(57)【要約】  式Ｉ、ＩＡ、ＩＢもしくはＩＣ  【化１】2008500336.tif 000359（式中、Ａ、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは塩と同様に、明細書中に定義されるとおりである）の化合物またはその医薬上許容しうる塩およびその化合物を含む医薬組成物が製造される。それらは治療、特に疼痛の治療に有用である。
2008500336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ:
【化１】
2008500336.tif 000341
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物。
式Ｉ中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3またはＡ4の１つはＮであり、そして残りは各々独立してＣＲ1であり；そして
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキレン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニルおよびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
Ｒ2は
【化２】
2008500336.tif 000342
から選択され、ここで、Ｒ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アミノ、アルキル−アリール、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
但し、ｎ＝０である場合、Ｒ4はチアゾリルまたは５−クロロピリジニルでなく；
Ｒ2がフェニルである場合、ｎ＝０であり、そしてＲ4は非置換メチル、Ｃ3アルキルまたは非置換Ｃ4アルキルでなく；そして
式Ｉの上記化合物は以下：
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−ベンジルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ナフトイルアミノ）ニコチンアミド；
４−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）イソニコチンアミド；
２−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［シアノ（２−チエニル）メチル］ニコチンアミド；および
２−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［シアノ（フェニル）メチル］ニコチンアミド
のいずれでもない。
【請求項２】
Ｒ1が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ2が
【化３】
2008500336.tif 000343
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3が水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎが０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4がそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-
6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ2が
【化４】
2008500336.tif 000344
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3が水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎが０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＢ: 
【化５】
2008500336.tif 000345
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物。
式ＩＢ中：
Ａは各々独立してＣＲ1であり；そして
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキレン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニルおよびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
Ｒ2は
【化６】
2008500336.tif 000346
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アミノ、アルキル−アリール、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、アリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
但し、式ＩＢの上記化合物は３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−３−［［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ］−２−ピラジンカルボキサミドおよび３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）ピラジン−２−カルボキサミドのいずれでもない。
【請求項５】
Ａが各々独立してＣＲ1であり；
Ｒ1が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；
Ｒ2が
【化７】
2008500336.tif 000347
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａが各々独立してＣＲ1であり；
Ｒ1が水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；
Ｒ2が
【化８】
2008500336.tif 000348
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3が水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎが０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4がそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよび
Ｃ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
請求項４または５記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＡ:
【化９】
2008500336.tif 000349
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物。
式ＩＡ中、
Ａ1、Ａ2またはＡ3の１つはＮであり、そして残りは各々独立してＣＲ1であり；そして
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキレン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニルおよびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
Ｒ2は
【化１０】
2008500336.tif 000350
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アミノ、アルキル−アリール、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、アリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
但し、ｎ＝０である場合、Ｒ4はチアゾリルまたは５−クロロピリジニルでなく；
Ｒ2がフェニルである場合、ｎ＝０であり、そしてＲ4は非置換メチル、Ｃ3アルキルまたは非置換Ｃ4アルキルでなく；そして
式ＩＡの上記化合物は以下：
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−ベンジルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ナフトイルアミノ）ニコチンアミド；
４−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド；および
３−（ベンゾイルアミノ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）イソニコチンアミド
のいずれでもない。
【請求項８】
Ｒ1が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ2が
【化１１】
2008500336.tif 000351
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル−、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3が水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎが０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4がそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ2が
【化１２】
2008500336.tif 000352
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル−および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
請求項７または８記載の化合物。
【請求項１０】
以下:
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−４−モルホリニル−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−（２−ピペリジニルメチル）−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−３−（１−ナフトイルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−３−（１−ナフトイルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−３−（１−ナフトイルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［［（４−メチル−１−ナフタレニル）カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［［（４−メチル−１−ナフタレニル）カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［（４−メトキシ−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［［［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［［［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［［［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルオキシ）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロペンチルオキシ）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−３−［（４−メトキシ−１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル］−３−ピリジニル］−４−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル］−３−ピリジニル］−５−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［［（２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル）カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（３−メトキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）キノリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）イソキノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）キノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（１−ナフトイルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−（１−ナフトイルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（１−ナフトイルアミノ）イソニコチンアミド；
Ｎ−シクロブチル−３−（１−ナフトイルアミノ）イソニコチンアミド；
３−（１−ナフトイルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（１−ナフトイルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−（１−ナフトイルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−３−（１−ナフトイルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（１−ナフトイルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−ペンチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルブチル）−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−エチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−エチル−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−エチル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルブチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−メトキシ−１−ナフトイル）アミノ］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［５−ブロモ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メトキシ−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−３−［（４−メトキシ−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メトキシ−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メトキシ−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メトキシ−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メトキシ−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−３−［（４−メトキシ−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−エトキシ−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−エトキシ−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−ペンチルピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−エトキシ−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−３−［（４−エトキシ−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−エトキシ−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−エトキシ−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−［（５−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−ナフトイルアミノ）−Ｎ−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−ナフトイルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−ナフトイルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（４−メチル１−ナフトイルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−アミノ−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−メチル−１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（２，２−ジメチルブタノイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−アミノ−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（アセチルアミノ）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
メチル（４−｛［（２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−ナフチル）カルバメート；
Ｎ−（シクロヘキシルオキシ）−３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−エチル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−エチル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−イソプロピル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−ナフトイルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−イソプロピル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（エトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−｛［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（モルホリン−３−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−ブチル−３−［［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−３−［［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−ヘキシル−３−［［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−［［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−［［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ペンチル−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エトキシエチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−プロポキシエチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−アリル−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−プロピル−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−［［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−［［［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−［［［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［［［４−（１−ピロリジニルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［［［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−［［［４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−［［［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［［［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［［［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［［［４−（メトキシメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［［［４−（メトキシメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［（４−ベンジル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［［［４−（３−フラニルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［［［４−（２−フラニルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−［［［４−（２−チエニルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−［［［４−（３−チエニルメチル）−１−ナフタレニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［［２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］アミノ］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−（｛４−［（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（１−ナフトイルアミノ）−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（１−ナフトイルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−３−（１−ナフトイルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−アセチルピペリジン−２−イル）メチル］−３−（１−ナフトイルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
メチル２−［（｛［３−（１−ナフトイルアミノ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−４−（１−ナフトイルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−（１−ナフトイルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（１−ナフトイルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（１−ナフトイルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−４−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ニコチンアミド；
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−４−［（４−メチル−１−ナフトイル）アミノ］ニコチンアミド；
３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
メチル４−｛［（２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−ナフトエート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）ナフタレン−１，４−ジカルボキサミド；
２−ヒドロキシエチル４−｛［（２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−ナフトエート；
３−［（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−ヨード−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−ピペリジン−１−イル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（４−アゼチジン−１−イル−１−ナフトイル）アミノ］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（｛４−［エチル（メチル）アミノ］−１−ナフトイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−ピロリジン−１−イル−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（｛４−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−１−ナフトイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ’−（２−｛［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−１，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１−ナフトイル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ナフトイル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（メトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−｛［４−（エトキシメチル）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ’−（２−｛［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−１，４−ジカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフトイル］アミノ｝ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−ペンチルピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−ヘキシルピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−プロピルピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−（２−エチルブチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−｛［（５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフトイル］アミノ｝ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［（５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフトイル］アミノ｝−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（１−ナフトイルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（１−ナフトイルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−モルホリン−４−イルベンジル）−３−（１−ナフトイルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド；
６−ヒドロキシ−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド；
６−メトキシ−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−ヒドロキシ−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
６−プロポキシ−３−［（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド；
から選択される化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項１１】
医薬としての使用のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
機能性胃腸障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
過敏性腸症候群の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
不安症、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、および心臓血管障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
胃食道逆流性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を機能性胃腸障害の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における機能性胃腸障害の治療方法。
【請求項１９】
治療的有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を過敏性腸症候群の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における過敏性腸症候群の治療方法。
【請求項２０】
治療的有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を胃食道逆流性疾患の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における胃食道逆流性疾患の治療方法。
【請求項２１】
式ＩＩ
【化１３】
2008500336.tif 000353
の化合物をＲ3（ＣＨ2）nＲ4ＮＨの化合物と、塩基、例えばＤＩＰＥＡ、溶媒、例えばＤＭＦの存在下で反応させる工程を含む、
式Ｉ
【化１４】
2008500336.tif 000354
の化合物を製造する方法。
式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3またはＡ4の１つはＮであり、そして残りは各々独立してＣＲ1であり；そして
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキレン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニルおよびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
Ｒ2は
【化１５】
2008500336.tif 000355
から選択され、
ここで、Ｒ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アミノ、アルキル−アリール、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、アリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
但し、ｎ＝０である場合、Ｒ4はチアゾリルまたは５−クロロピリジニルでなく；
Ｒ2がフェニルである場合、ｎ＝０であり、そしてＲ4は非置換メチル、Ｃ3アルキルまたは非置換Ｃ4アルキルでなく；そして
式Ｉの上記化合物は以下：
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−ベンジルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ナフトイルアミノ）ニコチンアミド；
４−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）イソニコチンアミド；
２−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［シアノ（２−チエニル）メチル］ニコチンアミド；および
２−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［シアノ（フェニル）メチル］ニコチンアミド
のいずれでもない。
【請求項２２】
式ＩＩＢ
【化１６】
2008500336.tif 000356
の化合物をＲ3（ＣＨ2）nＲ4ＮＨの化合物と、塩基、例えばＤＩＰＥＡ、溶媒、例えばＤＭＦの存在下で反応させる工程を含む、式ＩＢ
【化１７】
2008500336.tif 000357
の化合物を製造する方法。
式中、
Ａは各々独立してＣＲ1であり；そして
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキレン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニルおよびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
Ｒ2は
【化１８】
2008500336.tif 000358
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アミノ、アルキル−アリール、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、アリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
但し、式ＩＢの上記化合物は３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−３−［［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ］−２−ピラジンカルボキサミドおよび３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）ピラジン−２−カルボキサミドのいずれでもない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および／または心臓血管障害の治療に有効であろう化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の処置は、長年重要な研究分野であった。アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含むカンナビノイド受容体（例えばＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドは、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体と相互作用することによって、種々の動物モデルにおいて疼痛を軽減することがよく知られている。一般に、ＣＢ1受容体は、主に中枢神経系に所在するのに対して、ＣＢ2受容体は、主として末梢に所在し、主として免疫系から誘導される細胞および組織に限定される。
【０００３】
ＣＢ1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）およびアナダミドは、動物の抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、それらは、望ましくないＣＮＳ副作用、例えば精神に影響作用性の副作用、潜在的な濫用、薬物依存および耐性、等を生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、ＣＮＳに所在するＣＢ1受容体が介在することが知られている。しかしながら、末梢部位でまたは限定されたＣＮＳ曝露により作用するＣＢ1アゴニストは、全体として非常に改善された生体内プロファイルでヒトまたは動物の疼痛を処置できることを示唆する根拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、新しいＣＢ1受容体リガンド、例えば疼痛の処置または他の関連症状または疾患の治療に有用であり、望ましくないＣＮＳ副作用が減少したまたは最小限化されるアゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛および／または他の関連症状または疾患の治療に有用でありうるＣＢ1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
本明細書の中で特に明記しない限り、本明細書において使用される命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, FおよびH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従い、これは、化学構造の命名におけるその典型的な化学構造の名称および原則について本明細書に参照により組み込まれている。
【０００７】
「ＣＢ1／ＣＢ2受容体」は、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体を意味する。
【０００８】
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基のことである。
【０００９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子が１４個までの炭素および水素原子のみからなるいずれかの構造のことである。単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１つまたはそれ以上の水素を除去して得られるいずれかの構造のことである。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。特に明記しない限り、「アルキル」は、一般に飽和アルキルおよび不飽和アルキルの両方を含む。
【００１１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合する役割を果す。
【００１２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
【００１３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。
【００１４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
【００１５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
【００１６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、約７個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
【００１７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１つまたはそれ以上の多不飽和の炭素環を有し、５個から約１４までの炭素原子を含む炭化水素基のことであり、その際、基は芳香族環の炭素上に位置する。
【００１８】
単独で、接尾辞としてまたは接頭辞として使用される用語「非芳香族の基」または「非芳香族の」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する環を含まない化学基または基のことである。
【００１９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、５個から約１４個までの炭素原子を含む二価の炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合する役割を果す。
【００２０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことである。複素環は、飽和していてもよいし、または１つまたはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含んでいてもよい。複素環が１個より多い環を含む場合、環は縮合していてもよいし、または縮合してなくてもよい。縮合環は、一般に少なくとも２つの環がその間で２個の原子を共有する環のことである。複素環は芳香族特性を有してもよいし、または芳香族特性を有してなくてもよい。
【００２１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つまたはそれ以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子で置き換えられて形成された基のことである。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことであり、環を含有する構造または分子は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する。
【００２３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、そこから１つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環の環炭素から少なくとも１つの水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２個の水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに働く。
【００２６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族特性を有するヘテロシクリルのことであり、その際、ヘテロシクリルの基は、ヘテロシクリルの芳香族環の炭素上に位置している。
【００２７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族特性を有しないヘテロシクリルのことである。
【００２８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族特性を有するヘテロシクリレンのことである。
【００２９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族特性を有しないヘテロシクリレンのことである。
【００３０】
接頭辞として使用される用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。
接頭辞として使用される用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００３１】
５員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、５個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
【００３２】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００３３】
６員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、６個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
【００３４】
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３５】
接頭辞として使用される用語「置換された」は、１つまたはそれ以上の水素が、１つまたはそれ以上のＣ1-12炭化水素基、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む１つまたはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基のことである。１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む典型的な化学基としては、ヘテロシクリル、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）およびオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ）が含まれ、ここにおいて、各「Ｒ」は、Ｃ1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、等のことであってよく、その際、フェニル環上のいずれかの適切な水素は、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基で置き換えられていてもよい。
【００３６】
１つまたはそれ以上の化学基の名称が後に続く第１の構造、分子または基の接尾辞として使用される用語「置換された」は、第１の構造、分子または基の１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上の命名された化学基で置き換えられて得られた第２の構造、分子または基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」は、ニトロフェニルのことである。
【００３７】
用語「場合により置換された」は、置換された基、構造または分子および置換されてない基の両方のことである。
【００３８】
複素環には、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン  テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  ホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００３９】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。
【００４０】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００４１】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の１個より多い結合および両方の環に共通の２個より多い原子が含まれる多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。
【００４２】
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。
【００４３】
さらに、ヘテロシクリルには芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００４４】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル（芳香族または非芳香族の両方を含む）、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
【００４５】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の１個より多い結合および両方の環に共通の２個より多い原子が含まれる多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；および７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
【００４６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここにおいて、Ｒは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００４７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリールオキシ」は、一般式−Ｏ−Ａｒの基のことであり、ここにおいて、−Ａｒはアリールである。
【００４８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、一般式−Ｏ−Ａｒ’の基のことであり、ここにおいて、−Ａｒ’はヘテロアリールである。
【００４９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アミン」または「アミノ」は、一般式−ＮＲＲ’の基のことであり、ここにおいて、ＲおよびＲ’は、水素または炭化水素基から独立して選ばれる。
【００５０】
単独で、接頭辞または接尾辞として使用される「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを意味し、ここにおいて、−Ｒは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである。アシル基には、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシおよびジメチルカルバモイルが含まれる。
【００５１】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
「ＲＴ」またはｒｔは、室温を意味する。
【００５２】
第２の環基と「縮合した」第１の環基は、第１の環および第２の環が、それらの間の少なくとも２個の原子を共有することを意味する。
【００５３】
「結合」、「結合された」または「結合している」は、特に明記しない限り、共有結合または結合していることを意味する。
【００５４】
第１の基、構造または原子が第２の基、構造または原子に「直接結合された」場合、第１の基、構造または原子の少なくとも１つの原子は、第２の基、構造または原子の少なくとも１つの原子と化学結合を形成する。
【００５５】
「飽和炭素」は、この炭素原子に結合する全ての結合が単結合である構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する二重または三重結合はなく、そしてこの炭素原子は、一般にｓｐ3原子軌道混成をとる。
【００５６】
「不飽和炭素」は、この炭素原子に結合する少なくとも１つの結合が単結合ではない構造、分子または基の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合する少なくとも１つの二重または三重結合があり、そしてこの炭素原子は、一般にｓｐまたはｓｐ2原子軌道混成をとる。
【００５７】
「ＲＴ」、「ｒ．ｔ．」または「ｒｔ」は室温を意味する。
「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
「ＨＡＴＵ」は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【００５８】
本発明の一形態は式ＩＣの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはそれらの混合物である。
【化１】
2008500336.tif 000003
式中：
ＡはＮおよびＣＲ1から選択され；そして
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、アルキレン、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
Ｒ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
【００５９】
Ｒ2はアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記アリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロ置換アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、カルボニル、アミノ、アルキル−アリール、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロ置換アルキル、カルボニル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択され；
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロ置換アルキル、カルボニル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００６０】
特に、本発明の化合物は式ＩＣの化合物であって、式中、
Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ2-6アルキレン、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニルおよびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
Ｒ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルアルコキシ；Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルアルコキシ；Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、およびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ＡはＮおよびＣＲ1から選択され；そして
Ｒ2はアリールおよびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記アリールおよびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロ置換Ｃ1-6アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、カルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−アルキル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そして
【００６１】
Ｒ4はアリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、カルボニル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ1-10アルコキシ−アリール、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、Ｃ3-10アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３および４から選択され；そして
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、アゼパニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリル、トラゾリル、チアジアキソリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピリジニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−メチル、テトラヒドロフラニル−エチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる上記アゼパニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリル、トラゾリル、チアジアキソリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピリジニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−メチル、テトラヒドロフラニル−エチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルはハロゲン、フルオロ置換アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−アリール、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、複素環式部分、複素環式−Ｃ1-4アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ1-4アルキル、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００６２】
より特に、本発明の化合物は式ＩＣの化合物であって、式中、
Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキレン、ＮＨ2、およびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
Ｒ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルアルコキシ；Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルアルコキシ；Ｃ1-6アルキルヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、およびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
ＡはＮおよびＣＲ1から選択され；そして
【００６３】
Ｒ2はフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、ナフタレニルまたはキノリジジニルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、ナフタレニルまたはキノリジジニルは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-4アルキル−アリール、Ｃ1-4アルキル−ヘテロアリール、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルアミノ、アミノ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8アリールおよびヘテロアリール、Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアミノ、メチルメトキシ、メチル−ジアゾリル、メチル−トリアゾリル、メチル−テトラゾリル、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
【００６４】
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そして
Ｒ4はアミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−アリール、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-10シクロアルコキシ、Ｃ3-10アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アミノ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、複素環式部分、複素環式−Ｃ1-6アルキルまたは複素環式−カルボニル−Ｃ1-6アルキルから選択され、ここでＲ4の定義に用いられる上記アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ1-10アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-10アルコキシ−アリール、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルボニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ4-8シクロアルケニル、Ｃ3-10シクロアルコキシ、Ｃ3-10アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、アミノ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル、複素環式部分、複素環式−Ｃ1-6アルキルまたは複素環式−カルボニル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6アリールおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、および３から選択され；そして
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、アゼパニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−メチル、テトラヒドロフラニル−エチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルエチルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルから選択される基を形成することができ、これらはハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、アミノ−メチル、アミノ−エチル、メトキシ−メチル、メトキシ−フェニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジフェニル−メチル、モルホリニル−エタ−２−イル、ピペリジニル−メチルおよびピリジニルから選択される１またはそれ以上の置換基を有する。
【００６５】
もっとも特に、本発明の化合物は式ＩＣの化合物であって、式中、
Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ2、Ｃ2-6アルキレンおよびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
Ｒ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ1-4アルキルアルコキシ；Ｃ1-4アルキルヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよ
びＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ1-4アルキルアルコキシ；Ｃ1-4アルキルヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、およびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ＡはＮおよびＣＲ1から選択され；そして
【００６６】
Ｒ2は
【化２】
2008500336.tif 000004
（式中、上記同定された基はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ヒドロキシ、エトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、ならびにメチルおよびエチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されたフェニルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される）
から選択され；そして
Ｒ3は水素、メチルおよびエチルから選択され；そして
【００６７】
Ｒ4は
【化３】
2008500336.tif 000005
アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＲ5Ｒ6；および−ＮＲ5Ｒ6から選択され；ここでＲ4の定義に用いられる基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ置換アルキル、Ｃ1-4アルキル、シアノ、ニトロ、−NR5R6、およびメチルおよびエチルから選択される1またはそれ以上の基により場合により置換されたフェニルから選択される1またはそれ以上の基により場合により置換され;そして
ｎは０、１、２および３から選択され；そして
【００６８】
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、
【化４】
2008500336.tif 000006
から選択される基を形成することができる。
【００６９】
本発明の別の形態は式Ｉの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物である。
【化５】
2008500336.tif 000007
式中：
Ａ1、Ａ2、Ａ3またはＡ4の１つはＮであり、そして残りは各々独立してＣＲ1であり；そして
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキレン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニルおよびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
【００７０】
Ｒ2は
【化６】
2008500336.tif 000008
から選択され、
ここで、Ｒ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アミノ、アルキル−アリール、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、アリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
【００７１】
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
【００７２】
但し、ｎ＝０である場合、このときＲ4はチアゾリルまたは５−クロロピリジニルでなく；
但しさらに、Ｒ2がフェニルである場合、このときｎ＝０であり、そしてＲ4は非置換メチル、Ｃ3アルキルまたは非置換Ｃ4アルキルでなく；そして
但しさらに、式Ｉの上記化合物は以下のいずれでもない：
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−ベンジルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ナフトイルアミノ）ニコチンアミド；
４−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）イソニコチンアミド；
２−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［シアノ（２−チエニル）メチル］ニコチンアミド；および
２−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［シアノ（フェニル）メチル］ニコチンアミド。
【００７３】
別の実施形態において、本発明の特定の化合物は上記で定義される式Ｉの化合物であり、ここで
Ｒ1は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ2は
【化７】
2008500336.tif 000009
から選択され、
ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル−、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
【００７４】
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００７５】
さらに別の実施形態において、本発明の特定の化合物は式Ｉの化合物であり、ここで
Ｒ1は水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ2は
【化８】
2008500336.tif 000010
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル−および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
【００７６】
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００７７】
別の実施形態において、本発明の特定の化合物は式ＩＡの化合物またはその医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物であり：
【化９】
2008500336.tif 000011
式中：
Ａ1、Ａ2またはＡ3の１つはＮであり、そして残りは各々独立してＣＲ1であり；そして
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキレン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニルおよびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
【００７８】
Ｒ2は
【化１０】
2008500336.tif 000012
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アミノ、アルキル−アリール、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、アリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
【００７９】
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
【００８０】
但し、ｎ＝０である場合、このときＲ4はチアゾリルまたは５−クロロピリジニルでなく；
但しさらに、Ｒ2がフェニルである場合、このときｎ＝０であり、そしてＲ4は非置換メチル、Ｃ3アルキルまたは非置換Ｃ4アルキルでなく；そして
但しさらに、式ＩＡの上記化合物は以下のいずれでもない：
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−ベンジルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−ピリジン−３−イルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ナフトイルアミノ）ニコチンアミド；
４−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド；
３−（ベンゾイルアミノ）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド；そして
３−（ベンゾイルアミノ）−２，６−ジメチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）イソニコチンアミド。
【００８１】
別の実施形態において、本発明の特定の化合物は上記で定義される式ＩＡの化合物であり、ここで
Ｒ1は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ2は
【化１１】
2008500336.tif 000013
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル−、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
【００８２】
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アル
キルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキ
ルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００８３】
さらに別の実施形態において、本発明の特定の化合物は式ＩＡの化合物であり、ここで、
Ｒ1は水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；そして
Ｒ2は
【化１２】
2008500336.tif 000014
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル−および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
【００８４】
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００８５】
別の形態において、本発明の特定の化合物は式ＩＢの化合物またはその医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物である：
【化１３】
2008500336.tif 000015
式中：
Ａは各々独立してＣＲ1であり；そして
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキレン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニルおよびＮＲ5Ｒ6から独立して選択され；
【００８６】
Ｒ2は
【化１４】
2008500336.tif 000016
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−アルキル、アミノ、アルキル−アリール、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロアリール−カルボニル、ヘテロシクリル−カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、アリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキルカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
【００８７】
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
但し、式ＩＢの上記化合物は３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−３−［［４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ］−２−ピラジンカルボキサミドおよび３−（ベンゾイルアミノ）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）ピラジン−２−カルボキサミドのいずれでもない。
【００８８】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は式ＩＢの化合物、またはその医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物であり、ここで
Ａは各々独立してＣＲ1であり；
Ｒ1は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；
Ｒ2は
【化１５】
2008500336.tif 000017
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル−、アリール−アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
【００８９】
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００９０】
さらに別の形態において、本発明の特定の化合物は式ＩＢの化合物またはその医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物であり、
式中、
Ａは各々独立してＣＲ1であり；
Ｒ1は水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、およびハロゲン化アルキルから独立して選択され；
Ｒ2は
【化１６】
2008500336.tif 000018
から選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記基はハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アルキル−アルコキシ、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ−カルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル−および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
【００９１】
Ｒ3は水素およびアルキルから選択され；
Ｒ4はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、アルキル−カルボニル、シアノ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、および−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
ｎは０、１、２、３、４および５から選択されるか；または
Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する窒素原子と共に、１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合されたヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；ここでＲ3およびＲ4の定義に用いられる１またはそれ以上のへテロ原子を含む５または６員環と場合により縮合された上記ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ−アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ−アルキル、アルコキシ−アリール、アルコキシ−カルボニル、複素環式部分、アリール、アリール−アルキル、複素環式−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6アルキルおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され、
ここでＲ5およびＲ6の各々は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；ここでＲ5およびＲ6の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アルコキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ3-6ヘテロシクリルおよびＣ3-6ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキルはハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００９２】
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはラセミ混合物で存在し、そしてそれらとして単離することができることが理解される。本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の、任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載する手順に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００９３】
また、本発明の特定の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在することが理解される。本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の任意の幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００９４】
また、本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることが理解される。さらに、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
【００９５】
また、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の塩は、本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを提供するための適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩の製造は、水性媒体中で適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、その後の慣用の精製技術によって可能でありうる。
【００９６】
一実施形態において、上記の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【００９７】
この度、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬として、特にモジュレーターまたはリガンド、例えばＣＢ1受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体のアゴニストとして活性を示し、そして特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛、等を軽減する治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の機能不全があるかまたは関与する他の疾患状態に有用である。さらにまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および心臓血管障害を治療するために使用することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植および同様の外科的な必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するための免疫調節物質として有用である。
【００９９】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の退行変性または機能不全があるかまたはその範例に関与する疾患状態に有用である。これには、診断技術および画像診断用途、例えば陽電子射出断層撮影法(ＰＥＴ)における本発明の化合物の同位元素的に標識化されたバージョンの使用が含まれうる。
【０１００】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連の障害、例えば外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸の障害、例えば胃食道逆流性疾患、便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心保護、脊髄損傷およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含む薬物中毒、および交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【０１０１】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔治療中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質の薬剤の組み合わせは、麻酔状態(例えば健忘症、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)を維持するために必要な効果のバランスを保つためにしばしば使用される。吸入麻酔剤、催眠剤、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドは、この組み合わせに含まれる。
【０１０２】
本発明の別の形態は、一過性下部食道括約筋弛緩(ＴＬＥＳＲｓ)の阻害のため、したがって胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)の治療または予防のための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の使用である。逆流の原因となる主要なメカニズムは低緊張性(hypotonic)下部食道括約筋によると考えられた。しかし、例えばHollowayおよびDent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517−535は、ほとんどの逆流エピソードが一過性下部食道括約筋弛緩(ＴＬＥＳＲｓ)、すなわち嚥下により引き起こされない弛緩の間に生じることを示した。さらなる実施形態において、本発明による化合物は逆流の予防、吐き戻しの治療または予防、喘息の治療または予防、喉頭炎の治療または予防、肺病の治療または予防に、および成長障害の管理に有用である。
【０１０３】
本発明のさらに別の形態は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害のための、ＧＥＲＤの治療または予防のための、逆流の予防のための、吐き戻しの治療または予防のための、喘息の治療または予防のための、喉頭炎の治療または予防のための、肺病の治療または予防のための、および成長障害の治療のための、医薬の製造のための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の使用である。
【０１０４】
本発明の別の形態は、機能性胃腸障害、例えば機能性消化不良(ＦＤ)の治療または予防のための医薬の製造のための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の使用である。しかし、本発明の別の形態は、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、例えば便秘型IBS、下痢型IBSまたは交代性排便型(alternating bowel movement predominant）ＩＢＳの治療または予防のための医薬の製造のための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の使用である。例示的過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性胃腸障害、例えば機能性消化不良は、Thompson WG,
Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller−Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE、Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351−432 and Drossman DA、Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2), II1−II81.9−1−1999に例示される。
【０１０５】
また、上記議論された状態のいずれかを治療する医薬を製造するための上記式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
【０１０６】
本発明のさらなる形態は、上記議論した状態のいずれかを患う被験者の治療方法であって、それによって、上記式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与する。
【０１０７】
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
【０１０８】
さらなる形態において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上記定義された式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物の使用を提供する。
【０１０９】
本明細書の文脈において、反対の特定の指示がない限り、用語「治療」にはまた「予防」が含まれる。用語「治療の」および「治療上の」は、それに応じて解釈されるべきである。本発明の文脈における用語「治療」は、さらに、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防治療および慢性障害の継続治療が包含される。
【０１１０】
本発明の化合物は、治療、特にさまざまな疼痛状態の治療に有用であり、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１１】
温血動物、例えばヒトの治療の使用において、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で、経口、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含む任意の経路によっておよび関節への注射によって投与することができる。
【０１１２】
本発明の一実施形態において、投与経路は、経口、静脈内または筋内であることができる。
【０１１３】
用量は、投与経路、疾患の重さ、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者に最も適当な個別の処方計画および用量レベルを決定する場合に主治医によって通常考慮される他の因子に左右される。
【０１１４】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【０１１５】
固形担体は、１つまたはそれ以上の物質であってもよく、それらは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき；また、カプセル化材料であってもよい。
【０１１６】
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは微粉砕された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物中に存在する。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と共に適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
【０１１７】
坐剤組成物を製造するには、低融点のロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよい大きさの型中へ注ぎ、そして冷却して凝固させる。
【０１１８】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点のロウ、カカオ脂、等である。
【０１１９】
また、組成物なる用語は、カプセルを供給する担体としてカプセル化材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分 (他の担体と共にまたはなしで) は担体によって取り囲まれ、このようにしてこれと一体となっている。同様に、カシェ剤が含まれる。
【０１２０】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０１２１】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤中に処方することができる。
【０１２２】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、所望により、適切な着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【０１２３】
投与方式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物０.０５％〜９９％ｗ(質量パーセント)、より好ましくは０.１０〜５０％ｗを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【０１２４】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む、公知の基準を用いて決定することができ、当業者によって治療されるかまたは予防される疾患の範囲内で判断される。
【０１２５】
医薬を製造するための上記定義されたいずれかの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１２６】
また、疼痛の治療の医薬を製造するための式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１２７】
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるが、これらに限定されない種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣのいずれかの化合物の使用が提供される。
【０１２８】
本発明のさらなる形態は、上記状態のいずれかを患う被験者の治療方法であり、それによって上記式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与する。
【０１２９】
さらに、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含む医薬組成物が提供される。
【０１３０】
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と会合して含む医薬組成物が提供される。
【０１３１】
さらに、上記議論された状態のいずれかに使用するための式Ｉ、ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と一緒にして含む医薬組成物が提供される。
【０１３２】
本発明の別の形態は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１３３】
本発明の一実施形態は式Ｉ
【化１７】
2008500336.tif 000019
の化合物を製造する方法を提供し、当該方法は式ＩＩ
【化１８】
2008500336.tif 000020
の化合物をＲ3（ＣＨ2）nＲ4ＮＨの化合物と、塩基、例えばＤＩＰＥＡ、溶媒、例えばＤＭＦの存在下で反応させる工程を含み、ここでＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは上記で定義されるとおりである。
【０１３４】
本発明の別の実施形態は式ＩＡ
【化１９】
2008500336.tif 000021
の化合物を製造する方法を提供し、当該方法は式ＩＩＡ
【化２０】
2008500336.tif 000022
の化合物をＲ3（ＣＨ2）nＲ4ＮＨの化合物と、塩基、例えばＤＩＰＥＡ、溶媒、例えばＤＭＦの存在下で反応させる工程を含み、ここでＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは上記で定義されるとおりである。
【０１３５】
本発明の別の実施形態は式ＩＢ
【化２１】
2008500336.tif 000023
の化合物を製造する方法を提供し、当該方法は式ＩＩＢ
【化２２】
2008500336.tif 000024
の化合物をＲ3（ＣＨ2）nＲ4ＮＨの化合物と、塩基、例えばＤＩＰＥＡ、溶媒、例えばＤＭＦの存在下で反応させる工程を含み、ここでＡ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは上記で定義されるとおりである。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、スキーム１〜５に示される合成経路にしたがって製造され得る。
スキーム１. 実施例の合成に用いられる合成経路
【化２３】
2008500336.tif 000025
【０１３７】
スキーム２. 実施例の合成に用いられる合成経路
【化２４】
2008500336.tif 000026
【０１３８】
スキーム３. 実施例の合成に用いられる合成経路
【化２５】
2008500336.tif 000027
【０１３９】
スキーム４. 実施例の合成に用いられる合成経路
【化２６】
2008500336.tif 000028
【０１４０】
スキーム５. 実施例の合成に用いられる合成経路
【化２７】
2008500336.tif 000029
【０１４１】
生物学的評価
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2受容体の結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはBioSignalからのヒトＣＢ2受容体(ｈＣＢ2)の膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージブラントエンド型ニードルに３回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液(５０ｍＭ トリス，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2および０.５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ脂肪酸を含まない，ｐＨ７.４)中で希釈し、そしてタンパク質の適当な量を含むアリコートを９６穴プレート中に分配する。ｈＣＢ1およびｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50は、最終容積３００μｌ中、ウェル当たり２００００〜２５０００dpm(０.１７〜０.２１ｎＭ)で3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて行った１０点用量応答曲線から評価した。それぞれ０.２μＭのＨＵ２１０の不存在下および存在下で合計および非特異的結合を測定した。プレートをうず巻き攪拌し、そして室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０.５ｍｇ ＢＳＡ ｐＨ７.０)３ｍＬを用いてTomtecまたはPackardハーベスターを備えたUnifilters GF/B(０.１％ポリエチレンイミン中に予め浸した)に通して濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを加えた後に放射活性(cpm)をTopCount (Packard)でカウントした。
【０１４２】
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2 ＧＴＰγＳの結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはヒトＣＢ2受容体 (BioSignal)の膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージのブラントエンド型ニードルに３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液(５０ｍＭ Hepes，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７.４，０.１％ＢＳＡ)中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50およびＥmaxは、ウェル当たり適当な量の膜タンパクおよび１０００００〜１３００００dpmのＧＴＰｇ35Ｓ(０.１１〜０.１４ｎＭ)の入った３００μｌ中で行った１０点用量応答曲線から評価した。刺激された結合の基底および最大を、それぞれ１μＭ(ｈＣＢ2)または１０μＭ(ｈＣＢ1)のWin 55,212−2の不存在下および存在下で測定した。プレート中に分配する前に膜を５６.２５μＭ(ｈＣＢ2)または１１２.５μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰで５分間プレインキューベートした(最終的に１５μＭ(ｈＣＢ2)または３０μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰ)。プレートをかき混ぜ、そして室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，５０ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７.０)３ｍｌを用いてTomtecまたはPackardハーベスターを備えたUnifilters GF/B(水中に予め浸した)上で濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを加えた後に放射活性(cpm)をTopCount(Packard)でカウントした。アンタゴニスト逆反応研究は、(ａ)アゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアンタゴニストの存在下で行うか、または(ｂ)アンタゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアゴニストの存在下で行ったことを除いて同じ方法で行った。
【０１４３】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物についての解離定数(Ｋｉ)を以下の式を用いて測定した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋[rad]／Ｋｄ)、
ここで、ＩＣ50は、５０％の置き換えが観察された本発明の化合物の濃度であり；
[rad]は、その時の標準または参照放射性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【０１４４】
上記のアッセイを用いて、本発明の特定の化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、０.２〜５０００ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明の特定の化合物についてのヒトＣＢ2受容体に対するＫｉは、約４.５〜４９７０ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明の特定の化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥＣ50は、約１.５〜２２２０ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明の特定の化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥmaxは、約２０〜１３０％の範囲にあることが測定された。
【０１４５】
以下の表は、例示される化合物のいくつかについての特定の生物学的活性を示す。
【表１】
2008500336.tif 000030
【０１４６】
〔実施例〕
本発明は、さらに以下の実施例によってより詳細に説明される。この実施例では本発明の化合物が、製造され、精製され、分析されそして生物学的に試験される方法について記述されるが、これが本発明を制限するものとして解釈されないものとする。
【０１４７】
実施例１
N−(シクロブチルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２８】
2008500336.tif 000031
【０１４８】
工程Ａ. N−(シクロブチルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２９】
2008500336.tif 000032
DMF (2 mL)中の2−(1−ナフタレニル)−H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.365 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)の溶液を0℃のシクロブタンメチルアミン(0.1 mL, MeOH中の5.3 M, 0.53 mmol)で処理した。この混合物を18時間、室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をHex/EtOAc (9:1)を用いてMPLCにより精製し、表題化合物(156 mg, 83％)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.69−1.78 (m, 2 H), 1.81−1.91 (m, 2 H), 1.99−2.07 (m, 2 H), 2.51−2.62 (m, 1 H), 3.34 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.52−7.59 (m, 4 H), 7.87−7.89 (m, 1 H), 7.92−7.96 (m, 1 H), 8.03−8.05 (m, 1 H), 8.30−8.35 (m, 1 H), 8.42−8.45 (m, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ 360.0.   分析. (C, H, N) C22H21N3O2+0.30CH3OHについての計算値:  C 72.58, H 6.06, N 11.39; 実験値 C 72.58, H 5.86, N 11.30.
【０１４９】
工程Ｂ.  2−(1−ナフタレニル)−H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン
【化３０】
2008500336.tif 000033
CH2Cl2 (2 mL)中の1−ナフタレンカルボニルクロライド(400 mg, 2.1 mmol)を0℃のDMF (10 mL)中の3−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(277 mg, 2.0 mmol)およびDIPEA (284 mg, 2.2 mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでDIPEA (284 mg, 2.2 mmol)およびHATU (837 g, 2.2 mmol)で処理した。１時間、室温で撹拌後、この反応混合物を50℃で加熱し、工程Ａで用いられる表題化合物を得た。MS (ESI) (M+H)+ 274.79.
【０１５０】
実施例２
N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化３１】
2008500336.tif 000034
実施例１の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.67 mL, 3.8 mmol)、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および4−モルホリンエタンアミン(0.15 mL, 1.17 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物 (68 mg, 47 ％)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.47−2.54 (m, 4 H), 2.60 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 3.46−3.55 (m, 2 H), 3.73−3.75 (m, 4 H), 7.51−7.60 (m, 4 H), 7.89−7.92 (m, 2 H), 7.97−7.99 (m, 1 H), 8.31 (dd, J=4.39, 1.51 Hz, 1 H), 8.53−8.55 (m, 1 H), 8.72−8.78 (m, 1 H), 9.41 (dd, J=8.59, 1.51 Hz, 1 H), 12.80−12.86 (br s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 405.0; C23H24N4O3 + 0.2 CH3CN + 0.6
CF3CO2H + 0.7 H2Oについての分析計算値: C, 59.85; H, 5.43; N, 11.92.  実験値: C,
59.75; H, 5.35; N, 11.90.
【０１５１】
実施例３
N−4−モルホリニル−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化３２】
2008500336.tif 000035
実施例１の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.67 mL, 3.8 mmol)、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および4−モルホリンアミン(0.12 mL, 1.17 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(37 mg, 21 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ2.87−2.89 (m, 4 H), 3.74−3.77 (m, 4 H), 7.54−7.64 (m, 4 H), 7.90−7.92 (m, 1 H), 7.95−7.97 (m, 1 H), 8.05−8.07 (m, 1 H), 8.37 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.42−8.44 (m, 1 H), 9.28 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.65 (br s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 377.0; C21H20N4O3 + 0.2 H2Oについての分析計算値: C, 66.37; H, 5.41; N, 14.74.  実験値: C, 66.46; H, 5.35; N, 14.63.
【０１５２】
実施例４
3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化３３】
2008500336.tif 000036
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(122 mg, 0.446 mmol)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−メタンアミン(62 mg, 0.535 mmol)を用い、表題化合物を得た(139 mg, 90 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.98 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.90 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (m, 2H), 9.41 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 12.87 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ =  390.2; C23H23N3O3についての分析計算値: C, 70.93; H, 5.95; N, 10.79.  実験値: C, 70.82; H, 5.92; N, 10.64.
【０１５３】
実施例５
N−シクロヘキシル−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化３４】
2008500336.tif 000037
実施例１の工程Ａの手順に従って、DIPEA (1.02 mL, 5.8 mmol)、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(150 mg, 0.55 mmol)、およびシクロヘキシルアミン(0.19 mL, 1.65 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(68 mg, 33 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.18−1.43 (m, 5 H), 1.59−1.66 (m, 1 H), 1.74−1.90 (m, 4 H), 3.74−3.81 (m, 1 H), 7.54−7.61 (m, 4 H), 7.89−7.91 (m, 1 H), 7.94−7.97 (m, 1 H), 8.05−8.07 (m, 1 H), 8.35 (dd, J=4.49, 1.46 Hz, 1 H), 8.43−8.45 (m, 1 H), 9.29 (dd, J=8.59, 1.46 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 374.0; C23H23N3O2についての分析計算値: C, 73.97; H, 6.21; N, 11.25.  実験値: C, 74.14; H, 6.30; N, 11.33.
【０１５４】
実施例６
N−(3−メチルシクロヘキシル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化３５】
2008500336.tif 000038
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および3−メチルシクロヘキシルアミン(0.3 mL, 2.2 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(24 mg, 13 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.82−1.04 (m, 5 H), 1.19−1.79 (m, 6 H), 1.87−1.92 (m, 1 H), 3.74−3.81 (m, 1 H), 7.54−7.63 (m, 4 H), 7.91 (dd, J=7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.94−7.98 (m, 1 H), 8.05−8.08 (m, 1 H), 8.34−8.37 (m, 1 H), 8.43−8.45 (m, 1 H), 9.27−9.31 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 388.0; C24H25N3O2 + 0.2 CH3OH + 0.1 H2Oについての分析計算値: C, 73.46; H, 6.62; N, 10.62.  実験値: C, 73.47; H, 6.46; N, 10.48.
【０１５５】
実施例７
N−シクロブチル−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化３６】
2008500336.tif 000039
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、およびシクロブチルアミン(0.2 mL, 2.16 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(20 mg, 12 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.71−1.80 (m, 2 H), 2.07−2.18 (m, 2 H), 2.27−2.34 (m, 2 H), 4.38−4.47 (m, 1 H), 7.54−7.63 (m, 4 H), 7.89−7.91 (m, 1 H), 7.94−7.98 (m, 1 H), 8.06−8.08 (m, 1 H), 8.38 (dd, J=4.49, 1.32 Hz, 1 H), 8.42−8.44 (m, 1 H), 9.29 (dd, J=8.49, 1.32 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 346.0; C21H19N3O2 + 0.1 H2Oについての分析計算値: C, 72.65; H, 5.57; N, 12.10.  実験値: C, 72.63; H, 5.65; N, 12.02.
【０１５６】
実施例８
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化３７】
2008500336.tif 000040
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(129 mg, 0.47 mmol)、およびシクロヘキサンメチルアミン(261 mg, 2.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(172 mg, 95 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.90−1.00 (m, 2 H), 1.13−1.28 (m, 3 H), 1.52−1.75 (m, 6 H), 3.16 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 7.55−7.61 (m, 4 H), 7.88−7.90 (m, 1 H), 7.94−7.96 (m, 1 H), 8.05−8.07 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.41−8.43 (m, 1 H), 9.29 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 388.0
【０１５７】
実施例９
3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミド
【化３８】
2008500336.tif 000041
実施例１の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.2 mL, 1.08 mmol)、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および4−テトラヒドロピランアミン(109 mg, 1.08 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(33 mg, 18 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.63−1.73 (m, 2 H), 1.81−1.88 (m, 2 H), 3.44−3.50 (m, 2 H), 3.90−3.96 (m, 2 H), 3.98−4.07 (m, 1 H), 7.56−7.62 (m, 3 H), 7.88−7.90 (m, 1 H), 7.93−7.97 (m, 1 H), 8.05−8.07 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.17 Hz, 1 H), 8.40−8.45 (m, 1 H), 9.28 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 376.3; C22H21N3O3 + 0.2 CH3OHについての分析計算値: C, 69.83; H, 5.75; N, 11.00.  実験値: C, 69.87; H, 5.57; N, 10.93.
【０１５８】
実施例10
3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化３９】
2008500336.tif 000042
実施例１の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.4 mL, 2.2 mmol)、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(200 mg, 0.73 mmol)、および1−(2−アミノエチル)ピペリジン(0.32 mL, 2.2 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(122 mg, 38 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.22−1.85 (m, 7 H), 2.81−2.96 (m, 2 H), 3.53−3.78 (m, 5 H), 7.49−7.66 (m, 4 H), 7.86−7.94 (m, 2 H), 8.04 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 8.34−8.41 (m, 2 H), 9.20 (d, J=7.62 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 403.3.
【０１５９】
実施例11
N−(2−ヒドロキシプロピル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化４０】
2008500336.tif 000043
実施例１の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.1 mL, 1.1 mmol)、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および1−アミノ−2−プロパノール(0.2 mL, 2.2 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(78 mg, 47 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.14 (d, J=6.25 Hz, 3 H), 3.23 (dd, J=13.57, 7.32 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J=13.57, 4.20 Hz, 1 H), 3.86−3.92 (m, 1 H), 7.52−7.61 (m, 4 H), 7.89 (dd, J=7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.92−7.96 (m, 1 H), 8.05 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.41−8.43 (m, 1 H), 9.28 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 12.90 (d, J=9.96 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 350.3; C20H19N3O3 + 0.1 CF3COOHについての分析計算値: C, 67.25; H, 5.34; N, 11.65.  実験値: C, 67.39; H, 5.45; N, 11.52.
【０１６０】
実施例12
N−(2−ヒドロキシブチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化４１】
2008500336.tif 000044
実施例１の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.1 mL, 1.1 mmol)、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および1−アミノ−2−ブタノール(96 mg, 1.1 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(38 mg, 22 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.93 (t, J=7.42 Hz, 3 H), 1.38−1.53 (m, 2 H), 3.22 (dd, J=13.67, 7.62 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J=13.67, 3.91 Hz, 1 H), 3.58−3.64 (m, 1 H), 7.52−7.61 (m, 4 H), 7.88 (dd, J=7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.92−7.95 (m, 1 H), 8.04−8.06 (m, 1 H), 8.35 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.40−8.43 (m, 1 H), 9.28 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 364.2; C21H21N3O3 + 0.4 CF3COOH + 0.1 H2Oについての分析計算値: C, 63.73; H, 5.30; N, 10.23.  実験値: C, 63.75; H, 5.25; N, 9.99. 
【０１６１】
実施例13
N−(シクロペンチルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化４２】
2008500336.tif 000045
実施例１の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.2 mL, 1.1 mmol)、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、およびシクロペンタンメチルアミン(0.33 mL, 1.1 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(52 mg, 29 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.16−1.24 (m, 2 H), 1.45−1.63 (m, 4 H), 1.66−1.74 (m, 2 H), 2.05−2.17 (m, 1 H), 3.20−3.23 (m, 2 H), 7.49−7.56 (m, 4 H), 7.86 (dd, J=7.03, 0.98 Hz, 1 H), 7.89−7.93 (m, 1 H), 8.00−8.02 (m, 1 H), 8.29 (dd, J=4.49, 1.46 Hz, 1 H), 8.40−8.44 (m, 1 H), 9.01
−9.07 (m, 1 H), 9.23 (dd, J=8.59, 1.46 Hz, 1 H), 12.89−12.93 (br.s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 374.2; C23H23N3O2 + 0.2 H2Oについての分析計算値: C, 73.27; H, 6.26; N, 11.14.  実験値: C, 74.10; H, 6.19; N, 11.08.
【０１６２】
実施例14
3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−N−(2−ピペリジニルメチル)−2−ピリジンカルボキサミド
【化４３】
2008500336.tif 000046
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および2−(アミノメチル)ピペリジン(250 mg, 2.2 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(14 mg, 8 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.43−1.64 (m, 3 H), 1.73−1.95 (m, 3 H), 2.80−2.86 (m, 1 H), 3.20−3.22 (m, 2 H), 3.48−3.67 (m, 2 H), 7.53−7.58 (m, 3 H), 7.63 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=7.23, 1.17 Hz, 1 H), 7.93−7.97 (m, 1 H), 8.04−8.06 (m, 1 H), 8.39 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.40−8.43 (d, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 389.2.
【０１６３】
実施例15
N−(2,2−ジメチルプロピル)−3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化４４】
2008500336.tif 000047
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および(2,2−ジメチルプロピル)アミン(174 mg, 2.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(49 mg, 29 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.95 (s, 9H), 3.18 (s, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 9.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 362.0.
【０１６４】
実施例16
N−(2−メトキシ−1−メチルエチル)−3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化４５】
2008500336.tif 000048
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]
オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミン(178 mg, 2.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(56 mg, 33 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.89 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.53 (m, 2H), 9.40 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 12.84 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 364.0.
【０１６５】
実施例17
N−[(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化４６】
2008500336.tif 000049
実施例１の工程Ａの手順に従って、DIPEA (129 mg, 1.0 mmol)、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および1−(アミノメチル)シクロヘキサノール(129 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(29 mg, 16 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.13−1.30 (m, 1 H), 1.37 (d, J=10.15 Hz, 9 H), 3.28 (s, 2 H), 7.39−7.61 (m, 4 H), 7.78−7.85 (m, 1 H), 7.85−7.93 (m, 1 H), 7.98 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.32−8.39 (m, 1 H), 9.22 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 404.0.
【０１６６】
実施例18
N−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メチル−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化４７】
2008500336.tif 000050
【０１６７】
工程Ａ. N−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メチル−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化４８】
2008500336.tif 000051
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メチル−1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(130 mg, 0.45 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)およびシクロブチルメチルアミン(0.5 mL, MeOH中の5.3 M, 2.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(105 mg, 72％)。 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.77 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 3.37 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.59 (m, 3 H), 7.80 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 9.29 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 374.0. 
【０１６８】
工程Ｂ. 2−(4−メチル−1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン
【化４９】
2008500336.tif 000052
実施例１の工程Ｂの手順に従って、CH2Cl2 (10 mL)およびDIPEA (1.25 mL, 7.2 mmol)中の3−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(414 mg, 3.0 mmol)の懸濁液を4−メチル−1−ナフタレンカルボニル酸(carbonylic acid) (590 mg, 3.17 mmol)とチオニルクロライド (4.11 g, 35 mmol)から製造された4−メチル−1−ナフタレンカルボニルクロライドで、次いでDMF (10 mL)中のHATU (1.25 g, 3.3 mmol)で処理した。表題化合物を形成し、そして工程Ａで直接用いた。
【０１６９】
実施例19
3−[[(4−メチル−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化５０】
2008500336.tif 000053
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メチル−1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(108 mg, 0.375 mmol)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−メタンアミン(122 mg, 1.06 mmol)を用い、表題化合物を得た(75 mg, 49％)。 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.26 (dd, J=11.91, 4.49 Hz, 1 H), 1.33 (dd, J= 11.9, 4.5Hz, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 3.24 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.90 (dd, J=11.03, 3.22 Hz, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.79 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 9.28 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ = 404.0.  C24H25N3O3+0.1 H2Oについての分析.(C, H, N)計算値:  C 71.13, H 6.27, N 10.37; 実験値 C 71.03, H 6.04, N 10.26.
【０１７０】
実施例20
3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化５１】
2008500336.tif 000054
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メチル−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(288 mg, 1.0 mmol)および(ピペリジン−2−イル−メチル)アミン(340 mg, 3.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(195 mg, 38 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.58 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.61 (m, 3 H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 9.28 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 403.3.
【０１７１】
実施例21
N−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メトキシ−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化５２】
2008500336.tif 000055
【０１７２】
工程Ａ. N−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メトキシ−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化５３】
2008500336.tif 000056
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メトキシ−1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(120 mg, 0.40 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)およびシクロブチルメチルアミン(0.5 mL, MeOH中の5.3 M, 2.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(87 mg, 56 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.77 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 3.38 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 7.02 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.93 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.32 (m, 2 H), 8.52 (m, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ = 390.0.
【０１７３】
工程Ｂ. 2−(4−メトキシ−1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン
【化５４】
2008500336.tif 000057
実施例18の工程Ｂの手順に従って、3−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(690 mg , 5.0 mmol)、DIPEA (780 mg, 6.0 mmol)、4−メトキシ−1−ナフトエ酸(1.0 g, 5.0 mmol)およびオキサリルクロライド (5 mL, CH2Cl2中の2.0 M, 10 mmol)から製造した4−メトキシ−1−ナフタレンカルボニルクロライド、次いでHATU (2.28 g, 6.0 mmol)を用い、工程Ａで直接使用される表題化合物を得た。
【０１７４】
実施例22
3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化５５】
2008500336.tif 000058
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メトキシ−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(120 mg, 0.4 mmol)、およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−メタンアミン(210 mg, 1.8 mmol)を用い、表題化合物を得た(81 mg, 48 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.31 (m, 2 H), 1.64 (dd, J=13.08, 1.17 Hz, 2 H), 1.87 (m, J=7.62, 3.51 Hz, 1 H), 3.26 (m, J=6.83 Hz, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.91 (dd, J=11.72, 3.51 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 7.01 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.93 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.33 (m, 2 H), 8.51 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 9.26 (m, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 420.0.
【０１７５】
実施例23
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[[[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化５６】
2008500336.tif 000059
【０１７６】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−[[[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化５７】
2008500336.tif 000060
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフタレニル]−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(1.47 g, 4.64 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)およびシクロヘキサンメチルアミン(174 mmol, 1.54 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(15 mg, 2 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.00 (m, 2 H), 1.21 (m, 4 H), 1.75 (m, 4 H), 3.03 (s, 6 H), 3.25 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.89 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.27 (m, 2 H), 8.54 (t, J=5.86 Hz, 1 H), 8.61 (m, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.83 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 431.0.
【０１７７】
工程Ｂ. 2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフタレニル]−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン
【化５８】
2008500336.tif 000061
実施例18の工程Ｂの手順に従って、3−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(672 mg, 4.87 mmol)、DIPEA (780 mg, 6.0 mmol)、4−ジメチルアミノ−1−ナフトエ酸(1.0 g, 4.64 mmol)およびオキサリルクロライド (3 mL, CH2Cl2中の2.0 M, 6 mmol)から製造された4−ジメチルアミノ−1−ナフタレンカルボニルクロライド、次いでHATU (1.9 g, 5.0 mmol)を用い、工程Ａで直接使用される表題化合物を得た。
【０１７８】
実施例24
3−[[[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化５９】
2008500336.tif 000062
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフタレニル]−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(1.47 g, 4.64 mmol)および4−アミノメチルテトラヒドロピラン(177 mg, 1.54 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(30 mg, 4 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.40 (m, 1 H), 1.68 (dd, J=12.79, 1.46 Hz, 2 H), 3.00 (s, 6 H), 3.32 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.99 (dd, J=11.42, 3.61 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 7.88 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.26 (m, 2 H), 8.60 (m, 2 H), 9.40 (dd, J=8.49, 1.27 Hz, 1 H), 12.73 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 433.0.
【０１７９】
実施例25
N−(シクロブチルメチル)−3−[[[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化６０】
2008500336.tif 000063
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフタレニル]−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(1.47 g, 4.64 mmol)およびシクロブタンメチルアミン(393 mg, 4.62 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(18 mg, 2 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.75 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H),
2.10 (m, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 3.10 (s, 6 H), 3.43 (dd, J=7.23, 6.25 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=2.73 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.46 (t, J=5.57 Hz, 1 H), 8.61 (m, 1 H), 9.38 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.86 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 403.3.
【０１８０】
実施例26
N−(シクロブチルオキシ)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化６１】
2008500336.tif 000064
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(55 mg, 0.2 mmol)およびO−シクロブチルヒドロキシルアミン(参考文献A. Miyake et al J. Antibiot. 53 (10), 1071−1085, 2000のように製造) (38 mg, 0.44 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(41 mg, 43 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.53 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 2.17 (m, 4 H), 4.51 (m, 1 H), 7.59 (m, 4 H), 7.91 (dd, J=7.03, 0.98 Hz, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 8.07 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H) ,8.43 (m, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 362.0.   C21H19N3O3 + 3.0 TFA+5.2 MeCN+7.1 H2Oについての分析計算値:  C, 42.99; H, 5.00; N, 10.99. 実験値: C, 43.01; H, 5.00; N, 11.00.
【０１８１】
実施例27
N−(シクロペンチルオキシ)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化６２】
2008500336.tif 000065
【０１８２】
工程Ａ. N−(シクロペンチルオキシ)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化６３】
2008500336.tif 000066
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]
オキサジン−4−オン(55 mg, 0.2 mmol)、O−シクロペンチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(66 mg, 0.48 mmol, その製造については工程ＢおよびＣを参照されたい)およびDIPEA (67 mg, 0.52 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(52 mg, 67 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.57 (m, 2 H), 1.74 (m, 4 H), 1.89 (m, 2 H), 4.58 (m, 1 H), 7.59 (m, 4 H), 7.91 (dd, J=7.13, 1.07 Hz, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 8.07 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.43 (m, 1 H) 9.27 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 376.0.   C22H21N3O3 +0.1 TFA+ 0.1 H2Oについての分析計算値:  C, 68.61; H, 5.52; N, 10.81. 実験値: C, 68.51; H, 5.45; N, 10.68.
【０１８３】
工程Ｂ. tert−ブチル(シクロペンチルオキシ)カルバメート
【化６４】
2008500336.tif 000067
水素化ナトリウム(0.88 g, 23 mmol)を0℃でTHF (60 mL)中のN−Boc ヒドロキシルアミン(1.33 g, 10 mmol)の溶液に添加した。30分間撹拌し、シクロペンチルブロミド(1.49 g, 10 mmol)を添加した。この混合物を8時間還流加熱し、水性ナトリウム・ビスカーボネートでクエンチし、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物をSiO2においてヘキサン/EtOAc (4:1)を用いたMPLCにより精製し、無色油状物として表題化合物を得た(0.43 g, 21％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.48 (s, 9 H), 1.56 (m, 2 H), 1.70 (m, 4 H), 1.82 (m, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H).
【０１８４】
工程Ｃ. O−シクロペンチルヒドロキシルアミン
【化６５】
2008500336.tif 000068
ジオキサン(3 mL, 4 M, 12 mmol)中の塩化水素を、室温でCH2Cl2 (1 mL)中のtert−ブチル (シクロペンチルオキシ)カルバメート (0.43 g, 2.14 mmol)の溶液に添加した。２時間撹拌後、溶媒の除去により、そのHCｌ塩として表題化合物を得た(0.29 g, 100％)。 1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.56 (m, 4 H), 1.74 (m, 4 H), 4.64 (m, 1 H), 10.87 (s, 3 H).
【０１８５】
実施例28
N−(シクロヘキシルオキシ)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化６６】
2008500336.tif 000069
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(55 mg, 0.2 mmol)およびO−シクロヘキシルヒドロキシルアミン(参考文献A. Miyake et al J. Antibiot. 53 (10), 1071−1085, 2000のように製造) (51 mg, 0.44 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(64 mg, 78 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.26 (m, 3 H), 1.42 (m, 2 H), 1.54 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 7.59 (m, 4 H), 7.91 (dd, J=7.13, 1.07 Hz, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.07 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H) 8.43 (m, 1 H) 9.27 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 390.0.   C23H23N3O3 + 0.2 TFAについての分析計算値:  C, 68.18; H, 5.67; N, 10.19. 実験値: C, 68.41; H, 5.72; N, 10.18.
【０１８６】
実施例29
N−(シクロヘキシルオキシ)−3−[(4−メトキシ−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化６７】
2008500336.tif 000070
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メトキシ1−ナフタレニル)−H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(120 mg,  0.4 mmol)およびO−シクロヘキシルヒドロキシルアミン(参考文献A. Miyake et al J. Antibiot. 53 (10), 1071−1085, 2000のように製造) (205 mg, 1.8 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(91 mg, 54 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.28 (m, 3 H), 1.48 (m, 3 H), 1.79 (m, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 3.92 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 7.01 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.93 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.32 (m, 2 H), 8.51 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 9.25 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 420.0. 
【０１８７】
実施例30
N−(シクロブチルメチル)−3−[(2−メトキシベンゾイル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化６８】
2008500336.tif 000071
【０１８８】
工程Ａ. N−(シクロブチルメチル)−3−[(2−メトキシベンゾイル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化６９】
2008500336.tif 000072
DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol)を、0℃でDMF (10 mL)中の3−アミノ−N−(シクロブチルメチル)−2−ピリジンカルボキサミド (87 mg, 0.43 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)および2−メトキシ−安息香酸(79 mg, 0.52 mmol)の溶液に添加した。20分間撹拌後、HATU (179 mg, 0.47 mmol)を添加した。この反応混合物を24時間、室温で撹拌し、次いでH2O (50 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (2 x 50 mL)で抽出した。粗製生成物を逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(51 mg, 26 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.77−1.97 (m, 4 H), 2.06−2.14 (m, 2 H), 2.59−2.70 (m, 1 H), 3.43−3.47 (m, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 7.06−7.10 (m, 1 H), 7.19 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.51−7.57 (m, 2 H), 8.00 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=4.39, 1.46 Hz, 1 H), 8.89−8.96 (br. s., 1 H), 9.24 (dd, J=8.59, 1.46 Hz, 1 H), 12.93−13.02 (br. s., 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 340.3.
【０１８９】
工程Ｂ. 3−アミノ−N−(シクロブチルメチル)−2−ピリジンカルボキサミド
【化７０】
2008500336.tif 000073
HATU (3.03 g, 7.96 mmol)を、室温でDMF (50 ml)中の3−アミノピリジン−2−カルボン酸(1.0 g, 7.24 mmol)、シクロブタンメチルアミン(2.7 mL, MeOH中の5.3 M, 14.5 mmol)、およびDIPEA (3.8 g, 30 mmol)の溶液に添加した。24時間後、この反応混合物をH2O (100 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。この合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして真空濃縮し、表題化合物を得た(1.22 g, 82 ％)。
【０１９０】
実施例31
N−[2−[[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル]−3−ピリジニル]−4−キノリンカルボキサミド
【化７１】
2008500336.tif 000074
実施例30の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.07 mL, 0.42), 3−アミノ−N−(シクロブチルメチル)−2−ピリジンカルボキサミド (50 mg, 0.24 mmol)、キノリン−4−カルボン酸(50 mg, 0.29 mmol)、およびHATU (110 mg, 0.29 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後
、そのTFA塩として表題化合物を得た(9 mg, 8 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.71−1.93 (m, 4 H), 2.02−2.10 (m, 2 H), 2.57−2.64 (m, 1 H), 3.38 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 7.76−7.78 (m, 1 H), 7.82−7.96 (m, 2 H), 8.17−8.19 (d, 1 H), 8.41 (dd, J=4.59, 1.51 Hz, 1 H), 8.50−8.52 (m, 1 H), 9.10 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 1.51 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 361.2.
【０１９１】
実施例32
N−[2−[[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル]−3−ピリジニル]−5−イソキノリンカルボキサミド
【化７２】
2008500336.tif 000075
実施例30の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.17 mL, 0.97)、3−アミノ−N−(シクロブチルメチル)−2−ピリジンカルボキサミド (100 mg, 0.49 mmol)、イソキノリン−5−カルボン酸(168 mg, 0.97 mmol)、およびHATU (369 mg, 0.97 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(97 mg, 42 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD)
δ1.47−1.96 (m, 4 H), 2.02−2.10 (m, 2 H), 2.58−2.65 (m, 1 H), 3.39 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 7.62 (dd, J=8.59, 4.59 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=8.30, 7.32 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J=4.59, 1.41 Hz, 1 H), 8.59−8.64 (m, 3 H), 8.98−8.90 (m, 1 H) 9.26 (dd, J=8.59, 1.41 Hz, 1 H), 9.73−9.80 (br. s., 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 361.2.
【０１９２】
実施例33
N−(シクロブチルメチル)−3−[[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化７３】
2008500336.tif 000076
実施例30の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.17 mL, 0.97)、3−アミノ−N−(シクロブチルメチル)−2−ピリジンカルボキサミド (100 mg, 0.49 mmol)、1,4−ベンゾジオキサン−5−カルボン酸(175 mg, 0.97 mmol)、およびHATU (369 mg, 0.97 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(90 mg, 50 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.70−1.85 (m, 4 H), 1.93−2.01 (m, 2 H), 2.53−2.62 (m, 1 H), 3.32−3.36 (m, 2 H), 4.33−3.45 (m, 4 H), 6.95 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.07−7.10 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=8.59, 4.41 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=4.41, 1.51 Hz, 1 H), 9.04−9.07 (m, 1 H), 9.17 (dd, J=8.59, 1.51 Hz, 1 H), 12.87−12.91 (br. s., 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 368.3.
【０１９３】
実施例34
N−(シクロブチルメチル)−3−[[(2,3−ジヒドロ−7−ベンゾフラニル)カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化７４】
2008500336.tif 000077
実施例30の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.17 mL, 0.97)、3−アミノ−N−(シクロブチルメチル)−2−ピリジンカルボキサミド (100 mg, 0.49 mmol)、2,3−ジヒドロフラン−7−カルボン酸(159 mg, 0.97 mmol)、およびHATU (369 mg, 0.97 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(92 mg, 38 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.68−1.85 (m, 4 H), 1.93−2.01 (m, 2 H), 2.52−2.60 (m, 1 H), 3.26−3.37 (m, 4 H), 4.73 (t, J=8.79 Hz, 2 H), 6.96−6.99 (m, 1 H), 7.46 (dd, J=7.23, 1.17 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=7.81, 1.17 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=4.49, 1.46 Hz, 1 H), 8.99−9.02 (m, 1 H), 9.06 (dd, J=8.59, 1.46 Hz, 1 H), 12.62 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 352.3.
【０１９４】
実施例35
N−(シクロブチルメチル)−3−[(3−メトキシ−2−メチルベンゾイル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化７５】
2008500336.tif 000078
実施例30の工程Ａの手順に従って、DIPEA (0.17 mL, 0.97)、3−アミノ−N−(シクロブチルメチル)−2−ピリジンカルボキサミド (100 mg, 0.49 mmol)、3−メトキシ−2−メチル安息香酸(161 mg, 0.97 mmol)、およびHATU (369 mg, 0.97 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(44 mg, 19 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.72−1.97 (m, 4 H), 2.01−2.10 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.55−2.64 (m, 1 H), 3.37 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 7.09 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.14−7.16 (m, 1 H), 7.28−7.32 (m, 1 H), 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=4.49, 1.31 Hz, 1 H), 9.18 (dd, J=8.59, 1.31 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 354.2.
【０１９５】
実施例36
N−(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)キノリン−4−カルボキサミド
【化７６】
2008500336.tif 000079
【０１９６】
工程Ａ. N−(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)キノリン−4−カルボキサミド
【化７７】
2008500336.tif 000080
実施例30の工程Ａの手順に従って、DIPEA (65 mg, 0.5 mmol)、3−アミノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (50 mg, 0.21 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)、およびキノリン−4−カルボン酸(52 mg, 0.3 mmol)、およびHATU (114 mg, 0.3 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(24 mg, 23 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.31 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 3.26 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.90 (m, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 7.90 (m, 1H), 8.06 (m, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.24 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 2H); MS (ESI) (M+H)+ 391.2.
【０１９７】
工程Ｂ. 3−アミノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化７８】
2008500336.tif 000081
実施例30の工程Ｂの手順に従って、HATU (1.52 g, 4.0 mmol)、3−アミノピリジン−2−カルボン酸(387 mg, 3.0 mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−メタンアミン(456 mg, 4.0 mmol)、およびDIPEA (520 mg, 4.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(650 mg, 92 ％)。
【０１９８】
実施例37
N−(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)イソキノリン−5−カルボキサミド
【化７９】
2008500336.tif 000082
実施例30の工程Ａの手順に従って、DIPEA (65 mg, 0.5 mmol)、3−アミノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (50 mg, 0.21 mmol)、およびイソキノリン−5−カルボン酸(52 mg, 0.3 mmol)、およびHATU (114 mg, 0.3 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(25 mg, 24 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.32 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 3.29 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 7.65 (m, 1H), 8.13 (m, 1 H), 8.42 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.63 (m, 3 H), 9.05 (m, 1H), 9.29 (d, J=4.4 Hz, 1H), 9.45 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 391.0.
【０１９９】
実施例38
N−(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)キノリン−5−カルボキサミド
【化８０】
2008500336.tif 000083
実施例30の工程Ａの手順に従って、DIPEA (65 mg, 0.5 mmol)、3−アミノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−メチル)ピリジン−2−カルボキサミド (50 mg, 0.21 mmol)、およびキノリン−5−カルボン酸(52 mg, 0.3 mmol)、およびHATU (114 mg, 0.3 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(30 mg, 28 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.31 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 3.29 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 7.63 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 8.09 (m, 1 H), 8.24 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 9.10 (m, 1H), 9.28 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 9.37 (d, J=8.0 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 391.2.
【０２００】
実施例39
N−(シクロヘキシルメチル)−4−(1−ナフトイルアミノ)ニコチンアミド
【化８１】
2008500336.tif 000084
【０２０１】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−4−(1−ナフトイルアミノ)ニコチンアミド
【化８２】
2008500336.tif 000085
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(137 mg, 0.5 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)およびシクロヘキシルメチルアミン(226 mg, 2.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(39 mg, 16 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.99 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 388.0. 
【０２０２】
工程Ｂ. 2−(1−ナフチル)−4H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−4−オン
【化８３】
2008500336.tif 000086
実施例１の工程Ｂの手順に従って、4−アミノニコチン酸(138 mg, 1.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(191 mg, 1.0 mmol)、DIPEA (284 mg, 2.2 mmol)、次いでHATU (419 mg, 1.1 mmol)を用い、DMF (6 mL)溶液として表題化合物を得て、工程Ａに直接用いた。MS (ESI) (M+H)+ 274.79.
【０２０３】
実施例40
N−(シクロブチルメチル)−4−(1−ナフトイルアミノ)ニコチンアミド
【化８４】
2008500336.tif 000087
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(137 mg, 0.5 mmol)およびシクロブチルメチルアミン(170 mg, 2.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(45 mg, 19 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.74 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.94 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 9.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 13.10 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 360.0. 
【０２０４】
実施例41
N−(シクロヘキシルメチル)−3−(1−ナフトイルアミノ)イソニコチンアミド
【化８５】
2008500336.tif 000088
【０２０５】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−(1−ナフトイルアミノ)イソニコチンアミド
【化８６】
2008500336.tif 000089
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピリド[3,4−d][1,3]オキサジン−4−オン(137 mg, 0.5 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)およびシクロヘキシルメチルアミン(226 mg, 2.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(55 mg, 22 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.99 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.70 (m, 6H), 3.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.90 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (brs, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.64 (brs, 1H), 10.08 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 388.1. 
【０２０６】
工程Ｂ. 2−(1−ナフチル)−4H−ピリド[3,4−d][1,3]オキサジン−4−オン
【化８７】
2008500336.tif 000090
実施例１の工程Ｂの手順に従って、3−アミノisoニコチン酸(138 mg, 1.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(191 mg, 1.0 mmol)、DIPEA (284 mg, 2.2 mmol)、次いでHATU (419 mg, 1.1 mmol)を用い、DMF (6 mL)溶液として表題化合物を得て、工程Ａに直接用いた。MS (ESI) (M+H)+ 274.79.
【０２０７】
実施例42
N−シクロブチル−3−(1−ナフトイルアミノ)イソニコチンアミド
【化８８】
2008500336.tif 000091
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピリド[3,4−d][1,3]オキサジン−4−オン(137 mg, 0.5 mmol)およびシクロブチルアミン(142 mg, 2.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(43 mg, 19 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.73 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.84 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.54 (brs, 1H), 9.90 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 346.1. 
【０２０８】
実施例43
3−(1−ナフトイルアミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
【化８９】
2008500336.tif 000092
【０２０９】
工程Ａ. 3−(1−ナフトイルアミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−メチル)ピラジン−2−カルボキサミド
【化９０】
2008500336.tif 000093
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピラジノ[2,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(69 mg, 0.25 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)、およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−メタンアミン(115 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(12 mg, 10 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.27 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 3.29 (m, 4 H), 3.91 (m, 2 H), 7.59 (m, 3H), 7.95 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.59 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 391.0.
【０２１０】
工程Ｂ. 2−(1−ナフチル)−4H−ピラジノ[2,3−d][1,3]オキサジン−4−オン
【化９１】
2008500336.tif 000094
実施例１の工程Ｂの手順に従って、3−アミノピラジン−2−カルボン酸(139 mg, 1.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(191 mg, 1.0 mmol)、DIPEA (284 mg, 2.2 mmol)、およびHATU (419 mg, 1.1 mmol)を用い、DMF (6 mL)溶液として表題化合物を得て、工程Ａに直接用いた。MS (ESI) (M+H)+ 275.82.
【０２１１】
実施例44
N−(シクロヘキシルメチル)−3−(1−ナフトイルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
【化９２】
2008500336.tif 000095
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピラジノ[2,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(69 mg, 0.25 mmol)、およびシクロヘキシルメチルアミン(113 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(6 mg, 5 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.96 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.72 (m, 6H), 3.19 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.95 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.48 (m, 3H); MS (ESI) (M+H)+ 389.0.
【０２１２】
実施例45
N−(シクロブチルメチル)−3−(1−ナフトイルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
【化９３】
2008500336.tif 000096
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピラジノ[2,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(69 mg, 0.25 mmol)、およびシクロブチルメチルアミン(85 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(8 mg, 7 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.75 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.95 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.48 (m, 3H); MS (ESI) (M+H)+ 361.0.
【０２１３】
実施例46
N−(シクロペンチルメチル)−3−(1−ナフトイルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
【化９４】
2008500336.tif 000097
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピラジノ[2,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(69 mg, 0.25 mmol)、およびシクロペンチルメチルアミン(99 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(9.5 mg, 8 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.27 (m, 3H), 1.63 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.95 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.48 (m, 3H); MS (ESI) (M+H)+ 375.0.
【０２１４】
実施例47
N−(2−シクロヘキシルエチル)−3−(1−ナフトイルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド
【化９５】
2008500336.tif 000098
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピラジノ[2,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(83 mg, 0.3 mmol)、および(2−シクロヘキシルエチル)アミンヒドロ
クロリド(164 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合
物を得た(48 mg, 31 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.94 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.71 (m, 5H), 3.44 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.77 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 403.0.
【０２１５】
実施例48
3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−ペンチルピラジン−2−カルボキサミド
【化９６】
2008500336.tif 000099
【０２１６】
工程Ａ: 3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−ペンチルピラジン−2−カルボキサミド
【化９７】
2008500336.tif 000100
MeC(15 mL)中のメチル3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート (257 mg, 0.8 mmol)およびペンタン−1−アミン(174 mg, 2.0 mmol)の溶液を100℃で２時間加熱した。溶媒の除去後、残留物を逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(225 mg, 57 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.86 (t, J =7.6 Hz, 3 H), 1.29 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 3.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.35 (s,1H), 8.52 (m,2H). MS (ESI) (M+H)+ 377.0.
【０２１７】
工程Ｂ: メチル3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート
【化９８】
2008500336.tif 000101
90℃で、CH2ClCH2Cl (20 mL)中の4−メチル−1−ナフタレンカルボニルクロライド(12 mmol)の溶液を、CH2ClCH2Cl (100 mL)ならびにピリジン(10 mL)中のメチル3−アミノピラジン−2−カルボキシレート (1.53 g, 10.0 mmol)およびDMAP (100 mg)の溶液に、6時間の間ゆっくり添加した。生じた反応混合物を同じ温度で一晩撹拌し、次いで濃縮し、そしてEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、これをヘプタン/EtOAc (10:0〜0:10)を用いたフラッシュシリカゲルカラムに
より精製し、固体として表題生成物を得た(1.5 g, 47 ％): 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1H NMR (400 MHz、CD3OD) 2.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.42 (m,1H), 8.50 (m, 1H), 8.64 (m,1H).
【０２１８】
実施例49
N−(3−メチルブチル)−3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキサミド
【化９９】
2008500336.tif 000102
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート (129 mg, 0.4 mmol)および3−メチルブタン−1−アミン(87 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(85 mg, 43 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.87 (d, J =7.6 Hz, 6 H), 1.42 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.31 (dd, J=7.6, 4.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.32 (s,1H), 8.52 (m, 2H); MS (ESI) (M+H)+ 377.0.
【０２１９】
実施例50
N−(シクロブチルメチル)−3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキサミド
【化１００】
2008500336.tif 000103
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート (1.6 g, 5.0 mmol)および(シクロブチルメチル)アミン(0.84 g, 10.0 mmol)を用い、シリカゲルカラムによる精製後、表題化合物を得た(720 mg, 39 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.75 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 2.04 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.37 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.4 Hz,1H), 8.54 (m, 1H), 8.55 (m,1H); MS (ESI) (M+H)+ 375.0.
【０２２０】
実施例51
3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
【化１０１】
2008500336.tif 000104
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート (64 mg, 0.2 mmol)および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミン(34 mg, 0.4 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(28 mg, 27 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.30 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.86 (m, 1 H), 2.75 (s, 3H),  3.24 (m, 2 H), 3.34 (m, 2H), 3.89 (m, 2 H),  7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.4 Hz,1H), 8.54 (m, 1H), 8.55 (m,1H); MS (ESI) (M+H)+ 405.0.
【０２２１】
実施例52
N−(シクロブチルメチル)−3−[(4−エチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキサミド
【化１０２】
2008500336.tif 000105
【０２２２】
工程Ａ: N−(シクロブチルメチル)−3−[(4−エチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキサミド
【化１０３】
2008500336.tif 000106
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−エチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート (0.3 mmol)および(シクロブチルメチル)アミン(85 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(52 mg, 35 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.38 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.75 (m, 2 H), 1.85 (m, 2
H), 2.02 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 3.16 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.36 (q, J=7.2 Hz, 2H),
7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.4 Hz,1H), 8.52 (m, 1H), 8.54 (d, J=2.4 Hz,1H); MS (ESI) (M+H)+ 389.0.
【０２２３】
工程Ｂ: メチル3−[(4−エチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート
【化１０４】
2008500336.tif 000107
実施例48の工程Ｂの手順に従って、4−エチル−1−ナフタレンカルボニルクロライド(0.45 mmol)およびメチル3−アミノピラジン−2−カルボキシレート (46 mg, 0.3 mmol)を用い、粗製メチル3−[(4−エチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレートを得て、これを工程Ａに直接用いた。
【０２２４】
実施例53
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−エチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキサミド
【化１０５】
2008500336.tif 000108
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−エチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート (101 mg, 0.3 mmol)および(シクロヘキシルメチル)アミン(113 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(94 mg, 59 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.96 (m, 2H), 1.21 (m, 4H),1.39 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.60 (m, 1 H), 1.71 (m, 4 H), 3.17 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.18 (q, J=7.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.59 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 417.0.
【０２２５】
実施例54
3−[(4−エチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
【化１０６】
2008500336.tif 000109
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−エチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート (101 mg, 0.3 mmol)および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミン(51 mg, 0.6 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(32 mg, 20 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.30 (m, 2 H), 1.39 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.63 (m, 2 H), 1.86 (m, 1 H), 3.18 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.24 (m, 2 H), 3.34 (m, 2H), 3.89 (m, 2 H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.59 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 419.0.
【０２２６】
実施例55
N−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキサミド
【化１０７】
2008500336.tif 000110
【０２２７】
工程Ａ: N−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキサミド
【化１０８】
2008500336.tif 000111
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキシレート (34 mg, 0.09 mmol)および(シクロブチルメチル)アミン(85 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(17 mg, 35 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.76 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 3.38 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.56 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 442.4.
【０２２８】
工程Ｂ: メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキシレート
【化１０９】
2008500336.tif 000112
室温でClCH2CH2Cl(20 mL)中のメチル3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート (210 mg,  0.65 mmol)およびNBS (462 mg, 2.6 mmol)の撹拌溶液に、1,1'−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル(5 mg)を添加した。この溶液を110℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒の除去 (<20℃)後、残留物をDMF(10 mL)中に溶解し、1,2,3−トリアゾール(690 mg, 10 mmol)を添加した。次いで、生じた溶液を4時間室温で撹拌した。溶媒の除去後、残留物をMPLC (EtOAc)により精製し、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキシレートを得た。た(102 mg, 40 ％)。MS (ESI) (M)+ 388.91.
【０２２９】
実施例56
N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキサミド
【化１１０】
2008500336.tif 000113
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキシレート (34 mg, 0.09 mmol)および(シクロヘキシルメチル)アミン(113 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(16 mg, 33 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.98 (m, 2 H), 1.21 (m, 3H), 1.73 (m, 6 H), 3.19 (m, 2 H), 6.22 (s, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.58 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 470.0.
【０２３０】
実施例57
N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキサミド
【化１１１】
2008500336.tif 000114
実施例55の工程Ｂの手順に従って、3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピラジン−2−カルボキサミド (50 mg, 0.12 mmol)および1,2,3−トリアゾール(69 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(14 mg, 20 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.30 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.89 (m, 1 H), 3.24 (m, 2 H), 3.36 (m, 2H), 3.88 (m, 2 H), 6.21 (s, 2H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.59 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 472.0.
【０２３１】
実施例58
N−(3−メチルブチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキサミド
【化１１２】
2008500336.tif 000115
実施例55の工程Ｂの手順に従って、N−(3−メチルブチル)−3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキサミド (40 mg TFA塩, 0.08 mmol)および1,2,3−トリアゾール(69 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(13 mg, 30 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.87 (d, J =7.6 Hz, 6 H), 1.42 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.56 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 444.0.
【０２３２】
実施例59
3−｛[4−(メトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
【化１１３】
2008500336.tif 000116
室温で、ClCH2CH2Cl(20 mL)中の3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピラジン−2−カルボキサミド (50 mg, 0.12 mmol)およびNBS (266 mg, 1.5 mmol)の撹拌溶液に、1,1'−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル(5 mg)を添加した。この溶液を110℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒の除去 (<20℃)後、残留物をMeOH(10 mL)中に溶解し、引き続きNaOMe溶液(2 mL, MeOH中の10 ％)を添加した。次いで、生じた溶液を4時間、室温で撹拌した。標準的な後処理(workup)後、残留物を逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(6 mg, 9 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.30 (m, 2 H), 1.634 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 3.26 (m, 2 H), 3.36 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.91 (m, 2 H), 4.98 (s, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.59および9.24 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 435.0.
【０２３３】
実施例60
N−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(メトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキサミド
【化１１４】
2008500336.tif 000117
実施例59の手順に従って、N−(シクロブチルメチル)−3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキサミド (50 mg, 0.13 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(20 mg, 29 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.76 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 3.38 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.91 (m, 2 H), 4.99 (s, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.59 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 405.0.
【０２３４】
実施例61
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキサミド
【化１１５】
2008500336.tif 000118
【０２３５】
工程Ａ: N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキサミド
【化１１６】
2008500336.tif 000119
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート (169 mg, 0.5 mmol)および(シクロヘキシルメチル)アミン(113 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(122 mg, 46 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.87 (m, 2 H), 1.10 (m, 3H), 1.64 (m, 6 H), 3.09 (d, J=7.6 Hz, 2 H),  3.94 (s, 3H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.58 (d, J=8.0 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 419.0.
【０２３６】
工程Ｂ: メチル3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキシレート
【化１１７】
2008500336.tif 000120
実施例48の工程Ｂの手順に従って、4−メトキシ−1−ナフタレンカルボニルクロライド(3.0 mmol)およびメチル3−アミノピラジン−2−カルボキシレート (459 mg, 3.0 mmol)を用い、精製後、表題化合物を得た(584 mg, 58 ％)。
【０２３７】
実施例62
3−｛[5−ブロモ−4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(シクロヘキシルメチル)ピラジン−2−カルボキサミド
【化１１８】
2008500336.tif 000121
室温で、ClCH2CH2Cl(20 mL)中のN−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピラジン−2−カルボキサミド (100 mg,  0.25 mmol)およびNBS (231 mg, 1.3 mmol)の撹拌溶液に、1,1'−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル(5 mg)を添加した。この溶液を110℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒の除去 (<20℃)後、残留物をMeCN(10 mL)中に溶解し、引き続き1,2,3−トリアゾール(345 mg, 5 mmol)を添加した。次いで、生じた溶液を4時間、室温で撹拌した。濃縮後、残留物を逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(35 mg, 21 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.88 (m, 2 H), 1.12 (m, 3H), 1.64 (m, 6 H), 3.09 (m, 2 H), 4.79 (s, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1H), 8.93 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 547.7.
【０２３８】
実施例63
3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１１９】
2008500336.tif 000122
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メトキシ−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(12 mg, 0.04 mmol)、および(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミン(20 mg, 0.2 mmol)を用い、表題化合物を得た(4.5 mg, 28 ％)。MS (ESI) (M+H)+ = 406.2.
【０２３９】
実施例64
N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２０】
2008500336.tif 000123
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メトキシ−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(12 mg, 0.04 mmol)、および(1,4−ジオキサn−2−イルメチル)アミン(23 mg, 0.2 mmol)を用い、表題化合物を得た(4.5 mg, 28 ％)。MS (ESI) (M+H)+ = 422.2.
【０２４０】
実施例65
3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２１】
2008500336.tif 000124
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メトキシ−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(101 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(34 mg, 20 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.71 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 4.05 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.59 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.34 (m, 2 H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.26 (d, J=8.0 Hz, 1H);   MS (ESI) (M+H)+ = 406.0.
【０２４１】
実施例66
3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２２】
2008500336.tif 000125
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メトキシ−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]アミン(129 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(34 mg, 19 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.35 (m, 2 H), 1.63 (m, 5 H), 3.38 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H),  4.06 (s, 3H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.42 (brs, 1H), 8.64 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.39 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 12.75 (brs, 1H);   MS (ESI) (M+H)+ = 434.0.
【０２４２】
実施例67
3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２３】
2008500336.tif 000126
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メトキシ−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]アミン(114 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(58 mg, 33 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.54 (m, 3 H), 1.83 (m, 3 H), 2.85 (m, 1H), 3.27 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H),  4.07 (s, 3H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.24 (d, J=8.0 Hz, 1H);   MS (ESI) (M+H)+ = 419.0.
【０２４３】
実施例68
3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(モルホリン−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２４】
2008500336.tif 000127
【０２４４】
工程Ａ: 3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(モルホリン−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２５】
2008500336.tif 000128
工程Ｂからの粗製tert−ブチル 3−｛[(｛3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−イル｝カルボニル)アミノ]メチル｝ モルホリン−4−カルボキシレートを室温で１時間、ジオキサン中の4 N HClで処理した。蒸発後、残留物を逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(56 mg, 2工程について32 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ3.02 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.31(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.25 (d, J=8.0 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ = 421.0.
【０２４５】
工程Ｂ: tert−ブチル3−｛[(｛3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−イル｝カルボニル)アミノ]メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
【化１２６】
2008500336.tif 000129
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メトキシ−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびtert−ブチル 3−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレート (216 mg, 1.0 mmol)を用い、粗製tert−ブチル3−｛[(｛3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−イル｝カルボニル)アミノ]メチル｝ モルホリン−4−カルボキシレートを得て、これを工程Ａに直接用いた。
【０２４６】
実施例69
N−[(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２７】
2008500336.tif 000130
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メトキシ−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、1−(アミノメチル)シクロヘキサノールヒドロクロリド(165 mg, 1.0 mmol)、およびDIPEA (1 mL)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(58 mg, 32 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.28 (m, 2 H), 1.58 (m, 8 H), 2.07 (brs, 1 H), 3.45 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.06 (s, 3H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.27(m, 1 H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1H), 9.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 12.69 (s, 1H);   MS (ESI) (M+H)+ = 434.0.
【０２４７】
実施例70
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２８】
2008500336.tif 000131
【０２４８】
工程Ａ: N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１２９】
2008500336.tif 000132
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート (100 mg, 0.29 mmol)および(シクロヘキシルメチル)アミン(113 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(36 mg, 23 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.0 (m, 2H), 1.23 (m, 3 H), 1.59 (m, 5H),  1.76 (m, 4H), 3.25 (m, 2 H), 4.26 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.60 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.38 (d, J=8.0,  Hz, 1H), 12.8 (s, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 432.0.
【０２４９】
工程Ｂ: メチル3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート
【化１３０】
2008500336.tif 000133
CH2Cl2 (50 mL)中の4−エトキシ−1−ナフトエ酸(7.0 mmol)を、室温で、１時間、オキサリルクロライド (10 mL, CH2Cl2中の2.0 M, 20 mmol)で処理し、次いで50℃まで１時間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮し、4−エトキシ−1−ナフタレンカルボニルクロライドを得て、これを0℃で、DMF (40 mL)中の3−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(7.0 mmol)およびDIPEA (14 mmol)の溶液に添加した。室温で１時間および50℃で１時間撹拌後、K2CO3 (1.86 g, 14 mmol)をこの反応混合物に添加し、引き続き室温で、一度にMeI (3.1 mL, 50 mmol)を添加した。一晩撹拌後、この反応混合物を濃縮し、そしてEtOAcにより抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒の除去により、固体として粗製メチル3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレートを得て(2.25 g, 92 ％)、これを工程Ａに直接用いた。
【０２５０】
実施例71
3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]−N−ペンチルピリジン−2−カルボキサミド
【化１３１】
2008500336.tif 000134
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート (100 mg, 0.29 mmol)およびペンタン−1−アミン(130 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(16 mg, 11 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.37 (m, 4 H), 1.59 (m, 5H),  3.41 (m, 2 H), 4.27 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.38 (d, J=8.0,  Hz, 1H), 12.8 (s, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 406.0.
【０２５１】
実施例72
3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１３２】
2008500336.tif 000135
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート (100 mg, 0.29 mmol)および(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミン(172 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(18 mg, 12 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.41 (m, 2 H), 1.59 (m, 3H),  1.68 (m, 2H), 1.82 (m, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 4.28 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.55 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1H), 9.38 (d, J=8.0,  Hz, 1H), 12.7 (s, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 434.0.
【０２５２】
実施例73
N−(シクロペンチルメチル)−3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１３３】
2008500336.tif 000136
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート (100 mg, 0.29 mmol)および(シクロペンチルメチル)アミン(149 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(36 mg, 24 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.25 (m, 2 H), 1.59 (m, 7H),  1.82 (m, 2H), 2.18 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 4.27 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.38 (d, J=8.0,  Hz, 1H), 12.8 (s, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 418.0.
【０２５３】
実施例74
3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１３４】
2008500336.tif 000137
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート (100 mg, 0.29 mmol)および2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタンアミン (194 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(84 mg, 52 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.35 (m, 2 H), 1.59 (m, 7H),  2.28 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 4.27 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.38 (d, J=8.0,  Hz, 1H), 12.7 (s, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 448.0
【０２５４】
実施例75
N−(シクロブチルメチル)−3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１３５】
2008500336.tif 000138
実施例48の工程Ａの手順に従って、メチル3−[(4−エトキシ−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート (100 mg, 0.29 mmol)および(シクロブチルメチル)アミン(128 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(14 mg, 10 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.60 (m, 3H), 1.69−1.78 (m, 2 H), 1.81−1.91 (m, 2 H), 1.99−2.07 (m, 2 H), 2.51−2.62 (m, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 4.27 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.38 (d, J=8.0,  Hz, 1H), 12.8 (s, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 404.0.
【０２５５】
実施例76
N−シクロブチル−3−[(5−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１３６】
2008500336.tif 000139
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メチル−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(193 mg, 0.67 mmol)、およびシクロブチルアミン(200 mg, 2.81 mmol)を用い、ヘキサン/EtOAc (4:1)を用いたシリカゲルのMPLCによる精製後、表題化合物を得た(200 mg, 83 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.71−1.85 (m, 2 H), 2.05−2.20 (m, 2 H), 2.22−2.41 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 4.34−4.51 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=7.32, 0.88 Hz, 1 H), 7.52−7.66 (m, 3 H), 7.78 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.08−8.20 (m, 1 H), 8.37 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.42−8.48 (m, 1 H), 9.28 (dd, J=8.49, 1.46 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ 360.0.  C22H21N3O2 (359.43) についての分析計算値:  C, 73.52; H, 5.89; N, 11.69. 実験値: C, 73.44; H  5.08;  N, 11.48.
【０２５６】
実施例77
3−(1−ナフトイルアミノ)−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１３７】
2008500336.tif 000140
【０２５７】
工程Ａ. 3−(1−ナフトイルアミノ)−N−[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１３８】
2008500336.tif 000141
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF (8.0 mL)中の2−(4−メチル−1−ナフタレニル)−H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(260.0 mg, 0.9 mmol)および[(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]アミン(その製造については、以下の工程Ｂ、ＣおよびＤを参照されたい) (260.0 mg, 2.28 mmol)を用い、CH2Cl2/MeOH (20:1)を用いたシリカゲルのMPLCによる精製後、白色固体として表題化合物を得た(162 mg, 45％)。[α]D:  +17.4°(c 0.265, EtOH).  1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.54 (m, 3 H), 1.87 (m, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.85 (m, 1 H), 3.24 (m, 2 H), 3.53 (dd, J=14.65, 3.71 Hz, 1 H), 3.61 (dd, J= 14.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.23 Hz, 1 H),7.61 (m, 3 H), 7.79 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.40 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=7.32, 1.46 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 403.0.   C24H26N4O2 + 1.40 TFA +2.10 H2Oについての分析計算値:  C, 53.65; H, 5.31; N, 9.34. 実験値: C, 53.61; H, 5.32; N, 9.49.
【０２５８】
工程Ｂ. tert−ブチル(2R)−2−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【化１３９】
2008500336.tif 000142
HATU (5.60 g, 14.7 mmol)を、0℃でDMF (70 mL)中の (2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(2.29 g, 10 mmol)、塩化アンモニウム (3.21 g, 60 mmol)およびDIPEA (3.88 g, 30 mmol)の混合物に添加した。この混合物を18時間、室温で撹拌し、H2O (100 mL)で希釈し、そしてEtOAc (3x100 mL)で抽出した。この合わせた有機相を10％ Na2CO3溶液(2x30 mL)、ブライン(2x30 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物を白色固体としてヘキサン/EtOAc(1:1)を用いたシリカゲルのMPLCにより精製した(2.28 g, 100 ％)。 1H NMR(400 MHz、CDCl3) δ1.46 (s, 9 H), 1.63 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 3.06 (m, 3 H), 4.01 (m, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 6.46 (s ブロード, 2 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 228.92
【０２５９】
工程Ｃ. (2R)−ピペリジン−2−カルボキサミド
【化１４０】
2008500336.tif 000143
tert−ブチル(2R)−2−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート (2.28 g, 10 mmol)を、4時間、室温でジオキサン(60 mL, 240 mmol)中の4 N HClで処理した。溶媒の蒸発後、表題化合物をエーテルで洗浄し、そして真空乾燥させた(HCl塩, 1.65 g, 100 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.36−1.81 (m, 5 H), 2.11 (m, 1 H), 2.77−2.97 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H).
【０２６０】
工程Ｄ. [(2R)−ピペリジン−2−イルメチル]アミン
【化１４１】
2008500336.tif 000144
(2R)−ピペリジン−2−カルボキサミド (HCl塩, 1.65 g, 10 mmol)を、18時間、室温で、および３時間、還流で、THF (150 mL)中のLAH (2.2 g, 58 mmol)で処理した。この混合物を冷やし、MeOH (10 mL)およびH2O (10 mL) でクエンチした。Na2SO4 (100 g)を添加した。この生じた混合物を２時間、室温で撹拌した。溶媒の濾過および蒸発後、表題化合物(1.14 g, 100 ％)を粗製生成物として得て、これを次の工程に直接用いた。
実施例78
【０２６１】
3−(1−ナフトイルアミノ)−N−[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１４２】
2008500336.tif 000145
【０２６２】
工程Ａ. 3−(1−ナフトイルアミノ)−N−[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１４３】
2008500336.tif 000146
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF (8.0 mL)中の2−(4−メチル−1−ナフタレニル)−H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(110 mg, 0.38 mmol)および[(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]アミン(110 mg, 0.96 mmol)(この製造については、以下の工程Ｂ、ＣおよびＤを参照されたい)を用い、CH2Cl2/MeOH (20:1)を用いたシリカゲルのMPLCによる精製後、白色固体として表題化合物を得た(61.8 mg, 40 ％)。[α]D −14.2 °(c 0.265, EtOH). 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.54 (m, 3 H), 1.87 (m, 3 H) 2.74 (s, 3 H), 2.84 (m, 1 H), 3.22 (m, 2 H), 3.52 (dd, J=14.65, 3.71 Hz, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 7.40 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.59 (m, 3 H), 7.78 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 9.25 (d, J=8.01 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 403.3.   C24H26N4O2 + 1.20 TFA +0.10 H2Oについての分析計算値:  C, 58.60; H, 5.10; N, 10.35. 実験値: C, 58.52; H, 5.17; N, 10.36.
【０２６３】
工程Ｂ. tert−ブチル(2S)−2−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【化１４４】
2008500336.tif 000147
実施例77の工程Ｂの手順に従って、DMF (70 mL)中のHATU (5.56 g, 14.6 mmol)、(2S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(2.29 g, 10 mmol)、塩化アンモニウム (3.20 g, 60 mmol)およびDIPEA (3.88 g, 30 mmol)を用い、ヘキサン/EtOAc(1:1)を用いたシリカゲルのMPLCによる精製後、白色固体として表題化合物を得た(2.28 g, 100 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.47 (s, 9 H), 1.52 (m, 3 H), 1.64 (m, 3 H), 2.89 (s ブロード, 2 H), 4.04 (s ブロード, 1 H), 6.06 (s ブロード, 1 H), 6.21 (s ブロード, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 228.92
【０２６４】
工程Ｃ. (2S)−ピペリジン−2−カルボキサミド
【化１４５】
2008500336.tif 000148
実施例77の工程Ｃの手順に従って、ジオキサン(60 mL, 240 mmol)中のtert−ブチル(2S)−2−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート (2.28 g, 10 mmol)および4 N HClを用い、表題化合物を得た(HCl塩, 1.65 g, 100 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.33−1.80 (m, 5 H), 2.08 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.51−3.75 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H).
【０２６５】
工程Ｄ. [(2S)−ピペリジン−2−イルメチル]アミン
【化１４６】
2008500336.tif 000149
実施例77の工程Ｄの手順に従って、THF (150 mL)中の(2R)−ピペリジン−2−カルボキサミド (HCl塩, 1.65 g 10 mmol)およびLAH (2.6 g, 68 mmol)を用い、粗製生成物として表題化合物を得て(1.14g, 100 ％)、これを次の工程に直接用いた。
【０２６６】
実施例79
3−(1−ナフトイルアミノ)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１４７】
2008500336.tif 000150
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF (2.0 mL)中の2−(1−ナフタレニル)−H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(54.9 mg, 0.2 mmol)および(ピリジン−2−イルメチル)アミン(74.2 mg, 0.68 mmol)を用い、白色固体として表題化合物を得た。収量: 56.3 mg (74％)。 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ4.91 (s, 2 H), 7.55 (m, 3 H), 7.68 (dd, J=8.69, 4.59 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=7.22, 1.17 Hz, 1 H), 7.94 (m, 2 H), 8.05 (dd, J=8.20, 3.71 Hz, 2 H), 8.39 (dd, J=6.25, 3.71 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=4.59, 1.46 Hz, 1 H), 8.55 (t, J=8.01 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=6.05 Hz, 1 H), 9.30 (m, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 383.0.   C23H18N4O2 + 2.10 HCl +1.30 H2Oについての分析計算値:  C, 57.27; H, 4.74; N, 11.61. 実験値: C, 57.35; H, 4.71; N, 11.65.
【０２６７】
実施例80
3−(4−メチル1−ナフトイルアミノ)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１４８】
2008500336.tif 000151
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF (3.0 mL)中の2−(4−メチル−1−ナフタレニル)−H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(86.5 mg, 0.3 mmol)および(ピリジン−2−イルメチル)アミン (105.0 mg, 0.97 mmol)を用い、10−85％ MeCN/H2Oを用いた逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(54.9 mg, 36 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ2.74 (s, 3 H), 4.71 (s, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 7.57 (m, 3 H), 7.64 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.40 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.30 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 397.0.   C24H20N4O2 + 0.2 TFA +0.20 H2Oについての分析計算値:  C, 69.31; H, 4.91; N, 13.25. 実験値: C, 69.27; H, 4.96; N, 13.22.
【０２６８】
実施例81
3−[(4−アミノ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１４９】
2008500336.tif 000152
【０２６９】
工程Ａ. 3−[(4−アミノ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１５０】
2008500336.tif 000153
CH2Cl2 (1.5 mL)中のtert−ブチル(4−｛[(2−｛[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフチル)カルバメート (14.2 mg, 0.028 mmol)を、トリフルオロ酢酸(1.5 mL) で処理した。この反応混合物を３時間、室温で撹拌した。濃縮および凍結乾燥後、表題化合物をTFA塩として得た(14.0 mg, 97 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.86−1.00 (m, 2 H), 1.07−1.29 (m, 4 H), 1.48−1.58 (m, 1 H), 1.68 (m, 4 H), 3.14 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 6.79 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.36−7.54 (m, 3 H), 7.74 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.40, 0.78 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=4.49, 1.17 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.20 Hz, 1 H,) 9.18 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 403.3.   C24H26N4O2 +0.30 TFA+0.50 EtOAc+0.50 H2O (495.77) についての分析計算値:  C, 65.66 , H, 6.36; N, 11.30. 実験値: C, 65.54 ; H,  6.42;  N, 11.34.
【０２７０】
工程Ｂ. tert−ブチル[4−(4−オキソ−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−2−イル)−1−ナフチル]カルバメート
【化１５１】
2008500336.tif 000154
CH2Cl2中のオキサリルクロライド (0.28 mL, 2.0M, 0.56 mmol)をCH2Cl2 (5 mL)中の4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−ナフトエ酸(72.7 mg, 0.25 mmol)の溶液に添加した。4.5時間、室温で撹拌し、そして溶媒を蒸発させて、残留物をCH2Cl2 (5 mL)中に溶解した。3−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(34.5 mg , 0.25 mmol)およびDIPEA (105 uL, 77.8 mg, 0.60 mmol)を0℃で添加した。２時間、室温で撹拌し、そして溶媒を蒸発させて、DMF (5 mL)、DIPEA (105 uL, 77.8 mg, 0.60 mmol)、次いでHATU (104.6 mg, 0.28 mmol)を添加した。この生じた混合物を一晩、室温で撹拌した。表題化合物を形成し、そして次の工程に直接用いた。
【０２７１】
工程Ｃ. tert−ブチル(4−｛[(2−｛[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフチル)カルバメート
【化１５２】
2008500336.tif 000155
DMF (5 mL)中のtert−ブチル[4−(4−オキソ−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−2−イル)−1−ナフチル]カルバメート (0.25 mmol) (製造のために以下の工程Ｂを参照されたい)の溶液を、0℃でシクロヘキサンメチルアミン(160 uL, 139 mg, 0.1.2 mmol)で処理した。この混合物を18時間、室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、表題化合物をヘキサン/EtOAc (4:1)を用いたシリカゲルのMPLCにより精製した(29.4 mg, 23％)。 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.91−1.04 (m, 2 H), 1.12−1.30 (m, 4 H,) 1.56 (s, 9 H), 1.59−1.80 (m, 5 H), 3.19 (d, J=7.03 Hz, 2 H,) 7.53−7.65 (m, 3 H), 7.81−7.86 (m, 1 H), 7.88−7.94 (m, 1 H), 8.14 (dd, J=6.74, 3.22 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=4.39, 1.27 Hz, 1 H), 8.46−8.55 (m, 1 H), 9.28 (dd, J=8.49, 1.27 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 503.3.   C29H34N4O4+ 0.5 HCl+0.3 H2O (526.25) についての分析計算値:  C, 66.19, H, 6.72, N, 10.65; 実験値: C, 66.14 ; H,  6.73;  N, 10.24..
【０２７２】
実施例82
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メチル−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化１５３】
2008500336.tif 000156
【０２７３】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メチル−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化１５４】
2008500336.tif 000157
4−メチル−1−ナフタレンカルボニルクロライド(80 mg, 0.39 mmol)を、0℃でCH2Cl2 (10 mL)中の3−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (61 mg, 0.26 mmol) (その製造については以下の工程Ｂを参照されたい)およびDMAP (64 mg, 0.52 mmol)の溶液に添加した。この混合物を一晩、室温で撹拌し、飽和NaHCO3溶液(5 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x50 mL)で抽出した。この合わせた有機相をブライン(2x10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物をヘキサン/EtOAc (4:1)を用いたシリカゲルのMPLCにより精製した(96 mg, 92 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.88−1.05 (m, 2 H), 1.09−1.34 (m, 3 H), 1.52−1.68 (m, 2 H), 1.68−1.81 (m, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 3.18 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 7.39−7.50 (m, 1 H), 7.54−7.65 (m, 3 H), 7.80 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.06−8.18 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H) ,8.43−8.50 (m, 1 H), 9.29 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 402.0.  C25H27N3O2 + 0.10 H2O (403.31) についての分析計算値:  C, 74.45; H, 6.80; N, 10.42. 実験値: C, 74.42; H 6.89; N, 10.13.
【０２７４】
工程Ｂ. 3−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１５５】
2008500336.tif 000158
3−アミノピリジン−2−カルボン酸(138 mg, 1.0 mmol)を、DMF (5 mL)中のシクロヘキサン メチルアミン(226 mg, 2. 0 mmol)およびDIPEA (259 mg, 0.35 mmol)の溶液に添加した。30分間撹拌後、0℃でHATU (456 mg, 1.2 mmol)を添加した。この生じた混合物を一晩、室温で撹拌し、水(50 ml)でクエンチし、そしてEtOAc (3x40 mL)で抽出した。この合わせた有機相を水(2x5 mL)、ブライン(5 mL) で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物をヘキサン/EtOAc (1:1)を用いたシリカゲルのMPLCにより精製した(124 mg, 53 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.93−1.07 (m, 2 H), 1.13−1.32
(m, 3 H), 1.51−1.70 (m, 2 H), 1.70−1.86 (m, 4 H), 3.26 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 7.00 (dd, J=8.40, 1.37 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.40, 4.30 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=4.30, 1.37 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H).   (MS (ESI) (M+H)+ 233.89.
【０２７５】
実施例83
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(2,2−ジメチルブタノイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１５６】
2008500336.tif 000159
実施例82の工程Ａの手順に従って、CH2Cl2 (5 mL)中の2,2−ジメチルブタノイルクロライド (30.0 mg, 0.223 mmol)、3−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (24.3 mg, 0.104 mmol)およびDMAP (30.0 mg, 0.246 mmol)を用い、ヘキサン/EtOAc (9:1)を用いたシリカゲルのMPLCによる精製後、表題化合物を得た(31.2 mg, 91 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.88 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 0.94−1.08 (m, 2 H), 1.16−1.25 (m, 2 H), 1.28 (s, 6 H,) 1.28−1.35 (m, 2 H), 1.56−1.64 (m, 1 H), 1.68 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 1.72−1.82 (m, 4 H), 3.24 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 9.04 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).  MS(ESI) (M+H)+ 332.0.  C19H29N3O2 + 0.1 H2O (333.26) についての分析計算値:  C, 68.48; H, 8.81; N, 12.61. 実験値: C, 68.61; H 8.92; N, 12.28.
【０２７６】
実施例84
3−[(4−アミノ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１５７】
2008500336.tif 000160
【０２７７】
工程Ａ. 3−[(4−アミノ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１５８】
2008500336.tif 000161
CH2Cl2 (5 mL)中のtert−ブチル(4−｛[(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフチル)カルバメート (377.0 mg, 0.747 mmol)を、4N HCl/ジオキサン(5 mL)で処理した。この反応混合物を4時間、室温で撹拌した。濃縮および真空乾燥後、表題化合物を白色固体として得た(374.7 mg, 100 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.20−1.38 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.77−1.95 (m, 1 H), 3.25 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.31−3.41 (m, 2 H), 3.83−3.98 (m, 2 H), 7.55−7.64 (m, 1 H), 7.66−7.75 (m, 3 H), 7.93 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.01−8.12 (m, 1 H), 8.37 (d, J=2.73 Hz, 1 H), 8.53−8.65 (m, 1 H), 9.27 (d, J=8.59 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ = 405.0.   C23H24N4O3+1.70 HCl (466.46) についての分析計算値:  C, 59.22; H, 5.55; N, 12.01. 実験値: C, 59.28; H 5.45;  N, 11.87.
【０２７８】
工程Ｂ. tert−ブチル(4−｛[(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフチル)カルバメート
【化１５９】
2008500336.tif 000162
CH2Cl2中のオキサリルクロライド (3.8 mL, 2.0M, 7.6 mmol)を、0℃でCH2Cl2 (70 mL)中の4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−ナフトエ酸(985.8 mg, 3.42 mmol)およびDMAP (459.6 mg, 3.76 mmol)の溶液に添加した。室温で２時間撹拌し、そして溶媒および過剰のオキサリルクロライドを蒸発させ、残留物をCH2Cl2 (70 mL)中で溶解した。(10 mL)中の3−アミノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (807.2 mg, 3.42 mmol)およびDMAP(459.6 mg, 3.76 mmol)の溶液を添加した。この生じた混合物を一晩、室温で撹拌した、飽和NaHCO3溶液(2x10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。表題化合物を白色固体としてヘキサン/EtOAc (1:1)を用いたシリカゲルのMPLCにより精製した(377.0 mg, 22 ％)。 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.22−1.39 (m, 2 H), 1.56 (s, 9 H), 1.59−1.69 (m, 2 H), 1.79−1.95 (m, 1 H), 3.25 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.32−3.44 (m, 2 H), 3.90 (dd, J=11.42, 3.03 Hz, 2 H,) 7.53−7.66 (m, 3 H), 7.79−7.87 (m, 1 H), 7.88−7.96 (m, 1 H), 8.14 (dd, J=6.54, 3.42 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J=6.54, 3.03 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 505.0.  C28H32N4O5+0.50 MeOH  (520.01) についての分析計算値:  C, 65.75; H, 6.58; N, 10.76. 実験値: C, 65.76; H 6.51;  N, 10.65..
【０２７９】
実施例85
3−｛[4−(アセチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６０】
2008500336.tif 000163
アセチルクロライド (7.7 mg, 0.099 mmol)を、CH2Cl2 (5 mL)中の3−[(4−アミノ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド ヒドロクロリド(33.4 mg, 0.076 mmol)およびDMAP (23.2 mg, 0.19mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を一晩、室温で撹拌し、CH2Cl2 (100 mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(2x10 mL) で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物をヘキサン/EtOAc (1:1)を用いたシリカゲルのMPLCにより精製した(27.3 mg,81 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.22−1.39 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.78−1.93 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 3.24 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 3.31−3.41 (m, 2 H), 3.90 (m, 2 H), 7.56−7.65 (m, 3 H), 7.83 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.90−7.94 (m, 1 H), 8.08−8.21 (m, 1 H), 8.37 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.45−8.56 (m, 1 H), 9.28 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ 447.0.   C25H26N4O4+0.20 HCl +0.40 EtOAc(499.25) についての分析計算値:  C, 64.96; H, 6.06, N, 11.22. 実験値: C, 65.05; H, 6.03;  N, 11.16.
【０２８０】
実施例86
3−[(4−｛[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ｝−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６１】
2008500336.tif 000164
DIPEA(12.6 mg, 17 μL, 0.0976 mmol)を、1,2−ジクロロエタン(3 mL)中の
3−[(4−アミノ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド ヒドロクロリド(36.0 mg, 0.0816 mmol)の懸濁液に添加した。10分間撹拌後、透明溶液が形成された。メチルイソシアナート(20 μL)を添加した。この反応混合物を60℃で3日間加熱し、CH2Cl2 (100 mL)で希釈し、ブライン(2x10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、表題化合物をヘキサン/EtOAc (1:1)を用いたシリカゲルのMPLCにより精製した(23.4 mg, 62 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.22−1.38 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.78−1.95 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 3.25 (d, J=6.83 Hz, 2 H,) 3.32−3.42 (m, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 7.55−7.64 (m, 3 H), 7.86−7.92 (m, 1 H), 7.95−8.01 (m, 1 H), 8.12 (dd, J=6.74, 3.03 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.49−8.57 (m, 1 H), 9.27 (dd, J=8.49, 1.46 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ 462.0.   C25H27N5O4+ 0.6 MeOHについての分析計算値:  C, 63.96; H, 6.16; N, 14.57; 実験値: C, 64.17; H,  6.17; N, 14.30.
【０２８１】
実施例87
メチル(4−｛[(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフチル)カルバメート
【化１６２】
2008500336.tif 000165
MeCN(5 mL)中の3−[(4−アミノ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (45.9 mg, 0.114 mmol)、DMAP(56.0 mg, 0.458 mmol)およびメチルクロロホルメート(122 mg, 100 μL, 1.29 mmol)の溶液を、100℃で、Personal Chemistry SmithSynthesizerマイクロ波機器において１時間加熱した。濃縮後、表題化合物をヘキサン/EtOAc (1:1)を用いたシリカゲルのMPLCにより精製した(18.3 mg, 38 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.20−1.44 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.76−2.03 (m, 1 H), 3.26 (m, 2 H) 3.32−3.46 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.91 (m, 2 H), 7.45−7.72 (m, 3 H), 7.83−7.99 (m, 2 H), 8.08−8.22 (m, 1 H), 8.38 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.47−8.60 (m, 1 H), 9.29 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 463.0.   C25H26N4O5+ 0.1 HCl +0.9 MeCN+0.3 H2O(508.51) についての分析計算値:  C, 63.30, H, 5.83, N, 13.50 実験値: C, 63.20 ; H,  5.83;  N, 13.45.
【０２８２】
実施例88
N−(シクロヘキシルオキシ)−3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６３】
2008500336.tif 000166
【０２８３】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルオキシ)−3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６４】
2008500336.tif 000167
4−メチル−1−ナフトイルクロライド (126.6 mg, 0.62 mmol)を、0℃で、CH2Cl2 (10 mL)中の3−アミノ−N−(シクロヘキシルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミド (97.0 mg, 0.41 mmol) (その製造については以下の工程Ｂを参照されたい)およびDMAP (100.2 mg, 82 mmol)の溶液に添加した。この混合物を一晩、室温で撹拌し、飽和NaHCO3溶液(5 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x50 mL)で抽出した。この合わせた有機相をブライン(10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、表題化合物をヘキサン/EtOAc (1:1)を用いたシリカゲルのMPLCにより精製した(30.5 mg, 18 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.14−1.36 (m, 3 H), 1.38−1.59 (m, 3 H), 1.72−1.82 (m, 2 H), 1.93−2.04 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 3.82−3.97 (m, 1 H), 7.45 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.53−7.67 (m, 3 H), 7.80 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.07−8.17 (m, 1 H), 8.35 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.43−8.48 (m, 1 H), 9.26 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ = 404.0.  C24H25N3O3 + 0.20 TFA+0.3 H2O(431.69) についての分析計算値:  C, 67.89; H, 6.02; N, 9.73. 実験値: C, 67.98; H  6.04;  N, 9.54.
【０２８４】
工程Ｂ. 3−アミノ−N−(シクロヘキシルオキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６５】
2008500336.tif 000168
HATU (2.32 g, 6.10 mmol)を、0℃で、DMF (20 mL)中のO−シクロヘキシルヒドロキシルアミン(参考文献A. Miyake et al J. Antibiot. 53 (10), 1071−1085, 2000のように製造) (0.86 g, 7.50 mmol)、DIPEA (1.29 g, 10.0 mmol)および3−アミノピリジン−2−カルボン酸(0.69 g, 5.00 mmol)の溶液に添加した。この混合物を一晩、室温で撹拌し、EtOAc (200 mL)で希釈し、H2O (2x10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、表題化合物をヘキサン/EtOAc (1:1)を用いたシリカゲルのMPLCにより精製し、白色固体として得た(1.35 g, 100 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.30 (m, 2 H), 1.52 (m, 4 H), 1.80 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 3.96 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 7.00 (dd, J=8.40, 1.37 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.40, 4.30 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=4.30, 1.37 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
【０２８５】
実施例89
3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−[(1−メチルピペリジン−2−イル)メチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６６】
2008500336.tif 000169
CH2Cl2 (15 mL)中の3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (TFA塩, 161 mg)およびホルムアルデヒド(H2O中の37 ％, 100 mg)の溶液に、室温で、一度にNaBH(OAc)3 (300 mg)を添加した。この反応混合物を室温で、３時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、水性NH4Clで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。逆相HPLCによる精製により、そのTFA塩として表題化合物を得た(34 mg, 20 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.60 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.61 (m, 3 H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1 H), 9.28 (dd, J=8.8, 0.8 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 417.3.
【０２８６】
実施例90
3−[(4−エチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６７】
2008500336.tif 000170
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−エチル−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(76 mg, 0.25 mmol)、およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−メタンアミン(115 mg, 1.0 mmol)を用い、シリカゲルカラムによる精製後、表題化合物を得た(18 mg, 17 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.30 (m, 2 H), 1.39 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.62 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 3.18 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.23 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 418.0.
【０２８７】
実施例91
3−[(4−エチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６８】
2008500336.tif 000171
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−エチル−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(76 mg, 0.25 mmol)および(ピペリジン−2−イル−メチル)アミン(114 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(16 mg, 12 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.38 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.18 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3 H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.26 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 417.0.
【０２８８】
実施例92
3−[(4−イソプロピル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１６９】
2008500336.tif 000172
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−イソプロピル−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(79 mg, 0.25 mmol)、およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−メタンアミン(115 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(32 mg, 30 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.30 (m, 2 H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.67 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 3.06 (m, 1H), 3.30 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 7.49 (m, 2 H), 7.70 (brs, 1 H), 7.91 (m, 2 H), 7.98 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.45 (brs, 1 H), 9.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 432.2.
【０２８９】
実施例93
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１７０】
2008500336.tif 000173
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および2−アミノエタノール(122 mg, 2.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(75 mg, 46 ％)。MS (ESI) (M+H)+ 336.0.
【０２９０】
実施例94
3−[(4−イソプロピル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１７１】
2008500336.tif 000174
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−イソプロピル−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(79 mg, 0.25 mmol)、および(ピペリジン−2−イル−メチル)アミン(114 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(25 mg, 18 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.35 (d, J=6.8 Hz, 6H),1.60 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 7.54 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1H), 7.76 (brs, 1 H), 7.94 (m, 2 H), 8.02 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.51 (brs, 1 H), 9.24 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 431.3.
【０２９１】
実施例95
3−｛[4−(メトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１７２】
2008500336.tif 000175
【０２９２】
工程Ａ. 3−｛[4−(メトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１７３】
2008500336.tif 000176
工程Ｄからの粗製tert−ブチル 2−(｛[(3−｛[4−(メトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート (粗製, 0.3 mmol)を２時間、室温で、CH2Cl2中のTFA (1:1)で処理した。溶媒の除去により残留物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(38 mg, 23％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.55 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.61 (m, 3 H), 7.66 (dd, J=8.0, 4.0Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.28 (dd, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 433.0.
【０２９３】
工程Ｂ. tert−ブチル2−(｛[(3−アミノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【化１７４】
2008500336.tif 000177
DMF (25 mL)/THF (10 mL)中の3−アミノピリジン−2−カルボン酸(552 mg, 4.0 mmol)、tert−ブチル 2−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート (1.28 g, 6.0 mmol),およびDIPEA (6.0 mmol)の溶液に、一度にHATU (2.3 g, 6.0 mmol)を添加した。この溶液を１時間、室温でおよび１時間、50℃で撹拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。MPLCによる精製により、表題化合物を得た(1.05 g, 79 ％)。
【０２９４】
工程Ｃ. tert−ブチル2−(｛[(3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【化１７５】
2008500336.tif 000178
室温で、CH2Cl2 (5 mL)中の4−(ブロモメチル)−1−ナフトエ酸(100 mg, 0.38 mmol)の懸濁液に、オキサリルクロライド (0.5 mL, 1.0 mmol)を滴下した。この溶液を室温で、10分間撹拌し、次いで50℃で30分間加熱した。溶媒の除去後、残留物を0℃でCH2Cl2 (10 mL)中のtert−ブチル2−(｛[(3−アミノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート (100 mg, 0.3 mmol)およびDIPEA (1.0 mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で、２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を直接工程Ｄに用いた。
【０２９５】
工程Ｄ. tert−ブチル2−(｛[(3−｛[4−(メトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【化１７６】
2008500336.tif 000179
MeOH (10 mL)中のtert−ブチル 2−(｛[(3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート (粗製, 0.3 mmol)の溶液に、0℃でNaOMe (MeOH中の30 ％, 1.0 mL)を添加した。この溶液を室温で、１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。溶媒の除去により、粗製表題化合物を得て、これを工程Ａに直接用いた。
【０２９６】
実施例96
3−｛[4−(エトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１７７】
2008500336.tif 000180
【０２９７】
工程Ａ. 3−｛[4−(エトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１７８】
2008500336.tif 000181
工程Ｂからの粗製tert−ブチル 2−(｛[(3−｛[4−(エトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを２時間、室温で、CH2Cl2中のTFA (1:1)で処理した。溶媒の除去により残留物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(55 mg, 57 ％)。MS (ESI) (M+H)+ 447.0.
【０２９８】
工程Ｂ. tert−ブチル2−(｛[(3−｛[4−(エトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【化１７９】
2008500336.tif 000182
EtOH (5 mL)中のtert−ブチル 2−(｛[(3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート (100 mg)の溶液に、0℃で、NaOEt (100 mg)を添加した。この溶液を室温で、１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。溶媒の除去により、粗製表題化合物を得て、これを工程Ａに直接用いた。
【０２９９】
実施例97
N−(ピペリジン−2−イルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８０】
2008500336.tif 000183
【０３００】
工程Ａ. N−(ピペリジン−2−イルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８１】
2008500336.tif 000184
工程Ｂからの粗製生成物を２時間、室温で、CH2Cl2中のTFA(1:1)で処理した。溶媒の除去により残留物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩としてN−(ピペリジン−2−イルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミドを得た(25 mg, 21 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.54 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=4.0 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1H), 9.28 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 470.0.
【０３０１】
工程Ｂ. tert−ブチル2−(｛[(3−｛[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【化１８２】
2008500336.tif 000185
DMF (5 mL)中のtert−ブチル 2−(｛[(3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート (100 mg)の溶液に、室温で、1,2,4−トリアゾール(300 mg, 4.3 mmol)を添加した。この溶液を90℃で、２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これを直接工程Ａに用いた。
【０３０２】
実施例98および99
N−(ピペリジン−2−イルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ ピリジン−2−カルボキサミド
N−(ピペリジン−2−イルメチル)−3−｛[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８３】
2008500336.tif 000186
【０３０３】
工程Ａ. N−(ピペリジン−2−イルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
およびN−(ピペリジン−2−イルメチル)−3−｛[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８４】
2008500336.tif 000187
工程Ｂからの粗製生成物を２時間、室温で、CH2Cl2中のTFA (1:1)で処理した。溶媒の除去により残留物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩としてN−(ピペリジン−2−イルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミドを得た(58 mg, 32 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.54 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (m, 3 H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 470.0.
およびそのTFA塩としてN−(ピペリジン−2−イルメチル)−3−｛[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド (12 mg, 7 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.54 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.63 (m, 3 H), 7.73 (s, 2H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 470.0.
【０３０４】
工程Ｂ. tert−ブチル2−(｛[(3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
およびtert−ブチル2−(｛[(3−｛[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【化１８５】
2008500336.tif 000188
DMF (5 mL)中のtert−ブチル 2−(｛[(3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート (150 mg)の溶液に、室温で、1,2,4−トリアゾール(500 mg, 7.2 mmol)を添加した。この溶液を90℃で、２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これを直接工程Ａに用いた。
【０３０５】
実施例100
3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８６】
2008500336.tif 000189
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メチル−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(960 mg, 3.3 mmol)、および[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]アミン(1.29 g, 10.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(584 mg, 33 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.35 (m, 2 H), 1.63 (m, 5 H), 2.75 (s 3 H), 3.40 (m, 4 H), 3.97 (m, 2 H),  7.40 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.06 (m, 1H), 8.27 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.44 (m, 1 H), 8.58 (m, 1H), 9.40 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 12.78 (brs, 1H);   MS (ESI) (M+H)+ = 418.0.
【０３０６】
実施例101
3−｛[4−(メトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８７】
2008500336.tif 000190
【０３０７】
工程Ａ. 3−｛[4−(メトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８８】
2008500336.tif 000191
MeOH (10 mL)中の工程Ｂからの3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミドの溶液に、0℃で、NaOMe (MeOH中の30 ％, 1.0 mL)を添加した。この溶液を室温で、１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2SO4)。溶媒の除去により、残留物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(9 mg, 7 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.34 (m, 2 H), 1.60 (m, 5 H), 3.43 (m, 4 H), 3.48 (s 3 H), 3.95 (m, 2 H),  4.96 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.87 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.14 (m, 1H), 8.28 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.43 (m, 1 H), 8.56 (m, 1H), 9.41 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 12.82 (brs, 1H);   MS (ESI) (M+H)+ = 448.0.
【０３０８】
工程Ｂ. 3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化１８９】
2008500336.tif 000192
室温で、1,2−C2H4Cl2 (20 mL)中の3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.24 mmol)およびNBS (150 mg, 0.8 mmol)の溶液に、一度に1,1'−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル) (5 mg)を添加した。この溶液を2.5時間、80℃で加熱し、室温に冷まし、濃縮し、そして残留物を直接工程Ａに用いた。
【０３０９】
実施例102
3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(モルホリン−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１９０】
2008500336.tif 000193
【０３１０】
工程Ａ: 3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(モルホリン−3−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化１９１】
2008500336.tif 000194
工程Ｂからの粗製tert−ブチル 3−｛[(｛3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−イル｝カルボニル)アミノ]メチル｝ モルホリン−4−カルボキシレートを、１時間、室温で、CH2Cl2中のTFA (1:1)で処理した。蒸発後、残留物を逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(29 mg, 2工程について16 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ2.68 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 8.39 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.20 (d, J=8.0 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ = 405.2.
【０３１１】
工程Ｂ: tert−ブチル3−｛[(｛3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−イル｝カルボニル)アミノ]メチル｝モルホリン−4−カルボキシレート
【化１９２】
2008500336.tif 000195
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メチル−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.35 mmol)、およびtert−ブチル 3−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレート (216 mg, 1.0 mmol)を用い、粗製tert−ブチル 3−｛[(｛3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−イル｝カルボニル)アミノ]メチル｝ モルホリン−4−カルボキシレートを得て、これを工程Ａに直接用いた。
【０３１２】
実施例103
N−シクロペンチル−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化１９３】
2008500336.tif 000196
DMF (1 mL)中の2−(1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.365 mmol)の溶液を室温で、シクロペンチルアミン (0.22 mL, 2.16 mmol)で処理した。この混合物を３時間、室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物を逆相HPLC (H2O中の40−95％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(22.1 mg, 13％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.52−1.66 (m, 4 H), 1.70−1.80 (m, 2 H), 1.94−2.02 (m, 2 H), 4.18−4.25 (m, 1 H), 7.54−7.62 (m, 4 H), 7.89−7.91 (m, 1 H), 7.93−7.97 (m, 1 H), 8.05−8.07 (m, 1 H), 8.34 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.42−8.45 (m, 1 H), 9.28 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 360.0; 分析. (C, H, N) C22H21N3O2+0.40CH3OHについての計算値:  C 72.28, H 6.12, N 11.29; 実験値 C 72.23, H 6.03, N 11.13.
【０３１３】
実施例104
N−ブチル−3−[[[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化１９４】
2008500336.tif 000197
【０３１４】
工程Ａ. N−ブチル−3−[[[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化１９５】
2008500336.tif 000198
DMF (1.7 mL)中のメチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (100 mg, 0.26 mmol)の溶液に、室温で、ブチルアミン(0.15 mL, 1.51 mmol)を添加した。この溶液を80℃で２時間加熱し、そして室温に冷ました。溶媒の蒸発および逆相HPLC(H2O中の40−95％ CH3CN)による精製により、そのTFA塩として表題化合物を得た(16.5 mg, 3％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 0.95 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.36−1.46 (m, 2 H), 1.57−1.64 (m, 2 H), 3.39 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.07 (s, 2 H), 7.45 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57−7.63 (m, 2 H), 7.74 (br.s, 1 H), 7.88 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 8.00−8.02 (m, 1 H), 8.30 (dd, J=4.49, 1.46 Hz, 1 H), 8.45−8.51 (m, 1 H), 8.54−8.57 (m, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.46 Hz, 1 H), 12.95 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 429.0; 分析. (C, H, N) C24H24N6O2についての計算値:  C 67.27, H 5.65, N 19.61; 実験値 C 68.29, H 5.74, N 19.50.
【０３１５】
工程Ｂ. メチル3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル] アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート
【化１９６】
2008500336.tif 000199
室温で、DCE (44 mL)中のメチル3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート (700mg, 2.2 mmol)およびNBS (979 mg, 5.5 mmol)の溶液に、一度に1,1'−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル) (30 mg, 0.12 mmol)を添加した。この溶液を２時間、110℃で加熱し、次いで室温に冷やした。この溶液を濃縮し、そして残留物を直接工程Ｃに用いた。MS (ESI) (M+H)+ 400.92.
【０３１６】
工程Ｃ. メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート
【化１９７】
2008500336.tif 000200
室温で、DMF (20 mL)中のメチル3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (410 mg, 1.05 mmol)の溶液に、1,2,3−トリアゾール(1.8 mL, 31.2 mmol)を一度に添加した。この溶液を100℃で１時間加熱し、次いで室温に冷やした。この溶液を濃縮し、そして残留物を直接工程Ａに用いた。MS (ESI) (M+H)+ 387.95.
【０３１７】
実施例105
N−(シクロプロピルメチル)−3−[[[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル] カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化１９８】
2008500336.tif 000201
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (200 mg, 0.52 mmol)およびシクロプロパンメチルアミン(0.27 mL, 3.12 mmol)を用い、逆相HPLC (H2O中の40−95％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(42.2 mg, 15 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.26−0.30 (m, 2 H), 0.55−0.60 (m, 2 H), 1.01−1.11 (m, 1 H), 3.26 (dd, J=7.03, 5.86 Hz, 2 H), 6.08 (s, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.47 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57−7.64 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.98−7.80 (m, 1 H), 8.33 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.55−8.57 (m, 2 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 12.94 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 427.0; 分析. (C, H, N) C24H22N6O2+0.10CF3COOH+0.10CH3OHについての計算値:  C 66.17, H 5.14, N 19.05; 実験値 C 66.26, H 5.24, N 19.10.
【０３１８】
実施例106
N−(シクロペンチルメチル)−3−[[[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル] カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化１９９】
2008500336.tif 000202
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (200 mg, 0.52 mmol)およびシクロペンタンメチルアミン(0.92 mL, 3.12 mmol, MeOH中の3.4 M)を用い、逆相HPLC (H2O中の50−95％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(16.3 mg, 6％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.22−1.30 (m, 2 H), 1.53−1.67 (m, 4 H), 1.76−1.85 (m, 2 H), 2.12−2.21 (m, 1 H), 3.32−3.35 (m, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.45 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57−7.63 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.00−8.02 (m, 1 H), 8.30 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.51−8.57 (m, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.95 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 455.0; 分析. (C, H, N) C26H26N6O2+0.10CF3COOH+0.40CH3OHについての計算値:  C 66.73, H 5.83, N 17.55; 実験値 C 66.85, H 5.70, N 17.43.
【０３１９】
実施例107
N−ヘキシル−3−[[[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２００】
2008500336.tif 000203
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (100 mg, 0.26 mmol)中の DMF (1 mL)およびヘキシルアミン(0.2 mL, 1.51 mmol)を用い、逆相HPLC (H2O中の40−95％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(27.6 mg, 18％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.86−0.90 (m, 3 H), 1.28−1.41 (m, 6 H), 1.58−1.65 (m, 2 H), 3.36−3.41 (m, 2 H), 6.07 (s, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.44 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.56−7.63 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.00−8.02 (m, 1 H), 8.30 (dd, J=4.49, 1.46 Hz, 1 H), 8.47−8.50 (m, 1 H), 8.55−8.57 (m, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.46 Hz, 1 H), 12.95 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 457.0; 分析. (C, H, N) C26H28N6O2+1.80H2Oについての計算値:  C 63.87, H 6.51, N 17.19; 実験値 C 63.36, H 5.77, N 18.92.
【０３２０】
実施例108
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−[[[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル] カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２０１】
2008500336.tif 000204
実施例104の工程Ａの手順に従って、DMF (1 mL)およびN,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.2 mL, 1.51 mmol)中のメチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (100 mg, 0.26 mmol)を用い、逆相HPLC (H2O中の20−50％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(83.7 mg, 56％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.06−2.10 (m, 2 H), 2.80 (s, 6 H), 3.07−3.11 (m, 2 H), 3.46−3.51 (q, 2 H), 6.07 (s, 2 H), 7.39 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57−7.64 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.84 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 8.01−8.03 (m, 1 H), 8.30 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.54−8.57 (m, 1 H), 8.75−8.78 (m, 1 H), 9.36 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.68 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 458.0; 分析. (C, H, N) C25H27N7O2+1.60CF3COOH+0.70H2Oについての計算値:  C 51.90, H 4.62, N 15.10; 実験値 C 51.89, H 4.63, N 15.02.
【０３２１】
実施例109
N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−[[[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル] カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２０２】
2008500336.tif 000205
実施例104の工程Ａの手順に従って、DMF (1 mL)および4(2−アミノエチル)モルホリン (0.2 mL, 1.51 mmol)中のメチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (100 mg, 0.26 mmol)を用い、逆相HPLC (H2O中の10−95％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(66.4 mg, 42％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.68−3.00 (m, 2 H), 3.33−3.36 (m, 2 H), 3.66−3.70 (m, 2 H), 3.78−4.03 (m, 6 H), 6.07 (s, 2 H), 7.38 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.58−7.65 (m, 2 H), 7.80 (m, 1 H), 7.84 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.96−7.80 (m, 1 H), 8.13−8.14 (m, 1 H), 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.51−8.55 (m, 1 H), 9.02−9.05 (m, 1 H), 9.32 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.50 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 486.0. 
【０３２２】
実施例110および111
N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ ピリジン−2−カルボキサミドおよびN−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２０３】
2008500336.tif 000206
【０３２３】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミドおよびN−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２０４】
2008500336.tif 000207
実施例104の工程Ａの手順に従って、工程Ｃからの粗製生成物(116 mg, 0.3 mmol)および(シクロヘキシルメチル)アミン(170 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩としてN−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ ピリジン−2−カルボキサミドを得た(59 mg, 34 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.90 (m, 2 H), 1.16 (m, 3H), 1.66 (m, 6 H), 3.12 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 6.15 (s, 2 H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.59 (m,  2H), 7.75 (brs, 1 H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.95 (brs, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 8.32 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 9.23 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 469.0;
およびそのTFA塩としてのN−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド (59 mg, 34 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.93 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.68 (m, 6H), 3.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.71 (s, 2H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 9.23 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 469.2.
【０３２４】
工程Ｂ. メチル3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル] アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート
【化２０５】
2008500336.tif 000208
室温で、DCE (20 mL)中のメチル3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート (96 mg, 0.3 mmol)およびNBS (107 mg, 0.6 mmol)の溶液に、1,1'−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル) (5 mg)を一度に添加した。この溶液を110℃で２時間加熱し、次いで室温に冷やした。この溶液を濃縮し、そして残留物を直接工程Ｃに用いた。MS (ESI) (M+H)+ 400.92.
【０３２５】
工程Ｃ. メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレートおよびメチル3−｛[4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝
ピリジン−2−カルボキシレート
【化２０６】
2008500336.tif 000209
室温で、DMF (5 mL)中の工程Ｃからの粗製メチル3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレートの溶液(0.3 mmol)に、1,2,3−トリアゾール(138 mg, 2.0 mmol)を一度に添加した。この溶液を100℃で１時間加熱し、次いで室温に冷やした。この溶液を濃縮し、そして残留物を直接工程Ａに用いた。
【０３２６】
実施例112
N−ペンチル−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２０７】
2008500336.tif 000210
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (116 mg, 0.3 mmol)およびペンタン−1−アミン(130 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(55 mg, 33 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δAZM1229−49;  MS (ESI) (M+H)+ 443.0.
【０３２７】
実施例113
N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２０８】
2008500336.tif 000211
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (116 mg, 0.3 mmol)および2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタンアミン (194 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(118 mg, 66 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.21 (m, 2 H), 1.49 (m, 3H), 1.60 (m, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 3.84 (m, 2 H), 6.15 (s, 2 H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.59 (m,  2H), 7.74 (brs, 1 H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.95 (brs, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.31 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 9.22 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 448.0.
【０３２８】
実施例114
N−[2−(1H−ピロール−1−イル)エチル]−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ ピリジン−2−カルボキサミド
【化２０９】
2008500336.tif 000212
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (116 mg, 0.3 mmol)および[2−(1H−ピロール−1−イル)エチル]アミン(165 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(39 mg, 22 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ3.58 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.02 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 5.98 (brs, 2H), 6.15 (s, 2 H), 6.63 (brs, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.59 (m,  2H), 7.74 (brs, 1 H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.95 (brs, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 8.28 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 9.20 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 466.0.
【０３２９】
実施例115
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１０】
2008500336.tif 000213
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (116 mg, 0.3 mmol)および[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]アミン(188 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(92 mg, 52 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ2.15 (m, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 4.26 (m, 2H), 6.17 (s, 2 H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.46 (m, 1H), 7.59 (m,  4H), 7.75 (brs, 1 H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.0 (brs, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 8.90 (s, 1H), 9.22 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 481.0.
【０３３０】
実施例116
N−[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル] アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１１】
2008500336.tif 000214
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (116 mg, 0.3 mmol)および[3−(1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]アミン(188 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(62 mg, 35 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ2.01 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 4.13 (m, 2H), 6.04 (s, 2 H), 6.18 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 (m, 1H), 7.47 (m,  3H), 7.58 (brs, 1 H), 7.69 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.88 (brs, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 8.21 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 9.11 (d, J=8.0 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 481.0.
【０３３１】
実施例117
N−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル] アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１２】
2008500336.tif 000215
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (116 mg, 0.3 mmol)および[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]アミン(167 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(48 mg, 28 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ3.77 (m, 2 H), 4.40 (m, 2H), 6.14 (s, 2 H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (m,  4H), 7.74 (brs, 1 H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.98 (brs, 1 H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.43 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1H), 9.17 (dd, J=8.0 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 467.0.
【０３３２】
実施例118
N−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル] アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１３】
2008500336.tif 000216
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (116 mg, 0.3 mmol)および2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタンアミン(168 mg, 1.5 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(46 mg, 26 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ3.78 (m, 2 H), 4.46 (m, 2H), 6.19 (s, 2 H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.59 (m,  3H), 7.75 (brs, 1 H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.98 (brs, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.32 (m, 1H), 8.45 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1H), 9.23 (d, J=8.0 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 468.0.
【０３３３】
実施例119
N−(2−メトキシエチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１４】
2008500336.tif 000217
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (58 mg, 0.15 mmol)および(2−メトキシエチル)アミン(75 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(42 mg, 51 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ3.35 (s, 3 H), 3.52 (m, 4H), 6.21 (s, 2 H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.63 (m, 3H), 7.75 (brs, 1 H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.97 (brs, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 8.37 (dd, J=8.0, 1.3Hz, 1 H), 8.48 (m, 1H), 9.28 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 431.0.
【０３３４】
実施例120
N−(2−エトキシエチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１５】
2008500336.tif 000218
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (58 mg, 0.15 mmol)および(2−エトキシエチル)アミン(89 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(22 mg, 26 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.51 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 6.19 (s, 2 H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.61 (m,  3H), 7.75 (brs, 1 H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.96 (brs, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.35 (dd, J=8.0, 1.3Hz, 1 H), 8.48 (m, 1H), 9.27 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 445.0.
【０３３５】
実施例121
N−(2−プロポキシエチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１６】
2008500336.tif 000219
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (58 mg, 0.15 mmol)および(2−プロポキシエチル)アミン(103 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(43 mg, 51 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.86 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.53 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 6.15 (s, 2 H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.58 (m,  3H), 7.75 (brs, 1 H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.97 (brs, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 8.46 (m, 1H), 9.22 (d, J=8.0 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 459.0.
【０３３６】
実施例122
N−(3−メトキシプロピル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１７】
2008500336.tif 000220
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (58 mg, 0.15 mmol)および(3−メトキシプロピル)アミン(89 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(39 mg, 46 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.81 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 6.16 (s, 2 H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.58 (m,  3H), 7.73 (brs, 1 H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.94 (brs, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 8.33 (dd, J=4.5, 1.4Hz, 1 H), 8.46 (m, 1H), 9.23 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 445.0.
【０３３７】
実施例123
N−(3−エトキシプロピル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１８】
2008500336.tif 000221
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (58 mg, 0.15 mmol)および(3−エトキシプロピル)アミン(103 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(38 mg, 44 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.18 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.83 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 6.21 (s, 2 H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.63 (m,  3H), 7.76 (brs, 1 H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.98 (brs, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=4.5, 1.4Hz, 1 H), 8.48 (m, 1H), 9.27 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 459.0.
【０３３８】
実施例124
N−アリル−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２１９】
2008500336.tif 000222
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (58 mg, 0.15 mmol)およびアリルアミン(57 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(42 mg, 53 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ3.92 (d, J=5.5 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.13 (s, 2 H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.56 (m,  3H), 7.72 (brs, 1 H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.92 (brs, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 8.31 (dd, J=4.5, 1.4Hz, 1 H), 8.46 (m, 1H), 9.22 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 413.0.
【０３３９】
実施例125
N−プロピル−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２２０】
2008500336.tif 000223
実施例104の工程Ａの手順に従って、メチル3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキシレート (58 mg, 0.15 mmol)およびプロピルアミン (59 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(32 mg, 40 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.56 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 6.13 (s, 2 H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.56 (m,  3H), 7.72 (brs, 1 H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.93 (brs, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 8.31 (dd, J=4.5, 1.4Hz, 1 H), 8.46 (m, 1H), 9.21 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H);  MS (ESI) (M+H)+ 415.0.
【０３４０】
実施例128
N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−3−[[[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２２１】
2008500336.tif 000224
【０３４１】
工程Ａ. N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−3−[[[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２２２】
2008500336.tif 000225
室温で、DMF (1 mL)中の3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボン酸(20 mg, 0.054 mmol, その製造については工程Ｄを参照されたい)およびDIPEA (60 μL, 0.324 mmol)の溶液に、HATU (14 mg, 0.12 mmol)を一度に添加した。この溶液を50℃で１時間加熱し、室温に冷やし、そして4−テトラヒドロピランメチルアミンを添加した。この溶液を50℃で30分間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を逆相HPLC (H2O中の15−95％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(8.18 mg, 32％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.37−1.51 (m, 2 H), 1.66−1.70 (m, J=12.69 Hz, 2 H), 1.81−1.92 (m, 1 H), 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.36−3.42 (m, 2 H), 3.98−4.02 (m, 2 H), 6.09 (s, 2 H), 7.44−7.46 (m, 1 H), 7.48 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.61−7.65 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.98−7.80 (m, 1 H), 8.31 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.54−8.56 (m, 1 H), 8.60−8.64 (m, 1 H), 9.40 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 12.86 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 471.0; 分析. (C, H, N) C26H26N6O3+0.20CF3COOH+0.20CH3OHについての計算値:  C 60.93, H 6.26, N 14.91; 実験値 C 61.17, H 5.69, N 14.25.
【０３４２】
工程Ｂ. 4−(ブロモメチル)−1−ナフトイルクロライド
【化２２３】
2008500336.tif 000226
室温で、CH2Cl2 (5 mL)中の4−(ブロモメチル)−1−ナフトエ酸(112 mg, 0.42 mmol)の懸濁液に、オキサリルクロライド (0.63 mL, 1.26 mmol)を滴下した。この溶液を室温で、10分間撹拌し、次いで50℃で30分間加熱した。この溶液を濃縮し、そして残留物を直接工程Ｃに用いた。
【０３４３】
工程Ｃ. 3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボン酸
【化２２４】
2008500336.tif 000227
0℃で、DMF (4.5 mL)中の3−アミノピリジン−2−カルボン酸(48.4 mg, 0.35 mmol)およびDIPEA (0.12 mL, 0.7 mmol)の懸濁液に、4−(ブロモメチル)−1−ナフトイルクロライド (119 mg, 0.42 mmol, その製造については工程Ｄを参照されたい)を添加した。この溶液を室温で、一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、そして残留物を直接工程Ｄに用いた。MS (ESI) (M+H)+ 385.79.
【０３４４】
工程Ｄ. 3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボン酸
【化２２５】
2008500336.tif 000228
室温で、DMF (1 mL)中の3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボン酸(134.8 mg, 0.35 mmol, その製造については工程Ｃを参照されたい)の溶液に、1,2,3−トリアゾール(200 mg, 過剰)を一度に添加した。この溶液を90℃で１時間加熱し、濃縮し、そして残留物を直接工程Ａに用いた。MS (ESI) (M+H)+ 373.94.
【０３４５】
実施例129および130
N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−3−[[[4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド およびN−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−3−[[[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２２６】
2008500336.tif 000229
【０３４６】
工程Ａ. N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−3−[[[4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
およびN−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−3−[[[4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２２７】
2008500336.tif 000230
室温で、DMF (1 mL)中の1,2,4−トリアゾール(116.1 mg, 1.68 mmol)の溶液に、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)を添加した。この溶液を90℃で30分間加熱し、そして室温に冷ました。溶媒の蒸発後、残留物を逆相HPLC (H2O中の20−50％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として異性体1を得た(14.27 mg, 29％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.33−1.44 (m, 2 H), 1.66−1.69 (m, 2 H), 1.80−1.92 (m, 1 H), 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.35−3.41 (m, 2 H), 3.99 (dd, J=11.33, 3.52 Hz, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 7.40 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.86 (m, 2 H), 8.31 (dd, J=4.49, 1.17 Hz, 1 H), 8.51 (br. s., 1 H), 8.61 (m, 2 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1 H), 12.93 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 471.0; 分析. (C, H, N) C26H26N6O3+1.50CF3COOH+0.20H2Oについての計算値:  C 53.99, H 4.36, N 13.03; 実験値 C 53.94, H 4.33, N 12.99, およびそのTFA塩としての異性体2 (13.16 mg, 27％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.33−1.44 (m, 2 H), 1.63−1.69 (m, 2 H), 1.80−1.92 (m, 1 H), 3.31 (t, J=6.54 Hz, 2 H), 3.35−3.41 (m, 2 H), 3.97−4.01 (m, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 7.46 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.61−7.66 (m, 2 H), 7.89 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.96−7.99 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.30 (dd, J=4.49, 1.17 Hz, 1 H), 8.58 (m, 2 H), 9.40 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1 H), 12.88 (s, 1 H);  MS (ESI) (M+H)+ 471.0; 分析. (C, H, N) C26H26N6O3+0.20CH3CN+1.60CF3COOH+0.10H2についての計算値O:  C 53.63, H 4.32, N 13.10; 実験値 C 53.56, H 4.28, N 13.14.
【０３４７】
工程Ｂ. 3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２２８】
2008500336.tif 000231
室温で、1,2−C2H2Cl2 (20 mL)中の3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (400 mg, 0.99 mmol)およびNBS (356 mg, 2 mmol)の溶液に、1,1'−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル) (15 mg, 0.06 mmol)を一度に添加した。この溶液を80℃で2.5時間加熱し、次いで室温に冷まし、濃縮し、そして残留物を直接工程Ａに用いた。MS (ESI) (M+H)+ 483.87.
【０３４８】
実施例131
3−[[[4−(1−ピロリジニルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２２９】
2008500336.tif 000232
実施例129/130の工程Ａの手順に従って、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol)、およびピロリジン(0.14 mL, 2.16 mmol)を用い、逆相HPLC(H2O中
の15−95％ CH3CN)による精製後、そのTFA塩として表題化合物 (13.9 mg, 14％)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.33−1.44 (m, 2 H), 1.68 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 1.83−1.91 (m, 1 H), 2.04−2.18 (m, 4 H), 2.88−3.00 (m, 2 H), 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.35−3.41 (m, 2 H), 3.72−3.86 (m, 2 H), 3.99 (dd, J=11.23, 3.42 Hz, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.64−7.72 (m, 2 H), 7.76 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=4.49, 1.17 Hz, 1 H), 8.55−8.62 (m, 2 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1 H), 12.90 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 473.2. 分析. (C, H, N) C28H32N4O3+1.70CF3COOHについての計算値:  C 56.59, H 5.10, N 8.41; 実験値 C 56.67, H 5.14, N 8.43.
【０３４９】
実施例132
3−[[[4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２３０】
2008500336.tif 000233
実施例129/130の工程Ａの手順に従って、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol)、およびピラゾール(114.4 mg, 1.68 mmol)を用い、逆相HPLC(H2O中の30−60％ CH3CN)による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(25.9 mg, 26％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.32−1.43 (m, 2 H), 1.65−1.69 (m, 2 H), 1.81−1.90 (m, 1 H), 3.30 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.35−3.40 (m, 2 H), 3.98 (dd, J=11.33, 3.52 Hz, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 6.29−6.30 (m, 1 H), 7.24 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.49, 4.49 Hz, 1 H), 7.58−7.62 (m, 2 H), 7.85 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.02−8.05 (m, 1 H), 8.28 (dd, J=4.49, 1.27 Hz, 1 H), 8.56−8.59 (m, 2 H), 9.40 (dd, J=8.49, 1.27 Hz, 1 H), 12.82 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 470.0. 
【０３５０】
実施例133
N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−3−[[[4−(2H−テトラゾール−2−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２３１】
2008500336.tif 000234
実施例129/130の工程Ａの手順に従って、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol)、およびテトラゾール(117.7 mg, 1.68 mmol)を用い、逆相HPLC(H2O中の40−95％ CH3CN)による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(17.4 mg, 3％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.38 (m, 1 H) 1.67 (m, J=12.89 Hz, 3 H) 1.86 (m, 1 H) 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 3.37 (m, 2 H) 3.98 (dd, J=11.42, 3.42 Hz, 1 H) 6.10 (s, 2 H) 7.52 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H) 7.64 (m, 2 H) 7.90 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 8.31 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.59 (m, 2 H) 9.39 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1 H) 12.91 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 472.0; 分析. (C, H, N) C25H25N7O3+0.30CH3CN+0.10CF3COOH についての計算値:  C 62.18, H 5.38, N 19.91; 実験値 C 62.20, H 5.29, N 19.74.
【０３５１】
実施例134
N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−[[[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２３２】
2008500336.tif 000235
【０３５２】
工程Ａ. N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−[[[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２３３】
2008500336.tif 000236
室温で、DMF (1.07 mL) 中の3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.214 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)の溶液に、1,2,3−トリアゾール(0.1 mL, 1.712 mmol)を添加した。この溶液を90℃で30分間加熱し、そして室温に冷ました。溶媒の蒸発後、残留物を逆相HPLC (H2O中の30−90％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(18.6 mg, 19％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.63−1.73 (m, 2 H), 1.82−1.83 (m, 2 H), 3.44−3.50 (m, 2 H), 3.92−3.95 (m, 2 H), 3.98−4.04 (m, 1 H), 6.20 (s, 2 H), 7.45 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.60−7.66 (m, 3 H), 7.73−7.79 (br.s, 1 H), 7.88 (br.s, 1 H), 7.94−8.03 (m, 1 H), 8.22−8.24 (m, 1 H), 8.37−8.38 (m, 1 H), 8.47−8.49 (m, 1 H), 9.26−9.28(m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 457.0; 分析. (C, H, N) C25H24N6O3+0.20CF3COOHについての計算値:  C 63.65, H 5.09, N 17.53; 実験値 C 63.60, H 5.11, N 17.37.
【０３５３】
工程Ｂ. 3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−
ピラン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２３４】
2008500336.tif 000237
室温で、1,2−C2H2Cl2 (21 mL)中の3−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド (410 mg, 1.05 mmol)およびNBS (374 mg, 2.1 mmol)の溶液に、1,1'−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル) (15 mg, 0.06 mmol)を一度に添加した。この溶液を90℃で２時間加熱し、次いで室温に冷やした。この溶液を濃縮し、そして残留物を直接工程Ａに用いた。MS (ESI) (M+H)+ 469.88.
【０３５４】
実施例135
3−[[[4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミド
【化２３５】
2008500336.tif 000238
実施例134の工程Ａの手順に従って、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol)、およびイミダゾール(116 mg, 1.71 mmol)を用い、逆相HPLC (H2O中の10−90％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(30.8 mg, 25％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.64−1.74 (m, 2 H), 1.82−1.85 (m, 2 H), 3.43−3.49 (m, 2 H), 3.93−3.96 (m, 2 H), 3.96−4.04 (m, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 7.58−7.63 (m, 3 H), 7.66−7.72 (m, 3 H), 7.93 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.13−8.15 (m, 1 H), 8.39 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 8.49−8.53 (m, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.28 (dd, J=8.59, 0.98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 456.0; 分析. (C, H, N) C26H25N5O3+1.40CF3COOH+0.20H2Oについての計算値:  C 55.91, H 4.37, N 11.32; 実験値 C 55.89, H 4.24, N 11.25.
【０３５５】
実施例136
3−[[[4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−ピリジンカルボキサミド
【化２３６】
2008500336.tif 000239
実施例134の工程Ａの手順に従って、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol)、およびピラゾール(116 mg, 1.71 mmol)を用い、逆相HPLC(H2O中の30−90％ CH3CN)による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(20.5 mg, 21％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.60−1.70 (m, 2 H), 1.93−1.96 (m, 2 H), 3.48−3.54 (m, 2 H), 3.99−4.02 (m, 2 H), 4.04−4.12 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 6.32−6.33 (m, 1 H), 7.28−7.32 (m, 2 H), 7.55 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.58−7.63 (m, 2 H), 7.69−7.69 (m, 1 H), 7.85 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.98−8.01 (m, 1 H), 8.30 (dd, J=4.49, 1.17 Hz, 1 H), 8.41−8.43 (m, 1 H), 8.55−8.58 (m, 1 H), 9.40 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1 H), 12.81 (br.s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 456.0; 分析. (C, H, N) C26H25N5O3+0.50CF3COOH+0.50CH3CN+0.10CH3OHについての計算値:  C 62.94, H 5.15, N 14.37; 実験値 C 62.89, H 4.89, N 14.45.
【０３５６】
実施例137
3−[[[4−(メトキシメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２３７】
2008500336.tif 000240
実施例134の工程Ａの手順に従って、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol)、メタノール(3 mL, 0.07 mmol)およびNaOMe (1 mL, 過剰, 25−30％溶液in MeOH)を用い、逆相HPLC (H2O中の30−90％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(16 mg, 14％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.50 (t, J=7.52 Hz, 3 H), 1.61−1.71 (m, 2 H), 1.92−1.95 (m, 2 H), 3.16 (q, J=7.42 Hz, 2 H), 3.47−3.53 (m, 2 H), 3.98−4.01 (m, 2 H), 4.03−4.12 (m, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 6.88 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.69−7.71 (m, 2 H), 7.79−7.81 (m,1 H), 7.85−7.87 (m, 1 H), 8.33 (dd, J=4.49, 1.27 Hz, 1 H), 8.44−8.46 (m, 1 H), 8.61−8.63 (m, 1 H), 9.38 (dd, J=8.59, 1.27 Hz, 1 H), 12.90 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 484.0; 分析. (C, H, N) C28H29N5O3+1.60CF3COOH+0.10H2Oについての計算値:  C 56.12, H 4.65, N 10.49; 実験値 C 56.10, H 4.70, N 10.45.
【０３５７】
実施例138
3−[[[4−(メトキシメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２３８】
2008500336.tif 000241
実施例134の工程Ａの手順に従って、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol)、メタノール(3 mL, 0.07 mmol)およびNaOMe (1 mL, 過剰, MeOH中の25−30％溶液)を用い、逆相HPLC (H2O中の30−90％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(32.2 mg, 28％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.37 (m, 2 H) 1.66 (m, J=12.89, 1.76 Hz, 2 H) 1.84 (m, 1 H) 3.35 (m, 4 H) 3.48 (s, 3 H) 3.98 (m, 2 H) 4.95 (s, 2 H) 7.53 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H) 7.59 (m, 3 H) 7.87 (d, J=7.22 Hz, 1 H) 8.14 (m, 1 H) 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H) 8.56 (m, 2 H) 9.41 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H) 12.79 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 434.0; 分析. (C, H, N) C25H27N3O4+0.20CH3CNについての計算値:  C 69.07, H 6.30, N 10.15; 実験値 C 69.16, H 6.39, N 10.25.
【０３５８】
実施例139
3−[(4−ベンジル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２３９】
2008500336.tif 000242
THF (4 mL)中の3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (150 mg, 0.31 mmol)およびフェニルボロン酸(61 mg, 0.5 mmol)の溶液に、室温で、2M Na2CO3 aq (0.39 mL, 0.78 mmol)を添加した。この溶液を、それによりN2をバブリングすることにより20分間脱気し、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(35.8 mg, 0.031 mmol)を室温で、一度に添加した。この懸濁液を4時間還流加熱し、そして室温に冷ました。溶媒の蒸発後、残留物をMPLC (ヘキサン中の0−100％ EtOAc)、引き続き逆相HPLC (H2O中の30−95％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(27.6 mg, 15％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.33−1.43 (m, 2 H), 1.65−1.69 (m, 2 H), 1.81−1.92 (m, 1 H), 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.34−3.41 (m, 2 H), 3.96−3.40 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 7.20−7.24 (m, 3 H), 7.28−7.35 (m, 3 H), 7.49−7.57 (m, 3 H), 7.84 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.06−8.08 (m, 1 H), 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.57−8.59 (m, 2 H), 9.42 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.77 (br.s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 480.0; 分析. (C, H, N) C30H29N3O3+0.10CH3OH+0.20H2O についての計算値:  C 74.33, H 6.18, N 8.64; 実験値 C 74.43, H 6.03, N 8.63.
【０３５９】
実施例140
3−[[[4−(3−フラニルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２４０】
2008500336.tif 000243
DME (2.8 mL)中の3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol)、および3−フランボロン酸(37.6 mL, 0.34 mmol)の溶液に、室温で、2M Na2CO3 aq (0.27 mL, 0.53 mmol)を添加した。この溶液を、それによりN2をバブリングすることにより20分間脱気し、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(24.3 mg, 0.021 mmol)を一度に室温で添加した。この懸濁液を3.5時間還流加熱し、そして室温に冷ました。溶媒の蒸発後、残留物をCH2Cl2中に再溶解した。CH2Cl2 (2x)による抽出、ブラインでの洗浄(1x)、乾燥(Na2SO4)、濾過および溶媒の濃縮により、逆相HPLC(H2O中の40−90％ CH3CN)による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(25.7 mg, 21％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.38 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 1.86 (m, 1 H) 3.31 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.55 (m, 3 H), 7.84 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 8.11 (m, 1 H), 8.27 (dd, J=4.59, 1.27 Hz, 1 H), 8.58 (m, 2 H), 9.41 (dd, J=8.59, 1.27 Hz, 1 H), 12.77 (br.s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 470.0. 
【０３６０】
実施例141
3−[[[4−(2−フラニルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２４１】
2008500336.tif 000244
実施例140の手順に従うが、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol)、2−フラニルボロン酸(37.6 mg, 0.34 mmol)、DMEの代りにトルエン(2.8 mL)およびエタノール(0.56 mL)、2M Na2CO3 aq (0.27 mL, 0.53 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(24.3 mg, 0.021 mmol)を用い、逆相HPLC(H2O中の40−90％ CH3CN)による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(33.1 mg, 27％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.67 (m, 4 H), 1.85 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 5.98 (m, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.40 (d, J=7.23 Hz, 1 H),7.53 (dd, J=8.69, 4.59 Hz, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.84 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.11 (m, 1 H), 8.27 (dd, J=4.39, 1.46 Hz, 1 H), 9.41 (dd, J=8.69, 1.27 Hz, 1 H), 12.77 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 470.0; 分析. (C, H, N) C28H27N3O4+0.20CH3CN+0.20CF3COOHについての計算値:  C 61.11, H 5.60, N 8.95; 実験値 C 69.20, H 5.68, N 9.00.
【０３６１】
実施例142
N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−3−[[[4−(2−チエニルメチル)−1−ナフタレニル] カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２４２】
2008500336.tif 000245
実施例140の手順に従って、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol)、2−チオフェンボロン酸(43.5 mg, 0.34 mmol)、2M Na2CO3 aq (0.27 mL, 0.53 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(24.3 mg, 0.021 mmol)を用い、逆相HPLC (H2O中の30−90％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(13.9 mg, 11％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.38 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.86 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.78 (dd, J=3.51, 1.17 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=5.08, 3.51 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=5.08, 1.17 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.85 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.58 (m, 2 H), 9.41 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.78 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 486.0; 分析. (C, H, N) C28H27N3O3S+0.10CF3COOH+0.30H2Oについての計算値:  C 67.42, H 5.56, N 8.36; 実験値 C 67.40, H 5.39, N 8.42.
【０３６２】
実施例143
N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−3−[[[4−(3−チエニルメチル)−1−ナフタレニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２４３】
2008500336.tif 000246
実施例140の手順に従って、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.21 mmol)、3−チオフェンボロン酸(43.5 mg, 0.34 mmol)、2M Na2CO3 aq (0.27 mL, 0.53 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(24.3 mg, 0.021 mmol)を用い、逆相HPLC (H2O中の50−90％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(22.7 mg, 18％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.34−1.43 (m, 2 H), 1.65−1.69 (m, J=13.47, 2.54 Hz, 2 H), 1.80−1.92 (m, 1 H), 3.30−3.33 (m, 2 H), 3.35−3.41 (m, 2 H), 3.95−4.01 (m, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 6.90−6.91 (m, 1 H), 6.97 (dd, J=4.98, 1.27 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=4.98, 2.93 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.51−7.58 (m, 3 H), 7.84 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.07−8.09 (m, 1 H), 8.27 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.57−8.59 (m, 2 H), 9.42 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.77 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 486.0; 分析. (C, H, N) C28H27N3O3S+0.20CF3COOH+0.10CH3CN+0.10CH3OHについての計算値:  C 66.84, H 5.45, N 8.42; 実験値 C 66.90, H 5.26, N 8.41.
【０３６３】
実施例144
N−(2−メチルシクロヘキシル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２４４】
2008500336.tif 000247
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および2−メチルシクロヘキシルアミン(0.30 mL, 2.16 mmol)を用い、逆相HPLC (H2O中の45−95％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(19.8 mg, 11 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.90 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.05−1.14 (m, 1 H), 1.27−1.41 (m, 3 H), 1.48−1.57 (m, 1 H), 1.66−1.90 (m, 4 H), 3.44−3.50 (m, 1 H), 7.55−7.63 (m, 4 H), 7.90−7.92 (m, 1 H), 7.95−7.98 (m, 1 H), 8.06−8.08 (m, 1 H), 8.38 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.43−8.45 (m, 1 H), 9.31 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 388.0; 分析. (C, H, N) C24H25N3O2+0.20CH3OHについての計算値:  C 73.79, H 6.60, N 10.67; 実験値 C 73.86, H 6.53, N 10.61.
【０３６４】
実施例145
3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２４５】
2008500336.tif 000248
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、および1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.30 mL, 2.16 mmol)を用い、逆相HPLC (H2O中の20−50％ CH3CN) による精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(26.3 mg, 15 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.82−1.94 (m, 2 H), 2.01−2.12 (m, 2 H), 3.01−3.11 (m, 2 H), 3.39 (t, J=5.86 Hz, 2 H), 3.67−3.74 (m, 4 H), 7.54−7.60 (m, 3 H), 7.63 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.88−7.90 (m, 1 H), 7.93−7.98 (m, 1 H), 8.06−8.08 (m, 1 H), 8.39 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.40−8.43 (m, 1 H), 9.24 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 389.0; 分析. (C, H, N) C23H24N4O2+1.50CF3COOH+0.20H2Oについての計算値:  C 55.46, H 4.64, N 9.95; 実験値 C 55.43, H 4.62, N 9.91.
【０３６５】
実施例146
N−(シクロブチルメチル)−3−[[2−(4−モルホリニル)ベンゾイル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２４６】
2008500336.tif 000249
室温で、DMF (1.6 mL)中の3−アミノ−N−(シクロブチルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.49 mmol)、DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmol)および2−morpholino 安息香酸(203 mg, 0.97 mmol)の溶液に、室温で、HATU (369 mg, 0.97 mmol)を一度に添加した。この溶液を100℃で一晩加熱した。溶媒の蒸発後、残留物を逆相HPLC (H2O中の30−95％ CH3CN)により精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(50.8 mg, 20％)。 1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.66−1.83 (m, 4 H), 1.91−1.99 (m, 2 H), 2.58−2.52 (m, 1 H), 2.95−2.97 (m, 4 H), 3.29−3.32 (m, 2 H), 3.61−3.63 (m, 4 H), 7.13−7.19 (m, 2 H), 7.48−7.53 (m, 1 H), 7.62−7.66 (m, 2 H), 8.35 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 9.09−9.12 (m, 1 H), 9.19−9.21 (m, 1 H), 13.02 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 395.2; 分析. (C, H, N) C22H26N4O3+0.10H2Oについての計算値:  C 66.68, H 6.66, N 14.14; 実験値 C 66.60, H 6.74, N 14.10.
【０３６６】
実施例147
N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−(｛4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチル]−1−ナフトイル｝アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２４７】
2008500336.tif 000250
実施例129/130の工程Ａの手順に従って、3−｛[4−(ブロモメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (47 mg, 0.1 mmol)、および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(136 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(25 mg, 38 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.40 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3.99 (m, 2 H), 6.13 (s, 2 H), 7.45 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.0, 4.0 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.60 (m, 1 H), 8.63 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 9.40 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 12.84 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ = 438.0.
【０３６７】
実施例148
3−(1−ナフトイルアミノ)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２４８】
2008500336.tif 000251
【０３６８】
工程Ａ. 3−(1−ナフトイルアミノ)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２４９】
2008500336.tif 000252
工程Ｂからの粗製tert−ブチル 2−[(｛[3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−イル]カルボニル｝アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレートを２時間、室温で、ジオキサン中の4 N HClで処理した。溶媒の除去により残留物を得て、これを逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た(54 mg, 31 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) 
δ1.80 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 7.60 (m, 3 H), 7.68 (m 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.42 (m, 2 H), 9.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 375.2.
【０３６９】
工程Ｂ. tert−ブチル2−[(｛[3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−イル]カルボニル｝アミノ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート
【化２５０】
2008500336.tif 000253
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.36 mmol)、およびtert−ブチル 2−(アミノメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート (300 mg, 1.5 mmol)を用い、粗製生成物を得て、これを工程Ａで直接用いた。
【０３７０】
実施例149
N−[(1−メチルピロリジン−2−イル)メチル]−3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２５１】
2008500336.tif 000254
実施例89の手順に従って、3−(1−ナフトイルアミノ)−N−(ピロリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (TFA塩, 30 mg)およびホルムアルデヒド(H2O中の37 ％, 100 mg)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.96 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 7.59 (m, 3 H), 7.61 (m 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.42 (m, 2 H), 9.28 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 389.2.
【０３７１】
実施例150
N−[(1−メチルピペリジン−2−イル)メチル]−3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２５２】
2008500336.tif 000255
実施例89の手順に従って、3−(1−ナフトイルアミノ)−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (TFA塩, 100 mg)およびホルムアルデヒド(37 ％ in H2O, 100 mg)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(52 mg, 51 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.67 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 7.58 (m, 3 H), 7.61 (m 1H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.42 (m, 2 H), 9.29 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 403.3.
【０３７２】
実施例151
N−[(1−アセチルピペリジン−2−イル)メチル]−3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２５３】
2008500336.tif 000256
CH2Cl2 (10 mL)中の3−(1−ナフトイルアミノ)−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.26 mmol)およびDIPEA (129 mg, 1.0 mmol)の溶液に、室温で、アセチルクロライド (78 mg, 1.0 mmol)を添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製し、そのTFA塩として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.34 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 2.02および1.98 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.55−3.95 (m, 1H), 4.10−4.50 (m, 1H), 7.57 (m, 4 H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.97 (m, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 8.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 431.0.
【０３７３】
実施例152
メチル2−[(｛[3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−イル]カルボニル｝アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
【化２５４】
2008500336.tif 000257
実施例151の手順に従って、3−(1−ナフトイルアミノ)−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.26 mmol)およびメチルクロロホルメート(94 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.34 (m, 1H), 1.58 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 7.56 (m, 4 H), 7.91 (m, 2 H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.31 (brs, 1 H), 8.43 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 9.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 447.0.
【０３７４】
実施例153
N−(シクロペンチルメチル)−4−(1−ナフトイルアミノ)ニコチンアミド
【化２５５】
2008500336.tif 000258
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(55 mg, 0.2 mmol)および(シクロペンチルメチル)アミン(99 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(36 mg, 37 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.29 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 3.32(m, 2H), 7.65 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), ), 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.54 (m, 1H), ), 8.77 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 374.2. 
【０３７５】
実施例154
N−シクロペンチル−4−(1−ナフトイルアミノ)ニコチンアミド
【化２５６】
2008500336.tif 000259
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(55 mg, 0.2 mmol)およびシクロペンチルアミン (85 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(62 mg, 66 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.63 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), ), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.54 (m, 1H), ), 8.76 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 360.3. 
【０３７６】
実施例155
N−(シクロプロピルメチル)−4−(1−ナフトイルアミノ)ニコチンアミド
【化２５７】
2008500336.tif 000260
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(55 mg, 0.2 mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(71 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(9 mg, 10 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1 0.02 (m, 2H), 0.28 (m, 2H), 0.85 (m, 1H), 2.98 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.74 (m, 2H), ), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.27 (m, 1H), ), 8.49 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.98 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 346.3. 
【０３７７】
実施例156
N−イソブチル−4−(1−ナフトイルアミノ)ニコチンアミド
【化２５８】
2008500336.tif 000261
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフチル)−4H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(55 mg, 0.2 mmol)およびイソブチルアミン(73 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(9 mg, 10 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.97 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.93 (m, 1H), 3.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), ), 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.54 (m, 1H), ), 8.78 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 348.3. 
【０３７８】
実施例157
N−(シクロブチルメチル)−4−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ニコチンアミド
【化２５９】
2008500336.tif 000262
【０３７９】
工程Ａ. N−(シクロブチルメチル)−4−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ニコチンアミド
【化２６０】
2008500336.tif 000263
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メチル−1−ナフチル)−4H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(58 mg, 0.2 mmol)および(シクロブチルメチル)アミン(85 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(28 mg, 29 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.79 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.41 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.89(d, J=7.4 Hz, 1H)), 8.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.57 (m, 1H), ), 8.71 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.23 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 374.2. 
【０３８０】
工程Ｂ. 2−(4−メチル−1−ナフチル)−4H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−4−オン
【化２６１】
2008500336.tif 000264
実施例１の工程Ｂの手順に従って、4−アミノニコチン酸(55 mg, 0.4 mmol)、4−メチル−1−ナフタレンカルボニルクロライド(102 mg, 0.5 mmol)、DIPEA (284 mg, 2.2 mmol)、次いでHATU (419 mg, 1.1 mmol)を用い、DMF (6 mL)溶液として表題化合物を得て、工程Ａに直接用いた。MS (ESI) (M+H)+ 288.8.
【０３８１】
実施例158
N−(シクロペンチルメチル)−4−[(4−メチル−1−ナフトイル)アミノ]ニコチンアミド
【化２６２】
2008500336.tif 000265
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(4−メチル−1−ナフチル)−4H−ピリド[4,3−d][1,3]オキサジン−4−オン(58 mg, 0.2 mmol)および(シクロペンチルメチル)アミン(99 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(18 mg, 18 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.29 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 7.50 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.91 (d, J=7.4 Hz, 1H), ), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H), ), 8.75 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.26 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 388.3. 
【０３８２】
実施例159
3−｛[4−(ヒドロキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２６３】
2008500336.tif 000266
【０３８３】
工程Ａ. 3−｛[4−(ヒドロキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２６４】
2008500336.tif 000267
オキサリルクロライド (0.011 mL, 0.115 mmol)を、0℃で、4−｛[(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフトエ酸(50 mg, 0.11 mmol)およびDCE (20 mL)の混合物に添加した。この反応混合物を周囲温度に温まるのにまかせ、そしてオキサリルクロライド (0.005 mL, 0.057 mmol)を添加した。この反応混合物を70℃に加熱し、１時間撹拌し、そして0℃に冷やした。NaBH4 (22 mg, 0.57 mmol)およびヨウ素(1結晶)を添加した。この反応混合物を１時間、0℃で撹拌し、そしてMeOH (5 mL)でクエンチした。溶媒を濃縮し、そして生成物を分取逆相HPLCにより精製し、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(41 mg, 67 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ 1.31−1.45 (m, 2 H), 1.67 (dt, J=13.03, 1.78 Hz, 2 H), 1.78−1.96 (m, 3 H), 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.37 (td, J=11.77, 2.05 Hz, 2 H), 3.98 (dd, J=11.52, 3.71 Hz, 2 H), 5.20 (d, J=0.59 Hz, 2 H), 7.54 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57−7.62 (m, 2 H), 7.64 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.09−8.16 (m, 1 H), 8.28 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.52−8.61 (m, 1 H), 9.40 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.80 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 420.0: C24H25N3O4 + 0.10 TFA + 0.20 H2Oについての分析計算値: C, 67.15; H, 5.94; N, 9.71. 実験値: C, 67.09; H, 5.78; N, 9.58.
【０３８４】
工程Ｂ. 3−アミノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２６５】
2008500336.tif 000268
HATU (2.63 g, 6.93 mmol)および4−アミノメチルテトラヒドロピラン(0.80 g, 6.94 mmol)を、0℃で、DMF (120 mL)中の3−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(0.91 g, 6.60 mmol)およびDIPEA (1.26 mL, 7.26 mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度に温まるのにまかせ、そして50℃に３時間加熱した。溶媒を濃縮し、そして残留物をEtOAc (300 mL)中に回収した。この溶液を水、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして生成物を、DCM中のEt3N 0.1％、MeOH 3％およびアセトン5％を用いたシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(1.40 g, 90 ％)。
【０３８５】
工程Ｃ. ナフタレン−1,4−ジカルボニルジクロライド
【化２６６】
2008500336.tif 000269
ナフタレン1,4−ジカルボン酸(0.25 g, 1.15 mmol)をSOCl2 (10 mL) に添加した。この反応混合物を還流加熱し、そして３時間撹拌した。生じた溶液を周囲温度に冷やし、そして溶媒を濃縮した。残留物を真空乾燥した。この粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３８６】
工程Ｄ. 4−｛[(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフトエ酸
【化２６７】
2008500336.tif 000270
DCE (2 mL)中の3−アミノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (67 mg, 0.28 mmol)およびDIPEA (1 mL, 5.74 mmol)の溶液を、DCE (20 mL)中のナフタレン−1,4−ジカルボニルジクロライド (実施例1、工程Ｃ)の溶液に添加した。この反応混合物を３時間、周囲温度で撹拌し、そして水(20 mL)でクエンチした。有機層を分離し、そして無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして生成物を分取逆相HPLCにより精製し、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(20 mg, 16 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.49 (dd, J=12.89, 2.15 Hz, 2 H), 2.07 (d, J=3.91 Hz, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 3.32 (s, 2 H), 3.78 (dd, J=10.74, 3.32 Hz, 2 H), 3.89 (s, 1 H), 7.67 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.59, 4.69 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 9.20 (dd, J=8.49, 1.27 Hz, 1 H), 12.96 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 434.0; C24H23N3O5 + 0.20 TFA + 0.10 H2Oについての分析計算値: C, 63.98; H, 5.15; N, 9.17. 実験値: C, 64.09; H, 5.15; N, 9.02. 
【０３８７】
実施例160
3−｛[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２６８】
2008500336.tif 000271
メタンスルホニルクロライド (0.011 mL, 0.14 mmol)を0℃で、DCM (20 mL)中の3−｛[4−(ヒドロキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (50 mg, 0.11 mmol)およびEt3N (0.032 mL, 0.17 mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度に温まるのにまかせ、そして4時間撹拌した。溶媒を濃縮し、そして生成物をDMF (10 mL)中に回収した。モルホリン(0.10 mL, 1.19 mmol)およびKI (69 mg, 0.41 mmol)を生じた溶液に添加した。この反応混合物を80℃に２時間加熱した。溶媒を濃縮し、そして生成物を分取逆相HPLCにより精製し、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(49 mg, 68 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.30−1.47 (m, 2 H), 1.67 (dd, J=13.86, 2.73 Hz, 2 H), 1.79−1.96 (m, 1 H), 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.38 (td, J=11.81, 2.15 Hz, 2 H), 3.91−4.05 (m, 8 H), 4.74−4.81 (m, 2 H), 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.61−7.75 (m, 2 H), 7.82 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.54−8.58 (m, 1 H), 8.60 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.91 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 489.2; C28H32N4O4 + 1.10 TFA + 1.60 H2O + 0.50 MeCNについての分析計算値: C, 57.56; H, 5.58; N, 8.89. 実験値: C, 57.62; H, 5.55; N, 8.86.
【０３８８】
実施例161
3−[(4−｛[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２６９】
2008500336.tif 000272
実施例160の手順に従って、エタノールアミン(0.072 mL, 1.19 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(44 mg, 64 ％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.30−1.47 (m, 2 H), 1.67 (dd, J=12.99, 1.86 Hz, 2 H), 1.78−1.96 (m, 1 H), 2.20−2.34 (m, 1 H), 2.65−2.83 (m, 1 H), 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.38 (td, J=11.77, 2.05 Hz, 2 H), 3.91 (q, J=9.24 Hz, 2 H), 3.99 (dd, J=11.23, 3.22 Hz, 2 H), 4.27−4.40 (m, 2 H), 4.71−4.79 (m, 2 H), 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.61−7.76 (m, 3 H), 7.91 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J=8.20, 1.37 Hz, 1 H), 8.61 (t, J=6.15 Hz, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.90 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 463.0; C26H30N4O4 + 1.80 TFA + 1.60 H2O + 0.50 MeCNについての分析計算値: C, 51.25; H, 5.13; N, 8.79. 実験値: C, 51.30; H, 5.09; N, 8.81.
【０３８９】
実施例162
3−(｛4−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフトイル｝アミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２７０】
2008500336.tif 000273
実施例160の手順に従って、ジメチルアミンヒドロクロリド(89 mg, 1.07 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(30 mg, 44 ％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.30−1.47 (m, 2 H), 1.62−1.73 (m, 2 H), 1.78−1.96 (m, 1 H), 2.87 (s, 6 H), 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.38 (td, J=11.81, 1.95 Hz, 2 H), 3.99 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 4.73−4.82 (m, 2 H), 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.63−7.74 (m, 2 H), 7.78 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.60 (t, J=6.54 Hz, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.91 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 447.0; C26H30N4O3 + 1.60 TFA + 0.90 H2Oについての分析計算値: C, 54.36; H, 5.22; N, 8.68. 実験値: C, 54.37; H, 5.24; N, 8.48.
【０３９０】
実施例163
3−｛[4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２７１】
2008500336.tif 000274
実施例160の手順に従って、イミダゾール(81 mg, 1.19 mmol, イミダゾール添加後、この反応混合物を80℃に加熱し、そして一晩撹拌した)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(20 mg, 28 ％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.29−1.48 (m, 2 H), 1.67 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 1.79−1.93 (m, 1 H), 3.31 (t,J=6.64 Hz, 2 H), 3.37 (td, J=11.77, 1.86 Hz, 2 H), 3.98 (dd, J=11.13, 4.10 Hz, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.47 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.62−7.71 (m, 2 H), 7.82−7.88 (m, 1 H), 7.90 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=4.59, 1.46 Hz, 1 H), 8.54−8.66 (m, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.92 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 470.0.
【０３９１】
実施例164
3−｛[4−(アゼチジン−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２７２】
2008500336.tif 000275
実施例160の手順に従って、アゼチジン(68 mg, 1.19 mmol, アゼチジン添加後、この反応混合物を80℃に加熱し、そして一晩撹拌した)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(42 mg, 61 ％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.30−1.47 (m, 2 H), 1.67 (dd, J=12.99, 1.86 Hz, 2 H), 1.78−1.96 (m, 1 H), 2.20−2.34 (m, 1 H), 2.65−2.83 (m, 1 H), 3.31 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.38 (td, J=11.77, 2.05 Hz, 2 H), 3.91 (q, J=9.24 Hz, 2 H), 3.99 (dd, J=11.23, 3.22 Hz, 2 H), 4.27−4.40 (m, 2 H), 4.71−4.79 (m, 2 H), 7.56 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.61−7.76 (m, 3 H), 7.91 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J=8.20, 1.37 Hz, 1 H), 8.61 (t, J=6.15 Hz, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.90 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 459.2; C27H30N4O3 + 1.60 TFA + 0.80 H2Oについての分析計算値: C, 55.34; H, 5.11; N, 8.55. 実験値: C, 55.29; H, 5.14; N, 8.50.
【０３９２】
実施例165
メチル4−｛[(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフトエート
【化２７３】
2008500336.tif 000276
オキサリルクロライド (0.011 mL, 0.115 mmol)を0℃で、4−｛[(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフトエ酸(50 mg, 0.11 mmol)およびDCE (20 mL)の混合物に添加した。この反応混合物を周囲温度に温まるのにまかせ、そしてオキサリルクロライド (0.005 mL, 0.057 mmol)を添加した。この反応混合物を70℃に加熱し、１時間撹拌し、0℃に冷やし、そしてMeOH (5 mL)でクエンチした。溶媒を濃縮し、そして生成物を分取逆相HPLCにより精製し、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(20 mg, 30 ％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.30−1.46 (m, 2 H), 1.66 (dd, J=12.89, 1.76 Hz, 2 H), 1.77−1.92 (m, 1 H), 3.29 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.37 (td, J=11.81, 1.95 Hz, 2 H), 3.97 (dd, J=11.13, 3.51 Hz, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 7.54 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.58−7.70 (m, 2 H), 7.87 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.57 (t, J=6.05 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 9.40 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.88 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 448.0; C25H25N3O5 + 0.30 H2O: C, 66.30についての分析計算値; H, 5.70; N, 9.28. 実験値: C, 66.38; H, 5.67; N, 8.97.
【０３９３】
実施例166
N,N−ジメチル−N'−(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)ナフタレン−1,4−ジカルボキサミド
【化２７４】
2008500336.tif 000277
実施例165の手順に従って、ジメチルアミンヒドロクロリド(75 mg, 0.91 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(30 mg, 43 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.32−1.47 (m, 2 H), 1.62−1.73 (m, 2 H), 1.80−1.95 (m, 1 H), 2.74 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 3.27−3.34 (m, 4 H), 3.39 (td, J=11.81, 1.95 Hz, 2 H), 4.00 (dd, J=11.23, 3.42 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57−7.65 (m, 2 H), 7.78−7.85 (m, 1 H), 7.92 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=4.59, 1.46 Hz, 1 H), 8.52−8.63 (m, 1 H), 9.40 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.86 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 461.0; C26H28N4O4 + 0.50 TFAについての分析計算値: C, 62.66; H, 5.55; N, 10.83. 実験値: C, 62.80; H, 5.59; N, 10.64.
【０３９４】
実施例167
2−ヒドロキシエチル 4−｛[(2−｛[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフトエート
【化２７５】
2008500336.tif 000278
実施例165の手順に従って、エチレングリコール(171 mg, 2.76 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(20 mg, 12 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.30−1.46 (m, 2 H), 1.66 (dd, J=12.89, 1.95 Hz, 2 H), 1.75−1.94 (m, 1 H), 3.15 (s, 1 H), 3.37 (td, J=11.81, 1.95 Hz, 2 H), 3.93−4.07 (m, 4 H), 4.51−4.61 (m, 2 H), 7.54 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.58−7.72 (m, 2 H), 7.87 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J=8.20, 0.98 Hz, 1 H), 8.58 (t, J=6.15 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.89 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 478.0; C26H27N3O6 + 0.30 TFA + 0.20 H2Oについての分析計算値: C, 62.00; H, 5.42; N, 8.15. 実験値: C, 61.93; H, 5.27; N, 8.15.
【０３９５】
実施例168
3−[(1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２７６】
2008500336.tif 000279
実施例30の工程Ａの手順に従って、2−ベンゾフランカルボン酸(172 mg, 1.06 mmol)および3−アミノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (250 mg, 1.06 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、そのTFA塩として表題化合物を得た(100 mg, 19 ％); 1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.23 (m, 2 H), 1.59 (dd, J=12.89, 1.76 Hz, 2 H), 3.26 (m, 4 H), 3.84 (dd, J=11.52, 2.54 Hz, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.53 (td, J=7.81, 1.37 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=34.47, 8.49 Hz, 2 H), 8.40 (dd, J=4.39, 1.47 Hz, 1 H), 9.11 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 9.31 (t, J=6.25 Hz, 1 H), 13.39 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 380.2; C21H21N3O4 + 0.20 H2Oについての分析計算値: C, 65.85; H, 5.63; N, 10.97. 実験値: C, 65.79; H, 5.57; N, 11.09.
【０３９６】
実施例169
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−ヨード−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化２７７】
2008500336.tif 000280
【０３９７】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−ヨード−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化２７８】
2008500336.tif 000281
オキサリルクロライド (0.26 mL, 3.0 mmol)を0℃で、DCE (100 mL)中の4−ヨード−1−ナフトエ酸(580 mg, 1.85 mmol)の溶液に添加した。DMF (1滴)を添加し、そしてこの反応混合物を１時間、0℃で撹拌した。DCE (20 mL)中の3−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (465 mg, 1.9 mmol)およびDIPEA (0.65 mL, 3.7 mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を70℃に加熱し、そして一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、そして生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(810 mg, 84 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.00 (m, 2 H), 1.20 (m, 3 H), 1.56 (m, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 3.23 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 7.52 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 8.18 (m, 2 H), 8.29 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 9.37 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.94 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 514.0.
【０３９８】
工程Ｂ. 4−ヨード−1−ナフトニトリル
【化２７９】
2008500336.tif 000282
水(10 mL)中のNaNO2 (0.83 g, 12.1 mmol)の溶液を30分かけて、0℃で、4−アミノ−1−ナフトニトリル (1.94 g, 11.5 mmol)、濃HCl (12 mL)および氷酢酸(25 mL)の混合物に添加した。この反応混合物を1.5時間撹拌し、そして冷水(25 mL)を添加した。水(15 mL)中のKI (2.29 g, 13.8 mmol)およびヨウ素(1.75 g, 6.9 mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を２時間、0℃で撹拌し、そして周囲温度に温めた。生成物をEtOAcで抽出し、水およびブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(2.21 g, 67  ％)。
【０３９９】
工程Ｃ. 4−ヨード−1−ナフトエ酸
【化２８０】
2008500336.tif 000283
4−ヨード−1−ナフトニトリル (2.21 g, 7.92 mmol)、濃HCl (20 mL)および氷酢酸(10 mL)を一緒に混合し、そして密閉した反応槽で130℃に一晩加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷やし、そして濾過した。残留物をEtAOc中に回収し、そして無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、白色固体として表題化合物を得た(1.59 g, 67 ％)
【０４００】
実施例170
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−ピペリジン−1−イル−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化２８１】
2008500336.tif 000284
オーブンで乾燥した反応フラスコに窒素雰囲気下、THF (0.62 mL, 0.62 mmol)、ピペリジン(0.023 mL, 0.23 mmol)および無水THF (1.5 mL)中のPd2(dba)3 (3.5 mg, 0.0038 mmol)、N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−ヨード−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド (100 mg, 0.19 mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル (3.1 mg, 0.0078 mmol)、1.0 M溶液LiHMDSで充填した。この反応混合物を65℃に加熱し、そして一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷やし、そして濾過した。溶媒を濃縮し、そして生成物をシリカゲル上でMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(36 mg, 39 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ0.87−1.08 (m, 2 H), 1.09−1.34 (m, 3 H), 1.52−1.63 (m, 2 H), 1.63−1.82 (m, 7 H), 1.82−1.92 (m, 3 H), 2.98−3.17 (m, J=5.47, 3.32 Hz, 2 H), 3.20−3.30 (m, 2 H), 7.07 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.44−7.61 (m, 3 H), 7.84−7.95 (m, 1 H), 8.18−8.30 (m, 2 H), 8.49−8.57 (m, J=6.64 Hz, 1 H), 8.58−8.63 (m, 1 H), 9.36−9.43 (m, 1 H), 12.77 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 471.3; C26H30N4O2 + 0.10 H2Oについての分析計算値: C, 73.73; H, 7.30; N, 11.86. 実験値: C, 73.66; H, 7.24; N, 11.87.
【０４０１】
実施例171
3−[(4−アゼチジン−1−イル−1−ナフトイル)アミノ]−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２８２】
2008500336.tif 000285
アゼチジン(18 mg, 0.35 mmol)を用いて、実施例170 (65℃で3日間加熱し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー後にMeOH中で再結晶化する)の手順にしたがって、白色固体として表題化合物を得た(75 mg, 58 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ0.92−1.05 (m, 2 H), 1.10−1.31 (m, 2 H), 1.52−1.62 (m, 2 H), 1.62−1.70 (m, 1 H), 1.70−1.84 (m, 4 H), 2.40−2.50 (m, 2 H), 3.26 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 4.24−4.31 (m, 4 H), 6.49 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.37−7.44 (m, 1 H), 7.48 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.50−7.55 (m, 1 H), 7.88 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.52 (t, J=6.05 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J=8.59, 0.78 Hz, 1 H), 9.37 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 12.72 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 443.1; C27H30N4O2についての分析計算値: C, 73.28; H, 6.83; N, 12.66. 実験値: C, 73.25; H, 6.88; N, 12.69.
【０４０２】
実施例172
N−(シクロヘキシルメチル)−3−(｛4−[エチル(メチル)アミノ]−1−ナフトイル｝アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２８３】
2008500336.tif 000286
実施例170の手順に従って、エチルメチルアミン(0.05 mL, 0.58 mmol)を用い、そして逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として表題化合物のTFA塩を得た(68 mg, 31 ％);
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ0.91−1.06 (m, 2 H), 1.12−1.32 (m, 4 H), 1.52−1.63 (m, 1 H), 1.63−1.84 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.21−3.28 (m, 2 H), 3.44 (q, J=6.90 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57−7.64 (m, 2 H), 7.90 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.30−8.38 (m, 1 H), 8.56 (t, J=6.35 Hz, 1 H), 8.58−8.64 (m, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.87 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 445.0; C27H32N4O2 + 0.70 TFA + 0.10 H2O + 0.10 MeCNについての分析計算値: C, 64.78; H, 6.31; N, 10.83. 実験値: C, 64.81; H, 6.07; N, 10.90.
【０４０３】
実施例173
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−ピロリジン−1−イル−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化２８４】
2008500336.tif 000287
実施例170の手順に従って、ピロリジン(0.02 mL, 0.23 mmol)を用い、白色固体として表題化合物を得た(25 mg, 28 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ0.88−1.07 (m, 2 H), 1.09−1.33 (m, 3 H), 1.54−1.62 (m, 3 H), 1.67 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 1.70−1.83 (m, 2 H), 1.98−2.08 (m, 4 H), 3.26 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.45−3.55 (m, 4 H), 6.89 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.39−7.46 (m, 1 H), 7.46−7.55 (m, 2 H), 7.87 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.19−8.25 (m, 2 H), 8.53 (t, J=5.86 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J=8.59, 0.78 Hz, 1 H), 9.38 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.73 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 457.2; C28H32N4O2 + 0.20 H2Oについての分析計算値: C, 73.08; H, 7.10; N, 12.17. 実験値: C, 73.08; H, 7.18; N, 11.90.
【０４０４】
実施例174
N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２８５】
2008500336.tif 000288
実施例170の手順に従って、N−イソプロピルピペラジン(30 mg, 0.23 mmol)を用い、そして逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として表題化合物のTFA塩を得た(33 mg, 27 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ0.91−1.07 (m, 1 H), 1.12−1.33 (m, 2 H), 1.48 (d, J=6.64 Hz, 5 H), 1.52−1.62 (m, 1 H), 1.66 (d, J=13.67 Hz, 1 H), 1.70−1.83 (m, 3 H), 1.88 (s, 6 H), 3.25 (t, J=6.54 Hz, 3 H), 3.52 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 3.68 (d, J=9.76 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.48−7.62 (m, 2 H), 7.89 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.06−8.12 (m, 1 H), 8.28 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.54 (t, J=6.15 Hz, 1 H), 8.57−8.62 (m, 1 H), 9.37 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.89 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 514.2; C31H39N5O2 + 1.50 TFA + 0.20 H2Oについての分析計算値: C, 59.33; H, 5.99; N, 10.17. 実験値: C, 59.40; H, 5.97; N, 9.94.
【０４０５】
実施例175
N−(シクロヘキシルメチル)−3−(｛4−[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1−ナフトイル｝アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２８６】
2008500336.tif 000289
実施例170の手順に従って、N,N−ジエチルピロリジン−3−アミン(33 mg, 0.23 mmol)を用い、そして逆相分取HPLCにより精製して、白色固体として表題化合物のTFA塩を得た(37 mg, 29 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ0.91−1.07 (m, 2 H), 1.12−1.32 (m, 3 H), 1.42 (q, J=6.90 Hz, 6 H), 1.52−1.63 (m, 1 H), 1.67 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 1.70−1.85 (m, 4 H), 2.40−2.66 (m, 4 H), 3.11−3.22 (m, 1 H), 3.25 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.33−3.46 (m, 2 H), 3.47−3.62 (m, 2 H), 3.84 (dd, J=10.25, 6.35 Hz, 1 H), 3.97−4.09 (m, 1 H), 7.07 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.47−7.60 (m, 3 H), 7.86 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.54 (t, J=6.54 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J=8.30, 1.27 Hz, 1 H), 9.37 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.84 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 528.3; C32H41N5O2 + 1.50 TFAについての分析計算値: C, 60.16; H, 6.13; N, 10.02. 実験値: C, 60.14; H, 6.07; N, 9.85.
【０４０６】
実施例176
N'−(2−｛[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルナフタレン−1,4−ジカルボキサミド
【化２８７】
2008500336.tif 000290
【０４０７】
工程Ａ. N'−(2−｛[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルナフタレン−1,4−ジカルボキサミド
【化２８８】
2008500336.tif 000291
実施例30の工程Ａの手順に従って、4−｛[(2−｛[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフトエ酸(100 mg, 0.23 mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(187 mg, 2.31 mmol)およびEt3N (0.48 mL, 3.47 mmol)を用い、そして逆相分取HPLCにより精製して、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(30 mg, 43 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ0.91−1.06 (m, 2 H), 1.09−1.33 (m, 3 H), 1.51−1.62 (m, 1 H), 1.63−1.84 (m, 5 H), 2.84 (s, 3 H), 3.24 (t, J=6.54 Hz, 2 H), 3.27−3.30 (m, 3 H), 7.47−7.55 (m, 2 H), 7.55−7.65 (m, 2 H), 7.78−7.86 (m, 1 H), 7.92 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.49−8.60 (m, 2 H), 9.39 (dd, J=8.49, 1.46 Hz, 1 H), 12.94 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 459.0; C27H30N4O3 + 0.40 TFA + 0.10 H2Oについての分析計算値: C, 65.99; H, 6.10; N, 11.07. 実験値: C, 65.90; H, 6.00; N, 11.04.
【０４０８】
工程Ｂ. 4−｛[(2−｛[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフトエ酸
【化２８９】
2008500336.tif 000292
THF (2 mL)中の3−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (500 mg, 2.14 mmol, その製造については実施例82の工程Ｂを参照されたい)およびDIPEA (0.37 mL, 2.14 mmol)の溶液を、0℃で、THF (300 mL)中のナフタレン−1,4−ジカルボニルジクロライド (1.6 g, 6.4 mmol, その製造については実施例159の工程Ｃを参照されたい)の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度に温め、そしてNaOH 0.1 M (10滴)およびMeCN (50 mL)を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、そして溶媒量を減少させた。生じた沈殿を濾過し、冷THFのほんの一部でで洗浄し、そして風乾し、白色固体として純粋な表題化合物を得た(600 mg, 64 ％)。
【０４０９】
実施例177
N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(メトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２９０】
2008500336.tif 000293
【０４１０】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(メトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２９１】
2008500336.tif 000294
実施例160の手順に従って、MeOH (10 mL)中のN−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(ヒドロキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド (103 mg, 0.24 mmol)およびNaOMe 25％を用い、そして逆相分取HPLCにより精製して、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(30 mg, 22 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ0.91−1.05 (m, 2 H), 1.10−1.32 (m, 3 H), 1.52−1.62 (m, 1 H), 1.61−1.70 (m, 1 H), 1.70−1.83 (m, 4 H), 3.24 (t, J=6.54 Hz, 2 H), 3.44−3.50 (m, 3 H), 4.95 (s, 2 H), 7.52 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.55−7.63 (m, 3 H), 7.87 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.10−8.17 (m, 1 H), 8.28 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 8.47−8.59 (m, 2 H), 9.40 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 12.87 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 432.0.
【０４１１】
工程Ｂ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(ヒドロキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２９２】
2008500336.tif 000295
実施例159の工程Ａの手順に従って、4−｛[(2−｛[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフトエ酸(600 mg, 1.39 mmol, その製造については実施例27の工程Ｂを参照されたい )を用い、そしてシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(307 mg, 52％).
【０４１２】
実施例178
N−(シクロヘキシルメチル)−3−(｛4−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフトイル｝アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化２９３】
2008500336.tif 000296
実施例160の手順に従って、N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(ヒドロキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド (103 mg, 0.24 mmol)を用い、白色固体として表題化合物のTFA塩を得た(20 mg, 14 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ0.90−1.07 (m, 2 H), 1.11−1.30 (m, 2 H), 1.66−1.82 (m, 4 H), 2.84 (s, 6 H), 3.23 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.54 (dd, J=8.49, 4.59 Hz, 1 H), 7.61−7.74 (m, 2 H), 7.84 (dd, J=59.56, 7.42 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J=8.20, 0.98 Hz, 2 H), 9.38 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.99 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 445.2; C27H32N4O2 + 1.40 TFAについての分析計算値: C, 59.24; H, 5.57; N, 9.27. 実験値: C, 59.64; H, 4.51; N, 9.29.
【０４１３】
実施例179
N−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(1H−ピロール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２９４】
2008500336.tif 000297
【０４１４】
工程Ａ. N−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(1H−ピロール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２９５】
2008500336.tif 000298
工程Ｄからの(4−｛[(2−｛[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフチル)メチルメタンスルホネート(85 mg, 0.18 mmol)、ピロール(624 mg, 9.30 mmol)、KI (33 mg, 0.20 mmol)およびDMF (2 mL)を一緒に混合し、そして80℃に１時間加熱した。溶媒を濃縮し、そして残留物をEtOAc中に回収した。この溶液を飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして生成物を分取逆相HPLCにより精製し、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(29 mg, 28 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.67−1.84 (m, 3 H), 1.85−1.97 (m, 2 H), 2.04−2.17 (m, 2 H), 2.52−2.64 (m, 1 H), 3.42 (dd, J=7.13, 6.15 Hz, 2 H), 4.45−4.50 (m, 2 H), 6.06−6.11 (m, 1 H), 6.18 (q, J=2.73 Hz, 1 H), 6.62−6.68 (m, 1 H), 7.38 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.48−7.61 (m, 3 H), 7.84 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.09−8.15 (m, 1 H), 8.28 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.45 (t, J=5.76 Hz, 1 H), 8.54−8.59 (m, 1 H), 9.40 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 12.86 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 439.0; C27H26N4O2 + 5.10 TFA + 7.00 MeCN + 5.10 H2Oについての分析計算値: C, 43.95; H, 4.49; N, 11.01. 実験値: C, 44.13; H, 4.14; N, 10.93.
【０４１５】
工程Ｂ. 4−｛[(2−｛[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフトエ酸
【化２９６】
2008500336.tif 000299
MeCN (50 mL)中の3−アミノ−N−(シクロブチルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (3.0 g, 14.6 mmol)およびEt3N (2.6 mL, 14.6 mmol)の溶液を、0℃で、MeCN (700 mL)中のナフタレン−1,4−ジカルボニルジクロライド (4.7 g, 18.5 mmol, その製造については実施例159の工程Ｃを参照されたい)の溶液に添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、そしてNaOH 0.1 M溶液(0.44 mL)を添加した。この反応混合物を１時間余計に撹拌し、そしてNaOH 0.1 M溶液(過剰)を添加した。溶媒を濃縮し、そして水を残留物に添加した。沈殿物を濾過し、そしてろ液を濃HClで酸性化した。生じた沈殿物を濾過した。この沈殿物をDCM中に回収し、合わせ、そして無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、ベージュ固体として純粋な表題化合物を得た(5.43 g, 92 ％)。
【０４１６】
工程Ｃ. N−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(ヒドロキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２９７】
2008500336.tif 000300
実施例159の工程Ａの手順に従って、工程Ｂからの4−｛[(2−｛[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフトエ酸 (1.33 g,
3.30 mmol)を用い、そしてEtOAcで後処理を行い、淡黄色油状物として純粋な表題化合物を得た(1.01 g, 78 ％)。
【０４１７】
工程Ｄ. (4−｛[(2−｛[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフチル)メチルメタンスルホネート
【化２９８】
2008500336.tif 000301
メタンスルホニルクロライド (0.24 mL, 3.11 mmol)を、0℃で、DCM (150 mL)中の工程ＣからのN−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(ヒドロキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド (1.01 g, 2.59 mmol)およびEt3N (0.45 mL, 3.23 mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度に温め、そして３時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO3飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして生成物をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物を得た(342 mg, 28 ％)。
【０４１８】
実施例180
N−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化２９９】
2008500336.tif 000302
実施例179の手順に従って、1,2,3−トリアゾール(0.64 g, 9.30 mmol)を用い、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(63 mg, 64 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D)
δ1.68−1.81 (m, 2 H), 1.85−1.98 (m, 2 H), 2.05−2.16 (m, 2 H), 2.52−2.65 (m, 1 H), 3.42 (dd, J=7.13, 6.15 Hz, 2 H), 6.08 (s, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.48 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57−7.66 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.95−8.02 (m, 1 H), 8.30 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.48 (t, J=5.76 Hz, 1 H), 8.52−8.59 (m, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 12.95 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 441.0; C25H24N6O2 + 0.30 TFAについての分析計算値: C, 64.77 ; H, 5.16 ; N, 17.70. 実験値: C, 64.75; H, 5.04; N, 17.30.
【０４１９】
実施例181
N−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(1H−ピラゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化３００】
2008500336.tif 000303
実施例179の手順に従って、ピラゾール(0.72 g, 10.5 mmol)を用い、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(33 mg, 32 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.67−1.81 (m, 2 H), 1.84−1.98 (m, 2 H), 2.04−2.16 (m, 2 H), 2.52−2.64 (m, 1 H), 3.42 (dd, J=7.22, 6.25 Hz, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 7.22−7.28 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.52 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.56−7.61 (m, 2 H), 7.61−7.65 (m, 1 H), 7.85 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.98−8.06 (m, 1 H), 8.28 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.44 (t, J=5.76 Hz, 1 H), 8.53−8.61 (m, 1 H), 9.39 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.90 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 440.0; C26H25N5O2 + 0.70 TFA + 0.10 H2O + 0.80 MeCNについての分析計算値: C, 62.88 ; H, 5.15 ; N, 14.66 . 実験値: C, 62.89; H, 4.86 ; N, 14.66.
【０４２０】
実施例182
N−(シクロブチルメチル)−3−[(4−｛[エチル(メチル)アミノ]メチル｝−1−ナフトイル)アミノ]ピリジン−2−カルボキサミド
【化３０１】
2008500336.tif 000304
実施例179の手順に従って、エチルメチルアミン(0.55 g, 9.30 mmol)を用い、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(95 mg, 96 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.43 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.67−1.82 (m, 2 H), 1.84−1.99 (m, 2 H), 2.05−2.16 (m, 2 H), 2.52−2.65 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.96−3.10 (m, 1 H), 3.42 (dd, J=7.03, 6.25 Hz, 3 H), 4.65−4.92 (m, 2 H), 7.54 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.61−7.74 (m, 2 H), 7.85 (dd, J=49.79, 7.42 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.47 (t, J=5.76 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J=8.40, 1.17 Hz, 1 H), 9.38 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.98 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 431.3; C26H30N4O2 + 1.90 TFA + 1.00 H2O + 0.60 MeCNについての分析計算値: C, 53.97; H, 5.22; N, 9.34. 実験値: C, 53.93; H, 5.19; N, 9.40.
【０４２１】
実施例183
N−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化３０２】
2008500336.tif 000305
実施例179の手順に従って、イミダゾール(0.33 g, 4.84 mmol)を用い、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(50 mg, 18 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.68−1.81 (m, 2 H), 1.83−1.99 (m, 2 H), 2.04−2.16 (m, 2 H), 2.52−2.64 (m, 1 H), 3.37−3.45 (m, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.46 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.60−7.69 (m, 2 H), 7.82−7.92 (m, 2 H), 8.31 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.47 (t, J=5.96 Hz, 1 H), 8.55−8.62 (m, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.38 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 13.00 (s, 1 H), MS (ESI) (M+H)+ 440.0; C26H25N5O2 + 1.20 TFA + 0.10 H2Oについての分析計算値: C, 59.00; H, 4.60; N, 12.11. 実験値: C, 59.05; H, 4.72; N, 12.04.
【０４２２】
実施例184
N−(シクロブチルメチル)−3−(｛4−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ナフトイル｝アミノ)ピリジン−2−カルボキサミド
【化３０３】
2008500336.tif 000306
実施例179の手順に従って、ジメチルアミンヒドロクロリド(0.20 g, 2.45 mmol)を用い、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(30 mg, 44 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.69−1.80 (m, 2 H), 1.85−1.98 (m, 2 H), 2.05−2.16 (m, 2 H), 2.53−2.64 (m, 1 H), 2.84 (s, 6 H), 3.38−3.45 (m, 2 H), 4.73−4.79 (m, 2 H), 7.55 (dd, J=8.49, 4.59 Hz, 1 H), 7.63−7.74 (m, 2 H), 7.85 (dd, J=60.44, 7.32 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.46 (t, J=5.66 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J=8.40, 1.17 Hz, 1 H), 9.38 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 12.99 (s, 1 H), MS (ESI) (M+H)+ 417.3; C25H28N4O2 + 1.30 TFA + 0.70 H2Oについての分析計算値: C, 57.42; H, 5.36; N, 9.70. 実験値: C, 57.50; H, 5.31; N, 9.65.
【０４２３】
実施例185
N−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(メトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化３０４】
2008500336.tif 000307
実施例179の手順に従って、MeOH (15 mL)中のNaOMe 20％を用い、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(30 mg, 44 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.68−1.81 (m, 2 H), 1.83−1.99 (m, 2 H), 2.03−2.16 (m, 2 H), 2.52−2.64 (m, 1 H), 3.42 (t, J=6.05 Hz, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 4.92−4.99 (m, 2 H), 7.52 (dd, J=3.12, 1.37 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=6.64, 2.73 Hz, 3 H), 7.87 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=6.64, 2.93 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.56 (dd, J=6.64, 2.93 Hz, 1 H), 9.40 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 12.87 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 404.0; C24H25N3O3 + 0.10 H2Oについての分析計算値: C, 71.13; H, 6.27; N, 10.37. 実験値: C, 71.07; H, 6.53; N, 9.91.
【０４２４】
実施例186
N−(シクロブチルメチル)−3−｛[4−(エトキシメチル)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化３０５】
2008500336.tif 000308
油状物 (0.20 g, 5.00 mmol)中のNaH 60％懸濁液を0℃で、ゆっくりEtOH (20 mL)に添加した。この反応混合物を周囲温度に温め、そして１時間撹拌した。この溶液を0℃に冷やし、そしてEtOH (2mL)中の(4−｛[(2−｛[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフチル)メチルメタンスルホネートの溶液(60 mg, 0.12 mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度に温め、70℃に加熱し、そして３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、そして生成物を分取逆相HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物のTFA塩を得た(40 mg, 58 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D)
δ1.29 (t, J=6.93 Hz, 3 H), 1.67−1.82 (m, 2 H), 1.84−1.97 (m, 2 H), 2.03−2.16 (m, 2 H), 2.53−2.64 (m, 1 H), 3.37−3.48 (m, J=3.51 Hz, 2 H), 3.64 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 7.48−7.55 (m, 1 H), 7.55−7.64 (m, 3 H), 7.87 (d, J=6.83 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=6.44, 3.12 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.56 (dd, J=6.35, 2.83 Hz, 1 H), 9.42 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 12.87 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 418.0; C25H27N3O3についての分析計算値: C, 71.92; H, 6.52; N, 10.06. 実験値: C, 71.94; H, 6.18; N, 9.64.
【０４２５】
実施例187
N'−(2−｛[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)−N,N−ジメチルナフタレン−1,4−ジカルボキサミド
【化３０６】
2008500336.tif 000309
実施例30の工程Ａの手順に従って、4−｛[(2−｛[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル｝ピリジン−3−イル)アミノ]カルボニル｝−1−ナフトエ酸(50 mg, 0.12 mmol)、ジメチルアミンヒドロクロリド(100 mg, 1.23 mmol)およびEt3N (0.20 mL, 1.23 mmol)を用い、そして分取逆相HPLCにより精製し、白色粉末として表題化合物のTFA塩を得た(25 mg, 37 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.69−1.81 (m, 2 H), 1.84−1.97 (m, 2 H), 2.05−2.21 (m, 2 H), 2.54−2.64 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 3.40−3.45 (m, 2 H), 7.50 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.56−7.64 (m, 2 H), 7.80−7.85 (m, 1 H), 7.92 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=4.49, 1.17 Hz, 1 H), 8.45 (t, J=5.57 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 9.40 (dd, J=8.49, 1.46 Hz, 1 H), 12.94 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 431.0; C25H26N4O3 + 0.30 H2Oについての分析計算値: C, 68.88; H, 6.15; N, 12.85. 実験値: C, 68.89; H, 5.99; N, 12.75.
【０４２６】
実施例188
N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキサミド
【化３０７】
2008500336.tif 000310
【０４２７】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキサミド
【化３０８】
2008500336.tif 000311
EtOH (25 mL)中のメチル3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキシレート (100 mg, 0.28 mmol)およびシクロヘキシルメチルアミン(0.18 mL, 1.42 mmol)を、2日間90℃に加熱した。溶媒を濃縮し、そして生成物を逆相HPLCにより精製し、黄色固体として表題化合物のTFA塩を得た(105 mg, 67 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ0.83−0.89 (m, J=7.03 Hz, 1 H), 0.92−1.06 (m, 2 H), 1.12−1.32 (m, 3 H), 1.52−1.64 (m, 1 H), 1.64−1.82 (m, 4 H), 3.07 (s, 6 H), 3.27 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.54−7.62 (m, 2 H), 7.94 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.22−8.32 (m, 3 H), 8.68−8.75 (m, 2 H), 12.71 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 432.0; C25H29N5O2 + 0.60 TFA + 0.10 H2Oについての分析計算値: C, 62.72; H, 5.99; N, 13.96. 実験値: C, 62.91; H, 6.06; N, 13.06.
【０４２８】
工程Ｂ. メチル3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝ピラジン−2−カルボキシレート
【化３０９】
2008500336.tif 000312
オキサリルクロライド (1.70 mL, 19.5 mmol)を0℃で、DCE (125 mL)中の4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトエ酸(2.63 g, 12.2 mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度に温め、85℃に加熱し、そして10分間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固し、そして赤色残留物をDCE (30 mL)中に懸濁した。生じた懸濁液を80℃で、ポンプシリンジを介して7時間かけてDCE (125 mL)中のメチル3−アミノピラジン−2−カルボキシレート (1.25 g, 8.16 mmol)およびピリジン(4.75 mL, 58.7 mmol)の溶液に10時間、80℃で滴下した。この反応混合物を撹拌し、周囲温度に冷やし、そして0.1M HCl溶液で洗浄した。溶媒を濃縮し、そして生成物をシリカゲルにおけるMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(1.24 g, 43 ％)。
【０４２９】
実施例189
N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[5−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化３１０】
2008500336.tif 000313
【０４３０】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[5−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化３１１】
2008500336.tif 000314
実施例188の工程Ｂの手順に従って、3−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (279 mg, 1.19 mmol)および5−(ジメチルアミノ)−1−ナフトエ酸(387 mg, 1.79 mmol) を用い、そして分取逆相HPLCにより生成物を精製し、黄色固体として表題化合物のTFA塩を得た(30 mg, 4 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ0.82−0.89 (m, 1 H), 0.92−1.05 (m, 2 H), 1.12−1.31 (m, 3 H), 1.52−1.62 (m, 1 H), 1.63−1.83 (m, 4 H), 3.21−3.25 (m, 2 H), 3.25−3.30 (m, 6 H), 7.47−7.51 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.55−7.61 (m, 1 H), 7.73 (dd, J=8.59, 7.23 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.45−8.58 (m, 3 H), 9.37 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 12.96 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 431.0; C26H30N4O2 + 0.30 TFAについての分析計算値: C, 68.74; H, 6.57; N, 12.05. 実験値: C, 69.20; H, 6.01; N, 10.06.
【０４３１】
工程Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ. 5−(ジメチルアミノ)−1−ナフトエ酸
【化３１２】
2008500336.tif 000315
Et2O (25 mL)中のジアゾメタンの3 M溶液を0℃で、THF (150 mL)中の5−ニトロ−1−ナフトエ酸(2.40 g, 11.0 mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度に温め、そして一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、そして生成物を中に回収したEtOAc (150 mL). 生じた溶液をParr装置において、50 PSI水素下、10％ Pd/Cと共に一晩振盪した。この混合物をセライトパッドにおいて濾過し、そして溶媒を濃縮した。THF中の残留物、K2CO3 (7.64 g, 55.2 mmol)およびMeI (4.69 g, 33.1 mmol)を、3日間、72℃に加熱した。溶媒を濃縮した。生成物をEtOAc中に回収し、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、そして生成物をヘプタン10〜20％中のEtOAcを用いたシリカゲルにおけるMPLCにより精製し、無色油状物を得た。油状物を2 M NaOH (100 mL)と混合した。この混合物を95℃に加熱し、そして一晩撹拌した。この反応混合物を0℃に冷やし、そして濃HCl (18 mL)で酸性化した。生成物をEt2O、EtOAcおよびDCMで抽出した。有機相を合わせ、そして無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を濃縮し、黄色固体として純粋な表題化合物を得た。収量: 1.36 g (56％).
【０４３２】
実施例190
3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化３１３】
2008500336.tif 000316
【０４３３】
工程Ａ. 3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(ピペリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化３１４】
2008500336.tif 000317
tert−ブチル2−(｛[(3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート (56 mg, 0.086 mmol)のTFA塩を0℃で、TFA (5 mL)に添加した。この反応混合物を周囲温度に温まるのにまかせ、そして３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、そして生成物を分取逆相HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物のTFA塩を得た(30 mg, 64 ％); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−D) δ1.40 (t, J=13.08 Hz, 1 H), 1.48−1.74 (m, 3 H), 1.74−1.89 (m, 2 H), 2.65−2.80 (m, 1 H), 3.16 (s, 6 H), 3.28 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 3.42−3.63 (m, 2 H), 7.36 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.57−7.67 (m, 2 H), 7.85 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 8.25−8.32 (m, 1 H), 8.53−8.61 (m, 1 H), 8.93 (t, J=6.15 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 0.98 Hz, 2 H), 12.46 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 432.2; C25H29N5O2 + 2.50 TFA + 0.20 H2Oについての分析計算値: C, 50.03; H, 4.46; N, 9.72. 実験値: C, 50.00; H, 4.47; N, 9.78.
【０４３４】
工程Ｂ. tert−ブチル2−(｛[(3−アミノピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【化３１５】
2008500336.tif 000318
実施例30の工程Ｂの手順に従って、tert−ブチル 2−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート (0.49 g, 2.30 mmol) を用い、そしてシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物を得た(477 mg, 92 ％)。
【０４３５】
工程Ｃ. tert−ブチル2−(｛[(3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ｝メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
【化３１６】
2008500336.tif 000319
オキサリルクロライド (0.10 mL, 1.24 mmol)を0℃で、DCM (40 mL)中の4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトエ酸(0.17 g, 0.82 mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度に温め、そして１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。生成物を分取逆相HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物のTFA塩を得た(56 mg, 10 ％)。
【０４３６】
実施例191
3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−ペンチルピリジン−2−カルボキサミド
【化３１７】
2008500336.tif 000320
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(0.47 mmol)およびアミルアミン(0.27 mL, 2.36 mmol)を用い、表題化合物を得た(26 mg, 14 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δppm 0.89 (t, J = 6.93Hz, 3H), 1.26−1.41 (m, 4H), 1.53−1.68 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 3.38 (q, J = 6.96Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.42Hz, 1H), 7.43−7.59 (m, 3H), 7.87 (d, J = 7.81Hz, 1H), 8.18−8.32 (m, 2H), 8.45 (t, J = 4.78Hz, 1H), 8.57−8.65 (m, 1H), 9.38 (dd, J = 8.59, 1.17Hz, 1H), 12.78 (s, 1H); 実験値: C, 69.01; H, 6.87; N, 13.05.  C24H28N4O2 x 0.3HCl x 0.1H2OはC, 69.09; H, 6.88; N, 13.43％を有する; MS (ESI) (M+H)+ 405.0
【０４３７】
実施例192
3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−ヘキシルピリジン−2−カルボキサミド
【化３１８】
2008500336.tif 000321
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(0.57 mmol)およびヘキシルアミン(0.38 mL, 2.85 mmol)を用い、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δppm 0.81 (t, J = 7.42Hz, 6H), 1.21−1.33 (m, 4H), 1.38−1.50 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 3.17−3.24 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.81Hz, 1H), 7.40−7.52 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.81Hz, 1H), 8.14−8.20 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 4.49, 1.37Hz, 1H), 8.37−8.45 (m, 1H), 8.89 (t, J = 5.27Hz, 1H), 9.17 (dd, J = 8.59, 1.37Hz, 1H), 12.77 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 419.0
【０４３８】
実施例193
3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化３１９】
2008500336.tif 000322
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(0.57 mmol)およびN,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(0.36 mL; 2.85 mmol)を用い、表題化合物を得た。MS (ESI) (M+H)+ 419.0
【０４３９】
実施例194
3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−プロピルピリジン−2−カルボキサミド
【化３２０】
2008500336.tif 000323
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(0.57 mmol)およびプロピルアミン (0.93 mL; 11.40 mmol)を用い、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δppm 0.85 (t, J = 7.42Hz, 3H), 1.52 (sext, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.17−3.25 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.01Hz, 1H), 7.45−7.53 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.01Hz, 1H), 8.14−8.20 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 4.49, 1.56Hz, 1H), 8.39−8.45 (m, 1H), 9.17 (dd, J = 8.59, 1.56Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 377.0
【０４４０】
実施例195
3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−(2−エチルブチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化３２１】
2008500336.tif 000324
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(0.57 mmol)および(2−エチルブチル)アミン(0.37 mL; 2.85 mmol)を用い、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δppm 0.72−1.00 (m, 3 H), 1.14−1.49 (m, 6H), 1.49−1.73 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.39 (q, J = 6.51Hz, 2H), 6.97−7.21 (m, 1H), 7.38−7.68 (m, 3H), 7.87 (d, J = 6.44Hz, 1H), 8.14−8.37 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.62Hz, 1H), 9.38 (d, J = 8.01Hz, 1H), 12.79 (s, 1H); 実験値: C, 68.43; H, 6.93; N, 12.18.  C25H30N4O2 x 0.6HClはC, 68.18; H, 7.00を有する; N, 12.72％; MS (ESI) (M+H)+ 419.0
【０４４１】
実施例196
N−(シクロヘキシルメチル)−3−｛[(5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化３２２】
2008500336.tif 000325
ジメチルホルムアミド(1.02 mmol)中の3−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミドのストック溶液に、さらにジメチルホルムアミド(3 mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.81 mL; 4.65 mmol)、引き続き5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボニルクロライド(193 mg; 0.93 mmol)を添加した。この反応混合物を週末にかけて撹拌し、次いで100℃に加熱し、そして3日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を中にとり 酢酸エチル、そして水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗製物質を得た。この粗製物質をアセトニトリル中に懸濁し、そして濾過し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) 
δppm 0.93−1.10 (m, 2H), 1.09−1.36 (m, 3H), 1.46−1.91 (m, 6H), 3.35 (t, J = 6.54Hz, 2H), 7.38−7.55 (m, 4H), 8.01 (s, 1H), 8.18−8.30 (m, 3H), 8.53 (t, J = 5.37Hz, 1H), 9.30 (dd, J = 8.59, 1.37Hz, 1H), 13.50 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 405.0
【０４４２】
実施例197
N−ブチル−3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝ピリジン−2−カルボキサミド
【化３２３】
2008500336.tif 000326
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(0.47 mmol)およびN−ブチルアミン(0.23 mL; 2.33 mmol)を用い、表題化合物を得た(16％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δppm 0.93 (t, J = 7.32Hz, 3H), 1.40 (sext, J = 7.61Hz, 2H), 1.59 (quint, J = 7.37Hz, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.39 (q, J = 7.03Hz, 2H), 7.10−7.24 (br. s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.59, 4.49Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 6.44, 3.12Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.81Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 4.49, 1.56Hz, 1H), 8.31−8.43 (br. s, 1H), 8.46 (t, J = 5.37Hz, 1H), 8.56−8.65 (m, 1H), 9.37 (dd, J = 8.59, 1.37Hz, 1H), 12.82 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 391.0
【０４４３】
実施例198
3−｛[(5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)カルボニル]アミノ｝−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化３２４】
2008500336.tif 000327
ジメチルホルムアミド(2.6 mL)中の3−アミノ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (200 mg; 0.85 mmol)の室温の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.67 mL; 3.86 mmol)、引き続き5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボニルクロライド(160 mg; 0.77 mmol)を添加した。この反応混合物を週末にかけて撹拌し、次いで100℃に加熱し、そして3日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中にとり、そして水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗製物質を得た。この粗製物質をアセトニトリル中に懸濁し、そして濾過し、表題化合物を得た(24％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δppm 1.41 (dq, J = 12.10, 4.49Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.89, 2H), 1.85−1.99 (m, 1H), 3.34−3.46 (m, 4H), 3.99 (dd, J = 11.42, 4.20Hz, 2H), 7.41−7.53 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.20−8.27 (m, 3H), 8.57 (t, J = 5.96Hz, 1H), 9.31 (dd, J = 8.69, 1.27Hz, 1H), 13.42 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 407.0
【０４４４】
実施例199
3−｛[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフトイル]アミノ｝−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]ピリジン−2−カルボキサミド
【化３２５】
2008500336.tif 000328
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(0.58 mmol)および1−(3−アミノプロピル)イミダゾール(0.35 mL; 2.91 mmol)を用い、表題化合物を得た(15％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δppm 2.10 (quint., J = 6.83Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.44Hz, 2H), 3.44 (s, 6H), 4.21 (t, J = 7.13Hz, 2H), 7.43 (t, J = 1.66Hz, 1H), 7.53−7.61 (m, 2H), 7.71 (dt, J = 7.71, 1.17Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 7.03, 1.36Hz, 1H), 7.99 (q, J = 7.88Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.59Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 4.49, 1.37Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.40Hz, 1H), 8.86 (t, J = 1.27Hz, 1H), 9.18 (dd, J = 8.59, 1.37Hz, 1H); 実験値: C, 50.62; H, 5.16; N, 13.84.  C25H26N6O2 x 4.1HCl x 0.1H2O has C, 50.57; H, 5.14; N, 14.15％; MS (ESI) (M+H)+ 443.0.
【０４４５】
実施例200
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド (IUPAC 名称)
【化３２６】
2008500336.tif 000329
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(274 mg, 1.00 mmol)、および4,4−ジフルオロシクロヘキサンアミン(405 mg, 3.00 mmol)を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 2:1)による精製後に表題化合物を得た(109 mg, 27 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.64−1.74 (m, 2H), 1.79−1.85 (m, 2H), 2.00−2.14 (m, 2H), 3.93−4.02 (m, 1H), 7.50−7.58 (m, 4H), 7.86−7.90 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 9.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 12,70 (br s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 410.1
【０４４６】
実施例201
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド (IUPAC 名称)
【化３２７】
2008500336.tif 000330
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(137 mg, 0.50 mmol)、および3,5−ジフルオロベンジルアミン(215 mg, 1.50 mmol)を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 5:2)による精製後に表題化合物を得た(16 mg, 8 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ4.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.66−6.72 (m, 1H), 6.80−6.85 (m, 2H), 7.50−7.58 (m, 4H), 7.86−7.90 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.83 (br s, 1H), 9.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 12,62 (br s, 1H); MS (ESI) (M−H)- 416.0
【０４４７】
実施例202
N−(4−モルホリン−4−イルベンジル)−3−(1−ナフトイルアミノ)ピリジン−2−カルボキサミド (IUPAC 名称)
【化３２８】
2008500336.tif 000331
実施例１の工程Ａの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(137 mg, 0.50 mmol)、および1−(4−モルホリン−4−イルフェニル)mエタンアミン(288 mg, 1.50 mmol)を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 1:1およびCH2Cl2:Et2O 20:1)による精製後に表題化合物を得た(44 mg, 19 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ3.10−3.13 (m, 4H), 3.81−3.84 (m, 4), 4.49 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.84−6.88 (m, 2H), 7.21−7.24 (m, 2H), 7.48−7.58 (m, 4H), 7.87−7.92 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.65 (br s, 1H), 9.39 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 12,80 (br s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 467.2
【０４４８】
実施例203
6−メトキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド (IUPAC 名称)
【化３２９】
2008500336.tif 000332
【０４４９】
工程Ａ. 3−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸
【化３３０】
2008500336.tif 000333
3−アセチルアミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸[Besly; Goldberg; JCSOA9; J. Chem. Soc.; 2448, 2455](7.96 g, 37.88 mmol)を2.5 N NaOH(水性, 飽和) (80 ml)と80分間沸騰させた。この溶液をpH 4に0℃の4 N HCl(aq)で調整した。形成された沈殿物を回収し、冷水で洗浄し、そして風乾し、3−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸5.65 g (89％)を得た。MS (ESI) (M+H)+ 169.14.
【０４５０】
工程Ｂ. 6−メトキシ−3−[(4−メチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
【化３３１】
2008500336.tif 000334
無水DMF (30 ml)中の工程Ａからの3−アミノ−6−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1.78 g, 10.6 mmol)の溶液に、DIPEA (11.07 ml, 63.6 mmol)および4−メチル−1−ナフタレンカルボニルクロライド(2.65 g, 12.95 mmol)を窒素下で添加した。室温で１時間および50 ℃で１時間撹拌後、K2CO3 (2.2 g, 15.9 mmol)をこの反応混合物に添加し、引き続き室温でMeI (3.3 ml, 53 mmol)を分けて添加した。一晩撹拌後、この反応混合物を濃縮し、そして残留物を水中に懸濁し、そして結晶を濾過し、水、エタノールで洗浄し、そして風乾した。この粗製生成物 (2.7 g)を酢酸エチル/メタノール中に懸濁し、そして結晶を濾過し、メタノール、エーテルで洗浄し、そして風乾し、6−メトキシ−3−[(4−メチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル2 g (54％)を得た。MS (ESI) (M+H)+ 351.10.
【０４５１】
工程Ｃ. 6−メトキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
【化３３２】
2008500336.tif 000335
CCl4 (100 ml)中の工程Ｂからの6−メトキシ−3−[(4−メチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル (1.8 g, 5.14 mmol)の混合物に、NBS (0.96 g, 5.39 mmol)およびベンゾイルペルオキシド(0.125 g, 0.51 mmol)を添加した。この反応混合物を1.5時間、窒素下で還流した。DMF (2.5 mL)および1,2,3−トリアゾール(2.98 ml, 51.4 mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を一晩還流した。溶媒の除去後、残留物を冷水中に懸濁した。形成された沈殿物を回収し、水で洗浄し、風乾し、そして溶出剤としてまずCH2Cl2、次いでCH2Cl2/MeOH (100:1)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−メトキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル1.55 g (72％)を得た。MS (ESI) (M+H)+ 418.13.
【０４５２】
工程Ｄ. 6−メトキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
【化３３３】
2008500336.tif 000336
DMF (3 ml)中の工程Ｃからの6−メトキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル (0.5 g, 1.2 mmol)およびシクロヘキサンメチルアミン(0.41 g, 3.6 mmol)の溶液を、80℃で40分間加熱した。この溶液を減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、水(50 mL)および2 N HCl(水性) (13 mL)の添加後、有機相を分離し、NaHCO3(水性, 飽和)、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を溶出剤としてアセトニトリルおよび酢酸アンモニウム緩衝液(30:70〜95:5)を用いた分取HPLCにより精製し、6−メトキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド517 mg (86％)を得た。
1H−NMR (600 MHz、CDCl3): 0.93−1.02 (m, 2H), 1.09−1.27 (m, 3H), 1.50−1.58 (m, 1H), 1.62−1.78 (m, 5H), 3.22 (t, J=6.66 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 7.01 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.18 Hz, 1H), 7.53−7.60 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.17 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.82 Hz, 1H), 8.23 (t, J=6.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J=8.52 Hz, 1H), 9.31 (d, J=9.1 Hz, 1H), 12.62 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+ 499.12.
【０４５３】
実施例204
6−ヒドロキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド (IUPAC 名称)
【化３３４】
2008500336.tif 000337
6−メトキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド (0.29 g, 0.58 mmol)およびピリジンヒドロクロリド(7.3 g, 63.17 mmol)の混合物を150 ℃で25分間加熱した。水を室温で添加した。形成された沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させ、そしてアセトニトリルおよび酢酸アンモニウム緩衝液(25:75〜95:5)を用いた分取HPLCにより精製し、表題化合物を得た(193 mg, 69％)。
1H−NMR (500 MHz、CD3OD): 0.92−1.02 (m, 2H), 1.12−1.30 (m, 3H), 1.50−1.60 (m, 1H), 1.62−1.78 (m, 5H), 3.15 (d, J=7.04 Hz, 2H), 6.19 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.91 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.04 Hz, 1H), 7.60−7.66 (m, 2H), 7.73 (d, J=0.94 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.04 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.94 Hz, 1H), 8.19−8.24 (m, 1H), 8.43−8.48 (m, 1H), 9.12 (d, J=8.92 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ 485.15.
【０４５４】
実施例205
6−メトキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド (IUPAC 名称)
【化３３５】
2008500336.tif 000338
DMF (3 ml)中の6−メトキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル (0.5 g, 1.2 mmol)および4−テトラヒドロピランメチルアミン(0.395 g, 3.42 mmol)の溶液を、80℃で３時間加熱した。この溶液を減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリルおよび酢酸アンモニウム緩衝液(20:80〜90:10)を用いた分取HPLCにより精製し、表題化合物を得た(473 mg, 79％)。
1NMR (300 MHz、CDCl3): 1.30−1.41 (m, 2H), 1.60−1.70 (m, 2H), 1.80−1.94 (m, 1H), 3.26−3.43 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.96−4.02 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 7.04 (d, J=9.23 Hz, 1H), 7.39 (d, J=0.84 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.22 Hz, 1H), 7.54−7.64 (m, 2H), 7.69 (d, J=0.84 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.21 Hz, 1H), 7.96−8.04 (m, 1H), 8.27 (t, J=6.21 Hz, 1H), 8.51−8.59 (m, 1H), 9.33 (d, J=9.07 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+ 501.12.
【０４５５】
実施例206
6−ヒドロキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド (IUPAC 名称)
【化３３６】
2008500336.tif 000339
上記化合物を、6−ヒドロキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミドの手順に従って、80％の単離された収率で製造した。
1H−NMR (300 MHz、CD3OD): 1.22−1.40 (m, 2H), 1.57−1.69 (m, 2H), 1.74−1.92 (m, 1H), 3−20−3.42 (m, 4H), 3.85−3.96 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.96 (d, J=9.07 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.39 Hz, 1H), 7.58−7.69 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.22 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.18−8.27 (m, 1H), 8.41−8.50 (m, 1H), 9.12 (d, J=9.07 Hz, 1H). MS (ESI) (M+H)+ 487.12.
【０４５６】
実施例207
6−プロポキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド (IUPAC 名称)
【化３３７】
2008500336.tif 000340
6−ヒドロキシ−3−[(4−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル−ナフタレン−1−カルボニル)−アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド (7 mg, 0.014 mmol)、炭酸銀(50 mg, 0.18 mmol)およびアセトニトリル (1.5 ml)中の1−ヨードプロパン4滴の混合物を、１時間還流した。ジクロロメタンおよび水を室温で添加した。有機層を分離し、NaHCO3(水性, 飽和)、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を溶出剤としてCH2Cl2/MeOH (100:2.5)を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(4.5 mg, 59％).
1H−NMR (500 MHz、CDCl3): 0.93−1.04 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.51 Hz, 3H), 1.11−1.32 (m, 3H), 1.52−1.62 (m, 1H), 1.64−1.80 (m, 6H), 1.81−1.90 (m, 2H), 3.24 (t, J=6.58 Hz, 2H), 4.24 (t, J=6.57 Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.92 Hz, 1H), 7.38 (d, J=0.94 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.51 Hz, 1H), 7.55−7.62 (m, 2H), 7.69 (d, J=0.94 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.04 Hz, 1H), 8.0 (dd, J=7.98, 1.41 Hz, 1H), 8.23 (t, J=6.11 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=7.51, 1.87 Hz, 1H), 8.32 (d, J=9.39 Hz, 1H), 12.63 (s, 1H). MS (ESI) (M+H)+ 527.31.
【国際調査報告】
2008500336.tif 000360
2008500336.tif 000361
2008500336.tif 000362
2008500336.tif 000363