(57)【要約】  本発明は、抗高血糖および抗脂質代謝異常活性を示す、新規な置換フラボン誘導体を提供する。本発明はまた、本発明の化合物およびこれらの誘導体を含む組成物を投与することにより、哺乳類においてＩＩ型糖尿病および関連する高脂血症状を制御するための方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008516941.tif 000025
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、メチル、またはイソペンテニルから選ばれ；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−置換フェニル、またはそれらの組合せから選ばれ；
Ｒはプロパノールアミンであって、アミノ基はｔ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｉ−ブチルアミン、ｉ−プロピルアミン、４−フェニルピペラジン−１−イルアミン、４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルアミン、および３，４−ジメトキシフェネチルアミンから選ばれ；
Ｚは１〜３個の炭素原子を有するアルカン鎖であり；
Ａｒはチアゾリジンジオンメチレンフェノールである］、
を有する化合物、または製薬上許容されるそれらの塩。
【請求項２】
代表的な化合物が：
ａ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，５′−ジベンジルオキシ−フラボン（３４）；
ｂ）３′，５′−ジベンジルオキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（３５）；
ｃ）３′，５′−ジベンジルオキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フラボン（３６）；
ｄ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジベンジルオキシ−フラボン（３７）；
ｅ）３′，４′−ジベンジルオキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（３８）；
ｆ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジベンジルオキシ−フラボン（３９）；
ｇ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（４０）；
ｈ）７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（４１）；
ｉ）７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（４２）；
ｊ）７−［３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３′，５′−ジメトキシ−フラボン（４３）；
ｋ）３′，５′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ］−フラボン（４４）；
ｌ）３′，５′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フラボン（４５）；
ｍ）３′，４′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ］−フラボン（４６）；
ｎ）３′，４′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フラボン（４７）；
ｏ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，５′−ジヒドロキシ−フラボン（４８）；
ｐ）３′，５′−ジヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（４９）；
ｑ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジヒドロキシ−フラボン（５０）；
ｒ）３′，４′−ジヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（５１）；
ｓ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジヒドロキシ−フラボン（５２）、
である、式Ｉを有する、請求項１に記載の化合物か、または製薬上許容されるその塩。
【請求項３】
代表的な化合物が：
ａ）３′，５′−ジベンジルオキシ−７−｛２−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−フラボン（６２）；
ｂ）３′，４′−ジベンジルオキシ−７−｛２−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−フラボン（６３）；
ｃ）７−｛２−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（６４）；
ｄ）７−｛３−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（６５）；
ｅ）３′，５′−ジメトキシ−７−｛３−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フラボン（６６）；
ｆ）３′，４′−ジメトキシ−７−｛３−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フラボン（６７）、
である、式Ｉを有する、請求項１に記載の化合物か、または製薬上許容されるその塩。
【請求項４】
式（３４）：
【化２】
2008516941.tif 000026
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（４９）：
【化３】
2008516941.tif 000027
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（６５）：
【化４】
2008516941.tif 000028
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を、製薬上許容されるそれらの担体または希釈剤とともに含む薬剤組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を、脂質低下剤および／または糖低下剤とともに含む組成物。
【請求項９】
式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって：
（ｉ）無水テトラヒドロフラン中でリチウムヘキサメチルジシラザンの存在下に、ジヒドロキシアセトフェノンを置換安息香酸エチルと反応させて、１，３−ジベンゾイルメタンを得ること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた１，３−ジベンゾイルメタンを、還流下、２−プロパノールの存在下にダウエックス（Dowex）−Ｈ＋と反応させ、各々のフラボンを生じること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた置換ヒドロキシフラボンを、無水ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下にエピクロロヒドリンと反応させること；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた２，３−エポキシ−プロポキシ−フラボンを、還流下に、メタノール中でアミンとともに加熱して、プロパノールアミンを生じること；および
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で得られたジベンジル化フラボン由来のプロパノールアミンの脱ベンジル化を、接触水素化プロセスを用いて行ない、対応するジヒドロキシフラボン由来のプロパノールアミンを生じること、
のステップを含むプロセス。
【請求項１０】
式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって：
（ｉ）置換ヒドロキシフラボンを、室温において、Ｋ２ＣＯ３および無水ジメチルホルムアミドの存在下に、ジブロモアルカンと反応させて、ブロモアルコキシフラボンを得ること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られたブロモアルコキシフラボンを、室温において、無水ジメチルホルムアミドの存在下に、４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノールと反応させ、対応するフラボンを生産すること、
のステップを含むプロセス。
【請求項１１】
哺乳類においてＩＩ型糖尿病を治療するための方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式Ｉ：
【化５】
2008516941.tif 000029
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、メチル、またはイソペンテニルから選ばれ；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−置換フェニル、またはそれらの組合せから選ばれ；
Ｒはプロパノールアミンであって、アミノ基はｔ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｉ−ブチルアミン、ｉ−プロピルアミン、４−フェニルピペラジン−１−イルアミン、４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルアミン、および３，４−ジメトキシフェネチルアミンから選ばれ；
Ｚは１〜３個の炭素原子を有するアルカン鎖であり；
Ａｒはチアゾリジンジオンメチレンフェノールである］、
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
哺乳類においてＩＩ型糖尿病を治療するための、請求項１１に記載の方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式（３４）：
【化６】
2008516941.tif 000030
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
哺乳類においてＩＩ型糖尿病を治療するための、請求項１１に記載の方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式（４９）：
【化７】
2008516941.tif 000031
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
哺乳類においてＩＩ型糖尿病を治療するための、請求項１１に記載の方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式（６５）：
【化８】
2008516941.tif 000032
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記薬学上有効な量が、２５〜２５０ｍｇ／Ｋｇ体重の範囲内である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳類において高脂血症状を治療する方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式Ｉ：
【化９】
2008516941.tif 000033
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、メチル、またはイソペンテニルから選ばれ；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−置換フェニル、またはそれらの組合せから選ばれ；
Ｒはプロパノールアミンであって、アミノ基はｔ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｉ−ブチルアミン、ｉ−プロピルアミン、４−フェニルピペラジン−１−イルアミン、４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルアミン、および３，４−ジメトキシフェネチルアミンから選ばれ；
Ｚは１〜３個の炭素原子を有するアルカン鎖であり；
Ａｒはチアゾリジンジオンメチレンフェノールである］、
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
哺乳類において高脂血症状を治療するための、請求項１６に記載の方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式（３４）：
【化１０】
2008516941.tif 000034
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
哺乳類において高脂血症状を治療する方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式（４９）：
【化１１】
2008516941.tif 000035
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与するステップを含む方法。
【請求項１９】
哺乳類において高脂血症状を治療するための、請求項１６に記載の方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式（６５）：
【化１２】
2008516941.tif 000036
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与することのステップを含む方法。
【請求項２０】
前記薬学上有効な量が、２５〜２５０ｍｇ／Ｋｇ体重の範囲内である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳類において網膜症および腎症のような大血管系の症状を治療する方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式Ｉ：
【化１３】
2008516941.tif 000037
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、メチル、またはイソペンテニルから選ばれ；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−置換フェニル、またはそれらの組合せから選ばれ；
Ｒはプロパノールアミンであって、アミノ基はｔ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｉ−ブチルアミン、ｉ−プロピルアミン、４−フェニルピペラジン−１−イルアミン、４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルアミン、および３，４−ジメトキシフェネチルアミンから選ばれ；
Ｚは１〜３個の炭素原子を有するアルカン鎖であり；
Ａｒはチアゾリジンジオンメチレンフェノールである］、
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与することのステップを含む方法。
【請求項２２】
哺乳類において網膜症および腎症のような大血管系の症状を治療する、請求項２１に記載の方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式（３４）：
【化１４】
2008516941.tif 000038
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与することのステップを含む方法。
【請求項２３】
哺乳類において網膜症および腎症のような大血管系の症状を治療する、請求項２１に記載の方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式（４９）：
【化１５】
2008516941.tif 000039
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与することのステップを含む方法。
【請求項２４】
哺乳類において網膜症および腎症のような大血管系の症状を治療する、請求項２１に記載の方法であって、前記方法が、薬学上有効な量の式（６５）：
【化１６】
2008516941.tif 000040
の化合物か、またはその薬学的塩を、任意に他の糖尿病薬および／または脂質低下剤とともに投与することのステップを含む方法。
【請求項２５】
前記薬学上有効な量が、２５〜２５０ｍｇ／Ｋｇ体重の範囲内である、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗脂質代謝異常活性とともに顕著な高抗血糖活性を示す適当に置換されたフラボン誘導体の合成に関係する。さらに詳細には、本発明は、以下の記述において述べられるような、式Ｉを有する化合物の合成、およびこれらの誘導体を含有する薬剤組成物に関係する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＩ型インスリン抵抗性糖尿病は、全ての糖尿病の９０〜９５％を占める。変化した座りがちのライフスタイルもまた、成人集団にとり、この疾病の苦悩の一因となってきた。この増加しつつある発病率の主な推進力は、糖尿病の発病の唯一最大の重要な原因、肥満の驚異的な増加である。長引く病状は、網膜症および腎症といった慢性的な大血管系の合併症をもたらす。この疾病は、メタボリックシンドロームと総称され、ＩＩ型糖尿病および密接に関連した臨床像の共通集団を含む。特徴的な因子は、インスリン抵抗性自体、肥満、高血圧、および、脂質代謝異常と低い高密度リポタンパク質コレステロールという共通の形状とを含む。メタボリックシンドロームは、冠動脈、大脳動脈、および末梢動脈の疾患の著しく増加した発生率と関連づけられる［「Executive summary of the third report of the National Cholesterol Program Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults（成人における高コレステロール血症の検出、評価、および治療に関する国立コレステロールプログラム専門小委員会第３報告書の執行概要）、ジャーナル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエーション（J. Am. Med. Asso.）」２００１年、第２８５巻、ｐ．２４８６−２４９６］（非特許文献１）。
【０００３】
糖尿病の発病における末梢および肝臓のインスリン抵抗性の役割は明白である。インスリン抵抗性は、インスリン受容体−チロシンキナーゼの活性化の障害およびインスリン刺激によるホスファチジルイノシトール−３−ヒドロキシキナーゼの活性化の減少といった、シグナルトランスダクションにおける多様な欠陥に起因し得る。食事誘導性肥満に起因するインスリン抵抗性［エルチェブリー（Elchebly, M.）ら著、「サイエンス（Science）」、１９９９年、第２８３巻、ｐ．１５４４］（非特許文献２）は、肥満の臨床的役割を、インスリン抵抗性および他のメタボリックシンドロームの特徴の発生に与えてきた。食欲を減衰させる、および／または、エネルギー消費を増大する好首尾のアプローチは、ＩＩ型糖尿病の予防および治療において大いなる利益を証明するかもしれない。脂肪酸代謝の異常は、メタボリックシンドロームおよびＩＩ型糖尿病の発病の主な構成要素として増々認識されている。高インスリン血症の、肝臓の脂質蓄積に対する促進作用強化における重要な演者は、同化促進転写因子ＳＲＥＢＰ−１であって、脂肪酸合成酵素の遺伝子のような遺伝子を上方制御する［シモムラ（Shimomura, I.）ら著、「モレキュラー・セル（Mol. Cell）」２０００年、第６巻、ｐ．７７−８６］（非特許文献３）。これらの観察結果は、メタボリックシンドロームおよびＩＩ型糖尿病が、肝臓および筋肉におけるトリグリセリドおよび長鎖脂肪酸アシル−ＣｏＡの蓄積によって引き起され得ると述べている、統一された「脂質毒性」仮説を支持している。メタボリックシンドロームの第３の原因因子は、酸化ストレスである。生体内の過剰の酸素レベルもまた、深刻な健康脅威をもたらし得る；いわゆる酸素毒性は、過酸化水素およびオキシラジカルといった酸素種によってもたらされ、生きた組織を損傷する。活性酸素種は糖尿病と関連づけられ、糖尿病において起こるように種々の組織に対し破壊的である。過酸化と、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、および心筋虚血といった疾病との間の相互関係を、ラジカル酸化の観点から議論している報告が多くなっている。グルコースは、酸化ストレス下に、反応性の高い化学種へと酸化され、それは最終的にタンパク質と反応する。グルコースは、他のアルファヒドロキシアルデヒドと同様に、エノール化することが可能であり、それにより、生理的条件下に分子状酸素を還元し、遷移金属により触媒されて、アルファケトアルデヒドおよび酸化中間体を生じる。これらの二次化合物は単糖類よりもさらに反応性があり、タンパク質と反応して、架橋されたメイラード生成物を形成することが可能である（サイモン（Simon）Ｐ．ウォルフ（Wolff）ら著；「フリー・ラジカル・バイオロジー・アンド・メディスン（Free Radical Biology and Medicine）」、１９９１年、第１０巻、ｐ．３３９−３５２）（非特許文献４）。
【０００４】
酸化ストレスはまた脂質も修飾する。グルコース同様、ＬＤＬもまた酸化的修飾を受け、修飾ＬＤＬ（酸化ＬＤＬ）を形成する。実際の酸化プロセスは脂質過酸化で始まり、それにフラグメンテーションが続き、短鎖アルデヒドを生じると考えられている。これらのアルデヒドは次に、アポＢのリジン残基と反応し、新たなエピトープを作成し、それがマクロファージのスカベンジャー受容体によって認識される。この同じプロセスの間にレシチンは、単球のための選択的走化性因子であるリゾレシチンへ変換される。単球は内皮下層へ侵入してマクロファージへの表現形変化を受け、スカベンジャー受容体を介して酸化ＬＤＬを貪欲に取込む。酸化ＬＤＬの取込みは、マクロファージがコレステリルエステルで充満されて泡沫細胞に形質転換するまで継続する。これらの泡沫細胞のグループは、アテローム性動脈硬化症の最も初期の特徴、脂肪条痕を構成する。ＬＤＬの酸化を阻害することにより、アポＢの修飾および走化性リゾレシチンの産生が、またその結果としてアテローム性動脈硬化症が阻害されることが望まれる。
【０００５】
現在、ＩＩ型糖尿病の療法は、主として、高血糖自体を低減することを意図したいくつかのアプローチに依存している：膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を増大するスルホニルウレア；肝臓グルコース産生を低減するべく作用するメトホルミン、インスリン作用を増強するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γアンタゴニスト、および腸のグルコース吸収を妨害するα−グルコシダーゼ阻害剤。これらの療法には、制限された効能、制限された耐性、およびメカニズムベースの毒性がある。特別な関心事は、ほとんどの治療法についての、体重増加を増大する傾向である。スルホニルウレアに特有の問題は、最初は反応を示す多くの患者が、時間をかけすぎた治療に対し無反応性となることである。
【０００６】
肥満、それに付随するＩＩ型糖尿病、および関連する心血管障害の罹病率の増加は、この症状の治療における有効な新規のアプローチを開発するための努力を刺激してきた。ほとんどの治療的アプローチは、エネルギー摂取を低減することにより、代謝エネルギーのバランスを変えることを含むのに対し、肥満の管理のための別のアプローチは、エネルギー消費の速度の増加に影響することである。１９８４年、以下に示されたような、げっ歯類において熱発生特性を有するフェネタノールアミン類の化合物が初めて開示された。既知のβ１およびβ２アドレナリン受容体リガンドに対するそれらの構造上の類似性にもかかわらず、薬理学的研究はこれらの化合物が、現在はβ３−ＡＲとして記述されている第３の、または「異型の」、β−アドレナリン受容体（β−ＡＲ）を刺激したことを示した。β３アゴニストはまた、インスリン感受性およびグルコース利用を増大する。後の研究は、ヒト集団におけるβ３−ＡＲのＴｙｒ６４Ａｒｇ突然変異が、この遺伝的変異型を有する何人かの個体において、糖尿病および／または肥満の発生に役割を果たしていることを示唆した［ターナー（Turner, N. C.）著;「ＤＤＴ」、１９９６年、第１巻、ｐ．１０９−１１６］（非特許文献５）。
【０００７】
【化１７】
2008516941.tif 000002
【０００８】
ＰＰＡＲ−γとして知られる転写因子のファミリーは、食事エネルギー産生物質の貯蔵および異化の調整において極めて重要な役割を果たす。別個の遺伝子の産物であり、一般にＰＰＡＲα、γ、およびδと呼ばれる３つのＰＰＡＲサブタイプがある。ＰＰＡＲ−γは、脂肪酸異化またはエネルギー消費の調節によって体重に影響を及ぼす。主として脂肪組織において発現されたＰＰＡＲ−γは、グルコースおよび脂質ホメオスタシスの調節において中心的な役割を演ずる［ウィルソン（Willson, T. M.）ら著、「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J. Med. Chem.）」、２０００年、第４３巻、ｐ．５２７−５５０］（非特許文献６）。
【０００９】
トログリタゾンは、ＩＩ型糖尿病の患者において、高血糖症、高インスリン血症、および高トリグリセリド血症を効果的に低減させる。薬理学的効果のメカニズムは、ＰＰＡＲ−γの活性化を介する、骨格筋、肝臓、および脂肪組織における増大されたインスリン感受性効果を含むことが示されている。ビタミンＥアナログ、トログリタゾンは、有効な抗酸化剤であることが証明されている；酸化的開環およびそれに続くキノン代謝物形成は、該薬剤の肝毒性および禁断症状の原因であると信じられている［カン・ヘ（Kan He）ら著、「バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology）」、２００１年、第６２巻、ｐ．１９１−１９８］（非特許文献７）。このことは修飾をもたらし、いくつかの新規な分子を生じる結果となった。
【００１０】
【化１８】
2008516941.tif 000003
【００１１】
自身のシステムか、または非常に類似した代謝産物に対するファーマコフォアの移植は、時には好ましくない効果を示すことがある。たとえば、第１世代のスタチンは真菌代謝産物由来ではあるが、非常に類似したメバロン酸アナログであり、それゆえＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として機能し、コレステロール生合成に関与するメバロン酸塩産生を阻止し、したがって細胞においてコレステロール合成が阻害される。メバロン酸はユビキノン（コエンザイムＱ１０）、ドリコール、およびイソペンテニルｔＲＮＡなどといった全てのイソプレノドのための共通の前駆物質である。それゆえ、非ステロール成分の合成に減少があり、そのことが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤について観察された副作用に、著しく貢献しているのかもしれない。同様に、トログリタゾンのデザインにおいてはビタミンＥ成分が使用されたが、それは１電子酸化の後にキノノイド中間体へ代謝される。この中間体が、トログリタゾンの毒性の原因であると推測されている。
【００１２】
フラボノイドは、植物起源の食物中に最も遍在するポリフェノール化合物群の一つである。食物の不可欠な成分として、それらはヒトの健康に対し広範囲の薬効を及ぼすことができるかもしれない。フラボノイドは、それらのフリーラジカルスカベンジング抗酸化活性と、金属イオンキレート活性とにより、かかる生物学的作用を引き起す（コテル（Cotelle, N.）ら著、「フリー・ラジカル・バイオロジー・アンド・メディスン（Free Rad. Biol. Med.）」、１９９２年、第１３巻、ｐ．２１１）（非特許文献８）。これらの特性から、本発明者らは、熱発生ならびにインスリン感受性化ファーマコフォアを用いた置換による、抗糖尿病および抗脂質代謝異常薬としてのハイブリッド分子の合成のために、フラボンを利用した。
【非特許文献１】成人における高コレステロール血症の検出、評価、および治療に関する国立コレステロールプログラム専門小委員会第３報告書の執行概要）、ジャーナル・オブ・アメリカン・メディカル・アソシエーション（J. Am. Med. Asso.）」２００１年、第２８５巻、ｐ．２４８６−２４９６
【非特許文献２】エルチェブリー（Elchebly, M.）ら著、「サイエンス（Science）」、１９９９年、第２８３巻、ｐ．１５４４
【非特許文献３】シモムラ（Shimomura, I.）ら著、「モレキュラー・セル（Mol. Cell）」２０００年、第６巻、ｐ．７７−８６
【非特許文献４】サイモン（Simon）Ｐ．ウォルフ（Wolff）ら著；「フリー・ラジカル・バイオロジー・アンド・メディスン（Free Radical Biology and Medicine）」、１９９１年、第１０巻、ｐ．３３９−３５２
【非特許文献５】ターナー（Turner, N. C.）著;「ＤＤＴ」、１９９６年、第１巻、ｐ．１０９−１１６
【非特許文献６】ウィルソン（Willson, T. M.）ら著、「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J. Med. Chem.）」、２０００年、第４３巻、ｐ．５２７−５５０
【非特許文献７】バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology）」、２００１年、第６２巻、ｐ．１９１−１９８
【非特許文献８】コテル（Cotelle, N.）ら著、「フリー・ラジカル・バイオロジー・アンド・メディスン（Free Rad. Biol. Med.）」、１９９２年、第１３巻、ｐ．２１１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の主な目的は、式Ｉの置換フラボン誘導体か、または製薬上許容されるその塩を提供することである。
【００１４】
本発明のもう一つの目的は、これらのフラボン誘導体と、その製薬上許容される担体または希釈剤とを含有する薬剤組成物を提供することである。
【００１５】
本発明のさらにもう一つの目的は、本発明のフラボン誘導体を脂質低下剤および／または糖低下剤とともに含有する薬剤組成物を提供することである。
【００１６】
本発明のなおもう一つの目的は、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスを提供することである。
【００１７】
本発明のさらにもう一つの目的は、製薬上許容される量の化合物Ｉを、任意に他の糖尿病薬および脂質低下剤とともに投与することにより、哺乳類においてＩＩ型糖尿病および関連する高脂血症状を治療するための方法を提供することである。
【００１８】
本発明のなおもう一つの目的は、製薬上許容される量の化合物Ｉを、任意に他の糖尿病薬および脂質低下剤とともに投与することにより、哺乳類において網膜症および腎症といった大血管系の症状を治療する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって本発明は、高血糖薬活性および抗脂質代謝異常薬活性を示す、式Ｉの新規なフラボン誘導体を提供することである。本発明はまた、これらの化合物およびこれらの誘導体を含有する組成物を投与することにより、哺乳類において「ＩＩ型」糖尿病および関連する高脂血症状を制御するための方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、異なるモデル系において抗糖尿病および抗脂質代謝異常活性を示す、新規なフラボン誘導体を提供する。さらに詳細には、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの製薬上許容される塩に関係する。これにおいて、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、下文に定義された通りである。
【００２１】
【化１９】
2008516941.tif 000004
【００２２】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、メチル、またはイソペンテニルから選ばれ；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−置換フェニル、またはそれらの組合せから選ばれ；
Ｒはプロパノールアミンであって、アミノ基はｔ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｉ−ブチルアミン、ｉ−プロピルアミン、４−フェニルピペラジン−１−イルアミン、４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルアミン、および３，４−ジメトキシフェネチルアミンから選ばれ；
Ｚは１〜３個の炭素原子を有するアルカン鎖であり；
Ａｒはチアゾリジンジオンメチレンフェノールである。
【００２３】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉの化合物と、製薬上許容される量の、通常の製薬上許容されるその担体または希釈剤とを含む薬剤組成物を提供する。
【００２４】
本発明のさらにもう一つの態様は、式Ｉの化合物を、製薬上許容される量の、通常の脂質低下剤および／または通常の糖低下剤とともに含む薬剤組成物を提供する。
【００２５】
本発明のさらにもう一つの態様は、製薬上有効な量の式Ｉの化合物を、任意に他の糖尿病薬および脂質低下剤とともに投与することにより、哺乳類においてＩＩ型糖尿病および関連する高脂血症状を治療するための方法を提供する。
【００２６】
本発明のさらにもう一つの態様は、製薬上有効な量の式（３４）の化合物を、任意に他の通常の糖尿病薬および脂質低下剤とともに投与することにより、哺乳類においてＩＩ型糖尿病および関連する高脂血症状を治療するための方法を提供する。
【００２７】
本発明のさらにもう一つの態様は、製薬上有効な量の式（４９）の化合物を、任意に他の通常の糖尿病薬および脂質低下剤とともに投与することにより、哺乳類においてＩＩ型糖尿病および関連する高脂血症状を治療するための方法を提供する。
【００２８】
本発明のさらにもう一つの態様は、製薬上有効な量の式（６５）の化合物を、任意に他の通常の糖尿病薬および脂質低下剤とともに投与することにより、哺乳類においてＩＩ型糖尿病および関連する高脂血症状を治療するための方法を提供する。
【００２９】
本発明のさらにもう一つの態様は、製薬上有効な量の式Ｉの化合物を、任意に他の通常の糖尿病薬および脂質低下剤とともに投与することにより、哺乳類において網膜症および腎症といった大血管系の症状を治療する方法を提供する。
【００３０】
本発明のさらにもう一つの態様は、製薬上有効な量の式（３４）の化合物を、任意に他の通常の糖尿病薬および脂質低下剤とともに投与することにより、哺乳類において網膜症および腎症といった大血管系の症状を治療する方法を提供する。
【００３１】
本発明のさらにもう一つの態様は、製薬上有効な量の式（４９）の化合物を、任意に他の通常の糖尿病薬および脂質低下剤とともに投与することにより、哺乳類において網膜症および腎症といった大血管系の症状を治療する方法を提供する。
【００３２】
本発明のさらにもう一つの態様は、製薬上有効な量の式（６５）の化合物を、任意に他の通常の糖尿病薬および脂質低下剤とともに投与することにより、哺乳類において網膜症および腎症といった大血管系の症状を治療する方法を提供する。
【００３３】
本発明のさらにもう一つの態様は、哺乳類において任意に他の糖尿病薬および脂質低下剤とともに投与されるべき化合物の、５０〜２５０ｍｇ／Ｋｇ体重の、製薬上有効な用量の範囲を提供する。
【００３４】
本発明のなおもう一つの態様は、式（３４）の化合物を提供する。
【００３５】
【化２０】
2008516941.tif 000005
【００３６】
本発明のさらにもう一つの態様は、式（４９）の化合物を提供する。
【００３７】
【化２１】
2008516941.tif 000006
【００３８】
本発明のさらにもう一つの態様は、式（６５）の化合物を提供する。
【００３９】
【化２２】
2008516941.tif 000007
【００４０】
本発明のなおもう一つの態様は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって：
（ｉ）無水テトラヒドロフラン中でリチウムヘキサメチルジシラザンの存在下に、ジヒドロキシアセトフェノンを置換安息香酸エチルと反応させて、１，３−ジベンゾイルメタンを得ること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた１，３−ジベンゾイルメタンを、還流下、２−プロパノールの存在下にダウエックス（Dowex）−Ｈ＋と反応させ、各々のフラボンを生じること；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた置換ヒドロキシフラボンを、無水ジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下にエピクロロヒドリンと反応させること；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られたような２，３−エポキシ−プロポキシ−フラボンを、還流下に、メタノール中でアミンとともに加熱して、プロパノールアミンを生じること；および
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で得られたようなジベンジル化フラボン由来のプロパノールアミンの脱ベンジル化を、接触水素化プロセスを用いて行ない、対応するジヒドロキシフラボン由来のプロパノールアミンを生じること、
のステップを含むプロセスを提供する。
【００４１】
本発明のさらにもう一つの態様は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって：
（ｉ）置換ヒドロキシフラボンを、室温において、Ｋ２ＣＯ３および無ジメチルホルムアミドの存在下に、ジブロモアルカンと反応させて、ブロモアルコキシフラボンを得ること；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られたブロモアルコキシフラボンを、室温において、無水ジメチルホルムアミドの存在下に、４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノールと反応させ、対応するフラボンを生じること、
のステップを含むプロセスを提供する。
【００４２】
本発明のなおもう一つの態様は、式Ｉを有する化合物か、または製薬上許容されるその塩であり、その代表的な化合物は：
ａ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，５′−ジベンジルオキシ−フラボン（３４）；
ｂ）３′，５′−ジベンジルオキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（３５）；
ｃ）３′，５′−ジベンジルオキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フラボン（３６）；
ｄ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジベンジルオキシ−フラボン（３７）；
ｅ）３′，４′−ジベンジルオキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（３８）；
ｆ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジベンジルオキシ−フラボン（３９）；
ｇ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（４０）；
ｈ）７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（４１）；
ｉ）７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（４２）；
ｊ）７−［３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３′，５′−ジメトキシ−フラボン（４３）；
ｋ）３′，５′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ］−フラボン（４４）；
ｌ）３′，５′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フラボン（４５）；
ｍ）３′，４′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ］−フラボン（４６）；
ｎ）３′，４′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フラボン（４７）；
ｏ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，５′−ジヒドロキシ−フラボン（４８）；
ｐ）３′，５′−ジヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（４９）；
ｑ）７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジヒドロキシ−フラボン（５０）；
ｒ）３′，４′−ジヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（５１）；
ｓ）６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジヒドロキシ−フラボン（５２）、
である。
【００４３】
本発明のさらにもう一つの態様は、式Ｉを有する化合物か、または製薬上許容されるその塩を提供しており、その代表的な化合物は：
ａ）３′，５′−ジベンジルオキシ−７−｛２−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−フラボン（６２）；
ｂ）３′，４′−ジベンジルオキシ−７−｛２−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−フラボン（６３）；
ｃ）７−｛２−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（６４）；
ｄ）７−｛３−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（６５）；
ｅ）３′，５′−ジメトキシ−７−｛３−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フラボン（６６）；
ｆ）３′，４′−ジメトキシ−７−｛３−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フラボン（６７）、
である。
【００４４】
置換安息香酸エチルの合成
フラボンの合成に必要な置換安息香酸エチルは全て、フォーゲル（Vogel）の実用有機化学のテキストブック（ファーニッシュ（Furnish, B. S.）；ハンナフォード（Hannaford, A. J.）；スミス（Smith, P. W. G.）；タッチェル（Tatchell, A. R.）により改訂された、フォーゲル（Vogel, A. I）著.;「テキストブック・オブ・プラクティカル・オーガニック・ケミストリー（Text Book of Practical Organic chemistry）」第５版、ｐ．１０７７［エステル化］、１１３９［ベンジル化］））に記述されたような、標準的な手法を用いて調製した。適当に置換された安息香酸（１−２，１０−１２）のエステル化は、無水エタノール中で触媒量の濃硫酸とともに還流することにより行った。ジヒドロキシ安息香酸エチル（３−４）は、室温においてアセトン中、炭酸カリウムの存在下に、ベンジルブロミドによりベンジル化した（スキーム１および２）。メチル化と、それに続く３，４−ジメトキシ安息香酸（１３）のエステル化は、エタノール中、ジメチル硫酸塩および水酸化ナトリウム水溶液を用いて行った。エステル化されていない３，４−ジメトキシ安息香酸（１０）は、上述のようにさらに７までエステル化した（スキーム３）。
【００４５】
【化２３】
2008516941.tif 000008
【００４６】
試薬および条件：（ｉ）エタノール、Ｈ２ＳＯ４、還流  （ｉｉ）ベンジルブロミド、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、室温（RT）。
【００４７】
【化２４】
2008516941.tif 000009
【００４８】
試薬および条件：（ｉ）エタノール、Ｈ２ＳＯ４、還流。
【００４９】
【化２５】
2008516941.tif 000010
【００５０】
試薬および条件：（ｉ）ＤＭＳ、ＮａＯＨ水溶液、エタノール、還流  （ｉｉ）エタノール、Ｈ２ＳＯ４、還流。
【００５１】
フラボン由来のプロパノールアミンの合成
フラボン由来のプロパノールアミンは、スキーム４に示したように合成し、表１に呈示す。まずフラボンは、報告された手法をわずかに修正して使用して合成した（クシュマン（Cushman, M.）；ナガラスナム（Nagarathnam, D.）著、「テトラヘドロン・レターズ（Tet. Lett.）」、１９９０年、第３１巻、ｐ．６４９７）。本発明者らは、ベンゾイルクロライドおよび酢酸−硫酸の代わりに、安息香酸エチルおよび２−プロパノール中のダウエックス−Ｈ＋を各々使用した。ジヒドロキシアセトフェノン（１４−１５）の、無水テトラヒドロフラン中、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＩＨＭＤＳ）の存在下での、置換安息香酸エチル（５−９）との反応により、対応する置換１，３−ジベンゾイルメタン（１６−２１）を得た。還流下、２−プロパノール中の、ダウエックス−Ｈ＋を用いた１６−２１の環化により、各々のフラボン（２２−２７）を得た。置換ヒドロキシフラボン（２２−２７）を、次に、無水ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下に、エピクロロヒドリンと反応させ、２，３−エポキシ−プロポキシ−フラボン（２８−３３）を得た。精製したエポキシド（２８−３３）を、メタノール中のアミンでとともに還流下に加熱し、プロパノールアミン（３４−４７）を得た。ジベンジル化フラボン由来のプロパノールアミン（３４−３９）をさらに、接触水素化プロセス下に脱ベンジル化し、対応するジヒドロキシフラボン由来のプロパノールアミン（４８−５２）を得た。
【００５２】
【化２６】
2008516941.tif 000011
【００５３】
試薬および条件：（ｉ）ＬＩＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７０℃  （ｉｉ）ダウエックス−Ｈ＋、２−プロパノール、還流  （ｉｉｉ）エピクロロヒドリン、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温  （ｖｉ）アミン、メタノール、還流  （ｖ）Ｈ２−Ｐｄ／Ｃ、メタノール。
【００５４】
４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノールの合成
４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノール（５５）は、既知の方法（モモセ（Momose, Y.）；メグロ（Meguro, K.）；イケダ（Ikeda, H.）；ハタナカ（Hatanaka, C.）；オオイ（Oi, S.）；ソフダ（Sohda, T.）著、「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Chem. Pharm. Bull.）」、１９９１年、第３９巻、ｐ．１４４０）に従い、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５３）の、エタノール還流中、塩基としてピペラジンを用い、２，４−チアゾリジンジオン（５４）との縮合により合成した。（スキーム５）。
【００５５】
【化２７】
2008516941.tif 000012
【００５６】
試薬および条件：（ｉ）エタノール、ピペリジン、還流。
【００５７】
フラボン由来のチアゾリジンジオンの合成
ブロモアルコキシフラボン（５６−６１）は、フラボン（２２−２７）の、ジブロモアルカンとの反応により調製した。５５の、無水ジメチルホルムアミド中のジブロモアルコキシフラボンとの反応は、ターゲット化合物（６２−６７）を得た（スキーム６および表２）。
【００５８】
【化２８】
2008516941.tif 000013
【００５９】
試薬および条件：（ｉ）ジブロモアルカン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温  （ｉｉ）５５、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、室温。
【００６０】
【表１】
2008516941.tif 000014
【００６１】
【表２】
2008516941.tif 000015
【００６２】
本発明は、以下の実施例の助けによりさらに詳細に述べられる。しかしながらこれらの実施例は、本発明の範囲を制限するために作成されるべきではない。
【００６３】
（実施例）
３，５−ジヒドロキシ−安息香酸エチル（３）
無水エタノール（２５０ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸、１（１９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２〜３ｍＬの濃硫酸を滴下添加し、８時間還流した。エタノールをロータベイパ-（rotavapor）で蒸発させ、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル性の層を、再度、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、乾燥まで蒸発し、３を得た。収率  １６．８ｇ（７５％）；ｍｐ  １２８〜１３０℃；ＭＳ（ＦＡＢ）１８３（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４９６，１８１９，１６８７；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６４】
３，４−ジヒドロキシ−安息香酸エチル（４）
３と同じ方法を用いて３，４−ジヒドロキシ安息香酸、２（３０．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）をエステル化し、４を得た。収率  ２９．７ｇ（８２％）；ｍｐ  １３３〜１３４℃；ＭＳ（ＦＡＢ）１８３（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４９８，３４７１，１８１９，１６８５；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６５】
３，４，５−トリメトキシ−安息香酸エチル（５）
３と同じ方法を用いて、３，４，５−トリメトキシ−安息香酸、１１（２１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）をエステル化し、５を得た。収率１７．９ｇ（７５％）；ｍｐ  ５６〜５７℃；ＭＳ（ＦＡＢ）２４１（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１９６７，１７０８；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６６】
３，５−ジメトキシ−安息香酸エチル（６）
３と同じ方法を用いて、３，５−ジメトキシ安息香酸、１２（８．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）をエステル化し、６を得た。収率  ９．５ｇ（９４％）；ｍｐ  室温で液体；ＭＳ（ＦＡＢ）２１１（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１９７０，１７１６；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６７】
３，４−ジメトキシ−安息香酸エチル（７）／安息香酸（１０）：
硫酸ジメチル（１６．４ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）および２０％水酸化ナトリウム水溶液（過剰）を、エタノール（２５０ｍＬ）中、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、１３（２０．ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液へ３時間にわたって滴下添加し、室温でさらに３時間撹拌した。このプロセスの間にも、硫酸ジメチルからインサイチューで発生される酸のため、エステル化が起こった。エタノールはロータベイパ-で蒸発させ、水で希釈させ、エーテルで抽出した。合わせたエーテル性の層を、再度、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、必要する化合物、３，４−ジメトキシ−安息香酸エチル（７）を得た。３，４−ジメトキシ安息香酸（１０）を、希塩酸を用いて酸性化することにより水性層から遊離させ、３と同様の方法でさらに７までエステル化した。
【００６８】
３，４−ジメトキシ−安息香酸エチル（７）。収率  ２４．５ｇ（９０％）；ｍｐ  室温で液体；ＭＳ（ＦＡＢ）２１１（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１９７４，１７１２；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６９】
３，４−ジメトキシ−安息香酸（１０）。収率  ２ｇ（８％）；ｍｐ  １７９〜１８１℃；ＭＳ（ＦＡＢ）１８３（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）２９３９，２８３６，１８６７，１６７８；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ）
【００７０】
３，５−ジベンジルオキシ−安息香酸エチル（８）
アセトン（３５０ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシ−安息香酸エチル、３（１６．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２３．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ロータベイパーで濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して８を得た。収率  ２４．７ｇ（７４％）；ｍｐ  ６３〜６５℃；ＭＳ（ＦＡＢ）３６３（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１８２４，１７０８；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，４Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７１】
３，４−ジベンジルオキシ−安息香酸エチル（９）
８と同様の方法で、アセトン（３５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシ−安息香酸エチル、４（２７．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（４０．４ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４１．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）を反応させ、９を得た。収率  ４１．４ｇ（７６％）；ｍｐ  ６８〜６９℃；ＭＳ（ＦＡＢ）３６３（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１８８９，１７０７；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２５（ｍ，１０Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７２】
３′，５′−ジベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−フラボン（２２）
窒素雰囲気下、−７８℃において、テトラヒドロフラン（２１７．５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中の２０％リチウムヘキサメチルジシラザン溶液を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中で充分に撹拌された２，４−ジヒドロキシアセトフェノン、１４（９．８８ｇ、６５ｍｍｏｌ）へ、３０分間にわたり添加した。反応混合物は−７８℃で１時間、および−３０℃で２時間撹拌した。再度、−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３，５−ジベンジルオキシ−安息香酸エチル、８（２３．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたり添加した。その後室温でさらに一晩撹拌し、塩酸を含有する氷水中へ流し込んだ。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータベイパーで蒸発させ、１−（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン（１６）を得た。残渣、１６（３７．８ｇ）は、２−プロパノール（３００ｍＬ）中でダウエックス−Ｈ＋（８ｇ）とともに３〜４時間還流した。２−プロパノールはロータベイパーで蒸発させ、残渣は熱ジメチルホルムアミド中に懸濁し、濾過した。濾液は減圧下で濃縮し、生成物は冷メタノール（３＊２００ｍＬ）で洗浄して２２を得た。収率  ２３．８ｇ（８１％）；ｍｐ  ２４８〜２４９℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４５１（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４５２，１６２０；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，４Ｈ）。
【００７３】
３′，４′−ジベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−フラボン（２３）
テトラヒドロフラン（２００．８ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）中の２０％リチウムヘキサメチルジシラザンと、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシアセトフェノン、１４（９．１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３，４−ジベンジルオキシ安息香酸エチル、９（２１．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を反応させ、１７、１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン（５５ｇ）を得て、次いで、２２と同様の方法で、２−プロパノール（４００ｍＬ）中、ダウエックス−Ｈ＋（１２ｇ）を用いて環化して２３を得た（フレデリック（Frederique, A. A. A.）；ハーゲマン（Hageman, J. A.）；ギド（Guido, R. M. M. H.）；ヴァン・デル・ヴィジュ（Van Der Vijgh, W. J. F.）；バスト（Bast, A.）；メンゲ（Menge, W. M. P. B.）著、「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J. Med. Chem.）」、２０００年、第４３巻、ｐ．３７５２）。収率  ２４ｇ（８９％）；ｍｐ  ２４５〜２４７℃（ｌｉｔ．２４４〜２４５℃）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５１（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２６，１６０７；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）。
【００７４】
３′，４′−ジベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−フラボン（２４）
テトラヒドロフラン（２００．８ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）中の２０％リチウムヘキサメチルジシラザンと、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２，５−ジヒドロキシアセトフェノン、１５（９．１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３，４−ジベンジルオキシ安息香酸エチル、９（２１．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を反応させ、１８、１−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン（４１ｇ）を得て、次いで、２２と同様の方法で、２−プロパノール（３００ｍＬ）中、ダウエックス−Ｈ＋（１２ｇ）を用いて環化して２４を得た。収率  １２ｇ（４４％）；ｍｐ  １９６〜１９７℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４５１（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１９，１６２１；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．２２（ｍ，１３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）。
【００７５】
７−ヒドロキシ−３′，４′，５′−トリメトキシフラボン（２５）
テトラヒドロフラン（３３５ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中の２０％リチウムヘキサメチルジシラザンと、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシアセトフェノン、１４（１５．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３，４，５−トリメトキシ安息香酸エチル、５（２４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を反応させ、１９、１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン（３７ｇ）を得て、次いで、２２と同様の方法で、２−プロパノール（５００ｍＬ）中、ダウエックス−Ｈ＋（１４ｇ）を用いて環化して２５を得た（ゲイドウ（Gaydou, E. M.）；ビアンキ（Bianchi, J. P.）著、「ブレタン・ド・ラ・ソシエテ・シミ・ド・フランス（Bull. Soc. Chim. Fr.）」、１９７８年、第ＩＩ巻、ｐ．４３）。収率  ２７ｇ（８２％）；ｍｐ  ２８４〜２８６℃（ｌｉｔ．２７９〜２８０℃）；ＭＳ（ＦＡＢ）３２９（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０８，１６３０；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【００７６】
３′，５′−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−フラボン（２６）
テトラヒドロフラン（１４４ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）中の２０％リチウムヘキサメチルジシラザンと、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシアセトフェノン、１４（６．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３，５−ジベンジルオキシ安息香酸エチル、６（９ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液を反応させ、２０、１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン（１５ｇ）を得て、次いで、２２と同様の方法で、２−プロパノール（２００ｍＬ）中、ダウエックス−Ｈ＋（５ｇ）を用いて環化して２６を得た。収率  ７．６ｇ（５９％）；ｍｐ  ２６７〜２６８℃；ＭＳ（ＦＡＢ）２９９（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０５，１６０２；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）。
【００７７】
３′，４′−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−フラボン（２７）
テトラヒドロフラン（３３５ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中の２０％リチウムヘキサメチルジシラザン、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシアセトフェノン、１４（１５．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３，４−ジメトキシ安息香酸エチル、７（２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を反応させ、２１、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１，３−ジオン（３７ｇ）を得て、次いで、２２と同様の方法で、２−プロパノール（２５０ｍＬ）中、ダウエックス−Ｈ＋（１５ｇ）を用いて環化し、２７を得た。収率  １５．４ｇ（５２％）；ｍｐ  ２６３〜２６５℃；ＭＳ（ＦＡＢ）２９９（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４５２，１６２５；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。
【００７８】
３′，５′−ジベンジルオキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン（２８）
無水ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の３′，５′−ジベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−フラボン、２２（８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の充分に撹拌された溶液に対し、５０％水素化ナトリウム（３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を０〜５℃において添加し、３０分後、過剰のエピクロロヒドリン（８．３ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、乾燥まで蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２８を得た。収率  ７．１ｇ（７９％）；ｍｐ１７２〜１７３℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５０７（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６４０；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｓ，４Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１７７．９，１６３．８，１６２．９，１６０．７，１５８．１，１３６．７，１３３．９，１２９．１，１２８．６，１２７．９，１２７．５，１１８．２，１１５．１，１０８．１，１０６．０，１０５．４，１０１．７，７０．８，６９．７，５０．２，４４．９。
【００７９】
３′，４′−ジベンジルオキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン（２９）
２８と同じ方法で、無水ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）中で、３′，４′，−ジベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−フラボン、２３（１０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、５０％水素化ナトリウム（３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、およびエピクロロヒドリン（６．９ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を反応させて、２９を得た。収率  ９．７ｇ（８６％）；ｍｐ１６８〜１７０℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５０７（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６３９；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，１２Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，４Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８０】
３′，４′−ジベンジルオキシ−６−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン（３０）
２８と同じ方法で、３′，４′−ジベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−フラボン、２４（４．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５０％水素化ナトリウム（１．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、およびエピクロロヒドリン（４．７ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中で反応させて、、３０を得た。収率  ４．２ｇ（８１％）；ｍｐ１４７〜１４９℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５０７（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６１０；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．２９（ｍ，１５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，４Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８１】
７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（３１）
２８と同じ方法で、３′，４′，５′−トリメトキシ−７−ヒドロキシ−フラボン、２５（８．２ｇ、２５ｍｏｌ）、５０％水素化ナトリウム（３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、およびエピクロロヒドリン（７．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１４５ｍＬ）中で反応させて３１を得た。収率  ８ｇ（８３％）；ｍｐ１８７〜１８８℃；ＭＳ（ＦＡＢ）３８５（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６５１；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８２】
３′，５′−ジメトキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン（３２）
２８と同じ方法で、３′，５′，−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−フラボン、２６（２ｇ、６．７ｍｏｌ）、５０％水素化ナトリウム（０．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、およびエピクロロヒドリン（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中で反応させて３２を得た。収率  １．７ｇ（７２％）；ｍｐ１８１〜１８２℃；ＭＳ（ＦＡＢ）３５５（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６３０；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄｄのｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８３】
３′，４′−ジメトキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン（３３）
２８と同じ方法で、３′，４′，−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−フラボン、２７（６ｇ、２０ｍｏｌ）、５０％水素化ナトリウム（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびエピクロロヒドリン（３．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中で反応させて３３を得た。収率  ５．３ｇ（７４％）；ｍｐ１４８〜１４９℃；ＭＳ（ＦＡＢ）３５５（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６３２；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８４】
７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，５′−ジベンジルオキシ−フラボン（３４）
無水メタノール（１５０ｍＬ）中で、３′，５′−ジベンジルオキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、２８（２．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．０５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で６時間撹拌した。反応混合物をロータベイパーで濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３４を得た。収率  ２．６ｇ（９３％）；ｍｐ１７０〜１７１℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５８０（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２８，１６４８；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．３３（ｍ，１０Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，４Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１７８．３，１６３．５，１６３．２，１６０．７，１５８．１，１３６．８，１３３．９，１２９．０，１２８．６，１２７．９，１２７．５，１１８．３，１１５．２，１０８．０，１０５．９，１０１．５，７２．９，７０．８，６７．５，５４．０，４５．３，２８．１。分析  Ｃ３６Ｈ３７ＮＯ６についての計算値：Ｃ，７４．５９；Ｈ，６．４３；Ｎ，２．４２。実測値：Ｃ，７４．４４；Ｈ，６．３５；Ｎ，２．５１。
【００８５】
３′，５′−ジベンジルオキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（３５）
３４と同様の方法により、無水メタノール（１５０ｍＬ）中で、３′，５′−ジベンジルオキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、２８（２．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびイソ−プロピルアミン（１．８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を反応させて３５を得た。収率  ２．２ｇ（７９％）；ｍｐ１７３〜１７４℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５６６（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３１，１６３７；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，４Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１７７．９，１６３．８，１６２．９，１６０．６，１５８．１，１３６．７，１３３．９，１２８．９，１２８．５，１２７．８，１２７．１，１１８．１，１１５．３，１０８．０，１０５．８，１０５．３，１０１．５，７１．７，７０．７，６８．４，４９．８，４９．３，２３．１，２３．０。分析  Ｃ３５Ｈ３５ＮＯ６についての計算値：Ｃ，７４．３２；Ｈ，６．２４；Ｎ，２．４８。実測値：Ｃ，７４．１６；Ｈ，６．１７；Ｎ，２．２９。
【００８６】
３′，５′−ジベンジルオキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フラボン（３６）
３４と同様の方法により、無水メタノール（１８０ｍＬ）中で、３′，５′−ジベンジルオキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、２８（２．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペラジン（０．７６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を反応させて３６を得た。収率  ３．１ｇ（９４％）；ｍｐ１６８〜１７０℃；ＭＳ（ＦＡＢ）６６９（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３８９，１６３４；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，４Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ，４Ｈ）；分析  Ｃ４２Ｈ４０Ｎ２Ｏ６についての計算値：Ｃ，７５．４３；Ｈ，６．０３；Ｎ，４．１９。実測値：Ｃ，７５．３７；Ｈ，６．２０；Ｎ，４．１３。
【００８７】
７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジベンジルオキシ−フラボン（３７）
３４と同様の方法により、無水メタノール（１６０ｍＬ）中で、３′，４′−ジベンジルオキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、２９（２．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．０５ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を反応させて３７を得た。収率  ２．４ｇ（８５％）；ｍｐ１５９〜１６１℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５８０（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１６３３；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．２８（ｍ，１２Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，４Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）；分析  Ｃ３６Ｈ３７ＮＯ６についての計算値：Ｃ，７４．５９；Ｈ，６．４３；Ｎ，２．４２。実測値：Ｃ，７３．３６；Ｈ，６．６２；Ｎ，２．３９。
【００８８】
３′，４′−ジベンジルオキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（３８）
３４と同様の方法により、無水メタノール（１６０ｍＬ）中で、３′，４′−ジベンジルオキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、２９（２．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびイソ−ブロピルアミン（１．８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を反応させて３８を得た。収率  ２．４ｇ（８７％）；ｍｐ１７７〜１７９℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５６６（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２３，１６３５；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．３２（ｍ，１２Ｈ），７．１１−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．６８（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；分析  Ｃ３５Ｈ３５ＮＯ６についての計算値：Ｃ，７４．３２；Ｈ，６．２４；Ｎ，２．４８。実測値：Ｃ，７４．４６；Ｈ，６．１９；Ｎ，２．３６．
【００８９】
６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジベンジルオキシ−フラボン（３９）
３４と同様の方法により、無水メタノール（１２５ｍＬ）中で、３′，４′−ジベンジルオキシ−６−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、３０（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．９６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を反応させて３９を得た。収率  １．５ｇ（８９％）；ｍｐ１５６〜１５７℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５８０（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０４，１６２１；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．２６（ｍ，１５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；分析  Ｃ３６Ｈ３７ＮＯ６についての計算値：Ｃ，７４．５９；Ｈ，６．４３；Ｎ，２．４２。実測値：Ｃ，７４．６１；Ｈ，６．６２；Ｎ，２．３６。
【００９０】
７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（４０）
３４と同様の方法により、無水メタノール（１３０ｍＬ）中で、３′，４′，５′−トリメトキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、３１（２．１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．７５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を反応させて４０を得た。収率  ２．１ｇ（８４％）；ｍｐ１１９〜１２０℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４５８（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０３，１６３１；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）；分析  Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ７についての計算値：Ｃ，６５．６３；Ｈ，６．８３；Ｎ，３．０６。実測値：Ｃ，６５．４７；Ｈ，６．７７；Ｎ，３．１２。
【００９１】
７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（４１）
３４と同様の方法により、無水メタノール（１２０ｍＬ）中で、３′，４′，５′−トリメトキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、３１（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびイソ−プロピルアミン（０．７８ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を反応させて４１を得た。収率  ９００ｍｇ（６５％）；ｍｐ１０６〜１０７℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４４４（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３９４，１６３１；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；分析  Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ７についての計算値：Ｃ，６５．００；Ｈ，６．５９；Ｎ，３．１６。実測値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，６．４７；Ｎ，３．３１。
【００９２】
７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（４２）
３４と同様の方法により、無水メタノール（１３０ｍＬ）中で、３′，４′，５′−トリメトキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、３１（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペラジン（０．５ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を反応させて４２を得た。収率  １．４ｇ（８５％）；ｍｐ１７０〜１７１℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５４７（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０６，１６３５；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，４Ｈ）；分析  Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ７についての計算値：Ｃ，６８．１２；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．１２。実測値：Ｃ，６８．２６；Ｈ，６．３７；Ｎ，５．４１。
【００９３】
７−［３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−３′，５′−ジメトキシ−フラボン（４３）
３４と同様の方法により、無水メタノール（１００ｍＬ）中で、３′，５′−ジメトキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、３２（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．６ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を反応させて４３得た。収率  ４００ｍｇ（６６％）；ｍｐ１４５〜１４６℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４２８（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３１，１６３１；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），２．７７−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；分析  Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ６についての計算値：Ｃ，６７．４３；Ｈ，６．８４；Ｎ，３．２８。実測値：Ｃ，６７．５９；Ｈ，６．７３；Ｎ，３．３９。
【００９４】
３′，５′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ］−フラボン（４４）
３４と同様の方法により、無水メタノール（１２０ｍＬ）中で、３′，５′−ジメトキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、３２（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびイソ−プロピルアミン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を反応させて４４を得た。収率  ７２０ｍｇ（８７％）；ｍｐ１５５〜１５６℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４１４（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２６，１６３０；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．２０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），２．８４−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；分析  Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ６についての計算値：Ｃ，６６．８１；Ｈ，６．５８；Ｎ，３．３９。実測値：Ｃ，６６．６９；Ｈ，６．１３；Ｎ，３．６２。
【００９５】
３′，５′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フラボン（４５）
３４と同様の方法により、無水メタノール（１００ｍＬ）中で、３′，５′−ジメトキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、３２（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペラジン（０．１７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を反応させて４５を得た。収率  ４９０ｍｇ（８４％）；ｍｐ１９５〜１９６℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５１７（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１７，１６３３；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，４Ｈ）；分析  Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ６についての計算値：Ｃ，６９．７５；Ｈ，６．２４；Ｎ，５．４２。実測値：Ｃ，６９．６１；Ｈ，６．５３；Ｎ，５．６１。
【００９６】
３′，４′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ］−フラボン（４６）
３４と同様の方法により、無水メタノール（８０ｍＬ）中で、３′，４′−ジメトキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、３３（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびイソ−プロピルアミン（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を反応させて４６を得た。収率  ２９０ｍｇ（８３％）；ｍｐ１４４〜１４５℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４１４（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１０，１６３４；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；分析  Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ６についての計算値：Ｃ，６６．８１；Ｈ，６．５８；Ｎ，３．３９。実測値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，６．６５；Ｎ，３．５３。
【００９７】
３′，４′−ジメトキシ−７−［２−ヒドロキシ−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フラボン（４７）
３４と同様の方法により、無水メタノール（６０ｍＬ）中で、３′，４′−ジメトキシ−７−（２，３−エポキシ−プロポキシ）−フラボン、３３（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペラジン（０．１３ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を反応させて４７を得た。収率  ４１０ｍｇ（９４％）；ｍｐ１９１〜１９３℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５１７（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１６，１６２７；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．８７（ｍ，６Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２，６５（ｍ，４Ｈ）；分析  Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ６についての計算値：Ｃ，６９．７５；Ｈ，６．２４；Ｎ，５．４２。実測値：Ｃ，６９．９６；Ｈ，６．５７；Ｎ，５．５１。
【００９８】
７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，５′−ジヒドロキシ−フラボン（４８）
無水メタノール（６０ｍＬ）中で、７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，５′−ジベンジルオキシ−フラボン、３４（１．０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物を、窒素による空気置換後に、パール（Parr）水素化アセンブリにおいて、６０Ｉｂｓの水素ガス雰囲気下で４時間振盪した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、メタノールをロータベイパーで減圧下に蒸発させて４８を得た。収率  ６６０ｍｇ（９６％）；ｍｐ１５３℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ）４００（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０１，１６１８；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；分析  Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６についての計算値：Ｃ，６６．１５；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．５１。実測値：Ｃ，６６．１９；Ｈ，６．４７；Ｎ，３．４３。
【００９９】
３′，５′−ジヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（４９）
無水メタノール（４０ｍＬ）中で、水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を用いて、４８に記述したように３′，５′−ジベンジルオキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン、３５（１．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を脱ベンジル化して４９を得た。収率  ８００ｍｇ（９８％）；ｍｐ１８５℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ）３８６（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２４４，１６２３；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（Ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１７６．７，１６３．３，１６３．１，１５９．３，１５７．７，１３３．２，１２６．６，１１７．６．１１５．４，１０６．９，１０６．３，１０４．６，１０１．９，７０．９，６５．３，５０．３，４６．９，１９．０，１８．６。分析  Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６についての計算値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．６３。実測値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．１８；Ｎ，３．４４。
【０１００】
７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジヒドロキシ−フラボン（５０）
無水メタノール（４０ｍＬ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下、４８に記述したように７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジベンジルオキシ−フラボン、３７（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を脱ベンジル化して５０を得た。収率  ９３０ｍｇ（９７％）；ｍｐ  １６５℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ）４００（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３２７４，１６２３；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。分析  Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６についての計算値：Ｃ，６６．１５；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．５１。実測値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．２７；Ｎ，３．２７。
【０１０１】
３′，４′−ジヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）−フラボン（５１）
無水メタノール（４０ｍＬ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下、４８に記述したように３′，４′−ジベンジルオキシ−７−（２−ヒドロキシ−３−イソ−プロピルアミノ−プロポキシ）フラボン、３８（１．０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を脱ベンジル化して５１を得た。収率  ６００ｍｇ（８８％）；ｍｐ  １８７℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ）３８６（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，１６２４；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。分析  Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ６についての計算値：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．６３。実測値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，６．１８；Ｎ，３．４７。
【０１０２】
６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジヒドロキシ−フラボン（５２）
無水メタノール（４０ｍＬ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を用いて、水素雰囲気下、４８に記述したように６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３′，４′−ジベンジルオキシ−フラボン、３９（１．１６ｇ、２ｍｍｏｌ）を脱ベンジル化して５２を得た。収率  ７４０ｍｇ（９３％）；ｍｐ  １９３℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ）４００（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３９９，１６１６；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。分析  Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６についての計算値：Ｃ，６６．１５；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．５１。実測値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．４７；Ｎ，３．６１。
【０１０３】
４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノール（５５）
４−ヒドロキシベンズアルデヒド、５３（３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン、５４（２．９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２．５ｍＬ）、およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物を、１８時間還流した。反応混合物を水へ注入し、酢酸で酸性化して、５５を得て、メタノールから再結晶した。収率  ４．７ｇ（８６％）；ｍｐ２９６〜２９８℃；ＭＳ（ＦＡＢ）２２２（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０４，３１２３，１７２３，１６７８；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０４】
７−（２−ブロモ−エトキシ）−３′，５′−ジベンジルオキシ−フラボン（５６）
炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の撹拌した３′，５′−ジベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−フラボン、２２（２．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）へ添加した。混合物を３０分間撹拌した後、ジブロモエタン（５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を添加し、結果物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセリットを通して濾過し、減圧下で濃縮して、クロロホルムで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して５６を得た。
【０１０５】
収率  ２．６ｇ（９３％）；ｍｐ１５７〜１５９℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５５７／５５９（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６４０；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，１０Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，４Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０６】
７−（２−ブロモ−エトキシ）−３′，４′−ジベンジルオキシ−フラボン（５７）
この化合物（５７）は、５６と同一の方法により無水ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中で、３′，４′−ジベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−フラボン、２３（２．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（１．７ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）から調製した。収率  ２．１ｇ（７４％）；ｍｐ１６７〜１６８℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５５７／５５９（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６２６；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，１２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，４Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０７】
７−（２−ブロモ−エトキシ）−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（５８）
この化合物（５８）は、５６と同一の方法により、無水ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中で、７−ヒドロキシ−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン、２５（２．３ｇ、７ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（３ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）から調製した。収率  ２．１ｇ（６８％）；ｍｐ１８４〜１８５℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４３５／４３７（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６３１；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０８】
７−（３−ブロモ−プロポキシ）−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（５９）
この化合物（５９）は、５６と同一の方法により、無水ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中で、７−ヒドロキシ−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン、２５（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジブロモプロパン（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）から調製した。収率  ３．１ｇ（６９％）；ｍｐ１５６〜１５７℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４４９／４５１（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６２９；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０９】
７−（３−ブロモ−プロポキシ）−３′，５′−ジメトキシ−フラボン（６０）
この化合物（６０）は、５６と同一の方法により、無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中で、３′，５′−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−フラボン、２６（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ジブロモプロパン（１．９ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）から調製した。収率  １．１ｇ（７４％）；ｍｐ１７３〜１７４℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４１９／４２１（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６３１；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１０】
７−（３−ブロモ−プロポキシ）−３′，４′−ジメトキシ−フラボン（６１）
この化合物（６１）は、５６と同一の方法により、無水ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中で、３′，４′−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−フラボン、２７（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジブロモプロパン（４ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）から調製した。収率  ３．４ｇ（８０％）；ｍｐ１４８〜１４９℃；ＭＳ（ＦＡＢ）４１９／４２１（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６３０；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１１】
３′，５′−ジベンジルオキシ−７−｛２−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−フラボン（６２）
無水ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中で、７−（２−ブロモ−エトキシ）−３′，５′−ジベンジルオキシ−フラボン、５６（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノール、５５（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７４０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水で希釈し、希塩酸で酸性化し、濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、６２を得た。収率  ６００ｍｇ（２４％）；ｍｐ  ２６７〜２６９℃；ＭＳ（ＦＡＢ）６９８（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４５１，１７３６，１６９６，１６１８；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，１２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，４Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）。分析  Ｃ４１Ｈ３１ＮＯ８Ｓについての計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，４．４８；Ｎ，２．０１；Ｓ，４．６０。実測値：Ｃ，７０．１６；Ｈ，４．５２；Ｎ，２．０２；Ｓ，４．２３。
【０１１２】
３′，４′−ジベンジルオキシ−７−｛２−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−フラボン（６３）
６２と同様の方法により、無水ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の、７−（２−ブロモ−エトキシ）−３′，４′−ジベンジルオキシ−フラボン、５７（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノール、５５（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を反応させて６３を得た。収率  ３００ｍｇ（１２％）；ｍｐ  ２３９〜２４１℃；ＭＳ（ＦＡＢ）６９８（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４４６，１７３４，１６７４，１６２７；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，１０Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）。分析  Ｃ４１Ｈ３１ＮＯ８Ｓについての計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，４．４８；Ｎ，２．０１；Ｓ，４．６０。実測値：Ｃ，７０．４６；Ｈ，４．６３；Ｎ，２．１７；Ｓ，４．１９。
【０１１３】
７−｛２−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（６４）
６２にと同様の方法で無水ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中で、７−（２−ブロモ−エトキシ）−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン、５８（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノール、５５（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を反応させて６４を得た。収率  ３８０ｍｇ（１４％）；ｍｐ２３７〜２３８℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５７６（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２３，１７３３，１６８１，１６３０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。分析  Ｃ３０Ｈ２５ＮＯ９Ｓについての計算値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，４．３８；Ｎ，２．４３；Ｓ，５．５７。実測値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，４．４１；Ｎ，２．３７；Ｓ，５．５５。
【０１１４】
７−｛３−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン（６５）
６２と同様の方法により、無水ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中で、７−（３−ブロモ−プロポキシ）−３′，４′，５′−トリメトキシ−フラボン、５９（３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノール、５５（１．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を反応させて６５を得た。収率  ９００ｍｇ（２３％）；ｍｐ２０３〜２０４℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５９０（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０１，１７３３，１６８３，１６２６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７６．９，１６８．０，１６６．３，１６３．３，１６２．４，１６０．４，１５７．７，１５３．６，１４０．９，１３３．７，１３２．９，１２６．８，１２６．４，１２４．２，１１７．４，１１７．１，１１６．７，１１５．０，１０６．９，１０４．２，１０１．９，６６．９，６０．６，５６．６，２６．９。分析  Ｃ３１Ｈ２７ＮＯ９Ｓについての計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，４．６２；Ｎ，２．３８；Ｓ，５．４４。実測値：Ｃ，６３．４１；Ｈ，４．３９；Ｎ，２．６１；Ｓ，５．２９。
【０１１５】
３′，５′−ジメトキシ−７−｛３−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フラボン（６６）
６２と同様の方法により、無水ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の、７−（３−ブロモ−プロポキシ）−３′，５′−ジメトキシ−フラボン、６０（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノール、５５（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物を反応させて６６を得た。収率  ２２０ｍｇ（１６％）；ｍｐ２２９〜２３０℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５６０（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２９，１７３３，１６７８，１６３２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，２Ｈ）。分析  Ｃ３０Ｈ２５ＮＯ８Ｓについての計算値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，４．５０；Ｎ，２．５０；Ｓ，５．７３。実測値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，４．３３；Ｎ，２．６１；Ｓ，６．０５。
【０１１６】
３′，４′−ジメトキシ−７−｛３−［４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フラボン（６７）
６２と同様の方法により、無水ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の、７−（３−ブロモ−プロポキシ）−３′，４′−ジメトキシ−フラボン、６１（２．５ｇ、６ｍｍｏｌ）、４−（チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリジンメチル）−フェノール、５５（１．４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の混合物を反応させて６７を得た。収率  ６００ｍｇ（１８％）；ｍｐ２４０〜２４１℃；ＭＳ（ＦＡＢ）５６０（Ｍ＋＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４２９，１７３８，１６７９，１６２２；１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ）。分析  Ｃ３０Ｈ２５ＮＯ８Ｓについての計算値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，４．５０；Ｎ，２．５０；Ｓ，５．７３。実測値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，４．７１；Ｎ，２．５９；Ｓ，５．６４。
【０１１７】
生物学的スクリーニング
合成された化合物の、抗高血糖および抗脂質代謝異常活性に関する生物学的スクリーニングは、中央薬品研究所（Central Drug Research Institute）、生化学部門（Biochemistry Division）において行った。スプラーグ・ドーリー（Sprague Dawley）系の雄のアルビノラットモデルの、スクロース負荷されたラットモデルが一次スクリーニング用に、それに続き、ストレプトゾトシン誘発ベータ細胞破壊糖尿病モデルを使用した。ＳＴＺモデルにおいて有意な活性を繰り返し示した化合物を、ｄｂ／ｄｂマウスにおけるスクリーンにかけた。また、マウスの血清について、抗高血糖活性を示す化合物の脂質プロファイルを分析した。また、全ての化合物について、トリトンモデルにおける抗脂質代謝異常活性をスクリーンした。
【０１１８】
抗高血糖活性の評価
スクロース負荷ラットモデル（ＳＬＭ）
平均体重１６０±２０ｇの、チャールズ・フォスター（Charles Foster）／ウィスター（Wistar）系の雄のアルビノラットをこの研究用に選択した。各動物の血中グルコースレベルは、１６時間の飢餓の後、グルコストリップス（glucostrips）（ベーリンガー・マンハイム（Boehringer Mannheim））によって検査した。３．３３〜４．４４ｍＭ（６０〜８０ｍｇ／ｄｌ）の間の血中グルコースレベルを示す動物は、５〜６匹ずつの動物からなる群に分けた。所望の合成化合物の懸濁物を経口的に（１．０％アカシアガムで作成）、１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で実験群の動物に投与した。対照群の動物には、等量の１．０％のアカシアガムを与えた。スクロース負荷（１０．０ｇ／ｋｇ）は、試験試料／賦形剤の投与後、正確に３０分後に経口的に各動物へ与えた。各ラットの血中グルコースプロファイルは、スクロース投与の３０、６０、９０、および１２０分後にグルコメータにより再度測定した。実験の過程を通して、水以外のえさはケージに与えなかった。各動物の定量的なグルコース耐性は、曲線下面積（ＡＵＣ）法（プリズム・ソフトウェア（（Prism Software））により計算した。実験および対照群のＡＵＣを比較することにより、抗高血糖活性のパーセントを決定した。統計的比較は、ダネット検定（Dunnett's test）により行った。
【０１１９】
スクロース刺激されたストレプトゾトシン誘発性糖尿病ラット（ＳＴＺ−Ｓ）
体重１６０±２０ｇの、スプラーグ・ドーリー系の雄のアルビノラットを、この試験用に選択した。ストレプトゾトシン（シグマ、米国）を、１００ｍＭのクエン酸緩衝液、ｐＨ４．５中へ溶解し、計算し量の新鮮な溶液を、一晩断食させたラットへ腹腔内注射した（４５ｍｇ／ｋｇ）。血中グルコースレベルを、４８時間後にグルコストリップスにより検査し、１４４〜２７０ｍｇ／ｄｌ（８〜１５ｍＭ）の間の血中グルコース値を示している動物を実験群に含み、糖尿病とした。糖尿病動物は、各群５〜６匹の動物からなる群に分けた。所望の試験試料の懸濁物を、経口的に（１．０％アカシアガムで作成）、１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で実験群の動物に投与した。対照群には、等量の１．０％アカシアガムを与えた。化合物投与の３０分後、２．５ｇ／ｋｇ体重のスクロース負荷を与えた。スクロース負荷後の３０分後、再度血中グルコースレベルを、グルコストリップスにより、３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００分、および２４時間に検査した。試験試料の投与後２４時間に糖尿病が検出されなかった動物は考慮せずに計算から省き、無反応とした。一つの群内で、その群の他のものは血中グルコースプロファイルに降下を示したのに対し、血中グルコースプロファイルに何ら降下を示さなかった動物もまた、無反応とみなした。実験の過程を通して、水以外のえさはケージに与えなかった。実験および対照群のＡＵＣを比較することにより、パーセント抗高血糖活性を決定した。群間の統計的比較は、スチューデントｔ検定（Student's‘t’test）により行なった。
%抗高血糖活性＝１００−（試験時間における試験物質処理群の平均血中グルコースレベル／試験時間における対照群の平均血中グルコースレベル）×１００
【０１２０】
抗脂質代謝異常活性の評価
トリトンモデル
体重２００〜２２５ｇの雄のチャールズ・フォスターラットは、各群に６匹の動物を含む、対照、高脂血症、高脂血症プラス薬物処理、の群に分けた。高脂血症は、トリトンＷＲ−１３３９（２００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．（腹腔内））の投与により誘発した。全ての動物は、特定の固形飼料および水の自由摂取で維持した。化合物および標準薬は、０．２％の水性アカシアガム懸濁物で冷浸させた。懸濁物は、薬物処理群では、１００ｍｇ／ｋｇの用量でトリトンと同時に経口的に与えた。対照群の動物には、同様の投与経路により同量のアカシアガムを投与した。実験の最後、１８時間後に、眼窩静脈叢から採血し、血漿を総コレステロール、リン脂質、およびトリグリセリドのアッセイに使用した。
【０１２１】
脂質の推定
コレステロール
コレステロールは、ロシュ・ダイアグノスティックス（Roche Diagnostics）により供給されたキットを用いて推定した。コレステロールエステルは、コレステロールエステラーゼ（ＣＥ）により、コレステロールおよび遊離脂肪酸へ酵素的に加水分解される。遊離のコレステロールは、元々存在しているものを含め、次にコレステロールオキシダーゼ（ＣＯ）により、コレスト−４−エン−３−オンおよび過酸化水素へ酸化される。過酸化水素は、ペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）の存在下で、ヒドロキシ安息香酸（ＨＢＡ）および４−アミノアンチピリン（４ＡＡＡ）と結合して発色団（キノンイミン色素）を形成し、これが５００〜５０５ｎｍにおいて定量可能である。形成された赤色の強度は、標本中の総コレステロール濃度に正比例し、分光光度法により測定する（サーシー（Searcy. C. L.）著、「ダイアグノスティック・バイオケミストリー（Diagnostic Biochemistry：診断生化学）」、マグローヒル（McGraw Hill）、ニューヨーク、１９６９年；エレフソン（Ellefson, R. D.）；キャラウェイ（Caraway, W. T.）著、「ファンダメンタルズ・オブ・クリニカル・ケミストリー（Fundamentals of clinical chemistry：臨床化学の基礎）」、ティーツ（Tietz NW）編、１９７６年、ｐ．５０６−５１５）。
【０１２２】
トリグリセリド
トリグリセリドは、ロシュ・ダイアグノスティックスにより供給されたキットを用いて推定した。リポタンパク質リパーゼは、トリグリセリドを加水分解し、グリセロールおよび脂肪酸を生じる。グリセロールキナーゼは、グリセロールをグリセロール−３−リン酸へ転換し、それはグリセロールリン酸オキシダーゼにより、ジヒドロキシアセトンリン酸および過酸化水素へ酸化される。ペルオキシダーゼの存在下に、過酸化水素は４−アミノアンチピリンおよび４−クロロフェノールと酸化的に結合し、赤色のキノンイミン色素を産生する。形成された赤色の強度は、標本中のトリグリセリド濃度に正比例しており、光度測定により測定する（ワーレフェルド（Wahlefeld, A. W.）；バーグメイヤー（Bergmeyer, H. U.）編、「メソッズ・オブ・エンザイマティック・アナリシス（Methods of enzymatic analysis；酵素的分析法）」、第２版、英語版、アカデミック・プレス・インク（Academic press inc）、ニューヨーク州、ニューヨーク）、ｐ．１８３１−１８４０。
【０１２３】
リン脂質
血清（０．２ｍＬ）および過塩素酸（１．０ｍＬ）は、１８０℃で１〜１．５時間、溶液が無色になるまで消化した。遊離された無機リン酸（Ｐｉ）は、フィスケ・サバローの方法（フィスケ（Fiske, C. H.）；サバロー（Subbarow, V.）著、「ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）」、１９２５年、第６６巻、ｐ．３７５）により測定した。１ｍＬの２．５％モリブデン酸アンモニウム（５Ｎ硫酸中で調製）、および０．５ｍＬの還元剤（４−アミノナフトールスルホン酸、０．２％）、メタ重亜硫酸ナトリウム（蒸留水中２．４％  ｗ／ｖ）を、上記のチューブへ添加し、充分に混合した。反応混合物は２．５ｍＬの３回蒸留水を用いて蒸留し、水浴中で６０℃にて２０分間保持した。標準として、２〜１０μｇのリン（Ｐｉ）を含有する、３回蒸留した水中に溶解した適量のリン酸二水素カリウムを、実験チューブと同時に処理した。青色の光学密度は、６２０ｎｍにおいて試薬ブランクに対して記録した。Ｐｉの値は、２５倍（レシチンのＰｉ値から較正された定数）することにより、リン脂質へ変換した。
【０１２４】
【表３】
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【０１２５】
ｄｂ／ｄｂマウスにおける抗高血糖および抗脂質代謝異常活性の評価
ｄｂ／ｄｂマウスは、充分に特徴付けられたＩＩ型糖尿病のモデルである。ｄｂ／ｄｂマウスのバックグラウンドは、Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓ系統である。Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＢｏｍ−ｄｂ（ｄｂ／ｄｂ）マウスの主な欠失は、機能性のレプチン受容体の欠如である。このことは、異常なレプチンシグナリングと、レプチンからのフィードバックの完全な欠如とをもたらす。結果として、視床下部ＮＰＹの含量および分泌の双方が高められ、このことが過食および、低減されたエネルギー消費、肥満、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血糖症、および脂質代謝異常を生じる結果となる。ｄｂ／ｄｂマウスは、約１０週からＮＩＤＤＭを発症する。疾病は、低下する血漿インスリンレベルおよび非常に重い高血糖症として膵臓β細胞の破壊が臨床的に認識可能である、、２０週までは安定である。雄のマウスは雌よりもさらに糖尿病性であり、通常はより早く死ぬ。実験目的のために雄のマウスを使用することの利点は、血漿パラメータにおける変動が、エストロゲン周期が臨床糖尿病に影響を及ぼす雌におけるよりも小さいことである。実験に使用するｄｂ／ｄｂマウスの最適な齢は、糖尿病性脂質代謝異常のあるＮＩＤＤＭを発症しているが、まだ機能性のβ細胞を膵臓にもつ、１２から１８週までであろう。４０〜５０ｇの、１２〜１８週のＣ５７ＢＬ／ＫｓＢｏｍ−ｄｂマウスは、ＣＤＲＩ（中央薬品研究所）、ラクノウ（Lucknow）の動物小屋において飼育した。実験には１０匹の雄マウスを使用した。マウスは、温度（２３±２℃）および１２／１２時間の明／暗サイクル（午前６時に点灯）について調節した部屋に、５個体ずつの群で収容した。体重は１日目から１０日目まで毎日測定した。全ての動物は、６日目の食事後プロトコールの日、および１０日目のＯＧＴＴ前の一晩の断食の間を除き、新鮮な水および普通の固形飼料を自由に利用した。血中グルコースを、５日目までは毎朝検査した。６日目は食事後プロトコールが使用し、この方法で血中グルコースを−０．３０分および０時間に検査した。試験化合物を処理群へ与え、一方対照群はアカシアガム（１．０％）のみを与えた；血中グルコースを、再度、試験化合物処理の１、２、３、４、および６時間後に検査した。最後、１０日目に、経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を一晩の断食後に行なった。血中グルコースは−０．３０分に測定し、試験化合物を得て、処理後０．０分に再度血中グルコースを測定し、この時点で、グルコース溶液を３ｍｇ／ｋｇの用量で、対照群を含めた全ての群へ与えた：血中グルコースプロファイルを、グルコース投与の３０分、６０分、９０分、および１２０分後に検査した。各動物の定量的なグルコース耐性は、曲線下面積（ＡＵＣ）法（プリズム・ソフトウェア）により計算した。実験および対照群のＡＵＣを比較することにより、抗高血糖活性のパーセントを決定した。統計的比較は、ダネット検定により行なった。
【０１２６】
脂質の推定
コレステロールおよびトリグリセリドは、前記したものと同じ方法を用いて推定した。
【０１２７】
ＨＤＬコレステロール
ＨＤＬコレステロールは、ロシュ・ダイアグノスティックスにより供給されたキットを用いて推定した。コレステロールＮ  ＨＤＬは液体試薬であり、異なるリポタンパク質に対する有標洗浄剤の選択的可溶化作用に基づく新規な方法により、血清中のＨＤＬコレステロールを直接測定する。このアッセイ系では、ＨＤＬのみが特別の洗浄剤により可溶化される；他のリポタンパク質は破壊されない。ＨＤＬが選択的に破壊された後、ＨＤＬコレステロールは酵素的に測定される（ゴードン（Gordon, T.）；カステリ（Casstelli, W. P.）；ヨートランド（Hjortland, M. C.）；カーネル（Kannel, W. B.）；ドーバー（Dawber, T. R.）著、「High density lipoproteins as a protective factor against coronary heart disease（冠動脈性心疾患に対する防御因子としての高密度リポタンパク質）、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディスン（Am. J. Med.）」、１９７７年、第６２巻、ｐ．７０７−７１４）。
【０１２８】
【表４】
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【０１２９】
【表５】
2008516941.tif 000018
【０１３０】
スクロース刺激されたストレプトゾトシン誘発性糖尿病ラットに対する３４の用量依存性の抗高血糖効果
３４の用量反応曲線は、異なる用量の試験化合物を、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットへ投与することによって得た（表６）。５０〜２５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を与え、血中グルコースレベルは、スクロース負荷の投与後３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、および１４４０分に、スクロース刺激されたストレプトゾトシン誘発性糖尿病ラットにおいて記述したように測定した。化合物３４は用量依存性を示し、そのＥＤ５０は９０ｍｇ／ｋｇであることが判明した。
【０１３１】
【表６】
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【０１３２】
結果
ほとんどの化合物は、ＳＬＭならびにＳＴＺモデルにおいて、有意な抗高血糖活性を示した。これらのうち、最も活性のある二つの化合物、３４および４９を、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて選択した。化合物３４は、６日目のグルコースレベルを２６．４％まで、１０日目に５７．１％まで低下させたのに対し、化合物４９は、各々９．３８％および２０．８％までグルコースレベルを低下させた。ヒドロキシ官能基に対する親油性の置換およびＢ環におけるその１，３−ポジショニングをもつ化合物は、非親油性の置換および１，２−ジヒドロキシ置換に比較して、高い活性を有していた。化合物３４はまた、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、有意なトリグリセリドの低下（−３３．５％）を、＋１９．３％までの、逆のコレステロール輸送プロファイル、ＨＤＬ−Ｃの同時の上昇とともに示した（表３、４、および５）。また化合物３４について、ＳＴＺ−Ｓモデルにおける用量依存性を研究し、そのＥＤ５０は９０ｍｇ／ｋｇであることが判明した（表６）。
【０１３３】
化合物６５は、チアゾリジンジオンシリーズに属しており、ＳＬＭおよびＳＴＺモデルにおいて有意な、かつ一貫したグルコース低下活性を示し、ｄｂ／ｄｂマウスにおける試験に供し、６日目および１０日目にグルコースレベルを各々１９．１％、および２１．４％低下させた（表３、４、５）。化合物６５は、トリグリセリドを１９．１％まで低下させた。
【０１３４】
化合物３４および４９の薬理学データ
化合物３４および４９が中枢神経系に何らかの影響を及ぼすかどうかを知る目的で、肉眼的行動、最大電気ショック発作（ＭＥＳ）、バルビツレート催眠を行なった。しかしながら、化合物には何らＣＮＳ作用はなかった。
【０１３５】
動物
ＣＤＲＩの実験動物部（Division of Laboratory Animals）で飼育した、体重２０〜２５ｇの、いずれかの性の成体（１０〜１２週齢）のスイスマウスを研究に使用した。
【０１３６】
動物の収容
各群のマウスは、アクリルのケージ内で飼育した。標準的な固形飼料および水（ノズルを具備したガラス瓶を通して）は、観察の期間を除き、２４時間利用可能であった。動物は、空調された研究室（室温は２２〜２６℃の間に維持した）内で、１２時間の明暗サイクルを用いて飼育した。
【０１３７】
投与の用量および経路
試験物質３４および４９は、アカシアガムを用いた水性懸濁物として、１００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口経路により投与した。一つの群は賦形剤を投与し、対照とした。
【０１３８】
３４および４９の効果は、以下の応答に基づき研究した：
ａ．死亡率
ｂ．肉眼的行動
ｃ．最大電気ショック発作（ＭＥＳ）
ｄ．バルビツレート催眠。
【０１３９】
死亡率
用量１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．（経口）の３４および４９は、１４日までは何ら死亡率の上昇を引き起こさなかった（ｎ＝１０）。
【０１４０】
ｂ）肉眼的行動
肉眼的行動についての研究は、マウスの神経筋、感覚および自律神経系に対する試験物質の影響を示す。
【０１４１】
実験法
３４および４９（１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を、午前中に投与した。対照および試験群のマウス（ｎ＝１０）を、３０分間隔で、投与後３時間まで観察した。肉眼的行動のパラメータを、以下のように観察した（アーウィン（Irwin）のプロトコールに基づいて）：
【０１４２】
１）運動応答
ｉ）自発的運動活性［ＳＭＡ］：０〜９のスケールでスコアされ、対照群のＳＭＡはスコア４と指定された。
ｉｉ）姿勢／体位：正常な直立の姿勢（＋：有または−：無）
ｉｉｉ）歩行：マウスをケージの縁を１分間移動させて、落下またはふらつきのないまっすぐな移動を正常とみなす。歩行は、正常または異常として記録する；異常であれば記述する。
ｉｖ）失調：不随意の動きなしに起こる、運動における共調運動不能。（＋：有または−：無）
ｖ）震え（振戦）：筋肉の交互の収縮に起因する付随運動（全身または肢の攣縮）。（＋：有または−：無）
ｖｉ）痙攣：交互の収縮（屈曲）および伸展［間代性］か、または肢の持続性伸展［硬直性］であり、直立の姿勢を失う結果をもたらす（＋：有または−：無）。
ｖｉｉ）シュトラウブ（Straub）の挙尾：持続性（＞３０秒間）の尾の持ち上げ（体と＞６０°の角度をなす（＋：有または−：無）
ｖｉｉｉ）カタレプシー：体または肢が、それらが置かれた任意の位置に受動的にとどまる状態。前肢を６ｃｍの高さの金属棒上に置くことによって試験し、前肢が１０秒間以内に引っ込められなければカタレプシーを陽性とみなす（＋：有または−：無）。
ｉｘ）異常（奇異）行動：常同症、頭振、頭部探索、直立歩行、および旋回（＋：有または−：無）。
【０１４３】
結果
自発性の歩行活動には、１８０分までの間何ら変化が観察されなかった。（表７）。
【０１４４】
【表７】
2008516941.tif 000020
【０１４５】
歩行および姿勢には何ら影響がなかった。
【０１４６】
異常な（奇異な）行動は何ら観察されなかった。
【０１４７】
推断
３４および４９は、１００ｍｇ／ｋｇの用量で、運動応答に何ら有意な作用を示さなかった。
【０１４８】
２）自律反応
ｉ）立毛：体毛の逆立ち（＋：有または−：無）。
ｉｉ）唾液分泌：唾液の分泌は口からの唾液の滴下として観察し、対照（０＝滴下なし）と比較して、１＝軽度、２＝中度、３＝重度としてスコアする。
ｉｉｉ）流涙：下瞼周辺の涙の流れとして観察する、涙の分泌および流出であり、対照（０＝滴下なし）と比較して、１＝軽度、２＝中度、３＝重度としてスコアする。
ｉｖ）眼瞼閉鎖：下垂（上瞼の垂下）の有または無
ｖ）眼球突出：眼球の突出（膨れ）；有または無
ｖｉ）排便：対照と比較して、１＝軽度、２＝中度、３＝重度としてスコアする
ｖｉｉ）排尿：対照と比較して、１＝軽度、２＝中度、３＝重度としてスコアする。
【０１４９】
結果
３４および４９で処理されたマウスにおいて、自律反応−分泌および眼の徴候は、対照と比較して正常であった。
【０１５０】
推断
用量１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．での３４および４９は、自律反応に対し何ら有意な作用を示さなかった。
【０１５１】
３）感覚器官
ｉ）反射：耳介、角膜、および立直り反射を検査した［正常（対照）、鈍い、または無］
ｉｉ）侵害受容反応：侵害受容反射に対する反応時間は、ホットプレート式鎮痛効果測定器（コロンブス・インスツルメンツ（Columbus Instruments）、米国）により観察した。マウスへの熱痛覚（５５℃）の遮断時間は１５秒間であった。
【０１５２】
結果
ｉ）反射：角膜、耳介、および立直り反射は、３４および４９で処理したマウスでは損なわれていなかった。
ｉｉ）侵害受容反応：用量１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．での３４および４９は、対照と比較して侵害受容反応時間に対し何ら有意な作用を示さなかった（表８）。
【０１５３】
【表８】
2008516941.tif 000021
【０１５４】
対照値からの有意な差異は無い（一方向の分散分析（ANOVA）に続くボンフェローニ（Bonferroni）検定）
【０１５５】
推断
感覚応答は、用量１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．での３４および４９によって影響されない。
【０１５６】
４）神経筋協調
ｉ）筋緊張
各後肢の受動屈曲に対する抵抗による
スコア：０＝弛緩性、１＝正常、２＝硬性、
ｉｉ）ロータロッド（Rota Rod）試験
各対照および処理マウス（〜６０分間）についての、回転する棒（速度：５回転／分；試験の全継続時間２分間）の上に留まる期間は、ロータメックス（Rotamex）４（コロンブス・インスツルメンツ、米国）により記録した。マウスは、回転している棒の上に２分間留まるよう訓練し、訓練したマウスを研究に用いた。
【０１５７】
結果
ｉ）筋緊張
対照ならびに該用量の３４および４９の双方で処理された双方の、全てのマウスは、正常な後肢の硬性（スコア１）を示した。
ｉｉ）ロータロッド試験
対照（賦形剤）、３４、および４９は、処理後１時間で１匹のマウスのみの落下を示したが、その他では対照および処理マウスは何ら落下を示さず、すなわち、他の時間間隔においては、ロータロッド試験では棒上に２分間まで（５回転／分で２分間）留まっていた（表９ａおよびｂ）。
【０１５８】
【表９】
2008516941.tif 000022
【０１５９】
推断
３４および４９は、１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．の用量で、対照と比較して神経筋協調に何ら有意な作用を示さなかった。
【０１６０】
ｃ）最大電気ショック発作（ＭＥＳ）
対照および処理マウス（〜６０分間）に、耳介電極から電気ショック（４８ｍＡｍｐで０．２秒間）を受けさせた。全てのマウスは、強直発作を示した（表１０）。
【０１６１】
【表１０】
2008516941.tif 000023
【０１６２】
推断
３４および４９は、１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．の用量で、何ら有意な抗痙攣活性を示さなかった。
【０１６３】
ｄ）バルビツレート誘発催眠
睡眠時間は、ペントバルビトン（Pentobarbitone）（４５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．(腹腔内））の投与後の立直り反射の、喪失と獲得との間の持続時間によって計算する。３４および４９は、１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．の用量で、ペントバルビトンの３０分前に投与された。
【０１６４】
結果
３４および４９は、ペントバルビトン（４５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）誘発睡眠に何ら有意な影響を及ぼさなかった。
【０１６５】
【表１１】
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【０１６６】
対照値からの何らの有意な変化は無い（一方向のＡＮＯＶＡに続くボンフェローニ（Bonferroni）検定）
【０１６７】
推断
３４および４９は、１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．の用量でバルビツレート誘発催眠に何ら有意な変化を示さなかった。
【０１６８】
薬理学データの要約
３４および４９は、１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．の用量で：
・１４日までは非致死性であり、
・肉眼的行動に対し、何ら有意な持続的作用がなく、
・抗痙攣活性はなく、
・バルビツレート催眠に対し何ら有意な影響はなく、
・何ら有意な鎮静性（ＳＭＡ、反射、感覚応答、神経筋協調  ロータロッド試験、およびＭＥＳの抑制無し）または刺激性（ＳＭＡにおける著しい増加無し、痙攣、振戦、または常同が無い）の活性がない。
【０１６９】
それゆえ、化合物３４および４９は、１００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．の用量で、いずれの主要なＣＮＳ作用もないように見える。
【国際調査報告】
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