(57)【要約】  本発明は、治療上有効量の抗コリン作用薬１を投与する肺胞性肺炎の予防又は治療方法、抗コリン作用薬１の１種以上、好ましくは１種を含む肺胞性肺炎の予防又は治療用医薬品、ならびに該医薬品の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量の抗コリン作用薬１を投与する肺胞性肺炎の予防又は治療方法であって、医薬的に許容される賦形剤と一緒に投与してもよい、前記方法。
【請求項２】
前記抗コリン作用薬１が、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩及びトロスピウム塩から選択され、これらがジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ体又は医薬的に許容される酸付加塩、及び水和物又は溶媒和物の状態であってもよい、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記塩１が、対イオン（アニオン）として、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートを含むことを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記塩１が、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム及び臭化イプラトロピウムから選択されることを特徴とする、請求項２又は３記載の方法。
【請求項５】
前記抗コリン作用薬１が式１ａで表される塩：
【化１】
2008509198.tif 000063
（式中、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを表す。）であって、これらがラセミ体、鏡像異性体及び水和物の状態であってもよい、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記抗コリン作用薬１が式１ａ-enで表される鏡像異性体の状態で存在することを特徴とする請求項５記載の方法。
【化２】
2008509198.tif 000064
【請求項７】
前記抗コリン作用薬１が式１ｂで表される化合物：
【化３】
2008509198.tif 000065
（式中、Ｒはメチル又はエチルのいずれかを示し、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを表す。）であって、これらがラセミ体、鏡像異性体及び水和物の状態であってもよい請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記抗コリン作用薬１が式１ｂ-baseで表される化合物であって、これらがラセミ体、鏡像異性体及び水和物の状態であってもよい、請求項１記載の方法。
【化４】
2008509198.tif 000066
【請求項９】
前記化合物１ｂ又は化合物１ｂ-baseが、Ｒ鏡像異性体の状態で存在することを特徴とする、請求項７又は８記載の方法。
【請求項１０】
前記抗コリン作用薬１が式１ｃで表される化合物：
【化５】
2008509198.tif 000067
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を表し、
【化６】
2008509198.tif 000068
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを表し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを表し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＯＥｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、フッ素、塩素又は臭素を表す）であって、これらがラセミ体、鏡像異性体及び水和物の状態であってもよい請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記抗コリン作用薬１が式１ｄで表される化合物：
【化７】
2008509198.tif 000069
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を表し、
【化８】
2008509198.tif 000070
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを表し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを表し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを表し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示すが、但し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12のうちの少なくとも１つの基は水素ではない）の状態で存在し、これらがラセミ体、鏡像異性体及び水和物の状態であってもよい請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記抗コリン作用薬１が式１ｅで表される化合物：
【化９】
2008509198.tif 000071
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を表し、
【化１０】
2008509198.tif 000072
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを表し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを表し、
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を表し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを表し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを表す）の状態で存在し、これらがラセミ体、鏡像異性体及び水和物の状態であってもよい請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記抗コリン作用薬１が式１ｆで表される化合物：
【化１１】
2008509198.tif 000073
（式中、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを表し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを表し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ又は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−を表し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを表し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを表し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを表し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを表し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを表すか、あるいは、
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2から選択される橋かけ基を表す）の状態で存在し、これらがラセミ体、鏡像異性体及び水和物の状態であってもよい請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記抗コリン作用薬１が式１ｇで表される化合物：
【化１２】
2008509198.tif 000074
（式中、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを表し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを表し、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を表し、
【化１３】
2008509198.tif 000075
Ｒ19は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を表し、
Ｒ1'”及びＲ2'”は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを表し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ1'”及びＲ2'”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを表し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを表す）の状態で存在し、これらがラセミ体、鏡像異性体及び水和物の状態であってもよい請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記抗コリン作用薬１を、吸入に適した調剤形態で投与することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記調剤が、吸入粉末、噴射剤含有定量エアロゾル、噴射剤を含まない吸入溶液から選択される調剤である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記調剤が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれら賦形剤の混合物から選択される医薬的に許容される好適な賦形剤と共に前記抗コリン作用薬１を含有する吸入粉末であることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記調剤が噴射剤含有吸入エアロゾルであることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記調剤が、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含有する、噴射剤を含まない吸入溶液であることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療上有効量の抗コリン作用薬１を投与することを含む肺胞性肺炎の予防又は治療方法、肺胞性肺炎の予防又は治療用の、抗コリン作用薬１の１種以上、好ましくは１種を含有する医薬品、及び、該医薬品の製造方法に関する。
（発明の説明）
本発明は、治療上有効量の抗コリン作用薬１を投与することを含む肺胞性肺炎の予防又は治療方法に関するもので、医薬的に許容される賦形剤を一緒に投与してもよい。
本発明の好ましい実施形態においては、抗コリン作用薬１が、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩及びトロスピウム塩から選択される抗コリン作用薬１の治療上有効量と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む、肺胞性肺炎の予防又は治療方法に関する。
前記の塩においては、カチオンであるチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムが、薬理学的に有効な成分である。本願の範囲において、前記カチオンを明示する場合は、数字１’を使って記載する。前記の塩１に言及する際は、当然のことながら、成分１’（チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム又はトロスピウム）を含むものである。本発明の範囲において使用できる塩１は、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム又はトロスピウムに加えて、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートを対イオン（アニオン）として含む化合物を意味するが、対イオンとしては塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが好ましい。本発明の範囲において、すべての塩１のなかで、メタンスルホネート、塩化物、臭化物及びヨウ化物が好ましい。トロスピウム塩を使用する場合、塩化物が特に重要である。本願明細書前記記載の他の塩のなかでは、メタンスルホネート及び臭化物がとりわけ重要である。チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩及びイプラトロピウム塩から選択される塩１が、本発明ではとりわけ重要である。臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム及び臭化イプラトロピウムから選択される塩１が、きわめて本発明では重要である。なかでも臭化チオトロピウムが好ましい。上記記載の塩は、溶媒和物又は水和物の状態で存在してもよく、好ましくは水和物の状態である。臭化チオトロピウムを使用する場合、ＷＯ02/30928に開示のように、結晶性臭化チオトロピウム一水和物の状態で含まれていることが好ましい。臭化チオトロピウムを無水物の状態で使用する場合は、ＷＯ03/000265に開示の無水結晶性臭化チオトロピウム状態での使用が好ましい。
【０００２】
本願明細書前記記載の抗コリン作用薬は、不斉炭素中心を有していてもよい。この場合、本発明の医薬組成物は該抗コリン作用薬をその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で含んでいてもよい。鏡像異性的に純度の高いキラルな状態で抗コリン作用薬が存在することが好ましい。
別の好ましい本発明の実施形態では、LAS34273の塩から選択される抗コリン作用薬１であって、式１a：
【０００３】
【化１】
2008509198.tif 000002
【０００４】
（式中、
Ｘ-は１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを示す）で表されることを特徴とし、任意でラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい抗コリン作用薬１の治療上有効量を投与することを含む、肺胞性肺炎の予防又は治療方法に関するもので、任意で医薬的に許容される賦形剤を一緒に投与してもよい。
本発明の方法では、式１ａの塩は、式中、
Ｘ-が、フッ化物、塩化物、臭化物、４−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートからなる群から選択される、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは臭化物を表す塩の使用が好ましく、該塩はラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよい。
更に、式１ａの塩は、式中、
Ｘ-が塩化物、臭化物及びメタンスルホネートからなる群から選択される、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは臭化物を表す塩であり、ラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形であってもよいものを使用することがより好ましい。
Ｘ-が臭化物を表す式１ａで表される塩が、本発明ではとりわけ好ましい。
本発明の方法において特に重要なのは、式１ａ-enの鏡像異性体である。
【０００５】
【化２】
2008509198.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｘ-は前記の定義を有する。）
本発明の別の好ましい実施形態では、式１ｂの化合物： 
【０００７】
【化３】
2008509198.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｒはメチル又はエチルを示し、Ｘ-は前記記載の定義を有する）から選択される抗コリン作用薬１の治療上有効量を投与することを含む、肺胞性肺炎の予防又は治療方法に関する。あるいは、式１ｂによる化合物は、式１ｂ-baseで表される遊離塩基の状態で存在してもよく、医薬的に許容される賦形剤と一緒に存在してもよい。
【０００９】
【化４】
2008509198.tif 000005
【００１０】
本発明の方法では、式１ｂ（又は１ｂ-base）で表される抗コリン作用薬を鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で投与してもよい。式１ｂ（又は１ｂ-base）で表される抗コリン作用薬をＲ鏡像異性体の状態で投与することが好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態は、式１ｃで表される化合物:
【００１１】
【化５】
2008509198.tif 000006
【００１２】
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を示し、
【００１３】
【化６】
2008509198.tif 000007
【００１４】
Ｘ-は前記記載の定義を有すればよく、好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＯＥｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、フッ素、塩素又は臭素を示す）から選択される抗コリン作用薬１の治療上有効量と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む、肺胞性肺炎の予防又は治療方法に関する。
【００１５】
式１ｃで表される化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32899）。
本発明の好ましい実施形態において、本方法は、式１ｃ中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル及びエチルから選択される基、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を示し、
Ｒ7が水素、メチル又はフッ素を示す、式１ｃの化合物と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む。
一般式１ｃの化合物のなかで、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基：
【００１６】
【化７】
2008509198.tif 000008
【００１７】
を示す化合物が、本発明の方法においてはとりわけ重要である。
式１ｃの化合物は、それぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で投与してもよい。
本発明の方法においては、式１ｃで表される下記化合物：
−  トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド及び
−  トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイドが特に重要である。
本発明の別の好ましい実施形態は、式１ｄで表される化合物:
【００１８】
【化８】
2008509198.tif 000009
【００１９】
（式中、Ａ、Ｘ-、Ｒ1及びＲ2は、前記記載の定義を有すればよく、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示すが、但し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12のうちの少なくとも１つの基は水素ではない）から選択される抗コリン作用薬１の治療上有効量と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む、肺胞性肺炎の予防又は治療方法に関する。
式１ｄで表される化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32898）。
本発明の好ましい実施形態において、本方法は、式１ｄ中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
【００２０】
【化９】
2008509198.tif 000010
【００２１】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素を示すが、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12基のうち少なくとも１つは水素ではない、式１ｄの化合物と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む。
本発明の方法において、式１ｄで表される下記化合物が特に重要である。
−  トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド及び
−  トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｄの化合物を、それぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で含んでいてもよい。
本発明の別の好ましい実施形態は、式１ｅで表される化合物:
【００２２】
【化１０】
2008509198.tif 000011
【００２３】
（式中、
Ａ及びＸ-は、前記記載通りの定義を有し、
Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）から選択される抗コリン作用薬１の治療上有効量と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む、肺胞性肺炎の予防又は治療方法に関する。
式１ｅで表される化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064419）。
本発明の好ましい実施形態において、本方法は、式１ｅ中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
【００２４】
【化１１】
2008509198.tif 000012
【００２５】
Ｘ-が塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオン、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシ、メチル又はフッ素、好ましくはメチル又はヒドロキシを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を示す、式１ｅの化合物と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態において、本方法は、式１ｅ中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
【００２６】
【化１２】
2008509198.tif 000013
【００２７】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシ又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく水素又はフッ素を示す、式１ｅの化合物と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む。
本発明の方法において、式１ｅで表される下記化合物が特に重要である。
−  トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド及び
−  スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｅの化合物を、それぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で含んでいてもよい。
本発明の別の好ましい実施形態は、式１ｆで表される化合物:
【００２８】
【化１３】
2008509198.tif 000014
【００２９】
（式中、Ｘ-は前記記載通りの定義を有し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ又は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示すか、あるいは、
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2から選択される橋かけ基を示す）から選択される抗コリン作用薬１の治療上有効量と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む、肺胞性肺炎の予防又は治療方法に関する。
式１ｆで表される化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064418）。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態において、本方法は、式１ｆ中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが好ましくは同一であるとよく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が水素、ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1”及びＲ2”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ4）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合、又は、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−及び−ＣＨ2−から選択される橋かけ基を示す、式１ｆの化合物と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む。
【００３１】
本発明の別の好ましい実施形態において、本方法は、式１ｆ中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、−Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1”及びＲ2”は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素を示し、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は橋かけ基−Ｏ−を示す、式１ｆの化合物と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む。
【００３２】
本発明の別の好ましい実施形態において、本方法は、式１ｆ中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｄ及びＢが−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1”及びＲ2”がメチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示すか、あるいは
Ｒx及びＲx'は一緒になって単結合又は橋かけ基−Ｏ−を示す、式１ｆの化合物と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む。
本発明の方法においては、式１ｆで表される下記化合物が特に重要である。
−  シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド及び
−  シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｆの化合物を、それぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で含んでいてもよい。
本発明の別の好ましい実施形態は、式１ｇで表される化合物:
【００３３】
【化１４】
2008509198.tif 000015
【００３４】
（式中、Ｘ-は前記記載通りの定義を有し、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
【００３５】
【化１５】
2008509198.tif 000016
【００３６】
Ｒ19は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'”及びＲ2'”は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ1'”及びＲ2'”は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す）から選択される抗コリン作用薬１の治療上有効量と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む、肺胞性肺炎の予防又は治療方法に関する。
式１ｇで表される化合物は、当該分野では公知である（ＷＯ03/064417）。
本発明の別の好ましい実施形態において、本方法は、式１ｇ中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００３７】
【化１６】
2008509198.tif 000017
【００３８】
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシ又はメチルを示し、
Ｒ1'”及びＲ2'”は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素を示す、式１ｇの化合物と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む。
本発明の別の好ましい実施形態において、本方法は、式１ｇ中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
【００３９】
【化１７】
2008509198.tif 000018
【００４０】
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシ又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'”及びＲ2'”は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同一でも異なっていてもよく水素又はフッ素を示す、式１ｇの化合物と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを共に投与することを含む。
本発明の方法において、式１ｇで表される下記化合物が特に重要である。
−  トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
−  トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド及び
−  スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｇの化合物を、それぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態で含んでいてもよい。
【００４１】
特に記載のない限り、使用されるアルキル基は炭素原子１〜５個を有する分岐又は分岐していないアルキル基である。メチル、エチル、プロピル又はブチルが例示される。メチル、エチル、プロピル又はブチル基を表すのに、Me、Et、Prop又はBuと略して記載する場合もある。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びイソプロピル、ブチルの場合はイソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル等が含まれる。
特に記載のない限り、使用されるシクロアルキル基は炭素原子３〜６個を有する脂環式基である。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。本発明では、シクロプロピルが本発明の範囲において特に重要である。
特に記載のない限り、使用されるアルキレン基は炭素原子１〜５個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジである。例として、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に記載のない限り、アルキレン−ハロゲン基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、ハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはジ置換）されているものである。そこで、特に記載のない限り、アルキレン−ＯＨ基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、ヒドロキシルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものである。
【００４２】
特に記載のない限り、使用されるアルキルオキシという用語は、炭素原子１〜５個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が酸素原子を介して結合したものである。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのに、MeO、EtO、PropO又はBuOと略して記載することもある。特に記載のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルオキシの場合は、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシ、ブチルオキシの場合はイソブチルオキシ、セカンダリーブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ等が含まれる。本発明の範囲において、アルコキシという用語をアルキルオキシという用語の代わりに使用する場合もある。したがって、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシという用語で呼ばれることもある。
特に記載のない限り、使用されるアルキレン−アルキルオキシ基とは、炭素原子１〜５個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、アルキルオキシ基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものである。
特に記載のない限り、-O-CO-アルキル基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基がエステル基を介して結合したものである。アルキル基はエステル基のカルボニル炭素に直接結合している。-O-CO-アルキル-ハロゲン基という用語についても、同様に解釈すべきである。-O-CO-CF3基は、トリフルオロアセテートを表す。
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に記載のない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。CO基とはカルボニル基を示す。
「治療上有効量」という用語は、組織、器官、動物又は人間の生物学的又は医学的応答を引き出す医薬品又は製剤の量で、研究者や臨床医が探求している量を意味する。
【００４３】
例えば、これによって本発明の範囲が限定されるものではないが、本発明の方法におけるチオトロピウムの場合、１回ごとの投与量中に0.1〜80μｇ、好ましくは0.5〜60μｇ、特に好ましくは約１〜50μｇ含まれる量で投与するとよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、2.5μｇ、５μｇ、10μｇ、18μｇ、20μｇ、36μｇ又は40μｇのチオトロピウム（カチオン基準で算出）を１回ごとの投与で投与するとよい。
例えば、これによって本発明の範囲が限定されるものではないが、本発明の方法におけるオキシトロピウムの場合、１回ごとの投与量中に１〜300μｇ、好ましくは５〜250μｇ、特に好ましくは約15〜200μｇ含まれる量で投与するとよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、15μｇ、25μｇ、35μｇ、45μｇ、55μｇ、65μｇ、75μｇ、85μｇ、95μｇ、105μｇ、115μｇ、125μｇ、135μｇ、145μｇ、155μｇ、165μｇ、175μｇ、185μｇ又は195μｇのオキシトロピウム（カチオン基準で算出）を１回ごとの投与で投与するとよい。前記記載の投与量を１日１回、２回又は３回投与すればよく、１日２又は３回投与が好ましい。
例えば、これによって本発明の範囲が限定されるものではないが、本発明の方法におけるフルトロピウムの場合、１回ごとの投与量中に１〜300μｇ、好ましくは５〜250μｇ、特に好ましくは約15〜200μｇ含まれる量で投与するとよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、15μｇ、25μｇ、35μｇ、45μｇ、55μｇ、65μｇ、75μｇ、85μｇ、95μｇ、105μｇ、115μｇ、125μｇ、135μｇ、145μｇ、155μｇ、165μｇ、175μｇ、185μｇ又は195μｇのフルトロピウム（カチオン基準で算出）を１回ごとの投与で投与するとよい。前記記載の投与量を１日１回、２回又は３回投与すればよく、１日２又は３回投与が好ましい。
【００４４】
例えば、これによって本発明の範囲が限定されるものではないが、本発明の方法におけるイプラトロピウムの場合、１回ごとの投与量中に１〜300μｇ、好ましくは５〜250μｇ、特に好ましくは約20〜200μｇ含まれる量で投与するとよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、25μｇ、35μｇ、45μｇ、55μｇ、65μｇ、75μｇ、85μｇ、95μｇ、105μｇ、115μｇ、125μｇ、135μｇ、145μｇ、155μｇ、165μｇ、175μｇ、185μｇ又は195μｇのイプラトロピウム（カチオン基準で算出）を１回ごとの投与で投与するとよい。前記記載の投与量を１日２回、３回又は４回投与すればよく、１日２又は３回投与が好ましく、１日３回投与がより好ましい。
例えば、これによって本発明の範囲が限定されるものではないが、本発明の方法におけるグリコピロニウムの場合、１回ごとの投与量中に１〜300μｇ、好ましくは５〜250μｇ、特に好ましくは約20〜200μｇ含まれる量で投与するとよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、25μｇ、35μｇ、45μｇ、55μｇ、65μｇ、75μｇ、85μｇ、95μｇ、105μｇ、115μｇ、125μｇ、135μｇ、145μｇ、155μｇ、165μｇ、175μｇ、185μｇ又は195μｇのグリコピロニウム（カチオン基準で算出）を１回ごとの投与で投与するとよい。前記記載の投与量を１日１回、２回又は３回投与すればよく、１日２又は３回投与が好ましい。
例えば、これによって本発明の範囲が限定されるものではないが、本発明の方法における式１ｃで表される化合物の場合、１回ごとの投与量中に１〜300μｇ、好ましくは５〜250μｇ、特に好ましくは約20〜200μｇ含まれる量で投与するとよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、25μｇ、35μｇ、45μｇ、55μｇ、65μｇ、75μｇ、85μｇ、95μｇ、105μｇ、115μｇ、125μｇ、135μｇ、145μｇ、155μｇ、165μｇ、175μｇ、185μｇ又は195μｇの化合物１ｃ’を１回ごとの投与で投与するとよい。前記記載の投与量を１日１回又は２回投与すればよく、１日１回投与が好ましい。
【００４５】
例えば、これによって本発明の範囲が限定されるものではないが、本発明の方法における式１ｄで表される化合物の場合、１回ごとの投与量中に１〜300μｇ、好ましくは５〜250μｇ、特に好ましくは約20〜200μｇ含まれる量で投与するとよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、25μｇ、35μｇ、45μｇ、55μｇ、65μｇ、75μｇ、85μｇ、95μｇ、105μｇ、115μｇ、125μｇ、135μｇ、145μｇ、155μｇ、165μｇ、175μｇ、185μｇ又は195μｇの化合物１ｄ’を１回ごとの投与で投与するとよい。前記記載の投与量を１日１回又は２回投与すればよく、１日１回投与が好ましい。
例えば、これによって本発明の範囲が限定されるものではないが、本発明の方法における式１ｅで表される化合物の場合、１回ごとの投与量中に１〜250μｇ、好ましくは５〜150μｇ、特に好ましくは約10〜100μｇ含まれる量で投与するとよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、15μｇ、25μｇ、35μｇ、45μｇ、55μｇ、65μｇ、75μｇ、85μｇ又は95μｇの化合物１ｅ’を１回ごとの投与で投与するとよい。前記記載の投与量を１日１回又は２回投与すればよく、１日１回投与が好ましい。
例えば、これによって本発明の範囲が限定されるものではないが、本発明の方法における式１ｆで表される化合物の場合、１回ごとの投与量中に１〜300μｇ、好ましくは５〜250μｇ、特に好ましくは約20〜200μｇ含まれる量で投与するとよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、25μｇ、35μｇ、45μｇ、55μｇ、65μｇ、75μｇ、85μｇ、95μｇ、105μｇ、115μｇ、125μｇ、135μｇ、145μｇ、155μｇ、165μｇ、175μｇ、185μｇ又は195μｇの化合物１ｆ’を１回ごとの投与で投与するとよい。前記記載の投与量を１日１回又は２回投与すればよく、１日１回投与が好ましい。
【００４６】
例えば、これによって本発明の範囲が限定されるものではないが、本発明の方法における式１ｇで表される化合物の場合、１回ごとの投与量中に１〜250μｇ、好ましくは５〜150μｇ、特に好ましくは約10〜100μｇ含まれる量で投与するとよい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、15μｇ、25μｇ、35μｇ、45μｇ、55μｇ、65μｇ、75μｇ、85μｇ又は95μｇの化合物１ｇ’を１回ごとの投与で投与するとよい。前記記載の投与量を１日１回又は２回投与すればよく、１日１回投与が好ましい。
本発明の範囲において、化合物１’に言及する場合は塩１に含まれる薬理学的に有効なカチオンを指すものとみなされる。
これらは、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、トロスピウムカチオン又は下記式で表されるカチオンである。
【００４７】
【化１８】
2008509198.tif 000019
【００４８】
肺胞性肺炎は、定型的な細菌性又は大葉性肺炎として非定型肺炎と区別して定義することがある。肺胞性肺炎菌が肺の葉を冒す（大葉性肺炎）のに対して、非定型肺炎では通常ウイルス（及び数種の細菌種）により肺全体が冒される。定型的な細菌性肺炎と非定型肺炎（主にウイルス性肺炎）とのもう一つの重要な違いは、罹患組織の部位である。即ち、定型的な細菌性の肺炎菌は肺胞の領域に存在し、細菌、細胞デトリタス、好中性顆粒球、血小板（thrombocyte）及び滲出液／血漿が肺胞に滲出する。一方、非定型肺炎菌は肺胞を冒すのではなく、肺の結合組織（間質（interstitum））で炎症がおこる。そのため、非定型肺炎は間質肺炎と呼ばれ、定型的（肺胞性）肺炎と対照をなす。
本発明は肺胞性肺炎の予防又は治療方法を対象とする。
本発明の好ましい実施形態は、例えば、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラカタラーリス（Moraxella catharalis）、プロテウスブルガリス（Proteus vulgaris）、緑膿菌（Pseudomonas aeroginosa）、霊菌（Serratia marcescens）による肺胞性肺炎の予防又は治療方法であって、本願明細書前記記載の抗コリン作用薬の１種以上、好ましくは１種の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明のとりわけ好ましい実施形態は、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）又はモラクセラカタラーリス（Moraxella catharalis）による肺胞性肺炎の予防又は治療方法であって、本願明細書前記記載の抗コリン作用薬の１種以上、好ましくは１種の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態は、前記で詳細に記載した肺胞性肺炎の予防方法であって、治療上有効量の抗コリン作用薬１と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを一緒に投与することを含む方法に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、前記で詳細に記載した肺胞性肺炎の治療方法であって、治療上有効量の抗コリン作用薬１と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを一緒に投与することを含む方法に関する。
本発明の別の好ましい実施形態は、気管支肺炎の予防又は治療方法であって、治療上有効量の抗コリン作用薬１と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを一緒に投与することを含む方法に関する。本発明の別の好ましい実施形態は、気管支肺炎の予防方法であって、治療上有効量の抗コリン作用薬１と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを一緒に投与することを含む方法に関する。本発明の別の好ましい実施形態は、気管支肺炎の治療方法であって、治療上有効量の抗コリン作用薬１と、任意であるが医薬的に許容される賦形剤とを一緒に投与することを含む方法に関する。
本発明の方法では、治療上有効量の抗コリン作用薬を、治療上有効量の他の有効成分２と一緒に投与してもよい。第２の有効成分は、ベータ２作用薬（ベータ受容体刺激薬（betamimietic）とも呼ぶ）、PDE IV-阻害剤、吸入コルチコステロイド又はLTB4-拮抗薬から選択されることが好ましい。
前記医薬組合せにおいて、有効成分を単一調剤中で組合わせてもよいし、又は、２つの別個の調剤に含有させてもよい。
【００５０】
本発明の方法において、ベータ２作用薬を抗コリン作用薬と一緒に投与することが好ましい。本発明の組合せにおける好ましいベータ２作用薬２は、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール（soterenot）、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-  N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノールからなる群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
【００５１】
本発明によると、より好ましいベータ２作用薬２は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノールからなる群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
【００５２】
より好ましくは、本発明の組成物において使用される更に好ましいベータ受容体刺激薬２は、フェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノールからなる群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形であってもよい。上記のベータ受容体刺激薬の中で、ホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド及び5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンが特に好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形であってもよい。前記ベータ受容体刺激薬の中でも、ホルモテロールとサルメテロールがとりわけ好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
【００５３】
本発明のベータ受容体刺激薬２の薬理学的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、4-フェニルケイ皮酸、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容できる塩が挙げられる。所望であれば、前記酸の混合物を用いて塩２を調製することもできる。
本発明によると、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩から選択されるベータ受容体刺激薬２の塩が好ましい。
サルメテロールの場合の塩２は、塩酸塩、硫酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でも4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、特にキシナホ酸塩がとりわけ重要である。ホルモテロールの場合の塩２は、塩酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でも塩酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明では、フマル酸ホルモテロールが非常に重要である。
【００５４】
サルメテロール、ホルモテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド及び5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの塩が、本発明ではベータ受容体刺激薬２として好ましく用いられる。本発明で特に重要なのは、サルメテロール塩とホルモテロール塩である。ベータ受容体刺激薬２という用語に言及する際は、その適切な鏡像異性体又はそれらの混合物も含むものである。
本発明の医薬組成物において、化合物２はラセミ体、鏡像異性体又はその混合物の状態で存在していてもよい。鏡像異性体をラセミ化合物から分割するには、この分野で公知の方法（例えば、キラル相でのクロマトグラフィー等）を用いて行えばよい。化合物２を鏡像異性体の状態で使用する場合は、Ｃ−ＯＨ基においてＲ構造の鏡像異性体を使用することが特に好ましい。
一例として挙げるならば、本発明で最も好ましい化合物２であるサルメテロールの塩及びホルモテロールの塩に言及する場合、Ｒ-サルメテロール、Ｓ-サルメテロール、R,R-ホルモテロール、S,S-ホルモテロール、R,S-ホルモテロール、S,R-ホルモテロール及びこれらの混合物の適切な鏡像異性体状態の塩も含むものである。Ｒ-サルメテロールとR,R-ホルモテロールの鏡像異性体状態の塩が特に重要である。化合物２は本発明では水和物又は溶媒和物の形で存在していてもよい。
本発明において、塩の状態ではないベータ受容体刺激薬に言及する際は、化合物２’として示す。例えば、塩の状態ではない本発明の好ましいベータ受容体刺激薬２’としてはホルモテロール、サルメテロールの遊離塩基が挙げられ、本発明の特に好ましい化合物２は、キシナホ酸サルメテロール又はフマル酸ホルモテロールが挙げられる。
本発明の範囲において、ベータ受容体刺激薬２は交感神経作用薬又はベータ２作用薬（β2−作用薬）を指すといえる。これらすべての用語は、本発明の目的にとって互換性があるとみなされる。
【００５５】
本発明の方法において、ステロイド類を抗コリン作用薬と共に投与することが好ましい。本発明の組合せにおける好ましいステロイド２としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プロピオン酸ブチクソコート（butixocort）、ＲＰＲ−１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ−１２６、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルからなる群から選択される。
好ましくは、ステロイド２は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ−１２６、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルから選択される。より好ましくは、ステロイド２は、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステルから選択され、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドから選択されることがより好ましい。
【００５６】
本発明の範囲においてステロイド２に言及する際は、ステロイドから形成することができる塩又は誘導体も含む。可能な塩又は誘導体の例として、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、ニ水素リン酸塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。また、場合によっては、ステロイド２は水和物の形で存在してもよい。また、本発明の範囲においてステロイド２に言及する際は、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物又はラセミ体状態のステロイド２も含むものである。
本発明は、肺胞性肺炎の予防又は治療用医薬組成物を製造するための治療上有効量の塩１の使用に関する。また、本発明は、気管支肺炎の予防又は治療用医薬組成物を製造するための治療上有効量の塩１の使用に関する。
好ましくは、本発明は、肺胞性肺炎の予防用医薬組成物を製造するための治療上有効量の塩１の使用に関する。また、好ましくは、本発明は、気管支肺炎の予防用医薬組成物を製造するための治療上有効量の塩１の使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、肺胞性肺炎の治療用医薬組成物を製造するための治療上有効量の塩１の使用に関する。また、別の好ましい実施形態では、本発明は、気管支肺炎の治療用医薬組成物を製造するための治療上有効量の塩１の使用に関する。
本発明の方法では、抗コリン作用薬と任意成分である別の有効成分は、吸入による投与が好ましい。本発明の吸入用調剤としては、吸入可能粉末、噴射剤含有定量エアロゾル、又は噴射剤を含有しない吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分を含有する本発明の吸入粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。本発明の範囲において、担体という用語は、賦形剤の代わりに使用できる。また、本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入溶液とは、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入液を含む。本発明の範囲において使用できるこれらの調剤については、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
【００５７】
Ａ）吸入粉末
本発明による吸入粉末は有効成分１（任意であるが、２と組合わせてもよい）のみか、あるいは、医薬的に許容される適当な賦形剤とともに含むかのいずれでもよい。
有効成分１（任意であるが２と組合わせてもよい）が医薬的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の医薬的に許容される賦形剤を使用して本発明の吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、シクロデキストリン類（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、χ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、あるいはこれら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、なかでもラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記賦形剤に、平均粒径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは平均粒径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜６μmの微粉化した有効成分を賦形剤混合物に添加する。粉砕、微粉化し、最終的に各成分を混合することによる本発明の吸入粉末の製造方法は従来技術より公知である。
【００５８】
本発明の吸入粉末は、従来技術から公知の吸入器を用いて投与することができる。有効成分１に加えて医薬的に許容される１種以上の賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630に記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685に記載されているような他の手段によって投与することができる。有効成分１と、医薬的に許容される賦形剤を任意で一緒に含有してもよい本発明の吸入粉末は、例えば「タービュヘイラー（Turbuhaler）（登録商標）」という名称で知られている吸入器を用いて、あるいは、例えばＥＰ237507に開示されているような吸入器を用いて投与することができる。好ましくは、有効成分１の他に医薬的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えばＷＯ94/28958に記載の吸入器で使用するカプセル内に充填（所謂インハレット(inhalettes)を形成)する。
図１に、本発明の方法における前記医薬品を使用するための、特に好ましい吸入器を示す。
カプセルから粉末状の医薬組成物を吸入するためのこの吸入器は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動する押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気穴１３とによって特徴づけられる。
上記の好ましい使用のために本発明の吸入粉末をカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルに充填する量は１カプセルにつき１〜30mgであるとよい。
【００５９】
Ｂ）噴射剤ガス駆動型吸入エアロゾル
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１が噴射剤ガス中に溶解されているか、あるいは分散状態で含まれる。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素化合物から、適当な噴射剤ガスが選択される。上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）及びＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）ならびにこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、この中でもＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びそれらの混合物の噴射剤ガスが好ましい。
また、本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルには、有効成分１を５質量％まで含有させるとよい。例えば、本発明のエアロゾルは、有効成分１を0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含む。
有効成分１が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は10μmまでが好ましく、さらに好ましくは0.1〜６μm、より好ましくは１〜５μmである。
前述の本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当該分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。
したがって、本発明の別の態様としては、噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、前述の噴射剤駆動型エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明による前記噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関するものである。また、本発明は、適切なバルブが設けられ、適当な吸入器内で使用可能であり、かつ、本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
【００６０】
Ｃ）噴射剤を含有しない吸入可能な溶液又は懸濁液
本発明による噴射剤を含有しない吸入可能な溶液及び懸濁液は、例えば水性又はアルコール系溶媒、好ましくはエタノール性溶媒を含有するが、エタノール性溶媒と水性溶媒とを混合してもよい。水性溶媒とエタノール性溶媒との混合物を使用する場合、水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、最大でエタノールが70容量％まで、より好ましくは60容量％までである。残りの容量を水で構成する。有効成分１を含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値を２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つとともに酸付加塩を形成した酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
【００６１】
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態としては、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入溶液が好ましい。
本発明による噴射剤を含有しない吸入溶液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方することができ、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善することができる、薬理学的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましい。あるいは、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベート等のソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な医薬調剤の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤として、例えば塩化ナトリウム等の薬理学的に許容される塩も等張剤として挙げられる。
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調整に使用されていない場合のアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール類及び人体で産生する類似のビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
【００６２】
防腐剤を使用して病原体による汚染から該調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
好ましい調剤は、溶剤としての水及び有効成分１にくわえて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液は、特に、治療投与量の少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入可能な量が治療上の有効量に相当するように生成させることのできる吸入器が好ましい吸入器である。
液状医薬組成物の定量を噴射剤無しで放出するタイプの吸入用装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
【００６３】
このネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を効果的に利用して、有効成分１を含む本発明の吸入エアロゾルを生成することができる。
この装置が円筒状で、長さ９〜15cm及び幅２〜４cm未満の取り扱い易いサイズであるため、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を用いて小さなノズルから所定量の医薬処方物を噴霧して、吸入エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器から本質的になり、
−  上部ハウジング部に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
−  バルブ本体を備えた中空プランジャー、
−  中空プランジャーが中に固定され、上部ハウジング部に配置された動力取り出しフランジ、
−  上部ハウジング部に位置するロック機構、
−  内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
−  バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、という特徴を有する。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動可能である。特に図１乃至図４、とりわけ図３、及びそれに関連する説明部分に記載されている。バルブ本体を備えた中空プランジャーは、バネが作動した瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して５〜60Mpa（約50〜600bar）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力を及ぼす。１回のスプレーによる量は、好ましくは10〜50μL、特に好ましくは10〜20μLで、最も好ましくは15μLである。
【００６４】
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作製されたものであることが好ましい。微細構造を有するノズル本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、本願明細書の内容、特に図１及びその関連説明について言及されている。
ノズル本体は、例えば、強固に結合した２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部と連結している。ノズル出口端部には、深さ２〜10μmで幅５〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが７〜９μmの少なくとも１個の円形又は非円形開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に伸びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレーの方向は、互いに対して20〜160°、好ましくは60〜150°、最も好ましくは80〜100°の角度がよい。ノズル開口部は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍で一致することになる。
【００６５】
液状医薬調剤は、600barまでの入口圧力、好ましくは200〜300barの入口圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入エアロゾル状態になる。エアロゾルの好ましい粒径または液滴径は、20μmまで、好ましくは３〜10μmである。
ロック機構は、力学的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネを有する。このバネは作動部材として動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、バネは、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して好ましくは偏向される。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、単一又は多数のＶ字型ギアを有する。
噛合するロック面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形しうるプラスチックまたは金属製のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネを偏向させた後、ロック部材のロック面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロック機構を作動するためには、作動ボタンをリング状平面に対して平行に移動させ、好ましくは噴霧器内に移動させ、これによって変形性リングはリング状平面で変形させられる。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に記載されている。
【００６６】
下部ハウジング部はバネハウジングの上から軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部は下部ハウジング部と相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部の動力取出し部分が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻される。その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧する流体を収容する交換可能な多数の貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込み、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構が動力取出し部材用の通路を開ける。偏向されたバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状態となって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
【００６７】
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには操作上許されるならば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医薬的な目的から生理学的に安全な材料が用いられる。
ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂは、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を示す。
ＷＯ97/12687の図６ａは、バネが偏向した状態の噴霧器の長手方向断面図であり、一方、ＷＯ97/12687の図６ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図である。
上部ハウジング部（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持している。中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止される。上部ハウジング部の内部には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさっている。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）が、ロック部材に連結している。上部ハウジング部は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって閉じられる。
【００６８】
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧される流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、ストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械的カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）がスピンドル上に配置されている。
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧するのに好適で、吸入に適したエアロゾルを生成する。
本発明の調剤を上記方法（「Respimat（登録商標）」）を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％の達成で、放出される量は規定量に対して許容差25％以下、好ましくは20％以下に相当する量であるとよい。好ましくは、５〜30mg、最も好ましくは５〜20mgの調剤が、規定質量として１回ごとのスプレー動作で放出されることが好ましい。
【００６９】
しかしながら、本発明の調剤は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器又は他の据え置き型噴霧器によって噴霧することもできる。
以下の実施例は本発明をより詳細に一例を挙げて説明することを意図するもので、本発明の範囲を以下の実施形態に限定するものではない。
調剤例
以下の調剤例は、当該分野で公知の方法と同様にして得ることができるもので、調剤例はより詳細に本発明を説明することを意図とし、本実施例の内容に本発明が限定されるものではない。
【００７０】
吸入粉末：
１）
2008509198.tif 000020
【００７１】
２）
2008509198.tif 000021
【００７２】
３）
2008509198.tif 000022
【００７３】
４）
2008509198.tif 000023
【００７４】
５）
2008509198.tif 000024
【００７５】
６）
2008509198.tif 000025
【００７６】
７）
2008509198.tif 000026
【００７７】
８）
2008509198.tif 000027
【００７８】
９）
2008509198.tif 000028
【００７９】
１０）
2008509198.tif 000029
【００８０】
１１）
2008509198.tif 000030
【００８１】
１２）
2008509198.tif 000031
【００８２】
１３）
2008509198.tif 000032
【００８３】
１４）
2008509198.tif 000033
【００８４】
１５）
2008509198.tif 000034
【００８５】
１６）
2008509198.tif 000035
【００８６】
１７）
2008509198.tif 000036
【００８７】
１８）
2008509198.tif 000037
【００８８】
１９）
2008509198.tif 000038
【００８９】
２０）
2008509198.tif 000039
【００９０】
２１）
2008509198.tif 000040
【００９１】
２２）
2008509198.tif 000041
【００９２】
２３）
2008509198.tif 000042
【００９３】
２４）
2008509198.tif 000043
【００９４】
２５）
2008509198.tif 000044
【００９５】
２６）
2008509198.tif 000045
【００９６】
２７）
2008509198.tif 000046
【００９７】
２８）
2008509198.tif 000047
【００９８】
２９）
2008509198.tif 000048
【００９９】
３０）
2008509198.tif 000049
【０１００】
Ｂ）噴射剤含有吸入性エアロゾル：
３１）
2008509198.tif 000050
【０１０１】
３２）
2008509198.tif 000051
【０１０２】
３３）
2008509198.tif 000052
【０１０３】
３４）
2008509198.tif 000053
【０１０４】
３５）
2008509198.tif 000054
【０１０５】
３６）
2008509198.tif 000055
【０１０６】
３７）
2008509198.tif 000056
【０１０７】
３８）
2008509198.tif 000057
【０１０８】
３９）
2008509198.tif 000058
【０１０９】
４０）
2008509198.tif 000059
【０１１０】
４１）
2008509198.tif 000060
【０１１１】
４２）
2008509198.tif 000061
【０１１２】
４３）
2008509198.tif 000062
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】本発明の方法における医薬品を使用するための特に好ましい吸入器を示す。
【図１】
2008509198.tif 000076
【国際調査報告】
2008509198.tif 000077
2008509198.tif 000078
2008509198.tif 000079
2008509198.tif 000080
2008509198.tif 000081
2008509198.tif 000082