下の記載において、Ｒ１〜Ｒ４４、Ｕ１、Ｕ２、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕおよびｖ基は、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である。
【０１１５】
Ｕ１ｚＲ１３ｚ、Ｕ２ｚＲ１３ｚおよびＲ１３ｚ基は、式（Ｉ）に記載したＵ１Ｒ１３、Ｕ２Ｒ１３およびＲ１３と同意義であるか、Ｕ１Ｒ１３、Ｕ２Ｒ１３およびＲ１３に変換可能な基である。Ｕ１ｚＲ１３ｚ、Ｕ２ｚＲ１３またはＲ１３ｚ基のＵ１Ｒ１３、Ｕ２Ｒ１３またはＲ１３基への変換は、典型的には、以下に記載の反応間、保護基を必要とする。かかる基の保護方法および得られた保護誘導体を開裂する方法は、包括的に議論されており、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991 および P.J. Kocienski in protecting groups, Georg Thieme Verlag 1994（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えばアルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えばテトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えばアセテートが挙げられる。ヒドロキシ基は、例えば、無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロライドと、非プロトン性溶媒中で反応させることにより保護することができる。非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０１１６】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体は、当該分野で公知の慣用的な方法により精製することができる。例えば、化合物は、酸、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸の水溶液と、有機共溶媒、例えばアセトニトリルまたはメタノールを用いるＨＰＬＣにより精製することができる。
【０１１７】
本発明の一の具体例において、Ｒ１が−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｕ１Ｒ１３（式中、Ｕ１は上記と同意義であり、Ｙは−Ｎ（Ｒ４３）−または−Ｓ−である）である式（Ｉ）で示される化合物またはＲ１が：
【化２３】
2008519786.tif 000025
である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２が所望によりヒドロキシル保護基であってもよい式（ＩＩ）：
【化２４】
2008519786.tif 000026
で示される化合物を、式ＨＵ１ｚＲ１３ｚ（ＩＩＩ）で示される化合物またはアミン（ＩＶ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）：
【化２５】
2008519786.tif 000027
とマイケル反応に付すことにより調製することができる。
【０１１８】
反応は、適当には、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたはアルコール（例えば、メタノールまたはイソプロパノール）のような溶媒中、塩基の存在下で行われ、ついで、所望により、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１３ｚまたはＵ２ｚＲ１３ｚ基をＵ１Ｒ１３またはＵ２Ｒ１３に変換する。同様に、Ｒ１が−ＯＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）２Ｕ１Ｒ１３（式中、Ｕ１は上記と同意義であり、Ｙは−Ｏ−である）である式（Ｉ）で示される化合物も、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）またはアセトニトリルのような溶媒中、塩基の存在下でのマイケル反応により調製することができる。
【０１１９】
式（Ｉ）で示される化合物は、他の式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる、かくして、Ｙが−Ｓ（Ｏ）ｖ−であり、ｖが１または２である式（Ｉ）で示される化合物は、対応する０である式（Ｉ）で示される化合物を酸化することにより調製することができる。酸化は、好ましくは、過酸、例えばペルオキシ安息香酸を用いて行われ、ついで、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理する。反応は、適当には、有機溶媒、例えば塩化メチレン中で行われる。Ｙが−Ｎ（Ｒ４３）−であり、Ｒ４３がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ４３が水素である化合物から、還元アルキル化により調製することができる。Ｙが−Ｎ（Ｒ４３）−であり、Ｒ４３がアセチルまたはベンゾイルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ４３が水素である化合物から、アシル化により調製することができる。
【０１２０】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２６】
2008519786.tif 000028
［式中、Ｖは、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ１５）−から選択される二価ラジカルであり、Ｒ３は、９または１０員の縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルである］
を有する環状基を形成する式（ＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、当業者によく知られた方法と類似の方法、例えばこれらは、ＥＰ０３０７１７７、ＥＰ０２４８２７９、ＷＯ００／７８７７３およびＷＯ９７／４２２０４に記載の方法により調製することができる。
【０１２１】
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２７】
2008519786.tif 000029
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、当業者によく知られた方法と類似の方法、例えばこれらは、ＥＰ０５０８６９９、J.Chem. Res. Synop. （１９８８、第１５２−１５３頁）および米国特許第６２６２０３０号に記載の方法により調製することができる。
【０１２２】
Ａが−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２８】
2008519786.tif 000030
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、当業者によく知られた方法と類似の方法により調製することができる。かくして、これらは、ＥＰ０２８４２０３に記載の方法に従って調製することができる。
【０１２３】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２９】
2008519786.tif 000031
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素であり、Ｒ３がＣ１−４アルキルである式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ４５がヒドロキシ保護基である式（Ｖ）：
【化３０】
2008519786.tif 000032
で示される化合物を脱カルボキシル化し、ついで、保護基Ｒ２またはＲ４５を除去することにより調製することができる。
【０１２４】
脱カルボキシル化は、リチウム塩、例えば塩化リチウムの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で調製することができる。
【０１２５】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化３１】
2008519786.tif 000033
を有する環状基を形成し、Ｒ３がＣ１−４アルキルである式（ＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ０２／５００９１およびＷＯ０２／５００９２に記載の方法に従って調製することができる。
【０１２６】
Ｕ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ−であり、ここにＢが−Ｎ（Ｒ４３）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式（ＩＩＩ）で示される化合物は、Ｌが適当な脱離基、例えば塩素、フッ素または臭素である式Ｒ１３ｚＬ（ＶＩ）で示される化合物を、Ｂが−Ｎ（Ｒ４３）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式−Ｙ（ＣＨ２）ｓＢ−（ＶＩＩ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１２７】
特許および特許出願限定するものではないが、本明細書に記載のすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１２８】
発明を完全に理解するために、以下の実施例を単なる説明として提供する。
【０１２９】
以下の略号：ジクロロメタンに関してＤＣＭ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに関してＤＭＦ、ジメチルスルホキシドに関してＤＭＳＯ、酢酸エチルに関してＥｔＯＡｃ、アセトニトリルに関してＭｅＣＮ、メタノールに関してＭｅＯＨ、ジエチルエーテルに関してＥｔ２Ｏ、テトラヒドロフランに関してＴＨＦ、トリフルオロ酢酸に関してＴＦＡ、無水硫酸マグネシウムに関してＭｇＳＯ４、無水硫酸ナトリウムに関してＮａ２ＳＯ４、強カチオン交換クロマトグラフィーに関してＳＣＸクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーに関してＨＰＬＣを本明細書において用いる。
【０１３０】
実施例
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシムは、ＥＰ０５０８７２６Ａ１に記載のR. R. Wilkeningの方法により調製することができる。
（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロエリスロマイシンＡは、J. Antibiotics, 1989, 42, 293-298に記載のE. Hunt らの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネートは、J. Chem. Research, Synopses, 1988, 5, 152-153 に記載のS. Djokic らの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシムは、Journal of Antibiotics, 1991, 44(3), 313-30に記載のGasc, Jean Claude らの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−アセチル−オキシムは、ＷＯ０４／０３９８２２に記載のJ. Bergeらの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンは、J. Chem. Research, Synopses, 1988, 5, 152-153に記載のS. Djokic らの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネートは、米国特許第４６８６２０７Ａ号に記載のL. Freidberg らの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシムは、J. Chem. Soc. Perkin 2, 1989, 11, 1719-1728 に記載のJ.R. Everett らの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシムは、米国特許第４３４９５４５号に記載のS Gouin d'Ambrieres らの方法により調製することができる。
【０１３１】
分取逆相ＨＰＬＣは、０．１％ＴＦＡを含有する水中の、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮの勾配で溶出するＣ１８カラムの使用を意味する。
マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ５ミクロンカラムを用いて、０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有するＨ２Ｏ中の０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有するＭＥＣＮの勾配で溶出することを意味する。
【０１３２】
中間体１：４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ピリジン（１８０ｍＬ）中の６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（８．９４ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（４．３７ｍＬ）を滴下した。２５分後、混合物を約２０℃に加温し、さらに６０分後、混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜７％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．５７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
中間体２：４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
ピリジン（１０ｍＬ）中の（９Ｓ）−９−Ｏ−１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ（０．４ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．０６ｍＬ）を滴下した。２時間後、混合物を約２０℃に加温し、さらに７５分後、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライドの第２のアリコート（０．１８ｍＬ）を加えた。混合物を、約２０℃で、さらに２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８５２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
中間体３：７−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
ａ）７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．２ｇ）を、トリエチルアミン（３．０７ｍＬ）、ついで、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４１ｇ）で処理し、混合物を７０℃に加熱した。２６時間後、さらに（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ）を加えた。さらに１５時間後、加熱を止めて、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物をクリーム固体として得た（２．８９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ｂ）７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体３ａ（２．８９ｇ）に、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。２４時間後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、さらに２４時間撹拌を続けた。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解した。固体二酸化炭素を加え、得られた沈殿を、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物をクリーム固体として得た（２．６５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ｃ）７−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
中間体３ｂ（２．６５ｇ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加え、溶液を３５分間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、再びトルエンから、ついで、再びヘキサンから蒸発させて、標題化合物を黄褐色粉末として得た（２．９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
中間体４：６−（３−アミノプロピル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩化物
ａ）３−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−５−ヨウドベンゾイル）−２−プロペン酸エチル
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨウド安息香酸（２８．１ｇ）の撹拌懸濁液を、２０℃で、塩化オキサリル（１３．９ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）で処理した。３時間後、透明な溶液を蒸発させ、トルエン（２×）から再び蒸発させた。酸クロライドを、トルエン（５００ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２２．５ｍＬ）およびエチル３−ジメチルアミノプロペノエート（１９．９５ｇ）で処理した。９０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を濾過し、溶液を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中４０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３０．８ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ｂ）３−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨウドベンゾイル）−２−プロペン酸エチル
エタノール（３００ｍＬ）中の中間体４ａ（２８．２ｇ）の懸濁液を、１，１−ジメチルヒドラジン（４．７６ｍＬ）で処理した。一晩撹拌した後、透明な溶液を蒸発させて、標題化合物を黄色ガムとして得た（２９．６ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ｃ）１−ジメチルアミノ−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の中間体４ｂ（２８．５ｇ）および炭酸カリウム（１４．５ｇ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌し、ついで、冷却した。混合物を水に注ぎ、固体を濾過し、ついで、水で洗浄して、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２２．８ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ｄ）１−ジメチルアミノ−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
中間体４ｃ（１２．８ｇ）をエタノール（１３０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４９．７ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、５０％水性エタノール（２００ｍＬ）で、５０℃で４時間処理して、完全に加水分解した。溶液を約２００ｍＬまで蒸発させて、酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１１ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ｅ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピン−１−イル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
トリエチルアミン（２６０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３８０ｍＬ）中の中間体４ｄ（２０．４６ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．０８ｇ）の懸濁液を、脱気し、アルゴンで覆った。１５分後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（Casara, P. et. al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1;  1985; 2201-2208）（１０．６ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２６ｇ）を加えた。３０分後、混合物を蒸発させ、炭酸カリウム水溶液（３００ｍＬ中１６ｇ）中に溶解した。混合物をＥｔ２Ｏ（３×）で洗浄し、濾過し、クエン酸で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１６．５ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
ｆ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中の中間体４ｅ（１７．２６ｇ）および水酸化ナトリウム（２．７ｇ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（１ｇ）で処理し、室温、常温で一晩水素化した。反応混合物を濾過し、クエン酸で酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１６．２ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ｇ）６−（３−アミノプロピル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩化物
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の中間体４ｆ（１６．２ｇ）の溶液を、約２０℃で、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理した。１．５時間後、固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１３．５ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
中間体５：６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）２−［（２−クロロ−５−ヨウド−３−ピリジニル）カルボニル］−３−（エチルアミノ）−２−プロペン酸エチル
５−ヨウド−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（T. R. Elworthy et al., J.Med.Chem., 40, 17, 1997, 2674-2687）（７．９５ｇ）を、塩化チオニル（４０ｍＬ）中に懸濁させた。ＤＭＦ（４滴）を加え、混合物を４時間還流した。得られた溶液を蒸発させて、乾燥させた。この酸クロライドを、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中の３−（エチルアミノ）−２−プロペン酸エチル（５．１５ｇ）およびトリエチルアミン（１０．５ｍＬ）の溶液を、０℃で滴下した。１時間後、冷却浴を除去し、反応を１６時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、暗色油を得、こｒを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中３３〜４５％Ｅｔ２Ｏ）により精製して、標題化合物を淡褐色固体として得た（５．３５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ｂ）１−エチル−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
中間体５ａ（４．９２ｇ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（１．６６２ｇ）を加え、混合物を５０℃で１６時間、６０℃で２時間加熱した。蒸発させた後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、油を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜２０％Ｅｔ２Ｏ）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４．３３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ｃ）６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロピン−１−イル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
中間体５ｂ（２．１７６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１５ｇ）およびトリエチルアミン（２７．９ｍＬ）の混合物を、乾燥ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中に溶解した。淡緑色懸濁液を、４３℃で加熱し、この間アルゴンを通気した。３０分後、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２７ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（１．５４２ｇ）を加え、混合物を４３℃で２５分間加熱し得た。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、暗固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜２５％｛ＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏ［１：２４］｝）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ｄ）６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体５ｃ（０．９１ｇ）を、１０％炭素担持パラジウム（０．０６ｇ）で処理し、室温、大気圧下で７５分間、水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．８３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ｅ）６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体５ｄ（０．８２５ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、０．２Ｎの水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ついで、少量の固体二酸化炭素を加えた。沈殿が形成し、これを濾過し、水で洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥して、標題化合物を灰白色粉末として得た（０．７０９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ｆ）６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体５ｅ（０．７２ｇ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、反応物を、アルゴン雰囲気下、０．７５時間撹拌した。溶液を蒸発させて、乾燥し、残渣を、Ｅｔ２Ｏで処理し、ついで、乾燥して、標題化合物を灰白色粉末として得た（０．８５９ｇ）；δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４３（３Ｈ，ｔ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ），４．６８（２Ｈ，ｑ），７．７８（３Ｈ，ｂｒｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ），８．９５（１Ｈ，ｄ），９．２４（１Ｈ，ｓ）および１４．８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１５０】
中間体６：６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）１−エチル−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ中の１，４−ジヒドロ−６−ヨウド−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（J.Ellisetal., Aust. J. Chem., 1973, 26, 907）（３．１５ｇ）、炭酸カリウム（６．９ｇ）およびヨウドエタン（１５．６ｇ）の混合物を、７０℃で激しく撹拌しながら加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１＆８．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
【０１５１】
ｂ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体６ａ（０．３７１ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ）およびトリエチルアミン（６．１６ｍＬ）を、乾燥ＭｅＣＮ（２２ｍＬ）中に懸濁させた。淡緑色懸濁液を、５０℃に加熱し、この間、アルゴンを通気した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．２６４ｇ）を加え、褐色懸濁液を加熱還流した。２時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、褐色油を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜２．５％［９：１  ＭｅＯＨ：２０Ｍのアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ｃ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６ｂ（０．３６６ｇ）を、１０％炭素担持パラジウム（０．０５ｇ）で、１６時間処理した。得られた混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ｄ）６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体６ｃ（０．３５５ｇ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０３．２［Ｍ＋Ｈ｝］＋。
【０１５４】
ｅ）６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体６ｄ（０．２５ｇ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．４２ｍＬ）を加えた、１６時間撹拌した後、混合物を、二酸化炭素で飽和させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で処理し、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ｆ）６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体６ｅ（０．０６ｇ）を、逆相ＨＰＬＣ精製に付して、標題化合物を白色固体として得た；δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８５，（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２＆８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ）。
【０１５６】
中間体７：９−（３−アミノ−プロピル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）ジエチル２−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）メチレン）マロネート
テトラヒドロキノリン（１３．３２）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（２１．６２ｇ）の混合物を、１３０℃に、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を褐色油として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ｂ）１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
中間体７ａ（２．５ｇ）を、ポリリン酸中に溶解し、粘性混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷を加えた。得られた沈殿を、を濾過し、水で洗浄し、ついで、五酸化リンの存在下、デシケーター中で乾燥し、標題化合物をベージュの固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｔｔ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【０１５８】
ｃ）９−ブロモ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
中間体７ｂ（０．２９ｇ）を酢酸（３ｍＬ）中に溶解し、臭素（０．１９７ｇ）を滴下した。反応物を、ＬＣ／ＭＳにより追跡し、さらに臭素（２×０．１９７ｇ）を加えた。２４時間後、水を加え、沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、五酸化リンの存在下、デシケーター中で乾燥し、橙色固体を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１．５％［９：１  ＭｅＯＨ：２０Ｍのアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３３６．１／３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｔｔ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０１５９】
ｄ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の酢酸パラジウム（０．０７３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．１９１ｇ）の黄色懸濁液を、アルゴン雰囲気下、０℃で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、０．２８４ｍＬ）の溶液を滴下し、１５分後、暗緑色懸濁液を約２０℃に１５分間加温した。ついで、この懸濁液を、アルゴン雰囲気下、カニューレで、ジエチルアミン（６ｍＬ）中の中間体７ｃ（０．３３７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８４ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．１９８ｇ）の懸濁液に加えた。褐色懸濁液を、４５℃で２時間加熱し、ついで、濾過し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％［９：１  ＭｅＯＨ：２０Ｍのアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を褐色油として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２ｘ２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｔｔ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。
【０１６０】
ｅ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
中間体７ｄ（０．３１８ｇ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解し、１０％炭素担持パラジウム（０．２ｇ）で処理し、室温、大気圧下で、一晩水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、褐色油を得、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を褐色油として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｔｔ，２Ｈ），１．８５（ｔｔ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【０１６１】
ｆ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸ナトリウム塩
中間体７ｅ（０．２４ｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ）で処理した。溶液を５０℃で一晩加熱し、ついで、過剰の固体二酸化炭素で処理した。溶媒を蒸発させて、標題化合物をベージュの固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｔ，１Ｈ），４．４１（ｂｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｑ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０１６２】
ｇ）９−（３−アミノ−プロピル）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体７ｆ（０．２２４ｇ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解した。０．５時間後、反応混合物を濃縮して、標題化合物をベージュの固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．６６（ｔｔ，２Ｈ），２．０５（ｔｔ，２Ｈ）。
【０１６３】
中間体８：６−（３−アミノプロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１，４−ジヒドロ−６−ヨウド−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（J. Tucker;  V. Vaillancourt;  J. Strohbach;  K. Romines;  M. Schnute;  M. Cudahy;  S. Thaisrivongs;および S. Turner, ＷＯ９９／３２４５０）（１．９７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２ｇ）およびトリエチルアミン（２５ｍＬ）の撹拌混合物を、５０℃に加熱し、この間アルゴンを通気した。１０分後、混合物を冷却し、ついで、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（１．３４ｇ）で処理した。混合物を５７℃に５．５時間加熱し、この時点でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．１１ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ）のさらなるアリコートを加えた。ついで、混合物を冷却し、得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物をクリーム固体として得た（１．８４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
ｂ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ３：１（１００ｍＬ）中の中間体８ａ（１．０ｇ）の撹拌溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．２５ｇ）で処理し、室温、大気圧下で２時間水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た（１．０１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ｃ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体８ｂ（０．６９ｇ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．５１ｇ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．４７ｇ）を加えた。６時間後、炭酸カリウム（０．１３ｇ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３ｇ）のさらなるアリコートを加えた。混合物をさらに１７時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して残渣を得、これを水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜４％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．６１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
ｄ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体８ｃ（０．６１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０．２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で処理した。溶液を１８時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して残渣を得、これを水に溶解し、過剰の固体二酸化炭素で処理した。得られた沈殿を、濾過により除去し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．５３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ｅ）６−（３−アミノプロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体８ｄ（０．５３ｇ）をＤＣＭ（９ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。３５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。トルエンおよびＤＣＭを残渣に加え、混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．６１２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
中間体９：６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸塩化物塩
ａ）３−ジメチルアミノ−２−（２，５−ジクロロイソニコチノイル）−２−プロペン酸エチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，５−ジクロロイソニコチン酸（１．４９ｇ）の懸濁液を、２０℃で、塩化オキサリル（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）で処理した。１．５時間後、透明な溶液を蒸発させ、再びトルエン（２×）から蒸発させた。酸クロライドをトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ）および３−ジメチルアミノプロペン酸エチル（１．４４ｇ）で処理した。９０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を濾過し、溶液フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中５０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色ガムとして得た（２．３ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３１７．０、３１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ｂ）６−クロロ−１−エチル−４−オキソ−１、４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エタノール（３０ｍＬ）中の中間体９ａ（４．２５ｇ）の溶液を、２０℃で、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２Ｍのエチルアミンで処理し、一晩静置した。溶液を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（２．７８ｇ）で処理し、１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、少量になるまで蒸発させて、水に注いだ。標題化合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、黄色固体を得た（２．１２ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ２８１．０、２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ｃ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体９ｂ（１．５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトエチルカルバメート（１．１ｍＬ）および炭酸カリウム（１．１ｇ）の撹拌混合物を、７０℃で１８時間加熱した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトエチルカルバメート（０．５ｍＬ）を加え、加熱を５時間続けた。混合物を２０℃に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．３３ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ｄ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体９ｃ（１．３２ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４．７ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌した。溶液を少量になるまで蒸発させて、ついで、５％クエン酸で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ｅ）６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸塩化物塩
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体９ｄ（１．１９ｇ）の溶液を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。１．５時間後、混合物を蒸発させた。残渣を、アセトンでトリチュレートした。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（１．０２ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
中間体１０：６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸塩化物塩
ａ）６−クロロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エタノール（２５ｍＬ）中の中間体９ａ（２．３ｇ）の溶液を、１，１−ジメチルヒドラジン（０．６１ｍＬ）で処理し、２時間静置した。溶液を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（１．０９ｇ）で処理し、１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、少量になるまで蒸発させて、水に注いだ。標題化合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、黄色固体を得た（１．１３ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ２９６．０、２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ｂ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体１０ａ（１．５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトエチルカルバメート（１．０５ｍＬ）および炭酸カリウム（１．０５ｇ）の撹拌混合物を、７０℃で１８時間加熱した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチル２−メルカプトエチルカルバメート（０．５ｍＬ）を加え、加熱を５時間続けた。混合物を２０℃に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．８ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ｃ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体１０ｂ（２．８ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（７．６ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌した。溶液を少量になるまで蒸発させて、ついで、５％クエン酸で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ｄ）６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸塩化物塩
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１０ｃ（１．１９ｇ）の溶液を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。１．５時間後、混合物を蒸発させた。残渣をアセトンでトリチュレートした。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（０．９５ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
中間体１１：９−（３−アミノプロピル）−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）２−［（２−ヒドロキシメチル−４−ヨウド−フェニルアミノ）−メチレン］マロン酸ジエチルエステル
（２−アミノ−５−ヨウド−フェニル）メタノール（２．２２ｇ）（C. Alabaster et al., J. Med. Chem., 1988, 31(10), 2048）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（１．９３ｇ）の混合物を、１１５℃に加熱した。５時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物をベージュ固体として得た（３．４３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｂ）２−［（２−アセトキシメチル−４−ヨウド−フェニルアミノ）−メチレン］マロン酸ジエチルエステル
トリエチルアミン（１５．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体１１ａ（１４．２２ｇ）の溶液に、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の塩化アセチル（４．７３ｍＬ）の溶液を加えた。１時間後、溶液を水で洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜６％Ｅｔ２Ｏ）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１４．５８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ｃ）８−アセトキシメチル−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体１１ｂ（１４．５７ｇ）およびジフェニルエーテル（２００ｍＬ）の懸濁液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて２６０℃で加熱した。エタノールを回収した後、反応混合物を冷却した。沈殿を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、デシケーター中で乾燥して、標題化合物を灰色固体として得た（９．８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）  
【０１８０】
８−ヒドロキシメチル−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（５０ｍＬ）中の中間体１１ｃ（１ｇ）およびナトリウムエトキシド（０．１６５ｇ）の懸濁液を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ついで、生成物をシリカゲルに吸着させ、ＤＣＭ中０〜２５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（０．７３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ｅ）９−ヨウド−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中の中間体１１ｄ（０．５０ｇ）、４−トルエンスルホン酸（０．２１１ｇ）および１，１−ジエトキシエタン（１．４ｍＬ）の混合物を、８０℃で７時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルム（４０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．４７８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
ｆ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
中間体１１ｅ（０．４７８ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２５ｇ）およびトリエチルアミン（５．８ｍＬ）の混合物を、乾燥ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中に懸濁させた。淡緑色懸濁液を、５０℃に加熱し、この間アルゴンを通気した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．３１４ｇ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（０．５６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ｇ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１１ｆ（０．５０７ｇ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．２０ｇ）で処理し、室温、大気圧下で、１７時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（０．５３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ｈ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸ナトリウム塩
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１ｇ（０．５１ｇ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．６５ｍＬ）で処理した。５０℃で１７時間撹拌した後、混合物を固体二酸化炭素で処理し、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．４８６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｉ）９−（３−アミノプロピル）−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体１１ｈ（０．４８６ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、反応物を、室温で０．２５時間撹拌した。溶液を蒸発させて、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
中間体１２：６−（３−アミノプロピル）−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩化物
ａ）３−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−５−ヨウドベンゾイル）−２−プロペン酸エチル
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨウド安息香酸（２８．１ｇ）の懸濁液を、２０℃で、塩化オキサリル（１３．９ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）で処理した。３時間後、透明な溶液を蒸発させ、トルエン（２×）から再び蒸発させた。酸クロライドをトルエン（５００ｍＬ）中に再び溶解し、トリエチルアミン（２２．５ｍＬ）および３−ジメチルアミノプロペン酸エチル（１９．９５ｇ）で処理した。１．５時間９０℃で撹拌した後、混合物を濾過し、溶液を、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中４０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３０．８ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ｂ）３−ジメチルアミノ−２−｛［５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピン−１−イル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−プロペン酸エチル
トリエチルアミン（３０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の中間体１２ａ（２．６４ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１２９ｇ）の懸濁液を、脱気し、アルゴンで覆った。１５分後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（１．５８ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ）を加えた。３０分後、混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に再び溶解した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中１０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．９７ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ｃ）２−（５−｛３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］プロピル｝−２−フルオロベンゾイル）−３−ジメチルアミノプロペン酸エチル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体１２ｂ（３．９７ｇ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．２ｇ）で処理した。１０秒後、溶液を濾過し、触媒を置き換えた（０．３ｇ）。混合物を、室温、大気圧下で、２時間水素化し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（３．７１ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｄ）６−（３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］プロピル）−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１２ｃ（０．５７ｇ）、４−アミノモルホリン（０．１５２ｇ）および炭酸カリウム（０．２２４ｇ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌し、ついで、２０℃に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄し、固体を結晶化させた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．４４５ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ｅ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
中間体１２ｄ（０．４３９ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．４３ｍＬ）および水（５ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌した。溶液を約５ｍＬになるまで蒸発させて、ついで、クエン酸で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．３０８ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｆ）６−（３−アミノプロピル）−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩化物
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１２ｅ（０．３８４ｇ）の溶液を、約２０℃で、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。１．５時間後、混合物を蒸発させた。残渣をアセトンでトリチュレートした。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．３２５ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
中間体１３：６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）２−［２，５−ジフルオロベンジル］−３−ジメチルアミノ−２−プロペン酸エチル
トルエン（１００ｍＬ）中の２，５−ジフルオロベンゾイルクロライド（５．２６ｇ）の溶液を、３−ジメチルアミノ−２−プロペン酸エチル（５．２７ｇ）、ついで、トリエチルアミン（５．９ｍＬ）で処理した。混合物を９０℃で６．５時間撹拌し、ついで、冷却し、沈殿を濾過により取り出した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中５０〜１００％Ｅｔ２Ｏ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（０．９５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３０６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９３】
ｂ）２−［２，５−ジフルオロベンジル］−３−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−２−プロペン酸エチル
エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１３ａ（０．９３ｇ）の撹拌溶液を、１，１−ジメチルヒドラジン（０．２７ｍＬ）で処理した。２時間後、１，１−ジメチルヒドラジンのさらなるアリコート（０．０５ｍＬ）を加え、撹拌をさらに２５分間続けた。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１．０１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ｃ）１−ジメチルアミノ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１３ｂ（０．９８ｇ）および炭酸カリウム（０．６８ｇ）の混合物を、１００℃で５５分間撹拌し、ついで、冷却した。混合物を水で処理し、固体を濾過し、水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．６３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ｄ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中の中間体１３ｃ（１．０ｇ）および炭酸カリウム（０．９９ｇ）混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）−カルバメート（１．３ｍＬ）で処理し、７０℃に加熱した。２１時間後、混合物を冷却し、ついで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ｅ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体１３ｄ（１．０７ｇ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中に溶解し、０．２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で処理した。溶液を１８．５時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して残渣を得、これを水中に溶解し、ついで、固体二酸化炭素で処理した。得られた沈殿を、濾過により除去し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ｆ）６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体１３ｅ（０．９ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（８ｍＬ）で処理した。３０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。トルエンおよびＤＣＭを残渣に加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、ついで、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
中間体１４：２−（３−アミノプロピル）−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８−フルオロ−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（J. Tucker et al.、ＷＯ９９／３２４５０）（０．７２２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６３６ｇ）および３−ブロモプロパノール（１．８ｍＬ）の懸濁液を、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］により精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（０．６２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ｂ）２−ヨウド−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の中間体１４ａ（０．５７５ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２０５ｍＬ）の溶液を、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］により精製して、ｅ標題化合物を淡黄色固体として得た（０．５０４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
ｃ）２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル
中間体１４ｂ（０．４９３ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ）の混合物を、乾燥ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を５０℃に加熱し、この間アルゴンを通気した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．３２６ｇ）を加え、混合物を５０℃で、１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］により精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（０．７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ｄ）２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体１４ｃ（０．７ｇ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．３ｇ）で処理し、約２０℃、大気圧下で、１７時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ｅ）２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボン酸ナトリウム塩
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の中間体１４ｄ（０．５ｇ）の溶液を、０．２Ｎの水酸化ナトリウム（０．９６１ｍＬ）で処理した。反応物を１７時間５０℃で、ついで、７時間６０℃で撹拌した。反応物を冷却し、固体二酸化炭素を加え、反応混合物を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．６６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ｆ）２−（３−アミノ−プロピル）−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１４ｅ（０．４９ｇ）の溶液を、ＦＡ（３ｍＬ）で処理し、反応物を０．３３時間撹拌した。溶液を蒸発させて、標題化合物をベージュ固体として得た（０．５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
中間体１５：９−（３−アミノプロピル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）９−ヨウド−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６カルボン酸エチルエステル
Ｎ−メチルピロリジノン（８ｍＬ）中の中間体１１ｄ（３．４５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．４５ｇ）およびジメトキシプロパン（１１．３ｍＬ）の懸濁液を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水およびＤＣＭ間で分配した。有機抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を橙色固体として、そのメチルエステルとの混合物として得た（３．１８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１４．０および４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ｂ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
中間体１５ａ（３．１ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６６ｇ）およびトリエチルアミン（３８ｍＬ）の混合物を、乾燥ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を、５０℃に加熱し、この間アルゴンを通気した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１６６ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（２ｇ）を加え、混合物を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物をベージュ固体として、そのメチルエステルとの混合物として得た（３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４１．３および４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ｃ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１５ｂ（３ｇ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（１ｇ）で処理し、室温、大気圧下で、６５時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物をベージュ固体として、そのメチルエステルとの混合物として得た（１．３４５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４５．４および４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ｄ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸ナトリウム塩
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１５ｃ（１．３４５ｇ）の溶液を０．２Ｎ水酸化ナトリウム（１．７ｍＬ）で処理した。反応物を５０℃で１７時間撹拌し、ついで、固体二酸化炭素を加え、反応混合物を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｅ）９−（３−アミノプロピル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体１５ｄ（１．４ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（１５ｍＬ）で処理し、反応物を約２０℃で０．３３時間撹拌した。溶液を蒸発させて、乾燥し、ついで、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（１．１３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
中間体１６：９−（２−アミノエチルスルファニル）−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）９−フルオロ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のフルメキン（１．０４５ｇ）、ヨウ化エチル（３．１ｍＬ）および炭酸カリウム（２．７５ｇ）の懸濁液を、７０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ｂ）９−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中の中間体１６ａ（１．１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）−カルバメート（２．８９ｍＬ）および炭酸カリウム（２．３６ｇ）の懸濁液を、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、水およびＤＣＭ間で分配した。合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜３％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）−カルバメート（０．８ｇ）を含有するベージュ固体として得た（１．７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ｃ）９−（２−アミノ−エチルスルファニル）−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体１６ｂ（１．７ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（８ｍＬ）で処理し、ついで、反応物を１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣水およびＤＣＭ間で分配した。合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物をベージュ固体として得た（０．９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ｄ）９−（２−アミノ−エチルスルファニル）−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体１６ｃ（０．９２ｇ）の懸濁液を、超音波で処理し、ついで、０．２Ｎの水酸化ナトリウム（１．４６ｍＬ）で処理した。反応物を１７時間撹拌した。固体二酸化炭素を加え、反応混合物を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ／３ｍＬ）で処理し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．６１５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体１７：６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
［１−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジン−３−イル）メタノイル］ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（５ｇ）の懸濁液を、２０℃で、塩化オキサリル（２．８ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）で処理した。１時間後、透明な溶液を蒸発させ、トルエン（２×）から再び蒸発させた。酸クロライドをトルエン（８０ｍＬ）に再び溶解し、トリエチルアミン（４．７ｍＬ）および３−ジメチルアミノプロペン酸エチル（３．９４ｇ）で処理した。１時間９０℃で撹拌し、混合物を冷却し、氷に注いだ。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中５０〜１００％Ｅｔ２Ｏ）により精製して、標題化合物を無色のガムとして得た（６．４５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３６１．０、３６３．０、３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３１５．０、３１７．０、３１９．０［Ｍ−ＯＥｔ］＋。
【０２１４】
ｂ）［１−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジン−３−イル）メタノイル］２，２−ジメチルヒドラジノアクリル酸エチルエステル
エタノール（５０ｍＬ）中の中間体１７ａ（６．４５ｇ）の懸濁液を、１，１−ジメチルヒドラジン（１．２９ｍＬ）で処理した。一晩静置した後、無色の固体を濾過により回収した。第２のクロップを、母液を濃縮することにより得、標題化合物を白色固体として得た（６．３６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７６．０、３７８．０、３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ｃ）６−ブロモ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体１７ｂ（３．６５ｇ）および炭酸カリウム（３．５ｇ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌し、ついで、冷却した。混合物を水に注ぎ、固体を濾過し、ついで、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（５．３６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４０．０、３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ｄ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体１７ｃ（１．５ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（１．１２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）−カルバメート（１．０６ｇ）で処理した。混合物を５５℃で２．２５時間撹拌し、ついで、冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル／石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］（１：１、２０ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（１．４６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ｅ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体１７ｄ（１．４６ｇ）を、２ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、混合物を、アルゴン雰囲気下で１７時間撹拌した。固体二酸化炭素を加え、黄色固体を沈殿させた。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．９５４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ｆ）６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１７ｅ（０．９５４ｇ）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。１５分後、トルエン（１５ｍＬ）を加え、混合物蒸発させ、乾燥して、黄色ガムを得た。Ｅｔ２Ｏを添加し、超音波処理して、標題化合物を白色固体として得た（１．０１ｇ）；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１４．４（１Ｈ，ｂｓ），９．１（１Ｈ，ｄ），９．０（１Ｈ，ｓ），８．７（１Ｈ，ｄ），８．０（３Ｈ，ｂｓ）３．４（２Ｈ，ｔ），３．２（６Ｈ，ｓ），３．０（２Ｈ，ｂｍ）。
【０２１９】
中間体１８：４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム
ａ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−アセチル−オキシム
トルエン（１５０ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−アセチル−オキシム（１２．３６ｇ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（６．２ｍＬ）を加え、ついで、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（２．４ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、２０℃で滴下した。１６時間後、さらにトリエチルアミン（３．１ｍＬ）および２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（２．１ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を褐色固体として得た（８．８６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ｂ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体１８ａ（８．５４ｇ）の溶液を、５５℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５．６６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体１９：６−（３−アミノプロピル）−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８ｂ（１．０ｇ）の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（０．４２ｇ）および１−フルオロ−２−ヨウドエタン（０．７ｇ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。１８時間後、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．９１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ｂ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体１９ａ（０．９ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）で処理した。溶液を２５時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、残渣を水に溶解し、過剰の固体二酸化炭素で処理した。得られた沈殿を、濾過により除去し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ｃ）６−（３−アミノプロピル）−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体１９ｂ（０．７９ｇ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。４０分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。トルエンおよびＤＣＭを残渣に加え、混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
中間体２０：４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
トルエン（１５ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート（２．２ｇ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．３１ｍＬ）、ついで、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．５６ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜６％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．３６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ｂ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
中間体２０ａ（０．３６ｇ）に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に加熱した。２３時間後、溶媒を減圧下で除去して、固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．２２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
中間体２１：６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ａ）１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−ヨウド−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ中の１，４−ジヒドロ−６−ヨウド−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（J. Ellis, E. Gellert, J. Robson, Aust. J. Chem., 1973, 26, 907）（３．１５ｇ）、炭酸カリウム（６．９ｇ）およびヨウドエタン（１５．６ｇ）の混合物を、激しく撹拌しながら、７０℃で加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た、１Ｈ ＮＭＲδＨ（ＣＤＣｌ３）１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１＆８．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
【０２２７】
ｂ）６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体２１ａ（１１．５７ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２ｇ）を、乾燥ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１８０ｍＬ）中に懸濁させた。淡緑色懸濁液を５０℃に加熱し、この間アルゴンを通気した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３ｇ）およびプロパルギルアルコール（４．０１ｇ）を加え、褐色懸濁液を、アルゴン雰囲気下、５０℃で１６時間加熱した。粗生成物を、ヘキサン中ＤＣＭ、ついで、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配（０〜５％）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させて、乾燥し、残渣をクロロホルム中に溶解し、濾過した。濾液を蒸発させて、乾燥して、標題化合物をベージュ固体として得た（１０．９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ｃ）６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（３００ｍＬ）中の中間体２１ｂ（１０．９ｇ）を、大気圧下、２０℃で、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を用いて１６時間水素化した。触媒を濾過により除去し、さらに２ｇの新たな触媒を加え、水素化をさらに３日間続けた。触媒を濾過により除去し、粗生成物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配（０〜１０％）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋でない標題化合物（７．２７ｇ）を得た。この一部（２ｇ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、純粋な標題化合物を白色固体として得た（１．４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３２６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、２５８．３［Ｍ−ＯＥｔ］＋。
【０２２９】
ｄ）１−エチル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）中の中間体２１ｃ（０．２０４ｇ）の溶液を、５０℃で２時間加熱した。溶液を少量になるまで蒸発させて、酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１６２ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
中間体２２：４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム（０．４８ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．０５６）の撹拌混合物に、２０℃で、無水酢酸（０．０６８ｇ）を加えた。１６時間後、混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．４４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ｂ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
トルエン（１５ｍＬ）中の中間体２２ａ（０．４３ｇ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ）を加え、ついで、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．０８１ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、２０℃で滴下した。１６時間後、さらにトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）および２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．０５４ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．３４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ｃ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体２２ｂ（０．３２ｇ）の溶液を、５５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．２９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
中間体２３：４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート
ａ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−アセチル−オキシム
トルエン（１５０ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−アセチル−オキシム（１２．３６ｇ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（６．２ｍＬ）を加え、ついで、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（２．４ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、２０℃で滴下した。１６時間後、さらにトリエチルアミン（３．１ｍＬ）および２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（２．１ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を褐色固体として得た（８．８６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ｂ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−アセチル−オキシム−１１，１２−カルボネート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体２３ａ（１．７ｇ）およびピリジン（１．４９ｍＬ）の氷冷溶液に、トリホスゲン（０．２７ｇ）を加えた。混合物を９５分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ついで、減圧下で濃縮して、標題化合物をクリーム固体として得（１．９３ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ｃ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体２３ｂ（１．９３ｇ）の溶液を、約２０℃で、１４時間、ついで、５０℃で５時間撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜７％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．８１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体２４：１−エチル−４−オキソ−６−｛３−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］プロピル｝−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（５ｇ）の溶液に、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（１２．５ｇ）を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、無色のガムを得た。ヘキサンから結晶化し、標題化合物を白色固体として得た（４．４ｇ）；［α］Ｄ（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）−２１．８ｏ，δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０２−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．３１（４Ｈ，ｍ），４．４５−４．４２（１Ｈ，ｍ）。
【０２３７】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２４ａ（４ｇ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．８６ｇ）の懸濁液に滴下した。２時間撹拌した後、トルエン中８０％の３−ブロモ−１−プロピンの溶液（２．７ｍＬ）を加え、得られた混合物を１４時間加熱還流した。混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。濃度が増加するＥｔ２Ｏ（０〜６０％）を含有するヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色シロップとして得た（４．１７ｇ）；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．４５（９Ｈ，ｍ），２．０２−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｔ），３．４７−３．３９（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｄ），４．２７（１Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
ｃ）エチル６−｛３−［（（３Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）オキシ］−１−プロピン−１−イル｝−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（７０ｍＬ）中に溶解した中間体６ａ（２．５５ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０３ｇ）の溶液に、４０℃で、アルゴンを通気した。０．５時間後、混合物を約２０℃に冷却し、中間体２４ｂ（３．３ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ）を加えた。混合物を、さらに４時間撹拌し、ついで、ＭｅＣＮを蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（３．０３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ｄ）６−｛３−［（（３Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）オキシ］プロピル｝−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体２４ｃ（３．０３ｇ）を、１０％炭素担持パラジウム（０．５０ｇ）で１４時間水素化した。得られた混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色シロップとして得た（３．０ｇ）；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．４２（３Ｈ，ｔ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｔ），１．９８−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ），３．６０−３．３２（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ），４．４０（２Ｈ，ｑ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０２４０】
ｅ）６−｛３−［（（３Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）オキシ］プロピル｝−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２４ｄ（１．５ｇ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム（３．１ｍＬ）を加えた。４８時間撹拌した後、混合物に二酸化炭素を飽和させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で処理し、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガムとして得た（１．１５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ｆ）１−エチル−４−オキソ−６−｛３−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］プロピル｝−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体２４ｅ（１．１５ｇ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。２時間後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（１．８３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体２５：７−（２−アミノエトキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩化物塩
ａ）４−アセトキシ−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ）（G. W. Gray et al., Mol. Cryst. Liq. Cryst., 67,1981,1-24）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ）およびトリエチルアミン（１１ｍＬ）の撹拌混合物を、無水酢酸（６．３５ｍＬ）で処理した。２時間後、溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％クエン酸、水（３×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（４．９２ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ｂ）３−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−４アセトキシベンゾイル）−２−プロペン酸エチル
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体２５ａ（４．９１ｇ）の撹拌溶液を、２０℃で、塩化オキサリル（３．２５ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）で処理した。２時間後、透明な溶液を蒸発させ、ＤＣＭ（２×）から再び蒸発させた。酸クロライドをトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（５．１７ｍＬ）および３−ジメチルアミノプロペン酸エチル（４．１３ｇ）で処理した。２時間９０℃で撹拌した後、混合物を濾過し、溶液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色ガムとして得た（４．３ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ｃ）１−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
エタノール（２０ｍＬ）中の中間体２５ｂ（１．７７ｇ）の溶液を、２０℃で、１，１−ジメチルヒドラジン（２．０８ｍＬ）で処理し、２時間静置した。溶液を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に再び溶解し、炭酸カリウム（１．５１ｇ）で処理し、１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、少量になるまで蒸発させて、５％クエン酸に注いだ。標題化合物を濾過し、白色固体として得、水で洗浄し、乾燥した（１．０９ｇ）、ＡＰＣＩ ｍ／ｚ２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ｄ）７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２５ｃ（１．０９ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメート（０．６７ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（１．３５ｇ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％炭酸ナトリウム溶液（２×）および水（２×）で洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ、ついで、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ｅ）７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ｄ（１．５ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌した。溶液を少量になるまで蒸発させて、５％クエン酸で酸性化し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合した抽出物を水（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１．２７ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ｆ）７−（２−アミノエトキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩化物塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２５ｅ（１．２７ｇ）の溶液を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。２時間後、固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
中間体２６：４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−アジスロマイシン
ａ）２’−Ｏ−アセチルアジスロマイシン−１１，１２−メチルボロネート
トルエン（２０ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチルアジスロマイシン（１．５１ｇ）の撹拌溶液に、トリメチルボロキシン（０．０８７ｍＬ）を加え、混合物を加熱還流した。５０分後、混合物を冷却し、ついで、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．５６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−アジスロマイシン−１１，１２−メチルボロネート
トルエン（１００ｍＬ）中の中間体２６ａ（４．３ｇ）の撹拌溶液に、−７８℃で、トリエチルアミン（４．４２ｍＬ）、ついで、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（１．６６ｍＬ）を加えた。６時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。混合物を、ｐＨ１２に、炭酸ナトリウムと添加して調節し、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標題化合物を白色固体として得（４．８６ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ｃ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−アジスロマイシン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の粗中間体２６ｂ（４．８６ｇ）の撹拌溶液を、加熱還流した。３９時間後、さらにＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加え、混合物をさらに１．５時間加熱した。ついで、溶媒を、減圧下で除去して固体を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜２５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．５９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
中間体２７：４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート
（ａ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート
トルエン（２０ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート（４．５５ｇ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．４６ｍＬ）、ついで、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（１．１８ｍＬ）を加えた。２．５時間後、さらにトリエチルアミン（０．７１ｍＬ）および２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．３０ｍＬ）を加えた。撹拌をさらに７２時間続け、ついで、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．３２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
（ｂ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体２７ａ（２．８９ｇ）の溶液を、５０℃で６．５時間加熱した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．７３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
中間体２８：１０−（３−アミノプロピル）−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸
【化３２】
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ａ）（２−アミノ−５−ブロモフェニル）メタノール
ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムを、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（４０．３７ｇ）の溶液に、カニューレを用いて、アルゴン雰囲気下、０℃で加えた。撹拌を添加後１時間続けた。水（６．４ｍＬ）、２Ｍの水酸化ナトリウム（６．４ｍＬ）および水（１２．８ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌し、ついで、セライトで濾過した。溶液を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（１８．５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ｂ）Ｎ−［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−クロロアセトアミド
乾燥Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）中の中間体２８ａ（２．４８ｇ）の懸濁液に、０℃で、乾燥トルエン（２５ｍＬ）中のクロロ塩化アセチル（１．３９ｇ）の溶液を加えた。白色懸濁液に、乾燥トルエン（２５ｍＬ）中のトリエチルアミン（５．１ｍＬ）の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を水およびクロロホルムで処理した。有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７８．０／２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋およびビスアセチル化化合物｛５−ブロモ−２−［（クロロアセチル）アミノ］フェニル｝メチルクロロアセテート；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３５２．０／３５４．０／３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋を含有する褐色油を得た（４．４５ｇ）。
【０２５５】
ｃ）７−ブロモ−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−２（３Ｈ）−オン
エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（０．５ｇ）および乾燥エタノール（６０ｍＬ）から調製した。この溶液を、モノＮ−アセチル化（６ｍｍｏｌ）およびビスアセチル化（７．３ｍｍｏｌ）物質の混合物を含有する中間体２８ｂ（４．２５ｇ）に加えた。懸濁液を、８０℃で１．５時間加熱し、ついで、冷却した。固体を濾過し、ついで、ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物をベージュ固体として得た（３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２４２．１／２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ｄ）７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン
乾燥Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中の中間体２８ｃ（２．５ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１Ｍ、２．５８ｍＬ）を加えた。１．２５時間後、さらにＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。水（６ｍＬ）を添加した後、混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ、水に再び溶解した。この水溶液を凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２２８．１／２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ｅ）ジエチル［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−１（５Ｈ）−イル）メチリデン］プロパンジオエート
中間体２８ｄ（２ｇ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（１．７７ｍＬ）の混合物を、１１５℃で５時間処理した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーにより処理して、粗標題化合物（３ｇ）を得、これを次の工程に用いた；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３９８．２／４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ｆ）１０−ブロモ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸エチル
過剰のポリリン酸中の中間体２８ｅ（２ｇ）の混合物を、１００℃に１時間加熱した。氷を加え、ついで、超音波処理し、ＤＣＭ抽出した。有機相を乾燥し、ついで、濃縮し、この間、標題化合物が沈殿した。濾過し、固体（０．９６ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３５２．２／３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。さらなる物質（０．３ｇ）を、ジクロロメタン残渣から、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）により得た。
【０２５９】
ｇ）１０−ブロモ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸ナトリウム
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の中間体２８ｆ（１．１７ｇ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（１．８３ｍＬ）で処理した。５０℃で１７時間撹拌した後、温度を、６０℃に２．５時間、ついで、７０℃に３時間加熱した。混合物を、固体二酸化炭素で処理し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３２４．１／３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
ｈ）１０−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−プロピン−１−イル］−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸
乾燥ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の中間体２８ｇ（１．０７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６３ｇ）およびトリエチルアミン（１３ｍＬ）の懸濁液を、超音波処理し、この間アルゴンを通気した。０．５時間後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．８２ｇ）を加え、混合物を、１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％［９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア］）により精製して、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした後、標題化合物を白色固体として得た（０．８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ｉ）１０−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体２８ｈ（０．８ｇ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．６ｇ）で処理し、室温、大気圧下で、１７時間、水素化した。反応混合物を、チャコールを含むセライトにより濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ｊ）１０−（３−アミノプロピル）−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体２８ｉ（０．５ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、反応物を室温にて２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて、乾燥し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（０．５３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
中間体２９：７−（３−アミノプロポキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩化物
ａ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２５ｃ（１．０７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメート（０．７５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．３２ｇ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９８ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％炭酸ナトリウム溶液（２×）および水（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ、ついで、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．５４ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ｂ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２９ａ（１．５３ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌した。溶液を少量になるまで蒸発させて、５％クエン酸で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．４ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ｃ）７−（３−アミノプロポキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩化物
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２９ｂ（１．４ｇ）の溶液を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。２時間後、固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．１６ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
中間体３０：１−ジメチルアミノ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
ａ）１−ジメチルアミノ−６−（３−ヒドロキシプロピンｙｌ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
トリエチルアミン（２５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の中間体４ｄ（２ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１０６ｇ）の懸濁液を、脱気し、アルゴンで覆った。１５分後、プロパルギルアルコール（０．４９ｍＬ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２３ｇ）を加えた。３０分後、混合物を蒸発させ、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ中０．４５ｇ）に溶解した。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×）で洗浄し、濾過し、クエン酸で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．６ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ｂ）１−ジメチルアミノ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体３０ａ（１．６ｇ）および水酸化ナトリウム（０．３２ｇ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．３ｇ）で処理し、室温、大気圧下で、４時間水素化した。反応混合物を濾過し、少量になるまで蒸発させて、クエン酸で酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．２８ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
中間体３１：１−アミノ−６−（３−アミノプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸モノホルメート
ａ）２−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−６−ヨウド−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４ｂ（０．７８ｇ）、Ｎ−アミノフタルイミド（０．１９４ｇ）および炭酸カリウム（０．４１４ｇ）の混合物を、１００℃で２時間加熱し、ついで、冷却した。混合物を５％クエン酸に注ぎ、固体を濾過し、ついで、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．１ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ５３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ｂ）１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
エタノール（５ｍＬ）中の中間体３１ａ（１．１ｇ）の溶液を、約２０℃で、濃塩酸（０．２ｍＬ）で処理し、一晩静置した。固体を濾過し、をエタノールで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．８２ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ｃ）１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（９．９ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体３１ｂ（１．０５ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０４１ｇ）の懸濁液を、脱気し、アルゴンで覆った。１５分後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．５ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４８ｇ）を加えた。３０分後、混合物を蒸発させ、ＤＣＭ中に再び溶解した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中１０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより溶出して、標題化合物を褐色泡沫体として得た（０．３４ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ｄ）１−アミノ６−（３−アミノプロピル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸モノホルメート
ＭｅＯＨ中の中間体３１ｃ（０．２１６ｇ）の溶液を、約２０℃で、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で処理し、一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を５Ｍの塩酸中で４時間撹拌した。混合物を冷却して、固体を濾過し、溶液を蒸発させた。残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を灰色固体として得た（０．０１９ｇ）、ＡＰＣＩ ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体３２：９−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］エチル｝アミノ）−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸ギ酸塩
Ｎ−メチルピロリジノン（１．２ｍＬ）中のフルメキン（０．２６１ｇ）および２−［（２−アミノエチル）オキシ］エタノール（１．２ｍＬ）の懸濁液を、２２０℃で、１時間マイクロ波処理した。反応混合物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．１５２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
中間体３３：９−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝アミノ）−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸ギ酸塩
Ｎ−メチルピロリジノン（０．２５ｍＬ）中のフルメキン（０．１３ｇ）および｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝アミン（０．２５ｍＬ）の懸濁液を、２００℃で１時間、マイクロ波処理した。反応混合物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、いくらかのＮ−メチルピロリジノンを含有する標題化合物を黄色油として得た（０．１４４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
中間体３４：９−（３−アミノプロピル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）（２Ｚ）−３−ジメチルアミノ−２−［２，３−ジフルオロ−５−ヨウドベンゾイル］−２−プロペン酸エチル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−５−ヨウド安息香酸（２．８４ｇ）の懸濁液を、塩化オキサリル（１．３ｍＬ）で処理した。１．５時間後、得られた溶液を蒸発させ、トルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、再び蒸発させて、中間体酸クロライドを得た。この粗物質をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．１ｍＬ）および３−ジメチルアミノプロペン酸エチル（１．８６ｇ）で処理した。混合物を、２時間９０℃で加熱し、冷却し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３．０５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
ｂ）（２Ｚ）−３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−［２，３−ジフルオロ−５−ヨウドベンゾイル］−２−プロペン酸エチル
中間体３４ａ（０．４０８ｇ）をエタノール（５ｍＬ）および２，２−ジメチル−２−アミノエタノール（０．０９８ｇ）中に溶解した。１．２５時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、題化合物を無色油（０．４５ｇ）として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ｃ）８−ヨウド−３，３−ジメチル−６−オキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロベンゾ［ｄｅ］クロメン−５−カルボン酸エチル
中間体３４ｂ（０．４０５ｇ）をＤＭＦ（９ｍＬ）中に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２７ｍＬ）で処理した。６０℃で１６時間加熱した後、混合物を冷却し、ＤＭＦ蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．３４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
ｄ）８−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−プロピン−１−イル］−３，３−ジメチル−６−オキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロベンゾ［ｄｅ］クロメン−５−カルボン酸エチル
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中に懸濁した中間体３４ｃ（０．３３７ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１７ｇ）の混合物に、５０℃で、アルゴンを通気した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．２１６ｇ）を加え、加熱をさらに１時間加えた。混合物を冷却し、ＭｅＣＮ蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（０．３５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ｅ）８−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−６−オキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロベンゾ［ｄｅ］クロメン−５−カルボン酸エチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３４ｄ（０．３５ｇ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．３５ｇ）で処理し、室温、大気圧下で、１６時間水素化した。反応混合物を、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．３４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ｆ）８−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−プロピル］−３，３−ジメチル−６−オキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロベンゾ［ｄｅ］クロメン−５−カルボン酸ナトリウム塩
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３４ｅ（０．３４ｇ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．４２ｍＬ）で処理した。反応物を、５０℃で１７時間撹拌し、ついで、固体二酸化炭素を加え、反応混合物を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．３２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ｇ）８−（３−アミノプロピル）−３，３−ジメチル−６−オキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロベンゾ［ｄｅ］クロメン−５−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体３４ｆ（０．３１６ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、反応物を室温にて２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて、乾燥して、標題化合物をベージュ固体として得た（０．２４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
中間体３５：６−（３−アミノプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体８ｂ（０．４９６ｇ）および炭酸カリウム（０．２７４ｇ）の混合物に、ヨウドメタン（０．１７ｍＬ）を加えた。４．５時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ついで、有機層を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物をクリーム固体として得た（０．５０４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ｂ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体３５ａ（０．４９４ｇ）の溶液を、０．２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（７．６ｍＬ）で処理した。２９時間後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水中に溶解し、過剰の固体二酸化炭素で処理し、形成した沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物をクリーム固体として得た（０．４０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
ｃ）６−（３−アミノプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体３５ｂ（２．８２ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。５０分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンに溶解し、混合物減圧下で濃縮し、ついで、残渣をＤＣＭ中に溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ついで、形成した沈殿を減圧下で乾燥して、標題化合物をクリーム固体として得た（２．８２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
中間体３６：６−（３−アミノプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−エテニル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−エテニル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体８ｂ（２．５ｇ）および酢酸エテニル（１６．６ｍＬ）の撹拌混合物に、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（０．０１４ｇ）を加え、混合物を９５℃に加熱した。２２時間後、さらにナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（０．０１４ｇ）を加え、さらに１８時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．８４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ｂ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体３６ａ（１．８４ｇ）の溶液を、０．２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２７．５ｍＬ）で処理した。３．５時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。ついで、水層を過剰の固体二酸化炭素で処理し、得られた沈殿を、濾過により除去し、減圧下で乾燥して、標題化合物をクリーム固体として得た（１．３４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
ｃ）６−（３−アミノプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体３６ｂ（０．４１４ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。２０分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解し、混合物を減圧下で濃縮し、ついで、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、減圧下で濃縮して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．４０８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
中間体３７：７−クロロ−１−シクロプロピル−６−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］エチル｝アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸メチルエステル
ａ）７−クロロ−１−シクロプロピル−６−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−メチル−２−ピロリジノン（７０ｍＬ）中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１０ｇ）の混合物を、２−（２−アミノ−エトキシ）−エタノール（１８ｍＬ）で処理し、混合物を１１０℃で撹拌した。２４時間後、混合物を水（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを１０に調節した。水層を、ＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出し、ついで、ｐＨ６．７に調節した。１０分後、形成した沈殿を濾過して、標題化合物（２．７ｇ）を得た。一晩撹拌した後、第２の形成した沈殿を濾過して、１：１混合物（ＬＣＭＳによる）の標題化合物および１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸を黄色固体として得た（７．７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ｂ）７−クロロ−１−シクロプロピル−６−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］エチル｝アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３７ａ（１．０１４ｇ）の懸濁液を、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ）（１．８０ｍＬ）で処理した。混合物を２７時間撹拌し、その間、さらにトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ）（２．５ｍＬ）を加えた。ついで、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜７．５％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８６６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
中間体３８：６−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩化物
ａ）１−エチル−６−［２−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
トルエン（２５ｍＬ）中の中間体６ａ（８．５５ｇ）、トリエチルアミン（４．８２ｍＬ）および２−｛［２−（エテニルオキシ）エチル］オキシ｝エタノール（６．２９ｍＬ）の撹拌混合物に、１０％炭素担持パラジウム（０．２４５ｇ）を加え、混合物を１００℃に加熱した。３時間後、溶媒を減圧下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、セライトにより濾過した。濾液をリン酸二水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１−エチル−６−［２−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エテニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルを含有する混合物を褐色油として得（１２．１３ｇ）（ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋）、これをさらに精製することなく用いた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中のこの物質の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（２ｇ）で、大気圧下で水素化し、反応の間にさらに１０％炭素担持パラジウム（５ｇ）を加えた。７２時間後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜７％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して混合物（４．２１ｇ）を得、これをＤＣＭ（１４０ｍＬ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２ｇ）を用いて、大気圧下で、１４時間水素化した。ついで、さらに１０％炭素担持パラジウム（２．６ｇ）を加え、混合物を、４５ｐ．ｓ．ｉ．で２９時間、水素化した。ついで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜６％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、リン酸二水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色／褐色油として得た（２．１５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
ｂ）６−（１０，１０−ジオキシド−３，６，９−トリオキサ−１０−チアウンデク−１−イル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体３８ｂ（１．５８ｇ）の溶液を、０℃で、トリエチルアミン（０．９９ｍＬ）、ついで、メタンスルホニルクロライド（０．４２ｍＬ）で処理し、混合物を２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。水性混合物を、炭酸ナトリウム水溶液を添加することによりｐＨ１１に調節し、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色ガムとして得た（２．０４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
ｃ）６−［２−（｛２−［（２−アジドエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３８ｃ（１．９ｇ）の溶液を、１，１，３，３−テトラメチルグアニジニウムアジド（１．９５ｇ）で処理し、室温にて２１時間撹拌し、ついで、２７時間還流した。さらに、１，１，３，３−テトラメチルグアニジニウムアジド（０．３ｇ）を加え、混合物をさらに８時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜６％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を無色のガムとして得た（１．４９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ｄ）６−［２−（｛２−［（２−アジドエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体３８ｄ（１．４７ｇ）の溶液を、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３．６４ｍＬ）で処理した。２０時間後、混合物を減圧下で濃縮して、残渣を水中に溶解し、過剰の固体二酸化炭素で処理した。得られた沈殿を、濾過により除去し、減圧下で乾燥して、標題化合物をクリーム固体として得た（１．０９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ｅ）６−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩化物
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体３８ｅ（１．０７ｇ）の溶液を、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ）で処理し、２０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、撹拌を２１時間続けた。ついで、溶媒を減圧下で除去して、残渣を塩酸（２Ｎ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水溶液を減圧下で濃縮して、残渣を水中に溶解し、溶液を凍結乾燥して、標題化合物をクリーム固体として得た（０．６３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
中間体３９：９−（３−アミノプロピル）−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）９−ヨウド−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体１１ｄ（０．４４ｇ）および炭酸カリウム０．４８８ｇ）の懸濁液を、クロロヨウドメタン（０．８ｍＬ）で処理し、得られた混合物を１００℃で加熱した。１７時間後、反応物を冷却し、蒸発させて、粗生成物を得た。ＤＣＭ中０〜５％で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡緑色固体として得た（０．３０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ｂ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル
中間体３９ａ（０．２９７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１６ｇ）およびトリエチルアミン（３．７５ｍＬ）の混合物を、乾燥ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を５０℃に加熱し、この間アルゴンを通気した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．２０３ｇ）を加え、混合物を、５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（０．２３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ｃ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体３９ｂ（０．２２５ｇ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．１ｇ）で処理し、室温、大気圧下で、１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ｄ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸ナトリウム塩
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３９ｃ（０．２０５ｇ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．４０ｍＬ）で処理した。反応物を、５０℃で１７時間撹拌し、ついで、固体二酸化炭素を加え、反応混合物を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．２１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
ｅ）９−（３−アミノプロピル）−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体３９ｄ（０．２ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、反応物を室温にて２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体４０：６−（３−アミノプロピル）−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩化物
ａ）１−（メトキシ）−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体４ａ（２．５ｇ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０．６４ｇ）および炭酸カリウム（２．２１ｇ）の混合物を、室温にて１時間撹拌し、ついで、１００℃で１時間撹拌し、ついで、冷却した。混合物を水に注ぎ、固体を濾過し、ついで、水で洗浄し、乾燥し、固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．７５ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ｂ）６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロピン−１−イル］−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体４０ａ（１．９４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９９ｇ）およびトリエチルアミン（２４ｍＬ）の混合物を、乾燥ＭｅＣＮ（４８ｍＬ）中に懸濁させた。淡緑色懸濁液を脱気し、アルゴン雰囲気下、室温にて１５分間撹拌した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１１８ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（１．２１ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて暗固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中２０〜５０％｛ＤＣＭ中、ＥｔＯＡｃ、ついで、５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．０４ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
ｃ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体４０ｂ（１．０４ｇ）を、１０％炭素担持パラジウム（０．０５ｇ）で１．５時間水素化した。得られた混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（１ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ｄ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４０ｃ（１ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３．７ｍＬ）で処理し、一晩室温にて撹拌した。溶液を少量になるまで蒸発させて、ついで、５％クエン酸で酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．８２ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３９９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３０３】
ｅ）６−（３−アミノプロピル）−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ヒドロクロライド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４０ｄ（０．８２ｇ）の溶液を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物を蒸発させた。残渣をアセトンでトリチュレートした。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を灰色固体として得た（０．５７ｇ）；ＡＰＣＩ ｍ／ｚ２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
中間体４１：７−（２−アミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩
ａ）７−ベンジルオキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ中の７−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．９７ｇ）および炭酸カリウム（０．５６ｇ）の混合物を、５０℃で１時間、アルゴン雰囲気下で撹拌し、ついで、ヨウドエタン（０．９ｇ）を加えた。５０℃でさらに１４時間撹拌した後、混合物を冷却し、ＤＭＦ蒸発させた。残渣を水で処理し、氷で冷却した。得られた結晶性生成物を濾過し、減圧下で一晩乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た；１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０＆２．２Ｈｚ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【０３０５】
ｂ）１−エチル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４１ａ（１ｇ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．０５ｇ）の存在下、１気圧、室温で水素化した。１４時間後、さらに０．０５ｇの触媒を加えた。さらに２４時間後、混合物を濾過し、ＭｅＯＨ蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲδ［（ＣＤ３）２ＳＯ］１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８＆２．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）；１０．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０３０６】
ｃ）７−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体４１ｂ（０．３７１ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、これに炭酸カリウム（０．５８８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジベンジル−（２−クロロエチル）アミンヒドロクロライド（０．４６２ｇ）を加えた。混合物を７０℃で５時間撹拌し、少量になるまで蒸発させた。水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、黄色油（０．７６ｇ）を得た。この残渣を、ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、標題化合物をクリーム固体として得た（０．７０９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（１００％）。
【０３０７】
ｄ）７−（２−アミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（７０ｍＬ）中の中間体４１ｃ（０．７ｇ）の溶液を、２０％炭素担持水素化パラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ）を用いて、５０ｐｓｉで３１時間水素化した。さらに触媒（０．２ｇ）を加え、水素化をさらに２２時間続けた。ついで、混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過し、エタノールでよく洗浄し、濾液を蒸発させて、減圧下で乾燥した。残渣を、ＤＣＭ中０〜８％メタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（２０ｇ）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．２３９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
ｅ）７−（２−アミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩
中間体４１ｄ（０．２２５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、ついで、水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｎ、３．７ｍＬ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。固体二酸化炭素を加え、溶液蒸発させて、減圧下で乾燥させて、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．２１２ｇ）；遊離酸としてＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
中間体４２：９−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸ギ酸塩
Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中のフルメキン（０．５２２ｇ）および１，２−ジアミノエタン（０．６６８ｍＬ）の懸濁液を、１８０℃で１．５時間マイクロ波処理した。反応混合物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
中間体４３：７−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
ａ）７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の７−クロロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（米国特許第３１４９１０４号）（１ｇ）を、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ）、ついで、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６ｍＬ）で処理し、混合物を加熱還流した。２時間後、反応物を２０℃に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭでトリチュレートした。ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ可溶性物質を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物をクリーム固体として得た（０．１２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。水、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ不溶性物質をＭｅＯＨ中にスラリーとして、濾過し、乾燥して、さらに０．７２ｇの純度に劣る標題化合物を黄褐色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
ｂ）７−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
純度に劣る中間体４３ａ（０．７２ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、溶液を２０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（３０ｍＬ）から再び蒸発させ、ＴＨＦでトリチュレートして、標題化合物を黄褐色固体として得た（０．７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
中間体４４：４’’−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のエリスロマイシン（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム（５．７ｇ）の溶液を、トリエチルアミン（２．２５ｍＬ）、ついで、無水酢酸（１．１８ｍＬ）で処理した。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０５．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１３】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム
トルエン（９０ｍＬ）中の中間体４４ａ（６．０７ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（３．１４ｍＬ）および２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（１．１８ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、２０℃で加えた。３０分後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜４％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を得た（５．９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８９５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
ｃ）４’’−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の中間体４４ｂ（５．９１ｇ）の溶液を、５５℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中１０〜１１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た（４．０９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
中間体４５：６−［３−（２−アミノ−エトキシ）−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化３３】
2008519786.tif 000035
ａ）６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−プロプ−１−イニル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５６ｍＬ）中に懸濁した中間体６ａ（１．１８ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０６７ｇ）の混合物を、アルゴンで３０分間酸素を除去した。ついで、混合物をｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−プロピン−１−イルオキシ）エチル］カルバメート（１．０８ｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．６７ｇ）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（０．５９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
ｂ）６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の中間体４５ａ（０．５９２ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（０．１８ｇ）の混合物を、室温にて水素化した。１６時間後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物をベージュ固体として得た（０．４８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
ｃ）６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の中間体４５ｂ（０．４８１ｇ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．５９ｍＬ）で処理した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を固体二酸化炭素で処理し、ついで、濃縮して、標題化合物をベージュ固体として得た（０．４７５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
ｄ）６−［３−（２−アミノ−エトキシ）−プロピル］−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体４５ｃ（０．４５１ｇ）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を蒸発させて、標題化合物を褐色油として得た（０．４６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
中間体４６：２−プロパン−１−イル１−エチル−６−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］プロピル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
【化３４】
2008519786.tif 000036
ａ）（｛［２−（２−プロピン−１−イルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）ベンゼン
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシエタノール（２５ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、この溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、７．４ｇ）を加えた。反応混合物を３５℃で４５分間撹拌し、０℃に冷却し、ついで、３−ブロモ−プロピン（２７．４４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（２４．８ｇ）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）２．４３（１Ｈ，ｔ），３．６３−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄ），４．５７（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３５（５Ｈ，ｍ）。
【０３２０】
ｂ）１−エチル−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
中間体６ａ（１１．８ｇ）および水酸化ナトリウム（５．９ｇ）をＴＨＦ／水（１：１）（３００ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を撹拌し、８０℃で３時間加熱した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣に、水溶液（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）を加え、混合物を、水酸化ナトリウムでｐＨ１２にした。層を分離し、水溶液のｐＨ値を、希塩酸で４．５に調節した。形成した沈殿を濾過により取り出し、水で洗浄し、減圧下５０℃で４時間乾燥して、標題化合物を白色結晶として得た（１０．６ｇ）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４２（３Ｈ，ｔ），４．５８（２Ｈ，ｑ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），９．０６（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
ｃ）１−エチル−４−オキソ−６−［３−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝オキシ）−１−プロピン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
ＭｅＣＮ／水（１：１）（２５０ｍＬ）中の中間体４６ｂ（１０．６ｇ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７１ｇ）を加え、混合物を２０分間、５０℃で撹拌した。ついで、ＭｅＣＮ／水（１：１）（４０ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０５ｇ）および中間体４６ａ（１０．２６ｇ）の溶液を、反応混合物に加え、５０℃で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水（５００ｍＬ）を残渣に加え、ｐＨを１２に調節し、水層をジイソプロピル−エーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。チャコールを水層に加え、混合物を１５分間撹拌し、ついで、セライトで濾過した。ｐＨを６に調節した後、形成した沈殿物を濾過し、乾燥して、標題化合物を固体として得た（１０．１ｇ）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．５９（３Ｈ，ｔ），３．６９−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ｄ）１−エチル−６−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］プロピル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体４６ｃ（１０ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（３ｇ）の混合物を、５ｂａｒで４８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（６．４ｇ）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４３（３Ｈ，ｔ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ），３．３９−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ），４．６２（２Ｈ，ｑ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
ｅ）２−プロパン−１−イル１−エチル−６−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］プロピル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体４６ｄ（１．０１９ｇ）および炭酸カリウム（１．１ｇ）の懸濁液を、臭化アリル（０．３０４ｍＬ）で処理し、５０℃に加熱した。２３．５時間後、さらに臭化アリル（０．０６０ｍＬ）を加えた。さらに３．５時間後、炭酸カリウム（０．３ｇ）、ついで、臭化アリル（０．０６０ｍＬ）を加え、加熱を４０分続けた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを水に溶解し、ｐＨを炭酸カリウムを添加することにより１２に調節し、混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０．５〜７％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．５７５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
中間体４７：２−プロパン−１−イル１−シクロプロピル−６−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］プロピル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
【化３５】
2008519786.tif 000037
ａ）１−シクロプロピル−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
１−シクロプロピル−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（S. Turner, J. Strohbach, S. Thaisrivongs, V. Vaillancourt, M. SchnuteおよびJ. TuckerのＷＯ００／４０５６１）（２．６ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．２５ｇ）の溶液で処理した。反応混合物を８０℃に加熱しながら３時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、ｐＨを１２に調節した。層を分離した後、水層ｐＨを５に調節した。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下５０℃で４時間乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２．３ｇ）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１８（２Ｈ，ｍ），１．２９（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ）。
【０３２５】
ｂ）１−シクロプロピル−４−オキソ−６−［３−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝オキシ）−１−プロピン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
ＭｅＣＮ（２７ｍＬ）中の中間体４７ａ（２．３ｇ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２３ｇ）およびトリエチルアミン（２７ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、ついで、５０℃で加熱した。中間体４６ａ（２．４７ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２２８ｇ）を反応混合物に加え、加熱を５０℃で一晩続けた。２４時間後、出発化合物が完全に消費され、ＭｅＣＮおよびトリエチルアミンを減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）を加え、懸濁液のｐＨを、４０％水酸化ナトリウムで１２に調節した。層を分離し、水層を活性チャコール（０．３ｇ）と、８０℃で、１０分間加熱し、ついで、セライトにより濾過した。冷却し、ｐＨを６Ｎ塩酸で４に調節した。形成した沈殿を濾過し、減圧下５０℃で４時間乾燥して、標題化合物を固体として得た（２．１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
ｃ）１−シクロプロピル−６−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］プロピル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体４７ｂ（２．１ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（１ｇ）の混合物を、５ｂａｒで４８時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ）；δＨ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１９（２Ｈ，ｍ），１．３２（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ），３．３９−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｔ），３．８３（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
ｄ）２−プロパン−１−イル１−シクロプロピル−６−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］プロピル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体４７ｃ（１．００７ｇ）および炭酸カリウム（１．０５ｇ）の懸濁液を、臭化アリル（０．２８９ｍＬ）で処理し、５０℃に加熱した。１９．５時間後、溶媒を減圧下で除去して、残渣を水に溶解し、ｐＨを、炭酸カリウムを添加することにより１２に調節し、混合物ＤＣＭで抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０．５〜７％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．６６８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
中間体４８：フェニルメチル７−クロロ−１−シクロプロピル−６−（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］エチル｝アミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
【化３６】
2008519786.tif 000038
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３７ａ（０．５２８ｇ）の撹拌懸濁液に、トルエン中のフェニルジアゾメタン（０．２５５Ｍ）（５．６４ｍＬ）（Guifa Su et al.  Syn. Comm;  2003, 33, 16, 2873-2884）を加えた。１０分後、混合物を４０℃に加熱し、ついで、さらにトルエン中フェニルジアゾメタン（０．２５５Ｍ）（５．６４ｍＬ）を２．５時間後に加えた。１０分後、混合物（５ｍＬ）の一部を除去し、これにＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ついで、トルエン中フェニルジアゾメタン（０．２５５Ｍ）（５ｍＬ）を３０分後に加えた。両方の混合物を室温に冷却した。さらに１４．５後、２つを合し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えて溶液を得、ついで、トルエン中フェニルジアゾメタン（０．２５５Ｍ）（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温と４０℃の間に１００時間保持し、この間に、さらにトルエン中フェニルジアゾメタン（０．２５５Ｍ）（６ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜６％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．５１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
中間体４９：９−デオキシ−９ａ−アリルオキシカルボニル−４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３７】
2008519786.tif 000039
ａ）２’−Ｏ−アセチル−９−デオキシ−９ａ−アリルオキシカルボニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（８５ｍＬ）および水（２１ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−９−デオキシ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｇ．ＢｒｉｇｈｔのＥＰ０１０９２５３）（６．５９ｇ）および炭酸水素ナトリウム（２．８５ｇ）の氷冷混合物に、クロロギ酸アリル（１．０８ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついで、室温に加温した。さらにクロロギ酸アリル（０．５４ｍＬ）を２時間後に加えた。さらにクロロギ酸アリル（０．５０ｍＬ）を、１時間後に加えた。１０分後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０．５〜７％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５．４１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−９−デオキシ−９ａ−アリルオキシカルボニル−４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
トルエン（１０５ｍＬ）中の中間体４９ａ（５．１７ｇ）およびトリエチルアミン（２．５１ｍＬ）の混合物に、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．９４ｍＬ）を滴下した。４５分後、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ）を加え、ついで、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ）を加えた。２０分後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．５５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
ｃ）９−デオキシ−９ａ−アリルオキシカルボニル−４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体４９ｂ（３．３６ｇ）の撹拌溶液を、６０℃に加熱した。４時間後、混合物を５０℃に冷却し、さらに１３時間加熱した。ついで、溶媒を減圧下で除去して、固体をトルエンおよびＤＣＭ中に溶解し、減圧下で濃縮して、粗標題化合物を白色固体として得（３．４３ｇ）、これをさらに精製することなく用いた；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
中間体５０：２’−Ｏ−アリルオキシカルボニル−９−デオキシ−９ａ−アリルオキシカルボニル−４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３８】
2008519786.tif 000040
ａ）２’−Ｏ−アリルオキシカルボニル−９−デオキシ−９ａ−アリルオキシカルボニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中の９−デオキシ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（S. Djokicetal. のＤＥ３０１２５３３）（１０９．３ｇ）および炭酸カリウム（８２．２ｇ）の氷冷混合物に、撹拌しながら、クロロギ酸アリル（３４．７ｍＬ）を、内部温度を３℃以下に保って滴下した。さらにクロロギ酸アリル（１５．８ｍＬ）を、２０分後に加えた。さらにクロロギ酸アリル（７．８９ｍＬ）を、さらに３０分後に加えた。５０分後、有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。水層を、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）（×３）で再び抽出し、有機抽出物を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。これらのＥｔ２Ｏ抽出物を、最初の有機抽出物と合して、標題化合物を白色固体として得た（１４０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
ｂ）２’−Ｏ−アリルオキシカルボニル−９−デオキシ−９ａ−アリルオキシカルボニル−４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
トルエン（８００ｍＬ）中の中間体５０ａ（９９．２ｇ）およびトリエチルアミン（４５．９ｍＬ）の撹拌混合物に、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（１３．７ｍＬ）を、氷水でフラスコを冷却して内部温度を１８〜２４℃に保持しながら滴下した。４５分後、トリエチルアミン（１５．３ｍＬ）、ついで、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（５．７ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で処理し、層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。水層を、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）（×２）で再び抽出し、有機抽出物を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。これらのＥｔＯＡｃ抽出物を、第１の有機抽出物と合して、固体（１１４ｇ）を得た。この物質の一部（５６．１ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、粗標題化合物を白色固体として得（３９．４ｇ）、さらに精製することなく用いた；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
中間体５１：９−デオキシ−９ａ−ベンジルオキシカルボニル−４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３９】
2008519786.tif 000041
ａ）２’−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−９−デオキシ−９ａ−ベンジルオキシカルボニル−４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
トルエン（１００ｍＬ）中の２’−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−９−デオキシ−９ａ−ベンジルオキシカルボニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（S. Djokic et al. in Journal of Antibiotics, 1993, 46(8), 1239-1245）（８．６ｇ）およびトリエチルアミン（３．５９ｍＬ）の撹拌混合物を、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（１．０７ｍＬ）を、氷水でフラスコを冷却しながら滴下して処理した。混合物を、室温に加温し、添加を完了した。２時間後、トリエチルアミン（３．６ｍＬ）を、ついで、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（１．０７ｍＬ）を加えた。３５分後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ０〜７％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（５．５８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
ｂ）９−デオキシ−９ａ−ベンジルオキシカルボニル−４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体５１ａ（５．５８ｇ）の撹拌溶液を、６０℃に３９．５時間加熱した。ついで、溶媒を減圧下で除去し残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、粗標題化合物を白色固体として得（２．８８ｇ）、さらに精製することなく用いた；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
中間体５２：４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ａ）エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム（６．０７４ｇ）の撹拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１３．５ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（０．３０２ｇ）およびクロロアセトニトリル（０．７５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応物を、ブライン（２５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ついで、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色固体を得、これをアセトン／水から結晶化することにより精製して、標題化合物をクリーム固体として得た（３．４０４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ７８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ｂ）２’’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ＤＣＭ（６３ｍＬ）中の中間体５２ａ（４ｇ）の撹拌溶液に、室温で、無水酢酸（０．６ｍＬ）を加えた。１８時間後、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物を、ｐＨ９に、２ＮのＮａＯＨ水溶液で加えた。有機相を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（４．０９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ｃ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−２’’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
トルエン（１６０ｍＬ）中の中間体５２ｂ（４．０９２ｇ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌しながら、トリエチルアミン（２．１ｍＬ）および２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．７７ｍＬ）を加えた。反応物をゆっくりと室温に加温し、２時間撹拌し、さらにトリエチルアミン（２．１ｍＬ）および２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．７７ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、ブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％［ＭｅＯＨ中１０％．８８０アンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を褐色固体（２．１８ｇ）として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
ｄ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体５２ｃ（２．１８ｇ）の溶液を、５５℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％［ＭｅＯＨ中１０％．８８０アンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．５８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
中間体５３：４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチルオキシム
ａ）エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（５−メチルイソキサゾリル−３−）−メチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム（０．３ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にて撹拌しながら、テトラブチル水酸化アンモニウム（ＴＨＦ中１Ｎ、０．４ｍＬ）を加えた。１０分後、３−クロロメチル−５−メチルイソキサゾール（０．０５２ｍＬ）を加えた。１８時間後、反応物を、Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、水（４ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色泡沫体を得、これをアセトン／水から再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（０．１３３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ｂ）２’’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−メチルオキシム
中間体５２ｂの調製に用いた方法と類似の方法および中間体５３ａ（３．４４ｇ）を用いて、標題化合物からクリーム固体として得た（３．６３５ｇ）、ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８８６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ｃ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−２’’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−メチルオキシム
トルエン（１３５ｍＬ）中の中間体５３ｂ（３．６３５ｇ）の撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ）および２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．６５ｍＬ）を加えた。反応物を、ゆっくりと、室温に加温し、２４時間撹拌し、この時点で、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）および２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．６５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、ブライン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合した有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、ついで、。減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％［ＭｅＯＨ中１０％．８８０アンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物をクリーム固体として得た（４．０９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ｄ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−メチルオキシム
中間体５２の調製に用いる方法と類似の方法および中間体５３ｃ（４．０９ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（３．０６５ｇ）、ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
中間体５４：４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）−オキシム
ａ）エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）−オキシム
中間体５３ａ、エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム（８．１３６ｇ）の調製に用いる方法と類似の方法およびＮ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミド（１．１２１ｍｌ）を用いて、粗物質をクリーム固体として得、これは結晶化することができず、したがって、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％［ＭｅＯＨ中１０％アンモニア．８８０溶液］）により精製して、標題化合物をクリーム固体として得た（５．２ｇ）、ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
ｂ）２’’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）−オキシム
中間体５２ｂの調製に用いる方法と類似の方法および中間体５４ａ（５．２ｇ）を用いて、標題化合物をクリーム固体として得た（５．９６ｇ）、ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
ｃ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−２’’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）−オキシム
中間体５２ｃの調製に用いる方法と類似の方法および中間体５４ｂ（５．９６ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（６．０２ｇ）、ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
ｄ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）−オキシム
中間体５２の調製に用いる方法と類似の方法および中間体５４ｃを用いて、標題化合物を白色固体として得た（５．７３ｇ）、ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
中間体５５：４’’−Ｏ−ビニルスルホニルエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム（４．０５ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．６ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．６８ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（４．１ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
ｂ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニル−２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム
トルエン（５０ｍＬ）中の中間体５５ａ（２．３１ｇ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ）を加え、ついで、２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド（０．４ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、２０℃で滴下し、得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、これをジクロロメタンおよび水間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得た（２．１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４９１．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３５０】
ｃ）４’’−Ｏ−ビニルスルホニルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノ）エチルオキシム
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の中間体５５ｂ（２．０９ｇ）の溶液を、５５℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．３１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４７０．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３５１】
実施例１：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化４０】
2008519786.tif 000042
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ）中の中間体１（０．０８４ｇ）および中間体６（０．０７８ｇ）の撹拌混合物を、４０℃で加熱した。１．５時間後、混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例２：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−９−（Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ−９，１１−エチリデンアセタール
【化４１】
2008519786.tif 000043
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体２（０．１１２ｇ）および中間体４（０．０７３ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。１時間後、混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例３：４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルメート
【化４２】
2008519786.tif 000044
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体３（０．０９２ｇ）の撹拌混合物を、４０℃で１７時間、５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１２３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例４：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−［１，７］ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化４３】
2008519786.tif 000045
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体９（０．０９２ｇ）の撹拌混合物を、４０℃で１７時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物をクリーム固体として得た（０．１２５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例５：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化４４】
2008519786.tif 000046
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体４（０．０７３ｇ）の撹拌混合物を、４０℃で１７時間、５０℃で７５分間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１３７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例６：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−６−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化４５】
2008519786.tif 000047
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体５（０．０８８ｇ）の撹拌混合物を、４０℃で１７時間、５０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１２７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
実施例７：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−［１，７］ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルメート
【化４６】
2008519786.tif 000048
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体１０（０．０７８ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で１７時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物をクリーム／黄色固体として得た（０．１０４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例８：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡホルメート
【化４７】
2008519786.tif 000049
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体７（０．１２１ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で１７時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例９：４’’−Ｏ−｛［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡホルメート
【化４８】
2008519786.tif 000050
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体１１（０．０８２ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で３．５時間撹拌した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例１０：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化４９】
2008519786.tif 000051
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体８（０．０９９ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１１７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例１１：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）スルファニルエチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化５０】
2008519786.tif 000052
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体１３（０．０９５ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１０２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例１２：４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化５１】
2008519786.tif 000053
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）中の中間体１４（０．０６８ｇ）および中間体１（０．１２６ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。３時間後、混合物を冷却し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例１３：４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化５２】
2008519786.tif 000054
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）中の中間体１５（０．０９７ｇ）および中間体１（０．１２６ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。２．５時間後、混合物を冷却し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例１４：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化５３】
2008519786.tif 000055
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）中の中間体１６（０．０６５ｇ）および中間体１（０．１ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。２時間後、混合物を冷却し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例１５：４’’−Ｏ−（２−［（２−｛［６−カルボキシ−８−ジメチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル］チオ｝エチル）アミノ］エチル｝スルホニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡホルメート
【化５４】
2008519786.tif 000056
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、水（１滴）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）中の中間体１（０．１２５ｇ）および中間体１７（０．１２６ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。２４時間後、混合物を冷却し、濾過した。濾液を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％ｖ／ｖの２０Ｍアンモニア水溶液））により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０５２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例１６：４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム
【化５５】
2008519786.tif 000057
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）中の中間体１８（０．１５ｇ）および中間体１５（０．１１５ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％の２０Ｍアンモニア水溶液）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１２８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例１７：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム
【化５６】
2008519786.tif 000058
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）中の中間体１８（０．１５ｇ）および中間体１６（０．１１６ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％の２０Ｍアンモニア水溶液）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１０３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例１８：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化５７】
2008519786.tif 000059
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体１９（０．０９１ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１１６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例１９：４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム
【化５８】
2008519786.tif 000060
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）中の中間体１８（０．１５ｇ）および中間体６（０．１０４ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％の２０Ｍアンモニア水溶液）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１２８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例２０：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
【化５９】
2008519786.tif 000061
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ）中の中間体２０（０．１２３ｇ）および中間体４（０．０６９ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例２１：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
【化６０】
2008519786.tif 000062
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ）中の中間体２０（０．１２７ｇ）および中間体６（０．０８５ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例２２：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルオキシ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化６１】
2008519786.tif 000063
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）および炭酸カリウム（０．０２８ｇ）中の中間体１（０．０８４ｇ）および中間体２１（０．０４２ｇ）の撹拌混合物を、８０℃で加熱した。２４時間後、混合物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中１０〜２０％［９：１  ＭｅＯＨ：２０Ｍアンモニア］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例２３：４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
【化６２】
2008519786.tif 000064
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）中の中間体２２（０．０６ｇ）および中間体６（０．０４ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。３時間後、混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％の２０Ｍアンモニア水溶液）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例２４：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート
【化６３】
2008519786.tif 000065
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体２３（０．１３ｇ）および中間体４（０．０７３ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１０９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例２５：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート
【化６４】
2008519786.tif 000066
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体２３（０．１３ｇ）および中間体６（０．０８７ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で８．５時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１０６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例２６：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート
【化６５】
2008519786.tif 000067
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）中の中間体２３（０．１３ｇ）および中間体３（０．０９２ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で３０時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例２７：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化６６】
2008519786.tif 000068
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）中の中間体１（０．０８４ｇ）および中間体１２（０．０５５ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトにより濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中８〜１６％［９：１  ＭｅＯＨ：２０Ｍアンモニア］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例２８：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化６７】
2008519786.tif 000069
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）中の中間体１（０．０８４ｇ）および中間体２５（０．０４９ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトにより濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中８〜１６％［９：１  ＭｅＯＨ：２０Ｍアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例２９：４’’−Ｏ−｛２−［（３Ｒ）−３−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝オキシ）−１−ピロリジニル］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム
【化６８】
2008519786.tif 000070
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）中の中間体２３（０．１５ｇ）および中間体２４（０．１５８ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ついで、濃縮した。残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％の２０Ｍアンモニア水溶液）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例３０：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−アジスロマイシン二ギ酸塩
【化６９】
2008519786.tif 000071
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ）中の中間体２６（０．０８４ｇ）および中間体４（０．０６５ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例３１：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート
【化７０】
2008519786.tif 000072
ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ）中の中間体２７（０．１４９ｇ）および中間体４（０．０８５ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１３１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例３２：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシプロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化７１】
2008519786.tif 000073
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ）および水（１滴）中の中間体１（０．０８４ｇ）および中間体２９（０．０５１ｇ）の撹拌混合物を、６０℃で加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた後、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％（ＭｅＯＨ中１０％の２０Ｍアンモニア水溶液）、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中８〜１６％（ＭｅＯＨ中１０％の２０Ｍアンモニア水溶液））、ついで、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０４８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例３３：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルオキシ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化７２】
2008519786.tif 000074
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）および炭酸カリウム（０．０４８ｇ）中の中間体１（０．０８４ｇ）および中間体３０（０．０８７ｇ）の撹拌混合物を、８０℃で加熱した。２４時間後、混合物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中１０〜２０％［９：１  ＭｅＯＨ：２０Ｍアンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例３４：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−アミノ−４−オキソ−７−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化７３】
2008519786.tif 000075
ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ）および水（１滴）中の中間体１（０．０３４ｇ）および中間体３１（０．０１９ｇ）の撹拌混合物を、８０℃で加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた後、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中１０〜２０％（ＭｅＯＨ中１０％の２０Ｍアンモニア水溶液））により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０１２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例３５：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−｛［２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化７４】
2008519786.tif 000076
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の中間体３２（０．０７ｇ）、中間体１（０．３９２ｇ）および炭酸カリウム（０．０３５ｇ）の撹拌混合物を、７０℃一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．０７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例３６：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−｛［２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化７５】
2008519786.tif 000077
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）中の中間体３３（０．０７ｇ）および中間体１（０．１２６ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。２時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．１１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例３７：４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エチル）スルホニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化７６】
2008519786.tif 000078
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体３４（０．０７６ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。１時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例３８：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート
【化７７】
2008519786.tif 000079
ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０７３ｍＬ）中の中間体２７（０．１４９ｇ）および中間体６（０．１０２ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例３９：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネート
【化７８】
2008519786.tif 000080
ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）中の中間体２７（０．１４９ｇ）および中間体３（０．１４３ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で２５時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例４０：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−９−（Ｓ）−ジヒドロエリスロマイシンＡ−９，１１−エチリデンアセタール
【化７９】
2008519786.tif 000081
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ）中の中間体２（０．０８７ｇ）および中間体６（０．０５８ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例４１：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
【化８０】
2008519786.tif 000082
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ）中の中間体２２（０．０９ｇ）および中間体３９（０．０４４ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例４２：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化８１】
2008519786.tif 000083
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体３５（０．０８４ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で４０分間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例４３：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート
【化８２】
2008519786.tif 000084
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ）中の中間体２３（０．１３ｇ）および中間体３５（０．０８４ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０５６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例４４：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エテニル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化８３】
2008519786.tif 000085
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ）中の中間体１（０．１２６ｇ）および中間体３６（０．０８７ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１２２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例４５：４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化８４】
2008519786.tif 000086
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の中間体１（０．０８４ｇ）、中間体３７（０．０５７ｇ）および炭酸カリウム（０．０４８ｇ）の撹拌混合物を、６０℃で加熱した。１７．５時間後、混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して生成物を得、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム水溶液（０．５Ｍ）（０．３０ｍＬ）で処理した。４．５時間後、塩化アンモニウム（０．０８８ｇ）を加え、混合物減圧下で濃縮して残渣を得、これを、ＭｅＯＨを数滴含有するＤＣＭ中に溶解した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物をクリーム固体として得た（０．０２３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例４６：４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン
【化８５】
2008519786.tif 000087
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の中間体２６（０．３５２ｇ）、中間体３７（０．２３９ｇ）および炭酸カリウム（０．２０３ｇ）の撹拌混合物を、６０℃で加熱した。さらに中間体３７（０．０８ｇ）を１５分後に加えた。さらに１７時間後、混合物を７０℃に加熱した。加熱をさらに３時間続け、ついで、混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して生成物を得、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム（０．５Ｍ）（０．４６ｍＬ）水溶液で処理した。さらに水酸化リチウム（０．５Ｍ）（０．４５ｍＬ）および（１ｍＬ）を、それぞれ、３時間後、および５．５時間後に加えた。さらに１．５時間後、塩化アンモニウム（０．０６ｇ）を加え、混合物減圧下で濃縮して残渣を得、これをＭｅＯＨを数滴含有するＤＣＭ中に溶解した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物をクリーム固体として得た（０．０２２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
実施例４７：４’’−Ｏ−｛２−（２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチルアミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
【化８６】
2008519786.tif 000088
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ）中の中間体２２（０．０６６ｇ）および中間体３８（０．０４３ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。さらにトリエチルアミン（０．０１０ｍＬ）、（０．０１０ｍＬ）、（０．０１０ｍＬ）および（０．０３１ｍＬ）を、それぞれ、２．５時間、４時間、２２時間および２３時間後に加えた。加熱をさらに５０分間続け、ついで、混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例４８：４’’−Ｏ−｛２−（２−［（２−｛［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチルアミノ）エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化８７】
2008519786.tif 000089
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ）中の中間体１（０．０６３ｇ）および中間体３８（０．０４３ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で４．５時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
実施例４９：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メトキシ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化８８】
2008519786.tif 000090
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）中の中間体４０（０．０４７ｇ）および中間体１（０．０８４ｇ）の撹拌混合物を、６０℃で加熱した。６時間後、混合物を冷却し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中１０〜１８％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０５４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例５０：４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
【化８９】
2008519786.tif 000091
ＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）中の中間体２２（０．１５ｇ）および中間体４０（０．０８ｇ）の撹拌混合物を、６０℃で加熱した。２０時間後、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中１０〜１６％（ＭｅＯＨ中１０％の２０Ｍアンモニア水溶液））により精製した。純粋でない生成物を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例５１：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡホルメート
【化９０】
2008519786.tif 000092
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、水（１滴）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）中の中間体１（０．１６８ｇ）および中間体４１（０．１０５ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。７時間後、混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例５２：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシムホルメート
【化９１】
2008519786.tif 000093
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、水（１滴）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）中の中間体１８（０．１６８ｇ）および中間体４１（０．１０５ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。５時間後、混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１１４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
実施例５３：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝エリスロマイシンＡ−１１，１２−カルボネートホルメート
【化９２】
2008519786.tif 000094
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、水（１滴）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）中の中間体２７（０．１７ｇ）および中間体４１（０．１０５ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。５時間後、混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例５４：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化９３】
2008519786.tif 000095
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の中間体４２（０．０８５ｇ）、中間体１（０．１６４ｇ）およびトリエチルアミン（０．２４６ｍＬ）の撹拌混合物を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．１２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例５５：４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム
【化９４】
2008519786.tif 000096
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ）および水（１滴）中の中間体１８（０．１ｇ）および中間体３（０．０７１ｇ）の撹拌混合物を、６０℃で加熱した。３．５時間後、混合物を冷却し、濾過し、不溶性物質をＭｅＣＮで抽出した。合した可溶性物質をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０４４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
実施例５６：４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化９５】
2008519786.tif 000097
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ）および水（１滴）中の中間体１（０．１ｇ）および中間体４３（０．０７ｇ）の撹拌混合物を、０℃で加熱した。１９時間後、混合物を冷却し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０４３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例５７：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム
【化９６】
2008519786.tif 000098
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）中の中間体６（０．０６８ｇ）および中間体４４（０．１ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトにより濾過した。濾液を、シリカカラムに充填し、ＤＣＭ中１０〜１８％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］で溶出し、ついで、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣに付し、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例５８：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム
【化９７】
2008519786.tif 000099
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）中の中間体３（０．０７１ｇ）および中間体４４（０．１ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。２４時間後、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトにより濾過した。濾液を、蒸発させて濃縮し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１７７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例５９：４’’−Ｏ−｛２−｛２−（｛３−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）］プロピル｝オキシ）エチルアミノ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシントリホルメート
【化９８】
2008519786.tif 000100
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ）中の中間体２６（０．０８４ｇ）および中間体４５（０．０８７ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例６０：４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛３−［３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン
【化９９】
2008519786.tif 000101
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の粗中間体４９（０．６７４ｇ）、中間体４７（０．５５１ｇ）および炭酸カリウム（０．０１ｇ）の撹拌混合物を、６０℃で加熱した。２１時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０．５〜８％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）、ついで、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体を得た（０．３１５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ピロリジン（１．６４ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２８ｇ）で処理した。混合物を、アルゴン雰囲気下で３．５時間撹拌し、ついで、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２８ｇ）を加えた。撹拌を３．５時間続け、ついで、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解する。オルトリン酸水溶液（１Ｍ）（３．３ｍＬ）を、混合物に加えて、ｐＨを４にし、溶液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。水溶液に、オルトリン酸三ナトリウム（０．２ｇ）を加え、溶液のｐＨを８にし、水溶液をＤＣＭ（×３）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１８％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］）により精製して、白色固体を得た（０．２４２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５７９．１［Ｍ＋２Ｈ］＋＋。この物質をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、ギ酸（０．０３２ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．０３５ｍＬ）で処理した。混合物を、２時間加熱還流して撹拌し、ＭｅＣＮおよび水で希釈し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１８％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］）により精製して、凍結乾燥した後、標題化合物を白色固体として得た（０．２０４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５８６．３［Ｍ＋２Ｈ］＋＋。
【０４１１】
実施例６１：４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン
【化１００】
2008519786.tif 000102
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の粗中間体５０（０．７４７ｇ）、中間体４６（０．５４１ｇ）および炭酸カリウム（０．０１ｇ）の撹拌混合物を、６０℃で加熱した。１３．５時間後、ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理し、加熱を続けた。さらに３６時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル中０〜１００％ＴＨＦ）、ついで、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（０．２０６ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ピロリジン（１ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１７ｇ）で処理した。混合物を、アルゴン雰囲気下で４時間撹拌し、ついで、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ）を加えた。撹拌をさらに４時間続け、ついで、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。オルトリン酸水溶液（１Ｍ）（２ｍＬ）を加えて、混合物のｐＨを４にし、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した（×３）。水溶液に、オルトリン酸三ナトリウム（０．１３ｇ）を加え、溶液のｐＨを８にし、ついで、水溶液をＤＣＭ（×３）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１８％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］）により精製して、白色固体を得た（０．１５８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５７３．１［Ｍ＋２Ｈ］＋＋。この物質をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、ギ酸（０．０２１ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．０２３ｍＬ）で処理した。混合物を、２時間加熱還流して撹拌し、ついで、ＭｅＣＮおよび水で希釈し、減圧下で濃縮して残渣を得、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１８％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア水溶液］）により精製し、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５８０．３［Ｍ＋２Ｈ］＋＋。
【０４１２】
実施例６２：４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン
【化１０１】
2008519786.tif 000103
および
【０４１３】
実施例６３：４’’−Ｏ−｛２−｛［２−（｛２−［（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル）メチルアミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エタンスルホニル｝−アジスロマイシン
【化１０２】
2008519786.tif 000104
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の粗中間体５１（０．５ｇ）、中間体４８（０．４６６ｇ）および炭酸カリウム（０．００７ｇ）の撹拌混合物を、６０℃で加熱した。１４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、粗淡黄色固体（０．２９８ｇ）を得、さらに精製することなく用いた；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１４１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のこの物質の一部（０．２６９ｇ）を、１０％炭素担持パラジウム（０．０６ｇ）で２３時間水素化した。さらに１０％炭素担持パラジウム（０．０３ｇ）を加え、水素化を続けた。さらに２８時間後、混合物をセライトパッドで濾過し、ついで、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１６％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］）により精製して、粗淡黄色固体（０．１７５ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５７９．７［Ｍ＋２Ｈ］＋＋。この物質をクロロホルム（６ｍＬ）中に溶解し、ギ酸（０．０２３ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．０１７ｍＬ）で処理した。混合物を２１時間加熱還流して撹拌し、ついで、ＭｅＣＮおよび水で希釈し、減圧下で濃縮して、残渣をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの粗生成物を得た。各々を別個に、さらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１６％［９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液］）により精製して、ついで、希アンモニア水溶液から凍結乾燥して、モノ−メチル化生成物実施例６２をクリーム固体として（０．０５２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５８６．７［Ｍ＋２Ｈ］＋＋およびジ−メチル化生成物実施例６３をクリーム固体として（０．００６ｇ）得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１８５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例６４：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
【化１０３】
2008519786.tif 000105
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中の中間体５２（０．２５ｇ）および中間体３（０．１１８ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱し、一晩撹拌し、冷却し、ついで、濃縮した。残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中３．７５〜１５％［ＭｅＯＨ中１０％の０．８８０アンモニア水溶液］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１３５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例６５：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−メチルオキシム
【化１０４】
2008519786.tif 000106
実施例６４に記載の方法と類似の方法、中間体５３（０．２６ｇ）および中間体４（０．１３ｇ）を用いて、標題化合物を黄色固体として得た（０．２０９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
実施例６６：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）−オキシム
【化１０５】
2008519786.tif 000107
実施例６４に記載の方法と類似の方法、中間体５４（０．３０４ｇ）および中間体６（０．１４３ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．１６７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
実施例６７：４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝アミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム
【化１０６】
2008519786.tif 000108
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体５５（０．２ｇ）、中間体６（０．１１６ｇ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）の混合物を、一緒に、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ、ついで、ＤＣＭ中０〜１２％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍのアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ６０７．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０４１８】
実施例６８：４’’−Ｏ−｛２−［｛２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−７−イルアミノ）エチル｝アミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム
【化１０７】
2008519786.tif 000109
実施例６７に記載の方法と類似の方法、中間体５５（０．２ｇ）および中間体３（０．１２２ｇ）を用いて、一緒に４日間反応させて、標題化合物を白色固体として得た（０．１０４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ６１７．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０４１９】
実施例６９：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム
【化１０８】
2008519786.tif 000110
実施例６７に記載の方法と類似の方法、中間体５５（０．２ｇ）および中間体４（０．１０２ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．０８１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ６１４．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０４２０】
実施例７０：４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エタンスルホニル］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
【化１０９】
2008519786.tif 000111
実施例６７に記載の方法と類似の方法（ただし反応時間は６時間）、中間体１８（０．２ｇ）および中間体３９（０．１３ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．０９１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５６４．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０４２１】
実施例７１：４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エタンスルホニル］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
【化１１０】
2008519786.tif 000112
実施例６７に記載の方法と類似の方法（ただし反応時間は６時間）、中間体５２（０．２０９ｇ）および中間体３９（０．１３ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．１３７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５８３．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０４２２】
実施例７２：４’’−Ｏ−｛２−［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピルアミノ］エタンスルホニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化１１１】
2008519786.tif 000113
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）中の中間体１（０．１６７ｇ）および中間体２８（０．１０５ｇ）の撹拌混合物を、５０℃で加熱した。３時間後、混合物を冷却し、少量になるまで減圧下で蒸発させて濃縮し、凍結乾燥した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％メタノール性アンモニア［２Ｍ］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１７５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
実施例７３：４’’−Ｏ−｛２−（｛３−［３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル｝メチルアミノ）エタンスルホニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシムギ酸塩
【化１１２】
2008519786.tif 000114
ＤＣＭ（３ｍＬ）実施例１９（０．０５ｇ）およびホルムアルデヒド（水中３７％、０．００７ｍＬ）を、大気圧で、１０％炭素担持パラジウム（０．０４ｇ）の存在下、１７時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を、さらにＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例１９（０．３２４ｇ）およびホルムアルデヒド（水中３７％、０．０６５ｍＬ）と合し、２０℃で１時間撹拌した。溶液を、大気圧で、１０％炭素担持パラジウム（０．３ｇ）で１７時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得、ＮＭＲは３当量のギ酸を示した（０．１３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
生物学的データ
マイクロタイター法で標準的なブロス希釈方法を用いて、化合物を抗菌活性に関して試験した。上記実施例の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよび／またはストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン−感受性株およびエリスロマイシン−耐性株に対して、１ミリリットルあたり１マイクログラム未満の最初阻害濃度（ＭＩＣ）を示した。
【０４２５】
しかしながら、本発明の化合物は、同じ細菌の異なる株に対して、異なる活性レベルを有しうることは当業者には明らかだろう。
【０４２６】
明細書および特許請求の範囲にわって、文脈が他を必要としない限り、「含む」なる用語は、標準的な整数もしくは工程または整数の群を含むことを示すが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除するものではないことは、理解されるだろう。
【０４２７】
本願は、後願の優先権の基礎として用いることができる。後願の特許請求の範囲は、本願に記載の特徴またはその組合せに関連しうる。それらは、物、組成物、方法または使用クレームの形態であってもよく、限定するものではないが一例として、本願の特許請求の範囲を含みうる。
【国際調査報告】
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