(57)【要約】  イオジキサノールの粗生成物の精製プロセスを１−メトキシ−２−プロパノールを含む溶媒中で実施することによるイオジキサノールの製造方法。粗生成物は、５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（「化合物Ａ」）の二量化によって水溶液中で得ることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオジキサノールを含む粗生成物の精製プロセスを１−メトキシ−２−プロパノールを含む溶媒中で実施することによるイオジキサノールの製造方法。
【請求項２】
前記粗生成物が、約７５〜９０重量％のイオジキサノール、３〜１０重量％のイオヘキソール、３〜７重量％の化合物Ａ（５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド）及びその他の微量の不純物を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記精製プロセスが結晶化プロセスである、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記粗生成物が水溶液中にある、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記結晶化プロセスが単一の結晶化段階を含む、請求項３又は請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記結晶化プロセスの総時間が１〜４日、好ましくは約２日である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記結晶化プロセスが、７０℃超、好ましくは１００〜１１０℃、さらに好ましくは１０２〜１０５℃の温度で実施される、請求項３乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
１−メトキシ−２−プロパノール／水の比が、水１ｇ当たり約１〜２０ｇの１−メトキシ−２−プロパノールの範囲にある、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
１−メトキシ−２−プロパノール／水の比が、水１ｇ当たり約１〜１０ｇの１−メトキシ−２−プロパノールの範囲にある、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
１−メトキシ−２−プロパノール／水の比が、水１ｇ当たり約１〜５ｇの１−メトキシ−２−プロパノールの範囲にある、請求項８又は請求項９記載の方法。
【請求項１１】
１−メトキシ−２−プロパノール／水の比が、水１ｇ当たり約１．５〜３ｇの１−メトキシ−２−プロパノールの範囲にある、請求項８乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
１−メトキシ−２−プロパノール／粗生成物の比が、粗生成物１ｇ当たり約０．２〜４ｇの１−メトキシ−２−プロパノールの範囲にある、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
１−メトキシ−２−プロパノール／粗生成物の比が、粗生成物１ｇ当たり約０．３〜２ｇの１−メトキシ−２−プロパノールの範囲にある、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が１−メトキシ−２−プロパノールと水と共溶媒とを含み、共溶媒がＣ１〜Ｃ４アルカノールを含む、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記共溶媒がメタノール及び／又はイソプロパノールを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
沈殿したイオジキサノールを濾過し、アルカノール、好ましくはメタノールで洗浄することをさらに含む、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオジキサノール（１，３−ビス（アセトアミド）−Ｎ，Ｎ′−ビス［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェニル］−２−ヒドロキシプロパン）の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオジキサノールは、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（登録商標）という商標で市販されている非イオン性Ｘ線造影剤の化学製剤原料の一般名である。Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（登録商標）は、Ｘ線診断に最も使われている薬剤の一つであり、大量に生産されている。
【０００３】
こうした非イオン性Ｘ線造影剤の製造には、化学製剤原料の生産（一次生産といわれる。）と、医薬品への製剤化（二次生産といわれる。）を要する。イオジキサノールの一次生産では、多段化学合成及び十分な精製プロセスが必要とされる。市販製剤では、一次生産が効率的かつ経済的で、しかも例えば米国薬局方に記載の規格を満たす製剤原料を与えることが重要である。
【０００４】
イオジキサノールの製造法は幾つか知られている。それらはすべて多段化学合成プロセスであり、最終的な製剤コストは、主にそうしたプロセスによって左右される。そこで、経済面及び環境面からも、こうしたプロセスを最適化することが重要である。
【０００５】
イオジキサノールの製造については３通りの主要な化学合成法が知られており、これらはすべて５−ニトロイソフタル酸を出発原料とする。第一に、欧州特許出願公開第１０８６３８号（その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。）に記載の方法では、最終中間体５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−イソフタルアミド（以下「化合物Ａ」という。）を、エピクロロヒドリンのような二量化剤と反応させて製剤原料を得る。スキーム１参照。
【０００６】
【化１】
2008509214.tif 000002
この方法の全体的収率は比較的低く、最終生成物イオジキサノールの精製は費用と時間がかかる。欧州特許出願公開第１０８６３８号に記載の精製法では、分取液体クロマトグラフィーによる精製を要する。分取液体クロマトグラフィーの使用は、特に高いコストを伴うため工業プロセスでは重大な短所となる。
【０００７】
代替製造法を見出すために試みが幾つか行われている。化学合成の収率を増大する試みが、Ｐｒｉｅｂｅ  ｅｔ．ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｒａｄｉｏｌ．  ３６（１９９５），  Ｓｕｐｐｌ．  ３９９，  ２１−３１に記載されている。この文献には、スキーム１のプロセスの問題のある最終段階を回避する別の経路が記載されている。しかし、この経路は５−ニトロイソフタル酸から８つの反応段階を要するもので、望ましいものではなく、その一つの段階では、極めて腐食性の高い塩化チオニルによる塩素化を伴う。また、一連の反応の非常に初期段階でヨウ素原子の導入が行われるが、このことは、ヨウ素がこのプロセスで最も高価な試薬であるので不利である。この経路の収率及び最終精製法については記載されていない。
【０００８】
イオジキサノールの第三の合成経路では、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の合成（国際公開第９６／３７４５８号）と、その二塩化物の合成（国際公開第９６／３７４５９号）と、次いで化合物Ａへの変換（米国特許第５７０５６９２号）及び最後にスキーム１のプロセスによる二量化を要する。従って、この方法は、第一の方法と同じ短所を有するだけでなく、望ましくない酸塩素化段階を用いる。
【０００９】
欧州特許出願公開第１０８６３６号に記載の液体クロマトグラフィー法のいらない代替精製法を見出すための試みが幾つかなされている。
【００１０】
国際公開第９９／１８０５４号にはイオジキサノールの結晶化プロセスが記載されており、結晶化は高い熱エネルギー、具体的には高圧下、溶液の大気圧での沸点を超える温度で行われる。この刊行物の第３頁には適当な溶媒が多数列挙されている。
【００１１】
国際公開第００／４７５４９号にはイオジキサノールの製造法が記載されており、未反応の化合物Ａを反応混合物から沈殿させて後のバッチで再使用するために回収する。これによってプロセスの全体的収率が向上し、反応混合物からの未反応の化合物Ａの除去によって高価な分取液体クロマトグラフィー精製を従来の結晶化プロセスで置き換えることができるようになる。
【００１２】
イオジキサノールを、メタノールと２−プロパノールの混合物（国際公開第９９／１８０５４号）から少量の残留水と共に還流下で結晶化すると、結晶化は遅く、精製効果が限定される。望ましい純度を達成するため、化学合成法で生成した粗製イオジキサノールを２度結晶化させる。この方法は時間がかかり、１回目の結晶化に約３日、２回目の結晶化に約２日がかかる。
【００１３】
別の非イオン性Ｘ線造影剤Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ（登録商標）の製剤原料であるイオヘキソールの精製法も様々な文献に記載されている。イオヘキソール（５−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アセトアミド）−Ｎ，Ｎ′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミド）は化合物Ａからカルボキサミド基のＮ−アルキル化によって良好な収率で合成される。イオヘキソールは１回以上の結晶化で精製される。１−メトキシ−２−プロパノール又は１−メトキシ−２−プロパノールと水及び／又はイソプロパノールとの混合物からの結晶化によるイオヘキソールの精製法が国際公開第０２／０８３６２３号から公知である。
【特許文献１】欧州特許出願公開第１０８６３８号明細書
【特許文献２】国際公開第９６／３７４５８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９６／３７４５９号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５７０５６９２号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第１０８６３６号明細書
【特許文献６】国際公開第９９／１８０５４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００／４７５４９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／０８３６２３号パンフレット
【非特許文献１】Ｐｒｉｅｂｅ  ｅｔ．ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｒａｄｉｏｌ．  ３６（１９９５），  Ｓｕｐｐｌ．  ３９９，  ２１−３１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
そこで、スキーム１に示す化合物ＡのＮ−アルキル化（以下、「二量化」という。）で得られる粗製イオジキサノールを最大２回、好ましくは１回の結晶化段階で十分純粋な形態で得ることができる精製法を見いだすことが望まれている。総結晶化時間は短縮化すべきであり、４日以内とすべきである。さらに、プロセスに要するエネルギー投入量及び溶媒量の低減によって精製プロセスの経済性を改善すること並びに単位反応器体積当たりの生産量を高めることも望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
今回、１−メトキシ−２−プロパノールを含む溶媒を粗製イオジキサノールの精製プロセスに用いることによって、上述の望ましい改良点の１以上を満足できるという予想外の知見が得られた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
一実施形態では、本発明は、イオジキサノールを含む粗生成物の精製プロセスを１−メトキシ−２−プロパノールを含む溶媒中で実施することによるイオジキサノールの製造方法を提供する。精製プロセスは好ましくは結晶化プロセスである。
【００１７】
本発明のその他の実施形態は、特許請求の範囲に記載されている。
【００１８】
粗生成物は、従来技術で公知の方法、例えば上記スキーム１に示す二量化プロセスによって得られる。二量化段階自体は、欧州特許出願公開第１０８６３８号及び国際公開第９８／２３２９６号に記載の通り、例えばエピクロロヒドリン、１，３−ジクロロ−２−ヒドロキシプロパン又は１，３−ジブロモ−２−ヒドロキシプロパンを二量化剤として用いて実施し得る。反応は一般にＣ１〜６アルコールのような非水性溶媒、好ましくは２−メトキシエタノール及び／又はメタノール中で実施され、概して化合物Ａの４０〜６０％がイオジキサノールに変換される。純粋又は水と１種以上のアルコール（例えばＣ１〜６アルカノール）との混液中或いは１−メトキシ−２−プロパノールを含む溶媒中での二量化も可能である。
【００１９】
精製段階に先立って、粗生成物を好ましくは脱塩して化学合成時に生成した塩を除去し、好ましくは残留出発材料（化合物Ａ）の量も低減させる。化学合成に使用した有機溶媒も、必要に応じて精製プロセスを実質的に妨害しない量に減少させるべきである。
【００２０】
二量化及び後段の仕上処理段階で得られる粗生成物は、痕跡量の有機溶媒を含んだ水溶液中にある。粗生成物は、約７５〜９０重量％のイオジキサノール、３〜１０重量％のイオヘキソール、３〜７重量％の化合物Ａ及びその他の微量の不純物を含む。この粗生成物は、１−メトキシ−２−プロパノールを含む溶媒からの精製（好ましくは結晶化による）の出発材料である。仕上処理法は常用されており、従来技術で公知のものである。
【００２１】
精製プロセスでは、水溶液中のイオジキサノール含有粗生成物を、必要に応じて所望の水分量に調整する。水の除去は蒸留又は１−メトキシ−２−プロパノールを添加した共沸蒸留でも実施し得る。水分量を所望の濃度に調整した後、計算量の１−メトキシ−２−プロパノールを添加し、好ましくは混合物にイオジキサノール種晶を入れる。水分量及び１−メトキシ−２−プロパノールの量は、イオジキサノールに関する望ましい初期過飽和度に応じて決まる。１−メトキシ−２−プロパノール／水の比は、水１ｇ当たり約１〜２０ｇの１−メトキシ−２−プロパノールの範囲とすべきであり、好ましくは水１ｇ当たり１〜１０ｇの１−メトキシ−２−プロパノール、さらに好ましくは水１ｇ当たり１〜５ｇの１−メトキシ−２−プロパノール、さらに一段と好ましくは水１ｇ当たり１．５〜３ｇの１−メトキシ−２−プロパノールである。さらに、１−メトキシ−２−プロパノール／粗生成物の比は、粗生成物１ｇ当たり約０．２〜４ｇの１−メトキシ−２−プロパノールの範囲とすべきであり、好ましくは粗生成物１ｇ当たり０．３〜２ｇの１−メトキシ−２−プロパノールである。
【００２２】
初期結晶化の期間、好ましくは０〜２０時間、さらに好ましくは０〜１２時間の後に、追加量の１−メトキシ−２−プロパノールを段階的又は連続的に通常は添加速度を増加させながら添加する。水分量が所望の最終濃度を超える場合、共沸蒸留によって（好ましくは蒸留塔を用いて）低下させる。共沸蒸留は適当な条件下で実施され、その間にイオジキサノールが母液から沈殿する。共沸蒸留は、水分量が０．２５〜０．０５ｇ／ｇ粗生成物、好ましくは０．２０〜０．１０ｇ／ｇ粗生成物の範囲になるまで続ける。所望の水分量に達し、最終的な量の１−メトキシ−２−プロパノールを添加し終わったら、懸濁液を所定期間、好ましくは２〜２０時間、さらに好ましくは２〜１０時間撹拌して結晶化を完了する。１−メトキシ−２−プロパノールの総量は、粗生成物１ｇ当たり約０．８〜４ｇの１−メトキシ−２−プロパノール、好ましくは粗生成物１ｇ当たり１．０〜２ｇの１−メトキシ−２−プロパノールである。沈殿、好ましくは結晶生成物の形態の沈殿を回収し、濾過し、好ましくはアルカノール（メタノールなど）で洗浄する。一般に、基準を満足する純度のイオジキサノールを得るのに１回の精製段階で十分である。精製プロセス全体は１〜４日、好ましくは１〜３日を要し、通常は約２日で十分である。
【００２３】
精製プロセス、特に結晶化による精製に１−メトキシ−２−プロパノールを含む溶媒を使用すると、メタノール／イソプロパノールのような従来技術で公知の溶媒を用いる場合に比べ、結晶化プロセスの開始時の粗生成物中の許容水分量を高くすることができる。水中の高濃度イオジキサノールは、取扱いが困難な高粘度溶液である。１−メトキシ−２−プロパノールを含む溶媒を使用すると初期水分量を高くすることができるので、高粘度溶液の取扱いの問題はほとんどなくなるとともに、時間も節約され、エネルギー消費が低減する。結晶化の際に水分を除去できることからも、初期水分量が高くて実施できる。
【００２４】
上述の従来技術の結晶化プロセスは約７０℃の温度で実施される。温度を高めると、結晶化プロセスの反応速度が高まる。１−メトキシ−２−プロパノールを含む溶媒を結晶化プロセスに用いると、周囲圧力で７０℃を超える温度で実施できる。最適操作温度は溶液の水分量によって左右される。上記で規定した水分量では、１００〜１１０℃、さらに具体的には１０２〜１０５℃の温度域で実施可能である。周囲圧力で１−メトキシ−２−プロパノールの沸点である１１９℃までの温度が可能である。圧力を高めることによってさらに温度を高くすることもできる。結晶化温度を最適化する際には、高温ではイオジキサノール又はその前駆体（化合物Ａ）の分解又は副生成物（イオヘキソール）が生じかねないことを考慮に入れなければならない。
【００２５】
１−メトキシ−２−プロパノールを含む溶媒の使用によって、イオジキサノール結晶が予想よりも高純度で得られることも判明した。上記で説明した通り、精製プロセスは、溶媒から好ましくは結晶として沈殿したイオジキサノールを濾過し、最後にメタノールのようなアルカノールで結晶を洗浄することによって終了する。イオジキサノール生成物の回収、濾過及び洗浄を伴う段階の効率は、結晶の大きさと形状に依存する。驚くべきことには、本発明の方法で得られる結晶は濾過及び洗浄が容易で速いことが判明した。
【００２６】
精製段階で使用する溶媒系は、１−メトキシ−２−プロパノールに加えて水を含む。適宜、追加の共溶媒、例えばメタノール及び／又はイソプロパノールのようなＣ１〜Ｃ４アルカノールを使用してもよい。
【００２７】
その他の実施形態では、本発明は、本発明の方法で得られる米国薬局方の規格を満たす純度のイオジキサノールを提供する。
【実施例】
【００２８】
以下の非限定的な実施例で本発明を例示する。％は、特記しない限り重量％を意味する。
【００２９】
実施例１
１３０ｍｌの水中に８３．５％のイオジキサノールを含有する粗生成物２２０ｇの溶液に、１−メトキシ−２−プロパノール６６０ｍｌを添加し、１０３〜１０５℃の温度で還流した。粗生成物は６．４％の化合物Ａ、７．９％のイオヘキソール及び約２％の他の不純物を含んでいた。イオジキサノール種晶を添加し、溶液を４０時間還流下においた。単蒸留塔を用いた共沸蒸留で水を除去した。共沸蒸留液から水を少しずつ２日間除去した。２１０ｍｌの蒸留液中の全体で８７ｇの水を留去した。還流下で８時間の最終平衡化後に、結晶を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥した。純度９８．６％の乾燥結晶１５６ｇが単離されたが、これは粗生成物からの収率７１％及びイオジキサノール回収率８５％に当たる。
【００３０】
実施例２
８４．５％のイオジキサノール、５．４％の化合物Ａ、７．５％のイオヘキソール及び約３％の他の不純物を含む乾燥粗生成物３００ｇを、５５ｇの水及び１６５ｍｌの１−メトキシ−２−プロパノールに１００℃で溶解した。透明溶液に２．４ｇのイオジキサノール種晶を添加し、結晶化段階全体を通して混合物を還流下で撹拌した。最初の１０．５時間の平衡化後に、追加の３３１ｍｌの１−メトキシ−２−プロパノールを結晶化混合物に、終点に向かって流量が増す漸増的流量勾配に従って２４．５時間連続的に添加した。さらに５時間経過した後、母液中の残留濃度がほぼ一定に達し、結晶化を終えた。結晶を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥した。純度９９．０％のイオジキサノールの結晶２１４ｇが得られたが、これは粗生成物からの収率７１％及びイオジキサノール回収率８４％に当たる。
【００３１】
実施例３
４３ｋｇの粗生成物を含む水溶液１０８ｋｇを、溶媒の蒸発によって濃縮した。粗生成物は８３．８％のイオジキサノール、５．５％の化合物Ａ、８．２％のイオヘキソール及び約３％の他の不純物を含んでいた。粗生成物１ｋｇ当たり１．７Ｌの１−メトキシ−２−プロパノールを濃縮物に添加した。水分量を粗生成物１ｋｇ当たり水０．３５Ｌに調整した。次いで、溶液を還流し、３５０ｇのイオジキサノール種晶を入れ、１８時間撹拌した。さらに７４．５Ｌの１−メトキシ−２−プロパノールを４回に分けて３１時間で添加した。その際、１回分の量は終点に向かって増加させた。還流下でさらに約１７時間撹拌した後、結晶を濾別し、メタノールで洗浄した。生成物の純度は９８．８％であった。算出された収率は粗生成物の７４％、イオジキサノール回収率８７％であった。
【００３２】
実施例４
８４．５％のイオジキサノール、５．４％の化合物Ａ、７．５％のイオヘキソール及び約３％の他の不純物を含む乾燥粗生成物３００ｇを、５４ｇの水５４ｇ及び１００ｍｌの１−メトキシ−２−プロパノールに８５℃で溶解した。次いで、溶液を還流し、２．４ｇのイオジキサノール種晶を入れ、８時間撹拌した。さらに３５０ｍｌの１−メトキシ−２−プロパノールを４回に分けて３０時間で添加した。その際、１回分の量は終点に向かって増加させた。還流下でさらに約１０時間撹拌した後、結晶を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥した。純度９８．９％のイオジキサノールの結晶２２７ｇが得られたが、これは粗生成物からの収率７５％及びイオジキサノール回収率８８％に当たる。
【国際調査報告】
2008509214.tif 000003
2008509214.tif 000004