(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）【化１】2008500981.tif 000045〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは明細書に定義のとおりである〕の化合物、それらの製造法、ＰＥＴリガンドとしての診断における医薬としてのそれらの使用、ならびにかかる化合物を含む医薬または診断用組成物に関する。
2008500981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008500981.tif 000031
〔式中、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキル、置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して置換もしくは非置換アルキルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は隣接する窒素と一体となり置換もしくは非置換ヘテロ環式環を形成し、そして
ｎは１または２である〕
の化合物。
【請求項２】
式中、Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ２が、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、非置換、ハロおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−置換フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルまたは（１−もしくは２−）ナフチル（各フェニルまたはナフチルは好ましくは置換フェニルが残りの分子と結合している結合のｐ位に存在する）から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基によって置換されている、ならびに非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ハロおよびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ハロ、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル；ニトロ；アミノ；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、スルファモイル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニルもしくはナフチル環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）；ならびに不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、Ｏ、Ｎ（もしくはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するかもしくはベンゾにアニール化した、そしてハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択された３個までの分子によって置換されている、５〜７個の環原子を有する置換もしくは非置換ヘテロシクリル、例えばピロリジニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニルおよびベンゾチアゾリルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基によって置換されているフェニル；
式Ｉの中心ピロリジノン環と結合しているものとは異なる環炭素原子で、非置換または置換されたフェニルＲ２で記載したものから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されたフェニル、とりわけフェニルまたはフルオロ−、クロロ−もしくはブロモフェニルのようなハロ−置換フェニルによって置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル；
不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、そしてＯ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳそれ自体から選択した１〜３個のヘテロ原子を有するか、もしくはベンゾにアニール化した、５〜７個の環原子を有する置換または非置換ヘテロシクリル、例えばピロリジニル、イミダゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびベンゾチアゾリルから選択される置換または非置換基、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるかまたは、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換であるかもしくは３個までのハロ置換基によりフェニル環で置換されたフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、シアノ；ニトロ；フェニル環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）；置換もしくは非置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキル（置換基はクロロのようなハロ、およびメトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシから独立して選択される３個までの置換基である）；不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、Ｏ、Ｎ（もしくはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するかもしくはベンゾにアニール化した、そして非置換であるかもしくはハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択された３個までの基によって置換されている、５〜７個の環原子を有する置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される３個までの置換基で、それぞれの場合、置換されているかもしくは非置換フェニルまたは置換されているかもしくは非置換ナフチルから独立して選択される３個までの基によって置換されている；
置換もしくは非置換フェニルまたはナフチルによって置換されている置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルキル、ここで、１個以上、とりわけ３個までである置換基は好ましくはハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、例えばＮ，Ｎ−ジ（エチル）−カルバモイル、スルファモイル、フェニルから；アリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）から；ならびにピリジニル、チアゾリル、インドリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよびベンゾチアゾリル、例えば２−ベンゾチアゾリルから選択される置換または非置換ヘテロシクリルから独立して選択される；
非置換であるかもしくは３個までのハロ置換基で置換されたフェニルによって末端が置換されており、そして水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルを１位に担持している、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルケニル、とりわけビニル；ここで式Ｉの末端置換基および中心ピロリジノン環についての二重結合は、シス、トランス−、もしくは好ましくはトランス−、もしくは最も好ましくはシス−立体配置である；あるいは
好ましくは、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、フェニル、およびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から独立して選択される）から選択されるか；あるいは不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、Ｏ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しているかもしくはベンゾにアニール化した、そして非置換であるかもしくはハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される３個までの基により置換されている、５〜７個の環原子を有する置換もしくは非置換ヘテロシクリル、とりわけピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル、チアゾリル、インドリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、およびベンゾチアゾリルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されたフェニルもしくはナフチルによって（とりわけ末端で）置換された、置換または非置換Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、とりわけエチニルであり；
Ｒ３およびＲ４がＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはエチルであるか、または結合している窒素と一体となり、結合している窒素を含めて３〜１０個の環原子で環を、より好ましくはＮ−ピペリジニル（極めて好ましい）、Ｎ−ピロリジニルもしくはＮ−アゼパニル環を形成し；そして
ｎが２または好ましくは１である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニルまたは（１−もしくは２−）ナフチル（各フェニルまたはナフチルは好ましくは置換フェニルが残りの分子と結合している結合のｐ位に存在する）から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基によって置換されている、ならびに非置換であるかまたはハロ、アリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）；ピロリジニルおよびチオフェニルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基によって、好ましくはそれが置換基として結合しているフェニルの４位で置換されているフェニル；
式Ｉの中心ピロリジノン環と結合しているものとは異なる環炭素原子で、とりわけ２位で、フェニルもしくはハロ−置換フェニルによって置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロペンチル、シクロヘキシルまたは好ましくはシクロプロピル；
各々が非置換であるかまたは、置換基が存在するとき、それぞれの場合でフェニルまたはナフチルがＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シアノ、ニトロ、フェニル環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）、チオフェニル、ハロ−チオフェニルおよびキノリニルからなる群から選択される３個までの置換基を有する置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ナフチルから独立して選択される、３個までの基によって置換されているイミダゾリル、チオフェニルまたはチアゾリル；
３個までのハロ置換基を有する置換もしくは非置換フェニルによって末端で置換されており、そして水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルを１位で担持している置換または非置換ビニル；ここで、ここで式Ｉの末端置換基および中心ピロリジノン環についての二重結合は、シス、トランス−、もしくは好ましくはトランス−、もしくは最も好ましくはシス−立体配置である；あるいは
好ましくは、独立してハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シアノ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、およびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から独立して選択される）から選択されるか；あるいは不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、Ｏ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しているかもしくはベンゾにアニール化した、そして非置換であるかもしくはハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される３個までの基により置換されている、５〜７個の環原子を有する置換もしくは非置換ヘテロシクリル、とりわけピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル、チアゾリル、インドリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾチアゾリルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されたフェニルによって置換された、置換または非置換エチニルであり；
Ｒ３およびＲ４が結合している窒素と一体となり、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニルまたはＮ−アゼパニル環を形成し；そして
ｎが１である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ２が、非置換であるかまたはハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−ａｌｋＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、フェニルから；アリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から独立して選択される）から；およびピリジニル、チアゾリル、インドリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルおよび２−ベンゾチアゾリルのようなベンゾチアゾリルから選択される置換もしくは非置換ヘテロシクリルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されたフェニルまたはナフチルによって置換された、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が結合している窒素と一体となり、結合している窒素を含めて４〜８個の環原子で環を、より好ましくはＮ−ピペリジニル（極めて好ましい）、Ｎ−ピロリジニルもしくはＮ−アゼパニル環を形成し；そして
ｎが１である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
異性体の混合物または単独の異性体の形態である、下記表
【表１】
2008500981.tif 000032
に示す式（Ｄ）
【化２】
2008500981.tif 000033
の化合物の群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
シス−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−５−ｍ−トリルエチニル−ピロリジン−２−オン；
シス−１−メチル−５−フェニルエチニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
シス−５−（２−クロロ−フェニルエチニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
シス−Ｎ−［２−（１−メチル−５−オキソ−４−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−アセトアミド；
シス−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
シス−５−ベンゾフラニル−５−イルエチニル−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
（＋）−シス−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−５−ｍ−トリルエチニル−ピロリジン−２−オン；
（＋）−シス−１−メチル−５−フェニルエチニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
（＋）−シス−５−（２−クロロ−フェニルエチニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
（＋）−シス−Ｎ−［２−（１−メチル−５−オキソ−４−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−アセトアミド；
（＋）−シス−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
（＋）−シス−５−ベンゾフラニル−５−イルエチニル−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
異性体の混合物または単独の異性体の形態である下記表
【表２】
2008500981.tif 000034
に示す式（Ｅ−１）
【化３】
2008500981.tif 000035
の化合物、および下記表
【表３】
2008500981.tif 000036
に示す式（Ｅ−２）
【化４】
2008500981.tif 000037
の化合物の群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
異性体の混合物または単独の異性体の形態であるの下記表
【表４】
2008500981.tif 000038
に示す式（Ｆ）
【化５】
2008500981.tif 000039
の化合物の群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトを含む哺乳類の診断または治療に使用するための、とりわけアルファ−７−アゴニストとして使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
アルファ−７受容体活性化が介在するかもしくは関与する、またはアルファ−７受容体活性がその処置に含まれる、疾患もしくは状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
請求項１に定義の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩の製造法であって、
（ａ）ｎが１であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１の式Ｉの化合物についての定義の意味を有する、式Ｉの化合物の製造のために、塩形成基が存在する式ＩＩ
【化６】
2008500981.tif 000040
〔式中、Ｒ１およびＲ２が請求項１の式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
のメチレン化合物またはその塩を、式ＩＩＩ
【化７】
2008500981.tif 000041
〔式中、Ｒ３およびＲ４が式Ｉの化合物について請求項１に示したとおりである〕
のイミノ化合物またはその塩と反応させて；対応する式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を得るか；
あるいは
（ｂ）ｎが２であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１の式Ｉの化合物についての定義の意味を有する、式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＶ
【化８】
2008500981.tif 000042
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が式Ｉの化合物について上記の意味を有する〕
のアミノ化合物またはその塩を、
（ｉ）置換もしくは非置換ヘテロ環式環ＮＲ３Ｒ４を形成させるために、式Ｖ
【化９】
2008500981.tif 000043
〔式中、Ｘは脱離基であり、そしてＫは式ＩＶのアミノ基とヘテロ環式環ＮＲ３Ｒ４を形成する置換もしくは非置換の基である〕
の化合物と反応させるか、または
（ｉｉ）置換もしくは非置換アルキルＲ３およびＲ４を導入するために、式ＶＩ
【化１０】
2008500981.tif 000044
〔式中、Ｒ３，４は置換もしくは非置換アルキルであり、Ｘは脱離基である〕
の化合物と反応させ、
対応する式Ｉの化合物を得て；
そして所望により、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物へと変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物もしくは異なる塩へと変換し、および／または得られた式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離する、
方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の塩。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＰＥＴリガンドとして使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の概要
本発明は新規な３，５−２置換ピロリジン−２−オン化合物、それらの製造法、それらの医薬としての使用、診断におけるそれらの使用、ＰＥＴリガンドとしてのそれらの使用、またはかかる化合物を含む診断用組成物、ならびにそれらの化合物の他の側面、それらの製造および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
アルファ−７ニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニストは、統合失調症、躁病、うつ病および不安症のような精神障害の処置、ならびに老年性認知症、アルツハイマー病および他の知能障害、例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症ならびに下記の他のもののような神経変性障害の処置に有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明によって解決されるべき課題は、有利な薬剤学的性質を有する新規なアルファ−７−ニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニスト（α７ニコチン酸アセチルコリン受容体アゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト）を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の一般的な説明
α７−ｎＡＣｈＲ結合化合物の新規クラスは３，５−２置換ピロリジン−２−オン化合物および／またはその１個以上の塩に基づくことが見出されていた。
【０００５】
これらの化合物の有利な性質として、とりわけα７−ｎＡＣｈＲアゴニストとしての良好な活性と他の受容体、例えばヒト筋肉、ニコチン酸作動性受容体、α３β４ニコチン酸作動性受容体、および／またはとりわけα４β２ニコチン酸作動性受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとしての十分低い活性との組合せが挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明はとりわけ、式Ｉ
【化１】
2008500981.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルキル、置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して置換もしくは非置換アルキルであるか、または
ＮＲ３Ｒ４は置換もしくは非置換ヘテロ環式環であり、そして
ｎは１または２である〕
の（３，５−２置換ピロリジン−２−オン）化合物および／またはその（好ましくは薬学的に許容される）塩に関する。
【０００７】
異なる指示がない限り、本明細書で使用する一般的な用語および名称は、好ましくは下記の意味を有する（個々の場合において、別々にまたは組合せで、本発明のより好ましい態様を定義するために、より具体的な定義がより一般的な用語に代えて使用され得る）：
“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”なる用語は、最大７個まで、とりわけ最大４個までの炭素原子を有する基と定義され、当該基は分枝鎖または直鎖状である。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたはｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチルである。
【０００８】
置換基が、例えばアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、炭素環式環およびヘテロ環式環から選択される“置換された”基において存在するとき、当該置換基は、化学的に可能である限り、有利にはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル（とりわけｎ−ヘキシル）；シクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル；フェニルまたは（１−もしくは２−）ナフチルから選択され、その各々が非置換であるかまたは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメトキシのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ならびにフルオロ、クロロまたはブロモのようなハロ；非置換、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−置換またはハロ置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジル、ジ（メトキシ）ベンジルもしくはクロロベンジル；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル；アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、エトキシもしくはｎ−ヘキソキシ；フェノキシ；アルカノイルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、例えばメチルチオ；ハロ；アミノ；Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、例えばジメチルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル；カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメシル；スルファモイル；
【０００９】
不飽和、部分飽和または飽和であり、Ｏ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するかもしくはベンゾにアニール化した、そして非置換であるかまたはクロロのようなハロおよびメチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される３個までの置換基により置換された、５〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、例えばピロリジン−１−イルのようなピロリジニル、チオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イルのようなチオフェニル、３−クロロ−チオフェン−２−イルのようなハロ−チオフェニル、２−チアゾリルのようなチアゾリル、２−メチル−チアゾール−４−イルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル−置換チアゾリル、ピリジン−２−もしくはピリジン−３−イルのようなピリジニル、インドール−４−イルのようなインドリル、Ｎ−メチル−５−インドリルのようなＣ１−Ｃ７−アルキルインドリル、キノリン−５−イルもしくはキノリン−８−イルのようなキノリニル、ベンゾフラン−２−イルもしくはベンゾフラン−５−イルのようなベンゾフラニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルのようなベンゾチオフェニル、２−ベンゾチアゾリルのようなベンゾチアゾリル、３，４−（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）フェニルのような２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソリル、３，４−（＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝）フェニルのような２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、３，４−（＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝）フェニルのような２，１，３−ベンゾチアジアゾリルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基で置換されており；そしてアリールの置換基の場合、２価リガンドはアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合しており（したがって、それが結合している原子と環を形成する）、当該２価リガンドは好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝（ベンゾ部分の３個の共役する二重結合の代わりに２個を有し、下記のそれぞれの場合、したがって一体となり２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを形成する）および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝（ベンゾ部分の３個の共役する二重結合の代わりに２個を有し、下記のそれぞれの場合、したがって一体となり２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを形成する）からなる群から選択される。本明細書において“置換”基が言及されているとき、本発明の第１の好ましい態様において、置換基は１個以上、とりわけ３個までのこれらの置換基から選択される。ヘテロシクリル基またはヘテロ環式環“不飽和”が記載されているとき、これは非累積二重結合の最大数が存在することを意味する意図である。
【００１０】
置換もしくは非置換アルキルＲ１またはＲ２は、好ましくは非置換であるかまたは、好ましくは（とりわけ末端炭素原子で）下記置換基、好ましくは非置換であるかもしくは、、好ましくは置換もしくは非置換アリール、とりわけ置換もしくは非置換フェニルまたは非置換もしくは置換ナフチルからなる群から独立して選択される、１個以上、好ましくは１個により置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、ここで、当該置換基は好ましくは、各々が非置換であるかまたはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ；ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシルメチル；アルカノイルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシ；ハロ、とりわけフルオロ、クロロもしくはブロモ；アミノ；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、例えばジメチルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル；カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメシル；スルファモイル；アリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）；
【００１１】
および置換もしくは非置換ヘテロシクリル、とりわけ不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、Ｏ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するかもしくはベンゾにアニール化した、そして非置換であるかまたはハロ、例えばクロロ、およびＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルから独立して選択される３個までの基により置換されている、５〜７個の環原子を有するヘテロシクリル、例えばチオフェニル、とりわけチオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イル、チアゾリル、例えば２−チアゾリル、ピリジニル、例えばピリジン−２−もしくはピリジン−３−イル、ベンゾフラニル、例えばベンゾフラン−２−イル、インドリル、例えばインドール−４−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、例えばＮ−メチル−５−インドリル、ベンゾチオフェニル、例えば５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、またはベンゾチアゾリル、例えば２−ベンゾチアゾリルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基で置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルもしくはヘキシル（とりわけｎ−ヘキシル）；フェニルまたは（１−もしくは２−）ナフチルから選択される。
【００１２】
置換または非置換アリールにおいて、アリールは好ましくは、６〜１４個の環炭素原子を有する一−、二−または三環式芳香族性炭化水素基、とりわけフェニル、ナフチルもしくはフルオレニルであり、その各々が非置換であるかまたは、好ましくは“置換”の項目で上記のもの（１価または２価結合している）から選択される１個以上、とりわけ１〜３個の置換基によって置換されている。Ｒ２として、置換もしくは非置換アリールは好ましくはナフチルまたはとりわけフェニルであり、その各々が非置換であるかまたはアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルもしくはヘキシル（とりわけｎ−ヘキシル）；シクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル；非置換、ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルもしくは２，４−ジメトキシベンジル；ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ニトロ；シアノ；
【００１３】
フェニルまたは（１−もしくは２−）ナフチルから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの基によって置換されており、当該フェニルまたはナフチルの各々は、好ましくは結合のｐ位に存在し、置換アリールが残りの分子と結合し、そして非置換であるかまたは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばメチルチオ、ニトロ、シアノ、ハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ、およびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシルメチル；アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、エトキシもしくはｎ−ヘキシルオキシ；ハロ−低級アルキルオキシ、例えばトリフルオロメトキシ；フェノキシ；アルカノイルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシ；ハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ；アミノ；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、例えばジメチルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル；カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル；スルファモイル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメシル；
【００１４】
アリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）；および非置換であるかまたは不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、Ｏ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するかもしくはベンゾにアニール化した、そして非置換であるかまたはハロ、例えばクロロ、およびＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルから独立して選択される３個までの基により置換されている、３〜１０個、とりわけ５〜７個の環原子を有するヘテロシクリル；例えばピロリジニル、例えばピロリジン−１−イル、チオフェニル、例えばチオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イル、ハロ−チオフェニル、例えば３−クロロ−チオフェン−２−イル、チアゾリル、例えば２−チアゾリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換チアゾリル、例えば２−メチル−チアゾール−４−イル、ピリジニル、例えばピリジン−２−もしくはピリジン−３−イル、ベンゾフラニル、例えばベンゾフラン−２−イルもしくはベンゾフラン−５−イル、インドリル、例えばインドール−４−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、例えばＮ−メチル−５−インドリル、キノリニル、例えばキノリン−５−イルもしくはキノリン−８−イル、ベンゾチオフェニル、例えば５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾチアゾリル、例えば２−ベンゾチアゾリル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌｙｌ、例えば３，４−（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）フェニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、例えば３，４−（＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝）フェニル、または２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、例えば３，４−（＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝）フェニルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基によって置換されている。
【００１５】
置換または非置換シクロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、またはとりわけシクロプロピルであり、置換基が存在するとき（これが好ましい場合である）、好ましくは上記定義の置換または非置換アリールから、とりわけ非置換であるかまたは、１個以上、とりわけ３個までのハロ置換基、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモによって置換されているフェニルから選択されるものである。
【００１６】
置換または非置換ヘテロシクリルにおいて、ヘテロシクリルは不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、Ｏ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するかもしくはベンゾにアニール化した、そして非置換であるかもしくは“置換基”の項目で上記のものから独立して選択される３個までの基で置換されている、３〜８個の基、好ましくは５〜７個の基を有する環であり；置換または非置換ヘテロシクリルは、好ましくは非置換であるかまたは、ピロリジニル、例えばピロリジン−１−イル、イミダゾリル（極めて好ましい）、例えばイミダゾール−２−イル、チオフェニル（極めて好ましい）、例えばチオフェン−２−イル、チアゾリル（極めて好ましい）、例えば２−チアゾリル、ピリジニル、例えばピリジン−２−もしくはピリジン−３−イル、インドリル、例えばインドール−４−イル、キノリニル、例えばキノリン−５−イルもしくはキノリン−８−イル、ベンゾフラニル、例えばベンゾフラン−２−イルもしくはベンゾフラン−５−イル、ベンゾチオフェニル、例えば５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはベンゾチアゾリル、例えば２−ベンゾチアゾリルから選択される基で置換されており；ここで、置換もしくは非置換ヘテロシクリルはとりわけ；
【００１７】
（ａ）置換または非置換チオフェニル、例えばチオフェン−３−イルもしくはとりわけチオフェン−２−イル、ハロ−チオフェニル、例えば５−ブロモ−チオフェン−２−イル、Ｃ１−Ｃ７−  Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオフェニル、例えば５−メチル−チオフェン−２−イル、（置換もしくは非置換アリール）−チオフェニル、とりわけ４−もしくは５−（置換もしくは非置換フェニルまたはナフチル）−チオフェン−２−イル、ここで、フェニルまたはナフチル置換基は“置換基”の項目で上記定義のとおりであり、好ましくは、ハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノおよびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）、非置換もしくはハロにより置換されているチオフェニル、または上記定義のＣ１−Ｃ７−アルキル−置換ヘテロシクリル、とりわけチオフェニル、例えばチオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イル、クロロ−チオフェニル、例えば３−クロロ−チオフェン−２−イル、ピリジニル、例えばピリジン−３−イル、チアゾリル、例えばチアゾール−４−イル、Ｃ１−Ｃ７−チアゾリル、例えば２−メチル−チアゾール−４−イル、キノリニル、例えばキノリン−５−イルもしくはキノリン−８−イル、またはベンゾフラニル、例えばベンゾフラン−２−イルから独立して選択される１個以上、とりわけ２個までの置換基である；
【００１８】
（ｂ）置換もしくは非置換チアゾリル、とりわけ置換もしくは非置換チアゾール−５−イル、ここで、当該置換基は“置換基”の項目で上記定義のとおりであり、とりわけ、（ｉ）とりわけ（置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−チアゾール（とりわけ−５−）イル、よりとりわけ２−（置換もしくは非置換フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（とりわけベンジル）またはナフチル）−チアゾール−５−イルのような置換または非置換アリール、ここで、当該アリールまたはとりわけフェニルまたはナフチル置換基は、上記定義のとおりであり、好ましくはハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、およびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）から独立して選択される１個以上、とりわけ２個までの置換基である；（ｉｉ）上記定義のヘテロシクリル、とりわけチオフェニル、例えばチオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イル、クロロ−チオフェニル、例えば３−クロロ−チオフェン−２−イル、ピリジニル、例えばピリジン−３−イル、チアゾリル、例えばチアゾール−４−イル、Ｃ１−Ｃ７−チアゾリル、例えば２−メチル−チアゾール−４−イル、キノリニル、例えばキノリン−５−イルもしくはキノリン−８−イル、またはベンゾフラニル、例えばベンゾフラン−２−イル；および（ｉｉｉ）置換または非置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば置換もしくは非置換ベンジル、ここで、当該置換基は好ましくは上記のもの、とりわけ、ハロ、例えばクロロ、およびＣ１−Ｃ７．アルコキシ、例えばメトキシから独立して選択される１個以上、好ましくは３個まで、最も好ましくは１個の置換基である；ならびに
【００１９】
（ｃ）非置換であるかまたは１−窒素で置換された、非置換または（とりわけモノ−もしくはジ−）置換イミダゾリル、とりわけ４−もしくは５−置換イミダゾール−２−イル、ここで、４−もしくは５−置換基は好ましくは、非置換および置換アリール、とりわけフェニルから選択され、ここで、当該アリール、とりわけフェニルの置換基は好ましくは、ハロ、例えばクロロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、およびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から選択される）から選択され、そして１−窒素置換基が存在するとき、好ましくはアリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルから選択され、ここで、当該アリールまたはとりわけベンゼン環は非置換であるかまたは１個以上の置換基もしくは、とりわけ３個までの置換基、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシから選択されるによって置換されている
から選択される。
【００２０】
置換または非置換アルキルＲ２は、好ましくは上記の置換または非置換アルキルである。置換または非置換アリール、とりわけ置換または非置換フェニルもしくはナフチルによって末端が置換されているエチルが好ましく、ここで当該置換基は、好ましくは“置換基”の項目で上記のとおりの置換基から、とりわけハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、例えばＮ，Ｎ−ジ（エチル）−カルバモイル、スルファモイル、フェニルから；およびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）から；そして上記定義の置換または非置換ヘテロシクリル、とりわけピリジニル、例えばピリジン−２−イルもしくはピリジン−３−イル、チアゾリル、例えばチアゾール−２−イル、インドリル、例えばインドール−５−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、例えばＮ−メチル−５−インドリル、ベンゾフラニル、例えば５−ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、例えば５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、またはベンゾチアゾリル、例えば２−ベンゾチアゾリルから独立して選択される。
【００２１】
置換アルケニルＲ２は、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルケニル、とりわけビニルであり、置換または非置換アリール、とりわけ置換もしくは非置換フェニルによって末端で置換されて、ここで好ましくは当該アリールまたはフェニル置換基はハロ置換基、例えばクロロであり；３個までのハロ置換基、例えばクロロであり；そして１位に水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルを担持し（炭素は式Ｉの中心ピロリジノン環と結合している）；ここで、式Ｉの末端置換基および中心ピロリジノン環についての二重結合は、シス、トランス−または好ましくはトランス、もしくは最も好ましくはシス−立体配置である。
【００２２】
置換または非置換アルキニルＲ２は、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルキニル、とりわけエチニル（Ｈ−Ｃ＝Ｃ−）であり、これは非置換であるかまたは好ましくは置換もしくは非置換アリール、とりわけ置換もしくは非置換フェニルもしくはナフチルにより（とりわけ末端で）置換されており、ここで当該置換基は好ましくは、“置換基”の項目で上記の置換基から、とりわけハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、シアノ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、フェニル、およびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）により；または上記定義の置換もしくは非置換ヘテロシクリル、とりわけピリジニル、例えばピリジン−２−イルもしくはピリジン−３−イル、チアゾリル、例えばチアゾール−２−イル、インドリル、例えばインドール−５−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、例えばＮ−メチル−５−インドリル、ベンゾフラニル、例えば５−ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、例えば５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、またはベンゾチアゾリル、例えば２−ベンゾチアゾリルから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基である。
【００２３】
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して置換または非置換低級アルキルであり、メチル、ｎ−プロピルまたはとりわけエチルが好ましい。
【００２４】
置換または非置換ヘテロ環式環ＮＲ３Ｒ４は好ましくは、（結合している窒素を含み）３〜１０個の環原子、より好ましくは５〜７個の環原子を有する環であり、当該環は非置換であるかまたは“置換基”の項目で上記の１個以上の置換基、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、およびフェニルから選択される３個までの置換基によって置換されており；２個まで、好ましくは１個までの環原子はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり；そして当該環は飽和であるかまたは１個以上の二重結合を含み；そして好ましくは１，２，３，４−イソキノリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−（４−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジルまたは好ましくはＮ−ピロリジニル、Ｎ−アゼパニルもしくはとりわけＮ−ピペリジニルである。
【００２５】
記号ｎは１または２、好ましくは１を意味する。
【００２６】
不斉炭素原子が式Ｉの化合物およびその塩に存在するため、化合物は光学的に活性な形態で、単離された光学異性体として、または２個以上の光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物の形態で、またはジアステレオマーとして存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。さらに、置換基Ｒ２およびＲ３Ｒ４Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−のＥ−またはＺ−型（トランスまたはシス）がそれぞれ互いに可能であり、そしてＥ−またはＺ−型（シスまたはトランス）でもあり得るさらなる二重結合または少なくとも部分不飽和環も可能である、中心ピロリジノン環によって形成された平面のため、式Ｉの化合物はまた、それぞれのシスおよびトランス異性体の混合物として存在し得るか、または好ましくは各対応する結合または環のこれらの形態の１個のみとして存在し得る。好ましくは、化合物はピロリジノン環置換基に関してＺ（シス）−形態である。
【００２７】
式Ｉの化合物の塩は、とりわけ酸付加塩であり（塩基性基、例えばＲ３およびＲ４を担持する窒素が式Ｉの化合物に存在するとき、またはアミノが存在するとき）、塩基との塩（酸性基、例えばホスホノメチル基が式Ｉの化合物中に存在するとき）、または複数の塩形成基が存在するとき、混合塩または分子内塩でもあり得る。塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。酸付加塩は、例えば式Ｉの化合物からＲ３およびＲ４を担持している塩基性窒素基で形成され、例えば無機酸塩、例えばヒドロハロゲン酸塩、例えば塩酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩、または有機カルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩、もしくはＮ−置換スルファミン酸塩、例えば酢酸塩、メタンスルホン酸塩、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸塩（シクラミン酸を形成する）、または他の酸性有機化合物との塩、例えばアスコルビン酸塩である。式Ｉの化合物の酸性基、例えばカルボキシ基は、例えば好適な塩基とのその塩、例えば元素周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂの群の金属に由来する非毒性金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、または亜鉛塩もしくはアンモニウム塩、ならびにアンモニアもしくは有機アミンと、または４級アンモニウム化合物と形成した塩である。酸性基および塩基性基の両方を有する式Ｉの化合物はまた、分子内塩を形成することができる。製造、単離および／または精製のために、薬学的に許容されない塩、例えば過塩素酸塩またはピコリン酸塩を使用することもできる。
【００２８】
（とりわけ式Ｉの）化合物または化合物群が本明細書で記載されているとき、（他に明示的な記載がないときは）これは常に遊離化合物および／またはその塩を意味することを意図しており、塩形成基が存在するとき、かかる化合物または塩の溶媒和物、例えば水和物を含むことも意図する。
【００２９】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩（本明細書において本発明の化合物と称する）は、インビトロおよび動物で試験したとき、有用な薬理学的性質を示し、したがって医薬として有用である。
【００３０】
したがって、新規な３，５−２置換ピロリジン−２−オン化合物がｎＡＣｈＲのコリン作動性リガンドであることが見出されている。さらに、好ましい本発明の化合物は選択的α７−ｎＡＣｈＲ活性を示す。本発明の化合物は、とりわけアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは受容体のアロステリック調節剤であることが分かる。
【００３１】
それらの薬理学的性質のために、本発明の化合物はＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、炎症、疼痛および化学物質の乱用により引き起こされる禁断症状に関連した疾患；一般的な不安障害を含むＣＮＳ関連疾患または障害、認識障害、学習及び記憶欠損および障害、アルツハイマー病、ＡＤＨＤ、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ、プリオン神経変性障害、例えばクロイツフェルト−ヤコブ病およびクル病、ギレス・デ・ラ・トゥレット症候群、精神病、鬱病および抑うつ障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症における認知障害、強迫神経障害、パニック障害、摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、ＡＩＤＳ−認知症、老年性認知症、年齢に関連した軽度認識障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、てんかん、およびけいれん障害、外傷後ストレス障害、一過性無酸素症、偽認知症、月経前症候群、黄体後期症候群、慢性疲労症候群および時差ぼけのような様々な疾患または状態の処置に有用であると予期される。さらに、本発明の化合物は内分泌系障害、例えば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧および不整脈、ならびに狭心症、運動亢進症、早漏および勃起不全の処置に有用であり得る。さらに、本発明の化合物は炎症性障害（Wang et al., Nature 2003, 421,384）、炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および下痢を含む障害または状態の処置に有用であり得る。本発明の化合物はさらに、タバコ、ニコチン、オピオイド、ベンゾジアゼピンおよびアルコールのような中毒性物質の使用の停止によって引き起こされる禁断症状の処置に有用であり得る。また、本発明の化合物は、例えば偏頭痛によって引き起こされる疼痛、術後疼痛、幻肢疼痛、またはがんに関連した疼痛の処置に有用であり得る。疼痛には炎症性または神経因性疼痛、中心性疼痛、慢性頭痛、糖尿病性神経障害に、術後神経痛に、または末梢神経損傷に関連した疼痛が含まれ得る。最後に、処置され得る変性眼障害には、一般的な虚血性網膜症、前部虚血性視神経症、あらゆる形態の視神経炎、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、その乾燥形態（乾燥型ＡＭＤ）および湿潤形態（湿潤型ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜剥離、色素性網膜炎、スタルガルト病、ベスト卵黄様網膜変性、レーベル先天性黒内症および他の遺伝性網膜変性、病的近視、未熟児網膜症，およびレーベル遺伝性視神経症を含む、直接または間接的にレチン細胞の変性が含まれる眼疾患が含まれる。
【００３２】
他の局面において、本発明の化合物を、例えば様々な組織におけるニコチン酸受容体を同定および局所化するための診断薬および／またはＰＥＴリガンドとして使用する。
【００３３】
とりわけ、本発明の薬剤はα７  ニコチン酸アセチルコリン受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）アゴニストである。
【００３４】
機能的アッセイにおいて、本発明の薬剤は下記試験に示すように、α７  ｎＡＣｈＲに高い親和性を示す：
ａ）α７  ｎＡＣｈＲの親和性についての機能的アッセイを安定的にα７  ｎＡＣｈＲを発現しているラット下垂体細胞系で行う。簡潔に述べると、ｎＡＣｈＲ  α７を組み換え的に発現するＧＨ３細胞を７２時間播種した後、黒色９６ウェルプレートで実験を行い、３７℃で湿潤雰囲気下（５％ＣＯ２／９５％空気）でインキュベートした。実験開始日に培地を、プレートをフリックして除去し、蛍光カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ−４を含む１００μｌの成長培地と、２．５ｍＭのプロベニシド（Sigma）の存在下で交換した。細胞を３７℃にて、湿潤雰囲気下（５％ＣＯ２／９５％空気）で、１時間インキュベートした。プレートをフリックして過剰のＦｌｕｏ−４を除去し、Ｈｅｐｅｓ−緩衝化塩溶液（ｍＭで：ＮａＣｌを１３０、ＫＣｌを５．４、ＣａＣｌ２を２、ＭｇＳＯ４を０．８、ＮａＨ２ＰＯ４を０．９、グルコースを２５、Ｈｅｐｅｓを２０、ｐＨ７．４；ＨＢＳ）で２回洗浄し、必要に応じてアンタゴニストを含む１００μｌのＨＢＳを補充した。アンタゴニストの存在下におけるインキュベーションを３〜５分間続ける。次いで、プレートをイメージングプレートリーダーに付し、蛍光シグナルを記録した。このアッセイにおいて、本発明の化合物は約５〜約９のｐＥＣ５０値を示す。この試験において部分的および強力アゴニストが好ましい。
【００３５】
ｂ）本発明の化合物のヒト神経ｎＡＣｈＲ  α４β２に対するアンタゴニスト活性を評価するために、同様の機能的アッセイを、ヒトα４β２サブタイプを安定して発現するヒト上皮細胞系を使用して行う（Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235）。このアッセイにおいて、好ましい本発明の化合物はα７  ｎＡＣｈＲサブタイプに対する選択性を示す。
【００３６】
ｃ）本発明の化合物の“神経節サブタイプ”（α３β４）、ニコチン酸受容体の筋肉タイプ（α１β１γδ）、および５−ＨＴ３受容体に対するアンタゴニスト活性を評価するために、ａ）に記載したものと同様の機能的試験を、ヒト神経節サブタイプを安定して発現するヒト上皮細胞系、ニコチン酸受容体のヒト筋肉タイプを内因的に発現する細胞系、またはマウス５−ＨＴ３受容体を内因的に発現する細胞系で行う（Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235）。α３β４  ｎＡＣｈＲ、ニコチン酸受容体の筋肉タイプ、ならびに５−ＨＴ３受容体にほとんどまたは全く活性を示さない化合物がとりわけ好ましい。
【００３７】
感覚ゲート欠損（sensory gating deficit）（ＤＢＡ／２マウス）を示す、S. Leonard et al.による、Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996)に記載のマウスモデルにおいて、本発明の化合物は約１０〜約４０μＭの濃度で顕著な感覚ゲートを誘導する。
【００３８】
本発明の化合物はげっ歯類の注意力試験（Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35）、すなわち５枝連続応答時間試験（５−ＣＳＲＴＴ）において注意力の増加を示し得る。この試験において、ラットは５個の穴を有する壁を観察しなければならない。それらの１個に光が見えたとき、ラットは５秒以内に正しい穴に鼻をつきだして、反応しなければならない。フードペレットの報償を与えるために、えさ箱を反対側の壁に設置する。
【００３９】
本発明の化合物はまた、マウスおよびラットの社会性認知試験（Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59）において、学習／記憶の上昇効果を示し得る。
【００４０】
本発明の化合物は、したがって、様々な障害、とりわけ上記のものの、予防および処置（軽減及び予防を含む）に有用である。α７  ｎＡＣｈＲアゴニストの神経変性における有用性は文献、例えば、Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)に記載のとおりである。
【００４１】
上記および他の障害の処置のための本発明の化合物（有効成分）の適当な投与量は、勿論、例えば宿主、投与形態および処置する状態の性質及び重症度、ならびに使用する特定の本発明の薬剤の相対的能力に依存して変化するであろう。例えば、必要な有効成分の量は既知のインビトロおよびインビボ技術に基づき、血漿中の特定の有効成分濃度がどれだけの期間治療効果に許容されるレベルで維持されるかを測定して、決定することができる。一般的に、動物において満足のいく結果が、約０．０１〜約３０．０ｍｇ／ｋｇの日用量の経口投与で得られる。ヒトにおいては、望ましい日用量は約０．７〜約１４００ｍｇ／日の経口投与、例えば約５０〜２００ｍｇ（７０ｋｇの男性）で、簡便には１日１回または１日４回まで別々に、または徐放形態で、投与する。したがって、経口投与形態は好ましくは約１．７５または２．０〜約７００または１４００ｍｇの本発明の化合物を、その適当な薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００４２】
医薬組成物は、例えば約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含む。
【００４３】
本発明の化合部を含む組成物の例は、例えば式Ｉの化合物の塩または式Ｉの化合物の遊離化合物の０．１〜１％、例えば０．５％の範囲での、例えば、固体分散体、例えば溶解剤を含む水溶液、ミクロエマルジョンおよび懸濁液を含む。組成物は例えばｐＨ３．５〜９．５の範囲に、例えばｐＨ４．５に、好適なバッファーにより緩衝化されていてもよい。
【００４４】
本発明の化合物はまた、研究用化学物質として商業的に有用である。
【００４５】
本発明の使用のために、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を単一の活性剤として、または１種以上の式Ｉの他の有効成分および／またはその薬学的に許容される塩またはとりわけ、本明細書に記載の障害またはさらに他の障害の処置に一般的に使用されるとりわけ他の活性剤との組合せとして、任意の常套の方法、例えば経口的に、例えば錠剤、カプセル剤の形態で、もしくは経鼻スプレーとして、または非経腸的に、例えば溶液または懸濁液の形態で投与することができる。
【００４６】
組合せの場合、組合せパートナーの個別投与のための医薬組成物および／または固定された組合せで投与するためのもの、すなわち少なくとも２種の組合せパートナーを含む単一ガレヌス組成物は、本発明によると、自体公知の方法で製造することができ、そしてヒトを含む哺乳類に、経口または経直腸のような経腸、および非経腸投与に好適な、治療上有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独でまたはとりわけ経腸または非経腸適用に好適な１種以上の薬学的に許容される担体との組合せで含むものである。
【００４７】
経腸および非経腸投与用組合せ治療のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または座薬、あるいはアンプルのような単位投与形態のものである。他に記載がない限り、これらを自体公知の方法で、例えば常套の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥手段により製造する。必要な有効量は１個の投与単位ではなく２個以上の投与単位の投与によって達成されるため、各投与形態の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位内容物は、それ自体が有効量を構成する必要がないことが理解される。
【００４８】
とりわけ、治療上有効量の各組合せパートナーを同時にまたは任意の順番で逐次的に投与することができ、そして成分を別々に（例えば固定されたまたは変化し得る期間の後）、または固定された組合せとして投与することができる。例えば、本発明の障害の処置法（緩和を含む）は、遊離形または薬学的に許容される塩形の組合せパートナー（ａ）（本発明の化合物）を投与すること、そして（ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の組合せパートナー（ｂ）（例えば、異なる本発明の化合物か、または異なる式の有効成分）を、同時にまたは任意の順番で逐次的に、相加的治療有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば本明細書に記載の対応する１日用量で投与することを含み得る。個々の組合せパートナーを治療コースの間に異なる時点で別々に、または別々または単一の組合せ製剤で同時に投与することができる。さらに、“投与”なる用語はまた、インビボで組合せパートナーそれ自体へと変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を含む。本発明は、したがって、同時および／または交互処置の全てのかかるレジメンとして理解されるべきであり、そして“投与”なる用語はそれに応じて理解されるべきである。
【００４９】
使用する組合せパートナーの有効投与量は、例えば使用する具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する障害、および／または処置する障害の重症度に依存して変化し得る。したがって、用量レジメンは投与経路、代謝ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む様々な要因に従って選択される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は障害を予防、緩和、反転または停止させるために必要な１種の有効成分の有効量を容易に決定および予測することができる。毒性を示さずに効果を達成する範囲内の有効成分の濃度を得る最適精度には、有効成分の標的部位への利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。
【００５０】
上記のとおり、本発明はまた下記を提供する：
（１）哺乳類、とりわけヒトの診断または治療に使用するための；とりわけアルファ−７受容体アゴニストとして使用するための、例えば任意の１種以上の障害、とりわけ１種以上の本明細書に記載の障害の処置（緩和を含む）に使用するための、式Ｉの化合物および／またはその塩。
（２）式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
（２’）アルファ−７受容体活性化が介在するかまたは関与する、および／またはアルファ−７受容体活性が関与する障害の処置において、とりわけ１種以上の本明細書に記載のいずれかの障害を処置または予防するための、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
（３）処置を必要とする対象における障害、とりわけ１種以上の本明細書に記載のいずれかの障害の処置法であって、薬学的に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
（３’）アルファ−７受容体活性化が介在するかまたは関与する、および／またはアルファ−７受容体活性が関与する障害の処置において、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる、障害の処置または予防法。
（４）アルファ−７受容体活性化が介在するまたは関与する、および／またはアルファ−７受容体活性が関与する障害、とりわけ１種以上の上記障害の処置における、疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩の使用。
（５）例えば同時にまたは連続して、治療上有効量の式Ｉのアルファ−７アゴニスト、および／またはその薬学的に許容される塩を、そしてとりわけ本明細書に記載の１種以上のいずれかの疾患の処置に使用するための第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、共投与することを含む上記定義の方法。
（６）治療上有効量の式Ｉのアルファ−７アゴニスト、および／またはその薬学的に許容される塩、ならびに第２の薬学的に活性な化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含む組合せ剤、ここで、当該第２の薬学的に活性な化合物はとりわけ１種以上のいずれかの上記具体的な障害の処置に使用するためのまたは有用なものである。
【００５１】
好ましい本発明の態様は、
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ２が、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルもしくはヘキシル（とりわけｎ−ヘキシル）；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル；非置換、ハロおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−置換フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルもしくは２，４−ジメトキシベンジル；フェニルまたは（１−もしくは２−）ナフチル（各フェニルまたはナフチルは好ましくは置換フェニルが残りの分子と結合している結合のｐ位に存在する）から選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基によって置換されている、ならびに非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばメチルチオ、ニトロ、シアノ、ハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ、およびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）；
【００５２】
ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、エトキシもしくはｎ−ヘキシルオキシ；フェノキシ、アルカノイルオキシ、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシ；ハロ、とりわけフルオロ、クロロもしくはブロモ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばトリフルオロメチル；ニトロ；アミノ；Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、例えばジメチルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル；カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）カルバモイル、スルファモイル；Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメシル；フェニルもしくはナフチル環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）；
【００５３】
ならびに不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、Ｏ、Ｎ（もしくはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するかもしくはベンゾにアニール化した、そしてハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択された３個までの分子によって置換されている、５〜７個の環原子を有する置換もしくは非置換ヘテロシクリル、例えばピロリジン−１−イルのようなピロリジニル、チオフェニル、とりわけチオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イル、２−チアゾリルのようなチアゾリル、ピリジン−２−もしくはピリジン−３−イルのようなピリジニル、ベンゾフラン−２−イルのようなベンゾフラニル、インドール−４−イルのようなインドリル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルのようなベンゾチオフェニルおよび２−ベンゾチアゾリルのようなベンゾチアゾリルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基によって置換されているフェニル；
好ましくは式Ｉの中心ピロリジノン環と結合しているものとは異なる環炭素原子で、とりわけ２位で、非置換もしくは置換フェニルＲ２で記載したものから独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されたフェニル、とりわけフェニルまたはフルオロ−、クロロ−もしくはブロモフェニルのようなハロ−置換フェニルによって置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル；
【００５４】
不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、そしてＯ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳそれ自体から選択した１〜３個のヘテロ原子を有するか、もしくはベンゾにアニール化した、５〜７個の環原子を有する置換または非置換ヘテロシクリル、例えばピロリジン−１−イルのようなピロリジニル、イミダゾール−１−イル（極めて好ましい）のようなイミダゾリル、チオフェン−２−イル（極めて好ましい）のようなチオフェニル、２−チアゾリル（極めて好ましい）のようなチアゾリル、ピリジン−２−もしくはピリジン−３−イルのようなピリジニル、インドール−４−イルのようなインドリル、キノリン−５−イルもしくはキノリン−８−イルのようなキノリニル、ベンゾフラン−２−イルもしくはベンゾフラン−５−イルのようなベンゾフラニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルのようなベンゾチオフェニルおよび２−ベンゾチアゾリルのようなベンゾチアゾリルから選択される置換または非置換基、ここで、ヘテロシクリルは非置換であるかまたは、ハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ；Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル；Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルもしくはヘキシル；非置換であるかもしくは３個までのハロ置換基、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモによりフェニル環で置換されたフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシもしくはエトキシ；ハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル；ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ；シアノ；ニトロ；アリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）；
【００５５】
置換もしくは非置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキル（置換基はクロロのようなハロ、およびメトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシから独立して選択される３個までの置換基である）；不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、Ｏ、Ｎ（もしくはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するかもしくはベンゾにアニール化した、そして非置換であるかもしくはハロ、例えばクロロおよびＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルから独立して選択された３個までの基によって置換されている、５〜７個の環原子を有する置換もしくは非置換ヘテロシクリル、例えばチオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イルのようなチオフェニル、３−クロロ−チオフェン−２−イルのようなハロ−チオフェニル、５−メチル−チオフェン−２−イルのようなＣ１−Ｃ７−アルキルチオ−フェニル、２−チアゾリルのようなチアゾリル、２−メチル−チアゾール−４−イルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル−置換チアゾリル、ピリジン−２−もしくはピリジン−３−イルのようなピリジニル、ベンゾフラン−２−イルのようなベンゾフラニル、キノリン−５−イルもしくはキノリン−８−イルのようなキノリニルからなる群から独立して選択される３個までの置換基で、それぞれの場合、置換されているかもしくは非置換フェニルまたは置換されているかもしくは非置換ナフチルから独立して選択される３個までの基によって置換されている；
【００５６】
置換もしくは非置換フェニルまたはナフチルによって置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルキルである置換アルキル、ここで、１個以上、とりわけ３個までである置換基は好ましくはハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、例えばＮ，Ｎ−ジ（エチル）−カルバモイル、スルファモイル、フェニルから；アリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）から；ならびにピリジン−２−イルもしくはピリジン−３−イルのようなピリジニル、チアゾリル、インドール−５−イルのようなインドリル、Ｎ−メチル−５−インドリルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、５−ベンゾフラニルのようなベンゾフラニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルのようなベンゾチオフェニルおよび２−ベンゾチアゾリルのようなベンゾチアゾリルから選択される置換または非置換ヘテロシクリルから独立して選択される；
【００５７】
非置換であるか３個までのハロ置換基で置換されたフェニルによって末端が置換されており、そして水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルを１位（式Ｉの中心ピロリジノン環と結合している炭素）に担持している、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルケニル、とりわけビニルである、置換もしくは非置換アルケニル；ここで式Ｉの末端置換基および中心ピロリジノン環についての二重結合は、シス、トランス−、もしくは好ましくはトランス−、もしくは最も好ましくはシス−立体配置である；あるいは
【００５８】
好ましくは、独立してハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、シアノ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、例えばＮ，Ｎ−ジ（エチル）−カルバモイル、スルファモイル、フェニル、およびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から独立して選択される）から選択されるか；あるいは不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、Ｏ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しているかもしくはベンゾにアニール化した、そして非置換であるかもしくはハロ、例えばクロロおよびＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルから独立して選択される３個までの基により置換されている、５〜７個の環原子を有する置換もしくは非置換ヘテロシクリル、とりわけピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル、チアゾリル、例えばチアゾール−２−イル、インドリル、例えばインドール−５−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、例えばＮ−メチル−５−インドリル、ベンゾフラニル、例えば５−ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、例えば５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはベンゾチアゾリル、例えば２−ベンゾチアゾリルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されたフェニルもしくはナフチルによって（とりわけ末端で）置換された、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、とりわけエチニルである、置換または非置換アルキニルであり；
【００５９】
Ｒ３およびＲ４がＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけｎ−プロピルもしくは好ましくはエチルであるか、または結合している窒素と一体となり、結合している窒素を含めて３〜１０個の環原子で環を、より好ましくはＮ−ピペリジニル（極めて好ましい）、Ｎ−ピロリジニルもしくはＮ−アゼパニル環を形成し；そして
ｎが２または好ましくは１である、
式Ｉの化合物および／またはその（好ましくは薬学的に許容される）塩に関する。
【００６０】
より好ましい本発明の態様は、
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ２が、非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルペンチルもしくはヘキシル（とりわけｎ−ヘキシル）；Ｃ１−Ｃ７アルコキシとりわけｎ−ヘキシルオキシ；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル；フェニルまたは（１−もしくは２−）ナフチル（各フェニルまたはナフチルは好ましくは置換フェニルが残りの分子と結合している結合のｐ位に存在する）から独立して選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基によって置換されている、ならびに非置換であるかまたはハロ、アリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）；ピロリジニル、とりわけ４−ピロリジン−１−イルおよびチオフェニル、とりわけチオフェン−２−イルもしくはチオフェン−３−イルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基によって、好ましくはそれが置換基として結合しているフェニルの４位で置換されているフェニル；
【００６１】
式Ｉの中心ピロリジノン環と結合しているものとは異なる環炭素原子で、とりわけ２位で、フェニルもしくはハロ−置換フェニル、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモフェニルによって置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、とりわけシクロペンチル、シクロヘキシルまたは好ましくはシクロプロピル；
各々が非置換であるかまたは、置換基が存在するとき、それぞれの場合でフェニルまたはナフチルがＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、フェニル環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）、ハロ、例えばクロロもしくはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、チオフェニル、例えばチオフェン−２−イル（好ましい）もしくはチオフェン−３−イル、ハロ−チオフェニル、例えば３−クロロ−チオフェン−２−イルおよびキノリニル、例えばキノリン−８−イルもしくはとりわけキノリン−８−イルからなる群から選択される３個までの置換基を有する置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ナフチルから独立して選択される、３個までの基によって置換されているイミダゾリル、チオフェニルまたはチアゾリル；
３個までのハロ置換基、とりわけクロロを有する置換もしくは非置換フェニルによって末端で置換されており、そして水素またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルを１位（式Ｉの中心ピロリジノン環と結合している炭素）で担持している置換または非置換ビニル；ここで、ここで式Ｉの末端置換基および中心ピロリジノン環についての二重結合は、シス、トランス−、もしくは好ましくはトランス−、もしくは最も好ましくはシス−立体配置である；あるいは
【００６２】
非置換であるかまたは、好ましくは、独立してハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、シアノ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、例えばＮ，Ｎ−ジ（エチル）−カルバモイル、スルファモイル、およびアリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から独立して選択される）から選択されるか；あるいは不飽和、部分飽和もしくは飽和であり、Ｏ、Ｎ（またはＮＨ）およびＳそれ自体から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しているかもしくはベンゾにアニール化した、そして非置換であるかもしくはハロ、例えばクロロおよびＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルから独立して選択される３個までの基により置換されている、５〜７個の環原子を有する置換もしくは非置換ヘテロシクリル、とりわけピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル、チアゾリル、例えばチアゾール−２−イル、インドリル、例えばインドール−５−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、例えばＮ−メチル−５−インドリル、ベンゾフラニル、例えば５−ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、例えば５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルまたはベンゾチアゾリル、例えば２−ベンゾチアゾリルから選択される１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されたフェニルによって末端で置換された、置換または非置換エチニルであり；
Ｒ３およびＲ４が結合している窒素と一体となり、結合している窒素を含めて４〜８個の環原子で環を、より好ましくはＮ−ピペリジニル（極めて好ましい）、Ｎ−ピロリジニルもしくはＮ−アゼパニル環を形成し；そして
ｎが１である、
式Ｉの化合物および／またはその（好ましくは薬学的に許容される）塩に関する。
【００６３】
さらにより好ましい本発明の態様は、
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ２が置換もしくは非置換フェニルまたはナフチルによって置換されているＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ２−Ｃ４−アルキルであり、ここで、１個以上、とりわけ３個までである置換基は、置換基の項目で上記のものから選択され、好ましくはハロ、例えばフルオロ、クロロもしくはブロモ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−ａｌｋ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、例えばＮ，Ｎ−ジ（エチル）−カルバモイル、スルファモイル、フェニルから；アリール環の２個の隣接する炭素原子と結合している（したがって、それが結合している原子と環を形成する）２価リガンド（ここで、２価リガンドは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝からなる群から選択される）から；ならびにピリジン−２−イルもしくはピリジン−３−イルのようなピリジニル、チアゾリル、インドール−５−イルのようなインドリル、Ｎ−メチル−５−インドリルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル−インドリル、５−ベンゾフラニルのようなベンゾフラニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルのようなベンゾチオフェニルおよび２−ベンゾチアゾリルのようなベンゾチアゾリルから選択される置換または非置換ヘテロシクリルから独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４がＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけｎ−プロピルもしくは好ましくはエチルであるか、または結合している窒素と一体となり、結合している窒素を含めて３〜１０個の環原子で環を、より好ましくはＮ−ピペリジニル（極めて好ましい）、Ｎ−ピロリジニルもしくはＮ−アゼパニル環を形成し；そして
ｎが１である、
式Ｉの化合物および／またはその（好ましくは薬学的に許容される）塩に関する。
【００６４】
実施例に記載の任意の１個以上の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩が、よりとりわけ実施例Ａ１、Ａ３、Ａ５、Ａ２９、Ａ４２、Ａ４８、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ６７、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ２、Ｄ１、Ｄ３、Ｄ５、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２〜Ｄ２８、Ｄ３０〜Ｄ３５、Ｄ３７〜Ｄ４１、Ｄ４３〜Ｄ４７、Ｄ５０〜Ｄ５９、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ５、Ｅ７、Ｅ９、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１８、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２４、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３３、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、Ｅ３８、Ｅ４１、Ｅ４４、Ｇ３、Ｇ７、Ｇ８、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６およびＨ３に記載の化合物から選択される化合物が、または本発明のより広い局面において、Ｆ１、Ｆ３、Ｆ５、Ｆ８、Ｆ１０、Ｆ１１、Ｆ１３〜Ｆ１９、Ｆ２２、Ｆ２３、Ｆ２４が；最もとりわけ上記試験系においてアゴニストとして最も活性な異性体の形態における；および／またはその薬学的に許容される塩が、（それ自体およびそれらの使用に関して）とりわけ好ましい。
【００６５】
製造法
式Ｉの化合物および／またはその塩は、当業者に自体公知の方法によって製造することができるが、式Ｉの化合物ならびに数種の出発物質が新規であるために本発明の一部である。好ましくは、本発明はまた、式Ｉの化合物の製造法であって、下記のものに関する：
（ａ）ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が式Ｉの化合物について本明細書に記載した意味を有する式Ｉの化合物の合成のために、式ＩＩ
【化２】
2008500981.tif 000004
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について本明細書に定義のとおりである〕
のメチレン化合物または塩形成基が存在するときその塩を、式ＩＩＩ
【化３】
2008500981.tif 000005
〔式中、Ｒ３およびＲ４は式Ｉの化合物について本明細書に定義のとおりである〕
のイミノ化合物またはその塩と反応させて、対応する式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩とするか；
あるいは
【００６６】
（ｂ）ｎが２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が式Ｉの化合物について本明細書に記載した意味を有する式Ｉの化合物の合成のために、式ＩＶ
【化４】
2008500981.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉの化合物について本明細書に定義のとおりである〕
のアミノ化合物またはその塩を、
【００６７】
（ｉ）式Ｖ
【化５】
2008500981.tif 000007
〔式中、Ｘは脱離基であり、Ｋは式ＩＶのアミノ基とヘテロ環式環ＮＲ３Ｒ４を形成する置換または非置換の基である〕
のイミノ化合物またはその塩と反応させて、置換もしくは非置換ヘテロ環式環ＮＲ３Ｒ  ４を形成させるか；または
（ｉｉ）式ＶＩ
【化６】
2008500981.tif 000008
〔Ｒ３，４は置換もしくは非置換アルキルであり、Ｘは脱離基である〕
の化合物と反応させて、置換もしくは非置換アルキルＲ３およびＲ４を誘導して、
対応する式Ｉの化合物とし；
そして所望により、式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物へと変換する、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物もしくは異なる塩へと変換する、得られた式Ｉの遊離化合物を塩へと変換する、および／または得られた式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離することを含む方法。
【００６８】
本明細書に記載の全ての方法工程は、既知の反応状態下で、好ましくは具体的に記載したもので；溶媒または希釈剤、好ましくはそれ自体使用する試薬に対して不活性であり、これらに溶解させることができるもの不存在下でもしくは（通常は）存在下で；触媒、対応する試薬もしくは中和剤、例えばイオン交換剤、典型的にはカチオン交換剤、例えばＨ＋形成剤の不存在下でもしくは存在下で、反応および／または反応物のタイプに依存して、低温、通常の温度もしくは高温で、例えば−１００℃〜約１９０℃で、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃で、例えば−８０〜−６０℃で、室温で、−２０〜４０℃で、もしくは使用する溶媒の沸点で；大気圧下でまたは密封した容器中で、適当であるかもしくは都合がよいとき高圧下で、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンもしくは窒素雰囲気下で、行うことができる。
【００６９】
溶媒は、例えば水、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチルのようなエステル、脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、もしくは環状エーテル、例えばテトロヒドロフランのようなエーテル、ベンゼンもしくはトルエンのような液体芳香族性炭化水素、メタノール、エタノール、もしくは１−もしくは２−プロパノールのようなアルコール、フェノールのようなフェノール、アセトニトリルのようなニトリル、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドのような酸アミド、ヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンのような塩基、低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸のようなカルボン酸無水物、シクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタンのような環状、線形または分枝鎖状炭化水素、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む任意の具体的な反応に好適な溶媒から、製法の記載に他に記載がない限り、選択することができる。かかる溶媒混合物はまた、後処理で、例えばクロマトグラフィーもしくは分配によって使用することができる。
【００７０】
好ましくは、（ａ）および（ｂ）に記載の方法は、下記反応条件下で行われる：
方法（ａ）：
反応を、例えば好ましくは求核化合物の二重結合に対する付加反応に有用な通常の反応条件下で、例えば溶媒の存在下でまたは（好ましくは式ＩＩＩのイミノ化合物が反応に使用する温度で液体であるとき）不存在下で、好ましくは高温、例えば４０℃〜反応混合物の還流温度、好ましくは５０〜１００℃で；好ましくは式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物に対してモル過剰で、例えば１．１〜１０倍モル過剰で行う。
【００７１】
反応（ｂ）：
反応を、好ましくは脱離基Ｘのアミノ化合物との求核置換に有用な標準的な条件下で行う；例えば、反応を適当な（有利には非プロトン性の）溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、またはアセトニトリルのようなニトリル、あるいはさらにメタノールのようなアルコール中で；好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンのような窒素塩基、またはアルカリ金属カルボネート、例えば炭酸ナトリウムのような塩基性塩の存在下で；好ましくは１０℃〜反応混合物の還流温度で、例えば２０〜１００℃で行う。
【００７２】
式ＶまたはＶＩの化合物中の脱離基Ｘは、好ましくはトルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ、またはとりわけ、クロロ、ブロモもしくはヨード、最もとりわけブロモのようなハロであるか、あるいはインサイチュで、例えばヒドロキシから、既知の方法にしたがって形成させる。
【００７３】
式Ｖの化合物において、Ｋは好ましくはテトラメチレン、ペンタメチレンまたはヘプタメチレン（したがって、それが結合している窒素と共にピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル基を形成する）である。
【００７４】
オプションの反応／変換
式Ｉの化合物を、所望により、式Ｉの異なる化合物へと変換することができる。
【００７５】
例えばＲ２が置換低級アルキニルである式Ｉの化合物中の三重結合は対応する飽和結合を還元して、Ｒ２が置換低級アルキルである化合物を得ることができる。反応は標準的な反応条件下で、例えば水素化触媒、例えばＰｔもしくはＰｄの存在下で、水素化によって、遊離形または担体物質、例えば炭素中で、適当な溶媒、例えばメタノールのようなアルコール中で、行うことができる。
【００７６】
式Ｉの化合物の（とりわけ２−）ハロ−、例えば２−ブロモ−チオフェニル基または（例えば４−）ブロモフェニル基Ｒ２を対応する（置換もしくは非置換（とりわけ２−ハロまたはトリハロメチル）フェニル）基に、対応する置換もしくは非置換ベンゼン化合物のボロン酸と反応させることによって変換することができ、したがって対応する２−（置換もしくは非置換フェニル）−チオフェニルまたは（置換もしくは非置換フェニル）−フェニル化合物を得る。好ましくは、反応は炭酸ナトリウムのような塩基中で、トルエンおよびアルコール、例えばエタノールのような適当な溶媒中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびトリフェニルホスフィンのような触媒の存在下で、好ましくは高温、例えば５０℃〜反応混合物の還流温度、好ましくは約１００℃で行う。
【００７７】
除去可能なＮ−置換基を１−窒素（例えば保護基）で担持している、とりわけ置換もしくは非置換イミダゾリル（とりわけ２−イミダゾリル）基Ｒ２、とりわけ置換もしくは非置換ベンジル、例えばベンジルまたはモノ−もしくは２，４−ジメトキシベンジルのようなジ−（メトキシ）ベンジルを、例えば遊離イミダゾリル窒素を有する対応する基へと変換することができ、したがって遊離１−窒素を置換もしくは非置換イミダゾリルＲ２に有する対応する化合物を得る。反応を、（置換もしくは非置換）ベンジル保護基の除去のための標準的な状態で、例えば関連する下記保護基について記載した標準的なテキストに記載のとおりに、例えば、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下で、適当な溶媒、例えばアニソール中で、または、触媒、例えば遊離または好ましくは担体結合型の貴金属、例えばＰｄブラックもしくはとりわけＣ−Ｐｄの存在下で、適当な溶媒、例えばメタノールのようなアルコール中で、２０〜反応混合物の還流温度で、例えば約１００℃までで、適当な水素供与体、例えばシクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シス−デカリン、ギ酸またはギ酸アンモニウムとの触媒的転移水素化によって行う。
【００７８】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、自体公知の方法において、遊離化合物から製造することができる。例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離化合物を酸で、または好適なアニオン交換試薬で処理することによって得ることができる。式Ｉの化合物の塩は遊離化合物へと、例えば好適な塩基性試薬で、例えばアルカリ金属カルボネート、炭酸水素、またはヒドロキシド、典型的には炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリウムで処理することによって、通常は変換することができる。式Ｉの化合物の塩は、適当な塩で処理することによって、例えば式Ｉの化合物の塩に対してそのモル過剰を使用して、異なる塩へと変換することもできる。
【００７９】
式Ｉの化合物ならびに出発物質の立体異性体混合物、例えばジアステレオマー混合物またはシス／トランス異性体混合物を、それらの対応する異性体へと、自体公知の方法で、好適な分離方法によって分離することができる。ジアステレオマー混合物またはシス／トランス化合物の混合物を、例えば、それらの個々のジアステレオマーまたはシス／トランス異性体へと分画結晶化、クロマトグラフィー（例えばシリカゲル、例えば薄層クロマトグラフィーによる）、溶媒分配、および同様の方法によって、分離することができる。この分離は出発化合物の１個のレベルでまたは式Ｉの化合物自体で行うことができる。エナンチオマーをジアステレオマー塩の形成を通じて、例えばエナンチオマー的に純粋なキラル酸との塩形成によって、例えばキラルリガンドとのクロマトグラフィー基質を使用したＨＰＬＣによって、分離することができる。
【００８０】
出発物質の製造のいくつかの系列的な方法に関する下記記載において、ならびに本明細書に記載の方法において、反応に関与せず、かつ所望の反応を妨害するかもしくは副反応を誘発する官能基は、所望により保護された形態で存在する。官能基の保護およびそれぞれの保護基は、例えば文献、例えば標準的なテキスト、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973;T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999;“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, “Methoden der organischen Chemie”, Houben Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and/or in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の除去は常套の状態、好ましくは上記文献に記載のように、適当な反応段階および工程で、可能である。保護されるべき基は当業者に既知であり、したがって保護基の導入、存在および／または除去は下記方法工程に極めて重要である場合に限り、記載している。具体的に記載はないが、出発物質も塩形成基が存在するとき塩形で使用することができ、そして塩の形成が望ましくない反応を引き起こすことがないことは明らかである。
【００８１】
遊離形およびそれらの塩形の出発物質（出発物質および中間体）の密接な関係に鑑みて、本明細書に記載の遊離化合物またはその塩についてのあらゆる文献は、適当かつ便宜的であるとき、対応する塩または遊離化合物、あるいは塩／遊離化合物の混合物をもそれぞれ意味すると理解するべきである。
【００８２】
出発物質は当業者に既知であるかまたは、当業者に既知の方法により、もしくは同様の方法により、製造することができる。
【００８３】
式ＩＩの化合物は、例えば式ＶＩＩ
【化７】
2008500981.tif 000009
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
の化合物を式ＶＩＩＩ
【化８】
2008500981.tif 000010
の、活性化Ｚｎ（好ましくは塩酸で処理することによって予め活性化し、続いて水、エタノールのようなアルコール、および乾燥ジエチルエーテルのような乾燥エーテルで洗浄する）の存在下で、適当な溶媒中で、０℃〜５０℃の範囲、好ましくは２０〜３０℃の範囲の温度で、適当な溶媒、例えばテトロヒドロフランのようなエーテル中で処理したアクリレート化合物と反応させて製造することができる。
【００８４】
式ＶＩＩの化合物は、例えば式ＩＸ
【化９】
2008500981.tif 000011
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
のアルデヒド化合物を式Ｘ
【化１０】
2008500981.tif 000012
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物について定義のとおり、好ましくはメチルである〕
のアミノ化合物と、アルデヒドからイミドの合成のための常套の反応条件下で、例えば適当な溶媒、例えばメタノールもしくはエタノールのようなアルコール、水、またはこれらの溶媒の２種以上の混合物中で、０℃〜反応混合物の還流温度、例えば約室温〜約８０℃もしくは還流温度で、反応させることによって製造することができる。
【００８５】
式ＩＸのアルデヒドは既知であるかまたは、当業者に既知の方法によって、または同様の方法で製造することができる。例えば、それらは実施例に記載の方法または同様の方法で製造することができる。
【００８６】
したがって、Ｒ２が置換もしくは非置換アルキニルである式ＩＸの化合物は式ＸＩ
【化１１】
2008500981.tif 000013
〔式中、Ｒ２ａは式Ｉの化合物について記載の置換低級アルキニルの置換基である〕
の化合物から、リチウム化剤、例えばブチルリチウムもしくはリチウムジイソプロピルアミドと、適当な溶媒、例えばヘキサンおよび／またはテトロヒドロフラン中で、低温、例えば−５０〜−８０℃の範囲で第１に反応させ、次いでカルボニル化剤、とりわけモルホリン−４−カルボキシアルデヒドまたはオルトギ酸トリ−低級アルキルエステル、例えばオルトギ酸トリエチルエステルと、ＺｎＩ２（例えば、Org. Synth. Coll. Vol. IV, p. 801参照）の存在下で、溶媒中で、そして記載の温度で反応させることによって、得ることができる。
【００８７】
Ｒ２が置換もしくは非置換アリールによって置換されたイミダゾリルである式ＩＸの化合物を、式ＸＩＩ
【化１２】
2008500981.tif 000014
〔式中、Ａｒは置換もしくは非置換アリールである〕
の化合物から、アンモニアまたは適当な（とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはメチルもしくは置換もしくは非置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば置換もしくは非置換ベンジル）アミンと、高温、例えば３０℃〜還流温度で、適当な溶媒、例えばエタノール中で反応させ、次いで得られたイミンを、トシルメチルイソシアニドと、塩基、例えばアルカリ金属カルボネート、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、例えばメタノールもしくはエタノールの存在下または不存在下で、高温、例えば３０℃〜１００℃、または溶媒の存在下反応混合物の還流温度で反応させて、対応する式ＸＩＩＩ
【化１３】
2008500981.tif 000015
〔式中、Ａｒは上記定義のとおりであり、ａｌｋは水素または好ましくは脂肪族置換基、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、もしくは置換もしくは非置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばベンジルである〕
のイミダゾールとし、
【００８８】
これを次いで、リチウム化剤、例えばブチルリチウムと、適当な溶媒、例えばテトロヒドロフランのようなエーテル中で、低温、例えば−５０〜−８０℃で第１に反応させ、次いでＮ，Ｎ−ジメチルメタンアミドと、好ましくは上記の溶媒中で、そして−８０℃〜室温の好ましい温度で反応させて、対応する式ＩＸの化合物を得ることによって、製造することができる。あるいは、式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩＩの化合物から上記のとおりに、シアン化ナトリウムの存在下でトシルメチルイソシアニドの存在下で、溶媒、例えばメタノールまたはエタノールの存在下で、０〜５０℃の好ましい温度、例えば室温で反応させ、そして得られた４，５−ジヒドロオキサゾール誘導体をアンモニアまたは適当な（とりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはメチルまたは置換もしくは非置換フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば置換もしくは非置換ベンジル）アミンと、高温、例えば３０℃〜還流温度、例えば１００〜１４０℃で、適当な溶媒、例えばトルエンまたはキシレン中で反応させて、対応する式ＸＩＩＩの化合物を得ることによって製造することができる。
【００８９】
Ｒ２が５−（置換または非置換アリール）−チアゾール−２−イルである式ＩＸの化合物は、２−ハロチアゾール、例えば２−ブロモチアゾールを、常套のカップリング条件下で、例えば（非置換または（とりわけ２−）−置換アリール）ボロン酸と、複合触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２）およびトリフェニルホスフィンの存在下で、適当な溶媒、例えばトルエンおよび／またはアルコール、例えばエタノール中で、好ましくは高温、例えば５０℃〜反応混合物の還流温度で、好ましくは約１００℃で、あるいは、対応する（置換または非置換アリール）ヨウ素と、第１にＺｎで、次いでＰｄ（ＯＡｃ）で、トリフェニルホスフィンの存在下で処理し；次いで得られた２−（置換もしくは非置換アリール）−置換チアゾールをリチウム化剤、例えばリチウムジイソプロピルアミドと、適当な溶媒、例えばテトロヒドロフランのようなエーテル中で、低温、例えば−８０〜−５０℃で、次いでＮ−ホルミル−モルホリンと、同じ条件下で反応させて対応する式ＩＸの化合物を得ることによって製造することができる。あるいは、（置換もしくは非置換）アリール−チオカルバメートを２−クロロ−プロパンジオールと、ホスホトリクロライドの存在下で反応させて、式ＩＸの対応する５−（置換もしくは非置換アリール）−チアゾール−５−カルボアルデヒドとすることができる（例えば、Chem. Ber. 97, 1986 (1964)参照）。
【００９０】
Ｒ２が（置換もしくは非置換アリール）−シクロプロプ−２−イルである式ＩＸの化合物を、Tetrahedron Lett. 42, 6447 (1986)による実施例Ｃ１と同様に、実施例Ｃ１で使用したトランス−桂皮アルデヒドに代わって対応する（置換もしくは非置換アリール）−２−プロペンアルデヒドから出発して、製造することができる。
【００９１】
式ＩＶの化合物を当業者に既知の方法または同様の方法によって製造することができる；例えば、上記定義の式ＩＩの化合物を、アルカリ金属シアニド、とりわけＫＣＮと、適当な溶媒、例えば水とＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミドの混合物中で第１に反応させて、対応する式ＸＩＶ
【化１４】
2008500981.tif 000016
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について定義のとおりである〕
の化合物を得て、そしてこの化合物を、好ましくは水素化錯体、例えば水素化ホウ素ナトリウムを、ＣｏＣｌ２の存在下で、適当な溶媒、例えばエタノールのようなアルコール中で、０〜５０℃の好ましい温度、例えば室温で使用して還元する（例えば、Chem. Commun. (1999), page 2333参照）。
【００９２】
式ＩＩＩ、ＶおよびＶＩの出発物質ならびにＶＩＩＩ、Ｘおよび他の出発物質は、当業者に既知のとおりであるか、商業的に入手可能であるか、および／または当業者に既知の方法または同様の方法で入手可能である。
【００９３】
本発明はまた、上記方法の任意の段階で中間体として入手可能な化合物を出発物質として使用し、そして残りの工程を行う方法の形態、あるいは出発物質を反応条件下で形成するかもしくは誘導体の形態、例えば保護形態でもしくは塩の形態で使用するか、または本発明の方法によって得ることができる化合物を処理条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態に関する。本発明の方法において、好ましくはとりわけ有用であると上記の式Ｉの化合物を得る出発物質を使用する。実施例に記載のものと同様の反応条件および製造方法が特に好ましい。本発明はまた、式Ｉの化合物の合成に有用な本明細書に記載の新規出発物質に関する。
【実施例】
【００９４】
実施例
下記実施例を本発明の説明のために、その範囲を限定することなく提供する：
略語：
［α］２０Ｄ  旋回方向
Ｅｔ  エチル
ＥＳＩ  電子スプレーイオン化
エーテル  ジエチルエーテル
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ｍ．ｐ．融点（℃）
Ｍｅ  メチル
Ｍｅ２  ジメチル
Ｍｅ３  トリメチル
ＭＳ  マススペクトル
Ｐｈｅ  フェニル
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴｏｓＭＩＣ  トシルメチルイソシアニド
【００９５】
実施例Ａ１：（＋）−シス−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−メチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３．７ｍｌ）の溶液を、８５℃に加熱し、５時間撹拌する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させる。残さのシリカゲルクロマトグラフィーを酢酸エチルエステル／エタノール／濃ＮＨ３水溶液（９：１：０．１）で行い、ラセミ体の表題化合物を油状物（０．８ｇ）として得る。ラセミ混合物をＯＤ−Ｈ（Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton USA; ポリサッカリド型キラル固定相）上で、ｎ−ヘキサンおよびイソプロパノール１９：１で分離する。（＋）−光学異性体のヒドロクロライド塩をイソプロパノール／エーテルから結晶化する、ｍ．ｐ．１４３〜１４７℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３０１．
【００９６】
出発物質を下記のように製造する：
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−メチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オンの製造：
ａ）３，４−ジメチル−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）（Aldrich）およびエタノール中３３％のメチルアミン溶液（１．３ｍｌ）の混合物を室温で６０分間撹拌し、真空下で蒸発させて（３，４−ジメチル−ベンジリデン）−メチル−アミン（１．０８ｇ）を得る。
【００９７】
ｂ）２−ブロモメチル−アクリル酸メチルエステル（４．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）をとしてに冷却下で（内部温度３０℃未満）活性化亜鉛粉末（２Ｍ塩酸、水、エタノールおよび乾燥エーテルで連続的に洗浄）（１．９ｇ）および無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物に加える。室温で３０分間撹拌後、ＴＨＦ（４ｍｌ）中（３，４−ジメチル−ベンジリデン）−メチル−アミン（１．０８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に加える。９０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）を氷冷下で加え、そして混合物を酢酸エチルエステルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。酢酸エチルエステルでのシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色粉末として得る、ｍ．ｐ．１８０〜１８４℃、ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ２１６．
【００９８】
下記式Ｉの化合物を実施例Ａ１と同様に製造する：
実施例Ａ２：（−）−シス−５−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１３８〜１４２℃、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３０１．
【００９９】
実施例Ａ３：（＋）−シス−５−（３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１８４〜１９０℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３０１．
【０１００】
実施例Ａ４：（−）−シス−５−（３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１７２−１８０℃、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３０１．
【０１０１】
実施例Ａ５：（＋）−シス−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．２０８−２１０℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３２７．
【０１０２】
実施例Ａ６：（−）−シス−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．２３４−２３８℃、［α］２０Ｄ（−）負（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ（ＥＳＩとして）  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３２７．
【０１０３】
実施例Ａ７：（−）−シス−５−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ｍ．ｐ．５５−５８℃、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ（ＥＳＩとして）  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３５１／３５３．
【０１０４】
実施例Ａ８〜Ａ６８
ピロリジノン環上の置換基Ｒ２と（Ｒ３Ｒ４Ｎ）−ＣＨ２−がシス型である式（Ａ）
【化１５】
2008500981.tif 000017
の下記化合物を、本明細書に記載のとおりに、とりわけ上記実施例に記載のとおりに製造する：
【表１】
2008500981.tif 000018
【表２】
2008500981.tif 000019
すべてのこれらの化合物は、異性体の混合物であるかまたは純粋な光学異性体（とりわけ上記試験系において最もアンタゴニストとして活性である異性体）である。化合物が既に具体的に記載されているとき、本明細書においては、以前に言及のない異性体または異性体の混合物を意味する。
【０１０５】
実施例Ｂ１：（±）−シス−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−５−（（Ｅ）−スチリル）−ピロリジン−２−オン
１−メチル−３−メチレン−５−スチリル−ピロリジン−２−オン（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３ｍｌ）の溶液を８５℃に加熱し、４時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させる。残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチルエステル／エタノール／濃ＮＨ３水溶液  ９：１：０．１）で精製して、表題化合物を油状物として得る（２０ｍｇ）。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ２９９．
【０１０６】
出発物質を下記の通りに製造する：
１−メチル−３−メチレン−５−スチリル−ピロリジン−２−オンの製造：
ａ）３−フェニル−プロペナール（１．０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）（Aldrich）およびメチルアミンの４０％水溶液（１．３ｍｌ）の混合物を８５℃で３０分間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、メチル−（３−フェニル−アリリデン）−アミン（１．０５ｇ）を得る。
【０１０７】
ｂ）２−ブロモメチル−アクリル酸メチルエステル（１．８５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を徐々に、冷却下で（内部温度３０℃未満）活性化亜鉛粉末（０．９ｇ）および無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物に加える。室温で３０分間撹拌後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中メチル−（３−フェニル−アリリデン）−アミン（０．５０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加える。６０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍｌ）を氷冷下で加え、そして混合物を酢酸エチルエステルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチルエステル  ２：１でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色油状物として得る、ＭＳ  Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ２１４．
【０１０８】
下記式Ｉの化合物を実施例Ｂ１と同様に製造する：
実施例Ｂ２：（±）−シス−１−メチル−５−（（Ｅ）−１−メチル−２−フェニル−ビニル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３１３．
【０１０９】
実施例Ｂ３：（±）−シス−５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３４７／３４９．
【０１１０】
実施例Ｃ１：１−メチル−５−（２−フェニル−シクロプロピル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ピペリジン（０．３ｍｌ）中の１−メチル−３−メチレン−５−（２−フェニル−シクロプロピル）−ピロリジン−２−オン（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃に加熱し、５時間攪拌する。反応混合物を冷却し、蒸発させる。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール／濃アンモニア、９０：１０：１）によって生成し、表題生成物を無色油状物として得る。［α］２２Ｄ  負（メタノール中ｃ＝０．２５）。  ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３１３．
【０１１１】
出発物質を下記の通りに製造する：
１−メチル−３−メチレン−５−（２−フェニル−シクロプロピル）−ピロリジン−２−オンの製造：
ａ）２−フェニル−シクロプロパンカルボアルデヒド（４７０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）［たとえば、Mori, Atsunori; Arai, Isao; Yamamoto, Hisashi; Nakai, Hisao; Arai, Yoshinobu, Tetrahedron  42, 6447(1986)に記載の通りに製造する。ホモキラル保護基を使用した不斉Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ反応］およびメチルアミン（５．６ｍｌ）の４０％水溶液の混合物を８０℃で１時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてメチル−［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メチリデン］−アミンを油状物として得る。
【０１１２】
ｂ）２−ブロモメチル−アクリル酸メチルエステル（１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を徐々に、冷却下で（内部温度３０℃未満）活性化亜鉛粉末（０．８ｇ）および無水ＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に加える。反応混合物を室温で６０時間攪拌する。反応混合物を室温に保ち、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチル−［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メチリデン］−アミン（５．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を室温で９０分間攪拌し、続いて飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、エーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。シクロヘキサン／アセトン  ８０：２０でのシリカゲルクロマトグラフィーによって、表題化合物を黄色油状物として得る、ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ２２８．
【０１１３】
下記式Ｉの化合物を実施例Ｃ１と同様に製造する：
実施例Ｃ２：５−［２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ｍ．ｐ．８７−９０℃、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ＝０．３５、メタノール）。  ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３４７／３４９．
【０１１４】
実施例Ｄ１：（＋）−シス−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−５−ｍ−トリルエチニル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
１−メチル−３−メチレン−５−ｍ−トリルエチニル−ピロリジン−２−オン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および３．６ｍｌピペリジンの溶液を８５℃に加熱し、９０分間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させる。残さを酢酸エチルエステル／エタノール／濃ＮＨ３水溶液（９：１：０．１）でのシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ラセミ体の表題化合物を油状物として得る（５１０ｍｇ）。ｎ−ヘキサンおよびエタノール  １９：１でのラセミ混合物をｎ−ヘキサンおよびエタノール  １９：１でのキラルパックＡＤ（Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton, USA;キラル固定相）で分離する。（＋）−光学異性体の塩酸塩をイソプロパノール／エーテルから結晶化する、ｍ．ｐ．１６３−１６７℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３１１．
【０１１５】
出発物質を下記の通り製造する：
１−メチル−３−メチレン−５−ｍ−トリルエチニル−ピロリジン−２−オンの製造：
ａ）４９．８ｍｌのヘキサン（１．６Ｍ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液を−６０℃で、アルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の１−エチニル−３−メチル−ベンゼン（１０．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）に加える。−６０℃で１時間後、モルホリン−４−カルボキシアルデヒド（４．６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を氷／希釈ＨＣｌ溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、エーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１でのシリカゲルクロマトグラフィーによって、ｍ−トリル−プロピナールを黄色液体として得る。
【０１１６】
ｂ）ｍ−トリル−プロピナール（３．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）中の３３％メチルアミン溶液の混合物を室温で４５分間攪拌し、真空下で蒸発させてメチル−［３−ｍ−トリル−プロプ−２−イン−（Ｅ）−イリデン］−アミン（３．８ｇ）を得る。
【０１１７】
ｃ）２−ブロモメチル−アクリル酸メチルエステル（１３．０ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を徐々に、冷却下で、反応温度を３０℃未満に保つように、活性化亜鉛粉末および無水ＴＨＦ（１８ｍｌ）の混合物に加える。混合物を室温で２０分間攪拌した後、ＴＨＦ（４ｍｌ）中のメチル−［３−ｍ−トリル−プロプ−２−イン−（Ｅ）−イリデン］−アミン（３．８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を徐々に加える。室温で９０分間反応混合物を攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍｌ）を、次いで酢酸エチルエステル（２ｍｌ）を氷冷下で加える。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色液体として得る。  ＭＳ  Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ２２６．
【０１１８】
下記式Ｉの化合物を実施例Ｄ１と同様に製造する：
実施例Ｄ２：（−）−シス−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−５−ｍ−トリルエチニル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１６９−１７２℃、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３１１．
【０１１９】
実施例Ｄ３：（＋）−シス−１−メチル−５−フェニルエチニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１９７−２０１℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ２９７．
【０１２０】
実施例Ｄ４：（−）−シス−１−メチル−５−フェニルエチニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１９９−２０３℃、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ２９７．
【０１２１】
実施例Ｄ５：（＋）−シス−５−（２−クロロ−フェニルエチニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１６６−１６９℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３３１７３３３
【０１２２】
実施例Ｄ６：（−）−シス−５−（２−クロロ−フェニルエチニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１６０−１６５℃、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３３１／３３３
【０１２３】
実施例Ｄ７：（＋）−シス−Ｎ−［２−（１−メチル−５−オキソ−４−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−アセトアミド  ヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１３５−１４０℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３５４．
【０１２４】
実施例Ｄ８：（＋）−シス−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝０．２５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３５０．
【０１２５】
実施例Ｄ９：（＋）−シス−５−ベンゾフラニル−５−イルエチニル−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．２１７−２２２℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝  ０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３３７．
【０１２６】
実施例Ｄ１０〜Ｄ６０：
ピロリジノン環上の置換基Ｒ２＊−Ｃ≡Ｃ−と（Ｒ３Ｒ４Ｎ）−ＣＨ２−がシス形態である下記式（Ｄ）の化合物を、とりわけ上記実施例で、本明細書に記載の方法によって製造する：
【化１６】
2008500981.tif 000020
【表３】
2008500981.tif 000021
【表４】
2008500981.tif 000022
すべてのこれらの化合物は異性体の混合物または純粋な光学異性体（とりわけ、上記試験系においてアゴニストとして最も活性な異性体）である。化合物が既に具体的に記載されているとき、本明細書においては、以前に言及のない異性体または異性体の混合物を意味する。
【０１２７】
実施例Ｅ１：（＋）−シス−５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
５−（５−ブロモ−チオフェンｙ−２−イル）−１−メチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（４，１ｇ、１５，１ｍｍｏｌ）および４．０ｍｌのピペリジンの混合物を６５℃に加熱し、２時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発する。ジエチルエーテルから残さを結晶化して、ラセミ体の表題化合物を得る、ｍ．ｐ．６９−７１℃。ラセミ混合物をｎ−ヘキサンおよびイソプロパノール  １９：１でのキラルセルＯＤ−Ｈ（Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton, USA；ポリサッカリド利用キラル固定相）で分離する。［α］２７Ｄ  （＋）（ｃ  ０．５、メタノール）。  ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２ＯＳ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３５７／３５９．
【０１２８】
ａ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボアルデヒド（Aldrich）（４．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびメチルアミンの４０％水溶液（３．７ｍｌ）の混合物を８０℃で６０分間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、そしてエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発して（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチレン）−メチル−アミンを得る。
【０１２９】
ｂ）２−ブロモメチル−アクリル酸メチルエステル（１０．３ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を徐々に、冷却下で（内部温度３０℃未満）活性化亜鉛粉末（５．０ｇ）および乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）の混合物に加える。室温で６０分間攪拌した後、ＴＨＦ（８ｍｌ）中（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチレン）−メチル−アミン（３．９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加える。６０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）を氷冷下で加え、混合物を酢酸エチルエステルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１でのシリカゲルクロマトグラフィーにより５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−メチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オンを得る、ｍ．ｐ．１７７−１８０℃。
【０１３０】
実施例Ｅ２：（−）−シス−５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
表題化合物を上記実施例と同様に製造する：［α］２６Ｄ  （−）（ｃ  ０．５、メタノール）。  ＭＳ  Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２ＯＳ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３５７／３５９．
【０１３１】
実施例Ｅ３：（＋）−シス−５−［５−（２−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
トルエン（１５ｍｌ）中の（＋）−シス−５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（１．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンボロン酸（６５７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）（Aldrich）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（４．０ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の溶液を脱気し、アルゴンで洗い流した後にＰｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７３ｍｇ）を加える。混合物を１００℃で２時間攪拌する。木炭を加えた後、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。酢酸エチルエステル／メタノール（４：１）溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって表題化合物（０．９ｇ）を得る、ｍ．ｐ．７３−７５℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ  ０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３１１．
【０１３２】
下記式Ｉの化合物を実施例Ｅ３と同様に製造する：
実施例Ｅ４：（−）−シス−５−［５−（２−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１６８−１７２℃、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ  ０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３１１．
【０１３３】
実施例Ｅ５：（＋）−シス−５−［３，５−ジクロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１７９−１８１℃、［α］２３Ｄ  （＋）（ｃ  ０．２５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ４２３／４２５．
【０１３４】
実施例Ｅ６：（−）−シス−５−［３，５−ジクロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１７９−１８１℃、［α］２６Ｄ  （−）（ｃ  ０．２５、メタノール）．  ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ４２３／４２５．
【０１３５】
実施例Ｅ７：（＋）−シス−５−［２，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．２３８−２３９℃、［α］２２Ｄ  （＋）（ｃ  ０．２５、水）。  ＭＳ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ４１５．
【０１３６】
実施例Ｅ８：（−）−シス−５−［２，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．２４０−２４１℃、［α］２２Ｄ  （−）（ｃ  ０．２５、水）。  ＭＳ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ４１５．
【０１３７】
実施例Ｅ９：（＋）−シス−５−［５−（３−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１６２−１６３℃、［α］２３Ｄ  （＋）（ｃ  ０．２５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２ＯＳ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３８９／３９１．
【０１３８】
実施例Ｅ１０：（−）−シス−５−［５−（３−クロロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１５５−１５８℃、［α］２３Ｄ  （−）（ｃ  ０．２８、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２ＯＳ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３８９／３９１．
【０１３９】
実施例Ｅ１１〜Ｅ２０：
ピロリジノン環上の置換基５−Ｒ２＊＊−チオフェン−２−イルと１−ピペリジニルメチルがシス形態である式（Ｅ−１）の下記化合物を、本明細書に、とりわけ上記実施例に記載の方法で製造する：
【化１７】
2008500981.tif 000023
【表５】
2008500981.tif 000024
すべてのこれらの化合物は異性体の混合物または純粋な光学異性体（とりわけ、上記試験系においてアゴニストとして最も活性な異性体）である。化合物が既に具体的に記載されているとき、本明細書においては、以前に言及のない異性体または異性体の混合物を意味する。
【０１４０】
実施例Ｅ４２〜Ｅ４４：
ピロリジノン環上の置換基４−Ｒ２＊＊−チオフェン−２−イルと１−ピペリジニルメチルがシス形態の式（Ｅ−ＩＩ）の下記化合物を、本明細書に、とりわけ上記実施例に記載の通りに製造する：
【化１８】
2008500981.tif 000025
【表６】
2008500981.tif 000026
すべてのこれらの化合物は異性体の混合物または純粋な光学異性体（とりわけ、上記試験系においてアゴニストとして最も活性な異性体）である。
【０１４１】
実施例Ｆ１：（＋）−シス−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−１−メチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．１ｍｌ）の溶液を、７５℃加熱し、４時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させる。残さを酢酸エチルエステル／エタノール／濃ＮＨ３水溶液（９：１：０．１）でのシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ラセミ体の表題化合物を油状物として得る（１．４８ｇ）。ラセミ混合物をヘキサンおよびイソプロパノール  ３：１でのキラルパックＡＳ（Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton, USA；キラル固定相）を分離する。（＋）−光学異性体のヒドロクロライド塩をイソプロパノール／エーテルから結晶化する、ｍ．ｐ．１７８−１８３℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３ＯＳ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３９０／３９２．
【０１４２】
出発物質を下記の通りに製造する：
５−［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−１−メチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オンの製造：
ａ）トルエン（５０ｍｌ）中の２−ブロモ−チアゾール（３．５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンボロン酸（４．２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）およびエタノール（７ｍｌ）の溶液を脱気し、アルゴンを通気した後にＰｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（５６５ｍｇ）を加える。混合物を１００℃で４時間撹拌する。木炭を添加した後、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチルエステル（１０：１）でのシリカゲルクロマトグラフィーによって、２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール（３．４ｇ）を得る。
【０１４３】
ｂ）ＴＨＦ（１３．９ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）中のＬＤＡの２Ｍ溶液を、−７０℃でアルゴン雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール（４．２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）溶液に加え、−６５℃で３０分間撹拌する。続いて、モルホリン−４−カルボキシアルデヒド（３．２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、−６５℃で撹拌する。４時間後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ中の氷でクエンチし、混合物をエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残さをシクロヘキサンで結晶化して、２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボ−アルデヒド（３．２５ｇ）を得る、ｍ．ｐ．９５−９７℃。
【０１４４】
ｃ）２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−カルボアルデヒド（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）とメチルアミンの４０％水溶液（０．８ｍｌ）の混合物を８０℃で４５分間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−イルメチレン］−メチル−アミン（１．０ｇ）、ｍ．ｐ．８１−８３℃を得る。
【０１４５】
ｄ）２−ブロモメチル−アクリル酸メチルエステル（４．１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を徐々に冷却下で（内部温度３０℃未満）活性化亜鉛粉末および無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物に加える。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−イルメチレン］−メチル−アミン（１．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加える。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルエステルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーによって、ラセミ体の表題化合物を得る（２．５５ｇ）、ｍ．ｐ．９６−１０５℃。
【０１４６】
下記式Ｉの化合物を実施例Ｆ１と同様に製造する：
実施例Ｆ２：（−）−シス−５−［２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１７１−１７６℃、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３ＯＳ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３９０／３９２．
【０１４７】
実施例Ｆ３：（＋）−シス−５−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．２１５−２２０℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳ２（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３９６／３９８．
【０１４８】
実施例Ｆ４：（−）−シス−５−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．２０７−２１０℃、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳ２（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３９６／３９８．
【０１４９】
実施例Ｆ５：（＋）−シス−５−（２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール）−５−イル−チアゾール−５−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１２９−１３５℃、［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３９８．
【０１５０】
実施例Ｆ６：（−）−シス−５−（２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−チアゾール−５−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１２３−１２９℃、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ＝０．５、ＨＣｌ  １Ｍ）。  ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３９８．
【０１５１】
実施例Ｆ７〜Ｆ２８：
ピロリジノン環上の置換基５−Ｒ２＊＊−チアゾール−２−イルと１−ピペリジニルメチルについてシス型である下記式（Ｆ）の化合物を本明細書、とりわけ上記実施例に記載のとおりに製造する：
【化１９】
2008500981.tif 000027
【表７】
2008500981.tif 000028
すべてのこれらの化合物は異性体の混合物または純粋な光学異性体（とりわけ、上記試験系においてアゴニストとして最も活性な異性体）である。化合物が既に具体的に記載されているとき、本明細書においては以前に言及のない異性体または異性体の混合物を意味する。
【０１５２】
実施例Ｇ１：（±）−シス−５−（５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ピペリジン（５６０μｌ、５．６ｍｍｏｌ）と５−（５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オン（４４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で２４時間加熱する。混合物を蒸発させ、残さ（３５３ｍｇ）を薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３、９：１：０．１）によって精製して、３８．２ｍｇの所望の化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３９７．
【０１５３】
出発物質を下記の通りに製造する：
５−（５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オンの製造：
ａ）エタノール（１０ｍｌ）中の５−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とメチルアミン（４ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）の３３エタノール溶液の混合物を還流温度で８時間加熱する。混合物を蒸発させ、残さをエーテルから再結晶化して、［１−（５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−メチル−アミン（１．３４ｇ）を得る。
【０１５４】
ｂ）無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２−ブロモメチル−アクリル酸メチルエステル（２．９６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の活性化亜鉛粉末の懸濁液に加える。反応温度が３０℃を越えないような速度に、添加を維持する。混合物をさらに１時間、室温で撹拌する。ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解した［１−（５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−メチル−アミン（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、徐々に亜鉛試薬へと加える。６０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．５ｍｌ）を氷冷下で加え、そして混合物を酢酸エチルエステルで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発させる。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５でのシリカゲルクロマトグラフィーによって、４４０ｍｇの表題化合物を得る。
【０１５５】
ｃ）イミダゾール系の一般的合成（方法Ａ）（１−メチルイミダゾール誘導体）：
５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
（ｉ）エタノール（６７ｍｌ）中のメチルアミン（４．１４ｇ、５３．２８ｍｍｏｌ）の４０％水溶液を、徐々にエタノール（３３ｍｌ）中のピペロナール（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）溶液に加える。反応混合物を８３℃で１６時間加熱する。溶液を蒸発させ、残さを塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。有機層を蒸発させて、粗［１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−メチル−アミン（４．９８ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用する。
【０１５６】
（ｉｉ）炭酸カリウム（８．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）をＴｏｓＭＩＣ（１１．９ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）および［１−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−メチル−アミン（４．９ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のエマルジョンに加える。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで還流温度で１６時間加熱する。溶液を蒸発させ、残さを塩化メチレン中に取り、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９２：２でのシリカゲルクロマトグラフィーによって部分的に精製し、エーテルから再結晶化して２．９ｇの表題化合物を得る。
【０１５７】
（ｉｉｉ）５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（１３．５ｍｌ、２１．５ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ溶液を、徐々にＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で加える。次いで、赤色溶液を１．５時間撹拌し、その後ＤＭＦ（１．１５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温に温め、１時間撹拌する。エーテルを反応混合物に加える。有機相を、第１に１Ｍ  ＨＣｌで、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。粗生成物をエーテルから結晶化して、１．４６ｇの表題化合物を得る。
【０１５８】
下記式Ｉの化合物を同様の方法で製造する：
実施例Ｇ２：（±）−シス−５−［５−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−            メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３８７．１
【０１５９】
実施例Ｇ３：（±）−シス−５−（５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＭＨ＋  −  ピペリジン  ｍ／ｚ    ３８８．３
【０１６０】
実施例Ｇ４：（±）−シス−５−（４−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＭＨ＋  ｍ／ｚ    ４７３．６
【０１６１】
実施例Ｇ５：（±）−シス−５−［１−ベンジル−４−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ４６３．６
【０１６２】
実施例Ｇ６：（±）−シス−５−［４−（２−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ５２３．５
【０１６３】
実施例Ｇ７：（±）−シス−５−［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＭＨ＋  −ピペリジン  ｍ／ｚ  ４３４．１
【０１６４】
２置換イミダゾールを下記の通りに製造する：
実施例Ｇ８：（±）−シス−５−（５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ギ酸アンモニウム（２９．４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を１回で、パラジウム炭素（１０９ｍｇ）とメタノール（１ｍｌ）中の（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−（５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（４４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。得られた混合物を還流温度で１時間加熱し、室温に冷却し、Ｈｙｆｌｏ（珪藻土；Celite Corporation, Lompoc, USA）で濾過する。濾液の残さをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：８：１でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、９．２ｍｇの所望の化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ＝  ３８３．１
【０１６５】
出発物質を実施例Ｇ１における５−（５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３−メチレン−ピロリジン−２−オンと同様に、下記の通りに製造した５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾールから出発して製造する：
ａ）イミダゾール系の一般的合成（方法Ｂ）（例えば１−ベンジルイミダゾール誘導体）：
（ｉ）５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
ＮａＣＮ（１８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をピペロナール（５．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）とエタノール（１００ｍｌ）中のＴｏｓＭＩＣ（７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、得られた混合物を１５分間室温で撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、残さをヘキサン／エーテル（１：１）の混合物で洗浄する。５−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（７．５ｇ）の乾燥粉末をキシレン（１０８ｍｌ）中のベンジルアミン（９．３ｇ、８７ｍｍｏｌ）と混合し、１３７℃で１６時間加熱する。キシレンを除去し、残さをクロマトグラフィー（エーテル／ＥｔＯＨ  ９９：１）で精製し、４−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール（２．５ｇ）を得る。
【０１６６】
実施例Ｇ９：（±）−シス−１−メチル−５−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
この化合物を（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−［１−ベンジル−４−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンから出発して同じ方法で製造する。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ＝  ３３９．２
【０１６７】
実施例Ｇ１０：（±）−シス−５−［４−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（１．３１ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）をアニソール（１．８ｍｌ）中の（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−［４−（２−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（１７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。溶液を９０℃で２４時間撹拌し、その後トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をさらに加える。反応物をさらに３時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残さを炭酸ナトリウムの飽和溶液で処理し、塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させて、５８９ｍｇの粗生成物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：８：１でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２６ｍｇの所望の化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３７３．２
【０１６８】
（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−［４−（２−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンを実施例Ｇ８の（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンと同様に製造する。ピペロナールに代わって、２−クロロベンズアルデヒドを使用する。
【０１６９】
実施例Ｇ１１：（±）−シス−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
この化合物を（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−［１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンから出発して同じ方法で製造する。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３６９．０
【０１７０】
実施例Ｈ１：（＋）−シス−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
トルエン（３ｍｌ）中の（＋）−シス−５−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン（実施例Ａ７）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．４ｍｌ）およびエタノール（０．１５ｍｌ）の溶液を脱気し、アルゴンを通気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７．５ｍｇ）を加える。混合物を１００℃で２時間撹拌する。木炭の添加後、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。酢酸エチルエステル／エタノール／濃ＮＨ３水溶液（９：１：０．１）でのシリカゲルクロマトグラフィーによって表題化合物（５０ｍｇ）を得る、ｍ．ｐ．１３４−１４０℃．  ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ４１７．
【０１７１】
下記式Ｈの化合物を実施例Ｈ１と同様に製造する：
実施例Ｈ２：（＋）−シス−５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１３４−１３９℃．  ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３８３／３８５．  ［α］２０Ｄ  （＋）（ｃ  １．０、水）．
【０１７２】
実施例Ｈ３：（−）−シス−５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オンヒドロクロライド
ｍ．ｐ．１３０−１３５℃．  ＭＳＣ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３８３／３８５、［α］２０Ｄ  （−）（ｃ  １．０、水）．
【０１７３】
実施例Ｈ４：シス−５−（２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ４１７／４１９．
【０１７４】
実施例Ｈ５：シス−５−（４−（ベンゾ［１，３］ジオキソｌ−５−イル）−フェニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ｍ．ｐ．１１０−１１２℃．  ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３９３．
【０１７５】
実施例Ｈ６：シス−５−（４−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−フェニル）−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン
ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２（ＥＳＩ）として  ＭＨ＋  ｍ／ｚ  ３９１．
【０１７６】
実施例Ｈ７〜Ｈ３６：
ピロリジノン環上の置換基５−Ｒ２＊＊＊−Ｐｈｅと３−（１−ピペリジニルまたは４−モルホリニル）−ＣＨ２−がシス型である下記式Ｈの化合物を本明細書、とりわけ上記実施例に記載のとおりに製造する：
【化２０】
2008500981.tif 000029
【表８】
2008500981.tif 000030
すべてのこれらの化合物は異性体の混合物または純粋な光学異性体（とりわけ、上記試験系においてアゴニストとして最も活性な異性体）である。化合物が既に具体的に記載されているとき、本明細書においては以前に言及のない異性体または異性体の混合物を意味する。
【国際調査報告】
2008500981.tif 000046
2008500981.tif 000047