(57)【要約】本発明は、アリール尿素ＣＢ−１受容体の調節性化合物の有効量を処置の必要な被験者に投与することによって、ＣＢ−１受容体に関連する疾患（特に、肥満症）を処置する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置が必要な被験者に、式（Ｉ）：
【化１】
2008509982.tif 000054
［式中、
Ｙが、５−もしくは６−員ヘテロアリール基、または該５−員環によって尿素と結合する９−員二環式ヘテロアリール基であり；
Ｗは、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜６シクロアルキル、クロロ、フルオロ、ニトリル、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３、または場合により１もしくは２個の基によって置換された５−もしくは６−員ヘテロアリール（ここで、該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、クロロ、フルオロ、または−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３から選ばれる）であるか、あるいは、Ｙが該５−員環によって尿素と結合する９−員二環式ヘテロアリール基であるか、またはＺがＣ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンである場合には、Ｗは水素であり得て；
Ｗ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜３アルコキシであるか、あるいはＷおよびＷ１がＹ上の隣接炭素原子と結合する場合には一緒になって−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｏ−基（ここで、ｐは１、２または３である）を形成し；あるいは、
−Ｙ、−(Ｗ)および−(Ｗ１)から形成される基は、式：
【化２】
2008509982.tif 000055
［式中、
ＸはＯまたはＣＨ２であり、そしてｑは１または２であり；
Ｚは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレンまたは結合であり；
Ｑは、フェニル、または５−〜１０−員単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり；
Ｔは、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、場合によりＣＯＯＲ４もしくはＯＲ４によって置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ３〜６シクロアルキル基、５−〜７−員ヘテロ環基、または５−〜１０−員ヘテロアリール基（これらのいずれか１つは１または２個の基（該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよび−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３から選ばれる）によって置換される）であり；
Ｔ１およびＴ２は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシから選ばれるか、あるいは、
ＴおよびＴ１はＱ上の隣接炭素原子と結合する場合には一緒になって、基−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｏ−（ここで、ｐは１、２または３である）であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、２または３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、または５−もしくは６−員ヘテロアリールもしくはヘテロ環基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により更なるヘテロ原子（これは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４から選ばれる）を含有しおよび場合により１もしくは２個の基（該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、フルオロ、またはヒドロキシルから選ばれる）によって置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；そして、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することによって、ＣＢ−１受容体に関連する疾患を処置する方法。
【請求項２】
Ｙはフェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｙが５−または６−員ヘテロアリール基である場合には、そのものはチエニル、チアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｙが９−員二環式ヘテロアリール基である場合には、そのものはベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリルである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＷがＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルコキシ、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−もしくは６−員ヘテロアリールである、請求項２記載の方法。
【請求項６】
Ｗ１は水素である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
ＺはＣ２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、または結合である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
Ｚは結合である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｑはフェニルである、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
Ｔは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルキル、場合により１もしくは２個の基によって置換された−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３（ここで、該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選ばれる）、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−〜１０−員ヘテロアリール基である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
Ｔは−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３であり、ｍは０であり、そしてＲ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒になって５−〜７−員ヘテロ環を形成する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｔ１およびＴ２が水素、ハロゲンまたはヒドロキシである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
Ｔ２が水素である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｙ基およびＱ基における置換基は尿素に対してメタおよび／またはパラ位である、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物は実施例１〜２４２のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容し得る塩である、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
肥満症；精神医学障害（例えば、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意疾患、癲癇、並びに関連疾患である中枢モノアミン作動性システムのいずれかにおける妨害によって生じる情動性および認知性の障害）；神経学的障害（例えば、レイノー症候群、運動性障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、またはアルツハイマー病）；免疫、循環器系、生殖性、および内分泌性の疾患、内毒素−誘発性または硬化性の低血圧、敗血症性ショック、呼吸器系および胃腸管系に関連する疾患（例えば、腸運動の低下（例えば、腹膜炎、手術、または他の有害性のが原因の麻痺性イレウス）、長期間の乱用、嗜癖、再発性の徴候（例えば、タバコの喫煙、ヘロイン嗜癖、コカイン探索の再発、またはアルコール依存症）の処置のための、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
ＣＢ−１受容体に関連する疾患は肥満症である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉａ）：
【化３】
2008509982.tif 000056
［式中、
Ｙは、５−もしくは６−員ヘテロアリール基、または該５−員環で尿素と結合する９−員二環式ヘテロアリール基であり；
Ｗは、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルコキシ、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ、クロロ、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−もしくは６−員ヘテロアリールであり；
Ｗ１は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜３アルコキシであり；
Ｚは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレンまたは結合であり；
Ｑは、フェニル、ピリジル、または９−員二環式ヘテロアリール基であり；
Ｔは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−〜１０−員ヘテロアリール基であるか、あるいはＺがＣ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンである場合には、Ｔは水素であり得て；
Ｔ１およびＴ２は独立して、水素、ハロゲン、またはヒドロキシから選ばれ；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基もしくはヘテロ環基であり；
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により更なるヘテロ原子（これは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４から選ばれる）を含有しおよび場合により１または２個の基（これは独立して、Ｃ１〜３アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選ばれる）によって置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し；
ｍは、０、１、２または３であり；そして、
ｎは、２または３であり；
但し、該化合物は、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-(2-メチルフェニル)尿素、
4-[3-(2-クロロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(3-クロロフェニル)-3-(4-エトキシフェニル)尿素、
4-[3-(3-クロロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1,3-ビス(4-アセチルフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(3-クロロフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-エトキシフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸メチルエステル、
4-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(3-エトキシフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)尿素、
1-(3-アセチルフェニル)-3-[2-(4-クロロフェニル)エチル]尿素、または、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
ではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｙはフェニルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが５−または６−員ヘテロアリールである場合には、そのものはチエニル、チアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが９−員二環式ヘテロアリール基である場合には、そのものはベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗは、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルコキシ、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−もしくは６−員ヘテロアリールである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗ１は水素である、請求項１８〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２４】
ＺはＣ２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、または結合である、請求項１８〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚは結合である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｑはフェニルである、請求項１８〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｔは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルキル、場合により１もしくは２個の基（該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選ばれる）によって置換された−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−〜１０−員ヘテロアリール基である、請求項１８〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｔは−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３であり、ｍは０であり、そしてＲ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒になって５−〜７−員ヘテロ環を形成する、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｔ１およびＴ２は水素、ハロゲン、またはヒドロキシである、請求項１８〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｔ２は水素である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙ基およびＱ基上の置換基は尿素に対してメタおよび／またはパラ位である、請求項１８〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
2-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
2-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
4-メチル-2-[3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイド]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
1-(4-アセチルフェニル)-3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル尿素、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-(4-メタンスルホニルフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-エトキシフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル安息香酸メチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-メチルフェニル)尿素、
1-(4-メトキシフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)尿素、
1-(4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-エチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-ブチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(3-エチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-メチルスルファニルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-イソプロピルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
4-(3-ベンゾチアゾール-6-イルウレイド)安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
5-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]フラン-2-カルボン酸メチルエステル、
4-[3-(1H-インドール-6-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-メトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル、
4-{3-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
6-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]ニコチン酸メチルエステル、
4-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-カルボキシメチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(1H-インドール-5-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルフェニル)尿素、
1-ベンゾチアゾール-6-イル-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)尿素、
6-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]ニコチン酸メチルエステル、
1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4,6-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
3-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸メチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロフェニル)尿素、
3-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-{3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(1-オキソインダン-5-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル、
4-[3-(3-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸プロピルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸ペンチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸イソブチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸フェニルエステル、
4-{3-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルメチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-プロピオニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-アセチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-ベンゾイルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-プロピオニルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸ブチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-4-メチルピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル、
4-[3-(4-オキサゾール-5-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-クロロ-4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-2-メトキシ安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-3-メトキシ安息香酸エチルエステル、
6-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]ニコチン酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-アセチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-ブチリルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸プロピルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸ペンチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸イソブチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸フェニルエステル、
{4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]フェニル}酢酸エチルエステル、
1-(4-ベンゾイルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸ブチルエステル、
2-クロロ-4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)尿素、
1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)尿素、
1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(4-イソプロピルフェニル)-3-チアゾール-2-イル尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-ブロモフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-3-フルオロフェニル]尿素、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)フェニル]尿素、
1-(4-アゼパン-1-イル-3-フルオロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-イソプロピルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-[1,4]オキサアゼパン-4-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
4-[3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-3-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(6-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-4-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-ピペリジン-1-イルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-6'-イル)フェニル]尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-エチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素、
1-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(3-フェノキシフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素、
1-(4-シアノフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ジメチルアミノフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
から選ばれる化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項３３】
請求項１８〜３２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項３４】
ａ）式（ＩＩ）のアミンを適当な溶媒中で式（ＩＩＩ）のイソシアネートと組み合わせるか：
【化４】
2008509982.tif 000057
あるいは、
ｂ）式（ＩＶ）のアミンを適当な溶媒中で式（Ｖ）のイソシアネートと組み合わせる
【化５】
2008509982.tif 000058
、ことを含む、請求項１８〜３２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール尿素誘導体に関する。特に、本発明は、カンナビノイド１受容体に関連する疾患（特に、肥満症）の処置に有用なアリール尿素誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症（これは、除志望体重に対する体脂肪の高い比率と定義される）は、いくつかの潜在的に生命を脅かす疾患（例えば、アテローム硬化症、高血圧症、ＩＩ型糖尿病、卒中、肺塞栓症、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、並びに結腸癌および閉経後の乳癌を含む）に対する危険因子であると理解される。従って、他の危険因子を増大することなく肥満症が最小化され得る場合には、該疾患を患っている人々の数は減少され得る。
【０００３】
現在、肥満症の処置は、カロリー摂取を低下するための食事制限、およびカロリー流出量を増大するための運動を含む。新しい食事制限および運動レジメの絶え間ない猛攻撃が示す通り、多数の患者は該プログラムに長期間従うのに困難さを有する理由で、該プログラムは効果がないことが多い。脂肪を物理的に除去する手術、または胃の容量を減少するための手術（例えば、胃分割術、空回腸バイパス、および迷走神経切離術(bagotomy)）は、かなりの危険を伴う。従って、肥満症を処置するための新規な方法に対する要求が存在する。
【０００４】
肥満症の処置はまた、薬物の投与を含む。D. SpanswickおよびK. Leeによる, Expert Opinion, 8(1): 217-237 (2003)中に記載する通り、該薬物とは、食欲抑制薬、脂肪吸収の阻害薬、エネルギー消費の賦活薬、および脂肪動員の刺激薬を含む。抗肥満症薬に対する治療学的な標的として感受性である様々な中枢神経系（ＣＮＳ）部位として、カンナビノイド１（ＣＢ１、ＣＢ−１、またはＣＢ１）受容体がある。例えば、ＣＢ−１拮抗薬を投与することによる該ＣＢ−１受容体の阻害は、食欲を抑制するように作用する。更に、ＣＢ−１の阻害は、過体重を防止するために、食物摂取を調節する際に補助するために、およびダイエット補助製品として補助するために、予防学的な使用として有用である。該ＣＢ−１受容体を標的とする化合物としては、ＳＲ−１４１７１６、選択的なＣＢ−１受容体拮抗薬（上記の230頁を参照）を含む。それにもかかわらず、肥満症の処置のためにＣＢ−１を阻害する他の化合物を開発することが望まれる。
【０００５】
上記の通り、該ＣＢ−１受容体の阻害は、食欲を抑制するために、過体重を予防学的に防止するために、食物摂取を調節する際に補助するために、ダイエット補助製品として補助するために、および肥満症を処置するために有用である。該阻害は、拮抗薬を使用することによって、または逆作動薬を使用することによって、該ＣＢ−１受容体を調節することを含む。従って、食欲を抑制するため、過体重を予防学的に防止するため、食物摂取を調節する際に補助するため、ダイエット補助製品として補助するため、および肥満症を処置するため、ＣＢ−１調節薬の新規な化合物（例えば、拮抗薬または逆作動薬の化合物）および新規な投与に対する要求が存在する。
【０００６】
該ＣＢ−１受容体は脳の報酬システムに関与すると考えられるので、ＣＢ−１調節薬化合物はまた、嗜癖性疾患（例えば、タバコの喫煙、ヘロイン嗜癖（Solinas Mらによる, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003 Jul; 306(1): 93-102を参照）；コカイン探索の再発（De Vries TJらによる, Nat. Med., 2001 Oct; 7(10): 1151-4を参照）；および、アルコール依存症（Hungund BLらによる, J. Neurochem., 2003 Feb; 84(4): 698-704））の処置における使用をも知られ得る。ＣＢ−１はまた、該報酬システム以外に他の中枢機能にも関与する。カンナビスまたは他のＣＢ−１作動薬によるＣＢ−１受容体の活性化により、記憶障害を生じる。従って、ＣＢ−１拮抗薬は、記憶増強のための良い候補薬である（Reibaud Mらによる, Eur. J. Pharmacol., 1999 Aug 20; 379(1): R1-2, およびTerranova JPらによる, Psychopharmacology (Berl)., 1996 Jul; 126(2): 165-72を参照）。ＣＢ−１活性化はまた運動における障害をも生じ得て、そして運動障害（例えば、パーキンソン病）は、脳中エンドカンナビノイドの上昇に関係する。従って、ＣＢ−１拮抗作用は、パーキンソン病のための良い候補処置であろう（Di Marzo Vらによる, FASEB J., 2000 Jul; 14(10): 1432-8を参照）。
【０００７】
中枢的なＣＢ−１受容体の情報伝達は、モノアミン作動性の神経伝達と機能的に関連する。このことにより、ＣＢ−１拮抗薬は、精神病、中枢モノアミン作動性システムのいずれかにおける妨害によって生じる情動性障害および認知性障害の処置のための候補となる。
【０００８】
その強い中枢発現に加えて、ＣＢ−１はいくつかの末梢組織中で発現する。胃腸管系中での神経終末上で発現するＣＢ−１受容体は、主に進行中の収縮性情報伝達物質の放出を阻害することによって、胃腸管系運動を抑圧する。従って、ＣＢ−１受容体の拮抗薬は、腸運動の低下から構成される病態（例えば、腹膜炎、手術、または有害性の状況が原因の麻酔性イレウス）における使用が知られる（Mascolo, Nらによる, FASEB J., 2002 DeC; 16 (14): 1973-5を参照）。
【０００９】
ＣＢ−１受容体はまた、それらが血小板およびマクロファージ由来のエンドカンナビノイドの降圧効果を媒介する血管内皮細胞においても役割を果たしている。ＣＢ−１拮抗薬は、内毒素誘発性または硬化性の低血圧（Batkai, Sらによる, Nat Med., 2001 Jul; 7(7): 827-32を参照）（これらは共に、エンドカンナビノイドのレベルの上昇を特徴とする）を阻害する際の有用な薬剤であろう。
【００１０】
様々なアリール尿素誘導体が知られているが、しかしながら、ＣＢ−１受容体調節薬としての該化合物の使用は、これまでに記載もまたは示唆もされていない。
【発明の開示】
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、処置が必要な被験者に、アリール尿素ＣＢ−１受容体調節薬化合物の有効な量を投与することによって、ＣＢ−１受容体に関連する疾患（例えば、肥満症）を処置する方法を提供する。
【００１２】
（詳細な記載）
本発明は、処置が必要な被験者に、式（Ｉ）：
【化１】
2008509982.tif 000002
［式中、
Ｙが、５−もしくは６−員ヘテロアリール基、または該５−員環によって尿素と結合する９−員二環式ヘテロアリール基であり；
Ｗは、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ３〜６シクロアルキル、クロロ、フルオロ、ニトリル、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３、または場合により１もしくは２個の基によって置換された５−もしくは６−員ヘテロアリール（ここで、該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、クロロ、フルオロ、または−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３から選ばれる）であるか、あるいは、Ｙが該５−員環によって尿素と結合する９−員二環式ヘテロアリール基であるか、またはＺがＣ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンである場合には、Ｗは水素であり得て；
Ｗ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜３アルコキシであるか、あるいはＷおよびＷ１がＹ上の隣接炭素原子と結合する場合には一緒になって−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｏ−基（ここで、ｐは１、２または３である）を形成し；あるいは、
−Ｙ、−(Ｗ)および−(Ｗ１)から形成される基は、式：
【化２】
2008509982.tif 000003
［式中、
ＸはＯまたはＣＨ２であり、そしてｑは１または２であり；
Ｚは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレンまたは結合であり；
Ｑは、フェニル、または５−〜１０−員単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり；
Ｔは、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、場合によりＣＯＯＲ４もしくはＯＲ４によって置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ３〜６シクロアルキル基、５−〜７−員ヘテロ環基、または５−〜１０−員ヘテロアリール基（これらのいずれか１つは１または２個の基（該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよび−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３から選ばれる）によって置換される）であり；
Ｔ１およびＴ２は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシから選ばれるか、あるいは、
ＴおよびＴ１はＱ上の隣接炭素原子と結合する場合には一緒になって、基−Ｏ−(ＣＨ２)ｐ−Ｏ−（ここで、ｐは１、２または３である）であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、２または３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、または５−もしくは６−員ヘテロアリールもしくはヘテロ環基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により更なるヘテロ原子（これは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４から選ばれる）を含有しおよび場合により１もしくは２個の基（該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、フルオロ、またはヒドロキシルから選ばれる）によって置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；そして、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与することによって、ＣＢ−１受容体に関連する疾患を処置する方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、該ＣＢ−１受容体に関連する疾患の処置における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用をも提供する。
【００１４】
本発明はまた、該ＣＢ−１受容体に関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用をも提供する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の分子量は、８００未満が好ましく、６００未満がより好ましい。
【００１６】
Ｙが示し得る５−もしくは６−員ヘテロアリール基の例は、チエニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。
【００１７】
Ｙが示し得る９−員二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリル、特にベンゾチエン−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルを含む。
【００１８】
記載し得る式（Ｉ）の化合物の具体的な群は、Ｙがフェニルである化合物を挙げられる。
【００１９】
Ｙがフェニルである場合には、Ｗは、ＣＯＯＲ１、特にＣＯＯＥｔもしくはＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルコキシ、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−もしくは６−員ヘテロアリールであることが好ましい。記載し得るＷ基は、クロロ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルコキシ、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、および−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３（ここで、−ＮＲ２Ｒ３はモルホリニルであることが好ましい）である化合物を挙げられる。
【００２０】
Ｗが示し得るヘテロアリール基は、１または２個の窒素原子を含有する５−または６−員ヘテロアリール基（例えば、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、ピリミジン、またはピリジン）を含む。
【００２１】
Ｗ１は水素、ハロゲン、またはＣ１〜３アルコキシであることが好ましく、水素がより好ましい。
【００２２】
ＺはＣ２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、または結合であることが好ましく、Ｃ２アルキレンまたは結合がより好ましく、結合が特に好ましい。
【００２３】
Ｑは、フェニル、ピリジル、または９−員二環式へテロアリール基（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、またはインダゾール）であることが好ましく、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、またはインダゾール−５−イルが特に好ましい。
【００２４】
Ｑは、フェニル、または９−員二環式ヘテロアリール基（例えば、ベンゾチエニルまたはベンゾチアゾリル）であることがより好ましく、ベンゾチエン−２−イルまたはベンゾチアゾール−２−イルが特に好ましい。
【００２５】
記載し得る式（Ｉ）の化合物の具体的な群は、Ｑがフェニルまたはピリジル（特に、フェニル）である化合物である。
【００２６】
記載し得る化合物の群は、Ｔが水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、場合によりＣＯＯＲ４もしくはＯＲ４によって置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ３〜６シクロアルキル基、または５−もしくは６−員ヘテロ環もしくはヘテロアリール基（これらのいずれかの１つは場合により、１または２個の基（該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３フルオロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキル、クロロ、フルオロ、または−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３から選ばれ、そしてｍは０、１、２または３である）によって置換される）である。
【００２７】
Ｔは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルキル、場合により独立してＣ１〜３アルキル、フルオロもしくはヒドロキシから選ばれる−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−〜１０−員ヘテロアリール基（例えば、１または２個の窒素原子を含有する５−もしくは６−員ヘテロアリール基）（例えば、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、または３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）であることが好ましい。
【００２８】
Ｔ１およびＴ２は、水素、ハロゲン、またはヒドロキシであることが好ましく、水素またはハロゲンであることがより好ましい。
【００２９】
Ｔ２は、水素であることが好ましい。
【００３０】
記載し得る化合物の具体的な群は、Ｔが−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｔ１がハロゲン（例えば、フルオロ）であり、そしてＴ２が水素である化合物である。
【００３１】
Ｔが−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３である場合には、ｍは０であることが好ましく、そしてＲ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により１または２個の基（該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、フルオロ、またはヒドロキシ（例えば、メチル）から選ばれる）によって置換された５−〜７−員ヘテロ環（例えば、ピペリジン環）を形成することが好ましい。
【００３２】
ＷおよびＴは異なることが好ましい。
【００３３】
ＹおよびＱの少なくとも１つはフェニルであることが好ましい。
【００３４】
Ｙ基およびＱ基上の置換基は、尿素に対してメタおよび／またはパラ位であることが好ましく、パラ位がより好ましい。
【００３５】
記載し得る化合物の群は、Ｒ１がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基である化合物を挙げられる。
【００３６】
各変量についての好ましい基は通常、各変量について別々に上で例示されるが、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の変量が各変量についての好ましい、より好ましい、または特に好ましいと例示する基から選ばれる化合物を含む。従って、本発明は好ましい、より好ましい、および特に好ましいと例示する基の全ての組み合わせを含むと意図する。上で例示する好ましいものはまた、適用可能である場合には、以下の式（Ｉａ）の化合物にも適用する。
【００３７】
本発明の方法において使用できる具体的な化合物は、以下の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む：
2-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
2-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
4-メチル-2-[3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイド]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
4-メチル-2-[3-フェニルウレイド]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
1-(4-アセチルフェニル)-3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル尿素、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-(4-メタンスルホニルフェニル)尿素、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-(2-メチルフェニル)尿素、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)尿素、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-フェニル尿素、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)尿素、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)尿素、
1-フェニル-3-(2-チオフェン-2-イルビニル)尿素、
1-(2-クロロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルビニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-エトキシフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル安息香酸メチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、
1-(3-エトキシフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素、
1-(4-シアノフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸メチルエステル、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-エトキシフェニル)尿素、
1,3-ビス(4-アセチルフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(3-クロロフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
4-(3-フェニルウレイド)安息香酸エチルエステル、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-メチルフェニル)尿素、
1-(4-メトキシフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)尿素、
1-(4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-エチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-ブチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(3-エチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-フェニル-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-メチルスルファニルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-イソプロピルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
4-(3-ベンゾチアゾール-6-イルウレイド)安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
5-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]フラン-2-カルボン酸メチルエステル、
4-[3-(1H-インドール-6-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-メトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル、
4-{3-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
6-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]ニコチン酸メチルエステル、
4-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-カルボキシメチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(1H-インドール-5-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-(3-ベンゾチアゾール-2-イルウレイド)安息香酸エチルエステル、
4-(3-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルウレイド)安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルフェニル)尿素、
1-ベンゾチアゾール-6-イル-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)尿素、
6-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]ニコチン酸メチルエステル、
1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4,6-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
3-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸メチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロフェニル)尿素、
3-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-ピリジン-4-イル尿素、
1-ベンゾチアゾール-2-イル-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-{3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(1-オキソインダン-5-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル、
4-[3-(3-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸プロピルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸ペンチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸イソブチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸フェニルエステル、
4-{3-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルメチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-プロピオニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-アセチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-ベンゾイルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-プロピオニルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸ブチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-4-メチルピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル、
4-[3-(4-オキサゾール-5-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-クロロ-4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-2-メトキシ安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-3-メトキシ安息香酸エチルエステル、
6-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]ニコチン酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-アセチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-ブチリルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸プロピルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸ペンチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸イソブチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸フェニルエステル、
{4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]フェニル}酢酸エチルエステル、
1-(4-ベンゾイルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸ブチルエステル、
2-クロロ-4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-シアノフェニル)尿素、
1-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
4-[3-(2-クロロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ジメチルアミノフェニル)尿素、
1-フェニル-3-(4-エトキシフェニル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(4-エトキシフェニル)尿素、
4-[3-(3-クロロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-(3-フェニルウレイド)安息香酸メチルエステル、
1-(3-メチルスルファニル[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-3-フェニル尿素、
1-(3-エチルスルファニル[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-3-フェニル尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキサン-6-イル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)尿素、
1-チアゾール-2-イル-3-(4-メチルフェニル)尿素、
5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸エチルエステル、
{4-[3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイド]ベンゾイルアミノ}酢酸、
1-[5-(2-メチル-5-トリフルオロメチル-2H-ピラゾール-3-イル)チオフェン-2-イル]-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)尿素、
1-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]-3-フェニル尿素、
1-(3-アセチルフェニル)-3-フェニル尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(4-メチルチアゾール-2-イル)尿素、
1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-メタンスルホニルフェニル)尿素、
1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)尿素、
1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)尿素、
1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(4-イソプロピルフェニル)-3-チアゾール-2-イル尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-ブロモフェニル)尿素、
1-(4-ブトキシフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-3-フルオロフェニル]尿素、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)フェニル]尿素、
1-(4-アゼパン-1-イル-3-フルオロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-イソプロピルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-[1,4]オキサアゼパン-4-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
4-[3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-3-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(6-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-4-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-ピペリジン-1-イルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-6'-イル)フェニル]尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-エチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素、
1-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(3-フェノキシフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素、
1-(4-シアノフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ジメチルアミノフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)尿素、
1-(3-アセチルフェニル)-3-[2-(4-クロロフェニル)エチル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素。
【００３８】
本発明の方法に従って処置する疾患は、肥満症；精神医学障害（例えば、精神病、統合失調症、双極性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意疾患、癲癇、並びに関連疾患である中枢モノアミン作動性システムのいずれかにおける妨害によって生じる情動性および認知性の障害）；神経学的障害（例えば、レイノー症候群、運動性障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、またはアルツハイマー病）を含む。本発明の方法に従って処置し得る更なる疾患は、免疫、循環器系、生殖性、および内分泌性の疾患、内毒素−誘発性または硬化性の低血圧、敗血症性ショック、呼吸器系および胃腸管系に関連する疾患（例えば、腸運動の低下（例えば、腹膜炎、手術、または他の有害性のが原因の麻痺性イレウス）、長期間の乱用、嗜癖、再発性の徴候（例えば、タバコの喫煙、ヘロイン嗜癖、コカイン探索の再発、またはアルコール依存症）を含む。
【００３９】
本発明の方法に従って処置する疾患は、肥満症であることが好ましい。
【００４０】
本発明の方法において、用語「処置」とは、治療学的なおよび予防学的な処置の両方を含む。
【００４１】
本発明の方法における使用のためのＣＢ−１受容体調節薬化合物は、ＣＢ−１拮抗薬を含む。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は新規である。
【００４３】
本発明はまた、式（Ｉａ）：
【化３】
2008509982.tif 000004
［式中、
Ｙは、５−もしくは６−員ヘテロアリール基、または該５−員環で尿素と結合する９−員二環式ヘテロアリール基であり；
Ｗは、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルコキシ、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ、クロロ、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−もしくは６−員ヘテロアリールであり；
Ｗ１は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜３アルコキシであり；
Ｚは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレンまたは結合であり；
Ｑは、フェニル、ピリジル、または９−員二環式ヘテロアリール基であり；
Ｔは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−〜１０−員ヘテロアリール基であるか、あるいはＺがＣ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンである場合には、Ｔは水素であり得て；
Ｔ１およびＴ２は独立して、水素、ハロゲン、またはヒドロキシから選ばれ；
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基もしくはヘテロ環基であり；
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により更なるヘテロ原子（これは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ４から選ばれる）を含有しおよび場合により１または２個の基（これは独立して、Ｃ１〜３アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選ばれる）によって置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し；
ｍは、０、１、２または３であり；そして、
ｎは、２または３であり；
但し、該化合物は、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-(2-メチルフェニル)尿素、
4-[3-(2-クロロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(3-クロロフェニル)-3-(4-エトキシフェニル)尿素、
4-[3-(3-クロロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1,3-ビス(4-アセチルフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(3-クロロフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-エトキシフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸メチルエステル、
4-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(3-エトキシフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)尿素、
1-(3-アセチルフェニル)-3-[2-(4-クロロフェニル)エチル]尿素、または、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
ではない］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、を提供する。
【００４４】
式（Ｉａ）の化合物の分子量は、８００未満であることが好ましく、６００未満であることがより好ましい。
【００４５】
適当である限り、上記の式（Ｉ）の化合物における変量として示す好ましいものはまた、式（Ｉａ）の化合物に適用可能である。
【００４６】
式（Ｉａ）の化合物において、
Ｙが示し得る５−もしくは６−員ヘテロアリール基の例は、チエニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。
【００４７】
ＹおよびＱが示し得る９−員二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリル（特に、ベンゾチエン−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イル）を含む。
【００４８】
記載し得る式（Ｉａ）の化合物の具体的な群は、Ｙがフェニルである化合物である。
【００４９】
Ｙがフェニルである場合には、ＷはＣＯＯＲ１（特に、ＣＯＯＥｔもしくはＣＯＲ１）、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルコキシ、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−もしくは６−員ヘテロアリールであることが好ましい。記載し得るＷ基は、クロロ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルコキシ、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、および−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ２Ｒ３（ここで、−ＮＲ２Ｒ３はモルホリニルであることが好ましい）である。
【００５０】
Ｗが示し得るヘテロアリール基は、１または２個の窒素原子を含有する５−または６−員ヘテロアリール基（例えば、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、ピリミジン、またはピリジン）を含む。
【００５１】
Ｗ１は水素、ハロゲン、またはＣ１〜３アルコキシであることが好ましく、水素がより好ましい。
【００５２】
Ｗ１は水素であることが好ましい。
【００５３】
Ｚは、Ｃ２アルキレン、Ｃ２アルケニレン、または結合であることが好ましく、Ｃ２アルキレンまたは結合がより好ましく、結合が特に好ましい。
【００５４】
記載し得る式（Ｉａ）の化合物の具体的な群は、Ｑがフェニルである化合物を挙げられる。
【００５５】
記載し得る式（Ｉａ）の化合物の群は、Ｔがハロゲン、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された５−もしくは６−員ヘテロアリール基であるか；あるいは、ＺがＣ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンである場合には、Ｔが水素であり得る、化合物を挙げられる。
【００５６】
Ｔは、ハロゲン、ＣＯＯＲ１、ＣＯＲ１、Ｃ１〜６アルキル、場合により１もしくは２個の基（該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、フルオロ、またはヒドロキシから選ばれる）によって置換される−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３、または場合によりＣ１〜３アルキルによって置換された１もしくは２個の窒素原子を含有する５−〜１０−員ヘテロアリール基（例えば、５−もしくは６−員ヘテロアリール基）（例えば、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）であることが好ましい。
【００５７】
Ｔ１およびＴ２は水素、ハロゲン、またはヒドロキシであることが好ましく、水素またはハロゲンがより好ましい。
【００５８】
Ｔ２は水素であることがより好ましい。
【００５９】
記載し得る化合物の具体的な群は、Ｔが−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｔ１がハロゲン（例えば、フルオロ）であり、そしてＴ２が水素である化合物を挙げられる。
【００６０】
Ｔが−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ２Ｒ３である場合には、ｍは０であることが好ましく、そしてＲ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により１または２個の基（該基は独立して、Ｃ１〜３アルキル、フルオロ、またはヒドロキシ（例えば、メチル）から選ばれる）によって置換された５−〜７−員ヘテロ環（例えば、ピペリジン環）を形成することが好ましい。
【００６１】
ＷおよびＴは異なることが好ましい。
【００６２】
ＹおよびＱの少なくとも１つはフェニルであることが好ましい。
【００６３】
記載し得る式（Ｉａ）の化合物の群は、Ｒ１がＣ１〜６アルキル、フェニル、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基である化合物を挙げられる。
【００６４】
本発明はまた、以下の化合物から選ばれる化合物またはその医薬的に許容し得る塩をも提供する：
2-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
2-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
4-メチル-2-[3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイド]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
1-(4-アセチルフェニル)-3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル尿素、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-(4-メタンスルホニルフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-エトキシフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル安息香酸メチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-メチルフェニル)尿素、
1-(4-メトキシフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)尿素、
1-(4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-エチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-ブチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(3-エチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-メチルスルファニルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-イソプロピルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
4-(3-ベンゾチアゾール-6-イルウレイド)安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
5-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]フラン-2-カルボン酸メチルエステル、
4-[3-(1H-インドール-6-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-メトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル、
4-{3-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
6-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]ニコチン酸メチルエステル、
4-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-カルボキシメチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(1H-インドール-5-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルフェニル)尿素、
1-ベンゾチアゾール-6-イル-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)尿素、
6-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]ニコチン酸メチルエステル、
1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4,6-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
3-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸メチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロフェニル)尿素、
3-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-{3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(1-オキソインダン-5-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル、
4-[3-(3-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸プロピルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸ペンチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸イソブチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸フェニルエステル、
4-{3-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルメチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-プロピオニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-アセチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-ベンゾイルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-プロピオニルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸ブチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-4-メチルピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル、
4-[3-(4-オキサゾール-5-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-クロロ-4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-2-メトキシ安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-3-メトキシ安息香酸エチルエステル、
6-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]ニコチン酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-アセチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-ブチリルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸プロピルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸ペンチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸イソブチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸フェニルエステル、
{4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]フェニル}酢酸エチルエステル、
1-(4-ベンゾイルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸ブチルエステル、
2-クロロ-4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)尿素、
1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)尿素、
1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(4-イソプロピルフェニル)-3-チアゾール-2-イル尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-ブロモフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-3-フルオロフェニル]尿素、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)フェニル]尿素、
1-(4-アゼパン-1-イル-3-フルオロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-イソプロピルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-[1,4]オキサアゼパン-4-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
4-[3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-3-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(6-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-4-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-ピペリジン-1-イルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-6'-イル)フェニル]尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-エチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素、
1-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(3-フェノキシフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素、
1-(4-シアノフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ジメチルアミノフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素。
【００６５】
特に断らない限り、本明細書中で使用する「アルキル」、並びに接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基（例えば、アルコキシ、アルキレン、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖もしくは分枝またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。「アルケニル」および他の類似用語は、少なくとも１個の不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖を含む。例えば、本明細書中で使用する「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素、すなわち、１、２、３、４、５または６個の炭素を有する、直鎖または分枝の立体配置であるアルキルを意味するのに使用する。
【００６６】
Ｃ１〜３フルオロアルキルおよびＣ１〜３フルオロアルコキシとは、１個以上の水素原子がフッ素によって置換された基（例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＦ２ＣＨＦ２）を含む。
【００６７】
用語「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子（特に、フッ素原子および塩素原子）を含む。
【００６８】
特に断らない限り、用語「ヘテロ環」とは、１または２個のヘテロ原子（これは、酸素、硫黄、または窒素から選ばれる）を含有する５−〜７−員（特に、５−および６−員）の飽和および部分的に飽和の環を含む。該ヘテロ原子は、互いに直結しない。ヘテロ環の例は、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン(oxocane)、チエタン(thietane)、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、[１,３]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリン、４,５−ジヒドロオキサゾールなどを含む。ヘテロ環の他の例は、硫黄含有の環の酸化形態を含む。従って、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン１,１−ジオキシドはまた、ヘテロ環であると考える。
【００６９】
特に断らない限り、用語「へテロアリール」とは、１〜４個のヘテロ原子（これは、酸素、硫黄、または窒素から選ばれる）を含有する、単環式および二環式の５−〜１０−員ヘテロアリール環を含む。該ヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルを挙げられる。二環式ヘテロアリール基は、５−または６−員ヘテロアリール環がフェニル基または別のヘテロ芳香族基と縮合する、二環式ヘテロ芳香族基を含む。該二環式へテロ芳香環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンを挙げられる。二環式ヘテロアリール基はまた、縮合芳香環、および飽和または部分的に飽和の環から形成される基（例えば、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、または２,３−ジヒドロベンゾフラン）をも含む。
【００７０】
上記の式は、ある位置での決まった立体化学を伴なわずに示す。本発明は、具体的に記載するかまたは特に断らない限り、全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、ジアステレオマーなど）、およびその医薬的に許容し得る塩を含む。更に、具体的に記載するかまたは特に断らない限り、立体異性体の混合物、並びに単離された特定の立体異性体をも含む。該化合物を製造するのに使用する合成方法の期間中、または当該分野の当業者にとって知られるラセミ化もしくはエピマー化の方法を使用する際には、該方法の生成物は立体異性体の混合物であり得る。異なる異性体形態は、通常の方法によって互いに分離または分割したり、あるいはいずれかのある異性体を通常の合成方法または立体特異的な合成もしくは不斉合成によって得ることができる。化合物の異性体形態を異性体以外の実質的に遊離な形態で供する場合には、そのものは、他の形態を好ましくは５重量％以下で、より好ましくは２重量％以下で、特により好ましくは１重量％以下で含む。
【００７１】
上記の式の化合物の互変異性体が存在する場合には、本発明は、具体的に記載するかまたは特に断らない限り、いずれかの可能な互変異性体およびそれらの医薬的に許容し得る塩、並びにそれらの混合物を含む。
【００７２】
上記式の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が溶媒和物または多形の形態で存在する場合には、本発明はいずれかの可能な溶媒和物形態および多形形態を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、該溶媒が薬理学的に許容し得る限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用し得る。
【００７３】
用語「医薬的に許容し得る塩」とは、医薬的に許容し得る非毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性塩基（無機塩基および有機塩基を含む）から容易に製造され得る。該無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（銅(ＩＩ)および銅(Ｉ)）、鉄(ＩＩＩ)、鉄(ＩＩ)、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガン(ＩＩＩ)、マンガン(ＩＩ)）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。医薬的に許容し得る有機の非毒性の塩基由来の塩は、第１級、第２級、および第３級のアミン、並びに環状アミンおよび置換アミン（例えば、天然および合成の置換アミン）の塩を含む。塩を形成し得る他の医薬的に許容し得る有機の非毒性塩基は、イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ',Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン、トロメタミン）などを含む。
【００７４】
本発明の化合物が塩基性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性酸（無機酸および有機酸を含む）から容易に製造し得る。該酸は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸(pamoic)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。
【００７５】
式（Ｉ）の該化合物は医薬的な用途を意図するので、それらは、実質的に純粋な形態で（例えば少なくとも６０％純度、より好ましくは少なくとも７５％純度、特に好ましくは少なくとも９８％純度）（％は、重量基準である）供することが好ましい。
【００７６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式において例示する通り製造することができる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミンを適当な溶媒中、温度が典型的には２０℃〜１００℃で、式（ＩＩＩ）のイソシアネートと組み合わせることによって容易に製造することができる（反応式１）。適当な溶媒の例は、トルエンである。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は通常、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術を用いて容易に製造する。
【化４】
2008509982.tif 000005
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、別法として、式（ＩＶ）のアミンを上記の条件を用いて、式（Ｖ）のイソシアネートと組み合わせることによって製造することができる（反応式２）。式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は通常、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術を用いて容易に製造する。
【化５】
2008509982.tif 000006
【００７９】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の非商業的なイソシアネートの製造は例えば、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよび水）中、アジ化ナトリウムを用いる処理によって、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の酸クロリド（図１）から達成することができる。次いで、得られるアシルアジドを適当な溶媒（例えば、トルエン）中で加熱する。式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の酸クロリドは、典型的に商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術を用いて対応するカルボン酸について容易に製造する。この製法を用いて製造し得るイソシアネートの例は、式（ＩＶ）（式中、Ｙはベンゾチオフェンである）の化合物および式（ＩＩＩ）（式中、Ｚはアルケニレンである）の化合物を含む。該イソシアネートはインシチュで使用し、そして適当なアミンと反応させて、上記の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【化６】
2008509982.tif 000007
【００８０】
式（ＩＩ）および（Ｖ）のアミンはまた、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物から製造し得る。該対応するイソシアネートは上記の条件下で製造し、次いで水を用いて加水分解して、式（ＩＩ）および（Ｖ）の対応するアミンを得る。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の製造についての更なる詳細は、実施例中に記載する。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、単一として、または少なくとも２個（例えば、５〜１０００個、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物）を含有する化合物ライブラリーとして製造し得る。化合物ライブラリーは、当該分野の当業者にとって知られる方法を用いる、コンビナトリアルな「スプリットおよびミックス」方法、または液相もしくは固相の化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル(multiple parallel)合成によって製造し得る。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の製造における使用のいずれかの新規な中間体はまた、本発明によって包含される。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の製造中、該中間体化合物中の反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、およびアミノ基）を保護し得る。該保護基は、式（Ｉ）の化合物の製造におけるいずれかの段階で除去し得たり、あるいは式（Ｉ）の最終化合物上に存在し得る。様々な反応性官能基を保護することができる方法および得られる保護された誘導体を切断する方法についての包括的な記載は例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2版中に示されている。
【００８５】
上記の通り、式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ−１受容体に関連する疾患（特に、肥満症）の処置に有用である。該使用について、式（Ｉ）の化合物は通常、医薬組成物の形態で投与する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、医薬的な有用性を有するものとしてはこれまでには開示されていない。
【００８７】
本発明はまた、式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を、医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物をも提供する。
【００８８】
本発明はまた、以下の化合物から選ばれる化合物またはその医薬的に許容し得る塩を、医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含有する医薬組成物をも提供する：
2-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
2-[3-(3-フルオロフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
4-メチル-2-[3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイド]チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル、
1-(4-アセチルフェニル)-3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル尿素、
1-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-(4-メタンスルホニルフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-エトキシフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル安息香酸メチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-メチルフェニル)尿素、
1-(4-メトキシフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)尿素、
1-(4-ジフルオロメトキシフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-エチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(2-チオフェン-2-イルエチル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-ブチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(3-エチルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-メチルスルファニルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
1-(4-イソプロピルフェニル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)尿素、
4-(3-ベンゾチアゾール-6-イルウレイド)安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
5-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]フラン-2-カルボン酸メチルエステル、
4-[3-(1H-インドール-6-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-メトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル、
4-{3-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エチル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
6-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]ニコチン酸メチルエステル、
4-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-カルボキシメチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(1H-インドール-5-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルフェニル)尿素、
1-ベンゾチアゾール-6-イル-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)尿素、
6-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]ニコチン酸メチルエステル、
1-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4,6-ジフルオロベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
3-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸メチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-フルオロフェニル)尿素、
3-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-{3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(1-オキソインダン-5-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]チアゾール-5-カルボン酸メチルエステル、
4-[3-(3-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸プロピルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸ペンチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸イソブチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸フェニルエステル、
4-{3-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルメチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-プロピオニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-アセチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-ベンゾイルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-メチルベンゾチアゾール-5-イル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(4-プロピオニルフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-[4-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸ブチルエステル、
2-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-4-メチルピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル、
4-[3-(4-オキサゾール-5-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
2-クロロ-4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-2-メトキシ安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]-3-メトキシ安息香酸エチルエステル、
6-[3-(4-エトキシカルボニルフェニル)ウレイド]ニコチン酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル、
4-[3-(3-アセチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-ブチリルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
4-{3-[4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル]ウレイド}安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸プロピルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸ペンチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸イソブチルエステル、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸フェニルエステル、
{4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]フェニル}酢酸エチルエステル、
1-(4-ベンゾイルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)尿素、
4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸ブチルエステル、
2-クロロ-4-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)尿素、
1-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)尿素、
1-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(4-イソプロピルフェニル)-3-チアゾール-2-イル尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-ブロモフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-3-フルオロフェニル]尿素、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)フェニル]尿素、
1-(4-アゼパン-1-イル-3-フルオロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-イソプロピルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-[1,4]オキサアゼパン-4-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
4-[3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-3-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(6-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-4-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-ピペリジン-1-イルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-6'-イル)フェニル]尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-エチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素、
1-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(3-フェノキシフェニル)尿素、
1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素、
1-(4-シアノフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ジメチルアミノフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(3-クロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-(4-アセチルフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
1-(4-ブチリルフェニル)-3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素。
【００８９】
該組成物は、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含むことが好ましい。
【００９０】
その上、この好ましい実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する、該ＣＢ−１受容体を調節することによる（これは、食欲の抑制を生じる）、疾患の処置のための医薬組成物を包含する。
【００９１】
本発明の医薬組成物、または本発明の方法によって投与される医薬組成物は、有効成分としての式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、医薬的に許容し得る担体、および場合により他の治療学的な成分またはアジュバントを含む。該組成物は、いずれかの示す場合における最も適当な経路が宿主、並びに有効成分を投与される疾患の性質および激しさに依存するが、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）の投与に適当な組成物を含む。該医薬組成物は、１回剤形で容易に提供し得て、そして製薬の分野においてよく知られるいずれかの方法によって製造し得る。
【００９２】
実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、通常の医薬的な配合技術に従って、医薬的な担体との密な混合で有効成分として組み合わせることができる。該担体は、投与（例えば、経口または非経口（静脈内を含む））のために所望される製剤の形態に依存する広範囲な形態を採り得る。従って、該医薬組成物は、経口投与に適当な別個の単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤）（各々は、予め決めた量の有効成分を含有する）として供し得る。更に、該組成物は、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液体、水中油滴乳剤、または油中水滴乳剤として供することができる。上記の一般的な剤形に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩はまた、徐放性方法および／または放出デバイスによって投与し得る。該組成物は、製薬のいずれかの方法によって製造し得る。通常、該方法は、該活性成分を担体（これは、１個以上の必要な成分を構成する）と組み合わせるという工程を含む。通常、該組成物は、該有効成分を液体担体もしくは微粉砕の固体担体またはその両方と均一且つ密に混合することによって製造する。次いで、該生成物は、目的の供給物に容易に成型し得る。
【００９３】
従って、該医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含み得る。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩はまた、１個以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせて医薬組成物中に含まれ得る。
【００９４】
使用する該医薬的な担体は例えば、固体、液体、または液体であり得る。固体の担体の例は、ラクトース、テラアルバ、スクロース、タルク、セラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体の担体の例は、液糖、落花生油、オリーブ油、および水を挙げられる。気体の担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
【００９５】
経口剤形のための組成物を製造する際に、いずれかの簡便な医薬的な媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などを使用して、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤）を得ることができるが；一方で、担体（例えば、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など）を使用して、経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤、および錠剤）を得ることができる。それらの投与の容易さの理由で、錠剤およびカプセル剤は好ましい経口剤形であり、それによって、固体の医薬的な担体を使用する。場合により、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングし得る。
【００９６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１個以上の補助的な成分またはアジュバントを一緒に圧縮しまたは成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適当な機械中で、流動形態（例えば、粉末または顆粒）の有効成分を圧縮することによって製造し、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合する。成型錠剤は、適当な機械中で、湿らせた粉末状化合物と不活性な液体希釈物の混合物を成型することによって製造することができる。各錠剤は、有効成分の約０．０５ｍｇ〜約５ｇを含むことが好ましく、各々のサッシェ剤またはカプセル剤は、有効成分の約０．０５ｍｇ〜約５ｇを含有することが好ましい。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、有効成分の約０．５ｍｇ〜約５ｇを含み得て、適当で且つ簡便な量（これは、全組成物の約５〜約９５％で変わり得る）の担体物質と一緒に配合する。１回剤形は通常、有効成分の約１ｍｇ〜約２ｇ（典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ）を含む。
【００９７】
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として製造し得る。適当な界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を含み得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中でも製造し得る。更に、保存剤は、微生物の有害な増殖を防止するために含み得る。
【００９８】
注射的使用に適当な本発明の医薬組成物は、減菌の水性の液剤または分散剤を含む。その上、該組成物は、該減菌注射の液剤または分散剤の即座の調製のための減菌粉末の形態であり得る。全ての場合に、最終的な注射形態は減菌でなければいけなく、そして容易なシリンジ可能性(syringability)のために有効に流動性でなければいけない。該医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければいけなく；従って、微生物（例えば、細菌および真菌）の混入作用を防止すべきであることが好ましい。該担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適当な混合物を含有する、溶媒または分散液媒体であり得る。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適当な形態（例えば、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダーなど）であり得る。更に、該組成物は、経皮デバイスにおける使用に適当な形態であり得る。これらの製剤は、通常の加工処理方法によって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を使用して、製造し得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、親水性物質および水を、該化合物の約５重量％〜約１０重量％と一緒に混合することによって製造して、所望する粘稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を得る。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適当な形態であり得る。該混合物は１回用量坐剤を形成することが好ましい。適当な担体としては、ココアバター、および当該分野において通常使用される他の物質を含む。該坐剤は、最初に該組成物を軟化または溶融の担体と混合し、その後に冷蔵しおよび型に成型することによって容易に得ることができる。
【０１０１】
上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、適宜、１個以上の更なる担体成分（例えば、希釈剤、緩衝化剤、芳香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）など）を含み得る。その上、該製剤を意図するレシピエントの血液と等張性となるように、他のアジュバントを含み得る。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物はまた、粉末形態または液体濃縮形態で製造し得る。
【０１０２】
本発明の組成物または本発明で使用する組成物は、食欲を抑制するために、過体重を予防学的に防止するために、食物摂取を調節する際に補助するために、ダイエット補助製品として補助するために、および肥満症を処置するために、有効である。通常、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの次数、または、１日当たり患者につき約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが、上記の疾患の処置において有用である。例えば、肥満症は、１日当たり体重キログラム当たりの化合物の約０．０１〜５０ｍｇ、または１日当たり患者につき約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することによって有効に処置することができる。
【０１０３】
しかしながら、いずれかのある患者についての具体的な用量レベルは、様々な因子（例えば、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および治療を受ける疾患の激しさを含む）に依存すると理解される。
【０１０４】
全ての刊行物（例えば、本明細書中に引用する特許および特許出願を含むが、これらに限定されない）は、各個々の刊行物が完全に記載されているものとして本明細書中に引用によって取り込まれると明確に且つ個別に示すかのように、引用によって本明細書中にとり込む。
【０１０５】
本発明は、以下の実施例への参照によって記載されるが、該実施例は例示の目的のためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１０６】
物質および方法：
カラムクロマトグラフィー精製は、ＳｉＯ２（４０〜６３メッシュ）を用いて行なった。ＬＣＭＳデータは、ウォーターズ・シンメトリ社製(Waters Symmetry)の３．５μＣ１８カラム（２．１×３０．０ｍｍ、流速＝０．８ｍＬ／分）（（５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）−０．１％ ＨＣＯ２Ｈを含有するＭｅＣＮ溶液を用いて６分間かけて溶出する）、および２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて得た。勾配情報：０．０〜１．２分：１００％（５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）；１．２〜３．８分：１０％（５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)〜９０％ ＭｅＣＮまで勾配をつける；３．８〜４．４分：１０％（５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)〜９０％ ＭｅＣＮで保持する；４．４〜５．５分：１００％ ＭｅＣＮまで勾配をつける；５．５〜６．０分：１００％（５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）にまで戻す。マススペクトルは、正（ＥＳ＋）イオンモードのエレクトロスプレーイオン化源を用いて得た。プレパＨＰＬＣ精製は、ルナル社製(Lunar)の１０μ ＯＤＳ２（２５０×２１．２ｍｍ；流速＝２０ｍＬ／分）（溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ、１０％ＭｅＣＮ、９０％水）および溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡ、９０％ＭｅＣＮ、１０％水）を用いて溶出する）、および２１５ｎｍでのＵＶ検出を用いて行なった。勾配情報：０．０〜０．２分：９０％Ａ、１０％Ｂ；０．２〜１０．０分：１０％Ａ、９０％Ｂまで勾配をつける；１０．０〜１５．０分：１０％Ａ、９０％Ｂ；１５．０〜１６．０分；９０％Ａ、１０％Ｂまで戻す。
【０１０７】
略語およびアクロニム
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＤＭＥ：ジメチルエーテル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＭｅＯＨ：メタノール；ＰＳ：支持高分子；ｒｔ：室温；ＲＴ：保持時間；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン。
【０１０８】
（製造例１）
２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
【化７】
2008509982.tif 000008
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の３,４−ジフルオロニトロベンゼン（５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（４．６０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．７９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして３時間還流した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、そして炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮して標題化合物を得た。δH (CD3OD): 2.97 (2H, t), 3.68 (2H, t), 4.57 (2H, s), 7.19-7.23 (5H, m), 8.01-8.05 (2H, m)。
【０１０９】
（製造例２）
４−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−３−フルオロフェニルアミン
【化８】
2008509982.tif 000009
エタノール（２２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２．５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム−活性炭素（９７３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこのものを水素の雰囲気下、ｒｔで１８時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、そして真空下で濃縮して標題化合物を得た。RT = 2.49分; m/z (ES+) = 243.1 [M + H]+。
【０１１０】
（製造例３）
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)ピペリジン
【化９】
2008509982.tif 000010
製造例１について概説する方法を用いて、アミンとしてピペリジンを用いて製造した。δH (DMSO): 1.58-1.67 (6H, m), 3.26-3.29 (4H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.94-7.80 (2H, m)。
【０１１１】
（製造例４）
３−フルオロ−４−ピペリジン−１−イルフェニルアミン
【化１０】
2008509982.tif 000011
製造例２について概説する方法を用いて、１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)ピペリジンの還元から製造して、標題化合物を得た。δH (DMSO): 1.43-1.49 (2H, m), 1.57-1.62 (4H, m), 2.75-2.77 (4H, t), 4.92 (2H, s), 6.27-6.34 (2H, m), 6.72-6.77 (1H, m)。
【０１１２】
（製造例５）
２−ブロモ−６−ピロリジン−１−イルピリジン
【化１１】
2008509982.tif 000012
２,６−ジブロモピリジン（５．００ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１０ｍＬ）の混合物を２０時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分配し、該有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして該溶媒を真空下で除去した。得られた固体を再結晶（ＭｅＯＨ）して、標題化合物を得た。RT = 3.84分; m/z (ES+) = 227.04 [M + H]+。
【０１１３】
（製造例６）
２−(３−ニトロフェニル)−６−ピロリジン−１−イルピリジン
【化１２】
2008509982.tif 000013
アルゴンをＤＭＥ（６０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の３−ニトロフェニルボロン酸（１．２２ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−ピロリジン−１−イルピリジン（１．５０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（１．６７ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）の混合物に１５分間バブルした。Ｐｄ(Ｐｈ３)４（０．６４ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をアルゴン下で４時間還流した。該溶媒を真空下で除去し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０：８０、４０：６０、次いで６０：４０のＣＨ２Ｃｌ２：ｉ−ヘキサンを用いて溶出する）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.45分; m/z (ES+) = 270.16 [M + H]+。
【０１１４】
（製造例７）
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アゼパン
【化１３】
2008509982.tif 000014
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の３,４−ジフルオロニトロベンゼン（０．２０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ホモピペリジン（０．１４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２０時間加熱した。ホモピペリジン（０．１４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応溶液を８０℃で４時間加熱した。該固体をＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ、ＭｅＯＨを用いて溶出）を用いて精製して、標題化合物を得た。RT = 4.17分; m/z (ES+) = 239.04 [M + H]+。
【０１１５】
（製造例８）
１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)ピロリジン
【化１４】
2008509982.tif 000015
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の３,４−ジフルオロニトロベンゼン（０．２０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（９８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２０時間加熱した。ピロリジン（９８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を８０℃で４時間加熱した。該固体をＳＰＥカートリッジ（ＳＣＸ、ＭｅＯＨを用いて溶出する）を用いて精製して、標題化合物を得た。RT = 3.84分; m/z (ES+) = 211.01 [M + H]+。
【０１１６】
（実施例１）
２−[３−(４−フルオロフェニル)ウレイド]−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１５】
2008509982.tif 000016
トルエン（５ｍＬ）中の(２−アミノ−４−メチルチアゾール)−５−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、および４−フルオロフェニルイソシアネート（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２０時間撹拌した。該沈降物をろ過によって集めて、標題化合物を得た。RT = 3.86分; m/z (ES+) = 324.1 [M + H]+。
【０１１７】
実施例１に概説する通り、(２−アミノ−４−メチルチアゾール)−５−カルボン酸エチルを適当なフェニルイソシアネートに加えて、以下の表１に例示する実施例２〜５をも製造した。
【表１】
2008509982.tif 000017
【０１１８】
（実施例６）
１−(４−アセチルフェニル)−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル尿素
【化１６】
2008509982.tif 000018
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンゾチオフェン−２−カルボニルクロリド（０．６４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（０．２５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下した。該反応混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして該溶媒を真空下で除去して固体を得て、このものをトルエン（３０ｍＬ）中に溶かし、そしてアルゴン下で９０分間還流した。該混合物を２０℃まで冷却し、４−アミノアセトフェノン（０．４４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１８時間撹拌した。該沈降物をろ過によって集め、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：９５、１０：９０、次いで２０：８０のＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出する）によって精製して、標題化合物を得た。RT = 3.73分; m/z (ES+) = 311.1 [M + H]+。
【０１１９】
（実施例７）
１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)尿素
【化１７】
2008509982.tif 000019
実施例６に概説する通りに、クルチウス転位を行なってベンゾチオフェン−２−イソシアネートを得て、続いて適当なアニリンを加えて、標題化合物を得た。RT = 3.55分; m/z (ES+) = 347.1 [M + H]+。
【０１２０】
表２中の化合物は商業的に入手可能であるが、しかしながら、それらは、実施例６に概説する方法を用いて、適当な酸クロリドおよびアニリンから製造し得る。
【表２】
2008509982.tif 000020
【０１２１】
（実施例１６）
４−[３−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル
【化１８】
2008509982.tif 000021
トルエン（０．５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチルアニリン（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（０．５ｍＬ）中の４−イソシアネート安息香酸エチル（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１８時間撹拌し、そして得られる沈降物をろ過によって集めて、標題化合物を得た。RT = 3.70 分; m/z (ES+) = 317.3 [M + H]+。
【０１２２】
実施例１６に概説する通り、適当なアニリンを４−イソシアネート安息香酸エチルに加えることにより、以下の表３中に例示する実施例１７〜２５をも製造した。
【表３】
2008509982.tif 000022
【０１２３】
実施例１６に概説する通り、適当なアミンを４−フルオロフェニルイソシアネートに加えることにより、以下の表４中に例示する実施例２６〜３４をも製造した。
【表４】
2008509982.tif 000023
【０１２４】
実施例１６に概説する通り、適当なアミンを適当なフェニルイソシアネートに加えることにより、以下の表５中に例示する実施例３５〜３９をも製造した。
【表５】
2008509982.tif 000024
【０１２５】
（実施例４０）
１−(２−チオフェン−２−イルエチル)−３−(４−メチルフェニル)尿素
【化１９】
2008509982.tif 000025
トルエン（３ｍＬ）中の２−チオフェン−２−イルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液をｐ−トリルイソシアネート（４７ｍｇｍ、０．３５ｍｍｏｌ）に加え、そして１８時間振り混ぜた。得られた沈降物をろ過し、そしてトルエンを用いて洗浄して、標題化合物を得た。RT = 3.70分; m/z (ES+) = 261.0 [M + H]+。
【０１２６】
実施例４０に概説する通りに、２−チオフェン−２−イルエチルアミンを適当なイソシアネートに加えることにより、以下の表６中に例示する実施例４１〜５３をも製造した。
【表６】
2008509982.tif 000026
【表７】
2008509982.tif 000027
【０１２７】
表７中の実施例５４は商業的に入手可能であるが、しかしながら、そのものは、実施例４０に概説する方法を用いて製造することができる。
【表８】
2008509982.tif 000028
【０１２８】
表８中の実施例５５は、実施例４０に概説する方法を用いて、２−チオフェン−２−イルエチルアミンを適当なイソシアネートに加えることから製造し得る。
【表９】
2008509982.tif 000029
【０１２９】
（実施例５６）
４−(３−ベンゾチアゾール−６−イルウレイド)安息香酸エチルエステル
【化２０】
2008509982.tif 000030
ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の４−イソシアネート安息香酸エチル（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を６−アミノベンゾチアゾール（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に加え、そして１８時間振り混ぜた。ＭＰ−イソシアネート（３６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、４．５８ｍｍｏｌ／ｇ、３．９当量）を該混合物に加え、そして２０時間振り混ぜた。該樹脂をろ過によって除去し、そして該溶媒を真空下で除去して標題化合物を得た。RT = 3.71分; m/z (ES+) = 341.9 [M + H]+。
【０１３０】
実施例５６に概説する通り、適当なアミンを４−イソシアネート安息香酸エチルまたは４−フルオロフェニルイソシアネートに加えることにより、以下の表９中に例示する実施例５７〜１３０をも製造した。
【表１０】
2008509982.tif 000031
【表１１】
2008509982.tif 000032
【表１２】
2008509982.tif 000033
【表１３】
2008509982.tif 000034
【表１４】
2008509982.tif 000035
【表１５】
2008509982.tif 000036
【表１６】
2008509982.tif 000037
【表１７】
2008509982.tif 000038
【０１３１】
表１０中の実施例１３０〜１５３は商業的に入手可能であるが、しかしながら、実施例５６に概説する方法を用いて製造し得る。
【表１８】
2008509982.tif 000039
【表１９】
2008509982.tif 000040
【表２０】
2008509982.tif 000041
【表２１】
2008509982.tif 000042
【０１３２】
表１１中の実施例１５４および１５５（これらは、これまでに報告されている）は、実施例５６に概説する方法を用いて、適当なアニリンおよびイソシアネートから製造し得る。
【表２２】
2008509982.tif 000043
【０１３３】
表１２中の実施例１５６〜１６１は、実施例５６に概説する方法を用いて、適当なアニリンおよびイソシアネートから製造し得る。
【表２３】
2008509982.tif 000044
【０１３４】
（実施例１６２）
１−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−３−[３−(２−メチルピリミジン−４−イル)フェニル]尿素
【化２１】
2008509982.tif 000045
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のトリホスゲン（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、続いて３−(２−メチルピリミジン−４−イル)−フェニルアミン（７４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。添加後に、氷浴を除き、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）および２−(４−クロロフェニル)エチルアミン（６２２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、そして該有機物を水（２０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして該溶媒を真空下で除去した。得られた粉末をメタノールから再結晶して、標題化合物を得た。δH (DMSO): 2.67 (3H, s), 2.76 (2H, t), 3.35 (2H, m), 6.12 (1H, m), 7.28 (2H, d), 7.36-7.40 (3H, m), 7.61 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.72-8.73 (2H, m); RT = 3.57分; m/z (ES+) = 367.19 [M + H]+。
【０１３５】
（実施例１６３）
１−(４−クロロフェニル)−３−(３−ピロール−１−イルフェニル)尿素
【化２２】
2008509982.tif 000046
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の４−クロロフェニルイソシアネート（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏＬ）の溶液に、３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)アニリン（１０３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。該反応混合物をｒｔで４時間撹拌し、そして得られた固体をろ過によって集めた。Ｅｔ２Ｏを用いてトリチュレートし、続いてろ過することにより、標題化合物を得た。δH (DMSO): 6.27 (2H, t), 7.15-7.18 (1H, m), 7.24-7.27 (3H, m), 7.32-7.38 (3H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 7.71 (1H, t), 8.85 (1H, s), 8.89 (1H, s); RT = 4.02分; m/z (ES+) = 312.13 [M + H]+。
【０１３６】
（実施例１６４）
１−(４−クロロフェニル)−３−(４−ピロール−１−イルフェニル)尿素
【化２３】
2008509982.tif 000047
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の４−クロロフェニルイソシアネート（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)アニリン（１０３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をｒｔで加えた。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、そして得られた固体をろ過によって集めた。Ｅｔ２Ｏを用いてトリチュレートし、続いてろ過にすることにより、標題化合物を得た。δH (DMSO): 6.23 (2H, t), 7.27 (2H, t), 7.32-7.34 (2H, m), 7.46-7.54 (6H, m), 8.77 (1H, s), 8.82 (1H, s); RT = 4.01分; m/z (ES+) = 312.13 [M + H]+。
【０１３７】
（実施例１６５）
１−(４−クロロフェニル)−３−[３−(２−メチルピリミジン−４−イル)フェニル]尿素・塩酸塩
【化２４】
2008509982.tif 000048
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−クロロフェニルイソシアネート（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−(２−メチルピリミジン−４−イル)フェニルアミン（１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１８時間撹拌し、そして得られた沈降物をろ過によって集めて、２．０５ｇ（９３％）を得た。該ろ液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてジオキサン中の４Ｍ 塩化水素溶液（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた固体をろ過し、メタノール中に溶解し、そしてＥｔ２Ｏを用いて析出して、ろ化後に、標題化合物を得た。δH (CD3OD): 2.96 (3H, s), 7.29 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.54-7.58 (1H, m), 7.68 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.63 (1H, s), 8.96 (1H, d); RT = 3.45分; m/z (ES+) = 339.01 [M + H]+。
【０１３８】
（実施例１６６）
１−(４−クロロフェニル)−３−[４−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−３−フルオロフェニル]尿素
【化２５】
2008509982.tif 000049
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−クロロフェニルイソシアネート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−３−フルオロフェニルアミン（３６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を得た。該反応混合物を１８時間撹拌し、そして得られた沈降物をろ過によって集めた。ＭｅＯＨからの再結晶により、標題化合物を得た。δH (DMSO): 2.91-2.94 (2H, m), 3.30-3.33 (2H, m), 4.18 (2H, s), 7.06-7.08 (2H, m), 7.18 (4H, s), 7.33-7.35 (2H, m), 7.48-7.50 (3H, m), 8.74 (1H, s), 8.81 (1H, s); RT = 4.20分; m/z (ES+) = 396.11 [M + H]+。
【０１３９】
（実施例１６７）
１−(３,４−ジクロロフェニル)−３−(３−フルオロ−４−ピペリジン−１−イルフェニル)尿素
【化２６】
2008509982.tif 000050
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の３,４−ジクロロフェニルイソシアネート（２８２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（３２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１８時間撹拌し、そして得られた沈降物をろ過によって集めて、標題化合物を得た。δH (DMSO): 1.51-1.53 (2H, m), 1.61-1.67 (4H, m), 2.87-2.90 (4H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.50-7.52 (1H, d), 7.86 (1H, m), 8.76 (1H, s), 8.95 (1H, s); RT = 3.56分; m/z (ES+) = 381.98 [M + H]+。
【０１４０】
（実施例１６８）
１−(４−クロロフェニル)−３−[３−(６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル)フェニル]尿素
【化２７】
2008509982.tif 000051
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２−(３−ニトロフェニル)−６−ピロリジン−１−イルピリジン（２．８３ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．５０ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。該混合物をセライトを通してろ過し、そして該溶媒を真空下で除去して、３−(６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル)アニリンを得て、このものを更に精製することなく使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−(６−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル)アニリン（１．０１ｇ、４．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート（０．５９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１８時間撹拌し、そして得られた沈降物をろ過によって集めた。該固体を再結晶（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。δH (CDCl3): 1.97 (4H, m), 3.48 (4H, m), 6.42 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.35 (1H, m), 7.50 (2H,d), 7.56 (2H, m), 7.63 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.82 (1H, s); RT = 3.19分; m/z (ES+) = 393.13 [M + H]+。
【０１４１】
（実施例１６９）
１−(４−アゼパン−１−イル−３−フルオロフェニル)−３−(４−クロロフェニル)尿素
【化２８】
2008509982.tif 000052
飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アゼパン（０．３０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および鉄粉（０．２２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２０時間加熱した。該反応液をＣＨ２Ｃｌ２および水の間で分配し、該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして該溶媒を除去して、４−アゼパン−１−イル−３−フルオロフェニルアミンを得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−アゼパン−１−イル−３−フルオロフェニルアミン（０．１６ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート（０．１２ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１８時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過によって集めて、標題化合物を得た。δH (CDCl3): 1.56 (4H, m), 1.74 (4H, m), 3.24 (4H, m), 6.86 (1H, m), 6.96 (1H, m), 7.30 (2H, d), 7.35 (1H, m), 7.46 (2H, d), 8.55 (1H, s), 8.73 (1H, s); RT = 3.82分; m/z (ES+) = 362.06 [M + H]+。
【０１４２】
（実施例１７０）
１−(４−クロロフェニル)−３−(３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルフェニル)尿素
【化２９】
2008509982.tif 000053
飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)ピロリジン（０．２６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２０時間加熱した。該反応液をＣＨ２Ｃｌ２および水の間で分配し、該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして該溶媒を除去して３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニルアミンを得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イル−フェニルアミン（０．１３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート（０．１１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１８時間撹拌した。得られた沈降物をろ過によって集めて、標題化合物を得た。δH (CDCl3): 1.88 (4H, m), 3.23 (4H, m), 6.69 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.30 (2H, d), 7.35 (1H, m), 7.46 (2H, d), 8.51 (1H, s), 8.71 (1H, s); RT = 3.44分; m/z (ES+) = 334.04 [M + H]+。
【０１４３】
以下の化合物はまた、上記の方法と類似する方法によって製造した：
実施例：
171：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]尿素、
172：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]尿素、
173：1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-イソプロピルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
174：1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-[1,4]オキサアゼパン-4-イルフェニル)尿素、
175：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
176：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
177：4-[3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)ウレイド]安息香酸エチルエステル、
178：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]尿素、
179：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]尿素、
180：1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-3-イルフェニル)尿素、
181：1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(6-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
182：1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
183：1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-2-イル-フェニル)尿素、
184：1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピリジン-4-イルフェニル)尿素、
185：1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-ピペリジン-1-イルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
186：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルエチル)フェニル]尿素、
187：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
188：1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
189：1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
190：1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
191：1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-6'-イル)フェニル]尿素、
192：1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(4-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
193：1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
194：1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]尿素、
195：1-(4-ブチリルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
196：1-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
197：1-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)-3-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
198：1-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
199：1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
200：1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
201：1-(4-エチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
202：1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)フェニル]尿素、
203：1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
204：1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(3-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
205：1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
206：1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
207：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素、
208：1-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
209：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
210：1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素
211：1-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]尿素、
212：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素、
213：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(3-フェノキシフェニル)尿素、
214：1-(4-フルオロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
215：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)尿素、
216：1-(4-シアノフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
217：1-(4-クロロフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
218：1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
219：1-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)尿素、
220：1-(3-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
221：1-(4-クロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
222：1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
223：1-(4-クロロフェニル)-3-(3-ジメチルアミノフェニル)尿素、
224：1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)尿素、
225：1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(3-ピロール-1-イルフェニル)尿素、
226：1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
227：1-(3-クロロフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
228：1-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
229：1-(4-アセチルフェニル)-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素、
230：1-(4-アセチルフェニル)-3-[3-(6-メトキシピリジン-2-イル)フェニル]尿素、
231：1-(4-アセチルフェニル)-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
232：1-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
233：1-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(4-クロロフェニル)尿素、
234：1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
235：1-(4-アセチルフェニル)-3-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)尿素、
236：1-(4-ブチリルフェニル)-3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)尿素、
237：1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(4-モルホリン-4-イルメチルフェニル)尿素、
238：1-(4-クロロフェニル)-3-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)尿素、
239：1-(3-アセチルフェニル)-3-[2-(4-クロロフェニル)エチル]尿素、
240：1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(2-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-イル)フェニル]尿素、
241：1-(4-クロロフェニル)-3-(4-ピラゾール-1-イルフェニル)尿素、
242：1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-[4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル]尿素。
【０１４４】
本発明の化合物の生物学的活性を、以下のアッセイシステムにおいて試験することができる。
【０１４５】
酵母菌ＧＰＣＲ拮抗作用アッセイ：
プラスミド上にＣＢ−１受容体遺伝子およびＦＵＳ１ｐ−ＬａｃＺ転写性レポーターを有する酵母菌細胞を、ピペス(Pipes)緩衝液によってｐＨ ６．８にまで緩衝化した選択的最小培地中、３０℃で増殖する。終夜のインキュベート後に、酵母菌細胞を１０分間、遠心分離（１０００ｇ）することによって収集し、次いで新しい緩衝化培地中で細胞密度がＡ６００＝０．３まで再懸濁した。該アッセイを行なうために、細胞（８０μＬ）を、１０％ ＤＭＳＯ、０．５％ ＢＳＡ溶液中の広範囲な希釈の被験化合物（１０μＬ）を含有する９６ウェル平底黒色プレート中に播種する。該用量応答曲線について使用する化合物の濃度の範囲は通常、１ｎＭ〜１０μＭである。３０℃で１５分間インキュベート後に、ＣＢ１作動薬（メタナンダミド(methanandamide)またはＣＰ ５５,９４０）（１０μＬ）を、それぞれ最終濃度が２μＭまたは０．１μＭまで加える。次いで、該アッセイプレートを３０℃で更に４時間インキュベートする。この期間の最後に、該細胞中のβ−ガラクトシダーゼ酵素活性を、２５ｍＭ ピペスｐＨ ７．２および０．４１％トリトンＸ−１００を含有する緩衝液（容量２０μＬ）中の基質４−メチルウンベリフェリル(umbelliferyl)−β−Ｄ−ガラクトピラノド（ＭＵＧ）（８３μＭ）を加えることによって蛍光定量的にアッセイする。該反応を３０℃で４５分間進行させ、その後に、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２０μＬ）を加えることによって停止させる。ＭＵＧの加水分解生成物、β−メチルウンベリフェロン(umbelliferone)（７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン）を、３６０ｎＭで励起後に、４６０ｎＭでのその蛍光発光によって測定する。次いで、各化合物のＩＣ５０を、作動薬の添加により５０％だけ蛍光の増大を減少するのに必要な化合物の濃度として測定する。
【０１４６】
競争的なＧＴＰγＳ結合アッセイ：
ＨＥＫ２９３ ＥＢＮＡ細胞中で発現するヒトＣＢ１受容体の膜調製物は、パーキンエルマーライフサイエンス社(PerkinElmer life sciences)から購入した。結合実験は、９６丸底プレート内の、総容量が２００μＬの緩衝液Ａ（２０ｍＭ ヘペス、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）（加えて、膜（２０μｇ）、０．１ｎＭ [３５Ｓ]ＧＴＰγＳ（比放射能(sp.act.)１２５０Ｃｉ／モル）、５０ｎＭ 作動薬ＣＰ−５５９４０（トクリス社製(Tocris)）、１０μＭ ＧＤＰ、およびＤＭＳＯ中で調製される必要な範囲の拮抗薬の濃縮物（最終的なＤＭＳＯ濃度１％を与える）を含有する）中で行なった。
【０１４７】
３０℃で１時間インキュベート後に、該反応液を、２０ｍＭ ヘペス、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、および１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ ７．４中に予浸する９６−ウェルＧＦ／Ｂ ＭＡＦＢフィルタープレート（ミリポア(Millipore)社製）に移した。次いで、該プレートをろ過し、そしてマルチスクリーン・バキューム・マニフォールド(Multiscreen vacuum manifold)（ミリポア社製）を用いて、氷冷緩衝液Ａ（４×２５０μＬの容量）を用いて洗浄した。５０℃で２時間乾燥後に、シンチラント(scintillant)（ウルチマゴールド(Ultima Gold)（登録商標）、パッカード）（３０μＬ）を各ウェルに加え、そして該プレートをパッカードマイクロベータ(MicroBeta)カウンター中で放射能をカウントした。非特異的結合を、拮抗薬の代わりにＧＴＰγＳ（３０μＭ）を加えることによって測定した。基底[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ結合は作動薬および拮抗薬の非存在下で測定し、そして最大[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ結合は作動薬の存在下、拮抗薬の非存在下で測定した。ＩＣ５０は、Ｘｌｆｉｔ３プログラム（idbs）を使用して、作動薬刺激性の[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ結合の低下％対ｌｏｇ１０拮抗薬濃度のプロットから算出した。ＩＣ５０とは、作動薬刺激性の[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ結合を５０％だけ低下するのに必要とする拮抗薬の濃度である。
【０１４８】
本発明の実施例は通常、上記アッセイにおいて効力を示し、ＩＣ５０は１０μＭより良い。該ＩＣ５０は５μＭよりも良いことが有利であり、１μＭよりも良い場合にはより有利であり、そして３００ｎＭよりも良い場合にはより一層有利である。
【国際調査報告】
2008509982.tif 000059
2008509982.tif 000060
2008509982.tif 000061
2008509982.tif 000062
2008509982.tif 000063