(57)【要約】薬剤処理槽の中の薬剤内容物を扱う処理に関連する方法が提供される。これらの内容物は、多数のあらかじめ決められた可変値のパラメータを有する。この方法では、種々の周波数の電磁波が容器とその内容物の中に送信される。この内容物と相互作用した電磁波が受信される。受信された電磁波を基にして、内容物に関連した物理量の値が複数の周波数で決定される。上記物理量の決定された値を上記複数の周波数について近似的に生じる、あらかじめ定められた上記複数のパラメータの値の組み合わせが決定される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多数のあらかじめ定められたパラメータの可変値を有する薬剤内容物を薬剤処理槽の中で処理する方法であって、
種々の周波数の電磁放射を薬剤処理槽とその薬剤内容物の中に送信し、
前記薬剤内容物と相互作用した電磁放射を受信し、
入力した電磁放射をもとに、上記薬剤内容物に関する物理量の値を上記複数の周波数で決定し、
上記物理量の決定された値を近似的に生じる、あらかじめ定められた上記複数のパラメータの値の組み合わせを、上記複数の周波数で決定する
方法。
【請求項２】
請求項１に記載された方法であって、上記物理量は上記薬剤内容物の誘電定数またはその実数部または虚数部であり、
入力した上記電磁放射をもとに、上記薬剤内容物の誘電定数を上記複数の周波数で決定し、
上記複数の周波数で決定された上記誘電定数を近似的に生じる上記あらかじめ定められたパラメータの値の組み合わせを決定する
ことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載された方法であって、上記物理量は、受信した電磁波の位相および／または強度であり、
送信された上記電磁放射と受信された上記電磁放射の間で位相および／または強度を上記複数の周波数で比較し、
上記複数の周波数で上記決定された位相および／または強度を近似的に生じる上記あらかじめ定められたパラメータの値の組み合わせを決定する
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載された方法であって、
あらかじめ定められた上記複数のパラメータの値の組み合わせを決定する上記ステップは、
経験的な幅広いパラメータ空間の校正、
放射エネルギーの槽の中の薬剤内容物との相互作用の理論的物理的モデル化、および
主成分分析(PCA)、潜在的構造に対する投影(PLS)などの多変量解析法
の中の１つまたはいずれかの組み合わせにより決定される
ことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項２に記載された方法であって、
あらかじめ定義された上記複数のパラメータの値の組み合わせを決定する上記ステップにおいて、周波数について決定される各誘電定数ε(f, T, LC)についての下記の方程式
【数１】
2008525794.tif 000012
を解くことを特徴とし、この方程式において、Ｎ個の異なる薬剤材料について、
【数２】
2008525794.tif 000013
は、全体の薬剤内容物の体積Ｖに対するｉ番目の薬剤材料の体積比であり、
【数３】
2008525794.tif 000014
は、ｉ番目の薬剤材料の誘電定数であり、
ＶＬは、全体の薬剤内容物の体積Ｖに対する水などの液体の体積比であり、
εＬは、水などの液体の誘電定数であり、
ＶAirは、全体の薬剤内容物の体積Ｖに対する空気の体積比であり、
εAirは、空気の誘電定数であり、好ましくは１−ｆ0に近似でき、
ｆは、周波数であり、
Ｔは、薬剤処理槽の中の薬剤内容物の温度であり、
ＬＣは、上記材料の上記液体内容物であり、
ａはベキ法則の定数である、
方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載された方法であって、上記の複数の周波数は１００MHzから１０THzの範囲内にあり、好ましくは３００MHzから３００GHzの範囲内にあることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載された方法であって、電磁放射を送信するステップと、電磁放射を受信するステップと、物理量の値を決定するステップとは、処理の進行に関連するデータを得るために連続的にまたは繰り返して行われることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載された方法であって、さらに、
決定された複数の値の上記組み合わせから、少なくとも部分的に少なくとも１つのパラメータ値に基づいて上記処理を制御することを含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載された方法であって、
上記パラメータの基準値から上記少なくとも１つのパラメータの差を決定し、上記処理の状態に関連して情報を抽出し、
上記情報に基づいて、または少なくとも部分的に基づいて、上記処理を制御する
ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載された方法であって、
上記処理は、高剪断粒子化槽において上記薬剤内容物を処理するための高剪断粒子化処理であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項８，９，１０のいずれかに記載された方法であって、
上記処理を制御する上記ステップは、処理パラメータを制御することを含み、この処理パラメータは、上記処理槽の中に導入される水または他の液体の量、速度または単位時間当たりの量などの割合、水または他の液体が上記処理槽の中に導入される時点、上記処理を終える時点、水または他の液体を導入するための位置またはその導入のためのノズルの方向、プロペラ、攪拌機、インペラなどの混合装置の出力または回転速度、および、そのような混合装置のトルク角から選択された少なくとも１つのパラメータであることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかに記載された方法であって、上記処理は、乾燥槽の中で上記薬剤内容物を乾燥する乾燥処理であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれかに記載された方法であって、上記処理は、混合装置において上記薬剤内容物を混ぜる混合処理であることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載された方法であって、請求項１に記載された各ステップは、少なくとも、薬剤処理槽の中の薬剤内容物を扱かう処理を開始する前に実行されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれかに記載された方法であって、
あらかじめ決定された上記複数のパラメータの値の組み合わせを決定する上記ステップ、または、少なくとも、そのような決定から抽出可能な情報を評価するステップが、薬剤処理槽の中の薬剤内容物を扱う処理が完了した後で、行われることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載された方法であって、
上記薬剤内容物の上記複数のパラメータは、薬剤内容物の温度、内容物の密度、自由な水または他の材料に結合される水の量などの、水の状態／結合、水成分、薬剤内容物の中の１以上の物質（たとえば、薬剤材料、水および／または空気）の容積比からの選択されるパラメータの任意の組み合わせである、ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤処理槽の中で（複数の）薬剤内容物を処理する方法に関する。この方法では、電磁放射と薬剤内容物との相互作用がスペクトル分析のために用いられる。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の固体調剤の生産は、多段階の操作を含む。この生産では、原材料の投入、粉砕、粒状化、乾燥、混合、圧縮、被覆、包装などの６個と８個の間の単位処理が必要である。これらの処理のなかのいくつかでは、処理された材料（内容物）は、性質を変える。たとえば、粒状化処理では、固体材料は液体と混合され、ここで、液体で結合される状態、液体の内容物、混合物の温度と密度は、処理が進むにつれ変っていく。乾燥処理では、液体の内容物は減らされ、密度と温度は処理の間に変わる。被覆処理は、粒子（いわゆる核）が特定の被覆液体とともに噴霧される流動層で行われるか、または、被覆液体の噴霧粉剤に粒子を通すことにより行われるか、または、溶解、凝集などの他の一般的に用いられる被覆技術を用いて行われる。ここで、材料の上記性質は、被覆処理が進むにつれ変化することがある。
【０００３】
異なる複数の上記処理の質は、この処理において使用される材料の物理的および／または化学的性質に依存する。この物理的および／または化学的性質は、たとえば化学組成、局所的不均一性、物理的及び化学的均一性、密度、力学的性質、静的パラメータ、モジュラス、張力、破壊での伸び、圧縮、延性、粘弾性パラメータ、モルフォロジー、巨視的および微視的性質、無定形性および／または結晶性、浸透性、多孔性、凝集、湿潤性(wettability)、融着/成熟の程度、安定性、および、化学的および／または物理的劣化に抵抗する性質である。
【０００４】
上で挙げられなかった他の性質もある。単位処理の終わりで材料の質を保つため、その処理を制御することが望ましい。
【０００５】
薬剤製品を製造する工業プラントでは、最終生産物の所望の質を達成するため、選択された複数の処理パラメータが監視され、制御される。そのような処理パラメータは、たとえば、粒状化槽におけるモーター出力、粒状化槽への水の流速、被覆槽での圧力、乾燥槽での温度、被覆槽に供給される気体と被覆液体の流速と温度などを含む。しかし、上記処理および最終的には最終製品の性質についてのそのような全体的な(global)処理パラメータの影響は、特定のプラントにおける経験からのみ分かる。こうして、処理のスキームは、各々の特定のプラントについて広範囲の試験により明らかにされる。たとえば、処理の大規模化のために槽の大きさまたは形状が変えられるとき、槽の中の材料の局所的環境が変えられるかもしれない。これは、同じ性質の最終製品を得るために、時間のかかる測定と調整を要求する。
【０００６】
また、既存のプラントを改善する必要とともに、既存の製造処理を改善する必要もある。今日、処理スキームまたはプラントの設計の変化の最終製品への影響は、広範囲の、しばしば実物大での、試験により研究されねばならないので、これは骨の折れる仕事である。同じことが、たとえば新しい種類の材料（固体または液体）が使用されるとき、新製品の開発にあてはまる。
【０００７】
たとえば、高剪断粒子化処理を、高剪断粒子化槽の中で攪拌器、インペラ、プロペラ、または他の混合手段、などを駆動するモーターの電力消費を測定することにより監視することは一般的である。その種の監視は、その処理の一般的状態についての情報を提供するのみの間接的測定である。複数のプロセス制御パラメータを明らかにするため、担当者は多くの粒子化処理を研究できる。ここで、異なる量の液体が異なる消費電力で加えられ、次に、満足な粒状化を生じた消費電力を選択する。こうして、満足な粒状化製品を得るために用いられたパラメータは、将来の粒状化のために用いられる。すなわち、この既知の手順は、経験的であり、処理の間接的な制御を提供するのみである。こうして、製薬プロセスにおける従来方法の１つの制限は、その校正にある。１つの処理、特に粒状化処理、を校正するこの労力を要する方法や、粒状化が所望の状態に達したか否かを決定するための消費電力測定の不正確な監視とは別に、規模の拡大の問題がある。規模の拡大は、簡単ではなく、したがって、経験的に調節されることを必要とする。電力消費のパターンは、研究室で使用される小さな槽と比べると、製造プラントにおける本格的規模の高剪断粒状化槽においてまったく異なる。規模の拡大の問題は、たとえば、A. Faure, P. York, R.C. Rowe著のProcess control and scale-up of pharmaceutical wet granulation processes: a review（European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 52 (2001) 269277）において議論されている.
【０００８】
電力消費の測定の１例は、Gabriele Betz, Pascale Junker Buergin and Hans Leuenberger著の論文（Power consumption measurement and temperature recording during granulation, International Journal of Pharmaceutics, Volume 272, Issues 1-2, 2004, pp. 137-149）から得られる。この論文とそこに引用されている参照文献は、高剪断粒状化処理の間接的な終点の決定のための電力消費測定の適用を説明している。この論文は、また、追加の温度測定がどのように処理の理解を補完するかを説明する。この主題についての別の論文は、M. Bardin, P.C. Knight, J.P.K. Seville著の論文（On control of particle size distribution in granulation using high-shear mixers、Powder Technology 140 (2004), 169-175）である。この論文は、粒状化における粒子径分布の電力消費に対する間接的リンクを説明し、（関連が直接に同定されていなかった）粗い粒子のための方法の短所を示している。
【０００９】
まとめると、たとえ高剪断粒状化処理などの薬剤処理を監視する方法があるとしても、そのような方法の欠点を緩和するための改良がなされるべきである。
【非特許文献１】A. Faure, P. York, R.C. Rowe, Process control and scale-up of pharmaceutical wet granulation processes: a review, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 52 (2001) 269277
【非特許文献２】Gabriele Betz , Pascale Junker Buergin and Hans Leuenberger, Power consumption measurement and temperature recording during granulation, International Journal of Pharmaceutics, Volume 272, Issues 1-2, 2004, pp. 137-149
【非特許文献３】M. Bardin, P.C. Knight, J.P.K. Seville: On control of particle size distribution in granulation using high-shear mixers, Powder Technology 140 (2004), 169- 175
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、薬剤処理（特に、これに限定されないが高剪断粒状化処理）の監視および／または制御を改良することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、薬剤処理（特に、これに限定されないが高剪断粒状化処理）の進行の間に材料の物理的パラメータの変化を監視可能にし、そのような監視に基づいて処理の制御を可能にする方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
これらおよび他の目的は、以下で明らかになるが、特許請求の範囲において独立形式の請求項に定義されている方法により達成される。
【００１３】
本発明は、複数の薬剤材料すなわち薬剤物質の処理の間に、多数の物理的および/または化学的パラメータが材料の処理が進むにつれて変えられるという洞察に基づいている。また、本発明は、材料に関連される１つの物理量についての複数のパラメータの組み合わされた効果を決定することにより、情報が取得可能であり当該処理を制御するために使用できるという洞察に基づいている。１つのそのような物理量はそれらの材料の誘電定数すなわち誘電率である。異なる複数のパラメータは、異なる程度でその物理量の値に寄与することがあり、また、この値は、材料に印加された電界に依存することがある。本発明の発明者らは、処理槽の内容物に、複数の種々の周波数の電界を印加することにより、その量の値と周波数との関係が得られることを理解した。周波数変化に対するその量の値を近似的に生じる複数のパラメータの組み合わせを、実際に決定されたその量の値に合わせることにより、有用な情報がその処理について得られる。この情報は、次に、その処理を制御するために使用できる。
【００１４】
発明の第１の観点によれば、薬剤内容物を薬剤処理槽において扱う処理に関連する方法が提供される。薬剤内容物は、多数のあらかじめ決められたパラメータの可変値を有する。この方法は、以下からなる。
(a)薬剤処理槽とその内容物の中に種々の周波数の電磁放射を送信し、
(b)上記内容物と相互作用した電磁放射を受信し、
(c)受信された電磁放射をもとに、上記内容物に関する物理量の値を複数の周波数で決定し、
(d)上記複数の周波数で上記物理量の決定された値を近似的に生じる上記あらかじめ決められたパラメータの値の組み合わせを決定する。
【００１５】
本発明の方法は、異なる種類の薬剤生産物、たとえば、錠剤、カプセルなどの薬剤調剤(dosage)の型、の製造における処理において実行される。
【００１６】
なお、この方法は、各々の送信された周波数の電磁波を受信することや、その各々の周波数で物理量を決定することに限定されない。しかし、より多くの周波数が検出されて、内容物に関連する物理量の値に関連されるほど、より高い精度が、あらかじめ決められた上記複数のパラメータの組み合わせを、得られたスペクトルデータに合わせるときに、得られる。また、周波数範囲が広いと、マッチングの精度はより高くできる。
【００１７】
なお、上記複数のパラメータの値の決定された組み合わせは、内容物の実際の値すなわち得られたスペクトルデータ（物理量対周波数のデータ）を実際に生じたパラメータの値に必ずしも正確に対応しない推定値であってもよい。その場合でも、たとえば最小自乗誤差法または他の適当な方法を用いることにより、満足な推定値が得られる。
【００１８】
上記内容物は、適当な薬剤材料すなわち薬剤物質からなっていてもよい。この「薬剤材料」と「薬剤物質」の用語は、ここでは、粉末、水または他の液体と組み合わされた粉末、固体、水または他の液体と組み合わされた固体、スラリー、液体および懸濁液からなるグループの中の少なくとも１つを含むものとして解釈されるべきである。また、薬剤材料と薬剤物質は、１以上の活性成分のみを意味することに限定されず、また、１以上の非活性成分（一般に補形薬という）または活性成分と非活性成分の組み合わせを含んでいてもよい。また、理解されるべきであるが、処理槽の中で「薬剤材料」と「薬剤物質」の一般的用語は、上述の「薬剤材料」と「薬剤物質」を含むのみならず、空気などの気体および／または水などの液体、特に薬剤材料の粒子の間に捕らえられた気体および／または液体、および、薬剤材料の中に含まれた気体も含む。
【００１９】
上に述べたように、上記物理的性質は、好ましくは、処理槽の中の材料内容物の誘電定数である。この内容物の誘電定数の管理の利点は、相互作用する電磁放射の周波数の関数として実質的に変化できることである。誘電定数εは、実数部ε'（誘電率）と虚数部ε"（誘電損失因子）とからなるので（ε＝ε' - jε"）、別の手法は、誘電定数の実数部または虚数部のみを監視することである。こうして、発明の少なくとも１つの実施形態により、この方法は、上記周波数の中の複数の周波数で、入力した電磁放射に基づいて内容物の誘電定数を決定することと、上記複数の周波数で、決定された誘電定数を近似的に生じる、あらかじめ決められた上記複数のパラメータの組み合わせを決定することを含む。全体の誘電定数を決定する代わりに、その実数部のみまたは虚数部のみを決定することも考えられる。材料の誘電的性質は、たとえば、減衰された、反射されたおよび／または散乱された信号の強度と位相を測定することにより得られる。
【００２０】
受信された電磁放射（波）を送信された電磁放射（波）と比べることにより、上記内容物に関する電磁放射（波）の位相変化および／または強度変化の情報が得られる。位相変化と強度変化は、内容物と相互作用する電磁波に依存する。この相互作用は、また、周波数依存性をもつ（分散性）。内容物の誘電定数は、波の伝播についての一般的な電磁波理論を用いて、受信された電磁放射の位相と強度の測定値から決定できる。適当な測定装置について、処理槽内の内容物の誘電定数の強度変化と位相変化の測定に関連して理論計算が行われる。そのような計算を用い誘電定数の値を出力する複数の異なる検出装置が市販されている。位相と強度の両方の変化を考慮して、誘電定数はより識別可能なスペクトルデータを提供できるけれども、薬剤処理槽内の内容物と相互作用した受信された電磁放射の複数の周波数の関数として、強度変化または位相変化のみを観察することも考えられる。したがって、発明の少なくとも１つの実施形態により、この方法は、受信された周波数と送信された周波数の間の位相変化および／または強度変化を複数の上記周波数で比較することと、決定された位相変化および／または強度変化を複数の上記周波数で近似的に生じる上記あらかじめ決められたパラメータの値の組み合わせを決定することを含む。
【００２１】
すでに述べたように、処理槽内の材料の性質は、測定されるべき物理量に影響する。この影響は、また、分散性を持つことがある。内容物は、可変値の異なるあらかじめ決められたパラメータからなる。１つのそのようなパラメータは、内容物の温度である。もう１つのパラメータは水の量である。水素原子のため、水分子は、他の材料の分子の上で水素結合を形成しようとする。水素結合は化学結合に比べてかなり弱いけれども、分子の自由な動きを制約する。したがって、水素結合は、水の誘電定数に影響する。他のパラメータは、水状態／結合されていること(bounding)、すなわち、バルクの水／自由な水としてふるまう水または他の材料に結合されている水の割合である。水が他の材料に結合されるとき、水の中の分子は、バルクの水の中でよりも多くの結合で結びつけられ、これにより、柔軟性が少なくなり、これは誘電的性質に影響する。結合の力の尺度は、結合が形成されるときに放出されるエネルギー、活性化エネルギーＱ（kJ/mol）である。他のパラメータは、内容物の中の１以上の物質の体積比である。そのような物質は、好ましくは、薬剤材料、水および／または空気である。
【００２２】
こうして、説明のための１例として、本発明の方法は、物理量、たとえば上述の強度、位相または誘電定数、がある周波数範囲でプロットされるスペクトル図を提供するものとして考えられる。内容物の各々のあらかじめ決められたパラメータの値が決定されるので、１つの材料のこれらのパラメータの組み合わせは、もし電磁放射の同じ周波数にさらされるならば、上記プロットを近似的に生じるように決定される。
【００２３】
あらかじめ決められた上記パラメータの値の上記組み合わせは、異なる方法で決定できる。たとえば、放射エネルギーと処理槽の中の内容物との相互作用の理論的な物理的モデル化により決定できる。その場合、そのあらかじめ決められたパラメータ（作動周波数、温度など）の関数として物理量（たとえば内容物の誘電定数、または強度変化および／または位相変化）を表現する適当なモデルが使用できる。このモデルは、一般的に、多数の未知の変数（たとえば温度、液体の量、体積比）をもつ方程式を含む。複数の作動周波数が既知であり、その物理量の値が各周波数で決定されているので、未知の変数を決定するために１組の方程式が提供できる。この計算すなわちスペクトル分析は、解析ユニット（たとえばＭＡＴＬＡＢ（登録商標）などの解析プログラムを備えるマイクロプロセッサまたはコンピュータ）により自動的に、適当に決定できる。
【００２４】
あらかじめ定義された上記複数のパラメータの値の上記組み合わせを決定するのに有用であると分かった理論的モデルは、１つの周波数について決定される各々の誘電定数ε(f, T, LC)について下記の方程式
【数１】
2008525794.tif 000002
を解くことからなる。ここで、Ｎ個の異なる薬剤材料について、
【数２】
2008525794.tif 000003
は、ｉ番目の薬剤材料の全体の内容物の体積Ｖに対する体積比であり、
【数３】
2008525794.tif 000004
は、ｉ番目の薬剤材料の誘電定数であり、ＶＬは、全体の内容物の体積Ｖに対する水などの液体の体積の比であり、εＬは、水などの液体の誘電定数であり、ＶAirは、全体の内容物の体積Ｖに対する空気の体積の比であり、εAirは、空気の誘電定数であって、一般的に１-ｆ0に近似でき、ｆは、周波数であり、Ｔは、薬剤処理槽の中の内容物の温度であり、ＬＣは、上記材料の上記液体内容物であり、ａはベキ定数である。この方程式は誘電定数の実数部および／または虚数部について解くことができる。
【００２５】
あらかじめ定義された上記複数のパラメータの値の組み合わせを決める他の方法は、主成分分析(PCA)、潜在的構造に対する投影(PLS)などの多変量解析を用いる。そのような解析において、プログラムが、前の測定に基づいて推定をするために学習される。これは、１つの処理を処理槽の中で異なる時刻に実行し処理槽内の内容物のサンプルを解析のために取り出すことにより、行える。各々のサンプルについて、多数のパラメータ（たとえば、温度、水成分、粒子径分布など）が既知の解析法により決定できる。また、物理量（たとえば誘電定数）がどのように周波数により変わるかを決定するために、各時刻でスペクトルデータが取得される。これらのパラメータを変え、多数の測定をすることにより、大量のデータが異なる状況について得られる。スペクトルデータ（Ａ）のマトリクスは、係数マトリクス（Ｂ）とパラメータマトリクス（Ｃ）の積として表現できる。パラメータは異なるサンプルについて決定されていたので、また、スペクトルデータが測定されていたので、係数マトリクスにおける係数が決定できる。こうして、測定がインラインで実行される次の処理において、決定された係数マトリクスが、サンプルをとらなくても、未知のパラメータの近似値を予測するために使用できる。
【００２６】
あらかじめ決められた上記複数のパラメータの値の組み合わせを決定するもう１つの方法は、経験的な広いパラメータ空間の校正を用いる。たとえば、複数の測定が、実験室の環境で行われ、この測定に基づいて、産業用途で続いて実行される適当な方程式が決定できる。
【００２７】
また、理解されるべきであるが、あらかじめ決められた上記複数のパラメータの値の組み合わせを決定するステップは、上述の３つの異なる例の任意の組み合わせによっても成し遂げられる。
【００２８】
マイクロ波／THz領域（マイクロ波領域は約０．３〜３００GHzであり、THz領域は０．３〜１０THzである）において電磁放射を用いる測定は、一般的に、材料の密度、温度、水成分（状態）および使用された周波数に強く依存する。そのような場合、上記の値の組み合わせを決定するための上述の複数の方法の１つにより、広いスペクトル測定から複数のパラメータを同時に取得でき、したがって、広いスペクトル測定の使用からすべての長所が得られる。応答（たとえば誘電定数）のそのような広域の（たとえば数ＧＨｚ）のスペクトル測定は、動的に変化する処理において同時のパラメータ推定を可能にする。
【００２９】
１００ＭＨｚ〜１０ＴＨｚの範囲で電磁放射のスペクトルデータを得ることが特に好ましかった。好ましくは、電磁放射は、上に述べたように、マイクロ波の周波数をもつ。これらの周波数、特にマイクロ波の周波数、を用いる長所は、マイクロ波放射が、他の種類の放射（たとえば近赤外光）よりも薬剤材料によく浸透することである。マイクロ波が薬剤材料に侵入するけれども、マイクロ波は、影響を受け、歪ませられ、たとえば、強度または位相を変えられ、この歪みは、上記の範囲内で異なる周波数で異なることがあり、これにより、使用可能なスペクトルデータを提供する。マイクロ波は比較的大きい侵入深さをもつので、近赤外光で可能であるような比較的限定された表面での測定に比べて、より大きなサンプル領域が可能になる。より大きなサンプル領域は、充分な測定がたとえば工業プラントにおける大きな槽の中で行えることを意味する。電磁放射で材料のサンプルを乱す（perturb）とき、電磁放射の吸収は、材料の成分の濃度に依存する。しかし、近赤外領域では、優勢であるのは吸収ではなく、測定を乱すのは散乱である。マイクロ波領域では、水の強い吸収があり、マイクロ波スペクトルの少なくとも低い部分で、散乱は小さい。乾いた材料、たとえば乾いた粉末は、マイクロ波に透明である。マイクロ波は、ほとんど、水の吸収に関する情報、または、高い誘電定数をもつ他の液体に関する情報のみをもち、これにより高い選択性を与える。このため、マイクロ波は、材料内容物についての水の状態（自由な水または結合された水）などのパラメータなどの値を決定するのに有用になる。ＴＨｚ領域における周波数を用いる長所は、分子間相互作用などの上記の周波数領域で作用しはじめる他のメカニズムまたは相互作用により材料の物理的状態について得られる追加情報である。
【００３０】
本発明による方法は、高剪断粒子化槽の中の内容物のための高剪断粒子化処理と関連して有用であることが分かった。そのような処理において、活性成分は、一般に、充填剤成分と均一に混合される。もし粉末などでこれらの成分が乾式でのみ混合されると、粉末の輸送の間に小さな粒子がより大きな粒子から分離されるという潜在的な危険がある。したがって、粉末形状のこれらの成分はバインダとしての水または他の液体と混合される。この処理の進展は、たとえば、粒子が積み重なる副次的処理（合体）や粒子が崩壊する副次的処理（破損）などのいくつかの副次的処理の総和であり、これにより、混合によって、あらかじめ決められた粒子径分布が得られる。モーターの電力消費の従来の監視は、むしろ鈍い道具であったが、本発明は、処理槽の中での内容物の状態の連続的監視を可能にし、これにより、処理の進展に関してより正確な情報が得られるのを可能にする。たとえば、高剪断粒子化において、水の結合状態は、処理がどこまで進んだかを決定するための関連パラメータである。しかし、留意されるべきであるが、本発明の方法は、高剪断粒子化に適用可能であるのみならず、他の種類の粒状化、たとえばスプレー粒状化にも適用できる。さらに、本発明による方法は、他の薬剤処理、たとえば「発明の背景」において説明した処理にも適用可能である。
【００３１】
また、本発明による方法は、乾燥槽において内容物を乾燥するための処理にも役立つ。たとえば、内容物のあらかじめ決められた１つのパラメータは、内容物の全体の体積に対する空気の体積の比であり、もう１つのパラメータは、液体の体積比であり、さらに別のパラメータは、薬剤材料の体積比である。これらのパラメータの値を決定することにより、乾燥処理の進行に関する情報が得られる。たとえば、干渉処理の初めでは、自由な水が存在するが、これはしだいに消えていき、これによりその体積比は０になる。乾燥が続くにつれ、結合水も蒸発していき、薬剤材料のある湿り気(wetness)に達すると、乾燥処理は止められ、これにより過剰な乾燥時間が避けられる。
【００３２】
また、本発明による方法は、また、混合装置または調合装置において内容物を混ぜる処理において実行される。粒状化処理や乾燥処理と同様に、あらかじめ決められたパラメータは、たとえば、異なる体積比と湿り気である。たとえば、湿り気の推定値は、後の錠剤化手順に適するように内容物の要求された湿り気を制御するために使われる。
【００３３】
本発明による方法は、単独測定法または多重測定法として実行できる。発明の少なくとも１つの実施形態により、所望の処理情報は、電磁波の送信と受信と、それに続く値の決定とを一度行うのみで、得られる。たとえば、所望の処理情報が処理前の、または、実際の処理の間の他の１つの時点での内容物の性質に関連するならば、これに該当する。特定の時間で（たとえば処理の開始の前に）内容物の性質を知ることにより、もし処理があらかじめ決められたように行われるならば、その処理の終わりでの内容物の性質が推定できる。もし推定された最終時点でのこれらの性質が適当でないならば、いくつかの処理パラメータが、満足な最終時点での性質を得るように、制御できる。１時点の性質が充分な情報を与えるかもしれないけれども、処理の間に複数時点で測定を行うことが、考えられる。
【００３４】
本発明の少なくとも１つの実施形態により、種々の周波数の電磁放射を薬剤処理槽とその内容物の中に送信するステップ、前記内容物と相互作用した電磁放射を受信するステップ、および、受信した電磁放射をもとに、上記内容物に関する物理量の値を上記複数の周波数で決定するステップは、処理の進行に関連されるデータを得るために、連続的にまたは反復して行われる。処理の進行を連続的に（または少なくともいくつかの場合に）監視することにより、処理を充分に制御するためのいくつかの機会が提供される。スペクトル測定は、製薬処理の一部でのみ連続的に、または、製薬処理のいくつかの部分の間に、または、全体の処理で、行ってもよい。この連続的または反復される測定は、上記物理量の測定値の１シーケンスを生じ、いくつかの時点について決定されるべきパラメータの値の組み合わせを可能にする。この段落で説明された測定に関連して、「連続的」という用語は、ランダムでも任意でもなく行われる複数の離散的時点での測定を含むが、好ましくは測定はある反復速度で行われる。
【００３５】
上記処理は、１時点での測定に基づいて制御できるけれども、より動的な制御が処理の連続的または反復的監視に関連して達成可能である。発明の少なくとも１つの実施形態により、上記処理は、複数の値の上記組み合わせからの少なくとも１つのパラメータの値に、少なくとも部分的に、基づいて制御される。この少なくとも１つのパラメータの値が基準値からずれるか否かが決定できる。このずれから取得可能な情報は、この処理の状態に関連できる。好ましくは、この処理は、この情報に少なくとも部分的に基づいて制御できる。たとえば、もしある時点で水成分が基準値より低ければ、より多くの水が薬剤処理槽の中で内容物に追加できる。
【００３６】
水（または他の液体）の量を制御する上述の例とは別に、適当の調整できる多数の他の処理パラメータがある。たとえば、１つの処理パラメータは、処理槽の中に導入される水（または他の液体）の速度または割合（単位時間あたりの量など）である。もう１つの制御可能な処理パラメータは、処理槽の中に水または他の液体を導入する実際の時点である。他の１つの処理パラメータは、その処理を終わる時点である。もう１つの制御可能な処理パラメータは、水または他の液体を導入するための処理槽における場所または位置、または、水または他の液体を導入するためのノズルの方向である。混合装置、たとえばプロペラ、攪拌機、インペラなどの出力または回転速度、および、そのような混合装置の角度は、他の制御可能な処理パラメータである。なお、この制御可能な処理パラメータは、推定されるべき内容物のパラメータ（内容物パラメータ）と同じでない。しかし、好ましくは、処理パラメータは、内容物パラメータの推定値に基づいて制御される。
【００３７】
上に述べたことから明らかなように、発明の少なくとも１つの実施形態により、測定は、薬剤処理を制御するため上記薬剤処理を定義するために使用される。
【００３８】
前に述べたように、ときには、薬剤処理槽の中で薬剤材料の処理を開始する前に、本発明による測定を行うことが望ましい。これにより、処理の進路または処理の進行の予想のための初期データが取得できる。たとえば、供給者により提供される薬剤材料は水成分をもっているといわれたとしても、たとえば輸送の間に、変化していて、処理槽に挿入された時刻で異なっているかもしれない。したがって、あらかじめ決められた複数のパラメータの値の組み合わせを決定することにより、もしある条件に合えば、すなわち、処理パラメータが既知の方法で制御されれば、どのように処理が進むかについての予測ができる。こうして、発明の少なくとも１つの実施形態によれば、薬剤材料の処理を開始する前に、電磁放射を送信するステップ、電磁放射を受信するステップ、１つの物理量の値を決定するステップ、および、あらかじめ定められた複数のパラメータの値の組み合わせを決定するステップが行われる。しかし、この実施形態は、また、処理の間に、このステップをさらに行うことを含む。
【００３９】
いくつかの場合では、あらかじめ定められた複数のパラメータの値の組み合わせを決定するステップは、発明の少なくとも１つの実施形態によって、処理槽の中で薬剤材料の処理が完了した後で行われる。これは、引き続いての調査または分析のために好ましい。いいかえれば、処理の進行は、作動周波数の関数として、物理量に関連して、得られたスペクトルデータを格納することにより、記録として保管される。ここで、データは直ちに分析されなくてもよく、可能ならば、後で必要なときに分析される。もし、たとえば錠剤などの製品が興味のある性質または予期しない性質をもつことが分かったなら、格納されていたデータが、処理のどの部分がこれを起こしたのかを調べるために検索できる。もし製品の予期しない性質が望ましくなく、また、その原因が処理の間（連続的な測定が行われていたならば複数の時点で）のパラメータの推定値をチェックした後で確認されたならば、薬剤材料の今後の処理は欠陥を無くすために変更できる。他方、もし興味のある性質または予期しない性質が有用であるならば、今後、同様なよい結果を達成できるように、処理の間のパラメータの変化の解析が使用できる。
【００４０】
発明の少なくとも１つの実施形態により、処理の完了の後に、あらかじめ決められたパラメータの値の組み合わせを決定するステップを行う代わりに、処理の間にこの組み合わせをすでに決定する。一方、そのような決定から予測可能な情報が、処理の完了の後でのみ評価される。
【００４１】
さらに別の実施形態では、あらかじめ決められたパラメータの値の上記組み合わせを決定するステップおよび薬剤材料の処理が完了した後で周波数の関数として上記物理量の値を決定するステップを、後の段階でおこなう。こうして、電磁波が受信され、それが担う情報が、関連する物理量の値を直ちに決定することなく、上記処理の間に格納される。
【００４２】
電磁放射は、１つのアンテナまたは１列のアンテナを備える適当な送信機システムを用いて処理槽の中に送信される。同様に、処理槽の中で薬剤内容物と相互作用した電磁波は、１つのアンテナまたは１列のアンテナを備える適当な受信機システムを用いて受信される。なお、１つのユニットが送信器および受信機として動作できる。ここで、このユニットは、電磁波を送信し、その後で、相互作用した電磁波を受信する。また、複数の送信器システムと受信機システムが、１つの処理槽に関連して、たとえば処理槽の寸法と幾何形状によって、使用される。
【００４３】
他の別の構成では、共通のモジュールの上に複数の送信器および／または複数の受信器のアレイが提供される。そのような送信器／受信器は、１次元のフォーマットや２次元フォーマットでできる。１次元フォーマットでは、送信器および／または受信器は、１列に配置され、２次元フォーマットでは、送信器および／または受信器は、直交行列に配置される。他のフォーマットも可能である。モジュールとして提供されるこの種のアレイは、複数のサブアンテナからなる大きなアンテナとしてみなせ、または、各々の送信器および／または受信器は、複数のスタンドアローンのアンテナとしてみなせる。したがって、上記複数のアンテナは、処理槽に対して実質的に同じ位置に位置されるものとみなせる。理解されるように、複数のアレイが１つの処理構造についての測定のために同時に使用できる。１つのアレイを用いる長所は、送信される電磁波の幅と方向が、多数のサブアンテナを選択的に起動することにより制御できることである。
【００４４】
送信器と受信器のシステムは、処理槽の内部に挿入できる装置として、また、リモート評価のための非侵襲的で非破壊的なアンテナとしても、実装できる。後者の場合、処理槽は、送信される電磁波の周波数に透明な窓を備える。非侵襲的な測定は、少なくともマイクロ波／THz領域に適している。
【００４５】
複数対の送信器と受信器を用いることにより、あらかじめ決められたパラメータの２次元分布または３次元分布が、たとえば断層撮影法を用いて、推定できる。こうして、たとえば、処理槽内で内容物の異なる部分において異なる温度または湿度を検出できる。この種の空間的分布を引き出すもう１つの方法は、１対の送信器と受信器を用いて、移動する内容物の連続的測定を高いサンプリング速度ですることである。こうして、測定された一つの時間での変動が空間的情報に関連できる。
【００４６】
以上に説明したことから分かるように、本発明は、製薬プロセスを監視し制御するための新たな可能性を提供する。そのようなシステムをインラインに組み込み同時にプロセスの清潔さの要件をも保つという可能性は、さらなる効果である。
【００４７】
この発明は、複数の周波数を用いて、１組のパラメータを実質的に同時に推定できる。ここで、これらのパラメータは、材料に特定のパラメータ（たとえば水成分）と材料の物理的状態（たとえば密度と温度）とを含む。
【００４８】
また、本発明はバッチ処理に限定されないことも明らかである。バッチ処理では、処理槽は、バッチ（１群の材料）を受け取り、そのバッチを処理し、そのバッチが処理槽から取り除かれた後で、新しいバッチを受信する。その反対に、本発明は、バッチ処理と同様に連続処理に適用できる。連続処理では、内容物は、パイプなどの処理槽を止まらずに流れ、流れの間に処理されていく。したがって、内容物がバッチ処理と連続処理のいずれで扱われるかにかかわらず、内容物パラメータが決定できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
以下、添付の図面を参照して発明の実施の形態を説明する。
図１は、本発明に方法を実行するために装置を備えた処理槽１を図式的に示す。図１における処理槽は、高剪断粒状化槽として説明され、その中には、活性成分が、充填剤と、水などの結合する物質と混合される。しかし、本発明の方法は、また、薬剤材料が処理される他の種類の処理槽に適用できる。
【００５０】
処理槽の壁には、第１のプローブ３ａ、たとえば、１つのアンテナまたはアンテナのアレイが備えられる。第１のプローブ３ａは、送信器としても、受信器としても機能できる。こうして、第１のプローブ３ａは、電磁放射を送信し、処理槽１の内部で（複数の）薬剤内容物２と相互作用し反射された電磁波を受信する。別の方法では、破線で示されるように、第２のプローブ３ｂ（１つのアンテナまたはアンテナのアレイ）が設けられ、一方のプローブが電磁波を送信するために使用され、他方のプローブが電磁波を受信するために使用される。こうして、上述の装置は、動作の反射モードまたは透過モードを含む。プローブ３ａ，３ｂは、好ましくは、電磁波の満足な侵入深さを達成するためにマイクロ波領域またはＴＨｚ領域で動作される。プローブ３ａ，３ｂは、処理槽１の壁を通って挿入可能としてもよく、また、処理槽１の外で電磁波に少なくとも部分的に透明である窓を通して電磁放射を送信し、受信するように配置してもよい。もし、他の周波数領域たとえば近赤外領域が使用されるならば、挿入可能なプローブを用いるのが好ましい。
【００５１】
解析・制御ユニット４は、電磁放射を受信する少なくとも１つのプローブに接続される。解析・制御ユニット４は、２つのプローブ３ａ、３ｂに接続されるワイヤ５ａ，５ｂとともに図に示される。しかし、解析・制御ユニット４は、プローブ３ａ、３ｂに、他の手段により、電磁波のすべての波を解析・制御ユニット４に伝えるたとえば無線制御ラインまたは同軸ラインにより機能的に接続されてもよい。
【００５２】
解析・制御ユニット４は、電磁波、特に放射のために使用される複数の周波数、の透過と受信を制御する。しかし、また、複数のプローブの作動周波数を制御する別のユニットを設けてもよい。受信された電磁波に基づいて、物理量、たとえば処理槽１の内部の誘電定数、の値が、受信された複数の周波数について解析・制御ユニット４により決定される。その代わりに用いられる物理量は、たとえば、誘電定数の実数部のみ、または、虚数部のみ、または、位相または強度の変化である。生じたスペクトルデータは、後での解析のために格納され、または、ただちに解析される。こうして、解析・制御ユニット４は、あらかじめ決められた複数の内容物の物理的パラメータ（たとえば温度、水成分など）の値の、上記スペクトルデータを上記複数の周波数で近似的に生じる組み合わせを決定できる。
【００５３】
内容物２の上記複数のパラメータの推定手の決定の結果に基づいて、処理槽１の内部での処理は、手動でまたは自動的に制御できる。たとえば、システムは、好ましくは、システムを自動的に制御するためのフィードバックループを含むか、または、操作者が、手動的に動作を起こすために警報信号が起動される。好ましくは、１以上のパラメータ推定値が、格納されている基準値と異なれば、解析・制御ユニット４は、処理制御を自動的に開始する。処理槽１は、処理槽１の内容物２に水を追加するため、水供給装置６（たとえばノズルまたはノズルシステムを含む）を備える。処理槽１は、内容物の攪拌と混合のため混合装置７，たとえばインペラ、を備える。解析・制御ユニット４は、ワイヤ８，９により、または、他の手段により、水供給装置６と混合装置７に機能的に結合される。こうして、もしたとえば水成分などのパラメータが低すぎると決定されるならば、処理槽１の内容物に加えられるように、水供給装置６を制御する。他の例では、水の量は満足であるが、材料の上に充分な程度の表面水を形成するには充分でない（表面水は、融着処理の開始に関連する）。この場合、解析・制御ユニット４は、表面水の形成を加速するように混合装置７の作動を制御する。
【００５４】
他の種類のプロセス制御と測定も、適用できる。たとえば、処理槽への水の追加速度が制御できる。処理槽内の水の量の変化は、所望の水の追加速度に合わせてチェックされる。水の分布の均一性は、たとえば、多数の連続的なサンプル測定が各サンプルで実質的に同じ水の量を示すか否かをチェックすることにより、測定される。また、湿り気の３次元分布も、測定され制御される。さらなる種類の制御と測定も可能であり、そのいくつかは、上述の発明の開示において説明されている。
【００５５】
図２ａと図２ｂは、本発明による方法の実施形態が実行される手順のためのフローチャートを示す。図２ａに示されるように、この手順は、一般的な開始ステップＳ１により開始される。このステップは、処理槽の適当な準備を含んでいてもよい。次に、ステップＳ２において、薬剤材料が処理槽に導入される。この薬剤材料を処理する実際の処理は、ステップＳ３で開始され、粒状化処理の場合では薬剤材料の乾式混合である。その後、ステップＳ４で、初めての測定と解析が本発明の方法により行われる。
【００５６】
別に図２ｂに示されるように、ステップＳ４は、３つのサブステップに分割される。第１のサブステップＳ４ａでは、送信器は、処理槽とその内容物（この場合は薬剤材料）に種々の周波数の電磁波を送信するように制御される。これに続く第２のサブステップＳ４ｂでは、受信器は、内容物と相互作用した電磁波を受信するように制御される。これに続くサブステップＳ４ｃでは、解析・制御ユニット４は、受信した電磁波に基づいて、複数の上記周波数で、内容物に関連した物理量（誘電定数など）の値を決定するために、また、上記物理量の決定された値を複数の上記周波数で近似的に生じる、あらかじめ決められたパラメータの値の組み合わせを決定するために配置されている。前に述べたように、あらかじめ決められたパラメータの例は、温度、水の状態（水素の結合のレベル）、水成分などである。
【００５７】
ステップＳ４における最初の測定と解析の結果に基づいて、１以上の処理パラメータがステップＳ５で制御される（図２ａ参照）。薬剤材料は、その供給者から配達されたときに常に同じ性質を持つものではないので、最初の測定と解析は、この処理を早期の段階でどのように制御するかについての情報を提供する。たとえば、粒状化処理の場合に、乾燥および混合の後での水の内容物が通常より低いと決定されたならば、ステップＳ５において、他の場合に比べて多くの水の処理槽への追加が行われる。新しい測定と解析がステップＳ６で行われるが、このステップは、下位ステップＳ４ａ，Ｓ４ｂおよびＳ４ｃを含むステップＳ４で前になされたのに対応する。測定と解析の結果はステップＳ７で評価される。ここでパラメータの推定値が基準値に充分近いか否かが調べられる。すなわち、粒状化処理の場合は、内容物が満足に混合され、所望の性質を得たか否かが調べられる。もし否であれば、手順はステップＳ５に戻り、ここで、関連する１または複数の上記処理パラメータが内容物の所望の性質を達成するために制御される。ステップＳ６における続く測定と解析の後で、ステップＳ７で、あらかじめ決められた条件に合うか否かがふたたび調べられる。最終的にステップＳ７におけるチェックが肯定的な結果であれば、手順はステップＳ８で終わる。これは、粒状化処理の場合、混合が停止されること、および、他の処理構造におけるさらなる処理のために、内容物が粒状化槽から分配できることを意味する。
【００５８】
なお、図２ａと図２ｂは、この方法を薬剤材料の処理においてどのように実行するかの１例を示したのみである。ステップＳ４に対応する測定と処理は、たとえば、ステップＳ２とＳ３の間で行ってもよいし、ステップＳ３と同時に行ってもよい。
【００５９】
処理槽における処理を監視し制御する従来の方法は、前に説明したように、むしろ不正確であった。本発明は、従来の方法によって生えられなかった情報を提供するパラメータ内容物の解析を考慮する。たとえば、発明の少なくとも１つの実施形態により提供される１つの方法では、前に述べた方程式
【数４】
2008525794.tif 000005
を用いて、内容物のパラメータ値の組み合わせを決定する。ここで、すべてのパラメータがよく推定できる。これは、パラメータの中のいくつかが充分に推定できにくいかまたは推定不可能であった既存の方法と比較できる。上述の方程式は、図３ａと図３ｂの説明のための基礎として使用される。しかし、独立形式の請求項により定義される発明は、他のものも含む。すべてのパラメータの推定値を提供できる既存の方法は存在しないので、例示のため、シミュレートされたスペクトル測定と比較される。
【００６０】
こうして、図３ａと図３ｂは、粒状化槽における内容物のシミュレートされたスペクトル測定と、内容物の異なる物質からの仮定されたシミュレートされた寄与のグラフの例を図式的に示す。この例では、粒状化された材料の誘電定数
【数５】
2008525794.tif 000006
が周波数の関数として０．２〜２０GHzの間で測定されると仮定される。処理の制御をおこなうため、測定はインラインで行われる。測定は、反射モードまたは透過モードを用いて行える。後者の長所は、ある体積の材料から情報が得られることである。これに対して、前者では、表面からの寄与が優勢である。この例では、純水が、結合材料として用いられる。このアプローチは、任意の材料の組み合わせに適用できる。粒状化された材料の誘電的性質εＭが、周波数ｆ、材料の水成分ＷＣおよびその温度Ｔの関数としてモデル化されることを仮定して、また、純水の誘電的性質εWaterのｆおよびＴ依存性がデバイ方程式（Fawwaz, T.U., R.K. Moore, and A.K. Fung, 1986. Microwave Remote Sensing: Active and Passive, Vol. III: From Theory to Applications, pp. 2020-2022, ISBN 0-89006192-0に提示されているモデル定数の結果を用いる）によってよく記述されていることを用いて、上述の式の特殊な場合である以下のモデルが誘電定数ε(f, T, WC)について作られる。
【数６】
2008525794.tif 000007
ここで、
【数７】
2008525794.tif 000008
であり、また、Ｖｉは、材料ｉの全体の体積Ｖに対する体積比であり、最後の項において、
【数８】
2008525794.tif 000009
という近似が用いられた。パワー定数ａについての文献における提案された値は、
【数９】
2008525794.tif 000010
であり、ここで、１／２の値が選ばれた。この１例のシミュレートされた粒状化システムにおいて、上の式の第２項は、粒状化材料により吸収されない水（バルクの水の挙動をより多く気づかせる挙動をもつ）を計上する。最後の項は、測定された粒状化物の集まりの全体の密度を変えることを考慮する。
【００６１】
シミュレーションは以下のように行われた。
【００６２】
１．ある１つの処理状態が仮定された。この例では、Ｔ＝２７℃であり、粒状化材料の水成分は１５％であり、表１に示される容量分布が用いられた。これらの値と、これらの条件と周波数についてのεＭとεwaterのモデル値とを用いて、誘電定数εが生成された。図３ａは実数部を示し、図３ｂは、虚数部を示す。一旦生成されると、これらのスペクトルは、たとえばインラインで行われる実際の観察をシミュレートするために、異なる強度の（表１参照）追加のガウス分布の雑音により乱される。図３ａと図３ｂは、別々の組成物から仮定された分光の寄与ならびにシミュレートされた雑音のあるインラインスペクトル測定（図の太い線）を示す。図３ａと図３ｂの複数の曲線により示される粒状化材料、水および空気の誘電的寄与の和は、測定された全体の誘電定数に等しい。
【００６３】
２.  次に、上述のシミュレートされたスペクトルがインライン測定であると仮定された。次に、そのスペクトルに基づいて、粒状化材料に吸収された水成分、システムの温度および上述の構成成分の体積比を引き出すことが試みられた。表１は、シミュレーション値と、上述の方程式の推定値を反転した後で引き出された値を示す。未知数を引き出すため、非線形最小自乗反転法が用いられた。第１の場合は、温度が未知数である場合であり、第２と第３の場合は、温度が外部の方法で測定されると仮定される。第２と第３の場合の長所は、推定されるべき未知数の数がより少ないため、雑音誤差のオーダーがより大きくても許容できることであるが、第１の場合は、雑音がより少ない測定を必要とする。しかし、第１の場合は、追加のセンサを必要としないという長所がある。なお、第１の場合と第２の場合とでは、同じ測定誤差の大きさが用いられたが、第１の場合がよりよい結果を示した。第２と第３の場合のシミュレーションでは、ともに別途の温度測定を用いるが、異なる測定誤差の大きさが用いられ、第２の場合において、より低い測定誤差により、よりよい推定値が得られた。
【００６４】
表１は、式（１）の反転の後でシミュレーションに用いられるパラメータ値とその複数の推定値を示す。３つの異なる場合からの結果が表示される。１）温度が未知数の１つであると仮定する場合。２）温度が既知であって、第１の場合と同じ測定誤差を仮定する場合。３）温度が既知であって、第１の場合と異なる測定誤差を仮定する場合。
【表１】
2008525794.tif 000011
【００６５】
粒状化材料における水成分ならびに他の推定パラメータについてこうして得られた情報は、粒状化処理がどのように進むかについての指標を示す。たとえば、粒状化材料を湿らしている間の処理の測定は、能動的制御が必要か否かを指し、これは、たとえば水の追加の速度またはインペラの速度を変えることにより行われる。こうして得られたインライン情報は、また、粒状化処理の後で、処理が予期されたように行われたか否かを調べるために用いられる。もし否であれば、この粒状化処理から得られる最終製品の品質検査のために注意される。
【００６６】
また、上述の方程式によって得られた情報は、他のパラメータの値を推定するために使用できることがある。たとえば、内容物の密度は、体積比Ｖｔから推定できる。なぜなら、湿った粒状化材料の密度と水の密度は既知であるから。また、水の状態、すなわち、どれだけの水が自由であるか、また、どれだけの水が粒状化材料に結合されているか、も推定できる。粒状化材料に捕らえられているが吸収（結合）されていない水は、実質的に、残りの自由な水とともに自由な水として測定され、Ｖwaterとして検出される。こうして、もし開始時の値がわかっていて、追加された水の量がわかっていれば、水の状態は、上述の方程式により推定できる。これは、粒の生成に影響するため、推定されるべき関心パラメータである。こうして、内容物の中の水の量は情報を与える一方、材料により結合されまたは吸収された水の量は、処理の進行の監視に関連した情報を提供する。
【００６７】
図４は、ある材料の中の水成分の異なる出発値を時間の関数として図式的に示すグラフである。このグラフは、粒状化処理に関連して説明されるが、しかし、他の薬剤処理にも同様に適用できる。図４のグラフにおいて、曲線ＡとＢが示される。曲線Ａは、粒状化処理の開始の前に材料が４％の水成分をもっている状況を表す。曲線Ｂは、粒状化処理の開始の前に材料が８％の水成分をもっている状況を表す。粒状化処理が開始された後で、材料は、時間ｔ１の間、乾式で混合される。この期間の間、水は材料に追加されず、こうして、水成分は変化されないままである。これは、曲線Ａ，Ｂの水平部分で表される。時間ｔ１に、粒の形成を促進するために水が追加される。もし水が２つの状況Ａ，Ｂで同じ割合で追加されるならば、水の追加が完了した時間ｔ３で、水成分は、状況Ｂにおいて状況Ａより大きい。
【００６８】
粒状化された材料の水成分の相違は、異なる粒子径分布を生じることがある。図５は、時間ｔ３での粒子径分布の関数としての確率密度のグラフである。こうして、水成分の開始値が８％であった状況Ｂでの粒子径分布は、水成分の開始値が４％であった状況Ａでの粒子径分布と異なる。もし、状況Ｂによる粒子径分布よりも状況Ａによる粒子径分布が錠剤化のためのよりよい性質を持っていることが分かれば、出発物質が４％と異なる水成分をもっていたとしても、近似的な粒状化分布を得るように粒状化処理を制御することが望まれるだろう。こうして、もし粒状化処理の開始において本発明の方法による測定がなされ、その測定が、水成分が図４の曲線４により示されるように８％であるならば、水の追加は、適当に制御できる。１つの別の方法では、乾燥混合処理の後で、水がより遅い速度で、すなわち、時間ｔ３での水成分が所望の値になるように時刻ｔ１で、追加される。これは破線Ｂ’で示される。他の方法では、時間ｔ１で正規の速度で水を追加し、測定を続ける。所望の水成分が時刻ｔ２で達成されたとき、その湿式混合処理の残り（ｔ２とｔ３の間）ではもはや水は追加されない。これは、破線Ｂ”で示される。別の方法では、時間ｔ２とｔ３の間に水を追加し、または、連続的にではなくいくつかの段階で追加される。好ましくは、測定が複数の時間で行われ、その結果が制御ループに送られる。
【００６９】
この４％と８％の量は説明のための例としてここで与えられているのみであり、この処理の制御の基になる考えは他の百分率の値にも同様に適用可能であることが理解されるべきである。同様に、水成分および／または粒子径分布の制御は、制御可能なパラメータの例を説明しているのみであり、他のパラメータも制御可能であることが理解されるべきである。たとえば、インペラなどの混合装置の速度は、所望の粒子径分布を得るために制御可能である。他の別の例は、インペラのトルク角を制御することである。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】本発明による方法を具体化するための装備を備えた処理槽を図式的に示す図
【図２ａ】本発明の実施形態が具体化される手順のためのフローチャート
【図２ｂ】本発明の実施形態が具体化される手順のためのフローチャート
【図３ａ】処理槽におけるスペクトル成分の図式的なグラフ
【図３ｂ】上記スペクトル成分の異なる物質からの仮定された分布の図式的なグラフ
【図４】異なる開始値の時間の関数としての材料の中の水分の図式的なグラフ
【図５】図４における水成分の、異なる開始値を有する材料のための、ある時点での粒子径分布の関数としての、確率密度のグラフ
【符号の説明】
【００７１】
１  処理槽、    ２  薬剤内容物２、    ３ａ  第１のプローブ、    ３ｂ  第２のプローブ、    ４  解析・制御ユニット。
【図１】
2008525794.tif 000015
【図２ａ】
2008525794.tif 000016
【図２ｂ】
2008525794.tif 000017
【図３ａ】
2008525794.tif 000018
【図３ｂ】
2008525794.tif 000019
【図４】
2008525794.tif 000020
【図５】
2008525794.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月23日(2007.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多数のあらかじめ定められたパラメータの可変値を有する薬剤内容物を薬剤処理槽の中で処理する方法であって、
種々の周波数の電磁放射を薬剤処理槽とその薬剤内容物の中に送信し、
前記薬剤内容物と相互作用した電磁放射を受信し、
入力した電磁放射をもとに、上記薬剤内容物に関する物理量の値を上記複数の周波数で決定し、
上記物理量の決定された値を近似的に生じる、あらかじめ定められた上記複数のパラメータの値の組み合わせを、上記複数の周波数で決定する
方法。
【請求項２】
請求項１に記載された方法であって、上記物理量は上記薬剤内容物の誘電定数またはその実数部または虚数部であり、
入力した上記電磁放射をもとに、上記薬剤内容物の誘電定数を上記複数の周波数で決定し、
上記複数の周波数で決定された上記誘電定数を近似的に生じる上記あらかじめ定められたパラメータの値の組み合わせを決定する
ことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載された方法であって、上記物理量は、受信した電磁波の位相および／または強度であり、
送信された上記電磁放射と受信された上記電磁放射の間で位相および／または強度を上記複数の周波数で比較し、
上記複数の周波数で上記決定された位相および／または強度を近似的に生じる上記あらかじめ定められたパラメータの値の組み合わせを決定する
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載された方法であって、
あらかじめ定められた上記複数のパラメータの値の組み合わせを決定する上記ステップは、
経験的な幅広いパラメータ空間の校正、
放射エネルギーの槽の中の薬剤内容物との相互作用の理論的物理的モデル化、および
主成分分析(PCA)、潜在的構造に対する投影(PLS)などの多変量解析法
の中の１つまたはいずれかの組み合わせにより決定される
ことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項２に記載された方法であって、
あらかじめ定義された上記複数のパラメータの値の組み合わせを決定する上記ステップにおいて、周波数について決定される各誘電定数ε(f, T, LC)についての下記の方程式
【数１】
2008525794.tif 000022
を解くことを特徴とし、この方程式において、Ｎ個の異なる薬剤材料について、
【数２】
2008525794.tif 000023
は、全体の薬剤内容物の体積Ｖに対するｉ番目の薬剤材料の体積比であり、
【数３】
2008525794.tif 000024
は、ｉ番目の薬剤材料の誘電定数であり、
ＶＬは、全体の薬剤内容物の体積Ｖに対する水などの液体の体積比であり、
εＬは、水などの液体の誘電定数であり、
ＶAirは、全体の薬剤内容物の体積Ｖに対する空気の体積比であり、
εAirは、空気の誘電定数であり、好ましくは１−ｆ0に近似でき、
ｆは、周波数であり、
Ｔは、薬剤処理槽の中の薬剤内容物の温度であり、
ＬＣは、上記材料の上記液体内容物であり、
ａはベキ法則の定数である、
方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載された方法であって、上記の複数の周波数は１００MHzから１０THzの範囲内にあり、好ましくは３００MHzから３００GHzの範囲内にあることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載された方法であって、電磁放射を送信するステップと、電磁放射を受信するステップと、物理量の値を決定するステップとは、処理の進行に関連するデータを得るために連続的にまたは繰り返して行われることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載された方法であって、さらに、
決定された複数の値の上記組み合わせから、少なくとも部分的に少なくとも１つのパラメータ値に基づいて上記処理を制御することを含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載された方法であって、
上記パラメータの基準値から上記少なくとも１つのパラメータの差を決定し、上記処理の状態に関連して情報を抽出し、
上記情報に基づいて、または少なくとも部分的に基づいて、上記処理を制御する
ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載された方法であって、
上記処理は、高剪断粒子化槽において上記薬剤内容物を処理するための高剪断粒子化処理であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項８，９，１０のいずれかに記載された方法であって、
上記処理を制御する上記ステップは、処理パラメータを制御することを含み、この処理パラメータは、上記処理槽の中に導入される水または他の液体の量、速度または単位時間当たりの量などの割合、水または他の液体が上記処理槽の中に導入される時点、上記処理を終える時点、水または他の液体を導入するための位置またはその導入のためのノズルの方向、プロペラ、攪拌機、インペラなどの混合装置の出力または回転速度、および、そのような混合装置のトルク角から選択された少なくとも１つのパラメータであることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれかに記載された方法であって、上記処理は、乾燥槽の中で上記薬剤内容物を乾燥する乾燥処理であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれかに記載された方法であって、上記処理は、混合装置において上記薬剤内容物を混ぜる混合処理であることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載された方法であって、請求項１に記載された各ステップは、少なくとも、薬剤処理槽の中の薬剤内容物を扱かう処理を開始する前に実行されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれかに記載された方法であって、
あらかじめ決定された上記複数のパラメータの値の組み合わせを決定する上記ステップ、または、少なくとも、そのような決定から抽出可能な情報を評価するステップが、薬剤処理槽の中の薬剤内容物を扱う処理が完了した後で、行われることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載された方法であって、
上記薬剤内容物の上記複数のパラメータは、薬剤内容物の温度、内容物の密度、自由な水または他の材料に結合される水の量などの、水の状態／結合、水成分、薬剤内容物の中の１以上の物質（たとえば、薬剤材料、水および／または空気）の容積比からの選択されるパラメータの任意の組み合わせである、ことを特徴とする方法。
【請求項１７】
添付図面を参照して説明した、多数のあらかじめ定められたパラメータの可変値を有する薬剤内容物を薬剤処理槽の中で処理する方法。
【国際調査報告】
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