(57)【要約】  ［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸の新規な塩形態、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物、ならびにそれらの粉末Ｘ線回析パターンにより特徴付けられる結晶型塩、ならびに、高それらの製造方法および医薬組成物を記載しており、これらは高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病の治療剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008500327.tif 000010
（式中、R2+はアルカリ土類金属または亜鉛であり、そしてA-は陰イオンである）
の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
R2+はカルシウム、マグネシウム、ストロンチウム、バリウムおよび亜鉛から成る群から選ばれる、請求項１の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
A-はヒドロオキシドまたはR1CO2-であり、ここでR1は１から１２の炭素原子を有するアルキルまたはアリールである、請求項１の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４】
R2+はカルシウムである、請求項２の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５】
式Ｉ：
【化２】
2008500327.tif 000011
（式中、R2+はアルカリ土類金属または亜鉛であり、そしてA-は陰イオンである）
の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物の結晶形態。
【請求項６】
式Ｉａ：
【化３】
2008500327.tif 000012
の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項７】
式Ｉｂ：
【化４】
2008500327.tif 000013
の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物、および
式Ｉｃ：
【化５】
2008500327.tif 000014
の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物、
から成る群から選ばれる化合物。
【請求項８】
式Ｉａ：
【化６】
2008500327.tif 000015
の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物の結晶形態。
【請求項９】
式Ｉ：
【化７】
2008500327.tif 000016
（式中、R2+はアルカリ土類金属または亜鉛、およびA-は陰イオンである）
の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
式Ｉａ：
【化８】
2008500327.tif 000017
の化合物またはその媒和物もしくは水和物を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１の化合物を単位投与剤形で患者に投与することを含む、高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病を治療するための方法。
【請求項１２】
治療有効量の請求項５の化合物を単位投与剤形で患者に投与することを含む、高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病を治療するための方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項６の化合物を単位投与剤形で患者に投与することを含む、高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病を治療するための方法。
【請求項１４】
治療有効量の請求項７の化合物を単位投与剤形で患者に投与することを含む、高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病を治療するための方法。
【請求項１５】
工程（ａ）：アトルバスタチンの遊離酸を溶媒加えて溶液を調製する；
工程（ｂ）：１または複数の対イオンを溶媒に加えて溶液または懸濁液を調製する；および
工程（ｃ）：工程（ａ）からの溶液を攪拌しながら、工程（ｂ）からの溶液または懸濁液に加えてアトルバスタチンのモノアルカリ土類金属もしくは亜鉛塩を得る
を含む、
アトルバスタチンのモノアルカリ土類金属もしくは亜鉛塩、またはその溶媒和物もしくは水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤として有用な、化学名［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸として知られているアトルバスタチンの新規な塩形態、それらの製造および分離方法、それらの化合物および製薬的に受容可能な担体を含有する医薬組成物、ならびにそうした組成物を用いて、高脂血症、高コレステロール血症、良性前立腺過形成、骨粗鬆症、およびアルツハイマー病に罹患した、ヒト患者を含む、患者を治療する方法に関する。
【技術背景】
【０００２】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（HMG-CoA）からメバロネートへの変換は、コレステロール生合成経路の早期における律速段階である。この段階は酵素であるHMG-CoAレダクターゼにより触媒される。スタチン類はHMG-CoAレダクターゼによるこの変換反応の触媒作用を阻害する。したがって、スタチン類はまとめて強力な脂質低下剤とされる。
【０００３】
アトルバスタチンは、化学名［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物、および以下の式：
【化１】
2008500327.tif 000002
を有するリピトール(R)として、現在、販売されている。
【０００４】
一般名は、USAN（米国一般名）によればアトルバスタチンカルシウムであり、そしてINN（国際一般的名称）によればアトルバスタチンである。USANの確立された指針では、塩は名称に含まれるが、これに対してINNの指針では塩は名称には含まれない。
【０００５】
アトルバスタチンカルシウムはHMG-CoAレダクターゼの選択的、競合阻害剤である。したがって、アトルバスタチンカルシウムは強力な脂質低下作用化合物であり、それにより、脂質低下剤および／または低コレステロール血症剤として、ならびに骨粗鬆症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病の治療のために有用である。
【０００６】
アトルバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウムの製剤、ならびにアトルバスタチンカルシウムを製造するための方法および重要な中間体を開示する多くの特許が発行されている。それには、米国特許番号4,681,893; 5,273,995; 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488; 5,686,104; 5,998,633; 6,087,511; 6,126,971; 6,433,213; および6,476,235が含まれ、これらは参照により本願に組み入れられる。
【０００７】
アトルバスタチンカルシウムは、結晶形、液晶形、非晶形および無定形で存在できる。アトルバスタチンカルシウムの結晶形は米国特許番号5,969,156; 6,121,461;および6,605,729で開示され、これらは参照により本願に組み入れられる。
【０００８】
さらに多くの国際特許公開公報がアトルバスタチンカルシウムの結晶形、および無定形のアトルバスタチンカルシウムの製造方法を開示している。それには、WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/42209; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 02/059087; WO 02/072073; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 02/089788; WO 03/050085; WO 03/070702; およびWO 04/022053が含まれる。
【０００９】
アトルバスタチンはそのヘミカルシウム塩、すなわち［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として製造される。このヘミカルシウム塩は、それによってアトルバスタチンを、経口投与のための、例えば錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、粉剤、等において便利に製剤化することができるので、望ましい。
【００１０】
米国特許5,273,995はアトルバスタチンの一ナトリウム塩、一カリウム塩、ヘミカルシウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ヘミマグネシウム塩、ヘミ亜鉛塩、および１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（Ｎ−メチルグルカミン）塩を開示している。
【００１１】
また、米国特許5,273,995で開示されたアトルバスタチンの遊離酸はそれらのアトルバスタチンの塩を製造するために使用できる。
【００１２】
さらに、米国特許6,583,295は、一連のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤のアミン塩を開示しており、それらはそのHMG-CoAレダクターゼの分離および精製の方法で使用できる。アトルバスタチンの第三級ブチルアミンおよびジシクロヘキシルアミン塩が開示されている。
【００１３】
同一出願人による同時出願係属中の米国特許出願である、代理人ケース番号PC25265、出願番号60/568,379では、一連のアトルバスタチンの新規な塩を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
我々は今回驚くべき予期せぬことに、アルカリ土類金属または亜鉛との塩を含むアトルバスタチンの新規な塩形態を見出した。特に、モノカルシウム塩を含むアトルバスタチンのモノアルカリ土類金属塩は望ましい性質を有している。例えば、アトルバスタチンのモノアルカリ土類金属塩は、その分子量が減少することから、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩より水溶性が増加することが予想される。この分子量の減少は増幅された固有溶解度を助長する。水溶性の増加は多くの場合、ヒトでのより高い生物学的利用能に置き換えられる。このように、これらの塩形態は製薬的に受容でき、そして薬剤の製造に使用できる。したがって、本発明は、純粋で、良好な安定性を有し、そしてアトルバスタチンの従来の塩形態に比べて有利な製剤特性を有する、アトルバスタチンの塩基性のモノアルカリ土類金属または亜鉛塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、本発明の第一の局面は、式Ｉの化合物またはその溶媒和物もしくは水和物に関するものである：
【化２】
2008500327.tif 000003
（式中、R2+はアルカリ土類金属または亜鉛であり、A-は陰イオンである）
【００１６】
第二の局面において、本発明は式Ｉの化合物またはその溶媒和物もしくは水和物の結晶形に関するものである。
【００１７】
第三の局面において、本発明は式Ｉａの化合物またはその溶媒和物もしくは水和物に関するものである：
【化３】
2008500327.tif 000004
【００１８】
第四の局面において、本発明は式Ｉａの化合物またはその溶媒和物もしくは水和物の結晶形に関するものである。
【００１９】
第五の局面において、本発明は式Ｉｂの化合物またはその溶媒和物もしくは水和物に関するものである：
【化４】
2008500327.tif 000005
【００２０】
第六の局面において、本発明は式Ｉｃの化合物またはその溶媒和物もしくは水和物に関するものである：
【化５】
2008500327.tif 000006
【００２１】
HMG-CoAレダクターゼの阻害剤として、アトルバスタチンの新規な塩形態は、脂質低下剤および／または低コレステロール血症剤として、ならびに骨粗鬆症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病の治療において有用である。
【００２２】
さらに本発明のさらなる実施態様は、上記の治療方法において単位投与剤形としてアトルバスタチンの有効量を投与するための医薬組成物である。最後に、本発明はアトルバスタチンの塩形態の製造方法にも関する。
【００２３】
本発明は、添付された図１に関連する下記の非限定的な実施例によりさらに説明される。
【００２４】
アトルバスタチンの新規な塩形態は、それらのＸ線粉末回折パターンおよび／または固形核磁気共鳴スペクトルによって特徴付けることができる。
【００２５】
粉末Ｘ線回析
アトルバスタチン塩はその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。したがって、このＸ線回折パターンは、銅放射線（CuKa）を用いたブルーカーD5000回折計上で行った。管電圧およびアンペア数はそれぞれ40kVおよび50mAに設定した。ビームの開き（divergence）および散乱スリットは１mmに、そして受入スリットは0.6mmに設定した。回折された放射線はKevex PSI検出器で検出された。3.0から40°２θまで2.4°／分（１秒／0.04°ステップ）での１シータ（１θ）−２シータ（２θ）連続スキャンを用いた。アルミナ標準を機器の配置構造をチェックするために解析した。データを収集し、そしてブルーカーアクシスソフトウエア第7.0版を用いて解析した。試料は分析のために石英ホルダーの中に入れて調製した。ブルーカー機器はジーメンスから購入し、したがってブルーカーD5000は実質的にジーメンスD5000と同じであることに着目されるべきである。
【００２６】
固体核磁気共鳴
アトルバスタチンの新規な塩形態はまたそれらの固体核磁気共鳴スペクトル（SSNMR）、例えば、19F SSNMRおよび13C SSNMRにより特徴付けることができる。
【００２７】
本発明において、「アルカリ土類金属」の用語は、周期表のグループIIAの金属を意味し、そして例えばカルシウム、マグネシウム、バリウム、ストロンチウム等を含む。
【００２８】
「陰イオン」の用語は、負の電荷を有するイオンを意味し、そして例えばOH-、R1CO2-（ここでR1は１から１２個の炭素原子を有するアルキルかまたはアリール等である）を含む。
【００２９】
本発明において、「アルキル」の用語は、１から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ウンデシルおよびドデシルを含む。
【００３０】
「アリール」は、フェニル基、または１から３個の炭素原子のアルキル、ハロゲンおよびニトロから成る群から選択された１から３個の置換基で置換されたフェニル基である芳香族基を意味する。
【００３１】
「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素である。
【００３２】
「溶媒和物」は、あらゆる製薬的に受容できる溶媒、例えばエタノール、酢酸等に係るものである。
【００３３】
水和および／または溶媒和の程度にかかわらず、均等なＸ線粉末回折図（diffractogram）またはSSNMRを有する本発明のアトルバスタチンの結晶形の塩形態は、本発明の範囲に包含される。
【００３４】
本願に記載されたアトルバスタチンの新規な塩形態は有利な特性を有している。例えば、アトルバスタチンのアルカリ土類金属または亜鉛のモノ塩は、アトルバスタチンのアルカリ土類金属または亜鉛のヘミ塩に比べて、より小さいアトルバスタチンの形態であり、それにより所望の形態の結晶化の複雑度が減少し堅牢性を増加させる。したがって、製造および品質管理を簡単にする。さらに、アトルバスタチンのモノアルカリ土類金属塩は、その分子量が減少することによって、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩より水溶性が増加することが予想される。この分子量の減少は増幅された固有溶解度を助長する。水溶性の増加は多くの場合、ヒトでのより高い生物学的利用能に置き換えられる。
【００３５】
本発明は、例えばメチル第三級ブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、水等の溶媒中で、アトルバスタチンの遊離酸（米国特許5,213,995）の溶液の調製を含む、アトルバスタチンの塩形態の製造方法を提供する。陽イオン性対イオン溶液または懸濁液は、同じ溶媒中で1.0から約1.2等量分を用いて調製される。いくつかの対イオンにはそれらの溶解度を増加させるために水が加えられる。アトルバスタチン遊離酸溶液は、対イオンの溶液または懸濁液へと攪拌しながら加えられる。反応液は、約10から約72時間、ほぼ周囲温度から約80℃で攪拌される。固形物を含む反応液は減圧濾過され、反応溶媒で洗浄され、そして周囲温度で終夜風乾される。約２週間後に沈殿物が生じてなければ、溶液はゆっくりと蒸発させられる。全ての塩は周囲温度で保存され、そして上記のように特徴付けられる。
【００３６】
本発明の化合物は広範囲にわたる各種の経口および非経口投与剤形として製造されそして投与できる。したがって、本発明の化合物は注射、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、硬膜内、または腹腔内への注射により投与できる。また、本発明の化合物は、吸入、例えば経鼻的に投与できる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与できる。
【００３７】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、製薬的に受容できる担体は固体または液体のいずれでもいい。固体の製剤には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固形の担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、分散剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として作用する１またはそれ以上の物質でありうる。
【００３８】
粉剤では、担体は微細に砕かれた活性成分との混合物である微細に砕かれた固体である。
【００３９】
錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を適切な比率で有する担体と混合され、そして所望の形状とサイズに圧縮される。
【００４０】
粉剤および錠剤は、好ましくは２または１０から約７０％の活性成分を含んでいる。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。「製剤（preparation）」の用語は、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料と、活性化合物との処方物（formulation）であって、その中で他の担体が含まれまたは含まれていない活性成分が担体に取り囲まれており、かくしてこれと一緒になったものを含むことを意図している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体投与剤形として用いることができる。
【００４１】
坐剤の製造のためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリンまたはカカオバターの混合物を最初に融解し、次に活性化合物をその中に、例えば攪拌して均質に分散させる。融解した均質混合物は次に適切なサイズの流し型に注ぎ入れ、冷却させ、そしてそれにより固化させる。
【００４２】
液体形製剤には、溶液、懸濁液、滞留性浣腸剤、および乳剤が含まれ、例えば水または水プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射のためには、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液中で製剤化できる。
【００４３】
経口用途に適した水性溶液は、活性成分を水に溶解し、所望の適切な発色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および増粘剤を加えて製造できる。
【００４４】
経口用途に適した水性溶液は、微細に分断した活性成分を、粘性材料、例えば天然または合成ゴム類、樹脂類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の分散剤と共に、水中に分散させて作ることができる。
【００４５】
使用直前に、経口投与のための液体形態の調製物に変換されるための固形形態の製剤もまた含まれる。そうした液体の形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。これらの調製物には、活性成分に加えて、発色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、緩衝剤、合成および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもいい。
【００４６】
医薬製剤は好ましくは単位投与剤形である。そうした形態では、製剤は活性成分の適切な量を含んでいる単位用量に分割される。単位投与剤形は包装した製剤であることができ、この包装品は分離した製剤、例えば小包装の錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉剤を含んでいる。単位投与剤形はまたカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤であってもよく、また適当な数の包装形態のそれらのどれかであってもいい。
【００４７】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の効力に応じて、0.5mg〜100mg、好ましくは2.5mg〜80mgに変更または調節できる。組成物は必要ならば他の治療剤を含むこともできる。
【００４８】
高脂血症および／または高コレステロール血症の薬剤、ならびに骨粗鬆症、良性前立腺過形成、およびアルツハイマー病の治療の薬剤として使用する場合に、本発明の製剤方法で利用されるアトルバスタチンの塩形態は、一日約2.5mg〜約80mgの初期投与量で投与される。約2.5mgから約20mgの一日投与量の範囲が好ましい。しかしながら、この投与量は、患者の要望、治療される症状の重篤度、および用いられる化合物に応じて変更できる。特定の状況での適切な投与量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量より少ない低用量で開始される。その後に、所与の環境下で最適効果が達成されるまで、投与量を少しずつ増量していく。使いやすさのために、必要ならば、一日総用量は一日の間にいくつかの部分に分けて投与される。
【００４９】
以下の非限定的な実施例で、本発明の化合物を製造するために発明者が好ましいと考える方法を説明する。
【００５０】
〔実施例１〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸・カルシウム塩（１：１）（アトルバスタチン・一カルシウム水酸化物）
【化６】
2008500327.tif 000007
【００５１】
方法Ａ
25mLの反応チューブに水（0.5mL）および水酸化カルシウム（13.2mg、0.000178モル、１等量）を加えた。この混合物を20から25℃で攪拌した。アセトン（0.5mL）に溶解したアトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）（100mg、0.000178モル、１等量）を、この水溶性懸濁液中に約２分間かけてピペットで滴下して加えた。得られたスラリーを窒素雰囲気下で約48時間、20から25℃で攪拌した。このスラリーに水（2.0mL）を加え、そし
て混合液をさらに2時間攪拌させた。生成物の固形物を、ブッフナー漏斗を覆った濾紙上で濾過により分離した。この固形物を室温の水で２回洗浄した（２×２mL）。この固形物をオーブン中で50から55℃にて減圧乾燥し、アトルバスタチン・一カルシウム水酸化物を白色固形物（75mg、68％収率）として得た。
【００５２】
方法Ｂ
25mLの反応チューブに水（1.3mL）および水酸化カルシウム（13.3mg、0.00018モル、1等量）を加えた。アトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）（100mg、0.00018モル、１等量）およびメタノール（３mL）を加えて、濃厚な懸濁液を得た。得られたスラリーを加熱還流した。この懸濁液を、ロータリーエバポレータ中で減圧下蒸留して乾燥し、白色固形物を得た。この固形物を減圧オーブン中で50から55℃にて乾燥し、アトルバスタチン・一カルシウム水酸化物を白色固形物（84.9mg、88％収率）として得た。
【００５３】
方法Ｃ
アトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）（1.0ｇ）をメチルｔ−ブチルエーテル（25mL）中に溶解し、次に水（15mL）およびイソプロパノール（10mL）に溶解した酢酸カルシウム（311mg）の溶液を滴下して加えた。水（1.0mL）中の水酸化ナトリウム（158mg）を加え、そして内容物を24時間攪拌した。メチルｔ−ブチルエーテルを減圧下除去し、得られた固形物を濾別し、水（10mL）中に24時間置く。この固形物を減圧乾燥し、アトルバスタチン・一カルシウム水酸化物を得た。
【００５４】
方法Ｄ
アトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）（1.0ｇ）を、水（10mL）および水酸化ナトリウム（144mg）の溶液に、周囲温度で加えた。30分間攪拌した後、水（20mL）に溶解した塩化カルシウム（200mg）を３時間かけて滴下して加えた。温度を次に50℃から80℃に上昇させ、内容物を18時間激しく攪拌した。冷却して固形物を濾別し、乾燥してアトルバスタチン・一カルシウム水酸化物を得た。
【００５５】
〔実施例２〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸・カルシウム塩（１：１）（アトルバスタチン・一カルシウム酢酸塩）
【化７】
2008500327.tif 000008
【００５６】
方法Ａ
水酸化カルシウム（133mg）をエタノール（15mL）および水（10mL）中に懸濁させ、15分間攪拌した。アトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）（1.0ｇ）をこの懸濁液に加え、続いて酢酸107mgを加えた。反応液を25℃で５時間攪拌し、減圧下で蒸発乾燥させ、アトルバスタチン・一カルシウム酢酸塩を得る。
【００５７】
方法Ｂ
水酸化カルシウム（133mg）を酢酸（１mL）および水（20mL）中に懸濁させ、15分間攪拌した。アトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）（1.0ｇ）をこの懸濁液に加えた。反応液を25℃で５時間攪拌し、減圧下で蒸発乾燥させ、アトルバスタチン・一カルシウム酢酸塩を得た。
【００５８】
〔実施例３〕
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸・カルシウム塩（１：１）（アトルバスタチン・一カルシウム・安息香酸塩）
【化８】
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水酸化カルシウム（133mg）をアセトン（15mL）および水（10mL）中に懸濁させ、15分間攪拌する。アトルバスタチン遊離酸（米国特許5,273,995）（1.0ｇ）をこの懸濁液に加え、続いて安息香酸218mgを加えた。反応液を25℃で５時間攪拌し、減圧下で蒸発乾燥させ、アトルバスタチン・一カルシウム安息香酸塩を得た。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】ブルーカーD5000回折計で実施したアトルバスタチン・モノカルシウム水酸化物の回析グラフを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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