(57)【要約】  本発明は、真空ライン１８に連結されたチャンバ１０内で行われる凍結乾燥処理中の脱水運転を監視するための装置に関する。この装置は、チャンバ１０内に含まれる気体を分析するための手段を備え、この手段は、プラズマを発生するように構成された発生器と結合された気体と接触しているプラズマ源３を含む、気体をイオン化するためのシステム１、及び、プラズマにより放出される放射スペクトルの発生を分析する装置２２に連結されたプラズマ発生区域の近くに配置された放射線センサ２０を含む、イオン化された気体を分析するためのシステムを含む。このプラズマ源は誘導結合によって生成されることが好ましく、放射スペクトルを分析する装置は発光分析装置である。
2008525750.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
筐体内に含まれる気体を分析するための分析器を含む、真空ラインに連結された前記筐体内での凍結乾燥中の脱水を制御するための装置であって、前記気体分析器が、
前記気体からプラズマを発生するように構成された発生器と結合された前記気体と接触しているプラズマ源を備える、気体をイオン化するためのシステムと、
前記プラズマにより放出される放射スペクトルの発生を分析するための装置に連結されたプラズマ発生区域の近くに配置された放射線センサを備える、イオン化された気体を分析するためのシステムと
を備えることを特徴とする、装置。
【請求項２】
前記プラズマ源が前記筐体に通じている励起チャンバ内にある、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記プラズマ源が誘導結合によって生成される請求項１または、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記発生器が無線周波数発生器である、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記発生器が、前記チャンバの外側の周りに巻き付けられた誘導ソレノイドによって誘導的に前記プラズマを発生する、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記発生器が、前記チャンバの内側の励起アンテナによって誘導的に前記プラズマを発生する、請求項４に記載の装置。
【請求項７】
前記アンテナがペニングマノメータである、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記放射スペクトルの発生を分析するための前記分析器が発光分析装置である、請求項１から７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記チャンバの壁が石英、光学ガラス、または酸化アルミニウムである、請求項２から８のいずれかに記載の装置。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の装置によって筐体内での凍結乾燥中の脱水を制御する方法であって、脱水運転の一次乾燥ステップの終わりが、前記プラズマにより放出される放射スペクトルの発生を分析するための装置に連結されたプラズマ源を用いて前記筐体内の気体を分析することによって検出されることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
前記放射スペクトルの発生を分析するための前記分析器が発光分析装置である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記プラズマ源が誘導結合によって生成される、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、真空乾燥プロセス中に生成物の脱水を監視し制御することに関し、詳細には、凍結乾燥にかけられた生成物に含まれる水の昇華の終わりを検出することに関する。
【背景技術】
【０００２】
凍結乾燥は、生成物に含まれる水の大部分を昇華によって取り除く低温プロセスである。このプロセスが最も直接的に関連する産業は、食料品工業、医薬品工業（ワクチン、血清、薬物）、及び生物工業（酵母菌）であり、このプロセスにより、室温に近い温度で貯蔵される生成物の有効成分（生物学的活性及び／または薬剤活性を示す）の長期間の保存が確保される。
【０００３】
凍結乾燥中に脱水の動力学を監視することは、製造コストを管理するために、さらに良品質の凍結乾燥生成物を得るために不可欠である。これらの条件下で貯蔵された生成物の安定性は、それが含む残留水の量の非常に小さな変化に極めて敏感である。コストは低減されるが、あまりにも短いサイクルはあまりにも湿気の多い生成物を生む。次いで、一般にその生成物の品質の急速な劣化が観察される。逆に、運転サイクルがあまりにも長いと、生成物が過熱により劣化し、ならびに少しも利益なくコストの追加を招く。このプロセスの際に温度があまりにも早く上昇を続けると、生成物の融解または部分的な融解に至ることがあり、結果として欠陥のある外観を生じることになる。この製作のアクシデントは通常、重大な、または最終生成物に要求される使用特性（再水和作用の純度、適合性）の一部について容認できない劣化さえも伴う。したがって、この種の生成物の脱水についての信頼できる監視は不可欠であることが分かる。
【０００４】
凍結乾燥プロセスは、２つの連続する運転を含む。すなわち凍結及び脱水である。脱水運転は２つの異なる物理現象に対応する２つのステップを含む。すなわち、凍結中に形成される氷結晶の昇華（「一次乾燥」と呼ばれることが多い）、及び凍結されない水の最終脱着（「二次乾燥」と呼ばれることが多い）である。昇華は通常、熱を入力し全圧を低下する（真空凍結乾燥）ことによって行われる。問題は、あるステップから別のステップへの移行、及びできるだけ正確な運転の終わりを判定することである。
【０００５】
通常、凍結運転は大気圧で行われる。脱水運転は三重点より低く水蒸気圧を低下させることが必要であり、その後、蒸気状態への水の移行が圧力低下によって促進される。昇華のステップを通して、及び生成物が氷を含む間は、生成物の温度はそれが凍結された温度と依然として同一である。生成物がもはや氷を含まない時、すなわち一次乾燥の終わりで、生成物の温度が上昇する。
【０００６】
工業環境で最も広く使用される凍結乾燥を監視する方法では、生成物の温度が処理中にいかに漸進的に変化するかを測定する。具体的にはそれにより一次乾燥の終わりを判定することができる。温度プローブが凍結前に生成物の中心に配置され、次いで、温度信号の漸進的変化が凍結乾燥の間、記録される。プローブが依然として凍結された生成物の中心にある限り、測定される温度は非常にゆっくりと漸進的に変化する。一方、プローブがもはや氷と接触していないと直ちに、測定される温度は非常に急速に変化し、それにより乾燥層内に熱の蓄積をはね返す。処理筐体内の異なる位置の温度プローブのすべてが同じ値を示すと（または設定値が二次乾燥ステップを開始するように変更されると）、凍結乾燥は停止する。同じ筐体内に配置された生成物が異なる乾燥速度を示すことがあり、基準温度に到達する時間について数時間の差異が様々なプローブ間で観察されることもある。サイクルを停止する前に温度値のすべてが同一になるまで数時間待つことから成る安全対策は、追加の処理コストを負わせ、このコストは高い場合があり、効率を低下させる。さらに、通常使用されるプローブの数は少なく（凍結乾燥されるべき１５００００個の生成物に対してプローブが４個または５個程度である）、それにより生成物１バッチ当たり１０％までの廃棄率が生じることがある。
【０００７】
真空凍結乾燥の動力学を監視するための他の測定システムが考えられてきており、例えば、処理中に生成物の電気抵抗または誘電率を測定することによるものである。生成物に配置された電極にその前部が移動するとこれらの大きさが変化する。さらに、液体水の誘電率は氷の誘電率よりも非常に高いので、溶融現象を検出することが可能である。
【０００８】
上記の間接的な方法の主な欠点は、その局所特性及び感度の欠如である。例えば、温度曲線の精度が不足しており、一次乾燥の正確な終わりを判定することができない。
【０００９】
したがって、システム全体を考慮に入れる制御方法が考えられた。詳細には、加熱板の熱収支及び凍結乾燥機のアイストラップに基づくプロセスの動力学を監視する方法を用いることが提案された。コールドトラップの液体窒素消費量を監視すると、熱収支を引き上げることができる。理論上は、この方法はいつでも熱の伝達の強さ、したがって生成される水蒸気の量の強さをもたらす。しかし熱収支の質は、温度プローブの精度によって及び熱損失によって悪影響を受け、それにより定量化することが困難である。
【００１０】
生成物を含むトレーの質量、または凝縮器の質量を測定することは、処理中に水損失の動力学を監視する１つの方法である。トレー支持システムまたはフレームに固定されたコールドトラップは、その変形が生成物から抽出されそして氷の形で閉じ込められた水の量と相互に関係があり得る、歪みゲージを備えている。残念ながらこの明らかに信頼できる方法は、すでに据え付けられた大多数の凍結乾燥装置に容易には適合できず、そのコストは依然として高い。筐体内に放出された水蒸気の物質収支は、水蒸気圧センサを用いた直接測定によって均等に得ることができる。しかし、これらの方法すべてについて依然としてプロセスの終わりでの測定精度の問題がある。
【００１１】
凝縮器が凍結乾燥筐体の外側にある場合、筐体をトラップに連結する弁を閉じた後、凍結乾燥筐体の全圧の漸進的変化を監視することが可能である（これは気圧法（ｂａｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ）と呼ばれる）。空気の漏れを無視すると、いかなる急速な圧力上昇も高速の昇華を示し、残留氷の存在をはね返す。この方法の解明（凍結乾燥の動力学に関する圧力上昇の衝撃）、及びサイクル（水蒸気がほとんど放出されない場合）の終わりでのその精度がその限界を規定する。
【００１２】
より最近には、凍結乾燥筐体を通して物質収支を分析する質量分析装置の測定に基づく方法が考えられてきた。この方法は、最も正確で最も均一な測定値を提示し、脱水の真の監視へ導く。残念ながら、医薬品工業などの一部の無菌処理産業では測定装置を滅菌することが要求される。質量分析装置は滅菌のストレスに耐えることができず、したがって滅菌することができない。この問題を解決するために、フィルタを装着した弁が質量分析装置と筐体との間に挿入される。しかしこの方法は、特にフィルタの目詰まりに起因する一定の限界を有する。フィルタを介して凍結乾燥筐体の汚染という危険がある。さらに質量分析装置の使用は、二次ポンプの使用、及びフィラメントのような消耗部品の頻繁な更新を必要とするため高価である。
【００１３】
また、質量分析装置を用いる方法と同様な他の提案された方法も、滅菌が必要であると判明する場合は問題が生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって本発明の目的は、先に引用した先行技術の問題の欠点を有さない、凍結乾燥中の脱水を制御するための装置及び方法を提案することである。詳細には、本発明は一次乾燥ステップの終わりを正確に判定するための装置及び方法を提案する。また本発明は、無菌状態という形の厳格な必要条件と両立できる、特に滅菌に頼ることを回避する装置及び方法を提案する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、真空ラインに連結された筐体内での凍結乾燥中の脱水を制御するための装置であって、この装置は前記筐体内に含まれる気体を分析するための分析器を含み、この気体分析器は、
前記気体からプラズマを発生するように構成された発生器と結合された前記気体と接触しているプラズマ源を備える、気体をイオン化するためのシステムと、
前記プラズマにより放出される放射スペクトルの発生を分析するための装置に連結されたプラズマ発生区域の近くに配置された放射線センサを備える、イオン化された気体を分析するためのシステムと
を備える。
【００１６】
本発明の装置は、励起された種から成るプラズマにより放出される光の光スペクトルを分析することによって、脱水中に凍結乾燥筐体内に存在する種の発生を監視することができる。
【００１７】
プラズマとは、気体をイオン化することによって人工的に造ることができる荷電粒子及び中性粒子から形成される統計的なシステムである。この目的のために、気体粒子から電子を引きはがし、それによってイオン、電子、及び原子のシステムを得るためにエネルギーを入力することが必要である。これは、すべての方向にランダムに動く粒子の全体的に中性の集合体である。励起分子がその初期状態に復帰すると電磁放射の放出を引き起こす。コールドプラズマとしても知られている非熱プラズマは減圧状態で現れる。すなわち、コールドプラズマはその殺菌特性のために最も広く使用されるプラズマである。大腸菌、バチルスサブチリス、カンジダアルビカンス、連鎖球菌等のような参照微生物によってプラズマの殺菌特性及び殺ウイルス性特性について多数の研究が行われてきた。
【００１８】
プラズマ源は前記処理筐体に通じている励起チャンバ内に配置される。この筐体内の気体は励起チャンバ内で、脱水されるべき生成物を含む凍結乾燥筐体の内部と接触する。この気体はイオン化されてプラズマを形成し、前記チャンバの壁を介して放出された光が分析される。
【００１９】
通常一部分に真空を含む密閉筐体内で、放電を造ることによって、すなわち
電極を含むシステム（低圧でのルミネセンス型もしくは大気圧でのコロナ型の電場における放電）によって、
または、電極なしのシステム（可変の無線周波数もしくはマイクロ波周波数の電磁場における放電）によって
プラズマを発生する気体にエネルギーを伝達することができる。
【００２０】
適切なシステムの設計、ならびにプラズマを発生するために使用される気体及び蒸気の適切な選択のおかげで、高度に反応性の雰囲気中でさえも比較的低い周囲温度を達成することができる。さらに、微生物を急速に破壊できる活性種はシステムが電力供給されているときにのみ造られ、入力電力が切り離されると直ちに取り除かれる。したがって、いったんプロセスが終了すると環境への危険はない。
【００２１】
本発明の１つの実施形態では、前記チャンバの壁が石英、光学ガラス（特に、ＢＫ７ガラス）、または酸化アルミニウム（特に、サファイア）である。
【００２２】
この装置は、滅菌の必要条件に完全に適合する利点を有するという点で先行技術の装置と異なる。この装置は物質を動かすことなくこれを定量化するように物質に作用するのでいかなる物質の移転も必要としない。この目的のために、装置の励起チャンバの内部だけが凍結乾燥筐体の内部雰囲気と接触する。通常このチャンバは、一般に石英から作られる管の形を採るが、ＢＫ７ガラスなどの光学ガラス、またはサファイアなどの酸化アルミニウム、あるいは光に接近しながら電磁波がそれを通過できる他の任意の材料から同等に作ることができる。これは困難なく滅菌されることができる。
【００２３】
さらに、プラズマ自体がその滅菌特性について知られている。その第１の強さはプラズマからの紫外線の放射であり、これには殺菌性がある。次いで、ＯＨ成分及びＯ成分が、医療分野で使用されるようにプラズマ滅菌の本質的な成分である。これらの成分は、水分子が「分解」されてＯＨ成分及びＯ成分が発生するので凍結乾燥の適用の際に遭遇する。プラズマプロセスは、その可能性が滅菌を含めていくつかの分野で特に将来有望である新生の技術であり、プラズマ技術の有効性はいくつかの敏感な医療装置において立証され、応用されてきた。
【００２４】
さらにこの装置は、バッチから少ないサンプルだけでなく１バッチの生成物のうちのすべての生成物の昇華を観察できるので全体の測定を保証する。
【００２５】
プラズマ源は誘導結合によって生成されることが好ましく、この場合、発生器は無線周波数発生器である。またプラズマ源は、表面波または共振空洞タイプの伝播の原理を用いたマイクロ波源であってもよく、その場合、発生器はマイクロ波発生器である。
【００２６】
第１の変形では、前記発生器は、前記チャンバの外側の周りに巻き付けられた誘導ソレノイドによって誘導的に前記プラズマを発生する。
【００２７】
他の変形では、前記発生器は、前記チャンバの内側に配置された励起アンテナによって誘導的に前記プラズマを発生する。この場合、アンテナは事前に滅菌した絶縁体で覆われる。このアンテナはペニングマノメータであることが有利である。この圧力ゲージの理論は、プラズマを形成するために２つの電極間に高電圧を印加することにある。放電電流は圧力に比例する。圧力測定に広く使用されるこのタイプのゲージは、ここで新しい適用を見出す。
【００２８】
放射スペクトルの発生を分析するための装置は発光分析装置であることが好ましい。分解能は少し良好ではないが、特に、蒸気に特有のスペクトル線を選択するための明るさセンサが分光器の代わりに使用できる。また、光学フィルタまたは複数の光学フィルタの組合せも有利に使用でき、監視のもとに波長の選択が可能になる。複数のスペクトル線を選択すると、圧力から独立した情報を得るために例えばＨ２Ｏ／Ｎ２スペクトル線の割当量を利用するように考えることができる。この実施形態は、光学分光計を含めた装置と比べて装置のコストを低減するという利点を有する。
【００２９】
本発明の装置は工業用凍結乾燥設備に容易に適用できる。これは質量分析装置と異なり、凍結乾燥の筐体の主要な改変は必要とせず、装置が機能するのに必要な真空度が凍結乾燥プロセスに必要な真空度と同一であるため、いかなる追加のポンピングも必要としない。
【００３０】
本発明はまた、請求項１から９のいずれかに記載の装置によって筐体の凍結乾燥中に脱水を制御する方法に存する。脱水運転の一次乾燥ステップの終わりが、前記プラズマにより放出される放射スペクトルの発生を分析するための装置に連結されたプラズマ源によって、前記筐体内の気体を分析することにより判定される。この装置は発光分析装置であることが好ましい。前記プラズマ源は誘導結合によって生成されることが好ましい。
【００３１】
本発明は、工業用凍結乾燥中に脱水を監視する、特に一次乾燥ステップの終わりを判定することができる正確で、均一な無菌の方法という利点を有する。この方法は生産性を向上させ、ならびにサイクル終末の不合格品を低減する。
【００３２】
この方法は、凍結乾燥処理の変動性を回避する。様々なプロセスのステップは、凍結乾燥されるべき生成物の量及び性質に応じて異なる持続時間を有してもよい。またこの方法はかなりの時間が節約できる。すなわち、工業用プロセスにおいて今のところ実験的に判定される二次乾燥ステップの始まりが、本発明の装置によって自動的に判定できる。これは圧力を調整するのに使用される窒素について節減することを意味する。この装置は凍結乾燥されるべき生成物の量及び性質に応じて、脱水中に効果をもたらし得るプロセスパラメータの変化をありのままに考慮に入れる。また、この方法はあるバッチから別のバッチへのプロセスについてその繰り返し性を明らかにすることができる。同一の生成物の量及び同一のプロセスパラメータに対して信号が異なる場合、これは例えば漏れなどの凍結乾燥機についての問題を示すことができる。
【００３３】
本発明の他の特徴及び利点は、例証となるが非限定的な例示として添付の図面に示す本発明の実施形態についての次の説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
図１は、本発明の装置に関してイオン化システム１の１つの特定の実施形態についての図である。石英管２は、そこで凍結乾燥が起る筐体に通じている開放端部２ａ、及び効率のよい光の収集を可能にする非球面形レンズの形をとった閉鎖端部２ｂを有する。プラズマ源３は、誘導ソレノイド４の高さで管２内に形成される。ソレノイド４または励起アンテナは、プラズマの形成部位または励起チャンバ２ｃの周りの管２の外面上に巻き付けられる。
【００３５】
継手５（ＩＳＯ−ＫＦの規格に従うＤＮ１６を参照されたい）は３１６ステンレス鋼製である。シール６は管２と継手５との間の密封を行う。このシール６は、「バイトン（Ｖｉｔｏｎ）（登録商標）」などのフルオロエラストマーから成り、したがって高温に耐えることができる。
【００３６】
上記の装置は、凍結乾燥の分野（蒸気温度が１５０℃、及び蒸気圧が２バールである）に存在する滅菌の必要条件に適合する。すなわち、ガス状媒体に接触している部分は、その中でプラズマが形成される管、シール、及びＤＮ１６継手だけである。プラズマは外部アンテナによって造られ、それにより凍結乾燥筐体の内側のいかなる汚染または堆積をも回避する。プラズマ源は比較的コンパクトであり（例えば、８６ｍｍ×５０ｍｍ×１１５ｍｍである）、したがって凍結乾燥筐体に容易に配置できる。
【００３７】
図２は、本発明の装置に関して１つの特定の実施形態を示す。イオン化システム１は、その接合点６及び弁１１を担持する管２によって凍結乾燥筐体１０と結合される。脱水されるべき生成物１２を含む凍結乾燥筐体１０は従来、３つの構成要素、すなわち熱源１３、水蒸気回収トラップ１４、及び一次真空ポンプ１５を備える。トラップ１４は弁１７を含むパイプ１６によって筐体１０に連結される。真空ポンプは弁１９を含むパイプ１８によって筐体１０に連結される。いったん凍結（これは凍結乾燥筐体１０の内側または外側で行われ得る）が完了すると、真空ポンプ１５が始動する。ポンプ１５によってポンピングを行う目的は、筐体１０内の全圧を低下させ、次いで脱水を通して昇華条件と両立する値に圧力を維持することである。昇華は熱源１３からの生成物へ熱を入力することによって行われ（伝導または輻射による）、溶融は三重点より低い温度を維持することによって防止される。トラップ４は形成された水蒸気を回収する。
【００３８】
脱水が始まると、筐体１０の内部の圧力が低下し、プラズマが励起チャンバ２ｃの高さで管２の内側に形成される。プラズマにより放出された光は、光ファイバなどのセンサ２０によって管２の閉鎖端部２ｂのところで検出される。次いでこの光は、例えば光ファイバ２１を介してそこで分析するための発光分析装置２２に導かれる。放出された光はプラズマ内に、したがって凍結乾燥筐体１０内に存在する成分に特有である。この適用の場合、水素（例えば、６５６ｎｍ）及び窒素（例えば、３３７ｎｍ）に特有のスペクトル線が脱水中に監視される。情報は記録され、連結部２３を使ってコンピュータ２４で処理することができる。
【００３９】
一次乾燥ステップの間、凍結乾燥筐体１０内の圧力は、窒素供給パイプ２６の調整弁２５によって安定化される。昇華速度が低下するために圧力が低下すると、弁２５が開口されてより多くの窒素を注入する。水の昇華速度が高い場合、窒素はほとんど注入されない。
【００４０】
脱水は、通常０．００５ミリバールから０．５ミリバールまでの真空で行われる。この事については、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）タイプの誘導結合によって生成されるプラズマ源が、その作動圧力が−０．００５ミリバールから１０ミリバールであるために非常に適切である。したがって、質量分析装置が必要とされる恐れがあるような、二次ポンピングの必要はない。
【００４１】
図３は、光スペクトルを分析することによって得られた曲線３０及び曲線３１を示す。曲線３０及び曲線３１は、脱水運転中の、水蒸気を示す６５６ｎｍ（曲線３０）の波長の水素のスペクトル線、及び３３７ｎｍ（曲線３１）の波長の窒素のスペクトル線についてその経時的な発生を示す。一次乾燥ステップの間、氷の昇華（部分Ａ）によって引き起こされる大量の水が検出される。この量の水蒸気は昇華段階を通してほとんど放出されない。昇華が完了すると、水素の信号波が急速に低下し窒素の信号波が上昇する。この過渡期の間、水蒸気は凍結乾燥機に注入される窒素によって置き換えられる（部分Ｂ）。結局、２本の曲線が安定すること（部分Ｃ）が昇華の終わり、したがって一次乾燥の終わりを示す。図３のプロセス曲線３０及びプロセス曲線３１は、二次脱水の変化に対応する設定点の変化が点Ｄで開始されることを示す。温度センサを用いる一次乾燥の終わりについての先行技術の測定ではこれより前に示されてしまい、このステップはまだ完全には終わっていないであろう。
【００４２】
もちろん、ほんの今説明した一次乾燥ステップの終わりの検出方法は、二次乾燥ステップの終わりの検出にも同様に適用できる。
【００４３】
本発明は、明示的に説明した実施形態に限定されず、当業者に明白である本発明の変形及び一般化を含むものである。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の装置に関して１つの特定の実施形態のイオン化システムを示す図である。
【図２】本発明を用いた凍結乾燥生成物用の装置を示す図である。
【図３】時間ｔ（秒）の関数として水素のスペクトル線及び窒素のスペクトル線について光度Ｉ（任意の単位）の変化を示す図である。
【図１】
2008525750.tif 000003
【図２】
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【図３】
2008525750.tif 000005
【国際調査報告】
2008525750.tif 000006
2008525750.tif 000007
2008525750.tif 000008
2008525750.tif 000009
2008525750.tif 000010
2008525750.tif 000011