(57)【要約】  本発明は一般式(I)【化１】2008525375.tif 000113（式中、Ａ、Ｘ、Ｂ及びR1〜R9は請求項１に定義されたとおりである）の新規置換ピロリジノン、それらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、混合物及びそれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのそれらの生理学上適合性の塩（これらは有益な性質、特に、坑血栓効果及び因子Xa抑制効果を有する）に関する。
2008525375.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2008525375.tif 000096
の置換ピロリジノン、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物又はこれらの塩であって、
Ａは一般式
【化２】
2008525375.tif 000097
【化３】
2008525375.tif 000098
の基を表わし、
ｍは数１又は２であり、
R8aは夫々の場合に互いに独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）はＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bは夫々互いに独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表わし、
R8cは夫々互いに独立に水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基を表わし、
X1はカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X2は酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3はカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X4は酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表わし、
X5は酸素原子又は-CH2基、-CHR8a基もしくは-NR8c基を表わし、
X6はカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
X7は酸素原子、-NR8b基又はメチレン基を表わし、
R1は水素原子もしくはハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表わし、
R2は水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
Ｘは窒素原子又はCH基を表わし、
R3は水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R4及びR5は夫々互いに独立に
水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）、
フェニル基、又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基は必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基は一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基は一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素基及び窒素基からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又はOR9基と定義されなくてもよいことを条件とし、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)、或いはカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は一緒に-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子は必要により互いに独立に夫々の場合に１個又は２個の同じ又は異なるハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子は必要により互いに独立に夫々の場合にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、
また二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子は、必要により互いに独立にフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成されたこの種のC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基
（酸素及び窒素の中から選ばれた環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
環式基の一つ又は両方のメチレン基（これらは基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接結合されている）が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子が環式基に直接結合されていることを特徴とする、環式基に結合された置換基が酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子（スルホン基を除く）から正確に１個の必要により置換されていてもよいメチレン基により分離されており、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている）
が除かれることを条件とし、
R9は直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基は必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基は一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基は一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素を含む群からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基は１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
Ｂは一般式
【化４】
2008525375.tif 000099
の基を表わし、
Ｙは窒素原子又はCH基を表わし、
R6は水素、ハロゲン原子、ニトリル基、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、C1-3-アルキル基、又はC1-3-アルコキシ基を表わし、そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）は２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合は窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよいことを特徴とする上記置換ピロリジノン、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物又はこれらの塩。
【請求項２】
Ａが一般式
【化５】
2008525375.tif 000100
の基を表わし、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）はＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表わし、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基を表わし、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表わし、
X5が酸素原子又は-CH2基、-CHR8a基もしくは-NR8c基を表わし、
X6がカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
R1が水素原子もしくはハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表わし、
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
Ｘが窒素原子又はCH基を表わし、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R4及びR5が夫々互いに独立に
水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
フェニル基又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素を含む群からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又はOR9基と定義し得ないことを条件とし、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)、或いはカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個又は２個の同じ又は異なるハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、
また二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成されたこの種のC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基
（酸素及び窒素の中から選ばれた環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
環式基の一つ又は両方のメチレン基（これらは基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接結合されている）が、酸素、窒素及び硫黄を含む群からのヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子が環式基に直接結合されていることを特徴とする、環式基に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子（スルホン基を除く）から正確に１個の必要により置換されていてもよいメチレン基により分離されており、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている）
が除かれることを条件とし、
R9が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素を含む群からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
Ｂが一般式
【化６】
2008525375.tif 000101
の基を表わし、
Ｙが窒素原子又はCH基を表わし、
R6が水素、ハロゲン原子、ニトリル基、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、C1-3-アルキル基、又はC1-3-アルコキシ基を表わし、そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉの置換ピロリジノン、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物又はこれらの塩。
【請求項３】
Ａが一般式
【化７】
2008525375.tif 000102
の基を表わし、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基を表わし、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表わし、
X5が酸素原子又は-CH2基、-CHR8a基もしくは-NR8c基を表わし、
X6がカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
R1が水素原子もしくはハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表わし、
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はメチル基を表わし、
Ｘが窒素原子又はCH基を表わし、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R4及びR5が夫々互いに独立に
水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素を含む群からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又はOR9基と定義し得ないことを条件とし、
R9が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
フェニル基又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素を含む群からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
Ｂが一般式
【化８】
2008525375.tif 000103
の基を表わし、
Ｙが窒素原子又はCH基を表わし、
R6が水素、ハロゲン原子、エチニル基、メチル基、メトキシ基を表わし、そのメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉの置換ピロリジノン、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物又はこれらの塩。
【請求項４】
Ａが一般式
【化９】
2008525375.tif 000104
の基を表わし、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基を表わし、
X1がカルボニル基、又はスルホニル基を表わし、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表わし、
X5が酸素原子又は-CH2基、-CHR8a基もしくは-NR8c基を表わし、
R1が水素原子もしくはハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表わし、
R2が水素原子もしくはフッ素原子又はメチル基を表わし、
Ｘが窒素原子又はCH基を表わし、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R4が水素原子、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、
R5が水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）を表わし、
R9が直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
フェニル基又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）を表わし、
Ｂが一般式
【化１０】
2008525375.tif 000105
の基を表わし、
Ｙが窒素原子又はCH基を表わし、
R6が水素、ハロゲン原子、エチニル基、メチル基、メトキシ基を表わし、そのメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉの置換ピロリジノン、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物又はこれらの塩。
【請求項５】
Ａが一般式
【化１１】
2008525375.tif 000106
の基を表わし、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基を表わし、
X1がカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表わし、
R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はメトキシ基（そのメチル基又はメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）を表わし、
R2が水素原子又はフッ素原子を表わし、
Ｘが窒素原子又はCH基を表わし、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R4が水素原子を表わし、
R5が水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよい）、
フェニル基、又はＣ結合ヘテロアリール基
（そのヘテロアリール基はピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルの中から選ばれ、これは必要によりヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-及びトリフルオロメトキシ基の中から選ばれる）により一置換〜二置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキル基、ヘテロアリール-C1-3-アルキル基
（そのヘテロアリール基はピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルの中から選ばれ、またこれは必要によりそのヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-及びトリフルオロメトキシ基の中から選ばれる）により一置換〜二置換されていてもよく、またこれは必要によりC1-3-アルキル部分中でヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基により置換されていてもよい）を表わし、
R9が直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
フェニル基、フェニル-C1-2-アルキル基、ヘテロアリール-C1-2-アルキル基又はC結合ヘテロアリール基
（そのヘテロアリール基はピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルの中から選ばれ、またこれは必要によりそのヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-及びトリフルオロメトキシ基の中から選ばれる）により一置換〜二置換されていてもよい）を表わし、
Ｂが一般式
【化１２】
2008525375.tif 000107
の基を表わし、
R6が水素、塩素原子もしくは臭素原子、エチニル基、メチル基又はメトキシ基を表わし、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉの置換ピロリジノン、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物又はこれらの塩。
【請求項６】
Ａが一般式
【化１３】
2008525375.tif 000108
の基を表わし、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基を表わし、
X1がカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3がカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表わし、
R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表わし、
R2が水素原子を表わし、
Ｘが窒素原子又はCH基を表わし、
R3が水素原子又はメチル基を表わし、
R4が水素原子を表わし、
R5が水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、アリル基又はメタリル基、
メチル基（これは必要により互いに独立にC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、OR9基、アミノカルボニル基、ピリジン-4-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-2-イル基、ピラジン-2-イル基、ピラジン-3-イル基又はフェニル基により置換されていてもよい）、
フェニル基を表わし、
R9が直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（これは必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、ベンジルオキシ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、
但し、酸素又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）
を表わし、
Ｂが一般式
【化１４】
2008525375.tif 000109
の基を表わし、
R6が塩素原子もしくは臭素原子又はエチニル基を表わし、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉの置換ピロリジノン、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物又はこれらの塩。
【請求項７】
基Ｂが基
【化１５】
2008525375.tif 000110
を表わすことを特徴とする、請求項１から６の１項記載の一般式Ｉの置換ピロリジノン、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物又はこれらの塩。
【請求項８】
基Ｂが基
【化１６】
2008525375.tif 000111
を表わすことを特徴とする、請求項１から６の１項記載の一般式Ｉの置換ピロリジノン、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物又はこれらの塩。
【請求項９】
基Ａが基
【化１７】
2008525375.tif 000112
を表わすことを特徴とする、請求項１から８の１項記載の一般式Ｉの置換ピロリジノン、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物又はこれらの塩。
【請求項１０】
下記の化合物
(1)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-オキソ-[1,3]オキサジナン-3-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(2)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(3)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-オキソ-[1,3]オキサジナン-3-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(4)   (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(5)   (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(6)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(7)   (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[2,5-ジフルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(8)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(9)   (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(10)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(11)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]オキサゼパン-3-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(12)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(13)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(14)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(15)  (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(16)  (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(17)  (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(18)  (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド 
(19)  (R)-4-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[5-オキソ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(20)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(21)  (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド 
(22)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(23)  (R)-4-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(24)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(25)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(26)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4S)-4-ヒドロキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(27)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(28)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(29)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(30)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(31)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-4-ピリジン-3-イルメチル-ピロリジン-3-イル}-アミド
(32)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-カルバモイルメチル-5-オキソ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(33)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メチル-5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(34)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メチル-1-[6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(35)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-ジメチルアミノカルバモイルメチル-3-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(36)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(37)  (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(38)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(39)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-ヒドロキシ-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(40)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-エトキシ-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(41)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(42)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-(2-メトキシ-エトキシ)-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(43)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-ヒドロキシメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(44)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド、及び
(45)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
である請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩。
【請求項１１】
請求項１から１０の１項記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項１２】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物又は請求項１１記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
因子Xaに対する抑制効果及び／又は関連セリンプロテアーゼに対する抑制効果を有する医薬組成物を調製するための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物又は請求項１１記載の生理学上許される塩の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物又は請求項１１記載の生理学上許される塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項１２記載の医薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式
【化１】
2008525375.tif 000003
の新規置換ピロリジノン、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）に関する。
上記一般式Ｉの化合物だけでなく、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、並びにそれらの立体異性体は有益な薬理学的性質、特に坑血栓活性及び因子Xa抑制活性を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本件出願は上記一般式Ｉの新規化合物、これらの調製、薬理学的に有効な化合物を含む医薬組成物、これらの調製及び使用に関する。
本発明の第一の実施態様は
Ａが一般式
【０００３】
【化２】
2008525375.tif 000004
【０００４】
【化３】
2008525375.tif 000005
【０００５】
の基を表わし、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々の場合に互いに独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）はＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表わし、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基を表わし、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表わし、
X5が酸素原子又は-CH2基、-CHR8a基もしくは-NR8c基を表わし、
X6がカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
X7が酸素原子、-NR8b基又はメチレン基を表わし、
【０００６】
R1が水素原子もしくはハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表わし、
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
Ｘが窒素原子又はCH基を表わし、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R4及びR5が夫々互いに独立に
水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）、
【０００７】
フェニル基、又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基は必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
【０００８】
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基は一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基は一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素基及び窒素基からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又はOR9基と定義されなくてもよいことを条件とし、又は
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)、或いはカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は一緒に-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
【０００９】
C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子は必要により互いに独立に夫々の場合に１個又は２個の同じ又は異なるハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子は必要により互いに独立に夫々の場合にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、
また二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子は、必要により互いに独立にフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
【００１０】
但し、R4及びR5から一緒に形成されたこの種のC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基
（酸素及び窒素の中から選ばれた環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
環式基の一つ又は両方のメチレン基（これらは基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接結合されている）が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子が環式基に直接結合されていることを特徴とする、環式基に結合された置換基が酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子（スルホン基を除く）から正確に１個の必要により置換されていてもよいメチレン基により分離されており、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている）
が除かれることを条件とし、
R9が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
【００１１】
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基は必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基は一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基は一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素を含む群からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基は１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
Ｂが一般式
【００１２】
【化４】
2008525375.tif 000006
【００１３】
の基を表わし、
Ｙが窒素原子又はCH基を表わし、
R6が水素、ハロゲン原子、ニトリル基、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、C1-3-アルキル基、又はC1-3-アルコキシ基を表わし、そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語は単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）は２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合は窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の第二の実施態様は
Ａが一般式
【００１５】
【化５】
2008525375.tif 000007
【００１６】
の基を表わし、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基もしくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Cl、Br、Ｉ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）はＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表わし、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基を表わし、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表わし、
X5が酸素原子又は-CH2基、-CHR8a基もしくは-NR8c基を表わし、
X6がカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
R1が水素原子もしくはハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表わし、
【００１７】
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
Ｘが窒素原子又はCH基を表わし、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R4及びR5が夫々互いに独立に
水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
【００１８】
フェニル基又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素を含む群からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又はOR9基と定義し得ないことを条件とし、又は
【００１９】
R4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基のメチレン基の一つが酸素原子もしくは硫黄原子又は-N(R8c)、或いはカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく、かつ／又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基が一緒に-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、かつ／又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基が一緒に-OC(O)N(R8b)基、-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルキル基の１〜３個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合に１個又は２個の同じ又は異なるハロゲン原子又はC1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキル-スルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基もしくはC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
【００２０】
C3-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立に夫々の場合にC1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、
また二重結合により別の炭素原子に結合されていないC4-8-シクロアルケニル基の１〜２個の炭素原子が必要により互いに独立にフッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、R4及びR5から一緒に形成されたこの種のC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基
（酸素及び窒素の中から選ばれた環式基中の２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されており、かつ／又は
環式基の一つ又は両方のメチレン基（これらは基R4及びR5が結合されている炭素原子に直接結合されている）が、酸素、窒素及び硫黄を含む群からのヘテロ原子により置換されており、かつ／又は
酸素、窒素、硫黄及びハロゲン原子の中から選ばれたヘテロ原子が環式基に直接結合されていることを特徴とする、環式基に結合された置換基が、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれた別のヘテロ原子（スルホン基を除く）から正確に１個の必要により置換されていてもよいメチレン基により分離されており、かつ／又は
２個の酸素原子が一緒に直接結合されている）
が除かれることを条件とし、
【００２１】
R9が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
【００２２】
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素を含む群からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
Ｂが一般式
【００２３】
【化６】
2008525375.tif 000008
【００２４】
の基を表わし、
Ｙが窒素原子又はCH基を表わし、
R6が水素、ハロゲン原子、ニトリル基、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、C1-3-アルキル基、又はC1-3-アルコキシ基を表わし、そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第三の実施態様は
Ａが一般式
【００２５】
【化７】
2008525375.tif 000009
【００２６】
の基を表わし、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基を表わし、
X1がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表わし、
X5が酸素原子又は-CH2基、-CHR8a基もしくは-NR8c基を表わし、
X6がカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
R1が水素原子もしくはハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表わし、
【００２７】
R2が水素原子もしくはハロゲン原子又はメチル基を表わし、
Ｘが窒素原子又はCH基を表わし、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R4及びR5が夫々互いに独立に
水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
【００２８】
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
但し、酸素及び窒素を含む群からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基が１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
但し、R4及びR5が同時にヒドロキシ基又はOR9基と定義し得ないことを条件とし、
【００２９】
R9が直鎖又は分岐C1-6-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
【００３０】
フェニル基又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）、
３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基
（その環状部分中の４〜７員環式基中で、メチレン基が必要により-N(R8c)基、酸素原子もしくは硫黄原子又は-S(O)基もしくは-S(O)2基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の４〜７員環式基中で、二つの隣接メチレン基が一緒に必要により-C(O)N(R8b)基又は-S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、又は
その環状部分中の６〜７員環式基中で、三つの隣接メチレン基が一緒に必要により置換-OC(O)N(R8b)基もしくは-N(R8b)C(O)N(R8b)基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)基により置換されていてもよく、
【００３１】
但し、酸素及び窒素を含む群からの２個のヘテロ原子が正確に１個の必要により置換されていてもよい-CH2基により互いから分離されている前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が除かれることを条件とし、
前記３〜７員シクロアルキル基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C2-3-アルキル基が１個又は２個の-CH2基の位置で夫々の場合に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表わし、
Ｂが一般式
【００３２】
【化８】
2008525375.tif 000010
【００３３】
の基を表わし、
Ｙが窒素原子又はCH基を表わし、
R6が水素、ハロゲン原子、エチニル基、メチル基、メトキシ基を表わし、そのメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第四の実施態様は
Ａが一般式
【００３４】
【化９】
2008525375.tif 000011
【００３５】
の基を表わし、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基を表わし、
X1がカルボニル基、又はスルホニル基を表わし、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表わし、
X5が酸素原子又は-CH2基、-CHR8a基もしくは-NR8c基を表わし、
【００３６】
R1が水素原子もしくはハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（そのC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基を表わし、
R2が水素原子もしくはフッ素原子又はメチル基を表わし、
Ｘが窒素原子又はCH基を表わし、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R4が水素原子、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、
R5が水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
【００３７】
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよい）、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）を表わし、
【００３８】
R9が直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりC3-5-シクロアルキル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
その環状部分中のC3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基の６〜７員環式基中で、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基が酸素原子もしくは硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR8c基により置換されていてもよく、更に上記-NR8c基に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-6-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
フェニル基又はヘテロアリール基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよい）、
フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（これは必要によりそのフェニル部分又はヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基の中から選ばれる）により一置換〜三置換されていてもよく、またこれは必要によりそのC1-5-アルキル部分中でヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（そのC1-5-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよい）を表わし、
Ｂが一般式
【００３９】
【化１０】
2008525375.tif 000012
の基を表わし、
Ｙが窒素原子又はCH基を表わし、
R6が水素、ハロゲン原子、エチニル基、メチル基、メトキシ基を表わし、そのメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
特にことわらない限り、定義に前記された“ヘテロアリール基”という用語が単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基が１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基が必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
【００４０】
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個又は３個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環（必要によりフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよい）が２個の隣接炭素原子を介して上記単環式ヘテロアリール基に縮合されてもよく、また
その結合が窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介して行なわれ、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第五の実施態様は
Ａが一般式
【００４１】
【化１１】
2008525375.tif 000013
【００４２】
の基を表わし、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基を表わし、
X1がカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3がカルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-NO2基、C=N-CN基又はスルホニル基を表わし、
X4が酸素原子もしくは硫黄原子又は-NR8c基を表わし、
R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はメトキシ基（そのメチル基又はメトキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）を表わし、
【００４３】
R2が水素原子又はフッ素原子を表わし、
Ｘが窒素原子又はCH基を表わし、
R3が水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R4が水素原子を表わし、
R5が水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（その水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよい）、
フェニル基、又はＣ結合ヘテロアリール基
（そのヘテロアリール基はピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルの中から選ばれ、これは必要によりヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-及びトリフルオロメトキシ基の中から選ばれる）により一置換〜二置換されていてもよい）、
フェニル-C1-3-アルキル基、ヘテロアリール-C1-3-アルキル基
（そのヘテロアリール基はピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルの中から選ばれ、またこれは必要によりそのヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-及びトリフルオロメトキシ基の中から選ばれる）により一置換〜二置換されていてもよく、またこれは必要によりC1-3-アルキル部分中でヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、又はC1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ基により置換されていてもよい）を表わし、
【００４４】
R9が直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の水素原子が必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、またこれは必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基（そのC1-3-アルキルオキシ基の水素原子は必要によりフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ベンジルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよく、
但し、酸素、硫黄又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）、
フェニル基、フェニル-C1-2-アルキル基、ヘテロアリール-C1-2-アルキル基又はC結合ヘテロアリール基
（そのヘテロアリール基はピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルの中から選ばれ、またこれは必要によりそのヘテロアリール部分中で同じ又は異なる置換基（ハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-及びトリフルオロメトキシ基の中から選ばれる）により一置換〜二置換されていてもよい）を表わし、
Ｂが一般式
【００４５】
【化１２】
2008525375.tif 000014
の基を表わし、
R6が水素、塩素原子もしくは臭素原子、エチニル基、メチル基又はメトキシ基を表わし、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第六の実施態様は
Ａが一般式
【００４６】
【化１３】
2008525375.tif 000015
【００４７】
の基を表わし、
ｍが数１又は２であり、
R8aが夫々互いに独立に水素原子もしくはフッ素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基を表わし、前記置換５〜７員基Ａ中で、ヘテロ原子Ｆ、Ｏ又はＮ（必要により置換基としてのR8aで導入されてもよい）がＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子から正確に１個の炭素原子により分離されず、
R8bが夫々互いに独立に水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
R8cが夫々互いに独立に水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基を表わし、
X1がカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
X2が酸素原子又は-NR8b基を表わし、
X3がカルボニル基又はスルホニル基を表わし、
X4が酸素原子又は-NR8c基を表わし、
R1が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表わし、
R2が水素原子を表わし、
Ｘが窒素原子又はCH基を表わし、
R3が水素原子又はメチル基を表わし、
R4が水素原子を表わし、
R5が水素原子、ヒドロキシ基、OR9基、アリル基又はメタリル基、
メチル基（これは必要により互いに独立にC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、OR9基、アミノカルボニル基、ピリジン-4-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリジン-2-イル基、ピラジン-2-イル基、ピラジン-3-イル基又はフェニル基により置換されていてもよい）、
フェニル基を表わし、
R9が直鎖又は分岐C1-4-アルキル基
（これは必要によりヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、ベンジルオキシ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよく、
但し、酸素又は窒素を含む群からの置換基による直鎖又は分岐C1-4-アルキル基の最初の炭素原子の水素原子の置換が除かれることを条件とする）
を表わし、
Ｂが一般式
【００４８】
【化１４】
2008525375.tif 000016
の基を表わし、
R6が塩素原子もしくは臭素原子又はエチニル基を表わし、
特にことわらない限り、定義に前記された“ハロゲン原子”という用語がフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた原子を意味し、
２個より多い炭素原子を有する上記定義に含まれるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基が、特にことわらない限り、直鎖又は分岐であってもよく、また前記ジアルキル化基、例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、また
上記定義に含まれるメチル基又はエチル基の水素原子が、特にことわらない限り、フッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第七の実施態様は
基Ｂが基
【００４９】
【化１５】
2008525375.tif 000017
を表わす、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第八の実施態様は
基Ｂが基
【００５０】
【化１６】
2008525375.tif 000018
を表わす、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩を含む。
本発明の第九の実施態様は
基Ａが基
【００５１】
【化１７】
2008525375.tif 000019
を表わす、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩を含む。
本件出願の範囲内で、特に定義されない限り、定義に使用される下記の一般の表現は以下に示されるように更に詳しく定義され、又は例により示される。
定義に前記された単環式ヘテロアリール基の例はピリジル基、N-オキシ-ピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、〔1,2,3〕トリアジニル基、〔1,3,5〕トリアジニル基、〔1,2,4〕トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、〔1,2,4〕トリアゾリル基、〔1,2,3〕トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、〔1,2,3〕オキサジアゾリル基、〔1,2,4〕オキサジアゾリル基、フラザニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、〔1,2,3〕チアジアゾリル基、〔1,2,4〕チアジアゾリル基又は〔1,2,5〕チアジアゾリル基である。
定義に前記された二環式ヘテロアリール基の例はベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾ〔c〕フラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾ〔c〕チオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ〔c〕イソチアゾリル基、ベンゾ〔d〕イソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾ〔c〕イソオキサゾリル基、ベンゾ〔d〕イソオキサゾリル基、ベンゾ〔1,2,5〕オキサジアゾリル基、ベンゾ〔1,2,5〕チアジアゾリル基、ベンゾ〔1,2,3〕チアジアゾリル基、ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジニル基、ベンゾ〔1,2,4〕トリアジニル基、ベンゾトリアゾリル基、シノリニル基、キノリニル基、N-オキシ-キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、N-オキシ-キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、インドリル基、イソインドリル基又は1-オキサ-2,3-ジアザ-インデニル基である。
【００５２】
定義に前記されたC1-6-アルキル基の例はメチル基、エチル基、1-プロピル基、2-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、ネオ-ペンチル基、3-メチル-2-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,2-ジメチル-3-ブチル基又は2,3-ジメチル-2-ブチル基である。
定義に前記されたC1-5-アルキルオキシ基の例はメチルオキシ基、エチルオキシ基、1-プロピルオキシ基、2-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基又はネオ-ペンチルオキシ基である。
定義に前記されたC2-6-アルケニル基の例はエテニル基、1-プロペン-1-イル基、2-プロペン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基、3-ブテン-1-イル基、1-ペンテン-1-イル基、2-ペンテン-1-イル基、3-ペンテン-1-イル基、4-ペンテン-1-イル基、1-ヘキセン-1-イル基、2-ヘキセン-1-イル基、3-ヘキセン-1-イル基、4-ヘキセン-1-イル基、5-ヘキセン-1-イル基、ブト-1-エン-2-イル基、ブト-2-エン-2-イル基、ブト-1-エン-3-イル基、2-メチル-プロプ-2-エン-1-イル基、ペント-1-エン-2-イル基、ペント-2-エン-2-イル基、ペント-3-エン-2-イル基、ペント-4-エン-2-イル基、ペント-1-エン-3-イル基、ペント-2-エン-3-イル基、2-メチル-ブト-1-エン-1-イル基、2-メチル-ブト-2-エン-1-イル基、2-メチル-ブト-3-エン-1-イル基、2-エチル-プロプ-2-エン-1-イル基、ヘキサ-1-エン-2-イル基、ヘキサ-2-エン-2-イル基、ヘキサ-3-エン-2-イル基、ヘキサ-4-エン-2-イル基、ヘキサ-5-エン-2-イル基、ヘキサ-1-エン-3-イル基、ヘキサ-2-エン-3-イル基、ヘキサ-3-エン-3-イル基、ヘキサ-4-エン-3-イル基、ヘキサ-5-エン-3-イル基、ヘキサ-1-エン-4-イル基、ヘキサ-2-エン-4-イル基、ヘキサ-3-エン-4-イル基、ヘキサ-4-エン-4-イル基、ヘキサ-5-エン-4-イル基、4-メチル-ペント-1-エン-3-イル基、3-メチル-ペント-1-エン-3-イル基、2-メチル-ペント-1-エン-3-イル基、2,3-ジメチル-ブト-1-エン-3-イル基、3,3-ジメチル-ブト-1-エン-2-イル基又は2-エチル-ブト-1-エン-3-イル基である。
【００５３】
定義に前記されたC2-6-アルキニル基の例はエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチン-1-イル基、1-ブチン-3-イル基、2-ブチン-1-イル基、3-ブチン-1-イル基、1-ペンチン-1-イル基、1-ペンチン-3-イル基、1-ペンチン-4-イル基、2-ペンチン-1-イル基、2-ペンチン-3-イル基、3-ペンチン-1-イル基、4-ペンチン-1-イル基、2-メチル-1-ブチン-4-イル基、3-メチル-1-ブチン-1-イル基、3-メチル-1-ブチン-3-イル基、1-ヘキシン-1-イル基、2-ヘキシン-1-イル基、3-ヘキシン-1-イル基、4-ヘキシン-1-イル基、5-ヘキシン-1-イル基、1-ヘキシン-3-イル基、1-ヘキシン-4-イル基、1-ヘキシン-5-イル基、2-ヘキシン-4-イル基、2-ヘキシン-5-イル基、3-ヘキシン-5-イル基、3-メチル-1-ペンチン-3-イル基、4-メチル-1-ペンチン-3-イル基、3-メチル-1-ペンチン-4-イル基、4-メチル-1-ペンチン-4-イル基、4-メチル-2-ペンチン-4-イル基、4-メチル-2-ペンチン-1-イル基、2,2-ジメチル-3-ブチン-1-イル基又は2-エチル-3-ブチン-1-イル基である。
生体内でカルボキシ基に変換し得る基は、例えば、アルコールでエステル化されたカルボキシ基を意味し、そのアルコール部分はC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール、C5-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール又は式
【００５４】
R10-CO-O-(R11CR12)-OH
（式中、
R10はC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
R11は水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
R12は水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
のアルコールであることが好ましい。
生体内でカルボキシ基から開裂し得る好ましい基として、C1-6-アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基もしくはシクロヘキシルオキシ基又はフェニル-C1-3-アルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ基が挙げられる。
生体内でヒドロキシル基に変換し得る基は、例えば、カルボン酸でエステル化されたヒドロキシル基を意味し、そのカルボン酸部分はC1-7-アルカン酸、フェニル-C1-3-アルカン酸、C3-9-シクロアルキルカルボン酸、C5-7-シクロアルケンカルボン酸、C3-7-アルケン酸、フェニル-C3-5-アルケン酸、C3-7-アルキン酸又はフェニル-C3-5-アルキン酸であることが好ましく、そのカルボン酸の個々のメチレン基が酸素原子により置換されていてもよく、但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする。
生体内でヒドロキシル基から開裂し得る好ましい基として、C1-7-アシル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、n-プロピオニル基、イソプロピオニル基、n-プロパノイル基、n-ブタノイル基、n-ペンタノイル基、n-ヘキサノイル基もしくはシクロヘキシルカルボニル基又はベンゾイル基だけでなく、メトキシアセチル基、1-メトキシプロピオニル基、2-メトキシプロピオニル基又は2-メトキシ-エトキシアセチル基が挙げられる。
Ａ、R4及び／又はR5が生体内でカルボキシ基又はヒドロキシル基に変換し得る基を含む一般式Ｉのこれらの化合物はＡ、R4及び／又はR5がカルボキシ基又はヒドロキシル基を含む一般式Ｉのこれらの化合物のプロドラッグである。
下記の一般式Ｉの好ましい化合物が今例として挙げられる。
【００５５】
(1)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-オキソ-[1,3]オキサジナン-3-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(2)   (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[2-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(3)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(4)   5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(5)   5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(6)   5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(7)   5-ブロモ-チアゾール-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(8)   5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-オキソ-[1,3]オキサジナン-3-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(9)   (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(10)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【００５６】
(11)  (S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(12)  (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[2-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(13)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(14)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(15)  2-ブロモ-チアゾール-5-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-オキソ-[1,3]-オキサジナン-3-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(16)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(17)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[2.5-ジフルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(18)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(19)  (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(20)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【００５７】
(21)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(2-オキソ-[1,3]オキサゼパン-3-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(22)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(23)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(24)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(25)  (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(26)  (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(27)  (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(28)  (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド 
(29)  (R)-4-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[5-オキソ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(30)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【００５８】
(31)  (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド 
(32)  (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(33)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(34)  (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(35)  (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-2-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(36)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-2-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(37)  (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-2-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(38)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(39)  (R)-4-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(40)  (R)-4-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【００５９】
(41)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(4-メチル-[1,4]ジアゼパム-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(42)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(4-アゼパン-1-イル-3-クロロ-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-アミド
(43)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(44)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(45)  5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(46)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4S)-4-ヒドロキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(47)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(48)  (R)-5-ブロモ-フラン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(49)  (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(50)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-ブロモ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
【００６０】
(51)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(52)  (R)-5-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(53)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[2-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(54)  (R)-5-クロロ-ナフタレン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(55)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-3-トリフルオロメトキシ-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(56)  (R)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(57)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メトキシ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(58)  (R)-5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(59)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-ニトロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(60)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-アミノ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
【００６１】
(61)  (R)-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(62)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(63)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(64)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(65)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(66)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-ベンジル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(67)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-4-ピリジン-4-イルメチル-ピロリジン-3-イル}-アミド
(68)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-4-ピリジン-3-イルメチル-ピロリジン-3-イル}-アミド
(69)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-4-ピリジン-2-イルメチル-ピロリジン-3-イル}-アミド
(70)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-4-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【００６２】
(71)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-イソブチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(72)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-カルバモイルメチル-5-オキソ-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(73)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メチル-5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(74)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メチル-1-[6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(75)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-3-トリフルオロメトキシ-フェニル]-4-プロプ-2-インイル-ピロリジン-3-イル}-アミド
(76)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-アリル-1-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(77)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-4-オキソ-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプト-7-イル}-アミド
(78)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{3-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(79)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{3-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(80)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{3,4-ジメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
【００６３】
(81)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{3-プロピル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(82)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{3-メチル-5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(83)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{3-メチル-5-オキソ-1-[5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(84)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{3-メチル-1-[6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(85)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-ジメチルアミノカルバモイルメチル-3-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド,
(86)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(87)  (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(88)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[6-メチル-5-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(89)  (R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[6-メチル-5-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-ピリジン-2-イル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(90)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{5-オキソ-1-[4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【００６４】
(91)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メチル-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(92)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(93)  (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-ヒドロキシ-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(94)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-エトキシ-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(95)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{3-メチル-5-オキソ-1-[4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(96)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{3-メチル-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(97)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{3-メチル-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(98)  5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシ-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(99)  5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-(2-メトキシ-エトキシ)-1-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(100) 5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(2-オキソ-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【００６５】
(101) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-2-イル)-3-メチル-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(102) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(103) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(4-メチル-2-オキソ-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(104) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(105) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-ブロモ-4-(4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-フェニル]-4-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(106) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-3-メチル-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(107) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-3-メトキシ-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(108) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(3-メチル-2-オキソ-テトラヒドロピリミジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(109) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(110) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-メチル-5-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【００６６】
(111) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアゼパン-2-イル)-3-メチル-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(112) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{3,4-ジメチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(113) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-オキソ-[1,3]オキサゼパン-3-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(114) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(4-メチル-7-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(115) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-メチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(116) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-クロロ-4-(2-メチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(117) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(2-ジメチルアミノメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(118) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-エチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(119) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(2-イミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(120) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(2-メトキシイミノ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【００６７】
(121) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-チオキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(122) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-ヒドロキシメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(123) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-メトキシメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(124) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(125) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-4-プロピル-ピロリジン-3-イル}-アミド
(126) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-メトキシメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(127) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-ベンジル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(128) 5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-ベンジル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(129) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-メトキシメチル-5-オキソ-1-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-ピロリジン-3-イル}-アミド
(130) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-アリル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【００６８】
(131) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-アリル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(132) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-メトキシメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(133) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{3-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(134) (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(135) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-(1-{3-クロロ-4-[2-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-アミド
(136) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-[1-(3-クロロ-4-[1,4]ジアゼパン-1-イル-フェニル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]-アミド
(137) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,6]チアジアジナン-2-イル)-3-メチル-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
(138) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-[3-メチル-4-(3-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩。
例えば、下記の一般式Ｉの特に好ましい化合物が挙げられる：
(1)、(2)、(3)、(4)、(6)、(8)、(9)、(10)、(12)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(30)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(46)、(47)、(49)、(57)、(59)、(60)、(62)、(63)、(64)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(71)、(72)、(74)、(76)、(78)、(82)、(84)、(85)、(86)、(87)、(90)、(92)、(93)、(94)、(98)、(99)、(103)、(104)、(108)、(109)、(112)、(114)、(117)、(122)、(123)、(124)、(125)、(126)、(127)、(128)、(129)、(130)、(131)、(132)、(134)、(135)、(136)、(137)、(138)、
これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩（これらの中で特に好ましい）。
【００６９】
例えば、下記の一般式Ｉの最も特に好ましい化合物が挙げられる：
(1)、(2)、(3)、(8)、(9)、(10)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(30)、(31)、(33)、(40)、(44)、(45)、(46)、(62)、(63)、(64)、(65)、(68)、(72)、(73)、(74)、(85)、(86)、(87)、(92)、(93)、(94)、(98)、(99)、(122)、(123)、(124)、(125)、(126)、(127)、(128)、(129)、(130)、(131)、(132)、(134)、(135)、(136)、
これらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及びこれらの塩（これらの中で特に好ましい）。
【００７０】
本件出願の範囲内で、適用できる場合には、“異性体”、“立体異性体”、“ジアステレオマー”、“鏡像体”、“キラル”、“ラセミ体”又は“ラセミ体混合物”という用語は以下のものを意味する。それらの原子の結合の性質もしくは配置又はそれらの連結性或いはその分子中の空間配置を異にする同じ実験式の化合物が、“異性体”と称される。それらの原子の連結性の同じ性質及び型を有するものの、その分子中の原子の空間配置を異にし、一致しない異性体が“立体異性体”として知られている。互いに対して像及び鏡像体として挙動しない立体異性体が“ジアステレオマー”と称され、互いに対して像及び鏡像体として挙動する立体異性体が“鏡像体”と称される。非対称中心又は原子（立体中心又はキラル中心とも称される）が、例えば、四つの異なる置換基により置換された炭素原子に存在する場合、その分子は“キラル”の性質であり、対の鏡像体が可能である。鏡像体はその立体中心の絶対配置により特徴づけられるかもしれない。絶対配置は記述子(R)及び(S)を使用して記載され、これらはCahn、Ingold及びPrelog記載の配列規則を適用することにより、又はその分子との相互作用における偏光の面の回転（これは右旋性又は左旋性と称される）を記載することにより（即ち、記述子として(+)又は(-)を用いて）決められる。キラル化合物は個々の鏡像体又は相当する鏡像体の混合物として両方で生じ得る。等しい量の化合物の２種の鏡像体を含む混合物が“ラセミ体”又は“ラセミ体混合物”と称される。
本発明によれば、一般式(I)の化合物がそれ自体知られている方法、例えば、下記の方法により得られる。
(a) 一般式
【００７１】
【化１８】
2008525375.tif 000020
（式中、Ａ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を調製するために、
1)
i)一般式(III)
【００７２】
【化１９】
2008525375.tif 000021
（式中、Ｘ、Ａ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物のニトロ基を還元して一般式(II)（式中、Ｘ、Ａ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）の化合物を調製する。
ニトロ基の還元は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、塩化アンモニウム水溶液、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、無水酢酸中で塩基金属、鉄、亜鉛、スズ又は硫黄化合物、例えば、硫化アンモニウム、硫化ナトリウム又は亜ジチオン酸ナトリウムを用いて、又は、例えば、0.5〜100バール、好ましくは１〜50バールの圧力下の、水素による接触水素化により、或いは、都合良くは触媒、例えば、ラネーニッケル、パラジウム木炭、酸化白金、白金／無機繊維又はロジウムの存在下で、ヒドラジンを還元剤として用いて、又は錯体水素化物、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、都合良くは溶媒もしくは溶媒の混合物、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で都合良く行なわれる。
ＸがCH基を表わす一般式(III)の化合物は以下のようにして得られてもよい。
a)一般式(IV)：
【００７３】
【化２０】
2008525375.tif 000022
（式中、A'は必要によりその他のヘテロ原子を含んでもよい置換シクロアルキレンイミノ基を表わし、かつR1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の選択的酸化
窒素に隣接するメチレン基の酸化は、例えば、酸化剤、例えば、過マンガン酸カリウム、クロム酸カリウム、二クロム酸カリウム、酸化クロム(VI)、塩化水銀(II)、酸化セレン(IV)、酸化鉛(IV)、酸化鉛（II、IV）、過オキソモノ硫酸カリウム、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウムを用いて、必要により好適な触媒、例えば、塩化ニッケル(II)、塩化コバルト(II)、塩化ルテニウム(III)、酸化オスミウム(VIII)、酸化バナジウム(IV)の存在下、かつ／又は18-クラウン-6の如きクラウンエーテルの存在下で、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、ギ酸、酢酸、酢酸エチル、ベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン中で、必要により２相条件下で好適な相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジル-トリエチル-アンモニウムクロリド又はメチル-トリオクチル-アンモニウムクロリドの存在下で、必要により酸、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及び／又は塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、ピリジン、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム又は酢酸ナトリウムの存在下で-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で行なわれる。例えば、この反応はJ.H. Markgraf, C.A. Stickney, J. Heterocycl. Chem. 2000, 37(1), 109に記載されたように行なわれてもよい。
一般式(IV)の化合物は以下のように得られてもよい。
a)i)一般式
【００７４】
【化２１】
2008525375.tif 000023
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の芳香族基における、一般式
A'-H     (V)
（式中、A'は必要により更なるヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキレンイミノ基を表わす）
の化合物による求核置換。
その求核置換は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン又はN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、所望により都合良くは塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で都合良く行なわれる。
a)ii)一般式
【００７５】
【化２２】
2008525375.tif 000024
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ1は塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はトリフレート基を表わす）
の芳香族基における、一般式
A'-H     (V)
（式中、A'は必要により更なるヘテロ原子を含んでもよいシクロアルキレンイミノ基を表わす）
の化合物の遷移金属触媒カップリング反応。
その反応は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチル-エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは遷移金属触媒、例えば、ニッケル／活性炭、パラジウム木炭、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリシクロヘキシルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリエチルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリ-o-トリルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリドの存在下で、必要によりリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert.-ブチルホスフィン、1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン、2,2'-ビス-(ジフェニル-ホスフィノ)-1,1'-ジナフチル、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン、キサントフォスの存在下で、また都合良くは塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-tert.-ブトキシド、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウム-tert.-ブチルジメチル-シラノエート、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムの存在下で、必要により錯生成剤、例えば、18-クラウン-6-エーテルの存在下だけでなく、都合良くは不活性ガス雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）を使用して、必要により加圧下で適当に行なわれる。
b)一般式
【００７６】
【化２３】
2008525375.tif 000025
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の、一般式
【化２４】
2008525375.tif 000026
（式中、Ｅはカルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基又はスルファモイル基（必要によりその窒素原子の位置で請求項１に記載されたように置換されていてもよい）を表わし、Ｇは塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又は酸無水物基、C1-5-アルコキシ基又はベンゾトリアゾールオキシ基を表わし、又はＥとＧが一緒にイソシアネート基もしくはシアノ基を表わし、かつZ4は核脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、トシレート基、トリフレート基又はメシレート基を表わし、かつｎは２〜５の数であり、請求項１記載の個々のメチレン基が更にヘテロ原子により置換されていてもよい）
の化合物によるアシル化／スルホニル化及びアルキル化、そしてその後のアニリド窒素のアルキル化による分子内環化（それにより核脱離基Z4を開裂する）。
【００７７】
そのアシル化／スルホニル化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、p-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は塩基性イオン交換体の存在下で都合良く行なわれる。
その後の分子内アルキル化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で都合良く行なわれる。
c)一般式
【００７８】
【化２５】
2008525375.tif 000027
（式中、Y1はヒドロキシル官能基、アミノ官能基又はチオール官能基（必要により相当する保護基によりブロックされていてもよい）を表わし、かつｎは２〜４の数である）
の化合物による求核置換
（一般式
【００７９】
【化２６】
2008525375.tif 000028
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）の芳香族基における）、そしてその後の一般式
【化２７】
2008525375.tif 000029
【００８０】
（式中、Z2及びZ3は核脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はトリフレート基、メシレート基もしくはトシレート基を表わし、Ｅはカルボニル基又はスルホニル基を表わし、かつｎは０〜４の数であり、また個々のメチレン基は請求項１に記載されたように置換されていてもよく、又は必要により置換されていてもよいヘテロ原子もしくはその他の基により置換されていてもよい）
の化合物との反応による環化。
この初期の求核的芳香族置換は、例えば、(a)1)i)a)i)に記載されたように行なわれる。必要により続いて、文献から知られている方法により、又は以下に一般に記載されるように求核性基Y1のアンブロッキングが行なわれてもよい。
得られる化合物と一般式(X)の化合物の反応は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、p-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は塩基性イオン交換体の存在下で都合良く行なわれる。
d)一般式
【００８１】
【化２８】
2008525375.tif 000030
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の、一般式
【化２９】
2008525375.tif 000031
【００８２】
（式中、Ｅはカルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基又はスルファモイル基（必要によりその窒素原子の位置で請求項１に記載されたように置換されていてもよい）を表わし、Ｇは塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又は酸無水物基、C1-5-アルコキシ基又はベンゾトリアゾールオキシ基を表わし、又はＥとＧが一緒にイソシアノ基を表わし、かつZ4は核脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、トシレート基、トリフレート基又はメシレート基を表わし、かつｎは２〜５の数であり、請求項１記載の個々のメチレン基が更にヘテロ原子により置換されていてもよい）
の化合物によるアルキル化そしてその後のアシル化／スルホニル化、そしてその後のアニリド窒素のアルキル化による分子内環化（それにより核脱離基Z4を開裂する）。
そのアルキル化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、リチウム、ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で都合良く行なわれる。
その後の分子内アシル化／スルホニル化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、p-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は塩基性イオン交換体の存在下で都合良く行なわれる。
e)一般式
【００８３】
【化３０】
2008525375.tif 000032
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の、一般式
【化３１】
2008525375.tif 000033
【００８４】
（式中、Z5は核脱離基、例えば、臭素原子もしくは塩素原子又はトシレート基、トリフレート基もしくはメシレート基を表わし、Y1は求核性基（必要により好適な基によりブロックされていてもよい）、例えば、ヒドロキシ基又はアミノ基（必要により前記のように置換されていてもよい）を表わし、かつｍは２〜５の数であり、請求項１記載の個々のメチレン基が更にヘテロ原子により置換されていてもよい）
の化合物による逐次アルキル化、
その後の一般式
【化３２】
2008525375.tif 000034
【００８５】
（式中、Ｅはカルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基又はスルファモイル基（必要によりその窒素原子の位置で請求項１に記載されたように置換されていてもよい）を表わし、Ｇは塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又は酸無水物基、C1-5-アルコキシ基又はベンゾトリアゾールオキシ基を表わし、又はＥとＧが一緒にイソシアネート基又はシアノ基を表わし、かつZ4は核脱離基、例えば、臭素原子もしくは塩素原子又はトシレート基、トリフレート基もしくはメシレート基を表わし、かつｎは２〜５の数であり、請求項１記載の個々のメチレン基が更にヘテロ原子により置換されていてもよい）
の化合物によるアシル化／スルホニル化、そしてその後の必要により既にアンブロックされていてもよい求核性基Y1のアルキル化による分子内環化（それにより核脱離基Z4を開裂する）。
必要なアルキル化及びアシル化／スルホニル化の両方は(a)1)i)b)又は(a)1)i)d)に記載された条件と同様にして行なわれてもよい。
f)一般式
【００８６】
【化３３】
2008525375.tif 000035
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物（これは一般式(VIII)の化合物から文献により知られている方法により、例えば、トルエン中でホスゲンと反応させることにより得られてもよい）の、一般式
【化３４】
2008525375.tif 000036
【００８７】
（式中、Z6は核脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、トシレート基、トリフレート基又はメシレート基を表わし、かつＥはヒドロキシル官能基、アミノ官能基又はC1-3-アルキルアミノ官能基を表わし、かつｎは２〜４の数であり、個々のメチレン基が請求項１に記載されたように更に置換されていてもよい）
の化合物によるカルバモイル化／尿素生成、そしてその後のアニリド窒素のアルキル化による分子内環化（それにより核脱離基Z6を開裂する）。
そのカルバモイル化は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で都合良く行なわれる。その後の分子内アルキル化は、例えば、(a)1)i)b)の記載と同様にして行なわれる。
ii)一般式
【００８８】
【化３５】
2008525375.tif 000037
（式中、Ｘ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ1は塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はトリフレート基を表わす）
の芳香族基における、一般式
A-H     (XV)
（式中、Ａは請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の遷移金属触媒カップリング反応。
その反応は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチル-エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜200℃の温度で、都合良くは遷移金属触媒、例えば、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、トリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリシクロヘキシルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリエチルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド、ビス-(トリ-o-トリルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリドの存在下で、必要によりリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert.-ブチルホスフィン、1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン、2,2'-ビス-(ジフェニル-ホスフィノ)-1,1'-ジナフチル、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン、キサントフォスの存在下で、又は、例えば、遷移金属触媒、例えば、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)もしくは酢酸銅(I)の存在下で、また都合良くは塩基、例えば、テトラメチルグアニジン、テトラメチルエチレンジアミン又はN,N'-ジメチルエチレンジアミンの存在下で、また都合良くは塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-tert.-ブトキシド、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウム-tert.-ブチルジメチル-シラノエート、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムの存在下で、必要により錯生成剤、例えば、18-クラウン-6-エーテルの存在下だけでなく、都合良くは不活性ガス雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）を使用して、必要により加圧下で適当に行なわれる。
iii)一般式
【００８９】
【化３６】
2008525375.tif 000038
【００９０】
（式中、Ｘ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりであり、Z7は必要により置換されていてもよいアミノ基又はニトロ基を表わし、Ｅはアミノカルボニル基、アミノスルホニル基又は必要により請求項１に記載されたように置換されていてもよいカルボニル基もしくはスルホニル基を表わし、ｌ及びｏは互いに独立に１〜３の同じ又は異なる数を表わす）
の化合物（これは、例えば、(a)1）i)c)に既に記載された方法を使用して、又は文献から知られているその他の方法により、相当する試薬を用いてアルキル化及びアシル化／スルホニル化／カルバモイル化／スルファモイル化の順序により、必要により続いて(a)1i)に記載された操作を使用して、還元（Z7がニトロ基を表わす場合）により得られてもよい）の閉環複分解。
その閉環複分解反応は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール、ジエチルエーテル、tert.-ブチル-メチル-エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ピリジン中で、触媒、例えば、ベンジリデン-ビス-(トリシクロヘキシルホスフィン)-ジクロロ-ルテニウム（第一世代グラブス触媒）又はベンジリデン-〔1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン〕-ジクロロ-(トリシクロヘキシルホスフィン)-ルテニウム（第二世代グラブス触媒）の存在下で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、都合良くは不活性ガス雰囲気、例えば、アルゴンの下で都合良く行なわれる。
【００９１】
2)一般式(II)（式中、Ｘ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）の化合物（これは、Ａの定義によれば、その環中にチオカルボニル基又は必要により適当に置換されていてもよいイミノ基を含む）の調製
i)一般式(XV)の相当するカルボニル類似体化合物のチオニル化、必要により続いて硫黄のアルキル化及び適当に置換されたアミン（例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は相当する類似体化合物）との反応、そしてその後の(a)1)ii)記載の一般式(XVI)の化合物との得られた化合物のカップリング。
そのチオニル化は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチルピロリジノン、又はN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、試薬、例えば、五硫化リン、2,2-ビス-(4-メトキシ-フェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド（ロウエッセン試薬）又は試薬の混合物、例えば、オキシ塩化リン、続いて1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラチアン、無水トリフルオロスルホン酸、続いて硫化水素、又は硫化水素、クロロトリメチルシラン及びリチウム-ジイソプロピルアミドの混合物を用いて、必要により塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンの存在下で、例えば、-30〜250℃、好ましくは-10〜150℃の温度で都合良く行なわれる。
【００９２】
その後の相当するチオカルボニル化合物のアルキル化は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ピリジン、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソ-プロパノール、n-ブタノール、アセトン、ブタノン、アセトニトリル又はニトロメタン中で、必要により２相条件下で相間移動触媒、例えば、テトラブチル-アンモニウム-クロリド、テトラブチル-アンモニウム-ブロミド、メチル-トリオクチル-アンモニウム-クロリド又はアリクオート336を添加して、試薬、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル又はトリメチルオキソニウム-テトラフルオロボレートを用いて、都合良くは必要により塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジンの存在下で、例えば、-30〜250℃、好ましくは-10〜150℃の温度で都合良く行なわれる。アルキル化後の、相当するイミンを調製するためのアミノ化合物との反応は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ピリジン、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソ-プロパノール、n-ブタノール、アセトン、ブタノン、アセトニトリル又はニトロメタン中で、イミンの置換に応じて相当する試薬、例えば、アンモニア、ナトリウムアミド、ヒドロキシルアミン、メトキシアミン、エトキシアミン、プロポキシアミン、アセトキシアミン又はシアナミドを用いて、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンの存在下で、また必要により加圧下で、例えば、-30〜250℃、好ましくは-20〜120℃の温度で都合良く行なわれる。
【００９３】
ii)一般式(III)の相当するカルボニル類似体化合物（これは(a)1）i)a)、b)、c)、d)及びe)に記載された方法により得られてもよい）のチオニル化、必要により続いて硫黄のアルキル化及び適当に置換されたアミン（例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は相当する類似体化合物）との反応、そしてその後の(a)1）i）記載の方法によるニトロ基の還元、必要により続いて(a)2)に記載された方法による還元的アミン化。
チオニル化並びに必要によりその後のアルキル化及びイミン生成の反応は(a)3)i)に記載された方法と同様にして行なわれてもよい。
iii)一般式(II)の相当するカルボニル類似体化合物（これは(a)1）i)、ii)、iii)及び(a)2)に記載された方法により得られてもよい）のチオニル化、必要により続いて硫黄のアルキル化及び適当に置換されたアミン（例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は相当する類似体化合物）との反応（その後のアルキル化中に、存在するアニリンアミノ基が好適な保護基（これらはイミンを生成するための反応後に開裂される）により都合良くブロックされる）
チオニル化並びに必要によりその後のアルキル化及びイミン生成の反応は(a)3)i)に記載された方法と同様にして行なわれてもよい。
【００９４】
3)一般式(II)（式中、Ｘ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）の化合物（これは、Ａの定義によれば、その環中に必要により適当に置換されていてもよいイミノ基を含む）の調製
i)一般式(XV)の相当するカルボニル類似体化合物のアルキル化及びその後の適当に置換されたアミン（例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は相当する類似体化合物）との反応、そしてその後の(a)1)ii)記載の一般式(XVI)の化合物との得られる化合物のカップリング
相当するイミンを調製するためのアルキル化及びその後のアミノ化合物との反応は(a)3)i)に記載されたように行なわれてもよい。
ii)一般式(III)のカルボニル類似体化合物（これは(a)1）i)a)、b)、c)、d)及びe)に記載された方法により得られてもよい）のアルキル化、続いて適当に置換されたアミン（例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアンアミド又は相当する類似体化合物）との反応、そしてその後の(a)1)i)記載の方法によるニトロ基の還元、必要によりその後の(a)2)に記載された方法による還元的アミン化
相当するイミンを調製するためのそのアルキル化及びその後のアミノ化合物との反応は(a)3)i)に記載されたように行なわれてもよい。
(b)一般式
【００９５】
【化３７】
2008525375.tif 000039
（式中、Z9はアミノ官能基の保護基（これは続いて文献から知られている方法により開裂されてもよい）を表わし、かつR3〜R5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を調製するために、
1)一般式
【００９６】
【化３８】
2008525375.tif 000040
（式中、Z9はアミノ官能基の保護基（これは続いて文献から知られている方法により開裂されてもよい）を表わし、かつR3〜R5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の還元及びその後のラクトン化。
中間体ヒドロキシ酸の還元は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン中で錯体水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウムを用いて、例えば、-80〜250℃、好ましくは-30〜150℃の温度で都合良く行なわれる。
その中間体のその後のラクトン化は、例えば、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン中で触媒、例えば、パラ-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸又は酸性イオン交換体の存在下で、必要により乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム又はモレキュラーシーブの存在下で、例えば、-30〜250℃の温度、好ましくは０〜200℃の温度で都合良く行なわれる。この反応は、例えば、G.J. McGarvey, J.M. Williams, R.N. Hiner, Y. Matsubara, T. Oh J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952に記載されたように行なわれてもよい。
2)一般式
【００９７】
【化３９】
2008525375.tif 000041
（式中、R3は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ10はアミノ官能基の保護基（これは続いて文献から知られている方法により開裂されてもよい）だけでなく、式
【化４０】
2008525375.tif 000042
【００９８】
（式中、Ｂは請求項１に定義されたとおりである）
のアシル基を表わす）
の化合物の、一般式
T-Z11   (XXI)
（式中、基Ｔは請求項１に定義された基R4又はR5を表わし、但し、Ｔが基OR9を表わさなくてもよいことを条件とし、かつZ11は核脱離基、例えば、ヨウ素原子、臭素原子もしくは塩素原子又はトシレート基、トリフレート基もしくはメシレート基を表わす）
の化合物による（逐次）アルキル化
そのアルキル化は化合物(XVIII)のα,α-二置換ラクトンを得るように式(XXI)の同様又は異なるアルキル化剤で繰り返されてもよい。
これらのアルキル化は(a)1)i)b)に記載された条件と同様にして、又はA. El Hadri, A. Ahbouabdellah, U. Thomet, R. Baur, R. Furtmuller, E. Sigel, W. Sieghart, R.H. Dodd, J. Med. Chem. 2002, 45, 2824-2831に記載されたようにして行なわれてもよい。
3)一般式
【化４１】
2008525375.tif 000043
【００９９】
（式中、Z12は核脱離基、例えば、ヨウ素原子、臭素原子もしくは塩素原子又はトシレート基、トリフレート基もしくはメシレート基を表わし、かつR4及びR5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の、
例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムアジド、ナトリウム、カリウムフタルイミド、4-メトキシベンジルアミン、ベンジルアミン、2,4-ジメトキシベンジルアミン、ジベンジルアミン、シアン化カリウム又はシアン化ナトリウムの中から選ばれた化合物による求核置換、そして
こうして導入された基のその後の還元及び保護基の処理
その求核置換は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン又はN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中で、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で、必要により都合良くは塩基、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で都合良く行なわれる。例えば、この反応はR.N. Salvatore, A.S. Nagel, K.W. Jung, J. Org. Chem. 2002, 67, 674-683に記載されたように行なわれてもよい。
こうして導入された窒素求核試薬のその後の還元は、例えば、(a)1)の記載と同様にして行なわれる。
こうして得られたアミノラクトンは、例えば、文献から知られている方法により保護基を与えられる。
式(XXII)の化合物は、例えば、J.L. Canet, A. Fadel, J. Salaun, J. Org. Chem. 1992, 57, 3463-3473に記載されたようにマロン酸から調製されてもよい。
(c)一般式
【化４２】
2008525375.tif 000044
【０１００】
（式中、Ａ、Ｘ及びR1〜R3は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を調製するために、
イタコン酸による一般式
【化４３】
2008525375.tif 000045
【０１０１】
（式中、Ａ、Ｘ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物のタンデムミカエル付加／ラクタム化そして
必要によりその後のエステル化、一般式
T1-Z11    (XXIV)
（式中、T1はC1-3-アルキル基を表わし、かつZ11は核脱離基、例えば、ヨウ素原子、臭素原子もしくは塩素原子又はトシレート基、トリフレート基もしくはメシレート基を表わす）
の化合物によるα-アルキル化及びカルボン酸のアンブロッキングの順序
そのタンデムミカエル付加／ラクタム化はイタコン酸を用いて50-250℃の温度、好ましくは80-200℃で、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、エタノール、プロパノール、ブタノール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン、ジフェニルエーテルの存在下又は不在下で都合良く行なわれる。この反応は一般式(XXIII)の化合物を合成することを可能にし、但し、R3が水素原子を表わすことを条件とする。任意のその後の置換は文献から知られている方法を使用してエステル化によりカルボン酸官能基をブロックすることにより準備される。
アルキル化は(a)1)i)b)に記載された条件と同様にして、又はX.H. Jiang, Y.L. Song, Y.Q. Long, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3675-3678に記載されたようにして行なわれてもよい。
文献から知られている方法によるエステル化カルボン酸のアンブロッキングは一般式(XXIII)（式中、R3はまたC1-3-アルキル基を表わす）のα置換カルボン酸を調製することを可能にする。
(d)一般式
【０１０２】
【化４４】
2008525375.tif 000046
（式中、Ａ、Ｘ及びR1〜R5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を調製するために、
1)一般式
【化４５】
2008525375.tif 000047
【０１０３】
（式中、Ａ、Ｘ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ1は塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子又はトリフレート基を表わす）
の化合物と、一般式
【化４６】
2008525375.tif 000048
【０１０４】
（式中、R3〜R5は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ15はヒドロキシ官能基の保護基を表す）
の化合物の遷移金属触媒カップリング反応、そしてその後のヒドロキシ官能基のアンブロッキング
そのカップリング反応は、例えば、(a)1)a)ii)に記載された条件と同様にして行なわれてもよい。
ヒドロキシ官能基のアンブロッキングは文献から知られている方法を使用して行なわれてもよい。
一般式(XXVI)の化合物は文献から知られている方法、例えば、サンドマイヤー反応により一般式(II)の相当するアミンから調製されてもよい。
(e)一般式
【化４７】
2008525375.tif 000049
【０１０５】
（式中、Ａ、Ｘ及びR1〜R5は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ13はアミノ官能基の保護基（これは続いて文献から知られている方法により開裂されてもよい）を表わすが、式
【化４８】
2008525375.tif 000050
（式中、Ｂは請求項１に定義されたとおりである）
のアシル基をまた表わしてもよい）
の化合物を調製するために、
一般式
【０１０６】
【化４９】
2008525375.tif 000051
（式中、R3〜R5は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ13はアミノ官能基の保護基（これは続いて文献から知られている方法により開裂されてもよい）を表わすが、式
【化５０】
2008525375.tif 000052
【０１０７】
（式中、Ｂは請求項１に定義されたとおりである）
のアシル基をまた表わしてもよい）
の化合物の、一般式
【化５１】
2008525375.tif 000053
【０１０８】
（式中、Ａ、Ｘ、R1及びR2は請求項１に先に定義されたとおりである）
の化合物によるルイス酸補助ラクトン開環
一般式(II)の化合物は有機アルミニウム化合物、例えば、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロピルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム、トリブチルアルミニウム、トリフェニルアルミニウムを用いて溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン中で、-100〜100℃、好ましくは-80〜80℃の温度で活性化され、一般式(XXIX)のラクトンと反応させられる。
(f)一般式
【化５２】
2008525375.tif 000054
【０１０９】
（式中、Ａ、Ｘ及びR1〜R5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を調製するために、
1)化合物R9OH（式中、R9は請求項１に定義されたとおりである）のアルカリ金属塩による一般式
【化５３】
2008525375.tif 000055
【０１１０】
（式中、Ａ、Ｘ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の求核的開環
遊離アミンを生成するためのカルバメートの求核的開環は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド中で化合物R9OHのリチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩を用いて、例えば、-30〜250℃、好ましくは０〜150℃の温度で都合良く行なわれる。
式(XXXI)の化合物は、例えば、T. Kametani, Y. Kigawa, M. Ihara, Tetrahedron. 1979, 35, 313-316に記載されたように調製されてもよい。
2)一般式
【化５４】
2008525375.tif 000056
【０１１１】
（式中、Ａ、Ｘ、R1〜R3は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の酸分解反応
カルボン酸は、例えば、文献から知られている方法により活性化カルボニルアミド又はカルボニルアジドに変換される。転移反応（例えば、ホフマン転移、ロッセン転移又はクルチウス転移）により、これらの中間体がイソシアネートに変換される。
こうして生成されたイソシアネートはアルコールとの反応によりアミン官能基の保護基として通常使用されるカルバメートに変換される。続いてこれらのカルバメート保護基が文献から知られている方法を使用して開裂され、式(XXX)のアミンを遊離する。
イソシアネートはまた必要により水性酸の作用の下で式(XXX)のアミンに直接変換されてもよい。
活性化カルボン酸誘導体の調製は、例えば、カルボニルハライド又は非対称酸無水物としての式(XXIII)の上記カルボン酸の活性化、続いて溶媒又は溶媒の混合物、例えば、アセトン、ブタノン、水、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン中で、必要により塩基、例えば、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジンの存在下で-80〜250℃、好ましくは-30〜150℃の温度でのリチウムアジド、ナトリウムアジド、カリウムアジドもしくはヒドラジン又はヒドロキシルアミンとの反応により行なわれてもよい。
【０１１２】
式(XXIII)のカルボン酸から開始する酸分解反応（即ち、イソシアネートを生成するための転移及びカルバメート生成）はジフェニルホスホリルアジド及び塩基、例えば、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジンを用いて、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタン中で-30〜250℃、好ましくは０〜200℃の温度で、アルコール、例えば、tert.-ブタノール、ベンジルアルコール、パラ-メトキシベンジルアルコール、フルオレニルメタノールの存在下で都合良く行なわれる。
これらのカルバメート保護基は続いて文献から知られている方法を使用して開裂され、式(XXX)のアミンを遊離する。
3)一般式
【化５５】
2008525375.tif 000057
【０１１３】
（式中、Ａ、Ｘ及びR1〜R5は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ14はアミノ官能基の保護基を表わす）
の化合物からのミツノブ環脱水及びその後の保護基の開裂
ミツノブ条件下のラクタム化は不活性溶媒又は溶媒の混合物、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル中でホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンの存在下でジアルキルアゾジカルボキシレート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ(tert.-ブチル)アゾジカルボキシレートを用いて、例えば、-50〜200℃、好ましくは-20〜150℃の温度で都合良く行なわれる。
アミノ官能基のその後のアンブロッキングは文献に記載された方法を使用して行なわれてもよい。
4)一般式
【化５６】
2008525375.tif 000058
【０１１４】
（式中、Ｘ及びR1〜R5は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ16はアミノ官能基の保護基を表わす）
の化合物からの芳香族ニトロ基の還元、続いて請求項１に定義された基Ａへのこうして遊離されたアミノ基の変換及び保護基の開裂
ニトロ基の還元は(a)1)i)に記載された条件と同様にして行なわれてもよい。
請求項１に定義された基Ａへのこうして遊離されたアミノ基のその後の変換は、例えば、(a)1)i)b)-f)に記載された条件と同様にして行なわれてもよい。
その後のアミノ官能基のアンブロッキングは文献に記載された方法を使用して行なわれてもよい。
一般式(XXXIII)の化合物は(e)又は(f)3)に記載された条件と同様にして一般式
【０１１５】
【化５７】
2008525375.tif 000059
（式中、Ｘ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物、又は
一般式
【化５８】
2008525375.tif 000060
【０１１６】
（式中、Ｘ及びR1〜R3は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ16はアミノ官能基の保護基を表わす）
の化合物から
(a)1)i)b)に記載された条件と同様の（逐次）アルキル化、デービス型のオキサジリジンによるモノ-ヒドロキシル化そして必要によりその後のエーテル化又は一般式
【化５９】
2008525375.tif 000061
【０１１７】
（式中、R4は請求項１に定義されたとおりであるが、基R4としてのヒドロキシ基を除く）
のアルデヒドによるアルドール反応により調製されてもよい。
そのアルキル化は、化合物(XXXIII)のα,α-二置換ラクタムを得るように、同じ又は異なるアルキル化剤を用いて繰り返されてもよい。
アルキル化、モノ-ヒドロキシル化及びアルドール反応において、一般式(XXXV)のラクタムは夫々の場合に(a)1)i)b)に記載された条件と同様にして脱プロトン化され、親電子試薬、例えば、オキサジリジン（例えば、フェニルスルホニルオキサジリジン又はショウノウスルホニルオキサジリジン）又は一般式(XXXVI)のアルデヒドと反応させられる。
5)一般式
【化６０】
2008525375.tif 000062
【０１１８】
（式中、Ａ、Ｘ及びR1〜R5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の活性化、求核的置換及びこうして導入された基の還元そして
例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムアジド、ナトリウム、カリウムフタルイミド、4-メトキシベンジルアミン、ベンジルアミン、2,4-ジメトキシベンジルアミン、ジベンジルアミン、シアン化カリウム又はシアン化ナトリウムの中から選ばれた化合物による求核性置換、そして
その後のこうして導入された窒素含有基の還元
式(XXV)の化合物のアルコール官能基の活性化は文献から知られている方法、例えば、塩素基、臭素基もしくはヨウ素基への変換又は核脱離基、例えば、メシレート、トリフレートもしくはトシレートへの変換を使用して行なわれる。窒素求核試薬による求核的置換及びこうして導入された窒素求核試薬のその後の還元は、例えば、(f)3)に記載された方法と同様にして行なわれる。
6)一般式
【化６１】
2008525375.tif 000063
【０１１９】
（式中、Ａ、Ｘ、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の脂肪族ニトロ基の還元
ニトロ基の還元は溶媒又は溶媒の混合物、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、水中で遷移金属塩、例えば、塩化ニッケル(II)又は塩化コバルト(II)の存在下で還元剤、例えば、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウムを用いて、例えば、-80℃〜150℃、好ましくは-20〜100℃の温度で都合良く行なわれる。
一般式(XXXVII)の化合物は(c)に記載された条件と同様にしてタンデムミカエル付加／ラクタム化により一般式(II)の化合物から、例えば、メチル3-ニトロ-ブト-3-エノエートとの反応により調製されてもよい。
(g)一般式
【化６２】
2008525375.tif 000064
【０１２０】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｂ及びR1〜R5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を調製するために、
1)一般式
【化６３】
2008525375.tif 000065
【０１２１】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｂ及びR1〜R5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物のミツノブ環脱水
ミツノブ条件下のラクタム化は、例えば、(e)3)に記載された方法と同様にして行なわれる。
2)一般式
【化６４】
2008525375.tif 000066
【０１２２】
（式中、Ａ、Ｘ及びR1〜R5は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物の、一般式
【化６５】
2008525375.tif 000067
【０１２３】
（式中、Ｂは請求項１に定義されたとおりであり、かつＱはヒドロキシ基もしくはC1-4-アルコキシ基、ハロゲン原子又はアシルオキシ基を表わす）
のカルボン酸又は反応性カルボン酸誘導体によるアシル化
そのアシル化は相当するハライド又は酸無水物を用いて溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホラン中で、必要により無機又は有機塩基の存在下で-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で都合よく行なわれる。
しかしながら、そのアシル化はまた遊離酸を用いて、必要により酸活性化剤又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミドもしくは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-カルボニルジトリアゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート／N-メチルモルホリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート／N-エチルジイソプロピルアミン、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート／トリエチルアミン、N,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行なわれてもよい。
アミドカップリングのその他の方法が、例えば、P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan著“包括的官能基相互変換”, 第５巻, 257ff頁, Pergamon 1995に記載されている。
【０１２４】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はメトキシ基、ベンジルオキシ基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert.-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
その他の保護基及びそれらの除去がT.W. Greene, P.G.M. Wuts著“有機合成における保護基”, Wiley, 1991及び1999に記載されている。
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。
また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されてもよい。
【０１２５】
メトキシ基は三臭化ホウ素の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン中で-35〜-25℃の温度で都合よく開裂される。
しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert.-ブチル基又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰の塩基、例えば、モルホリン又は1,3-ジメドンの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)で処理することにより、又は水性エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの如き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することにより開裂される。
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
【０１２６】
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著“Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【０１２７】
更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
既に前記したように、一般式Ｉの化合物並びにこれらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有し、これはトロンビン又は因子Xaに対する効果、例えば、トロンビン抑制活性又は因子Xa抑制活性、aPTT時間に関する延長効果及び／又は関連セリンプロテアーゼ、例えば、ウロキナーゼ、因子VIIa、因子IX、因子XI及び因子XIIに関する抑制効果に基づくことが好ましい。
実験部分にリストされた化合物を以下のように因子Xaの抑制に関するそれらの効果について調べた。
【０１２８】
方法：
色素産生基質による酵素速度論的測定。ヒト因子Xaにより無色の色素産生基質から放出されたp-ニトロアニリン（pNA）の量を405nmで光度計で測定する。それは使用された酵素の活性に比例する。試験物質による酵素活性の抑制（溶媒対照に対する）を試験物質の種々の濃度で測定し、これからIC50を使用されたXaを50％抑制する濃度として計算する。
物質：
トリス（ヒドロキシメチル）-アミノメタン緩衝剤（100ミリモル）及び塩化ナトリウム（150ミリモル）、pH 8.0＋1mg/mlのヒトアルブミン因子Ｖ（無プロテアーゼ）
因子Xa（カルビオケム）、比活性：217IU/mg、最終濃度：夫々の反応混合物について7IU/ml
基質S2765（クロモゲニクス）、最終濃度：夫々の反応混合物について0.3mM/l（1KM）
試験物質：最終濃度100、30、10、３、１、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μモル/l
操作：
試験物質又は溶媒（対照）の23.5倍に濃縮した出発溶液10μl、TRIS/HSA緩衝液175μl及び65.8U/Lの因子Xa作用溶液25μlを37℃で10分間インキュベートする。S2765作用溶液（2.82ミリモル/l）25μlの添加後に、サンプルを光度計（スペクトラマックス250）中で405nmで37℃で600秒間にわたって測定する。
評価：
1.21測定点について最大増加（デルタOD/分）を測定する。
2.溶媒対照を基準として抑制％を測定する。
3.用量／活性曲線（抑制％vs基質濃度）をプロットする。
4.Y=50％抑制で用量／活性曲線のＸ値（物質濃度）を内挿することによりIC50を測定する。
試験した全ての化合物が100μモル/L以下のIC50値を有していた。
【０１２９】
本発明に従って調製された化合物は一般に良く寛容される。
新規化合物及びこれらの生理学上許される塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症の予防及び治療、バイパス手術又は血管形成(PT(C)A)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患における閉塞の予防、肺塞栓症、はん種性血管内凝固及び重度の敗血症の予防及び治療、悪化したCOPDを有する患者におけるDVTの予防及び治療、潰瘍性大腸炎の治療、冠血栓症の予防及び治療、卒中及びシャントの閉塞の予防に適している。加えて、本発明の化合物は、例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼによる血栓崩壊処理における抗血栓支持、PT(C)A後の長期の再狭窄の予防、全ての形態の冠心臓疾患を有する患者の虚血イベントの予防及び治療、腫瘍の転移及び増殖並びに炎症プロセスの予防、例えば、肺繊維症の治療、慢性関節リウマチの予防及び治療、フィブリン依存性組織癒着及び／又は瘢痕組織の形成の予防及び治療、また創傷治癒プロセスの促進に適している。新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はアセチルサリチル酸、血小板凝集のインヒビター、例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン）、凝固系及びその組換え類似体の生理学的アクチベーター及びインヒビター（例えば、プロテインＣ、TFPI、アンチトロンビン）、ADP誘発凝集のインヒビター（例えば、クロピドグレル、チクロピジン）、P2T受容体アンタゴニスト（例えば、カングレロール）又は組み合わされたトロンボキサン受容体アンタゴニスト／シンセターゼインヒビター（例えば、テルボグレル）と一緒に治療に使用し得る。
このような効果を得るのに必要とされる投薬量は、静脈内経路によれば、適当に0.01〜3mg/kg、好ましくは0.03〜1.0mg/kgであり、経口経路によれば、0.03〜30mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。
この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、必要によりその他の活性物質と一緒に、一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬質脂肪の如き脂肪物質又はこれらの好適な混合物と一緒に製剤化されて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
下記の実施例は本発明を説明することを目的とし、その範囲を限定しない。
【実施例】
【０１３０】
実験部分
原則として、融点、IR、UV、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲル60F254 TLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.05714）を使用してRf値を測定した。チャンバー飽和を用いないで既製酸化アルミニウム60F254 TLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.05713）を使用して、見出しAloxの下に示されたRf値を測定した。チャンバー飽和を用いないで既製RP-8F254s TLCプレート（E.メルク、ダルムスタット、品目番号1.15684）を使用して、見出し逆相-8（RP-8）の下に示されたRf値を測定した。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積基準の単位を表わす。クロマトグラフィー精製について、ミリポア社製のシリカゲル（MATREXTM、35-70my）を使用した。一層詳しい情報が配置について示されない限り、生成物が純粋な立体異性体又は鏡像体及びジアステレオマーの混合物であるか否かは明らかではない。
下記の略号を実験の記載に使用する。
Boc      tert.-ブトキシカルボニル
DCC      N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIPEA    N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMSO     ジメチルスルホキシド
DMF      N,N-ジメチルホルムアミド
DPPA     ジフェニルホスホリルアジド
sat.     飽和
i. vac.  真空で
conc.    濃
NMM      N-メチル-モルホリン
NMP      N-メチル-ピロリジン-2-オン
o        オルト
【０１３１】
PfTU     O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
PPA     プロパンホスホン酸環状無水物
quant.  定量的
Rf      保持係数
Rt      保持時間
rac.    ラセミ体
TBTU    O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA     トリエチルアミン
TFA     トリフルオロ酢酸
THF     テトラヒドロフラン
tert.   ターシャリー
？      同様に行なわれた、記載された全ての工程にわたる収率
HPLCデータを下記の条件下で得た：
ウォーターズZMD、アライアンス2695HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は以下のとおりであった：
Ａ：0.13％のTFAを含む水
Ｂ：0.10％のTFAを含むアセトニトリル。
時間（分）    ％Ａ    ％Ｂ    流量（ml/分）
0.0           95      5       1.00
0.7           95      5       1.00
5.2           2       98      1.00
5.7           2       98      1.00
6.0           95      5       1.00
6.5           95      5       1.00
使用した静止相はバリアンカラム、ミクロソーブ100C18 3μｍ、4.6mm x 50mm、バッチ番号2231108（カラム温度：25℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出を210-300nmの波長範囲で行なった。
実施例１
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔3-クロロ-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-3-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０１３２】
【化６６】
2008525375.tif 000068
(a) 3-クロロプロピル(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-カルバメート
2-クロロ-4-ニトロ-アニリン2.0g（11.59ミリモル）をトルエン10ml中で懸濁させ、ジホスゲン1.41ml（11.59ミリモル）を添加して２時間還流する。次いでその混合物を真空で蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をトルエン50ml中で懸濁させ、3-クロロ-プロパン-1-オール0.97ml（11.59ミリモル）と合せる。その混合物を60℃で３時間撹拌し、次いでその混合物を蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル98:2）により精製する。
収率：38％
Rf値：0.22（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル9:1）
C10H10Cl2N2O4（293.10）
質量スペクトル：(M+H)+=291/293/295（塩素同位元素）
(b) 3-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-〔1,3〕オキサジナン-2-オン
3-クロロプロピル(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-カルバメート1.2g（4.1ミリモル）をアセトニトリル36mlに溶解し、炭酸カリウム960mg（6.9ミリモル）と合せ、1.5時間還流する。その反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過して未溶解物質を除去し、濾液を蒸発、乾燥させる。
収率：定量的
Rf値：0.17（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル1:1）
C10H9ClN2O4（256.64）
質量スペクトル：(M+H)+=257/259（塩素同位元素）
(c) 3-(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-〔1,3〕オキサジナン-2-オン
3-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-〔1,3〕オキサジナン-2-オン200mg（0.78ミリモル）をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、ラネーニッケル135mgと合わせる。その混合物をパール装置中で周囲温度で１気圧の水素圧で３時間にわたって水素化する。次いでラネーニッケルを濾別し、濾液を真空で蒸発させる。収量：150mg（85％）
Rf値：0.16（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル1:1）
C10H11ClN2O2（226.66）
質量スペクトル：(M+H)+=227/229（塩素同位元素）
【０１３３】
(d) 1-〔3-クロロ-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-3-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸
3-(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-〔1,3〕オキサジナン-2-オン670mg（2.96ミリモル）及びイタコン酸385mg（2.96ミリモル）を一緒にアルゴン雰囲気下で150℃で１時間にわたって融解する。その混合物を冷却し、粗生成物をジクロロメタン中のすり砕きにより精製する。
収量：356mg（36％）
Rf値：0.27（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール9:1）
C10H11ClN2O2（338.74）
質量スペクトル：(M+H)+=339/341（塩素同位元素）
(e) tert.ブチル{1-〔3-クロロ-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-2-オン-3-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメート
1-〔3-クロロ-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-3-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸260mg（0.77ミリモル）をtert.-ブタノール5ml中で懸濁させ、周囲温度でトリエチルアミン106μl（0.77ミリモル）と合わせる。15分撹拌した後に、DPPA170μl（0.77ミリモル）を添加し、その混合物を５時間還流する。それを冷却し、ロータリーエバポレーターを使用して揮発性成分を除く。固体残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ジクロロメタン／イソプロパノール97:3→95:5）により精製する。
収量：154mg（49％）
Rt値：2.63分
C19H24ClN3O5（409.86）
質量スペクトル：(M+H)+=410/412（塩素同位元素）
【０１３４】
(f) 3-〔4-(4-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-クロロ-フェニル〕-〔1,3〕オキサジナン-2-オン-トリフルオロアセテート
tert.ブチル{1-〔3-クロロ-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-2-オン-3-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメート40mg（98μモル）をジクロロメタン3mlに溶解し、トリフルオロ酢酸70μlと合わせ、周囲温度で16時間撹拌する。その混合物を蒸発、乾燥させ、再度ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸と合わせる。１時間後にそれを蒸発、乾燥させる。
収率：定量的
Rt値：2.63分
C14H16ClN3O3（309.75）
質量スペクトル：(M+H)+=310/312（塩素同位元素）
(g) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔3-クロロ-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサジナン-3-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸21mg（100μモル）をDMF3ml中でNMM66μl（100μモル）及びTBTU32mg（74μモル）と合わせ、次いで窒素雰囲気下で周囲温度で10分間撹拌する。次いでDMF1mlに溶解した3-〔4-(4-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-クロロ-フェニル〕-〔1,3〕オキサジナン-2-オン-トリフルオロアセテート42mg（99μモル）を添加し、その混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水と合わせ、酢酸エチルで抽出する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で完全に蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール95:5）にかける。
収量：24mg（49％）
Rf値：0.09（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール95:5）
C19H17BrClN3O4S（498.78）
質量スペクトル：(M+H)+=498/500/502（臭素／塩素同位元素）
下記の化合物を同様に調製した。
【０１３５】
【化６７】
2008525375.tif 000069
【０１３６】
【化６８】
2008525375.tif 000070
【０１３７】
【化６９】
2008525375.tif 000071
【０１３８】
【化７０】
2008525375.tif 000072
【０１３９】
【化７１】
2008525375.tif 000073
【０１４０】
【化７２】
2008525375.tif 000074
【０１４１】
【化７３】
2008525375.tif 000075
【０１４２】
実施例２
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔2-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【化７４】
2008525375.tif 000076
【０１４３】
(a) 4-(4-アミノ-3-フルオロ-フェニル)-モルホリン-3-オン
2-フルオロ-4-ヨード-アニリン2.0g（8.4ミリモル）、モルホリン-3-オン860mg（8.5ミリモル）、ヨウ化銅(I)162mg（0.86ミリモル）、炭酸カリウム2.33g（16.86ミリモル）及びN,N'-ジメチルエチレンジアミン91μlをアルゴン雰囲気下でトルエン18ml中で懸濁させ、マイクロウェーブ中で35ワットの出力で140℃で２時間撹拌する。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール50:1）により精製する。
収量：590mg（33％）
Rf値：0.60（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール9:1）
C10H11FN2O2（210.21）
質量スペクトル：(M+H)+=211
(b) ベンジル(2-ヒドロキシ-(1R)-1-{〔2-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-メチル}-エチル)-カルバメート
4-(4-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-モルホリン-3-オン490mg（2.3ミリモル）をジクロロメタン3mlに溶解し、周囲温度でトルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（2M、2.35ミリモル）1.18mlと徐々に合わせる。その混合物を15分間撹拌し、次いでベンジル(R)-(5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)-カルバメート554mg（2.3ミリモル）を添加し、撹拌を周囲温度で16時間続ける。続いてその混合物を2N塩酸2.5mlで酸性にし、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール20:1）により精製する。
収量：310mg（30％）
Rf値：0.60（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール9:1）
C22H24FN3O6（445.44）
質量スペクトル：(M+H)+=446
【０１４４】
(c) ベンジル(R)-{1-〔2-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメート
ベンジル(2-ヒドロキシ-(1R)-1-{〔2-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-メチル}-エチル)-カルバメート310mg（0.7ミリモル）をTHF3.5mlに溶解する。氷で冷却しながら、THF6ml中のジ-tert.-ブチルアゾジカルボキシレート205mg（0.89ミリモル）及びトリブチルホスフィン210μl（0.83ミリモル）の混合物を添加する。その混合物を周囲温度に徐々に加熱し、16時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発、乾燥させる。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製する。
収量：210mg（71％）
Rt値：2.59分
C23H25N3O5（427.23）
質量スペクトル：(M+H)+=428
(d) (R)-4-〔4-(4-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル〕-モルホリン-3-オン
ベンジル(R)-{1-〔2-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメート260mg（0.6ミリモル）をメタノール10mlに溶解し、パラジウム／木炭180mgと合わせ、パール装置中で３バールの水素圧で周囲温度で3.75時間にわたって水素化する。
その混合物を濾過して触媒を除去し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発、乾燥させる。
収量：124mg（70％）
Rf値：0.15（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール95:5）
C15H19N3O3（293.29）
質量スペクトル：(M+H)+=294
(e) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔2-フルオロ-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
実施例1gと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び(R)-4-〔4-(4-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-3-フルオロ-フェニル〕-モルホリン-3-オンとTBTU及びNMMから調製し、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製した。
収率：42％
Rf値：0.54（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール95:5）
C19H17BrFN3O4S（482.33）
質量スペクトル：(M+H)+=482/484（臭素同位元素）
下記の化合物を同様に調製した。
【０１４５】
【化７５】
2008525375.tif 000077
【０１４６】
【化７６】
2008525375.tif 000078
【０１４７】
【化７７】
2008525375.tif 000079
【０１４８】
【化７８】
2008525375.tif 000080
【０１４９】
【化７９】
2008525375.tif 000081
【０１５０】
実施例13
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【化８０】
2008525375.tif 000082
【０１５１】
(a) 1-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-1H-ピリジン-2-オン
2-ヒドロキシピリジン2.5g（26.3ミリモル）、2,4-ジフルオロニトロベンゼン2.9ml（26.3ミリモル）を、アセトン100mlに溶解し、炭酸カリウム4.0g（28.9ミリモル）と合わせ、周囲温度で１日撹拌する。未溶解物質を濾別し、塩残渣をアセトンですすぐ。合わせた有機相を蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：シクロヘキサン-酢酸エチル勾配）により精製する。
収量：1.3g（21％）
Rt値：3.67分（Ｋ値：4.650）
C11H7FN2O3（234.18）
質量スペクトル：(M+H)+=235
(b) 1-(4-アミノ-3-フルオロ-フェニル)-1H-ピリジン-2-オン
1-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-1H-ピリジン-2-オン1.8g（7.7ミリモル）をエタノール360mlに溶解し、塩化スズ(II)水和物8.7g（38.4ミリモル）と合わせ、45分間還流する。その混合物を冷却し、濃縮、乾燥させる。残渣を等しい量の1N水酸化ナトリウム溶液及び酢酸エチルと合わせる。沈殿を濾別し、水を濾液に添加し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収率：定量的
Rt値：3.03分（Ｋ値：3.655）
C11H9FN2O（204.20）
質量スペクトル：(M+H)+=205
【０１５２】
(c) 1-〔2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸
実施例1dと同様にして1-(4-アミノ-3-フルオロ-フェニル)-1H-ピリジン-2-オンからイタコン酸とともに融解することにより調製した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製する。
収率：22％
Rt値：2.89分
C16H13FN2O4（316.28）
質量スペクトル：(M+H)+=317
(d) tert.ブチル{1-〔2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメート
実施例1eと同様にして1-〔2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸からDPPA、tert.-ブタノール及びトリエチルアミンによるカルボン酸分解により調製した。
収率：19％
Rt値：3.91分（Ｋ値：5.011）
C20H22FN3O4（387.41）
質量スペクトル：(M+H)+=388
【０１５３】
(e) 1-〔4-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル〕-3-フルオロ-フェニル〕-1H-ピリジン-2-オン塩酸塩
tert.ブチル{1-〔2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメート154mg（0.4ミリモル）をジオキサン中の塩酸溶液（４モル）5ml中で懸濁させ、周囲温度で45分間撹拌する。次いでジオキサン中の塩酸溶液更に5mlを添加し、その混合物を更に２時間撹拌する。
その懸濁液を蒸発、乾燥させる。
収率：定量的
Rt値：2.76分（Ｋ値：3.247）
C15H14FN3O2（287.30）
質量スペクトル：(M+H)+=288
(f) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
実施例1gと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び1-〔4-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル〕-3-フルオロ-フェニル〕-1H-ピリジン-2-オン塩酸塩とTBTU及びNMMから調製し、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製した。
収率：35％
Rt値：4.12分（Ｋ値：5.337）
C20H15BrFN3O3S（476.32）
質量スペクトル：(M+H)+=476/478（臭素同位元素）
下記の化合物を同様に調製した。
【０１５４】
【化８１】
2008525375.tif 000083
【０１５５】
実施例18
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【化８２】
2008525375.tif 000084
【０１５６】
(a) ベンジル〔(3R,4R)-4-メチル-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル〕-カルバメート
ジイソプロピルアミン272μl（1.9ミリモル）をTHF3mlに入れ、氷で冷却しながらヘキサン中のn-ブチルリチウム溶液（1.6M）1.2ml（1.9ミリモル）を添加する。その混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、THF1ml中のベンジル(R)-(5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)-カルバメート200mg（0.85ミリモル）の溶液を滴下して添加する。その混合物を-78℃で１時間撹拌する。次いでヨウ化メチル210μl（3.3ミリモル）を滴下して添加し、その混合物を１時間以内に-60℃に加熱する。次いで飽和塩化アンモニウム溶液0.5mlを添加し、その混合物を周囲温度に加熱する。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をDMFに吸収させ、TFAで酸性にし、逆相クロマトグラフィーにより精製する。
収量：78mg（37％）
Rt値：2.73分
C13H15NO4（249.26）
質量スペクトル：(M-H)-=248
(b) ベンジル{(1R,2R)-1-ヒドロキシメチル-2-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-プロピル}-カルバメート
実施例2bと同様にしてTHF中で4-(4-アミノ-2-メチル-フェニル)-モルホリン-3-オン及びベンジル〔(3R,4R)-4-メチル-5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル〕-カルバメートとトリメチルアルミニウムから調製し、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製した。
収率：40％
Rt値：2.48分
C24H29N3O6（455.50）
質量スペクトル：(M+H)+=456
【０１５７】
(c) ベンジル{(3R,4R)-4-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメート
実施例2cと同様にしてTHF中でベンジル{(1R,2R)-1-ヒドロキシメチル-2-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-プロピル}-カルバメートとジ-tert.-ブチルアゾジカルボキシレート及びトリブチルホスフィンから調製し、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製した。
収率：57％
Rt値：2.74分
C24H27N3O5（437.39）
質量スペクトル：(M+H)+=438
(d) 4-{4-〔(3R,4R)-4-アミノ-3-メチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル〕-2-メチル-フェニル}-モルホリン-3-オン
実施例2dと同様にしてベンジル{(3R,4R)-4-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメートから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。
収率：98％
Rf値：0.05（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール95:5）
C16H21N3O3（303.36）
質量スペクトル：(M+H)+=304
(e) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4R)-4-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
実施例1dと同様にしてDMF中で5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸及び4-{4-〔(3R,4R)-4-アミノ-3-メチル-2-オキソ-ピロリジン-1-イル〕-2-メチル-フェニル}-モルホリン-3-オンとTBTU及びNMMから調製し、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製した。
収率：31％
Rt値：2.83分
C21H22BrN3O4S（492.39）
質量スペクトル：(M+H)+=492/494（臭素同位元素）
下記の化合物を同様に調製した。
【０１５８】
【化８３】
2008525375.tif 000085
【０１５９】
【化８４】
2008525375.tif 000086
【０１６０】
【化８５】
2008525375.tif 000087
【０１６１】
実施例24
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサゼパン-3-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【化８６】
2008525375.tif 000088
【０１６２】
(a) 4-クロロブチル(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-カルバメート
実施例1aと同様にして2-メチル-4-ニトロアニリン及びホスゲンから、続いて4-クロロ-ブタン-1-オールとの反応から調製し、続いてシクロヘキサンから再結晶した。
収率：68％
Rt値：5.21分
C12H15ClN2O4（286.71）
質量スペクトル：(M+H)+=285/287（塩素同位元素）
(b) 3-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-〔1,3〕オキサゼパン-2-オン
4-クロロブチル(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-カルバメート20.2g（63.4ミリモル）をDMF500mlに溶解し、DMF500ml中のカリウム-tert.-ブトキシド7.8g（69.8ミリモル）の懸濁液に添加する。その反応溶液を90℃で４時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して溶媒を真空で除く。残渣を水と合わせ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で２回抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空で蒸発、乾燥させる。残渣を逆相HPLCにより精製する。
収量：1.95g（12％）
Rt値：4.26分
C12H14N2O4（250.25）
質量スペクトル：(M+H)+=251
(c) 3-(4-アミノ-2-メチル-フェニル)-〔1,3〕オキサゼパン-2-オン
3-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-〔1,3〕オキサゼパン-2-オン1.95g（7.79ミリモル）をテトラヒドロフラン200mlに溶解し、ラネーニッケル700mgと合わせる。その混合物をパール装置中で周囲温度で１バールの水素圧で４時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させる。
収率：定量的
Rt値：2.76分
C12H16N2O2（220.27）
質量スペクトル：(M+H)+=221
【０１６３】
(d) 3-〔2-メチル-4-(4-ニトロ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル〕-〔1,3〕オキサゼパン-2-オン
3-(4-アミノ-2-メチル-フェニル)-〔1,3〕オキサゼパン-2-オン1.52g（6.89ミリモル）及びメチル3-ニトロ-ブト-3-エノエート（M. Muhlstadt, B. Schulze J. Prakt. Chem. 1971, 313(4), 745-753と同様にして調製した）1.0g（6.89ミリモル）を130℃で50分間にわたって一緒に融解する。その混合物を冷却し、DMFに溶解する。その溶液をTFAで酸性にし、逆相HPLCを使用してクロマトグラフィーにより精製する。
収量：100mg（４％）
Rt値：3.93分
C16H19N3O5（333.34）
質量スペクトル：(M+H)+=334
(e) 3-〔4-(4-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-メチル-フェニル〕-〔1,3〕オキサゼパン-2-オン-トリフルオロアセテート
塩化ニッケル(II)６水和物36mg（150μモル）を超音波による処理によりメタノール2mlに溶解し、ホウ水素化ナトリウム15mg（396μモル）と合わせる。3-〔2-メチル-4-(4-ニトロ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-フェニル〕-〔1,3〕オキサゼパン-2-オン100mg（300μモル）をメタノール2mlに溶解し、その反応溶液に二つのバッチで添加する。最初の量を添加した後、ホウ水素化ナトリウム更に21mg（555μモル）を入れる。次いでニトロ化合物の残りの溶液を順に添加し、続いてホウ水素化ナトリウム更に21mg（555μモル）を添加する。次いでその混合物を周囲温度で５時間撹拌し、TFAで酸性にし、逆相HPLCによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：30mg（33％）
Rt値：3.10分
C16H21N3O3（303.36）
質量スペクトル：(M+H)+=304
(f) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔3-メチル-4-(2-オキソ-〔1,3〕オキサゼパン-3-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
実施例1gと同様にして3-〔4-(4-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-メチル-フェニル〕-〔1,3〕オキサゼパン-2-オン-トリフルオロアセテート、TBTU、NMM及び5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸から調製し、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製した。
収率：63％
Rt値：4.50分
C21H22BrN3O4S（492.39）
質量スペクトル：(M+H)+=492/494（臭素同位元素）
実施例26
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【化８７】
2008525375.tif 000089
【０１６４】
(a) ベンジル(R)-〔1-ヒドロキシメチル-2-(6-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-イル-カルバモイル)-エチル〕-カルバメート
実施例2bと同様にしてTHF中で6-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン及びベンジル(R)-(5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)-カルバメートからトリメチルアルミニウム活性化により調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール20:1）により精製した。
収率：13％
Rf値：0.29（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール95:5）
Rt値：2.81分
C18H20N4O6（388.38）
質量スペクトル：(M+H)+=389
(b) ベンジル(R)-〔1-(6-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル〕-カルバメート
実施例2cと同様にしてTHF中でベンジル(R)-〔1-ヒドロキシメチル-2-(6-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-イル-カルバモイル)-エチル〕-カルバメートとジ-tert.-ブチルアゾジカルボキシレート及びトリブチルホスフィンから調製し、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製した。
収率：71％
Rt値：3.08分
C18H18N4O5（370.36）
質量スペクトル：(M+H)+=371
(c) ベンジル(R)-〔1-(5-アミノ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル〕-カルバメート
ベンジル(R)-〔1-(6-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル〕-カルバメート250mg（0.68ミリモル）をTHF4ml及びメタノール5mlに溶解し、ラネーニッケル50mgと合わせる。その混合物をパール装置中で周囲温度で１バールの水素圧で４時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させる。
収量：200mg（87％）
Rf値：0.25（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール95:5）
C18H20N4O3（340.38）
質量スペクトル：(M+H)+=341
【０１６５】
(d) ベンジル(R)-(1-{5-〔2-(2-クロロ-エトキシ)-アセチルアミノ〕-6-メチル-ピリジン-2-イル}-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-カルバメート
ベンジル(R)-〔1-(5-アミノ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-5-オキソ-ピロリジン-3-イル〕-カルバメート200mg（0.59ミリモル）及び(2-クロロ-エトキシ)-アセチル-クロリド112mg（0.71ミリモル）をTHF2mlに溶解し、次いでトリエチルアミン246μl（1.78ミリモル）を計量して入れ、その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を水と合わせ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発、乾燥させる。
収率：定量的
Rt値：2.90分
C22H25ClN4O5（460.91）
質量スペクトル：(M+H)+=461/463（塩素同位元素）
(e) ベンジル(R)-{1-〔6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメート
ベンジル(R)-(1-{5-〔2-(2-クロロ-エトキシ)-アセチルアミノ〕-6-メチル-ピリジン-2-イル}-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)-カルバメート50mg（0.11ミリモル）をDMF1mlに溶解し、次いでカリウム-tert.-ブトキシド19.0mg（0.17ミリモル）及びヨウ化ナトリウム1mgを添加する。その反応混合物を60℃に加熱し、この温度で３時間撹拌する。次いでそれを周囲温度に冷却し、その溶液をTFAで酸性にし、逆相クロマトグラフィーにより精製する。
収量：40mg（87％）
Rt値：2.65分
C22H24N4O5（424.45）
質量スペクトル：(M+H)+=425
【０１６６】
(f) (R)-4-〔6-(4-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-メチル-ピリジン-3-イル〕-モルホリン-3-オン
ベンジル(R)-{1-〔6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-カルバメート230mg（0.54ミリモル）をTHF5ml及びメタノール10mlに溶解し、パラジウム／木炭180mgと合わせる。その混合物をパール装置中で周囲温度で１バールの水素圧で３時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させる。
収量：148mg（94％）
Rt値：1.34分
C14H18N4O3（290.32）
質量スペクトル：(M+H)+=291
(g) (R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔6-メチル-5-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
実施例1gと同様にして(R)-4-〔6-(4-アミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-2-メチル-ピリジン-3-イル〕-モルホリン-3-オン、TBTU、NMM及び5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸から調製し、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製した。
収率：64％
Rt値：2.71分
C19H19BrN4O4S（479.35）
質量スペクトル：(M+H)+=479/481（臭素同位元素）
下記の化合物を同様に調製した。
【０１６７】
【化８８】
2008525375.tif 000090
【０１６８】
【化８９】
2008525375.tif 000091
【０１６９】
実施例38
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔4-(1,1-ジオキソ-1λ6-〔1,2〕チアジナン-2-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【化９０】
2008525375.tif 000092
【０１７０】
(a) 2-(4-ニトロフェニル)-〔1,2〕チアジナン-1,1-ジオキシド
DMF10mlに溶解した、〔1,2〕チアジナン-1,1-ジオキシド500mg（3.7ミリモル）を、DMF5ml中の鉱油中の水素化ナトリウム分散液163mg（60％、4.07ミリモル）の懸濁液に添加する。その混合物を15分間撹拌し、次いでDMF10ml中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン522mg（3.7ミリモル）の溶液を滴下して添加する。２時間後、その反応混合物を氷水に注ぐ。固体を濾過し、水洗し、乾燥させる。
収量：707mg（75％）
Rt値：4.45分
C10H12N2O4S（256.28）
質量スペクトル：(M+H)+=257
(b) 4-(1,1-ジオキソ-1λ6-〔1,2〕チアジナン-2-イル)-フェニルアミン
実施例1cと同様にしてメタノール中で3.5kg/cm2（50psi）の水素圧で2-(4-ニトロフェニル)-〔1,2〕チアジナン-1,1-ジオキシドとラネーニッケルから調製した。
収率：91％
Rt値：2.94分
C10H14BrN2O2S（226.30）
質量スペクトル：(M+H)+=227
(c) ベンジル(R)-(1-{〔4-(1,1-ジオキソ-1λ6-〔1,2〕チアジナン-2-イル)-フェニルカルバモイル〕-メチル}-2-ヒドロキシ-エチル)-カルバメート
実施例2bと同様にしてTHF中で4-(1,1-ジオキソ-1λ6-〔1,2〕チアジナン-2-イル)-フェニルアミン及びベンジル(R)-(5-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)-カルバメートからトリメチルアルミニウム活性化により調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール20:1）により精製した。
収率：22％
Rt値：4.08分（Ｋ係数：5.087）
C22H27N3O6S（461.53）
質量スペクトル：(M+H)+=462
【０１７１】
(d) ベンジル(R)-{1-〔4-(1,1-ジオキソ-1-λ6-〔1,2〕チアジナン-2-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-2-イル}-カルバメート
実施例2cと同様にしてTHF中でベンジル(R)-(1-{〔4-(1,1-ジオキソ-1λ6-〔1,2〕チアジナン-2-イル)-フェニルカルバモイル〕-メチル}-2-ヒドロキシ-エチル)-カルバメートとジ-tert.-ブチルアゾジカルボキシレート及びトリブチルホスフィンから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール20:1）により精製した。
収率：84％
Rt値：2.88分
C18H18N4O5（443.52）
質量スペクトル：(M+H)+=444
(e) (R)-4-アミノ-1-〔4-(1,1-ジオキソ-1λ6-〔1,2〕チアジナン-2-イル)-フェニル〕-ピロリジン-2-オン
実施例2dと同様にしてベンジル(R)-{1-〔4-(1,1-ジオキソ-1-λ6-〔1,2〕チアジナン-2-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-2-イル}-カルバメートから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール20:1）により精製した。
収率：43％
Rt値：1.85分
C14H19N3O3S（309.39）
質量スペクトル：(M+H)+=310
(f) (R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔4-(1,1-ジオキソ-1λ6-〔1,2〕チアジナン-2-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
実施例1gと同様にして(R)-4-アミノ-1-〔4-(1,1-ジオキソ-1λ6-〔1,2〕チアジナン-2-イル)-フェニル〕-ピロリジン-2-オン、TBTU、NMM及び5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸から調製し、続いて逆相クロマトグラフィーにより精製した。
収率：61％
Rt値：2.89分
C19H20ClN3O4S2（453.97）
質量スペクトル：(M+H)+=454/456（塩素同位元素）
下記の化合物を同様に調製した。
【０１７２】
【化９１】
2008525375.tif 000093
【０１７３】
実施例49
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4S)-4-ヒドロキシ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【化９２】
2008525375.tif 000094
【０１７４】
(a) 5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{(3R,4S)-4-ヒドロキシ-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
ブチルリチウム溶液（n-ヘキサン中1.6M）476μlを０℃でTHF5ml中のジイソプロピルアミン105μl（747μモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物をこの温度で10分間撹拌し、次いで-80℃に冷却する。次いでTHF1mlに溶解した、(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-{1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド100mg（209μモル）を滴下して添加する。その混合物を-80℃で30分間撹拌する。THF1mlに溶解した、(2R,8aS)-(+)-(カンホリルスルホニル)-オキサジリジン77mg（336μモル）をこの混合物に滴下して添加する。1.5時間以内に、その混合物を-60℃に加熱する。飽和塩化アンモニウム溶液0.5mlを添加し、その混合物を周囲温度に更に加熱する。その混合物を水と合わせ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発、乾燥させる。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製する。
収量：31mg（30％）
Rt値：2.53分
C20H20BrN3O5S（494.36）
質量スペクトル：(M+H)+=494/496（臭素同位元素）
実施例65
5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{3-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
【化９３】
2008525375.tif 000095
【０１７５】
(a) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-(3-メチル-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-アミド
メタリルアセテート4.45g（39ミリモル）をアルゴン雰囲気下で-60℃の加圧容器に入れ、クロロスルホニルイソシアネート3ml（34.5ミリモル）と合わせる。加圧容器をシールし、その混合物を20時間以内に+10℃まで加熱する。次いでそれを再度-60℃に冷却し、ゼリー状の混合物を5N水酸化ナトリウム溶液25ml中のエタノール15mlで慎重にすすぐ。初期の発熱反応が終了した後、その混合物を60℃で１時間撹拌する。次いでそれを濃塩酸20mlで酸性にし、１時間還流し、溶媒を減圧で蒸発させる。粘稠な残渣を水60mlに溶解し、酢酸エチルで２回抽出する。次いで水相を凍結乾燥する。無色の固体12.6gを得、これをDCM80ml中で懸濁させる。
5-クロロチオフェン-2-カルボン酸5.6g（34.5ミリモル）を塩化チオニル20mlに溶解し、１滴のDMFと合わせ、撹拌しながら１時間還流する。次いでロータリーエバポレーターを使用して過剰の溶媒を除く。DCM10mlに溶解した、粗生成物をその懸濁液に-78℃で滴下して添加する。次いでトリエチルアミン20ml（0.14モル）を添加し、その混合物を４時間にわたって周囲温度に加熱する。次いでその混合物を更に１時間にわたって還流温度に保つ。
その反応混合物を冷却し、溶媒を蒸留して除く。残渣を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸で洗浄する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を1N水酸化ナトリウム溶液及び飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。こうして得られた残渣をRP-HPLCによるクロマトグラフィーにより精製する。白色の固体を得る。
収量：1.48g（３工程にわたって17％）
Rt値：2.70分
Rf値：0.70（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール9:1）
C10H10ClNO3S（259.71）
質量スペクトル：(M+H)+=260/262（塩素同位元素）
【０１７６】
(b) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシ-1-メチル-1-{〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-メチル}-エチル)-アミド
実施例2bと同様にしてTHF中で4-(4-アミノ-2-メチル-フェニル)-モルホリン-3-オン及び5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-(3-メチル-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-アミドからトリメチルアルミニウム活性化により調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール20:1）により精製した。
収率：67％
Rf値：0.30（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール95:5）
C21H24ClN3O5S（465.95）
質量スペクトル：(M+H)+=466/468（塩素同位元素）
(c) 5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-{3-メチル-1-〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニル〕-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}-アミド
実施例2cと同様にしてTHF中で5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシ-1-メチル-1-{〔3-メチル-4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-フェニルカルバモイル〕-メチル}-エチル)-アミドとジイソプロピルアゾカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンから調製し、続いてシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール50:1）により精製した。
収率：18％
Rt値：2.54分
C21H22ClN3O4S（447.94）
質量スペクトル：(M+H)+=448/450（塩素同位元素）
【国際調査報告】
2008525375.tif 000114
2008525375.tif 000115
2008525375.tif 000116
2008525375.tif 000117
2008525375.tif 000118
2008525375.tif 000119