(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、神経障害および神経精神障害、特に、精神病性障害、認知症または注意欠陥障害を処置するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。本発明は、さらに本化合物およびその医薬製剤を生産する方法を包含する。式（Ｉ）中のＲ１は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）から選択される。2008525402.tif 000058
2008525402.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008525402.tif 000053
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は
【化２】
2008525402.tif 000054
から選択される基であり、
ここで、ＡおよびＡ’はそれぞれＣＺまたはＮから選択され、かつＡおよびＡ’の両方は同時にＮではなく；
Ｚ’は水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
各Ｚは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フラニル、ピペリジニルまたはシアノから選択され；
そして、最大２個のＺ基は（または、必要に応じて、ＺおよびＺ’は共に）水素でなく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または１つまたはそれ以上のＹ’基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換さていてもよい飽和もしくは部分不飽和の４−、５−、６−もしくは７−員炭素環式環を形成し；
ＹはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択され；
Ｙ’はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択されるか、またはＹ’は、４−、５−もしくは６−員環上の２個の原子間に−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１つまたはそれ以上のＸ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１つまたはそれ以上のＸ’基により置換さていてもよい飽和５−もしくは６−員炭素環式環を形成し、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５−員飽和炭素環式環を形成している場合、該環は、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１もしくは２である）から選択されるさらなるヘテロ原子基をさらに含んでいてもよく；
Ｘはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択され；および
Ｘ’はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化３】
2008525402.tif 000055
（Ｉａ）
［式中：
Ｒ１は、必要に応じて、１個または２個のＺもしくはＺ’基により置換されていてもよいキノリニル、ナフチルまたは２，３−ジヒドロインデニルから選択され；
Ｚ’は水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フラニルおよびピペリジニルよりなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｙ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換されていてもよい飽和または部分不飽和（例えば、飽和）の４−、５−、６−もしくは７−員炭素環式環を形成してよく；
ＹはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択され；
Ｙ’はハロゲンおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１つまたはそれ以上のＸ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５−もしくは６−員炭素環式環を形成し、そしてＲ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−員飽和炭素環式環を形成する場合、該環は、酸素へテロ原子をさらに含んでいてもよく；
ＸはヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシよりなる群から選択され；および
Ｘ’はヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシよりなる群から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１〜４３のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物であるところの、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項で定義される化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
2008525402.tif 000056
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜３のいずれか一項で式（Ｉ）において定義されたものである］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008525402.tif 000057
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は請求項１〜３のいずれか一項にて式（Ｉ）において定義されたものであり、Ｌは適切な脱離基を示す］
で示される化合物と反応させる工程
その後、任意に：
すべての保護基を除去する工程および／または
式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換する工程および／または
塩もしくは溶媒和を形成する工程
を含む、方法。
【請求項５】
治療での使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＧｌｙＴ１により媒介される障害の処置での使用のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病であるところの、請求項６記載の化合物
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、ＧｌｙＴ１により媒介される障害に罹患しているもしくは罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を処置する方法。
【請求項９】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病であるところの、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ＧｌｙＴ１により媒介される障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
障害が、統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病であるところの、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストから選択される抗うつ病剤；抗痙攣剤；非定型抗精神病薬物または向知性薬から選択される、１つまたはそれ以上の他の治療剤をさらに含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシン輸送体阻害化合物、神経障害および神経精神障害、特に精神病性障害、認知症または注意欠陥障害のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。本発明は、さらに、該化合物を製造する方法およびその医薬製剤を含む。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、哺乳動物の脳にＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と称される２つのクラスのグリシン輸送体が存在することを明らかにした。ＧｌｙＴ１は、優勢的に前脳で見られ、その分布はグルタミン酸作動性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布と一致する（Smithら、Neuron, 8, 1992: 927-935）。分子クローニングは、さらに、ＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称される３つのＧｌｙＴ１の異型の存在を明らかにし（Kimら、Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617）、その各々は脳および末梢組織中で特有の分布を示す。これらの異型は、異なるスプライシングやエクソン使用により生じ、そのＮ末端領域が異なっている。対照的に、ＧｌｙＴ２は、優勢的に脳幹および脊髄で見られ、その分布は、ストリキニン感受性グリシン受容体の分布と密接に一致する（Liuら、J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808; JurskyおよびNelson, J. Neurochemistry, 64, 1995 : 1026-1033)。ＧｌｙＴ２により媒介されるグリシン輸送のもう一つ別の異なる特徴は、ＧｌｙＴ１により媒介されるグリシン輸送のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が、グリシンのシナプスレベルを調節することによってＮＭＤＡ受容体およびストリキニン感受性グリシン受容体の活性に、それぞれ選択的に影響を与えるという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶や学習に密接に関係している（RisonおよびStaunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995); Danysz ら、Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995)）；さらに、ＮＭＤＡ媒介性の神経伝達物質の機能低下が、統合失調症の症候の根底にあるか、または寄与すると考えられる（OlneyおよびFarber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996)）。従って、ＧｌｙＴ１を阻害し、それによりＮＭＤＡ受容体のグリシンの活性化を増加させる薬剤は、新規の抗精神病薬および抗痴呆薬として用いることができ、そして、認知過程が損なわれた他の疾患、例えば注意欠陥障害および器質脳症候群を処置するのに用いることができる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多くの病状、特に脳卒中や場合によっては神経変性病、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ  認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症に付随する神経細胞死、または神経細胞死が生じる他の病態、例えば脳卒中もしくは頭部外傷に関係する。CoyleおよびPuttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993); LiptonおよびRosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993); Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988)。従って、ＧｌｙＴ１の活性を増大させる医薬物質はＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の低下をもたらし、その活性は、前記病状および関連する病状を処置するのに用いることができるであろう。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接遮断する薬物は、前記病状および関連する病状を処置するのに用いることができる。
グリシン輸送阻害剤は、例えば、国際公開された国際特許出願WO03/055478 （SmithKline Beecham）に記載されるように、当分野で既に知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、ＧｌｙＴ２輸送体よりも選択的にＧｌｙＴ１輸送体を阻害するものを含み、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害することができる化合物をさらに同定する必要性が依然存在する。
【０００５】
この度、一連の新規化合物がＧｌｙＴ１輸送体を阻害し、かくして、統合失調症を含む特定の神経障害および神経精神障害を処置するのに有用であることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2008525402.tif 000003
（Ｉ）
【０００７】
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2008525402.tif 000004
から選択される基であり、
ここで、ＡおよびＡ’はそれぞれＣＺまたはＮから選択され、かつＡおよびＡ’の両方は同時にＮではなく；
【０００８】
Ｚ’は水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
各Ｚは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フラニル、ピペリジニルまたはシアノから選択され；
そして、最大２個のＺ基は（または、必要に応じて、ＺおよびＺ’は共に）水素でなく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または１つまたはそれ以上のＹ’基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換さていてもよい飽和もしくは部分不飽和の４−、５−、６−もしくは７−員炭素環式環を形成し；
ＹはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択され；
Ｙ’はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択されるか、またはＹ’は、４−、５−もしくは６−員環上の２個の原子間に−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を形成し；
【０００９】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１つまたはそれ以上のＸ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１つまたはそれ以上のＸ’基により置換さていてもよい飽和５−もしくは６−員炭素環式環を形成し、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５−員飽和炭素環式環を形成している場合、該環は、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１もしくは２である）から選択されるさらなるヘテロ原子基をさらに含んでいてもよく；
Ｘはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択され；および
Ｘ’はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１０】
本明細書中で用いられる、用語「アルキル」は、全ての異性体の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を示す。Ｃ１−４アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる、用語「シクロアルキル」は、非芳香族環式飽和炭化水素環を示す。Ｃ３−７シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）を示す。
【００１１】
本明細書中で用いられる、用語「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）を示す。
本明細書中で用いられる、用語「Ｃ５−１０アリール」は、５−、もしくは６−員単環式芳香族基または８−〜１０−員二環式芳香族基を示す。Ｃ５−１０アリールの例には、フェニル、インデニル、アズレニル（azulenyl）およびナフチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる、用語「ハロゲン」およびその略語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
【００１２】
本明細書中で用いられる、用語「ハロアルキル」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子の幾つかで置換されている、これら原子が組み合わさって置換されていることを含む、上記で定義されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基は、例えば、１個、２個または３個のハロゲン原子を含んでいてもよい。例えば、ハロアルキル基は、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１３】
本明細書中で用いられる、用語「塩」は、無機もしくは有機酸または塩基から調製される本発明に関する化合物のいずれかの塩、４級アンモニウム塩および内部形成塩を示す。生理学的に許容される塩は、本発明の化合物と比べてその水溶性が高いため、医薬への応用に関して特に適している。そのような塩は、明らかに生理学的に許容されるアニオンまたはカチオンでなければならない。本発明の化合物の適宜生理学的に許容される塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンホル硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸やｐ−トルエンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩；アルカリ金属やアルカリ土類金属と有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン塩）、リジンおよびプロカインとを用いて形成される塩基付加塩；および内部形成塩が挙げられる。生理学的に許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学的に許容される塩の製造のための、および／または治療以外、例えば試験管内（インビトロ）環境で用いるための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。塩は、いずれかの適切な立体量論を有することができる。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量論を有していてよい。整数でない化学量論比もまたとり得る。
【００１４】
本明細書中で用いられる、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明の場合、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）と溶媒により形成される可変量の化学量論の複合体を示す。本発明の目的のための、該溶媒は溶質の生物活性を妨害しないものであろう。適切な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適切な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００１５】
１つの実施形態において、Ｒ１は、キノリニル、ナフチルから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて、１個または２個のＺまたはＺ’基で置換されていてもよいキノリニル、ナフチルまたは２，３−ジヒドロインデニルから選択される。例えば、Ｒ１は、必要に応じて、１個または２個のＺまたはＺ’基で置換されていてもよいキノリニル、ナフチルから選択される。
【００１６】
１つの実施形態において、Ｚ’は：水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルから選択される。例えば、Ｚ’は：水素またはメチルから選択される。
１つの実施形態において、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルよりなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｚは、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択される。
【００１７】
１つの実施形態において、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フラニルおよびピペリジニルよりなる群から選択される。１つの実施形態において、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フラニルおよびピペリジニルよりなる群から選択される。
【００１８】
さらなる実施形態において、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルフラニル、ジＣ１−４アルキルアミノおよびＣ３−６シクロアルキルよりなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、メトキシ、ハロメチル  フラニル、ジメチルアミノおよびシクロブチルよりなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｚは、水素、フルオロ、クロロ、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される。
Ｒ１がキノリニルの場合、Ｚは、例えば２位以外の全ての部位で水素であってよい。例えば、残りのＺ基は水素であってよい。
【００１９】
１つの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、両方同時に、同じＣ１−４アルキル、１つまたはそれ以上のＹ基で置換されているＣ１−４アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基で置換されていてもよい飽和５−もしくは６−員炭素環式環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、双方共にＣ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチル、例えば、メチルである。
【００２０】
Ｙは、例えば、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択されてもよい。１つの実施形態において、Ｙは、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択される。
Ｙ’は、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択されてもよい。１つの実施形態において、Ｙ’は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択されてもよい。
【００２１】
１つの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｙ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチルやエチル）から選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基で置換されていてもよい飽和もしくは部分的に不飽和な（例えば、飽和）４−、５−、６−、もしくは７−員炭素環式環を形成する。
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｙ基で置換されていてもよいメチルまたはエチルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基で置換されていてもよい飽和４−、５−もしくは６−員炭素環式環を形成する。例えば、Ｒ３およびＲ４は、双方が共に置換されていないメチルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和５−もしくは６−員炭素環式環を形成する。
【００２２】
Ｙは、例えば、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択されてよい。
Ｙ’は、例えば、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるか、またはＹ’は、その５−もしくは６−員環上の２個の原子間に−ＣＨ２−架橋を形成してもよい。１つの実施形態において、Ｙ’は、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される。
【００２３】
１つの実施形態においてＲ５およびＲ６は、両方が同時に、同じＣ１−４アルキル、１つまたはそれ以上のＸ基で置換されている同じＣ１−４アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｘ’基で置換されていてもよい飽和５−もしくは６−員炭素環式環を形成し、その５−もしくは６−員飽和炭素環式環は、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは、０、１または２である）から選択されるさらなるヘテロ原子基をさらに含んでいてもよい；さらなる実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５−もしくは６−員炭素環式環、例えば、５−員炭素環式環を形成する。
Ｘは、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択される。
【００２４】
１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、１つまたはそれ以上のＸ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチルやエチル）から選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５−もしくは６−員炭素環式環を形成し、さらにＲ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５−員飽和炭素環式環を形成する場合、該環は、酸素へテロ原子をさらに含んでいてもよい。
例えば、１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、メチルまたはエチルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５−員炭素環式環を形成する。例えば、さらなる実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、双方が共にメチルであるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５−員炭素環式環を形成する。
【００２５】
Ｘは、例えば、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシよりなる群から選択されてよい。
Ｘ’は、例えば、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシよりなる群から選択されてよい。
【００２６】
従って、１つの実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉａ）：
【化３】
2008525402.tif 000005
（Ｉａ）
【００２７】
［式中
Ｒ１は、必要に応じて、１個または２個のＺもしくはＺ’基により置換されていてもよいキノリニル、ナフチルまたは２，３−ジヒドロインデニルから選択され、
Ｚ’は：水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フラニルおよびピペリジニルよりなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｙ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基により置換されていてもよい飽和または不飽和（例えば、飽和）４−、５−、６−もしくは７−員炭素環式環を形成してよく；
Ｙは、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択され；
Ｙ’は、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１つまたはそれ以上のＸ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５−もしくは６−員炭素環式環を形成し、そしてＲ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−員飽和炭素環式環を形成する場合、該環は、酸素へテロ原子をさらに含んでいてもよく
Ｘは、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシよりなる群から選択され；および
Ｘ’は、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシよりなる群から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物の全ての実施形態および特徴は、式（Ｉａ）で示される化合物に適用される。
本発明の化合物の例として、以下で示される実施例１〜４３に記載のもの、ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、複数の形態にて結晶を形成する能力を有しうる。これは、多形として知られる特徴であり、そのような多形型（「多形体」）は式（Ｉ）の範囲内にある。多形性は、一般に、温度または圧力もしくはその両方の変化に対する応答として発生しうるものであり、結晶化工程の変形からも発生しうる。多形体は、当分野で既知の様々な物理学的特徴、例えば、Ｘ線回折パターン、溶解度や融点により区別することができる。
【００２９】
１つのパラメータに関連して記載される本発明の実施形態の特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせることができることは理解されるべきである。従って、本明細書中の開示内容は、記載されるいずれか１つの実施形態の特徴と他のいずれかの実施形態の特徴との組み合わせを含む。式（Ｉ）で示される化合物の全ての実施形態および特徴は、式（Ｉａ）で示される化合物に適用される。
【００３０】
本発明の化合物の例として、以下で示される実施例１〜４３に記載のもの、ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、複数の形態にて結晶を形成する能力を有しうる。これは、多形として知られる特徴であり、そのような多形型（「多形体」）は式（Ｉ）の範囲内にある。多形性は、一般に、温度または圧力もしくはその両方の変化に対する応答として発生しうるものであり、結晶化工程の変形からも発生しうる。多形体は、当分野で既知の様々な物理学的特徴、例えば、Ｘ線回折パターン、溶解度や融点により区別することができる。
【００３１】
本明細書中に記載される化合物のあるものは、立体異性体で存在する場合がある（すなわち、それらは、１つまたは複数の不斉炭素原子を有する場合があり、またはシス−トランス異性体を示す場合がある）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）で示される化合物は、式で示されるもの以外の互変異性型で存在することもあり、それらはまた本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
以上で示されるように、式（Ｉ）で示される化合物の個々のエナンチオマーは、調製することができる。好ましい実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーが望ましい。用語「光学的に純粋なエナンチオマー」は、化合物が重量あたり所望の異性体を約９０％以上含むこと、好ましくは重量あたり所望の異性体を約９５％以上、最も好ましくは重量あたり所望の異性体を約９９％以上含むことを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体（群）の総重量に基づく。幾つかの場合で、特定の構造のあるエナンチオマーは、同じ構造の他のエナンチオマーよりも有意に高い活性を有することがある。キラルに純粋な化合物、またはキラルに豊富化された化合物は、キラル選択的合成によってか、またはエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物にて行うことができるし、あるいは適当な中間体にて行うこともできる。
【００３３】
本発明の化合物は、標準的な化学操作を含む、様々な方法により生成することができる。以前に定義したいずれの可変基も、特に示さない限り、それ以前に定義した意味を継続して有するものである。例示的な一般的な合成方法を以下に記載し、次いで本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載するように有機合成の分野で既知の方法により調製することができる。後述するスキームの全てにおいて、感受性のもしくは反応性の基に対する保護基が必要ならば化学の原則に従って利用されることは十分に理解されるとも考えられる。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って扱われる(T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John WileyおよびSons)。その保護基は、当業者に自明な方法を用いて、化合物を合成する都合のよい段階で除去される。方法ならびに反応条件の選択およびその実施の順序は、式（Ｉ）で示される化合物の調製と一致するであろう。当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）で示される化合物中に存在することかどうかが分かるであろう。従って、本発明は、両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなくエナンチオマーも同様に含む。立体化学が特定の部位で可変しうるものとして示される場合、立体異性体の混合物が得られる場合があり、その混合物は必要ならば分離される。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な操作により分離することができる。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合、立体特異的合成により、または最終生成物もしくはいずれかの都合のよい中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当分野で既知の適切な方法のいずれかにより実施することができる。例えば、E. L. Eliel, S. H. WilenおよびL. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)によるStereochemistry of Organic Compoundsを参照のこと。
【００３５】
以上で定義した式（Ｉ）で示される化合物の調製のための典型的な反応経路を、以下のスキームにおいて示す。出発物質および試薬は、当業者には既知であり、および／または当分野で既知の方法を用いて調製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、既知の方法；例えば、限定されるものではないが、以下のスキームに概説する合成経路により合成することができる。
スキーム１
【００３６】
【化４】
2008525402.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で示される化合物について定義されたものである］。
【００３７】
工程（ｉ）は、例えば、溶媒中、例えば水中において、無機シアン化物、例えばシアン化カリウムの存在下で、ケトンとアミンもしくはアミン塩を反応させることによって、あるいは、溶媒中でないか、または酢酸などの溶媒中のいずれかにおいて、ケトンとアミンおよびシアン化トリメチルシリルを反応させることによって行われる。
【００３８】
工程（ｉｉ）は、適切な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の適当な有機金属試薬、例えばフェニルリチウムを用いた逐次反応の後、適切な溶媒、例えばメタノール中にて還元剤、例えばホウ素水素ナトリウムで還元することにより実施される。
【００３９】
アシル化工程（ｉｉｉ）は、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008525402.tif 000007
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）で定義されたものであり、Ｌは適切な脱離基を示す］
で示される化合物との反応により実施することができる。脱離基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルまたはＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってよく、工程（ｉｉｉ）のアシル化は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われる。Ｌがヒドロキシを示す場合、反応は、好ましくは不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、ジイミド試薬、例えば、Ｎ，Ｎジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ポリマーに支持されたＥＤＣ、ポリマーに支持されたＤＣＣまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのカップリング試薬の存在下で行われる。
【００４０】
スキームの範囲内には、Ｒ３基をもう一つ別のＲ３基に変換する自由がある。同様にＲ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基についても適用される。
【００４１】
従って、第二の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法であって、以下の工程：
式（ＩＩ）：
【化６】
2008525402.tif 000008
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義されたものである］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2008525402.tif 000009
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義されたものであり、Ｌは適切な脱離基を示す］で示される化合物と反応させる工程、
その後、任意に：
すべての保護基を除去する工程および／または
式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換する工程および／または
塩もしくは溶媒和を形成する工程、
を含む方法を提供する。
【００４２】
適切な脱離基Ｌには、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが含まれる。
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な技術を用いて、さらに式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。例えば、限定よりはむしろ例示として、可能な変換反応には、適当なアシル化剤、例えば塩化アセチルを用いたアシル化、適当なアルキル化試薬、例えばヨウ化メチルを用いたアルキル化、およびスルホニル化試薬、例えばメタンスルホン酸無水物を用いるスルホニル化、およびケトンまたはアルデヒドを還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素の存在下で用いる還元的アミノ化によるＮ−アルキル化が含まれる。
【００４３】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体を用いた反応により典型的に調製することができる。
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害する。本化合物は、ＧｌｙＴ２輸送体よりもＧｌｙＴ１輸送体を選択的に阻害することができる。
そのような化合物は、特定の神経障害および神経精神障害を処置するのに適していよう。本明細書中で用いられる、用語「処置」および「処置する」は、確立された徴候の軽減および／または治癒ならびに予防を意味する。
【００４４】
ＧｌｙＴ１輸送体に対する本発明の化合物の親和性は、以下のアッセイにより決定することができる：
グリシン（１型）輸送体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培養基［２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および１０％熱不活化したウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／ＮＵＴミックスＦ１２］中で、３７℃および５％ＣＯ２にて、増殖させた。Ｔ１７５フラスコにて７０−８０％密集度に増殖した細胞を集め、アッセイ緩衝液［１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．８ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  グルコースおよび５ｍＭ  アラニン、ｐＨ７．４］中に１．３２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。化合物は、１１点の用量応答を得るために、各化合物を最高濃度２．５ｍＭからＤＭＳＯ中にて２．５倍で連続的に希釈した。各濃度の化合物１００ｎＬを、アッセイプレートに加えた。等容量のLeadseekerＴＭ WGA SPAビーズ（アッセイ緩衝液中に懸濁したもの、１２．５ｍｇ／ｍｌ）を、この細胞懸濁液（１．３２×１０６）に加え、その細胞／ビーズ懸濁液５μＬを、３８４ウェルの白色固体底プレートの、試験化合物を１００ｎＬ含む各ウェルに移した（３３００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を、各ウェル（２．５μＭグリシンを含むアッセイ緩衝液中の［３Ｈ］−グリシン保存液の１：１００希釈液）に加えた。最終のＤＭＳＯ濃度は１％ｖ／ｖであった。データは、Perkin Elmer Viewluxを用いて集め、ｐＩＣ５０値は、ActivityBaseを用いて決定した。
【００４５】
次のアッセイもまた用いることができる：
グリシン（Ｉ型）輸送体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および１０％熱不活化ウシ胎児血清(Gibco BRL)を含む細胞培地(DMEM/NUT mix F12)にて３７℃、５％ＣＯ２下で増殖させる。Ｔ１７５フラスコ中で７０〜８０％密集度になるまで増殖させた細胞を集め、アッセイ緩衝液［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に４×１０５細胞／ｍｌにて再懸濁させる。等容量のLeadseekerＴＭ SPAビーズ（アッセイ緩衝液中に懸濁させたもの、１２．５ｍｇ／ｍｌ）を、細胞懸濁液に加える。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭ保存液として調製する。２５ｍＭの最高濃度より、ＤＭＳＯにて化合物を２．５倍の連続希釈に付す。各濃度の化合物１００ｎＬを、アッセイプレート（３８４ウェル白色固体底プレート）に、ハミングバードディスペンサーを用いて加える。次いで、細胞／ビーズ混合液を、マルチドロップディスペンサーを用いて最高濃度の化合物に加える。次いで、基質（５μＬ）を各ウェル（２．５μＭグリシンを含むアッセイ緩衝液中のＨ３−グリシン１：１００希釈液）に加える。データは、露光を５分間としてPerkin Elmer Viewluxを用いて集める。ｐＩＣ５０値をActivityBaseを用いて決定する。
【００４６】
化合物は、その遊離塩型もしくは塩型、例えば塩酸塩もしくはギ酸塩の状態でアッセイすることができる。上記アッセイは、一般的に、±３標準偏差＝±０．５で補正したデータを提供することが考えられる。
ＧｌｙＴ１輸送体にて５．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体に活性があるとみなす。以下の実施例の化合物は、５．０と同じかもしくはそれ以上のＧｌｙＴ１輸送体におけるｐＩＣ５０を有することが見出された。
従って、本発明のさらなる態様において、治療での使用のための、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４７】
本発明のもう一つ別の態様において、ＧｌｙＴ１により媒介される障害の処置に使用するための、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４８】
本明細書中で用いられる、用語「ＧｌｙＴ１により媒介される障害」は、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を改変する医薬の投与により処置することができる障害を示す。上記のように、ＧｌｙＴ１輸送体の作用は、ＮＭＤＡ受容体付近のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。特定の量のグリシンがＮＭＤＡ受容体の効率的な機能のために必要とされるため、その局所濃度に何らかの変化が生じると、ＮＭＤＡ媒介神経伝達に影響を及ぼしうる。上記のように、ＮＭＤＡ媒介神経伝達における変化は、特定の神経精神障害、例えば認知症、抑うつ症および精神病性障害、例えば、統合失調症および学習や記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関係する。従って、ＧｌｙＴ１輸送体の活性の改変は、前記障害に影響を及ぼすことが期待される。
【００４９】
本明細書中で言及されるＧｌｙＴ１により媒介される障害には、精神病性障害、例えば、統合失調症、認知症および別の形態の認知障害、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を含む、神経障害および神経精神障害が含まれる。他の神経精神疾患には、薬物性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害に付随する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ「統合失調症−スペクトラム」障害、例えば、統合失調症もしくは統合失調症性人格障害、または精神病に付随する病気（例えば、大うつ病、躁うつ（二極性の）病、アルツハイマー病や心的外傷後ストレス症候群）、およびＮＭＤＡ受容体−関連障害、例えば自閉症、抑うつ症、良性健忘症、小児期学習障害や閉鎖性頭部外傷が含まれる。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、統合失調症、統合失調症−情動障害、統合失調様疾患、心因性うつ病、躁病、急性躁病、妄想障害および妄想性障害の処置における、抗精神病薬としての使用のためのものである
本発明の内容の範囲内で、本明細書で用いられる用語は、American Psychiatric Associationにより発刊されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および/またはInternational Classification of Diseases、第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書で言及する障害の種々の亜型は、本発明の一部と考えられる。以下に列記する疾患の後ろにある括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００５１】
特に、式（Ｉ）で示される化合物は、亜型の妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；亜型の双極型およびうつ病型を含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；亜型の色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；二人組精神病（２９７．３）；妄想や幻覚を伴う亜型を含む一般健康状態による精神病性障害；妄想（２９３．８１）や幻覚（２９３．８２）を伴う亜型を含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）を含む、統合失調症の処置に使用するものである。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁エピソードを伴う反復性大うつ病エピソー）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病症状、大うつ病様エピソード、躁病症状および混合症状を伴う亜型を含む一般健康状態による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病症状、躁病症状および混合症状を伴う亜型を含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害を含む、気分障害の処置に使用するものである。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、亜型の動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型を含む特定恐怖症（３００．２９）、対人恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般健康状態による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む、不安傷害の処置に使用するものである。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、物質使用障害、例えば物質依存症や薬物乱用；物質誘発性障害、例えば物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）；アルコール−関連障害、例えばアルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール性持続性認知症、アルコール性持続性健忘症、アルコール性精神病性障害、アルコール性気分障害、アルコール性不安障害、アルコール性性機能障害、アルコール性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（もしくはアンフェタミン−様）−関連障害、例えばアンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン−誘導性気分障害、アンフェタミン−誘導性不安障害、アンフェタミン−誘導性性機能障害、アンフェタミン−誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン−誘導性不安障害、カフェイン−誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン−関連障害（２９２．９）；大麻−関連障害、例えば大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒性せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻−関連障害（２９２．９）；コカイン−関連障害、例えばコカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン−誘導性精神病性障害、コカイン−誘導性気分障害、コカイン−誘導性不安障害、コカイン−誘導性性機能障害、コカイン−誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン−関連障害（２９２．９）；幻覚剤−関連障害、例えば幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤−誘導性精神病性障害、幻覚剤−誘導性気分障害、幻覚剤−誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤−関連障害（２９２．９）；吸入剤−関連障害、例えば、吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤−誘導性持続性認知症、吸入剤−誘導性精神病性障害、吸入剤−誘導性気分障害、吸入剤−誘導性不安障害および特定不能の吸入剤−関連障害（２９２．９）；ニコチン−関連障害、例えばニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン−関連障害（２９２．９）；オピオイド−関連障害、例えばオピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド−誘導性精神病性障害、オピオイド−誘導性気分障害、オピオイド−誘導性性機能障害、オピオイド−誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド−関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン−様）−関連障害、例えばフェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン−誘導性精神病性障害、フェンシクリジン−誘導性気分障害、フェンシクリジン−誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン−関連障害（２９２．９）；鎮静剤−、睡眠剤−もしくは不安緩和剤−関連障害、例えば鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤中毒せん妄、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤離脱せん妄、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−持続性認知症、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−持続性健忘症、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性精神病性障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性気分障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性不安障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性性機能障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−関連障害（２９２．９）；各種薬物関連障害、例えば各種物質依存症（３０４．８０）；および他の（もしくは未知の）物質関連障害、例えばアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素を含む、物質関連障害の処置に使用するものでもある。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、原発性睡眠障害、例えば睡眠不全、例えば原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠不全（３０７．４７）；原発性睡眠障害、例えば錯眠、例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）；他の精神障害に関連する睡眠障害、例えば他の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般健康状態による睡眠障害；および亜型の不眠型、過眠型、錯眠型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害を含む、睡眠障害の処置に使用するものである。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、摂食障害、例えば亜型の制限型および過食型／排出型を含む神経性無食欲症（３０７．１）；亜型の排出型および非排出型を含む神経性大食症（３０７．５１）；肥満症；強迫摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）の処置に使用するものである。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自閉症（２９９．００）；亜型の注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動−衝動型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）を含む注意欠陥／多動性障害；運動過剰障害；破壊的行動障害、例えば亜型の小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定の発症型（Unspecified Onset）（３１２．８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）および特定不能の崩壊性行動障害；およびチック障害、例えばツレット病（３０７．２３）の処置に使用するものである。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、亜型の妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症人格障害（３０１．２０）、統合失調性人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害の処置に使用するものである。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、他の疾患、例えば統合失調症、双極性障害、抑うつ症、他の精神障害および認知障害を伴う精神病の病態における認知機能障害を含む認知の向上に使用するものである。本発明の内容の範囲内で、用語「認知障害」には、例えば、注意力、位置確認、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘症、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または他の認知症状態、例えば多発性脳梗塞認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下による認知症、および認知症に付随する変性疾患、例えば小脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症の結果としての認知障害；認識衰退、例えばせん妄もしくは抑うつ症（偽認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢による認識衰退、脳卒中、神経変性、薬物性の状態、神経毒剤、軽度認知障害、加齢に関連した認知障害、自閉症に関連した認知障害、ダウン症候群、精神病に関連した認知障害、および電気痙攣処置後に関連する認識力障害を引き起こす可能がある他の急性もしくは亜急性の病態；および運動異常障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーの処置を含む。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性的欲求障害、例えば性的欲求低下障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）；性的興奮の障害、例えば女性の性的興奮の障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）；オルガズム障害、例えば女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性交疼痛障害、例えば性交疼痛症（３０２．７６）および膣けいれん（３０６．５１）；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；性嗜好異常、例えば露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）；性同一性障害、例えば小児の性同一性障害（３０２．６）および青年期もしくは成人の性同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性同一性障害（３０２．９）を含む性機能障害の処置に使用するものである。
【００６０】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾病における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害の処置に使用するための、本明細書中上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６１】
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、不安症、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の処置に使用するための、本明細書中上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の他の態様において、ＧｌｙＴ１により媒介される障害に罹患しているか、もしくは罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６２】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾病における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害を処置する方法であって、その必要のある哺乳動物に本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００６３】
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、不安症、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害を処置する方法であって、その必要のある哺乳動物に本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、鎮痙薬として使用するものである。従って、式（Ｉ）で示される化合物はまた、哺乳動物の痙攣や、ヒトの一部の癲癇の処置に有用である。「癲癇」には、次の発作：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、アプサンス発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および強直発作を含む全身発作が挙げられる。本発明はまた、痙攣を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。癲癇の処置は、本明細書中で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物、または医薬上許容される塩もしくは組成物の無毒で鎮痙的に有効な量を投与することによって行うことができる。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、例えば糖尿病性神経障害における神経因性疼痛、坐骨神経痛、不特定の腰痛、多発性硬化疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ−に伴う神経障害、神経痛、例えばヘルペス後の（post−herpetic）神経痛および三叉神経痛および身体外傷、切断術、癌、毒素もしくは慢性炎症状態の結果生じる疼痛の処置での使用も考えられる。
本発明の他の態様において、ＧｌｙＴ１により媒介される障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
好ましくは、本明細書中上記した使用もしくは方法により処置されるべきＧｌｙＴ１により媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害、特に統合失調症を含む精神病がある。
【００６６】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６７】
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、不安症、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６８】
本明細書で用いられる、用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医が考える組織、システム、動物またはヒトにて生物学的もしくは医学的応答を引き起こさせる、薬物または医薬品の量を意味する。
本発明に従う使用のための化合物は原料として投与することもできるが、好ましくは活性成分は医薬組成物の形態で提供される。
従って、本発明のさらなる態様において、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００６９】
これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害剤の必要性が指示される病態、例えば統合失調症の処置に使用することができる。担体は、患者に対して医薬上許容されるものでなければならないし、組成物中の他の成分と適合的、すなわちそれらに有害な影響を及ぼしてはならない。担体は、固体であっても液体であってもよく、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が単位投与製剤として製剤化されていることが好ましい。所望すれば、他の生理的な活性成分が本発明の医薬組成物中に含有されていてもよい。
【００７０】
当業者であれば、本発明の化合物が、１つまたは複数の他の治療剤、例えば別の抗うつ剤、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、並びに非定型抗精神病薬物および向知性薬と組み合わせて用いることが有利な場合があることを認識するはずであろう。
【００７１】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダミン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【００７２】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なＳＮＲＩには、ベンラファクシンおよびレボキセチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な三環系抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【００７３】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な非定型抗精神病薬物には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
当然のことながら、本化合物の組み合わせまたは組成物は、同時か（同じ医薬製剤または別の医薬製剤のいずれか）、別々もしくは順番に投与することができる。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物はまた、精神病性障害の処置の改善を提供するため、他の定型および非定型抗精神病薬と組み合わせるのに適している。式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および処置方法に関連する特定の利点には、個々の化合物について一般に用いられる投与用量よりも低い投与用量で等価な効果もしくは改善した効果がある。精神病性障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知的症状の処置の改善もまた認められよう。本発明の組み合わせ、使用および処置方法はまた、特定の神経弛緩薬を用いた処置に適当に応答しない患者もしくは耐性のある患者の処置に好結果をもたらしうる。
【００７５】
本発明の併用治療は、好ましくは付加的に投与される。付加的投与により、医薬組成物または装置の分離した形態中の各成分が、完全に重複してもしくは一部重複して投与されることを意味する。２個またはそれ以上の治療剤の治療投与の管理計画は、一般に当業者に委ねられており、本明細書では付加的治療とされる；これは、アドオン治療的投与としても知られている。患者が受ける、分離しているが完全に重複するもしくは一部重複する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与の任意のおよび全ての処置計画は、本発明の範囲内にある。本明細書中で記載されるように、付加的な治療的投与の１つの実施形態において、患者は、典型的にはある期間内に１つまたはそれ以上の成分の治療的投与で安定し、次に別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が、少なくとも１つの神経弛緩薬の投与を受けている患者に、付加的な治療的投与として投与されるが、本発明の範囲には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者に、少なくとも１つの神経弛緩薬の付加的な治療的投与もまた含まれる。
【００７６】
本発明の併用治療はまた、同時に投与されてもよい。同時投与は、両方の成分を含むもしくは含有する単一の医薬組成物もしくは装置の形態で、個別の成分が一緒に投与されるか、またはそれぞれが成分の一方を含む別個の組成物もしくは装置として同時に投与されるかのいずれかの処置計画を意味する。そのような同時に組み合わせるための分離した個々の成分の組物は、部品のキットの形態で提供されてもよい。
【００７７】
従って、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者に対して、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の付加的な治療的投与により、精神病性障害を処置する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための付加的な治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための付加的な治療的投与のための使用のための、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者に対する少なくとも１つの神経弛緩薬の付加的な治療的投与により、精神病性障害を処置する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における、精神病性障害の処置に関する付加的な治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における、精神病性障害の処置に関する付加的な治療的投与のための、少なくとも１つの神経弛緩薬を提供する。
【００７９】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬と組み合わされる、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の同時の治療的投与により、精神病性障害を処置する方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置のための同時の治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置において、少なくとも１つの神経弛緩薬と同時に治療的投与するための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置における少なくとも１つの神経弛緩薬との同時の治療的投与に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩との同時の治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。
【００８０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物の同時の治療的投与による精神病性障害の処置方法、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物、精神病性障害の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物の使用、および精神病性障害の処置での使用のための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む第一の投与剤型、さらに同時の治療的投与のための神経弛緩薬を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤型を含む、精神病性障害の処置での使用のための部分からなるキットを提供する。
本発明の内容の範囲内において、用語「精神病性障害」には、上記の障害、例えば統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知機能障害、性機能障害、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害および強迫性障害、さらに本発明の一部と考えられる、本明細書で言及した全ての形態の障害が含まれる。
【００８２】
本発明に有用な神経弛緩薬／抗精神病薬の例としては、限定されるものではないが：ブチロフェン、例えばハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドール；フェノチアジン、例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、パーフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン、プロクロルペラジンおよびアセトフェナジン；チオキサンテン、例えばチオチキセンおよびクロルプロキチセン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンゾイソオキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンズイソチアゾリル−ピペラジン；トリアジン、例えばラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン、例えばロクサピン；ジヒドロインドロン（dihydroindolone）、例えばモリンドン；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するそれらの誘導体が挙げられる。
【００８３】
本発明の使用に好ましい神経弛緩薬の例を、表Ａに示す。
表Ａ
神経弛緩薬
【表１−１】
2008525402.tif 000010
【表１−２】
2008525402.tif 000011
【表１−３】
2008525402.tif 000012
【００８４】
選択された神経弛緩薬の商標名および供給業者の例としては以下のものがある：クロザピン（商標名CLOZARIL（登録商標）でMylan, Zenith Goldline, UDL, Novartisから入手できる）；オランザピン（商標名ZYPREX（登録商標）でLillyから入手できる）；ジプラシドン（商標名GEODON（登録商標）でPfizerから入手できる）；リスペリドン（商標名RISPERDAL（登録商標）でJanssenから入手できる）；フマル酸クエチアピン（商標名SEROQUEL（登録商標）でAstraZenecaから入手できる）；ハロペリドール（商標名HALDOL（登録商標）でOrtho-McNeilから入手できる）；クロルプロマジン（商標名THORAZINE（登録商標）でSmithKline Beecham （GSK）から入手できる）；フルフェナジン（商標名PROLIXIN（登録商標）でApothecon, Copley, Schering、TevaおよびAmerican Pharmaceutical Partners, Pasadenaから入手できる）；チオチキセン（商標名NAVANE（登録商標）でPfizerから入手できる）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩（商標名STELAZINE（登録商標）でSmith Klein Beckmanから入手できる）；パーフェナジン（商標名TRILAFON（登録商標）で；Scheringから入手できる）；チオリダジン（商標名MELLARIL（登録商標）で；Novartis, Roxane, HiTech, TevaおよびAlpharmaから入手できる）；モリンドン（商標名MOBAN（登録商標）でEndoから入手できる）；およびロクサピン（商標名LOXITANE（登録商標）で；Watsonから入手できる）。さらに、ベンペリドール（Glianimon（登録商標））、ペラジン（Taxilan（登録商標））またはメルペロン（Eunerpan（登録商標））を用いることができる。
【００８５】
他の好ましい神経弛緩薬には、プロマジン（商標名SPARINE（登録商標）のもとで入手できる）、トリフルプロマジン（商標名VESPRIN（登録商標）のもとで入手できる）、クロルプロキチセン（商標名TARACTAN（登録商標）のもとで入手できる）、ドロペリドール（商標名INAPSINE（登録商標）のもとで入手できる）、アセトフェナジン（商標名TINDAL（登録商標）のもとで入手できる）、プロクロルペラジン（商標名COMPAZINE（登録商標）のもとで入手できる）、メトトリメプラジン（商標名NOZINAN（登録商標）のもとで入手できる）、ピポチアジン（商標名PIPOTRIL（登録商標）のもとで入手できる）、ジプラシドンおよびホペリドンが挙げられる。
本発明の使用に特に好ましい神経弛緩薬は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタント（osanetant）である。
【００８６】
当業者には、本発明に基づく化合物が、１つまたはそれ以上の他の治療剤、例えば異なる抗うつ剤、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、並びに非定型抗精神病薬物および向知性薬と組み合わせて用いることが有利な場合があることは認められよう。
【００８７】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダミン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なＳＮＲＩには、ベンラファクシンおよびレボキセチンが含まれる。
【００８８】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な三環系抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な非定型抗精神病薬物には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
該化合物の組み合わせまたは組成物が、同時（同じ医薬製剤または別の医薬製剤のいずれか）、別々もしくは順番に投与しうることが理解されよう。
【００８９】
医薬での使用に関して、本発明の化合物は、一般的に標準的な医薬組成物として投与される。従って、本発明は、さらなる態様において、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に（すなわち、生理学的に）許容される塩および医薬的に（すなわち、生理学的に）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの病態の処置に使用するためのものであろう。
可能な製剤には、経口、舌下、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適したもの、および吸入もしくは通気による（口もしくは鼻のいずれかを通る）投与に適した剤型が含まれる。特定の患者に投与する最も適した方法は、処置される病態の性質および重篤度、さらに活性化合物の性質に依存するものであるが、可能であれば、経口投与が好ましい。
【００９０】
経口投与に適した製剤は、別個の構成単位として、例えばそれぞれが所定量の活性化合物を含む錠剤、カプセル剤、カシェ剤、または口内錠として；粉剤もしくは顆粒剤として；水溶液もしくは非水性溶液中の液剤もしくは懸濁剤として；または油中水もしくは水中油の乳剤として提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、放出制御特徴を有する製剤として製造することができる。これは、上述の医薬剤型のいずれの剤型であってもよい。例えば、非水性の油状賦形剤、例えばミグリオル（Miglyol）中に、要すれば適切なゲル化剤、例えば、メチルセルロースまたは疎水性のコロイド状シリカを用いた、ゲル製剤であってもよい。
【００９１】
舌下もしくは口腔投与に適した製剤には、活性化合物および典型的には風味基剤、例えば糖およびアカシアまたはトラガカントを含む口内錠、および不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中の活性化合物を含む錠剤が含まれる。
非経口投与に適した製剤は、典型的には所定濃度の活性化合物を含む滅菌水溶液剤を含み；該液剤は好ましくは対象とする受容者の血液と等浸透圧である。該液剤は好ましくは静脈内に投与されるが、それらは皮下もしくは筋肉内注射により投与されてもよい。
直腸投与に適した製剤は、好ましくは、活性成分および坐剤の基剤を構成する固体担体、例えばカカオ脂を含む単位用量坐剤として提供される。
【００９２】
局所投与または鼻腔内投与に適した製剤には、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアーゾルおよび油剤が挙げられる。そのような製剤に適した担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの組合せが挙げられる。
本発明化合物を含む製剤は、例えば本発明の化合物の曝露特性が向上するように構成されていてもよい。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。好ましくは組成物は、単位用量剤型、例えば錠剤、カプセル剤もしくはアンプル剤である。
【００９３】
本発明の製剤は、いずれかの適切な方法により、典型的には、活性化合物（群）を液体もしくは微粉化された固体担体と、またはその両方と所望の割合で均一かつ完全に混合し、次いで要すれば、得られた混合物を所定の形に成形することによって、調製することができる。
例えば、錠剤は、活性成分の粉剤もしくは顆粒剤および１つまたはそれ以上の最適な構成成分、例えば結合剤、潤滑剤、付活性な希釈剤、または表面活性分散剤を含む完全に混合された混合物を圧縮することによって、粉末化された活性成分と不活性な液体希釈剤との完全に混合された混合物を成型することによって調製することができる。
【００９４】
非経口投与のための水溶液剤は、典型的には、十分な水中に活性化合物を懸濁し、所定の濃度とし、次いで得られた溶液を滅菌し等浸透圧にすることによって調製される。
正確な投与用量は、患者の年齢や状態、さらに投与頻度および経路に依存し、担当医の最終的な判断に拠ること認められよう。本化合物は、単一投与もしくは分割投与で投与されてもよいし、１日あたり１回またはそれ以上、例えば１回〜４回投与してもよい。
統合失調症を含み、ＧｌｙＴ１阻害剤により媒介される神経障害および神経精神障害の処置のためにヒト（体重約７０ｋｇ）に経口、舌下、非経口、口腔、直腸、鼻腔内または局所投与する、本発明にかかる使用のための活性成分の推薦される投薬量は、1日あたり、例えば1回〜４回投与される単位用量あたりの活性成分は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇであってよい。
【００９５】
限定するものではないが、本明細書中で言及される特許および特許出願を含む全ての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
【００９６】
次に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例
略語：
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾｌ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣ      Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＣＣ      ジシクロヘキシルカルボジイミド
【００９７】
分析ＬＣ／ＭＳ  クロマトグラフィー条件：
カラム：    Waters  Atlantis  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相：    Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：      ５分実行時間：４分かけて３％Ｂ〜９７％Ｂ
流速：      ３ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２２０−３３０ｎｍ
温度：      ３０℃
【００９８】
質量ダイレクティッド自動精製系クロマトグラフィー条件：
カラム：    Waters  Atlantis  １９ｍｍ×１００ｍｍまたは３０ｍｍ×１００ｍｍ、
粒径５μｍ
移動相：    Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：      分析保持時間に応じた勾配１０分を含む１３．５分の実行時間
流速：      ２０または４０ｍｌ／分
【００９９】
概要：
実施例の章を通じて、以下の用語はキラル化合物に適用される：２個のエナンチオマーの混合物が調製された場合、その化合物は（±）と表される。単一のエナンチオマー（すなわち、１個のエナンチオマーがキラル的に豊富化している混合物と称される）が調製された場合には、「キラル」と表される。絶対立体化学は、ファイリングの時間では確認されない。幾つかの物質の個々のエナンチオマーは、旋光度の点で識別され、その物質は（＋）もしくは（−）エナンチオマーと同定される。旋光度の情報が利用できない場合、生成物それぞれのエナンチオマーは、アミン中間体のキラルＨＰＬＣ特性の点で個別に同定される。
【０１００】
ある反応が、すでにより完全に記載された反応と同様の手順で実施されると記載されている場合、用いられる一般的な反応条件は、実質的に同じである。用いられた実際の条件は、当分野で標準的な形式のものであるが、ある反応から別の反応に応用することができる。
【０１０１】
記載例１：１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【化８】
2008525402.tif 000013
冷却した（氷浴）シクロペンタノン（８．４ｇ；０．１モル）中のジメチルアミン塩酸塩（８．１５ｇ；０．１モル）の懸濁液に、水（５０ｍｌ）中のシアン化カリウム（６．５ｇ；０．１モル）溶液を１０分かけて滴加した。室温で１８時間激しく攪拌した後、粗製反応混合物をジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で３回抽出し、合した抽出物を水（２×５０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標記生成物を黄白色油状物（１２．５ｇ）として得て、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3) δ: 1.7  2.0 (6H, m), 2.15  2.3 (2H, m), 3.3 (6H, s)。質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS): 実測値 112 (MH+-HCN). C8H14N2 理論値 138。
【０１０２】
別法：
攪拌し、氷冷却したジメチルアミン塩酸塩（２６．３２．ｇ；０．３２３モル）およびシクロペンタノン（２７．１５ｇ；０．３２３モル）の混合物に、水（１７０ｍｌ）中のシアン化カリウム（２１．０２ｇ；０．３２３モル）溶液を１０分かけて滴加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）に抽出し、合した有機物を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧にて蒸発させて、標記生成物を透明液体（４３ｇ、９６．５％）として得た。
【０１０３】
記載例２：（±）｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミン
【化９】
2008525402.tif 000014
−７０℃のアルゴン存在下にて、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリルＤ１（４ｇ；２８．９ミリモル）溶液に、ジブチルエーテル（１．８Ｍ溶液１７．７ｍｌ；３２ミリモル）中のフェニルリチウム溶液を滴加した。反応混合物を３時間かけて室温まで温め、再度０℃まで冷却し、メタノールを加え（３０ｍｌ）、続いてホウ素化水素ナトリウム（３．３ｇ；８７ミリモル）を注意深く加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。有機相を蒸発させ、得られたスラリーをＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で３回抽出した。合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗生成物を黄色油状物（６．８ｇ）として得た。その粗生成物の半分をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてメタノール混合物中のＤＣＭ−メタノール（９／１）およびＤＣＭ−２Ｍアンモニア（９５／５〜９／１〜８／２）で溶出して、標記生成物を透明油状物（２．３ｇ）として得た。この油状物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル中の塩化水素を０℃で加えた。２０分後、懸濁液を濾過して、標記生成物の二塩酸塩（２．８ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO) δ:1.25 (2H, bs), 1.36 (2H, bs), 1.66  2.13 (4H, m), 2.64 (3H,s), 2.79 (3H, s), 4.92 (1H, bs), 7.32 (3H, m), 7.54 (2H, m), 8.95 (3H, bs), 10.82 (1H, bs)。
【０１０４】
別法：
−７０℃のアルゴン存在下にて、ＴＨＦ（１Ｌ）中の１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリルＤ１（４３ｇ；３１１ミリモル）溶液に、ジブチルエーテル中のフェニルリチウム溶液（１．８Ｍ溶液３４６ｍｌ；６２２ミリモル）を１０分かけて滴加した。反応混合物を−７０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで温め、それを一晩攪拌した。反応混合物を氷中で冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を３０分間攪拌し、分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下にて濃縮して油状物を得た。
その油状物をメタノール（１．２Ｌ）中に溶かし、氷中で冷却した。ホウ素化水素ナトリウム（２０ｇ）を５分かけて４回で加え、混合物を氷冷却しながら３０分間攪拌した。次いで、冷却を止め、室温で１時間半攪拌し続けた。次いで、反応混合物を氷冷却し、水を加えた。得られた混合物を減圧にて蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルの間に分配した。有機物を２Ｎ  ＨＣｌで抽出した。合した酸性抽出物を酢酸エチルで洗浄し、ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ中に抽出した。合したＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧にて蒸発させて、その生成物を淡緑色液体（６４．６６ｇ、９５．４％）として得た。
【０１０５】
記載例３：｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミン  エナンチオマー１およびエナンチオマー２
【化１０】
2008525402.tif 000015
方法１．
ラセミ化合物、｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（０．６ｇ；２．７５ミリモル）を、後述する条件を用いて、セミ分取キラルＨＰＬＣにより分離して標記生成物、エナンチオマー１、（０．２７ｇ）；キラルHPLC: 98% ee;1H NMR (CDCl3) δ: 0.42 (1H, m), 1.32 (3H, m), 1.49 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.95 (3H, m), 2.29 (6H, s), 4.39 (1H, s), 7.28 (3H, m), 7.50 (2H, d);質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS): 実測値 219 (MH+). C14H22N2 理論値 218；およびエナンチオマー２、（０．２８ｇ）；キラルHPLC: 98% ee;1H NMR (CDCl3) δ: 0.42 (1H, m), 1.32 (3H, m), 1.49 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.95 (3H, m), 2.29 (6H, s), 4.39 (1H, s), 7.28 (3H, m), 7.50 (2H, d);質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS): 実測値 219 (MH+). C14H22N2 理論値 218、を得た。
セミ分取ＨＰＬＣ条件：
2008525402.tif 000016
分析用クロマトグラフィー条件：
2008525402.tif 000017
方法２．
塩形成：
５０℃のイソプロパノール（１７０ｍｌ）中のラセミ化合物、｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（１６．９ｇ；７７．５ミリモル）溶液に、イソプロパノール（７５ｍｌ）中の（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸（１２．８４ｇ；７７．５ミリモル）溶液を滴加した。２０分後、混合物を室温まで冷却し、さらに４時間攪拌した。沈殿した固体を濾過して収集した（１３．４２ｇ）。
【０１０６】
キラル遊離塩基の再生：
次いで、その固体を１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１６７ｍｌ）で処理した。相を分離し、水相をＤＣＭ（４×１６７ｍｌ）で洗浄した。合した有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ（２×３５ｍｌ）、次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標記化合物、エナンチオマー２を透明油状物（７．６ｇ）として得た。キラルHPLC: >96% ee;1H NMR (CDCl3) δ: 0.42 (1H, m), 1.32 (3H, m), 1.49 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.95 (3H, m), 2.29 (6H, s), 4.39 (1H, s), 7.28 (3H, m), 7.50 (2H, d);質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS): 実測値 219 (MH+)。C14H22N2 理論値218。
【０１０７】
記載例４：２−メチル−２−（１−ピロリジニル）プロパンニトリル
【化１１】
2008525402.tif 000018
攪拌し、氷冷却したピロリジン（８．３５ｍｌ；０．１モル）およびアセトン（７．３４ｍｌ；０．１モル）の混合物に、水（５０ｍｌ）中のシアン化カリウム（６．５１ｇ；０．１モル）溶液を１０分かけて滴加した。室温で一晩攪拌した後、粗製の反応混合物をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を飽和塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて蒸発させて、標記生成物を淡緑色の液体（１０．７ｇ；７８％）として得て、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3) δ: 1.51 (6H, s), 1.80  1.90 (4H, m), 2.70  2.80 (4H, m)。
【０１０８】
記載例５：（±）［２−メチル−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン
【化１２】
2008525402.tif 000019
アルゴン存在下、−７０℃にて、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の２−メチル−２−（１−ピロリジニル）プロパンニトリルＤ４（１０．７ｇ；７７．５４ミリモル）溶液に、ジブチルエーテル（１．８Ｍ  溶液、８６．３ｍｌ；１５５ミリモル）中のフェニルリチウム溶液を１０分かけて加えた。反応混合物を−７０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を氷中で冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（４００ｍｌ）を加えた。さらに３０分間攪拌した後、層を分離し、水層をエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残った琥珀色油状物をメタノール（４００ｍｌ）中に溶かし、氷中で冷却し、ホウ素化水素ナトリウム（５．２ｇ；１３７ミリモル）を５分かけて４回で加えた。反応混合物を３０分間氷で冷やしながら攪拌し、氷を取り除き、室温で１．５時間攪拌した。混合物を氷中で冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた後、減圧にて濃縮して約７０ｍｌにした。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）との間に分配し、有機物を２Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した酸性の水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、５０％ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合したＤＣＭ有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧にて蒸発させて標記化合物を透明固体（１５ｇ：８８％）として得た。1H NMR (CDCl3), δ:0.75 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.70  1.76 (4H, m), 1.80 (2H, bs), 2.65  2.70 (4H, m), 4.08 (1H, s), 7.20  7.42 (5H, m)。
【０１０９】
記載例６：２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパンニトリル
【化１３】
2008525402.tif 000020
アセトン（７．５４ｍｌ；０．１モル）中のジメチルアミン塩酸塩（８．１５ｇ；０．１モル）の氷冷懸濁液に、水（５０ｍｌ）中のシアン化カリウム（６．５１ｇ；０．１モル）溶液を１０分かけて滴加した。室温で一晩攪拌後、粗製の反応混合物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で２回抽出し、合した抽出物を飽和塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて標記生成物を透明液体（８．７ｇ、７８％）として得て、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3) δ: 1.5 (6H, s), 2.3 (6H, s)。
【０１１０】
記載例７：（±）−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン
【化１４】
2008525402.tif 000021
アルゴン存在下、−７０℃にて無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパンニトリルＤ６（８．７ｇ；７７．７ミリモル）溶液に、ジブチルエーテル中のフェニルリチウム溶液を（１．８Ｍ  溶液、８６．３ｍｌ；１５５ミリモル）１０分かけて加えた。反応混合物を−７０℃で２時間攪拌し、冷却を止めて室温まで温め、一晩攪拌した。混合物を氷中で冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（４００ｍｌ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その溶媒を減圧にて蒸発させた。残渣をメタノール（４００ｍｌ）中で溶かし、氷冷却してホウ素化水素ナトリウム（５．２ｇ、１３８ミリモル）を５分かけて４回で加えた。０．５時間、氷冷却しながら攪拌した後、冷却を止め、さらに１．５時間攪拌し続けた。水（５０ｍｌ）を氷冷却しながら注意深く加え、反応生成物を減圧にて濃縮して約７０ｍｌにし、次いで２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）との間に分配した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合した酸性抽出物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、５０％ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）に抽出した。合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧にて蒸発させて標記化合物を透明油状物（１３ｇ、８７％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ:0.72 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.78 (2H, bs), 2.29 (6H,s), 4.16 (1H, s), 7.15  7.45 (5H, m)。
【０１１１】
記載例８：（＋）−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン
【化１５】
2008525402.tif 000022
イソプロパノール（１２０ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（１０．１８ｇ、６１．２５ミリモル）溶液を、イソプロパノール（２３６ｍｌ）中の（±）−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミンＤ７（１１．７６ｇ、６１．２５ミリモル）の攪拌溶液に６０℃でゆっくり定流で５分かけて加えた。添加が完了したら、透明溶液を攪拌しながらゆっくりと室温まで冷却した。６６時間後、透明固体を濾過し、冷イソプロパノールに次いでジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。母液を減圧にて蒸発させて透明固体を得た。その固体を合わせ、最小限の沸騰イソプロパノール（およそ８００ｍｌ）中に溶かした。その溶液を１時間放冷し、得られた透明固体を濾過し、室温のイソプロパノールに次いでジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。少量の試料を標記生成物に変換した：キラルＨＰＬＣ９８．１％ee．（超臨界流体クロマトグラフィーキラルセルＯＤ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ内径；粒径１０ミクロン）二酸化炭素：メタノール（８０：２０）ｖ／ｖ；ポンプ混合の移動相を有する固定相、流速２．３５ｍＬ／分；圧力１００バール）。クロマトグラフィーは、３８℃にて２１５ｎｍのＵ．Ｖ．吸光度で行った。バルクの塩を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）とＤＣＭ（２００ｍｌ）との間に分配し、その水層をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標記化合物を透明油状物（４．１５ｇ、３５％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ:0.72 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.78 (2H, bs), 2.29 (6H, s), 4.16 (1H, s), 7.15  7.45 (5H, m). [α]D = +25.6°(25℃ , c = 1, CHCl3)。
【０１１２】
別の手順：
イソプロパノール（５ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（０．８７４ｇ、５．２６３ミリモル）溶液を、イソプロパノール（１０ｍｌ）中の（±）−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミンＤ７（１ｇ、５．２６３ミリモル）攪拌溶液に５０℃で２分かけて滴加した。２分後、結晶が形成した。次いで加熱を止め、混合物を室温まで放冷し、混合物を２時間放置して、５０ｍｌの氷冷イソプロパノールで希釈した。固体を濾過し、氷冷イソプロパノール、次いでジエチルエーテルで洗浄して０．８９ｇの結晶を得て、そのうち６００ｍｇをイソプロパノールから再結晶して４８０ｍｇ回収した。その結晶を１Ｎ  ＮａＯＨとＤＣＭとの間に分配した後、相分離カートリッジにより相を分離し、溶媒を飛ばして標記化合物を得た： キラルHPLC 99.8%ee
【０１１３】
記載例９：１−（１−ピロリジニル）シクロペンタンカルボニトリル
【化１６】
2008525402.tif 000023
標記化合物（２．５０ｇ、７６％）を、Ｄ４に記載の手順と同様の手順で、水（１０ｍｌ）中のピロリジン（１．４２ｇ、２０ミリモル）、シクロペンタノン（１．６８ｇ、２０ミリモル）およびシアン化カリウム（１．３０ｇ、２０ミリモル）から調製した。1H NMR (CDCl3) δ: 1.80  1.90 (10H, m), 2.15 (2H, m), 2.71 (4H, m)。
【０１１４】
記載例１０：（±）１−フェニル−１−［１−（１−ピロリジニル）シクロペンチル］メタンアミン
【化１７】
2008525402.tif 000024
標記化合物（０．５５ｇ、５６％）を、Ｄ２に記載の手順と同様の手順で、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の１−（１−ピロリジニル）シクロペンタンカルボニトリルＤ９（０．６６ｇ、４ミリモル），およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（１．８Ｍ  溶液、２．４ｍｌ；４．４ミリモル）、続いてメタノール（４ｍｌ）中ホウ素化水素ナトリウム（０．４５６ｇ、１２ミリモル）と反応させて調製した。1H NMR (CDCl3) δ: 0.41 (1H, m), 1.17 (1H, m), 1.35 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.73 (5H, m), 1.84  2.02 (3H, m), 2.64  2.74 (4H, m), 4.27 (1H, s), 7.21  7.31 (3H, m), 7.48 (2H, m)。
【０１１５】
記載例１１：１−（ジエチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【化１８】
2008525402.tif 000025
標記化合物（２．０６ｇ、６２％）を、Ｄ１に記載の手順と同様の手順で、水（１０ｍｌ）中のジエチルアミン塩酸塩（２．１４ｇ、２０ミリモル）、シクロペンタノン（１．６８ｇ、２０ミリモル）およびシアン化カリウム（１．３０ｇ、２０ミリモル）から調製した。1H NMR (CDCl3) δ: 1.11 (6H, t, J = 7Hz), 1.78  1.88 (6H, m), 2.22 (2H, m), 2.71 (4H, q, J = 7Hz)。
【０１１６】
記載例１２：（±）１−［アミノ（フェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロペンタンアミン
【化１９】
2008525402.tif 000026
標記化合物（０．４５ｇ、４７％）を、Ｄ２に記載の手順と同様の手順で、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の１−（ジエチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリルＤ１１（０．６５ｇ、３．９ミリモル）、およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（２．４ｍｌの１．８Ｍ溶液；４．３ミリモル）、続いてメタノール（４ｍｌ）中のホウ素化水素ナトリウム（０．４４５ｇ、１１．７ミリモル）と反応させ調製した。1H NMR (CDCl3) δ: 0.42 (1H, m), 1.10 (6H, m), 1.35 (3H, m), 1.55 (1H, m), 1.66 (2H, m), 1.80  2.08 (3H, m), 2.53  2.70 (4H, m), 4.22 (1H, s), 7.20  7.31 (3H, m), 7.47 (2H, m)。
【０１１７】
記載例１３：２−メチル−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）プロパンニトリル
【化２０】
2008525402.tif 000027
攪拌し、氷冷却した２−（ＲＳ）−メチルピロリジン（４．２５ｇ；０．０５モル）およびアセトン（３．６７ｍｌ；０．０５モル）の混合物に、水（２５ｍｌ）中のシアン化カリウム（３．２５ｇ；０．０５モル）溶液を１０分かけて滴加した。室温で一晩攪拌した後、粗製の反応混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下にて蒸発させて、黄白色油状物を得た。それをＤＣＭ中に溶かし、ＰＳ−イソシアネート（４．５ｇの樹脂を充填する、１．５３ミリモル／ｇ）を加えた。混合物を３時間攪拌して濾過し、濾液を蒸発させて、標記化合物を透明半固体（２．８２ｇ；３７．５％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ(特に): 1.10 (3H, d), 1.45 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.75  2.00 (4H, m) 2.65 (1H, m)および3.05  3.20 (2H, m).
【０１１８】
記載例１４：（±）［２−メチル−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルプロピル］アミン
【化２１】
2008525402.tif 000028
−７０℃で、アルゴン存在下にて、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−メチル−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）プロパンニトリルＤ１３（２．８２ｇ；１８．５６ミリモル）溶液に、ジブチルエーテル中のフェニルリチウム（１．８Ｍ  溶液、２０．６ｍｌ；３７．１１ミリモル）溶液を１５分かけて加えた。反応混合物を−７０℃で２時間攪拌し、室温まで温め、一晩攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）を加え、さらに１０分間攪拌し続けた。混合物をジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧にて蒸発させた。残った黄色油状物をメタノール（１００ｍｌ）中に溶かし、ホウ素化水素ナトリウム（２．１２ｇ；０．０５６モル）５分かけて加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、さらにホウ素化水素ナトリウム（１ｇ；０．０２６モル）を加え、混合物を６０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却し、過剰量のホウ素化水素ナトリウムを水を滴加することにより分解した。その反応混合物を減圧にて蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）とＤＣＭ（１５０ｍｌ）との間に分配た。固体炭酸カリウムを加え、水層をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて緑色油状物を得た。これを８つの部分に分け、それぞれの部分を、１０ｇのＳＣＸカラムを通過させた。各カラムをＤＣＭ、メタノール中５０％ＤＣＭ、メタノールで洗浄した後、生成物をメタノール中１Ｍ  アンモニアで抽出して、標記化合物を黄白色油状物（３．４６ｇ：８０％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーLC/MS), ES+: 実測値 233 (MH+). C15H24N2 理論値 232。保持時間０．９６および１．０７分。
【０１１９】
記載例１５：１−［メチル（フェニルメチル）アミノ］シクロペンタンカルボニトリル
【化２２】
2008525402.tif 000029
標記化合物（１５ｇ；８４％）を、Ｄ１に記載の手順と同様の手順で、水（４５ｍｌ）中のＮ−メチルベンジルアミン（１０．０８ｇ；８３ミリモル）、シクロペンタノン（７ｇ；８３ミリモル）およびシアン化カリウム（５．４１ｇ；８３ミリモル）から調製した。1H NMR (CDCl3) δ: 1.90 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.3 (2H, m), 3.62 (2H, s), 7.25 (1H, m), 7.32 (4H, m);質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS):  実測値 188 (MH+-HCN). C14H18N2 理論値 214。保持時間 1.21分。
【０１２０】
記載例１６：（±）−｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝メチル（フェニルメチル）アミン
【化２３】
2008525402.tif 000030
標記化合物（３．９０ｇ；４７％）を、Ｄ２に記載の手順と同様の手順で、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の１−［メチル（フェニルメチル）アミノ］シクロペンタンカルボニトリルＤ２８（６．０ｇ；２８ミリモル）およびジ−ｎ−ブチルエーテル中のフェニルリチウム（１．９Ｍ  溶液、１６．２１ｍｌ；３０．８ミリモル）、続いてメタノール（６０ｍｌ）中のホウ素化水素ナトリウム（３．２ｇ；８４ミリモル）と反応させ、調製した。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）, API+: 実測値 295 (MH+). C20H26N2 理論値 294。保持時間２．１２分。
【０１２１】
記載例１７：（±）−１−（２−メチル−１−ピロリジニル）シクロペンタンカルボニトリル
【化２４】
2008525402.tif 000031
シクロペンタノン（１．３４ｇ、１６ミリモル）および２−メチルピロリジン（１．３６ｇ；１６ミリモル）の混合物を０℃（氷浴）まで冷却した。水（１０ｍｌ）中のシアン化カリウム（１．０４ｇ、１６ミリモル）溶液を１０分かけて滴加し、全ての混合物を２０℃で１８時間激しく攪拌し、次いで、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧にて蒸発させて、標記化合物（２．２４ｇ；７９％）を得た。1NMR (CDCl3) δ: 1.1 (3H, d), 1.45 (1H, m), 1.75-2.05 (9H, m), 2.13 (2H, m), 2.65 (1H, m), 3.1 (2H, m)。
【０１２２】
記載例１８：（±）−［［１−（２−メチル−１−ピロリジニル）シクロペンチル］（フェニル）メチル］アミン
【化２５】
2008525402.tif 000032
乾燥ＴＨＦ中の（±）−１−（２−メチル−１−ピロリジニル）シクロペンタンカルボニトリルＤ１７（０．９９７ｇ；５．６ミリモル）溶液を−７０℃まで冷却した。これにフェニルリチウム（Ｃ６Ｈ１４／エーテル中１．７Ｍ、１．１当量）をゆっくりとを加えた。すべての混合物をアルゴン存在下にて攪拌しながらゆっくりと３時間かけて室温で温めた。反応物を０℃まで冷却し、メタノールに続いてホウ素化水素ナトリウム（滴加）を加え、２０℃で一晩反応させた。その反応物を０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで停止させ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させた。その生成物を５ｇ  ＳＣＸカラムにて、pet．エーテル中０−１００％酢酸エチル、酢酸エチル中０−１０％メタノール、次いで酢酸エチル中２％０．８８０アンモニアで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物（０．６７ｇ；４６％）として得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）: 実測値 259 (MH+). C17H26N2 理論値 258。保持時間１．１９分。
【０１２３】
記載例１９：（±）｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロヘキシル｝ジメチルアミン
【化２６】
2008525402.tif 000033
標記化合物を、Ｄ１に記載の手順と同様の手順で、水（２５ｍＬ）中（ｉ）ジメチルアミン塩酸塩（３．２６ｇ、０．０４モル）、シクロヘキサノン（３．９ｇ、０．０４モル）およびシアン化カリウム（２．６０ｇ、０．０４モル）から２段階で調製し、１−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（６．６ｇ、１００％）を生成した。これを、Ｄ２に記載の手順と同様の手順で、（ｉｉ）ではＴＨＦ（３０ｍＬ）中にてジブチルエーテル中のフェニルリチウム（１．９Ｍ溶液、１０．５ｍｌ、０．０２モル）に続いて、ホウ素化水素ナトリウム（１．５１ｇ、０．０４モル）と直接反応させ、標記化合物（２．５ｇ、３６％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 0.85 (1H, m), 1.00 (1H, m), 1.25 (2H, m), 1.35-1.60 (6H, br m), 1.70 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.46 (6H, s), 4.15 (1H, s), 7.20-7.32 (5H, m)。
【０１２４】
記載例２０：ジヒドロ−３（２Ｈ）−フラノン
【化２７】
2008525402.tif 000034
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３．０ｇ、０．０３４モル）およびクロロクロム酸ピリジニウム（１４．７ｇ、０．０６８モル）の混合物を室温で一晩攪拌した。標記生成物は、粗生成物をシリカパッドに通じ、酢酸エチルを用いて溶出して得られた。標記生成物は、２つの溶出部から得られた（２．２９ｇ；７９％）。1H NMR (CDCl3) δ: 2.50 (2H, t), 3.87 (2H, s), 4.26 (2H, t)。
【０１２５】
記載例２１：（±）３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−３−フランカルボニトリル
【化２８】
2008525402.tif 000035
標記化合物（６．５４ｇ、８８％）を、Ｄ１に記載の手順と同様の手順で、水（１００ｍＬ）中ジヒドロ−３（２Ｈ）−フラノンＤ２０（４．５４ｇ、０．０５３モル）、ジメチルアミン塩酸塩（４．９ｇ、０．０６モル）およびシアン化カリウム（３．５ｇ、０．０５４モル）から調製した。1H NMR (CDCl3) δ: 2.15 (1H, m), 2.33 (6H, s), 2.44 (1H, m), 3.69 (1H, d), 4.02-4.13 (2H, m), 4.17 (1H, m)。
【０１２６】
記載例２２：（±）｛３−［アミノ（フェニル）メチル］テトラヒドロ−３−フラニル｝ジメチルアミンジアステレオマー
【化２９】
2008525402.tif 000036
−７０℃、アルゴン存在下にて、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−３−フランカルボニトリルＤ２０（４．５５ｇ、０．０３２モル）溶液に、ジブチルエーテル中のフェニルリチウム（１．８Ｍ溶液、３６．１ｍｌ；０．０６４モル）溶液をを滴加した。反応混合物を攪拌し、−５０〜−７０℃で１６時間維持し、続いて飽和水性重炭酸ナトリウムをゆっくり添加した。得られたスラリーをＤＣＭで３回抽出した。合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物をオレンジ色油状物として得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０〜１００％の酢酸エチル／ペンタンで溶出して、イミン中間体を黄色油状物（５．１８ｇ）として得た。その油状物をメタノール中に溶かし、ホウ素化水素ナトリウム（１．８ｇ、０．０４７モル）を加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、スラリーをＤＣＭと飽和水性重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機物をＰｈａｓｅ−Ｓｅｐカラムに通じて乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（３．４７ｇ、４９％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 1.68および2.20 (1H, 2xm), 1.75 (2H, br s), 1.90および2.05 (1H, 2xm), 2.32および2.35 (6H, 2xs), 2.70および3.42 (1H, 2xm), 3.66-3.98 (3H, br m), 4.32および4.48 (1H, 2xs), 7.20-7.51 (5H, m)。
【０１２７】
記載例２３：（±）２−（ジメチルアミノ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパンニトリル
【化３０】
2008525402.tif 000037
標記化合物（２．１６ｇ、４５％）を、Ｄ１に記載の手順と同様の手順で、水（５０ｍＬ）中の１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−プロパノン（３．７７ｇ、０．０２モル）、ジメチルアミン塩酸塩（１．７１ｇ、０．０２モル）およびシアン化カリウム（１．３７ｇ、０．０２モル）から調製した。さらなる精製工程は、化合物をＳＣＸ樹脂に通じ、ＤＣＭで溶出して出発物質を除去し、次いでメタノール中の１Ｍ  アンモニアを用いて溶出し、標記化合物を溶出させた。1H NMR (CDCl3) δ: 0.00 (6H, d), 0.81 (9H, s), 1.38 (3H, s), 2.25 (6H, s), 3.36 (1H, d), 3.78 (1H, d)。
【０１２８】
記載例２４：（±）［２−アミノ−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−２−フェニルエチル］ジメチルアミンジアステレオマー
【化３１】
2008525402.tif 000038
標記化合物（９３０ｍｇ、３３％）を、Ｄ２に記載の手順と同様の手順で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパンニトリルＤ２３（２．１ｇ、８．６７ミリモル）、フェニルリチウム（ジブチルエーテル中１．８Ｍ溶液、１０．０ｍｌ、１８．０ミリモル）に続いてメタノール（５０ｍＬ）中のホウ素化水素ナトリウム（８３０ｍｇ、２６．０ミリモル）から調製した。標記化合物と単離するために、（ｉ）０〜１００％酢酸エチル／ペンタン、（ｉｉ）１００％酢酸エチルおよび（ｉｉｉ）０〜２０％メタノール／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィー（Biotage  Horizon）を行った。画分を含む生成物を合わせ、蒸発させた。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）, API+: 実測値 323 (MH+), 306 (M-16). C18H34N2OSi 理論値 322。保持時間２．３５−２．３９分。(ブロードピーク).
【０１２９】
記載例２５：（±）Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−１−フェニルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキサミドジアステレオマー
【化３２】
2008525402.tif 000039
標記化合物（７０ｍｇ、２８％）を、実施例１に記載の手順と同様の手順で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の［２−アミノ−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−２−フェニルエチル］ジメチルアミンＤ２４（１５０ｍｇ、０．４６ミリモル）、２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．５０ミリモル）、ＰＬ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３８５ｍｇ；０．５０ミリモル；Polymer  Labs  １．３ミリモル／ｇ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５０ミリモル）から調製した。さらなる精製工程を実施した；カラムクロマトグラフィー（フラッシュマスター（Flashmaster）ＦＩＩ；３０分かけた０−１００％酢酸エチル／ペンタン）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）: 実測値 546 (MH+), C29H38F3N3O2Si 理論値 545. 保持時間２．７および２．８分。
【０１３０】
実施例１：（±）−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキサミド
【化３３】
2008525402.tif 000040
ＤＣＭ（９ｍｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボン酸（２５ｍｇ；０．１０５ミリモル；米国特許第４，２６７，３３３号）に、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ；０．１４０ミリモル）およびＰＬ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８８ｍｇ；０．２１０ミリモル；Polymer Labs１．５９ミリモル／ｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間振盪させ、次いで１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミン二塩酸塩Ｄ２（２０ｍｇ；０．０７０ミリモル）およびＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（８２ｍｇ；０．３１５ミリモル；Polymer Labs２．５９ミリモル／ｇ）を加え、１８時間連続して振盪した。ついで、ＰＳ−トリスアミン（８５ｍｇ；理論値０．５３０ミリモル；アルゴノート４．１１ミリモル／ｇ）を加え、さらに４時間振盪させた後、その混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭおよびメタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧にて蒸発させて減量し、ＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）にかけた。ＤＣＭについでメタノールで洗浄し、続いてメタノール中の１Ｍ  アンモニアで溶出して標記生成物（２４ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 1.05 (1H, m), 1.3 (1H, m), 1.47 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.3 (6H, s), 5.28 (1H, d), 7.41 (5H, m), 7.73 (1H, m), 7.89 (1H, m), 8.31 (2H, dd),および8.84 (1H, s).  質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS)。実測値 442 (MH+)。C25H26F3N3O 理論値 441。保持時間２．１３分。
【０１３１】
実施例２：（±）−４−クロロ−Ｎ−｛フェニル［１−（１−ピロリジニル）シクロペンチル］メチル｝−１−ナフタレンカルボキサミド
【化３４】
2008525402.tif 000041
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−クロロ−１−ナフタレンカルボン酸（６８ｍｇ；０．３３０ミリモル）にＤＩＰＥＡ（１２２ｍｇ；０．９４０ミリモル）に続いてＨＡＴＵ（１２０ｍｇ；０．３１５ミリモル）を加え、その混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。（±）１−フェニル−１−［１−（１−ピロリジニル）シクロペンチル］メタンアミンＤ１０（７７ｍｇ；０．３１５ミリモル）を加え、その反応物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、残渣をクロマトグラフィーにかけて、標記生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 0.9  1.0 (1H, m), 1.15  1.30 (1H, m), 1.40  1.55 (2H, m), 1.55  2.00 (8H, m), 2.6  2.7 (4H, m), 5.18 (1H, d, J = 5Hz), 7.2  7.4 (4H, m), 7.4  7.5 (2H, m), 7.5  7.7 (4H, m), 8.3  8.4 (2H, m)。標記生成物を対応する塩酸塩(165mg)に変換した。質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS)。実測値 433 (MH+)。C27H2935ClN2O 理論値 432。保持時間２．１分。
【０１３２】
実施例３：（±）−Ｎ−［［１−（ジエチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキサミド
【化３５】
2008525402.tif 000042
ＤＣＭおよびＮＭＰ（９：１；０．３１ｍｌ）の混合物中の２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボン酸（７３ｍｇ；０．３１ミリモル）に、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ：０．４８ミリモル）とＤＣＣ（１１５ｍｇ；０．５６ミリモル）を同時に加え、得られた混合物を２０℃で０．５時間振盪させた。（±）１−［アミノ（フェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロペンタンアミンＤ１２（６８ｍｇ；０．２８ミリモル）を加え、２〜３時間振盪し続けた。反応混合物を水で洗浄し、有機層を２ｇ単離用シリカｓｅｐ−ｐａｋカラムに加え、pet  エーテル中０〜１００％酢酸エチル、酢酸エチル中０〜１０％メタノール、次いで酢酸エチル中２％０．８８アンモニアで溶出して、標記生成物を得て、それを対応する塩酸塩（３７ｍｇ）に変換した。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）。実測値 470 (MH+)。C27H30F3N3O 理論値 469。保持時間２．４１分。
【０１３３】
実施例４：（±）−Ｎ−［２−メチル−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキサミド
【化３６】
2008525402.tif 000043
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（±）［２−メチル−２−（２−メチル−１−ピロリジニル）−１−フェニルプロピル］アミンＤ１４（１５０ｍｇ；０．６５ミリモル）、２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボン酸（１８７ｍｇ；０．７８ミリモル）、ＥＤＣ（１４９ｍｇ；０．７８ミリモル）およびＨＯＢｔ（２０ｍｇ；０．１３ミリモル）の混合物を室温で６６時間振盪させた。飽和重炭酸ナトリウム（８ｍｌ）を加え、０．５時間振盪を続けた。有機層を層−分離カートリッジに通じ、ＳＣＸカラム（２ｇ）上に加えた。ＤＣＭおよびメタノールで洗浄した後、メタノール中１Ｍ  アンモニアで溶出して粗製の標記生成物を得た。シリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、ペンタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出して、標記生成物を２対のエナンチオマーとして得た。
【０１３４】
極性の弱い１対のエナンチオマー（１７０ｍｇ）について。1H NMR (CDCl3) δ:0.99 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.06 (3H, d, J = 6Hz), 1.5  1.6 (1H, m), 1.8  1.9 (3H, m), 2.8  2.9 (1H, m), 2.9  3.0 (1H, m), 3.21  3.23 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 3Hz), 7.29  7.40 (5H, m), 7.69  7.71 (1H, m), 7.78 (1H, br s), 7.83 (1H, s), 7.85  7.89 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8Hz), 8.39 (1H, d, J = 8Hz).  質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS).  実測値 456 (MH+). C26H28F3N3O 理論値 455.  保持時間２．２分。
【０１３５】
極性の強い１対のエナンチオマー（１００ｍｇ）について。1H NMR (CDCl3)δ:1.06  1.07(9H, m), 1.46  1.51 (1H, m), 1.68  1.82 (3H, m), 2.62  2.68 (1H, m), 2.90  2.94 (1H, m), 3.40  3.43 (1H, m), 4.85 (1H, s), 7.3  7.45 (5H, m), 7.67  7.73 (2H, m), 7.83  7.87 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8Hz), 8.33 (1H, d, J = 8Hz)。質量スペクトル(エレクトロスプレーLC/MS)。実測値 456 (MH+)。C26H28F3N3O 理論値455。保持時間 2.1分。
【０１３６】
以下の表１中の化合物は、上記した実施例について記載された方法と同様の方法を用いて調製された。カップリング方法：Ｅ＝ＥＤＣ（実施例４に記載の方法と同様の方法を用いる）；Ｈ＝ＨＡＴＵ（実施例２に記載の方法と同様の方法を用いる）；Ｐ＝ポリマー−支持ＤＣＣ（実施例１に記載の方法と同様の方法を用いる）；Ｄ＝ＤＣＣ（実施例３に記載の方法と同様の方法を用いる）。生成および精製は、上記の実施例に記載の方法と同様の適当な方法を用いて実施した。
【０１３７】
複素環式 カルボン酸および安息香酸出発物質は、商業的に入手するか、または既知の方法により合成された。
【０１３８】
実施例の化合物名に関して、（±）−で示される化合物は、対応するラセミ化合物のアミンＤ２、Ｄ５、Ｄ７、Ｄ１０、Ｄ１２、Ｄ１４、Ｄ１６、Ｄ１８、Ｄ１９，Ｄ２２から誘導され、および（±）−がない化合物は、対応するキラルアミンＤ３エナンチオマー２、Ｄ８から誘導される。
【表２−１】
2008525402.tif 000044
【表２−２】
2008525402.tif 000045
【表２−３】
2008525402.tif 000046
【表２−４】
2008525402.tif 000047
【表２−５】
2008525402.tif 000048
【表２−６】
2008525402.tif 000049
【表２−７】
2008525402.tif 000050
【０１３９】
実施例４２：Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキサミド  エナンチオマー１およびエナンチオマー２
【化３７】
2008525402.tif 000051
ラセミ化合物の（±）Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキサミドＥ１（２００ｍｇ、０．４５ミリモル）を分取キラルＨＰＬＣにより分離し、標記生成物、エナンチオマー１（６８ｍｇ）（キラルＨＰＬＣ：＞９９％  ee保持時間４．９分；質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値 442 (MH+). C25H26F3N3O 理論値 441。保持時間２．２分）およびエナンチオマー２（６０ｍｇ）（キラルＨＰＬＣ：＞９９％ ee保持時間６．３分；質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値 442 (MH+) C25H26F3N3O 理論値441。保持時間２．２分）を得た。
【０１４０】
分取ＨＰＬＣ条件：
４ｍｌの無水エタノール中に２００ｍｇを溶かし、５０ｍｇｍｌ−１とする。一回の注入あたり２５０μＬで１６回注入する。
カラム：      Chiracel AD ２５０ｍｍ×２０ｍｍ内径カラム（製造番号AD00CJ‐AI006）
移動相：      ヘプタン：無水エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）アイソクラチック
流速：        １７ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：  ２５４ｎｍ
溶出時間：    １０分
保持時間：    ４．９分（エナンチオマー１）；６．３分（エナンチオマー２）
【０１４１】
分析クロマトグラフィー条件：
カラム：        キラルパックＡＤ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ内径；粒径１０μ
移動相：        ヘプタン：無水エタノール（９０：１０）ｖ／ｖ；ポンプ混合アイソクラチック
流速：        １．０ｍｌ／分
温度：        周囲温度
ＵＶ波長帯：  ２５４ｎｍ
溶出時間：    １０分
保持時間：    ５．０分（エナンチオマー１）；６．４分（エナンチオマー２）
【０１４２】
実施例４３：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキサミドジアステレオマー混合物
【化３８】
2008525402.tif 000052
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（±）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−１−フェニルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキサミドＤ２５（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ  溶液；０．２ｍｌ、０．２０ミリモル）で処理し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をクロマトグラフィーカラム（フラッシュマスターＩＩ；溶出０−１００％酢酸エチル／ペンタン）に直接注ぎ、標記化合物（３８ｍｇ、６３％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値 432 C23H24F3N3O2 理論値 431. 保持時間２．０９および２．１１分。この化合物を、ジエチルエーテル中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理することによって対応する塩酸塩に変換した。
【０１４３】
上記実施例の化合物は、ＤＣＭまたはＤＣＭ／メタノール混合液中に親遊離塩基を溶かし、エーテル中の１Ｍ  塩化水素を加え、次いで減圧にて蒸発させて乾燥させることによって、その対応する塩酸塩に変換することができる。質量ダイレクティッド自動精製により精製された化合物は、ＳＣＸカラムを介して遊離塩基に変換することができる、および上記のようにエーテル中の１Ｍ  塩化水素と反応させてその対応する塩酸塩に変換することができるギ酸塩として単離した。
【国際調査報告】
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