(57)【要約】  本発明は、式Ｉを有するある種の１，２−ジアリールイミダゾール；およびこのような化合物を製造する方法；肥満症、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用；それらの治療的使用方法；およびそれらを含有する医薬組成物に関する。2008525401.tif 000021
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008525401.tif 000016
｛式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいもの、
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてそのフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、またはＲ５は、フェニル、またはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）、または
（ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉ
（式中、Ｒ６は、同じであってよいしまたは異なっていてよいＣ１−６アルキル基である）
を有する基であり；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロであり、
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
（ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
［式中、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｃ１−９アルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
Ｃ３−１５シクロアルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
置換されていてよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ
（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外の場合のｓは、１または２であり、そしてそれらフェニル基は、独立して、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）；
１個の窒素および場合により、次の内の一つ、すなわち、酸素、硫黄または追加の窒素を含有する飽和５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ
（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そのアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、ヘテロアリール基であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいものである）
であり；または
Ｒ７はＨであり且つＲ８は上に定義の通りであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の窒素および場合により、次の内の一つ、すなわち、酸素、硫黄または追加の窒素を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、該複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい］；または
（ｂ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルであって、１個、２個または３個の基Ｚで各々置換されていてよいものであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であって、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ
（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基（１個またはそれを超えるヒドロキシ基または１個またはそれを超えるＣ１−６アルコキシ基で置換されていてよい）であり、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素またはもう一つの窒素を含有していてよい４〜７員飽和複素環式環であり、ここにおいて、該環は、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい）
で置換されたものであり；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルであり；そして
Ｗは、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択されるものであり、ここにおいて、該複素環式アミンは、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい｝
を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてそのフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、または
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、またはＲ５は、フェニル、またはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）
であり；
Ｒａが、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基であり；
ｍが、０、１、２または３であり；
Ｒ２がハロであり、
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ３が、
（ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
［式中、ＸはＣＯであり；
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｃ１−６アルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
Ｃ３−１５シクロアルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
置換されていてよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ
（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外の場合のｓは、１または２であり、そしてそれらフェニル基は、独立して、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）；
１個の窒素および場合により、次の内の一つ、すなわち、酸素、硫黄または追加の窒素を含有する飽和５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ
（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そのアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、ヘテロアリール基であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいものである）
であり；または
Ｒ７はＨであり且つＲ８は上に定義の通りであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の窒素および場合により、次の内の一つ、すなわち、酸素、硫黄または追加の窒素を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、該複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい］
であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基であって、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ
（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基（１個またはそれを超えるヒドロキシ基または１個またはそれを超えるＣ１−６アルコキシ基で置換されていてよい）であり、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素またはもう一つの窒素を含有していてよい４〜７員飽和複素環式環であり、ここにおいて、該環は、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい）
で置換されたものであり；
Ｚが、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルであり；そして
Ｗが、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択されるものであり、ここにおいて、該複素環式アミンは、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＡ
【化２】
2008525401.tif 000017
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてそのフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）
であり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ２ｂは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であって、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ
（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基（１個またはそれを超えるヒドロキシ基または１個またはそれを超えるＣ１−６アルコキシ基で置換されていてよい）であり、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素またはもう一つの窒素を含有していてよい４〜７員飽和複素環式環であり、ここにおいて、該環は、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい）
で置換されたものである］
で表される式Ｉの化合物。
【請求項４】
式ＩＡ
【化３】
2008525401.tif 000018
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
（ｂ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、またはＲ５は、フェニル、またはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）
であり；
Ｒ２ａは、クロロであり；
Ｒ２ｂは、クロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、ヒドロキシメチル基である］
で表される式Ｉの化合物。
【請求項５】
式ＩＢ
【化４】
2008525401.tif 000019
｛式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
（ｂ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）
であり；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、クロロ、フルオロまたはシアノであり；
Ｒ２ｂは、Ｃ１−３アルキル基、クロロ、フルオロまたはシアノであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノである）
であり、または
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＲ８
［式中、Ｒ８は、シクロアルキル基であって、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、フルオロ、ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ
（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基である）
で置換されていてよいものであり、またはＲ８は、ヒドロキシで置換されていてよいＣ５−８アルキル基である］
であり；そして
Ｒ４は、末端炭素にヒドロキシで置換されたＣ１−３アルキル基である｝
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８（式中、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノである）である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたＣ３−６アルコキシ基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは、１、２または３である）を有する基である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたＣ１−６アルキル基である）である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたＣ３−６アルキル基である）である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
次の化合物、
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［４−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］−フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（cis−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］−フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［４−（２−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ジメチルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルフィン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（１，４−ジメチルペンチルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド；
３−フルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（１−エチルブチルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；および
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
の内の一つまたはそれを超える化合物；およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
薬剤として用いるための、請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
医薬製剤であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤。
【請求項１５】
肥満症；精神病であって、精神病性障害、統合失調症および双極性障害などのもの；不安、不安・抑うつ性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意障害、癲癇および関連状態；および神経障害であって、痴呆、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などのもの；免疫、心臓血管、生殖器および内分泌の障害；敗血症性ショック；呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患；および長期乱用、嗜癖および／または再発適応症、の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
肥満症；精神病、精神病性障害、統合失調症および双極性障害；不安、不安・抑うつ性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、注意障害、癲癇および関連状態；神経障害、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病；免疫、心臓血管、生殖器および内分泌の障害；敗血症性ショック；呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患；および長期乱用、嗜癖および／または再発適応症を処置する方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
肥満症の処置に用いるための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてそのフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）を有する基、または（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、請求項１に定義の通りである）である式Ｉの化合物を製造する方法であって、式II
【化５】
2008525401.tif 000020
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、ｍおよびｎは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物と、基Ｒ１Ａ−Ｘ
［式中、Ｒ１Ａは、Ｒ１ＡＯがＲ１であるような基であり、ここにおいて、Ｒ１は、（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてそのフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）を有する基、または（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、請求項１に定義の通りである）であり、そしてＸは脱離基である］
とを、不活性溶媒の存在下、場合により、塩基の存在下において、−２５〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることを含む方法。
【請求項１９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、ｍおよびｎが、請求項１に定義の通りである式IIの化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式Ｉを有するある種の１，２−ジアリールイミダゾール；このような化合物を製造する方法；肥満症、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用；それらの治療的使用方法；およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
ある種のＣＢ１モジュレーター（アンタゴニストまたは逆アゴニストとして知られる）は、肥満症、精神障害および神経障害の処置に有用であるということが知られている（ＷＯ０１／７０７００号およびＥＰ６５６３５４号）。
【０００３】
ＷＯ０４／６０３６７号は、ある種のジアリールイミダゾールおよびトリアゾールが、炎症の処置に有用なＣＯＸ−１阻害剤として有用であるということを開示している。ＤＤ１４０９６６号は、ある種のイミダゾールカルボン酸アニリドが、植物成長調節物質として有用であるということを開示している。
【０００４】
ＷＯ０３／００７８８７号およびＷＯ０３／０７５６６０号は、ＣＢ１モジュレーターとしてのある種の４，５−ジアリールイミダゾール−２−カルボキサミドを開示している。
【０００５】
J. Med. Chem. 2005, 48, 1823、ＷＯ０３／２７０７６号、ＷＯ２００４／０５２８６４号およびＷＯ０３／６３７８１号は、ＣＢ１モジュレーターであるある種の１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミドを開示している。
【０００６】
ＷＯ０３／４０１０７号は、ある種の１，２−ジアリールイミダゾール−４−カルボキサミドを、肥満症および肥満症関連障害の処置に有用であると開示している。
【０００７】
同時係属出願ＷＯ２００５／０９５３５４号は、４−［２−（置換フェニル）−３−［（カルボキサミド］イミダゾール−１−イル］フェニル１−アルカンスルホン酸エステル誘導体を、ＣＢ１モジュレーション活性を有すると開示している。
【０００８】
しかしながら、改善された物理化学的性質および／またはＤＭＰＫ性質および／または薬力学的性質を有するＣＢ１モジュレーターが要求されている。
【０００９】
発明の開示
本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2008525401.tif 000002
｛式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいもの、
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてそのフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、またはＲ５は、フェニル、またはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）、または
（ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉ
（式中、Ｒ６は、同じであってよいしまたは異なっていてよいＣ１−６アルキル基である）
を有する基であり；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロであり、
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
（ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
［式中、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｃ１−９アルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
Ｃ３−１５シクロアルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
置換されていてよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ
（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外の場合のｓは、１または２であり、そしてそれらフェニル基は、独立して、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）；
１個の窒素および場合により、次の内の一つ、すなわち、酸素、硫黄または追加の窒素を含有する飽和５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ
（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そのアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、ヘテロアリール基であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいものである）
であり；または
Ｒ７はＨであり且つＲ８は上に定義の通りであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の窒素および場合により、次の内の一つ、すなわち、酸素、硫黄または追加の窒素を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、この複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい］；または
（ｂ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルであって、１個、２個または３個の基Ｚで各々置換されていてよいものであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であって、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ
（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基（１個またはそれを超えるヒドロキシ基または１個またはそれを超えるＣ１−６アルコキシ基で置換されていてよい）であり、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素またはもう一つの窒素を含有していてよい４〜７員飽和複素環式環であり、ここにおいて、この環は、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい）
で置換されたものであり；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルであり；そして
Ｗは、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択されるものであり、ここにおいて、この複素環式アミンは、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい｝
を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１１】
式（Ｉ）を有する具体的な群の化合物において、Ｒ３は、
（ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
［式中、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｃ１−６アルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
Ｃ３−１５シクロアルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
置換されていてよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ
（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外の場合のｓは、１または２であり、そしてそれらフェニル基は、独立して、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）；
１個の窒素および場合により、次の内の一つ、すなわち、酸素、硫黄または追加の窒素を含有する飽和５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ
（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そのアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、ヘテロアリール基であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいものである）
であり；または
Ｒ７はＨであり且つＲ８は上に定義の通りであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の窒素および場合により、次の内の一つ、すなわち、酸素、硫黄または追加の窒素を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、この複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい］；または
（ｂ）オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニルであって、１個、２個または３個の基Ｚで各々置換されていてよいものである。
【００１２】
式（Ｉ）を有する具体的な群の化合物において、Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択されるものであり、ここにおいて、この複素環式アミンは、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい。
【００１３】
式（Ｉ）
【００１４】
【化２】
2008525401.tif 000003
を有する具体的な群の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩において、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてそのフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、または
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、またはＲ５は、フェニル、またはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）
であり；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２がハロであり、
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
（ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
［式中、ＸはＣＯであり；
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
Ｃ１−６アルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
Ｃ３−１５シクロアルキル基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
置換されていてよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基であって、Ｗで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいもの；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ
（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外の場合のｓは、１または２であり、そしてそれらフェニル基は、独立して、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）；
１個の窒素および場合により、次の内の一つ、すなわち、酸素、硫黄または追加の窒素を含有する飽和５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ
（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そのアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、ヘテロアリール基であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよいものである）
であり；または
Ｒ７はＨであり且つＲ８は上に定義の通りであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１個の窒素および場合により、次の内の一つ、すなわち、酸素、硫黄または追加の窒素を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、この複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルで置換されていてよい］
であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であって、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ
（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基（１個またはそれを超えるヒドロキシ基または１個またはそれを超えるＣ１−６アルコキシ基で置換されていてよい）であり、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素またはもう一つの窒素を含有していてよい４〜７員飽和複素環式環であり、ここにおいて、この環は、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい）
で置換されたものであり；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルであり；そして
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、または複素環式アミンであって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルより選択されるものであり、ここにおいて、この複素環式アミンは、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシルで置換されていてよい。
【００１５】
式Ｉを有する具体的な群の化合物において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）であり、そしてここにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、ｍおよびｎは、前に定義の通りである。
【００１６】
式Ｉを有する具体的な群の化合物において、Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８（式中、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノである）である。
【００１７】
置換基Ｚが、２個以上の基に存在する場合、これら置換基は、独立して選択されるし、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。同じことが、Ｗに当てはまる。同様に、ｍが、２または３である場合、基Ｒａは、それらが同じであってよいしまたは異なっていてよいように独立して選択され、そして同様に、ｎが、２または３である場合、基Ｒ２は、それらが同じであってよいしまたは異なっていてよいように独立して選択される。同様に、Ｒ５およびＲ７および／またはＲ８が、ヘテロアリール基を含有する場合、それらヘテロアリール基およびそれらの任意の置換基は、それらが同じであってよいしまたは異なっていてよいように独立して選択される。
【００１８】
Ｃ３−１５シクロアルキルという用語は、単環式系、二環式系、三環式系およびスピロ系、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルを包含する。
【００１９】
ヘテロアリールという用語は、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までの環ヘテロ原子を含む芳香族５員、６員または７員単環式環、または９員または１０員二環式環を意味する。適する芳香族ヘテロアリール基には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルが含まれる。好ましくは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアゼニル、より好ましくは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはピリジルである。
【００２０】
窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する適する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルが含まれる。
【００２１】
式Ｉを有する具体的な群の化合物は、式ＩＡ
【００２２】
【化３】
2008525401.tif 000004
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、
（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−
（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてそのフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）
を有する基、
（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）
であり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ２ｂは、Ｈまたはクロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であって、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ
（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基（１個またはそれを超えるヒドロキシ基または１個またはそれを超えるＣ１−６アルコキシ基で置換されていてよい）であり、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素またはもう一つの窒素を含有していてよい４〜７員飽和複素環式環であり、ここにおいて、この環は、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい）
で置換されたものである］
で表される。
【００２３】
式Ｉを有する別の具体的な群の化合物は、式ＩＡ
【００２４】
【化４】
2008525401.tif 000005
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
（ｂ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり、またはＲ５は、フェニル、またはヘテロアリール基であって、Ｚで表される１個、２個または３個の基で各々置換されていてよいものである）
であり；
Ｒ２ａは、クロロであり；
Ｒ２ｂは、クロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であって、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ
（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基（１個またはそれを超えるヒドロキシ基または１個またはそれを超えるＣ１−６アルコキシ基で置換されていてよい）であり、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素またはもう一つの窒素を含有していてよい４〜７員飽和複素環式環であり、ここにおいて、この環は、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい）
で置換されたものである］
で表される。
【００２５】
式Ｉを有する別の具体的な群の化合物は、式ＩＢ
【００２６】
【化５】
2008525401.tif 000006
｛式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または
（ｂ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）
であり；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、クロロ、フルオロまたはシアノであり；
Ｒ２ｂは、Ｃ１−３アルキル基、クロロ、フルオロまたはシアノであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノである）
であり、または
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＲ８
［式中、Ｒ８は、シクロアルキル基であって、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、フルオロ、ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ
（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル基である）
で置換されていてよいものであり、またはＲ８は、ヒドロキシで置換されていてよいＣ５−８アルキル基である］
であり；そして
Ｒ４は、末端炭素にヒドロキシで置換されたＣ１−３アルキル基である｝
で表される。
【００２７】
末端により、そのヒドロキシ基は、イミダゾール環への結合点から最も遠いアルキル鎖中の炭素であるω（オメガ）位に結合しているということ、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルであることは理解されるであろう。
【００２８】
式ＩＡを有する具体的な群の化合物において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ
（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）
であり；
Ｒ２ａは、クロロであり；
Ｒ２ｂは、クロロであり；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８
（式中、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノである）
であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基であって、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ
（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基（１個またはそれを超えるヒドロキシ基または１個またはそれを超えるＣ１−６アルコキシ基で置換されていてよい）であり、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒に、酸素またはもう一つの窒素を含有していてよい４〜７員飽和複素環式環であり、ここにおいて、この環は、１個またはそれを超える次のもの、すなわち、ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてよい）
で置換されたものである。
【００２９】
ここで、式Ｉ、式ＩＡおよび式ＩＢを有する化合物中のＲ１、Ｒ３およびＲ４の更に別の意味を続ける。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に明記されるいずれの定義、請求の範囲または態様についても、適所で用いることができるということは理解されるであろう。
【００３０】
式Ｉまたは式ＩＡを有する具体的な群の化合物において、Ｒ４は、式ＣＨ２ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、前に定義の通りである）を有する基である。
【００３１】
式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢを有するもう一つの具体的な群の化合物において、Ｒ４は、式ＣＨ２ＯＨを有する基である。
【００３２】
式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢを有するもう一つの具体的な群の化合物において、Ｒ３は、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイルである。
【００３３】
式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢを有する一つの群の化合物において、Ｒ１は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたＣ３−６アルコキシ基である。式Ｉまたは式ＩＡを有するもう一つの群の化合物において、Ｒ１は、式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは、１、２または３である）を有する基である。式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢを有する三番目の群の化合物において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）である。式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢを有する四番目の群の化合物において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたＣ１−６アルキル基である）である。式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢを有する五番目の群の化合物において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（式中、Ｒ５は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたＣ３−６アルキル基である）である。
【００３４】
具体的には、Ｒ１は、４，４，４−トリフルオロブトキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、ｎ−エチルスルホニルオキシ、ベンジルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、３−フルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシまたは３−フルオロプロピル−１−スルホニルオキシである。より具体的には、Ｒ１は、４，４，４−トリフルオロブトキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、ｎ−エチルスルホニルオキシ、ベンジルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシまたは３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシである。最も具体的には、Ｒ１は、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシまたはｎ−プロピルスルホニルオキシである。
【００３５】
具体的には、Ｒ３は、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル、Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル、Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチル）カルバモイル）、Ｎ（１−エチルブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）カルバモイル、Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）カルバモイル）またはＮ−（３−ジメチルアミノシクロヘキシル）カルバモイルである。より具体的には、Ｒ３は、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル、Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイルまたはＮ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイルである。最も具体的には、Ｒ３は、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイルである。
【００３６】
「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩が可能である場合、薬学的に許容しうる酸および塩基双方の付加塩を包含する。式Ｉの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸との酸付加塩、または十分に酸性である式Ｉの化合物の塩基付加塩、例えば、無機塩基または有機塩基との塩基付加塩である。
【００３７】
本明細書および請求の範囲中で、ある与えられた化学式または名称は、その立体異性体および光学異性体およびラセミ体、更には、このような異性体および鏡像異性体が存在する場合の別々の鏡像異性体のいろいろな割合での混合物、更には、それらの薬学的に許容しうる塩およびそれらの溶媒和化合物、例えば、水和物などを総て包含するものである。異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下におけるキラル出発物質からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。立体異性体は総て、本発明の範囲内に包含される。可能な場合の互変異性体は総て、本発明の範囲内に包含される。本発明は更に、一つまたはそれを超える同位体、例えば、１４Ｃ、１１Ｃまたは１９Ｆを含有する化合物、および薬理学的研究および代謝研究のための同位体標識された化合物としてのそれらの使用を包含する。
【００３８】
本発明は、更に、式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち、in vivoで式Ｉの化合物へと変換される化合物を包含する。
【００３９】
次の定義は、本明細書および請求の範囲中に当てはまるものである。
【００４０】
特に断らない限り、「アルキル」という用語は、直鎖かまたは分岐状のアルキル基を意味する。このアルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび第三級ブチルである。
【００４１】
特に断らない限り、「アルコキシ」という用語は、基Ｏ−アルキルを意味し、ここにおいて、アルキルは、上に定義の通りである。
【００４２】
特に断らない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものである。
【００４３】
本発明の具体的な化合物は、次の内の一つまたはそれを超える化合物、すなわち、
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［４−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］−フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（cis−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］−フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［４−（２−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ジメチルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルフィン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（１，４−ジメチルペンチルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド；
３−フルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（１−エチルブチルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；および
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル；並びに、
それらの薬学的に許容しうる塩である。一つまたはそれを超えるという用語は、１〜２１のいずれかの番号の上の化合物のいずれかの組合せが、本出願の範囲内に包含されるということを意味しているということは理解されるであろう。
【００４４】
製造方法
本発明の化合物は、下に概説されるように、次の方法のいずれかにしたがって製造することができる。しかしながら、本発明はこれら方法に制限されることはなく、それら化合物は、構造的に関連した化合物について先行技術に記載のように製造することもできる。
【００４５】
Ｒ１が、（ａ）Ｃ３−６アルコキシ基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたもの、または（ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは、１、２または３であり、そしてそのフェニル環は、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）を有する基、または（ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏである式Ｉの化合物は、式II
【００４６】
【化６】
2008525401.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、ｍおよびｎは、前に定義の通りである）
を有する化合物と、基Ｒ１Ａ−Ｘ
（式中、Ｒ１Ａは、Ｒ１ＡＯがＲ１であるような基であり、そしてＸは脱離基、例えば、ハロである）
とを、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下において、−２５〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００４７】
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎが、前に定義の通りであり、そしてＲ３が、基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８（式中、ＸはＣＯであり、そしてＹ、Ｒ７およびＲ８は、前に定義の通りである）である式Ｉの化合物は、式III
【００４８】
【化７】
2008525401.tif 000008
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、前に定義の通りであり、そしてＲ１０は、ＨまたはＣ１−６アルキル基である）
を有する化合物を、Ｒ１０がＣ１−６アルキル基である場合は、式IV
Ｒ７Ｒ８ＹＮＨ２          IV
（式中、Ｙ、Ｒ７およびＲ８は、前に定義の通りである）
を有する化合物またはその塩と、不活性溶媒、例えば、トルエン中において、ルイス酸、例えば、トリメチルアルミニウムの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって；または或いは、Ｒ１０がＨである場合は、式IIIの化合物と、塩素化剤、例えば、塩化オキサリルとを反応させた後、生じた酸塩化物と、式IVのアミンとを、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中において、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００４９】
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎが、前に定義の通りであり、そしてＲ３が、基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８（式中、ＸはＳＯ２である）である式Ｉの化合物は、式Ｖ
【００５０】
【化８】
2008525401.tif 000009
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは、前に定義の通りであり、そしてＡは脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロである）
を有する化合物と、Ｙ、Ｒ７およびＲ８が前に定義の通りである式IVの化合物またはその塩とを、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦまたはジクロロメタン中において、塩基、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５１】
Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎが、前に定義の通りであり、そしてＲ１が、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨである式Ｉの化合物は、式VI
【００５２】
【化９】
2008525401.tif 000010
（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、前に定義の通りである）
を有する化合物と、式Ｒ５ＳＯ２Ｌ（式中、Ｒ５は、前に定義の通りであり、そしてＬは脱離基、例えば、クロロである）を有するスルホン化剤とを、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中において、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５３】
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎが、前に定義の通りであり、そしてＲ４がＯＨである式Ｉの化合物は、式VII
【００５４】
【化１０】
2008525401.tif 000011
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、前に定義の通りであり、そしてＸは脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロまたはヨードである）
を有する化合物と、加水分解剤（hydrolysing agent）、例えば、硝酸銀とを、溶媒系、例えば、水性アセトンの存在下において１５〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５５】
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎが、前に定義の通りであり、そしてＲ４が、ＣＨ２ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、前に定義の通りである）である式Ｉの化合物は、式VII
【００５６】
【化１１】
2008525401.tif 000012
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、前に定義の通りであり、そしてＸは脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロまたはヨードである）
を有する化合物と、式ＨＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは、前に定義の通りである）を有するアミンとを、不活性溶媒、例えば、エタノール中において１５〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５７】
式II、式III、式Ｖ、式VIおよび式VIIを有するある種の中間体化合物は新規であると考えられ、そして、本発明の一部分を形成する。
【００５８】
式II、式III、式Ｖ、式VIおよび式VIIを有する化合物は、実施例の最後に示される一般的な合成経路およびその適応によって、または当業者に知られている類似の方法によって製造することができる。反応経路中の適当な段階で、ある種の官能基、例えば、Ｒ４中のヒドロキシ基および置換されていてよいアミノ基が保護を必要とし、その後、脱保護を必要とするであろうということは、当業者に理解されるであろう。“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) by Greene and Wutsを参照されたい。
【００５９】
【化１２】
2008525401.tif 000013
医薬製剤
本発明の化合物は、通常は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下によってまたは他の注射可能な方法で、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または鼻腔経路および／または吸入によって、活性成分または薬学的に許容しうる付加塩を薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される障害および患者、および投与経路に依存して、それら組成物は、いろいろな用量で投与することができる。
【００６０】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適する１日用量は、体重１ｋｇあたり約０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは、０．０１〜１ｍｇである。
【００６１】
経口製剤、具体的には、錠剤またはカプセル剤が好適であり、それらは、当業者に知られている方法によって製剤化されて、０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの用量の活性化合物を与えることができる。
【００６２】
本発明のもう一つの側面により、更に、医薬製剤であって、本発明のいずれかの化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤および／または担体との混合物で包含する医薬製剤を提供する。
【００６３】
薬理学的性質
式（Ｉ）の化合物は、肥満症または過体重状態の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）；体重増加（例えば、投薬に誘発されるまたは喫煙中止後）の予防；食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食、食欲不振、過食症および強迫性）、依存症（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲増進性多量栄養素または非必須食品について）の調節；精神障害であって、精神病性障害および／または気分障害、統合失調症および統合失調感情障害、双極性障害、不安、不安・抑うつ性障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害（例えば、ジルドラツレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどのもの、および神経障害であって、痴呆および認知および／または記憶機能障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック痴呆、加齢性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢性認知低下および軽度加齢性痴呆）などのもの、神経障害および／または神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連障害、神経炎症性障害（例えば、ギラン・バレー症候群）の処置に有用である。
【００６４】
それら化合物は、更に、依存および嗜癖性の障害および行動（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的ギャンブル、窃盗癖）、薬物離脱障害（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わないアルコール離脱；アルコール離脱せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；および他の物質による離脱症状）、離脱中の発症を伴うアルコールおよび／または薬物に誘発される気分、不安および／または睡眠の障害、およびアルコールおよび／または薬物再発の予防または処置に潜在的に有用である。
【００６５】
それら化合物は、更に、神経機能障害であって、ジストニー、ジスキネジー、静座不能、振せんおよび痙縮などの予防または処置；脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、覚醒障害、睡眠障害（例えば、睡眠構築障害、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置に潜在的に有用である。
【００６６】
それら化合物は、更に、免疫障害、心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常心臓律動および不整脈、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心疾患、高血圧症の処置；左心室肥大、心筋梗塞、一過性虚血発作、末梢血管疾患、血管系の全身性炎症、敗血症性ショック、卒中、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓症、脳出血、代謝性障害（例えば、除脂肪体重の百分率としての安静時エネルギー消費の減少または低代謝活性を示す状態、真性糖尿病、異常脂血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、グルコース耐性減損、空腹時グルコース減損、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、症候群Ｘ、肥満・低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬコレステロールレベル、低アジポネクチンレベル）、生殖器および内分泌の障害（例えば、男性性機能低下の処置、不妊症の処置または避妊薬として、月経異常／エメニオパシー（emmeniopathy）、多嚢胞性卵巣疾患、女性および男性の性的および生殖器機能障害（勃起機能障害）、ＧＨ欠乏患者、女性の多毛症、正常変異型低身長（normal variant short stature））、および呼吸器系（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸管系（例えば、胃腸運動性または腸内推進（intestinal propulsion）の機能障害、下痢、嘔吐、悪心、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連胃食道逆流、潰瘍）に関連した疾患の予防および処置に潜在的に有用である。
【００６７】
それら化合物は、更に、皮膚科的障害、癌（例えば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性障害（例えば、変形性動脈炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、変形性関節症）および整形外科的障害の処置における薬剤として潜在的に有用である。それら化合物は、更に、（食道）アカラシアの処置における薬剤として潜在的に有用である。
【００６８】
別の側面において、本発明は、薬剤として用いるための、前に定義の式Ｉの化合物を提供する。
【００６９】
もう一つの側面において、本発明は、肥満症または過体重状態の処置または予防（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）；体重増加（例えば、投薬に誘発されるまたは喫煙中止後）の予防；食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食、食欲不振、過食症および強迫性）、依存症（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲増進性多量栄養素または非必須食品について）の調節；精神障害であって、精神病性障害および／または気分障害、統合失調症および統合失調感情障害、双極性障害、不安、不安・抑うつ性障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害（例えば、ジルドラツレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどのもの、および神経障害であって、痴呆および認知および／または記憶機能障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック痴呆、加齢性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢性認知低下および軽度加齢性痴呆）などのもの、神経障害および／または神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連障害、神経炎症性障害（例えば、ギラン・バレー症候群）の処置のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７０】
もう一つの側面において、本発明は、依存および嗜癖性の障害および行動（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的ギャンブル、窃盗癖）、薬物離脱障害（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わないアルコール離脱；アルコール離脱せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；および他の物質による離脱症状）、離脱中の発症を伴うアルコールおよび／または薬物に誘発される気分、不安および／または睡眠の障害、およびアルコールおよび／または薬物再発の処置または予防のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７１】
もう一つの側面において、本発明は、神経機能障害であって、ジストニー、ジスキネジー、静座不能、振せんおよび痙縮などのものの処置または予防；脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、覚醒障害、睡眠障害（例えば、睡眠構築障害、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７２】
もう一つの側面において、本発明は、免疫障害、心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常心臓律動および不整脈、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心疾患、高血圧症の処置または予防；左心室肥大、心筋梗塞、一過性虚血発作、末梢血管疾患、血管系の全身性炎症、敗血症性ショック、卒中、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓症、脳出血、代謝性障害（例えば、除脂肪体重の百分率としての安静時エネルギー消費の減少または低代謝活性を示す状態、真性糖尿病、異常脂血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、グルコース耐性減損、空腹時グルコース減損、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、症候群Ｘ、肥満・低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬコレステロールレベル、低アジポネクチンレベル）、生殖器および内分泌の障害（例えば、男性性機能低下の処置、不妊症の処置または避妊薬として、月経異常／エメニオパシー、多嚢胞性卵巣疾患、女性および男性の性的および生殖器機能障害（勃起機能障害）、ＧＨ欠乏患者、女性の多毛症、正常変異型低身長）、および呼吸器系（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸管系（例えば、胃腸運動性または腸内推進の機能障害、下痢、嘔吐、悪心、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連胃食道逆流、潰瘍）に関連した疾患の予防および処置のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７３】
もう一つの側面において、本発明は、皮膚科的障害、癌（例えば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性障害（例えば、変形性動脈炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、変形性関節症）および整形外科的障害の処置または予防のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７４】
更にもう一つの側面において、本発明は、肥満症または過体重状態の予防または処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）；体重増加（例えば、投薬に誘発されるまたは喫煙中止後）の予防；食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食、食欲不振、過食症および強迫性）、依存症（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲増進性多量栄養素または非必須食品について）の調節；精神障害であって、精神病性障害および／または気分障害、統合失調症および統合失調感情障害、双極性障害、不安、不安・抑うつ性障害、うつ病、躁病、強迫性障害、衝動調節障害（例えば、ジルドラツレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどのもの、および神経障害であって、痴呆および認知および／または記憶機能障害（例えば、健忘症、アルツハイマー病、ピック痴呆、加齢性痴呆、血管性痴呆、軽度認知障害、加齢性認知低下および軽度加齢性痴呆）などのもの、神経障害および／または神経変性障害（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄関連障害、神経炎症性障害（例えば、ギラン・バレー症候群）の処置の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
更にもう一つの側面において、本発明は、依存および嗜癖性の障害および行動（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的ギャンブル、窃盗癖）、薬物離脱障害（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わないアルコール離脱；アルコール離脱せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；および他の物質による離脱症状）、離脱中の発症を伴うアルコールおよび／または薬物に誘発される気分、不安および／または睡眠の障害、およびアルコールおよび／または薬物再発の予防または処置の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
更にもう一つの側面において、本発明は、神経機能障害であって、ジストニー、ジスキネジー、静座不能、振せんおよび痙縮などのものの予防または処置；脊髄損傷、ニューロパシー、片頭痛、覚醒障害、睡眠障害（例えば、睡眠構築障害、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
更にもう一つの側面において、本発明は、免疫障害、心臓血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、異常心臓律動および不整脈、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心疾患、高血圧症の予防または処置；左心室肥大、心筋梗塞、一過性虚血発作、末梢血管疾患、血管系の全身性炎症、敗血症性ショック、卒中、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、脳血栓、脳塞栓症、脳出血、代謝性障害（例えば、除脂肪体重の百分率としての安静時エネルギー消費の減少または低代謝活性を示す状態、真性糖尿病、異常脂血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、グルコース耐性減損、空腹時グルコース減損、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、症候群Ｘ、肥満・低換気症候群（ピックウィッキアン症候群）、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬコレステロールレベル、低アジポネクチンレベル）、生殖器および内分泌の障害（例えば、男性性機能低下の処置、不妊症の処置または避妊薬として、月経異常／エメニオパシー、多嚢胞性卵巣疾患、女性および男性の性的および生殖器機能障害（勃起機能障害）、ＧＨ欠乏患者、女性の多毛症、正常変異型低身長）、および呼吸器系（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸管系（例えば、胃腸運動性または腸内推進の機能障害、下痢、嘔吐、悪心、胆嚢疾患、胆石症、肥満関連胃食道逆流、潰瘍）に関連した疾患の予防および処置の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
更にもう一つの側面において、本発明は、皮膚科的障害、癌（例えば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、子宮頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性障害（例えば、変形性動脈炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性後遺症、変形性関節症）および整形外科的障害の予防または処置の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明の化合物は、肥満症または過体重状態の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）；体重増加（例えば、リバウンド、投薬に誘発されるまたは喫煙中止後）の予防または逆転；食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食、食欲不振、過食症および強迫性）、依存症（薬物、タバコ、アルコール、いずれかの食欲増進性多量栄養素または非必須食品について）の調節に特に適している。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症；精神障害であって、精神病性障害、統合失調症、双極性障害、不安、不安・抑うつ性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇および関連状態などのもの；および神経障害であって、痴呆、神経障害（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などのものの処置に有用である。それら化合物は、更に、免疫、心臓血管、生殖器および内分泌の障害、敗血症性ショック、および呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患（例えば、下痢）の処置に潜在的に有用である。それら化合物は、更に、長期の乱用、嗜癖および／または再発適応症、例えば、処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）依存および／または処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）離脱症状の処置における薬剤として潜在的に有用である。それら化合物は、更に、喫煙中止に通常伴う体重の増加をなくすことができる。
【００８１】
別の側面において、本発明は、薬剤として用いるための、前に定義の式Ｉの化合物を提供する。
【００８２】
もう一つの側面において、本発明は、肥満症；精神障害であって、精神病性障害、統合失調症、双極性障害、不安、不安・抑うつ性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇および関連状態などのもの；神経障害であって、痴呆、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などのもの；免疫、心臓血管、生殖器および内分泌の障害；敗血症性ショック；呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患（例えば、下痢）；および長期の乱用、嗜癖および／または再発適応症、例えば、処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）依存および／または処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）離脱症状の処置または予防のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８３】
更にもう一つの側面において本発明は、肥満症；精神障害であって、統合失調症および双極性障害などの精神病性障害、不安、不安・抑うつ性障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、食欲不振、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、癲癇および関連状態などのもの；神経障害であって、痴呆、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などのもの；免疫、心臓血管、生殖器および内分泌の障害；敗血症性ショック；呼吸器系および胃腸管系に関連した疾患（例えば、下痢）；および長期の乱用、嗜癖および／または再発適応症、例えば、処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）依存および／または処置用薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン薬等）離脱症状を処置する方法であって、その処置を必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
本発明の化合物は、肥満症の処置に、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持、およびリバウンドの予防により、特に適している。
【００８５】
本発明の化合物は、更に、投薬に誘発される体重増加、例えば、一つまたは複数の抗精神病（神経抑制）処置によって引き起こされる体重増加を妨げるまたは逆行させるのに用いることができる。本発明の化合物は、更に、喫煙中止に関連した体重増加を妨げるまたは逆行させるのに用いることができる。
【００８６】
本発明の化合物は、若年または青年期患者集団における上の適応症を処置する場合に用いるのに適している。
【００８７】
本発明の化合物は、更に、骨質量および骨減少の調節に用いるのに適することがありうるので、骨粗鬆症および他の骨疾患の処置に有用でありうる。
【００８８】
本発明の化合物は、更に、肝疾患、例えば、肝線維症、アルコール性肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎または肝癌の処置に用いることができる。
【００８９】
組合せ療法
本発明の化合物は、エネルギー消費、解糖、糖新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂質生成、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排泄、空腹および／または満腹および／または依存症の機構、食欲／動機付け、摂食またはＧ−Ｉ運動性に影響を与える他の抗肥満薬のような、肥満症の処置に有用である別の治療薬と組み合わせることができる。
【００９０】
本発明の化合物は、更に、高血圧症、高脂血症、異常脂血症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心臓障害、アテローム性動脈硬化症、大および微小血管疾患、肝臓脂肪症、癌、関節障害および胆嚢障害のような、肥満症に関連した障害の処置に有用である別の治療薬と組み合わせることができる。例えば、本発明のある化合物は、血圧を低下させるまたはＬＤＬ：ＨＤＬの比率を減少させる別の治療薬と、またはＬＤＬコレステロールの循環レベルの減少を引き起こす薬剤と組み合わせて用いることができる。真性糖尿病の患者の場合、本発明の化合物は、微小血管症に関連した合併症を処置するのに用いられる治療薬と組み合わせることもできる。
【００９１】
本発明の化合物は、肥満症およびその関連合併症である代謝症候群および２型糖尿病の処置用の他の療法と一緒に用いることができるが、これらには、ビグアニド薬、インスリン（合成インスリン類似体）および経口抗高血糖症薬（これらは、食事性グルコース調節薬およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）が含まれる。
【００９２】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、ＰＰＡＲモジュレーション薬（PPAR modulating agent）と一緒に投与することができる。ＰＰＡＲモジュレーション薬には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグが含まれるが、これに制限されるわけではない。適するＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、それらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、当該技術分野において周知である。
【００９３】
更に、本発明の組合せは、スルホニル尿素と一緒にして用いることができる。本発明は、更に、コレステロール低下薬との組合せでの本発明の化合物を包含する。本出願で論じられるコレステロール低下薬には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【００９４】
本出願において、「コレステロール低下薬」という用語は、エステル、プロドラッグおよび代謝産物のような、活性であれ不活性であれ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学修飾物も包含する。
【００９５】
本発明は、更に、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）との組合せでの本発明の化合物を包含する。本発明は、更に、胆汁酸結合性樹脂との組合せでの本発明の化合物を包含する。
【００９６】
本発明は、更に、胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル（cholestagel）との組合せでの本発明の化合物を包含する。
【００９７】
本発明の更にもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、次の薬剤：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体であって、徐放性製品および組み合わせ製品を含めたもの；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝固薬；
ω−３脂肪酸；
別の抗肥満化合物、例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシン；
抗高血圧化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、βアドレナリン作動性遮断薬、混合α／βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩排泄薬、利尿薬または血管拡張薬；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）モジュレーター；
ＮＰＹ受容体モジュレーター；
オレキシン受容体モジュレーター；
ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ（ＰＤＫ）モジュレーター；または
核内受容体のモジュレーター、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、β、ＰＰＡＲα、β、γおよびＲＯＲα；
モノアミン伝達モジュレーション薬、例えば、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）；
抗精神病薬、例えば、オランザピンおよびクロザピン；
セロトニン受容体モジュレーター；
レプチン／レプチン受容体モジュレーター；
グレリン／グレリン受容体モジュレーター；
ＤＰＰ−IV阻害剤
より選択される一つまたはそれを超える薬剤；
またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの同時の、逐次的な、または別々の投与と一緒に含む組合せ処置を提供する。
【００９８】
本発明の更にもう一つの側面により、組合せ処置であって、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与を、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）の同時の、逐次的なまたは別々の投与と一緒に含む組合せ処置を提供する。
【００９９】
したがって、本発明のもう一つの特徴において、肥満症およびその関連合併症の処置を必要としているヒトなどの温血動物の肥満症およびその関連合併症の処置方法であって、この動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる有効量の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとの同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
したがって、本発明のもう一つの特徴において、高脂血症状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物の高脂血症状態を処置する方法であって、この動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる有効量の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとの同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【０１０１】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを含むキットを提供する。
【０１０３】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形の、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１０４】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形の、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【０１０５】
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物の肥満症およびその関連合併症の処置に用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他の化合物の内の一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１０６】
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物の高脂血症状態の処置に用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他の化合物の内の一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１０７】
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、この組合せの項に記載の他の化合物の内の一つまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの有効量の同時の、逐次的なまたは別々の投与と一緒に含む組合せ処置を提供する。
【０１０８】
更に、本発明の化合物は、肥満症に関連した障害または状態（II型糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、グルコース耐性減損、高血圧症、冠状動脈性心疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節症および何等かの癌など）、および精神医学的および神経学的状態の処置に有用である治療薬と組み合わせることもできる。
【０１０９】
肥満症および過体重状態について医学的に許容しうる定義があるということは理解されるであろう。患者は、例えば、キログラムでの体重をメートルでの身長の２乗で除することによって計算されるボディマス指数（ＢＭＩ）を測定し且つその結果を定義と比較することによって決定することができる。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、喫煙を中止させること、喫煙中止によって生じる体重増加を予防すること、ニコチン離脱を処置することおよびニコチン依存を予防することにおいて有用であるので、それらは、これらの内の一つまたはそれを超える作用を有することが知られている他の化合物、例えば、ニコチン、ニコチンアゴニストまたは部分アゴニスト；モノアミンオキシダーゼ阻害剤；またはブプロピオン、ドキセピン、ノルトリプチリンなどの抗うつ薬；またはブスピロンまたはクロニジンなどの抗不安薬と組み合わせることもできる。
【０１１１】
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体産物に対して活性である。中枢カンナビノイド受容体への本発明の化合物の親和性は、Devane et al , Molecular Pharmacology, 1988, 34,605に記載の方法またはＷＯ０１／７０７００号またはＥＰ６５６３５４号に記載の方法で示すことができる。或いは、その検定は、次のように行うことができる。
【０１１２】
ＣＢ１遺伝子で安定してトランスフェクションされた細胞から調製された１０μｇのメンブランを、２００μｌの１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡおよび１００μＭ  ＧＤＰ中に懸濁させた。これに、ＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。その反応を、３０℃で４５分間進行させた。次に、試料を、細胞採取器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上に移し、洗浄緩衝液（５０ｍＭ Tris（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。次に、フィルターをシンチラント（scintilant）で覆い、そしてフィルターによって保持された［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量について計数した。
【０１１３】
活性は、総てのリガンドの不存在下において（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下において（最大活性）測定する。これら活性を、それぞれ、０％および１００％活性と設定する。新規なリガンドのいろいろな濃度における活性を、最大活性の百分率として計算し、プロットする。そのデータを、方程式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を用いて適合させ、そしてＩＣ５０値を、用いられた条件下においてＧＴＰγＳ結合の半最大阻害を生じるのに必要な濃度として決定する。
【０１１４】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１マイクロモル）。最も好適な化合物は、＜２００ナノモルのＩＣ５０を有する。例えば、実施例１のＩＣ５０は、３ｎＭである。
【０１１５】
本発明の化合物は、選択的ＣＢ１アンタゴニストまたは逆アゴニストであると考えられる。力価、選択性プロフィールおよび副作用傾向は、考えられるＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストの性質を有するこれまでに知られている化合物の臨床的有用性を制限することがありうる。これに関して、胃腸管および／または心臓血管の機能モデルにおける本発明の化合物の前臨床的評価は、それらが、代表的な基準ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト薬と比較して有意の利点を与えるということを示している。
【０１１６】
本発明の化合物は、代表的な基準ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト薬と比較して、力価、選択性プロフィール、バイオアベイラビリティー、血漿中半減期、血液脳透過性、血漿タンパク質結合性（例えば、薬物の遊離部分を増加させること）または溶解性に関して追加の利点を与えることができる。
【０１１７】
肥満症および関連状態の処置における本発明の化合物の有用性は、カフェテリア食で誘発された肥満マウスにおける体重の減少によって示される。雌Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに、高カロリー「カフェテリア」食（ソフトチョコレート／ココアタイプペストリー、チョコレート、脂肪質チーズおよびヌガー）および標準的な実験動物用飼料を８〜１０週間自由に摂取させた。次に、試験される化合物を、１日１回最低５日間全身投与し（ｉｖ、ｉｐ、ｓｃまたはｐｏ）、そしてそれらマウスの体重を毎日基準で監視した。脂肪過多についての同時評価は、ベースラインおよび研究終了時のＤＥＸＡ画像によって行った。血液試料採取も行って、肥満症関連血漿マーカーの変化を検定した。
【０１１８】
実施例
略語
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ  メタノール
ｒｔ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ｔ  三重線
ｓ  一重線
ｄ  二重線
ｑ  四重線
ｑｖｉｎｔ  五重線
ｍ  多重線
ｂｒ  幅広
ｂｓ  幅広一重線
ｄｍ  二重の多重線
ｂｔ  幅広三重線
ｄｄ  二重の二重線
一般的な実験手順
質量スペクトルは、空気圧補助エレクトロスプレーインターフェースを双方とも装備したMicromass ＺＱ単一四重極かまたはMicromass ＬＣＺ単一四重極質量分析計で記録した（ＬＣ−ＭＳ）。１Ｈ  ＮＭＲ測定は、Varian Mercury ３００かまたは Varian Inova ５００において、それぞれ、３００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で操作して行った。化学シフトは、ＣＤＣｌ３を内部標準としてｐｐｍで与えられている。ＮＭＲのための溶媒として、特に断らない限り、ＣＤＣｌ３を用いる。精製は、半分取ＨＰＬＣにおいて、質量作動フラクションコレクター、１９ｘ１００ｍｍのＣ８カラムを装備した Shimadzu ＱＰ８０００単一四重極質量分析計で行った。用いられた移動相は、他に何も規定されていない場合、アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５の０．１Ｍ  ＮＨ４Ａｃ：アセトニトリル）であった。
【０１１９】
異性体の単離には、Kromasil ＣＮ  Ｅ９３４４（２５０ｘ２０ｍｍ内径）カラムを用いた。９５：５：０．１のヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡを、移動相として用いた（１ｍｌ／分）。フラクション収集は、ＵＶ検出器（３３０ｎｍ）を用いて誘導した。
【０１２０】
発明の実施例
【０１２１】
【化１３】
2008525401.tif 000014
【０１２２】
【化１４】
2008525401.tif 000015
実施例１
プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
工程Ａ：（４−メトキシフェニル）−２，４−ジクロロベンズアミジン
ｐ−アニシジン（６．１６ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の臭化エチルマグネシウム溶液（５０ｍｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ，５０ｍｏｌ）に少量ずつ加えた。３０分間撹拌後、２，４−ジクロロベンゾニトリル（８．６０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（３００ｍｌ）を注意深く加えた。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、１４．１ｇ（１００％）の標題化合物を与え、直接、次の工程に用いた。
【０１２３】
工程Ｂ：１−（４−メトキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２００ｍｌのＴＨＦ中に溶解した（４−メトキシフェニル）−２，４−ジクロロベンズアミジン（１４．１ｇ，０．０５ｍｏｌ）に、炭酸カリウム（６．９１ｇ，０．０５ｍｏｌ）を加えた後、２００ｍｌのＴＨＦ中の３−ブロモ−２−オキソブタン酸エチル（１０．４５ｇ，０．０５ｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液を濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、酢酸（１５０ｍｌ）中に溶解させ、還流下で１時間沸騰させた。混合物を室温に冷却し、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７０：３０〜５０：５０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）は、粗生成物を与え、それを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃから沈殿させて、９．１７ｇ（５０％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１２４】
工程Ｃ：５−ブロモメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
四塩化炭素（７５ｍｌ）中の１−（４−メトキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２２ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾイソブチロニトリル（７５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、１．５時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、１．４６ｇ（１００％）の標題化合物を淡黄色固体として生じ、直接、次の工程に用いた。
【０１２５】
工程Ｄ：２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５０％水性アセトン（１４０ｍｌ）中の５−ブロモメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４６ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硝酸銀（１．２０ｇ，７．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水を加え、そして生成物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０：５０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）は、０．９２（７３％）の標題化合物を無色固体として与えた。
【０１２６】
工程Ｅ：２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の塩化アルミニウム（２．８０ｇ，２０．９９ｍｍｏｌ）の磁気撹拌懸濁液に、１−アミノピペリジン（５ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その懸濁液を室温に暖め、そして１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．９２ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水を加え、そして生成物をジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜８０：２０のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）は、１．００ｇ（９６％）の生成物を無色固体として与えた。
【０１２７】
工程Ｆ：２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（０．９８ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、三臭化ホウ素（０．８ｍｌ，８．００ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、撹拌を０℃で３時間続けた後、それを氷水上に注ぎ、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）は、０．５７ｇ（６１％）の標題化合物を無色固体として与えた。
【０１２８】
工程Ｇ：プロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（０．４３ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。１−プロパンスルホニルクロリド（０．１０ｍｌ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、生成物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）は、２００ｍｇ（３４％）の標題化合物を淡黄色固体として与えた。再結晶（ＥｔＯＡｃ）は、１００ｍｇのわずかに黄色の固体を与えた。
【０１２９】
1H NMR (CDCl3): δ 7.50-7.10 (8H, m), 4.60 (2H, s), 3.30-3.20 (2H, m), 3.10-2.90 (4H, m), 2.10-1.80 (6H, s), 1.60-1.40 (2H, m), 1.08 (3H, t)
ＭＳ：５６７（Ｍ＋Ｈ）５８９（Ｍ＋Ｎａ）、ＨＰＬＣ：９３％
実施例２
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の、実施例１の工程Ｆによる２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド（４１０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。４，４，４−トリフルオロプロパンスルホニルクロリド（１９２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、水中に注ぎ、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーは、２８０ｍｇの標題化合物を無色固体として与えた；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中のこの物質の懸濁液は、２００ｍｇ（３６％）の純粋な生成物を与えた。
【０１３０】
1H NMR (CDCl3): δ7.50-7.10 (8H, m), 4.59 (2H, s), 3.60-3.45 (2H, m), 3.10-2.40 (7H, m), 1.90-1.70 (4H, m), 1.60-1.40 (2H, m)
実施例３
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
工程Ａ
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジクロロベンズアミジン
４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（２０．０ｇ，８４．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ，１７８ｍｌ，１７８ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。３０分間撹拌後、２，４−ジクロロベンゾニトリル（１４．６ｇ，８４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水を注意深く加え、そして生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮は、３１．２ｇ（９９％）の標題化合物を褐色固体として残し、直接、次の工程に用いた。
【０１３１】
工程Ｂ
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解したＮ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジクロロベンズアミジン（３１．２ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１１．７ｇ，８５．０ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中に溶解したエチル−３−ブロモ−２−オキソブタノエート（２１．４ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、酢酸（２００ｍｌ）中に溶解させ、還流下で１時間沸騰させた。混合物を室温に冷却し、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ドライフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）の後、エーテル中への懸濁および濾過は、２０．５ｇ（５１％）の標題化合物を無色固体として与えた。
【０１３２】
工程Ｃ
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
１２０ｍｌのメタノール中の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７．２４ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（４０ｍｌ）中の水酸化カリウム（８．１０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で１時間沸騰させた。混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで約２のｐＨへと酸性にし、そして酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、６．８０ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
【０１３３】
工程Ｄ
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．８０ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン（０．５４ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＢＯＰ（２．１２ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（７０：３０〜５０：５０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）は、２．３９ｇ（１００％）の標題化合物を無色固体として与えた。
【０１３４】
工程Ｅ
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド
１２０ｍｇのパラジウム／Ｃを含むエタノール（４０ｍｌ）中の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド（２．３９ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を、バルーンを用いて室温で一晩水素化して、２．００ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
【０１３５】
工程Ｆ
１−［４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド（２．００ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．１３ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．５０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮の後、クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）は、２．２０ｇ（８８％）の標題化合物を無色固体として与えた。
【０１３６】
工程Ｇ
５−ブロモメチル−１−［４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド
１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の１−［４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド（０．９３ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４２ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（触媒）を加えた。反応混合物を、還流しながら２時間加熱し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、０．８０ｇ（７６％）の標題化合物を無色固体として得た。
【０１３７】
工程Ｈ
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド
アセトン：水（２０ｍｌ：２０ｍｌ）中の５−ブロモメチル−１−［４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド（０．８０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（０．７０ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、濾過した。水を加え、生成物をジクロロメタン（ｘ２）で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮およびクロマトグラフィーは、２７０ｍｇの標題化合物を、２６０ｍｇの１−［４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミドと一緒に生じた。後者を、アセトニトリル中のＨＦで標題生成物へと変換した。合計で４７０ｍｇ（７９％）の標題化合物を無色固体として得た。
【０１３８】
工程Ｉ
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド（４７０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、３，３，３−トリフルオロプロパンスルホニルクロリド（２０４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水上に注ぎ、そして水性相をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮の後、クロマトグラフィー（７０：３０〜５０：５０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）は、４００ｍｇ（６５％）の標題化合物を無色固体として与えた。
【０１３９】
ＨＰＬＣ：７９％、ＭＳ：６７８（Ｍ＋Ｎａ）
実施例４
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［４−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
工程Ａ  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、実施例１の工程Ｄとして製造された５−ブロモメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．６８ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の５％水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、還流しながら３時間沸騰させ、０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５へと酸性にした。ＥｔＯＡｃ（ｘ３）での抽出、合わせた有機抽出物のブラインでの洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮は、２．８０ｇ（９３％）の標題化合物を無色固体として生じた。
【０１４０】
工程Ｂ  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．１８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０５ｍｌ，７．５０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．３５ｍｌ，３．００ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．６０ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）は、５３０ｍｇ（３７％）の生成物を無色固体として与えた。
【０１４１】
工程Ｃ  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド（５３０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．４３ｍｌ，４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌを加え、そして生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５０：５０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３００ｍｇ（５９％）の生成物を無色固体として得た。
【０１４２】
工程Ｄ  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［４−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド（３００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に０℃で、トリエチルアミン（９０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた後、３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンスルホニルクロリド（１２８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、１５０ｍｇ（３８％）の標題化合物を無色固体として与えた。
【０１４３】
ＨＰＬＣ：９５％、ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：６４３
実施例５
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（cis−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
工程Ａ  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、実施例１の工程Ｄの場合のように製造された２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．３０ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９０ｍｌ，６．５０ｍｍｏｌ）、cis−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（０．５０ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．８０ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０：５０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）は、０．６３ｇ（３９％）の生成物を無色固体として与えた。
【０１４４】
工程Ｂ  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（cis−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド（０．６３ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．５０ｍｌ，５．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌを加え、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５０：５０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４１０ｍｇ（６８％）の生成物を無色固体として得た。
【０１４５】
工程Ｃ  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（cis−２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド（４００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ，１．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンスルホニルクロリド（１６５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（７０：３０〜５０：５０：４０：６０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２３０ｍｇ（４３％）の標題化合物を無色固体として与えた。
【０１４６】
ＨＰＬＣ：９４％、ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：６５８
次の化合物を、上に記載のように製造する。
【０１４７】
実施例６
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例７
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルカルバモイル）イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例８
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［４−（２−アミノシクロヘキシルカルバモイル）−２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例９
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ジメチルアミノシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例１０
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例１１
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例１２
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルフィン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例１３
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
実施例１４
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例１５
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−４−（１，４−ジメチルペンチルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例１６
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド
実施例１７
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−イミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例１８
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミド
実施例１９
３−フルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］−フェニルエステル
実施例２０
４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホン酸４−［２−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−（１−エチルブチルカルバモイル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
実施例２１
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸４−［２−（２−クロロフェニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル］フェニルエステル
【国際調査報告】
2008525401.tif 000022
2008525401.tif 000023
2008525401.tif 000024