(57)【要約】  本発明は、式Ｉのアリール置換多環式アミン、特に二環式アミン、並びにその生理学的に許容し得る塩及び生理学的機能誘導体：  【化１】2008509958.tif 000058（ここで記号及び基は明細書において説明される）に関する。
2008509958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008509958.tif 000052
の化合物、並びにそのＮ−オキシド及びその生理学的に許容し得る塩。
式中、
Ａ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であるか；又は
基Ａ及びＢ又は基Ｄ及びＧはそれぞれC(R3)であり、そして一緒になって５−又は６−員炭素環式又は複素環式基を形成し、全体として二環式系を形成し；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(R11)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；
R4、R5、R6、R7、R8、R10は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R4及びR5、R6及びR7は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R9、R11、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
R13、R14は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキル、アリールであり；
ｘは０、１、２、３、４、５、６であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニルであり；
ＸはN(R16)、Ｏ、単結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、式(CR19R20)yの基(式中、１個又は２個の(CR19R20)基はＹにより置き換えられて、化学的に適当な基を形成してもよい)であり；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)、C＝Oであり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R19、R20は互いに独立してＨ、(C1−C4)−アルキルであり、ここでｙ個の基におけるR19及びR20は各場合において、同じか又は異なる意味を有してよく；
ｙは１、２、３、４、５、６であり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜14員の２価炭素環式又は複素環式環構造であり、これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CON(R24)(R25)、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)の群から選
択される置換基を場合により有してもよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R22、R23、R24、R25、R26、R28は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであるか；又は
R22及びR23、R24及びR25は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環であり；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
Ｋは単結合、C≡C、(R31)C＝C(R32)、式(CR33R34)zの基（式中、１又はそれ以上の(CR33R34)基はＺにより置き換えられて、化学的に適当な基を形成してもよい）であり、好ましくは単結合、Ｏ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
ｖは１、２、３、４であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＺはＯ、Ｓ、N(R40)、CO、SO、SO2であり；
R33、R34は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであり、ここでｚ個の基におけるR38及びR39は各場合において、同じか又は異なる意味を有してよく；
ｚは１、２、３、４、５、６であり；
R40はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C3−C8)−アルケニル、(C3−C8)−アルキニルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式、二環式、三環式又はスピロ環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、COO(R44)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)、SO2CH3、SCF3又はS−(C1−C6)−アルキルにより更に置換されてもよく；
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R42及びR43、R46及びR47は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
Ｅ、Ｋ及びR2は一緒になって三環系を形成し、ここで、該環は互いに独立して、飽和型であっても、部分飽和型であっても、不飽和型であってもよく、そしてそれぞれ３〜８個の環原子を含んでよく；
Ｑは、１個の窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を有する二環式、三環式又はスピロ環式の飽和型又は部分不飽和型環構造であり、ここで、該構造中の環はスピロ結合であっても、縮合していても、又は架橋していてもよく、そしてここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55により置換されてもよく；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される
０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉにおいて、
Ａ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であるか、又は基Ａ及びＢ又はＤ及びＧはそれぞれC(R3)であり、そして一緒になってオルト−フェニレン単位を形成し、全体として1,4−二置換ナフタレン系を形成し；好ましくは互いに独立してＮ又はC(R3)であり（ここで、環中の窒素原子の合計数は０〜２であり、好ましくは０又は１である）、特に好ましくはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)であり；更に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、(C1−C6)−アルキルであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R4及びR5、R6及びR7は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２であり、好ましくは０、１であり、特に好ましくは１であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＸはN(R16)、単結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、CH2−CH2、YCH2、CH2Yであり、好ましくはN(R16)、単結合であり；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)であり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；好ましくはＨであり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の２価炭素環式又は複素環式環構造であり、これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)の群から選択される置換基を場合により有してもよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価炭素環式又は複素環式環構造であり、これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、CO(R30)の群から選択される置換基を場合により有してもよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
特に好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価炭素環式又は複素環式環構造であり、これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)の群、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルの群から選択される置換基を場合により有してもよく、
例えば、Ｅは以下の群から選択され：
【化２】
2008509958.tif 000053
これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)の群、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルの群から選択される置換基を場合により有してもよく；
好ましくは、以下の群から選択され：
【化３】
2008509958.tif 000054
これは場合により上述の置換基を有してもよく；
R22、R23、R24、R25、R26、R28は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R22及びR23、R24及びR25は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環であり；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
Ｋは単結合、Ｏ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、N−SO2、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、好ましくは単結合、Ｏ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、特に好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、更に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2であり；
ｖは１、２、３であり、好ましくは２であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2は(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式、二環式、三環式又はスピロ環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C0−C2)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)又はSO2CH3により更に置換されてもよく；好ましくは、(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式又は二環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル又はSO2CH3により更に置換されてもよく；
R41、R42、R43、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R42及びR43、R46及びR47は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
Ｑは１個の窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を有する二環式、三環式又はスピロ環式の飽和型又は部分不飽和型環構造であり、ここで、該構造中の環はスピロ結合であっても、縮合していても、又は架橋していてもよく、そしてここで、該環系は、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55により置換されてもよく；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又
はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する；
式Ｉの化合物、並びにそのＮ−オキシド及びその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｑは以下の基：
【化４】
2008509958.tif 000055
を表し、ここで、
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、W8、W9、W10、W11、W12、W13、W14は互いに独立して単結合、C＝C、１〜４員のアルキレン又はアルキリデン鎖［ここで、アルキリデン鎖中に存在する二重結合外の０〜１個の炭素原子は、N(R90)、Ｏ及びＳの群から選択される元素により置き換えられてもよい］であり；
ここで、式(II)、(III)及び(IV)中の炭素原子は、Ｈ、Ｆ、OH、オキソ、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、(CR52R53)oR54により、好ましくはＨ、(CR52R53)oR54により置換されてもよく；
R87、R88、R90はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55であり；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する；
請求項１又は２に記載の化合物、並びにそのＮ−オキシド及びその生理学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｑは以下の基：
【化５】
2008509958.tif 000056
を表し、ここで：
基N−R89中のR89は、Ｈ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55であり；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
基N(R89)2中のR89は、互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又は２個のR89基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキルであるか、又は２個のR89基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよい；
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ又はC(R3)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は０〜２個、好ましくは０又は１個、特に好ましくは０個である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｋは単結合、Ｏ、CO、OCH2、CH2O、N(R36)CO、N−SO2、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2からなる群より選択され、好ましくは結合、Ｏ、CO、OCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、特に好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、更に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、C≡C、SCH2であり；ここで、
R31、R32、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
R2は(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式、二環式、三環式又はスピロ環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C0−C2)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)又はSO2CH3により更に置換されてもよく；好ましくは、(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式又は二環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル又はSO2CH3により更に置換されてもよく；
R41、R42、R43、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R42及びR43、R46及びR47は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)であり；更に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、(C1−C6)−アルキルであり；一層好ましくはＨ、CH3、Ｆであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R4及びR5、R6及びR7は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２であり、好ましくは０、１であり、特に好ましくは１である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｑは、１個の窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を有する二環式、三環式又はスピロ環式の飽和型又は部分不飽和型環構造であり、ここで、該構造中の環はスピロ結合であっても、縮合していても、又は架橋していてもよく、そしてここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55により置換されてもよく；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑは、１個の窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を有する二環式、三環式又はスピロ環式の飽和型環構造であり、ここで、該構造中の環はスピロ結合であっても、縮合していても、又は架橋していてもよく、そしてここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55により置換されてもよく；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１１】
式II中のW3及び式III中のW8はそれぞれ単結合である、請求項３〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑは以下の基：
【化６】
2008509958.tif 000057
を表し、ここで：
基N−R89中のR89は、Ｈ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55であり；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アル
キル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
基N(R89)2中のR89は、互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又は２個のR89基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキルであるか、又は２個のR89基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよい、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ｘは結合又はN(R16)［ここでR16はＨ又は(C1−C8)−アルキルである］である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１又はそれ以上を含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１又はそれ以上、及び代謝障害又はそれに関連する障害に有効な作用を有する１又はそれ以上の活性成分を含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１又はそれ以上、及び１又はそれ以上の抗糖尿病薬を含有する医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１又はそれ以上、及び１又はそれ以上の脂質調整剤を含有する医薬。
【請求項１８】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病及びそれに伴う続発症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
異常脂質血症及びその続発症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
メタボリック症候群と関係がある身体状態の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
肥満症及びそれに伴う続発症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防のための、少なくとも１つの更なる活性成分と組み合わせた請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防のための、少なくとも１つの更なる活性成分と組み合わせた請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
活性成分を医薬として適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適切な形態にすることからなる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の１又はそれ以上を含有する医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール置換多環式アミン、特に二環式アミンに関し、そしてその生理学的に許容し得る塩及び生理学的機能誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書に記載されるアリール置換多環式アミンと類似の全体構造を有し、且つ薬理学的効果を有する化合物は、先行技術に記載されている。すなわち、例えばWO2000053591は、抗ウイルス効果を有するウレイド置換アザ二環を記載している。WO2004024702は、特に、肥満治療のためのMCH−拮抗効果を有するアミドアルキルアリール置換アザ二環を特許請求している。
【０００３】
肥満治療のためのMCH−拮抗効果を有する化合物は、先行技術（例えばWO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO2003087044）に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、哺乳動物において体重減少をもたらし、そして肥満症及び糖尿病並びにその様々な続発症の予防及び治療に好適である化合物を提供するという目的に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、MCH受容体の活性を調節する一連の化合物が発見された。これらの化合物は、特に、MCH1Rの拮抗効果のために優れている。
【０００６】
したがって、本発明は、式Ｉ
【化１】
2008509958.tif 000003
の化合物、並びにそのＮ−オキシド及びその生理学的に許容し得る塩に関し、式中、
Ａ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であるか；又は
基Ａ及びＢ又は基Ｄ及びＧはそれぞれC(R3)であり、そして一緒になって５−又は６−員炭素環式又は複素環式基を形成し、全体として二環式系を形成し；
【０００７】
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、N(R10)SO2(R11)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；
R4、R5、R6、R7、R8、R10は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R4及びR5、R6及びR7は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環であり；
R9、R11、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
R13、R14は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキル、アリールであり；
ｘは０、１、２、３、４、５、６であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニルであり；
ＸはN(R16)、Ｏ、単結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、式(CR19R20)yの基（式中、１個又は２個の(CR19R20)基はＹにより置き換えられて、化学的に適当な基を形成してもよい）であり；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)、C＝Oであり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R19、R20は互いに独立してＨ、(C1−C4)−アルキルであり、ここでｙ個の基におけるR19及びR20は各場合において、同じか又は異なる意味を有してよく；
ｙは１、２、３、４、５、６であり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
【０００８】
ＥはＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜14員の２価炭素環式又は複素環式環構造であり、これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)−アルキル、CON(R24)(R25)、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)の群から選択される置換基を場合により有してもよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R22、R23、R24、R25、R26、R28は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであるか；又は
R22及びR23、R24及びR25は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環であり；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、アリールであり；
Ｋは単結合、C≡C、(R31)C＝C(R32)、式(CR33R34)zの基（式中、１又はそれ以上の(CR33R34)基はＺにより置き換えられて、化学的に適当な基を形成してもよい）であり、好ましくは単結合、Ｏ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
ｖは１、２、３、４であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＺはＯ、Ｓ、N(R40)、CO、SO、SO2であり；
R33、R34は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであり、ここでｚ個の基におけるR38及びR39は各場合において、同じか又は異なる意味を有してよく；
ｚは１、２、３、４、５、６であり；
R40はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2はＨ、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C3−C8)−アルケニル、(C3−C8)−アルキニルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式、二環式、三環式又はスピロ環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)
−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、COO(R44)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)、SO2CH3、SCF3又はS−(C1−C6)−アルキルにより更に置換されてもよく；
【０００９】
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R42及びR43、R46及びR47は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
Ｅ、Ｋ及びR2は一緒になって三環系を形成し、ここで、該環は互いに独立して、飽和型であっても、部分飽和型であっても、不飽和型であってもよく、そしてそれぞれ３〜８個の環原子を含んでよく；
Ｑは、１個の窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を有する二環式、三環式又はスピロ環式の飽和型又は部分不飽和型環構造であり、ここで、該構造中の環はスピロ結合であっても、縮合していても、又は架橋していてもよく、そしてここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55により置換されてもよく；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
【００１０】
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する。
【００１１】
本発明は、ラセミ体、エナンチオマー富化混合物及び純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物、並びにそのジアステレオマー及びその混合物に関する。
【００１２】
式Ｉの化合物は、同様の構造の化合物と比べて、向上した代謝安定性と高い活性のために優れている。
【００１３】
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R89及びR90中のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、そして／又は、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ又はハロゲンのような置換基で場合により置換されていてもよい。これはまた、アルキル、アルケニル及びアルキニル基が別の基の一部、例えばアルコキシ基(例えば(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4−アルキル))の一部である場合にも当てはまる。適切なハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素及び臭素、特に好ましくはフッ素である。
【００１４】
アルキル基の例は：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。また、これらの基のn異性体及び分枝鎖異性体、例えばイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、neo−ペンチル、3,3−ジメチルブチル等も含まれる。他に記載のない限り、用語アルキルは、非置換であるか又は１又はそれ以上の更なる基、例えば１、２、３又は４個の同一か又は異なる基、例えばアリール、ヘテロアリール、(C1−C4)−アルコキシ又はハロゲンにより場合により置換されたアルキル基を更に包含する。また、この更なる置換基は、アルキル基の任意の位置に存在することができる。他に記載のない限り、アルキル基は好ましくは非置換である。
【００１５】
本出願の目的のために、シクロアルキルは、シクロアルキル及びシクロアルキル−アルキル(すなわち、アルキルがシクロアルキルにより置換されている)を意味し、シクロアルキルは少なくとも３個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルである。多環式環系はまた、適切ならば、例えばデカリニル、ノルボルナニル、ボルナニル又はアダマンタニルであってもよい。シクロアルキル基は非置換であるか、又は例えばアルキル基について上記で詳述したような１又はそれ以上の更なる基で場合により置換されている。他に記載のない限り、シクロアルキル基は好ましくは非置換である。
【００１６】
アルケニル及びアルキニル基の例は：ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル (アリル)、2−ブテニル、2−メチル−2−プロペニル、3−メチル−2−ブテニル、エチニル、2−プロピニル(プロパルギル)、2−ブチニル又は3−ブチニルである。
【００１７】
本出願の目的に関し、シクロアルケニルは、シクロアルケニル基及びシクロアルケニル−アルキル基(シクロアルケニルで置換されたアルキル)を意味し、これらは少なくとも３個の炭素原子を含む。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。
【００１８】
アルケニル基及びシクロアルケニル基は、直鎖又は分枝鎖中に１〜３個の共役又は非共役二重結合を有し(これはまた、アルカ−ジエニル(alk−dienyl)及びアルカ−トリエニル(alk−trienyl)基である)、好ましくは１個の二重結合を有する。このことはアルキニル基中の三重結合についても同様である。アルケニル及びアルキニル基は非置換であっても、又はアルキル基についての例として上記に詳述されたような１又はそれ以上の更なる基により場合により置換されてもよい。アルケニル及びアルキニル基は、他に定義されない限り、好ましくは非置換である。
【００１９】
本発明において、アリールは、環ヘテロ原子を含まない単環式又は二環式芳香族系から誘導される基を意味する。系が単環式ではない場合、用語アリールは、第二の環について、飽和型(ペルヒドロ型)又は部分飽和型(例えばジヒドロ型又はテトラヒドロ型)も包含し、ここで、各型は既知でありそして安定している。用語アリールはまた、本発明において、例えば両環が芳香族である二環式基及び１つの環のみが芳香族である二環式基を包含する。アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル、1,2−ジヒドロナフテニル、1,4−ジヒドロナフテニル、インデニル又は1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである。アリール基は、他に定義されない限り、好ましくは非置換である。アリールは特に好ましくはフェニル又はナフチルである。
【００２０】
ヘテロアリール基は、環ヘテロ原子、好ましくはＮ、Ｏ又はＳを含む単環式又は二環式芳香族系から誘導される基を意味する。また、アリール基に関して述べられたことは、ヘテロアリール基にも当てはまる。
【００２１】
「三環式系」は、１より多くの結合により結合して一緒になった３個の環を有する構造を意味する。このような系の例は、３個の環を有する縮合系及び環上に縮合した系を有するスピロ環式系である。
【００２２】
２価の炭素環式又は複素環式環構造Ｅはまた、同一の原子を介して２個の隣接基Ｋ及びＸに結合した構造を包含する。
【００２３】
多環式基は、本出願の目的において、スピロ環系（spirane）、縮合環系又は架橋環系から誘導される基を意味する。スピロ環系は、ただ１個の炭素原子のみを共有する２個の環を特徴とし、そして２個の環の環平面は互いに垂直である。縮合環系において、２個の環は結合して一緒になって、２個の原子を共有する。このタイプの結合は「オルト縮合」を含む。架橋環系は、環中の２個の隣接していない原子間の、炭素原子及び／又はヘテロ原子の架橋を有する環系である。
【００２４】
「化学的に適当な基」は、本発明の目的において、室温及び大気圧下で安定な基を意味する。本発明の目的において、式Ｉの化合物中の基Ｘ及びＫの定義における「化学的に適当な基」は、好ましくは、式(CR19R20)y（Ｘの定義において)又は(CR33R34)z (Ｋの定義において)の基であると理解され、これらは個々の基(CR19R20)又は(CR33R34)の間にヘテロ原子−ヘテロ原子結合を有しない。
【００２５】
式Ｉの化合物は、１又はそれ以上の不斉中心を有し得る。したがって、式Ｉの化合物はラセミ体、エナンチオマー富化混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー及
びジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のこれら全ての異性体形態を包含する。これらの異性体形態は、場合によっては明確には記載されていないとしても、既知の方法により得ることができる。
【００２６】
医薬として許容し得る塩は、水中の溶解性が元の化合物又は塩基性化合物よりも大きいため、医薬用途に特に適している。これらの塩は、医薬として許容し得るアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の好適な医薬として許容し得る酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩、及び有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。好適な医薬として許容し得る塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム及びカルシウム塩)及びトロメタモール（trometamol）(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンの塩である。
【００２７】
医薬として許容し得ないアニオンとの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩も、医薬として許容し得る塩の製造又は精製のための、及び／又は非治療用途、例えばインビトロ用途のための有用な中間体として、本発明の範囲に包含される。
【００２８】
本明細書において使用される用語「生理学的機能誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物の任意の生理学的に許容し得る誘導体、例えばエステルを意味し、これは例えばヒトのような哺乳動物に投与すると、式Ｉの化合物又はその活性代謝産物を（直接的又は間接的に）形成することができる。
【００２９】
生理学的機能誘導体はまた、例えばH. Okadaら, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57−61に記載されるような、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、インビボで代謝され、本発明の化合物となる。これらのプロドラッグはそれ自体に活性があってもなくてもよい。
【００３０】
本発明の化合物はまた、種々の多形体で、例えば非晶質又は結晶質多形体として存在する場合もある。本発明の化合物の全ての多形体は、本発明の範囲に包含され、そして本発明の更なる態様を構成する。
【００３１】
本明細書において、「式Ｉの化合物」に関する全ての言及は、上述の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されるようなその塩、溶媒和物及び生理学的機能誘導体を指す。
【００３２】
基又は置換基が式Ｉの化合物において１個より多く存在する場合、これらは全て、互いに独立して記載された意味を有し得、そして同一であっても異なっていてもよい。
【００３３】
化合物Ｉ中の記号は、好ましくは以下の意味を有する：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であるか、又は基Ａ及びＢ又はＤ及びＧはそれぞれC(R3)であり、そして一緒になってオルト−フェニレン単位を形成し、全体として1,4−二置換ナフタレン系を形成し；好ましくは互いに独立してＮ又はC(R3)であり（ここで、環中の窒素原子の合計数は０〜２であり、好ましくは０又は１である）、特に好ましくはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)であり；更に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、(C1−C6)−アルキルであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R4及びR5、R6及びR7は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２であり、好ましくは０、１であり、特に好ましくは１であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＸはN(R16)、単結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、CH2−CH2、YCH2、CH2Yであり、好ましくはN(R16)、単結合であり；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)であり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；好ましくはＨであり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の２価炭素環式又は複素環式環構造であり、これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)の群から選択される置換基を場合により有してもよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価炭素環式又は複素環式環構造であり、これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、CO(R30)の群から選択される置換基を場合により有してもよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
特に好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価炭素環式又は複素環式環構造であり、これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)の群、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルの群から選択される置換基を場合により有してもよく、
【００３４】
例えば、Ｅは以下の群から選択され：
【化２】
2008509958.tif 000004
これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)の群、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルの群から選択される置換基を場合により有してもよく；
【００３５】
好ましくは、以下の群から選択され：
【化３】
2008509958.tif 000005
これは場合により上述の置換基を有してもよく；
R22、R23、R24、R25、R26、R28は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R22及びR23、R24及びR25は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環であり；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
【００３６】
Ｋは単結合、Ｏ、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、N−SO2、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、好ましくは単結合、Ｏ、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、特に好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、更に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2であり；
ｖは１、２、３であり、好ましくは２であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2は(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式、二環式、三環式又はスピロ環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C0−C2)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)又はSO2CH3により更に置換されてもよく；好ましくは、(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式又は二環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル又はSO2CH3により更に置換されてもよく；
R41、R42、R43、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R42及びR43、R46及びR47は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
【００３７】
Ｑは１個の窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を有する二環式、三環式又はスピロ環式の飽和型又は部分不飽和型環構造であり、ここで、該構造中の環はスピロ結合であっても、縮合していても、又は架橋していてもよく、そしてここで、該環系は、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55により置換されてもよく；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
【００３８】
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する。
【００３９】
特に好ましい式Ｉの化合物は、以下のものである：
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ又はC(R3)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は０〜２個、好ましくは０又は１個、特に好ましくは０個である。
【００４０】
基
【化４】
2008509958.tif 000006
とＱの間は、好ましくは、環構造Ｑ内に位置する窒素原子を介して結合している。
【００４１】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物中のＱは、
１個の窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を有する二環式、三環式又はスピロ環式の飽和型又は部分不飽和型環構造であり、ここで、該構造中の環はスピロ結合であっても、縮合していても、又は架橋していてもよく、そしてここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55により置換されてもよく；ここで、
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含む５〜６員環を形成する。
【００４２】
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物中のＱは、
１個の窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を有する二環式、三環式又はスピロ環式の飽和型環構造であり、ここで、該構造中の環はスピロ結合であっても、縮合していても、又は架橋していてもよく、そしてここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55により置換されてもよく；ここで、
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更な
るヘテロ原子を含む５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含む５〜６員環を形成する。
【００４３】
特に好ましくは、式Ｉの化合物中の基Ｑは以下の基：
【化５】
2008509958.tif 000007
を表し、ここで、
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、W8、W9、W10、W11、W12、W13、W14は互いに独立して単
結合、C＝C、１〜４員のアルキレン又はアルキリデン鎖［ここで、アルキリデン鎖中に存在する二重結合外の０〜１個の炭素原子は、N(R90)、Ｏ及びＳの群から選択される元素により置き換えられてもよい］であり、好ましくは単結合、１〜４員のアルキレン鎖［ここで、０〜１個の炭素原子は、N(R90)、Ｏ及びＳの群から選択される元素により置き換えられてもよい］であり；
【００４４】
ここで、式(II)、(III)及び(IV)中の基中の炭素原子は、Ｈ、Ｆ、OH、オキソ、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、(CR52R53)oR54により、好ましくはＨ、(CR52R53)oR54により置換されてもよく；
R87、R88、R90はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55であり；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群
から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含む５〜６員環を形成する。
【００４５】
好ましい実施態様において、式II中のW3及び式III中のW8は、それぞれ単結合である。
【００４６】
更に好ましくは、Ｑは、２個の環のうちの少なくとも１つが５員環である式IVの基である。
【００４７】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｑが以下の基：
【化６】
2008509958.tif 000008
を表し、ここで：
基N−R89中のR89は、Ｈ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55であり；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される
０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
【００４８】
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
基N(R89)2中のR89は、互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又は２個のR89基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキルであるか、又は２個のR89基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよい。
【００４９】
更に好ましくは、基Ｑは以下の基：
【化７】
2008509958.tif 000009
を表し、ここで、R89は上述の意味を有する。
【００５０】
特に好ましくは、基Ｑは以下の基：
【化８】
2008509958.tif 000010
を表し、ここで、R89は上述の意味を有する。
【００５１】
更に好ましくは、Ｑは以下の基：
【化９】
2008509958.tif 000011
であり、ここで、R89は上述の意味を有する。
【００５２】
本発明は、さらに、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ又はC(R3)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は０〜２個、好ましくは０又は１個、特に好ましくは０個であり；
ここで、式Ｉ中の他の記号は既に上記で定義されている、
式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
好ましい実施態様において、本出願は：
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；好ましくはＨ、F、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)であり；更に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、(C1−C6)−アルキルであり；一層好ましくはＨ、CH3、Ｆであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R4及びR5、R6及びR7は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２であり、好ましくは０、１であり、特に好ましくは１である、
式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
更に好ましい実施態様において、式Ｉの化合物中のＡ、Ｂ、Ｇ及びＤはCHである。
【００５５】
好ましくは、R2は(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式、二環式、三環式又はスピロ環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C0−C2)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)又はSO2CH3により更に置換されてもよく；好ましくは、(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式又は二環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル又はSO2CH3により更に置換されてもよく；
ここで、
R41、R42、R43、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R42及びR43、R46及びR47は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する。
【００５６】
R2は、好ましくは、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、iso−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−(1)−エニル、フェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、
【化１０】
2008509958.tif 000012
から選択される。
【００５７】
Ｋは好ましくは、結合、Ｏ、CO、OCH2、CH2O、N(R36)CO、N−SO2、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、好ましくは、結合、Ｏ、CO、OCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、特に好ましくは、OCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、更に好ましくは、OCH2、CH2O、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、C≡C、SCH2であり；ここで、
R31、R32、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルである。
【００５８】
Ｘは好ましくは、結合及びN(R16)［ここでR16はＨ又は(C1−C8)−アルキルである］からなる群より選択され、特に好ましくは結合又はNHである。
【００５９】
式Ｉの化合物中の基Ｅは上述のとおりである。上記のＥについての定義にしたがい、Ｅは、例えば５−又は６−員環である。基Ｅが５員環である場合、式Ｉの化合物中の基Ｋ及びＸは、好ましい実施態様において、５員環の１位及び３位に位置する。基Ｅが６員環である場合基K及びXは、好ましい実施態様において、６員環の１位及び４位に位置する（すなわち、互いにパラ位で存在する）。
【００６０】
Ｅは、特に好ましくは以下のものからなる群より選択される：
【化１１】
2008509958.tif 000013
【００６１】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の使用、及びMCH受容体リガンドとしてのそれらの医薬組成物に関する。本発明のMCH受容体リガンドは、MCH1R活性のモジュレータとして特に好適である。
【００６２】
エネルギーバランスの調節におけるMCHの役割は、これまでに十分に立証されている(Qu, D.ら Nature 1996, 380, 243−7；Shimada, M.ら Nature 1998, 396, 670−4；Chen, Yら Endocrinology 2002, 143, 2469−77；Endocrinology 2003, 144, 4831−40；Review： G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495−511)。
【００６３】
また、MCHアンタゴニストが中枢神経関連障害（centrally related disorders）、例えばうつ病に有利な影響を与え得ることも示唆されている(Borowsky, B.ら Nature Medicine 2002, 8, 825−30；Review：G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495−511)。
【００６４】
このタイプの化合物は、以下のものの治療及び／又は予防に特に適している：
１．肥満症、
２．糖尿病、特に２型糖尿病（これに伴う続発症の予防を含む）、
これに関する特定の態様は以下のものである：
−高血糖症、
−インスリン抵抗性の改善、
−耐糖能の改善、
−膵臓のβ細胞の保護、
−マクロ及びミクロ血管障害の予防、
３．異常脂質血症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害等、特に１又はそれ以上の以下の因子により特徴付けられるもの(ただしこれらに限定されない)：
−高血漿トリグリセリド濃度、食後高血漿トリグリセリド濃度、
−低HDLコレステロール濃度
４．以下のようなメタボリック症候群と関係がある種々の他の身体状態：
−血栓症、凝固亢進性段階及び血栓形成前段階(動脈及び静脈)、
−高血圧
−心不全、例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋ミオパチー後の心不全(ただしこれらに限定されない)、
５．精神障害、例えば
−鬱病、
−不安状態
−概日リズムのかく乱、
−感情障害
−統合失調症
−嗜癖障害。
【００６５】
製剤
所望の生物学的作用を得るのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば選択される特定の化合物、意図する用途、投与様式及び患者の臨床症状に応じて変化する。日用量は一般的には１日あたり及び体重１kgあたり0.001mg〜100mg(典型的には0.01mg〜50mg)であり、例えば0.1〜10mg／kg／日である。静脈内投与量は、例えば0.001mg〜1.0mg／kgの範囲であってよく、これは好適には１kgあたり及び１分あたり10ng〜100ngの輸液として投与することができる。これらの目的に好適な輸液剤は、例えば１ミリリットルあたり0.1ng〜10mg、典型的には１ng〜10mgを含有することができる。単一用量は、活性成分を例えば１mg〜10ｇ含有することができる。したがって、注射用アンプルは、例えば１mg〜100mgを含有することができ、そして経口投与することができる単一用量製剤、例えば錠剤又はカプセル剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的には0.5〜600mgを含有することができる。上述の身体状態の治療のためには、式Ｉの化合物は、該化合物それ自体として使用することができるが、好ましくは許容し得る担体との医薬組成物の形態である。担体は、当然ながら、組成物の他の成分と適合性であり、そして患者の健康にとって有害ではないという意味において許容し得るものでなければならない。担体は固体であっても液体であっても、又はその両方であってもよく、そして好ましくは単一用量製剤として、例えば錠剤として化合物と製剤化され、これは活性成分0.05質量％〜95質量％を含有することができる。他の医薬活性物質、例えば式Ｉの他の化合物も存在してよい。本発明の医薬組成物は、既知の製薬方法の１つにより製造することができ、これは本質的には、成分を医薬として許容し得る担体及び／又は賦形剤と混合することからなる。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、局所、口腔内（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋内、皮内又は静脈内）への投与に適したものであるが、最も好適な投与様式は、個々の場合において、治療する身体状態の性質及び重篤度、並びにそれぞれの場合に使用する式Ｉの化合物の性質に依存する。コーティング製剤及びコーティング叙放性製剤もまた、本発明の範囲に包含される。好ましくは、耐酸性及び耐胃液性製剤である。胃液に耐性である好適なコーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００６７】
経口投与に好適な医薬製剤は、独立単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠剤又は錠剤の形態であってよく、これらはそれぞれ所定量の式Ｉの化合物を、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油乳濁液又は油中水乳濁液として含有する。これらの組成物は、既に記載したように、活性成分と担体（これは１又はそれ以上の更なる成分からなってもよい）を接触させる工程を含む適切な製薬方法のいずれかにより製造することができる。組成物は、一般的には、活性成分を液体及び／又は微粉化固体担体と均一且つ均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することにより製造される。したがって、例えば錠剤は、本発明の化合物の粉末又は顆粒を、適切ならば１又はそれ以上の更なる成分と共に、圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態の、例えば粉末又は顆粒状の化合物を、適切ならば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤及び／又は１又はそれ以上の界面活性剤/分散剤と適切な機械で混合し、錠剤化することにより製造することができる。成形錠剤は、粉末形態であって、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を、適切な機械で成形することにより製造することができる。
【００６８】
経口（舌下）投与に好適な医薬組成物は、式Ｉの化合物を嬌味嬌臭剤、通常はスクロース及びアラビアガム又はトラガカントと共に含有するサッカブル錠剤、及びゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアガムのような不活性基材中に式Ｉの化合物を含有する香錠を包含する。
【００６９】
非経口投与に好適な医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の無菌水性製剤を包含し、これは好ましくは意図される受容者の血液と等張である。これらの製剤は好ましくは静脈内に投与されるが、皮下、筋内又は皮内注射により投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは本発明の化合物を水と混合し、そして得られた溶液を滅菌し、そして血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的には0.1〜５質量％の活性化合物を含有する。
【００７０】
直腸内投与に好適な医薬組成物は、好ましくは単一用量坐剤の形態である。これらは、式Ｉの化合物を１又はそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することにより製造することができる。
【００７１】
皮膚上の局所用途に好適な医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアロゾル剤又は油剤の形態である。使用することができる担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜２質量％の濃度で存在する。
【００７２】
経皮投与もまた可能である。経皮的用途に好適な医薬組成物は、患者の表皮と長期間密着するのに適した単一の膏薬の形態であってよい。このような膏薬は、好適には、緩衝化され、適切ならば粘着剤中に溶解及び／又は分散されるか又はポリマー中に分散された水溶液中の活性成分を含有する。好適な活性成分濃度は、約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。活性成分についての特別な可能性は、例えばPharmaceutical Research, 2(6)：318 (1986)に記載されるようにエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスにより放出されることである。
【００７３】
式Ｉの化合物は、脂質代謝に対する有益な作用を特徴とし、そしてこれらは特に哺乳動物における体重減少及び減量後の体重の維持に適しており、また食欲抑制剤として好適である。該化合物は、その毒性の低さ及び副作用の少なさにより特徴付けられる。該化合物は、単独で又は他の減量活性成分又は食欲抑制活性成分と組み合わせて使用することができる。このタイプの更なる食欲抑制活性成分は、例えばRote Listeの第01章、減量剤／食欲抑制剤（weight−reducing agents／appetite suppressants）において記載されており、そしてまた、生物のエネルギー・ターンオーバーを増加させ、これにより体重減少をもたらす活性成分、又はカロリー摂取の増加が脂肪組織の増大をもたらさないようにし、そして通常のカロリー摂取では生物の脂肪組織の減少をもたらすようなやり方で、生物の総代謝に影響を与える活性成分も包含され得る。該化合物は、過剰な体重又は肥満症の予防及び特定には治療に好適である。該化合物は更に、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症の予防及び特定には治療に、また脂質代謝の正常化に、また高血圧の治療に好適である。
【００７４】
他の薬物との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は例えば代謝障害若しくはしばしばそれに関連する障害に有効な作用を有する１又はそれ以上の更なる薬理的活性物質と組み合わせて投与することができる。このような薬物の例は、以下のとおり：
1.  血糖を低下させる薬物、抗糖尿病薬、
2.  異常脂質血症の治療のための活性成分、
3.  抗アテローム性動脈硬化薬、
4.  抗肥満薬、
5.  抗炎症性活性成分、
6.  悪性腫瘍の治療のための活性成分、
7.  抗血栓性活性成分、
8.  高血圧の治療のための活性成分、
9.  心不全の治療のための活性成分、及び
10. 糖尿病又は糖尿病関連疾患により引き起こされる合併症の治療及び／又は予防のための活性成分。
【００７５】
これらは、特に効果を相乗的に高めるために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分組み合わせの投与は、患者に活性成分を別々に投与するか、又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態で行うことができる。以下の例を挙げることができる：
【００７６】
抗糖尿病薬
好適な抗糖尿病薬は、例えばRote Liste 2001、第12章又はUSP Dictionary of USAN及びInternational Drug Names、米国薬局方、Rockville 2003において開示されている。抗糖尿病薬としては、全てのインスリン及びインスリン誘導体、例えばLantus(R) (www.lantus.com参照)又はApidra(R)、及び他の速効性インスリン (US 6,221,633参照)、WO 01/04146に記載されるようなGLP−1受容体モジュレータ、又は例えばNovo Nordisk A/SのWO98/08871に開示されたものを挙げることができる。
【００７７】
経口で効果を有する低血糖性有効成分としては、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、経口用GLP−1アゴニスト、DPP−IV阻害剤、カリウムチャネル開口剤、例えばWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、インスリン感作剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の促進に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース摂取のモジュレータ、脂質代謝を改変し、そして血中脂質組成を変化させる化合物、食物摂取又は食物吸収を減少させる化合物、PPAR及びPXRモジュレータ、並びにベータ細胞
のATP依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が挙げられる。
【００７８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤 (WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188を参照)のような肝臓におけるグルコース生産に影響を与える物質と組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドのようなスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのような、ベータ細胞のATP−依存性カリウムチャネルに作用する活性成分と組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばレパグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5−｛[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル｝−2,4−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００７９】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO 02/38541、WO03/040174に記載されるようなDPPIV阻害剤、特にP 93/01 (1−シクロペンチル−3−メチル−1−オキソ−2−ペンタンアンモニウムクロリド)、P−31/98、LAF237 (1−[2−[3−ヒドロキシアダマンタ−1−イルアミノ)アセチル]ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)、TS021 ((2S、4S)−4−フルオロ−1−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリル モノベンゼンスルホネート)と組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンのようなPPARガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばPCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454及びPCT/EP03/13455に直接的に又は間接的に記載されるような、SGLT−1及び／又は2に対する阻害作用を有する化合物と組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばミグリトール又はアカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、１より多くの上述の化合物と組み合わせて、例えばスルホニルウレアとメトホルミン、スルホニルウレアとアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニルウレア、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン、等と組み合わせて投与される。
【００８１】
脂質調整剤
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチンのようなHMGCoAレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤(例えばUS 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774を参照)と組合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばコレスチラミン、コレセベラムのようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばWO 0250027に記載されるようなコレステロール吸収阻害剤、又はエゼチミブ、チケシド、パマケシドと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、LDL受容体誘導物質 (例えばUS 6,342,512参照)と組み合わせて投与される。
【００８２】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、バルキング剤、好ましくは不溶性バルキング剤と組み合わせて投与される(例えば、イナゴマメ(carob)／Caromax(R) (Zunft H J；ら, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 9月〜10月), 18(5), 230−6参照のこと))。CaromaxはNutrinova (Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Heochst, 65926 Frankfurt/Main))からのイナゴマメ含有製品である。Caromax(R)との組み合わせは、１つの製剤中で可能であり、又は式Ｉの化合物及びCaromax(R)を別個に投与することによっても可能である。これに関連して、Caromax(R)は、食品、例えばベーカリー製品又はムーズリ・バーの形態で投与することもできる。
【００８３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、PPARαアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレートのようなフィブレートと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ニコチン酸又はナイアシンと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、CETP阻害剤、例えばCP−529, 414
(トルセトラピブ)と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ACAT阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばインプリタピドのようなMTP阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、抗酸化物質と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ATP−シトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、スクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質(a)アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８４】
抗肥満薬
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばオルリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、更なる活性成分は、フェンフルラミン又はデキサフェンフルラミンである。
別の実施態様において、更なる活性成分は、シブトラミンである。
別の実施態様において、更なる活性成分は、リモナバントである。
【００８５】
更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、CARTモジュレータ (「Cocaine−amphetamine−regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice」 Asakawa, Aら、M.：Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554−558参照)、NPYアンタゴニスト、例えばナフタレン−1−スルホン酸｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]−シクロヘキシルメチル｝アミド；ヒドロクロリド (CGP 71683A)、MC4アゴニスト (例えば1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸 [2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド；(WO01/91752))、オレキシンアンタゴニスト(例えば1−(2−メチルベンゾオキサゾール−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イルウレア；ヒドロクロリド(SB−334867−A))、CB1アンタゴニスト／逆アゴニスト、H3アンタゴニスト／逆アゴニスト(例えば3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩 (WO00/63208))；TNFアゴニスト、CRFアンタゴニスト(例えば[2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO00/66585))、CRF BP アンタゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト(例えば1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール；ヒドロクロリド (WO01/83451))、MSH (メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCK−Aアゴニスト (例えば｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩 (WO 99/15525))；セロトニン再摂取阻害剤(例えばデキサフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO00/71549)、5HTアゴニスト、例えば1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩 (WO 01/09111)、BRS3アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、グレリンアンタゴニスト、MCHアンタゴニスト、mGluR5アンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン−放出化合物(6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸 第３級ブチルエステル(WO01/85695))、CNTF、CNTF誘導体(例えばAxokine)、TRHアゴニスト(例えばEP 0 462 884参照)、脱共役タンパク質2又は3モジュレータ、レプチンアゴニスト(例えばLee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya−Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future(2001), 26(9), 873−881参照)、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、PPARモジュレータ(例えばWO 00/78312)、RXRモジュレータ又はTR−βアゴニストと組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の１つの実施態様において、更なる活性成分はレプチンである。
１つの実施態様において、更なる活性成分は、デキサアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール又はフェンテルミンである。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、冠循環及び血管系に対する作用を有する薬物、例えばACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンジオテンシン−レニン系に作用する薬物、カルシウムアンタゴニスト、ベータ遮断薬等と組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、抗炎症性作用を有する薬物と組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、癌治療及び癌予防に用いられる薬物と組み合わせて投与される。
当然ながら、本発明の化合物と１又はそれ以上の上述の化合物及び場合により１又はそれ以上の他の薬理的活性物質とのあらゆる好適な組合せは、本発明の保護の範囲内とみなされる。
【００８７】
化合物の活性は、次のように試験した：
ヒトMCH受容体のcDNAのクローニング、ヒトMCH受容体を発現する組換えHEK293細胞系の調製、及び組換え細胞系を用いた機能測定を、Audinotらによる記載(J. Biol. Chem. 276, 13554−13562, 2001)と同様に行った。ただし、EDGE Biosystems (USA)社製のプラスミドpEAK8を使用して発現ベクターを構築した。トランスフェクションのための宿主は、「PEAK Stable Cells」と呼ばれる形質転換されたHEK細胞系(EDGE Biosystems社製)を用いた。本発明のリガンドの存在下で、アゴニスト（MCH）添加後の細胞のカルシウムフラックスの機能測定を、Molecular Devices(USA)社製FLIPR装置を使用して、装置製造元のプロトコルによって行った。
【００８８】
生物学的試験モデル
食欲抑制効果を、雌NMRIマウスで試験した。17時間絶食させた後、強制飼養により試験製剤を投与した。動物は、自由に水が摂取できるようにして単独で収容し、製剤投与の30分後に濃縮ミルクを与えた。濃縮ミルクの消費量を30分毎に７時間測定し、そして動物の全体的な健康を観察した。測定されたミルク消費量を、ビヒクル処理した対照動物のものと比較した。
【００８９】
【表１】
2008509958.tif 000014
【００９０】
以下に詳述する実施例及び製造方法は、本発明を説明するためのものであるが、本発明を制限するものではない。
【００９１】
製造方法
本発明の式Ｉの化合物は、原則的に既知の反応により製造することができる。例えば本化合物は、次の一般的反応スキームに従って得た。
【化１２】
2008509958.tif 000015
使用した一般的方法は、例として次の箇所で説明される：
方法Ａ、Ｂ及びＣは実施例１で説明される；
方法Ｄは実施例２で説明される；
方法Ｅは実施例４で説明される；
方法Ｆは実施例５で説明される；
方法Ｇは実施例98で説明される；
方法Ｈは実施例185で説明される。
【００９２】
〔実施例〕
一般的説明
ａ）構造式の記載様式
所定の実施例の構造式を明確にするために、水素原子ではない原子のみを記載する。
ｂ）塩形態
本発明の化合物の多くは塩基であり、そして適当な強酸と塩を形成することができる。特に、トリフルオロ酢酸を含む移動相を使用してHPLCクロマトグラフィーにより化合物を精製した後で、これらはヒドロトリフルオロアセテートの形態となり得る。これらは、塩の溶液を、例えば炭酸ナトリウム溶液で単純に処理することにより、記載した遊離塩基に変換することができる。
ｃ）特性データの単位
記載した分子量の単位は、「ｇ／mol」である。マススペクトルで観察されたピークは、モル分子イオン質量と分子イオンの電荷との整商（m/z）として示される。
【００９３】
実施例１
5−｛4−[3−(4−フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３】
2008509958.tif 000016
方法Ａ
DMF(１ml)中の4−フェノキシアニリン(185mg)の溶液を、DMF(１ml)中のカルボニルジイミダゾール(162mg)の０℃に冷却した溶液に滴下して加えた。30分後、DMF(１ml)中の5−(4−アミノフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(289mg)を滴下して加えた。反応溶液を最初に室温で２時間維持し、次いで80℃で30分間維持した。混合物を水(20ml)に滴下して加え、そして得られた沈殿を吸引しながら濾別し、そして水で洗浄した。別法として、生成物はまた、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮後にクロマトグラフィーで精製することができる。分子量500.60 (C29H32N4O4);
MS (ESI): 501 (M+H+)の生成物をこのようにして得た。
【００９４】
5−(4−アミノフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ｂ
エタノール(30ml)中の5−(4−ニトロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(450mg)及びパラジウム(II)ヒドロキシド(炭素上20％；0.15ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気(大気圧)下で３時間激しく撹拌した。次いで、触媒を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。分子量289.38(C16H23N3O2); MS (ESI): 290(M+H+)の生成物をこのようにして得た。
【００９５】
5−(4−ニトロフェニル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ｃ
DMF(５ml)中の2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg)及び炭酸カリウム(300mg)の懸濁液を4−フルオロニトロベンゼン(290mg)と混合した。２時間後、反応混合物を水中に注ぎ、そして得られた沈殿を吸引しながら濾別した。別法として、生成物はまた、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮後にクロマトグラフィーにより精製することもできる。分子量319.36 (C16H21N3O4); MS (ESI): 320 (M+H+)の生成物をこのようにして得た。
【００９６】
実施例２
1−[4−(2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)フェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)ウレア
【化１４】
2008509958.tif 000017
方法Ｄ
ジクロロメタン (１ml)中の5−｛4−[3−(4−フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(80mg)の溶液をトリフルオロ酢酸 (１ml)と混合した。室温で２時間後、反応混合物を炭酸カリウム飽和溶液でアルカリ性にし、そして水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。分子量400.48 (C24H24N4O2)；MS (ESI)：401 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【００９７】
実施例３
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸[4−(1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5−イル)フェニル]アミド
【化１５】
2008509958.tif 000018
4−(1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5−イル)フェニルアミンを、方法Ａにより、最初にカルボニルジイミダゾールと、そして次いで4−(4−クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。分子量439.01 (C25H31ClN4O)；MS (ESI)：439 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【００９８】
4−(1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5−イル)−フェニルアミン
1−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール(EP 0 393 424)を、方法Ｃ及びＢにより反応させた。分子量217.32 (C13H19N3)；MS (ESI)：218 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【００９９】
実施例４
4−イソブトキシ−N−[4−(1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5−イル)フェニル]ベンズアミド
【化１６】
2008509958.tif 000019
方法Ｅ
０℃のDMF (２ml)中の4−イソブトキシ安息香酸(46.4mg)の溶液に、TOTU (78mg)及びエチルジイソプロピルアミン (31mg)を加え、次いで4−(1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5−イル)フェニルアミンを加えた。室温で３時間反応させた後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルで希釈した。相の分離後、水性相を酢酸エチルで抽出し、そして合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。分子量393.53 (C24H31N3O2)；MS (ESI)：394 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１００】
実施例５
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸 [4−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)フェニル]アミド
【化１７】
2008509958.tif 000020
2−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロールを、最初に実施例３に記載されるように反応させて4−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−フェニルアミンを得、次いでカルボニルジイミダゾールと反応させ、そして最後に4−(4−クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。分子量439.01 (C25H31ClN4O)；MS (ESI)：439 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１０１】
2−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール
方法Ｆ
メタノール(60ml)中の2−ベンジル−5−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(2.4ｇ)の溶液をギ酸アンモニウム(2.1ｇ)及び炭素上パラジウム(５％、0.12ｇ)と混合し、そして混合物を８時間還流した。冷却後、反応溶液を濾過し、そして濃縮した。粗製生成物を、直接次の反応に使用することができた。分子量126.20 (C7H14N2)；MS (ESI)：127 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１０２】
2−ベンジル−5−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール
THF (15ml)中の5−ベンジル−2−メチルテトラヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1,3−ジオン(3.6ｇ)の溶液を、THF (20ml)中の水素化アルミニウムリチウム(1.68ｇ)の懸濁液に、氷中で冷却しながら滴下して加えた。混合物を４時間加熱還流し、次いで０℃で、水(1.8ml)、水酸化ナトリウム溶液(10M；1.8ml)及び水(2.5ml)を注意深く添加した。沈殿を吸引して濾別し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。分子量216.33 (C14H20N2)；MS (ESI)：217 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１０３】
5−ベンジル−2−メチルテトラヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1,3−ジオン
トリフルオロ酢酸(2.4ｇ)を、０℃のジクロロメタン(50ml)中のベンジル−メトキシメチルトリメチルシラニルメチルアミン(5.1ｇ)及び1−メチルピロール−2,5−ジオン(2.98ｇ)の溶液に滴下して加えた。０℃で15分間撹拌し、次いで室温で１時間更に撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。分子量244.30 (C14H16N2O2)；MS (ESI)：245 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１０４】
実施例６
4−ブトキシ−N−[4−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)フェニル]−ベンズアミド
【化１８】
2008509958.tif 000021
4−ブトキシ安息香酸を、方法Ｅにより4−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)フェニルアミンと反応させた。分子量393.53 (C24H31N3O2)；MS (ESI)：394 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１０５】
実施例７
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸 [4−(4−メチルヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−1−イル)フェニル]アミド
【化１９】
2008509958.tif 000022
4−(4−メチルヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−1−イル)フェニルアミンを、方法Ａによりカルボニルジイミダゾールと反応させ、そして最後に4−(4−クロロフェニル)−ピペリジンと反応させた。分子量439.01 (C25H31ClN4O)；MS (ESI)：439 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１０６】
4−(4−メチルヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−1−イル)フェニルアミン
1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピロールを、溶媒としてメタノールをそして触媒として炭素上パラジウム(５％)を用いて、方法Ｂにより水素化した。分子量217.32 (C13H19N3)；MS (ESI)：218 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１０７】
1−メチル−4−(4−ニトロフェニル)オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピロール
1−(4−ニトロフェニル)オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピロール(0.7ｇ)、ホルムアルデヒド(37％；0.27ml)、ギ酸(0.28ml)及びジオキサン(１ml)の混合物を、２時間加熱還流した。冷反応混合物を塩酸(２Ｍ；1.7ml)と混合し、そして濃縮した。残留物を水中に取り上げ、そして反応混合物が強アルカリ性になるまで水酸化カリウムを加えた。得られた沈殿を吸引して濾別した。分子量247.30 (C13H17N3O2)；MS (ESI)：248 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１０８】
1−(4−ニトロフェニル)オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピロール
オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピロール(0.50ｇ)を、方法Ｃにより4−フルオロニトロベンゼン(0.53ｇ)と反応させた。分子量233.27 (C12H15N3O2)；MS (ESI)：234 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１０９】
オクタヒドロピロロ[3,2−b]ピロール
1,4−ジベンジルオクタヒドロピロロ[3,2−b]ピロールを、方法Ｆにより水酸化パラジウム(II)(炭素上20％)を用いて脱ベンジル化した。分子量112.18 (C6H12N2)；MS (ESI)：113 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１１０】
1,4−ジベンジルオクタヒドロピロロ[3,2−b]ピロール
1,3,4,6−テトラメタンスルホニルオキシヘキサン(20.6ｇ)、ベンジルアミン(39.6ml)及びジオキサン(550ml)の混合物を３時間還流した。トリエチルアミン(60.5ml)及びアセチルクロリド(25.9ml)を冷反応溶液に加えた。40分後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を塩酸(６Ｎ)及び酢酸エチル間に分配した。水性相を水酸化ナトリウム溶液(10Ｎ)で塩基性化し、そして酢酸エチルで４回抽出した。合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。分子量292.43 (C20H24N2)；MS (ESI)：293 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１１１】
1,3,4,6−テトラメタンスルホニルオキシヘキサン
メタンスルホニルクロリド(30.4ml)を、−45℃のピリジン(150ml)中のヘキサン−1,3,4,6−テトラオール(8.3ｇ)の溶液に加えた。氷浴温度で３時間反応させた後、混合物を塩酸(４Ｎ)中に注いだ。得られた沈殿を吸引して濾別した。分子量462.54 (C10H22O12S4)；MS (ESI)：463 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１１２】
ヘキサン−1,3,4,6−テトラオール
4−メチルモルホリン4−オキシド(50％水溶液)を、ヘキサ−3−エン−1,6−ジオール(7.2ｇ)、アセトン(77ml)、水(150ml)、tert−ブタノール(77ml)、メタンスルホンアミド(5.9ｇ)及びオスミウム酸カリウム(228mg)の混合物にゆっくりと加えた。12時間後、混合物を濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(移動相：酢酸エチル／メタノール 3：1)。分子量150.18 (C6H14O4)；MS (ESI)：151 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１１３】
実施例８
4−ブトキシ−N−[4−(4−メチルヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−1−イル)フェニル]ベンズアミド
【化２０】
2008509958.tif 000023
4−ブトキシ安息香酸を、方法Ｅにより4−(4−メチルヘキサヒドロピロロ[3,2−b]ピロール−1−イル)フェニルアミンと反応させた。分子量393.53 (C24H31N3O2)；MS (ESI)：394 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１１４】
実施例９
4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸 [4−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル)フェニル]アミド
【化２１】
2008509958.tif 000024
5−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール(EP 0 393 424)を、最初に実施例3に記載されたようにして4−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル)−フェニルアミンに変換し、次いでカルボニルジイミダゾールと反応させ、そして次いで4−(4−クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。分子量439.01 (C25H31ClN4O)；MS (ESI)：439 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１１５】
実施例10
N−[4−(4−アセチル−1−オキサ−4,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル)フェニル]−4−ブトキシベンズアミド
【化２２】
2008509958.tif 000025
4−ブトキシ−N−[4−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]ベンズアミド(70mg)、エタノールアミン(12mg)、炭酸カリウム(27mg)及びジクロロメタン(３ml)の混合物を48時間撹拌し、次いでアセチルクロリド(16mg)を加えた。20時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。分子量437.54 (C25H31N3O4)；MS (ESI)：438 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１１６】
4−ブトキシ−N−[4−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]ベンズアミド
4−ブトキシ安息香酸を、方法Ｅにより4−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル)フェニルアミンと反応させた。得られたアミド(0.25ｇ)をアセトン(10ml)中にとり、これをパラトルエンスルホン酸(一水和物、109mg)と混合し、そして混合物を８時間還流した。トリエチルアミン(0.5ml)を添加後、混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。分子量352.44 (C21H24N2O3)；MS (ESI)：353 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１１７】
4−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナ−7−イル)フェニルアミン
トリメチルクロロシラン(9.3ｇ)を、ジクロロメタン(30ml)及びエチレングリコール(2.67ｇ)中の1−ベンジル−3−ピロリジノン(5.0ｇ)の溶液にゆっくりと加えた。18時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液(１Ｎ)中に注いだ。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をメタノール(30ml)中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム(5.2ｇ)及び水酸化パラジウム(炭素上10％、300mg)を加えた。混合物を８時間還流し、濾過し、そして濃縮した。残留物を方法Ｃにより4−フルオロニトロベンゼンと反応させた。最後に、方法Ｂにより水素化した。分子量220.27 (C12H16N2O2)；MS (ESI)：221 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１１８】
更に方法Ａ(ウレアについて)又はＥ(アミドについて)により得られた典型的な構造を、表２ａ及び表２ｂにまとめた。
【表２】
2008509958.tif 000026
【０１１９】
【表３】
2008509958.tif 000027
【０１２０】
【表４】
2008509958.tif 000028
【０１２１】
【表５】
2008509958.tif 000029
【０１２２】
【表６】
2008509958.tif 000030
【０１２３】
【表７】
2008509958.tif 000031
【０１２４】
【表８】
2008509958.tif 000032
【０１２５】
表３は、適切なビルディング・ブロックから、方法Ａ(ウレアについて)又はＥ(アミドについて)及び引き続く保護基の除去(方法Ｄ)により得られた実施例のまとめである。
【表９】
2008509958.tif 000033
【０１２６】
実施例95
7−｛4−[(4−ブトキシベンゾイル)メチルアミノ]フェニル｝−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化２３】
2008509958.tif 000034
水素化ナトリウム(油中55％；20mg)をDMF (５ml)中に溶解した7−[4−(4−ブトキシベンゾイルアミノ)−2−フルオロフェニル]−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル (210mg)に加え、そしてガスの発生が止まった後で、ヨウ化メチル(25μl)を加えた。２時間後、混合物を水を添加することにより加水分解した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。分子量525.67 (C30H40F1N3O4)；MS (ESI)：526 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１２７】
実施例96
4−ブトキシ−N−[4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)−3−フルオロフェニル]−N−メチルベンズアミド
【化２４】
2008509958.tif 000035
7−｛4−[(4−ブトキシベンゾイル)メチルアミノ]フェニル｝−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、方法Ｄによりトリフルオロ酢酸で処理した。分子量425.55 (C25H32F1N3O2)；MS (ESI)：426 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１２８】
実施例97
4−ブトキシ−N−[3−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル)−フェニル]−N−メチルベンズアミド
【化２５】
2008509958.tif 000036
1−[4−(4−ブトキシベンゾイルアミノ)−2−フルオロフェニル]ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、実施例95及び96に記載されるように反応させた。分子量411.52 (C24H30F1N3O2)；MS (ESI)：412 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１２９】
実施例98
4−ブトキシ−N−[3−フルオロ−4−(5−イソプロピルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル)−フェニル]−N−メチルベンズアミド
【化２６】
2008509958.tif 000037
方法Ｇ
4−ブトキシ−N−[3−フルオロ−4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル)−フェニル]−N−メチルベンズアミド (50mg)、アセトン(10mg)、酢酸 (７mg)、メタノール(１ml)及びTHF (２ml)の混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム(ポリマー結合型；0.12mmol)と混合し、そして12時間撹拌した。ポリマーを吸引して濾別し、そして濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。分子量453.61 (C27H36F1N3O2)；MS (ESI)：454 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１３０】
方法Ｇによる還元的アミノ化により得られた更なる実施例を表４にまとめた。
【表１０】
2008509958.tif 000038
【０１３１】
【表１１】
2008509958.tif 000039
【０１３２】
【表１２】
2008509958.tif 000040
【０１３３】
【表１３】
2008509958.tif 000041
【０１３４】
【表１４】
2008509958.tif 000042
【０１３５】
【表１５】
2008509958.tif 000043
【０１３６】
【表１６】
2008509958.tif 000044
【０１３７】
【表１７】
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【０１３８】
【表１８】
2008509958.tif 000046
【０１３９】
【表１９】
2008509958.tif 000047
【０１４０】
実施例185
4−シクロプロピルメトキシ−N−｛2−メチル−4−[7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル]フェニル｝ベンズアミド
【化２７】
2008509958.tif 000048
方法Ｈ
4−シクロプロピルメトキシ−N−[4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)−2−メチルフェニル]ベンズアミド (塩酸塩；50mg)、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(24mg)、トリエチルアミン (12mg)及びDMF (２ml)の混合物を50℃で12時間加熱した。冷却された反応混合物を直接分取HPLCにより精製した。分子量487.57 (C27H32F3N3O2)；MS (ESI)：488 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１４１】
表５にまとめた実施例は、方法Ｈにより、4−シクロプロピルメトキシ−N−[4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−イル)−2−メチルフェニル]ベンズアミドを、アルキル化剤としてのアルキルブロミド、ヨージド又はエポキシドと共に加熱(反応温度25〜100℃)することにより得られた。
【表２０】
2008509958.tif 000049
【０１４２】
実施例194
N−[4−(5−アセチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル)フェニル]−4−シクロブトキシメチルベンズアミド
【化２８】
2008509958.tif 000050
4−シクロブトキシメチル−N−[4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル)−フェニル]ベンズアミド (30mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン (10mg)及びジクロロメタン (２ml)の混合物を、アセチルクロリド(6.1mg)と混合した。30分後、反応溶液を濃縮し、そして残留物を分取HPLCにより精製した。分子量433.56 (C26H31N3O3)；MS (ESI)：434 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１４３】
実施例195
4−シクロブトキシメチル−N−｛4−[5−(2−ジメチルアミノアセチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル]フェニル｝ベンズアミド
【化２９】
2008509958.tif 000051
4−シクロブトキシメチル−N−[4−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル)フェニル]ベンズアミドを、方法Ｅにより、N,N−ジメチルグリシンと反応させた。分子量476.62 (C28H36N4O3)；MS (ESI)：477 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１４４】
購入できない出発物質の合成
4−(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸
4−アミノ安息香酸エチルエステルを、方法Ｅによりシクロペンタンカルボン酸と反応させ、そして得られたエステルを、水性エタノール中の水酸化ナトリウムと共に沸騰させることにより加水分解した。分子量233.27 (C13H15NO3)；MS (ESI)：234 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１４５】
4−シクロブトキシメチル安息香酸
水素化ナトリウム(油中50％；0.42ｇ)をDMF (８ml)中のシクロブタノール(0.7ｇ)の溶液に注意深く加えた。ガスの発生が止まった後で、4−ブロモメチル安息香酸メチルエステル (1.0ｇ)を加えた。４時間後、混合物を注意深く加水分解し、次いで水及び酢酸エチル間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。粗製生成物として得られたエステルを、水性エタノール中の水酸化ナトリウムと共に沸騰させることにより加水分解した。分子量206.24 (C12H14O3)；MS (ESI)：207 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１４６】
4−シクロブチルメトキシ安息香酸
4−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを、標準的方法(DMF、Cs2CO3)によりシクロブチルブロミドを用いてアルキル化し、そして得られたエステルを、水性エタノール中の水酸化ナトリウムと共に沸騰させることにより加水分解した。分子量206.24 (C12H14O3)；MS (ESI)：207 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
同様に以下の酸を得た：
4−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)安息香酸
4−(2−メトキシエトキシ)安息香酸
4−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸
4−(テトラヒドロピラン−2−イルメトキシ)安息香酸
4−シクロプロピルメトキシ安息香酸。
【０１４７】
4−(ピリジン−2−イルオキシメチル)安息香酸
2−フルオロピリジン(1.6ｇ)、4−ブロモベンジルアルコール(3.08ｇ)、カリウムtert−ブトキシド(2.03ｇ)及びＮ−メチルピロリドン(12.8ml)の混合物を、マイクロ波照射により100℃で１分間加熱した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。2−(4−ブロモベンジルオキシ)ピリジンを、このようにして得た。
【０１４８】
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Ｍ、11.4ml)を、−78℃のTHF (120ml)中の2−(4−ブロモベンジルオキシ)ピリジン(4.2ｇ)の溶液に加えた。15分後、ドライアイス(７ｇ)を加えた。室温に温めた後、混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。水性相を酸性化し、そして再び酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分子量229.24 (C13H11NO3)；MS (ESI)：230 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１４９】
5−ブトキシピリジン−2−カルボン酸
水素化ナトリウム(油中50％、250mg)をDMF(20ml)中に溶解した5−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸 ベンズヒドリルエステル(2.0ｇ)に加え、そしてガスの発生が止まった後で、1−ブロモブタン(0.72ｇ)を加えた。混合物を90℃で６時間加熱した。これを水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を方法Ｂと同様にして水素化した。分子量195.22 (C10H13NO3)；MS (ESI)：196 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１５０】
5−クロロ−1',2',3',6'−テトラヒドロ[2,4']ビピリジニル
ブチルリチウム(ヘキサン中15％；7.6ml)を、−78℃のジエチルエーテル(50ml)中の2−ブロモ−5−クロロピリジン(2.0ｇ)の溶液に滴下して加え、そして１時間後、ジエチルエーテル(10ml)中のN−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジノン(2.1ｇ)の溶液を滴下して加えた。30分後、注意深く水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をチオニルクロリド(３ｇ)で24時間処理し、そして濃縮した反応溶液を分取HPLCにより精製した。分子量194.67 (C10H11ClN2)；MS(ESI)：195 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１５１】
5−クロロ−1',2',3',4',5',6'−ヘキサヒドロ[2,4']ビピリジニル
二酸化白金(58mg)を5−クロロ−1',2',3',6'−テトラヒドロ[2,4']ビピリジニル(500mg)及び酢酸エチル(50ml)の混合物にアルゴン下で加えた。雰囲気を水素に代え、そして混合物を３時間激しく撹拌した。触媒を吸引して濾別し、そして濾液を濃縮した。分子量196.68 (C10H13ClN2)；MS(ESI)：197 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１５２】
4−(5−クロロピリジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボン酸
4−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル(1.6ｇ)及び硫酸(５ml)の混合物を60℃で15分間加熱した。水(0.4ml)を添加した後、混合物を再び60℃で20分間加熱した。冷却された反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで洗浄した。水性相を重炭酸ナトリウム溶液でpH７に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。分子量237.69 (C12H12ClNO2)；MS(ESI)：238 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１５３】
4−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル
ブチルリチウム(ヘキサン中15％；15ml)を、−78℃のジエチルエーテル(80ml)中の2−ブロモ−5−クロロピリジン(3.8ｇ)の溶液に滴下して加え、そして１時間後、ジエチルエーテル(10ml)中の4−オキソシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル (3.7ｇ)の溶液を滴下して加えた。30分後、注意深く水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。分子量283.76 (C14H18ClNO3)；MS(ESI)：284 (M+H+)の生成物を、このようにして得た。
【０１５４】
以下のアニリンを、適切な環式アミンを適切なフルオロニトロベンゼンと反応させ、次いで方法Ｃ及び方法Ｂにより水素化することにより得た：
2−メチル−4−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル)フェニルアミン
1−(4−アミノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5−カルボン酸 tert−ブチルエステル
（ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5−カルボン酸 tert−ブチルエステルの製造はWO2002070523に記載されている。)
4−(1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル)−2−メチルフェニルアミン  （例えば実施例88におけるこのビルディング・ブロックのベンジル保護基は、水素化により除去することができる。1−ベンジル−1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンの合成は、例えばJ. Med. Chem. 1990, 33, 2270に記載されている。)
7−(4−アミノフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
7−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル
7−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボン酸
tert−ブチルエステル
[2−(4−アミノフェニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4−イル]ジメチルアミン
（ジメチル(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4−イル)アミンは、2−トリチルヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4−オン(Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 889)から、ジメチルアミンを用いて還元的アミノ化(方法Ｇ)を行い、次いで塩酸で処理してトリチル基を除去することにより製造した。)
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月16日(2006.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008509958.tif 000059
の化合物、並びにそのＮ−オキシド及びその生理学的に許容し得る塩。
式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ、C(R3)であるか、又は基Ａ及びＢ又はＤ及びＧはそれぞれC(R3)であり、そして一緒になってオルト−フェニレン単位を形成し、全体として1,4−二置換ナフタレン系を形成し；好ましくは互いに独立してＮ又はC(R3)であり（ここで、環中の窒素原子の合計数は０〜２であり、好ましくは０又は１である)、特に好ましくはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)であり；更に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、(C1−C6)−アルキルであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R4及びR5、R6及びR7は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２であり、好ましくは０、１であり、特に好ましくは１であり；
R1はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＸはN(R16)、単結合、(R17)C＝C(R18)、C≡C、CH2−CH2、YCH2、CH2Yであり、好ましくはN(R16)、単結合であり；
ＹはＯ、Ｓ、N(R21)であり；
R16、R17、R18は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；好ましくはＨであり；
R21はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
ＥはＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の２価炭素環式又は複素環式環構造であり、これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルケニル、(C2−C6)−アルキニル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、N(R28)SO2(R29)、CO(R30)の群から選択される置換基を場合により有してもよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価炭素環式又は複素環式環構造であり、これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、S−アリール、N(R22)(R23)、SO2−CH3、N(R26)CO(R27)、CO(R30)の群から選択される置換基を場合により有してもよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
特に好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の２価炭素環式又は複素環式環構造であり、これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)の群、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルの群から選択される置換基を場合により有してもよく、
例えば、Ｅは以下の群から選択され：
【化２】
2008509958.tif 000060
これは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、N(R22)(R23)、SO2−CH3、CO(R30)の群、好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、CF3、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキルの群から選択される置換基を場合により有してもよく；
好ましくは、Ｅは以下の群から選択され：
【化３】
2008509958.tif 000061
これは場合により上述の置換基を有してもよく；
R22、R23、R24、R25、R26、R28は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R22及びR23、R24及びR25は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環であり；
R27、R29、R30は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
Ｋは単結合、Ｏ、OCH2、CH2O、Ｓ、SO、SO2、N(R35)、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))v、CO、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、特に好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、更に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、C≡C、SCH2であり；
ｖは２であり；
R31、R32、R35、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R2は(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式、二環式、三環式又はスピロ環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C0−C2)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)又はSO2CH3により更に置換されてもよく；好ましくは、(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式又は二環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル又はSO2CH3により更に置換されてもよく；
R41、R42、R43、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R42及びR43、R46及びR47は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
Ｑは１個の窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を有する二環式、三環式又はスピロ環式の飽和型又は部分不飽和型環構造であり、ここで、該構造中の環はスピロ結合であっても、縮合していても、又は架橋していてもよく、そしてここで、該環系は、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55により置換されてもよく；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又
はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する。
【請求項２】
Ｑは以下の基：
【化４】
2008509958.tif 000062
を表し、ここで、
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7、W8、W9、W10、W11、W12、W13、W14は互いに独立して単結合、C＝C、１〜４員のアルキレン又はアルキリデン鎖［ここで、アルキリデン鎖中に存在する二重結合外の０〜１個の炭素原子は、N(R90)、Ｏ及びＳの群から選択される元素により置き換えられてもよい］であり；
ここで、式(II)、(III)及び(IV)の基における炭素原子は、Ｈ、Ｆ、OH、オキソ、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C6)−アルキル、(CR52R53)oR54により、好ましくはＨ、(CR52R53)oR54により置換されてもよく；
R87、R88、R90はＨ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55であり；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する；
請求項１に記載の化合物、並びにそのＮ−オキシド及びその生理学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｑは以下の基：
【化５】
2008509958.tif 000063
を表し、ここで：
基N−R89中のR89は、Ｈ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55であり；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
基N(R89)2中のR89は、互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又は２個のR89基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキルであるか、又は２個のR89基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよい；
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇは互いに独立してＮ又はC(R3)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は０〜２個、好ましくは０又は１個、特に好ましくは０個である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｋは単結合、Ｏ、CO、OCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、特に好ましくはOCH2、CH2O、N(R36)CO、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、(R31)C＝C(R32)、C≡C、SCH2、SO2CH2であり、更に好ましくはOCH2、CH2O、CON(R37)、(C(R38)(R39))2、C≡C、SCH2であり；ここで、
R31、R32、R36、R37、R38、R39は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
R2は(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は
酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式、二環式、三環式又はスピロ環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、(C0−C2)−アルキレン−アリール、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、ヒドロキシ、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル、N(R46)(R47)又はSO2CH3により更に置換されてもよく；好ましくは、(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキルであるか、又は酸素、窒素及び硫黄の群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでもよい３〜10員の単環式又は二環式環であり、ここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、オキソ、CO(R41)、CON(R42)(R43)、N(R45)CO(C1−C6)−アルキル又はSO2CH3により更に置換されてもよく；
R41、R42、R43、R45、R46、R47は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R42及びR43、R46及びR47は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＧはC(R3)であり；
R3はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、O−(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、S−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C0−C8)−アルキレン−アリール、O−(C0−C8)−アルキレン−アリール、N(R4)(R5)、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり；好ましくはＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、CN、O−(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、SO2−CH3、CON(R6)(R7)、N(R8)CO(R9)、CO(R12)、(CR13R14)x−O(R15)であり、特に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、CF3、CN、(C1−C6)−アルキル、(C(R13)(R14))x−O(R15)であり；更に好ましくはＨ、Ｆ、Cl、(C1−C6)−アルキルであり；一層好ましくはＨ、CH3、Ｆであり；
R4、R5、R6、R7、R8は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R4及びR5、R6及びR7は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R9、R12は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R13、R14はＨであり；
R15はＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
ｘは０、１、２であり、好ましくは０、１であり、特に好ましくは１である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｑは、１個の窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を有する二環式、三環式又はスピロ環式の飽和型又は部分不飽和型環構造であり、ここで、該構造中の環はスピロ結合であっても、縮合していても、又は架橋していてもよく、そしてここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、OH、CF3、CN、OCF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55により置換されてもよく；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置
換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑは、１個の窒素原子並びにＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を有する二環式、三環式又はスピロ環式の飽和型環構造であり、ここで、該構造中の環はスピロ結合であっても、縮合していても、又は架橋していてもよく、そしてここで、該環系は１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55により置換されてもよく；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式II中のW3及び式III中のW8はそれぞれ単結合である、請求項２〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑは以下の基：
【化６】
2008509958.tif 000064
を表し、ここで：
基N−R89中のR89は、Ｈ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R51)、(CR52R53)o−R54、CO(CR52R53)p−R55であり；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキルであり；
R51はＨ、(C1−C8)−アルキルであり；
R52、R53は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキル、OH、(C3−C8)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり；
ｏ、ｐは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R54、R55は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R56)(R57)、N(R58)CO(R59)、N(R60)(R61)、CO2(R62)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これは、１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R63)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R56、R57、R58、R59、R62、R63は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R56及びR57は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
R60、R61は互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又はR60及びR61は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；
R64、R65、R66、R68、R69、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R76及びR77は、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
ｑ、ｒは互いに独立して０、１、２、３、４、５、６であり；
R67、R70は互いに独立してOH、O−(C1−C8)−アルキル、CON(R79)(R80)、N(R81)CO(R82)、N(R83)(R84)、CO2(R85)、SO2Me、CNであるか、又はＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜10員環系であり、これはＦ、Cl、Br、CF3、(C1−C8)−アルキル、O−(C1−C8)−アルキル、CO(R86)、オキソ、OHにより置換されてもよく；
R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86は互いに独立してＨ、(C1−C8)−アルキルであるか；又は
R79及びR80、R83及びR84は、互いに独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、該窒素原子とは別にNH、N−(C1−C6)−アルキル、酸素及び硫黄の群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい５〜６員環を形成し；
基N(R89)2中のR89は、互いに独立してＨ、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、CO(R64)、(CR65R66)q−R67、CO(CR68R69)r−R70であるか；又は２個のR89基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜10員の単環式、二環式又はスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜３個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよく；好ましくはＨ、(C1−C6)−アルキルであるか、又は２個のR89基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員の単環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別にＮ、Ｏ及びＳの群から選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含み、そして１又はそれ以上の以下の置換基：Ｆ、Cl、Br、CF3、O−(C1−C8)−アルキル、(C1−C6)−アルキル、CO(R71)、オキソ、OH、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル、CON(R72)(R73)、N(R74)CO(R75)、N(R76)(R77)、CO2(R78)、SO2Meにより更に置換されてもよい、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘは結合又はN(R16)［ここでR16はＨ又は(C1−C8)−アルキルである］である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１又はそれ以上を含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１又はそれ以上、及び代謝障害又はそれに関連する障害に有効な作用を有する１又はそれ以上の活性成分を含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１又はそれ以上、及び１又はそれ以上の抗糖尿病薬を含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１又はそれ以上、及び１又はそれ以上の脂質調整剤を含有する医薬。
【請求項１７】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
糖尿病及びそれに伴う続発症の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
異常脂質血症及びその続発症の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
メタボリック症候群と関係がある身体状態の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２２】
肥満症及びそれに伴う続発症の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、少なくとも１種の更なる活性成分と組み合わせた請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、少なくとも１種の更なる活性成分と組み合わせた請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
活性成分を医薬として適切な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適切な形態にすることからなる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の１又はそれ以上を含有する医薬の製造方法。
【国際調査報告】
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