(57)【要約】  本発明は、抗菌活性を有する、式（Ｉ）：2008519788.tif 000126で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、その製造方法、これらを含有する組成物および医薬におけるその使用に関する。
2008519788.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008519788.tif 000111
［式中：
Ａは、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であるか、あるいは、ＡおよびＲ４は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化２】
2008519788.tif 000112
を有する環状基を形成し；
Ｒ１は、下記式：
【化３】
2008519788.tif 000113
（式中、Ｒ１３は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、
【化４】
2008519788.tif 000114
である）
を有する基であり；
あるいは
Ａは、二価のラジカル−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、下記式：
【化５】
2008519788.tif 000115
（式中、Ｒ１３は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４である）
を有する基であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１６により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであるか、あるいはＲ４およびＡは、その間にある原子と一緒になって、式（ＩＡ）で示される環状基を形成し；
Ｒ５はヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、その間の原子と一緒になって、下記式：
【化６】
2008519788.tif 000116
（式中、Ｖは、二価ラジカル−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−または−ＣＨ（ＳＲ１７）−である：ただし、Ｒ１が式（ＩＣ）で示される基である場合、Ｖは−Ｏ−である）
を有する環状基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆヘテロサイクリル、＝ＣＲ１８Ｒ１９または＝Ｃ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８を形成し、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基は、３個までのＲ２０から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は−ＯＲ２１であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ１４は、下記式：
【化７】
2008519788.tif 000117
を有するヘテロサイクリック基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｒ２８、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｈＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｉアリールまたは−（ＣＨ２）ｉヘテロアリールであり、ここに、該アルコキシ基は、ＮＲ１８Ｒ１９、ハロゲンおよび−ＯＲ１８から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される５個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニルまたは５または６員のヘテロサイクリック基であり、ここに、該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロサイクリック基は、置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、−ＯＲ３２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、ここに、該アルキルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６および−ＮＲ３５Ｒ３６から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ３７から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５または６員のヘテロサイクリック環を形成するか、あるいは
Ｒ２３はＣ１−４アルキルであり、Ｘは−Ｃ（Ｒ４１）−であり、Ｒ２４およびＲ４１は、結合して、下記式：
【化８】
2008519788.tif 000118
を有する環状基を形成し；
Ｒ２５は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｋアリールまたは−（ＣＨ２）ｋヘテロアリールであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロサイクリルであり；
Ｒ２９は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであり；
Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロサイクリルであり；
Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３４は、水素、
ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ（フェニルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９およびフェニル（ニトロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよい）から選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｑＣ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｑヘテロサイクリル、
−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｑアリール、
Ｃ３−６アルケニル、または
Ｃ３−６アルキニルであり；
Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３７は、水素またはメチルであり；
Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して、水素、またはフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６により置換されていてもよいアルキルＣ１−６アルキルであり；あるいは
Ｒ３８およびＲ３９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ３７から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５または６員のヘテロサイクリック基を形成し；
Ｒ４０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ４１は、水素またはＲ２５であるか、またはＸが−Ｃ（Ｒ４１）−である場合、Ｒ４１およびＲ２４は、結合して、式（ＩＦ）で示される環状基を形成してもよく；
Ｕ１は、二価ラジカル−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−または−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−であり；
Ｕ２は、Ｕ１または二価ラジカル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−または−ＣＨ２−であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ４０）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ４０］−であり；
ＷおよびＸは、各々独立して、−Ｃ（Ｒ４１）−または窒素である：ただし、ＷおよびＸ両方ともは窒素ではなく；
ｄは２〜５の整数であり；
ｅは２〜４の整数であり；
ｆ、ｉ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｇ、ｈ、ｊおよびｓは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｒは、２〜５の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が：
【化９】
2008519788.tif 000119
である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｕ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−である、上記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｒが３である、上記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１４が、下記式：
【化１０】
2008519788.tif 000120
［式中、ヘテロサイクリックは６または７位において結合し、ｇ、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は請求項１の記載と同意義である］
で示されるヘテロサイクリック基である、上記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２３およびＲ２４が、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルである、上記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
実施例１〜２６のいずれか１つである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
実施例２７〜５５のいずれか１つである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン、
４’’−Ｏ−［３−［３−（３−カルボキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノプロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡラクトビオン酸塩、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡクエン酸塩、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−［１，７］ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デゾキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート、
４’’−Ｏ−（２−｛２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ｝−エチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−キノリニル）スルファニルエチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡモノホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル］チオ｝エチル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニル］オキシ｝エチル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［２−｛［６−カルボキシ−８−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−［６−カルボキシ−８−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニルエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニル］オキシ｝エチル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（シアノメチル）オキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−９−ジヒドロ−エリスロマイシン−９，１１−エチリデンアセタール、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム−エリスロマイシンＡトリフルオロアセテート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（シアノメチル）オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（メトキシカルボニルメチル）オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−９−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−メチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−シクロプロピルアミノ］エチル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−オキシエチル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［２−｛［６−カルボキシ−８−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［３−［６−カルボキシ−８−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（Ｎ−モルホリニル）エチルオキシム、および
４’’−Ｏ−｛２−［［３−（３−カルボキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］メチルアミノ］エチル｝−アジスロマイシン、
から選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ；および
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−キノリニル）スルファニルエチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ；
から選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１３】
請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって：
（ａ）式（ＸＩＩ）：
【化１１】
2008519788.tif 000121
［式中、Ｒ２はヒドロキシル保護基であってもよい］
で示される化合物を、式ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１４ｚは、請求項１の記載と同意義であるＲ１４であるか、またはＲ１４に変換可能な基であり、Ｕ１ｚは−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺまたは−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−であるか、あるいは−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−または−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−に変換可能な基であり、ここに、Ｙは−Ｎ（Ｒ４０）−または−Ｓ−である）で示される化合物と反応させて、ａが２であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｂ）式（ＩＩＣ）：
【化１２】
2008519788.tif 000122
で示される化合物を、適当なアミン（Ｖ）または（ＶＡ）：
【化１３】
2008519788.tif 000123
［式中、ＺｚおよびＲ１４ｚは、請求項１の記載と同意義であるＺおよびＲ１４であるか、またはＺおよびＲ１４に変換可能な基である］
と、還元剤の存在下で反応させること、あるいは
（ｃ）式（Ｘ）：
【化１４】
2008519788.tif 000124
で示される化合物を、式（ＸＩ）：
【化１５】
2008519788.tif 000125
［式中、Ｌは適当な脱離基であり、Ｒ１４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、触媒の存在下で反応させること；
および、その後要すれば、得られた化合物を１またはそれ以上の下記操作：
ｉ）保護基Ｒ２を除去すること、
ｉｉ）Ｕ１ｚＲ１４ｚをＵ１Ｒ１４に変換すること、および
ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）で示される化合物をその医薬上許容される誘導体に変換すること、
に付すことを含む方法。
【請求項１４】
治療において用いるための、請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１５】
ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための、請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１６】
ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための医薬の製造における、請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１７】
ヒトまたは非ヒト動物の細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物活性、特に抗菌活性を有する新規半合成マクロライドに関する。より特別には、本発明は、３位で置換された１４および１５員のマクロライド、その製造方法、それを含有する組成物および医薬におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗菌物質は、細菌感染症の治療または予防に有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性細菌株の出現により、新たなマクロライド化合物を開発することが必要とされている。例えば、ＥＰ０８９５９９９、ＷＯ０３／０４２２２８およびＷＯ０４／０３９８２２は、抗菌活性を有するマクロライド環の４’’位で修飾された誘導体を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明により、本願発明者らは、抗微生物活性を有する、新規な３位で置換された１４および１５員のマクロライドを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008519788.tif 000003
［式中：
Ａは、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であるか、あるいは、ＡおよびＲ４は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化２】
2008519788.tif 000004
を有する環状基を形成し；
Ｒ１は、下記式：
【化３】
2008519788.tif 000005
（式中、Ｒ１３は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、
【化４】
2008519788.tif 000006
である）
を有する基であり；
あるいは
Ａは、二価のラジカル−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、下記式：
【化５】
2008519788.tif 000007
（式中、Ｒ１３は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４である）
を有する基であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１６により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであるか、あるいはＲ４およびＡは、その間にある原子と一緒になって、式（ＩＡ）で示される環状基を形成し；
Ｒ５はヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、その間の原子と一緒になって、下記式：
【化６】
2008519788.tif 000008
（式中、Ｖは、二価ラジカル−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−または−ＣＨ（ＳＲ１７）−である：ただし、Ｒ１が式（ＩＣ）で示される基である場合、Ｖは−Ｏ−である）
を有する環状基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆヘテロサイクリル、＝ＣＲ１８Ｒ１９または＝Ｃ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８を形成し、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基は、３個までのＲ２０から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は−ＯＲ２１であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Ｒ１４は、下記式：
【化７】
2008519788.tif 000009
を有するヘテロサイクリック基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、または置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｒ２８、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｈＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｉアリールまたは−（ＣＨ２）ｉヘテロアリールであり、ここに、該アルコキシ基は、ＮＲ１８Ｒ１９、ハロゲンおよび−ＯＲ１８から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２９、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される５個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニルまたは５または６員のヘテロサイクリック基であり、ここに、該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロサイクリック基は、置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、−ＯＲ３２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３２、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、ここに、該アルキルおよびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＲ３５Ｒ３６および−ＮＲ３５Ｒ３６から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ３７から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５または６員のヘテロサイクリック環を形成するか、あるいは
Ｒ２３はＣ１−４アルキルであり、Ｘは−Ｃ（Ｒ４１）−であり、Ｒ２４およびＲ４１は、結合して、下記式：
【化８】
2008519788.tif 000010
を有する環状基を形成し；
Ｒ２５は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｋアリールまたは−（ＣＨ２）ｋヘテロアリールであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロサイクリルであり；
Ｒ２９は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであり；
Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロサイクリルであり；
Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３４は、水素、
ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ（フェニルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３９、−ＮＲ３８Ｒ３９およびフェニル（ニトロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよい）から選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｑＣ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｑヘテロサイクリル、
−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｑアリール、
Ｃ３−６アルケニル、または
Ｃ３−６アルキニルであり；
Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３７は、水素またはメチルであり；
Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して、水素、またはフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６により置換されていてもよいアルキルＣ１−６アルキルであり；あるいは
Ｒ３８およびＲ３９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ３７から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５または６員のヘテロサイクリック基を形成し；
Ｒ４０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｒ４１は、水素またはＲ２５であるか、またはＸが−Ｃ（Ｒ４１）−である場合、Ｒ４１およびＲ２４は、結合して、式（ＩＦ）で示される環状基を形成してもよく；
Ｕ１は、二価ラジカル−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−または−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−であり；
Ｕ２は、Ｕ１または二価ラジカル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４０）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−または−ＣＨ２−であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ４０）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−Ｎ（Ｒ４０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ４０］−であり；
ＷおよびＸは、各々独立して、−Ｃ（Ｒ４１）−または窒素である：ただし、ＷおよびＸ両方ともは窒素ではなく；
ｄは２〜５の整数であり；
ｅは２〜４の整数であり；
ｆ、ｉ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｇ、ｈ、ｊおよびｓは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｒは、２〜５の整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
別の態様において、本発明は、また、Ｒ２３がＣ１−４アルキルであり、Ｘが−Ｃ（Ｒ４１）−であり、Ｒ２４およびＲ４１が、結合して下記式：
【化９】
2008519788.tif 000011
を有する環状基を形成する化合物を提供する。
【０００６】
「医薬上許容される」なる用語は、本明細書で用いられる場合、医薬的な使用に適した化合物を意味する。医薬において用いるに適した本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連する溶媒が医薬上許容される化合物である。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは関連する溶媒を有する、塩および溶媒和物も、例えば、本発明の他の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製において中間体として使用され、本発明の範囲である。
【０００７】
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味し、これは受容者に投与した場合、（直接または間接的に）本発明の化合物または活性代謝物またはその残基を提供することができる。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく、当業者に明らかなものである。さらに、これに関しては、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: PrinciplesおよびPractice（出典明示により本明細書に組み入れる）を参照。医薬上許容される誘導体の例としては、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸およびリン酸エステルが挙げられる。さらなる医薬上許容される誘導体の例としては、塩、溶媒和物およびエステルが挙げられる。医薬上許容される誘導体のさらなる例としては、塩およびエステル、例えば塩が挙げられる。
【０００８】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩の形態で投与してもよい。適当な塩に関しては、Bergeetal., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【０００９】
典型的には、医薬上許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜用いて調製することができる。塩は溶液から沈殿させ、濾過により回収してもよく、あるいは、溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。例えば、酸、例えばラクトビオン酸の水溶液は、溶媒、例えばアセトニトリル、アセトンまたはＴＨＦ中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液に加え、得られた混合物を蒸発させて、乾燥し、水に再び溶解し、凍結乾燥して、固体として酸付加塩を得ることができる。別法として、式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒、例えば、アルコール、例えばイソプロパノール中に溶解し、酸を同様の溶媒または他の適当な溶媒に溶解させてもよい。ついで、得られた酸付加塩を直接、または低極性溶媒、例えばジイソプロピルエーテルまたはヘキサンを添加することにより沈殿させ、濾過により単離してもよい。
【００１０】
式（Ｉ）で示される化合物で示される化合物が、１種またはそれ以上の塩基性基を含有する場合、二塩（２：１  酸：式（Ｉ）で示される化合物）または三塩（３：１  酸：式（Ｉ）で示される化合物）も形成することができ、これは本発明の塩であることは、当業者には明らかだろう。
【００１１】
適当な付加塩は、非毒性塩を形成する無機または有機酸から形成され、例えばラクトビオン酸塩（（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩および（Ｒ，Ｓ）−マンデル酸塩を含む）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩（４−エトキシ−４−オキソ−ブタン酸塩）、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸、サッカラート、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩が挙げられる。一の具体例において、適当な塩は、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩およびビス−（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩例えば、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩および（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩、例えばラクトビオン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。
【００１２】
医薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩および、例えば第一級、第二級および第三級アミン、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの塩を含む、有機塩基との塩を含む。
【００１３】
本発明の化合物は、塩基性および酸性中心を有していてもよく、したがって、双性イオンの形態であってもよい。
【００１４】
有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、あるいは沈殿もしくは結晶化における溶媒と複合体を形成しうることは明らかだろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成し、また、本発明は、かかるすべての溶媒和物を含む。
【００１５】
「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、体内で変化する、例えば血中で加水分解して、医薬的作用を有するその活性形態に変化する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, 「Prodrugs as Novel Delivery Systems」, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., 「Bioreversible Carriers in Drug Design」, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;およびD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra, 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（各々出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００１６】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合に、式（Ｉ）で示される化合物をインビボで放出するいずれもの共有結合担体である。プロドラッグは、一般的には、官能基を修飾することにより調製することができ、かかる修飾は、慣用的な操作により、またはインビボにて開裂し、親化合物を与える。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合し、患者の体内に投与された場合に開裂して、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する本発明の化合物を含む。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、（限定するものではないが）式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）である場合、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステル等を用いることもできる。エステルは、それ自体で活性であるか、および／またはヒトのインビボ条件下で加水分解されることができる。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩を放出するものである。
【００１７】
以後、本発明の化合物と言及する場合、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００１８】
立体異性体に関して、式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有する。一般式（Ｉ）において、立体のくさび形結合は、結合が紙面の上部にあることを示す。破線の結合は、結合が紙面の下にあることを示す。波線の結合
【化１０】
2008519788.tif 000012
は、結合が紙面の上または下のいずれであってもよいことを示す。かくして、Ｒ１が式（ＩＣ）で示される基である場合、本発明は、４’’炭素でのエピマーおよびそれらの混合物の両方を含む。
【００１９】
しかしながら、波線の結合
【化１１】
2008519788.tif 000013
が約９０°で他の結合と交差している場合、これは、そこの結合が分子の残りの部分に結合していることを示すために用いられる。
【００２０】
分子上の置換基は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよいことは明らかだろう。かくして、構造式（Ｉ）で示される化合物は、個々のエタンチオマーまたはジアステレオマーを生じうる。すべてのかかる異性体形態は、その混合物も含め、本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
本発明の化合物がアルケニル基を含有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）およびｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体もまた生じうる。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および、適当な場合、個々の互変異性体形態も、それらの混合物も含め、含む。
【００２２】
ジアステレオマーまたはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の分離は、慣用的な技法、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより行うことができる。薬剤の立体異性体の混合物も、適宜、対応する光学的に純粋な中間体から調製するか、あるいは対応する混合物の適当なキラル支持体を用いるＨＰＬＣにより分割することにより、あるいは、対応する混合物を適当な光学活性酸または塩基と反応させることにより形成するジアステレオマー塩の分別結晶により調製することができる。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態であっても、アモルファス形態であってもよい。さらに、構造式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態のいくつかは、多形体で存在することができ、本発明に含まれる。
【００２４】
Ｒ２がヒドロキシル保護基である化合物は、一般的に、式（Ｉ）で示される別の化合物の調製用の中間体である。
【００２５】
ＯＲ２基が保護ヒドロキシル基である場合、これは、慣用的には、エーテルまたはアシルオキシ基である。特定の適当なエーテル基の例としては、Ｒ２がトリアルキルシリル（すなわち、トリメチルシリル）である化合物を含む。ＯＲ２基がアシルオキシ基である場合、適当なＲ２基の例としては、アセチルまたはベンゾイルが挙げられる。
【００２６】
Ｒ１３が、
【化１２】
2008519788.tif 000014
である場合、−Ｕ２Ｒ１４基は、典型的には、ピペリジン環の３または４位に結合している。
【００２７】
Ｒ１４が構造式：
【化１３】
2008519788.tif 000015
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、上記したＵ１またはＵ２基に５、６、７または８位で結合している。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、６または７位で結合している。存在する場合、Ｒ２５基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００２８】
Ｒ１４が、構造式：
【化１４】
2008519788.tif 000016
［式中、Ｘは−Ｃ（Ｒ４１）−であり、ここに、Ｒ４１はＲ２５であるか、またはＲ４１およびＲ２４は結合して式（ＩＦ）で示される環状基を形成する］
を有する、ヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で、上記したＵ１またはＵ２基に結合している。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で結合している。存在する場合、Ｒ２５基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００２９】
Ｒ１４が、構造式：
【化１５】
2008519788.tif 000017
で示されるヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、上記したＵ１またはＵ２基に、２、３または４基で結合している。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、２または３位で結合している。存在する場合、Ｒ２５基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００３０】
Ｒ１４が、下記構造式：
【化１６】
2008519788.tif 000018
［式中、ＷはＮであり、Ｘは−Ｃ（Ｒ４１）−であり、ここに、Ｒ４１はＲ２５であるか、あるいはＲ４１およびＲ２４は、結合して式（ＩＦ）で示される環状基を形成するか、またはＷは−Ｃ（Ｒ２５）−であり、ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ４１）−であり、ここに、Ｒ４１はＲ２５であるか、またはＲ４１およびＲ２４は、結合して式（ＩＦ）で示される環状基を形成する］
を有するヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、（ｉ）または（ｉｉ）位で上記したＵ１またはＵ２基に結合する。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、（ｉｉ）位で結合する。存在する場合、Ｒ２５基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００３１】
Ｒ１４が、下記構造式：
【化１７】
2008519788.tif 000019
［式中、ＷはＮまたは−Ｃ（Ｒ２５）−である］
を有する、ヘテロサイクリック基である場合、該ヘテロサイクリックは、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位で、上記したＵ１またはＵ２基に結合している。一の具体例において、ヘテロサイクリックは、（ｉｉ）位に結合する。存在する場合、Ｒ２５基は、環の他の空いている位、または非占有位に結合していてもよい。
【００３２】
「アルキル」なる用語は、基または基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、少なくとも１個、多くて１０個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。「アルキル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｃ１−４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルが好ましい。
【００３３】
「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、本明細書で用いられる場合、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００３４】
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特定の個数の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。「アルコキシ」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。Ｃ１−４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシが好ましい。
【００３５】
「アルケニル」なる用語は、基または基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも２個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。同様に、「Ｃ３−６アルケニル」は、少なくとも３個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。「アルケニル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブト−２−エニルが挙げられる。−Ｏ−Ｃ２−６アルケニルの形態の基において、二重結合は、好ましくは、酸素に隣接しないことは明らかだろう。
【００３６】
「アルキニル」なる用語は、一の基または他の基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ３−６アルキニル」は、少なくとも３個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルキニルを意味する。「アルキニル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルおよび３−メチル−１−ブチニルが挙げられる。
【００３７】
「アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、芳香族炭素環基、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチル、例えばフェニルを意味する。
【００３８】
「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、単環および二環系を含む、５〜１０員の芳香族ヘテロサイクルを意味する。ヘテロアリール環の例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾールピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００３９】
「５または６員のヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、一の基または他の基の一部として、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式５または６員の芳香族ヘテロサイクルを意味する。例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００４０】
「９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、一の基または他の基の一部として、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールを意味する。例としては、限定するものではないが、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾールピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００４１】
「ヘテロサイクリル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、モノサイクリックまたはビサイクリック３〜１０員の飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロサイクリル環は、５または６の環原子を有する。ヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
【００４２】
「５または６員のヘテロサイクリック基」なる用語は、一の基または基の一部として本明細書で用いられる場合、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式５または６員の飽和炭化水素環を意味する。かかるヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００４３】
「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいフェニルまたはベンジル」、「置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール」、「置換されていてもよい９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリール」または「置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基」なる用語は、本明細書で用いられる場合、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の基により置換されている基を意味する。
【００４４】
当業者には明らかなように、式（Ｉ）で示される化合物は、抗菌活性を有し、４’’位にヒドロキシ基またはアミノ基を有するクラジノースを含有する、エリスロマイシンＡから誘導される、公知の１４および１５員のマクロライドの誘導体である。本発明にしたがって誘導されうる１４および１５員のマクロライドは、例えば、以下のもの：
アジスロマイシン、
１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン、
アジスロマイシン１１，１２−カルボネート、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシム、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−アルキル−オキシム、
エリスロマイシン９−オキシム、
エリスロマイシン９−Ｏ−アルキル−オキシム、
エリスロマイシン１１，１２−カルボネート、
エリスロマイシン９−オキシム１１，１２−カルボネート、
６−Ｏ−メチル−１１−デオキシ−１１−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート、
（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシン、および
（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシン９，１１−エチリデンアセタール
を含み、上記マクロライドは、４’’ヒドロキシル基がアミノ基により置換され、４’’位に（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体化学を有するマクロライドを与える。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物において、式（ＩＥ）で示されるヘテロサイクリック基（Ｒ１４）は、リンカー基を介して、１４または１５員のマクロライドの４’’位に結合している。本発明に用いるのに適したリンカー基は、例えば、以下の：
−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）３−；
−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−；
−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ−；
−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−；
−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−；
−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３−；および
−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ−
が挙げられる。
【００４６】
一の具体例において、Ａは−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であるか、またはＡおよびＲ４は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化１８】
2008519788.tif 000020
を有する、環状基を形成する。
【００４７】
他の具体例において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−であるか、またはＡおよびＲ４は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化１９】
2008519788.tif 000021
を有する、環状基を形成する。
【００４８】
他の具体例において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−である。他の具体例において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−である。さらなる具体例において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−である。Ａの代表的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−および−Ｃ（＝ＮＲ１０）−が挙げられる。
【００４９】
Ｒ１の代表的な例としては、
【化２０】
2008519788.tif 000022
が挙げられる。
Ｒ２の代表的な例としては、水素が挙げられる。
【００５０】
Ｒ３の代表的な例としては、水素およびＣ１−４アルキル、例えば水素およびメチル、例えば、水素が挙げられる。
【００５１】
一の具体例において、Ｒ４およびＲ５はヒドロキシであるか、またはＲ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２１】
2008519788.tif 000023
［式中、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−または−ＣＨ（ＳＲ１７）−から選択される二価ラジカルである］
を有する、環状基を形成する。さらなる具体例において、Ｒ４およびＲ５はヒドロキシである。
【００５２】
Ｒ６の代表的な例としては、水素が挙げられる。
Ｒ７の代表的な例としては、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルが挙げられる。
【００５３】
一の具体例において、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。さらなる具体例において、Ｒ１１およびＲ１２の１個は水素であり、他方はメチルである。
【００５４】
一の具体例において、Ｒ１３は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、
【化２２】
2008519788.tif 000024
である。
【００５５】
Ｒ１３の代表的な例としては、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４および−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、例えば−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４が挙げられる。
【００５６】
Ｒ１４の代表的な例としては、下記構造式：
【化２３】
2008519788.tif 000025
［式中、ヘテロサイクリックは、６または７位、例えば６位で、上記したＵ１またはＵ２基に結合する］
を有する、ヘテロサイクリック基；
下記構造式：
【化２４】
2008519788.tif 000026
［式中、Ｘは−Ｃ（Ｒ４１）−であり、ここに、Ｒ４１およびＲ２４は、結合して、式（ＩＦ）で示される環状基を形成し、該ヘテロサイクリックは、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位において、例えば（ｉｉ）位において、上記したＵ１またはＵ２基に結合する］
を有する、ヘテロサイクリック基；
下記構造式：
【化２５】
2008519788.tif 000027
［該ヘテロサイクリックは、２または３位、例えば６位で、上記したＵ１またはＵ２基に結合する］
を有する、ヘテロサイクリック基；および
下記構造式：
【化２６】
2008519788.tif 000028
［ここに、該ヘテロサイクリックは、（ｉｉ）位で、上記したＵ１またはＵ２基に結合している］
を有する、ヘテロサイクリック基が挙げられる。
【００５７】
例えば、Ｒ１４は、下記構造式：
【化２７】
2008519788.tif 000029
［式中、ヘテロサイクリックは、６または７位、例えば６位で、上記したＵ１またはＵ２基に結合している］
を有する、ヘテロサイクリック基である。
【００５８】
Ｒ１４の別の例としては、下記構造式：
【化２８】
2008519788.tif 000030
［式中、Ｒ２３はＣ１−４アルキルであり、Ｘは−Ｃ（Ｒ４１）−であり、ここに、Ｒ４１およびＲ２４は、結合して、式（ＩＦ−ａ）で示される環状基を形成し、該ヘテロサイクリックは、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）位、例えば（ｉｉ）位で、上記したＵ１またはＵ２基に結合している］
を有する、ヘテロサイクリック基を意味する。
【００５９】
一の具体例において、Ｒ１５は水素である。
Ｒ１７の代表的な例としては、水素が挙げられる。
Ｒ２１の代表的な例としては、水素および−ＯＲ３２により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば水素および−ＯＲ３２により置換されていてもよいメチルが挙げられる。
一の具体例において、Ｒ２２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３４または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２である。さらなる具体例において、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３４または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２である。Ｒ２２の代表的な例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４が挙げられる。
一の具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、例えば、Ｒ２３は水素であり、Ｒ２４はメチルであるか、あるいはＲ２３およびＲ２４は、各々メチルである。他の具体例において、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ３７から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員のヘテロサイクリック環、例えば酸素、硫黄およびＮ−Ｒ３７から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有する６員環、例えばモルホリノを形成する。さらなる具体例において、Ｒ２３はＣ１−４アルキルであり、Ｘは−Ｃ（Ｒ４１）−であり、Ｒ２４およびＲ４１は、結合して、式（ＩＦ）で示される環状基を形成する。
【００６０】
一の具体例において、Ｒ２５はハロゲンである。
Ｒ３２の代表的な例としては、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルが挙げられる。
Ｒ３４の代表的な例としては、水素が挙げられる。
Ｒ４０の代表的な例としては、水素およびＣ１−４アルキル、例えば水素およびメチル、例えば水素が挙げられる。
Ｒ４１の代表的な例としては、水素が挙げられ、Ｘが−Ｃ（Ｒ４１）−である場合、Ｒ４１およびＲ２４が結合して式（ＩＦ）で示される環状基を形成する。
Ｕ１の代表的な例としては、−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−および−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−、例えば、−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−が挙げられる。
Ｖの代表的な例としては、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ１７）−が挙げられる。
【００６１】
一の具体例において、ＷおよびＸは、各々−Ｃ（Ｒ４１）−であり、Ｗは−Ｃ（Ｒ４１）−であり、Ｘは窒素であるか、またはＷは窒素であり、Ｘは−Ｃ（Ｒ４１）−である。
Ｗの代表的な例としては、−ＣＨ−および窒素が挙げられる。
Ｘの代表的な例としては、−ＣＨ−、窒素および−Ｃ（Ｒ４１）−が挙げられ、ここに、Ｒ４１およびＲ２４は結合して式（ＩＦ）で示される環状基を形成する。
Ｙの代表的な例としては、−Ｎ（Ｒ４０）−および−Ｏ−が挙げられる。
Ｚの代表的な例としては、−Ｏ−および−Ｓ−が挙げられる。
ｄの代表的な例としては、２および３、例えば２が挙げられる。
ｇの代表的な例としては、０が挙げられる。
ｒの代表的な例としては、２および３、例えば３が挙げられる。
ｓの代表的な例としては、０が挙げられる。
【００６２】
本発明の一の態様により、Ｒ１が：
【化２９】
2008519788.tif 000031
である式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６３】
この態様において、Ｒ２は、例えばＨであってもよい。
この態様において、Ｒ３は、例えばＣ１−４アルキル、例えばメチルであってもよい。
この態様において、Ｒ４は、例えばヒドロキシであってもよい。
この態様において、Ｒ５は、例えばヒドロキシであってもよい。
この態様において、Ｒ６は、例えばＨであってもよい。
【００６４】
本発明は、上記した具体例および代表例のすべての組合せを範囲に含むことは理解されるだろう。また、本発明は、特定の基またはパラメータ、例えばＲ７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐおよびｓが、一またはそれ以上存在しうる式（Ｉ）で示される化合物を包含することも理解できるだろう。かかる化合物において、各々の基またはパラメータは、記載のものから独立して選択されることは明らかだろう。
【００６５】
本発明の化合物は、以下の化合物：
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン、
４’’−Ｏ−［３−［３−（３−カルボキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノプロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡラクトビオン酸塩、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡクエン酸塩、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−［１，７］ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−
エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デゾキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート、
４’’−Ｏ−（２−｛２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ｝−エチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−キノリニル）スルファニルエチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡモノホルメート、
４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル］チオ｝エチル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニル］オキシ｝エチル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［２−｛［６−カルボキシ−８−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−［６−カルボキシ−８−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニルエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニル］オキシ｝エチル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡＤ−酒石酸塩、
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡリン酸塩、
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡフマル酸塩、
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（シアノメチル）オキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−９−ジヒドロ−エリスロマイシン−９，１１−エチリデンアセタール、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡトリフルオロアセテート塩、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム−エリスロマイシンＡトリフルオロアセテート、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（シアノメチル）オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（メトキシカルボニルメチル）オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−９−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛３−［［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−メチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−シクロプロピルアミノ］エチル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−オキシエチル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［２−｛［６−カルボキシ−８−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［３−［６−カルボキシ−８−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（Ｎ−モルホリニル）エチルオキシム、および
４’’−Ｏ−｛２−［［３−（３−カルボキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］メチルアミノ］エチル｝−アジスロマイシン
またはその医薬上許容される誘導体を含む。
【００６６】
本発明の特別な化合物は：
４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ；および
４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−オキソ−６−キノリニル）スルファニルエチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ；
またはその医薬上許容される誘導体を含む。
【００６７】
本発明の化合物は、広範な臨床的病原微生物に対する、広範なスペクトルの抗微生物活性、特に抗菌活性を示す。標準的なマイクロタイターブロス連続希釈試料を用いて、本発明の化合物が、様々な病原性微生物、例えばグラム陽性菌に対して有用なレベルの活性を示すことが見出された。本発明の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptopococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）を含む株に対して活性でありうる。また、本発明の化合物は、耐性株、例えばエリスロマイシン耐性株に対して活性でありうる。かくして、例えば、本発明の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタフィロコッカス・アウレウスのエリスロマイシン耐性株に対して活性でありうる。
【００６８】
したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物における、病原性微生物、特に細菌により引き起こされる種々の疾患の治療に有用でありうる。治療に言及する場合、急性の治療および予防ならびに確立した兆候の緩和を含むことは明らかだろう。
【００６９】
したがって、１種またはそれ以上の式（Ｉ）で示される化合物は、典型的なプレウロムチリン誘導化合物と比較して、改善された生物学的利用能および／またはｐＫａを有すると考えられる。かくして、１種またはそれ以上の化合物は、特に、経口投与に適合しうる。さらに、本発明の化合物は、より優れた物理的性質、例えば他の公知のプレウロムチリン誘導体よりも優れた結晶化度を有しうる。
【００７０】
また、本発明の化合物は、同様の公知の化合物よりも、さらに有効であり、より高い選択性を示し、副作用がより少なく、作用期間がより長く、好ましい経路によりさらに良好な生物学的利用能を有し、さらに適当な薬力学または薬物動態特性を有するか、または他の望ましい特性を有する。
【００７１】
かくして、本発明の他の態様により、治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００７２】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは動物における全身性または局所性細菌感染症の治療または予防に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００７３】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００７４】
本発明のさらに別の態様において、ヒトまたは非ヒト動物の細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
治療において用いる場合、本発明の化合物は、化合物そのままとして投与することができるが、活性成分は医薬処方として存在することが好ましく、例えば、薬剤は、意図する投与経路および標準的な薬務に関連して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物である。
【００７６】
したがって、一の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む、医薬組成物または処方を提供する。賦形剤、希釈剤および／または担体は、処方の他の成分と適合し、その受容者に悪影響を及ぼさないという意味で、「許容され」なければならない。
【００７７】
他の態様において、本発明は、治療、特に抗菌化合物により緩和されやすい症状を患っているヒトおよび動物対象の治療において用いるための、活性成分として、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
他の態様において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体（それらの組合せを含む）を含む、医薬組成物を提供する。
【００７９】
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００８０】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医用医薬において用いるためのいずれもの慣用的な方法により投与するために処方することができ、したがって、本発明は、ヒトまたは獣医用医薬での使用に適した本発明の化合物を含む医薬組成物をその範囲内に含む。かかる、組成物は、１種またはそれ以上の賦形剤、希釈剤および／または担体を用いて、慣用的な手法で用いるために提供されうる。治療的使用に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、医薬の分野でよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Scienes, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤および／または担体の選択は、意図する投与経路および標準的な薬務に関係して選択することができる。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤および／または担体として、またはそれに加えて、いずれもの適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含みうる。
【００８１】
保存剤、安定化剤、染料およびフレーバー剤も、医薬組成物に含まれうる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤および懸濁化剤もまた用いることができる。
【００８２】
いくつかの具体例に関して、本発明の薬剤は、シクロデキストリンと組み合わせても用いることができる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン複合体の形成により、薬剤の溶解度、溶出速度、生物学的利用能および／または安定特性が修飾されうる。薬剤−シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの剤形および投与経路に対して有効である。薬剤との複合体形成に関する別法として、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として用いることもできる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられており、適当な例が、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【００８３】
本発明の化合物は、錠剤処方および他の処方型に適した粒度を得るために、湿式粉砕のような、公知の粉砕方法により粉砕することができる。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子）製剤は、当該分野で公知の方法により調製することができる。例えば、国際特許出願ＷＯ０２／００１９６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）を参照。
【００８４】
投与（デリバリー）経路は、限定するものではないが、経口（例えば、錠剤、カプセルまたは摂取可能溶液として）、局所、粘膜（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入用エアロゾル）、鼻腔、局所（例えば、注射可能形態による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼（硝子体内または前房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外および舌下の１種またはそれ以上を含む。
【００８５】
個々のデリバリーシステムに応じて、異なる組成物／処方要求が存在しうる。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いて、または粘膜経路、例えば、鼻腔スプレーまたは吸入用エアロゾルまたは摂取可能溶液によりデリバリーすることができ、あるいは組成物をデリバリー用注射可能溶液として、例えば静脈内、筋肉内または皮下経路によりデリバリーすることができる。別法として、処方は、両方の経路によりデリバリーされるように設計することができる。
【００８６】
薬剤が胃腸粘膜を介する粘膜デリバリーを意図する場合、胃腸管を通過する間安定でいることができなければならず、例えば、タンパク質分解に対して耐性があり、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の界面活性作用に対して耐性でなければならない。
【００８７】
適当な場合、医薬組成物は、吸入により、坐剤またはペッサリーの形態で、皮膚パッチを用いることにより、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形態で局所的に、賦形剤、例えばスターチまたはラクトースを含有する錠剤の形態で、または単独または賦形剤と混合したカプセルまたはアビュール（ｏｖｕｌｅ）の形態で、またはフレーバー剤または着色剤を含有するエリキシル、溶液または懸濁液の形態で経口的に投与することができ、あるいは、これらは、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注入することができる。非経口投与に関して、組成物は、他の物質、例えば、溶液を血液に対して等張性にするのに十分な塩またはモノサッカライドを含有していてもよい滅菌水溶液の形態で最もよく用いられる。口腔内または舌下投与に関して、組成物は、慣用的な手法により処方することができる、錠剤またはロゼンジの形態で投与することができる。
【００８８】
すべての化合物が、同じ経路により投与される必要はないことは理解されるだろう。同様に、組成物が１種以上の活性成分を含む場合、これらの成分は、異なる経路により投与することができる。
【００８９】
本発明の組成物は、特に、非経口、経口、口腔、直腸、局所、埋め込み、眼、鼻または泌尿生殖器での使用用に処方された形態を含む。いくつかの適用に関しては、本発明の薬剤は、全身性投与され（例えば、経口、口腔内、舌下）、より好ましくは経口投与される。したがって、好ましくは、薬剤は経口デリバリーに適した形態である。
【００９０】
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例としては、１つまたはそれ以上の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下投与および／または注入法が挙げられる。
【００９１】
非経口投与に関して、化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液に対して等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含有する、滅菌水溶液の形態が最もよく用いられる。水溶液は、要すれば、十分に緩衝化（好ましくは、ｐＨ３〜９に）緩衝されるべきである。滅菌条件下での適当な非経口処方の調製は、当業者によく知られた標準的な医薬的技法により容易に行われる。
【００９２】
本発明の化合物は、注入（例えば、静脈内ボーラス注射により、または筋肉内、皮下または髄腔内経路により）用のヒトまたは獣医用医薬に用いるために処方することができ、要すれば保存剤と共に、アンプルまたは他の単位用量容器に単位剤形で、あるいは、複数回投与用容器にて提供されうる。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、処方剤、例えば懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤および／または分散剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、使用前に、滅菌ビヒクル、例えば滅菌、発熱物質不含水で復元する、滅菌粉末形態であってもよい。
【００９３】
本発明の化合物は、即時−、遅延−、修飾−、持続−、パルス−または制御放出用の、フレーバー剤または着色剤を含有していてもよい、錠剤、カプセル、アビュール、エリキシル、溶液または懸濁液の形態で投与することができる（例えば、経口または局所）。
【００９４】
また、本発明の化合物は、経口または口腔内投与に適した形態、例えば、所望によりフレーバー剤または着色剤を含んでいてもよい、溶液、ゲル、シロップ、口内洗浄剤または懸濁液、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥粉末の形態で、ヒトまたは獣医用に提供されうる。固体組成物、例えば錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ピル、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒、ブリットまたは予混合製剤も用いることができる。経口で使用する固体および液体組成物は、当該分野でよく知られた方法により調製することができる。また、かかる組成物は、固体形態でも、液体形態であってもよい、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体および賦形剤を含みうる。
【００９５】
錠剤は、賦形剤、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えばスターチ（好ましくは、コーン、ポテトまたはタピオカでんぷん）、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合シリケートおよび造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアを含みうる。
【００９６】
加えて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネートおよびタルクも含まれうる。
【００９７】
また、同様の型の固体組成物は、ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いることができる。これに関して好ましい賦形剤は、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを含む。水溶性懸濁液および／またはエリキシルに関して、薬剤は、種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色剤または染料、乳濁化剤および／または懸濁化剤および希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンおよびそれらの組合せと組み合わせることができる。
【００９８】
また、本発明の化合物は、活性成分と医薬上許容される担体または賦形剤との溶液、懸濁液または分散液のような、液体ドレンチの形態で経口投与することができる。
【００９９】
また、本発明の化合物は、例えば、ヒトおよび獣医用医薬に用いられる慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤として、または慣用的なペッサリー基剤を含有するペッサリーとして処方されてもよい。
【０１００】
本発明の化合物は、ヒトおよび獣医用医薬に使用するための、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末（スプレーまたは散布剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ（ｄｉｐ）、エアロゾル、滴剤（例えば、目、耳または鼻滴剤）またはポア−オン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）の形態である局所投与用の処方することができる。
【０１０１】
皮膚への局所投与に関して、本発明の薬剤は、例えば１種またはそれ以上の：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する処方することができる。
【０１０２】
別法として、例えば、１種またはそれ以上の鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水との混合物中に懸濁または溶解した適当なローションまたはクリームとして処方することができる。
【０１０３】
また、化合物は、例えば、スキンパッチを用いることにより、皮膚または経皮投与することができる。
【０１０４】
眼への使用に関して、化合物は、等張性、ｐＨ調整、滅菌セイライン中の微粒懸濁液として、または、好ましくは、等張性、ｐＨ調節、滅菌セイラインの溶液として、所望により、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムと一緒に、処方することができる。別法として、これらは、ワセリンのような軟膏として処方することができる。
【０１０５】
上記したように、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与することができ、乾燥粉末吸入または適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ’’’’）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる、加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー投与の形態で慣用的にデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、一定量をデリバリーするバルブにより計量することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えば、付加的に、滑沢剤、例えばソルビタントリオレアートを含有していてもよい、エタノールおよび溶媒としての推進剤の混合物を用いる、活性成分化合物の溶液または懸濁液を含有しうる。
【０１０６】
吸入器に用いるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作られる）は、化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはスターチの粉末混合物を含有して処方することができる。
【０１０７】
吸入による局所投与に関して、本発明の化合物は、噴霧器によりヒトまたは獣医用医薬用としてデリバリーすることができる。
【０１０８】
また、本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤を含む組合せを提供する。
【０１０９】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同様の病態に対して活性である第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合とは異なってもよい。適当な投与量は、当業者には明らかだろう。治療において用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の性質および患者の年齢および状態により変化し、最終的には、主治医の判断によることは明らかだろう。本発明の化合物は、例えば、他の活性成分、例えばコルチコステロイドまたは要すれば抗真菌剤と組み合わせて局所投与に用いることができる。
【０１１０】
上記した組み合わせは、有利には、医薬処方の形態で用いることができ、かくして、上記した組合せと医薬上許容される担体または賦形剤とを一緒に含む医薬処方もまた、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せにより個々の成分は、慣用的な経路により、連続してまたは同時に投与することができる。
【０１１１】
連続で投与する場合、本発明の化合物または第２の治療剤は、どちらを先に投与してもよい。投与が同時である場合、組合せは、同一の医薬組成物または別個の医薬組成物のいずれでも投与することができる。
【０１１２】
同じ処方に組み合わせる場合、２つの化合物は、お互いにおよび処方の他の成分に対して安定かつ適合しなければならないことは明らかだろう。別個に処方される場合、これらは、当該分野においてかかる化合物に関して知られているいずれもの有利な処方で提供することができる。
【０１１３】
組成物は、０．０１〜９９％の活性成分を含有していてもよい。局所投与に関しては、例えば、組成物は、一般的には、０．０１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１％の活性成分を含有するだろう。
【０１１４】
典型的には、医師は、個々の対象に最も適した実際の投与量を決定するだろう。特定の固体に対する特定の投与量レベルおよび投与の回数は、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、健康状態、性別、食習慣、投与の形態および回数、排泄率、薬剤の組合せ、特定の症状の重症度および個々の治療経験を含む種々の因子に応じて変化しうる。
【０１１５】
ヒトへの経口または非経口投与に関して、薬剤の１日の投与量レベルを、単回投与してもよく、分割して投与してもよい。
【０１１６】
全身性投与に関して、成人の治療に用いられる１日の投与量は、２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、これは、例えば、投与経路および患者の症状に応じて、１〜４日用量で投与することができる。組成物が投与単位を含む場合、個々のユニットは、好ましくは、２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有するだろう。治療期間は、任意の日数というよりむしろ応答速度により影響される。
【０１１７】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、下記する一般的な方法により調製することができ、該方法は、本発明のさらなるを構成する。以下の記載において、Ｒ１〜Ｒ４１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓ基は、特記しない限り、式（ｌ）で示される化合物に定義されたものである。
【０１１８】
Ｕ１ｚＲ１４ｚ、Ｕ２ｚＲ１４ｚ、ＺｚＲ１４ｚおよびＲ１４ｚ基は、式（Ｉ）の記載と同意義である、Ｕ１Ｒ１４、Ｕ２Ｒ１４、ＺＲ１４およびＲ１４またはＵ１Ｒ１４、Ｕ２Ｒ１４、ＺＲ１４およびＲ１４に変換可能な基である。Ｕ１ｚＲ１４ｚ、Ｕ２ｚＲ１４ｚ、ＺｚＲ１４ｚまたはＲ１４ｚ基のＵ１Ｒ１４、Ｕ２Ｒ１４、ＺＲ１４またはＲ１４基への変換は、典型的には、保護基が下記の反応の間に必要であるかどうかの問題が生じる。かかる基の保護方法および得られた保護誘導体を開裂する方法は、包括的に議論されており、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991 および P.J. Kocienski in protecting groups, Georg Thieme Verlag 1994（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えばアルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えばテトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えばアセテートが挙げられる。ヒドロキシ基は、例えば、無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロライドと、非プロトン性溶媒中で反応させることにより保護することができる。非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０１１９】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体は、当該分野で公知の慣用的な方法により精製することができる。例えば、化合物は、酸、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸の水溶液と、有機共溶媒、例えばアセトニトリルまたはメタノールを用いるＨＰＬＣにより精製することができる。
【０１２０】
本発明の一の具体例において、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数である、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシ保護基であってもよい式（ＩＩ）で示される４’’ヒドロキシ化合物と、適当な活性化剤およびカルボン酸（ＩＩＩ）で示される保護誘導体とを反応させ、要すれば、ついで、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４へ変換することにより調製することができる。
【化３０】
2008519788.tif 000032
【０１２１】
Ｒ１３が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩＡ）で示される４’’アミン化合物を、式（ＩＩＩＡ）で示されるカルボン酸化合物または適当な活性化剤およびその保護誘導体と反応させ、ついで、要すれば、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４に変換することにより調製することができる。
【化３１】
2008519788.tif 000033
【０１２２】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される化合物における、カルボキシル基の適当な活性誘導体は、対応するアシルハライド、無水酸混合物または活性エステル、例えばチオエステルを含む。反応は、好ましくは、適当な非プロトン性溶媒、例えばハロヒドロカルボン（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、所望により第三級有機塩基、例えばジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下、０℃〜１２０℃の範囲内の温度で行うことができる。式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）および（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される化合物は、また、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で反応させることができる。
【０１２３】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、
【化３２】
2008519788.tif 000034
である、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシ保護基であってもよく、Ｒ４２が活性化基、例えばイミダゾリルまたはハロゲンである、式（ＩＩＢ）で示される適当な活性化合物を、アミン（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）または（ＩＶＣ）の適当な保護誘導体と反応させ、ついで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１４ｚまたはＵ２ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４またはＵ２Ｒ１４に変換することにより調製することができる。
【化３３】
2008519788.tif 000035
【０１２４】
反応は、好ましくは、適当な非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、有機塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる。
【０１２５】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−または−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、Ａ、Ｒ４およびＲ５が適当に保護されていてもよく、ｄ’が１〜４である、式（ＩＩＣ）で示される４’’アルデヒド化合物を、アミン（Ｖ）または（ＶＡ）の適当に保護された誘導体と反応させ、ついで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、ＺｚＲ１４ｚまたはＲ１４ｚ基をＺＲ１４またはＲ１４に変換することにより調製することができる。
【化３４】
2008519788.tif 000036
【０１２６】
還元アミノ化反応は、好ましくは、溶媒、例えばメタノールおよびＤＭＦ中、中性〜弱酸性条件下で行われる。適当な還元剤は、例えばシアノボロヒドリドナトリウムであり、酸性度を調節する適当な試薬は酢酸および酢酸ナトリウムである。
【０１２７】
ｄ’が１である、式（ＩＩＣ）で示される化合物は、式（ＶＩ）の適当な保護化合物から、例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いる酸化的開裂により調製することができる。ｄ’が２である場合、式（ＶＩ）の適当な保護化合物を、９−ＢＢＮまたは他の適当なボランでヒドロホウ素化し、ついで、過酸化物で処理し、ついで、酸化して、ｄ’が２である式（ＩＩＣ）で示される化合物が得られる。ｄ’が３または４である場合、式（ＶＩ）で示される化合物を、オレフィン交差メタセシス（H.E. Blackwell et. al. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 58-71）を用いて、適当に官能化したオレフィン、例えばブト−２−エン−１，４−ジオールで伸長し、ついで、二重結合を還元し、末端アルコールを酸化する。式（ＶＩ）で示される化合物は、適当な保護４’’ヒドロキシ化合物のパラジウム−触媒アリル化、例えばＡが−Ｃ（Ｏ）−である場合、２’，１１−ビス−シリル化および９−ケトンの１２−ＯＨおよびアルコール、例えばメタノールとの相互作用によるビサイクリックケタールへの変換により形成することができる。
【化３５】
2008519788.tif 000037
【０１２８】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数であり、Ｕ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−、−Ｏ−または−Ｓ−である、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化３６】
2008519788.tif 000038
［式中、ｄは２〜５の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物を、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−、−Ｏ−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。
【０１２９】
同様に、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−または−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＡ）：
【化３７】
2008519788.tif 000039
［式中、ｄは２〜５の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物を、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。
【０１３０】
同様に、Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕが−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−または−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＢ）：
【化３８】
2008519788.tif 000040
［式中、ｄは２〜５の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物を、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。
【０１３１】
さらに、Ｒ１３が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数であり、Ｕ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−または−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＣ）：
【化３９】
2008519788.tif 000041
［式中、ｄは２〜５の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物を、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。
【０１３２】
（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）および（ＶＩＩＩ）間の反応は、好ましくは、溶媒、例えばハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチル等、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリジノン中、塩基の存在下で行われ、ついで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２の除去、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基のＵ１Ｒ１４への変換を行う。用いることができる塩基の例としては、有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および無機塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化セシウム、テトラアルキル水酸化アンモニウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられる。この反応に適当な脱離基は、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物）またはスルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシまたはメタンスルホニルオキシ）を含む。
【０１３３】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＣ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシル保護基である式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される化合物を、Ｌが適当な脱離基であるカルボン酸ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＬの適当な活性誘導体（ＩＸ）と反応させることにより調製することができる。カルボキシル基の適当な活性誘導体は、カルボン酸（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）に関する記載と同じものを含む。反応は、式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物とカルボン酸（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）の反応に関して上記した条件を用いて行われる。
【０１３４】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｏ（ＣＨ２）ｒＺ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化４０】
2008519788.tif 000042
［式中、ｄは２〜５の整数である］
で示される化合物を、式ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）で示される化合物、例えば式（ＸＩ）：
【化４１】
2008519788.tif 000043
［式中、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物と、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１３５】
本発明の好ましい具体例において、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２であり、Ｕ１が上記と同意義であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシル保護基であってもよい式（ＸＩＩ）：
【化４２】
2008519788.tif 000044
で示される化合物の、式ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）で示される化合物でのマイケル反応により調製することができる。反応は、適当には、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたはアルコール（例えば、メタノールまたはイソプロパノール）のような溶媒中、塩基の存在下で行い、ついで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４に変換する。同様に、Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２であり、Ｕ１が上記と同意義であり、Ｙが−Ｏ−である、式（Ｉ）で示される化合物も、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）またはアセトニトリルのような溶媒中、塩基の存在下でのマイケル反応により調製することができる。
【０１３６】
式（Ｉ）で示される化合物は、他の式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。かくして、Ｙが−Ｓ（Ｏ）ｓ−であり、ｓが１または２である式（Ｉ）で示される化合物は、ｓが０である対応する式（Ｉ）で示される化合物の酸化により調製することができる。酸化は、好ましくは、過酸、例えば、過安息香酸を用いて行われ、ついで、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理する。反応は、適当には、有機溶媒、例えば塩化メチレン中で行われる。Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−であり、Ｒ４０がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ４０が水素である化合物から、還元アルキル化により調製することができる。Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−であり、Ｒ４０がアセチルまたはベンゾイルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ４０が水素である化合物からアシル化により調製することができる。
【０１３７】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、またはＲ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化４３】
2008519788.tif 000045
［式中、Ｖは、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ１７）−から選択される二価ラジカルであり、Ｒ３は、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルである］
を有する環状基を形成する式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、当該分野で公知の方法と類似の方法により調製することができる。かくして、これらは、ＥＰ０３０７１７７、ＥＰ０２４８２７９、ＷＯ００／７８７７３およびＷＯ９７／４２２０４に記載の方法に従って調製することができる。
【０１３８】
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、またはＲ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化４４】
2008519788.tif 000046
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素である式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは当該分野で公知の方法と類似の方法により調製することができる。かくして、これらは、ＥＰ０５０８６９９、J.Chem. Res. Synop.（１９８８、第１５２−１５３頁）および米国特許第６２６２０３０号に記載の方法に従って調製することができる。
【０１３９】
Ａが−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、またはＲ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化４５】
2008519788.tif 000047
で示される環状基を形成し、Ｒ６が水素である、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは当該分野で公知の方法と類似の方法により調製することができる。かくして、これらはＥＰ０２８４２０３に記載の方法に従って調製することができる。
【０１４０】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化４６】
2008519788.tif 000048
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素であり、Ｒ３がＣ１−４アルキルである、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）で示される化合物は、Ｒ４３がヒドロキシ保護基である式（ＸＩＩＩ）：
【化４７】
2008519788.tif 000049
で示される化合物の脱カルボキシル化、ついで、要すれば、保護基Ｒ２またはＲ４３を除去することにより調製することができる。
脱カルボキシル化は、リチウム塩、例えば塩化リチウムの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で行うことができる。
【０１４１】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化４８】
2008519788.tif 000050
を有する環状基を形成し、Ｒ３がＣ１−４アルキルである式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）で示される化合物は、ＷＯ０２／５００９１およびＷＯ０２／５００９２に記載の方法に従って調製することができる。
【０１４２】
Ｕ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ４０）−または−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−であり、ここに、Ｙが−Ｎ（Ｒ４０）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩＡ）で示される化合物は、Ｕ１ｚが上記と同意義であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）を、Ｒ４４がカルボキシル保護基であり、Ｌが適当な脱離基であるＲ４４ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＬ（ＸＩＶ）と反応させ、ついで、Ｒ４４を除去することにより調製することができる。適当なＲ４４カルボキシル保護基は、ｔ−ブチル、アリルまたはベンジルを含む。
【０１４３】
また、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩＡ）で示される化合物は、ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）を、アクリロニトリルと反応させ、ついで、ニトリルを酸に加水分解するか、またはＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）を、ｔ−アクリル酸ブチルと反応させ、ついで、ｔ−ブチル基を除去することにより調製することができる。
【０１４４】
Ｕ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−であり、ここにＺが−Ｎ（Ｒ４０）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、Ｌが適当な脱離基、例えば塩素、フッ素または臭素である式Ｒ１４ｚＬ（ＸＶ）で示される化合物を、Ｚが−Ｎ（Ｒ４０）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−（ＸＶＩ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１４５】
Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｒＺ−または−Ｙ（ＣＨ２）ｒ−であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【化４９】
2008519788.tif 000051
で示される化合物を、適当なアミン化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１４６】
Ｒ１４が下記構造式：
【化５０】
2008519788.tif 000052
を有するヘテロサイクリック基、例えば、
【化５１】
2008519788.tif 000053
である場合、関連する出発物質は、下記反応スキームに記載のように調製することができる：
【化５２】
2008519788.tif 000054
【０１４７】
上記スキームにおいて：
Ｐ１は、カルボン酸保護基、例えばアルキルまたはベンジルであり、
Ｐ２は、アミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（Ｂｏｃ）であり、
Ｒ２３は、Ｃ１−４アルキルである。
【０１４８】
スキームに記載した方法と類似の環化化合物の調製に関する一般的な指針は、米国特許出願公開番号第２００２／００２５９５９号（以後、‘９５９と称する）から得ることができる。
【０１４９】
工程ａは、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、０℃〜室温で、Ｎ−ヨウドスクシニミドを用いて行うことができる。この工程は、‘９５９の調製１９に記載されているものと同様である。
【０１５０】
工程ｂのβ−ケトエステルの調製は、例えば、工程ａの酸生成物を、１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理して対応するイミダゾールに変換し、ついで、ＤＢＵの存在下、マロン酸水素エチルのトリメチルシリルエステルで処理して行うことができる。この工程は、‘９５９の調製２０に記載されているものと同様である。
【０１５１】
工程ｃは、ｔｅｒｔ−ブタノール中、Ｂｏｃ−保護ヒドラジン、例えばｔｅｒｔ−ブチル１−メチルヒドラジンカルボキシレートで、室温〜４５℃で処理して行うことができる。‘９５９の調製２１および３３を参照。
【０１５２】
工程ｄの環化は、例えば、ＤＭＦ中、室温にて、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で行うことができる。この工程は、‘９５９の調製３４に記載されているものと同様である。
【０１５３】
工程ｅの脱保護は、通常の合成方法（Green, T.W. Wutts P.G.M Protective Groups in Organic Synthesis, 1999を参照）を用いて、例えば、ＤＣＭ（ジクロロメタン）中、トリフルオロ酢酸で、室温にて処理することにより行うことができる。この工程は、‘９５９の調製３５に記載されているものと同様である。
【０１５４】
工程ｆの縮合は、例えば、ホルムアルデヒドで、高温、例えば８５℃で処理することにより行うことができる。この工程は、‘９５９の調製３６に記載されているものと同様である。
【０１５５】
ヒドロキシ基を適当な脱離基、例えばクロライドに変換する工程ｇは、例えば、ＴＨＦ中の塩化チオニルを用いて、室温にて行うことができる。この工程は、‘９５９の調製３７ａに記載されているものと同様である。
【０１５６】
工程ｈの置換は、ＴＨＦ中、０〜５℃でマロン酸ジエステルアニオン、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネートアニオンで処理することにより行うことができる。この工程は、‘９５９の調製３７ｂに記載されているものと同様である。
【０１５７】
工程ｉの環化は、ＤＭＳＯ中、無機塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、約８５℃で加熱することにより行うことができる。この工程は、‘９５９の調製３８に記載されているものと同様である。
【０１５８】
工程ｊの加水分解および脱カルボキシル化は、最初に、酸、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸の存在下で加熱し、ついで、さらに、ＤＭＳＯ中、約１３５〜１６５℃で加熱して脱カルボキシル化することにより行うことができる。この工程は、‘９５９の調製３９に記載されているものと同様である。
【０１５９】
上記工程ｊの生成物におけるカルボン酸基（最終的に、式（Ｉ）で示される化合物のＲ２２に対応する）は、要すれば、慣用的な方法により、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２、または−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２Ｒ７に変換することができる。
【０１６０】
特許および特許出願限定するものではないが、本明細書に記載のすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１６１】
発明を完全に理解するために、以下の実施例を単なる説明として提供する。
【０１６２】
以下の略号：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンに関して９−ＢＢＮ、ｔ−ブトキシカルボニルに関してＢＯＣ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンに関してＤＢＵ、ジクロロメタンに関してＤＣＭ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに関してＤＭＦ、ジメチルスルホキシドに関してＤＭＳＯ、酢酸エチルに関してＥｔＯＡｃ、エタノールに関してＥｔＯＨ、アセトニトリルに関してＭｅＣＮ、メタノールに関してＭｅＯＨ、トリフルオロ酢酸に関してＴＦＡ、にテトラヒドロフラン関してＴＨＦ、無水硫酸マグネシウムに関してＭｇＳＯ４および無水硫酸ナトリウムに関してＮａ２ＳＯ４を本明細書において用いる。
【０１６３】
以下の方法において、中間体を番号によりに言及する。これは、単に、当業者が使用する出発物質を同定することを補助するために提供するものである。出発物質は、言及するバッチから必ずしも調製されうるものではない。加えて、実施例化合物の調製は、典型的には、一連の個々の反応工程、例えば（ａ）、（ｂ）、（ｃ）等として与えられる。また、これは、単に、当業者が実施例化合物を調製する適当な一連の工程を同定することを補助するためのものである。示される個々の反応工程は、記載のように行われるだろうが、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）等は、出発物質が同じバッチから一の連続した工程として行わなくてもよい。
【０１６４】
以下の方法において「類似の方法を用いて」としてある化合物の製造に言及する。当業者により明らかである場合、かかる類似の方法は、合成方法における種々のバリエーション、例えば、抽出に用いられる溶媒中、またはクロマトグラフィー精製に用いられる溶出溶媒系を含みうる。
【０１６５】
実施例
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡは、J. Org. Chem. 1988, 53, 2340に記載のW. R. Baker らの方法により調製することができ、２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネートは、J. Chem. Res. (S) 1988, 152に記載のS. Djokicらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシムは、ＥＰ０５０８７２６Ａ１に記載のR. R. Wilkeningの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）メトキシンは、J. Chem. Soc. Perkin 2, 1989, 11, 1719-1728に記載のJ.R. Everettらの方法により調製することができる。
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシムは、米国特許第２００３０２３０５３号に記載のR.A.Dominguezらの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンおよび２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネートは、J. Chem. Res. (S) 1988, 152 に記載のS. Djokicらの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−アセチル−オキシムは、ＷＯ２００４０３９８２２に記載のJ Bergeらの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネートは、米国特許第４６８６２０７Ａ号に記載のL. Freidbergらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシムは、Journal of Antibiotics., 1991, 44(3), 313-30に記載のGasc, Jean Claudeらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシムは、米国特許第４９９０６０２号に記載のS. Morimotoらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシムは、米国特許第４３４９５４５号に記載のS. Gouind’ Ambrieresらの方法により調製することができる。
（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロエリスロマイシンＡは、J. Antibiotics, 1989, 42, 293-298 に記載のE. Huntらの方法により調製することができる。
【０１６６】
逆相ＨＰＬＣは、ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムを用いて、０．１％ＴＦＡを含有する水中の０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮの勾配で溶出することを意味する。
マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ５ミクロンカラムを用いて、０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有するＨ２Ｏ中の０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有するＭＥＣＮの勾配で溶出することを意味する。
【０１６７】
実施例化合物が塩として単離される場合、これらは、典型的には、プロトンＮＭＲを用いて、例えば化学シフト値、プロトンの積分値を考慮し、酸および親塩基から１またはそれ以上のピークを割り当てることにより、特性付け、化学量論を測定する。
【０１６８】
中間体１：６−（３−アミノプロピル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
ａ）３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨウドベンゾイル）−２−プロペン酸エチル
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨウド安息香酸（２８．１ｇ）の懸濁液を、２０℃で、塩化オキサリル（１３．９ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）で処理した。３時間後、透明な溶液を蒸発させ、トルエンから減圧下で再び蒸発させた（２×）。酸クロライドを、再びトルエン（５００ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２２．５ｍＬ）および３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１９．９５ｇ）で処理した。９０℃で１．５時間撹拌した後、混合物を濾過し、溶液を、軽油４０−６０℃中の４０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（３０．８ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ｂ）３−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨウドベンゾイル）−２−プロペン酸エチル
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の中間体１ａ（２８．２ｇ）の懸濁液を、１，１−ジメチルヒドラジン（４．７６ｍＬ）で処理した。一晩撹拌した後、透明な溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（２９．６ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ｃ）１−（ジメチルアミノ）−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の中間体１ｂ（２８．５ｇ）および炭酸カリウム（１４．５ｇ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌し、ついで、２０℃に冷却した。混合物を水に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（２２．８ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ｄ）１−（ジメチルアミノ）−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
中間体１ｃ（１２．８ｇ）をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中に懸濁し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４９．７ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、５０％のＥｔＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、５０℃で４時間加熱して、完全に加水分解した。溶液を約２００ｍＬまで減圧下で蒸発させ、ついで、酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（１１ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ｅ）６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピン−１−イル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
トリエチルアミン（２６０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３８０ｍＬ）中の中間体１ｄ（２０．４６ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．０８ｇ）の懸濁液を脱気し、アルゴンで覆った。１５分後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（Casara et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985; 2201-2208）（１０．６ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２６ｇ）を加えた。３０分後、混合物を減圧下で蒸発させ、炭酸カリウム水溶液（３００ｍＬ中１６ｇ）中に再び溶解した。混合物をジエチルエーテルで洗浄し（３×）、濾過し、クエン酸で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（１６．５ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ｆ）６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および水（３００ｍＬ）中の中間体１ｅ（１７．２６ｇ）および水酸化ナトリウム（２．７ｇ）の水溶液を、１０％炭素担持パラジウム（１ｇ）で処理し、室温、大気圧下で一晩水素化した。反応混合物を濾過し、クエン酸で酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（１６．２ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ｇ）６−（３−アミノプロピル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の中間体１ｆ（１６．２ｇ）の水溶液を、２０℃で、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。１．５時間後、固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（１３．５ｇ）；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９４（２Ｈ，ｍ），２．８５（４Ｈ，ｍ），２．９７（６Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８＆８．８Ｈｚ），８．０１（３Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ），ＡＰＣＩｍ／ｚ２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
中間体２：６−（３−アミノプロピル）−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
ａ）３−（ジメチルアミノ）−２−｛［５−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピン−１−イル］−２−フルオロベンゾイル｝−２−プロペン酸エチル
トリエチルアミン（３０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の中間体１ａ（２．６４ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１２９ｇ）の懸濁液を脱気し、アルゴンで覆った。１５分後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（１．５８ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１５０ｇ）を加えた。３０分後、混合物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に再び溶解した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中の１０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して標題化合物（２．９７ｇ）を得た；ＡＰＣＩｍ／ｚ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ｂ）３−（ジメチルアミノ）−２−［５−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−２−フルオロベンゾイル）−２−プロペン酸エチル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体２ａ（３．９７ｇ）の水溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．２００ｇ）で処理した。１０秒後、溶液を濾過し、触媒（０．３００ｇ）を置き換えた。混合物を室温、大気圧下で２時間水素化し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（３．７１ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ｃ）６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体２ｂ（０．５７０ｇ）および炭酸カリウム（０．２２４ｇ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌し、ついで、２０℃に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）で洗浄し、固体を結晶化させた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（０．４４５ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｄ）６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
中間体２ｃ（０．４３９ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．４３ｍＬ）および水（５ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌した。溶液を、約５ｍＬまで減圧下で蒸発させ、ついで、クエン酸で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（０．３０８ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ｅ）６−（３−アミノプロピル）−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２ｄ（０．３８４ｇ）の水溶液を、２０℃で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。１．５時間後、混合物を、減圧下で蒸発させた。残渣をアセトンでトリチュレートした。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（０．３２５ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
中間体３：６−（３−アミノプロピル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸トリフルオロアセテート
ａ）３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルヒドラジノ）−２−（５−［３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２−フルオロベンゾイル］−２−プロペン酸エチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１ａ（０．８３９ｇ）の懸濁液を、１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルヒドラジン（０．３２０ｇ）（W. P. Malachowski et al., J. Org. Chem.,  67(25), 2002, 8962-9）で処理した。一晩撹拌した後、透明な溶液を、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（１．０３ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ｂ）６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３ａ（１．０ｇ）および炭酸カリウム（０．４１２ｇ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌し、ついで、２０℃に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸で酸性化し、水（２×）、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．７９ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
ｃ）６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
中間体３ｂ（０．７８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２．３３ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、５０％の水性ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、５０℃で１時間加熱して、完全に加水分解した。溶液を、約１０ｍＬまで減圧下で蒸発させ、ついで、クエン酸で酸性化した。混合物をＤＣＭ（２×）で抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（０．７１ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ｄ）６−（３−アミノプロピル）−１−（メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３ｃ（０．７１ｇ）の水溶液を、２０℃で、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。１時間後、トルエン（５ｍＬ）を加え、溶液減圧下で蒸発させた。ＤＣＭから再び蒸発させ（２×）、エーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（０．５７ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
中間体４：４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−アセチルオキシム
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム（８．５ｇ）の水溶液を、炭酸水素ナトリウム（２．０９ｇ）で、ついで、無水酢酸（２．３５ｍＬ）で処理した。一晩室温にて撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−アセチルオキシム
トルエン（２００ｍＬ）中の中間体４ａ（８ｇ）、トリエチルアミン（４ｍＬ）および３−クロロプロピオニルクロライド（１．３７ｍＬ）の混合物を、２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させて濃縮し、ついで、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中の０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０ＭのＮＨ３）で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（４．０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ｃ）４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
中間体４ｂ（４．０ｇ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、５５℃で２０時間、ついで、室温にて７２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３．５３ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
中間体５：４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
ａ）２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ（９Ｅ）メトキシン（５．７ｇ）の水溶液を、トリエチルアミン（２．２５ｍＬ）、ついで、無水酢酸（１．１８ｍＬ）で処理した。一晩室温にて撹拌したと、混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
実施例４ｂに記載の方法と類似の方法および中間体５ａ（５．３ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｃ）４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
実施例４ｃに記載の方法と類似の方法および中間体５ｂ（４．１７ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
中間体６：４’’−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−アセチルオキシム
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡオキシム（０．９９５ｇ）の水溶液を、炭酸水素ナトリウム（０．２４ｇ）、ついで、無水酢酸（０．２７ｍＬ）で処理した。一晩室温にて撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−アセチルオキシム
実施例４ｂに記載の方法と類似の方法および中間体６ａ（１．１ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
ｃ）４’’−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
実施例４ｃに記載の方法と類似の方法および中間体６ｂ（０．７１５ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８１７．５［ＭＨ＋］
【０１９３】
中間体７：２’−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
トルエン（２Ｌ）およびトリエチルアミン（１１５ｍＬ、０．８２８ｍｏｌ）中の２’−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（２１８．０５ｇ、０．２７６ｍｏｌ）の水溶液を、３−クロロプロピオニルクロライド（４０ｍＬ、０．４１４ｍｏｌ）で滴下して処理した。温度を４０℃まで徐々に上げた。室温にて１６時間撹拌した後、出発物質がいくらか残った。さらに、トリエチルアミン（２０ｍＬ）および３−クロロプロピオニルクロライド（７ｍＬ）を加え、さらに１時間撹拌を続けた。混合物を、ＤＣＭおよび飽和塩化アンモニウム水溶液間で分配した（乳濁し易いが、クロロホルムを添加することにより分離することができる）。有機層を分離し、水層をクロロホルム（×４）で抽出した。合した有機物を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（２０８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
中間体８：４’’−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
メタノール（１．８Ｌ）中の中間体７（１９１ｇ）の懸濁液を、５５℃で撹拌した。４８時間後、混合物を氷浴中で冷却し、形成した固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１４３．６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
中間体９：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
トルエン（１９０ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート（５１．４ｇ）の水溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン（２６．２ｍＬ）を加え、ついで、トルエン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−プロピオニルクロライド（７．２４ｍＬ）を３０分にわたって滴下した。３０分後、さらにトリエチルアミン（６．５ｍＬ）を加え、ついで、トルエン（５ｍＬ）中の３−クロロ−プロピオニルクロライド（５．０ｍＬ）を２０分にわたって滴下した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で処理し、相を分離し、水相をトルエン（２００ｍＬおよび１００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１５０ｍＬ）中に溶解し、標題化合物を白色固体として結晶化した（２９．７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。第２の不純物（４．５ｇ）のクロップを母液を濃縮することにより得た。
【０１９６】
中間体１０：４’’−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体９（１１．０ｇ）の水溶液を、室温にて４８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、標題化合物（９．８１ｇ）を得た；δＨ（５００ＭＨｚ）６．４５（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１７０−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄｄ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１０８−１．０６（２ｄ，６Ｈ），０．９３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
中間体１１：６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
ａ）２−［１−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］−３−ジメチルアミノアクリル酸エチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，５−ジクロロイソニコチン酸（１．４９ｇ）の懸濁液を、塩化オキサリル（１ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。１時間後、透明な溶液を蒸発させ、トルエン（２×）から再び蒸発させた。酸クロライドをトルエン（５０ｍＬ）中に再び溶解し、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ）および３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１．４４ｇ）で処理した。１．５時間、９０℃で撹拌した後、混合物を冷却し、濾過し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０〜６０℃］中５０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色ガムとして得た（２．３ｇ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３１７．０，３１９．０，３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ｂ）２−［１−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）メタノイル］３−（２，２−ジメチルヒドラジノ）アクリル酸エチルエステル
エタノール（２５ｍＬ）中の中間体１１ａ（２．３ｇ）の撹拌溶液を、１，１−ジメチルヒドラジン（０．６１ｍＬ）で処理した。２時間後、溶液を蒸発させて、標題化合物を黄色ガムとして得た（２．３８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３３２．１，３３４．１，３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ｃ）６−クロロ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体１１ｂ（０．５３８ｇ）および炭酸カリウム（０．３３６ｇ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。混合物を１％クエン酸に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２９５ｇ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ２９６．０，２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
ｄ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体１１ｃ（０．２８５ｇ）の水溶液を、炭酸カリウム（０．２００ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）−カルバメート（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を５０℃で１．５時間、ついで、７０℃で一晩撹拌した。さらにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）−カルバメート（０．２ｍＬ）を加え、４時間加熱を続けた。混合物を冷却し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０−５％メタノール）に付して、標題化合物を黄色固体として得た。（０．３０９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
ｅ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸
エタノール（３３ｍＬ）中の中間体１１ｄ（０．３０６ｇ）を１ＭのＮａＯＨ（１．０５ｍＬ）で処理し、溶液を３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、溶液を一晩撹拌した。エタノールを蒸発させ、水溶液を５％クエン酸溶液で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（０．２８０ｍｇ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
ｆ）６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１１ｅ（０．２８０ｇ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。２時間後、固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。（０．２１４ｇ）；ＡＰＣＩＭＳｍ／ｚ３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
中間体１２：７−（２−アミノエトキシ）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
ａ）４−アセトキシ−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ）（G.W.Gray et al. Mol.Cryst.Liq.Cryst. 67,1981,1-24）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１０ｇ）およびトリエチルアミン（１１ｍＬ）の撹拌混合物を、無水酢酸（６．３５ｍＬ）で処理した。２時間後、溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、５％クエン酸、水（３×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（４．９２ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ｂ）３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−４−アセトキシベンゾイル）−２−プロペン酸エチル
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体１２ａ（４．９１ｇ）の撹拌溶液を、塩化オキサリル（３．２５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。２時間後、透明な溶液を蒸発させ、ＤＣＭ（２×）から蒸発させた。酸クロライドをトルエン（１００ｍＬ）中に再溶解し、トリエチルアミン（５．１７ｍＬ）およびエチル３−（ジメチルアミノ）アクリレート（４．１３ｇ）で処理した。９０℃で２時間撹拌した後、混合物を冷却し、濾過し、溶液フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物を白色固体として得た（４．３ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ｃ）１−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１２ｂ（１．７７ｇ）の水溶液を、１，１−ジメチルヒドラジン（２．０８ｍＬ）で処理し、２時間静置した。溶液を蒸発させ、残渣をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に再び溶解させ、炭酸カリウム（１．５１ｇ）で処理し、１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、低容量まで蒸発させて、５％クエン酸に注いだ。標題化合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体（１．０９ｇ）を得た；ＡＰＣＩｍ／ｚ２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ｄ）７−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１２ｃ（１．０９ｇ）ｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメート（０．６７ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（１．３５ｇ）の撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に再び溶解した。５％炭酸ナトリウム溶液（２×）、水（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ、ついで、ＤＣＭ中５％メタノール）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ｅ）７−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体１２ｄ（１．５ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌した。溶液を低容量まで蒸発させ、５％クエン酸で酸性化し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合した抽出物を水（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１．２７ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｆ）７−（２−アミノエトキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１２ｅ（１．２７ｇ）の水溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。２時間後、固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
中間体１３：４’’−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の中間体１０（２４．９ｇ）の溶液に、飽和炭酸カリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、相を分離した。有機相を、減圧下で蒸発させて濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および軽油［ｂｐ４０−６０℃］（１００ｍＬ）から再結晶して、標題化合物（１２．６ｇ）を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
中間体１４：９−（３−アミノプロピル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸塩酸塩
ａ）３−（ジメチルアミノ）−２−（２，３−ジフルオロ−５−ヨウドベンゾイル）−２−プロペン酸エチル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−５−ヨウド安息香酸（Pharmacia & UpjohnCompanypatent ＷＯ０２／０４４４５ｐ９０）（２．８４ｇ）の懸濁液を、塩化オキサリル（１．３ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。１．５時間後、透明な溶液を蒸発させ、トルエン（２×）から再び蒸発させた。酸クロライドをトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．１ｍＬ）および３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１．８６ｇ）で処理した。２時間９０℃で撹拌した後、混合物を冷却し、濾過し、溶液を、ヘキサン中０％〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色固体として得た（３．０５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ｂ）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−８−フルオロ−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
エタノール（２７ｍＬ）中の中間体１４ａ（２．２ｇ）の撹拌溶液を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルヒドラジン（０．８６５ｇ）で処理した。１．５時間後、透明な溶液を蒸発させ、ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（３ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ｃ）８−フルオロ−６−ヨウド−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）中の中間体１４ｂ（０．３３３ｇ）の水溶液を、１時間保持し、ついで、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜５％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．２７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ｄ）８−フルオロ−１−［（ヒドロキシメチル）（メチル）アミノ］−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
水（３５０ｍＬ）中の中間体１４ｃ（２．７６ｇ）およびパラホルムアルデヒド（９．３７ｇ）の懸濁液を、１６時間還流し、ついで冷却した。混合物をクロロホルムで処理し、有機相を水で洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２．１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
ｅ）９−ヨウド−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の中間体１４ｄ（０．２１ｇ）の懸濁液を、急速に還流温度に加熱した（＜５分）。テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．１ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）をシリンジで可能な限りゆっくりと加え、混合物を２０分間加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、ついで、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０〜５％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ｆ）９−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−２−イン−１−イル］−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル
トリエチルアミン（６．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１３ｍＬ）中の中間体１４ｅ（０．５４ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２８ｇ）の懸濁液を、アルゴンで５０℃で脱気した。２０分後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．３５ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２８ｇ）を加え、褐色懸濁液を５０℃で撹拌した。１５分後、混合物を蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜３％（９：１、２０Ｍアンモニア水溶液／メタノール）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物をベージュの固体として得た（０．５８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ｇ）９−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１４ｆ（０．５８ｇ）の水溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．５ｇ）で処理し、室温、大気圧下で一晩水素化した。反応混合物を、セライトにより濾過し、溶液を、ＤＣＭ中０〜１０％（９：１、メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．１８５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ｈ）９−（３−アミノプロピル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸塩酸塩
ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体１４ｇ（０．１７ｇ）の水溶液を、２Ｍの塩化水素水溶液（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、ついで、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．３４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
中間体１５：６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート塩
ａ）２−［（２，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン酸エチル
トルエン（１００ｍＬ）中の２，５−ジフルオロベンゾイルクロライド（５．２６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の水溶液を、３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン酸エチル（５．２７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、ついで、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、９０℃で６．５時間撹拌し、ついで、冷却し、沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中の５０〜１００％ジエチルエーテル）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（０．９５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ｂ）２−［（２，５−ジフルオロフェニル）カルボニル］−３−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−２−プロペン酸エチル
エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１５ａ（０．９３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１，１−ジメチルヒドラジン（０．２７ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、さらなるアリコートの１，１−ジメチルヒドラジン（０．０５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２５分続けた。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１．０１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ｃ）１−（ジメチルアミノ）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の中間体１５ｂ（０．９８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５５分間撹拌し、ついで、冷却した。混合物を水で処理し、固体を濾過し、水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．６３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ｄ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）中の中間体１５ｃ（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）−カルバメート（１．３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に加熱した。２１時間後、混合物を室温に冷却し、ついで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ｅ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体１５ｄ（１．０７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中に溶解し、０．２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で処理した。溶液を１８．５時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して残渣を得、これを水に溶解し、過剰の固体二酸化炭素で処理した。得られた沈殿を、濾過により除去し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ｆ）６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート塩
中間体１５ｅ（０．９０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（８ｍＬ）で処理した。３０分撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。トルエンおよびＤＣＭを残渣に加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、ついで、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
中間体１６：４’’−Ｏ−プロペノイル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−アセチル−オキシム−１１，１２−カルボネート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体４ａ（４．６４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．５０ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリホスゲン（１．６５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間撹拌し、ついで、さらにトリホスゲン（０．５５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を５０分間続け、ついで、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ついで、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜８％メタノール）により精製して、標題化合物をクリーム固体として得た（３．２５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ｂ）４’’−Ｏ−プロペノイル−２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−アセチル−オキシム−１１，１２−カルボネート
トルエン（２５ｍＬ）中の中間体１６ａ（２．１０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）、ついで、３−クロロプロパノイルクロライド（０．３５ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、さらに、３−クロロプロパノイルクロライド（０．３５ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３５分間加えた。飽和ナトリウム塩化アンモニウムを加え、混合物を減圧下で濃縮して、残渣を水に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ついで、減圧下で濃縮して、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜７％メタノール）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．３６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ｃ）４’’−Ｏ−プロペノイル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート
メタノール（１００ｍＬ）中の中間体１６ｂ（１．３６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の水溶液を、５０℃で１７時間、ついで、６０℃でさらに７０時間撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜８％メタノール）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．７９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
中間体１７：６−（（Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシプロペン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ａ）６−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体１ｃ（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（４０ｍＬ）中に懸濁させた。淡緑色懸濁液を、アルゴン雰囲気下で４０℃に加熱した。３０分後、反応物を室温に冷却し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルコール（０．６３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁させた。標題化合物（１．０７ｇ）を濾過した。エタノール可溶性物質を、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを含有する生成物を蒸発させて、乾燥して、さらに標題化合物を得た（０．３ｇ）；白色固体として総標題化合物（１．３７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ｂ）６−（（Ｚ）−３−ヒドロキシプロペン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１７ａ（１．３７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を１０％炭素担持パラジウムと、アルゴン雰囲気下で１０分間撹拌した。触媒を濾過し、１：１エタノール／ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液を、２０℃および１気圧で、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（０．５ｇ）を用いて水素化した。４時間後、触媒を濾過し、エタノール／ＤＣＭで洗浄した。合した濾液を蒸発させ、乾燥して、標題化合物を６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを含む黄色固体として得た（１．４６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１７．２，３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ｃ）６−（（Ｚ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシプロペン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体１７ｂ（１．４６ｇ）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．０３８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。４０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。２０℃で２４時間後、さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．０４０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２０時間後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、６−（−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを含有する標題化合物を白色固体として得た（１．３１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１７．２，４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
中間体１８：９−ジヒドロ−４’’−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−９−メトキシ−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ
ａ）４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（３０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を、カルボニルジイミダゾール（１６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら滴下して処理した。１時間後、冷却浴を除去した。さらに４８時間後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）をゆっくりと加え、標題化合物を沈殿させ、これを濾過により回収し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２４．７ｇ）。母液をジエチルエーテルで抽出して、さらに物質（８．５ｇ）を得、ＴＨＦ溶液から水で沈殿させて、さらに標題化合物を得た（３．９２ｇ、総量２８．６４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ｂ）４’’−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体１８ａ（２８．６４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、アリルアルコール（１３．６ｍＬ）およびＤＢＵ（５．２３ｍＬ）で処理した。反応物を０℃で２．５時間撹拌し、室温にて１．７５時間撹拌した。反応混合物を３％のクエン酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥し、蒸発させて乾燥した後、残渣を石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２５．０８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ｃ）４’’−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−９−ジヒドロ−９−メトキシ−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ
ピリジン（１００ｍＬ）中の中間体１８ｂ（２１．２９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、クロロトリメチルシラン（２６ｍＬ）で処理した。反応物を室温にて６時間撹拌し、４℃で１６時間静置した。反応混合物を蒸発させ、減圧下で乾燥し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させた。室温にて８０分後、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水中に溶解した。相を分離し、有機層を乾燥し、蒸発させて、減圧下で乾燥した。トルエン（５００ｍＬを２部）を加え、減圧下で蒸発させて、粗標題化合物を白色泡沫体として得た（２６．２７ｇ）。この物質（５．８ｇ）を、ＤＣＭ中の０〜３％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の硬い泡沫体として得た（３．０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９９０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ｄ）４’’−Ｏ−アリル−９−ジヒドロ−９−メトキシ−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１８ｃ（３．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１ｇ）で、アルゴン雰囲気下、還流温度で処理した。３５分後、ｔ−ブチルアリルカルボネート（F. Houlihan et al, Can. J. Chem. 1985, 63, 153；１．２ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｇ）を加え、還流をさらに１時間続けた。反応物を冷却し、蒸発させて、減圧下で乾燥し、残渣を、ＤＣＭ中の０〜５％メタノール性アンモニア［２Ｍ］で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（１．０７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ｅ）９−ジヒドロ−４’’−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−９−メトキシ−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体１８ｄ（０．２５５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．６ｍＬ）で処理した。３０分後、反応物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２Ｍ、０．５ｍＬ）および過酸化水素（水中２７％、０．６８ｍＬ）の予め冷却した混合物を加えた。これを０℃で１０分間撹拌し、ついで、冷ジエチルエーテルおよび水を加えた。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄した。乾燥し、減圧下で蒸発させた後、残渣を、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール性アンモニア［２Ｍ］で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の硬い泡沫体として得た（０．１６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
中間体１９：６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート塩
２−［１−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジン−３−イル）メタノイル］３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（５ｇ）の懸濁液を、塩化オキサリル（２．８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。１時間後、透明な溶液を蒸発させ、トルエン（２×）から再び蒸発させた。酸クロライドをトルエン（８０ｍＬ）中に再び溶解し、トリエチルアミン（４．７ｍＬ）および３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（３．９４ｇ）で処理した。９０℃で１時間撹拌した後、混合物を冷却し、氷に注いだ。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］中５０〜１００％ジエチルエーテル）により精製して、標題化合物を無色のガムとして得た（６．４５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３６１．０，３６３．０，３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，３１５．０，３１７．０，３１９．０［Ｍ−ＯＥｔ］＋。
【０２３６】
ｂ）［１−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジン−３−イル）メタノイル］２，２−ジメチルヒドラジノアクリル酸エチルエステル
エタノール（５０ｍＬ）中の中間体１９ａ（６．４５ｇ）の懸濁液を、１，１−ジメチルヒドラジン（１．２９ｍＬ）で処理した。一晩静置した後、無色固体を濾過により回収した。第２のクロップを、母液を濃縮することにより得、第１のクロップと合して、標題化合物を白色固体として得た（６．３６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７６．０，３７８．０，３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ｃ）６−ブロモ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の中間体１９ｂ（３．６５ｇ）および炭酸カリウム（３．５ｇ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌し、ついで冷却した。混合物を水に注ぎ、固体を濾過し、ついで、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（５．３６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４０．０，３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ｄ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体１９ｃ（１．５ｇ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（１．１２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）−カルバメート（１．０６ｇ）で処理した。混合物を５５℃で２．２５時間撹拌し、ついで、冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／石油エーテル［ｂ．ｐ．４０−６０℃］（１：１、２０ｍＬ）でトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（１．４６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ｅ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体１９ｄ（１．４６ｇ）を２ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で１７時間撹拌した。固体二酸化炭素を加えて黄色固体を沈殿させた。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（０．９５４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ｆ）６−（２−アミノエチルスルファニル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１９ｅ（０．９５４ｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。１５分後、トルエン（１５ｍＬ）を加え、混合物を蒸発させて乾燥して、黄色ガムを得た。ジエチルエーテルを加え、超音波処理に付して、標題化合物を白色固体として得た（１．０１ｇ）；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１４．４（１Ｈ，ｂｓ），９．１（１Ｈ，ｄ），９．０（１Ｈ，ｓ），８．７（１Ｈ，ｄ），８．０（３Ｈ，ｂｓ）３．４（２Ｈ，ｔ），３．２（６Ｈ，ｓ），３．０（２Ｈ，ｂｍ）。
【０２４１】
中間体２０：６−（３−アミノプロピル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート塩
ａ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノプロピル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｂｏｃ−アリルアミン（０．７８５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５、１０ｍＬ）を加えた。２０℃で２．２５時間撹拌した後、中間体１８ｃ（１．０２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０．１ｇ）、およびリン酸カリウム（２．１５ｇ）を加えた。混合物を１．５時間加熱還流した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．９３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ｂ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノプロピル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体２０ａ（０．９３ｇ）に、アルゴン雰囲気下、２ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。３．５時間撹拌した後、固体二酸化炭素を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ついで、ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（０．６８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ｃ）６−（３−アミノプロピル）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート塩
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体２０ｂ（０．６８ｇ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。２０分後、トルエン（２０ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。残ったガムに、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理して、標題化合物を白色固体として得た（０．７２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２７３．３［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０２４４】
中間体２１：４’’−Ｏ−プロペノイル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム（０．４８ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．０５６ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、無水酢酸（０．０６８ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．４４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
トルエン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン中に溶解した中間体２１ａ（３．８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の水溶液を、３−クロロプロピオニルクロライド（０．５４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜８％メタノール）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．１７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ｃ）４’’−Ｏ−プロペノイル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
メタノール（７５ｍＬ）中の中間体２１ｂ（３．１６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の水溶液を、５５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．７８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
中間体２２：４’’−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化５３】
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ａ）４’’−Ｏ−（１−イミダゾール−１−イル−カルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１０８ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、カルボニルジイミダゾール（４３．２ｇ、０．２６７ｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら滴下して処理した。１時間後、冷却浴を除去した。２４時間後、さらにＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えて、形成した固体物質を溶解し、ついで、水（５００ｍＬ）を滴下した。２．５時間撹拌した後、濃い白色の沈殿物が形成した。混合物を減圧濾過し、冷水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１００ｇ）を白色固体として得た。母液を一晩撹拌してさらに標題化合物（１２ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ｂ）４’’−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体２２ａ（５０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、アリルアルコール（２３．８ｍＬ）およびＤＢＵ（９．１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で２．５時間撹拌し、２０℃で１．７５時間撹拌した。反応混合物を３％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥した後、蒸発させて乾燥し、残渣を石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（４１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ｃ）４’’−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−９−ジヒドロ−９−メトキシ−２’、１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−９、１２−アンヒドロ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化５４】
2008519788.tif 000056
乾燥ピリジン（１５０ｍＬ）中の中間体２２ｂ（４１ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、クロロトリメチルシラン（５０ｍＬ）を滴下して処理した。反応物を２０℃で６時間撹拌し、４℃で１６時間静置した。反応混合物を蒸発させて、減圧下で乾燥させ、残渣をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解した。２０℃で８０分後、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、残渣をジエチルエーテル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。相を分離し、有機層を乾燥し、蒸発させて、減圧下で乾燥した。トルエン（５００ｍＬで２部）を加え、減圧下で蒸発させて、粗標題化合物をクリーム色の固体として得た（４１ｇ）。乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中のこの物質の溶液に、クロロトリメチルシラン（３０．０ｍＬ）を加えた。１．５時間後、ピリジンを蒸発させ、残渣をトルエン中に溶解し、再び蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液間で分配した（最終ｐＨ＝９を確実にするのに十分な水溶液を用いた）。水層をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機物を水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、４６ｇ（９４％）の白色固体を得た。アセトニトリルから結晶化して（１００ｍＬから１０．５ｇ）、５．２ｇ（５０％）の白色固体を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９９０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ｄ）４’’−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体２２ｃ（１５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３６ｇ）で処理し、得られた混合物を１．５時間加熱還流した。ＬＣ／ＭＳによりモニタリングし、所望の生成物および４’’−ヒドロキシ誘導体の３：２混合物を得た。アリルｔ−ブチルカルボネート（５ｍＬ）（F. Houlihan et al, Can. J. Chem. 1985, 63, 153）を加え、さらに３．７５時間加熱を続けた。冷却し、２０℃で一晩静置した後、ＴＨＦを蒸発させ、暗褐色残渣を４０／６０石油エーテル（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をチャコールで処理し、濾過し、蒸発させた。固体をアセトニトリル中に溶解し、再び蒸発させ、減圧下で一晩乾燥させて、１５．８９ｇを得た。生成物をアセトニトリル（２５ｍＬ）および１０％酢酸（１３０ｍＬ）中に溶解した。２０℃で６時間撹拌した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層を水で抽出し、合した抽出物を炭酸カリウムを添加することにより塩基性化した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た（１１．５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
中間体２３：４’’−Ｏ−（２−オキソエチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（１Ｌ）およびメタノール中の中間体２２（９５．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ＴＦＡ（１８ｍＬ）を加えた。オゾン化酸素を青色となるまで通気した（１．２５時間）。アルゴンを混合物に通気し、オゾンを取り除き、ついで、ジメチルスルフィド（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０．４ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで、冷却浴から除去した。０．５時間後、反応物を水浴で０℃に加温し、さらに０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、乾燥した。残渣をトルエン中に溶解し、３回蒸発させて、標題化合物を得（１０３．７ｇ）、これを精製することなく用いた；ＥＳｍ／ｚ８２２．７［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋，８３４．６［Ｍ＋ＨＣＯ２］−。
【０２５２】
中間体２４：６−（３−メチルアミノプロピル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ａ）３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−５−ヨウドベンゾイル）−２−プロペン酸エチル
ＤＣＭ（１Ｌ）中の２−フルオロ−５−ヨウド安息香酸（９９．７ｇ）の懸濁液を、２０℃で、塩化オキサリル（４９．８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、さらにＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。さらに２時間後、透明な溶液を蒸発させ、トルエン（３×２００ｍＬ）から再び蒸発させた。酸クロライドをトルエン（１．５Ｌ）中に再溶解し、トリエチルアミン（７９．２ｍＬ）および３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（６５．３ｇ）で処理した。２．５時間９０℃で撹拌した後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に再び溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、脱色チャコールで０．５時間処理した。混合物を濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテル中に再び溶解させ、結晶化した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（９１．２ｇ）。濃縮して、シーディングして、第２のクロップを得た（９．０ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ｂ）１−（ジメチルアミノ）−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の中間体２４ａ（５０ｇ）の懸濁液を、１，１−ジメチルヒドラジン（１０．７ｍＬ）で処理した。２．５時間撹拌した後、透明な溶液を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（２６．５ｇ）で処理し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。２０℃に冷却した後、混合物を過剰のクエン酸を含有する水に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（４８．０７ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ｃ）６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノプロピン−１−イル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
トリエチルアミン（５１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１Ｌ）中の中間体２４ｂ（４８．０７ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．３６ｇ）の撹拌混合物を脱気し、アルゴンで覆った。１５分後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルプロパルギルアミン（３１．７２ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ）を加えた。１．５時間後、混合物を蒸発させ、ＤＣＭに溶解させた。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×）、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、ついで、ＥｔＯＡｃ中で煮沸し、濾過し、溶液をジエチルエーテルで希釈し、結晶化させて、標題化合物（１３．８８ｇ）を得た。熱ＥｔＯＡｃに不溶性の固体および蒸発した母液を合し、脱色チャコールを含有するエタノール中で沸騰させた。熱混合物を濾過し、蒸発させて、さらに標題化合物（３２．５７ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ｄ）６−（３−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノプロピル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体２４ｃ（３２．５７ｇ）の水溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で処理し、１分間撹拌した。触媒を濾過し、新しい触媒と置き換えた（２ｇ）。混合物を常温常圧で一晩水素化し、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートした。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（２６．３３ｇ）。エーテル溶液を蒸発させ、ＥｔＯＨ中に溶解し、脱色チャコールで処理した。濾過し、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートして、第２のクロップ（３．９６ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ｅ）−６−（３−メチルアミノプロピル）−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の中間体２４ｄ（３０．２９ｇ）の撹拌溶液を、１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。１時間後、混合物を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび１０％Ｋ２ＣＯ３溶液間で分配した。ＤＣＭ溶液を回収し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ガム状固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、軽油４０−６０で希釈した。固体を濾過し、軽油４０−６０で洗浄して、乾燥して、標題化合物を得た（１９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
中間体２５：７−（３−アミノプロポキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
ａ）７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１２ｃ（１．０７ｇ）、ｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメート（０．７５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．３２ｇ）の撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９８ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。溶液を、減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５％炭酸ナトリウム溶液（２×）および水（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃ、ついで、ＤＣＭ中５％メタノール）に付して、標題化合物を白色固体として得た（１．５４ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ｂ）７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２５ａ（１．５３ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ）で処理した。混合物を一晩撹拌した。溶液を、減圧下低容量で蒸発させて、５％クエン酸で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．４ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ｃ）７−（３−アミノプロポキシ）−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２５ｂ（１．４ｇ）の水溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。２時間後、固体を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１．１６ｇ）；ＡＰＣＩｍ／ｚ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
中間体２６：６−［３−（２−アミノ−エトキシ）−プロピル］−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
ａ）（２−プロプ−２−イニルオキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５６ｇ）の溶液に、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム（０．１８ｇ）を加えた。この溶液に、５０％ＮａＯＨ（３０ｇ）およびプロパルギルブロマイド（１．０５ｍＬのトルエン中の８０％溶液）を加え、混合物を室温にて３時間激しく撹拌した。相を希釈し、分離した。有機相を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％メタノール）により精製して、標題化合物を淡橙色油として得た（１．５３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２２２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２６１】
ｂ）６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−プロプ−１−イニル］−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体１ｃ（０．７９ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。懸濁液を窒素を３０分間バブリングして脱気し、中間体２６ａ（０．７３ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４６ｇ）を窒素雰囲気下で加え、混合物を加熱還流した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、２０％クエン酸水溶液（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜２％メタノール）により精製して、標題化合物を得た（０．９３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ｃ）６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−プロピル］−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体２６ｂ（０．９３ｇ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（０．１０ｇ）を加えた。混合物を、室温にて２０ｐｓｉの水素雰囲気下、２時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（０．９３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ｄ）６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−プロピル］−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の中間体２６ｃ（０．９３ｇ）および水酸化カリウム（０．５７ｇ）の水溶液を、一晩室温にて撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、水溶液を酸性化し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（０．９０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ｅ）６−［３−（２−アミノ−エトキシ）−プロピル］−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２６ｄ（０．９ｇ）の水溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２×）から再び蒸発させ、イソプロピルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（０．７５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
中間体２７：６−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチルスルファニル］−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
ａ）［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（３５ｍＬ）中の２−（２−アミノ−エトキシ）−エタノール（５．００ｇ）の溶液に、０℃で、水酸化カリウム（２．９３ｇ）を加えた。０℃に維持したこの混合物に、ジオキサン（１７ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．４０ｇ）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温にて４時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、水溶液をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／石油エーテル４０／６０〜６０／４０）により精製して、標題化合物を得た（８．５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
ｂ）トルエン−４−スルホン酸２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−エチルエステル
中間体２７ａ（７．３９ｇ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解し、溶液に、トリエチルアミン（５．００ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（６．８７ｇ）を、０℃で加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、有機相を、減圧下で蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／石油エーテ、２０／８０〜４０／６０）により精製して、標題化合物を得た（１１．２５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ｃ）チオ酢酸Ｓ−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−エチル］エステル
アセトン（２５０ｍＬ）中の中間体２７ｂ（１１．６９ｇ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（７．４２ｇ）を加えた。得られた懸濁液を２時間加熱還流した。固体を濾過し、アセトンで洗浄した。溶液を、減圧下で蒸発させ、残渣を、ショートシリカパッドで濾過して（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル２０／８０）、精製して標題化合物（６．８５ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ｄ）６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−エチルスルファニル］−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
無水エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１ｃ（０．７０ｇ）、中間体２７ｃ（０．４８ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ）、炭酸カリウム（０．５１ｇ）およびエチレングリコール（０．２１ｍＬ）の懸濁液を、窒素バブリングで０．５時間脱気した。混合物を１２０℃で１時間、マイクロ波照射下で、シールしたチューブ中で加熱した。混合物を２０％のクエン酸水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）により精製した。依然として中間体２７ｃのジスルフィドダイマーを含有する残渣を、ＤＣＭ／トリエチルアミン混合物に溶解し、ポリマー担持チオフェノールの存在下で一晩振盪させた。ポリマーを濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．６０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ｅ）６−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチルスルファニル］−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２７ｄ（０．６０ｇ）の水溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２×）から再び蒸発させ、イソプロピルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（０．４２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
中間体２８：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体５ａ（０．５０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．３８ｇ）およびカルボニルジミダゾール（０．５０ｇ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温にて６時間撹拌した。溶液に、ＥｔＯＡｃおよび５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（各々５０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
中間体２９：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体２１ａ（１．１０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ）およびカルボニルジミダゾール（１．１０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。溶液にＥｔＯＡｃおよび５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（各々１００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（１．１０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体３０：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
ａ）２’−Ｏ−アセチル−（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ（０．９５ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．１６ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．１８ｍＬ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．０ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体３０ａ（１．０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ）およびカルボニルジミダゾール（１．０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。溶液にＥｔＯＡｃおよび５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（各々１００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（１．１０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
中間体３１：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−９−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−９−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム（０．８６ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．１３ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．１５ｍＬ）を加えた。一晩室温にて撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．９０ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体３１ａ（０．９０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．７０ｇ）およびカルボニルジミダゾール（０．９０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。溶液にＥｔＯＡｃおよび５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（各々１００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．９５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
中間体３２：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム（４．０５ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．６０ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．６８ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４．１ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム
乾燥ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の中間体３２ａ（３．７ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５４ｇ）およびカルボニルジミダゾール（３．３７ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（４．１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
中間体３３：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ａ）エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム（３．０ｇ）の溶液に、メタノール（４．４ｍＬ）中のテトラブチル水酸化アンモニウム１Ｍを、室温にて加えた。５分後、クロロアセトニトリル（０．３８ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル中に溶解し、ブライン（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜３％の９／１メタノール／２０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を固体として得た（２．２７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ７８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体３３ａ（２．２４ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．３６ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．４０ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２．３５ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ｃ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体３３ｂ（２．３５ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．７３ｇ）およびカルボニルジミダゾール（２．３０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解し、５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（２．６５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
中間体３４：４’’−Ｏ−プロペノイル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシム
ａ）エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．８０ｇの油中６０％分散液、２０ｍｍｏｌと等価である）の撹拌懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム（７．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。水素発生が終わった後、２−（Ｎ−モルフィリノ）クロロエタン塩酸塩（１．７２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、ついで、冷却し、一晩、室温にて静置した。水（１００ｍＬ）でクエンチし、白色沈殿物を得、これを濾過し、乾燥して、標題化合物を得た（５．３９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシム
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３４ａ（０．２９ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の水溶液を、無水酢酸（５７．５μＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間、室温にて撹拌した後、混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）および水間で分配した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ性ｐＨ９にした。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．２８５ｇ）；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）２．０３（３Ｈ，ｓ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４５３．１［Ｍ＋２Ｈ］＋＋。
【０２８３】
ｃ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシム
トルエン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）中の中間体３４ｂ（０．２５３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の水溶液を、３−クロロプロピオニルクロライド（０．０３３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて１６時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびクロロプロピオニルクロライド（０．０６６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１６時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。ＤＣＭ中の０〜７％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０ＮＨ３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．０４８ｇ）を得た；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：２．０３（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｄｘｄ，Ｊ＝１０．４＆１．６Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄｘｄ，Ｊ＝１７．２＆１０．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｘｄ，Ｊ＝１７．２＆１．６Ｈｚ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９５８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ｄ）４’’−Ｏ−プロペノイル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシム
メタノール（５ｍＬ）中の中間体３４ｃ（０．０４８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の水溶液を、５０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．０４３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
中間体３５：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−アリル−アジスロマイシン１１，１２−カルボネート
乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート（６７．８２ｇ、８３ｍｍｏｌ）を、アリルｔ−ブチルカルボネート（５０ｇ、０．３１５ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５ｇ１．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を７５℃、アルゴン雰囲気下で加熱した。１６時間後、反応物を冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０ＮＨ３）で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４８ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
中間体３６：４’’−Ｏ−プロペノイル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルオキシム
ａ）エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルオキシム
ＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（５滴）中のエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−オキシム（２．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド（１．１４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間加熱還流した後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合した有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、淡黄色固体を得た。ＤＣＭ中０〜７％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０ＮＨ３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．５２ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルオキシム
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３６ａ（０．５２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．０７８ｍＬ、０．７６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１４時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．５７５ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ｃ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−プロペニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルオキシム
トルエン（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）中に溶解した、中間体３６ｂ（０．１８５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の水溶液を、３−クロロプロピオニルクロライド（０．０３ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて１６時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびクロロプロピオニルクロライド（０．０３μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。ＤＣＭ中０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０ＮＨ３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．１９６ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ｄ）４’’−プロペニル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルオキシム
メタノール（１５ｍＬ）中の中間体３６ｃ（０．２１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の水溶液を、５５℃で撹拌した。１６時間後、混合物を、減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１１％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０ＮＨ３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．１７ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
中間体３７：６−（３−（シクロプロピルアミノ）プロプ−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ａ）６−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥アセトニトリル（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２５０ｍＬ）中の中間体１ｃ（１５．０ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．７４ｇ）を脱気し、アルゴンで覆った。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．８７ｇ）およびプロパルギルアルコール（３．４ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃでトリチュレートした。固体物質を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、ついで、エタノールおよびＤＣＭに溶解し、チャコールと３０分間撹拌した。濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を固体として得た（１０．８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
ｂ）６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の中間体３７ａ（１０．８ｇ）を、２０℃および１ａｔｍで、１０％炭素担持パラジウム（１．０ｇ）を用いて水素化した。１６時間後、触媒を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合した濾液を２０℃および１ａｔｍで、１０％炭素担持パラジウム（１．０ｇ）を用いて水素化した。さらに２０時間後、触媒を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合した濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（１０．０１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ｃ）６−（３−オキソプロプ−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の塩化オキサリル（４．４ｍＬ）の撹拌溶液を、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ジメチルスルホキシド（４．４７ｍＬ）で処理した。１５分後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３７ｂ（８．０３ｇ）を５分にわたって加えた。反応物を−７８℃で１．５時間撹拌し、ついで、トリエチルアミン（１７．５ｍＬ）を加え、反応物を０℃に加温した。ブラインを加え、有機層を回収し、さらにブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（８．１ｇ）；δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０＆８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）。
【０２９３】
ｄ）６−（３−（シクロプロピルアミノ）プロプ−１−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３７ｂ（０．８ｇ）およびシクロプロピルアミン（０．８７ｍＬ）を、１Ａのモレキュラーシーブ（１ｇ）で処理した。３０分間撹拌した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．１ｇ）を加え、ついで、５分後、酢酸（２６滴）を加えた。１時間後、溶液をデカントし、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中４〜８％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０ＮＨ３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．５６６ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
中間体３８：４’’−Ｏ−アリルエリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（シアノメチル）オキシム
ａ）エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（１−イソプロポキシシクロヘキシ−１−イル）オキシム
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエリスロマイシン（９Ｅ）−オキシム塩酸塩（ＵＳ２００３／００２３０５３Ａ１）（１０．２ｇ）を、５℃で、１，１−ジイソプロポキシシクロヘキサン（１５．１ｍＬ）およびピリジニウムブロマイド（０．０５ｇ）で処理した。１５分後、冷却浴を除去し、反応物をさらに１時間撹拌した。溶液を５％水溶液炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ中０〜８％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（９．７６ｇ）；ＥＳｍ／ｚ８８９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（１−イソプロポキシシクロヘキシ−１−イル）オキシム
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体３８ａ（９．７６ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１．１ｇ）を、無水酢酸（１．２４ｍＬ）で処理した。２４時間撹拌した後、混合物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（９．９５ｇ）；ＥＳｍ／ｚ９３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ｃ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（１−イソプロポキシシクロヘキシ−１−イル）オキシム−１１，１２−カルボネート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体３８ｂ（９．９５ｇ）およびピリジン（８．６３ｍＬ）を、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（３．１８ｇ）の溶液を滴下することにより処理した。１時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／トルエン中に溶解し、減圧下で蒸発させて、ピリジンを除去した。ＤＣＭ中０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（８．８７ｇ）；ＥＳｍ／ｚ９５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ｄ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（１−イソプロポキシシクロヘキシ−１−イル）オキシム−１１，１２−カルボネート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の中間体３８ｃ（９．８７ｇ）、アリルｔ−ブチルカルボネート（２．４５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３６ｇ）を、アルゴン雰囲気下で１時間還流した。さらに、アリルｔ−ブチルカルボネート（２．４５ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３６ｇ）を加え、還流を続けた。さらに１時間後、反応物を冷却し、減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ中０〜７％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（９．８ｇ）；ＥＳｍ／ｚ９９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
ｅ）４’’−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（１−イソプロポキシシクロヘキシ−１−イル）オキシム−１１，１２−カルボネート
メタノール（２００ｍｌ）中の中間体３８ｄ（９．３８ｇ）を５５℃に１６時間加温した。反応物を冷却し、減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ中２〜８％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（６．０ｇ）；ＥＳｍ／ｚ９５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ｆ）４’’−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（１−イソプロポキシシクロヘキシ−１−イル）オキシム
アセトニトリル（２００ｍＬ）および１０％炭酸カリウム水溶液（８０ｍＬ）中の中間体３８ｅ（６．０ｇ）を１２時間還流した。冷却した後、アセトニトリルを減圧下で蒸発させることにより除去した。混合物を飽和ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ中２〜５％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（４．５９ｇ）；ＥＳｍ／ｚ９２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ｇ）４’’−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム
メタノール（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびギ酸（１．５ｍＬ）中の中間体３８ｆ（４．５８ｇ）を、４０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ中３〜８％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（２．４４ｇ）；ＥＳｍ／ｚ７８９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
ｈ）４’’−Ｏ−アリル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（シアノメチル）オキシム
ＤＣＭ（２０ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）の撹拌混合物中の中間体３８ｇ（２．４４ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（０．１ｇ）に、クロロアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。２時間後、相を分離し、水性ＤＣＭで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ中２〜８％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出してシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（２．１２ｇ）；ＥＳｍ／ｚ８２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化５５】
2008519788.tif 000057
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）、水（８滴）およびトリエチルアミン（１．９２ｍＬ）中の中間体８（２．６ｇ）および中間体１（１．５ｇ）の混合物を、８０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜１４％（９：１  メタノール／．８８０ＮＨ３）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２．２ｇ）；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１２（１８Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．４９（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．７９−１．９６（５Ｈ，ｍ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），２．４９−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９８（６Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例２：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
【化５６】
2008519788.tif 000058
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、水（１滴）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ）中の中間体１０（０．０８３ｇ）および中間体１（０．０４９ｇ）の混合物を、８０℃で４２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０−１６％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０ＮＨ３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例３：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化５７】
2008519788.tif 000059
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、水（１滴）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ）中の中間体８（０．０８０ｇ）および中間体２（０．０５５ｇ）の混合物を、８０℃で８８時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜２０％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０ＮＨ３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、ついで、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例４：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化５８】
2008519788.tif 000060
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、水（１滴）およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ）中の中間体８（０．０８０ｇ）および中間体３（０．０５９ｇ）の混合物を、８０℃で４０時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜２０％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０ＮＨ３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．０３６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例５：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
【化５９】
2008519788.tif 000061
実施例１に記載の方法と類似の方法、中間体１（０．０９ｇ）および中間体４（０．１４８ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例６：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
【化６０】
2008519788.tif 000062
実施例１に記載の方法と類似の方法、中間体１（０．０９ｇ）および中間体５（０．１５０ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例７：４’’−Ｏ−［３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
【化６１】
2008519788.tif 000063
実施例１に記載の方法と類似の方法、中間体１（０．０７ｇ）および中間体６（０．１４ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例８：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡラクトビオン酸塩
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例１（２．２６ｇ）の水溶液を、水（２００ｍＬ）中のラクトビオン酸（０．７４ｇ）の溶液で、約２０℃で処理した。メタノールを、減圧下で蒸発させ、水溶液を凍結乾燥させて、標題化合物を白色フリーズドライ固体として得た（２．７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例９：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡクエン酸塩
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１（１．０９ｇ）の水溶液を、クエン酸（１９２ｍｇ）で処理した。この固体の一部（４００ｍｇ）を温１−プロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、冷却して結晶化して、題化合物を白色固体として得た（０．２１０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例１０：４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−［１，７］ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６２】
2008519788.tif 000064
実施例１に記載の方法と類似の方法、中間体８（０．０８０ｇ）および中間体１１（０．０６９ｇ）を用いて、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．０５９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１１：４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６３】
2008519788.tif 000065
実施例１に記載の方法と類似の方法、中間体８（０．０８０ｇ）および中間体１２（０．０４９ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．０６４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１２：４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化６４】
2008519788.tif 000066
実施例１に記載の方法と類似の方法、中間体１３（０．０８０ｇ）および中間体１２（０．０４９ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．０５９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例１３：４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
【化６５】
2008519788.tif 000067
実施例１に記載の方法と類似の方法、中間体４（０．０８０ｇ）および中間体１２（０．０４９ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．０４２ｇ）、ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１４：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化６６】
2008519788.tif 000068
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）中の中間体１３（０．１６ｇ）および中間体１（０．０８４ｇ）の混合物を、８０℃で２０時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜１２％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．１２３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例１５：４’’−Ｏ−｛３−［３−（６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６７】
2008519788.tif 000069
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）中の中間体８（０．１２８ｇ）および中間体１４（０．０６８ｇ）の混合物を、８０℃で２０時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜１２％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１６：４’’−Ｏ−｛３−［３−（６−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−［１，３，４］オキサジアジノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
【化６８】
2008519788.tif 000070
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）中の中間体２１（０．１３５ｇ）および中間体１４（０．０６８ｇ）の混合物を、８０℃で２０時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜１２％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例１７：４’’−Ｏ−｛３−［［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］−メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デゾキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
【化６９】
2008519788.tif 000071
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−アリルオキシカルボニル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネート
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（３１．５６ｇ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、氷／塩浴で冷却し、ピリジン（３２ｍＬ）を加えた。この溶液に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のトリホスゲン（１０．６９ｇ）の溶液を加え、温度を−２℃以下に保持した。−３℃〜４℃で４．７５時間撹拌した後、アリルアルコール（３２ｍＬ）を滴下した。０℃で５分後、冷却浴を除去し、撹拌を１時間続けた。ついで、混合物の体積を減少させ、ＥｔＯＡｃおよびで希釈し、水（×２）、飽和炭酸水素ナトリウム（×２）およびブライン（×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。この残渣を温ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中に溶解し、低容量（約４５ｍＬ）まで減少させ、生成物を結晶化させた。ジエチルエーテルを加え、固体を濾過し、さらにジエチルエーテルで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥して、標題化合物を灰白色粉末として得た（２８．５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。さらなる生成物を母液からクロマトグラフィーにより得た。
【０３１９】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネート
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の実施例１７ａ（２６．９７ｇ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８０９ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．１８４ｇ）で、還流温度で、アルゴン雰囲気下、処理した。１．２５時間後、ｔ−ブチルアリルカルボネート（F. Houlihan et al, Can. J. Chem. 1985, 63, 153；１２ｍＬ）を加え、さらに３．５時間還流を続けた。この反応物を冷却し、蒸発させて、減圧下で乾燥させて固体を得た。この残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（１７．６７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。さらなる生成物を母液からクロマトグラフィーにより得た。
【０３２０】
ｃ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−１１−デゾキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
実施例１７ｂ（２５．６５ｇ）、カルボニルジイミダゾール（１９．４４ｇ）およびイミダゾール（０．０２ｇ）をＴＨＦ（２３０ｍＬ）中に、４０℃で溶解し、ついで、ＤＢＵ（４．９３ｍＬ）を加えた。混合物を８時間６３℃で、１０時間５５℃で撹拌した。混合物を５．５時間冷却し、ついで、−１０℃に氷／塩浴中で冷却し、ついで、アンモニアガスを１時間にわたって加え、低温コンデンサーを用いて還流した。１時間−２０℃で撹拌した後、コンデンサーを除去し、反応物を２１℃に３時間にわたって加温した。ついで、アルゴンを混合物にバブリングし、ついで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、３６ｍＬ）を加えた。３時間後、さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１８ｍＬ）を加えた。ついで、混合物を１６時間撹拌し、低容量に減圧下で濃縮し、水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で希釈した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗固体生成物を得た。これをジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を灰白色粉末として得た（８．４３ｇ）。第２のバッチの固体生成物を得、これはイミダゾールを含んでいた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を灰白色粉末として得た（９．２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。さらなる生成物を母液からクロマトグラフィーにより得た。
【０３２１】
ｄ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−Ｏ−メチル−１１−デゾキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の実施例１７ｃ（２０．５４ｇ）を、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１４４ｍＬ）で処理した。１．２５時間後、溶液を−１４℃に氷／塩浴中で冷却し、ついで、予め混合し冷却した水酸化ナトリウム（２Ｎ、２．５ｍＬ）中の過酸化水素（３０％水溶液、１．７ｍＬ）を２０分（最大温度−４℃）にわたって加えた。さらに５分後、反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合した有機抽出物をブライン（×３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。これを最初に、ＤＣＭ中０〜６％メタノール性アンモニア［２Ｍ］で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（８００ｇ）により精製して、白色泡沫体（シクロオクタンジオールを含有する）を得、ついで、ＤＣＭ中４〜８％メタノール性アンモニア［２Ｍ］で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色粉末として得た（１３．３４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ｅ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（３−オキソプロピル）−６−Ｏ−メチル−１１−デゾキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例１７ｄ（２．１５ｇ）にデス−マーティンペルヨウジナン（３．４４ｇ）を加えた。さらに、反応の５０、１００、１３０および２５０分後にデス−マーティンペルヨウジナン（１．４８ｇ、０．１６ｇ、０．８７ｇおよび０．７１ｇ）を加えた。合計反応時間３６０分後、反応物をＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、粗標題化合物を白色泡沫体として得（２．３ｇ）、これをさらに精製することなく用いた；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
ｆ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デゾキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の実施例１７ｅ（１．２７ｇ）に、３Ａモレキュラーシーブ（０．７ｇ）、酢酸ナトリウム（０．２７５ｇ）および中間体１（０．５７ｇ）、ついで、メタノール（７ｍＬ）を加えた。５分撹拌した後、ついで、シアノボロヒドリドナトリウム（０．２４６ｇ）を加え、ついで、酢酸（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、ついで、濾過し、減圧下で蒸発させ、再びトルエンから蒸発させて、黄色ガムを得た。この残渣を、ＤＣＭ中０〜３０％（２０Ｍアンモニア水溶液／メタノール（１：９））で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（１００ｇ）に付して、純粋でない標題化合物（０．７７６ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ｇ）４’’−Ｏ−｛３−［［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピル］メチルアミノ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デゾキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート
実施例１７ｆ（０．７７ｇ）をメタノール中に溶解し、５０℃で２１時間、６０℃で０．５時間撹拌した。減圧下で蒸発させて乾燥した。この粗生成物をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、ついで、ギ酸（０．１９２ｍＬ）およびホルムアルデヒド（水中３７％、１．１ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。減圧下で蒸発させて乾燥し、黄色ガムを得た。この残渣を、ＤＣＭ中０〜３５％（２０Ｍアンモニア水溶液／メタノール（１：９））で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、標題化合物を灰白色粉末として得た（０．４９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例１８：４’’−Ｏ−（２−｛２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ｝−エチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネート
【化７０】
2008519788.tif 000072
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−オキソエチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネート
実施例１７ｂ（１．２８３ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解し、ついで、四酸化オスミウム（水中４％、１ｍＬ）を加えた。５分後、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（水中の５０％、０．５３ｍＬ）を加えた。溶液を２．７５時間撹拌した後、ついで、氷浴で冷却し、水（２０ｍＬ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．９３ｇ）の溶液をゆっくりと加えた。冷却しながら０．２５時間撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、ＥｔＯＡｃでよく洗浄した。濾液をさらにＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合した有機抽出物を希チオ硫酸ナトリウム溶液（×２）、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡褐色泡沫体として得た（１．２６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋および８７６．９［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−｛２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ｝−エチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネート
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１８ａ（０．４２９ｇ）に、３Ａモレキュラーシーブ（０．５ｇ）、酢酸ナトリウム（０．１２３ｇ）および中間体１１（０．２５８ｇ）を加えた。５分間撹拌し、ついで、シアノボロヒドリドナトリウム（０．０６３ｇ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ついで、さらにメタノール（１０ｍＬ）、および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。さらに１７時間撹拌し、ついで、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中０〜２４％（２０Ｍアンモニア水溶液／メタノール（１：９））で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（２０ｇ）により精製して、純粋でない標題化合物を淡黄色ガムとして得た（０．０４６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋および１１０９．１［Ｍ−Ａｃ−＋２Ｈ］＋。
【０３２７】
ｃ）４’’−Ｏ−（２−｛２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，７］−ナフチリジン−６−イルスルファニル）−エチルアミノ｝−エチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネート
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１８ｂ（０．０４６ｇ）を５５℃で８時間、５０℃で１５．５時間加熱した。ついで、溶液を減圧下で蒸発させて乾燥し、逆相ＬＣ／ＭＳ（アセトニトリル／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈで溶出）により精製して、所望の生成物を得た。ついで、この物質をアンモニアで処理し、凍結乾燥して、標題化合物を淡黄色粉末として得た（０．０１９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例１９：４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）スルファニルエチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化７１】
2008519788.tif 000073
実施例１に記載の方法と類似の方法、中間体８（０．１２０ｇ）および中間体１５（０．１２６ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．１０７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例２０：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−オキシム−１１，１２−カルボネート
【化７２】
2008519788.tif 000074
実施例１に記載の方法と類似の方法、中間体１６（０．１２４ｇ）および中間体１（０．０７３ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．０９８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例２１：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化７３】
2008519788.tif 000075
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１８（０．３ｇ）および中間体１７（０．６５ｇ）に、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ）を加えた。反応物を７５分間加熱還流し、ついで、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４０ｇ）を加えた。さらに３．２５時間還流した後、中間体１７（０．６ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３０ｇ）を加えた。さらに２．５時間還流した後、反応物を冷却し、減圧下で蒸発させ、乾燥させた。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）およびギ酸（０．０８ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）中に溶解し、２０時間静置した。さらにギ酸（０．０４ｍＬ）を加えた。さらに１時間後、反応物を減圧下で蒸発させて、乾燥し、残渣を、ＤＣＭ中３〜７．５％（２Ｍメタノール性アンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、純粋でない４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロプ−２−エン−１−イル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡエチルエステルをガムとして得た（０．３８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。エタノール中のこの物質を、室温および１気圧下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）で、３時間水素化した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、純粋でない４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロポキシ］−プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡエチルエステル（０．３５ｇ）をガムとして得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のこの物質（０．３５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、水酸化リチウム（０．０４４ｇ）を含有する水（５ｍＬ）で処理した。９０分撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させて低容量にし、残渣を水中に溶解し、固体ＣＯ２を加えた。減圧下で蒸発させて乾燥させた後、残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈで溶出）、ついで、ＤＣＭ中０〜１５％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色の硬い泡沫体として得た（０．０２８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例２２：４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル］チオ｝エチル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化７４】
2008519788.tif 000076
ａ）９−ジヒドロ−９−メトキシ−４’’−Ｏ−２−オキソエチル−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９，１２−アンヒドロ−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の中間体１８ｄ（２．０ｇ）に、アルゴン雰囲気下、四酸化オスミウム（４％水溶液、１ｍＬ）を加えた。５分後、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３６ｇ）を加えた。１時間撹拌した後、反応物をＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。水（３０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２．９ｇ）を加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合し、相を分離した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を減圧下で蒸発させて、灰色泡沫体を得た。この物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水（１５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．５ｇ）を加えた。１５分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合し、相を分離した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を灰色泡沫体として得た（１．６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９６６．８［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル］チオ｝エチル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
メタノール（３ｍＬ）中の実施例２２ａ（０．３ｇ）に、メタノール（５ｍＬ）中の中間体１１（０．１３８ｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中のシアノボロヒドリドナトリウム（０．０３２ｇ）を加えた。反応物を３時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、１．２％ギ酸水溶液（２５ｍＬ）で、２０時間４℃で処理し、ついで、減圧下で蒸発させて乾燥した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈで溶出）、ついで、ＤＣＭ中の５〜１５％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色の硬い泡沫体として得た（０．０１６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例２３：４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニル］オキシ｝エチル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化７５】
2008519788.tif 000077
メタノール（３ｍＬ）中の実施例２２ａ（０．３５ｇ）に、メタノール（５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体１２（０．１６４ｇ）、酢酸（０．１ｍＬ）、３Ａモレキュラーシーブ（０．５ｇ）酢酸ナトリウム（０．１ｇ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中のシアノボロヒドリドナトリウム（０．０３７ｇ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、ついで、濾過した。固体をメタノールで洗浄し、合した濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解し、０．６％ギ酸水溶液（２５ｍＬ）で２０時間、４℃で処理し、ついで、ついで、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈで溶出）、ついで、ＤＣＭ中５〜１５％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を灰白色の硬い泡沫体として得た（０．０４０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例２４：４’’−Ｏ−｛３−［２−｛［６−カルボキシ−８−ジメチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化７６】
2008519788.tif 000078
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、水（１滴）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）中の中間体８（０．１２ｇ）および中間体１９（０．１２６ｇ）の混合物を、８０℃で２４時間、９０℃で７２時間、１００℃で２４時間加熱した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈで溶出）、ついで、ＤＣＭ中０〜２０％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を灰白色の硬い泡沫体として得た（０．０６１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例２５：４’’−Ｏ−｛３−［３−［６−カルボキシ−８−ジメチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化７７】
2008519788.tif 000079
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、水（１滴）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）中の中間体８（０．１２ｇ）および中間体２０（０．１２６ｇ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈで溶出）、ついで、ＤＣＭ中０〜２０％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色泡沫体として得た（０．０３７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例２６：４’’−Ｏ−［３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル］エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
【化７８】
2008519788.tif 000080
実施例１に記載の方法と類似の方法、中間体１（０．０３８ｇ）および中間体２１（０．０７０ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
実施例２７：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化７９】
2008519788.tif 000081
メタノール（１５ｍＬ）中の中間体２３（０．６４ｇ）、中間体１（０．３８８ｇ）、酢酸ナトリウム（０．０８２ｇ）および酢酸（０．０６ｍＬ）を、メタノール（２ｍＬ）中のシアノボロヒドリドナトリウム（０．０９３ｇ）の溶液で処理した。１．５時間後、反応物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ中３〜１５％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の硬い泡沫体として得た（０．０７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例２８：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−７−キノリニルオキシ）プロピルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化８０】
2008519788.tif 000082
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、水（１滴）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）中の中間体８（０．０８ｇ）および中間体２５（０．０５５ｇ）の混合物を、８０℃で３５時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中１０〜１８％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０ＮＨ３）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０５５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例２９：４’’−Ｏ−｛２−［（２−｛［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニル］オキシ｝エチル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化８１】
2008519788.tif 000083
実施例２３（０．０３３ｇ）をクロロホルム（２．５ｍＬ）中に溶解し、ついで、ギ酸（０．００８ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．００８ｍＬ）を加え、混合物を１５分間加熱還流した。反応物を減圧下で蒸発させて、乾燥し、アセトニトリル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶解し、減圧下で蒸発させて乾燥した。この残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、ついで、アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．００８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例３０：４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化８２】
2008519788.tif 000084
ａ）４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡエチルエステル
ＤＣＭ（１Ｌ）中の中間体２３（９１．５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、中間体２４（３３．６ｇ）、および３Ａモレキュラーシーブ（４５ｇ）と、３０分間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４５．１ｇ）を加えた。４０分後、溶液をモレキュラーシーブからデカントし、これをさらにＤＣＭで抽出した。合したＤＣＭ溶液を水（２×２５０ｍＬ）および５％炭酸カリウム（２５０ｍＬ）で洗浄し、合した水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合したＤＣＭ溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、黄色の硬い泡沫体（１５６．４ｇ）として得た。これを、ＤＣＭ中０〜６．５％（１０：１  ＭｅＯＨ／．８８０ＮＨ３）で溶出する３Ｂｉｏｔａｇｅ７５  ８００ｇカラムを用いて精製して、標題化合物を得た（６５．１ｇ）；ＥＳｍ／ｚ１１０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡＤ−酒石酸塩
ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の実施例３０ａ（６５．１ｇ）を、０．５ＭのＬｉＯＨ（２８３ｍＬ）で、室温、アルゴン雰囲気下で処理した。２．５時間後、１Ｍのリン酸二水素ナトリウムを加えて、ｐＨを約１１にし、混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。水層を、少量のリン酸で処理し、ｐＨ１０．４にし、固体をすぐに分離した。これを濾過により回収して、１２５ｇの湿った固体を得た。この部（１０９ｇ）を水およびＤＣＭ（４００ｍＬ）中にスラリーとし、ｐＨを７．２に、１Ｍリン酸二水素ナトリウムで調節した。水溶液をさらに４００ｍＬのＤＣＭで溶出し、合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、淡色泡沫体（４７．８ｇ）を得た。この物質をアセトン（３．５Ｌ）中に４２℃で溶解し、Ｄ−酒石酸（２４０ｍＬの水中６．６６ｇ）で処理し、純粋な物質をシードした。２０℃で４時間氷浴で冷却しながら撹拌した後、固体を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（４３．６ｇ）；ＥＳｍ／ｚ１０７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ｃ）４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
実施例３０ｂ（２０ｇ）を、０．１Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液と撹拌することにより遊離塩基に変換した。溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、白色泡沫体を得た。この物質を水で処理し、混合物を超音波に付し、６０ｍｂａｒまで減圧して部分的に蒸発させ、微細な固体スラリーを得た。固体を濾過により回収し、減圧下、３５℃で、五酸化リンを用いて乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（１６．２７ｇ）；ＥＳｍ／ｚ１０７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ｄ）：４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ二リン酸塩
アセトニトリル（４５０ｍＬ）中の実施例３０ｃ（９．１ｇ）を、水（４０ｍＬ）およびアセトニトリル（９０ｍＬ）中のリン酸（１．６５６ｇ）の溶液で処理した。かすんだ溶液をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、一晩２０℃で、４℃で３時間結晶化させた。白色固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（８．２３８ｇ）。ＥＳｍ／ｚ１０７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
実施例３１：４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化８３】
2008519788.tif 000085
メタノール（１５ｍＬ）中の中間体２３（０．２９２ｇ）、中間体２（０．１６４ｇ）、酢酸ナトリウム（０．０５１ｇ）、３Ａモレキュラーシーブ（０．１５ｇ）および酢酸（０．１５ｍＬ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（０．０２６ｇ）で処理した。反応物を２０℃で２時間、０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトにより濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣を、ＤＣＭ中の１２〜２０％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を含有するフラクションを逆相ＨＰＬＣにより精製し、ついで、アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０１５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例３２：４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）アミノ］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化８４】
2008519788.tif 000086
メタノール（１０ｍＬ）中の中間体２３（０．４０ｇ）、中間体３（０．２３６ｇ）、酢酸ナトリウム（０．１１７ｇ）、３Ａモレキュラーシーブ（０．３０ｇ）および酢酸（０．３ｍＬ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（０．０６０ｇ）で処理した。反応物を２０℃で２時間、０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトにより濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣を、ＤＣＭ中１４〜２２％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を含有するフラクションを逆相ＨＰＬＣにより精製し、ついで、アンモニア水溶液から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０１１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例３３：４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（シアノメチル）オキシム
【化８５】
2008519788.tif 000087
ａ）４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（シアノメチル）オキシムエチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の中間体３８（０．７５ｇ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却し、ＴＦＡ（０．１４ｍＬ）を加えた。オゾン化酸素を青色が生じるまでバブリングした。アルゴンを混合物にバブリングし、オゾンを除去し、ついで、ジメチルスルフィド（０．２７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ）を加えた。反応物を２０℃に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、乾燥した。粗エリスロマイシン−４’’−Ｏ−（２−オキソエチル）−（９Ｅ）−（シアノメチル）オキシム（０．８１ｇ）をさらに精製することなく用いた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの物質の一部（０．２７ｇ）、中間体２４（０．１２ｇ）、および３Ａモレキュラーシーブ（０．１５ｇ）を、１５分間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１２８ｇ）を加え、５分後、酢酸（２滴）を加えた。４５分後、溶液をモレキュラーシーブからデカントし、これをさらにＤＣＭで抽出した。合したＤＣＭ溶液を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ中２〜８％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色泡沫体として得た（０．２８ｇ）；ＥＳｍ／ｚ１１４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［（３−［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］エチル｝−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−（シアノメチル）オキシム
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例３３ａ（０．２８ｇ）を、０．５ＭのＬｉＯＨ（０．９５ｍＬ）で、室温、アルゴン雰囲気下で処理した。４時間後、１Ｍのギ酸（０．０３ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭ中６〜１４％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．０８４ｇ）；ＥＳｍ／ｚ１１１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例３４：４’’−Ｏ−｛３−［（３−［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化８６】
2008519788.tif 000088
ａ）４’’−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
中間体２２（２．３６１ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、ついで、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２ｍＬ）を加えた。さらに９−ＢＢＮ（１６ｍＬ）を、２．５時間にわたって加えた。混合物を、合計で４時間撹拌した。−４℃に冷却し、ついで、過酸化水素（２７％水溶液、６ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２Ｎ、４．５ｍＬ）の予め冷却した混合物をゆっくりと加え、温度を５℃以下に保持した。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合した有機抽出物をブライン（×３）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、ガム状白色泡沫体を得た。ＥｔＯＡｃ、ついで、ＤＣＭ中２〜８％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（１００ｇ）標題化合物を白色泡沫体として得た（１．７３８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
ｂ）４’’−Ｏ−｛３−［（３−［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）アミノ］プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡエチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例３４ａ（０．４０３ｇ）に、デス−マーティンペルヨウジナン（０．４２４ｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、ＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、粗４’’−Ｏ−（３−オキソプロピル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（０．５６ｇ）を得、これを精製することなく用いた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの物質（０．５６ｇ）を、アルゴン雰囲気下、中間体２４（０．１９９ｇ）および３Ａモレキュラーシーブ（０．２５ｇ）と１分間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．２１３ｇ）を加えた。２０分後、溶液を濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中２〜７．５％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇ）に付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．４１８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
ｃ）４’’−Ｏ−｛３−［（３−［３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニル］プロピル）メチルアミノ］プロピル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３４ｂ（０．４１２ｇ）を、０．５ＭのＬｉＯＨ（１．４８ｍＬ）で、室温、アルゴン雰囲気下で処理した。２．５時間後、氷酢酸（８滴）を加え、溶液を減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣を、ＤＣＭ中３〜９％（９：１  ＭｅＯＨ／．８８０アンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（２０ｇ）に付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．３０５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０８９．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５１】
実施例３５：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−エリスロマイシンＡ
【化８７】
2008519788.tif 000089
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−エリスロマイシンＡ
中間体２８（０．２０ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に、窒素雰囲気下で溶解した。この溶液に、乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体２６（０．１０ｇ）およびＤＢＵ（０．１０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、カートリッジ（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）に付した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）に付して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１１５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３５ａ（０．１１３ｇ）の水溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を淡黄色粉末として得た（０．０８２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例３６：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム−エリスロマイシンＡ
【化８８】
2008519788.tif 000090
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム−エリスロマイシンＡ
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体２９（０．１９３ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体２６（０．０９３ｇ）およびＤＢＵ（０．０９ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を、室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、カートリッジ（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１１９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３６ａ（０．１１８ｇ）の水溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を淡黄色粉末として得た（０．１０９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例３７：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化８９】
2008519788.tif 000091
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１８ａ（０．２５０ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２６（０．１５９ｇ）およびＤＢＵ（０．１８ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を、室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、カートリッジ（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．２１０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例３８：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ
【化９０】
2008519788.tif 000092
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ
中間体３０（０．２２４ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。この溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２６（０．１４０ｇ）およびＤＢＵ（０．１５ｍＬ）の溶液を室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、カートリッジ（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜５％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１７０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３８ａ（０．１７０ｇ）の水溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色粉末として得た（０．１１４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例３９：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡトリフルオロアセテート塩
【化９１】
2008519788.tif 000093
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３１（０．３００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体２７（０．１１０ｇ）およびＤＢＵ（０．１４１ｍＬ）の溶液を室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、カートリッジ（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを、減圧下で蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１３０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡトリフルオロアセテート塩
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３９ａ（０．１３０ｇ）の水溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例４０：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ
【化９２】
2008519788.tif 000094
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３１（０．２３５ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２６（０．１３２ｇ）およびＤＢＵ（０．１４８ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、カートリッジ（１０ｇＣ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１５％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１７７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−オキシム−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例４０ａ（０．１７５ｇ）の水溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．１７０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例４１：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−エリスロマイシンＡ
【化９３】
2008519788.tif 000095
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−エリスロマイシンＡ
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２８（０．２４５ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２７（０．０９５ｇ）およびＤＢＵ（０．１２０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、カートリッジ（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）により精製した。アセトニトリルフラクションを、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１１８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例４１ａ（０．１１８ｇ）の水溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０９７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例４２：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム−エリスロマイシンＡトリフルオロアセテート
【化９４】
2008519788.tif 000096
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム−エリスロマイシンＡ
中間体２９（０．２５０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。この溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２７（０．０９５ｇ）およびＤＢＵ（０．１２ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、カートリッジ（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０−１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１２０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルスルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム−エリスロマイシンＡトリフルオロアセテート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例４２ａ（０．１２０ｇ）の水溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．０７７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例４３：４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム−エリスロマイシンＡ
【化９５】
2008519788.tif 000097
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム−エリスロマイシンＡ
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体３２（０．２８０ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２７（０．１００ｇ）およびＤＢＵ（０．１２８ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を、５０℃で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、カートリッジ（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０−１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．０８８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、実施例４３ａ（０．０８８ｇ）の水溶液を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロアセテート塩として得た。残渣をシリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ中１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）により塩から遊離させて、標題化合物を淡黄色粉末として得た（０．０３１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例４４：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（シアノメチル）オキシム−エリスロマイシンＡ
【化９６】
2008519788.tif 000098
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（シアノメチル）オキシム−エリスロマイシンＡ
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体３３（０．３００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２６（０．１８２ｇ）およびＤＢＵ（０．１９８ｍＬ）野溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、カートリッジ（１０ｇＣ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．２１０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（シアノメチル）オキシム−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例４４ａ（０．２００ｇ）の水溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロアセテート塩として得た。残渣を、シリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ中１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により塩から遊離し、無色油として得た（０．０７５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例４５：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（メトキシカルボニルメチル）オキシム−エリスロマイシンＡ
【化９７】
2008519788.tif 000099
標題化合物を、実施例４４ａの粗反応物からメタノールで沈殿させて、分取ＨＰＬＣにより得た。対応するトリフルオロアセテート残渣を、シリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ中１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）で塩から遊離して、標題化合物を淡黄色油として得た（０．０７７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例４６：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−９−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム−エリスロマイシンＡ
【化９８】
2008519788.tif 000100
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム−エリスロマイシンＡ
乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体３２（０．４４０ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体２６（０．２００ｇ）およびＤＢＵ（０．２０３ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で３０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、カートリッジ（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０−１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．３９０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム−エリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例４６ａ（０．２９０ｇ）の水溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロアセテート塩として得た。残渣を、シリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ中１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）で塩から遊離して、標題化合物を白色粉末として得た（０．１２０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例４７：４’’−Ｏ−｛３−［［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−メチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化９９】
2008519788.tif 000101
クロロホルム（３ｍＬ）中の実施例１（０．２１８ｇ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０３０ｍＬ）およびギ酸（０．０２８ｍＬ）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜１５％（９：１  メタノール／．８８０アンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．１８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５５３．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３７４】
実施例４８：４’’−Ｏ−｛２−［［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−シクロプロピルアミノ］エチル｝−アジスロマイシン
【化１００】
2008519788.tif 000102
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−オキソエチル）−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の中間体３５（９．０ｇ）を−７８℃に冷却し、ＴＦＡ（３．２ｍＬ）を加えた。オゾンを青色になるまでバブリングした（１時間）。アルゴンを混合物にバブリングして、オゾンを除去し、ついで、ジメチルスルフィド（３．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．６ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、ついで、冷却浴を除去し、室温に加温した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥し、減圧下で蒸発させて乾燥し、粗標題化合物（９．５ｇ）を得、これを精製することなく用いた。
【０３７５】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−シクロプロピルアミノ］エチル｝−アジスロマイシン１１，１２−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４８ａ（０．３ｇ）を、アルゴン雰囲気下、中間体３７（０．１２５ｇ）および３Ａモレキュラーシーブ（０．３ｇ）と、３０分間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１４８ｇ）を加え、１分後、酢酸（２滴）を加えた。室温にて１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％（１０：１  メタノール／．８８０アンモニア）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．２３７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２４４．９［Ｍ＋ＨＣＯ２］−。
【０３７６】
ｃ）４’’−Ｏ−｛２−［［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−シクロプロピルアミノ］エチル｝−アジスロマイシン
アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例４８ｂ（０．２４ｇ）を、１０％の炭酸カリウム水溶液（４ｍＬ）で、８５℃で１６時間処理した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を水およびＤＣＭ間で分配した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％（１０：１  メタノール／．８８０アンモニア）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．０６８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０３７７】
実施例４９：４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−オキシエチル｝−アジスロマイシン
【化１０１】
2008519788.tif 000103
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−アジスロマイシン１１，１２−カルボネート
実施例４８ａ（５．０ｇ）をメタノール（７５ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却し、ついで、ボロヒドリドナトリウム（１．２５ｇ）を加えた。１時間後、水（５ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣を、ブラインおよびＤＣＭ間で分配した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜７．５％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（２．８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−アリルオキシエチル）−アジスロマイシン１１，１２−カルボネート
【化１０２】
2008519788.tif 000104
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例４９ａ（０．６７ｇ）を、アルゴン雰囲気下、アリルｔ−ブチルカルボネート（１．２ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ）で処理した。得られた混合物を０．７５時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜７％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−アリルオキシカルボニルオキシエチル）−アジスロマイシン１１，１２−カルボネートを得、これを乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、アリルｔ−ブチルカルボネート（１．５ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ）で処理した。得られた混合物を２時間加熱還流し、冷却した後、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜５％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．４４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
ｃ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロプ−１−エニル］−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１，１２−カルボン酸エチルエステル
乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．６３ｍＬ）の水溶液を、アルゴンをバブリングすることにより脱気し、５分間超音波処理した。この溶液に、中間体１ｃ（０．３５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．００８ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．０７７ｇ）を加えた。乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例４９ｂ（０．４１ｇ）の脱気した溶液を上記溶液に加え、ついで、二酢酸パラジウム（０．０２４ｇ）を加えた。反応物を２時間還流し、さらに二酢酸パラジウム（０．０２４ｇ）を加えた。さらに２時間後、さらに酢酸パラジウム（０．０２４ｇ）を加えた。反応物をさらに１時間還流し、冷却し、セライトにより濾過し、減圧下で蒸発させ、乾燥して、粗標題化合物を得、これを精製することなく用いた（０．８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ｄ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−オキシエチル｝−アジスロマイシン１１，１２−カルボン酸エチルエステル
ＤＣＭおよびメタノールの１：１混合物（８０ｍＬ）中の粗実施例４９ｃ（０．８ｇ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）で処理した。５分後、触媒をセライトにより濾過し、新たな１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）と置き換え、ついで、２０℃、１ａｔｍで５時間水素化した。反応物をセライトにより濾過し、濃縮して、粗標題化合物を得、これを精製することなく用いた（０．６２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ｅ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１，４−ジヒドロ−１−ジメチルアミノ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］−オキシエチル｝−アジスロマイシン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の粗実施例４９ｄ（０．６２ｇ）を、１０％の炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理し、８５℃で４０時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、ｐＨを６に１０％のクエン酸水溶液を添加することにより調節した。アセトニトリルを、減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水間で分配した。有機相を濃縮して乾燥し、残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％（１０：１  メタノール／．８８０アンモニア）で溶出するクロマトグラフィーに付して、純粋でない生成物を得た。さらに逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈで溶出）に付し、ついで、順相クロマトグラフィーに付して、純粋な標題化合物を白色固体として得た（０．０９５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例５０：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム
【化１０３】
2008519788.tif 000105
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体３６（０．２５ｇ）、中間体１（０．１２７ｇ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）の混合物を、８５℃で２８時間撹拌した。混合物を、減圧下で蒸発させて、乾燥し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＨＣＯ２Ｈで溶出）、ついで、ＤＣＭ中０〜１２％（９：１  メタノール／．８８０アンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１１７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５９６．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３８３】
実施例５１：４’’−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）オキシエチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム
【化１０４】
2008519788.tif 000106
実施例５０に記載の方法と類似の方法、中間体３６（０．２５ｇ）および中間体１２（０．１３３ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．１０５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５９７．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３８４】
実施例５２：４’’−Ｏ−｛３−［２−｛［６−カルボキシ−８−ジメチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム
【化１０５】
2008519788.tif 000107
実施例５０に記載の方法と類似の方法、中間体３６（０．２５ｇ）および中間体１９（０．１６４ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．０１３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ６０６．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３８５】
実施例５３：４’’−Ｏ−｛３−［３−［６−カルボキシ−８−（ジメチルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（ジエチルアミノ）エチルオキシム
【化１０６】
2008519788.tif 000108
実施例５０に記載の方法と類似の方法、中間体３６（０．２５ｇ）および中間体２０（０．１５７ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．０８６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５９７．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３８６】
実施例５４：４’’−Ｏ−｛３−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−２−（Ｎ−モルホリニル）エチルオキシム
【化１０７】
2008519788.tif 000109
実施例５０に記載の方法と類似の方法、中間体３４（０．３０ｇ）および中間体１（０．１５ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．２３９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ６０３．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３８７】
実施例５５：４’’−Ｏ−｛２−［［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］メチルアミノ］エチル｝−アジスロマイシン
【化１０８】
2008519788.tif 000110
ａ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピルアミノ］エチル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例４８ａ（０．６４ｇ）、中間体１（０．３２６ｇ）および酢酸ナトリウム（０．１８ｇ）の混合物を、５分間撹拌した。シアノボロヒドリドナトリウム（０．０９４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、ついで、５分後、酢酸（０．１３ｍＬ）を加え、反応物を１６時間撹拌した。混合物を、シリカゲル上、減圧下で蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ中０〜１７％（９：１  メタノール／．８８０アンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．２４４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５４６．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３８８】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］メチルアミノ］エチル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
ホルムアルデヒド水溶液（３７％）（０．０３５ｍＬ）、ついでギ酸（０．０３５ｍＬ）を、クロロホルム（３ｍＬ）中の実施例５５ａ（０．２３３ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物中に加え、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中０〜１６％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．０６１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５５３．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３８９】
ｃ）４’’−Ｏ−｛２−［［３−（３−カルボキシ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）プロピル］メチルアミノ］エチル｝−アジスロマイシン
１０％炭酸カリウム水溶液（４ｍＬ）およびアセトニトリル（６ｍＬ）の混合物中の実施例５５ｂ（０．０５９ｇ、０．０５３４ｍｍｏｌ）を、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよびブライン間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１６％（９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア水溶液）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５４０．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３９０】
本発明を説明するために用いられる実施例に照らして、その化合物を調製する方法についての情報が、情報を提示するのに用いられるフォーマットから引き出すことができない場合、例えば、中間体および最終生成物が、別の個人により、または別の時点で、適当な技術を用いて調製することができることは理解されよう。
【０３９１】
生物学的データ
マイクロタイター法で標準的なブロス希釈方法を用いて、化合物を抗菌活性に関して試験した（すなわち、ＭＩＣを、Clinical and Laboratory Standards Instituteの基準により測定した）。上記実施例の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよび／またはストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン−感受性株およびエリスロマイシン−耐性株に対して、１ミリリットルあたり１マイクログラム未満の最初阻害濃度（ＭＩＣ）を示した。
【０３９２】
しかしながら、本発明の化合物は、同じ細菌の異なる株に対して、異なる活性レベルを有しうることは当業者には明らかだろう。
【０３９３】
明細書および特許請求の範囲にわって、文脈が他を必要としない限り、「含む」なる用語は、標準的な整数もしくは工程または整数の群を含むことを示すが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除するものではないことは、理解されるだろう。
【０３９４】
本願は、後願の優先権の基礎として用いることができる。後願の特許請求の範囲は、本願に記載の特徴またはその組合せに関連しうる。それらは、物、組成物、方法または使用クレームの形態であってもよく、限定するものではないが一例として、本願の特許請求の範囲を含みうる。
【国際調査報告】
2008519788.tif 000127
2008519788.tif 000128
2008519788.tif 000129