(57)【要約】  本発明は、パラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、それを調製するためのプロセス、これらの化合物を含有する医薬品、および医薬品を調製するためのこれらの化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2008509199.tif 000011
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分枝状アルキルラジカルを表す）の、
各場合に任意選択的にその純粋立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の形態にある、それらのラセミ体の形態にある、または任意の所望の混合比での立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物の形態にある、または各場合に適切な塩の形態にある、または各場合に適切な溶媒和物の形態にあるパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド。
【請求項２】
一般式Ｉａ
【化２】
2008509199.tif 000012
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分枝状アルキルラジカルを表す）のそれらのトランス異性体の形態にある、
各場合に任意選択的にその純粋立体異性体、特にエナンチオマーの形態にある、それらのラセミ体の形態にある、または任意の所望の混合比でのエナンチオマーの混合物の形態にある、または各場合に適切な塩の形態にある、または各場合に適切な溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-20アルキルラジカル、
好ましくは直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-10アルキルラジカル、
より好ましくはメチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；イソブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ｎ−ペンチル；２−ペンチル；３−ペンチル；イソペンチル；ネオペンチル；１，１−ジメチルプロピル；１，２−ジメチルプロピル；ｎ−ヘキシル；２−ヘキシル；３−ヘキシル；イソヘキシル；ネオヘキシル；ｎ−ヘプチル；２−ヘプチル；３−ヘプチル；４−ヘプチル；イソヘプチル；ネオヘプチル；ｎ−オクチル；２−オクチル；３−オクチル；４−オクチル；イソオクチル；ネオオクチル；ｎ−ノニル；２−ノニル；３−ノニル；４−ノニル；５−ノニル；イソノニル；ネオノニルおよびｎ−デシルからなる群から選択されるアルキルラジカル、
より好ましくは、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；イソブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ネオペンチル；およびｎ−オクチルからなる群から選択されるアルキルラジカルを表すことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
［１］パラ−メチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［２］パラ−エチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［３］パラ−イソプロピル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［４］パラ−ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［５］パラ−プロピル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［６］パラ−イソブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［７］パラ−ネオペンチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［８］パラ−ブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、および
［９］パラ−オクチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドからなる群から選択される、
好ましくは
［４］パラ−ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドである、
各場合において任意選択的に塩の形態にある、または各場合において任意選択的に適切な溶媒和物の形態にある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
一般式ＩＩ
【化３】
2008509199.tif 000013
（式中、Ｒは請求項１〜４のいずれか一項に記載した意味を有する）の少なくとも１つのアルデヒドが、任意選択的に反応溶媒中において、少なくとも１つの塩基の存在下で、マロン酸と反応させられ、結果として生じる任意選択的に適切な塩の形態にある一般式ＩＩＩ
【化４】
2008509199.tif 000014
（式中、Ｒは上述した意味を有する）のパラ−アルキル置換ケイ皮酸が、任意選択的に単離および任意選択的に精製され、反応溶媒中において、任意選択的に少なくとも１つの塩基の存在下、任意選択的に少なくとも１つの適切なカップリング剤の存在下で、任意選択的に適切な塩の形態にある４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミンと反応させられ、任意選択的に適切な塩の形態にある一般式Ｉ
【化５】
2008509199.tif 000015
（式中、Ｒは上述した意味を有する）の化合物が生成され、前記化合物は任意選択的に精製および任意選択的に単離されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および任意選択的に１つまたは複数の生理学的に許容できるアジュバントを含む医薬品。
【請求項７】
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に介在される障害および／または疾患を予防および／または治療するための、請求項６に記載の医薬品。
【請求項８】
疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛からなる群から選択される疼痛；関節痛；偏頭痛；うつ病；神経障害；神経外傷；より好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知障害、より好ましくは認知不全症、極めて好ましくは記憶障害；不安；てんかん；好ましくは喘息および肺炎からなる群から選択される気道疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃潰瘍；大腸炎症候群；脳卒中；目の刺激；皮膚の刺激；神経症性皮膚疾患；炎症性疾患、好ましくは結腸の炎症；下痢；掻痒；より好ましくは多食症、悪液質、食欲不振症、および肥満症からなる群から選択される食物摂取障害；医薬品依存症；医薬品乱用；医薬品依存症に続く禁断症状；医薬品に対する、より好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する免疫の発生；薬物依存性；薬物乱用；薬物依存症に続く禁断症状；アルコール依存症を治療および／または予防するため；利尿のため；抗ナトリウム利尿のため；心血管系に影響を及ぼすため；覚醒を増加させるため；性欲を高めるため；運動活動を調節するため；または局所麻酔のための、請求項６または請求項７に記載の医薬品。
【請求項９】
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に介在される障害および／または疾患を予防および／または治療するための薬剤の調製における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１０】
疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛からなる群から選択される疼痛；関節痛；偏頭痛；うつ病；神経障害；神経外傷；より好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知障害、より好ましくは認知不全症、極めて好ましくは記憶障害；不安；てんかん；好ましくは喘息および肺炎からなる群から選択される気道疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃潰瘍；大腸炎症候群；脳卒中；目の刺激；皮膚の刺激；神経症性皮膚疾患；炎症性疾患、好ましくは結腸の炎症；下痢；掻痒；より好ましくは多食症、悪液質、食欲不振症、および肥満症からなる群から選択される食物摂取障害；医薬品依存症；医薬品乱用；医薬品依存症に続く禁断症状；医薬品に対する、より好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する免疫の発生；薬物依存性；薬物乱用；薬物依存症に続く禁断症状；アルコール依存症を治療および／または予防するため；利尿のため；抗ナトリウム利尿のため；心血管系に影響を及ぼすため；覚醒を増加させるため；性欲を高めるため；運動活動を調節するため；または局所麻酔のための、好ましくは尿失禁を予防および／または治療するため、または疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療するための医薬品を調製するため、より好ましくは疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療するための医薬品を調製するための医薬品の調製における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、それを調製するための方法、これらの化合物を含有する医薬品、および医薬品を調製するためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛、特に神経因性疼痛の治療は、医学分野において極めて重要である。疼痛に対する効果的な治療法は世界的規模で必要とされている。患者が満足できて成功の得られる疼痛の治療であると理解される、患者に優しい、目標を定めた慢性および非慢性状態の疼痛に対する治療の実現が急務であることは、適用される鎮痛薬および痛覚に関する基礎研究の分野で報告される極めて多数の科学論文によっても実証されている。
【０００３】
疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛、好ましくは神経因性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療にとって適切なアプローチは、カプサイシン受容体と呼ばれることが多いバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）である。この受容体は、特に、例えばカプサイシンなどのバニロイド、熱、およびプロトンによって刺激され、疼痛を誘発する際に中心的役割を果たす。さらに、この受容体は、例えば偏頭痛；うつ病；神経変性疾患；認知障害；不安；てんかん；咳；下痢；掻痒；運動ニューロン疾患；心血管系の障害；食物摂取障害；医薬品依存症；医薬品乱用；および特に尿失禁などの極めて多数の他の生理的および病態生理的プロセスにとっても重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このため、本発明の１つの目的は、医薬品中の、特にバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に介在される障害もしくは疾患を治療するための医薬品中の薬理学的有効成分として、特に良好に適合する新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、今回、以下の一般式ＩおよびＩａのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドは、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する素晴らしい親和性を示し、このため少なくとも一部にはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって媒介される障害もしくは疾患を予防および／または治療するために特に良好に適合することが見いだされた。
【０００６】
本発明による化合物は、好ましくは疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛；関節痛；偏頭痛；うつ病；神経障害；神経外傷；神経変性疾患、特に多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知障害、好ましくは認知不全症、より好ましくは記憶障害；不安；てんかん；好ましくは喘息および肺炎からなる群から選択される気道疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；下痢；胃潰瘍；大腸炎症候群；脳卒中；目の刺激；皮膚の刺激；神経症性皮膚疾患；炎症性疾患、好ましくは結腸の炎症；掻痒；食物摂取障害、特に多食症、悪液質、食欲不振症、および肥満症からなる群から選択される食物摂取障害；医薬品依存症；医薬品乱用；医薬品依存症に続く禁断症状；医薬品に対する、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する免疫の発生；薬物依存性；薬物乱用；薬物依存症に続く禁断症状；アルコール依存症；アルコール中毒；アルコール依存症に続く禁断症状を治療および／または予防するため；利尿のため；抗ナトリウム利尿のため；心血管系に影響を及ぼすため；覚醒を増加させるため；性欲を高めるため；運動活動を調節するため；または局所麻酔のために適合する。
【０００７】
したがって、本発明は、式Ｉ
【化１】
2008509199.tif 000002
（式中、Ｒは、直鎖状もしくは分枝状アルキルラジカルを表す）の、
各場合に任意選択的にその純粋立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の形態にある、それらのラセミ体の形態にある、または任意の所望の混合比での立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物の形態にある、または各場合に適切な塩の形態にある、または各場合に適切な溶媒和物の形態にあるパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドを提供する。
【０００８】
当業者には、本発明による一般式Ｉの化合物中では、水素以外のパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドの二重結合上の置換基は、相互に関連してシスもしくはトランスいずれかの立体配置を有している可能性があることは明らかであろう。対応するトランス異性体は（Ｅ）異性体、そしてシス異性体は（Ｚ）異性体と呼ばれることが多い。
【０００９】
好ましいのは、一般式Ｉａ
【化２】
2008509199.tif 000003
（式中、Ｒは直鎖状もしくは分枝状アルキルラジカルを表す）の、
各場合に任意選択的にその純粋立体異性体、特にエナンチオマーの形態にある、それらのラセミ体の形態にある、または任意の所望の混合比でのエナンチオマーの混合物の形態にある、または各場合に適切な塩の形態にある、または各場合に適切な溶媒和物の形態にあるパラ−アルキル置換トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドである。
【００１０】
同様に好ましいのは、一般式ＩおよびＩａ（式中、Ｒは直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-20アルキルラジカル、
より好ましくは直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-10アルキルラジカル、
極めて好ましくはメチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；イソブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ｎ−ペンチル；２−ペンチル；３−ペンチル；イソペンチル；ネオペンチル；１，１−ジメチルプロピル；１，２−ジメチルプロピル；ｎ−ヘキシル；２−ヘキシル；３−ヘキシル；イソヘキシル；ネオヘキシル；ｎ−ヘプチル；２−ヘプチル；３−ヘプチル；４−ヘプチル；イソヘプチル；ネオヘプチル；ｎ−オクチル；２−オクチル；３−オクチル；４−オクチル；イソオクチル；ネオオクチル；ｎ−ノニル；２−ノニル；３−ノニル；４−ノニル；５−ノニル；イソノニル；ネオノニルおよびｎ−デシルからなる群から選択されるアルキルラジカル、
および最も好ましくは、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；イソブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ネオペンチル；およびｎ−オクチルからなる群から選択されるアルキルラジカルを表す）の化合物である。
【００１１】
特に好ましいのは、
［１］パラ−メチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［２］パラ−エチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［３］パラ−イソプロピル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、および
［４］パラ−ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［５］パラ−プロピル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［６］パラ−イソブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［７］パラ−ネオペンチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、
［８］パラ−ブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、および
［９］パラ−オクチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、からなる群から選択される、
および各場合においてそれらの塩、各場合において任意選択的に適切な溶媒和物の形態にある一般式ＩおよびＩａの化合物である。
【００１２】
極めて特に好ましいのは、各場合において任意選択的に適切な溶媒和物の形態にある、化合物
［４］パラ−ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドおよびその塩である。
【００１３】
本発明による一般式ＩおよびＩａの化合物がそれらの塩の形態にある場合は、これらの塩は、好ましくはアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムもしくはカリウム塩からなる群から選択することができる。さらに好ましいのは、一般式［ＮＲxＨ4-x］+（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは任意選択的に分枝状アルキルラジカルを表し、ｘは０、１、２、３または４を表す）のカチオンを備える塩である。上記の塩は、好ましくは水和物の形態にある適切な溶媒和物の形態で存在していてもよい。
【００１４】
本発明は、上記の一般式ＩおよびＩａの本発明による化合物を調製するための方法をさらに提供するが、この方法では一般式ＩＩ
【化３】
2008509199.tif 000004
（式中、Ｒは上述した意味を有する）の少なくとも１つのアルデヒドが、任意選択的に反応溶媒中において、少なくとも１つの塩基の存在下で、マロン酸（ＯＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ（＝０）−ＯＨ）と反応させられ、結果として生じる任意選択的に適切な塩の形態にある一般式ＩＩＩ
【化４】
2008509199.tif 000005
（式中、Ｒは上述した意味を有する）のパラ−アルキル置換ケイ皮酸が、任意選択的に単離および任意選択的に精製され、反応溶媒中において、任意選択的に少なくとも１つの塩基の存在下で、任意選択的に少なくとも１つの適切なカップリング剤の存在下で、任意選択的に適切な塩の形態、好ましくは塩酸塩の形態にある４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミンと反応させられ、任意選択的に対応する塩の形態にある一般式Ｉ
【化５】
2008509199.tif 000006
（式中、Ｒは上述した意味を有する）の化合物が生成され、その化合物は任意選択的に精製および任意選択的に単離される。
【００１５】
パラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドを調製するための本発明によるプロセスを、以下のスキーム１にも示した。
【化６】
2008509199.tif 000007
【００１６】
工程１では、上記の式ＩＩ（式中、Ｒは上述した意味を有する）のアルデヒドは、マロン酸（化合物Ａ）と、任意選択的に好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、キシレン、トルエン、および上述した反応溶媒のうちの少なくとも２つの混合物から選択される適切な反応溶媒中において、任意選択的に少なくとも１つの塩基の存在下で、好ましくはピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される有機塩基の存在下で、好ましくは２０℃〜１５０℃の範囲内の温度、より好ましくは６０℃〜１２０℃の範囲内の温度で、任意選択的に適切な塩の形態にある、任意選択的に単離および任意選択的に精製される一般式ＩＩＩ（式中、Ｒは上述した意味を有する）のパラ−アルキル置換ケイ皮酸と反応させられる。この反応は、ピペリジンの存在下でピリジン中において実施するのが特に好ましい。
【００１７】
工程２では、上記の一般式ＩＩＩの化合物が、好ましくは−７０℃〜１００℃の範囲内の温度で、任意選択的に適切な塩の形態にある、好ましくは塩酸塩の形態にある４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン（化合物Ｂ）と、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および上述した反応溶媒のうちの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される反応溶媒中において、任意選択的に好ましくは１−ベンゾトリアゾリル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジノ−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＯ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）からなる群から選択される少なくとも１つの適切なカップリング剤の存在下で、任意選択的に好ましくはトリエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの有機塩基の存在下で、−７０℃〜１００℃の範囲内の温度で反応させられ、任意選択的に適切な塩の形態にある、好ましくは対応する塩酸塩の形態にある一般式Ｉの化合物が生成され、その化合物は任意選択的に精製および任意選択的に単離される。
【００１８】
本発明によるプロセスによって入手される一般式ＩＩＩのパラ−アルキル置換ケイ皮酸は、通常はそのシス／トランス異性体の混合物の形態にあり、それから各ジアステレオ異性体、特に、一般式ＩＩＩａ
【化７】
2008509199.tif 000008
のトランス異性体を当業者に知られている従来方法によって単離することができ、そして任意選択的に精製することができる。言及できる方法の例には、クロマトグラフィー分離法、特に標準圧下もしくは高圧下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣ法、または適切な溶媒、好ましくはメタノールからの再結晶化を含むことができる。一般式ＩＩＩａのパラ−アルキル置換ケイ皮酸は、本発明によるスキーム１に記載したプロセスの工程２においても同様に使用できる。
【００１９】
本発明によるプロセスによって入手されたパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドがそれらのシス／トランス異性体の混合物の形態にある場合は、一般式Ｉａ
【化８】
2008509199.tif 000009
のトランス異性体を当業者に知られている従来方法によってそれから単離することができ、そして任意選択的に精製することができる。言及できる方法の例には、クロマトグラフィー分離法、特に標準圧下もしくは高圧下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣ法、または適切な溶媒からの再結晶化を含むことができる。
【００２０】
上記の式ＩＩの化合物ならびに化合物ＡおよびＢは、各々市販で入手できる、および／または当業者に知られている従来方法によって調製できる。
【００２１】
上述した反応の各々は、例えば圧力または構成成分の添加順序に関して、当業者に知られている従来条件下で実施できる。必要に応じて、当業者が特定条件のための最適方法を単純な予備実験によって決定することができる。
【００２２】
上述した反応によって入手された中間体および最終生成物は、所望および／または必要であれば、当業者に知られている従来方法によって精製および／または単離されてもよい。適切な精製法は、例えば、抽出法およびカラムクロマトグラフィーもしくは分取クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー法である。
【００２３】
上記のプロセスの工程、ならびに中間体もしくは最終生成物の各精製および／または単離の全ては、完全または部分的に不活性雰囲気下、好ましくは窒素のブランケット下で実施されてもよい。
【００２４】
それらの調製後に、上記の一般式ＩおよびＩａのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドがそれらのエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の混合物の形態で入手された場合は、これらは当業者に知られている従来方法によって分離し、任意選択的に単離することができる。言及できる方法の例には、キラル相上のクロマトグラフィー分離法、特に標準圧下もしくは高圧下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣ法が含まれる。
【００２５】
上記の本発明による一般式ＩおよびＩａのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、および任意選択的に対応する立体異性体は、適切な塩の形態、特に適切な生理学的に許容できる塩の形態で、当業者に知られている従来方法によって入手でき、さらに本発明による医薬品が１つまたは複数のこれらの化合物の１つまたは複数の塩を含有することも可能である。
【００２６】
または、上記の本発明による一般式ＩおよびＩａのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、および任意選択的に対応する立体異性体、ならびに各場合におけるそれらの生理学的に許容できる塩は、それらの溶媒和物の形態で、特にそれらの水和物の形態で、当業者に知られている従来方法によって入手できる。
【００２７】
驚くべきことに、上記の本発明による一般式ＩおよびＩａのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドは、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）調節のために、特にバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）活性化のためのアゴニストとして適合することが見いだされ、このため、特にこれらの受容体もしくはプロセスに関連する障害もしくは疾患を予防および／または治療するための医薬品中の医薬的有効成分として使用され得る。
【００２８】
上記の本発明による一般式ＩおよびＩａのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、および任意選択的に適切な立体異性体、ならびに各場合における適切な塩および溶媒和物は、毒物学的に無害であるので、このため医薬品中の医薬的有効成分として適合する。
【００２９】
したがって本発明は、上記の本発明による一般式ＩまたはＩａの、各場合に任意選択的にその純粋立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の１つの形態にある、それらのラセミ体の形態にある、または任意の所望の混合比での立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物の形態にある、または各場合に適切な塩の形態にある、または各場合に適切な溶媒和物の形態にある少なくとも１つのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、および任意選択的に１つまたは複数の医薬的に許容できるアジュバントを含む医薬品をさらに提供する。
【００３０】
本発明による医薬品は、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）調節のため、特にバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）活性化のために適合する。このため本発明による医薬品は、好ましくはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって少なくとも部分的に介在される障害および／または疾患を予防および／または治療するために適合する。
【００３１】
本発明による医薬品は、好ましくは疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛からなる群から選択される疼痛；関節痛；偏頭痛；うつ病；神経障害；神経外傷；より好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知障害、より好ましくは認知不全症、極めて好ましくは記憶障害；不安；てんかん；好ましくは喘息および肺炎からなる群から選択される気道疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃潰瘍；大腸炎症候群；脳卒中；目の刺激；皮膚の刺激；神経症性皮膚疾患；炎症性疾患、好ましくは結腸の炎症；下痢；掻痒；より好ましくは多食症、悪液質、食欲不振症、および肥満症からなる群から選択される食物摂取障害；医薬品依存症；医薬品乱用；医薬品依存症に続く禁断症状；医薬品に対する、より好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する免疫の発生；薬物依存性；薬物乱用；薬物依存症に続く禁断症状；アルコール依存症；アルコール中毒；アルコール依存症に続く禁断症状を予防および／または治療するため；利尿のため；抗ナトリウム利尿のため；心血管系に影響を及ぼすため；覚醒を増加させるため；性欲を高めるため；運動活動を調節するため；または局所麻酔のために適合する。
【００３２】
本発明による医薬品は、尿失禁または疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療するために特に適合する。
【００３３】
本発明による医薬品は、疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療するために特に良好に適合する。
【００３４】
本発明は、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）調節のため、特にバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）活性化のための医薬品の調製における、各場合に任意選択的にその純粋立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の１つの形態にある、それらのラセミ体の形態にある、または任意の所望の混合比での立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物の形態にある、または各場合において適切な塩の形態にある、または各場合に適切な溶媒和物の形態にある本発明による上記の一般式ＩまたはＩａの少なくとも１つのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、および任意選択的に１つまたは複数の医薬的に許容できるアジュバントの使用にさらに関する。
【００３５】
好ましいのは、少なくともバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって部分的に介在される障害および／または疾患を予防および／または治療するための医薬品の調製における、各場合に任意選択的にその純粋立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の１つの形態にある、それらのラセミ体の形態にある、または任意の所望の混合比での立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物の形態にある、または各場合において適切な塩の形態にある、または各場合に適切な溶媒和物の形態にある本発明による上記の一般式ＩおよびＩａの少なくとも１つのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、および任意選択的に１つまたは複数の医薬的に許容できるアジュバントの使用である。
【００３６】
特に好ましいのは、好ましくは疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛；関節痛；偏頭痛；うつ病；神経障害；神経外傷；神経変性疾患、より好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知障害、より好ましくは認知不全症、より好ましくは記憶障害；不安；てんかん；好ましくは喘息および肺炎からなる群から選択される気道疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；下痢；胃潰瘍；潰瘍性大腸炎；脳卒中；目の刺激；皮膚の刺激；神経症性皮膚疾患；炎症性疾患、好ましくは結腸の炎症；掻痒；食物摂取障害、より好ましくは多食症、悪液質、食欲不振症、および肥満症からなる群から選択される食物摂取障害；医薬品依存症；医薬品乱用；医薬品依存症に続く禁断症状；医薬品に対する、より好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する免疫の発生；薬物依存性；薬物乱用；薬物依存症に続く禁断症状；アルコール依存症；アルコール中毒；アルコール依存症に続く禁断症状を予防および／または治療するため；利尿のため；抗ナトリウム利尿のため；心血管系に影響を及ぼすため；覚醒を増加させるため；性欲を高めるため；運動活動を調節するため；または局所麻酔のための、好ましくは尿失禁または疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療するため、より好ましくは疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、および内臓痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療するための医薬品の調製における、各場合に任意選択的にその純粋立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の１つの形態にある、それらのラセミ体の形態にある、または任意の所望の混合比での立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物の形態にある、または各場合において適切な塩の形態にある、または各場合に適切な溶媒和物の形態にある本発明による上記の一般式ＩまたはＩａの少なくとも１つのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド、および任意選択的に１つまたは複数の医薬的に許容できるアジュバントの使用である。
【００３７】
本発明による医薬品は、成人ならびに幼児および乳児を含む小児へ投与するために適合する。
【００３８】
本発明による薬剤は、液体、半固体、または固体製剤の形態で、例えば注射液、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、パッチ、カプセル剤、膏薬、坐剤、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳剤、エアロゾル剤の形態、または多微粒子形、例えば、任意選択的に錠剤へ圧縮したり、カプセル内へ充填したり、液体中へ懸濁させたりできるペレット剤もしくは顆粒剤の形態で存在していてよく、さらにそれ自体で投与することもできる。
【００３９】
各場合に任意選択的にその純粋立体異性体、特にエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の１つの形態にある、それらのラセミ体の形態にある、または任意の所望の混合比での立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物の形態にある、または各場合において適切な塩の形態にある、または各場合に適切な溶媒和物の形態にある本発明による上記の一般式ＩまたはＩａの少なくとも１つのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドに加えて、本発明による医薬品は、好ましくは担体、充填剤、溶媒、希釈剤、界面活性剤、着色剤、保存料、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、フレーバー剤、およびカップリング剤からなる群から選択できる生理学的に許容できる医薬上のアジュバントをさらに含んでいる。
【００４０】
生理学的に許容できるアジュバントの選択および使用すべきその量は、例えば皮膚、粘膜もしくは眼の感染に対して、薬剤を経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋内、鼻腔内、口腔内、直腸内、または局所的に投与されるべきかどうかに依存する。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、ドロップ剤、ジュース剤、およびシロップ剤の形態にある調製物は、好ましくは経口投与のために適合するが、他方液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥調製物およびスプレー剤は、非経口および局所投与ならびに吸入による投与のために適合する。
【００４１】
デポー剤、溶解形、または膏薬内での、任意選択的に皮膚への浸透を促進する物質がさらに添加されている、本発明による医薬品中に使用される上記の一般式ＩおよびＩａのパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドは、経皮的投与のための製剤に適合する。
【００４２】
経口もしくは経皮的に使用できる製剤形は、さらにまた上記の一般式ＩおよびＩａの各パラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドの遅延放出を生じさせることもできる。
【００４３】
本発明による医薬品の調製は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ  ｉｎ  Ｐａｒｔ  ８，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ７６  ｔｏ  ９３に記載されているように、先行技術から知られている従来型の物質、器具、方法およびプロセスによって実施される。関連する説明は、本明細書に参照して組み込まれており、本開示の一部と見なすことができる。
【００４４】
患者に投与すべき上記の一般式ＩまたはＩａの各パラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドの量は変動してよく、例えば患者の体重もしくは年齢ならびに投与様式、適応および疾患の重症度に依存する。通常は０．００５〜５，０００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、好ましくは０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇの少なくとも１つのそのような化合物が投与される。
【００４５】
薬理学的方法：
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に関する機能試験
ヒト種およびラット種のバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）に対する試験対象物質のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性は、以下のアッセイを用いて決定できる。このアッセイによると、チャネルを通るＣａ2+流入は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社（米国サニーベール））内でＣａ2+感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ社、オランダ国ライデン）によって定量される。
【００４６】
方法：
チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）、英国）をヒトまたはラットバニロイド受容体１（ＶＲ１）遺伝子により安定性にトランスフェクトする。機能試験のために、透明な底面を有する、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした黒色９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社（独国ハイデルベルク））上でこれらの細胞を２５，０００ｃｅｌｌｓ／ウェルの密度で播く。細胞は、１０％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ（ウシ胎児血清、Ｇｉｂｃｏ  ｌｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（独国カールスルーエ）および１８μｇ／ｍＬのＬ−プロリン（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（独国カールスルーエ））を含む培養培地（Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（独国カールスルーエ））中において３７℃および５％  ＣＯ2で一晩インキュベートする。翌日、細胞にＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（独国カールスルーエ））中の２μＭのＦｌｕｏ−４および０．０１％（ｖ／ｖ）のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ社（オランダ国ライデン）を３７℃で３０分間にわたり添加する。次にプレートをＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、室温でさらに１５分間インキュベーションした後、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＣａ2+測定のために使用する。Ｃａ2+依存性蛍光は、試験物質の添加前後に測定する（λex＝４８８ｎｍ、λem＝５４０ｎｍ）。定量は、最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光計数）を経時的に測定することによって実行する。
【００４７】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコールは、試験物質の２回の添加からなる。まず最初に試験物質（１０μＭ）を細胞上へピペットで移し、Ｃａ2+流入をコントロール（１０μＭのカプサイシン）と比較する。これにより１０μＭのカプサイシン（ＣＰ）の添加後のＣａ2+シグナルに基づく活性化率が得られる。５分間のインキュベーション後、１００ｎＭのカプサイシンを適用し、Ｃａ2+の流入を同様に決定する。
【００４８】
アゴニストおよびアンタゴニストの脱感作はＣａ2+流入の抑制を導く。最大達成可能阻害と比較した阻害率は、１０μＭのカプサイシンを用いて算出する。
【００４９】
ＥＣ50値を決定するために、試験物質を様々な濃度で添加する。測定は３回ずつ実施し（ｎ＝３）、これらを少なくとも３回の独立実験で繰り返す（Ｎ＝４）。
【００５０】
２．マウスを対象とするライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験を用いる鎮痛試験
本発明の式の化合物における鎮痛活性の分析は、Ｉ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ  ａｎｄ  Ｊ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ（１９５９）ｉｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１２５，２３７−２４０による論文で記載されたように修飾された、マウスにおけるフェニルキノン誘導ライジングアッセイを用いて実施する。関連する説明は、本明細書に参照することにより組み込まれ、本開示の一部と見なすことができる。
【００５１】
本試験のためには、２５〜３０ｇの体重を有する雄性ＮＭＲＩマウスを使用する。１種の物質用量につき動物１０匹からなる群に、試験物質の静脈内投与の１０分後に、濃度０．０２％のフェニルキノン水溶液（Ｓｉｇｍａ社製（ダイゼンホーフェン）から入手できるフェニルベンゾキノン溶液、５％のエタノールを添加して生成し、４５℃の水浴中に保管する）の腹腔内投与（０．３ｍＬ／マウス）を実施する。動物は、観察用ケージ内に個別に収容した。プッシュボタン式カウンターを用いて、疼痛誘導性伸長運動（いわゆるライジング反応＝後肢の伸びが付随する身体の伸長）の数をフェニルキノンの投与後５〜２０分間の期間にわたり計数した。コントロールは、生理的食塩液しか投与されていない動物によって提供される。全物質を１０ｍｇ／ｋｇの標準用量で試験する。
【００５２】
以下では、本発明を実施例を参照しながら説明する。これらの説明は、単に例として提供するものであり、本発明の全体的な発想を限定するものではない。
【実施例】
【００５３】
調製した化合物の収率は最適化されていない。
【００５４】
全温度は補正されていない。
【００５５】
用語「当量」は物質の当量を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「Ｍ」はｍｏｌ／Ｌで記載した濃度であり、「ａｑ．」は水性を意味する。
【００５６】
その他の略語
ＢＯＰ  １−ベンゾトリアゾリル−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥ  ジイソプロピルエーテル
ＥＡ  酢酸エチル
【００５７】
使用した化学物質および溶媒は、一般的な供給業者（Ａｃｒｏｓ社、Ａｖｏｃａｄｏ社、Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｂａｃｈｅｍ社、Ｆｌｕｋａ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社、Ｍｅｒｃｋ社、Ｓｉｇｍａ社、ＴＣＩ社など）から市販で入手するか、または当業者に知られている従来方法によって合成した。
【００５８】
Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社（ダルムシュタット）によって供給されたシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）をカラムクロマトグラフィーのための固定相として使用した。
【００５９】
薄層クロマトグラフィー分析は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（ダルムシュタット）によって供給されたＨＰＴＬＣ用プレコーティングプレート、シリカゲル６０  Ｆ２５４を用いて実施した。
【００６０】
移動相またはクロマトグラフィー分析のための溶媒の混合比は、常にｖ／ｖ（容積／容積）で記載した。
【００６１】
分析は、質量分析法およびＮＭＲ分光法によって実施した。
【００６２】
合成例４：
パラ−ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド
ａ）パラ−ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−ケイ皮酸の合成
１９．２０ｇ（０．１８５ｍｏｌ）のマロン酸をピリジン（３３ｍＬ）中に溶解させ、ＲＴで１５分間攪拌した。その後２５．００ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）のパラ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドおよび１．５０ｍＬ（０．０２０ｍｏｌ）のピペリジンを加えた。反応混合物を攪拌しながら１００℃で８時間加熱した。反応溶液を濃塩酸および氷の混合液中へ注入した後、ＲＴでさらに２時間攪拌し続けた。結果として生じた沈降物を吸引によって濾過して取り出した。沈降物をメタノールにより再結晶化させると１５．２０ｇ（０．０７４ｍｏｌ、理論値の４８％）のパラ−ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−ケイ皮酸が生成した。
【００６３】
ｂ）パラ−ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドの合成
４００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）のパラ−ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−ケイ皮酸を５℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中に２９０ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル−アミン塩酸塩および０．４８ｍＬ（６．５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと一緒に溶解させた。ＤＣＭ（９ｍＬ）中に８７０ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のＢＯＰを含む溶液を添加した後、ＲＴで１６時間攪拌し続けた。次に反応溶液を水に注入し、ＤＩＰＥ／ＥＡ（１：１）の混合物を用いて２回抽出した。抽出物を含む有機相を２Ｍ当量の塩酸で洗浄し、１Ｍ当量の炭酸水素ナトリウム溶液を用いて３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去してＤＩＰＥにより再結晶化させた後に、３８４ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、理論値の５８％）のパラ−ｔｅｒｔ−ブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドが得られた。
【００６４】
以下の合成例１〜３および５〜９は、合成例４について記載した方法に類似する方法で調製した。
１．パラ−メチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド
２．パラ−エチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド
３．パラ−イソブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド
５．パラ−プロピル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド
６．パラ−イソ−ブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド
７．パラ−ネオ−ペンチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド
８．パラ−ブチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド
９．パラ−オクチル−トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミド
【００６５】
薬理学的データ：
上述したＦＬＩＰＲアッセイを用いて、ヒトおよびラットバニロイド受容体Ｉ（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対するアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定した。
【００６６】
試験した本発明によるパラ−アルキル置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドは、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対して素晴らしいアゴニスト活性を示した。
【００６７】
以下の表Ｉは、一般式Ｉに一致するパラ−アルキル置換トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−ケイ皮酸アミドについての薬理学的データを示している。
【００６８】
【表１】
2008509199.tif 000010
【国際調査報告】
2008509199.tif 000016
2008509199.tif 000017