(57)【要約】  本発明は、アゼチジン誘導体の注射可能又は経口送達可能な二元系又は三元系の製剤に関する。本発明の医薬組成物において使用するアゼチジン誘導体は一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）2008525390.tif 000006［式中、Ａｒは芳香族又は複素芳香族の基であり、場合により１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はＯＨ基で置換されている］により表すことができる。
2008525390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化１】
2008525390.tif 000005
［式中、Ａｒは芳香族又は複素芳香族の基であり、場合により１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はＯＨ基で置換されている］の有効成分、及び、賦形剤、ポリソルベート８０（ＰＯＥモノオレエート）又はソルトールＨＳ１５（ＰＥＧヒドロキシステアレート）及び場合により共溶媒、エタノール、ＰＥＧ４００又はプロピレングリコールを含む系を含むことを特徴とする、注射又は経口投与することができる医薬組成物。
【請求項２】
有効成分Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、及び、賦形剤としてポリソルベート８０（ＰＯＥモノオレエート）又はソルトールＨＳ１５（ＰＥＧヒドロキシステアレート）を含む二元系を含むことを特徴とする、注射又は経口投与することができる医薬組成物。
【請求項３】
有効成分Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、界面活性剤、ポリソルベート８０（ＰＯＥモノオレエート）又はソルトールＨＳ１５（ＰＥＧヒドロキシステアレート）、及び、共溶媒、エタノール、ＰＥＧ４００又はプロピレングリコールを含む三元系を含むことを特徴とする、注射又は経口投与することができる医薬組成物。
【請求項４】
有効成分が医薬組成物の総重量に対して０．０１から６０％の比率で存在することを特徴とする、請求項１、２又は３に記載の注射又は経口投与することができる医薬組成物。
【請求項５】
有効成分が医薬組成物の総重量に対して０．１から５％の比率で存在することを特徴とする、請求項４に記載の注射又は経口投与することができる医薬組成物。
【請求項６】
共溶媒が医薬組成物の総重量に対して１から７０％の比率で存在することを特徴とする、請求項１、３、４又は５に記載の注射又は経口投与することができる医薬組成物。
【請求項７】
共溶媒が医薬組成物の総重量に対して２０から４０％の比率で存在することを特徴とする、請求項６に記載の注射又は経口投与することができる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は注射又は経口投与することができるアゼチジン誘導体の製剤に関する。
【０００２】
本発明の医薬組成物において使用するアゼチジン誘導体は下記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【０００３】
【化２】
2008525390.tif 000003
［式中、Ａｒは芳香族又は複素芳香族の基であり、場合により１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はＯＨ基で置換されている］により表すことができる。
【０００４】
上記アゼチジン誘導体の定義において、「芳香族基」という用語は特にフェニル又はナフチル基を意味し、「複素芳香族基」という用語は特にピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル又はオキサゾリル基を意味し、及び「ハロゲン」という用語は特にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものとする。
【０００５】
生成物Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは式（Ｉａ）の特定の生成物であり、下記の特定の式（Ｉｃ）：
【０００６】
【化３】
2008525390.tif 000004
に相当する。
【０００７】
一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体及びこの用途は特許出願ＷＯ００／１５６０９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３及びＷＯ０１／６４６３４に開示されている。特に、これらのアゼチジン誘導体はカンナビノイド受容体及び特にＣＢ１型の受容体に対するこの高い親和性のために特に好都合である。
【０００８】
残念なことにアゼチジン誘導体は水に対して極めて低い溶解性を有する生成物である。
【０００９】
現在まで、一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の特に経口による投与はとりわけセルロース、乳糖及び他の賦形剤を含む製剤における錠剤の形態を想定していた。しかしながら、このような製剤は水に対する低い溶解性を有するこれらの生成物にとっては、過剰に低い生体利用能のために、十分適するものではない。
【００１０】
多くの文献が疎水性の有効成分を溶解すること及び／又はこの生体利用能を改善することができる系を記載している。しかしながら、試験された系は現在まで、安定であり生体利用能であり、及び含まれるアゼチジン誘導体が有効な濃度において溶解するような上記したアゼチジン誘導体を含む医薬組成物の調製においては、有効ではないことがわかっている。
【００１１】
特にＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，８９（８），９６７（２０００）及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｅｕｒｏｐｅ，ｐ．２０，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２０００はあまり水に溶けない有効成分の中鎖トリグリセリド中の製剤に言及している。しかしながら、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）系の製剤を用いて実施した試験はこの生体利用能の観点から満足できない結果を示している。
【００１２】
更にまた、国際特許出願ＷＯ９５／２４８９３は疎水性の有効成分の製剤及びこの生体利用能の改善を意図する消化性油脂、親油性界面活性剤及び親水性界面活性剤を含む組成物を開示している。残念なことに、上記アゼチジン誘導体はこの型の製剤中では過剰に低値の生体利用能を有することがわかっている。特に、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）／Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）系におけるこのようなアゼチジン誘導体の製剤もまた薬物動態の観点からインビボでは満足できないことがわかっている。
【００１３】
生成物は極めて低い溶解性を有しているため、ｉｖ製剤又は経口液体剤型の製剤を想定することも極めて困難である。
【００１４】
今回、ｉｖ剤型で、又は、経口で、特に内服により投与することができる液体剤型における生成物の送達を可能にする、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び特に（Ｉｃ）の誘導体を含む化学的及び物理的に安定な医薬組成物を調製できることが発見され、及びこれは本発明の要件を構成するものである。
【発明の開示】
【００１５】
本発明はヒトに注射又は経口投与することができる二元系又は三元系の何れかを含む製剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の有効成分、及び賦形剤、ポリソルベート８０（ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）モノオレエート）又はソルトールＨＳ１５（ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）ヒドロキシステアレート）を含む二元系に関する。
【００１７】
より詳しくは、本発明は有効成分Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、及び、賦形剤、ポリソルベート８０（ＰＯＥモノオレエート）又はソルトールＨＳ１５（ＰＥＧヒドロキシステアレート）を含む二元系に関する。
【００１８】
本発明は又、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の有効成分、界面活性剤、ポリソルベート８０（ＰＯＥモノオレエート）又はソルトールＨＳ１５（ＰＥＧヒドロキシステアレート）、及び、共溶媒、エタノール、ＰＥＧ４００又はプロピレングリコールを含む三元系に関する。
【００１９】
より詳しくは、本発明は有効成分Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、界面活性剤、ポリソルベート８０（ＰＯＥモノオレエート）又はソルトールＨＳ１５（ＰＥＧヒドロキシステアレート）、及び、共溶媒、エタノール、ＰＥＧ４００又はプロピレングリコールを含む三元系に関する。
【００２０】
これらの製剤の物理化学的特性は、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの水中の溶解度が０．２μｇ／ｍｌ未満であるにも関わらず、これらがＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを水性媒体中に３ｍｇ／ｍｌまで溶解する能力があることを示している。
【００２１】
本発明によれば、一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の有効成分は全組成物の０．０１から６０重量％に相当する。好ましくは、これは全組成物の０．１から２０重量％、より好ましくは０．１から５重量％に相当する。擬似生理学的媒体中に有効成分が完全に溶解して可溶化されるｉｖ経路用の製剤のためには、該有効成分は最大で全組成物の５％に相当する。経口投与できる組成物のためには、有効成分は分散した状態で存在することができ、及び、全組成物の６０重量％までに相当する。
【００２２】
本発明によれば、該共溶媒は医薬組成物の総重量に対して１から７０％に相当する。好ましくは、これは全組成物の１０から５０重量％、より好ましくは２０から４０重量％に相当する。
【００２３】
用量は治療すべき状態の程度又は性質により変動すると考えられる。即ち、本発明の組成物中の有効成分の量は適した用量が処方できるように決定されることになる。この理由のために、一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体の量は混合物中のこの溶解性に応じて、及び、患者の治療のために適切な用量にも応じて変動する。
【００２４】
ヒトにおいては、経口投与される一日当たり用量は一般的に一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のアゼチジン誘導体０．１から１００ｍｇである。
【００２５】
最も適切な用量を選択するためには、患者の体重、全般的健康状態、年齢及び治療の有効性に影響すると考えられる全ての要因を考慮しなければならない。好ましくは、組成物は単位用量が有効成分０．１から１００ｍｇを含むように調製する。
【００２６】
本発明によれば、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の有効成分は界面活性剤中、又は、界面活性剤／共溶媒混合物中に分散する。ソルトールＨＳ１５（常温で固体）の場合は、賦形剤は予め４０から５０℃で溶融させ、及びその後共溶媒と、又は、直接有効成分と混合する。合わせた混合物は完全に均質になるまで機械的に攪拌し続ける。有効成分／賦形剤の初期比に応じて種々の用量を調製できる。注射用途の場合は、有効成分の用量は賦形剤中、又は、賦形剤／共溶媒混合物中の有効成分の溶解度の数値を超えることができない。
【００２７】
以下の実施例は、限定を意図しておらず、本発明による組成物を例示している。
【実施例１】
【００２８】
ソルトールＨＳ１５を用いた二元系：有効成分（２０ｍｇ／ｇ賦形剤）をソルトールＨＳ１５中に分散させ、次に完全に溶解するまで機械的に攪拌する。ソルトールＨＳ１５（室温で固体）は予め４０から５０℃で溶融させておいた。最終的な製剤（濃縮物）は室温で固体であり、等張性の媒体での希釈およびｉｖ経路での投与前に溶融させなければならない。固体製剤（濃縮物）は５℃で少なくとも６ヶ月化学的に安定である。希釈した製剤（使用可）は等張性媒体（５％グルコース）で希釈後少なくとも６時間は化学的及び物理的に安定である。
【実施例２】
【００２９】
ポリソルベート８０を用いた二元系：有効成分（１０ｍｇ／ｇ賦形剤）をポリソルベート８０中に分散させ、次に完全に溶解するまで機械的に攪拌する。ポリソルベートはこの粘度を低下させるために予め４０℃に加熱しておいた。最終的な製剤（濃縮物）は室温で液体であるが、粘稠である。希釈した製剤（使用可）は等張性媒体（５％グルコース）で希釈後少なくとも６時間は物理的に安定である。
【実施例３】
【００３０】
ソルトールＨＳ１５／２０％エタノールを用いた三元系：有効成分（１０ｍｇ／ｇ賦形剤）をソルトールＨＳ１５／エタノール８０：２０（ｗ／ｗ）混合物中に分散させ、次に完全に溶解するまで機械的に攪拌する。ソルトールＨＳ１５（室温で固体）は予め４０から５０℃で溶融させておいた。最終的な製剤（濃縮物）は室温で液体であり、５℃で少なくとも８ヶ月で化学的に安定である。希釈した製剤（使用可）は等張性媒体（５％グルコース）で希釈後少なくとも２４時間は化学的及び物理的に安定である。
【実施例４】
【００３１】
ソルトールＨＳ１５／３０％プロピレングリコールを用いた三元系：有効成分（１０ｍｇ／ｇ賦形剤）をソルトールＨＳ１５／プロピレングリコール７０：３０（ｗ／ｗ）混合物中に分散させ、次に完全に溶解するまで機械的に攪拌する。ソルトールＨＳ１５（室温で固体）は予め４０から５０℃で溶融させておいた。最終的な製剤（濃縮物）は室温で液体であり、５℃で少なくとも８ヶ月化学的に安定である。希釈した製剤（使用可）は等張性媒体（５％グルコース）で希釈後少なくとも２４時間は化学的及び物理的に安定である。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月7日(2006.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化１】
2008525390.tif 000007
［式中、Ａｒは芳香族又は複素芳香族の基であり、場合により１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はＯＨ基で置換されている］の有効成分、及び、賦形剤、ポリソルベート８０（ＰＯＥモノオレエート）又はソルトールＨＳ１５（ＰＥＧヒドロキシステアレート）及び場合により共溶媒、エタノール、ＰＥＧ４００又はプロピレングリコールを含む系を含むことを特徴とする、注射することができる医薬組成物。
【請求項２】
有効成分Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、及び、賦形剤、ポリソルベート８０（ＰＯＥモノオレエート）又はソルトールＨＳ１５（ＰＥＧヒドロキシステアレート）を含む二元系を含むことを特徴とする、注射することができる医薬組成物。
【請求項３】
有効成分Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド、界面活性剤、ポリソルベート８０（ＰＯＥモノオレエート）又はソルトールＨＳ１５（ＰＥＧヒドロキシステアレート）、及び、共溶媒、エタノール、ＰＥＧ４００又はプロピレングリコールを含む三元系を含むことを特徴とする、注射することができる医薬組成物。
【請求項４】
有効成分が医薬組成物の総重量に対して０．０１から６０％の比率で存在することを特徴とする、請求項１、２又は３に記載の注射することができる医薬組成物。
【請求項５】
共溶媒が医薬組成物の総重量に対して１から７０％の比率で存在することを特徴とする、請求項１、３又は４に記載の注射又することができる医薬組成物。
【請求項６】
共溶媒が医薬組成物の総重量に対して２０から４０％の比率で存在することを特徴とする、請求項５に記載の口注射することができる医薬組成物。
【請求項７】
ソルトール／エタノールの比率がグルコース５％と共に８０／２０である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ソルトール／プロピレングリコールの比率がグルコース５％と共に７０／３０である、請求項２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
生成物Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは式（Ｉｂ）の特定の生成物であり、下記の特定の式（Ｉｃ）：
【国際調査報告】
2008525390.tif 000008
2008525390.tif 000009
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