(57)【要約】本発明は、ｍＧｌｕＲ３受容体に関連する症状の治療に有用である以下の式の化合物、その医薬組成物、及びその化合物を使用する方法に関する。2008516959.tif 000150
2008516959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン、４−クロロベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、４−ブロモベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、及び４−メチルベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミンを除く、以下の式の化合物及びその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
2008516959.tif 000149
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニルと、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、キノリル、及びイソキノリルからなる群から選択されるヘテロアリールと、からなる群から選択され、各ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノニル、アルコキシ、フェニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、メチレンジオキシ、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニルと、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、アルコキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されるナフチルと、ピリジル、フリル、チエニル、イソチアゾリル、及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールと、からなる群から選択され、各ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシ、オキソ、及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素及びメチルからなる群から選択され、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、１又は２である。］
【請求項２】
Ｒ４が、水素、メチル、ヒドロキシ、及びフルオロからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がキノール−２−イル以外である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がキノリル以外である請求項１、２又は４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１であり、ｍが１である請求項３又は５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がフェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がピリミジルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がアルキニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されるピリミジルであり、Ｒ２がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、ｎが１であり、及びｍが１であり、Ｒ１がアルキニル、トリフルオロメチル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されるピリミジルであり、Ｒ２がトリフルオロメチル及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されるフェニルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１のピリミジルが２位で結合される請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン及び［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミンからなる群から選択される化合物、及びその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
化合物（Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン、及びその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
化合物（Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン塩酸塩。
【請求項１５】
化合物（Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミンメシル酸塩。
【請求項１６】
化合物（Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミンメシル酸塩の半水和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又は（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン、及びその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ｍＧｌｕＲ受容体に関連する症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又は（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン、及びその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記症状が、鬱病、疼痛、及び精神分裂症からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記症状が片頭痛である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
偏頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の４−クロロベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、４−ブロモベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、及び４−メチルベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン及びその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
医薬として使用するための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又は（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン、及びその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２３】
ｍＧｌｕＲ受容体に関連する症状の治療用医薬の製造において使用するための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又は（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン、及びその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２４】
前記症状が、鬱病、疼痛、及び精神分裂症からなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記症状が片頭痛である請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
片頭痛の治療用医薬の製造のための４−クロロベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、４−ブロモベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、及び４−メチルベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミンからなる群から選択される化合物、及びその薬理学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｌ−グルタメートは中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質であり、興奮性アミノ酸と呼ばれている。グルタミン酸受容体は、２つの主要なサブタイプからなっており、すなわち、リガンド開口性イオンチャネル型受容体とＧタンパク質共役７回膜貫通ドメイン代謝調節型受容体（ｍＧｌｕＲ）である。この代謝調節型ファミリーは、配列類似性、情報伝達、及び薬理学に基づいて更に３群に分けられる。第Ｉ群はｍＧｌｕＲ１とｍＧｌｕＲ５（及びそれらのスプライス変異体）からなり、ホスホリパーゼＣの刺激と細胞内カルシウムシグナルの形成を媒介する。第ＩＩ群はｍＧｌｕＲ２とｍＧｌｕＲ３からなり、第ＩＩＩ群はｍＧｌｕＲ４とｍＧｌｕＲ６とｍＧｌｕＲ７とｍＧｌｕＲ８からなり、アデニリルシクラーゼ活性を間接的に阻害することにより、サイクリックＡＭＰレベルを調節する。
【背景技術】
【０００２】
ｍＧｌｕ受容体サブタイプは、中枢神経系においてユニークな発現パターンを有し、新規な選択的薬剤で標的にすることができる。本発明の化合物はｍＧｌｕ受容体、特にｍＧｌｕＲ３受容体のアンタゴニストである。本発明の化合物はそれ自体、代謝調節型グルタミン酸受容体に関連する症状の治療に有用である。
【０００３】
本発明は、アミノピロリジン及びアミノピペリジンを含む式Ｉの化合物を提供する。サブスタンスＰアンタゴニストとして有用なアミノピロリジン及びアミノピペリジンについて国際公開第９１／０９８４４号パンフレット、国際公開第９３／０１１７０号パンフレット、及び米国特許第５，２３２，９２９号明細書に記載されている。
【０００４】
ドーパミン受容体サブタイプと相互作用するアミノピロリジンについて国際公開第９９／６４３９６に記載されている。ある種のアミノピロリジン中間体が国際公開第０２／０９１９８８及び国際公開第０４／１１０９９５号パンフレットに記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、化合物（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン、４−クロロベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、４−ブロモベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、及び４−メチルベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミンを除く、式Ｉの化合物及びその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【化１】
2008516959.tif 000003
式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニルと、及び、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、キノリル、及びイソキノリルからなる群から選択されるヘテロアリールと、からなる群から選択され、各ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノニル、アルコキシ、フェニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、メチレンジオキシ、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニルと、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、アルコキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されるナフチルと、ピリジル、フリル、チエニル、イソチアゾリル、及びベンゾチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールと、からなる群から選択され、各ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、メチル、ヒドロキシ、オキソ、及びフルオロからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素及びメチルからなる群から選択され、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、１又は２である。
【０００６】
また、本発明は、式Ｉの化合物と、薬理学的に許容できる賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
式Ｉの化合物がｍＧｌｕＲ３受容体のアンタゴニストであるため、式Ｉの化合物は、神経障害及び精神障害等の向代謝性グルタミン酸受容体に関連する様々な症状の治療に有用である。また、本発明も、向代謝性グルタミン酸受容体に関連する症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明は、医薬として使用される式Ｉの化合物を提供すると理解される。更に、本発明は、本願明細書に具体的に言及される各症状を含む向代謝性グルタミン酸受容体に関連する症状を治療用医薬の製造において使用される式Ｉの化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本願明細書において、次の用語は下記の意味を有する。「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル鎖を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。
【００１０】
「置換アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル鎖を指し、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミド、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有するメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。本用語の範囲内には特にトリフルオロメチルが含まれる。
【００１１】
「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子と１又は複数の炭素−炭素二重結合とを有する直鎖又は分枝アルケニル鎖を指し、エチレン、プロピレン、イソ−プロピレン、ブチレン、イソ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等を含む。
【００１２】
「アルキニル」とは、２〜４個の炭素原子と１又は複数の炭素−炭素三重結合とを有する直鎖又は分枝アルキニル鎖を指し、エチニル、プロピニル等を含む。
【００１３】
「アルカノニル」とは、１〜４個の炭素原子とオキソ基とを有する直鎖又は分枝アルキル鎖を指し、エタノニル、すなわち−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を含む。
【００１４】
「アルコキシ」とは、酸素原子と結合した１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル鎖を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシを含む。
【００１５】
「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【００１６】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル鎖を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【００１７】
「シクロアルコキシ」とは、酸素原子と結合した３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル鎖を指し、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を含む。
【００１８】
「オキソ」とは、二重結合酸素を指し、例えば、Ｒ４がオキソである場合、Ｒ４は結合する炭素原子と共にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成する。
【００１９】
本願明細書において「薬理学的に許容できる塩」とは、薬理学的に許容できる有機酸又は無機酸の塩を指す。このような塩としては、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６，  ２−１９  （１９７７）に記載されている塩等、当業者に周知の塩が挙げられる。このような薬理学的に許容できる塩の例としては、塩酸塩、蟻酸塩、及びメシル酸塩が挙げられる。
【００２０】
当業者ならば、本発明の化合物のあるものは立体異性体として存在することが認識されよう。式Ｉの化合物の、立体異性体混合物（比率は問わない）及び特定の立体異性体の全てが、本発明の範囲内であると考えられる。一般に、本発明では、特定の立体異性体を表すのにＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの（Ｒ）−及び（Ｓ）−表示を用いる。キラル化合物が異性体に分離されるものの、絶対配置又は旋光度が同定されない場合には、その異性体について異性体１、異性体２等の任意の表示を行ってもよい。
【００２１】
式Ｉの化合物の特定の立体異性体は、ラセミ混合物の分離、及び立体選択的合成、又は鏡像異性体的に純粋な出発材料を使用する等、当業者に周知の様々な方法により調製することができる。出発材料又は式Ｉの化合物の特定の立体異性体は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー、酵素的分離、又はジアステレオマー塩の分別結晶等の目的に合わせて形成されたジアステレオマーの分離を含む、Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊａｍｅｓ  Ｐ．  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ編  （Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８３），  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｅ．  Ｉ．  Ｅｌｉｅｌ及びＳ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ  （Ｗｉｌｅｙ  １９９４）及びＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、及びＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，  Ｊ．  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａ．  Ｃｏｌｌｅｔ、及びＳ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ  （Ｗｉｌｅｙ  １９９１）、並びに１９９７年７月２４日公開の国際公開第９７／２５９８３号パンフレット及び１９９９年２月４日公開の国際公開第９９／０４７７８号パンフレットに記述されるような当技術分野で周知の技術により得ることができる。
【００２２】
薬理学的に有効な化合物群のいずれについても、式Ｉの化合物の群のいくつかが最終的な用途に好ましい。好ましい実施形態では、特に言及されない限り、フェニル又は特定のヘテロアリールについては、式Ｉで記載される置換を含んでもよい。例えば、ピリミジルの場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノニル、アルコキシ、フェニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基での置換を含んでもよい。
【００２３】
Ｒ４が水素、メチル、ヒドロキシ、及びフルオロからなる群から選択される化合物が好ましい。
【００２４】
Ｒ１がキノール−２−イル以外である化合物が好ましい。
【００２５】
Ｒ４が水素、メチル、ヒドロキシ、及びフルオロからなる群から選択され、Ｒ１がキノール−２−イル以外である化合物が好ましい。
【００２６】
Ｒ３が水素である化合物が好ましい。
【００２７】
Ｒ４が水素である化合物が好ましい。
【００２８】
Ｒ５が水素である化合物が好ましい。
【００２９】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である化合物が更に好ましい。
【００３０】
ｎが１であり、ｍが１である化合物が好ましい。
【００３１】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、ｎが１であり、及びｍが１である化合物が更に好ましい。
【００３２】
Ｒ１が、チエニル、ピリジル、ピリミジル、及びチアゾリルからなる群から選択される化合物が好ましい。
【００３３】
Ｒ１がピリミジルである化合物がより好ましい。
【００３４】
Ｒ１のピリミジルが２位で結合されるのが好ましい。
【００３５】
Ｒ２がフェニルである化合物が好ましい。
【００３６】
Ｒ２が、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニルであるのがより好ましい。
【００３７】
Ｒ２がトリフルオロメチル及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されるフェニルであるのが好ましい。
【００３８】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、ｎが１であり、及びｍが１であり、Ｒ１がピリミジルであり、及びＲ２がフェニルである化合物が好ましい。Ｒ１がアルキニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されるピリミジルであり、Ｒ２がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、及びニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニルであるような化合物がより好ましい。Ｒ１がアルキニル、トリフルオロメチル、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されるピリミジルであり、Ｒ２がトリフルオロメチル及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されるフェニルであるような化合物がより好ましい。
【００３９】
Ｒ１がピリジルである化合物が好ましい。
【００４０】
Ｒ１が、アルキニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されるピリジルであるのが好ましい。
【００４１】
Ｒ１のピリミジルが２位又は３位で結合されるのが好ましい。
【００４２】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ１がピリジルであり、及びＲ２がフェニルである化合物が好ましい。
【００４３】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ１がピリド−２−イル又はピリド−３−イルであり、及びＲ２がフェニルである化合物が好ましい。
【００４４】
Ｒ１が、アルキニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されるピリド−２−イル又はピリド−３−イルであるのが好ましい。
【００４５】
Ｒ２が４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、又は４−メチルフェニルである場合、Ｒ１はキノリン−２−イル以外である化合物が好ましい。つまり、Ｒ２が４−ハロフェニル又は４−アルキルフェニルである場合、Ｒ１がキノリン−２−イル以外である。また、Ｒ２が１個の置換基を任意に有するフェニルである場合、Ｒ１は１個の置換基を任意に有するキノリン−２−イル以外である。つまり、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ１はキノリル以外である。更に、つまり、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ１はキノリル又はイソキノリル以外である。
【００４６】
以下に示される立体化学構成を有する化合物が好ましい。
【化２】
2008516959.tif 000004
本願明細書において記載される化合物として、上記の立体化学構成を有する、このような化合物がより好ましい。
【００４７】
本発明の化合物には、１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン、及び１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミンがふくまれる。また、本発明の化合物には、ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン、ベンジル−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン、２−クロロベンジル−１−フェニル−ピロリジン−３−イル−アミン、及び４−クロロベンジル−１−フェニル−ピロリジン−３−イル−アミンが含まれる。
【００４８】
式Ｉの化合物は様々な手順によって製造することができるが、そのいくつかを以下に記載する。スキームＡでは、全ての置換基は、特に断りのない限り、先に定義した通りであり、試薬も全て当技術分野で周知かつ認知されたものである。スキームＡの各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、トリチュレーション、結晶化等をはじめとする常法によって回収することができる。
【００４９】
【化３】
2008516959.tif 000005
スキームＡ
スキームＡにおいて、工程１は、式（１）の化合物と式（２）の化合物とから式（３）の化合物を得る反応を示す。この工程１では、式（１）の化合物は、ｎ、ｍ、Ｒ３が式Ｉにおいて定義され、Ｒ４が水素、フルオロ、及びヒドロキシであり、Ｑがアミン保護基である化合物である。好適な保護基の選択と使用は当技術分野で周知かつ認知されたものである（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）参照）。式（１）の化合物は便宜上、保護アミンを−ＮＨＱとして示したものであるが、例えばフタルアミド等の好適な保護基のいくつかにおいては、アミンの窒素に結合している水素がなくてもよいと理解される。スキームＡの各工程における生成物を、特定の立体化学を示すように分離することができるが、工程１において、分離された式（１）の化合物を用いることで所望の配置を導入するのが都合がよい。従って、式（１）の化合物は、特定の立体化学を有するものであり得る。式（１）の化合物の特定の異性体は、鏡像異性体的に純粋な化合物を得るための当技術分野で周知の方法又は本願明細書に記載の方法により得ることができる。分離された式（１）の化合物を、下記の工程を経て更に処理すれば、鏡像異性体的に純粋な式Ｉの化合物が得られる。本願明細書において、「鏡像異性体的に純粋」とは、特定の異性体が８０％を超えること、好ましくは９０％を超えること、より好ましくは９５％を超えること、最も好ましくは９７％を超えることを指す。式（１）の化合物は、当業者ならば、当技術分野で周知の方法及び本願明細書に記載の方法、又はその類似の方法を用いて容易に得ることができる。式（２）の化合物は、Ｒ１が式Ｉにおいて定義された通りであるか、又はＲ１を式Ｉにおいて記載されるように生じさせ、Ｘが、ハロゲン化物、特に、ブロモ及びヨード、トリフレート、ボロン酸等の好適な脱離基である化合物である。式（２）の化合物は当技術分野で周知のものである。
【００５０】
例えば、式（１）の化合物を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、エチレングリコール、イソプロパノール等のような好適な溶媒において、炭酸セシウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等のような塩基を使用して、式（２）の化合物と反応させる。このような反応は一般に、約５０℃から選択された溶媒の還流温度で行われ、約１〜６当量の式（２）の化合物を使用し、一般に、完了まで１〜７２時間を要する。このような反応はまた、パラジウム又は銅触媒等の触媒の存在下で行うこともできる。様々な触媒が使用可能であるが、典型的な触媒としては、酢酸パラジウム、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、（（トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）及びｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンが挙げられる。触媒を用いる場合には、一般に、約１〜１．５当量の式（２）の化合物を用いる。
【００５１】
或いは、スキームＡの工程１では、式（１）の化合物は保護されていない式（１）の化合物、すなわち、ｎ、ｍ及びＲ３が式Ｉにおいて定義され、Ｒ４が水素、フルオロ、及びヒドロキシであり、Ｑが水素を表す化合物であってもよい。このような式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させると直接式（４）の化合物が得られる。
【００５２】
例えば、Ｑが水素を表す式（１）の化合物を、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロパノール、水等のような好適な溶媒において、式（２）の化合物と反応させる。炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等の塩基を使用することができる。このような反応は一般に、約５０℃から選択された溶媒の還流温度で行われ、約１〜６当量の式（２）の化合物を使用し、一般に、完了まで１〜２４時間を要する。
【００５３】
スキームＡの工程２では、式（３）の化合物を脱保護して式（４）の化合物を得る。好適な保護基の除去は、当技術分野で周知かつ認知されたものである（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）参照）。
【００５４】
スキームＡにおいて、工程３．１は、式（４）の化合物から式（５）の化合物を用いて式Ｉの化合物を得る還元的アミノ化を示す。式（５）の化合物は、Ｒ２及びＲ５が式Ｉの最終化合物において所望とする化合物である。
【００５５】
例えば、還元的アミノ化は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛／塩酸、水素化ホウ素亜鉛等のような還元剤を用い、様々な条件下で行われる。このような反応にとって特定の有用な試薬としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムがある。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び水、又はその混合物等のような溶媒中で反応させる。当技術分野で周知のように、このような反応の間、ｐＨを監視及び調整するのが有利であり得る。一般に、このような反応は約０℃〜約６０℃の温度で行われ、約１〜約２４時間を要する。
【００５６】
或いは、このような反応は触媒上での水素化によって行うこともできる。このため、パラジウム、白金、及びニッケル触媒を含む、様々な触媒が好適である。水素化は、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール等のような好適な溶媒中で行われ、大気圧〜約３００ｐｓｉ（２０６８キロパスカル）の圧力、及び室温〜約１００℃の温度で行う。
【００５７】
スキームＡにおいて、工程３．２は、式（４）の化合物から式（６）の化合物を用いて式Ｉの化合物を得るアルキル化を示す。式（６）の化合物は、Ｒ２及びＲ５が式Ｉの最終化合物において所望とする化合物であり、Ｙが、ハロゲン、特に、塩素、臭素もしくはヨウ素、又はメタンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネート等のスルホネート等の脱離基である化合物である。例えば、式（４）の化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリル等の好適な溶媒、並びに炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等の塩基において、式（６）の化合物と反応させる。このような反応は一般に、室温から選択された溶媒の還流温度で行われ、一般に約１〜３当量の式（６）の化合物を使用する。このような反応は一般に、完了までに１〜２４時間を要する。
【００５８】
当業者ならば、スキームＡの工程の順序を変更して式Ｉの化合物を提供してもよいことが理解されよう。特に、式Ｉの化合物の製造に必要とする工程の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物及び置換部分の相対的な不安定性によって異なる。例えば、式Ｉの化合物は、以下に示す式（７）の化合物
【化４】
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から、工程３．２又は３．１、２、及び１の手順を行うことにより製造されることが容易に理解されるであろう。また、式（７）の化合物は、ｎ、ｍ、Ｒ３が式Ｉにおいて定義され、Ｒ４が水素、フルオロ、又はヒドロキシであり、Ｐｇがアミン保護基である化合物であり、このような化合物は特定の立体化学を有するものであり得ることも容易に理解されるであろう。
【００５９】
更に、式Ｉの化合物（又はその中間体）を加工して式Ｉの化合物が得られことも容易に理解されよう。例えば、Ｒ１がヨード及びブロモ等のハロゲンで置換されている式Ｉの化合物から、Ｒ１がアルケニル、アルキニル、シアノ等で置換されている式Ｉの化合物を得ることができ、或いはＲ４がヒドロキシである化合物を酸化して、Ｒ４がオキソである化合物を得ることができる。このような反応は当技術分野で周知のものである。また、スキームＡにより、式Ｉのヒドロキシ保護化合物又はアルキニル保護化合物等の保護化合物を得ることもでき、この保護化合物を任意の工程で脱保護すると、式Ｉの化合物が得られる。また、スキームＡの任意の工程で、薬理学的に許容できる酸を用いて式Ｉの化合物の酸付加塩が形成される。酸付加塩の形成は、周知かつ認知されている。
【００６０】
本発明を以下の実施例及び調製によって更に説明する。これらの実施例及び調製は例示にすぎず、本発明を何ら限定するものではない。
【００６１】
これらの実施例及び調製で用いられる用語は、特に言及されない限り通常の意味を有する。例えば、「ｍＬ」はミリリットルを指す。「ｍｐ」は融点を指す。「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液を指す。
【００６２】
調製１
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−ピロリジン−３−イルアミン
乾燥メタノール（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．０７ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１３．４６ｇ，７６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において窒素下で一晩撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム（４．７４ｇ，１２５．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して１０分間撹拌する。２Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を濃縮して添加してジエチルエーテルで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮し、更なる精製なしで用いることができる（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（２６．９ｇ，１００％）。
【００６３】
或いは、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロベンズアルデヒド（２．８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）の混合物にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩撹拌する。ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけて（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（８６５ｍｇ，３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３３−７．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８２  Ｈｚ），  ３．８５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９６  Ｈｚ），  ３．４５−３．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１９−３．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０４  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４  （１Ｈ，  ｍ），  １．４６  （９Ｈ，  ｓ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４５  ［Ｍ＋］
【００６４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）において、２０％トリフルオロ酢酸中の（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０８ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を一晩撹拌する。残渣を濃縮してメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ−カートリッジ上に設置し、メタノール、次いでメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離する。アンモニアで洗浄して濃縮し、標記化合物を得る。（６３０ｍｇ，８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３２−７．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０７，  ２．２０  Ｈｚ），  ３．８１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２５−３．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０７−３．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０５−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９４−２．０４  （１Ｈ，  ｍ），  １．５２−１．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２４５  ［Ｍ＋］
【００６５】
調製１に記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【００６６】
（Ｓ）−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−ピロリジン−３−イルアミン，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７，  ５．８４  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５７，  ２．５４  Ｈｚ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９，  ２．６４  Ｈｚ），  ３．８５  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２５−３．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０７−３．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０５−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９４−２．０７  （１Ｈ，  ｍ），  １．５２−１．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２２９  ［Ｍ＋Ｈ］
【００６７】
（Ｓ）−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル）−ピロリジン−３−イルアミン，  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３７，  ５．５４  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０２，  ２．６０  Ｈｚ），  ７．２０−７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２５−３．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０５−３．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０５−２．１５  （２Ｈ，  ｍ），  １．９４−２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  １．５２−１．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２６３  ［Ｍ＋Ｈ］
【００６８】
調製２
５−クロロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸（５００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の冷浴中の氷−メタノール溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（３．３４ｍＬ，３．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。室温で一晩撹拌する。水（１ｍＬ）及び固体の炭酸カリウムを添加する。濾過して濃縮して油残渣を得る。シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１０：９０〜１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離して白色の固体の（５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノール  （３４７ｍｇ，７５％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ）
【００６９】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に、（５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノール（３４７ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を溶解する。クロロクロム酸ピリジニウム（７１７ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌する。ジエチルエーテルで希釈し、１時間撹拌する。濾過して濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフにかけてヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離し、透明な油状の標記化合物を得る（２８５ｍｇ，８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ１０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）
【００７０】
調製３
トランス−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピロリジン−３−オール  
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，３．１ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）及び３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルスルフィド（２５４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃において窒素下で４時間撹拌する。３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１．１６ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を更に添加して８５℃で５時間撹拌する。室温まで冷却させ、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）を添加して５％重硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和ナトリウム水溶液の順で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮してシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０：１００〜４０：６０酢酸エチル：シクロヘキサンで溶離して６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（１．５５ｇ，７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２０  Ｈｚ），  ３．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７２  Ｈｚ），  ３．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４２  Ｈｚ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４５，  ５．１４  Ｈｚ），  １．４４  （９Ｈ，  ｓ）
【００７１】
エタノール（５ｍＬ）中の６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロベンジルアミン（２．８ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４８時間撹拌する。ジクロロメタンに濃縮して溶解し、ポリマー担持４−ベンズアルデヒド（２０ｇ）を添加して４８時間撹拌する。濾過し、濃縮してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、０：１００〜６０：４０酢酸エチル：シクロヘキサンで溶離してトランス−３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−４−ヒロドキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  （９００ｍｇ，５８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０７  Ｈｚ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２１−７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０８−４．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８３−３．９０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６６  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２０−３．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０７−３．１９  （２Ｈ，  ｍ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６１  ［Ｍ＋］
【００７２】
３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製１で記載されるように実質的に処理して標記化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０７  Ｈｚ），  ７．２９−７．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１９−７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０１−４．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４９，  ６．０３  Ｈｚ），  ３．１６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．０６，  ４．９０  Ｈｚ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７９−２．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．５９，  ３．８６  Ｈｚ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２６１  ［Ｍ＋］
【００７３】
調製４
（２，４−ジクロロベンジル）−（４−フルオロピロリジン−３−イル）−アミン
６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド（８８μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、３００Ｗ）において１００℃で３０分間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してクロロホルムで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮し、更なる精製なしで用いることができるトランス−３−フルオロ−４−ヒロドキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ４．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５０．８６  Ｈｚ），  ４．２９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０１，  ２．９２  Ｈｚ），  ３．３８−３．６５  （４Ｈ，  ｍ），  １．３９  （９Ｈ，  ｓ）
【００７４】
乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下において氷浴で冷却し、乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）にトランス−３−フルオロ−４−ヒロドキシピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。窒素下で撹拌し、一晩室温まで温める。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加してジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮し、更なる精製なしで用いることができる３−フルオロ−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。ＮＭＲにおける特性ピークは、プロトンαからフッ素原子を含む（５．０１，  １Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ５１．５２，  ７．５４，  ７．２５  Ｈｚ）。
【００７５】
トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１５６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロベンジルアミン（６５μＬ，０．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、次いで氷酢酸を２滴添加して室温で一晩撹拌する。粗混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムに注いで酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮してシリカゲル上でクロマトグラフにかけて３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（４０ｍｇ，２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３６−７．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５４．０７  Ｈｚ），  ３．２１−３．９５  （６Ｈ，  ｍ），  ２．９９−３．１５  （１Ｈ，  ｍ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６３  ［Ｍ＋］
【００７６】
３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製１で記載されるように実質的に処理して標記化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０７  Ｈｚ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１９，  ２．１７  Ｈｚ），  ４．９９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５６．３３  Ｈｚ），  ３．８５−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１４−３．２９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２６３  ［Ｍ＋］
【００７７】
調製５
（２，４−ジクロロベンジル）−（４−メチルピリジン−３−イル）−アミン
乾燥ジエチルエーテル中のヨウ化銅（Ｉ）（１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、飽和塩化ナトリウム水溶液／氷浴で−１０℃に冷却し、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ，６．８ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を滴下して−１０℃で温度を維持する。この温度で２０分撹拌し、乾燥ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。−１０℃で１時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）を滴下してジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、セライト（登録商標）のパッドで得られた混合物を濾過してジクロロメタンで十分に洗浄する。水層及び有機層に分離し、３０：７０イソプロパノール：クロロホルムで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮し、更なる精製なしで用いることができるトランス−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３．８４−３．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４８−３．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１０−３．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８８−３．０２  （１Ｈ，  ｍ），  １．９８−２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  １．３９  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９５  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２２４  ［Ｍ＋Ｎａ］
【００７８】
乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下において氷浴で冷却し、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）にトランス−３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。窒素下で撹拌し、一晩かけて室温まで温める。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加してジクロロメタンで抽出する。有機層を混合して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮してシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０：１００〜４０：６０酢酸エチル：２−メチルペンタンで溶離し、３−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ，７０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ４．０６−４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６１−３．７２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１１，  ９．０４  Ｈｚ），  ２．５６−２．７０  （１Ｈ，  ｍ，  Ｊ  ＝  ７．７２  Ｈｚ），  １．４９  （９Ｈ，  ｓ），  １．１８  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１６  Ｈｚ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２２２  ［Ｍ＋Ｎａ］
【００７９】
３−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製４に記載されるように実質的に処理して３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３２−７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１７−７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７７−３．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２２−  ３．５０  （５Ｈ，  ｍ），  ２．１７−２．４７  （１Ｈ，  ｍ），  １．４５  （９Ｈ，  ｓ），  １．０１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３５９  ［Ｍ＋］
【００８０】
３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製１で記載されるように実質的に処理して標記化合物を得る。
ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２５９  ［Ｍ＋］
【００８１】
調製６
（２，４−ジクロロベンジル）−（３−メチルピリジン−３−イル）−アミン
−２０℃でメチル臭化マグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ，４４ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）に、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−ピロリジノン（１０ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）を添加する。３時間撹拌し、反応液を０℃まで温める。砕氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮し、更なる精製を行わないで次の工程で直接用いることができる１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−オールを得る（８．６ｇ，７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．２２−７．３３  （５Ｈ，  ｍ），  ３．６３  （２Ｈ，  ｓ），  ２．９２−２．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２９  Ｈｚ），  ２．２８−２．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７８  Ｈｚ），  １．８４−１．９１  （２Ｈ，  ｍ），  １．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  １９２  ［Ｍ＋Ｈ］
【００８２】
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の１−ベンジル−３−メチル−ピロリジン−３−オール（４．４ｇ，２３ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（１６ｍＬ）を滴下する。撹拌し、得られた溶液を一晩かけて室温まで徐々に温める。砕氷上に注ぎ、飽和炭酸カリウム水溶液を添加してジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮し、更なる精製を行わないで次の工程で用いることができるＮ−（１−ベンジル−３−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミドを得る（４．８９ｇ，７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．２２−７．３４  （５Ｈ，  ｍ），  ５．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ３．５７−３．６６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７６−２．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５４  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０，  ５．８７  Ｈｚ），  ２．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７８  Ｈｚ），  ２．１３  （１Ｈ，  ｍ），  １．９０−１．９３  （３Ｈ，  ｍ），  １．８４−１．９０  （１Ｈ，  ｍ），  １．４９  （３Ｈ，  ｓ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２３３  ［Ｍ＋Ｈ］
【００８３】
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミド  （２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）及びジフェニルシラン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（２．８ｍＬ，９．４６ｍｍｏｌ）を添加する。窒素下において室温で一晩撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮する。メタノールを添加して白い沈殿物を濾過して除去する。Ｉｓｏｌｕｔｅ吸着剤ＳＣＸ−２シリカバルク（２０ｇ）を添加して２時間撹拌する。シリカを濾過して取り除き、メタノール、次いでメタノール中の２Ｎアンモニアで洗浄する。濃縮して更なる精製を行わないで次の工程で用いることができる１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イルアミンを得る（１．３１ｇ，８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．２２−７．３５  （５Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２６  Ｈｚ），  ２．８３  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７，  ５．２７  Ｈｚ），  ２．３７−２．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０４  Ｈｚ），  １．７６−１．８６  （１Ｈ，  ｍ），  １．６６−１．７４  （３Ｈ，  ｍ），  １．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  １９１  ［Ｍ＋Ｈ］
【００８４】
１−ベンジル−３−メチルピリジン−３−イルアミンを調製１に記載されるように実質的に処理し、１−ベンジル−３−メチルピリジン−３−イル）−（２，４−ジクロロベンジル）−アミンを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９  Ｈｚ），  ７．１２−７．２６  （６Ｈ，  ｍ，）  ７．０８−７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９０  Ｈｚ），  ３．５０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９７  Ｈｚ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．６７，  ４．３３  Ｈｚ），  ２．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４２  Ｈｚ），  ２．３３−２．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２３  Ｈｚ），  １．７９−１．９１  （１Ｈ，  ｍ），  １．６６  （１Ｈ，  ｍ），  １．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４９  ［Ｍ＋］
【００８５】
１−クロロエチルクロロホルメート（２３２μＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（１−ベンジル−３−メチルピリジン−３−イル）−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン（２５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）に０℃で添加する。室温までゆっくり温め、４８時間４５℃で加熱する。０℃に冷却し、１−クロロエチルクロロホルメート（２３２μＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を更に添加して４８時間４５℃で加熱する。濃縮し、メタノール（２ｍＬ）を添加して一晩７０℃で加熱する。残渣を濃縮してクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してクロロホルムで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮して標記化合物を得る。ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２５９  ［Ｍ＋］
【００８６】
調製７
（Ｓ）−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル）−ピロリジン−３−イルアミン
乾燥トルエン（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．４ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロアセトフェノン（１０．５ｇ，５５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０  ℃で４８時間撹拌する。残渣を濃縮してメタノール（１６０ｍＬ）で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３．３７ｇ，８９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して２０分間撹拌する。１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を添加してジエチルエーテルで抽出する。有機層を混合し、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０：１００〜４０：６０酢酸エチル  ：  ２−メチルペンタンで溶離して（Ｓ）−３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（５．６ｇ，２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４１−７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３８，  １．９８  Ｈｚ），  ４．２１−４．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４２−３．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２１−３．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０４−３．１５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８８−３．０３  （１Ｈ，  ｍ），  １．９６−２．０５  （１Ｈ，  ｍ），  １．６３−１．７２  （１Ｈ，  ｍ），  １．３７−１．４７  （９Ｈ，  ｍ），  １．３０  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５９，  １．５１  Ｈｚ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３５９  ［Ｍ＋］
【００８７】
（Ｓ）−３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製１で記載されるように実質的に処理して標記化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４１−７．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８８  Ｈｚ），  ７．２２−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．００−３．１３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７８−２．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１９  （２Ｈ，  ｓ），  １．８４−１．９９  （１Ｈ，  ｍ），  １．５４−１．６５  （１Ｈ，  ｍ），  １．４１−１．５２  （１Ｈ，  ｍ），  １．３０  （３Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５９，  １．１３  Ｈｚ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２５９  ［Ｍ＋］
【００８８】
調製８
６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−ニコチノニトリル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のジイロプロピルエチルアミン（９．５ｍＬ，５４．３ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル（５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）及び３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン（１０ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌する。３日後にジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、層を分離する。ジクロロメタンで水層を１回抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮する。シリカゲルのプラグで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮して白色の固体の［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（８．１３ｇ，７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．３８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １．０  Ｈｚ），  ７．５８−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １．０  Ｈｚ），  ４．８５−４．７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．９５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を添加して２時間撹拌する。濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）を添加して、残渣を得る。ジクロロメタン及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で残渣を分離して層に分離する。１５：８５イソプロピルアルコール：クロロホルムで水層を５回抽出し、有機層を混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮して黄色の油状の標記化合物を得る（５．２５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ７．５３−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ３．８０−３．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  １８９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例】
【００９０】
実施例１
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化５】
2008516959.tif 000007
乾燥トルエン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−ピロリジン−３−イルアミン（２４５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロピリジン  （１６８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４０４ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素気泡で１５分間脱気する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌する。シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、濃縮して標記化合物（２８０ｍｇ，９２％）を得る。
【００９１】
エタノール（１ｍＬ）に（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン（２８０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を溶解し、トリメチルシリルクロリド（９５μｌ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加してジエチルエーテル（１ｍＬ）を添加する。真空炉で一晩濃縮乾燥し、標記化合物の塩酸塩を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６４  Ｈｚ），  ８．２９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５１，  ２．７３  Ｈｚ），  ７．５８−７．６２  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９，  ２．０７  Ｈｚ），  ６．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４２  Ｈｚ），  ４．４１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０３−４．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５５−２．６６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６７  ［Ｍ＋］
【００９２】
実施例１で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。下表には、結合される基が示される。
【化６】
2008516959.tif 000008
【００９３】
2008516959.tif 000009
2008516959.tif 000010
2008516959.tif 000011
2008516959.tif 000012
2008516959.tif 000013
2008516959.tif 000014
2008516959.tif 000015
2008516959.tif 000016
2008516959.tif 000017
2008516959.tif 000018
2008516959.tif 000019
2008516959.tif 000020
2008516959.tif 000021
2008516959.tif 000022
2008516959.tif 000023
2008516959.tif 000024
2008516959.tif 000025
2008516959.tif 000026
2008516959.tif 000027
2008516959.tif 000028
2008516959.tif 000029
【００９４】
実施例２６
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化７】
2008516959.tif 000030
標題化合物を、１０ｍｏｌのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び１５ｍｏｌ％の（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを使用し、実施例１に記載されるように実質的に調製する。標記化合物の塩酸塩から１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．４８−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３７−７．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３３−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０９，  ６．３６，  ３．２０  Ｈｚ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５，  ２．８３  Ｈｚ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８４−３．９３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４４−３．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３５−３．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２３−３．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４０  ［Ｍ＋］が得られる。
【００９５】
実施例２７
（Ｒ）−６−［３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化８】
2008516959.tif 000031
標記化合物を、（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して実施例１に記載されるように調製する。標記化合物の塩酸塩から１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ８．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．８８  Ｈｚ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０４，  ２．２６  Ｈｚ），  ７．３３−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ），  ３．９０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．６０−３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．５７  （２Ｈ，  ｍ，），  ３．２９−３．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （１Ｈ，  ｍ），  １．９１−２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４７  ［Ｍ＋］が得られる。
【００９６】
実施例２８
（Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン
【化９】
2008516959.tif 000032
アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−ピロリジン−３−イルアミン（３１３ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ブロモピリミジン（２４８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３３５μＬ，１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌する。濃縮してＳＣＸ−２カラム上でクロマトグラフにかけ、標記化合物を得る（４５０ｍｇ，８７％）。実施例１の手順に実質的に従って、塩酸塩を形成し、１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．４１  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６２−７．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１，  １．９６  Ｈｚ），  ４．４６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６２  Ｈｚ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９９−４．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７９−３．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２８−２．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４０２  ［Ｍ＋］が得られる。
【００９７】
実施例２８で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【化１０】
2008516959.tif 000033
【００９８】
2008516959.tif 000034
2008516959.tif 000035
2008516959.tif 000036
2008516959.tif 000037
【００９９】
実施例３４
（Ｓ）−６−［３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化１１】
2008516959.tif 000038
ＤＭＦ  （５ｍＬ）中の（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−ピロリジン−３−イルアミン（２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノニトリル（７５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１４０μｌ，０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌する。濃縮してシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、標記化合物を得る。実施例１の手順に実質的に従って、塩酸塩を形成し、１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．４４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５１  Ｈｚ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２３，  ２．０７  Ｈｚ），  ７．５６−７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３８，  ２．１７  Ｈｚ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４２  Ｈｚ），  ４．４２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０１  Ｈｚ），  ４．１６−４．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０４−４．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８２−３．９６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６３−３．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５６−２．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ３４７  ［Ｍ＋］が得られる。
【０１００】
実施例３４で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【化１２】
2008516959.tif 000039
【０１０１】
2008516959.tif 000040
2008516959.tif 000041
【０１０２】
実施例３７
（Ｓ）−［１−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル）−アミン
【化１３】
2008516959.tif 000042
（Ｓ）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジル）−ピロリジン−３−イルアミン（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロピリジン（８０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、３００Ｗ）において、１０５℃で３５分間撹拌する。濃縮して分取マスクロマトグラフィーを用いてクロマトグラフにかけ、標記化合物を得る（６１ｍｇ，３３％）。実施例１の手順に実質的に従って、塩酸塩を形成し、１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０７  Ｈｚ），  ７．８６−７．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５８  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９５，  ２．７３  Ｈｚ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９，  ２．６４  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４２  Ｈｚ），  ４．４３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１９−４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９９−４．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７８−３．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５９−３．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３４−２．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３７４  ［Ｍ＋Ｈ］］が得られる。
【０１０３】
実施例３７で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【化１４】
2008516959.tif 000043
【０１０４】
2008516959.tif 000044
2008516959.tif 000045
2008516959.tif 000046
2008516959.tif 000047
2008516959.tif 000048
2008516959.tif 000049
2008516959.tif 000050
2008516959.tif 000051
2008516959.tif 000052
2008516959.tif 000053
【０１０５】
実施例４８
［１−（６−クロロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン
【化１５】
2008516959.tif 000054
２−クロロ−５−ヨードピリジン（１９３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（３４４ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（７ｍｇ，５％ｍｏｌ）の混合物に添加して１０分間窒素還元する。エチレングリコール（０．０９ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（１ｍＬ）中（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−ピロリジン−３−イルアミン（２３８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。４日間８０℃で撹拌する。水（２ｍＬ）を添加して酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮し、分取マスクロマトグラフィーを用いてクロマトグラフにかけて標題化合物を得る。実施例１の手順に実質的に従って、塩酸塩を形成し、１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６９  Ｈｚ），  ７．６３−７．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１，  １．９６  Ｈｚ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０，  ２．９３  Ｈｚ），  ４．４８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１７−４．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７２−３．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６１−３．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５９−２．６９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３２−２．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３２−２．４０  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３５６  ［Ｍ＋］が得られる。
【０１０６】
実施例４９
（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化１６】
2008516959.tif 000055
実施例４８で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。塩酸塩から１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５６  Ｈｚ），  ７．６６−７．６９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１，  １．９６  Ｈｚ），  ７．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６０  Ｈｚ），  ４．５０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１４  Ｈｚ），  ４．２４−４．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６２，  ６．９７  Ｈｚ），  ３．８４−３．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６７−３．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６５−２．７４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４４−２．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］が得られる。
【０１０７】
或いは、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に（Ｓ）−２−クロロ−４−ヨードピリジン  （５００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジクロロベンジル）−ピロリジン−３−イルアミン二塩酸塩（６６５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を溶解する。炭酸カリウム（１．４４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１２５℃で一晩加熱する。室温まで冷却すし、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１０：９０〜１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離して油状の標記化合物を得る。メタノールにその油を溶解し、メタノールに１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加する。濃縮して６０℃の真空炉で乾燥させて白色の固体の標記化合物の塩酸塩を得る（２２０ｍｇ，２２％）。
【０１０８】
実施例５０
（Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン
【化１７】
2008516959.tif 000056
メタノール（１００ｍＬ）中の１部の（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）の溶液を２，４−ジクロロベンズアルデヒド（９．６ｇ，５４．８５ｍｍｏｌ）に添加する。２２時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（３ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）を分割（１０×０．３ｇ）して溶液に追加し、約１５〜２０℃の温度で維持しながら１時間撹拌する。１７℃〜２０℃で１０分間０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１１０ｍＬ）で滴下しながら混合物をクエンチする。トルエン（１００ｍｌ）を添加し抽出する。水層をデカントし、トルエン（１００ｍＬ）で再び抽出する。有機層を混合し、次の工程において（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを直接使用する。
【０１０９】
上記で得られたトルエン溶液を６０℃で加熱する。３７％塩酸（２３ｍＬ，０．２７ｍｏｌ）を滴下する。ガス排出が終了するまで３０分撹拌する。室温まで冷却し、ｐＨ＝１で有機相を抽出する。水層を回収し、トルエン（５０ｍＬ）の存在下において１０Ｎ  ＮａＯＨ（２４ｍＬ）の水溶液で添加する。ｐＨ  ＝１４で生成物を抽出する。水（２５ｍＬ）で有機層を洗浄して濃縮し、黄色の油状の（２，４−ジクロロベンジル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミンを得る（１２．４５ｇ，９１％）。
【０１１０】
ジイソプロピルエチルアミン（２３７ｇ，１．８３ｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２３７ｇ，１．２３ｍｏｌ）をアセトニトリル（２．２５Ｌ）中の（２，４−ジクロロベンジル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミン（３００ｇ，１．２２ｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。１時間還流する。２０℃に混合物を冷却する。水（４５ｍＬ，２．５ｍｏｌ）を滴下して固体を得る。１７時間撹拌し、懸濁液を濾過し、アセトニトリル（２５０ｍＬ）でケーキを洗浄し、室温で真空乾燥して褐色の固体の標記化合物を得る（３７７ｇ，８３％）。
【０１１１】
イソプロピルアルコール中の  （Ｓ）−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン（３５０ｇ，０．８７ｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で加熱し、メタンスルホン酸（８５ｇ，０．８７５ｍｏｌ，１当量）を添加する。加熱還流する。１時間後に、約２０℃に冷却し、２時間撹拌して固体を得る。濾過し、イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で１８時間真空乾燥して白色の固体の標記化合物のメシル酸塩（４２４．６ｇ，９８％）を得る。ｍ．ｐ．＝  ２１６．５  ℃
【０１１２】
或いは、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）の水（５０μＬ）溶液中の  ［（Ｓ）−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン（１ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で加熱し、メタンスルホン酸（０．１６５μＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を滴下する。６０℃で加熱する。３０分後、２０℃まで冷却し、２時間撹拌して固体を得る。濾過し、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で洗浄し、４０℃で２時間真空乾燥し、メシル酸塩水和物として標記化合物を得る（１．１７ｇ，９５％）。
【０１１３】
実施例５１
（Ｓ）−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アミン
【化１８】
2008516959.tif 000057
トルエン（２０ｍＬ）で、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４９ｇ，８ｍｍｏｌ）を溶解する。１１０℃に加熱し、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（８２４μＬ，８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．９ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７４８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（７３３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加する。窒素導入管及びコンデンサー付きのフラスコに入れ、一晩加熱還流する。セライト（登録商標）のパッドで反応混合物を冷却し、濾過し、ジクロロメタンでパッドを洗浄する。濃縮してシリカゲル上で２回（０：１００〜２５：７酢酸エチル：ジクロロメタン、次いで１０：９０〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶離）クロマトグラフにかけて茶色の固体の（Ｓ）−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（１．５４ｇ，６８％）。
【０１１４】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）に添加する。１時間撹拌して濃縮乾燥する。メタノールに残渣を溶解し、ダウエックス（登録商標）１ｘ２−２００（Ｃｌ−形）のカラムに通す。残渣を濃縮し、メタノール、及びアセトンから結晶化して褐色の固体の（Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩を得る（４５３ｍｇ，７０％）。
【０１１５】
メタノール（１ｍＬ）中の１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（４３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９０μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３０μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を渦動させ、１８時間放置する。水素化ホウ素ナトリウム（１２〜１５ｍｇ，０．３〜０．４ｍｍｏｌ）を添加する。沸騰状態が収束し始めたら、渦動させ、１時間放置する。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、ダウエックス（登録商標）５０Ｗｘ２（Ｈ＋形）のカラム上に注ぐ。カラムをメタノールで濯ぎ、メタノール中の５％トリエチルアミンで生成物を溶離して濃縮する。メタノールに残渣を再溶解し、アセトニトリルで希釈し、濃縮乾燥して標記化合物を得る。
【０１１６】
メタノールに残渣を溶解し、メタノールに１Ｎ  ＨＣｌ（６００μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加する。乾燥濃縮して褐色の固体の標記化合物の塩酸塩を得る（２５ｍｇ，３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．８９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝  ３．１，  ７．０，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝  ９．０，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  Ｊ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４０  ［Ｍ＋１］
【０１１７】
実施例５１で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【化１９】
2008516959.tif 000058
【０１１８】
2008516959.tif 000059
2008516959.tif 000060
2008516959.tif 000061
2008516959.tif 000062
2008516959.tif 000063
2008516959.tif 000064
2008516959.tif 000065
2008516959.tif 000066
2008516959.tif 000067
2008516959.tif 000068
2008516959.tif 000069
【０１１９】
実施例６３
（Ｓ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メチル−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化２０】
2008516959.tif 000070
トルエン中の（Ｓ）−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン（０．２５ｍｍｏｌ）の０．２５Ｍ溶液のアリコート（１ｍＬ）、トルエン中のベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍの溶液のアリコート（１ｍＬ）を混合し、活性化された４オングストローム分子篩を添加する。室温で空気中において反応物を撹拌する。１６時間後、ＰＳ−トリスアミン（１．５ｍｍｏｌ）及び別の活性化された４オングストローム分子篩を添加する。室温で空気中において反応物を撹拌する。２４時間後、反応溶液を濾過してＰＳ−トリスアミンを除去し、エタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｍｍｏｌ）の０．２５Ｍの溶液のアリコート（２ｍＬ）を添加する。室温で空気中において反応物を撹拌する。４８時間後、メタノール（２ｍＬ）を添加して反応物を激しく撹拌する。５ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジ（０．５ｍｍｏｌ／ｇ  ＳＯ３Ｈ）を１カラム容量のメタノールで湿らせて使用するイオン交換クロマトグラフィーで過剰量の反応物を除去する。混合物をカートリッジに印加し、バイアルに（重力下で）安定相を介して浸出させる。洗液もバイアルに通すように、１カラム容量のメタノールでカートリッジを洗浄する。第２のバイアルで置き換え、メタノール（１０ｍＬ）中の３．５Ｎアンモニアで溶離する。窒素流下で加熱ブロック上のアンモニア洗液から溶媒を蒸発させて標記化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．９０−７．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９−７．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３５−７．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．０８−７．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９３，  ３．３０  Ｈｚ），  ４．０１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．４３−３．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１４  Ｈｚ），  ３．０７−３．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．１８  （１Ｈ，  ｍ），  １．８７−１．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３２８  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１２０】
実施例６３で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【化２１】
2008516959.tif 000071
【０１２１】
2008516959.tif 000072
2008516959.tif 000073
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2008516959.tif 000077
【０１２２】
実施例７０
（Ｓ）−４，５−ジクロロイソチアゾール−３−イルメチル−［１−（６−フルオロピロジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化２２】
2008516959.tif 000078
エタノール（１０ｍＬ）中のメチル４，５−ジクロロイソチアゾール−３−カルボン酸塩（２１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加して室温で一晩撹拌する。水を添加してジクロロメタンで３回抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮して白色の固体の（４，５−ジクロロイソチアゾール−３−イル）−メタノールを得る（１４１ｍｇ，７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ）
【０１２３】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に、（４，５−ジクロロイソチアゾール−３−イル）−メタノール  （３００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を溶解する。クロロクロム酸ピリジニウム（７０３ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌する。シリカゲルのカラム上に混合物を注ぎ、ジクロロメタンで溶離し、濃縮して白色の固体の４，５−ジクロロイソチアゾール−３−カルバルデヒドを得る（１９３ｍｇ，６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ９．９６  （ｓ，  １Ｈ）
【０１２４】
メタノール（２ｍＬ）に、（Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を溶解する。トリエチルアミン（７０μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）及び４，５−ジクロロイソチアゾール−３−カルバルデヒド  （９３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加して室温で一晩撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌する。混合物をメタノールで希釈し、ダウエックス（登録商標）５０ｗｘ４−２００（３ｇ）のカラム上に注ぐ。メタノールで洗浄し、洗液を除去し、次いでメタノール中の５％トリエチルアミンで溶離する。濃縮し、残渣として標記化合物を得る。メタノールに残渣を溶解し、メタノール（２ｍＬ）に１Ｎ  ＨＣｌを添加する。ほぼ乾燥状態となるまで濃縮し、アセトニトリルを添加して一晩撹拌して固体を得る。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、５０℃の真空炉で乾燥させ、標記化合物の塩酸塩を得る（１２０ｍｇ，６８％）。
δ１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４），  δ７．５４−７．５３（ｍ，１Ｈ），  ７．３３−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．６  Ｈｚ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３９−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２５】
実施例７１
（Ｓ）−４−クロロ−２−フルオロベンジル−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化２３】
2008516959.tif 000079
メタノール（１ｍＬ）に１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（４３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を溶解する。トリエチルアミン（９０μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（３５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加して渦動させ、室温で一晩放置する。水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加して１時間放置する。混合物をメタノールで希釈し、ダウエックス（登録商標）５０ｗｘ４−２００（１．５ｇ）のカラム上に注ぐ。メタノールで洗浄し、洗液を除去し、次いでメタノール中の５％トリエチルアミンで溶離する。濃縮し、残渣として標記化合物を得る。メタノールに残渣を溶解し、メタノール（０．７５ｍＬ）に１Ｎ  ＨＣｌを添加する。真空炉において５０℃で一晩濃縮乾燥し、標記化合物の塩酸塩を得る（５３ｍｇ，７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．６３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５８−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ２．０  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ），  ７．３６−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．８  Ｈｚ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４２−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３２４  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１２６】
実施例７１で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【化２４】
2008516959.tif 000080
【０１２７】
2008516959.tif 000081
2008516959.tif 000082
2008516959.tif 000083
2008516959.tif 000084
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2008516959.tif 000089
2008516959.tif 000090
【０１２８】
実施例８２
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−プロパ−１−イニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化２５】
2008516959.tif 000091
ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）中の（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン塩酸塩（１３０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を溶解する。トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物にプロピンを１分かけて泡立てながら入れる。混合物を一晩撹拌し、セライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフにかけ、１０：９０〜１：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離し、残渣として標記化合物を得る。メタノールに残渣を溶解し、メタノール（１ｍＬ）に１Ｎ  ＨＣｌを添加する。濃縮して６０℃の真空炉で乾燥させて淡黄色の固体の標記化合物の塩酸塩を得る（９５ｍｇ，８９％）。
δ１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６９−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．２  Ｈｚ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ４．５３−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３６０  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１２９】
実施例８３
（Ｓ）−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−アミン
【化２６】
2008516959.tif 000092
ＴＨＦ（２ｍＬ）で、２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（５００ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，３．２ｍＬ）錯体を滴下する。冷浴を除去して一晩撹拌する。水（１ｍＬ）及び固体の炭酸ナトリウムをゆっくり添加する。１時間撹拌する。固体を濾過してＴＨＦで洗浄する。シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０：１００〜３０：７０酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離して白色の固体の２−ブロモ−４−クロロベンジルアルコールを得る（３７８ｍｇ，８０％）。
【０１３０】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロベンジルアルコール（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（４３２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を２時間撹拌する。ジエチルエーテル（４ｍＬ）を添加して２０分間撹拌する。ジエチルエーテル溶液をデカントする。ジエチルエーテルで残留する固体を２回洗浄する。ジエチルエーテル溶液を混合して濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、２０：８０〜１：１酢酸エチル：ジクロロメタンで溶離して白色の固体の２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒドを得る（１６７ｍｇ，８５％）。
【０１３１】
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（１４４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９２μＬ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（１５９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を１８時間撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加する。１時間撹拌する。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、ダウエックス（登録商標）５０Ｗｘ２（Ｈ＋形）のカラム上に注ぐ。カラムをメタノールで濯ぎ、次いでメタノール中の５％トリエチルアミンで生成物を溶離する。残渣を濃縮してメタノールに溶解する。アセトニトリルで希釈し、濃縮して油状の標記化合物を得る。メタノールにその油を溶解し、メタノールに過剰量の１Ｎ  ＨＣｌを添加する。濃縮乾燥し、メタノール／アセトニトリルから結晶化させてオフホワイトの固体の標記化合物の塩酸塩を得る（８４ｍｇ，３０％）。Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＣｌ２ＦＮ３の元素分析（計算値）：Ｃ  ４５．６３；  Ｈ  ４．０７；  Ｎ  ９．９８  （分析値）：Ｃ  ４５．３９；  Ｈ  ４．０２；  Ｎ  ９．８５  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８６  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１３２】
実施例８４
（Ｓ）−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−アミン
【化２７】
2008516959.tif 000093
実施例８２で記載されるように、標記化合物を実質的に調製し、メタノールからの結晶化後にオフホワイトの固体の標記化合物の塩酸塩を得る。Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＣｌ２ＦＮ３の元素分析（計算値）：Ｃ  ４５．６３；  Ｈ  ４．０７；  Ｎ  ９．９８  （分析値）：Ｃ  ４５．７８；  Ｈ  ４．０９；  Ｎ  ９．９５  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３８６  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１３３】
実施例８５
（Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化２８】
2008516959.tif 000094
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３．６７ｇ，１９ｍｍｏｌ），  （Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５４ｇ，１９ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（６．６ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌する。ジクロロメタン（２００ｍＬ）に注ぎ、水で（３回）洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮して褐色の固体の（Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（３．６６ｇ，７１％）。
【０１３４】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加して、２時間撹拌する。２時間撹拌し、濃縮する。メタノール／アセトニトリルに残渣を溶解し、アンバージェット（登録商標）４４００樹脂（ＯＨ−形）のカラムに通す。メタノールでカラムを洗浄し、溶離液を濃縮する。メタノールに残渣を溶解し、メタノールに１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加する。濾過して得られる固体を収集して、アセトニトリルをで洗浄し、固体を乾燥させて（Ｓ）−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩を得る。
【０１３５】
メタノール（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を溶解する。トリエチルアミン（１００Ｌ，０．７２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（８７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加して室温の一晩撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌する。混合物をメタノールで希釈し、ダウエックス（登録商標）５０ｗｘ４−２００のカラム上に注ぐ。メタノールで洗浄し、メタノール中の１０％トリエチルアミンで溶離する。濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフにかけ、２０：８０〜１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、残渣として標記化合物を得る。メタノールにその油を溶解し、メタノール（０．７５ｍＬ）に１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加する。濃縮して６０℃の真空炉で一晩乾燥させ、標記化合物の塩酸塩を得る（８０ｍｇ，８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４２−４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４２９  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１３６】
実施例８６
（Ｓ）−（１−ブロモナフタレン−２−イル−メチル）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化２９】
2008516959.tif 000095
メタノール（１ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリミジン−３−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を溶解する。トリエチルアミン（１００Ｌ，０．７２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモナフタレン−２−カルバルデヒド  （１０１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加して渦動させて室温で一晩放置する。水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加して２０分放置する。混合物をメタノールで希釈し、ダウエックス（登録商標）５０ｗｘ４−２００のカラム上に注ぐ。メタノール、次いでメタノール中の５％トリエチルアミンで洗浄し、残渣として標記化合物を得る。メタノールに残渣を溶解し、メタノールに１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加する。濃縮乾燥し、標記化合物の塩酸塩を得る。メタノール及びアセトニトリルから再結晶化させ、黄色い固体を得る（６０ｍｇ，５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４２−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．７５−７．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７８−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４６１  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１３７】
実施例８７
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−エチニルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化３０】
2008516959.tif 000096
ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）に（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン塩酸塩（２５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を溶解する。トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、及び（トリメチルシリル）アセチレン（３７０μＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間混合物を撹拌し、セライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、濃縮してシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、２０：８０〜１：１酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶離し、黄色の油状の（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミンを得る（１９０ｍｇ，８８％）。ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１８  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１３８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に（Ｓ）−（２，４−ジクロルベンジル）−［１−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン（１９０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を溶解する。フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下する。室温で２時間撹拌する。水を添加する。酢酸エチルで（３回）抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮してシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、２０：８０〜１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、黄色の油状の標記化合物を得る（１４１ｍｇ，９０％）。メタノールでその油を溶解し、メタノールにフマル酸（４７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加する。溶媒の大部分を濃縮し、アセトニトリルを添加して一晩撹拌する。その固体を濾過し、濃縮して６０℃の真空炉で乾燥させ、標記化合物のフマル酸塩を得る（１３９ｍｇ，７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．５９−７．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ），  ６．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．２０−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４６  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１３９】
実施例８５で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【化３１】
2008516959.tif 000097
2008516959.tif 000098
2008516959.tif 000099
【０１４０】
2008516959.tif 000100
2008516959.tif 000101
2008516959.tif 000102
2008516959.tif 000103
2008516959.tif 000104
2008516959.tif 000105
【０１４１】
実施例９８
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−ビニルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化３２】
2008516959.tif 000106
ＤＭＦ  （７ｍＬ）及びトリエチルアミン（６０μＬ）に（（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン塩酸塩（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スズ（１５０μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加する。６５℃で一晩混合物を加熱する。室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈する。ジクロロメタンで混合物を（３回）洗浄する。固体の炭酸カリウムを添加して水溶液を約ｐＨ＝９となるよう塩基化する。ジクロロメタンで（３回）抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮してシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、１０：９０〜１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、残渣として標記化合物を得る。メタノールに残渣を溶解し、メタノール（１ｍＬ）に１Ｎ  ＨＣｌを添加する。真空炉において６０℃で一晩濃縮乾燥し、標記化合物の塩酸塩を得る（９７ｍｇ，５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．０  Ｈｚ），  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．５０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，２．２  Ｈｚ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ６．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １１．２  Ｈｚ），  ５．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ），  ５．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ４．５５−４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１４２】
実施例９９
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（４−エチニルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化３３】
2008516959.tif 000107
実施例８６で記載されるように、標記化合物を実質的に調製し、標記化合物の塩酸塩を得る（３０ｍｇ，１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ），  ７．３８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０，  ２．０  Ｈｚ），  ６．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２，  １．２  Ｈｚ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４６  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１４３】
実施例２８で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【化３４】
2008516959.tif 000108
【０１４４】
2008516959.tif 000109
2008516959.tif 000110
2008516959.tif 000111
【０１４５】
実施例１０３〜１０６で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【０１４６】
実施例１０３
（Ｒ，Ｓ）−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルピリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン
【化３５】
2008516959.tif 000112
その塩酸塩から１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６９  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．８７，  ２．９３  Ｈｚ），  ７．４１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０７，  ２．９３  Ｈｚ），  ７．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６９  Ｈｚ），  ７．１７−７．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ６．２３  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９３，  ３．０６  Ｈｚ），  ３．８３−３．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３９，  ２．８１  Ｈｚ），  ２．０８−２．１９  （１Ｈ，  ｍ），  １．９１−２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  １．４１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９３  Ｈｚ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１５  ［Ｍ＋］が得られる。
【０１４７】
実施例１０４
（Ｒ，Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルピリジン−３−イル］−アミン
【化３６】
2008516959.tif 000113
その塩酸塩からＨ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７−７．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３０−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１４−７．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８３−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ６．７７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３８，  ３．３０  Ｈｚ），  ３．８４  （２Ｈ，  ｓ），  ３．３７−３．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２４−３．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０４  Ｈｚ），  ２．０５−２．１９  （１Ｈ，  ｍ），  １．８８−２．０２  （１Ｈ，  ｍ），  １．３０−１．４５  （３Ｈ，  ｍ，  Ｊ  ＝  １．５１  Ｈｚ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３５４  ［Ｍ＋］が得られる。
【０１４８】
実施例１０５及び実施例１０６
（３Ｓ）−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−エチル］−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化３７】
2008516959.tif 000114
異性体をシリカゲル上で分離し、０：１００〜４５：５５酢酸エチル：２−メチルペンタンで溶離する。実施例１０５  異性体−１、塩酸塩からＨ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５６  Ｈｚ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９６  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５６，  ２．２０  Ｈｚ），  ７．４４−７．５２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９３，  ２．８１  Ｈｚ），  ３．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５４−３．６６  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２４−３．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４３−２．５４  （１Ｈ，  ｍ，），  ２．４４−２．２５  （１Ｈ，  ｍ），  １．７３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８５  Ｈｚ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３５４  ［Ｍ＋］が得られる。
【０１４９】
実施例１０６  異性体−２、塩酸塩から１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１  Ｈｚ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２０  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４４，  ２．０８  Ｈｚ），  ７．４６−７．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０，  ２．９３  Ｈｚ），  ３．９９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．６５  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２６−３．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４６−２．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１８−２．２７  （１Ｈ，  ｍ），  １．７４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８５  Ｈｚ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３５４  ［Ｍ＋］が得られる。
【０１５０】
実施例１０７
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化３８】
2008516959.tif 000115
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｎ，１９０μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミンに添加して６５℃で２時間加熱し、次いでトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｎ，１９０μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を更に添加して６５℃で３０分、次いで室温で４８時間加熱する。水を添加してクロロホルムで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ−カートリッジ上に設置し、メタノール、次いでメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離する。アンモニア洗液を濃縮し、残渣を分取マスクロマトグラフィーでクロマトグラフにかけ、残渣として標記化合物を得る。実施例１で記載されるように、残渣を実質的に処理し、標記化合物の塩酸塩を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６  （２Ｈ，  ｓ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０９，  ３．０１  Ｈｚ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９，  ２．０７  Ｈｚ），  ３．９０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９０  Ｈｚ），  ３．６８−３．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３９−３．５１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４−２．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （３Ｈ，  ｓ），  １．８４−１．９６  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３３７  ［Ｍ＋］
【０１５１】
実施例１０８
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−フェニルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化３９】
2008516959.tif 000116
（Ｓ）−［１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン（３３０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を１５：８５エチレングリコールジメチルエーテル：メタノール（８ｍＬ）に溶解し、マイクロ波（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ，  ２００Ｗ）において８０℃で２０分加熱する。残渣へと濃縮してクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０：１００〜１０：９０メタノール：クロロホルムで溶離し、次いで第２のカラム上でクロマトグラフにかけ、０：１００〜５０：５０酢酸エチル：２−メチルペンタンで遊離し、残渣として標記化合物を得る。実施例１で記載されるように、残渣を実質的に処理し、標記化合物の塩酸塩を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９６  Ｈｚ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０５，  ２．２０  Ｈｚ），  ７．７１−７．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ７．５４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１，  ２．２０  Ｈｚ），  ７．４７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５８  Ｈｚ），  ７．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３４  Ｈｚ），  ６．９３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０５  Ｈｚ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６５  Ｈｚ），  ４．０９−４．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９１−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８２−３．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７１−３．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５０−２．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３７−２．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９８  ［Ｍ＋］
【０１５２】
実施例１０９
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−（１−イソキノリン−３−イルピロリジン−３−イル）−アミン
【化４０】
2008516959.tif 000117
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のイソキノリン−３−オール  （２７４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２４μＬ，３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３８３μＬ，２．３ｍｍｏｌ）を滴下する。４０分撹拌し、次いでシリカカラム上に設置し、ジクロロメタンで溶離し、白色の固体（５０５ｍｇ，９７％）としてトリフルオロ−メタンスルホン酸  イソキノリン−３−イルエステルを得る。
【０１５３】
Ｎ−メチルピロリジン（３ｍＬ）中のＳ−（２，４−ジクロロベンジル）−ピロリジン−３−イル−アミン二塩酸塩（５７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸  イソキノリン−３−イルエステル（５０５ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を添加する冷却して。得られた混合物を１６０℃で１８時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加する。ジクロロメタンで３回抽出する。０．２５Ｎ  ＨＣｌと混合した有機洗液を抽出する。有機洗液を除去する。水層全体のＰＨが１０より大きくなるように２Ｎ  ＮａＯＨで塩基化し、ジクロロメタンで３回抽出する。乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮シリカゲル上のクロマトグラフにかけ、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離して標記化合物を得る。メタノール中の１Ｎ  ＨＣｌに標記化合物を溶解して濃縮して黄色い固体の標記化合物の塩酸塩を得る（２２０ｍｇ，２７％）。ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３７２  ［Ｍ＋Ｈ］；  Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ４ＦＮ３の元素分析（計算値）：  Ｃ  ５３．９６，  Ｈ  ４．７５，  Ｎ  ９．４４；  （分析値）：  Ｃ  ５３．５５，  Ｈ  ４．７６，  Ｎ  ９．３２
【０１５４】
実施例１１０
（Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン
【化４１】
2008516959.tif 000118
２−クロロ−５−ブロモピリミジン（２０．０ｇ，１．０当量）及びイソプロパノール（２００ｍＬ）を混合する。約３０分かけて（Ｓ）−３−アミノピロリジン（８．９１ｇ，１．０当量）を滴下する。イソプロパノール（１０ｍＬ）を添加して５０〜６０℃に加熱する。４時間後、約１時間かけて２０〜２５℃まで冷却し、約１時間撹拌し、次いで濾過して固体を収集する。イソプロパノール（２×２５ｍＬ）で固体を濯ぎ、約４０℃で真空乾燥し、（Ｓ）−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−アミンの塩酸塩を得る。
【０１５５】
水（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）、及びトルエン（７５ｍＬ）において、（Ｓ）−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−アミン（１０．０ｇ，３５．８４ｍｍｏｌ）及び３０％水酸化ナトリウム水溶液（１．１８当量，４ｍＬ）を混合する。層を分離し、１：１  ＴＨＦ：トルエン（５０ｍＬ）で水層を抽出する。有機層を混合し、水（１０ｍＬ）で抽出する。減圧下で有機層を蒸発させ、残渣を得る。残渣及びトルエン（７５ｍＬ）を混合し、減圧下で蒸発させて残渣を得る。再度、残渣及びトルエン（７５ｍＬ）を混合し、減圧下で蒸発させて残渣を得る。残渣とトルエン（１２．９ｇ）及び乾燥ＴＨＦ（５３．２ｇ）とを混合し、２，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．９４当量，３３．６ｍｍｏｌ，６，０ｇ）を添加して撹拌する。１時間後、５部のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６５．９ｍｍｏｌ，２．５当量，１４．４ｇ）を約５０分かけて添加する。２２時間後、水（１６ｍＬ）をゆっくり添加して２時間撹拌し、次いで３０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加してｐＨ＝１４に塩基化する。水層を分離し、１／１  トルエン／ＴＨＦ（１２０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、水（３０ｍＬ）で抽出する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を得る。残渣及びイソプロパノール  （１３０ｍＬ）を混合し、減圧下で蒸発させて残渣を得る。更に２回、残渣及びイソプロパノール  （１３０ｍＬ）を混合し、減圧下で蒸発させて９０ｇの残渣を得る。室温までゆっくり冷却し、約３時間激しく撹拌して固体を得る。濾過して固体を収集し、イソプロパノール（１０ｍＬ）で濯ぎ、４０℃で１５時間真空乾燥し、標記化合物を得る。
【０１５６】
標記化合物（３５ｇ，８７．０６ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（２８０ｍＬ）を混合する。水（２０当量，１．７ｍｏｌ，３１．３４ｇ）を添加して透明な溶液が得られるまで撹拌しながら約６２℃で加熱する。メタン硫酸（２当量，１７４．０８ｍｍｏｌ，７０ｍＬイソプロパノール中１６．７３ｇ）を約２分かけて滴下する。約３０分かけて４５℃まで冷却する。４０分後に、室温まで冷却し、撹拌し続ける。１時間後、濾過して固体を収集し、イソプロパノール（７０ｍＬ）で濯ぎ、減圧（２００ｍｂａｒ）下において２０℃で乾燥して標記化合物のメシル酸塩の半水塩を得る。
【０１５７】
実施例１１１
（３Ｓ）−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン
【化４２】
2008516959.tif 000119
２，６−ジブロモピリジン（５００ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）  、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５２６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．３７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を、窒素下で乾燥したフラスコに添加する。フラスコに脱気された無水トルエン（１０ｍＬ）を添加する。１００℃で１時間加熱する。室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライト（登録商標）のパッドを介して濾過し、濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフにかけ、１０：９０〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離して（３Ｓ）−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ，３８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．３１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．２２−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）
【０１５８】
（３Ｓ）−［１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を混合する。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加して室温で４時間撹拌する。濃縮し、メタノールに溶解する。ダウエックス（登録商標）１ｘ２−２００カラム上に設置し、メタノールで溶離する。濃縮し、アセトンを添加して固体を得る。固体を濾過し、（３Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（１８７ｍｇ，８８％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．３９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．０４−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１３  （ｍ，  １Ｈ）
【０１５９】
メタノールに（３Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（１３１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を溶解する。トリエチルアミン（２００μＬ，１．４４ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１１６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌する。ダウエックス（登録商標）５０ｗｘ４−２００のカラム上に注ぎ、メタノールで洗浄する。１０：９０トリエチルアミン：メタノールで溶離し、濃縮して残渣を得る。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１００：０〜４０：６０酢酸エチル：ヘキサンで溶離して標記化合物を得る。標記化合物及び酢酸エチルを混合し、メタノール（１．５ｍＬ）中の１Ｎ塩酸を添加する。濃縮乾燥し、標記化合物の塩酸塩を得る（１７４ｍｇ，８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ），  ７．４０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．２９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４００  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１６０】
実施例１１２
（３Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル）−アミン
【化４３】
2008516959.tif 000120
無水トルエン（７ｍＬ）中の２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル（４０５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり溶解し、ドライアイス／エタノール浴で冷却する。ゆっくり水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）（３．９４ｍＬ，３．９４ｍｍｏｌ，トルエン中１．０Ｍ）を添加する。３０分撹拌する。室温まで温めて、酢酸（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加して２時間撹拌する。酢酸エチルで水層を２回抽出する。酒石酸カリウムナトリウム溶液（ロッシェル塩）で有機層を２回洗浄する。乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して残渣を得る。シリカゲル上で残渣をクロマトグラフにかけ、１００：０〜１：１ヘキサン：ジクロロメタンの勾配で溶離して２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１２３ｍｇ，３０％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１０．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）
【０１６１】
出発物質として２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド及び１−（５−ブロモピリミジン−３−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩を使用し、実施例１１１に記載される実質的な方法を用いて標記化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （塩酸塩）  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．５６−４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２９  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３５  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１６２】
実施例１１３
（３Ｓ）−［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン
【化４４】
2008516959.tif 000121
３，５−ジブロモピリジンを使用し、実施例１１１に記載される実質的な方法によって標記化合物を得る（７４ｍｇ）。標記化合物及びメタノールを混合し、メタノールにフマル酸（２１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。濃縮し、アセトニトリルを添加する。一晩撹拌して固体を濾過して標記化合物（７０ｍｇ，７３％）のフマル酸塩を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ６．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４００  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１６３】
実施例１１４
（３Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，６−ジクロロピリジン−３−イルメチル）−アミン
【化４５】
2008516959.tif 000122
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に、２，６−ジクロロニコチン酸（１０００ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を溶解する。０℃に冷却する。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（７．８２ｍＬ，７．８２ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）をゆっくり添加する。混合物を室温で一夜撹拌する。水（１ｍＬ）及び炭酸カリウムを添加して２時間撹拌し、濾過し、濃縮して残渣を得る。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１０：９０〜２０：８０酢酸エチル：ヘキサンで溶離し、（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−メタノール  （８７６ｍｇ，９４％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．６４  （ｓ，  ２Ｈ）
【０１６４】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−メタノール  （８７６ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を溶解する。ピリジウムクロロクロム酸塩（２．１２ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）を添加する。２時間撹拌する。ジエチルエーテルで希釈し、２０分撹拌する。セライト（登録商標）のパッド及びシリカゲルを介して混合物を濾過し、濃縮して２，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒドを得る（５７５ｍｇ，６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１０．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）
【０１６５】
１−（５−ブロモピリミジン−３−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩を使用し、実施例１１１に記載される実質的な方法を用いて、標記化合物を得る（１３０ｍｇ，３０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．４９−４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１６６】
実施例１１５
（３Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルベンジル）−アミン
【化４６】
2008516959.tif 000123
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に、４−クロロ−１−ヨード−２−トリフルオロメチルベンゼン（１５００ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３４５ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６４ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃で一晩加熱する。を室温まで冷却し、トルエンで希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得る。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、ヘキサン／ジクロロメタンで溶離して４−クロロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（６３０ｍｇ，６３％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．８１−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ）
【０１６７】
蟻酸（９６％）（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを添加する。ニッケル−アルミニウム合金（１２６０ｍｇ）を添加する。１００℃で一晩加熱する。酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）で濾過する。１Ｎ水酸化ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で濾液を抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮して４−クロロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５５５ｍｇ，８７％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ１０．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．８５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．６  Ｈｚ）
【０１６８】
１−（５−ブロモピリミジン−３−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩を使用し、実施例１１１に記載される実質的な方法を用いて、標記化合物を得る（４３０ｍｇ，３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．２８  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３５  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１６９】
実施例１１６
（３Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−エチルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化４７】
2008516959.tif 000124
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に、（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−ヨードピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン二塩酸塩（２７２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルボラン（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．０Ｍ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２５３ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を添加する。６５℃で一晩加熱する。水で希釈し、酢酸エチルで二回抽出する。有機層を洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）濃縮して残渣を得る。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１０：９０〜１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離して標記化合物を得る。標記化合物及び酢酸エチルを混合し、メタノール（１ｍＬ）に１Ｎ塩酸を添加して濃縮して標記化合物の塩酸塩を得る（３５ｍｇ，１３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．２  Ｈｚ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．５０−４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．４７−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３５０  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１７０】
実施例１１７
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化４８】
2008516959.tif 000125
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−ピロリジン−３−イルアミン（２６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（３６５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウムが担持したポリマー（６２６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で撹拌する。ポリマーを濾過して除去し、ＳＣＸ−２カラム上に濾過した反応混合物を注ぐ。メタノールで溶離し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離する。濃縮して残渣を得て、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、標記化合物を得る（２５８ｇ，６６％）。実施例１に記載されるように実質的に塩酸塩を調製して標記化合物の塩酸塩を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．７１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５６  Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７１  Ｈｚ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１，  １．９６  Ｈｚ），  ４．４６−４．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１９−４．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０９−４．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８９−３．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６３−２．７０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３９−２．４８  （１Ｈ，  ｍ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３９１［Ｍ＋］
【０１７１】
実施例１１７で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【化４９】
2008516959.tif 000126
【０１７２】
2008516959.tif 000127
2008516959.tif 000128
【０１７３】
実施例１２１
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピロリジン−３−ｏｎｅ  
【化５０】
2008516959.tif 000129
クロロホルム（８ｍＬ）中の（３Ｒ，Ｓ）−（４Ｒ，Ｓ）−トランス−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピロリジン−３−オール  （７００ｍｇ，１，６７ｍｍｏｌ），  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩（７３０ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（６７２ｍｇ，６．４１ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）の混合物を、８５℃で一晩撹拌する。水を添加してクロロホルムで３回抽出し、有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して標記化合物を得る。シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、［（３Ｒ，Ｓ）−（４Ｒ，Ｓ）−トランス−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４０ｍｇ，８５％）を得る。
【０１７４】
−７０℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン中の塩化オキサリル（８１０μＬ，１．６２ｍｍｏｌ）の溶液中の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に乾燥ジメチルスルホキシド（１１５μＬ，１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。１０分間撹拌し、次いで乾燥状態ジクロロメタン（７ｍＬ）に［（３Ｒ，Ｓ）−（４Ｒ，Ｓ）−トランス−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）  カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。−７０℃で３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（５６４μＬ，４．０５ｍｍｏｌ）を添加する。−７０℃で１時間撹拌し、次いで水を添加してジクロロメタンで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して残渣を得る。シリカゲル上の残渣をクロマトグラフにかけ、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−オキソピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（３００ｍｇ，８６％）。
【０１７５】
最少量のジクロロメタンに、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−オキソピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を溶解し、ジエチルエーテル（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩化水素を添加して一晩室温で撹拌して固体を得る。真空濾過及び真空乾燥し、標記化合物の塩酸塩を得る（８７ｍｇ，１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６０  （２Ｈ，  ｓ），  ７．７４−７．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２９，  ２．０７  Ｈｚ），  ４．５２−４．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５６  Ｈｚ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８０−３．６６  （３Ｈ，  ｍ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１７  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１７６】
実施例１２２
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−エチニルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化５１】
2008516959.tif 000130
密封容器において、（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン（４０４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ），  （トリメチルシリル）アセチレン  （２５０μＬ，１．７６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７１．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間加熱する。室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈する。酢酸エチルで洗浄しながら、セライト（登録商標）のパッドで濾過する。酢酸エチルで水溶液を更に抽出し（３×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で混合された有機層を洗浄する。濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過し、濃縮して残渣を得る。シリカゲル上で残渣をクロマトグラフにかけ、黄色の油状の（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−トリメチルシラニルエチニルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミンを得る（３３７ｍｇ，８０％）。
【０１７７】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−トリメチルシラニルエチニルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン（３２７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）を添加する。室温まで温め、１時間撹拌し、濃縮して残渣を得る。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３×２５ｍＬ）。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で抽出し、濃縮して残渣を得る。ジクロロメタンに残渣を溶解し、濾過し、濃縮して残渣を得て、残渣をシリカゲル、次いでＳＣＸ−２上でクロマトグラフにかけ、黄色のゴム状の標記化合物を得る（１９４ｍｇ，７２％）。
【０１７８】
ジエチルエーテル（４ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）と標記化合物を混合する。コハク酸（６６．６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌する。濃縮し、ジクロロメタンを添加して濃縮し、標記化合物のコハク酸塩を得る（２４１ｍｇ，９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．４４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．５０−７．５８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３１，  １．９６  Ｈｚ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８０  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５７−３．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４５−３．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３３−３．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．４０  （４Ｈ，  ｓ），  ２．０３−２．１３  （１Ｈ，  ｍ），  １．８４−１．９３  （１Ｈ，  ｍ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４７  ［Ｍ＋］
【０１７９】
実施例１２３
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボニトリル
【化５２】
2008516959.tif 000131
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に、（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン（３５９ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシアン化亜鉛（１０４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。６５℃で４時間撹拌する。室温まで冷却し、２Ｍアンモニア水溶液（３０ｍＬ）を添加する。酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、水（５×５０ｍＬ）次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で混合した有機層を抽出する。濃縮して残渣を得る。ジクロロメタンに残渣を溶解し、濾過し、濃縮して残渣を得る。シリカゲル上で残渣をクロマトグラフにかけて白色の固体の標記化合物を得る（１１１ｍｇ，３６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３２−７．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２０−７．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８６−３．９４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７５−３．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．６３−３．７１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４８−３．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｍ），  １．９５  （１Ｈ，  ｍ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４８  ［Ｍ＋］
【０１８０】
実施例１２４
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］アミン
【化５３】
2008516959.tif 000132
乾燥１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）に（Ｓ）−［１−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン（３１８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を溶解し、メタノール（２５％ｗ／ｖ，１．９ｍＬ，８．４６ｍｍｏｌ）にナトリウムメトキシドを滴下する。７０℃で一晩撹拌する。ｐＨが約６〜７となるように２Ｎ塩酸水溶液を添加して３０：７０イソプロパノール：クロロホルムで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して残渣を得る。シリカゲル上でクロマトグラフにかけて標記化合物（１３０ｍｇ，４１％）を得る。メタノールに標記化合物を溶解し、ジエチルエーテル（３５０μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩化水素を添加して練和し、濃縮して標記化合物の塩酸塩を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５−７．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．６  Ｈｚ），  ４．４５−４．５６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．９９−４．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．９５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３７１  ［Ｍ＋］
【０１８１】
実施例１２５
（Ｓ）−（２，４−ジクロロベンジル）−［１−（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］アミン
【化５４】
2008516959.tif 000133
乾燥テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に（Ｓ）−［１−（４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン（３１８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を溶解し、トリメチルアルミニウム（５１０μＬ，１．０１ｍｍｏｌ，ヘキサン中２Ｍ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。７０℃で一晩撹拌する。水を添加してクエンチし、クロロホルムで抽出する。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、シリカゲル上でクロマトグラフにかける。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ−カートリッジ上に設置し、メタノール、次いでメタノール中の２Ｎアンモニアで溶離する。アンモニアで洗浄して濃縮し、標記化合物を得る（１８０ｍｇ，６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．４３−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２７−７．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．９６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６７−３．７８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５５−３．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．４３−３．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．４１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１４−２．２６  （１Ｈ，  ｍ），  １．８９−２．００  （１Ｈ，  ｍ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３５５  ［Ｍ＋］
【０１８２】
実施例１２６及び実施例１２７
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−メチルピリジン−３−イル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン
【化５５】
2008516959.tif 000134
実施例２８で記載されるように、標記化合物を実質的に調製する。異性体を、キラルクロマトグラフィーで分離する。
【０１８３】
実施例１２６−異性体−１の塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６２−７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．２  Ｈｚ），  ４．４２−４．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ３．８７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ８．６，  ５．１  Ｈｚ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ３．７０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ７．７  Ｈｚ），  ２．４５  −  ２．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ８．２，  ５．１  Ｈｚ），  １．７０  （３Ｈ，  ｓ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１７  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１８４】
実施例１２７−異性体−２の塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．４２  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６２−７．６８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ），  ４．４２−４．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ３．８７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ８．５，  ５．１  Ｈｚ），  ３．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ），  ３．７０  （１Ｈ，  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ７．７  Ｈｚ），  ２．４５  −  ２．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ８．２，  ５．１  Ｈｚ），  １．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４１７  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１８５】
実施例１で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【化５６】
2008516959.tif 000135
【０１８６】
2008516959.tif 000136
2008516959.tif 000137
【０１８７】
実施例２８で記載されるように、以下の化合物を実質的に調製する。
【化５７】
2008516959.tif 000138
【０１８８】
2008516959.tif 000139
2008516959.tif 000140
2008516959.tif 000141
【０１８９】
2008516959.tif 000142
実施例１３６
６−［３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化５８】
2008516959.tif 000143
メタノール（１０ｍＬ）中の６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−ニコチノニトリル（２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロベンズアルデヒド（３７１ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間撹拌する。１部のアルミナ（４００ｍｇ）に１０％水素化ホウ素ナトリウムを添加して２時間撹拌する。ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過する。濃縮して残渣を得る。５：９５メタノール：ジクロロメタンに残渣を溶解し、シリカゲルのプラグで濾過する。残渣に濃縮し、逆相クロマトグラフィーでクロマトグラフにかけ、アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）：水（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶離しする。ＳＣＸカラム上でクロマトグラフにかけ、メタノール、次いでメタノール：ジクロロメタン中の２．０  Ｍアンモニアの１：１溶液で溶離して標記化合物を得る（５５ｍｇ，１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ８．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ７．５７−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３０−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３４７．１，  ３４９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
実施例１３７
（３Ｓ）−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−（２，４，５−トリクロロベンジル）−アミン
【化５９】
2008516959.tif 000144
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に、１−ヨード−２，４，６−トリクロロベンゼン（１５００ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３４５ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８２ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を添加する。８５℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、トルエンで希釈し、２Ｎ水酸化アンモニウム（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ジクロロメタンで溶離して２，４，６−トリクロロベンゾニトリル（８５０ｍｇ，８４％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ）
【０１９１】
２，４，６−トリクロロベンゾニトリル（２０６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を９６％蟻酸（５ｍＬ，９６％）及び水  （１ｍＬ）に添加する。混合物にニッケル（ｎｉｃｈｏｌ）／アルミニウム合金（２０６ｍｇ）を添加する。１００℃で４時間加熱する。酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）で濾過する。１Ｎ水酸化ナトリウム及び塩化ナトリウム水溶液で濾液を抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、濃縮して２，４，６−トリクロロベンズアルデヒド（１９５ｍｇ，９３％）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，１Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ）
【０１９２】
１−（５−ブロモピリミジン−３−イル）−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩を使用し、実施例１１１の方法を用いて、標記化合物の塩酸塩を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３−４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳ  （ＭＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４３５  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１９３】
実施例１３８
（３Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン
【化６０】
2008516959.tif 000145
３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用し、実施例７１の方法を用いて、標記化合物の塩酸塩を得る（６０ｍｇ，６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ８．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．８  Ｈｚ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４４−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳ  （ＭＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ４０８  ［Ｍ＋Ｈ］
【０１９４】
実施例１３９
（Ｓ）−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−ナフタレン−１−イルメチルアミン
【化６１】
2008516959.tif 000146
１−ナフチルアルデヒドを使用して実施例５１の方法により、標記化合物の塩酸塩を得る。１ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６１  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ７．０，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８−３．４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ＝  ３２２  ［Ｍ＋Ｈ］  
【０１９５】
本発明の化合物は単独で投与することもできるし、医薬組成物の形態、すなわち、薬理学的に許容できる賦形剤と組み合わせて投与することもできる。実際、式Ｉの化合物は通常、医薬組成物の形態、すなわち、薬理学的に許容できる賦形剤と混合して投与され、その割合及び性質は選択される式Ｉの化合物の特性、選択される投与経路、及び標準的な薬務によって決定される。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と薬理学的に許容できる賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。また、本発明は、化合物（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン及びその薬理学的に許容できる塩（組成物及び方法の説明において（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミンを指す）とその薬理学的に許容できる賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１９７】
上記の障害に罹患している患者の治療を行う際には、式Ｉの化合物又は（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミンを、その化合物を生体利用可能とするいずれの形態及び経路で投与されてもよい。式Ｉの化合物又は（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミンは、経口経路及び非経口経路を含む様々な経路で投与される。例えば、式Ｉの化合物又は（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミンは、経口投与、吸入投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、鼻腔内投与、直腸投与、眼内投与、局所投与、舌下投与、及び頬側投与することができる。経口投与が一般に好ましい。しかし、経口投与が唯一の経路というわけでも、唯一の好ましい経路というわけでもない。例えば、患者によっては経皮投与が極めて望ましく、利便性の点又は好適な有効性をもたらすことから静脈経路が好ましい場合がある。
【０１９８】
当業者ならば、選択された化合物の特定の特徴、治療する障害又は症状、障害又は症状の段階、及び他の関連の状況に応じて、適切な投与形態及び投与経路を容易に選択することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  （１９９０））。本発明の医薬組成物はこれら様々な経路に適合させることができ、例えば、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、紙剤、トローチ剤、ウエハース、エリキシル剤、軟膏、経皮パッチ、エアゾール剤、吸入剤、坐剤、液剤、及び懸濁剤の形態で患者に投与することができる。
【０１９９】
本発明の医薬組成物は、薬理学的に許容できる賦形剤を用い、製薬分野で周知の方法で製造される。一般に、この医薬組成物は、有効成分として少なくとも１％の本発明の化合物を含有するが、形態によって可変であり、投与単位の１％〜約７０％の間とするのが都合がよい。「薬理学的に許容できる賦形剤」とは、組成物を調製する際に一般に用いられるものを指し、薬理学的に純粋であり、かつ、使用する用量で無毒でなければならず、互いの併用、また、式Ｉの化合物又は（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミンとの併用に好適なものである。これらの医薬組成物は一般に、有効成分のビヒクル又は媒体として提供される固体、半固体、又は液体材料である。薬理学的に許容できる賦形剤のいくつかの例が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  （１９９０）及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  （２０００）に示され、希釈剤、ビヒクル、溶媒、担体、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、磨砕剤、甘味剤、香味剤、ゲル基剤、徐放性マトリックス、安定剤、保存剤、沈殿防止剤、軟膏基剤、乳化剤、色素、噴射剤、被覆剤等が含まれる。
【０２００】
本医薬組成物は、単位投与形として調剤するのが好ましく、各投与形は約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ，より好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇの式Ｉの化合物又は（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミンを含有する。「単位投与形」とは、患者に対する単位用量として好適である物理的に別々の単位を指し、各単位は所定量の有効成分を好適な医薬賦形剤と組み合わせて含有し、１又は複数の単位は所望の治療効果をもたらすように計算される。
【０２０１】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体に関連する症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。また、代謝調節型グルタミン酸受容体に関連する症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の化合物（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミンを投与することを含む方法も提供される。
【０２０２】
「代謝調節型グルタミン酸受容体に関連する症状」とは、心臓バイパス術及び心臓移植に続発する脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部損傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、痴呆（ＡＩＤＳ性痴呆及びアルツハイマー病を含む）、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性及び薬剤性パーキンソン病、筋痙攣及び振戦をはじめとする筋痙直関連の疾患、癲癇、痙攣、発作、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質禁断症状（アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬等のような物質を含む）、精神病（統合失調症を含む）、不安症（全身性不安障害、パニック障害、及び強迫神経症を含む）、気分障害（鬱病、躁病、双極性障害を含む）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、持続性疼痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、及び外傷後疼痛、特に炎症性疼痛、関節性疼痛、及び火傷痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（睡眠発作を含む）、注意欠陥／多動性障害、及び行為障害といった障害を含む。
【０２０３】
認知障害等、本発明によって治療することができる障害の多くは、当技術分野で一律に記載及び分類されているわけではない。よって、「認知障害」とは、限定されるものではないが、短期記憶、長期記憶、作業記憶、実行機能、及び注意をはじめとする１又は複数の認知領域の欠損を特徴とするいずれの障害も包含するものとし、加齢性の認知低下や軽度の認知機能障害等の障害も含む。
【０２０４】
本発明に従って治療可能な障害が、確立され、受け入れられている分類に従って記載される場合、これらの分類は様々な出典に見出すことができる。例えば、現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ及びＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ（商標））  第４版  （１９９４，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．）に、本願明細書に記載の障害の多くを識別する診断手段が示されている。また、ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，  （ＩＣＤ−１０）には、本願明細書に記載される障害の多くについての分類が示されている。入手可能な出典の１つであるＤｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  （２３ｒｄ  Ｅｄ．，  １９８２，  Ｗ．  Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ）では、片頭痛が、通常は一過性及び片側性の周期性頭痛の複合症状であり、多くの場合、いらいら、悪心、嘔吐、便秘又は下痢、及び羞明が伴うものと定義されている。本願明細書において「片頭痛」とは、これら、一過性及び片側性双方の周期性頭痛、関連のいらいら、悪心、嘔吐、便秘又は下痢、羞明、その他関連の疼痛を含む。
【０２０５】
当業者ならば、本願明細書に記載の症状に関して別の命名法、疾病分類学及び分類体系が存在すること、また、これらの体系が医学や科学の進歩とともに発展するということが認識されよう。本願明細書において代謝調節型グルタミン酸受容体に関連する症状を表すのに一般用語を用いる場合、より具体的に記載された症状が、本発明の範囲内に含まれる様々な診断マニュアルやその他の文書に述べられているものと理解される。例えば、片頭痛の治療とは、片頭痛に関連する疼痛の治療を意図するものと理解される。更に例えば、気分障害は、当技術分野で類別（ｃａｔｏｒｇｏｒｉｚｅｄ）されているように、より具体的な鬱障害、気分変調障害、双極性障害、気分循環障害、及びその他の気分障害を含むものと理解される。
【０２０６】
本発明は、薬剤として用いる式Ｉの化合物を提供する。また、本発明は、薬剤として用いる（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミンを提供する。本発明はまた、代謝調節型グルタミン酸受容体に関連する症状を治療するための薬剤の製造における本式Ｉの化合物を提供する。また、代謝調節型グルタミン酸受容体に関連する症状を治療するための薬剤の製造を目的とする（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミンも提供される。
【０２０７】
本願明細書において「患者」とは、マウス、モルモット、ラット、イヌ、又はヒト等の哺乳類を指す。好ましい患者はヒトであると理解される。
【０２０８】
本願明細書において「治療する」とは、本願明細書に記載の症状の改善を含むものとする。また、当業者が、それらの障害に既に罹患している患者を、又は予防的にこのような障害に感受性があると考えられる患者を、有効量の式Ｉの化合物又は（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン及びその薬理学的に許容できる塩で治療することにより、それらの障害に作用できることが認識されよう。従って、「治療する」とは、本願明細書に記載の障害の進行を緩慢、中断、休止、制御、又は停止できるあらゆる過程を指すものとし、必ずしも全ての徴候の全面的な除去を示さず、このような障害の予防的処置と治療的処置を含むものとする。
【０２０９】
本願明細書において「有効量」とは、上記の障害に罹患している患者の治療に際して、患者に単回又は多回投与において、式Ｉの化合物又は（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン及びその薬理学的に許容できる塩の有効な量を指す。有効量は、当業者としての担当医師ならば、既知の技術の使用により、また、類似の状況下で得られた結果を観測することにより、容易に決定することができる。有効量、すなわち用量を決定するに当たっては、担当医師は、哺乳類の種、その大きさ、齢、及び健康状態、関連する特定の疾病又は障害、疾病又は障害の程度又は関連性又は重篤度、個々の患者の応答、投与する特定の化合物、投与様式、投与する製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与計画、並行投薬の使用、及びその他の関連状況含むいくつかの因子を考慮するが限定されるものではないが、式Ｉの化合物を含む本発明の使用における有効量は、約１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日で可変である考えられる。当業者ならば、好ましい量を決定することができる。
【０２１０】
好ましい実施形態において、本発明は、片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１１】
もう１つの好ましい実施形態において、本発明は片頭痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に、（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン、４−クロロベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、４−ブロモベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、及び４−メチルベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、並びにその薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される、有効量の化合物を投与することを含む方法を提供する。また、この片頭痛を治療する方法には、Ｒ２が４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、又は４−メチルフェニルである場合、Ｒ１がキノリン−２−イル以外のものであり、Ｒ２が４−ハロフェニル又は４−アルキルフェニルである場合、Ｒ１がキノリン−２−イル以外のものであり、Ｒ２が場合により１個の置換基を有していてもよいフェニルである場合、Ｒ１は場合により１個の置換基を有していてもよいキノリン−２−イル以外のものであり、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ１はキノリル以外のものであり、及び、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ１はキノリル又はイソキノリル以外のものである化合物も含まれる。
【０２１２】
好ましい実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１３】
もう１つの好ましい実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に（Ｓ）−ベンジル−［１−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン、４−クロロベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、４−ブロモベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、及び４−メチルベンジル−［１−キノール−２−イル−ピロリジン−３−イル］−アミン、並びにその薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される、有効量の化合物を投与することを含む、疼痛を治療する方法を提供する。また、この疼痛を治療する方法には、Ｒ２が４−ハロゲンフェニル又は４−アルキルフェニルである場合、Ｒ１がキノリン−２−イルであり、Ｒ２が１個の置換基を有するフェニルである場合、Ｒ１がキノリン−２−イルである化合物、及び、Ｒ１がキノリン−２−イル及びキノリルである化合物も含まれる。
【０２１４】
好ましい実施形態において、本発明は、鬱病を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１５】
好ましい実施形態において、本発明は、統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１６】
本発明の化合物の活性は、下記のアッセイをはじめ、様々なインビトロ法及びインビボ法によって判定することができる。
【０２１７】
実施例Ａ
ｍＧｌｕＲ３発現細胞系統を用いた、グルタミン酸誘発性の細胞内カルシウム上昇の拮抗作用
ヒトｍＧｌｕＲ３と混合型Ｇタンパク質であるＧａｌｐｈａ１５（Ｇα１５）を、ＲＧＴ（ラットグルタミン酸輸送体）とＧＬＴ（グルタミン酸輸送体）を安定発現するＡＶ１２細胞（アデノウイルス形質転換型シリアンハムスター細胞系統）に導入する。これらの細胞を、５％透析済みウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、１μｇ／ｍＬピューロマイシン、１μｇ／ｍＬブラストシジン、及び１００μｇ／ｍＬゼオシンを添加したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，  １１９６０−０５１）中で培養することにより、これら４種類の内在遺伝子の発現を維持する。１週間おきに密集培養物を継代する。このＧα１５の発現により、ｍＧｌｕ３受容体の情報伝達経路の変化を、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（すなわち、ＦＬＩＰＲ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）にて、薬剤添加の前と後の細胞内カルシウムの放出を通じて容易に監視することができる。アッセイバッファーとしては、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ，  １７−７３７Ｅ）を添加したＨＢＳＳ（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ，  １０−５２７Ｆ）、ｐＨ７．４のバッファーを用いる。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ  １０ｍｇの入ったバイアルにＤＭＳＯ中２０％のプルロネート２．２１ｍＬを加えることにより、カルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，  Ｆ−１２４１）４ｍＭの原液を調製する。Ｆｌｕｏ−３ＡＭの可溶化を支援するためにこの溶液に３０分間音波処理を施し、その後、−２０℃で保存する。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ原液（４ｍＭ）をアッセイバッファーで５００倍希釈することにより、８μＭ  Ｆｌｕｏ−３ＡＭの検量線用溶液を作製する。アッセイ２４時間前に、Ｈａｎｋ系細胞解離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，  ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｓ−００４−Ｂ）を用いて細胞を採取し、ポリ−Ｄ−リシンで処理した、壁面が黒色で底が透明な９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，  ３５６６４０）に、１ウェル当たり５０，０００細胞の密度で平板培養する。８μＭ  Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（５０μＬ／ウェル）とともに２５℃で２時間、細胞をインキュベートする。細胞が色素を取り込んだ後に、８μＭ  Ｆｌｕｏ−３ＡＭを除去し、３７℃に予温したアッセイバッファーと交換する（５０μＬ／ウェル）。ＦＬＩＰＲでのアッセイのために細胞の準備を行う。アッセイを始める前に、ＦＬＩＰＲのステージを３４．５℃に設定する。２種添加ＦＬＩＰＲアッセイを行う。アッセイを始める前に、両種（化合物とグルタミン酸塩）添加用の試薬を３７℃に予温する。この細胞プレートの最初の蛍光読み取りを１０秒間行った後、細胞プレートに試験化合物を加える（５０μＬ／ウェル）。化合物は、アッセイバッファー／１．２５％ＤＭＳＯ中３倍希釈液を用い、細胞上での終濃度１２．５μで始まる１０点の濃度応答曲線にて試験する。最初の３０秒間は毎秒データを採取し、その後は２分の時点で２回目の添加を行うまで、３秒ごとにデータを採取する。化合物を添加してから２分後に、アッセイ��ッファー中１００μＭのグルタミン酸塩（細胞上でのグルタミン酸塩終濃度が５０μＭとなるよう１００μＬ／ウェル）で２回目の添加を行う。２回目の添加のデータは、３０秒間毎秒採取した後、総時間３．２５分の実施が終わるまで３秒ごとに採取する。応答は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）の最大ピークの高さとして測定する。アッセイ枠は、５０μＭグルタミン酸塩で得られた最大応答から、バッファー単独で得られた応答を差し引いたものとして定義する。結果は、アッセイ枠の百分率として表す。
【０２１８】
本発明の代表的化合物を用いたこのような実験からデータを下表に示す。
【０２１９】
2008516959.tif 000147
【０２２０】
実施例Ｂ
ラット硬膜血漿タンパク質管外遊出（ＰＰＥ）モデル
ＤＭＳＯ／生理食塩水（２０％／８０％ｖ／ｖ）溶液において、試験化合物の１００μｇ／ｍｌ原液を作製し、その後、生理食塩水で希釈を行う。Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）に試験化合物又は生理食塩水ビヒクルを強制経口投与（２ｍＬ／ｋｇ）、又は尾の静脈から４５分間静注（１ｍＬ／ｋｇ）した後、麻酔薬を投与し、刺激電極の埋植のために脳定位固定装置に設置する。経口形路により投与するラットは、投与前に一晩絶食させる。三叉神経節刺激を行う１５分前にラットをネンブタール（６０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔し、脳定位固定装置（Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｐｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に設置し、門歯バーは−２．５ｍｍの位置に設定する。正中矢状頭皮切開の後、頭蓋の両側に２対の孔を開ける（後方は３．２ｍｍ，側方は１．８ｍｍと３．８ｍｍ，全てブレグマに対して調製）。ステンレス製の刺激電極対（Ｒｈｏｄｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．）（端子以外は絶縁されている）を量半球の孔から、硬膜下９．２ｍｍの深さまで埋める。
【０２２１】
タンパク質管外遊出のマーカーとするため、三叉神経節刺激の電極刺激の２分前に、イソチオシアネートフルオロセイン（ＦＩＴＣ）色素標識ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ  Ａ９７７１  ｌｏｔ＃  １２２Ｋ７４６０）（２０ｍｇ／ｋｇ，静注）の溶液を大腿静脈に注射する。試験化合物又はビヒクルを投与してから６分後、Ｍｏｄｅｌ  Ｓ４８  Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒを用いて左の三叉神経節を電流強度１．０ｍＡで５分間（５Ｈｚ、５ｍｓ持続）刺激する。
【０２２２】
刺激してから５分後、ラットを生理食塩水４０ｍｌで放血させる。また、放血によって残留しているＦＩＴＣ／ＢＳＡを濯ぎ出す。頭蓋の頂部を除去して硬膜を採取する。両半球から膜サンプルを取り出し、水で濯ぎ、顕微鏡スライド上に平らに拡げる。これらのスライドをスライド加温装置上で１５分間乾燥させ、７０％グリセロール／水の溶液を用いてカバーガラスをかける。
【０２２３】
格子型分光器と分光光度計を装備した蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）を用い、各硬膜サンプル中のＦＩＴＣ−ＢＳＡ色素の量を定量する。この顕微鏡は、パーソナルコンピューターとインターフェースで接続された電動ステージを備えている。これにより、各硬膜サンプルでの２５点（５００μｍ刻み）蛍光測定とともに、コンピューター制御されたステージの動きが容易となる。三叉神経経節の電気刺激によって誘発される管外遊出は同側性の作用である（すなわち、三叉神経節が刺激された側の硬膜でのみ起こる）。これにより、硬膜の他方の半分（無刺激）を対照として使用することができる。管外遊出率（すなわち、無刺激側に対する刺激側の硬膜における管外遊出量の比率）を算出する。ビヒクル単独又は無効用量の試験化合物を投与した動物の管外遊出率は、およそ２であるのに対し、全面的に効果的な処置においてはおよそ１となる。これらの結果を、血漿タンパク質管外遊出の完全な阻害を示す管外遊出率およそ１を与える用量をＩＤ１００として表す。
【０２２４】
本発明の代表的化合物を用いたこのような実験から得られたデータを下表に示す。
【０２２５】
2008516959.tif 000148
【国際調査報告】
2008516959.tif 000151
2008516959.tif 000152
2008516959.tif 000153
2008516959.tif 000154