(57)【要約】  本発明は、新規なテトラヒドロナフチルピペラジン誘導体、すなわち式（I）の化合物［式中：R1、R2およびR6は明細書中に定めたものであり、XはCH2またはOであり、Aは後記の式（G1、G2、G2a、G3、G4、G5またはG6）の基であり、Dは式(D)の基であり、Y、W、ZはCまたはNであり、R7は明細書中に定めたものである］、およびそれらの塩類、ならびに組成物に関する。これには、セロトニン１(5-HT1)受容体の選択的なアンタゴニスト、インバースアゴニストおよび部分アゴニストが含まれる。本発明化合物は、5-HT1アゴニストまたはアンタゴニストの関与が示唆されるうつ病、不安、強迫性障害（OCD）その他の障害の治療または予防に有用である。2008500383.tif 000031
2008500383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008500383.tif 000028
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Xは、CH2またはOであり；
nは、0または1であり；
mは、0または1であり；
pは、0または1であり；
R1は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-アリールであり、このアリール部分はフェニルまたはナフチルであり、アリール部分は独立して(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Aは、存在しないか、または下記の式G1、G2、G2a、G3、G4、G5、およびG6の基であり：
【化２】
2008500383.tif 000029
G2aのC=OおよびCH2はD部分の2個の隣接炭素原子に結合し、これによりG2aはD部分の2個の隣接炭素原子を含む6員環を形成し；
nが0であり、かつmが1である場合は、テトラヒドロナフチル部分はDに結合し、nおよびmの両方が0であり、かつpが1である場合は、テトラヒドロナフチル部分はR2に結合し、nが1であり、mが0であり、かつpが1である場合は、AはR2に結合し；
Dは、下記の基であり：
【化３】
2008500383.tif 000030
W、YおよびZは、独立してCまたはNであり；
R7は、Hであるか、または独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ペルフルオロアルキル（アルキルまたはペルフルオロアルキルは分枝鎖または直鎖である）、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、-CH2NR8R9（R8およびR9は、独立してHまたは(C1-C8)アルキル-である）、(C1-C8)アルコキシ、(C4-C8)シクロアルキルオキシ、(C4-C8)シクロアルケニルオキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-から選択される1〜4個の置換基であってもよく；あるいは、R7は5〜7員の非芳香族複素環式環であり、炭素原子のほかに独立して窒素、酸素もしくは硫黄原子またはそのいずれかの組合わせから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、ただしこの環は2個の隣接酸素原子または2個の隣接硫黄原子を含むことはできず；あるいは
R7は、-CONR4R5であり、ここでR4およびR5は独立して(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシベンジルから選択され、またはR4およびR5はそれらが結合している窒素と一緒に5〜7員ヘテロアルキル環を形成し、これは-CONR4R5基の窒素原子のほかに窒素、硫黄および酸素から選択される0〜3個のヘテロ原子を含むことができ、このヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、それは(C1-C8)アルキルまたはベンジルで置換されていてもよく、ただしこの環は2個の隣接酸素原子または2個の隣接硫黄原子を含むことはできず；
R2は、H、(C1-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C6)アルキル-、アリール(C1-C6)アルキル-O-、アリール-(C=O)-、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C6)O-、ヘテロアリール-(C=O)-であり、これらにおいてアリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは5〜7員の芳香族環であって環中に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ただしこの環は2個の隣接酸素原子または2個の隣接硫黄原子を含むことはできず、これらのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール環は、独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ペルフルオロアルキル（アルキルまたはペルフルオロアルキルは分枝鎖または直鎖である）、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C6)アルキル-、アリール(C1-C6)アルキル-O-、アリール-(C=O)-、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C6)O-、ヘテロアリール-(C=O)-から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、これらにおいてアリールはフェニル、ナフチルまたは1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニルであり、ヘテロアリールは5〜7員の芳香族環であって環中に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ただしこの環は2個の隣接酸素原子または2個の隣接硫黄原子を含むことはできず；
R6は、(C1-C8)アルキルであり、このアルキルは分枝鎖または直鎖であり；
aは、1〜8である］。
【請求項２】
R2は、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C6)アルキル-、アリール(C1-C6)アルキル-O-、アリール-(C=O)-、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C6)O-、ヘテロアリール-(C=O)-であり、これらにおいてアリールはフェニル、ナフチルまたは1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニルであり、ヘテロアリールはピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリルおよびイソチアゾリルから選択され、これらのフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニルおよびヘテロアリール環は、独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ペルフルオロアルキル（アルキルまたはペルフルオロアルキルは分枝鎖または直鎖である）、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C6)アルキル-、アリール(C1-C6)アルキル-O-、アリール-(C=O)-、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C6)O-、ヘテロアリール-(C=O)-から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、これらにおいてアリールはフェニル、ナフチルまたは1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニルであり、ヘテロアリールはピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリルおよびイソチアゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R7は、独立してフェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゼピニルまたはトリアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルよりなる群から選択される1〜3個の置換基であり、これらの置換基はそれぞれ、独立して(C1-C8)アルキル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ペルフルオロアルキル（アルキルまたはペルフルオロアルキルは分枝鎖または直鎖である）、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、アリール(C1-C6)アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R7は、-CONR4R5であり、ここでR4およびR5はそれらが結合している窒素と一緒にピペリジン、N-(C1-C6)アルキルピペラジンおよびモルホリンから選択されるヘテロアルキル環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-アリール（アリール部分はフェニルまたはナフチルである）、および-C(=O)-O(C1-C8)アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R1は、水素、メチル、エチルおよびベンジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Xは炭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
nは1であり、mは1であり、かつpは0である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
N-{8-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル}-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
N-{8-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル}-4-フルオロ-ベンズアミド;
4-t-ブチル-N-{8-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル}-ベンズアミド;
1-[7-(4-ベンジル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-[7-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-メチル-4-(7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン;
1-[7-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-[7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-[7-(2-メトキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-メチル-4-[7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン;
1-[7-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-(7-ビフェニル-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-4-メチル-ピペラジン;
1-[7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 (2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 (5-t-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 [1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
1-メチル-4-(7-o-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン;
1-[7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
(+)-1-メチル-4-(7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン;
(-)-1-メチル-4-(7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン;
4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド;および
3-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-6'-モルホリン-4-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
その(+)-および(-)-鏡像異性体；ならびにその医薬的に許容できる塩類。
【請求項１０】
哺乳類において、うつ病、不安、不安を随伴するうつ病、外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動異常症、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんによる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動低下症、頭蓋外傷、化学物質依存症、早期射精、気分障害および食欲障害を伴う月経前症候群（PMS）、炎症性腸疾患、摂食行動の変異、炭水化物欲求遮断、月経後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンまたはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖；頭痛、卒中、外傷性脳障害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性運動異常症、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型（AD）老人性認知症、パーキンソン病（PD）、活動亢進を伴う注意欠陥障害（ADHD）、ならびにトゥーレット症状群、から選択される障害または状態の処置に使用するための医薬組成物であって、その障害または状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳類において、うつ病、不安、不安を随伴するうつ病、外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動異常症、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんによる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動低下症、頭蓋外傷、化学物質依存症、早期射精、気分障害および食欲障害を伴う月経前症候群（PMS）、炎症性腸疾患、摂食行動の変異、炭水化物欲求遮断、月経後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンまたはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖；頭痛、卒中、外傷性脳障害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性運動異常症、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型（AD）老人性認知症、パーキンソン病（PD）、活動亢進を伴う注意欠陥障害（ADHD）、ならびにトゥーレット症状群、から選択される障害または状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳類に、その障害または状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
哺乳類において、うつ病、不安、不安を随伴するうつ病、外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動異常症、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんによる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動低下症、頭蓋外傷、化学物質依存症、早期射精、気分障害および食欲障害を伴う月経前症候群（PMS）、炎症性腸疾患、摂食行動の変異、炭水化物欲求遮断、月経後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンまたはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖；頭痛、卒中、外傷性脳障害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性運動異常症、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型（AD）老人性認知症、パーキンソン病（PD）、活動亢進を伴う注意欠陥障害（ADHD）、ならびにトゥーレット症状群、から選択される障害または状態の処置に使用するための医薬組成物であって、5-HT1A受容体もしくは5-HT1B受容体または5-HT1A受容体と5-HT1B受容体の組合わせに対する有効なアンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アゴニストである量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳類において、うつ病、不安、不安を随伴するうつ病、外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動異常症、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんによる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動低下症、頭蓋外傷、化学物質依存症、早期射精、気分障害および食欲障害を伴う月経前症候群（PMS）、炎症性腸疾患、摂食行動の変異、炭水化物欲求遮断、月経後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンまたはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖；頭痛、卒中、外傷性脳障害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性運動異常症、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型（AD）老人性認知症、パーキンソン病（PD）、活動亢進を伴う注意欠陥障害（ADHD）、ならびにトゥーレット症状群、から選択される障害または状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳類に、5-HT1A受容体もしくは5-HT1B受容体または5-HT1A受容体と5-HT1B受容体の組合わせに対する有効なアンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アゴニストである量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なテトラヒドロナフチルピペラジン誘導体、それらを製造するための中間体、それらを含有する医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。本発明化合物には、セロトニン１(5-HT1)受容体、具体的には5-HT1B (以前の分類は5-HT1D)受容体、または5-HT1B受容体と5-HT1A受容体の組合わせに対する、選択的なアンタゴニスト、インバースアゴニストおよび部分アゴニストが含まれる。それらは、5-HT1アゴニストまたはアンタゴニストの関与が示唆されるうつ病、不安、強迫性障害（OCD）その他の障害の治療または予防に有用である。
【０００２】
欧州特許公開434,561（1991年6月26日公開）には、7-アルキルアルコキシ、およびヒドロキシ置換-1-(4-置換-1-ピペラジニル)-ナフタレンが記載されている。それらの化合物は、片頭痛、うつ病、不安、統合失調症、ストレスおよび痛みの処置に有用な5-HT1アゴニストおよびアンタゴニストであると述べられている。
【０００３】
欧州特許公開343,050（1989年11月23日公開）には、有用な5-HT1Aリガンド療法薬としての7-非置換、ハロゲン化、およびメトキシ置換-1-(4-置換-1-ピペラジニル)-ナフタレンが記載されている。
【０００４】
PCT公開WO 94/21619（1994年9月29日公開）には、5-HT1アゴニストおよびアンタゴニストとしてのナフタレン誘導体が記載されている。
PCT公開WO 96/00720（1996年1月11日公開）には、有用な5-HT1アゴニストおよびアンタゴニストとしてのナフチルエーテルが記載されている。
【０００５】
欧州特許公開701,819（1996年3月20日公開）には、5-HT再取込み阻害薬と組み合わせた5-HT1アゴニストおよびアンタゴニストの使用が記載されている。
Glennonらは、有用な5-HT1リガンドとしての7-メトキシ-1-(1-ピペラジニル)-ナフタレンを、彼らの報文”5-HT1Dセロトニン受容体”, Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36 (1991)に記載している。
【０００６】
Glennonの報文”セロトニン受容体：臨床的示唆”, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990)には、食欲抑制、体温調節、心血管／血圧降下作用、睡眠、精神病、不安、うつ病、吐き気、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病を含めた、セロトニン受容体関連の薬理作用が記載されている。
【０００７】
国際特許出願WO 95/31988（1995年11月30日公開）には、5-HT1Dアンタゴニストを5-HT1Aアンタゴニストと組み合わせて、CNS障害、たとえばうつ病、全般的不安、パニック障害、広所恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、記憶障害、神経性食欲不振および神経性食欲異常亢進、パーキンソン病、遅発性運動異常症、内分泌障害、、たとえば高プロラクチン血症、血管攣縮（特に脳血管の）および高血圧症、運動性および分泌の変化を伴う消化管障害、ならびに性的機能不全の処置に使用することが記載されている。
【０００８】
G. Maura et al., J. Neurochem, 66 (1), 203-209 (1996)には、5-HT1A受容体または5-HT1Aと5-HT1D両方の受容体に対して選択的なアゴニストの投与は、確立された療法の無い多面性症候群であるヒト小脳性運動失調症の処置を大幅に改善するであろうと述べられている。
【０００９】
欧州特許公開666,261（1995年8月9日公開）には、白内障の処置に有用とされるチアジンおよびチオモルホリン誘導体が記載されている。
PCT国際特許出願WO 99/05134（1999年2月4日公開）およびWO 97/34883（1997年9月25日公開）には、5-HT仲介障害の処置に有用であると主張される置換1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンが記載されている。
【００１０】
発明の概要
本発明は、式Ｉのテトラヒドロナフチルピペラジン類
【００１１】
【化１】
2008500383.tif 000003
【００１２】
またはその医薬的に許容できる塩に関する：
式中：
Xは、CH2またはOであり；nは、0または1であり；mは、0または1であり；pは、0または1であり；R1は、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-アリールであり、このアリール部分はフェニルまたはナフチルであり、アリール部分は独立して(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびハロから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Aは、存在しないか、または下記の式G1、G2、G2a、G3、G4、G5、およびG6の基であり：
【００１３】
【化２】
2008500383.tif 000004
【００１４】
G2aのC=OおよびCH2はD部分の2個の隣接炭素原子に結合し、これによりG2aはD部分の2個の隣接炭素原子を含む6員環を形成し；
nが0であり、かつmが1である場合は、テトラヒドロナフチル部分はDに結合し、nおよびmの両方が0であり、かつpが1である場合は、テトラヒドロナフチル部分はR2に結合し、nが1であり、mが0であり、かつpが1である場合は、AはR2に結合し；
Dは、下記の基であり：
【００１５】
【化３】
2008500383.tif 000005
【００１６】
W、YおよびZは、独立してCまたはNであり；
R7は、Hであるか、または独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ペルフルオロアルキル（アルキルまたはペルフルオロアルキルは分枝鎖または直鎖である）、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、-CH2NR8R9（R8およびR9は、独立してHまたは(C1-C8)アルキル-である）、(C1-C8)アルコキシ、(C4-C8)シクロアルキルオキシ、(C4-C8)シクロアルケニルオキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-から選択される1〜4個の置換基であってもよく；あるいは、R7は5〜7員の非芳香族複素環式環であり、炭素原子のほかに独立して窒素、酸素もしくは硫黄原子またはそのいずれかの組合わせから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、ただしこの環は2個の隣接酸素原子または2個の隣接硫黄原子を含むことはできず；あるいは
R7は、-CONR4R5であり、ここでR4およびR5は独立して(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシベンジルから選択され、またはR4およびR5はそれらが結合している窒素と一緒に5〜7員ヘテロアルキル環を形成し、これは-CONR4R5基の窒素原子のほかに窒素、硫黄および酸素から選択される0〜3個のヘテロ原子を含むことができ、このヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、それは(C1-C8)アルキルまたはベンジルで置換されていてもよく、ただしこの環は2個の隣接酸素原子または2個の隣接硫黄原子を含むことはできず；
R2は、H、(C1-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C6)アルキル-、アリール(C1-C6)アルキル-O-、アリール-(C=O)-、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C6)O-、ヘテロアリール-(C=O)-であり、これらにおいてアリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは5〜7員の芳香族環であって環中に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ただしこの環は2個の隣接酸素原子または2個の隣接硫黄原子を含むことはできず、これらのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール環は、独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ペルフルオロアルキル（アルキルまたはペルフルオロアルキルは分枝鎖または直鎖である）、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C6)アルキル-、アリール(C1-C6)アルキル-O-、アリール-(C=O)-、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C6)O-、ヘテロアリール-(C=O)-から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、これらにおいてアリールはフェニル、ナフチルまたは1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニルであり、ヘテロアリールは5〜7員の芳香族環であって環中に酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ただしこの環は2個の隣接酸素原子または2個の隣接硫黄原子を含むことはできず；
R6は、(C1-C8)アルキルであり、このアルキルは分枝鎖または直鎖であり；
aは、1〜8、好ましくは1、2または3である。
【００１７】
本発明は、式ＩにおいてR2がアリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C6)アルキル-、アリール(C1-C6)アルキル-O-、アリール-(C=O)-、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C6)O-、ヘテロアリール-(C=O)-であり、これらにおいてアリールはフェニル、ナフチルまたは1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニルであり、ヘテロアリールはピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリルおよびイソチアゾリルから選択され、これらのフェニル、ナフチルおよびヘテロアリール環は、独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ペルフルオロアルキル（アルキルまたはペルフルオロアルキルは分枝鎖または直鎖である）、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C6)アルキル-、アリール(C1-C6)アルキル-O-、アリール-(C=O)-、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C6)O-、ヘテロアリール-(C=O)-から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、これらにおいてアリールはフェニル、ナフチルまたはであり、ヘテロアリールはピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリルおよびイソチアゾリルから選択される化合物にも関する。
【００１８】
本発明は、式ＩにおいてR7が独立してフェニル、ナフチル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゼピニルまたはトリアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルよりなる群から選択される1〜3個の置換基であり、これらの置換基はそれぞれ、独立して(C1-C8)アルキル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ペルフルオロアルキル（アルキルまたはペルフルオロアルキルは分枝鎖または直鎖である）、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、アリール(C1-C6)アルキルから選択される0〜3個の置換基で置換されていてもよい化合物にも関する。
【００１９】
本発明は、式ＩにおいてR7が-CONR4R5であり、ここでR4およびR5はそれらが結合している窒素と一緒にピペリジン、N-(C1-C6)アルキルピペラジンおよびモルホリンから選択されるヘテロアルキル環を形成している化合物にも関する。
【００２０】
本発明は、式ＩにおいてXがCH2である化合物にも関する。
本発明は、式ＩにおいてXがOである化合物にも関する。
本発明は、式ＩにおいてW、YおよびZが炭素である化合物にも関する。
【００２１】
本発明は、式ＩにおいてW、YおよびZが窒素である化合物にも関する。
本発明は、式Ｉにおいてnが0である化合物にも関する。本発明は、式Ｉにおいてnが1である化合物にも関する。本発明は、式Ｉにおいてmが0である化合物にも関する。本発明は、式Ｉにおいてmが1である化合物にも関する。本発明は、式Ｉにおいてpが0である化合物にも関する。本発明は、式Ｉにおいてpが1である化合物にも関する。本発明は、式Ｉにおいてn、mおよびpが1である化合物にも関する。本発明は、式Ｉにおいてnが0であり、mが1であり、かつpが1である化合物にも関する。本発明は、式Ｉにおいてnが0であり、mが0であり、かつpが1である化合物にも関する。本発明は、式Ｉにおいてnが1であり、mが0であり、かつpが1である化合物にも関する。本発明は、式Ｉにおいてnが1であり、mが1であり、かつpが0である化合物にも関する。
【００２２】
本発明は、式ＩにおいてR1が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキル-アリール（アリール部分はフェニルまたはナフチルである）から選択される化合物にも関する。
本発明は、式ＩにおいてR1が水素、メチル、エチルおよびベンジルから選択される化合物にも関する。
【００２３】
本発明化合物の具体例は、下記のものである：
N-{8-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル}-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
N-{8-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル}-4-フルオロ-ベンズアミド;
4-t-ブチル-N-{8-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル}-ベンズアミド;
1-[7-(4-ベンジル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-[7-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-メチル-4-(7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン;
1-[7-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-[7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-[7-(2-メトキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-メチル-4-[7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン;
1-[7-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-(7-ビフェニル-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-4-メチル-ピペラジン;
1-[7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 [1-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 4-t-ブチル-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 [2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 4-クロロ-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 (フラン-2-イルメチル)-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 2-クロロ-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 3-フルオロ-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 2-メチル-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 2-メトキシ-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 3-メトキシ-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 (2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 (5-t-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 [1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 3-クロロ-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 (5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-アミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 3,4-ジフルオロ-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド;
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 ピリジン-2-イルアミド;
1-メチル-4-(7-o-トリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン;
1-[7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-[7-(3-メトキシ-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
4-t-ブチル-N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド;
2-メトキシ-N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-4-モルホリン-4-イル-ベンズアミド;
4-イソプロポキシ-N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド;
4-ベンジルオキシ-N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド;
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-アミド;
4-(シクロヘキサ-1-エニルオキシ)-N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド;
N-{8-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル}-2-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-ベンズアミド;
N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
1-メチル-4-(7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン;
1-メチル-4-[7-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン;
1-メチル-4-[7-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン;
1-[7-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-メチル-4-(7-ピリジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン；
4-{5-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ピリジン-2-イル}-モルホリン；
(+)-1-メチル-4-[7-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン；
(-)-1-メチル-4-[7-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン：
1-メチル-4-[6-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-クロマン-4-イル]-ピペラジン;
1-メチル-4-(6-ピリジン-4-イル-クロマン-4-イル)-ピペラジン;
4-{5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-クロマン-6-イル]-ピリジン-3-イル}-モルホリン;
1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-クロマン-6-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
1-メチル-4-[6-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-クロマン-4-イル]-ピペラジン;
1-メチル-4-[7-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン;
1-[7-(4-t-ブチル-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン;
6-モルホリン-4-イル-ニコチン酸 8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエステル;
N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-6-モルホリン-4-イル-ニコチンアミド;
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-カルバミン酸 t-ブチルエステル;
N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
2-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-6-モルホリン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン;
1-メチル-4-(7-ピペリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン;
1-メチル-4-(7-ピペリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン;
1-メチル-4-[7-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン;
(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-{2-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ]-エチル}-アミン;
N-{2-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ]-エチル}-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
N-{2-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ]-エチル}-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン;
{3-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン;
4-アミノメチル-N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド;
(+)-1-メチル-4-(7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン;
(-)-1-メチル-4-(7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン;
4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド；および
3-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-6'-モルホリン-4-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル;
その(+)-および(-)-鏡像異性体；ならびにその医薬的に許容できる塩類。
【００２４】
別途指示しない限り、本明細書中で用いる用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
別途指示しない限り、本明細書中で用いる用語”アルキル”は、直鎖または分枝鎖アルキルを含む。
【００２５】
別途指示しない限り、本明細書中で用いる用語”シクロアルキル”は、環式炭化水素から誘導される部分を含み、これらは環炭素から他の基への結合をもつ。これには、直鎖または分枝鎖アルキル部分で置換された環式炭化水素部分が含まれる。
【００２６】
本明細書中で用いる用語”アルコキシ”は”アルキル-O-”を意味し、ここで”アルキル”は前記に定義したとおりである。
本明細書中で用いる用語”シクロアルキル-O-”は、前記に定義した”シクロアルキル”においてシクロアルキル部分が単結合により酸素原子へ結合したものを意味し、この酸素原子はエーテル結合形成のための結合部位をもつ。
【００２７】
本明細書中で用いる用語”アルキレン”は、2つの結合部位をもつアルキル基（すなわち-アルキル-）を意味し、ここで”アルキル”は前記に定義したとおりである。
用語”アルケニル”は、安定ないかなる位置にあってもよい１以上の不飽和炭素-炭素結合を含む直鎖または分枝鎖構造をもつ炭化水素鎖、たとえばエテニルおよびプロペニルを含むものとする。アルケニル基は、一般に2〜約12個の炭素原子、より一般的には2〜約8個の炭素原子をもつ。
【００２８】
用語”アリール”は、Hueckelの理論に従った環状の非局在化(4n+2)π電子系をもつ基を含むものとする。アリール基の例にはアレンおよびその置換生成物、たとえば特にフェニル、ナフチルおよびトルイルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語”ヘテロアリール”は、芳香族複素環式基を含むものとし、これには特に、限定ではない例、フラニル、チオフェン-イル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。
【００３０】
別途指示しない限り、本明細書中で用いる用語”ヘテロシクロアルキル”は、１個以上の環炭素原子が窒素、酸素もしくは硫黄原子またはそのいずれかの組合わせで交換された環式炭化水素を含み、これには特に、限定ではない例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モルホリン、ピペリジンおよびピラジンが含まれる。
【００３１】
別途指示しない限り、本明細書中で用いる用語”１個以上の置換基”は、１個から利用できる結合部位の数に基づいて可能な最大個数までの置換基を表わす。
式Ｉの化合物はキラル中心をもつ場合があり、したがって異なる鏡像異性体構造で生成する可能性がある。本発明は式Ｉの化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体、ならびにそのラセミ混合物および他の混合物を含む。
【００３２】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩にも関する。式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩の例は、塩酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、ジ-p-トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩である。
【００３３】
本発明は、すべての放射性標識形の式Ｉの化合物にも関する。式Ｉの好ましい放射性標識化合物は、放射性標識が3H、11C、14C、18F、123Iおよび125Iから選択されるものである。それらの放射性標識化合物は、動物およびヒトの両方における代謝薬物動態研究および結合アッセイに際して、研究用および診断用のツールとして有用である。
【００３４】
本発明は、哺乳類において、うつ病、不安、不安を随伴するうつ病、外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動異常症（ジスキネジー）、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんによる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動低下症、頭蓋外傷、化学物質依存症、早期射精、気分障害および食欲障害を伴う月経前症候群（PMS）、炎症性腸疾患、摂食行動の変異、炭水化物欲求遮断、月経後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンまたはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖；頭痛、卒中、外傷性脳障害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性運動異常症（遅発性ジスキネジー）、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型（AD）老人性認知症、パーキンソン病（PD）、活動亢進を伴う注意欠陥障害（ADHD）、ならびにトゥーレット症状群、から選択される障害または状態の処置に使用するための医薬組成物であって、ある量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物にも関する。
【００３５】
本発明は、哺乳類において、うつ病、不安、不安を随伴するうつ病、外傷後ストレス障害、パニック恐怖症、強迫性障害（OCD）、境界型人格障害、睡眠障害、精神病、発作、運動異常症、ハンチントン病またはパーキンソン病の症状、痙縮、てんかんによる発作の抑制、脳虚血、食欲不振症、失神発作、運動低下症、頭蓋外傷、化学物質依存症、早期射精、気分障害および食欲障害を伴う月経前症候群（PMS）、炎症性腸疾患、摂食行動の変異、炭水化物欲求遮断、月経後期不快障害、タバコ離脱関連症状、パニック障害、双極性障害、睡眠障害、時差ぼけ、認知機能障害、高血圧症、食欲異常亢進、食欲不振症、肥満症、心不整脈、ニコチンまたはタバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート、オピオイドまたはコカインに対する依存症または嗜癖から選択される化学物質依存症および嗜癖；頭痛、卒中、外傷性脳障害（TBI）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性運動異常症、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、てんかん、アルツハイマー型（AD）老人性認知症、パーキンソン病（PD）、活動亢進を伴う注意欠陥障害（ADHD）、ならびにトゥーレット症状群、から選択される障害または状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳類に、その障害または状態の処置に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法にも関する。
【００３６】
発明の詳細な記述
別途記載した場合以外、以下の反応経路および考察においてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、G1、G2、G3、G4、X、A、D、W、Y、Z、a、n、mおよびpは前記に定めたものである。反応経路そのものにはXの定義を１つだけ示すが、以下の反応経路はそれぞれCまたはOのいずれとして定めたXにも適用される。別途記載しない限り、反応条件には当技術分野で一般に用いられる不活性雰囲気、たとえば窒素またはアルゴンが含まれる。
【００３７】
反応経路１は、式Ｉにおいてnが1であり、AがG2であり、mが1であり、pが1であり、基D、W、YおよびZが独立してCまたはNであり、R2が前記に定めたものである化合物の製造方法に関する。
【００３８】
反応経路１の工程１においては、式VIの環式ケトンを式VIIの過剰のピペラジンにより、アミン-ケトン縮合触媒、好ましくは四塩化チタンの存在下に、約-50〜約-78℃、好ましくは約-78℃で、エーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン(THF)中において処理し、約20〜約25℃で約12〜約16時間撹拌することによって、式Vのエナミン-ベンズアミドが製造される。次いでこの溶液を水酸化アンモニウム、および溶媒、たとえば酢酸エチルで処理すると沈殿が生成し、次いでこれを塩基、たとえば水酸化ナトリウム、および溶媒、たとえば塩化メチレンで処理する。
【００３９】
反応経路１の工程２においては、式Vのエナミン-ベンズアミドを、還元剤、好ましくはナトリウムシアノボロヒドリドにより、エーテル系溶媒、たとえばTHF中において、約0℃で、酸、たとえばHClの存在下に処理することによって、式IVの化合物が製造される。
【００４０】
反応経路１の工程３においては、式IVのアミドを、強酸、たとえばHClにより、約85〜約95℃、好ましくは約90℃で、約10〜約14時間、好ましくは約12時間、加水分解することによって、式IIIの第一級アミンが製造される。
【００４１】
反応経路１の工程４においては、式IIIの第一級アミンおよび式IIのカルボン酸の混合物を、結合剤、たとえば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、好ましくはHBTUにより、無水アミド系溶媒、たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)またはN-メチルピロリドン(NMP)、好ましくはDMF中で処理し、続いて第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンを、約50〜約70℃、好ましくは約60℃で、約15〜約25時間、好ましくは約20時間、添加することにより、式Ｉにおいてnが1であり、AがG2である化合物が製造される。
【００４２】
当業者に自明のとおり、反応経路１の化合物Ｉをさらに処理して、官能基のR2の性質を変更できる。たとえばR2がカルボン酸エステルである場合、ハロゲン化アルキルマグネシウムで処理すると、R2がジアルキルカルビノール置換基に変換されるであろう。
【００４３】
【化４】
2008500383.tif 000006
【００４４】
反応経路２は、式ＩにおいてXがCH2またはOであり、nが0であり、mが1であり、pが1であり、基D、W、YおよびZが独立してCまたはNであり、R2が前記に定めたものである化合物の製造方法に関する。
【００４５】
反応経路2の工程１においては、式XIVの化合物を、過剰のエーテル結合開裂剤、たとえば三塩化アルミニウムにより、芳香族溶媒、たとえばトルエン中において、約110℃で約30〜約75分間、好ましくは約45分間処理し、次いで約0℃に冷却し、水で反応停止することによって、式XIIIの化合物が製造される。
【００４６】
反応経路２の工程２においては、式XIIIの化合物を、還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより、アルコール系溶媒、好ましくはメタノール中において、約0℃で約1.5〜約2.5時間、好ましくは約2時間処理することによって、式XIIの化合物が製造される。
【００４７】
反応経路２の工程３においては、式XIIの化合物を、ハロゲン化剤、好ましくは塩化チオニルにより、溶媒、好ましくは芳香族溶媒、たとえばトルエン中において、約50〜約60℃、好ましくは約55℃で、約1〜約2時間、好ましくは約１時間処理し、次いで水で反応停止することによって、式XIIの化合物の脂環式ヒドロキシルが脱離基、好ましくはハロゲンで交換された式XIの化合物が製造される。
【００４８】
反応経路２の工程４においては、式XIの化合物を式VIIのピペラジンにより、塩基、たとえば炭酸カリウム、および触媒、たとえばヨウ化ナトリウムの存在下に、溶媒、たとえばアセトニトリル中において、約80〜約90℃、好ましくは約85℃で、約2〜約3時間、好ましくは約2時間処理することによって、式Xの化合物が製造される。
【００４９】
反応経路２の工程５においては、式Xの化合物を、強塩基、たとえばナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)により、エーテル系溶媒、好ましくはTHF中において、約-78℃で、約20〜約40分間、好ましくは約30分間処理し、次いでトリフラート化剤、たとえばN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(PhNTf2)を添加し、その間、約-78℃の温度をさらに約10〜約30分間、好ましくは約20分間維持し続け、次いでほぼ室温に高めることによって、式IXの化合物が製造される。
【００５０】
反応経路２の工程６においては、標準的なスズキ結合条件により、たとえば式IXの化合物を式VIIIのボロン酸により、アルコール類、好ましくはエタノール、水、およびジメトキシエタン(DME)などの混合物中において、炭酸セシウムおよびPd(Ph3P)4の存在下に、約80〜約100℃、好ましくは約90℃で、約14〜約24時間、好ましくは約19時間処理することによって、式Ｉにおいてnが0であってAが存在しない化合物が製造される。
【００５１】
【化５】
2008500383.tif 000007
【００５２】
反応経路３は、式Ｉにおいてnが1であり、AがG1であり、mが0であり、pが1である化合物の製造方法に関する。
反応経路３の工程１においては、反応経路２の記載に従って製造した式IXの化合物、Pd(OAc)2、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロペン、および第三級アミン、好ましくはトリエチルアミン、およびジメチルスルホキシド(DMSO)の混合物を、アルコール系溶媒、好ましくはメタノール中において、約45〜約55 psi、好ましくは50 psiのCOにより、約65〜約75℃、好ましくは約70℃で、約12〜約20時間、好ましくは約16時間処理することによって、式XVの化合物が製造される。
【００５３】
反応経路３の工程２においては、式XXのアミンを、アルキルアルミニウム、たとえばトリメチルアルミニウムにより、反応不活性溶媒、好ましくはジクロロメタンおよびトルエン中において、約20〜約25℃で約30分間処理し、次いで反応不活性溶媒、好ましくはジクロロメタン中における式XVの化合物の溶液を添加し、約45〜約55℃、好ましくは約50℃に、約14〜約24時間、好ましくは約19時間加熱することによって、式Ｉにおいてnが1であり、AがG1である化合物が製造される。
【００５４】
【化６】
2008500383.tif 000008
【００５５】
反応経路４は、式Ｉにおいてnが0であり、mが1であり、pが1であり、基D、W、YおよびZが独立してCまたはNであり、R2が前記に定めたものである化合物の製造方法に関する。この場合、テトラヒドロナフチルボロン酸エステルを式XXIのハロゲン化アリールまたはヘテロアリールに結合させる。
【００５６】
反応経路４の工程１においては、反応経路２の記載に従って製造した式IXの化合物を、ビス(ピノコラト)ジボロン、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2および酢酸カリウムにより、無水アミド系溶媒、好ましくはDMF中において、約75〜約85℃、好ましくは約80℃で、約3〜約5時間、好ましくは約4時間処理することによって、式XVIの化合物が製造される。
【００５７】
反応経路４の工程２においては、式XVIの化合物を、式XXIのハロゲン化（好ましくはヨウ化または臭化）アリールまたはヘテロアリール、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2触媒および炭酸ナトリウムにより、アミド系溶媒、好ましくはDMFを含有する水中において、約75〜約85℃、好ましくは約80℃で、約12〜約20時間、好ましくは約16時間処理することによって、式Ｉの化合物が製造される。
【００５８】
【化７】
2008500383.tif 000009
【００５９】
反応経路５は、式ＩにおいてXがOまたはCであり、nが0であり、mが1であり、pが1であり、基D、W、YおよびZが独立してCまたはNであり、R2が前記に定めたものである化合物の製造方法に関する。この場合、ボロン酸エステルを式XXIのハロゲン化アリールまたはヘテロアリールに結合させる。
【００６０】
反応経路５の工程１においては、式XXIIの化合物を、塩化チオニルにより、反応不活性溶媒、たとえば芳香族溶媒、好ましくはトルエン中において、約35〜約45℃、好ましくは約40℃で、約30〜約90分間、好ましくは約60分間処理することによって、式XXIIIの化合物が製造される。
【００６１】
反応経路５の工程２においては、式XXIIIの化合物を、式VIIのピペラジンにより、無水極性溶媒、たとえばアセトニトリル中において、塩基、たとえば炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下に、約65〜約75℃、好ましくは約70℃で、約12〜約20時間、好ましくは約16時間処理することによって、式XXIVの化合物が製造される。
【００６２】
反応経路５の工程３においては、式XXIVの化合物を、ビス(ピノコラト)ジボラン、炭酸カリウムおよびPd(dppf)Cl2-CH2Cl2により、無水アミド系溶媒、好ましくはDMF中において、約75〜約85℃、好ましくは約80℃で、約3〜約5時間、好ましくは約4時間処理することによって、式XXVの化合物が製造される。
【００６３】
反応経路５の工程４においては、式XXVの化合物を、式XXIのハロゲン化（好ましくは臭化）アリールまたはヘテロアリールにより、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2触媒および炭酸ナトリウムを用いて、アミド系溶媒、好ましくはDMFを含有する水中において、約75〜約85℃、好ましくは約80℃で、約12〜約20時間、好ましくは約16時間処理することによって、式ＩにおいてXがOである化合物が製造される。反応経路５の工程５においては、式XXIVの化合物を、式VIIのボロン酸により、アルコール類、好ましくはエタノール、水およびジメトキシエタン(DME)などの混合物中において、炭酸セシウムおよびPd(Ph3P)4の存在下に、約80〜約100℃、好ましくは約90℃で、約14〜約24時間、好ましくは約19時間処理することによって、式Ｉの化合物が製造される（式XXIVの化合物を処理することによって製造される）。
【００６４】
【化８】
2008500383.tif 000010
【００６５】
反応経路６は、式Ｉにおいてnが0であり、AがG4であり、mが1であり、pが1であり、基D、W、YおよびZが独立してCまたはNであり、R2が前記に定めたものである化合物の製造方法に関する。
【００６６】
反応経路６の工程１においては、反応経路２の記載に従って製造した式XIの化合物を、式XXVIのN-保護ピペラジン化合物、たとえば1-t-ブチルピペラジンカルボキシラートにより、塩基、たとえば炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下に、無水極性溶媒、たとえばアセトニトリル中において、約75〜約85℃、好ましくは約80℃で、約12〜約20時間、好ましくは約16時間処理することによって、式XXVIIの化合物が製造される。
【００６７】
反応経路６の工程２においては、式XXVIIの化合物を、式XXVIIIにおいてLが求核性基で容易に置換される基、好ましくはブロモである化合物により、溶媒、たとえばアセトン中において、アルカリ金属塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下に、約45〜約55℃、好ましくは約50℃で、約20〜約24時間、好ましくは約22時間処理し、次いで約20〜約25℃で約14〜約18時間撹拌することによって、式XXIXの化合物が製造される。
【００６８】
反応経路６の工程３はニトリル基から第一級アミンへの還元であり、この工程では、式XXIXの化合物を、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウム(LAH)により、エーテル系溶媒、好ましくはエーテル中において、約-5〜約5℃、好ましくは約0℃で処理し、約20〜約25℃に約30分間加温し、次いで約0℃に冷却し、アルカリ金属塩基、たとえばNaOHで反応停止することによって、式XXXの化合物が製造される。
【００６９】
反応経路６の工程４においては、式XXXの化合物を、式XXXIにおいてLが求核性基で容易に置換される基、好ましくはハロであり、DおよびR2が前記に定めたものである化合物により、無水極性溶媒、好ましくはDMF中において、アルカリ金属塩基、たとえば炭酸水素ナトリウムの存在下に、約90〜約100℃、好ましくは約95℃で、約12〜約20時間、好ましくは約16時間処理することによって、式XXXIIの化合物が製造される。
【００７０】
反応経路６の工程５は脱保護工程であり、この工程では、式XXXIIの化合物から保護基Pを除去することにより、R1がHである式Ｉaの化合物が製造される。保護基Pがt-Bocである場合、化合物XXXIIを、一般に強酸、たとえばHClにより、無水の反応不活性溶媒、たとえば塩素化炭化水素およびエーテル類の混合物、好ましくは塩化メチレンおよびエチルエーテル中において、約20〜約25℃で、約10〜約14時間、好ましくは約12時間処理する。
【００７１】
反応経路６の工程５ａにおいては、式XXXIIにおいてPが保護基t-Bocである化合物から、水素化アルミニウムリチウムにより、エーテル系溶媒、好ましくはTHF中において、約45〜約65℃、好ましくは約55℃で、約5〜約58時間、好ましくは約48時間処理することによって、式ＩにおいてR1がメチルである化合物が直接製造される。
【００７２】
反応経路６の工程６においては、式Iaの化合物から、当技術分野で既知のアルキル化法により式ＩにおいてR1がアルキルである化合物が製造される。化合物Iaを、エーテル系溶媒、好ましくはTHF中において、ギ酸、ホルマリン混合物により、約75〜約85℃、好ましくは約80℃で、約2〜約4時間、好ましくは約3時間処理し、次いで徐々に約20〜約25℃に冷却することによって、式ＩにおいてR1がメチルである化合物が製造される。
【００７３】
【化９】
2008500383.tif 000011
【００７４】
反応経路７は、式Ｉにおいてnが1であり、AがG3であり、mが1であり、pが0であり、基D、W、YおよびZが独立してCまたはNである化合物の製造方法に関する。
反応経路７の工程１においては、反応経路６の記載に従って製造した式XXVIIの化合物を、式XXXIIIのハロゲン化（好ましくは臭化）ベンジルにより、アルカリ金属塩基、好ましくは炭酸塩、最も好ましくは炭酸セシウムの存在下に、無水極性溶媒、たとえばアセトニトリル中において、約50〜約70℃、好ましくは約60℃で、約8〜約16時間、好ましくは約12時間処理することによって、式XXXIVの化合物が製造される。
【００７５】
反応経路７の工程２は脱保護工程であり、この工程では、式XXXIIの化合物から保護基Pを除去することにより、R1がHである式Ｉbの化合物が製造される。保護基Pがt-Bocである場合、化合物XXXIIを、一般に強酸、たとえばHClにより、無水の反応不活性溶媒、たとえば塩素化炭化水素およびエーテル類の混合物、好ましくは塩化メチレンおよびエチルエーテル中において、約20〜約25℃で、約10〜約14時間、好ましくは約12時間処理する。
【００７６】
反応経路７の工程２ａにおいては、式XXXIVにおいてPが保護基t-Bocである化合物から、水素化アルミニウムリチウムにより、エーテル系溶媒、好ましくはTHF中において、約45〜約65℃、好ましくは約55℃で、約5〜約58時間、好ましくは約48時間処理することによって、式ＩにおいてR1がメチルである化合物が直接製造される。
【００７７】
反応経路７の工程３においては、式Iaの化合物から、当技術分野で既知のアルキル化法、たとえばアルデヒド類による処理および還元により、式ＩにおいてR1がアルキルである化合物が製造される。化合物Ibを、エーテル系溶媒、好ましくはTHF中において、ギ酸、ホルマリン混合物により、約75〜約85℃、好ましくは約80℃で、約2〜約4時間、好ましくは約3時間処理し、次いで徐々に約20〜約25℃に冷却することによっても、R1がメチルである化合物が製造される。
【００７８】
【化１０】
2008500383.tif 000012
【００７９】
反応経路８は、式Ｉにおいてnが1であり、AがG6であり、R7が前記に定めたものであり、mが1または0であり、pが1であり、基D、環員子（W、YおよびZにより表わされるもの）が独立してCまたはNであり、R2が前記に定めたものである化合物の製造方法に関する。
【００８０】
反応経路８の工程１においては、式XVIの化合物を反応経路４の工程２に記載の方法により式XXIaのハロゲン化ピリジルで処理することによって、式XXXVの化合物が製造される。
【００８１】
反応経路８の工程２においては、式XXXVの化合物を、好ましくはPtO2により、溶媒、たとえば酢酸中において、約30〜80 psiの水素圧下で約1〜24時間、接触還元することによって、式XXXVIの化合物が製造される。
【００８２】
反応経路８の工程３においては、式XXXVIの化合物を、式XXXVIIの化合物、一般にアリールカルボン酸、および結合剤、たとえば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、またはO-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HBTU)、好ましくはHBTUにより、無水アミド系溶媒、たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)またはN-メチルピロリドン(NMP)、好ましくはDMFを含有する塩化メチレン中において、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、約50〜約70℃、好ましくは約60℃で、約3〜約5時間、好ましくは約4時間処理することによって、nが1であり、mが0であり、pが1である式I-G6の化合物が製造される。
【００８３】
反応経路８の工程３ａにおいては、式XXXVIの化合物を、式XXIのハロゲン化（好ましくは臭化）アリールまたはヘテロアリールにより、無水芳香族溶媒、好ましくは無水トルエン中において、Pd(OAc)2およびラセミBINAPを用い、約95〜約105℃、好ましくは約100℃で、約14〜約18時間、好ましくは約16時間処理することによって、nが1であり、mが1であり、pが1である式I-G6Aの化合物が製造される。
【００８４】
【化１１】
2008500383.tif 000013
【００８５】
反応経路９は、式Ｉにおいてnが1であり、AがG5であり、mが1であり、pが1であり、基D、環員子（W、YおよびZにより表わされるもの）が独立してCまたはNであり、R2が前記に定めたものである化合物の製造方法に関する。
【００８６】
反応経路９の工程１においては、反応経路２に記載に従って製造した式Xの化合物を、式IIのカルボン酸により、結合剤、たとえばDCCの存在下で、好ましくはアシル化触媒、たとえばDMAPの存在下に、無水の反応不活性溶媒、たとえば塩化メチレンまたはエチルエーテル、好ましくは塩化メチレン中において、約20〜約25℃で、約12〜約20時間、好ましくは約16時間処理することによって、式IG5の化合物が製造される。
【００８７】
【化１２】
2008500383.tif 000014
【００８８】
式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類（以下、”有効化合物”）は、経口、経皮（たとえばパッチの使用による）、鼻内、舌下、直腸、非経口または局所経路で投与できる。経皮および経口投与が好ましい。これらの化合物は、最も望ましくは約0.25〜約1500 mg/日、好ましくは約0.25〜約300 mg/日の用量範囲で1回量または分割量として投与されるが、処置される対象の体重および状態ならびに選択する個々の投与経路に応じて必然的に変更が行われるであろう。しかし、約0.01〜約10 mg/体重kg/日の投与量を用いるのが最も望ましい。それでもなお、処置される者の体重および状態ならびに本発明医薬に対する対象の反応、ならびに選択する医薬配合物のタイプ、ならびに投与を実施する期間および間隔に応じて変更を行うことができる。場合により前記範囲の下限より低い投与量の方が適切なことがあり、一方、他の場合にはさらに多量を用いても有害な副作用が起きないこともある。ただし、そのような多量はまずその日全体を通して幾つかの少量に分割される。
【００８９】
有効化合物を単独で、または医薬的に許容できるキャリヤーもしくは希釈剤と組み合わせて、前記の幾つかの経路のいずれかにより投与できる。より具体的には、有効化合物を多様な剤形で投与できる。たとえば、それらを医薬的に許容できる多様な不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル剤、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンデー、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー坐剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁液剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形にすることができる。そのようなキャリヤーには、固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水性媒質および種々の無毒性有機溶媒が含まれる。さらに経口医薬組成物は、適切に甘味および／または風味を施すことができる。一般に、有効化合物はそれらの剤形中に約5.0〜約70重量％の濃度レベルで存在する。
【００９０】
経口投与のためには錠剤を使用でき、これは種々の賦形剤、たとえば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを、種々の崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカのデンプン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに造粒用結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを錠剤製造の目的で使用できる。同様なタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル中における充填物としても使用できる；これに関して好ましい材料には、乳糖（lactoseまたはmilk sugar）および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤が経口投与用として望ましい場合、有効成分を、種々の甘味剤または着香剤、着色剤、ならびに所望により乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその種々の組合わせと組み合わせることができる。
【００９１】
非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油またはプロピレングリコール水溶液中における有効化合物の液剤を使用できる。水性液剤は、必要ならば適切に緩衝化すべきであり（好ましくは8より高いpH）、液体希釈剤はまず等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈内注射用として適切である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射用として適切である。無菌条件下でのこれらすべての液剤の調製は、当業者に周知の医薬標準法により容易に達成できる。
【００９２】
有効化合物を局所投与することもでき、これは医薬標準法に従ってクリーム剤、パッチ、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤などにより行うことができる。
生物学的アッセイ
5HT1B (以前は5HT1D)結合能に関する本発明化合物の活性は、文献に記載された標準放射性リガンド結合アッセイ法を用いて測定できる。5-HT1A親和性は、Hoyer et al. (Brain Res., 376, 85 (1986))の方法を用いて測定できる。5-HT1D親和性は、Heuring and Peroutka (J. Neurosci., 7, 894 (1987))の方法により測定できる。
【００９３】
5-HT1D結合部位における本発明化合物のインビトロ活性は、下記の方法に従って測定できる。ウシ尾状核（caudate）組織をホモジナイズし、50 mMのTRIS塩酸塩(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン塩酸塩)を含有する緩衝液(pH 7.7)20容量に懸濁する。次いでこのホモジェネートを45,000 Gで10分間、遠心分離する。次いで上清を廃棄し、得られたペレットを50 mM TRIS塩酸塩緩衝液(pH 7.7)約20容量に再懸濁する。次いでこの懸濁液を37℃で15分間プレインキュベートした後、懸濁液を45,000 Gで10分間、再び遠心分離し、上清を廃棄する。得られたペレット(約1g)を、15 mM TRIS塩酸塩緩衝液［0.01 %のアスコルビン酸(最終pH 7.7)を含有し、かつ10μMのパルギリン(pargyline)および4 mMの塩化カルシウム(CaCl2)をも含有する］150 mlに再懸濁する。この懸濁液を、使用前、少なくとも30分間、氷上に保持する。
【００９４】
次いで、阻害薬、対照またはビヒクルを、下記の方法に従ってインキュベートする。20 %ジメチルスルホキシド(DMSO)/ 80 %蒸留水の溶液50μlに、50 mM TRIS塩酸塩緩衝液［0.01 %のアスコルビン酸(最終pH 7.7)を含有し、かつ10μMのパルギリンおよび4μMの塩化カルシウム、ならびに100 nMの8-ヒドロキシ-DPAT(ジプロピルアミノテトラリン)および100 nMのメスレルギン(mesulergine)をも含有する］中のトリチウム化5-ヒドロキシトリプタミン(2 nM) 200μlを添加する。この混合物に750μlのウシ尾状核組織を添加し、得られた懸濁液を渦撹拌して確実に均質な懸濁液にする。次いでこの懸濁液を振とう式水浴内で25℃において30分間インキュベートする。インキュベーションの終了後、懸濁液をガラス繊維フィルター(たとえばWhatman GF/B(商標)フィルター)で濾過する。次いでペレットを50 mM TRIS塩酸塩緩衝液(pH 7.7)4 mlで3回洗浄する。次いで、シンチレーションバイアルに5 mlのシンチレーション液(Aquasol 2(商標))と共にペレットを入れ、一夜静置する。各用量の本発明化合物につき阻害率％を計算することができる。次いでこれらの阻害率％値からIC50値を計算できる。
【００９５】
5-HT1A結合能に関する本発明化合物の活性は、下記の方法に従って測定できる。ラット大脳皮質組織をホモジナイズし、1 gロットの試料に分割し、10容量の0.32 Mショ糖溶液で希釈する。次いでこの懸濁液を900 Gで10分間、遠心分離し、上清を分離し、70,000 Gで15分間、再び遠心分離する。上清を廃棄し、ペレットを10容量の15 mM TRIS塩酸塩(pH 7.5)に再懸濁する。この懸濁液を37℃で15分間インキュベートする。プレインキュベーションの終了後、懸濁液を70,000 Gで15分間、遠心分離し、上清を廃棄する。得られた組織ペレットを、50 mM TRIS塩酸塩緩衝液(pH 7.7)［4mMの塩化カルシウムおよび0.01 %のアスコルビン酸を含有する］に再懸濁する。実験の用意ができるまで、この組織を-70℃で保存する。使用直前に組織を融解し、10μmのパルギリンで希釈し、氷上に保持することができる。
【００９６】
次いでこの組織を下記の方法に従ってインキュベートする。50μlの対照、阻害薬またはビヒクル(最終濃度1 % DMSO)を、種々の用量で調製する。この溶液に、50 mM TRIS塩酸塩緩衝液(pH 7.7)［4 mMの塩化カルシウム、0.01 %のアスコルビン酸およびパルギリンを含有する］中1.5 nM濃度のトリチウム化DPAT 200μlを添加する。次いでこの溶液に750μlの組織を添加し、得られた懸濁液を渦撹拌して確実に均質にする。次いでこの懸濁液を振とう式水浴内で37℃において30分間インキュベートする。次いで溶液を濾過し、154 mM の塩化ナトリウムを含有する10 mMのTRIS塩酸塩(pH 7.5)4 mlで2回洗浄する。各用量の本発明化合物、対照またはビヒクルにつき阻害率％を計算する。これらの阻害率％値からIC50値を計算する。
【００９７】
5-HT1A受容体および5-HT1受容体における本発明化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト活性を、下記の方法に従って単一飽和濃度を用いて測定することができる。雄Hartleyモルモットを断頭し、海馬から5-HT1A受容体を切除する。一方、5-HT1D受容体は、Mcllwain組織チョッパーで350 mMにスライスし、適切な切片から黒質を切除することにより得られる。個々の組織を、1 mMのEGTAを含有する5 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)中で、手持ち式ガラス-テフロン(Teflon(登録商標))ホモジナイザーによりホモジナイズし、35,000×g、4℃で10分間、遠心分離する。1 mMのEGTAを含有する100 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)にペレットを再懸濁して、試験管当たりタンパク質20 mg(海馬)または5 mg(黒質)の最終タンパク質濃度にする。下記の試薬を添加して、各試験管中の反応ミックスが2.0 mMのMgCl2、0.5 mMのATP、1.0 mMのcAMP、0.5 mMのIBMX、10 mMのホスホクレアチン、0.31 mg/mLのクレアチンホスホキナーゼ、100μMのGTP、および0.5〜1マイクロキュリーの[32P]-ATP (30 Ci/ mmol: NEG-003--New England Nuclear)を含有するようにする。シリコーン処理ミクロ遠心管(三重試験法で)に組織を添加することによりインキュベーションを開始する：30℃で15分間。各試験管に、20μLの組織、10μLの薬物または緩衝液(最終濃度の10倍)、10μLの32 nMアゴニストまたは緩衝液(最終濃度の10倍)、20μLのフォルスコリン(forskolin) (最終濃度3μM)、および40μLの前記反応ミックスを入れる。2% SDS、1.3 mM cAMP、45 mM ATPの溶液［40,000 dpmの[3H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275--New England Nuclear)を含有する］100μLの添加によりインキュベーションを終了させ、カラムからのcAMPの回収をモニターする。[32P]-ATPと[32P]-cAMPの分離は、Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548の方法により達成される。液体シンチレーション計数により放射能を定量する。5-HT1A受容体については10μMの(R)-8-OH-DPAT、5-HT1D受容体については320 nMの5-HTにより、最大阻害率を判定する。次いで、5-HT1A受容体について(R)-8-OH-DPAT、または5-HT1D受容体について5-HTの阻害効果に関して、被験化合物による阻害率％を計算する。フォルスコリン刺激したアデニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘発阻害の反転を、32 nMアゴニスト効果に関して計算する。
【００９８】
本発明化合物を、下記の方法に従ってモルモットにおける5-HT1Dアゴニスト誘発低体温の拮抗に関するインビボ活性について試験することができる。
雄Hartleyモルモット（Charles Riverから、体重：到着時250〜275 g、試験時300〜600 g）をこの実験において被験体として用いる。モルモットを実験前に少なくとも7日間、7 a.m.から7 p.m.まで点灯方式の標準実験室条件下に収容する。試験時まで飼料と水を任意に摂取させる。
【００９９】
本発明化合物を溶液として1 ml/kgの容量で投与することができる。化合物の溶解度に応じて、用いるビヒクルを変更する。一般に、5-HT1Dアゴニスト、たとえば[3-(1-メチルピロリジン-2-イルメチル)-1H-インドール-5-イル]-(3-ニトロピリジン-3-イル)-アミン（PCT公開WO 93/11106、1993年6月10日公開、に記載の方法により製造でき、5.6 mg/kgの用量で皮下投与される）の60分前に被験化合物を経口(p.o.)投与し、または0分前に皮下(s.c.)投与する。１回目の体温読取りを行う前に、木屑を入れた金網床の透明なプラスチック製靴箱に各モルモットを入れ、30分間、周囲に順応させる。次いで、それぞれの体温読取り後、動物を同じ靴箱に戻す。それぞれの体温測定の前に、各動物を片手で30秒間、いっかり保持する。動物用の小型探針を備えたデジタル体温計を体温測定に用いる。探針はエポキシ先端付きセミフレキシブルナイロンで作製されている。温度探針を直腸内へ6 cm挿入し、30秒間、または安定な記録が得られるまで、そこに保持する。次いで体温を記録する。
【０１００】
経口スクリーニング実験においては、”投薬前”ベースライン体温の読取りを-90分目に行い、被験化合物を-60分目に投与し、さらに-30分目に読取りを行う。次いで5-HT1Dアゴニストを0分目に投与し、30、60、120および240分後に体温を測定する。皮下スクリーニング実験においては、投薬前ベースライン体温の読取りを-30分目に行う。被験化合物と5-HT1Dアゴニストを同時に投与し、30、60、120および240分後に体温を測定する。
【０１０１】
データをニューマン-クールズ事後分析（Newman-Keuls post hoc analysis）で反復測定を伴う二元分散分析法により分析する。
本発明の有効化合物は、それらがイヌの摘出伏在静脈ストリップの収縮においてスマトリプタン（sumatriptan）を模倣する程度を試験することにより、抗片頭痛薬として評価することができる(P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988))。この作用は、既知のセロトニンアンタゴニストであるメチオテピン（methiothepin）により遮断することができる。スマトリプタンは片頭痛の処置に有用なことが知られており、麻酔したイヌにおいて頚動脈抵抗を選択的に高める。スマトリプタン有効性の薬理学的根拠は、W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)に考察されている。
【０１０２】
セロトニン5-HT1アゴニスト活性は、5-HT1A受容体について記載したように、受容体源としてのラット大脳皮質および放射性リガンドとしての[3H]-8-OH-DPATを用いるインビトロ受容体結合アッセイ法(D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985))、ならびに5-HT1D受容体について記載したように、受容体源としてのウシ尾状核組織および放射性リガンドとしての[3H]セロトニンを用いるインビトロ受容体結合アッセイ法 (R. E. Heuring and S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987))により測定できる。すべての化合物が500nM以下のIC50値を備えていた。
【０１０３】
以下の製造実験および実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド
N-メチルピペラジン(250 mmol)およびN-(8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ベンズアミド(83 mmol)の、テトラヒドロフラン250 mL中における溶液に、-78℃で四塩化チタン(100 mL, 塩化メチレン中の1.0 M溶液)を添加する。濃厚な固体を機械的撹拌機により室温で一夜撹拌する。この溶液に、220 mLの水酸化アンモニウムおよび250 mLの酢酸エチルを添加し、2時間撹拌する。固体を200 mLの1N水酸化ナトリウムおよび200 mLの塩化メチレンと共に7時間撹拌し、濾過し、得られた固体を真空乾燥する。次いでこの固体をDMSOに懸濁し、DMSOで洗浄し、濾過する。DMSO層を合わせて濃縮し、次いで250 mLの塩化メチレンおよび50 mLのブラインを添加する。生成した結晶を濾過し、乾燥させて、21.2 gの表題化合物を得る。
【０１０４】
N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド
N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6-ジヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド(5.3 mmol)の、メタノール10 mL中における溶液に、0℃でナトリウムシアノボロヒドリド(THF中の1.0 M溶液, 11 mL)および10 mLの1N HClを添加する。溶媒を真空中で除去し、塩化メチレンおよびブラインで抽出し、乾燥させ、真空濃縮する。この粗製物質をさらに精製せずに以下の工程に使用する。
【０１０５】
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミン
中間体2 (22.92 mmol)を50.0 mLのEtOHに溶解し、3.0 mLの濃HClを添加した。得られた溶液を90℃に12時間加熱した。冷却した時点で反応物を減圧濃縮し、残留油を20 mLの1N NaOHと50.0 mLのジクロロメタンの間で分配した。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、100% CH2Cl2−15% CH3OH/CH2Cl2−25% CH3OH/CH2Cl2の勾配系で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的物質を無色固体として得た(5.62 g, 22.90 mmol, 収率100%)；MS 246.2。
【０１０６】
7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン
三塩化アルミニウム(567.0 mmol)を500 mLの無水トルエンに溶解し、7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン(284.0 mmol)を添加した。反応物を110℃に0.75時間加熱し、次いで冷却した。反応物をさらに氷浴内で0℃に冷却し、H2Oで反応停止した。得られた溶液をH2OとEtOAcの間で分配した。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。CH3OHで摩砕処理することにより精製を行って、目的生成物を得た(37.5 g, 231.0 mmol, 収率41%); MS 163.2 [M+H]。
【０１０７】
1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1,7-ジオール
中間体4 (21.58 mmol)を100 mLのメタノールに溶解し、氷水浴内で0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(43.16 mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留油を200 mLのEt2Oと35 mLのH2Oの間で分配した。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、目的生成物を得た(3.23 g, 19.6 mmol, 収率91%)。
【０１０８】
8-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール
中間体5 (6.09 mmol)を15 mLの無水トルエンに溶解し、塩化チオニル(12.78 mmol)を添加した。得られた溶液を55℃に1.5時間加熱した。冷却した時点でH2Oの滴加により徐々に反応を停止する。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、目的生成物を得た。この粗製物質をさらに精製せずにそのまま使用した。
【０１０９】
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール
中間体6 (6.09 mmol)を35 mLの無水アセトニトリルに溶解し、N-メチルピペラジン(7.308 mmol)を添加し、続いて塩化カリウム(12.18)およびヨウ化ナトリウム(0.609 mmol)を添加した。反応物を85℃に2.5時間加熱した。冷却した時点で、反応物をCH2Cl2とH2Oの間で分配した。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、5-10% CH3OH/CH2Cl2の勾配系で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて濃縮して、目的生成物を得た(894 mg, 3.63 mmol, 収率60%); MS 247.3 [M+H]。
【０１１０】
トリフルオロメタンスルホン酸 8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエステル
中間体7 (2.437 mmol)を10 mLの無水THFに溶解し、-78℃に冷却した。NaHMDS(ナトリウムヘキサメチルジシラザン)(3.655 mmol)を反応物に滴加し、得られた溶液を0.5時間撹拌した。次いでPhNTf2 (N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド) (3.04 mmol)を添加し、反応物を-78℃でさらに20分間撹拌した。次いで反応物を室温にまで高め、H2Oで反応停止した。次いで粗製物質をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、100% CH2Cl2−25% CH3OH/CH2Cl2の勾配系で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、生成物を淡色の油として得た(790.0 mg, 2.09 mmol, 収率86%); C13 NMR 20.8, 21.8, 29.3, 45.9, 55.7, 62.8, 119.2, 120.6, 130.7, 138.9, 141.0, 148.4。
【０１１１】
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸メチルエステル
中間体8 (0.53 mmol)を30.0 mLのメタノールに溶解した。Pd(OAc)2 (0.212 mmol)を添加し、続いて1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロペン(0.14 mmol)、トリエチルアミン(0.218 mmol)および0.85 mLのDMSOを添加した。次いで反応混合物を50 psiのCO環境に置き、70℃に16時間加熱した。冷却した時点で反応物をH2OおよびCH2Cl2で希釈し、セライトプラグにより濾過した。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、4% CH3OH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的生成物を淡色の油として得た(59.0 mg, 0.205 mmol, 収率39%); MS 289.3 [M+H]。
【０１１２】
1-メチル-4-[7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン
中間体8 (0.53 mmol)を0.6 mLの無水DMFに溶解し、ビス(ピノコラト)ジボロン(1.60 mmol)を添加し、続いてジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.027 mmol)および酢酸カリウム(1.60 mmol)を添加した。得られた溶液を80℃に4時間加熱した。冷却した時点で、反応物をH2OとCH2Cl2の間で分配した。有機層を抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、目的生成物を得た(189.0 mg, 0.53 mmol, 収率100%)。この物質をさらに精製せずにそのまま使用した。
【０１１３】
1-(6-ヨード-クロマン-4-イル)-4-メチル-ピペラジン
6-ヨード-クロマン-4-オール(1.824 mmol)を20 mLの無水トルエンに溶解し、塩化チオニル(4.56 mmol)を添加した。反応物を40℃に１時間加熱し、次いで冷却し、減圧濃縮した。残留油を20.0 mLの無水アセトニトリルに溶解し、N-メチル-ピペラジン(4.56 mmol)を添加し、続いて炭酸カリウム(5.22 mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.182 mmol)を添加した。次いで得られた溶液を70℃に16時間加熱した。冷却した時点でH2Oにより反応を停止し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、100% CH2Cl2−10% CH3OH/CH2Cl2の勾配系で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的生成物を淡色の油として得た(580.0 mg, 1.62 mmol, 収率89%); MS 359.0 [M+H]。
【０１１４】
1-メチル-4-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-クロマン-4-イル]-ピペラジン
中間体11 (0.20 mmol)を0.25 mLの無水DMFに溶解した。ビス(ピノコラト)ジボロン(0.22 mmol)を添加し、続いて炭酸カリウム(0.60 mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.010 mmol)を添加し、反応物を80℃に4時間加熱した。冷却した時点で、反応物をH2OとCH2Cl2の間で分配した。有機層を抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、目的生成物を得た。この物質をさらに精製せずにそのまま使用した。
【０１１５】
4-(7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
中間体6 (97.0 mmol)を800 mLの無水アセトニトリルに溶解し、1-t-ブチルピペラジンカルボキシラート(194.0 mmol)を添加し、続いて炭酸カリウム(291.0 mmol)およびヨウ化ナトリウム(97.0 mmol)を添加した。得られた溶液を80℃に16時間加熱した。冷却した時点で、反応物を減圧濃縮した。シリカゲル上、4% CH3OH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮すると、淡色の泡状物が得られた。この物質を、シリカゲル上、2.5% CH3OH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的生成物を得た(6.9 g, 20.8 mmol, 収率21%); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 21.2, 22.1, 28.6, 29.1, 44.0, 48.4, 53.9, 63.3, 79.6, 113.2, 114.4, 130.5, 133.2, 139.9, 155.1。
【０１１６】
4-(7-シアノメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
中間体13 (1.5 mmol)を2.5 mLのアセトンに溶解し、炭酸カリウム(3.0 mmol)を添加し、続いてブロモアセトニトリル(2.3 mmol)を添加した。得られた溶液を50℃に22時間加熱し、次いで室温でさらに16時間撹拌した。次いで反応物をH2O/CH2Cl2中に希釈した。有機層を抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、20% EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的生成物を無色の油として得た(26.8 mg, 0.07 mmol, 収率5%); C13 NMR (CDCl3, 100 MHz) 21.2, 22.1, 28.6, 29.1, 44.0, 48.4, 53.9, 63.3, 79.6, 113.2, 114.4, 130.5, 133.2, 139.9, 155.1。
【０１１７】
4-[7-(2-アミノ-エトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
中間体14 (0.72 mmol)を1.0 mLの無水エーテルに溶解し、氷浴内で0℃に冷却した。この溶液に、Et2O中の1.0 M LAH(水素化アルミニウムリチウム)溶液0.9 mLを滴加すると、白色沈殿が生成した。得られた懸濁液を室温にまで高め、30分間撹拌した。次いで反応物を氷浴に戻し、0.3 mLの1N NaOHの滴加により反応停止した。反応物を室温にまで高め、30.0 mLのTHFで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、セライトプラグにより濾過した。濾液を減圧濃縮して、目的生成物を無色の泡状物として得た。この物質をさらに精製せずにそのまま使用した。MS 376.3 [M+H]。
【０１１８】
4-{7-[2-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-エトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
中間体15 (0.20 mmol)を1.0 mLの無水DMFに溶解し、2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン(0.20 mmol)を添加し、続いて炭酸水素ナトリウム(0.40 mmol)を添加した。得られた溶液を95℃に16時間加熱した。冷却した時点で、反応物をH2OとCH2Cl2の間で分配した。有機層を抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、2.5 % CH3OH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて、さらに第２のシリカゲルカラム上、25% EtOAc/ヘキサンで溶離して精製した。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的生成物を淡色の油として得た(15.0 mg, 0.032 mmol, 収率16%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.45 (s,9H), 1.53-1.67 (m,2H), 1.84-1.97 (m,2H), 2.39-2.71 (m,6H), 3.35-3.50 (m,4H), 3.72-3.80 (m,3H), 4.05-4.16 (m,2H), 5.55 (br s, 1H), 8.71 (dd, 1H, J=2.9, 8.7), 6.95 (d, 1H, J=8.7), 7.30 (d,1H, J=2.9), 8.7 (s, 2H)。
【０１１９】
(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-[2-(8-ピペラジン-1-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-アミン
中間体16 (0.032 mmol)を0.5 mLの無水CH2Cl2に溶解し、Et2O中の2.0 M HCl溶液0.5 mLを添加した。反応物を室温で12時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。次いで固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に再溶解し、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、目的生成物を無色の油として得た(7.0 mg, 0.020 mmol, 収率94%); MS 372.2 [M+H]。
【０１２０】
4-[7-(4-ヨード-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル
中間体13 (1.50 mmol)を20.0 mLの無水アセトニトリルに溶解し、炭酸セシウム(1.91 mmol)を添加した。次いで得られた懸濁液を60℃に15分間加熱し、1-ブロモメチル-4-ヨード-ベンゼン(1.91 mmol)を滴加した。反応物を60℃にさらに12時間加熱した。冷却した時点で、反応物をH2OとCH2Cl2の間で分配した。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、10% EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的生成物を無色固体として得た(563.0 mg, 0.098 mmol, 収率65%); MS 549.0 [M+H]。
【０１２１】
一般法１：実施例１〜３
中間体3 (0.05 mmol)を0.25 mLの無水DMFに溶解し、出発カルボン酸(0.075 mmol)に添加した。次いでさらに0.25 mLの無水DMF中のHBTU (0.05 mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(0.125 mmol)を添加した。得られた溶液を60℃に20時間加熱した。次いで反応物を冷却し、1.5 mLの1N NaOHと2.5 mLのジクロロメタンの間で分配した。有機層を抽出し、平衡化したSCX-SPEカートリッジ(5 mLのCH3OH、続いて5 mLで2回のCH2Cl2洗浄によりコンディショニング)に装填した。カラムを5 mLのCH3OHですすぎ、次いでCH3OH中の1 Nトリエチルアミン7.5 mLで溶離し、1.25 mL画分を風袋秤量済みバイアル中に採集した。生成物含有画分をN2流下で乾燥させた。Waters Symmetry C18カラム(5mm, 30×150 mm)上、2.0 mL/分の流速で100%、80%、0% (H2O 中0.1% TFA/CH3CN)の勾配系により溶離し、各試料を1.8 mLのDMSO中において注入するHPLC分離によって、精製を行った(表１)。
【０１２２】
【表１】
2008500383.tif 000015
【０１２３】
一般法２：実施例４〜１３
中間体8 (0.075 mmol)を0.5 mLの脱泡EtOHに溶解し、-DR7部分を含む対応するボロン酸に添加した。炭酸セシウム(0.1875 mmol)を脱泡H2Oに溶解して反応液に添加し、続いて脱泡DME 0.18 mL中のPd(Ph3P)4(0.00375 mmol)を添加した。次いで得られた混合物を90℃に19時間加熱した。反応物を冷却し、粗製物質を1.2 mLの2 N NaOHと2.3 mLのCH2Cl2の間で分配した。有機層を抽出し、次いで平衡化した6-mLのSCX-SPEカートリッジ(5 mLのCH3OHで１回洗浄、および5 mLのCH2Cl2で2回すすぎによりコンディショニング)に装填した。生成物をCH3OH中の1 Nトリエチルアミン7.5 mLで溶離し、1.25 mL画分を採集した。生成物含有画分をN2流下で乾燥させた。Waters Symmetry C18カラム(5mm, 30×150 mm)上、2.0 mL/分の流速で100%、80%、0% (H2O 中0.1% TFA/CH3CN)の勾配系により溶離し、各試料を1.8 mLのDMSO中において注入するHPLC分離によって、精製を行った(表２)。
【０１２４】
【表２−１】
2008500383.tif 000016
【０１２５】
【表２−２】
2008500383.tif 000017
【０１２６】
一般法３：実施例１４〜３２
出発アミンH2NR2(0.3 mmol)を0.3 mLの無水ジクロロメタンに溶解した。この溶液に、トルエン中の2M AlMe3溶液0.125 mL (0.25 mmol)を添加し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次いで中間体9 (0.05 mmol)を無水ジクロロメタン0.2 mLの溶液として添加し、反応物を50℃に19時間加熱した。次いで0.1 mLのH2Oで反応を停止し(激しい発泡が起きた)、さらに20分間撹拌した。次いで粗製物質を1.2 mLの2 N NaOHと2.3 mLのCH2Cl2の間で分配した。有機層を抽出し、平衡化したSCX-SPEカートリッジ(5 mLのCH3OHで１回すすぎ、および5 mLのCH2Cl2で2回洗浄によりプレコンディショニング)に装填した。カラムを5 mLのCH3OHですすぎ、生成物をCH3OH中の1 Nトリエチルアミン7.5 mLで溶離し、1.25 mL画分を風袋秤量済みバイアル中に採集した。生成物含有画分をN2流下で乾燥させた。Waters Symmetry C18カラム(5mm, 30×150 mm)上、2.0 mL/分の流速で100%、80%、0% (H2O 中0.1% TFA/CH3CN)の勾配系により溶離し、各試料を1.8 mLのDMSO中において注入するHPLC分離によって、精製を行った(表３)。
【０１２７】
【表３−１】
2008500383.tif 000018
【０１２８】
【表３−２】
2008500383.tif 000019
【０１２９】
【表３−３】
2008500383.tif 000020
【０１３０】
【表３−４】
2008500383.tif 000021
【０１３１】
一般法４：実施例３３〜３７
出発アミンH2NDR2(0.3 mmol)を0.3 mLの無水ジクロロメタンに溶解した。この溶液に、トルエン中の2M AlMe3溶液0.125 mL (0.25 mmol)を添加し、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次いで中間体9 (0.05 mmol)を無水ジクロロメタン0.2 mLの溶液として添加し、反応物を50℃に19時間加熱した。0.1 mLのH2Oの添加により反応を停止し、次いでさらに20分間撹拌した。次いで反応混合物を1.0 mLの2 N NaOHと2.0 mLのCH2Cl2の間で分配し、有機層を抽出した。次いで粗製物質を、平衡化したSCX-SPEカートリッジ(5.0 mLのCH3OHで１回すすぎ、および5.0 mLのCH2Cl2で2回すすぎによりプレコンディショニング)に装填した。カラムを2.0 mL分のCH3OHですすぎ、次いでCH3OH中の1 Nトリエチルアミン7.5 mLで溶離し、1.25 mL画分を風袋秤量済みバイアル中に採集した。生成物含有画分をN2流下で乾燥させた。Waters Symmetry C18カラム(5mm, 30×150 mm)上、2.0 mL/分の流速で100%、80%、0% (H2O 中0.1% TFA/CH3CN)の勾配系により溶離し、各試料を0.9 mLのDMSO中において注入するHPLC分離によって、精製を行った(表４)。
【０１３２】
【表４】
2008500383.tif 000022
【０１３３】
一般法５：実施例３８〜４０
出発ボロン酸(HO)2BDR7(0.05 mmol)と中間体8 (0.025 mmol)を0.48 mLの脱泡した無水THF中で混和した。次いで脱泡H2O 0.06 mL中のK3PO4 (0.0625 mL)を添加し、続いて脱泡DME 0.06 mL中のPd(Ph3P)4を添加し、得られた溶液を90℃に19時間加熱した。次いで粗製反応物混合物を冷却し、1.0 mLの2 N NaOHと2.0 mLのCH2Cl2の間で分配した。有機層を抽出し、平衡化した6 mLのSCX-SPEカートリッジ(5.0 mLのCH3OHで１回すすぎ、および5.0 mLのCH2Cl2で2回すすぎによりプレコンディショニング)に装填した。カラムを5.0 mL分のCH3OHですすぎ、次いでCH3OH中の1 Nトリエチルアミン7.5 mLで溶離し、1.25 mL画分を風袋秤量済みバイアル中に採集した。生成物含有画分をN2流下で乾燥させた。Waters Symmetry C18カラム(5mm, 30×150 mm)上、2.0 mL/分の流速で100%、80%、0% (H2O 中0.1% TFA/CH3CN)の勾配系により溶離し、各試料を0.9 mLのDMSO中において注入するHPLC分離によって、精製を行った(表５)。
【０１３４】
【表５】
2008500383.tif 000023
【０１３５】
一般法６：実施例４１〜４８
出発酸R7DCO2H (0.336 mmol)を、密閉バイアル内で2.0 mLの無水DMFに溶解した。CDI (0.336 mmol)を添加し、反応物を90℃に１時間加熱した。次いで中間体3 (0.305)を添加し、反応物を115℃でさらに48時間撹拌した。冷却した時点で反応液を2.0 mLのCH2Cl2で希釈し、1.0 mLの1 N NaOHで洗浄した。有機層を抽出し、減圧濃縮した。次いで粗製物質を5%−10%−15% CH3OH/CH2Cl2の勾配系で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、13 mm画分を採集した。次いで生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的類似体を得た(表６)。
【０１３６】
【表６−１】
2008500383.tif 000024
【０１３７】
【表６−２】
2008500383.tif 000025
【０１３８】
一般法７：実施例４９〜５３
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2触媒(0.027 mmol)、ピリジンR7-Hal (0.643 mmol)、および炭酸ナトリウム(3.8 mmol)を、1.8 mLの水中で混和した。次いで中間体10 (0.53 mmol)を添加し、続いて0.5 mLのDMFを添加し、得られた溶液を80℃に16時間加熱した。冷却した時点で、反応物を2.0 mLのH2Oと4.0 mLのCH2Cl2の間で分配した。有機層を抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。次いで粗製物質を5−10% CH3OH/CH2Cl2の勾配系で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、13 mm画分を採集した。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的類似体を得た(表７)。
【０１３９】
【表７】
2008500383.tif 000026
【０１４０】
実施例５５〜５６
実施例５０の鏡像異性体を、Chiralcel ODカラム(5cm×50cm)上、70 mL/分の流速で90/10 ヘプタン/イソプロパノール系により溶離して単離した。
【０１４１】
実施例５７〜６１
実施例５７〜６１(表８)を一般法７に従って中間体12を用いて製造した。
【０１４２】
【表８】
2008500383.tif 000027
【０１４３】
一般法８
実施例６２
1-メチル-4-[7-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン
表題化合物を下記の方法に従って製造した(一般法８)：4-[7-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステル(0.106 mmol)を、5 mLの無水THFに溶解した。この溶液に、0.4 mLの1M LAH/THF溶液を添加した。反応混合物を55℃に48時間加熱した。次いで2 mLの1N NaOHにより反応を停止し、30分間撹拌し、次いで5 mLのCH2Cl2で抽出した。次いで有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上、5% CH3OH/ CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的生成物を得た(21.0 mg, 0.052 mmol, 収率49%); MS 405.6 [M+H]。
【０１４４】
実施例６３
1-[7-(4-t-ブチル-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-4-メチル-ピペラジン
一般法８に従って表題化合物を製造し、4-[7-(4-t-ブチル-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルを用いて目的生成物を得た(6.0 mg, 0.015 mmol, 収率14%); MS 393.5 [M+H]。
【０１４５】
一般法９
実施例６４
6-モルホリン-4-イル-ニコチン酸 8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエステル
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-オール(1.02 mmol)、DCC (1.18 mmol)、6-モルホリン-4-イル-ニコチン酸(1.12 mmol)およびDMAP (0.2 mmol)をすべて、10.0 mLの無水CH2Cl2中で混和し、室温で16時間撹拌した。次いで反応物を20.0 mLの新鮮なCH2Cl2と40.0 mLのH2Oで分配した。有機層を抽出し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、100% CH2Cl2−5% CH3OH/CH2Cl2の勾配系で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的物質を無色固体として得た(209.9 mg, 0.481 mmol, 収率47%); MS 437.1 [M+H]。
【０１４６】
一般法１０
実施例６５
N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-6-モルホリン-4-イル-ニコチンアミド
5.0 mLの無水DMFに溶解した6-モルホリン-4-イル-ニコチン酸に、カルボジイミダゾール(CDI) (0.672 mmol)を添加し、90℃に１時間加熱した。次いで8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミン(0.56 mmol)を添加し、反応混合物をさらに110℃に16時間加熱した。次いで粗製物質をN2流下で濃縮し、シリカゲル上、5%-10% CH3OH/CH2Cl2の勾配系で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的物質を黄色固体として得た。この生成物をCH3Cl/ヘキサンによる再結晶によりさらに精製して、清浄なラセミ生成物を無色固体として得た; MS 436.3 [M+H]。Chiralpak ADカラム(4.6 mm×25cm)上、1.0 mL/分の流速で50% ヘプタン/イソプロパノール系により溶離して、鏡像異性体を分離した。
【０１４７】
実施例６６
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-カルバミン酸 t-ブチルエステル
一般法９に詳述した方法に従って表題化合物を製造し、4-(t-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸を用いて目的生成物を無色固体として得た(80.0 mg, 0.017 mmol, 収率54%); MS 479.2 [M+H]。
【０１４８】
一般法１１
実施例６７
N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド
トリフルオロメタンスルホン酸 8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエステル(0.211 mmol)、Pd2(dba)3(0.011 mmol)、Xantphos (0.032 mmol)、炭酸セシウム(0.296 mmol)および4-トリフルオロメチル-ベンズアミド(0.253 mmol)をすべて、2.0 mLの無水ジオキサン中で混和し、100℃に10時間加熱した。冷却した時点で、反応物を5.0 mLのCH2Cl2と10 mLのH2Oで分配した。有機層を抽出し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、100% CH2Cl2−10% CH3OH/CH2Cl2の勾配系で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的物質を得た; MS 418.6 [M+H]。
【０１４９】
実施例６８
2-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-6-モルホリン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
一般法１１に従って表題化合物を製造し、中間体8および6-モルホリン-4-イル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを用いて目的生成物を得た(5.0 mg, 0.001 mmol, 収率23%); MS 461.3 [M+H]. 診断用13C NMR (100 MHz, CDCl3) 21.7, 22.0, 29.5, 48.2, 49.7, 55.7, 62.9, 66.9, 112.0, 113.3, 121.1, 123.7, 124.5, 129.5, 130.5, 136.4, 140.2, 141.4, 153.8, 164.6, 184.9。
【０１５０】
一般法１２
実施例６９
1-メチル-4-(7-ピペリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン
表題化合物を下記の方法に従って製造した(一般法１２)：1-メチル-4-(7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン(0.19 mmol)を、1.0 mLの酢酸に溶解した。PtO2 (20.0 mg, 35重量％)を添加し、反応物を40 psiで1.5時間水素化した。次いで第２部分の20.0 mgのPtO2を添加し、反応物を40 psiの水素化雰囲気にさらに1.5時間戻した。次いで粗製物質を10 mLのEtOHで希釈し、セライトプラグにより濾過した。次いでこの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8.0の塩基性にし、CH2Cl2で摩砕処理した。次いでこの懸濁液をセライトにより濾過し、CH2Cl2ですすいだ。次いで有機層を濃縮して、目的生成物を無色の油として得た(37.0 mg, 0.118 mmol, 収率62%); MS 314.3 [M+H]。
【０１５１】
実施例７０
1-メチル-4-(7-ピペリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン
一般法１２に従って表題化合物を製造し、1-メチル-4-(7-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジンを用いて目的生成物を得た(160.0 mg, 0.510 mmol, 収率64%); MS 314.1 [M+H]。
【０１５２】
一般法１３
実施例７１
1-メチル-4-[7-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン
1-メチル-4-(7-ピペリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン(0.054 mmol)を、0.23 mLのTHFに溶解した。ギ酸(0.11 mmol)を添加し、続いてH2O 0.05 mL中の37%ホルマリン水溶液(0.065 mmol)を添加した。得られた溶液を80℃に3時間加熱し、次いで一夜かけて室温にまで冷却した。反応物を5.0 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と5.0 mLのCH2Cl2の間で分配した。有機層を抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、8% CH3OH/CH2Cl2(0.5%のNH4OHを含有)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的物質を無色の油として得た(7.0 mg, 0.021 mmol, 収率19%); MS 328.3 [M+H]。
【０１５３】
実施例７２
(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-{2-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ]-エチル}-アミン
一般法１３に従って表題化合物を製造し、(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-[2-(8-ピペラジン-1-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-アミンを用いて目的生成物を得た(5.0 mg, 0.0013 mmol, 収率68%); MS 386.2 [M+H]。
【０１５４】
実施例７３
N-{2-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ]-エチル}-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド
一般法１３に従って表題化合物を製造し、N-[2-(8-ピペラジン-1-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシ)-エチル]-4-トリフルオロメチル-ベンズアミドを用いて目的生成物を無色固体として得た(14.0 mg, 0.003 mmol, 収率37%); MS 462.2 [M+H]。
【０１５５】
実施例７４
1-メチル-4-[7-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン
一般法１３に従って表題化合物を製造し、1-メチル-4-(7-ピペリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジンを用いて目的生成物を無色固体として得た(5.0 mg, 0.0015 mmol, 収率24%); MS328.3 [M+H]。
【０１５６】
一般法１４
実施例７５
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン
1-メチル-4-(7-ピペリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン(0.096 mmol)、HBTU (0.10 mmol)、トリエチルアミン(0.29 mmol)およびp-トリフルオロメチル安息香酸(0.19 mmol)をすべて、1.2 mLのCH2Cl2および0.5 mLのDMF中で混和した。得られた溶液を60℃に4時間加熱した。冷却した時点で、反応物を5.0 mLのCH2Cl2と5.0 mLの1N NaOHの間で分配した。有機層を抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、5-8% CH3OH/CH2Cl2の勾配系で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的物質を無色の油として得た(24.0 mg, 0.049 mmol, 収率51%); MS 486.3 [M+H]。
【０１５７】
実施例７６
{3-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン
一般法１４に従って表題化合物を製造し、1-メチル-4-(7-ピペリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジンを用いて目的生成物を淡色固体として得た(14.0 mg, 0.0029 mmol, 収率13%); MS 486.1 [M+H]。
【０１５８】
一般法１５
実施例７７
4-アミノメチル-N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド
{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-カルバミン酸 t-ブチルエステル(0.167 mmol)を2.0 mLのジクロロメタンに溶解し、Et2O中の2N HCl溶液5.0 mLを添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで5.0 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止した。有機層を抽出し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、目的生成物を無色固体として得た(63.0 mg, 0.166 mmol, 収率100%); MS 379 [M+H]。
【０１５９】
一般法１６
実施例７８
1-メチル-4-(7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジンの(+)および(-)鏡像異性体
1-メチル-4-(7-ピリジン-4-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジンの別個の鏡像異性体を、Chiralpak ADカラム(10cm×50cm)上、275 mL/分の流速で90/10 ヘプタン/イソプロパノールにより溶離して単離した。
【０１６０】
一般法１７
実施例７９
4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ベンズアミド
N-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-テレフタラミン酸メチルエステル(1.5 mmol)を1.0 mLの無水THFに溶解し、ドライアイス/アセトニトリル浴内で-78℃に冷却した。MeMgBr (14.8 mmol)を添加し、反応物を氷水浴内で1.5時間、0℃に高めた。H2Oを徐々に添加することにより反応を停止し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンの混合物に注入した。有機層を抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、10% CH3OH/CH2Cl2/0.5% NH4OHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的生成物を無色の油として得た。この生成物(0.039 mmol)をCH2Cl2に溶解し、Et2O 中の2M HCl溶液を添加することにより、HCl塩を形成した。濾過により目的物質を無色固体として単離した(14.0 mg, 0.032 mmol, 収率21%); MS 409.1 [M+H]。
【０１６１】
一般法１８
実施例８０
3-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-6'-モルホリン-4-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル
1-メチル-4-(7-ピペリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピペラジン(0.16 mmol)および4-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-モルホリン(0.16 mmol)を、0.5 mLの無水トルエンに溶解した。Pd(OAc)2(0.0032 mmol)を添加し、続いてラセミBINAP (0.0032 mmol)を添加した。得られた溶液を100℃に16時間加熱した。冷却した時点で、反応物を希炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンの混合物に注入した。有機層を抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上、7% CH3OH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、目的生成物を得た(12.0 mg, 0.0025 mmol, 収率16%); MS 13C NMR (100 MHz,CDCl3) (ジアステレオマーの混合物) 21.8, 22.0, 25.3, 29.6, 32.6, 42.1, 42.2, 45.9, 46.0, 46.1, 52.8, 53.0, 55.8, 63.0, 67.1, 95.1, 95.2, 96.9, 112.5, 125.4, 125.7, 126.6, 126.9, 129.2, 136.8, 139.4, 142.1, 158.4, 158.9. MS 476.4 [M+H]。
【０１６２】
製造法１９
実施例８１
4-[4-(8-ピペラジン-1-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-モルホリン
中間体16 (0.61 mmol)、モルホリン(0.79 mmol)、BINAP (0.06 mmol)、酢酸パラジウ(0.06 mmol)、および炭酸セシウム(0.92 mmol)を3 mLのトルエンに溶解し、100℃に72時間加熱した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせて減圧濃縮して、4-[7-(4-モルホリン-4-イル-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを得た。13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 21.5, 22.2, 28.6, 29.1, 48.4, 49.5, 63.4, 67.1, 70.0, 79.6, 113.4, 114.1, 115.9, 128.8, 129.1, 129.9, 130.8, 139.2, 151.2, 157.4。
【０１６３】
上記の化合物を3 mLの2M HCl/エチルエーテルに溶解し、室温で一夜撹拌した。反応物を濃縮し、ヘキサンおよびエチルエーテルで摩砕処理し、乾燥させて、表題化合物を得た。
【０１６４】
実施例８２
1-[7-(4-ピペリジン-1-イル-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン
中間体16を実施例８３に詳述した方法に従ってピペリジンと反応させて、4-[7-(4-ピペリジン-1-イル-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルを得た; MS 506.4 [M+H]。この化合物を1mLの2M HCl/エーテルに溶解し、室温で8時間撹拌した。反応物を濃縮し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
【０１６５】
製造法２０
実施例８３
1-[7-(3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン
中間体16 (0.24 mmol)、3,4-ジクロロフェニルボロン酸(0.29 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィン(0.02 mmol)、リン酸カリウム(0.48 mmol)を、2 mLのジオキサン中で100℃に15時間加熱する。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-[7-(3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-イルメトキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを得た; MS 567.2 [M+H]。
【０１６６】
上記の化合物を1 mLの2M HCl/ジエチルエーテル溶液（0.5 mLのクロロホルムを含む）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１６７】
実施例８４
4-{4-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルオキシメチル]-フェニル}-モルホリン
4-[7-(4-モルホリン-4-イル-ベンジルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(77mg)（上記の実施例８３において製造）に、テトラヒドロフラン中の1.0 M水素化アルミニウムリチウム溶液2 mLを添加する。反応物を60℃で5時間撹拌し、1N水酸化ナトリウムで反応停止する。反応物を塩化メチレンで抽出し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得る。
【０１６８】
実施例８５
4-{3-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボニル}-安息香酸メチルエステル
製造法１４に詳述した方法で、実施例７１を出発物質として用いて表題化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：8% MeOH/ CH2Cl2)により精製した後、生成物を油として単離した(収率48%)。MS 476.2 [M+H]。
【０１６９】
製造法２１
実施例８６
[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-{3-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン
4-{3-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボニルl}-安息香酸メチルエステル(55mg, 0.12 mmol)を1mlのTHFに溶解し、氷浴内で冷却した。MeMgBr (3.0 M, 385μL, 1.2 mmol)を添加し、反応混合物を室温にまで高め、18時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を徐々に添加することにより反応停止した後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、粗生成物が得られた。シリカゲルフラッシュカラム上での精製(溶離剤：10% MeOH/ CH2Cl2)により、19mgの表題化合物を泡状物として得た(収率34%)。MS 476.2 [M+H]。
【０１７０】
製造法２２
実施例８７
{3-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-メタノン
モルホリン(63ul, 0.72 mmol)を2mlのジクロロメタンに溶解した。トリメチルアルミニウム(トルエン中2.0 M, 312ul, 62mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。ジクロロメタン1 ml中の4-{3-[8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル]-ピペリジン-1-カルボニル}-安息香酸メチルエステル(55mg, 0.12 mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で18時間撹拌した。冷却後、メタノールを徐々に添加し、続いて水を添加することにより反応を停止した。ジクロロメタンで希釈した後、混合物をセライトにより濾過し、濃縮すると油になった。シリカゲルフラッシュカラム上で精製を行い(溶離剤: 5% MeOH/ 0.5 % NH4OH/ CH2Cl2)、表題化合物を20%の収率で得た。MS 531.2 [M+H]。
【０１７１】
製造法２３
実施例８８
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
トリフルオロ-メタンスルホン酸 8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエステル(100mg, 0.26mmol)、(Ph3P)2Pd Cl2 (37mg, 0.053mmol)、トリエチルアミン(288ul, 2.08mmol)および3,4-ジクロロベンジルアミン(104ul, 0.78 mmol)を合わせて、CO雰囲気で90℃に18時間加熱した。次いで混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトにより濾過し、濃縮すると油になった。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(溶離剤: CH2Cl2中の3-6% MeOH)、表題化合物を27%の収率で得た。13CNMR (100 MHz, CDCl3) 21.53, 22.0, 29.8, 31.1, 43.0, 45.0, 55.4, 62.7, 125.4, 126.9, 127.4, 129.7, 129.8, 130.8, 131.5, 131.9, 132.8, 139.3, 143.1, 167.8。
【０１７２】
実施例８９
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸 (3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド
製造法２３に詳述した方法で、トリフルオロ-メタンスルホン酸 8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエステルおよび3,4-ジクロロアニリンを用いて表題化合物を合成した。目的生成物を12%の収率で得た。MS 418.2 [M+H]. 13CNMR (100 MHz, CDCl3) 21.5, 21.9, 29.9, 45.0, 55.2, 62.6, 119.9, 122.2, 125.6, 127.2, 127.6, 129.8, 130.6, 132.1, 138.1, 143.6, 166.2。
【０１７３】
実施例９０
8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸3,4-ジフルオロ-ベンジルアミドを、製造法２３に詳述した方法で、8-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸メチルエステル(中間体9)および3,4-ジフルオロベンジルアミンを用いて合成した。目的生成物を38%の収率で単離した。MS 400.3 [M+H]. 診断用13C NMR (100 MHz, CDCl3) 21.6, 21.7, 29.9, 43.1, 46.0, 55.8, 62.7, 116.7, 117.5, 123.8, 125.2, 126.8, 129.5, 131.7, 138.6, 142.9。
【国際調査報告】
2008500383.tif 000032
2008500383.tif 000033
2008500383.tif 000034