(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2008509187.tif 000082のトリフルオロメチル置換ベンズアミド化合物、これらの化合物を含む医薬、特にタンパク質キナーゼの阻害剤としておよび／またはタンパク質キナーゼ活性が介在する状態、障害または疾患状態および／または増殖性疾患の処置のための、医薬としてのもしくはその製造のためのこれらの使用、化合物を投与することを含む処置法、とりわけ治療および予防処置法、化合物および新規中間物質の製造法およびこれらの合成のための部分的段階に関する。
2008509187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008509187.tif 000073
［式中、
Ｒ１は、水素または−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）（ここで、Ｒ６およびＲ７のそれぞれはアルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって５から７員ヘテロ環式環を形成し、このさらなる環原子は、炭素と窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子から選択され、そして該環は、非置換であるかまたは、さらに窒素環原子が存在するとき、非置換であるかもしくは該窒素がアルキルにより置換されている。）であり；
Ｒ２は、水素または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）（ここで、Ｒ６およびＲ７のそれぞれはアルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって５から７員ヘテロ環式環を形成し、このさらなる環原子は、炭素と窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子から選択され、そして該環は、非置換であるかまたは、さらに窒素環原子が存在するとき、非置換であるかもしくは該窒素でアルキルにより置換されている。）であり；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個が水素であり；
Ｒ３は、ハロまたはＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ４は、
【化２】
2008509187.tif 000074
｛式中、
Ｘは、ＣＨ、ＮまたはＣ−ＮＨ２であり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ただし、ＸおよびＹの両方が同時にＮではなく；そして
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換もしくは置換フェニルである。｝
からなる群から選択される二環式ヘテロシクリルであり；
Ａは、式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−ＮＨ−を有する−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−Ｃ（＝Ｏ）−を有する−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺはＣＨまたはＮであり；そして
Ｑは−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。］
の化合物、または１個またはそれ以上の塩形成基が存在するときそれらの塩。
【請求項２】
Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＺが請求項１に定義のとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物または好ましくは薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３】
Ａが、式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−ＮＨ−を有する−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＱおよびＺが請求項１に定義のとおりである、請求項１に記載の式Ｉの化合物または好ましくは薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、そして他方が、水素または
【化３】
2008509187.tif 000075
［式中、“Ａｌｋ”はアルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルであり；そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ＱおよびＺが請求項１に定義のとおりである。］からなる群から選択される部分である、請求項１に記載の式Ｉの化合物または好ましくは薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素であり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ４が
【化４】
2008509187.tif 000076
［式中、
ＸはＣＨ、ＮまたはＣ−ＮＨ２であり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
ただし、ＸおよびＹの両方が同時にＮではない；
そして、Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニルである。］からなる群から選択される、二環式ヘテロシクリルであり；
（ここで、Ｒ４が好ましくは
【化５】
2008509187.tif 000077
である。）
Ａが（式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−ＮＨ−を有する）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または（式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−Ｃ（＝Ｏ）−を有する）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺがＣＨであり；そして
Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物または１個またはそれ以上の塩形成基が存在するとき好ましくは薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項６】
Ｒ４が
【化６】
2008509187.tif 000078
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−キナゾリン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−３−キナゾリン−６−イル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３−ベンゾチアゾル−６−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド３−ベンゾチアゾル−６−イル−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−３−フタラジン−６−イル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３−ベンゾチアゾル−５−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−ベンゾチアゾル−５−イル−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−キナゾリン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−キナゾリン−６−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−フタラジン−６−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−３−フタラジン−６−イル−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−フタラジン−６−イル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−３−フタラジン−６−イル−ベンズアミド、
４−メチル−３−フタラジン−６−イル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
およびＮ−（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物または塩形成基が存在するとき薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項８】
式ＩＩ
【化７】
2008509187.tif 000079
｛式中、Ｄ１およびＤ２はヒドロキシまたは置換ヒドロキシであるか、または結合しているホウ素原子および２個の結合している酸素原子とともに式ＩＩＡ
【化８】
2008509187.tif 000080
［式中、Ｅはアルキレン、置換アルキレン、非置換もしくは置換シクロアルキレン、非置換もしくは置換ビシクロアルキレンまたは非置換もしくは置換トリシクロアルキレンである。］の環を形成する。｝のボロン酸誘導体を
式ＩＩＩ
【化９】
2008509187.tif 000081
［式中、Ｒ４は請求項１に定義のとおりであり、そしてＬは脱離基である。］
のカップリングパートナーと反応させること、そして、所望により、式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物に変換すること、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換すること、および／または得られる式Ｉの遊離化合物をそれらの塩に変換することを含む、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項９】
請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
動物、とりわけ哺乳類、またはヒトの診断的および／または治療処置において使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１１】
１種またはそれ以上のタンパク質キナーゼ、とりわけｃ−ａｂｌ、ＫＤＲ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−ｒａｆ、ｂ−ｒａｆ、Ｔｉｅ／ＴｅｋおよびＫＤＲキナーゼからなる群から選択される１種またはそれ以上のタンパク質チロシンキナーゼまたはそれらの変異型に依存する、１種またはそれ以上の疾患または障害の処置における、または処置用医薬の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１２】
増殖性疾患の処置における、または処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１３】
請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の予防的またはとりわけ治療有効量を、処置を必要とする下記の疾患を有するとりわけ温血動物、例えばヒトに投与することを含む、キナーゼの阻害に応答するおよび／または増殖性疾患である疾患の処置法。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、および、第２の薬剤または薬学的に許容されるそれらの塩を含む、組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の要約
本発明は、トリフルオロメチル置換ベンズアミド化合物、これらの化合物を含む医薬、医薬としての、特にタンパク質キナーゼ、例えばｃ−ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＫＤＲ、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＧＦＲ−１、ｃ−Ｒａｆ、ｂ−Ｒａｆ、ｃｄｋ−１、Ｉｎｓ−Ｒ、Ｔｅｋ、ＫＤＲおよび／またはＲＥＴキナーゼ（複数も含む）および／またはそれらの変異型の阻害剤としての、または医薬の製造のための、および／またはタンパク質キナーゼ活性が介在する状態、障害または疾患状態および／または増殖性疾患の処置のためのこれらの使用、化合物を投与することを含む処置法、とりわけ治療および予防処置法、化合物および新規中間物質の製造法およびこれらの合成のための部分的段階（partial steps）に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
特定の縮合ヘテロアリール誘導体は、例えばリウマチ性関節炎の処置における、Ｐ３８キナーゼ阻害剤としての使用のための記載（ＷＯ  ２００４／０１０９９５参照）がある。該出願の焦点は、シクロプロピル置換誘導体である。
【０００３】
多数のタンパク質キナーゼならびに多数の増殖性および他のタンパク質キナーゼ関連疾患を考慮して、タンパク質キナーゼ阻害剤としておよびそれ故にこれらのＰＴＫ（タンパク質チロシンキナーゼ）関連疾患の処置において有用な化合物の新規クラスを提供するた必要性が存在し続けている。必要であるものとは、薬学的に有利なＰＴＫ阻害化合物の新規クラスである。
【０００４】
今回、驚くべきことに、シクロプロピル基の代わりに（さらに置換されたまたは置換されていない）トリフルオロメチルフェニル基を有する化合物が、下記の、とりわけ好ましいとして記載のものの、少なくとも、好ましくは選択的に１種またはそれ以上のキナーゼに対して活性を示すことを見いだした。この残基はしたがって、強力なキナーゼ阻害剤の設計のための主成分として使用され得る。加えて、これらは、さらに、有利な薬学的に有用な特性を示す。
【０００５】
発明の概要
今回、驚くべきことに、新規クラスのトリフルオロメチル置換ベンズアミド化合物、とりわけ下記のものが、キナーゼ、とりわけ１種またはそれ以上のｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、ＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、カゼインキナーゼ（ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ）、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、インシュリン受容体キナーゼ、Ｔｉｅ−２またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−３、ＦＧＦ−Ｒ３、ＰＤＧＦ−受容体、および／またはＭｅｔのようなキナーゼの構造的に活性な変異体（活性化キナーゼ）の特定の種類またはクラスもしくは群の阻害を示すことを見いだした。とりわけ好ましくは、それらは、ｃ−ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＧＦＲ（例えばＦＧＦＲ−１）、Ｉｎｓ−Ｒ、Ｔｅｋ、ＨＥＲ−１、より好ましくはｃ−Ｓｒｃ、Ｔｉｅ／Ｔｅｋ、ＫＤＲキナーゼ、ｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｒａｆ、ｂ−Ｒａｆ、ＲＥＴ−受容体キナーゼもしくはエフリン受容体キナーゼまたは１種またはそれ以上のこれらの変異型（例えばＢｃｒ−Ａｂｌ、ＲＥＴ／ＭＥＮ２Ａ、ＲＥＴ／ＭＥＮ２Ｂ、ＲＥＴ／ＰＴＣ１−９またはｂ−ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ））に対する阻害を示す。
【０００６】
これらの活性を考慮して、該化合物は、このような種類のキナーゼ、とりわけ記載のキナーゼ、そしてさらにとりわけ好ましいとして記載のキナーゼのとりわけ異常なまたは過剰な活性に関連する疾患の処置のために使用され得る。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、特に式Ｉ
【化１】
2008509187.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素または−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）（ここで、Ｒ６およびＲ７のそれぞれはアルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって５から７員ヘテロ環式環を形成し、このさらなる環原子は、炭素と窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子から選択され、そして該環は、非置換であるかまたは、さらに窒素環原子が存在するとき、非置換であるかもしくは該窒素でアルキルにより置換されている。）であり；
Ｒ２は、水素または−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ６Ｒ７）（ここで、Ｒ６およびＲ７のそれぞれはアルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって５から７員ヘテロ環式環を形成し、このさらなる環原子は、炭素と窒素、酸素および硫黄から選択される０、１または２個のヘテロ原子から選択され、そして該環は、非置換であるかまたは、さらに窒素環原子が存在するとき、非置換であるかもしくは該窒素でアルキルにより置換されている。）であり；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個が水素であり；
Ｒ３は、ハロまたはＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ４は、
【化２】
2008509187.tif 000004
｛式中、
Ｘは、ＣＨ、ＮまたはＣ−ＮＨ２であり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ただし、ＸおよびＹの両方が同時にＮではなく；そして
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換もしくは置換フェニルである。｝
からなる群から選択される二環式ヘテロシクリルであり；
Ａは、式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−ＮＨ−を有する−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または式ＩのＱおよびＺを含む環に結合する−Ｃ（＝Ｏ）−を有する−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ＺはＣＨまたはＮであり；そして
Ｑは−Ｓ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。］
のトリフルオロメチル置換ベンズアミド化合物、または１個またはそれ以上の塩形成基が存在するとき（好ましくは薬学的に許容される）それらの塩に関する。
【０００８】
本発明はまた、温血動物、とりわけヒトに式Ｉの化合物を投与することを含む、キナーゼ依存性および／または増殖性疾患の処置法、および、とりわけキナーゼ依存性疾患または障害の処置のための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明はまた、とりわけキナーゼ依存性疾患または障害の処置のための、式Ｉの化合物を含む医薬製剤、式Ｉの化合物の製造法、ならびにその製造のための新規出発物質および中間体に関する。本発明はまた、キナーゼ依存性疾患の処置のための医薬製剤の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【０００９】
上記および下記の一般的な用語または記号は、本明細書中で、他に記載がない限り好ましくは下記の意味を有する：
【００１０】
結合に垂直な波線を使用するそれぞれの場合において、これは記載の基が対応する分子の残りに結合しているときの結合を示す。
【００１１】
“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”なる用語は、最大７（７を含む）、とりわけ最大４（４を含む）個の炭素原子を有する基を示し、該部分は分岐鎖または直鎖である。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１２】
非置換または置換フェニルは、非置換または１個もしくはそれ以上、好ましくは１もしくは２個の置換基により置換されており、該置換基は独立して：ハロ、低級アルキル、置換低級アルキル、例えばハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、例えばモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、アミノ低級アルコキシ；低級アルカノイルアミノ；アミジノ、ニトロ、シアノ、シアノ−低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルもしくはイソ−プロポキシカルボニル、低級アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えばＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホノ、フェニル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、環の隣接したＣ−原子で結合した低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルもしくはジ−低級アルコキシホスホリル、または−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、同じでも、異なっていてもよく、独立してＨ；低級アルキル（例えばメチル、エチルまたはプロピル）であるか；またはＲａおよびＲｂは、Ｎ原子とともに、１−４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む、３−から８−員ヘテロ環式環（例えばピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル）を形成する）を含む、任意の１個またはそれ以上の官能基から選択される。
【００１３】
アルキルは、好ましくは１から１２個の炭素原子を有するか、またはとりわけ７個までの、好ましくは１から５個（５を含む）の炭素原子を有する低級アルキルであり、そして直鎖または分岐鎖であり；好ましくは、上記定義のとおりの低級アルキルである。
【００１４】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、さらに好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１５】
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。これらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、例えばｐＨ４から１０の範囲の水溶液中、少なくとも一部解離形で存在でき、またはとりわけ固体形で単離できる。
【００１６】
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成する。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボキシル酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００１７】
負電荷基、例えばカルボキシまたはスルホの存在下、塩はまた、塩基と、例えばメチルまたはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアを有するアンモニウム塩または適当な有機アミン、例えば三級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンを形成し得る。
【００１８】
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物はまた、内部塩を形成し得る。
【００１９】
単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩もまた使用できる。治療的使用のために、（適用可能であれば医薬製剤に包含されて）薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを使用し、したがってこれらが好ましい。
【００２０】
遊離形の化合物と、例えば化合物またはそれらの塩の精製または同定における、中間体として使用できる塩を含む、これらの塩形の化合物との密接な関係を考慮して、上記および下記の“化合物”、とりわけ式Ｉの化合物（複数を含む）への言及は、他に記載のない限り、適当におよび好都合に、１種またはそれ以上のそれらの塩または遊離化合物および１種またはそれ以上のそれらの塩の混合物と言及するものとしてもまた理解されるべきである。
【００２１】
複数形を化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などで使用するとき、これは単数形の化合物、塩、医薬製剤、疾患などもまた意味し、そしてその逆も同様である。
【００２２】
式Ｉの化合物は、重要な薬理学的特性を有し、キナーゼ依存性疾患の処置において、例えば、１種またはそれ以上の増殖性疾患を処置する薬剤として有用である。
【００２３】
（とりわけチロシンタンパク質キナーゼ依存性疾患または障害の）“処置”または“治療”なる用語は、好ましくは疾患、とりわけ下記に記載の疾患の予防的または治療的（苦痛緩和、治癒、症状の緩和、症状の軽減、キナーゼ調節および／またはキナーゼ阻害を含むが、これらに限定されない）処置に言及する。
【００２４】
下記または前記の“使用”なる用語を（動詞または名詞として）（式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用に関連して）記載するとき、これは（文脈において他に指示がない限り）、本発明の任意の１個またはそれ以上の下記の態様の各々を含む（他に記載のない限り）：他に記載のない限り適当におよび好都合に、（とりわけチロシン）タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のための使用、タンパク質キナーゼ依存性および／または増殖性疾患の処置における式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の使用法、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための１種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬製剤、およびタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための１種またはそれ以上の式Ｉの化合物。特に、処置すべきであり、故に式Ｉの化合物の“使用”に好適である疾患は、下記の（とりわけチロシン）タンパク質キナーゼ依存性（“依存性”は、“単に依存”だけでなく“支持”もまた意味する）疾患、とりわけ下記の増殖性疾患、さらにとりわけ１種またはそれ以上のｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、ＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、カゼインキナーゼ（ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ）、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、インシュリン受容体キナーゼ、Ｔｉｅ−２またはＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、ｂ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−３、ＦＧＦ−Ｒ３、ＰＤＧＦ−受容体および／またはＭｅｔのキナーゼの構造的に活性化変異型（活性化キナーゼ）（以後“該キナーゼ”）に依存する、およびさらにとりわけｃ−Ｒａｆ、ｂ−Ｒａｆ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ／ＴｅｋにおよびさらにとりわけＫＤＲ、ＲＥＴ−受容体キナーゼ、および／またはエフリン受容体キナーゼに依存する、またはこれらのいずれか１種またはそれ以上の変異型に依存する１種もしくはそれ以上のこれらのまたは他の疾患から選択され、そして、式Ｉの化合物は、したがって、とりわけ上記および下記のキナーゼの１種またはそれ以上に依存している疾患の処置において使用でき、ここで、（とりわけ異常な高度に発現している、構造的に活性および／または変異キナーゼの場合）該キナーゼ依存性疾患または障害は、該キナーゼ経路の活性または２種またはそれ以上の記載のキナーゼの任意の組合せに依存する。
【００２５】
キナーゼ依存性疾患または障害を言及するとき、上記および／または下記のキナーゼの広い意味において、これは、好ましくは、任意の１種またはそれ以上のｃ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＧＦＲ（例えばＦＧＦＲ−１）、ｃ−Ｒａｆ、ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｓｒｃ、Ｔｉｅ／Ｔｅｋ、ｃ−ａｂｌ受容体キナーゼ、および、さらにとりわけＫＤＲ、ＲＥＴ−受容体キナーゼ、および／またはエフリン受容体キナーゼ依存性疾患もしくは障害またはこれらのキナーゼの任意の１種またはそれ以上の変異型に依存する疾患もしくは障害を意味する。
【００２６】
式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において、例えば、増殖性疾患の処置のための薬剤として使用することができる。
【００２７】
典型的な例示的試験系の下記の記述において、下記の略語は、下記の意味を有する：ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＴＴ＝ジチオスレイトール；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＭＯＩ＝感染の多重度；ＰＭＳＦ＝ｐ−トルエンスルホニルフッ化物；Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。他に記載のない限り、“阻害剤”は、式Ｉの試験化合物である。
【００２８】
ＫＤＲタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の効力は、下記のとおりに証明できる：ＶＥＧＦ誘導受容体自己リン酸化の阻害は、恒久的にヒトＶＥＧＦ−Ｒ２受容体（ＫＤＲ）を発現するトランスフェクトＣＨＯ細胞のような細胞内で行うことができ、６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地（１０％ウシ胎仔血清＝ＦＣＳ含有）中にまき、３７℃で５％ＣＯ２下、これらが約８０％密集度を示すまでインキュベートする。試験すべき該化合物を次いで、培養培地（ＦＣＳ非含有、０．１％ウシ血清アルブミン含有）で希釈し、細胞に加える。対照は、試験化合物非含有培地を含む。２時間、３７℃でインキュベーション後、組み換えＶＥＧＦを加える；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ｎｇ／ｍｌである。さらに、５分間、３７℃でインキュベーション後、細胞を２度氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）で洗浄し、即座に１００μｌ溶解バッファー／ウェル中に溶解する。溶解物を次いで遠心分離し、細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ（ＢＩＯＲＡＤ）を用いて測定する。溶解物を次いで、即座に使用するか、または必要により−２０℃で保存できる。このプロトコールを使用して、式Ｉの化合物が０．００５−２０μＭの範囲、好ましくは０．００５から２０μＭの範囲、より好ましくは０．００５から０．５μＭの範囲でＫＤＲ阻害についてのＩＣ５０値を示すことを見いだせる。
【００２９】
ＲＥＴの阻害は下記のとおりに測定できる：バキュロウイルスドナーベクターｐＦＢ−ＧＳＴＸ３を使用して、ＲＥＴの野生型キナーゼドメイン（ｗｔＲＥＴ）に対応するヒトＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ａおよび、活性化ループＭ９１８Ｔの活性化変異によりｗｔＲＥＴと異なるＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂの細胞質内キナーゼドメインのアミノ酸領域６５８−１０７２（Ｓｗｉｓｓ  ｐｒｏｔ  Ｎｏ．  Ｑ９ＢＴＢ０）を発現する、組み換えバキュロウイルスを産生する(D. S. Acton et al., Oncogene 19, 3121 (2000))。プラスミドｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  ＲＥＴ−Ｍｅｎ２ＡおよびｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂから、ｗｔＲＥＴおよびＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂの細胞質ドメインのコード配列をＰＣＲで増幅させる。増幅ＤＮＡフラグメントおよびｐＦＢ−ＧＳＴＸ３ベクターは、ＳａｌＩおよびＫｐｎＩでの消化によるライゲーションに適合性となる。これらのＤＮＡフラグメントのライゲーションが、バキュロウイルスドナープラスミドｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２ＡおよびｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂ各々を生ずる。
【００３０】
ウイルスの産生：キナーゼドメインを含む移入ベクターをＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（ＧＩＢＣＯ）に挿入し、選択寒天プレートにおく。ウイルスゲノム内への融合配列の挿入（バクテリアにより運搬）のないコロニーは青色である。単一の白色のコロニーを回収し、ウイルスＤＮＡ（ｂａｃｍｉｄ）を標準プラスミド精製法によりバクテリアから単離する。Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）細胞を次いで、２５ｃｍ２フラスコ内、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ試薬を使用して、ウイルスＤＮＡでトランスフェクトする。
【００３１】
Ｓｆ９細胞における小規模のタンパク質発現の測定：ウイルス含有培地をトランスフェクトした細胞培養物から回収し、その力価を増加させるための感染に使用する。２回の感染後に得られたウイルス含有培地を、大規模のタンパク質発現のために使用する。大規模のタンパク質発現のために、１００ｃｍ２丸型組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートでまき、１ｍＬのウイルス含有培地（約５ＭＯＩ）で感染させる。３日間後、細胞をプレートからかきとり、５００ｒｐｍで５分間、遠心する。１０−２０個の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを、５０ｍＬの氷冷溶解バッファー（２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中に再懸濁する。細胞を氷上１５分間撹拌し、次いで５，０００ｒｐｍｓで２０分間遠心する。
【００３２】
ＧＳＴタグ付きタンパク質の精製：遠心分離した細胞溶解物を、２ｍＬのグルタチオン−セファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にローディングし、１０ｍＬの２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２００ｍＭ  ＮａＣｌで３×洗浄する。ＧＳＴタグ付きタンパク質を次いで、２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％  グリセロールの１０回適用（各々１ｍＬ）により溶出させ、−７０℃で保存する。
【００３３】
酵素活性の測定：精製ＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質のチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、１５ｎｇのＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質、２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μｇ／ｍＬ  ポリ（ＧＩｕ、Ｔｙｒ）４：１、１％  ＤＭＳＯ、２．０μＭ  ＡＴＰ（γ−［３３ｐ］−ＡＴＰ  ０．１μＣｉ）を含む、最終用量３０μＬ中で行う。活性は阻害剤の存在下または非存在下で、ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１中、［γ３３Ｐ］ＡＴＰ由来３３Ｐの取り込みを測定することによりアッセイする。アッセイは、９６ウェルプレート中、周囲温度で１５分間、下記の条件下で行い、２０μＬの１２５ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により停止させる。その後、４０μＬの反応混合物をあらかじめ５分間メタノールに浸したＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、水で濯ぎ、次いで５分間０．５％Ｈ３ＰＯ４に浸し、切断された真空源を備える真空マニホールド上にマウントする。すべてのサンプルをスポット後、真空に接続し、２００μＬの０．５％  Ｈ３ＰＯ４で各々よく濯ぐ。膜を取り、シェーカー上で１．０％  Ｈ３ＰＯ４で４回、１回エタノールで洗浄する。膜を周囲温度で乾燥させ、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６−ウェルフレームにマウントし、１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加した後、カウントする。ＩＣ５ｏ値を、４種の濃度（通常０．０１、０．１、１および１０μＭ）で、デュプリケートの各化合物の阻害％の線形回帰分析により計算する。タンパク質キナーゼ活性の１単位を１ｎｍｏｌｅの３３Ｐ  ＡＴＰが、［γ３３Ｐ］ＡＴＰから、３７℃でタンパク質基質／分／タンパク質ｍｇで移されることとして定義する。
【００３４】
ＩＣ５０計算値：
インプット：Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ膜上、３×４μＬの停止アッセイ、洗浄せず。
バックグラウンド（３ウェル）：酵素の代わりにＨ２Ｏでアッセイ。
陽性対照（４ウェル）：化合物の代わりに３％のＤＭＳＯ。
浴対照（１ウェル）：反応混合物なし。
【００３５】
ＩＣ５０値は、４種の濃度（通常１０μＭで開始の３または１０倍希釈シリーズ）での各化合物の阻害％の対数回帰分析により計算する。各実験において、参照化合物による実際の阻害を、参照阻害剤の平均値の基礎に対するＩＣ５０値の標準化のために使用する：
標準化ＩＣ５０＝測定したＩＣ５ｏ平均参照ＩＣ５０／測定した参照ＩＣ５０
例：実験における参照阻害剤０．４μＭ、平均０．３μＭ；
実験における試験化合物１．０μＭ、標準化：０．３／０．４＝０．７５μＭ。
【００３６】
例えば、スタウロスポリンまたは合成スタウロスポリン誘導体を参照化合物として使用する。このプロトコールを使用して、式Ｉの化合物が、０．００１−１０μＭの範囲、好ましくは０．０１−１μＭの範囲のＲＥＴ阻害についてのＩＣ５０値を示すことを見いだすことができる。
【００３７】
式Ｉの化合物はまた、他のチロシンタンパク質キナーゼ、例えばとりわけｃ−Ｓｒｃキナーゼ、ｃ−Ｋｉｔおよび／またはＦＧＦＲを阻害する；これらすべては、動物、とりわけヒト細胞を含む哺乳類細胞における、成長調節および形質転換において役割を果たす。適当なアッセイは、Andrejauskas-Buchdunger et al., Cancer Res. 52, 5353-8 (1992)に記載されている。この試験系を使用して、式Ｉの化合物は、０．００５から１００μＭの範囲、通常０．０１から５μＭでｃ−Ｓｒｃの阻害についてのＩＣ５０値を示し得る。式Ｉの化合物はまた、０．０１から５μＭの範囲、通常０．００５から５μＭでｃ−ｋｉｔ阻害についてのＩＣ５０値を示し得る。
【００３８】
Ｔｅｋの阻害は、下記のとおりに測定できる：これらのキナーゼの発現、精製およびアッセイの手段は、Fabbro et al., Pharmacol. Ther. 82(2-3) 293-301 (1999)に記載されている。簡潔に言うと、ｐＡｃＧ１ベクター（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）からのグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子をＥｃｏＲＶおよびＥｃｏＲＩで切除し、Ｆａｓｔ−Ｂａｃバキュロウイルスベクター（ＧＩＢＣＯ）のクローニング部位に挿入し、ｐＡｃＧ１融合ベクター由来Ｎ−末端クローニング部位を有する５５３０ｂｐベクター（ＦＢＧ０）を創る。Ｃ−末端クローニング部位は、使用されるＮ−末端クローニング部位の下流の（Ｆａｓｔ−Ｂａｃベクターからの）任意のクローニング部位であり得る。Ｎ−末端にＧＳＴ融合した（ｐＡｃＧ１、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）ＫＤＲまたはＴｅｋキナーゼドメインをＰｒｏＱｉｎａｓｅ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから得る。Ｔｅｋは、ＥｃｏＲＩ切除およびＥｃｏＲＩ消化ＦＢＧ１（ＦＢＧ１−Ｔｅｋ）へのライゲーションによりＦＢＧ１ベクター内に再クローニングする。ｃ−Ｋｉｔ（ａａ  ５４４−９７６）およびｃ−Ｆｍｓ（ａａ  ５３８−９７２）の完全な細胞質ドメインに関するコード配列は、各々ヒト子宮およびヒト骨髄ｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲにより増幅する。増幅したＤＮＡフラグメントをＢａｍＨＩ−ＥｃｏＲＩ挿入物としてそれらをＦＢＧ１にクローニングすることによりＧＳＴに融合させ、ＦＢＧ１−ｃ−ＫｉｔおよびＦＢＧ１−ｃ−Ｆｍｓを産生する。Ｔｅｋは、ＥｃｏＲＩ切除およびＥｃｏＲＩ消化ＦＢＧ０（ＦＢＧ−Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）へのライゲーションによりＦＢＧ０移入ベクター内に再クローニングする。ＦＧＦＲ−１およびｃ−ｍｅｔキナーゼドメインは、ＰＣＲによりヒトＡ４３１細胞から得る。Ｎ−末端プライマーは、張り出したＥｃｏＲＩ部位を含むが、Ｃ−末端プライマーは、ＸｈｏＩ部位を含み、移入ベクターへのクローニングの助けとなる。ＰＣＲフラグメントおよびＦＢＧ０の両方の消化後、分解産物をゲル精製し、一緒にライゲーションし、キナーゼ構築物（ＦＢＧ−Ｍｅｔ、ＦＢＧ−ＦＧＦＲ−１）を形成させる。
【００３９】
キナーゼ用ウイルスをＧＩＢＣＯにより提供されるプロトコールにしたがって作製する。簡潔に言うと、キナーゼドメイン含有移入ベクターをＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（ＧＩＢＣＯ）にトランスフェクトし、Ｂｌｕｅ−Ｇａｌ、ＩＰＴＧ、カナマイシン、テトラサイクリン、およびゲンタマイシンの推奨濃度を含む寒天プレートにまく。融合配列のウイルスゲノム内への挿入（バクテリアにより運搬）のないコロニーは青色である。通常、単一の白色のコロニーを選択し、ウイルスＤＮＡ（ｂａｃｍｉｄ）を標準プラスミドmini prep法によりバクテリアから単離する。Ｓｆ９細胞またはＨｉｇｈ  Ｆｉｖｅ細胞（ＧＩＢＣＯ）を次いで、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ試薬およびＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃキット（ＧＩＢＣＯ）で提供されるプロトコールを使用して、２５ｃｍ２フラスコ内で、ウイルスＤＮＡでトランスフェクトする。ウイルス含有培地をトランスフェクト細胞培養物から回収し、その力価を増加させるための感染に使用する。２回感染後に得られたウイルス含有培地を、大規模のタンパク質発現のために使用する。大規模のタンパク質発現のために、１００ｃｍ２丸型組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートでまき、１ｍＬのウイルス含有培地（約５ＭＯＩ）で感染させる。３日間後、細胞をプレートから掻き出し、５００ｒｐｍで５分間遠心する。
【００４０】
１０−２０個の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを、５０ｍＬの氷冷溶解バッファー（２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中に再懸濁する。細胞を氷上で１５分間撹拌し、次いで５，０００ｒｐｍで２０分間遠心する。上清を２ｍＬのグルタチオン−セファロースカラムにローディングし、１０ｍＬの２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２００ｍＭ  ＮａＣｌで３回洗浄する。ＧＳＴタグ付きタンパク質を次いで、２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％  グリセロールの１０回適用（１ｍＬ各々）により溶出し、−７０℃で保存する。
【００４１】
アッセイ（３０μｌ）は、２００−１８００ｎｇ（特異的活性に依存）の酵素タンパク質、２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．６、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、３μｇ／ｍｌ  ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、８μＭ  ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ  ０．１μＣｉ）を含む。反応は２０分間、周囲温度でインキュベートし、次いで２５μｌの０．２５Ｍ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．０）の添加により停止させる。４０μｌのアリコートを低真空源に接続したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｉｃｒｏｔｉｔｅｒフィルターマニホールドにマウントしたＩｍｍｏｂｉｌｏｎ  Ｐ膜上に、マルチチャネル・ディスペンサーでスポットする。液体の除去後、膜を一連の０．５％  Ｈ３ＰＯ４を含む４個の洗浄浴、ＥｔＯＨの１個の洗浄浴（各１０分間振動インキュベーション）に移し、乾燥させ、１０μｌ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）を添加したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔマニホールド上にマウントし、カウントする。式Ｉの化合物が、線形回帰分析により計算して、０．００１−１００μＭ、好ましくは０．１−１０μＭのＴｅｋ阻害についてのＩＣ５０値を示すことを見いだすことができる。
【００４２】
ｃ−Ｒａｆ−１の阻害は、下記のとおりに測定できる：組み換えｃ−Ｒａｆ−１タンパク質の生産物は、Ｓｆ２１細胞をＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１組み換えバキュロウイルスと、活性なｃ−Ｒａｆ−１キナーゼを製造するために必要であるｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｒａｓ組み換えバキュロウイルスで３重感染させることにより得る(Williamsetal.,PNAS1992;89:2922-2926)。活性なＲａｓ（ｖ−Ｒａｓ）はｃ−Ｒａｆ−１を細胞膜に集めるために必要であり、そしてｖ−Ｓｒｃはｃ−Ｒａｆ−１を完全に活性化するためにそれをリン酸化するために必要である(Williamsetal.,PNAS1992;89:2922-2926)。細胞を２．５×１０７細胞／１５０ｍｍ皿でまき、１５０ｍｍ皿に１時間室温（ＲＴ）で付着させる。培地（１０％ＦＢＳ含有ＳＦ９００ＩＩ）を吸引し、組み換えバキュロウイルス；ＧＳＴ−Ｃ−Ｒａｆ−１、ｖ−Ｒａｓおよびｖ−Ｓｒｃを全量４−５ｍＬに３．０、２．５および２．５ＭＯＩで各々加える。細胞を１時間室温でインキュベートし、次いで、１５ｍＬの培地を加える。感染細胞を４８−７２時間２７℃でインキュベートする。感染Ｓｆ２１細胞をかきとり、５０ｍＬチューブに回収し、１０分間４℃で１１００ｇでＳｏｒｖａｌｌ遠心分離機で遠心する。細胞ペレットを氷冷ＰＢＳで１度洗浄し、２．５×１０７個の細胞あたり０．６ｍＬの溶解バッファーで溶解する。細胞の完全な溶解は、氷上で時々ピペッティングしながら１０分後達成する。細胞溶解物を、１０分間４℃で１４，５００ｇでＳＳ−３４ローターを備えたＳｏｒｖａｌｌ遠心分離機で遠心し、上清を新鮮なチューブに移し、−８０℃で保存する。ｃ−Ｒａｆ−１を、２．５×１０７細胞あたり１００μＬの氷冷ＰＢＳ中で平衡化した充填グルタチオン−セファロース４Ｂビーズを使用して細胞溶解物を精製する。ＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１を４℃で１時間振動させながらビーズに結合させる。ビーズに結合したＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１をカラムに移す。カラムを溶解バッファーで１回、氷冷Ｔｒｉｓ緩衝化食塩水で２回洗浄する。氷冷溶出バッファーを加え、遊離グルタチオンでＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１とグルタチオンセファロースビーズとの相互作用を妨害させるためにカラムの流れを止める。画分（１ｍＬ）をあらかじめ冷却したチューブに回収する。各チューブは、凍結融解サイクル中、キナーゼ活性を維持するため１０％グリセロール（最終濃度）を含む。ＧＳＴ−ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼタンパク質の精製画分を−８０℃で保存する。
【００４３】
ＩκＢをｃ−Ｒａｆ−１キナーゼの基質として使用した。ＩκＢはＨｉｓタグ付きタンパク質としてバクテリアで発現させる（Dr. Eder; ABM, Novartis, Baselによりクローン化され、恵与された）。ＩκＢプラスミドを含むＢＬ２１  ＬｙｓＳバクテリアをＬＢ培地中ＯＤ６００が０．６になるまで増殖させ、次いでｋｂを発現させるために、ＩＰＴＧ（最終濃度１ｍＭ）で３時間３７℃で誘導し、次いでバクテリアを超音波処理（超音波処理バッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ］中、各１分で３回についてマイクロチップ設定限界）により溶解させ、１０，０００ｇで１５分間遠心する。上清を硫酸アンモニウムと混合し、最終濃度３０％とする。この混合物を１５分間４℃で振動させ、次いで１０，０００ｇで１５分間遠心する。ペレットを１０ｍＭ  ＢＳＡ含有結合バッファー（Ｎｏｖａｇｅｎ）中に再懸濁する。この溶液をＮｉ−アガロース（Ｎｏｖａｇｅｎ）に適用し、Ｎｏｖａｇｅｎ指示書にしたがって洗浄する。ＩκＢを溶出バッファー（０．４Ｍ  イミダゾール、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、８ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．９）を使用して、カラムから溶出する。タンパク質を含む画分を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８、１ｍＭ  ＤＴＴで透析する。
【００４４】
ｃ−Ｒａｆ−１、ｂ−Ｒａｆおよびｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）タンパク質キナーゼの活性を阻害剤の存在下または不存在下、［γ３３Ｐ］ＡＴＰ由来の３３ＰのＩκＢへの結合を測定することによりアッセイする。アッセイを９６ウェルプレート中、周囲温度で６０分間行う。それは、１％  ＤＭＳＯの存在下、６００ｎｇのＩκＢを使用して、（全量３０μｌ）：ｃ−ｒａｆ−１、ｂ−Ｒａｆまたはｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）キナーゼ（４００−６００ｎｇ）、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．３ｐＣｉ／アッセイ［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（１０μＭ  ＡＴＰ）を含む。反応は１０μＬの２５０ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により停止させ、３０μＬの反応混合物を、あらかじめ５分間メタノールに浸したＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）上に移し、水で濯ぎ、次いで５分間０．５％のＨ３ＰＯ４に浸し、切断した真空源を備える真空マニホールドにマウントする。すべてのサンプルをスポット後、真空に接続し、２００μＬの０．５％  Ｈ３ＰＯ４で各ウェルを濯ぐ。膜を外し、シェーカー上で０．５％  Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。膜を周囲温度で乾燥させ、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６−ウェルフレームにマウントし、１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加した後、カウントする。式Ｉの化合物は、０．０１−５０μＭ、好ましくは０．０１から１０μＭの範囲でｃ−Ｒａｆ−１、ｂ−Ｒａｆまたはｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）阻害を示すことができる。
【００４５】
ｃ−Ａｂｌタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤として本発明の化合物の有効性を下記のとおり証明できる：
インビトロ酵素アッセイを、下記の改変をしたGeissler et al. in Cancer Res. 1992; 52:4492-4498に記載のとおりに、フィルター結合アッセイとして９６ウェルプレートで行う。ｃ−ＡｂｌのＨｉｓタグ付きキナーゼドメインをBhat et al. in J.Biol.Chem. 1997; 272:16170-16175に記載のとおりのバキュロウイルス／Ｓｆ９系でクローン化および発現させる。３７ｋＤのタンパク質（ｃ−Ａｂｌキナーゼ）をコバルト金属キレートカラム、次いで陰イオン交換カラムの二段階製造により精製し、１−２ｍｇ／ＬのＳｆ９細胞を産生する(Bhat et al., reference cited)。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、クーマシーブルー染色後ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより＞９０％と判定する。アッセイは、１％  ＤＭＳＯ存在下、３０μｇ／ｍＬのポリ−Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ−６：２：５：１（Ｐｏｌｙ−ＡＥＫＹ, Ｓｉｇｍａ  Ｐ１１５２）を使用して、（全量３０μＬ）：ｃ−Ａｂｌキナーゼ（５０ｎｇ）、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０６μＣｉ／アッセイ［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（５μＭ  ＡＴＰ）を含む。反応を１０μＬの２５０ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により終了させ、３０μＬの反応混合物をあらかじめ５分間メタノールに浸したＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）上に移し、水で濯ぎ、次いで５分間０．５％のＨ３ＰＯ４に浸し、切断された真空源を備える真空マニホールドにマウントする。すべてのサンプルをスポット後、真空に接続し、２００μＬの０．５％  Ｈ３ＰＯ４で各ウェルを濯ぐ。膜を外し、シェーカー上で０．５％  Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。膜を、周囲温度で乾燥させ、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６−ウェルフレームにマウントし、そして１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加後した後、カウントする。この試験系を使用して、式Ｉの化合物は、０．００２−１００μＭ、通常０．００２から５μＭの範囲でｃ−Ａｂｌ阻害のＩＣ５０値を示すことができる。
【００４６】
インビボで式Ｉの化合物の抗腫瘍活性を証明するための実験もある。
【００４７】
例えば、式Ｉの化合物、例えば下記の実施例１のものがインビボでＶＥＧＦ介在血管形成を阻害するかどうかを試験するために、マウスの増殖因子移植モデルのＶＥＧＦにより誘導される血管新生応答の結果を試験する：多孔のテフロンチャンバー（容量０．５ｍＬ）を増殖因子（２μｇ／ｍｌのヒトＶＥＧＦ）ありまたはなしで、ヘパリン（２０単位／ｍｌ）含有０．８％  ｗ／ｖ寒天で満たし、Ｃ５７／Ｃ６マウスの背面横腹に皮下に移植する。マウスの試験化合物（例えば２５、５０または１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．  １日１回）または賦形剤での処置をチャンバーの移植の日に開始し、そしてその後４日間続ける。処置後、マウスを殺し、チャンバーを除去する。チャンバーの周りの増殖した血管新生組織を注意深く摘出し、検量し、血液容量を組織のヘモグロビン容量を測定することによって評価する（Ｄｒａｂｋｉｎｓ法；Ｓｉｇｍａ、Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。これらの増殖因子が体重とチャンバーの周りの（繊維芽細胞および微少血管を含むことにより組織学的に特徴付けられる）増殖している組織の重量および血管容量の用量依存的増加を誘導し、この応答は特異的にＶＥＧＦを中和する抗体により阻害されることは以前に示されている(Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000); および Schlaeppi et al., J. Cacner Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)参照)。このモデルで、式Ｉの化合物の場合における、阻害を示すことができる。
【００４８】
本発明の広い意味において、式Ｉの化合物が使用され得るキナーゼ依存性疾患は、過増殖状態、例えば白血病、過形成、線維症（とりわけ肺疾患であるが、他の種類の線維症、例えば腎線維症もまた）、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄を含む増殖性疾患であり得る。さらに、式Ｉの化合物は、血栓症、乾癬、強皮症および線維症の処置のために使用され得る。
【００４９】
好ましくは、式Ｉの化合物は、腫瘍または癌疾患、とりわけ好ましくは良性または、とりわけ悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸、胃（とりわけ胃腫瘍）、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化器系の癌、とりわけ大腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頸部、表皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺肥大、とりわけ上皮性形質の新生組織形成、好ましくは乳癌または白血病から選択される増殖性障害の治療（予防を含む）において使用され得る。
【００５０】
式Ｉの化合物は、腫瘍の退行をもたらし、そして腫瘍転移の形成および（微少）転移の増殖を阻害するために使用できる。それらに加えて、表皮性過増殖（例えば乾癬）、前立腺肥大および、とりわけ上皮性形質の新生組織形成、例えば乳癌の処置において使用できる。数種のまたは、とりわけ個々のチロシンタンパク質キナーゼが関与するため、免疫系の疾患の処置において、式Ｉの化合物を使用することも可能である；さらに、とりわけ特に記載のものから選択される、少なくとも１個のチロシンタンパク質キナーゼによるシグナル伝達を含むとき、式Ｉの化合物はまた、中枢または末梢神経系の疾患の処置において使用できる。
【００５１】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）において、造血幹細胞（ＨＳＣ）の相互に安定した染色体転座がＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子を産生する。後部は発癌性のＢｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは、細胞増殖、細胞接着およびアポトーシスの制御において基本的な役割を果たす、しっかりと調節されたタンパク質チロシンキナーゼをコードするが、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は、ＨＳＣを、進行的により悪性形質転換体の蓄積を可能にする脱制御されたクローン増殖、減少した骨髄間質への付着能力および変異刺激に対する減少したアポトーシス応答を示す表現型に変異させる、構造的に活性なキナーゼをコードする。得られた顆粒球は成熟リンパ球に成長できず、そして血液中に放出され、成熟細胞の欠乏を導き、感染感受性を増加させる。キナーゼが細胞分裂および抗アポトーシス経路（例えばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５）を活性化することを防止し、ＢＣＲ−ＡＢＬ表現型細胞の死を導く、そしてしたがってＣＭＬに対する有効な治療を提供するＢｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合阻害剤が記載されている。本発明に従いＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤として有用なピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−７−イルアミン誘導体、とりわけ式Ｉの化合物は、したがってとりわけその過剰発現が関連する疾患、とりわけ白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬのような白血病の治療に適当である。
【００５２】
式Ｉの化合物は、腫瘍増殖の減速または腫瘍退行を果たし、腫瘍転移の形成および微少転移の増殖を予防する能力がある。これらは、とりわけ表皮過増殖（乾癬）の場合、固形癌、例えば（例えば非小細胞）肺癌、扁平上皮（頭頸部）癌、胸、胃、卵巣、大腸および前立腺癌ならびに神経膠腫の処置において、および白血病、例えばとりわけ急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置において使用できる。加えて、式Ｉの化合物は、数種のまたは、とりわけ、個々のタンパク質チロシンキナーゼおよび／または（さらに）セリン／スレオニンタンパク質キナーゼが関与する免疫系の障害の処置において使用できる；式Ｉの化合物はまた、数種のまたは、とりわけ、１種のタンパク質チロシンキナーゼおよび／または（さらに）セリン／スレオニンタンパク質キナーゼによるシグナル伝達が関与する、中枢または末梢神経のこれらの障害の処置において使用できる。
【００５３】
血管形成は、最大直径約１−２ｍｍを超えて成長する、腫瘍の絶対必要条件だと考えられる；この限界まで、酸素および栄養分は拡散により腫瘍細胞に提供され得る。その起源および原因に関係なく、あるサイズに到達後、全腫瘍はしたがって成長のために血管形成に依存している。３個の重要なメカニズム：１）アポトーシスと増殖と間で達成されるバランスのために正味の腫瘍増殖を無くす結果をもたらす、無血休眠腫瘍への血管、とりわけ毛細血管の成長の阻害；２）腫瘍への、および腫瘍からの血流の不足のための腫瘍細胞の転移の予防；および３）内皮細胞増殖の阻害、したがって通常血管を裏打ちする内皮細胞により周囲の組織に発揮されるパラクリン増殖刺激効果の防止は、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において重要な役割を果たす。
【００５４】
ＫＤＲの阻害、およびしたがって血管形成を調節するこれらの能力のおかげで式Ｉの化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ過剰発現が関連する疾患の治療のために適当である。これらの疾患の中で、とりわけ（例えば虚血性）網膜症、（例えば加齢性）黄斑変性、乾癬、肥満、血管細胞芽腫、血管腫、炎症性疾患、例えばリウマチまたはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ関節炎、例えばリウマチ性関節炎、または他の慢性炎症性障害、例えば慢性喘息、動脈のまたは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、およびとりわけ腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍（とりわけ胃腸管、膵臓、胸、胃、頸部、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮内膜、肺、脳の癌、黒色腫、カポジ肉腫、頭頸部の扁平上皮細胞癌、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫）およびさらに、液性腫瘍（例えば白血病）がとりわけ重要である。
【００５５】
本発明はまた、持続性の血管形成により引き起こされる疾患、例えば再狭窄、例えば、ステント誘導再狭窄；クローン病；ホジキン病；眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および血管新生緑内障；腎臓疾患、例えば糸球体腎炎；糖尿病性腎症；炎症性腸疾患；悪性腎硬化症；血栓性微小血管症候群；（例えば慢性）移植拒絶反応および糸球体症；線維症、例えば肝硬変症；メサンギウム細胞増殖疾患；神経組織の損傷を予防または処置するために、ならびに、血管プロステーシスにおいてまたは機械的デバイス、例えばステント挿入後の血管開口持続のために使用されるバルーンカテーテル処置後の血管の再閉塞の阻害のために、免疫抑制剤として、傷跡のない創傷治癒における助剤として、ならびに老人斑および接触性皮膚炎の処置のために使用できる。
【００５６】
好ましくは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、本明細書に記載のとおりの固形腫瘍および／または液性腫瘍、例えば本明細書に記載のとおりの白血病の処置において有用である。
【００５７】
製造法
式Ｉの化合物は、他の化合物から、当分野で既知の原理において同様の方法で製造でき、好ましくは式ＩＩ
【化３】
2008509187.tif 000005
［式中、Ｄ１およびＤ２はヒドロキシまたは置換ヒドロキシであるか、または結合しているホウ素原子および２個の結合している酸素原子とともに式ＩＩＡ
【化４】
2008509187.tif 000006
｛式中、Ｅはアルキレン、置換アルキレン、非置換もしくは置換シクロアルキレン、非置換もしくは置換ビシクロアルキレンまたは非置換もしくは置換トリシクロアルキレンである。｝の環を形成する。］のボロン酸誘導体を
式ＩＩＩ
【化５】
2008509187.tif 000007
［式中、Ｒ４は式Ｉの化合物について上記または下記に定義のとおりであり、そしてＬは脱離基である。］
のカップリングパートナーと反応させること、そして、所望により、式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物に変換すること、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換すること、および／または得られる式Ｉの遊離化合物をそれらの塩に変換することにより製造する。
【００５８】
反応は、好ましくは慣用の条件下、例えばＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング（例えばMiyaura et al., Chem. Rev. 95, 2457 (1995)参照）、適当な（好ましくは水非含有＝無水）溶媒、例えばエーテル、例えばエチレングリコール、ジメチルエーテルもしくはジオキサン、炭化水素、例えばヘキサンもしくはトルエン、またはアルコール、例えばエタノール、またはそれらの２またはそれ以上の混合物の存在下、触媒の存在下；とりわけ貴金属錯体触媒、例えばイリジウム、ロジウムまたは好ましくはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（例えばパラジウム塩、例えば酢酸パラジウム、および錯体リガンド、例えばトリフェニルホスフィンからその場で形成もされ得る）、好ましくは塩基、例えば酸付加金属塩、例えば無機酸のアルカリ金属塩、例えばリン酸または炭酸（例えばナトリウムまたはカリウム）塩のアルカリ金属塩、例えば低級アルカン酸（例えばナトリウムまたはカリウム）塩、例えば酢酸塩の存在下、好ましくは高温、例えば２５℃から還流温度、例えば７５から９５℃で行う。反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で行う。
【００５９】
Ｄ１およびＤ２がそれぞれ置換ヒドロキシであるとき、置換ヒドロキシは、好ましくはアルキルオキシ、とりわけ低級アルキルオキシ、アリールオキシ、とりわけ上記のとおりの非置換または置換フェニルを有するフェニルオキシ、またはシクロアルキルオキシであって、ここで、シクロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００６０】
（好ましい例のとおり）Ｄ１およびＤ２が、結合しているホウ素原子および酸素原子と一緒に環または上記の式ＩＩＡを形成するとき、Ｅは、好ましくは空間的に隣接のまたは近隣の炭素原子、例えば近接の（“１，２−”）または“１，３”−位（互いに相対的）である、２個の異なる炭素原子上、ホウ素原子に結合している２個の酸素原子を有する。
【００６１】
アルキレンは、好ましくは非分岐鎖Ｃ２−Ｃ１２−、好ましくは直前に記載のとおり好ましくは近隣のまたは“１，３”−位で２個の異なる炭素原子を介して結合している、Ｃ２−Ｃ７アルキレン部分、例えばエチレンまたはプロピレン、広い局面においてブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンである。置換アルキレン（これが好ましい）は、好ましくは上記定義のとおりの非分岐鎖低級アルキレン部分であって、これが好ましくは独立して低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、例えば１−メチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、（好ましくは）２，２−ジメチルプロピレン（ネオペンチレン）または（とりわけ好ましくは）１，１，２，２−テトラメチルエチレン、または本発明の広い意味において、ヒドロキシ、例えば２−ヒドロキシ−プロピレン、またはヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、例えば１−ヒドロキシメチル−エチレンから選択される１またはそれ以上の、とりわけ４個までの置換基で置換されているか、または置換されていない。
【００６２】
非置換または置換シクロアルキレンは、好ましくはＣ３−Ｃ１２−、より好ましくはＷについて記載のとおりである好ましくは近隣のまたは“１，３”−位で、２個の異なる炭素原子を介して結合している、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキレン、例えばシクロヘキシレンまたはシクロペンチレンである。非置換または置換ビシクロアルキレンは、好ましくはＥについて記載のとおりである好ましくは近隣のまたは“１，３”−位で２個の異なる炭素原子を介して結合している、Ｃ５−Ｃ１２−ビシクロアルキレンである。１つの例は、ピナニレン（２，３−（２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン）である。非置換または置換トリシクロアルキレンは、好ましくはＥについて記載のとおりである好ましくは近隣のまたは“１，３”−位で２個の異なる炭素原子を介して結合している、Ｃ８−Ｃ１２−トリシクロアルキレンである。
【００６３】
非置換または置換シクロアルキレン、非置換または置換ビシクロアルキレンまたは非置換または置換トリシクロアルキレンは、非置換であるか、または独立して、低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、例えばメトキシ、または酸素原子を介して結合しているモノ−もしくはオリゴサッカリジル（“オリゴサッカリジル”は、好ましくは５個までのサッカリジル基を含む）から選択される１個またはそれ以上の、とりわけ３個までの置換基で置換され得る。
【００６４】
式ＩＩＩの化合物中の脱離基Ｌは、好ましくはハロ、とりわけヨード、ブロモ（好ましい）もしくはクロロ、またはペルフルオロアルキルスルホニルオキシ（例えば−Ｏ−ＳＯ２−（ＣｆＦ２ｆ＋１）、ここでｆ＝１、２または４）である。
【００６５】
原則として、式Ｉの化合物の製造はまた、別法として、上記の式ＩＩＡの基の代わりに脱離基Ｌを有する式ＩＩの化合物、および反応パートナーとして、脱離基Ｌの代わりに上記の式ＩＩＡの基を有する式ＩＩＩの化合物を使用することが可能である。次いで反応条件は、上記の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応についての記載と同様である。
【００６６】
所望の反応および変換
式Ｉの化合物は、式Ｉの異なる化合物に変換し得る。例えば、低級アルコキシカルボニル置換基は、鹸化によりカルボキシルに変換し得、ニトロ置換基は、水素化でアミノに変換し得る。
【００６７】
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、化合物を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンを有する化合物で、好ましくは使用されるべき化学量論量または少し過剰な塩形成剤を使用して、処理することにより、形成され得る。式Ｉの化合物の酸付加塩を、慣用の方法、例えば酸または適当な陰イオン交換試薬で化合物を処理することにより得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの塩の中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。
【００６８】
式Ｉの化合物の塩は、慣用の方法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することにより変換でき、そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性剤で処理することにより変換できる。両方の場合において、適当なイオン交換体が使用され得る。
【００６９】
中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用する、標準方法にしたがって、後処理および／または精製できる。
【００７０】
出発物質
出発物質は、例えば、好ましくは下記のとおりに製造できる：
式ＩＩのボロン酸誘導体は、好ましくは、式ＩＶ
【化６】
2008509187.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ＱおよびＺは、式Ｉの化合物について上記のとおりであり、そしてＧは、脱離基、とりわけ式ＩＩＩの化合物の脱離基Ｌについて上記のとおりである。］の化合物を式ＶＡまたはＶＢ
【化７】
2008509187.tif 000009
または
【化８】
2008509187.tif 000010
［式中、Ｄ１およびＤ２は、式ＩＩの化合物について上記のとおりであり、そしてＤ３は、式ＩＩの化合物について上記のとおりの置換ヒドロキシである。］のジボロン化合物と、慣用の反応条件下、適当な（好ましくは水非含有＝無水）溶媒、例えばエーテル、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、炭化水素、例えばヘキサン、またはアルコール、例えば、エタノール、またはそれらの任意の２種またはそれ以上の混合物の存在下、貴金属錯体触媒、例えば、イリジウム、ロジウムまたは好ましくはパラジウム、例えば好ましくは１，１’−ビス（ジフェニルホスヒノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、錯体触媒の存在下、および好ましくは塩基、例えば金属の酸付加塩、例えば、無機酸のアルカリ金属塩、例えば（例えばナトリウムまたはカリウム）炭酸塩、または炭酸の、例えば（例えばナトリウムまたはカリウム）低級アルカン酸塩、例えば、酢酸塩の存在下、好ましい温度、例えば２０℃から還流温度、例えば７５℃から反応混合物の還流温度で反応させることにより製造する。反応は、好ましくは不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行う。別法として、式ＩＶの化合物をまず、例えばｎ−ブチルリチウムでリチオ化し、得られたリチオ生成物を次いで式ＶＢの化合物と慣用の反応条件下で反応させる。
【００７１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＱおよびＺが上記または下記の式Ｉの化合物のとおりであり、そしてＧが、脱離基であり、そしてＡが（式ＩのＱおよびＺを含む環に結合している−ＮＨ−を有する）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、式ＩＶの出発物質は、好ましくは、式ＶＩ
【化９】
2008509187.tif 000011
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について定義のとおりである。］の炭酸の反応誘導体を式ＶＩＩ
【化１０】
2008509187.tif 000012
［式中、Ｑ、ＺおよびＲ３は、式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＧは、式ＩＶについて定義のとおりである脱離基である。］のアミノ塩基と、適当な溶媒、例えばニトリル、例えば、アセトニトリル中、好ましくは０から５０℃、例えば２０から４０℃の温度で、好ましくは塩基、例えば三級窒素塩基、例えば、トリ低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることにより製造する。活性誘導体はその場で反応誘導体に、例えば式ＩＶおよびＶの化合物を、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、または２種またはそれ以上のこのような溶媒の混合物に溶解させることにより、および適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリンおよびその場で好ましい式ＩＩＩの炭酸反応誘導体を形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）；または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）の添加により変換する。他の可能なカップリング剤に関して、例えばKlauser;Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照。反応混合物は、好ましくは約−２０から５０℃、とりわけ０℃から室温の温度で撹拌し、式ＩＶの化合物を得る。別法として、式ＶＩの炭酸を、例えば炭酸ハロゲン化物、例えば、クロライド、炭酸との、例えばＣ１−Ｃ７−アルカン酸との無水物、活性エステルのような反応誘導体の形態で、またはアルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムまたはカリウム塩の形態で、使用される。両方の場合において、該反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で行うことができる。
【００７２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＱおよびＺが上記または下記の式Ｉの化合物について定義のとおりであり、Ｇが脱離基であり、Ａが（式ＩのＱおよびＺを含む環に結合している−Ｃ（＝Ｏ）−を有する）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、式ＩＶの出発物質は、式ＶＩＩＩ
【化１１】
2008509187.tif 000013
［式中、Ｒ３、ＱおよびＺは、式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＧは、式ＩＶについて定義のとおりの脱離基である。］の炭酸の反応誘導体（その場で形成または直接存在、上記式ＶＩの炭酸反応誘導体を使用する同様の反応条件、参照）を、式ＩＸ
【化１２】
2008509187.tif 000014
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について定義のとおりである。］のアミノ化合物と反応させることにより合成でき、使用する反応条件は、上記式ＶＩおよびＶＩＩの化合物の反応と同様である。
【００７３】
Ｌがペルフルオロアルカンスルホニルオキシ脱離基である、式ＩＩＩの化合物は、例えば、Ｌの代わりに、ヒドロキシ基が存在する対応する化合物を対応するペルフルオロアルカンスルホン酸無水物と、例えば適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメチレン中、（好ましくは三級窒素）塩基、例えば、トリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下、−１０℃から５０℃、例えば０℃から２５℃の好ましい温度で反応させることにより製造できる。Ｌがハロである式ＩＩＩの化合物は、例えば、Ｌの代わりに水素が存在する対応する前駆化合物を、ハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミドと濃硫酸／トリフルオロ酢酸中、０から４０℃の好ましい温度、例えば室温で反応することにより製造できる。
【００７４】
例えば式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの他の出発物質は既知であり、当分野で既知の方法に準じて得ることができ、および／または市販物を利用でき、とりわけ実施例の方法によりまたはそれに準じて得ることができる。
【００７５】
一般的な反応条件
具体的に上記または下記の反応条件が好ましいが、下記のものは上記および下記のすべてのプロセスに一般的に適用する：
【００７６】
上記および下記の任意の反応において、保護基は、たとえ具体的に記載がなくても、ある反応への参加を意図しない官能基の保護のために、適当にまたは所望により使用され得、それらは適当なまたは所望の段階で導入および／または除去できる。したがって、保護および／または脱保護の明確な記載のない反応が本明細書に記載されているとき、保護基の使用を含む反応が可能であるとして含まれる。
【００７７】
他に示す内容がない限り、本明細書の範囲内において、式Ｉの特に所望の最終生成物の構成要素でない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびこれらの除去のための適当な反応は、例えば標準参考資料、例えばJ. F. W. McOmie、“Protective Groups in Organic Chemistry”、Plenum Press、London and New York 1973、in T. W. Greene and P. G. M. Wuts、“Protective Groups in Organic Synthesis alternatively、Third edition、Wiley、New York 1999、in “The Pep-tides alternatively; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer)、Academic Press、London and New York 1981、in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry)、Houben Weyl、4th edition、Volume 15/1、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974、in H.-D. Jakubke and H. Jesch-keit、“Aminosaeuren、Peptide、Proteine” (Amino acids、Peptides、Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach、and Basel 1982、and in Jochen Lehmann、“Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives)、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち不要な二次反応の発生なしに）例えば加溶媒分解、還元反応、光分解により、または別法として生理学的条件下（例えば酵素的切断による）、除去できることである。
【００７８】
上記すべてのプロセス段階は、それ自体既知の反応条件下、好ましくはここに特に記載の条件下、習慣的に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応物およびそれらの溶解物に非活性である溶媒または希釈剤の、非存在下または存在下、触媒、縮合または中和剤例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体の存在下、反応および／または反応物のタイプに依存して、低温、常温、または高温、例えば約−１００℃から約１９０℃の温度範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または、適当であれば圧力下、密封容器中、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【００７９】
特定の反応に適している溶媒は、特に記載のものを含み、または、例えばプロセスの記載において他に記載がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカン酸塩、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、亜硝酸塩、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分岐鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの混合物、例えば水性溶液から選択され得る。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分離法による後処理に使用し得る。
【００８０】
化合物（この用語は、それぞれの場合に遊離化合物および／または塩形成基が存在するときそれらの塩を含む）はまた、水和物の形態で得ることができるか、または例えば、それらの結晶は結晶化のために使用される溶媒を含み、溶媒和物を形成することができる。異なる結晶形態が存在し得る。
【００８１】
本発明はまた、プロセスの任意の段階での中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りのプロセス段階を行う、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形態、例えば保護された形態または塩形態で使用する、または本発明のプロセスにより得られる化合物を該プロセス条件下で製造し、さらに、その場で処理する、プロセスの形態に関する。本発明のプロセスにおいて、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。実施例の記載と同一または類似である反応条件が特に優先する。
【００８２】
本発明の好ましい態様
下記の好ましい態様において、任意の１種またはそれ以上の一般表現を、上記および下記で提供される対応するさらに具体的な定義に置き換えることができ、したがって、本発明のさらに好ましい態様をもたらす。
【００８３】
本発明の好ましい態様は、Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＺが、式Ｉの化合物に定義のとおりである、式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）それらの塩；またはその使用に関する。
【００８４】
本発明の別の好ましい態様は、Ａが（式ＩのＱおよびＺを含む環に結合している−ＮＨ−を有する）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＱおよびＺが、式Ｉの化合物に定義のとおりである、式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）それらの塩；またはその使用に関する。
【００８５】
別の好ましい態様は、Ｒ１およびＲ２が水素であり、そして他が水素または
【化１３】
2008509187.tif 000015
［式中、“Ａｌｋ”は、アルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルであり；そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、ＱおよびＺは、式Ｉの化合物に関して上記または下記に定義のとおりである。］からなる群から選択される基である、式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）それらの塩に関する。
【００８６】
本発明は、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の各々が水素であり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルであり；
Ｒ４が
【化１４】
2008509187.tif 000016
［式中、
ＸはＣＨ、ＮまたはＣ−ＮＨ２であり；ＹはＣＨまたはＮであり；
（ただし、ＸおよびＹの両方が同時にＮではない。）
そしてＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニルである；
−（ここで、Ｒ４は、好ましくは
【化１５】
2008509187.tif 000017
である。）。］からなる群から選択される二環式ヘテロシクリルであり、
Ａが、（式ＩのＱおよびＺを含む環に結合している−ＮＨ−を有する）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または（式ＩのＱおよびＺを含む環に結合している−Ｃ（＝Ｏ）−を有する）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚが、ＣＨであり；そして
Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−である；
式Ｉの化合物または１個またはそれ以上の塩形成基が存在するとき（好ましくは薬学的に許容される）それらの塩に関する。
【００８７】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ４が
【化１６】
2008509187.tif 000018
［式中、
ＸはＣＨ、ＮまたはＣ−ＮＨ２であり；
ＹはＣＨまたはＮである。］である、式Ｉの化合物に関する。
【００８８】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ４が
【化１７】
2008509187.tif 000019
である、式Ｉの化合物に関する。
【００８９】
本発明の好ましい態様は、ＱがＳであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＺが式Ｉの化合物に関して上記または下記に定義のとおりである、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の（上記定義のとおりの）使用に関する。
【００９０】
好ましくはまた、Ａが（式ＩのＱおよびＺを含む環に結合している−Ｃ（＝Ｏ）−を有する）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＱおよびＺが式Ｉの化合物に関して上記または下記に定義のとおりである、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の（上記定義のとおりの）使用に関する。
【００９１】
とても好ましくは、処置すべき疾患が増殖性疾患、好ましくは良性または、とりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸、胃（とりわけ胃腫瘍）、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化器系の癌、とりわけ大腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頸部、表皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺肥大、とりわけ上皮性形質の新生組織形成、好ましくは乳癌または白血病であるとき、式Ｉの化合物を、処置の必要な動物、とりわけヒトに投与することを含む、キナーゼ依存性および／または増殖性疾患の処置法である。またアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症の処置のために、式Ｉの化合物は価値がある。その処置において式Ｉの化合物が使用できる他の疾患または障害は、アテローム性プラーク破裂、骨関節症、慢性呼吸器疾患（例えばＣＯＰＤ、喘息）、糸球体腎炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病）および糖尿病の合併症である。
【００９２】
より好ましくは、下記‘実施例’に例示のとおりの式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）それらの塩、または上記定義のとおりのその使用である。
【００９３】
医薬組成物
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、キナーゼ依存性疾患、とりわけ好ましくは上記疾患の治療的（本発明の広い局面における予防も）処置または処置法におけるそれらの使用、該使用のための化合物およびとりわけ該使用のための医薬製剤およびそれらの製造に関する。
【００９４】
本発明はまた、インビボでこのような式Ｉの化合物それ自体に変換する、式Ｉの化合物のプロドラッグに関する。任意の式Ｉの化合物の言及は、それゆえ式Ｉの化合物の対応するプロドラッグもまた言及するように、適当におよび好都合に理解されるべきである。
【００９５】
本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を、１種またはそれ以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体（担体物質）とともにまたは組み合わせて含む、医薬組成物中に存在し、またはその製造のために使用し得る。
【００９６】
本発明はまた、キナーゼ活性に応答する疾患の処置（これはまた、本発明の広い局面において、予防を含む（＝予防薬））のために、好ましくは該阻害有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をともに含む、温血動物、とりわけヒト（または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球）に投与に適する医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独で、または有効量の薬学的に許容される担体とともに含み、経腸、例えば経鼻、経直腸もしくは経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内で温血動物（とりわけヒト）に投与するためのものである。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与経路に依存する。
【００９８】
本発明はまた、キナーゼの阻害に応答する疾患および／または増殖性疾患の処置法に関する；該方法は、記載の疾患のためにこのような処置を必要とする、とりわけ温血動物、例えばヒトに、（記載の疾患に対する）予防またはとりわけ治療有効量の本発明の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む。
【００９９】
温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与すべき式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の用量は、好ましくは約３ｍｇから約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１．５ｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ／人／日であり、好ましくは例えば同用量であり得る１回用量を１−３回に分割する。通常、子供は成人の半分を用いる。
【０１００】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば単位用量型、例えばアンプル剤、バイアル剤、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣プロセスの手段で製造する。
【０１０２】
活性成分の溶液および懸濁液、ならびにとりわけ等張水溶液または懸濁液は好ましくは使用され、例えば活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールとともに含む、凍結乾燥組成物の場合、使用前にこのような溶液または懸濁液を製造することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得そして／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩および／またはバッファーを含み得、そしてそれ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥法の手段により製造され得る。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【０１０３】
油中懸濁液は、注射目的のために習慣的な植物性、合成または半合成油を油成分として含む。８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する、長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタカプリン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジ酸もしくはリノール酸、酸の成分として含むこのような液体脂肪酸エステルをとりわけ言及し得、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体だが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記の例を、それゆえ特記できる：エチルオレイン酸エステル、イソプロピルミリスチン酸エステル、イソプロピルパルミチン酸エステル、“Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２３７５”（ポリオキシエチレングリセロール三オレイン酸エステル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｐａｒｉｓ）、“Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２”（Ｃ８からＣ１２の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｈｕｅｌｓ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）だけでなく、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および落花生油。
【０１０４】
注射または注入組成物は、滅菌条件下、慣用の方法で製造する；同じことを、アンプルまたはバイアルへの組成物の注入および該容器の密封にもまた適用する。
【０１０５】
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体担体と結合させ、所望により得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要により、適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠核またはカプセルに加工することにより得ることができる。活性成分を分散できるまたはそれらを一定量で放出するプラスチック担体にそれらを含むことも可能である。
【０１０６】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばデンプンペースト、例えばコーン、小麦、米またはポテトデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記のデンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけフロー条件および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、適当な、所望により腸溶性の、コーティングを付され、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液または、腸溶性コーティング製剤のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製乾燥充填カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールを含む軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムとともに、および所望により安定化剤とともに顆粒形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な油賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され、安定化剤および／または抗菌剤を加えることもまた可能である。染料または色素を、錠剤または錠剤コーティングまたはカプセル被覆に、例えば同定目的のため、または様々な用量の活性成分を示すために添加し得る。
【０１０７】
組合せ剤
式Ｉの化合物はまた、他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖剤は、限定すべきではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的にする／減少する化合物、およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物反応調節剤；抗増殖性抗体；へパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置において使用される薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；およびテモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））を含む。
【０１０８】
本明細書で使用される“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン産生、すなわちアンドロステンジオンおよびテストステロンの各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、例えば商標ＡＲＯＭＡＳＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フォルメスタンは、例えば商標ＬＥＮＴＡＲＯＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ファドロゾールは、例えば商標ＡＦＥＭＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アナストロゾールは、例えば商標ＡＲＩＭＩＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。レトロゾールは、例えば商標ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば商標ＯＲＩＭＥＴＥＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アロマターゼ阻害剤である、化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
【０１０９】
本明細書で使用される“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含む。タモキシフェンは、例えば商標ＮＯＬＶＡＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば商標ＥＶＩＳＴＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フルベストラントは、ＵＳ  ４，６５９，５１６に記載のとおりに製造でき、または、例えば商標ＦＡＳＬＯＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
【０１１０】
本明細書で使用される“抗アンドロゲン”なる用語は、男性ホルモンの生物活性を阻害できる任意の物質に関し、そして、限定すべきではないが、例えばＵＳ  ４，６３６，５０５に記載のとおりに製造できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含む。
【０１１１】
本明細書で使用される“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、限定すべきではないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、ＵＳ  ４，１００，２７４に記載のとおりであり、そして例えば商標ＺＯＬＡＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アバレリクスは、ＵＳ  ５，８４３，９０１に記載のとおりに製造できる。
【０１１２】
本明細書で使用される“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン複合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ  ９９／１７８０４の化合物Ａ１）を含む。イリノテカンは、例えば商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。トポテカンは、例えば商標ＨＹＣＡＭＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１１３】
本明細書で使用される“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類、エトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、例えば商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。テニポシドは、例えば商標ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドキソルビシンは、例えば商標ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。エピルビシンは、例えば商標ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イダルビシンは、例えば商標ＺＡＶＥＤＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ミトキサントロンは、例えば商標ＮＯＶＡＮＴＲＯＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１１４】
“微小管活性化剤”なる用語は、限定すべきではないが、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コチシンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体、例えばエポチロンＢまたはそれらの誘導体を含む、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドセタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＴＥＲＥの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．の下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ  ５，０１０，０９９に記載のとおりに得ることができる。ＷＯ  ９８／１０１２１、ＵＳ  ６，１９４，１８１、ＷＯ  ９８／２５９２９、ＷＯ  ９８／０８８４９、ＷＯ  ９９／４３６５３、ＷＯ  ９８／２２４６１およびＷＯ  ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体もまた含む。とりわけ好ましくは、エポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１１５】
本明細書で使用される“アルキル化剤”なる用語は、限定すべきではないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メラファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、例えば商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イホスファミドは、例えば商標ＨＯＬＯＸＡＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１１６】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、化合物は、ＷＯ  ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む。それは、さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
【０１１７】
“抗新生物代謝拮抗物質”なる用語は、限定すべきではないが、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサート；エダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含む。カペシタビンは、例えば商標ＸＥＬＯＤＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ゲムシタビンは、例えば商標ＧＥＭＺＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。例えば、例えば商標ＨＥＲＣＥＰＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる、モノクローナル抗体トラスツマブもまた含む。
【０１１８】
本明細書で使用される“白金化合物”なる用語は、限定すべきではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。オキサリプラチンは、例えば商標ＥＬＯＸＡＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１１９】
本明細書で使用される“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”なる用語は、限定すべきではないが：タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ）インシュリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−ＩＲを阻害する化合物、例えばＷＯ  ０２／０９２５９９に記載のこれらの化合物；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；またはＰＤ１７３９５５；
ｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫのメンバーおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ（３）キナーゼファミリー、またはＰＩ（３）−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはシクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけＵＳ  ５，０９３，３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；化合物の例は、例えばさらに、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ  ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；例えばＷＯ  ００／０９４９５に記載のイソキノリン化合物；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）を含む；
ｊ）タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート（ＧＬＩＶＥＣ／ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスから選択される化合物、さらにとりわけ、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；チルホスチンＡＧ  ２１３；チルホスチンＡＧ  １７４８；チルホスチンＡＧ  ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；チルホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物；および
ｋ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ−またはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害する、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および、特に一般的におよび具体的にＷＯ  ９７／０２２６６、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ  ０  ５６４  ４０９、ＷＯ  ９９／０３８５４、ＥＰ  ０５２０７２２、ＥＰ  ０  ５６６  ２２６、ＥＰ  ０  ７８７  ７２２、ＥＰ  ０  ８３７  ０６３、ＵＳ  ５，７４７，４９８、ＷＯ  ９８／１０７６７、ＷＯ  ９７／３００３４、ＷＯ  ９７／４９６８８、ＷＯ  ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ  ９６／３０３４７（例えばＣＩＤ３５８７７４で既知の化合物）、ＷＯ  ９６／３３９８０（例えば化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ  ９５／０３２８３（例えば化合物ＺＭ１０５１８０）に記載のこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ（ＨｅｒｐｅｔｉｎＲ）、セチュキマブ、Ｉｒｅｓｓａ、エルロチニブ（ＴａｒｃｅｖａＴＭ）、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、およびＷＯ  ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を含む。
【０１２０】
さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係である、他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０を含む。
【０１２１】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮもしくはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはそれらの誘導体である。
【０１２２】
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
【０１２３】
本明細書で使用される“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
【０１２４】
本明細書で使用される“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳類標的を阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（ＣｅｒｔｉｃａｎＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１２５】
本明細書で使用される“ビスホスホネート”なる用語は、限定すべきではないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。“エチドロン酸”は、例えば、例えば商標ＤＩＤＲＯＮＥＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“クロドロン酸”は、例えば、例えば商標ＢＯＮＥＦＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“チルドロン酸”は、例えば、例えば商標ＳＫＥＬＩＤの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“パミドロン酸”は、例えば、例えば商標ＡＲＥＤＩＡＴＭの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“アレンドロン酸”は、例えば、例えば商標ＦＯＳＡＭＡＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“イバンドロン酸”は、例えば、例えば商標ＢＯＮＤＲＡＮＡＴの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“リセドロン酸”は、例えば、例えば商標ＡＣＴＯＮＥＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“ゾレドロン酸”は、例えば、例えば商標ＺＯＭＥＴＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１２６】
本明細書で使用される“ヘパラナーゼ阻害剤”なる用語は、ヘパリン硫酸塩分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、ＰＩ−８８を含む。
【０１２７】
本明細書で使用される“生物反応修飾物質”なる用語は、リンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
【０１２８】
本明細書で使用される“Ｒａｓ発癌イソ型、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓ発癌活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）に関する。
【０１２９】
本明細書で使用される“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。本明細書で使用される“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンズアミドまたはそれらの誘導体である。
【０１３０】
本明細書で使用される“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１を含む。
【０１３１】
本明細書で使用される“マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤”または（“ＭＭＰ阻害剤”）なる用語は、限定すべきではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラシクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ  ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭ１２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含む。
【０１３２】
本明細書で使用される“血液悪性疾患の処置において使用される薬剤”なる用語は、限定すべきではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化のリンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含む。
【０１３３】
“Ｆｉｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物”なる用語は、とりわけ、Ｆｉｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１３４】
本明細書で使用される“ＨＳＰ９０阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１３５】
本明細書で使用される“抗増殖性抗体”なる用語は、限定すべきではないが、トラスツマブ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）、トラスツマブ−ＤＭ１、ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体は、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異的な抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメトを意味する。
【０１３６】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式Ｉの化合物は、標準的な白血病治療剤と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のための有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１３７】
コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
【０１３８】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記の化合物は、上記引用文献のように当分野で既知のとおりに製造でき、そして投与できる。
【０１３９】
式Ｉの化合物はまた、既知の治療法、例えば、ホルモンの投与または、とりわけ放射線治療と組み合わせて有利に使用され得る。
【０１４０】
式Ｉの化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線治療に低い感受性を示す腫瘍の処置のために使用され得る。
【０１４１】
“組合せ”は、単位用量型における固定された組合せ、または式Ｉの化合物および組合せパートナーが同時に独立して、またはとりわけ組合せパートナーが相加、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別々に投与され得るとき組合せもしくは任意のそれらの組合せ投与のための複数パーツのキットを意味する。
【実施例】
【０１４２】
下記の実施例はその範囲を制限することなく例示のために使用する：
溶媒、例えば、溶離剤または溶媒混合物の比率は、用量（ｖ／ｖ）または用量％により得る。温度は摂氏温度で測定する。他に記載がない限り、反応は室温で行う。Ｒｆ値は、それぞれの物質の移動距離と溶離剤フロントの移動距離との割合を示し、それぞれ指定の溶媒システムを使用して、薄層クロマトグラフィーのシリカゲル薄層プレート（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で測定する。
【０１４３】
ＨＰＬＣが記載されているとき、分析ＨＰＬＣ条件は下記のとおりである：
カラム：（７０×４．０ｍｍ）ＨＰＬＣカラムＣＣ  ７０／４  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３Ｃ１８（オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化したシリカゲルを有する平均粒径３μｍ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ、Ｄｕｅｒｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。２１５ｎｍでＵＶ吸収による検出。保持時間（ｔＲ）は分である。流速：１ｍｌ／分。
勾配：５分間ｂ）中、２０％−＞１００％  ａ）＋１分間１００％  ａ）。ａ）：アセトニトリル＋０．１％  ＴＦＡ；ｂ）：水＋０．１％  ＴＦＡ。
【０１４４】
他のＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣ（ＧＲＡＤ３）：
カラム：逆相物質Ｃ１８−Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化したシリカゲルを有する平均粒径５μｍ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ、Ｄｕｒｅｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を詰めたもの（２５０×４．６ｍｍ）。２１５ｎｍでＵＶ吸収による検出。保持時間（ｔＲ）は分である。流速：１ｍｌ／分。
勾配：７．５分間ｂ）中、５％−＞４０％  ａ）＋７分間４０％  ａ）。ａ）：アセトニトリル＋０．１％  ＴＦＡ；ｂ）：水＋０．１％  ＴＦＡ。
【０１４５】
使用される省略形および略語は下記の定義を有する：
ｃｏｎｃ．      濃
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭＳ−ＥＳ      質量分析（電子スプレー）
ｈ              時間
Ｍｅ            メチル
ｍｉｎ          分
ｍＬ            ミリリットル
Ｍ．Ｐ．        融点
ＲＴ            室温
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          （Ｎａ／ベンゾフェノンで蒸留した）テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ｔＲ             保持時間
【０１４６】
実施例１：Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１８】
2008509187.tif 000020
２８ｍＬの乾燥ジオキサン中のＮ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−トリ−フルオロメチル−ベンズアミド（１．７４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸イソキノリン−７−イルエステル（１．０８１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．２３ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムを加え、溶液をゆっくりとした流れの窒素を懸濁液に１５分間通すバブリングにより脱気する。０．２３２ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム添加後、混合物を１０時間、９０℃に加熱する。同量の触媒およびリン酸カリウムを再び加え、混合物を次いで１７時間９０℃で撹拌する。反応混合物を冷却し、Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ（登録商標）（Ｆｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を通して濾過し、残渣をジオキサンで洗浄する。組み合わせたジオキサン溶液を蒸発させ、褐色残渣をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置で１２０ｇのシリカゲルカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製する。ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル／ヘキサン１：１から４：１の勾配を使用する。純粋な画分を溜め、蒸発させ、表題化合物をピンク色泡状物として得る；Ｒｆ（ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル）＝０．３２；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．２４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
【０１４７】
段階１．１：Ｎ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化１９】
2008509187.tif 000021
窒素を５０ｍＬのＴＨＦ中の５．０ｇ（１４ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび３．４２ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムの混合物に２０分間通して泡立てる。４．０６ｍｇ（１６ｍｍｏｌ）のビス−（ピナコレート）−ジボロンの添加後、６ｍｏｌ％の１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（７００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下１８時間加熱する。反応混合物を次いでＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈する。濃塩化ナトリウム溶液で混合物を洗浄後、酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をジクロロメタンを溶媒として使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を無色固体として得る；ｍ．ｐ．１４８−１５２℃；Ｒｆ（ジクロロメタン）＝０．３６；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．８２分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６。
【０１４８】
段階１．２：Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２０】
2008509187.tif 000022
８０ｍＬのアセトニトリル中の５．８ｍＬ（３９ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライドの溶液を室温で１２．２ｍＬ（７８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで７．８ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−４−メチル−アニリンの滴下で処理する。３−トリフルオロメチル−アニリンのゆっくりとした添加中、温度は、約３０℃に上がる。混合物を室温で１０時間で撹拌し、次いで０℃に冷却する。水（１００ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させる。固体をヘキサンに懸濁し、数分間撹拌し、濾過し、再び乾燥させ、表題化合物を無色固体として得る；ｍ．ｐ．１５３−１５５℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．５４分。
【０１４９】
段階１．３：トリフルオロ−メタンスルホン酸イソキノリン−７−イルエステル
【化２１】
2008509187.tif 000023
１００ｍＬのジクロロメタン中の５．８ｇ（０．０４ｍｏｌ）の７−ヒドロキシキノリンおよび６．６８ｍＬ（０．０４８ｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を氷浴で冷却し、３０分にわたって７．２６ｍＬ（０．０４４ｍｏｌ）のトリフルオロ−スルホン酸無水物を滴下し処理する。完全に添加後、冷浴を除去し、暗色混合物を１．５時間、室温で撹拌する。反応混合物を１００ｍＬの冷水に注ぎ、二層の混合物をＨｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ（登録商標）（濾過助剤はＦｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから得られる珪藻土を利用）を通して濾過する。有機層を分離し、５０ｍＬ、１０％のクエン酸、５０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、褐色残渣を残す。これはジクロロメタン／酢酸エチルの１００：２．５から１００：５を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な画分を溜め、蒸発させ、オレンジ色油状物として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３５分；Ｒｆ（ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル）＝０．３８；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８。
【０１５０】
実施例２：Ｎ−（４−メチル−３−キナゾリン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２２】
2008509187.tif 000024
３ｍＬのトルエンおよび０．３７５ｍＬのエタノール中のＮ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−トリ−フルオロメチル−ベンズアミド（０．４５６ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−キナゾリン（０．１５７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を０．７５ｍＬの２モルの炭酸ナトリウムの溶液で処理し、得られた混合物を、窒素を混合物に５分間通してバブリングすることにより脱気する。酢酸パラジウム（０．００７５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０２９３ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を９０℃で２時間撹拌する。同量の酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを再び加え、混合物を６時間９０℃で撹拌する。反応混合物を冷却し、１０ｍＬの酢酸エチルおよび４ｍＬの水を加える。二層の混合物をＨｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ（登録商標）（Ｆｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に通して濾過し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、褐色残渣を残す。粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置で４０ｇのシリカゲルカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン／メタノールの１００：１から１００：１５の勾配を使用する。濃縮した画分を、４０ｇのシリカゲルカラムおよびｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルを溶媒として使用して同システムで再びクロマトグラフィーする。純粋な画分を溜め、蒸発させ、表題化合物を褐色泡状物として得る；Ｒｆ（ジクロロメタン／エタノール９：１）＝０．５６；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．２３分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８。
【０１５１】
段階２．１：６−ブロモ−キナゾリン
【化２３】
2008509187.tif 000025
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を温度計および機械的攪拌機を備えた反応槽中に入れる。２０℃で、キナゾリン（２．６ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を加え、次いで３．４ｍＬの９６％硫酸を加える。次いでＮ−ブロモスクシンイミド（４．８ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を、添加の間隔を３０分置き、５回で加える。完全に添加後、黄色混合物を１７時間室温で撹拌する。トリフルオロ酢酸を回転式蒸発装置（ｒｏｔａｖａｐ）で除去し、残渣を２０ｇの破砕した氷に注ぐ。混合物のｐＨを３０％の水酸化ナトリウム溶液の添加により〜８−９に調節する。得られた懸濁液を４０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、濾過する。有機層を分離し、水相を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。混合した酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。酢酸エチル／ヘキサンの１：３から１：２を使用した残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、無色結晶として表題化合物を得る。ｍ．ｐ．１５５−１５６℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２９分；Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン３：２）＝０．３６；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１０．９。
【０１５２】
実施例３：３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化２４】
2008509187.tif 000026
異なる出発物質として、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを使用して、触媒の２回目の添加が必要ないことを除いては実施例１の記載と同じ方法を使用する。表題化合物を無色固体として得る；ｍ．ｐ．１８９−１９１℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．３０分；Ｒｆ（酢酸エチル／ジクロロメタン１：４）＝０．２１；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７。
【０１５３】
段階３．１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化２５】
2008509187.tif 000027
実施例１、段階１．１の記載と同じ方法を使用するが、ただし、３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドで出発する。反応時間は、８時間である。表題化合物を褐色固体として得る；ｍ．ｐ．１５７−１５９℃；Ｒｆ（ジクロロメタン）＝０．３６；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．９３分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６。
【０１５４】
段階３．２：３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化２６】
2008509187.tif 000028
１２０ｍＬアセトニトリル中の１４ｇ（６０ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルクロライドの溶液を室温で１２．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで８．３ｍＬ（６６ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンの添加により処理する。３−トリフルオロメチル−アニリンゆっくりとした添加中、温度は約３５℃に上がる。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。得られた混合物を連続して飽和重炭酸ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発で褐色油状物を残し、これをエーテル／石油エーテルから結晶化し、表題化合物を無色固体として得る；ｍ．ｐ．１５７−１５８℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．６３分；Ｒｆ（ジクロロメタン）＝０．７５。
【０１５５】
実施例４：４−メチル−３−キナゾリン−６−イル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化２７】
2008509187.tif 000029
異なる出発物質として実施例３．１の表題化合物を使用して、触媒の２回目の添加が必要でないことを除いては、実施例２の記載と同じ方法を使用する。表題化合物を無色泡状物として得る；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．３１分；Ｒｆ（ｔｅｒｔ．−ブチル−メチルエーテル）＝０．２１；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８。
【０１５６】
実施例５：Ｎ−（３−ベンゾチアゾル−６−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２８】
2008509187.tif 000030
異なる出発物質として６−ブロモ−ベンゾチアゾルを使用して、触媒の２回目の添加が必要でないことを除いては、実施例２の記載と同じ方法を使用する。反応時間は、２時間であり、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を無色固体として得る；ｍ．ｐ．９４−９６℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．５８分；Ｒｆ（ジクロロメタン／エタノール９８：２）＝０．３；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。
【０１５７】
実施例６：３−ベンゾチアゾル−６−イル−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化２９】
2008509187.tif 000031
出発物質として６−ブロモ−ベンゾチアゾルおよび実施例３．１の表題化合物を使用して、触媒の２回目の添加が必要でないことを除いては、実施例２の記載と同じ方法を使用する。反応時間は、３時間である。表題化合物を無色固体として得る；ｍ．ｐ．１０２−１０４℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．６６分；Ｒｆ（ジクロロメタン／エタノール９８：２）＝０．３；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。
【０１５８】
実施例７：Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３０】
2008509187.tif 000032
触媒の２回目の添加が必要でないことを除いては、実施例２の記載と同じ方法を使用する。反応時間は、３時間である。表題化合物を無色固体として得る；ｍ．ｐ．２０５−２０６℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．３４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８。
【０１５９】
出発物質は下記のとおりに製造する：
段階７．１：６−ブロモ−フタラジン
【化３１】
2008509187.tif 000033
４ｍＬのエタノールおよび４ｍｌのジクロロメタン中の１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジカルバルデヒドの溶液を、４０分にわたって０℃で窒素下で４．７ｍＬのエタノール中のヒドラジン水和物（０．６８４ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。得られた懸濁液を１時間０℃で撹拌し、次いで溶媒を蒸発させる。結晶物質を２０ｍＬのトルエンで撹拌し、溶媒を再び蒸発させる。この手順をジクロロメタンで繰り返す。最後に、生成物を６０℃で８時間真空下乾燥させ、表題化合物を無色結晶として得る：ｍ．ｐ．１４０−１４３℃、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４９分；ＭＥ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１０．９。
【０１６０】
段階７．２：４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジカルバルデヒド
【化３２】
2008509187.tif 000034
表題化合物は、（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールのＳｗｅｒｎ酸化、次いでO. Farooq, Synthesis 10, 1035-1037(1994)による手段により合成され、わずかに黄色の結晶として得る：ｍ．ｐ．９７−１００℃、ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１０．９＋２１２．９。
【０１６１】
段階７．３：３−（４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）メタノール
【化３３】
2008509187.tif 000035
２４ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−フタル酸の溶液に、０℃で、１．３９４ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを１０回で加える。撹拌１５分後、８ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の４．６１ｍＬ（３６．５ｍｍｏｌ）三フッ化ホウ素エーテラートの溶液を１０分以内に加える。１０分０℃で撹拌後、混合物を室温に加温し、撹拌を２時間続ける。反応混合物を次いで、４０ｇの破砕した氷にゆっくりと加え、水性混合物を酢酸エチルで蒸発させる。混合した酢酸エチル抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。得られた黄色油状物（粗物質）をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）クロマトグラフィー装置で１２０ｇのシリカゲルカラムを使用してクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン／酢酸エチル０−＞５０％酢酸エチルの勾配を使用する。表題化合物を油状物として得、それは静置により結晶化する：ｍ．ｐ．７９−８１℃、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９４分、ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１４＋２１６。
【０１６２】
実施例８：４−メチル−３−フタラジン−６−イル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化３４】
2008509187.tif 000036
実施例７の記載と同じ方法を使用する。表題化合物：ｍ．ｐ．２７０−２７２℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．４３分；Ｒｆ（ジクロロメタン／エタノール）＝０．３２；ＭＳ−ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８。
【０１６３】
実施例９：Ｎ−（３−ベンゾチアゾル−５−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３５】
2008509187.tif 000037
５−ブロモ−ベンゾチアゾールで出発して、実施例２の記載と同じ方法を使用する。反応時間は、全４時間である。表題化合物を無色固体として得る。Ｍ．ｐ．９０−９３℃、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．５４分；Ｒｆ（ジクロロメタン（エタノール）＝０．３０；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。
【０１６４】
出発物質を下記のとおりに製造する：
段階９．１：５−ブロモ−ベンゾチアゾール
【化３６】
2008509187.tif 000038
１８ｍＬの３５％臭化水素酸溶液中の４−アミノ−ベンゾチアゾール（３．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で、１１ｍＬの水中の１．１９ｇ（０，０１９５ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの溶液のゆっくりとした添加によりジアゾ化する。１時間０℃で撹拌後、褐色溶液を４５ｍＬの３５％臭化水素酸溶液中の３．３ｇ（０．０２３ｍｏｌ）のＣｕＢｒの暗色溶液に０℃で添加する。反応混合物を０．５時間０℃、２時間室温および次いで２時間９０℃で撹拌する。混合物を室温に冷却し、２０ｇの破砕した氷に注ぐ。濃アンモニアを混合物に添加してそれをアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を溶離剤としてジクロロメタン／石油エーテルを使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する．表題化合物を固体として得る：ｍ．ｐ．１０４−１０６℃、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．４４分；Ｒｆ（ジクロロメタン／石油エーテル）＝０．３０。
【０１６５】
段階９．２：５−アミノ−ベンゾチアゾール
【化３７】
2008509187.tif 000039
１６０ｍＬのメタノールおよび６０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した、精製した５−ニトロ−ベンゾチアゾール（７．２ｇ、０．０４ｍｏｌ、ＷＯ  ９８／２３６１２、実施例７Ａ参照）を、１．６ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  ４５０５）の存在下、水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、残った油状物をジクロロメタノール／メタノール９７：３を溶離剤として使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を無色固体として得る：ｍ．ｐ．７６−７８℃、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７６分；ＭＳ−ＥＳ’：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５１；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール９７：３）＝０．７６。
【０１６６】
実施例１０：３−ベンゾチアゾル−５−イル−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
【化３８】
2008509187.tif 000040
実施例９の記載と同じ方法を使用する。表題化合物：ｍ．ｐ．２００−２０２℃、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．６２分；Ｒｆ（ジクロロメタン／エタノール９８：２）＝０．３０；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３。
【０１６７】
実施例１１：Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化３９】
2008509187.tif 000041
４．２ｍＬのジオキサン中の０．１６２ｇ（０．５８４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ−メタンスルホン酸イソキノリン−７−イルエステル（段階１．３）および０．３６２ｇ（０．４８９７ｍｍｏｌ）の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの溶液を、０．１８４ｇ（０．８６７ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムで処理する。窒素のゆっくりとした流れを１５分間、得られた懸濁液に通して、混合物を０．０３５ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムで処理し、次いで９０℃で４時間撹拌する。もう一度０．０３５ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の触媒を加え、９０℃で１５時間続けて撹拌する。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置で４０ｇのシリカゲルカラムを使用して、クロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン／メタノール（０−＞１５％メタノール）の勾配を使用する。純粋な画分を溜め、蒸発させ、表題化合物を褐色泡状物として得る；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール９：１）＝０．２３；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．４７分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９。
【０１６８】
段階１１．１：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４０】
2008509187.tif 000042
出発物質としてＮ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、表題化合物を段階１．１の記載と同じ方法にしたがって合成する。表題化合物を褐色泡状物として得る；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア３５０：５０：１）＝０．８８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．７０分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８。
【０１６９】
段階１１．２：Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４１】
2008509187.tif 000043
５０ｍＬのアセトン中の４．５１ｇ（０．０１ｍｏｌ）の４−ブロモメチル−Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの溶液を１０℃に冷却し、２．７６ｇ（０．０２ｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．３３ｍＬ（０．０１２ｍｏｌ）の１−メチルピペラジンで処理する。混合物を室温で４時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発で、純粋な表題化合物を褐色泡状物として得る：Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール８：２）＝０．１６；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．３９分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０，４７２。
【０１７０】
段階１１．３：４−ブロモメチル−Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４２】
2008509187.tif 000044
１２０ｍＬのＴＨＦ中に１３．９５ｇ（０．０４９３ｍｏｌ）の４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸、９．１７ｇ（０．０４９３ｍｏｌ）の３−ブロモ−４−メチルアニリンおよび７．５６ｇ（０．０４９３ｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを含む溶液を０℃に冷却し、２０分にわたって０℃で４０ｍＬのＴＨＦ中の１１．１８ｇ（０．０５２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液の滴下により処理する。４５分後、冷浴を除去し、混合物をもう１時間、室温で撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、ジシクロヘキシル−ウレアを少量のＴＨＦで洗浄する。濾液を蒸発させ、乾燥させる。残渣を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを、最初２．５：１００、次いで１５：１００で使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋な画分を溜め、蒸発させ、表題化合物を結晶として得る：ｍ．ｐ．１５３−１５４℃；Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）＝０．６３；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．７２分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０、４５２。
【０１７１】
段階１１．４：４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸
【化４３】
2008509187.tif 000045
５００ｍＬのテトラクロロメタン中に１６．３３ｇ（０．０８ｍｏｌ）の４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−安息香酸、１７．０８ｇ（０．０９６ｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０．９６ｇ（０．００３ｍｏｌ）のジベンゾイル−ペルオキシドを含む懸濁液を還流温度に加温し、１２５Ｗランプで１．５時間照射する。混合物を１０℃に冷却し、濾過し、濾液を約５０ｍＬに濃縮する。固体を濾取し、少量の冷テトラクロロメタンで洗浄し、乾燥させる。表題化合物をさらに、精製することなく使用する：ｍｐ．１３６−１４０℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．４０分。
【０１７２】
実施例１２：３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド
【化４４】
2008509187.tif 000046
出発物質として４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドを使用して、表題化合物を実施例１１の記載と同じ方法にしたがって合成する。表題化合物を褐色泡状物として得る；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール９：１）＝０．１０；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９。
【０１７３】
段階１２．１：４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
【化４５】
2008509187.tif 000047
出発物質として３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドを使用して、表題化合物を段階１１．１の記載と同じ方法にしたがって合成する。表題化合物を褐色泡状物として得る；Ｒｆ（ジクロロメタン／エタノール９：１）＝０．１；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．５７分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８。
【０１７４】
段階１２．２：３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミド
【化４６】
2008509187.tif 000048
５０ｍＬのアセトニトリル中の６．１ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の３−ブロモ−４−メチル安息香酸クロライドの溶液に、１０℃で、７ｍＬ（０．０５ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、次いで５０ｍＬのアセトニトリル中の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンの溶液を添加する（発熱反応）。褐色懸濁液を５時間、室温で撹拌し、次いで一晩放置する。酢酸エチルを加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。１％濃アンモニアを含有するジクロロメタン／エタノール９３：７を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、純粋な表題化合物を得る：Ｒｆ（１％濃アンモニアを有するジクロロメタン／エタノール９３：７）＝０．４；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．１４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０、４７２。
【０１７５】
実施例１３：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−メチル−３−キナゾリン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４７】
2008509187.tif 000049
窒素を、１０分間、０．３ｇ（０．４０６ｍｍｏｌ）の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、０．０８４ｇ（０．４０２ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−キナゾリン、１．６ｍＬのトルエン、０．２ｍＬのエタノールおよび０．４ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム溶液を含む混合物に通す。混合物を、次いで窒素下、４ｍｇ（０．０１７８ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウムおよび１５．６ｍｇ（０．０５９５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンで処理し、９０℃に４時間、加熱する。暗色混合物を５ｍＬの酢酸エチルで処理し、有機相を分離する。１．６ｇのシリカゲルを有機溶液に添加し、次いで溶媒を除去する。シリカゲル上にコーティングされた粗生成物を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置で４０ｇのシリカゲルカラムを使用して、クロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン／エタノール（０−＞２５％エタノール）の勾配を使用する。純粋な画分を溜め、蒸発させ、表題化合物を褐色泡状物として得る；Ｒｆ（ジクロロメタン／エタノール９：１）＝０．０７；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．４８分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０。
【０１７６】
実施例１４：４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−キナゾリン−６イル−ベンズアミド
【化４８】
2008509187.tif 000050
表題化合物を、実施例１３の記載と同じ方法にしたがって、４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドおよび６−ブロモ−キナゾリンを出発物質として使用して、合成する。表題化合物を褐色泡状物として得る；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール９：１）＝０．１８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３６分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０。
【０１７７】
実施例１５：Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化４９】
2008509187.tif 000051
表題化合物を、実施例１３の記載と同じ方法にしたがって、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド６−ブロモフタラジンを出発物質として使用して、合成する。表題化合物を無色結晶として得る；ｍ．ｐ．２０４−２０８℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５３分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０。
【０１７８】
実施例１６：４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−フタラジン−６−イル−ベンズアミド
【化５０】
2008509187.tif 000052
表題化合物を、実施例１３の記載と同じ方法にしたがって、４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドおよび６−ブロモ−フタラジンを出発物質として使用して、合成する。表題化合物を褐色泡状物として得る；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール９：１）＝０．１８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３８分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０。
【０１７９】
実施例１７：Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化５１】
2008509187.tif 000053
窒素を３．１２ｍＬのＤＭＦ中、０．２９５ｇ（０．６４８ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、０．１９１ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび０．１９８ｇ（０．７７８ｍｍｏｌ）のビス−（ピナコレート）−ジボロンの混合物に、約１０分間通す。０．０３２ｇ（０．０３９１ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライドの添加後、混合物を８０℃に６時間加熱する。形成されるＮ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド中間体は、単離しない。冷却した暗色懸濁液に、窒素下、６−ブロモフタラジン（０．１３５５ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３１６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および０．０２２５ｍｇ（０．０１９５ｍｍｏｌ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。暗色混合物を８０℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、濾過する。固体をＤＭＦで洗浄し、組み合わせた濾液を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置で４０ｇのシリカゲルカラムを使用して、クロマトグラフィーにより精製する。酢酸エチル／メタノール（０−＞１０％メタノール）の勾配を使用する。純粋な画分を溜め、蒸発させ、表題化合物を褐色結晶として得る；ｍ．ｐ．１７５−１７７℃；Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール９：１）＝０．３９；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５０分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５。
【０１８０】
段階１７．１：Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化５２】
2008509187.tif 000054
表題化合物を段階１１．２の記載と同じ方法にしたがって、ピペリジンを試薬として使用して合成する。褐色泡状物：Ｒｆ（酢酸エチル）＝０．７１；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．５１分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５、４５７。
【０１８１】
実施例１８：４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化５３】
2008509187.tif 000055
表題化合物を実施例１７の記載と同じ方法にしたがって、Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを出発物質として、合成する。無色樹脂：Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール９：１）＝０．４０；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３０分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４。
【０１８２】
段階１８．１：Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化５４】
2008509187.tif 000056
表題化合物を段階１１．２の記載と同じ方法にしたがって、ジメチルアミンヒドロクロライドを試薬として使用して合成する。黄色結晶：ｍ．ｐ．１６９−１７２℃；Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール９：１）＝０．４８；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．８３分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２、３７４。
【０１８３】
実施例１９：４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化５５】
2008509187.tif 000057
表題化合物を実施例１７の記載と同じ方法にしたがって、Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび６−ブロモフタラジンを出発物質として使用して、合成する。褐色結晶：ｍ．ｐ．２４０−２４１℃；Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール９：１）＝０．２０；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．２４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５。
【０１８４】
実施例２０：Ｎ−（４−メチル−３−フタラジン−６−イル−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化５６】
2008509187.tif 000058
表題化合物を実施例１７の記載と同じ方法にしたがって、Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび６−ブロモフタラジンを出発物質として使用して合成する。褐色結晶：ｍ．ｐ．２３６−２３８℃；Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール９２．５：７．５）＝０．２６；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．３０分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７。
【０１８５】
段階２０．１：−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化５７】
2008509187.tif 000059
表題化合物を段階１１．２の記載と同じ方法にしたがって、モルホリンを試薬として使用して、合成する。無色結晶：ｍ．ｐ．１６０−１６２℃；Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）＝０．４０；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．２７分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７、４５９。
【０１８６】
実施例２１：Ｎ−（３−イソキノリン−７−イル−４−メチル−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化５８】
2008509187.tif 000060
表題化合物を実施例１７の記載と同じ方法にしたがって、Ｎ−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよびトリフルオロ−メタンスルホン酸イソキノリン−７−イルエステルを出発物質として使用して、合成する。無色樹脂：Ｒｆ（酢酸エチル）＝０．２０；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．２９分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６。
【０１８７】
実施例２２：４−メチル−３−フタラジン−６−イル−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化５９】
2008509187.tif 000061
表題化合物を実施例１７の記載と同じ方法にしたがって、３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドおよび６−ブロモフタラジンを出発物質として使用して、合成する。褐色結晶：ｍ．ｐ．２４７−２４９℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５２分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５。
【０１８８】
段階２２．１：３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−ピペリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化６０】
2008509187.tif 000062
５ｍＬの酢酸エチル中の０．５ｇ（１．２９５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−Ｎ−（４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドの溶液を窒素下、０．６４ｍＬ（６．４８ｍｍｏｌ）のピペリジンおよび０．０３２５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のトシル酸ピリジウムで処理する。混合物を６０℃に加熱し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを少量ずつ４５分にわたって加える。撹拌を６０℃で１０分間続け、濃い懸濁液を室温で一晩放置する。１０℃で混合物を２ｍＬの水の滴下により加水分解する。２層を分離し、酢酸エチル相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置で４０ｇのシリカゲルカラムを使用して、クロマトグラフィーにより精製する。酢酸エチル／ヘキサン（５−４３０％酢酸エチル）の勾配を使用する。純粋な画分を溜め、蒸発させ、表題化合物を薄い黄色結晶として得る；ｍ．ｐ．１５１−１５３℃；Ｒｆ（酢酸エチル）＝０．５２；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．５６分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５、４５７。
【０１８９】
段階２２．２：３−ブロモ−Ｎ−（４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド
【化６１】
2008509187.tif 000063
粗４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（褐色油状物、〜３ｇ、〜０．０１６ｍｏｌ）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温でトリエチルアミン（２．４６５ｍＬ、０．０１７７ｍｏｌ）で処理する。暗色溶液に次いで、ゆっくりと１５ｍＬのジクロロメタン中の３．８ｇ（０．０１６ｍｏｌ）の３−ブロモ−４−メチル安息香酸クロライドの溶液を加える。完全に添加後、混合物を一晩室温で放置する。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎＴＭ（Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．）装置で１２０ｇのシリカゲルカラムを使用して、クロマトグラフィーにより精製する。酢酸エチル／ヘキサン（０−＞２５％酢酸エチル）の勾配を使用する。純粋な画分を溜め、蒸発させ、表題化合物を薄い黄色結晶として得る；ｍ．ｐ．１９３．５−１９５℃；Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン１：３）＝０．３４；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．７５分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６、３８４。
【０１９０】
段階２２．３：４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
【化６２】
2008509187.tif 000064
９ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３ｇ（０．０１６１ｍｏｌ）の４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルの溶液を室温で窒素下、トルエン中２６．８５ｍＬ（０．０４０３ｍｏｌ）の１．５Ｍジイソブチル−アルミニウム−水素化物溶液で滴下処理する。添加中、温度は適当な冷却により最高２８℃で維持する。完全に添加後、褐色溶液を室温で一晩放置する。次いで４．４ｍＬのメタノールおよび３９ｍＬの飽和（〜３Ｍ）酒石酸カリウムナトリウム塩溶液の混合物に滴下する。加水分解中、温度は４０℃以下を維持する。１５分間撹拌後、酢酸エチルを加え、２個の層を分離する。酢酸エチル層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。得られた褐色泡状物は、アルデヒドのオリゴマー形態（イミン形態）からなり、したがって１０ｍＬの酢酸エチル中に再溶解させ、効率よく１０分間、１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌと撹拌する。水酸化ナトリウム（１Ｎ、８．５ｍＬ）を加え、撹拌を５分以上続ける（終了時、溶液がｐＨ〜９である）。酢酸エチルを分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを褐色油状物として得、それを即座に次の段階で使用する。
【０１９１】
実施例２３：４−メチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−フタラジン−６−イル−ベンズアミド
【化６３】
2008509187.tif 000065
表題化合物を、実施例１７の記載と同じ方法にしたがって、３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドおよび６−ブロモフタラジンを出発物質として使用して、合成する。褐色結晶：ｍ．ｐ．２８４−２８７℃；Ｒｆ（酢酸エチル／エタノール９５：５）＝０．１６；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．２５分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７。
【０１９２】
段階２３．１：３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化６４】
2008509187.tif 000066
表題化合物を段階２２．１の記載と同じ方法にしたがって、３−ブロモ−Ｎ−（４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドおよびモルホリンを出発物質として使用して、合成する。薄い黄色結晶：ｍ．ｐ．１４７−１５１℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．３１分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７、４５９。
【０１９３】
実施例２４：Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−３−フタラジン−６−イル−ベンズアミド
【化６５】
2008509187.tif 000067
表題化合物を実施例１７の記載と同じ方法にしたがって、３−ブロモ−Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドおよび６−ブロモフタラジンを出発物質として使用して、合成する。無色結晶：ｍ．ｐ．２５１−２５４℃；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア９０：１０：１）＝０．４５；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．２２分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５。
【０１９４】
段階２４．１：３−ブロモ−Ｎ−（４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド
【化６６】
2008509187.tif 000068
表題化合物を段階２２．１の記載と同じ方法にしたがって、３−ブロモ−Ｎ−（４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドおよびジメチルアミンヒドロクロライドおよびトリエチルアミンを出発物質として使用して、合成する。無色結晶：ｍ．ｐ．１５６−１５７℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．２４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５、４１７。
【０１９５】
実施例２５：４−メチル−３−フタラジン−６−イル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化６７】
2008509187.tif 000069
表題化合物を実施例１７の記載と同じ方法にしたがって、３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドおよび６−ブロモフタラジンを出発物質として使用して、合成する。無色結晶：ｍ．ｐ．２４６−２５０℃；Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア９０：１０：１）＝０．３９；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．４２分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１。
【０１９６】
段階２５．１：３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化６８】
2008509187.tif 000070
表題化合物を段階２２．１の記載と同じ方法にしたがって、３−ブロモ−Ｎ−（４−ホルミル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドおよびピロリジンを出発物質として使用して、合成する。無色結晶：ｍ．ｐ．１６８−１７０℃；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３．４３分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１、４４３。
【０１９７】
実施例２６：Ｎ−（３−（２−アミノキナゾリン−６−イル）−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化６９】
2008509187.tif 000071
５０ｍＬの密閉チューブ中、０．４００ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−ブロモ−キナゾリン、０．４２０ｇ（０．８０４ｍｍｏｌ）の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（段階１１．１）および０．１６０ｇ（０．２２６ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドを２ｍＬの１Ｍ水性炭酸水素ナトリウム、５ｍＬのトルエンおよび１ｍＬのＥｔＯＨの溶液に加える。窒素で５分間バブリングした後、反応混合物を密閉し、９０℃で３時間加熱する。冷却後、混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＷａｔｅｒｓ  ｘＴｅｒｒａカラム（５０×１００ｍｍ）を備えたＶａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒシステムおよび水中０．１％ＮＨ３／アセトニトリル中０．１％ＮＨ３（０−＞１００％）の勾配の溶媒を使用して、逆相ＨＰＬＣにより精製する。純粋な画分を溜め、蒸発させ、０．１０ｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）の表題化合物を薄い黄色固体として得る；ＨＰＬＣ  ｔＲ（水／アセトニトリル）＝８．４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５。
【０１９８】
段階２６．１：２−アミノ−６−ブロモ−キナゾリン
【化７０】
2008509187.tif 000072
２５０ｍＬの反応チューブ中、９．３０ｇ（４５．４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドおよび１２．４０ｇ（６８．１ｍｍｏｌ）のグアニジン炭酸塩を１３０ｍＬのＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中に溶解する。溶液を窒素で１時間バブリングした後、チューブを密閉し、１４０℃で３時間加熱する。冷却後、反応物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および３００ｍＬの水で希釈し、０．５時間撹拌する。得られた沈殿を回収し、最初に５０ｍＬの水、次いで５０ｍＬのエーテルで洗浄し、空気乾燥させ、４．０ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の表題化合物を得る：ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．６分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５。
【０１９９】
実施例２７：軟カプセル
前記実施例の任意の１つに記載の０．０５ｇの式Ｉの化合物を活性成分としてそれぞれ含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する：
組成物：
活性成分                  ２５０ｇ
Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ      ２リットル
製造プロセス：粉状の活性成分をＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）（プロピレングリコールラウリン酸エステル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｓ．Ａ．、ＳａｉｎｔＰｒｉｅｓｔ、Ｆｒａｎｃｅ）に懸濁し、湿粉砕器で挽き、約１から３μｍの粒子サイズを製造する。混合物の０．４１９ｇ分を、カプセル充填機を使用して、軟ゼラチンカプセルを製造する。
【０２００】
実施例２８：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として、１００ｍｇの実施例１から１０の任意の１つに記載の式Ｉの化合物を下記組成物で製造したものを含む、錠剤を下記の標準製造で製造する：
組成物：
活性成分                      １００ｍｇ
結晶ラクトース                ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                  ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                  ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５ｍｇ
４４７ｍｇ
製造：活性成分を担体物質と混合させ、打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫＯ、Ｓｔｅｍｐｅｌｄｕｒｃｈｍｅｓｓｅｒ  １０ｍｍ）の手段により圧縮する。
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）は微結晶セルロース（ＦＭＣ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡ）である。ＰＶＰＰＸＬは交差結合したポリビニル−ポリピロリドン（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）はシルシウムジオキシド（silcium dioxide）（Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。
【国際調査報告】
2008509187.tif 000083
2008509187.tif 000084
2008509187.tif 000085