(57)【要約】  本発明は、例えば前立腺癌治療におけるアンドロゲンアブレーション処置によって、性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの治療又は予防方法であって、有効量の選択されたCGRPアンタゴニストの該患者への投与を含む方法、及びこの方法で使用することを意図した医薬組成物の製造のための前記活性化合物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの治療又は予防方法であって、該治療が必要な人に、有効な量の、下記化合物から成る群より選択されるCGRPアンタゴニストを投与すること含む前記方法：
(1)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(2)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(3)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
(4)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(5)((S)-2-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(7)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
その生理学的に許容しうる塩及び前記塩の水和物。
【請求項２】
単一活性物質による単剤療法として作用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
通常療法に対する補充として作用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの治療又は予防用医薬組成物の製造のための、以下の化合物から成る群より選択されるCGRPアンタゴニストの使用：
(1)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(2)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(3)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
(4)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 {(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(5)((S)-2-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(7)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
その生理学的に許容しうる塩及び前記塩の水和物。
【請求項５】
前記医薬組成物が１種の活性物質だけを含有することを特徴とする請求項４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の技術分野〕
本発明は、例えば前立腺癌治療におけるアンドロゲンアブレーション処置によって、性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの治療又は予防方法に関し、有効量の選択されたCGRPアンタゴニストを該治療が必要な人に投与することを含む。本発明の方法は、好ましくは単一物質による単剤療法を構成するが、特定群の活性物質からのいくつかの物質による併用療法をも包含する。
第２局面では、本発明は、性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの予防又は治療用医薬組成物の製造のための選択されたCGRPアンタゴニストの使用に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
血管運動性症状であるホットフラッシュ及び発汗は、内科的又は外科的性腺摘除後の前立腺癌患者の43〜77％で報告されており、通常長年持続し、おそらく生活の質を害するだろう(Arch. Surg. 43: 209, 1941; J. Urol. 152: 1170, 1994)。さらに、ホットフラッシュは閉経後の女性の75％で起こる。WO 01/10425では、CGRPの作用をアンタゴナイズする物質(CGRPアンタゴニスト)又は感覚神経終末からのCGRPの放出を阻害又は低減する物質(CGRP放出インヒビター)によって、閉経期のホットフラッシュの症状を効率的に予防し、或いはそれらの苦しめている作用を実質的に軽減でき、この治療アプローチは、特に副作用がないため、ホルモン補充療法より優れていると提案している。
性腺摘除治療を受けた６人の男性でホットフラッシュの際に血漿カルシトニン遺伝子関連ペプチドが増えることが既に報告されているが、男性のホットフラッシュのメカニズムはよく分かっていない。例えば、現在まで、なぜ血管運動性症状を有する男性もいるが、そうでない男性もいるか不明であり、新たな代替治療を開発するため、これら症状のメカニズムについてもっと見出すことが提案された(J. Urol. 166: 1720-1723, 2001)。
【０００３】
〔発明の簡単な概要〕
性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの治療又は予防の代替アプローチと改善に対して明白な要望がある。
従って、本発明の目的は、性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの治療及び予防方法であって、該治療が必要な患者に有効量の選択されたCGRPアンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
本発明の第２の目的は、性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの治療及び予防用医薬組成物の製造のための選択されたCGRPの使用である。
【０００４】
〔発明の詳細な説明〕
今や、CGRPの作用をアンタゴナイズする物質(CGRPアンタゴニスト)によって、性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの症状を効率的に予防でき、或いはそれらの苦しめている作用を実質的に軽減でき、この治療アプローチは従来の療法より優れていることを見出した。
従って、本発明は、性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュと闘う（予防及び緊急治療の両者を含む）ための選択されたCGRPアンタゴニストの使用に関する。本発明の使用は、好ましくは単一物質による単剤療法を構成するが、特定群の活性物質からのいくつかの物質による併用療法をも包含する。さらに、通常療法に加えて、本発明の治療を行ってもよい。
性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの治療及び/又は予防のため、対応する医薬組成物の調製のために使用しうる本発明のCGRPアンタゴニストは、以下に示す群から選択される：
(1)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 {(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-エチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
【０００５】
【化１】
2008525511.tif 000002
【０００６】
(2)[1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸、
【０００７】
【化２】
2008525511.tif 000003
【０００８】
(3)3-{1-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン(chinazolin)-7-カルボン酸、
【０００９】
【化３】
2008525511.tif 000004
【００１０】
(4)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(7-メチル-1H-ベンズトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
【００１１】
【化４】
2008525511.tif 000005
【００１２】
(5)(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
【００１３】
【化５】
2008525511.tif 000006
【００１４】
(6)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチルエステル、
【００１５】
【化６】
2008525511.tif 000007
【００１６】
(7)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
【００１７】
【化７】
2008525511.tif 000008
【００１８】
(8)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチルエステル、
【００１９】
【化８】
2008525511.tif 000009
【００２０】
(9)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチルエステル、
【００２１】
【化９】
2008525511.tif 000010
【００２２】
(10)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチルエステル、
【００２３】
【化１０】
2008525511.tif 000011
【００２４】
(11)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
【００２５】
【化１１】
2008525511.tif 000012
【００２６】
(12)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
【００２７】
【化１２】
2008525511.tif 000013
【００２８】
(13)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
【００２９】
【化１３】
2008525511.tif 000014
【００３０】
(14)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
【００３１】
【化１４】
2008525511.tif 000015
【００３２】
(15)((S)-2-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
【００３３】
【化１５】
2008525511.tif 000016
【００３４】
(16)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
【００３５】
【化１６】
2008525511.tif 000017
【００３６】
(17)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
【００３７】
【化１７】
2008525511.tif 000018
【００３８】
(18)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
【００３９】
【化１８】
2008525511.tif 000019
【００４０】
(19)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
【００４１】
【化１９】
2008525511.tif 000020
【００４２】
(20)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチルエステル、
【００４３】
【化２０】
2008525511.tif 000021
【００４４】
(21)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
【００４５】
【化２１】
2008525511.tif 000022
【００４６】
(22)(S)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
【００４７】
【化２２】
2008525511.tif 000023
【００４８】
その生理学的に許容しうる塩及び該塩の水和物。
【００４９】
所望の効果を生じさせるために必要な薬用量は、静脈内又は皮下投与では、約0.0001〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜1mg/kg(体重)、経口投与では、0.01〜20mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜20mg/kg(体重)、また鼻経路又は吸入による場合は、0.01〜10mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜10mg/kg(体重)であり、各場合1日に1〜3回である。
選択されたCGRPによる治療を通常療法に対する補充として与える場合、上記用量を減らすことが賢明であり、この場合、薬用量は、上で特定した下限の1/5から上で特定した上限の1/1までの範囲でよい。
この目的では、選択されたCGRPアンタゴニスト、その生理学的に許容しうる塩又は前記塩の水和物を、1又は2以上の通常の不活性な担体及び/又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば硬脂肪又はその適宜の組合せと、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、計量エアロゾル又は座剤に調製することができる。
本発明の治療又は予防方法に特に好適な製剤は、以下の医薬製剤の1つに、1種の選択されたCGRP、その生理学的に許容しうる塩又は前記塩の水和物を含む製剤である：
1mgの活性物質を含有する、散剤吸入用カプセル剤、
1mgの活性物質を含有する、噴霧器用吸入溶液、
1mgの活性物質を含有する鼻スプレー、
20mgの活性物質を含有する錠剤、
20mgの活性物質を含有するカプセル剤、
10mgの活性物質を含有する、鼻投与用水溶液、
5mgの活性物質を含有する、鼻投与用水溶液、
20mgの活性物質を含有する、鼻投与用懸濁液。
【００５０】
本発明の方法において、また、与えられたいずれの製剤でも、選択されたCGRPを生理学的に許容しうる塩又は前記塩の水和物の形態で使用してもよい。量は遊離塩基に基づいて与えられる。
CGRPは、感覚神経、例えば、顔の皮膚の一部を神経支配する三叉神経によって放出される。ヒトの三叉神経節の刺激がCGRPの血漿レベルの上昇をもたらし、顔の発赤を引き起こすことは既に分かっている([4]: P.J. Goadsby et al., Annals of Neurology, Vol. 23, No. 2, 1988, 193-196,)。
CGRPアンタゴニストを用いて、うまくホットフラッシュを治療できることを実証するため、マーモセットにおいて、三叉神経節を刺激して、皮膚の血管を通る血流の増加をもたらすことによって、内因性CGRPの放出の増加を誘発した。内因性CGRPによってもたらされた顔の皮膚を通る血流の増加を50％まで減らす、静脈内注射で投与した用量を決定することによって、以下の試験物質の効力を特徴づけした。
(1)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(2)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(3)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
(4)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(5)(S)-2-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(7)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
(8)スマトリプタン及び
(9)ゾルミトリプタン。
【００５１】
〔方法の説明〕
両方の性のマーモセット(300〜400g)をペントバルビタールソーダで麻酔する(最初腹腔内注射で30mg/kg、次に筋肉内注入で6mg/kg/時間)。加熱ダイベースを用いて体温を37℃に維持する。筋弛緩薬としてパンクルミウム(pancurmium)を投与する(最初1mg/kg、その後1時間毎に0.5mg)。定位装置で動物の頭を固定する。縦方向切開術を用いて頭の皮膚を開いた後、頭蓋骨にドリルで小さい穴をあけ、双極電極(Rhodes SNES 100)を三叉神経節中に下ろす。
神経節の位置ぎめは、頭蓋の骨構造を暴露するＸ線の使用で容易に行われる。錐体骨は、電極(CCX-Digital Ｘ線装置)を配置するためのガイドとして働く。各実験の最後に神経節内の電極の位置をモニターする。刺激パラメーターは以下のとおりである：10Hz、2mA、2msec、30秒間。
PeriFlux Laser Doppler Systemを用いて顔の皮膚の微小血管中の血流をレーザードップラーフロー測定法で決定する。
各場合、30分間隔で2〜3の刺激時間に動物をさらす。第1刺激は他の刺激の基準値として役立つ。第2及び第3の刺激時間の前に、試験物質を静脈内注射で5分間投与する。
以下の実施例は、本発明の使用のための本発明の選択されたCGRPアンタゴニスト、その生理学的に許容しうる塩又は該塩の水和物を活性物質として含む医薬製剤について示す。次の表で言及されるCGRPアンタゴニストは、実施例の表中の活性成分と同じ番号が付与されている。
【００５２】
〔活性成分〕
2008525511.tif 000024
2008525511.tif 000025
【００５３】
〔実施例1a〕
100mgのCGRP-アンタゴニストの錠剤
組成/錠剤：
CGRP-アンタゴニスト              100  mg
ラクトース                       375  mg
ステアリン酸マグネシウム           3.0mg
ポビドン(Povidone)                 8.5mg
クロスポビドン(Crospovidone)      14.4mg
揮発成分：水
調製方法：
CGRP-アンタゴニストとラクトース(微細)を適当なミキサー(例えば、Diosna P2)で均質に混合後、該化合物をポビドンの水溶液と共に顆粒化する。顆粒材料をKressner篩い(1.6mm)でふるい、40℃で2時間乾燥させる。その後、適当なミル(例えば、Comill)内で3000U/分にて顆粒材料をメッシュサイズ1.1mmの篩いにかける。そこですぐ、顆粒材料をまずクロスポビドンと5分混合後、ステアリン酸マグネシウムと1分混合する。完成組成物を適当な直径の錠剤機でプレス加工する。
【００５４】
〔実施例1b〕
10mgのCGRP-アンタゴニストの錠剤
組成/錠剤：
CGRP-アンタゴニスト               10.0mg
ラクトース                       475  mg
ステアリン酸マグネシウム           3.0mg
ポビドン                           8.5mg
クロスポビドン                    14.4mg
揮発成分：水
調製方法：
CGRP-アンタゴニストとラクトース(微細)を適当なミキサー(例えば、Diosna P2)で均質に混合後、該化合物をポビドンの水溶液と共に顆粒化する。顆粒材料をKressner篩い(1.6mm)でふるい、40℃で2時間乾燥させる。その後、適当なミル(例えば、Comill)内で3000U/分にて顆粒材料をメッシュサイズ1.1mmの篩いにかける。そこですぐ、顆粒材料をまずクロスポビドンと5分混合後、ステアリン酸マグネシウムと1分混合する。完成組成物を適当な直径の錠剤機でプレス加工する。
【００５５】
〔実施例1c〕
600mgのCGRP-アンタゴニストの錠剤
組成/錠剤：
CGRP-アンタゴニスト              600  mg
ラクトース                       175  mg
ステアリン酸マグネシウム           6  mg
ポビドン                          17  mg
クロスポビドン                    28.8mg
揮発成分：水
調製方法：
CGRP-アンタゴニストとラクトース(微細)を適当なミキサー(例えば、Diosna P2)で均質に混合後、該化合物をポビドンの水溶液と共に顆粒化し；顆粒材料をKressner篩い(1.6mm)でふるい、40℃で2時間乾燥させる。その後、適当なミル(例えば、Comill)内で3000U/分にて顆粒材料をメッシュサイズ1.1mmの篩いにかける。そこですぐ、顆粒材料をまずクロスポビドンと5分混合後、ステアリン酸マグネシウムと1分混合する。完成組成物を適当な直径の錠剤機でプレス加工する。
【００５６】
〔実施例1d〕
100mgのCGRP-アンタゴニストの錠剤
組成/錠剤：
CGRP-アンタゴニスト              100  mg
ラクトース                       403  mg
ステアリン酸マグネシウム           3.1mg
ポビドン                           9.1mg
クロスポビドン                    15.3mg
揮発成分：水
調製方法：
CGRP-アンタゴニストとラクトース(微細)を適当なミキサー(例えば、Diosna P2)で均質に混合後、該化合物をポビドンの水溶液と共に顆粒化する。顆粒材料をKressner篩い(1.6mm)でふるい、40℃で2時間乾燥させる。その後、適当なミル(例えば、Comill)内で3000U/分にて顆粒材料をメッシュサイズ1.1mmの篩いにかける。そこですぐ、顆粒材料をまずクロスポビドンと5分混合後、ステアリン酸マグネシウムと1分混合する。完成組成物を適当な直径の錠剤機でプレス加工する。
上記調製方法は、下表に示すさらなる実施例の基本方式である。
実施例中、10〜600mgのCGRP-アンタゴニストを活性形態として、又は生理学的に許容しうる塩又は前記塩の水和物として使用する。
【００５７】
実施例1a〜dの表
2008525511.tif 000026
【００５８】
〔実施例2a〕
100mgのCGRP-アンタゴニストの錠剤
組成：
CGRP-アンタゴニスト                100  mg
ラクトース                         284  mg
微結晶性セルロース                  95  mg
ステアリン酸マグネシウム             7.2mg
クロスカルメロース(Croscarmellose)   7.3mg
揮発成分：水
調製方法：
CGRP-アンタゴニスト、ラクトース(微細)及び微結晶性セルロースを適当なミキサー(例えば、Diosna P2)で均質に混合後、該化合物を水と共に顆粒化する。顆粒材料をKressner篩い(1.6mm)でふるい、40℃で2時間乾燥させる。その後、顆粒材料を適当なミル(例えば、Comill)内で3000U/分にてメッシュサイズ1.1mmの篩いにかける。そこですぐ、顆粒材料をまずクロスカルメロースと5分混合後、ステアリン酸マグネシウムと1分混合する。完成組成物を適当な直径の錠剤機でプレス加工する。
【００５９】
〔実施例2b〕
10mgのCGRP-アンタゴニストの錠剤
組成：
CGRP-アンタゴニスト                 10.0mg
ラクトース                         274  mg
微結晶性セルロース                 109.5mg
ステアリン酸マグネシウム             7.2mg
クロスカルメロース                   7.3mg
揮発成分：水
調製方法：
CGRP-アンタゴニスト、ラクトース(微細)及び微結晶性セルロースを適当なミキサー(例えば、Diosna P2)で均質に混合後、該化合物を水と共に顆粒化する。顆粒材料をKressner篩い(1.6mm)でふるい、40℃で2時間乾燥させる。その後、顆粒材料を適当なミル(例えば、Comill)内で3000U/分にてメッシュサイズ1.1mmの篩いにかける。そこですぐ、顆粒材料をまずクロスカルメロースと5分混合後、ステアリン酸マグネシウムと1分混合する。完成組成物を適当な直径の錠剤機でプレス加工する。
【００６０】
〔実施例2c〕
400mgのCGRP-アンタゴニストの錠剤
組成：
CGRP-アンタゴニスト                400  mg
ラクトース                         194  mg
微結晶性セルロース                  95  mg
ステアリン酸マグネシウム             7.2mg
クロスカルメロース                   7.3mg
揮発成分：水
調製方法：
CGRP-アンタゴニスト、ラクトース(微細)及び微結晶性セルロースを適当なミキサー(例えば、Diosna P2)で均質に混合後、該化合物を水と共に顆粒化する。顆粒材料をKressner篩い(1.6mm)でふるい、40℃で2時間乾燥させる。その後、顆粒材料を適当なミル(例えば、Comill)内で3000U/分にてメッシュサイズ1.1mmの篩いにかける。そこですぐ、顆粒材料をまずクロスカルメロースと5分混合後、ステアリン酸マグネシウムと1分混合する。完成組成物を適当な直径の錠剤機でプレス加工する。
【００６１】
〔実施例2d〕
100mgのCGRP-アンタゴニストの錠剤
組成：
CGRP-アンタゴニスト                100  mg
ラクトース                         403  mg
微結晶性セルロース                  12.1mg
ステアリン酸マグネシウム             9.3mg
クロスカルメロース                   9.4mg
揮発成分：水
調製方法：
CGRP-アンタゴニスト、ラクトース(微細)及び微結晶性セルロースを適当なミキサー(例えば、Diosna P2)で均質に混合後、該化合物を水と共に顆粒化する。顆粒材料をKressner篩い(1.6mm)でふるい、40℃で2時間乾燥させる。その後、顆粒材料を適当なミル(例えば、Comill)内で3000U/分にてメッシュサイズ1.1mmの篩いにかける。そこですぐ、顆粒材料をまずクロスカルメロースと5分混合後、ステアリン酸マグネシウムと1分混合する。完成組成物を適当な直径の錠剤機でプレス加工する。
上記調製方法は、下表に示すさらなる実施例の基本方式である。
実施例中、10〜600mgのCGRP-アンタゴニストを活性形態として、又は生理学的に許容しうる塩又は前記塩の水和物として使用する。
【００６２】
実施例2a〜dの表
2008525511.tif 000027
【００６３】
〔実施例3a〕
20%のCGRP-アンタゴニストの鼻投与用水溶液
組成：
CGRP-アンタゴニスト                20  mg
マンニトール                        5  mg
水を加えて                          0.1ml
調製方法：
活性成分を撹拌によって、かつ必要な場合は加熱して溶解/懸濁させる。マンニトールを添加後、溶液を最終体積まで満たす。
【００６４】
〔実施例3b〕
2%のCGRP-アンタゴニストの鼻投与用水溶液
組成：
CGRP-アンタゴニスト                 2  mg
マンニトール                        5  mg
水を加えて                          0.1ml
調製方法：
活性成分を撹拌によって、かつ必要な場合は加熱して溶解/懸濁させる。マンニトールを添加後、溶液を最終体積まで満たす。
【００６５】
〔実施例3c〕
40%のCGRP-アンタゴニストの鼻投与用水溶液
組成：
CGRP-アンタゴニスト                40  mg
マンニトール                        5  mg
水を加えて                          0.1ml
調製方法：
活性成分を撹拌によって、かつ必要な場合は加熱して溶解/懸濁させる。マンニトールを添加後、溶液を最終体積まで満たす。
【００６６】
〔実施例3d〕
20%のCGRP-アンタゴニストと1.5%のLabrazol(ラブラゾル)の鼻投与用水溶液
組成：
CGRP-アンタゴニスト                20  mg
ラブラゾル                          1.5mg
マンニトール                        5  mg
水を加えて                          0.1ml
調製方法：
活性成分を撹拌によって、かつ必要な場合は加熱して溶解/懸濁させる。マンニトールとラブラゾルを添加後、溶液を最終体積まで満たす。
【００６７】
〔実施例3e〕
50%のCGRP-アンタゴニストと1.5%のラブラゾルの鼻投与用水溶液
組成：
CGRP-アンタゴニスト                50  mg
リザトリプタン(Rizatriptan)         2  mg
ラブラゾル                          1.5mg
マンニトール                        5  mg
水を加えて                          0.1ml
調製方法：
活性成分を撹拌によって、かつ必要な場合は加熱して溶解/懸濁させる。マンニトールとラブラゾルを添加後、溶液を最終体積まで満たす。
この調製方法は、下表に示すさらなる実施例の基本方式である。
【００６８】
実施例3a〜eの表
2008525511.tif 000028
【００６９】
〔ペレット〕
小粒子、例えばペレットの形の本発明のCGRPアンタゴニストの医薬製剤も可能である。この場合、サッカロースとデンプン製又は微結晶性セルロース製の中性スターターコア上に活性成分を噴霧する。活性成分がpHに依存して溶解する場合、アルカリ性スターターコアを使用する。
調製方法は以下の工程を含む：
1.スターターコアの選択/調製方法
2.活性成分層の噴霧工程。
安定性若しくは風味の改善のため又は徐放のため、最後の任意工程はペレットのコーティングである。
【００７０】
〔実施例4a〕
アルカリ性スターターコアの調製方法：
組成：
ポビドンK25              3質量部
微結晶性セルロース      20質量部
メグルミン              77質量部
77質量部のメグルミン、20質量部の微結晶性セルロース及び3質量部のポビドンK25を適当なミキサーで15分混合する。その後、二軸スクリュー押出機を通じて1kg/時間の速度で水を計量添加して該組成物を押し出す。水のプロポーショニングによって19%のねじれモーメントを制御する。押出機の最後のダイベースの穴の直径は0.8mmである。
球形装置(spheronizer)で約850RPMにて3分間、生成物の球状化を行う。
ペレットの乾燥は、流動床乾燥器内80℃で1.5時間である。
この材料を種々の篩いダイベース(0.71〜1.25mm)を備えたタンブラー篩いでふるう。次のプロセスでは、それぞれ0.71〜0.90、0.90〜1.12mmの適当なフラクションを用いる。
【００７１】
〔実施例4b〕
100mgのCGRP-アンタゴニストの噴霧方法
組成：
スターターコア                   200質量部
ヒドロキシプロピルセルロース      38質量部
タルカム                          20質量部
CGRP-アンタゴニスト              100質量部
ヒドロキシプロピルセルロースを250質量部の2-プロパノールに撹拌で溶かす。引き続き、この溶液に活性成分とタルカムを撹拌によって分散させる。
流動床乾燥器内で20℃〜30℃の入力空気温度にて上記分散系を200質量部のスターターコアに噴霧する。その後、該ペレットを乾燥チャンバー内で35℃にて8時間空気を循環させて乾燥させる。
凝集したペレットを除去するため、メッシュ数1.25mmの篩いでペレットをふるう。
【００７２】
〔実施例4c〕
10質量部のCGRP-アンタゴニストの噴霧方法
組成：
スターターコア                   100質量部
ヒドロキシプロピルセルロース      38質量部
タルカム                          20質量部
CGRP-アンタゴニスト               10質量部
ヒドロキシプロピルセルロースを250質量部の2-プロパノールに撹拌で溶かす。引き続き、この溶液に活性成分とタルカムを撹拌によって分散させる。
流動床乾燥器内で20℃〜30℃の入力空気温度にて上記分散系を100質量部のスターターコアに噴霧する。その後、該ペレットを乾燥チャンバー内で35℃にて8時間空気を循環させて乾燥させる。
凝集したペレットを除去するため、メッシュ数1.25mmの篩いでペレットをふるう。
【００７３】
〔実施例4d〕
400質量部のCGRP-アンタゴニストの噴霧方法
組成：
スターターコア                   100質量部
ヒドロキシプロピルセルロース      62質量部
タルカム                          24質量部
CGRP-アンタゴニスト              400質量部
ヒドロキシプロピルセルロースを250質量部の2-プロパノールに撹拌で溶かす。引き続き、この溶液に活性成分とタルカムを撹拌によって分散させる。
流動床乾燥器内で20℃〜30℃の入力空気温度にて上記分散系を100質量部のスターターコアに噴霧する。その後、該ペレットを乾燥チャンバー内で35℃にて8時間空気を循環させて乾燥させる。
凝集したペレットを除去するため、メッシュ数1.25mmの篩いでペレットをふるう。
一般に、活性成分層の蓄積は常に同じであるが、活性成分と賦形剤の種類及び量の変動が可能である。
以下の表は、上記方法の種々の組成物を示す。
実施例では、10〜600質量部のCGRP-アンタゴニストを活性形態として、又はその生理学的に許容しうる塩若しくは前記塩の水和物として使用する。
【００７４】
実施例4b〜dの表
2008525511.tif 000029
*WP=質量部
【００７５】
〔押出し物〕
押出し物の形態の本発明のCGRPアンタゴニストの医薬製剤も可能である。切断/球状化後、押出し物を直接カプセルに詰め、或いは粉砕後錠剤に使う。
調製方法は以下の工程を有する：
1.押出し
2a.切断/球状化
2b.粉砕後、錠剤にプレス加工。
【００７６】
〔実施例5a〕
湿潤押出し物の調製方法
組成：
ポビドンK25                    6質量部
微結晶性セルロース            40質量部
CGRP-アンタゴニスト          100質量部
119質量部のCGRP-アンタゴニスト、40質量部の微結晶性セルロース(Avicel PH 101)及び6質量部のポビドン(Kollidon K25)を適当なミキサーで15分混合する。その後、二軸スクリュー押出機を通じて1kg/時間の速度で水を計量添加して該組成物を押し出す。水のプロポーショニングによって19%のねじれモーメントを制御する。押出機の最後のダイベースの穴の直径は0.8mmである。
球形装置で約850RPMにて3分間、生成物の球状化を行う。
ペレットの乾燥は、流動床乾燥器内80℃で1.5時間である。
この材料を種々の篩い(0.71〜1.25mm)を備えたタンブラー篩いでふるう。それぞれ0.71〜0.90、0.90〜1.12mmの適当なフラクションを用いる。
【００７７】
〔実施例5b〕
湿潤押出し物の調製方法
組成：
ポビドンK25                    4 質量部
微結晶性セルロース            30 質量部
CGRP-アンタゴニスト          10.0質量部
10.0質量部のCGRP-アンタゴニスト、30質量部の微結晶性セルロース(Avicel PH 101)及び4質量部のポビドン(Kollidon K25)を適当なミキサーで15分混合する。その後、二軸スクリュー押出機を通じて1kg/時間の速度で水を計量添加して該組成物を押し出す。水のプロポーショニングによって19%のねじれモーメントを制御する。押出機の最後のダイベースの穴の直径は0.8mmである。
球形装置で約850RPMにて3分間、生成物の球状化を行う。
ペレットの乾燥は、流動床乾燥器内80℃で1.5時間である。
この材料を種々の篩い(0.71〜1.25mm)を備えたタンブラー篩いでふるう。それぞれ0.71〜0.90、0.90〜1.12mmの適当なフラクションを用いる。
【００７８】
〔実施例5c〕
湿潤押出し物の調製方法
組成：
ポビドンK25                   15質量部
微結晶性セルロース           110質量部
CGRP-アンタゴニスト          400質量部
400質量部のCGRP-アンタゴニスト、110質量部の微結晶性セルロース(Avicel PH 101)及び15質量部のポビドン(Kollidon K25)を適当なミキサーで15分混合する。その後、二軸スクリュー押出機を通じて1kg/時間の速度で水を計量添加して該組成物を押し出す。水のプロポーショニングによって19%のねじれモーメントを制御する。ダイベースの穴の直径は0.8mmである。
球形装置で約850RPMにて3分間、生成物の球状化を行う。
ペレットの乾燥は、流動床乾燥器内80℃で1.5時間である。
この材料を種々の篩いダイベース(0.71〜1.25mm)を備えたタンブラー篩いでふるう。それぞれ0.71〜0.90、0.90〜1.12mmの適当なフラクションを用いる。
以下の表は、上記方法の種々の組成物を示す。
実施例では、10〜600質量部のCGRP-アンタゴニストを活性形態として、又はその生理学的に許容しうる塩若しくは前記塩の水和物として使用する。
【００７９】
実施例5a〜cの表
2008525511.tif 000030
*WP=質量部
【００８０】
〔実施例6a〕
溶融押出し物の調製方法
組成：
ポビドンK25                    6質量部
ポロキサマー                  40質量部
CGRP-アンタゴニスト          119質量部
100質量部のCGRP-アンタゴニスト、40質量部のポロキサマー及び6質量部のポビドンを適当なミキサーで15分混合する。その後、二軸スクリュー押出機を通じて1kg/時間の速度で該組成物を押し出す。19%のねじれモーメントを温度で制御する。ダイベースの穴の直径は0.8mmである。
この吐出押出し物を切断し、適当な球形装置を用いて40℃にて3分間で球状にする。
ペレットの乾燥は、流動床乾燥器内80℃で約1.5時間である。
この材料を種々の篩いダイベース(0.71〜1.25mm)を備えたタンブラー篩いでふるう。それぞれ0.71〜0.90、0.90〜1.12mmの適当なフラクションを用いる。
【００８１】
〔実施例6b〕
溶融押出し物の調製方法
組成：
ポビドンK25                    2質量部
ポロキサマー                  30質量部
CGRP-アンタゴニスト           10質量部
10質量部のCGRP-アンタゴニスト、30質量部のポロキサマー及び2質量部のポビドンを適当なミキサーで15分混合する。その後、二軸スクリュー押出機を通じて1kg/時間の速度で該組成物を押し出す。19%のねじれモーメントを温度で制御する。ダイベースの穴の直径は0.8mmである。
この吐出押出し物を切断し、適当な球形装置を用いて40℃にて3分間で球状にする。
ペレットの乾燥は、流動床乾燥器内80℃で約1.5時間である。
この材料を種々の篩いダイベース(0.71〜1.25mm)を備えたタンブラー篩いでふるう。それぞれ0.71〜0.90、0.90〜1.12mmの適当なフラクションを用いる。
【００８２】
〔実施例6c〕
溶融押出し物の調製方法
組成：
ポビドンK25                   18質量部
ポロキサマー                 132質量部
CGRP-アンタゴニスト          400質量部
400質量部のCGRP-アンタゴニスト、132質量部のポロキサマー及び18質量部のポビドンを適当なミキサーで15分混合する。その後、二軸スクリュー押出機を通じて1kg/時間の速度で該組成物を押し出す。19%のねじれモーメントを温度で制御する。ダイベースの穴の直径は0.8mmである。
この吐出押出し物を切断し、適当な球形装置を用いて40℃にて3分間で球状にする。
ペレットの乾燥は、流動床乾燥器内80℃で約1.5時間である。
この材料を種々の篩いダイベース(0.71〜1.25mm)を備えたタンブラー篩いでふるう。それぞれ0.71〜0.90、0.90〜1.12mmの適当なフラクションを用いる。
以下の表は、上記方法の種々の組成物を示す。
実施例では、10〜600質量部のCGRP-アンタゴニストを活性形態として、又はその生理学的に許容しうる塩若しくは前記塩の水和物として使用する。
【００８３】
実施例6a〜cの表
2008525511.tif 000031
*WP=質量部
【００８４】
〔実施例7〕
その後の処理：錠剤の製造
押出し物を適当なミルで粉砕する。生成物を錠剤の製造で用いる(実施例1及び2参照)。
〔粉末吸入薬〕
粉末吸入薬の製造のための活性物質の球状ナノ構造微粒子の調製
4質量%の溶液の調製のため、活性物質をエタノール/水(4:1)混合物に溶かし、この溶液を、特性値X50(メジアン値＝個々の粒子/液滴の体積分布に関して、粒子の量の50%がこの値未満で見られる場合の粒径/液滴径の値)が1.5と、30%〜100%のQ(5.8)(粒子の体積による分布に基づいて5.8μm未満の粒子の量に相当する)との間の範囲の液滴径を有する噴霧ミスト(spray mist)を生じるやり方で噴霧する。結果の噴霧ミストを100℃〜200℃の入口温度と40℃〜120℃の出口温度の乾燥ガスを用いて乾燥させる。噴霧ガスの流量は1Nm3/時間〜5Nm3/時間であり、15Nm3/時間〜150Nm3/時間の乾燥ガスの流量を使用する。溶媒が蒸発した後残存している固体フラクションを、慣性力セパレーター(例えば、サイクロン)及び/又はろ過装置を用いてガス流から分別して収集する。
【００８５】
〔実施例8〕
0.5mgのCGRP-アンタゴニストを有する粉末吸入薬用カプセル剤
組成：
粉末吸入薬用の1カプセルは以下の成分を含む：
CGRP-アンタゴニスト          0.5mg
ラクトース                  20  mg
硬ゼラチンカプセル          50  mg
調製方法：
球状ナノ構造微粒子の形態の活性成分をラクトースと均質に混合する。引き続き該混合物を硬ゼラチンカプセルに詰める。
この方法は、下表に示すさらなる実施例の基本方式である。
【００８６】
実施例8の表
2008525511.tif 000032
【００８７】
〔実施例9〕
0.5mgのCGRP-アンタゴニストを有する注射液
組成：
CGRP-アンタゴニスト          0.5mg
NaClの生理的溶液
活性成分をNaClの生理的溶液に溶かす。
用量は可変であり、下表に種々の用量を示す。
実施例は、0.2〜30mgのCGRP-アンタゴニストを活性形態として、又はその生理学的に許容しうる塩若しくは前記塩の水和物として含有する。
【００８８】
実施例9の表
2008525511.tif 000033
【００８９】
〔実施例10〕
200mgのCGRP-アンタゴニストを有する座剤
組成：
CGRP-アンタゴニスト          238 mg
硬質脂肪を加えて               2 g
調製方法：
活性物質を予め粉砕して適切な篩いに通してふるい、硬質脂肪を加える。成形によって調製する場合、加熱して十分に液化した薬用塊を適切な型中に注ぐ。冷却すると座剤が固まる。
用量は可変であり、下表に種々の用量を示す。
実施例は、50〜600mgのCGRP-アンタゴニストを活性形態として、又はその生理学的に許容しうる塩若しくは前記塩の水和物として含有する。
【００９０】
実施例10の表
2008525511.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月29日(2007.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの治療又は予防用の医薬組成物であって、有効な量の、下記化合物から成る群より選択されるCGRPアンタゴニストを含有することを特徴とする医薬組成物：
(1)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(2)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(3)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
(4)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(5)((S)-2-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(7)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
その生理学的に許容しうる塩及び前記塩の水和物。
【請求項２】
単一活性物質による単剤療法として投与されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
通常療法に対する補充として投与されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
性腺摘除を受けた男性のホットフラッシュの治療又は予防用医薬組成物の製造のための、以下の化合物から成る群より選択されるCGRPアンタゴニストの使用：
(1)(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(2)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(3)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
(4)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 {(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(5)((S)-2-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(7)4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチルエステル、
その生理学的に許容しうる塩及び前記塩の水和物。
【請求項５】
前記医薬組成物が１種の活性物質だけを含有することを特徴とする請求項４に記載の使用。
【国際調査報告】
2008525511.tif 000035
2008525511.tif 000036
2008525511.tif 000037
2008525511.tif 000038