(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬的に許容可能な塩、または、それらのプロドラッグであって、式中、Ｒ１は、例えば水素、ハロゲン、場合により置換されたメチルから選択され；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、および、トリフルオロメチルから選択され；Ｒ４およびＲ５は、独立して、例えば、水素、メチル、場合により置換された（２〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、場合により置換された５または６員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環、または、場合により置換されたイミダゾール環を形成する。また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、それらを含む組成物、および、それらの抗菌剤としての使用も説明される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008500315.tif 000104
で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、および、（２〜４Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アリル（場合により、炭素−炭素二重結合が、１、２または３個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されている）、メチル、シアノメチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６から選択され；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、５または６員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、さらに、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されており（ただし、窒素は、それによって四級化されない）；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、イミダゾール環を形成し、ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素において、１または２個のメチル基で置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、シクロプロピル（場合によりメチルで置換されている）、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択され；
または、Ｒ６またはＲ７は、４、５または６員環の炭素が連結した飽和ヘテロシクリル環を形成していてもよく、該環は、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキルで置換されており；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、４、５または６員環の飽和ヘテロシクリル環を形成し、該環は、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されており（ただし、Ｒ６およびＲ７が結合している窒素は、それによって四級化されない）；
ただし、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素ではない、上記化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2008500315.tif 000105
で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、および、（２〜４Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アリル（場合により、炭素−炭素二重結合が、１、２または３個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されている）、メチル、シアノメチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６から選択され；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、５または６員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、さらに、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されており（ただし、窒素は、それによって四級化されない）；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、シクロプロピル（場合によりメチルで置換されている）、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択され；
または、Ｒ６またはＲ７は、４、５または６員環の炭素が連結した飽和ヘテロシクリル環を形成していてもよく、該環は、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキルで置換されており；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、４、５または６員環の飽和ヘテロシクリル環を形成し、該環は、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されており（ただし、Ｒ６およびＲ７が結合している窒素は、それによって四級化されない）；
ただし、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素ではない、上記化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびフルオロから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、５または６員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、さらに、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されている（ただし、窒素は、それによって四級化されない）、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、シクロプロピル（場合により、メチルで置換されている）、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
式（Ｉａ）：
【化３】
2008500315.tif 000106
で示されるジアステレオ異性体である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
以下から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ：
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（メチルアミノ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（ブチルアミノ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（チオモルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝カルバメート；
Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシナート；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｄ−バリンアミド；
Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド；
Ｎ−｛２−［｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルグリシン；
Ｎ−［２−（｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］グリシン；
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−［２−（｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルグリシン；
Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−α−アスパラギン；
Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−α−グルタミン。
【請求項１０】
温血動物において抗菌作用を生じさせる方法であって、前記動物に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の本発明の化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボで加水分解性のエステルの有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の本発明の化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボで加水分解性のエステル。
【請求項１２】
温血動物において抗菌作用を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の本発明の化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボで加水分解性のエステルの使用。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の本発明の化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボで加水分解性のエステル、および、製薬的に許容可能な希釈剤またはキャリアーを含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、式（Ｉ）で示される化合物と、グラム陽性菌に対して活性な抗菌剤とを組み合わせて含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、式（Ｉ）で示される化合物と、グラム陰性菌に対して活性な抗菌剤とを組み合わせて含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボで加水分解性のエステルの製造方法であって、本方法は、工程（ａ）〜（ｊ）のいずれか１つを含み：さらに、その後、必要に応じて：
ｉ）全ての保護基を除去すること；
ｉｉ）プロドラッグ（例えば、インビボで加水分解性のエステル）を形成すること；および／または、
ｉｉｉ）製薬的に許容可能な塩を形成すること、
を含み；
前記工程（ａ）〜（ｊ）は以下の通り（ここで、可変値は、特に他の指定がない限り、請求項１で定義された通りである）：
ａ）本発明の他の化合物における置換基を修飾すること、または、本発明の他の化合物に置換基を導入すること；
ｂ）式（ＩＩ）：
【化４】
2008500315.tif 000107
（式中、Ｘは、パラジウム［０］カップリングに有用な脱離基である）で示される化合物の一部と、ＩＩａ：
【化５】
2008500315.tif 000108
（式中、Ｙは、上記または下記で定義されるアミンまたはアミン誘導体ＮＲ４Ｒ５、それらの合成前駆体、または、それらの保護された誘導体（ＰＧ＝保護基）であり、Ｘは、脱離基であり、該脱離基は、化合物（ＩＩ）中の脱離基と同一でもよいし、または、異なっていてもよい）で示される化合物の一部とを反応させること；
ｃ）ピリジル−フェニルカルバメート誘導体（ＩＩＩ）：
【化６】
2008500315.tif 000109
（式中、Ｙは、上記で定義されるアミンまたはアミン誘導体ＮＲ４Ｒ５である）と、式：
【化７】
2008500315.tif 000110
で示される適切に置換されたオキシランとを反応させ、オキサゾリジノン環を形成すること；
または、カルバメートがイソシアネートまたはアミンで置き換えられた、または／および、オキシランが、同等の試薬Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（場合により保護されたＯ）ＣＨ２Ｒ１ａ（式中、Ｘは、交換可能な基である）で置き換えられた上記工程の修飾法によって、オキサゾリジノン環を形成すること；
（ｄ）式（ＩＶ）：
【化８】
2008500315.tif 000111
（式中、Ｘは、交換可能な置換基である）で示される化合物と、式（Ｖ）：
【化９】
2008500315.tif 000112
（式中、Ｘ’は交換可能な置換基であり、Ｙは、上記で定義された通りである）で示される化合物とを反応させること；ここで、置換基ＸおよびＸ’は、遷移金属で触媒されるカップリング反応のための相補的な基質として適切であることが当業界既知の置換基の相補的な対になるように選択され；
ｅ）式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2008500315.tif 000113
で示されるオキシムと、式：
【化１１】
2008500315.tif 000114
（式中、Ｙは、上記で定義された通りである）で示される化合物とを反応させ、イソキサゾリン環を形成すること；
ｆ）イソオキサゾール−ピリジル−フェニル環系が予め形成されている適切に官能化された中間体からトリアゾール環を形成すること；
ｇ）式：
【化１２】
2008500315.tif 000115
で示されるアジ化物に、アセチレン：
【化１３】
2008500315.tif 000116
を付加環化させること；
ｈ）式：
【化１４】
2008500315.tif 000117
で示されるアミノメチルオキサゾリジノンと、適切な１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾンとを反応させること；
ｉ）Ｒ１がハロゲンである式（Ｉ）で示される化合物の場合、式：
【化１５】
2008500315.tif 000118
で示されるアジドメチルオキサゾリジノンと、適切な塩化ハロビニルスルホニルとを反応させること；
ｊ）式：
【化１６】
2008500315.tif 000119
で示されるエステルのラセミ混合物を、プロキラル中心で鏡像選択的なエステラーゼ加水分解を行い、ＮＲ４Ｒ５の置換基に変換することができるヒドロキシル基を得ること、である上記方法。
【請求項１７】
式（ＩＩａ）：
【化１７】
2008500315.tif 000120
で示される化合物であって、式中：
ａ）Ｘは、ボロン酸またはエステルであり、Ｙは、ＮＲ４Ｒ５であるか（Ｒ４およびＲ５は、請求項１の式（Ｉ）で定義された通り）；または
ｂ）Ｘは、ハロゲンであり、Ｙは、−ＯＲ４である（Ｒ４は、請求項１の式（Ｉ）で定義された通り）、
のいずれかである、上記化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗生物質作用のある化合物に関し、具体的には、置換オキサゾリジノンおよびイソキサゾリン環を含む抗生物質作用のある化合物に関する。本発明はさらに、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、それらの治療剤としての使用、および、それらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
国際的な微生物学団体は、抗生物質耐性の発展により、現在のところ利用可能な抗菌剤が効果がないと予想される株を発生させる恐れがある、という深刻な懸念を示し続けている。一般的に、病原菌は、グラム陽性病原体か、または、グラム陰性病原体のいずれかに分類することができる。グラム陽性およびグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性を有する抗生物質作用のある化合物は、一般的に、広範囲の活性を有すると考えられている。本発明の化合物は、グラム陽性病原体と、ある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効であると考えられている。
【０００３】
グラム陽性病原体（例えばブドウ球菌、エンテロコッカス属、連鎖球菌属およびマイコバクテリウム属）が特に重要であり、なぜなら、これらはいずれも、一度確立されてしまうと治療が難しく、さらに病院環境からの撲滅が難しい耐性株を発展させるためである。このような株の例は、メチシリン耐性スタフィロコッカス（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、および、多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）である。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原体を治療するための主要な臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性などの様々な毒性に関連する。その上、最も重大なことに、バンコマイシンおよびその他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現している。この耐性は安定した比率で上昇するため、グラム陽性病原体の治療におけるこれらの物質の有効性を次第に弱くする。また、上気道感染症は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）やカタラリス菌（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などのある種のグラム陰性菌株によっても引き起こされるが、現在これを治療するために用いられるβ−ラクタム、キノロンおよびマクロライド系のような物質に対して示される耐性も増加している。
【０００５】
当業界において、オキサゾリジノン環を含む特定の抗菌化合物が説明されている（例えば、Ｗａｌｔｅｒ  Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，２５６９〜２５７８および１９８９，３２（８），１６７３〜８１；Ｃｈｕｎｇ−Ｈｏ  Ｐａｒｋ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１１５６〜１１６５にて）。既知の抗菌剤に対する菌耐性は、例えば以下：（ｉ）細菌中の活性な結合部位が進化し、それにより、それまで活性だった薬理作用団の有効性が低くなるか、または過多になること、および／または、（ｉｉ）特定の薬理作用団を化学的に失活させる手段の進化、および／または、（ｉｉｉ）流出経路の進化、によって発達する可能性がある。それゆえに、薬理学的特性を有する新しい抗菌剤、具体的には、新しい薬理作用団を含む化合物を見出す必要が未だに存在する。
【０００６】
我々の出願ＷＯ０３／０２２８２４では、ビアリール系の抗生物質作用のある化合物の一種を説明しており、この化合物は、２個の置換オキサゾリジノンおよび／またはイソキサゾリン環を含み、ＭＲＳＡやＭＲＣＮＳなどのグラム陽性病原体に対する、具体的には、バンコマイシンおよび／またはリネゾリド耐性を示す様々な菌株に対する、さらに、アミノグルコシド系と臨床上用いられるβ−ラクタムの両方に耐性のＥ．フェシウム株に対する、それに加えて、選好性のグラム陰性菌株（例えばインフルエンザ菌、カタラリス菌、マイコプラスマ属、および、クラミジア属の菌株）に対する有用な活性を有する。従って、これらの化合物は、薬理作用団として作用可能な２種の基を含み、これらは独立して、薬理作用団の結合部位で結合する場合もあるし、またあるいは、これらの基の一方が薬理作用団の結合部位に結合して、他方の基が作用機序において異なる役割を果たす場合もある。
【０００７】
上記特許出願において、オキサゾリジノンおよびイソキサゾリン環はそれぞれ、５位に、一般的にこのような抗菌剤に適していると当業界で認識されているような置換基から選択される置換基を有しており、このような基としては、例えばメチルアセトアミド（例えばＷＯ９３／０９１０３を参照）、メチルアミノが結合した複素環（例えばＷＯ００／２１９６０を参照）、および、ヘテロシクリルメチル基（例えばＷＯ０１／８１３５０を参照）が挙げられる。
【０００８】
また、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤の、オキサゾリジノンを含む化合物も既知である（例えばＧＢ２０２８３０６Ａを参照）。実際には、オキサゾリジノン抗菌剤における望ましくない副作用を起こす可能性がある原因はＭＡＯ阻害であるため、あらゆる可能な抗菌剤においてこの特性を最小化することが一般的に望ましい（例えばＷＯ０３／０７２５７５を参照）。具体的には、オキサゾリジノン環の５位にアミンおよびエーテルを含む置換基を有するオキサゾリジノンは、有力なＭＡＯ阻害活性を有すると説明されている（例えば、ＧＢ２０２８３０６Ａ；Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９８３，１６１〜１６５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１１，８８９１〜８８９５；および、そこに記載の参考文献を参照）。
【０００９】
意外なことに、我々は、ここで、１個のオキサゾリジノンと、１個のイソキサゾリン環とを含み、イソキサゾリン上に置換されたアミン側鎖、および、オキサゾリジノン上にトリアゾール環を有するビアリール化合物の一種が、許容できるレベルのＭＡＯ阻害性を有し、同時に、有用な抗菌活性を有することを発見した。
【００１０】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2008500315.tif 000002
【００１２】
で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、および、（２〜４Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アリル（場合により、炭素−炭素二重結合が、１、２または３個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されている）、メチル、シアノメチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６から選択され；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、５または６員環の、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、さらに、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されており（ただし、窒素は、それによって四級化されない）；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、イミダゾール環を形成し、ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素において、１または２個のメチル基で置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、シクロプロピル（場合によりメチルで置換されている）、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択され；
または、Ｒ６またはＲ７は、４、５または６員環の炭素が連結した飽和ヘテロシクリル環を形成していてもよく、該環は、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキルで置換されており；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、４、５または６員環の飽和ヘテロシクリル環を形成し、該環は、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されており（ただし、Ｒ６およびＲ７が結合している窒素は、それによって四級化されない）；
ただし、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素ではない。
【００１３】
本発明のその他の形態において、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アリル（場合により、炭素−炭素二重結合が１、２または３個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されている）、メチル、シアノメチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６から選択され；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、５または６員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、さらに、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されている（ただし、窒素は、それによって四級化されない）。
【００１４】
その他の形態において、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬的に許容可能な塩に関する。
その他の形態において、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらのプロドラッグに関する。式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグの適切な例は、式（Ｉ）で示されるインビボで加水分解性の化合物のエステルである。それゆえに、その他の形態において、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらのインビボで加水分解性のエステルに関する。
【００１５】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖状の構造と、分岐状の構造とを含む。例えば、（１〜４Ｃ）アルキルは、プロピルとイソプロピルを含む。しかしながら、例えば「プロピル」のように個々のアルキル基が述べられる場合は、直鎖型だけに特定され、例えば「イソプロピル」のように個々の分岐アルキル基が述べられる場合は、分岐型だけに特定される。その他のラジカルにも同様の慣例が適用され、例えばハロ（１〜４Ｃ）アルキルは、１−ブロモエチル、および、２−ブロモエチルを含む。
【００１６】
本明細書において、用語「アルケニル」および「シクロアルケニル」は、あらゆる位置異性体および幾何異性体を含む。
選択される置換基が「０、１、２または３」個の群から選択される場合、当然のことながら、この定義は、特定された群のうち１つから選択される全ての置換基、または、特定された群のうち２またはそれ以上から選択される置換基を含む。「０、１または２」個の群、および、「１または２」個の群から選択された置換基にも、同様の慣例が適用される。
【００１７】
当然ながら、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む（そのヘテロ原子のうち１個が、連結しているＮ原子であっても、またはそうでなくても）、４、５または６員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環は、ここに記載のいずれかの定義で定義されたように、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合も含まない。
【００１８】
本明細書において、複数の要素からなる用語は、２種以上の官能性を含む基を説明するために用いられ、例えば（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルである。このような用語は、各要素ごとに当業者にとって認識されている意味に従って解釈されるものとする。例えば（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルとしては、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシプロピル、および、プロポキシエトキシメチルが挙げられる。
【００１９】
当然ながら、基が、場合により２個以上の置換基で置換されるように定義されている場合、置換は、化学的に安定な化合物が形成されるようになされる。例えば、トリフルオロメチル基は可能であるが、トリヒドロキシメチル基は許容されない。この慣例は、どのような選択される置換基が定義されている場合にも適用される。
【００２０】
以下に、本明細書で述べられた特定の置換基および基に関する具体的な適切な値を述べる。これらの値は、必要に応じて、上記または下記で開示される定義および実施形態のいずれかと共に用いてもよい。誤解を避けるために言えば、述べられた種類はそれぞれ、本発明の具体的かつ独立した形態を示す。
【００２１】
（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および、ｔ−ブチルが挙げられ；
（２〜４Ｃ）アルキルの例としては、エチル、プロピル、イソプロピル、および、ｔ−ブチルが挙げられ；
（１〜６Ｃ）アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、および、ヘキシルが挙げられ；
ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、および、３−ヒドロキシプロピルが挙げられ；
ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルキルの例としては、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、および、２−ヒドロキシイソプロピルが挙げられ；
（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、および、プロポキシカルボニルが挙げられ；
（２〜４Ｃ）アルケニルの例としては、アリル、および、ビニルが挙げられ；
（２〜４Ｃ）アルキニルの例としては、エチニル、および、２−プロピニルが挙げられ；
（１〜４Ｃ）アルカノイルの例としては、ホルミル、アセチル、および、プロピオニルが挙げられ；
（１〜４Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシが挙げられ；
（１〜６Ｃ）アルコキシ、および、（１〜１０Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、および、ペントキシが挙げられ；
（１〜４Ｃ）アルキルチオの例としては、メチルチオ、および、エチルチオが挙げられ；
（１〜４Ｃ）アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、および、プロピルアミノが挙げられ；
ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノの例としては、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、および、ジプロピルアミノが挙げられ；
ハロ基の例としては、フルオロ、クロロ、および、ブロモが挙げられ；
（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、および、３−メトキシプロポキシが挙げられ；
（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、および、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノの例としては、ホルムアミド、アセトアミド、および、プロピオニルアミノが挙げられ；
（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（式中、ｑは、０、１または２である）の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、および、エチルスルホニルが挙げられ；
ヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルコキシの例としては、２−ヒドロキシエトキシ、および、３−ヒドロキシプロポキシが挙げられ；
（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、および、プロポキシエチルが挙げられ；
（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルの例としては、メチルカルバモイル、および、エチルカルバモイルが挙げられ；
ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例としては、ジ（メチル）カルバモイル、および、ジ（エチル）カルバモイルが挙げられ；
ハロ基の例としては、フルオロ、クロロ、および、ブロモが挙げられ；
ハロ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチル、および、３−ハロプロピルが挙げられ；
ジハロ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、ジフルオロメチル、および、ジクロロメチルが挙げられ；
トリハロ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、トリフルオロメチルが挙げられ；
アミノ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、および、３−アミノプロピルが挙げられ；
シアノ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、および、３−シアノプロピルが挙げられ；
（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシの例としては、アセトキシ、プロパノイルオキシが挙げられ；
（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシの例としては、アセトキシ、プロパノイルオキシ、および、ｔｅｒｔ−ブタノイルオキシが挙げられ；
（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例としては、メチルアミノカルボニル、および、エチルアミノカルボニルが挙げられ；
ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノカルボニルの例としては、ジメチルアミノカルボニル、および、ジエチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００２２】
５または６員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環は、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく、このようなヘテロシクリル環は、適切には、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン（および、それらの誘導体、ここで、この硫黄は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されている）ピペリジン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロイソオキサゾール、イミダゾールであり得る。
【００２３】
選択される置換基が列挙されている場合、このような置換は、好ましくは、特に他の指定がない限り、一つの原子に同種のものが結合した（ｇｅｍｉｎａｌ）二置換ではない。別記されていない限り、特定の基に適した選択される置換基は、本明細書において類似の基に関して述べられたものである。
【００２４】
適切な製薬的に許容可能な塩としては、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、および、（これらよりは好ましくないが）臭化水素酸塩が挙げられる。また、リン酸および硫酸を用いて形成された塩も適切である。その他の形態において、適切な塩は、塩基性塩であり、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、および、アミノ酸、例えばリシンである。電荷を有する官能基の数、および、カチオンまたはアニオンの原子価に応じて、２以上のカチオンまたはアニオンが存在してもよい。好ましい製薬的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。
【００２５】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするために、製薬的に許容可能かどうかにかかわらず、選択された溶媒中の可溶性がより低い塩が好ましい場合がある。
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して本発明の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグを用いて、親化合物の物理的および／または薬物動態学的特性を修飾または改善してもよいし、さらに、親化合物が、プロドラッグが形成されるように誘導体化可能な適切な基または置換基を含む場合、プロドラッグを形成してもよい。プロドラッグの例としては、本発明の化合物またはそれらの製薬的に許容可能な塩のインビボで加水分解性のエステルが挙げられる。プロドラッグのさらなる例としては、本発明の化合物またはそれらの製薬的に許容可能な塩のインビボで加水分解性のアミドが挙げられる。
【００２６】
プロドラッグの様々な形態が当業界既知であり、例えば以下を参照：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（エルゼビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ），１９８５）、および、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，４２巻，３０９〜３９６頁，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ等編（アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ），１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，第５章“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる，１１３〜１９１頁（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１〜３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ等，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；および、
ｅ） Ｎ．Ｋａｋｅｙａ等，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）。
【００２７】
ピリジンまたはトリアゾール誘導体に適したプロドラッグとしては、アシルオキシメチルピリジニウム、または、トリアゾリウム塩、例えばハロゲン化物が挙げられ；例えば、以下のようなプロドラッグが挙げられる：
【００２８】
【化２】
2008500315.tif 000003
【００２９】
（参考：Ｔ．Ｙａｍａｚａｋｉ等．第４２回抗菌剤および化学療法に関する国際会議（４２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ），サンディエゴ，２００２；アブストラクトＦ８２０）。
【００３０】
適切なヒドロキシル基のプロドラッグは、式ＲＣＯＯＣ（Ｒ，Ｒ’）ＯＣＯ−で示されるアセタール−炭酸エステルのアシルエステルであり、式中、Ｒは、（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ’は、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＨである。さらなる適切なプロドラッグは、炭酸エステル、および、カルバミド酸エステル（ＲＣＯＯ−、および、ＲＮＨＣＯＯ−）である。
【００３１】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物またはそれらの製薬的に許容可能な塩のインビボで加水分解性のエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親のアルコールを生産する製薬的に許容可能なエステルである。
【００３２】
カルボキシに関する適切な製薬的に許容可能なエステルとしては、（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、（３〜８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１〜６Ｃ）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；および、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、さらにこれらは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基に形成されてもよい。
【００３３】
一つまたは複数のヒドロキシ基を含む本発明の化合物またはそれらの製薬的に許容可能な塩のインビボで加水分解性のエステルとしては、無機エステル、例えばリン酸エステル（例えばホスホルアミド環状エステルなど）、および、α−アシルオキシアルキルエーテル、および、インビボでエステルが加水分解した結果、分解して親のヒドロキシ基を生じる関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ、および、２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシに関してインビボで加水分解性のエステルを形成する基の選択肢としては、（１〜１０Ｃ）アルカノイル（例えば、（１〜４Ｃ）アルカノイル）、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに、置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、（１〜１０Ｃ）アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを得るため）、ジ（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ−（ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートを得るため）、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノアセチル、カルボキシ（２〜５Ｃ）アルキルカルボニル、および、カルボキシアセチルが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル環上の置換基の例としては、クロロメチルまたはアミノメチル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノメチル、および、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノメチル、および、ベンゾイル環の３位または４位へのメチレン結合基を介して環の窒素原子に連結したモルホリノまたはピペラジノが挙げられる。その他の興味深いインビボで加水分解性のエステルとしては、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル−ＣＯ−が挙げられ（式中、ＲＡは、例えば、場合により置換されたベンジルオキシ−（１〜４Ｃ）アルキル、または、場合により置換されたフェニルである）；このようなエステル中のフェニル基における適切な置換基としては、例えば、４−（１〜４Ｃ）ピペラジノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１〜４Ｃ）アルキル、および、モルホリノ−（１〜４Ｃ）アルキルが挙げられる。
【００３４】
さらなる適切なインビボで加水分解性のエステルは、アミノ酸から形成されたものである。例えば、化合物のヒドロキシ基と、アミノ酸のカルボン酸との反応によって形成されたエステルである。本明細書において、我々は、用語「アミノ酸」を、あらゆるα−アミノまたはその他のアミノで置換された酸意味するものとし、これらは、天然に存在するものでもよいし、またはそれ以外、すなわち天然に存在しないものでもよいく、さらに、それらの誘導体でもよく、例えば置換によって（例えば、アミノ基の窒素でのアルキル化によって）形成されたものである。天然または非天然いずれかのアミノ酸の使用は、具体的かつ独立した本発明の形態の代表である。適切なα−アミノ酸、および、それらの誘導体の例は、バリン、ロイシン、イソ−ロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、および、フェニルアラニンである。一実施形態において、好ましいアミノ酸は、天然に存在するα−アミノ酸、および、Ｎ−アルキル化されたそれらの誘導体である。
【００３５】
中性および／または塩基性側鎖を有するアミノ酸の使用は、本発明の具体的かつ独立した形態の一つである。
式（Ｉ）で示される化合物の適切なインビボで加水分解性のエステルは、以下のように説明される。例えば、１，２−ジオールは、式（ＰＤ１）で示される環状エステル、または、式（ＰＤ２）で示されるピロリン酸塩が形成されるように環化してもよいし、１，３−ジオールは、式（ＰＤ３）で示される環状エステルが形成されるように環化してもよい：
【００３６】
【化３】
2008500315.tif 000004
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物のエステル（式中、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）および（ＰＤ３）中のＨＯ官能基は（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジルで保護されている）が、このようなプロドラッグの製造に有用な中間体である。
【００３８】
さらなるインビボで加水分解性のエステルとしては、ホスホルアミドエステルが挙げられ、さらにに、いずれかの遊離のヒドロキシ基が、独立して、式（ＰＤ４）で示されるホスホリル（ｎｐｄが１）またはホスフィリル（ｎｐｄが０）エステルを形成する本発明の化合物も挙げられる：
【００３９】
【化４】
2008500315.tif 000005
【００４０】
誤解を避けるために言えば、ホスホノは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；（１〜４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）−ホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のモノ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体であり；および、ジ（１〜４Ｃ）アルコキシホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のジ（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体である。
【００４１】
このようなエステルの製造に有用な中間体としては、式（ＰＤ４）で示される基を含む化合物が挙げられ、ここで、（ＰＤ１）中の−ＯＨ基のいずれかまたは両方は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル（このような化合物もまた、本願の権利において興味深い化合物である）、フェニル、または、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基が、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロ、および、（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１または２個の基で置換されている）で保護されている。
【００４２】
従って、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）および（ＰＤ４）のような基を含むプロドラッグは、適切なヒドロキシ基を含む本発明の化合物と、適切に保護されたリン酸化剤（例えば、クロロまたはジアルキルアミノ脱離基を含む）とを反応させ、続いて酸化（必要に応じて）し、脱保護することによって製造してもよい。
【００４３】
その他の適切なプロドラッグとしては、ホスホノオキシメチルエーテル、および、それらの塩が挙げられ、例えば、以下のようなＲ−ＯＨのプロドラッグである：
【００４４】
【化５】
2008500315.tif 000006
【００４５】
本発明の化合物が多数の遊離のヒドロキシ基を含む場合、プロドラッグの官能基に変換されないような基は、保護して（例えばｔ−ブチル−ジメチルシリル基を用いて）、後で脱保護してもよい。また、選択的にアルコール官能基をリン酸化または脱リン酸化するような酵素的な方法を用いてもよい。
【００４６】
アミノ基に関するプロドラッグの例としては、インビボで加水分解性のアミド、または、それらの製薬的に許容可能な塩が挙げられる。適切なインビボで加水分解性の基としては、Ｎ−カルボメトキシ、および、Ｎ−アセチルが挙げられる。このようなアミドは、アミノ（またはアルキルアミノ）基と、活性化されたアシル誘導体とを反応させることによって形成されてもよく、このようなアシル誘導体としては、例えば、活性化されたエステルまたは酸塩化物、例えば、（１〜６Ｃ）アルカノイル塩化物（例えば、ｔＢｕＣＯＣｌまたは塩化アセチル）、または、置換されたそれらの誘導体が挙げられる。
【００４７】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のアミドに適した値は、例えば、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル、または、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドである。アミンまたはカルボキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のアミドに適したさらなる値は、本明細書においてインビボで加水分解性のエステルに関して定義され説明されているような、アミノ酸との反応によって形成されたインビボで加水分解性のアミドである。
【００４８】
インビボで加水分解性のエステルまたはアミドの製薬的に許容可能な塩を形成する場合、これは、従来技術によって達成される。従って、例えば、式（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）および／または（ＰＤ４）で示される基を含む化合物をイオン化して（部分的に、または、完全に）、適切な数の対イオンと塩を形成してもよい。従って、一例として、本発明の化合物のインビボで加水分解性のエステルのプロドラッグが２個の（ＰＤ４）基を含む場合、分子全体に４個のＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、それらがそれぞれ、適切な塩を形成していてもよい（すなわち分子全体が、例えばモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−ナトリウム塩を形成していてもよい）。
【００４９】
一形態において、本発明の適切なプロドラッグは、インビボで加水分解性のエステルであり、例えば、以下の通りである：（１〜４Ｃ）アルキルエステル；（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルキルエステル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、トリ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（それによって四級化された窒素原子を含む）、アミノカルボニル、カルバメート、アミドまたはヘテロシクリル基で置換された（１〜４Ｃ）アルキルエステル（例えば、Ｒ４またはＲ５中のヒドロキシ基と、メトキシ酢酸、メトキシプロピオン酸、アジピン酸モノメチルエステル、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メチルアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソ−ロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニン、ニコチン酸、ニコチン酸−Ｎ−酸化物、ピリミジン−カルボン酸（例えば、ピリミジン−５−カルボン酸）、ピラジン−カルボン酸（例えば、ピラジン−２−カルボン酸）、または、ピペリジン−４−カルボン酸とを反応させることによって形成されたエステル）；（３〜６Ｃ）シクロアルキルエステル（場合により、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、アルコキシまたはカルボキシ基で置換されている）；カーボネート（例えば、（１〜４Ｃ）アルキルカーボネート、および、（１〜４Ｃ）アルコキシ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキル）アミノで置換されたようなカーボネート）；スルフェート；リン酸塩およびリン酸エステル；および、カルバメート（例えば実施例１０を参照）；および、それらの製薬的に許容可能な塩。
【００５０】
さらなる適切なプロドラッグは、Ｒ４またはＲ５中のヒドロキシ基と、カーボネート、具体的にはアルコキシで置換されたアルキルカーボネート（例えばメトキシプロピルカーボネート）とを反応させることによって形成されたものである。
【００５１】
さらなる適切なプロドラッグは、Ｒ４またはＲ５中のヒドロキシ基と、メトキシ酢酸、メトキシプロピオン酸、アジピン酸モノメチルエステル、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メチルアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソ−ロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニン、ニコチン酸、ニコチン酸−Ｎ−酸化物、ピリミジン−５−カルボン酸、ピラジン−２−カルボン酸、または、ピペリジン−４−カルボン酸、２−カルボキシ−シクロヘキサン−１−カルボン酸とを反応させることによって形成されたエステル；および、それらの製薬的に許容可能な塩である。
【００５２】
具体的な本発明の化合物は、アミノ酸から形成されたインビボで加水分解性のエステル、および、それらの製薬的に許容可能な塩である。
さらなる具体的な本発明の化合物は、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メチルアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、b−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソ−ロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニンから形成されたインビボで加水分解性のエステル；および、それらの製薬的に許容可能な塩である。
【００５３】
さらなる具体的な本発明の化合物は、バリン、ロイシン、イソ−ロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソロイシン、リシン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、サルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、および、フェニルアラニンから形成されたインビボで加水分解性のエステル；および、それらの製薬的に許容可能な塩である。
【００５４】
本発明の化合物は、オキサゾリジノンおよびイソキサゾリン環の５位のＣにキラル中心を有する。その製薬的に活性なジアステレオ異性体は、式（Ｉａ）で示されるものである：
【００５５】
【化６】
2008500315.tif 000007
【００５６】
一形態において、好ましいジアステレオ異性体は、式（Ｉｂ）で示されるものである。その他の形態において、好ましいジアステレオ異性体は、式（Ｉｃ）で示されるものである。
【００５７】
【化７】
2008500315.tif 000008
【００５８】
オキサゾリジノン上のキラル中心におけるエピマーの混合物が用いられる場合、同じ重量の製薬的に活性な鏡像異性体と同じ作用を達成するには、より多くの量（ジアステレオ異性体の比率に応じて）が必要となると予想される。
【００５９】
その上、本発明のいくつかの化合物は、その他のキラル中心を、例えば置換基Ｒ４に有していてもよい。当然のことながら、本発明は、このようなあらゆる抗菌活性を有する光学異性体およびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物を包含する。どのように光学活性型を製造するか（例えば、ラセミ体の形態の分解、再結晶技術、キラル合成、酵素による分解、生体内変換、または、クロマトグラフィーによる分離によって）、さらに、どのように下記で説明されているような抗菌活性を測定するかは、当業界において周知である。
【００６０】
本発明は、本発明の化合物の抗菌活性を有するあらゆる互変異性型に関する。
また当然のことながら、本発明のある種の化合物は、溶媒和、それに加えて非溶媒和の形態（例えば水和物の形態）で存在していてもよい。当然のことながら、本発明は、このような抗菌活性を有するあらゆる溶媒和型を包含する。
【００６１】
また当然のことながら、本発明のある種の化合物は、多形を示す場合もあり、本発明は、抗菌活性を有するこのようなあらゆる形態を包含する。
上述したように、我々は、一般的には、最も一般的に使用される抗生物質に対して耐性であることがわかっている生物などの広範囲のグラム陽性病原体に対して優れた活性を有し、同時に、選好性のグラム陰性病原体（例えばインフルエンザ菌、カタラリス菌、マイコプラスマ、および、クラミジア属の菌株）に対する活性も有する数種の化合物を発見した。以下の化合物は、好ましい製薬的および／または物理的および／または薬物動態学的な特性（例えば溶解性および／または生物学的利用率）を有する。
【００６２】
本発明の化合物は、生理学的なｐＨでイオン化された種、または、部分的にイオン化された種を生じるようなアミン側鎖の塩基性度と置換基Ｒ４およびＲ５の性質により、全般的に好ましい溶解性および／または生物学的利用率を有する。
【００６３】
当然のことながら、溶解性のようなパラメーターは、当業界既知のあらゆる適切な方法によって測定することが可能である。
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物が提供され、その代わりの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物の製薬的に許容可能な塩が提供され、さらなるその代わりの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルが提供され、さらなるその代わりの実施形態において、式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルの製薬的に許容可能な塩が提供される。さらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のアミドが提供される。
【００６４】
一形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニル、および、プロピニルから選択される。
【００６５】
その他の形態において、Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択される。
その他の形態において、Ｒ１は、水素である。
【００６６】
一形態において、Ｒ２、および、Ｒ３は、独立して、水素、または、フルオロである。
その他の形態において、Ｒ２およびＲ３はいずれも水素である。
その他の形態において、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、水素であり、他方は、フッ素である。
【００６７】
一形態において、Ｒ４またはＲ５は、水素であり、他方は、上記または下記に記載のＲ４およびＲ５に関する値のいずれかから選択される。
一形態において、Ｒ４またはＲ５は、メチルであり、他方は、上記または下記のＲ４およびＲ５に関する値のいずれかから選択される。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アリル（場合により、炭素−炭素二重結合が、１、２または３（１〜４Ｃ）アルキル基で置換される）、メチル、シアノメチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６で置換されており、ただし、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素ではない）から選択される。
【００６９】
一形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６（ただし、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素ではない）から選択される。
【００７０】
さらなる形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。
【００７１】
一形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］（ただし、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素ではない）から選択される。
【００７２】
その他の形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、他方は、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］から選択される。
【００７３】
その他の形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、他方は、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、（２〜４Ｃ）アルキル［独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］から選択される。
【００７４】
その他の形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、他方は、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、（２〜４Ｃ）アルキル［独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、および、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］から選択される。
【００７５】
その他の形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、他方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６から選択される。
【００７６】
その他の形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、他方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される。
【００７７】
その他の形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、他方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６から選択される。
【００７８】
その他の形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、他方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。
その他の形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、１または２個のヒドロキシで置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７から選択されるか；または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、チオモルホリン（および、それらの誘導体、ここで、この硫黄は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されている）、ピペリジンおよびピロリジン環を形成する。
【００７９】
その他の形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アリル（場合により、炭素−炭素二重結合が、１、２または３個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されている）、メチル、シアノメチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６から選択され；ただし、Ｒ４およびＲ５はその両方が水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であることはなく、さらに、Ｒ４またはＲ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である場合、Ｒ６は、シクロプロピル（場合によりメチルで置換されている）、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択され；
または、Ｒ６は、４、５または６員環の炭素が連結した飽和ヘテロシクリル環を形成していてもよく、該環は、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキルで置換されている。
【００８０】
さらなる形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、５または６員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、さらに、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されている（ただし、窒素は、それによって四級化されない）。
【００８１】
さらなる形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、５または６員環の飽和ヘテロシクリル環を形成し、該環は、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されている（ただし、窒素は、それによって四級化されない）。適切には、このような選択される置換基は、１または２個のメチル基である。
【００８２】
このようなＲ４およびＲ５を含む環に適した値は、それらが結合している窒素と共に、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、チオモルホリン（および、それらの誘導体、ここで、この硫黄は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されている）、ピペリジン、ピロリジン、および、テトラヒドロピリジンである。
【００８３】
このようなＲ４およびＲ５と、それらが結合している窒素とを含む環に適したさらなる値は、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、チオモルホリン（および、それらの誘導体であり、ここで、この硫黄は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されている）、ピペリジンおよびピロリジンである。
【００８４】
このようなＲ４およびＲ５と、それらが結合している窒素とを含む環に適したさらなる値は、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、および、テトラヒドロピリジンである。
【００８５】
このようなＲ４およびＲ５と、それらが結合している窒素とを含む環に適したさらなる値は、チオモルホリン、および、それらの誘導体であり、ここでこの硫黄は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されている。さらなる適切な値は、モルホリンである。
【００８６】
その他の形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、６員環のモノ不飽和の環を形成し、例えばテトラヒドロピリジンを形成する。
その他の形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、イミダゾール環を形成し、ここで、この環は、場合により、利用可能な炭素において、１または２個のメチル基で置換されている。
【００８７】
一形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、シクロプロピル（場合により、メチルで置換されている）、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択される。
【００８８】
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択される。
【００８９】
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択される。
【００９０】
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（独立して、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、メチルアミノ、または、ジメチルアミノ基は、場合により、メチル基においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択される。
【００９１】
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（独立して、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている）から選択される。
【００９２】
その他の形態において、Ｒ６またはＲ７は、４、５または６員環の炭素が連結した飽和ヘテロシクリル環を形成し、該環は、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキルで置換されている。具体的には、このＲ６の定義は、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である場合にも適用される。このような環としてのＲ６またはＲ７に関する具体的な値は、アゼチジン、ピロリジン、および、ピペリジンである。このような環としてのＲ６またはＲ７に関するさらなる具体的な値は、アゼチジノン、ピロリドン、および、ピペリドンである。
【００９３】
さらなる形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、４、５または６員環の飽和ヘテロシクリル環を形成し、該環は、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されている（ただし、Ｒ６およびＲ７が結合している窒素は、それによって四級化されない）。
【００９４】
このようなＲ６およびＲ７を含む環に適した値は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、チオモルホリン（および、それらの誘導体、ここで、この硫黄は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されている）、ピペリジンおよびピロリジンである。
【００９５】
Ｒ６およびＲ７を含む環上の選択される置換基に適した値は、それらが結合している窒素と共に、１または２個のメチル基である。
その他の形態において、Ｒ６またはＲ７が（２〜４Ｃ）アルキルである場合、そのアルキル基は、上記または下記のあらゆる形態におけるこの基に関する置換基から選択される１個の置換基で置換されている。さらなる形態において、Ｒ６またはＲ７が（２〜４Ｃ）アルキルである場合、そのアルキル基は、上記または下記のあらゆる形態におけるこの基に関する置換基から選択される２個の置換基で置換されている。
【００９６】
一形態において、Ｒ４またはＲ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である場合、Ｒ６は、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、および、ヒドロキシから選択される置換基で置換されている）から選択される。
【００９７】
その他の形態において、Ｒ４またはＲ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である場合、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジン、ピペリジン、または、モルホリン環を形成していなくてもよい。
【００９８】
その他の形態において、Ｒ４またはＲ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である場合、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、非置換のピロリジン、ピペリジン、または、モルホリン環を形成していなくてもよい。
【００９９】
好ましい本発明の形態において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）で示される化合物である。
本発明のさらなる形態において、上記で定義された式（Ｉａ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または、フルオロである；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６（ただし、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素ではない）から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択される。
【０１００】
本発明のさらなる形態において、上記で定義された式（Ｉａ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または、フルオロである；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］（ただし、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素ではない）から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択される。
【０１０１】
本発明のさらなる形態において、上記で定義された式（Ｉａ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または、フルオロである；
Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、他方は、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、（２〜４Ｃ）アルキル［独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択される。
【０１０２】
本発明のさらなる形態において、上記で定義された式（Ｉａ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または、フルオロである；
Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、他方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択される。
【０１０３】
本発明のさらなる形態において、上記で定義された式（Ｉａ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または、フルオロである；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、５または６員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、さらに、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されており（ただし、窒素は、それによって四級化されない）；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、および、（２〜４Ｃ）アルキル（場合により、独立して、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、ヒドロキシから選択される１または２個の置換基で置換されている；ここで、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、または、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ基は、場合により、（１〜４Ｃ）アルキル鎖においてカルボキシで置換されていてもよい）から選択される。
【０１０４】
本発明のさらなる形態において、上記で定義された式（Ｉａ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または、フルオロである；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６（ただし、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素ではない）から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、チオモルホリン（または、それらの誘導体、ここで、この硫黄は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されている）、ピペリジン、または、ピロリジン環を形成し；場合により、１または２個のメチル基で置換されている。
【０１０５】
本発明のさらなる形態において、上記で定義された式（Ｉａ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または、フルオロである；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、メチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、（２〜４Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、アジド、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］、（ただし、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素ではない）から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、チオモルホリン（または、それらの誘導体、ここで、この硫黄は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されている）、ピペリジン、または、ピロリジン環を形成し；場合により、１または２個のメチル基で置換されている。
【０１０６】
本発明のさらなる形態において、上記で定義された式（Ｉａ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または、フルオロである；
Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、他方は、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、（２〜４Ｃ）アルキル［独立して、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、および、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６から選択される１または２個の置換基で置換されている］から選択される。
【０１０７】
本発明のさらなる形態において、上記で定義された式（Ｉａ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または、フルオロである；
Ｒ４およびＲ５の一方は、水素またはメチルであり、他方は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、および、−ＳＯ２ＮＨＲ６から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、チオモルホリン（または、それらの誘導体、ここで、この硫黄は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されている）、ピペリジン、または、ピロリジン環を形成する；場合により、１または２個のメチル基で置換されている。
【０１０８】
本発明のさらなる形態において、上記で定義された式（Ｉａ）で示される化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグが提供され、式中：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルおよびフルオロメチルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または、フルオロである；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と共に、５または６員環の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル環を形成し、さらに、場合により、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のさらなるヘテロ原子（連結しているＮ原子に加えて）を含み、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、さらに、該環中の硫黄原子は、場合により、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；ここで、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子において、１または２個の（１〜４Ｃ）アルキル基で置換されている（ただし、窒素は、それによって四級化されない）。
【０１０９】
具体的な本発明の化合物としては、実施例で説明されているそれぞれ個々の化合物が挙げられ、これらはそれぞれ、さらなる本発明の独立した形態を示す。本発明のその他の形態として、２またはそれ以上の実施例のいずれかが示される。
【０１１０】
方法の項：
さらなる形態において、本発明は、本発明の化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボで加水分解性のエステルの製造方法を提供する。当然のことながら、以下の所定の工程の際に、所定の置換基の望ましくない反応を防ぐために、それらの保護が必要となる場合がある。熟練した化学者は、このような保護が必要な場合、および、どのようにしてこのような保護基を適切な位置に付け、後に除去するか、をよく理解していると予想される。
【０１１１】
保護基の例としては、それについての多くの一般的な教本のいずれかを参照すべきであり、このような教本としては、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎによる‘’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（出版社：ジョン・ワイリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ））である。保護基は、上記文献で説明されているような、または、熟練した化学者にとって既知のあらゆる都合のよい方法によって除去可能であり、必要に応じて、対象の保護基を除去するために、分子中のその他の場所の基への障害を最小限にして保護基が除去されるような方法が選択される。
【０１１２】
従って、反応物に、例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基が含まれる場合、本明細書で述べられた反応のうち数カ所で上記基を保護することが望ましい場合がある。
【０１１３】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルまたはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々である。従って、例えば、アシル基（例えばアルカノイルまたはアルコキシカルボニル基）、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたはナトリウム）のような適切な塩基での加水分解によって除去してもよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩化水素酸、硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸での処理によって除去してもよく、さらに、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウムを担持した活性炭のような触媒上での水素添加、または、ルイス酸、例えばホウ素トリス（トリフルオロ酢酸塩）での処理によって除去してもよい。適切な一次アミノ基の代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、または、ヒドラジンでの処理によって除去することもできる。
【０１１４】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えばアシル基であり、例を挙げれば、アセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイルまたはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えばアルカノイルまたはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたはナトリウム）のような適切な塩基での加水分解によって除去してもよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウムを担持した活性炭のような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
【０１１５】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化する基であり、例えばメチルまたはエチル基（これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することもできる）、または、例えばｔ−ブチル基（例えば、酸（これは、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸）での処理によって除去することもできる）、または、例えばベンジル基（これは、例えば、パラジウムを担持した活性炭のような触媒上での水素添加によって除去することもできる）である。また、保護基として樹脂を用いてもよい。
【０１１６】
保護基は、都合がよければ合成中のどの段階でも、化学技術で周知の従来技術を用いて除去が可能である。
本発明の化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボでの加水分解性のエステルは、化学的に関連する化合物の製造に適用可能なことがわかっているあらゆる工程で製造が可能である。このような工程は、本発明の化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボでの加水分解性のエステルを製造するのに用いられる場合、本発明のさらなる特徴として提供され、それらは以下の代表的な実施例で説明される。必要な出発原料は、有機化学の標準的な手法により得てもよい（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ワイリー−インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）），  Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈまたはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅを参照）。このような出発原料の製造は、添付の非限定的な実施例で説明される。あるいは、必要な出発原料は、有機化学者の通常の技術の範囲内で説明された手法に類似した手法で入手してもよい。また、必要な出発原料または関連の化合物（これは、必要な出発原料が形成されるように適合させてもよい）の製造に関する情報は、所定の特許出願公報で見出すこともでき、それらの関連する工程の章の内容は、参照により本発明に含まれる；例えば、ＷＯ９４／１３６４９；ＷＯ９８／５４１６１；ＷＯ９９／６４４１６；ＷＯ９９／６４４１７；ＷＯ００／２１９６０；ＷＯ０１／４０２２２；ＷＯ０１／９４３４２；ＷＯ０３／０２２８２４、ＪＰ２００３３３５７６２、および、ＷＯ０３／００６４４０である。
【０１１７】
具体的には、我々は、我々のＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／６４４１７、および、ＷＯ００／２１９６０を参照し、これらにおいて、詳細な指針は、オキサゾリジノン化合物の都合のよい方法製造に示されている。
【０１１８】
熟練した有機化学者であれば、上記の参考文献およびそれらに添付された実施例に記載および参照された情報、さらに本明細書に記載の実施例を用いて、必要な出発原料および生成物が得られるようにそれらを適合させることが可能であると予想される。用語「交換可能な基」、「脱離基」および「交換可能な基」は、本明細書において同じ意味で用いられ、当然ながら当業界において一般的な意味を有するものとする。このような基の例は当業界において周知であり、適切な例を以下に示す。
【０１１９】
従って、さらなる形態において、本発明はまた、本発明の化合物、ならびに、それらの製薬的に許容可能な塩およびインビボで加水分解性のエステルを、工程（ａ）〜（ｊ）を含み；さらに、その後、必要に応じて：
ｉ）全ての保護基を除去すること；
ｉｉ）プロドラッグ（例えば、インビボで加水分解性のエステル）を形成すること；および／または
ｉｉｉ）製薬的に許容可能な塩を形成すること；
によって製造することを提供し、ここで、前記工程（ａ）〜（ｊ）は、以下の通りである（ここで、可変値は、特に他の指定がない限り、上記で定義された通りである）：
ａ）標準的な化学法（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ペルガモン（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）），  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ＆Ｒｅｅｓを参照）を用いることによって、本発明の他の化合物における置換基を修飾すること、または、本発明の他の化合物に置換基を導入すること；例えば：アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基を、その他のアシルアミノ基またはチオアシルアミノ基に；ヘテロシクリルアミノ基（場合により、アミノ−窒素原子上で置換または保護された）に；窒素（場合により、連結している窒素原子に隣接する炭素以外の炭素上で置換されている）で連結されたヘテロシクリル基、例えば場合により４−置換１，２，３−トリアゾール−１−イル基に変換してもよく；このようなアシルアミノ基の変換は、直接的に、または、１またはそれ以上の誘導体（例えばアミノ基）を介してのいずれかで起こる；
１，２，３−トリアゾール−１−イル基を、新しい環状置換基の導入によって、または、現存する環状置換基を再び官能化することによって、例えば４−置換１，２，３−トリアゾール−１−イル基の４−置換基を修飾すること、または、４−置換基を非置換の１，２，３−トリアゾール−１−イル基にを導入することによって変換してもよい；
アミノ基を、例えば以下によって置換されたアミノ基に変換してもよい：
アルキル化（例えば、ハロゲン化アルキル、または、その他の活性化された物質、例えばスルホン酸エステルを用いて）、
還元アルキル化（例えば、カルボニル化合物、例えばアルデヒド、および、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって）、
アシル化（例えば、活性化されたカルボン酸誘導体、例えば塩化アシルまたは活性エステルを用いて、アミド、イソシアネート誘導体を得てもよいし、尿素またはクロロホルメート誘導体を得てもよいし、カルバメートを得てもよいし、あるいは、アミンを、例えばまずホルムアミド誘導体に変換し、次に脱水剤で処理することによってイソシアネートに変換してもよく、次に得られたイソシアネート誘導体をアミンまたはアルコールで処理して、それぞれ尿素またはカルバメート誘導体を得てもよい）、または、
スルホニル化（例えば、塩化スルホニルのような活性化されたスルホン酸誘導体で処理して、スルホンアミドを得ることによって）；
アルコール基を、まずハロゲン化物のような脱離基またはパラトルエンスルホナートのようなスルホン酸エステルに変換し、続いてアジ化物のようなアミン前駆体またはフタルイミドさらに変換することによってアミノ基に変換してもよいし、あるいは、このタイプの変換に光延型の条件（例えば、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびアジ化水素酸）を用いてもよく、続いて上記アミン前駆体を例えばアジ化物の還元（例えば、トリフェニルホスフィン水溶液を用いて）、または、フタルイミドの加水分解（例えば、ヒドラジンで処理することによって）によってアミンに変換してもよい；
ｂ）式（ＩＩ）で示される化合物（式中、Ｘは、パラジウム［０］カップリングに有用な脱離基であり、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリルまたはボロン酸残基である）の一部を、化合物ＩＩａの一部とを反応させ、再度、ピリジル−フェニル結合が、フェニル−Ｘおよびピリジル−Ｘ結合で交換されるように、脱離基Ｘと反応させること（式中、Ｙは、上記または下記で定義されるアミンまたはアミン誘導体ＮＲ４Ｒ５、それらの合成前駆体、または、それらの保護された誘導体（ＰＧ＝保護基）である）；このような方法は、現在ではよく知られており、例えば、Ｓ．Ｐ．Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｂｉａｒｙｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，１９９８，２６３〜３０３；Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，１９８６，２５，５０９〜５２４；Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，２４５７〜２４８３；Ｄ．Ｂａｒａｎａｎｏ，Ｇ．ＭａｎｎおよびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，１，２８７〜３０５；Ｓ．Ｐ．Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４  １９９８，２６３〜３０３；Ｐ．Ｒ．Ｐａｒｒｙ，Ｃ．Ｗａｎｇ，Ａ．Ｓ．Ｂａｔｓａｎｏｖ，Ｍ．Ｒ．Ｂｒｙｃｅ；および、Ｂ．Ｔａｒｂｉｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，７５４１〜７５４３を参照；
【０１２０】
【化８】
2008500315.tif 000009
【０１２１】
脱離基Ｘは、例えば以下のスキームで図説されているように、２種の分子（ＩＩ）および（ＩＩａ）で同一でもよいし、または、異なっていてもよい：
【０１２２】
【化９】
2008500315.tif 000010
【０１２３】
ｃ）ピリジル−フェニルカルバメート誘導体（ＩＩＩ）と、適切に置換されたオキシランとを反応させ、オキサゾリジノン環を形成すること；
【０１２４】
【化１０】
2008500315.tif 000011
【０１２５】
また、この工程において、カルバメートがイソシアネートまたはアミンで交換された、または／および、オキシランが、同等の試薬Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（場合により保護されたＯ）ＣＨ２トリアゾールＲ１（式中、Ｘは交換可能な基である）で交換された修飾法も当業界において周知であり、この場合、Ｙは、上記で定義された通りであり、例えば以下の通りである：
【０１２６】
【化１１】
2008500315.tif 000012
【０１２７】
（ｄ）式（ＩＶ）で示される化合物と、式（Ｖ）で示される化合物とを反応させること：
【０１２８】
【化１２】
2008500315.tif 000013
【０１２９】
式中、Ｘは、交換可能な置換基であり、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリルまたはボロン酸残基である：
【０１３０】
【化１３】
2008500315.tif 000014
【０１３１】
式中、Ｘ’は、交換可能な置換基（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリルまたはボロン酸残基）であり、Ｙは、上記で定義された通りである；ここで、置換基ＸおよびＸ’は、パラジウム（０）のような遷移金属で触媒されるカップリング反応のための相補的な基質として適切であることが当業界既知の置換基の相補的な対になるように選択され；
ｅ）３−ピリジルフェニルビアリールアルデヒド誘導体（ＶＩ）を反応させて、未使用のヘテロアリール位でイソキサゾリン環を形成すること（式中、Ｙは、上記で定義された通りである）：
【０１３２】
【化１４】
2008500315.tif 000015
【０１３３】
この工程において、オキシム（ＶＩＩ）の酸化以外で反応性中間体（ニトリル酸化物ＶＩＩ’）を得る修飾法も当業界において周知である；
【０１３４】
【化１５】
2008500315.tif 000016
【０１３５】
ｆ）イソオキサゾール−ピリジル−フェニル環系が予め形成されている適切に官能化された中間体からトリアゾール環を形成することであって、例えば以下のスキームで図説されている通りである（式中、Ｙは、上記で定義された通りである）：
【０１３６】
【化１６】
2008500315.tif 000017
【０１３７】
ｇ）以下で図説されるように（式中、Ｙは、上記で定義された通りである）、例えば、アジドメチルオキサゾリジノンと末端のアルキンとを、例えばアルコール性水溶液中で周囲温度でＣｕ（Ｉ）触媒作用を用いて反応させることによって、アジ化物を介してアセチレンへ付加環化すること、それにより４−置換１，２，３−トリアゾールが得られる（Ｖ．Ｖ．Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｌ．Ｇ．Ｇｒｅｅｎ，Ｖ．Ｖ．ＦｏｋｉｎおよびＫ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００２，４１，２５９６〜２５９９）：
【０１３８】
【化１７】
2008500315.tif 000018
【０１３９】
ｈ）以下で図説されるように（式中、Ｙは、上記で定義された通りである）、アミノメチルオキサゾリジノンと、１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾンとを反応させること（Ｓａｋａｉ，Ｋｕｎｉｈａｚｕ；Ｈｉｄａ，Ｎｏｂｕｋｏ；Ｋｏｎｄｏ，Ｋｉｙｏｓｉ；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５９，１９８６，１７９〜１８３；Ｓａｋａｉ，Ｋｕｎｉｋａｚｕ；Ｔｓｕｎｅｍｏｔｏ，Ｄａｉｅｉ；Ｋｏｂｏｒｉ，Ｔａｋｅｏ；Ｋｏｎｄｏ，Ｋｉｙｏｓｈｉ；Ｈｉｄｏ，Ｎｏｂｏｋｏ  ＥＰ１０３８４０Ａ２１９８４０３２８）；
【０１４０】
【化１８】
2008500315.tif 000019
【０１４１】
ｉ）以下で図説されるように（式中、Ｙは、上記で定義された通りである）、０℃〜１００℃の温度で、溶媒なしで、または、不活性な希釈剤（例えばクロロベンゼン、クロロホルムまたはジオキサン）中のいずれかで、アジドメチルオキサゾリジノンと、ハロビニルスルホニル塩化物とを反応させること；
【０１４２】
【化１９】
2008500315.tif 000020
【０１４３】
上記のビニルスルホニル塩化物試薬中のハロゲンが臭素の場合については、Ｃ．Ｓ．Ｒｏｎｄｅｓｔｖｅｄｔ，Ｊｒ．およびＰ．Ｋ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７，１９５５，６５３２〜６５４０を参照；１−ブロモ−１−エテンスルホニル塩化物の製造は、Ｃ．Ｓ．Ｒｏｎｄｅｓｔｖｅｄｔ，Ｊｒ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，１９５４，１９２６〜１９２９）による；
式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ１は４−クロロ置換基である）を形成するための工程における、アジ化物誘導体を用いた１−クロロ−１−エテン塩化スルホニルとの付加環化反応は、０℃〜１００℃、好ましくは室温で、不活性溶媒（好ましくはクロロベンゼン、クロロホルムまたはジオキサン）中で、または、より好ましくは溶媒なしのいずれかで行われる。
【０１４４】
ｊ）イソキサゾリン環に関する好ましい単一エピマーへのその他の経路は、エステルのラセミ混合物を、そのプロキラル中心で鏡像選択的にエステラーゼ加水分解し、本明細書で説明されているようなＮＲ４Ｒ５の置換基に変換することができるヒドロキシル基を得ることによるものであり、ここで、不要な異性体は、例えば以下のスキームで示されるように再利用してもよい：
【０１４５】
【化２０】
2008500315.tif 000021
【０１４６】
上記ｂ）で用いられるような式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物の形成は、このようなタイプの化合物を構築するためのあらゆる当業界既知の方法で行うことができ、例えばＷＯ０３／０２２８２４を参照：
【０１４７】
【化２１】
2008500315.tif 000022
【０１４８】
式中、Ｘはそれぞれ独立して、パラジウム［０］カップリングに有用な脱離基であり、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリルまたはボロン酸残基である。
【０１４９】
例えば、以下で非置換のトリアゾールに関して図説されるように、多数の異なる方法で式（ＩＩ）で示される化合物の３環系を構築してもよい。置換されたトリアゾールについて類似の工程を用いてもよい。当然のことながら、以下のスキームで示されるような式（ＩＩ）中のＸは、３環系の構築中ずっと同じであってもよいし、または、式（ＩＩａ）で示される化合物とのカップリングの前に適切な部分で修飾されてもよい；例えば、式（ＩＩ）で示される化合物（式中、ＸはＩまたはＢｒである）を、Ｘがボロン酸、または、エステル、または、トリメチルスタンニル誘導体である化合物に変換し、続いて、適切な置換基Ｘ（例えばＢｒまたはＩ）を有する式（ＩＩａ）で示される化合物とカップリングしてもよい。あるいは、式（ＩＩａ）で示される化合物（式中、Ｘは、ボロン酸、または、エステル、または、トリメチルスタンニル誘導体である）を、式（ＩＩ）で示される化合物（式中、Ｘは、適切なハロ誘導体、例えばＩまたはＢｒである）と反応させてもよい。
【０１５０】
【化２２】
2008500315.tif 000023
【０１５１】
式（ＩＩａ）で示される化合物は、以下に示すオキシムで置換されたピリジン誘導体（式中、Ｘは、ＢｒまたはＩである）から誘導してもよい。オキシム誘導体それ自身は、アルデヒド−ハロピリジンを介して単一のハロピリジン誘導体から誘導してもよい。単一の鏡像異性体が要求される場合、イソオキサゾール環におけるキラル中心は、当業界既知のあらゆる手段で導入することができ、例えば、選択性を得るために、例えばリパーゼのような酵素を用いたエステル基の分解によって導入できる。この工程を以下でブチルエステルに関して図説するが、当然のことながら、その他のアルキルまたはアルケニルエステルを用いてもよいし、分解および加水分解は、酵素で触媒される選択的なエステル加水分解によって単一の工程で達成してもよい。また、当然ながら、分解は、以下に示すキラルアルコールを得るために、ヒドロキシ基の酵素で触媒されるエステル化、続いて加水分解によって達成してもよい。次に、このヒドロキシ基をさらに加工して、所望の式（ＩＩａ）で示される化合物を得ることができる。当然のことながら、以下のスキームで示されるような式（ＩＩａ）中のＸは、２環系の構築中ずっと同じであってもよいし、または、式（ＩＩ）で示される化合物とのカップリングの前に適切な部分で修飾されてもよい：
【０１５２】
【化２３】
2008500315.tif 000024
【０１５３】
あるいは、上述の環化をアリル型のアミン誘導体を用いて行い、下記の順番で示されるようにアミン誘導体を直接得てもよい。加えて、アミンのラセミ混合物は、カンファースルホン酸のようなキラル酸との塩形成、それに続く結晶化によって分離することができることが周知である。あるいは、この異性体は、キラル相クロマトグラフィーを利用して分離することができる。
【０１５４】
【化２４】
2008500315.tif 000025
【０１５５】
上記中間体におけるヒドロキシ基のＮＲ４Ｒ５の置換基への変換は、下記の順番で示されるように行ってもよい。ＮＲ４Ｒ５の置換基に対する代替の前駆体は、例えばアジド、フタルイミド、ハロ［またはその他の脱離基（ＬＧ）、例えばメシラートまたはトシラートエステル］である。
【０１５６】
当然のことながら、以下のスキームに示される合成の順番は、本化合物の構築中、適切であればどの段階に適合させてもよく、従って、以下のスキームにおけるＧは、適切に置換されたピリジル、ピリジル−フェニル、ピリジル−フェニル−オキサゾリジノン、または、ピリジル−フェニル−オキサゾリジノン−メチルトリアゾール環系を示す可能性がある；
【０１５７】
【化２５】
2008500315.tif 000026
【０１５８】
あるいは、下記の順番で概説するように、ＮＲ４Ｒ５が一緒になって環を形成する化合物を構築することができる。あるいは、ＬＧ＝アルデヒドの場合、この環化工程は、分子内の還元アルキル化を用いて行うことができる。
【０１５９】
【化２６】
2008500315.tif 000027
【０１６０】
式（ＩＩａ）で示される化合物（式中、Ｘは、ボロン酸またはエステルであり、ＹはＮＲ４Ｒ５である）は新規であり、本発明の独立した形態を形成する。この本発明の形態の具体的な化合物は、式（ＩＩａ）で示される化合物（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記または下記で説明されている本発明の形態または実施形態のいずれかで定義された通り）である。
【０１６１】
式（ＩＩａ）で示される化合物（Ｘは、ハロゲンであり、ＹはＯＲ４である）は新規であり、本発明の独立した形態を形成する。この本発明の形態の具体的な化合物は、中間体１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２３、２４、２５、２６、および、３１である。
【０１６２】
当然ながら、「Ｘは、ボロン酸またはエステルである」は、Ｘが、基−Ｂ（ＯＲＡ）（ＯＲＢ）であることを意味し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキル基（例えば、メチル、エチル、および、イソプロピル）から選択されるか、または、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって、ホウ素原子に結合した２個の酸素原子間に２または３個の炭素の架橋を形成し、それぞれ５または６員環を形成するか（ここで、２または３個の炭素の架橋は、場合により、例えば１，１，２，２−テトラメチルエチレン架橋が形成されるように、１〜４個のメチル基で置換されている）、または、ＲＡおよびＲＢは、一緒になって、１，２−フェニル基を形成する（それによって、カテコールエステルが得られる）。
【０１６３】
全ての保護基の除去、製薬的に許容可能な塩の形成、および／または、インビボで加水分解性のエステルまたはアミドの形成は、通常の有機化学者の標準的な技術を用いた技術範囲内である。さらに、これらの工程、例えばインビボで加水分解性のエステルプロドラッグの製造の詳細は、例えば、このようなエステルに関する上記の章で示されている。
【０１６４】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が要求される場合、それらは、光学的に活性な出発原料（例えば適切な反応工程の不斉誘導によって形成された）を用いて上記の手法のいずれか１つを行うこと、または、標準的な手順を用いた本化合物または中間体のラセミ体の分離、または、ジアステレオ異性体のクロマトグラフィーによる分離（生じた場合）により得てもよい。また、酵素的な技術も、光学的に活性な化合物および／または中間体の製造に有用な場合がある。
【０１６５】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が要求される場合、それらは、出発原料として純粋な位置異性体を用いて上記の手法のいずれか１つを行うこと、または、標準的な手順を用いた位置異性体または中間体の混合物の分離により得てもよい。
【０１６６】
ＸがＢｒの式（ＩＩ）で示される化合物（式（ＩＩｃ））は、ＸがＨの式（ＩＩ）で示される化合物（式（ＩＩｂ））から、式（ＩＩｂ）で示される化合物の溶液をその場で臭素酸塩、臭化物と酸から生じた臭素を用いて直接臭素化することによって作製してもよい（式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＦであり、Ｒｐは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−Ｓｉ［（１〜４Ｃ）アルキル］３から選択される）。
【０１６７】
【化２７】
2008500315.tif 000028
【０１６８】
当然のことながら、時間が経つにつれて臭素溶液が分解することに関する問題を回避するには、反応媒体中で、例えば以下の反応：
【０１６９】
【化２８】
2008500315.tif 000029
【０１７０】
に従って、臭素酸塩、臭化物と酸とを反応させて臭素を生成させることが都合のよい方法である。
都合のよい形態としては、上記酸および臭化物は、臭化水素酸の使用によって一緒に供給されてもよい。適切には、上記臭化物は、水溶液として、例えば臭化水素酸水溶液（例えば４８％ｗ／ｗの臭化水素酸水溶液）として添加される。このような溶液に都合のよいあらゆる濃度が使用可能である。
【０１７１】
都合のよい形態としては、上記臭素酸塩は、アルカリ金属臭素酸塩であり、例えばカリウム臭素酸塩、または、ナトリウム臭素酸塩である。適切には、上記臭素酸塩は、水溶液として添加される。
【０１７２】
式（ＩＩｂ）で示される化合物は、あらゆる適切な有機溶媒に溶解させることができる。この文脈において、適切な、とは、有機溶媒が水混和性であり、かつ、その他の試薬と反応してはならないことを意味する。
【０１７３】
適切な溶媒は、酢酸である。式（ＩＩｂ）で示される化合物は、前記適切な有機溶媒（例えば酢酸および水）の混合物に溶解させてもよい。
都合のよい形態としては、式（ＩＩｂ）で示される化合物の溶液に臭化物水溶液を添加し、その次に、臭素酸塩溶液を添加する。
【０１７４】
酸の存在下における臭素酸塩と臭化物との反応は発熱性である。都合のよい形態としては、これら反応混合物を含む容器は、例えば氷槽中で冷却されていてもよいが、所定の温度での維持は、得られた生成物の収率または品質に関して重要ではない。都合のよい形態としては、これら反応混合物を含む容器は、臭素酸塩の添加の間、反応温度が１０〜３０℃の範囲になるように氷槽中で冷却される。
【０１７５】
適切には、用いられる式（ＩＩｂ）で示される化合物の量に比べて数モル過量の臭素酸塩および臭化物が用いられる。
臭素酸塩溶液の添加速度は重要ではない。都合のよい形態としては、それらは、臭素酸塩の添加の間、反応温度が１０〜３０℃に維持されるような速度で添加される。
【０１７６】
反応混合物は、反応が完了するまで、例えばほぼ周囲温度で撹拌してもよい。典型的には、反応が完了するまで３〜４時間かかる可能性がある（臭素酸塩の添加に要する時間を含む）。
【０１７７】
反応が完了した後、生成物を単離する前に生じた全ての過量の臭素を除去することが望ましい。都合のよい形態としては、これは、メタ重亜硫酸塩の溶液（例えばメタ重亜硫酸塩水溶液）の添加によって達成することもできる。十分なメタ重亜硫酸塩を添加して、全ての残留した臭素と反応させることができる。
【０１７８】
生成物はあらゆる都合のよい手段で単離が可能であり、例えば反応混合物からのろ過、または、その他の有機溶媒への溶解、および、適切な洗浄や蒸発によって単離可能である。反応混合物から生成物が凝固する場合、それを再度溶解させ（例えば、その溶液を例えば約８０〜８５℃に加熱することによって）、制御された方式で結晶化させることが都合のよい場合がある。
【０１７９】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトまたは動物の体を治療によって処置する方法に使用するための、本発明の化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボで加水分解性のエステルが提供される。
【０１８０】
本発明のさらなる特徴によれば、抗菌作用を生じさせる処理が必要な温血動物（例えばヒト）において抗菌作用を生じさせる方法が提供され、本方法な、前記動物に、有効量の本発明の化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボで加水分解性のエステルを投与することを含む。
【０１８１】
本発明はまた、医薬品として使用するための、本発明の化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボで加水分解性のエステル；および、温血動物（例えばヒト）における抗菌作用の生産に使用するための医薬品の製造における、本発明の化合物、または、それらの製薬的に許容可能な塩もしくはインビボで加水分解性のエステルの使用を提供する。
【０１８２】
ヒトなどの哺乳動物の治療的（予防を含む）処置のために、具体的には感染を治療することにおいて、本発明の化合物、インビボで加水分解性のエステル、または、それらの製薬的に許容可能な塩、例えばインビボで加水分解性のエステルの製薬的に許容可能な塩など（この医薬組成物に関する章において、以下「本発明の化合物」とする）を使用するために、それらは、一般的には、標準的な製薬上の実施に従って、医薬組成物として製剤化される。
【０１８３】
それゆえに、その他の形態において、本発明は、本発明の化合物、インビボで加水分解性のエステル、または、それらの製薬的に許容可能な塩、例えばインビボで加水分解性のエステルの製薬的に許容可能な塩、および、製薬的に許容可能な希釈剤またはキャリアーを含む医薬組成物を提供する。
【０１８４】
本発明の組成物は、経口での使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末もしくは顆粒、シロップ、または、エリキシルとして）、局所的使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または、水性もしくは油性溶液、または、懸濁液として）、点眼剤としての投与、吸入法による投与（例えば、微粉末または液体エアロゾルとして）、通気法による投与（例えば、微粉末として）、または、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、舌下、筋肉内または筋肉内投与のための滅菌水性または油性溶液として、または、直腸投与のための坐剤として）に適した形態が可能である。
【０１８５】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、その他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、β−ラクタム、マクロライド系、キノロンまたはアミノグルコシド系）、および／または、その他の抗感染薬物質（例えば、抗真菌性トリアゾールまたはアンホテリシン）から選択される１またはそれ以上の既知の薬物を含んでいてもよいし（すなわち一緒に製剤化することによって）、または、それらと共に投与してもよい（同時に、連続的に、または、別々に）。これらは、治療有効性を広げるために、カルバペネム、例えばメロペネムまたはイミペネムを含んでいてもよい。また、本発明の化合物は、グラム陰性細菌および抗菌剤耐性細菌に対する活性を改善するために、殺菌性透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）製品または排出ポンプ阻害剤と共に製剤化してもよいし、または、それらと共に投与してもよい。また、本発明の化合物は、ビタミン、例えばビタミンＢ（例えばビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２および葉酸）と共に製剤化してもよいし、または、それらと共に投与してもよい。また、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、具体的にはＣＯＸ−２阻害剤と製剤化してもよいし、または、共に投与してもよい。
【０１８６】
本発明の一形態において、本発明の化合物は、グラム陽性菌に対して活性な抗菌剤と共に製剤化される。
本発明のその他の形態において、本発明の化合物は、グラム陰性菌に対して活性な抗菌剤と共に製剤化される。
【０１８７】
本発明のその他の形態において、本発明の化合物は、グラム陽細菌に対して活性な抗菌剤と共に投与される。
本発明のその他の形態において、本発明の化合物は、グラム陰性菌に対して活性な抗菌剤と共に投与される。
【０１８８】
本発明の組成物は、従来の手法で、従来の当業界において周知の製薬用の賦形剤を用いて得ることができる。従って、経口での使用を目的とした組成物は、例えば、１種またはそれ以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭薬剤および／または保存剤を含んでいてもよい。静脈内投与するための医薬組成物は、有利なように（例えば、安定性を強化するために）、適切な殺菌剤、抗酸化剤もしくは還元剤、または、適切な金属イオン封鎖剤を含んでいてもよい。
【０１８９】
錠剤に適した製薬的に許容可能な賦形剤としては、例えば、不活性な希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、顆粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、例えばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、および、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または、コーティングされていてもよく、コーティングは、それらの崩壊、それに続く消化管内での活性成分の吸収を修飾するため、または、それらの安定性および／または外観を改善するために、いずれの場合においても、従来のコーティング剤と当業界において周知の手法を用いてなされる。
【０１９０】
経口で使用するための組成物は、ハードゼラチンカプセルの形態でもよく、この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または、ソフトゼラチンカプセルの形態でもよく、この場合、活性成分は、水または油、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【０１９１】
一般的に、水性懸濁液は、活性成分を微粉末化した状態で含み、さらに、１種またはそれ以上の懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチン、または、アルキレン酸化物と脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、または、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または、酸化エチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンモノオレイン酸ソルビタンを共に含む。また、水性懸濁液は、１種またはそれ以上の保存剤（例えば、エチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤、矯味矯臭薬剤および／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含んでいてもよい。
【０１９２】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、または、ヤシ油）、または、鉱物油（例えば、流動パラフィン）中で活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。また、油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてもよい。上述したような甘味剤および矯味矯臭薬剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存が可能である。
【０１９３】
水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性粉末および顆粒は、一般的に、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および、１種またはそれ以上の保存剤と共に活性成分を含む。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述したもので例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、矯味矯臭薬剤および着色剤が含まれていてもよい。
【０１９４】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態でもよい。その油相は、植物油（例えばオリーブ油または落花生油）もしくは鉱物油（例えば流動パラフィン）、または、これらいずれかの混合物が可能である。適切な乳化剤としては、例えば、天然に存在するゴム類、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および、前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられる。また、このようなエマルジョンは、甘味剤、矯味矯臭薬剤および保存剤を含んでいてもよい。
【０１９５】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースと製剤化することができ、さらに、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭薬剤および／または着色剤を含んでいてもよい。
【０１９６】
また、本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態でもよく、これらは、既知の手法に従って、１種またはそれ以上の上述された適切な分散剤または湿潤剤、および、懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液である。溶解促進剤、例えばシクロデキストリンを用いてもよい。
【０１９７】
吸入法による投与のための組成物は、微粉末化した固体または液体いずれかの液滴を含むエアロゾルとして活性成分が投薬されるように配置された従来の加圧式のエアロゾルの形態でもよい。従来のエアロゾル噴射剤、例えば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を用いてもよいし、エアロゾル装置は、都合のよい形態としては、定量の活性成分が投薬されるように配置されている。
【０１９８】
製剤に関するさらなる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）１９９０の第５巻の第２５．２章を参照することができる。
【０１９９】
単一の投薬形態を得るために１種またはそれ以上の賦形剤と混合される活性成分の量は、必然的に、治療される宿主と具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした製剤は、一般的に、例えば５０ｍｇ〜５ｇの活性物質を含むと予想され、適切で都合のよい量の賦形剤（これは、組成物の総量の約５〜約９８重量パーセントの範囲で様々であってよい）と共に配合される。投与単位の形態は、一般的に、約２００ｍｇ〜約２ｇの活性成分を含むと予想される。投与経路および用量の処方計画に関するさらなる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），ペルガモン・プレス１９９０の第５巻の第２５．３章を参照することができる。
【０２００】
適切な本発明の医薬組成物は、１回投与量での経口投与に適したものであり、例えば、１ｍｇ〜１ｇの本発明の化合物、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇの化合物を含む錠剤またはカプセルである。特に好ましくは、５０ｍｇ〜８００ｍｇ、具体的には１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の本発明の化合物を含む錠剤またはカプセルである。
【０２０１】
その他の形態において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適したものであり、例えば、０．１％ｗ／ｖ〜５０％ｗ／ｖ（１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ）の本発明の化合物を含む注射剤である。
【０２０２】
各患者は、例えば、本発明の化合物を０．５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の用量で、毎日、静脈内、皮下または筋肉内投与してもよく、本組成物を１日あたり１〜４回投与してもよい。その他の実施形態において、本発明の化合物が５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日用量で投与される。静脈内、皮下および筋肉内への用量は、ボーラス注射によって投与されてもよい。あるいは、静脈内への用量は、所定期間、持続点滴で投与されてもよい。あるいは、各患者は、毎日、用量を経口投与してもよく、この用量は、毎日の非経口への用量とほぼ同等でもよく、本組成物は、１日あたり１〜４回投与してもよい。
【０２０３】
また、上記以外の医薬組成物、工程、方法、使用および医薬品製造の特徴にも、本明細書で説明されている本発明の化合物のその他の実施形態および好ましい実施形態が適用される。
【０２０４】
抗菌活性：
製薬的に許容可能な本発明の化合物は、インビトロで、標準的なグラム陽性の生物（これらは、病原菌に対する活性に関してスクリーニングするのに用いられる）に対して優れた範囲の活性を有する有用な抗菌剤である。特に、製薬的に許容可能な本発明の化合物は、エンテロコッカス属、肺炎球菌、および、Ｓ．アウレウスのメチシリン耐性菌株、および、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、それに加えてヘモフィルス属およびモラクセラ属の菌株に対して活性を示す。具体的な化合物の抗菌性の範囲および効力は、標準的な試験系で測定することができる。
【０２０５】
また、本発明の化合物の（抗菌）特性は、インビボで、従来の試験で実証し、評価してもよく、例えば、標準的な技術を用いて温血哺乳動物へ化合物を経口および／または静脈内投与ことによってなされる。
【０２０６】
標準的なインビトロの試験系で、以下の結果が得られた。活性は、寒天希釈法によって１０４ＣＦＵ／スポットの接種材料規模にて測定された最小阻止濃度（ＭＩＣ）に関して示される。典型的には、化合物は、０．０１〜２５６μｇ／ｍｌの範囲で活性である。
【０２０７】
ブドウ球菌は、寒天上で、１０４ＣＦＵ／スポットの接種材料を用いて、３７℃のインキュベート温度において２４時間（メチシリン耐性を示すのに標準的な試験条件）、試験した。
【０２０８】
連鎖球菌属およびエンテロコッカス属は、５％ウマ脱線維素血液が添加された寒天上で（血液は、いくつかの試験生物の成長に必要である）、１０４ＣＦＵ／スポットの接種材料、および、３７℃のインキュベート温度、５％二酸化炭素の雰囲気中で４８時間で試験した。選好性のグラム陰性生物が、ヘミンおよびＮＡＤが追加されたミューラーヒントンブロス中で試験され、好気的に３７℃で２４時間、５×１０４ＣＦＵ／ウェルの接種材料を用いて成長させた。
【０２０９】
例えば、実施例３の化合物について以下の結果が得られた。
【０２１０】
【表１】
2008500315.tif 000030
【０２１１】
ＭＡＯ−Ａに対する本発明の化合物の活性を、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，１８１，１０８４〜１０８８で説明されているように、酵母で発現されたヒト肝臓酵素に基づく標準的なインビトロの分析を用いて試験した。上述したような分析で測定したところ、実施例の化合物は、５μＭ以上のＫｉ値を示した。実施例３は、２２μＭを超えるＫｉ値を示した。それに対して、参考例１６は、０．３５μＭのＫｉ値を示した。
【０２１２】
当然のことながら、我々の特許出願ＷＯ０３／０７２５７５で説明されているように、４−アルキルトリアゾールを有する化合物は、一般的に、類似の非置換のトリアゾール化合物よりも低いＭＡＯ−Ａ阻害を示す。
【０２１３】
下記で説明されている所定の中間体および／または参考例は本発明の範囲内であり、および／または、有用な活性を有していてもよく、本発明のさらなる特徴として示される。具体例は、参考例１６である。
【０２１４】
ここで、以下の実施例（これらに限定されない）によって本発明を説明するが、特に他の指定がない限り以下の通りとする：
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションで真空中で行われ、ワークアップ操作は、残留した固体をろ過によって除去した後に行われた；
（ｉｉ）操作は、周囲温度（典型的には１８〜２６℃の範囲）で、特に他の指定がない限り、または、当業者がその他の方法で不活性雰囲気下で作業しない限り、空気を排除しないで行われた；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィーを用いて、順相シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュでのフラッシュ法、または、逆相シリカゲル（Ｃ−１８，レディステップ（ＲｅｄｉＳｅｐ），イスコ社（Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ））でのフラッシュ法、または、逆相シリカゲル（例えば：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＱ，Ｃ−１８）でのＨＰＬＣのいずれかによって、ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）の２１５プラットフォームを用いて（特に他の指定がない限り）化合物を精製した、；
（ｉｖ）収率は単に説明のために示しただけであり、当然ながら最大限到達可能な量ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、ほとんどの場合、ＮＭＲとマススペクトル技術で確認された［プロトン磁気共鳴スペクトルにより、ほとんどの場合、特に他の指定がない限りＤＭＳＯ−ｄ６で、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）スペクトロメーターを３００、４００または５００ＭＨｚで用いて測定された；化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシランからの低磁場のｐｐｍ（δスケール）、または、溶媒に相対的なｐｐｍで報告された。ピークの多重度は、以下のように示される：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢまたはｄｄ，二重の二重項；ｄｔ，三重の二重項；ｄｍ，二重の多重項；ｔ，三重項、ｍ，多重項；ｂｒ，幅広；マススペクトロスコピーを、マイクロマス・クワトロ・マイクロ・マススペクトロメーター（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）（ＥＳＰ用）、および、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）の１１００ＭＳＤ機器（ＡＰＣＩ用）を用いて行った；光学回転を、パーキン・エルマー旋光計３４１を用いて、５８９ｎｍ、２０℃で測定した；
（ｖｉ）各中間体は、それに続く段階に要求される基準まで精製され、割り当てられた構造が正しいかどうかを確認するのに十分な程度詳細に特徴付けた；純度は、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、ＴＬＣまたはＮＭＲで評価し、同定は、マススペクトロスコピー、および／または、必要に応じてＮＭＲ分光分析によって決定した；
（ｖｉｉ）ここで、以下の略語を用いてもよい：−
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーであり；ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムであり；ＭＳは、マススペクトロスコピーであり；ＥＳＰは、エレクトロスプレーであり；ＥＩは、電子衝撃であり；ＣＩは、化学イオン化であり；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化であり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ホスホリルは、（ＨＯ）２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であり；ホスフィリルは、（ＨＯ）２−Ｐ−Ｏ−であり；漂白剤は、「クロロックス（Ｃｌｏｒｏｘ）」の６．１５％次亜塩素酸ナトリウムであり；ＥＤＡＣは、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＲＴは、室温であり；エーテルは、ジエチルエーテルであり；ｃｆ．は、「を参照」であり；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩である。
【０２１５】
（ｖｉｉｉ）温度は、℃で示される。
（ｉｘ）ＭＰカーボネート樹脂は、アルゴノート・テクノロジーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））より入手可能な酸の除去に使用するための固相樹脂であり、化学構造は、ＰＳ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３＋（ＣＯ３２−）０．５である。
【０２１６】
実施例１：（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２１７】
【化２９】
2008500315.tif 000031
【０２１８】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，０．３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液，６ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）を合わせ、密封したバイアル中で１００℃に５日間温めた。この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）によって精製し、未精製の｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝ジメチルアミンをろう状の固体として得た（２２５ｍｇ）。この材料（２２０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３３０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（９０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）と水（０．４ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で１時間加熱し、続いて、少量のシリカゲルと直接混合した。このシリカゲルを真空中で乾燥させた後、この材料を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，１〜２０％メタノール，（ジクロロメタン中の２０％アセトニトリル）中］で直接処理した。このようにして得られた材料を、メタノール：ジエチルエーテル（１：１０）で粉砕し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスした。このようにして表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（２０５ｍｇ）：融点：２１２℃。
MS(エレクトロスプレー): C23H24FN7O3に関して466(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:2.50(s, 6H); 2.89(bm, 2H); 3.29(dd, 1H); 3.62(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.03(m, 1H); 5.18(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.00(d, 1H); 8.07(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.83(s, 1H)。
【０２１９】
中間体１：酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【０２２０】
【化３０】
2008500315.tif 000032
【０２２１】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（４０ｇ，０．１８９ｍｏｌ，アップジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）のＷＯ９４−１３６４９を参照）を、窒素下で、乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）中で撹拌することによって懸濁した。トリエチルアミン（２１ｇ，０．２０８ｍｏｌ）、および、４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、無水酢酸（２０．３ｇ，０．１９９ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して添加し、周囲温度で１８時間撹拌を続けた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、２％リン酸二水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発させ、所望の生成物を油として得た（４９．６ｇ）。
MS(ESP):C12H12FNO4に関して254(MH+)
NMR(300MHz)(CDCl3) δ:2.02(s, 3H); 3.84(dd, 1H); 4.16(t, 1H); 4.25(dd, 1H); 4.32(dd, 1H); 4.95(m, 1H); 6.95(td, 1H); 7.32(d, 1H); 7.43(t, 1H) ; 7.51(d, 1H)。
【０２２２】
中間体２：酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【０２２３】
【化３１】
2008500315.tif 000033
【０２２４】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（中間体１，１５．２ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、クロロホルム（１００ｍｌ）とアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物に溶解させ、トリフルオロ酢酸銀（１６．９６ｇ，７７ｍｍｏｌ）を添加した。この力強く撹拌された溶液に、ヨウ素（１８．０７ｇ，７１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて一部ずつ添加し、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。反応が完了しなかったため、トリフルオロ酢酸銀（２．６４ｇ，１２ｍｍｏｌ）をさらに一部添加し、撹拌を１８時間続けた。ろ過した後、この混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液（３％，２００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）に添加し、有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をイソヘキサン（１００ｍｌ）に懸濁し、十分な量のジエチルエーテルを添加して、１時間撹拌しながら茶色の不純物を溶出させた。ろ過により、所望の生成物をクリーム色の固体として得た（２４．３ｇ）。
MS(ESP): C12H11FINO4に関して380(MH+)
NMR(300MHz)(DMSO-d6) δ:2.03(s, 3H); 3.82(dd, 1H); 4.15(t, 1H); 4.24(dd, 1H); 4.30(dd, 1H); 4.94(m, 1H); 7.19(dd, 1H); 7.55(dd, 1H) ; 7.84(t, 1H)。
【０２２５】
中間体３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
【０２２６】
【化３２】
2008500315.tif 000034
【０２２７】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（中間体２，３０ｇ，７９ｍｍｏｌ）を、メタノール（８００ｍｌ）とジクロロメタン（２４０ｍｌ）の混合物中で、炭酸カリウム（１６．４ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）で周囲温度で２５分間処理し、次に、即座に酢酸（１０ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の添加によって中和した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、ジクロロメタン（１．２Ｌ）に溶解させ、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。ろ過と蒸発により、所望の生成物を得た（２３ｇ）。
MS(ESP):C10H9FINO3に関して338(MH+)
NMR(300MHz)(DMSO-d6) δ:3.53(m, 1H); 3.67(m, 1H); 3.82(dd, 1H); 4.07(t, 1H); 4.70(m, 1H); 5.20(t, 1H); 7.21(dd, 1H); 7.57(dd, 1H); 7.81(t, 1H)。
【０２２８】
中間体４：[（５R）-３-（３-フルオロ-４-ヨードフェニル）-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチルメタンスルホナート
【０２２９】
【化３３】
2008500315.tif 000035
【０２３０】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３，２５．０ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中で、０℃で撹拌した。トリエチルアミン（１０．５ｇ，１０４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（１１．２ｇ，８９．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩撹拌して、ゆっくり室温に温めた。この黄色の溶液を炭酸水素ナトリウムで希釈し、上記化合物をジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を淡黄色の固体として得た（３０．３ｇ）。
MS(ESP): C11H11FINO5Sに関して416(MH+)
1H-NMR(300MHz)(DMSO-d6):3.24(s, 3H); 3.82(dd, 1H); 4.17(t, 1H); 4.43-4.52(m, 2H); 4.99-5.03(m, 1H); 7.21(dd, 1H); 7.55(dd, 1H); 7.83(t, 1H)。
【０２３１】
中間体５：（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２３２】
【化３４】
2008500315.tif 000036
【０２３３】
［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルメタンスルホナート（中間体４，６．１４ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（１．９２ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を７５℃で一晩撹拌した。この黄色の混合物を半飽和した炭酸水素ナトリウムに注入し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．７２ｇ）。
MS(ESP): C10H8FIN4O2に関して363(MH+) 
1H-NMR(300MHz)(DMSO-d6):3.72-3.82(m, 3H); 4.14(t, 1H); 4.89-4.94(m, 1H); 7.22(dd, 1H); 7.57(dd, 1H); 7.83(t, 1H)。
【０２３４】
中間体６：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２３５】
【化３５】
2008500315.tif 000037
【０２３６】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体５，３０．３ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中で撹拌した。ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（４０．３ｇ，４３７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１００℃で一晩加熱した。得られた茶色の混合物をろ過し、所望の生成物を淡褐色の固体として得た（１４．８ｇ）。
MS(ESP):C12H10FIN4O2に関して389(MH+)
1H-NMR(300Mz)(DMSO-d6:3.90(dd, 1H); 4.23(t, 1H); 4.84(d, 2H); 5.11-5.18(m, 1H), 7.14(dd, 1H); 7.49(dd, 1H); 7.76(s, 1H); 7.82(t, 1H); 8.17(s, 1H)。
【０２３７】
中間体７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２３８】
【化３６】
2008500315.tif 000038
【０２３９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６，２ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン、２．６２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム、２．５ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）、および、１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体、０．３８ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で４０分間加熱し、透明な黒色の溶液を得た。次に、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、この混合物をセライトでろ過し、飽和ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。暗い色の残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の４０〜１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の１〜５％アセトニトリル）で精製し、生成物１．９７ｇ（９８％）を結晶質の黄褐色の固体として得た。（注：生成物のバンドの前にかなり色が付いた不純物が溶出するため、生成物を得るには長時間の溶出が必要）。
NMR(300Mz)(DMSO-d6) δ:1.28(s, 12H), 3.91(dd, 1H); 4.23(t, 1H); 4.83(d, 2H); 5.14(m, 1H); 7.27(dd, 1H); 7.37(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.75(s, 1H); 8.16(s, 1H)。
【０２４０】
別の方法：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６，５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン、２．９ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン、５．４ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）、および、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、０．９２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７０ｍｌ）に溶解させた。この混合物を１００℃で９０分間加熱し、黒色の溶液を得て、これを濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン中の０〜５％メタノール）で精製し、生成物３．１ｇを淡褐色の固体として得た。
【０２４１】
中間体８：５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイル塩化物
【０２４２】
【化３７】
2008500315.tif 000039
【０２４３】
５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（４９．５ｇ，２４６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解させ、続いて、Ｎ−クロロスクシンイミド（３９．５ｇ，２９５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この溶液をＨＣｌガスで２０秒間泡立て、反応を開始させ、これを次に１時間撹拌した。この反応物を蒸留水（１Ｌ）に注入し、沈殿物を、真空ろ過によって回収した。このろ過ケークを蒸留水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、次に、真空オーブン中、６０℃（−３０インチＨｇ）で一晩乾燥させ、生成物を白色の粉末として得た（５５ｇ）。
1H-NMR(300Mz)(CDCl3) δ:7.73(d, 1H); 8.09(d, 1H); 8.73(s, 1H); 12.74(s, 1H)。
注意：催涙物質。
【０２４４】
中間体８ａ：５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
【０２４５】
【化３８】
2008500315.tif 000040
【０２４６】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（Ｘ．Ｗａｎｇ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４１（２０００），４３３５〜４３３８）（６０ｇ，３２２ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）に添加し、続いて、水（７００ｍｌ）を添加し、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（２８ｇ，４０３ｍｍｏｌ）を添加した。水（２００ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（２０．５ｇ，１９３．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３０分間撹拌した。次に、水（５００ｍｌ）を添加し、沈殿物をろ過し、水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、所望の生成物を得た（６０ｇ）。
NMR(DMSO-d6) δ:7.75(d, 1H); 8.09(t, 2H), 8.72(s, 1H); 11.84(s, 1H)。
【０２４７】
中間体９：［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチラート
【０２４８】
【化３９】
2008500315.tif 000041
【０２４９】
５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドイル塩化物（中間体８，４６ｇ，１９５．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に添加し、続いて、アリルブチラート（１４５ｍｌ，１０２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を、０℃に冷却した。次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（３０ｍｌ，２１５．８ｍｍｏｌ）を、１時間かけて滴下して添加した。次に、この反応物を０℃で１時間撹拌させ、続いて、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加した。沈殿物を、真空ろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮し、生成物を得た（６５ｇ）。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.81(t, 3H); 1.43(m, 2H); 2.24(t, 2H); 3.21(dd, 1H); 3.54(dd, 1H); 4.13(dd, 1H); 4.23(dd, 1H); 5.01(m,1H); 7.85(dd, 1H); 8.12(dd, 1H); 8.81(d, 1H)。
【０２５０】
中間体１０：（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチラート
【０２５１】
【化４０】
2008500315.tif 000042
【０２５２】
（＋）異性体は、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３ｐ．１８４７との比較に基づいて（５Ｓ）と指定された。
ラセミ体の［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチラート（中間体９，８０ｇ，０．２４４ｍｏｌ）をアセトン（４Ｌ）に溶解させ、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ〜７）（４Ｌ）を力強く撹拌しながら添加し、透明な黄色の溶液を得た。ＰＳ−リパーゼ（１．４５ｇ，シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｌ−９１５６）を添加し、この混合物を、周囲温度で４２時間穏やかに撹拌した。この溶液を〜２．６Ｌの等量で３つに分け、それぞれジクロロメタン（２×１Ｌ）で抽出し、プールした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。未反応の［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチラートを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１＝ヘキサン：酢酸エチル）によって、透明な黄色の油として単離した３６．４ｇ（４５．５％）。
【０２５３】
中間体１１：［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール
【０２５４】
【化４１】
2008500315.tif 000043
【０２５５】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチラート（中間体１０，１６．８８ｇ，０．０５１ｍｏｌ）を、メタノール（１１０ｍｌ）に溶解させた。５０％水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ，０．０６８ｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１５分間撹拌し、１ＭのＨＣｌ（７５ｍｌ）を添加し、続いて、真空中で総体積〜１００ｍｌになるまで濃縮した。水（〜５０ｍｌ）を添加し、白色沈殿を回収し、水でリンスした。ろ液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。固形残留物を回収し、１０：１のヘキサン：酢酸エチルでリンスし、続いて、最初の沈殿と合わせた後、真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の結晶質固体として得た、１２．３ｇ（９３％）。キラルのＨＰＬＣ解析によれば、０．５％未満の（−）異性体が存在することが示された。［α］Ｄ＝＋１３９（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ，メタノール中）。
【０２５６】
中間体１２：５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン
【０２５７】
【化４２】
2008500315.tif 000044
【０２５８】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１，４ｇ，１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（７．０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）、および、四塩化炭素（９ｍｌ，９３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，７：３のヘキサン：ジクロロメタン）によって精製し、表題の生成物を白色の固体として得た（３．９ｇ）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ:3.42-3.73(m, 4H); 4.98-5.08(m, 1H); 7.84(dd, 1H); 7.90(d, 1H); 8.65(d, 1H)。
【０２５９】
実施例２：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（メチルアミノ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２６０】
【化４３】
2008500315.tif 000045
【０２６１】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，０．４０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，８ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）を合わせ、密封したバイアル中で１００℃に５日間温めた。この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）によって精製し、未精製の｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝メチルアミンをろう状の固体として得た（１６０ｍｇ）。この材料（１５５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，２４５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６６ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）と水（０．３ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で１時間加熱し、続いて、少量のシリカゲルと直接混合した。このシリカゲルを真空中で乾燥させた後、この材料を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，１〜２０％メタノール（ジクロロメタン中の２０％アセトニトリル）］で直接処理した。このようにして得られた材料を、メタノール：ジエチルエーテル（１：１０）で粉砕し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスした。このようにして表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（７５ｍｇ）：融点：２１５℃。
MS(エレクトロスプレー):C22H22FN7O3に関して452(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:2.57(s, 3H); 3.14(d, 2H); 3.37(dd, 1H); 3.67(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.05(m, 1H); 5.19(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.01(d, 1H); 8.08(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.24(bs, 1H); 8.84(s, 1H)。
【０２６２】
実施例３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２６３】
【化４４】
2008500315.tif 000046
【０２６４】
４−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝モルホリン（中間体１３，３２５ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で３０分間加熱し、冷却させ、ろ過した。この固体をアセトニトリルでリンスし、合わせたろ液を蒸発させ、アセトニトリルに再溶解させ、シリカゲルに吸収させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，１〜１０％メタノール，（ジクロロメタン中の２０％アセトニトリル）中］で精製した。このようにして得られた材料を熱いメタノール（２０ｍｌ）と共に撹拌し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスした。このようにして表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１５４ｍｇ）：融点：２３０℃。
MS(エレクトロスプレー): C25H26FN7O4に関して508(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:2.47(bm, 4H); 2.56(m, 2H); 3.27(dd, 1H); 3.54(dd, 1H); 3.56(bm, 4H); 3.96(dd, 1H); 4.29(t, 1H); 4.86(d, 2H); 4.94(m, 1H); 5.19(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 7.99(d, 1H); 8.05(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.81(s, 1H)。
【０２６５】
実施例３ａ：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン，塩酸塩
【０２６６】
【化４５】
2008500315.tif 000047
【０２６７】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３，１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物に溶解させ、続いて０℃に冷却した。塩酸（４Ｍのジオキサン溶液，０．５ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な溶液をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、懸濁液を得た。この固体を回収し、ジエチルエーテルでリンスし、真空中で５０℃で乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（９０９ｍｇ）融点：２４２℃。
MS(エレクトロスプレー): C25H26FN7O4に関して508(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:3.18(bm, 2H); 3.33-3.55(bm, 4H); 3.72-3.88(bm, 4H); 3.95(m, 3H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.19(m, 1H); 5.37(bm, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.77(s, 1H); 8.02(d, 1H); 8.09(d, 1H); 8.19(s, 1H); 8.85(s, 1H); 11.17(bs, 1H)。
【０２６８】
実施例３ｂ：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン，臭化水素酸塩
【０２６９】
【化４６】
2008500315.tif 000048
【０２７０】
実施例３（３８０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール／ジクロロメタン（１：１、２０ｍＬ）溶液に、力強く撹拌しながら酢酸（３３％，０．３ｍＬ）中のＨＢｒを添加した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をイソプロパノール／水（１：１、２×５ｍＬ）の混合物で２回共蒸留させた。残留物を、熱いイソプロパノール／水（２：１、２０ｍＬ）に溶解させ、冷イソプロパノール（２０ｍＬ）の添加によって生成物を沈殿させた。この固体をろ過によって回収し、減圧下で４８℃で乾燥させ、実施例３の臭化水素酸塩（３６７ｍｇ）を無色の固体として得た；ｍｐ＞２８０℃（度）。
MS(エレクトロスプレー): C25H26FN7O4に関して508(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ:3.20(bm, 2H); 3.45-3.60(bm, 4H); 3.70-3.84(bm, 4H); 3.92-4.01(m, 3H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.19(m, 1H); 5.30(bm, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.70(t, 1H); 7.77(s, 1H); 8.03(d, 1H); 8.10(d, 1H); 8.19(s, 1H); 8.85(s, 1H); 10.13(bs, 1H)。
【０２７１】
実施例３ｃ：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン，メタンスルホン酸塩
【０２７２】
【化４７】
2008500315.tif 000049
【０２７３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例３，１００ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を、１：１のアセトニトリル：メタノール（５０ｍｌ）に温めながら溶解させた。メタンスルホン酸（０．５Ｍのメタノール溶液，０．４ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な溶液を１０ｍｌに濃縮し、酢酸エチルで希釈し、懸濁液を得た。この固体を回収し、酢酸エチルでリンスし、真空中で５０℃で乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１００ｍｇ）融点：１６５〜１６８℃。
MS(エレクトロスプレー):C25H26FN7O4に関して508(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ:2.28(s, 3H); 3.19(bm, 2H); 3.40~3.59(bm, 4H); 3.64-3.82(bm, 4H); 3.92-4.02(m, 3H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.19(m, 1H); 5.28(bm, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.77(s, 1H); 8.03(d, 1H); 8.10(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.85(s, 1H); 10.02(bs, 1H)。
【０２７４】
中間体１３：４−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝モルホリン
【０２７５】
【化４８】
2008500315.tif 000050
【０２７６】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（０．３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、モルホリン（１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を合わせ、１１５℃に１６時間温めた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の表題の生成物をろう状の黄色の固体として得た（３４５ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー): C13H16BrN3O2に関して327(M+1)。
【０２７７】
実施例４：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２７８】
【化４９】
2008500315.tif 000051
【０２７９】
１−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−４−メチルピペラジン（中間体１４、３６０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で６０分間加熱し、冷却させ、シリカゲルの上で直接吸収させ、真空中で乾燥させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，１〜２０％メタノール，（２０％アセトニトリル，１％トリエチルアミン，ジクロロメタン中）中］で精製した。このようにして得られた材料を熱いメタノール（１０ｍｌ）と共に撹拌し、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で希釈し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスした。このようにして表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１９０ｍｇ）：融点：２１８℃。
MS(エレクトロスプレー): C26H29FN8O3に関して521(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:2.22(bm, 4H); 2.55(bm, 7H); 3.25(dd, 1H); 3.29(m, 2H); 3.52(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.29(t, 1H); 4.86(d, 2H); 4.92(m, 1H); 5.19(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 7.99(d, 1H); 8.05(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.81(s, 1H)。
【０２８０】
中間体１４：１−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−４−メチルピペラジン
【０２８１】
【化５０】
2008500315.tif 000052
【０２８２】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，０．３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を合わせ、１００℃に２０時間温めた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の表題の生成物をろう状の黄色の固体として得た（３６０ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー):C14H19BrN4Oに関して340(M+1)。
【０２８３】
実施例５：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２８４】
【化５１】
2008500315.tif 000053
【０２８５】
２−（｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール（中間体１５，３１５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で６０分間加熱し、冷却させ、シリカゲルの上で直接吸収させ、真空中で乾燥させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，１〜２０％メタノール，（２０％アセトニトリル，１％トリエチルアミン，ジクロロメタン中）中］で精製した。このようにして得られた材料を熱いメタノール（１０ｍｌ）と共に撹拌し、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で希釈し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスした。このようにして表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１７０ｍｇ）：融点：１９０℃。
MS(エレクトロスプレー): C23H24FN7O4に関して482(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:2.64(t, 2H); 2.78(d, 2H); 3.29(dd, 1H); 3.45(m, 2H); 3.50(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.29(t, 1H); 4.53(t, 1H); 4.85(m, 1H); 4.86(d, 2H); 5.18(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 7.99(d, 1H); 8.05(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.81(s, 1H)。
【０２８６】
中間体１５：２−（｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）エタノール
【０２８７】
【化５２】
2008500315.tif 000054
【０２８８】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，０．３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．６ｍｌ，９．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を合わせ、１００℃に２０時間温めた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の表題の生成物をろう状の黄色の固体として得た（３１５ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー):C11H14BrN3O2に関して301(M+1)。
【０２８９】
実施例６：（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（ブチルアミノ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２９０】
【化５３】
2008500315.tif 000055
【０２９１】
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝ブタン−１−アミン（中間体１６，３３５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２０ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で６０分間加熱し、冷却させ、シリカゲルの上で直接吸収させ、真空中で乾燥させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，１〜２０％メタノール，（ジクロロメタン中の２０％アセトニトリル）中］で精製した。このようにして得られた材料を熱いメタノール（１０ｍｌ）と共に撹拌し、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で希釈し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスした。このようにして表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１９０ｍｇ）：融点：２３０℃。
MS(エレクトロスプレー): C25H28FN7O3に関して494(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:0.88(t, 3H); 1.31(m, 2H); 1.52(m, 2H); 2.81(t, 2H); 3.06(d, 2H); 3.35(dd, 1H); 3.63(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 4.99(m, 1H); 5.19(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.01(d, 1H); 8.08(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.84(s, 1H)。
【０２９２】
中間体１６：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝ブタン−１−アミン
【０２９３】
【化５４】
2008500315.tif 000056
【０２９４】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，０．３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（１．０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を合わせ、１００℃に２０時間温めた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の表題の生成物をろう状の黄色の固体として得た（３３５ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー):C13H18BrN3Oに関して313(M+1)。
【０２９５】
実施例７：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（チオモルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２９６】
【化５５】
2008500315.tif 000057
【０２９７】
４−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝チオモルホリン（中間体１７，２８０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３４９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（９５ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で１時間加熱し、冷却させ、ろ過した。ろ液をシリカゲルと混合し、真空中で乾燥させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１〜１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製した。このようにして得られた材料を、温かいメタノール（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を加熱しながら５ｍｌに濃縮し、冷却させ、沈殿を得た。この固体をろ過し、メタノール、水、再度メタノール、続いてジエチルエーテルでリンスし、真空中で乾燥させた。このようにして表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１５０ｍｇ）：融点：２２２〜２２５℃。
MS(エレクトロスプレー): C25H26FN7O3Sに関して524(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:2.58(bm, 6H); 2.75(bm, 4H); 3.24(dd, 1H); 3.52(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 4.93(m, 1H); 5.19(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 7.99(d, 1H); 8.05(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.82(s, 1H)。
【０２９８】
中間体１７：４−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝チオモルホリン
【０２９９】
【化５６】
2008500315.tif 000058
【０３００】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，１ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）、チオモルホリン（３ｇ，２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）を合わせ、１１０℃に１６時間温めた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）によって精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（６３５ｍｇ）。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:2.57(bm, 6H); 2.72(bm, 4H); 3.17(dd, 1H); 3.46(dd, 1H); 4.91(m, 1H); 7.84(d, 1H); 8.11(d, 1H); 8.77(s, 1H)。
【０３０１】
実施例８：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３０２】
【化５７】
2008500315.tif 000059
【０３０３】
４−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝チオモルホリン１−酸化物（中間体１８，１３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，１５５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（４２ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で１時間加熱し、冷却させ、ろ過した。ろ液をシリカゲルと混合し、真空中で乾燥させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の１〜１５％メタノール）で精製した。このようにして得られた材料を、温かいメタノール（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を加熱しながら５ｍｌに濃縮し、冷却させ、沈殿を得た。この固体をろ過し、メタノール、続いてジエチルエーテルでリンスし、真空中で乾燥させた。このようにして表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１１０ｍｇ）：融点：２１８〜２２０℃。
MS(エレクトロスプレー): C25H26FN7O4Sに関して540(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:2.64-2.78(m, 6H); 2.87(bm, 2H); 3.01(bq, 2H); 3.26(dd, 1H); 3.53(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.29(t, 1H); 4.86(d, 2H); 4.94(m, 1H); 5.19(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.68(t, 1H); 7.76(s, 1H); 7.99(d, 1H); 8.05(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.82(s, 1H)。
【０３０４】
中間体１８：４−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝チオモルホリン１−酸化物
【０３０５】
【化５８】
2008500315.tif 000060
【０３０６】
４−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝チオモルホリン（中間体１７，１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）と水（１ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。固形のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（Ｒ）モノ過硫酸塩化合物［２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４（１６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）］を添加し、冷却槽を除去した。この混合物を２０分間撹拌し、アセトニトリル：メタノール（１：１）に懸濁し、ろ過した。ろ液をシリカゲルと混合し、真空中で乾燥させた。吸収させた材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の１〜５０％メタノール）で精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１３０ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー): C13H16N3O2Sに関して359(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:2.60-2.77(m, 6H); 2.86(bm, 2H); 3.00(bq, 2H); 3.20(dd, 1H); 3.48(dd, 1H); 4.93(m, 1H); 7.85(d, 1H); 8.12(d, 1H); 8.78(s, 1H)。
【０３０７】
実施例９：（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３０８】
【化５９】
2008500315.tif 000061
【０３０９】
４−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝チオモルホリン１，１−二酸化物（中間体１９，１８５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，２０５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で１時間加熱し、冷却させ、ろ過した。ろ液をシリカゲルと混合し、真空中で乾燥させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の１〜１０％メタノール）で精製した。このようにして得られた材料を、温かいエタノール（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を加熱しながら５ｍｌに濃縮し、冷却させ、沈殿を得た。この固体をろ過し、メタノール、水、再度メタノール、続いてジエチルエーテルでリンスし、真空中で乾燥させた。このようにして表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１２５ｍｇ）：融点：２００〜２０３℃。
MS(エレクトロスプレー): C25H26FN7O5Sに関して556(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:2.79(m, 2H); 3.06(m, 8H); 3.26(dd, 1H); 3.54(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.29(t, 1H); 4.86(d, 2H); 4.94(m, 1H); 5.19(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 7.99(d, 1H); 8.06(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.82(s, 1H)。
【０３１０】
中間体１９：４−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝チオモルホリン１，１−二酸化物
【０３１１】
【化６０】
2008500315.tif 000062
【０３１２】
４−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝チオモルホリン（中間体１７，２００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）と水（２ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。固形のオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（Ｒ）モノ過硫酸塩化合物［２ＫＨＳＯ５．ＫＨＳＯ４．Ｋ２ＳＯ４（６２０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）］を添加し、冷却槽を除去した。この混合物を１６時間撹拌し、アセトニトリル：メタノール（１：１）に懸濁し、ろ過した。ろ液をシリカゲルと混合し、真空中で乾燥させた。吸収させた材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の４〜２０％メタノール）で精製し、オフホワイト色の固体を得た（２１５ｍｇ）。この材料を、表題の化合物のＮ−酸化物と同定した：
MS(エレクトロスプレー):C13H16N3O4Sに関して391(M+1)。
【０３１３】
表題の化合物への変換を、以下のようにして達成した：上記で製造されたＮ−酸化物（２０５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（４ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）とを混合し、８０℃に１５分間温めた。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を、酢酸エチル、および、酢酸エチル：ＴＨＦ（１：１）で抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチル）で精製し、４−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝チオモルホリン１，１−二酸化物をオフホワイト色の固体として得た（１９０ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー): C13H16N3O3Sに関して375(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:2.76(m, 2H); 3.03、および, 3.06(2 X bm, 8H); 3.20(dd, 1H); 3.49(dd, 1H); 4.92(m, 1H); 7.83(d, 1H); 8.12(d, 1H); 8.77(s, 1H)。
【０３１４】
実施例１０：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３１５】
【化６１】
2008500315.tif 000063
【０３１６】
２−［｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノール（中間体２０，３３５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，４２０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１２５ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で４０分間加熱し、冷却させ、シリカゲルの上で直接吸収させ、真空中で乾燥させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，０〜２０％メタノール，（２０％アセトニトリル，１％トリエチルアミン，ジクロロメタン中）中］で精製した。このようにして得られた材料を、メタノールから結晶化し、回収し、ジエチルエーテルでリンスした。このようにして表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（７０ｍｇ）：融点：１５３〜１５６℃。
MS(エレクトロスプレー): C24H26FN7O4に関して496(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:2.29(s, 3H); 2.48(bm, 2H); 2.63(bm, 2H); 3.27(dd, 1H); 3.47(bq, 2H); 3.51(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.30(t, 1H); 4.37(bm, 1H); 4.86(d, 2H); 4.89(m, 1H); 5.19(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 7.99(d, 1H); 8.05(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.81(s, 1H)。
【０３１７】
中間体２０：２−［｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノール
【０３１８】
【化６２】
2008500315.tif 000064
【０３１９】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，０．３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（０．９ｍｌ，１１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を合わせ、１１０℃に３．５時間温めた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の表題の化合物を粘性の黄色の油として得た（３３５ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー):C12H16BrN3O2に関して315(M+1)。
【０３２０】
実施例１１：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３２１】
【化６３】
2008500315.tif 000065
【０３２２】
４−｛［（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝モルホリン（中間体２３，３２０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（中間体７，４５０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で６０分間加熱し、冷却させ、ろ過した。この固体をアセトニトリルでリンスし、合わせたろ液をシリカゲル上で吸収させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の１〜１０％メタノール）で精製した。このようにして得られたオフホワイト色の固体（４３０ｍｇ）を、熱いジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液，０．２５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）で処理し、懸濁液を得て、これを、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスした。このような表題の化合物の塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（４００ｍｇ）：融点：２３９〜２４５℃。
MS(エレクトロスプレー): C25H26FN7O4に関して508(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:3.18(bm, 2H); 3.37(dd, 1H); 3.49(bm, 3H); 3.77(m, 4H); 3.96(m, 3H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.19(m, 1H); 5.32(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.02(d, 1H); 8.09(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.81(s, 1H); 10.55(bs, 1H)。
【０３２３】
実施例１１ａ：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン，塩酸塩
【０３２４】
【化６４】
2008500315.tif 000066
【０３２５】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｒ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１１，４３０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を、熱いジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液，０．２５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）で処理し、懸濁液を得て、これを、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスした。このようにして得られた表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（４００ｍｇ）：融点：２３９〜２４５℃。
MS(エレクトロスプレー):C25H26FN7O4に関して508(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:3.18(bm, 2H); 3.37(dd, 1H); 3.49(bm, 3H); 3.77(m, 4H); 3.96(m, 3H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.19(m, 1H); 5.32(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.02(d, 1H); 8.09(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.81(s, 1H); 10.55(bs, 1H)。
【０３２６】
中間体２１：［（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール
【０３２７】
【化６５】
2008500315.tif 000067
【０３２８】
（Ｒ，Ｓ）−［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体９の加水分解によって製造された，３．１ｇ）を、熱いメタノール（２５ｍｌ）に溶解させ、これを次に、キラルカラム（キラルパック社（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ））でヘキサン中の３０％イソプロパノールで溶出させて分離した。カラムから最初に溶出した表題の化合物［（−）異性体、１．５ｇ）］を、（＋）異性体（第二のピーク，１．１８ｇ）と共に回収した。キラルのＨＰＬＣ解析によれば、２％未満の（＋）異性体が存在することが示された。［α］Ｄ＝−１２５°（ｃ＝０．００７６ｇ／ｍｌ，メタノール中）。
【０３２９】
中間体２１のその他の製造法：
ラセミ体の［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルブチラート（中間体９，１４０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍｌ）に溶解させ、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ〜７）（１０ｍｌ）を力強く撹拌しながら添加し、透明な黄色の溶液を得た。ＰＳ−リパーゼ（２ｍｇ，シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｌ−９１５６）を添加し、この混合物を、周囲温度で５時間穏やかに撹拌したところ、ＨＰＬＣ解析で４０％が変換されたことが示された。この溶液を水で４０ｍｌに希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出した；プールした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を３：１ヘキサン：ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で粉砕し、表題の化合物を白色の粉末として得た（３５ｍｇ）。キラルのＨＰＬＣ解析によれば、０．５％未満の（＋）異性体が存在することが示された。［α］Ｄ＝−１４０°（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ，メタノール中）。
【０３３０】
中間体２２：５−ブロモ−２−［（５Ｒ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン
【０３３１】
【化６６】
2008500315.tif 000068
【０３３２】
［（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体２１，０．２７４ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（０．８ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）、および、四塩化炭素（０．６ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（０．５ｍｌ）を添加し、この溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチル）によって精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（２８０ｍｇ）。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ:3.42-3.73(m, 4H); 4.98-5.08(m, 1H); 7.84(dd, 1H); 7.90(d, 1H); 8.65(d, 1H)。
【０３３３】
中間体２３：４−｛［（５Ｒ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝モルホリン
【０３３４】
【化６７】
2008500315.tif 000069
【０３３５】
５−ブロモ−２−［（５Ｒ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体２２，０．２７６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．９ｍｌ，１０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＳＯ（０．９ｍｌ）を合わせ、１１５℃に４時間温めた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の表題の化合物をろう状の黄色の固体として得た（３２０ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー): C13H16BrN3O2に関して327(M+1)。
【０３３６】
実施例１２：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３３７】
【化６８】
2008500315.tif 000070
【０３３８】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体２４，３０５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３８０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１１４ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で４０分間加熱し、冷却させ、ろ過し、シリカゲルに吸収させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，（１〜１０％メタノール，０．０２５〜０．５％トリエチルアミン），ジクロロメタン中］で精製した。このようにして得られた材料を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスし、表題の化合物の遊離塩基を得た（２００ｍｇ）。この材料を、メタノール：ジクロロメタン（１：５）に溶解させ、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液，０．１ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を、ジエチルエーテルで希釈し、沈殿を得た。この固体を回収し、ジエチルエーテル、続いて酢酸エチルでリンスし、真空中で乾燥させ、表題の化合物の塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（１７０ｍｇ）：融点：２６０〜２６３℃。
MS(エレクトロスプレー): C25H26FN7O3に関して492(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:1.90(bm, 2H); 2.02(bm, 2H); 3.10(bm, 2H); 3.36(dd, 1H); 3.49(bm, 2H); 3.61(bm, 2H); 3.74(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.19(m, 2H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.02(d, 1H); 8.09(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.85(s, 1H); 9.93(bs, 1H)。
【０３３９】
中間体２４：５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン
【０３４０】
【化６９】
2008500315.tif 000071
【０３４１】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，０．３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を合わせ、８５℃に１６時間温めた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の表題の化合物をろう状の黄色の固体として得た（３０５ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー): C13H16BrN3Oに関して311(M+1)。
【０３４２】
実施例１３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３４３】
【化７０】
2008500315.tif 000072
【０３４４】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体２５，３２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３８０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１１４ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で４０分間加熱し、冷却させ、ろ過し、シリカゲルに吸収させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，（１〜１０％メタノール、０．０２５〜０．５％トリエチルアミン），ジクロロメタン中］で精製した。このようにして得られた材料を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスし、表題の化合物の遊離塩基を得た（２００ｍｇ）。この材料を、メタノール：ジクロロメタン（１：５）に溶解させ、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液，０．１６ｍｌ）を添加し、続いてジエチルエーテルで希釈し、沈殿を得た。この固体を回収し、ジエチルエーテル、続いて酢酸エチルでリンスし、真空中で乾燥させ、表題の化合物の塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（２６０ｍｇ）：融点：２１１〜２１５℃。
MS(エレクトロスプレー):C26H28FN7O3に関して506(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:1.17(t, 2H); 1.65-1.87(bm, 4H); 2.99(bm, 1H); 3.08(m, 1H); 3.36(dd, 1H); 3.41(bt, 1H); 3.51(bd, 1H); 3.75(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.19(m, 1H); 5.30(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.02(d, 1H); 8.09(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.85(s, 1H); 9.83(bs, 1H)。
【０３４５】
中間体２５：５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（ピペリジン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン
【０３４６】
【化７１】
2008500315.tif 000073
【０３４７】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，０．３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１ｍｌ，１０．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を合わせ、８５℃に１６時間温めた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の表題の化合物をろう状の黄色の固体として得た（３２５ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー):C14H18BrN3Oに関して325(M+1)。
【０３４８】
実施例１４：（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３４９】
【化７２】
2008500315.tif 000074
【０３５０】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体２６，３３０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３８０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１１４ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で４０分間加熱し、冷却させ、ろ過し、シリカゲルに吸収させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，（１〜１０％メタノール，０．０２５〜０．５％トリエチルアミン），ジクロロメタン中］で精製した。このようにして得られた材料を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスし、表題の化合物の遊離塩基を得た（２００ｍｇ）。この材料を、メタノール：ジクロロメタン（１：５）に溶解させ、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液，０．１３ｍｌ）を添加し、続いてジエチルエーテルで希釈し、沈殿を得た。この固体を回収し、ジエチルエーテル、続いて酢酸エチルでリンスし、真空中で乾燥させ、表題の化合物の塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（２３０ｍｇ）：融点：２５０〜２５５℃。
MS(エレクトロスプレー): C26H26FN7O3に関して504(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:3.22(bm, 1H); 3.34-3.62(m, 6H); 3.74(bm, 1H); 3.76(dd, 1H); 3.88(bm, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.19(m, 1H); 5.31(m, 1H); 5.74(m, 1H); 5.93(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.02(d, 1H); 8.10(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.85(s, 1H); 10.11(bs, 1H)。
【０３５１】
中間体２６：５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン
【０３５２】
【化７３】
2008500315.tif 000075
【０３５３】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，０．３０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を合わせ、９０℃に１６時間温めた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の表題の化合物をろう状の黄色の固体として得た（３３０ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー): C14H16BrN3Oに関して323(M+1)。
【０３５４】
実施例１５：ｔｅｒｔ−ブチル｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝カルバメート
【０３５５】
【化７４】
2008500315.tif 000076
【０３５６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝カルバメート（中間体３０，４０８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，４２７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．２ｍｌ）と水（０．７２ｍｌ）に懸濁した。この混合物を、窒素下で、８５℃で１時間加熱した。この反応混合物をろ過し、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％酢酸エチル〜酢酸エチル中の５０％アセトニトリル）によって精製した。このようにして表題の化合物を黄色の結晶質固体として得た（２２７ｍｇ）：融点：２２８〜２３０℃。
MS(エレクトロスプレー): C26H28FN7O5に関して536(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:1.37(s, 9H); 3.09-3.33(m, 2H); 3.33(m, 2H) 3.45-3.55(m, 1H); 3.91-3.96(m, 1H); 4.264-4.32(m, 1H); 4.71-4.83(m, 1H) 4.84-4.87(m, 2H); 5.14-5.22(m, 1H); 7.40-7.42(dd, 1H); 7.56-7.60(dd, 1H); 7.66-7.72(m, 1H); 7.77(s, 1H); 7.98-8.00(d, 1H); 8.04-8.07(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.81(s, 1H)。
【０３５７】
中間体２７：［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルメタンスルホナート
【０３５８】
【化７５】
2008500315.tif 000077
【０３５９】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１，３ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）に添加し、続いて、トリエチルアミン（２．２７ｍｌ，１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、続いて、塩化メタンスルホニル（１．０８ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応物を０℃で２時間撹拌し、続いて、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）でさらに抽出した後、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を得た（４．８ｇ）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.08(s, 3H); 3.27(dd, 1H); 3.47(dd, 1H); 4.37(m, 2H); 5.02(m, 1H); 7.53(m, 4H)。
【０３６０】
中間体２８：２−［（５Ｓ）−５−（アジドメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−５−ブロモピリジン
【０３６１】
【化７６】
2008500315.tif 000078
【０３６２】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチルメタンスルホナート（中間体２７，１．５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に添加し、続いて、アジ化ナトリウム（０．６ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、７５℃に６時間加熱し、続いて、塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に添加し、続いて酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物を得た（１．１ｇ）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.25(dd, 1H); 3.53(dd, 1H); 3.61(m, 2H); 4.96(m, 1H); 7.65(d, 2H); 7.71(d, 2H)。
【０３６３】
中間体２９：｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミン
【０３６４】
【化７７】
2008500315.tif 000079
【０３６５】
２−［（５Ｓ）−５−（アジドメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−５−ブロモピリジン（中間体２８，２ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン：メタノール：水（３．５：２：１）（１３ｍｌ）に溶解させ、続いて、８のトリフェニルホスフィン結合ポリスチレン樹脂（アルゴノート・テクノロジーズ社（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，フォスターシティー，カリフォルニア州，米国）））（１．６ｍｍｏｌ／グラム）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、ろ過した。この樹脂を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、続いて、溶媒を真空中で濃縮し、所望の生成物を得た（１．４５ｇ）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.75(m, 2H); 3.25(dd, 1H); 3.44(dd, 1H); 4.69(m, 1H); 7.62(d, 2H); 7.68(d, 2H)。
【０３６６】
中間体３０：ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝カルバメート
【０３６７】
【化７８】
2008500315.tif 000080
【０３６８】
｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミン（４００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解させた。この撹拌した反応混合物に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタンと水を添加し、層を分離した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）によって精製した。生成物を含む分画を蒸発させ、真空中で乾燥させ、表題の化合物を得た（４０８ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー):301(M+1) C14H18BrN3O3。
【０３６９】
参考例１６：（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３７０】
【化７９】
2008500315.tif 000081
【０３７１】
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝カルバメート（中間体１５，１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ），を、ＤＭＦ／ジオキサン（５ｍｌ）に溶解させ、続いてジオキサン（２．４ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌをゆっくり添加し、１８時間撹拌した。生成物をアセトニトリル／エーテルで沈殿させ、窒素下でろ過した。エーテルを用いて黄色の固体を粉砕した。このようにして表題の化合物を黄色の結晶質固体として得た（１２０ｍｇ）：融点：１１９〜１２２℃。
MS(エレクトロスプレー):438.2(M+1) C21H20FN7O3
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:2.91-3.32(m, 2H); 3.33-3.45(m, 1H); 3.56-3.71(m, 2H); 4.26-4.32(m, 1H); 4.84-4.87(m, 2H); 5.06(m, 1H); 5.14-5.22(m, 1H); 7.40-7.42(dd, 1H); 7.56-7.60(dd, 1H); 7.66-7.72(m, 1H); 7.77(s, 1H); 7.95-8.01(d, 1H); 8.04-8.07(d, 1H); 8.36(s, 1H); 8.85(s, 1H)。
【０３７２】
実施例１７：Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド塩酸塩
【０３７３】
【化８０】
2008500315.tif 000082
【０３７４】
Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド（中間体３１，４５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，５１２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３９ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８．１ｍｌ）と水（０．８１ｍｌ）に懸濁した。この混合物を、窒素下で、８５℃で１時間加熱した。反応が完了した後、この反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケークを、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％酢酸エチル〜酢酸エチル中の３０％メタノール）によって精製した、Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミドを得た（０．４３５ｇ）。
【０３７５】
この材料（０．２５０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）ジクロロメタン（５ｍｌ）、および、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、続いて、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．１５ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２５分間撹拌させた。この反応混合物にエーテル（３０ｍｌ）を添加した。エーテル沈殿によって形成された固体をろ過し、表題の化合物を塩酸塩として得た。融点：２０２〜２０４oＣ。
MS(エレクトロスプレー): C25H27FN8O4に関して523(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) 2.43-2.55(m, 6H); 3.21-3.35(m, 1H); 3.36-3.48(m, 2H); 3.51-3.68(m, 1H); 4.22(m, 2H), 4.30-4.33(m. 2H), 4.86(s, 2H); 5.14-5.24(m, 1H); 7.42-7.44(dd, 1H); 7.57-7.62(dd, 1H); 7.67-7.72(m, 1H); 7.78(s, 1H); 7.98-8.01(d, 1H); 8.05-8.08(d, 1H); 8.19(s, 1H); 8.82(s, 1H); 9.78-9.89(s, 1H)。
【０３７６】
中間体３１：Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
【０３７７】
【化８１】
2008500315.tif 000083
【０３７８】
｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミン（中間体２９，４１０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。この反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．８３６ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。別のフラスコで、ＨＡＴＵ、（６７０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。このＨＡＴＵを含む反応混合物にジメチルグリシン（１６５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌させた。このアミンとジイソプロピルエチルアミンの混合物を、ＨＡＴＵとジメチルグリシン混合物にゆっくりに添加した。この反応混合物を、窒素下で、室温で１８時間撹拌した。この反応物を、ジクロロメタンと水を用いてワークアップした。有機層を飽和した塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル中の１〜２０％メタノール）によって精製した。生成物を含む分画を蒸発させ、真空中で乾燥させ、表題の化合物を固体として得た（４５０ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー): C9H10BrN3Oに関して341.0(M+1)。
【０３７９】
実施例１８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシナート
【０３８０】
【化８２】
2008500315.tif 000084
【０３８１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシナート（中間体３２，２７５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３４０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（８８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で１時間加熱し、冷却させ、ろ過し、シリカゲルに吸収させた。吸収させた材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の０．５〜５％メタノール）で精製した。このようにして得られた材料を、熱いメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、続いてろ過し、ジエチルエーテルでリンスし、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（２５４ｍｇ）：融点：１８０℃。
MS(エレクトロスプレー): C28H32FN7O5に関して566(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:1.43(s, 9H); 3.34(bm, 6H); 3.59(bs, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.29(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.19(m, 2H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.77(s, 1H); 8.00(d, 1H); 8.07(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.83(s, 1H)。
【０３８２】
中間体３２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシナート
【０３８３】
【化８３】
2008500315.tif 000085
【０３８４】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，０．４０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、サルコシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．３ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍｌ，１４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）を合わせ、１０５℃に２日間温めた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）によって精製し、表題の化合物を粘性の油として得た（２７５ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー):C16H22BrN3O3に関して385(M+1)。
【０３８５】
実施例１９：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン
【０３８６】
【化８４】
2008500315.tif 000086
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシナート（実施例１８，２１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、酢酸（６ｍｌ）、イソプロパノール（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液，１ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、油性の沈殿を得た。濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を添加し、透明な溶液を得て、これを再度、室温で一晩撹拌し、油性の沈殿を得た。この混合物を８０℃で３時間温め（透明な溶液を得た）、次に濃縮し、粘性の黄色の油を得た。この油を、水（５ｍｌ）に溶解させ、Ｃ１８シリカゲル（２ｇ）のディスポーザブル抽出カラムを通過させ、さらに水、続いてアセトニトリル／水で溶出させた。合わせた溶出液を濃縮し、黄色の残留物を得て、これを、エタノールから結晶化した。得られた固体を回収し、冷エタノールとエーテルでリンスし、次に真空中で５０℃で乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１５５ｍｇ）：融点：２１２〜２１８℃。
MS(エレクトロスプレー):C24H24FN7O5に関して510(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:2.92(s, 3H); 3.37(dd, 1H); 3.47(bm, 2H); 3.73(dd, 1H); 3.96(dd, 1H); 4.12(bm, 2H); 4.30(t, 1H); 4.86(d, 2H); 5.19(m, 1H); 5.26(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.69(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.01(d, 1H); 8.09(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.84(s, 1H)。
【０３８８】
実施例２０：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
【０３８９】
【化８５】
2008500315.tif 000087
【０３９０】
（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（参考例１６、３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に窒素下で撹拌しながら溶解させた。この反応混合物に、ＨＡＴＵ（２８６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｏｃ−Ｌ−プロリン（１４７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（３５８ｍｌ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、この反応中に形成された白色沈殿をろ過し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（１５３ｍｇ，ＬＣＭＳによれば９０％を超える純度）を得た。ろ液をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル中の１０％メタノール〜酢酸エチル中の４５％メタノールで溶出）で精製し、さらに多くのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシラートを白色の固体（１０６ｍｇ）として得て、固形沈殿物に添加して、２５９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌを得た。この固体を、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させ、これに、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、ＨＰＬＣでモニターしながら６０℃に１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、生成物をアセトニトリルで沈殿させた。この固体をろ過し、エーテルで洗浄し、４０℃で、真空中で３２時間乾燥させた後、表題の生成物を黄色の固体として得た（１００ｍｇ）。融点：２４６〜２４９℃
MS(エレクトロスプレー): C26H27FN8O4に関して535.5(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:(1.58-1.80 m, 1H); 2.25(m, 1H); 3.18-3.29(m, 1H); 3.14-3.57(m, 6 H); 3.98(m, 1H), 4.14(m, 1H), 4.22(m, 2H), 4.26-4.33(m. 2H), 4.86(s, 2H); 5.17-5.20(m, 1H); 7.42-7.44(dd, 1H); 7.57-7.72(m, 1H); 7.76(s, 1H); 7.98-8.08(m, 1H); 8.19(s, 1H); 8.43-8.59(m, 1H); 8.82(m, 2H); 9.77(s, 1H)。
【０３９１】
実施例２１：Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｄ−バリンアミド塩酸塩
【０３９２】
【化８６】
2008500315.tif 000088
【０３９３】
（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（参考例１６，３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に窒素下で撹拌しながら溶解させた。この反応混合物に、ＨＡＴＵ（２８６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｏｃ−Ｄ−バリン（１５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（３５８ｍｌ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル中の１０％メタノール〜酢酸エチル中の４５％メタノールで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［（｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］−２−メチルプロピル｝カルバメートを白色の固体として得た（２２１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）。この固体をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させ、これに、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、ＨＰＬＣでモニターしながら６０℃に１時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、生成物をアセトニトリルで沈殿させた。この固体をろ過し、エーテルで洗浄し、４０℃で、真空中で３２時間乾燥させた後、表題の生成物を黄色の固体として得た（１３２ｍｇ）。
融点：１３０〜１３４℃
MS(エレクトロスプレー):C26H29FN8O4に関して537.6(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:0.93(m, 6H); 2.07(m, 1H); 2.25(m, 1H), 2.71(s, 1H); 2.85(s, 1H); 3.23-3.45(m, 1H); 3.45-3.60(m, 1H), 3.98-3.98(m, 1H), 4.22(m, 2H), 4.26-4.33(m. 2H), 4.86(s, 2H); 5.17-5.20(m, 1H); 7.42-7.44(dd, 1H); 7.57-7.72(m, 1H); 7.76(s, 1H); 7.98-8.08(m, 1H); 8.19(s, 1H); 8.43-8.59(m, 1H); 8.82(m, 2H)。
【０３９４】
実施例２２：Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩
【０３９５】
【化８７】
2008500315.tif 000089
【０３９６】
（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（参考例１６，３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に窒素下で撹拌しながら溶解させた。この反応混合物に、ＨＡＴＵ（２８６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｏｃ−Ｌ−アラニン（１３０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（３５８ｍｌ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル中の１０％メタノール〜酢酸エチル中の４５％メタノールで溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−（｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメートを白色の固体として得た（３５１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）。この固体をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させ、これに、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、ＨＰＬＣでモニターしながら６０℃に１時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、生成物をアセトニトリルで沈殿させた。この固体をろ過し、エーテルで洗浄し、４０℃で、真空中で３２時間乾燥させた後、表題の化合物を黄色の固体として得た（１６３ｍｇ）。
融点：２４２〜２４４℃
MS(エレクトロスプレー):C24H25FN8O4に関して509.5(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:1.21(m, 3H); 3.23-3.45(m, 1H); 3.45-3.60(m, 1H), 3.98-3.98(m, 1H), 4.22(m, 2H), 4.26-4.33(m. 2H), 4.86(s, 2H); 5.17-5.20(m, 1H); 7.42-7.44(dd, 1H); 7.57-7.72(m, 1H); 7.76(s, 1H); 7.98-8.08(m, 1H); 8.19(s, 1H); 8.43-8.59(m, 1H); 8.82(m, 2H)。
【０３９７】
実施例２３：Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルグリシンアミド
【０３９８】
【化８８】
2008500315.tif 000090
【０３９９】
ＨＡＴＵ、（２８５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。ジメチルグリシン（１０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を６０分間撹拌し、透明な溶液を得た。（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（メチルアミノ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン，（実施例２，０．２２５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ，１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。この反応物をシリカゲルの上で直接吸収させ、クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の０．５％メタノール／０．０５％トリエチルアミン〜１０％メタノール／１％トリエチルアミン）によって精製した。生成物を含む分画を蒸発させ、真空中で乾燥させ、粗生成物の残留物を得た（１６０ｍｇ）。この材料の一部（５０ｍｇ）を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル／水）によってさらに精製した。生成物を含む分画を蒸発させ、メタノール（５ｍｌ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中の０．２Ｍ，０．６ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮した。このサンプルを塩化メチレン／メタノールに溶解させ、次に酢酸エチル／エーテルで希釈し、沈殿を得た。沈殿物を回収し、エーテルでリンスし、真空中で乾燥させ、表題の化合物の塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（２７ｍｇ）、融点：１２２〜１３２℃。
MS(エレクトロスプレー): C26H29FN8O4に関して537(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:2.80(m, 6H); 3.02(s, 3H); 3.27(dd, 1H); 3.52-3.68(m, 4H); 3.96(dd, 1H); 4.30(m, 2H); 4.86(d, 2H); 4.99(m, 1H); 5.19(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.68(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.01(d, 1H); 8.07(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.82(s, 1H); 9.57(bs, 1H)。
【０４００】
実施例２４：Ｎ−｛２−［｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルグリシン
【０４０１】
【化８９】
2008500315.tif 000091
【０４０２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルグリシナート（中間体３３，７０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解させ、次に５５℃に１時間温めた。この溶液を乾燥するまで濃縮し、メタノール（１ｍｌ）に溶解させ、続いてエーテル（１５ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を超音波処理した。この固体を回収し、エーテルでリンスし、真空中で乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（５５ｍｇ）。融点 １３５〜１４５℃
MS(エレクトロスプレー): C27H29FN8O6に関して581(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:2.79(bs, 3H); 2.99、および, 3.03(2 x s, 3H); 3.19-3.33(m, 2H); 3.52-3.69(m, 3H); 3.94(m, 3H); 4.21(bs, 1H); 4.29(t, 1H); 4.86(d, 2H); 4.95-5.08(m, 1H); 5.19(m, 1H); 7.42(d, 1H); 7.58(d, 1H); 7.68(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.02(t, 1H); 8.07(m, 1H); 8.18(s, 1H); 8.82(2 x s, 1H)。
【０４０３】
中間体３３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルグリシナート
【０４０４】
【化９０】
2008500315.tif 000092
【０４０５】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（メチルアミノ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２，０．１９８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルグリシンナトリウム塩（中間体３３Ａ、０．２００ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２００ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＦ（５ｍｌ）を合わせ、懸濁液を得た。この混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。この材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中の０．５〜５％ＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物を粘性の油として得た（７０ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー): C31H37FN8O6に関して637(MH+)。
【０４０６】
中間体３３Ａ：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルグリシンナトリウム塩
【０４０７】
【化９１】
2008500315.tif 000093
【０４０８】
サルコシンエチルエステル塩酸塩（３．２ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍｌ，２０．７ｍｍｏｌ）と混合し、０℃に冷却した。ｔ−ブチルブロモアセタート（３ｍｌ，２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で数回撹拌した後、懸濁液を得た。２０分間後、冷却槽を除去し、この混合物を室温で１時間撹拌し、次に飽和した炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製のＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−メチルグリシンエチルエステルを透明な淡黄色の液体として得た（２．７６ｇ）。この未精製のエチルエステル（１．０８ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を、エタノール（６ｍｌ）に溶解させた。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ，１ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１日撹拌し、懸濁液を得た。この固体を回収し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（２６０ｍｇ）。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ:1.44(s, 9H); 2.39(s, 3H); 3.14(s, 2H); 3.57(s, 2H)。
【０４０９】
実施例２５：Ｎ−［２−（｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］グリシン
【０４１０】
【化９２】
2008500315.tif 000094
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］グリシナート（中間体３４，１５７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）に溶解させ、次に４５℃に１時間温めた。この溶液を乾燥するまで濃縮し、残留物を、水（１ｍｌ）に溶解させた。この生成物の溶液を、小さいカラム（２ｇのＣ１８逆相シリカ、水中の０〜１００％アセトニトリル）でろ過し、溶出液を蒸発させた。残留物に酢酸エチル（５ｍｌ）を添加し、続いて超音波処理し、懸濁液を得た。この固体を回収し、エーテルでリンスし、真空中で乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１１０ｍｇ）。融点２００〜２１０℃
MS(エレクトロスプレー): C25H25FN8O6に関して553(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:3.26(dd, 1H); 3.43(m, 2H); 3.55(dd, 1H); 3.72(s, 2H); 3.80(s, 2H); 3.96(dd, 1H); 4.29(t, 1H); 4.84(m, 2H); 4.86(d, 2H); 5.19(m, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.68(t, 1H); 7.76(s, 1H); 8.00(d, 1H); 8.07(d, 1H); 8.18(s, 1H); 8.70(t, 1H); 8.82(s, 1H)。
【０４１２】
中間体３４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］グリシナート
【０４１３】
【化９３】
2008500315.tif 000095
【０４１４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）グリシン［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９８，３９，２５３］（２５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（参考例１６，１９７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＦ（４ｍｌ）を合わせ、室温で３０分間撹拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、続いて飽和した塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。この材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中の０．５〜４％ＭｅＯＨ）で精製し、未精製の表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１５７ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー):C34H41FN8O8に関して709(MH+)。
【０４１５】
実施例２６：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４１６】
【化９４】
2008500315.tif 000096
【０４１７】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体３５，１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（１２６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．８ｍｌ）および蒸留水（０．１８ｍｌ）中で混合し、次に８０℃に３０分間加熱した。この反応混合物をシリカゲルの上で直接吸収させ、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中の０〜５０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（７０ｍｇ）。融点：２３９〜２４２℃。
MS(エレクトロスプレー):C24H21FN8O3に関して489(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:3.19-3.22(m, 2H); 3.53-3.63(m, 1H), 3.98-3.98(m, 1H), 4.18-4.35(m. 2H), 4.85(s, 2H); 5.04-5.10(m, 1H); 5.17-5.22(m, 1H); 6.88(s, 1H); 7.22(s, 1H); 7.56-7.76(m, 4H); 7.74(s, 1H); 7.94-8.06(m, 2H); 8.18(s, 1H); 8.8(s, 1H)。
【０４１８】
中間体３５：５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン
【０４１９】
【化９５】
2008500315.tif 000097
【０４２０】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体１２，３００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を、イミダゾール（７００ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（５ｍｇ，触媒的な量）、および、ＤＭＦ（１ｍｌ）と混合した。この混合物を８０℃で３日間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。この材料を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の０．５〜５％メタノール）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（１０５ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー): C12H11BrN4Oに関して308(M+1)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:3.18(dd, 1H); 3.52(dd, 1H); 4.20(dd, 1H); 4.27(dd, 1H); 5.06(m, 1H); 6.86(s, 1H); 7.20(s, 1H); 7.63(s, 1H); 7.81(d, 1H); 8.12(dd, 1H); 8.77(s, 1H)。
【０４２１】
実施例２６ａ：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩
【０４２２】
【化９６】
2008500315.tif 000098
【０４２３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２６，６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ：ジオキサン（１ｍｌ：２ｍｌ）に溶解させた。ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．０３５ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。沈殿物をろ過し、エーテル（１ｍｌ）で洗浄し、表題の化合物を、オフホワイト色の固形塩酸塩として得た（４０ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー): C24H21FN8O3に関して489(MH+)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:3.37-3.48(m, 1H); 3.57(s, 1H), 3.66-3.75(m, 1H), 3.95-4.00(m, 1H); 4.28-4.34(m. 1H), 4.43-4.58(m, 2H); 4.88(m, 4 H); 5.24(m, 2H); 7.40-7.43(m, 1H); 7.56-7.76(m, 3H); 7.95-8.10(m, 2H); 8.13(s, 1H); 8.81(s, 1H)。
【０４２４】
実施例２７：Ｎ−［２−（｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルグリシン
【０４２５】
【化９７】
2008500315.tif 000099
【０４２６】
メチルイミノ二酢酸（８００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）、続いて、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド？ＨＣｌ（１４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）に溶解させた。別のバイアルで、（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（参考例１６，２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌しながらＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記二酢酸反応混合物に、このアミン反応混合物を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル／水で希釈した。酢酸エチル層を乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。得られた油をシリカゲルカラムで精製した。（１００％ジクロロメタン〜１００％メタノールでの溶出）（１３０ｍｇ）。この固体を、逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ１８〜０％〜９５％アセトニトリル水溶液，０．１％トリフルオロ酢酸）によってさらに精製した。４０℃、真空中で２４時間乾燥させた後、表題の化合物を、黄色の固体として得た（７３ｍｇ）。
融点：１８５〜１８８℃
MS(エレクトロスプレー): C26H27FN8O6に関して567(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ:2.50(m, 3H); 3.33-3.46(m, 10 H); 3.47-3.69(m, 4H), 3.93-3.99(m, 1H); 4.22-4.33(m, 1H); 4.86-4.87(m, 2H); 5.17-5.22(m, 1H); 7.41-7.43(dd, 1H); 7.56-7.72(m, 1H); 7.76(s, 1H); 7.98-8.08(m, 1H); 8.19(s, 1H); 8.43(m, 1H); 8.82(m, 1H)。
【０４２７】
実施例２８：Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−α−アスパラギン
【０４２８】
【化９８】
2008500315.tif 000100
【０４２９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−α−アスパラギン酸塩（中間体３６，３７１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。この溶液を乾燥するまで濃縮し、メタノール（１ｍｌ）に溶解させ、続いてエーテル（１５ｍｌ）を添加した。この固体を回収し、エーテルでリンスし、真空中で乾燥させ、表題の生成物をオフホワイト色の固体として得た（２７６ｍｇ）。融点２２４〜２２６℃
MS(エレクトロスプレー): C25H25FN8O6に関して553(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:1.22-1.25(m, 2H); 3.33-3.74(m, 4 H); 3.95(m, 1H), 4.29(m, 1H); 4.85(m, 2H); 5.16(m, 1H); 7.41-7.43(dd, 1H); 7.54-7.74(m, 2H); 7.76(s, 1H); 7.98-8.08(m, 3H); 8.19(s, 1H); 8.32(m, 1H); 8.82(m, 1H)。
【０４３０】
中間体３６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−α−アスパラギン酸塩
【０４３１】
【化９９】
2008500315.tif 000101
【０４３２】
（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（参考例１６，２８７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍｌ，１．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍｌ）を合わせ、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上で吸収させ、シリカゲルカラム（１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出）で精製した。４０℃、真空中で２４時間乾燥させた後、表題の生成物を、黄色の固体として得た（３７１ｍｇ）。
MS(エレクトロスプレー): C34H41FN8O8に関して709(M+1)。
【０４３３】
実施例２９：Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−α−グルタミン
【０４３４】
【化１００】
2008500315.tif 000102
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−α−グルタミン酸塩（中間体３７，５００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。この溶液を乾燥するまで濃縮し、メタノール（１ｍｌ）に溶解させ、続いてエーテル（１５ｍｌ）を添加した。この固体を回収し、エーテルでリンスし、真空中で乾燥させ、表題の生成物をオフホワイト色の固体として得た（２７６ｍｇ）。融点２１５.０〜２１７.０℃
MS(エレクトロスプレー): C26H27FN8O6に関して 567(M+1)
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:1.22-1.25(m, 3H); 3.33-3.74(m, 8 H); 3.95(m, 1H), 4.29(m, 1H); 4.85(m, 3H); 5.16(m, 1H); 7.41-7.43(dd, 1H); 7.54-7.74(m, 2H); 7.76(s, 1H); 7.98-8.08(m, 3H); 8.19(s, 1H); 8.32(m, 1H); 8.82(m, 1H)。
【０４３６】
中間体３７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル｝−Ｌ−α−グルタミン酸塩
【０４３７】
【化１０１】
2008500315.tif 000103
【０４３８】
（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（参考例１６，２８７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍｌ，１．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸g−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍｌ）を合わせ、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上で吸収させた、シリカゲルカラム（１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出）で精製した。４０℃、真空中で２４時間乾燥させた後、表題の生成物（５００ｍｇ）を黄色の固体として得た。
MS(エレクトロスプレー): C35H43FN8O8に関して723(M+1)。
【国際調査報告】
2008500315.tif 000121
2008500315.tif 000122
2008500315.tif 000123
2008500315.tif 000124