(57)【要約】【解決課題】本発明は、治療用配合剤に関する。【解決手段】薬理学的、生理学的または生化学的な作用を備えた塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなるか、またはそれらの前駆作用的形態からなる治療用化合物のための経口投与系を提供する。さらに特定すると、循環器系への治療用化合物の急速な供給を容易にする塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物を含む服用配合剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物が、一種またはそれより多くのpH調整剤の適当量とともに含まれる服用配合剤において、前記少なくとも一種のpH調整剤が、0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量であって、かつ服用配合剤の重量あたり約1％から約50％の量で含まれる炭酸塩であり、また前記治療用化合物の少なくとも約70％が、アメリカ合衆国薬局方(USP)の溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出されることを特徴とする服用配合剤。
【請求項２】
前記炭酸塩が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、ナトリウム グリシン炭酸塩、ジナトリウム グリシン炭酸塩、アルギニン炭酸塩、およびリジン炭酸塩から選択される請求項１の服用配合剤。
【請求項３】
前記炭酸塩が水溶性である請求項２の服用配合剤。
【請求項４】
前記炭酸塩が炭酸ナトリウムである請求項３の服用配合剤。
【請求項５】
前記炭酸塩が重炭酸ナトリウムである請求項４の服用配合剤。
【請求項６】
pH調整剤の少なくとも一種が薬学的に許容される酸である請求項１の服用配合剤。
【請求項７】
前記薬学的に許容される酸が、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタ酒石酸、アジピン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、グリシンクエン酸塩、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、チロシン、トリプトファン、グリシンフマル酸塩、グリシン塩酸塩、グリシンモノホスフェート、およびそれらの組み合わせから選択される請求項６の服用配合剤。
【請求項８】
水分取り込み剤をさらに含む請求項１または２の服用配合剤。
【請求項９】
前記水分取り込み剤が、架橋型ポリビニルピロリドン(クロスポビドン(crospovidone))、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、デンプン、スターチ誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ミクロクリスタリンセルロース、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ドクセート(docusate)ナトリウム、グアーガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、ケイ化ミクロクリスタリンセルロース、酸化マグネシウム、トラガカント、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、ポリエチレングリコール、アミノ酸、シクロデキストリン、尿素および／またはポリビニルピロリドン(ポビドン(povidone)、PVP)から選択される請求項８の服用配合剤。
【請求項１０】
前記治療用化合物がセチリジン(cetirizine)またはその塩である請求項１の服用配合剤。
【請求項１１】
前記炭酸塩が、服用配合剤の重量あたり約1％から50％の間の量で存在している請求項１０の服用配合剤。
【請求項１２】
服用配合剤の重量あたり50％までの量で薬学的に許容される酸を含む請求項１１の服用配合剤。
【請求項１３】
前記治療用化合物が、シルデナフィル(sildenafil)またはその塩である請求項１の服用配合剤。
【請求項１４】
前記炭酸塩が、服用配合剤の重量あたり約1％から50％の間の量で存在している請求項１３の服用配合剤。
【請求項１５】
服用配合剤の重量あたり50％までの量で薬学的に許容される酸を含む請求項１４の服用配合剤。
【請求項１６】
前記治療用化合物が、ゾルピデム(zolpidem)またはその塩である請求項１の服用配合剤。
【請求項１７】
前記炭酸塩が、服用配合剤の重量あたり約1％から50％の間の量で存在している請求項１６の服用配合剤。
【請求項１８】
服用配合剤の重量あたり50％までの量で薬学的に許容される酸を含む請求項１７の服用配合剤。
【請求項１９】
前記治療用化合物がオンダンセトロン(ondansetron)またはその塩である請求項１の服用配合剤。
【請求項２０】
前記炭酸塩が、服用配合剤の重量あたり約1％から50％の間の量で存在している請求項１９の服用配合剤。
【請求項２１】
服用配合剤の重量あたり50％までの量で薬学的に許容される酸を含む請求項２０の服用配合剤。
【請求項２２】
前記治療用化合物が、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)またはその塩である請求項１の服用配合剤。
【請求項２３】
前記炭酸塩が、服用配合剤の重量あたり約1％から50％の間の量で存在している請求項２２の服用配合剤。
【請求項２４】
服用配合剤の重量あたり50％までの量で薬学的に許容される酸を含む請求項２３の服用配合剤。
【請求項２５】
塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物が、一種またはそれより多くのpH調整剤の適当量とともに含まれる服用配合剤において、前記少なくとも一種のpH調整剤が、服用配合剤に対して1 mgから450 mgの量で含まれる炭酸塩であり、また前記治療用化合物の少なくとも約70％が、USP溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出されることを特徴とする服用配合剤。
【請求項２６】
被検者における痛み、熱、不快感、片頭痛、吐き気、不眠、睡眠異常、アレルギー性鼻炎、アトピーおよび勃起機能不全を含む疾患または異常が関与する症状を緩和させるための方法において、その方法が、前記被検者に塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物と一種またはそれより多くのpH調整剤とを含む服用配合剤を投与する行程を含んでいて、その少なくとも一種のpH調整剤は0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量であって、かつ服用配合剤の重量あたり約1％から約50％の量で含まれる炭酸塩であり、また治療用化合物は服用配合剤からの溶出性が高められており、投与はある時間、この病気の症状を抑制したり緩和したりできる条件下でなされることを特徴とする方法。
【請求項２７】
前記被検者がヒトである請求項２６の方法。
【請求項２８】
塩基、塩基の塩、両性化合物または両性化合物の塩からなる治療用化合物を、一種またはそれより多くのpH調整剤の適当量とともに含む服用配合剤の利用において、前記pH調整剤の少なくとも一種が、疾患または異常と関連する症状を緩和するための医薬品を製造する際に用いられる炭酸塩であることを特徴とする服用配合剤の利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して治療用配合剤に関する。さらに特定すると本発明は、薬理学的、生理学的または生化学的な作用を備えた塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなるか、またはそれらの前駆作用的形態からなる治療用化合物のための経口投与系を提供する。本発明はさらに特定すると、循環器系への治療用化合物の急速な供給を容易にする塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物を含む服用配合剤を提供する。
【背景技術】
【０００２】
この明細書で述べられている刊行物である引用文献の詳記もこの説明書の終わりに集められている。
【０００３】
この明細書において何らかの従来技術に関しては、この従来技術がどの分野においても共通の一般的な知識の一部を形成するという認識もしくは何らかの形態の示唆ではなく、またはその認識もしくは示唆であるととらえるべきではない。
【０００４】
化合物の経口配合剤の吸収速度および吸収範囲を改善することが実質的な研究課題である。一般的に一旦固形の服用組成物が胃に到達すると消化および／または溶出が行われてから小腸を通過し、そこで活性成分が小腸壁を横切って吸収され、作用部位に到達する前に門脈と肝臓を経て循環器系に入る。
【０００５】
投与する前に水に崩壊させたり、および／または溶解させたりする発泡性の錠剤からなる製剤は周知である。そのような製剤は一般に、大量のクエン酸と重炭酸ナトリウムのような発泡性の組み合わせを含んでいる。例えば米国特許第6,245,353号には、投与する前に水に崩壊させるようにセトリジンと発泡性の組み合わせを含む錠剤が記載されている。投与する前に分散させたり、および／または溶解させたりすることを意図した種々の発泡性配合剤は、例えば米国特許明細書第4,704,269号、米国特許明細書第4,309,408号、および米国特許明細書第4,942,039号に開示されている。
【０００６】
いくつかの刊行物は、胃内を等張性条件にするために服用錠剤に約630mgもの重炭酸ナトリウムを包含させることを教示している。例えば米国特許明細書第6,316,025号には、一錠剤あたり300mgから1000mgの重炭酸ナトリウムを含むパラセタモール(パラセタモール)の服用錠剤であって、パラセタモールの重炭酸ナトリウムに対する比率が0.74および1の間であるような錠剤が記載されている。GrattanらのEur. J. Pharm. Biopharm 49 (3): 225-229, 2000は、630mgの重炭酸ナトリウムを用いた製剤が薬物動態学上、好結果をもたらすことを後に報告した。このことは、100mLの水と共に摂取した場合に等張性となる、重炭酸ナトリウムの浸透作用によるものであることが示唆された。米国特許出願明細書第20040204475号には、重炭酸ナトリウムとエレトリプタン(eletriptan)を含む配合剤が記載されている。重炭酸ナトリウムは、漿液を用いてほぼ等張性の十二指腸濃度が得られるような量で投与される(150ミリモル)。例示した配合剤は全て630mgの重炭酸ナトリウムが含まれていた。
【０００７】
米国特許出願明細書第20050032867号には、約5から約50重量％の塩基成分を含み、素早く崩壊および分散するスマトリプタン(sumatriptan)配合剤が記載されている。配合剤の塩基成分は、胃の酸成分か、スマトリプタンか、錠剤の酸成分と反応することによって、錠剤の崩壊および分散が容易になるようにガスを発生させる。
【０００８】
pHが大きくなると塩着性化合物の溶出が阻害されることが広く認められている。国際公開公報第2004/017976号には、塩基性化合物のシルデナフィル(sildenafil)を含んでいて、素早く溶解し、味が覆い隠された経口服用形態が記載されている。その説明書には、シルデナフィルの溶解を阻害するために薬学的に許容されるpH上昇剤を使用することによって、口の中でシルデナフィルが溶け出さないようにし、そのためシルデナフィルの味が覆い隠せることが記載されている。pHを上昇させる、即ち大きくする物質には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、および炭酸マグネシウムが挙げられる。
【０００９】
さらに、重炭酸ナトリウムを含むアルカリ性溶液中で塩基性化合物のオンダンセトロン(ondansetron)を沈殿させることが報告されている(Jaronsinski P FおよびHirschfeld S, N. Eng. J. Med. 325: 1315-1316, 1991)。
【００１０】
酸性の薬物、特定すると酸性の非−ステロイド性抗−炎症薬(NSAID)およびそれらの塩の吸収に影響を与える重炭酸ナトリウム、また他のpH調整剤の利用を取り扱っているかなり多くの従来技術がある。国際公開公報第9744023号では、ジクロフェナク塩の吸収を高めるために重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムを使用することが取り上げられている。米国特許出願明細書第4,834,966号などでは、イブプロフェンの吸収性を高めるために、アルギニン、イブプロフェン、および重炭酸ナトリウムの配合剤を利用することが取り扱われている。米国特許明細書第4704405号では、スリンダクのナトリウム塩、塩基および重炭酸塩を利用することによって、スリンダクの吸収を高められることが取り扱われている。高いpHでは酸性基のイオン化度が高まることによって酸性薬物の溶解度が大きくなり、結果的に吸収性が高まる。Neuvonen, P. J. およびKivisto, K. T. (Clin. Pharmacokinet. 27 (2) 12-8. 1994)は、重炭酸ナトリウムおよび水酸化マグネシウムからなる一般的な制酸剤のようなpH調整剤が存在する場合に、これらの制酸剤が胃のpHを上昇させ、したがって数種の薬物の溶解度が大きくなることによって、その数種の薬物の吸収性が高められると述べている。
【００１１】
これらの開示に基づくと、塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物に炭酸塩のような塩基を添加すると、pHが増加することから結果的にそれらの溶解度が減少し、したがって溶出が減少すると予測される。予想に反して私たちは、pHが大きくなると溶解度が低くなる傾向があり、そのため溶解性と吸収性が悪くなってしまう塩基性の薬物の場合には、pH調整剤を用いると溶解度の増加をさらに達成でき、すると潜在的に吸収度が増加する。
【００１２】
本発明にかかる治療用組成物は、塩基、塩基の塩、両性化合物または両性化合物の塩からなる治療用化合物に炭酸塩のような塩基を添加すると、インビトロでその治療薬の溶解性を高めることができるものであると定義される。
【特許文献１】米国特許明細書第4,704,269号
【特許文献２】米国特許明細書第4,309,408号
【特許文献３】米国特許明細書第4,942,039号
【特許文献４】米国特許明細書第6,316,025号
【特許文献５】米国特許出願明細書第2004/0204475号
【特許文献６】米国特許出願明細書第2005/0032867号
【特許文献７】米国特許出願明細書第4,834,966号
【特許文献８】国際公開公報第9744023号
【特許文献９】米国特許明細書第4704405号
【非特許文献１】Grattanら、Eur. J. Pharm. Biopharm 49(3): 225-229, 2000
【非特許文献２】Jaronsinski P FおよびHirschefeld S, N. Eng. J. Med. 325: 1315-1316,                   1991
【非特許文献３】Neuvonen, P. J. およびKivisto, K. T., Ckin Pharmacokinet. 27 (2)                   120-8, 1994
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は概して治療用配合剤に関し、さらに特定すると、薬理学的、生理学的または生化学的な作用を備えた塩基、塩基の塩、両性化合物もしくは両性化合物の塩からなるか、またはそれらの前駆作用的形態からなる治療用化合物のための素早く溶解する服用配合剤に関する。特定すると本発明は、塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物を、一種またはそれより多くのpH調整剤であってその少なくとも一つのpH調整剤が炭酸塩であるようなpH調整剤の適当量とともに含む服用配合剤を提供する。好ましくはその服用配合剤は、水分の取り込みを容易化する薬剤をさらに含んでいる。本発明の服用配合剤は、その配合剤からの治療用化合物の溶解性が高められていることを示す。
【００１４】
本質的にこの服用配合剤は、塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物と、一種またはそれより多くのpH調整剤の適当量とが含まれる服用配合剤であり、その際その少なくとも一種のpH調整剤は、0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量であって、かつ服用配合剤の約1重量％から約50重量％の量で含まれる炭酸塩であり、また治療用化合物の少なくとも約70％は、アメリカ合衆国薬局方(USP)の溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出される。この分量の溶出媒体は、3ミリモルの塩酸を含んでいる。さらに急速溶解性の経口供給系は、薬学的に許容される賦形剤または他の成分である、例えば水分取り込み剤、崩壊剤、保存料、着色料、抗−酸化剤、乳化剤、甘味料、風味料、結着剤、滑剤、および潤滑剤の組み合わせを含むとよい。代表的な形態での急速溶解供給系はまた、一種またはそれより多くの薬学的に活性な薬剤を含むこともできる。経口の固形製剤は水または何らかの他の液体とともに飲むことによって投与できる。
【００１５】
特定すると有用な作用薬には、鎮痛薬、抗−アレルギー薬、抗−吐き気薬、抗−頭痛薬、勃起機能不全症の治療薬、および睡眠薬が含まれる。
【００１６】
pH調整剤の適当量とは、服用配合剤からの治療用化合物の溶解性を高めるのに充分な量である。この量は治療用化合物によって異なるであろう。好ましくはpH調整剤は、3ミリモルの塩酸を含んでいる900mLの0.0033 N塩酸の溶解媒体のpHを6を超えて大きくさせないような量になっている。
【００１７】
本発明の別の観点は、被覆錠剤、被覆のない錠剤、カプセル剤、粉末剤、ペースト剤、カシェ剤、コロイド剤、ゲル剤、または融解剤のような服用形態を提供する。
【００１８】
本発明ではさらに、塩基、塩基の塩、両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物を、例えば服用による投与法などの経口供給によって供給するための方法が企画されており、その方法は、投与行程を含む経口供給行程を含んでいて、また配合剤は、治療用化合物を一種またはそれより多くのpH調整剤の適当量とともに含んでいて、そのpH調整剤の少なくとも一種は、服用配合剤からの治療用化合物の溶解性を高めることのできる炭酸塩である。
【００１９】
この明細書を通してその文章の中で別途断らない限り、「含む(comprise)」という用語、または「含む(comprises)」もしくは「含んでいる(comprising)」のような変化形は、述べられている要素もしくは整数、または要素もしくは整数のグループを包含することを意味するが、何らかの他の要素もしくは整数、または要素または整数のグループの除外部分は意味しないと理解されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、薬理学的、生理学的または生化学的な作用を備えた塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなるか、またはそれらの前駆作用的形態からなる治療用化合物のための服用配合剤を含む、急速溶解性の経口投与形態、特定すると服用配合剤を提供する。経口投与剤形は一般に、塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物が、一種またはそれより多くのpH調整剤であってそのpH調整剤のうちの少なくとも一つが炭酸塩であるようなpH調整剤と組み合わせて含まれる。本発明の経口投与形態は水分取り込みを容易化する薬剤をさらに含んでいる。本発明の服用配合剤は、水分取り込み剤を含んでいてもよいし、また任意で水を用いて投与してもよい。以後、「治療用化合物」に関しては、何らかの薬理学的、生理学的、または生化学的に活性な化合物またはその前駆作用的形態を含む。
【００２１】
したがって本発明は、塩基、塩基の塩、両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物と、一種またはそれより多くのpH調整剤とを含む服用配合剤を提供し、この場合のその少なくとも一種のpH調整剤は0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量であって、かつ服用配合剤の約1重量％から約50重量％の量で含まれる炭酸塩であり、またその治療用化合物の少なくとも約70％は、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出される。
【００２２】
別記して指示しない限り本発明は、特定の配合剤成分、製造方法、投薬計画などに限定されず、例えば変化してもよい。またここで用いた用語法は、特定の態様のみを説明する目的のためのものであって、限定する意図はないことも理解すべきである。
【００２３】
また本発明の明細書で用いられている場合、冠詞の型「a」、「an」および「the」は、この文章で別記して明らかに指示しない限り複数の見方も含むことに気づくべきである。したがって例えば「治療用化合物」に関しては、単独の治療用化合物だけでなく二種またはそれより多くの治療用化合物も含まれ、「pH調整剤(a pH mojulating agent)」に関しては、単独のpH調整剤だけでなく二種またはそれより多くのpH調整剤も含まれ、「水分取り込み剤(a water uptake agent)」に関しては、単独の水分取り込み剤だけでなく二種またはそれより多くの水分取り込み剤も含まれ、さらに他のも同様である。
【００２４】
本発明を説明し、範囲を特定する際、以下の用語法が以下に列挙した定義に従って用いられる。
【００２５】
「服用配合剤」は、投薬剤形そのままを服用する行為によって患者に投与される何らかの配合剤である。服用配合剤を含む投薬剤形は、皮膜が施された錠剤であってもよいし、または中に含まれる服用配合剤の特性とは溶解度が同じではないはカプセルであってもよい。
【００２６】
「治療用化合物」、「化合物」、「薬理学的に活性な薬剤」、「医薬品」、「活性剤」、「活性成分」、「薬物」および「薬物成分」という用語は、この明細書を通して相互変換可能に用いられる。これらの用語は、限定するわけではないが、塩類、エステル類、アミド類、プロ-ドラッグ類、活性な代謝産物、アナログなどを含むここで特別に述べられている活性剤の薬学的に許容され、かつ薬理学的に活性な成分も包含する。「活性剤」、「化合物」、「薬理学的に活性な薬剤」、「医薬品」、「活性剤」、「薬物」、および「薬物成分」という用語が用いられる場合、これにはそれらの化合物はもちろん、それらと本質的に同様の薬学的に許容され、薬理学的に活性な塩類、エステル類、アミド類、プロ−ドラッグ類、代謝産物、アナログなども含まれると解釈すべきである。「薬物」、「化合物」などの用語は、単独の分子であってもよいし、または分子の複合物であってもよい。
【００２７】
ここで用いたような治療用化合物の「有効量」または「治療上の有効量」という用語については、治療用化合物の充分量を用いれば、治療したり抑制したりされる症状の緩和、というような望まれる治療効果または望まれる生理学的もしくは生化学的イベントが提供される。当然のことながら望ましくない作用である、例えば副作用が時として望ましい治療効果とともに現れる。したがって実務者が適当な「有効量」がどれだけであるかを決定する際には、潜在的な利点と潜在的なリスクとのバランスを図る。
【００２８】
「供給」および「投与」という用語はこの明細書を通して相互変換可能に用いられ、個人に経口服用剤を与える行為を意味する。「投与する」という用語はここでは、「供給する」、「与える」、「導入する」、または「服用する」と同義語であると考えられる。
【００２９】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、生物学的にまたは他の意味でも望ましくないわけではない材料からなる薬学的なビヒクルを意味しており、即ち経口服用剤形が幾分かの、または一つの実質的に反する反応を引き起こすことなく治療用化合物とともに患者に投与することができる。賦形剤は担体や、希釈剤、結着剤、洗浄剤、着色剤、風味剤、湿潤剤もしくは乳化剤、保存料、滑剤、潤滑剤のような他の添加剤を含んでいてもよく、崩壊剤も同様である。
【００３０】
ここで用いられる「治療する」および「治療」という用語は、症状の重症度および／もしくは頻度を減少させたり緩和させたりすること、症状および／もしくは基になる原因を減らすこと、並びに／または症状および／もしくは基になる原因の出現を抑制することを言う。このように例えば患者を「治療する」ことには、特定の症状の後戻りを阻止したり引き起こしたりすることによって臨床的症状のある人を治療することはもちろん、疑いのある人の特定の異常または悪い生理学的イベントを抑制することも関連している。したがって例えば痛みを解放する必要のある患者を治療する方法には、痛みの状態を治療することだけでなく、痛みを抑制することの両方が包含される。
【００３１】
ここで用いられる「患者」とは、本発明の薬学的配合剤および方法から恩恵を受けることができる動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくは人のことを言う。ここに記載された薬学的配合剤および方法から恩恵を受けることのできる動物のタイプに制限はない。人であるか人ではない動物であるかにかかわらず、患者は個体、被検者、動物、ホストまたは受容者と言われる可能性がある。本発明の化合物および方法は、一般的な、家畜用または野生の動物の酪農で応用できるし、同様に人の医薬品、獣医の医薬品としても応用できる。簡便化するために「動物」には、飼われている鳥、鳥類飼育場の鳥、または猟鳥のような飼育されている種も含まれる。
【００３２】
好ましい動物は人もしくは他の霊長類、家畜動物、実験動物、友愛的動物、または捕らえられた野生動物である。人が最も好ましいターゲットである。
【００３３】
「pH調整剤」には、水性溶液のpHを変える一種またはそれより多くのpH調整剤が含まれる。これらには、酸、塩基、または一種もしくはそれより多くの酸および／または塩基の組み合わせが含まれる。
【００３４】
炭酸塩は、薬学的に許容される炭酸塩であってもよいし、またはそれらの混合物であってもよい。「炭酸塩」に関しては、単独の薬剤または複数(即ち、二種またはそれより多く)の薬剤を含む。好ましい炭酸塩には、限定するわけではないが炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、ナトリウム グリシン炭酸塩、ジナトリウム グリシン炭酸塩、アルギニン炭酸塩、リジン炭酸塩および／もしくは他の薬学的に許容される炭酸塩、またはそれらの相同体もしくは機能的等価物、並びにそれらの組み合わせが含まれる。
【００３５】
他のpH調整剤は薬学的に許容される酸または酸性塩であってもよく、それにはクエン酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタ酒石酸、アジピン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、グリシンクエン酸塩、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、チロシン、プリプトファン、グリシンフマル酸塩、グリシン塩酸塩、グリシンモノホスフェート、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００３６】
「水分取り込み剤」とは、単独か組み合わせて用いられ、水を吸収したり、水に溶解したり、または水を動かしたりすることによって水を容易に取り込ませる薬剤である。これらには、導水剤(Wicking agents)、崩壊剤、結着剤、担体、および他の親水性賦形剤が含まれる。排他的ではないが一般に、「水分取り込み剤」は服用配合剤への水の取り込みを容易にする。
【００３７】
したがって本発明の一観点では、治療用化合物のための急速溶解性の経口投与形態が、特定すると治療用化合物を含む服用配合剤が提供される。経口投与形態は一般に、塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物と、一種またはそれより多くのpH調整剤とを含んでいて、その場合、少なくとも一種のpH調整剤は0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量であって、かつ服用配合剤の約1重量％から約50重量％の量で含まれる炭酸塩であり、またその治療用化合物の少なくとも約70％は、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出される。
【００３８】
適当な活性薬の例としては、例えばアヘンおよびアヘンアナログのような鎮痛薬、解熱薬、抗−頭痛薬、鎮痛薬、催眠薬、抗−不安薬、抗精神病薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、制吐薬、抗悪心薬、去痰薬、鎮咳薬および充血除去剤、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬および抗−アレルギー薬、下痢止め、鎮痙薬および運動薬、胃酸過多症、灌流および潰瘍薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗真菌薬、解毒剤および薬物依存性／離脱に用いられる薬物、並びに勃起不全症治療薬が挙げられる。
【００３９】
好ましい治療用化合物は、ジザトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、フェキソフェナジン、ロラタジン、オンダンセトロン、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、ラニチジン、ファモチジン、セレコキシブ、コデイン、フェンタニール、トラマドール、シュードエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、デキシトロメトルファン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、セチリジン、およびシメチジン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩に限定されないような、一個またはそれより多くの塩基の基を持つものである。
【００４０】
好ましい炭酸塩は、服用配合剤の約１重量％から約45重量％の量であって、かつ0.01ミリモルと9.0ミリモルの間の塩酸を中和できる量で存在している。さらに好ましくは炭酸塩は、服用配合剤の約１重量％から約40重量％の量であって、かつ0.02ミリモルと8.0ミリモルの間の塩酸を中和できる量で存在している。
【００４１】
炭酸塩の特定量の例は、服用配合剤の重量あたり、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、または50％である。
【００４２】
都合が良いほどのpH調整剤の炭酸塩組成物は、服用配合剤の約1 mgから約450 mgの量で存在している。
【００４３】
炭酸塩の特定量の例は、服用配合剤あたり、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、または450mgである。
【００４４】
さらに好ましくは炭酸塩は、約2 ｍｇから400 mgの量で存在している。
【００４５】
好ましくは、その炭酸塩の少なくとも一つは可溶性および／または分散性である。
【００４６】
適当な炭酸塩の例には、限定するわけではないが、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、ナトリウム グリシン炭酸塩、ジナトリウム グリシン炭酸塩、アルギニン炭酸塩、リジン炭酸塩および／もしくは他の薬学的に許容される炭酸塩、またはそれらの相同体もしくは機能的等価物、並びにそれらの組み合わせが含まれる。
【００４７】
好ましくは、服用配合剤の炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、もしくは重炭酸カリウム、もしくは炭酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせのような可溶性および／または分散性の炭酸塩である。
【００４８】
任意で服用配合剤には、薬学的に許容される酸または酸性塩のようなpH調整剤が更に含まれていてもよく、それにはクエン酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタ酒石酸、アジピン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、グリシンクエン酸塩、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、チロシン、プリプトファン、グリシンフマル酸塩、グリシン塩酸塩、グリシンモノホスフェート、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００４９】
一つの服用配合剤の態様では、炭酸塩は重炭酸ナトリウム、および／または重炭酸カリウム、および／または炭酸マグネシウムであり、服用配合剤の約1重量％から50重量％の量で存在している。
【００５０】
好ましい水分取り込み剤としては、架橋型ポリビニルピロリドン(クロスポビドン(crospovidone))、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、デンプン、スターチ誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ミクロクリスタリンセルロース、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ドクセート(docusate)ナトリウム、グアーガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、メチルセルロース、ポラクリリン、カリウム、ケイ化ミクロクリスタリンセルロース、酸化マグネシウム、トラガカント、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、ポリエチレングリコール、アミノ酸、シクロデキストリン、尿素および／またはポリビニルピロリドン(ポビドン(povidone)、PVP)が挙げられる。
【００５１】
水分取り込み剤は服用配合剤の5重量％から95重量％の量で、より好ましくは服用配合剤の10重量％から90重量％の間の量で存在しているとよい。
【００５２】
pH調整剤に対する水分取り込み剤の比率は好ましくは、重量比で0.1：1から20：1の間であり、例えば0.1：1、0.2：1、0.3：1、0.4：1、0.5：1、0.6：1、0.7：1、0.8：1、0.8：1、0.9：1、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、11：1、12：1、13：1、14：1、15：1、16：1、17：1、18：1、19：1または20：1である。pH調整剤に対する水分取り込み剤の比率はより好ましくは、重量比で0.3：1および15：1の間である。
【００５３】
一態様において治療用化合物の少なくとも80％は、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出される。さらにより好ましくは、少なくとも90％が180秒以内に溶出される。
【００５４】
別の態様においては治療用化合物の少なくとも70％が、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で120秒以内に服用配合剤から溶出される。さらにより好ましくは、少なくとも80％が120秒以内に溶出され、さらにより好ましくは、少なくとも90％が120秒以内に溶出される。
【００５５】
塩基性化合物の一態様においては、治療用化合物はゾルミトリプタンである。好ましくは炭酸塩は、服用配合剤の1重量％から50重量％の間の量で存在する。より好ましくは炭酸塩は、1重量％から40重量％の間の量で存在する。さらに好ましくは炭酸塩は、1 mgから450 mgの間の量で存在する。炭酸塩は好ましくは、重炭酸ナトリウムである。任意であるが服用配合剤はさらに、薬学的に許容される酸を50重量％まで含んでいる。
【００５６】
一態様において塩基性の治療用化合物の塩はクエン酸シルデナフィルである。その炭酸塩は好ましくは、服用配合剤の1重量％から50重量％の間の量で存在する。より好ましくは炭酸塩は、服用配合剤の1重量％から40重量％の間の量で存在する。さらに好ましくは炭酸塩は、1 mgから450 mgの間の量で存在する。炭酸塩は好ましくは、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはそれらの混合物のような重炭酸塩である。任意であるが服用配合剤はさらに、薬学的に許容される酸を50重量％まで含んでいる。
【００５７】
さらに別の態様において塩基性の治療用化合物の塩は酒石酸ゾルピデムである。その炭酸塩は好ましくは、服用配合剤の1重量％から50重量％の間の量で存在する。より好ましくは炭酸塩は、服用配合剤の1重量％から40重量％の間の量で存在する。さらに好ましくは炭酸塩は、1 mgから450 mgの間の量で存在する。その炭酸塩は好ましくは重炭酸ナトリウムである。任意であるが服用配合剤はさらに、薬学的に許容される酸を50重量％まで含んでいてもよい。
【００５８】
またさらに別の態様において塩基性の治療用化合物の塩はオンダンセトロン塩酸塩である。その炭酸塩は好ましくは、服用配合剤の1重量％から50重量％の間の量で存在する。より好ましくはその炭酸塩は、1 mgから450 mgの間の量で存在する。さらに好ましくはその炭酸塩は、1重量％から40重量％の間の量で存在する。炭酸塩は好ましくは、重炭酸ナトリウムである。任意であるが服用配合剤は、例えばグリシンのような薬学的に許容される酸を50重量％まで含んでいてもよい。
【００５９】
一態様において治療用化合物は両性化合物であるセトリジンまたはその塩である。好ましくはその炭酸塩は、服用配合剤の1重量％から50重量％の間の量で存在する。より好ましくは炭酸塩は、服用配合剤の1重量％から40重量％の間の量で存在する。さらに好ましくは炭酸塩は、1 mgから450 mgの間の量で存在する。その炭酸塩は好ましくは重炭酸ナトリウムである。任意であるが服用配合剤は、例えば酒石酸のような薬学的に許容される酸を50重量％まで含んでいてもよい。
【００６０】
任意であるが服用配合剤はまた、一種もしくはそれより多くの薬学的に許容される賦形剤、または担体、滑剤、乳化剤、希釈剤、結着剤、保存料、ウィック剤、および／または崩壊剤のような他の成分を含むこともできる。
【００６１】
服用配合剤はさらに、風味剤、着色料および甘味料を含んでいてもよい。
【００６２】
一態様において服用配合剤は、水などの水性の液体とともに同時投与される。同時投与される液体は、服用配合剤の前、後、または共に投与することができる。
【００６３】
本発明の一観点は、塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物を、一種またはそれより多くのpH調整剤の適当量とともに含む服用配合剤に向けられており、その際の少なくとも一種のpH調整剤は炭酸塩であって、また少なくとも約70％の治療用化合物が、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出可能なものであり、その投与形態はさらに、一種またはそれより多くの薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含んでいて、その服用配合剤は液体と同時に投与される。
【００６４】
服用配合剤は、一種類、二種類、三種類またはそれより多くの治療薬を含んでいてもよい。
【００６５】
したがって好ましい態様では本発明は、二種またはそれより多くの治療用化合物と一種またはそれより多くの炭酸塩を適切な量で含む服用配合剤を提供しており、この場合、治療用化合物の少なくとも一つは塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩であり、そして前記治療用化合物の少なくとも約70％が、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出される。
【００６６】
本発明の別の観点では、塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物と、一種またはそれより多くのpH調整剤とを含む服用配合剤であって、その少なくとも一種のpH調整剤が、服用配合剤の約1重量％から約50重量％の量で含まれる炭酸塩であり、また治療用化合物の少なくとも約70％が、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出されるような服用配合剤を含む投与形態を提供する。
【００６７】
投与形態は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、カシェ剤、ペースト剤、コロイド剤、ゲル剤または融解剤であることができる。投与形態は任意でチュアブル型であってもよい。
【００６８】
本発明の投与形態は、皮膜が施されているか、皮膜がないか、および／または層状にされている錠剤であることができる。適切な皮膜としては、例えばポビドンまたはヒプロメロースのような、水溶性ポリマーをベースとした皮膜が挙げられる。適当な皮膜ポリマーはまた、セルロースの誘導体(セルロースアセトフタレート、ヒプロメロースフタレート)であってもよいし、あるいはアクリル酸ポリマーの誘導体(メタクリレート酸ポリマー)であってもよい。任意であるが、投与形態はゼラチンで被覆されている場合もある。
【００６９】
投与形態には、一種またはそれより多くの別の薬学的に活性な薬剤が含まれていてもよい。
【００７０】
一態様における投与形態は、USPの溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に少なくとも約70％が溶出するような別の治療用化合物を含む、多−相放出型投与形態である。
【００７１】
本発明の服用配合剤は、同時に、または連続的に各成分を混合し、その後で錠剤やカプセル剤、カシェ剤などの投与ユニットに形成することによって製造できる。
【００７２】
本発明の錠剤は例えば、直接圧縮したり、または顆粒化してから圧縮したりして製造することができる。
【００７３】
本発明はさらに、被検者における痛み、熱、不快感、片頭痛、吐き気、不眠、睡眠異常、アレルギー性鼻炎、アトピーおよび勃起機能不全を含む疾患または異常が関与する症状を緩和させたり抑制したりするための方法も意図しており、その方法では、前記被検者に塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物と一種またはそれより多くのpH調整剤とを含む服用配合剤を投与する行程が行われていて、この場合、その少なくとも一種のpH調整剤は服用配合剤の重量あたり約1％から約50％の量で含まれる炭酸塩であり、また治療用化合物は服用配合剤からの溶出性が高められており、投与はある期間、この病気の症状を抑制したり緩和したりできる条件下で行われる。
【００７４】
ここで考慮されている症状は、治療を必要としている疾患または異常と関連する症状である。症状としては限定するわけではないが、中枢神経系、消化管系、心臓血管系、骨格筋系、呼吸器系、アレルギーおよび免疫系、並びに尿生殖器系を伴う痛みおよび／または熱が関連する症状、細菌感染症、ホルモンおよびステロイド治療を必要とする症状、並びに代謝と関連する症状が挙げられる。
【００７５】
本発明の別の観点は、症状が生じているか、またはその症状が生じることを予期している患者の症状を管理するための方法を意図しており、その方法は、塩基、塩基の塩、両性化合物または両性化合物の塩からなるその症状を治療するための治療用化合物と、一種またはそれより多くのpH調整剤とを含む経口供給系を前記の患者に投与する行程を含んでいて、この場合のpH調整剤の少なくとも一つは服用配合剤の重量あたり約1％から約50％の量で含まれる炭酸塩であり、また治療用化合物は服用配合剤からの溶出性が高められており、投与はある期間、この病気の症状を抑制したり緩和したりできる条件下で行われる。
【００７６】
これらの方法にも、一種またはそれより多くの薬学的に許容される賦形剤を用いた経口投与形態が関与するとよい。
【００７７】
上記に示したように本発明は、人、家畜、および酪農への適用に、範囲が広がる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７８】
本発明はさらに、以下の非−限定的な実施例によって説明される。
【００７９】
パラセタモールは、胃の空腹度、および溶解度が高くかつ浸透性が高い薬物の吸収度に対するマーカーとして広く用いられている。シンチグラフィーによるとパラセタモールは、吸収速度を測定するための極めて良いスタンダードとして認められている。出願人によって行われた26人の健康な食事を抜いた患者において急速吸収されるパラセタモールの錠剤についての研究では、インビトロ−インビボ相関(IVIVC)がパラセタモールに対するAUC10(R2＝0.951)およびAUC20(R2＝0.911)と、USP溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に溶出したインビトロでの薬物％との間で確立された。この溶出媒体の中には、3ミリモルの塩酸が含まれている。
【００８０】
これらの相関関係に基づいて、USP溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に溶出したターゲットのインビトロでの70％溶出速度が、急速吸収できるように設計された配合剤についてのターゲット溶出性能としてセットされた。
【００８１】
下記の実施例のそれぞれにおいては、別途特定しない限り、配合剤の全ては圧縮前に成分を混合することによって調整された圧縮配合剤についてのものである。配合剤１はどれも、炭酸塩を含まない比較例である。多の全ての配合剤は、本発明に係る炭酸塩を含んでいる。
【００８２】
本発明に係る炭酸塩のような塩基を追加すると、例示した塩基性活性薬の溶出が実質的に増加する。これらの化合物では、炭酸塩のみを添加しても適切な溶解性をもたらさないが、驚くべきことに酸を添加すると有意に溶解性が改善される。
【００８３】
実施例１は塩基であり、実施例２−４は塩基の塩であり、そして実施例５は両性化合物の塩である。
【実施例１】
【００８４】
塩基性化合物
【００８５】
【表１】
2008500288.tif 000002
【００８６】
【表２】
2008500288.tif 000003
【実施例２】
【００８７】
塩基性化合物の塩
【００８８】
【表３】
2008500288.tif 000004
【００８９】
【表４】
2008500288.tif 000005
【００９０】
【表５】
2008500288.tif 000006
2008500288.tif 000007
【実施例３】
【００９１】
塩基性化合物の塩
【００９２】
【表６】
2008500288.tif 000008
【００９３】
【表７】
2008500288.tif 000009
【実施例４】
【００９４】
塩基性化合物の塩
【００９５】
【表８】
2008500288.tif 000010
【００９６】
【表９】
2008500288.tif 000011
【実施例５】
【００９７】
両性化合物の塩
【００９８】
【表１０】
2008500288.tif 000012
【００９９】
【表１１】
2008500288.tif 000013
【０１００】
当業者は、ここに記載された発明が特定して記載されたもの以外に変形および修飾が可能であることを高く評価できる。本発明にはそのような変形および修飾の全てが含まれると理解すべきである。本発明はまた、この明細書に個別に、またはまとめて記載されているか、あるいは指示されている行程、特徴、組成物および化合物の全てと、前記行程または特徴のどれか二つまたはそれより多くからなるどれかおよび全ての組み合わせとを含んでいる。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月13日(2006.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、次の(a)および(b)を含む服用配合剤を提供する。
(a)塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物。
(b)適当量の一種またはそれより多くのpH調整剤であって、その少なくとも一種のpH調整剤が0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量であり、かつ前記服用配合剤の重量あたり約1％から50％の量で含まれる炭酸塩であるようなpH調整剤。
ここで、アメリカ合衆国薬局方(USP)の溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用い、37℃にて溶解度を測定した場合、前記治療用化合物の少なくとも約70％が30 rpmで180秒以内に服用配合剤から溶出されることを特徴とする。
【請求項２】
前記治療用化合物の少なくとも約90％が、USPの溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用いた場合、30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出される請求項１に記載の服用配合剤。
【請求項３】
本発明はさらに、次の(a)および(b)を含む服用配合剤を提供する。
(a)塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物。
(b)適当量の一種またはそれより多くのpH調整剤であって、その少なくとも一種のpH調整剤が0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量であり、かつ前記服用配合剤の重量あたり約1％から50％の量で含まれる炭酸塩であるようなpH調整剤。
ここで、アメリカ合衆国薬局方(USP)の溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用い、37℃にて溶解度を測定した場合、前記治療用化合物の少なくとも約5％が0 rpmで300秒以内に服用配合剤から溶出されることを特徴とする。
【請求項４】
前記治療用化合物の少なくとも約20％が、USPの溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用いた場合、37℃、0 rpmで300秒以内に服用配合剤から溶出される請求項２に記載の服用配合剤。
【請求項５】
本発明はさらに、次の(a)および(b)を含む服用配合剤を提供する。
(a)塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物。
(b)適当量の一種またはそれより多くのpH調整剤であって、その少なくとも一種のpH調整剤が0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量であり、かつ前記服用配合剤の重量あたり約1％から50％の量で含まれる炭酸塩であるようなpH調整剤。
ここで、アメリカ合衆国薬局方(USP)の溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用い、37℃にて溶解度を測定した場合、
(i)前記治療用化合物の少なくとも約70％が、30 rpmで180秒以内に服用配合剤から溶出され、また
(ii)前記治療用化合物の少なくとも約5％が、0 rpmで300秒以内に服用配合剤から溶出されることを特徴とする。
【請求項６】
前記服用配合剤のpH調整剤が、酸性のpH調整剤が含まれない場合には塩基であり、また溶出速度が0rpmにおいて300秒で5％以上である、前述した請求項のいずれか一項に記載の服用配合剤。
【請求項７】
前記溶出速度が、0rpmにおいて300秒で20％以上である、請求項６に記載の服用配合剤。
【請求項８】
前記服用配合剤のpH調整剤が塩基および酸であり、また溶出速度が0rpmにおいて300秒で5％以上である、請求項５に記載の服用配合剤。
【請求項９】
前記溶出速度が0rpmにおいて300秒で20％以上である請求項８に記載の服用配合剤。
【請求項１０】
前記炭酸塩が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、ナトリウム グリシン炭酸塩、ジナトリウム グリシン炭酸塩、アルギニン炭酸塩、およびリジン炭酸塩から選択される前述した請求項のいずれか一項に記載の服用配合剤。
【請求項１１】
前記炭酸塩が水溶性である請求項１０の服用配合剤。
【請求項１２】
前記炭酸塩が炭酸ナトリウムである請求項１１の服用配合剤。
【請求項１３】
前記炭酸塩が重炭酸ナトリウムである請求項１２の服用配合剤。
【請求項１４】
pH調整剤の少なくとも一種が薬学的に許容される酸である請求項１から５のいずれか一項に記載の服用配合剤。
【請求項１５】
前記薬学的に許容される酸が、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタ酒石酸、アジピン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、グリシンクエン酸塩、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、チロシン、トリプトファン、グリシンフマル酸塩、グリシン塩酸塩、グリシンモノホスフェート、およびそれらの組み合わせから選択される請求項１４の服用配合剤。
【請求項１６】
水分取り込み剤をさらに含む請求項１から５のいずれか一項に記載の服用配合剤。
【請求項１７】
前記水分取り込み剤が、架橋型ポリビニルピロリドン(クロスポビドン(crospovidone))、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、デンプン、スターチ誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ミクロクリスタリンセルロース、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ドクセート(docusate)ナトリウム、グアーガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、ケイ化ミクロクリスタリンセルロース、酸化マグネシウム、トラガカント、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、ポリエチレングリコール、アミノ酸、シクロデキストリン、尿素および／またはポリビニルピロリドン(ポビドン(povidone)、PVP)から選択される請求項１から５のいずれか一項に記載の服用配合剤。
【請求項１８】
前記治療用化合物が、フェキソフェナジン、シュードエフェドリン、エレトリプタン、リザトリプタン、メトクロプラミド、ロペラミド、コデイン、トラマドール、ジアゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、シルデナフィル、オンダンセトロン、ゾルミトリプタン、セチリジン、トラマドールもしくはそれらの塩、またはそれらの組み合わせからなるグループより選択される請求項１から５のいずれか一項に記載の服用配合剤。
【請求項１９】
前記炭酸塩が、服用配合剤の重量あたり約1％から50％の間の量で存在している請求項１から５のいずれか一項に記載の服用配合剤。
【請求項２０】
服用配合剤の重量あたり50％までの量で薬学的に許容される酸を含む請求項１９の服用配合剤。
【請求項２１】
塩基性薬物、両性薬物、塩基性薬物の塩、または両性薬物の塩からなるグループより選択される二種またはそれより多くの治療用化合物を含む、前述した請求項のいずれか一項に記載の服用配合剤。
【請求項２２】
酸性薬物、中性薬物、酸性薬物の塩、または中性薬物の塩からなるグループより選択される治療用化合物をさらに含む、前述した請求項のいずれか一項に記載の服用配合剤。
【請求項２３】
被検者における痛み、熱、不快感、片頭痛、吐き気、不眠、睡眠異常、アレルギー性鼻炎、アトピーおよび勃起機能不全を含む疾患または異常に関与する症状を緩和させるための方法において、その方法が、前記被検者に前述した請求項のいずれか一項に記載されたとおりの服用配合剤を投与する行程を含んでいて、その投与はある時間、この病気の症状を抑制したり緩和したりできる条件下でなされることを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記被検者がヒトである請求項２３の方法。
【請求項２５】
疾患または異常と関連する症状を緩和するための、前述した請求項のいずれか一項に記載されたとおりの配合剤を含む服用配合剤の利用。
【請求項２６】
実施例に関する前述した請求項のいずれか一項に記載の服用配合剤。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月13日(2006.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】経口治療用化合物の供給系
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して治療用配合剤に関する。さらに特定すると本発明は、薬理学的、生理学的または生化学的な作用を備えた塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなるか、またはそれらの前駆作用的形態からなる治療用化合物のための経口投与系を提供する。本発明はさらに特定すると、非常に急速に溶解し、それによって循環器系への治療用化合物が容易に素早く供給できる塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物を含む服用配合剤を提供する。
【背景技術】
【０００２】
知見の証拠資料、作用または要素について述べられていたり、論じられたりしているこの明細書においては、この参照または考察は、知識の証拠資料、作用もしくは要素、またはそれらの何らかの組み合わせが以前に公に利用可能であって、公然で共通の一般的知識の一部であると知られているか、またはこの明細書が関与する問題点を解決しようとする試みに関連することが知られていると容認しているわけではない。
【０００３】
化合物の経口配合剤の吸収速度および吸収範囲を改善することが実質的な研究課題である。一般的に一旦固形の服用組成物が胃に到達すると消化および／または溶出が行われてから小腸を通過し、そこで活性成分が小腸壁を横切って吸収され、作用部位に到達する前に門脈と肝臓を経て循環器系に入る。いくつかの薬物では吸収速度は制限されないが、その場合には活性成分が急速に崩壊し、かつ急速に溶解することでインビボでの吸収の急速性が促進されるのに違いない。
【０００４】
経口投与用の固形状投与形態は、三つの主要なグループに分類分けすることができる。服用配合剤として記述されているそれらは服用されるもの全体を意図している。口腔内崩壊性または口腔内溶解性、即ちチュアブルとして記載されているものは、飲み込む前に口の中で分散したり溶解したりするものであることを意図している。三番目のグループは、投与する前に液体に溶解したり分散させたりして用いることを意図した、いわゆる分散剤または溶解剤と一般に言われる配合剤である。
【０００５】
服用配合剤のグループのうちいくつかは、胃腸管内での薬物の放出部位を調節する皮膜や他の手段を利用することによって、放出を持続させたり遅らせたりできるように設計されている。例えば、非−ステロイド性の抗−炎症薬(NSAID)のようないくつかの酸性薬物を用いた場合に起こる胃に局在した毒性を避けるために腸溶性の被覆を施した錠剤や、日に一度だけの投与でよいように、薬物を調製したり多重相にしたりしたものが含まれる。
【０００６】
他の服用配合剤は、吸収が速く、かつ作用が素早く開始できることを目的として、活性成分が急速溶解できるように設計されているとよい。本発明は、飲み込んだままで活性成分の急速溶解性と急速吸収性を達成できることを目指した固形状の投与形態として製造された配合剤に関する。
【０００７】
重炭酸ナトリウムおよび他のアルカリ金属炭酸塩を利用することについては、薬学的な投与形態で多くの異なる目的で記載されてきた。
【０００８】
投与する前に水に溶解したり分散させたりすることを意図した投与形態において、発泡性のペアの塩基成分として重炭酸ナトリウムおよび他のアルカリ金属炭酸塩を利用することは広く認識されている。一般的に得られた発泡性の溶液または分散剤は、ここに含まれる薬物の速やかな吸収性を示す。
【０００９】
本発明の目的は、吸収性能や、分散性および／または可溶性の配合剤をより便利で、かつ多くの患者にとって特に普通の使用法で好まれる投与形態のまま、服用配合剤に再生する能力を改善する利点を組み入れることにある。
【００１０】
投与する前に水に崩壊させたり、および／または溶解させたりする発泡性の錠剤からなる製剤は周知である。そのような製剤は一般に、大量のクエン酸と重炭酸ナトリウムのような発泡性の組み合わせを含んでいる。例えば米国特許第6,245,353号には、投与する前に水に崩壊させるようにセトリジンと発泡性の組み合わせを含む錠剤が記載されている。投与する前に分散させたり、および／または溶解させたりすることを意図した種々の発泡性配合剤は、例えば米国特許明細書第4,704,269号、米国特許明細書第4,309,408号、および米国特許明細書第4,942,039号に開示されている。
【００１１】
いくつかの刊行物は、胃内を等張性条件にするために服用錠剤に約630mgもの重炭酸ナトリウムを包含させることを教示している。例えば米国特許明細書第6,316,025号には、一錠剤あたり300mgから1000mgの重炭酸ナトリウムを含むパラセタモール(パラセタモール)の服用錠剤であって、パラセタモールの重炭酸ナトリウムに対する比率が0.74および1の間であるような錠剤が記載されている。GrattanらのEur. J. Pharm. Biopharm 49 (3): 225-229, 2000は、630mgの重炭酸ナトリウムを用いた製剤が薬物動態学上、好結果をもたらすことを後に報告した。このことは、100mLの水と共に摂取した場合に等張性となる、重炭酸ナトリウムの浸透作用によるものであることが示唆された。米国特許出願明細書第20040204475号には、重炭酸ナトリウムとエレトリプタン(eletriptan)を含む配合剤が記載されている。重炭酸ナトリウムは、漿液を用いてほぼ等張性の十二指腸濃度が得られるような量で投与される(150ミリモル)。例示した配合剤は全て630mgの重炭酸ナトリウムが含まれていた。
【００１２】
米国特許明細書第6,699,885号は、オメプラゾールと、そのオメプラゾールを胃酸による崩壊から守るための約250 mgから4,000 mgの量、即ち錠剤に大きい方の重量比で含まれる炭酸塩とを含む配合剤に関する。
【００１３】
米国特許出願明細書第20050032867号には、約5から約50重量％の塩基成分を含み、素早く崩壊および分散するスマトリプタン(sumatriptan)配合剤が記載されている。配合剤の塩基成分は、胃の酸成分か、スマトリプタンか、錠剤の酸成分と反応することによって、錠剤の崩壊および分散が容易になるようにガスを発生させる。
【００１４】
pHが大きくなると塩着性化合物の溶出が阻害されることが広く認められている。国際公開公報第2004/017976号には、塩基性化合物のシルデナフィル(sildenafil)を含んでいて、素早く溶解し、味が覆い隠された経口服用形態が記載されている。その説明書には、シルデナフィルの溶解を阻害するために薬学的に許容されるpH上昇剤を使用することによって、口の中でシルデナフィルが溶け出さないようにし、そのためシルデナフィルの味が覆い隠せることが記載されている。pHを上昇させる、即ち大きくする物質には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、および炭酸マグネシウムが挙げられる。
【００１５】
さらに、重炭酸ナトリウムを含むアルカリ性溶液中で塩基性化合物のオンダンセトロン(ondansetron)を沈殿させることが報告されている(Jaronsinski P FおよびHirschfeld S,
N. Eng. J. Med. 325: 1315-1316, 1991)。
【００１６】
酸性の薬物、特定すると酸性の非−ステロイド性抗−炎症薬(NSAID)およびそれらの塩の吸収に影響を与える重炭酸ナトリウム、また他のpH調整剤の利用を取り扱っているかなり多くの従来技術がある。国際公開公報第9744023号では、ジクロフェナク塩の吸収を高めるために重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウムを使用することが取り上げられている。米国特許出願明細書第4,834,966号などでは、イブプロフェンの吸収性を高めるために、アルギニン、イブプロフェン、および重炭酸ナトリウムの配合剤を利用することが取り扱われている。米国特許明細書第4704405号では、スリンダクのナトリウム塩、塩基および重炭酸塩を利用することによって、スリンダクの吸収を高められることが取り扱われている。高いpHでは酸性基のイオン化度が高まることによって酸性薬物の溶解度が大きくなり、結果的に吸収性が高まる。Neuvonen, P. J. およびKivisto, K. T. (Clin. Pharmacokinet. 27 (2) 12-8. 1994)は、重炭酸ナトリウムおよび水酸化マグネシウムからなる一般的な制酸剤のようなpH調整剤が存在する場合に、これらの制酸剤が胃のpHを上昇させ、したがって数種の薬物の溶解度が大きくなることによって、その数種の薬物の吸収性が高められると述べている。
【００１７】
溶出試験法では、インビトロ  インビボでの相関関係(IVIVC)に基づいて配合剤の吸収性を予測できるインビトロでの方法が提供されており、それは充分に報告されている(Amidon G Lら、Pharm Res. 1995, 12 (3) 413-20、Balan Gら、Journal of Pharmaceutical Science, 2001, 90 (8) 1176-1185、Rostami-Hodjegan Aら、Drug Dev Ind Pharm, 2002, 28 (5) 533-43)。胃の酸性条件、および小腸のアルカリ性条件での薬物の溶出を促して吸収が起こるようにした異なる溶出媒体を用いることができる。それらはまた、胃のpHを変えた場合、また薬物の溶出に対する影響があった場合の異なる配合剤の効果を評価するために用いることもできる。インビボで急速吸収するには、理想的な配合剤が、小腸内のアルカリ性の条件に移行する前に胃の酸性条件で薬物を溶液に素早く放出させる。
【００１８】
一旦服用配合剤が崩壊すると、薬物本来の溶解性や表面積などの他の因子によって、異なるpH条件下での溶出速度が決まってくる。薬物の粒子径が小さいと溶解するのに役立つ薬物の表面積が増加するため、溶解性はさらに高まる。しかしながら急速分解は急速溶解と必ずしも関係していない。
【００１９】
これらの開示に基づくと、塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物に炭酸塩のような塩基を添加すると、pHが増加することから結果的にそれらの溶解度が減少し、したがって溶出が減少すると予測される。予想に反して私たちは、pHが大きくなると溶解度が低くなる傾向があり、そのため溶解性と吸収性が悪くなってしまう塩基性および両性の薬物の場合には、pH調整剤を用いると溶解度の増加をさらに達成でき、すると潜在的に吸収度が増加する。そのうえ服用配合剤において炭酸塩がそれぞれの薬物に対して最適な量で用いられると、特に溶解度に限度があるような薬物では、溶解度の増加が常に達成できる。
【００２０】
本発明にかかる治療用組成物は、塩基、塩基の塩、両性化合物または両性化合物の塩からなる治療用化合物に炭酸塩のような塩基を添加すると、インビトロでその治療薬の溶解性を高めることができるものであると定義される。
【特許文献１】米国特許明細書第4,704,269号
【特許文献２】米国特許明細書第4,309,408号
【特許文献３】米国特許明細書第4,942,039号
【特許文献４】米国特許明細書第6,316,025号
【特許文献５】米国特許出願明細書第2004/0204475号
【特許文献６】米国特許出願明細書第2005/0032867号
【特許文献７】米国特許出願明細書第4,834,966号
【特許文献８】国際公開公報第9744023号
【特許文献９】米国特許明細書第4704405号
【非特許文献１】Grattanら、Eur. J. Pharm. Biopharm 49(3): 225-229, 2000
【非特許文献２】Jaronsinski P FおよびHirschefeld S, N. Eng. J. Med. 325: 1315-1316, 1991
【非特許文献３】Neuvonen, P. J. およびKivisto, K. T., Ckin Pharmacokinet. 27
(2) 120-8, 1994
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明は概して治療用配合剤に関し、さらに特定すると、薬理学的、生理学的または生化学的な作用を備えた塩基、塩基の塩、両性化合物もしくは両性化合物の塩からなるか、またはそれらの前駆作用的形態からなる治療用化合物のための素早く溶解する服用配合剤に関する。
【００２２】
本発明は、
(a)塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物、および
(b)適当量の一種またはそれより多くのpH調整剤であって、その少なくとも一種のpH調整剤が0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量であり、かつ服用配合剤の重量あたり約1％から50％の量で含まれる炭酸塩であるようなpH調整剤
を含む服用配合剤を提供する。ここで、アメリカ合衆国薬局方(USP)の溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用い、37℃にて溶解度を測定した場合、治療用化合物の少なくとも約70％が30 rpmで180秒以内に服用配合剤から溶出される。
【００２３】
本発明の一態様では、治療用化合物の少なくとも約90％が、USPの溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用いた場合、30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出される。
【００２４】
本発明はさらに、
(a)塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物、および
(b)適当量の一種またはそれより多くのpH調整剤であって、その少なくとも一種のpH調整剤が0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量であり、かつ前記服用配合剤の重量あたり約1％から50％の量で含まれる炭酸塩であるようなpH調整剤
を含む服用配合剤を提供する。ここで、アメリカ合衆国薬局方(USP)の溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用い、37℃にて溶解度を測定した場合、治療用化合物の少なくとも約5％が0 rpmで300秒以内に服用配合剤から溶出される。
【００２５】
本発明の一態様では、治療用化合物の少なくとも約20％が、USPの溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用いた場合、30 rpm、37℃で300秒以内に服用配合剤から溶出される。
【００２６】
本発明はさらに、
(a)塩基、塩基の塩、両性化合物、または両性化合物の塩からなる治療用化合物、および
(b)適当量の一種またはそれより多くのpH調整剤であって、その少なくとも一種のpH調整剤が0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量であり、かつ服用配合剤の重量あたり約1％から50％の量で含まれる炭酸塩であるようなpH調整剤
を含む服用配合剤を提供する。ここで、アメリカ合衆国薬局方(USP)の溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用い、37℃にて溶解度を測定した場合、
(i)前記治療用化合物の少なくとも約70％が、30 rpmで180秒以内に服用配合剤から溶出され、また
(ii)前記治療用化合物の少なくとも約5％が、0 rpmで300秒以内に服用配合剤から溶出される。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
一般に服用配合剤のpH調整剤が塩基である(酸を含まない)場合、溶出速度は0rpmにおいて300秒で5％以上である、さらに典型的には、溶出速度は0rpmにおいて300秒で20％以上である。
【００２８】
一般に服用配合剤のpH調整剤が塩基および酸である場合、溶出速度は0rpmにおいて300秒で5％以上である。さらに典型的には溶出速度は0rpmにおいて300秒で20％以上である。
【００２９】
好ましくはその服用配合剤は、水分の取り込みを容易化する薬剤をさらに含んでいる。本発明の服用配合剤は、その配合剤からの治療用化合物の溶解性が高められていることを示す。
【００３０】
900mLの0.0033Nの塩酸を含む溶出溶媒は3ミリモルの塩酸を含んでいて、それは絶食した患者の胃に残っている内容物に存在すると見積もられている大体の酸の量である。この量の酸は、pH調整剤として用いた大量の塩基によって完全に中和されるのであるが、溶出溶媒のpHは配合剤に利用したpH調整剤のレベルに応じて異なる。このことは、薬物の溶解度がpH依存性である場合にその薬物の溶解性を調べる上で特に重量である。
【００３１】
900mLの0.0033 N塩酸を用いた溶出結果は、胃の内容物の酸性度が有意に変化するためにインビボで重要であり、酸が少ない状態は、たっぷりの食事およびちょっとした食事の状態と関連しているし、同様に胃の機能を抑制した患者にも関連している。
【００３２】
攪拌速度を0 rpmまで減少させた場合、溶解性の概要は、過剰に攪拌しなくても薬物の溶解性を高めることが可能であるという、本発明の急速溶解性の配合剤の本質的な特性を証明している。攪拌しなくても溶出できるという結果は、インビボで消化管が停滞していたり、胃の働きが悪くなっていたりする状態で有用であろう。
【００３３】
理論によって裏付けることを望んではいないが、重炭酸塩は多くの方式で溶解性を助けている。発泡性であること、即ちCO2を放出することが特に重要である。生成するであろう理論的なガス量を算出することが可能であるが、重要なことは生成速度であり、これを直接的に測定することは難しい。CO2が放出することによってもたらされる利点は、攪拌することなく(即ち0rpmで)錠剤の溶解速度を測定することによって非直接的に測定できる。0rpmでは、配合剤自体が生成したガスから唯一の攪拌源を提供する。0.0033 N塩酸のような低量の酸を含む溶出溶媒を用いることで、二酸化炭素の生成速度が異なる配合剤同士の識別性をより大きくできる。発泡性でなかったり、ゆっくりとしか起沸しない配合剤は、長い時間を過ぎると溶出がたとえあったとしてもほとんど見られない。
【００３４】
pH調整剤の好適な量は、服用配合剤から治療用化合物の溶出を高めるのに充分な量である。この量は治療用化合物によって異なる。好ましくはpH調整剤は、3ミリモルの塩酸を含む900mLの0.0033 Nの塩酸溶出溶媒のpHを、6以上に上昇させないような量である。
【００３５】
好適な活性薬の例としては、例えばアヘンおよびアヘンアナログのような鎮痛麻酔薬、解熱薬、抗−頭痛薬、鎮痛薬、催眠薬、抗−不安薬、抗精神病薬、抗鬱薬、抗痙攣薬、制吐薬、抗悪心薬、去痰薬、鎮咳薬および充血除去剤、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬および抗−アレルギー薬、下痢止め、鎮痙薬および運動薬、胃酸過多症、灌流および潰瘍薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗真菌薬、解毒剤および薬物依存性／離脱に用いられる薬物、並びに勃起不全症治療薬が挙げられる。
【００３６】
好ましい治療用化合物は、限定するわけではないが、ヒロコドン、オキシコドン、エレトリプタンやリザトリプタンやゾルミトリプタンなどのトリプタン類のようなアヘン剤；ジアゼパム、フルラゼパム、フルニトラゼパム、テマゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン類；フェキソフェナジン；メトクロプラミド、ロペラミド、ゾルピデム、ゾピクローン、ロラタジン、オンダンセトロン、グラニセトロン、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、ラニチジン、ファモチジン、コデイン、フェンタニール、トラマドール、シュードエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、デキストロメトルファン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、セチリジン、およびシメチジン、並びにそれらの薬学的に許容される塩などの一種またはそれより多くの塩基官能基を持つ化合物である。
【００３７】
好ましい治療用化合物は、パラセタモールおよびトラマドールのような薬物の組み合わせを含む。理論で裏付けることを望むわけではないが、ある種の薬物を組み合わせると、結果的に共同作用的な効果が得られるであろう。例えば塩基と酸との組み合わせは、pH調整剤が低量でも溶解性の改善を達成できる。再び理論で裏付けることを望んでいるわけではないが、錠剤に含まれる本質的な微小−攪拌性によって、溶出溶媒で塩基と酸との間で反応した結果として達成できた混合と比較して、溶解度の小さな薬物の溶解性を効果的に促進できる。
【００３８】
さらに急速溶解性の経口供給系は、薬学的に許容される賦形剤または他の成分である、例えば水分取り込み剤、崩壊剤、保存料、着色料、抗−酸化剤、乳化剤、甘味料、風味料、結着剤、滑剤、および潤滑剤の組み合わせを含んでいてもよい。代表的な形態での急速溶解供給系はまた、一種またはそれより多くの薬学的に活性な薬剤を含むこともできる。経口の投与形態は水または何らかの他の液体とともに飲むことによって投与できる。
【００３９】
特定すると有用な作用薬には、鎮痛薬、抗−アレルギー薬、抗−吐き気薬、抗−頭痛薬、勃起機能不全症の治療薬、および睡眠薬が含まれる。
【００４０】
本発明の別の観点は、被覆錠剤、被覆のない錠剤、カプセル剤、粉末剤、ペースト剤、カシェ剤、コロイド剤、ゲル剤、または融解剤のような服用形態を提供する。
【００４１】
溶解度の考察
薬物溶解性についての錠剤の効果は、それぞれの錠剤に含まれる薬物の性質と量、および配合剤で用いられる塩基と酸のレベルに依存している。酸と塩基を最適な量と比率で加えることによって、錠剤のかなり小さいpHに対してと、溶出溶媒のpHに対しての組み合わせの効果の結果として、異なる薬物の範囲の溶解度を有意に改善でき、それはまた薬物の溶解度を増加させることにもなる。
【００４２】
概して、
・pHが大きくなって溶解度が減少する塩基性の薬物では、それから最大の溶解度になるためには、酸と塩基(pH調整剤にある)の化学量論上の量でそれらが互いに反応することで達成されるように、pHが有意に正味で増加しないことが重要である。一方か、もう一方の成分が過剰であるとpHに対しては正味の効果しかない。
【００４３】
・両性の薬物は、pKaおよびpHに応じて塩基性または酸性の薬物のように振る舞う。塩基として挙動する両性の薬物はより高いpHでは溶解度の減少を示すであろうが、より可溶性の酸塩は、可溶性が小さく、イオン化も少ない形態に変換する。これらの薬物が酸としても挙動する場合、それぞれ特定の薬物にとって最適な溶解度となるように配合剤のpHを最適にすることが重要である。
【００４４】
この明細書を通してその文章の中で別途断らない限り、「含む(comprise)」という用語、または「含む(comprises)」もしくは「含んでいる(comprising)」のような変化形は、述べられている要素もしくは整数、または要素もしくは整数のグループを包含することを意味するが、何らかの他の要素もしくは整数、または要素または整数のグループの除外部分は意味しないと理解されるであろう。
【００４５】
別記して指示しない限り本発明は、特定の配合剤成分、製造方法、投薬計画などに限定されず、例えば変化してもよい。またここで用いた用語法は、特定の態様のみを説明する目的のためのものであって、限定する意図はないことも理解すべきである。
【００４６】
また本発明の明細書で用いられている場合、冠詞の型「a」、「an」および「the」は、この文章で別記して明らかに指示しない限り複数の見方も含むことに気づくべきである。したがって例えば「治療用化合物」に関しては、単独の治療用化合物だけでなく二種またはそれより多くの治療用化合物も含まれ、「pH調整剤(a pH mojulating agent)」に関しては、単独のpH調整剤だけでなく二種またはそれより多くのpH調整剤も含まれ、「水分取り込み剤(a water uptake agent)」に関しては、単独の水分取り込み剤だけでなく二種またはそれより多くの水分取り込み剤も含まれ、さらに他のも同様である。
【００４７】
本発明ではさらに、塩基、塩基の塩、両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物を、例えば服用による投与法などの経口供給によって供給するための方法が企画されており、その方法は、投与行程を含む経口供給行程を含んでいて、また配合剤は、治療用化合物を一種またはそれより多くのpH調整剤の適当量とともに含んでいて、そのpH調整剤の少なくとも一種は、服用配合剤からの治療用化合物の溶解性を高めることのできる炭酸塩である。
【００４８】
本発明を説明し、範囲を特定する際、以下の用語法が以下に列挙した定義に従って用いられる。
【００４９】
ここで用いられる場合、「非イオン性」とはおおよそpH2からpH8の間で大抵イオン化されない薬物のことを言う。もちろん当業者は、適当なpHでほとんどの何らかの薬物が、ある程度非イオン性であるらしいと理解できる。一般的に非イオン性の薬物は、pH2以下とpH8以上で＞50％がイオン化される。
【００５０】
「服用配合剤」は、投薬剤形そのままを服用する行為によって患者に投与される何らかの配合剤である。服用配合剤を含む投薬剤形は、皮膜が施された錠剤であってもよいし、または中に含まれる服用配合剤の特性とは溶解度が同じではないはカプセルであってもよい。
【００５１】
「治療用化合物」、「化合物」、「薬理学的に活性な薬剤」、「医薬品」、「活性剤」、「活性成分」、「薬物」および「薬物成分」という用語は、この明細書を通して相互変換可能に用いられる。これらの用語は、限定するわけではないが、塩類、エステル類、アミド類、プロ-ドラッグ類、活性な代謝産物、アナログなどを含むここで特別に述べられている活性剤の薬学的に許容され、かつ薬理学的に活性な成分も包含する。「活性剤」、「化合物」、「薬理学的に活性な薬剤」、「医薬品」、「活性剤」、「薬物」、および「薬物成分」という用語が用いられる場合、これにはそれらの化合物はもちろん、それらと本質的に同様の薬学的に許容され、薬理学的に活性な塩類、エステル類、アミド類、プロ−ドラッグ類、代謝産物、アナログなども含まれると解釈すべきである。「薬物」、「化合物」などの用語は、単独の分子であってもよいし、または分子の複合物であってもよい
。
【００５２】
ここで用いたような治療用化合物の「有効量」または「治療上の有効量」という用語については、治療用化合物の充分量を用いれば、治療したり抑制したりされる症状の緩和、というような望まれる治療効果または望まれる生理学的もしくは生化学的イベントが提供される。当然のことながら望ましくない作用である、例えば副作用が時として望ましい治療効果とともに現れる。したがって実務者が適当な「有効量」がどれだけであるかを決定する際には、潜在的な利点と潜在的なリスクとのバランスを図る。
【００５３】
「供給」および「投与」という用語はこの明細書を通して相互変換可能に用いられ、個人に経口服用剤を与える行為を意味する。「投与する」という用語はここでは、「供給する」、「与える」、「導入する」、または「服用する」と同義語であると考えられる。
【００５４】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、生物学的にまたは他の意味でも望ましくないわけではない材料からなる薬学的なビヒクルを意味しており、即ち経口服用剤形が幾分かの、または一つの実質的に反する反応を引き起こすことなく治療用化合物とともに患者に投与することができる。賦形剤は担体や、希釈剤、結着剤、洗浄剤、着色剤、風味剤、湿潤剤もしくは乳化剤、保存料、滑剤、潤滑剤のような他の添加剤を含んでいてもよく、崩壊剤も同様である。
【００５５】
ここで用いられる「治療する」および「治療」という用語は、症状の重症度および／もしくは頻度を減少させたり緩和させたりすること、症状および／もしくは基になる原因を減らすこと、並びに／または症状および／もしくは基になる原因の出現を抑制することを言う。このように例えば患者を「治療する」ことには、特定の症状の後戻りを阻止したり引き起こしたりすることによって臨床的症状のある人を治療することはもちろん、疑いのある人の特定の異常または悪い生理学的イベントを抑制することも関連している。したがって例えば痛みを解放する必要のある患者を治療する方法には、痛みの状態を治療することだけでなく、痛みを抑制することの両方が包含される。
【００５６】
ここで用いられる「患者」とは、本発明の薬学的配合剤および方法から恩恵を受けることができる動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくは人のことを言う。ここに記載された薬学的配合剤および方法から恩恵を受けることのできる動物のタイプに制限はない。人であるか人ではない動物であるかにかかわらず、患者は個体、被検者、動物、ホストまたは受容者と言われる可能性がある。本発明の化合物および方法は、一般的な、家畜用または野生の動物の酪農で応用できるし、同様に人の医薬品、獣医の医薬品としても応用できる。簡便化するために「動物」には、飼われている鳥、鳥類飼育場の鳥、または猟鳥のような飼育されている種も含まれる。
【００５７】
好ましい動物は人もしくは他の霊長類、家畜動物、実験動物、友愛的動物、または捕らえられた野生動物である。人が最も好ましいターゲットである。
【００５８】
「pH調整剤」には、水性溶液のpHを変える一種またはそれより多くのpH調整剤が含まれる。これらには、酸、塩基、または一種もしくはそれより多くの酸および／または塩基の組み合わせが含まれる。
【００５９】
炭酸塩は、薬学的に許容される炭酸塩であってもよいし、またはそれらの混合物であってもよい。「炭酸塩」に関しては、単独の薬剤または複数(即ち、二種またはそれより多く)の薬剤を含む。好ましい炭酸塩には、限定するわけではないが炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、ナトリウム グリシン炭酸塩、ジナトリウム グリシン炭酸塩、ア
ルギニン炭酸塩、リジン炭酸塩および／もしくは他の薬学的に許容される炭酸塩、またはそれらの相同体もしくは機能的等価物、並びにそれらの組み合わせが含まれる。
【００６０】
他のpH調整剤は薬学的に許容される酸または酸性塩であってもよく、それにはクエン酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタ酒石酸、アジピン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、グリシンクエン酸塩、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、チロシン、プリプトファン、グリシンフマル酸塩、グリシン塩酸塩、グリシンモノホスフェート、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００６１】
「水分取り込み剤」とは、単独か組み合わせて用いられ、水を吸収したり、水に溶解したり、または水を動かしたりすることによって水を容易に取り込ませる薬剤である。これらには、導水剤(Wicking agents)、崩壊剤、結着剤、担体、および他の親水性賦形剤が含まれる。排他的ではないが一般に、「水分取り込み剤」は服用配合剤への水の取り込みを容易にする。
【００６２】
このましくは炭酸塩は、服用配合剤の重量あたり約1%から約45%の量であって、0.01から9.0ミリモルの塩酸を中和できる量で存在する。さらに好ましくは炭酸塩は、服用配合剤の重量あたり約1%から約40%の量であって、0.02から8.0ミリモルの塩酸を中和できる量で存在する。
【００６３】
炭酸塩の特定の量の例は、服用配合剤の重量あたり1から50％である。
【００６４】
都合が良いほどのpH調整剤の炭酸塩組成物は、服用配合剤の約1 mgから約450 mgの量で存在している。
【００６５】
炭酸塩の特定の量の例は、服用配合剤あたり1 mgから450 mgを含む。さらに好ましくは炭酸塩は、約2 ｍｇから400 mgの量で存在している。好ましくは、その炭酸塩の少なくとも一つは可溶性および／または分散性である。
【００６６】
適当な炭酸塩の例には、限定するわけではないが、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、重炭酸カリウム、ナトリウム グリシン炭酸塩、ジナトリウム グリシン炭酸塩、アルギニン炭酸塩、リジン炭酸塩および／もしくは他の薬学的に許容される炭酸塩、またはそれらの相同体もしくは機能的等価物、並びにそれらの組み合わせが含まれる。
【００６７】
好ましくは、服用配合剤の炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、もしくは重炭酸カリウム、もしくは炭酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせのような可溶性および／または分散性の炭酸塩である。
【００６８】
任意で服用配合剤には、薬学的に許容される酸または酸性塩のようなpH調整剤が更に含まれていてもよく、それにはクエン酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタ酒石酸、アジピン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、グリシン
クエン酸塩、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、チロシン、プリプトファン、グリシンフマル酸塩、グリシン塩酸塩、グリシンモノホスフェート、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００６９】
一つの服用配合剤の態様では、炭酸塩は重炭酸ナトリウム、および／または重炭酸カリウム、および／または炭酸マグネシウムであり、服用配合剤の約1重量％から50重量％の量で存在している。
【００７０】
好ましい水分取り込み剤としては、架橋型ポリビニルピロリドン(クロスポビドン(crospovidone))、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、デンプン、スターチ誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ミクロクリスタリンセルロース、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ドクセート(docusate)ナトリウム、グアーガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、メチルセルロース、ポラクリリン、カリウム、ケイ化ミクロクリスタリンセルロース、酸化マグネシウム、トラガカント、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、ポリエチレングリコール、アミノ酸、シクロデキストリン、尿素および／またはポリビニルピロリドン(ポビドン(povidone)、PVP)が挙げられる。
【００７１】
水分取り込み剤は服用配合剤の5重量％から95重量％の量で、より好ましくは服用配合剤の10重量％から90重量％の間の量で存在しているとよい。
【００７２】
pH調整剤に対する水分取り込み剤の比率は好ましくは、重量比で0.1：1から20：1の間であり、例えば0.1：1、0.2：1、0.3：1、0.4：1、0.5：1、0.6：1、0.7：1、0.8：1、0.8：1、0.9：1、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、11：1、12：1、13：1、14：1、15：1、16：1、17：1、18：1、19：1または20：1である。pH調整剤に対する水分取り込み剤の比率はより好ましくは、重量比で0.3：1および15：1の間である。
【００７３】
一態様において治療用化合物の少なくとも80％は、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出される。さらにより好ましくは、少なくとも90％が180秒以内に溶出される。
【００７４】
別の態様においては治療用化合物の少なくとも70％が、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で120秒以内に服用配合剤から溶出される。さらにより好ましくは、少なくとも80％が120秒以内に溶出され、さらにより好ましくは、少なくとも90％が120秒以内に溶出される。
【００７５】
塩基性化合物の一態様においては、治療用化合物はゾルミトリプタン、アルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム、またはそれらの組み合わせからなるグループより選択される塩基性化合物である。好ましくは炭酸塩は、服用配合剤の1重量％から50重量％の間の量で存在する。より好ましくは炭酸塩は、1重量％から40重量％の間の量で存在する。好ましくは炭酸塩は、1 mgから450 mgの間の量で、より好ましくは1 mgから350 mgの間の量で存在する。炭酸塩は好ましくは、重炭酸ナトリウムである。任意であるが服用配合剤はさらに、薬学的に許容される酸を50重量％まで含んでいる。
【００７６】
本発明のもう一つの態様において治療用化合物は、クエン酸シルデナフィル、塩酸シュードエフェドリン、エレトリプタン臭化水素酸塩、リザトリパン安息香酸塩、塩酸メトクロプラミド、塩酸ロペラミド、リン酸コデイン、塩酸トラマドール、酒石酸ゾルピデム、塩酸オンダンセトロン、またはそれらの組み合わせからなるグループより選択される塩基性治療用化合物の塩である。その炭酸塩は好ましくは、服用配合剤の1重量％から50重量％の間の量で存在する。より好ましくは炭酸塩は、服用配合剤の1重量％から40重量％の間の量で存在する。好ましくは炭酸塩は1 mgから450 mgの間の量で、より好ましくは1 mgから350 mgの間の量で存在する。炭酸塩は好ましくは、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはそれらの混合物のような重炭酸塩である。任意であるが服用配合剤はさらに、薬学的に許容される酸を50重量％まで含んでいる。
【００７７】
別の態様において治療用化合物は、セトリジン、ロラゼパム、またはそれらの組み合わせからなるグループより選択される両性化合物である。好ましくはその炭酸塩は、服用配合剤の1重量％から50重量％の間の量で存在する。より好ましくは炭酸塩は、服用配合剤の1重量％から40重量％の間の量で存在する。好ましくは炭酸塩は1 mgから450 mgの間の量で、より好ましくは約1 mgから300 mgの間の量で存在する。その炭酸塩は好ましくは重炭酸ナトリウムである。任意であるが服用配合剤は、例えば酒石酸のような薬学的に許容される酸を50重量％まで含んでいてもよい。
【００７８】
別の態様において治療用化合物は、塩酸フェキソフェナジン、塩酸セチリジン、またはそれらの組み合わせからなるグループより選択される両性化合物の塩である。好ましくはその炭酸塩は、服用配合剤の1重量％から50重量％の間の量で存在する。好ましくは炭酸塩は、服用配合剤の1重量％から40重量％の間の量で、より好ましくは1 mgから300 mgの間の量で存在する。より好ましくは炭酸塩は、約1 mgから450 mgの間の量で存在する。その炭酸塩は好ましくは重炭酸ナトリウムである。任意であるが服用配合剤は、例えば酒石酸のような薬学的に許容される酸を50重量％まで含んでいてもよい。
【００７９】
任意であるが服用配合剤はまた、一種もしくはそれより多くの薬学的に許容される賦形剤、または担体、滑剤、乳化剤、希釈剤、結着剤、保存料、ウィック剤、および／または崩壊剤のような他の成分を含むこともできる。
【００８０】
服用配合剤はさらに、風味剤、着色料および甘味料を含んでいてもよい。
【００８１】
一態様において服用配合剤は、水などの水性の液体とともに同時投与される。同時投与される液体は、服用配合剤の前、後、または共に投与することができる。
【００８２】
本発明の一観点は、塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物を、一種またはそれより多くのpH調整剤の適当量とともに含む服用配合剤に向けられており、その際の少なくとも一種のpH調整剤は炭酸塩であって、また少なくとも約70％の治療用化合物が、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出可能なものであり、その投与形態はさらに、一種またはそれより多くの薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含んでいて、その服用配合剤は液体と同時に投与される。
【００８３】
服用配合剤は、一種類、二種類、三種類またはそれより多くの治療薬を含んでいてもよい。
【００８４】
したがって好ましい態様では本発明は、二種またはそれより多くの治療用化合物と一種またはそれより多くの炭酸塩を適切な量で含む服用配合剤を提供しており、この場合、治療用化合物の少なくとも一つは塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩であり、そして前記治療用化合物の少なくとも約70％が、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出される。
【００８５】
本発明の別の観点では、塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩か
らなる治療用化合物と、一種またはそれより多くのpH調整剤とを含む服用配合剤であって、その少なくとも一種のpH調整剤が、服用配合剤の約1重量％から約50重量％の量で含まれる炭酸塩であり、また治療用化合物の少なくとも約70％が、USPの溶解装置2にて900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に服用配合剤から溶出されるような服用配合剤を含む投与形態を提供する。
【００８６】
投与形態は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、カシェ剤、ペースト剤、コロイド剤、ゲル剤または融解剤であることができる。投与形態は任意でチュアブル型であってもよい。
【００８７】
本発明の投与形態は、皮膜が施されているか、皮膜がないか、および／または層状にされている錠剤であることができる。適切な皮膜としては、例えばポビドンまたはヒプロメロースのような、水溶性ポリマーをベースとした皮膜が挙げられる。適当な皮膜ポリマーはまた、セルロースの誘導体(セルロースアセトフタレート、ヒプロメロースフタレート)であってもよいし、あるいはアクリル酸ポリマーの誘導体(メタクリレート酸ポリマー)であってもよい。任意であるが、投与形態はゼラチンで被覆されている場合もある。
【００８８】
投与形態には、一種またはそれより多くの別の薬学的に活性な薬剤が含まれていてもよい。
【００８９】
一態様における投与形態は、USPの溶解装置2において900mLの0.0033 N塩酸を用いて30 rpm、37℃で180秒以内に少なくとも約70％が溶出するような別の治療用化合物を含む、多−相放出型投与形態である。
【００９０】
本発明の服用配合剤は、同時に、または連続的に各成分を混合し、その後で錠剤やカプセル剤、カシェ剤などの投与ユニットに形成することによって製造できる。
【００９１】
本発明の錠剤は、例えば直接圧縮したり、または顆粒化してから圧縮したりして製造することを含む、関連技術に精通した当業者に既知の簡便な製造方法によって製造できる。
【００９２】
本発明はさらに、被検者における痛み、熱、不快感、片頭痛、吐き気、不眠、睡眠異常、アレルギー性鼻炎、アトピーおよび勃起機能不全を含む疾患または異常が関与する症状を緩和させたり抑制したりするための方法も意図しており、その方法では、前記被検者に塩基、塩基の塩、または両性化合物もしくは両性化合物の塩からなる治療用化合物と一種またはそれより多くのpH調整剤とを含む服用配合剤を投与する行程が行われていて、この場合、その少なくとも一種のpH調整剤は服用配合剤の重量あたり約1％から約50％の量で含まれる炭酸塩であり、また治療用化合物は服用配合剤からの溶出性が高められており、投与はある期間、この病気の症状を抑制したり緩和したりできる条件下で行われる。
【００９３】
ここで考慮されている症状は、治療を必要としている疾患または異常と関連する症状である。症状としては限定するわけではないが、中枢神経系、消化管系、心臓血管系、骨格筋系、呼吸器系、アレルギーおよび免疫系、並びに尿生殖器系を伴う痛みおよび／または熱が関連する症状、細菌感染症、ホルモンおよびステロイド治療を必要とする症状、並びに代謝と関連する症状が挙げられる。
【００９４】
本発明の別の観点は、症状が生じているか、またはその症状が生じることを予期している患者の症状を管理するための方法を意図しており、その方法は、塩基、塩基の塩、両性化合物または両性化合物の塩からなるその症状を治療するための治療用化合物と、一種またはそれより多くのpH調整剤とを含む経口供給系を前記の患者に投与する行程を含んでいて、この場合のpH調整剤の少なくとも一つは服用配合剤の重量あたり約1％から約50％の量で含まれる炭酸塩であり、また治療用化合物は服用配合剤からの溶出性が高められてお
り、投与はある期間、この病気の症状を抑制したり緩和したりできる条件下で行われる。
【００９５】
これらの方法にも、一種またはそれより多くの薬学的に許容される賦形剤を用いた経口投与形態が関与するとよい。
【００９６】
上記に示したように本発明は、人、家畜、および酪農への適用に、範囲が広がる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９７】
本発明はさらに、次の塩基性および両性の活性剤が関与する以下の非−限定的な実施例によって説明される。
【００９８】
１  フェキソフェナジン塩酸塩、180 mg (両性薬物の塩)
２  シュードエフェドリン塩酸塩、60 mg (塩基性薬物の塩)
３  エレトリプタン臭素酸塩、40 mg (塩)(塩基性薬物の塩)
４  リザトリプタン安息香酸塩、14.53 mg (塩基性薬物の塩)
５  メトクロプラミド塩酸塩、10 mg (塩基性薬物の塩)
６  ロペラミド塩酸塩、2 mg (塩基性薬物の塩)
７  コデインリン酸塩、30 mg (塩基性薬物の塩)
８  トラマドール塩酸塩、37.5 mg (塩基性薬物の塩)
９  ジアゼパム、5 mg (塩基性)
１０  ロラゼパム、2.5 mg (両性)
１１  アルプラゾラム、1 mg (塩基性)
１２  シルデナフィルクエン酸塩、140 mg (塩基性薬物の塩)
１３  オンダンセトロン塩酸塩、10mg (塩基性薬物の塩)
１４  ゾルミトリプタン、2.5 mg (塩基)
１５  ゾルピデム酒石酸塩、10 mg (塩基性薬物の塩)
１６  セチリジン塩酸塩、10 mg (両性薬物の塩)
１７  実施例１から１６に対する比較データ
１８  パラセタモール、325 mg(酸)を伴うトラマドール塩酸塩、37.5 mg(塩基の塩)
【００９９】
実施例１から１１は、次の溶出プロフィールを持つ。
・本発明にかかる重炭酸塩のみを含む、１と番号が付けられた配合剤を30rpmおよび0rpmで測定した。
【０１００】
・本発明にかかる重炭酸塩および酸を含む、２と番号が付けられた配合剤を30rpmおよび0rpmで測定し、さらに、
【０１０１】
・比較例としてオーストラリアまたはUSAで供給されている重炭酸塩を含まない市販の製品を、30rpmでのみ測定した。
【０１０２】
実施例１８には、以下を含むパラセタモールおよびトラマドールの塩酸塩配合剤についての溶出プロフィールが含まれる。
【０１０３】
・１と番号が付された重炭酸塩のみを含む本発明にかかる一配合剤。
・２と番号が付された有機酸の実施例として、フマル酸とともに重炭酸ナトリウムを含む本発明にかかる二番目の配合剤、さらに
・pH調整剤を含まない市販の製品、またpH調整剤を含む急速溶解性の市販の製品。
【０１０４】
実施例１８についての溶出データは、USP溶解装置2を用い、37℃で0.0033 N塩酸を利用して30 rpmと0 rpmで得られた。この溶出溶媒は、高濃度の酸の効果が溶出に対する配合剤の効果を遮蔽してしまう傾向がある場合でも、さらに酸性の溶出溶媒よりも速く溶出するように設計された配合剤同士をよりうまく識別する。
【０１０５】
この溶出プロフィールでは、薬物の濃度は自動連続サンプリングを行うためのフロースルーセル(flow through cells)を用い、それぞれの薬物に対する適切な波長でのUV吸収を測定して調べた。
【０１０６】
実施例の概要および調製の方法
実施例１および１６は両性薬物の塩である。実施例２から８、１２、１３および１５は塩基性薬物の塩である。実施例９、１０および１４は塩基である。実施例１１は両性薬物である。実施例１８は、塩基性薬物の塩と酸性薬物との組み合わせである。
【０１０７】
実施例４および８、並びに１３から１６では、配合剤は別途断らない限り圧縮する前に成分を乾式混合することによって調製された。粉末混合物は、3−12Kpの範囲の硬さの錠剤を製造するために回転プレスで好適な大きさに加工して圧縮した。
【０１０８】
実施例１２および１８は、それぞれの見出しを付けて下記に示したように調製した。
【０１０９】
実施例１から３、５から７、および９から１１は、乳鉢と乳棒で市販の製品を粉砕し、そこで残査のフィルムコーティングを除去するために280μmのスクリーンを適切に通過させることによって調製した。残った粉末を圧縮する前に他の成分と共に加減して乾燥混合した。
【０１１０】
実施例１２から１６において「１」と指定した配合剤は常に、炭酸塩を含まない比較例である。実施例１２から１６の全ての他の配合剤は、本発明にかかる炭酸塩を含んでいる。
【０１１１】
市販の製品の完全に定量された配合剤はわかっていないが、製品に含まれる全ての成分は製造者から入手できる製品情報に列挙されている。薬物および何らかの活性剤の量は定量されているものの、他の成分については含まれているか含まれていないかのみしかわからない。これらの実施例についての表において記号「O」は、特定の成分が存在し、提示された全ての配合剤に同じ量で含まれることを示している。
【０１１２】
これらの配合剤は最適なものではないが、それらは塩基性化合物、塩基性化合物の塩、および両性化合物の異なる範囲にまで本発明を利用可能にできることを明らかにしている。
【０１１３】
溶出試験
1000mLの溶出容器とパドル攪拌装置を備えた以下のUSP溶出装置IIを溶出試験を行うために利用した。
【０１１４】
・VanKel VK 7010溶出バス
・VanKel VK 750 Dヒーター／回転装置
・自動連続サンプリングを行うためのギルソン ミニパルス蠕動ポンプ
【０１１５】
全ての試験は、急速溶解性の配合剤同士の識別をするのに有効な900mLの0.0033 N塩酸を含む、37℃の溶出溶媒で執り行った。900mLのこの溶媒は、インビボで胃の内容物に存在すると見られる酸の絶対量、即ち3ミリモルを含んでいて、そのpHはある配合剤で用いられている重炭酸ナトリウムが高レベルである場合に変化する。
【０１１６】
溶出溶媒の調製に用いられる材料は、
・32％w/wの濃度の塩酸(HCl)(Rowe Scientificから得られるAR品質)
・企業内のミルポアエリックス(Millpore Elix)(登録商標)ウォーターシステムから入手できるRO水
【０１１７】
溶出結果は2回の実験の平均として測定した。0rpmでテストを繰り返すことによって、配合剤同士の識別がより可能になる。
【０１１８】
20分後の30rpmでの測定では、攪拌速度が増加することによって、達成できるより高い溶解度の範囲を明らかにできた。
【０１１９】
実施例１から１６での薬物濃度は、バリアンキャリー(Varian Cary)50 UV-ビススペクトロホトメーターセットを用いて適当な波長で測定した。それぞれの薬物についての最適な波長は、溶出溶媒でUVスキャン走査した後で選択した。0 rpmでの薬物濃度測定では、流れ出た溶出溶媒の量は大変少なく、溶出溶媒の大部分にとって無視して良いほどの影響しかない。
【０１２０】
実施例１８のパラセタモール／トラマドール配合剤の薬物濃度は、選択した間隔で採取したサンプルに含まれるそれぞれの薬物について、HPLC分析を行うことによって測定した。
【０１２１】
溶液のpHは、TPS WP81 pH、サリニティ温度および伝導度測定装置(TPS WP81 pH, Salinity, Temperature & Conductivity Meter)を用いて測定した。
【０１２２】
結果の概要
表１には、30rpmで行った実施例１から１１についての溶出結果がまとめられている。
【０１２３】
表２および２ａには、明細書の実施例１から１６、即ちpH調整剤が塩基および酸、並びに塩基単独のそれぞれからなるような実施例に例示した薬物について、0rpmで行った溶出結果がまとめられている。
【０１２４】
表３から４６、および表４９から５２には、実施例の配合剤、およびそれらの対応する溶出速度が列挙されている。
【０１２５】
表４７には、この明細書の実施例１から１６に例示された全ての薬物についての整理された溶出データが表示されている。
【０１２６】
表４８には、この特許出願に例示された全ての薬物についての水溶解度のデータがまとめられている。
【０１２７】
図１から２４には、実施例１から１１、および１８に対する溶出結果がグラフで図示されている。
【０１２８】
実施例に基づく結論、および別のコメント
本発明にかかるpH調整剤を利用すると、例示された治療用薬物のインビトロでの溶解度が実質的に増加することが明らかであろう。
【０１２９】
表１には、30 rpmおよび37℃にしたUSP溶解装置2を用いて900mLの0.0033 N塩酸内で得られる本発明を証明する配合剤実施例についての溶出データがまとめられている。
【０１３０】
【表１】
2008500288.tif 000014
【０１３１】
フェキソフェナジン塩酸塩およびアルプラゾラムは例外として、本発明にかかるpH調整剤を含むこれらの薬物の配合剤は30rpmで180秒以内に70％よりも大きな溶解速度を持つことが、これらの結果から明らかである。フェキソフェナジン塩酸塩とアルプラゾラムは30rpmで180秒以内にそれぞれ63％と61％の溶解度を達成しており、この特性とは合致しない。しかしながら最適形態の配合剤は導き出されていないことに注目すべきであり、さらにうまく実行できる実施例は、本発明にしたがって配合すればよいと予測される。
【０１３２】
表２には、この明細書で例示された全ての薬物配合剤についての溶出データのまとめが記載されており、そこではpH調整剤は塩基および酸であって、USP溶解装置2を用い、0rpmおよび37℃で900mLの0.0033 N塩酸中にて測定した。
【０１３３】
【表２】
2008500288.tif 000015
【０１３４】
重炭酸ナトリウムに加えて薬学的に許容される酸を含む本発明にかかる配合剤が、例示された治療薬のインビトロでの溶解度を外部攪拌装置を用いないでも実質的に増加させることを示していることは、表２から明らかであろう。このことは、溶解度を高めることにおいて内在性のミクロ攪拌装置としての役割があることを際だたせており、そこではpH調整剤同士の反応が、溶出溶媒中での塩基と酸との間の反応よりも溶解度により大きく影響している。
【０１３５】
何種類かの薬物では、重炭酸塩のみを含む配合剤で溶解度の増加が認められた。他のものでは、重炭酸塩に有機酸を添加するとさらに溶解度が高められた。ある場合には、酸を添加することがこの明細書に記載された溶出形態を達成させるには必要であった。
【０１３６】
外部攪拌装置を用いない場合、即ち0rpmでは、酸と塩基を含む配合剤で得られる結果と比較して、塩基しか含まない配合剤で得られる結果は有意に小さかった。このことは、塩基と酸性の溶出溶媒との間の反応に比較して、塩基と有機酸との間の反応の方がより大きな内在性のミクロ−攪拌効果が得られるという結論に帰着する。
【０１３７】
重炭酸塩のみを用いた場合に見られる溶解度の増大範囲が表２ａに明らかにされており、そこにはpH調整剤として塩基のみを用いたこの明細書で例示された薬物配合剤について、USP溶解装置2を用いて0rpmおよび37℃で900mLの0.0033 N塩酸中にて測定した溶出データがまとめられている。溶出が適当なレベルに達しない場合は酸を加えることによって表２に示されたレベルにまで溶解度を高めることができる。
【０１３８】
【表２ａ】
2008500288.tif 000016
【０１３９】
表２ａで見られるように、重炭酸ナトリウムのみを含み、何ら別の酸を含まない配合剤では、ほとんどの薬物が0rpmで30分以内に5％以上の溶解度を達成した。ジアゼパムおよびアルプラゾラムはそれぞれ3.5％および4％でこの特性とは合致しなかったが、最適形態の配合剤は導き出されていないことに注目すべきであり、さらにうまく実行できる実施例は、本発明にしたがって配合すればよいと予測される。
【０１４０】
薬物の組み合わせ
塩基性の塩であるトラマドールの塩酸塩は、配合されている非イオン性の薬物であるパラセタモールよりも溶解度が高く、水への溶解度がパラセタモールが14 mg/mLであるのに比較して約30 mg/mLの溶解度を持っている。重量分の重量で、パラセタモールを投与するために約27mLが必要であるのに比較して、トラマドール塩酸塩はすべて溶解するためには約1mLが必要である。
【０１４１】
900mLの0.0033 N塩酸中、30 rpmでは塩基と酸(B2)を含む配合剤のみが5分間以内に100％に達する非常に急速な溶解性を示した。
【０１４２】
より可溶性の高いトラマドール塩酸塩の溶出の方がパラセタモールの溶出よりも速いが、より高いレベルの重炭酸塩のみ(28％)を含む配合剤は、どちらの薬物に対してもよりゆっくりとした溶解性を示す。この配合剤の溶出は、市販の製品と比較して優位に改善された溶解度は示さない。
【０１４３】
900mLの0.0033 N塩酸中、0 rpmにおいてこの配合剤の内因的な溶出性が高められるという特徴は、外部の酸性の効果が小さくなって外部攪拌が少なくなった場合に明らかになってくる。これらの条件では塩基と酸とを含む配合剤B2は、塩基単独を含む配合剤と比較して、溶出性が急速かつ有意なレベルになっていることが明らかである。
【０１４４】
結論
これらの結果に基づくと、
・本発明にかかる重炭酸塩のみを含む配合剤は、0rpmで30分以内に5％以上の溶解速度を持っていること、および
・本発明にかかる薬学的に許容される酸とともに重炭酸塩を含む配合剤は、0rpmで300秒以内に5％以上の溶解速度を持っていること
が明らかである。
【０１４５】
両性化合物の塩
【０１４６】
【表３】
2008500288.tif 000017
【０１４７】
錠剤１および２は、19mm×9mmの長円形パンチを用いて圧縮した。
市販の製品は、18mm×8mmの被覆が施された長円形凸型錠剤であった。
【０１４８】
【表４】
2008500288.tif 000018
【実施例２】
【０１４９】
塩基性化合物の塩
【０１５０】
【表５】
2008500288.tif 000019
【０１５１】
【表６】
2008500288.tif 000020
【０１５２】
錠剤１および２は、解体線を設けた15mm×5mmの長円形で浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
【０１５３】
市販の製品は、解体線が設けられていて端部が斜角にされた被覆の施されていない、直径が8.5mmの丸平型であった。
【０１５４】
【表７】
2008500288.tif 000021
【０１５５】
【表８】
2008500288.tif 000022
【実施例３】
【０１５６】
塩基性化合物の塩
【０１５７】
【表９】
2008500288.tif 000023
【０１５８】
錠剤１および２は、10mmの円形で浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
市販の製品は、直径が8.5mmで被覆の施された丸形両側凸状の錠剤であった。
【０１５９】
【表１０】
2008500288.tif 000024
【０１６０】
【表１１】
2008500288.tif 000025
【実施例４】
【０１６１】
塩基性化合物の塩
【０１６２】
【表１２】
2008500288.tif 000026
【０１６３】
錠剤１および２は、8mmの円形で浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
USAから入手した市販の製品は、被覆の施されていない12×5mmの長円形のカプセル型錠剤であった。
【０１６４】
【表１３】
2008500288.tif 000027
【０１６５】
【表１４】
2008500288.tif 000028
【０１６６】
塩基性化合物の塩
【表１５】
2008500288.tif 000029
【０１６７】
錠剤１および２は、8mmの円形で浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
USAから入手した市販の錠剤は、被覆の施されていない直径が7mmの円形凸状物であった。
【０１６８】
【表１６】
2008500288.tif 000030
【０１６９】
【表１７】
2008500288.tif 000031
【０１７０】
【実施例６】
塩基性化合物の塩
【０１７１】
【表１８】
2008500288.tif 000032
【０１７２】
錠剤１および２は、8mmの円形で浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
市販の製品は、被覆の施されていない9×4.5mmのカプセル型錠剤であった。
【０１７３】
【表１９】
2008500288.tif 000033
【０１７４】
【表２０】
2008500288.tif 000034
【０１７５】
【実施例７】
塩基性化合物の塩
【０１７６】
【表２１】
2008500288.tif 000035
【０１７７】
錠剤１および２は、8mmの円形で浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
市販の錠剤は、被覆の施されていない5.6mmの円形の薄い凸状物であった。
【０１７８】
【表２２】
2008500288.tif 000036
【０１７９】
【表２３】
2008500288.tif 000037
【０１８０】
【実施例８】
塩基性化合物の塩
【０１８１】
【表２４】
2008500288.tif 000038
【０１８２】
錠剤２は、7mmの円形で浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
市販の錠剤は、被覆の施された13×5mmのカプセル型であった。
【０１８３】
【表２５】
2008500288.tif 000039
【０１８４】
【表２６】
2008500288.tif 000040
【０１８５】
【実施例９】
塩基性化合物
【０１８６】
【表２７】
2008500288.tif 000041
【０１８７】
錠剤１および２は、8mmの円形で浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
市販の錠剤は、解体線が設けられ端部が斜角にされた被覆の施されていない8mmの円形扁平状であった。
【０１８８】
【表２８】
2008500288.tif 000042
【０１８９】
【表２９】
2008500288.tif 000043
【０１９０】
【実施例１０】
両性化合物
【０１９１】
【表３０】
2008500288.tif 000044
【０１９２】
錠剤１および２は、解体線が設けられた15mm×5mmの長円形で浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
市販の錠剤は、広がった解体線を設けた被覆の施されていない7mmの円形凸状物であった。
【０１９３】
【表３２】
2008500288.tif 000045
【０１９４】
【表３２】
2008500288.tif 000046
【０１９５】
【実施例１１】
塩基性化合物
【０１９６】
【表３３】
2008500288.tif 000047
【０１９７】
錠剤１および２は、8mmの円形で浅い凹型パンチを用いて圧縮した。
市販の錠剤は、解体線が設けられた扁平な9mm×5mmの長円形で被覆されていない錠剤であった。
【０１９８】
【表３４】
2008500288.tif 000048
【０１９９】
【表３５】
2008500288.tif 000049
【０２００】
【実施例１２】
塩基性化合物の塩
【０２０１】
【表３６】
2008500288.tif 000050
【０２０２】
【表３７】
2008500288.tif 000051
【０２０３】
パート１
A.  ５に４を入れた1.3%w/w溶液を調整する。
B.  １、２および３を混合する。
C.  顆粒化装置または混合装置内でBにAを散布することによって、圧縮に適した顆粒を製造する。
D.  Cで得たものを、50℃で湿度含有量〜３％にまで乾燥する。
E.  Dで得たものを850ミクロンのふるいにかけてスクリーニングする。
パート２
F.  成分5-7を250ミクロンのふるいにかけてスクリーニングする。
G.  パート１をFと混合する。
H.  成分８を250ミクロンのふるいにかけてスクリーニングする。
I.  GをHと混合する。
J.  圧縮する。
【０２０４】
【表３８】
2008500288.tif 000052
【０２０５】
【実施例１３】
塩基性化合物の塩
【０２０６】
【表３９】
2008500288.tif 000053
【０２０７】
【表４０】
2008500288.tif 000054
【０２０８】
【実施例１４】
塩基性化合物
【０２０９】
【表４１】
2008500288.tif 000055
【０２１０】
【表４２】
2008500288.tif 000056
【０２１１】
【実施例１５】
塩基性化合物の塩
【０２１２】
【表４３】
2008500288.tif 000057
【０２１３】
【表４４】
2008500288.tif 000058
【０２１４】
【実施例１６】
両性化合物の塩
【０２１５】
【表４５】
2008500288.tif 000059
【０２１６】
【表４６】
2008500288.tif 000060
【０２１７】
【実施例１７】
実施例１から１６についての結果の比較表
【０２１８】
【表４７】
2008500288.tif 000061
【０２１９】
【表４８】
2008500288.tif 000062
【０２２０】
【実施例１８】
パラセタモールおよびトラマドールの塩酸塩
【０２２１】
【表４９】
2008500288.tif 000063
【０２２２】
配合剤１のための方法
パート１
A.  12に11を入れた溶液を調整する。
B.  項目1、3および7を混合する。
C.  顆粒化装置または混合装置内でBにAを散布することによって、圧縮に適した顆粒を製造する。
D.  Cで得たものを、50℃で湿度含有量＜１％になるまで乾燥する。
パート２
E.  Dから得られた顆粒を1,000μmのふるいにかけてスクリーニングする。
F.  項目2、3および15を28μmのふるいにかけてスクリーニングする。
G.  EをFと混合する。
H.  項目17を280μmのふるいにかけてスクリーニングする。
I.  GをHと混合する。
J.  一面に解体線が設けられた19mm×7mmの長円形で浅い凹状のツールを用いて圧縮することで適当な硬さと崩壊時間にする。
【０２２３】
配合剤２のための方法
パート１
A.  12に11を入れた溶液を調整する。
B.  項目6、7、8、および9を混合する。
C.  顆粒化装置または混合装置内でBにAを散布することによって、圧縮に適した顆粒を製造する。
D.  50℃で20分間加熱した後、液状ベッド乾燥機内で内部温度を70℃にし、乾燥が〜１％になるまで減量させて乾燥する。
パート２
E.  5に4を入れた溶液を調整する。
F.  項目1、2、および3を混合する。
G.  顆粒化装置または混合装置内でBにAを散布することによって、圧縮に適した顆粒を製造する。
H.  50℃で20分間加熱した後、液状ベッド乾燥機内で内部温度を70℃にし、乾燥が〜１％になるまで減量させて乾燥する。
パート３
I.  行程DおよびHから得られた顆粒を500μmのふるいにかけてスクリーニングする。
J.  項目14および15を28μmのふるいにかけてスクリーニングする。
K.  パート１をJと混合する。
L.  項目16を280μmのふるいにかけてスクリーニングする。
M.  KをIと混合する。
N.  一面に解体線が設けられた19mm×7mmの長円形で浅い凹状のツールを用いて圧縮することで適当な硬さと崩壊時間にする。
【０２２４】
【表５０】
2008500288.tif 000064
【０２２５】
【表５１】
2008500288.tif 000065
【０２２６】
当業者は、ここに記載された発明が特定して記載されたもの以外に変形および修飾が可能であることを高く評価できる。本発明にはそのような変形および修飾の全てが含まれると理解すべきである。本発明はまた、この明細書に個別に、またはまとめて記載されているか、あるいは指示されている行程、特徴、組成物および化合物の全てと、前記行程または特徴のどれか二つまたはそれより多くからなるどれかおよび全ての組み合わせとを含んでいる。
【図面の簡単な説明】
【０２２７】
【図１】図１は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのフェキソフェナジン塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図２】図２は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのフェキソフェナジン塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図３】図３は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのシュードエフェドリン塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図４】図４は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのシュードエフェドリン塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図５】図５は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図６】図６は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図７】図７は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのリザトリプタン安息香酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図８】図８は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのリザトリプタン安息香酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図９】図９は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのメトクロプラミド塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図１０】図１０は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのメトクロプラミド塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図１１】図１１は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのロペラミド塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図１２】図１２は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのロペラミド塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図１３】図１３は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのコデインリン酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図１４】図１４は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのコデインリン酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図１５】図１５は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのトラマドール塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図１６】図１６は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのトラマドール塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図１７】図１７は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのジアゼパムの溶出プロフィールを示す。
【図１８】図１８は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのジアゼパムの溶出プロフィールを示す。
【図１９】図１９は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのロラゼパムの溶出プロフィールを示す。
【図２０】図２０は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのロラゼパムの溶出プロフィールを示す。
【図２１】図２１は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのアルプラゾラムの溶出プロフィールを示す。
【図２２】図２２は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのアルプラゾラムの溶出プロフィールを示す。
【図２３】図２３は、900mLの0.0033N塩酸中、30rpmでのパラセタモールおよびトラマドールの塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【図２４】図２４は、900mLの0.0033N塩酸中、0rpmでのパラセタモールおよびトラマドールの塩酸塩の溶出プロフィールを示す。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月13日(2006.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図１】
2008500288.tif 000066
【図２】
2008500288.tif 000067
【図３】
2008500288.tif 000068
【図４】
2008500288.tif 000069
【図５】
2008500288.tif 000070
【図６】
2008500288.tif 000071
【図７】
2008500288.tif 000072
【図８】
2008500288.tif 000073
【図９】
2008500288.tif 000074
【図１０】
2008500288.tif 000075
【図１１】
2008500288.tif 000076
【図１２】
2008500288.tif 000077
【図１３】
2008500288.tif 000078
【図１４】
2008500288.tif 000079
【図１５】
2008500288.tif 000080
【図１６】
2008500288.tif 000081
【図１７】
2008500288.tif 000082
【図１８】
2008500288.tif 000083
【図１９】
2008500288.tif 000084
【図２０】
2008500288.tif 000085
【図２１】
2008500288.tif 000086
【図２２】
2008500288.tif 000087
【図２３】
2008500288.tif 000088
【図２４】
2008500288.tif 000089
【国際調査報告】
2008500288.tif 000090
2008500288.tif 000091