(57)【要約】
2008519842.tif 000043本発明は、抗菌活性を有する、式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩を提供する。本発明はまた、式Ｉおよび式ＩＩの化合物作製に有用な新規の合成中間体も提供する。変項ｎ、ｍ、ｐ、ＲＡ、ＲＢ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ８、およびＲ９は明細書の中に定義されている。本明細書に開示されている式Ｉおよび式ＩＩのある種の化合物は、細菌複製の強力かつ／または選択的な阻害剤である。本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの１以上の化合物および１以上の担体、賦形剤または希釈剤を含有する、薬学的組成物を含む抗菌組成物も提供する。このような組成物は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を唯一の活性因子として含んでも、あるいは式Ｉまたは式ＩＩの化合物と１以上のその他活性因子と組み合わせて含んでもよい。本発明はまた、真核生物の細菌感染を治療するための方法も提供する。
2008519842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩ
【化１】
2008519842.tif 000040
の化合物または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはイソマーであって、ここで、
Ａ１はＳ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２であり、
Ｒ２は水素であるか、または
Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、または（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、＝Ｎ−ＯＲ１０、ならびに−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており；このとき各Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはアリールであり、且つ各Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバマート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスフェート、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホナートであり；それぞれが水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであるか；または
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルであり；それぞれはヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＳＯ３Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ｎは１、２、または３であり；ｍは１、２、または３であり；ｐは０または１であり；
各ＲＡは独立して（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）であり；このとき
（ｉ）は水素、ヒドロキシ、アミノ、もしくはシアノであり、
（ｉｉ）はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、（アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、；＝Ｎ−ＯＨ、または＝Ｎ−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）であり；
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、または−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤであり、このときＲＤはＣ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって；
ここで、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されるか；あるいは、
同一の炭素原子に結合した任意の２つのＲＡは連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してよく；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有し；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されるか、または
異なる炭素原子に結合した任意の２つのＲＡは連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してよく；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２個の置換基で置換され、
ＲＢは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７は水素であるか、または
Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）（Ｃ＝Ｏ）−、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、または（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており、
Ａ８は窒素またはＣＲ８であり；このとき
Ｒ８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、もしくは−ＮＨＮＨ２であるか、または
Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、それぞれがヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される０〜３個の置換基で置換され；且つ
Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはフェニルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換される、
化合物または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはイソマー。
【請求項２】
【化２】
2008519842.tif 000041
の請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
【化３】
2008519842.tif 000042
の請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ａ１がＳである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ａ１がＳＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ａ１がＳＯ２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ａ１がＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ２が水素であるか、または
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、それぞれがヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、および−ＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；且つ水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択された０〜３個の置換基によって置換される、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ２が水素である、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルカノイルである、請求項１または請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ５が水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ５が水素、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルヒドラジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が水素である、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ６が水素、ハロゲン、またはアミノである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ６がフルオロである、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ａ８が窒素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ａ８がＣＲ８である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ａ８が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ８が水素またはメトキシである、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ９がＣ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、またはフェニルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置換される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ９がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルであるか、あるいは
Ｒ９がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより選択される２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ９がエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、または２，４−ジフルオロフェニルである、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ９がシクロプロピルである、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ７が水素であるか、あるいは
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）（Ｃ＝Ｏ）−、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、または（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ７が水素であるか、あるいは
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、または（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されている、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ７が水素であるか、あるいは
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキルまたは（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されている、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ７が水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはベンジルである、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
ｎが１であり；ｍが２であり、ｐが１であり、且つＲＢが水素である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
ｎが１であり、ｍが１であり、ｐが１であり、且つＲＢが水素である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
ｐが０である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
ｎが１であり、且つｍが２である、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
ｎが２であり、且つｍが２である、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
ＲＡが独立して（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）であって；
（ｉ）は水素、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノであり、
（ｉｉ）はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、（アリール）Ｃ１〜Ｃ４カルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、＝Ｎ−ＯＨ、または＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）であり；
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤであり、このときＲＤはＣ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり；
このとき（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されているか；あるいは
同一の炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成でき；それぞれがＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているか；または
異なる炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成でき；それぞれがＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されている；請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
各ＲＡが独立して（ｉ）または（ｉｉ）であって；
（ｉ）は水素もしくはアミノであり、
（ｉｉ）はＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、＝Ｎ−ＯＨ、または＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）であり；
このとき各（ｉｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されているか；あるいは
同一の炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されるか、または；
異なる炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結して、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されている、請求項３３に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
各ＲＡが独立して（ｉ）または（ｉｉ）であって；
（ｉ）は水素もしくはアミノであり；
（ｉｉ）はＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、＝Ｎ−ＯＨ、または＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）であり；
このとき各（ｉｉ）は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、および−ＣＯＮＨ２から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており、
同一の炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；それぞれがＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される、請求項３３に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
各ＲＡが独立して（ｉ）または（ｉｉ）であって；
（ｉ）は水素もしくはアミノであり；
（ｉｉ）はＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、
このとき各（ｉｉ）は０〜３個のアミノで置換されているか、
同一の炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成でき；それぞれがＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているか；あるいは
異なる炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結して、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する複数の部分から成るヘテロシクロアルキル基を形成でき；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されている、請求項３３に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
各ＲＡが独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または１個のアミノ置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３３記載の化合物または塩。
【請求項３８】
１または２個のＲＡが１個のアミノ置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、残りのＲＡが水素である、請求項３７記載の化合物または塩。
【請求項３９】
同一炭素原子に結合している２個のＲＡが結合してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；それぞれがＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；且つ残りのＲＡが水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される、請求項３３に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
同一炭素原子に結合している２個のＲＡが結合してＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、または１個のＮ原子を有する３−から４−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；それぞれがＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換され；且つ残りのＲＡが水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される、請求項３９に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｒ２が水素、またはヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、および−ＣＯＮＨ２から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素またはアミノであり；
Ｒ７が水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはベンジルであり；
Ａ８が窒素またはＣＲ８であり、且つＡ８がＣＲ８の時はＲ８が水素またはメトキシであり；
Ｒ９がエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、または２，４−ジフルオロフェニルであり；且つ
各ＲＡが水素または、１個のアミノ置換基で随意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは
同一炭素原子に結合した任意の２個のＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているか；または、
異なる炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成し；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
前記化合物が
７−［（４Ｚ）−３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−［（３Ｒ，４Ｚ）−３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−［（３Ｓ，４Ｚ）−３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−［（４Ｅ）−３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−［（３Ｒ，４Ｅ）−３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−［（３Ｓ，４Ｅ）−３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（８−メトキシイミノ−２，６−ジアザ−スピロ［３，４］オクタ−６−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（７−メトキシイミノ−１，５−ジアザ−スピロ［２，４］ヘプタ−５−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（７−メトキシイミノ−５−アザ−スピロ［２，４］ヘプタ−５−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−［３−（２−アミノ−エチル）−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ベンジルオキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−（３−アミノ−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−ヒドロキシイミノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−エチル）−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−（３，３−ビス−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−［３−（１−アミノ−１−メチル−エチル］−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メトキシイミノ−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−メトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピペリロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−９Ｈ−１１６−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
４−［７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−２−イル］−酪酸；
酢酸７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−４，９−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３−イルエステル；
７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（Ｎ’−メチル−ヒドラジノ）−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
６−アミノ−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；
７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−メトキシ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；および
［１−（９−シクロプロピル−６−フルオロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−７−イル）−４−メトキシイミノ−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物または塩を、担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含んでいる抗菌組成物。
【請求項４４】
請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物または塩を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と一緒に含んでいる薬学的組成物。
【請求項４５】
前記組成物が注入可能な液体、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、または点眼液として調合されている、請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物または塩を、その他１以上の抗菌剤、抗原虫剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、インターフェロン、排出ポンプ阻害剤、またはベータラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて含んでいる組成物。
【請求項４７】
容器の中に請求項４４に記載の薬学的組成物を含み、さらに該組成物を用いて微生物感染に罹っている患者を治療するための指示書を含んでいるパッケージ。
【請求項４８】
前記指示書が前記組成物を用いて細菌感染に罹った患者を治療するための指示書である、請求項４７に記載のパッケージ。
【請求項４９】
治療または予防を必要とする動物に、治療有効量の請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、細菌または原虫感染を治療または予防するための方法。
【請求項５０】
前記細菌または原虫感染が尿路感染、腎盂腎炎、下部気道感染、皮膚感染、皮膚構造感染、尿路淋菌感染、頚部淋菌感染、尿路クラミジア感染、頚部クラミジア感染、骨感染、関節感染、グラム陰性細菌感染、感染性下痢、腸チフス、前立腺炎、急性静脈洞炎、慢性気管支炎の急性増悪、肺炎、腹腔内感染、婦人科感染、または骨盤感染である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記動物が、魚類、両生類、は虫類、鳥類、または哺乳類である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記動物が哺乳類である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記哺乳類がヒトである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
黄色ブドウ球菌または大腸菌に対し１０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを示す、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５５】
黄色ブドウ球菌または大腸菌に対し１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを示す、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５６】
細菌または原虫感染の治療を目的とする薬剤の製造への請求項１の化合物の使用。
【請求項５７】
前記細菌または原虫感染が尿路感染、腎盂腎炎、下部気道感染、皮膚感染、皮膚構造感染、尿路淋菌感染、頚部淋菌感染、尿路クラミジア感染、頚部クラミジア感染、骨感染、関節感染、グラム陰性細菌感染、感染性下痢、腸チフス、前立腺炎、急性静脈洞炎、慢性気管支炎の急性増悪、肺炎、腹腔内感染、婦人科感染、または骨盤感染である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記細菌感染が、黄色ブドウ球菌または大腸菌の感染である、請求項５６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年１１月１１日出願の米国仮特許出願第６０／６２６，９６１号の優先権を主張しており、これは参考として、その全体が本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、その多くは７位がオキシム置換複素環アルキル置換基で置換されている８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン、および関連化合物を提供し、これらは抗菌活性を有している。ここに提供されるある種の化合物は、強力な抗菌、抗原虫、または抗真菌活性を有している。ここに提供される特定の化合物はまた原核生物のＤＮＡ合成および原核生物の増殖の、強力および／または選択的阻害剤でもある。本発明は、一または複数の担体、希釈剤、または賦形剤を含有する薬学的組成物を含む、抗菌組成物を提供する。本発明は唯一の活性因子として、８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンまたは関連化合物を含むか、あるいは８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンまたは関連化合物を一または複数のその他活性因子、例えば一または複数のその他抗菌剤もしくは抗真菌剤と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供する。本発明は、有効量の８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンまたは関連化合物を、微生物感染に罹っているか、または感受性である真核生物に投与することによって、真核生物の微生物感染を治療または防止するための方法を提供する。本発明はまた有効量の８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンまたは関連化合物を適用させることによって、微生物の成長および生存を阻害する方法も提供する。
【０００３】
本発明はまた、８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連化合物の合成に有用な新規中間体も提供する。本発明はまた、８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連化合物の合成法も提供する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
抗菌化合物は、細菌、原虫、マイコプラズマ、酵母、および真菌のような微生物の成長および増殖を破壊または抑制できる化合物である。抗菌化合物の作用メカニズムは多様である。しかしながら、それらは一般に次の方法の一つまたは複数によって機能を発揮すると考えられている：細胞壁合成もしくは修復を阻害すること；細胞壁の透過性を変えること；タンパク質合成を阻害すること；または核酸合成を阻害すること。例えば、ベータラクタム系抗菌剤は細菌の必須ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）を阻害するが、このタンパク質は細胞壁合成を担っている。キノロンは、少なくとも部分的に、ＤＮＡの合成を阻害することによって機能し、それによって細胞の複製を妨害する。
【０００５】
改良型抗菌剤を創造しようと実施された多くの試みの結果は定かではない。実のところ、抗菌活性のスペクトル、細菌耐性の回避、および薬理学の観点において真に臨床的に許容可能なものはほとんど無い。それ故に、広域スペクトル抗菌剤、特に耐性微生物に有効である抗菌剤が今もなお求められている。
【０００６】
病原性細菌は、細菌の酵素（例えばペニシリンおよびセファロスポリンを加水分解するベータラクタマーゼ）による抗生物質の不活性化；排出ポンプを利用した抗生物質の除去；突然変異および遺伝的組換えによる抗生物質標的の修飾（例えばＮｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａのペニシリン−耐性）；ならびに外部供給源からの易移動性遺伝子獲得による耐性標的の創造（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓのメチシリン−耐性）を含む、様々なメカニズムにより耐性を獲得することが知られている。バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍのようなグラム陽性病原体が存在し、これらは市販の抗生物質の全てに対し、実質的に耐性である。
【０００７】
特に注目する耐性生物としては、メチシリン−耐性およびバンコマイシン−耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ペニシリン−耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、バンコマイシン−耐性腸球菌、フルオロキノロン−耐性大腸菌、セファロスポリン−耐性好気性グラム陰性桿菌、およびイミペネム−耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが挙げられる。これら生物は院内感染の主要原因であり、罹病率および死亡率増加と明らかに関係している。多くの高齢患者および免疫障害患者では、これら病原体の感染リスクが特に高い。それ故に、新規の抗菌剤の開発についての強い医療ニーズはまだ満たされぬままである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、抗菌活性を有する、式Ｉおよび式ＩＩ（以下に示す）の化合物を提供し、かつ８ａ、９−ジヒドロ−４ａ−Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンおよび関連化合物を包含する。本発明は、強力かつ／または選択的な抗菌、抗原虫、または抗真菌活性を有する、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。本発明はまた、１以上の、式ＩまたはＩＩの化合物、あるいは塩、溶媒和物、またはそのような化合物のアシル化プロドラッグのようなプロドラッグ、および１以上の担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含有する組成物を提供する。  
【０００９】
本発明はさらに、微生物感染に罹っているか、または感受性である真核生物に式Ｉまたは式ＩＩの化合物を有効量投与することによって微生物感染、特に細菌および原虫感染を治療および防止する方法を含む。これらの微生物感染としては、例えば大腸菌感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ感染のような細菌感染、およびＣｈｌａｍｙｄｉａ感染のような原虫感染が挙げられる。本発明は特に、ヒトを含む哺乳動物の微生物感染を予防または治療する方法を含むが、魚類、鳥類、は虫類、および両生類を含む他の動物における微生物感染を防止または治療する方法も包含する。
【００１０】
治療方法は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を単一の活性因子として投与すること、あるいは式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、インターフェロンもしくはその他の免疫系調整物、排出ポンプ阻害剤、ベータラクタマーゼ阻害剤、抗炎症剤、または式Ｉもしくは式ＩＩのその他化合物のような、１以上のその他治療薬と組み合わせて投与することを含む。
【００１１】
本発明はまた、有効量の８ａ，９−ジヒドロ−４ａ−Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンまたは関連化合物を適用させることによって微生物の成長および生存を阻害する方法も提供する。本発明は、例えば医療機器または食物の調製に用いる表面上での微生物の成長および生存を、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む組成物を適用することによって阻害する方法を含む。
【００１２】
かくして本発明は、式Ｉおよび式ＩＩ
【００１３】
【化４】
2008519842.tif 000003
の化合物および薬学的に許容可能な塩を包含する。
式Ｉおよび式ＩＩにおいては：
Ａ１はＳ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ２である。
【００１４】
Ｒ２は水素であるか、またはＲ２はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、または（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、＝Ｎ−ＯＲ１０、ならびに−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている；ここで各Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはアリールであり、且つＲ１３は独立してＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールである。
【００１５】
Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバマート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルホスフェート、またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホナートであり、それぞれが、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている。
【００１６】
Ｒ５は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＨＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであるか；または
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルであり；それぞれは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換される。
【００１７】
Ｒ６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、−ＳＯ３Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり；このときＲ１０およびＲ１１は上記の定義の通りである。
【００１８】
ｎは１、２、または３であり；ｍは１、２、または３であり；ｐは０または１である。
【００１９】
各ＲＡは独立して（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）であり；このとき
（ｉ）は水素、ヒドロキシ、アミノ、もしくはシアノであり、
（ｉｉ）はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、（アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）Ｎ＝ＮＲ１３、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｒ１３、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３、；＝Ｎ−ＯＨ、または＝Ｎ−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）であり；
（ｉｉｉ）は−ＯＲＤ、−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ３ＲＤ、または−ＮＲ１０ＳＯ２ＲＤであり、このときＲＤはＣ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって；このとき（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００２０】
あるいは、同一の炭素原子に結合した任意の２つのＲＡは連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成でき；Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２個の置換基で置換される。
【００２１】
あるいは、異なる炭素原子に結合した任意の２つのＲＡは連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成でき；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０〜２個の置換基で置換される。
【００２２】
ＲＢは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２３】
Ｒ７は水素であるか、またはＲ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）（Ｃ＝Ｏ）−、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、または（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されている。
【００２４】
Ａ８は窒素またはＣＲ８である；このときＲ８は水素、、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、もしくは−ＮＨＮＨ２であるか、またはＲ８はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニル、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり、それぞれがヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにモノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００２５】
Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはフェニルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ならびにＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換される。
【００２６】
本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の合成に有用な新規中間体を含む。本発明は、中間体を結合させることを含む式Ｉおよび式ＩＩの化合物の合成方法であって、中間体が、Ｒ７が結合段階において、適当なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステルとなるブロモ、ヨード、−Ｏ（ＳＯ２）ＣＦ３、または−Ｎ２ＢＦ４である式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはＬｉ、Ｍｇ、Ｂ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｚｒ、もしくはＳｎで置換されている化合物である合成方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
（化学的説明および用語）
本発明を詳細に記載する前に、本明細書で用いている特定の用語について定義することは有用であろう。本発明の化合物は、一般的には標準的な用語を用いて記載されている。
【００２８】
特定の状況では、式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、立体中心、立体軸等のような１以上の非対称要素、例えば非対称炭素原子を含んでよく、化合物は異なる立体イソマー型として存在できる。これら化合物は、例えばラセミ化合物または光学活性型でよい。２以上の非対称要素を持つ化合物の場合、これら化合物はさらにジアステレオマーの混合物でもよい。非対称中心を有する化合物の場合、全ての光学イソマーおよびそれらの混合物が含まれることが理解されるべきである。これに加えて、炭素−炭素二重結合を持つ化合物は、Ｚ−またはＥ−型になることがあり、化合物の全てのイソマー型が本発明に含まれる。このような状況においては、単一のエナンチオマー、即ち光学活性型は、非対称合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ化合物の分解によって得ることができる。ラセミ化合物の分解は、例えば、溶解剤存在下での結晶化のような通常の方法、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーによっても達成できる。
【００２９】
化合物が多様な互変異性型で存在している場合には、本発明はいかなる特定の一つの互変異性体にも限定されることなく、むしろ全ての互変異性体型を含んでいる。
【００３０】
本発明は、本化合物に生じる、あらゆる原子の同位元素を含むものである。同位元素としては、同一原子数を有するが、質量数が異なるような原子が挙げられる。一般的な例を挙げると、これに限定されるものではないが、水素の同位元素はトリチウムおよびデュートリウムであり、炭素の同位元素は１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃである。
【００３１】
本明細書の中では変項、例えばＡ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ８、およびＲ９を含む一般式を用いて特定の化合物を記載している。特に指定しない限り、このような式中の各変項は、他の変項から独立して定義されている。従って、ある基が置換、例えば０〜２Ｒ＊で置換されるとされる場合、前記の基は２つまでのＲ＊基で置換でき、各事象のＲ＊はＲ＊の定義から独立して選択されることになる。また、置換基および／または変項の組合せも、かかる組合せが安定した化合物を生ずるのであれば許容される。基が「オキソ」置換基で置換される場合、カルボニル結合は１つの炭素原子上の２つの水素原子と置き換わる。芳香族基またはヘテロ芳香族基の「オキソ」置換基は、その基の持つ芳香族特性を破壊する（例えばオキソで置換されたピリジルはピリドンである）。
【００３２】
用語「置換された」は、本明細書の中で使用する場合には、指定された元素または基の１以上の任意の水素が、指定された原子の正常な価数を超えないという条件の下に、指定された群からの選択肢で置き換えられることを意味する。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）のばあい、原子上の２つの水素が置き換えられる。置換基および／または変項の組合せは、かかる組合せが安定した化合物または有用な合成中間体を生ずるのであれば許される。安定した化合物または安定した構造とは、反応混合物からの単離、および続く有効な治療薬への製剤化に耐えられるほど十分に堅牢であることを意味する。特に指定しない限り、置換基はコア構造が命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として掲載される場合には、この置換基のコア構造への結合点がアルキル部分にあると理解しなければならない。
【００３３】
環への置換基の命名に関する例外は、ダッシュ（「−」）または二重結合（「＝」）が２文字または記号の間に存在しない形で記載されている場合である。この場合、ダッシュまたは二重結合記号は、置換基の結合点を示すのに用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００３４】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、分岐および直鎖型の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。従って、本明細書で用いられる用語Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１から約６個の炭素原子を有するアルキル基を含む。本明細書の中でＣ０〜Ｃｎアルキルが他の基と一緒に用いられる場合、例えば（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルの場合、指示された基、この例ではアリールは、単一の共有結合（Ｃ０）によって直接結合するか、または指定数の炭素原子、この例では１から約４個の炭素原子を有するアルキル鎖によって結合している。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓec−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用する「アルケニル」は、鎖中の任意の安定な点に生ずることができる、１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐いずれかの形態の炭化水素鎖を表す。アルケニル基の例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用する「アルキニル」は、エチニルおよびプロピニルのような、鎖中の任意の安定な点に生ずることができる、１以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐いずれかの形態の炭化水素鎖を表す。
【００３７】
本明細書で使用する「カルボヒドリル」は、飽和または不飽和であり、指定数の炭素原子を有する分岐および直鎖両方の炭化水素基の両方を含む。Ｃ０〜Ｃｎカルボヒドリルが別の基と一緒に本明細書で使用される時、例えば（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルの場合、指定された基、この例ではアリールは、単一の共有結合（Ｃ０）によって直接結合するか、または指定数の炭素原子、この例では１から約４個の炭素原子を有するアルキル鎖のようなカルボヒドリル鎖によって結合している。例としては、メチル、５−ブチルのようなＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘキシニルのようなＣ２〜Ｃ６アルキニル、および１−プロペニルのようなＣ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。
【００３８】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子を持つ上記のアルキル基を表す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。「（アルコキシ）アリール基は、その酸素原子を介してアルキル架橋に結合している本明細書に定義されているアルコキシ基であって、置換された基への結合点がアルキル基であるアルコキシ基である。
【００３９】
「アルカノイル」は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋を介して結合している、上記のアルキル基である。アルカノイル基は指定数の炭素原子を有しているが、この中にはケト基の炭素が含まれる。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「モノ−もしくはジ−アルキルアミノ」または「モノ−およびジ−アルキルアミノ」は、アルキル基が上記に定義された通りであり、指定数の炭素原子を有する二級および三級アルキルアミノ基を指す。アルキルアミノ基の結合点は窒素に在る。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノが挙げられる。
【００４１】
用語「モノ−もしくはジ−アルキルカルバマート」は、Ｒがアルキル基を表すカルバマート（−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ）結合を介して結合している、独立して選択された１または２つの上記に定義されているアルキル基を指す。
【００４２】
用語「アルキルエステル」は、エスエル結合を介して結合している、上記に定義されたアルキル基を指す。エステル結合はいずれの方向でもよく、例えば式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）アルキルの基でも式−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルの基でもよい。
【００４３】
用語「モノ−、ジ−、もしくはトリ−アルキルヒドラジニル」は、単結合の窒素−窒素結合を介して結合している上記に定義された、独立して選択された１〜３個のアルキル基を指す。少なくとも１つのアルキル基は、末端の窒素に結合している（窒素はコア構造に結合していない）。用語モノ−もしくはジ−アルキルヒドラジニルを使用する場合は、末端の窒素だけがアルキル置換されている。アルキルヒドラジニル基の例としては、２−ブチル−１−ヒドラジニル、２−ブチル−２−メチル−１−ヒドラジニル、および１，２−ジメチル−２−プロピル−１−ヒドラジニルが挙げられる。
【００４４】
用語「アルキルスルホナート」は、スルホナート結合（例えば式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アルキルの基）を介して結合している、上記に定義されているアルキル基を指す。
【００４５】
用語「アルキルチオ」は、イオウ結合、すなわち式−アルキル−Ｓ−の基を介して結合している上記に定義されているアルキル基を指す。例としては、エチルチオおよびペンチルチオが挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は単数または複数の芳香環に炭素だけを含んでいる芳香基を指す。典型的なアリール基は、１〜３個の、分離し、縮合した、またはペンダント環、および６〜約１８個の環原子を含み、環員としてヘテロ原子を含まない。指示された場合、このようなアリール基は更に炭素または非炭素原子もしくは基によって置換できる。このような置換は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を随意選択的に含む５〜７員の飽和環式基へ縮合し、例えば３，４−メチレンジオキシ−フェニル基を形成することを含んでよい。アリール基としては、例えばフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル、ならびにビ−フェニルが挙げられる。
【００４７】
用語「（アリール）アルキル」では、アリールおよびアルキルは上記の定義通りであり、且つ結合点はアルキル基に在る。この用語は、ベンジル、フェニルエチル、およびピペロニルを包含するが、これらに限定されない。同様に用語「（アリール）カルボヒドリル」では、アリールおよびカルボヒドリルは上記に定義通りであり、かつ結合点はカルボヒドリル基、例えばフェニルプロペン−１−イル基に在る。同様に、用語（アリール）アルコキシでは、アリールおよびアルコキシは上記の定義通りであり、結合点はアルコキシ基の酸素原子を介している；アルコキシがＣ０アルコキシの時は、アリールは酸素架橋を介して結合している。
【００４８】
本明細書で用いる「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子、通常は３〜約８個の環炭素原子を有するか、または３〜約７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環基を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、ならびにノルボランまたはアダマンタンのような架橋型（ｂｒｉｇｄｅｄ)またはケージ型(ｃａｇｅｄ)の飽和環基が挙げられる。
【００４９】
本明細書で用いる「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素結合を有する、不飽和ではあるが芳香族ではない炭化水素環を指す。シクロアルケニル基は、４から約８個の炭素原子、通常は４〜約７個の炭素原子を含む。例としてはシクロヘキセニルおよびシクロブテニルが挙げられる。
【００５０】
用語「（シクロアルキル）アルキル」、「（シクロアルキル）カルボヒドリル」、および「（シクロアルキル）アルコキシ」では、用語シクロアルキル、アルキル、カルボヒドリル、およびアルコキシは上記の定義通りであり、且つ結合点はそれぞれアルキル、カルボヒドリル、またはアルコキシ基上に在る。これらの用語は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルプロペニル、およびシクロペンチルエトキシのような例を含む。
【００５１】
用語「（シクロアルケニル）アルキル」、「（シクロアルケニル）カルボヒドリル」では、用語シクロアルケニル、アルキル、およびカルボヒドリルは上記の定義の通りであり、且つ結合点はそれぞれアルキルまたはカルボヒドリル基に在る。これらの用語は、シクロブテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、およびシクロヘキシルプロペニルのような例を含む。
【００５２】
「ハロアルキル」は、指定数の炭素原子を有し、１以上のハロゲン原子、一般的には最大許容数のハロゲン原子によって置換されている、分岐および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合している、上記に定義された通りのハロアルキル基を指す。
【００５４】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表す。
【００５５】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個、または好ましくは１〜３個含み、残りの環原子が炭素である芳香環を少なくとも１つ含む、安定的な５−〜７−員の単環式または７−〜１０−員二環式複素環を指す。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が２を超えないことが好ましい。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが特に好ましい。ヘテロアリール基中の窒素原子は、随意選択的に４級化できる。指示されている場合には、このようなヘテロアリール基は、炭素または非炭素原子もしくは基によって更に置換できる。このような置換は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を随意選択的に含む５〜７−員飽和環基に縮合し、例えば［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジル基を形成することを含んでよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「（ヘテロアリールアルキル）」および「ヘテロアリール（カルボヒドリル）」では、ヘテロアリール、アルキル、およびカルボヒドリルは上記の定義の通りであり、且つ結合点はそれぞれアルキルまたはカルボヒドリル基上に在る。これらの用語は、ピリジルメチル、チオフェニルメチル、およびピロールイル（１−エチル）のような例を含む。
【００５７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜約３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である飽和環基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、３〜約８個の環原子、より典型的には５〜７個の環原子を有する。Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル基は、２〜約７個の炭素環原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つの環原子を含む。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基中の窒素は、随意選択的に４級化できる。
【００５８】
用語「複素環基」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜約４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５〜６員の、飽和、一部不飽和、または芳香環、あるいは２環系の中にＮ、Ｏ、およびＳから選択されたヘテロ原子を少なくとも１個含み、且つ２環系の各環の中にＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択されたヘテロ原子を約４個まで含んでいる７〜１０員の二環系の飽和、一部不飽和、または芳香複素環系を指す。特に指示しない限り、複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合でき、安定した構造を生ずる。指示される場合には、本明細書に記載の複素環は、できあがった化合物が安定であれば、炭素原子または窒素原子の箇所で置換してよい。複素環内の窒素原子は、随意選択的に４級化できる。複素環基中のヘテロ原子の総数は４を超えず、且つ複素環基中のＳおよびＯ原子の総数は２を超えない、好ましくは１を超えないことが好ましい。複素環基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリニル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【００５９】
複素環基のさらなる例としては、フタラジニル、オキサゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、５プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮオキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮオキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、およびベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用する「活性因子」は、薬学的有用性を有する、例えば疾患もしくは状態に罹患した患者の治療に用いることができる、または患者での疾患もしくは状態の発症を防止するために予防的に使用できる、または他の化合物の薬学的活性を増強するのに用いることができる化合物である。
【００６１】
「薬学的組成物」は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物もしくは塩のような活性因子を少なくとも１種類、および担体、賦形剤、もしくは希釈剤のようなその他物質を少なくとも１つ含んでいる組成物である。薬学的組成物は、ヒトまたはヒト以外の薬物に関する米国食品医薬品局のＧＭＰ（品質適正製造基準）基準を満たしている。
【００６２】
本発明の化合物の「塩」は、無機および有機酸および塩基付加塩を含む。本発明の化合物の塩は、塩基性または酸性成分を含有する親化合物から、通常の化学的方法によって合成できる。一般的には、このような塩は、遊離酸型のこれら化合物と化学量論的な量の適切な塩基（例えば、塩酸Ｎａ、炭酸Ｎａ、重炭酸Ｎａ、塩酸Ｃａ、炭酸Ｃａ、重炭酸Ｃａ、塩酸Ｍｇ、炭酸Ｍｇ、重炭酸Ｍｇ、または塩酸Ｋ、炭酸Ｋ、重炭酸Ｋ）と反応させることによって、あるいは遊離塩基型のこれらの化合物を化学量論的な量の適当な酸と反応させることによって調製できる。この様な反応は通常は水、有機溶媒、またはその二つの混合物において行なわれる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、実施可能な場合には好ましい。本化合物の塩は更に、化合物および化合物の塩の溶媒和物も含む。
【００６３】
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、その無毒な酸または塩基性の塩を作ることによって変更されている、開示化合物の誘導体も含み、更にこのような化合物およびそのような塩の薬学的に許容可能な溶媒和物も意味する。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば無毒の無機または有機酸から形成された親化合物の通常の無毒塩、および第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、通常の無毒酸性塩としては、塩酸、臭化水素、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸のような無機酸に由来する無毒酸性塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ｎが０〜４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨのような有機酸から調製される塩が挙げられる。さらなる好適な塩のリストは、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐｎａｙ，Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，ｐ．１４１８（１９８５）に見出すことができる。
【００６４】
用語「プロドラッグ」は、哺乳類被験体に投与したときに、例えばプロドラッグの代謝過程の際に、式ＩまたはＩＩの化合物になる化合物を含む。プロドラッグの例としては、式Ｉおよび式ＩＩの化合物中の官能基（アルコールまたはアミン基）の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩のような誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語、本発明の化合物の「治療有効量」とは、ヒトまたはヒト以外の患者に投与した時に、症状の緩和のよう治療上の利益を提供するのに有効な量、例えば微生物感染症の症状を低減するのに有効な量、および／または細菌、真菌、もしくは原虫感染症の症状を緩和するのに十分な量を意味する。特定の状況では、微生物感染症に罹っている患者は、感染による症状を示さないこともある。かくして、化合物の治療有効量は、疾患のなんらかの徴候に有益な効果を提供するのに十分な量、例えば患者の血液、血清、その他体液、または組織中のウイルスまたはウイルス抗体の有意な上昇を阻止するか、または検出可能なレベルを有意に下げるのに十分な量でもある。本発明はまた、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の予防的治療での使用も含む。予防的または防止的処置の文脈では、「治療有効量」は、処置された動物の微生物感染症にかかるリスクを有意に下げるのに十分な量である。有意な減少とは、ｐ＜０．０５のスチューデントのＴ検定のような統計学的有意性に関する、標準的なパラメトリック検定において統計学的に有意である、任意の検出可能な負の変化である。
【００６６】
（抗菌化合物）
本明細書の目的に関しては、コアの９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（Ａ１＝イオウの場合）構造又はコアの９Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４ジオン（Ａ１＝酸素）構造に次の付番方式が適用される。番号１〜９は、三環系内での位置を具体的に指示し、文字Ａ、Ｂ、およびＣは下記の特定の６（環ＡおよびＢ）または５（環Ｃ）員環を指す。
【００６７】
【化５】
2008519842.tif 000004
上記の式Ｉおよび式ＩＩの化合物に加えて本発明は、変項（例えばＡ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４等）が上記の定義とは異なる定義に従う式Ｉおよび式ＩＩの化合物も含む。次の条件の１つ以上を満たす態様が本発明に含まれる。
【００６８】
変項Ａ１
（１）Ａ１はＳである；例えば式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物および塩はこれに含まれる。
【００６９】
【化６】
2008519842.tif 000005
（２）Ａ１はＳＯである；例えば式ＶおよびＶＩの化合物および塩はこれに含まれる：
【００７０】
【化７】
2008519842.tif 000006
（３）Ａ１はＳＯ２である：例えば式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物および塩はこれに含まれる。
【００７１】
【化８】
2008519842.tif 000007
（４）Ａ１はＯである：例えば式ＩＸおよびＸの化合物および塩はこれに含まれる。
【００７２】
【化９】
2008519842.tif 000008
変項Ｒ２（式Ｉの化合物および塩）
（１）Ｒ２は水素であるか、またはＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、それぞれがヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、および−ＣＯＮＨ２から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；且つ水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ならびにＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択された０〜３個の置換基によって置換される。
【００７３】
（２）Ｒ２は水素である。
【００７４】
変項Ｒ３（式ＩＩの化合物および塩）：
（１）Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルカノイルである。
【００７５】
変項Ｒ５
（１）Ｒ５は水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルヒドラジニルである。
【００７６】
（２）Ｒ５は水素、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルヒドラジニルである。
【００７７】
（３）Ｒ５は水素である。
【００７８】
変項Ｒ６
（１）Ｒ６は水素、ハロゲン、またはアミノである。
【００７９】
（２）Ｒ６はフルオロである。
【００８０】
変項Ｒ７
（１）Ｒ７は水素であるか、またはＲ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）（Ｃ＝Ｏ）−、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、もしくは（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１０、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ３Ｒ１０、−（Ｓ＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１３から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されている。
【００８１】
（２）Ｒ７は水素であるか、またはＲ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、もしくは（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ならびに−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されている。
【００８２】
（３）Ｒ７は水素であるか、またはＲ７はＣ１〜Ｃ８アルキルもしくは（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノおよびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ならびに−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されている。
【００８３】
（４）Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはベンジルである。
【００８４】
変項ｎ、ｍ、およびｐ
（１）ｎは１であり；ｍは２であり、ｐは１であり、ＲＢは水素である；例えばＡ１がＳの場合、式ＸＩおよび式ＸＩＩの化合物および塩がこれに含まれる。
【００８５】
【化１０】
2008519842.tif 000009
（２）ｎは１である；ｍは１であり、ｐは１であり、ＲＢは水素である。
【００８６】
（３）ｐは０であり、例えばＡ１がＳの場合、式ＸＩＩＩおよび式ＸＩＶの化合物および塩がこれに含まれる。
【００８７】
【化１１】
2008519842.tif 000010
（４）ｐは０であり、ｎは１であり、ｍが２であり、例えばＡ１がＳの場合、式ＸＶおよび式ＸＶＩの化合物および塩がこれに含まれる。
【００８８】
【化１２】
2008519842.tif 000011
（５）ｐは０であり、ｎは２であり、ｍが２である、例えばＡ１がＳの場合、式ＸＶＩＩおよび式ＸＶＩＩＩの化合物および塩がこれに含まれる。
【００８９】
【化１３】
2008519842.tif 000012
変項ＲＡ
（１）ＲＡは独立して（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｉｉ）である。
ここで（ｉ）が水素、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノであり、（ｉｉ）はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、（アリール）Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、＝Ｎ−ＯＨ、または＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）であり；且つ（ｉｉｉ）は−ＯＲＤまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＲＤであり、このときＲＤはＣ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
【００９０】
（ｉｉ）および（ｉｉｉ）はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００９１】
あるいは、同一の炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される。
【００９２】
あるいは、異なる炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される。
【００９３】
（２）各ＲＡは独立して（ｉ）または（ｉｉ）である。
（ｉ）が水素もしくはアミノである場合は、（ｉｉ）はＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ６カルボヒドリル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、＝Ｎ−ＯＨ、または＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）である。
【００９４】
各（ｉｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびＣ２〜Ｃ４アルカノイルから独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００９５】
あるいは、同一の炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される。
【００９６】
あるいは、異なる炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結して、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成してもよい；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される。
【００９７】
（３）各ＲＡは独立して（ｉ）または（ｉｉ）である。（ｉ）が水素もしくはアミノである場合は、（ｉｉ）はＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、＝Ｎ−ＯＨ、または＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）である。
【００９８】
各（ｉｉ）は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、および−ＣＯＮＨ２から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されている。
【００９９】
同一の炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成してもよい；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される。
【０１００】
（４）各ＲＡは独立して（ｉ）または（ｉｉ）である；（ｉ）が水素もしくはアミノである場合は、（ｉｉ）はＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノである。
【０１０１】
各（ｉｉ）は０〜３個のアミノで置換されている。
【０１０２】
同一の炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される。
【０１０３】
あるいは、異なる炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結して、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する複数の部分から成るヘテロシクロアルキル基を形成してもよい；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される。
【０１０４】
（５）ＲＡは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または１個のアミノ置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１０５】
（６）ＲＡは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、且つ１または２つのＲＡは１つのアミノ置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、残りのＲＡは水素である。
【０１０６】
（７）同一の炭素原子に結合している任意の２つのＲＡは連結してＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成する；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される；残りのＲＡは、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される。
【０１０７】
（８）同一の炭素原子に結合している任意の２つのＲＡは連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、または１個のＮ原子を有する３−から４−員のヘテロシクロアルキル基を形成する；それぞれはＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される；残りのＲＡは、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される。
【０１０８】
変項Ａ８
（１）Ａ８は窒素である。
【０１０９】
（２）Ａ８はＣＲ８である。
【０１１０】
（３）Ａ８はＣＲ８であり、且つＲ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
【０１１１】
（４）Ａ８はＣＲ８であり、且つＲ８は水素またはメトキシである。
【０１１２】
（５）Ａ８はＣＲ８であり、且つＲ８は水素である。
【０１１３】
変項Ｒ９
（１）Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、またはフェニルであり、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより独立して選択される０〜３個の置換基で置換される。
【０１１４】
（２）Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルであるか、あるいはＲ９はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシより選択される２個の置換基で置換されたフェニルである。
【０１１５】
（３）Ｒ９はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、または２，４−ジフルオロフェニルである。
【０１１６】
（４）Ｒ９はシクロプロピルである。
【０１１７】
安定な化合物を生ずる、上記変項の定義の任意の組合せによって記載される全ての態様が本明細書に含まれる。例えば、本発明は式ＩＩＩの化合物（上記にも示してある）
【０１１８】
【化１４】
2008519842.tif 000013
を含み、このとき変項Ｒ２、変項Ｒ５、変項Ｒ６については条件（２）を満たしており、変項Ｒ７も条件（２）を満たし、変項Ａ８および変項Ｒ９は条件（３）を満たし、変項ｐ、ｎ、およびｍは条件（４）を満たしており、且つ変項ＲＡは条件（５）を満たしている。かくして、本発明は式ＩＩＩの化合物を含み、ここで、
Ｒ２が水素であり（変項Ｒ２に関する条件（２））；
Ｒ５が水素、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルヒドラジニルであり（変項Ｒ５に関する条件（２））；
Ｒ６がフルオロであり（変項Ｒ６に関する条件（２））；
Ｒ７が水素であるか、あるいはＲ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリル、または（Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４カルボヒドリルであり、それぞれがハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ならびに−ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、から独立して選択される０〜５個の置換基で置換されており（変項Ｒ７に関する条件（２））；
Ａ８がＣＲ８であり、且つＲ８は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシであり（変項Ａ８に関する条件（３））；
Ｒ９がエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、または２，４−ジフルオロフェニルであり（変項Ｒ９に関する条件（３））；
ｐが０であり、ｎは１であり、且つｍは２である（これら変項に関する条件（４））；且つ
ＲＡが独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または１個のアミノ置換基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである（変項ＲＡに関する条件（５））である。
【０１１９】
また、式中の変項が以下の通りである式Ｉおよび式ＩＩＩの化合物もこれに含まれる：
Ｒ２は水素、またはヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０ＯＲ１１、および−ＣＯＮＨ２から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６はハロゲンまたはアミノであり；
Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはベンジルであり；
Ａ８は窒素またはＣＲ８であり、且つＡ８がＣＲ８の時は、Ｒ８は水素またはメトキシであり；
Ｒ９はエチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、または２，４−ジフルオロフェニルであり；且つ
各ＲＡは、水素または、１個のアミノ置換基で随意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは同一炭素原子に結合した任意の２個のＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；それぞれがＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される；あるいは、異なる炭素原子に結合している任意の２つのＲＡが連結してＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する３−から７−員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；それぞれがＣ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２アルコキシより独立して選択される０〜２個の置換基で置換される。
【０１２０】
式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物は、強力な抗菌、抗真菌、および／または抗原虫活性を示す。本発明の特定の化合物は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓおよび／またはＥｓｃｈｅｒｉｃｉａ  ｃｏｌｉに対し、下記実施例５に示すアッセイのような、これらの細菌に対する化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定するための標準的なアッセイにおいて６４μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを示す。式Ｉおよび式ＩＩの好ましい化合物は、黄色ブドウ球菌および／または大腸菌に対し１０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示す。式ＩおよびＩＩのより好ましい化合物は、黄色ブドウ球菌および／または大腸菌に対し４μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を、より更に好ましくは１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示す。
【０１２１】
式Ｉおよび式ＩＩの特定の化合物は、選択的抗菌剤であり、魚類、両生類、は虫類、鳥類、または哺乳類の細胞に殆ど影響しないか、または全く影響せず、その一方で微生物を殺滅、またはその増殖または繁殖を阻害する能力を有している。式Ｉおよび式ＩＩの化合物の選択性は、魚類、は虫類、両生類、鳥類、または哺乳類のような高等動物の培養細胞についてＣＣ５０（５０％の細胞が殺滅される濃度）を決定することで評価できる。本発明の特定の化合物は、哺乳類細胞に対し１００マイクロモルより高いＣＣ５０を示す。本発明の特定の化合物は、培養ヒト肝細胞に対し１００マイクロモルより高いＣＣ５０を示し、また、同時に黄色ブドウ球菌および／または大腸菌に対して６４μｇ／ｍｌ以下、好ましくは１０μｇ／ｍｌ以下、またはより好ましくは４μｇ／ｍｌ以下、あるいは更により好ましくは１μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示す。
【０１２２】
特別の理論に拘束されることを望むものではないが、式ＩおよびＩＩの化合物の抗菌特性は、これら化合物の持つ、微生物ＤＮＡジャイレースの活性を阻害しながら、その一方で高等生物に存在する類似の酵素、トポイソメラーゼＩＩには殆ど影響しないか、または全く影響しないという能力に起因すると考えられる。本発明の、特定の好ましい化合物は哺乳類、特にヒトのトポイソメラーゼＩＩに比べ細菌のＤＮＡジャイレースに対し１００倍以上選択的である。
【０１２３】
（合成中間体）
本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの抗菌性化合物の合成にとって有用な新規中間体も含む。中間体としては、式（ａ）および式（ｂ）の化合物が挙げられる：
【０１２４】
【化１５】
2008519842.tif 000014
式ａの化合物は脱保護化されて、式ｂの化合物を形成する。式（ｂ）の化合物は、式（ｃ）または式（ｄ）の化合物とカップリングする。
【０１２５】
【化１６】
2008519842.tif 000015
変項Ｒ７、ＲＡ、およびＲＢは、式Ｉおよび式ＩＩに関連して、ならびに直前の「抗菌化合物」の節に記載した態様の中でこれら変項について記載された定義に従う。ＲＡまたはＲ７がアミノアルキル基の場合には、アミノアルキル基を保護してから、式（ｂ）の中間体と式（ｃ）もしくは式（ｄ）の化合物のカップリング反応が終了した後に脱保護してもよい。
【０１２６】
カップリングは、式（ｃ）または式（ｄ）の化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、式（ｂ）の中間体を加え、反応混合液を加熱することによって実施できる。
【０１２７】
あるいは、カップリングは、溶媒（例えば、トルエン）中のホウ酸、無水酢酸、および酢酸の混合物を還流することによって実施できる。式（ｃ）または（ｄ）の化合物を加え、反応混合物を更に数時間還流する。次に、真空下で揮発物を除去する。その後式（ｂ）の中間体、トリエチルアミン（１ｍｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を残留物に加え、反応混合物を数時間還流する。
【０１２８】
中間体の置換基、たとえばＲ７およびＲＡが保護されている場合には、次にこれらの基を脱保護化する。
【０１２９】
（薬学的調製物）
式Ｉおよび式ＩＩの化合物および塩は、そのまま化学物質（ｎｅａｔ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）として投与できるが、薬学的組成物または調合物として投与することが好ましい。それ故に本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物または薬学的に許容可能な塩を、１以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、アジュバント、希釈剤、またはその他成分と一緒に含んでいる薬学的調合物を提供する。
【０１３０】
一般式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、通常の無毒な薬学的に許容可能な担体、賦形剤、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位調合物で、経口、局所、非経口、吸入もしくはスプレーによって、舌下、経皮、頬投与により、直腸、眼科溶液として、またはその他の手段によって投与できる。
【０１３１】
本発明の組成物は主題の化合物に加えて薬学的に許容可能な担体、１以上の、動物への投与に好適である、適合した固体または液体の充填剤、希釈剤、または封入化物質（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を含有できる。担体は、処置される動物への投与にとって好適になるように純度は十分高く、且つ毒性は十分低くなければならない。担体は不活性でも、またはそれ自体薬学的な利益を有していてもよい。化合物と一緒に用いる担体の量は、化合物の単位投与量あたりの投与の実用的な量の材料が十分提供できるものである。
【０１３２】
例示的な薬学的に許容可能な担体またはその構成要素は、ラクトース、グルコース、およびショ糖のような糖；コーンスターチおよびポテトスターチのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースのようなセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガント；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムのような固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、およびコーン油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールのようなポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳのような乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムの様な湿潤剤、着色剤；矯味矯臭剤；錠剤化剤、安定化剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；ならびにリン酸緩衝液である。
【０１３３】
特に、全身投与に適した薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、モルト、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、および発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与に好適な担体としては、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油が挙げられる。
【０１３４】
薬学的組成物には、本発明の化合物の活性を実質的に妨害しない活性因子を随意選択的に含めることができる。
【０１３５】
薬学的に許容可能な塩、そのエステルもしくはその他誘導体を含む、有効濃度の１以上の本発明の化合物を、好適な薬学的担体、賦形剤、アジュバント、またはビヒクルと混合する。化合物が十分な溶解性を示さない例では、化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は当業者にとって公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）を使用すること、Ｔｗｅｅｎのような界面活性剤を使用すること、または重炭酸ナトリウム水溶液に溶解することが挙げられるが、これらに限定されない。化合物の塩または化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体もまた、有効な薬学的組成物の調合に用いることができる。
【０１３６】
式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を混合または添加すると、生じた混合物は溶液、懸濁液、乳液等になる。生ずる混合物の形状は、意図する投与様式および選択した担体またはビヒクルへの化合物の溶解性を含む様々な要因に依存する。治療対象となる疾患、障害、または状態の症状を緩和するのに十分である有効濃度は、経験的に決めることができる。
【０１３７】
一般式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を含有する薬学的組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤のような、経口使用に好適な形状でよい。経口向け組成物は、薬学的組成物の製造に関する技術分野で公知であるいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は、薬学的に洗練された、好ましい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤のような因子を１種類以上含んでよい。経口調合物は、本発明の化合物を０．１〜９９％含み、通常は少なくとも約５％（重量％）の本発明の化合物を含んでいる。いくつかの態様は本発明の化合物を約２５％〜約５０％、または約５％〜約７５％含有する。
【０１３８】
（液体調合物）
本発明の化合物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、またはエリキシル剤のような経口液体調合物に組み入れることができる。更には、これらの化合物を含む調合物は、使用前に水またはその他適切なビヒクルを用いて構成する乾燥品として存在し得る。このような液体調製物は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂）、乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモンソレアート、またはアカシア）、食用油（例えばアーモンド油、ヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコール）を含んでよい非水性ビヒクル、ならびに保存剤（例えばメチルもしくはプロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾアート、およびソルビン酸）のような通常の添加物を含むことができる。
【０１３９】
経口投与される組成物は、溶液、乳液、懸濁液、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ、シロップ等も包含する。このような組成物の調製に適した薬学的に許容可能なキャリアは、当技術分野では周知である。経口調合物は、保存剤、矯味矯臭剤、ショ糖またはサッカリンのような甘味剤、味覚遮蔽剤、および着色剤を含むことができる。
【０１４０】
シロップ、エリキシル剤、乳剤、および懸濁剤にとって典型的な担体の構成要素としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ショ糖液、ソルビトール、および水が挙げられる。シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖のような甘味剤を用いて調合してもよい。このような調合物はまた粘滑剤を含有してもよい。
【０１４１】
（懸濁液）
懸濁液に関して典型的な懸濁化剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１、トラガカント、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる；典型的な湿潤剤としてはレシチンおよびポリソルベート８０が挙げられる；典型的な保存剤としてはメチルパラペンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で活性物質を含む。このような賦形剤は懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム；分散または湿潤剤であり；天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとのポリオキシエチレンソルビトール置換体のような縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタン置換体でもよい。水性懸濁液はまた、１種類以上の保存剤、例えばエチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
【０１４３】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油の中に、または液体パラフィンのような鉱油の中に懸濁することによって調合できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコールを含んでよい。上記したような甘味剤、および矯味矯臭剤を加えて口当たりのよい経口剤にしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を加えることによって保存できる。
【０１４４】
（乳剤）
本発明の薬学的組成物は、水中油乳剤の形を取ることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油、または鉱油、例えば液体パラフィン、あるいはそれらの混合物でよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然のホスファチド、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール、無水物、例えばソルビタンモノレアートに由来するエステルもしくは部分エステル、ならびに前記部分エステルとエチレンオキサイド、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノレアートの縮合生成物でよい。
【０１４５】
（分散性粉末）
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末および顆粒は、活性成分と分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および１以上の保存剤との混合を可能にする。好適な分散もしくは湿潤剤、および懸濁化剤は、既に上述したもので例示されている。
【０１４６】
（錠剤およびカプセル）
錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、およびセルロースのような通常の薬学的に適合するアジュバントを不活性希釈剤として、デンプン、ゼラチン、およびショ糖のような結合剤；デンプン、アルギン酸、およびクロスカルメロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクのような潤滑剤を含む。二酸化ケイ素のような流動促進剤を用いて、粉末混合物の流動性を向上させることができる。ＦＤ＆Ｃ色素のような着色剤を加えて、外観を整えてもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果物風味剤のような甘味剤および矯味矯臭剤はチュワブル錠剤の有益なアジュバントである。カプセル（時間放出および持続放出調合物を含む）は、典型的には、１以上の上記固体希釈剤を含む。担体構成要素の選択は、風味、コスト、および保存安定性等の二次的な配慮事項に依存することが多い。
【０１４７】
このような組成物は、主題の化合物が胃腸管の中において、所望される局所適用部位の近くで放出されるようにするため、または所望の作用を様々な時間に延長するために、通常の方法によってコーティング、典型的にはｐＨまたは時間依存的なコーティングを施すこともできる。このような投与形態は、典型的なものとして、１以上のセルロースアセテートフタラート、ポリビニルアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックス、およびセラックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
経口使用向けの調合物は、その中で活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル、あるいはその中で活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセルの形をとることもできる。
【０１４９】
（注射可能および非経口調合物）
薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形をとることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を用いて既知の技術に従って調合できる。無菌の注射可能調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオールの溶液のような無毒な非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射液もしくは懸濁液でもよい。特に使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒は水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液である。これに加えて無菌の固定油も、溶媒または懸濁媒体として通常に用いられている。この目的については、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。これに加えてオレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な調製物に有用である。
【０１５０】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、無菌媒体により非経口投与できる。非経口投与としては皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内への注射または注入の技術が挙げられる。薬物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じてビヒクルに懸濁することも溶解することもできる。局所麻酔のようなアジュバント、保存剤、および緩衝化剤を、都合よくビヒクルに溶解することができる。非経口投与向け組成物では、担体は組成物全体の少なくとも約９０重量％を占める。
【０１５１】
（座薬）
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、薬物を直腸投与するための座薬の形で投与することも可能である。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製できる。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１５２】
（局所調合物）
本発明の化合物は、皮膚および粘膜、眼内への適用といった局部または局所への適用に合わせたゲル、クリーム、およびローションの形態、眼への適用、または槽内もしくは脊椎内への適用のために調合できる。本発明の局所組成物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、ミルク、クレンザー、保湿剤、スプレー、皮膚パッチ等を含む任意の形状をとることができる。
【０１５３】
このような溶液は、適当な塩を用い、０．０１％〜１０％の等張溶液、ｐＨ約５〜７に調合できる。本発明の化合物は、経皮パッチのように、経皮投与向けに調合することもできる。
【０１５４】
活性化合物を含有する局所組成物は、例えば水、アルコール、アロエゲル（ａｌｏｅ  ｖｅｒａ  ｇｅｌ）、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオナート等のような当技術分野で周知の各種担体物質と混合できる。
【０１５５】
局所担体中での使用に好適な他の材料としては、例えば皮膚軟化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、および粉末が挙げられる。単独または１以上の物質の混合物として使用できる、これらタイプの各物質の例としては次のものがある：ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモノステアラート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソプロピルイソステアラート、ステアリン酸、イソブチルパルミタート、イソセチルステアラート、オレイルアルコール、イソプロピルラウラート、ヘキシルラウラート、デシルオレアート、オクタデカン−２−オル、イソセチルアルコール、セチルパルミタート、ジメチルポリシロキサン、ジ−ｎ−ブチルセバカート、イソ−プロピルミリスタート、イソ−プロピルパルミタート、イソ−プロピルステアラート、ブチルステアラート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレアート、ラウリルラクタート、ミリスチルラクタート、デシルオレアート、およびミリスチルミリステートのような皮膚軟化剤；プロパン、ブタン、イソ−ブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および一酸化窒素のような推進薬；エチルアルコール、塩化メチレン、イソ−プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような溶媒；グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボキシラートナトリウム、可溶性コラーゲン、ジブチルフタラート、およびゼラチンのような湿潤剤；ならびにチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリラートナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾されたモンモリロナイト粘土、水酸化ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびエチレングリコールモノステアレートのような粉末。
【０１５６】
本発明の化合物は、小型の単層小胞、大型の単層小胞、および多層小胞のようなリポソーム送達系の形で局所投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成できる。
【０１５７】
（その他調合物）
主題化合物の全身送達を達成するのに有用なその他組成物としては、舌下、頬、鼻内投与形態が挙げられる。このような組成物は、典型的には、ショ糖、ソルビトール、およびマンニトールのような可溶性充填物質、アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を１以上含む。上に開示した流動促進剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤、および矯味矯臭剤も含まれる。
【０１５８】
吸入向け組成物は、典型的には、乾燥粉末として投与され得る溶液、懸濁液、または乳液の形態または通常の推進剤（例えばジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタン）を用いたエアゾールの形態で提供され得る。
【０１５９】
（追加の構成要素）
本発明の組成物は、随意選択的に活性増強剤を含むこともできる。活性増強剤は、本発明の化合物の抗菌作用を様々な様式で高める働きをする広範な分子から選択できる。活性増強剤の特定のクラスとしては、皮膚浸透増強剤および吸収増強剤が挙げられる。
【０１６０】
本発明の薬学的組成物はまた、様々な様式で機能して本発明の化合物の抗菌もしくは治療効果を高めることができる広範な分子から選択できる追加の活性因子を含むこともできる。これらの随意のその他活性因子は、存在する場合には、典型的には本発明の組成物の中に約０．０１〜約１５％の範囲のレベルで用いられる。いくつかの態様は、組成物の約０．１〜約１０重量％を含有する。別の態様は、組成物の約０．５〜約５重量％を含有する。
【０１６１】
（包装された調合物）
本発明は包装された薬学的調合物を含む。このような包装された調合物は、容器の中に入った、式Ｉの化合物または塩を１以上含有する薬学的組成物、ならびに組成物を用いて、（微生物感染を罹っている）動物（典型的にはヒト患者）の治療または動物での微生物感染の防止の使用説明書を含んでいる。
【０１６２】
前記のいずれについても、本発明の化合物は単独または混合物として投与することができ、適用にとって適切であれば、組成物はさらに追加の薬物または賦形剤を含むことができる。
【０１６３】
（処置方法）
本発明は、微生物感染のリスクのある、または微生物感染に罹った動物に式Ｉおよび式ＩＩの１以上の化合物を有効量投与することによって、微生物感染、典型的には細菌および原虫感染を防止および治療する方法を含む。動物は、魚類、両生類、は虫類、または鳥類でもよいが、好ましくは哺乳類である。家畜、コンパニオン動物、およびヒト患者の微生物感染を治療および防止する方法が特に好ましい。
【０１６４】
本明細書に開示した化合物は、動物における細菌感染の防止および治療に有用である。本発明の更なる化合物は、細菌感染に帰さない様々な状態の治療に用いることができる。このような状態としては、真菌感染、マイコプラズマ感染、原虫感染が引き起こす疾患および障害、または感染性生物が関係するその他状態が挙げられる。
【０１６５】
幾つかの状況では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の有効量は、微生物感染の症状を緩和するのに十分な量であろう。あるいは、式Ｉの化合物の有効量は、患者の組織または体液中の微生物または検出可能な微生物に対する抗体の量を有意に下げるのに十分な量でよい。
【０１６６】
処置法としては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける細菌生存を阻害するのに十分な濃度の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与することによって、微生物感染リスクがあるか、またはこのような感染に罹った動物におけるｉｎ  ｖｉｖｏでの微生物の複製を阻害することも含む。患者に投与された「十分な濃度」の化合物とは、感染を防止する、または感染と戦うために動物系に利用できる化合物の濃度を意味する。このような濃度は、例えば化合物の血液濃度をアッセイすることによって実験的に、または生体利用率を計算することによって理論的に確かめられる。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細菌の生存を阻止するのに十分な量の化合物は、後述する実施例５に開示されている最小阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイのような微生物生存に関する通常のアッセイを用いて決定できる。
【０１６７】
本発明はまた、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の予防治療での使用も含む。予防または防止的処置の文脈では、本発明の化合物の有効量は、処置された動物の微生物感染にかかるリスクを有意に下げるのに十分な量である。
【０１６８】
本発明の化合物は、感染性障害を治療および防止することに特に有用である。このような障害としては、例えば；結膜炎のようは眼科感染症；腎盂腎炎、頚部淋菌感染、膀胱炎、尿路クラミジア感染、頚部クラミジア感染、尿路淋菌感染、および前立腺炎のような急性尿路および生殖器感染症、合併尿路感染症のような尿路および生殖器感染症、下部気道感染、急性静脈洞炎、慢性気管支炎の急性増悪、市中感染性肺炎、および院内感染性肺炎のような呼吸器感染、皮膚構造感染、インペチゴ、毛嚢炎、ねぶと、熱傷皮膚症候群、およびセルライトのような皮膚感染、ならびに骨感染、関節感染、感染性下痢症、腸チフス、腹腔内感染、中毒性ショック症候群を含む婦人科感染、骨盤感染、および手術後感染といったその他感染が挙げられる。
【０１６９】
開示した化合物は、次の微生物が引き起こす感染の治療に有用である：
好気性グラム陽性微生物：Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｈｙｌｏｃｕｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓを含むが、これらに限定されない。
【０１７０】
好気性グラム陰性微生物：Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｍｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｄｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  Ｉｗｏｆｆｉ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、およびＨ．  Ｐｙｌｏｒｉｉを含むが、これらに限定されない。
【０１７１】
非細菌性微生物：マイコプラズマ、レジオネラ、およびクラミジア。
【０１７２】
上記状態の治療には、１日当たり、体重キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇのオーダーの投与量レベル（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日）が有用である。担体材料と一緒になって単回投与形態を作る活性成分の量は、治療される宿主および投与の具体的な様式によって変わるだろう。投与単位形態は、一般に約１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１７３】
投与頻度もまた、使用する化合物および治療対象となる具体的な疾患によって変わるだろう。しかしながら、大部分の感染性障害の治療に関しては、１日４回以下の投与レジメンが好ましく、１日１または２回の投与レジメンが特に好ましい。
【０１７４】
しかしながら、任意の特定の患者についての具体的な投与レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物の組み合わせ、および治療を受けている具体的な疾患の重篤度を含む様々な要因に依存するだろう。
【０１７５】
（併用投与）
本発明の化合物は、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、インターフェロン、排出ポンプ阻害剤、およびベータラクタマーゼ阻害剤のようなその他薬学的活性因子との組み合わせについても有用である。抗生物質としては、生命を妨げ、阻害、または破壊する傾向を持つ任意の分子を含み、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および抗寄生生物剤が挙げられる。
【０１７６】
本発明の薬学的組成物は、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物、ならびにその他活性因子を含有する単回投与形態、１種より多い式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を含有する投与形態、ならびに式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を他の活性因子とともに別々に投与することを含む。
【０１７７】
次の活性因子は本発明の組み合わせにおいて有用であり、因子を産生する生物から単離できるか、医化学分野の当業者にとって既知である方法を用いて合成できるか、または市販供給源から購入できる。
【０１７８】
抗菌性抗生物質としては、ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバセフェム系、セファマイシン系、カルバペネム系、モノバクタム系、アミノグリコシド系、グリコペプチド系、キノロン系、テトラサイクリン系、マクロライド系、およびフルオロキノロン系が挙げられるが、これらに限定されない（下表参照）。抗生物質の例としては、ペニシリンＧ（ＣＡＳ登録番号：６１−３３−６）；メチシリン（ＣＡＳ登録番号：６１−３２−５）；ナフシリン（ＣＡＳ登録番号：１４７−５２−４）；オキサシリン（ＣＡＳ登録番号：６６−７９−５）；クロキサシリン（ＣＡＳ登録番号：６１−７２−３）；ジクロキサシリン（ＣＡＳ登録番号：３１１６−７６−５）；アンピシリン（ＣＡＳ登録番号：６９−５３−４）；アモキシリン（ＣＡＳ登録番号：２６７８７−７８−０）；チカルシリン（ＣＡＳ登録番号：３４７８７−０１−４）；カルベニシリン（ＣＡＳ登録番号：４６９７−３６−３）；メズロシリン（ＣＡＳ登録番号：５１４８１−６５−３）；アズロシリン（ＣＡＳ登録番号：３７０９１−６６−０）；ピペラシリン（ＣＡＳ登録番号：６１４７７−９６−１）；イミペネム（ＣＡＳ登録番号：７４４３１−２３−５）；アズトレオナム（ＣＡＳ登録番号：７８１１０−３８−０）；セファロチン（ＣＡＳ登録番号：１５３−６１−７）；セファゾリン（ＣＡＳ登録番号：２５９５３−１９−９）；セファクロル（ＣＡＳ登録番号：７０３５６−０３−５）；セファマンドールギ酸ナトリウム（ＣＡＳ登録番号：４２５４０−４０−９）；セフォキシチン（ＣＡＳ登録番号：３５６０７−６６−０）；セフロキシム（ＣＡＳ登録番号：５５２６８−７５−２）；セフォニシド（ＣＡＳ登録番号：６１２７０−５８−４）；セフメタゾール（ＣＡＳ登録番号：５６７９６−２０−４）；セフォテタン（ＣＡＳ登録番号：６９７１２−５６−７）；セフプロジル（ＣＡＳ登録番号：９２６６５−２９−７）；ロラカルベフ（ＣＡＳ登録番号：１２１９６１−２２−６）；セフェタメト（ＣＡＳ登録番号：６５０５２−６３−３）；セフォペラゾン（ＣＡＳ登録番号：６２８９３−１９−０）；セフォタキシム（登録番号：６３５２７−５２−６）；セフチゾキシム（ＣＡＳ登録番号：６８４０１−８１−０）；セフトリアキソン（ＣＡＳ登録番号：７３３８４−５９−５）；セフタジジム（ＣＡＳ登録番号：７２５５８−８２−８）；セフェピム（ＣＡＳ登録番号：８８０４０−２３−７）；セフィキシム（ＣＡＳ登録番号：７９３５０−３７−１）；セフポドキシム（ＣＡＳ登録番号：８０２１０−６２−４）；セフスロジン（ＣＡＳ登録番号：６２５８７−７３−９）；フレロキサシン（ＣＡＳ登録番号：７９６６０−７２−３）；ナリジクス酸（ＣＡＳ登録番号：３８９−０８−２）；ノルフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：７０４５８−９６−７）；シプロフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：８５７２１−３３−１）；オフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：８２４１９−３６−１）；エノキサシン（ＣＡＳ登録番号：７４０１１−５８−８）；ロメフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：９８０７９−５１−７）；シノキサシン（ＣＡＳ登録番号：２８６５７−８０−９）；ドキシサイクリン（ＣＡＳ登録番号：５６４−２５−０）；ミノサイクリン（ＣＡＳ登録番号：１０１１８−９０−８）；テトラサイクリン（ＣＡＳ登録番号：６０−５４−８）；アミカシン（ＣＡＳ登録番号：３７５１７−２８−５）；ゲンタマイシン（ＣＡＳ登録番号：１４０３−６３−３）；カナマイシン（ＣＡＳ登録番号：８０６３−０７−８）；ネチルマイシン（ＣＡＳ登録番号：５６３９１−５６−１）；トブラマイシン（ＣＡＳ登録番号：３２９８６−５６−４）；ストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号：５７−９２−１）；アジスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８３９０５−０１−５）；クラリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８１１０３−１１−９）；エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：１１４−０７−８）；エリスロマイシンエストレート（ＣＡＳ登録番号：３５２１−６２−８）；エリスロマイシンエチルスクシナート（ＣＡＳ登録番号：４１３４２−５３−４）；エリスロマイシングルコヘプトナート（ＣＡＳ登録番号：２３０６７−１３−２）；エリスロマイシンラクトビオナート（ＣＡＳ登録番号：３８４７−２９−８）；エリスロマイシンステアラート（ＣＡＳ登録番号：６４３−２２−１）；バンコマイシン（ＣＡＳ登録番号：１４０４−９０−６）；テイコプラニン（ＣＡＳ登録番号：６１０３６−６４−４）；クロラムフェニコール（ＣＡＳ登録番号：５６−７５−７）；クリンダマイシン（ＣＡＳ登録番号：１８３２３−４４−９）；トリメトプリム（ＣＡＳ登録番号：７３８−７０−５）；スルファメトキサゾール（ＣＡＳ登録番号：７２３−４６−６）；ニトロフラントイン（ＣＡＳ登録番号：６７−２０−９）；リファンピン（ＣＡＳ登録番号：１３２９２−４６−１）；ムピロシン（ＣＡＳ登録番号：１２６５０−６９−０）；メトロニダゾール（ＣＡＳ登録番号：４４３−４８−１）；セファレキシン（ＣＡＳ登録番号：１５６８６−７１−２）；ロキシスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８０２１４−８３−１）；Ｃｏ−アモキシクラブラン酸（ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖｕａｎａｔｅ）；ピペラシリンとタゾバクタムの組み合わせ；ならびにそれらの各種塩、酸、塩基、およびその他誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
抗真菌剤としては、アンフォテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン（Ｄｅｒｍｏｓｔａｔｉｎ）、フィリピン、ファンジクロミン（Ｆｕｎｇｉｃｈｒｏｍｉｎ）、ハチマイシン、ハマイシン、リューセンソマイシン（Ｌｕｃｅｎｓｏｍｙｃｉｎ）、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン、ペリマイシン（Ｐｅｒｉｍｙｃｉｎ）、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ビフォナゾール、ブトカナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、サルコナゾール、チオコナゾール、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート、フルコナウル（Ｆｌｕｃｏｎａｗｌｅ）、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブコロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、サルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン（Ｕｊｏｔｈｉｏｎ）、ウンデシレン酸、およびプロピオン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
抗ウイルス剤としては、アシクロビル、シドホビル、シタラビン、ジデオキシアデノシン、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、エドキスウジン（ｅｄｏｘｕｄｉｎｅ）、ファミシクロビル、フロキシウリジン、ガンシクロビル、イドキシウリジン、イノシンプラノベックス、ラミブジン、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビン、ジドブジン、エースマンナン、アセチルロイシン、アマンタジン、アミジノマイシン、デラビリジン、フォスカルネット、インジナビル、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ケトキサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ネビラピン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、リトナビル２、サキナビル、スタイリマイシン（Ｓｔａｉｌｉｍｙｃｉｎ）、スタトロン（Ｓｔａｔｏｌｏｎ）、トロマンタジン、およびキセナゾ酸（ｘｅｎａｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
抗炎症剤としては、エフェナム酸、エトフェナマート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルマート、テロフェナマート、トルフェナム酸、アセクロフェナック、アセメタシン、アルクロフェナック、アムフェナク、アムトルメチングアシル（ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎ  ｇｕａｃｉｌ）、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラク、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン、クリダナク、ケトロラク、チノリジン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジフェナミゾール、エピリゾール、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリラート、ブロモサリゲニン（Ｂｒｏｍｏｓａｌｉｇｅｎｉｎ）、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドサール、ゲンチジン酸、グリコールサリチラート、イミダゾールサリチラート、リジンアセチルサリチラート、メサラミン、モルホリンサリチラート、Ｉ−ナフチルサリチラート、オルサラジン、パルサルミド、フェニルアセチルサリチラート、フェニルサリチラート、サラセタミド、サリチルアミドＯ−酢酸、サリチル硫酸、サルサラート、スルファサラジン、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、エプシロン−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、アルファ−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロクアゾン（ｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、スーパーオキサイドジスムターゼ、テニダプ、ジレウトン、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチソン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノ���ソロン、フラザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンアセタート、フルプレドニデンアセタート（Ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾンプロピオナート、フォルモコルタール（Ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオナート、ハロメタゾン、ハロプレドンアセタール、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノル、エタボナール、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセタート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（Ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール（Ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
本発明の化合物は、ペニシリンまたはセファロスポリンのようなベータラクタム系抗生物質と組み合わせて使用する場合に、１以上のベータラクタマーゼ阻害剤と組み合わせることができる。ベータラクタマーゼ阻害剤としては、クラブラン酸、スルバクタム、スルタマシリン、およびタゾバクタムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、キナゾリノン排出ポンプ阻害剤、ｄ−オルニチン−ｄ−ホモフェニルアラニン−３−アミノキノリン、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｂ−ナフチルアミド、プロパフェノン、フェノチアジンもしくはチオキサンテン排出ポンプ阻害剤、１−アザ−９−オキソフルオレン、Ｎ−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］フェニル］−９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキシアミド、レセルピン、ミルベマイシン、シンコニン、ベラパミル、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−２−ナフタレニル−Ｌ−アルギニンアミド（および類似体）、５’−メトキシヒドノカルピン−Ｄ、メチルキサンチン、ＦＫ５０６、シクロスポリン排出ポンプ阻害剤、ノカルダミンおよびその他鉄運搬体（ｓｉｄｅｒｏｐｈｏｒｅ）のような排出ポンプ阻害剤、アミオダロン、シクロスポリンＡ、Ｒｏｌｌ−２９３３（ＤＭＤＰ）、キニジンおよびプロプラノロール、キニン（ＳＱ１）およびキニジンの光学異性体、キニン−１０，１１−エポキシド、ケルセチン、アミトリプチリン、タクスピン（Ｔａｘｕｓｐｉｎｅ）Ｃ誘導体、エモジン、ＭＣ−００２４３４；アゴステロールＡ；フェオフォルビド；２，２’−［（２，８，１０−トリメチルピリド［３，２−ｇ］キノリン−４，６−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン］、ジトナビル（Ｇｉｔｏｎａｖｉｒ）、およびゲムフィブロジルのようなピリドキノリン、のような１以上の排出ポンプ阻害剤と組み合わせられ得る。
【０１８４】
（化合物の合成）
本発明の化合物は、有機化学合成の分野の当業者に周知である方法に従って調製される。本発明の化合物の調製に用いる原材料は既知であり、既知の方法によって作るか、または市販されている。
【０１８５】
有機化学の分野の当業者は、更なる指示なしに有機化合物の標準的な操作を容易に実施できると認識される。このような操作の例は、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９２のような標準的な教科書の中で論じられている。
【０１８６】
当業者は、化合物中の別の官能基を遮蔽または保護することによって、特定の反応を最善に実施でき、そうすることで反応の収量を高め、および／または不要な副反応を回避できることを容易に認識するだろう。多くの場合、当業者は保護基を利用して、このような収量の増加、または望まない反応の回避を達成する。これらの反応は文献に見出すことができ、また十分に当業者の技術範囲内でもある。多くのこのような操作の例は、例えばＴ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１に見出すことができる。
【０１８７】
本発明の化合物は、１以上のキラル中心を有する。その結果、例えばキラル原材料、触媒、または溶媒によって、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含め、一方の光学イソマーを他方に対し選択的に調製するか、あるいはジアステレオマーおよびエナンチオマーを含め両ステレオイソマーまたは両光学イソマーを同時（ラセミ混合物）に調製することができる。本発明の化合物はラセミ混合物として存在することがあるため、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む光学イソマーの混合物、またはステレオイソマーは、例えばキラル塩およびキラルクロマトグラフィーを用いるような既知の方法によって分離してもよい。
【０１８８】
これに加えて、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めて、一方の光学イソマーまたは特定のステレオイソマーが他より好ましい特性を持つ場合があることが認識される。本明細書においてラセミ混合物を論ずる場合は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた両方の光学イソマー、または実質的に他方を含まない１種類のステレオイソマーを含むことを明らかに意図している。
【０１８９】
本発明はまた開示の化合物の、エネルギー的に実現可能である、全ての立体構造的およびねじれイソマーも含む。
【０１９０】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の置換基Ｒ７が不飽和脂肪基を介して結合している場合、例えばＲ７がフェニル（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）の場合、化合物のあらゆる幾何学イソマーが含まれる。
【０１９１】
本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、これらは限定的なものではない。本出願を通して引用されている全ての引用文献、特許および公開特許出願は、参考として本明細書に援用される。
【実施例】
【０１９２】
（略語）
以下の反応スキームおよび合成例の中では、次の略語が用いられている。このリストは、本明細書の中で用いられている全略語の包括的なリストではない。なぜなら、合成スキームおよび実施例には有機合成分野の当業者が容易に理解できる追加の標準的な略語も用いられているからである。
（Ｂｏｃ）２Ｏ    ジ−ｔ−ブチル−ジカルボナート
Ｃｂｚ            Ｃ１−ベンジルオキシカルボニルクロリド
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスホキシド
Ｅｔ３Ｎ          トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＥｔＯＡｃ        エチルアセタート
ＰＰｈ３          トリフェニルホスファート
ＰＴＬＣ          分取薄層クロマトグラフィー
ｔ−ＢｕＯＫ      ｔ−ブチルオキシド
ＴｓＣｌ          トシルクロリド
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン。
【０１９３】
（一般的方法）
全ての非水性反応は、オーブンまたは火炎乾燥したガラス器具を用いて、乾燥アルゴンガス（９９．９９％）雰囲気下に実施した。マイクロ波補助合成は、市販のマイクロ波反応器（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ，  ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の中で実施した。反応の進行は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（Ｆ２５４）をコーティングしたガラスプレートを用いた薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いて行った。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ＩＡ９１００デジタル融点装置に記録した；報告値は３回の測定の平均値である。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００分光計を用いて室温で記録した（１Ｈ、３００．１ＭＨｚ、１３Ｃ、７５．５ＭＨｚ、および１９Ｆ、２８２．４ＭＨｚ）。１Ｈおよび１３Ｃの化学シフトは外部テトラメチルシランに対し１００万分の一（δ）で報告され、重水素化溶媒中の残留プロトンのシグナルを基準とした。１９Ｆの化学シフトは、外部フルオロトリクロロメタンに対し１００万分の一（δ）で報告された。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲデータのアサインメントは、広範囲２次元相関実験（１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹ、１Ｈ−１３Ｃ  ＨＭＱＣ、１Ｈ−１３Ｃ  ＨＭＢＣ、および１Ｈ−１Ｈ  ＮＯＥＳＹ）および通常のＮＭＲ分光法の原理（結合定数および化学シフトの大きさ）に基づいている。分析ＨＰＬＣはＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ  ５μｍカラムを用いて、０．１％のＴＦＡを含む９０：１０のＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮによる０．２４分間の定組成（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）溶出と、それに続く４分間の９０：１０から１０：９０への、流速２．５ｍＬ／分での直線勾配溶出を２５４ｎｍでＵＶ検出して行う。分取ＨＰＬＣは、０．１％のＴＦＡを含む９７：３のＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮによる０．２４分間の定組成溶出と、それに続く１０分間の９７：３から０：１００までの、流速１８．０ｍＬ／分の直線勾配溶出を２５４ｎｍでＵＶ検出して行う。低解像度の質量スペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ液体クロマトグラフィーを装備したＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ装置（ＡＰＣＩモードで運転）で記録した。特に記載のない限り、低解像度質量分析で観察された準分子イオン［Ｍ＋Ｈ＋］が基礎ピークである。元素分析は、Ｐｒｅｖａｌｅｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｓｂｏｒｏ，  ＮＹ）で実施した。
【０１９４】
（実施例１．７−［（４Ｚ）−３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジン−１−イル）］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−Ｂ］キノリン−３，４−ジオン（１２）の調製方法）
７−［（４Ｚ）−３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（１２）は、以下記載の合成スキームに従って調製する。
【０１９５】
【化１７】
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ステップ１．９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（Ｉ）。
【０１９６】
９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオンは、２，４，５−トリフルオロ安息香酸から、Ｃｈｕ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，（１９９０）２７：８３９）の方法を用いて調製する。Ｃ１３Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２ＳのＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値２９４（［Ｍ＋］）；実測値２９５（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１９７】
【数１】
2008519842.tif 000017
【０１９８】
【化１８】
2008519842.tif 000018
ステップ２．３−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル（２）
塩酸エチルグリシナート（２５．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５５．０ｇ、微粉末、３６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍｌ）混合液を３０分間、室温で攪拌する。エチルアクリラート（１９．７ｇ、１９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え（〜３０分）、次に反応混合液を８０℃で８時間混合する。ＤＭＦを真空で取り除き、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出する（２×２００ｍＬ）。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空でＥｔＯＡｃを取り除く。残留物を蒸留し（３ｍｍＨｇ、１００〜１０５℃）、２の透明なオイルを得る。Ｃ９Ｈ１７ＮＯ４のＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値２０３（［Ｍ＋］）；実測値２０４（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１９９】
【数２】
2008519842.tif 000019
ステップ３．３−（ベンジルオキシカルボニル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル（３）。
【０２００】
化合物２（２０．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２０．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ、微粉末）のＣＨ３ＣＮ（５００ｍｌ）の混合液を３０分間攪拌する。次にＣｂｚ−Ｃｌ（１４ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を５時間還流した後さらにＣｂｚ−Ｃｌ（７ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１５時間還流する。溶媒を真空で取り除き、ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏで抽出する（２×２００ｍＬ）。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄してから乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空でＣＨＣｌ３を取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）で精製して透明なオイルとして３を得る。Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ６のＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値３３７（［Ｍ＋］）；実測値３３８（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０２０１】
【数３】
2008519842.tif 000020
ステップ４．４−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−エチルエステル（４）。
【０２０２】
ｔ−ＢｕＯＫ  ９．６ｇ（８６ｍｍｏｌ）を３（１２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）混合液に加える。反応混合液を２時間攪拌し、次に飽和ＨＮ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）を加える。ＴＨＦを真空で取り除く。残留物をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空でＣＨＣｌ３を取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して白色の固体として４を得る。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ５のＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値２９１（［Ｍ＋］）；実測値２９２（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０２０３】
【数４】
2008519842.tif 000021
ステップ５．４−メトキシイミノ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−エチルエステル（５）。
【０２０４】
４（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）とＯ−メチルヒドロキシルアミンジヒドロクロリド（８６０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）混合液を８０℃で４時間混合する。ピリジンを取り除き、トルエン（２０ｍｌ）を加えてから、真空で取り除く。残留物を（２×５０ｍＬ）のＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏで抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空でＣＨＣｌ３を取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）で精製し、透明なオイルとして５（１．８２ｇ、８３％）を得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ５のＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値３２０（［Ｍ＋］）；実測値３２１（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０２０５】
【数５】
2008519842.tif 000022
ステップ６．３−ヒドロキシメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６）。
【０２０６】
ＮａＢＨ４（３２７ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を５（１．３９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液に０℃で加え、次に室温で５時間攪拌する。次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を加え、反応混合液を更に１時間、室温で攪拌する。次に溶媒を真空で取り除く。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空でＥｔＯＡｃを取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）で精製し、透明なオイルとして６を得る。原材料の５も回収する（７００ｍｇ、５０％）。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値２７８（［Ｍ＋］）；実測値２７９（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０２０７】
【数６】
2008519842.tif 000023
ステップ７．３−メトキシイミノ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７）。
【０２０８】
６（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（４９２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）混合液を２日間、室温で攪拌する。次に溶媒を真空で取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３：１／１５）で精製し、淡黄色のオイルとして７を得る。原材料の６も回収する。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ＳのＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値４３２（［Ｍ＋］）；実測値４３３（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０２０９】
【数７】
2008519842.tif 000024
ステップ８．３−アジドメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８）。
【０２１０】
７（３４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）混合液を２時間、８０℃で攪拌する。溶媒を次に真空で取り除く。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空でＥｔＯＡｃを取り除く。残留物を精製せずに次の反応に用いる。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ３のＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値３０３（［Ｍ＋］）；実測値２７６（［Ｍ−Ｎ２＋Ｈ＋］）。
【０２１１】
【数８】
2008519842.tif 000025
ステップ９．３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９）。
【０２１２】
８（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ水溶液（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ：８．５ｍｌ／１．５ｍｌ）の混合液を３時間還流する。次に溶媒を真空で取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：１０／１）で精製し、透明なオイルから固体として９（３７ｍｇ、８１％）を得る。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値２７７（［Ｍ＋］）；実測値２７８（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０２１３】
【数９】
2008519842.tif 000026
ステップ１０．３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０）。
【０２１４】
９（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２９ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ／５ｍｌ）混合液を１５時間、室温で攪拌する。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で取り除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／３、１／２）で精製し、透明なオイルとして１０を得る。Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５のＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値３７７（［Ｍ＋］）；実測値３７８（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０２１５】
【数１０】
2008519842.tif 000027
ステップ１１．（４−メトキシイミノ−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１１）。
【０２１６】
１０（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）のＥｔＯＨ混合液をＨ２（１気圧）存在下で４時間、室温で攪拌する。混合液を濾過し、残留物（１５６ｍｇ）を精製せずに次の反応に用いる。Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３のＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値２４３（［Ｍ＋］）；実測値２４４（［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０２１７】
【数１１】
2008519842.tif 000028
ステップ１２．７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（１３）。
【０２１８】
１２（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＨＣＬ／ＭｅＯＨ（〜１．２５Ｍ、４．６ｍＬ）の溶液を２４時間、室温で攪拌する。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）を反応混合液に加え、沈殿物を集めてＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空で乾燥させて１３を得る。Ｃ１９Ｈ２１ＣＩＦＮ５Ｏ３ＳのＬＣＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚの理論値４１７（［Ｍ＋］）；実測値４１８（［Ｍ＋１］）。
【０２１９】
【数１２】
2008519842.tif 000029
分析  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ３Ｓ・１．５Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ、４７．４５；Ｈ、５．０３；Ｎ、１４．５６。実測値：Ｃ、４７．０４；Ｈ、４．５２；Ｎ、１４．３５。
【０２２０】
７−［（４Ｚ）−３−アミノメチル−４−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル］−９−シクロプロピル−６−フルオロ−９Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン（１３）の代替調製
【０２２１】
【化１９】
2008519842.tif 000030
ホウ酸（４３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌｅ）、無水酢酸（０．２２ｍｌ、２．３３ｍｍｏｌｅ）および酢酸（０．１３ｍｌ）のトルエン（０．４３ｍｌ）混合液を３時間還流する。次に中間体１（１７２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌｅ）を反応混合液に加えて更に４時間還流する。揮発成分を真空で取り除く。次に４−アミノメチル−ピロリジン−３−オンＯメチル−オキシムジヒドロクロリド（Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、３８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍｌ）を残留物に加え、反応混合液を４時間還流する。次に揮発成分を真空で取り除く。残留物をジエチルエーテル（１×ｍＬ）、クロロホルムおよびメタノールの混合液（１×ｍＬ）、および水（１ｍＬ）で洗浄する。次に残留物を逆相ＨＰＬＣ（コンディション）で精製して１３を得る。
【０２２２】
（実施例２．その他化合物）
以下の表１の化合物は、実施例１に記載の方法によって作られた。当業者は、原材料および反応条件は変えられること、および追加のステップを用いて表１に示す化合物を製造できることを認識するだろう。
【０２２３】
特に指定しない限り、Ｒ７基のオキシム二重結合の立体化学はＺまたはＥのいずれでもよく、基の中のその他キラル炭素の立体化学はラセミ、Ｒ、またはＳでよい。
【０２２４】
【表１−１】
2008519842.tif 000031
【０２２５】
【表１−２】
2008519842.tif 000032
【０２２６】
【表１−３】
2008519842.tif 000033
【０２２７】
【表１−４】
2008519842.tif 000034
【０２２８】
【表１−５】
2008519842.tif 000035
【０２２９】
【表１−６】
2008519842.tif 000036
【０２３０】
【表１−７】
2008519842.tif 000037
【０２３１】
【表１−８】
2008519842.tif 000038
（実施例３．化合物の抗菌活性）
本発明の化合物の抗菌活性は、以下の視覚的な最小阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイを含む様々な方法により評価できる。このアッセイは、細菌株の生育を阻止するのに必要な化合物の最小濃度を決める。
【０２３２】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイ
完全な細胞抗菌活性は、ＮＣＣＬＳが推奨する条件を用いたブロスマイクロ希釈法（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．２００１．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ：１１ｔｈ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．Ｖｏｌ．２１，ｎｏ．１，Ｍ１００−Ｓ１１．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡを参照）によって決定する。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩブロス（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて１：５０に希釈し２５６μｇ／ｍｌの保存液を調製する。９６ウエルのマイクロタイタープレートの中で、化合物溶液をＭｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩブロスを用いて２倍の連続希釈を行う。化合物を希釈した後、試験生物（〜１×１０６ｃｆｕ／ｍＬ）５０μｌアリコートをマイクロタイタープレートの各ウエルに加える。最終試験濃度は０．１２５〜１２８μｇ／ｍＬの範囲である。接種したプレートを大気中、３７℃で１８〜２４時間インキュベーションする。試験対象に選ばれた菌としては、黄色ブドウ球菌  ＡＴＣＣ２９２１３および大腸菌  ＡＴＣＣ２５９２２（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡより購入した株）が挙げられる。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、試験生物の可視的生育を阻止した化合物の最低濃度として決める。
【０２３３】
以下の表ＩＩは、式Ｉの数種の化合物の、黄色ブドウ球菌および大腸菌の殺滅に必要な最小阻止濃度を示している。
【０２３４】
【表２】
2008519842.tif 000039
【国際調査報告】
2008519842.tif 000044
2008519842.tif 000045
2008519842.tif 000046
2008519842.tif 000047