(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の置換ベンゾイルグアニジン類、ここで、Ｒ１からＲ８、Ｘ及びＹは、特許請求の範囲に与えられた意味を有する、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関し、これらは置換アシルグアニジンであり、細胞のナトリウム／プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換体、ＮＨＥ）を阻害する。式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩は、ＮＨＥ阻害性の結果としてＮＨＥの活性化又は活性化されたＮＨＥに起因する疾患、及びＮＨＥによってもたらされる損傷に起因する二次疾患の予防及び治療に好適である。    【化１】2008519783.tif 000030
2008519783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008519783.tif 000027
の化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
式中、
Ｒ１は、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3又は−(ＳＯm)q−(ＣＨ2)r−(ＣＦ2)s−ＣＦ3であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎ、ｏ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ２は、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−(ＣＨ2)u−(ＣＦ2)v−ＣＦ3又は−(ＳＯw)x−(ＣＨ2)y−(ＣＦ2)z−ＣＦ3であり；
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｗは、０、１又は２であり；
ｕ、ｖ、ｘ、ｙ及びｚは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−(ＣＨ2)b−(ＣＦ2)c−ＣＦ3、−(ＳＯd)e−(ＣＨ2)f−(ＣＦ2)g−ＣＦ3、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するアルキル又は３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、１、２、３若しくは４個の水素原子はフッ素原子で置換することができ；
Ｒ９及びＲ１０は、 互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｂ、ｃ、ｅ及びｇは、互いに独立に、０又は１であり；
ｄは、０、１又は２であり；
ｆは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ３は、−(ＣＨ2)h−フェニル又は−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル基は無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏj−(ＣＨ2)k−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3のシリーズから成るグループから選択される１、２若しくは３個の基により置換され；
ｊは、０又は１であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｈは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ３は、−(ＣＨ2)aa−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏbb−(ＣＨ2)cc−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基により置換され；
ｂｂは、０又は１であり；
ｃｃは、０又は１、２若しくは３であり；
ａａは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−(ＣＨ2)ee−(ＣＦ2)ff−ＣＦ3；−(ＳＯgg)hh−(ＣＨ2)jj−(ＣＦ2)kk−ＣＦ3、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、１、２、３若しくは４個の水素原子はフッ素原子で置換することができ；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｅｅ、ｆｆ、ｈｈ及びｋｋは、互いに独立に、０又は１であり；
ｇｇは、０、１又は２であり；
ｊｊは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ４は、−(ＣＨ2)ll−フェニル又は−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏmm−(ＣＨ2)nn−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
ｍｍは、０又は１であり；
ｎｎは、０、１、２又は３であり；
ｌｌは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ４は、−(ＣＨ2)oo−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏpp−(ＣＨ2)n−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
ｐｐは、０又は１であり；
ｒｒは、０、１、２又は３であり；
ｏｏは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、又は１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏss−(ＣＨ2)tt−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
ｓｓは、０又は１であり；
ｔｔは、０、１、２又は３であり；
又は、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、３、４、５、６、７又
は８個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し；
Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＮＲ１７−であり、
Ｒ１７は、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏuu−(ＣＨ2)vv−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
ｕｕは、０又は１であり；
ｖｖは、０、１、２又は３であり；
Ｙは、結合、又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキレン鎖である。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ１は、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3又は−(ＳＯm)q−(ＣＨ2)r−(ＣＦ2)s−ＣＦ3であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立に、水素、メチル、エチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎ、ｏ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ２は、水素、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、メトキシ、エトキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、１、２、３若しくは４個の水素原子はフッ素原子で置換することができ；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立に、水素、メチル、エチル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；又は、
Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3のシリーズから成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3又はメチルであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3のシリーズから成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
又は、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し；
Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＮＲ１７−であり；
Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
Ｙは、結合又は−ＣＨ2−である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、１、２、３若しくは４個の水素原子はフッ素原子で置換してもよく；
又は、
Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3のシリーズから成るグループから選択される１若しくは２個の基で置換され；
Ｒ４は、水素又はＦであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3のシリーズから成るグループから選択される１若しくは２個の基で置換され；
又は、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し；
Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＮＲ１７−であり；
Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
Ｙは、結合、又は−ＣＨ2−である；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
Ｒ１は、水素、メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５及びＲ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3のシリーズから成るグループから選択される１若しくは２個の基で置換され；
Ｘは、−ＣＨ2−であり；
Ｙは、結合又は−ＣＨ2−である；
請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式Ｉ中、
Ｒ１は、水素、メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＮＲ１７−であり；
Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｙは、結合又は−ＣＨ2−である；
請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
以下：
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−［１,２］チアジナン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（３,３−ジメチル−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン；
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニル−１−［１,２］チアジナン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（５−シクロプロピル−１,１−ジオキソ−１−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（６−シクロプロピル−１,１−ジオキソ−１−［１,２,６］チアジアジナン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−１−イソチアゾリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾイル］グアニジン；及び
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−１−［１,２］チアジナン−２−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾイル］グアニジン；
から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１、２、３、４又は５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び／又は、薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、式II：
【化２】
2008519783.tif 000028
［ここで、
Ｒ１からＲ８は、式Ｉの化合物と同じ意味を有し、そして、
Ｌは、求核的置換反応を行う脱離基である］
の化合物をグアニジンと反応させることを含む方法。
【請求項８】
式II：
【化３】
2008519783.tif 000029
ここで、
Ｒ１からＲ８、Ｘ及びＹは、請求項１、２、３、４又は５において定義した通りであり；そして、
Ｌは、請求項７において定義した通りである；
の化合物であって、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であり、そしてＸが−ＣＨ2−である式IIの化合物は除き、そして、以下の化合物：
４−（１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸メチル；
４−（１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（１,１−ジオキソ−１−［１,２,６］チアジアジナン−２−イル）−３−メチル安息香酸メチル；
４−（１,１−ジオキソ−１−［１,２,６］チアジアジナン−２−イル）−３−メチル安息香酸；及び、
３−クロロ−４−（１,１−ジオキソ−１−［１,２］チアジナン−２−イル）安息香酸；
を除いた化合物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の、薬物として使用するための式１の化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
虚血又は再潅流事象に起因する器官及び組織の急性若しくは慢性の損傷、障害又は間接的後遺症の治療、又は予防のための、不整脈の、命にかかわる心室細動の、心筋梗塞の、狭心症の治療、又は予防のための、心臓の虚血状態の、末梢及び中枢神経系の虚血状態の、脳卒中の、又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療、又は予防のための、ショック状態
の、細胞増殖が一次的若しくは二次的原因である疾患の、癌の、転移の、前立腺肥大の、前立腺過形成の、アテローム性動脈硬化の、脂質代謝の障害の、高血圧の、本態性高血圧の、中枢神経系の障害の、ＣＮＳ、てんかん若しくは中枢性誘発痙攣の過剰興奮性に由来する障害の、中枢神経系の障害の、特に不安状態、うつ病若しくは精神病の治療、又は予防のための、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）若しくは糖尿病による遅発損傷の、血栓症の、上皮不全に由来する障害の、間欠跛行の治療、又は予防のための、内部器官の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症及び心臓の線維症の治療、又は予防のための、心不全の、うっ血性心不全の、急性若しくは慢性炎症性障害の、原虫に起因する障害の、マラリアの及び家畜におけるコクシジウム症の治療、又は予防のための、及び外科手術及び臓器移植のために使用するための、外科的処置のための移植臓器を保存及び貯蔵するための、バイパス手術において使用するための、心停止後の蘇生において使用するための、加齢に伴う皮膚の変化を予防するための、加齢に対向するため又は延命のための医薬の製造のための、甲状腺機能亢進症における心臓中毒作用の治療又は低減のための、又は診断補助薬を製造するための、医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１１】
虚血又は再潅流事象に起因する器官及び組織の急性若しくは慢性損傷、障害又は間接的後遺症の治療、又は予防のための、不整脈の、命にかかわる心室細動の、心筋梗塞の、狭心症の治療、又は予防のための、心臓の虚血状態の、末梢及び中枢神経系の虚血状態の、脳卒中の、又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療、又は予防のための、ショック状態の、細胞増殖が一次的若しくは二次的原因である疾患の、癌の、転移の、前立腺肥大の、前立腺過形成の、アテローム性動脈硬化の、脂質代謝の障害の、高血圧の、本態性高血圧の、中枢神経系の障害の、ＣＮＳ、てんかん若しくは中枢性誘発痙攣の過剰興奮性に由来する障害の、中枢神経系の障害の、特に不安状態、うつ病若しくは精神病の治療、又は予防のための、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）若しくは糖尿病による遅発損傷の、血栓症の、上皮不全に由来する障害の、間欠跛行の治療、又は予防のための、内部器官の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症及び心臓の線維症の治療、又は予防のための、心不全の、うっ血性心不全の、急性若しくは慢性炎症性障害の、原虫に起因する障害の、マラリアの及び家畜におけるコクシジウム症の治療、又は予防のための、及び外科手術及び臓器移植のために使用するための、外科的処置のための移植臓器を保存及び貯蔵するための、バイパス手術において使用するための、心停止後の蘇生において使用するための、加齢に伴う皮膚の変化を予防するための、加齢に対向するため又は延命のための医薬の製造のための、甲状腺機能亢進症における心臓中毒作用の治療又は低減のための、又は診断補助薬を製造するための、医薬を製造するための、他の医薬又は有効成分と併用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
低減した心臓毒性及び細胞傷害特性を有する医薬を製造するための、心毒性医薬及び細胞障害性医薬又は有効成分と併用される、請求項１０に記載の式Ｉの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
虚血又は再潅流事象に起因する器官及び組織の急性若しくは慢性損傷、障害又は間接的後遺症の治療、又は予防のための医薬を製造するための、請求項９又は１０に記載の式Ｉの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩の、単独での又は他の医薬若しくは有効成分と組み合わせての使用。
【請求項１４】
命にかかわる心室細動の治療のための医薬を製造するための、請求項９又は１０に記載の式Ｉの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩の、単独での又は他の医薬若しくは有効成分と組み合わせての使用。
【請求項１５】
転移の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項９又は１０に記載の式Ｉの化合物、及び／又はその薬学的に許容される塩の、単独での又は他の医薬若しくは有効成分と組み合わせての使用。
【請求項１６】
心臓の線維症の、心不全の又はうっ血性心不全の治療、又は予防のための医薬を製造するための、請求項９又は１０に記載の式Ｉの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩の、単独での又は他の医薬若しくは有効成分と組み合わせての使用。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体及び添加物と一緒に、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩の有効量を含む、ヒト、動物及び／又は植物の保護に使用するための医薬。
【請求項１８】
他の薬理学的有効成分又は医薬と組み合わせた薬学的に許容される担体及び添加物と一緒に、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩の有効量を含む、ヒト、動物及び／又は植物の保護に使用するための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
式Ｉ：
【化１】
2008519783.tif 000003
ここで、
Ｒ１からＲ８及びＸ及びＹは、以下に示す意味を有する；
の置換ベンゾイルグアニジン類及び薬学的に許容されるそれらの塩は、置換アシルグアニジン類であり、細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換体、ＮＨＥ）を阻害する。ＮＨＥ阻害特性の故に、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩は、ＮＨＥの活性化又は活性化したＮＨＥに起因する疾患、及びＮＨＥ関連障害に二次的に起因する疾患の予防及び治療に適している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
公知の化合物と比較して、本発明の化合物は、Ｎａ+／Ｈ+交換の阻害における極めて高い活性によって、及び改善されたＡＤＭＥＴ特性によって区別される。本発明による構造は、組織分布に対して有利な作用を有している。このことは、とりわけ、インビボでの暴露の増加を可能にする。このことは、吸収特性に大きな影響がないこと、及びアシルグアニジン類の高い生物学的利用能が保持される。
【０００３】
文献に記載された、いくつかのアシルグアニジン類とは対照的に、本明細書に記載されている式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩は、望ましくない、そして不都合な塩排泄特性を示さない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2008519783.tif 000004
ここで、
Ｒ１は、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3又は−(ＳＯm)q−(ＣＨ2)r−(ＣＦ2)s−ＣＦ3であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎ、ｏ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ２は、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｏ−(ＣＨ2)u−(ＣＦ2)v−ＣＦ3又は−(ＳＯw)x−(ＣＨ2)y−(ＣＦ2)z−ＣＦ3であり；
Ｒ１５及びＲ１６は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｗは、０、１又は２であり；
ｕ、ｖ、ｘ、ｙ及びｚは、互いに独立に、０又は１であり；
【０００５】
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−(ＣＨ2)b−(ＣＦ2)c−ＣＦ3、−(ＳＯd)e−(ＣＨ2)f−(ＣＦ2)g−ＣＦ3、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するアルキル又は３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、１、２、３若しくは４個の水素原子はフッ素原子で置換することができ；
Ｒ９及びＲ１０は、 互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｂ、ｃ、ｅ及びｇは、互いに独立に、０又は１であり；
ｄは、０、１又は２であり；
ｆは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ３は、−(ＣＨ2)h−フェニル又は−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル基は無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏj−(ＣＨ2)k−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3のシリーズから成るグループから選択される１、２若しくは３個の基により置換され；
ｊは、０又は１であり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｈは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ３は、−(ＣＨ2)aa−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏbb−(ＣＨ2)cc−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基により置換され；
ｂｂは、０又は１であり；
ｃｃは、０又は１、２若しくは３であり；
ａａは、０、１、２、３又は４であり；
【０００６】
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｏ−(ＣＨ2)ee−(ＣＦ2)ff−ＣＦ3；−(ＳＯgg)hh−(ＣＨ2)jj−(ＣＦ2)kk−ＣＦ3、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、１、２、３若しくは４個の水素原子はフッ素原子で置換することができ；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｅｅ、ｆｆ、ｈｈ及びｋｋは、互いに独立に、０又は１であり；
ｇｇは、０、１又は２であり；
ｊｊは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ４は、−(ＣＨ2)ll−フェニル又は−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏmm−(ＣＨ2)nn−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換される；
ｍｍは、０又は１であり；
ｎｎは、０、１、２又は３であり；
ｌｌは、０、１、２、３又は４であり；
又は、
Ｒ４は、−(ＣＨ2)oo−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏpp−(ＣＨ2)rr−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループ選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
ｐｐは、０又は１であり；
ｒｒは、０、１、２又は３であり；
ｏｏは、０、１、２、３又は４であり；
【０００７】
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、又は１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏss−(ＣＨ2)tt−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
ｓｓは、０又は１であり；
ｔｔは、０、１、２又は３であり；
又は、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し；
Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＮＲ１７−であり、
Ｒ１７は、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７若しくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏuu−(ＣＨ2)vv−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
ｕｕは、０又は１であり；
ｖｖは、０、１、２又は３であり；
Ｙは、結合、又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキレン鎖である；
の置換ベンゾイルグアニジン化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【０００８】
好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3又は−(ＳＯm)q−(ＣＨ2)r−(ＣＦ2)s−ＣＦ3であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立に、水素、メチル、エチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎ、ｏ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立に、０又は１であり；
Ｒ２は、水素、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、メトキシ、エトキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、１、２、３若しくは４個の水素原子はフッ素原子で置換することができ；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立に、水素、メチル、エチル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；又は、
Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3のシリーズから成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
【０００９】
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3又はメチルであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3のシリーズから成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
又は、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し；
Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＮＲ１７−であり；
Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
Ｙは、結合又は−ＣＨ2−である；
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００１０】
特に好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、又は３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、１、２、３若しくは４個の水素原子はフッ素原子で置換することができ；
又は、
Ｒ３は、フェニル又は−Ｏ−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3のシリーズから成るグループから選択される１若しくは２個の基で置換され；
【００１１】
Ｒ４は、水素又はＦであり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3のシリーズから成るグループから選択される１若しくは２個の基で置換され；
又は、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し；
Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＮＲ１７−であり；
Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；
Ｙは、結合、又は−ＣＨ2−である；
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００１２】
更に特に好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５及びＲ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3又はフェニルであって、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2
ＣＨ3シリーズから成るグループから選択される１若しくは２個の基で置換され；
Ｘは、−ＣＨ2−であり；
Ｙは、結合又は−ＣＨ2−である；
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００１３】
その上更に特に好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−ＳＣＦ3であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＮＲ１７−であり；
Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｙは、結合又は−ＣＨ2−である；
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００１４】
ある実施態様において、好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ１は、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−(ＣＨ2)n−(ＣＦ2)o−ＣＦ3又は−(ＳＯm)q−(ＣＨ2)r−(ＣＦ2)s−ＣＦ3で記載され、ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立に、水素、メチル、エチル又は−ＣＨ2−ＣＦ3であり、ｍは、０、１又は２であり、そして、ｎ、ｏ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立に、０又は１である化合物であり；特に好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3、特に、水素、メチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3で記載される化合物である。更に特別に好ましくは、Ｒ１が水素又はメチルで記載される化合物である。
【００１５】
更なる実施態様において、好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ２は、水素、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3、特に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3又は−Ｓ−ＣＦ3で記載される化合物であり、特に好ましいものは、Ｒ２が水素で記載される化合物である。
【００１６】
更なる実施態様において、好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、メトキシ、エトキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルで記載され、ここで、その１、２、３若しくは４個の水素原子はフッ素原子で置換することができ、ここで、Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立に、水素、メチル、エチル若しくは−ＣＨ2−ＣＦ3であり、又はフェニル若しくは−Ｏ−フェニルで記載され、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3シリーズから成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換される化合物であり；特に好ましいものは、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル又は３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルで記載され、ここで、その１、２、３若しくは４個の水素原子はフッ素原子で置換することができ；又は、フェニル又は−Ｏ−フェニルで記載され、ここで、フェニル基
は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3シリーズから成るグループから選択される１若しくは２個の基で置換される化合物であり；特別に好ましいものは、Ｒ３が、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3で記載される化合物であり、更に特に好ましいものは、−ＳＯ2ＣＨ3又は−ＣＦ3である。
【００１７】
更なる実施態様において、好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＣＨ3又はメチル、特に、水素又はＦで記載される化合物であり；更に好ましいものは、Ｒ４が水素で記載される化合物である。
【００１８】
更なる実施態様において、好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素、メチル又はエチルで記載される化合物であり；特に好ましいものは、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素又はメチル、例えば、水素で記載される化合物である。
【００１９】
更なる実施態様において、好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立に、水素、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＦ3又はフェニルで記載され、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3シリーズから成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で、例えば、１若しくは２個の基で置換され、又は、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成する化合物であり；特に好ましいものは、Ｒ７が水素で記載され、そして、Ｒ８が、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＦ3又はフェニルで記載され、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3シリーズから成るグループから選択される１若しくは２個の基で置換され；例えば、Ｒ８はフェニルで記載され、ここで、フェニルは無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3シリーズから成るグループから選択される１若しくは２個の基で、特にＦで置換される化合物である。更なる実施態様において、好ましいものは、Ｒ７及びＲ８が水素である化合物である。
【００２０】
更なる実施態様において、好ましいものは、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｘは、−ＣＨ2−又は−ＮＲ１７−であり、ここで、Ｒ１７は、水素、メチル、エチル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで該フェニルは無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；Ｒ１７は、好ましくは、水素、メチル、エチル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣＨ2−ＣＦ3又はフェニルであり、ここで、該フェニルは、無置換であり、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｓ−ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル及び−ＳＯ2ＣＨ3から成るグループから選択される１、２若しくは３個の基で置換され；Ｒ１７は、特に好ましくは、水素、メチル、エチル、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−ＣＨ2−ＣＦ3で記載され；Ｒ１７は、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子を有するシクロアルキルで、例えば、シクロプロピルで記載され
る化合物である。更なる実施態様において、Ｘは、好ましくは、−ＣＨ2−である。更なる実施態様において、好ましくは、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｙは、結合又は−ＣＨ2−で記載される化合物である。
【００２１】
具体的に好ましいものは、式Ｉの化合物であって、以下のグループ：
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−［１,２］チアジナン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（３,３−ジメチル−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン；
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニル−１−［１,２］チアジナン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（５−シクロプロピル−１,１−ジオキソ−１−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（６−シクロプロピル−１,１−ジオキソ−１−［１,２,６］チアジアジナン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−１−イソチアゾリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾイル］グアニジン；
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−１−［１,２］チアジナン−２−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾイル］グアニジン；
から選択される化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００２２】
Ｒ１からＲ８の置換基が、１つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、これらは、互いに独立に、Ｓ及びＲ配位の両者を取ることができる。化合物は、光学異性体、ジアステレオマー体、ラセミ体、又はそれらの混合物であっても良い。
【００２３】
本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる互変異性体を含む。
アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であっても良い。このことは、又、それらが置換基を持っているか、又は、別の基の置換基として存在している場合、例えば、フルオロアルキル基又はアルコキシ基の場合にも適用される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル（＝１,１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルがある。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。アルキル基における、１つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３、４若しくは５個の水素原子をフッ素原子で置換することができる。その様なフルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルがある。置換アルキル基は、いかなる位置で置換されても良い。
【００２４】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルがある。シクロアルキル基における、１つ又はそれ以上の、例えば、１、２、３若しくは４個の水素原子をフッ素原子で置換することができる。置換シクロアルキル基は、いかなる位置で置換されても良い。
【００２５】
フェニル基は、無置換であるか、又は、１回又はそれ以上、例えば、１回、２回又は３
回、同一の又は異なった基で置換されても良い。フェニル基が置換されている場合、それは１個又は２個の、同一の又は異なった置換基を有することが好ましい。このことは、又、例えば、フェニルアルキル又はフェニルオキシ等の基における置換フェニル基にも当てはまる。一置換フェニル基における置換基は、２位、３位又は４位であっても良い。二置換フェニルは、２、３位、２、４位、２、５位、２、６位、３、４位又は３、５位で置換されても良い。三置換フェニル基における置換基は、２、３、４位、２、３、５位、２、４、５位、２、４、６位、２、３、６位又は３、４、５位であっても良い。
【００２６】
ヘテロアリール基は、芳香族環化合物であり、その中の１つ又はそれ以上の環原子は、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子、例えば、１、２若しくは３個の窒素原子、１若しくは２個の酸素原子、１若しくは２個の硫黄原子、又は種々のヘテロ原子の組合せである。ヘテロアリール基は、全ての位置で、例えば、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位で結合することができる。ヘテロアリール基は、無置換でも良く、又は、１回又はそれ以上、例えば、１回、２回又は３回、同一の又は異なった基で置換されても良い。このことは、又、例えば、ヘテロアリールアルキル基における様なヘテロアリール基にも当てはまる。ヘテロアリール基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びシンノリニルがある。
【００２７】
ヘテロアリール基としては、特に、２−又は３−チエニル；２−又は３−フリル；１−、２−又は３−ピロリル；１−、２−、４−又は５−イミダゾリル；１−、３−、４−又は５−ピラゾリル；１,２,３−トリアゾール−１−、−４−又は−５−イル；１,２,４−トリアゾール−１−、−３−又は−５−イル；１−又は５−テトラゾリル；２−、４−又は５−オキサゾリル；３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−又は−５−イル；１,２,４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル；１,３,４−オキサジアゾール−２−イル又は−５−イル；２−、４−又は５−チアゾリル；３−、４−又は５−イソチアゾリル；１,３,４−チアジアゾール−２−又は−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−又は−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−又は−５−イル；２−、３−又は４−ピリジル；２−、４−、５−又は６−ピリミジニル；３−又は４−ピリダジニル；ピラジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル；１−、２−、４−又は５−ベンゾイミダゾリル；１−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル；２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル；１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル；２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル；３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル；２−、３−、５−、６−、７−又は８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニルがある。又、これらの化合物の対応するＮ−オキシド体、即ち、例えば、１−オキシ−２−、−３−又は−４−ピリジルも含まれる。
【００２８】
特に好ましいヘテロ芳香族基としては、２−又は３−チエニル；２−又は３−フリル；１−、２−又は３−ピロリル；１−、２−、４−又は５−イミダゾリル；２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル；１−、３−、４−又は５−ピラゾリル；２−、３−又は４−ピリジル；２−又は３−ピラジニル；２−、４−、５−又は６−ピリミジニル及び３−又は４−ピリダジニルがある。
【００２９】
本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法であって、式II：
【化３】
2008519783.tif 000005
ここで、
Ｒ１からＲ８は、式Ｉの化合物と同じ意味を有し；そして、
Ｌは求核的置換反応を受ける脱離基である；
の化合物を、グアニジンと反応させることを含む製造方法に関する。
【００３０】
式IIの活性化酸誘導体であって、Ｌがアルコキシ、好ましくは、メトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ基；窒素ヘテロ環、好ましくは、１−イミダゾリルである誘導体は、基本的なカルボニルクロリド（式II；Ｌ＝Ｃｌ）から、当業者に公知の方法で都合よく得ることができる、さらにカルボニルクロリド自身は例えば、チオニルクロリドを使用して、基本的なカルボン酸（式II；Ｌ＝ＯＨ）から公知の方法で製造することができる
【００３１】
式IIのカルボニルクロリド（Ｌ＝Ｃｌ）に加えて、式IIの別の活性化酸誘導体も、又、基本的な安息香酸（式II；Ｌ＝ＯＨ）から、公知の方法で直接製造することが可能であり、例えば、メタノール中におけるガス状のＨＣｌによる処理で、Ｌ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステル類が、カルボニルジイミダゾールによる処理で式IIのイミダゾール類が、不活性溶媒中におけるトリエチルアミンの存在下でのＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5又はトシルクロリドによる処理で式IIの混成酸無水物が、又、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロフルオロボレート（ＴＯＴＵ）による安息香酸の活性化が可能であるように、製造可能である。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造するための多くの好適な方法は、J. March, Advanced Organic Chemistry, third edition (John Wiley & Sons, 1985, page 350)に提示されており、そこには元の文献も示されている。式IIの活性化カルボン酸誘導体のグアニジンとの反応は、好ましくは、公知の方法で、プロトン性又は非プロトン性の、極性ではあるが不活性の有機溶媒中で起こる。安息香酸メチルエステル類（式II；Ｌ＝ＯＣＨ3）のグアニジンとの反応に対して好適であると判明している溶媒は、２０℃から溶媒の沸点間の温度でのメタノール、イソプロパノール又はＴＨＦである。式IIの化合物と塩を含まないグアニジンとの反応の大半は、例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンなどの非プロトン性の不活性溶媒中で行われる。しかしながら、式IIの化合物とグアニジンとの反応における溶媒として、塩基、例えば、ＮａＯＨの存在下で、水を使うことも又可能である。
【００３２】
ＬがＣｌの場合、例えば、グアニジン過剰の状態で酸補足剤を添加し、ハロゲン化水素酸を結合することは、有利なことである。
【００３３】
１つの実施態様において、好ましいものは、式IIの化合物であって、Ｌが、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ、窒素へテロ環、例えば、１−イミダゾリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨで記載される化合物であり；特に好ましいものは、式IIの化合物であって、Ｌがメトキシ、Ｃｌ又はＯＨで記載される化合物である。
【００３４】
本発明は、更に、式IIの化合物の製造方法であって、式IIIの化合物を式IVの化合物と、求核的芳香族置換反応において反応させ、式IIａの化合物を得ることを含む方法に関する。
【化４】
2008519783.tif 000006
ここで、
Ｒ１からＲ８、Ｘ及びＹは、指示された意味を有し；そして、
Ｅは、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ又はフェノキシであり；
Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【００３５】
この場合、式IIIの化合物は、無機塩基、好ましくはＫ2ＣＯ3若しくはＣｓ2ＣＯ3と、又は有機塩基、好ましくはＴＢＴＭＧと共に、式IVの化合物と、双極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦ又はＮＭＰ中において、−４０℃と溶媒の沸点間の温度、好ましくは０℃と１４０℃の間の温度で反応させ、式IVの化合物を得る。
【００３６】
式IIａのエステルを再分配して、更に、式IIの化合物を得、例えば、加水分解して式IIの酸（Ｌ＝ＯＨ）を、又は、当業者に公知の方法により、式IIの酸クロリド（Ｌ＝Ｃｌ）に転換する。
【００３７】
式IIIのスルタム及び環状スルファミドは、公知の方法と類似の方法により合成することができる(Pharmaceutical Chemistry Journal (translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Journal) (2000), volume date 1999, 33(11), 598; J. Org. Chem. (1991), 56,
3549; Tetrahedron 59, (2003) 6051）。
【００３８】
式IVの化合物は、例えば、J.Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1359; J. Med. Chem.
1998, 41, 3736; J. Med. Chem. 1997, 40, 2017; Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003), 4085; Eur. J. Org. Chem. 2002, 1490に記載された公知の方法と類似の方法により合成することができる。
【００３９】
出発化合物における官能基は、保護されているか、又は、前駆体の形であっても良く、次いで、上記の方法により製造された式IIの化合物における所望の基へ転換することができる。適切な保護基の技術は、当業者に公知である。
【００４０】
同様に、当業者に公知の方法により適切な官能基を誘導することも、又、可能である。
【００４１】
本発明は、更に、式II：
【化５】
2008519783.tif 000007
ここで、
Ｒ１からＲ８、Ｘ及びＹは、式Ｉの化合物において定義した通りであり；そして、
Ｌは、上記で定義した通りである；
の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であり、そしてＸが−ＣＨ2−である式IIの化合物は除き、そして、以下の化合物：
４−（１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸メチル；
４−（１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（１,１−ジオキソ−１−［１,２,６］チアジアジナン−２−イル）−３−メチル安息香酸メチル；
４−（１,１−ジオキソ−１−［１,２,６］チアジアジナン−２−イル）−３−メチル安息香酸；及び、
３−クロロ−４−（１,１−ジオキソ−１−［１,２］チアジナン−２−イル）安息香酸；
を除いた化合物に関する。
【００４２】
式Ｉのベンゾイルグアニジン、及び、式IIの化合物は、一般的には弱塩基であり、そして、酸を結合して塩を形成することができる。好適な酸付加塩は、全ての薬学的に許容される酸の塩、例えば、ハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００４３】
式Ｉの化合物は、置換アシルグアニジン類であり、細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換体、ＮＨＥ）、特にサブタイプＮＨＥ−１を阻害する。
【００４４】
公知のＮＨＥ阻害剤と比較して、本発明の化合物は、Ｎａ+／Ｈ+交換を阻害する格別に高い活性によって、及び改善されたＡＤＭＥＴ特性によって、例えば、ｈＥＲＧカリウムチャンネルに関して、より長いＳ９安定性（肝臓安定性、酵素の攻撃に対する安定性）及び高い選択性によって区別される。それらは更に、良好な吸収挙動及び高い生物学的利用能を示す。
【００４５】
ＮＨＥ阻害特性の故に、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、ＮＨＥの活性化又は活性化されたＮＨＥに起因する疾患、及びＮＨＥに関連する損傷による二次的に起因する疾患の予防及び治療に適している。
【００４６】
ＮＨＥ阻害剤は、細胞のｐＨ制御に対するそれらの効果を経由して優先的に作用するので、それらは、カルボニックアンヒドラーゼ酵素群の阻害剤や、重炭酸ナトリウム共輸送体（ＮＢＣ）の阻害剤又はナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換体（ＮＣＢＥ）の阻害剤のような、重炭酸イオンを輸送する系の阻害剤、及び他のＮＨＥサブタイプに対する阻害効果を有しているＮＨＥ阻害剤である、好適な組み合わせのパートナーを伴って、一般的に細胞内ｐＨを制御する他の化合物と有利に結合することができる。何故なら、本明細書に記載されているＮＨＥ阻害剤の薬理学的に関連したｐＨ制御効果を、それらを通して
、増強する又は調節することが可能であるからである。
【００４７】
本発明の化合物の使用は、獣医学及びヒトの医学における急性及び慢性疾患の予防及び治療に関する。
【００４８】
それ故、本発明のＮＨＥ阻害剤は、虚血に起因する及び再潅流に起因する疾患の治療に適している。
【００４９】
本明細書に記載されている化合物は、抗不整脈医薬としての薬理学的特性の故に好適である。
それらの心臓保護成分の故に、ＮＨＥ阻害剤は、梗塞予防及び梗塞治療に、並びに狭心症の治療に非常に適しており、この場合、それらは、虚血誘発障害、とりわけ虚血が誘発する心不整脈の発生に関連する病態生理学的過程を予防的に阻害し又は大きく低減する。病的低酸素及び虚血状態に対する保護効果の故に、本発明に従って使用される式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機構の阻害の故に、全ての急性又は慢性虚血誘発障害又はそれによって一時的又は二次的に誘発される疾患の治療用医薬として使用することができる。
【００５０】
このことは、外科的介入のための医薬としてのそれらの使用にも関する。それ故、本化合物は、臓器移植中に使用することができ、臓器摘出前及びその間のドナーにおける臓器の保護、例えば、生理的浴液中での処置又は貯蔵の間、及びレシピエント生体への移動の間の摘出した臓器の保護の両者に、本化合物を使用することが可能である。
【００５１】
本発明の化合物は、同様に、例えば、心臓に対する、並びに末梢器官及び血管に対する、血管形成外科的介入を実施する場合に保護効果を有し、価値ある医薬である。
【００５２】
本発明の化合物は、又、例えば、冠状血管に対するバイパス手術及び冠動脈バイパスグラフト（ＣＡＢＧ）において、バイパス手術を実施する場合にも使用することができる。
【００５３】
虚血誘発障害に関する活性に依存して、式Ｉの本発明の化合物は、心停止後の蘇生に同様に使用することができる。
本発明の化合物は、命にかかわる不整脈のための医薬としても興味深い。心室細動が治り、心臓の生理的洞律動が回復する。
【００５４】
ヒト組織及び臓器、特に心臓のＮＨＥ１阻害剤は、虚血及び再灌流に起因する障害に対してのみならず、特に癌治療及び自己免疫疾患の治療において使用されるような医薬の細胞傷害性効果に対して効果的に保護するので、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の併用投与は、前記医薬の細胞障害、特に心毒性副作用を阻害するのに適している。ＮＨＥ１阻害剤との併用に起因する細胞傷害性効果、特に心毒性の減少は、細胞毒性のある治療剤の投与量を増加すること及び／又はそのような医薬との薬物療法を延長することを、更に可能とする。そのような細胞傷害性療法の治療的有用性は、ＮＨＥ阻害剤との併用によって大幅に増加することができる。
【００５５】
加えて、式Ｉの本発明のＮＨＥ１阻害剤及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩のＮＨＥ１阻害剤は、甲状腺ホルモンの心臓傷害的過剰産生、即ち甲状腺機能亢進症がある場合に、又は甲状腺ホルモンの外部からの供給に対して、使用することができる。式Ｉの
化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、それ故に、心毒性医薬を用いる治療を改善するのに適している。
【００５６】
虚血誘発障害に対する保護効果に従って、本発明の化合物は、神経系、特に中枢神経系
の虚血の治療用の医薬として適しており、例えば、脳卒中又は脳浮腫の治療に適している。
【００５７】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、中枢神経系の過剰興奮性によって誘発される疾患及び障害の治療及び予防、とりわけ、てんかん性障害、中枢誘発性間代性及び緊張性けいれん、生理的抑うつ状態、不安障害及び精神病の治療にも適している。これらの症例において、本明細書に記載されているＮＨＥ１阻害剤は、単独で、又は、抗てんかん活性を有する他の物質又は抗精神病活性成分、又はカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾールアミド、及びＮＨＥの他の阻害剤又はナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換体（ＮＣＢＥ）と併用して使用することが可能である。
【００５８】
式Ｉの本発明に従って使用される化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、更に同様に、例えば、アレルギー性、心臓発生性、循環血液量減少性及び細菌性ショックのような型の、ショックの治療に好適である。
【００５９】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、同様に、ＮＨＥ阻害剤として、血小板凝集自体を阻害することができるので、血栓疾患の予防及び治療に使用することができる。それらは虚血及び再潅流後に生じる炎症及び凝集のメディエイター、特にウィルブランド因子及び血栓形成性セレクチンタンパク質の過剰放出を阻害又は予防することができる。それ故、顕著な血栓形成因子の病的効果を減少し、取り除くことが可能である。本発明のＮＨＥ阻害剤は、それ故、例えば、組換え又は天然の組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビン拮抗薬、第Ｘａ因子拮抗薬、線維素溶解活性を有する医薬物質、トロンボキサン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、第VIIａ因子拮抗薬、クロピドグレル、チクロピジン、等のような他の抗凝固及び／又は血栓溶解活性成分と併用することができる。本発明のＮＨＥ阻害剤とＮＣＢＥ阻害剤及び／又は、例えば、アセタゾールアミドのようなカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤と組み合わせた使用は、とりわけ有益である。
【００６０】
ＮＨＥ１阻害剤は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖及び血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害効果によって更に区別される。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、それ故、増殖が一次的又は二次的原因を表している疾患の価値ある治療剤として適しており、そして、それ故に、抗アテローム性動脈硬化症薬、慢性腎不全、癌の薬として使用することができる。
【００６１】
細胞遊走がＮＨＥ阻害剤によって阻害されることを示すことが可能であった。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、それ故、細胞遊走が、例えば明白な転移傾向を有する癌のような、一次的又は二次的原因を示す疾患の価値ある治療薬として適している。
【００６２】
ＮＨＥ１阻害剤は、線維症の遅延又は予防により更に区別される。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、それ故、心臓線維症の、及び肺線維症、肝線維症、腎線維症並びにその他の線維症の治療のための薬剤として適している。それらは、それ故、例えば、心臓及び前立腺の、臓器肥大及び過形成の治療用に使用することができる。それらは、それ故、心不全（うっ血性心不全＝ＣＨＦ）の予防及び治療、及び前立腺過形成又は前立腺肥大の治療及び予防に適している。
【００６３】
本態性高血圧症ではＮＨＥの顕著な上昇が認められるので、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、高血圧の予防及び治療に、そして心臓血管障害の治療に適している。これらの場合において、それらは単独で、又は高血圧及び心臓血管障害の治療のための好適な組み合わせ及び製剤パートナーと一緒に使用することができる。それ故
、例えば、チアジド様作用を有する１つ又はそれ以上の利尿薬、ループ利尿薬、アルドステロン及びヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン又はエプレロンのようなシュードアルドステロン拮抗薬を併用することができる。本発明のＮＨＥ阻害剤は、更に、ベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピン又はニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬、及び、例えば、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル又はカプトプリルのようなＡＣＥ阻害剤と併用して使用することができる。更に有益な併用パートナーは、メトプロロール、アルブテロール等のようなβ−遮断薬、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オマパトリラート、ゲモパトリラートのようなアンギオテンシン受容体及びその受容体サブタイプの拮抗薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害剤、アデノシン受容体作用薬、例えばグリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジル及びこれらの誘導体のようなカリウムチャンネルの阻害剤及び活性化剤、ミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（mitoK (ATP)のチャンネル）の活性化剤、Ｋｖ１.５の阻害剤、等である。
【００６４】
ＮＨＥ１阻害剤は、顕著な抗炎症効果を有すること、及び、それ故、抗炎症薬として使用することができることが明らかになっている。炎症のメディエーターの放出の阻害は、この点に関して注目に値する。化合物は、それ故、単独で、又は抗炎症薬との併用で、慢性及び急性炎症性障害の予防又は治療に使用することができる。有利に使用される併用パートナーは、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症薬である。本発明の化合物は、マラリア及び家畜におけるコクシジウム症のような原虫に起因する障害の予防又は治療に付加的に採用することができる。
【００６５】
ＮＨＥ１阻害剤は、血清リポタンパク質に対して有益な効果を示すことが更に見出されている。非常に高い血中脂肪濃度、いわゆる高リポタンパク血症、はアテローム性血管病変、特に冠状動脈性心疾患の発生の必須危険因子を示しているということが一般的に認められている。上昇した血清リポタンパク質の低下は、それ故に、アテローム性病変の予防及び寛解に特別に重要性を有している。総血清コレステロールの低下の他に、この総コレステロールの特定のアテローム生成脂質画分、特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の比率を低下させることは特に重要である。何故なら、これらの脂質画分はアテローム生成危険因子を示すからである。それに反して、冠状動脈性心疾患に対する保護機能は、高密度リポタンパク質にあるとされている。従って、脂質低下薬は、総コレステロールのみならず、特にＶＬＤＬ及びＬＤＬ血清コレステロール画分を低下することができる筈である。ＮＨＥ１阻害剤は、血清脂質濃度に影響することに関して、価値のある治療的に利用可能な特性を示すことが今や見出されている。それ故、それらは、例えば、コレステロール及び脂質が豊富な食事が原因で、或いは病的な代謝の変調、例えば、遺伝的に関連した高脂質血症の場合において観察されるような、ＬＤＬ及びＶＬＤＬの上昇した血清濃度を顕著に低下する。それらは、それ故に、原因となる危険因子を除くことによって、アテローム性動脈硬化症の予防及び寛解のために使用することができる。本明細書に包含されるものは、一次性高脂血症のみならず、例えば、糖尿病に関連して起こるある種の二次性高脂血症である。更に、ＮＨＥ１阻害剤は、代謝異常によって誘発される梗塞の著しい減少、及び、特に、誘発された梗塞面積及びその重症度を顕著な減少に導く。
【００６６】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、それ故に、高コレステロール血症の治療用の医薬を製造するために；アテローム生成の予防用の医薬を製造するために；アテローム性動脈硬化症の予防及び治療用の医薬を製造するために；上昇したコレステロール濃度によって誘発される疾患の予防及び治療用の医薬を製造するために；内皮機能不全によって誘発される疾患の予防及び治療用の医薬を製造するために；アテローム性動脈硬化症誘発高血圧症の予防及び治療用の医薬を製造するために；アテローム性動脈硬
化症誘発血栓症の予防及び治療用の医薬を製造するために；高コレステロール血症誘発及び内皮機能不全誘発虚血性障害及び虚血再かん流後障害の予防及び治療用の医薬を製造するために；高コレステロール血症誘発及び内皮機能不全誘発心臓肥大及び心筋症並びにうっ血性心不全（ＣＨＦ）の予防及び治療用の医薬を製造するために；高コレステロール血症誘発及び内皮機能不全誘発冠攣縮性狭心症及び心筋梗塞症の予防及び治療用の医薬を製造するために；低血圧物質、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシン受容体拮抗薬と併用した前記障害の治療用医薬を製造するために、有利に使用される。式ＩのＮＨＥ阻害剤及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩と血中脂肪レベルを低下させる有効成分、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、ロバスタチン又はプラバスタチン）、後者は脂質低下作用と、それにより、式ＩのＮＨＥ阻害剤及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩のＮＨＥ阻害剤の脂質低下特性をもたらす、との併用は、有効成分の増強された効果及び使用量の減少を示す好ましい組み合わせであることを証明している。
【００６７】
それ故、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、種々の起源の内皮障害に対する効果的な保護へ導くものである。この内皮機能不全の症候群に対する血管の保護は、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩が、冠攣縮性狭心症、末梢血管障害、とりわけ間欠性跛行、アテローム発生及びアテローム性動脈硬化症、左心室肥大及び拡張型心筋症並びに血栓疾患の予防及び治療用の価値ある医薬である。
【００６８】
ＮＨＥ１阻害剤は、インスリン抵抗性が抑えられている、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に適していることが更に見出されている。これに関して、本発明の化合物の抗糖尿病活性及びその効果の質を増強すること、本発明の化合物とメトフォルミンのようなビグアニドと併用すること、グリブリド、グリメピリド、トルブタミド等のような抗糖尿病性スルホニル尿素と併用すること、グルコシダーゼ阻害剤と併用すること、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等のようなＰＰＡＲ作動薬と併用すること、異なった投与形態のインスリン製品と併用すること、ＤＢ４阻害剤と併用すること、インスリン増感剤と併用すること、又はメグリチニドと併用することは、有益であろう。
【００６９】
急性の抗糖尿病効果に加えて、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、糖尿病の後期合併症の発症を妨げ、それ故に、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症及び糖尿病の結果として発症したその他の障害のような、糖尿病による後期障害の予防及び治療用の医薬として使用することができる。これに関して、本発明の化合物は、ＮＩＤＤＭ治療の下に丁度記載されている抗糖尿病薬と有利に併用することができる。インスリンの有益な剤形との併用は、これに関連してとりわけ重要である筈である。
【００７０】
急性虚血事象に対する保護効果及びそれに続く同じく急性の強い再潅流事象に加えて、ＮＨＥ１阻害剤は、慢性的に進行する老化過程の徴候に関連する、そして急性の低循環状態とは独立に、正常な非虚血条件下で発生する、全哺乳類生物の疾患及び障害に対して、直接治療的に利用できる効果を示す。疾病、病弱及び死のような、長い老化期間にわたって誘発される、これらの病的な、加齢に関連した徴候は、今やＮＨＥ阻害剤で治療に適するようにすることができ、重要な臓器及びそれらの機能における加齢に関連した変化に本質的に起因する疾患及び障害であり、老化した生物において、ますます重要になる。
【００７１】
加齢関連機能障害又は臓器の損耗の加齢に関連した徴候に関連した障害は、例えば、収縮及び弛緩反応に対する血管の不適切な応答及び反応性である。心臓血管系の必須過程であり、それ故に生命と健康に必須な過程である、収縮刺激及び弛緩刺激に対する血管の反応性の加齢に関連した下落は、ＮＨＥ阻害剤によって顕著に取り除くことができ減少することができる。血管の反応性の維持の一つの重要な機能及び対策は、内皮不全における加
齢に関連した進行の遮断又は遅延であり、それらは、ＮＨＥ阻害剤によって非常に顕著に取り除くことができる。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、それ故、内皮不全における加齢に関連した進行、特に間欠跛行の治療及び予防に、非常に適している。
【００７２】
加齢の過程を特徴付ける別の変数の例は、心臓の収縮性の低下及び心臓の必要とされる拍出に対する心臓の適応の低下である。加齢過程の結果としてのこの減少した心臓の効率は、なかんずく結合組織の心筋組織への沈着に起因する心臓の機能不全に、多くの場合つながっている。この結合組織の沈着は、心臓の重量の増加、心臓肥大、及び心機能の制限によって特徴付けられる。そのような心臓の加齢を殆ど完全に阻害することが可能となったことは驚くべきことであった。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、それ故、心不全、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の治療及び予防に非常に適している。
【００７３】
増殖の阻害を通じて既に発生してしまった癌の治療が可能であるのみならず、ＮＨＥ阻害剤を通して、癌の加齢に関連した発生の減少及び非常に顕著な遅延も起こる。特に注目に値する発見は、加齢の結果として生じる、ある種の癌のみならず全ての器官の障害が抑制され、或いは極めて顕著な遅延が生じることである。式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、それ故、加齢に関連したタイプの癌の治療及び特に予防に適している。
【００７４】
ＮＨＥ阻害剤によって、心臓、血管、肝臓、等々を含めて、調べた全ての器官の加齢に関連した障害の発生において、時間的に非常に顕著に変化した遅延が見られ、そして非常に顕著な遅延が高齢者の癌において見出されている。対照的に、他の医薬の群によっては、又はいかなる天然物によっても、今日まで達成されなかった、ある程度までの生命の延長が驚くべきことに見られる。このＮＨＥ阻害剤の独特な効果は、又、ヒト及び動物に対する有効成分単独の使用に加えて、これらＮＨＥ阻害剤と他の有効成分、手段、物質及び老人学において使用される天然物及び異なった作用機作に基づく天然物との組み合わせを可能とする。老人学の療法において使用されるそのようなクラスの有効成分は、なかんづく、抗酸化作用を有するビタミン及び物質である。カロリー負荷又は食物摂取と加齢の過程の間には相関があるので、栄養手段との組み合わせは、例えば食欲抑制剤と行うことができる。ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗薬、利尿剤、Ｃａ+2拮抗薬のような血圧降下剤等との併用、又はコレステロール低下剤のような代謝正常化薬との併用を考慮することも、同様に可能である。
【００７５】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩は、それ故、加齢に関連する組織変化の予防として、及び高い生活の質を持ち続けて生命を延長するために非常に適している。
【００７６】
本発明の化合物は、多くの障害（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病、等）において、測定に対して直ちに敏感に反応する細胞、例えば、赤血球、血小板又は白血球のような細胞においても増加する、細胞のナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ／Ｈ交換体）の有効な阻害剤である。本発明によって使用される化合物は、それ故に、例えば、異なった型の高血圧のみならず、アテローム性動脈硬化、糖尿病及び糖尿病の後期合併症、増殖性障害、等を決定し、区別するための診断薬としてのそれらの使用における、優れたそして簡単な科学的手段として適している。
又、特許請求されるものは、ヒト、動物又は植物の保護的使用のための医薬であって、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を、薬学的に許容される担体及び添加物と共に、単独で又は他の薬理学的に有効な成分又は医薬と併用して含む医薬である。
【００７７】
式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む医薬は、これに関連して、例えば、経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸内に、経皮的に、又は吸入によって投与することができ、好ましい投与は障害の特定の性質に依存する。式Ｉの化合物は、更に、獣医薬及びヒトの医薬の両者において、単独で、又は医薬の賦形剤と一緒に使用しても良い。前記医薬は、一般的に、式Ｉの有効成分及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効成分を、用量単位当たり０.０１ｍｇから１ｇの量で含む。
【００７８】
所望の医薬製剤に適した賦形剤は、専門家の知識を基礎として当業者によく知られている。溶媒、ゲル形成剤、座薬基剤、錠剤の賦形剤、及びその他の有効成分担体に加えて、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香料、保存料、可溶化剤又は着色料を使用することが可能である。
【００７９】
経口投与用形態のために、活性化合物は、担体、安定化剤又は不活性希釈剤のような、この目的に好適な添加物と混合し、通常の方法によって、錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール性溶液又は油性溶液のような好適な剤形に変換する。使用することができる不活性担体の例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース又はデンプン、特にコーンスターチである。更に、製剤としては、乾式顆粒として及び湿式顆粒としての両者で行うことが可能である。好適な油性担体又は溶媒の例としては、ヒマワリ油又は魚肝油のような植物油又は動物油である。
【００８０】
皮下、筋肉内又は静脈内投与のためには、使用される活性化合物は、所望により、可溶化剤、乳化剤又はその他の賦形剤のような、この目的に慣例の物質と共に、溶液、懸濁液又はエマルジョンに変換される。好適な溶媒の例としては、水、生理食塩水又はアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセリン、更に、グルコース又はマンニトール溶液のような糖溶液、その他上記した種々の溶媒の混合物である。
【００８１】
エーロゾル又はスプレーの形態での投与用の医薬処方として好適なものは、例えば、特にエタノール又は水、又はそのような溶媒の混合物のような薬学的に許容される溶媒中での式Ｉの有効成分及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効成分の溶液、懸濁液又はエマルジョンである。必要ならば、処方は、界面活性剤、乳化剤及び安定化剤、及び推進ガスのようなその他の医薬賦形剤を含有しても良い。そのような製剤は、通常、約０.１から１０、特に約０.３から３質量％の濃度で有効成分を含有する。
【００８２】
投与される式Ｉの有効成分の用量、及び投与頻度は、使用される化合物の作用の力価及び期間に依存し、更に治療される障害の性質及び重症度、及び治療される哺乳類の性別、年齢、体重及び個々の反応性にも依存する。
【００８３】
体重約７５ｋｇの患者に対する、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されるそれらの塩の平均の１日当たりの用量は、少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０.０１ｍｇ／ｋｇ体重、から最大で１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１ｍｇ／ｋｇ体重である。障害の急性発症、例えば心筋梗塞に罹患した直後には、高投与量、特に、例えば１日当たり４回の単回投与までの、より頻回の投与も、又、必要とされて良い。例えば、集中治療室の梗塞を有する患者には、１日当たり、７００ｍｇまでが、特にｉ.ｖ.投与で、必要とされて良く、そして本発明の化合物は、注入によって投与することができる。
【００８４】
略語のリスト：
ＡＤＭＥＴ：吸収−分布−代謝−排泄−毒性；
ｔ−ＢｕＯＨ：２−メチルプロパン−２−オール；
ＤＣＩ：脱離化学イオン化；
ＤＩＰ：ジイソプロピルエーテル；
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＡ：酢酸エチル；
ＥＳ：電子スプレー；
ＫＯｔＢｕ：カリウム２−メチルプロパン−２−オラート；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ｍｐ：融点；
ＭＴＢ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＲＴ：室温；
ＴＢＴＭＧ：Ｎ”−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ’−テトラメチルグアニジン；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
実験の部
【実施例１】
【００８５】
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン
【化６】
2008519783.tif 000008
【００８６】
ａ）４−（１,１−ジオキソ−１−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル
イソチアゾリジン１,１−ジオキシド（１８２ｍｇ）（Journal of Organic Chemistry (1987), 52(11), 2162）、４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（３６９ｍｇ）（Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(13), 2017）及びＣｓ2ＣＯ3（１.４６６ｇ）を、無水ＤＭＦ（７.５ｍｌ）中で、４時間３０分撹拌した。反応混合物を半飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（１２０ｍｌ）中に注ぎ、そして、ＥＡ（毎回８０ｍｌ）を用いて３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。
Ｒf（ＭＴＢ）＝０.４４；ＭＳ（ＤＣＩ）：３４８。
【００８７】
ｂ）Ｎ−［４−（１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン
グアニジニウムクロリド（７２６ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そして、室温でＫＯｔＢＵ（７１１ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。室温で１０分間撹拌した後、４−（１,１−ジオキソ−１−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（４４０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を室温で加えた。次いで、混合物を室温で４時間４５分撹拌し、１６時間室温に放置し、そして、室温で更に９０分間撹拌した。反応混合物を半飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（１０２ｍｌ）中に注ぎ、そして、ＥＡ（毎回８０ｍｌ）を用いて３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、溶媒を減圧下で除去し、非晶性の固体（３６７ｍｇ）を得た。
【実施例２】
【００８８】
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−［１,２］チアジナン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン
【化７】
2008519783.tif 000009
実施例１と類似の方法で、実施例２の化合物を合成した。
Ｒf（ＥＡ）＝０.５０；ＭＳ（ＥＳ+）：３８８。
【実施例３】
【００８９】
Ｎ−［４−（３,３−ジメチル−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン
【化８】
2008519783.tif 000010
【００９０】
ａ）３−メチル−３−ニトロブタン−１−スルホン酸フェニル
エテンスルホン酸フェニル（９.４３ｇ）及び２−ニトロプロパン（４.６０ｍｌ）の混合物を８０℃に加熱し、そして、８０℃において、エチルジイソプロピルアミン（０.８９ｍｌ）を滴下し、混合物を８０℃で４時間３０分撹拌し、室温で１６時間放置し、次いで、８０℃で更に２時間撹拌した。室温に冷却し、続いて２ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍｌ）を加え、そして、ＥＡ（毎回１５０ｍｌ）を用いて３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、続いて、減圧下で溶媒の除去を行った後、トルエン（毎回１００ｍｌ）を用いて３回共沸蒸留した。淡黄色の油状物質（１３.４７ｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝１／４）＝０.２３。
【００９１】
ｂ）３−アミノ−３−メチルブタン−１−スルホン酸フェニル
３−メチル−３−ニトロブタン−１−スルホン酸フェニル（１３.４２ｇ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、中性になるまで洗浄したRaneyニッケル（２.９ｇ）を加えた。水素化を水素圧５bar下、室温で、２０時間行った。次いで、触媒を濾別し、溶媒を減圧
下で除去した。非晶性固体（１１.５８ｇ）を得た。Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／１）＝０.１７；ＭＳ（ＤＣＩ）：２４４。
【００９２】
ｃ）３,３−ジメチルイソチアゾリジン１,１−ジオキシド
３−アミノ−３−メチルブタン−１−スルホン酸フェニル（１１.５８ｇ）及びＫＯＨ（５.３４ｇ）を、ＴＨＦ／水＝２４０ｍｌ／９５ｍｌ中で、還流下、７時間沸騰させた。その後、更に、ＫＯＨ（２.７ｇ）、水（５０ｍｌ）及びＴＨＦ（１２０ｍｌ）を加え、そして混合物を再び還流下で７時間沸騰させた。その後、更に、ＫＯＨ（５.３４ｇ）を加え、混合物を再び、還流下で３時間沸騰させた。冷却し、次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液（３００ｍｌ）を加え、そして、混合物を、ＥＡ（毎回２５０ｍｌ）を用いて５回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ＝１／１を用いた、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、白色結晶体（３.８２ｇ）を得た。融点：７２℃。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝１／２）＝０.１４；ＭＳ（ＤＣＩ）：１５０。
【００９３】
ｄ）４−（３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−１−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル
４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（３３９ｍｇ）（Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(13), 2017）及び３,３−ジメチルイソチアゾリジン１,１−ジオキシド（２０６ｍｇ）を無水のＮＭＰ（７ｍｌ）に溶解し、そして、室温で、Ｎ”−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルグアニジン（０.４２ｍｌ）を加えた。混合物を１２０℃で７日間撹拌し、次いで１６時間放置し、その後、再び１２０℃で１時間３０分撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、ＥＡ（１２０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（毎回８０ｍｌ）を用いて３回、次いでＮａＣＯ3飽和水溶液（毎回８０ｍｌ）で３回、そして最後にＮａＣｌ飽和水溶液（８０ｍｌ）で１回洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（下記条件）：
カラム：Varian Polaris C18-A；
溶出液：水＋０.１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝９／１；
流速：Ｔ＝０分〜３分：５０ｍｌ／分；Ｔ＝３分〜：１５０ｍｌ／分；
を行い、無色の油状物質（５０ｍｇ）を保持時間１５.５分で得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）：３７６。
【００９４】
ｅ）Ｎ−［４−（３,３−ジメチル−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン
グアニジニウムクロリド（６９ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、そして、室温でＫＯｔＢｕ（６７ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。室温で１０分間撹拌した後、４−（３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−１−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（４５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を室温で加えた。次いで、混合物を室温で３時間撹拌し、１６時間室温で放置し、そして室温で更に３時間撹拌した。反応混合物を半飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（８０ｍｌ）に注ぎ、ＭＴＢ（毎回７０ｍｌ）を用いて３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。ＥＡを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、粘調な油状物質（２２.５ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／１）＝０.３１；ＭＳ（ＥＳ+）：４０２。
【００９５】
ｆ）Ｎ−［４−（３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン・塩酸塩
Ｎ−［４−（３,３−ジメチル−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン（２２.５ｍｇ）をアセトン（５
ｍｌ）に取り込み、そして、４ＮのＨＣｌ水溶液（０.５ｍｌ）を加えた。揮発性成分を減圧下で除去し、次いで、トルエン（毎回５ｍｌ）を用いて、３回共沸蒸留した。非晶質の固体（２３.９ｍｇ）を得た。
【実施例４】
【００９６】
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン・塩酸塩
【化９】
2008519783.tif 000011
【００９７】
ａ）４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル
４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（６００ｍｇ）（Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(13), 2017）、４−フェニル−イソチアゾリジン１,１−ジオキシド（６００ｍｇ）（Pharmaceutical Chemistry Journal (Translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) (2000),  Volume Date 1999, 33(11), 598）、及びＣｓ2ＣＯ3（２.３７９ｇ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中において、室温で４時間撹拌した。反応混合物を半飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（２２０ｍｌ）中に注ぎ、そして、ＥＡ（１４０ｍｌ）を用いて３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。ＤＩＰを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、無色の油状物質（８６５ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.３２；ＭＳ（ＤＣＩ）：４２４。
【００９８】
ｂ）Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン
４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（８６０ｍｇ）を、実施例１ｂ）と類似の方法で反応させ、無色の非晶質固体（７３７ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）＝０.５４；ＭＳ（ＥＳ+）：４５０。
【００９９】
ｃ）Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン・塩酸塩
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン（７３７ｍｇ）をアセトン（２０ｍｌ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を加えた。次いで、揮発性成分を減圧下で除去した。引き続いて、トルエン（毎回２０ｍｌ）を用いて３回共沸蒸留し、そして最後に、中程度の減圧下で乾燥した。白色結晶（７２８ｍｇ）を得た。融点：２５９℃（分解）。
【０１００】
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン・塩酸塩、及び、Ｎ−［４−（１,１
−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン・塩酸塩
【化１０】
2008519783.tif 000012
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン・塩酸塩（９４ｍｇ）を、ＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＝１／１／１を用いた、Chiralpack AD/H 32 250(4.6上でのクロマトグラフィーで分別し、実施例５及び実施例６を得た。
【実施例５】
【０１０１】
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタ
ンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン・塩酸塩、エナンチオマーＡ：白色結晶（２２ｍｇ）。
保持時間（Chiralpack AD/H 32 250×4.6、及び、ＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＝１／１／１）：５.７６分。
【実施例６】
【０１０２】
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニルイソチアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン・塩酸塩、エナンチオマーＢ：白色結晶（３７ｍｇ）。
保持時間（Chiralpack AD/H 32 250×4.6、及び、ＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＝１／１／１）：１３.０５分。
【実施例７】
【０１０３】
Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン・塩酸塩
【化１１】
2008519783.tif 000013
【０１０４】
ａ）２−（４−フルオロフェニル）エテンスルホニルクロリド
ＳＯ2Ｃｌ2（２２７ｍｌ）を３℃に冷却した無水ＤＭＦ（２５７ｍｌ）に滴下し、その
間温度が３３℃に上昇した。室温で３０分間撹拌し、次いで、１−フルオロ−４−ビニルベンゼン（２２３ｍｌ）を滴下し、その間溶液の温度が３２℃に上昇した。反応混合物を浴温６０℃にゆっくり温め、内部温度が７２℃に到達した。７０℃で３時間４５分撹拌し、次いで、反応混合物を氷（４ｋｇ）の中に、少しずつ注いだ。続いて、ＭＴＢを用い、１ｌで１回、そして８００ｍｌで５回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、粘調な油状物質（１６３ｇ）を得、これを、更に精製することなく、次の反応に使用した。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝１／４）＝０.４９。
【０１０５】
ｂ）２−（４−フルオロフェニル）エテンスルホン酸フェニル
２−（４−フルオロフェニル）エテンスルホニルクロリド（１６３ｇ）を、トルエン（１.５ｌ）に溶解し、そして、室温でフェノール（６９.６４ｇ）を加えた。次いで、室温でトリエチルアミン（１０３ｍｌ）を滴下し、その間、温度が４４℃に上昇した。混合物を室温で９０分間撹拌し、１６時間放置し、更に室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、粗生成物をＥＡ（２.５ｌ）に取り込んだ。飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（７５０ｍｌ）で３回洗浄し、次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液（毎回７５０ｍｌ）で３回洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＨＥＰ（３５０ｍｌ）中で１時間撹拌し、冷却して生成物を結晶化させ、そしてＨＥＰで洗浄し、中程度の減圧下で乾燥した。白色結晶（１４５.０ｇ）を得た。融点：１０８℃。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝１／６）＝０.２６；ＭＳ（ＤＣＩ）：２７９。
【０１０６】
ｃ）２−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロエタンスルホン酸フェニル
ナトリウムメタノラート（５６.３ｇ）を、ＤＭＳＯ（１ｌ）中に取り込み、
室温でニトロメタン（５６.３ｍｌ）を滴下した。この間、内部温度が４０℃に上昇した。次いで、２６℃から３０℃の温度で、２−（４−フルオロフェニル）エテンスルホン酸フェニル（１４５.０ｇ）のＤＭＳＯ（１ｌ）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、室温で１６時間放置し、次いで、室温で更に６時間３０分撹拌した。反応混合物を氷（８ｋｇ）に注ぎ、ＥＡ（毎回２ｌ）を用いて５回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ＝１／５を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、無色の油状物質（７７.３５ｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝１／５）＝０.１９。
【０１０７】
ｄ）３−アミノ−２−フェニルプロパン−１−スルホン酸フェニル
２−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロエタンスルホン酸フェニル（７１.００ｇ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、中性になるまで洗浄したRaneyニッケル（２ｇ）を加えた。水素化を、水素圧５.５bar下、室温で４０時間行った。次いで、触媒を濾別し、そして、溶媒を減圧下で除去した。非晶質固体（６１.０１ｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／１）＝０.３８；ＭＳ（ＥＳ+）：３０９。
【０１０８】
ｅ）４−（４−フルオロフェニル）イソチアゾリジン１,１−ジオキシド
３−アミノ−２−フェニルプロパン−１−スルホン酸フェニル（６１.０１ｇ）をＴＨＦ（８００ｍｌ）に溶解し、そして、水（８０ｍｌ）及びＫＯＨ（２２.２３ｇ）を加えた。室温で１５時間撹拌し、次いで、還流下で５時間沸騰させた。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物を飽和のＮａＨＳＯ4（１ｌ）に取り込み、ＥＡ（毎回５００ｍｌ）を用いて３回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。ＤＩＰを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、無色の結晶（２９.００ｇ）を得た。融点：１５５℃。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.１８；ＭＳ（ＤＣＩ）：２１５。
【０１０９】
ｆ）４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル
４−（４−フルオロフェニル）イソチアゾリジン１,１−ジオキシド（１８.００ｇ）、４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（２０.５９ｇ）（Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(13), 2017）及びＣｓ2ＣＯ3（８１.７５ｇ）を無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中、室温で５時間撹拌した。次いで、更に、４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（２.００ｇ）を加え、そして、混合物を室温で１時間撹拌し、室温で１５時間放置した。反応混合物を水（１,８００ｍｌ）に注ぎ、室温で１時間撹拌し、そして、生成物を吸引濾過した。次いで、生成物をＥＡ（１ｌ）中に溶解し、溶液をＭｇＳＯ4及び活性炭と混合し、室温で１５分間撹拌した。次いで、それを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。無色の泡状体（３５.００ｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２１；ＭＳ（ＥＳ-）：４４１。
【０１１０】
ｇ）Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン
ＫＯｔＢｕ（４４.４８ｇ）を無水ＤＭＦ（８００ｍｌ）に溶解し、そして、室温でグアニジニウムクロリド（４５.４４ｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、その溶液を、４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（３５.００ｇ）の無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液に注いだ。次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、それを水（２ｌ）中に注ぎ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝８に調節し、そして、ＥＡ（毎回３００ｍｌ）を用いて５回抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧下で除去した。ＥＡからの再結晶により無色の結晶（２７.５０ｇ）を得た。融点：１７７〜１７８℃。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）＝０.４５；ＭＳ（ＥＳ+）：４６８。
【０１１１】
ｈ）Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン・塩酸塩
Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン（５６２ｍｇ）をアセトン（２０ｍｌ）に溶解し、４ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を加えた。揮発性成分を減圧下で除去し、次いで、トルエン（毎回２０ｍｌ）を用いて３回共沸蒸留し、そして、最後に中程度の減圧下で乾燥した。白色結晶（５８７ｍｇ）を得た。融点：２５０℃（分解）。
【０１１２】
Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン・塩酸塩、及び、Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン・塩酸塩
【化１２】
2008519783.tif 000014
実施例７の標題の化合物のエナンチオマーを分割するために、７ｇ）のラセミ体（２７.５０ｇ）を、Chiralpack AD/10，２０μＭを充填した、寸法：４００ｍｍ×１００ｍｍのカラムを用い、ＨＥＰ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＝２／１／１を流速：３００ｍｌ／分で溶出するクロマトグラフィーで分別し、更に反応させて、実施例８及び９を得た。
【実施例８】
【０１１３】
Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン・塩酸、エナンチオマーＡ
ａ）Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン、エナンチオマーＡ；上記システムでの保持時間：１６.５分。
白色結晶（１２.２ｇ）；[α]25℃D＝−４９.３。
【０１１４】
ｂ）Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン・塩酸塩、エナンチオマーＡ
Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン、エナンチオマーＡ（８４ｍｇ）を、実施例７ｈ）と類似の方法で塩酸塩に転換し、白色結晶（９０ｍｇ）を得た。
【実施例９】
【０１１５】
Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン・塩酸塩、エナンチオマーＢ
ａ）Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン、エナンチオマーＢ；上記システムでの保持時間：２２.０分。
白色結晶（１１.８ｇ）；[α]25℃D＝＋４９.４。
【０１１６】
ｂ）Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン・塩酸塩、エナンチオマーＢ
Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル］−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル｝グアニジン、エナンチオマーＢ（５.００ｇ）を、実施例７ｈ）と類似の方法で塩酸塩に転換し、白色結晶（５.３２ｇ）を得た。
【実施例１０】
【０１１７】
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−４−フェニル−１−［１,２］チアジナン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン
【化１３】
2008519783.tif 000015
４−フェニル−［１,２］チアジナン１,１−ジオキシド（J. Org. Chem. 1991, 56, 3549）を出発物質として用いて、実施例４と類似の方法により、実施例１０の化合物を合成した。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／１）＝０.４０；ＭＳ（ＥＳ+）：４６４。
【実施例１１】
【０１１８】
Ｎ−［４−（５−シクロプロピル−１,１−ジオキソ−１−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン
【化１４】
2008519783.tif 000016
【０１１９】
ａ）シクロプロピルスルファモイルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５】
2008519783.tif 000017
ｔ−ＢｕＯＨ（１.３３ｍｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解し、そして、室温でクロロスルホニルイソシアネート（２.００ｇ）を滴下した。この間、内部温度が３０℃に上昇した。室温で１時間撹拌した後、シクロプロピルアミン（１.９６ｍｌ）を滴下し、そして、反応混合物を室温で１６時間放置した。次いで、それを水（毎回１５ｍｌ）で３回洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。非晶質固体（１.３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）：２３７。
【０１２０】
ｂ）５−シクロプロピル−１,１−ジオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６】
2008519783.tif 000018
シクロプロピルスルファモイルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ）、１,２−ジブロモエタン（１５０μｌ）及びＫ2ＣＯ3（７１９ｍｇ）を、無水アセトン（６ｍｌ）中、還流下で９時間沸騰させた。反応混合物を室温で１５時間放置した。次いで、テトラブチルアンモニウムヨージド（２０ｍｇ）を加え、混合物を還流下で９時間沸騰させた。次いで、それをＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、水（毎回１０ｍｌ）を用いて２回洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を減圧下で除去した。無色の油状物質（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＤＣＩ）：２６３。
【０１２１】
ｃ）２−シクロプロピル−［１,２,５］チアジアゾリジン１,１−ジオキシド
【化１７】
2008519783.tif 000019
５−シクロプロピル−１,１−ジオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2／トリフルオロ酢酸＝１／１（１０ｍｌ）に溶解し、そして、２時間放置した。揮発成分を減圧下で除去し、ＣＨ2Ｃｌ2（毎回５０ｍｌ）を用いて２回共沸蒸留した。淡黄色の油状物質（４１０ｍｇ）を得、それを直接次の工程に用いた。
【０１２２】
ｄ）４−（５−シクロプロピル−１,１−ジオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル
【化１８】
2008519783.tif 000020
２−シクロプロピル−［１,２,５］チアジアゾリジン１,１−ジオキシド（２０３ｍｇ）、４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（３０８ｍｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（２.４４ｇ）を、無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、８０℃で５時間撹拌した。室温で２日間放置した後、ＥＡ（２００ｍｌ）で希釈し、そして、水（毎回２０ｍｌ）で３回洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。ＤＩＰを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、非晶質の固体（２３０ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＤＩＰ）＝０.１３；ＭＳ（ＤＣＩ）：３８９。
【０１２３】
ｅ）Ｎ−［４−（５−シクロプロピル−１,１−ジオキソ−１−［１,２,５］チアジアゾ
リジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン
ＫＯｔＢｕ（１９１ｍｇ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、室温で、グアニジニウムクロリド（２６０ｍｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、溶液を４−（５−シクロプロピル−１,１−ジオキソ−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル（２２０ｍｇ）に注いだ。次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。それを水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝８に調節し、ＥＡ（毎回３０ｍｌ）を用いて３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、非晶質の固体（１６３ｍｇ）を得た。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）＝０.２８；ＭＳ（ＥＳ+）：４１５。
【実施例１２】
【０１２４】
Ｎ−［４−（６−シクロプロピル−１,１−ジオキソ−１−［１,２,６］チアジアジナン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン
【化１９】
2008519783.tif 000021
実施例１１と類似の方法で実施例１２の化合物を合成した。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）＝０.２９；ＭＳ（ＥＳ+）：４２９。
【実施例１３】
【０１２５】
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−１−イソチアゾリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾイル］グアニジン
【化２０】
2008519783.tif 000022
４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルを出発物質として用い、実施例１と類似の方法で、実施例１３の化合物を合成した。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）＝０.５３；ＭＳ（ＥＳ+）３５１。
【０１２６】
ａ）４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチル
４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（５ｇ）及びＳＯＣｌ2（９ｍｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中、６０℃で８時間撹拌した。次いで、揮発性成分を減圧下で除去し、無色の油状物質（５.１ｇ）を得、それを更に精製することなく次の工程で用いた。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）＝０.７４；ＭＳ（ＤＣＩ）２２３。
【実施例１４】
【０１２７】
Ｎ−［４−（１,１−ジオキソ−１−［１,２］チアジナン−２−イル）−３−トリフルオロメチルベンゾイル］グアニジン
【化２１】
2008519783.tif 000023
実施例１３ａ）において合成された、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルを出発物質として用いて、実施例１と類似の方法により、実施例１４の化合物を合成した。
Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）＝０.６２。
【０１２８】
ＮＨＥ阻害の測定
ＮＨＥ−１阻害に対する阻害濃度ＩＣ50は、以下のようにして測定された。
ＮＨＥ−１阻害に対するＩＣ50は、ヒトＮＨＥ−１を発現するトランスフェクト細胞株において、ｐＨi回復の測定によるＦＬＩＰＲアッセイで測定された。
アッセイは、透明な底面を有する黒壁の９６ウエルマイクロタイタープレートを用いてＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）で実施した。種々のＮＨＥサブタイプを発現するトランスフェクト細胞株（親細胞株ＬＡＰ−１は、変異処理とその後の選択の結果、内因性ＮＨＥ活性は示さなかった）を〜２５,０００細胞／ウエルの密度で前日に播種した。
トランスフェクト細胞に対する増殖培地（Iscove ＋１０％ウシ胎仔血清）は、トランスフェクト配列の存在を確実にするために選択抗生物質としてＧ４１８を追加的に含有した。
【０１２９】
実際のアッセイは、増殖培地の除去及びローディングバッファー１００μｌ／ウエル（２０ｍＭ・ＮＨ4Ｃｌ、１１５ｍＭ・塩酸コリン、１ｍＭ・ＭｇＣｌ2、１ｍＭ・ＣａＣｌ2、５ｍＭ・ＫＣｌ、２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ・グルコース、ｐＨ７.４（ＫＯＨで調節）中に５μＭ・ＢＣＥＣＦ−ＡＭ［２',７'−ビス（カルボキシエチル）−５−（及び−６−）カルボキシフルオレセイン・アセトキシメチルエステル］）の添加で開始した。次いで、細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。このインキュベーションは、蛍光強度がｐＨｉに依存する蛍光染料、及び細胞を僅かにアルカリ性にするＮＨ4Ｃｌの細胞への付加をもたらした。
非蛍光染料前駆体ＢＣＥＣＦ−ＡＭは、エステルとしては膜透過性である。実際の染料ＢＣＥＣＦは膜透過性でなく、エステラーゼによって細胞の内側に遊離される。
【０１３０】
このインキュベーションの２０分後、ＮＨ4Ｃｌ及び遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭを含有したローディングバッファーを、細胞洗浄機（Tecan Columbus）中で、各々の場合において
、洗滌バッファー（１３３.８ｍＭ・塩化コリン、４.７ｍＭ・ＫＣｌ、１.２５ｍＭ・ＭｇＣｌ2、１.２５ｍＭ・ＣａＣｌ2、０.９７ｍＭ・Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ・ＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコース、ｐＨ７.４（ＫＯＨで調節））毎回４００μｌで、３回洗滌することによって除去した。ウエル中に残った残存容量は９０μｌ（５０〜１２５μｌが可能）であった。この洗浄工程では、遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭが除去され、外部ＮＨ4+イオンの除去の結果として、細胞内の酸性化がもたらされた（〜ｐＨi６.３〜６.４）。
【０１３１】
細胞内ＮＨ4+のＮＨ3とＨ+の平衡は、細胞外ＮＨ4+の除去によって、及びそれに続く前記ＮＨ3の細胞膜の瞬時の通過によって妨害されるので、洗浄工程は、細胞内酸性化の原因である細胞の内側に残存するＨ+をもたらした。これは、もし充分に長く生き残ったなら、結果として細胞死に至るであろう。
【０１３２】
洗滌バッファーはナトリウムフリー（＜１ｍＭ）であることがこの点では重要であった。何故なら、細胞外ナトリウムイオンは、クローン化ＮＨＥアイソフォームの活性を通してｐＨｉの瞬時の回復を導くであろうからである。
【０１３３】
使用する全てのバッファー（ローディングバッファー、洗滌バッファー、回収バッファー）は、いずれのＨＣＯ3-イオンも含有しないことが同様に重要であった。何故なら重炭酸イオンの存在は、親ＬＡＰ−１細胞株に存在する阻害性重炭酸イオン依存性ｐＨi制御系を活性に導くであろうからである。
【０１３４】
次いで、酸性化細胞の入ったマイクロタイタープレートを、（酸性化後２０分までに）ＦＬＩＰＲに移送した。ＦＬＩＰＲにおいて、細胞内蛍光染料が、アルゴンレーザーによって発生した４８８ｎｍの波長を有する光によって励起され、測定されるパラメーター（レーザー出力、照明時間及びＦＬＩＰＲに取り込まれているＣＣＤカメラの絞り）は、ウエル当たりの平均蛍光シグナルが、３０,０００と３５,０００相対蛍光単位の間であるように選択された。
【０１３５】
ＦＬＩＰＲでの実際の測定は、ソフトウエア制御下にあるＣＣＤカメラによって２秒毎に撮影される写真で開始された。１０秒後、細胞内ｐＨの回復を、回復バッファー（１３３.８ｍＭ・ＮａＣｌ、４.７ｍＭ・ＫＣｌ、１.２５ｍＭ・ＭｇＣｌ2、１.２５ｍＭ・ＣａＣｌ2、０.９７ｍＭ・Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ・ＫＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコース; ｐＨ７.４［ＮａＯＨで調節］）９０μｌを、ＦＬＩＰＲに装備されている９６ウエルピペッターによって加えることによって開始した。
陽性対照ウエル（１００％ＮＨＥ活性）は、純回復バッファーを加えたものであり、これに対し陰性対照（０％ＮＨＥ活性）は洗滌バッファーであった。被検物質の２倍の濃度を有する回復バッファーを、全ての他のウエルに加えた。ＦＬＩＰＲでの測定は、６０回の測定（２分間）後に停止した。
【０１３６】
生データはActivityBaseプログラムに移した。このプログラムは、最初、各々の試験した物質濃度に対するＮＨＥ活性を計算し、これらから、物質のＩＣ50値を計算した。ｐＨi回復の過程は、実験を通じて直線ではなかったが、しかし高いｐＨi値でのＮＨＥ活性
の減少のため最後には低下したので、陽性対照の蛍光の増加が直線の部分を選択することが、測定の評価のために重要であった。
【０１３７】
【表１】
2008519783.tif 000024
【０１３８】
インビボ薬物動態−「１方法でのｎ」の分析結果
曝露データ及び半減期を特徴的な薬物動態データとして以下のようにして測定した。
【０１３９】
本発明の実施例９のＮＨＥ−１阻害剤、及び基準物質として、公知のＮＨＥ−１阻害剤である、下記式：
【化２２】
2008519783.tif 000025
のカリポリドを、水性、微酸性媒体（水、ｐＨ４，１Ｍ塩酸で調節）に溶解した。このようにして調製された水性製剤の濃度は、溶液１ｇ当たり各物質約１.５ｍｇであった。こ
の製剤１０ｍｌを、単一ボーラスとして、絶食した雄性ビーグル犬の頚静脈にカテーテルによって投与した（投与量：イヌの体重１ｋｇ当たり各物質約１ｍｇを投与した）。血液試料を、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間及び２４時間後に第２カテーテルによって採取し、ヘパリン処理した血漿を適切な血漿チューブ中で、１０００
×Ｇにて遠心分離して調製した。
【０１４０】
血漿試料を調製し、ＨＰＬＣ分離後、ＭＳ／ＭＳによって定量した。この方法の高度な特異性により、複数の試料を同時に測定することができた。曝露は、濃度−時間プロット（図１参照）からWinNonlinコンピュータープログラムを使って計算することができ、公知のＮＨＥ−１基準物質の曝露と比較した。種々の物質を、同じ動物で、同じ時間測定したので、結果は化合物の正確な比較であって、分布容積の順位付けが可能であった。
【表２】
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【０１４１】
本発明の化合物は、基準物質カリポリドよりも、はっきりと大きな暴露を示すことが、図１の濃度−時間プロットから極めて明らかである。
【０１４２】
図面における、説明文及び記号は以下の通りである。
図１：各々の場合において、実施例９の化合物及びカリポリドのおよそ１ｍｇ／ｋｇを投与後、イヌの血漿における濃度−時間プロット。
ｙ軸：血漿中の測定された化合物の濃度、μg／ｍｌ。
ｘ軸：時間（ｈ）。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】各々の場合において、実施例９の化合物及びカリポリドのおよそ１ｍｇ／ｋｇを投与後、イヌの血漿における濃度−時間プロット。
【図１】
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【国際調査報告】
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