(57)【要約】  本発明は、置換された二環式８−ピロリジノ−キサンチン、その生理学的に適合性の塩及びその生理学的に機能的な誘導体に関する。本発明はまた、基が明細書中で言及された意味を有する式（Ｉ）の化合物、及びその生理学的に適合性の塩に関する。この化合物は、例えば２型糖尿病を予防及び処置するための薬剤として使用され得る。  【化１】2008509099.tif 000033
2008509099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ：
【化１】
2008509099.tif 000022
の化合物及びその生理学的に許容される塩。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＲ７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）2、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、１つのＣＨ2基がＮＲ１１で置換される３〜５員のアルキレン鎖を形成し、ここでＲ６は、Ｈ若しくはＲ１２に等しいか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、１つのＣＨ2基がＮＲ１１で置換される３〜５員のアルキレン鎖を形成し、ここでＲ４は、Ｈ若しくはＲ１２に等しく；ここで３〜５員のアルキレン鎖は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで１回又はそれ以上各々の場合において置換され得、ここでこのアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで、ここでこのアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
ｎは、０、１、２、３、４であり、
ここでラジカルＡ
【化２】
2008509099.tif 000023
が、
【化３】
2008509099.tif 000024
を有する式Ｉの化合物は除外する。
【請求項２】
式中の意味が、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＲ７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）2、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１
回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
ラジカルＡ
【化４】
2008509099.tif 000025
は、次の構造Ａ１〜Ａ６
【化５】
2008509099.tif 000026
のうちの１つを有し、
ここで、構造Ａ１〜Ａ６中の炭素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで１〜４回置換され得、ここでアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項３】
式中の意味が、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
ラジカルＡ
【化６】
2008509099.tif 000027
は、次の構造Ａ１〜Ａ６
【化７】
2008509099.tif 000028
のうちの１つを有し、
ここで、構造Ａ１〜Ａ６中の炭素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで１〜４回置換され得、ここでアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ１１は水素である、請求項１又は請求項２に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
式中の意味が、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
ラジカルＡ
【化８】
2008509099.tif 000029
は、次の構造Ａ１〜Ａ４
【化９】
2008509099.tif 000030
のうちの１つを有し、
ここで、構造Ａ１〜Ａ４中の炭素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで１〜４回置換され得、ここでアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ１１は水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項５】
式中の意味が、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
ラジカルＡ
【化１０】
2008509099.tif 000031
は、次の構造Ａ１、Ａ２又はＡ３
【化１１】
2008509099.tif 000032
のうちの１つを有し、
ここで、構造Ａ１〜Ａ３中の炭素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで１〜４回置換され得、ここでこのアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ１１は水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項６】
次の構造、
８−（シス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩
８−（シス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−８−（シス−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
を有する式の化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を包含する医薬。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物及び少なくとも１つの他の活性成分を包含する医薬。
【請求項１０】
他の活性成分として、１つ又はそれ以上の抗糖尿病剤、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマーの胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨアンタゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合性のセロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２若しくは３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−βアゴニスト又はアンフェタミンを包含することを特徴とする、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
血糖を低下させる医薬を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＩＩ型糖尿病を処置する医薬を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
脂質代謝障害及び糖質代謝障害を処置する医薬を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
動脈硬化障害を処置する医薬を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
インスリン抵抗性を処置する医薬を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
活性成分を薬学的に好適なキャリアと混合し、そしてこの混合物を投与に好適な形態に転換する工程を包含する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を包含する医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された二環式８−ピロリジノキサンチン並びにその生理学的に許容される塩及び生理学的に機能的な誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似の構造の化合物が、従来技術に記載されている（ＥＰ  １３３８５９５を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療上利用可能な血糖低下効果を示す化合物を提供する目的に基づくものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って本発明は、次の式Ｉの化合物
【化１】
2008509099.tif 000003
及びその生理学的に許容される塩に関する。
【０００５】
式中の意味は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＲ７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）2、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、１つのＣＨ2基がＮＲ１１で置き換えられた３〜５員のアルキレン鎖を形成し、ここでＲ６は、Ｈ若しくはＲ１２に等しいか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって１つのＣＨ2基がＮＲ１１で置き換えられた３〜５員のアルキレン鎖を形成し、ここでＲ４は、Ｈ若しくはＲ１２に等しく；ここでこの３〜５員のアルキレン鎖は、各々の場合においてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで１回又はそれ以上置換され得、ここでこのアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで、ここでこのアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
ｎは、０、１、２、３、４であり、
【０００６】
ここでラジカルＡ
【化２】
2008509099.tif 000004
が、意味
【化３】
2008509099.tif 000005
を有する式Ｉの化合物は除外する。
【０００７】
１つ又はそれ以上のラジカルが、次の意味：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＲ７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）2、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
【０００８】
ラジカルＡ
【化４】
2008509099.tif 000006
は、次の構造Ａ１〜Ａ６
【化５】
2008509099.tif 000007
のうちの１つを有し、
ここで、構造Ａ１〜Ａ６中の炭素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで１〜４回置換され得、ここでこのアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルである、
を有する式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩が好ましい。
【０００９】
１つ又はそれ以上のラジカルが次の意味：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
【００１０】
ラジカルＡ
【化６】
2008509099.tif 000008
は、次の構造Ａ１〜Ａ６
【化７】
2008509099.tif 000009
のうちの１つを有し、
ここで、構造Ａ１〜Ａ６中の炭素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで１〜４回置換され得、ここでこのアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ１１は水素である、
を有する式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩が特に好ましい。
【００１１】
１つ又はそれ以上のラジカルが次の意味：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロ
アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキレン−ヘテロシクリルであり、
【００１２】
ラジカルＡ
【化８】
2008509099.tif 000010
は、次の構造Ａ１〜Ａ４
【化９】
2008509099.tif 000011
のうちの１つを有し、
ここで、構造Ａ１〜Ａ６中の炭素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで１〜４回置換され得、ここでこのアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ１１は水素である、
を有する式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩が極めて特に好ましい。
【００１３】
さらに、１つ又はそれ以上のラジカルが次の意味：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロ
アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
【００１４】
ラジカルＡ
【化１０】
2008509099.tif 000012
は、次の構造Ａ１、Ａ２又はＡ３
【化１１】
2008509099.tif 000013
のうちの１つを有し、
ここで、構造Ａ１〜Ａ６中の炭素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで１〜４回置換され得、ここでこのアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ１１は水素である、
を有する式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩が極めて特に好ましい。
【００１５】
符号「*」は、ラジカルＡ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５又はＡ６がキサンチンに結合する位置を示す。
【化１２】
2008509099.tif 000014
【００１６】
本発明は、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマー並びにそれらの混合物に関する。
【００１７】
ラジカル又は置換基が、式Ｉの化合物において１回を超えて生じた場合、これらは、互いに独立して、上記した意味をすべて有することができ、そして同一でも又は異なっていてもよい。
【００１８】
薬学的に受容可能な塩は、水への溶解度が最初のすなわち基本的な化合物よりも大きいために、医学的適用に特に好適である。これらの塩は、薬学的に受容可能なアニオン又はカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の好適な薬学的に受容可能な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸の塩、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸のような有機酸の塩である。好適な薬学的に受容可能な塩基の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンである。
【００１９】
薬学的に受容されないアニオンを含む塩、例えばトリフルオロ酢酸塩は同様に、薬学的に受容可能な塩の製造若しくは精製のための有用な中間体として、及び／又は非治療的適用、例えばインビトロ適用での使用のために本発明の構成の範囲内に属する。
【００２０】
本明細書中で使用される用語「生理学的に機能的な誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物の任意の生理学的に許容される誘導体、例えばエステルをいい、これは、哺乳動物、例えばヒトに投与して、式Ｉの化合物又はその活性な代謝産物を直接的又は間接的に形成し得る。
【００２１】
生理学的に機能的な誘導体は、本発明の化合物のプロドラッグを含む。このようなプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自体が活性であっても、活性でなくてもよい。
【００２２】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態、例えばアモルファス及び結晶性の多形形態として存在し得る。本発明の化合物のすべての多形形態は、本発明の構成の範囲内に属し、そして本発明のさらなる局面である。
【００２３】
以下の「式Ｉの化合物」へのすべての言及は、上記の式Ｉの化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物及び本明細書中に記載される生理学的に機能的な誘導体をいう。
【００２４】
アルキルラジカルは、１つ又はそれ以上の炭素を有する直鎖又は分枝した炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシルを意味する。
【００２５】
アルキルラジカルは、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ
（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここでｎは０〜６であり得、ここでアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）のような好適な基で１回又はそれ以上置換され得る。
【００２６】
アルケニルラジカルは、２つ又はそれ以上の炭素、及び１つ又はそれ以上の二重結合を有する直鎖又は分枝した炭化水素鎖、例えばビニル、アリル、ペンテニル、２−メチルブタ−２−エン−４−イルを意味する。
【００２７】
アルケニルラジカルは、好適な基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、
Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素
環（ここでｎは０〜６であり得、ここでアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）で１回又はそれ以上置換され得る。
【００２８】
アルキニルラジカルは、２つ又はそれ以上の炭素、及び１つ又はそれ以上の三重結合を有する直鎖又は分枝した炭化水素鎖、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニルを意味する。
【００２９】
アルキニルラジカルは、好適な基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−Ｃ
Ｏ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここでｎは０〜６であり得、ここでアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）で１回又はそれ以上置換され得る。
【００３０】
アリールラジカルは、フェニル、ナフチル−、ビフェニル−、テトラヒドロナフチル−、α−若しくはβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−１−オン−イルラジカルを意味する。
【００３１】
アリールラジカルは、好適な基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（
Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここでｎは０〜６であり得、ここでアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）で１回又はそれ以上置換され得る。
【００３２】
シクロアルキルラジカルは、飽和又は部分的に不飽和（１つ又は２つの二重結合を含む）の形態にあり、そして炭素原子だけから構成される１つ又はそれ以上の環を含む環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はアダマンチルを意味する。
【００３３】
シクロアルキルラジカルは、好適な基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここでｎは０〜６であり得、ここでアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）で１回又はそれ以上置換され得る。
【００３４】
ヘテロシクリル、複素環又は複素環式ラジカルは、炭素以外にヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄をも含む環及び環系を意味する。またこの定義には、複素環又は複素環式ラジカルが、ベンゼン核に縮合した環系が含まれる。この複素環又は複素環式ラジカルは、芳香族、飽和脂肪族又は部分不飽和脂肪族であり得る。
【００３５】
好適なヘテロシクリルラジカルすなわち「複素環式ラジカル」は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルである。
【００３６】
ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジルも４−ピリジルも表す。チエニルは、２−チエニル及び３−チエニルの両方を表す。フリルは、２−フリル及び３−フリルの両方を表す。
【００３７】
また、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、つまり例えば１−オキシ−２−ピリジル、１−オキシ−３−ピリジル又は１−オキシ−４−ピリジルも含まれる。
また、１回又はそれ以上ベンゾ縮合したこれらの複素環の誘導体も含まれる。
【００３８】
複素環式環又は複素環式ラジカルは、好適な基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−
ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここでｎは０〜６であり得、ここでアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）で１回又はそれ以上置換され得る。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物はまた、さらなる活性成分と併用投与され得る。
【００４０】
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば選択される具体的な化合物、使用目的、投与の様式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は一般的に、１日当たりそして体重１キログラム当たり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲内、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静注用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得、これは１キログラム当たり、１分間当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として適切に投与され得る。これらの目的に適した液剤は、１ミリリットル当たり例えば０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含み得る。単一用量は、活性成分を例えば１ｍｇ〜１０ｇ含み得る。従って注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇ含み得、そして経口投与され得る単一用量の製剤形態、例えばカプセル剤又は錠剤は、例えば１.０ｍｇ〜１０００ｍｇ、典型的には１０ｍｇ〜６００ｍｇ含み得る。上記の状態の治療のために、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することもできるが、これらの化合物は、好ましくは受容可能なキャリアとの薬学的組成物の形態にある。キャリアはもちろん、この組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康に有害ではないという意味で受容可能でなければならない。このキャリアは、固体又は液体又はそれらの両方であってもよく、そして好ましくは、単一用量、例えば錠剤として化合物とともに処方され、単一用量は活性成分を０.０５質量％〜９５質量％含み得る。式Ｉの他の化合物を含む他の薬学的に活性な物質が同様に存在し得る。本発明の薬学的組成物は、薬理学的に受容可能なキャリア及び／又は賦形剤と成分を混合することから本質的になる公知の製薬方法のうちの１つによって製造され得る。
【００４１】
本発明の薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、口腔投与（ｐｅｒｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（例えば舌下投与）及び非経口投与（例えば皮下投与、筋肉内投与、皮内投与又は静脈内投与）に好適なものであるが、最も好適な投与様式は、各々の個々の場合において、処置しようとする状態の性質及び重症度、並びに各場合に使用される式Ｉの化合物の性質如何による。コーティングされた製剤形態及びコーティングされた徐放性製剤形態もまた、本発明の構成の範囲内に属する。好ましくは、酸耐性、及び胃液耐性の製剤形態である。胃液に耐性の好適なコーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン性ポリマーを含む。
【００４２】
経口投与に好適な薬学的化合物は、別個の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、吸引（ｓｕｃｋａｂｌｅ）錠剤又は錠剤の形態にあり得、これらの各々は、式Ｉの化合物の規定量を、粉末若しくは顆粒として、水性液若しくは非水性液の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型乳剤若しくは油中水型乳剤として含む。これらの組成物は、すでに述べたように、活性成分及びキャリア（これは１つ又はそれ以上のさらなる成分からなっていてもよい）を接触させる工程を含む任意の好適な製薬方法によって製造され得る。組成物は一般に、活性成分を液体キャリア及び／又は微粉固体のキャリアと一様かつ均一に混合することによって製造され、その後必要ならばこの製造物を成形する。従って、例えば錠剤は、この化合物の粉末又は顆粒を、適切な場合には１つ又はそれ以上のさらなる成分とともに圧縮又は成形することによって製造され得る。圧縮錠剤は、自由流動性形態、例えば粉末又は顆粒の化合物を、適切な場合には結合剤、誘導促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、不活性希釈剤及び／又は１つ（若しくはそれ以上）の界面活性／分散剤とともに好適な機械で混合して錠剤化することによって製造され得る。湿製錠剤は、粉末形態にあり、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を好適な機械で成形することによって製造され得る。
【００４３】
口腔（舌下）投与に好適な薬学的組成物は、式Ｉの化合物を、着香料、通常ショ糖、及びアラビアゴム又はトラガントゴムとともに含む吸引錠剤、並びにこの化合物を不活性基剤中、例えばゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に含むパステル剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）を含む。
【００４４】
非経口投与に好適な薬学的組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これは好ましくは、対象のレシピエントの血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、投与はまた、皮下注射、筋肉内注射又は皮内注射によって行われ得る。これらの製剤は、好ましくはこの化合物を水と混合し、そして得られる溶液を滅菌し、そして血液と等張にすることによって製造され得る。本発明の注射可能組成物は一般に、活性化合物を０.１質量％〜５質量％含む。
【００４５】
直腸投与に好適な薬学的組成物は、好ましくは単一用量の坐剤の形態にある。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の慣用の固体キャリア、例えばカカオ脂と混合し、そして得られる混合物を成形することによって製造され得る。
【００４６】
皮膚への局所使用に好適な薬学的組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、パスタ（paste）、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。使用され得るキャリアは、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、及びこれらの物質の２つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は一般に、組成物の中で０.１質量％〜１５質量％の濃度、例えば０.５％〜２％の濃度で存在する。
【００４７】
経皮投与がまた可能である。経皮使用に好適な薬学的組成物は、患者の表皮と長期間密着して接触するのに好適な単一のパッチの形態にあり得る。このようなパッチは、好適には活性成分を水溶液中に含み、これは適切な場合には緩衝化され、接着剤に溶解及び／若しくは分散されるか、又はポリマーに分散される。好適な活性成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。際立った可能性は、活性成分を、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２（６）：３１８（１９８６）に記載されているエレクトロトランスポート（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）又はイオントフォレーシスによって放出させることである。
【００４８】
併用製品に好適なさらなる活性成分は、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２００４、第１２章に記載されたすべての抗糖尿病剤である。これらは、特に効果を相乗的に改善させるために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の併用投与は、患者に活性成分を別々に投与するか、又は複数の活性成分が１つの製剤中に存在する併用製品の形態のいずれかで行われ得る。以下に列挙される活性成分の大半は、ＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ、米国薬局方、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ２００１に開示される。
【００４９】
抗糖尿病剤としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標）（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍを参照のこと）若しくはＨＭＲ  １９６４、速効性インスリン（ＵＳ  ６,２２１,６３３を参照のこと）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ  ９８／０８８７１に開示されるもの、並びに経口的に有効な血糖降下活性成分が挙げられる。
【００５０】
経口的に有効な血糖降下活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネルオープナー、例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ  ９７／２６２６５及びＷＯ  ９９／０３８６１に開示されるもの、インスリン抵抗性改善薬、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース摂取のモジュレーター、脂質代謝を変化させる化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂肪血症活性成分、食物摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲアゴニスト及びＰＸＲアゴニスト、並びにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が挙げられる。
【００５１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと併用投与される。
【００５２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、チケシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）、パマケシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ）、又はＰＣＴ／ＥＰ  ２００４／００２６９、ＰＣＴ／ＥＰ  ２００３／０５８１５、ＰＣＴ／ＥＰ  ２００３／０５８１４、ＰＣＴ／ＥＰ  ２００３／０５８１６、ＥＰ  ０１１４５３１、ＵＳ  ６,４９８,１５６に記載される化合物と併用投与される。
【００５３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ  ２６２５７０と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばＧＷ  ９５７８、ＧＷ  ７６４７と併用投与される。
【００５４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、混合性ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ  １５３６、ＡＶＥ  ８０４２、ＡＶＥ  ８１３４、ＡＶＥ  ０８４７と、又はＰＣＴ／ＵＳ  １１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ  １１４９０、ＤＥ１０１４２７３４．４に記載された様なものと併用投与される。
【００５５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、ＵＳ  ６,２４５,７４４又はＵＳ  ６,２２１,８９７を参照のこと）、例えばＨＭＲ  １７４１と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ポリマーの胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（ＵＳ  ６,３４２,５１２を参照のこと）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）と併用投与される。
【００５６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、スクアレンシンテターゼ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えばＣＩ−１０２７又はニコチン酸と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと併用投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドと併用投与される。一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビグアナイド、例えばメトホルミンと併用投与される。
【００５７】
一つのさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと併用投与される。一実施態様において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ  ９７／４１０９７に開示される化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと併用投与される。一実施態様において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害薬、例えばミグリトール又はアカルボースと併用投与される。一実施態様において、式Ｉの化合物は、アデノシンＡ１アゴニスト、例えばＥＰ  ０９１２５２０又はＰＣＴ／ＥＰ０６７４９に記載されるアゴニストと併用投与される。一実施態様において、式Ｉの化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドと併用投与される。一実施態様において、式Ｉの化合物は、１を超える上記の化合物と併用して、例えばスルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと併用投与される。さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（「Ｃｏｃａｉｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ａｓａｋａｗａ，Ａら、Ｍ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１）、３３（９）、５５４−５５８を参照のこと）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ  ７１６８３Ａ）、ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ  ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ  ００／６３２０８）；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ  ００／６６５８５））、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニス��（例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ  ０１／８３４５１））、ＣＢ１（カンナビノイド受容体１）受容体アンタゴニスト（例えばリモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）若しくはＷＯ  ０２／２８３４６中で言及された活性成分）、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ  ９９／１５５２５））、セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ））、混合性のセロトニン作動性（ｓｅｒｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ）及びノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ  ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ  ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（ＷＯ  ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えばＥＰ  ０  ４６２  ８８４を参照のこと）、脱共役タンパク質２若しくは３モジュレーター、レプチンアゴニスト（例えばＬｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｃ．；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ（２００１）、２６（９）、８７３−８８１を参照のこと）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン（Ｄｏｐｒｅｘｉｎ））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ  ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えばＷＯ  ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−βアゴニストと併用投与される。
【００５８】
本発明の一実施態様において、他の活性成分はレプチンである（例えば「Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｌｅｐｔｉｎ」、Ｓａｌｖａｄｏｒ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｇｏｍｅｚ−Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｊａｖｉｅｒ；Ｆｒｕｈｂｅｃｋ，Ｇｅｍａ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（２００１）、２（１０）、１６１５−１６２２を参照のこと）。
【００５９】
一実施態様において、他の活性成分は、デクスアンフェタミン（ｄｅｘａｍｐｈａｔａｍｉｎｅ）又はアンフェタミンである。
一実施態様において、他の活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。別の実施態様において、他の活性成分はシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）である。一実施態様において、他の活性成分はオルリスタットである。一実施態様において、他の活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
一実施態様において、他の活性成分はリモナバンである。
【００６０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性膨張性薬剤（例えば、イナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）（Ｚｕｎｆｔ  Ｈ  Ｊら、Ｃａｒｏｂ  ｐｕｌｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ、ＡＤＶＡＮＣＥＳ  ＩＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１  ９月〜１０月）、１８（５）、２３０〜６）（Ｃａｒｏｍａｘは、Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ  ＆  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ  Ｈｏｅｃｈｓｔ、６５９２６  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎからのイナゴマメ含有製品である）を参照のこと）と併用投与される。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）との併用は、式Ｉの化合物及びＣａｒｏｍａｘ（登録商標）を１つの製剤中に含むか、又はこれらを別々に投与することによって可能である。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）はまたこれに関して、食品、例えばパン製品又はミューズリーバーの形態で投与され得る。
【００６１】
１つ又はそれ以上の上記の化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な物質との本発明の化合物のすべての好適な併用が、本発明によって与えられる保護範囲内にあるとされることはよく理解されるであろう。
【００６２】
【化１３】
2008509099.tif 000015
【００６３】
式Ｉの化合物は、Ｘが脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、スルホニルオキシ、スルフィニル、スルホキシルである式ＩＩの好適な出発物質を式ＩＶの化合物と、適切な場合には好適な塩基の存在下及び好適な溶媒中で反応させることによって製造し得る。
【化１４】
2008509099.tif 000016
【００６４】
Ｒ１１が水素であるとき、残基ＩＶを、窒素官能基上で保護された形態で利用し、そしてＩＩとの反応を行った後に再びこの保護基を脱離することが適切であり得る。このような好適な保護基並びに導入方法及び脱離方法は公知である（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照のこと）。式ＩＩのハロゲン化合物は、公知の方法、例えば対応するＨ又はヒドロキシ化合物（式ＩＩ、Ｘ＝Ｈ）のハロゲン化によって得られ得る。好適なハロゲン化剤は、例えば塩素及び臭素のようなハロゲン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、五塩化リン又はオキシ塩化リンであり得る。式ＩＩの化合物の合成は、文献に記載されている（Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ  Ｅ９ｂ／２、３３１頁以下及びそこに引用される文献を参照のこと）。これらは、好適な試薬との反応によって、例えばジアミノピリミジン誘導体又はアミノイミダゾールカルボキサミドから出発して得られ得、そして標的化された化学修飾、例えば加水分解、アルキル化、ハロゲン化又はアシル化によって、式ＩＩの所望の出発化合物に転換され得る。ラジカルＲ１〜Ｒ３は、適切な公知の前駆物質をアルキル化することによる自体公知の方法によって製造され得、これは順序を変更し得る。しかし、キサンチン構造の合成において、好適な前駆物質を適切に選択することによってこれらを導入することもできる。二環式アミンＩＶは、文献から公知の方法によって合成され得る。従って、このクラスの物質の種々の誘導体、例えばオクタヒドロピロロ（３，４−ｂ）ピロール及び１−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールの製造は、ＥＰ  ０  ３９３  ４２４に記載されている。式ＩＶのいくつかの誘導体、例えばオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン又はオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジンは市販されている。
【００６５】
以下の表に列挙される実施例は、本発明を例示するのに資するが、本発明を制限するものではない。
【００６６】
【表１】
2008509099.tif 000017
【００６７】
【表２】
2008509099.tif 000018
【００６８】
次の理論的実施例は、本発明をさらに説明するのに資する。
【表３】
2008509099.tif 000019
【００６９】
【表４】
2008509099.tif 000020
【発明の効果】
【００７０】
式Ｉの化合物は、脂質代謝及び糖質代謝に対する有益な効果が顕著であり、特にこれらは血糖レベルを低下させ、そして２型糖尿病、インスリン抵抗性、異脂肪血症及び代謝症候群／シンドロームＸの処置に好適である。この化合物はまた、動脈硬化症発現の予防及び処置に好適である。この化合物は、単独で又は他の血糖低下性の活性成分と併用して使用され得る。この化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤として作用し、そしてまた、ウェルビーイングの障害（disorders of wellbeing）及び他の精神医学適応症、例えば鬱病、不安状態、不安神経症、統合失調症の処置、及び概日リズムに関連した障害の処置、哺乳動物の体重減少のため免疫学的障害の処置、並びに薬物乱用の処置に好適である。
これらはまた、癌、関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、女性及び男性の性障害、炎症、ざ瘡、皮膚の色素沈着、ステロイド代謝の障害、皮膚疾患、乾癬、真菌症、神経変性疾患、多発性硬化症及びアルツハイマー病の処置に好適である。
【００７１】
化合物の活性を、次の通りにアッセイした。
ＤＰＰ−ＩＶ活性の測定：
材料：
ブタ腎臓由来のＤＰＰ−ＩＶ（Ｓｉｇｍａ、Ｍｕｎｉｃｈ）
Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ（Ｂａｃｈｅｍ、Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ）
アッセイ条件：
ＤＰＰ−ＩＶ（１ｍＵ／ｍｌ、最終濃度）
Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ（１５μＭ、最終濃度）
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（４０ｍＭ、ｐＨ７.４）中、総量０.２ｍｌ
【００７２】
反応を、室温で種々の時間（代表的には１０分間）行い、そして反応の最後にＺｎＣｌ2（１Ｍ）２０μｌを添加することによって、この反応を停止させた。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ転換を、４０５ｎｍでの励起後に５３５ｎｍでの発光を測定することにより、蛍光光度法的に測定した。阻害剤を添加したとき、アッセイ混合物の総量が２００μｌに維持されるように、添加する緩衝液容量を合わせた。阻害剤のＩＣ５０値を、一定の基質濃度１５μＭを用いて阻害剤濃度を変化させることによって測定した。Ｋｉ値及びＫｍ値を、記載されるように（Ｄｉｘｏｎ，Ｍ．及びＷｅｂｂ，Ｅ．Ｃ．（１９７９）Ｅｎｚｙｍｅｓ、第３版、４７〜２０６頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、基質濃度及び阻害剤濃度を適切に変化させることによって見出した。Ｋｍ値、ＩＣ５０値及びＫｉ値を、市販のソフトウェアパッケージを用いて計算した（Ｌｅａｔｈｅｒｂａｒｒｏｗ，Ｒ．Ｊ．（１９９２）ＧｒａＦｉｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．  Ｓｔａｉｎｅｓ、Ｕ．Ｋ．）。
【００７３】
【表６】
2008509099.tif 000021
この表から、式Ｉの化合物がＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）の活性を阻害し、従って血糖レベルを低下させるのに極めて好適であると判断され得る。
【００７４】
いくつかの代表的な実施態様の製造を以下に詳細に記載し、そして式Ｉの他の化合物も同様に得た。
【００７５】
〔実施例〕
実施例１
８−（シス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩
１．１  １−［３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−シス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸トｔｅｒｔ−ブチル
炭酸カリウム１００ｍｇ及びシス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０５ｍｇを、ＮＭＰ１.５ｍｌ中の８−ブロモ−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１５０ｍｇの溶液に添加し、そしてこの混合物を、撹拌しながら６時間９０℃で加熱した。この混合物を冷却し、次いで水２０ｍｌ及び氷酢酸数滴を添加し、そして沈殿物を室温で撹拌し、次いで吸引しながら濾別し、そして真空で乾燥させた。
収量：１４０ｍｇ    ｍ．ｐ．：１５６℃
１．２ｂ）８−（シス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩
１−［３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−シス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６０ｍｇを、酢酸エチル５ｍｌに溶解し、酢酸エチル中の飽和塩化水素溶液１ｍｌを添加し、そしてこの混合物を、室温で一晩撹拌した。
アモルファス沈殿物を、吸引しながら濾別し、そして真空中で乾燥させた。
収量：３３ｍｇ    ｍ．ｐ．：樹脂状    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６３
【００７６】
実施例１ａ
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩（ジアステレオマー１）  ＭＳ：Ｍ＋１＝４６３
この化合物を、キラルカラム上で（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０×４０ｃｍ、Ｍｅｒｃｋ製；溶離剤：メタノール＋０.１％ジエチルアミン；流速：２００ｍｌ／分）、速く溶出する異性体として、１−［３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−シス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを分離することによって得、酢酸エチルに溶解し、そしてＨＣｌで沈殿させることによってアモルファスの塩酸塩として単離した。
【００７７】
実施例１ｂ
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩（ジアステレオマー２）    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６３
この化合物を、キラルカラム上で（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０×４０ｃｍ、Ｍｅｒｃｋ製；溶離剤：メタノール＋０.１％ジエチルアミン；流速：２００ｍｌ／分）、遅く溶出する異性体として、１−［３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−シス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを分離することによって得、酢酸エチルに溶解し、そしてＨＣｌで沈殿させることによってアモルファスの塩酸塩として単離した。
【００７８】
実施例２
３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−８−（シス−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
炭酸カリウム１００ｍｇ及びシス−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール５５ｇを、ＮＭＰ１.５ｍｌ中の８−ブロモ３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１５０ｍｇの溶液に添加し、そしてこの混合物を、撹拌しながら３時間９０℃で加熱した。この混合物を冷却し、次いで水２０ｍｌを添加し、そして室温での撹拌後に沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させた。
収量：１１５ｍｇ    ｍ．ｐ．：７３.５℃    ＭＳ：Ｍ＋１＝４７７
【００７９】
実施例３
３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−８−（シス−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン
炭酸カリウム３２ｍｇ及びシス−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１８ｍｇを、ＤＭＦ１.５ｍｌ中の８−ブロモ−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン５０ｍｇの溶液に添加し、そしてこの混合物を、撹拌しながら３時間８０℃で加熱した。この混合物を冷却し、次いで濃縮し、そして残留物を水２０ｍｌに溶解し、そして酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空で蒸発させた。油状残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：塩化メチレン．メタノール＝９５：５）によって精製した。
収量：３５ｍｇ    ｍ．ｐ．：樹脂状    ＭＳ：Ｍ＋１＝４７７
【００８０】
実施例４
８−（シス−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオンを、シス−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールから出発して、実施例５と同様に得た。
ｍ．ｐ．  樹脂状    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６３
【００８１】
以下の実施例を同様に調製した。
実施例５
７−ベンジル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４８５
実施例６
７−ベンジル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４４９
実施例７
７−ベンジル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６２
実施例８
７−ベンジル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４３５
実施例９
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４９１
実施例１０
１−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４８１
【００８２】
実施例１１
１−シクロヘキシルメチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６９
実施例１２
１−［３−（４−クロロフェニル）アリル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５２３
実施例１３
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１，７−ビス−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６９
実施例１４
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６５
実施例１５
３−エチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４７７
【００８３】
実施例１６
１−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５１０
実施例１７
１−（５−シクロプロピル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３
実施例１８
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３，７−トリメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝３０５
実施例１９
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝３５９
実施例２０
３−シクロプロピル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４８９
【００８４】
実施例２１
３−シクロプロピル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−フェネチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４７５
実施例２２
７−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４３３
実施例２３
７−ブタ−２−イニル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４４７
実施例２４
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−８−（Ｓ，Ｓ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩  
ＭＳ：Ｍ＋１＝５６４
実施例２５
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］−８−（Ｒ，Ｒ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩  
ＭＳ：Ｍ＋１＝５６４
【００８５】
実施例２６
１−［２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（Ｓ，Ｓ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５０３
実施例２７
１−［２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（Ｒ，Ｒ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５０３
実施例２８
３−エチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４４５
実施例２９
７−ブタ−２−イニル−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４２７
実施例３０
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−７−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４０９
【００８６】
実施例３１
１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン    ＭＳ：Ｍ＋１＝５１５
実施例３２
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イルメチル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４０６
実施例３３
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−７−（３−フェニルアリル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４０７
実施例３４
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５１５
実施例３５
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５３１
【００８７】
実施例３６
８−（Ｓ，Ｓ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１−（Ｓ−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６５
実施例３７
８−（Ｒ，Ｒ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１−（Ｓ−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６５
実施例３８
８−（Ｓ，Ｓ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１−（Ｒ−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６５
実施例３９
８−（Ｒ，Ｒ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１−（Ｒ−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６５
実施例４０
［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル］酢酸メチル塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６７
【００８８】
実施例４１
１−［２−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４９７
実施例４２
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン    ＭＳ：Ｍ＋１＝４９７
実施例４３
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン    ＭＳ：Ｍ＋１＝４９７
実施例４４
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル］アセトアミド塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４５２
実施例４５
［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル］酢酸塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４５３
【００８９】
実施例４６
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−７−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５２０
実施例４７
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−７−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５０６
実施例４８
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド    ＭＳ：Ｍ＋１＝４０２
実施例４９
１，７−ビス（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４９３
実施例５０
７−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５１２
【００９０】
実施例５１
１−（２−エトキシエチル）−７−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４５７
実施例５２
７−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４５５
実施例５３
２−［７−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５５８
実施例５４
２−［７−（２−クロロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩  
Ｓ：Ｍ＋１＝６０２
実施例５５
７−（２−クロロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５２８
【００９１】
実施例５６
７−（２−クロロベンジル）−１−（２−エトキシエチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４７３
実施例５７
７−（２−クロロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４７１
実施例５８
１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−７−（２−クロロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５７７
実施例５９
７−（２−クロロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５２１
実施例６０
２−［７−（２−クロロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５７４
【００９２】
実施例６１
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−７−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４４９
実施例６２
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−７−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５６２
実施例６３
１−（２−エトキシエチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５０７
実施例６４
１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−フェニルアリル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５６９
実施例６５
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１，７−ビス（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４１７
【００９３】
実施例６６
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブチル）−１−（２−フェノキシエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン−トリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６７
実施例６７
１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６９
実施例６８
７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４１３
実施例６９
１−（４−フルオロベンジル）−７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５０７
実施例７０
７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５２６
【００９４】
実施例７１
１−（２−エトキシエチル）−７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４７１
実施例７２
７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６９
実施例７３
１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５７５
実施例７４
７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５１９
実施例７５
２−［７−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５７２
【００９５】
実施例７６
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−７−オキサゾール−２−イルメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝３７２
実施例７７
１−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−オキサゾール−２−イルメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６６
実施例７８
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−オキサゾール−２−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５５９
実施例７９
１−（２−エトキシエチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−オキサゾール−２−イルメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４３０
実施例８０
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（３−メチルブチル）−７−オキサゾール−２−イルメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４２８
【００９６】
実施例８１
１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−オキサゾール−２−イルメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５３４実施例８２
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−オキサゾール−２−イルメチル−１−（２−フェノキシエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４７８
実施例８３
１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−オキサゾール−２−イルメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４８０
実施例８４
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−オキサゾール−２−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５３１
実施例８５
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４４１
【００９７】
実施例８６
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４４１
実施例８７
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（３−メチルブチル）−７−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５０５
実施例８８
１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝６１１
実施例８９
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−７−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５５５
実施例９０
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−７−（３−フェニルアリル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５２０
【００９８】
実施例９１
１−（２−エトキシエチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−フェニルアリル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６５
実施例９２
７−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝３９９
実施例９３
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［７−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５８６
実施例９４
１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−７−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５６１
実施例９５
７−（４−フルオロベンジル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５０７
【００９９】
実施例９６
１−シクロペンチル−７−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４５３
実施例９７
７−（２−クロロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４１５
実施例９８
７−（２−クロロベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５０９
実施例９９
７−（２−クロロベンジル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５２３
実施例１００
７−（２−クロロベンジル）−１−シクロペンチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４６９
【０１００】
実施例１０１
１−シクロペンチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５０３
実施例１０２
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−７−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝６０８
実施例１０３
７−シクロヘキシルメチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン−トリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝３８７
実施例１０４
７−シクロヘキシルメチル−１−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４８１
実施例１０５
７−シクロヘキシルメチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５００
【０１０１】
実施例１０６
７−シクロヘキシルメチル−１−（２−エトキシエチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４４５
実施例１０７
７−シクロヘキシルメチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４４３
実施例１０８
７−シクロヘキシルメチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−フェノキシエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４９３
実施例１０９
７−シクロヘキシルメチル−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４９５
実施例１１０
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−７−（３−フェニルアリル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５６６
【０１０２】
実施例１１１
１−（４−フルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４５５
実施例１１２
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５４８
実施例１１３
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブチル）−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４７４
実施例１１４
１−（２−エトキシエチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４１９
実施例１１５
１−シクロペンチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４１５
【０１０３】
実施例１１６
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５２０
実施例１１７
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝３９０
実施例１１８
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−７−オキサゾール−２−イルメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４８５
実施例１１９
１−シクロペンチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−オキサゾール−２−イルメチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４２６
実施例１２０
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４９１
【０１０４】
実施例１２１
［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝３８４
実施例１２２
［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル］アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４３４
実施例１２３
８−［５−（４−ブロモベンゾイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル］−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン    ＭＳ：Ｍ＋１＝６４６
実施例１２４
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−１−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩  
ＭＳ：Ｍ＋１＝５０３
実施例１２５
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（５−メチル［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩  
ＭＳ：Ｍ＋１＝４９１
【０１０５】
実施例１２６
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４９４
実施例１２７
Ｎ−ベンジル−２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル］アセトアミド塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５４２
実施例１２８
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４９６
実施例１２９
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５２２
実施例１３０
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝４８０
【０１０６】
実施例１３１
２−｛２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチルブタ−２−エニル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセチル｝安息香酸エチルトリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５３５
実施例１３２
１，７−ビス（２，５−ジフルオロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５２９
実施例１３３
７−（２−クロロベンジル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩    ＭＳ：Ｍ＋１＝５２３
実施例１３４
７−（２−クロロベンジル）−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン；トリフルオロ酢酸との化合物
ＭＳ：Ｍ＋１＝６３７
実施例１３５
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−７−（３−メチルブチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
ＭＳ：Ｍ＋１＝６５６
【０１０７】
実施例１３６
７−（２−クロロベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−１−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝４８３
実施例１３７
１−シクロペンチル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン；トリフルオロ酢酸との化合物
ＭＳ：Ｍ＋１＝５７１
実施例１３８
７−シクロヘキシルメチル−１−（２−エトキシエチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５１３
実施例１３９
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−７−オキサゾール−２−イルメチル−２，６−ジオキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］アセトアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
ＭＳ：Ｍ＋１＝６２７
実施例１４０
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−７−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン；トリフルオロ酢酸との化合物
ＭＳ：Ｍ＋１＝５３９
【０１０８】
実施例１４１
２−［８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロプリン−７−イルメチル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５１０
実施例１４２
７−（２−クロロベンジル）−３−シクロプロピル−１−（２−エトキシエチル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝４９９
実施例１４３
１−（２−アダマンタン−１−イル−２−オキソエチル）−３−シクロプロピル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−７−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５４９
実施例１４４
２−［３−シクロプロピル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−７−オキサゾール−２−イルメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロプリン−１−イル］−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５８５
実施例１４５
３−シクロプロピル−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−７−オキサゾール−２−イルメチル−１−（２−フェノキシエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオントリフルオロ酢酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５０４
【０１０９】
実施例１４６
８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−７−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５６９
実施例１４７
７−（４−クロロ−２−メタンスルホニルベンジル）−８−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン塩酸塩
ＭＳ：Ｍ＋１＝５９７
【国際調査報告】
2008509099.tif 000034
2008509099.tif 000035
2008509099.tif 000036
2008509099.tif 000037