(57)【要約】本発明は、乳酸ナトリウム希釈液中にピペラシリン、タゾバクタム、アミノカルボン酸および緩衝液を含む薬学的組成物を提供する。本発明は、さらに、ヒトにおける細菌感染およびＬＲ状態を処置する方法に関し、この方法は、このヒトに、乳酸ナトリウム希釈液中にピペラシリン、タゾバクタム、アミノカルボン酸および緩衝液を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を包含する。本発明のいくつかの実施形態において、アミノカルボン酸は、好ましくはＥＤＴＡである。本発明のいくつかの実施形態において、上記緩衝液はクエン酸であり、好ましくはクエン酸ナトリウムである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピペラシリン、タゾバクタム、アミノカルボン酸および緩衝液を、乳酸ナトリウム希釈液中に含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記乳酸ナトリウム希釈液が、乳酸加リンガー溶液である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記乳酸ナトリウム希釈液が、ハルトマン溶液である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記緩衝液が、クエン酸またはその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記緩衝液が、クエン酸ナトリウムである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記クエン酸塩が、約０．２５ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌの範囲にある、請求項４または請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記クエン酸塩が、約０．６ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの範囲にある、請求項４または請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
ｐＨが約６．５である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記アミノカルボン酸が、ＥＤＴＡまたはその塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ＥＤＴＡの塩が、カルシウム二ナトリウム塩、二カルシウム塩、二アンモニウム塩、二カリウム塩、二ナトリウム塩、四ナトリウム塩、三カリウム塩、および三ナトリウム塩から選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記アミノカルボン酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣｙＤＴＡ）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記アミノカルボン酸が、約０．００２ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記アミノカルボン酸が、約０．００３ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記ピペラシリンが、約８ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記ピペラシリンが、約１２ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記タゾバクタムが、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１２５ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記タゾバクタムが、約１．５ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
アミノグリコシドをさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記アミノグリコシドが、アミカシンである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記アミノグリコシドが、トブラマイシンである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記アミノグリコシドは、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
ヒトにおける細菌感染およびＬＲ状態を処置する方法であって、該方法は、該ヒトに、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、乳酸ナトリウム希釈液中にピペラシリン、タゾバクタム、アミノカルボン酸および緩衝液を含む薬学的組成物に関する。本発明はさらに、ヒトにおける細菌感染およびＬＲ状態を処置する方法に関し、この方法は、このヒトに、乳酸ナトリウム希釈液中にピペラシリン、タゾバクタム、アミノカルボン酸および緩衝液を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｚｏｓｙｎ（登録商標）は、ピペラシリンナトリウムおよびタゾバクタムナトリウムを含む、抗性作用を有する市販製品である。ラベルに記載されているように、Ｚｏｓｙｎ（登録商標）は、乳酸加リンガー溶液と不適合性である。
【０００３】
Ｚｏｓｙｎ（登録商標）と乳酸加リンガー溶液との不適合性を克服する薬学的組成物に対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、乳酸ナトリウム希釈液中にピペラシリン、タゾバクタム、アミノカルボン酸および緩衝液を含む薬学的組成物を提供する。
【０００５】
本発明はさらに、ヒトにおいて細菌感染およびＬＲ状態を処置する方法を提供し、この方法は、このヒトに、乳酸ナトリウム希釈液中にピペラシリン、タゾバクタム、アミノカルボン酸および緩衝液を含む薬学的組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【０００６】
本発明のいくつかの実施形態において、アミノカルボン酸は、好ましくはＥＤＴＡである。本発明のいくつかの実施形態において、上記緩衝液はクエン酸であり、好ましくはクエン酸ナトリウムである。
【０００７】
本発明のさらなる実施形態において、上記乳酸ナトリウム希釈液は乳酸加リンガー溶液である。
【０００８】
本発明のいくつかの実施形態において、上記乳酸ナトリウム希釈液は、ハルトマン溶液である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明の薬学的組成物は、ピペラシリン−タゾバクタムの市販の薬学的組成物に優る利点を有し、ここで、乳酸ナトリウム溶液（特に、乳酸加リンガー溶液またはハルトマン溶液）中のピペラシリン−タゾバクタムの注射用溶液は、１０μｍ以上で６０００粒子以下、および２５μｍ以上で６００粒子以下の粒子数、ならびに初期濃度の９０％より大きな化学的効力を有することによって、適合性を実証している。例えば乳酸加リンガー溶液との適合性は、アミノカルボン酸またはその塩の存在下で、約６．０〜約７．５の適切なｐＨ範囲を維持するために、本発明の薬学的組成物を、例えばクエン酸などの緩衝液で中和することによって達成され得る。好ましいｐＨは、約６．５である。本発明の一実施形態において、このアミノカルボン酸は、エデト酸二ナトリウム二水和物の形態のＥＤＴＡである。必要に応じて、このアミノカルボン酸は、患者への投与の前に病院において添加されてもよいし、すぐに使用できる薬学的組成物において予め混合されていてもよい。
【００１０】
特に、病院において、緩衝液およびアミノカルボン酸の存在下での本発明のピペラシリン−タゾバクタムの組成物は、静脈線上の「Ｙ」部位連結（“Ｙ”  ｓｉｔｅ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ）を介して、ヒト患者に好都合に加えられ得る。「Ｙ」部位連結は、治療的注入が進行中にさらなる薬を加えることを可能にする一般的な方法である。
【００１１】
以下の定義が、本願全体を通じて使用される。
【００１２】
「ＬＲ状態」とは、乳酸ナトリウム希釈液（乳酸加リンガー溶液またはハルトマン溶液または他の類似の乳酸ナトリウム溶液が挙げられる）の使用を必要とする任意の状態を意味する。代表的な非限定的なＬＲ状態としては、火傷、体液不足の置換、外傷、代用血液、出血、感染などが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、ハルトマン溶液が、乳酸加リンガー溶液に代わり得る。
【００１３】
「処置する」とは、症状を逆転させること、軽減すること、または細菌感染の進行を阻害することをいう。
【００１４】
「希釈液」とは、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内または動脈内）投与のような、患者への投与のための流体を意味する。具体的には、希釈液は乳酸ナトリウム希釈液であり、より好ましくは乳酸加リンガー溶液またはハルトマン溶液である。代表的には、この乳酸ナトリウム希釈液は、静脈内注入によって加えられる。代表的に、乳酸加リンガー溶液は米国において使用され、ハルトマン溶液は欧州において使用される。
【００１５】
「投与する」とは、本発明の薬学的組成物の有効量がヒト患者に送達される処置プロセスを意味する。
【００１６】
「細菌感染」は、グラム陽性菌および／またはグラム陰性菌によって引き起こされる細菌病原体の増殖である。
【００１７】
「有効量」とは、投与の際に、細菌の増殖を低減または防止するか、または細菌感染の症状を軽減することができる、本発明の薬学的組成物の量である。
【００１８】
「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィーを意味する。
【００１９】
用語「アミノカルボン酸」としては、好ましくは、以下：
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩、例えばエチレンジアミン四酢酸、カルシウム二ナトリウム塩（好ましくは、水和物として）、二カルシウムＥＤＴＡ；エチレンジアミン四酢酸、二アンモニウム塩（好ましくは、水和物として）；エチレンジアミン四酢酸、二カリウム塩（好ましくは、二水和物として）；エチレンジアミン四酢酸、二ナトリウム塩（好ましくは、二水和物として、そして所望される場合は、無水形態として）；エチレンジアミン四酢酸、四ナトリウム塩（好ましくは、水和物として）；エチレンジアミン四酢酸、三カリウム塩（好ましくは、水和物として）；エチレンジアミン四酢酸、三ナトリウム塩（好ましくは、二水和物として）、およびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、ＵＳＰ（好ましくは、二水和物として）が挙げられる。他の「アミノカルボン酸」としては、例えば：ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ），Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣｙＤＴＡ）またはそれらの薬学的に受容可能な塩（通常、ナトリウム塩として）が挙げられる。
【００２０】
「アミノグリコシド抗生物質」は、アミカシンおよびトブラマイシンから選択される。
【００２１】
用語、複合乳酸ナトリウム注入液、欧州の乳酸加リンガー溶液、およびハルトマン溶液は、交換可能に使用される。
【００２２】
【表Ａ】
2008516967.tif 000002
ピペラシリンナトリウムは、本発明の組成物におけるピペラシリンの好ましい形態である。ピペラシリン遊離酸は、本発明の組成物の作製に使用するためのピペラシリンの可能な供給源である。この遊離酸は、調合プロセスの間にナトリウム塩に転換され得る。ピペラシリンナトリウムは、Ｄ（−）−α−アミノベンジルペニシリンから誘導される。ピペラシリンナトリウムの化学名は、ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（Ｒ）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フェニルアセトアミド］−５  ３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプタン−２−カルボキシレートであり、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ７ＳＮａの化学式および５３９．６の分子量を有する。
【００２３】
タゾバクタムナトリウムは、本発明の組成物におけるタゾバクタムの好ましい形態である。タゾバクタム遊離酸は、本発明の組成物の作製に使用するためのタゾバクタムの可能な供給源である。この遊離酸は、本発明の薬学的組成物を形成するプロセスの間に、ナトリウム塩に転換され得る。ペニシリン核の誘導体であるタゾバクタムナトリウムは、スルホンペニシラン酸である。その化学名は、ナトリウム（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ−（３，２，０）ヘプタン−２−カルボキシレート−４，４−ジオキシドである。タゾバクタムナトリウムの化学式は、Ｃ１０Ｈ１１Ｎ４ＮａＯ５Ｓであり、分子量は３２２．３である。
【００２４】
本発明の薬学的組成物は、約６．０〜約７．５の好ましい範囲内にｐＨを維持するために、クエン酸または他の適した緩衝液で中和され得る。クエン酸は、好ましい緩衝液である。なぜなら、クエン酸は、顕著な薬物の分解なく、溶液のｐＨを維持し得るからである。緩衝液の添加が、安定性を強化するためのｐＨの制御には望ましい。好ましくは、調合物を中和するのに使用される適量のクエン酸ナトリウムは、顕著に薬物を触媒または分解することも、注入の際に患者に疼痛を引き起こすこともなく、最大の安定性のためにｐＨを制御する。クエン酸ナトリウム二水和物が、本発明において使用される緩衝液のための好ましい形態である。本明細書中で使用される場合、クエン酸は、クエン酸またはその塩であり、好ましくはクエン酸ナトリウムである。クエン酸ナトリウムは、クエン酸三ナトリウム無水物、クエン酸三ナトリウム二水和物、およびクエン酸三ナトリウム五水和物として入手可能である。クエン酸ナトリウム二水和物は、クエン酸三ナトリウム二水和物としても公知であり、好ましい。好ましい形態は、クエン酸三ナトリウム二水和物である。完全にまたは部分的に、クエン酸三ナトリウムに代わり得るいくつかの一塩基クエン酸ナトリウム水和形態および二塩基クエン酸ナトリウム水和形態もまた存在する。
【００２５】
本発明の代表的な薬学的組成物は、以下の範囲を含む：
約８ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約１２ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの範囲の、ピペラシリン；
約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約１．５ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌの範囲の、タゾバクタム；
約０．２５ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．６ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの範囲の、クエン酸塩；
約０．００２ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．００３ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌの範囲の、アミノカルボン酸。
【００２６】
必要に応じて、約５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲のデキストロースが、本発明の薬学的組成物に添加される。
【００２７】
必要に応じて、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌの範囲のアミノグリコシドが、本発明の薬学的組成物に添加される。
【実施例】
【００２８】
（実験方法）
（本発明の代表的な薬学的組成物におけるピペラシリンおよびタゾバクタムの測定）
３０００ｍｇ／バイアルのピペラシリン、３７５ｍｇのタゾバクタム、１５０ｍｇのクエン酸塩、および０．７５ｍｇのＥＤＴＡを有する、本発明の代表的な薬学的組成物を、１５ｍｌの注射用滅菌水で再構成した。得られた溶液を、２５０ｍｌの乳酸加リンガー溶液、ＵＳＰ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）を含む可撓性の容器に移した。この容器をやさしく反転させて混合して薬物溶液を形成し、そして化学的分析のために速やかにサンプルを採取した。次いで、この容器を、２４時間周囲温度にて保管し、再びサンプルを採取した。この試験は、二つ一組で実施した。
【００２９】
上記化学分析は、以下の分析方法に従って実施した。分析手順を、以下にまとめる：
１）薬物溶液の４ｍｌアリコートをくみ上げ、２５０ｍｌ容量フラスコへ移す。
【００３０】
２）このフラスコを２５０ｍｌまで適量、希釈溶媒（２５％アセトニトリル／７５％水、ｖ／ｖ）で満たす。
【００３１】
３）このフラスコをやさしく反転させることによって、混合を実施する。
【００３２】
４）次いで、アリコートをＨＰＬＣ分析のために採取する。
【００３３】
５）この方法は、２５％アセトニトリル／７５％水、ｖ／ｖを含む移動相の一定の流れをさらに使用する。
【００３４】
６）推奨されるカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｌｕｎａ  ３  ｍｉｃｒｏｎ  Ｐｈｅｎｙ−Ｈｅｘｙｌ  １３０×４．６ｍｍである。
【００３５】
７）ＵＶ吸収度検出器は、２１０ｎＭに設定する。
【００３６】
８）乳酸加リンガー容器（２６８ｍｌが存在することが見出された）における容量過多量を補正するために算出して、調整を行う。
【００３７】
ＨＰＬＣ分析データの概要が、表１として提供される。
【００３８】
【表１】
2008516967.tif 000003
ａ）調査により、予想されたピペラシリンおよびタゾバクタムの結果よりも高くなる原因は、ピペッティングの誤差であると結論付けられた。
【００３９】
サンプル１およびサンプル２に対する分析手順を使用し、緩衝液またはアミノカルボン酸を含まないピペラシリン／タゾバクタムの処方に対して実施されたＨＰＬＣ分析のデータ概要が、表ＩＩにおいて提供される。
【００４０】
【表２】
2008516967.tif 000004
アミノカルボン酸および緩衝液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の適合性を、複合乳酸ナトリウムの存在下で評価し、２４時間までの室温保管における適合性を決定した。混合サンプルを、冷蔵（２〜８℃）条件下で１週間保管された後の適合性についても試験した。これらの混合物については、試験した濃度は、乳酸加リンガー溶液の市販の量（２５０ｍｌ）を基準とした。
【００４１】
さらなる試験を実施し、それにより、混合前にバイアル中で冷蔵条件（２〜８℃）にて４８時間以上保管したアミノカルボン酸および緩衝液を含む再構成したピペラシリンータゾバクタムのバイアル産物を使用して調製された混合溶液が、この希釈液において同等の適合性を示すことを確認した。
【００４２】
上記試験方法を使用して、アミノカルボン酸および緩衝液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の各濃度のサンプルを、希釈液に混合後、すぐに（Ｔ＝０時間）試験した。残りのサンプルを、周囲実験室条件（約２０℃）にて保管し、２４時間（Ｔ＝２４時間）後に再度試験した。冷蔵（２〜８℃）条件下の１セットのサンプルを、１週間後に試験した。全ての時間点において、実施された試験は、ＵＳＰ＜７８８＞／Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．９．１９  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ（Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔｓ)に記載される手順を使用し、ピペラシリンおよびタゾバクタムについてのＨＰＬＣ化学的効力により、目視上の外観および内容を含んだ。
【００４３】
試験した全てのサンプルが、肉眼検査により、透き通っており、粒子を含んでいないものと判断された。全ての粒子数は、１０μｍ以上で６０００粒子以下、および２５μｍ以上で６００粒子以下とするＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．の合格基準未満であった。ＨＰＬＣにより決定されるものとして、化学的効力は、初期濃度の９０％より大きかった。
【００４４】
これらの研究データは、アミノカルボン酸および緩衝液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物が、室温にて保管される場合は２４時間まで、冷蔵条件（２〜８℃）にて保管される場合は１週間まで、複合乳酸ナトリウムとの適合性を有すること、そして混合希釈液が、４８時間までバイアル中の冷蔵条件（２〜８℃）にて保管される再構成した産物を用いて調製され得ることを示した。
【００４５】
いくつかの標準的な試験を実施して、アミノカルボン酸および緩衝液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物と乳酸ナトリウム希釈液との化学的および物理的適合性を評価した。第一の試験を、アミノカルボン酸および緩衝液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物が、乳酸ナトリウム希釈液と混合して、室温保管にて２４時間まで適合性を有するかどうかを決定するため実施した。混合物を、１週間、冷蔵（２〜８℃）条件下においた後にも試験した。高濃度（１６ｍｇ／ｍｌ、ピペラシリン；２ｍｇ／ｍｌ、タゾバクタム）および低濃度（８ｍｇ／ｍｌ、ピペラシリン；１ｍｇ／ｍｌ、タゾバクタム）のアミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物を、この希釈液との混合物として調製した。これらの濃度は、２５０ｍＬのバッグを基準とした。
【００４６】
別の標準的な試験において、乳酸ナトリウム希釈液を、混合前に冷蔵（２〜８℃）条件にて４８時間以上保管した再構成した薬物産物を使用して調製した混合物としてアミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物との適合性について評価した。これらの混合物を、上記の高濃度および低濃度を使用して試験した。
【００４７】
アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の以下のバッチを、適合性試験手順において使用した：
ａ．４．５ｇ／バイアル、バッチＡ９ＭＹ／１、Ｗｙｅｔｈ製
ｂ．２．２５ｇ／バイアル、バッチＡ９Ｎ３／１、Ｗｙｅｔｈ製。
【００４８】
乳酸ナトリウム希釈液は、複合乳酸ナトリウム注入液、５００ｍＬ容器、Ｌｏｔ  ０５Ｅ１０Ｄ、ＭａｃｏＰｈａｒｍａ製、使用期限２００７年５月を使用した。
【００４９】
（バイアル再構成および複合乳酸ナトリウムとの混合物調製）
アミノカルボン酸および希釈液を含む各ピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物を、ピペラシリン１ｇ当たりの希釈液５ｍｌで再構成した。
【００５０】
乳酸ナトリウムを、両方の再構成バイアルに使用して、これらの混合溶液を調製した。
【００５１】
２つのバイアル強度、アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の最低バイアル強度および最高バイアル強度（それぞれ２．２５ｇおよび４．５ｇ）に相当する混合物を調製した。得られた混合物の評価した濃度が、表ＩＩＩにまとめられている。
【００５２】
乳酸ナトリウム希釈液については、２５０ｍＬ容量を使用して、最低混合物濃度および最高混合物濃度の両方を調製した。
【００５３】
（混合物試験手順）
この研究において、アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の各濃度のサンプルを、乳酸加リンガー希釈溶液に混合後すぐに（Ｔ＝０時間）試験した。残りのサンプルを、周囲実験室条件（約２０℃）にて保管し、２４時間（Ｔ＝２４時間）で試験した。１セットの混合物サンプルを、冷蔵（２〜８℃）条件下にて１週間保管した後にも試験した。
【００５４】
（分析試験法）
以下の試験法を使用して、サンプルを分析した。
【００５５】
ピペラシリンおよびタゾバクタムについてのＨＰＬＣアッセイ
外観および内容の目視観測
ＵＳＰ  ＜７８８＞／Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．９．１９  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ（肉眼で不可視の粒子計数のためのＬｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ)
（合格基準）
全てのサンプルが、目視上透き通っており、冷蔵（２〜８℃）条件下にてＴ＝０時間、Ｔ＝２４時間、およびＴ＝１週間（適用可能な場合）での、肉眼で不可視の粒子に対する現行のＵＳＰ／ＰｈＥｕｒ．規格に従った。ＨＰＬＣアッセイについては、Ｔ＝２４時間（または冷蔵（２〜８℃）条件下でＴ＝１週間）後の全てのサンプルが、ピペラシリンおよびタゾバクタムの両方について、初期（Ｔ＝０）濃度の９０％以上であった。
【００５６】
粒子数は、時間の関数として変化しなかった。効力は、実質的に変化しなかった。２４時間にわたり、いずれの産物特質においても変化が見られなかった。
【００５７】
（外観および内容）
これらの研究において、試験されるサンプルは、透き通っており、粒子を含んでいないものと肉眼検査により判断された。アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物を含む希釈液において、２４時間の混合試験期間にわたり、いかなる違いも観察されなかった。
【００５８】
（肉眼で不可視の粒状物質）
全ての肉眼で不可視の粒子数を許容し得、粒子の有意な形成を示さなかった。Ｔ＝０時間およびＴ＝２４時間の両方における全ての粒子数が、１０μｍ以上で６０００粒子未満、および２５μｍ以上で６００粒子未満のＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．の合格基準を十分に下回った。アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物を含む種々の希釈液において、２４時間の混合物試験期間にわたり、いかなる違いも観測されなかった。結果が表ＩＶに提示される。
【００５９】
（効力）
これらの試験において、ピペラシリンおよびタゾバクタムについての全てのＨＰＬＣ化学的効力データが、初期濃度の９０％以上の合格基準を満たし、２４時間の混合物試験期間にわたり変化しないままであった。
【００６０】
混合物調製後２４時間まで、周囲条件（約２０℃）にて保管される場合の、希釈液中で調製された混合物についての許容し得る物理的安定性（すなわち、外観および内容および肉眼で不可視の粒子）および効力安定性：
（乳酸ナトリウムの静脈内注入）
この同じ希釈液中で調製されるが、４８時間まで冷蔵条件（２〜８℃）にて保管された再構成した産物を用いた混合物についての許容し得る物理的安定性（すなわち、外観および内容および肉眼で不可視の粒子）および効力安定性。さらに、これらの混合物は、混合物調製後２４時間まで周囲条件（約２０℃）にて保管される場合、適合性を示した。
【００６１】
【表３】
2008516967.tif 000005
【００６２】
【表４】
2008516967.tif 000006
１．６０００以下
２．６００以下
３．初期の９０％以上
（さらなる研究）
アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の混合物の化学的および物理的適合性を、静脈内液乳酸加リンガー溶液−ＵＳＰを用いて評価するためのさらなる研究を実施した。
【００６３】
アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の適合性を、乳酸加リンガー溶液−ＵＳＰを用いて評価し、そのような混合溶液が、室温保管にて２４時間まで適合性を有し得るかどうかを決定した。乳酸加リンガー溶液について、試験された濃度は、現行の市販の製品（５０〜１５０ｍｌ）において記載される容量に最も見合ったこの溶液の使用可能容量（２５０ｍｌ）を基準とした。
【００６４】
さらなる研究を実施し、これにより、混合前にバイアル中で冷蔵（２〜８℃）条件にて４８時間以上保管した再構成した薬物産物を使用して調製される混合溶液が、希釈液と同等の適合性を示すことを確認した。
【００６５】
アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の各サンプルを、希釈液に混合後すぐに（Ｔ＝０時間）試験した。残りのサンプルを周囲実験室条件（約２０℃）にて保管し、２４時間後（Ｔ＝２４時間）に再度試験した。予備研究においては、サンプルを周囲実験室条件（約２０℃）における４時間（Ｔ＝４時間）の保管後にも試験した。全ての時間点において、実施された試験には、ピペラシリンおよびタゾバクタムについての目視上の外観および内容、ＵＳＰ＜７８８＞／Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．９．１９  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ（Ｌｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔｓ）、ならびにＨＰＬＣ化学的効力が含まれた。
【００６６】
これらの研究において、試験された全てのサンプルが、肉眼検査により透き通っており、粒子を含んでいないものと判断された。全ての粒子数は、１０μｍ以上で６０００粒子以下、および２５μｍ以上で６００粒子以下とするＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．の合格基準を十分に下回った。同様に、全てのＨＰＬＣ化学的効力データが、初期濃度の９０％以上の合格基準を満たした。
【００６７】
これらの研究におけるデータは、アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物が、室温にて保管される場合２４時間まで調査される乳酸加リンガー溶液と適合し得る混合物であるということ、混合物希釈液が、４８時間までバイアル中の冷蔵条件（２〜８℃）で保管した再構成した産物を用いて調製し得ること、そしてアミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の再構成を、凍結乾燥した数種の保存希釈液を用いた投薬形態が、塩水と共に調製された混合物の適合性および安定性に影響を有さないことを示した。
【００６８】
（乳酸加リンガー溶液による研究）
アミノカルボン酸および希釈液を含む高濃度および低濃度のピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物を、乳酸加リンガー希釈液中の混合物として調製した。
【００６９】
乳酸加リンガー溶液−ＵＳＰ中のアミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の室温保管にて２４時間までの適合性が決定された。高濃度および低濃度のアミノカルボン酸および希釈液を含む各ピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物を、希釈液および乳酸加リンガー溶液中の混合物として調製し、２５０ｍＬバッグを基準とした。
（再構成された産物の混合物研究前の保持時間）
この研究において、希釈液を、アミノカルボン酸および緩衝液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物との適合性について評価し、そして最高混合物濃度および最低混合物濃度でも調製した。しかしながら、この研究においては、これらの混合物を、混合前の冷蔵（２〜８℃）条件にて４８時間以上保管した、再構成した薬物産物を使用して調製した。
【００７０】
（物質および方法）
（物質）
アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の以下のバッチを、適合性研究に使用した。
【００７１】
ａ．４．５ｇ／バイアル、バッチＡ９３３７４、Ｗｙｅｔｈ製、２００４年９月８日。
【００７２】
ｂ．２．２５ｇ／バイアル、バッチＡ８７６０５、Ｗｙｅｔｈ製、２００４年７月６日。
【００７３】
ｃ．４０．５ｇ／バイアル、バッチＡ９８７１５、Ｗｙｅｔｈ製、２００４年９月１７日。
【００７４】
静脈内希釈液の以下のロットを、記載される１種以上の適合性研究で使用した。
【００７５】
乳酸加リンガー溶液、ＵＳＰ、２５０ｍＬ容器、Ｌｏｔ  Ｊ４Ｊ５７７、Ｂ．Ｂｒａｕｎ製、使用期限０１／０６。
【００７６】
（方法）
（バイアル再構成および混合物調製）
アミノカルボン酸および希釈液を含む各ピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物を、ピペラシリン１グラム当たりの希釈液５ｍｌで再構成した。
【００７７】
これらの研究用の混合物を、アミノカルボン酸および希釈液を含む最低強度および最高強度のピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物（それぞれ、２．２５ｇおよび４．５ｇ）に相当する希釈液を用いて調製した。これらの研究の各々で得られた混合物の評価濃度が、表Ｖ〜Ｘ中にまとめられている。
【００７８】
乳酸加リンガー溶液について、２５０ｍＬ容量（入手し得る最小容量の容器）を使用して、最低混合物濃度および最高混合物濃度の両方を調製した。
【００７９】
乳酸加リンガー溶液−ＵＳＰについて、低濃度および高濃度を、（それぞれ）２５０ｍＬのこの希釈液に溶解させた最低および最高のピペリジン−タゾバクタムバイアル強度に基づき調製した。
【００８０】
（混合物試験手順）
乳酸加リンガー溶液による予備研究において、アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物の各濃度のサンプルを、希釈液中に混合後にすぐに（Ｔ＝０時間）試験した。残りのサンプルを、周囲研究室条件（約２０℃）にて保管し、４時間（Ｔ＝４時間）および２４時間（Ｔ＝２４時間）にて試験した。
【００８１】
（分析試験方法）
以下の試験方法を使用して、これらの適合性研究でサンプルを分析した：
ピペラシリンおよびタゾバクタムについてのＨＰＬＣアッセイ
外観および内容についての目視観測
ＵＳＰ＜７８８＞／Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．９．１９  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｍａｔｔｅｒ（肉眼で不可視の粒子計数のためのＬｉｇｈｔ  Ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ）
（合格基準）
すべてのサンプルは、目視上、透き通っており、かつＴ＝０時間、Ｔ＝４時間（適用可能な場合）およびＴ＝２４時間にて肉眼で不可視の粒子に対する現行のＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．規格に従うべきである。ＨＰＬＣアッセイについて、Ｔ＝２４時間後の全てのサンプルが、ピペラシリンおよびタゾバクタムの両方について、初期（Ｔ＝０時間）濃度の９０％以上であるべきでない。
【００８２】
（結果）
これらの研究の各々における各希釈液について得られたＵＳＰ＜７８８＞／Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．９．１９およびＨＰＬＣアッセイデータを、表Ｖ〜Ｘに提供する。合格基準を全ての研究で満たした。粒子数は、表中の各溶液において時間の関数として変化しなかった。強度は、実質的に変化しなかった。
【００８３】
（考察）
２４時間にわたる任意の産物の特性において、いかなる変化も見受けられなかった。これらの研究の結果は、受容可能な安定性を示していた。
【００８４】
（外見および内容）
４つ全ての研究において、試験されたサンプルは、目視検査により、透き通っていて、粒子を含んでいないものと判断された。２４時間の混合物試験期間にわたり、アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物を用いた希釈液において、いかなる違いも観察されなかった。
【００８５】
（肉眼で不可視の粒状物質）
４つ全ての研究において、全ての肉眼で不可視の粒子数は受容可能であり、粒子の有意な形成を示さなかった。Ｔ＝０時間、Ｔ＝４時間（適用可能な場合）およびＴ＝２４時間において、全ての粒子数は、１０μｍ以上で６０００粒子以下、および２５μｍ以上で６００粒子以下のＵＳＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．の合格基準を十分に下回った。２４時間の混合物試験期間にわたり、アミノカルボン酸および希釈液を含むピペラシリン−タゾバクタムバイアル産物を用いた種々の希釈液において、いかなる違いも観測されなかった。
【００８６】
（効力）
これらの研究において、ピペラシリンおよびタゾバクタムについてのすべてのＨＰＬＣ化学的効力データが、初期濃度の９０％以上の合格基準を満たし、２４時間の混合物試験期間にわたり、変化しないままであった。
【００８７】
混合物調製後２４時間まで周囲条件（約２０℃）で保管される場合の、希釈液乳酸加リンガー溶液、ＵＳＰ中で調製した混合物についての許容可能な物理的安定性（すなわち、外観および内容および肉眼で不可視な粒子）および効力安定性。
【００８８】
これらと同じ希釈液中ではあるが、４８時間まで冷蔵条件（２〜８℃）にて保管される再構成した産物を用いて調製される混合物についての許容し得る物理的安定性（すなわち、外見および内容および肉眼で不可視の粒子）および効力安定性。さらに、これらの混合物は、混合物調製後２４時間まで周囲条件（約２０℃）にて保管される場合、適合性を示した。
【００８９】
ピペラシリン−タゾバクタムについての受容可能な物理的安定性（すなわち、外見および内容および肉眼で不可視の粒子）および効力安定性を以下の保存希釈液の各々を用いて再構成し、次いで、０．９％塩化ナトリウム注射剤ＵＳＰでさらに希釈した。さらに、これらの混合物は、混合物調製後２４時間まで周囲条件（約２０℃）にて保管される場合、適合性を示した。
【００９０】
これらのデータはまた、この産物が、乳酸加リンガー溶液、ＵＳＰとの適合性を有することを示している。
【００９１】
【表５】
2008516967.tif 000007
【００９２】
【表６】
2008516967.tif 000008
【００９３】
【表７】
2008516967.tif 000009
【００９４】
【表８】
2008516967.tif 000010
【００９５】
【表９】
2008516967.tif 000011
【００９６】
【表１０】
2008516967.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月24日(2007.7.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピペラシリン、タゾバクタム、アミノカルボン酸および緩衝液を、乳酸ナトリウム希釈液中に含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記乳酸ナトリウム希釈液が、乳酸加リンガー溶液である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記乳酸ナトリウム希釈液が、ハルトマン溶液である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記緩衝液が、クエン酸またはその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記緩衝液が、クエン酸ナトリウムである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記クエン酸塩が、約０．２５ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌの範囲にある、請求項４または請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記クエン酸塩が、約０．６ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの範囲にある、請求項４または請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
ｐＨが約６．５である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記アミノカルボン酸が、ＥＤＴＡまたはその塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ＥＤＴＡの塩が、カルシウム二ナトリウム塩、二カルシウム塩、二アンモニウム塩、二カリウム塩、二ナトリウム塩、四ナトリウム塩、三カリウム塩、および三ナトリウム塩から選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記アミノカルボン酸が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＣｙＤＴＡ）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記アミノカルボン酸が、約０．００２ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記アミノカルボン酸が、約０．００３ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記ピペラシリンが、約８ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記ピペラシリンが、約１２ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記タゾバクタムが、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１２５ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記タゾバクタムが、約１．５ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
アミノグリコシドをさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記アミノグリコシドが、アミカシンである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記アミノグリコシドが、トブラマイシンである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記アミノグリコシドは、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
ヒトにおける細菌感染およびＬＲ状態を処置するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2008516967.tif 000013
2008516967.tif 000014
2008516967.tif 000015
2008516967.tif 000016