(57)【要約】【化１１】2008519815.tif 000027  ＤＤＡＨによってその症状が影響を受ける疾患の治療に使用される薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩が、ＤＤＡＨの阻害剤として有効であることが見出された。
2008519815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＤＡＨによってその症状が影響を受ける疾患の治療に使用される薬剤の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
2008519815.tif 000025
［式中、
−（ａ）Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12アルケニル、Ｃ3〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ3〜Ｃ8カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａまたは−Ｌ−Ｙ−Ａであり、ここで、
Ｌは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｌ’は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ａは、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ3〜Ｃ8カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｈｅｔは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＲ’−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ’は前記のように定義され；
−Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
−Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであるか、または
−（ｂ）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ3は前記のように定義されるか、または
−（ｃ）Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−部分と一緒に、５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ2は前記のように定義され；
−Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
−Ｂは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｏ−Ｌ−、−Ｓ−Ｌ−または−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’であり、ここで、Ｌ、Ｌ’およびＨｅｔは前記のように定義され；
−Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は前記のように定義され；
−Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3〜Ｃ8カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ、−Ｌ−Ｙ−Ａ、−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ、−Ｌ−Ａ−Ｌ’−Ａまたは−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ’−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’、ＨｅｔおよびＹは、前記のように定義され、各Ａは、同じかまたは異なり、前記のように定義され；
−Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
−Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであるか、またはＲ7は、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ4アルケニル部分であり、それは、Ｂの炭素原子の１つに結合して、Ｒ7およびＢが結合している−Ｎ−Ｃ−部分と一緒に、５〜１０員複素環を形成し；
−Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
ここで、
−置換基Ｒ1〜Ｒ7、ＸおよびＢにおける、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基および部分は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびチオ置換基から選択される同じかまたは異なる１個、２個または３個の置換基によって置換され、；
−置換基Ｒ1およびＲ5における、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基および部分、Ｒ1とＲ2およびＲ1とＲ3によって形成される複素環またはヘテロアリール部分、Ｒ7とＢによって形成される複素環部分は、非置換であるか、または下記から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルチオ置換基］
の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物がＮＯＳの阻害剤でない、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
疾患が、脳または心臓の虚血−再灌流障害、癌、重篤炎症状態における致死的低血圧、局所および全身性炎症疾患、神経変性、喘息、痛みまたは敗血症である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
疾患が、腹膜炎または敗血症である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）：
【化２】
2008519815.tif 000026
［式中、
−（ａ）Ｒ11は、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、アリル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−チエニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−テトラヒドロフラニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＮＭｅ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）であり；
−Ｒ21は、水素、メチルまたはエチルであるか、または
−（ｂ）Ｒ11およびＲ21は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成し；
−Ｂ1は、１，２−エチルまたは１，３−プロピル部分であり；
−Ｒ51は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル−Ｏ−フェニルであり；
ここで、
−置換基Ｒ11、Ｒ21、ＢおよびＲ51におけるアルキル基および部分は、非置換であるか、または１個のフルオロ置換基によって置換され；
−Ｒ11におけるフェニルおよびカルボシクリル基、およびＲ11とＲ21によって形成される複素環部分は、非置換であり、Ｒ51におけるフェニル基は、非置換であるか、またはフッ素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシおよびＣ1〜Ｃ2ハロアルキル置換基から選択される１個または２個の置換基によって置換されている］
で示される化合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ11が、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ51が、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−（Ｃ1〜Ｃ2）−フェニルである、請求項５または６に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ51が、−ＣＨ2−フェニルである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ’が、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
Ｈｅｔが、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＭｅ−である、請求項１または９に記載の使用。
【請求項１１】
Ａが、フェニルＣ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールである、請求項１、９または１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
ＬおよびＬ’が、同じかまたは異なり、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１および９〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｙが、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−ＣＯ−ＮＲ’−である、請求項１および９〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ1が、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8アルキニル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａまたは−Ｌ−Ｙ−Ａである、請求項１および９〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ2が、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１および９〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ3が、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１および９〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒に、５〜６員の複素環またはヘテロアリール環を形成する、請求項１および９〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ4が、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１および９〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
ＢがＣ2〜Ｃ6アルキルである、請求項１および９〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ5が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ、−Ｌ−Ｙ−Ａまたは−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ａである、請求項１および９〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ6が、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１および９〜２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ7が、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、またはＲ7が、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ4アルケニル部分であり、それは、Ｂの炭素原子の１つに結合して、Ｒ7およびＢが結合している−Ｎ−Ｃ−部分と一緒に、５〜６員複素環を形成する、請求項１および９〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ8が、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１および９〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
ＤＤＡＨの阻害剤として使用される薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【請求項２５】
ヒトまたは動物の体の治療法に使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩であって、式（Ｉ）の化合物が、ＮG−プロピル−Ｌ−アルギニン、ＮG−アリル−Ｌ−アルギニン、ＮG−プロパルギル−Ｌ−アルギニン、ＮG−ブチル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−シクロプロピル−Ｌ−アルギニンでないことを条件とする化合物。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物が、ＮG−プロピル−Ｌ−アルギニン、ＮG−アリル−Ｌ−アルギニン、ＮG−プロパルギル−Ｌ−アルギニン、ＮG−ブチル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−シクロプロピル−Ｌ−アルギニンでないことを条件とする、請求項１〜２３のいずか一項に定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物であって、該式（Ｉ）の化合物が、ＮG−プロピル−Ｌ−アルギニン、ＮG−アリル−Ｌ−アルギニン、ＮG−プロパルギル−Ｌ−アルギニン、ＮG−ブチル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−シクロプロピル−Ｌ−アルギニンでないことを条件する医薬組成物。
【請求項２８】
ＤＤＡＨ活性および／または発現に関与している疾患に罹患しているかまたは罹患しやすい患者の治療法であって、請求項１〜２３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の有効量を、該患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＤＡＨの阻害剤であり、従って、ＤＤＡＨによってその症状が影響を受ける疾患の治療に有用である、化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチル化タンパク質アルギニン残基のタンパク質加水分解によって放出される内因性メチルアルギニン：ＮGＮGジメチル−Ｌ−アルギニン（ＡＤＭＡ）およびＮGモノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）は、全ての酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）アイソフォームの阻害物質である。酵素ジメチルアルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ（ＤＤＡＨ）は、その２つのＮＯＳ−阻害メチルアルギニンを代謝するが、生理的に不活性な関連ＮGＮGジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）は代謝しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、不斉メチル化アルギニン誘導体のレベルを調節するＤＤＡＨは、ＮＯＳの活性に間接的に影響を与えるその能力によって、治療的潜在力を有しうる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くことに、下記の一般式（Ｉ）の化合物が、ＤＤＡＨの阻害剤として作用することが見出された。従って、本発明は、ＤＤＡＨの阻害剤として使用される薬剤の製造における、式（Ｉ）：
【化３】
2008519815.tif 000003
［式中、
−（ａ）Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ12アルキル、Ｃ3〜Ｃ12アルケニル、Ｃ3〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ3〜Ｃ8カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａまたは−Ｌ−Ｙ−Ａであり、ここで、
Ｌは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｌ’は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ａは、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ3〜Ｃ8カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｈｅｔは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＲ’−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ’は前記のように定義され；
−Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
−Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであるか、または
−（ｂ）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ3は前記のように定義されるか、または
−（ｃ）Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−部分と一緒に、５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ2は前記のように定義され；
−Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
−Ｂは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｏ−Ｌ−、−Ｓ−Ｌ−または−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’であり、ここで、Ｌ、Ｌ’およびＨｅｔは前記のように定義され；
−Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は前記のように定義され；
−Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3〜Ｃ8カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ、−Ｌ−Ｙ−Ａ、−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ａ、−Ｌ−Ａ−Ｌ’−Ａまたは−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ｌ’−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’、ＨｅｔおよびＹは、前記のように定義され、各Ａは、同じかまたは異なり、前記のように定義され；
−Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
−Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであるか、またはＲ7は、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ4アルケニル部分であり、それは、Ｂの炭素原子の１つに結合して、Ｒ7およびＢが結合している−Ｎ−Ｃ−部分と一緒に、５〜１０員複素環を形成し；
−Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニルであり；
ここで、
−置換基Ｒ1〜Ｒ7、ＸおよびＢにおける、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基および部分は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびチオ置換基から選択される同じかまたは異なる１個、２個または３個の置換基によって置換され、；
−置換基Ｒ1およびＲ5における、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基および部分、Ｒ1とＲ2およびＲ1とＲ3によって形成される複素環またはヘテロアリール部分、Ｒ7とＢによって形成される複素環部分は、非置換であるか、または下記から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている：ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシおよびＣ1〜Ｃ6ハロアルキルチオ置換基］。
の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ5が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、Ｃ3〜Ｃ8カルボシクリル、５〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａまたは−Ｌ−Ｙ−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’、ＨｅｔおよびＹは、前記のように定義される先に定義した化合物である。
【０００６】
本発明は、ＤＤＡＨによってその症状が影響を受ける疾患の治療に使用される薬剤の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物にも関する。
【０００７】
本発明は、脳または心臓の虚血−再灌流障害、癌、重篤炎症状態における致死的低血圧、局所および全身性炎症疾患、神経変性、喘息、痛みまたは敗血症の治療に使用される薬剤の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、ＤＤＡＨの阻害剤として使用される薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用に関する。
【０００９】
疑問の余地がないように、部分−Ｌ−Ｙ−Ａにおける基Ｙの配向は、示されている基の左側がＬに結合している配向である。従って、例えば、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ’−であるとき、基−Ｌ−Ｙ−Ａは、−Ｌ−ＣＯ−ＮＲ’−Ａである。同様に、疑問の余地がないように、部分−Ｌ−Ｙ−Ｌ’における基Ｙの配向は、示されている基の左側がＬに結合している配向である。従って、例えば、Ｙが−ＣＯ−ＮＲ’−であるとき、基−Ｌ−Ｙ−Ｌ’は−Ｌ−ＣＯ−ＮＲ’−Ｌ’である。
【００１０】
疑問の余地がないように、基Ｂが−Ｏ−Ｌ−または−Ｓ−Ｌ−であるとき、示されている基の左側がグアニジン窒素に結合している。従って、例えば、Ｂが−Ｏ−Ｌ−であるとき、部分−Ｒ4Ｎ−Ｂ−ＣＲ8（ＮＲ6ＮＲ7）−は、−Ｒ4Ｎ−Ｏ−Ｌ−ＣＲ8（ＮＲ6ＮＲ7）−である。
【００１１】
本明細書において使用されるＣ1〜Ｃ12アルキル基または部分は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基または部分、例えば、Ｃ3〜Ｃ12、Ｃ1〜Ｃ6またはＣ1〜Ｃ4アルキル基または部分である。そのようなアルキル基または部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチルおよび−ＣＨ2ＣＭｅ3である。Ｃ3〜Ｃ12アルキル基または部分の例は、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチルおよび−ＣＨ2ＣＭｅ3である。１つの実施形態において、Ｃ3〜Ｃ12アルキル基は、好ましくはＣ5〜Ｃ12アルキル基、より好ましくはＣ6〜Ｃ12アルキル基である。二価アルキル基または部分（または、アルキレン基または部分）は、同じ炭素原子を介して、隣接炭素原子を介して、または非隣接炭素原子を介して、結合させることができる。二価アルキル部分の例は、メチレン、１，２−エチルおよび１，３−プロピル部分である。好ましい二価アルキル部分は、１，２−エチルおよび１，３−プロピル部分である。
【００１２】
本明細書において使用されるＣ2〜Ｃ12アルケニル基または部分は、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルケニル基または部分、例えば、Ｃ3〜Ｃ12、Ｃ2〜Ｃ6またはＣ2〜Ｃ4アルケニル基または部分、例えば、エテニル、ｎ−プロペニルおよびｎ−ブテニルである。好ましいＣ2〜Ｃ6アルケニル基はエテニルである。好ましいＣ3〜Ｃ12アルケニル基はアリルである。１つの実施形態において、Ｃ3〜Ｃ12アルケニル基は、好ましくはＣ4〜Ｃ12アルケニル基、より好ましくはＣ5〜Ｃ12アルケニル基である。一般に、アルケニル基は唯１つの二重結合を有する。この二重結合は、一般に、アルケニル基のα−位に存在する。二価アルケニル基（またはアルケニレン基）は、同じ炭素原子を介して、隣接炭素原子を介して、または非隣接炭素原子を介して、結合させることができる。
【００１３】
本明細書において使用されるＣ2〜Ｃ12アルキニル基または部分は、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルケニル基または部分、例えば、Ｃ3〜Ｃ12、Ｃ2〜Ｃ6またはＣ2〜Ｃ4アルキニル基または部分、例えばエチニルである。１つの実施形態において、Ｃ3〜Ｃ12アルキニル基は、好ましくはＣ4〜Ｃ12アルキニル基、より好ましくはＣ5〜Ｃ12アルキニル基である。一般に、アルキニル基は、唯１つの三重結合を有する。この三重結合は、一般に、アルキニル基のα−位に存在する。二価アルキニル基（またはアルキニレン基）は、同じ炭素原子を介して、隣接炭素原子を介して、または非隣接炭素原子を介して、結合させることができる。
【００１４】
本明細書において使用されるハロゲンは、一般に、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素またはフッ素である。本明細書において使用されるＣ1〜Ｃ6アルコキシ基は、一般に、酸素原子に結合したＣ1〜Ｃ6アルキル基である。Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基は、一般に、チオ基に結合したＣ1〜Ｃ6アルキル基である。
【００１５】
本明細書において使用されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキル基は、一般に、１個またはそれ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基、例えばＣ1〜Ｃ4アルキル基である。一般に、それは、１個、２個または３個のハロゲン原子によって置換されている。ハロアルキル基の例は、ペルハロアルキル基、例えば−ＣＸ3（ここで、Ｘはハロゲン原子である）、例えば−ＣＦ3である。好ましいハロアルキル基は、モノハロアルキル基、例えば−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、およびペルハロアルキル基、例えば−ＣＦ3を包含する。好ましハロアルキル基の例は、モノハロアルキル基、例えば−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆである。
【００１６】
本明細書において使用されるＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基は、一般に、１個またはそれ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えばＣ1〜Ｃ4アルコキシ基である。一般に、それは、１個、２個または３個のハロゲン原子によって置換されている。好ましいハロアルコキシ基は、ペルハロアルコキシ基、例えば−ＯＣＸ3（ここで、Ｘはハロゲン原子である）を包含する。特に好ましいハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ3および−ＯＣＣｌ3である。
【００１７】
本明細書において使用されるＣ1〜Ｃ6ハロアルキルチオ基は、一般に、１個またはそれ以上のハロゲン原子によって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルチオ基、例えばＣ1〜Ｃ4アルキルチオ基である。一般に、それは、１個、２個または３個のハロゲン原子によって置換されている。好ましいハロアルキルチオ基は、ペルハロアルキルチオ基、例えば−ＳＣＸ3（ここで、Ｘはハロゲン原子である）を包含する。特に好ましいハロアルキルチオ基は、−ＳＣＦ3および−ＳＣＣｌ3である。
【００１８】
本明細書において使用されるＣ3〜Ｃ6カルボシクリル基または部分は、３〜６個の炭素原子を含有する非芳香族、飽和または不飽和炭化水素環である。好ましくは、それは、飽和基、即ちＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基である。その例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。好ましいカルボシクリル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。１つの実施形態において、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル基は、好ましくはＣ4〜Ｃ6カルボシクリル基、より好ましくはＣ5〜Ｃ6カルボシクリル基である。
【００１９】
本明細書において使用される５〜１０員ヘテロシクリル基または部分は、１個またはそれ以上、例えば１個、２個または３個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている非芳香族、飽和または不飽和Ｃ5〜Ｃ10炭素環、例えば５または６員環である。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。好適なヘテロシクリル基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニルおよびジヒドロイミダゾリルである。好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびジヒドロイミダゾリルである。好ましいヘテロシクリル基の例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびジヒドロイミダゾリルである。特に好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびピロリジニルである。特に好ましいヘテロシクリル基の例は、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルである。
【００２０】
本明細書において使用されるＣ6〜Ｃ10アリール基または部分は、一般に、フェニルまたはナフチル基または部分である。好ましくは、それはフェニル部分である。
【００２１】
本明細書において使用される５〜１０員ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個、例えば１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環、例えば５または６員環である。その例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびピラゾリル基である。チエニル基が好ましい。
【００２２】
一般に、置換基Ｒ1〜Ｒ7、ＸおよびＢにおけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基および部分は、非置換であるか、または、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびチオ置換基から選択される同じかまたは異なる１個、２個または３個の置換基によって置換されている。好ましくは、置換基Ｒ1〜Ｒ7、ＸおよびＢにおけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基および部分は、非置換であるか、または、１個のヒドロキシ置換基によるか、またはフッ素および塩素置換基から選択される同じかまたは異なる１個、２個または３個の置換基によって置換されている。より好ましくは、置換基Ｒ1〜Ｒ7、ＸおよびＢにおけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基および部分は、非置換であるか、または、１個のフルオロ置換基によって置換されている。
【００２３】
一般に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基または部分が、ニトロまたはシアノ置換基を有する場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基上の置換基の１つだけがニトロまたはシアノ基である。さらに、置換基Ｒ1およびＲ5におけるアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基および部分、Ｒ1とＲ2およびＲ1とＲ3によって形成された複素環またはヘテロアリール部分、およびＲ7とＢによって形成された複素環部分は、一般に、非置換であるかまたは下記から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている：フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシおよびＣ1〜Ｃ4ハロアルキルチオ置換基。
【００２４】
好ましくは、置換基Ｒ1およびＲ5におけるアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基および部分、Ｒ1とＲ2およびＲ1とＲ3によって形成された複素環またはヘテロアリール部分、およびＲ7とＢによって形成された複素環部分は、一般に、非置換であるかまたは下記から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている：フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシおよびＣ1〜Ｃ4ハロアルキル置換基。
【００２５】
より好ましくは、置換基Ｒ1におけるアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基および部分、Ｒ1とＲ2およびＲ1とＲ3によって形成された複素環またはヘテロアリール部分、およびＲ7とＢによって形成された複素環部分は、非置換であり、置換基Ｒ5におけるアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基および部分は非置換であるか、または、フッ素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシおよびＣ1〜Ｃ2ハロアルキル置換基から選択される１個または２個の置換基によって置換されている。
【００２６】
さらに、置換基Ｒ1およびＲ5におけるアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基および部分、Ｒ1とＲ2およびＲ1とＲ3によって形成された複素環またはヘテロアリール部分、およびＲ7とＢによって形成された複素環部分は、非置換であるのも好ましい。
【００２７】
一般に、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基および部分における置換基自体は、非置換である。
【００２８】
一般に、各ＨｅｔまたはＹ部分におけるＲ’は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、各ＨｅｔまたはＹ部分におけるＲ’は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである。より好ましくは、各ＨｅｔまたはＹ部分におけるＲ’は、水素またはメチルである。
【００２９】
一般に、各Ｒ1、Ｒ5またはＢ部分におけるＬは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、各Ｒ1、Ｒ5またはＢ部分におけるＬは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。より好ましくは、各Ｒ1、Ｒ5またはＢ部分におけるＬは、Ｃ1〜Ｃ2アルキルである。
【００３０】
一般に、各Ｒ1、Ｒ5またはＢ部分におけるＬ’は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、各Ｒ1、Ｒ5またはＢ部分におけるＬ’は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。より好ましくは、各Ｒ1、Ｒ5またはＢ部分におけるＬ’は、Ｃ1〜Ｃ2アルキルである。
【００３１】
一般に、各Ｒ1またはＲ5部分におけるＡは、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールである。好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分におけるＡは、フェニル、５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールである。各Ｒ1またはＲ5部分における好ましいＡ基の例は、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールである。より好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分におけるＡは、フェニル、テトラヒドロフラニルまたはチエニルである。各Ｒ1またはＲ5部分におけるより好ましいＡ基の例は、フェニルおよびチエニルである。
【００３２】
一般に、各Ｒ1、Ｒ5またはＢ部分におけるＨｅｔは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、ここでＲ’は前記のように定義される。好ましくは、各Ｒ1、Ｒ5またはＢ部分におけるＨｅｔは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＭｅ−である。
【００３３】
一般に、各Ｒ1またはＲ5部分におけるＹは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＲ’−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ’は前記のように定義される。好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分におけるＹは、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−または−ＣＯ−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は前記のように定義される。より好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分におけるＹは、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＯ−ＮＭｅ−である。
【００３４】
一般に、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｙ−Ｌ’は、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｙ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、Ｙは前記のように定義される。好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｙ−Ｌ’は、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｙ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、ここで、Ｙは前記のように定義される。より好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｙ−Ｌ’は、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＣＯ−ＮＭｅ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）である。
【００３５】
一般に、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’は、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｈｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）であり、ここで、Ｈｅｔは前記のように定義される。好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’は、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｈｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、ここで、Ｈｅｔは前記のように定義される。より好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’は、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＮＭｅ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）である。
【００３６】
一般に、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、ＨｅｔおよびＡは前記のように定義される。好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、Ｈｅｔは前記のように定義され、Ａはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基である。より好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−フェニルである。
【００３７】
一般に、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｙ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ｙ−Ａであり、ここで、ＹおよびＡは前記のように定義される。好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｙ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｙ−Ａであり、ここで、Ｙは前記のように定義され、Ａはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基である。より好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＣＯ−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＣＯ−Ｏ−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−フェニルまたは−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＣＯ−ＮＭｅ−フェニルである。
【００３８】
一般に、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ａであり、ここで、Ａは前記のように定義される。好ましくは、各Ｒ1またはＲ5部分における−Ｌ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ａであり、ここで、Ａは、フェニル、５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリール基である。各Ｒ1またはＲ5部分における好ましい−Ｌ−Ａの例は、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ａであり、ここで、Ａはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基である。より好ましくは、Ｒ1部分における−Ｌ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−テトラヒドロフラニルまたは−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−チエニルである。Ｒ1部分におけるより好ましい−Ｌ−Ａの例は、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニルまたは−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−チエニルである。さらに、より好ましくは、Ｒ5部分における−Ｌ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニルである。
【００３９】
一般に、Ｒ5部分における−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）−Ａ−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、Ｈｅｔは前記のように定義され、各Ａは同じかまたは異なり、前記のように定義される。好ましくは、Ｒ5部分における−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ａ−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、Ｈｅｔは前記のように定義され、各Ａは同じかまたは異なり、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール基である。より好ましくは、Ｒ5部分における−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ａは、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル−Ｏ−フェニルである。
【００４０】
一般に、Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8アルキニル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａまたは−Ｌ−Ｙ−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’、Ａ、ＨｅｔおよびＹは、前記のように定義される。
【００４１】
好ましくは、Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’または−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’、ＡおよびＨｅｔは、前記のように定義される。
【００４２】
１つの実施形態において、Ｒ1は、好ましくは、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’または−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’、ＡおよびＨｅｔは、前記のように定義される。Ｒ1が、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’または−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａであるのが特に好ましく、ここで、Ｌ、Ｌ’、ＡおよびＨｅｔは前記のように定義される。Ｒ1が−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’であるのがより好ましく、ここで、Ｌ、Ｌ’およびＨｅｔは、前記のように定義される。Ｒ1が−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｈｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であるのがさらに好ましく、ここで、Ｈｅｔは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＭｅ−である。
【００４３】
より好ましくは、Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、アリル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−チエニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−テトラヒドロフラニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＮＭｅ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）である。より好ましいＲ1基の例は、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、アリル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−チエニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）および−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＮＭｅ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）である。
【００４４】
一般に、Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである。より好ましくは、Ｒ2は、水素、メチルまたはエチルである。
【００４５】
一般に、Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルである。より好ましくは、Ｒ3は水素である。
【００４６】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素と一緒に５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環を形成する場合、それらは、一般に、５〜６員の複素環またはヘテロアリール環を形成する。好ましくは、それらは、５〜６員複素環を形成する。そのような環の例は、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルである。一般に、該複素環およびヘテロアリール環は非置換である。
【００４７】
一般に、Ｒ1およびＲ3が、それらが結合している−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−部分と一緒に５〜１０員の複素環またはヘテロアリール環を形成する場合、それらは、一般に、５〜６員の複素環またはヘテロアリール環を形成する。好ましくは、それらは、５〜６員複素環を形成する。そのような環の例は、ジヒドロイミダゾールおよびテトラヒドロピリミジン環であり、ジヒドロイミダゾール環が好ましい。一般に、該複素環またはヘテロアリール環は非置換である。
【００４８】
一般に、Ｒ4は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、Ｒ4は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルである。より好ましくは、Ｒ4は水素である。
【００４９】
一般に、部分Ｂにおける−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’−は、−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−Ｈｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−であり、ここで、Ｈｅｔは前記のように定義される。好ましくは、部分Ｂにおける−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’−は、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｈｅｔ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−であり、ここで、Ｈｅｔは前記のように定義される。
【００５０】
一般に、部分Ｂにおける−Ｏ−Ｌ−は、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−である。好ましくは、部分Ｂにおける−Ｏ−Ｌ−は、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−である。
【００５１】
一般に、部分Ｂにおける−Ｓ−Ｌ−は、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−である。好ましくは、部分Ｂにおける−Ｓ−Ｌ−は、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−である。
【００５２】
一般に、ＢはＣ2〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、ＢはＣ2〜Ｃ4アルキルである。より好ましくは、Ｂは、１，２−エチルまたは１，３−プロピルである。好ましい実施形態において、Ｂは非置換である。
【００５３】
一般に、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は前記のように定義される。好ましくは、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。最も好ましくは、Ｘは−Ｏ−である。
【００５４】
一般に、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ、−Ｌ−Ｙ−Ａまたは−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’、ＨｅｔおよびＹは、前記のように定義され、各Ａは同じかまたは異なり、前記のように定義される。一般的なＲ5基の例は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａおよび−Ｌ−Ｙ−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’、Ａ、ＨｅｔおよびＹは、前記のように定義される。好ましくは、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａまたは−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’およびＨｅｔは前記のように定義され、各Ａは同じかまたは異なり、前記のように定義される。好ましいＲ5基の例は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’および−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’、ＡおよびＨｅｔは、前記のように定義される。より好ましくは、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル−Ｏ−フェニルである。より好ましいＲ5基の例は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−（Ｃ1〜Ｃ2）−フェニルである。
【００５５】
一般に、Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルである。より好ましくは、Ｒ6は水素である。
【００５６】
一般に、Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルである。より好ましくは、Ｒ7は水素である。
【００５７】
Ｒ7が、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ4アルケニル部分であり、それがＢの炭素原子の１つに結合して、Ｒ7およびＢが結合している−Ｎ−Ｃ−部分と一緒に、５〜１０員複素環を形成する場合、それは、一般に、５〜６員複素環、例えばピロリジンまたはピペリジン環を形成する。ピロリジン環が好ましい。一般に、該複素環は、非置換である。
【００５８】
Ｒ7が、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ4アルケニル部分であり、それがＢの炭素原子の１つに結合して、Ｒ7およびＢが結合している−Ｎ−Ｃ−部分と一緒に、５〜１０員複素環を形成する場合、Ｒ7は、一般に、結合、またはＣ1〜Ｃ4アルキル部分である。好ましくは、Ｒ7はＣ1〜Ｃ2アルキル部分である。
【００５９】
一般に、Ｒ8は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである。好ましくは、Ｒ8は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルである。より好ましくは、Ｒ8は水素である。
【００６０】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物における部分：
【化４】
2008519815.tif 000004
は、一般に、
【化５】
2008519815.tif 000005
を表し、好ましくは、
【化６】
2008519815.tif 000006
を表し、より好ましくは、
【化７】
2008519815.tif 000007
を表し、式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、前記のように定義される。
【００６１】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＮG−アリル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−シクロプロピル−Ｌ−アルギニンでない。第二の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＮG−アリル−Ｌ−アルギニン、ＮG−プロピル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−プロパルギル−Ｌ−アルギニンでない。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＮG−プロピル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−ブチル−Ｌ−アルギニンでない。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＮG−プロピル−Ｌ−アルギニン、ＮG−アリル−Ｌ−アルギニン、ＮG−プロパルギル−Ｌ−アルギニン、ＮG−ブチル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−シクロプロピル−Ｌ−アルギニンでない。特に、式（Ｉ）の化合物を、そう痒の治療に使用される薬剤の製造に使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、ＮG−アリル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−シクロプロピル−Ｌ−アルギニンでないのが好ましい。式（Ｉ）の化合物を、脳卒中、アルツハイマー病および他の神経変性疾患、敗血症性ショック、炎症性関節炎または大腸炎の治療に使用される薬剤の製造に使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、ＮG−アリル−Ｌ−アルギニン、ＮG−プロピル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−プロパルギル−Ｌ−アルギニンでないのが好ましい。式（Ｉ）の化合物を、固形腫瘍の治療に使用される薬剤の製造に使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、ＮG−プロピル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−ブチル−Ｌ−アルギニンでないのが好ましい。
【００６２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記のように定義される化合物である：
−（ａ）Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8アルキニル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａまたは−Ｌ−Ｙ−Ａであり、ここで、
Ｌは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｌ’は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ａは、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｈｅｔは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＲ’−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ’は前記のように定義され；
−Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
−Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、または
−（ｂ）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜６員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ3は前記のように定義されるか、または
−（ｃ）Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−部分と一緒に、５〜６員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、Ｒ2は前記のように定義され；
−Ｒ4は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
−Ｂは、Ｃ2〜Ｃ6アルキルであり；
−Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は前記のように定義され；
−Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ、−Ｌ−Ｙ−Ａまたは−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’、ＨｅｔおよびＹは、前記のように定義され、各Ａは、同じかまたは異なり、前記のように定義され；
−Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
−Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、またはＲ7は、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ4アルケニル部分であり、それは、Ｂの炭素原子の１つに結合して、Ｒ7およびＢが結合している−Ｎ−Ｃ−部分と一緒に、５〜６員複素環を形成し；
−Ｒ8は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ここで、
−置換基Ｒ1〜Ｒ7、ＸおよびＢにおける、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基および部分は、非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノおよびチオ置換基から選択される同じかまたは異なる１個、２個または３個の置換基によって置換され；
−置換基Ｒ1およびＲ5における、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基および部分、Ｒ1とＲ2およびＲ1とＲ3によって形成される複素環またはヘテロアリール部分、およびＲ7とＢによって形成される複素環部分は、一般に、非置換であるかまたは下記から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている：フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシおよびＣ1〜Ｃ4ハロアルキルチオ置換基。
【００６３】
そのような化合物の例は、Ｒ5が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｙ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａまたは−Ｌ−Ｙ−Ａ［ここで、Ｌ、Ｌ’、Ａ、ＨｅｔおよびＹは、前記のように定義される］である、前記のように定義される式（Ｉ）の好ましい化合物である。
【００６４】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、下記のように定義される化合物である：
−（ａ）Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’または−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、
Ｌは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｌ’は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ａは、フェニル、５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｈｅｔは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＭｅであり；
−Ｒ2は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
−Ｒ3は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルであるか、または
−（ｂ）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜６員の複素環を形成し、Ｒ3は前記のように定義されるか、または
−（ｃ）Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している−Ｎ−Ｃ＝Ｎ−部分と一緒に、５〜６員複素環を形成し、Ｒ2は前記のように定義され；
−Ｒ4は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルであり；
−Ｂは、Ｃ2〜Ｃ4アルキルであり；
−Ｘは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
−Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａまたは−Ｌ−Ａ−Ｈｅｔ−Ａであり、ここで、Ｌ、Ｌ’およびＨｅｔは、前記のように定義され、各Ａは、同じかまたは異なり、前記のように定義され；
−Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルであり；
−Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルであるか、またはＲ7は、Ｃ1〜Ｃ2アルキル部分であり、それは、Ｂの炭素原子の１つに結合して、Ｒ7およびＢが結合している−Ｎ−Ｃ−部分と一緒に、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し；
−Ｒ8は、水素またはＣ1〜Ｃ2アルキルであり；
ここで、
−置換基Ｒ1〜Ｒ7およびＢにおける、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基および部分は、非置換であるか、または１個のヒドロキシ置換基によるか、またはフッ素および塩素置換基から選択される同じかまたは異なる１個、２個または３個の置換基によって置換され；
−置換基Ｒ1およびＲ5における、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基および部分、Ｒ1とＲ2およびＲ1とＲ3によって形成される複素環またはヘテロアリール部分、Ｒ7とＢによって形成される複素環部分は、非置換であるか、または下記から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている：フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシおよびＣ1〜Ｃ4ハロアルキル基。
【００６５】
そのような化合物の例は、
Ａが、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ5が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6カルボシクリル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−Ｌ−Ａ、−Ｌ−Ｈｅｔ−Ｌ’または−Ｌ−Ｈｅｔ−Ａ［ここで、Ｌ、Ｌ’、ＡおよびＨｅｔは、前記のように定義される］である；
前記のように定義される式（Ｉ）のより好ましい化合物である。
【００６６】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式（ＩＩ）：
【化８】
2008519815.tif 000008
［式中、
−（ａ）Ｒ11は、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、アリル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−チエニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−テトラヒドロフラニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＮＭｅ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）であり；
−Ｒ21は、水素、メチルまたはエチルであるか、または
−（ｂ）Ｒ11およびＲ21は、それらが結合している窒素と一緒に、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル環を形成し；
−Ｂ1は、１，２−エチルまたは１，３−プロピル部分であり；
−Ｒ51は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル−Ｏ−フェニルであり；
ここで、
−置換基Ｒ11、Ｒ21、ＢおよびＲ51におけるアルキル基および部分は、非置換であるか、または１個のフルオロ置換基によって置換され；
−Ｒ11におけるフェニルおよびカルボシクリル基、およびＲ11とＲ21によって形成される複素環部分は、非置換であり、Ｒ51におけるフェニル基は、非置換であるか、またはフッ素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシおよびＣ1〜Ｃ2ハロアルキル置換基から選択される１個または２個の置換基によって置換されている］
で示される化合物である。
【００６７】
そのような化合物の例は、
−Ｒ11が、Ｃ3〜Ｃ8アルキル、アリル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−チエニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＮＭｅ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）であり；
−Ｒ51が、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニルであり；
ここで、
−Ｒ11におけるフェニルまたはカルボシクリル基、Ｒ51におけるフェニル基、およびＲ11とＲ21によって形成される複素環部分が、非置換である；
前記のように定義される式（ＩＩ）の特に好ましい化合物である。
【００６８】
１つの実施形態において、Ｒ11は、好ましくは、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−チエニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−テトラヒドロフラニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）または−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−ＮＭｅ−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）である。式（ＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｒ11は−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である。式（ＩＩ）の特に好ましい実施形態において、Ｒ11は−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3である。
【００６９】
式（ＩＩ）の他の好ましい実施形態において、Ｒ51は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−（Ｃ1〜Ｃ2）−フェニルである。式（ＩＩ）の特に好ましい実施形態において、Ｒ51は−ＣＨ2−フェニルである。
【００７０】
式（ＩＩ）の好ましい実施形態において、Ｂ1は１，３−プロピル部分である。
【００７１】
式（ＩＩ）の他の好ましい実施形態において、Ｒ11は−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、Ｒ51は−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−（Ｃ1〜Ｃ2）−フェニルである。式（ＩＩ）の特に好ましい実施形態において、Ｒ11は−（Ｃ1〜Ｃ2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）であり、Ｒ51はＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【００７２】
これらの特に好ましい本発明化合物の例を以下に示す：
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−イソプロピルグアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−プロピルグアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−ベンジルグアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−シクロヘキシルグアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−フェニルグアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−チオフェンメチル）グアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−オクチルグアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−シクロプロピルグアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２’−ジメチルアミノエチル）グアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−２，２−ジメチルプロピル）グアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−フェノキシエチル）グアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メチルチオエチル）グアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−イソプロポキシエチル）グアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−アリルグアニジノ）ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−［（ピペリジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−［（ピロリジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］ブタン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−４−［（モルホリン−４−カルボキシイミドイル）−アミノ］ブタン酸；
（Ｓ）−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−４−Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノブタン酸；
ＮG−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アルギニン；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸プロピルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸ブチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸イソプロピルエステル；
ＮG−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アルギニンメチルエステル；
ＮG−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アルギニンベンジルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ペンタン酸メチルアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸ベンジルアミド；
（Ｓ）−ＮG−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−アルギニン；
（２Ｓ）−２−アミノ−４−ＮG−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）グアニジノブタン酸；
２−メトキシベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート；
４−メトキシベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート；
２−フルオロベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート；
３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート；
３−フェノキシベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート；
３−メチルベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート；
３−トリフルオロメチルベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート；
３−フルオロメチルベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート；および
２−メトキシエチル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート；
ならびに医薬的に許容されるそれらの塩。
【００７３】
本明細書において使用される医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される酸または塩基との塩である。医薬的に許容される酸は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸、および有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸の両方を包含する。医薬的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アラルキルアミンまたは複素環式アミンを包含する。
【００７４】
本発明の化合物は、式（Ｉ）に示されるキラリティーを有する。しかし、該化合物は、分子中の他の位置にもキラル中心を有しうる。疑問の余地がないように、本明細書に示されている化学構造は、示されている化合物のあらゆる立体異性体を包含し、但し、それらが、式（Ｉ）に示されているカルボニル基に対してα位の炭素においてキラリティーを有するものとする。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、一般的な経路、例えば、下記の反応式１および２に示す経路によって、製造しうる。
【化９】
2008519815.tif 000009
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、反応式１［式中、Ｒ1〜Ｒ8、ＢおよびＸは、前記のように定義される］に示す２段階反応において、置換グアニジンから調製しうる。第一段階において、ミツノブ条件下における適切なアルコールとの反応によって、置換基をカルボキサミド窒素に導入する。第二段階において、ピラゾール部分を第一級または第二級アミンで置き換えることによって、他の置換基を導入する。必要であれば、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5またはＲ7が水素である場合、それらを好適な保護基で置き換えることができ、次に、第二段階後にそれを除去することができる。好適な保護基はＢｏｃであり、それは酸性条件において、例えば１，４−ドキサン中のＨＣｌでの処理によって、除去することができる。当業者は、そのような保護が必要な場合を容易に理解する。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、既知の化合物であるか、または当業者によって既知の方法を使用して調製できる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピラゾール−１−カルボキサミジンから調製できる。
【００７７】
【化１０】
2008519815.tif 000010
【００７８】
反応式２は、反応式１の変化形であり、Ｒ1が第一級または第二級アリル基であり、Ｒ2〜Ｒ8、ＢおよびＸが前記のように定義される式（Ｉ）の化合物の調製に使用することができる。式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は既知の化合物であり、当業者によって既知の方法を使用して調製できる。例えば、式（ＶＩ）の化合物は、ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピラゾール−１−カルボキサミジンから調製できる。
【００７９】
このようにして得た式（Ｉ）の化合物を、適切な酸または塩基での処理によって、塩化しうる。前記のいずれかの方法によって得たラセミ混合物を、標準的な方法、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムでの溶離によって、分離することができる。
【００８０】
ＤＤＡＨの阻害剤は、存在する場合に、ＤＤＡＨ活性の測定可能な減少を生じる物質である。
【００８１】
好ましい阻害剤は、阻害剤濃度１μｇ ｍＬ-1、１０μｇ ｍＬ-1、１００μｇ ｍＬ-1、５００μｇ ｍＬ-1、１ｍｇ ｍＬ-1、１０mｇ ｍＬ-1または１００ｍｇ ｍＬ-1、において、ＤＤＡＨ活性を、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０%、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９%減少させる阻害剤である。
【００８２】
パーセント阻害は、試験物質の存在および不存在下のアッセイの比較における、活性のパーセント減少を表す。前記の程度のパーセント阻害または活性化と、阻害剤または活性剤濃度との任意組合せを使用して、本発明の阻害剤または活性剤を規定してもよく、より低い濃度でのより高い阻害が好ましい。
【００８３】
阻害は、例えば、阻害剤が基質に類似し、ＤＤＡＨの活性部位に結合する場合に、生じうる。このようにして、基質は同じ活性部位に結合するのを妨げられ、基質に結合した酵素分子の比率を減少させることによって触媒反応速度が減少する（競合阻害）。阻害剤および基質がＤＤＡＨに同時に結合することができ、従って、異なる非オーバーラップ部位に結合する場合に、阻害剤は、非競合阻害によって、その作用を発揮する場合もある。ＤＤＡＨの代謝回転数が減少すると共に、阻害が生じる。
【００８４】
一般に、本発明の化合物は、ＮＯＳ発現または活性の阻害を実質的に生じない。
【００８５】
ＮＯＳ活性の阻害の好適なアッセイは、［14Ｃ］アルギニン−［14Ｃ］シトルリン法であり、該方法はD.S. Bredt and S.H. Snyder, Nitric oxide mediates glutamate-linked enhancement of cGMP levels in the cerebellum, Proc Natl Acad Sci USA, 1989 Nov, 86(22), 9030-3に記載されている。
【００８６】
一般に、本発明の化合物は、ＮＯＳの５０％未満阻害、好ましくは２０％未満阻害、より好ましくは１０％未満阻害、特に好ましくは５％未満阻害を生じる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＮＯＳ発現または活性の検出可能な阻害を生じない。一般に、そのような結果は、０．０１〜１０μｍ、例えば０．１〜５μｍ、または１〜２μｍの化合物濃度において得られる。
【００８７】
１つの実施形態において、本発明に使用される阻害剤は、同濃度でのＮＯＳのパーセント阻害より、少なくとも１００倍、１０００倍または少なくとも１０6倍大きい、所与の阻害剤濃度でのＤＤＡＨメチアルアルギナーゼ活性および／または発現のパーセント阻害を示すのが好ましい。
【００８８】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＮＯＳ活性における作用、活性性または阻害性を実質的に有さず、および／またはＮＯＳ発現における作用を実質的に有さない。
【００８９】
本発明の化合物は、ＤＤＡＨの阻害剤であることが分かる。従って、本発明の化合物は、ＤＤＡＨ阻害剤によって治療可能な疾患を治療するために使用することができる。従って、本発明の化合物は、治療的に有用である。従って、本発明は、ヒトまたは動物の体の治療における、特に、ＮＯの異常代謝が関係している疾患の治療における使用のための、前記のように定義される式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩を提供する。本発明は、ＤＤＡＨ阻害剤によって治療可能な疾患の治療に使用される薬剤の製造における、前記のように定義される式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用に関する。１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ＮG−プロピル−Ｌ−アルギニン、ＮG−アリル−Ｌ−アルギニン、ＮG−プロパルギル−Ｌ−アルギニン、ＮG−ブチル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−シクロプロピル−Ｌ−アルギニンを条件として、ヒトまたは動物の体の治療に使用するための、前記のように定義される式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩を提供する。本発明の化合物は新規であると考えられ、従って、本発明は、前記のように定義される式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物がＮG−プロピル−Ｌ−アルギニン、ＮG−アリル−Ｌ−アルギニン、ＮG−プロパルギル−Ｌ−アルギニン、ＮG−ブチル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−シクロプロピル−Ｌ−アルギニンでないことを条件として、前記のように定義される式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩を提供する。さらに、前記のように定義される式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物がＮG−プロピル−Ｌ−アルギニン、ＮG−アリル−Ｌ−アルギニン、ＮG−プロパルギル−Ｌ−アルギニン、ＮG−ブチル−Ｌ−アルギニンまたはＮG−シクロプロピル−Ｌ−アルギニンでないことを条件して、前記のように定義される式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、一般に、８５ｗｔ％までの本発明化合物を含有する。より一般的には、それは５０ｗｔ％までの本発明化合物を含有する。好ましい医薬組成物は、無菌であり、発熱物質不含である。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は、実質的に純粋な光学異性体である本発明化合物を一般に含有する。
【００９０】
本明細書において使用される「ＤＤＡＨによってその症状が影響を受ける疾患」という用語は、ＤＤＡＨのレベルおよび／または活性が疾患の症状の逆転を生じるのに必要とされる量でない任意の疾患を意味する。１つの実施形態において、そのような疾患は、ＤＤＡＨの発現の増加に関連している。そのような疾患は、特定の疾患を有する患者におけるＤＤＡＨの発現を測定し、その結果を対照と比較することによって特定できる。他の実施形態において、ＤＤＡＨによってその症状が影響を受ける疾患は、ＤＤＡＨのレベルおよび／または活性の変化が、疾患に関連した他の化学種のレベルおよび／または活性の変化を生じる疾患である。そのような化学種の例はＮＯである。そのような疾患は、本発明化合物の投与前および投与後に患者におけるこの化学種の量を測定し、該化学種のレベルおよび／または活性に変化があったかを測定することによって特定できる。
【００９１】
本発明の化合物は、種々の投与形態で投与しうる。従って、それらは、経口的に、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤として投与することができる。好ましい本発明の医薬組成物は、経口投与に好適な組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【００９２】
経口投与に好適な組成物は、必要であれば、着色剤または香味剤を含有してよい。一般に、カプセル剤または錠剤は、５〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇ、より好ましくは１５〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する。
【００９３】
本発明化合物は、非経口的に、皮下的、静脈内的、筋肉内的、胸骨内的(intrasternally)、経皮的に、または輸液法によって、投与してもよい。該化合物を坐剤として投与してもよい。
【００９４】
１つの好ましい投与経路は吸入である。吸入薬の主要な利点は、経口経路によって摂取される多くの医薬と比較して、豊富血液供給の領域への直接的送達である。即ち、肺胞が巨大表面積および豊富血液供給を有し、初回通過代謝がバイパスされるので、吸収が極めて速い。
【００９５】
従って、好ましい本発明医薬組成物は、吸入に好適な医薬組成物を包含する。本発明は、そのような医薬組成物を含有する吸入装置も提供する。一般に、該装置は、計量吸入器（ＭＤＩ）であり、それは、吸入器から薬剤を押し出すための医薬的に許容される化学噴霧剤を含有する。一般に、該噴霧剤はフルオロカーボンである。
【００９６】
他の好ましい吸入装置はネブライザである。ネブライザは、加圧下の空気または酸素を使用して、鼻および口に適合した「マスク」から、薬剤の微細液体ミストを送達することができる装置である。それらは、乳児、幼児を含む吸入器を使用できない喘息患者、およびあらゆる年齢の急性疾患患者を治療するために使用される場合が多い。
【００９７】
吸入装置は、例えば、噴霧剤なしに本発明化合物を送達することができる回転吸入器または乾燥粉末吸入器であってもよい。
【００９８】
一般に、吸入装置はスペーサを含有する。スペーサは、患者が、より多くの薬剤を、喉ではなく、それが送達されるよう意図されている下気道に直接的に吸入できるようにする装置である。多くのスペーサは、吸入器の端に取り付けられ；薬剤のキャニスターが装置内に取り付けられているものもある。保留室(withholding chambers)および逆止め弁を有するスペーサは、薬剤が空気中に漏れるのを防止する。多くの人、特に小児および高齢者は、計量吸入器から一吹きを引き起こすのに必要な動作と吸入とを組み合わせるのが困難な場合がある。このような患者については、スペーサの使用が特に薦められる。
【００９９】
他の好ましい投与経路は、鼻腔内投与である。鼻腔の高浸透性組織は、薬剤に極めて受容性であり、錠剤形態の薬剤の場合より、薬剤を素早く有効に吸収する。経鼻薬剤送達は、注射より有痛性および侵襲性が低く、患者にあまり不安を感じさせない。錠剤形態で送達される薬剤より少ない用量で、薬剤を経鼻的に送達することができる。この方法によって、吸収は極めて速く、初回通過代謝がバイパスされ、従って、患者間変動が減少する。経鼻送達装置は、薬剤を正確な計量用量で投与することも可能にする。従って、本発明の医薬組成物は、一般に、鼻腔内投与に好適である。さらに、本発明は、そのような医薬組成物を含有する鼻腔内装置も提供する。
【０１００】
他の好ましい投与経路は、経皮投与である。従って、本発明は、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する経皮貼付剤も提供する。舌下投与も好ましい。従って、本発明は、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する舌下錠剤も提供する。
【０１０１】
本発明の化合物は、一般に、医薬的に許容される担体または希釈剤と共に投与するために配合される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、以下の物質を含有してよい：希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはバレイショデンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；離解剤、例えば、スターチ、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸エステルナトリウム；飽和剤；染料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；および、一般に、医薬配合物に使用される非毒性の薬理学的に不活性の物質。そのような医薬調製物は、既知の方法、例えば、混合、粒状化、錠剤化、シュガーコーティングまたはフィルムコーティング法によって調製しうる。
【０１０２】
経口投与用の液体分散系は、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。シロップ剤は、例えば、サッカロース、またはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを担体として含有してよい。
【０１０３】
懸濁剤および乳剤は、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを、担体として含有してよい。筋肉内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と共に、医薬的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、エチルオレエート、グリコール、例えばプロピレングリコール、所望であれば適量のリドカインヒドロクロリドを含有してよい。
【０１０４】
他の好ましい投与経路は、静脈内投与である。注射または輸液用の液剤は、例えば滅菌水を、担体として含有してよく、または、好ましくは、それらは、滅菌水性等張食塩水の形態であってもよい。本発明の化合物は、ＤＤＡＨの阻害剤であり、増加したＮＯ産生が関係している疾患の治療に使用しうる。特に、下記のような疾患を治療しうる：脳または心臓の虚血−再灌流障害、癌、敗血症性ショックまたは多臓器不全のような重篤炎症状態における致死的低血圧、または局所および全身性炎症疾患（関節炎、皮膚疾患、炎症性心疾患または偏頭痛を含む）。さらに、ＮＯの阻害が治療選択肢として推奨されている神経変性および喘息のような疾患も治療できる。本発明の化合物は、脳または心臓の虚血−再灌流障害、癌、重篤炎症状態における致死的低血圧、局所および全身性炎症疾患、神経変性、喘息、痛みまたは敗血症の治療にも使用できる。本発明の化合物は、腹膜炎症の治療にも使用できる。好ましくは、本発明の化合物は、脳または心臓の虚血−再灌流障害、癌、重篤炎症状態における致死的低血圧、局所および全身性炎症疾患、痛みまたは敗血症の治療に使用される。
【０１０５】
増加したＤＤＡＨ発現は、腫瘍成長および新脈管形成の増加にも関連付けられており（V. Kostourou, S.P. Robinson, J.E. Cartwright and G.St.J. Whitley, British Journal of Cancer 2002, 87, 673-680）、さらに、増強された腫瘍の低酸素症(enhanced tumour hypoxia)にも関連付けられている（S.P. Robinson, V. Kostourou, H. Troy, J.F. Murray, G. Whitley and J.R. Griffiths, Clinical Cancer Research, 2003, 9, 6209s）。ＤＤＡＨ過剰発現は、ＶＥＧＦ発現および細胞の管形成能力(tube-forming capacity)を増強させることも示されている。従って、本発明の化合物は、腫瘍増殖、新脈管形成および低酸素症ならびに増強ＶＥＧＦ発現に関連した疾患の治療に使用できる。従って、本発明の化合物は、抗脈管形成および抗癌治療に使用できる。特に、本発明の化合物によって治療できる癌の種類は、性質上、新脈管形成性の癌である。本発明の化合物は、さらに、ＤＤＡＨを過剰発現する腫瘍、例えばＤＤＡＨ１過剰発現グリオーム（脳腫瘍）または膵臓癌の治療にも使用できる。
【０１０６】
本発明の化合物は、固形腫瘍の治療に特に有用であると考えられる。そのような固形腫瘍の例は、卵巣癌、結腸直腸癌、乳癌、脳癌、肝癌、腎癌、胃癌、前立腺癌、肺癌、甲状腺癌、膵臓癌、カポジ肉腫および皮膚癌である。本発明の化合物は、頭部、頸部および食道固形腫瘍の治療にも有用であると考えられる。皮膚癌は、本発明の化合物によって治療される固形腫瘍の好ましい例であり、皮膚癌の好ましい種類はメラノーマである。本発明の化合物によって治療される他の好ましい固形腫瘍は、膵癌である。
【０１０７】
ＤＤＡＨの阻害は、Ｌ−ＮＭＭＡ濃度の増加を生じる。Ｌ−ＮＭＭＡは、炎症性疾患状態、痛みおよび敗血症のような疾患の治療に有効であることが示されている。従って、本発明の化合物は、そのような疾患の治療に使用することができる。
【０１０８】
または、本発明の化合物は、ＮＯＳ活性の阻害剤（例えば、メチルアルギニン）との併用療法として使用することもできる。例えば、ＤＤＡＨアイソフォームの特定阻害剤を、メチルアルギニンＬ−ＮＭＭＡと共に使用することができる。この方法は、Ｌ−ＮＭＭＡの活性プロフィールを根本的に変えることができ、特定のＮＯＳアイソフォームに対して増加した阻害作用を有するＬ−ＮＭＭＡを生じうる。従って、本発明は、脳または心臓の虚血−再灌流障害、癌、敗血症性ショックまたは多臓器不全のような重篤炎症状態における致死的低血圧、または局所および全身性炎症疾患（関節炎、皮膚疾患、炎症性心疾患または偏頭痛を含む）の治療において、同時、分離または逐次使用するための組合せ調製物として、ＤＤＡＨ活性および／または発現の阻害剤およびメチルアルギニンを含有する製剤を提供する。
【０１０９】
本発明の化合物は、急性臨床使用に特に好適であると考えられる。
【０１１０】
本発明の化合物は、抗微生物剤、例えば抗細菌剤としても使用しうる。従って、本発明は、細菌感染の治療に使用するための化学成分も提供する。
【０１１１】
ＤＤＡＨ活性および／または発現の阻害は、炎症性痛みの治療にも関連している。従って、本発明の化合物は、ヒトまたは動物において痛みを抑制するのに有用である。薬剤は、個体において存在する痛みを緩和する作用をしうるか、または痛みの症状を予期して投与しうる。即ち、処置は、治療的または予防的であってよい。好ましくは、化合物は、哺乳動物における使用に好適である。特に、治療対象がヒトであるのが好ましい。しかし、本発明は、家畜を治療するために獣医学的に使用しうる。例えば、本発明は、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコまたはウサギを治療するために使用しうる。
【０１１２】
一般に、治療される痛みは、痛み信号が少なくとも部分的に視床によって処置される痛みである。例えば、痛みは、「速い痛み」、例えば、鋭痛、穿刺痛、電気痛(electric pain)、または「遅延痛」、例えば、灼熱痛、疼痛、拍動痛、催吐痛(nauseous pain)であってよい。
【０１１３】
種々の痛みを分類する努力がなされている。広く特定されているが、それにもかかわらず幾分共通している種類は、急性および慢性痛である。
【０１１４】
限定するものではないが、急性痛の定義（Halpern (1984) Advances in Pain Research and Therapy Vol.7, Ed. C. Bendetti et al, p.147）は、特定の付随する自律神経（反射）応答や、傷害または疾患によって引き起こされた心理的および行動的反応の、不快な感覚、知覚および感情経験の群である。組織傷害は、一連の有害刺激を引き起こし、該有害刺激は、侵害受容器によって、脊髄、次に神経系の上部に伝達されるインパルスに変換される。急性痛の例は、歯痛、術後痛、分娩痛(obstetric pain)、頭痛、神経痛および筋肉痛である。
【０１１５】
これも限定するものではないが、慢性痛の定義（Halpern(1984)同上）は、急性疾患の通常の期間を超えて、または傷害の治癒のための妥当な期間を超えて、持続する痛みである。慢性痛は、一般に、侵害受容疼痛系(nociceptive pain system)の持続的機能不全の結果である。慢性痛の例は、以下のものである：三叉神経痛、ヘルペス感染後神経痛（急性帯状ヘルペス疾患による損傷後の皮膚分布における皮膚変化を伴う慢性痛の形態）、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、「幻影肢」痛、ならびに変形性関節炎、慢性関節リウマチおよび癌に関連した痛み。これらのいくつか、例えば、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシー痛、カウザルギー、幻影肢痛および中枢性卒中後痛は、神経因性痛みとしても分類されている。神経因性痛みの１つの非限定的定義は、外傷または疾患による侵害受容器刺激の不存在下の、末梢または中枢神経系の機能不全によって生じる痛みである。
【０１１６】
生理学的および病理学的痛みは、神経系の可塑性におけるそれらの起源によって、定義されている。次に、後者は、発達、経験または損傷によって生じる神経系の構造または機能の変化として定義され、適応性または不適応性でありうる(Cervero, F. (1991) Eur. J. Neurosci Suppl 4, 162)。適応的可塑性は、損傷を補うためか、または環境変化に適した機能変化を生じるための、神経系の能力の基礎となる。特定の末梢神経刺激を反映する感覚であると考えられる生理学的痛みは、適応的可塑性に基づく。
【０１１７】
不適応的可塑性は、機能の破壊を生じ、従って、疾患状態を実質的に構成する、神経系における変化である。病理学的痛みは、神経系における変化から生じる感覚であると考えられ、該変化は、末梢からの情報（そのいくらかは極めて正常である）を処理する方法における変化をもたらす。従って、病理学的痛みは、不適応的可塑性に基づく(Woolf, C.J. (1989) Br. J. Anaesth. 63, 139-146)
【０１１８】
侵害受容系の不適応的可塑性は、実験モデルにおいて、慢性痛の状態に存在することも示されている。例えば、痛覚過敏物質、例えばＰＧＥ2の、ラットの足への多重注射は、軽度圧力(mild pressure)までの持続痛覚過敏を誘発することが示されている（例えば、Nakamura-Craig and Smith (1989) Pain 38, 91-98; Ferreira et al (1990) Pain 42, 365-371; Nakamura-Craig and Gill (1991) Neurosci. Lett. 124, 49-51）。
【０１１９】
神経障害性痛み、特に末梢神経障害性痛みについて、多くの動物モデルが開発されており、これは、この痛みが部分的な神経除去に関連している場合が多いことを示唆している(Decosterd I and Woolf C J (2000) Pain 00:1-10)。そのようなモデルは、特に、例えば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス感染後神経痛、中毒性ニューロパシー、圧迫性ニューロパシーおよび外傷に関連し、かつ、自発性(spontaneous)の激しい灼熱痛およびショック様痛み(shock like pain)、ならび痛み過敏症（接触性アロディニア、ピンプリック(pinprick)痛覚過敏症および痛覚異常鋭敏症を包含する）を特徴とする、痛みを模倣している。
【０１２０】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物における痛みを治療する（予防を含む）方法に使用でき、該方法は、治療的または予防的に有効な量の薬剤をそれに投与することを含む。該化合物は、痛みが生じる病理学的状態の治療的または予防的処置に使用できる。該化合物を投与されたヒトまたは動物の症状を、それによって改善することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、慢性痛および急性痛を包含する種々のタイプの痛みを治療または予防するのに有効である。本発明の阻害剤を使用して処置しうる慢性痛の例は、三叉神経痛、ヘルペス感染後神経痛、有痛性糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、中枢性卒中後痛、「幻影肢」痛、異型顔面痛、背痛、頭痛、神経痛、ならびに変形性関節炎、慢性関節リウマチおよび癌に関連した痛みである。
【０１２２】
本発明の化合物を使用して治療できる急性痛の例は、歯痛、術後痛、分娩痛、頭痛、神経痛および筋肉痛である。特に、該化合物を術前に投与して、歯科手術および分娩痛を含む外科手術に関連した急性痛を抑制することができる。好ましい実施形態において、本発明は、歯科手術、例えば抜歯前に、治療有効量の化合物を患者に投与する方法を含む。実際に、現在使用されている鎮痛薬は、このように術前に投与した場合、痛みを抑制するのに有効でない。
【０１２３】
本発明は、１つまたはそれ以上の他の薬剤と共に本発明の化合物を投与する痛みの治療法も提供する。例えば、化合物を、既知の抗疼痛剤(anti-pain agent)と共に投与してよい。１つの実施形態において、本発明の化合物を、ＮＯＳ活性の阻害剤、例えばメチルアルギニンと共に投与する。例えば、本発明の化合物を、Ｌ−ＮＭＭＡおよび／またはＡＤＭＡと共に使用してよい。この方法は、Ｌ−ＮＭＭＡおよび／またはＡＤＭＡの活性プロフィールを根本的に変化させることができ、増加したＮＯＳ阻害作用を有するＬ−ＮＭＭＡおよび／またはＡＤＭＡを生じうる。
【０１２４】
本発明の化合物は、他の薬剤（例えばメチルアルギニン）と同時に投与してもよく、または薬剤を１つずつ逐次的に投与してもよい。または、本発明の化合物および他の薬剤（例えばメチルアルギニン）を、同じ目的のために共に作用させながら、別々に投与してもよい。従って、本発明は、本発明の化合物、およびＤＤＡＨメチルアルギナーゼ活性および／または発現の調節剤、および他の薬剤（例えばメチルアルギニン）を、ヒトまたは動物における痛みの治療において同時、分離または逐次使用するための組合せ調製物として含有する製剤を提供する。
【０１２５】
前記のように、本発明の化合物は、痛みを経験している患者の症状を改善するか、または将来の痛みを予防または軽減するために使用しうる。痛みの予防または緩和のために投与される本発明の化合物の配合は、化合物の性質に大きく依存する。配合は、例えば、薬学的使用または獣医学的使用のいずれを意図するか、血液脳関門を通過する必要があるかによっても影響を受ける。化合物を、他の物質、例えばメチルアルギニンとの、同時、分離または逐次使用のために配合してもよい。一般に、化合物を、神経細胞、特にＣＮＳの神経細胞に向けるかまたは投与するのが好ましい。
【０１２６】
１つの実施形態において、本発明の化合物の活性は、特定の細胞型だけに限定される。例えば、活性を、神経細胞、特にＣＮＳの神経細胞、特に視床細胞に限定しうる。化合物を、特にそのような細胞による取込みのために配合しうる。または、本発明の化合物を、そのような細胞に直接的に投与してもよい。例えば、薬剤を、視床に注入してもよい。
【０１２７】
この文脈における治療という用語は、前記症状の治癒から、いずれかのまたは全ての症状の軽減にわたる、任意の作用を含むものとする。本発明の化合物は、適切であれば、前記症状の発生または重症度を減少させるために予防的に使用してもよい。
【０１２８】
本発明の化合物の治療有効量を患者に投与する。一般的な投与量は、特定化合物の活性、治療される患者の年齢、体重および症状、疾患の種類および重症度、および投与の回数および経路によって、約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１〜１０ｍｇである。好ましくは、一日用量レベルは、５ｍｇ〜２ｇである。１日用量を、１回またはそれ以上、例えば２、３または４回投与で与えてもよい。
【０１２９】
下記の実施例は、本発明を例示するものである。しかし、それらは、本発明を決して限定するものではない。これに関して、実施例部分に使用されている特定のアッセイは、ＤＤＡＨ阻害における活性の指標を与えるためだけに設計されていることを理解することが重要である。任意の１つの特定アッセイにおける否定的結果は、確定的ではない。
【０１３０】
（実施例）
一般：全ての出発物質は、他に記載がない限り、商業的に入手可能であるか、または以前に文献において報告されている。溶媒および試薬は、さらに精製せずに使用した。反応は、プレコートシリカゲルプレート（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ254，Ｍｅｒｃｋ）上でＴＬＣによって監視した。精製は、シリカゲル（粒度４０〜６３μＭ、Ｍｅｒｃｋ）を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって行った。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−３００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−４００スペクトロメータで記録した。化学シフトは、内標準としてのＴＭＳに対するｐｐｍ（δ）として報告する。質量スペクトルは、ＶＧ  ＺＡＢ  ＳＥスペクトロメータ（電子衝撃およびＦＡＢ）またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱｕａｔｔｒｏエレクトロスプレーＬＣ−マススペクトロメータで記録した。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置で測定し、補正していない。微量分析は、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｌｏｎｄｏｎによって行われた。実験部分に示されている全ての収率は、非最適化分離収率である。
【０１３１】
方法Ａ：ＮG−一置換グアニジンアミノ酸の合成の一般法
ジエチルアゾジカルボキシレート（３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピラゾール−１−カルボキサミジン（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）および適切なアルコール（２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、撹拌しながら滴下した。次に、混合物を室温で３〜１６時間撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％エチルアセテート／シクロヘキサン）に供して、生成物を無色油状物として得た。
【０１３２】
Ｎ−アルキル置換ピラゾールカルボキサミジン（１．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ジアミノアルカン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で２４時間撹拌した。混合物を回転蒸発器で濃縮し、次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％エチルアセテート／シクロヘキサン）に供して、保護グアニジノ−アミノ酸を無色ゴム状物として得た。保護アミノ酸を過剰の４Ｍ 塩化水素／ジオキサン中で２４〜７２時間撹拌した。溶媒および副生成物を真空除去して、アミノ酸を白色吸湿性固形物として得た。
【０１３３】
方法Ｂ：ＮG−二置換２−アミノ−４−グアニジノブタン酸およびＮG−アリール２−アミノ−４−グアニジノブタン酸の合成の一般法
ジエチルアゾジカルボキシレート（３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピラゾール−１−カルボキサミジン（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ホモセリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｍｍｏｌ）（Mathias, L. J. Synthesis 1979, 561-576に記載されている方法によって酸から調製）の溶液に、０℃で、撹拌しながら滴下した。次に、混合物を室温で３〜１６時間撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％エチルアセテート／シクロヘキサン）に供して、生成物を無色油状物として得た。
【０１３４】
Ｎ−置換ピラゾールカルボキサミジン（１．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の適切な第二級またはアリールアミン（１．５ｍｍｏｌ）と共に２４時間撹拌した。混合物を回転蒸発器で濃縮し、次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％エチルアセテート／シクロヘキサン）に供して、保護グアニジノ−アミノ酸を無色ゴム状物として得た。
【０１３５】
保護アミノ酸を、過剰の４Ｍ 塩化水素／ジオキサン中で２４〜７２時間撹拌した。溶媒を真空除去して、アミノ酸を白色吸湿性固形物として得た。
【実施例１】
【０１３６】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−イソプロピルグアニジノ）ブタン酸
収率３１％（方法Ａ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨ）、３．６７（１Ｈ，七重項，Ｊ６．４Ｈｚ，ＮＣＨ（Ｍｅ）2）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９Ｈｚ，ＣＨ2）、２．２１−２．０３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ，（ＣＨ3）2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．６（Ｃ）、１５７．１（Ｃ）、５１．９（ＣＨ）、４６．７（ＣＨ）、３９．４（ＣＨ2）、３１．５（ＣＨ2）、２３．１（２ｘＣＨ3）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２０３．１５１０１（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ8Ｈ18Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２０３．１５７０９。
【実施例２】
【０１３７】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−プロピルグアニジノ）ブタン酸
収率３５％（方法Ａ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，ＣＨ）、３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＣＨ2）、３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2）、２．２６−２．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．６２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ７．３，７．１Ｈｚ，ＣＨ2）、０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ，ＣＨ3）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．６（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、５１．８（ＣＨ）、４４．８（ＣＨ2）、３９．４（ＣＨ2）、３１．４（ＣＨ2）、２３．６（ＣＨ2）、１１．８（ＣＨ3）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２０２．１４３００（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ8Ｈ18Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２０２．１４２９７。
【実施例３】
【０１３８】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−ベンジルグアニジノ）ブタン酸
収率５５％（方法Ａ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．５３−７．２２（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、４．５９（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2）、４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．７Ｈｚ，ＣＨ）、３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ，ＣＨ2）、２．４１−２．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．５（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１３７．９（Ｃ）、１３０．３（ＣＨ）、１２９．４（ＣＨ）、１２８．８（ＣＨ）、５１．７（ＣＨ）、４６．５（ＣＨ2）、３９．５（ＣＨ2）、３１．４（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２５１．１５０４５（ＭＨ+）、Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２５１．１５０７９。
【実施例４】
【０１３９】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−シクロヘキシルグアニジノ）ブタン酸
収率１２％（方法Ａ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．２Ｈｚ，ＣＨ）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，ＣＨ2）、２．２１−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，２ｘシクロヘキシル  Ｈ）、１．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，２ｘシクロヘキシル  Ｈ）、１．５５（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ  シクロヘキシル）、１．４１−１．１４（６Ｈ，ｍ，６ｘシクロヘキシル  Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ５２．５（ＣＨ）、５２．０（ＣＨ）、３９．４（ＣＨ2）、３４．２（ＣＨ2）、３１．５（ＣＨ2）、２６．６（ＣＨ2）、２６．１（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２４３．１８１７５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ11Ｈ22Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２４３．１８２０９。
【実施例５】
【０１４０】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−フェニルグアニジノ）ブタン酸
収率１７％（方法Ｂ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ，Ａｒ  Ｃ２Ｈ，Ｃ５Ｈ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ，Ａｒ  Ｃ４Ｈ）、７．３１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ  Ｃ３Ｈ，Ｃ５Ｈ）、４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．３Ｈｚ，ＣＨ）、３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＣＨ2）、２．３３−２．１４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．５（Ｃ）、１３１．５（ＣＨ）、１２９．２（ＣＨ）、１２７．１（ＣＨ）、５１．９（ＣＨ）、３９．８（ＣＨ2）、３１．４（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２３７．１３５４３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ11Ｈ16Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２３７．１３５１４。
【実施例６】
【０１４１】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸
収率４１％（方法Ａ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．７Ｈｚ，ＣＨ）、３．７８−３．６８（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ2）、３．６３（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2）、３．６１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、２．５１−２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．６（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、７２．６（ＣＨ2）、５９．６（ＣＨ3）、５１．８（ＣＨ）、４３．５（ＣＨ2）、３９．５（ＣＨ2）、３１．４（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２１９．１４５８５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ8Ｈ18Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２１９．１４５８５。
【実施例７】
【０１４２】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−オクチルグアニジノ）ブタン酸
収率１８％（方法Ａ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨ）、３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．７Ｈｚ，ＮＣＨ2）、３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＮＣＨ2）、２．３７−２．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．４２−１．３８（１０Ｈ，ｍ，５ｘＣＨ2）、０．９７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ3）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２７３．２２８４９（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ13Ｈ28Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２７３．２２９０３。
【実施例８】
【０１４３】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−シクロプロピルグアニジノ）ブタン酸
収率４１％（方法Ｂ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨ）、３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．９Ｈｚ，ＣＨ2）、２．５２（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ  シクロプロピル）、２．２７−２．１１（２Ｈ，ｂｒ  ｍ，ＣＨ2）、０．８９（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ  シクロプロピル）、０．６６（２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ  シクロプロピル）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．６（Ｃ）、１５９．３（Ｃ）、５１．９（ＣＨ）、３９．４（ＣＨ2）、３１．４（ＣＨ2）、２３．９（ＣＨ）、８．２（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２０１．１３５１９（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ8Ｈ16Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２０１．１３５１４。
【実施例９】
【０１４４】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２’−ジメチルアミノエチル）グアニジノ）ブタン酸
収率２９％（方法Ｂ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．７Ｈｚ，ＣＨ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．２Ｈｚ，ＮＣＨ2）、３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＮＣＨ2）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．２Ｈｚ，ＮＣＨ2）、２．９６（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ3）2）、２．３２−２．１９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．２（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、５６．９（ＣＨ2）、５１．４（ＣＨ）、４３．９（ＣＨ3）、３９．２（ＣＨ2）、３７．９（ＣＨ2）、３０．８（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２３２．１７２８３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ9Ｈ21Ｎ5Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２３２．１７７３４。
【実施例１０】
【０１４５】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−２，２−ジメチルプロピル）グアニジノ）ブタン酸
収率１８％（方法Ａ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．７Ｈｚ，ＣＨ）、３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ，ＣＨ2）、３．１４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2（Ｍｅ）3）、２．４０−２．２１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．０９（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．５（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、５４．２（ＣＨ2）、５１．８（ＣＨ2）、３９．５（ＣＨ2）、３３．５（Ｃ）、３１．５（ＣＨ2）、２７．７（３ｘＣＨ3）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２３１．１８２２２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ10Ｈ22Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２３１．１８２０９。
【実施例１１】
【０１４６】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−フェノキシエチル）グアニジノ）ブタン酸
収率５６％（方法Ａ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．３１−７．２４（２Ｈ，ｍ，２ｘＡｒＨ）、６．９７−６．９２（３Ｈ，ｍ，３ｘＡｒＨ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１Ｈｚ，ＣＨ2）、４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．９Ｈｚ，ＣＨ）、３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１Ｈｚ，ＣＨ2）、３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2）、２．３０−２．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．２（Ｃ）、１５９．８（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１３０．６（ＣＨ）、１２２．４（ＣＨ）、１１５．６（ＣＨ）、６７．４（ＣＨ2）、５１．４（ＣＨ）、４２．５（ＣＨ2）、３９．１（ＣＨ2）、３０．９（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２８１．１６１８０（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２８１．１６１３６。
【実施例１２】
【０１４７】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メチルチオエチル）グアニジノ）ブタン酸
収率３８％（方法Ａ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．６Ｈｚ，ＣＨ）、３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2）、３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．７Ｈｚ，ＣＨ2）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．７Ｈｚ、ＳＣＨ2）、２．３０−２．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、２．１３（３Ｈ，ｓ，ＳＣＨ3）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．２（Ｃ）、１５７．６（Ｃ）、５１．４（ＣＨ）、４１．８（ＣＨ2）、３９．０（ＣＨ2）、３３．９（ＣＨ2）、３０．９（ＣＨ2）、１５．２（ＣＨ3）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２３５．１２２３５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ8Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２３５．１２２８７。
【実施例１３】
【０１４８】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−イソプロポキシエチル）グアニジノ）ブタン酸
収率４１％（方法Ａ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨ）、３．６５（１Ｈ，七重項，Ｊ６．１Ｈｚ，ＯＣＨ）、３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１Ｈｚ，ＣＨ2）、３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2）、３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．１Ｈｚ，ＣＨ2）、２．３０−２．１１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．１７（５Ｈ，ｄ，Ｊ６．１Ｈｚ，２ｘＣＨ3）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．２（Ｃ）、１５８．４（Ｃ）、７３．７（ＣＨ）、５１．４（ＣＨ）、４３．６（ＣＨ2）、３９．１（ＣＨ2）、３１．０（ＣＨ2）、２２．３（ＣＨ3）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２４７．１７６９９（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ10Ｈ22Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２４７．１７７０１。
【実施例１４】
【０１４９】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−アリルグアニジノ）ブタン酸
収率５０％（方法Ａ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ５．９９−５．８７（１Ｈ，ｍ，ビニル  ＣＨ）、５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．１Ｈｚ，シス  ビニル  ＣＨ）、５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．４Ｈｚ，トランス  ビニル  ＣＨ）、４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．６Ｈｚ，ＮＣＨ）、３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，ＮＣＨ2）、３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０Ｈｚ，ＣＨ2）、２．３７−２．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．５（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１３４．１（ＣＨ）、１１７．９（ＣＨ2）、５１．８（ＣＨ）、４５．０（ＣＨ2）、３９．４（ＣＨ2）、３５．２（ＣＨ2）、３１．４（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２０１．１３５５８（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ8Ｈ16Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２０１．１３５１４。
【実施例１５】
【０１５０】
（Ｓ）−２−アミノ−４−［（ピペリジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］ブタン酸
収率３２％（方法Ｂ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＮＣＨ）、３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2）、３．４８−３．４４（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ2）、２．３１−２．１３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．６８−１．５９（６Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．７（Ｃ）、１５７．５（Ｃ）、５１．９（ＣＨ）、４０．３（ＣＨ2）、３１．３（ＣＨ2）、２６．９（ＣＨ2）、２５．２（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２２９．１６５８２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ10Ｈ20Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２２９．１６６４４。
【実施例１６】
【０１５１】
（Ｓ）−２−アミノ−４−［（ピロリジン−１−カルボキシイミドイル）−アミノ］ブタン酸
収率２３％（方法Ｂ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．２Ｈｚ，ＣＨ）、３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，ＣＨ2）、３．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ６．４Ｈｚ，２ｘＮＣＨ2  ｐｙｒｒ）、２．３２−２．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、２．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ６．４Ｈｚ，２ｘＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．４（Ｃ）、１５５．０（Ｃ）、５１．５（ＣＨ）、４８．５（ＣＨ2）、３９．４（ＣＨ2）、３０．９（ＣＨ2）、２６．２（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２１５．１５０７０（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ9Ｈ18Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２１５．１５０７９。
【実施例１７】
【０１５２】
（Ｓ）−２−アミノ−４−［（モルホリン−４−カルボキシイミドイル）−アミノ］ブタン酸
収率３０％（方法Ｂ）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．２Ｈｚ，ＣＨ）、３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９Ｈｚ，２ｘＣＨ2  ｍｏｒｐｈ）、３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，ＣＨ2）、３．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９Ｈｚ，２ｘＣＨ2  ｍｏｒｐｈ）、２．３０−２．１９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ６６．９（ＣＨ2）、５１．５（ＣＨ）、４７．６（ＣＨ2）、３９．９（ＣＨ2）、３０．８（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２３１．１４５９３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ9Ｈ18Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２３１．１４５７１。
【実施例１８】
【０１５３】
（Ｓ）−４−（Ｎ’−メチルグアニジノ）ピロリジン−２−カルボン酸
収率３８％（方法Ｂ、Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリン−ＯＢｕtより）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．５５−４．４３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、３．７７−３．６８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．４４−３．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．９４−２．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、２．２７−２．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）；δ１７０．４（Ｃ）、１５８（Ｃ）、５９．６（ＣＨ2）、５１．６（ＣＨ）、５０．６（ＣＨ2）、３５．２（ＣＨ2）、２８．６（ＣＨ3）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  １８７．１０５８７（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ7Ｈ14Ｎ4Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  １８７．１１９５０。
【実施例１９】
【０１５４】
（Ｓ）−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ピロリジン−２−カルボン酸
収率２６％（方法Ｂ、Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリン−ＯＢｕtより）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．５５−４．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、３．７５−３．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．８Ｈｚ，ＣＨ2）、３．４４−３．４０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2＋ＣＨ）、３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、２．８９−２．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．２８−２．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７０．４（Ｃ）、１５９．０（Ｃ）、７２．１（ＣＨ2）、５９．６（ＣＨ）、５９．２（ＣＨ3）、５１．７（ＣＨ）、５０．７（ＣＨ2）、４３．２（ＣＨ2）、３５．２（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２３１．１４５９２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ9Ｈ18Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２３１．１４５７１。
【実施例２０】
【０１５５】
（Ｓ）−４−Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノブタン酸
収率５９％（方法Ａ、４−アミノ−ｔｅｒｔ−ブチルブタノエートより）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．７Ｈｚ，ＣＨ2）、３．３９−３．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、３．３６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2）、２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2）、１．８６（２Ｈ，五重項，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７６．７（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、７２．７（ＣＨ2）、５９．２（ＣＨ3）、４２．９（ＣＨ2）、４１．９（ＣＨ2）、３１．５（ＣＨ2）、２５．２（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２０４．１３４７７（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ8Ｈ17Ｎ3Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２０４．１３４８１。
【実施例２１】
【０１５６】
ＮG−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アルギニン
収率４４％（方法Ａ、Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＢｕtより）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．０Ｈｚ，ＣＨ）、３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．０Ｈｚ，ＣＨ2）、３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．０Ｈｚ，ＣＨ2）、３．３７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、２．０３−１．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．８３−１．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７１．５（Ｃ）、１５８．２（Ｃ）、７２．２（ＣＨ2）、５９．２（ＣＨ3）、５３．５（ＣＨ）、４２．９（ＣＨ2）、４１．９（ＣＨ2）、２８．７（ＣＨ2）、２５．８（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２３３．１６０９７（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ9Ｈ20Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２３３．１６１３６。
【０１５７】
エステル生成の一般法
適切なアルコール（２ｍＬ）中の酸（一般に０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、チオニルクロライド（１．１当量）を撹拌しながら添加した。その溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に、１時間にわたって加熱還流し、室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を真空除去して、エステルを白色または黄色固形物として得た。
【実施例２２】
【０１５８】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸メチルエステル
収率８３％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨ）、３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．９Ｈｚ，ＣＨ2）、３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2）、３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．０Ｈｚ，ＣＨ2）、３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、２．２９−２．１１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７０．３（Ｃ）、１５７．５（Ｃ）、７２．１（ＣＨ2）、５９．２（ＣＨ3）、５４．０（ＣＨ3）、５１．５（ＣＨ）、４３．０（ＣＨ2）、３８．８（ＣＨ2）、３０．９（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２３３．１６０９７（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ9Ｈ20Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２３３．１６１３６。
【実施例２３】
【０１５９】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸エチルエステル
収率８４％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ2）、４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．２Ｈｚ，ＣＨ）、３．５５−３．３９（６Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ2）、３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、２．２８−２．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ3）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１６９．９（Ｃ）、１５８．３（Ｃ）、７２．１（ＣＨ2）、６４．１（ＣＨ2）、５９．２（ＣＨ3）、５１．５（ＣＨ）、４３．１（ＣＨ2）、３８．９（ＣＨ2）、３０．９（ＣＨ2）、１４．４（ＣＨ3）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２４７．１７７２３（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ10Ｈ22Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２４７．１７７０１。
【実施例２４】
【０１６０】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸プロピルエステル
収率８０％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．２５−４．１５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ，ＣＨ2）、３．５６−３．３９（６Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ2）、３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、２．２７−２．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＣＨ3）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７０．０（Ｃ）、１５８．１（Ｃ）、７２．１（ＣＨ2）、６９．５（ＣＨ2）、５９．３（ＣＨ3）、５１．６（ＣＨ）、４３．１（ＣＨ2）、３８．９（ＣＨ2）、３０．９（ＣＨ2）、２２．９（ＣＨ2）、１０．７（ＣＨ3）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２６１．１９２５８（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ11Ｈ24Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２６１．１９２６６。
【実施例２５】
【０１６１】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸ブチルエステル
収率６０％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２７５．２０８１８（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ12Ｈ26Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２７５．２０８３１。
【実施例２６】
【０１６２】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸ベンジルエステル
収率７９％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ７．４５−７．２７（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、５．２３（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ2Ｏ）、４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．２Ｈｚ，ＣＨ）、３．５９−３．４２（６Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ2）、３．３０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、２．２７−２．１１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１６９．９（Ｃ）、１５８．０（Ｃ）、１３６．３（Ｃ）、１２９．９（ＣＨ）、１２９．４（ＣＨ）、１２９．０（ＣＨ）、７２．１（ＣＨ2）、６９．５（ＣＨ2）、５９．２（ＣＨ3）、５１．６（ＣＨ）、４３．０（ＣＨ2）、３８．９（ＣＨ2）、３０．９（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ３０９．１９４６６（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ３０９．１９２６６。
【実施例２７】
【０１６３】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸イソプロピルエステル
収率７２％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ５．１１（１Ｈ，七重項，Ｊ６．２Ｈｚ、（Ｍｅ）2ＣＨ）、４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．７Ｈｚ，ＣＨ）、３．５６−３．４２（６Ｈ，ｍ，３ｘＣＨ2）、３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、２．２９−２．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．２Ｈｚ，（ＣＨ3）2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１６９．５（Ｃ）、１５８．１（Ｃ）、７２．５（ＣＨ2）、７２．１（ＣＨ）、５９．３（ＣＨ3）、５１．６（ＣＨ）、４３．１（ＣＨ2）、３９．０（ＣＨ2）、３１．０（ＣＨ2）、２１．９（ＣＨ3）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２６１．１９３７８（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ11Ｈ24Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２６１．１９２６６。
【実施例２８】
【０１６４】
ＮG−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アルギニンメチルエステル
収率８０％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．０Ｈｚ，ＣＨ）、３．８５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．７Ｈｚ，ＣＨ2）、３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．７Ｈｚ，ＣＨ2）、３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．３１−３．２７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、２．１０−１．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．８４−１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７０．７（Ｃ）、１５８．１（Ｃ）、７２．２（ＣＨ2）、５９．３（ＣＨ3）、５３．９（ＣＨ3）、５３．６（ＣＨ）、４３．０（ＣＨ2）、４１．９（ＣＨ2）、２８．７（ＣＨ2）、２５．８（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２４７．１７７２５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ10Ｈ22Ｎ4Ｏ3  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２４７．１７７０１。
【０１６５】
アミド生成の一般法
グアニジンアミノ酸のアミン誘導体は、方法Ａの改変法を使用して合成することができる。例えば、３−Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノプロピルアミンは、Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパンを使用して方法Ａによって合成することができる。
【０１６６】
生成例１  ３−Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノプロピルアミン
収率６３％（方法Ａ、Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパンより）。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．０Ｈｚ，ＣＨ2）、３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．０Ｈｚ，ＣＨ2）、３．３８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＣＨ2）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ，ＣＨ2）、１．９６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ７．０，７．６Ｈｚ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１５８．２（Ｃ）、７２．２（ＣＨ2）、５９．２（ＣＨ3）、４３．０（ＣＨ2）、３９．７（ＣＨ2）、３８．２（ＣＨ2）、２８．０（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  １７５．１５５９１（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ7Ｈ18Ｎ4Ｏ  Ｍ＋Ｈ  計算値  １７５．１５５８８
【０１６７】
イソブチルクロロホルメート（１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５ｍＬ）中のＬ−Ｂｏｃ−オルニチン（Ｆｍｏｃ）（１ｍｍｏｌ）に、−１０℃で、撹拌しながら添加した。混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次に、必要とされるアミン（１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温に徐々に温めながら、さらに３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  シクロヘキサン：エチルアセテート）に供して、アミドを白色粉末として得た。
【０１６８】
出発物質が消費されるまでｔｌｃによって監視しながら、アミド（０．５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３ｍＬ）中のピペリジン（５当量）と共に撹拌した。溶媒および過剰のピペリジンを真空除去し、全粗生成物を次の段階に使用した。
【０１６９】
Ｎ−アルキル置換ピラゾールカルボキサミジン（０．５ｍｍｏｌ）、および粗Ｂｏｃ−保護アミド（約０．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で４８時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、Ｂｏｃ−保護グアニジノ−アミノアミドを得た。
【０１７０】
Ｂｏｃ−保護アミドを、過剰のＨＣｌ／ジオキサン中で７２時間撹拌し、次に、溶媒を真空除去して、生成物を白色固形物として得た。
【実施例２９】
【０１７１】
（Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ペンタン酸メチルアミド
収率３６％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨ）、３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．７Ｈｚ，ＣＨ2）、３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．０Ｈｚ，ＣＨ2）、３．３７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3）、３．３２−３．２６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、２．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）、１．９６−１．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、１．７４−１．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１７０．３（Ｃ）、１５８．１（Ｃ）、７２．２（ＣＨ2）、５９．３（ＣＨ3）、５４．１（ＣＨ）、４３．０（ＣＨ2）、４２．０（ＣＨ2）、２９．７（ＣＨ2）、２６．４（ＣＨ3）、２５．６（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ２４６．１９３０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ10Ｈ23Ｎ5Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ２４６．１９２９９。
【実施例３０】
【０１７２】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（Ｎ’−（２−メトキシエチル）グアニジノ）ブタン酸ベンジルアミド
収率３３％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）：７．３３−７．２２（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ，ＣＨ2）、４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．７Ｈｚ，ＣＨ）、３．５３−３．４０（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ2）、３．３６（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、２．２４−２．０９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，２７℃）δ１６９．９（Ｃ）、１５８．１（Ｃ）、１３９．３（Ｃ）、１２９．６（Ａｒ  ＣＨ）、１２８．９（Ａｒ  ＣＨ）、１２８．５（Ａｒ  ＣＨ）、７２．１（ＣＨ2）、５９．３（ＣＨ3）、５２．３（ＣＨ）、４４．４（ＣＨ2）、４３．０（ＣＨ2）、３８．８（ＣＨ2）、３２．１（ＣＨ2）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）実測値  ｍ／ｚ  ３０８．２１０３９（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ15Ｈ25Ｎ5Ｏ2  Ｍ＋Ｈ  計算値  ３０８．２０８６４。
【実施例３１】
【０１７３】
（Ｓ）−ＮG−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−アルギニン
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−ＮG−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）グアニジノ）ペンタノエート（０．３０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、４０当量）を添加し、その溶液を４８時間撹拌した。全ての過剰の試薬および溶媒を真空除去した。化合物を凍結乾燥によって精製して、粘着性、吸湿性固形物（７４．２ｍｇ、６７．３％）を得た。  1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２５．８（ＣＨ2）、２６．７（ＣＨ2）、２８．８（ＣＨ2）、２９．４（ＣＨ2）、４１．９（ＣＨ2）、４８．２（ＣＨ2）、５４．１（ＣＨ）、６９．４（ＣＨ）；注：Ｃ＝ＮおよびＣ＝Ｏに関する数値は、弱すぎて測定できない。
【実施例３２】
【０１７４】
（２Ｓ）−２−アミノ−４−ＮG−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）グアニジノブタン酸
実施例３１の手順を改変して、合成した。収率５６．３％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２６．７（ＣＨ2）、２９．９（ＣＨ2）、３１．０（ＣＨ2）、３９．０（ＣＨ2）、４６．８（ＣＨ2）、５１．４（ＣＨ）、６９．４（ＣＨ2）、７０．７（ＣＨ）、１５８．３（Ｃ）、１７１．２（Ｃ）。
【実施例３３】
【０１７５】
２−メトキシベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート
（２Ｓ）−２−アミノ−４−ＮG−（２−メトキシエチル）グアニジノブタン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を、過剰の２−メトキシベンジルアルコール（２ｍＬ）に溶解させた。その溶液を０℃に冷却し、チオニルクロライド（０．２ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、８当量）をゆっくり添加した。一旦鎮静化したら、その溶液を７０℃に４８時間加熱した。生成物をトリチュレーション（tritulation）（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、凍結乾燥して、粘着性、吸湿性固形物（５６．１ｍｇ、４８％）を得た。  1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，５Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ３１．０（ＣＨ2）、３９．１（ＣＨ2）、４３．０（ＣＨ2）、５１．８（ＣＨ）、５５．７（ＣＨ3）、５９．２（ＣＨ3）、６０．４（ＣＨ2）、７２．１（ＣＨ2）、１１１．２、１１２．３、１２１．４、１２９．０、１２９．６、１３２．１（芳香族ピーク）、１５８．２（Ｃ）、１７１．４（Ｃ）；ＬＣＭＳ：３３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３４】
【０１７６】
４−メトキシベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート
実施例３３の手順を改変して、合成した。収率８０％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２．２２（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，５Ｈ）、３．７７（ｍ，５Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ３１．０（ＣＨ2）、３９．０（ＣＨ2）、４３．０（ＣＨ2）、４３．８（ＣＨ2）、５１．４（ＣＨ）、５５．７（ＣＨ3）、５９．３（ＣＨ3）、７２．２（ＣＨ2）、１１４．８、１１５．３、１１５．６、１２９．９、１３０．６、１３３．０（芳香族ピーク）、１５８．３（Ｃ）、１７１．２（Ｃ）；ＬＣＭＳ：３３９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３５】
【０１７７】
２−フルオロベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート
実施例３３の手順を改変して、合成した。収率４２．７％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，５Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ３１．０（ＣＨ2）、３９．０（ＣＨ2）、４３．０（ＣＨ2）、５１．５（ＣＨ）、５８．７、５９．２（ＣＨ3）、６３．２（ＣＨ2）、７２．１（ＣＨ2）、１１６．７、１１７．１、１２５．７、１３０．５、１３１．０、１３３．２（芳香族ピーク）、１５８．３（Ｃ）、１７１．９（Ｃ）；ＬＣＭＳ：３２７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３６】
【０１７８】
３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート
実施例３３の手順を改変して、合成した。収率２８．３％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２２．８、３２．２（ＣＨ2）、３９．８（ＣＨ2）、４２．３（ＣＨ2）、５３．１（ＣＨ）、５９．２（ＣＨ3）、７２．１（ＣＨ2）、１５８．１（Ｃ）。注：ＮＭＲの積分値(integration values)は、５０％の出発物質の存在を表し、反応が終了していないことを示した。ＬＣＭＳ：３９５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３７】
【０１７９】
３−フェノキシベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート
実施例３３の手順を改変して、合成した。
収率５２．８％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，５Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ３１．１（ＣＨ2）、３９．１（ＣＨ2）、４３．０（ＣＨ2）、５１．６（ＣＨ）、５９．２（ＣＨ3）、６９．０（ＣＨ2）、７２．１（ＣＨ2）、１１８．１、１１８．５、１１９．８、１２０．１、１２２．７、１２４．５、１２４．８、１３０．８、１３１．０、１３１．３、１３８．３、１４５．１（芳香族ピーク）、１５８．７（Ｃ）、１６９．８（Ｃ）；ＬＣＭＳ：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３８】
【０１８０】
３−メチルベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート
実施例３３の手順を改変して、合成した。収率６４．１％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．３０（ｂ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｂ，２Ｈ）、３．４５（ｂ，２Ｈ）、３．５１（ｂ，３Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２１．５（ＣＨ3）、３１．０（ＣＨ2）、３８．９（ＣＨ2）、４３．０（ＣＨ2）、５１．６（ＣＨ）、５９．２（ＣＨ3）、６９．６（ＣＨ2）、７２．１（ＣＨ2）、１２５．１、１２６．９、１２８．９、１３０．５、１３６．２、１３９．０（芳香族ピーク）、１４２．６（Ｃ）、１７０．０（Ｃ）；ＬＣＭＳ：３２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３９】
【０１８１】
３−トリフルオロメチルベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート
実施例３３の手順を改変して、合成した。収率１１．０％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，７Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝４．７，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，４Ｈ）；ＮＭＲ積分は、５０％の出発物質の存在を示し、従って、反応が終了していなかったと結論付けられる。ＬＣＭＳ：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４０】
【０１８２】
３−フルオロメチルベンジル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート
実施例３３の手順を改変して、合成した。収率６０．７％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，５Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ３０．９（ＣＨ2）、３８．９（ＣＨ2）、４３．０（ＣＨ2）、５１．６（ＣＨ）、５９．２（ＣＨ）、６４．４（ＣＨ2）、７２．１（ＣＨ2）、１１４．５、１１６．５、１２３．４、１２５．５、１３１．０、１３８．２（芳香族ピーク）、１６９．８（Ｃ）、１７１．３（Ｃ）；ＬＣＭＳ：３２７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４１】
【０１８３】
２−メトキシエチル（Ｓ）−２−アミノ−４−［（Ｎ’−（２−メトキシエチル））グアニジノ］ブタノエート
実施例３３の手順を改変して、合成した。収率６６．７％。  1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，６Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ3−ＭｅＯＤ）：δ３１．０（ＣＨ2）、４３．０（ＣＨ2）、５１．５（ＣＨ）、５９．１（ＣＨ3）、５９．２（ＣＨ3）、６４．３（ＣＨ2）、６６．４（ＣＨ2）、７１．０（ＣＨ2）、７２．１（ＣＨ2）、１５８．１（Ｃ）、１６９．９（Ｃ）；ＬＣＭＳ：２７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
結果
生物学的スクリーニング
ＤＤＡＨ活性アッセイ
ＰＭＳＦ １ｍＭ、ロイペプチン５μｇ／ｍＬ、ペプスタチン５μｇ／ｍＬ、キモスタチン５μｇ／ｍを含有するＰＢＳ中で、ラット腎臓をホモジナイズし、溶解産物を遠心分離した（４０００ｒｐｍ、２０分間、次に、上澄みをさらに遠心分離した：４００００ｒｐｍ、３０分間、４℃）。上澄みをＤＤＡＨ活性について分析した；［14Ｃ］Ｌ−ＮＭＭＡ（１μｍｏｌ／Ｌ）を細胞溶解産物に添加し（最終量１００μＬ）、３７℃で１時間インキュベートした。中性ｐＨのダウエックス（Dowex）樹脂（０．５ｍL）を、試料に速やかに添加して、反応を終了させ、非代謝Ｌ−ＮＭＭＡを結合した。［14Ｃ］シトルリン生成を、シンチレーション計数（ヒユーレット・パッカード）によって測定した。結果を表１および１Ａに示す。
【０１８５】
細胞アッセイ
ＲＡＷ細胞を、Ｔ150フラスコ中で７０％コンフルエントまで増殖させ、次に、ＬＰＳ（５μｇ／ｍＬ）、ＴＮＦα（１０ｎｇ／ｍＬ）およびＩＦＮγ（１００Ｕ／ｍＬ）で２４時間刺激し、細胞を、冷たい１００ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）、１ｍＭ ＤＴＴ、ＰＭＳＦ １ｍＭ、ロイペプチン５μｇ／ｍＬ、ペプスタチン５μｇ／ｍＬ、キモスタチン５μｇ／ｍＬおよびＣａＣｌ2 ２００μＭ中で掻取った。細胞を凍結／解凍の３サイクルによって溶解させ、微量遠心分離(microcentrifugation)によって清澄化した。ＮＯＳアッセイに使用する前に、上澄みにおけるタンパク質濃度を、バイオラドタンパク質アッセイによって測定した。
【０１８６】
細胞生存度アッセイ
ＲＡＷ細胞を、完全培地において２４時間、ＤＤＡＨ阻害化合物（０．５ｍＭ）で処置した：次に、細胞を、ＭＴＴアッセイによって生存度について評価した。細胞培地を細胞から除去し、３−［４，５−ジメチルチアゾル−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ ０．２ｍｇ／ｍＬ）を含有する２００μＬ完全培地（３７℃、３０分間）と取り替えた。ＭＴＴ含有培地を除去し、細胞を可溶化するために１００μＬ ＤＭＳＯを添加した；振とうした後、シャーレをＯＤ500ｎｍで読み取った。非処置細胞とＤＤＡＨ阻害剤に暴露した細胞とに有意な差異はなかった。アッセイの結果を表２に示す。
【０１８７】
ｉＮＯＳ活性グリースアッセイ
ＲＡＷ細胞を、ＤＤＡＨ阻害化合物（０．５ｍＭ）の存在下に、ＬＰＳ／ＩＦＮおよびＴＮＦで２４時間刺激した。細胞によって培地に分泌されたＮＯｘのレベルをグリースアッセイによって測定した：グリース試薬［１：１  オルトリン酸（５０％）中のスルファニルアミド（１０％）およびＮ−（１−ナフチル）エチレンジアミンジヒドロクロリド（１％）］を、１００μＬ容量／１００μ細胞培地として添加して、シャーレを５５０ｎｍで読み取り、亜硝酸および硝酸ナトリウム標準に関して分析した。非処置細胞とＤＤＡＨ阻害剤に暴露した細胞（ｎ＝１０）とに有意な差異はなかった。アッセイの結果を表３に示す。
【０１８８】
ｅＮＯＳアッセイ
被験化合物を、ＮＯＳアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭ ｐＨ７．２、ＦＡＤ ５μＭ、ＦＭＮ ５μＭ、ＢＨ4 １０μＭ、ＮＡＤＰＨ １ｍＭ、ＤＴＴ ０．５ｍＭ、ＣａＣｌ2 １ｍＭ、ＭｇＣｌ2 １ｍＭ、カルモジュリン ５０ｎＭ、［14Ｃ］アルギニン １００μＭ）に、最終量１００μＬで添加し、ｅＮＯＳ（ｅＮＯＳ ３．３．Ｕ／反応、アレクシス・バイオケミカルズ）の添加によって反応を開始させた。反応を３７℃で１時間インキュベートし、各試験管へのダウエックス（Dowex） ｐＨ５．５（０．８５ｍＬ）の添加によって反応を終了させた。試験管を振り、＜１２０００ｇで５分間にわたって微量遠心分離した(microfuged)。１００μLのダウエックス上澄みを、５ｍＬのシンチレーションカクテルに添加し、シンチレーションカウンター（ヒユーレット・パッカード）で計数した。化合物を、１ｍＭおよび０．１ｍＭの濃度で試験した。活性を、対照に対する％として表し、該対照は阻害剤を含有していなかった（ｎ＝４）。試験された本発明のＤＤＡＨ阻害剤は、ｅＮＯＳ活性における有意な作用を有していなかった。結果を表４に示す。
【０１８９】
生体内試験
雄ウィスターラット（２５０〜３００ｇ；Charles River, Margate, Kent, UK）にイソフルランで麻酔をかけた。頸静脈にカニューレを挿入した。動物に、ボーラス用量の阻害剤（６０ｍｇ／ｋｇ）または塩水を静脈注射した。麻酔を４時間維持し、その終了時に、血清ジメチルアルギニンレベルの測定のために、心臓穿刺によって採血した。［全ての動物は、The British Home Office Regulations and Principles of Laboratory Animal Careに従って取り扱われた（プロジェクトライセンスPPL/5344、PPL/4824、PPL 70/5580）］。
【０１９０】
試験の結果を表５に示す。
【０１９１】
表５から分かるように、ＡＤＭＡレベルは処置動物においてより高く、ＤＤＡＨの阻害と一致している。ＳＤＭＡはＤＤＡＨの基質ではなく、ＳＤＭＡのレベルは、処置動物と対照動物とで同じであると予想され、実際にそうであった。「正常な」ＡＤＭＡおよびＳＤＭＡレベルにかなりの変動があるので、各動物についてＡＤＭＡおよびＳＤＭＡの比率を測定して、物質に対するこれらの相対変化の信頼できる指標を与えることが有用である。
【０１９２】
ＤＤＡＨの阻害が腹膜炎症を減少させる
ザイモサン誘発腹膜炎におけるＤＤＡＨ阻害剤の作用を、２種類の系統のマウスで試験した。Ｃ５７／Ｂｌｋ６またはＴＯマウス（雄、８〜１０週齢）を、ヒートボックス(heat box)に３８℃で１０分間入れ、６０ｍｇ／ｋｇのＳＲ２９１［ＮG−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アルギニンメチルエステル］を静脈内投与した。３０分後、それらに１ｍｇのザイモサンを腹腔内投与した。第二用量のＳＲ２９１（６０ｍｇ／ｋｇ）を２時間後に投与し、４時間後、マウスにイソフルオランで麻酔をかけ、心臓穿刺によって採血した。マウスを犠牲にし、２ｍＬの氷冷ＰＢＳをそれらの腹腔に注射し、次に、腹腔を軽くマッサージし、切開し、腹膜ウォッシュアウト(washout)を採取し、氷の上に置いた。血液を、４００ｇにおいて４℃で１０分間にわたって遠心沈殿させた。細胞を、４０００ｒｐｍにおいて４℃で５分間回転させた。血漿を血液から除去し、−８０℃で凍結させた。ウォッシュアウトからの滲出液を除去し、−８０℃で凍結し、細胞ペレットを１ｍLの氷冷ＰＢＳに再懸濁し、血球計で計数した。細胞を先のように回転させ、上澄みを捨て、細胞を−８０℃で凍結させた。腹腔への多形核（ＰＭＮ）細胞浸潤物を使用して、炎症を測定した。８〜１２匹のマウス（半数を食塩水で処理、半数を活性薬剤で処理した）をそれぞれ含む３つの別々の実験において、ＳＲ２９１はＰＭＮ浸潤物を有意に減少させた。試験の結果を表５〜１０に示す。表６は、ザイモサン腹膜炎（Ｃ５７、雄、８〜１０週齢）、６０ｍｇ／ｋｇのＳＲ２９１静脈内投与−３０分、４時間後に採取、に関して得た結果を示す。表７は、表６に示されているデータセットの累積結果を示す。表８は、Ｃ５７マウスに関する２つのデータセットの組合せを示す。表９は、ザイモサン腹膜炎（ＴＯマウス、雄、８〜１０週齢）、６０ｍｇ／ｋｇのＳＲ２９１静脈内投与−３０分、＋２時間、４時間後に採取、に関して得た結果を示す。表１０は、表９に示されているデータセットの累積結果を示す。表１１は、ザイモサン腹膜炎（ＴＯマウス、雄、８〜１０週齢）、６０ｍｇ／ｋｇのＳＲ２９１静脈内投与−３０分、＋２時間、４時間後に採取、に関して得た第二試験の結果を示す。表１２は、表１１に示されているデータセットの累積結果を示す。表１３は、表９および表１１に示されている２つのデータセットの累積結果を示す。
【０１９３】
内毒素血症において、ＤＤＡＨ阻害が、血管反応性を回復させ、ＢＰを維持する
２つの化合物ＳＲ２９１［ＮG−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アルギニンメチルエステル］およびＳＲ２５７［ＮG−（２−メトキシエチル）−Ｌ−アルギニン］の作用を、一系列の内毒素誘発血管機能不全モデルにおいて試験した。静置培養における、ラット大動脈血管輪のエンドトキシン（１０μｇ／ｍＬ）での処置は、一酸化窒素の生成の増加を生じた（亜硝酸塩および硝酸塩によって測定）。このＮＯ増加を、５００μＭ ＳＲ２５７またはＳＲ２９１での処置によって阻止した。この試験の結果を図１に示す。
【０１９４】
ラット大動脈輪をエンドトキシン（０．３μｇ／ｍL）と共にインキュベーションすることによって、血管収縮薬(vasoconstrictors)への反応低下が生じた。この作用は、１００μＭおよび２００μＭ ＳＲ２９１またはＳＲ２５７を使用したＤＤＡＨの阻害によって、用量依存的に逆転したが、各化合物の不活性Ｄ−異性体は作用を示さなかった。これは、図２ａおよび２ｂに示されている。
【０１９５】
ラットへのエンドトキシン（４０ｍｇ／ｋｇ）の注射は、全身ＢＰの漸進的低下を生じた。この低下は、３０ｍｇ／ｋｇ／時のＳＲ２９１の注入によって停止した。これは、図３に示されている。
【０１９６】
これらのデータは、ＤＤＡＨの阻害を使用して、敗血症における血管虚脱を阻止しうることを示す。
【０１９７】
【表１】
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【０１９８】
【表１Ａ】
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【０１９９】
【表２】
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【０２００】
【表３】
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【０２０１】
【表４】
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【０２０２】
【表５】
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【０２０３】
【表６】
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【０２０４】
【表７】
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【０２０５】
【表８】
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【０２０６】
【表９】
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【０２０７】
【表１０】
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【０２０８】
【表１１】
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【０２０９】
【表１２】
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【０２１０】
【表１３】
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【図面の簡単な説明】
【０２１１】
【図１】図１は培地のみ（非処置）、培地と１０μｇ／ｍＬ ＬＰＳ（ＬＰＳ）、培地と１０μｇ／ｍＬ ＬＰＳと５００μＭ ＳＲ２５７またはＳＲ２９１の存在下の静置培養における、単離ラット大動脈輪からの硝酸塩および亜硝酸塩（ＮＯｘ）産生を示すグラフである（ｎ＞６；*ｐ＜０．０００１  一元配置分散分析(One Way ANOVA)およびボンフェローニ・ポスト・ホック補正(post hoc correction)）。
【図２】図２aおよび２bは、フェニレフリンＥＣ８０に応答した収縮、次に、ＬＰＳ処置に応答した４時間の時間経過におけるｉＮＯＳ媒介拡張を示す単離大動脈輪における張力を示すトレース（図２ａ）、及びＤ−ＳＲ２５７、Ｌ−ＳＲ２５７およびＬ−アルギニンへの血管の応答を示す単離大動脈輪における張力を示すトレース（図２ｂ、図２ａの拡大トレース）である。
【図３】図３は、血圧における４０ｍｇ／ｋｇエンドトキシン（ＥＸＴ）投与の初期作用、次に、時間の経過に伴う血圧の回復および漸進的低下、および２〜３時間後（その際、血圧が、基線ＬＰＳ前血圧の８０％に低下していた）の３０ｍｇ／ｋｇ／時間のＳＲ２９１注入での処置の作用を示す麻酔ラットにおける血圧を示すトレースである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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