(57)【要約】本発明は、時間依存性の信号に応答して表面電荷変動を起こすように構成された少なくとも１つの組織接触表面を含有する医療用デバイスに向けたものである。表面電荷のこういった変動は、例えば、少なくとも１つの組織接触表面の隣、上、内部での細胞増殖を促進又は阻害するためのものである。【選択図】図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
時間依存性信号に応答して、ホストとの接触部位において時間依存性の表面電荷変動を起こすように構成された第一組織接触表面を含む第一医療用デバイス部を含む、医療用デバイス。
【請求項２】
該表面電荷変動が、デバイスが接触するように構成した自然環境における細胞増殖の促進又は阻害につながる表面電荷変動を模倣する、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項３】
該時間依存性の表面電荷変動が、ホストによって供給される時間依存性信号に基づいて生じる、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項４】
該時間依存性信号が心拍と同じ周期で変動する信号を含む、請求項２に記載の医療用デバイス。
【請求項５】
該時間依存性信号が血圧信号を含む、請求項２に記載の医療用デバイス。
【請求項６】
該時間依存性信号が心電図信号又は血流信号を含む、請求項２に記載の医療用デバイス。
【請求項７】
該第一組織接触表面が、該信号の第一部分中に負の表面電荷を、該信号の第二部分中に弱めの負表面電荷又は非負表面電荷を有する血液接触領域である、請求項４に記載の医療用デバイス。
【請求項８】
該第一組織接触表面が該信号の該第二部分中に非負表面電荷を有する、請求項７に記載の医療用デバイス。
【請求項９】
該非負表面電荷が中性表面電荷である、請求項８に記載の医療用デバイス。
【請求項１０】
非負表面電荷が正の表面電荷である、請求項８に記載の医療用デバイス。
【請求項１１】
信号の第一部分が血圧上昇期と同期され、信号の第二部分が血圧低下期と同期されている、請求項７に記載の医療用デバイス。
【請求項１２】
該表面電荷変動を生じさせる電気刺激装置を更に含み、該刺激装置が電源を含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１３】
該刺激装置が該ホストに埋め込まれる、請求項１２に記載の医療用デバイス。
【請求項１４】
該刺激装置が容量的又は誘導的に再充電可能である、請求項１３に記載の医療用デバイス。
【請求項１５】
該刺激装置が該ホストの外部にある、請求項１２に記載の医療用デバイス。
【請求項１６】
該刺激装置が該医療用デバイスに導電、容量、又は誘導結合されている、請求項１５に記載の医療用デバイス。
【請求項１７】
該第一医療用デバイス部が該第一組織接触表面又はその下に配置された第一電極を含み、電極が該時間依存性の表面電荷変動を生じさせ、該時間依存性の表面電荷変動が該第一組織接触表面の隣、上、又はその内部での細胞増殖を促進又は阻害するのに効果的である、請求項１２に記載の医療用デバイス。
【請求項１８】
該第一医療用デバイス部が、ホストとの接触部位において時間依存性の表面電荷変動を起こすように構成された第二組織接触表面であり、該第二時間依存性の表面電荷変動が該第二組織接触表面の隣、上、又はその内部での細胞増殖を促進又は阻害するのに効果的である第二組織接触表面と、該第二組織接触表面又はその下に配置され、該第二組織接触表面で該時間依存性の表面電荷変動を引き起こす第二電極とを更に含む、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項１９】
該第一医療用デバイス部が、該第一医療用デバイス部内に配置され、該ホストから実質的に電気的に絶縁されている第二電極を更に含む、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項２０】
該医療用デバイスが第二医療用デバイス部を含み、第二医療用デバイス部がホストとの接触部位において時間依存性の表面電荷変動を起こすように構成された第二組織接触表面をと、該第二組織接触表面又はその下に配置され、該第二組織接触表面で該時間依存性の表面電荷変動を引き起こす第二電極とを含む、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項２１】
該第一電極が、デバイスが接触するように構成した自然環境における天然細胞の配列を模倣する形で配置されている、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項２２】
該デバイスが、該ホストと接触する第一表面と、該ホストと接触しない該第一表面と反対の第二表面とを有する重合体フィルムを更に有し、該第一電極が該第一表面に近接した該フィルム内に埋設され、該第二電極が該第二表面に近接した該フィルム内に埋設されている、請求項１９に記載の医療用デバイス。
【請求項２３】
該第一電極が１つ以上の導電性フィラメントを含む、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項２４】
該第一及び第二電極がそれぞれ１つ以上の導電性フィラメントを含む、請求項１８に記載の医療用デバイス。
【請求項２５】
該第一電極がパターニングした導電性フィルムを含む、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項２６】
該第一及び第二電極がそれぞれパターニングした導電性フィルムを含む、請求項１８に記載の医療用デバイス。
【請求項２７】
該刺激装置が更にプロセッサを含む、請求項１２に記載の医療用デバイス。
【請求項２８】
該プロセッサが該時間依存性の表面電荷変動を生じさせる、請求項２７の医療用デバイス。
【請求項２９】
該ホストからの該信号を検知するセンサを更に含み、該刺激装置が該ホストからの該信号と同期して該表面電荷変動を生じさせる、請求項１２に記載の医療用デバイス。
【請求項３０】
該センサが該ホスト内に埋め込まれている、請求項２９に記載の医療用デバイス。
【請求項３１】
該センサが該ホストの外部にある、請求項２９に記載の医療用デバイス。
【請求項３２】
該第一組織接触表面が、該ホストによって供給されるエネルギーを用いて該時間依存性の表面電荷変動を起こす、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項３３】
該第一組織接触表面が、該ホストとの接触時にひずみの位相変動を起こすように構成されており、該第一組織接触表面が該ひずみの位相変動による機械的変形に応答して表面電荷を発生する材料を含む、請求項３２に記載の医療用器具。
【請求項３４】
該材料が圧電又は電歪材料である、請求項３３に記載の医療用デバイス。
【請求項３５】
該デバイスが、血液接触表面を有する圧電又は電歪フィルムを含む、請求項３４に記載の医療用デバイス。
【請求項３６】
該フィルムの極性が該血液接触表面が圧力上昇に応答して負に帯電するようになる、請求項３５に記載の医療用デバイス。
【請求項３７】
該フィルムに既定のパターンが設けられている、請求項３５に記載の医療用デバイス。
【請求項３８】
該既定のパターンが、デバイスが接触するように構成した自然環境における天然細胞の配列を模倣するものである、請求項３７に記載の医療用デバイス。
【請求項３９】
医療用デバイスが血液が流れる内腔を含み、既定のパターンが該内腔に対して円周方向、又は軸方向及び円周方向の両方に方向づけられた細長い断片を含む、請求項３７に記載の医療用デバイス。
【請求項４０】
医療用デバイスが血液が流れる内腔を含み、パターンが天然血液通過内腔の平滑筋細胞の配列を模倣したものである、請求項３７に記載の医療用デバイス。
【請求項４１】
該既定のパターンが、長さ１００〜１０００ミクロン、幅２〜２０ミクロンの複数の細長い断片を含む、請求項３７に記載の医療用デバイス。
【請求項４２】
該圧電又は電歪フィルムが血圧の変動に応じて、天然の細胞膜に生じる表面電荷変動を模倣する表面電荷変動を発生する、請求項３５に記載の医療用デバイス。
【請求項４３】
該圧電又は電歪フィルムが約２〜約１００秒のハイパスフィルタ時定数となる内部抵抗を含む、請求項３５に記載の医療用デバイス。
【請求項４４】
該フィルムが圧電重合体フィルムである、請求項３５に記載の医療用デバイス。
【請求項４５】
該フィルムが圧電ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）共重合体フィルムである、請求項３５に記載の医療用デバイス。
【請求項４６】
該フィルムが厚さ約０．１ミクロン〜約１０ミクロンを有する、請求項４５に記載の医療用デバイス。
【請求項４７】
該ひずみの位相変動が血圧の位相変動によるものである、請求項３３に記載の医療用デバイス。
【請求項４８】
該第一組織接触表面が流速における位相変動を起こすイオン含有体液に曝露され、該インプラントが該流れに対して直角に磁場を印加する、請求項３２に記載の医療用デバイス。
【請求項４９】
該第一組織接触表面にＤＣバイアス電位が供給される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項５０】
該ＤＣバイアス電位が、該第一組織接触表面が該ホストと接触する際に電荷を示す分子種を該第一組織接触表面に含むことで得られる、請求項４９に記載の医療用デバイス。
【請求項５１】
該第一医療用デバイス部が、該時間依存性の表面電荷変動を生じる該第一組織接触表面またはその下に配置された第一電極を含み、該ＤＣバイアス電位が該第一電極にＤＣバイアス電圧を印加することで得られる、請求項４９に記載の医療用デバイス。
【請求項５２】
該デバイスが血管グラフト、血液接触チャンバを含む血液ポンプ、埋込型薬剤注入ポンプ、心臓弁、静脈弁、血管ステント、血液フィルタ、ペースメーカ、ペースメーカリード、創傷絆創膏、留置カテーテル、血管治癒デバイス、閉塞デバイス、心筋パッチ、及び血液アクセスデバイスから選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項５３】
該医療用デバイスの該第一医療用デバイス部が身体の内腔への埋め込み用に適合されている、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項５４】
該医療用デバイスが互いに極性、振幅、位相、又はその組み合わせが異なる時間依存性の表面電荷変動を起こす内腔及び内腔外側表面を含む、請求項５３に記載の医療用デバイス。
【請求項５５】
該表面電荷変動が、該第一組織接触表面と実質的に該ホストから電気的に絶縁された該第一医療用デバイス部の内側領域との間に電位を発生させることで得られる、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項５６】
該表面電荷変動が、該第一組織接触表面と、該第一医療用デバイス部の第二組織接触表面との間に電位を発生させることで得られる、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項５７】
該第一及び第二組織接触表面が該デバイスの対向面である、請求項５６に記載の医療用デバイス。
【請求項５８】
該表面電荷変動が、該第一組織接触表面とホストの身体内の位置との間に電位を発生させることで得られる、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項５９】
該デバイスが、該ホストに放出される治療薬を更に含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項６０】
該治療薬が細胞増殖の促進又は阻害において該表面電荷を補佐する、請求項５９に記載の医療用デバイス。
【請求項６１】
該デバイスが該治療薬を電気的に調節して放出するように適合された、請求項５９に記載の医療用デバイス。
【請求項６２】
該第一医療用デバイス部が血管インプラントであり、該第二医療用デバイス部が該インプラントに近接した組織体と、又は該インプラントに近接した血液と接触するように適合されている、請求項２０に記載の医療用デバイス。
【請求項６３】
該組織接触領域が多孔性領域である、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項６４】
請求項１の医療用デバイスをホストに埋め込むことを含む治療法。
【請求項６５】
医療用デバイスを供給し、
圧電又は電歪重合体フィルムを医療用デバイスの血液接触表面に適用することを含む、請求項３５に記載の医療用デバイスの製造方法。
【請求項６６】
フィルムを既定のパターンにエッチングすることを更に含む、請求項６５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、総じて、人間を含む生体を対象としたインプラントに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
数多くの文献が、左心補助循環装置（Left Ventricular Assist Device: LVAD）、完全人工心臓（totally Artificial Heart:TAH）、人工動脈グラフト、心臓弁、ステント、留置カテーテル及びフィルタ、中隔欠損、動脈瘤及び付属器の閉塞用の栓を含む、埋込型構造体の血液接触面の機能と行く末について記載している。これらの表面の初期の設計目標は、その上で血液が活性化しない又は炎症、血栓形成又は免疫反応を引き起こすことのない生体適合性構造体を形成することであった。生体適合性の問題は数々の材料により解決された一方で、時間が経過しても汚れず組織が付着しない血液接触面の形成は成されていない。表面欠陥のサイズを１０ミクロンより小さくし、テフロン等の高疎水性材料を用いても、平滑で不活性な表面を形成しようとする従来の試みは成功しなかった。
【０００３】
埋め込まれた異物に対し、身体はまず最初にその異物をたんぱく質の層で覆い、次に異物を飲みこむマクロファージ又は異物をコラーゲンの層で覆う線維芽細胞を漸増する。異物を取り巻くコラーゲンの「袋」は無細胞（若干の線維芽細胞を含む）に近く、通常、十分に血管化していない。
【０００４】
血液と接触している埋込型プロテーゼ上にはたんぱく質の被膜が形成され、続いて血小板の付着と線維化が起こる。この増殖は、しばしば「偽内膜」と称される。平滑筋細胞（SMC）と内皮細胞（EC）がベース膜上で増殖し、「新生内膜」を形成する場合がある。たんぱく質の付着を軽減又は最低限にし、結果的に偽内膜を全体として薄層化することを目的として、研究者達は１ミクロン又はそれ以下のレベルの平滑な表面の実現に挑戦し続けている。
【０００５】
内皮に覆われていない偽内膜は血栓を形成する可能性があり、血小板の付着、続く線維の沈着、石灰化を起こしやすい。血小板の付着は、血液と接触している健康な内皮細胞層により阻害又は排除される。平滑筋細胞の下層を伴う又は伴わない血液接触内皮層の構築又は形成は、表面インプラント科学における「至高の目標」である。内皮細胞は血小板の付着を活発に阻害し、その下の組織に／から栄養素と細胞を選択的に通過させる。
【０００６】
現在に至るまで、人間におけるインシデントを伴わずに治癒する人工血液接触表面材料は発見されていない。例えば、偽内膜を形成するＬＶＡＤ表面が開発されてきたものの、内皮層の形成は見られていない。これらの表面は時間とともに成長、剥離し、ほぼ一定の厚さを維持するが、血栓形成性であることに変わりはない。数多くの細孔血管グラフト材料が提案、試験されてきたが、これらのデバイスの人間における欠陥率は高く、血液接触表面の治癒ははっきりと観察されていない。将来的には内皮細胞播種グラフトと再生医療（tissue engineering:TE）グラフトが長期に渡って人体で効果を発揮できるようになるかもしれないが、商業的に実現可能となることはないと思われる。様々な人工弁が提案されてきたが、人体で有効なものはなかった。従って、連続的な内皮層が適度な短期間で（週）自然に成長する合成材料が求められている。
【０００７】
人工の血液接触型ヒト・インプラント表面は小径動脈グラフト、人工心臓弁、血液ポンプ等の用途では治癒しなかった為、バイパス用の患者の足から得た静脈グラフト、心臓弁用の豚又は牛の細胞、弁及び血液ポンプ用の剛性不活性表面を含む別のアプローチがとられてきた。しかしながら、静脈グラフト及び動物組織プロテーゼは時間の経過につれて石灰化、血栓形成、継続的なアテローム動脈硬化により機能不全となる場合がある。また、剛性不活性表面の場合、患者は抗凝固製剤を一生飲み続ける必要がある。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、ホストとの接触部位において時間依存性信号に応答して表面電荷が変化するように構成された少なくとも１つの血液接触面を含む医療用デバイスを提供することにより、これら諸々の問題に取り組むものである。表面電荷の変化が有益な医療用デバイスには、血管グラフト、心臓及び静脈弁、心室補助装置、ステント、留置カテーテル及びフィルタ、ペースメーカリード、中隔欠損用、動脈瘤及び心耳の閉塞用の栓が含まれるがこれに限定されるものではない。変性大動脈壁等の天然の血液接触組織の表面電荷を確立し、同組織の治癒を促進してもよい。。
【０００９】
本発明の別の態様は、詳細な記述を踏まえて以下の図面を参照することで明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、少なくとも１つの組織接触表面に隣接／上の／内での細胞増殖の増進又は阻害に効果的な、時間依存性信号に応答して表面電荷が変動するように構成された少なくとも１つの組織接触面を含む医療用デバイスに向けられたものである。
【００１１】
例えば、表面電荷の変化は、１つ以上の以下の技法：（ａ）例えば電極と電源とを直接（つまり、導体を介して）又は間接的（例えば、誘導又は容量）に結合することで２つ以上の電極に電荷を印加する電気的技法、（ｂ）例えば機械的変形に応答して表面電荷を生ずる圧電又は電歪材料等の材料を用いる電気機械的技法、（ｃ）例えば体内のイオン種の流れに直角に磁場を印加することでイオン種の電荷分離を起こし、生体内で電場を発生させる電磁技法を用いた位相性電気刺激を含む数々の技法を用いて確立することが可能である。
【００１２】
以下の説明から明らかとなるように、ここで使用するところの「電気刺激」という表現には、電気機械刺激（例えば、圧電フィルムを使用）、電磁刺激（例えば、ホール効果に基づき）のみならず、電源（例えば、導電、誘導及び／又は容量結合による）を使用した能動的な刺激を含む。
【００１３】
（ａ）デバイスの組織接触領域とデバイスの内部領域との間、（ｂ）デバイスの２つの組織接触領域間、（ｃ）デバイスの組織接触領域と患者の体内における位置との間（例えば、血液又はその他の組織中。デバイスに近接した、つまり１ｃｍ以内の位置、或いはデバイスから離れた位置）、及び（ｄ）デバイスの組織接触領域と患者の身体の外部位置との間に位相性電位差を生じさせることで、表面電荷を確立することができる。
【００１４】
パラメータが「位相性」であるとの表現は、パラメータが時間の経過と共に変化することを意味する。特定の実施形態において、表面電荷は時間の経過に従って例えば方形波、正弦波、又はその他のより複雑な波形で実質的に反復的に変化する。例えば、表面電荷の変動は、一部の実施形態においては、血圧、血流、心電図信号、又は拍動に合わせて周期的に変化するその他の信号等の内因性位相性信号と同期させることが可能である。
【００１５】
増殖促進及び／又は阻害の標的とする細胞には、例えば、（ａ）心臓、血管、上部消化管（例えば、頬及び食道）、下部消化管（例えば、胃、腸、大腸）、気道（例えば、気管、気管支、肺胞）、尿管（例えば、腎盂、尿管、膀胱、尿道）、女性生殖管（例えば、子宮及び卵管）、男性生殖器系の導管、様々な主要体腔（例えば、腹膜腔、胸膜腔、心嚢）、類洞、リンパ管、腺管その他の内側を覆うものを含めた、角質化又は非角質化扁平内皮細胞、立方上皮細胞、円柱上皮細胞、多列円柱上皮細胞、移行上皮細胞、腺上皮細胞、（ｂ）筋細胞、例えばＳＭＣ（身体の内腔の上皮の下にあり、血管系、尿生殖器系、気道及び胃腸管で多く見られる）及び心筋細胞、（ｃ）繊維芽細胞等の結合組織細胞、及び（ｃ）全能性、多能性、多型潜在性及び前駆幹細胞、例えば内皮前駆細胞及び内皮幹細胞、筋芽細胞等の未熟細胞が含まれる。
【００１６】
本発明の様々な実施形態においては、細胞増殖、例えば、血管上皮の増殖を促進するために電気刺激を用いる。この関係で、また特定のオペレーション理論に限定することを望むものではないが、インプラント上に負に帯電した血液接触表面を使用することで、血液中の負に帯電したたんぱく質及び血小板を跳ね返し表面を汚染させない方法が提案されている。また、創傷に負の静電荷を加えることにより表皮細胞の創傷縁から創傷への遊走を促進し、治癒を加速させることが提案されている。興味深いことに、治癒を促進するために必要とされる電場の強度は、創傷縁で測定した場合、組織それ自体によって発生するd.c.電場とほぼ同じである。
【００１７】
現在に至るまでに成された、血液によって水和される際に負電荷基を露出するように表面を化学的に改変しようとの試みは、インプラント表面上での偽内膜の形成を防止、或いは内皮の増殖を促進することができなかった。この失敗は、静的表面電荷密度が高すぎる又は低すぎることによるものと考えられる。
【００１８】
その一方で、この失敗はＳＭＣ及びＥＣによって覆われた天然心血管系表面等の分極性組織の表面膜電位が位相変動し、またそのことから治癒を促進するためには位相的な表面刺激が必要とされることによると考えられる。表面膜電位におけるこういった変動は心筋の脱分極波と直接的に同期させてもよい。或いは、位相変動は、血圧変化等のその他の内因性パラメータに対する膜電位応答によって引き起こしてもよい。
【００１９】
従って、本発明の一態様は、内皮細胞の増殖を促進するための、心収縮期には負に帯電し心拡張機には中性または正に帯電する表面を備えた医療用デバイスを提供するものである。
【００２０】
本発明による電気刺激は、例えば、埋込型（例えば、ペースメーカと共に使用されるものと同様の）刺激装置、或いは生体外刺激装置（例えば、経皮電気リード、誘導結合等による結合）を用いて行うことが可能である。こういったデバイスを使用することで、高度に複雑な電気刺激波形を実行することができる。
【００２１】
しかしながら、本発明の電気刺激は、例えば、これを目的として本願で同じく開示する受動素子を用いても可能である。
【００２２】
電気機械変換材料を用いた刺激
これに関連し、また本発明の一態様においては、圧電又は電歪材料を用いて医療用デバイス上での内皮細胞の増殖を促進することができる。一部の実施形態においては、圧電又は電歪材料を、インプラント装置の組織接触（例えば、血液接触）表面上に設置する。従って、本発明の別の態様においては、血圧の変化を用いて圧電又は電歪材料全体に電荷分離及び電圧を生じさせる（つまり、電場を形成する）。内皮細胞は印加された電場の負極に向かって遊走するとされているため、位相的な負表面電荷の形成によりインプラントの縁からの内皮細胞の内方成長及び／又は血液からの内皮細胞又は上皮幹細胞の沈着が促進されると期待できる。加えて、インプラント表面の位相性電荷は天然ＳＭＣ基質膜電位における位相変動を模するように設計されているため、新しい内皮層の継続的で正常な機能をサポートするより自然な基材が形成される。
【００２３】
圧電及び電歪材料は、外部からの電場の印加時に機械的に変形する、また逆に言えば機械的に変形された際に電荷を生じる材料である。原則的に、電歪材料は印加された電場の強度の２乗に比例したひずみを示す一方（逆もまた同様）、圧電材料は印加した電場強度に直接比例したひずみを示す。本願で使用の材料で重要な特性は、これらの材料が変形（ひずみ）に反応して電荷を生じるということであり、本願では「電気機械変換材料」とも称される。こういった電気機械変換材料は単一の材料、或いは異なる材料の混合物、異なる材料の複数の層（例えば、金属−絶縁体−金属構造）等の複合材料、及び無数のその他の組み合わせから成る構造体である。変形に反応して電荷を生ずる材料の具体例の一部には、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）及びトリフルオロエチレン、テトラフルオロエチレンとのその共重合体、奇数の炭素を有するナイロン（例えば、ＰＡ７）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリフェニルエーテルニトリル（ＰＰＥＮ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）等の重合体材料；チタン酸ジルコン酸鉛ＰＺＴ−５、チタン酸鉛ＰＴ、メタニオブ酸鉛ＰｂＮｂ２Ｏ６、チタン酸バリウム及び石英等のセラミック材料；金属圧電材料；及びその組み合わせが含まれる。
【００２４】
適切に設計されたポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）共重合体フィルムは、本発明による、血圧（心拡張期から心収縮期）に合わせて表面電荷に変化を生じさせることが可能な圧電フィルムの特に有益な例であり、これは血圧に合わせた表面電荷変化が天然の細胞膜上での表面電荷変化に相当するからである。
【００２５】
血管グラフトの特定の模範実施形態においては、電気機械変換材料（例えば、ＰＶＤＦフィルム等の圧電フィルム）をグラフト円周に沿って円形〜螺旋パターンにエッチングする。図１及び図２を参照すると、円筒状に丸める前のパターン形成された電気機械変換フィルム１２が平面で図示されている。図示の構造は可撓性を向上させるだけでなく、天然動脈におけるＳＭＣの配列も模するものである。図３を参照すると、材料１２を長さ数百ミクロンｘ直径約１０ミクロン（例えば、５〜２０ミクロン）に断片化することで、ＳＭＣの寸法をさらに模倣している。
【００２６】
心臓弁の別の模範実施形態においては、電気機械変換材料から成るフィルムを、軸及び円周方向にＳＭＣの自然な配置を促すパターンで弁尖の血液接触表面上にエッチングする。
【００２７】
本発明の別のある特定の模範実施形態においては、電気機械変換材料のフィルムをインプラントの組織接触表面に取り付ける。上述したように、フィルムにパターンを施して柔軟性を向上及び／又は置換する本来の生体構造の細胞配列や構造を擬してもよい。組織接触表面が血液接触表面である場合、血液接触表面が心収縮時に（血圧の上昇に応じて）負に帯電するようにフィルムを構成してもよい。場合によっては、ハイパスフィルタの時定数が約２〜１００秒、さらに典型的には５〜１０秒になるようにフィルムの内部抵抗又はシャント抵抗を選択する。これにより、血圧又は体温の緩慢な変化による表面電荷の発生を防止しつつ、心拡張期から心収縮期にかけての血圧の変化により表面電荷を発生させることが可能となる。
【００２８】
有益なフィルムの一例はポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）共重合体であり、米国ペンシルバニア州１９４０３ノリスタウンのMeasurement Specialties社から入手可能である。このフィルムには様々なフィルム厚、例えばフィルム厚約０．１〜１０ミクロンのものがある。このようなフィルム厚範囲は、置換する本来の生体構造における内皮細胞下の組織の細胞膜で見込まれる表面電荷密度変化とほぼ同じ、心拡張期から心収縮期への表面電荷密度変化を起こすと期待される。当然ながら、所定の用途に向けた最適な厚さは適切な実験を行うことで容易に求めることができる。これらの圧電フィルムの用途について記載している技術マニュアルはMeasurement Specialties社www.msiusa.comから入手可能である。
【００２９】
圧力電気刺激（例えば、圧力変化に反応して生じる表面電荷変化に基づいた刺激）は、インプラントの組織接触面上でのＥＣの付着と増殖を増進する（つまり、治癒）と期待される。
【００３０】
本発明の一部の実施形態においては、人工プロテーゼ、例えば血管弁をフィルムから形成し、別の実施形態においてはフィルムを人工プロテーゼ、例えば血管グラフト、心室、心臓弁、静脈弁、ステント、血液フィルタ、梗塞を起こした心臓組織上に貼るパッチその他の組織接触表面に接着する。
【００３１】
創傷治癒用途
本発明の様々な実施形態において、荷電表面を備えた少なくとも１つの組織接触表面を有する医療用デバイスには、ＥＣを誘引、電気的に適合した基材を設けることが可能、治癒を促進すると考えられるインプラント縁部の内皮細胞へのエネルギー源の提供が可能といったことを含めた１つ以上の望ましい効果があると思われる。
【００３２】
この後者の方法は、図４ａに一部図解されている。図４ａは、細胞外空間で通常見られる、正の電荷を有する正常な分極性組織４４の概略図である。円は創傷又は壊死領域４２を表し、電荷を帯びていない。円形領域が非荷電状態である場合、円の縁部の正電荷は、周囲の正電荷によって円中心へと内側に向かって押し出される。つまり、円中心に向かって半径方向内側に電場が指向され、いわゆる「傷害電流」４０が縁部から内側に向かって流れる。その一方で、円が正電荷で満ちている場合（例えば、円が健康な組織によって占められている場合）、横方向の電場はなく、従って表面上の電流に優先方向はない。
【００３３】
本発明の一実施形態においては、図４ｂに図示されるように、分極化パッチ４６が創傷部上に載せられている。パッチ４６の極性は実質的に周辺組織の極性と一致しているため、パッチを正しい位置に載せた場合、最低限の傷害電流しか流れない。図４ｂにおいて、パッチは、例えば、バッテリの正極、又は分極層の正表面に相当する。周辺組織の極性が時間と共に変化すると、パッチの極性も周辺組織の極性に合わせて変化し、傷害電流を最小限に保つ。
【００３４】
図１７ａで概略的に図示した皮膚創傷１７２の場合、表皮１７４の内表面上の細胞外空間に正電荷は集まり、表皮１７４は連続的にエネルギーを供給することで電荷分離状態を保つ上皮組織のイオンポンプによって皮膚の外表面に対して正に維持され、また角質層１７４ｃと結合している。この場合、電荷は原則的に非位相性であるため、傷害電流１７０は基本的にＤＣ電流であり、電流は創傷を通過し負に帯電した外表面へと戻る。創傷縁部での電場は約１ボルト／ｃｍである。これと同程度の強度の電場を外部から印加すると創傷の治癒が加速されることが知られており、典型的には外部バッテリ又は電源の負極を創傷中央部に、また正極を皮膚上にパッチとして取り付けることで実現することができる。
【００３５】
理論による拘束を意図するものではないが、外部場により、通常はイオンポンプを駆動して細胞膜を隔てた電荷分離を維持する内部細胞エネルギーにより傷害電流を供給する創傷縁部の上皮細胞が機能しなくなるものと考えられる。傷害電流は印加した電場によって供給されるため、これらの細胞は有糸分裂と表面の非内皮化領域への遊走に専念することができる。或いは又はそれに加えて、上皮細胞の創傷への遊走に必要な明確な信号と方向が電場の印加により与えられるものと考えられる。創傷の内側に対してその外側を負に保つ電場を発生させることにより、上記の効果が得られる。
【００３６】
創傷部で電場を発生させるためのデバイスの一例が図１６ａと１６ｂに図示されている。図は、例えば絆創膏材料に埋設可能な可撓性薄膜ＤＣバッテリ１６６ｂ（FLEXIONの商品名で３３８０５フロリダ州レイクランドのSolicore.社から入手可能なもの等）によって駆動される「電気絆創膏」１６６を示す（当然ながら、こういったデバイスは別の電源で駆動することも可能であり、必要なら電場を位相性要素を用いて供給する電源のみならず例えば導体を介して、或いは誘導又は容量結合によって結合された外部電源を含む）。絆創膏１６６は更に導電性ゲル１６６ｇによって覆われた中央カソード１６６ｃと、導電性接着剤１６６ｃａによって覆われた周辺アノード１６６ａを備えている。当然ながらその他の構成も可能であり、中央カソードと中央カソードを取り囲む環状周辺アノード等を備えた円形絆創膏を含む。
【００３７】
図１７ｂに図示するように絆創膏を創傷上に載せ皮膚に付着させると、電流１７０はバッテリ１６６ｂから絆創膏端部のアノード１６６ａ、導電性接着剤縞部１６６ｃａ、角質化層１７４ｃ、表皮１７４を通過し、創傷１７２と導電性ゲル１６６ｇを通過して絆創膏中央の負電極（カソード１６６ｃ）へと戻る。ゲル１６６ｇは絆創膏での使用が知られる治療薬等を更に含有していてもよい。
【００３８】
図１７ｂに示されるように、電気絆創膏１６６を所定の位置に置いた場合、創傷１７２の外側は負に帯電し、創傷周囲皮膚と同じ電荷となる。戻ってきた電流は皮膚の底面を正電荷で満たし、上皮細胞から流入する傷害電流を排除し、絆創膏１６６からの電流と置き換わる。バッテリ１６６による表皮１７４全体にわたる電荷分離により皮膚電荷が保たれ、ナトリウムポンプ機構が非作動となることで、上皮細胞は有糸分裂と遊走により多くのエネルギーを使えるようになるおとが図から見て取れる。実験により、上皮細胞は印加された電場の負極に向かって遊走することが判明している。従って、図１７ｂにおける創傷１７２上への絆創膏のカソード１６６ｃの載置により、上皮細胞の創傷１７２への遊走を方向付ける信号も送られると考えられる。
【００３９】
実験により、創傷を治癒するための電気刺激は、時間の経過（日又は週）と共に刺激を減弱させることで効果が最大になることが示唆されている。このため、絆創膏のバッテリは、治癒効果が最大となる所望の適用期間に応じた寿命のものを選択すればよい。創傷治癒の終盤で刺激電流の極性を反転させることが望ましいと示唆する研究もある。理論による拘束を意図するものではないが、これにより最終段階での上皮細胞の発達が遅延し、細胞の過剰増殖による過剰な瘢痕化を引き起こすことなく制御しながら創傷縁部が癒着されるものと推測される。
【００４０】
従って、実施形態によっては、印加開始時に創傷の外表面にゼロからマイナスの電荷を印加し、時間の経過と共にゼロに、又はゼロにする前に終盤にプラスにまで下げ、位相性電圧を印加する。各相の期間は治癒に必要な時間に関係しており、治癒に必要な時間は創傷のサイズ、つまり絆創膏のサイズに相対しており、絆創膏のサイズが大きいものは各相の期間が長くなる。例えば、バッテリの寿命から各段階の長さを決定することができる。更に、パッチ中央の負極高電圧バッテリは放電した低電圧正極バッテリと並列に配置してもよい。負極バッテリの放電中、正極バッテリが充電される。ゼロへと急激に電圧低下するようにバッテリを構成してもよく、負極バッテリ電圧が正極バッテリ電圧より下にまで下がった場合、負極セルの寿命は尽き、正極が活動を開始する。当然のことながら、電子回路（例えば、絆創膏内部又は外部）を用いて、プログラムした基本的にどんな位相関係に基づいてもバッテリ電圧と時間を制御することが可能である。
【００４１】
あるいは、センサを絆創膏内に設置して創傷治癒の経過を検知してもよく、又、センサ信号を用いて各刺激相の時間を制御してもよい。基本実施形態においては、センサは絆創膏のカソードとアノードとの間の皮膚のインピーダンス（または、ＤＣ信号を使用する場合は抵抗）を測定するだけであり、インピーダンスは創傷が治癒するにつれて低下するはずある。例えば、絆創膏外部または内部に設置された電子回路はインピーダンスを測定し、インピーダンスが設定値より下がった場合に絆創膏電圧をゼロまたはプラス値に低下させることができる。後者の場合、インピーダンスが第２のより小さい値より下がった場合、絆創膏正電圧をさらに下げてゼロにする。
【００４２】
心筋梗塞パッチ
別の実施例においては、図４ａの円は心臓壁の心筋梗塞領域を示す。しかしながらこの場合、電荷は位相性であり、各心鼓動時に心臓が脱分極するため、正から中性または負へと変化すると考えられている。従って、傷害電流も位相性となり心臓の電位変化に同期し、これはＥＣＧ（心電図）出力にＳＴ上昇として現れる。
【００４３】
本発明の具体例として、位相性組織に相当する傷害領域、例えば図１８ａ及び１９ｂに示される心臓の梗塞領域１８２に電気機械変換（例えば、圧電または電歪）フィルムパッチ１８６を適用することができる。パッチ１８６は、例えば、梗塞領域の縁の健康な組織に縫合することができ、心臓の収縮と拡張に伴って圧電又は電歪フィルムにかかる応力を用いて周辺組織の電圧と位相関係にあるパッチ膜電圧を発生し、治癒を促進する。例えば、周辺組織に同期してフィルムが分極する場合、図４ａの円はパッチからの正電荷で満たされる。これにより傷害電流は低下または排除され、梗塞領域縁部のＥＣは作動せず、内皮細胞が梗塞領域への内方成長によるパッチ領域の被覆と治癒の促進に集中することが期待される。
【００４４】
図１８ａと１８ｂは心臓の心室壁１８４の心内膜面と心外膜面双方に梗塞領域１８２に適用されたパッチ１８６を示す。図１８ｂのように周辺組織１８４が分極した場合、ナトリウムとカルシウムが心筋細胞から追い出されて外面上に正電荷が発生する。心臓が収縮するにつれ、脱分極波が心筋を通して伝播され、同時に心筋細胞のゲートが解放され、ナトリウムとカルシウムの双方が細胞へ侵入し、低濃度のカリウムが細胞外に排出される。脱分極相中、心室壁の外表面１８４は図１８ａに示すように壁１８４の内側に対して中性、又は負に帯電する。一般的に、心筋は心電図のＳＴ部分の間は脱分極化され、ＴＰ部分の間は分極化され、ＰＱ部分の間、心房組織は分極化される。しかしながら、拍動サイクルにおいて、脱分極化波面は心筋細胞の所定の領域に特定の時間で達する。よって、図１８ａ及び１８ｂに示す心筋パッチの位相性電荷は、電荷の印加を局所測定ＥＣＧ信号と同期させることで得てもよい。従って、パッチ１８６は伸縮誘起性電荷の単純な電気機械変換材料であっても、或いは例えば埋設したＥＣＧ型センサを用いて局所信号を検知し表面電荷を能動的に制御することで埋設電子回路を介して内臓バッテリを制御するより複雑な構造であってもよい。これに関連し、心筋パッチは図１７ｂに類似した電気絆創膏を用いて（位相性表面電荷ではなく）傷害位相性電流を供給してもよい。或いは、梗塞区域上又は内部に設置した第一電極と、周辺の正常な心筋上又は内部に設置した第二電極を用いて位相性電流を供給してもよい。
【００４５】
血管プロテーゼ
第３の実施例において、図４ａの円は正常な血管内皮に囲まれた無生物人工インプラントを示す。インプラントは血管グラフト、心臓弁、又は心血管内皮等の分極性細胞と接触するその他の血液接触プロテーゼのいずれであってもよい。インプラントの縁のＥＣから流入する傷害電流を低減または排除するために、隣接組織の符号と強度に近似した表面電荷となるように合成表面を刺激することが可能である。
【００４６】
血管内皮の表面電荷は、図１９ａ及び１９ｂで図解されるように、ＥＣ表面に固定された表面糖衣又は負に帯電したたんぱく質群等の帯電体の存在の影響を受ける。図１９ｂに図示されるように、活動電位や脱分極波を発生させるには不十分とはいえ、ＥＣ膜は心収縮期に脱分極傾向を示す。もっと正確には、血圧の上昇に反応して、電荷は膜を通過して膜電位が低下する。この意味で、血管内皮は圧電及び電歪材料等の電気機械変換材料に類似した形で局所的な圧力変動に反応している。糖衣１９５は負の固定電荷を有しているため、部分的な脱分極化により、表面の正電荷の強度が低下する心収縮中、内皮表面は全体的により負を帯びた状態となる。
【００４７】
周辺内皮を模するために、図２０ａと２０ｂに示すように、人工インプラント２０６には刺激を与え、心収縮時、その表面電荷をより負に帯電させ、心拡張時には負電荷の強度を下げる。ここでも分極化は位相性であり、血圧又は心臓の脱分極化に同期して変化すると考えられる。これにより、天然組織からインプラント領域へと流れる傷害電流は低下または排除され、ＥＣの内方成長が促進される。あるいは、傷害電流はバッテリ又は図１７ｂの電気絆創膏に類似したその他のエネルギー源によって供給してもよい。この場合、第一電極はグラフト端部の天然組織と接触し、グラフトの露出面が第二電極を備える。ここでも、表面は固定の負電荷を有する。心収縮中、グラフト端部から内側に向かって電流が流れ、傷害電流となる。心拡張時、電流は減弱しゼロまで低下する、又は極性が逆転する場合さえある。
【００４８】
治癒メカニズムをＥＣの遊走、インプラント周縁の細胞からの傷害電流の不活性化、又はこれらの細胞への電気エネルギーの供給にするにしろ、本発明はインプラントの表面電荷を位相変動させようとの要望に取り組むものである。現在はインプラントの表面電荷変化は周辺組織の極性と一致しなくてはならないと考えられているが、別の位相関係のほうが治癒をより促す可能性もあり、本発明の範囲に含まれるものである。
【００４９】
例えば、ＤＣ電場での細胞遊走に関する研究により、細胞には電場の負極に向かって遊走するものと、正極に向かって遊走するものがあることがわかっている。同じ細胞型の変形、例えば動脈内皮と静脈内皮であっても、電場の対極へと遊走する場合がある。従って、静脈内皮の増殖を促進するのに最適な表面電荷刺激は、動脈内皮に必要な表面電荷刺激とは１８０度、或いはその他の角度で位相がずれている可能性がある。加えて、異なる生理学的信号、例えば血圧とＥＣＧの位相がずれている、又は複雑な位相関係を有しており、刺激に最適な位相が信号入力によって異なる場合がある。血圧等の同一の信号である場合でさえ、身体のどこで測定するか、例えば動脈か静脈かでその強度と波形が異なる場合がある。
【００５０】
これは図２１に図示されており、刺激表面電荷２１４と生理学的信号２１２との位相シフトΦは約＋９０度である。表面電荷と血圧等の天然生理学的信号との最適な位相関係は、本発明において、−１８０度〜＋１８０度の範囲である。生理学的信号は、例えば、血圧、血流速度、局所ＥＣＧ信号、インプラント壁部でのせん断応力、又はその他の適切な生理学的信号である。組織環境によっては、より複雑な位相関係が好ましいこともある。例えば、表面電荷振幅及び／又は表面電荷位相は位相性信号振幅と位相に非線形に依存するとしてもよい。
【００５１】
血管ＥＣが多孔性インプラント表面を通過して遊走可能であるとは長年に渡り認識されており、毛細管状の細孔を通して遊走するグラフト表面外側の内皮芽細胞として始まり、血液接触面上に広がる。これに関連し、本発明の一部の態様においては、電気刺激を多孔性グラフト等の多孔質体全体に与えてグラフト外側の組織からグラフトへのＥＣ遊走を促進してもよい。これは図２２ｂに図解されている（位相性電圧による表面刺激がここでも図２２aに図示され、図２２ｂの多孔性グラフト本体全体への刺激と比較されている）。
【００５２】
内因性エネルギー源（例えば、血圧）が利用可能なその他の本発明の実施形態の場合と同様に、本発明の様々な血管プロテーゼにおける電圧は生理学的入力に応じて受動的又は能動的に印加してもよい。例えば、図２２ａ及び２２ｂはフィルムと基材表面との間の容量荷電をそれぞれ示し、能動的或いは内因性信号に反応して電荷分離を引き起こす材料（例えば、圧電材料を用いて）を用いてのいずれかで印加可能である。
【００５３】
血液中に見られる前駆細胞がインプラント表面上に沈着し、線維芽細胞、ＳＭＣ、ＥＣ等の、適切な条件下で表面を治癒する様々な有用な細胞型に分化することも知られている。本発明の更に別の態様は、血液とインプラント表面との間に電圧を印加することで前駆細胞の捕捉を促進することである。図２３ａ及び２３ｂは本発明の実施形態を示し、位相性電流が図２３ａではインプラント２３６（これらの実施形態ではグラフト等の管状インプラント）の表面２３６ｓと隣接内皮２３４との間、図２３ｂではインプラント表面２３６ｓと血液２３７との間を流れるように位相性電圧を印加している（例えば、導電結合により）。
【００５４】
従って、図２２ａ〜２３ｂは４つのモードでの表面刺激を表し、いずれか１つまたはどの組み合わせを用いてインプラント表面の治癒を刺激してもよい。図２２ａでは、フィルム層２２６全体に能動的又は受動的に電圧を印加してインプラント表面に電荷分離を生じさせることで例えば血管ＥＣ又はＳＭＣの膜電位を模し、隣接ＥＣの誘引及び／又は内方成長を刺激して表面を治癒する。図２２ｂでは、位相性電圧を多孔性インプラント表面全体に能動的又は受動的に印加して、例えば、細孔を通したＥＣの内方成長を刺激し、インプラントの血液接触表面を覆う。図２３ａにおいては、図１７ｂの電気絆創膏と同様に、位相性電圧をグラフト表面と健康な隣接内皮との間に印加する。最後に、図２３ｂにおいては、グラフト表面と隣接血液との間に電圧を印加して、例えば、表面の治癒へとつながる前駆細胞の捕捉を刺激する。電流が組織又は血液中を流れる図２３ａ、２３ｂのそれのようなモードでは、電極のファウリング（汚損）を防止する措置をとる場合がある。ファウリング防止対策には、塩化銀電極等のイオン電極の使用や、ペースメーカ業界で利用されているステロイド溶出電極等の抗炎症剤溶出電極の使用が含まれる。
【００５５】
組織増殖の抑止
本発明の別の態様では、表面電荷を位相変動（例えば、周辺組織との位相ずれ）させることで組織の内方成長を促進ではなく抑止してもよい。例えば、上述したように、細胞は電場の負極に向かって遊走するか、或いは負極とは反対方向に遊走するかのその傾向に基づいて分類することができる。例えば、動脈血管ＥＣは電場の負極に向かって遊走し、正極から離れるように遊走することが知られている。一部の実施形態においては、組織の増殖を阻害するために、治癒または内皮化を促進する表面刺激を１８０度進めるまたは遅らせる、或いは表面刺激電荷の極性を逆転させる。組織の増殖を抑止するインプラントを使用して、例えば、再狭窄を防止（ＳＭＣ等の細胞の不要な増殖に関係し、通常、ＰＴＣＡに関連した血管損傷等に続いて起こる）、或いは望ましくない組織、例えば腫瘍血管や腫瘍細胞の増殖を防止してもよい。各細胞型は、細胞の発達を阻害する特有の刺激波形を有し、実験的に最適化することが可能である。
【００５６】
電気素子の構成
荷電組織接触表面を形成するために、本発明のデバイスは、典型的には、導体（例えば、金属、導電性ポリマー等）の１つ以上の電気素子、電気機械変換材料（例えば、圧電材料、電歪材料等）その他を備える。電気素子はデバイス内に組み込んでも、デバイスの外面に取り付けてもよい。導体を使用する態様の場合、導体は電気エネルギー源に導電、容量、又は誘導結合することができる。
【００５７】
本発明の多種多様な態様においては、電極、又は導電性素子をインプラント表面の材料中に埋設することで所望の表面電荷を供給する。この結果、電極は導電性組織又は血液との接触から遮断されるのみならず、互いに絶縁される。こういった電極は様々な形状で形成することが可能で、デバイスの可撓性を向上させるためのフィラメント（編んだ或いは織ったものでもよい）及びフィルム（パターニングを施してもよい）を含む。電極は様々な材料から形成することができ、金属、導電性重合体その他を含む。
【００５８】
図２４ａ〜２４ｄは様々な形状の導体２４４を図示しており、管状医療用デバイス２４２の表面上に設けられており、材料２４６、例えばポリエチレン又はポリテトラフルオロエチレン（例えば、テフロン）その他等の絶縁ポリマーから形成される任意の絶縁層で覆われている。上述したように、これらの実施形態では電荷を移動又は様々な構成部品又は領域を電気的に結合するためにいかなる導電性材料を利用してもよく、又、導体の形状は様々なものが考えられ、図示される導電性ワイヤ又はファイバー形状を含む。導体はデバイス内に組み込むことが可能であり（例えば、図２４ａ〜ｄの右側部分に図示されるようにデバイス表面内に埋設）、或いはデバイスの外表面に取り付けることが可能であり（例えば、図２４ａ〜ｄの左側部分に図示されるように）、この場合、導体を絶縁材料、例えば、ポリイミド又はポリウレタンその他の絶縁ポリマーで任意でコーティングしてもよい。
【００５９】
図２４ａ〜２４ｄには具体的な導体２４４構造の一部が図示されており、単螺旋ワイヤコイル（図２４ａ）、二重螺旋ワイヤコイル（２４ｂ）、織り導電フィラメント（２４ｃ）、編み導電フィラメント（２４ｄ）を示す。導体２４４はデバイスの表面に配置可能である（左側部分に図示されるように）、又はデバイス本体内部に設置することが可能である（図示せず）、或いは各デバイス２４２の右側部分に図示されるように任意の層２４６等の層の内部又はその下に配置させることが可能である。正確な位置に関わらず、図示の導体２４４は、組織接触表面の表面電荷に迅速に影響を及ぼすのに十分なだけデバイス２４２の組織接触表面に近接している。
【００６０】
これらの図では管状デバイス２４２を示しているが、この導体構成がロッド、シート、膜、環その他の別の形状のデバイスにも同様に適用可能なことは明白である。
【００６１】
図２５ａ〜２５ｉはそれぞれ、本発明の組織反応の電気的増進を促進する材料から成るフィルム２５４を有するデバイス２５２の一部を図示するものである。様々な構成が図示されており、本願のその他の記載と同様に、これらは実施例にすぎず、本発明のデバイスと方法はこれらに限定されるものではない。本願に記載の実施形態のいずれもが電気的に活性なフィルム、例えば電気機械変換フィルム（例えば、変形に応じて電荷を発生する圧電又は電歪フィルム）等の変換フィルム又は導電フィルム（例えば、電荷を移動又は構成部品又は領域を電気的に結合するための）を用いることができる。フィルムは完全な層または多孔質層として構成可能であり、或いは断続形状またはパターンで構成可能である。例えば、線状、格子状、点状、ダイヤモンド状、環状その他のパターンが利用できる。様々な領域ごとに異なる電気刺激を与え、位置と用途に応じて異なるやり方で組織反応を強化してもよい。例えば、血管グラフトは、ＥＣ増殖又は遊走を強化した１つ以上の部位、及び／又はＳＣＭＣ増殖又は遊走を低下させた１つ以上の部位、及び／又は炎症細胞を阻害した１つ以上の部位、及び／又は幹細胞を誘引又は刺激する１つ以上の部位その他を有していてもよい。閉塞デバイスは、迅速で確実な固定又は封止を行うために線維組織の増殖を強化したアンカー部位を有していてもよい。
【００６２】
図２５ａ〜２５ｉはそれぞれ基材２５２を示し、その上には電気的に活性な層２５４が設けられており、層は中実又は多孔性であってもよい。様々な構成の層２５４が図示されており、以下のものが含まれる：完全層（図２５ａ）、縞模様にパターニングされたフィルム（図２５ｂ）、ダイヤモンド格子状にパターニングされたフィルム（図２５ｃ）、市松模様状にパターニングされたフィルム（図２５ｄ）、極性が交互する縞を有するフィルム（図２５ｅ）、端部を刺激したフィルム（図２５ｆ）、点状パターンを有するフィルム（２５ｇ）、任意形状のフィルム（図２５ｈ）、異なる電圧と極性の刺激領域（図２５ｉ）。電圧、極性、周期性、及び／又は位相をフィルムの位置ごとに変えることで、デバイスの様々な領域ごとに所望の組織刺激を得てもよい。
【００６３】
センサ類
一部の実施形態においては、血圧、血流、又は心電図信号等の位相性パラメータを測定可能な埋込型センサを取り付け、埋め込んだ電源により２つの埋め込まれた電極に極性が逆の電荷が供給され、片面が正に荷電、もう一方が負に荷電される。インプラントの組織接触表面は、検知した生理学的パラメータに応じて正、負、または中性に荷電することができる。
【００６４】
外部に取り付け或いは埋設したコンピュータチップを用いて、刺激シーケンスを検知した入力の関数として制御してもよい。前述したように、センサは治癒過程（またはその欠如）をモニタするために導入してもよく、この場合、電気刺激シーケンスはセンサからの入力に基づいて自動的に変更可能である。あるいは、例えば埋設コンピュータチップの場合、医師はコンピュータチップを身体外部から伝達されたＲＦ信号を介して再プログラミングすることで、刺激シーケンスを変更することが可能である。例えば、表面刺激は組織接触表面が治癒するまでしか必要でないことがあり、インプラント後、数週間または数ヶ月かかる場合がある。治癒は、例えば、局所センサによって検知し、自動的又は医師からの指令に基づいて修正又は停止する。別の実施例としては、一日のうちの短時間だけインプラント表面にエネルギーを印加するだけで治癒を促進するに充分な場合があり、こうすることにより、刺激エネルギー源を節約することができる。
【００６５】
エネルギー源
埋め込んだ又は挿入したデバイスを駆動するための電気エネルギーは、皮膚を通して体外へ続くリード線から導電的に得られ、患者は治癒完了までの間、小さな電源を携帯する。或いは、電源は、バッテリ等の蓄電装置を再充電するため、又は埋め込んだキャパシタを充電するために体内に誘導結合することができる。図２６ａは一実施形態を示しており、ここで電力はＲＦ電源２６０ｐから体表面２６４を通り、体内に設置されたピックアップループ２６０ａに送信される。ＲＦ送信電力はセンサ２６０ｓを用いて検知した生理学的入力に応答する制御ユニット２６０ｃによって調節される。制御ユニット２６０ｃ及びアンテナ２６０ａは患者の体外に図示されているが、埋め込むことも可能である。伝達されたＲＦ電磁場によりピックアップコイル２６１ｐで電流が生じ、ピックアップコイルはインプラント表面２６１ｓ上に設置されているが、インプラント表面内部或いはインプラント表面から離れた位置に設置することも可能である。電流は、例えば整流装置２６１ｒとしてのダイオードを用いて、インプラントの対向する表面上にある導電フィルム２６１ｍが逆の電荷を有するように整流される。図２２ａ〜２３ｂに併せて記載したものも含め、様々な刺激モードのどれに対しても電流を同等に十分に印加することができる。
【００６６】
或いは、誘導電流でストレージキャパシタ又はバッテリを充電し、インプラントそれ自体の上に設置されたセンサと制御装置で刺激電荷の供給を制御する。
【００６７】
あるいは、図２６ａのＲＦ送電コイルを用いて、体表面２６４を通して、図２６ｂに図示されるように、金属化絶縁血液接触表面２６７にＡＣ電流２６１ｃを直接的に誘導してもよい。誘導された電流は、典型的には外部駆動周波数に等しい周波数で交流しており、ＡＣ電流は用途によっては治癒を促進する。ＲＦアンテナ電流の振幅を時間関数として変調することで位相性刺激を行う。例えば、ＲＦ電流２６１ｃは、ＥＣＧ、血圧、又はセンサ２６０ｓで検知しＯＮとＯＦＦ時間と同期するために制御装置２６０ｃが使用するその他の信号を用いて、心収縮時にオンにし心拡張時にオフにしてもよい。ＲＦアンテナ２６０ａ及び電源２６０ｐは図２６ｂに示されるように体外に設置しても、或いは埋め込んでもよい。磁気誘導による刺激は本願に記載のどの適用領域においても利用し得る。金属化表面をパターニングまたは巻線加工して刺激区域をカスタマイズしてもよい。
【００６８】
インプラント表面を荷電するための別の能動的アプローチが図２６ｃに図示されている。本発明の電磁実施形態においては、永久磁石２６２ｍをインプラント２６２ｉに取り巻くように埋め込んでいる。これにより、磁石を流れる血液２６５中のイオンがホール効果により偏向され、インプラントの対向する面を荷電する。表面電荷密度はホール効果の血流の速度に比例する。従って、血液速度における位相変動により、インプラントの血液接触表面上での表面電荷の位相性刺激が生じる。
【００６９】
刺激電力を表す更に別の実施形態において、図２６ｄはセンサ２６３ｓと制御装置２６３ｃを駆動し、フィルム接点２６３ｆを介してインプラント基材２６３ｉの対向する面の金属化フィルム２６３ｆに刺激電荷を供給する薄膜バッテリ２６３ｂを示し、図示の実施形態においてこれらは全てインプラント表面の構成要素である。バッテリの寿命は所望する表面刺激期間と一致するように設計してもよく、或いはバッテリは必要に応じて、例えば図２６ａで図示したように誘導結合法を用いて再充電可能である。
【００７０】
更に別の電力オプションとして、電気機械変換フィルム（例えば、圧電フィルム）を、フィルムを変形させてそれにより電荷分離を得るに十分な機械的な力が身体によって発生するデバイス取り付け位置で使用してもよい。例えば、フィルムを鼓動する心臓に取り付ける、或いは血圧に曝すことで埋め込んだ刺激電極と制御装置に電気エネルギーを供給することが可能である。
【００７１】
位相性刺激
上述したように、最適な刺激シーケンスは組織によって異なる。例えば、心収縮時、末梢動脈は灌流されるが、冠状動脈は心拡張時に灌流される（心収縮時、心臓は末端冠状動脈を圧迫するからである）。従って、最適な刺激シーケンスは冠状動脈と末梢動脈とでは異なる場合がある。別の例としては、ある種の平滑筋は、膜が充分に脱分極化されて活動電位が発生し、収縮とそれに続く再分極化が起こるまでＣａ＋＋イオンが細胞に緩慢に漏出することによって引き起こされる膜電位変化の自己制御速度を有する。これらのいわゆる「ペースメーカー波動」に対する収縮速度は、約数秒から数十秒である。
【００７２】
多くの実施形態において、最適な刺激は目的の組織の自然な位相挙動と同期することが期待される。
【００７３】
さらに、（例えば、時間又は電圧における）オフセットを導入して、代替刺激波形を発生させてもよい。電気的に或いは単純に血液による水和時に所望の固定電荷を獲得するインプラント表面コーティングを選択することで、電荷をオフセットしてもよい。こういったコーティングは糖たんぱく質又は水和時に負に帯電するその他のプロトン供与体を含有していてもよい。電気陰性度は、炭素コーティング又は炭素含浸ｅＰＴＦＥ等の炭素含有材料を使用しても得ることが可能である。単純かつ複雑な刺激波形が、刺激シーケンスとして容易に想定、利用可能である。
【００７４】
従って、本発明を実施するための電気刺激波形は単純でも複雑であってもよく、心拍と同周期の信号（例えば、血圧または心電図信号）によって制御しても、非同期の入力で制御してもよい。生理学的入力に反応する或いは反応しない制御要素をインプラントに追加してもよい。細胞増殖と治癒を促進する、或いは不要な細胞の増殖と遊走を防止する波形を選択することができる。
【００７５】
受動的電気機械変換（例えば、圧電又は電歪）フィルム固有の波形は限定的、例えば心収縮時は負、心拡張時は正、又はその逆であるが、一定のオフセット電圧を加えることで、利用可能な波形の選択肢が増える。例えば、組織接触表面が公称の正電荷を有する場合、圧力下で組織接触表面の正電荷は低下する。これにより、心拡張時に負、中性、又は正の表面電荷を得られる可能性が出てくる。
【００７６】
本発明の様々な態様において、インプラントの電気刺激は心血管系内皮本来の環境を模倣するための技法として使用する。例えば、内皮下のＳＭＣはその膜電位を血圧の上昇に応じて変化させることができ、この電気的反応をＥＣ膜の部分脱分極として反映させることができる。従って、ＳＭＣ層の膜電位は、心収縮時及び心拡張時に血圧が上下するにつれ、位相変動する。合成表面を心収縮時に負に荷電し、心拡張時にその電荷を下げる、非荷電とする、或いは正の電荷にまでしたならば、合成表面の刺激はＳＭＣ層の電気的環境を模倣するものとなる。この刺激はインプラント表面のＥＣ層の成長を促し、ＥＣに電気エネルギーを供給するものと見込まれている。従って、本願に記載の発明の実施形態の一部ではインプラント表面を位相的に刺激し、この刺激には心拍と同期した或いは非同期した単純または複雑な刺激波形が含まれる。特定の実施形態においては、最適な刺激パラメータとは、天然内皮細胞の下の組織の電気的環境を模するものである。こういった用途において、表面刺激は、圧電表面フィルムの場合と同様に、一時的又は無期限に与えてもよい。
【００７７】
様々な実施形態の表面刺激を図２７を用いて要約する。トランスデューサ２７４は生理学的信号を血液接触表面２７６に印加する位相性電圧に変換し、表面電荷を発生させる。ＤＣ（非位相性）バイアス表面電荷２７８も供給してもよい。圧電フィルムの場合、フィルムそれ自体がセンサ２７２及びトランスデューサ２７４として機能し、血圧を表面電荷へと変換する。バイアス２７８は、例えば、電源からの電圧の印加又は表面が血液で水和された場合に正又は負表面電荷基となる表面処理によって得ることができる。例えば、表面に強固に結合されたリン酸塩または水酸基を含有する表面又は表面コーティングは、血液中で水和すると、結合した負リン酸基又は水酸基イオンとなる。水和時に複数の表面電荷を有する巨大分子はマクロイオンと称される。インプラント表面に結合したマクロイオンは、血液又はその他のイオン性体液と接触するとその表面が帯電する。
【００７８】
電気機械刺激についての詳細
例えば圧電重合体の薄膜を医療用デバイスの組織接触表面に適用することによる電気機械変換材料（例えば、圧電又は電歪材料）の使用を伴う本願に記載の様々なアプローチは、その操作の平易さから有利であると思われる。これらの実施形態においては、圧力における位相変動（例えば、動脈圧）を用いて、表面電荷の位相変動を起こすことができる。具体的には、圧電フィルムの組織接触表面を負に分極すると、心収縮時に血圧が上昇する際に負の表面電荷が発生する。圧電フィルムは典型的には人間の心拍間隔より短い時間周期で放電するため、心拡張時の表面電荷はゼロとなる（これが血圧のベースラインＤＣバイアスレベルを規定する）。
【００７９】
以下の考察はＥＣとその他の細胞及び電荷表面との相互作用について概説するものである。さらに、圧電フィルムの性質について述べ、圧力に伴う電圧と電荷変化についての計算例を提示するものである。特定の動作理論に制限することを意図するものではないが、以下の考察は、ヒトのＳＭＣ電荷密度変化に匹敵する位相性電荷密度を形成することが達成可能であることを示唆している。
【００８０】
圧力と電荷に対する膜電位の変化ついての簡単な考察をここに記載する。通常、液圧の上昇に曝されると、細胞の膜電位は低下する。従って、両ＳＭＣ、ＥＣ膜は血圧の上昇と共に脱分極化する傾向がある（例えば、心収縮時）。電圧制御Ｃａ＋＋チャネルを開放するに十分なだけ膜が分極化するまで圧力上昇が持続すると、ＳＭＣが収縮する。しかしながら、位相性膜電位変化は、収縮を引き起こす活動電位を発生することなく生じることがある。
【００８１】
電荷に曝されると、取り巻くイオン性流体の作用により、細胞は影響を受ける。例えば、２つの隣接する細胞がイオン性流体（例えば、血液）によって隔てられていると仮定する。１つの細胞の膜電荷強度が増大すると、介在する流体からマイナスイオンがこの細胞膜のより正電荷を帯びた外表面へと引き付けられる。これにより、介在する流体のプラスイオンが純増加し、第二の細胞の膜電位が増大する。このように、隣接する細胞の膜電位は互いに反映される。例えば、ＳＭＣ膜電位における変化はギャップ結合を通してＥＣに伝播し(その逆も同様である)、この効果は本質的に電気化学的であると思われる。動脈の内皮の天然基質、つまり平滑筋細胞層は血圧の上昇に伴い脱分極化し、内皮細胞層もそれに応じて脱分極化する。
【００８２】
膜電位は隣接細胞が近接しているというだけでも影響を受け、これは、例えば隣接する細胞の負に帯電した表面糖衣のイオン媒質を通した相互作用によると考えられる。膜双極子層は全体として電気的に中性であるが、糖衣によるもの等の細胞表面の固定負電荷により、細胞表面電荷は全体として負となる。これは、細胞周囲のイオン性流体が過剰なプラスイオンを有し、糖衣の負電荷と均衡を保っていることを意味する。細胞が互いに接近するにつれ、介在空間の総プラスイオン濃度は上昇し、その結果、双方の細胞の膜電位が上昇する。
【００８３】
この状態は、細胞を圧電フィルムの負に帯電した表面に曝露した際には逆転する。この場合、フィルムの負電荷は、フィルムの反対面の正電荷によって均衡を保たれる。イオン性流体は全体として電気的に中性であるが、負に帯電した表面に極近接した場合、流体のプラスイオンは負電荷表面へと誘引され、どの近接細胞よりも離れる。従って、圧電フィルムの負荷電表面に曝露された場合、隣接細胞の膜電位強度は低下する。（脱分極化）。フィルムの細胞接触表面は製造中、負にバイアス印加してもよい（分極処理と称される）。この結果、例えば圧力の印加によりひずみが生じた場合、以下で詳細に説明するように表面は負に帯電する。次に、心収縮期中の圧力上昇は、表面に隣接するＥＣを脱分極化する傾向がある。これは、通常の動脈でＳＭＣ層に隣接するＥＣが受ける影響を模するものである。
【００８４】
圧電フィルムは、センサやアクチュエータ等として数々の用途で使用される。圧電フィルムは、フィルム表面に直角に高い静電場を印加しながら、一方向に沿ってフィルムを延伸することで得られる。その後、延伸した軸に沿ってフィルムにひずみを加えると、フィルムの片面が負に帯電し、反対面は正に帯電し、電荷分離が生じる。電荷密度はひずみに比例し、ひずみは加えられた応力に比例する。センサやアクチュエータとしての利用において、フィルムの両面は金属化され、導線へと接続される。
【００８５】
圧電フィルムセンサは、図２８のフィルム等価回路に示されるように、内臓型ハイパスフィルタ特性を有している。静圧（応力）をフィルムに加えると電荷分離が生じ、表面電極の間に、加えた応力に比例した電圧Ｖを測定することができる。この電圧源が等価回路の左側に図示されている。電荷分離により蓄積される静電荷は等価回路のキャパシタＣによってモデル化されている。フィルムの電気抵抗は大きいが有限であり、かつ測定回路の抵抗も有限であるため、最終的には電荷はフィルム表面からブリードオフされ、電圧はゼロに減衰する。外部負荷回路がない場合、圧電フィルムの減衰時定数は数千秒である。フィルムに任意の抵抗器を接続することで、必要ならば、時定数を意図的に下げることが可能となる。フィルム抵抗と適用負荷抵抗の並列組み合わせが、図２８の等価回路における抵抗器Ｒでモデル化されている。
【００８６】
圧電フィルムは焦電気性でもあり、温度変化に応じて表面電荷を生じる。焦電電圧はフィルム厚さに比例しており、厚さ約１００ミクロンの一般的なフィルムではおおよそボルト／１℃である。大抵の環境において温度変化は緩慢に生じるため（例えば、生理学的環境）、フィルムのハイパスフィルタ特性により熱ドリフトアーチファクトは低減又は排除される。あるいは、同じ目的で外部負荷抵抗を確立してもよい。
【００８７】
本発明で使用する有益な圧電フィルムの１つはポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）であり、Kynar（登録商標）としても知られている。このフィルムとその共重合体はセンサとして多岐にわたって開発されてきた。この圧電フィルムは柔軟、軽量で丈夫なエンジニアリングプラスチックであり、多種多様な厚さと大面積のものがある。トランスデューサとしては、圧電フィルムの特性には以下のものが含まれる。
＊幅広い周波数（０．００１ヘルツ〜１ギガヘルツ）、
＊広範囲のダイナミックレンジ（１０−８〜１０６ｐｓｉ又はμ−ｔｏｒｒ〜Ｍｂａｒ）
＊低音響インピーダンス。水、ヒト組織、接着剤系にほぼ一致
＊高弾性コンプライアンス
＊高電圧出力−同じ力の入力に対して圧電セラミックの１０倍以上
＊絶縁耐力−大抵の圧電セラミックが脱分極する強場（７５ボルト／ミクロン）に耐える
＊高機械的強度及び耐衝撃性（１０９〜１０１０パスカル係数）
＊高安定性−耐湿性（＜０．０２％吸湿性）、耐薬品性、酸化剤耐性、耐強紫外線及び放射線
＊特異なデザインに製造可能
＊市販の接着剤で接着可能
＊生体適合性フッ素重合体
【００８８】
ＰＶＤＦは、インプラントの組織接触表面に薄膜として適用可能である。小径血管グラフトを具体例として用いるが、本願に記載のものを含めその他多くのインプラントが考えられる。ＰＶＤＦ共重合体フィルム上の表面電荷における位相変動は、天然の動脈におけるＥＣ下のＳＭＣ層の膜表面電荷における位相変動の推定値に類似している。フィルム材料は非常に不活性かつ生体適合性が高い。センサ用途とは異なり、この用途においてはフィルム電圧を測定しないことから表面の金属化が不要である。必要な性質は、フィルそれ自体の表面電荷である。
【００８９】
上述したように、血管グラフトの模範実施形態において、フィルム１２はグラフトの円筒形内表面上に取り付けた際に例えば螺旋状（図２）又は一連の環状（図１）になるようにパターニングしてもよい。パターニングによりグラフトの可撓性が改善され、また人間の動脈中膜におけるＳＭＣの螺旋パターンに類似する。動脈ＳＭＣへの類似性は、図３に図示の断片化パターンのものがより際立っている。このデザインの場合、フィルム１２の螺旋パターンを長さ数ミクロンから数百ミクロン（例えば、約１００〜５００ミクロン）、幅数ミクロン（例えば、約２〜約１０ミクロン）の断片に分断してＳＭＣの寸法を模している。
【００９０】
実施形態によっては、血液接触表面が滑らかになるようにフィルムをグラフト基材材料に埋設し、またフィルム端部がグラフト材料に隣接するようにすることが望ましい。グラフト内部のフィルム表面は実施形態によっては血液と接触する場合があり、放電を回避するためにフィルム反対面は血液から電気的に絶縁されている。あるいは、実施形態によっては、グラフト内部の血液接触表面を例えば親水性コーティング又は誘電率が好ましくはフィルムの誘電率（ＰＶＤＦ共重合体フィルムの場合、約７．５）〜水の誘電率（約８０）のその他のコーティング等の薄い電気絶縁性極性コーティングで被覆することが可能である。
【００９１】
実施形態によっては、対向するフィルム表面を互いに絶縁するための材料（例えば、表面コーティングのみならずグラフト材料その他）は、好ましい速度（例えば、１０〜１００秒のハイパスフィルタ時定数に関連するもの）でフィルムから電荷をブリードする、高いが有限の電気抵抗を有するものを選択する。これにより、約１ヘルツ以上で位相電荷変動を伝達しながら、体温変化による表面電荷の蓄積を排除する。あるいは、以下で説明するように、フィルムそれ自体が電荷の減衰につながる抵抗率を有する。
【００９２】
グラフト又はその他の円筒形デバイスを形成する場合は、フィルムを円周方向に延伸し、半径方向に分極する。この工程は、例えば、グラフトに導電性ロッドを通し、グラフトとロッドを導電性円筒体内に取り付けることで行うことができる。例えば、流体圧及びロッドに適したフィードスルーを用いてグラフトを加圧し、壁応力及びひずみを誘発させてもよい。一旦加圧した後、導電性ロッドと導電性円筒体との間に高電圧を印加して、フィルムを分極化する。印加した電圧の極性が、グラフトを再加圧した際にグラフト内部に生じる電荷の符号を決定する。
【００９３】
一旦分極化されると、グラフト内での圧力変化により圧電活性延伸方向に壁応力が生じる。フィルム表面に直角に加えた応力による圧電効果はあるものの、この効果は円周方向に加えた応力で得られる効果より約１０００倍小さく、無視することが出来る。従って、心収縮時に圧力が上昇するにつれ、フィルムの壁応力によりフィルム厚全体を通して電荷分離により電圧が生じ、負電荷は血管グラフトの血液接触表面に蓄積する。心拡張時に電荷がゼロに戻る場合、これは心拡張期血圧より高い血圧における変化に比例している（圧力の公称ＤＣレベル）。
【００９４】
表１は本発明の特定の模範実施形態で使用したＰＶＤＦ圧電共重合体の典型的な性質を示す表である。本願において、これらの性質は典型的な血管グラフトにおける電気的パラメータを算出するために使用される。
【００９５】
【表１】
2008522769.tif 000003
（圧電フィルムの典型的特性）
【００９６】
まず最初に、血圧に応答してフィルムに生じる電圧を算出する。血圧はラプラスの法則に従ってフィルム面に円周方向壁応力を生じさせる。
Ｓ壁＝Ｐ（Ｄ／２ｔ）  （１）
ここで、
Ｓ壁＝壁応力（Ｎ／ｍ２）、
Ｄ＝グラフト内径（メートル）、
ｔ＝フィルム厚（メートル）、
Ｐ＝血圧（Ｎ／ｍ２）
である。
【００９７】
壁応力はグラフト基材材料よりも圧電フィルムに集中するものと考えられる。これは、フィルムのヤング係数がポリカーボネートのヤング係数（約２．ＧＰａ）に近く、テフロン（約０．５ＧＰａ）等の一般的なグラフト材料の係数よりもはるかに大きいことから、図１と２のパターンに当てはまると思われる。図３のパターンに関しては、必要ならば未分極化ＰＶＤＦを基材に用いて均一な係数を得る。
【００９８】
円周方向壁応力に応じてフィルムに生じる電圧は
Ｖ＝Ｇ３１Ｓ壁ｔ  （２）
によって表され、ここで
Ｖ＝フィルム電圧（ボルト）、
Ｇ３１＝圧電応力定数（ボルト−ｍ／Ｎ）
である。
【００９９】
方程式（１）、（２）をあわせると
Ｖ＝Ｇ３１ＰＤ／２  （３）
となる。
【０１００】
生じる電圧はフィルム厚さに依存しないことに留意する必要がある。フィルムはＤＣ又は環境血圧に反応しないため、方程式（３）は
δＶ＝Ｇ３１δＰＤ／２  （４）
と書くことができ、δＰは典型的には約４０ｍｍＨｇ又は５０００Ｎ／ｍ２である心収縮期と心拡張期の血圧差である。直径４ｍｍのグラフトとＧ３１＝０．１６Ｖ−ｍ／Ｎの典型的な圧電共重合フィルムを想定した場合、内径４ｍｍの血管グラフトの場合、方程式（４）から
δＶ＝１．６ボルト  （５）
となる。
【０１０１】
この電圧は、０．０２ボルトと推定される加圧時のＳＭＣ膜電位における変化よりもはるかに大きいが、ＳＭＣ膜は非常に薄いため、膜電位を生じさせるのに必要とされる表面電荷密度はそれに対応して大きくなる。圧電フィルム血液接触表面の表面電荷を算出し、ＳＭＣ表面電荷と比較することができる。まず、フィルムのキャパシタンスを
Ｃ＝ε０εＡ／ｔ  （６）
で求め、ここで
ε０＝８．８５Ｈ１０−１２ファラッド／ｍ、
ε＝７．５（圧電共重合体フィルムに典型的な値）、
Ａ＝フィルム面積（ｍ２）、
Ｃ＝フィルムキャパシタンス（ファラッド）
である。
【０１０２】
次に、心収縮期中の表面電荷密度の変化は式
δσ＝δｑ／Ａ＝ＣδＶ／Ａ  （７）
又は
δσ＝ε０εδＶ／ｔ  （８）
で求められる。
【０１０３】
方程式（８）は、表面電荷密度とフィルム厚さとの反比例関係を示している。同一の式がＳＭＣ膜に適用でき、ｔは膜厚で約１０ｎｍにすぎない。表面電荷密度を上げるためには、圧電フィルムの厚さを下げる。しかしながら、フィルム厚さの下限とは壁応力がフィルムの降伏応力を超える値である。方程式（１）から、壁応力の上限を
Ｓ壁＝（Ｄ／２ｔ）Ｐ最大＜Ｓ降伏応力  （９）
とする。
【０１０４】
患者の血圧の上限をここでは２４０ｍｍＨｇ又は３Ｈ１０４Ｎ／ｍ２とする。典型的な共重合体圧電フィルムの降伏応力は２．５Ｈ１０７Ｎ／ｍ２である。従って、問題となっている４ｍｍ動脈について方程式（９）から
ｔ＞２．４ｘ１０−６ｍ＝２．４ミクロン
が得られる。
【０１０５】
工学的要素としては、フィルム厚をｔ＝５ミクロンとした場合、方程式（８）から表面電荷密度は２０μＣ／ｍ２となる。この数値とＳＭＣ膜表面電荷とを比較するために、方程式（８）を用い、この方程式は圧電フィルムにおける電荷分離と細胞膜全体にわたる電荷分離の双方に適用できる。膜誘電率は不明なため、概算を目的としてフィルムの誘電率とほぼ同じと見なし、
（δσ膜／δσフィルム）＝（δＶ膜／δＶフィルム）（ｔフィルム／ｔ膜）＝（０．０２／１．６）（５／０．０１）〜６  （１０）
を求める。
【０１０６】
表面電荷密度がほぼ同じなため、５ミクロンの圧電フィルムで充分であると思われる。あるいは、高い降伏応力とより厚みのある基材により薄い圧電フィルムを接着することが可能である。圧電フィルムの厚さは０．５〜１．０ミクロンで十分であるとするものの、２０ｎｍもの薄さの圧電フィルムをも使用可能であり、０．１〜１０ミクロンの圧電フィルムはインプラント表面に取り付ける刺激フィルムとして有用な範囲をカバーしている。ステント等の一部のインプラントでは全体をＰＶＤＦで厚さ５０〜２００ミクロンで構成する。ＰＶＤＦ全体を分極化してもよく、あるいは多層構成とし、血液接触ＰＶＤＦ層のみを分極化してもよい。
【０１０７】
次に、これらのフィルムにおける焦電気効果を検討する。フィルム全体に生じる焦電電圧は
Ｖｐ＝ｐＡ／Ｃ＝ｐｔ／ε０ε  （１１）
で求められ、
Ｖｐ＝焦電電圧（ボルト／℃）、
ｐ＝焦電係数＝４ｘ１０−５（共重合体フィルムに関して）
である。
【０１０８】
フィルムは薄いほど温度係数が低くなるという点で有利である。上記で検討した５ミクロンのフィルムに関し、方程式（１１）からＶｐ＝０．０３ボルト／℃が求められる。フィルム電位における１．６ボルトの位相変動を考慮した場合、温度変化に伴うこの変化は比較的小さく、特に、通常の心拍数の１ヘルツタイムスケールでは取るに足りないものだといえる。
【０１０９】
最後に、フィルムの減衰時定数について述べるが、減衰時定数は
τ＝ＲＣ＝（ρｔ／Ａ）（ε０εＡ／ｔ）＝ε０ερ  （１２）
によって求められ、
Ｒ＝フィルム抵抗率（オーム）、
ρ＝フィルム抵抗率（オームｍ）
である。
【０１１０】
フィルム抵抗率の推測値は１０１４オームｍである。この抵抗率は非常に高いとはいえ有限であり、式（１２）からτ＝６６００秒又は１．８時間が得られる。実施形態によっては、フィルムと平行に抵抗を加えることでこの時定数を下げることが望ましい。これは、例えば、フィルムの縁部に沿って導電性の低いコーティングを施す、又は可能ならばグラフトの基質重合体材料を適切に選択することで達成し得る。
【０１１１】
最後に、フィルムの電気特性を創傷の治癒に照らして分析する。心収縮時、グラフトまたはパッチ中心部を負極として側方電界を形成する。この電界の強度はインプラント縁部近傍で推定することができる。例えば、分極化した血管グラフトの開口部近傍での電界は、方程式（８）で算出した２０μＣ／ｍ２の表面電荷密度を有する２つの正反対に荷電された円筒形表面に関連して数値的に算出することが可能である。結果はグラフト端部付近で約１ボルト／ｃｍであり、グラフト内方に指向され、グラフト中間点でゼロに減退する。この電界は、創傷縁部で観察された電界の強度に近い。この強度の外部電界の印加が創傷の治癒速度を上げることが実証されている。こういった電界は、負極方向に向かってのＥＣ遊走を引き起こし、有糸分裂を刺激することが実証されている。こういった観察結果が、グラフトの極性を負に選択することの根拠となっている。本願で記載するように、位相性表面電荷密度は隣接する血管内皮の表面電荷密度と同等になるよう選択することが正しい。これは、内皮の下の平滑筋基質の表面電荷密度にも近い。ＥＣとＳＭＣ表面電荷における位相変動を以下で推測する。
【０１１２】
膜電位
以下のセクションでは静電膜電位とその血圧との関係を示す方程式を導き出す。
【０１１３】
全ての細胞は脂質膜表面を有する。細胞膜には膜を隔てて電荷分離をしているという特異な性質があり、細胞の内側は負に、外側は正に荷電している。イオン性流体環境において、細胞の正に荷電した外表面は、細胞に固定され糖衣を形成する巨大なマイナスイオン種を引きつける。これにより、血液接触細胞の正味表面電荷は、図１９に図示されるように、糖衣１９５により決定され負となる。細胞表面は細胞膜１９４が脱分極化するにつれ更に負に帯電し、プラスイオンは糖衣１９５の領域を出て細胞内へと侵入する。糖衣１９５の電荷は固定されており圧力に反応しないため、ここでは細胞膜それ自体について述べる。膜表面に作用する電場と得られる静電圧を計算する。図５には細胞膜のごく一部がスケッチされており、電荷分離、電荷が逆の表面間に働く静電圧の引力Ｐｅ、血圧Ｐｂ、膜内圧Ｐｍを図示している。
【０１１４】
細胞膜は横方向寸法がその厚さよりも遙かに大きいキャパシタとしてモデル化することができる。キャパシタプレートに蓄積されたエネルギーは
Ｕ＝（１／２）ＣＶ２  （１３）
によって求められ、
ここで
Ｖ＝膜電位（ボルト）、
Ｃ＝膜キャパシタンス（ファラッド／ｍ）、
Ｕ＝キャパシタに蓄積されたエネルギー（ジュール）
である。
【０１１５】
膜キャパシタンスについての式は、圧電フィルムのキャパシタンスの式と同じであり、方程式（６）によって求められる。膜層間の引力は
2008522769.tif 000004
で求められ、
ここで
2008522769.tif 000005
Ｕ＝膜内の静電エネルギー
である。
【０１１６】
方程式（６）、（１３）、（１４）を組み合わせて膜表面積で力を割ると
Ｐ＝（ε０ε／２）（Ｖ／ｔ）２  （１５）
が得られ、ここで
Ｐ＝細胞膜内の静電圧（ニュートンス／メートル２）
である。
【０１１７】
方程式（１５）によって求められる圧力により２つの膜表面は引きつけられる。これは、膜内側の圧力と細胞内部及び細胞外空間における流体圧力との間の差によって均衡が保たれている。膜内の圧力は浸透圧と膜内の脂質分子の尾部間に働く静電力の結果である。細胞外側の圧力は局所血圧に等しく、細胞内に圧力も局所血圧に等しい。これは、細胞膜が水透過性であることから確かである（イオンは通さない）。一定の細胞体積を維持するためには、血圧を細胞内及び細胞外で均衡を保たなければならない。
【０１１８】
方程式（１５）を評価するために、典型的な８ナノメートル厚の膜を使用する。膜誘電率の値は不明なため、誘電率はオイル（膜内の脂質の誘電率と近いと推測される）：ε＝３、膜を透過する水：ε＝８０のほぼ平均であると、つまりε＝４１．５と単純に仮定する。方程式（１５）を水銀（Ｈｇ）のミリメートル表記の膜静電圧対ミリボルト表記の膜電位として図６にグラフ化した。静電圧が作用すると、正と負に帯電した表面の間に働く引力により膜が崩壊する。そのため、負の膜電位が増大すると、膜圧は非線形的に上昇する。
【０１１９】
方程式（１５）における静電圧は膜内の圧力と血圧との差と等しく設定してもよい。ＳＭＣ膜電位における変化はＳＭＣの収縮につながる場合があり、これは電圧によって活性化される膜壁のカルシウムチャネルの開放によるものと推測される。その逆がここでも当てはまり、つまり血圧の変化によりＳＭＣ膜電位に変化が生じ、これも血圧が上昇する際、膜を越えてイオンが流れることで電位が低下するからである。圧力による膜電位の変化はＥＣ層でも起こり、この変化は、実際、ＥＣ層から始まりＳＭＣ層へと伝播される場合があり、あるいはその逆である。圧力効果は、血圧に換算して膜電位を解くことで方程式（１５）から予測される。まず
Ｐｍ−Ｐｂ＝（ε０ε／２）（Ｖ／ｔ）２  （１６）
であり、
Ｐｍ−Ｐｄ＝（ε０ε／２）（Ｖ０／ｔ）２  （１７）
であることに留意する必要がある。
【０１２０】
方程式（１６及び１７）は、細胞内の圧力が血圧によって顕著に変動しないと仮定しており、これは膜のイオン濃度はそれほど高くなく、浸透圧は細胞内外のバルクイオン濃度によって決定されることから正しい。脂質尾部同士の間に働く静電反発力もまたほぼ一定である。方程式（１７）は血圧が心拡張期血圧に等しい場合のものであり、心拡張時の膜電位は「静止」膜電位（ＳＭＣの場合約−６０ｍＶ）である。方程式（１７）から方程式（１６）を引き、項を入れ替えると
2008522769.tif 000006
となり、ここで
2008522769.tif 000007
である。
【０１２１】
静止膜電位を−６０ｍＶとした場合、方程式（１５）又は図６から、Ｐ０＝７８．５ｍｍＨｇである。方程式（１８）は膜電位対血圧として図７にグラフ化されている。ＳＭＣについて想定したパラメータには、静止電位＝心拡張期血圧８０ｍｍＨｇで−６０ｍＶ、ε＝４１．５（脂質と水の値の平均）、膜厚＝８ｎｍが含まれる。心収縮期血圧を１２０ｍｍＨｇとした場合、図７から心拡張期と心収縮期との間の静止電位の差は約１８ｍＶであると予測できる。これはＳＭＣとＥＣに関して妥当な変化である。
【０１２２】
図１５は血圧と膜電位を時間に対してグラフにしたものであり、位相性圧力と膜電位波形を示す。圧力波形は教科書から引用したものであり、膜電位は方程式（１８）を用いて血圧から算出したものである。
【０１２３】
ＳＭＣとＥＣの活動電位は連結している。特に、冠状動脈において、２つの細胞型は内弾性板の開窓又はギャップを通じて接触している。ＥＣとＳＭＣの膜電位の同時脱分極化が、動脈圧印加の影響下で見られる。
【０１２４】
血圧上昇に伴うＳＭＣの脱分極化は、内皮による被覆の有無に関わらず起こる。ＳＭＣ膜電位の緩和又は上昇は、一定の動脈圧で血液せん断速度が上昇する際に発生する。この効果は、ＥＣ細胞がＳＭＣ層を覆っている場合にのみ発生する。
【０１２５】
現在の学説では、血圧の上昇により膜電位が低下し、これにより膜の電圧活性性カルシウムチャネルが開放され、ＳＭＣが収縮するとされている。ここでこの現象をより詳細に説明することとする。血圧が上昇するとプラスイオンが膜を通過し、膜電位と静電膜圧は低下し、膜の総圧のホメオスタシスを維持する。通常の心拡張期から心収縮期血圧変動では、膜電位はカルシウムイオンチャネルを開放して活動電位を誘発させるほどには低下しないが、血圧が臨界値を越えると、カルシウムイオンチャネルが開放されるまでに膜電位が低下し、ＳＭＣの収縮と血管腔の狭窄につながる。
【０１２６】
本発明の目的のために、膜電位変動理論を持ち出す必要はない。血液接触表面では電荷密度の位相変動が生じるという事実を前提にしており、本発明はインプラント表面を刺激して天然の基質を模し、例えば、内皮によるインプラントの被覆と治癒を促進、組織増殖の抑制等の天然基質に反したインプラント表面の刺激を行うための方法を提供するものである。例えば、実施形態によっては、刺激は血圧と同調して行われ、単純という点で特に洗練された実施形態においては、圧電フィルムが天然基質を模した表面に位相性電荷密度を自動的に生じさせる。
【０１２７】
様々な局所化学信号と神経インパルスがＳＭＣとＥＣの膜電位を変化させることが知られている。化学信号がＥＣとＳＭＣの間を往来する、又は静電相互作用を通して交流する。脱分極化信号はＳＭＣ層を通過する場合よりＥＣ層のタイト結合を通過する場合のほうが遙かに早く伝播される。ＳＭＣ収縮／弛緩のための信号はＥＣ層から生じる、又はＥＣ層を通過してＥＣ−ＳＭＣギャップ結合、そしてＳＭＣ層へと伝播される。これは化学的及び血圧誘起性シグナル伝達の双方について当てはまる。筋内皮接触部も、生体力学的力（せん断応力、血圧）がＥＣからＳＭＣに直接変換される場所と見なされる。
【０１２８】
細胞増殖に影響を与えるためのその他の方法及びデバイス
膜電位における位相変動が機械的、化学的、或いは電気的（脱分極波）信号によって引き起こされるものであれ、本発明の様々な実施形態は位相性信号を検知し、それをインプラント表面の適切な表面電荷位相変動へと変換するための方法を提供するものである。
【０１２９】
図８を参照すると、本発明の態様に従って人工デバイスを形成、稼動させるための方法の模範実施形態が示されている。この実施形態において、要素８１で薄い圧電重合体フィルムをデバイスの全ての組織接触表面に適用している。この工程はデバイスの製造工程中に行ってもよい。或いは、可撓性電極をインプラントの組織接触（例えば内部及び外部）表面下に設置する。
【０１３０】
要素８２では、フィルムを既定のパターンにエッチングして、例えばホストの天然細胞の配列を模することが可能である。エッチングパターンは、例えば、図１−３に図示のもののから選択しても、或いは天然組織によって生じる電場を擬する非パターン形成又はパターン形成フィルムであってもよい。要素８１に関しては、この工程はデバイスの製造工程中に実施してもよい。
【０１３１】
要素８３では、デバイスの全ての組織接触表面を負電荷等の第一電荷で刺激し、続いて弱めの負電荷又は非負電荷（例えば、正電荷又は中性電荷）等の第二電荷で刺激する。この工程は、例えば、デバイスの血液接触表面上でのＥＣ増殖を促進するために、デバイスをホストに一旦埋め込んだ後に行ってもよい（あるいは、この工程は、例えば内皮細胞の増殖又はインプラント前の「播種」を促進するために生体外で行ってもよい）。上述したように、実施形態によっては、表面が治癒するにつれ、刺激波形を変化、強度を低下、或いは停止する。
【０１３２】
要素８４においては、要素８３で記載の電気刺激を血圧、血流、心電図、組織拡張、周期的に変動するその他の信号（例えば、心臓）等のホストの位相性信号と同期させる。これによりインプラントの表面電荷は例えばＥＣ近傍で生じる表面電荷を模することになる。この工程において、位相性信号は第一部分と第二部分とを含み、第一電荷は位相性信号の第一部部分と、第二電荷は位相性信号の第二部分と同期される。例えば、血圧を位相性信号として用いる場合、血圧の心拡張期を位相性信号の第一部分、血圧の心収縮期を位相性信号の第二部分とすることが可能である。更に、インプラントの位置により特定の位相を選択してもよい。例えば、上述したように、組織によって最適な刺激シーケンスは異なる場合がある。例えば、インプラントが心収縮時に灌流する末梢動脈に位置する場合、表面電荷は心収縮期に圧力が増大するにつれ負に帯電し、その一方、インプラントが心拡張期に灌流する（心臓は心収縮期に末端動脈を締め付けるため）冠状動脈に位置している場合、必要なら、血圧の心拡張期に表面電荷を負にすることが可能である。従って、最適な刺激シーケンスは冠状動脈及び末梢動脈を含む様々な血管によって異なる可能性がある。刺激波形は例えば振幅と位相の双方において位相性信号の一次関数であってもよい。一例として、刺激波形は位相性入力が正弦波であるのに対して、方形波である。刺激波形は入力信号から±１８０°まで位相シフトし得る。
【０１３３】
要素８５では、組織接触表面で、例えば内部（埋め込んだ）電源、外部電源（例えば経皮電気リード、誘導又は容量結合を介して）、又は位相性信号それ自体から必要な電荷を発生する受動（例えば圧電）素子を用いて電荷を発生することで要素８３、８４の電気刺激を達成することが指示されている。従って、要素８１の圧電フィルムは位相性圧力変動に直接反応して電荷を発生してもよく、或いは位相性入力に応じて埋設した電極に送る電荷を発生、蓄積するために使用してもよい。
【０１３４】
図９には、本発明の態様によるインプラントの一模範実施形態９０が図示されている。図９は模範実施形態であるデバイス９０の一部の断面図であり、この場合は管状構造である。外部部材９１は血液と接触しない。従って、この部材９１に選択する材料は、一例を挙げるなら強度：重量比等のその他の基準に沿って選択することが可能である。外部部材９１に適した材料の例は、ポリエステル（例えば、ＤＡＣＲＯＮ）、延伸ポリテトラフルロエチレン（ｅＰＴＦＥ）等の重合体を含む。この実施形態において内部部材９２は分極化ＰＶＤＦ等の電気機械変換材料から構成される。これに関連し、外部部材９１は非分極化ＰＶＤＦから構成してもよい。内部部材９２と外部部材９１との間には空間が描かれているが、これは図示の便宜上である。
【０１３５】
デバイスの中心腔での血圧が上昇するにつれ、血液と接触しているフィルム９２ｉの内表面とデバイス９０の外部部材９１と接触しているフィルム９２oの外表面との間に電荷分離が生じる。これにより、血液接触フィルム内表面９２ｉは負に帯電する。血圧が低下するにつれ、フィルム内表面９２ｉの負電荷は弱くなる、あるいは中性となる。この実施形態においては、血圧上昇に応じて血液接触表面が負に帯電するようにフィルム９２を分極化（つまり、配向）している。加えて、必要ならば、表面９２ｉ上の負電荷基の水和により表面を固定の負（又は正）電荷とし、電荷をオフセットしてもよい。更に、この模範実施形態のフィルム９２はハイパスフィルタ時定数が約２秒〜約１００秒となるように選択した内部抵抗を含む。フィルム９２の考えられ得る実施形態の１つには、ポリフッ化ビニリデン共重合体が含まれる。フィルム９２の厚さは約０．１ミクロン〜約１０ミクロンであり、正確な厚さは単純な実験により容易に求められる。
【０１３６】
デバイス９０は、例えば、人工プロテーゼ、血管グラフト、心室、心臓弁、静脈弁、留置カテーテル、埋込型フィルタ、又はステントであり、これらは一部の例にすぎない。一般的に、デバイス９０は血液又は血液様流体と接触するいずれの人工デバイス又はインプラントであってもよく、血液様流体と接触する表面での細胞増殖が望ましい。
【０１３７】
一部の用途においては、内表面が血圧の上昇に応答して正に帯電するようにフィルム９２を分極化することが望ましい。冠状動脈等の生理学的環境によっては、この極性の逆転が治癒を促進する場合がある。別の用途においては、極性の逆転を用いて細胞の増殖を阻害し、例えば再狭窄を防止又は腫瘍内への血管の新生を阻害する。
【０１３８】
上述したように、実施形態によっては表面９２ｉにコーティングを施すことが望ましい。例えば、表面９２ｉに血液による水和時に正または負のいずれかに帯電する上述したような材料を施してもよい。固定表面電荷とフィルム極性を変化させることで、幅広い位相波形を作り出すことが可能である。所定の電気フィルタ特性を生じる電気抵抗を有する表面９２ｉのコーティングを選択することで、更に変化に富んだ位相波形を得ることができる。表面９２ｉのコーティングは、その誘電率が、例えば、圧電フィルムの誘電率〜血液の誘電率の範囲内となるように選択してもよい。
【０１３９】
図１０には、人体等のホストに埋め込むためのデバイスの別の実施形態１００が図示されている。この場合は、アクティブ電源１０４を用いて、デバイス１００の外側部材１０１の内表面に施された内側部材１０２（例えばフィルム又はその他の材料）全体に電圧を印加する。センサ１０３は血圧、心拍、心電図、又はその他の周期的信号等の所望の位相性信号をモニタする。センサ１０３の位置は所望の位相性信号により異なる。血圧の場合、センサは基本的にホストの血流のどこに取り付けてもよい。プロセッサ１０５はフィルム１０２の内表面１０２ｉに適切な電荷を位相性信号と同期して適当な時間で印加するようにプログラムすることが可能である。例えば、薄い圧電フィルムをセンサ１０３として用いて血圧をモニタし、そこで発生した電荷を用いて心拡張期と心収縮期との差をプロセッサに指示することができる。次に、適切な電圧をフィルム１０２に印加して所望の表面電荷密度を位相性信号と同期して生成するようにプロセッサ１０５をプログラムすることができる。更に、プロセッサ１０５及び／又は電源１０４は、用途に応じてホストの内部又は外部に取り付けることが可能である。更に、用途に応じて、治癒が完了すると予測される特定の期間だけ作動するように、或いは永続的に作動するようにプロセッサをプログラムすることが可能である。
【０１４０】
図１１には、本発明によるデバイスの別の模範実施形態１１０が図示されている。この実施形態１１０において、電源１１４からの電力は連結器１１６、１１７を介して埋設されたプロセッサ１１５とセンサ１１３に連結されている。これらの連結器は、例えば磁界誘導又は容量結合により作動する。従って、電力はホストの皮膚を通したこの結合によりプロセッサ１１５とセンサ１１３に供給される。次にプロセッサ１１５がフィルム１１２の内表面１１２ｉに所望のやり方で電荷をアクティベートする。
【０１４１】
図１２には、本発明の別の実施形態が図示されており、心臓の心室１２６内表面の心筋梗塞領域１２６ｆ上に取り付けられた圧電フィルムパッチ１２２を含む。上述したように、また特に図４ｂ、１８ａ、１８ｂを参照すると、心筋梗塞巣を取り巻く組織は分極化され、心臓の収縮ごとに位相的に脱分極化する。しかしながら、梗塞巣１２６ｆを含む組織は顕著に分極化されておらず、その極性に著しい変化はない。従って、各心拍ごとに傷害電流が正常な組織から瘢痕領域１２６ｆへと流れ込む。従って、圧電フィルムパッチ１２２を梗塞巣縁部の正常な組織に取り付け、図１２に図示されるように心室の内側又は心外膜面のいずれか、或いははその双方で梗塞瘢痕１２６ｆを覆う。取り付けはステイプル又は縫合部１２４の使用を想定しており、画像ガイダンス下で外科的に又は経皮的に行うことができる。パッチ１２２をピンと張って取り付けると、心収縮期に心臓が収縮する際にひずみが開放され、パッチ１２２は周辺組織と同期して脱分極化する。これにより、梗塞巣縁部の正常な細胞から梗塞区域１２６ｆに流れ込む傷害電流が低減又は排除される。次にＥＣが遊走してパッチ１２２を覆うことができる。おそらくは血液から幹細胞として発生する心筋細胞が続いて内皮層下を埋めると考えられている。また、パッチ１２２の内表面には心筋の内方成長を促す適切な成長因子をコーティングまたは含浸してもよい。図１８に示されるように、パッチは心臓の心内膜及び／又は心外膜面に取り付けてもよい。また、図１７ｂの電気絆創膏に類似したアクティブパッチを用いて組織に位相性傷害電流を供給してもよい。中央絆創膏電極が梗塞区域の組織に接触し、第二電極が梗塞区域外部の正常な組織と接触する。次に、局所ＥＣＧ信号又は血圧等の位相性パラメータを検知するセンサは、周辺組織の脱分極化及び再分極化に同調して梗塞区域内外に電流を駆動する。或いは、心臓表面に別個の電極を取り付ける、或いは心臓壁に埋め込んで適切な電気エネルギー源から梗塞区域に位相性傷害電流を供給する。
【０１４２】
図１３は本発明の更に別の実施形態を示す。人工心臓弁が図示されている。図示の実施形態において、人工心臓弁は可撓性重合体から構成されており、繊維で内部補強している場合がある。当然のことながら別の構成も可能である。弁尖１３４の外表面は薄い圧電フィルム１３２でコーティングされ、外表面電荷が心拡張期に負となるように分極されている。心拡張時の弁尖１３２が図示されており、流入側が弛緩し、流出側が引き伸ばされている。この実施形態において、弁尖１３４の流入面１３４ｉと流出面１３４ｏは心拡張時、共に負に帯電しており、心収縮時は中性又は正に帯電する。これは、心拡張時の血液が不活発な際に表面に沈着する血小板やたんぱく質等の負に帯電した血液成分を電気的にはじく為である。負電荷はＥＣによる弁尖の被覆を促進するためでもある。心収縮時、流入及び流出面１３４ｉ、１３４ｏは中性又は正に帯電する。流出面１３４ｏ上の圧電フィルム１３２は心拡張時に引き伸ばされることから、伸張時、その血液接触表面は負に帯電して分極化され得ることに留意する必要がある。反対に、流入面１３２ｉは心拡張時に弛緩し、例えば血液によるフィルムの水和時に負に帯電する固定電荷基での処理を必要とする場合がある。この実施形態においては、フィルムが伸張される心収縮時、その血管接触表面が負に帯電するよう流入面１３２ｉのフィルム１３２を分極化してもよい。弁１３４の流入面１３２ｉが心収縮時に伸張される際、固定負電荷は圧電正電荷により相殺される。反対に、伸張時に血液接触表面が負となり流入面１３２i上のフィルム１３２が分極化される場合、伸張される心収縮時、及び弛緩する心拡張時の双方においてフィルムは負に帯電する（固定負電荷の存在により）。
【０１４３】
本発明のその他の実施形態には２つの表面に関して、心収縮期及び心拡張期中のプラス、マイナス、又は中性の様々な選択肢が含まれる。センサ信号に反応してエネルギー供給される埋設電極を通して、より複雑な刺激を得ることができる。ＰＶＤＦ等の電気機械変換材料から弁を構成し、心収縮又は心拡張時のいずれか分極化することでより単純な刺激を得ることができる。さらに別の実施形態においては、弁はＰＶＤＦ等の心収縮又は心拡張時に分極化する電気機械変換材料を用いて構成されており、又、センサ信号に応答してエネルギー供給される埋設電極も備えている。
【０１４４】
図２９Ａ〜２９Ｆは本発明の様々な態様を組み込んだ心臓弁２９２の一部の概略図である。例えば、心臓弁２９２の一部に本発明による電気的組織反応増強を組み込むことができる（例えば、導電、誘導及び／又は容量結合による電源からの刺激、電気機械刺激、電磁刺激、その他を含む）。心臓弁２９２の一部は、運動、血流またはせん断、又は機械的ひずみを電気に変換することで電荷又は電圧を発生することができる。様々な極性及び／又は周期を利用可能である。例えば、図２９Ａにおいては弁２９２の対向する面の間の電荷極性（１で表記）と弁２９２の基部と先端部との間の電荷極性（２で表記）を表す弁２９２が図示されている。図２９Ｂにおいては、例えば、本願で記載しているようにひずみを電気に変換することで電荷極性を頂面（１で表記）と底面（２で表記）に供給し組織反応を刺激している弁２９２が図示されている。図２９Ｃには弁２９２での組織反応の刺激が図示されており、弁と身体の他の位置との間に電荷極性が存在している（１で表記）。図２９Ｄにおいては、異なる電位差の特定領域（１、２と表記）を使用して、例えば、ある部位においては内皮化を促進、別の部位ではたんぱく質合成を増強し、更に別の部位では特に凝固を軽減等することが可能である。図２９Ｅには市松模様状の組織反応を強化した（例えば、領域間の電荷極性により）領域が図示されており、縞、点状、格子、又はその他のパターンも含む。図２９Ｆにおいては弁２９２の表面の内皮化は電源（３）、例えば導電、容量及び／又は誘電結合法による身体外電源から供給された電気エネルギーの印加によって増進される。当然ならが、これらの例に加え、所望の特定の効果に応じて、その他の変形及び込み合わせも可能である。
【０１４５】
図１４ａ及び１４ｂは、例えば左心補助循環装置（ＬＶＡＤ）又は完全人工心臓（ＴＡＨ）の一部である血液ポンプのポンプチャンバ１４６の概略断面図である。血液接触チャンバ１４６をコーティングし、チャンバをポンプ筐体１４２から隔離しているフィルム１４４は、心収縮時に表面がより負に帯電するように分極化されており（図１４ｂを参照のこと）、これにより拍動サイクルにおける心拡張時の緩慢な流れの間に特定の細胞型が表面に沈着できる（図１４ａを参照のこと）。特に、この用途においては血液ポンプ表面（つまりフィルム１４４）と天然内皮とは接触していないため、ホストの血液から表面に細胞を誘引することが望ましいと思われる。これらの実施形態においては、刺激電荷を選択することで、生きている表面の形成に必要な生細胞（例えば、線維芽細胞、筋線維芽細胞、ＳＭＣ、又はＥＣ）へと分化し得る前駆細胞を誘引することが可能である（あるいは、細胞増殖はインプラントに先立って生体外で促進してもよい）。任意の刺激メカニズム、例えば図２３ｂに示される仕組みを用いて、表面と血液との間に電圧を印加してもよい。
【０１４６】
図３０は本発明の留置カテーテルの概略部分断面図である。カテーテルは一般的に管状体３０１、近位ハブ３０３、組織反応を電気的に増強させた１つ以上の表面領域３０２、３０４、３０６を含む。例えば、領域は上述したように電気的に刺激することが可能であり、例えば、導電、容量及び／又は誘導結合電源、電気機械刺激、電磁刺激その他の使用が挙げられる。この実施形態においては、図示したように、外部電気接続３０５を容易に取り付け可能である。通常、留置カテーテルは身体の血管又は体腔内に挿入され、数週間から正常に機能しているなら最高数ヶ月又は数年にわたって留置される。留置カテーテルは化学療法剤の投与等の薬剤の投与、又は透析用の血液アクセスのために使用することもできる。カテーテルは例えば静脈又は動脈、或いは心室内に設置することが可能である。必要なら、１つは動脈に、もう１つは静脈にと２つの同様のカテーテルの使用が可能であり、或いは分岐カテーテルの分岐部を別々の血管に取り付けることが可能であり、或いは透析の流入及び流出流れの場合のように同一の血管の異なる部分に特定の領域を設置することが可能である。特定の用途によっては、体内部位全体が強化細胞刺激を有してもよく、或いは末梢端近傍、側方開口部近傍等のカテーテルの特定部位のみが、本発明による強化細胞刺激を有していてもよい。細胞刺激強化区域はデバイスの外表面、内表面、又はその組み合わせに設けることができる。図３０は３つの細胞刺激強化又は治癒強化区域を示し（つまり、２つの外部治癒強化区域３０２、３０４と、１つの内部治癒強化区域３０６）、破線は区域を延長又は互いに連結できる領域を示す。本願に記載のいずれの電力供給法も利用できるが、留置カテーテルでは外部電源が特に適しており、図示したように、外部電源への取り付け用に電気接続３０５を設けることが可能である。
【０１４７】
同様の強化デバイスは腎臓、腹部、胸部、髄液腔、又はその他の天然又は人工管腔内への設置にも使用でき、主にＥＣ以外の細胞型を対象とした細胞増殖改変を備えたものを含む。
【０１４８】
図３１は本発明による別の埋込型デバイスの概略部分断面図である。このデバイスは図３０のデバイスと多くの点で共通しており、デバイス本体３１と、組織反応を電気的に強化した１つ以上の表面領域３１２、３１４を含むが、必ずしもカテーテルであるわけではない。例えば、ペースメーカーリードは本体部を有し、導体、絶縁体、露出電極、コネクタが含まれ、カフ又はその他の要素を備えていてもよい。埋込型デバイスは組織反応を電気的に強化した１つ以上の領域を含む。例えば、領域は上述したように例えば導電、容量及び／又は誘電結合された電源、電気機械刺激、電磁刺激、その他の使用により電気的に刺激することが可能である。例えば、血管を走る又は心室内に設置されるリードは内皮化を促進し、血栓形成、線維形成その他を妨げる。組織反応の電気的強化領域は、干渉を避けるため、露出電極から電気的に隔離する必要がある場合がある。或いは、血圧、血糖レベル、又はその他のパラメータをモニタするデバイス等のモニタデバイスが、本発明による組織反応の電気的強化と共に本体部を構成してもよい。その他の選択肢には、薬剤注入ポンプ、ペースメーカ又はその他の刺激発生装置、その他の埋込型デバイスが含まれる。
【０１４９】
図３２は本発明による埋込型閉塞デバイスの概略断面図である。閉塞デバイスは血管開口部の閉鎖又は組織の修復を目的としたものである。例えば、心房中隔欠損、心室中隔欠損、卵円孔開存、動脈管開存、心耳、動脈瘤、動静脈瘻、動静脈奇形その他では埋込型デバイスを用いての閉鎖又は閉塞が必要となる場合がある。こういった埋込型デバイスは特徴部の閉鎖において構造的役割を果たす本体３２２を含み、支柱、支持体、フック、締め具、当該分野で既知のその他の機構を有していてもよい。本発明のデバイスは、組織反応を強化した１つ以上の領域３２４、３２６を組み込んだものである。所望の組織反応には迅速な血栓閉塞、組織内方成長、及び／又は内皮化が含まれ得る。本体３２２は多孔性であってもよく、本発明を単体で、或いは組織反応を強化した１つ以上の表面領域と組み合わせることで細孔内への組織の内方成長を電気的に強化してもよい。例えば、表面領域は類似した所望の組織反応を有していてもよいが、表面領域が内皮化による表面での血栓形成防止に備えたものであることが好ましい。また、その一方、本体は、多孔性の場合、インプラント後にデバイスによって設けられた閉塞シールに血栓性又は細胞性又はたんぱく性閉塞が影響を与えることを必要とする場合がある。
【０１５０】
図３３ａ〜３３ｄは本発明による経皮埋込型デバイスの概略断面図である。デバイスは、皮膚表面３３８下で、例えば、静脈３３９ｖ、動脈３３９ａ又は双方等の血管３３９を占めるように設計されている。各デバイスは血液アクセスポート３３１と血液接触治癒強化区域３３２とを含む。これらのデバイスは経皮治癒強化区域３３４ｔ（図３３ａ及び３３ｄ）、皮下治癒強化区域３３４ｓ（図３３ｂ）、又は血管内治癒強化区域３３４ｉ（図３３ｃ）も含む。従って、デバイスは、例えば、血液透析、薬剤注入、血液またはその他の体液の採取、その他のための経皮血液アクセスポートを備えた構成にすることが可能である。深い方を血管内に埋め込む、或いは動脈と静脈との間のシャントとして埋め込むことが可能である。表面部分が経皮的になるように埋め込むことが可能である。デバイスの１つ以上の部位が本発明による組織反応刺激を有する。例えば、経皮区域で皮膚治癒電気刺激を利用してもよく、及び／又は血管内区域で内皮化を電気刺激又は過形成を阻害してもよい。或いは、デバイスの表面部位を皮下的に埋め込むことが可能である。この場合、線維芽細胞又はその他の治癒に関わる細胞の電気刺激を組み込むことで、例えばアクセス区域に隣接した細胞を治癒することが可能である。必要ならば、様々な区域または領域ごとに刺激極性、振幅、拍動性、その他を変え、区域または領域ごとに異なる組織反応を引き出すことができる。さらに別の選択肢は、血液アクセス用治癒強化区域を備えたデバイス全体を血管に埋め込むことである。
【０１５１】
図３４ａ及び３４ｂは本発明による血管内ステントデバイス３４０の概略図である。血管内ステントデバイス３４０は血管等の体管腔を支えて押し上げる為のものである。組織反応を本発明で強化することで、例えば、血液接触表面の内皮化を促進、又は組織の過形成又は再狭窄を軽減、或いはその双方を行うことができる。電気刺激はステント全体、又はその一部にのみ与えることができる。例えば、電気刺激は内腔表面３４２ｌ及び／又は内腔外側表面３４２ａ及び／又は内腔表面３４２ｌと内腔外側表面３４２ａとの中間にある側方表面３４２ｉ等のステントデバイスの異なる半径方向部位に適用することができる。更に、ステントデバイス３４０の異なる部位に異なる電気刺激を与えることで異なるタイプの細胞反応を増進することができる。例えば、電圧、極性、波形を最適化して内腔３４２ｌと中間３４２ｉ表面上での迅速な内皮化を促進することができ、一方、電圧、極性、波形を内腔外側表面３４２ａで最適化して再狭窄に関連したＳＭＣの増殖や炎症を軽減することができる。電圧、極性、波形の要件は領域によって異なる。或いは、デバイスの一部のみが組織反応強化のための電気刺激を有してもよい。更に別の選択肢は、デバイスの軸長さに沿って端部領域３４２ｅ及び中央領域３４２ｃ等の部位を規定することであり、これらは異なるタイプの細胞反応を得るために異なる電気刺激を有していてもよい。
【０１５２】
図３５は組織反応を強化するための電気刺激と薬物又は薬剤送達を有するデバイス３５４の概略図である。デバイス３５４の一部が図示されており、デバイスは血管グラフト、カテーテル、閉塞デバイス、治癒デバイス、皮膚パッチ、心筋パッチ、又はその他のデバイスが考えられ、本願で記載のもの全てを含む。本発明による、組織反応を強化するための電気刺激（導電、容量及び／又は誘導結合による電源からの刺激、電気機械刺激、電磁刺激その他を含む）を供給する１つ以上の部位３５２を有する表面が図示されており、別の実施形態においては、上述したように、デバイスの本体内に電気刺激供給部を配置することが有利な場合もある。本発明の電気刺激による組織反応の強化と組み合わせ、医薬品又は薬剤３５６をデバイス３５４に取り入れることでデバイスの性能を更に向上させてもよい。例えば、組織反応を調節するために使用される様々な薬剤を重合体に徐放性または遅延放出性のコーティングとして、充填剤として、又は当該分野で既知のデバイスの薬剤装填機構または方法を用いて組み入れることが可能である。例えば、過形成を軽減又はコラーゲンの沈着を制限する薬剤を、電気的内皮刺激と共に用いてグラフト又はパッチ等の血管内インプラントの組織反応を相乗的に増強してもよい。別の例はペースメーカーリードであり、電気的組織反応強化をステロイド溶出と共に用いることで、ペースメーカーリードの効果を低下させる恐れのある線維化を制限してもよい。本願に記載の様々なデバイスをさらに強化したものを含め、例えば組織への供給又はデバイスからの溶出のためにデバイス内またはその上に留まる医薬品又はその他の薬剤を添加することで、その他の有利な構成が数多く可能となることは明白である。
【０１５３】
「治療薬」「薬学的に活性な物質」「薬学的に活性な材料」「薬剤」およびその他の関連する用語はここでは同じ意味で使用されており、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬を含む。
【０１５４】
本発明と共に使用するための非遺伝子治療薬の例には（a）抗血栓剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）；（ｂ）抗炎症薬、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミン；（ｃ）抗腫瘍性／抗増殖／細胞分裂阻害薬、例えばパクリタクセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオペプチン、平滑筋細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体、およびチミジンキナーゼ阻害剤；（ｄ）麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン；（e）抗凝固薬、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害薬およびマダニ抗血小板ペプチド；（ｆ）血管細胞成長促進物質、例えば成長因子、転写活性化因子、翻訳プロモーター；（ｇ）血管細胞成長阻害剤、例えば成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写リプレッサー、翻訳レプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素から成る二官能性分子、抗体と細胞毒素から成る二官能性分子；（ｈ）プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害薬（例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；（i）プロスタサイクリン類似体；（ｊ）コレステロール降下薬；（ｋ）アンジオポイエチン；（ｌ）抗菌剤、例えばトリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびニトロフラントイン；（ｍ）細胞毒性薬、細胞増殖抑制剤、細胞増殖影響因子；（ｎ）血管拡張剤；（o）内因性血管作動機構阻害剤；（ｐ）白血球動員阻害剤、例えばモノクローナル抗体；（ｑ）サイトカイン；（ｒ）ホルモン、及び（ｓ）ゲルダナマイシンを含むＨＳＰ９０たんぱく質（つまり、熱ショックたんぱく質。分子シャペロン又はハウスキーピングたんぱく質であり、細胞の成長と生存に関連するその他のクライアントたんぱく質／シグナル伝達たんぱく質の安定性と機能に必要とされる）阻害剤を含む。
【０１５５】
具体的な非遺伝子治療薬にはパクリタクセル、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（Abbott Laboratories社）、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンＤ、レステン−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキマブ、クロピドグレルおよびリドグレル、その他が含まれる。
【０１５６】
本発明と共に使用する遺伝子治療薬の例には様々なたんぱく質のＤＮＡコーディングのみならずアンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ（およびたんぱく質それ自体）が含まれ、（a）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）不良または不全な内因性分子を置き換えるためのｔＲＮＡまたはｒＲＮＡ、（ｃ）成長因子、例えば酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子、血管内皮成長因子、内皮細胞分裂成長因子、上皮細胞増殖因子、形質転換成長因子αおよびβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子およびインスリン様成長因子を含む血管新生因子その他の因子、（ｄ）ＣＤ阻害薬を含む細胞周期阻害薬、（e）チミジンキナーゼ（ＴＫ）および細胞増殖を阻害するのに有用なその他の物質、（ｆ）ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６を含む骨形成タンパク質（ＢＭＰ）の一群をエンコードしているＤＮＡが挙げられる。
【０１５７】
遺伝子治療薬を送達するためのベクターにはウィルスベクターが含まれ、例えばアデノウィルス、ｇｕｔｔｅｄアデノウィルス、アデノ随伴ウィルス、レトロウィルス、アルファウィルス（セムリキ森林ウィルス、シンドビスウィルス等）、レンチウィルス、単純ヘルペスウィルス、複製型ウィルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）およびバイブリッドベクター；および非ウィルスベクター、例えば人工染色体およびミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性重合体（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフト共重合体（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩおよびポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性重合体、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、脂質、例えばカチオン性脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子、またはミクロ粒子が含まれ、タンパク導入ドメイン（ＰＴＤ）等の標的配列を有するまたは有さない。
【０１５８】
図３６は、組織反応を強化するための電気刺激を有し、また薬物または薬剤の保持又は放出に電気的（例えば静電）調節を利用しているデバイスの概略図である。デバイス３６４の一部が図示されており、デバイスは血管グラフト、カテーテル、閉塞デバイス、治癒デバイス、皮膚パッチ、心筋パッチ、又はその他のデバイスが考えられ、本願で記載のもの全てを含む。本発明の組織反応強化を取り入れた１つ以上の部位を有する表面が図示されており、別の用途においては、前述したように、デバイス本体内での組織反応強化が有利な場合もある。本発明の電気刺激による組織反応強化に組み合わせて（例えば、誘導及び／又は容量結合による電源からの刺激、電気機械刺激、電磁刺激その他を含む）、医薬品又は薬剤３６４をデバイスと組み合わせてデバイスの性能を更に強化してもよく、電気的又は電磁刺激により医薬品又は薬剤の活性又は放出が調節される。例えば、本発明により供給される静電気力を使用することで表面に薬剤と取り付けまたは表面から薬剤を取り外してもよい。
【０１５９】
別の実施例においては、１つ以上の薬剤又は成分を活性化、不活性化、保持、又は放出させる化学反応を、本発明による電気的または電磁気力又は刺激によって刺激又は阻害してもよい。
【０１６０】
別の実施例においては、石灰化、脂質の蓄積、血栓症、血栓溶解、酵素活性化調節、補体系又は免疫系活性化又は不活性化等の生物学的反応、又はその他の生物学的または組織反応調節は、本発明による電気的または電磁刺激を利用することで達成することができる。例えば、電気刺激を有する埋込型デバイスを血管プラークの近傍に埋め込むことで脂質の蓄積を軽減する、又は関節の近傍に埋め込むことで細胞外石灰化を軽減する、又は治癒組織の近傍に埋め込むことで白血球の活性を調節して治癒を促進することができる。
【０１６１】
図示した様々な実施形態における様々な態様と構成要素を組み合わせてもよく、教示は、本願で明確に言及していないとしても、本発明の範囲と開示から逸脱することなくその他の体組織の治療に応用することができる。
【０１６２】
上述した多くの実施形態は、人工弁又はステント等の従来のデバイスを電気刺激することで内皮化と治癒を促進することを想定したものである。しかしながら、損傷を受けた、血液と接触する天然の細胞表面の治癒を主な目的として設計されたデバイスもまた本発明の一部である。
【０１６３】
例えば、図３７は本発明の組織反応の電気的強化を有する血管治癒デバイスの概略図である。デバイスは、例えば、大静脈の治癒を促進して動脈瘤の拡張を防止又は軽減するために用いることができる。血管治癒デバイスは本発明の組織反応の電気的強化を組み込んだものである。図３７は、疾病及び／又は低細胞性により動脈瘤になりつつある大動脈等の体血管の一部を示す。本発明の血管治癒デバイス３７６は電気刺激（導電、容量及び／又は誘導結合による電源からの刺激、電気機械刺激、電磁刺激その他を含む）を利用して、細胞の増殖、遊走、分泌、合成、又は安定化を増進する等により組織反応を強化している。例えば、体血管３７４の病変部の外側の健康な周辺組織３７２からの細胞の遊走を促すことが可能である。細胞または前駆体細胞の血液からの沈着を促進することもできる。組織反応を強化することで、血管を強化し、動脈瘤性拡張の進行の減速又は停止、又は動脈瘤性拡張を退化させることさえ可能である。
【０１６４】
本発明の様々な実施形態及び態様によって得られる適切な極性及び刺激の分布を血管治癒デバイスに取り入れることで肉芽組織、線維芽細胞の内方成長及びコラーゲン合成、ＳＭＣ増殖及びたんぱく質合成、炎症反応の調節、ＥＣ増殖、及び本開示に記載のもの全てを含むその他の組織強化を促進する。血管治癒デバイスは、例えば、ステント又はステント−グラフトの形状を取ることができ、構造的な支持体とすることができ、或いは体血管それ自体が必要な構造的支持を果たしている限りは単純に単血管に適用することができる。血管治癒デバイスは、管腔への組織増殖を促進しかつ血管枝の開存性を得るために、多孔性又は不連続性であることが好ましく、本願で記載するように、様々な多孔性及び非多孔性構造が可能である。
【０１６５】
本願に記載のその他の実施形態における場合のように、適切な極性、振幅、及び時間依存性の電気刺激を血管治癒デバイスの領域間、血管治癒デバイスと体血管との間、血管治癒デバイスと外部組織との間、その他に与えることができる。電荷又は電場による電気刺激は埋め込んだ血管治癒デバイスの位置またはその近傍の局所部品から適用してもよい。或いは、血管治癒デバイスから離れた位置にある、導体又は誘導又は容量結合によって連結された、埋め込んだ又は埋め込んでいない供給源から印加してもよい。また、電気刺激は、圧電又は電気活性材料等の電気機械材料を用いて与えてもよい。
【０１６６】
圧電フィルム等の電気機械変換材料を上記応用例の多くで刺激体として想定したが、フィルムを十分に分極化するに十分な強度の機械的エネルギー源が得られない埋め込み部位が身体には多くある。例えば、低圧の静脈還流系上のインプラントは圧電フィルムを駆動するに十分な血圧変動を得られない可能性がある。静脈系におけるインプラントデバイスの例には、血液フィルタと静脈弁が含まれる。従って、こういった位置におけるデバイスは図１０及び１１等に記載したもの等の独立した刺激電源と制御システムを必要とする場合がある。
【０１６７】
本願では様々な実施形態を具体的に説明、記載したが、当然のことながら、上記の教示により本発明の改変および変形も網羅され、本発明の精神と意図した範囲から逸脱することなく添付の請求項の範囲内にあるものとする。例えば、表面電荷を導入するための様々な電源を示したが、本発明の範囲から逸脱することなくその他のものも利用し得る。更に、幾何学的形状は典型的には管状または平面状としたが、より複雑なものを含むその他多くの形状もまた本発明の範囲から逸脱することなく可能である。更に、これらの実施例は請求項によってカバーされる本発明の改変と変形を制限すると解釈されるべきではなく、可能な変形の一部を説明したに過ぎない。
【０１６８】
更に、本願では様々な作動理論を記載したが、本発明はこういった理論によって拘束されるものではない。更に、本願では様々な理論上の計算をしたが、実際の実務における数値は計算値と著しく異なる場合があることを理解する必要がある。それでもこういった計算は実現可能性を予測する際に有用であり、プロトタイプのデバイスを発展させるために必要な情報を当業者に供給するものであり、これにより様々な用途に向けた効果的な製品を開発するために必要な労力が大幅に軽減されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１６９】
【図１】本発明の模範実施形態による血管グラフトの圧電フィルムに適用した円形パターンを示す。
【図２】本発明の模範実施形態による血管グラフトの圧電フィルムに適用した螺旋パターンを示す。
【図３】本発明の模範実施形態による血管グラフトの圧電フィルムに適用した断片型螺旋パターンを示す。
【図４ａ】健康で正に分極化された組織に取り囲まれた円形の創傷又は壊死組織の概略平面図であり、傷害電流を示す。
【図４ｂ】本発明の模範実施形態による分極化パッチの概略平面図であり、図１４ａと同様の創傷組織上に置かれ、傷害電流を除去する。
【図５】キャパシタをモデルとした細胞膜の概略図であり、静電圧と血圧の均衡を表す。
【図６】膜静電圧と膜電位のグラフである。
【図７】膜電位と血圧とのグラフである。
【図８】本発明の一態様による、ホストの人工デバイスの形成及び操作方法の一模範実施形態を示す。
【図９】本発明の様々な模範実施形態によるインプラントデバイスの様々な模範実施形態を示す。
【図１０】本発明の様々な模範実施形態によるインプラントデバイスの様々な模範実施形態を示す。
【図１１】本発明の様々な模範実施形態によるインプラントデバイスの様々な模範実施形態を示す。
【図１２】本発明の様々な模範実施形態によるインプラントデバイスの様々な模範実施形態を示す。
【図１３】本発明の様々な模範実施形態によるインプラントデバイスの様々な模範実施形態を示す。
【図１４】ａとｂは本発明の模範実施形態による、それぞれ心拡張期及び心収縮期中の刺激を与えた血液ポンプチャンバの概略図である。
【図１５】血圧データ及び膜電位モデルに対する時間のグラフであり、位相波形を示している。
【図１６】ａとｂは本発明の模範実施形態による、電気絆創膏のそれぞれ概略底面及び側面図である。
【図１７ａ】皮膚創傷における傷害電流の概略側面図である。
【図１７ｂ】図１７ｂのものと同様の皮膚創傷上に置かれた、図１６ａ及び１６ｂにおけるものと同様の電気絆創膏の概略側面図である。
【図１８】ａとｂは本発明の模範実施形態による、それぞれ心収縮期と心拡張期中の梗塞区域を覆う刺激を与えた心筋パッチの概略図である。
【図１９】ａとｂは本発明の模範態様による、それぞれ心拡張期と心収縮期中の膜電位の概略図であり、表面糖衣の固定負電荷を含む。
【図２０】ａとｂは発明の模範実施態様による、それぞれ心収縮期及び心拡張期中の刺激下にある合成血液接触表面の概略図である。
【図２１】生理学的制御信号に相対して位相シフト関係にある表面電化密度を示す。
【図２２ａ】本発明の模範実施形態による、インプラント表面に取り付けたフィルムの電荷分離を示す概略図である。
【図２２ｂ】本発明の模範実施形態による、多孔性インプラントの本体の電荷分離を示す概略図である。
【図２３ａ】本発明の模範実施形態による、インプラント表面と隣接する組織との間に印かされる刺激電圧を示す概略図である。
【図２３ｂ】本発明の模範実施形態による、血液接触インプラント表面と隣接する血液との間に印加される刺激電圧を示す概略図である。
【図２４】ａ−ｄは本発明の模範実施形態による、表面に埋設した刺激ワイヤの概略図である。
【図２５】ａ−ｉは本発明の様々な模範実施形態による、刺激用金属フィルムの様々なパターンを示す概略図である。
【図２６】ａとｂは本発明の模範実施形態２つによる、埋め込んだ医療用デバイスへの刺激エネルギーの誘導結合を示す概略図である。ｃは本発明の実施形態による、インプラント表面を荷電する血液中のイオンの磁気分離を示す概略図である。ｄは本発明の模範実施形態による、埋込型の薄膜バッテリを電力として用いたインプラント表面の荷電を示す概略図である。
【図２７】本発明の模範実施形態による、表面刺激を表す包括的ブロック図である。
【図２８】本発明の模範実施形態による、圧電フィルム用の等価電気回路図である。
【図２９】ａ−ｆは本発明の様々な模範実施形態による、心臓弁を刺激するための方策を示す概略図である。
【図３０】本発明の様々な模範実施形態による、留置電気刺激デバイスを示す概略図である。
【図３１】本発明の様々な模範実施形態による、留置電気刺激デバイスを示す概略図である。
【図３３】ａ−ｄは本発明の様々な模範実施形態による、留置電気刺激デバイスを示す概略図である。
【図３２】本発明の模範実施形態による閉塞デバイスを示す概略図である。
【図３４】ａとｂは本発明の模範実施形態２つによる、表面電荷刺激用の血管内ステントを示す概略図である。
【図３５】本発明の模範実施形態による、表面電荷刺激と薬剤送達とを兼ねるデバイスの一部を示す図である。
【図３６】本発明の模範実施形態による、表面電荷刺激と薬物送達の促進を兼ねるデバイスの一部を示す概略図である。
【図３７】本発明の模範実施形態による血管デバイスを用いた、治癒を目的とした天然組織の刺激を示す概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１５】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１７ａ】
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【図１７ｂ】
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【図１８ａ】
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【図１８ｂ】
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【図１９ａ】
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【図１９ｂ】
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【図２０ａ】
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【図２０ｂ】
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【図２１】
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【図２２ａ】
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【図２２ｂ】
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【図２３ａ】
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【図２３ｂ】
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【図２４】
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【図２５ａ】
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【図２５ｂ】
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【図２５ｃ】
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【図２５ｄ】
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【図２５ｅ】
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【図２５ｆ】
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【図２５ｇ】
2008522769.tif 000047
【図２５ｈ】
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【図２５ｉ】
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【図２６ａ】
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【図２６ｂ】
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【図２６ｃ】
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【図２６ｄ】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
2008522769.tif 000059
【図３３ａ】
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【図３３ｂ】
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【図３３ｃ】
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【図３３ｄ】
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【図３４ａ】
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【図３４ｂ】
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【図３５】
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【図３６】
2008522769.tif 000067
【図３７】
2008522769.tif 000068
【国際調査報告】
2008522769.tif 000069
2008522769.tif 000070
2008522769.tif 000071
2008522769.tif 000072
2008522769.tif 000073