(57)【要約】  本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩、鏡像異性体型、ジアステレオマー及びラセミ体、上文で言及した化合物、それらを含む薬物及びそれらの製造並びに疾病、例えばガンの制御又は予防における、あるいは相当の薬物の製造における上文で言及した化合物の使用、である。
2008500299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
2008500299.tif 000011
（ここで、
Ｒ1は塩素又はフッ素であり；
Ｒ2は水素；又はフッ素であり；
Ｒ3は水素；ハロゲン；アルキル又はアルコキシである）
及び全ての医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が塩素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１−[２−（４−｛２−[２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル]−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール；及び
１−[２−（４−｛２−[２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル]−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール、
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が水素であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がアルキルであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）式Ｖの化合物
【化２】
2008500299.tif 000012
（ここで、Ｒ3は請求項１において示した意味を有する）
を式ＩＶの化合物
【化３】
2008500299.tif 000013
（ここで、Ｒ1及びＲ2は請求項１において示した意味を有する）
と反応させて、式Ｉの各化合物を生成させ、
（ｂ）式Ｉの前記化合物を反応混合物から単離し、そして
（ｃ）所望により、医薬として許容される塩に変換する、
請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物と、医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
腫瘍成長の阻害のための請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ガンの処置のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
腫瘍成長の阻害のための相当の医薬の製造のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンジルエーテル誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬粗製物及びそれらの製造、並びに医薬的活性物質としてのそれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖及び分化に関与する種々のタンパク質におけるチロシン残基のリン酸化を触媒する(Wilks, A.F., Progress in Growth Factor Research 2 (1990) 97-111; Chan, A.C., and Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401))。かかるＰＴＫは、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１、ｃ−ｅｒＢ２／ＨＥＲ−２、ｃ−ｍｅｔ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ）及び非受容体チロシンキナーゼ（例えば、ｓｒｃ、ｌｃｋ）に分類されうる。多数の発ガン遺伝子が、タンパク質、細胞形質転換を引き起こし得る異常なチロシンキナーゼをコードしていることが知られている(Yarden, Y., and Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al, Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。また、通常の原ガン遺伝子によるチロシンキナーゼの過剰発現も増殖疾患を生じさせうる。
【０００３】
ＨＥＲ−ファミリー、例えばＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体チロシンキナーゼは、通常のガン、例えば、乳ガン、消化管ガン（結腸、直腸又は胃のガン）、例えば結腸、直腸又は胃のガン、白血病並びに卵巣、気管支及び膵臓のガンにおいてしばしば異常に発現していることが知られている。高レベルのこれらの受容体は予後不良及び処置に対する応答不良と相関している (Wright, C., et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は哺乳類のガン細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であることが認識されている。それ故に、複数の小分子化合物並びにモノクローナル抗体が種々のタイプのガンの処置のために臨床試験にかけられている (Baselga, J., and Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., and Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17-24)。
【０００５】
幾つかの置換オキサゾールが当業界で知られている。ＷＯ９８／０３５０５，ＥＰ １ ２７０ ５７１，ＷＯ０１／７７１０７，ＷＯ０３／０３１４４２及びＷＯ０３／０５９９０７は、チロシンキナーゼ阻害剤として、関連の複素環式化合物を開示している。
【０００６】
しかしながら、治療的特性が向上している、例えば、幾つか例を挙げると、活性が増強し、毒性が低下し、可溶性が優れており、そして薬物動態プロファイルが向上している、新規化合物についての必要性が残されている。
【０００７】
本発明は、一般式Ｉの化合物
【化１】
2008500299.tif 000003
（ここで、
Ｒ1は塩素又はフッ素であり；
Ｒ2は水素；又はフッ素であり；
Ｒ3は水素；ハロゲン；アルキル又はアルコキシである）
及び全ての医薬として許容されるその塩、に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害剤としての活性を示し、それ故に、抗増殖活性を有する。本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩、鏡像異性体型、ジアステレオマー及びラセミ体、上文で言及した化合物、それらを含む薬物及びそれらの製造並びに疾病の制御又は予防、特に上文で言及した疾病、例えば一般的なヒトのガン（例えば、肺ガン、消化管ガン（結腸、直腸又は胃のガン）、白血病、卵巣、気管支及び膵臓のガン）の制御又は予防における、あるいは相当の薬物の製造における上文で言及した化合物の使用、である。
【０００９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１〜４個、好ましくは１〜２個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００１０】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、酸素を介して結合している上文で言及したアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。
【００１１】
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好ましくはフッ素及び塩素、更に好ましくはフッ素である。
【００１２】
本明細書で使用する場合、ＨＥＲ−ファミリー、例えばＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体チロシンキナーゼについて言及しているときの頭字語「ＨＥＲ」は、ヒト表皮受容体を指し、そして頭字語「ＥＧＦＲ」は表皮増殖因子受容体を指す。
【００１３】
本明細書で使用する場合、質量分析（ＭＳ）に関連する用語「ＥＳＩ＋」は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化モードを指し、そして用語「ＡＰＩ＋」は、ポジティブ大気圧イオン化モードを指す。
【００１４】
本発明の化合物は、それらの医薬として許容される塩の形で存在することができる。用語「医薬として許容される塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性の有機酸又は無機酸から形成される、常用の酸付加塩を意味する。酸付加塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、並びに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、シュウ酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来するそれらの塩を包含する。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学的修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性の向上を得るためには、薬剤師にとって周知の技法である。それらは、例えば、Bastin,R. J. et al, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435に記載されている。
【００１５】
好ましい医薬として許容される塩は、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及び塩酸により形成される。
【００１６】
好ましくはＲ1は塩素である。
【００１７】
好ましくはＲ3は水素；メチル；メトキシ；フッ素又は塩素である。
【００１８】
本発明の好ましい態様は、Ｒ1が塩素である式Ｉの化合物である。
【００１９】
かかる化合物は、例えば：
１−[２−（４−｛２−[２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル]−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール、
である。
【００２０】
本発明の好ましい態様は化合物
１−[２−（４−｛２−[２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル]−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール、
である。
【００２１】
別の好ましい態様は、Ｒ1がフッ素である式Ｉの化合物である。
【００２２】
更に別の好ましい態様は、Ｒ1が塩素であり、且つＲ3が水素である式Ｉの化合物である。
【００２３】
別の好ましい態様は、Ｒ3が水素である式Ｉの化合物である。
【００２４】
本発明の更に好ましい態様は、Ｒ3がアルキルである式Ｉの化合物である。
【００２５】
別の好ましい態様は、Ｒ3がアルコキシである式Ｉの化合物である。
【００２６】
別の好ましい態様は、Ｒ3がフッ素である式Ｉの化合物である。
【００２７】
別の好ましい態様は、Ｒ3が塩素である式Ｉの化合物である。
【００２８】
本発明の更に別の態様は、式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｖの化合物
【化２】
2008500299.tif 000004
（ここで、Ｒ3は本明細書の上文において式Ｉについて示した意味を有する）
を式ＩＶの化合物
【化３】
2008500299.tif 000005
（ここで、Ｒ1及びＲ2は本明細書の上文において式Ｉについて示した意味を有する）
と反応させて、式Ｉの各化合物を生成させ、
（ｂ）式Ｉの前記化合物を反応混合物から単離し、そして
（ｃ）所望により、医薬として許容される塩に変換する、
方法である。
【００２９】
一般式Ｉのベンジルエーテル誘導体、又はその医薬として許容される塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが当業者知られている任意の方法によって調製することができる。かかる方法は、式Ｉのベンジルエーテル誘導体、又は医薬として許容される塩を調製するのに使用する場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下のスキーム１の代表例によって例示される。ここで、特に断らない限り、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書の前文で示した意味を有する。必要な出発材料は市販のものか、あるいは、有機化学の標準的手順により得ることができるものである。このような出発材料の調製は、以下の実施例で説明する。あるいは、必要な出発材料は、例示する手順に類似の、有機化学者の通常の技術範囲内にある手順により得られる。
【００３０】
【化４】
2008500299.tif 000006
【００３１】
式Ｉの化合物の好ましい合成方法は、スキーム１に記載されており、式Ｉａ（ここで、Ｒ1及びＲ2は本明細書の上文において式Ｉについて示した意味を有する）の相等のベンズアルデヒドから出発する。反応順序の最初の段階は、マロン酸とのKnoevenagel縮合、それと同時の脱炭酸であり、その結果式ＩＩのアクリル酸が生成する。当該反応は、典型的に、当該反応は、典型的に、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びそれらの混合物のような溶媒中、最大１４０℃で実施される。典型的に使用される塩基はピペリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００３２】
得られた式ＩＩのアクリル酸は、当業者にとって標準的な技術により、例えば式ＩＩの
式ＩＩのカルボン酸基を、塩化オキサリルにより、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ＤＭＦ及びそれらの混合物のような溶媒中、−３０℃〜４０℃に変化する温度で活性化することにより、式ＩＩＩのそれらの相等のアミドに変換される。アンモニアの添加により、前記式ＩＩＩのアミドが生成する。
【００３３】
式ＩＶの塩化物は一般に知られている方法又はその改良方法を用いて合成される。式ＩＩＩのアミド及び１，３−ジクロロアセトンを縮合／脱水の順序にかけることで、式ＩＶの化合物が生成する。この種の典型的な反応溶媒はトルエン、キシレン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。所望により、当該反応は、溶媒無しの条件下で実施されうる。反応温度は５０℃から１５０℃まで変化しうる。
【００３４】
式Ｉのベンジルエーテル誘導体は、当業者にとって周知の反応により、例えば、式Ｖの化合物（ここで、Ｒ3は本明細書の上文において式Ｉについて示した意味を有する）を、、式ＩＶの化合物を用いてスキーム１に従いアルキル化することにより、得ることができる。典型的に、当該アルキル化は、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムの存在下、溶媒、例えばＤＭＦ、メタノール、エタノール及びイソプロパノール中で実施される。この反応にとって典型的な塩基は、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は５０℃から１５０℃まで変化しうる。
【００３５】
式Ｖのフェノール系中間体は、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物
【化５】
2008500299.tif 000007
（ここで、Ａは下文で定義するような適当な保護基を表し、且つ
ＸとＹの一方がヒドロキシ基を表し、
一方、他方のものが下文で定義するような適当な脱離基Ｅを表す）
との反応、そしてその後の脱離基Ａの除去により調製することができる。
【００３６】
式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応は当業界で周知である。典型的に、かかるアルキル化反応は、溶媒、例えばＤＭＦ、メタノール、エタノール及びイソプロパノール中で実施されうる。この反応にとっての典型的な塩基は、炭酸アルカリ、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は２０℃〜５０℃まで変化しうる。他の好ましいアルキル化手順は、溶媒、例えばケトン中で炭酸アルカリを塩基として、例えばブタノン中で炭酸セシウムを還流温度で利用し、あるいはＤＭＦ中で水素化ナトリウムを室温で利用する。適当な脱離基Ｅは、アルキル化反応で典型的に使用され、且つ当業者にとって周知なものである。かかる脱離基の例は、中でも、ハロゲンのアニオン、特にヨウ化物、臭化物又は塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）又はアジド基である。
【００３７】
ヒドロキシ保護基Ａは、本明細書で言及する場合、当業者に知られているような常用の保護基である。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）、プロペン−３−イル（アリル）、トリフェニルメチル（トリチル）及びシリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、トリイソプロピル−シリルである。
【００３８】
ヘテロ原子上の保護基の除去は、当該保護基の性質に依存する。典型例は、酸性条件下での、例えば、ギ酸水溶液／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）による、還流条件下でのトリチル基の除去又はトリフルオロ酢酸によるジクロロメタン中での室温でのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去又はテトラブチルアンモニウムフルオリドによる、水性ＴＨＦ中での室温での置換シリル基の除去である。アリル基は、基質を触媒量のパラジウム複合体、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を用いて、ジクロロメタン中で、アリル受容体、例えば１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下処理することによって滑らかに除去することができる。
【００３９】
式Ｖの化合物は新規であり、そして本発明の目的である。
【００４０】
式Ｉの化合物は、１又は複数のキラル中心を含み、そして次に、ラセミ形で、又は光学的活性形で存在することができる。ラセミ体は、既知の方法に従って、鏡像異性体に分離され得る。例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、光学的活性の酸、例えばＤ−又はＬ−カンファースルホン酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。あるいは、鏡像異性体の分離はまた、市販のキラルＨＰＬＣ−相上でのクロマトグラフィーを用いることにより達成され得る。
【００４１】
式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、有益な薬理学的特性を有している。前記化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路を阻害剤し、且つ、抗増殖活性を示すことが明らかとなっている。その結果、本発明の化合物は、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）のなどのＨＥＲ−ファミリーの受容体チロシンキナーゼの既知の過剰発現を伴う病気の治療及び／又は予防、特に上文で言及した病気の治療及び／又は予防において有用である。ＨＥＲ−シグナル伝達経路阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより証明される：
【００４２】
Ｃａｌｕ３腫瘍細胞株におけるＨＥＲ２リン酸化の阻害
ウェル当たり２ｘ１０5のＣａｌｕ−３（ＡＴＴＣ  ＨＴＢ−５５）細胞を１２ウェルプレート内にプレーティングした。４日後、細胞を１６時間ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭＥ）／０．５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）／１％グルタミン中で飢餓状態にした。この１６時間の期間の間に、細胞は、試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
溶液と一緒にインキュベートした。ここで、当該化合物の終濃度を１μＭとし、ＤＭＳＯの最終容積を０．５％とする。その後、細胞を１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００、１０％グリセロール、１ｍＭエチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１．５ｍＭ  ＭｇＣＬ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝液ｐＨ７．５、１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、１０μｇ／ｍＬアプロチニン（ウシの肺から得られ、且つ精製されている天然タンパク質）及び０．４ｍＭオルトバナジン酸塩（Ｎａ3ＶＯ4）を含む溶解緩衝液中で溶解した。細胞の溶解物をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）上で解析し、そしてニトロセルロース膜に転写した後、ＨＥＲ−２のｐＹ１２４８（ヒト表皮受容体２のリン酸化チロシン残基１２４８）を特異的に認識する抗体を用いて検出した。ＰＯＤ（Ｂｉｏｒａｄ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているペルオキシダーゼ）とカップリングした抗ウサギ抗体とのインキュベーションの後、シグナルをケミルミネセンス（ＥＣＬ，Ａｍｅｒｃｈａｍ）により検出した。ＨＥＲ−２リン酸化の阻害は、ＤＭＳＯのみで処理したコントロールのパーセンテージとして算出する。阻害のパーセンテージは、以下の式：阻害（％）＝１００−（試験試料のリン酸化したＨＥＲ２シグナル×１００／リン酸化したＨＥＲ２シグナルＤＭＳＯコントロール）に従い算出する。
【００４３】
全ての化合物を用い、ＨＥＲ−２リン酸化の有意な阻害を検出した。これを表１に示す化合物により例示する。本明細書で使用する場合の参照化合物とは、１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである（ＷＯ０１／７７１０７の第８８頁実施例４）。
【００４４】
【表１】
2008500299.tif 000008
【００４５】
腫瘍阻害に対するin vivoアッセイ：
原発腫瘍を生成するために、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）（例えば、Ｃａｌｕ−３（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−５５）又はＡ５４９（ＡＴＴＣ  ＣＣＬ−１８５））細胞（１００μlの体積中、４〜５．０ｘ１０６個）を、雌ＳＣＩＤベージュ（重症複合免疫不全／Charles River, Sulzfeld, Germanyから入手可能なベージュマウス）又はＢＡＬＢ／ｃヌード（Taconic Europe, Ry, Denmarkから入手可能なＢＡＬＢ／ｃヌード自然突然変異マウス（ホモ接合体）））マウスの左側腹部に皮下注射する。細胞を融解し、そして実験に使用する前に前、in vitroで増殖(expand)した。マウスを、細胞インジェクションから１４〜２１日目に処理グループに割り当てる。グループ分けのために（ｎ＝１０〜１５匹のマウス/グループ）、動物をランダム化し、グループ当たり約１００〜１５０ｍｍ3の類似する平均原発腫瘍体積を得る。試験化合物を、実際の体重に基づいて１０ｍｌ／ｋｇの投与体積で、７．５％ゼラチン、０．２２％ＮａＣｌ中、懸濁液として１日当たり１度、経口投与する。処理を分類から１日目に開始し、そして、研究最終日の２０〜５０日目まで実施する。皮下原発腫瘍を、電気カリパスを用いて、ランダム化の前から開始して、２つの寸法（長さ及び幅）で、週当たり２回測定する。原発腫瘍の体積を、式：Ｖ［ｍｍ3］＝（長さ［ｍｍ］×幅［ｍｍ］）/２を用いて計算する。さらに、動物の体重を、毎週、少なくとも２度記録する。最後に、研究の終わりに、腫瘍を増殖し、そして計量する。
【００４６】
本発明の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、例えば医薬組成物の形で薬剤として使用され得る。医薬組成物は、錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は例えば注射用溶液の形で非経口的に実施され得る。
【００４７】
上文で言及した医薬組成物は、本発明の化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体により処理することにより得られる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール、及び同様のものである。しかしながら、活性物質の性質に依存して、担体は、軟質ゼラチンカプセルの場合、常に必要とされるものではない。溶液の生成のための適切な担体は、シロップ、水、ポリオール、グリセロール、植物油及び同様のものである。坐剤のための適切な担体は、例えば天然又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００４８】
さらに、医薬組成物は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療上有益な物質も含むことができる。
【００４９】
好ましい医薬組成物は、以下のものを含んで成る：
ａ）錠剤（湿式造粒）：
【表２】
2008500299.tif 000009
【００５０】
製造手順：
１．項目１，２，３及び４を混合し、そして精製水で粒状にする。
２．５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．顆粒を適当なミル粉砕装置を通過させる。
４．項目５を添加し、そして３分間混合し；適当なプレス機で圧縮する。
【００５１】
ｂ）カプセル製剤：
【表３】
2008500299.tif 000010
【００５２】
製造手順：
１．項目１，２及び３を適当なミキサー内で３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加して３分間混合する。
３．適当なカプセル内に充填する。
【００５３】
ｃ）マイクロサスペンジョン
１．特注製造した管ＧＬ２５、４ｃｍにおいて４．０ｇのガラスビーズを秤量する（管の半分をビーズにより満たす）。
２．５０ｍｇの化合物を添加し、ヘラにより分散し、そしてボルテックスにかける。
３．２ｍｌのゼラチン溶液（重量ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、そしてボルテックスにかける。
４．キャップし、そして光の保護のためにアルミ箔によりラップする。
５．ミルのためのカウンターバランスを用意する。
６．Ｒｅｔｓｃｈミルにおいて４時間、２０／秒でミル粉砕する（物質によっては、３０／秒で最大２４時間）。
７．４００ｇで２分間の遠心分離により、レシピエントバイアルと連結した、フィルターホルダー上の二層のフィルター（１００μｍ）を用い、ビーズから懸濁液を抽出する。
８．抽出物を測定シリンダーに移す。
９．最終体積に達するか、又は抽出物が透明になるまで、少量（ここにおいては、１ｍｌ段階）による洗浄を反復する。
１０．ゼラチンにより最終容積まで満たし、そしてホモジェナイズする。
【００５４】
上記調製により１〜１０μｍの粒子サイズを有する式Ｉ−Ａの化合物のマイクロサスペンジョンが生成する。当該サスペンジョンは、経口投与のために適切であり、後述するｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて使用することができる。
【００５５】
本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩及び医薬として不活性な担体を含む医薬もまた本発明の目的であり、また、本発明の１又は複数の化合物及び／又は医薬として許容されるその塩、及び、所望により、１又は複数のほかの治療上有益な物質を、１又は複数の治療上不活性な担体と一緒に、生薬の投与形態にすることを含んで成る、それらの製造方法についても同様である。
【００５６】
本発明により、本発明の化合物並びに医薬として許容されるそれらの塩は、病気の制御又は予防に有用である。それらのＨＥＲシグナル伝達経路阻害及びそれらの抗増殖活性に基づき、前記化合物は、ヒト又は動物におけるガンのような疾患の処置、及び相当の医薬の製造にとって有用である。投与量は種々の要因、例えば投与方法、種、年齢及び／又は個々の健康状態による。
【００５７】
本発明の別の態様は、１又は複数の式Ｉの化合物と、医薬として許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
【００５８】
本発明の更に別の態様は、腫瘍阻害のための前記医薬組成物である。
【００５９】
本発明の更に別の態様は、ガンの処置のための式Ｉの化合物の使用である。
【００６０】
本発明の更に別の態様は、腫瘍増殖の阻害のための相当の医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用である。
【００６１】
以下の実施例、引用文献は、本発明の理解、特許請求の範囲に記載されているそれらの範囲を支援するために提供されている。本発明の精神を逸脱することなく前述の手順を変更することができることは理解されるであろう。
【実施例】
【００６２】
実施例１
１−[２−（４−｛２−[２−（Ｅ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル]−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール
３００ｍｌのテトラヒドロフラン及び２．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４９．０ｇ（２４４ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に対し、２６．２ｍｌ（３０５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルの５０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を０℃で４５分間一滴ずつ添加する。攪拌を０〜５℃で３０分間、そしてその後室温で２時間続ける。生じた溶液は０〜５℃に再び冷却し、続いて１５分間で７５０ｍｌの２５％水性アンモニア溶液に対し添加する。テトラヒドロフランを真空で蒸留し、沈殿したアミドを回収し、水及びヘプタンで洗浄し、続いて、４０℃で真空で乾燥させる。収量：４５．９ｇ（９４％）３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO) : δ= 6.72 (d, 1H, 2-H), 7.23 (br, NH), 7.35(d, 1H, 5'-H), 7.44 (d, 3-H), 7.50(d, 1H, 3'-H), 7.68(br, 1H, NH), 7.95(dd, 1H, 6'- H). 
【００６３】
４５．０ｇ（２２５ ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アクリルアミド、３５．５ｇ（２８０ｍｍｏｌ）の１，３−ジクロロアセトン及び５００ｍｌのトルエンを、水分離器（ディーンスタークトラップ）を使用して水を連続して除去しながら還流温度で２４時間維持した。室温に冷却し、そして２回８０ｍｌの水で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、そして溶媒を真空で除去した。残渣を８０ｍｌのメタノールとともに３０分間攪拌し、そして残渣を濾過し、冷メタノールで洗浄し、ｎ−ヘプタンととも攪拌し、吸引して真空にて４０℃で乾燥させた。収量：２８．９ｇ（４７％）  ２−[２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル]−４−クロロメチル−オキサゾール。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO) : δ= 6.72 (d, 1H, I'-H), 7.35(d, 1H, 5"-H), 7.44(d, 1H, 2'-H), 7.50(d, 1H, 3"-H), 7.95 (dd, 6"-H), 8.21(s, 1H, ５−Ｈ−オキサゾール).
【００６４】
３８０ｍｇ（１５ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを３．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の４−（２−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノールの７０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に投入し、そして３０分間室温で攪拌した。続いて、３．７３ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）の２−[２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル]−４−クロロメチル−オキサゾールを添加し、そして一晩攪拌を続けた。混合物を水でクエンチングし、１時間攪拌し、そして沈殿物を濾過で単離した。水、少量のメタノール２：１の酢酸エチル／ヘプタン及びエーテルで洗浄し、そして４０℃で真空にて乾燥した後、３．３４ｇ（５４％）の１−[２−（４−｛２−[２−（Ｅ）−（４−クロロ−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル]−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾールが得られた。
MS: M = 455.1 (ESI+).
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 3.79 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.40 (s, 2H, OCH2-Ph), 4.57 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.01 (s, 2H, OCH2−オキサゾール), 6.98 (d, 2H, Ar- H), 7.17 (d, Ar-H) 7.24(d, 1H, ビニル-H), 7.35(d, 1H, Ar-H), 7.52(d, 1H, ビニル- H), 7.53(d, 1H, Ar-H), 7.72(s, 1H,トリアゾール), 7.93(dd, 1H, Ar-H), 8.08(s, 1H,トリアゾール), 8.23(s, 1H, オキサゾール).
【００６５】
実施例２
１−[２−（４−｛２−[２−（Ｅ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル]−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾール
２５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを２１９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−（２−[１，２，３]トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノールの５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に投入し、そして１５分間室温で攪拌した。続いて、２５４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２−[２−（４−クロロ−フェニル）−ビニル]−４−クロロメチル−オキサゾールを添加し、そして一晩攪拌を続けた。混合物を水でクエンチングし、１時間攪拌し、そして沈殿物を濾過で単離した。水、少量のメタノール２：１の酢酸エチル／ヘプタン及びエーテルで洗浄し、そして４０℃で真空にて乾燥した後、３４１ｍｇ（７８％）の１−[２−（４−｛２−[２−（Ｅ）−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ビニル]−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル]−１Ｈ−[１，２，３]トリアゾールが得られた。
MS: M = 437.3 (API+). 
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO): δ= 3.80 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.40 (s, 2H, OCH2-Ph), 4.58 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.01 (s, 2H, O CH2-オキサゾール), 7.00 (d, 2H, Ar- H), 7.17 (d, Ar-H) 7.18 (d, ビニル-H), 7.48 (d, Ar-H), 7.53(d, 1H, ビニル- H), 7.74 (d, Ar-H), 7.75 (s, トリアゾール), 8.08(s, 1H, トリアゾール), 8.21 (s, オキサゾール). 
【００６６】
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2008500299.tif 000016