(57)【要約】本発明は、ヒスタミンＨ４受容体の調節、およびヒスタミンＨ４受容体により媒介される状態の治療または予防のための新規なピリミジン化合物に関する。本発明はまた、このような化合物の調製にも関する。2008519794.tif 000047【選択図】なし
2008519794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式［１］の化合物
【化１】
2008519794.tif 000043
｛式中、
Ａは、原子５〜７個の完全飽和または部分不飽和環を表し、それら原子の内の少なくとも１個は窒素原子であり；
Ｂは、原子５〜６個のアリールまたはヘテロアリール環を表し、ここで、Ｂは、式Ｒ５の１〜３個の基により場合によって置換されており、Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ３〜６−シクロアルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、シアノ、またはＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、独立に、ＨまたはＣ１〜４−アルキルである）を表し；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、またはＣＨ２を表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４−アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、場合によって置換されたＣ１〜４−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロアリールを表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、ＨまたはＣ１〜２−アルキルを表すか；あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ１〜４−アルキレン基を表し得る｝、
又はこのような化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ（但し、下記の：
Ｒ１は、Ｈである；
Ｒ２は、Ｈおよび置換されていないＣ１〜４アルキル以外のものである；
Ｒ３、Ｒ４の少なくとも１つは、Ｈ以外のものである；
Ｘは、ＯおよびＳ以外のものである；
Ａは、炭素環原子を介してピリミジン環に結合している；
Ｂは、フェニル環以外のものである
という前提条件の少なくとも１つが満たされる）。
【請求項２】
Ｒ２が、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキルであるか、または少なくとも１種のハロゲン、好ましくはフルオロにより置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、シクロプロピルまたはＣＦ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化２】
2008519794.tif 000044
から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが［２］であり、Ｒ３およびＲ４がＡと一緒になって、式［２ａ］、［２ｂ］、［２ｃ］：
【化３】
2008519794.tif 000045
の群から選択される二環系を形成している、請求項４および５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−２−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；および
８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
からなる群から選択される化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
Ｈ４受容体単独またはＨ１およびＨ４受容体の組合せによって媒介される疾患を、それを必要とするヒト対象において予防、治療、または抑制するのに有用な医薬を製造するための、構造式［１］の化合物
【化４】
2008519794.tif 000046
｛式中、
Ａは、原子５〜７個の完全飽和または部分不飽和環を表し、それら原子の内の少なくとも１個は窒素原子であり；
Ｂは、原子５〜６個のアリールまたはヘテロアリール環を表し、ここで、Ｂは、式Ｒ５の１〜３個の基により場合によって置換されており、Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ３〜６−シクロアルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、シアノ、またはＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、独立に、ＨまたはＣ１〜４−アルキルである）を表し；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、またはＣＨ２を表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４−アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、場合によって置換されたＣ１〜４−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロアリールを表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、ＨまたはＣ１〜２−アルキルを表すか；あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ１〜４−アルキレン基を表し得る｝、
又はこのような化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグの使用。
【請求項１１】
（１）コルチコステロイド、例えばフルチカゾンまたはブデソニド、（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルメテロールまたはホルメテロール、（３）ロイコトリエン調節剤、例えばモンテルカストまたはプランルカスト、（４）抗コリン作動薬、例えば臭化チオトロピウムのような選択的ムスカリン−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト、（５）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬、例えばロフルミラストまたはシロミラスト、（６）コデインまたはデキストラモルファンのような鎮咳薬、（７）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェンまたはケトプロフェン、ならびに（８）Ｈ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えばロラチジンまたはセチリジンからなる群から好ましくは選択される１種以上の他の治療剤と一緒に、請求項１０に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
Ｈ４受容体単独またはＨ１およびＨ４受容体の組合せによって媒介される疾患を、それを必要とする対象において予防、治療、または改善する方法であって、治療的に有効な量の請求項１０に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
前記疾患が、Ｈ４受容体単独またはＨ１およびＨ４受容体の組合せによって媒介される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｈ４受容体単独またはＨ１およびＨ４受容体の組合せによって媒介される前記疾患が、炎症性疾患、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー性疾患、ならびにアトピー性皮膚炎および他の皮膚科学的障害から選択される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な医薬的に活性な縮合複素環式化合物、ならびにヒスタミンＨ４受容体単独またはヒスタミンＨ１およびＨ４受容体の組合せによって媒介される疾患を治療または予防するためにそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、Ｇ−タンパク質結合スーパーファミリーの４つの受容体（ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４受容体）との相互作用によりその種々の生理的機能を発現する。Ｈ１およびＨ２受容体におけるヒスタミンの効果に拮抗する化合物は、いくつかの異なる疾患の治療に有用性を有することが見出されている。例えば、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストは、いくつかのアレルギーの治療において有益な効果を有し、またＨ２受容体アンタゴニストは、胃潰瘍の治療において貴重な効果を有する。Ｈ３受容体に拮抗する化合物も、例えば注意欠陥過活動性障害、不眠症、および摂食障害のような疾患の治療において有益な効果を有し得る。最近のヒスタミンＨ４受容体の発見（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０００，２７９，６１５〜６２０）は、この受容体の効果を調節する化合物も、有用な性質を有し得るかどうかを見極める取組みにつながっている。
【０００３】
Ｈ４受容体の発現プロフィールは、それが白血球、脾臓、肺、および肝臓のような、炎症性応答に結び付けられる末梢組織において高度に発現されることを示す（Ｃｏｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００１，２８４，３０１〜３０９；Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，３６７８１〜３６７８６）。Ｈ４受容体が炎症性疾患、特に喘息および他のアレルギー性疾患において役割を果し得ることのさらなる証明が得られている。例えばＨ４受容体は、好酸球走化性および形状変化において役割を果すことが示されている（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓ．Ｒｅｓ．，２００２，２２，４３１〜４４８；Ｂｕｃｋｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，１４０，１１１７〜１１２７；Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，１４２，１６１〜１７１）。同様に、ヒスタミンは、Ｈ４受容体を介して肥満細胞の信号伝達および走化性を媒介することが示されている（Ｈｏｓｆｔｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００３，３０５，１２１２〜１２２１）。したがって、Ｈ４受容体の効果に拮抗する化合物は、白血球および肥満細胞により媒介される炎症状態を含む、いくつかの疾患の予防および治療に有用性を有し得る。
【０００４】
本発明は、炎症性応答、炎症、あるいは、炎症もしくは炎症性応答により変調され、影響され、または引き起こされる疾患および／または状態の予防、治療、誘導、または他の所望される調節のための、ヒスタミンＨ４受容体調節物質の使用が記述されているＷＯ２００３０５７９１９号およびＷＯ２００４０２１９９９号の教示に一部基づく。本発明は、Ｈ４介在性疾患の治療のために有用である新規な化合物を開示する、ＷＯ２００２０７２５４８号、ＵＳ２００３２０７８９３号、ＵＳ２００４０４８８７８号、ＷＯ２００４０２２０６０号、およびＷＯ２００４０２２０６１号の教示にも一部基づく。
【０００５】
アレルギー性鼻炎を治療するためのヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストの使用はよく理解される。刊行物ＷＯ２００２０５６８７１号は、Ｈ１受容体アンタゴニストとの選択的なＨ４受容体アンタゴニストの組合せが、Ｈ１およびＨ４受容体のいずれかまたは両者により調節されるある範囲の疾患の治療に有用性を有し得ることを教示している。同様に、ＷＯ２００４０６６９６０号は、１以上のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、１以上のヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、および場合によって１以上のヒスタミンＨ１アンタゴニストの投与が、気道炎症により特徴付けられる状態の治療または予防に有用性を有し得ることを教示している。いずれのこれらの文献も、１つの分子実体中にＨ１およびＨ４受容体アンタゴニズム（拮抗作用）の性状を合せ持つ化合物の、可能性のある有用性について記述するものではない。
【０００６】
血小板凝集の抑制剤としてのピリミジン化合物が、ＵＳ−Ａ３７５５５８３中に開示されている。
【発明の開示】
【０００７】
本発明者らは、一般構造［１］のピリミジン化合物がヒスタミンＨ４受容体および場合によってＨ１受容体の効果に拮抗する新規なクラスのヒスタミン調節物質であることを驚くべきことに見出した。
【０００８】
発明の要旨
本発明の一態様は、一般式［１］の化合物
【０００９】
【化１】
2008519794.tif 000003
【００１０】
｛式中、
Ａは、原子５〜７個の完全飽和または部分不飽和環を表し、それら原子の内の少なくとも１個は窒素原子であり、
Ｂは、原子５〜６個のアリールまたはヘテロアリール環を表し、ここで、Ｂは、式Ｒ５の１〜３個の基により場合によって置換されており、Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ３〜６−シクロアルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、シアノ、またはＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、独立に、ＨまたはＣ１〜４−アルキルである）を表し、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、またはＣＨ２を表し、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４−アルキルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、場合によって置換されたＣ１〜４−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、または場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、ＨまたはＣ１〜２−アルキルを表し、あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ１〜４−アルキレン基を表し得る｝、
ならびにこのような化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、およびプロドラッグを提供する。
【００１１】
一般式［１］の化合物はそれ自体、または本発明による医薬として使用するため下記の前提条件の少なくとも１つを満たすことが好ましい：
Ｒ１は、Ｈである；
Ｒ２は、Ｈおよび置換されていないＣ１〜４アルキル以外のものである；
Ｒ３、Ｒ４の少なくとも１つは、Ｈ以外のものである；
Ｘは、ＯおよびＳ以外のものである；
Ａは、炭素環原子を介してピリミジン環に結合している；
Ｂは、フェニル環以外のものである。
【００１２】
本発明の第２の態様は、式［１］の化合物、またはそれらのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物もしくはプロドラッグを、薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と混和して含む医薬組成物である。
【００１３】
本発明の第３の態様は、それぞれ治療において使用するための、また医薬として使用するための式［１］の化合物、またはそれらのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物もしくはプロドラッグである。
【００１４】
本発明の第４の態様は、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストまたは混合ヒスタミンＨ４およびＨ１アンタゴニストがその疾患の病理および／または症候を予防、抑制、または改善することができる疾患を治療するための医薬の製造における、式［１］の化合物、またはそれらのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物もしくはプロドラッグの使用である。
【００１５】
本発明の第５の態様は、患者において、選択的ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストまたは混合ヒスタミンＨ４およびＨ１アンタゴニストがその疾患の病理および／または症状を予防、抑制、または改善することができる疾患を治療する方法であって、治療有効量の式［１］の化合物、またはそれらのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物もしくはプロドラッグをその患者に投与するステップを含む方法である。
【００１６】
本発明の第６の態様は、式［１］の化合物、またはそれらのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物もしくはプロドラッグの調製方法である。
本発明の第７の態様は、式［１］の化合物、またはそれらのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物もしくはプロドラッグを、薬学的に許容可能な担体もしくは賦形剤と合わせるステップを含む、医薬組成物の製造方法である。
【００１７】
本発明の目的のため、本発明の記述全体にわたって使用される下記の定義は、下記の意味を有すると理解されるものとする：
「本発明の化合物」および同等の表現は、文脈によりそのように許容される場合、本明細書において先に記述された一般式［１］の化合物、それらのＮ−オキシド、それらのプロドラッグ、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの溶媒和物を包含するという意味である。
【００１８】
「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物の両者が含まれる。
生物学的試験に関して、「選択的」および「選択性」とは、比較可能なＨ１およびＨ４試験の応答の間の比を指す。典型的には、例えば選択的化合物は、Ｈ１受容体結合性アッセイおよびＨ４受容体結合性アッセイについてのＫｉ値の間の比≧１００であり得る。選択性比＜１００を有する本発明の化合物は、非選択的であるか、または混合Ｈ１およびＨ４アンタゴニストである。
【００１９】
「アンタゴニズム」および「アンタゴニスト」は、Ｈ１およびＨ４機能性生物学的試験に関して、いずれかのまたは両方の受容体へのアゴニスト（例えばヒスタミン）の適用により生じる生物学的応答を減少させる、またはアゴニストの不存在下でいずれかのまたは両方の受容体により生じる構成性の生物学的応答を減少させる本発明の化合物を意味する。したがって、用語アンタゴニズムおよびアンタゴニストには、「部分アゴニズム」および「部分アゴニスト」、ならびに「インバースアゴニズム」および「インバースアゴニスト」が含まれる。
【００２０】
本発明の目的のため、上記において及び本発明の記述全体にわたって使用される下記の化学的用語は、別の方法で示されない限りにおいて、下記の意味を有すると理解されるものとする：
「アシル」は、アルキル基が本明細書において記述される通りである−ＣＯ−アルキル基を意味する。例示的なアシル基には−ＣＯＣＨ３、および−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。
【００２１】
「アシルアミノ」は、Ｒおよびアシルが本明細書において記述される通りである−ＮＲ−アシル基を意味する。例示的なアシルアミノ基には−ＮＨＣＯＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３が含まれる。
【００２２】
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、アルキルが以下に定義される通りである−Ｏ−アルキル基を意味する。例示的なアルコキシ基にはメトキシ、およびエトキシが含まれる。Ｃ１〜４−アルコキシはそれぞれＯ−Ｃ１〜４−アルキルを意味する。
【００２３】
「アルコキシカルボニル」は、アルキルが以下に定義される通りである−ＣＯＯ−アルキル基を意味する。例示的なアルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルが含まれる。
【００２４】
基または基の一部としての「アルキル」は、分子鎖内に炭素原子１〜１２個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個を有する（Ｃ１〜４−アルキル）直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を指す。例示的なアルキル基にはメチル、エチル、１−プロピル、および２−プロピルが含まれる。
【００２５】
基または基の一部としての「アルケニル」は、分子鎖内に炭素原子１〜１２個、好ましくは１〜６個、および１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を指す。例示的なアルケニル基にはエテニル、１−プロペニル、および２−プロペニルが含まれる。
【００２６】
「アルキルアミノ」は、アルキルが上記において定義された通りである−ＮＨ−アルキル基を意味する。例示的なアルキルアミノ基にはメチルアミノ、およびエチルアミノが含まれる。
【００２７】
「アルキレン」は、アルキルが前に定義された通りである−アルキル−基を意味する。例示的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、および−Ｃ（ＣＨ３）ＨＣＨ２−が含まれる。
【００２８】
「アルケニレン」は、アルケニルが前に定義された通りである−アルケニル−基を意味する。例示的なアルケニレン基には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
【００２９】
「アルキルスルフィニル」は、アルキルが上記において定義された通りである−ＳＯ−アルキル基を意味する。例示的なアルキルスルフィニル基にはメチルスルフィニル、およびエチルスルフィニルが含まれる。
【００３０】
「アルキルスルホニル」は、アルキルが上記において定義された通りである−ＳＯ２−アルキル基を意味する。例示的なアルキルスルホニル基にはメチルスルホニル、およびエチルスルホニルが含まれる。
【００３１】
「アルキルチオ」は、アルキルが上記において定義された通りである−Ｓ−アルキル基を意味する。例示的なアルキルチオ基にはメチルチオ、およびエチルチオが含まれる。
「アミノアシル」は、Ｒが本明細書において記述される通りである−ＣＯ−ＮＲＲ基を意味する。例示的なアミノアシル基には−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３が含まれる。
【００３２】
「アミノアルキル」は、アルキルが前に記述された通りであるアルキル−ＮＨ２基を意味する。例示的なアミノアルキル基には−ＣＨ２ＮＨ２が含まれる。
「アミノスルホニル」は、Ｒが本明細書において記述される通りである−ＳＯ２−ＮＲＲ基を意味する。例示的なアミノスルホニル基には−ＳＯ２ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３が含まれる。
【００３３】
基または基の一部としての「アリール」は、フェニルまたはナフチルのような炭素原子６〜１４個、好ましくは炭素原子６〜１０個の、場合によって置換されている単環または多環状芳香族炭素環状部分を指し、一実施形態においてフェニルが好ましい。アリール基は、１つまたは複数の置換基により置換できる。
【００３４】
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキル部分が前に記述された通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアリールアルキル基はＣ１〜４−アルキル部分を含有する。例示的なアリールアルキル基にはベンジル、フェネチル、およびナフタレンメチルが含まれる。
【００３５】
「アリールアルキルオキシ」は、アリールおよびアルキルオキシ部分が前に記述された通りであるアリール−アルキルオキシ−基を意味する。好ましいアリールアルキルオキシ基はＣ１〜４−アルキル部分を含有する。例示的なアリールアルキル基にはベンジルオキシが含まれる。
【００３６】
「アリール縮合シクロアルキル」は、アリールおよびシクロアルキルが本明細書において記述される通りである、シクロアルキル基に縮合されたフェニルのような単環状アリール環を意味する。例示的なアリール縮合シクロアルキル基にはテトラヒドロナフチル、およびインダニルが含まれる。アリールおよびシクロアルキル環は各々１つまたは複数の置換基により置換できる。アリール縮合シクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素原子により式［１］の化合物の残部に結合できる。
【００３７】
「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」は、アリールおよびヘテロシクロアルキルが本明細書において記述される通りである、ヘテロシクロアルキル基に縮合されたフェニルのような単環状アリール環を意味する。例示的なアリール縮合ヘテロシクロアルキル基にはテトラヒドロキノリニル、インドリニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、およびイソインドロニルが含まれる。アリールおよびヘテロシクロアルキル環は各々１つまたは複数の置換基により置換できる。アリール縮合ヘテロシクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により式［１］の化合物の残部に結合できる。
【００３８】
「アリールオキシ」は、アリールが上記において記述されている−Ｏ−アリール基を意味する。例示的なアリールオキシ基には、フェノキシが含まれる。
「環状アミン」は、環炭素原子の１個が窒素により置き換えられ、またＯ、Ｓ、またはＮＲ（Ｒは本明細書において記述される通りである）から選択される追加的なヘテロ原子を場合によって含有し得る、場合によって置換されている３〜８員単環状シクロアルキル環系を意味する。例示的な環状アミンには、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンが含まれる。環状アミン基は、１つまたは複数の置換基により置換できる。
【００３９】
「シクロアルキル」は、炭素原子３〜１２個の、好ましくは炭素原子３〜８個の、またより好ましくは炭素原子３〜６個の（Ｃ３〜６−シクロアルキル）、場合によって置換されている飽和単環状または二環状環系を意味する。例示的な単環状シクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基により置換できる。「シクロアルコキシ」は、それぞれシクロアルキル−Ｏを意味する。
【００４０】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルおよびアルキル部分が前に記述された通りであるシクロアルキル−アルキル−基を意味する。例示的な単環状シクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘプチルメチルが含まれる。
【００４１】
「ジアルキルアミノ」は、アルキルが上記において定義された通りである−Ｎ（アルキル）２基を意味する。例示的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノが含まれる。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましいものはフルオロ、またはクロロである。
「ハロアルコキシ」は、アルキルが１個または複数のハロゲン原子により置換されている−Ｏ−アルキル基を意味する。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメトキシ、およびジフルオロメトキシが含まれる。
【００４３】
「ハロアルキル」は、１個または複数のハロ原子により置換されているアルキル基を意味する。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチルが含まれる。
基または基の一部としての「ヘテロアリール」は、１個または複数の環原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、または硫黄である、環原子５〜１４個、好ましくは環原子５〜１０個の、場合によって置換されている芳香族単環または多環状有機部分を指す。このような基の例には、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリル基が含まれる。ヘテロアリール基は、１つまたは複数の置換基により置換できる。ヘテロアリール基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により式［１］の化合物の残部に結合できる。
【００４４】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキル部分が前に記述された通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含有する。例示的なヘテロアリールアルキル基にはピリジルメチルが含まれる。
【００４５】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールおよびアルキルオキシ部分が前に記述された通りであるヘテロアリール−アルキルオキシ−基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキルオキシ基は、低級アルキル部分を含有する。例示的なヘテロアリールアルキルオキシ基にはピリジルメチルオキシが含まれる。
【００４６】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが前に記述された通りであるヘテロアリールオキシ−基を意味する。例示的なヘテロアリールオキシ基にはピリジルオキシが含まれる。
【００４７】
「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」は、ヘテロアリールおよびシクロアルキルが前に記述された通りである、シクロアルキル基に縮合されたピリジルまたはフラニルのような単環状ヘテロアリール基を意味する。例示的なヘテロアリール縮合シクロアルキル基にはテトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロベンゾフラニルが含まれる。ヘテロアリールおよびシクロアルキル環は各々１つまたは複数の置換基により置換できる。ヘテロアリール縮合シクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により式［１］の化合物の残部に結合できる。
【００４８】
「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが前に記述された通りである、ヘテロシクロアルキル基に縮合されたピリジルまたはフラニルのような単環状ヘテロアリール基を意味する。例示的なヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基にはジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロフラノピリジニル、およびジオキソロピリジニルが含まれる。ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル環は各々１つまたは複数の置換基により置換できる。ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により式［１］の化合物の残部に結合できる。
【００４９】
「ヘテロシクロアルキル」は、（ｉ）Ｏ、Ｓ、またはＮＲから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されている４〜８環員のシクロアルキル基、（ｉｉ）ＣＯＮＲ、およびＣＯＮＲＣＯを含有する、４〜８環員のシクロアルキル基を意味する（このような基の例にはスクシンイミジル、および２−オキソピロリジニルが含まれる）。ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数の置換基により置換できる。ヘテロシクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により式［１］の化合物の残部に結合できる。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分が前に記述された通りであるヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味する。
基としての「低級アルキル」は、別の方法で示されない限り、分子鎖内に炭素原子１〜４個を有する、直鎖または分岐鎖でよい脂肪族炭化水素基、すなわちメチル、エチル、プロピル（プロピルもしくはイソプロピル）、またはブチル（ブチル、イソブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
【００５１】
「スルホニル」は、アルキルが本明細書において記述される通りである−ＳＯ２−アルキル−基を意味する。例示的なスルホニル基にはメタンスルホニルが含まれる。
「スルホニルアミノ」は、Ｒおよびアルキルが本明細書において記述される通りである−ＮＲ−スルホニル基を意味する。例示的なスルホニルアミノ基には−ＮＨＳＯ２ＣＨ３が含まれる。
【００５２】
Ｒは、本明細書において記述されるアルキル、アリール、またはヘテロアリールを意味する。
用語「代謝物」は、細胞または生体、好ましくは哺乳動物内における、本発明による化合物に由来する全ての分子を指す。好ましくはこの用語は、生理学的状態下で任意のこのような細胞または生体中に存在するいずれの分子とも異なる分子に関する。本発明による化合物の代謝物の構造は、種々の適正な方法を使用すれば、いずれの当分野の技術者にも明らかであろう。
【００５３】
本明細書において使用される式［１］の化合物への参照が代謝物形態をも含むという意味であることが理解されるであろう。
「薬学的に許容可能な塩」は、生理学的にまたは毒物学的に許容できる塩を意味し、適正な場合、薬学的に許容可能な塩基付加塩、および薬学的に許容可能な酸付加塩が含まれる。例えば、（ｉ）本発明の化合物が１つまたは複数の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成できる薬学的に許容可能な塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩、あるいはジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミン、またはアミノ酸（例えばリジン）のような有機アミンとの塩が含まれ、（ｉｉ）本発明の化合物がアミノ基のような塩基性基を含有する場合、形成できる薬学的に許容可能な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。
【００５４】
本明細書において使用される式［１］の化合物への参照が薬学的に許容可能な塩をも含むという意味であることが理解されるであろう。
「プロドラッグ」は、代謝的手段により（例えば加水分解、還元、または酸化により）式［１］の化合物に in vivo で変換できる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式［１］の化合物のエステルプロドラッグは、in vivo で加水分解により親分子に変換できるであろう。ヒドロキシ基を含有する式［１］の化合物の適切なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、およびキナ酸エステルである。他の例として、カルボキシ基を含有する式［１］の化合物のエステルプロドラッグは、 in vivo で加水分解により親分子に変換できるであろう。エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９８７，１８，３７９により記述されているものである。
【００５５】
本明細書において使用される式［１］の化合物への参照がプロドラッグ形態をも含むという意味であることが理解されるであろう。
「飽和された」とは、炭素−炭素二重結合も炭素−炭素三重結合も有しない化合物および／または基に関する。
【００５６】
上記において参照された環状基、すなわちアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル、および環状アミンは、１つまたは複数の置換基により置換できる。適切な任意選択的置換基には、アシル（例えば−ＣＯＣＨ３）、アルコキシ（例えば−ＯＣＨ３）、アルコキシカルボニル（例えば−ＣＯＯＣＨ３）、アルキルアミノ（例えば−ＮＨＣＨ３）、アルキルスルフィニル（例えば−ＳＯＣＨ３）、アルキルスルホニル（例えば−ＳＯ２ＣＨ３）、アルキルチオ（例えば−ＳＣＨ３）、−ＮＨ２、アミノアルキル（例えば−ＣＨ２ＮＨ２）、アリールアルキル（例えば−ＣＨ２Ｐｈ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨＦ２）、ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、アルキル（例えば−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、アリール（アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルで場合によって置換されている）、ヘテロアリール（アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルにより場合によって置換されている）、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３）、アミノスルホニル（例えば−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３）、アシルアミノ（例えば−ＮＨＣＯＣＨ３）、スルホニルアミノ（例えば−ＮＨＳＯ２ＣＨ３）、ヘテロアリールアルキル、環状アミン（例えばモルホリン）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ（例えばベンジルオキシ）、およびヘテロアリールアルキルオキシが含まれる。
【００５７】
アルキル、アルキレン、またはアルケニレン基は、場合によって置換できる。適切な任意選択的置換基には、アルコキシ（例えば−ＯＣＨ３）、アルキルアミノ（例えば−ＮＨＣＨ３）、アルキルスルフィニル（例えば−ＳＯＣＨ３）、アルキルスルホニル（例えば−ＳＯ２ＣＨ３）、アルキルチオ（例えば−ＳＣＨ３）、−ＮＨ２、アミノアルキル（例えば−ＣＨ２ＮＨ２）、アリールアルキル（例えば−ＣＨ２Ｐｈ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば−Ｎ（ＣＨ３）２）、ハロ、ハロアルコキシ（例えば−ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２）、ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、アルキル（例えば−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＯＨ、−ＣＨＯ、および−ＮＯ２が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物は、シス−およびトランス形、Ｅ−およびＺ−形、Ｒ−、Ｓ−およびメソ形、ケト−およびエノール形を含むがそれらに限定されない、１つまたは複数の幾何、光学、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および互変異性体形態で存在できる。別の方法で示されない限り、特定の化合物を参照する場合、それらのラセミ体および他の混合物を含む、全てのこのような異性体形態が含まれる。適正な場合、このような異性体は、知られている方法（例えば、クロマトグラフ技術および再結晶技術）の適用または適応によってそれらの混合物から分離することができる。適正な場合、このような異性体は、知られている方法（例えば、不斉合成）の適用または適応によって調製できる。
【００５９】
上記の式［１］を参照して、特定のおよび好ましい実施形態が以下に記述される。
好ましい一実施形態において、Ａは式［２］、［３］、［４］、［４Ａ］または［４Ｂ］：
【００６０】
【化２】
2008519794.tif 000004
【００６１】
の群から選択される。
好ましい実施形態において、Ａは式［２］の基である。
好ましい実施形態において、Ｂはフェニル環である。
【００６２】
好ましい実施形態において、Ｂは１つまたは２つの式Ｒ５の基により置換されている。
さらなる実施形態において、Ｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＯＨ、ＣＦ３、またはＮＨ２から独立に選択される１つまたは２つの基により置換されている。
【００６３】
好ましい実施形態において、Ｂはクロロ基により置換されている。
好ましい実施形態において、Ｂはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ＯＨ、ＮＨ２、またはＣＦ３から選択される少なくとも１つの置換基により置換されているフェニル環である。
【００６４】
好ましい実施形態において、ＸはＯを表す。
好ましい実施形態において、Ｒ１はメチルである。
他の好ましい実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００６５】
好ましい実施形態において、Ｒ２はＨである。
他の好ましい実施形態において、Ｒ２はメチルである。
Ｒ２は場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、または少なくとも１種のハロゲン、好ましくはフルオロにより置換されたＣ１〜４アルキルであることが好ましい。
【００６６】
より好ましいＲ２はトリフルオロメチル、またはシクロプロピルである。
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４はＨである。Ｒ３がメチルであり、またはＲ３およびＲ４が一緒になって−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すことが好ましい。
【００６７】
Ａが［２］である好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４はＡと一緒になって、式［２ａ］、［２ｂ］、［２ｃ］の群から選択される二環系を形成する。 
【００６８】
【化３】
2008519794.tif 000005
【００６９】
一実施形態において、本発明の化合物は：
・  ８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ６−クロロ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−２，４，９−トリアザフルオレン；
・  ４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
である。
【００７０】
第２の実施形態において、本発明の化合物は：
・  ８−クロロ−２−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
・  ８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；および
・  ８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
である。
【００７１】
本発明の有用性
本発明は、本文書の生物学的方法の節において記述される試験により、Ｈ４受容体においてヒスタミンの効果に拮抗する化合物を提供する。本発明はまた、Ｈ４およびＨ１受容体においてヒスタミンの効果に拮抗する化合物をも提供する。これらの化合物の治療的適用は、Ｈ４受容体および場合によってＨ１受容体の活性化により少なくとも部分的に媒介されることが知られているどんな疾患にも関連する。例えば、これらの化合物は、炎症性疾患、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー性疾患、ならびにアトピー性皮膚炎および他の皮膚科学的障害の治療のために有益である可能性がある。
【００７２】
本発明はまた、これらの状態の治療、ならびにこれらの状態を治療するのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用にも関する。
【００７３】
組合せ
他の化合物を、ヒスタミン介在性疾患の予防および治療のために式［１］の本発明の化合物と組み合わせることができる。したがって本発明はまた、治療有効量の式［１］の本発明の化合物と、１種以上の他の治療剤とを含む、ヒスタミン介在性疾患を予防および治療するための医薬組成物にも関する。式［１］の化合物との組合せ療法向けの適切な治療剤には、（１）コルチコステロイド、例えばフルチカゾンまたはブデソニド、（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルメテロールまたはホルメテロール、（３）ロイコトリエン調節剤、例えばモンテルカストまたはプランルカスト、（４）抗コリン作動薬、例えば臭化チオトロピウムのような選択性ムスカリン−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト、（５）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬、例えばロフルミラストまたはシロミラスト、（６）コデインまたはデキストラモルファンのような鎮咳薬、（７）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェンまたはケトプロフェン、ならびに（８）Ｈ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えばロラチジンまたはセチリジンが含まれる。
【００７４】
式［１］の化合物の第２の有効成分に対する重量比は変動でき、それぞれの成分の有効な投与量によって決まるであろう。一般に、それぞれの有効な投与量が使用されるであろう。
【００７５】
医薬製剤
本発明はまた、有効成分として本化合物の１つを含む医薬製剤にも関する。
式［１］の化合物の予防または治療用投与量の大きさは、もちろん治療される状態の重症度の性質により、また特定の式［１］の化合物およびその投与経路により変化するであろう。それは個々の患者の年令、体重、および反応によっても変化するであろう。一般に、日用量範囲は、単回または分割用量として哺乳動物の体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇ当り０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、また最も好ましくは１ｋｇ当り０．１〜１０ｍｇの範囲内にあるであろう。他方で、これらの範囲外の投与量を用いることが必要となる場合もあり得る。
【００７６】
静脈内投与向け組成物が用いられる使用については、適切な投与量範囲は、体重１ｋｇ当り１日当り式［１］の化合物約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）である。
【００７７】
経口組成物が使用される場合、適切な投与量範囲は、例えば１日当り式［１］の化合物約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１日当り約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与について本組成物は、治療される患者への投与量の対症的調節のため、有効成分０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、または１０００．０ミリグラムを含有する錠剤の形態で好ましくは供給される。
【００７８】
本発明の他の態様では、式［１］の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。用語「組成物」は、医薬組成物におけるように、有効成分、および担体を構成する不活性成分（薬学的に許容可能な賦形剤）、ならびに任意の２種以上の成分の組合せ、錯体形成または集合から、１種以上の成分の解離から、あるいは１種以上の成分の他の型の反応または相互作用から直接的にもしくは間接的に生じる何らかの生成物を含む生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式［１］の化合物と、追加的な有効成分と、薬学的に許容可能な賦形剤とを混和するステップにより作製される任意の組成物を包含する。
【００７９】
有効な投与量の本発明の化合物を哺乳動物、特にヒトに提供するため、任意の適切な投与経路が使用できる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などが使用できる。剤形には錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式［１］の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を含み、また薬学的に許容可能な担体、および場合によって他の治療成分をも含有できる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な無毒性の、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、塩基または酸から調製される塩を指す。
【００８１】
本組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼（点眼）、肺（エアロゾル吸入）、または鼻投与に適した組成物が含まれるが、どんな場合にも最も適切な経路は、治療される状態の性質および重症度、ならびに有効成分の性質によって決まるであろう。それらは単位剤形として便利に提供でき、また製薬技術分野でよく知られるどんな方法によっても調製できる。
【００８２】
吸入による投与のため、本発明の化合物は、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾル噴霧製剤の形態で便利に送達される。本化合物は、製剤できる粉末としても送達でき、この粉末組成物はガス注入粉末吸入器の助けにより吸入できる。吸入のための好ましい送達系は、フルオロカーボンまたは炭化水素のような適切な噴霧剤中の式［１］の化合物の懸濁液または溶液として製剤できる計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびに、追加的賦形剤を有するまたは追加的賦形剤を有しない式［１］の化合物の乾燥粉末として製剤できる乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【００８３】
式［１］の化合物の適切な局所用製剤には、経皮的器具、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤などが含まれる。
実際の使用において、式［１］の化合物は有効成分として、従来の医薬配合技術による医薬担体と緊密に混和し、組み合わせることができる。この担体は、投与例えば経口または非経口（静脈内を含む）投与のため所望される製剤の形に応じて広く様々な形態を取り得る。経口剤形向けの組成物を調製するには、任意の従来の医薬媒質が使用でき、例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などであり、あるいは、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合、デンプン、糖、微粉砕セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体であり、固体経口製剤が、液体製剤よりも好ましい。それらの投与が容易であるため、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合固体医薬担体が明らかに使用される。所望される場合、錠剤は、標準的水性または非水性技術によって被覆できる。
【００８４】
上記に示された通常の剤形のほかに、式［１］の化合物は、ＵＳ３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、第３６３０２００号および第４００８７１９号において記述されるものなどの、制御された放出手段および／または送達デバイスによっても投与できる。
【００８５】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、粉末または顆粒として、あるいは、水性液体、非水液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型エマルション、または油中水型液体エマルションとしてそれぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤などの個々別々の単位として提供できる。このような組成物は、任意の製薬方法によって調製できるが、全ての方法には本有効成分を、１種以上の必要成分を構成する担体と結合させるステップが含まれる。一般に、本組成物は、有効成分を液体担体、または微粉砕された固体担体、またはその両者と均質かつ緊密に混和するステップと、次いで必要な場合生成物を所望の体裁に成形するステップによって調製される。例えば、錠剤は、場合によって１種以上の補助的成分と一緒に圧縮または成形するステップによって調製できる。圧縮錠剤は、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性もしくは分散剤と場合によって混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を、適切な機械内で圧縮するステップによって調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械内で成形するステップによって調製できる。それぞれの錠剤は約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有し、またそれぞれのカシェ剤またはカプセルは約１〜約５００ｍｇの有効成分を含有することが望ましい。
【００８６】
下記は、式［１］の化合物についての代表的な医薬剤形の例である：
注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．）：
式［１］の化合物          １０ｍｇ／ｍＬ
メチルセルロース          ５．０ｍｇ／ｍＬ
ツウィーン８０            ０．５ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール        ９．０ｍｇ／ｍＬ
塩化ベンザルコニウム      １．０ｍｇ／ｍＬ
全体積１ｍＬまで注射用水を加える。
【００８７】
５００ｍｇ錠剤：
式［１］の化合物          ２５ｍｇ／錠剤
微結晶セルロース          ４１５ｍｇ／ｍＬ
ポビドン                  １４．０ｍｇ／ｍＬ
アルファ化デンプン        ４３．５ｍｇ／ｍＬ
ステアリン酸マグネシウム  ２．５ｍｇ／ｍＬ
６００ｍｇカプセル：
式［１］の化合物          ２５ｍｇ／錠剤
ラクトース粉末            ５７３．５ｍｇ／錠剤
ステアリン酸マグネシウム  １．５ｍｇ／錠剤
エアロゾル：
式［１］の化合物          ２４ｍｇ／缶
レシチン、ＮＦ液体濃縮物  １．２ｍｇ／缶
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ  ４．０２５ｇ／缶
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ  １２．１５ｇ／缶
【００８８】
式［１］の化合物は、式［１］の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用できる。このような他の薬物は、その薬物向けに通常使用される経路および量で、式［１］の化合物と同時存在的に、または逐次的に投与できる。式［１］の化合物を１種以上の他の薬物と同時存在的に使用する場合、式［１］の化合物のほかにこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式［１］の化合物のほかに１種以上の他の有効成分をも含有するものが含まれる。
【００８９】
合成の方法
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法にも関する。
本発明の式［１］の化合物は、適正な物質を使用して、下記のスキームおよび実施例の手順により調製することができ、また下記の具体的な実施例によりさらに例証される。その上、本明細書に含まれる開示と共に記述される手順を利用することによって、当分野の通常の技術者は、本書において特許請求される本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例に例示される化合物が、本発明とみなされる唯一の部類を構成すると解釈すべきではない。実施例では、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例証する。当分野の技術者は、これらの化合物を調製するために、下記の調製手順の条件および方法の知られる変形形態を使用することができる点を容易に理解するであろう。
【００９０】
式［１］の本発明の化合物は、上記の本明細書において前に記述されたものなどのそれらの薬学的に許容可能な塩の形態で単離できる。単離された塩に対応する遊離酸形態は、酢酸および塩酸などの適切な酸による中和、ならびに放出された遊離酸の有機溶媒への抽出、それに続く蒸発により生成させることができる。こうして単離された遊離酸形態は、有機溶媒中への溶解、それに続く適正な塩基の添加、およびその後の蒸発、沈殿、または再結晶によって、他の薬学的に許容可能な塩にさらに変換することができる。
【００９１】
式［１］の化合物の調製に使用される中間体において、式［１］の化合物の生成に導く反応にそれらが無用に参入することを避けるために、反応性官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護することが必要であり得る。従来の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９中にＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓにより記述されるものが使用できる。
【００９２】
基Ａが窒素原子を介してピリミジン環に結合している式［１ａ］の本発明の化合物は、式［５］の環状アミンと、Ｒ８が適切な脱離基を表す式［６］の化合物との、通常高温下における不活性溶媒中での反応により都合よく調製でき、Ｒ８の適切な脱離基にはクロロ、ブロモ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルが含まれる。別法として、Ｒ８がクロロまたはブロモのようなハロ基である中間体［６］の、式［５］の環状アミン中間体との反応は、パラジウムビス（トリフルオロ酢酸）およびトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの混合物のようなパラジウム触媒の存在下において達成できる。
【００９３】
【化４】
2008519794.tif 000006
【００９４】
Ｒ１がＨである場合、環状アミン［５］との反応による中間体［６］の、化合物［１ａ］への変換には、最も好都合であることが判明するであろう適切な保護基、例えばベンジル、ベンゾイル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルの存在を要する可能性があることが当分野の技術者には理解されるであろう。環状アミン［５］が保護された形でこの反応が行われる場合、Ｒ１がＨである本発明の所望の化合物［１ａ］を得るには、適正な脱保護ステップを要することが理解されるはずである。
【００９５】
基Ａが不飽和炭素原子を介してピリミジン環に結合している式［１ａ］の本発明の化合物（例えばＡが式［４］の基である）は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムのような適切なパラジウム触媒の存在下における、Ｒ８がクロロまたはブロモのようなハロ原子である式［６］の中間体と、Ｒ９がボロン酸エステルまたはトリアルキル−またはトリアリールスズのような適切な金属含有基である式［７］の置換されたアルケンとの反応により、都合よく調製できる。
【００９６】
【化５】
2008519794.tif 000007
【００９７】
Ｒ１がＨである場合、環状アミン［７］との反応による中間体［６］の化合物［１ｂ］への変換は、最も好都合であることが判明するであろう適切な保護基、例えばベンジル、ベンゾイル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルの存在を要する可能性があることが当分野の技術者には理解されるであろう。環状アミン［７］が保護された形でこの反応が行われる場合、Ｒ１がＨである本発明の所望の化合物［１ｂ］を得るには、適正な脱保護ステップを要することが理解されるはずである。
【００９８】
基Ａが飽和炭素原子を介してピリミジン環に結合している式［１ｃ］の本発明の化合物（例えばＡが式［３］の基である）は、例えば接触水素化による式［１ｂ］の化合物の還元によって都合よく調製できる。
【００９９】
【化６】
2008519794.tif 000008
【０１００】
Ｒ８＝クロロまたはブロモである式［６］の中間化合物は、例えば、式［８］の化合物の適切なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンとの反応によって調製できる。
【０１０１】
【化７】
2008519794.tif 000009
【０１０２】
式［８］の中間化合物は、適切な縮合剤との反応によって、Ｒ９＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、またはＣ（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルである式［９］の化合物から調製できる。Ｒ２がＨである場合、適切な縮合剤にはギ酸、ホルムアミド、およびオルトギ酸トリアルキルが含まれ、Ｒ２がアルキルである場合、適切な縮合剤には対称性アルキル無水物およびアルキルアミドが含まれ、またＲ２がアリールまたはヘテロアリールである場合、適切な縮合剤には塩化アリール、およびアリールアルデヒドが含まれる。
【０１０３】
【化８】
2008519794.tif 000010
【０１０４】
生物学的方法
式［１］の本発明の化合物は、Ｈ４受容体からヒスタミンを追い出すそれらの能力を測定するための、及び全細胞系においてＨ４受容体においてヒスタミンの機能的効果に拮抗するそれらの能力を測定するための下記の生物学的試験方法を使用して、試験することができる。
【０１０５】
ヒスタミンＨ４受容体軽質移入ＣＨＯ  Ｋ１膜を使用した放射リガンド結合性アッセイ
放射リガンドとして１８ｎＭ［２，５−３Ｈ］−ヒスタミン二塩酸塩（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ）を使用して、最終体積１５０μＬの結合用緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で受容体結合性アッセイが行われた。リガンドは、一定体積のＤＭＳＯ（１体積／体積％）を含有するアッセイ緩衝液中に添加した。全結合性は、アッセイ緩衝液中の１体積／体積％のＤＭＳＯを使用して測定し、また非特異的結合性は、１００μＭの標識されないヒスタミン二塩酸塩（Ｓｉｇｍａ社）を使用して測定した。２０μｇのヒスタミンＨ４受容体膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社、ベルギー）により反応が開始され、混合物は２５℃で９０分間インキュベートされた。Ｐａｃｋａｒｄセル・ハーベスターを使用してＰＥＩ（１体積／体積％）で予備ブロックしたＧＦ／Ｂフィルターを通す急速濾過により反応を終結させ、フィルターを５００μＬ×２回／ウェルの冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５Ｍ  ＮａＣｌ）で洗浄した。フィルターに結合されて残った放射リガンドを、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーション・カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を使用して測定した。半対数の化合物希釈列により８点線量応答曲線を使用して２回、化合物ＩＣ５０値を測定した。ＩＣ５０の計算は、エクセルおよびＸＬフィット（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社）を使用して行われ、この値を使用して、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用い試験用化合物についてＫｉ値を決定した。本発明の化合物は、このアッセイにおいてＫｉ値≦１０μＭを典型的に実証している。
【０１０６】
ヒスタミンＨ４受容体形質移入ＣＨＯ  Ｋ１膜を使用した機能的アッセイ
ヒスタミンＨ４受容体についてｃＤＮＡが安定的に形質移入されたＣＨＯ  Ｋ１細胞から調製された膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社、ベルギー）を使用して、ヒスタミンＨ４受容体の機能的活性化の目安としてＧＴＰγＳ結合性アッセイを用いる。０．１ｎＭ  ＧＴＰγ［３５Ｓ］（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ）を使用して、最終体積２００μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μｇ／ｍｌサポニン、および１０μＭ  ＧＤＰ）中で９６ウェルのＩｓｏｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）においてアッセイを行って、機能的取り込みを測定し、またアンタゴニスト試験の場合１５０ｎＭヒスタミン二塩酸塩（ヒスタミン二塩酸塩についてＥＣ８０）を使用して、ＧＴＰγ［３５Ｓ］の最大取り込みを測定した。一定体積のＤＭＳＯ（１体積／体積％）を含有するアッセイ緩衝液中に化合物を添加した。全結合性は、アッセイ緩衝液中の１体積／体積％のＤＭＳＯを使用して測定され、また非特異的結合性は、１０μＭの標識されないＧＴＰγＳ（Ｓｉｇｍａ社）を使用して測定された。１５μｇのヒスタミンＨ４受容体膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社、ベルギー）により取り込みが開始され、混合物は３０℃で５分間インキュベートされた。コムギ胚芽凝集素被覆ＳＰＡビーズ（０．７５ｍｇ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ）を添加し、混合物は３０℃で３０分間インキュベートされた。プレートは３０℃において１０００×ｇで１０分間遠心し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｗａｌｌａｃ社）で放射性取り込みが計数された。
【０１０７】
［実施例］
本発明は、下記の実施例を参照して、ここに詳細に記述されるであろう。本発明が例としてのみ記述され、また本発明の範囲から逸脱することなく細部の修正を行い得ることが理解されるであろう。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、共に三重共鳴５ｍｍ探針を有するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＤＲＸ（４００ＭＨｚ）分光計のいずれかを使用して、周囲温度で記録された。化学シフトは、テトラメチルシランに対しｐｐｍで表される。次の略語が使用されている：ｂｒ＝広幅シグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝複二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０１０９】
高圧液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、保持時間、および関連の質量イオンを測定するため、下記の方法を使用して行われた：
方法Ａ：実験は、正イオンエレクトロスプレーおよび単一波長ＵＶ２５４ｎｍ検出部を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ分析計について、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３．０ｍｍカラム、および移動速度１ｍＬ／分を用い行われる。最初の溶媒系は、最初の１分についてギ酸０．１％を含有する水（溶媒Ａ）９５％、およびギ酸０．１％を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、引続き次の１４分間にわたって溶媒Ａ  ５％および溶媒Ｂ  ９５％までの勾配を生じた。最終溶媒系は、さらに５分間一定に保持された。
【０１１０】
方法Ｂ：実験は、正および負イオンエレクトロスプレーおよびＥＬＳ／ダイオードアレー検出部を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ分析計について、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３０×４．６ｍｍカラム、および移動速度２ｍＬ／分を用い行われる。最初の溶媒系は、最初の０．５０分について溶媒Ａ  ９５％、および溶媒Ｂ  ５％であり、引続き次の４分間にわたって溶媒Ａ  ５％および溶媒Ｂ  ９５％までの勾配を生じた。最終溶媒系は、さらに１分間一定に保持された。
【０１１１】
マイクロ波実験は、再現性および制御をもたらす単一モード共振器および動的磁界調整を用いるＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を使用して行われた。４０〜２５０℃の温度を達成することができ、また２０バールまでの圧力に到達することができる。
【０１１２】
中間体１：５−クロロ−２−シアノメトキシベンゾニトリル
【０１１３】
【化９】
2008519794.tif 000011
【０１１４】
アセトン中の４−クロロ−２−シアノフェノール（２．５ｇ）の溶液を炭酸カリウム（２．３ｇ）で、続いてブロモアセトニトリル（１．２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、室温で１晩中撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、淡黄色固体として５−クロロ−２−シアノメトキシベンゾニトリル（３．３ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ5.40 (s, 2H)、7.45 (d, 1H)、7.85 (dd, 1H)、8.05 (d, 1H)。
【０１１５】
中間体２：（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）酢酸エチル
【０１１６】
【化１０】
2008519794.tif 000012
【０１１７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−シアノフェノール（５．０ｇ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％油懸濁物、１．４ｇ）の氷冷された懸濁液に、滴下した。得られた混合物を、０〜５℃で４０分間撹拌し、次いでブロモ酢酸エチル（３．９ｍＬ）を添加し、撹拌を１．５時間継続した。酢酸エチルおよび塩酸（１Ｍ）を添加し、層が分離された。有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ濾過した。濾液を蒸発させて、黄色の油として粗製（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）酢酸エチル（７．８ｇ）を得た。これはさらに精製せずに使用された。
【０１１８】
中間体３：３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボニトリル
【０１１９】
【化１１】
2008519794.tif 000013
【０１２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−クロロ−２−シアノメトキシベンゾニトリル（中間体１、３．３ｇ）の溶液を炭酸カリウム（２．２ｇ）で処理し、混合物を、１００℃で約８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水上に注ぎ、得られた沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、かつ乾燥して、黄色固体として３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボニトリル（３．０ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ6.7 (br s, 2H)、7.55 (m, 2H)、8.05 (m, 1H)。
【０１２１】
中間体４：３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド
【０１２２】
【化１２】
2008519794.tif 000014
【０１２３】
濃硫酸（２ｍＬ）中の３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボニトリル（中間体３、０．１９２ｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物を氷と水の混合物に注入し、１０分間撹拌した。得られた固体を濾過により集め、トルエン中に懸濁させ、かつ蒸発乾固して、橙色粉末として３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド（０．１５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間２．４８分、（Ｍ＋Ｈ＋）２１１。
【０１２４】
中間体５：３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
【０１２５】
【化１３】
2008519794.tif 000015
【０１２６】
アルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）酢酸エチル（中間体２、０．９ｇ）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２２ｇ）の懸濁液に、滴下した。得られた濃厚な混合物を、室温で１．５時間撹拌した。水を添加し、続いて酢酸を添加し、得られた懸濁液をクロロホルムで抽出し、水、重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ濾過した。濾液を蒸発させて、オフホワイト色固体として３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（０．４ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3):δ1.45 (t, 3H)、4.45 (q, 2H)、4.95 (br s, 2H)、7.45 (s, 2H)、7.55 (s, 1H)。
【０１２７】
中間体６：４，８−ジクロロ−２−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１２８】
【化１４】
2008519794.tif 000016
【０１２９】
窒素雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．８７ｍＬ）を、氷冷されたオキシ塩化リン（２．２ｍＬ）に注意深く添加した。添加を終わると混合物は、氷冷しながらさらに３０分間撹拌し、次いで３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボニトリル（中間体３、１．５ｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物は低容積まで蒸発させ、水で希釈し、固体炭酸水素ナトリウムの注意深い添加により中和した。混合物をクロロホルムで抽出し（×３）、合せた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ濾過した。濾液を蒸発させて、褐色の固体（１．３ｇ）を得た。この混合物を、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチルとペンタンの混合物（１：１０）で溶離して、白色固体として４，８−ジクロロ−２−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１６ｇ）が得られた。
1H NMR (DMSO-d6):δ2.75 (s, 3H)、7.90 (dd, 1H)、8.00 (dd, 1H)、8.30 (dd, 1H)。
【０１３０】
中間体７：８−クロロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３１】
【化１５】
2008519794.tif 000017
【０１３２】
オルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）中の３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（中間体５、０．３ｇ）の懸濁液を、マイクロ波で２００℃において１０分間照射した。得られた黄色溶液を蒸発乾固させ、残渣を、メタノール中のアンモニアの溶液（２Ｍ、２ｍＬ）に溶解させた。この混合物を、マイクロ波で１４０℃において１０分間注意深く照射し、得られた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をアセトニトリルと共に摩砕し、固体を濾過により集めた。固体を合せて、灰色粉末として８−クロロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．１７５ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-D6):δ7.6 (d, 1H)、7.9 (d, 1H)、8.1 (s, 1H)、8.25 (s, 1H)。
【０１３３】
中間体８：８−クロロ−２−シクロプロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３４】
【化１６】
2008519794.tif 000018
【０１３５】
シクロプロパンカルボニトリル（１５ｍＬ）中の３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（中間体５、０．５ｇ）の溶液を通して、塩化水素ガスを１．５時間吹き込んだ。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエンに溶解し蒸発させ、３回行った。その残渣をエタノール（１１ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウムの水溶液（６％、３．６５ｍＬ）を添加した。この混合物を撹拌し、還流させて１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、得られた固体を濾過により集め、エタノールで洗浄して、黄褐（ｔａｎ）着色固体として８−クロロ−２−シクロプロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．１３３ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ1.1 (m, 4H)、2.05 (m, 1H)、7.65 (d, 1H)、7.85 (d, 1H)、7.95 (s, 1H)。
【０１３６】
中間体９：８−クロロ−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１３７】
【化１７】
2008519794.tif 000019
【０１３８】
３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−カルボキサミド（中間体４、０．０５１ｇ）およびトリフルオロ酢酸エチル（０．２３５ｍＬ）の混合物を、エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液（１Ｍ、２ｍＬ）に添加し、この混合物をマイクロ波で１４０℃において１０分間照射した。得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を水に溶解し、濃塩酸で処理した。この混合物を蒸発乾固して、褐色粉末として粗製８−クロロ−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。これはさらに精製せずに直接使用された。
【０１３９】
中間体１０：４，８−ジクロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１４０】
【化１８】
2008519794.tif 000020
【０１４１】
８−クロロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体７、０．１７５ｇ）およびオキシ塩化リン（２ｍＬ）の混合物をマイクロ波で１８０℃において１５分間照射した。この溶液を蒸発乾固し、残渣をアンモニア水溶液で処理した。得られた固体を濾過により集めかつアセトニトリルと共に摩砕し、水と共に音波処理し、濾過により集め、最後にアセトニトリルと共に摩砕して、ベージュ色固体として４，８−ジクロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１０７ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3):δ7.7 (d, 1H)、7.75 (d, 1H)、8.25 (s, 1H)、9.05 (s, 1H)。
【０１４２】
同様な方法で進めることにより、適正な出発物質から下記の化合物が調製された。
【０１４３】
中間体１１：４，８−ジクロロ−２−シクロプロピルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１４４】
【化１９】
2008519794.tif 000021
【０１４５】
1H NMR (CDCl3):δ1.1 (m, 2H)、1.2 (m, 2H)、2.4 (m, 1H)、7.6 (d, 1H)、7.65 (d, 1H)、8.2 (s, 1H)。
【０１４６】
８−クロロ−２−シクロプロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体８）から出発する。
【０１４７】
中間体１２：４，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１４８】
【化２０】
2008519794.tif 000022
【０１４９】
これは８−クロロ−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体９）から出発し、さらに精製せずに使用された。
【０１５０】
中間体１３：４−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５１】
【化２１】
2008519794.tif 000023
【０１５２】
アルゴン雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（０．０４４ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン（０．０３１ｍＬ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中の亜鉛ダスト（０．２５ｇ）の懸濁液に滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６２ｇ）の溶液で処理した。この混合物を室温で４５分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の４，８−ジクロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１０、０．２３９ｇ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体（１：１）（０．０４９ｇ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ）の脱気された混合物中に直接濾過して入れた。混合物を１晩中アルゴン雰囲気下で撹拌し８０℃で加熱した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラムを通過させ、メタノールで溶離した。合せた画分を蒸発乾固させ、その残渣をメタノールと酢酸エチルの混合物（１：９）中に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ濾過した。濾液を蒸発乾固させ、その残渣を、シリカ上のクロマトグラフィにより精製して、ジエチルエーテルとｎ−ペンタンの混合物（１：３、増加して１：１になる）で溶離し、黄色粉末として４−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3):δ1.5 (s, 9H)、2.0 (m, 4H)、2.95 (br, 2H)、3.45 (m, 1H)、4.3 (br, 2H)、7.6 (d, 1H)、7.65 (d, 1H)、8.2 (s, 1H)、9.15 (s, 1H)。
【実施例１】
【０１５３】
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１５４】
【化２２】
2008519794.tif 000024
【０１５５】
４，８−ジクロロ−２−メチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体６）（０．０８８ｇ）および１−メチルピペラジン（１ｍＬ）の混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで氷水上に注いだ。得られた沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、かつ乾燥して白色固体（０．０３２ｇ）を得た。水性濾液を酢酸エチルで抽出し（×３）、合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ濾過した。濾液を蒸発させて淡黄色固体（０．１８ｇ）を得た。合せた固体をメタノールに溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム上に充填した。カラムでは、望ましくない副生物を除去するためメタノールにより溶離し、次いでメタノール中のアンモニア溶液（２Ｍ）によりカラムで溶離した。溶離液を蒸発させることにより、白色固体として８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０５１ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ2.20 (s, 3H)、2.45 (m, 4H)、2.50 (s, 3H)、3.95 (m, 4H)、7.65 (dd, 1H)、7.75 (dd, 1H)、8.00 (dd, 1H)。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間６．５分、（Ｍ＋Ｈ＋）３１７。
【実施例２】
【０１５６】
８−クロロ−２−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１５７】
【化２３】
2008519794.tif 000025
【０１５８】
エタノール（１ｍＬ）中の４，８−ジクロロ−２−シクロプロピルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１１、０．０４ｇ）、ジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ミリモル／ｇ、０．１３４ｇ）、および１−メチルピペラジン（０，０３２ｍＬ）の混合物をマイクロ波で１２０℃において３０秒間ずつ１０サイクル照射し、但し各サイクルの間は６０℃まで冷却した。この混合物をエタノールで希釈し、固体を濾去し、エタノールで洗浄した。濾液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム上に充填し、望ましくない副生物を除去するためメタノールにより溶離し、次いでメタノール中のアンモニア溶液（２Ｍ）により溶離した。溶離液を蒸発乾固させ、残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＮＨ２カラム上で精製して、ジエチルエーテルとｎ−ペンタンの混合物（１：１）で溶離し、白色固体として８−クロロ−２−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０３５ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3):δ0.95 (m, 2H)、1.1 (m, 2H)、2.2 (m, 1H)、2.35 (s, 3H)、2.55 (m, 4H)、4.1 (m, 4H)、7.45 (d, 1H)、7.5 (d, 1H) 8.1 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間５．８７分、（Ｍ＋Ｈ＋）３４３。
【０１５９】
同様な方法で進めることにより、適正な出発物質から下記の化合物が調製された。
【実施例３】
【０１６０】
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１６１】
【化２４】
2008519794.tif 000026
【０１６２】
1H NMR (CDCl3):δ2.4 (s, 3H)、2.6 (m, 4H)、4.2 (m, 4H)、7.55 (d, 1H)、7.6 (d, 1H)、8.2 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間７．３４分、（Ｍ＋Ｈ＋）３７１。
【０１６３】
４，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１２）から出発する。
【実施例４】
【０１６４】
８−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１６５】
【化２５】
2008519794.tif 000027
【０１６６】
４−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３、０．０６１ｇ）、ギ酸（１．１ｍＬ）、および水性ホルムアルデヒド（３７％、０．０９ｍＬ）の混合物を、マイクロ波で１５０℃において５分間照射した。この混合物をメタノールで希釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム上に充填し、望ましくない副生物を除去するためメタノールにより溶離し、次いでメタノール中のアンモニア溶液（２Ｍ）により溶離した。溶離液を蒸発させて、淡黄色固体として８−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０４ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3):δ2.05 (m, 2H)、2.1〜2.35 (m, 4H)、2.4 (s, 3H)、3.1 (dd, 2H) 3.2 (m, 1H)、7.6 (d, 1H) 7.65 (d, 1H)、8.2 (s, 1H)、9.15 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間５．７２分、（Ｍ＋Ｈ＋）３０２。
【０１６７】
中間体１４：（１Ｓ，４Ｓ）−５−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６８】
【化２６】
2008519794.tif 000028
【０１６９】
エタノール（２ｍＬ）中の４，８−ジクロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１０、０．０９６ｇ）、ジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ミリモル／ｇ、０．２５ｇ）、および（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０，０８７ｇ）の混合物をマイクロ波で１２０℃において３０秒間ずつ１０サイクル照射し、但し各サイクルの間は６０℃まで冷却した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過により固体を除去しかつジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し、次いで相分離器を通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。その残渣をシリカ上のクロマトグラフィにより精製して、酢酸エチルとジクロロメタンの混合物（３：７、増加して２：３になる）で溶離し、オフホワイト色固体として（１Ｓ，４Ｓ）−５−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3)δ1.4 (s, 5H)、1.45 (s, 4H)、2.05 (m, 2H)、3.5 (m, 1H)、3.55 (m, 1H)、3.7〜4.2 (br, 2H)、4.65 (br, 0.4H)、4.7 (br, 0.6H)、5.4 (br, 1H)、7.55 (m, 2H)、8.15 (s, 1H)、8.6 (s, 1H)
【０１７０】
同様な方法で進めることにより、適正な出発物質から下記の化合物が調製された。
【０１７１】
中間体１５：４−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７２】
【化２７】
2008519794.tif 000029
【０１７３】
1H NMR (DMSO-d6)δ1.1 (d, 3H)、1.45 (s, 9H)、3.25 (m, 2H)、3.45 (m, 1H)、3.9 (m, 1H)、4.35 (m, 1H)、4.7 (d, 1H)、4.8 (d, 1H)、7.75 (dd, 1H)、7.9 (d, 1H)、8.1 (d, 1H)、8.55 (s, 1H)
４，８−ジクロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１０）、および２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発する。
【０１７４】
中間体１３と同様な方法で進めることにより、適正な出発物質から下記の化合物が調製された。
【０１７５】
中間体１６：３−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７６】
【化２８】
2008519794.tif 000030
【０１７７】
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）保持時間４．１４分（Ｍ＋Ｈ＋）３７４。
４，８−ジクロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１０）、および３−ヨードピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発する。
【０１７８】
中間体１４と同様な方法で進めることにより、適正な出発物質から下記の化合物が調製された。
【０１７９】
中間体１７：（１Ｒ，４Ｒ）−５−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８０】
【化２９】
2008519794.tif 000031
【０１８１】
４，８−ジクロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１０）、および（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発する。
【０１８２】
中間体１８：８−クロロ−４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１８３】
【化３０】
2008519794.tif 000032
【０１８４】
エタノール（３ｍＬ）中の４，８−ジクロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１０、０．３１ｇ）、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１４６ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０，７５ｍＬ）の混合物を室温で１晩中撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ濾過した。濾液を蒸発乾固させ、その残渣をエタノールと共に摩砕し、濾過により不溶性物質を除去した。濾液を蒸発乾固させ、その残渣をシリカ上のクロマトグラフィにより精製して、メタノールとジクロロメタンの混合物（１：９９、段々増加して３：１７になる）で溶離し、より遅く移動する留分である８−クロロ−４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０３６ｇ）をオフホワイト色固体として集めた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）保持時間１．９５分（Ｍ＋Ｈ＋）３１５。
【０１８５】
中間体１４と同様な方法で進めることにより、適正な出発物質から下記の化合物が調製された。
【０１８６】
中間体１９：２−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８７】
【化３１】
2008519794.tif 000033
【０１８８】
４，８−ジクロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１０）、および２，５−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発する。
【実施例５】
【０１８９】
８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１９０】
【化３２】
2008519794.tif 000034
【０１９１】
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４、０．０６ｇ）の混合物を３０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、次いでメタノールに再溶解し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム上に充填し、望ましくない副生物を除去するためメタノールにより溶離し、次いでメタノール中のアンモニア溶液（２Ｍ）により溶離した。溶離液を蒸発乾固させて、オフホワイト色固体として８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０３１ｇ）を得た。
1H NMR (CD3OD)δ1.95 (br, 1H) 2.05 (br, 1H) 3.1 (d, 1H)、3.15 (m, 1H)、3.6〜4.2 (br, 3H)、5.2〜5.5 (br, 1H)、7.65 (dd, 1H)、7.7 (d, 1H)、8.1 (d, 1H)、83〜.5 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間５．３８分（Ｍ＋Ｈ＋）３０１。
【０１９２】
同様な方法で進めることにより、適正な出発物質から下記の化合物が調製された。
【実施例６】
【０１９３】
８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１９４】
【化３３】
2008519794.tif 000035
【０１９５】
1H NMR (CD3OD)δ1.2 (d, 3H)、2.9 (m, 3H)、3.15 (m, 1H)、3.3 (m, 1H)、4.9 (m, 2H)、7.65 (dd, 1H)、7.7 (d, 1H)、8.1 (d, 1H)、8.5 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間５．６６分、（Ｍ＋Ｈ＋）３０３。
【０１９６】
４−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５）から出発する。
実施例４と同様な方法で進めることにより、適正な出発物質から下記の化合物が調製された。
【実施例７】
【０１９７】
８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１９８】
【化３４】
2008519794.tif 000036
【０１９９】
1H NMR (CD3OD)δ2.0 (br, 1H)、2.15 (br, 1H)、2.5 (s, 3H)、2.85 (d, 1H)、3.0 (br, 1H)、3.5〜4.3 (br, 3H)、5.1〜5.5 (br, 1H)、7.65 (dd, 1H)、7.7 (d, 1H)、8.1 (d, 1H)、8.45 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間５．３分（Ｍ＋Ｈ＋）３１５。
【０２００】
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４）から出発する。
【実施例８】
【０２０１】
８−クロロ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２０２】
【化３５】
2008519794.tif 000037
【０２０３】
1H NMR (CD3OD)δ1.2 (d, 3H)、2.3 (m, 1H)、2.35 (s, 3H)、2.4 (m, 1H)、3.0 (m, 1H)、3.1 (m, 1H)、3.5 (m, 1H)、4.8 (m, 1H)、4.9 (m, 1H)、7.65 (dd, 1H)、7.7 (d, 1H)、8.1 (d, 1H)、8.5 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間５．７５分（Ｍ＋Ｈ＋）３１７。
【０２０４】
４−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５）から出発する。
【実施例９】
【０２０５】
８−クロロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２０６】
【化３６】
2008519794.tif 000038
【０２０７】
1H NMR (CDCl3)δ2.4 (m, 2H)、2.5 (s, 3H)、2.8 (m, 1H)、2.9 (m, 1H)、2.95 (m, 1H)、3.2 (m, 1H)、4.1 (m, 1H)、7.6 (d, 1H)、7.7 (d, 1H)、8.25 (s, 1H)、9.15 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間５．５９分（Ｍ＋Ｈ＋）２８８。
【０２０８】
３−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６）から出発する。
実施例２と同様な方法で進めることにより、適正な出発物質から下記の化合物が調製された。
【実施例１０】
【０２０９】
８−クロロ−４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２１０】
【化３７】
2008519794.tif 000039
【０２１１】
1H NMR (CD3OD)δ1.75 (q, 2H)、2.1 (m, 2H)、2.4 (s, 3H)、3.4 (m, 2H)、3.45 (m, 2H)、4.7 (dd, 2H)、7.65 (dd, 1H)、7.7 (d, 1H)、8.1 (d, 1H)、8.5 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間５．７６分（Ｍ＋Ｈ＋）３２９。
【０２１２】
４，８−ジクロロベンゾ［４，５］−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１０）、および８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンから出発する。
実施例４と同様な方法で進めることにより、適正な出発物質から下記の化合物が調製された。
【実施例１１】
【０２１３】
８−クロロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２１４】
【化３８】
2008519794.tif 000040
【０２１５】
（１Ｒ，４Ｒ）−５−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１７）から出発する。
【実施例１２】
【０２１６】
８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２１７】
【化３９】
2008519794.tif 000041
【０２１８】
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の８−クロロ−４−［２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１８、０．０３６ｇ）の溶液を水性ホルムアルデヒド（０．０１９ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０７３ｇ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ濾過した。濾液を蒸発乾固させ、その残渣を、Ｃ１８逆相半分取カラムを使用しＨＰＬＣにより精製して、アセトニトリルと水の混合物（１：４）で溶離し、８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］ベンゾ［４，５］−フロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
1'H NMR (CD3OD)δ1.85 (m, 1H)、2.05 (m, 1H)、2.1 (m, 1H)、2.3 (m, 1H)、2.6 (s, 3H)、3.15 (br, 3H)、3.6〜4.6 (br, 2H)、5.1 (br, 1H)、7.65 (dd, 1H)、7.7 (d, 1H)、8.1 (d, 1H)、8.5 (s, 1H)。
【０２１９】
実施例４と同様な方法で進めることにより、適正な出発物質から下記の化合物が調製された。
【実施例１３】
【０２２０】
８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２２１】
【化４０】
2008519794.tif 000042
【０２２２】
２−（８−クロロベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９）から出発する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月7日(2006.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式［１］の化合物
【化１】
2008519794.tif 000048
｛式中、
Ａは、原子５〜７個の完全飽和または部分不飽和環を表し、それら原子の内の少なくとも１個は窒素原子であり、
Ｂは、原子５〜６個のアリールまたはヘテロアリール環を表し、ここで、Ｂは、式Ｒ５の１〜３個の基により場合によって置換されており、Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ３〜６−シクロアルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、シアノ、またはＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、独立に、ＨまたはＣ１〜４−アルキルである）を表し；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、またはＣＨ２を表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４−アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、場合によって置換されたＣ１〜４−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、または場合によって置換されたアリールもしくはヘテロアリールを表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、ＨまたはＣ１〜２−アルキルを表すか；あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ１〜４−アルキレン基を表し得る｝、
又はこのような化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグ（但し、下記の：
Ｒ１は、Ｈである；
Ｒ２は、Ｈおよび置換されていないＣ１〜４アルキル以外のものである；
Ｒ３、Ｒ４の少なくとも１つは、Ｈ以外のものである；
Ｘは、ＯおよびＳ以外のものである；
Ａは、炭素環原子を介してピリミジン環に結合している；
Ｂは、フェニル環以外のものである
という前提条件の少なくとも１つが満たされる）。
【請求項２】
Ｒ２が、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキルであるか、または少なくとも１種のハロゲン、好ましくはフルオロにより置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、シクロプロピルまたはＣＦ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化２】
2008519794.tif 000049
から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが［２］であり、Ｒ３およびＲ４がＡと一緒になって、式［２ａ］、［２ｂ］、［２ｃ］： 
【化３】
2008519794.tif 000050
の群から選択される二環系を形成している、請求項４および５に記載の化合物。
【請求項７】
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−２−シクロプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；および
８−クロロ−４−［５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル］ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
からなる群から選択される化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
Ｈ４受容体単独またはＨ１およびＨ４受容体の組合せによって媒介される疾患を、それを必要とするヒト対象において予防、治療、または抑制するのに有用な医薬を製造するための、構造式［１］の化合物
【化４】
2008519794.tif 000051
｛式中、
Ａは、
【化５】
2008519794.tif 000052
からなる群から選択され、
Ｂは、原子６個のアリールまたはヘテロアリール環を表し、ここで、Ｂは、式Ｒ５の１〜３個の基により場合によって置換されており、Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ３〜６−シクロアルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、シアノ、またはＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、独立に、ＨまたはＣ１〜４−アルキルである）を表し；
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、またはＳを表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４−アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロにより場合によって置換されたＣ１〜４−アルキル、またはハロにより場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキルを表し；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、ＨまたはＣ１〜２−アルキルを表すか；あるいはＲ３およびＲ４は一緒になってＣ１〜４−アルキレン基を表し得る｝、
又はこのような化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物若しくはプロドラッグの使用。
【請求項１１】
（１）コルチコステロイド、例えばフルチカゾンまたはブデソニド、（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルメテロールまたはホルメテロール、（３）ロイコトリエン調節剤、例えばモンテルカストまたはプランルカスト、（４）抗コリン作動薬、例えば臭化チオトロピウムのような選択的ムスカリン−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト、（５）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬、例えばロフルミラストまたはシロミラスト、（６）コデインまたはデキストラモルファンのような鎮咳薬、（７）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェンまたはケトプロフェン、ならびに（８）Ｈ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えばロラチジンまたはセチリジンからなる群から好ましくは選択される１種以上の他の治療剤と一緒に、請求項１０に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
Ｈ４受容体単独またはＨ１およびＨ４受容体の組合せによって媒介される疾患を、それを必要とする対象において予防、治療、または改善する方法であって、治療的に有効な量の請求項１０に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
前記疾患が、Ｈ４受容体単独またはＨ１およびＨ４受容体の組合せによって媒介される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｈ４受容体単独またはＨ１およびＨ４受容体の組合せによって媒介される前記疾患が、炎症性疾患、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー性疾患、ならびにアトピー性皮膚炎および他の皮膚科学的障害から選択される、請求項１２に記載の方法。
【国際調査報告】
2008519794.tif 000053
2008519794.tif 000054
2008519794.tif 000055
2008519794.tif 000056
2008519794.tif 000057