【事件の表示】
　特許第２９６２４０２号「２−ピロリジノン誘導体の製造方法」の特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９６２４０２号の請求項１に係る特許を維持する。
【理　由】
Ｉ．手続の経緯
　特許第２９６２４０２号の請求項１に係る発明についての出願は、平成７年８月２９日（国内優先権主張　平成６年８月３１日）に出願され、平成１１年８月６日にその発明について特許の設定登録がなされ、その後、岩田直子及び日高康治からその特許について特許異議の申立がそれぞれなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１２年９月２６日に訂正請求がなされたものである。
II．訂正について
１．訂正の内容
　特許請求の範囲の請求項１において
　（イ）「（式中、Ｒ１，Ｒ２は前述したものと同義である。）であらわされる化合物とし、この化合物を」の後に「縮合剤を用いることなく」を挿入するものである。
２．訂正の適否についての判断
　訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　上記訂正（イ）は、化合物（３）から化合物（４）への閉環過程において、「縮合剤を用いることなく」との限定を加えることにより反応工程を限定するものであり、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
　そして、上記訂正（イ）は、願書に添付した明細書に記載した段落【００３５】乃至【００３６】に記載されている事項の範囲内においてするものであり、実質上特許請求の範囲を拡張・変更するものではない。
３．むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び第３項で準用する同法第１２６条第２〜３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
III．本件発明
　訂正明細書の請求項１に係る発明は、訂正明細書の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１に記載された、次のとおりのものである（以下、本件発明という）。
「【請求項１】Ｒ配位若しくはＳ配位を有する式
　　　　
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１は水素原子若しくは水酸基の保護基を示し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を示す。）で表わされる化合物をアルカリ金属アジドと反応させ、式
　
（式中、Ｒ１，Ｒ２は前述したものと同意義である。）で表わされる化合物とし、この化合物を還元することにより、式
　
（式中、Ｒ１，Ｒ２は前述したものと同意義である。）で表わされる化合物とし、この化合物を縮合剤を用いることなく閉環反応を行い、式
　
（式中、Ｒ１は前述したものと同意義である。）で表わされる光学活性な２−ピロリジノン誘導体の製造方法。」
IV．特許異議の申立について
１．特許異議申立人の主張
（ｉ）異議申立人　岩田直子は、甲第１号証（Tetrahedron Letters, Vol.27,No.9,pp 1031-1034,（1986））、甲第２号証（J.Org.Chem.,Vol.56,No.9, 3009-3016（1991））、甲第３号証（SYNTHETIC COMMUNICATIONS,20(15),2335-2337（1990））、甲第４号証（J.Org.Chem.,Vol.58,No.22, 6097-6102（1993））を提出して、特許第２９６２４０２号の請求項１に係る発明は、前記甲第１号証〜甲第４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項１に係る発明の特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから取消されるべき旨主張し、
（ii）異議申立人　日高康治は、甲第１号証（Acta Chmica Scandinavica,B37 (1983) 341-344）、甲第２号証（Journal Chemical Research(S)(1984) 132-133）、甲第３号証（日本化学会編、新実験化学講座　１４　有機化合物の合成と反応　〔III〕丸善（株）発行（昭和５３年２月２０日発行）第１３４２−１３４４頁）を提出して、特許第２９６２４０２号の請求項１に係る発明は、前記甲第１号証〜甲第３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項１に係る発明の特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから取消されるべき旨主張している。
２．異議申立てについての判断
（１）異議申立人　岩田直子の申立理由について
　甲第１号証には、
「アジド３及び４は、以下の反応式に示すように、それぞれクロロ−２−エタノール及びクロロ−３−プロパノールから容易に得られた。
　
」（１０３１頁下段）と記載され、末端にハロゲン基を有する化合物とアジ化ナトリウム等のアルカリ金属アジドとを反応させると末端ハロゲンがアジ化された化合物が得られることが記載されている。
　また、１０３２頁の中段〜下段には、
「
　　アジド７ａ、ｂ及び８ａ、ｂを１当量のトリフエニルホスフインと、ＴＨＦ中、少し過剰の水の存在下、室温で化学選択的還元反応させると、直接官能性のラクトン９及び１０が得られる。」（１０３２頁の中段〜下段）と記載され、還元反応により還元、閉環して２−ピロリジノン誘導体が得られることが記載されている。
　甲第２号証には、
「  
末端ハロゲン基を有する化合物４ａをアジ化ナトリウムの存在下に反応させるとアジド化合物８ａ，８ｂが得られ、さらにこのアジド化合物をパラジウム触媒の存在下で水素添加反応させると、末端アミノ基を有する化合物９が得られることが記載（３０１０頁右欄）されている。
　甲第３号証には、保護された力ルボキシル基を有するアジド化された酪酸誘導体をパラジウム炭素触媒の存在下で水素添加反応させると、
　　
　
２−ピロリジノン誘導体が得られることが記載（２３３５頁中段）されている。
  甲第４号証には、アジド化合物２ａ−２ｂをトリフェニルホスフィンの存在下で反応させると、
　　
　　
２−ピロリジノン誘導体４ａ−４ｂが得られることが記載（６０９９頁上段のｔａｂｌｅＩ）されている。
　しかしながら、前記甲第１〜４号証には、本件発明の化合物である、光学活性な２−ピロリジノン誘導体については、何ら記載されているものではないし、しかも、前記甲第１〜４号証に記載された化合物の製造方法は、本件発明の２−ピロリジノン誘導体の製造方法とは、用いる化合物が相違するものであり、さらに、本件発明の化合物が有する置換基とは異なる置換基を有する化合物に関するものである。
　そして、一部の置換基についての反応形態が同様であるとしても、一般に、化合物の置換基が相違すれば、その化合物の合成方法に用いる原料化合物や反応手段も当然相違するものといえるから、本件発明の製造方法に用いられている化合物（１）〜（３）とは異なる置換基を有する化合物の製造方法が示されている甲第１〜４号証に記載のものから、直ちに本件発明が想到できたとは言えない。
　そして、本件発明は明細書段落【００３２】記載の格別の効果を奏するものである。
　したがって、本件発明は、前記甲第１号証〜甲第４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたとすることはできない。
（２）異議申立人　日高康治の申立理由について
　（ｉ）甲号証の記載事項
　甲第１号証には、ジブロモエステル（２）、すなわち、２，４−ジブロモ−２，４−ジデオキシ−Ｄ−トレオン酸メチル（２）（ＢｒＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｂｒ）−ＣＯＯＣＨ３）を水素添加分解して、２−デオキシエステル（３ａ）、すなわちＳ−４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸メチル（３ａ）を製造し、この化合物（３ａ）を、ナトリウムアジドとともにDMF　中で６０℃で５時間撹拌して反応させてＳ−４−アジド−３−ヒドロキシブタン酸メチル（３ｂ）（Ｎ３‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３）を調製し、このＳ−４−アジド−３−ヒドロキシブタン酸メチル（３ｂ）を、メタノールに溶解し、濃塩酸と酸化白金の存在下に水素により還元して、Ｓ−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸メチル塩酸塩（３ｃ）を製造することが記載（３４３頁左欄下から１１行〜右欄２４行（添付訳文参照））されている。
　甲第２号証には、４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１）は、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（２）の環化体であることが記載されている。
　さらに、エチル　４−フタルイミド−３−ヒドロキシブタノエートがエチル　４−クロロ−３−ヒドロキシブタノエート（５）から製造されること（１３３頁１４行〜２７行）、及びこのフタルイミド誘導体をヒドラジン分解により４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１）を合成する方法が記載（１３３ 頁左欄２８〜３４行）され、また、（−）−４−ヒドロキシピロリジンー２−オン（１）が、エチル　４−クロロ−３−ヒドロキシブタノエートをアンモニア水に加えて調製されることが記載（１３３頁右欄２〜９行）されている。
　甲第３号証には、アミンの選択的アルキル化を行うには、保護基を用いること、例えばフタルイミドカリウムのアルキル化によって得られるＮ−置換フタルイミドを加水分解すれば第一アミン（Ｒ−ＮＨ２）を与える（Gabriel法）ことが記載（１３４３頁、下から３行〜１３４４頁１行）され、酸またはアルカリによる加水分解が不適当な場合にはヒドラジンが用いられる（Ing-Manske法）ことが記載（１３４４頁の２番目の化学反応式の上下の行）されている。
（ii）判断
　甲第１号証には、本件発明で用いる光学活性な化合物である式（１）の化合物、式（２）の化合物さらに式（３）の化合物が記載され、それらが本件発明の化合物と同様な製造方法によるものであることも記載されている。
　しかしながら、甲第１号証には、本件発明における、式（３）の化合物を用いて式（４）の化合物である光学活性な２−ピロリジノン誘導体を製造することについては記載されてはおらず、この点で両者は構成上相違する。また、第２号証には、４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１）は、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（２）の環化体であることが記載されているものの、この４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸から４−ヒドロキシピロリジン−２−オンを直接製造することは記載されておらず、この甲第２号証は、上記甲第１号証との相違点に係る本件発明の構成を示すものではない。それどころか、甲第２号証には、４−ヒドロキシピロリジン−２−オンを製造する方法として、エチル　４−フタルイミド−３−ヒドロキシブタノエート化合物を用いて、これをヒドラジンで加水分解する方法や、エチル　４−クロロ−３−ヒドロキシブタノエート化合物をアンモニア水に加える方法等が示されているものである。そうすると、甲第２号証には、４−ヒドロキシピロリジン−２−オンは、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸の環化体であることが記載されているものの、４−ヒドロキシピロリジン−２−オンの製造に当たっては、無置換のアミノ基を有する４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸を直接環化して、４−ヒドロキシピロリジン−２−オンの製造を行うことは困難であるされていたことをかえって窺わせるものである。
　さらに、甲第３号証に記載のものは、フタルイミドカリウムのアルキル化によって得られるＮ−置換フタルイミドをヒドラジンを用いて加水分解すれば第一アミンが得られることが記載されているものの、この方法がアミノ基を有するカルボン酸化合物の環化に用いられることが示されているものではないから、甲第３号証の技術を環化反応である甲第２号証に適用することは、前記指摘したように甲第２号証に記載されたピロリジノンの製造法からみて容易に予測できないものといえる。
　そうすると、結局、本件発明の構成は甲第１〜３号証の記載を組合わせても当業者において容易には想到し得ないものとせざるを得ず、また、本件発明は明細書段落【００３２】記載の格別の効果を奏するものである。
　したがって、本件発明は、前記甲第１号証〜甲第３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたとすることはできない。
Ｖ．むすび
　以上のとおりであるから、各特許異議申立人の主張及び証拠方法によっては請求項１に係る発明の特許を取り消すことはできない。
　また、他に請求項１に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年１１月２日（２０００．１１．２）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
　特許第２９６２４０２号明細書の特許請求の範囲の請求項１の記載において、
「（式中、Ｒ１，Ｒ２は前述したものと同義である。）であらわされる化合物とし、この化合物を」を、特許請求の範囲の減縮を目的として
「（式中、Ｒ１，Ｒ２は前述したものと同義である。）であらわされる化合物とし、この化合物を縮合剤を用いることなく」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
２−ピロリジノン誘導体の製造方法
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　Ｒ配位若しくはＳ配位を有する式
　【化１】
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１は水素原子若しくは水酸基の保護基を示し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を示す。）で表わされる化合物をアルカリ金属アジドと反応させ、式
　【化２】
（式中、Ｒ１，Ｒ２は前述したものと同意義である。）で表わされる化合物とし、この化合物を還元することにより、式
　【化３】
（式中、Ｒ１，Ｒ２は前述したものと同意義である。）で表わされる化合物とし、この化合物を
縮合剤を用いることなく
　【化４】
（式中、Ｒ１は前述したものと同意義である。）で表わされる光学活性な２−ピロリジノン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【発明の属する技術分野】本発明は医薬用抗菌剤の合成中間体として有用な光学活性な２−ピロリジノン誘導体の製造方法に関する。
　【０００２】
　【従来の技術】光学活性な４−ヒドロキシ−２−ピロリジノンについては光学活性なＳ若しくはＲ配位の４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸を原料とする方法が知られているが、収率の良好なものはヘキサメチルジシラザン等の高価な縮合剤を用いる必要がある（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，６１４）。また光学純度の低い（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸を２５％アンモニア水で加熱して（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノンを製造する方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），１９８４，１３２）があるが、収率も低く、光学純度も高いものが得られない等の問題点を有し、いずれも工業的製法としては不向きである。
　【０００３】
　【発明が解決しようとする課題】本発明者は、これらの問題点を解決し、多量に高品質の光学活性な２−ピロリジノン誘導体を得る目的で鋭意検討したところ、Ｒ配位若しくはＳ配位を有する式（１）を有する化合物をアジド基を有する式（２）を有する化合物に導びき、ついでアミノ基を有する式（３）を有する化合物を得、室温下放置乃至は加熱することにより、Ｒ配位若しくはＳ配位を有する式（４）が効率良く得られたことを見出し、発明を完成させたものである。
　【０００４】
　【課題を解決するための手段】本発明はＲ配位若しくはＳ配位を有する式
　【０００５】
　【化５】
　【０００６】（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１は水素原子若しくは水酸基の保護基を示し、Ｒ２はカルボキシル基の保護基を示す。）で表わされる化合物をアルカリ金属アジドと反応させ、式
　【０００７】
　【化６】
　【０００８】（式中、Ｒ１，Ｒ２は前述したものと同意義である。）で表わされる化合物とし、この化合物を還元することにより、式
　【０００９】
　【化７】
　【００１０】（式中、Ｒ１，Ｒ２は前述したものと同意義である。）で表わされる化合物とし、この化合物を閉環反応を行い、式
　【００１１】
　【化８】
　【００１２】（式中、Ｒ１は前述したものと同意義である。）で表わされる光学活性な２−ピロリジノン誘導体の製造方法である。
　【００１３】式（１）の定義中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示し、Ｒ１の水酸基の保護基は、たとえば、トリメチルシリル，トリエチルシリルなどのシリル基；ベンジル，４−ニトロベンジル，２−ニトロベンジル，４−メトキシベンジルなどのアラルキル基；アセチル，プロピオニル，ベンゾイルなどのアシル基；メトキシカルボニル，アリルオキシカルボニルなどの置換オキシカルボニル基またはテトラヒドロピラニル，メトキシメチル，１−エトキシエチルなどのエーテル基があげられる。Ｒ２のカルボキシル基の保護基は、たとえばメチル，エチル，若しくはｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基；ベンジル，ジフェニルメチル，４−ニトロベンジル若しくは２−ニトロベンジルのようなアラルキル基；アリル，２−クロロアリル，２−メチルアリル若しくは３，３−ジメチルアリルのようなアルケニル基；トリメチルシリル基；ピバロイルオキシメチル，アセトキシメチルのようなアルカノイルオキシアルキル基；１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル，１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルのようなアルコキシカルボニルオキシアルキル基；フタリジル，イソダニル，メトキシメチル基があげられる。
　【００１４】式（２）および（３）の定義中、Ｒ１，Ｒ２は前述したものと同意義を示す。
　【００１５】
　【発明の実施の形態】Ｒ配位若しくはＳ配位を有する式（１）を有する化合物に、アジ化リチウム，アジ化カリウム，アジ化ナトリウム等のアルカリ金属アジドを作用させることによってＲ配位の（１）からはＲ配位の式（２）を有する化合物を得ることができ、また、Ｓ配位の（１）からはＳ配位の（２）を得ることができる。
　【００１６】使用されるアルカリ金属アジドの量は化合物（１）に対してモル比１〜５倍、好ましくは１．２〜２倍である。本反応に使用される有機溶剤としてはベンゼン，トルエン，キシレン等の炭化水素類；塩化メチレン，２，４−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水類，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類，酢酸エチル等のエステル類，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類，ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類があげられ、好適にはアミド類があげられる。反応温度は４０〜１２０℃で特に好適には８０〜１１０℃である。反応時間は反応温度によって異るが通常３〜１０時間であり、好ましくは４〜７時間である。また、用いる溶媒によっては、反応を円滑に進行させるために、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム，臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム，ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム等のような相関移動触媒の存在下で行うのが好適であり、特に好適には臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム，ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウムである。
　【００１７】目的とする化合物は、クロマトグラフィーまたは蒸留等により精製することができる。
　【００１８】式（３）の定義中、Ｒ１，Ｒ２は前述したものと同意義を示す。
　【００１９】Ｒ配位若しくはＳ配位を有する式（２）を有する化合物は水素添加反応、金属と酸を用いる還元反応、金属とアルコール類を用いる還元反応、金属ハイドライドを用いる還元反応、リン化合物を用いる還元反応等によりＲ配位を有する（２）からはＲ配位を有する式（３）の化合物を得ることができ、またＳ配位を有する（２）からはＳ配位を有する（３）を得ることができる。好適には水素添加による還元反応である。
　【００２０】水素添加反応では触媒として５％〜１０％パラジウム炭素、５％白金炭素、ラネーニッケル，リンドラー触媒等を用いることができる。使用される触媒の量は化合物（２）に対して重量比０．０２〜１．０倍、好ましくは０．０５〜０．５倍である。本反応は通常有機溶剤中で行われ、有機溶剤としては、ベンゼン，トルエン，キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類があげられ、好適にはアルコール類があげられる、反応温度は０〜４０℃で特に好適には１０〜３０℃である。水素の圧力は１〜４気圧が好適である。反応時間は反応温度や水素の圧力により異るが好ましくは０．５〜２．０時間である。
　【００２１】金属と酸を用いる還元反応では使用する金属としては粒状または粉末状の亜鉛、塩化クロム等を用いることができる。使用する金属の量は化合物（２）に対して重量比５〜１５であり、好適には８〜１０倍である。使用する酸としては塩酸等の鉱酸および酢酸等の有機酸である。使用する酸の量は化合物（２）の重量に対し、体積比として５〜１５倍であり、好適には８〜１０倍である。反応溶媒としてはアセトンおよびアセトンと水の混合溶媒が好ましい。
　【００２２】金属とアルコール類を用いる還元反応では使用する金属としては粒状または粉末状のマグネシウム、粒状または粉末状のカルシウム、四塩化錫等があげられる。使用する金属の量は化合物（２）に対して重量比０．１〜５．０倍であり、好適には０．２〜３．０倍である。使用するアルコール類はメタノール，エタノール，イソプロパノール等であり、好適にはメタノール，エタノールである。
　【００２３】金属ハイドライドを用いる還元反応では使用する金属ハイドライドとしては水素化ホウ素ナトリウム，水素化リチウムアルミニウム等があげられる。使用する金属ハイドライドの量は化合物（２）に対してモル比２．０〜５．０倍、好適には２．５〜３．５倍である。使用する有機溶媒としては、エーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール，エタノール等のアルコール類である。反応温度は室温から使用する溶媒の還流温度の範囲であり、反応時間は反応温度にもよるが３〜１５時間である。
　【００２４】リン化合物を用いる還元反応ではトリフェニルホスフィン等のトリアルキルフォスフィン類，トリエステルホスファイト等のトリアルキルフォスファイト類が使用される。使用されるリン化合物の使用量は化合物（２）に対してモル比１．０〜３．０倍であり、好適には１．０〜１．５倍である。反応は有機溶剤と水の混合溶液中で行われ、有機溶剤としては、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類，メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール等のアルコール類が用いられる。反応温度は室温下で、反応時間は１５〜２０時間である。
　【００２５】上記の種々の還元反応により得られる化合物（３）は常法（たとえばクロマトグラフィーまたは塩酸塩として）により精製することができる。
　【００２６】式（４）の定義中、Ｒ１は前述したものと同意義を示す。
　【００２７】Ｒ配位若しくはＳ配位を有する式（３）を有する化合物は室温下放置または加熱閉環することにより、Ｒ配位の（３）からはＲ配位の式（４）を有する化合物を得ることができ、またＳ配位の（３）からはＳ配位の（４）を得ることができる。
　【００２８】閉環反応は無溶媒下または有機溶媒中で実施される。使用される有機溶媒としては、ベンゼン，トルエン，キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類があげられ、好適にはエステル類、アルコール類があげられる。反応温度は、室温乃至用いる有機溶剤の還流温度で、好適には５０〜７０℃である。反応時間は反応温度によって異るが好ましくは４．０〜６．０時間である。
　【００２９】化合物（４）は反応終了後、溶媒を濃縮し、アルコール類、エステル類等乃至はそれらの混合液から結晶化し、単離することができる。
　【００３０】また、本反応は式（２）の化合物の還元反応において用いる方法や用いる溶媒により、式（３）の化合物を単離することなく、反応溶媒や抽出溶媒を加熱する連続操作で式（４）の化合物を得ることができる。
　【００３１】以下に実施例をあげて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　【００３２】
　【発明の効果】本発明により効率よくかつ大量に２−ピロリジノン誘導体が得られる。ここに得られた２−ピロリジノン誘導体は特開平２−４９７８３号公報に記載された方法によりすぐれた抗菌剤であるカルバペネム誘導体へ導くことができる。
　【００３３】
　【実施例】
実施例１
（Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキシ酪酸エチル
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキイ酪酸エチル（１００ｇ）をジメチルホルムアミド（１ｌ）に溶解し、ナトリウムアジド（７８．０ｇ）を加えた後、１００℃、３時間加熱した。反応液を室温まで冷却したのち、水を加え、酢酸エチルにより抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和食塩水で洗浄、さらに硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去し、油状の（Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキシ酪酸エチル（９４．７ｇ）を得た（収率９１％）。
　【００３４】
赤外線吸収スペクトル（ＮａＣｌ）２１０２ｃｍ−１，１７２５ｃｍ−１
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ　内部標準）
δ　ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ），３．２０−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）。
　【００３５】実施例２
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン
（Ｓ）−４−アジド−３−ヒドロキイ酪酸エチル（９０．０ｇ）をメタノール（４５０ｍｌ）に溶解し、５０．１％水分含量のパラジウム−炭素粉末（パラジウム含量，７５重量％，１８０ｇ）加え、水素気圧下（３．０ｋｇ重／ｃｍ２）２０℃、１．５時間反応を行った。その後反応液を濾過し、メタノール（４５０ｍｌ）で洗浄し、反応濾液そのまま６０℃，５．０時間加熱した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノール酢酸エチルにより再結晶を行ない、白色結晶の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン（３８．０ｇ）を得た。
　【００３６】融点　１５８〜１６１℃
施光度［α］Ｄ２４−５５．２４°（Ｃ＝１．０，Ｈ２０）
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ν　ｍａｘ　ｃｍ−１：３２４７，３１４５，１６７２，１４８３，１４４６，１４１６．
核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，Ｄ２０　内部標準，トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ４）
δ　ｐｐｍ：２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７２，１．６４Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７２，６．７２Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，１．０３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，５．２１Ｈｚ），４．６０−４．６４（１Ｈ，ｍ）。
実施例３
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピリジノン
（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（１．８５ｇ）をメタノール（１９ｍｌ）に溶解し、６０℃、５．０時間反応を行った。以下実施例２と同様に処理、精製して結晶状の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジノン（０．６７ｇ）を得た。このものは、融点、施光度核スペクトルにおいて実施例２で得られたものと一致した。