(57)【要約】  式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体［式中：R1は、H、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C3-8シクロアルキルまたはハロを表わし；R2は、H、C1-6アルキル（R3で置換されていてもよい）、フェニル（CNで置換されていてもよい）またはHetを表わし；R3は、OH、CN、Het、-R4-C1-6アルキルまたはCONR5R6を表わし；R4は、-CO2-または-O-を表わし；R5およびR6は、独立してH、C1-6アルキル（OR7で置換されていてもよい）またはC3-8シクロアルキルを表わし；R7は、HまたはC1-6アルキルを表わし；Hetは、(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子、または(ii)１もしくは2個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄ヘテロ原子、または(iii)１もしくは2個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、5または6員芳香族複素環式基を表わし、これらの複素環式基はCNおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；R8は、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C3-8シクロアルキルまたはハロを表わし；R9およびR10は、独立してH、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CN、CF3またはハロを表わす］は、子宮内膜症、子宮類線維腫（平滑筋腫）、月経過多症、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群を処置するのに有用である。2008536910.tif 000114
2008536910.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物
【化１】
2008536910.tif 000109
またはその医薬的に許容できる誘導体
［式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C3-8シクロアルキルまたはハロを表わし；
R2は、H、C1-6アルキル（R3で置換されていてもよい）、フェニル（CNで置換されていてもよい）またはHetを表わし；
R3は、OH、CN、Het、-R4-C1-6アルキルまたはCONR5R6を表わし；
R4は、-CO2-または-O-を表わし；
R5およびR6は、独立してH、C1-6アルキル（OR7で置換されていてもよい）またはC3-8シクロアルキルを表わし；
R7は、HまたはC1-6アルキルを表わし；
Hetは、(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子、または(ii)１もしくは2個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄ヘテロ原子、または(iii)１もしくは2個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、5または6員芳香族複素環式基を表わし、これらの複素環式基はCNおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R8は、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C3-8シクロアルキルまたはハロを表わし；
R9およびR10は、独立してH、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CN、CF3またはハロを表わす］。
【請求項２】
R1はC3-8シクロアルキルを表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2はC1-6アルキルを表わす、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R3はCONR5R6を表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R4はOを表わす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R5はHを表わす、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R6はC1-6アルキルを表わす、請求項１〜４のいずれか１項または請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R8はC3-8シクロアルキルを表わす、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R9はHまたはハロを表わす、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R10はHまたはハロを表わす、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
4-{[3,5-ジシクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチルアセトアミド；
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド；
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド；
2-[4-(4-シアノ-3-メチル-フェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチルアセトアミド；
2-[4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]- N-メチルアセトアミド；
4-{[1-(シアノメチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル；
4-{[1-(シアノメチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-({3,5-ジシクロプロピル-1-[(ピリミジン-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-({3,5-ジエチル-1-[(イソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル；および
その医薬的に許容できる誘導体。
【請求項１２】
式(II)の化合物と式(V)の化合物またはその塩もしくは水和物を、場合により酸または塩基の存在下で縮合させる
【化２】
2008536910.tif 000110
（式中、R1、R2、R8、R9およびR10は請求項１に定めたものであり、L1およびL2はそれぞれ適切な脱離基である）ことを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１３】
式(VI)の化合物と式(V)の化合物またはその塩もしくは水和物を、場合により酸または塩基の存在下で縮合させる
【化３】
2008536910.tif 000111
（式中、R1、R2、R8、R9およびR10は請求項１に定めたものであり、L1およびL2はそれぞれ適切な脱離基である）ことを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１４】
式(VII)の化合物と式(V)の化合物またはその塩もしくは水和物を、場合により酸または塩基の存在下で縮合させる
【化４】
2008536910.tif 000112
（式中、R1、R2、R8、R9およびR10は請求項１に定めたものであり、L1およびL2はそれぞれ適切な脱離基である）ことを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１５】
式(II)、(IV)および(VII)の化合物：
【化５】
2008536910.tif 000113
またはその医薬的に許容できる誘導体（式中、R1、R2、R8、R9およびR10は請求項１に定めたものであり、L1およびL2はそれぞれ適切な脱離基である）。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体を、医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬配合物。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体もしくは組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、および下記のものから選択される化合物：
(i) COX阻害薬；
(ii) PDEV阻害薬；
(iii) V1a受容体アンタゴニスト；
(iv)アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト；
(v) 5-アルファレダクターゼ阻害薬；
(vi)エストロゲン受容体アンタゴニスト；
(vii)アルファ-2-デルタリガンド；もしくは
(viii)オキシトシン受容体アンタゴニスト；
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは溶媒和物
を含む、医薬製剤。
【請求項１９】
子宮内膜症、子宮類線維腫（平滑筋腫）、月経過多症、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体もしくは組成物の使用。
【請求項２０】
疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮類線維腫（平滑筋腫）である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
子宮内膜症、子宮類線維腫（平滑筋腫）、月経過多症、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群を処置するために哺乳動物を処置する方法であって、哺乳動物を有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体もしくは組成物で処置することを含む方法。
【請求項２２】
疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮類線維腫（平滑筋腫）である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、療法に有用な新規化合物およびそれらの誘導体、ならびにそれらの製造方法に関する。本発明は、それらの化合物および誘導体の製造に用いる中間体、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用にも関する。
【０００２】
子宮内膜症は生殖可能年令の女性のうち10〜20%が罹患する一般的な婦人科疾患であり、子宮体腔外の部位に機能性異所性子宮内膜腺および間質が存在するものとして発現する{Prentice, A. (2001). Bmj 323, 93-95.}。子宮内膜症患者は多様な症状および重症度を示す可能性がある。最も一般的にはこれは月経困難症であるが、慢性骨盤痛、性交疼痛、排便困難（dyschexia）、月経過多、下腹部痛もしくは背痛、不妊、鼓脹および排尿痛も、子宮内膜症の一群の症状の一部である。
【０００３】
子宮内膜症は最初にVon Rokitanskyにより1860年に記載され{Von Rokitansky, C. (1860). Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37, 577-581.}、その厳密な病因は分かっていない{Witz, C. A. (1999). Clinical Obstetrics & Gynaecology 42, 566-585.; Witz, C. A. (2002). Gynaecologic & Obstetric Investigation 53, 52-62.}が、最も広く受け入れられている説は、内植説、すなわちサンプソン説{Sampson, J. A. (1927). American Journal of Obstetrics & Gynaecology 14, 422-429.}である。サンプソン説は、子宮内膜症の発症は月経に際して子宮内膜が腹腔内へ逆行性播種および内植した結果であると提唱する。子宮内膜フラグメントは付着後に血管供給を動員し、局所および全身のホルモン制御下で増殖と脱落のサイクルを行う。開存性卵管を伴う女性においては逆行性月経が汎発現象であると思われる{Liu, D. T. (Hitchcock, A.). British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93, 859-862.}。この疾患は、しばしば直腸膣子宮内膜症または腺筋症、卵巣嚢胞性子宮内膜腫、および最も一般的には腹膜子宮内膜症として発現する。骨盤内での主な付着または病変増殖の部位は、卵巣、広靭帯および円靭帯、卵管、子宮頚、膣、腹膜ならびにダグラス窩である。子宮内膜症は、最も重篤な状態では腹腔に多臓器癒着および線維症を含めた深刻な構造変異を引き起こす可能性がある。
【０００４】
症候性子宮内膜症は薬物療法および外科処置により治療でき、その場合の意図は異所性病変組織を排除することである。外科的介入は、患者の生殖能の保持を目標とした保存的なもの、あるいは尿路、腸管および直腸膣中隔の切除、または腹式子宮全摘出術および両側卵管卵巣摘除術を伴う、重篤な疾患に対する比較的根治的なものの可能性がある。薬理学的処置、たとえばアンドロゲン療法薬であるダナゾール（danazol）およびゲストリノン（gestrinone）、一群のGnRHアゴニストであるブセレリン（buserelin）、ゴセレリン（goserelin）、ロイプロリド（leuprolide）、ナファレリン（nafarelin）および（triptorelin）、GnRHアンタゴニストであるセトロレリックス（cetrorelix）およびアバレリックス（abarelix）、ならびに酢酸メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone acetate）を含めたプロゲストーゲン類は、エストロゲンの産生を抑制することにより病変の萎縮を誘発する。これらの方法には不都合な副作用がないわけではない；ダナゾールおよびゲストリノンは体重増加、多毛症、アクネ、気分変調、および心血管系に対する代謝性作用を含む。GnRHアゴニストおよびアンタゴニストのグループは深刻なエストロゲン抑制を引き起こし、その結果、血管運動作用（のぼせ）および骨無機質密度低下が生じ、このためそれらの使用は6カ月間の療法に制限される。酢酸メドロキシプロゲステロンを含めたプロゲストーゲンのグループはゴナドトロピン類を抑制するが、卵巣エストロゲン産生はGnRHと同程度にはダウンレギュレーションされない。副作用には、不規則出血、鼓脹、体重増加、および心血管系に対する代謝性作用が含まれる。
【０００５】
子宮平滑筋腫（leiomyoma）{Flake, G. P., et al. (2003). Environmental Health Perspectives 111, 1037-1054.; Walker, C. L. (2002). Recent Progress in Hormone Research 57, 277-294.}、すなわち類線維腫は、女性にみられる最も一般的な良性腫瘍であり、女性が閉経期に達するまでに大部分の女性に起きる。子宮類線維腫は、子宮内膜症と同様に米国で子宮切除術が最も多く適用されるものであるが、この疾患の原因となる病態生理について分かってることはきわめて少ない。子宮内膜症病変の場合と同様に、拡大した子宮類線維腫の存在に伴って異常な子宮出血、月経困難、骨盤痛および不妊が起きる。外科処置のほか、子宮内膜症に一般に用いられる薬物処置、たとえばGnRH類似体またはダナゾールは、可逆的な低エストロゲン状態を誘発することにより類線維腫の増殖を抑制することが示された{Chrisp, P., and Goa, K. L. (1990). Drugs 39, 523-551.; Chrisp, P., and Goa, K. L. (1991). Drugs 41, 254-288.; De Leo, V., et al. (2002). Drug Safety 25, 759-779.; Ishihara, H., et al. (2003). Fertility & Sterility 79, 735-742.}。しかし、子宮類線維腫および子宮内膜症の将来の疾患管理は、現在一般に使用できるものより有効な、より耐容性の高い、より安全な薬剤の開発に依存するであろう。
【０００６】
ステロイド系プロゲスチン類（すなわちプロゲステロン受容体アゴニスト）は、女性の保健、たとえば避妊およびホルモン療法ならびに婦人科障害の処置に一般に用いられている。女性およびヒト以外の霊長類における最近の研究は、プロゲステロン受容体アンタゴニストを避妊や子宮類線維腫および子宮内膜症などの生殖障害の処置に適用できる可能性があることをも指摘している。現在、臨床的に使用できるプロゲステロン受容体アゴニストおよびアンタゴニストはすべてステロイド系化合物である。それらは他のステロイド受容体との機能性相互作用のため、またはそれらのステロイド系代謝産物に関連する作用のため、しばしば各種の副作用を引き起こす{Winneker, Richard C. et al.; Endocrinology and Reproductive Disorders Division, Women's Health Research Institute, 米国ペンシルベニア州カレッジビル. Seminars in Reproductive Medicine (2005), 23(1), 46-57.}。
【０００７】
ミフェプリストン（mifepristone）(RU-486; Roussel UCLAF, フランス、ロマンビル)、オナプリストン（onapristone）(ZK 98 299; Schering AG)、ZK 137 316およびZK-230 211ならびにCDB-4453およびCDB-4124 (Progenta, BIOQUAL Inc)のクラスの創始メンバーを含めたプロゲステロン受容体アンタゴニスト[抗プロゲスチン(AP)]は、プロゲステロン受容体(PR)に結合してプロゲステロン誘発による遺伝子発現を阻止する化合物である{Spitz, I. M. (2003). Steroids 68, 981-993.}。プロゲステロンは、エストロゲン刺激を受けた子宮内膜に作用して、子宮内膜組織の分化および管路形態形成において本質的な役割を果たすが、胚の着床および妊娠の維持に重要な子宮筋収縮性および白血球Th1/Th2応答の分極の阻害にも関与する。多数の研究により、抗プロゲスチン類が及ぼす可能性のある有益な効果が調べられた：子宮内膜症の徴候および症状に対する効果{Grow, D. R., et al. (1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81, 1933-1939.; Kettel, L. M., et al. (1996). Fertility & Sterility 65, 23-28.; Kettel, L. M., et al. (1998). American Journal of Obstetrics & Gynaecology 178, 1151-1156.}、ならびに子宮類線維腫の徴候および症状に対する効果{Eisinger, S. H., et al. (2003). Obstetrics & Gynaecology 101, 243-250.; Murphy, A. A., and Castellano, P. Z. (1994). Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology 6, 269-278.; Murphy, A. A., et al. (1995). Fertility & Sterility 63, 761-766.; Steinauer, J., Pritts, et al. (2004). Obstetrics & Gynaecology 103, 1331-1336.; Yang, Y., et al. (1996). Chinese. Chung-Hua Fu Chan Ko Tsa Chih [Chinese Journal of Obstetrics & Gynaecology] 31, 624-626.}。GnRH類似体および他の一般的な薬理学的方法と異なり、抗プロゲスチン類、特にミフェプリストンは、収縮レベルの卵巣のエストロゲン分泌を維持しながら、病変または類線維腫容積を縮小させることができると思われる。そのような抗プロゲスチン類は無月経および子宮内膜緻密化を誘発し、急速なエストロゲン依存性骨量低下に対しても十分に有効であると思われる{Grow, D. R., et al. (1996). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81, 1933-1939.}。これに対し、GnRH類似体は急速な骨無機質密度低下を引き起こし、これがそれらによる処置期間を6カ月に制限する臨床特徴である。ミフェプリストンは有効な抗プロゲスチンである一方で、同等効力の抗グルココルチコイド活性をも備えている。クッシング症候群に対するコルチゾール過剰対症処置{Chu, J. W., et al. (2001). J Clin Endocrinol Metab 86, 3568-3573.; Sartor, O., and Cutler, G. B., Jr. (1996). Clin Obstet Gynaecol 39, 506-510.; Spitz, I. M. (2003). Steroids 68, 981-993.; Van Look, P. F., and von Hertzen, H. (1995). Human Reproduction Update 1, 19-34.}を除いて、抗グルココルチコイド活性はミフェプリストンおよびおそらく多くのステロイドクラスの抗プロゲスチン類の不都合な面であろう。
【０００８】
プロゲステロン受容体調節薬（PRM、またはメソプロゲスチン類）と呼ばれる他のクラスのステロイド系および非ステロイド系化合物も記載されており、これにはアソプリスニル（asoprisnil）(J867, 4-[(11β,17β)-17-メトキシ-17-(メトキシメチル)-3-オキソエストラ-4,9-ジエン-11-イル]-ベンズアルデヒド 1-オキシム; Jenpharm, TAP)、J912、J956、J1042が含まれる。これらのクラスの化合物は、ホルモン置換に際して、および避妊薬として有用な可能性のほかに、子宮内膜症および子宮平滑筋腫の処置にも有用であると考えられる{Chwalisz, K., et al. (2004). Semin Reprod Med 22, 113-119.; Chwalisz, K., et al. (2002). Annals of the New York Academy of Sciences 955, 373-388; discussion 389-393.; DeManno, D., et al. (2003). Steroids 68, 1019-1032.}。アソプリスニルおよび構造関連PRMは、動物モデルにおいて抗プロゲスチン類およびプロゲスチン類と異なっており、たとえばウサギの子宮内膜 (マクファイ試験{McPhail, M. K. (1934). Journal of physiology 83, 145-156.})およびモルモットの膣において部分的なプロゲストーゲン活性を示す。霊長類においてアソプリスニルを用いた前臨床試験は、PRMが子宮内膜の増殖を抑制し、プロゲスチン類の作用とは異なり子宮内膜ERおよびPR発現を抑制しないことを指摘した{Chwalisz, K., et al. (2000). Steroids 65, 741-751.; DeManno, D., et al. (2003). Steroids 68, 1019-1032.; Elger, W., et al. (2000). Steroids 65, 713-723.}。
【０００９】
本発明化合物は医薬として有用な特性をもつことが見いだされた。それらは子宮内膜症、子宮類線維腫（平滑筋腫（leiomyomata））および月経過多症、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を含む）、慢性骨盤痛症候群、思春期早発症、子宮頚管成熟、避妊（緊急時）、胸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肺癌、睾丸癌、胃癌、髄膜腫、不安、月経前症候群、月経前不快障害、アルコール乱用および中毒、シャルコー-マリー-ツース病（腓骨筋萎縮）の処置に使用できる。
【００１０】
特に重要なものは、下記の疾患または障害である：子宮内膜症、子宮類線維腫（平滑筋腫）、月経過多症、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を含む）、ならびに慢性骨盤痛症候群。
【００１１】
特に、本発明の化合物および誘導体はプロゲステロン受容体アンタゴニストとしての活性を示し、プロゲステロン受容体拮抗を適用する処置に有用である。
より具体的には、本発明の化合物および誘導体は子宮内膜症および／または子宮類線維腫（平滑筋腫）の処置に有用である。
【００１２】
国際特許出願WO 02/085860には、HIVリバーストランスクリプターゼの調節薬である次式のピラゾール誘導体が記載されている：
【００１３】
【化１】
2008536910.tif 000003
【００１４】
式中、R1、R2、R3およびR4はそこに定義されたとおりである。
本発明によれば、式（I）の化合物
【００１５】
【化２】
2008536910.tif 000004
【００１６】
またはその医薬的に許容できる誘導体が提供される：
式中：
R1は、H、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C3-8シクロアルキルまたはハロを表わし；
R2は、H、C1-6アルキル（R3で置換されていてもよい）、フェニル（CNで置換されていてもよい）またはHetを表わし；
R3は、OH、CN、Het、-R4-C1-6アルキルまたはCONR5R6を表わし；
R4は、-CO2-または-O-を表わし；
R5およびR6は、独立してH、C1-6アルキル（OR7で置換されていてもよい）またはC3-8シクロアルキルを表わし；
R7は、HまたはC1-6アルキルを表わし；
Hetは、(i)1〜4個の窒素ヘテロ原子、または(ii)１もしくは2個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄ヘテロ原子、または(iii)１もしくは2個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を含む、5または6員芳香族複素環式基を表わし、これらの複素環式基はCNおよびC1-6アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
R8は、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C3-8シクロアルキルまたはハロを表わし；
R9およびR10は、独立してH、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CN、CF3またはハロを表わす。
【００１７】
前記の定義において、規定した個数の炭素原子を含むアルキル基は、指示した場合以外は非分枝鎖または分枝鎖であってよい。例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルが含まれる。アルキルオキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、i-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、i-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシおよびt- ブチルオキシが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。用語ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１８】
”複素環”の定義に含まれる複素環は、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリルおよびキノキサリニル、ならびにその部分または完全飽和形、ならびにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニルおよびモルホリニルである。
【００１９】
好ましくは、R1はC3-8シクロアルキルを表わし、より好ましくはそれはシクロプロピルを表わす。好ましくはR2はC1-6アルキルを表わし、より好ましくはそれはR3で置換されたC1-6アルキルを表わす。好ましくは、R3はCONR5R6を表わす。好ましくは、R4はOを表わす。好ましくは、R5はHを表わす。好ましくは、R6はC1-6アルキルを表わし、より好ましくはそれはメチルを表わす。好ましくは、R8はC3-8シクロアルキルを表わし、より好ましくはそれはシクロプロピルを表わす。好ましくは、R9はHまたはハロを表わし、より好ましくはそれはHを表わす。好ましくはR10はHまたはハロを表わし、より好ましくはそれはHを表わす。
【００２０】
前記の本発明の態様を１以上の他の態様と組み合わせてもよく、したがって2以上の可変基を組み合わせてより具体的に定めた他の態様が提供される。たとえば、可変基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9およびR10すべてが、前記のより具体的な態様においてそれらに与えられた、より限定された定義をもつ他の態様が、本発明の範囲に含まれる。前記に定めた、より具体的な態様のそのような組合わせはすべて本発明の範囲に含まれる。
【００２１】
本発明による好ましい化合物は下記のものである：
4-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル；
4-(5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-2,6-ジメチル-ベンゾニトリル；
4-(5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-2-メチル-ベンゾニトリル；
4-[(3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-2,6-ジメチル-ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-2,6-ジメチル-ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-2-メトキシ-ベンゾニトリル；
4-(3-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル；
4-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-フタロニトリル;
4-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル;
4-(3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-2-メチル-ベンゾニトリル;
2-クロロ-4-(3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-ベンゾニトリル;
4-[(5-エチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-ベンゾニトリル;
2-クロロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-ベンゾニトリル;
4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フタロニトリル;
4-[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-ベンゾニトリル;
4-[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-2-フルオロ-ベンゾニトリル;
2-クロロ-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-ベンゾニトリル;
4-[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-2-メチル-ベンゾニトリル;
4-[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フタロニトリル;
4-[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-2-メトキシ-ベンゾニトリル;
4-[3,5-ジエチル-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-2,6-ジメチル-ベンゾニトリル;
4-{[3,5-ジシクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-{[3-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-{[5-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-{[3,5-ジエチル-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノ-3-メチル-フェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3-シクロプロピル-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(3-クロロ-4-シアノ-フェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノフェノキシ)-3-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノフェノキシ)-5-シクロプロピル-3-メチル-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノ-3-メチル-フェノキシ)-3-シクロプロピル-5-メチル-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノ-3-メチル-フェノキシ)-5-シクロプロピル-3-メチル-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル；
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル；
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロピオン酸メチル；
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-(ヒドロキシエチル)-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-(メトキシエチル)-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-エチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-イソプロピル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]- N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3-メチル-フェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-ジメチル-フェノキシ)-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3-メチル-フェノキシ)-3-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3-メチル-フェノキシ)-5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]- N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-5-エチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3-シクロプロピル-ピラゾール-1-イル]-2-メチル-プロパンアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル]-2-メチル-N-メチル-プロパンアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-5-クロロ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3-クロロ-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
4-{[1-(シアノメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-{[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-{[1-(シアノメチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[1-(シアノメチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-{[1-(シアノメチル)-5-エチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[1-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-{1-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチル-ベンゾニトリル;
4-{1-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3,5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-ベンゾニトリル;
4-{1-(1-シアノ-エチル)-3,5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-ベンゾニトリル;
4-({3-シクロプロピル-5-メチル-1-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-({5-シクロプロピル-3-メチル-1-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-({5-シクロプロピル-3-メチル-1-[(イソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-({3-シクロプロピル-5-メチル-1-[(イソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-({5-シクロプロピル-3-メチル-1-[(イソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-({3-シクロプロピル-5-メチル-1-[(イソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-{[5-エチル-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジシクロプロピル-1-[(ピリミジン-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(イソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(ピリジン-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(チアゾール-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(ピリジン-4-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(ピリジン-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(ピリミジン-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジシクロプロピル-1-[(イソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
4-{[3-シクロプロピル-5-メチル-1-(4H-1,2,4-トリアゾール3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-{[3,5-ジエチル-1-(4H-1,2,4-トリアゾール3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-{[3,5-ジエチル-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[3,5-ジシクロプロピル-1-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[3-シクロプロピル-5-メチル-1-(1H-1,2,3-トリアゾール5-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-[(3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-[(3,5-ジエチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-[(3,5-ジエチル-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-[(3,5-ジエチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル;
4-[(3,5-ジシクロプロピル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-[(3,5-ジシクロプロピル-1-ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-[(3,5-ジエチル-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル;
ならびにその医薬的に許容できる塩類および溶媒和物。
【００２２】
本発明による特に好ましい化合物には下記のものが含まれる：
4-{[3,5-ジシクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチルアセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(4-シアノ-3-メチル-フェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]- N-メチル-アセトアミド;
4-{[1-(シアノメチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[1-(シアノメチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-({3,5-ジシクロプロピル-1-[(ピリミジン-5-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
4-({3,5-ジエチル-1-[(イソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-ベンゾニトリル;
ならびにその医薬的に許容できる塩類および溶媒和物。
【００２３】
本発明による式（I）の化合物の医薬的に許容できる誘導体には、式（I）の化合物の塩類、溶媒和物、複合体、多形および晶癖、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性体の形態および同位体の形態が含まれる。好ましくは、式（I）の化合物の医薬的に許容できる誘導体には式（I）の化合物の塩類、溶媒和物、エステルおよびアミドが含まれる。より好ましくは、式（I）の化合物の医薬的に許容できる誘導体は式（I）の化合物の塩類および溶媒和物である。
【００２４】
式（I）の化合物の医薬的に許容できる塩類には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、無毒性塩類を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロット酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩が含まれる。
【００２５】
適切な塩基塩は、無毒性塩類を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン（diolamine）、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン（meglumine）、オラミン（olamine）、カリウム、ナトリウム、トロメタミン（tromethamine）および亜鉛の塩が含まれる。
【００２６】
酸および塩基の半塩、たとえばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成することもできる。
適切な塩類の概説に関しては、”Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” Stahl and Wermuth編(Wiley-VCH, 2002)を参照。
【００２７】
式Ｉの化合物の医薬的に許容できる塩類は、下記の１以上の方法で製造できる：
(i)式（I）の化合物と目的とする酸または塩基を反応させる；
(ii)式（I）の化合物の適切な前駆物質から酸不安定もしくは塩基不安定保護基を除去するか、または適切な環状前駆物質、たとえばラントンもしくはラクタムを、目的とする酸または塩基で開環する；あるいは
(iii)式（I）の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムにより、他の塩に変換する。
【００２８】
3種類の反応はすべて、一般に溶液中で行われる。得られる塩類は沈殿して濾過により採集できるか、あるいは溶媒の蒸発により回収できる。得られる塩類のイオン化度は、完全イオン化からほとんど非イオン化にまで及ぶ可能性がある。
【００２９】
本発明化合物は完全非晶質から完全結晶質にまで及ぶ連続した固体状態で存在する可能性がある。用語’非晶質’は、その材料が分子レベルでの長距離秩序をもたず、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示す可能性がある状態を表わす。一般にそのような物質は明確なＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示すけれども、より正式には液体と記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起き、これは一般に二次秩序の状態変化（’ガラス転移’）を特色とする。用語’結晶質’は、固相を表わし、この場合、その物質は分子レベルで規則秩序内部構造をもち、特定のピークをもつ明確なＸ線回折パターンを示す。そのような物質を十分に加熱すると、同様に液体特性を示すが、固体から液体への変化は一般に一次秩序の相変化（’融点’）を特色とする。
【００３０】
本発明化合物は溶媒和していない形でも溶媒和した形でも存在することができる。用語’溶媒和物’は、本明細書中で本発明化合物と１以上の医薬的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールを含む分子複合体を記載するために用いられる。用語’水和物’は、溶媒が水である場合に用いられる。
【００３１】
有機水和物に関して現在受け入れられている分類方式は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである−参照：”Polymorphism in Pharmaceutical Solids” K. R. Morris編(Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)。隔離部位水和物は、介在する有機分子により水分子が互いの直接接触から隔離されているものである。チャネル水和物の場合、水分子は格子チャネル内にあり、そこで水分子は他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物の場合、水分子は金属イオンに結合している。
【００３２】
溶媒または水が緊密に結合している場合、その複合体は湿度に関係なく十分に規定された化学量論的量を含むであろう。しかし、たとえばチャネル水和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含量は湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、化学量論的量ではないのが普通である。
【００３３】
本発明の範囲には、薬物と少なくとも１種類の他の成分とが化学量論的な量または化学量論的ではない量で存在する多成分複合体（塩類および溶媒和物以外のもの）も含まれる。このタイプの複合体には、クラスレート（薬物-ホスト包接複合体）および共晶が含まれる。後者は一般に、互いに非共有結合相互作用により結合した中性分子構成成分の結晶質複合体と定義されるが、中性分子と塩類の複合体であってもよい。共晶は、溶融結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を互いに物理的に摩砕することにより調製できる−参照：Chem Commun, 17, 1889-1896, Almarsson and M. J. Zaworotko編(2004)。多成分複合体の全般的概説については、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian編(1975年8月)を参照。
【００３４】
本発明化合物は、適切な条件下に置かれると液晶状態（mesomorphic state、mesophaseまたはliquid crystal）で存在する場合もある。液晶状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融液または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶状態を”サーモトロピック”と記載し、第2成分、たとえば水または他の溶媒の添加により生じるものを”リオトロピック”と記載する。リオトロピック液晶形成能をもつ化合物は’両親媒性’と記載され、イオン性（たとえば-COO-Na+、-COO-K+、または-SO3-Na+)または非イオン性（たとえば-N-N+(CH3)3）の極性ヘッド基をもつ分子からなる。これ以上の情報については、Crystals and the Polarizing Microscope N. H. Hartshorne and A. Stuart編, 第4版(Edward Arnold, 1970)を参照。
【００３５】
以下において、式（I）の化合物という表現はすべて、その塩類、溶媒和物、多成分複合体および液晶、ならびにその塩類の溶媒和物、多成分複合体および液晶を含む。
前記のように、式（I）の化合物のいわゆる’プロドラッグ’も本発明の範囲に含まれる。たとえば、ある式（I）の化合物の誘導体であって、それ自体はほとんどまたは全く薬理活性をもたない可能性のある化合物を、たとえば身体上または体内に投与した際の加水分解開裂により目的活性をもつ式Ｉの化合物に変換することができる。そのような誘導体を’プロドラッグ’と呼ぶ。プロドラッグの使用に関する情報は、さらに”Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)、および”Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (編者E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)を参照。
【００３６】
本発明によるプロドラッグは、式（I）の化合物中に存在する適切な官能基を、’プロ部分’として当業者に知られている特定部分、たとえば”Design of Prodrugs” H. Bundgaard編(Elsevier, 1985)に記載のものと交換することにより製造できる。
【００３７】
本発明によるプロドラッグの若干例には、下記のものが含まれる：
(i)式（I）の化合物がアルコール官能基(-OH)を含む場合、そのエーテル；たとえば式（I）の化合物のアルコール官能基の水素が(C1-C6)アルカノイルオキシメチルで交換された化合物；および
(ii)式（I）の化合物が第一級または第二級アミノ(-NH2または-NHR；ここでRはHではない)を含む場合、そのアミド；たとえば、それぞれの場合に応じて式（I）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が(C1-C10)アルカノイルで交換された化合物。
【００３８】
以上の例に従った交換基の他の例、および他のタイプのプロドラッグの例は、さらに前記の文献中にある。
さらに、特定の式（I）の化合物自体が他の式（I）の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【００３９】
１以上の不斉炭素原子を含む式（I）の化合物は、2種類以上の立体異性体として存在する可能性がある。式（I）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス(またはZ/E)異性体の可能性がある。構造異性体が低いエネルギーバリヤーを経て相互変換可能な場合、互変異性（tautomeric isomerism、’tautomerism’）が起きる可能性がある。これは、たとえばイミノ、ケトもしくはオキシム基を含む式（I）の化合物のプロトン互変異性、または芳香族部分を含む化合物においてはいわゆる原子価互変異性の形をとる可能性がある。したがって、単一化合物が１より多いタイプの異性を示す場合がある。
【００４０】
本発明の範囲にはすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体の形の式Ｉの化合物が含まれ、これには１より多いタイプの異性を示す化合物、およびその１種類以上の混合物が含まれる。対イオンが光学活性である、たとえばd-乳酸もしくはl-リシン、またはラセミ体dl-酒石酸もしくはdl-アルギニンである、酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【００４１】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の常法、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離できる。
個々の鏡像異性体の製造／単離のための常法には、光学的に純粋である適切な前駆物質からのキラル合成、またはたとえばキラル高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によるラセミ体（または塩類もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００４２】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆物質）を、適切な光学活性化合物、たとえばアルコール類と反応させ、または式（I）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合は塩基もしくは酸、たとえば1-フェニルエチルアミンもしくは酒石酸と反応させることができる。生成したジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、これらのジアステレオマーのうち一方または両方を当業者に周知の方法で対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００４３】
本発明のキラル化合物（およびその前駆物質）は、クロマトグラフィー、一般にHPLCにより、または不斉樹脂上で、炭化水素、一般にヘプタンまたはヘキサン（0〜50容量％、一般に2〜20容量％のイソプロパノール、および0〜5容量％のアルキルアミン、一般に0.1容量％のジエチルアミンを含有）からなる移動相を用いて、鏡像異性体富化した形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化した混合物が得られる。ラセミ体が結晶化する場合、2つの異なるタイプの結晶の可能性がある。第１タイプは前記のラセミ化合物（真のラセミ体）であり、その場合、等モル量の両鏡像異性体を含有する１つの均質な形態の結晶が生成する。第２タイプはラセミ混合物または凝塊であり、その場合、それぞれ単一鏡像異性体を含む2つの形態の結晶が等モル量生成する。
【００４４】
ラセミ混合物中に存在するこれらの結晶形態は両方とも等しい物理的特性をもつが、それらは真のラセミ体と比較して異なる特性をもつ可能性がある。ラセミ混合物は当業者に既知の常法により分離できる−たとえば”Stereochemistry of Organic Compounds” E. L. Eliel and S. H. Wilen編(Wiley, 1994)を参照。
【００４５】
本発明には、１個以上の原子が、同一原子番号をもつけれども原子質量または質量数が自然界で優勢である原子質量または質量数と異なる原子で交換された、式（I）の化合物の医薬的に許容できるすべての同位体標識化合物が含まれる。
【００４６】
本発明化合物に含有させるのに適切な同位体の例には、水素の同位体、たとえば2Hおよび3H、炭素の同位体、たとえば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、たとえば36Cl、フッ素の同位体、たとえば18F、ヨウ素の同位体、たとえば123Iおよび125I、窒素の同位体、たとえば13Nおよび15N、酸素の同位体、たとえば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、たとえば32P、ならびに硫黄の同位体、たとえば35Sが含まれる。
【００４７】
特定の同位体標識した式（I）の化合物、たとえば放射性同位体を取込ませたものは、薬物および／または基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体、トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cは、それらの取込ませやすさおよび検出手段の容易さからみてこの目的に特に有用である。
【００４８】
より重い同位体、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hによる置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の療法上の利点、たとえば半減期の延長または必要投与量の減少をもたらすので、状況によっては好ましい場合がある。
【００４９】
陽電子放出同位体、たとえば11C、18F、15Oおよび13Nは、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影(PET)試験に有用である。
同位体標識した式（I）の化合物は、一般に当業者に既知の常法により、または後記の実施例および製造例に記載するものと同様な方法により、従来用いられている同位体標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて製造することができる。
【００５０】
医薬的に許容できる本発明の溶媒和物には、結晶化溶媒を同位体置換したもの、たとえばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOが含まれる。
提示した適応症を処置するのに最も適切な剤形および投与経路を選択するために、式（I）の化合物をそれらの生物医薬的特性、たとえば溶解度および溶液安定性（一定のpH範囲で）、透過性などについて評価すべきである。
【００５１】
医薬として使用するための本発明化合物は、結晶質または非晶質製剤として投与できる。それらは、沈殿法、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥により、たとえば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的に採用できる。
【００５２】
本発明化合物を単独で、または１種類以上の他の本発明化合物と組み合わせて、または１種類以上の他の薬物と組み合わせて（またはそのいずれかの組合わせとして）投与することができる。
【００５３】
本発明化合物をCOX阻害薬と組み合わせて投与することができる。したがって本発明の他の観点においては、プロゲステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上のCOX阻害薬を含有する、子宮内膜症の処置に際して同時に、個別に、または逐次使用するための組合わせ製剤としての医薬製剤が提供される。
【００５４】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに有用なCOX阻害薬には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
(i)イブプロフェン（ibuprofen）、ナプロキセン（naproxen）、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、フェンブフェン（fenbufen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、インドプロフェン（indoprofen）、ピルプロフェン（pirprofen）、カルプロフェン（carprofen）、オキサプロジン（oxaprozin）、プラポプロフェン（prapoprofen）、ミロプロフェン（miroprofen）、チオキサプロフェン（tioxaprofen）、スプロフェン（suprofen）、アルミノプロフェン（alminoprofen）、チアプロフェン酸（tiaprofenic acid）、フルプロフェン（fluprofen）、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、インドメタシン（indomethacin）、スリンダク（sulindac）、トルメチン（tolmetin）、ゾメピラク（zomepirac）、ジクロフェナク（diclofenac）、フェンクロフェナク（fenclofenec）、アルクロフェナク（alclofenac）、イブフェナク（ibufenac）、イソキセパク（isoxepac）、フロフェナク（furofenac）、チオピナク（tiopinac）、ジドメタシン（zidometacin）、アセチルサリチル酸、インドメタシン（indometacin）、ピロキシカム（piroxicam）、テノキシカム（tenoxicam）、ナブメトン（nabumetone）、ケトロラク（ketorolac）、アザプロパゾン（azapropazone）、メフェナム酸（mefenamic acid）、トルフェナム酸（tolfenamic acid）、ジフルニサール（diflunisal）、ポドフィロトキシン（podophyllotoxin）誘導体、アセメタシン（acemetacin）、ドロキシカム（droxicam）、フロクタフェニン（floctafenine）、オキシフェンブタゾン（oxyphenbutazone）、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、プログルメタシン（proglumetacin）、アセメタシン（acemetacin）、フェンチアザク（fentiazac）、クリダナク（clidanac）、オキシピナク（oxipinac）、メフェナム酸（mefenamic acid）、メクロフェナム酸（meclofenamic acid）、フルフェナム酸（flufenamic acid）、ニフルム酸（niflumic acid）、フルフェニサール（flufenisal）、スドキシカム（sudoxicam）、エトドラク（etodolac）、ピプロフェン（piprofen）、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチラート（salicylate）、ベノリラート（benorylate）、フェンチアザク（fentiazac）、クロピナク（clopinac）、フェプラゾン（feprazone）、イソキシカム（isoxicam）および2-フルオロ-a-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル(参照：Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol. 453: 319-324 (2002))；
(ii)メロキシカム（meloxicam）、(CAS登録番号71125-38-7; USP No. 4,233,299に記載)、またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；
(iii)セレコキシブ（celecoxib）(USP No. 5,466,823)）、バルデコキシブ（valdecoxib）(USP No. 5,633,272)、デラコキシブ（deracoxib）(USP No. 5,521,207)、ロフェコキシブ（rofecoxib）(USP No. 5,474,995)、エトリコキシブ（etoricoxib）(国際特許出願公開No. WO 98/03484)、JTE-522 (日本特許出願公開No. 9052882)、またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；
(iv)パレコキシブ（Parecoxib）(USP No. 5,932,598に記載)：これは三環系Cox-2選択的阻害薬バルデコキシブ（valdecoxib） (USP No. 5,633,272に記載)の療法有効プロドラッグである；特にパレコキシブナトリウム；
(v) ABT-963 (国際特許出願公開No. WO 00/24719に記載)；
(vi)ニメスリド（Nimesulide）(USP No. 3,840,597に記載)、フロスリド（flosulide）(J. Carter, Exp.Opin.Ther.Patents, 8(1), 21-29 (1997)に考察)、NS-398 (USP No. 4,885,367に開示)、SD 8381 (USP No. 6,034,256に記載)、BMS-347070 (USP No. 6,180,651に記載)、S-2474 (欧州特許出願公開 No. 595546に記載)およびMK-966 (USP No. 5,968,974に記載)；
(vii)ダルブフェロン（darbufelone）(Pfizer)、CS-502 (三共)、LAS 34475 (Almirall Profesfarma)、LAS 34555 (Almirall Profesfarma)、S-33516 (Servier)、SD 8381 (Pharmacia、USP No. 6,034,256に記載)、BMS-347070 (Bristol Myers Squibb、USP No. 6,180,651に記載)、MK-966 (Merck)、L-783003 (Merck)、T-614 (富山)、D-1367 (Chiroscience)、L-748731 (Merck)、CT3 (Atlantic Pharmaceutical)、CGP-28238 (Novartis)、BF-389 (Biofor/Scherer)、GR-253035 (Glaxo Wellcome)、6-ジオキソ-9H-プリン-8-イル-ケイ皮酸(Glaxo Wellcome)およびS-2474 (塩野義)。
【００５５】
本発明化合物をPDE5阻害薬と組み合わせて投与することができる。したがって本発明の他の観点においては、プロゲステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上のPDEV阻害薬を含有する、子宮内膜症の処置に際して同時に、個別に、または逐次使用するための組合わせ製剤としての医薬製剤が提供される。
【００５６】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに有用なPDEV阻害薬には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
(i)好ましくは、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル(sildenafil）、たとえばバイアグラ（Viagra(登録商標)）のように固体として)：1-[[3-(6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-メチルピペラジンとしても知られる(参照：EP-A-0463756)；5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(参照：EP-A-0526004)；3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(参照：WO 98/49166)；3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(参照：WO99/54333)；(+)-3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシ-1(R)-メチルエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン：3-エチル-5-{5-[4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル]-2-([(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]オキシ)ピリジン-3-イル}-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンとしても知られる(参照：WO99/54333)；5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン：1-{6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル}-4-エチルピペラジンとしても知られる(参照：WO 01/27113、例8)；5-[2-イソ-ブトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(参照：WO 01/27113、例15)；5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(参照：WO 01/27113、例66)；5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(参照：WO 01/27112、例124)； 5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(参照：WO 01/27112、例132)； (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2',1':6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（タダラフィル(tadalafil)、IC-351、Cialis(登録商標))、すなわち国際特許出願公開WO95/19978の例78および95の化合物、ならびに例1、3、7および8の化合物；2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン（バルデナフィル(vardenafil)、LEVITRA(登録商標))：1-[[3-(3,4-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-as-トリアジン-2-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-エチルピペラジンとしても知られる：すなわち国際特許出願公開WO99/24433の例20、19、337および336の化合物；国際特許出願公開WO93/07124 (エーザイ)に記載の化合物の例11の化合物；Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257の化合物3および14；4-(4-ク��ロベンジル)アミノ-6,7,8-トリメトキシキナゾリン；N-[[3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]-ピリミジン-5-イル)-4-プロポキシフェニル]スルホニル]-1-メチル-2-ピロリジンプロパンアミド[”DA-8159”(WO00/27848の例68)]；ならびに7,8-ジヒドロ-8-オキソ-6-[2-プロポキシフェニル]-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリンおよび1-[3-[1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7,8-ジヒドロ-8-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-6-イル]-4-プロポキシフェニル]カルボキサミド；4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(TA-1790)；3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド(DA 8159)、ならびにその医薬的に許容できる塩類；
(ii) 4-ブロモ-5-(ピリジルメチルアミノ)-6-[3-(4-クロロフェニル)-プロポキシ]-3(2H)ピリダジノン；1-[4-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミオノ]-6-クロロ-2-キナゾリニル]-4-ピペリジン-カルボン酸モノナトリウム塩；(+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-ヘキサヒドロ-2-[4-(トリフルオロメチル)-フェニルメチル-5-メチル-シクロペンタ-4,5]イミダゾ[2,1-b]プリン-4(3H)オン；フラズロシリン（furazlocillin）；cis-2-ヘキシル-5-メチル-3,4,5,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロペンタ[4,5]-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン；インドール-6-カルボン酸3-アセチル-1-(2-クロロベンジル)-2-プロピル；インドール-6-カルボン酸3-アセチル-1-(2-クロロベンジル)-2-プロピル；4-ブロモ-5-(3-ピリジルメチルアミノ)-6-(3-(4-クロロフェニル)プロポキシ)-3-(2H)ピリダジノン；1-メチル-5-(5-モルホリノアセチル-2-n-プロポキシフェニル)-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン；1-[4-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]-6-クロロ-2-キナゾリニル]-4-ピペリジンカルボン酸モノナトリウム塩；Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects No. 5051 (Bayer)；Pharmaprojects No. 5064 (協和発酵；参照：WO 96/26940)；Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough)；GF-196960 (Glaxo Wellcome)；E-8010およびE-4010 (エーザイ)；Bay-38-3045および38-9456 (Bayer)；FR229934およびFR226807 (藤沢)；ならびにSch-51866。
【００５７】
好ましくは、PDEV阻害薬はシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、DA-8159および5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンから選択される。最も好ましくは、PDE5阻害薬はシルデナフィルおよびその医薬的に許容できる塩類である。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【００５８】
本発明化合物をV1aアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。したがって本発明の他の観点においては、プロゲステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上のV1aアンタゴニストを含有する、子宮内膜症の処置に際して同時に、個別に、または逐次使用するための組合わせ製剤としての医薬製剤が提供される。
【００５９】
適切なバソプレッシンV1a受容体アンタゴニストは、たとえば(4-[4-ベンジル-5-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾール3-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル)、すなわちWO 2004/37809の例26である。適切なバソプレッシンV1a受容体アンタゴニストの他の例は、8-クロロ-5-メチル-1-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-2,3,5,10b-テトラヒドロゾ-ベンゾ[e]アズレンまたはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、すなわちWO 04/074291の例5である。
【００６０】
本発明と共に使用するためのバソプレッシンV1a受容体アンタゴニストの他の例は、SR49049 (Relcovaptan)、アトシバン（atosiban）(Tractocile(登録商標))、コニバプタン（conivaptan）(YM-087)、VPA-985、CL-385004、バソトシン（Vasotocin）およびOPC21268である。さらに、WO 01/58880に記載のV1a受容体アンタゴニストが本発明と共に使用するのに適切である。
【００６１】
本発明化合物をアルファアドレナリン受容体アンタゴニスト（α-アドレナリン受容体遮断薬、α-受容体遮断薬、α-遮断薬としても知られる）と組み合わせて投与することができる。したがって本発明の他の観点においては、プロゲステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上のアルファアドレナリン受容体アンタゴニストを含有する、子宮内膜症の処置に際して同時に、個別に、または逐次使用するための組合わせ製剤としての医薬製剤が提供される。
【００６２】
本発明に有用なα1-アドレナリン受容体アンタゴニストには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：テラゾシン（terazosin)（USP No. 4,026,894)、ドキサゾシン（doxazosin)（USP No. 4,188,390)、プラゾシン（prazosin)（USP No. 3,511,836)、ブナゾシン（bunazosin)（USP No. 3,920,636)、アルフゾシン（alfuzosin)（USP No. 4,315,007)、ナフトピジル（naftopidil)（USP No. 3,997,666)、タムスロシン（tamsulosin)（USP No. 4,703,063)、シロドシン（silodosin)（USP No. 5,387,603)、フェントラミン（phentolamine）およびメシル酸フェントラミン（USP No. 2,503,059)、トラゾドン（trazodone)（USP No. 3,381,009)、インドラミン（indoramin)（USP No. 3,527,761)、フェノキシベンザミン（phenoxybenzamine)（USP No. 2,599,000)、ラウオルフィアアルカロイド（潅木インド蛇木(Rauwolfia serpentine)由来の天然物)、レコルダチ（Recordati）15/2739 (WO 93/17007)、SNAP 1069 (WO 94/08040、たとえば3、化合物9、p 77および表3、p 86)、SNAP 5089 (WO 94/10989)、RS17053 (US-5,436,264)、SL 89.0591 (EP 435749)、およびアバノキル（abanoquil）(EP 100200)；国際特許出願公開No. WO 03/076427に開示された化合物、特に5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-モルホリン-4-イルメチル-7,8-ジヒドロ[1,6]-ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン(例11)、および国際特許出願公開No. WO 98/30560に開示された化合物、特に4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン(例19)；ならびにその医薬的に許容できる誘導体。好ましいα-アドレナリン受容体アンタゴニストは、ドキサゾシン、5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-モルホリン-4-イルメチル-7,8-ジヒドロ[1,6]-ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノンおよび4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリンならびにその医薬的に許容できる誘導体である。4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノル-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリンのメシル酸塩が特に重要である(参照：WO 01/64672)。
【００６３】
本発明に適切なα2-アドレナリン受容体アンタゴニストには、ジベナミン（dibenamine）(DE 824208)、トラゾリン（tolazoline）(USP No. 2,161,938)、トリマゾシン（trimazosin）(USP No. 3,669,968)、エファロキサン（efaroxan）(EP 71368)、ヨヒンビン（yohimbine）(MR Goldberg et al, Pharmacol. Rev. 35, 143-180 (1987))、イダゾキサン（idazoxan）(EP 33655)およびクロニジン（clonidine）(USP No. 3,202,660)が含まれる。
【００６４】
本発明に適切な非選択的α-アドレナリン受容体アンタゴニストには、ダピプラゾール（dapiprazole）(USP No. 4,252,721)が含まれる。
本発明化合物を5-アルファレダクターゼ阻害薬と組み合わせて投与することができる。したがって本発明の他の観点においては、プロゲステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上の5-アルファレダクターゼ阻害薬を含有する、子宮内膜症の処置に際して同時に、個別に、または逐次使用するための組合わせ製剤としての医薬製剤が提供される。
【００６５】
5-アルファレダクターゼ阻害薬には、5-アルファレダクターゼイソ酵素2の阻害薬が含まれる。本発明に使用するのに適切な化合物は、PROSCAR(登録商標)(フィナステリド（finasteride）としても知られる、USP 4,377,584および4,760,071)、WO 93/23420、EP0572166、WO 93/23050、WO 93/23038、WO 93/23048、WO 93/23041、WO 93/23040、WO 93/23039、WO 93/23376、WO 93/23419、EP0572165および WO 93/23051に記載の化合物である。
【００６６】
本発明化合物は、エストロゲンレベルを低下させる薬剤、またはエストロゲン受容体に拮抗する薬剤と組み合わせて投与することができる。したがって本発明の他の観点においては、プロゲステロン受容体アンタゴニスト、およびエストロゲンレベルを低下させるか、またはエストロゲン受容体に拮抗する、１種類以上の薬剤を含有する、子宮内膜症の処置に際して同時に、個別に、または逐次使用するための組合わせ製剤としての医薬製剤が提供される。
【００６７】
エストロゲンレベルを低下させる薬剤には、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト、GnRHアンタゴニスト、およびエストロゲン合成阻害薬が含まれる。エストロゲン受容体に拮抗する薬剤、すなわちエストロゲン受容体アンタゴニストには、抗エストロゲン薬が含まれる。
【００６８】
本発明に使用するのに適切なGnRHアゴニストには、ロイプロリン（leuprorelin）(Prostap - Wyeth)、ブセレリン（buserelin）(Suprefact - Shire)、ゴセレリン（goserelin）(Zoladex - Astra Zeneca)、トリプトレリン（triptorelin）(De-capeptyl - Ipsen)、ナルファレリン（narfarelin）(Synarel - Searle)、デスロレリン（deslorelin）(Somagard - Shire)、およびヒストレリン（histrelin）/サプレリン（supprelin）(Ortho Pharmaceutical Corp/Shire)が含まれる。
【００６９】
本発明に使用するのに適切なGnRHアンタゴニストには、テベレリックス（teverelix）(アンタレリックス(antarelix)としても知られる）、アバレリックス（abarelix）(Plenaxis - Praecis Pharmaceuticals Inc.)、セトロレリックス（cetrorelix）(Cetrotide - ASTA Medica)、およびガニレリックス（ganirelix）(Orgalutran - Organon)が含まれる。
【００７０】
本発明に使用するのに適切な抗エストロゲン薬には、タモキシフェン（tamoxifen）、ファスロデックス（Faslodex）(Astra Zeneca)、イドキシフェン（idoxifene）(参照：Coombes et al. (1995) Cancer Res. 55, 1070-1074)、ラロキシフェン（raloxifene）またはEM-652 (Labrie, F et al, (2001) J steroid Biochem Mol Biol, 79, 213)が含まれる。
【００７１】
本発明に使用するのに適切なエストロゲン合成阻害薬には、アロマターゼ阻害薬が含まれる。アロマターゼ阻害薬の例には、ホルメスタン（Formestane）(4-OH アンドロステンジオン)、エキセメスタン（Exemestane）、アナストロゾール（Anastrozole）(Arimidex)およびレトロキソール（Letroxole）が含まれる。
【００７２】
本発明化合物は、アルファ-2-デルタリガンドと組み合わせて投与することができる。したがって本発明の他の観点においては、プロゲステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上のアルファ-2-デルタリガンドを含有する、子宮内膜症の処置に際して同時に、個別に、または逐次使用するための組合わせ製剤としての医薬製剤が提供される。
【００７３】
本発明に使用するのに適切なアルファ-2-デルタリガンドの例は、下記に全般的または具体的に開示される化合物またはその医薬的に許容できる塩類である：US4024175、特にガバペンチン（gabapentin）、EP641330、特にプレガバリン（pregabalin）、US5563175、WO-A-97/33858、WO-A-97/33859、WO-A-99/31057、WO-A-99/31074、WO-A-97/29101、WO-A-02/085839、特に[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、WO-A-99/31075、特に3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オンおよびC-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、WO-A-99/21824、特に(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、WO-A-01/90052、WO-A-01/28978、特に(1α,3α,5α)(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、EP0641330、WO-A-98/17627、WO-A-00/76958、特に(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、WO-A-03/082807、特に(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸および(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、WO-A-2004/039367、特に(2S,4S)-4-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4S)-4-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリンおよび(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)プロリン、EP1178034、EP1201240、WO-A-99/31074、WO-A-03/000642、WO-A-02/22568、WO-A-02/30871、WO-A-02/30881 WO-A-02/100392、WO-A-02/100347、WO-A-02/42414、WO-A-02/32736ならびにWO-A-02/28881；これらすべてを本明細書に援用する。
【００７４】
本発明の組合わせに使用するための好ましいアルファ-2-デルタリガンドには、下記のものが含まれる：ガバペンチン、プレガバリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(1α,3α,5α)(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリンおよび(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)プロリン、またはその医薬的に許容できる塩類。
【００７５】
本発明の組合わせに使用するための他の好ましいアルファ-2-デルタリガンドは、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルノナン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチルヘプタン酸および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチルオクタン酸、ならびにその医薬的に許容できる塩類である。
【００７６】
本発明の組合わせに使用するための特に好ましいアルファ-2-デルタリガンドは、ガバペンチン、プレガバリン、(1α,3α,5α)(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリンおよび(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)プロリン、またはその医薬的に許容できる塩類から選択される。
【００７７】
本発明化合物は、オキシトシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。したがって本発明の他の観点においては、プロゲステロン受容体アンタゴニストおよび１種類以上のオキシトシンアンタゴニストを含有する、子宮内膜症の処置に際して同時に、個別に、または逐次使用するための組合わせ製剤としての医薬製剤が提供される。
【００７８】
本発明に使用するのに適切なオキシトシン受容体アンタゴニストの例は、アトシバン（atosiban）(Ferring AB)、バルシバン（barusiban）(Ferring AB)、TT-235 (ノースウェスタン大学)、およびAS-602305 (Serono SA)である。
【００７９】
前記に述べた公開特許出願の内容、特にそのクレームの療法有効化合物の一般式および例示化合物を、全体として本明細書に援用する。
本発明化合物は、下記のうちいずれか１種類以上と組み合わせて投与することができる：
(i)アロマターゼ阻害薬；
(ii)エストロゲン受容体アゴニスト；
(iii)血管新生阻害薬；
(iv)VEGF阻害薬；
(v)キナーゼ阻害薬；
(vi)プロテインファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬；
(vii)アンドロゲン受容体調節薬；
(viii)アンドロゲン受容体アゴニスト；
(ix)アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
(x)プロスタノイド受容体アゴニスト；
(xi)プロスタノイド受容体アンタゴニスト；
(xi)プロスタグランジンシンセターゼ阻害薬；
(xii)バイオフラボノイド；
(xiii)アルキル化剤；
(xiv)微小管調節薬、たとえば微小管安定薬；
(xv)トポイソメラーゼ阻害薬；
(xvi)メタロプロテアーゼ阻害薬；または
(xvii)プロゲステロン調節薬。
【００８０】
したがって本発明の他の観点においては、プロゲステロン受容体アンタゴニストおよび下記のうちいずれか１種類以上を含有する、子宮内膜症の処置に際して同時に、個別に、または逐次使用するための組合わせ製剤としての医薬製剤が提供される：
(i)アロマターゼ阻害薬；
(ii)エストロゲン受容体アゴニスト；
(iii)血管新生阻害薬；
(iv)VEGF阻害薬；
(v)キナーゼ阻害薬；
(vi)プロテインファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬；
(vii)アンドロゲン受容体調節薬；
(viii)アンドロゲン受容体アゴニスト；
(ix)アンドロゲン受容体アンタゴニスト；
(x)プロスタノイド受容体アゴニスト；
(xi)プロスタノイド受容体アンタゴニスト；
(xi)プロスタグランジンシンセターゼ阻害薬；
(xii)バイオフラボノイド；
(xiii)アルキル化剤；
(xiv)微小管調節薬、たとえば微小管安定薬；
(xv)トポイソメラーゼ阻害薬；
(xvi)メタロプロテアーゼ阻害薬；または
(xvii)プロゲステロン調節薬。
【００８１】
一般に本発明化合物は、１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と共に配合物として投与される。本明細書中で用語’賦形剤’は、本発明化合物以外の成分を記載するために用いられる。賦形剤の選択は、個々の投与方式、賦形剤が溶解度および安定性に及ぼす影響、ならびに剤形の性質などの要因に大幅に依存するであろう。
【００８２】
本発明化合物の送達に適切な医薬組成物、およびそれらの製造方法は、当業者に自明であろう。そのような組成物およびそれらの製造方法は、たとえば”Remington's Pharmaceutical Sciences”, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)中にある。
【００８３】
本発明化合物は経口投与することができる。経口投与は嚥下を伴い、したがって化合物は消化管に侵入し、および／または口腔、舌もしくは舌下投与を伴い、これによれば化合物は口から直接血流に侵入する。
【００８４】
経口投与に適切な配合物には、固体、半固体および液体系、たとえば錠剤；マルチ粒子もしくはナノ粒子、液体または粉末を収容した軟または硬カプセル剤；トローチ剤（液体を充填したものを含む）；咀しゃく剤；ゲル剤；即時放出性剤形；フィルム剤；卵形錠剤；スプレー剤；および口腔／粘膜接着性パッチ剤が含まれる。
【００８５】
液体配合物には、懸濁液剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。それらの配合物は軟または硬カプセル剤（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製）中の充填物として使用でき、一般にキャリヤー、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、ならびに１種類以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体配合物は、固体、たとえばサッシェから、再調製により調製することもできる。
【００８６】
本発明組成物は、たとえばExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang and Chen編(2001)に記載される即溶性、即時崩壊性剤形で用いることもできる。
錠剤剤形について、用量に応じて薬物は剤形の1〜80重量％、より一般的には剤形の5〜60重量％を構成することができる。錠剤は、薬物のほかに一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゲル化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は剤形の1〜25重量％、好ましくは5〜20重量％を構成するであろう。
【００８７】
錠剤配合物に凝集力を付与するために、一般に結合剤を用いる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、プレゲル化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、希釈剤、たとえば乳糖（１水和物、噴霧乾燥した１水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム2水和物を含有することもできる。
【００８８】
錠剤は、場合により界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート（polysorbate）80、ならびに流動促進剤、たとえば二酸化ケイ素およびタルクを含有することもできる。界面活性剤が存在する場合、これは錠剤の0.2〜5重量％を構成し、流動促進剤は錠剤の0.2〜1重量％を構成することができる。
【００８９】
錠剤は、一般に滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物をも含有する。滑沢剤は一般に錠剤の0.25〜10重量％、好ましくは0.5〜3重量％を構成する。
【００９０】
可能性のある他の成分には、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤および味覚隠蔽剤が含まれる。
錠剤の例は、最高約80%の薬物、約10〜約90重量％の結合剤、約0〜約85重量％の希釈剤、約2〜10重量％の崩壊剤、および約0.25〜約10重量％の滑沢剤を含有する。
【００９１】
錠剤用ブレンドを直接またはローラーにより圧縮して錠剤を成形することができる。あるいは、錠剤用ブレンドまたはブレンドの一部を、錠剤製造の前に、湿式、乾式もしくは溶融造粒し、溶融凝固させ、または押し出してもよい。最終配合物は、１以上の層を含むことができ、コーティングされてもよく、コーティングされなくてもよい；これをカプセル封入することもできる。
【００９２】
錠剤の製造については”Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman編(Marcel Dekker, ニューヨーク, 1980)に考察されている。
消化性経口フィルム剤は一般に可撓性の水溶性または水膨潤性薄膜剤形であり、速溶性または粘膜接着性であってもよく、一般に式（I）の化合物、フィルム形成性ポリマー、結合剤、溶剤、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶剤を含む。
【００９３】
フィルム形成性ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成ヒドロコロイドから選択され、一般に0.01〜99重量％、より一般的には30〜80重量％の範囲で存在する。
可能性のある他の成分には、酸化防止剤、着色剤、着香剤および調味料、保存剤、唾液刺激剤、清涼剤、補助溶剤（油を含む）、皮膚軟化薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚隠蔽剤が含まれる。
【００９４】
本発明のフィルム剤は、一般に剥離性裏層支持材または紙に塗布した薄い水性フィルムを蒸発乾固させることにより製造される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル内で、一般に組合わせコータードライヤーにより、または凍結乾燥もしくは真空乾燥により実施できる。
【００９５】
経口投与用の固体配合物は、即時放出および／または改変放出するように配合できる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲティング放出およびプログラミング放出が含まれる。
【００９６】
本発明の目的に適切な改変放出配合物は、USP No. 6,106,864に記載されている。他の適切な放出技術、たとえば高エネルギー分散液ならびに浸透圧粒子およびコーティング粒子についての詳細は、”Pharmaceutical Technology On-line”, 25(2), 1-14, Verma et al編(2001)中にある。制御放出を達成するためのチューインガムの使用がWO 00/35298に記載されている。
【００９７】
本発明化合物を血流中、筋肉内または内蔵中へ直接投与することもできる。非経口投与に適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下投与が含まれる。非経口投与に適切な器具には、針（マイクロニードルを含む）注射、無針注射、および注入法が含まれる。
【００９８】
非経口用配合物は、一般に水性液剤であり、賦形剤、たとえば塩類、炭水化物および緩衝剤（好ましくはpH3〜9に調整）を含有してもよいが、ある用途についてはそれらを無菌非水性液剤として、または適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含まない水と組み合わせて使用するための乾燥剤形として配合する方がより適切な場合がある。
【００９９】
無菌条件下で、たとえば凍結乾燥による非経口配合物の製造は、当業者に周知の医薬標準法を用いて容易に達成できる。
非経口液剤の製造に用いる式（I）の化合物の溶解度は、適切な配合法の採用、たとえば溶解度増強剤を含有させることによって高めることができる。
【０１００】
非経口投与用配合物は、即時放出および／または改変放出するように配合できる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲティング放出およびプログラミング放出が含まれる。たとえば、本発明化合物を埋込みデポ剤として投与して有効成分を改変放出させるために、懸濁液剤として、または固体、半固体もしくはチキソトロピー液として配合することができる。そのような配合物の例には、薬物コーティングしたステントおよび半固体、ならびに薬物装填したポリ(dl-乳酸-co-グリコール酸) (PGLA)マイクロスフェアを含む懸濁液剤が含まれる。
【０１０１】
本発明化合物は、皮膚または粘膜に局所、皮膚（皮内）または経皮投与することもできる。この目的のための一般的配合物には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、包帯剤、発泡剤、フィルム剤、皮膚パッチ、カシェ剤、埋込み剤、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルションが含まれる。リポソームも使用できる。一般的なキャリヤーには、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を含有させることができる−たとえばJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan編(October 1999)を参照。
【０１０２】
局所投与のための他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーゼ、フォノフォレーゼ、ソノフォレーゼ、およびマイクロニードル注射または無針注射（たとえばPowderject(商標)、Bioject(商標)など）による送達が含まれる。
【０１０３】
局所投与用配合物は、即時放出および／または改変放出するように配合できる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲティング放出およびプログラミング放出が含まれる。
【０１０４】
本発明化合物は、鼻内に、または吸入により、一般に乾燥粉末の形で（単独で、混合物として、たとえば乳糖との乾燥ブレンド中に、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）乾燥粉末吸入器から、エアゾルスプレー剤として加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細なミストを発生させるために電気流体力学を利用したアトマイザー）、またはネブライザーから、適切な噴射剤、たとえば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンを用いて、または用いずに、あるいは点鼻剤として投与することもできる。鼻内用として、粉末は生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１０５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーには、本発明化合物（１種類以上）の液剤または懸濁液剤を収容する。これらは、たとえばエタノール、水性エタノール、または有効成分の分散、可溶化または放出遅延に適切な他の物質、溶剤としての噴射剤（１種類以上）、および任意の界面活性剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む。
【０１０６】
薬物を乾燥粉末または懸濁液剤配合物中に使用する前に、吸入による送達に適切なサイズ（一般に5ミクロン未満）に微細化する。これは、いずれか適切な微粉砕法、たとえばスパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥により達成できる。
【０１０７】
吸入器または吹入器に使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明化合物、適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプン、および性能改変剤、たとえばl-ロイシン、マンニトールもしくはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを収容するように配合できる。乳糖は無水であってもよく、１水和物の形であってもよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１０８】
微細なミストを発生させるために電気流体力学を利用したアトマイザー内に使用するのに適切な液剤配合物は、１回の作動につき1μg〜20mgの本発明化合物を含有することができ、作動容量は1〜100μlであってよい。一般的な配合物は、式（１）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用できる他の溶剤には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０９】
適切な着香剤、たとえばメントールおよびレボメントール、または甘味剤、たとえばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻内投与のための本発明配合物に添加してもよい。
【０１１０】
吸入／鼻内投与のための配合物は、たとえばPGLAを用いて、即時放出および／または改変放出するように配合できる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲティング放出およびプログラミング放出が含まれる。
【０１１１】
本発明化合物を直腸または膣に、たとえば坐剤、膣坐剤または浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、多様な代替品を適宜使用できる。
直腸／膣投与のための配合物は、即時放出および／または改変放出するように配合できる。改変放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、ターゲティング放出およびプログラミング放出が含まれる。
【０１１２】
前記のいずれかの投与様式での使用について、本発明化合物の溶解度、溶解速度、味覚隠蔽性、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、本発明化合物を可溶性高分子物質、たとえばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはプロピレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
【０１１３】
たとえば薬物-シクロデキストリン複合体は、大部分の剤形および投与経路に全般的に有用であることが認められた。包接複合体および非包接複合体を共に使用できる。薬物と直接に複合体形成する代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわちキャリヤー、希釈剤または可溶化剤として用いてもよい。これらの目的に最も一般的に用いられるものは、アルファ-、ベータ-およびガンマ-シクロデキストリンであり、その例は国際特許出願No. WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148中にある。
【０１１４】
少なくとも１つは本発明化合物を含有する2以上の医薬組成物を、便宜上、これらの組成物の共投与に適切なキットの形に組み合わせることも本発明の範囲に含まれる。
たとえば本発明のキットは、少なくとも１つは本発明の式（１）の化合物を含有する2以上の別個の医薬組成物、およびそれらの組成物を個別に保持するための手段、たとえば容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に慣用されるブリスターパックである。
【０１１５】
本発明のキットは、異なる剤形、たとえば経口剤形と非経口剤形を投与するために、別個の剤形を異なる投与間隔で投与するために、または別個の組成物を相互に力価判定するために、特に適切である。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは一般に投与のための指示を含み、いわゆるメモリーエイドを備えていてもよい。
【０１１６】
ヒト患者への投与に関して、本発明化合物の全１日量は、もちろん投与様式に応じて、一般に＜1mgないし1000 mgである。たとえば経口投与には＜1mgないし1000 mgの全１日量が必要な可能性があり、一方、静脈内投与には＜1mgないし500 mgが必要であるにすぎない可能性がある。全１日量は１回量または分割量で投与でき、医師の指示で本明細書に示した一般的範囲外にある可能性もある。
【０１１７】
これらの投与量は、体重が約60〜70kgの平均的なヒト対象を基準とする。医師は、体重がこの範囲外にある対象、たとえば乳児および高齢者についての用量を容易に判定できるであろう。
【０１１８】
本明細書中で用いる用語”処置する（treatingおよびto treat）”は、症状を軽減し、原因を一時的もしくは永久に排除し、または症状の発現を予防もしくは遅延することを意味する。用語”処置（treatment）”には、子宮内膜症および／または子宮平滑筋腫（leiomyoma）に関連する症状および障害の軽減、原因の排除（一時的もしくは永久に）、または症状および障害の予防が含まれる。処置は予防処置および症状発症時点での処置であってよい。
【０１１９】
本発明化合物は、下記に概説するスクリーニング法で試験することができる：
1.0  プロゲステロン受容体(PR)拮抗に関するインビトロ機能アッセイ
PR拮抗のアッセイは、ヒト胸部T47D乳癌細胞において広く報告されているアルカリホスファターゼ(AP)発現の調節を利用する{Beck et al., D. P. (1993). プロゲステロンアンタゴニストRU486はcAMPシグナル伝達経路を刺激するとアゴニスト活性を獲得する. Proc Natl Acad Sci U S A 90, 4441-4445; Fensome et al. (2002). 新規なプロゲステロン受容体アンタゴニスト: 3,3-ジ置換-5-アリールオキシインドール. Bioorg Med Chem Lett 12, 3487-3490; Zhang et al., (2002a). 6-アリール-1,4-ジヒドロ-ベンゾ d 1,3 オキサジン-2-オン: 新規クラスの有効、選択的、経口活性-非ステロイド系プロゲステロン受容体アンタゴニスト. Journal of Medicinal Chemistry 45, 4379-4382; Zhang et al., (2003). 有効、選択的、経口活性-非ステロイド系プロゲステロン受容体アゴニストとしての新規な6-アリール-1,4-ジヒドロベンゾ d オキサジン-2-チオン. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13, 1313-1316; Zhang et al., (2002b). 有効な非ステロイド系プロゲステロン受容体アゴニスト: 6-アリールベンゾオキサジンの合成とSAR試験. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 787-790; Zhang, Z. et al., (2000). 新規な選択的プロゲスチン：トリメゲストンのインビトロ特性解明. Steroids 65, 637-643.}。プロゲステロンの存在下では、内因性AP発現がT47D細胞において誘導され、PRアンタゴニスト活性をもつ化合物によって阻害される。プロゲステロンの不存在下では、いずれのアゴニスト活性もAP活性の誘導として同様に観察される。2つのフォーマットで（±プロゲステロン(P4)）アッセイを行うことにより、PRアンタゴニスト、アゴニストまたは部分活性物質として挙動する化合物を同定できる。
【０１２０】
T47D細胞の増殖およびプロゲステロン誘導APアッセイの実施に必要な材料を表１に概説する：
【０１２１】
【表１】
2008536910.tif 000005
【０１２２】
アッセイ培地（アゴニストフォーマット）：DMEM（フェノールレッドなし）+ 5% CS-FCS + 2 mMグルタマックス（Glutamax）；
アッセイ培地（アンタゴニストフォーマット）：DMEM（フェノールレッドなし）+ 5% CS-FCS + 2 mMグルタマックス（Glutamax）+ 10 nM P4。
【０１２３】
要約すると、T47DをDMEM + 10% FBS + 2 mMグルタマックス中、37℃/5% CO2で生育させることにより増殖させる。80〜90%周密状態で、培地をDMEM（フェノールレッドなし）+ 5% CS-FCS（アッセイ培地）に交換し、37℃/5% CO2でさらに24時間培養する。次いでT47D細胞を2.5×104 個/ウェルで、アッセイに十分な96ウェルプレート内の100μLのアッセイ培地に、各条件につき三重で接種する。たとえば、ある化合物について5点IC50曲線を得るためには、これは36ウェル(2×18ウェル、±P4)に匹敵する。外側のウェルは200μLのPBS添加によりブランクとして残したまま、次いでこれらのプレートを37℃/5% CO2で24時間培養する。
【０１２４】
化合物の10 mM原液をDMSO中に調製する(10μLずつ-20℃に保存)。RU486の10 mM DMSO原液を純粋なPRアンタゴニスト標準品として用いる。被験化合物、またはPBS中0.05%プルロン酸（pluronic acid）±10 nM P4の混合物をアッセイ培地に添加して、最終濃度20μMにする(すなわち、10μLの10 mM原液を5μLのアッセイ培地±10 nM P4に添加)。下記に従って96ウェルプレート内で試料を十分に混合し、化合物10μM〜0.1 nMの系列希釈液を調製する：
外側のウェルをブランクのままとする。アッセイ培地(225μL)をプレートの半分、列3〜8に添加し(-P4)、プレートの他の半分にアッセイ培地＋10 nM P4を添加する。列2に、250μLの最大濃度化合物(20μM±10 nM P4)を添加する。25μLの20 mM原液を列2から取り出し、列3の225μLのアッセイ培地±10 nM P4に添加し、十分に混合する。この操作を列7まで繰り返すと、系列希釈が達成される。ビヒクル対照は、0.1% DMSOを含有するように調整される(すなわち、20μLを10 mLのアッセイ培地±10 nM P4に添加して、0.2 % DMSO濃度にし、250μLを列8に添加する)。
【０１２５】
【表２】
2008536910.tif 000006
【０１２６】
希釈プレートから100μLの試薬を、100μLのアッセイ培地中にT47D細胞を含む対応するウェルへ移して、化合物10μM〜0.1 nMの最終濃度にする(5 nM P4アンタゴニストのフォーマット)。細胞を37℃/5% CO2で20時間培養し、次いで培地を除去し、細胞をPBS (200μL)で洗浄し、-80℃に15分間置き、そして室温で融解することにより、細胞を溶解する。この凍結融解による細胞溶解を繰り返し、次いでPBS (50μL)を各ウェルに添加する。5分後、30μLのCSPD化学発光基質溶液(最終濃度0.06125 mM、1.25 mM基質溶液を化学発光増強剤で20倍希釈、Great EscAPe SEAP化学発光検出キット)を各ウェルに添加し、混合する。プレートを室温で30分間インキュベートし、ルミノメーター(VICTOR, Wallac)で発光を測定する。
【０１２７】
アゴニストフォーマット（外来P4なし）でアッセイを三重に実施し、結果のS字状フィッティングを被験化合物によるアルカリホスファターゼ誘導（発光、任意単位または最大プロゲステロン応答を100%とした%）として表わす。このフォーマットにおいて、EC50値は、AP活性を5 nM単独と比較して50%誘導するのに必要な薬物濃度と定義される。アゴニズムまたは部分アゴニズムを伴う化合物、すなわちP4により誘導されるものに対してAP活性誘導が最大下である化合物は、こうして廃棄される。アンタゴニストフォーマット(5 nM P4)においては、結果の曲線フィッティングを被験化合物によるアルカリホスファターゼ阻害として表わす。このフォーマットにおいて、EC50値は、AP活性を5 nM単独と比較して50%阻害するのに必要な薬物濃度と定義される。本明細書に例示する化合物の目的について、IC50値は5μM未満である。好ましい態様において、IC50値は500 nM未満である。より好ましい態様において、IC50は50 nM未満である。
【０１２８】
2.0  グルココルチコイド(GR)活性に関するインビトロ機能アッセイ
このアッセイでは、全長GR構築体およびマウス乳腫瘍ウイルス(MMTV)-ルシフェラーゼ(Luc)受容体を安定にトランスフェクションしたSW1353細胞系を用いて、グルココルチコイド活性に関するインビトロ機能アッセイを行う。SW1353-MMTV-GR-Luc細胞の増殖およびアッセイの実施に必要な材料を以下に示し、または表１に概説する。
【０１２９】
10%のFBS、2 mMのグルタマックスおよびG418 (0.5 mg/mL, Gibcoカタログno.10131-027)を含有するDMEM中で増殖させたSW1353-MMTV-GR-Luc細胞を、30μL中、0.5×104 個/ウェル(384ウェル透明底、黒色組織培養プレート(Greinerカタログno. 781091))で、Multidrop microにより接種し、37℃、5% CO2において一夜インキュベートする。薬物添加の少なくとも4時間前に、培養培地をアッセイ培地(30μL; DMEM-フェノールレッド：1 mg/Lのインスリン、2g/Lのラクトアルブミン水解物およびアスコルビン酸(0.5 mg/L)を含有、使用直前に添加)と交換する。アッセイを2つのフォーマットで実施する：20 nMデキサメタゾンがルシフェラーゼ活性に及ぼす影響を被験化合物が遮断する能力について評価するアンタゴニストフォーマット、およびアゴニストフォーマット。両フォーマットで化合物を評価するために別個の384プレートを用いる。
【０１３０】
Genesisロボットを用いて、4 mM原液濃度の被験化合物を入れた96ウェルプレートから希釈し、1/2 log単位(11ポイント)用量応答をスタンプアウトする(最終濃度1μMから開始; 化合物16種類/384ウェルプレート)。被験化合物、またはPBS中0.05%プルロン酸の混合物を、アッセイ培地＋3.75% DMSO中に希釈する。デキサメタゾンおよびRU-486 (最終1μM)陽性対照を濃厚原液から調製する。MATRIX Platemateを用いて、10μLの希釈化合物および10μLの培地または標準品をプレートに移し、アッセイの最終容量を50μLにする。細胞と化合物を37℃、5% CO2において一夜インキュベートする。次いでSteady-Glo LuciLite試薬(Promegaカタログno. E2520)を再調製し、ウェル当たり30μLを添加し、暗所に5分間放置し、次いでプレートをWallac発光計測器で読みとる。すべてのデータを二重に測定する。
【０１３１】
アゴニストフォーマットでは、被験化合物によるルシフェラーゼ誘導率（最大デキサメタゾン応答に対する%）として表わした結果のS字状フィッティングを行い、EC50値を判定する。アンタゴニストフォーマットでは、結果を被験化合物によるルシフェラーゼ阻害率として表わし、IC50値を判定する。
【０１３２】
3.0  マクファイルアッセイによるプロゲステロン受容体拮抗のインビボ評価
プロゲストーゲン活性の古典的な定量評価法は、未成熟ウサギにおいて実施するマクファイルアッセイである（McPhail, 1934）。
【０１３３】
本発明によれば、下記を含む式（I）の化合物の製造方法も提供される：
(i)式(II)の化合物と式(V)の化合物またはその塩もしくは水和物を、場合により酸または塩基の存在下で縮合させる：
【０１３４】
【化３】
2008536910.tif 000007
【０１３５】
(ii)式(VI)の化合物と式(V)の化合物またはその塩もしくは水和物を、場合により酸または塩基の存在下で縮合させる：
【０１３６】
【化４】
2008536910.tif 000008
【０１３７】
(iii)式(VII)の化合物と式(V)の化合物またはその塩もしくは水和物を、場合により酸または塩基の存在下で縮合させる：
【０１３８】
【化５】
2008536910.tif 000009
【０１３９】
これらにおいて、R1、R2、R8、R9およびR10は前記に定めたものであり、L1およびL2はそれぞれ適切な脱離基、好ましくは-N(C1-C6アルキル)2、より好ましくは-N(CH3)2である。
本発明の範囲には、前記に定めた式(II)、(IV)および(VII)の中間化合物、そのすべての塩類、溶媒和物および複合体、ならびに式（I）の化合物について前記に定めたそのすべての塩類、溶媒和物および複合体も含まれる。本発明は、前記の化合物種のすべての多形およびその晶癖を含む。
【０１４０】
本発明に従って式（I）の化合物を製造する際、この目的のために最良の組合わせの特性を提供する式(II)、(IV)および(VII)の化合物形態の選択は、当業者がルーティンに行うことができる。そのような特性には、中間形態の融点、溶解度、加工適性、および収率、ならびに生成物の単離に際しての精製しやすさが含まれる。
【０１４１】
本発明化合物は、先行技術の化合物より効力が高く、より長い作用持続時間をもち、より広域の活性をもち、より安定であり、副作用がより少なく、またはより選択的であり、あるいはより有用な特性をもつという利点を備えている。
【０１４２】
したがって、本発明は下記を提供する：
(i)式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体；
(ii)式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体の製造方法；
(iii)式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体を、医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬配合物；
(iv)医薬として使用するための、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体もしくは組成物；
(v)子宮内膜症、子宮類線維腫（平滑筋腫）、月経過多症、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群を処置するための医薬の製造における、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体もしくは組成物の使用；
(vi)疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮類線維腫（平滑筋腫）である、(v)における使用；
(vii)子宮内膜症、子宮類線維腫（平滑筋腫）、月経過多症、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群を処置する方法であって、該哺乳動物を有効量の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる誘導体もしくは組成物で処置することを含む方法；
(viii)疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮類線維腫（平滑筋腫）である、(vii)の方法；
(ix)式(II)、(IV)および(VII)の中間体。
【０１４３】
式（I）の化合物はすべて、たとえば以下に示す一般法に記載する一般的な経路で、または実施例のセクションに記載する具体的な方法で、またはこれらと同様な方法で製造できる。本発明には、式（I）の化合物を製造するためのこれらのいずれか１以上の方法、およびそれに用いるいずれか新規な中間体も含まれる。
【０１４４】
以下の一般法において、別途記載しない限り、R1〜R10は式（I）の化合物について定めたものである。
下記のスキーム１において、式（I）の化合物は、式(II)の化合物と式(V)の化合物：
H2NNHR2          (V)
またはその塩もしくは水和物を、場合により酸または塩基の存在下で縮合させることにより製造できる。塩基は、好ましくは第三級アミン塩基、たとえばトリエチルアミンである。酸は、好ましくは酢酸である。一般的な方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール中における式(II)の化合物の溶液を、式(V)の化合物またはその塩もしくは水和物、および使用する場合には適切な酸または塩基により、室温から溶媒の還流温度までの温度で処理する。好ましい方法では、反応混合物を加熱還流する。
【０１４５】
【化６】
2008536910.tif 000010
【０１４６】
この反応には式(II)の化合物の機能均等物も使用できる。これらには、下記の式(VI)または(VII)の化合物が含まれ、式中のL1およびL2は、それぞれ適切な脱離基、好ましくは-N(C1-C6アルキル)2、より好ましくは-N(CH3)2である。
【０１４７】
【化７】
2008536910.tif 000011
【０１４８】
したがって、式（I）の化合物は、式(VI)または(VII)の化合物と式(V)の化合物またはその塩もしくは水和物を、場合により酸または塩基の存在下で（塩基は好ましくは第三級アミン塩基、たとえばトリエチルアミンであり、酸は好ましくは酢酸である）縮合させることにより製造できる。一般的な方法では、適切な溶媒（たとえばエタノール）中における式(VI)または(VII)の化合物の溶液を、式(V)の化合物またはその塩もしくは水和物、および使用する場合には適切な酸または塩基により、室温から溶媒の還流温度までの温度で処理する。好ましい方法では、反応混合物を加熱還流する。式(VI)または(VII)の化合物は、R1またはR8がそれぞれHを表わす式（I）の化合物の合成に特に適切である。
【０１４９】
式(VI)においてR1がHであり、L1がジメチルアミノである化合物は、下記の式(VIII)の化合物とジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、高められた温度、好ましくは約100℃で反応させることにより製造できる。式(VII)においてR8がHであり、L1がジメチルアミノである化合物は、下記の式(IX)の化合物を、同じ条件下で反応させることにより製造できる。L1またはL2がジメチルアミノである他の式(VI)または(VII)の化合物も同様に製造できる。
【０１５０】
【化８】
2008536910.tif 000012
【０１５１】
式(VIII)の化合物は市販されているか、あるいは式(X)の化合物：
R1COCH2Br          (X)
と式(XI)の化合物：
【０１５２】
【化９】
2008536910.tif 000013
【０１５３】
の反応により製造できる。一般的な方法では、適切な溶媒、たとえばアセトン中における式(XI)の化合物の溶液を、適切な塩基、たとえば炭酸セシウム、および式(X)の化合物で処理する。好ましい方法では、反応混合物をたとえば還流下で加熱する。場合により、求核触媒、たとえばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加してもよい。
【０１５４】
式(IX)の化合物は市販されているか、あるいは式(XII)の化合物：
R8COCH2Br          (XII)
および式(XI)の化合物から、式(VIII)の化合物を式(X)の化合物から製造したと同様な方法で製造できる。
【０１５５】
式(II)の化合物は、式(III)の化合物と式(XI)の化合物の反応により製造できる。一般的な方法では、適切な溶媒、たとえばアセトン中における式(III)の化合物の溶液を、式(XI)の化合物および適切な塩基、たとえば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで、好ましくは還流下に加熱して処理する。場合により、求核触媒、たとえばヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加してもよい。
【０１５６】
式(III)の化合物は市販されているか、あるいは式(IV)の化合物と塩素化剤の反応により製造できる。一般的な方法では、適切な溶媒、たとえばアセトニトリル中における式(IV)の化合物の冷却溶液を、まず臭化テトラブチルアンモニウムおよびクロロトリメチルシランで処理し、次いで乾燥ジメチルスルホキシドで処理する。他の一般的方法では、式(IV)の化合物を、場合により適切な溶媒、たとえばジクロロメタンの存在下に、塩化スルフリルで処理する。
【０１５７】
多くの場合式（I）の化合物を官能基変換により他の式（I）の化合物に変換できることは、当業者に自明であろう。たとえば：
(a) R2がHである式（I）の化合物を、適切なアルキル化剤との反応により、R2が場合により置換されたC1-C6アルキルである式（I）の化合物に変換できる。一般的な方法では、適切な溶媒、たとえばエタノール、アセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミド中におけるR2がHである式（I）の化合物の溶液を、臭化アルキル、および塩基、たとえば炭酸カリウム、ナトリウムエトキシドまたは水素化ナトリウムで処理し、室温から溶媒の還流温度までの温度に加熱する。好ましい組合わせにおいては、溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドであり、塩基は水素化ナトリウムであり、反応は室温で実施される。アルキル化剤の例には、ブロモアセトニトリル、ブロモ酢酸エチル、およびハロメチルヘテロアリール試薬が含まれる。さらに具体的なアルキル化剤の使用を、後記の実施例のセクションに説明する；
(b) R2がHである式（I）の化合物を、金属触媒条件下で、たとえば(1R,2R)-(-)-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサンを含有するトルエン中のヨウ化銅および炭酸カリウムを触媒として、適切なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとの反応により、R2が直接結合したヘテロアリールまたは置換フェニルである式（I）の化合物に変換できる；
(c) R2がエステルを含む式（I）の化合物を、適切な溶媒、たとえばメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン中のアミンによるエステルのアミノリシスにより、R2がアミドを含む式（I）の化合物に変換できる。あるいは、エステルをまず加水分解して対応するカルボン酸にし、次いで慣用される方法でアミドに変換することができる；
(d) R2が第一級カルボキサミドを含む式（I）の化合物を、適切な脱水剤、たとえば無水トリフルオロ酢酸で脱水することにより、R2がニトリルを含む式（I）の化合物に変換できる。
【０１５８】
以下の製造例および実施例は、式（I）の化合物の製造を示す。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、すべての場合、提示した構造と一致した。特徴的な化学シフト(δ)を、テトラメチルシランから下方のppmで示す；主ピークの表示について一般的な略号を用いた：たとえばs, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; q, 四重線; m, 多重線; br, 幅広い。
【０１５９】
全体において下記の略号を用いた：
HRMS  高分解能質量分析；
LRMS  低分解能質量分析；
hplc  高速液体クロマトグラフィー；
nOe  核オーバーハウザー効果；
m.p  融点；
CDCl3  ジュウテロクロロホルム；
D6-DMSO  ジュウテロジメチルスルホキシド；
CD3OD  ジュウテロメタノール。
【０１６０】
薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いた場合、それはシリカゲル60 F254プレートを用いるシリカゲルTLCを表わす。”Rf”は、TLC上で化合物が移動した距離を溶媒フロントで割ったものである。
【０１６１】
前記の製造例または実施例について記載した方法で化合物を製造したと述べた場合、反応時間、試薬当量数および反応温度を個々の反応それぞれについて変更できること、なおかつ異なる仕上げ処理または精製条件が必要または望ましい場合があることは、当業者には自明であろう。
【０１６２】
製造例１：4-(1-アセチル-2-オキソプロポキシ)ベンゾニトリル
【０１６３】
【化１０】
2008536910.tif 000014
【０１６４】
市販の3-クロロ-2,4-ペンタンジオン(14.01 ml, 92 mmol)、4-シアノフェノール(10 g, 84 mmol)、炭酸セシウム(29.9 g, 92 mmol)およびアセトン(160 ml)の混合物を、5時間、加熱還流した。冷却後、固体を濾過により分離し、ジクロロメタン(100 ml)で洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮した。残留する油をジクロロメタン(150 ml)で希釈し、1M塩酸(100 ml)、次いでブライン(50 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、最後に減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上においてペンタン：酢酸エチル(容量比15:1、次いで10:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。これは放置すると淡黄色結晶(7.27 g, 39.6%)として結晶化した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :δ = 2.01 (s, 6H), 7.02 (d, 2H), 7.64 (d, 2H); LRMS : APCI- m/z : 216 [M-H]-; 微量分析: 実測値: C, 65.82; H, 5.18; N, 6.17%. C12H11NO3理論値 C, 66.35; H, 5.10; N, 6.45%。
【０１６５】
製造例２：4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾニトリル
【０１６６】
【化１１】
2008536910.tif 000015
【０１６７】
三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1M, 747 ml, 747 mmol)を、-78℃で、市販の4-メトキシ-2-メチル-ベンゾニトリル(44 g, 298 mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(121 g, 327 mmol)の、ジクロロメタン(750 ml)中における懸濁液に、窒素下で40分間かけて滴加した。添加が終了した時点で、黄色溶液を室温に高め、室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を10℃より低い内部温度に維持しながら、水の滴加により反応停止した。次いで混合物をArbocel（商標）により濾過し、層を分離した。水層をジクロロメタン(250 ml)で抽出した。有機層を合わせてチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると粘稠な黄色の油が得られた。この油をジクロロメタン中で摩砕処理し、続いて濾過して、初回量の表題化合物(10.85 g, 27.4%)を白色固体として得た。濾液を蒸発させ、シリカゲル上においてペンタン：酢酸エチル(容量比70:30)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、さらに表題化合物を白色固体(14.44 g, 36.4%)として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ =2.46 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.45 (d, 1H); LRMS : APCI-: m/z 132 [M-H]-。
【０１６８】
製造例３：4-ヒドロキシ-2-メトキシベンゾニトリル
【０１６９】
【化１２】
2008536910.tif 000016
【０１７０】
無水トリフルオロ酢酸(1.3 ml, 9.36 mmol)を、4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアミド{Liebigs Ann Chem (1982) 1836-1869} (600 mg, 3.6 mmol)およびピリジン(0.72 ml, 9.36 mmol)の、テトラヒドロフラン(10 ml)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、2M塩酸(100 ml)で処理した。次いでそれを酢酸エチル(2回，100 ml)で抽出した。有機層を合わせてブライン(100 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮すると橙色固体が得られた。この粗生成物をシリカゲル上においてペンタン：酢酸エチル(容量比70:30−50:50)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(320 mg, 60%)を淡黄色固体として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ =3.89 (s, 3H), 6.06 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 7.41 (d, 1H); LRMS : APCI-: m/z 148 [M-H]-。
【０１７１】
製造例４：4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
【０１７２】
【化１３】
2008536910.tif 000017
【０１７３】
2-(メチルスルホニル)エタノール(30.5 g, 239 mmol)を、4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(30 g, 159 mmol)の、N-メチルピロリジノン(250 ml)中における溶液に添加し、次いで溶液を2℃に冷却した。水素化ナトリウム(油中の60%分散液, 19.08 g, 477 mmol)を少量ずつ1.75時間かけて添加すると、その間に水素が発生し、わずかに発熱が起き(8℃まで)、混合物は徐々に褐色になった。添加が終了した時点で混合物を室温に高め、１時間撹拌すると、その間に黒色になった。次いでこれを2N塩酸(300 ml)と氷(700 g)の混合物に十分に撹拌しながら徐々に注入した。未反応の水素化ナトリウムのためわずかに発泡した。次いで得られた褐色の懸濁液をジエチルエーテル：シクロヘキサン1:1 (500 ml)で処理し、Arbocel（商標）で濾過して濃褐色の物質を除去した。濾液層を分離し、水層をジエチルエーテル：シクロヘキサン1:1 (2回，500 ml)で再抽出した。橙色の有機層を合わせてブライン(3回，300 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルのパッドにより濾過して褐色固体を除去した。濾液を減圧濃縮すると黄色固体が得られ、次いでこれをペンタン(100 ml)に30分間懸濁した。濾過およびペンタン洗浄により表題化合物(27.94 g, 94%)を淡黄色固体として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 6.45 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H);  LRMS : ESI- : m/z 373 [2M-H]-; Mp=120℃。
【０１７４】
製造例５：1,3-ジシクロプロピル-プロパン-1,3-ジオン
【０１７５】
【化１４】
2008536910.tif 000018
【０１７６】
シクロプロパンカルボン酸メチル(20.2 ml, 286.3 mmol)を、シクロプロピルエタノン(9 ml, 152.4 mmol)の、ジメチルスルホキシド(25 ml)中における撹拌溶液に添加した。ナトリウムメトキシド粉末(10.8 g, 200 mmol)を添加し、反応物を55℃で8時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、トルエン(200 ml)で希釈し、6M塩酸(50 ml)で中和し、分離し、次いでトルエン(100 ml)で抽出した。抽出液を合わせて炭酸ナトリウム(150 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物(14.9 g, 78%)を2:1エノール形：ケトン形の混合物として得た；
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ = 0.79-0.87 (m, 4H), 0.98-1.01 (m, 4H), 1.46-1.51 (m, 2H-エノール), 1.93-1.97 (m, 2H-ケト), 3.70 (s, 2H-ケト), 5.65 (s, 1H-エノール); LRMS : APCI+ : m/z 153 [MH+] ; APCI- m/z 151 [M-H]-。
【０１７７】
製造例６ａ：2-クロロ-1,3-ジシクロプロピル-1,3-プロパンジオン
【０１７８】
【化１５】
2008536910.tif 000019
【０１７９】
クロロトリメチルシラン(36 ml, 296 mmol)を、臭化テトラブチルアンモニウム(1.54 g, 5 mmol)の、乾燥アセトニトリル(100 ml)中における撹拌溶液に、室温で窒素下に滴加した。得られた溶液を氷冷し、製造例５に記載したジケトン(15 g, 98.7 mmol)をアセトニトリル(30 ml)中の溶液として滴加し、続いて乾燥ジメチルスルホキシド(20 ml, 296 mmol)を添加した。反応混合物を徐々に室温に高め、次いで18時間撹拌した。反応混合物を水(200 ml)で希釈し、10分間撹拌し、次いでジエチルエーテル(50 ml)で抽出した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(100 ml)で再抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上においてペンタン：ジエチルエーテル(容量比20:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をケト：エノール互変異性体の2:7混合物(12.1g, 66%)として得た；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.01-1.07 (m, 4H), 1.16-1.21 (m, 4H), 2.23-2.28 (m, 2H-ケト), 2.39-2.44 (m, 2H-エノール), 5.07 (s, 1H-ケト); LRMS : APCI+ : m/z 187 [MH+] ; APCI-m/z 185 [M-H]-。
【０１８０】
製造例６ｂ：2-クロロ-1,3-ジシクロプロピル-1,3-プロパンジオン
【０１８１】
【化１６】
2008536910.tif 000020
【０１８２】
製造例５に記載したジケトン(700g, 4.6 mol)を、ジクロロメタン(7 L)に、クロロトリメチルシラン(549g, 5.08 mol)と共に室温で溶解した。この溶液を45分間撹拌した後、これを10〜15℃に冷却した。次いでN-クロロスクシンイミド(614g, 4.6mol)を少量ずつ、温度を10〜15℃に維持しながら添加した。次いで反応物を室温に高め、さらに30分間撹拌した。次いで反応スラリーを濾過し、有機溶液を2M塩酸で2回(2回，1.8L)洗浄し、続いて水で2回(2回，4.6L)洗浄した。次いで有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空下で油が得られるまで濃縮して、表題化合物をケト：エノール互変異性体の2:3混合物(780g, 91%)として得た；
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ= 1.00-1.07 (m, 4H), 1.08-1.14 (m, 4H), 2.14-2.22 (m, 2H-ケト), 2.30-2.37 (m, 2H-エノール), 4.99 (s, 1H-ケト)。
【０１８３】
製造例７：3-オキソブタン酸
【０１８４】
【化１７】
2008536910.tif 000021
【０１８５】
水酸化ナトリウム(37.9 g, 947 mmol)を水(770 ml)に溶解し、3-オキソブタン酸メチルエステル(100 g, 861 mmol)溶液に室温で20分間かけて添加した。反応混合物を18時間撹拌した後、これを硫酸アンモニウム(700 g)で反応停止し、濃塩酸(21.5 ml)の、水(250 ml)中における溶液で、氷冷しながら徐々に酸性にした。次いで反応混合物をジエチルエーテル(6回，200 ml)で抽出し、有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物(58.2 g, 60%)を淡黄色の油として得た。これはケト：エノール互変異性体の混合物であった；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.00 (s, 3H-エノール), 2.30 (s, 3H-ケト), 3.51 (s, 2H-ケト), 5.02 (s, 1H-エノール)。
【０１８６】
製造例８：1-シクロプロピル-1,3-ブタンジオン
【０１８７】
【化１８】
2008536910.tif 000022
【０１８８】
マグネシウム削片(3.04 g, 125 mmol)をメタノール(145 ml)に懸濁して、窒素下で１時間、加熱還流し、次いで室温に冷却し、製造例７に記載したβ-ケト酸(25.5 g, 250 mmol)をメタノール(25 ml)に溶解して、氷冷しながら滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去すると、上記酸のマグネシウム塩が得られた。その間にシクロプロパンカルボン酸(9.91 ml, 125 mmol)をジメチルホルムアミド(200 ml)に溶解した。次いでカルボニルジイミダゾール(22.4 g, 138 mmol)を少量ずつ窒素下に0℃で添加した。この反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで前記からのマグネシウム塩をN,N-ジメチルホルムアミド(100 ml)中の溶液として0℃で添加した。反応混合物を室温で92時間撹拌し、次いでこれを2M塩酸水溶液(85 ml)に注入し、続いて水(170 ml)で希釈した。混合物をジエチルエーテル(6回，200 ml)で抽出し、次いで有機抽出液を合わせてブライン(3回，200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留する橙色の油をシリカゲル上においてペンタン：酢酸エチル(容量比100:0、次いで90:10、次いで80:20)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(7.39 g, 24%)を黄色の油として得た；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.83-0.95 (m, 2H), 1.06-1.10 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 1H), 2.00 (s, 3H); LRMS (エレクトロスプレー) : m/z 149 [MNa+]。
【０１８９】
製造例９：2-クロロ-1-シクロプロピル-1,3-ブタンジオン
【０１９０】
【化１９】
2008536910.tif 000023
【０１９１】
表題化合物(7.9 g, 62%, ケト：エノール互変異性体の3:2混合物)を、製造例６について記載したものと同様な方法で、製造例８に記載したジケトン(10 g)を出発物質として用いて製造した；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.01-1.04 (m, 2H), 1.14-1.20 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.43 (m, 1H); LRMS : APCI+: m/z 161 [MH+] ; APCI- m/z 159 [M-H]-。
【０１９２】
製造例１０：4-クロロ-3,5-ヘプタンジオン
【０１９３】
【化２０】
2008536910.tif 000024
【０１９４】
表題化合物を、製造例６について記載したものと同様な方法で、市販の3,5-ヘプタンジオンを出発物質として用いて製造した。減圧蒸留により精製して、表題化合物(5.5 g, 15%)を淡黄色の油として得た。b.p. 102〜105℃/54mmHg；微量分析により推定して約10%の4,4-ジクロロ-3,5-ヘプタンジオンを含有；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12 (t, 6H), 2.59 (q, 4H), 4.77 (s, 0.2H, ジケトン), 15.50 (s, 0.8H, エノール); LRMS (サーモスプレー): m/z 表題化合物について180 [MNH4+]、ジクロロ不純物について214。
【０１９５】
製造例１１〜１４
一般式：
【０１９６】
【化２１】
2008536910.tif 000025
【０１９７】
の下記製造例の化合物を、製造例１について記載したものと同様な方法で、適切なクロロケトンおよびフェノール類を出発物質として用いて製造した。
【０１９８】
【表３】
2008536910.tif 000026
【０１９９】
ａ  製造例１０および市販のフェノール類；
ｂ  製造例９および市販のフェノール類；
ｃ  製造例６および市販のフェノール類；
ｄ  製造例９および製造例２。
【０２００】
製造例１５：4-[(5-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【０２０１】
【化２２】
2008536910.tif 000027
【０２０２】
4-シアノフェノール(1.19 g, 10 mmol)および炭酸セシウム(3.25 g, 10 mmol)を、2-クロロ-3-ペンタン酸メチル(1.37 ml, 10 mmol)の、アセトン(20 ml)中における溶液に添加し、反応混合物を60℃に4時間加熱した。次いで混合物をArbocel（商標）で濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧濃縮すると粗製2-(4-シアノフェノキシ)-3-オキソペンタン酸メチル(2.5 g)が得られ、これを粗製化合物のまま次の工程に用いた。ヒドラジン水和物(0.5 ml, 10 mmol)を、酢酸(30 ml)中におけるこの中間体の溶液に添加し、反応混合物を70℃に18時間加熱した。次いで混合物を蒸発させると固体残留物が得られた。水(30 ml)およびジイソプロピルエーテル(30 ml)を添加し、固体を30分間懸濁させた。次いで固体を濾別し、水(50 ml)およびジイソプロピルエーテル(50 ml)で洗浄して、表題化合物を固体(1.3 g, 57%)として得た；
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): δ = 1.02 (t, 3H), 2.35 (q, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.76 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 230 [MH+] ; APCI- m/z 228 [M-H]-。
【０２０３】
製造例１６：4-(4-シアノフェノキシ)-5-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０２０４】
【化２３】
2008536910.tif 000028
【０２０５】
製造例１５のベンゾニトリル(800 mg, 3.5 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)中における撹拌溶液に、窒素下で、炭酸カリウム(580 mg, 4.2 mmol)およびジ炭酸ジt-ブチル(915 mg, 4.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)に溶解して添加した。反応混合物を50℃で6時間撹拌した。次いでこれを酢酸エチル(100 ml)と水(200 ml)の間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3×50 ml)で抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると淡橙色固体が得られた。これをシリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール(容量比99:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。固体をジイソプロピルエーテル：ペンタンで摩砕処理して、表題化合物をクリーム色固体(842 mg, 73%)として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.16 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.88 (q, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.60 (d, 2H); LRMS : APCI+ : 230 [(M-Boc)H+] ; APCI- : 328 [M-H]-。
【０２０６】
製造例１７：4-(4-シアノフェノキシ)-5-エチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸t-ブチル
【０２０７】
【化２４】
2008536910.tif 000029
【０２０８】
トリフェニルホスフィン(240 mg, 0.91 mmol)をテトラヒドロフラン(5 ml)に溶解し、次いでメタノール(37μl, 0.91 mmol)、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル(185 mg, 0.91 mmol)を添加した。反応混合物をほぼ脱色するまで窒素下で5分間撹拌し、次いで製造例１６のピラゾールカルボン酸エステル(200 mg, 0.61 mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。TLC分析は、N-アルキルおよびO-アルキル両方の生成物が存在し、O-アルキルが主成分であることを示した。次いで反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比1:9、次いで7:3)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。より速やかに溶出するO-アルキル表題化合物を無色の油(89 mg, 43%)として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.13 (t, 3H), 1.64 (s, 9H), 2.79 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.98 (d, 2H), 7.59 (d, 2H); LRMS : APCI+ : 244 [(M-Boc)H+] ; APCI- : 242 [(M-Boc)-H]-; HPLC/ESMS: UV/ELSD 344 [MH+]に単一ピーク; HRMS:生成物分子の式と一致。
【０２０９】
製造例１８：4-[(3-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【０２１０】
【化２５】
2008536910.tif 000030
【０２１１】
1-ブロモ-2-ブタノン(1.51 g, 10 mmol)を、4-ヒドロキシベンゾニトリル(1.19 g, 10 mmol)および炭酸セシウム(3.25 g, 10 mmol)の、アセトン(50 ml)中における溶液に添加した。次いで反応混合物を60℃に2時間加熱した。冷却後、これを減圧濃縮した。水(25 ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(2回，50 ml)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると、粗製4-(2-オキソブトキシ)ベンゾニトリル中間体(1.83 g) (9.6 mmol)が得られた。ギ酸エチル(407 mg, 5.5 mmol)を、粗製中間体(945 mg, 5 mmol)の、エタノール(5 ml)中における溶液に添加した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、ナトリウムエトキシド(エタノール中の21重量％溶液, 1.78 ml, 5.5 mmol)を、2分間かけて0℃で窒素下に滴加した。次いで反応混合物を室温に高め、18時間撹拌した後、0.5N塩酸(25 ml)を添加し、混合物をジエチルエーテル(2回，50 ml)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮すると、粗製4-(1-ホルミル-2-オキソブトキシ)ベンゾニトリル(820 mg, 3.78 mmol)が得られた。次いでこの中間体を酢酸(10 ml)に溶解し、次いでヒドラジン水和物(320 mg, 6.4 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間、窒素下で撹拌した。次いでこれを減圧濃縮し、残留物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比30:70−40:60)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(118 mg, 15%)を固体として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.20 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.59 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 214 [MH+] ; APCI- : m/z 212 [M-H]-. 微量分析: 実測値: C, 67.62; H, 5.19; N, 18.99%. C12H11N3O 理論値 C, 67.59; H, 5.20; N, 19.71%。
【０２１２】
製造例１９：4-(2-シクロプロピル-2-オキソエトキシ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０２１３】
【化２６】
2008536910.tif 000031
【０２１４】
臭素(12.84 ml, 250 mmol)を、10分間かけて、シクロプロピルメチルケトン(21 g, 250 mmol)の、メタノール(150 ml)中における氷冷溶液に、窒素下で滴加した。内部温度を10℃より低く維持しながら、溶液の脱色がみられるまで反応を進行させた。次いで反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した後、水(75 ml)を添加し、反応混合物をさらに15分間撹拌した。次いで反応混合物を水(225 ml)で希釈し、ジエチルエーテル(50 ml)で4回抽出した。有機層を合わせて10%炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水、続いてブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮して、2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノンを得た。炭酸セシウム(30.7 g, 111.16 mmol)を、4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルベンゾニトリル(15.27 g, 101.89 mmol)の、アセトン(377 ml)中における溶液に添加した。次いで、得られた懸濁液に、アセトン(100 ml)中の2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノン(15.1 g, 62.6 mmol)を、5分間かけて滴加し、反応混合物を1.5時間、加熱還流した。次いでこれを減圧濃縮し、残留物を炭酸カリウム水溶液とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上においてジクロロメタン：ペンタン(容量比50:50−80:20)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(13.5 g, 64%)を固体として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 0.97-1.01 (m, 2H), 1.12-1.15 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 4.71 (s, 2H), 6.61 (s, 2H); LRMS : APCI+ : 230 [MH+]。
【０２１５】
製造例２０：4-{[(E/Z)-1-(シクロプロピルカルボニル)-2-(ジメチルアミノ)ビニル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０２１６】
【化２７】
2008536910.tif 000032
【０２１７】
製造例１９のベンゾニトリル(11.8 g, 51.46 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(13.7 ml, 102.93 mmol)を、105℃に12時間加熱した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上においてジクロロメタン：ペンタン(容量比50:50、次いで80:20、次いで100:0)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(11.19 g, 76%)を固体として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 0.63 (brs, 2H), 0.91 (brs, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.96 (s, 6H), 6.69 (s, 2H); LRMS : APCI+ : 285 [MH+]。
【０２１８】
製造例２１：[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸t-ブチル
【０２１９】
【化２８】
2008536910.tif 000033
【０２２０】
表題化合物(1.80g, 100%)を、実施例８０、工程(a)の酢酸エステルについて記載したものと同様な方法で、製造例１６のベンゾニトリルを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 0.77-0.83 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 4.68 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.28 (s, 1H).
LRMS : APCI+ : m/z 368 [MH+]および312 [酸のH+]。
【０２２１】
製造例２２：5-(ブロモメチル)ピリミジン
【０２２２】
【化２９】
2008536910.tif 000034
【０２２３】
N-ブロモスクシンイミド(2.33 g, 13.17 mmol)を、5-メチルピリミジン(1 g, 10.6 mmol)の、四塩化炭素(100 ml)中における溶液に添加した。次いで触媒量の2,2'-アゾジイサブチロニトリルを添加した。反応混合物を１時間、加熱還流し、次いで冷却し、生成した固体を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(150 ml)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 ml)の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物(1.01 g, 55%)を得た。これにはジブロモエチルピリミジン（diBr）(約30%)が混入していた；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 4.42 (s, 2H), 6.61 (s, 1H, diBr), 8.78 (s, 2H), 8.95 (s, 2H, diBr), 9.14 (s, 1H), 9.16 (s, 1H, diBr)。
【０２２４】
製造例２３：5-(ブロモメチル)イソオキサゾール
【０２２５】
【化３０】
2008536910.tif 000035
【０２２６】
表題化合物(2.4g, 61%)を、製造例２２のピリミジンについて記載したものと同様な方法で、5-メチルイソオキサゾールを出発物質として用いて製造した；
LRMS : APCI+ : m/z 163 [MH+]。
【０２２７】
製造例２４：1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-イミダゾール-2-カルボキシアルデヒド
【０２２８】
【化３１】
2008536910.tif 000036
【０２２９】
p-トルエンスルホニルクロリド(3.8 g, 20 mmol)を、1H-イミダゾール-2-カルボキシアルデヒド(1.92 g, 20 mmol)およびトリエチルアミン(2.8 ml, 20 mmol)の、ジクロロメタン(50 ml)中における懸濁液に添加した。1,4-ジメチルアミノピリジン(20 mg, 0.4 mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いでこれをジクロロメタン(100 ml)で希釈し、ブライン(100 ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比20:80、次いで50:50)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.61 g, 52%)を黄色の油として得た。これを放置すると結晶化した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.44 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 9.78 (s, 1H); LRMS : APCI+ : m/z 251 [MH+] ; APCI- m/z 249 [M-H]-; 微量分析: 実測値 C 52.68, H 3.94, N 11.07%. C11H10N2O3S 理論値 C 52.80, H 4.00, N 11.20%。
【０２３０】
製造例２５：{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-イミダゾール-2-イル}メタノール
【０２３１】
【化３２】
2008536910.tif 000037
【０２３２】
水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 2.6 mmol)を、製造例２４のアルデヒド(2.55 g, 10.2mmol)の、メタノール(15 ml)中における溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いでこれを減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(100 ml)で希釈した。有機層を水(100 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルと共沸させて、表題化合物(2.31 g, 92%)を白色固体として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.44 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.83 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 253 [MH+]; 微量分析: 実測値 C 51.73, H 4.85, N 10.36%. C11H12N2O3S.0.25H2O 理論値 C 51.46, H 4.87, N 10.90%。
【０２３３】
製造例２６：1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール-3/5-カルボキシアルデヒド
【０２３４】
【化３３】
2008536910.tif 000038
【０２３５】
2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(14 ml, 78 mmol)を、少量ずつ10分間かけて-40℃で、ピラゾール-3-カルボキシアルデヒド(5 g, 52 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(13.6 ml, 78 mmol)の、ジクロロメタン(100 ml)中における溶液に添加した。次いで反応混合物を室温に高め、さらに18時間撹拌した後、これをブラインで反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮すると粗生成物(14.6 g)が得られた。この一部(3 g)をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比5:95−10:90−20:80)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(14.6 g, 100%)をレギオ異性体の1.1:1混合物として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= -0.05 (s, 9H, レギオ異性体B), -0.02 (s, 9H, レギオ異性体A), 0.87-0.94 (m, 2HA+2HB), 3.58 (t, 2HA+2HB), 5.51 (s, 2H, A), 5.81 (s, 2H, B), 6.87 (s, 1H, A), 6.97 (s, 1H, B), 7.62 (m, 1HA+1HB), 9.95 (s, 1H, B), 10.01 (s, 1H, A); LC-MS : ESI+: m/z 227 [MH+]。
【０２３６】
製造例２７：[1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール-3/5-イル]メタノール
【０２３７】
【化３４】
2008536910.tif 000039
【０２３８】
水素化ホウ素ナトリウム(67 mg, 1.76 mmol)を、製造例２６のアルデヒド(1.33 g, 5.88 mmol)の、メタノール(30 ml)中における撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いでこれを減圧濃縮した。残留物を水(100 ml)に装入し、酢酸エチル(2回，75 ml)で抽出した。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮して、表題化合物(1.20 g, 89%)をレギオ異性体A:Bの1.1:1混合物として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= -0.03 (s, 9HA+9HB), 0.90 (q, 2HA+2HB), 2.29 (brs, 1HA+1HB), 3.52-3.57 (m, 2HA+2HB), 4.71 (s, 2HA+2HB), 5.38 (s, 2H, A), 5.54 (s, 2H, B), 6.30 (s, 1H, B), 6.32 (s, 1H, A), 7.43 (s, 1H, B), 7.51 (s, 1H, A); LC-MS : ESI+ : m/z 229 [MH+]。
【０２３９】
製造例２８：3/5-(クロロメチル)-1-(2-トリメチルシリル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール
【０２４０】
【化３５】
2008536910.tif 000040
【０２４１】
メタンスルホニルクロリド(276 mg, 2.41 mmol)を、製造例２７のピラゾリルメタノール(500 mg, 2.19 mmol)およびトリエチルアミン(243 mg, 2.41 mmol)の、ジクロロメタン(20 ml)中における溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでLCMSによりモニターしてメシラートからクロロメチルへ完全に変換するまで、さらに5時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比10:90、次いで20:80)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(228 mg, 42%)をレギオ異性体A:Bの4:1混合物として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= -0.04 (s, 9HA+9HB), 0.88 (t, 2HA+2HB), 3.54 (t, 2HA+2HB), 4.61 (s, 2H, B), 4.71 (s, 2H, A), 5.38 (s, 2H, B), 5.56 (s, 2H, A), 6.36 (s, 1H, A), 6.39 (s, 1H, B), 7.45 (s, 1H, A), 7.51 (s, 1H, B); LC-MS : ESI+ : m/z 247 [MH+]。
【０２４２】
製造例２９：4-[2-シクロプロピル-1-(シクロプロピルカルボニル)-2-オキソエトキシ]ベンゾニトリル
【０２４３】
【化３６】
2008536910.tif 000041
【０２４４】
製造例６に記載したクロロジケトン(350 g, 1.78 mol)を、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾニトリル(254g, 2.14 mol)および炭酸セシウム(697 g, 2.14 mol)の、アセトン(5.25 L)中における溶液に添加した。次いで反応混合物を2時間、加熱還流した。冷却後、ジクロロメタン(5.25 L)、続いて酢酸(385g, 6.42 mol)および水(0.64 L)を添加した。相を分離した後、有機相を水(1.27 L)で3回洗浄した。次いで有機相を加温還流し、2-プロパノール(10 L)を添加し、有機相を濃縮して10 Lの留出物を除去した。生成物溶液を冷却すると生成物が結晶化した。このスラリーを0〜5℃で１時間、粒子形成させた後、濾過により採集し、一夜乾燥させた(287g, 60%)；
1H-NMR (300MHz, CDCl3, エノール形): δ = 0.87-0.93 (m, 4H), 1.16-1.24 (m, 4H), 1.79-1.84 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.66 (d, 2H)。
【０２４５】
実施例１：4-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【０２４６】
【化３７】
2008536910.tif 000042
【０２４７】
製造例１のベンゾニトリル(7.2 g, 33 mmol)を酢酸(70 ml)に溶解した。次いでヒドラジン水和物(1.9 ml, 39.7 mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間、窒素下で撹拌した。次いでこれを減圧濃縮し、残留物をシリカゲル上においてジクロロメタン：酢酸エチル(容量比3:1、次いで1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.09 g, 88%)を淡黄色固体として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.12 (s, 6H), 6.96 (d, 2H), 7.59 (d, 2H); LRMS : ESI-: m/z 212 [M-H]-. 微量分析: 実測値: C, 67.48; H, 5.24; N, 19.49%. C12H11N3O 理論値 C, 67.59; H, 5.20; N, 19.71%。
【０２４８】
実施例２および３：4-(5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-2,6-ジメチル-ベンゾニトリルおよび4-(5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ)-2-メチル-ベンゾニトリル
【０２４９】
【化３８】
2008536910.tif 000043
【０２５０】
上記一般式の化合物を、実施例１のピリミジンについて記載したものと同様な方法で、製造例１２および１４の適切なベンゾニトリルを出発物質として用いて製造した。
【０２５１】
【表４】
2008536910.tif 000044
【０２５２】
実施例４：4-[(3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０２５３】
【化３９】
2008536910.tif 000045
【０２５４】
製造例６のクロロジケトン(13 g, 69.9 mmol)を、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾニトリル(13.36 g, 90.9 mmol)および炭酸セシウム(29.6 g, 90.8 mmol)の、アセトン(200 ml)中における溶液に添加した。次いで反応混合物を60℃に8時間加熱した。冷却後、これを減圧濃縮した。2N塩酸(100 ml)を添加し、次いで混合物をジクロロメタン(150 ml)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると、粗製ジケトン中間体(22 g, 約90%の純度, 約65 mmol)が得られた。この一部(19 g)をヒドラジン水和物(4 ml, 82.3 mmol)の、酢酸(200 ml)およびエタノール(50 ml)中における溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間、窒素下で撹拌し、次いで減圧濃縮した。水(100 ml)を添加し、混合物をジクロロメタン(2回，150 ml)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比20:80)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(14 g, 68%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.75-0.81 (m, 8H), 1.60-1.66 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 6.67 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 294 [MH+]; APCI- : m/z 292 [M-H]-。
【０２５５】
実施例５〜１４：
【０２５６】
【化４０】
2008536910.tif 000046
【０２５７】
上記一般式の化合物を、実施例４について記載したものと同様な方法で、適切なクロロジケトンおよびフェノール類（市販、または製造例２〜４、６および９〜１０に記載）を出発物質として用いて製造した。
【０２５８】
【表５−１】
2008536910.tif 000047
【０２５９】
【表５−２】
2008536910.tif 000048
【０２６０】
【表５−３】
2008536910.tif 000049
【０２６１】
実施例１５：4-[(5-エチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【０２６２】
【化４１】
2008536910.tif 000050
【０２６３】
製造例１７のピラゾールカルボン酸エステル(88 mg, 0.26 mmol)をジクロロメタン(3 ml)およびトリフルオロ酢酸(3 ml)に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(5 ml)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5 ml)の間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回(2回，5 ml)抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると固体生成物が得られた。これをペンタン中で摩砕処理して、表題化合物を白色固体(55 mg, 88%)として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.18 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.01 (d, 2H), 7.59 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 244 [MH+]; APCI- : m/z 242 [M-H]-;微量分析: 実測値 C 63.28, H 5.33, N 17.08%. C13H13N3O2理論値 C 64.19, H 5.39, N 17.27%。
【０２６４】
実施例１６：4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０２６５】
【化４２】
2008536910.tif 000051
【０２６６】
製造例２０のベンゾニトリル(11.19 g, 39.3 mmol)を酢酸(62 ml)に溶解した。ヒドラジン水和物(2.11 ml, 43.6 mmol)を添加し、混合物を室温で12時間、窒素下で撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水(100 ml)とジエチルエーテル(150 ml)の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮して、表題化合物(9.71 g, 98%)を固体として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.82-0.88 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 6.70 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 10.5 (brs, 1H); LRMS : APCI+ : m/z 254 [MH+]; APCI- : m/z 252 [M-H]-。
【０２６７】
実施例１７：4-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【０２６８】
【化４３】
2008536910.tif 000052
【０２６９】
市販の3-クロロ-2,4-ペンタンジオン(1.2 ml, 10 mmol)、4-シアノフェノール(1.19 g, 10 mmol)、炭酸セシウム(3.25 g, 10 mmol)およびアセトン(50 ml)の混合物を、60℃に4時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた油をジクロロメタン(25 ml)で希釈し、1M塩酸(30 ml)で洗浄した。水層(pH 1)をジクロロメタン(20 ml)で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると、4-(1-アセチル-2-オキソプロポキシ)ベンゾニトリル(2.06 g, 9.4 mmol)が得られた。これをそのまま次の工程に使用した。2-ヒドロキシエチルヒドラジン(169μL, 2.5 mmol)を、粗製4-(1-アセチル-2-オキソプロポキシ)ベンゾニトリルの一部(500 mg, 2.3 mmol)の、酢酸(5 ml)中における撹拌溶液に、室温で窒素下に添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで水(20 ml)を添加し、摩砕処理して固体を析出させ、濾別した。これを酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(154 mg, 6%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 2.05 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.02-4.04 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.58 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 258 [MH+]; LCMS (220nmおよび254nm) 単一ピークm/z 258 [MH+]; 微量分析: 実測値: C, 65.16; H, 5.85; N, 16.29%. C14H15N3O2理論値 C, 65.36; H, 5.88; N, 16.33%。
【０２７０】
実施例１８〜２７：
【０２７１】
【化４４】
2008536910.tif 000053
【０２７２】
上記一般式の化合物を、実施例１７について記載したものと同様な方法で、適切なジケトンおよびフェノール類（市販、または関連の製造例（２および１０）から）を出発物質として用いて製造した。
【０２７３】
【表６−１】
2008536910.tif 000054
【０２７４】
【表６−２】
2008536910.tif 000055
【０２７５】
実施例２８：4-{[3,5-ジシクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０２７６】
【化４５】
2008536910.tif 000056
【０２７７】
2-ヒドロキシエチルヒドラジン(64μl, 0.92 mmol)を、製造例１３のベンゾニトリル(250 mg, 0.84 mmol)の、エタノール(5 ml)および酢酸(20 ml)中における撹拌溶液に、室温で窒素下に添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、次いで50℃に4時間加熱した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(20 ml)に溶解した。有機層を2M塩酸(10 ml)およびブライン(10 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上においてペンタン：酢酸エチル(容量比1:1−1:2)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200 mg, 71%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.66-0.70 (m, 2H), 0.75-0.73 (m, 6H), 1.48-1.57 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 4.03 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 6.64 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 338 [MH+]; 微量分析: 実測値: C, 71.02; H, 6.89; N, 12.45%. C20H23N3O2理論値 C, 71.19; H, 6.67; N, 12.45%。
【０２７８】
実施例２９および３０：4-{[3-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリルおよび4-{[5-シクロプロピル-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０２７９】
【化４６】
2008536910.tif 000057
【０２８０】
実施例２９および３０を、製造例２８について記載したものと同様な方法で、製造例１２のベンゾニトリルおよび2-ヒドロキシエチルヒドラジンを出発物質として用いて製造した。TLC分析により同定して2種類のレギオ異性体を含有する残留物を、シリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比1:9−1:2−1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。実施例２９がまず単離された(360 mg, 62%)；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= 0.76-0.80 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 4.00-4.06 (m, 4H), 6.64 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 312 [MH+]; 微量分析: 実測値: C, 69.19; H, 6.79; N, 13.41%. C18H21N3O2理論値 C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49%；
さらに溶離して実施例３０(120 mg, 21%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.67-0.71 (m, 2H), 0.81-0.85 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 4.07 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 6.59 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 312 [MH+]；
これらの構造を1H-13C NMR相関により確認した。
【０２８１】
実施例３４：4-{[3,5-ジエチル-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０２８２】
【化４７】
2008536910.tif 000058
【０２８３】
水素化ナトリウム(油中の60%分散液, 33.4 mg, 0.79 mmol)を、実施例５のベンゾニトリル(200 mg, 0.83 mmol)の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(25 ml)中における撹拌溶液に、0℃で窒素下に添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで1-ブロモ-2-メトキシエタン(86μL, 0.91 mmol)を添加した。反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。次いで水(100 ml)を添加し、混合物をジクロロメタン(50 ml)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比30:70)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(80 mg, 32%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.08 (q5, 6H), 2.40 (q, 2H), 2.52 (q, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.56 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 300 [MH+]。
【０２８４】
実施例３５：[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル
【０２８５】
【化４８】
2008536910.tif 000059
【０２８６】
ナトリウムエトキシド(エタノール中の21% w/w溶液, 2.95 g, 9.13 mmol)を、実施例５のベンゾニトリル(2 g, 8.3 mmol)の、エタノール(50 ml)中における撹拌溶液に添加した。10分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル(1 ml, 9.1 mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。さらに、ナトリウムエトキシド(2.95 g, 9.13 mmol)、続いてブロモ酢酸エチル(1 ml, 9.1 mmol)を添加し、次いで反応混合物を18時間、加熱還流した。水(50 ml)を添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン(100 ml)と水(50 ml)の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比30:70)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.25 g, 46%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.05-1.13 (m, 6H), 1.29 (t, 3H), 2.38-2.49 (m, 4H), 4.24 (q, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.58 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 328 [MH+]。
【０２８７】
実施例３６：[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル
【０２８８】
【化４９】
2008536910.tif 000060
【０２８９】
炭酸カリウム(52 g, 380 mmol)、続いてブロモ酢酸エチル(23 ml, 208 mmol)を、実施例７のベンゾニトリル(50 g, 189 mmol)の、乾燥1,2-ジメトキシエタン(600 ml)中における撹拌溶液に、室温で窒素下に添加した。次いで反応混合物を85℃に20時間加熱した。さらにブロモ酢酸エチル(5 ml, 45 mmol)を添加し、次いで反応を85℃でさらに4時間続けた。次いで反応混合物を冷却し、濾過し、蒸発させると油が得られた。これをペンタン(500 ml)と共に振とうし、放置して結晶化させた。次いでペンタンをデカント除去して、表題化合物(73 g, 約100%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.64-0.67 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 6H), 1.29 (t, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.59 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 352 [MH+]。
【０２９０】
実施例３７〜４３：
【０２９１】
【化５０】
2008536910.tif 000061
【０２９２】
上記一般式の化合物を、実施例３６について記載したものと同様な方法で、適切なピラゾール類およびブロモ酢酸エステルを出発物質として用いて製造した。
【０２９３】
【表７−１】
2008536910.tif 000062
【０２９４】
【表７−２】
2008536910.tif 000063
【０２９５】
実施例４４〜４７： 
【０２９６】
【化５１】
2008536910.tif 000064
【０２９７】
上記一般式の化合物を、実施例３６について記載したものと同様な方法で、実施例１０および実施例３のベンゾニトリルならびにブロモ酢酸エステルを出発物質として用いて製造した。それぞれの場合、2種類のレギオ異性体（TLCにより同定）を含有する残留物を、シリカゲル上において酢酸エチル：シクロヘキサン(容量比20:80、次いで25:75)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、まずN1アルキル化化合物が得られ、次いでさらに溶離してN2アルキル化化合物を得た。
【０２９８】
【表８】
2008536910.tif 000065
【０２９９】
実施例４８〜４９：[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチルおよび[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸エチル
【０３００】
【化５２】
2008536910.tif 000066
【０３０１】
ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩(11.26 g, 8.15 mmol)を、製造例１２のベンゾニトリル(2 g, 7.38 mmol)の、エタノール(10 ml)および酢酸(30 ml)中における撹拌溶液に、室温で窒素下に添加し、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(20 ml)に溶解した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。2種類のレギオ異性体を含有する粗製混合物を、シリカゲル上においてペンタン：酢酸エチル(容量比80:20−50:50)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、最初に溶出する実施例４８(90 mg, 4%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= 0.75-078 (m, 4H), 1.29 (t, 3H), 1.61 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.48 (s, 6H), 4.23 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.66 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 354 [MH+]；
さらに溶離して実施例４９(1.15 g, 44%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.66-0.69 (m, 2H), 0.76-0.80 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.47 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 4.25 (q, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.61 (s, 2H); LRMS : APCI+: m/z 354 [MH+]; 微量分析: 実測値: C, 67.88; H, 6.56; N, 11.87%. C20H23N3O3理論値 C, 67.97; H, 6.56; N, 11.86%；
これらの構造を1H-13C NMR相関により確認した。
【０３０２】
実施例５０〜５１：2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン酸エチルおよび2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン酸メチル
【０３０３】
【化５３】
2008536910.tif 000067
【０３０４】
水素化ナトリウム(油中の60%分散液, 123 mg, 3.21 mmol)を、実施例３５(350 mg, 1.07 mmol)の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)中における撹拌溶液に、窒素下で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌すると、その間に水素が発生した。次いでヨウ化メチル(1.1 ml, 3.21 mmol)を添加した。反応混合物を水(25 ml)の添加により反応停止し、減圧濃縮し、次いでジクロロメタン(50 ml)を添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。2種類の生成物を含有する残留物を、シリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比1:2−1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、最初に実施例５０(125 mg, 33%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= 1.04 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.81 (s, 6H), 2.35-2.42 (m, 4H), 4.21 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.57 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 356 [MH+]；
さらに溶離して実施例５１(40 mg, 11%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.03 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.82 (s, 6H), 2.35-2.41 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.57 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 342 [MH+]。
【０３０５】
実施例５２：2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-N-メチルアセトアミド
【０３０６】
【化５４】
2008536910.tif 000068
【０３０７】
方法Ａ：実施例３６からのエステル(66 g, 189 mmol)を熱エタノール(200 ml)に溶解した。得られた溶液を室温に冷却し、エタノール中のメチルアミン(240 ml, エタノール中8M, 約1920 mMol)を添加した。次いで反応混合物を室温で20時間撹拌した後、これを減圧下で蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル(1000 ml)に溶解し、約200 mlの容量に減圧濃縮した。生成した固体(52.5 g)を濾過により採集し、ジエチルエーテル(600 ml)と水(300 ml)の混合物に懸濁し、次いで30分間撹拌した。次いで混合物を濾過し、湿った固体をジクロロメタン(500 ml)に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると固体(49.6 g)が生成した。次いでこの固体を還流トルエン(400 ml)に溶解し、若干のトルエン(約120 ml)の留去により濃縮した。約16時間かけて室温に冷却させた後、濾過により結晶質生成物(45.6 g)を採集した。この結晶質生成物を熱2-プロパノール(500 mL)に溶解し、続いて若干の溶媒(約380 ml)の留去により混合物を濃縮することによって、さらに再結晶を行った。室温で2時間、次いで0℃で１時間、冷却した後、濾過により結晶質生成物(42 g, 66%)を採集した；
Mp = 163℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.62-0.64 (m, 2H), 0.76-0.81 (m, 6H), 1.45 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.14 (brs, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.59 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 336 [MH+]; APCI- : m/z 335 [M-H]。
【０３０８】
方法Ｂ：実施例２９に記載したジケトン(12 g, 0.045 mol)をエタノール(60 ml)に懸濁した。ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩(7.8 g, 0.05 mol)を添加し、反応物を70℃に4時間加温した。次いでこれを15℃に冷却し、エタノール中の8Mメチルアミン溶液(60 ml, 0.45 mol)を添加した。反応物を20〜25℃で18時間撹拌した。得られたスラリーを0〜2℃で粒子形成させた後、濾過により採集し、エタノール(25 ml)で洗浄した(10.2 g, 68%)；
Mp = 163℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.62-0.64 (m, 2H), 0.76-0.81 (m, 6H), 1.45 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.14 (brs, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.59 (d, 2H)。
【０３０９】
実施例５３〜７９：
【０３１０】
【化５５】
2008536910.tif 000069
【０３１１】
上記一般式の化合物を、実施例５２について記載したものと同様な方法で、適切なエステルおよびアミンを出発物質として用いて製造し、場合によりシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３１２】
【表９−１】
2008536910.tif 000070
【０３１３】
【表９−２】
2008536910.tif 000071
【０３１４】
【表９−３】
2008536910.tif 000072
【０３１５】
【表９−４】
2008536910.tif 000073
【０３１６】
実施例８０：2-[4-(4-シアノフェノキシ)-5-エチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド
【０３１７】
【化５６】
2008536910.tif 000074
【０３１８】
(a) [4-(4-シアノフェノキシ)-5-エチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸t-ブチル
炭酸カリウム(306 mg, 2.22 mmol)およびブロモ酢酸t-ブチル(330μl, 2.22 mmol)を、実施例１５のベンゾニトリル(270 mg, 1.11 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)中における溶液に添加した。反応混合物を50℃で窒素下に一夜撹拌し、次いで蒸発乾固した。得られた残留物をジクロロメタン(15 ml)と水(15 ml)の間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに2回(2回，10 ml)抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると黄色の油が得られた。この粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比4:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の油(295 mg, 75%)として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.09 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.46 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.58 (d, 2H); LRMS : APCI+: 358 [MH+]および302 [M-tBu]; HPLC/ESMS: UV/ELSD 単一ピーク358 [MH+]。
【０３１９】
(b) [4-(4-シアノフェノキシ)-5-エチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸
前記工程(a)のピラゾール酢酸エステル(290 mg, 0.81 mmol)を、ジクロロメタン(5 ml)およびトリフルオロ酢酸(5 ml)の混合物に添加した。次いで反応混合物を室温で2.5時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留トリフルオロ酢酸をトルエンと共沸させた。粗生成物を酢酸エチル(20 ml)と水(20 ml)の間で分配した。次いで有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回(2回，15 ml)抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体(242 mg, 99%)として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.10 (t, 3H), 2.50 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.58 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 302 [MH+] ; APCI- : m/z 300 [M-H]-；
HPLC/ESMS: UV/ELSD 単一ピーク m/z 302 [MH+]; 微量分析: 実測値 C 59.30, H 5.14, N 13.53%. C15H15N3O4.0.05H2O 理論値 C 59.62, H 5.04, N 13.90%。
【０３２０】
(c) 2-[4-(4-シアノフェノキシ)-5-エチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド
前記工程(b)の酸(180 mg, 0.6 mmol)をジクロロメタン(5 ml)に懸濁し、塩化オキサリル(150μl, 1.72 mmol)を添加するとガスが発生した。反応混合物を室温で１時間、窒素下で撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエンと3回共沸させた。粗製中間体であるこの酸塩化物を、そのまま次の工程に用いた。これをテトラヒドロフラン(2 ml)に溶解し、ジオキサン中0.5Mアンモニア(10 ml)を添加した。室温で一夜撹拌した後、TLC分析は生成物がほとんど形成されていないことを示した。追加分の新たなジオキサン中0.5Mアンモニア(10 ml)を反応混合物に添加し、さらに一夜撹拌を続けた。反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(20 ml)と炭酸水素ナトリウム水溶液(10 ml)の間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(10 ml)で3回抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(20 mg, 17%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ= 1.10 (t, 3H), 2.52 (q, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 5.45 (brs, 1H), 6.25 (brs, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.58 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 301 [MH+] ; APCI- : m/z 299 [M-H]-; HPLC/ESMS: UV/ELSD 単一ピーク m/z 301 [MH+]。
【０３２１】
実施例８１〜８３
下記の化合物を、実施例８０について記載したものと同様な方法で、適切な酸およびアミンを出発物質として用いて製造した。
【０３２２】
【表１０】
2008536910.tif 000075
【０３２３】
(a) 2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン酸t-ブチル
表題化合物(510 mg, 26%)を、実施例５０のエステルについて記載したものと同様な方法で、製造例２１の酢酸エステルおよび3当量のヨウ化メチルを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.73-0.77 (m, 2H), 0.79-0.82 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.75 (s, 6H), 2.47 (s, 6H), 6.70 (s, 2H), 7.38 (s, 1H); LRMS : APCI+ : m/z 396 [MH+]および340 [酸-H+] ; APCI- : m/z 338 [酸-H]-。
【０３２４】
(b) 2-[4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン酸
表題化合物(287 mg, 66%)を、実施例８０、工程(b)の酸について記載したものと同様な方法で、上記工程(a)からのエステルを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 0.86-0.88 (m, 4H), 1.69 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 2.49 (s, 6H), 6.68 (s, 2H), 7.41 (s, 1H); LRMS : APCI+: m/z 340 [MH+] ; APCI- : m/z 338 [M-H]-。
【０３２５】
(c)2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン酸
表題化合物(190 mg, 100%)を、実施例１４０、工程(a)の酸について記載したものと同様な方法で、実施例５０のエステルを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): δ = 0.94-1.03 (m, 6H), 1.68 (s, 6H), 2.28 (q, 2H), 2.38 (q, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.80 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 328 [MH+] ; APCI- : m/z 326 [M-H]-。
【０３２６】
(d) 4-[(3-シクロプロピル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリル
p-トルエンスルホン酸(20 mg, 0.12 mmol)を、実施例１６のベンゾニトリル(1 g, 3.94 mmol)の、テトラヒドロフラン(30 ml)中における溶液に添加した。次いで3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(664 mg, 7.9 mmol)を室温で滴加した。反応混合物を室温で窒素下に15時間撹拌した。次いでこれを減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(100 ml)と炭酸水素ナトリウム水溶液(50 ml)の間で分配した。有機層をブライン(50 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮して、表題化合物(1.93 mg, 100%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 0.74-0.79 (m, 2H), 0.83-0.87 (m, 2H), 1.54-1.76 (m, 5H), 1.85 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 3.51 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 若干の3,4-ジヒドロ-2H-ピランが混入; LRMS : APCI+ : m/z 338 [MH+]およびm/z 254 [M-THP]。
【０３２７】
(e) 4-[(5-クロロ-3-シクロプロピル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリルおよび4-[(5-クロロ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリル
N-クロロスクシンイミド(764 mg, 5.71 mmol)を、前記工程(d)のベンゾニトリル(1.93 g, 5.71 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(30 ml)中における溶液に添加した。次いで反応混合物を50℃に15時間加熱した後、これを減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン(150 ml)と水(100 ml)の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比2:98から30:70までの勾配)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、最初に溶出する製造例３０の化合物(388 mg, 18%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= 0.65 (m, 1H), 0.84-0.92 (m, 3H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.48 (s, 7H), 3.67 (t, 1H), 5.50 (d, 1H), 6.62 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 288 [(M-THP)H+]；
さらに溶離して製造例３１の化合物(325 mg, 20%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.80-0.82 (m, 2H), 0.86-0.94 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 6.65 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 288 [MH+] ; APCI- : m/z 286 [M-H]。
【０３２８】
(f) [5/3-クロロ-4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3/5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸t-ブチル
表題化合物(638 mg, 100%, レギオ異性体の2.5:1混合物として単離, 若干のブロモ酢酸t-ブチルが混入)を、実施例８０、工程(a)のエステルについて記載したものと同様な方法で、前記工程(e)のベンゾニトリルを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.73-0.85 (m, 4H, A+B), 1.58 (m, 1H, 主レギオ異性体A), 1.61 (m, 1H, 副レギオ異性体B), 2.48 (s, 6H, A+B), 4.72 (s, 2H, B), 4.82 (s, 2H, A), 6.64 (s, 2H, A), 6.69 (s, 2H, B); LRMS : APCI+ : m/z 401 [MH+]および346 [酸のH+]。
【０３２９】
(g) [5/3-クロロ-4-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-3/5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸
表題化合物(287 mg, 66%, レギオ異性体の5:1混合物として単離)を、実施例８０、工程(b)の酸について記載したものと同様な方法で、前記工程(f)のベンゾニトリルを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 0.75-0.77 (m, 2H, A), 0.82-0.84 (m, 4H, B), 0.87-0.90 (m, 2H, A), 1.52 (m, 1H, 主レギオ異性体A), 1.68 (m, 1H, 副レギオ異性体B), 2.49 (s, 6H, A+B), 4.92 (s, 2H, B), 5.02 (s, 2H, A), 6.63 (s, 2H, A), 6.67 (s, 2H, B); LRMS : APCI+ : m/z 346 [MH+] ; APCI- : m/z 344 [M-H]-。
【０３３０】
実施例８４：4-{[1-(シアノメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０３３１】
【化５７】
2008536910.tif 000076
【０３３２】
方法Ａ：水素化ナトリウム(油中の60%分散液, 46 mg, 1.2 mmol)を、実施例６のベンゾニトリル(320 mg, 1.33 mmol)の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)中における撹拌溶液に、0℃で窒素下に添加した。反応混合物を45分間撹拌すると、その間に水素が発生した。次いでブロモアセトニトリル(0.3 ml, 1.4 mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。次いでこれを水(20 ml)の添加により反応停止し、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(20 ml)で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比1:2−1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(135 mg, 36%)を得た。
【０３３３】
方法Ｂ：無水トリフルオロ酢酸(70μl, 0.23 mmol)を、実施例６３のアミド(60 mg, 0.20 mmol)の、ジクロロメタン(3 ml)およびピリジン(1 ml)中における溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。次いでこれをジクロロメタン(10 ml)で希釈し、水(10 ml)で2回、次いで2M塩酸(10 ml)で2回、洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(40 mg, 71%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ =2.04 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 4.95 (s, 2H), 6.59 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 281 [MH+]。
【０３３４】
実施例８５：4-{[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０３３５】
【化５８】
2008536910.tif 000077
【０３３６】
表題化合物(13 mg, 55%, レギオ異性体の4:3混合物として単離)を、実施例８４について記載したものと同様な方法（方法Ａ）で、製造例１８のベンゾニトリルを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ =1.14-1.22 (m, 6H), 2.47 (q, 2H, R1), 2.67 (q, 2H, R2), 5.00 (s, 2H, R1), 5.02 (s, 2H, R2), 7.01 (d, 2H), 7.40 (s, 1H, R2), 7.42 (s, 1H, R1), 7.61 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 253 [MH+]。
【０３３７】
実施例８６：4-{[1-(シアノメチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【０３３８】
【化５９】
2008536910.tif 000078
【０３３９】
表題化合物(100 mg, 34%)を、実施例８４について記載したものと同様な方法（方法Ａ）で、実施例５のベンゾニトリル、炭酸カリウムおよびクロロアセトニトリルを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.12-1.16 (m, 6H), 2.41 (q, 2H), 2.59 (q, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.61 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 281 [MH+]; APCI- : m/z 279 [M-H]-。
【０３４０】
実施例８７：4-{[1-(シアノメチル)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０３４１】
【化６０】
2008536910.tif 000079
【０３４２】
表題化合物(45 mg, 8%)を、実施例８４について記載したものと同様な方法（方法Ａ）で、実施例８のベンゾニトリル、炭酸カリウムおよびブロモアセトニトリルを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.11-1.18 (m, 6H), 2.39 (q, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.58 (q, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.60 (s, 2H); LRMS : APCI+: m/z 309 [MH+]。
【０３４３】
実施例８８：4-{[1-(シアノメチル)-5-エチル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【０３４４】
【化６１】
2008536910.tif 000080
【０３４５】
表題化合物(10.4 mg, 61%)を、実施例８４について記載したものと同様な方法（方法Ｂ）で、実施例８０のアミドを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.18 (t, 3H), 2.59 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.60 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 283 [MH+]; HPLC/MS : UV/ELSD m/z 324 [MHMeCN+]; HRMS: 生成物分子の式と一致した。
【０３４６】
実施例８９：4-{[1-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０３４７】
【化６２】
2008536910.tif 000081
【０３４８】
表題化合物(79 mg, 82%)を、実施例８４について記載したものと同様な方法（方法Ｂ）で、実施例８１のアミドを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 0.78-0.82 (m, 2H), 0.84-0.87 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.96 (s, 6H), 2.49 (s, 6H), 6.69 (s, 2H), 7.45 (s, 1H); LRMS : APCI+: m/z 321 [MH+]; 微量分析: 実測値: C, 71.03; H, 6.30; N, 17.31%. C19H20N4O1理論値 C, 71.23; H, 6.29; N, 17.49%。
【０３４９】
実施例９０〜９２
【０３５０】
【化６３】
2008536910.tif 000082
【０３５１】
上記一般式の化合物（R11はHまたはC1-4アルキルを表わす）を、実施例５０について記載したものと同様な方法で、適切なシアノメチルベンゾニトリルならびに適切な化学量論的量の水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルを出発物質として用いて製造した。
【０３５２】
【表１１】
2008536910.tif 000083
【０３５３】
実施例１１９および１２０：4-({3-シクロプロピル-5-メチル-1-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-2,6-ジメチルベンゾニトリルおよび4-({5-シクロプロピル-3-メチル-1-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０３５４】
【化６４】
2008536910.tif 000084
【０３５５】
炭酸カリウム(310 mg, 2.25 mmol)、続いて3-(ブロモメチル)-5-メチルイソオキサゾール(263 mg, 1.5 mmol)を、実施例２のベンゾニトリル(200 mg, 0.75 mmol)の、乾燥N-メチルピロリジノン(4 ml)中における撹拌溶液に、室温で窒素下に添加した。次いで反応混合物を90℃で22時間撹拌した後、これを酢酸エチル(30 ml)で希釈し、水(25 ml)で2回、次いでブライン(20 ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。2種類のレギオ異性体（TLCにより同定）を含有する残留物をシリカゲル上において酢酸エチル：シクロヘキサン(容量比30:70)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、最初に溶出する実施例１１９(固体, 198 mg, 72%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ= 0.76-0.81 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.61 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 363 [MH+]；
さらに溶離して実施例１２０(油, 25 mg, 9%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.68-0.72 (m, 2H), 0.85-0.90 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 5.47 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.58 (s, 2H); LRMS : APCI+: m/z 363 [MH+]。
【０３５６】
実施例１２１〜１２４： 
【０３５７】
【化６５】
2008536910.tif 000085
【０３５８】
水素化ナトリウム(油中の60%分散液, 70 mg, 1.5 mmol)を、実施例２のベンゾニトリル(200 mg, 0.75 mmol)の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)中における撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで製造例２３のブロモイソオキサゾール(243 mg, 0.75 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1 ml)中の溶液として添加した。反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル(30 ml)で希釈し、ブライン(20 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。2種類のレギオ異性体（TLCにより同定）を含有する残留物を、シリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比35:65−50:50)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。実施例１２１(39 mg, 15%)が最初に溶出し、続いて実施例１２２(8 mg, 3%)が溶出した。
【０３５９】
実施例１２３(50 mg, 19%)および実施例１２４(20 mg, 8%)を、同様な方法で、実施例１０、および製造例２３のブロモイソオキサゾールを出発物質として用いて製造した。
【０３６０】
【表１２】
2008536910.tif 000086
【０３６１】
実施例１２５：4-{[5-エチル-1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【０３６２】
【化６６】
2008536910.tif 000087
【０３６３】
メタンスルホニルクロリド(100 mg, 0.87 mmol)を、製造例２５のイミダゾール(220 mg, 0.87 mmol)およびトリエチルアミン(88 mg, 0.87 mmol)の、ジクロロメタン(5 ml)中における溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いでこれを減圧濃縮し、得られた残留物を実施例５のベンゾニトリル(100 mg, 0.42 mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)中における溶液に添加した。炭酸カリウム(175 mg, 1.27 mmol)およびヨウ化カリウム(180 mg, 1.08 mmol)を添加し、反応混合物を140℃に6時間加熱した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン(50 ml)で希釈し、水(20 ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル、次いでジクロロメタン：メタノール：アンモニア(容量比93:7:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(35 mg, 26%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1.03 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.43 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.57 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 322 [MH+]; APCI- m/z 320 [M-H]。
【０３６４】
実施例１２６〜１３６
【０３６５】
【化６７】
2008536910.tif 000088
【０３６６】
上記一般式の化合物を、実施例１１９について記載したものと同様な方法で、適切なベンゾニトリルおよびハロ-ヘテロサイクルを出発物質として用いて製造した。
【０３６７】
【表１３−１】
2008536910.tif 000089
【０３６８】
【表１３−２】
2008536910.tif 000090
【０３６９】
【表１３−３】
2008536910.tif 000091
【０３７０】
実施例１３７：4-{[3-シクロプロピル-5-メチル-1-(4H-1,2,4-トリアゾール3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０３７１】
【化６８】
2008536910.tif 000092
【０３７２】
実施例７２のアミド(91 mg, 0.28 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4 ml)に添加した。次いで反応混合物を120℃に2時間撹拌した後、これを蒸発させると橙色の油が得られた。この粗製中間体を酢酸(3 ml)に溶解し、ヒドラジン水和物(15μl, 0.31 mmol)を添加した。次いで反応混合物を90℃に2時間加熱した後、これを減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(15 ml)で希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液(10 ml)で洗浄し、次いで水(10 ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール：アンモニア(容量比95:5:0.5)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体(89 mg, 91%)として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.78-0.81 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 5.33 (s, 2H), 6.63 (s, 2H), 8.06 (s, 1H); LRMS : APCI+ : m/z 349 [MH+] ; APCI- : m/z 347 [M-H]-。
【０３７３】
実施例１３８：4-{[3,5-ジエチル-1-(4H-1,2,4-トリアゾール3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【０３７４】
【化６９】
2008536910.tif 000093
【０３７５】
表題化合物(240 mg, 52%)を、実施例１３７について記載したものと同様な方法で、実施例５４のアミドを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.08 (q, 6H), 2.41 (q, 2H), 2.62 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.19 (s, 1H); LRMS : APCI+: m/z 323 [MH+] ; APCI- : m/z 321 [M-H]-。
【０３７６】
実施例１３９：4-({3,5-ジエチル-1-[(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール3-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル
【０３７７】
【化７０】
2008536910.tif 000094
【０３７８】
表題化合物(130 mg, 36%)を、実施例１３７について記載したものと同様な方法で、実施例５４のアミドおよびN-(1,1-ジメトキシエチル)-N,N-ジメチルアミンを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.04-1.13 (m, 6H), 2.39-2.44 (m, 5H), 2.58 (q, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.57 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 337 [MH+] ; APCI- : m/z 335 [M-H]-; 微量分析: 実測値: C, 62.95; H, 5.99; N, 24.19%. C18H20N6O3.0.25H2O 理論値 C, 63.43; H, 6.02; N, 24.66%。
【０３７９】
実施例１４０：4-({3,5-ジエチル-1-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル
【０３８０】
【化７１】
2008536910.tif 000095
【０３８１】
(a) [4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸
2M水酸化ナトリウム(2 ml)を、実施例３４のエステル(800 mg, 2.46 mmol)の、メタノール(10 ml)中における溶液に添加し、次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水(20 ml)を添加した。この水溶液を2M塩酸によりpH 2になるまで酸性にした。沈殿が生成し、これを濾過により採集し、水(2回，5 ml)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(701 mg, 95%)を白色固体として得た；
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): δ = 0.93-1.02 (m, 6H), 2.28 (q, 2H), 2.43(q, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.81 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 300 [MH+] ; APCI- : m/z 298 [M-H]-; 微量分析: 実測値 C 63.59, H 5.66, N 13.91%. C16H17N3O3.0.25H2O 理論値 C 63.26, H 5.76, N 13.83%。
【０３８２】
(b) N'-アセチル-2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]アセトヒドラジド
上記工程(a)の酸(400 mg, 1.34 mmol)、酢酸ヒドラジド(109 mg, 1.47 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(372 mg, 1.47 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(192 mg, 1.47 mmol)およびN-メチルモルホリン(525 mg, 5.36 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(6 ml)中において室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン(40 ml)と水(30 ml)の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール：アンモニア(容量比93:7:0.5)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(345 mg, 72%)を得た；
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): δ = 0.95-1.01 (m, 6H), 1.83 (s, 3H), 2.26 (q, 2H), 2.44-2.46 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 10.00 (brs, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 356 [MH+] ; APCI- : m/z 354 [M-H]-。
【０３８３】
(c) 4-({3,5-ジエチル-1-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル
ヨウ素(243 mg, 0.95 mmol)を、トリフェニルホスフィン(250 mg, 0.95 mmol)の、ジクロロメタン(10 ml)中における溶液に、少量ずつ添加した。次いで反応混合物を10分間撹拌した後、トリエチルアミン(194 mg, 1.9 mmol)、続いて前記工程(b)のアセチルアセトヒドラジド(170 mg, 0.48 mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で12時間撹拌した後、これを蒸発乾固し、シリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(80 mg, 49%)を生成物：トリフェニルホスフィンオキシドの4:1混合物として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.06-1.13 (m,, 6H), 2.41 (q, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.59 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.44-7.48 (m, 6H, Ph3P=O), 7.51-7.55 (m, 3H, Ph3P=O), 7.58 (d, 2H), 7.64-7.70 (m, 6H, Ph3P=O); LRMS : APCI+ : m/z 338 [MH+] 100%およびm/z 279 [Ph3P=O.H+]。
【０３８４】
実施例１４１：4-({3,5-ジエチル-1-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル
【０３８５】
【化７２】
2008536910.tif 000096
【０３８６】
ローソン試薬（Lawesson's reagent）(213 mg, 0.53 mmol)を、実施例１４０、工程(b)のアセチルアセトヒドラジド(170 mg, 0.48 mmol)の、テトラヒドロフラン(10 ml)中における溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いでこれを蒸発乾固し、シリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比1:1、次いで2:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(80 mg, 47%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.01 (t,, 3H), 1.11 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 2.52 (q, 2H), 2.73 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.56 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 354 [MH+]。
【０３８７】
実施例１４２：4-({3,5-ジエチル-1-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}オキシ)ベンゾニトリル
【０３８８】
【化７３】
2008536910.tif 000097
【０３８９】
(a) 2-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]-N'-ホルミルアセトヒドラジド
表題化合物(290 mg, 51%)を、実施例１４０、工程(b)のアセトヒドラジドについて記載したものと同様な方法で、実施例１４０、工程(a)の酸およびギ酸ヒドラジドを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6): δ = 0.96-1.03 (m, 6H), 2.28 (q, 2H), 2.44-2.46 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 10.07 (brs, 1H), 10.29 (brs, 1H); LRMS : APCI+: m/z 342 [MH+] ; APCI- m/z 340 [M-H]-; 微量分析: 実測値 C 59.54, H 5.63, N 20.391%. C17H19N5O3理論値 C 59.82, H 5.57, N 20.53%。
【０３９０】
(b) 4-{[3,5-ジエチル-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
表題化合物(44 mg, 29.5%)を、実施例１４１について記載したものと同様な方法で、実施例１４２、工程(a)のホルミルアセトヒドラジドを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1.04 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 2.44 (q, 2H), 2.57 (q, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 9.12 (s, 1H); LRMS : APCI+ : m/z 340 [MH+]。
【０３９１】
実施例１４３：4-{[3,5-ジシクロプロピル-1-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
【０３９２】
【化７４】
2008536910.tif 000098
【０３９３】
(a)4-{[1-({1-[(2-トリメチルシリル-エトキシ)メチル]-1H-ピラゾール-3/5-イル}メチル)-3,5-ジシクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
製造例２８のピラゾール(120 mg, 0.49 mmol)を、実施例７のベンゾニトリル(88mg, 0.33mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(5ml)中における溶液に添加した。炭酸カリウム(92mg, 0.66mmol)およびヨウ化カリウム(54mg, 0.33mmol)を添加し、反応混合物を100℃に4時間加熱した。さらに製造例２８のピラゾール(100mg, 0.40mmol)を添加し、反応混合物を100℃にさらに4時間加熱した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル(75ml)で希釈し、水(75ml)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2回，75ml)で再抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比20:80−30:70)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(68mg, 43%)を未知のレギオ異性体混合物として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = -0.03 (s, 9H), 0.64-0.66 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 6H), 0.88 (t, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (d, 2H)；
LRMS : APCI+: m/z 476 [MH+]。
【０３９４】
(bフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M, 5 ml)および上記工程(a)のベンゾニトリルを混合し、70℃に35分間加熱した。次いで反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、酢酸エチル(3回，50 ml)で抽出した。有機抽出液を合わせて水(50 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗生成物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物(18 mg, 37%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 0.64-0.67 (m, 2H), 0.77-0.83 (m, 6H), 1.54-1.60 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.68 (s 1H); LRMS : APCI+ : m/z 346 [MH+]。
【０３９５】
実施例１４４：4-{[3-シクロプロピル-5-メチル-1-(1H-1,2,3-トリアゾール5-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０３９６】
【化７５】
2008536910.tif 000099
【０３９７】
(a) 4-[(3-シクロプロピル-5-メチル-1-プロパ-2-イニル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリル
テトラヒドロフラン(1 ml)中の実施例２のベンゾニトリル(200 mg, 0.75 mmol)を、水素化ナトリウム(油中の60%分散液, 28mg, 0.71mmol)の、テトラヒドロフラン(4ml)中における撹拌懸濁液に、0℃で窒素下に滴加した。反応混合物は褐色になり、水素が発生した。臭化プロパルギル(トルエン中80重量％, 0.16 ml, 1.5 mmol)を徐々に0℃で添加した。次いで反応混合物を室温に高め、18 時間撹拌した後、水(10 ml)の添加により反応停止し、減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(30 ml)で希釈した。有機層を水(20 ml)で2回、次いでブライン(10 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：シクロヘキサン(容量比20:80)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、他方のレギオ異性体と比較して最初に溶出する表題化合物(78 mg, 34%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 0.74-0.81 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (t, 1H), 2.48 (s, 6H), 4.78 (s, 2H), 6.65 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 306 [MH+]。
【０３９８】
(b) 4-{[3-シクロプロピル-5-メチル-1-(1H-1,2,3-トリアゾール5-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}-2,6-ジメチルベンゾニトリル
トリメチルシリルアジド(50μl)および上記工程(a)のベンゾニトリル(60 mg, 0.20 mmol)を、150℃に20時間加熱した。次いで反応混合物をジエチルエーテル(10 ml)に装入し、水(10 ml)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：シクロヘキサン(容量比45:55)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(49 mg, 72%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 0.76-0.80 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.47 (s, 6H), 5.31 (s, 2H), 6.62 (s, 2H), 7.60 (s, 1H); LRMS : APCI+ : m/z 349 [MH+]。
【０３９９】
実施例１４５：4-[(3,5-ジエチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【０４００】
【化７６】
2008536910.tif 000100
【０４０１】
水素化ナトリウム(油中の60%分散液, 36 mg, 0.93 mmol)を、実施例５のベンゾニトリル(150 mg, 0.62 mmol)の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)中における撹拌溶液に、窒素下で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌すると、その間に水素が発生した。次いでヨウ化メチル(0.25 ml, 0.76 mmol)を添加した。次いでこれを室温でさらに48時間撹拌した後、水(10 ml)の添加により反応停止し、減圧濃縮した。次いで混合物をジクロロメタン(20 ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(110 mg, 69%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1.06-1.13 (m, 6H), 2.40 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.96 (d, 2H), 7.58 (d, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 256 [MH+]; 微量分析: 実測値: C, 69.75; H, 6.74; N, 16.33%. C15H17N3O 理論値 C, 70.56; H, 6.71; N, 16.46%。
【０４０２】
実施例１４６〜１４７
【０４０３】
【化７７】
2008536910.tif 000101
【０４０４】
上記一般式の化合物を、実施例１４５について記載したものと同様な方法で、適切なハロゲン化アルキルを出発物質として用いて製造した。
【０４０５】
【表１４】
2008536910.tif 000102
【０４０６】
実施例１４８：4-[(3,5-ジエチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【０４０７】
【化７８】
2008536910.tif 000103
【０４０８】
製造例１１のベンゾニトリル(150 mg, 0.61 mmol)を酢酸(30 ml)およびエタノール(20 ml)に溶解した。フェニルヒドラジン塩酸塩(100 mg, 0.69 mmol)を添加し、反応混合物を室温で窒素下に18時間撹拌した。次いでこれを減圧濃縮し、残留物を炭酸カリウム水溶液(20 ml)とジクロロメタン(25 ml)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(160 mg, 82%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 0.99 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.50 (q, 2H), 2.59 (q, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.44-7.48 (m ,4H), 7.61 (d, 2H); LRMS : APCI+: m/z 318 [MH+]。
【０４０９】
実施例１４９：4-[4-(4-シアノフェノキシ)-3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾニトリル
【０４１０】
【化７９】
2008536910.tif 000104
【０４１１】
表題化合物(130 mg, 62%)を、実施例１４８について記載したものと同様な方法で、4-シアノフェニルヒドラジンを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.06 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.49 (q, 2H), 2.68 (q, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.79 (d, 2H); LRMS: APCI+ : m/z 343 [MH+]; 微量分析: 実測値: C, 73.56; H, 5.31; N, 16.31%. C21H18N4O 理論値 C, 73.68; H, 5.26; N, 16.37%。
【０４１２】
実施例１５０：4-[(3,5-ジシクロプロピル-1-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０４１３】
【化８０】
2008536910.tif 000105
【０４１４】
ヨウ化銅(13 mg, 0.07 mmol)を、実施例４のベンゾニトリル(200 mg, 0.68 mmol)および炭酸カリウム(197 mg, 1.43 mmol)の、トルエン(2 ml)中における溶液に、Reactivial（登録商標）内で添加した。反応混合物を脱泡し、次いで3-ブロモピリジン(79μl, 0.82 mmol)および(1R,2R)-(-)-1,2-ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(20 mg, 0.14 mmol)を続けて添加した。次いで反応物をシールし、110℃に24時間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチル(20 ml)で希釈し、シリカパッドにより濾過し、次いでさらに酢酸エチル(15 ml)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物(11 mg, 4%)を得た；
1H-NMR (400MHz, CD3OD) : δ = 0.65-0.67 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.48 (s, 6H), 6.83 (s, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.60 (brs 1H), 8.94 (brs, 1H); LRMS : APCI+ : m/z 371 [MH+]。
【０４１５】
実施例１５１：4-[(3,5-ジシクロプロピル-1-ピリミジン-5-イル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルベンゾニトリル
【０４１６】
【化８１】
2008536910.tif 000106
【０４１７】
表題化合物(25 mg, 10%)を、実施例１５０について記載したものと同様な方法で、5-ブロモピリミジンを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 0.75-0.79 (m, 2H), 0.84-0.94 (m, 6H), 1.61-1.74 (m, 2H), 2.53 (s, 6H), 6.71 (s, 2H), 9.17 (brs, 3H); LRMS : APCI+ : m/z 372 [MH+]。
【０４１８】
実施例１５２：4-[(3,5-ジエチル-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル)オキシ]ベンゾニトリル
【０４１９】
【化８２】
2008536910.tif 000107
【０４２０】
(a) 4-{[1'-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチル-1'H-1,4'-ビピラゾール-4-イル]オキシ}ベンゾニトリル
表題化合物(177 mg, 100%)を、実施例１５０について記載したものと同様な方法で、実施例５のベンゾニトリルおよび4-ヨード-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾールを出発物質として用いて製造した；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ = 1.00 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 2.43 (q, 2H), 2.51 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), N-メチルピロリジノンおよび実施例５が混入; LRMS : APCI+ : m/z 428 [MH+]。
【０４２１】
(b)トリフルオロ酢酸(3 ml)を、上記工程(a)のベンゾニトリル(175 mg, 0.41 mmol)の、ジクロロメタン(3 ml)中における溶液に添加した。次いで反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。追加分のトリフルオロ酢酸(5 ml)を添加し、反応混合物を65℃にさらに4時間加熱した後、反応物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。得られた残留物をジクロロメタン(20 ml)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(15 ml)の間で分配した。次いで有機層を分離し、水層をジクロロメタン(15 ml)で再抽出した。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上において酢酸エチル：ペンタン(容量比2:98−40:60)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(19 mg, 15%)を固体として得た；
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ = 1.05 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 2.49 (q, 2H), 2.57 (q, 2H), 5.58 (brs, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.85 (s, 2H); LRMS : APCI+ : m/z 308 [MH+] ; APCI- : m/z 306 [M-H]。
【０４２２】
実施例１５３：
前記に機能性プロゲステロン拮抗について述べたスクリーニング法1.0で試験した具体的化合物の例を次表に示す。
【０４２３】
【表１５】
2008536910.tif 000108
【国際調査報告】
2008536910.tif 000115
2008536910.tif 000116
2008536910.tif 000117