(57)【要約】  本発明は、カテプシンＳ活性の阻害剤としての、遊離形または塩形、および可能なとき、互変異性体形の式【化１】2008509959.tif 000090［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、本明細書および特許請求の範囲に定義のとおりである。］の２−シアノピリミジン化合物の使用に関する。
2008509959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008509959.tif 000078
［式中、
Ｒ１は式
【化２】
2008509959.tif 000079
｛式中、Ａ、ＥおよびＧは互いに独立してＯ、ＳまたはＣＨ２を示すが、ただし少なくとも１個のＡおよびＥがＣＨ２であり；
ＧがＣＨ２のとき、ＴはＯ、Ｓまたは結合であり、ＧがＯまたはＳのとき、Ｔは結合であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｓは０、１または２であり、ｔは１、２、３または４であり、そしてｐは０、１または２である。｝の基を示し、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換または置換アリール、５または６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４を示し、ここで
Ｒ４は
（ａ）非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、またはハロゲン；それぞれの場合に非置換またはハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ；少なくとも１個の窒素原子を含む非置換または置換Ｃ４−Ｃ８−脂肪族ヘテロシクリル；非置換または置換フェニル；非置換または置換ヘテロアリール；酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換スピロ［４．５］デカン；非置換または置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；または１−アザ−（Ｃ５−Ｃ８）ビシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ７アルキル；
（ｂ）非置換または置換Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルまたはＮ−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）ピペリジニル；
（ｃ）非置換または置換アリール；
（ｄ）非置換または置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；または
（ｅ）１個の窒素原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロアリール；を示し、そして
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒に、少なくとも１個の窒素原子を含む非置換または置換Ｃ４−Ｃ８−脂肪族ヘテロシクリルを示し；または
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０を示し
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示し；そして
Ｒ１０は、非置換またはアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ９およびＲ１０は一緒に基−（ＣＲＲ’）ｍ−（ここで、ｍは、２（２を含む）から５（５を含む）の整数であり、そしてＲおよびＲ’は両方互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を形成し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８を示し、ここで
ＹはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＮ（ここで、ＲＮは水素または非置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を示し；
Ｒ６はそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０から４の整数である。）を含む５もしくは６員窒素、または５もしくは６員脂肪族ヘテロシクリル（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０から４の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換５または６員脂肪族ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
ＸはＯ、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ（ここで、ｇは１または２である。）、（ＣＨ２）ｈ（ここで、ｈは１または２である。）または非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニルを示す。］
の２−シアノピリミジンまたはこのような２−シアノ−ピリミジンの互変異性体もしくはそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１が式
【化３】
2008509959.tif 000080
｛式中、Ａ、ＥおよびＧは互いに独立してＯ、ＳまたはＣＨ２を示すが、ただし少なくとも１個のＡおよびＥがＣＨ２であり；
ＧがＣＨ２のとき、ＴはＯ、Ｓまたは結合であり、ＧがＯまたはＳのとき、Ｔは結合であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｓが０、１または２であり、ｔが１、２、３または４であり、そしてｐが０、１または２である。｝の基を示し、
Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換または置換フェニル、５または６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０を示し、ここで
Ｒ４が
（ａ）非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ；
非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ（ハロ）−ピペリジニル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたアザ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル；
Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル；または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル；
ハロゲン、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［４．５］デカンまたは１−アザ−（Ｃ５−Ｃ７）ビシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ７アルキル；
（ｂ）フェニルで置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニル；
（ｃ）フェニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルオキシまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル；
（ｄ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル；
（ｅ）それぞれの場合にピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたイソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル；または
（ｆ）両方の場合で、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。）で置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピペリジニルまたはＮ−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）ピペリジニルを示し、；そして
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換またはヒドロキシで置換されたピロリジニルまたはピペリジニルを示し；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示し；そして
Ｒ１０が非置換またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ９およびＲ１０が一緒に基−（ＣＲＲ’）ｍ−（ここで、ｍは、２（２を含む）から４（４を含む）の整数であり、そしてＲおよびＲ’は両方水素を示す。）を形成し；
Ｒ３が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンもしくはピペラジニルでモノ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８を示し、ここで
ＹがＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＮ（ここで、ＲＮは水素または非置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を示し；
Ｒ６がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ヘテロアリール（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０から４の整数である。）を含む５もしくは６員窒素、または５もしくは６員脂肪族ヘテロシクリル（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０から４の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換５または６員脂肪族ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
ＸがＯ、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２またはハロゲンで非置換またはモノ置換されたフェニルを示す。］
の請求項１に記載の２−シアノピリミジンまたはこのような２−シアノ−ピリミジンの互変異性体もしくはそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ１が式
【化４】
2008509959.tif 000081
｛式中、Ａ、ＥおよびＧが互いに独立してＯ、ＳまたはＣＨ２を示すが、ただし少なくとも１個のＡおよびＥがＣＨ２であり；
ＧがＣＨ２のとき、ＴがＯ、Ｓまたは結合であり、ＧがＯまたはＳのとき、Ｔが結合であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｓが０、１または２であり、ｔが１、２、３または４であり、そしてｐが０、１または２である。｝の基を示し、
Ｒ２がブロモ、クロロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換フェニル、少なくとも１個の酸素原子を含む６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０を示し、ここで
Ｒ４が
（ａ）非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ；
非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ（ハロ）−ピペリジニル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたアザ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル；
Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル；または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル；
ハロゲン、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［４．５］デカンまたは１−アザ−（Ｃ５−Ｃ７）ビシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ７アルキル；
（ｂ）フェニルで置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニル；
（ｃ）フェニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルオキシまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル；
（ｄ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル；
（ｅ）ピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピラゾリル；または
（ｆ）両方の場合で、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。）で置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピペリジニルまたはＮ−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）ピペリジニルを示し；そして
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する窒素と一緒に、ピロリジニルを示し；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示し；そして
Ｒ１０が非置換またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ９およびＲ１０が一緒に基−（ＣＲＲ’）ｍ−（ここで、ｍは、２（２を含む）から４（４を含む）の整数であり、そしてＲおよびＲ’は両方水素を示す。）を形成し；
Ｒ３が水素、Ｙ−Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８を示し、ここで
ＹがＯまたはＮＲＮ（ここで、ＲＮは水素または非置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を示し；
Ｒ６がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ヘテロアリール（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０から４の整数である。）を含む５もしくは６員窒素、または５もしくは６員脂肪族ヘテロシクリル（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０から４の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換５または６員脂肪族ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
ＸがＯ、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮまたはＯを示す。］
の請求項１に記載の２−シアノピリミジンまたはこのような２−シアノ−ピリミジンの互変異性体もしくはそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ１が式
【化５】
2008509959.tif 000082
｛式中、Ａ、ＥおよびＧが互いに独立してＯまたはＣＨ２を示すが、ただし少なくとも１個のＡおよびＥがＣＨ２であり；
ＧがＣＨ２のとき、ＴがＯまたは結合であり、ＧがＯのとき、Ｔが結合であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがすべて水素を示し；
ｓが０または１であり、ｔが１または２であり、そしてｐが１である。｝の基を示し、
Ｒ２がブロモ、クロロ、イソプロピル、非置換フェニル、２個の酸素原子を含む６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０を示し、ここで
Ｒ４が
（ａ）非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ；
非置換またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換された１−アザ−（Ｃ７−Ｃ８）シクロアルキル；
非置換またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換された１−アザ−（Ｃ４）シクロアルキル；
非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されたピロリジニル；
非置換またはハロゲン、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ（ハロ）−ピペリジニル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたピペリジニル；
Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル；または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル；
ハロゲン、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［４．５］デカンまたは１−アザ−（Ｃ５−Ｃ７）ビシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ７アルキル；
（ｂ）フェニルで置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニル；
（ｃ）フェニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルオキシまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル；
（ｄ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル；
（ｅ）ピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピラゾリル；または
（ｆ）両方の場合で、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。）で置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピペリジニルまたはＮ−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）ピペリジニルを示し；そして
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する窒素と一緒に、ピロリジニルを示し；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示し；そして
Ｒ１０が非置換またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示し；または
Ｒ９およびＲ１０が一緒に基−（ＣＲＲ’）ｍ−（ここで、ｍは、２（２を含む）から４（４を含む）の整数であり、そしてＲおよびＲ’は両方水素を示す。）を形成し；
Ｒ３が水素、Ｙ−Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８を示し、ここで
ＹがＯまたはＮＲＮ（ここで、ＲＮは水素または非置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を示し；
Ｒ６がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ヘテロアリール（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０から４の整数である。）を含む５もしくは６員窒素、または５もしくは６員脂肪族ヘテロシクリル（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０から４の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換５または６員脂肪族ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
ＸがＯ、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮまたはＯを示す。］
の請求項１に記載の２−シアノピリミジンまたはこのような２−シアノ−ピリミジンの互変異性体もしくはそれらの塩。
【請求項５】
ヒトまたは動物の処置法において使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの２−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
神経障害性疼痛の処置用医薬品の製造のための、請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの２−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
処置を必要とする温血動物に、疾患に対する有効量で、請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの２−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む、神経障害性疼痛の処置法。
【請求項８】
請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの２−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬品。
【請求項９】
式
【化６】
2008509959.tif 000083
［式中、
Ｒ１は式
【化７】
2008509959.tif 000084
｛式中、Ａ、ＥおよびＧは互いに独立してＯ、ＳまたはＣＨ２を示すが、ただし少なくとも１個のＡおよびＥがＣＨ２であり；
ＧがＣＨ２のとき、ＴはＯ、Ｓまたは結合であり、ＧがＯまたはＳのとき、Ｔは結合であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｓは０、１または２であり、ｔは１、２、３または４であり、そしてｐは０、１または２である。｝の基を示し、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換または置換アリール、５または６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４を示し、ここで
Ｒ４は
（ａ）非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、またはハロゲン；それぞれの場合に非置換またはハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ；少なくとも１個の窒素原子を含む非置換または置換Ｃ４−Ｃ８−脂肪族ヘテロシクリル；非置換または置換フェニル；非置換または置換ヘテロアリール；酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換スピロ［４．５］デカン；非置換または置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；または１−アザ−（Ｃ５−Ｃ８）ビシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ７アルキル；
（ｂ）非置換または置換Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルまたはＮ−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）ピペリジニル；
（ｃ）非置換または置換アリール；
（ｄ）非置換または置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；または
（ｅ）１個の窒素原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロアリール；を示し、そして
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒に、少なくとも１個の窒素原子を含む非置換または置換Ｃ４−Ｃ８−脂肪族ヘテロシクリルを示すか；または
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０を示し
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示し；そして
Ｒ１０は、非置換またはアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示し；または
Ｒ９およびＲ１０は一緒に基−（ＣＲＲ’）ｍ−（ここで、ｍは、２（２を含む）から５（５を含む）の整数であり、そしてＲおよびＲ’は両方互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を形成し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８を示し、ここで
ＹはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＮ（ここで、ＲＮは水素または非置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を示し；
Ｒ６はそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０から４の整数である。）を含む５もしくは６員窒素、または５もしくは６員脂肪族ヘテロシクリル（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０から４の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換５または６員脂肪族ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
ＸはＯ、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ（ここで、ｇは１または２である。）、（ＣＨ２）ｈ（ここで、ｈは１または２である。）または非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニルを示す。］
の２−シアノ−ピリミジンの製造法であって、
ａ）Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ３が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す）またはＮＲ７Ｒ８を示し、ＸがＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇが請求項１に記載の式Ｉの化合物について定義のとおりである、式Ｉの化合物の合成のために、式ＩＩ
【化８】
2008509959.tif 000085
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、ＸはＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇは請求項１に記載の式Ｉの化合物について定義のとおりである。］の５−ピリミジルカルボン酸を、式ＩＩＩ
【化９】
2008509959.tif 000086
［式中、記号Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］のアミンと反応させるか；
ｂ）Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ３が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、ＸがＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇが請求項１に記載の式Ｉの化合物について定義のとおりである、式Ｉの化合物の合成のために、式ＩＶ
【化１０】
2008509959.tif 000087
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、そして残りの基Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１に記載の式Ｉの化合物について定義のとおりである。］の６−クロロピリミジン誘導体を、式Ｖ
Ｒ１−Ｘ−Ｈ（Ｖ）
［式中、ＸはＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そしてＲ１は請求項１に記載の式Ｉの化合物について定義のとおりの意味を有する。］の化合物と反応させるか；
ｃ）Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ３が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、ＸがＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇが請求項１に記載の式Ｉの化合物について定義のとおりである、式Ｉの化合物の合成のために、式ＶＩ
【化１１】
2008509959.tif 000088
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、ＸはＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇは、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の５−アミノピリミジンを、式ＶＩＩ
【化１２】
2008509959.tif 000089
［式中、基Ｒ１０は、式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＨａｌがハロゲン化物である。］のスルホニルハロゲン化物と反応させ、所望により次いでアルキル化反応法により得られる式Ｉの化合物のスルホンアミド官能基中の水素原子を基Ｒ９に置換し；
ここで、すべての場合に、必要により、式ＩＩからＶＩＩの出発物質は保護形の官能基を有してよく、および／または塩形成基が存在し、そして塩形において該反応ができるならば、また、塩形で存在してよく；
ここで、式Ｉの化合物の保護された誘導体における任意の保護基は、その後除去され；
そして、所望により、得られる式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、式Ｉの遊離化合物を塩に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Ｉの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規２−シアノ−ピリミジン誘導体、その製造、その医薬としての使用、それを含む医薬組成物、疼痛の処置のための医薬の製造のためのこのような化合物の使用、および、温血動物、とりわけヒトのこのような疾患の処置法に関する。
【背景技術】
【０００２】
驚くべきことに、本明細書に記載の２−シアノ−ピリミジン誘導体が、有利な薬理学的特性を有し、例えばカテプシンＳ酵素活性を阻害することを見いだした。したがって、式Ｉの２−シアノ−ピリミジン誘導体は、カテプシンＳ活性の阻害が有益な効果をもたらす疾患の処置において使用することが適当である。
【０００３】
式Ｉの２−シアノ−ピリミジン誘導体は、特に神経障害性疼痛および下記の他の疾患の処置および予防に適当である。
【０００４】
したがって、本発明は、式
【化１】
2008509959.tif 000003
［式中、
Ｒ１は式
【化２】
2008509959.tif 000004
｛式中、Ａ、ＥおよびＧは互いに独立してＯ、ＳまたはＣＨ２を示すが、ただし少なくとも１個のＡおよびＥがＣＨ２であり；
ＧがＣＨ２のとき、ＴはＯ、Ｓまたは結合であり、ＧがＯまたはＳのとき、Ｔは結合であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｓは０、１または２であり、ｔは１、２、３または４であり、そしてｐは０、１または２である。｝の基を示し、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換または置換アリール、５または６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４を示し、ここで
Ｒ４は
（ａ）非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、またはハロゲン；それぞれの場合に非置換またはハロゲンでモノ、ジもしくはトリ置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ；少なくとも１個の窒素原子を含む非置換または置換Ｃ４−Ｃ８−脂肪族ヘテロシクリル；非置換または置換フェニル；非置換または置換ヘテロアリール；酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換スピロ［４．５］デカン；非置換または置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；または１−アザ−（Ｃ５−Ｃ８）ビシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ７アルキル；
（ｂ）非置換または置換Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルまたはＮ−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）ピペリジニル；
（ｃ）非置換または置換アリール；
（ｄ）非置換または置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；または
（ｅ）１個の窒素原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロアリール；を示し、そして
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒に、少なくとも１個の窒素原子を含む非置換または置換Ｃ４−Ｃ８−脂肪族ヘテロシクリルを示し；または
Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０を示し；
Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示し；そして
Ｒ１０は、非置換またはアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ９およびＲ１０は一緒に基−（ＣＲＲ’）ｍ−（ここで、ｍは、２（２を含む）から５（５を含む。）の整数であり、そしてＲおよびＲ’は両方互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を形成し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８を示し、ここで
ＹはＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＮ（ここで、ＲＮは水素または非置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を示し；
Ｒ６はそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０から４の整数である。）を含む５もしくは６員窒素、または５もしくは６員脂肪族ヘテロシクリル（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０から４の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換５または６員脂肪族ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
ＸはＯ、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ（ここで、ｇは１または２である。）、（ＣＨ２）ｈ（ここで、ｈは１または２である。）または非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニルを示す。］
の２−シアノピリミジンまたはこのような２−シアノ−ピリミジンの塩および互変異性体に関する。
【０００５】
好ましくは、上記および下記で使用される一般用語は、他に記載のない限り、本明細書内において下記の意味を有する：
【０００６】
複数形が化合物、塩などで使用されるとき、これらは、単数形の化合物、塩なども意味すると取る。
【０００７】
ハロゲンまたはハロは、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素または臭素である。
【０００８】
アルキルは、とりわけ１（１を含む）から７（７を含む）、好ましくは１（１を含む）から４（４を含む）個のＣ原子を含むアルキルであり、そして直鎖または分岐鎖であり；好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、例えば、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル、ブチル、例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００９】
アルコキシは、とりわけメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
【００１０】
シクロアルキルは、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１１】
少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族ヘテロシクリルは、とりわけ窒素環原子および所望によりさらに窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される１または２環ヘテロ原子を有する５または６員ヘテロ環式基であり、これは、完全にまたは部分的に飽和されていてよく、好ましくはイミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルであり、そして、この基は、非置換または置換であり得る。
【００１２】
非置換または置換アリールにおいて、アリールは、好ましくは６から１４個の環炭素原子を有する単−、二−または三環式芳香族炭化水素基、とりわけフェニル、ナフチルまたはフルオレニル、さらに好ましくはフェニルである。
【００１３】
本明細書で使用されるヘテロアリールは、とりわけチエニル、ピロリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾイル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、さらに好ましくはチエニル、フリル、ピリジニルおよびピラゾリルである。
【００１４】
特に記載しない限り、本明細書で使用される“非置換または置換”なる用語は、各基が非置換または１個またはそれ以上、好ましくは４個まで、とりわけ１または２個のオキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルアミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、非置換または置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−カルバモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、ベンゾイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ピリジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピリジル、フェニル、非置換または置換フェニル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、非置換または置換Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリル、例えばＣ５−Ｃ７オキサシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ７ジオキサシクロアルキル、非置換または置換Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリルオキシ、例えばテトラヒドロピラニルオキシ、非置換または置換Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルコキシ、環の隣接したＣ−原子と結合したＣ１−Ｃ４アルキレンジオキシ、および非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、イミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルオキシまたは非置換または置換Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択される置換基で置換されていることを意味する。
【００１５】
遊離形の新規化合物と中間体として、例えば新規化合物の精製または同定において、使用することができる塩を含む塩形との間の密接な関係を考慮して、上記および下記の遊離化合物の全ての言及は、適当であり、好都合である限り、対応する塩もまた言及すると理解されるべきである。
【００１６】
塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、好ましくは有機酸または無機酸を有する酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として、形成される。単離または精製のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩の使用もまた可能である。治療的使用に関して、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され（適当であれば医薬製剤の形で）、そしてこれらはそのために好ましい。
【００１７】
式Ｉの化合物は、哺乳類における、有益な薬理学的特性を示し、特にカテプシンＳの阻害剤として有用である。式Ｉの化合物のカテプシンＳ阻害効果は、例えば組み換えヒトカテプシンＳの阻害測定（インビトロカテプシンＳアッセイ）により、インビトロで立証できる。
【００１８】
インビトロアッセイは、透明な平底、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で周囲温度で、組み換えヒトカテプシンＳを使用して行う。ヒトカテプシンＳの阻害を、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２部の１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０部の２０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）および５８部の蒸留水を含む、１００部の０．２Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０中、一定量の酵素と様々な基質濃度（基質はＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−４−メチルクマリル７−アミド（Ｂａｃｈｅｍ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）である。）でアッセイする。アッセイは、酵素溶液（組み換えヒトカテプシンＳの最終濃度の１３倍の高濃度）を、対応する基質および化合物の様々な濃度を含む反応混合物に加えることにより開始する。３．４から１７μＭの基質濃度を使用する。組み換えヒトカテプシンＳは、最終濃度０．０４ｎＭを使用する。試験化合物は、酵素で測定したＩＣ５０の化合物の０．４から２倍の濃度で使用する。相対蛍光を連続的に３０分間測定し、そして初期速度は、各プログレス曲線から得る。阻害パターンおよびＫｉ値はＤｉｘｏｎプロット分析で決定する。
【００１９】
一般的に、式Ｉの化合物は、約３５０ｎＭから約１ｎＭまたはそれ以下、好ましくは約５０ｎＭ以下のヒトカテプシンＳの阻害に対するＩＣ５０を有する。
【００２０】
カテプシンＳ阻害剤としてのこれらの活性を考慮して、式Ｉの化合物は、特に哺乳類における、高濃度のカテプシンＳ活性に関連する疾患および病状の処置および予防のための薬剤として有用である。このような疾患は、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、有痛性の糖尿病性多発神経障害、卒中後の疼痛（中心性疼痛）、術後の疼痛、骨髄障害性もしくは神経根障害性の疼痛（例えば脊髄狭窄、くも膜炎、根スリーブ線維症）、非定型顔面痛および灼熱痛様症候群（複合性局所疼痛症候群）のような状態により例示される慢性神経障害性疼痛を含む。
【００２１】
カテプシンＳは、抗原提示細胞中に存在し、抗原提示に関する事象において重要な役割を果たす。この点において、カテプシンＳの阻害剤は、限定すべきでないが、喘息、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびクローン病を含む、免疫および自己免疫性疾患の予防、阻害または処置における、および組織移植拒絶反応の予防、阻害または処置のための薬剤として有用であり得る。
【００２２】
さらに、カテプシンＳは、ある抗原提示細胞により分泌されることがあり、ゆえに、細胞外マトリックス相互作用において役割を果たす。それゆえ、カテプシンＳ阻害剤は、炎症性要素を有する可能性がある神経変性疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＨＩＶニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、ギランバレー症候群、ＣＩＰＤ（慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害）、他の脱髄疾患、髄膜炎、脳／脊髄損傷、卒中、統合失調症の予防、阻害または処置における薬剤として有用であり得る。
【００２３】
カテプシンＳ阻害剤は、細胞外タンパク質分解が関与する様々な他の疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患における気腫の発症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および腫瘍細胞浸潤の予防、阻害または処置における薬剤として有用であり得る。
【００２４】
カテプシンＳは、炎症性細胞中に存在し、カテプシンＳ阻害剤は、クロイツフェルトヤコブ病、間質性膀胱炎、炎症性腸疾患および脈管炎疾患の処置用薬剤化合物として有用であり得る。
【００２５】
有益な効果を、当分野で広く既知、および本明細書で説明のとおりの、インビトロおよびインビボ薬理学的試験で評価する。上記特性を、有利には哺乳類、例えばラット、マウス、イヌ、ウサギ、サルまたは単離された臓器および組織、ならびに天然または例えば組み換え技術により製造したいずれかの哺乳類の酵素調製物を使用して、インビトロおよびインビボ試験で実証できる。式Ｉの化合物は、溶液、例えば好ましくは水溶液または懸濁液の形態においてインビトロで、およびインビボで、経腸的または非経腸的のいずれかで、有利には経口で、例えば懸濁液または水溶液として、または固体カプセルもしくは錠剤形として適用され得る。インビトロ用量は、約１０−５モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボ用量は、投与経路に依存して、約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００２６】
慢性炎症または神経障害性疼痛の処置のための式Ｉの化合物の有効性は、下記のインビボ動物モデルを使用して測定できる：
【００２７】
慢性炎症性痛覚モデル：
ザイモサンの足底内注射誘発機械的痛覚過敏症が、慢性炎症性痛覚のモデル(Meller et al, Neuropharmacology 33:1471-1478, 1994)として使用され得る。このモデルにおいて、一般的に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙまたはＷｉｓｔａｒラット（２００−２５０ｇ）に、一方の後足に３ｍｇ／１００μｌのザイモサンを足底内注射する。著しい炎症が、この後足で起こる。一般に機械的痛覚過敏症が完全に確立していると考慮されるときである、炎症誘発２４時間後、薬剤を有効性の評価のために投与する。
【００２８】
慢性神経障害性疼痛モデル：
いくつかの種類の末梢神経損傷を含む慢性神経障害性疼痛の２種の動物モデルを使用できる。Ｓｅｌｔｚｅｒモデル(Seltzer et al. (1990) Pain 43: 205-218)において、ラットを麻酔し、小切開を一方の腿の中ほどで行い（通常左側）、坐骨神経を露出する。該神経から注意深く周囲の結合組織を、後部二頭筋半腱様筋神経が普通の坐骨神経に分枝する点にちょうど近接した転子末端周囲で除去する。７−０絹縫糸を３／８カーブの、逆切断小針（reversed-cutting mini-needle）で神経に挿入し、背側の神経の１／３から１／２の厚さが結紮内に保持されるようにきつく結紮する。筋肉および皮膚を縫合およびクリップで閉じ、創傷に抗生物質粉末を散布する。シャム動物において、坐骨神経を露出するが、結紮せず、創傷を非シャム動物のとおりに閉じる。
【００２９】
慢性冠状動脈不全（ＣＣＩ）モデル(Bennett, G.J. and Xie, Y.K. Pain (1988) 33: 87-107)において、ラットを麻酔し、小切開を一方の腿の中ほどで行い（通常左側）、坐骨神経を露出する。該神経を周囲の結合組織から除去し、該結紮が神経の表面のみをかろうじて締めつけるように、４本の４／０クロム弦の結紮糸でゆるく各間約１ｍｍで神経の周囲を結紮する。創傷を上記のとおり縫合およびクリップで閉じる。シャム動物において、坐骨神経を露出するが、結紮はせず、創傷を非シャム動物のとおりに閉じる。
【００３０】
ＳｅｌｔｚｅｒおよびＣＣＩモデルとは対照的に、Ｃｈｕｎｇモデルは、脊髄神経の結紮を含む。(Kim, S.O. and Chung, J.M.  Pain (1992): 50:355-363)。このモデルにおいて、ラットを麻酔し、腹臥位に置き、切開をＬ４−Ｓ２レベルで脊椎の左側で行う。Ｌ４−Ｓ２レベルでの脊髄突起からの傍脊柱筋群を介する深い切開および筋肉の分離は、坐骨神経を、それがＬ４、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を形成するために分岐しているため、一部露出し得る。Ｌ６横突起は、注意深く小ロンジュールで除去し、これらの脊髄神経の視覚化を可能にする。Ｌ５脊髄神経を単離し、７−０絹縫合糸できつく結紮する。創傷を単筋縫合（６−０絹糸）および１個またはそれ以上の皮膚閉止クリップで閉じ、抗生物質粉末を散布する。シャム動物において、Ｌ５神経を前記のとおり露出するが、結紮せず、創傷を前記のとおりに閉じる。
【００３１】
行動の指標
すべての慢性痛覚モデルにおいて、（炎症性および神経障害性）機械的痛覚過敏症は、Ａｎａｌｇｅｓｙｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ、Ｍｉｌａｎ）を使用して刺激を増加させ、両方の後足の足を引っ込め閾値を測定することにより評価する。機械的異痛を両方の後足の足底の表面に、Ｆｒｅｙ毛により適用する非有害機械的刺激に対して、引っ込め閾値を測定することにより評価する。温熱性痛覚過敏は、各後足の下側に適用させた非有害熱刺激に対して、引っ込め反応時間を測定することにより評価する。すべてのモデルに関して、機械的痛覚過敏症ならびに異痛および温熱性痛覚過敏は、手術後１−３日以内に発症し、少なくとも５０日間存続する。本明細書に記載のアッセイに関して、薬剤を、痛覚過敏症の発症に対するこれらの効果の評価のために手術前後に、特に手術後約１４日間に適用し、確立した痛覚過敏症を好転する能力を測定し得る。
【００３２】
痛覚過敏症の拮抗割合を下記のとおりに計算する：
【数１】
2008509959.tif 000005
本明細書記載の実験において、Ｗｉｓｔａｒラット（雄）を上記記載の疼痛モデルにおいて使用する。ラットは手術の時、体重約１２０−１４０ｇである。すべての手術は、エンフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行う。すべての場合に、創傷を術後に閉じ、手術した動物を回復させる。すべての用いる疼痛モデルにおいて、数日後偽手術した動物以外のすべてにおいて、接触、圧力または熱刺激に対する後足の疼痛閾値の低下および引っ込め応答の増加した反射が存在する、際だった機械的および温熱性痛覚過敏および異痛を発症する。術後、動物はまた、影響のあった足に特徴的な変化を示す。動物の大多数において、影響のあった後足のつま先がまとまり、そして、足がわずかに片側へねじれており；いくつかのラットにおいて、つま先もまた下に曲がっていた。結紮したラットの歩行運動に変化があるが、跛行は一般的ではない。いくつかのラットは、影響のあった後足を檻の床から上げることが見られ、握ったとき、後肢の異常な硬直伸展を示す。ラットは接触に感受性が強くなる傾向があり、発声し得る。それ以外の、ラットの全体的な健康および状態は良好である。
【００３３】
骨関節症の処置のための本発明の化合物の有効性は、先に記載のとおりの(Colombo et al. Arth. Rheum. 1993 26, 875-886)、ウサギ部分的外側半月板切除モデルのようなまたは同様なモデルを使用して測定できる。本モデルにおける化合物の有効性は、先に記載のとおりに(O'Byrne et al. Inflamm Res 1995, 44, S117-S118)、組織学的スコア法を使用して定量化できる。
【００３４】
式Ｉの化合物を、単独でまたは１種もしくはそれ以上の他の治療剤との組合せで投与でき、可能な組合せ治療は、固定の組合せ剤の形を取るか、または、本発明の化合物および１種もしくはそれ以上の他の治療剤をお互いに時差的または独立して投与するか、または固定の組合せ剤と１種またはそれ以上の他の治療剤の組合せ投与である。疼痛の処置のために、特に本明細書記載のとおりのカテプシンＳ阻害剤およびガバペンチン、プレガバペンチン、非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ステロイド、三環系抗うつ剤、他の抗けいれん剤（例えばカルバマゼピン、ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ））またはオピオイドを含む組合せ剤が、非常に好ましい。
【００３５】
本明細書で使用される“オピオイド”なる用語は、モルヒネ様作用を有する天然および合成の両方のすべての薬剤に関する。本発明のために適当なオピオイドは、とりわけアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクロルファン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エプタゾシン、エチルモルヒネ、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メチルモルヒネ、モルヒネ、ネコモルヒネ、ノルメタドン、ノルモルヒネ、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、フォルコダイン、プロファドールおよびスフェンタニルを含む群から選択される。
【００３６】
例えば、アルフェンタニルは、例えばＲａｐｉｆｅｎ（登録商標））の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；アリルプロジンは、例えばＡｌｐｅｒｉｄｉｎｅ（登録商標））の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；アニレリジンは、例えばＬｅｒｉｔｉｎｅ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；ベンジルモルヒネは、例えばＰｅｒｏｎｉｎｅ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；ベジトラミドは、例えばＢｕｒｇｏｄｉｎ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；ブプレノルフィンは、例えばＢｕｐｒｅｎｅｘ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；ブトルファノールは、例えばＴｏｒａｔｅ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；デキストロモラミドは、例えばＰａｌｆｉｕｍ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；デゾシンは、例えばＤａｌｇａｎ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；ジヒドロコデインは、例えばＮｏｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；ジヒドロモルヒネは、例えばＰａｒａｍｏｒｐｈａｎ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；エプタゾシンは、例えばＳｅｄａｐａｉｎ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；エチルモルヒネは、例えばＤｉｏｎｉｎ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；フェンタニルは、例えばＦｅｎｔａｎｅｓｔ（登録商標）またはＬｅｐｔａｎａｌ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；ヒドロコドンは、例えばＢｅｋａｄｉｄ（登録商標）またはＣａｌｍｏｄｉｄ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；ヒドロモルフォンは、例えばＮｏｖｏｌａｕｄｏｎ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；ヒドロキシペチジンは、例えばＢｅｍｉｄｏｎｅ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；レボルファノールは、例えばＤｒｏｍｏｒａｎ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；ノルメタドンは、例えばＴｉｃａｒｄａ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得；オキシコドンは、例えばＤｉｈｙｄｒｏｎｅ（登録商標））の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得、そしてオキシモルフォンは、例えばＮｕｍｏｒｐｈａｎ（登録商標）の商標の下、例えば、市販されるとおりの形態で投与され得る。
【００３７】
式Ｉにおいて、下記の意味が独立して、集合的にまたは任意の組合せもしくは下位の組合せで好ましい：
【００３８】
Ｒ１が式
【化３】
2008509959.tif 000006
｛式中、ＡおよびＧ両方がＯであるか、または両方がＣＨ２を示し、ＥがＣＨ２であり、そしてＴが結合であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがすべて水素を示し；
ｓが０または１であり、ｔが１または２、さらに好ましくは１であり、そしてｐが１である。｝の基を示し、
Ｒ２が好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−Ｒ１０、ブロモ、クロロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にイソプロピル、非置換フェニルまたは少なくとも１個の酸素原子を有する６員ヘテロシクリル基を示し、ここで
Ｒ３が好ましくは水素、Ｙ−Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８またはＣ１−Ｃ４アルキル、さらに好ましくはＹ−Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８を示し；
Ｒ４が好ましくは
（ａ）非置換Ｃ１−Ｃ７アルキルまたはｂｙ
非置換またはハロゲンでトリ置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ；
Ｃ１−Ｃ４アルキルで非置換または置換された１−アザ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル；
非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されたピロリジニル；
非置換またはハロゲン、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ（ハロ）−ピペリジニル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたピペリジニル；
Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル；
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル；
ハロゲン、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［４．５］デカンまたは１−アザ−（Ｃ５−Ｃ７）ビシクロアルキル；
で置換されたＣ１−Ｃ７アルキル
（ｂ）フェニルでされたＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニル；
（ｃ）フェニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルオキシまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル；
（ｄ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル；
（ｅ）ピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピラゾリル；または
（ｆ）両方の場合で、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、フェニルは、非置換またはハロゲンでモノ置換されている。）で置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピペリジニルまたはＮ−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）ピペリジニル；を示し
Ｒ９が好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示し；
Ｒ１０が好ましくは非置換またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示し；
Ｘが好ましくはＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮまたはＯを示し；そして
Ｙが好ましくはＯまたはＮＨを示す。｝の基を示す。
【００３９】
Ｒ３において、ピリジルが、好ましくは、非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはピペラジニルでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている。
【００４０】
Ｒ４において、
・Ｃ１−Ｃ７アルキルが、好ましくは非置換またはそれぞれの場合に非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ；非置換またはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ（ハロ）−ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−、ジ−もしくはトリ置換された、少なくとも１個の窒素原子を含むＣ４−Ｃ８−脂肪族ヘテロシクリル；または、非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ４−Ｃ８−脂肪族ヘテロシクリルでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル；非置換またはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ（ハロ）−ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたヘテロアリール基；酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含むスピロ［４．５］デカン；ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは１−アザ−（Ｃ５−Ｃ８）ビシクロアルキルで置換されており
・Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルが、好ましくはフェニルで置換されており；
・フェニルが、好ましくはフェニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルオキシまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されており；
・Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルが、好ましくは非置換であり；
・イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルが、好ましくは非置換またはピリジルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されており；そして
・Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピペリジニルまたはＮ−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）ピペリジニルが、好ましくはフェニルＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている。）で置換されている。
【００４１】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する窒素と一緒に、ピロリジニルまたはピペリジニルを示すとき、このような基は好ましくは非置換またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはＣ１−Ｃ４アルキルでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている。
【００４２】
Ｒ６において、Ｃ１−Ｃ６アルキルが、好ましくは非置換またはピリジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピリジル、イミダゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルイミダゾリル、フェニル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−アミノ、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、モルホリニル、モルホリニルカルボニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル−アミノ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、アミノ−Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、テトラヒドロピラニル−オキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、オキサ−Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、ジオキサ−Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルまたは非置換またはハロゲン、とりわけフルオロ、ヒドロキシ、イミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたピペリジニルでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている。
【００４３】
好ましい態様において、Ｒ６が、（ａ）非置換またはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニルもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または（ｂ）ｎが０から４の整数であり、そしてＱが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルであるＮ−（Ｑ）−ピペリジニル−（ＣＨ２）ｎ−を示す。
【００４４】
好ましくは、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素と一緒に、
非置換またはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている、または非置換またはＣ４−Ｃ８脂肪族ヘテロシクリルで置換されているピペリジニル
非置換またはＣ１−Ｃ４アルキルもしくはオキソで置換されているモルホリニルまたはチオモルホリニル；
非置換または置換Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているピペラジニル、または
非置換またはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ホルミル、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノもしくはアミノカルボニルで置換されているピロリジニル
を示す。
【００４５】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素と一緒に、ピペリジニルを示すとき、このような基が、好ましくはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニルに置換されている。
【００４６】
Ｒ１０において、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、好ましくは非置換またはフェニルで置換されている。
【００４７】
Ｘにおいて、フェニルは、好ましくは非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されている。
【００４８】
本発明は、特に式Ｉ
Ｒ１が式
【化４】
2008509959.tif 000007
｛式中、Ａ、ＥおよびＧは互いに独立してＯ、ＳまたはＣＨ２を示すが、ただし少なくとも１個のＡおよびＥがＣＨ２であり；
ＧがＣＨ２のとき、ＴはＯ、Ｓまたは結合であり、ＧがＯまたはＳのとき、Ｔは結合であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｓが０、１または２であり、ｔが１、２、３または４であり、そしてｐが０、１または２である。｝の基を示し、
Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換または置換フェニル、５または６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４または−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０を示し、ここで
Ｒ４が
（ａ）非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ；
非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ（ハロ）−ピペリジニル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたアザ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル；
Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル；または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル；
ハロゲン、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［４．５］デカンまたは１−アザ−（Ｃ５−Ｃ７）ビシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ７アルキル；
（ｂ）フェニルで置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニル；
（ｃ）フェニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルオキシまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル；
（ｄ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル；
（ｅ）それぞれの場合にピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたイソオキサゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル；または
（ｆ）両方の場合で、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。）で置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピペリジニルまたはＮ−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）ピペリジニルを示し、；そして
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換またはヒドロキシで置換されたピロリジニルまたはピペリジニルを示し；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示し；そして
Ｒ１０が非置換またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示し；または
Ｒ９およびＲ１０が一緒に基−（ＣＲＲ’）ｍ−（ここで、ｍは、２（２を含む）から４（４を含む）の整数であり、そしてＲおよびＲ’は両方水素を示す。）を形成し；
Ｒ３が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンもしくはピペラジニルでモノ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８を示し、ここで
ＹがＯ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲＮ（ここで、ＲＮは水素または非置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を示し；
Ｒ６がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ヘテロアリール（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０から４の整数である。）を含む５もしくは６員窒素、または５もしくは６員脂肪族ヘテロシクリル（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０から４の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換５または６員脂肪族ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
ＸがＯ、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ２またはハロゲンで非置換またはモノ置換されたフェニルを示す。］
の２−シアノピリミジンまたはこのような２−シアノ−ピリミジンの塩に関する。
【００４９】
特に、
Ｒ１が式
【化５】
2008509959.tif 000008
｛式中、Ａ、ＥおよびＧが互いに独立してＯ、ＳまたはＣＨ２を示すが、ただし少なくとも１個のＡおよびＥがＣＨ２であり；
ＧがＣＨ２のとき、ＴがＯ、Ｓまたは結合であり、ＧがＯまたはＳのとき、Ｔが結合であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｓが０、１または２であり、ｔが１、２、３または４であり、そしてｐが０、１または２である。｝の基を示し、
Ｒ２がブロモ、クロロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、非置換フェニル、少なくとも１個の酸素原子を含む６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０を示し、ここで
Ｒ４が
（ａ）非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ；
非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ（ハロ）−ピペリジニル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたアザ−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル；
Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル；または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル；
ハロゲン、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［４．５］デカンまたは１−アザ−（Ｃ５−Ｃ７）ビシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ７アルキル；
（ｂ）フェニルで置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニル；
（ｃ）フェニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルオキシまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル；
（ｄ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル；
（ｅ）ピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピラゾリル；または
（ｆ）両方の場合で、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。）で置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピペリジニルまたはＮ−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）ピペリジニルを示し；そして
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する窒素と一緒に、ピロリジニルを示し；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示し；そして
Ｒ１０が非置換またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示し；または
Ｒ９およびＲ１０が一緒に基−（ＣＲＲ’）ｍ−（ここで、ｍは、２（２を含む）から４（４を含む）の整数であり、そしてＲおよびＲ’は両方水素を示す。）を形成し；
Ｒ３が水素、Ｙ−Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８を示し、ここで
ＹがＯまたはＮＲＮ（ここで、ＲＮは水素または非置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を示し；
Ｒ６がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ヘテロアリール（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０から４の整数である。）を含む５もしくは６員窒素、または５もしくは６員脂肪族ヘテロシクリル（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０から４の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換５または６員脂肪族ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
ＸがＯ、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮまたはＯを示す、
式Ｉの化合物またはこのような２−シアノ−ピリミジンの対応する塩が好ましい。
【００５０】
より好ましいのは、
Ｒ１が式
【化６】
2008509959.tif 000009
｛式中、Ａ、ＥおよびＧが互いに独立してＯまたはＣＨ２を示すが、ただし少なくとも１個のＡおよびＥがＣＨ２であり；
ＧがＣＨ２のとき、ＴがＯまたは結合であり、ＧがＯのとき、Ｔが結合であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがすべて水素を示し；
ｓが０または１であり、ｔが１または２であり、そしてｐが１である。｝の基を示し、
Ｒ２がブロモ、クロロ、イソプロピル、非置換フェニル、２個の酸素原子を含む６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０を示し、ここで
Ｒ４が
（ａ）非置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、または
非置換またはハロゲンでトリ置換されたＣ３−Ｃ５シクロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたアミノ；
非置換またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換された１−アザ−（Ｃ７−Ｃ８）シクロアルキル；
非置換またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換された１−アザ−（Ｃ４）シクロアルキル；
非置換またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されたピロリジニル；
非置換またはハロゲン、ピロリジニル、ピペリジニル、ジ（ハロ）−ピペリジニル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルまたは非置換またはヒドロキシもしくはハロゲンでモノ−もしくはジ置換されたＣ１−Ｃ６アルキルでモノ−もしくはジ置換されたピペリジニル；
Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピペラジニル；または
非置換またはハロゲン、モルホリニル、トリフルオロメチルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−もしくはジ置換されたフェニル；
ハロゲン、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、モルホリニル、チエニル、フリル、ピリジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［４．５］デカンまたは１−アザ−（Ｃ５−Ｃ７）ビシクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ７アルキル；
（ｂ）フェニルで置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニル；
（ｃ）フェニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルオキシまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ピペリジニルＣ１−Ｃ４アルコキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニル；
（ｄ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル；
（ｅ）ピリジルまたはフェニルでモノ−もしくはジ置換されたピラゾリル；または
（ｆ）両方の場合で、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル（ここで、フェニルは非置換またはハロゲンでモノ置換されている。）で置換されたＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピペリジニルまたはＮ−（Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル）ピペリジニルを示し；そして
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示すか；または
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する窒素と一緒に、ピロリジニルを示し；
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを示し；そして
Ｒ１０が非置換またはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示し；または
Ｒ９およびＲ１０が一緒に基−（ＣＲＲ’）ｍ−（ここで、ｍは、２（２を含む）から４（４を含む）の整数であり、そしてＲおよびＲ’は両方水素を示す。）を形成し；
Ｒ３が水素、Ｙ−Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８を示し、ここで
ＹがＯまたはＮＲＮ（ここで、ＲＮは水素または非置換またはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）を示し；
Ｒ６がそれぞれの場合に非置換または置換基であり得る、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ヘテロアリール（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０から４の整数である。）を含む５もしくは６員窒素、または５もしくは６員脂肪族ヘテロシクリル（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは０から４の整数であり、そして該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合する窒素と一緒に、非置換または置換５または６員脂肪族ヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリル部分は少なくとも１個の窒素環原子を含む。）を示し；
ＸがＯ、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮまたはＯを示す、
式Ｉの２−シアノピリミジンまたはこのような２−シアノ−ピリミジンの塩である。
【００５１】
特に本発明の好ましい化合物は、実施例の化合物である。
よって、さらなる局面において、本発明は：
・ヒトまたは動物の処置法において使用するための式Ｉの２−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩；
・神経障害性疼痛または本明細書に記載の他の疾患の処置用医薬品の製造のための、式Ｉの２−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩の使用；
・処置を必要とする温血動物に、疾患に対する有効量における、式Ｉの２−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む、神経障害性疼痛または本明細書に記載の他の疾患の処置法；
・式Ｉの２−シアノ−ピリミジンもしくはその互変異性体、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬品；
・哺乳類におけるカテプシンＳを阻害するため、およびカテプシンＳ依存状態、例えば、本明細書に記載のカテプシンＳ依存状態、例えば慢性炎症性もしくは神経障害性疼痛の処置のための、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩、またはそれらの医薬組成物の使用法；および
・カテプシンＳを阻害する有効量の式Ｉの化合物を必要な哺乳類に投与することを含む、哺乳類において選択的にカテプシンＳ活性を阻害する方法であって、すなわちこれは必要とする哺乳類に対応する有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳類における慢性炎症性もしくは神経障害性疼痛（または本明細書に記載の他の疾患）の処置法に関する方法
を提供する。
【００５２】
式Ｉの化合物は、現在まで本発明の新規化合物には適応されていないが、それ自体既知の方法、とりわけ
ａ）Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ３が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、ＸがＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇが式Ｉの化合物について定義のとおりである、式Ｉの化合物の合成のために、式ＩＩ
【化７】
2008509959.tif 000010
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、ＸはＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇは式Ｉの化合物について定義のとおりである。］の５−ピリミジルカルボン酸を、式ＩＩＩ
【化８】
2008509959.tif 000011
［式中、記号Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］のアミンと反応させるか；
【００５３】
ｂ）別法として、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ３が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、ＸがＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇが式Ｉの化合物について定義のとおりである、式Ｉの化合物の合成のために、式ＩＶ
【化９】
2008509959.tif 000012
［式中、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ３は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、そして残りの基Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式Ｉの化合物について定義のとおりである。］の６−クロロピリミジン誘導体を、式Ｖ
Ｒ１−Ｘ−Ｈ（Ｖ）
［式中、ＸはＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そしてＲ１は式Ｉの化合物について定義のとおりの意味を有する。］の化合物と反応させるか；
【００５４】
ｃ）Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ３が水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、ＸがＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇが式Ｉの化合物について定義のとおりである、式Ｉの化合物の合成のために、式ＶＩ
【化１０】
2008509959.tif 000013
［式中、Ｒ３は水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、ＸはＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇは、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の５−アミノピリミジンを、式ＶＩＩ
【化１１】
2008509959.tif 000014
［式中、基Ｒ１０は、式Ｉの化合物について定義のとおりであり、そしてＨａｌはハロゲン化物である。］のスルホニルハロゲン化物と変法（ｃ）に定義のとおりに反応させ、所望により次いでアルキル化反応法により得られる式Ｉの化合物のスルホンアミド官能基中の水素原子を基Ｒ９に置換し；
【００５５】
ここで、すべての場合に、必要により、式ＩＩからＶＩＩの出発物質は保護形の官能基を有してよく、および／または塩形成基が存在し、そして塩形において該反応ができるならば、また、塩形で存在してよく；
ここで、式Ｉの化合物の保護された誘導体における任意の保護基は、その後除去され；
そして、所望により、得られる式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換し、式Ｉの遊離化合物を塩に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Ｉの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する
ことを特徴とする方法により製造され得る。
【００５６】
変法（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の詳細な説明：
変法（ａ）
式ＩＩのカルボン酸のアミノ化は、当分野で既知の手段により、例えば、両方の化合物を適当な溶媒中、適当なカップリング剤、例えば、ＰＯＣｌ３、塩化スルフリルフッ化物、Ｐ２Ｉ４または、特に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ−ＨＣｌ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の添加により反応させることにより達成できる。ＥＤＣ−ＨＣｌまたはＤＣＣを使用するとき、反応は例えば、ジメチルホルムアミド中、約１０℃から約３５℃の温度で、例えば約２０から２４℃で、約３から４８時間、例えば２４時間または３６時間の時間で行うことができる。
【００５７】
変法（ｂ）
反応は、好ましくはアミノ化合物での脱離基の求核置換に有用な標準条件下で行う。式ＩＶの６−クロロピリミジン誘導体は、適当な溶媒中、塩基の存在下、式Ｖの求核試薬と反応させることができる。例えば、ＸがＮＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮまたはＯ（ＣＨ２）ｇＮＨを示すとき、該反応は適当な溶媒；例えばエーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン、またはニトリル、例えばアセトニトリル中、式ＩＶおよびＶの出発物質に、塩基、例えば窒素塩基、例えば、トリエチルアミンまたは塩基性塩、例えば、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウムを添加し、そして６から１２時間、とりわけ８から１０時間、溶媒のほぼ還流温度に反応混合物を加熱することにより行うことができる。
【００５８】
変法（ｃ）
Ｒ２が−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ１０を示す式Ｉのスルホニルアミドは、式ＶＩＩのスルホニルハロゲン化物を適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム中、式ＶＩのアミンの溶液に、当モル量のピリジンまたは同様の塩基、および所望により、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、約１０℃から約５０℃の温度、例えば約２０から２５℃、約１から１２時間、例えば２から６時間で添加することにより製造できる。
【００５９】
保護基
１個またはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、出発物質において、保護基により保護される必要があり得る。使用される保護基は、すでに前駆物質内に存在し得、そして望まない二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および類似の反応に対して関連する官能基を保護すべきである。保護基は、容易に、すなわち望まない二次反応なしに、一般的に加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的条件に類似の条件下で酵素活性により除去することをそれら自体が助け、最終生成物内に存在しないことが特徴である。専門家にとって、上記および下記に記載の反応に適当である保護基は既知であるか、または容易に確立できる。
【００６０】
このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自身、およびこれらの除去反応は、例えば標準的基準文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, および in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００６１】
さらなる製造段階
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造し得る。したがって式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸または適当な陰イオン交換試薬での処理により得ることができる。２個の酸分子の塩（例えば、式Ｉの化合物のジハロゲン化物）はまた、化合物あたり１個の酸分子の塩（例えば、モノハロゲン化物）に変換し得；これは、融解までの加熱により、または例えば、固体として、高真空下、高温、例えば１３０から１７０℃で加熱することにより行うことができ、式Ｉの化合物の分子あたり１個の酸分子が放出される。
【００６２】
塩は普通、例えば適当な塩基性剤、例えば炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩または水酸化アルカリ金属、一般的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離化合物に変換できる。
【００６３】
一般的反応条件
本明細書に記載のすべての製造段階は、既知の反応条件下、好ましくは特に記載の反応条件下、好ましくは例えば、使用される試薬に不活性であり、そしてこれらの試薬を溶解できる溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、一般的に、例えばＨ＋形の陽イオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応物質のタイプに依存して、低温、常温または高温、例えば−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃または使用される溶媒の沸点で、大気圧下または適当な圧力下の密閉容器内、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素下で行い得る。
【００６４】
塩形成基を含むとき、塩は、すべての出発化合物および短寿命中間体で存在し得る。反応が塩により阻害されないとの条件で、塩はまたこのような化合物の反応中に存在し得る。
【００６５】
方法の記述に特に明記されていない限り、問題の反応に適当である選択し得る溶媒は、例えば水、エステル、一般的に低級アルキル−低級アルカノアート、例えば酢酸ジエチル、エーテル、一般的に脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、液状の芳香族性炭化水素、一般的にベンゼンまたはトルエン、アルコール、一般的にメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、一般的にアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、一般的にジクロロメタン、酸アミド、一般的にジメチルホルムアミド、塩基、一般的にヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、一般的に低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、カルボン酸無水物、一般的に低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖、または分岐鎖炭化水素、一般的にシクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液である。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配をする方法に使用され得る。
【００６６】
好ましい態様において、式Ｉの化合物は、実施例に定義の方法および製造段階にしたがって、または同様に製造される。
【００６７】
活性成分の用量は、患者の型（type）、種、年齢、体重、性別および病気の状態；処置される状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および使用される特定の化合物を含む様々な要素に依存する。通常の医師、臨床医または獣医は、容易に状態の進行の予防、阻止、または阻害に必要な有効量の薬剤を決定し処方できる。毒性のない効力を生じる範囲内での薬剤濃度の達成における最適精度は、標的部位に薬剤有効性の動力学に基づくレジメンを必要とする。これは、薬剤の分布、平衡および排出の濃度を含む。
【００６８】
本発明はまた、有効量の、とりわけ上記疾患の１種の処置の有効量の式Ｉの化合物またはその互変異性体を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物に関し、該担体は局所、経腸、例えば経口もしくは経腸、または非経腸投与に適し、そして、それは無機または有機、固体または液体であり得る。活性成分を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトールおよび／もしくはグリセロール、ならびに／または滑剤ならびに／またはポリエチレングリコールとともに含む、とりわけ錠剤またはゼラチンカプセルで経口投与用として使用される。錠剤はまた、結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン、例えば、コーン、小麦または米デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／もしくはポリビニルピロリドン、ならびに、所望により、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、および／もしくは起沸性混合物、または吸着剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む。非経腸的に投与可能な組成物形または注入溶液形において、本発明の薬理学的に活性な化合物を使用することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得および／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用の塩ならびに／またはバッファーを含み得る。本医薬組成物は、所望により、他の薬理学的に活性な物質を含み得、既知の方法、例えば慣例の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥法の手段により製造され、約１％から９５％、とりわけ約１％から約２０％の活性成分（複数も含む）を含む。
【００６９】
出発物質
式ＶＩＩへの式ＩＩの出発物質は既知であり、市販されており、または当分野で既知の、実施例に記載のまたは特に下記のとおりの方法と同様に、またはそれらの方法にしたがって合成できる。
【００７０】
式ＩＩ
【化１２】
2008509959.tif 000015
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８であり、Ｘは、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮまたはＯ（ＣＨ２）ｇＮＨを示し、残りの基または記号Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇは、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の５−ピリミジルカルボン酸を、式ＶＩＩＩ
【化１３】
2008509959.tif 000016
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、残りの基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の５−ピリミジルカルボン酸ハロゲン化物を、アルコールであるＡｌｋＯＨ（ここで、Ａｌｋは、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを示す。）と第１段階で反応させることにより得て、そして式Ｖ
Ｒ１−Ｘ−Ｈ（Ｖ）
［式中、Ｘは、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨを示し、Ｒ１は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］のアミンと第２段階で反応させ、式ＩＸ
【化１４】
2008509959.tif 000017
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、Ａｌｋは、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを示し、Ｘは、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨを示し、そしてｇ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の２−クロロ−ピリミジンを製造できる。
【００７１】
式ＶＩＩＩの５−ピリミジルカルボン酸ハロゲン化物とアルコールであるＡｌｋＯＨとの反応は、慣用の条件下、例えば、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、酸ハロゲン化物を溶解させ、別にまたは同時にアルコールおよび当量の適当な塩基、例えば、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミンを、−１０から２５℃の温度で、好ましくは約０℃で加えることにより行うことができる。得られたカルボン酸エステルは、有利には、その中間体を単離することなしに、式Ｖのアミンおよび当量の適当な塩基、例えば、上記で使用したのと同じまたは異なるトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミンの、−１０から＋２５℃の温度で、例えば約０℃での添加によりさらに反応できる。
【００７２】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、Ａｌｋが、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを示し、Ｘが、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨを示し、そしてｇ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、式Ｉの化合物について記載のとおりである、式ＩＸの２−クロロ−ピリミジンを次いでさらに、１５から３６０分間、アルカリ金属シアン化物、例えばシアン化カリウムと、適当な溶媒中、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、適当な塩基、例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下、＋１５から＋３５℃の温度、好ましくは約２０から２５℃で反応させ、式Ｘ
【化１５】
2008509959.tif 000018
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、Ａｌｋは、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを示し、Ｘは、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨを示し、そしてｇ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルを得る。式Ｘの該カルボン酸エステルを次いで最後に、適当な塩基で触媒する当分野で既知の条件下、大過剰の水の添加による鹸化反応に付し、上記のとおりの式ＩＩの５−ピリミジルカルボン酸を得る。例えば、カルボン酸エステルを、水と混和性の溶媒、例えばテトラヒドロフランに溶解でき、適当な塩基の溶液、例えば、水酸化リチウム水溶液を−５から２０℃の温度、好ましくは約０℃で加える。
【００７３】
式ＩＩ
【化１６】
2008509959.tif 000019
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、Ｘは、ＯまたはＳを示し、そして残りの基Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の５−ピリミジルカルボン酸を、式ＶＩＩＩ（ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、そして残りの基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。）の５−ピリミジルカルボン酸ハロゲン化物を、水と第１段階で反応させて得、式Ｖ（ここで、Ｘは、ＯまたはＳを示し、そしてＲ１は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。）のアルコールまたはチオールと第２段階で反応させ、式ＸＩ
【化１７】
2008509959.tif 000020
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、Ｘは、ＯまたはＳを示し、そして残りの基Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の２−クロロ−ピリミジル−５−カルボン酸を製造できる。
【００７４】
式ＶＩＩＩの５−ピリミジルカルボン酸ハロゲン化物と水との反応は、慣用の条件下、例えば、水と混和性の適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、酸ハロゲン化物を溶解させ、過剰量の水を、１５から３５℃の温度で、好ましくは約２０から２５℃で添加することより行うことができる。得られたカルボン酸を、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、強塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび式Ｖのアルコールまたはチオールと、３０から３６０分間、−１０から２０℃の温度で、好ましくは約０℃で反応させる。
【００７５】
基が上記のとおりの意味を有する、式ＸＩの２−クロロ−ピリミジル−５−カルボン酸を、次いで適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、３０から６０℃の温度で、好ましくは約４５から５５℃で、１０から１２０分間、さらに好ましくは３０から４５分間、過剰量のハロゲン化アリル、例えばアリルブロマイドと、適当な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させ、式（ＸＩＩ）
【化１８】
2008509959.tif 000021
［式中、基は上記式ＸＩの化合物で提供されるとおりの意味を有する。］のカルボン酸アリルエステルを得る。
【００７６】
基が上記式ＸＩの化合物で提供されるとおりの意味を有する、式（ＸＩＩ）のカルボン酸アリルエステルを、次いで１５から３６０分間、アルカリ金属シアン化物、例えばシアン化カリウムと、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、適当な塩基、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの存在下、＋１５から＋３５℃の温度で、好ましくは約２０から２５℃で反応させ、式（ＸＩＩＩ）
【化１９】
2008509959.tif 000022
（ＸＩＩＩ）
［式中、基は上記式ＸＩの化合物で提供されるとおりの意味を有する。］のカルボン酸アリルエステルを得る。
【００７７】
最後に、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中のアリルエステルの溶液へ、Ｐｄ（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびモルホリンを、＋１５から＋３５℃の温度で、好ましくは約２０から２５℃で添加し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより、式ＸＩＩＩの該カルボン酸アリルエステルを加水分解して、上記式ＩＩの化合物を得る。
【００７８】
式ＩＩ（Ｒ３は、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）を示し、Ｘは、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮまたはＯ（ＣＨ２）ｇＮＨを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ６およびｇは、式Ｉの化合物について記載のとおりである。）の５−ピリミジルカルボン酸をまた、最初に式ＸＩＶ
【化２０】
2008509959.tif 000023
（ＸＩＶ）
の２−メチルチオ−５−ピリミジルカルボン酸を式ＸＶ
Ｈ−Ｒ３（ＸＶ）
［式中、Ｒ３は、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す）を示し、そしてＲ６は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］のアミン、アルコールまたはチオールと、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−１０から３０℃の温度で、好ましくは約２０℃で反応させることにより得、そして、その後、反応生成物を適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、３０から６０℃の温度で、好ましくは約４５から５５℃、１０から１２０分間、さらに好ましくは４５から７５分間、過剰量のハロゲン化アリル、例えばアリルブロマイドと、適当な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で反応させ、式ＸＶＩ
【化２１】
2008509959.tif 000024
（ＸＶＩ）
［式中、Ｒ３は、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）を示し、そしてＲ６は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］のカルボン酸アリルエステルに変換する。
【００７９】
式ＸＶＩのカルボン酸アリルエステル中のメチルチオ基を、その後２段階反応方法によりシアノ基に置換する。第１段階において、式ＸＶＩ（ここで、基は、上記のとおりの意味を有する。）のカルボン酸アリルエステルを、適当な酸化剤、好ましくは３倍モル過剰なメタクロロ過安息香酸で、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、−１０から＋１０℃の温度で、好ましくは約０℃で酸化する。第２段階において、得られたメチルスルホニル基を、得られた中間体の適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、適当なシアン化物、例えばシアン化ナトリウムとの、適当な触媒、例えば、テトラ（アルキル）アンモニウムブロマイドの存在下、１５から３０℃の温度で、好ましくは約２０から２５℃での反応によりシアノ基に置換し、式ＸＶＩＩ
【化２２】
2008509959.tif 000025
（ＸＶＩＩ）
［式中、Ｒ３は、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）を示し、そしてＲ６は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の２−シアノピリミジル−５−カルボン酸アリルエステルを得る。
【００８０】
式ＸＶＩＩ（ここで、Ｒ３は、Ｙ−Ｒ６を示し、ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示し、そしてＲ６は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。）の得られた２−シアノピリミジル−５−カルボン酸アリルエステルを最後に、最初に式ＸＶＩＩの２−シアノピリミジル−５−カルボン酸アリルエステルを、式Ｖのアミンおよび当量の適当な塩基、例えば、上記で使用したのと同じまたは異なるトリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミンと、−１０から＋２５℃の温度で、例えば、約０℃で反応させ、そして第２に、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、アリルエステルの溶液に、＋１５から＋３５℃の温度で、好ましくは約２０から２５℃でＰｄ（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびモルホリンを添加し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより、得られるアリルエステルを加水分解して、式ＩＩのカルボン酸に変換する。
【００８１】
式ＩＶ
【化２３】
2008509959.tif 000026
（ＩＶ）
［式中、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）またはＮＲ７Ｒ８を示し、そして残りの基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の６−クロロピリミジン誘導体を、式ＸＩＶ
【化２４】
2008509959.tif 000027
（ＸＩＶ）
の２−メチルチオ−５−ピリミジルカルボン酸から出発して得ることができる。
【００８２】
該カルボン酸を塩化オキサリルと実施例に記載のとおりに反応させ、対応するカルボン酸塩化物を得、これを式ＩＩＩ（ここで、Ｒ４およびＲ５は、上記式Ｉの化合物について記載のとおりである。）のアミンと反応させ、式ＸＶＩＩＩ
【化２５】
2008509959.tif 000028
（ＸＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を示し、そしてＲ４およびＲ５は、上記式Ｉの化合物について記載のとおりである。］のカルボン酸アミドに変換することができる。このような式ＸＶＩＩＩのカルボン酸アミドをさらに、式ＸＶ（ここで、Ｒ３は、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）を示し、そしてＲ６は、式Ｉの化合物について定義のとおりである。）のアミン、アルコールまたはチオールと、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−１０から３０℃の温度で、好ましくは約２０℃で反応させ、式ＸＩＸ
【化２６】
2008509959.tif 000029
（ＸＩＸ）
［式中、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ３は、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）を示し、そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６は、上記式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の２−メチルチオピリミジン誘導体を得ることができる。
【００８３】
式ＸＩＸのカルボン酸アリルエステル中のメチルチオ基を、最後に式ＸＶＩのカルボン酸アリルエステルについて記載のとおりである２段階反応方法によりシアノ基に置換し、上記のとおりの式ＩＶの６−クロロピリミジン誘導体を得る。
【００８４】
式ＶＩ
【化２７】
2008509959.tif 000030
（ＶＩ）
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、フェニル、非置換またはハロゲンでモノ−、ジ-もしくはトリ置換されたピリジル、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す）またはＮＲ７Ｒ８を示し、Ｘは、ＨＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ、Ｏ（ＣＨ２）ｇＮＨ、ＯまたはＳを示し、そして残りの基および記号Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｇは、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の５−アミノピリミジン誘導体を、式ＸＩＶ
【化２８】
2008509959.tif 000031
（ＸＩＶ）
の２−メチルチオ−５−ピリミジルカルボン酸から出発して以下のとおりにして得ることができる。
【００８５】
第１段階において、式ＸＩＶのカルボン酸を、下記実施例に記載のとおりである、式ＸＸ
【化２９】
2008509959.tif 000032
(ＸＸ)
の対応するカルバミン酸アリルエステルに変換する。
【００８６】
このような式ＸＸのカルバミン酸アリルエステルをさらに、式ＸＶ（ここで、Ｒ３は、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）を示し、そしてＲ６は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。）のアミン、アルコールまたはチオールと、強塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、−１０から３０℃の温度で、好ましくは約２０℃で反応させ、式ＸＸＩ
【化３０】
2008509959.tif 000033
（ＸＸＩ）
［式中、Ｒ３は、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）を示し、そしてＲ６は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の２−メチルチオ−ピリミジン誘導体を得る。
【００８７】
式ＸＸＩの２−メチルチオ−ピリミジン中のメチルチオ基を、その後上記式ＸＩＸのカルボン酸アリルエステルに記載のとおりの２段階反応方法によりシアノ基に置換し、式ＸＸＩＩ
【化３１】
2008509959.tif 000034
（ＸＸＩＩ）
［式中、Ｒ３は、Ｙ−Ｒ６（ここで、ＹはＯ、ＮＨまたはＳを示す。）を示し、そしてＲ６は、式Ｉの化合物について記載のとおりである。］の２−シアノピリミジル−５−カルバミン酸アリルエステルを得る。
【００８８】
該２−シアノピリミジル−５−カルバミン酸アリルエステルを最後に、最初に式ＸＸＩＩの化合物を上記記載の式Ｖのアミンと反応させ、次いでＰｄ（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびモルホリンをカルバミン酸アリルエステルの溶液に、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、＋１５から＋３５℃の温度、好ましくは約２０から２５℃で添加し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して得られる中間体におけるカルバミン酸官能基を加水分解することにより、式ＶＩの５−アミノピリミジン誘導体に変換する。
【００８９】
基が上記式Ｉの化合物について定義のとおりである式ＶＩの５−アミノピリミジン誘導体から出発して、式Ｉ（ここで、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４を示し、ここで、Ｒ４は上記式Ｉの化合物について定義のとおりである。）の２−シアノピリミジンを、当分野で既知の単純アシル化反応により得ることができる。
【００９０】
基Ｒ１の一部であるスピロ環出発物質を、実施例に記載の方法にしたがってまたはアセタール化反応により製造できる。実施例に記載のこのような方法ならびにアセタール化反応の出発物質として使用されるジオールを、例えば、第１段階において式ＸＸＩＩＩ
【化３２】
2008509959.tif 000035
（ＸＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、そしてｂは、１、２または３から選択される整数である。］のジカルボン酸エステルを還元反応に、例えばテトラヒドロフラン中ＬｉＡｌＨ４での還元に付し、式（ＸＸＩＶ）
【化３３】
2008509959.tif 000036
（ＸＸＩＶ）
［式中、ｂは、１、２または３から選択される整数である。］のジオールを得る。第２段階において、求核置換反応により、例えばｐ−トシルクロライドと適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な反応条件下での反応ヒドロキシ基を適当な脱離基に移動する。その後、求核置換反応をシアン化カリウムで、不活性溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で行い、式ＸＸＶ
【化３４】
2008509959.tif 000037
（ＸＸＶ）
［式中、ｂは、１、２または３から選択される整数である。］のジ−（シアノメチル）シクロアルキル化合物に変換する。式ＸＸＶのジ−（シアノメチル）シクロアルキル化合物を次いでさらに、アルカリ加水分解に付し、遊離ジ−カルボン酸誘導体を得、そして最後に該ジ−カルボン酸誘導体を、例えばテトラヒドロフラン中、ＬｉＡｌＨ４での還元により式（ＸＸＶＩ）
【化３５】
2008509959.tif 000038
（ＸＸＶＩ）
［式中、ｂは、１、２または３から選択される整数である。］のジオールに還元する。
【実施例】
【００９１】
下記実施例は本発明の例示のためであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９２】
温度は摂氏温度で測定する。他に指示のない限り、反応は室温で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば微量分析および分光学的特性（例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）により確認する。
【００９３】
略語
使用される略語は当分野で慣用的であり、そして、特に下記の意味を有する。
Ａｃ                アセチル
ａｑ．              水溶液
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ．          濃
ｍＣＰＢＡ          メタ−クロロ過安息香酸
ＤＡＢＣＯ          １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＭＡＰ            ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ｈ                  時間
ｉＰｒ              イソプロピル
ＬＡＨ              水酸化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ                メチル
ＭＳ                質量分析
ＮＭＲ              核磁気共鳴
Ｐｈ                フェニル
ＲＰ−ＨＰＬＣ      逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓａｔ．            飽和
ｓｏｌｎ．          溶液
ＴＢＡＢ            テトラブチルアンモニウムブロマイド
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【００９４】
出発物質
２−シアノ−４−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、４−クロロ−２−シアノ−ピリミジン−５−カルボニルクロライド（８．８０ｍｍｏｌ）溶液に、連続的にＭｅＯＨ（９．６０ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（９．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物に連続的にＣ−スピロ［２．５］オクト−６−イル−メチルアミンヒドロクロライド（８．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を０℃から室温で５０分間撹拌し、次いで大部分の溶媒を真空濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔで希釈後、混合物をＫＨＳＯ４水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水そして塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【００９５】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、前記の残渣の溶液に、連続的に水（２ｍＬ）中、ＫＣＮ（１４．２ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＡＢＣＯ（２．８０ｍｍｏｌ）を室温で加える。同じ温度で撹拌後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈する。得られた混合物を水（×２）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、シアノピリミジンを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、上記シアノピリミジンに、水（１０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１９．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加える。室温で１時間撹拌後、反応をＫＨＳＯ４水溶液の添加によりクエンチする。得られた沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、少量のＣＨ３ＣＮで摩砕し、表題化合物を得る;1H NMR (400 MHz, DMSO), δ 0.22 (2H, dd), 0.32 (2H, dd), 0.95-0.98 (2H, m), 1.15-1.24 (2H, m), 1.68-1.74 (5H, m), 3.47 (2H, t), 8.88 (1H, t)。
【００９６】
４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）ピペリジンヒドロクロライド
ＴＨＦ中、３，３−ジフルオロ−ピロリジンヒドロクロライド（２．０２ｍｍｏｌ）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０２ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌する。得られた混合物に、エタノール（３ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．２１ｍｍｏｌ）を加える。撹拌１７時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、得られた沈殿を濾取する。濾液をＡｃＯＥｔで希釈後、混合物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る;1H NMR (CDCl)3 δ: 1.34-1.52 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.79 (2H, bd), 2.19-2.33 (3H, m), 2.78 (2H, dd), 2.83 (2H, dd), 2.95 (2H, dd), 4.00 (2H, bs)。
【００９７】
４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、４ＮＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をさらなる精製なしに、次の段階に使用する。
【００９８】
４−フェニル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ＥｔＯＨ（６．８ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−２−フェニルアクリロニトリル（３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．６６ｍＬ）および２−ヒドラジノピリジン（６．８ｍｍｏｌ）を室温で加える。８０℃で５時間撹拌後、反応混合物を冷却し、真空濃縮する。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。得られた残渣をエーテルで摩砕し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 6.27(br, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H)。
【００９９】
３−シクロプロピル−２，２−ジメチルプロピルアミンヒドロクロライド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、イソブチロニトリル（２９ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。−７８℃で２時間撹拌後、この溶液に、ブロモメチルシクロプロパン（３２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。混合物を室温で１３時間撹拌し、次いで反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチする。混合物をエーテルに抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、３−シクロプロピル−２，２−ジメチルプロピオニトリルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１００】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ＬＡＨ（８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。０℃で０．５時間撹拌後、懸濁液に３−シクロプロピル−２，２−ジメチルプロピオニトリルを０℃で加える。混合物を４．５時間還流する。０℃に冷却後、反応をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を１，４−ジオキサン中ＨＣｌで処理する。得られた懸濁液を真空濃縮し、表題化合物を得る;1H NMR (DMSO) δ 0-0.03 (2 H, m), 0.39-0.44 (2 H, m), 0.97 (6 H, s), 1.19 (2 H, d), 2.66 (q, 2 H), 8.05 (3 H, br)。
【０１０１】
２−シクロプロピル−２−メチルプロピルアミンヒドロクロライド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、シクロプロピルアセトニトリル（２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。−７８℃で２時間撹拌後、溶液にヨードメタン（３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチする。混合物をエーテルに抽出後、有機抽出物を水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−シクロプロピルプロピオニトリルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１０２】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、２−シクロプロピルプロピオニトリル（２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、７４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。−７８℃で２．５時間撹拌後、溶液にヨードメタン（９９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。反応混合物を室温で１１時間撹拌させ、次いで反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチする。混合物をエーテルに抽出後、有機抽出物を水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−シクロプロピル−２−メチルプロピオニトリルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１０３】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ＬＡＨ（８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。０℃で０．５時間撹拌後、懸濁液に３−シクロプロピル−２，２−ジメチルプロピオニトリルを０℃で加える。反応混合物を４．５時間還流する。０℃に冷却後、反応をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を１，４−ジオキサン中ＨＣｌで処理する。得られた懸濁液を真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１０４】
２−（１−メチルシクロブチル）エチルアミンヒドロクロライド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、シクロブタンカルボン酸（５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１２５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。０℃で２時間撹拌後、溶液にヨードメタン（１２５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温で１４時間撹拌する。反応を水の添加によりクエンチし、次いで水層をＴＨＦ層から分離する。この水層にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をｐＨ＜２にＨＣｌ水溶液で酸性化する。混合物をＡｃＯＥｔに抽出後、有機抽出物を水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、１−メチルシクロブタンカルボン酸を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１０５】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、ＬＡＨ（２００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−メチルシクロブタンカルボン酸（３２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を６０℃で６時間撹拌する。０℃に冷却後、反応をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮し、（１−メチルシクロブチル）メタノールを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１０６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、（１−メチルシクロブチル）メタノール（３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、トリエチルアミン（６５ｍｍｏｌ）、トリメチルアミンヒドロクロライド（６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、次いで混合物を０℃で０．５時間撹拌する。反応を水の添加によりクエンチさせ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、トルエン−４−スルホン酸１−メチルシクロブチルメチルエステルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１０７】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、トルエン−４−スルホン酸１−メチルシクロブチルメチルエステルの溶液に、シアン化カリウム（６０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で１１時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、次いで、エーテルに抽出する。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（１−メチルシクロブチル）アセトニトリルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１０８】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ＬＡＨ（９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４（４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。０℃で１時間撹拌後、懸濁液に（１−メチルシクロブチル）アセトニトリルを０℃で加える。反応混合物を４．５時間還流する。０℃に冷却後、反応をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を１，４−ジオキサン中ＨＣｌで処理し、次いで懸濁液を真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１０９】
２−フェニル−２−ピロリジン−１−イルエチルアミンジヒドロクロライド
Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中、ベンズアルデヒド（９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硫酸ナトリウム（９．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（９．４ｍｍｏｌ）を加える。室温で０．５時間撹拌後、懸濁液に、シアン化ナトリウム（９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いでＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を水（×２）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フェニルピロリジン−１−イルアセトニトリルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１１０】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ＬＡＨ（２６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。０℃で０．５時間撹拌後、溶液にフェニルピロリジン−１−イルアセトニトリルを０℃で加え、次いで混合物を６０℃で３時間撹拌する。０℃に冷却後、反応をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をエーテルで希釈後、混合物を１，４−ジオキサン中ＨＣｌで処理する。沈殿を濾過により回収し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する;1H NMR (DMSO) δ 1.74-1.99 (4 H, m), 2.87 (2 H, br), 3.14 (2 H, br), 3.40-3.78 (4 H, m), 4.64 (1 H, br), 7.50-7.53 (3 H. m), 7.75-7.77 (2 H, m), 8.26 (3H, br)。
【０１１１】
２−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピルアミン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、トロパ酸（０．１２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＡｔ（０．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ−ＨＣｌ（０．１８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１４時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、次いでＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を連続的に水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オンを得る。
【０１１２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ＬＡＨ（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロキシ−２−フェニル−１−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン（５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌する。０℃に冷却後、反応をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチしする。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮し、２−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オールを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１１３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オール（３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、連続的にフタルイミド（４．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．１ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を０℃で１．５時間撹拌する。水で希釈後、混合物をＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ＜３に酸性化し、次いでＡｃＯＥｔで洗浄する。水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＞１１に塩基性化し、次いでＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をエーテルで摩砕し、２−（２−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピル）イソインドール−１，３−ジオンを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１１４】
エタノール（１０ｍＬ）中、２−（２−フェニル−３−ピロリジン−１−イルプロピル）イソインドール−１，３−ジオン（３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（６ｍｍｏｌ）の溶液を、３．５時間還流する。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過する。濾液を真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１１５】
Ｃ−［１−（４−メトキシベンジル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンジヒドロクロライド
【化３６】
2008509959.tif 000039
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで大部分の溶媒を真空濃縮する。水で希釈後、混合物をＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をエーテルに溶解させ、次いでＡｃＯＥｔ中ＨＣｌで処理する。沈殿を濾過により回収し、１−（４−メトキシベンジル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルヒドロクロライドを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する;1H NMR (CDCl3) δ 2.19 (2 H, d), 3.10-3.24 (4 H, m), 3.59 (2 H, d), 3.84 (3 H, s), 4.17 (2 H, d), 6.99 (2 H, d), 7.35-7.45 (3 H, m), 7.57-7.62 (4 H, m), 13.08 (1H, br)。
【０１１６】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ＬＡＨ（２７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１４ｍｍｏｌ）を０℃で０．５時間添加し、次いで１−（４−メトキシベンジル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルを０℃で添加し、次いで反応混合物を２時間還流する。０℃に冷却後、反応をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を１，４−ジオキサン中ＨＣｌで処理し、次いで真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１１７】
１−（４−アミノメチル−４−フェニルピペリジン−１−イル）−エタノンヒドロクロライド
エーテル（２０ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中、Ｃ−［１−（４−メトキシベンジル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンジヒドロクロライド（３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ＜３に酸性化し、次いで水層を有機層から分離する。酸性水層をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１２に塩基性化し、次いで混合物をすばやくＡｃＯＥｔ（×２）に抽出する。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１１８】
ＣＨ２Ｃｌ２中、［１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（４．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で２．５時間撹拌する。大部分の溶媒を真空濃縮後、残渣をエーテル中に懸濁し、濾過する。濾液を真空濃縮後、残渣をヘキサン中に懸濁し、濾過する。濾液を真空濃縮し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸１−クロロエチルエステルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１１９】
ＭｅＯＨ中、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸１−クロロエチルエステルの混合物を、６０℃で５時間撹拌し、次いで反応混合物を、真空濃縮し、（４−フェニルピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１２０】
ＣＨ２Ｃｌ２中、（４−フェニルピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで大部分の溶媒を真空濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔ中に懸濁後、混合物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（１−アセチル−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１２１】
エーテル中、（１−アセチル−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１，４−ジオキサン中、４ＮＨＣｌを加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮する。得られた固体をエーテルで洗浄し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１２２】
４−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリルヒドロクロライド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（２−フルオロフェニル）アセトニトリル（１５ｍｍｏｌ）の溶液に、連続的にビス−（２−クロロエチル）メチルアミンヒドロクロライド（１６ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．５ｍｍｏｌ）および４０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加え、次いで混合物を５．５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いでＴＨＦに抽出する。有機抽出物を水（×２）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をエーテルに溶解させ、次いで１，４−ジオキサン中、ＨＣｌを加える。沈殿を濾過により回収し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する;1H NMR (DMSO) δ 2.43-2.60 (4 H, m), 2.86 (3 H, d), 3.20-3.28 (2 H, m), 4.02-4.04 (2 H, m), 7.31-7.40 (2 H, m), 7.48-7.60 (2 H, m), 11.16 (1 H, br)。
【０１２３】
１，４−ジフェニルピペリジン−４−カルボニトリル
トルエン（３０ｍＬ）中、４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルヒドロクロライド（６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、続いてブロモベンゼン（８．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を２０時間還流する。反応混合物を冷却し、水で希釈し、次いでＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 2.12-2.20 (2 H, m), 2.23-2.28 (2 H, m), 2.94-3.01 (2 H, m), 3.86 (2 H, d), 6.83 (1 H, t), 7.04 (2 H, d), 7.22-7.28 (2 H, m), 7.36-7.41 (1 H, m), 7.45-7.49 (2 H, m), 7.56-7.59 (2 H, m)。
【０１２４】
Ｃ−（１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルアミンジヒドロクロライド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＬＡＨ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。０℃で０．５時間撹拌後、１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルヒドロクロライド（２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を６０℃で６時間撹拌する。０℃に冷却後、反応をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をエーテル中に懸濁し、１，４−ジオキサン中、ＨＣｌで処理する。得られた白色固体を濾過により回収し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１２５】
Ｃ−［４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メチルアミンジヒドロクロライド
ピリジン（１３ｍＬ）中、４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルヒドロクロライド（６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで混合物を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を連続的に水および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−カルボニトリルを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１２６】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、ＬＡＨ（４０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を０．５時間撹拌する。溶液に４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−カルボニトリルを０℃で加え、次いで混合物を３時間還流する。反応混合物０℃に冷却し、反応をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮する。残渣をエーテル中に懸濁し、１，４−ジオキサン中、ＨＣｌで処理する。白色固体を濾過により回収し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１２７】
Ｃ−スピロ［３．５］ノン−７−イル−メチルアミンヒドロクロライド
ＣＨ２Ｃｌ２（６８０ｍＬ）中、１，１−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−シクロブタン（３７．８ｇ、２６２ｍｍｏｌ）およびＭｅ３Ｎ．ＨＣｌ（５．１３６ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４６ｍＬ、１０５２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。５分後、ｐ−ＴｓＣｌ（１０６．４ｇ、５５８ｍｍｏｌ）を同じ温度で加える。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に２時間加温する。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１６００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ、水溶液の層のｐＨ＝９）、および塩水（４００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、所望のジ−トシレートを得る。
【０１２８】
ＴＨＦ（８９０ｍＬ）中、ＮａＨ（６０％、３４．３ｇ、８５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（６４０ｍＬ）中、マロン酸ジエチル（１６０ｍＬ）の溶液を０℃で３０分間滴下する。水素ガスが激しく放出する。０℃で１０分間撹拌後、白色懸濁液は溶解して無色溶液になり、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）中、前反応由来のジ−トシレート（１１０．９ｇ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下する。０℃から室温で１時間撹拌後、反応混合物（黄色懸濁液）を２０時間還流する。混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８００ｍＬ）および水（４００ｍｌ）を０℃で加える。層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）に抽出する。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮する。過剰なマロン酸ジエチルを蒸留により除去し、所望のスピロ［３．５］シクロノナン−７，７−ジ−カルボン酸ジ−エチルエステルを得る。
【０１２９】
ＤＭＳＯ（６２０ｍＬ）中、スピロ［３．５］シクロノナン−７，７−ジ−カルボン酸ジ−エチルエステル（６２．４ｇ、２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（１９．７ｇ）およびＨ２Ｏ（４．２ｍＬ）を室温で加える。反応混合物を１８５℃で１３時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、水（１６００ｍＬ）に注ぐ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×４）に抽出する。合わせた抽出物を水（１５０ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、スピロ［３．５］シクロノナン−７−カルボン酸エチルエステルを得、これをすぐに次の反応に付す。
【０１３０】
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（１５．６ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中、スピロ［３．５］シクロノナン−７−カルボン酸エチルエステルの溶液を０℃で１時間滴下する。反応混合物を０℃から室温で１４時間撹拌し、過剰なＬｉＡｌＨ４をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏで０℃でクエンチする。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過する。濾液を濃縮し、７−（ヒドロキシメチル）−スピロ［３．５］シクロノナンを得る。
【０１３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、７−（ヒドロキシメチル）−スピロ［３．５］シクロノナン（１１ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１．８ｍＬ）およびＭｅ３Ｎ．ＨＣｌ（６８２ｍｇ）を０℃で加える。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１４．２８ｇ）の溶液を、反応混合物に０℃で滴下する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで大部分の溶媒を除去する。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈後、混合物をＫＨＳＯ４水溶液（８０ｍＬ×２）、水（８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）および塩水（８０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、対応するトシレートを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１３２】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、上記トシレートの溶液に、ＮａＮ３（２７．５ｇ）を室温で加える。反応混合物を６０℃で１３時間撹拌する。エーテル（３００ｍＬ）で希釈後、混合物を水（８０ｍＬ×２）および塩水（８０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−アジドメチル−スピロ［３．５］シクロノナンを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１３３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中、上記アジドの溶液に、Ｐｈ３Ｐ（２０ｇ）を室温で加える。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈後、混合物を１ＮＨＣｌ（８０ｍＬ×３）に抽出する。合わせた水性抽出物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで６ＮＮａＯＨで塩基性化する。得られた混合物をエーテル（１００ｍＬ×３）に抽出する。合わせた有機抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過する。この濾液にＥｔＯＡｃ中、４Ｎ塩化水素を加え、得られた塩酸塩を濾過し、エーテルで洗浄し、５５℃で減圧下で乾燥させ、Ｃ−スピロ［３．５］ノン−７−イル−メチルアミンヒドロクロライドを得る。
【０１３４】
参考例１：２−シアノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−１−フェニルエチル）アミド
【化３７】
2008509959.tif 000040
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、２−シアノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸（０．３３ｍｍｏｌ、段階１．４）の溶液に、２−モルホリン−４−イル−１−フェニルエチルアミン（６９ｍｇ、段階１．３）、ＥＤＣｌ−Ｈ２Ｏ（０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加える。室温で２４時間撹拌後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈する。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る;1H NMR (DMSO) δ 0.6-1.08 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 3H), 1.65-1.78 (m, 6H), 2.48-2.53(m, 2H), 2.60-2.62 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.36-3.44 (M, 1H), 3.60-3.68 (m, 4H), 5.29-5.35 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 8.86 (s, 1H), 9.00-9.04 (m, 1H), 9.21 (d, 1H)。
【０１３５】
段階１．１：（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル酢酸（４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（４．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ−Ｈ２Ｏ（４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加える。室温で２４時間撹拌後、反応を水の添加によりクエンチする。混合物をＡｃＯＥｔに抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮する。得られた固体をエーテル−ｎ−ヘキサンで摩砕し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.49-3.60 (m, 3H), 3.66-3.76 (m, 2H), 5.54 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H)。
【０１３６】
段階１．２：２−アミノ−１−モルホリン−４−イル−２−フェニルエタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中、（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を０℃で加える。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、次いで合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 2.02 (s, 2H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H)。
【０１３７】
段階１．３：２−モルホリン−４−イル−１−フェニルエチルアミン
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、ＬＡＨ（６．１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−アミノ−１−モルホリン−４−イル−２−フェニルエタノン（６７０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下する。反応混合物を２時間還流し、次いで反応を０℃でＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。室温で０．５時間撹拌後、得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１３８】
段階１．４：２−シアノ−４−（シクロヘキシルメチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボニルクロライド（８．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、連続的にＭｅＯＨ（９．６０ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（９．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物に続いてシクロヘキシルメチルアミンヒドロクロライド（８．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を０℃から室温で５０分間撹拌し、次いで大部分の溶媒を真空濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔで希釈後、混合物をＫＨＳＯ４水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１３９】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、前記の残渣の溶液に、続いて水（２ｍＬ）中、ＫＣＮ（１４．２ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＡＢＣＯ（２．８０ｍｍｏｌ）を室温で加える。同じ温度で１時間撹拌後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈する。得られた混合物を水（×２）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、シアノピリミジンを得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１４０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、上記シアノピリミジンに水（１０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１９．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加える。室温で１時間撹拌後、反応をＫＨＳＯ４水溶液の添加によりクエンチする。得られた沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、少量のＣＨ３ＣＮで摩砕し、表題化合物を得る。
【０１４１】
参考例２：４−［２−（６−クロロ−２−メタンスルホニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、粗４−［２−（６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７ｇ、段階参考例２．１）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。室温で３時間撹拌後、反応混合物を１０％Ｎａ２ＳＯ３により０℃でクエンチする。分離した有機層を２度飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。有機層を真空蒸発させる。得られた残渣をｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ（１：１）中に溶解させ、シリカゲルを混合物に加える。濾過後、濾液を真空濃縮し、粗４−［２−（６−クロロ−２−メタンスルホニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１４２】
参考例２、段階２．０：４−［２−（６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮａＨ（６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３０分間撹拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴下する。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチする。混合物をＡｃＯＥｔに抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、粗４−［２−（６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１４３】
参考例２、段階２．１：４−［２−（６−クロロ−２−シアノピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ，４：１）中、粗４−［２−（６−クロロ−２−メタンスルホニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ）およびＮａＣＮ（１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢ（テトラブチルアンモニウムブロマイド）（０．０６ｍｍｏｌ）を室温で加える。同じ温度で１０時間撹拌後、ＴＢＡＢ（０．１９ｍｍｌ）を反応混合物に加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏを加える。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−［２−（６−クロロ−２−シアノピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る;1H-NMR (CDCl3), δ: 1.14 -1.28 (2 H, m), 1.45 (9H, s), 1.56 -1.78 (7H, m), 2.69 (2H, t), 4.11 (2H, m), 4.49 (2H, t), 6.93 (1H, s)。
【０１４４】
参考例２、段階２．２：４−（２−｛２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、４−［２−（６−クロロ−２−シアノピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２ｍｍｏｌ）およびＣ−スピロ［３．５］ノン−７−イルメチルアミン（０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｍｍｏｌ）を室温で加える。８０℃で１２時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈する。有機層を２度Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、粗４−（２−｛２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１４５】
実施例２から５７
適当な出発物質および条件を使用して上記方法を繰り返すことにより、下記の化合物が得られる。
【化３８】
2008509959.tif 000041
【表１】
2008509959.tif 000042
【表２】
2008509959.tif 000043
【表３】
2008509959.tif 000044
【０１４６】
【表４】
2008509959.tif 000045
【表５】
2008509959.tif 000046
【表６】
2008509959.tif 000047
【０１４７】
【表７】
2008509959.tif 000048
【表８】
2008509959.tif 000049
【表９】
2008509959.tif 000050
【０１４８】
【表１０】
2008509959.tif 000051
【表１１】
2008509959.tif 000052
【０１４９】
実施例５８：２−シアノ−４−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸［５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ビフェニル−２−イルアミン（０．２７ｍｍｏｌ、段階５８．２）および２−シアノ−４−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．５４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。周囲温度で一晩撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固体として得る;1H NMR (CDCl3), δ 0.18-0.21 (2 H, m), 0.27-0.30 (2 H, m), 0.90-0.94 (2 H, m), 1.14-1.25 (2 H, m), 1.58-1.78 (5 H, m), 1.85-1.92 (2 H, m), 2.02-2.06 (2 H, m), 2.32 (3 H, s), 2.70 (2 H, br s), 3.41-3.44 (2H, t), 4.35 (1H, m), 6.89 (1 H, d), 6.97 (1 H, dd), 7.35-7.37 (2 H, m), 7.45-7.52 (3 H, m), 7.65 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 8.06 (1H, d), 8.90 (1 H, s)。
【０１５０】
段階５８．１：５−フルオロ−２−ニトロビフェニル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。同じ温度で０．５時間Ｎ２下撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＡｃＯＥｔに各々２度抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトおよびシリカゲルのショートパッドを通して濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄する。濾液を真空濃縮し、トリフルオロメタンスルホン酸５−フルオロ−２−ニトロフェニルエステルを黄色油状物として得る。
【０１５１】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸５−フルオロ−２−ニトロフェニルエステル（４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３．２ｍｍｏｌ）を室温で加える。８０℃で６時間撹拌後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ろ過ケーキをＡｃＯＥｔで洗浄する。濾液を水で希釈し、エーテル（×２）に抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝６：１）で精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3), δ 7.12-7.19 (2 H, m), 7.29-7.32 (2 H, m), 7.42-7.45 (3 H, t), 7.94 (1 H, dd)。
【０１５２】
段階５８．２：５−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ビフェニル−２−イルアミン
トルエン／ＫＯＨ水溶液（２ｍＬ／２ｍＬ）中、５−フルオロ−２−ニトロビフェニル（０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペリジン−４−オール（１．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（０．１７ｍｍｏｌ）を室温で加える。７０℃で一晩撹拌後、反応混合物をＡｃＯＥｔおよび水で希釈し、ＡｃＯＥｔ（×２）に抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、１−メチル−４−（６−ニトロビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジンを黄色固体として得る。
【０１５３】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、１−メチル−４−（６−ニトロビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン（０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム活性炭素（５０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で加える。反応混合物を激しく室温で２．５時間Ｈ２下で撹拌し、次いで（ＡｃＯＥｔで濯いだ）セライトを通して濾過する。濾液を真空濃縮し、表題化合物を褐色油状物として得る;1H NMR (CDCl3), δ 1.79-1.87 (2 H, m), 1.96-2.01 (2 H, m), 2.25- 2.31 (2 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.70 (2 H, brs), 3.52 (2H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 6.70 (1 H, d), 6.76-6.80 (2 H, m), 7.32-7.38 (1 H, m), 7.42-7.45 (4 H, m)。
【０１５４】
実施例５９から６５
適当な出発物質および条件を使用して上記方法を繰り返すことにより、下記の化合物が得られる。
【化３９】
2008509959.tif 000053
【表１２】
2008509959.tif 000054
【表１３】
2008509959.tif 000055
【表１４】
2008509959.tif 000056
【０１５５】
実施例６６：２−シアノ−４−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（４−ベンジル−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミド
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中、４−アミノ−４−ベンジルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｍｍｏｌ、段階６６．１）および２−シアノ−４−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＡｔ（０．５１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。室温に加温、１５時間撹拌後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ  ＫＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ベンジル−４−（｛２−シアノ−４−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）−アミノ］ピリミジン−５−カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中、４−ベンジル−４−（｛２−シアノ−４−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］−ピリミジン−５−カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を０℃で加える。室温で０．５時間撹拌後、反応混合物を、真空濃縮する。残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．３５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアイオダイド（０．２８ｍｍｏｌ）で０℃で処理する。室温で５時間撹拌後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3), δ: 0.18-0.26 (2H, m), 0.27-0.34 (2H, m), 0.91-0.99 (2H, m), 1.01-1.13 (6H, s), 1.17-1.33 (2H, m), 1.63-1.97 (7H, m), 2.15-2.40 (4H, m), 2.64-2.90 (3H, m), 3.15 (2H, s), 3.46 (2H, dd), 5.28 (1H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.70 (1H, bs)。
【０１５７】
段階６６．１：４−アミノ−４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、４−ベンジル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．７１ｍｍｏｌ）を室温で加える。１００℃に加温および２時間撹拌後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍＬ）を室温で加える。４時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3), δ: 1.18 (2H, bs), 1.28-1.37 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.51-1.64 (2H, m), 2.66 (2H, s), 3.20 (2H, dd), 3.74 (2H, bd), 7.13-7.19 (2H, m), 7.21-7.34 (3H, m)。
【０１５８】
実施例６７から７２
適当な出発物質および条件を使用して上記方法を繰り返すことにより、下記の化合物が得られる。
【化４０】
2008509959.tif 000057
【表１５】
2008509959.tif 000058
【表１６】
2008509959.tif 000059
【０１５９】
実施例７３：（Ｒ）−２−シアノ−４−（メチルスピロ［２．５］オクト−６−イルメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（２−フェニル−１−ピロリジン−１−イルメチルエチル）アミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、粗２−シアノ−４−（メチルスピロ［２．５］オクト−６−イルメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（８２ｍｇ、段階７３．４）の溶液に、（Ｒ）−２−フェニル−１−ピロリジン−１−イルメチルエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ−ＨＣｌ（０．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．４ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を２４時間撹拌し、反応を水の添加によりクエンチする。混合物をＡｃＯＥｔに抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。；ＭＳ（Ｍ＋１）＋４８８、Ｒｆ（溶媒）０．１３（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）。
【０１６０】
段階７３．１：２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロライド（５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルアルコール（５．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。０℃で３．５時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 4.87−4.89 (m、2H)、5.35-5.48 (m、2H)、5.97-6.08 (M、1H)、9.05 (s、1H)。
【０１６１】
段階７３．２：２−クロロ−４−（メチルスピロ［２．５］オクト−６−イルメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル
ジオキサン（６ｍＬ）中、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル（１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．４ｍｍｏｌ）を室温で加える。ジオキサン（２．０ｍＬ）中、メチル−スピロ［２．５］オクト−６−イルメチルアミン（１．６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下する。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、反応物を水の添加によりクエンチする。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３７０ｍｇ）を得る;1H NMR (CDCl3) δ 0.15-0.19 (m, 2H), 0.25-0.29 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 2H), 1.08-1.20 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 3.59 (d, 2H), 4.77-4.78 (m, 2H), 5.29-6.08 (m, 1H), 8.48 (s, 1H)。
【０１６２】
段階７３．３：２−シアノ−４−（メチルスピロ［２．５］オクト−６−イルメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中、２−クロロ−４−（メチルスピロ［２．５］オクト−６−イルメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（１．６ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（０．３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を室温で加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、反応を水の添加によりクエンチする。混合物をＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
【０１６３】
段階７３．４：２−シアノ−４−（メチルスピロ［２．５］オクト−６−イルメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（８．７ｍＬ）中、２−シアノ−４−（メチルスピロ［２．５］オクト−６−イルメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル（０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．７ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、反応を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチする。混合物をエーテルで洗浄する。水層を飽和ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ２に酸性化する。混合物をＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、表題化合物を得る。
【０１６４】
実施例７４：（Ｒ）−２−シアノ−４−（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（２−フェニル１−ピロリジン−１−イルメチルエチル）アミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、粗２−シアノ−４−（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（２２ｍｇ、段階７４．５）の溶液に、（Ｒ）−２−フェニル−１−ピロリジン−１−イルメチルエチルアミン（０．０８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ−Ｈ２Ｏ（０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を２４時間撹拌し、反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチする。混合物をＡｃＯＥｔに抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得る。；ＭＳ（Ｍ＋１）＋：４７４、Ｒｆ（溶媒）：０．６３（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）。
【０１６５】
段階７４．１：２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロライド（２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．６４ｍＬ）を室温で加える。反応混合物を室温で０．８３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈する。混合物をＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (brs, 1H), 9.18 (s, 1H)。
【０１６６】
段階７４．２：２−クロロ−４−（スピロ［２．５］オクト−６−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸（４４０ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）（５．７ｍｍｏｌ）およびスピロ［２．５］オクト−６−イルメタノール（２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。０℃で１．５時間撹拌後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチする。混合物をエーテルで洗浄する。水層を飽和ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ２に酸性化し、次いでＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗表題化合物を得る。
【０１６７】
段階７４．３：２−クロロ−４−（スピロ［２．５］オクト−６−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル
ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中、２−クロロ−４−（スピロ［２．５］オクト−６−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸（４９０ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．４ｍｍｏｌ）およびアリルブロマイド（７．４ｍｍｏｌ）を室温で加える。５０℃で０．５時間撹拌し、反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈する。混合物をＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗表題化合物を得る。
【０１６８】
段階７４．４：２−シアノ−４−（スピロ［２．５］オクト−６−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中、２−クロロ−４−（スピロ［２．５］オクト−６−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル（０．６２ｍｍｏｌ）の溶液、ＫＣＮ（０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（０．１９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．１０ｍＬ）を室温で加える。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、反応を水の添加によりクエンチする。混合物をＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る;1H NMR (CDCl3) δ 0.19-0.20 (m, 2H), 0.21-0.33 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 2H), 1.23-1.33 (m, 3H), 1.72-1.85 (m, 4H), 4.38 (d, 2H), 4.84 (d, 2H), 5.31-5.45 (m, 1H), 9.01 (s, 1H)。
【０１６９】
段階７４．５：２−シアノ−４−（スピロ［２．５］オクト−６−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中、２−シアノ−４−（スピロ［２．５］オクト−６−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル（０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）（０．００９６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１９ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチする。混合物をエーテルに抽出する。水層を飽和ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ２に酸性化する。混合物をＡｃＯＥｔに抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗表題化合物を得る。
【０１７０】
実施例７５：２−シアノ−４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］−２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（０．２３ｍｍｏｌ、段階７５．４）および２Ｍメチルアミン溶液（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣｌ−ＨＣｌ（０．３４ｍｍｏｌ）およびＨｏＡｔ（０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。ＡｃＯＥｔで希釈後、混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２−｛２−シアノ−５−メチルカルバモイル−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る;1H-NMR (CDCl3), δ:0.98-1.07 (2H,m), 1.14-1.85 (20H, m), 1.46 (9H, s), 2.70 (2H, t), 2.93 (3H, d), 3.33 (2H, t), 4.05-4.15 (2H, m), 4.54 (2H, t), 7.80-7.85 (1H, m), 10.10-10.15 (1H, m)。
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、４−（２−｛２−シアノ−５−メチルカルバモイル−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イル−メチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を室温で加える。同じ温度で０．５時間撹拌後、反応混合物を真空蒸発させ、これを直接、次の反応に使用する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、粗生成物の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（０．１０ｍＬ）を室温で加える。同じ温度で０．５時間撹拌後、１ＭＮａＢＨ３ＣＮ溶液（０．１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加える。反応混合物を室温に加温し、さらに０．５時間撹拌する。ＡｃＯＥｔで希釈後、有機層を２度Ｈ２Ｏで洗浄し、真空蒸発する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、２−シアノ−４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸メチルアミド（ＮＶＰ−ＴＡＦ０５９）を白色固体として得る。1H-NMR (CDCl3), δ:0.97-1.07 (2 H, m), 1.19-1.26 (2 H, m), 1.43-1.88 (18H, m), 2.14-2.17 (2 H, m), 2.42 (3H, S), 2.93 (3H, d), 3.05-3.08 (2H, m), 3.32 (2H, t), 4.54 (2H, t), 7.81 (1H, br d), 10.14 (1H, brt)。
【０１７２】
段階７５．１：４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ＮａＨ（９．０ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエタノール（４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＴＨＦ中、４，６−ジクロロピリミジン−２−メチルチオ−５−カルボン酸（３．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、混合物を室温で１．５時間撹拌する。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成付加物（１．６ｇ）を得、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。
【０１７３】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中、上記生成物（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルブロマイド（７．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．４ｍｍｏｌ）を室温で加える。５０℃で１時間撹拌後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、混合物を濾過し、減圧下濃縮する。残渣を直接、次の反応に使用する。1H-NMR (CDCl3), δ:1.12-1.73 (9H, m), 1.46 (9H, s), 2.54 (3H, s), 2.67-2.69 (2H, m), 4.08-4.13 (2H, m), 4.47 (2H, t), 4.80 (2H, dt), 5.30 (1H, brd), 5.43 (1H, m), 5.98 (1H, ddt)。
【０１７４】
段階７５．２：４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］６−クロロ−２−メタンスルホニルピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル
参考例２、段階２．１に記載のとおりの合成法にしたがって、４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］−２，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル（３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、ｍ−ＣＰＢＡ（８．９ｍｍｏｌ）で０℃で処理する。通常の精密検査後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］６−クロロ−２−メタンスルホニルピリミジン−５−カルボン酸アリルエステルを無色油状物として得る。1H-NMR (CDCl3), δ:1.12-1.73 (9H, m), 1.46 (9H, s), 2.67-2.69 (2H, m), 3.20 (3H, s), 4.08-4.11 (2H, m), 4.46 (2H, t), 4.87 (2H, dt), 5.33-5.37 (1H, m), 5.42-5.47 (1H, m), 5.98 (1H, ddt)。
【０１７５】
段階７５．３：４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−クロロ−２−シアノピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル
参考例２に記載のとおりの合成法にしたがって、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］６−クロロ−２−メタンスルホニルピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル（１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２ｍＬ）中、ＮａＣＮ（２．２ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液で０．５時間処理する。通常の精密検査後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−クロロ−２−シアノピリミジン−５−カルボン酸アリルエステルを無色油状物として得る;1H-NMR (CDCl3), δ:1.12-1.73 (9H, m), 1.48 (9H, s), 2.68 (2H, brt), 4.05-4.09 (2H, m), 4.55 (2H, t), 4.87 (2H, dt), 5.33-5.37 (1H, m), 5.41-5.47 (1H, m), 5.98 (1H, ddt)。
【０１７６】
段階７５．４：４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
Ｃ２Ｈ５ＣＮ（１０ｍＬ）中、４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−クロロ−２−シアノピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル（１．１ｍｍｏｌ）およびＣ−スピロ［３．５］ノン−７−イル−メチルアミン（１．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２．８ｍｍｏｌ）を室温で加える。８０℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈する。有機層をＨ２ＯおよびＫＨＳＯ４水溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発し、これをさらなる精製なしに、直接次の反応に使用する。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、粗４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］−２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６ｍｍｏｌ）を連続的に加える。同じ温度で０．５時間撹拌後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、真空蒸発する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エトキシ］２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸を薄黄色固体として得る;1H-NMR (CDCl3), δ:0.97-1.08 (2 H, m), 1.15-1.29 (5 H, m), 1.48 (9H, s), 1.48-1.86 (15H, m), 2.69 (2 H, t), 3.39 (2H, t), 4.11 (2H, m), 4.66 (2H,t), 9.42 (1H, br t)。
【０１７７】
実施例７６：２−シアノ−４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）−アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、４−（２−｛５−ベンジルカルバモイル−２−シアノ−６−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加える。２時間０℃でＮ２雰囲気下で撹拌後、混合物を濃縮し、真空乾燥させ、２−シアノ−４−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−６−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミドを黄色固体として得る。1H-NMR (CDCl3), δ 0.17-0.30 (4 H, m), 0.89-0.93 (2 H, m), 1.00-1.11 (2 H, m), 1.14-1.24 (2 H, m), 1.29-1.38 (1 H, m), 1.51-1.81 (9 H, m), 2.41- 2.48 (2 H, m),  2.99- 3.02 (2 H, m), 3.42 (2 H, t), 4.45 (2 H, t), 4.56 (2 H, d), 7.29-7.39 (5 H, m), 8.17 (1 H, t), 10.16 (1 H, t)。
【０１７８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−シアノ−４−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−６−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド溶液（１００μＬ）を加え、得られた溶液を０．５時間室温で撹拌する。０℃に冷却後、ＴＨＦ中、１Ｍ  ＮａＢＨ３ＣＮ溶液を滴下し、反応混合物を２時間室温で撹拌する。反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチし、２度ＡｃＯＥｔに抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムで精製し、２−シアノ−４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミドを無色油状物として得る;1H-NMR (CDCl3), δ 0.17-0.30 (4 H, m), 0.89-0.94 (2 H, m), 1.14-1.29 (3 H, m), 1.40-1.50 (2 H, m), 1.58-1.78 (9 H, m), 1.95 - 2.01 (3 H, m), 2.38 (3 H, s), 2.95- 2.98 (2 H, m), 3.42 (2 H, t), 4.46 (2 H, t), 4.56 (2 H, d), 7.31-7.39 (5 H, m), 8.13 (1 H, t), 10.16 (1 H, t)。
【０１７９】
段階７６．１：４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸（２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（４．２ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを０℃で加える。室温で３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌後、反応混合物を濃縮し、真空乾燥させ、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニルクロライドを黄色結晶として得る。
【０１８０】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニルクロライドの溶液に、トリエチルアミン（２．３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。室温で２時間撹拌後、反応混合物をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏで希釈する。混合物をＡｃＯＥｔで２度抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミドを白色固体として得る。1H-NMR (CDCl3), δ 2.57 (3 H, s), 4.66 (2 H, d), 6.08 (1 H, br s), 7.31-7.35 (2 H, m), 7.36-7.38 (3 H, m)。
【０１８１】
段階７６．２：４−［２−（５−ベンジルカルバモイル−６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド（３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（３．６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で加える。０℃で２０分間撹拌後、上記混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下する。得られた混合物を、徐々に−３０℃に２．５時間にわたって加温する。反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチする。混合物をＡｃＯＥｔで２度抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［２−（５−ベンジルカルバモイル−６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る;1H-NMR (CDCl3), δ 1.07-1.17 (2 H, m), 1.48 (9 H, s), 1.62-1.70 (2 H, m), 2.54 (3 H, s), 2.64 (2 H, br t), 4.06 (2 H, m), 4.45 (2 H, t), 4.64 (2 H, d), 6.06 (1 H, t), 7.30-7.34 (2 H, m), 7.35-7.36 (3 H, m)。
【０１８２】
段階７６．３：４−［２−（５−ベンジルカルバモイル−６−クロロ−２−シアノピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中、４−［２−（５−ベンジルカルバモイル−６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。一晩Ｎ２雰囲気下で撹拌後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により０℃でクエンチする。混合物を２度ＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−［２−（５−ベンジルカルバモイル−６−クロロ−２−メタンスルホニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る;1H-NMR (CDCl3), δ 1.08-1.18 (2 H, m), 1.45 (9 H, s), 1.63-1.75 (5 H, m), 2.64 (2 H, br t), 3.32 (3 H, s), 4.05-4.08 (2 H, m), 4.59 (2 H, t), 4.66 (2 H, d), 6.20 (1 H, t), 7.31-7.37 (5 H, m)。
【０１８３】
上記生成物の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中、４−［２−（５−ベンジルカルバモイル−６−クロロ−２−メタンスルホニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮａＣＮ（３．３ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。室温に加温後、反応混合物を１．５時間室温で激しく撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−［２−（５−ベンジルカルバモイル−６−クロロ−２−シアノピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る。
1H-NMR (CDCl3), δ 1.09-1.19 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.63-1.74 (5 H, m), 2.66 (2 H, br t), 4.07 (2 H, m), 4.51 (2 H, t), 4.66 (2 H, d), 6.11 (1 H, t), 7.31-7.37 (5 H, m)。
【０１８４】
段階７６．４：４−（２−｛５−ベンジルカルバモイル−２−シアノ−６−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中、４−［２−（５−ベンジルカルバモイル−６−クロロ−２−シアノピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ−スピロ［２．５］オクト−６−イル−メチルアミンヒドロクロライド（０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７ｍｍｏｌ）を室温で加える。７０℃に加温後、反応混合物を一晩撹拌する。混合物をＨ２ＯおよびＡｃＯＥｔで希釈し、２度ＡｃＯＥｔに抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（２−｛５−ベンジルカルバモイル−２−シアノ−６−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る;1H-NMR (CDCl3), δ 0.17-0.30 (4 H, m), 0.89-1.06 (4 H, m), 1.14-1.38 (3 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.49-1.79 (9 H, m), 2.51 (2 H, br t), 3.42 (2 H, t), 4.00 (2 H, m), 4.45 (2 H, t), 4.55 (2 H, d), 7.30-7.39 (5 H, m), 8.12 (1 H, t), 10.16 (1 H, t)。
【０１８５】
実施例７７から１６４
適当な出発物質および条件を使用して上記方法を繰り返すことにより、下記の化合物が得られる。
【化４１】
2008509959.tif 000060
【表１７】
2008509959.tif 000061
【０１８６】
【表１８】
2008509959.tif 000062
【表１９】
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【表２０】
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【０１８７】
【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【０１８８】
【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【０１８９】
【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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ＨＰＬＣ条件：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ逆相Ｃ１８  ３ミクロン  ３０×４．６ｍｍ  カラム。０．０８％ギ酸含有９０％水：１０％  アセトニトリルから１００％  アセトニトリルへの１０分間にわたる直線勾配。２５４ｎｍで検出。
（ｉ）実施例１１４の化合物：融点＝１５９℃。
【０１９０】
実施例１６５：Ｎ−｛２−シアノ−４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミド
４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニトリルに関する合成法にしたがって、４−（２−｛２−シアノ−５−フェニルメタンスルホニルアミノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮ−｛２−シアノ−４−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝−Ｃ−フェニルメタンスルホンアミドに変換する。
【０１９１】
段階１６５．１：（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）カルバミン酸アリルエステル
ジオキサン（１０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸（５．５ｍｍｏｌ）の溶液にジフェニルホスホリルアジド（６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．６ｍｍｏｌ）およびアリルアルコール（１１ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下で加える。１００℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈する。有機層を２度Ｈ２Ｏで洗浄し、真空蒸発する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）カルバミン酸アリルエステルを得る。
【０１９２】
段階１６５．２：４−［２−（５−アリルオキシカルボニルアミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
参考例２、段階２．０に記載の合成法にしたがって、（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）カルバミン酸アリルエステルを４−［２−（５−アリルオキシカルボニルアミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換する。
【０１９３】
段階１６５．３：４−［２−（５−アリルオキシカルボニルアミノ−６−クロロ−２−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−（６−クロロ−２−シアノピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関する、参考例２に記載の合成法にしたがって、４−［２−（５−アリルオキシカルボニルアミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−［２−（５−アリルオキシカルボニルアミノ−６−クロロ−２−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換する。
【０１９４】
段階１６５．４：４−（２−｛５−アリルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−｛２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）−アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関する、参考例２、段階２．２に記載の合成法にしたがって、４−［２−（５−アリルオキシカルボニルアミノ−６−クロロ−２−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（２−｛５−アリルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換する。
【０１９５】
段階１６５．５：４−（２−｛５−アミノ−２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、粗４−（２−｛５−アリルオキシカルボニルアミノ−２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（触媒量）を室温でＮ２雰囲気下で加える。同じ温度で１時間撹拌後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、真空蒸発する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２−｛５−アミノ−２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る;1H-NMR (CDCl3), δ:0.97-1.07 (2H, m), 1.13-1.28 (4H, m), 1.42-1.88 (25H, m), 2.69 (2H, t), 3.22 (2H, s), 3.31 (2H, t), 4.04-4.16 (2H, m), 4.40 (2H, t), 4.51 (1H, t)。
【０１９６】
段階１６５．６：４−（２−｛２−シアノ−５−フェニルメタンスルホニルアミノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンジルスルホニルクロライド（０．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、４−（２−｛５−アミノ−２−シアノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ）およびピリジン（０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で１時間撹拌後、ベンジルスルホニルクロライド（０．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を反応混合物に再び加える。反応混合物を室温で、１時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、真空蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２−｛２−シアノ−５−フェニルメタンスルホニルアミノ−６−［（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１９７】
実施例１６６および１６７
適当な出発物質および条件を使用して上記方法を繰り返すことにより、下記の化合物が得られる。
【化４２】
2008509959.tif 000074
【表３０】
2008509959.tif 000075
【０１９８】
実施例１６８−１７３：
適当な出発物質および条件を使用して上記方法を繰り返すことにより、下記の化合物が得られる。
【化４３】
2008509959.tif 000076
【表３１】
2008509959.tif 000077
【０１９９】
実施例１７４：軟カプセル
前実施例に記載の式Ｉの化合物の一つの０．０５ｇを活性成分としてそれぞれ含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する：
組成物
活性成分                ２５０ｇ
Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ    ２リットル
【０２００】
製造方法：粉末活性成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、約１から３μｍの粒径になるまで湿式粉砕機で挽く。次いで、混合物の０．４１９ｇ分をカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに導入する。
【国際調査報告】
2008509959.tif 000091
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