(57)【要約】  ヒドロモルホン塩酸塩と組み合わせて又はその置き換え物としての、鎮痛剤として有用なヒドロモルホン塩酸塩形態が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態Ｂ、Ｃ、Ｄ及び非晶質形態よりなる群から選択されるヒドロモルホン塩酸塩の形態。
【請求項２】
約８．４０、８．９５、１１．８８、１２．１７、１２．４４、１３．０２、１４．９８、１５．５５、１５．８５、１７．００、１７．６６、１８．１２、１８．４８、１８．７３、１９．２３、１９．９９、２４．２３、２４．６４、２４．９５、２５．１４、２５．７１、２６．６０、２７．１７、２７．５３、２８．１９、２８．９３及び２９．７５におけるＸＲＰＤ°２θピークによって特徴づけられる請求項１の形態Ｂ。
【請求項３】
約８．５３、９．２４、１２．１９、１２．４８、１５．８２、１６．１１、１７．０１、１７．３７、１７．６２、１８．０６、１８．３９、１９．１１、１９．５３、１９．７２、２０．０９、２３．４６、２４．５７、２４．７５、２５．０２、２５．６４、２６．１４、２６．９１、２８．１２、２８．４８及び３３．７４におけるＸＲＰＤ°２θピークによって特徴づけられる請求項１の形態Ｃ。
【請求項４】
約８．４３、９．０４、１１．９８、１２．４３、１３．０９、１５．６４、１５．９３、１６．８７、１７．２２、１７．７８、１８．１８、１８．８５、１９．３５、１９．６７、２０．０９、２０．８７、２４．４０、２４．９４、２５．２９、２５．８４、２６．３４、２６．７１、２６．９１、２７．５０、２８．２９、２９．１７，２９．５６、３２．２２、３２．８１及び３３．３９におけるＸＲＰＤ°２θピークによって特徴づけられる請求項１の形態Ｄ。
【請求項５】
特定のＸＲＰＤ°２θピークを示さず、そして約１００℃、約１１８℃及び約３４７℃における吸熱転移を含んでなるＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる請求項１の非晶質形態。
【請求項６】
約１１．８８及び２７．１７におけるＸＲＰＤ°２θピークによって特徴づけられる請求項１の形態Ｂ。
【請求項７】
約２４、１２．４８及び１９．１１におけるＸＲＰＤ°２θピークによって特徴づけられる請求項１の形態Ｃ。
【請求項８】
約１７．２２及び１８．８５におけるＸＲＰＤ°２θピークによって特徴づけられる請求項１の形態Ｄ。
【請求項９】
９０〜１００％（重量／重量）純粋である請求項１の形態。
【請求項１０】
９５〜１００％純粋である請求項９の形態。
【請求項１１】
９８〜１００％純粋である請求項１０の形態。
【請求項１２】
ヒドロモルホン塩酸塩を水又は４：１（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフラン：水混合物から選択される溶媒中に溶解し、溶液を濾過し、そして周囲条件下で蒸発乾固させて形態Ｂを生成せしめることを含んでなる、ヒドロモルホン塩酸塩の形態Ｂの製造方法。
【請求項１３】
ヒドロモルホン塩酸塩をアセトニトリル：水混合物中に溶解し、溶液を濾過し、そして高められた温度で蒸発乾固させて形態Ｃを生成せしめること、を含んでなる、ヒドロモルホン塩酸塩の形態Ｃの製造方法。
【請求項１４】
ヒドロモルホン塩酸塩を水、エタノール：水：メタノール混合物又はアセトン：水混合物から選択される溶媒中に溶解し、溶液を濾過し、そして周囲条件下で蒸発乾固させて形態Ｄを生成せしめること、を含んでなる、ヒドロモルホン塩酸塩の形態Ｄの製造方法。
【請求項１５】
ヒドロモルホン塩酸塩を水中に溶解し、溶液を濾過し、そして低温及び減圧下で蒸発乾固させて非晶質形態を生成せしめること、を含んでなる、ヒドロモルホン塩酸塩の非晶質形態の製造方法。
【請求項１６】
請求項１２の方法により製造されるヒドロモルホン塩酸塩の形態。
【請求項１７】
請求項１３の方法により製造されるヒドロモルホン塩酸塩の形態。
【請求項１８】
請求項１４の方法により製造されるヒドロモルホン塩酸塩の形態。
【請求項１９】
請求項１５の方法により製造されるヒドロモルホン塩酸塩の形態。
【請求項２０】
請求項１のヒドロモルホン塩酸塩の形態及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２１】
処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１の形態を投与することを含んでなる、鎮痛効果を必要とする哺乳動物に鎮痛効果を提供する方法。
【請求項２２】
哺乳動物がヒトである請求項２１の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は２００５年４月１８日出願の米国特許仮出願第６０／６７２，２７５号からの優先権を請求し、その内容はその全体を引用により本明細書に取り入れられている。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロモルホン塩酸塩（４，５（アルファ）−エポキシ−３−ヒドロキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン塩酸）は、構造的にモルフィネに関連した半合成オピオイドである。ヒドロモルホンＨＣｌは、手術、癌、外傷（軟組織及び骨）、胆道疝痛、心筋梗塞、火傷及び腎疝痛：によるような中程度から重症の疼痛の緩和のために適用される有効な鎮痛剤として周知である。それは錠剤、アンプル及び複数回使用バイアル（非経口投与用）、座薬（直腸内投与用）及び非滅菌散剤（処方配合用）中にＤｉｌａｕｄｉｄ（Ｒ）としてＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ  ６００６４）から市販されている。経口投与のためには、２及び４ｍｇの剤形の錠剤が利用可能である。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
本発明は４種の新規形態のヒドロモルホンＨＣｌに関する。これらは形態Ｂ、Ｃ、Ｄ及び非晶質形態として本明細書で識別される。ヒドロモルホンＨＣｌの知られた形態は以後ヒドロモルホンＨＣｌ形態Ａと称する。
【０００４】
詳細な記述
４種すべての形態がヒドロモルホンＨＣｌ形態Ａから直接に又は間接に誘導され、Ｘ−線回折ピークの°２θ及び相対強度について表されるそれらのＸ−線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）図によりもっとも明白な物理学的データにより特徴づけられる。
【０００５】
本発明の１つの局面はヒドロモルホンＨＣｌの新規形態である。本発明のもう１つの局面はこれらの新規形態を製造する方法である。ヒドロモルホンＨＣｌのこれらの新規形態はその薬理学的効果に対するヒドロモルホンＨＣｌ形態Ａの代わりに又はそれと組み合わせて使用することができる。新規形態は純粋な形態として製造され、使用されることができ、あるいはその形態は他の新規形態及び／又はヒドロモルホンＨＣｌ形態Ａと組み合わせて製造、使用することができる。本発明のもう１つの局面は、場合によりヒドロモルホンＨＣｌ形態Ａと組み合わせた治療的有効量の１種又は複数のこれらの新規形態及び製薬学的に許容できるそのための担体を含んでなる製薬学的組成物である。もう１つの局面は、場合によりヒドロモルホンＨＣｌ形態Ａと組み合わせた、治療的量の１種又は複数の本発明の新規形態を哺乳動物に投与する方法を含んでなる、投与を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに治療的（例えば鎮痛）効果を与える方法である。ヒドロモルホンＨＣｌ形態Ａ、その治療的使用及び用量範囲、投与法、等はすべて当該技術分野で周知である。
【０００６】
純粋により、本発明の各形態が約９０〜１００％、好ましくは９５〜１００％、より好ましくは９８〜１００％（重量／重量）純粋である、例えば他のヒドロモルホンＨＣｌ形態、溶媒及び／又は他の望ましくない非ヒドロモルホンＨＣｌ不純物を含まないことを意味する。本発明の好ましい形態は他のヒドロモルホンＨＣｌ形態を含まない、好ましくは９８〜１００％含まないものである。
【０００７】
本発明の１つの態様は実施例中に引用されるような方法により製造されるヒドロモルホンＨＣｌの形態である。本発明のもう１つの態様は以下に示されるＸ−線粉末回折図によ
り特定されるヒドロモルホンＨＣｌの形態である。
【０００８】
表１は各ヒドロモルホンＨＣｌ形態のＸ−線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）図の著明なピークを要約する。そのＲ．Ｉ．が１００％と指定されている最高ピークに比較された各ピークの高さの比率である、各ピークの相対強度（「Ｒ．Ｉ．」）が示されている。
【０００９】
Ｎｏｒａｍｃｏ  Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）から受領したようなヒドロモルホンＨＣｌ形態Ａの知られた形態に対するデータは、４０ｋＶのチューブ電圧及び４０ｍＡのアンペアに設定された長い微細焦点Ｘ−線チューブを備えたＣｕ  κα光線を使用するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００  Ｘ−線粉末回折計を使用して作製された。発散（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）及び散乱スリットは１°に設定され、受け入れスリットは０．３ｍｍに設定された。回折光線はＮａＩシンチレーション検出計により検出された。２．５〜４０°２θにわたり２．４°／分（１秒／０．０４°工程）におけるシータ−２シータ連続スキャンを使用した。分析中、サンプルを１分当り６０回転で回転させた。装置の整合性を検査するためにシリコン基準を分析した。データを回収し、ＸＲＤ−６０００ｖ．４．１．を使用して分析した。アルミニウムバックフィルホールダーを使用して、分析のためのサンプルを準備した。
【００１０】
次の実施例に従って製造されたヒドロモルホンＨＣｌの形態Ｂ、Ｃ、Ｄ及び非晶質形態のサンプルのデータは、１２０°の２θ範囲をもつＣＰＳ（湾曲位置感受性）検出計を備えたＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計を使用して作製した。０．０３°２θの分解能において約４°２θで開始するＣｕ−κα光線を使用して現在時のデータを収集した。チューブ電圧及びアンペアをそれぞれ４０ｋＶ及び３０ｍＡに設定した。モノクロメーターのスリットを５ｍｍ×８０μｍ又は１６０μｍに設定した。回折図は２．５〜４０°２θにわたり表示される。サンプルはそれらを薄壁ガラスの毛細管に充填することにより分析のために準備された。各毛細管を、データ収集期間中毛細管のスピンを許すように動力を与えられているゴニオメーターのヘッドに固定した。サンプルを５又は１０分間分析した。装置の基準合わせはシリコン対照基準を使用して実施した。
【００１１】
【表１】
2008536934.tif 000002
【００１２】
表ＩＩは、各形態を独特に規定する各ヒドロモルホンＨＣｌ形態のＸＲＰＤ図のピークを要約する。
【００１３】
【表２】
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【００１４】
本発明の形態は更に、表ＩＩＩにおけるような他の物理的特性により規定されることができる。
【００１５】
示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）をＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの示差走査熱量計２９２０を使用して実施した。サンプルをアルミニウムのＤＳＣパン中に入れ、重量を正確に記録した。パンを蓋でカバーし、次にクリンプした。サンプルのセルを外気温で平衡化し、３７５℃の最終温度まで１０℃／分の速度で窒素パージ下で加熱した。補正基準としてインジウム金属を使用した。報告される温度は最大遷移におけるものである。
【００１６】
非晶質ヒドロモルホン塩酸塩のＤＳＣ分析は、３０℃／分の加熱速度を使用し、サンプルを−４０℃から３７５℃まで分析したことを除き、前記の通りに実施した。
【００１７】
熱重量分析（「ＴＧＡ」）をＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２９５０熱重量分析装置を使用して実施した。サンプルをアルミニウムのサンプルパンに入れ、ＴＧ炉内に挿入した。サンプルを最初に２５℃で平衡化し、次に３７５℃の最終温度まで１０℃／分の速度で窒素下で加熱した。補正基準としてＮｉｃｋｅｒ  ａｎｄ  ＡｌｕｍｅｌＴＭを使用した。
【００１８】
【表３】
2008536934.tif 000004
【００１９】
本明細書で使用される用語「ヒドロモルホン塩酸塩」又は「ヒドロモルホンＨＣｌ」は単独で又は修飾物を伴なわずに使用される時はヒドロモルホン塩酸塩の知られた形態又は形態Ａを表す。
【００２０】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、処置されている疾患又は障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により追求されている組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する有効な化合物又は製薬学的物質の量を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される用語「組成物」は、明記された量の明記された成分を含んでなる
生成物並びに明記された量の明記された成分の組み合わせ物から直接に又は間接にもたらされるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【００２２】
本発明はまた、製薬学的に許容できる担体と一緒に１種又は複数の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。これらの組成物は好ましくは、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のためあるいは吸入又は吹き込みによる投与のための、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口液剤又は懸濁物、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動発射装置又は座薬のような単位剤形にある。あるいはまた、組成物は１週間に１回又は毎月１回の投与に適した形態で提供することができ、例えばデカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩を、筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するように適応させることができる。錠剤のような固形組成物を調製するためには主要有効成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような従来の打錠成分及び他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又は製薬学的に許容できるその塩の均一な混合物を含有する固形の調合前組成物を形成する。新規組成物の錠剤又はピルはコートするかあるいは配合して長期作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば錠剤又はピルは内部投与成分及び外部投与成分を含んでなり、後者は前者の上の封入体の形態にあることができる。２成分は、胃内における崩壊に抵抗する働きをし、そして内部成分を十二指腸内にそのまま通過させるか又は放出を遅らせる腸溶層により分離されることができる。種々の物質をこのような腸溶層又はコーティングに使用することができ、ここでこのような物質はセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロールのような物質を含む、多数のポリマー酸を包含する。
【００２３】
本発明の新規組成物が経口又は注射による投与のために取り入れることができる液体形態は、水溶液、適当に香り付けしたシロップ、水性又は油懸濁物及び、綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油のような食用油を含む香り付けしたエマルション、並びにエリキシル及び同様な製薬学的ベヒクルを包含する。水性懸濁液に適切な分散剤又は懸濁剤はトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガムを包含する。
【００２４】
本発明に記載の鎮痛効果を提供する方法はまた、本明細書に定義されたいずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を使用して実施することができる。製薬学的組成物は選択される投与法に適したどんな形態にも構成することができる。担体は、限定はされない結合剤、懸濁剤、滑沢剤、香り付け剤、甘味剤、保存剤、染料及びコーティングを包含する、必要なそして不活性な製薬学的賦形剤を包含する。経口投与に適した組成物はピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、時限放出及び持続放出調合物を包含する）、顆粒及び散剤のような固形形態、並びに液剤、シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁液のような液体形態を包含する。非経口投与に有用な形態は滅菌溶液、エマルション及び懸濁液を包含する。
【００２５】
本発明の化合物は有利には１日１回で投与してもよく、又は１日の総用量を１日に２、３又は４回に分割した用量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内ベヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには、用量投与はもちろん投与計画全体を通して間欠的であるよりむしろ連続的である。
【００２６】
例えば錠剤又はカプセルの形態の経口投与のための有効薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等のような経口の、無毒の、製薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望されるか又は必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊
剤及び着色剤もまた混合物中に取り入れることができる。適当な崩壊剤は、限定されない、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はベータ−ラクトース、コーン甘味剤のような天然の糖、アカシア、トラガカント又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等のような天然及び合成ガムを包含する。崩壊剤は、限定されない、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
【００２７】
液体形態は、合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロース等のような適当に香りを付けた懸濁剤又は分散剤を包含してもよい。非経口投与のためには滅菌懸濁液及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい時は、一般に適当な保存剤を含有する等張調製物が使用される。
【００２８】
投与される最適な用量及び投与計画は当業者により容易に決定することができ、投与方法、調製物の強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）及び疾患状態の進行とともに変動するであろう。更に、患者の性別、年齢、体重、食餌、身体活動、投与時間及び合併疾患を包含する、処置されている特定の患者に関連する因子が用量及び／又は計画を調整する必要をもたらすであろう。
【００２９】
本発明は更に、具体的に示すことが意図され、そして限定する意図はない、以下の実施例を参照することにより規定される。本発明の新規形態は実施例１〜９の方法に従って調製された。実施例１０〜１５の方法はヒドロモルホンＨＣｌの新規形態を提供せず、単に、知られた形態のヒドロモルホンＨＣｌ形態Ａの回収（ｒｅｃｏｖｅｒｙ）をもたらした。
【実施例１】
【００３０】
形態Ｂの調製
５５ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌは０．２ｍｌの水に溶解した。溶液を清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。バイアルをピンホールで孔を開けたＰａｒａｆｉｌｍで覆い、周囲条件下で緩徐な蒸発のためにフュームフード内に置くと主題形態を与えた。
【実施例２】
【００３１】
形態Ｂの調製
実施例９で調製された５６ｍｇの非晶質ヒドロモルホンＨＣｌをバイアル中に秤量した。バイアルを９４％ＲＨ（相対湿度）のジャー内に蓋をせずに外気温で約１．５時間置くと、主題形態を与えた。
【実施例３】
【００３２】
形態Ｂの調製
６３ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを１ｍｌのテトラヒドロフラン−水（４：１）混合物に溶解した。溶液を清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。バイアルをピンホールで孔を開けたＰａｒａｆｉｌｍで覆い、周囲条件下で緩徐な蒸発のためにフュームフード内に置いた。次に生成される黄色のゲルを５０℃で０．４ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中にスラリー化した。溶液をデカントし、周囲条件下で固体を乾燥することにより、生成される固形サンプルを回収すると、主題形態を与えた。
【実施例４】
【００３３】
形態Ｂの調製
５７ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを１ｍｌのエタノール−水（４：１）混合物に溶解し
た。溶液を清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。バイアルをピンホールで孔を開けたＰａｒａｆｉｌｍで覆い、周囲条件下で緩徐な蒸発のためにフュームフード内に置いた。次に生成されるゲルサンプルを、３ｍｌの酢酸エチルを含有するより大きいバイアル中にカバーをせずに置いた。大きい方のバイアルに蓋をし、Ｐａｒａｆｉｌｍでシールし、外界に保存すると、主題形態を提供した。
【実施例５】
【００３４】
形態Ｃの調製
９１ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを０．４ｍｌのアセトニトリル−水（１：１）混合物に溶解した。溶液を清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。バイアルを急速な蒸発のために６１℃のオーブン内に蓋をせずに入れると、主題形態を与えた。
【実施例６】
【００３５】
形態Ｄの調製
１０３ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを１．２ｍｌのアセトン−水（２：１）混合物に溶解した。溶液を清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。バイアルをピンホールで孔を開けたＰａｒａｆｉｌｍで覆い、周囲条件下で緩徐な蒸発のためにフュームフード内に置くと、主題形態を提供した。
【実施例７】
【００３６】
形態Ｄの調製
６７ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを１．２ｍｌのエタノール−水−メタノール（４：１：１）混合物に溶解した。溶液を清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。バイアルをピンホールで孔を開けたＰａｒａｆｉｌｍで覆い、周囲条件下で緩徐な蒸発のためにフュームフード内に置くと、主題形態を提供した。
【実施例８】
【００３７】
形態Ｄの調製
５０ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを０．２ｍｌの水に溶解した。溶液を清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、それを３ｍｌの１，４−ジオキサンを含有する２０−ｍｌバイアル内に蓋をせずに入れた。２０−ｍｌバイアルに蓋をし、外気温に保存した。１３日後、サンプルバイアルを外気温に蓋をせずに置くことにより急速に蒸発させると、主題形態を与えた。
【実施例９】
【００３８】
非晶質形態の調製
１１９ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを５０ｍｌの水に溶解した。生成される溶液を２５０ｍｌの丸底フラスコ中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。フラスコをイソプロパノール−ドライアイス浴中に漬け、一定角度で回転するとフラスコの内部壁に凍結ヒドロモルホンＨＣｌ溶液の薄い層を形成した。凍結溶液を−５０℃で約２４時間、凍結乾燥機（Ｆｌｅｘｉ−Ｄｒｙ，ＦＴＳシステム）を使用して減圧下蒸発させた。生成される固体を乾燥機中に保存すると主題形態を与えた。
【実施例１０】
【００３９】
形態Ａ
６６ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを１．７ｍｌの１−ブタノール−水−メタノール（５：１：１）混合物に溶解した。溶液を清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。バイアルを周囲条件下で急速な蒸発のためにフュームフード内に蓋をせずに置いた。生成される湿った固体を分析の前に窒素蒸気下で乾燥すると、主題形態を提供した。
【００４０】
アセトン−水（７：１）、アセトニトリル−水（１５：２）、ジクロロメタン−２，２，２−トリフルオロエタノール、１，４−ジオキサン−水（１５：２）、エタノール−水（７：１）、メタノール−水（３：１）、テトラヒドロフラン−水（７：１）及び２，２，２−トリフルオロエタノールのような他の溶媒又は溶媒混合物をこの方法に使用し、同様な結晶形態、形態Ａを生成した。
【実施例１１】
【００４１】
形態Ａ
５１ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを０．７５ｍｌのイソプロパノール−水−メタノール（３：１：１）に溶解した。溶液を清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。バイアルをピンホールで孔を開けたＰａｒａｆｉｌｍで覆い、周囲条件下で緩徐な蒸発のためにフュームフード内に置くと主題形態を与えた。
【００４２】
２，２，２−トリフルオロエタノール及び１−プロパノール−水−メタノール（５：１：１）のような他の溶媒及び溶媒混合物を本方法に使用し、同様な結晶形態、形態Ａを与えた。
【実施例１２】
【００４３】
形態Ａ
９２ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを０．４ｍｌのメタノール−水（３：１）混合物中で６２℃で５日間スラリー化した。溶液を暖めながら６０℃の水浴中に漬けた清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。水浴の熱源を遮断して、サンプルを外気温に緩徐に冷却した。後に、サンプルを冷蔵庫に入れ、次に冷凍庫に入れた。溶液をデカントし、次にサンプルを窒素蒸気下で短期間乾燥することにより、生成される固体サンプルを回収した。
【実施例１３】
【００４４】
形態Ａ
１２４ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを０．４ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノール中に５１℃で１日間スラリー化した。スラリーを暖めながら、１ｍｌの酢酸イソプロピルを含有する清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。生成される固体沈殿物を真空濾過により回収すると主題形態を与えた。
【実施例１４】
【００４５】
形態Ａ
４６ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを０．３ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノール中に溶解した。生成される溶液を清浄なバイアル中に０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、それを３ｍｌの酢酸イソプロピルを含有するより大きいバイアル内に蓋をせずに置いた。より大きいバイアルの蓋をし、Ｐａｒａｆｉｌｍでシールし、外気温で保存した。溶液をデカントし、次に窒素蒸気下でサンプルを短期間乾燥することにより、生成される固体サンプルを回収すると主題形態を与えた。
【００４６】
この同様な方法を使用して他のサンプルを同様な溶媒（２，２，２−トリフルオロエタノール）中で、しかし１，４−ジオキサン、ニトロメタン及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのような種々の拡散抗溶媒を使用して調製した。溶媒として水をそして拡散抗溶媒としてアセトニトリルを使用することによっても同様な方法が使用された。すべてのこれらの方法は同様な結晶の形態Ａを生成した。
【実施例１５】
【００４７】
形態Ａ
１０ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを０．１６ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノール−ニトロメタン（３：１）混合物に溶解した。生成される溶液を０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。次に約３０μＬのサンプル溶液を１．０ｍｍのガラス毛細管に充填した。毛細管サンプルを６０℃のオーブン内で蒸発させると主題形態を提供した。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】°２θに対して表されたヒドロモルホンＨＣｌ形態ＡのＸ−線粉末回折図である。
【図２】°２θに対して表されたヒドロモルホンＨＣｌ形態ＢのＸ−線粉末回折図である。
【図３】°２θに対して表されたヒドロモルホンＨＣｌ形態ＣのＸ−線粉末回折図である。
【図４】°２θに対して表されたヒドロモルホンＨＣｌ形態ＤのＸ−線粉末回折図である。
【図５】°２θに対して表されたヒドロモルホンＨＣｌの非晶質形態のＸ−線粉末回折図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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