(57)【要約】ブラジキニン（ＢＫ）Ｂ２受容体の選択的アンタゴニストとしての活性を有する非ペプチド化合物。この化合物は、環状基で置換されたアミノ酸アルファの存在、およびテトラアルキルアンモニウム基を化学的な特徴としている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008516901.tif 000008
（式中、
Ｒは水素またはメチルであり、
Ｗは単結合または酸素原子であり、
ｎ＝３、４であり、
Ｘは水素または−ＮＲ1Ｒ2アミノ基であり、ここで、Ｒ1およびＲ2は独立に水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルから選択される基であることができ、
Ｙは−ＮＲ3Ｒ4Ｒ5第４級アンモニウム基であり、ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチルから選択される基であることができる）
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、鏡像異性体および鏡像異性体混合物。
【請求項２】
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸から選択される無機酸または有機酸との、一般式（Ｉ）の化合物の塩。
【請求項３】
Ｗが単結合であり、
ｎ＝３であり、
Ｘが水素または−ＮＨ2基から選択され、
Ｙが−Ｎ（ＣＨ3）3+第４級アンモニウム基であり、
他の置換基が、請求項１において定義した通りである
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが水素またはメチルから選択され、
Ｗが酸素原子であり、
ｎ＝３であり、
Ｘが水素または−ＮＨ2基から選択され、
Ｙが−Ｎ（ＣＨ3）3+第４級アンモニウム基であり、
他の置換基が、請求項１において定義した通りである
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
下記の化合物
［４−（Ｓ）−アミノ−５−（４−｛１−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−シクロペンタンカルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンチル］トリメチル−アンモニウムクロリド、二塩酸塩である
請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
下記の化合物
（４−（Ｓ）−アミノ−５−（４−｛４−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンチル］トリメチル−アンモニウムクロリド、二塩酸塩、
（４−（Ｓ）−アミノ−５−（４−（４−（２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル）５−オキソ−ペンチル）−トリメチル−アンモニウムクロリド、塩酸塩、
［５−（４−｛４−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンチル］トリメチル−アンモニウムトリフルオロアセテートである
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
薬学的に許容できる賦形剤と一緒に、請求項１から６に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
ブラジキニンＢ２受容体の活性化を伴う全ての状態を治療する医薬組成物を調製するための、請求項１から６に記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性、アレルギー性および自己免疫状態を治療する医薬組成物を調製するための、請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
喘息および慢性気管支炎、アレルギー性、血管運動性およびウイルス性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、腸の慢性炎症性疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、糸球体腎炎、乾癬、発疹、急性および慢性膀胱炎、肝硬変、糸球体症および肺線維症、動脈硬化症、急性および慢性の疼痛、敗血症性、アレルギー性および外傷後ショック、肝硬変による肝腎性症候群、低血圧症、脱毛症、癌および抗脈管形成性疾患を治療する医薬組成物を調製するための、請求項８に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブラジキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）（ＢＫ）Ｂ２受容体の特異的アンタゴニストとしての活性を有する、第４級アンモニウム基を含有する非ペプチド化合物、それらを含有する医薬組成物、ならびにブラジキニンＢ２受容体の活性化を伴う全ての状態を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン（ＢＫ）はキニンに属し、またカリジンおよびＴ−キニンと共に、哺乳動物中に存在するキニンのサブグループを形成する。キニンは、中枢および末梢神経系の両方において、疼痛および炎症のメディエータとして重要な役割を果す。特にブラジキニンは、生理病理学的状態において身体により生成されるノナペプチド
（Ｈ−Ａｒｇ1−Ｐｒｏ2−Ｐｒｏ3−Ｇｌｙ4−Ｐｈｅ5−Ｓｅｒ6−Ｐｒｏ7−Ｐｈｅ8−Ａｒｇ9−ＯＨ）
である。
【０００３】
２つの型のキニン受容体Ｂ１およびＢ２が存在する。Ｂ１受容体の主な特性は、それが構成性であるよりも誘導性であることである。Ｂ１受容体は、炎症またはストレス状態において組織内に発現される。これに反してＢ２は、通常全ての組織内に存在し、炎症過程においてメディエータとして振舞う構成性受容体である。ブラジキニンおよびカリジンは、キニノゲナーゼと称するタンパク質分解酵素によって、それらのタンパク質前駆体（キニノゲンとして知られる）から放出される。これらの中で、主な役割はカリクレインにより果されるが、このカリクレインは一度前駆体により放出されると、その作用をほんの短期間発現することができるだけで、キニナーゼとして総称的に定義される一連の循環する酵素および膜によって速やかに破壊される。これらのキニナーゼの１つは、Ｃ−末端アルギニンにおいてブラジキニンを開裂させ、こうしてＢ１受容体アゴニストとして作用するｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫを形成する。
【０００４】
ブラジキニンＢ１およびＢ２受容体の活性化により、脈管筋の弛緩（その後の低血圧を伴う）、脈管透過性の増加、腸および気管の平滑筋の収縮、侵害受容ニューロンの刺激、イオン性上皮分泌の変化、種々の細胞タイプからの白血球およびエイコサノイドによる窒素酸化物の生成およびサイトカインの放出が誘発される。結果として、ＢＫ受容体のアンタゴニスト化合物は、種々の障害に有効と考えられる新規な種類の医薬とみなすことができる。前記アンタゴニストについての可能な治療用途は、喘息および慢性気管支炎（刺激源によっても誘発される）、アレルギー性、血管運動性およびウイルス性鼻炎、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、腸の慢性炎症性疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、糸球体腎炎、乾癬、発疹、急性および慢性膀胱炎などの炎症性、アレルギー性および自己免疫障害；肝硬変、糸球体症および肺線維症、動脈硬化症などの、線維症により特徴付けられる変性疾患；その鎮痛作用により、急性および慢性の疼痛、例えば火傷、頭痛、昆虫刺傷、癌患者における慢性痛の治療において、敗血症性、アレルギー性および外傷後ショック、ならびに肝腎性症候群による肝硬変などの心血管性器官の障害において、抗癌および抗脈管形成剤として、低血圧症の、また脱毛症の治療においてである。
【０００５】
ブラジキニンＢ２受容体の種々のペプチドおよび非ペプチドアンタゴニストが、文献において知られている。国際公開第０３１０３６７１号は、ブラジキニンＢ２受容体へのアンタゴニスト活性を有する一群の広範な化合物を開示している。本発明の化合物は、国際公開第０３１０３６７１号の一般式中に含まれるが、前記資料中において記述され、または特徴とされていない。
[詳細な開示]
本発明は、Ｂ２受容体への高い親和性およびアンタゴニスト活性を示す非ペプチド化合物であって、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2008516901.tif 000002
【０００７】
（式中、
Ｒは水素またはメチルであり、
Ｗは単結合または酸素原子であり、
ｎ＝３、４であり、
Ｘは水素または−ＮＲ1Ｒ2アミノ基であり、ここで、Ｒ1およびＲ2は独立に水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルから選択される基であることができ、
Ｙは−ＮＲ3Ｒ4Ｒ5第４級アンモニウム基であり、ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチルから選択される基であることができる）を有する化合物、ならびに薬学的に許容できる酸とのそれらの塩に関する。
【０００８】
化合物（Ｉ）は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸から選択される無機酸または有機酸により塩化されているのが好ましい。さらに、キラル中心が存在するため、本発明はそれらの２つの鏡像異性体、またはラセミ混合物を含む任意の割合における混合物も含む。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物は、生体内および生体外の両方で、国際公開第０３１０３６７１号中に記載される、より構造的に類似した類似体よりも、高いＢ２受容体へのアンタゴニスト活性を有する。
【００１０】
好ましいものは、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
ｎ＝３であり、
Ｘ＝水素または−ＮＨ2基であり、
Ｙ＝−Ｎ（ＣＨ3）3+第４級アンモニウム基であり、
他の置換基が、上記において定義した通りである化合物である。
【００１１】
特に好ましいものは、化合物（Ｉ）であって、式中、
Ｒが水素またはメチルであり、
Ｗが酸素原子であり、
ｎ＝３であり、
Ｘが水素または基−ＮＨ2であり、
Ｙが−Ｎ（ＣＨ3）3+第４級アンモニウム基である化合物である。
【００１２】
本発明の目的化合物は、よく知られている合成経路により調製することができる。
【００１３】
上記において定義した一般式（Ｉ）の化合物は、国際公開第０３１０３６７１号中に開示されるように得られる一般式（ＩＩ）の中間体
【００１４】
【化２】
2008516901.tif 000003
【００１５】
を、式（１０）の化合物
【００１６】
【化３】
2008516901.tif 000004
【００１７】
またはカルボン酸基が適切に活性化されているその誘導体と適切な縮合剤の存在において縮合させることにより調製するのが好ましい。
【００１８】
この合成方法を、スキームＩに例示する：
【００１９】
【化４】
2008516901.tif 000005
【００２０】
式（２）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１６７４〜１６８９において記述されるように、対応するトルエン誘導体の臭素化により調製し、そしてまたこのトルエン誘導体はＪ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，１０１：８５〜８９において記述されるようにして得られる。
【００２１】
第１のステップは、中間体（２）および（３）の縮合により得られるスルホンアミド結合（４）の形成に関する。この反応は、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の存在において、室温で好ましくはアセトニトリル／水（２：１）内で実施する。前記反応は、ベンジル位における塩素および臭素の交換により行われる。得られた生成物混合物を、その後のステップに直接使用する。このハロゲン誘導体混合物の、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）およびヨウ化カリウム（ＫＩ）の存在における還流下アセトン中での二置換ヒドロキシキノリン（５）との反応により、エステル誘導体（６）を生じる。
【００２２】
式（５）の化合物、すなわちＲ4＝Ｒ5＝ＣＨ3である２，４−ジメチル−８−ヒドロキシキノリンは、国際公開第９６４０６３９号中に開示されるように調製する。
【００２３】
式（６）のメチルエステルを、塩基性条件下で加水分解させてカルボン酸（７）とし、これをＢｏｃ−ピペラジン（８）と縮合させて、中間体（９）を生じる。前記縮合反応は、ペプチド合成について知られている手順によって、カルボン酸部分を活性化するためのヒドロキシベンゾトリアゾールと、１−エチル−３−（３’−ジメチルプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤と、縮合剤に対して３当量の量の第３級アミン、すなわちジイソプロピルエチルアミンとを使用して行う。ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｎ）および塩酸塩に代って遊離アミンの単離によって、中間体（９）からＢｏｃ基を開裂させることにより、化合物（ＩＩ）が得られる。
【００２４】
（７）からの（９）の調製を記述している手順に従って、中間体（１０）のアミノ酸（１１）との縮合により誘導体（１１）が得られる。ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｎ）により、存在するいかなるＢｏｃ基も中間体（１１）から除去することができ、こうして最終化合物が得られる。任意の市販の中間体中にトリアルキルアンモニウム基が存在しない場合、対応するアミンから出発して、知られている手順（Ｒａｐｏｐｏｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９７７，４２：１３９〜１４１；Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９７８，５６：１５０〜１５２）によりそれを合成することができる。
【００２５】
本発明の化合物は、ブラジキニン受容体の活性化を妨げ、または低減させる必要がある全ての障害の治療に使用される。それらの化合物は、喘息および慢性気管支炎、アレルギー性、血管運動性およびウイルス性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、腸の慢性炎症性疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、糸球体腎炎、乾癬、発疹、急性および慢性膀胱炎などの炎症性、アレルギー性および自己免疫障害、肝硬変、糸球体症および肺線維症、動脈硬化症、急性および慢性の疼痛、敗血症性、アレルギー性および外傷後ショック、肝腎性症候群による肝硬変、低血圧症、脱毛症の治療に、または抗癌および抗脈管形成剤として、特に適している。
【００２６】
治療において使用するため、本発明の化合物は、薬学的に許容できる担体／賦形剤と一緒に適切に製剤する。好ましいものは、錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤、溶液、懸濁液、シロップなどの経口投与に適した医薬形態である。これらの医薬製剤は、リガンド、崩壊剤、滑剤、フィラー、安定剤、希釈剤、色素、香料、湿潤剤および当業者に知られている他の賦形剤などの、技術的に知られている成分を使用して、従来の手順で調製することができる。経口製剤はまた、腸溶性錠剤または顆粒などの遅延放出性形態も含む。固体経口組成物は、従来の混合、充填または圧縮方法で調製することができる。液体経口製剤は、例えば水性もしくは油性懸濁液または溶液、乳濁液、シロップの形態におけるものとすることができ、あるいは使用前に水または他の適切な担体で再構成するための乾燥製品として提供することができる。
【００２７】
投与量は、患者の年令および一般的状態、疾患または障害の性質および重症度、ならびに投与の型および経路に応じて変動させることができる。原則として、ヒトの成人患者への経口投与の場合、本発明の化合物は、単回用量としてまたは細分用量として、１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜３００ｍｇの範囲にある合計１日量で一般に投与する。
【００２８】
下記の実施例は、より大きく詳細に本発明を例証する。
【実施例】
【００２９】
実施例１
（４−（Ｓ）−アミノ−５−（４−｛４−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンチル］トリメチル−アンモニウムクロリド、二塩酸塩
（Ｒ＝ＣＨ3、Ｗ＝−Ｏ−、Ｘ＝ＮＨ2、ｎ＝３、Ｙ＝Ｎ（ＣＨ3）3+Ｃｌ-である一般式Ｉの化合物）
この化合物は、スキーム２に例示する合成経路に従って合成する。
【００３０】
【化５】
2008516901.tif 000006
【００３１】
一般的方法：分析用ＨＰＬＣ：流量：１ｍｌ／分、移動相：Ａ−水中の０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ−アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸、カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ８、５ミクロン、１５０×４、６ｍｍ。
中間体（２）２，４−ジクロロ−３−ブロモメチル−１−ベンゼンスルホニルクロリド
室温において磁気撹拌下で１０ｍｌのクロロスルホン酸に、４．８ｍｌの２，６−ジクロロトルエンを１滴ずつ２時間で添加する。添加が完了した後、この混合物を４０℃で２時間加熱し、それにより紫色の溶液が得られ、これを冷却して、激しく撹拌しながら氷水（０．５ｌ）に注意深く注入する。分離した白色固体を濾過し、摩砕し、水で洗浄し、ＫＯＨ上で乾燥し、かつｎ−ヘキサンで洗浄することにより精製し、強い撹拌下で２００ｍｌの溶媒を添加する。この混合物を濾過し、固体を捨て、かつ乾固するまで溶媒を蒸発させて、結晶性白色固体として２，４−ジクロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを得ている。収率：８５％。
【００３２】
ＨＰＬＣ純度：８６％（３０％Ｂ、３％／分、Ｒｔ＝１９．７分）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）２．６（ｓ，３Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００３３】
この中間体を、下記の条件下で臭素化する：２０ミリモルの２，４−ジクロロ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを、アセトニトリル中に溶解する。室温において撹拌下で２ｅｑのＮＢＳを添加した後、ＮＢＳを完全に可溶化させる。最後に、０．１ｅｑのアゾ−ビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を添加し、この混合物を７０℃でおよそ６時間加熱する。この溶液を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルで溶解し、Ｈ2Ｏおよび５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、かつ濾過する。有機相を蒸発させ、それにより粘稠な、淡色の液体を得て、それを石油エーテル中に溶解する。その残渣を濾過し、その溶液から淡色結晶性固体として（２’）を産生させる。
【００３４】
ＨＰＬＣ純度：９５％（５％／分まで５０％Ｂ、Ｒｔ＝１８．７２）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）４．８５（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００３５】
中間体（３’）４−アミノ−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
４−アミノ−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸塩酸塩（０．０２５モル）を、１３ｍｌのＣＨ3ＯＨ中に懸濁させ、−６０℃まで冷却し、撹拌下でＳＯＣｌ2（３ｅｑ）を１滴ずつ添加する。添加が完了した後、混合物は室温まで加温するままとし、次いで沸騰するまで徐々に加熱して、透明な溶液を得て（およそ２時間）、これを冷却し、その残渣を濾過し、かつ真空下で濃縮する。
【００３６】
収率８０％。純度（ＮＭＲ）：８５％。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）１．９１〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、９．００（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  １６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体（４’）４−（３−ブロモメチル−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステル
中間体（３’）（１．１ｅｑ）を、４当量のＫ2ＣＯ3と一緒に水中に溶解させる。この溶液に、アセトニトリル中の中間体（２）１当量（１０ミリモル）の溶液を添加し、室温で沈殿が生成するまで撹拌する（４時間）。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチルおよび０．１Ｍ  ＨＣｌ（１／１）中に溶解する。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶媒を蒸発除去し、得られる固体をシクロヘキサンで洗浄し、それによりクロロ／ブロモ誘導体が比率１０／１で存在する白色固体を得ている。収率：６０％。
【００３７】
ＨＰＬＣ純度：８８％（３％／分において２０％Ｂ、Ｒｔ＝１４．１１（Ｂｒ）および１４．４７（Ｃｌ））。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．８１〜１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．７１（７Ｈ，ｍ）、４．８１（１．５Ｈ，ｓ，［Ｂｒ］）、４．９４（０．３Ｈ，ｓ，［Ｃｌ］）、５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．４７〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、［７．４９（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ｘ＝Ｂｒ）、７．５１（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ｘ＝Ｃｌ］、７．９１〜７．９８（１Ｈ，ｍ）、［７．９４（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ｘ＝Ｂｒ）、７．９６（ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ，Ｘ＝Ｃｌ］。
【００３８】
中間体（６’）４−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸メチルエステル
室温において窒素下でメチルエチルケトン（ＭＥＫ）中で、キノリン（５’）（０．４８ミリモル）およびＬｉＯＨ（２．５ｅｑ）を混合する。この混合物を撹拌下および窒素下で９０分間保持する。中間体（４）を、ＭＥＫ／乾燥ＤＭＦ（２／１）（４２ｍｌ、１２ｍｌ／ミリモル）中に溶解し、この反応混合物に、キノリンを含有する溶液を撹拌下で１滴ずつ添加する。１６時間撹拌を保持する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ、１００ｍｌ／ミリモル）中に溶解する。有機相を、緩衝溶液ｐＨ＝４．２で洗浄し（３×５０ｍｌ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過しかつ真空下で濃縮して、黄色油を得ている。収率：３３％。ＨＰＬＣ純度：７７％（２０％Ｂ、３％／分、Ｒｔ＝９．５４）。
【００３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）１．８０〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．７７（ｂｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００４０】
中間体（７’）４−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボン酸
式（６’）の中間体をＴＨＦ中に溶解し、この溶液に１０ｅｑの水中の１Ｍ  ＬｉＯＨを添加する。この混合物を４０℃で４時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発除去する。その残渣を水中に溶解し、ｐＨ＝４まで０．１Ｍ  ＨＣｌを添加する。水性相をジクロロメタンで抽出し、その有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶媒を蒸発除去し、黄色固体残渣を得ている。収率：９０％。ＨＰＬＣ純度：９９％（２０％Ｂ、３％／分、Ｒｔ＝７．７２）。
【００４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）１．７５〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｂｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００４２】
中間体（９’）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（（４−（２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル）
窒素下の１００ｍｌ丸底フラスコ内において、（７’）（１．３ミリモル）およびＨＯＢｔ（１．１ｅｑ）を５０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に懸濁させる。この混合物を＋４℃まで冷却し、撹拌下でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１ｅｑ）を添加する。＋４℃における撹拌を１時間継続し、次いでＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）およびＢｏｃ−ピペラジン（１ｅｑ）を添加して、この混合物を、撹拌下で室温まで加温するままとする。１２時間後、溶媒を蒸発除去し、残渣を４０ｍｌのＤＣＭに溶解し、かつ有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶媒を蒸発除去して、油を得て、これをＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ（フラッシュマスターシステム）７０ｇカラム（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５０）で精製し、それにより黄色固体を得ている。
【００４３】
収率：９６％。ＨＰＬＣ純度：９８％（２０％Ｂ、３％Ｂ／分、Ｒｔ＝１１．１４）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．５５〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３８〜３．９０（ｍ，１０Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｂｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ７０７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【００４４】
中間体（１’）（４−（２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル
０．６２ミリモルの（９’）に、１０ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン４Ｍを添加し、この混合物を撹拌下で３時間保持する。溶媒を蒸発除去し、残渣を凍結乾燥して、黄色固体として塩酸塩（１’）を得ている。収率：９８％。ＨＰＬＣ純度：９２％（２０％Ｂ、３％／分、Ｒｔ＝５．３４）。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．５５〜２．１０（ｍ，７Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ，９Ｈ）、３．２０〜３．５５（ｍ，９Ｈ）、６．０（ｓ，２Ｈ）、７．６０〜８．１０（ｍ，８Ｈ）、８．９５（ｄ，１Ｈ）。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００４６】
中間体（１０’）（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−カルボキシ−ブチル）−トリメチルアンモニウム
１０ミリモルのＢｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＨを、メタノール（２０ｍｌ）中に懸濁させ、この懸濁液に４４ミリモルのイソ尿素を添加する。フラスコに栓をして、撹拌下において室温で２日間保持する。得られた溶液をＴＬＣ（溶離液：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ４０／５４／６、Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＨ  Ｒｆ＝０．２９；（１０’）  Ｒｆ＝０．１１、検出ＫＭｎＯ4）によりモニタする。
【００４７】
真空下でメタノールを蒸発除去し、残渣を１５０ｍｌの水中で温浸し、かつ濾過する。丸底フラスコおよび固体を水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、全ての洗浄水性留分を合わせ、次いで真空下で濃縮する（４０ｍｌ）。得られた固体（４．０６８ｇ）を水（４０ｍｌ）中に懸濁させ、濾過し（いかなる痕跡量の尿素も除去するため）、かつ逆相ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８（４０〜６３ミクロン）でＦＣＣにより精製する。カラム（１９×７ｃｍ）により、水中の３％ＣＨ3ＣＮで溶離させ、留分（およそ１００ｍｌ）をＴＬＣにより分析する。純粋な生成物を含有する留分（５００ｍｌ）を合わせ、真空下で濃縮してＣＨ3ＣＮを除去し、凍結乾燥し、かつ最後に１５０ｍｌの絶対エタノールから蒸発させて、４４２ｍｇの白色、高吸湿性固体を得ている。収率：１６％。
【００４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）１．３８（ｓ，９Ｈ）１．５８〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｓ，９Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，ｄ，１Ｈ）；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【００４９】
中間体（１１’）（４−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−｛４−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンチル］トリメチル−アンモニウムクロリド
中間体（１０’）１．２ミリモルをＤＭＦ中に溶解し、この溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２ｅｑ）およびＨＯＢｔ（１．２ｅｑ）を添加する。この混合物を撹拌下で３０分間保持し、次いでジイソプロピルアミノメチルポリスチレン（１．５ｅｑ）および中間体（１’）（１ｅｑ）を添加する。この混合物を２４時間そのまま撹拌する。樹脂を濾過し、溶媒を蒸発除去し、かつ残渣を水および酢酸エチルに溶解する。水性相を分離し、かつ凍結乾燥する。未精製生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラムＶｙｄａｃ  ２１８ＴＰ，Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、流量６０ｍｌ／分、１２０分における勾配１０％〜７０％ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ、２４０ｎｍの検出器ＵＶ、収集５５〜７５分）により精製し、それにより中間体（１１’）が得られ、これを凍結乾燥し白色固体とする。収率：４６％。ＨＰＬＣ純度：９８％（２０％Ｂ、３％／分、Ｒｔ＝７．６８）。
【００５０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４（ｓ，９Ｈ）、１．８〜１．４５（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，６Ｈ）、３．０８（ｓ，９Ｈ）、３．７０〜３．１８（ｍ，７Ｈ）、４．０１〜３．５６（５Ｈ，ｍ）、４．５７〜４，４５（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．９０〜７．４３（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ８６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【００５１】
（４−（Ｓ）−アミノ−５−（４−｛４−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンチル］トリメチル−アンモニウムクロリド、二塩酸塩
０．４５ミリモルの（１１’）に、１０ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン４Ｍを添加する。この混合物を撹拌下で６時間保持し、溶媒を蒸発除去し、かつ残渣を凍結乾燥し、それにより白色固体として最終化合物を得ている。収率：８７％。ＨＰＬＣ純度：９８％（２０％Ｂ、３％／分、Ｒｔ＝５．１４）。
【００５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５〜１．６０（ｍ，８Ｈ）、２．８１（ｍ，６Ｈ）、３．０８（ｓ，９Ｈ）、３．７０〜３．１８（ｍ，１２Ｈ）、４．５７〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、７．９０〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｓ，３Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ７６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００５３】
実施例２
（４−（Ｓ）−アミノ−５−（４−（４−（２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ）テトラヒドロピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル−）５−オキソ−ペンチル）−トリメチルアンモニウムクロリド、塩酸塩
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．４７〜８．３４（４Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｄ）、７．８１（１Ｈ，ｄ）、７．７３〜７．３７（４Ｈ，ｍ）、５．６２（２Ｈ，ｓ）、４．５７〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．０１〜３．５６（５Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．１８（７Ｈ，ｍ）、３．０６（９Ｈ，ｓ）、２．７８〜２．６１（４Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｓ）、１．９７〜１．６０（９Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．２６分。ＭＳ：［Ｍ］+７４９。
【００５４】
実施例３
［５−（４−｛４−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピラン−４−カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンチル］−トリメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）１．５３（ｓ，２Ｈ，ｍ）；１．６９（ｍ，４Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，６Ｈ）；３．０４（９Ｈ，ｓ）；３．２３〜３．５７（７Ｈ，ｍ）；５．６８（２Ｈ，ｓ）；７．３８〜８．１８（５Ｈ，ｍ）；８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ）；８．８２（１Ｈ，ｓ）。ＨＰＬＣ：
ｔR＝５．６５分。ＭＳ：［Ｍ］+７４８。
【００５５】
実施例４
［４−（Ｓ）−アミノ−５−（４−｛１−［２，４−ジクロロ−３−（２，４−ジメチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペンタンカルボニル｝ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンチル］−トリメチル−アンモニウムクロリド、二塩酸塩
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．４８（３Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄ）、７．９５〜７．６３（３Ｈ，ｍ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）、４．５７〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．２４（１０Ｈ，ｍ）、３．０８（９Ｈ，ｓ）、２．９５〜２．６１（５Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．７２（８Ｈ，ｍ）、１．４２（４Ｈ，ｓ）；ＨＰＬＣ：ｔR＝５．８８分。ＭＳ：［Ｍ］+７４７．２。
【００５６】
生物学的活性
本発明の化合物のＢ２受容体親和性の評価を、Ｂｅｌｌｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，１４０：５００〜５０６により記述される手順に従って、ＣＨＯ細胞中に発現されるヒトＢ２受容体への結合について検討することにより、実施した。結合値は、ｐＫｉとして表して報告している。
【００５７】
アンタゴニスト活性（ｐＡ２として表す）は、Ｂｅｌｌｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，１４０：５００〜５０６中に記述される手順により、Ｂ２ヒト受容体を形質移入したＣＨＯ細胞中における、ブラジキニン誘発によるイノシトール生成の阻害として評価した。
【００５８】
本発明の化合物の生体内活性を、モルモットにおけるＢＫ−誘発による気管支痙攣を阻害する有効性（Ｔｒａｍｏｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，２９６：１０５１〜１０５７，２００１）として、気管支狭窄を８０％まで、少なくとも２１０分間阻害したｉｔ用量（ｉｔ＝気管内投与）（ナノモル／ｋｇ）を測定して評価した。
【００５９】
【表１】
2008516901.tif 000007
【００６０】
本発明の好ましい化合物を、国際公開第０３１０３６７１号中に開示されている、より構造的に類似している化合物と比較した。本発明の化合物は、国際公開第０３１０３６７１号の構造的に関連した類似体よりも高い生体内および生体外活性を有することが、驚くべきことに見出されている。ヒト受容体を形質移入させた細胞におけるアンタゴニスト活性試験および生体内試験の両方が、ヒトにおける治療用途の予想用量を高度に予測するものである。
【００６１】
略語
ｉｔ＝気管内投与、ｉｖ＝静脈内投与、ｅｑ＝当量、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＮＢＳ＝Ｎα−ブロモスクシンイミド、ｂｐｏ＝過酸化ベンゾイル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３’−ジメチルプロピル）カルボジイミド、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＥＳＩ＝電子スプレーイオン化、ＭＳ＝質量分析、ＦＣＣ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー、Ｒｔ＝保持時間。
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月25日(2008.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008516901.tif 000009
（式中、
Ｒは水素またはメチルであり、
Ｗは単結合または酸素原子であり、
ｎ＝３であり、
Ｘは水素または−ＮＲ１Ｒ２で示されるアミノ基であり、ここでＲ１およびＲ２は独立に水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルから選択される基であることができ、
Ｙは−ＮＲ３Ｒ４Ｒ５で示される第４級アンモニウム基であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチルから選択される基であることができる）
あるいは、薬学的に許容できるそれらの塩、鏡像異性体または鏡像異性体混合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
薬学的に許容できる賦形剤と一緒に、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、あるいは、薬学的に許容できるそれらの塩、鏡像異性体または鏡像異性体混合物を有効成分とし含有する医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
ブラジキニンＢ２受容体の活性化を伴う全ての状態を治療する医薬組成物を調製するための、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、あるいは、薬学的に許容できるそれらの塩、鏡像異性体または鏡像異性体混合物の前記治療のための有効成分としての使用。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
炎症性、アレルギー性および自己免疫状態を治療する医薬組成物を調製するための、請求項８に記載の使用。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
喘息および慢性気管支炎、アレルギー性、血管運動性およびウイルス性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、腸の慢性炎症性疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、糸球体腎炎、乾癬、発疹、急性および慢性膀胱炎、肝硬変、糸球体症および肺線維症、動脈硬化症、急性および慢性の疼痛、敗血症性、アレルギー性および外傷性ショック、肝硬変により肝腎性症候群、低血圧症、脱毛症、癌および抗脈管形成性疾患を治療する医薬組成物を調製するための、請求項８に記載の使用。
【国際調査報告】
2008516901.tif 000010
2008516901.tif 000011
2008516901.tif 000012