(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、式（ＩＩ）であり、かつＸ、Ｒ1〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、明細書中に定義したとおりである）の化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステルに関する。本発明は更に、そのような化合物を含有する医薬組成物、それらの製造方法、ならびにそのＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病の治療及び／又は予防のための使用に関する。
2008509947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008509947.tif 000037
〔式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルキル−Ｃ1-7−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され；
かつＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
下記：
【化２】
2008509947.tif 000038
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ13、（ＣＨ2）PＮＲ13ＣＯ及び（ＣＨ2）PＣＯＮＲ13からなる群より選択され、
Ｒ13は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルからなる群より選択され、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ10及びＲ11は、それらが結合する炭素原子と共にＣ3-6−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ12は、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍ、ｏ、ｐは、０、１又は２であり；ｎは、０、１、２又は３でありかつｍ、ｎ及びｏの合計は、１〜５である）で示される〕で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項２】
式：
【化３】
2008509947.tif 000039
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、前記と同義であり；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項３】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9が、水素である、請求項１又は２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項４】
式：
【化４】
2008509947.tif 000040
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、前記と同義であり；
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）を有する請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項５】
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が、水素である、請求項１又は４記載の式Ｉ−Ｂの化合物。
【請求項６】
式：
【化５】
2008509947.tif 000041
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、前記と同義であり；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項７】
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、水素である、請求項１又は６記載の式Ｉ−Ｃの化合物。
【請求項８】
式：
【化６】
2008509947.tif 000042
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、前記と同義であり、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項９】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、水素である、請求項１又は８記載の式Ｉ−Ｄの化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ2及びＲ3が、互いに独立して水素又はメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、水素、Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｓ、Ｏ又はＮＲ13であり、ここで、Ｒ13は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＸがＯである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｘが、（ＣＨ2）PＮＲ13ＣＯ又は（ＣＨ2）PＣＯＮＲ13であり、ここで、Ｒ13は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルから選択され、そしてｐは、０、１又は２である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ｍが０である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ｍが０であり、そしてｎとｏの合計が１、２又は３である、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
ｎとｏの合計が、２又は３である、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
Ｒ12が、非置換フェニル、又はＣ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択された１〜３個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
Ｒ12が、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛４−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛５−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛メチル−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛メチル−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛７−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
〔rac〕−２−｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−プロピオン酸、
（６−｛〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸、
〔６−（｛メチル−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−メチル）−インドール−１−イル〕−酢酸、
〔６−（｛メチル−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−カルバモイル｝−メチル）−インドール−１−イル〕−酢酸、
〔rac〕−｛６−〔１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項２３】
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛５−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛メチル−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
２−｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−｛６−〔１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化７】
2008509947.tif 000043
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、請求項１記載のとおりであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9の一つは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ13から選択され、ここでＲ13は、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を、
式：
【化８】
2008509947.tif 000044
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｎ、ｍ及びｏは、請求項１記載のとおりであり、Ｒ14は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は別の一脱離基である）で示される化合物と反応させて、
式：
【化９】
2008509947.tif 000045
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
【化１０】
2008509947.tif 000046
であり、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ13であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ13は、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を得、場合によりエステル基を加水分解して式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素である）で示される化合物を得るか；
あるいは、
ｂ）式：
【化１１】
2008509947.tif 000047
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、請求項１記載のとおりであり、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9の一つは、−（ＣＨ2）P−ＮＨＲ13であり、ここで、Ｒ13及びｐは、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を、
式：
【化１２】
2008509947.tif 000048
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、請求項１記載のとおりである）で示される化合物と反応させて、
式：
【化１３】
2008509947.tif 000049
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
下記：
【化１４】
2008509947.tif 000050
であり、ここで、Ｘは、−（ＣＨ2）P−ＮＲ13ＣＯ−であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ13ならびにｍ、ｎ、ｏ及びｐは、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を得、
場合によりエステル基を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素である）で示される化合物を得るか；
あるいは、
ｃ）式：
【化１５】
2008509947.tif 000051
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、請求項１記載のとおりであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9の一つは、−（ＣＨ2）P−ＣＯＯＨであり、そしてｐは請求項１記載のとおりである）で示される化合物を、
式：
【化１６】
2008509947.tif 000052
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｍ、ｎ及びｏは、請求項１記載のとおりである）で示される化合物と反応させて、
式：
【化１７】
2008509947.tif 000053
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
下記：
【化１８】
2008509947.tif 000054
であり、ここでＸは、−（ＣＨ2）P−ＣＯＮＲ13であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ13ならびにｍ、ｎ、ｏ及びｐは、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を得、場合によりエステル基を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素である）で示される化合物を得るか；
あるいは、
ｄ）式：
【化１９】
2008509947.tif 000055
（式中、Ｒ4〜Ｒ9は、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を、
式：
【化２０】
2008509947.tif 000056
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は、請求項１記載のとおりであり、そしてＲ15は、ハロゲン、トリフレート又は別の一脱離基である）で示される化合物と反応させて、
式：
【化２１】
2008509947.tif 000057
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を得、場合によりエステル基を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素である）で示される化合物を得ることを含む、方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法により製造された、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬剤学的に許容される担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病の治療及び／又は予防用の治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロール値上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール又は高トリグリセリド値、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、肥満症、血圧上昇、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患の治療ならびに／又は予防のための、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、高トリグリセリド値、及びメタボリック症候群（症候群Ｘ）の治療ならびに／又は予防のための、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病の治療ならびに／又は予防方法であって、請求項１〜２３いずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロール値上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール又は高トリグリセリド値、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、肥満症、血圧上昇、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患の治療ならびに／又は予防のための、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
本明細書において前述したような新規な化合物、工程及び方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【０００２】
【化２２】
2008509947.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルキル−Ｃ1-7−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され；
かつＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
下記：
【０００４】
【化２３】
2008509947.tif 000004
【０００５】
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ13、（ＣＨ2）PＮＲ13ＣＯ及び（ＣＨ2）PＣＯＮＲ13からなる群より選択され、
Ｒ13は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルからなる群より選択されるか、
あるいはＲ10及びＲ11は、それらが結合する炭素原子と共にＣ3-6−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ12は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍは、０、１又は２であり；ｏは、０、１又は２であり；ｐは、０、１又は２であり；ｎは、０、１、２又は３であり；ｍ、ｎ及びｏの合計は、１〜５である）で示される〕で示される新規なインドリル誘導体、ならびにその薬剤学的に許容される塩及びエステルに関するものである。
【０００６】
式Ｉの化合物は、脂質モジュレーター及びインシュリン抵抗性改善薬として有用であることが見出されている。特に、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲ活性化因子である。
【背景技術】
【０００７】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲは、遺伝子発現を調節し、多数の代謝経路を制御するリガンド活性化転写因子である。３種のサブタイプが説明されており、それらはＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲβとしても周知）及びＰＰＡＲγである。ＰＰＡＲδは、至る所で発現する。ＰＰＡＲαは、肝臓、腎臓及び心臓内に優位に発現する。ＰＰＡＲγには、少なくとも二種の主なアイソフォームが存在する。ＰＰＡＲγ１は、殆どの組織内で発現し、そしてより長いアイソフォームであるＰＰＡＲγ２は、ほぼ脂肪組織内でのみ発現する。ＰＰＡＲは様々な生理学的応答を調節し、それらにはブドウ糖及び脂質の恒常性及び代謝、エネルギーバランス、細胞分化、炎症及び心血管事象の調節が含まれる。
【０００８】
冠動脈疾患を有する全患者の約半数は、低い血漿中ＨＤＬコレステロール濃度を有している。ＨＤＬのアテロームからの保護機能は、約２５年前に最初に注目され、ＨＤＬ値を左右する遺伝子及び環境要因の探索を刺激した。ＨＤＬの保護機能は、コレステロール逆輸送と称されるプロセスにおけるその役割に由来する。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム病変内のものを含む、末梢組織内の細胞からのコレステロールの除去を仲介する。次いで、ＨＤＬは、そのコレステロールを肝臓及びステロール代謝器官へ送達して、胆汁へ転換及び排除する。Framingham研究によるデータでは、ＨＤＬ−Ｃ値は、ＬＤＬ−Ｃ値とは独立して、冠動脈疾患の危険性を予測することが示されている。ＨＤＬ−Ｃが３５mg/dl未満である２０歳及びそれ以上のアメリカ人における推定年齢調整有病率は、１６％（男性）及び５．７％（女性）である。様々な製剤中に含まれるナイアシンによる治療により、現在ＨＤＬ−Ｃはかなり上昇した。しかしながら、多くの副作用がこの手法の治療的可能性を制限している。
【０００９】
米国内で２型糖尿病患者と診断された１４００万人の実に９０％が、体重過多もしくは肥満体であり、２型糖尿病患者は、高い割合で異常なリポタンパク質濃度を有する。総コレステロール＞２４０mg/dlである割合は、糖尿病男性では３７％、女性では４４％である。対応するＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg/dlの割合は、各々３１％及び４４％であり、ＨＤＬ−Ｃ＜３５mg/dlの割合は各々２８％及び１１％である。糖尿病は、インシュリンの作用に対する応答の部分的障害を原因として、患者の血液中のブドウ糖値を制御する能力が低下する疾病である。ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも称され、先進国内の全糖尿病患者の８０〜９０％を苦しめている。Ｔ２Ｄでは、膵臓のランゲルハウス島はインシュリンを生産し続けている。しかしながら、主に筋肉、肝臓及び脂肪組織であるインシュリン作用の標的器官は、インシュリン刺激に対して重度の抵抗を示す。身体は、非生理的に高いレベルのインシュリンを生産することにより補償し続け、これは最終的に、膵のインシュリン生産能力の消耗及び損失を原因として、疾病の後期の段階で低下する。したがって、Ｔ２Ｄは、インシュリン抵抗性、異脂質血症、高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム性動脈硬化を含む多数の併存疾患に関連した心血管−メタボリック症候群である。
【００１０】
異脂質血症及び糖尿病の一次治療は、一般に低脂肪及び低糖食、運動ならびに減量を含む。しかしながら、コンプライアンスが適度であり得、疾病が進行するにつれて、例えばスタチン及びフィブレートなどの、異脂質血症のための脂質調整剤、例えばスルホニルウレア又はメトホルミンなどの、インシュリン抵抗性のための血糖降下薬等による、様々な代謝欠乏症の治療が必要となる。最近、患者をそれら自身のインシュリンに再感作することによって（インシュリン感受性改善薬）、血糖値及びトリグリセリド値を正常な状態に回復し、多くの場合、外来性インシュリンに対する必要性を排除又は低減する新しいクラスの有望な薬物が導入されている。ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））及びロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））は、ＰＰＡＲγ−作動薬のチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスに属し、いくつかの国でそのクラスのＮＩＤＤＭとして最初に認可された。しかしながら、これらの化合物は、（ゴログリタゾンに見られるような）稀であるが、重い肝臓毒性を含む副作用を有する欠点がある。これらはまた、患者の体重を増加させる。したがって、安全性がより高く、副作用がより少ない、新しい、より有効な薬物が至急必要とされている。最近の研究では、ＰＰＡＲδの受容体活性化作用が、化合物の治療可能性を高めるという証拠が提供されている。即ち、そのような化合物は、現在の治療と比較して優れたＨＤＬ−Ｃ上昇に対する効果により、また更なるインシュリン値の正常化に対する正の効果により、脂質プロファイルを改善するものと想定される（Oliver et al; Proc Nat Acad Sci USA 2001, 98:5306-11）。また最近の観察では、そのトリグリセリドを低下させる周知の役割に加えて、独立したＰＰＡＲα仲介によるインシュリン感作上の効果が存在することが示唆される（Guerre-Millo et al; JBiol Chem 2000;275:16638-16642）。したがって、選択的ＰＰＡＲδ作動薬、又は更なるＰＰＡＲα活性を有するＰＰＡＲδ作動薬は、例えばＰＰＡＲγ作動薬に見られる体重増加のような副作用を有することなく、優れた治療的有効性を示し得る。
【００１１】
本発明の新規な化合物は、それらがＰＰＡＲδに対して結合し及び選択的に活性化し、又はＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαを同時に及び非常に効果的に共活性化し、かつ非常に改善された薬物動態特性を有することから、当該技術分野で周知の化合物を越えるものである。したがって、これらの化合物は、ＰＰＡＲγ上に全く影響を与えずに、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲα活性化の抗異脂肪血症及び抗血糖効果を組み合わせる。その結果、ＨＤＬコレステロールが増加し、トリグリセリドが減少し（＝脂質プロファイルの改善）かつ血漿中ブドウ糖及びインシュリンが低下する（＝インシュリン感作）。加えて、そのような化合物はまた、ＬＤＬコレステロールを低下させ、血圧を低下させ、かつ炎症性動脈硬化に対抗し得る。更に、そのような化合物は、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎及び乾癬などの炎症性疾患の治療にも有用であり得る。組み合わせた異脂質血症及びＴ２Ｄ病の症候群の多くの側面が、ＰＰＡＲδの選択的作動薬、ならびにＰＰＡＲδ及びαの共作動薬により対処されるため、当該技術分野にて既知の化合物と比較して高い治療的可能性を有することが予想される。
【００１２】
更に本発明の化合物は、公知の化合物と比較して高い薬理学的性質を示す。
【００１３】
別に示さない限り、以下の定義では、本明細書で本発明の説明に使用される様々な用語の意味及び範囲を解説及び定義する。
【００１４】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１５】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ1-7−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基、及び本明細書に特に例示する基により例示される。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００１７】
用語「フルオロ−低級アルキル」又は「フルオロ−Ｃ1-7−アルキル」は、一つ又は複数のフッ素で置換された低級アルキル基を指す。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＦ3）2及び本明細書に具体的に例示する基である。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキルである、Ｒ’−Ｏ−基を指す。用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ1-7−アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルであるＲ’−Ｏ−基を指す。低級アルコキシ基の例は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシがある。本明細書に具体的に例示する低級アルコキシ基が好ましい。
【００１９】
用語「フルオロ−低級アルコキシ」又は「フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ」は、一つ又は複数のフッ素で置換された低級アルコキシ基を指す。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−Ｏ−ＣＨ（ＣＦ3）2及び本明細書に具体的に例示する基である。
【００２０】
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ2-7−アルケニル」は、単独で又は組み合わせて、オレフィン結合及び７個迄、好ましくは６個迄、特に好ましくは４迄の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表す。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルがある。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００２１】
用語「低級アルキニル」又は「Ｃ2-7−アルキニル」は、単独で又は組み合わせて、三重結合及び７個迄、好ましくは６個迄、特に好ましくは４個迄の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表す。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルがある。
【００２２】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ3-7−シクロアルキル」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどの、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を示す。
【００２３】
用語「アリール」は、場合により一置換又は多置換された、特にハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキル、低級フルオロアルキル、低級アルコキシ、低級フルオロ−アルコキシ、アリール及び／又はアリールオキシで一置換又は二置換されていてもよいフェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関連する。好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシである。具体的に例示するアリール基が好ましい。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、例えばフリル、ピリジル、１，２−、１，３−及び１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルなどの、窒素、酸素、及び／又は硫黄から選択された１、２又は３個の原子を含み得る５員又は６員芳香環を指す。用語「ヘテロアリール」は更に、例えばインドール若しくはキノリンなどの、一方若しくは両方の環が、窒素、酸素若しくは硫黄から選択された１、２若しくは３個の原子を含み得、２個の５員若しくは６員環を含む二環式芳香族基、又は例えばインドリニルのような一部水素化された二環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して以前に説明したような置換形態を有していてもよい。好ましいヘテロアリール基は、例えばチエニル及びフリルであり、これらは場合により上記のように、好ましくはハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、低級アルキル及び／又は低級アルコキシで置換されてもよい。
【００２５】
用語「保護基」は、官能基の反応性を一時的に遮断するために使用される、例えばアシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シリル又はイミン誘導体のような基を指す。周知の保護基は、アミノ基の保護に使用され得る、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル若しくはジフェニルメチレン、又はカルボキシ基の保護に使用され得る低級アルキル−、β−トリメチルシリルエチル−及びβ−トリクロロエチル−エステルである。
【００２６】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは連続、又はその原子の空間における配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又は時には光学異性体と称される。同一ではない４つの置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００２７】
用語「薬剤学的に許容される塩」は、アルカリ塩など、例えば、Ｎａ−及びＫ−塩、アルカリ土類塩、例えば、Ｃａ−及びＭｇ−塩、ならびにアンモニウム又は置換アンモニウム塩、例えば、トリメチルアンモニウム塩などの、式（Ｉ）の化合物と薬剤学的に許容される塩基との塩を包含する。用語「薬剤学的に許容される塩」はまた、そのような塩に関連する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は溶媒和、例えば水和され得る。溶媒和は、製造工程中に実施されるか、又は例えば最初は無水物である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として（水和）起こり得る。用語、薬剤学的に許容される塩は、薬剤学的に許容される溶媒和物も含む。
【００２９】
用語「薬剤学的に許容されるエステル」は、カルボキシ基がエステルに転換されている式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。適切なエステルの例は、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ若しくはジ低級アルキル−アミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ低級アルキル及びアラルキルエステルがある。好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルである。特に好ましいものは、メチル及びエチルエステルである。用語「薬剤学的に許容されるエステル」は更に、ヒドロキシ基が、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び同様物などの無機又は有機酸で対応するエステルに変換された、生物にとって無毒である式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００３０】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００３１】
【化２４】
2008509947.tif 000005
【００３２】
〔式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルキル−Ｃ1-7−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され；
かつＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
下記：
【００３３】
【化２５】
2008509947.tif 000006
【００３４】
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ13、（ＣＨ2）PＮＲ13ＣＯ及び（ＣＨ2）PＣＯＮＲ13からなる群より選択され；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ10及びＲ11は、それらが結合する炭素原子と共にＣ3-6−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ12は、アリール又はヘテロアリールであり；
ｍ、ｏ、ｐは、０、１又は２であり；ｎは０、１、２又は３でありかつｍ、ｎ及びｏの合計は１〜５である）で示される〕で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステルに関する。
【００３５】
好ましい本発明の式Ｉの化合物は、式：
【００３６】
【化２６】
2008509947.tif 000007
【００３７】
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、本明細書において前記と同義であり：
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステルである。
【００３８】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9が水素である、本発明による式Ｉ−Ａの化合物がより好ましい。
【００３９】
式：
【００４０】
【化２７】
2008509947.tif 000008
【００４１】
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、本明細書において前記と同義であり；
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）を有する式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステルも好ましい。
【００４２】
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が水素である、式Ｉ−Ｂの化合物が特に好ましい。
【００４３】
式：
【００４４】
【化２８】
2008509947.tif 000009
【００４５】
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、本明細書において前記と同義であり；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）を有する式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステルも好ましい。
【００４６】
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、水素である、式Ｉ−Ｃの化合物がより好ましい。
【００４７】
式：
【００４８】
【化２９】
2008509947.tif 000010
【００４９】
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、本明細書において前記と同義であり；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）を有する式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステルも更に好ましい。
【００５０】
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、水素である、式Ｉ−Ｄの化合物がより好ましい。
【００５１】
また更に、Ｒ1が水素である、式Ｉの化合物が好ましい。
【００５２】
Ｒ2及びＲ3が、互いに独立して水素又はメチルである、式Ｉの化合物も好ましい。Ｒ2及びＲ3が水素である、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００５３】
Ｒ4が水素である、更なる式Ｉの化合物が好ましい。
【００５４】
Ｒ5が、水素、Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンである、式Ｉの化合物も好ましい。Ｒ5が水素である、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００５５】
Ｘが、Ｓ、Ｏ又はＮＲ13であり、Ｒ13が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルである、本発明による更なる式Ｉの化合物が好ましい。
【００５６】
ＸがＳである、式Ｉの化合物がより好ましい。
【００５７】
ＸがＯである、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００５８】
加えて、Ｘが（ＣＨ2）PＮＲ13ＣＯ又は（ＣＨ2）PＣＯＮＲ13であり、Ｒ13が、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル、又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルから選択され、そしてｐが、０、１又は２である、本発明の式Ｉの化合物も好ましい。
【００５９】
Ｘが（ＣＨ2）PＮＲ13ＣＯであり、Ｒ13が、水素又はメチルであり、そしてｐが０である化合物が、この群では特に好ましい。Ｘが（ＣＨ2）PＮＲ13ＣＯであり、Ｒ13が、水素又はメチルであり、そしてｐが１である化合物もまた好ましい。
【００６０】
整数ｍは、０、１又は２である。ｍが０である、本発明による式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００６１】
ｍ、ｎ及びｏの合計が１〜５であることを条件として、整数ｎは、０、１、２又は３であり、ｏは、０、１又は２であり、そしてｐは０、１又は２である。
【００６２】
ｍが０であり、そしてｎとｏの合計が１、２又は３である、式Ｉの化合物が好ましい。
【００６３】
ｎとｏの合計が、２又は３である、式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００６４】
Ｒ12がアリールである、式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ12が、非置換フェニル、又はＣ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択された１〜３個の基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物がより好ましい。Ｒ12が、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルコキシで置換されたフェニルである、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００６５】
好ましい式Ｉの化合物の例は：
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛４−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛５−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛メチル−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛メチル−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛７−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
〔rac〕−２−｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−プロピオン酸、
（６−｛〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸、
〔６−（｛メチル−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−メチル）−インドール−１−イル〕−酢酸、
〔６−（｛メチル−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−カルバモイル｝−メチル）−インドール−１−イル〕−酢酸、
〔rac〕−｛６−〔１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステルである。
【００６６】
特に好ましい本発明の式Ｉの化合物は：
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛５−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛メチル−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
２−｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−｛６−〔１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステルである。
【００６７】
特に好ましくは、以下の本発明の式Ｉの化合物：
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステルである。
【００６８】
更に、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容される塩、及び式Ｉの化合物の薬剤学的に許容されるエステルが、個別に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００６９】
式Ｉの化合物は、一つ又はそれ以上の不斉炭素原子を有し得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマー混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体混合物の形態で存在し得る。光学的に活性な形態は、例えばラセミ分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着材若しくは溶離液を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００７０】
本発明の一般式Ｉの化合物は、その官能基にて誘導体化されて、インビボで親化合物に再転換することが可能な誘導体を提供するであろうことが理解されよう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することができる生理学的に許容されかつ代謝に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００７１】
本発明の更なる局面は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であり、該方法は、
ａ）式：
【００７２】
【化３０】
2008509947.tif 000011
【００７３】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、本明細書において前記と同義であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9の一つは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ13から選択され、ここでＲ13は、本明細書において前記と同義である）で示される化合物を、
式：
【００７４】
【化３１】
2008509947.tif 000012
【００７５】
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｎ、ｍ及びｏは、請求項１記載のとおりであり、Ｒ14は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は別の一脱離基である）で示される化合物と反応させて、
式：
【００７６】
【化３２】
2008509947.tif 000013
【００７７】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9の一つは、
【００７８】
【化３３】
2008509947.tif 000014
【００７９】
であり、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ13であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ13は、本明細書において前記と同義である）で示される化合物を得、場合によりエステル基を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素である）で示される化合物を得るか；
あるいは、
ｂ）式：
【００８０】
【化３４】
2008509947.tif 000015
【００８１】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、本明細書において前記と同義であり、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9の一つは、−（ＣＨ2）P−ＮＨＲ13であり、ここで、Ｒ13及びｐは、本明細書において前記と同義である）で示される化合物を、
式：
【００８２】
【化３５】
2008509947.tif 000016
【００８３】
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、本明細書において前記と同義である）で示される化合物と反応させて、
式：
【００８４】
【化３６】
2008509947.tif 000017
【００８５】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
下記：
【００８６】
【化３７】
2008509947.tif 000018
【００８７】
であり、ここで、Ｘは、−（ＣＨ2）P−ＮＲ13ＣＯ−であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ13ならびにｍ、ｎ、ｏ及びｐは、本明細書において前記と同義である）の化合物を得、
場合によりエステル基を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素である）で示される化合物を得るか；
あるいは、
ｃ）式：
【００８８】
【化３８】
2008509947.tif 000019
【００８９】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、本明細書において前記と同義であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9の一つは、−（ＣＨ2）P−ＣＯＯＨであり、そしてｐは本明細書において前記と同義である）で示される化合物を、
式：
【００９０】
【化３９】
2008509947.tif 000020
【００９１】
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｍ、ｎ及びｏは、本明細書において前記と同義である）で示される化合物と反応させて、
式：
【００９２】
【化４０】
2008509947.tif 000021
【００９３】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
下記：
【００９４】
【化４１】
2008509947.tif 000022
【００９５】
であり、ここで、Ｘは、−（ＣＨ2）P−ＣＯＮＲ13であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ13ならびにｍ、ｎ、ｏ及びｐは、本明細書において前記と同義である）で示される化合物を得、場合によりエステル基を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素である）で示される化合物を得るか；
あるいは、
ｄ）式：
【００９６】
【化４２】
2008509947.tif 000023
【００９７】
（式中、Ｒ4〜Ｒ9は、本明細書において前記と同義である）で示される化合物を、
式：
【００９８】
【化４３】
2008509947.tif 000024
【００９９】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は、本明細書において前記と同義であり、Ｒ15は、ハロゲン、トリフレート又は別の一脱離基である）で示される化合物と反応させて、
式：
【０１００】
【化４４】
2008509947.tif 000025
【０１０１】
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、本明細書において前記と同義である）の化合物を得、場合によりエステル基を加水分解して、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、水素である）の化合物を得ることを含む。
【０１０２】
上述したように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病の治療及び／又は予防のための医薬として使用され得る。そのような疾病の例は、糖尿病、特にインシュリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロール値上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリド値、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、血圧上昇、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患（例えばクローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、膵臓炎、肝臓の胆汁鬱帯／繊維症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬及び他の皮膚疾患、及び炎症性要素を有する疾病、例えばアルツハイマー病又は障害性／改善可能な認知機能）ならびに増殖性疾患（癌、例えば脂肪肉腫、大腸癌、前立腺癌、膵癌及び乳癌）である。低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、高トリグリセリド値及びメタボリック症候群（症候群Ｘ）の処置のための医薬としての使用が好ましい。
【０１０３】
したがって、本発明は、上記と同義の化合物、ならびにその薬剤学的に許容される担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物にも関する。
【０１０４】
更に、本発明は、治療的活性物質として使用するための、特にＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病を治療及び／又は予防するための治療的活性物質としての、上記と同義の化合物に関する。そのような疾病の例は、糖尿病、特にインシュリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロール値上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリド値、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、血圧上昇、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬及び他の皮膚疾患などの炎症性疾患、ならびに増殖性疾患である。
【０１０５】
別の実施態様において、本発明は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病の治療及び／又は予防のための方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。そのような疾病の好ましい例は、糖尿病、特にインシュリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロール値上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリド値、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、血圧上昇、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬及び他の皮膚疾患などの炎症性疾患、ならびに増殖性疾患である。
【０１０６】
本発明は更に、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病の治療及び／又は予防のための、上記と同義の化合物の使用に関する。そのような疾病の好ましい例は、糖尿病、特にインシュリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロール値上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリド値、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、血圧上昇、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬及び他の皮膚疾患などの炎症性疾患、ならびに増殖性疾患である。
【０１０７】
加えて、本発明は、ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病を治療及び／又は予防する医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。そのような疾病の好ましい例は、糖尿病、特にインシュリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロール値上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール、又は高トリグリセリド値、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、血圧上昇、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬及び他の皮膚疾患などの炎症性疾患、ならびに増殖性疾患である。このような医薬は、上記と同義の化合物を含有する。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、以下に説明する方法、実施例に記載した方法又は類似した方法により製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に周知である。出発物質は、商業的に入手可能であるか、あるいは以下に説明する方法に類似した方法、本文中に引用されている参考文献に記載されている方法、若しくは当業者周知の方法により製造することができる。
【０１０９】
本発明の一般構造Ｉを有する化合物、特にＸが酸素である式Ｉａの化合物（スキーム１）の合成は、スキーム１にしたがって行うことができる。
【０１１０】
【化４５】
2008509947.tif 000026
【０１１１】
６−ヒドロキシインドール１、ならびに位置異性体の４−、５−及び７−ヒドロキシインドールは、商業的に入手可能であり、周知であり、また当該技術分野にて周知の方法により合成することができる。化合物１のヒドロキシ官能基は、文献に記載されている方法、例えばそれらをイミダゾールの存在下、好ましくは室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、tert−ブチルジメチルシリルクロリドで処理して、対応するtert−ブチルジメチルシリルエーテル２を得ることにより保護し得る（工程ａ）。中間体２をカルボン酸エステル３（Ｒ15は、例えば塩素、臭素、トリフレート又は別の一脱離基であり得る）でＮ−アルキル化し、インドール４を供給し、標準的な技術により；例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の存在下、アセトニトリル又はアセトンのような溶媒中、溶媒の温度１０℃〜還流温度で、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、−１０〜５０℃の温度で実施し得る（工程ｂ）。エステル誘導体３は、商業的に入手可能であり、又は当該技術分野にて周知の方法により合成し得る。文献に記載された方法により、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、−１５℃〜周囲温度にて、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより、インドール４を脱保護して（ただし、保護基はシリルエーテルである）、ヒドロキシインドール５を与える（工程ｃ）。アルキン化合物６（スキーム５〜７に概略するように調製）を、周知の手順にしたがってヒドロキシインドール５と縮合させる：即ち、Ｒ14がヒドロキシ基を表す場合、例えばMitsunobu反応を介して、試薬としてトリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチル−、ジイソプロピル−若しくはジエチル−アゾジカルボキレートを用いて、又はトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを使用して行う；この転換は、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度で行われることが好ましい。これに代わって、Ｒ14が、ハライド、メシラート又はトシラート部分を表す場合、アルキン化合物６をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチル−エチルケトンのような溶媒中、炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下、室温〜１４０℃、好ましくは約５０℃の温度で、ヒドロキシインドール５と反応させて、エーテル化合物Ｉａを与える（工程ｄ）。Ｒ14＝ＯＨである、アルキン６はまた、ジクロロメタン中、０℃〜室温にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンで処理して、対応するトリフレートにin situで転換され得る。次いで、トリフレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン又はメチル−エチルケトンのような溶媒中、炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下、室温〜１４０℃、好ましくは約５０℃の温度でヒドロキシインドール５と反応させて、エーテル化合物Ｉａを与える（工程ｄ）。これに代わって、カルボン酸エステルＩａは、工程ｄの条件下、アルキン６とヒドロキシインドール１との位置選択的縮合（工程ｅ）と、それに続く得られたエーテル７の、工程ｂのエステル４の合成���ために記載したアルキル化試薬３によるＮ−アルキル化（工程ｆ）によっても合成し得る。加えて、Ｒ12が水素である、インドール７又はエステルＩａを、Sonogashiraカップリング条件に付して（例、スキーム５若しくは６の説明、又はNatchus, Michael G.; Bookland, Roger G.; Laufersweiler, Matthew J.; Pikul, Staszek; Almstead, Neil G.; De, Biswanath; Janusz, Michael J.; Hsieh, Lily C.; Gu, Fei; Pokross, Matthew E.; Patel, Vikram S.; Garver, Susan M.; Peng, Sean X.; Branch, Todd M.; King, Selane L.; Baker, Timothy R.; Foltz, David J.; Mieling, Glen E. Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(7), 1060-1071を参照）、Ｒ12がＨではない、アルキン７、又は最終化合物Ｉａを各々得る。式Ｉａのエステルを、場合により、標準的手法にしたがって、例えばテトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルカリで処理することにより加水分解して、カルボン酸Ｉａに誘導し得る。アルキン化合物６（スキーム５〜７に記載するように調製）及び／又はヒドロキシインドール５が、キラル中心を含む場合、エステル化合物Ｉａ及びカルボン酸Ｉａは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として獲得され得、これらは当該技術分野にて周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離され得る。
【０１１２】
同一の反応の連続を含む類似した反応スキームを異性体化合物に適用して、一般式Ｉの
化合物、特に式Ｉｂの化合物を誘導する。
【０１１３】
【化４６】
2008509947.tif 000027
【０１１４】
一般構造Ｉを有する化合物、特にＸがＳである化合物は、Ｘが酸素である対応する類似体の合成と非常に類似した方法により合成し得る。適切な含硫黄中間体は公知であり、当該技術分野にて周知の方法により（例えばM. Matsumoto, N. Watanabe, Heterocycles 1987, 26, 913-916又はE. Piers, V.B. Haarstadt, R.J. Cushley, R.K. Brown, Canadian Journal of Chemistry 1962, 40, 511-517と比較されたい）、又は芳香族ヒドロキシ官能基を有する適切な中間体から調製し得る。場合により一つ又は二つ以上の保護官能基を有するそのような中間体において、芳香族ＯＨ基は、当該技術分野にて周知の方法により、対応する芳香族ＳＨ官能基で置換し得る。例えばJ. Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43(7), 683-691, (2000)に記載されている三工程の連続：即ちｉ）芳香族ヒドロキシ部分を、そのトリフルオロメタンスルホネートへ転換（トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリエチルアミン、ジクロロメタン、低温にて、好ましくは約−３０℃で）；ii）トリフレートをトルエン及びテトラヒドロフランのような溶媒混合物中、６０℃〜１５０℃の温度範囲でトリイソプロピルシランチオラート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）で処理；iii）シリルスルフィドをメタノール中、好ましくは約０℃にて塩化水素で処理して、芳香族ＳＨ部分を遊離させる。
【０１１５】
一般構造Ｉの化合物、特にＸが窒素である、式Ｉｃの化合物は、スキーム２にしたがって合成し得る。
【０１１６】
【化４７】
2008509947.tif 000028
【０１１７】
６−アミノインドール１、ならびに位置異性体４−、５−及び７−アミノインドールは、商業的に入手可能であり、周知であり、又は、当該技術分野にて周知の方法により、例えば類似するヒドロキシインドールから出発して合成することができる。場合により一つ又は二つ以上の保護官能基を有するそのような中間体において、芳香族ヒドロキシ基は、例えば以下のTetrahedron Letters 43(42), 7617-7619 (2002)に記載されている三工程の連続を適用して、アミノ官能基で置換し得る：ｉ）ヒドロキシインドール部分を、そのトリフルオロ−メタンスルホネートへ転換（トリフルオロメタンスルホン酸無水物、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン、０℃〜室温）；ii）トリフレートを、Schlenk管内にて約１２０℃の温度で、ベンゾフェノンイミン、ジ−パラジウム−トリス（ジベンジリデンアセトン）錯体、Ｓ−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、炭酸セシウム、トルエンで処理；iii）含水テトラヒドロフラン中、好ましくは室温にて触媒量の塩酸で処理して、芳香族ＮＨ2部分を遊離させる。この化合物１のアミノ官能基は、文献に記載された方法により、例えば場合によりトリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは周囲温度にて、メタノール、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような溶媒中、例えばジ−tert−ブチルジカーボネートで処理して、インドール２を与えることにより保護し得る（工程ａ）。中間体２の１位の窒素の、カルボン酸エステル３（Ｒ15は、例えば塩素、臭素、トリフレート又は別の脱離基であり得る）によるアルキル化は、インドール４を供給し、標準的な技術により；例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3の存在下、アセトニトリル、アセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、溶媒の１０℃〜還流温度で実施し得る（工程ｂ）。標準的条件下で、例えば酢酸エチル中の塩酸を用いて、好ましくは０℃〜周囲温度にて保護基を除去して、アミン５（Ｒ13は水素である）を与える（工程ｃ）。中間体４は場合により、水素化ナトリウム及び反応性ハロゲン化アルキル／メシラート又はトリフレートを用いて、６位の窒素においてアルキル化されて化合物６を与え得（工程ｄ）、これを工程ｃに記載したように脱保護して、アミン５（Ｒ13は水素ではない）を獲得し得る（工程ｅ）。アミノインドール５を、水素化ナトリウム又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド又はテトラヒドロフラン中、０〜１４０℃の温度範囲で、好ましくは周囲温度で、アルキン７（スキーム５〜７に概略するように調製）と反応させて、化合物Ｉｃを形成する（工程ｆ）。これに代わって、アルキン７（Ｒ14＝ＯＨ）は、ジクロロメタン中、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンで処理して、in situで対応するトリフレートに変換され得る。次いで、これらトリフレートを、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ニトロメタンのような溶媒中、周囲温度〜６０℃でアミン５ａと反応させて化合物Ｉｃを与える〔Belostotskii, Anatoly M., Hassner, A., Tetrahedron Lett. 1994, 35(28), 5075-6の手順にしたが���て〕（工程ｆ）。更に、工程ｄ及びｆを交換して、化合物Ｉｃ（Ｒ13は水素ではない）を合成し得、工程ｆ及びｃを交換して、化合物Ｉｃ（Ｒ13は水素である）を合成してもよい。加えて、第二級アミンＩｃ（Ｒ13＝Ｈ）を、周囲温度〜６５℃にて、ＮａＨ2ＰＯ3及びホルムアルデヒドの水溶液で還元的メチル化して〔Loibner, H., Pruckner, A., Stuetz, A., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2535-2536〕、化合物Ｉｃ（Ｒ13＝Ｍｅ）を与え得る。これに代わって、エステルＩｃ（Ｒ12は水素である）をSonogashiraカップリング条件に付して（例えば、スキーム５及び６の記載、又はNatchus, Michael G.; Bookland, Roger G.; Laufersweiler, Matthew J.; Pikul, Staszek; Almstead, Neil G.; De, Biswanath; Janusz, Michael J.; Hsieh, Lily C.; Gu, Fei; Pokross, Matthew E.; Patel, Vikram S.; Garver, Susan M.; Peng, Sean X.; Branch, Todd M.; King, Selane L.; Baker, Timothy R.; Foltz, David J.; Mieling, Glen E. Journal of Medicinal Chemistry(2001), 44(7), 1060-1071を参照）、最終化合物Ｉｃを与え得る。エステルＩｃは更に、アミノインドール１から出発して、場合により一つ又は二つ以上の保護基を使用して、以下の連続反応を適用することにより合成し得る：ｉ）工程ａに記載したようなアミノ基の保護；ii）工程ｃ、ｄ及びｅに記載したような保護基の操作及びＲ13の導入；iii）工程ｆに記載したような部分構造７との反応（Ｒ13が水素の場合、工程ｉ）及びii）は除外し得る）；ｉｖ）工程ｂに記載したようなカルボン酸エステル３によるインドール１Ｎ原子のアルキル化。式Ｉｃのエステルは、場合により、標準的な手順にしたがって、例えばテトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルカリで処理して加水分解することにより、カルボン酸Ｉｃを形成し得る。アルキン化合物７（スキーム５〜７に記載するように調製）及び／又はアミノインドール５は、キラル中心を有し、エステル化合物Ｉｃ及びカルボン酸Ｉｃは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として獲得し得、これらは当該技術分野にて周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離され得る。ラセミ化合物は、例えば（Ｒ）又は（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）又は（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなどの光学的に純粋なアミンと共に結晶化によるジアステレオマー塩を介するか、あるいはキラル吸着材若しくはキラル溶離液のいずれかを用いた特定のクロマトグラフィー方法による鏡像体分離により、それらの鏡像体に分離され得る。
【０１１８】
同一の反応の連続を含む類似した反応スキームを異性体化合物に適用して、一般式Ｉの化合物、特に式Ｉｄの化合物を誘導する：
【０１１９】
【化４８】
2008509947.tif 000029
【０１２０】
一般構造Ｉの化合物、特に式Ｉｅ及びＩｆ（Ｘは、（ＣＨ2）PＮＲ13ＣＯ又は（ＣＨ2）PＣＯＮＲ13である）の化合物は、スキーム３にしたがって合成し得る。
【０１２１】
【化４９】
2008509947.tif 000030
【０１２２】
ニトリル１及びアルデヒド２は、対応するシアノ−又はホルミル−インドール（周知の、商業的に入手可能な又は当該技術分野にて周知の方法により調製し得る）から、アセトン、メチル−エチルケトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、室温〜１４０℃の温度範囲で、α位に脱離基を有するエステル（スキーム１及び２の化合物３）と反応させることにより調製し得る。エタノール及びクロロホルムの混合物中、例えば触媒量の二酸化白金を使用したニトリル化合物１の水素化により、化合物３（ｐ＝１）が形成される（工程ａ）。化合物３（ｐ＝０）の調製は、スキーム２に記載してある（化合物５、スキーム２）。化合物３（ｐ＝２）は、化合物２から、二工程の手順で調製し得る。ｉ）約１１０℃の温度にてニトロ−メタン及び酢酸アンモニウムで処理して、対応するニトロスチレン化合物を形成する；ii）当該技術分野にて周知の方法により、アミノエチル−置換インドールに還元する（工程ｂ）。置換基（Ｒ13はＨではない）を導入するために、スキーム２の記載と同様に、例えば化合物３をＢＯＣ保護し、続いてアルキル化して、次にＢＯＣ基を除去し得る。
【０１２３】
化合物４（ｐ＝０）は、標準的条件下でアルデヒド２を酸化して、芳香族酸４にすることにより調製し得る（例えば、３−メチル−２−ブテンの存在下、tert−ブタノール及び水の混合物中、約室温にて亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムを用いて）（工程ｃ）。これに代わって、酸４（ｐ＝０）は、１Ｈ−インドール−７−カルボン酸誘導体（周知の、商業的に入手可能な、又は当該技術分野にて周知の方法により調製し得る）から、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトン、メチル−エチルケトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温〜１４０℃の温度範囲にてα位に脱離基を有するエステル（スキーム１及び２の化合物３）と反応させることにより、場合により一つ又は二つ以上の保護基を使用して、合成し得る。化合物４（ｐ＝１）は、化合物２から、試薬として（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリドを使用したWittig反応を行い、得られたエノールエーテルを対応するアルデヒドに転換した後、酸４に酸化することにより調製し得る（工程ｃ）。化合物４（ｐ＝２）は、化合物２から、例えばジメチル（ベンジルオキシ−カルボニル）メチルホスホネートを用いたHorner-Wadsworth-Emmons反応、続く二重結合の選択的還元及び当該技術分野にて周知の方法を適用したエステル官能基の切断により調製し得る（工程ｃ）。アミン３又は酸４の酸５又はアミン６（スキーム５〜７に概略するように調製）との縮合は、アミド形成のための文献の標準的な手順を適用して実施され、例えばジクロロメタン中、０℃〜室温間の温度にてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−ヒドロクロリド及び４−ジメチルアミノ−ピリジンを使用して、化合物Ｉｅ（工程ｄ）又はＩｆ（工程ｅ）を与え得る。これに代わって、アミン３又は酸４を、アルキン５又は６（Ｒ12＝Ｈ）（スキーム５〜７に概略するように調製）と縮合させて、アルキンＩｅ（Ｒ12＝Ｈ）（工程ｄ）又はＩｆ（Ｒ12＝Ｈ）（工程ｅ）を与え得る。中間体Ｉｅ（Ｒ12＝Ｈ）又はＩｆ（Ｒ12＝Ｈ）を、スキーム５及び６に記載するようにSonogashiraカップリングを介して更に加工して、最終化合物Ｉｅ又はＩｆを得てもよい〔例えば、スキーム５及び６の記載、又はNatchus, Michael G.; Bookland, Roger G.; Laufersweiler, Matthew J.; Pikul, Staszek; Almstead, Neil G.; De, Biswanath; Janusz, Michael J.; Hsieh, Lily C.; Gu, Fei; Pokross, Matthew E.; Patel, Vikram S.; Garver, Susan M.; Peng, Sean X.; Branch, Todd M.; King, Selane L.; Baker, Timothy R.; Foltz, David J.; Mieling, Glen E. Journal of Medicinal Chemistry(2001), 44(7), 1060-1071を参照〕。別法として、エステルＩｅ及びＩｆは、ニトリル１に代わってシアノ−１Ｈ−インドールから出発し、又はアルデヒド２に代わってホルミル−１Ｈ−インドールから出発し、場合により保護基を使用して、スキーム３に記載した合成経路を適用して合成し得る（例えばＵＳ４３７８３６８と比較。シアノ−及びホルミル−インドールは周知の、商業的に入手可能な、又は当該技術分野にて周知の方法により調製し得る）。この合成戦略により、アミド結合形成工程ｄ又はｅの後、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトン、メチル−エチルケトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温〜１４０℃の温度範囲にて、α位に脱離基を有するエステル（スキーム１及び２の化合物３）との反応を実施して、各々、最終化合物Ｉｅ又はＩｆを得る。式Ｉｅ又はＩｆのエステルは、場合により、標準的な手順にしたがって、例えばテトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルカリで処理して、カルボン酸Ｉｅ又はＩｆを与えることにより、加水分解され得る。アルキン化合物５及び６（スキーム５〜７に記載するように調製）及び／又はインドール３及び４がキラル中心を有する場合、エステル化合物Ｉｅ及びＩｆならびにカルボン酸Ｉｅ及びＩｆは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として獲得され得、これらは当該技術分野にて周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離され得る。
【０１２４】
同一の反応の連続を含む類似した反応スキームを異性体化合物に適用して、一般式Ｉの化合物、特に式Ｉｇ及びＩｈの化合物を誘導する。
【０１２５】
【化５０】
2008509947.tif 000031
【０１２６】
６−ヒドロキシインドール１（スキーム１）及びＯ−保護６−ヒドロキシインドール２（スキーム１）ならびにそれらの位置異性体４−、５−及び７−ヒドロキシインドール類似体は周知であり、あるいは当該技術分野にて周知の方法により合成し得る。これらキー中間体（スキーム４の化合物６及び７）の可能な合成の例を、スキーム４にてＲ8（Ｉはヒドロキシ又は保護ヒドロキシである）に関して示す。Ｒ6、Ｒ7又はＲ9がヒドロキシ又は保護基を有するヒドロキシである類似するキー中間体は、同一の連続反応を適用して合成し得る。
【０１２７】
【化５１】
2008509947.tif 000032
【０１２８】
インドール１の窒素原子における保護基の導入は、標準的条件下で、例えば、好ましくは−７８℃でｎ−ブチルリチウムのような塩基を用いて脱プロトン化し、続いてテトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃〜周囲温度で、例えばtert−ブチルジメチルシリルクロリドを付加することにより、実施し得る（工程ａ）。保護インドール２を、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃〜周囲温度でＮ−ハロスクシンイミドと反応させることによりハロゲン化して、３−ハロインドール３を供給する（工程ｂ）。化合物３は、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃における好ましくはtert−ブチルリチウムを用いたハロゲン金属交換の後、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃〜周囲温度で、アルキル化試薬４（Ｙは、例えば塩素、臭素又はヨウ素原子である）、好ましくはアルキルヨージドと反応させて、３位に置換基を有するインドール５を形成し得る（工程ｃ）。部分構造６を誘導する化合物５のＮ−脱保護、又は同時のＮ−及びＯ−脱保護は、保護基がシリルエーテル及び／又はシリル化インドールであることを条件として、文献に記載されている方法、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、−１５℃〜周囲温度でテトラブチルアンモニウムフロリドで処理することにより実施し得る。（工程ｄ）。
【０１２９】
３位に塩素、臭素又はヨウ素置換基を有する部分構造７は、場合によりヒドロキシ官能基に保護基を有するインドール１を、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムのような溶媒中、−１５℃〜還流温度でＮ−クロロスクシンイミドと反応させてハロゲン化することにより合成し得る（工程ｅ）。これに代わって、工程ｄに記載したようにインドール３のＮ−脱保護又はＮ−及び−Ｏ−脱保護を介して同一のハロインドール７を得ることができる（工程ｆ）。
【０１３０】
適切な保護基を使用して、スキーム４に記載したヒドロキシインドール誘導体６及び７の合成を、それぞれ対応する４−、５−、６−若しくは７−チオインドール又は４−、５−、６−、若しくは７−アミノインドール類似体の合成に転用し得る。
【０１３１】
スキーム５〜７に、化合物７（スキーム２）と同一のアルキン部分構造（スキーム１）、ならびに酸部分構造５、及びアミン部分構造６（スキーム３）の合成を記載する。
【０１３２】
スキーム５
【０１３３】
【化５２】
2008509947.tif 000033
【０１３４】
ヒドロキシアルキン１（Ｒ14＝ＯＨ）又はアミノアルキン１（Ｒ14＝ＮＨＲ13又はＮ−保護ＮＲ13）又はアルキンエステル１（Ｒ14＝ＣＯＯアルキル）は周知であり、又は当該技術分野にて周知の方法により調製し得る。アルキン１は、ハロアリール又はハロヘテロアリールとのパラジウム及び銅仲介によるカップリング反応を受けて、アルキン２を与え（工程ａ）、式中、Ｒ12はアリール又はヘテロアリールである。これらSonogashiraカップリングは、文献の手順と同様に、好ましくは触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4／ＣｕＩを使用して、４５℃〜８０℃にてピペリジン中で〔Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel. Collect. Czech. Chem. Commun.(1999), 64(4), 649-672]、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4／ＣｕＩ／Ｅｔ3Ｎを使用して、室温にてＤＭＦ中で〔Natchus, Michael G.; Bookland, Roger G.; Laufersweiler, Matthew J.; Pikul, Staszek; Almstead, Neil G.; De, Biswanath; Janusz, Michael J.; Hsieh, Lily C.; Gu, Fei; Pokross, Matthew E.; Patel, Vikram S.; Garver, Susan M.; Peng, Sean X.; Branch, Todd M.; King, Selane L.; Baker, Timothy R.; Foltz, David J.; Mieling, Glen E. Journal of Medicinal Chemistry(2001), 44(7), 1060-1071〕、又はＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2／ＣｕＩ／Ｅｔ3Ｎを使用して、室温にてアセトニトリル又はＴＨＦ中で〔Thorand, Stephan; Krause, Norbert Journal of Organic Chemistry(1998), 63(23), 8551-8553〕実施される（工程ａ）。最後に、スキーム５のアルコール２（Ｒ14＝ＯＨ）を、式３の化合物（Ｒ14＝Ｏメシラート、Ｏｐ−トシラート、ハライド又はトリフレート）に転換し得、例えばジクロロメタン中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲にてメタンスルホニルクロリド若しくはｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理するか、又はジクロロメタン中、０℃〜室温にて塩化チオニルで処理するか、又はテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは室温〜還流温度の溶媒の温度範囲にて四塩化炭素若しくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンで処理するか、又はジクロロメタン中、−３０℃〜室温にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物、２，６−ルチジン及び４−ジメチルアミノピリジンで処理して；そのようにして、式３の化合物を、各々、メタン−スルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、クロリド、ブロミド又はトリフレートとして得る（工程ｂ）。エステル２（Ｒ14＝ＣＯＯアルキル）又はアミン２（Ｒ14＝Ｎ−保護ＮＲ13）を脱保護して、酸３（Ｒ14＝ＣＯＯＨ）又はアミン３（Ｒ14＝ＮＨＲ13）を得、これは当該技術分野にて周知の手法により遂行し得る（工程ｂ）。スキーム５に記載した全反応は、末端アルキンに適合し、したがってスキーム５にてＲ12は水素原子でもあり得る。
【０１３５】
【化５３】
2008509947.tif 000034
【０１３６】
αモノ又はジ置換エステル２（Ｒ10及び／又はＲ11は、Ｈではない）は、エステル１（Ｒ16はＨではない）をテトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、ＬＤＡ又はＨＭＤＳのような塩基で処理した後、場合により共溶媒としてＤＭＰＵ又はＨＭＰＡを用いて、−７８℃〜室温の温度にて、一種の又は連続して二種の異なるハロゲン化アルキル及び一種のハロゲン化アルキン（ｏ＞０）（場合により保護基を有する）を加えることにより合成し得る（工程ａ）。ｏが０であるアルキン２（３−ブチン酸）を合成するには、誘導体（場合により保護基を有する）を、当該技術分野にて周知の方法により、Ｒ10−及び／又はＲ11−ハロゲン化アルキルを用いて、α炭素原子においてアルキル化し得る。脱保護がもし必要であれば、当業者周知の方法を適用し、スキーム５の工程ａに記載したようなSonogashiraカップリングにより、アルキン３を与える（工程ｂ）。これに代わって、化合物３は、化合物１のエノラートを、スキーム５の化合物３（Ｒ14は脱離基、例えば、ハライド）と反応させることにより、合成し得る。エステル３の加水分解は、酸３（Ｒ16＝Ｈ；スキーム３で使用した酸部分構造５）を与える。化合物３はキラルであり得、かつ場合により、当該技術分野にて周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣカラム上のクロマトグラフィーにより、又はＲ16が水素の場合、光学的に純粋なアルコールで誘導体化してエステルを形成、これらを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離した後、エナンチオマー的に純粋な酸に再転換することにより、光学的に純粋な鏡像体に分離することができる。加えて、化合物１は、当業者に周知の不斉アルキル化反応に使用され得るキラルアミドに転換し得る。エステル３を、ＴＨＦのような溶媒中、−７８〜０℃の温度範囲、好ましくは−２０℃の温度にて水素化アルミニウムリチウムで還元して、アルコール４（Ｒ10'＝Ｒ11'＝Ｈ）を与え得る（工程ｃ）。エステル３（Ｒ16はＨではない）は更に、テトラヒドロフラン又はエーテルのような溶媒中、好ましくは−１５℃〜還流温度の溶媒の温度で、好ましくはアルキルグリニャール化合物を使用したアルキル有機金属試薬との反応を介して、第三級アルコール４（Ｒ10’＝Ｒ11’）に転換し得る（工程ｃ）；Ｒ10’及びＲ11’は、Ｒ10及びＲ11について本明細書において以前に定義した置換基を表す。Ｒ10’がＲ11’ではないアルコール４は、連続的手順、即ち：ｉ）エステル３を対応する酸にけん化する；ii）場合によりＣｕ（Ｉ）塩の存在下、エーテル又はテトラヒドロフラン中、Ｒ10’Ｌｉで処理して、アルキルケトン−ＣＯＲ10'を与える；iii）続いて、エーテル又はテトラヒドロフラン中、Ｒ11'Ｌｉ又は水素化アルミニウムリチウムと反応させる、ことにより調製し得る（工程ｃ）。加えて、エステル３を二工程手順、即ち：ｉ）当該技術分野にて周知の方法、例えば好ましくは約−７０℃の温度にて水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することにより、対応するアルデヒドに還元する；ii）好ましくは、上述したエステル３の第三級アルコール４への転換に関する条件下で、アルキル有機金属化合物との反応を介して、アルデヒドを対応する第二級アルコール４に転換することにより第二級アルコール４（Ｒ10’はＨではない、Ｒ11’＝Ｈ）に転換し得る（工程ｃ）；この工程は、場合により、当業者周知の方法を用いてエナンチオ選択的又はジアステレオ選択的に実施され得る。これに代わって、アルキン２を最初に水素化アルミニウムリチウムで還元して、アルコール５を形成し得（工程ｄ）、これにスキーム５の工程ａに記載したSonogashiraカップリング反応を行い部分構造４を与え得る（工程ｅ）。アルコール４及び５を、式６の活性化部分構造に転換し得（Ｒ16＝Ｏメシラート、Ｏｐ−トシラート、ハライド又はトリフレート）、例えばジクロロメタン中、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃〜室温の温度にてメタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理し、おそらく続いて２−ブタノン中、還流温度でヨウ化ナトリウムとFinkelstein反応を行うか、あるいはＣＨ2Ｃｌ2中、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンで処理して、化合物６を各々メタン−スルホネート、ｐ−トルエン−スルホネート、ヨージド又はトリフレートとして与える（工程ｆ）。式６の化合物は更に、ＤＭＡ、ＤＭＦ又はジクロロメタンのような溶媒中、場合により保護基、及び更なる塩基、例えば、ＢＯＣ−保護アミンが使用される場合、水素化ナトリウムを使用して、アミンＲ13ＮＨ2による処理を介して、アミン７に転換し得る（工程ｇ）。スキーム６に記載した全反応は、末端アルキンに適合し、したがってスキーム６でＲ12は、水素原子でもあり得る。
【０１３７】
【化５４】
2008509947.tif 000035
【０１３８】
鎖長ｍ、ｎ及びｏを含むアルコール１（スキーム５のアルコール２及びスキーム６のアルコール４）を、当該技術分野にて周知の方法、例えば１の第一級ヒドロキシ基を適切な脱離基、例えばハライド２に転換し（工程ａ）、次いでシアニドと反応させてニトリル３を形成し（工程ｂ）、けん化して酸４を与える（工程ｃ）ことにより、ｍ＋１又はｎ＋１炭素原子の鎖長を有する類似体に転換し得る。酸４は更に、例えばエステル化及び続く水素化アルミニウムリチウム還元（工程ｄ）により、第一級アルコール５（Ｒ10'＝Ｒ11'＝Ｈ）に転換され得る。場合により、アルコール５は、アルコール１からのアルコール５の合成に関して記載した連続反応を繰り返すことにより、ｎ＋１炭素原子の鎖長に延長され得る。一つ又は二つ以上のキラル中心を有するアルコール化合物５は、場合により、当該技術分野にて周知の方法、例えばＨＰＬＣクロマトグラフィー、キラルＨＰＬＣカラム上のクロマトグラフィー、又は光学的に純粋な酸を用いて誘導体化してエステルを形成し、これを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離し得ることにより、光学的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーに分離され得る。αモノ又はジ置換酸６（Ｒ10'及び／又はＲ11'は、Ｈではない）は、酸４を対応するエステルに変換し、それらをテトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、ＬＤＡ又はＨＭＤＳのような塩基で処理した後、一種又は連続して二種の異なるハロゲン化アルキルを加えることにより合成され得る。反応は、好ましくは−７８℃〜室温で実施され、続くエステル加水分解により、酸６を得る（工程ｅ）。対応する酸６のエステルは、スキーム６の工程ｃに記載したような、更なる置換基Ｒ10'及びＲ11'導入のための出発物質の役割を果たし得る。
【０１３９】
化合物６は一つ又は二つ以上の立体中心を有し得、場合により、当該技術分野にて周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣクロマトグラフィー、又は光学的に純粋なアルコールで誘導体化してエステルを形成し、これを従来のＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離し得た後、次にエナンチオマー的に純粋な酸６に再転換することにより、光学的に純粋なエナンチオマー若しくはジアステレオマーに分離され得る。加えて、化合物４は、当業者に周知である不斉アルキル化反応に使用し得るキラルアミドに転換されてもよい。酸６のエステル化、及び続く水素化アルミニウムリチウム還元により、アルコール５を与える（工程ｆ）。アルコール５は、式７（Ｒ16＝Ｏメシラート、Ｏｐ−トシラート、ハライド又はトリフレート）の活性化部分構造に転換し得、例えばジクロロメタン中、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲にてメタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理し、場合により続いて２−ブタノン中、還流温度でヨウ化ナトリウムによりFinkelstein反応を行い、あるいはＣＨ2Ｃｌ2中、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−tert−ブチルピリジンで処理して、化合物７を、各々メタン−スルホネート、ｐ−トルエン−スルホネート、ヨージド又はトリフレートとして与える（工程ｇ）。式７の化合物は更に、ＤＭＡ、ＤＭＦ又はジクロロメタンのような溶媒中、場合により保護基戦略を使用して、アミンＲ13ＮＨ2で処理することにより、アミン８に転換され得る（工程ｈ）。アミン８は、酸４又は６から、対応するアミドを形成し、これを次に当業者周知の方法を用いて還元することによっても合成され得る（工程ｉ）。スキーム７に記載した全反応は、末端アルキンが当該技術分野にて周知の方法、例えばトリメチルシリル保護基の使用を適用した保護が必要な工程ｅを除いて、末端アルキン（Ｒ12＝Ｈ）に適合する。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために、以下の試験を実施した。
【０１４１】
実施したアッセイに関する背景情報は：Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257:112-119に見出すことができる。
【０１４２】
ヒト脂肪及びマウス肝臓のｃＲＮＡから、ＲＴ−ＰＣＲ法により、ヒトＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαならびにマウスＰＰＡＲγの完全長ｃＤＮＡクローンを得、各々をプラスミドベクター内にクローン化して、ＤＮＡ配列決定により確認した。ＰＰＡＲδ（ａａ１３９〜４４２）、ＰＰＡＲγ（ａａ１７４〜４７６）及びＰＰＡＲα（ａａ１６７〜４６９）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と融合した、グルタチオン−ｓ−転移酵素（ＧＳＴ）及びＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインのタンパク質を生成するために、バクテリア及び哺乳類発現ベクターを構築した。これを達成するために、完全長クローンからＬＢＤをコードするクローン配列の部分をＰＣＲにより増幅し、次いでプラスミドベクターにサブクローニングした。最終的なクローンを、ＤＮＡ配列解析により確認した。
【０１４３】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現及び精製を、E. coli株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞内で、標準的な方法により実施した（参照：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press,edited by Ausubel et al.）。
【０１４４】
放射性リガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲδ受容体結合を、ＨＮＭ１０（５０mM  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＭｇＣｌ2、０．１５mg/ml脂肪酸フリーＢＳＡ、及び１５mM  ＤＴＴ）中でアッセイした。９６ウエルの各反応につき、５００ng相当のＧＳＴ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ融合タンパク質及び放射性リガンド、例えば２００００dpmの｛２−メチル−４−〔４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル−ジトリチオメチルスルファニル〕−フェノキシ｝−酢酸を、ＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）１０μgに、最終容積５０μl中で振とうすることにより結合させた。得られたスラリーをＲＴで１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間、遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上澄み液を除去し、受容体でコーティングしたビーズを含有する半乾燥ペレットを、ＨＮＭ ５０ul中に再懸濁した。放射性リガンドを添加し、反応物をＲＴで１時間インキュベートして、被験化合物存在下でのシンチレーション・プロキシミティーの計数を測定した。全ての結合アッセイは９６ウエルプレートで行い、結合リガンド量は、OptiPlates (Packard)を用いてPackard TopCountで測定した。１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度範囲で、３つの用量反応曲線を作成した。
【０１４５】
ＰＰＡＲα受容体結合を、ＴＫＥ５０（５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/ml脂肪酸フリーＢＳＡ、及び１０mM  ＤＴＴ）中でアッセイした。９６ウエルの各反応につき、１４０ng相当のＧＳＴ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ融合タンパク質を、ＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）10μgに、最終容積５０μl中で振とうすることにより結合させた。得られたスラリーをＲＴで１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間、遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上澄み液を除去し、受容体でコーティングしたビーズを含有する半乾燥ペレットを、ＴＫＥ５０μl中に分散した。放射性リガンド結合のために、例えば１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−[１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−フェニル｝プロピオン酸、又は２，３−ジトリチオ−２（Ｓ）−メトキシ−３−｛４−[２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル｝−プロピオン酸５０ulを添加し、反応物をＲＴで１時間インキュベートして、シンチレーション・プロキシミティーの計数を実施した。全ての結合アッセイは９６ウエルプレートで行い、結合リガンド量は、OptiPlates (Packard)を用いてPackard TopCountで測定した。１０-4Ｍ非標識化合物の存在下で、非特異的結合を測定した。１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度範囲で、３つの用量反応曲線を作成した。
【０１４６】
ＰＰＡＲγ受容体結合を、ＴＫＥ５０（５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、５０mM  ＫＣｌ、２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg/mｌ脂肪酸フリーＢＳＡ、及び１０mM  ＤＴＴ）中でアッセイした。９６ウエルの各反応につき、１４０ng相当のＧＳＴ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ融合タンパク質を、ＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）１０μgに、最終容積５０μl中で振とうすることにより結合させた。得られたスラリーをＲＴで１時間インキュベートし、１３００ｇで２分間、遠心分離した。非結合タンパク質を含有する上澄み液を除去し、受容体でコーティングしたビーズを含有する半乾燥ペレットを、ＴＫＥ５０ul中に分散した。放射性リガンド結合のために、例えば１００００dpmの２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−[１，１−ジトリチオ−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ]−フェニル｝プロピオン酸５０μlを添加し、反応物をＲＴで１時間インキュベートして、シンチレーション・プロキシミティーの計数を実施した。全ての結合アッセイは９６ウエルプレートで行い、結合リガンド量は、OptiPlates (Packard)を用いてPackard TopCountで測定した。１０-4Ｍ非標識化合物の存在下で、非特異的結合を測定した。１０-10Ｍ〜１０-4Ｍの濃度範囲で、３つの用量反応曲線を作成した。
【０１４７】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地で、３７℃、９５％Ｏ2：５％ＣＯ2環境下で増殖させた。細胞を６ウエルプレートに１０5細胞／ウエル密度で播種し、次に、ｐＦＡ−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ、ｐＦＡ−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ、若しくはｐＦＡ−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ発現プラスミドのいずれかをレポータープラスミドと共に加えて、バッチでトランスフェクトした。トランスフェクションは、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用いて、推奨プロトコルにしたがい達成した。トランスフェクションの６時間後に、トリプシン処理により細胞を回収し、９６ウエルプレートに１０4細胞／ウエル密度で播種した。細胞を２４時間かけて付着させた後、培地を取り除き、被験物質又は対照リガンド（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）を含有するフェノールレッド・フリーの培地１００ulで置き換えた。細胞を被験物質と共に２４時間インキュベートした後、上澄み液５０μlを捨て、続いてLuciferase Constant-Light Reagent（Roche Molecular Biochemicals）５０μlを加えて細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始した。ルシフェラーゼ発光は、Packard TopCountで測定した。被験物質存在下での転写活性化は、該物質不在下でインキュベートした細胞の活性化に比べ、倍の発現量であった。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を用いて計算した。
【０１４８】
本発明の化合物（Ｒ1は水素である）の遊離酸は、ＰＰＡＲδに関してはＩＣ50値０．１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜５００nMを示し、及び／又は、ＰＰＡＲαに関してはＩＣ50値１nM〜１０μM、好ましくは１０nM〜５００nMを示す。Ｒ1が水素ではない化合物は、in vivoで、Ｒ1が水素である化合物に転換され得る。以下の表に、選択された数個の本発明の化合物の測定値を示す。
【０１４９】
【表１】
2008509947.tif 000036
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬剤学的に許容される塩及びエステルは、例えば径腸、非経口、又は局所投与のための医薬製剤の形態で医薬として使用され得る。これらは、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、例えば坐薬の形態で直腸経由で、例えば注射剤の形態で非経口的に、又は例えば軟膏、クリーム若しくはオイルの形態で局所的に投与され得る。
【０１５１】
製剤の製造は、当業者に精通した任意の方法を用いて、本明細書に説明した式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステルを適切な、無毒かつ不活性の、治療的に適合し得る固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と共に、製剤投与形態にすることにより有効であり得る。
【０１５２】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく有機担体材料も含む。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用し得る。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体材料は、例えば植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質に応じて担体は必要としない）。液剤及びシロップ剤を製造するための適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤のための適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐薬のための適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所投与用調製品のための適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
【０１５３】
医薬補助剤として、通常の安定剤、保存剤、湿潤及び乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が考慮される。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾病、患者の年齢及び個々の状態、及び投与モードに応じて、ならびに、勿論、特定の各場合における個々の要求に適合するように、広い範囲で変動し得る。成人患者に関しては一日当たり、約１mg〜約１０００mg、特に約１〜約１００mgの用量が考慮される。一日用量は、その用量に応じて、都合よくは数回の用量単位で投与される。
【０１５５】
医薬製剤は、都合よくは約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１５６】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する役割を果たすが、これらは本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【実施例】
【０１５７】
略号：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ｈ＝時間、ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルトリアミド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2＝ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ｑｕａｎｔ．＝定量、ＲＴ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１５８】
実施例１
ａ〕  ５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オール
ピペリジン（１３０ml）中の１−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（５ｇ、１７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９７３mg、１mmol）とヨウ化第一銅（１６０mg、１mmol）との混合物を、３０分間５０℃でアルゴン雰囲気下で撹拌した。４−ペンチン−１−オール（２．１３ｇ、２５mmol）を５０℃で６０分以内に加えた。温度を８０℃まで上げ、混合物をこの温度で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１０％ＫＨＳＯ4飽和水溶液／氷水  １／１の溶液に注ぎ入れ、tertブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を水及びブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物３．４ｇ（１３．９mmol、８３％）を橙色の油状物として得た。
ＭＳ：２４４．２（Ｍ）＋。
【０１５９】
ｂ〕  〔６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル〕−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０ml）中の６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．０４mmol）及び炭酸セシウム（１．４５ｇ、４．４５mmol）の氷冷溶液に、ブロモ−酢酸エチルエステル（４９０μl、４．４５mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を自然に室温まで温め、１４時間撹拌し、１N  ＨＣｌ／氷水  １／１に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１．２ｇ（３．６mmol、８９％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
ｃ〕  （６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（１１．５ml）中の〔６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル〕−酢酸エチルエステル（１．１５ｇ、３．４５mmol）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（３．４５ml、３．４５mmol）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１M溶液を１５分以内に加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、１N  ＨＣｌ／氷水  １／１に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン／氷水  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物５９０mg（２．７mmol、７８％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：２１９．０（Ｍ）＋、１４６．０。
【０１６１】
ｄ〕  ｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（１０ml）中の（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１００mg、４５５μmol）、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オール（１１１mg、４５５μmol）及びトリブチルホスフィン（１６０μl、５４６μmol）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド（９４mg、５４６μmol）を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を１４時間続けた。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物６５mg（１５０μmol、３２％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
ｅ〕  ｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
ＴＨＦ／メタノール  ２／１（１．５ml）中の｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（３０mg、６７μmol）の溶液に、１N  ＬｉＯＨ水溶液（４００μｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１N  ＨＣｌ／氷水  １／１及び酢酸エチルに溶解し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発して、標記化合物（２８mg、６７μmol、定量）を褐色の結晶として得た。
ＭＳ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例２
ａ〕  ５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オール
実施例１ａ〕に記載された手順と同様にして、１−ヨード−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びヨウ化第一銅の存在下で、４−ペンチン−１−オールと反応させて、標記化合物を赤色の油状物として得た。
ＭＳ：２４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
ｂ〕  ｛６−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例１ｄ〕のために記載された手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例１ｃ〕）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オールと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ｃ〕  ｛６−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、｛６−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を緑色の結晶として得た。
ＭＳ：４１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例３
ａ〕  ５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オール
実施例１ａ〕に記載された手順と同様にして、１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びヨウ化第一銅の存在下で、４−ペンチン−１−オールと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２２８．２（Ｍ）＋。
【０１６７】
ｂ〕  ｛６−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例１ｄ〕のために記載された手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例１ｃ〕）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オールと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４３０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ｃ〕  ｛６−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、｛６−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例４
ａ〕  ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オール
実施例１ａ〕に記載された手順と同様にして、１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びヨウ化第一銅の存在下で、４−ペンチン−１−オールと反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２２８．２（Ｍ）＋。
【０１７０】
ｂ〕  ｛６−〔５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例１ｄ〕のために記載された手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例１ｃ〕）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オールと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４３０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
ｃ〕  ｛６−〔５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、｛６−〔５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例５
ａ〕  〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル〕−酢酸エチルエステル
実施例１ｂ〕に記載された手順と同様にして、４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドールを、炭酸セシウムの存在下で、ブロモ−酢酸エチルエステルと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
【０１７３】
ｂ〕  （４−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例１ｃ〕に記載された手順と同様にして、〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル〕−酢酸エチルエステルを、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：２２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
ｃ〕  ｛４−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例１ｄ〕のために記載された手順と同様にして、（４−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オールと反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
ｄ〕  ｛４−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、｛４−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：４１６．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７６】
実施例６
ａ〕  ５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（５０ml）中の５−ヒドロキシ−インドール（５ｇ、３８mmol）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（６．１３ｇ、３９．４mmol）及びイミダゾール（５．３７ｇ、６８．１mmol）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール９．４ｇ（３８mmol、定量）を得た。
ＭＳ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
ｂ〕  〔５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル〕−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（１４０ml）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（９．２ｇ、３７．２mmol）、ブロモ酢酸エチル（４．７９ml、４０．９mmol）及び炭酸セシウム（３６．４ｇ、１１１．５mmol）の懸濁液を、室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を１N  ＨＣｌ及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル相を減圧下で濃縮して、〔５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル〕−酢酸エチルエステル１２．９ｇ（定量）を得て、これを更に精製しないで次の反応工程に使用した。
ＭＳ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
ｃ〕  （５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（１３０ml）中の〔５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル〕−酢酸エチルエステル（１２．９ｇ、３８．７mmol）の氷冷溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（１２．５ｇ、３８．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、１N  ＨＣｌ及び水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発して、（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル７．０７ｇ（３２．２mmol、８３％）を得た。
ＭＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ｄ〕  ｛５−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例１ｄ〕のために記載された手順と同様にして、（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オールと反応させて、標記化合物を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
ｅ〕  ｛５−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、｛５−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を赤色の結晶として得た。
ＭＳ：４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例７
ａ〕  ２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オール
ピペリジン（４０ml）中の１−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（３．５６ｇ、１２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５７８mg、０．５mmol）及びヨウ化第一銅（９５mg、０．５mmol）との混合物を、脱気し（Ａｒ）、アルゴン雰囲気下で５０℃にて３０分間撹拌した。ピペリジン（２０ml）中の２，２−ジメチル−ペンタ−４−イン−１−オール（１．２５ｇ、１０mmol、純度９０％）〔Magnus, Philip; Slater, Martin J.; Principe, Lawrence M. Journal of Organic Chemistry (1989), 54(21), 5148-5153〕を、５０℃で６０分以内に加えた。添加中、油浴の温度を３０分後から始めてゆっくりと８０℃まで上げた。混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／氷水  １／１の溶液に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を１０％ＫＨＳＯ4水溶液及び１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ２：１〜１：１）により精製して、標記化合物１．９１ｇ（７mmol、７０％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：２７２．２（Ｍ）＋。
【０１８２】
ｂ〕  ｛６−〔２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１８０μｌ）中の２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オール（５０mg、０．１８mmol）の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０μl、０．２mmol）及び２，６−ジ−tert−ブチルピリジン（５０μl、０．２２mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。温度が０℃から周囲温度まで上がる間、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル（０．６ml）に溶解した。得られた溶液を、アセトニトリル（１．２ml）中の（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（４０mg、０．１８mmol；実施例１ｃ〕）及び炭酸セシウム（１２６mg、０．３９mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を、周囲温度で１２時間、還流条件下で１時間撹拌した。残渣を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で乾燥し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残留の褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物３５mg（７０μmol、４０％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ｃ〕  ｛６−〔２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、｛６−〔２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例８
ａ〕  ５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸ベンジルエステル
アセトニトリル（３０ml）中の１−ヨード−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（０．５４ml、３mmol）の脱気（Ａｒ）した溶液に、ペンタ−４−イン酸ベンジルエステル（７１９mg、４mmol；A. Rosowsky, R. A. Forsch, F. S. Queener, J. Med. Chem. 2003, 46, 1726-1736）、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2（１２２mg、０．１７mmol）、ヨウ化第一銅（３３mg、０．１７mmol）及びトリエチルアミン（１．４５ml、１０mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／氷水  １／１の溶液に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を１０％ＫＨＳＯ4水溶液及び１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１．１３ｇ（３．２mmol、９３％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ｂ〕  ５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸
ＴＨＦ／メタノール  ２／１（１３．５ml）中の５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸ベンジルエステル（５００mg、１．４mmol）の溶液に、１N  ＬｉＯＨ水溶液（８．６ml）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１N  ＮａＯＨ／氷水  １／１及び酢酸エチルに溶解し、層を分離した。水層を１N  ＨＣｌを用いてｐＨ １にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物（３７０mg、１．４mmol、定量）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：２５７．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８６】
ｃ〕  ｛６−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１．５ml）中の（６−アミノ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１００mg、０．４６mmol；WO 2003041714 A1）、５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸（１１５mg、０．４４mmol）、１−〔３−（ジメチルアミノ）−プロピル〕−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９０mg、０．４６mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５７mg、０．４６mmol）との混合物を、周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、１N  ＨＣｌ、ブライン、１N  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）して、標記化合物１５２mg（０．３３mmol、７２％）をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
ｄ〕  （６−｛メチル−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸
｛６−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル（５０mg、０．１１mmol）を、テトラヒドロフラン（１．５ml）中の水素化ナトリウム（９mg、０．２２mmol）の懸濁液に０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（３０μl、０．４４mmol）を加え、撹拌を周囲温度で１４時間続けた。懸濁液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１３mg、０．３３mmol）及びヨウ化メチル（４５μl、０．６６mmol）を加え、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を順次、ブライン、１N  ＨＣｌ／氷水  １／１及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物４２mg（０．０９mmol、８２％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例９
ａ〕  メタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルエステル
ジクロロメタン（１００ml）中の５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン−１−オール（２．０２ｇ、８．３mmol；実施例１ａ〕）及びＥｔ3Ｎ（１．７３ml、１２．４mmol）の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．６７ml、８．７mmol）を、温度を０〜１０℃に維持しながら１５分以内に加えた。反応混合物を室温で１時間１５分間撹拌した。水を加え、５分後、反応物をエーテルと水に分配した。水層をエーテル（２×）で再び抽出し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、標記化合物２．５ｇ（７．７mmol、９３％）を明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：３２２．１（Ｍ）＋。
【０１８９】
ｂ〕  ｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（１ml）中の（６−アミノ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（５０mg、０．２３mmol、WO 2003041714 A1）、メタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルエステル（１４８mg、０．４６mmol）及び炭酸カリウム（６３mg、０．４６mmol）の懸濁液を、周囲温度で３時間、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル／氷水  １／１に注ぎ入れ、層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１６mg（０．０３mmol、１５％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
ｃ〕  ｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理し、標記化合物を緑色の固体として得た。
ＭＳ：４１５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９１】
実施例１０
ａ〕  ５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸メチルエステル
実施例８ａ〕のために記載された手順と同様にして、ペンタ−４−イン酸メチルエステル（W. D. Wulff, S. J. McCallum, F. A. Kunng, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7419-7434）を、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2及びヨウ化第一銅の存在下で、１−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンと反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２７２．１（Ｍ）＋。
【０１９２】
ｂ〕  ５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸メチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を褐色の結晶として得た。
ＭＳ：２５６．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９３】
ｃ〕  ｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例８ｃ〕に記載された手順と同様にして、（６−アミノ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（WO 2003041714 A1）を、１−〔３−（ジメチルアミノ）−プロピル〕−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸と反応させて、標記化合物を褐色の結晶として得た。
ＭＳ：４５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
ｄ〕  （６−｛メチル−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例８ｄ〕に記載された手順と同様にして、｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、水素化ナトリウムの存在下で、ヨウ化メチルと反応させて、標記化合物を褐色の液体として得た。
ＭＳ：４４３．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９５】
実施例１１
ａ〕  〔７−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル〕−酢酸エチルエステル
実施例６ｂ〕に記載された手順と同様にして、７−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（EP 206225 A2）を、アセトニトリル中の炭酸セシウムの存在下で、ブロモ酢酸エチルと反応させて、標記化合物を無色の液体として得た。
ＭＳ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
ｂ〕  （７−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例６ｃ〕に記載された手順と同様にして、〔７−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インドール−１−イル〕−酢酸エチルエステルを、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物で処理して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ｃ〕  ｛７−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
アセトニトリル（２．５ml）中の（７−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（５０mg、０．２３mmol）、メタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルエステル（７４mg、０．２３mmol；実施例９ａ〕）、炭酸セシウム（８２mg、０．２５mmol）及び微量のヨウ化カリウムの懸濁液を、周囲温度で１４時間、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１N  ＨＣｌ／氷水  １／１に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１６mg（０．０４mmol、１６％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
ｄ〕  ｛７−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、｛７−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を褐色の液体として得た。
ＭＳ：４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例１２
ａ〕  〔rac〕−２−｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
実施例１１ｃ〕に記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（GB 2253848 A1）を、炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で、メタンスルホン酸５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルエステル（実施例９ａ〕）と反応させて、標記化合物を無色の液体として得た。
ＭＳ：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
ｂ〕  〔rac〕−２−｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−プロピオン酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、〔rac〕−２−｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：４３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例１３
ａ〕  ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−プロパ−２−イニル−アセトアミド
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１４mg、４．５mmol）、４−エチルモルホリン（３２０μl、２．５mmol）、プロパルギルアミン（１６０μl、２．５mmol）及び１−〔３−（ジメチルアミノ）−プロピル〕−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５２３mg、２．７mmol）を、テトラヒドロフラン（６．４ml）中の（１Ｈ−インドール−６−イル）−酢酸（６４０mg、２．２mmol、US 4894386 A）の氷冷溶液に加えた。溶液を自然に周囲温度まで温め、１４時間撹拌した。氷水／ブライン  １／１を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を順次、１N  ＨＣｌ、ブライン、１N  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、褐色の固体を得、これをヘプタン／ジクロロメタンから再結晶化して、標記化合物３８０mg（１．８mmol、８０％）を無色の結晶として得た。
ＭＳ：２１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ｂ〕  ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−アセトアミド
実施例８ａ〕のために記載された手順と同様にして、２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−プロパ−２−イニル−アセトアミドを、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2及びヨウ化第一銅の存在下で、４−（トリフルオロメトキシ）−ヨードベンゼンと反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
ｃ〕  （６−｛〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例１ｂ〕のために記載された手順と同様にして、２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−アセトアミドを、アセトニトリル中の炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で、ブロモ−酢酸エチルエステルと還流条件下にて反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
ｄ〕  （６−｛〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、（６−｛〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例１４
ａ〕  ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−アセトアミド
実施例８ａ〕のために記載された手順と同様にして、２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−プロパ−２−イニル−アセトアミド（実施例１３ａ〕）を、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2及びヨウ化第一銅の存在下で、４−ヨードベンゾトリフルオリドと反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
ｂ〕  （６−｛〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例１ｂ〕のために記載された手順と同様にして、２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−アセトアミドを、アセトニトリル中の炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で、ブロモ−酢酸エチルエステルと還流条件下にて反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
ｃ〕  （６−｛〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、（６−｛〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例１５
ａ〕  ５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イン酸ベンジルエステル
実施例８ａ〕のために記載された手順と同様にして、ペンタ−４−イン酸ベンジルエステル（Rosowsky, Andre; Forsch, Ronald A.; Queener, Sherry F., Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(9), 1726-1736）を、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2及びヨウ化第一銅の存在下で、４−ヨードベンゾトリフルオリドと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３３２．１（Ｍ）＋。
【０２０９】
ｂ〕  ５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イン酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イン酸ベンジルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：２４１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１０】
ｃ〕  ５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イン酸（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミド
実施例１３ａ〕のために記載された手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イン酸を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−エチルモルホリン及び１−〔３−（ジメチルアミノ）−プロピル〕−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドの存在下で、６−アミノエチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を無色の結晶として得た。
ＭＳ：３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
ｄ〕  （６−｛〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イノイルアミノ〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例１ｂ〕のために記載された手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イン酸（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミドを、アセトニトリル中の炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で、ブロモ−酢酸エチルエステルと還流条件下にて反応させて、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ：４５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
ｅ〕  〔６−（｛メチル−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−メチル）−インドール−１−イル〕−酢酸
実施例８ｄ〕に記載された手順と同様にして、（６−｛〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イノイルアミノ〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステルを、水素化ナトリウムの存在下で、ヨウ化メチルと反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：４４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例１６
ａ〕  〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例８ａ〕のために記載された手順と同様にして、tert−ブチル２−プロピニルカルバメートを、ＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）2及びヨウ化第一銅の存在下で、１−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンと反応させて、標記化合物を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：３１５．２（Ｍ）＋。
【０２１４】
ｂ〕  メチル−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．６mmol）を、ＤＭＦ（５ml）中のヨードメタン（１００μl、１．７mmol）及び水素化ナトリウム（７３mg、１．７mmol；鉱油中５５％懸濁物）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で注意深くクエンチした。氷水／酢酸エチル  １／１を加え、層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物２５８mg（０．８mmol、４９％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
ｃ〕  メチル−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−アミン
ジオキサン（３３０μl、１mmol）中のＨＣｌの４M溶液を、ジクロロメタン（０．５ml）中のメチル−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０mg、０．１５mmol）の溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン／ヘプタンから結晶化して、標記化合物２０mg（９０μmol、５７％）を褐色の結晶として得た。
ＭＳ：２３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
ｄ〕  ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−アセトアミド
実施例１３ａ〕のために記載された手順と同様にして、（１Ｈ−インドール−６−イル）−酢酸（US 4894386 A）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−エチルモルホリン及び１−〔３−（ジメチルアミノ）−プロピル〕−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドの存在下で、メチル−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−アミンと反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。
ＭＳ：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
ｅ〕  〔６−（｛メチル−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−カルバモイル｝−メチル）−インドール−１−イル〕−酢酸エチルエステル
実施例１ｂ〕のために記載された手順と同様にして、２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−アセトアミドを、アセトニトリル中の炭酸セシウム及びヨウ化カリウムの存在下で、ブロモ−酢酸エチルエステルと還流条件下にて反応させて、標記化合物を橙色の結晶として得た。
ＭＳ：４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ｆ〕  〔６−（｛メチル−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−カルバモイル｝−メチル）−インドール−１−イル〕−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、〔６−（｛メチル−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−カルバモイル｝−メチル）−インドール−１−イル〕−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を黄色の結晶として得た。
ＭＳ：４４３．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１９】
実施例１７
ａ〕  ５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸メトキシ−メチル−アミド
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）中の５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸（１．０ｇ、３．８７mmol；実施例１０ｂ〕）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．４５ｇ、４．６５mmol）及びＮ−メチルモルホリン（０．５５ml、５mmol）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．９７ｇ、５mmol）を加えた。反応溶液を自然に周囲温度まで温め、一晩撹拌し、１０％ ＫＨＳＯ4水溶液／エーテル（３回）に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、標記化合物１．１６５ｇ（３．８６mmol、定量）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
ｂ〕  ６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサ−５−イン−２−オン
エーテル（４ml）中のメチルマグネシウムブロミド（１．１１ml、３．３２mmol；エーテル中の３M溶液）の溶液を、エーテル（４ml）中の５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イン酸メトキシ−メチル−アミド（０．７７ｇ、２．５６mmol）の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、エーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ氷冷飽和水溶液、１０％ＫＨＳＯ4水溶液及び１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水相をエーテル（２回）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発して、標記化合物０．６８ｇ（定量）を黄色の油状物として得、これを更に精製しないで次の反応工程に使用した。
ＭＳ：２５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
ｃ〕  〔rac〕−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサ−５−イン−２−オール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．４６ml、１．７５mmol；トルエン中の１．２M溶液）を、ＴＨＦ（４ml）中の６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサ−５−イン−２−オン（０．２３ｇ、０．８８mmol）のドライアイス冷却（−３０℃）溶液に１５分以内に滴下した。反応物を１時間１０分間かけて０℃まで温め、１０％ＫＨＳＯ4水溶液で中和した。混合物をエーテル（３回）で抽出し、合わせた有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発して、標記化合物０．２４ｇ（定量）を明褐色の油状物として得た。
ＭＳ：２５８．１（Ｍ）＋。
【０２２２】
ｄ〕  〔rac〕−｛６−〔１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
実施例１ｄ〕のために記載された手順と同様にして、（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例１ｃ〕）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキシアミド及びトリブチルホスフィンの存在下で、〔rac〕−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサ−５−イン−２−オールと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ：４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
ｅ〕  〔rac〕−｛６−〔１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
実施例１ｅ〕のために記載された手順と同様にして、〔rac〕−｛６−〔１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸エチルエステルをＬｉＯＨで処理して、標記化合物を褐色の結晶として得た。
ＭＳ：４３０．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２２５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核塗布する。
【０２２６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２２７】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２２８】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るため
注射用水                        全量を１．０mlにする量
【０２２９】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０２３０】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２３１】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０２３２】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月12日(2007.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008509947.tif 000058
〔式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-7−アルキルであり；
Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルキル−Ｃ1-7−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択され；
かつＲ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
下記：
【化２】
2008509947.tif 000059
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ13、（ＣＨ2）PＮＲ13ＣＯ及び（ＣＨ2）PＣＯＮＲ13からなる群より選択され、
Ｒ13は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルからなる群より選択され、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-7−アルキル及びＣ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ10及びＲ11は、それらが結合する炭素原子と共にＣ3-6−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ12は、アリール又はヘテロアリールであり、
ｍ、ｏ、ｐは、０、１又は２であり；ｎは、０、１、２又は３でありかつｍ、ｎ及びｏの合計は、１〜５である）で示される〕で示される化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項２】
式：
【化３】
2008509947.tif 000060
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、前記と同義であり；
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項３】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9が、水素である、請求項１又は２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項４】
式：
【化４】
2008509947.tif 000061
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、前記と同義であり；
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）を有する請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項５】
Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が、水素である、請求項１又は４記載の式Ｉ−Ｂの化合物。
【請求項６】
式：
【化５】
2008509947.tif 000062
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、前記と同義であり；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項７】
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、水素である、請求項１又は６記載の式Ｉ−Ｃの化合物。
【請求項８】
式：
【化６】
2008509947.tif 000063
（式中、
Ｘ、Ｒ1〜Ｒ5、Ｒ10〜Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、前記と同義であり、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ−Ｃ1-7−アルキル、Ｃ2-7−アルケニル、Ｃ2-7−アルキニル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ、シアノ−Ｃ1-7−アルキル及びシアノからなる群より選択される）を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項９】
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、水素である、請求項１又は８記載の式Ｉ−Ｄの化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ2及びＲ3が、互いに独立して水素又はメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、水素、Ｃ1-7−アルキル又はハロゲンである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｓ、Ｏ又はＮＲ13であり、ここで、Ｒ13は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＸがＯである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｘが、（ＣＨ2）PＮＲ13ＣＯ又は（ＣＨ2）PＣＯＮＲ13であり、ここで、Ｒ13は、水素、Ｃ1-7−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-7−アルキル又はＣ1-7−アルコキシ−Ｃ2-7−アルキルから選択され、そしてｐは、０、１又は２である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ｍが０である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ｍが０であり、そしてｎとｏの合計が１、２又は３である、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
ｎとｏの合計が、２又は３である、請求項１７記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
Ｒ12が、非置換フェニル、又はＣ1-7−アルキル、Ｃ1-7−アルコキシ、ハロゲン、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル、フルオロ−Ｃ1-7−アルコキシ及びシアノから選択された１〜３個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
Ｒ12が、ハロゲン、Ｃ1-7−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-7−アルキル又はフルオロ−Ｃ1-7−アルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛４−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛５−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔２，２−ジメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛メチル−〔５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛メチル−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
｛７−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
〔rac〕−２−｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−プロピオン酸、
（６−｛〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸、
（６−｛〔３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパ−２−イニルカルバモイル〕−メチル｝−インドール−１−イル）−酢酸、
〔６−（｛メチル−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−メチル）−インドール−１−イル〕−酢酸、
〔６−（｛メチル−〔３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロパ−２−イニル〕−カルバモイル｝−メチル）−インドール−１−イル〕−酢酸、
〔rac〕−｛６−〔１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項２３】
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛５−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルアミノ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
（６−｛メチル−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イノイル〕−アミノ｝−インドール−１−イル）−酢酸、
２−｛６−〔５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−プロピオン酸、
〔rac〕−｛６−〔１−メチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ペンタ−４−イニルオキシ〕−インドール−１−イル｝−酢酸、
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬剤学的に許容される塩及び／又はエステル。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化７】
2008509947.tif 000064
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、請求項１記載のとおりであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9の一つは、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ13から選択され、ここでＲ13は、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を、
式：
【化８】
2008509947.tif 000065
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｎ、ｍ及びｏは、請求項１記載のとおりであり、Ｒ14は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は別の一脱離基である）で示される化合物と反応させて、
式：
【化９】
2008509947.tif 000066
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
【化１０】
2008509947.tif 000067
であり、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲ13であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ13は、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を得、場合によりエステル基を加水分解して式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素である）で示される化合物を得るか；
あるいは、
ｂ）式：
【化１１】
2008509947.tif 000068
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、請求項１記載のとおりであり、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9の一つは、−（ＣＨ2）P−ＮＨＲ13であり、ここで、Ｒ13及びｐは、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を、
式：
【化１２】
2008509947.tif 000069
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍ、ｎ及びｏは、請求項１記載のとおりである）で示される化合物と反応させて、
式：
【化１３】
2008509947.tif 000070
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
下記：
【化１４】
2008509947.tif 000071
であり、ここで、Ｘは、−（ＣＨ2）P−ＮＲ13ＣＯ−であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ13ならびにｍ、ｎ、ｏ及びｐは、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を得、
場合によりエステル基を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素である）で示される化合物を得るか；
あるいは、
ｃ）式：
【化１５】
2008509947.tif 000072
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、請求項１記載のとおりであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8又はＲ9の一つは、−（ＣＨ2）P−ＣＯＯＨであり、そしてｐは請求項１記載のとおりである）で示される化合物を、
式：
【化１６】
2008509947.tif 000073
（式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｍ、ｎ及びｏは、請求項１記載のとおりである）で示される化合物と反応させて、
式：
【化１７】
2008509947.tif 000074
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の一つは、
下記：
【化１８】
2008509947.tif 000075
であり、ここでＸは、−（ＣＨ2）P−ＣＯＮＲ13であり、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、そしてＲ2〜Ｒ13ならびにｍ、ｎ、ｏ及びｐは、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を得、場合によりエステル基を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素である）で示される化合物を得るか；
あるいは、
ｄ）式：
【化１９】
2008509947.tif 000076
（式中、Ｒ4〜Ｒ9は、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を、
式：
【化２０】
2008509947.tif 000077
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は、請求項１記載のとおりであり、そしてＲ15は、ハロゲン、トリフレート又は別の一脱離基である）で示される化合物と反応させて、
式：
【化２１】
2008509947.tif 000078
（式中、Ｒ1は、Ｃ1-7−アルキルであり、Ｒ2〜Ｒ9は、請求項１記載のとおりである）で示される化合物を得、場合によりエステル基を加水分解して、式Ｉ（式中、Ｒ1は、水素である）で示される化合物を得ることを含む、方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法により製造された、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬剤学的に許容される担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病の治療及び／又は予防用の治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
ＰＰＡＲδ及び／又はＰＰＡＲα作動薬により調節される疾病の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロール値上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール又は高トリグリセリド値、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、肥満症、血圧上昇、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患の治療ならびに／又は予防のための、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
低ＨＤＬコレステロール値、高ＬＤＬコレステロール値、高トリグリセリド値、及びメタボリック症候群（症候群Ｘ）の治療ならびに／又は予防のための、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、脂質及びコレステロール値上昇、特に低ＨＤＬ−コレステロール、高ＬＤＬ−コレステロール又は高トリグリセリド値、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群（症候群Ｘ）、肥満症、血圧上昇、内皮機能不全、凝血促進状態、異脂質血症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性疾患及び増殖性疾患の治療ならびに／又は予防のための、請求項２６記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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