(57)【要約】  テロメラーゼやレトロウィルス性逆転写酵素などのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼにより活性化されるプロドラッグについて開示する。また、血液系腫瘍、及びレトロウィルス性感染に影響を受けた患者からの血液又は血液製剤の処置へのこのプロドラッグの使用について開示する。また、固形腫瘍及び前癌状態並びにレトロウィルスの感染で生じた疾病の処置に使用される医薬組成物の調製への使用について開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞毒性を有する化合物、又は細胞毒性を有する化合物の前駆体の残基に共有的に結合された、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼにより加水分解可能な部分と、医薬的に許容可能な塩とを有するプロドラッグ化合物であって、
当該プロドラッグ化合物の加水分解産物は、細胞毒性を有することを特徴とするプロドラッグ化合物。
【請求項２】
前記のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼにより加水分解可能な部分は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの触媒部位により認識され得る部分を有し、リン酸、ホスホン酸、三リン酸及び三ホスホン酸からなる群から選択された互いに同一又は異なる少なくとも３つの群と可能な置換基とを有する鎖に共有的に結合されていることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
当該化合物は、下記一般式（Ｉ）
ＴＳ−Ｏｍ−（ＰＸＸ’）−（Ｏ−ＰＹＹ’）ｎ−Ｏ−（ＰＺＺ’）−Ｏｐ−ＣＴ・・・（Ｉ）
であって、
ＴＳは、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの触媒部位により認識される部位であり、
ＣＴは、細胞毒性を有する化合物、又は細胞毒性を有する化合物の前駆体の残基であり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、Ｏ、ＣＴ’、Ｏ−ＣＴ’、Ｒ及びＯＲから選択され、
ＣＴ’は、ＣＴと同一又は異なる、細胞毒性を有する化合物、又は細胞毒性を有する化合物の前駆体の残基であり、
Ｒは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、アリール基及びアリールアルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、１又は２であり、
ｐは、０又は１であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’は、Ｏであり、
ｍは、１であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
当該化合物は、ジヌクレオチドポリリン酸のアナログであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼは、テロメラーゼ及びレトロウィルス性逆転写酵素から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ＴＳは、ヌクレオサイド、又はそのアナログであって、デオキシグアノシン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、７−デアザ−２’−デオキシグアノシン、７−デアザ−２’−アデノシン、６−チオ−２’−デオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン、Ｄ−カルボサイクル−２’−デオキシグアノシン、アジドチミジン、カルボビル、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）及びテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
前記ＣＴは、アシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、７−メチル−グアノシン、ゲンシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、フルオロデオキシウリジン、フルオロウリジン、フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン、イドクスウリジン、シタラビン、トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）、５−アザ−２’デオキシシチジン、２’，３’−ジデヒドロウリジン−２’，３’−デオキシウリジン、５−ヒドロキシ−２’−デオキシシチジン、３−デアザウリジン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、２’，３’−ジデオキシシチジン、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−１−メトキシプロピル）シトシン、（−）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）、レベルセット（ｒｅｖｅｒｓｅｔ）、１−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル−メチル）シトシン、（２’Ｓ）−２’−デオキシ−２’−Ｃ−メチルシチジン、１−（２−デオキシ−２−メチレン−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）シトシン、１−（２−Ｃ−シアノ−２−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）シトシン、１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）シトシン、β−Ｌ−ジオキソラン−シチジン及び（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジンからなる群から選択される細胞毒性を有する化合物、又は細胞毒性を有する化合物の前駆体の残基であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒは、メチル基及びフェニル基から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒは、フェニル基であることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
当該化合物は、アシクログアノシル  ３’−デオキシ−５’−グアノシル三リン酸（ＡＣＶＴＰｄＧ）、アシクログアノシル  ２’−デオキシ−５’−アデノシル三リン酸（ＡＣＶＴＰｄＡ）、アシクログアノシル−５’−チミジル三リン酸（ＡＣＶＴＰＴ）、アシクログアノシル−３’−アジドチミジン−５’−三リン酸（ＡＣＶＴＰＡＺＴ）及び２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−デオキシ−５’−グアノシル三リン酸（ｄｄＣＴＰｄＧ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
細胞毒性を有する化合物は、リン酸、ホスホン酸、三リン酸又は三ホスホン酸の少なくとも３つの群からなる適当な鎖に、適当な条件及び公知の方法により、共有的に結合される工程、並びに
前記鎖を介して、テロメラーゼ又は逆転写酵素により基質として認識され得る部分に結合される工程、並びに
これらの工程の逆の工程で行われることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、任意で１種類以上のアジュバント及び／又はその他の活性本体とを組み合わせて有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は希釈剤をさらに有することを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記のその他の活性本体は、抗代謝薬であることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗代謝薬は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シタラビン、５−アザシチジン、ゲンシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）及びクラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
固形腫瘍、前癌状態、及びレトロウィルスの感染で生じた疾病の処置に有用な医薬組成物の調製への、使用。
【請求項１８】
血液系癌のｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの処置のため、及びレトロウィルス性感染で影響を受けた患者から採取した血液及び血液製剤の処理のための薬剤であって、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物を有することを特徴とする薬剤。
【請求項１９】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、血液系癌のｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの処置のため、及びレトロウィルス性感染で影響を受けた患者から採取した血液及び血液製剤の処理のための、使用。
【請求項２０】
血液系癌のｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの処置のため、及びレトロウィルス性感染で影響を受けた患者から採取した血液及び血液製剤の処理のための方法であって、
処理されるべき血液又は血液製剤と、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物とを接触させる工程を有することを特徴とする方法。
【請求項２１】
細胞毒性を有する化合物の効果及び耐性を向上させる方法であって、
プロドラッグの形成を有し、
前記の細胞毒性を有する化合物は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼにより加水分解され得る部分に結合されていることを特徴とする方法。
【請求項２２】
固形腫瘍、前癌状態、及びレトロウィルスの感染で生じた疾病を処理する治療方法であって、
斯かる処理の必要な患者に、医薬的に有効な量の請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、任意で１種類以上のアジュバント及び／又はその他の活性本体とを組み合わせて投与することを有することを特徴とする方法。
【請求項２３】
前記のその他の活性本体は、抗代謝薬であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗代謝薬は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シタラビン、５−アザシチジン、ゲンシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）及びクラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロドラッグとして有用な化合物の分野に係り、特に、ヒトテロメラーゼやＨＩＶ逆転写酵素などのＲＮＡ分子のテンプレートとして使用するＤＮＡポリメラーゼ酵素により、ガン細胞やレトロウィルスに感染した細胞において活性化されるプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、癌やレトロウィルスにより発症する病態の治療的処置は、ガン細胞やレトロウィルスに感染した細胞に使用される薬物の低い選択性により、その効果が強く制限されている。悪性形質転換やレトロウィルスによる感染は、形質転換の後、これらの細胞が薬物の選択的な標的に容易となり得る様式で細胞を形質転換させない。例えば、癌の薬効薬理では、個々の健常な細胞に高度に有害な細胞毒性薬物に未だ基づいている一方で、抗ＡＩＤＳ薬は、未感染の細胞の通常の生理への干渉を大部分とする副作用を有する。
【０００３】
抗癌剤及び抗レトロウィルス剤のこれらの選択性の欠如により、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける高い毒性が惹起される。さらに、癌の場合、望ましくない二次効果は、長期間の緩和によっては補完されず、特に、進行型の固形腫瘍の場合、長期間で見た場合、生存率がゼロへと至る不治の疾病が未だ現存する。従って、副作用を最小限のものとし且つ効果及び治療指数を向上させる、より選択的な抗レトロウィルス剤及び抗癌剤が好ましい。
【０００４】
近年、「プロドラッグ」として細胞毒性を有する薬物を投与することが試みられている。治療観点からすると、プロドラッグは、不活性な化合物であって、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、化学的又は酵素的な構造変換により、活性な薬物、つまり治療学的に活性な薬物へと変換され得るものである。
【０００５】
良好なプロドラッグを提供することが困難であることは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて活性化し得る分子を発見することに依拠するのみならず、標的細胞に高度に選択的とするようにこの活性化を起こすことにも依拠する。言い換えれば、理想的な候補化合物である抗腫瘍性又は抗レトロウィルス性プロドラッグとしては、薬物に活性化し、これによりこれらの細胞に到達した後にのみ感染細胞やガン細胞を殺傷する細胞毒性作用を発揮するとともに、健常の組織において安定で不活性なままのものである。
【非特許文献１】Ｙｏｓｈｉｋａｗａら著、１９６７年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、５０巻、ｐ．５０６５
【非特許文献２】Ｈｏａｒｄ  Ｄ．Ｅ．ら著、１９６５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８７巻、ｐ．１７８５−１７８８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
抗腫瘍性及び抗レトロウィルス性プロドラッグの開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願出願人は、新規の抗腫瘍性及び抗レトロウィルス性プロドラッグを開発し、これは、活性な細胞毒性を有する化合物が、テロメラーゼやレトロウィルス逆転写酵素などのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼで加水分解し得る分子に導入されたものであって、加水分解により、細胞毒性を有するフラグメント又は細胞毒性を有するフラグメントの前駆体を放出する。
【０００８】
従って、本発明の目的は、細胞毒性を有する化合物、又は細胞毒性を有する化合物の前駆体に共有的に結合した、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼで加水分解可能な部分と、医薬的に許容し得る塩とを有するプロドラッグ化合物であって、このプロドラッグ化合物の加水分解産物は、細胞毒性を有する。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、上記のプロドラッグ化合物を調製する方法であって、このプロドラッグ化合物は、少なくとも上述の化合物と、任意で１つ以上のアジュバント及び／又は他の活性本体と関連づけられた医薬組成物である。また、固形の腫瘍、前癌状態の腫瘍及びレトロウィルスの感染で生じた疾病の処置に有用な医薬組成物を調製するための上述の化合物の使用である。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、血液系腫瘍のｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにおける処置用、又はレトロウィルスの感染に影響を受けた患者から採取した血液又は血液製剤の処置用の薬剤であって、上述のプロドラッグ化合物を有することを特徴とする；また、血液系腫瘍のｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにおける処置への、及びレトロウィルスの感染に影響を受けた患者から採取した血液又は血液製剤の処置への、上述のプロドラッグ化合物の使用である；また、血液系腫瘍、又はレトロウィルスの感染に影響を受けた患者から採取した血液又は血液製剤のｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにおける処置方法であって、処置対象である血液又は血液製剤を上述の少なくとも１つの化合物と接触させる工程を有することを特徴とする；また、プロドラッグの形成を有する細胞毒性を有する化合物の効果及び耐性を増加させる方法であって、この細胞毒性を有する化合物は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼで加水分解され得る部分に結合されていることを特徴とする；固形腫瘍、前癌状態、及びレトロウィルスの感染で生じた疾病の処置に関する治療方法であって、薬理的に有効な量の上述の少なくとも１つの化合物と、任意で１つ以上のアジュバント及び／又は他の活性本体とを組み合わせて、斯かる処置の必要な患者に投与することを有することを特徴とする。
【００１１】
なお、本発明の化合物の特徴及び利点は、以下の記載で詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明において、表現「プロドラッグ化合物の加水分解産物が細胞毒性を有する」とは、この加水分解産物が、細胞毒性を有するフラグメントであってもよく、また、この細胞活性により化学的に変換された後に細胞毒性を有し得ることを意味する。用語「フラグメント」とは、加水分解により遊離したプロドラッグ化合物の一部であることを意味する。
【００１３】
テロメラーゼは、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼであって、テロメアの末端、つまり染色体の末端にヌクレオチドを追加する。その酵素活性故、テロメラーゼは、レトロウィルスの逆転写酵素と類似する；上述の他の酵素との違いとしては、テロメラーゼは、リボ核タンパク質であって、この複合体に取り込まれたＲＮＡテンプレートである。
【００１４】
ヒトの体細胞の多くは、テロメラーゼ活性を示さない；従って、テロメアは、テロメアが、細胞分裂を抑制しいわゆる老化状態に至らせる臨界の最小長さに達するまで、連続的な細胞分裂の間、短縮し続ける。それどころか、多くのガン細胞では、テロメラーゼ活性は、保持されており、従って、テロメアの長さは一定に保たれており、形質転換した細胞は、無限に増殖可能であって、癌のクローンの膨張を可能とするとともに、転移拡散を補助する。本技術分野の研究は、テロメラーゼ活性を阻害する抗腫瘍性剤として提案された化合物の開発へと向かっている。それにもかかわらず、これらの化合物の抗腫瘍性作用を示す試みが示すように、化合物がテロメラーゼ活性の抑制に有効である場合であっても、テロメアが臨界的な長さに短縮するのに必要な時間は、癌の進行と効果的に対比した場合、非常に長い。
【００１５】
本願出願人は、逆の発想で、ガン細胞に典型的なテロメラーゼ活性を利用した。これを阻害する試みに代えて、本願出願人は、テロメラーゼ酵素自体によって細胞毒性を有する化合物に活性化されるプロドラッグを設計し製造した；この場合、治療的な効果は、酵素の阻害の機能ではなく、その活性の機能であって、テロメラーゼが存在する標的細胞内でのみ細胞毒性を有する化合物を特異的に放出する。
【００１６】
同様の分子は、全てのＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの共通の酵素反応機構故、ＨＩＶ−１逆転写酵素などのＡＩＤＳの病因であるレトロウィルス逆転写酵素として認識されており、従って、ＡＩＤＳなどのレトロウィルスの感染により生じる疾病の処置にも有用である。
【００１７】
本発明によると、例えばジヌクレオチドリン酸のアナログからなるプロドラッグ化合物は、基質として認識され、テロメラーゼ、又はレトロウィルス逆転写酵素により触媒される加水分解が達成され、細胞毒性を有する分子が連続して放出される。
【００１８】
本発明の化合物の加水分解可能な部分は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの基質となる部分を有しており、互いに同一又は互いに異なる少なくとも、リン酸、ホスホン酸及び三リン酸又は三ホスホン酸の３つの群を有する鎖（ｃｈａｉｎ）に共有的に結合されており、可能であれば、第１の残基と同一又は異なってもよい、１つ以上のさらなる細胞毒性を有する化合物の残基で置換されており、又はアルキル基、特に低級のアルキル基、アリール基及びアリールアルキル基からなる群から選択された１つ以上のＲ基で置換されている。
【００１９】
本発明による好適な化合物は、下記の一般式（Ｉ）を有する化合物である。
ＴＳ−Ｏｍ−（ＰＸＸ’）−（Ｏ−ＰＹＹ’）ｎ−Ｏ−（ＰＺＺ’）−Ｏｐ−ＣＴ・・・（Ｉ）
【００２０】
ここで、ＴＳは、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの触媒部位で認識される部分であり、
ＣＴは、細胞毒性を有する化合物、又は細胞毒性を有する化合物の前駆体の残基であり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、Ｏ、ＣＴ’、Ｏ−ＣＴ’、Ｒ及びＯＲから選択され、ＣＴ’は、ＣＴと同一又は異なった、細胞毒性を有する化合物、又は細胞毒性を有する化合物の前駆体の残基であり、Ｒは、アルキル基、特に低級のアルキル基、アリール基、及びアリールアルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０又は１であり、ｎは、１又は２であり、ｐは、０又は１である。
【００２１】
より好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物において、Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’が、Ｏであり、ｍが、１である化合物である。
【００２２】
以下、特に記載しない場合は、本発明において使用する用語「アルキル基」、「低級アルキル基」、「アリール基」、及び「アリールアルキル基」は、以下の通り理解されるべきものである。
【００２３】
用語「アルキル基」は、単結合のみを有する、直鎖又は分岐の炭化水素鎖を参照しており、好ましくは炭素数１〜２０のものである。本発明において、アルキル基の例としては、限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基及びｔｅｒｔ−ペンチル基が挙げられる。
【００２４】
用語「低級アルキル基」は、１〜７の炭素原子を有する、直鎖又は分岐のアルキル基を参照しており、好ましくは炭素数１〜４のものである。本発明において、低級アルキル基の例としては、限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びｎ−ブチル基が挙げられる。
【００２５】
用語「アリール基」は、１つ以上の不飽和の環を有する炭素環又は複素環基であって、それぞれの環が５〜８員環のものを参照しており、好ましくは５又は６員環である。本発明において、アリール基の例としては、限定されないが、フェニル基、ピリジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基及びフェナントリル基が挙げられる。
【００２６】
用語「アリールアルキル基」は、上述のアルキル置換基とアリール置換基とを有する置換基を参照する。本発明において、アリールアルキル基の例としては、限定されないが、エチルベンゼニル基、イソブチルベンゼニル基、ベンジル基、エチルベンジル基、プロピルベンジル基、イソプロピルベンジル基、ブチルベンジル基、イソブチルベンジル基、シクロエシルベンジル基（ｃｙｌｃｏｅｓｙｌｂｅｎｚｙｌ）、スチレニル基（ｓｔｉｒｅｎｙｌ）及びビフェニル基が挙げられる。
【００２７】
本発明によると、置換基である、アルキル基、低級アルキル基、アリール基及びアリールアルキル基は、置換されていてもよく、この置換基としては、例えば、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、炭素数２〜８のアルケニル基や炭素数２〜８のアルキニル基などの少なくとも二重結合又は三重結合を有する炭化水素鎖が挙げられる。置換基Ｒは、メチル基及びフェニル基から好ましく選択され、より好ましくはフェニル基である。
【００２８】
本願出願人は、加水分解可能な残基に結合された置換基が立体障害にもかかわらず、ガン細胞の培養の抽出物中における加水分解活性を消失させず、テロメラーゼ基質に結合された分子が遊離され得ることを見出した。
【００２９】
本発明の好適実施例によると、ＴＳ部分は、ヌクレオサイド又はそのアナログの残基であって、例えば、デオキシグアノシン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、７−デアザ−２’−デオキシグアノシン、７−デアザ−２’−アデノシン、６−チオ−２’−デオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン、Ｄ−カルボサイクル−２’−デオキシグアノシン、アジドチミジン、カルボビル、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）及びテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）からなる群から選択されたものである。
【００３０】
ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼによるプロドラッグの活性化は、Ｐ−Ｏ結合の加水分解により生じ、細胞毒性を有する化合物、又はこの前駆体を遊離する。
【００３１】
本発明によるプロドラッグの調製に用い得る細胞毒性を有する化合物は、アシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、７−メチル−グアノシン、ゲンシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、フルオロデオキシウリジン、フルオロウリジン、フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン、イドクスウリジン、シタラビン、トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）、５−アザ−２’デオキシシチジン、２’，３’−ジデヒドロウリジン−２’，３’−デオキシウリジン、５−ヒドロキシ−２’−デオキシシチジン、３−デアザウリジン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、２’，３’−ジデオキシシチジン、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−１−メトキシプロピル）シトシン、（−）−２’−デオキシ−３’−オキサ−４’−チオシチジン、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）、レベルセット（ｒｅｖｅｒｓｅｔ）、１−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル−メチル）シトシン、（２’Ｓ）−２’−デオキシ−２’−Ｃ−メチルシチジン、１−（２−デオキシ−２−メチレン−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）シトシン、１−（２−Ｃ−シアノ−２−デオキシ−１−β−Ｄ−アラビノ−ペントフラノシル）シトシン、１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）シトシン、β−Ｌ−ジオキソラン−シチジン及び（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジンからなる群から選択される。
【００３２】
上述の好適なＴＳ部分は、対応するヌクレオサイド、又はそのアナログを示す以下の式の星印で示す位置におけるリン酸、ホスホン酸及び三リン酸又は三ホスホン酸の鎖に結合される。
【００３３】
【化１】
2008509110.tif 000002
【００３４】
【化２】
2008509110.tif 000003
【００３５】
上述の好適なＣＴ又はＣＴ’は、対応する細胞毒性を有する化合物を示す以下の式の星印で示す位置におけるリン酸、ホスホン酸及び三リン酸又は三ホスホン酸の鎖に結合される。
【００３６】
【化３】
2008509110.tif 000004
【００３７】
【化４】
2008509110.tif 000005
【００３８】
【化５】
2008509110.tif 000006
【００３９】
【化６】
2008509110.tif 000007
【００４０】
【化７】
2008509110.tif 000008
【００４１】
【化８】
2008509110.tif 000009
【００４２】
本発明による化合物は、従来の医薬組成物の調製方法に従った医薬組成物の調製に、フリーの形態、又は医薬的に許容可能な塩の形態で、使用され得る。また、１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は希釈剤を有してもよい。
【００４３】
本発明による医薬組成物の投与は、例えば、非経口、経口、局所、経鼻などの種々の従来の投与形態で行われてもよく、特に、非経口、静脈内、筋肉内又は腹腔内への投与形態であってもよい。従って、本発明による化合物の処方には、特に、滅菌状態の水性又は非水性、懸濁液、エマルジョン、及び使用時に滅菌の媒体に溶解される滅菌の固形組成物が例示される。また、本発明による化合物の処方は、医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は希釈剤をさらに有してもよい。
【００４４】
本発明による医薬組成物は、活性本体として本発明による化合物の少なくとも１つとともに、可能であれば、他の適当なアジュバント及び／又は活性本体を有してもよく、特に、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シタラビン、５−アザシチジン、ゲンシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）及びクラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））などの抗代謝薬を有してもよい。
【００４５】
本発明のプロドラッグは、固形癌、前癌状態、レトロウィルスの感染で生じた疾病の処置に有用である；さらに、本発明のプロドラッグは、血液系癌のｉｎ  ｖｉｖｏ及びｅｘ  ｖｉｖｏでの処置に使用されてもよく、且つレトロウィルスに感染した患者から採取された血液及び血液製剤の精製に使用されてもよい。
【００４６】
本発明によるプロドラッグの投与は、１つ以上の活性本体と組み合わせて、行われてもよく、特に、上述の抗代謝薬と組み合わせて本発明によるプロドラッグと同様の医薬組成物に含まれる形、又は化学療法のプロトコールにおいて本発明によるものと共に投与される他の医薬組成物に含まれる形で行われてもよい。
【００４７】
上述の各化合物は、適当な条件及び公知の方法において、リン酸、ホスホン酸及び三リン酸又は三ホスホン酸の少なくとも３つの群からなる適当な鎖に共有的に結合された上述の細胞毒性を有する化合物から調製されてもよく、従って、テロメラーゼ又は逆転写酵素により基質として認識され得る分子の異物に結合された鎖から調製されてもよい。
【００４８】
本発明による化合物の調製用の全ての出発化合物は、市販の製品である。また、これらは、市販の製品から出発して当業者に公知の方法で調製されてもよい。
【実施例】
【００４９】
本発明を限定することを意図するものではなく、以下の例について述べる。
【００５０】
（例１）
アシクロビル一リン酸（ＡＣＶＭＰ）の調製
非特許文献１に適合した方法を用いて、ＡＣＶＭＰを調製した。１ｇのアシクロビル（４．３ミリモル）と、６ｍＬのトリエチルリン酸との混合物を、０℃において、４ｍＬのトリエチルリン酸と８６０μＬのオキシ塩化リン（８．６ミリモル）との混合物にゆっくり添加した。この混合物を、攪拌下、０〜４℃で、１２時間保持した。その後、１００ｍＬのジエチルエーテルを添加して、アシクロビル−５’−ホスホロジクロリデートを沈殿させた。
【００５１】
この沈殿を濾取し、氷冷した５％ＮａＨＣＯ３水溶液２５ｍＬに溶解した。０℃で１時間攪拌し、８時間室温で攪拌した後、１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを７．０に調整した。さらに１２時間攪拌後、その混合物を、蒸留して乾燥し、最小量の水に溶解し、ＤＥＡＥ−セルロースカラムにかけた。このカラムを、ｐＨ７．５のトリエチルアンモニウム二炭酸塩のリニアグラジエント（０．０５〜０．８Ｍ）で溶出した。エタノールを添加し、再び蒸留して、トリエチルアンモニウム二炭酸塩を除去し、トリエチルアンモニウム塩としてＡＣＶＭＰを得た（１．２８ｇ、２．５３ミリモル、収量５９％）。
【００５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．１７−１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３，１８Ｈ），３．０６−３．１７（ｑ，Ｊ＝７．３，１２Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）
【００５３】
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，８０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．７９（ｓ）
【００５４】
（例２）
アシクロビル二リン酸（ＡＣＶＤＰ）の調製
非特許文献２に適合した方法を用いて、ＡＣＶＤＰを合成した。変換反応に必要なオルトリン酸トリブチルアンモニウムを以下の通り調製した。無水オルトリン酸（５ｇ、５１ミリモル）と１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を無水条件でシュレンク管（ｓｃｈｌｅｎｋ  ｔｕｂｅ）に入れた。この溶液に３０分かけてトリブチルアミン（１２．２５ｍＬ、５１ミリモル）を滴下した。この混合物を、攪拌下、１時間載置した。ＣＨ２Ｃｌ２を留去し、反応残渣を、３×１０ｍＬの無水ピリジン及び２×１０ｍＬの無水ＤＭＦを用いて再乾留した。最終産物を無水ＤＭＦに溶解して１Ｍとし、４℃にてモレキュラーシーブ（４Å）上で保存した。
【００５５】
Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ８（ピリジニウム型塩のレジン）を用いて、ＡＣＶＤＰのトリエチルアンモニウム塩（１．０１ｇ、２ミリモル）をピリジニウム塩に変換した。このカラムを、５０％のメタノール水溶液で溶出した。溶出物を減圧下で蒸留して乾燥し、その後、１０ｍＬのメタノール及び１．４４ｍＬのトリブチルアミン（６ミリモル）を添加した。３０分間攪拌した後、その溶液を吸引下で濃縮した。この残渣について、無水ピリジン（３×１０ｍＬ）、無水トルエン（２×１０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）の添加と蒸留とを繰り返して、乾燥した。
【００５６】
得たＡＣＶＤＰのトリブチルアンモニウム塩を、１５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。
【００５７】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５ｇ、１２ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに溶解した。この溶液を、ＡＣＶＭＰの溶液に添加した。この混合物を、モレキュラーシーブ上で、室温にて攪拌した。１２時間後、７００μＬの無水メタノール（１２ミリモル）を添加し、さらに３０分後、１３ｍＬの１Ｍオルトリン酸トリブチルアンモニウムのＤＭＦ溶液（１３ミリモル）を、攪拌下、滴下した。室温にて１２時間載置した後、遠心分離で沈殿物を除去した。上清の溶液に、７５ｍＬの水を添加し、得た溶液を３×５０ｍＬのＣＨＣｌ３で抽出し、容量を減少させ（５ｍＬ）、ＤＥＡＥ−セルロースカラムにかけた。このカラムを、トリエチルアンモニウム二炭酸塩のリニアグラジエント（０．０５〜１Ｍ）で溶出した。適当な画分について、吸引下、蒸留した。二炭酸塩の残渣を、２０ｍＬのメタノールを用いた２段階の蒸留ステップで、除去した。蒸留で乾燥して、９８４ｍｇのＡＣＶＤＰのトリエチルアンモニウム塩を得た（１．４２ミリモル、収量７０％）。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ８．５，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３，２７Ｈ），３．１４−３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３，１８Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）
【００５９】
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ８．５，８０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：−６．３５：−６．６２（ｄ，Ｊ＝２２．１），−１０．６２：−１０．９０（ｄ，Ｊ＝２２．１）
【００６０】
（例３）
アシクログアノシル２’−デオキシ−５’−グアノシル三リン酸（ＡＣＶＴＰｄＧ）
ｄＧＭＰ及びＡＣＶＭＰのトリブチルアンモニウム塩を、それぞれのナトリウム塩からの第一の変換反応により、調製し、或いは、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ８カラムを用いたクロマトグラフィーにより、ピリジニウム塩中のトリエチルアンモニウム塩として、調製した。
【００６１】
水（５ｍＬ）及び７００ｍｇのｄＧＭＰ（２ミリモル）の溶液をＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ−８Ｘ（ピリジニウム型）にかけた。このカラムを、５０％のメタノール水溶液で溶出した。溶出物を減圧下蒸留し、乾燥させ、その後、５００μＬのトリブチルアミン（２ミリモル）及び１０ｍＬの水を添加した。３０分後、この混合物を蒸留し、乾燥した。得た残渣を、３×１０ｍＬの無水ピリジンを用いた蒸留、及び２×５ｍＬの無水ＤＭＦを用いた蒸留にかけた。
【００６２】
９８４ｍｇのＡＣＶＭＰのトリエチルアンモニウム塩（１．４２ミリモル）を５ｍＬの水に溶解し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ８カラムにかけ、５０％のメタノール水溶液で溶出した。その溶液を吸引下で濃縮し、その後、７１０μＬのトリブチルアミン（２．８ミリモル）及び１５ｍＬの水を添加した。攪拌下３０分後、この反応混合物を蒸留して乾燥し、残渣を、無水ピリジン（３×１０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）の添加と蒸留とを繰り返して乾燥した。
【００６３】
ＡＣＶＭＰの無水トリブチルアンモニウム塩、１４ｍＬのＤＭＦ及び９１０ｍｇの１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．１ミリモル）を、無水条件下でシュレンク管中で混合した。モレキュラーシーブ上で室温にて１２時間攪拌した後、５７０μＬのメタノール（１０ミリモル）を添加し、３０分後、ｄＧＭＰの無水トリブチルアンモニウム塩を有する６ｍＬＤＭＦ液を添加した。さらに１４時間攪拌した後、反応混合物を蒸留して乾燥し、最小量の水に溶解し、ＤＥＡＥ−セルロースカラムにかけた。このカラムを、トリエチルアンモニウム二炭酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）のリニアグラジエント（０．０５〜１Ｍ）で溶出した。ＡＣＶＴＰｄＧを有する画分を保存し、濃縮して乾燥した。二炭酸塩の残渣を、２０ｍＬのメタノールを用いた２段階の蒸留で除去し、４倍量の１ＭＮａＯＨを用いて洗浄することで後者をＨ＋型からナトリウム型と変換した後、残った材料について、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ８レジンを用いてナトリウム塩に変換した。得た調製物を吸引下で乾燥し、黄色の乾燥粉末を得た（３５０ｍｇ、０．４５ミリモル、収量３２％）。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．３５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，５Ｈ），４．６５−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），６．１６−６．２３（ｔ，Ｊ＝６．５９，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）
【００６５】
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，８０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：−１１．１３：−１１．３７（ｄ，Ｊ＝１９．５３），−１１．２８：−１１．５１（ｄ，Ｊ＝１９．５３），−２２．９０：−２３．３６（ｔ，Ｊ＝１９．５３）
【００６６】
（例４）
アシクログアノシル  ２’−デオキシ−５’−アデノシル三リン酸（ＡＣＶＴＰｄＡ）の調製
例３に示した方法に従って、ｄＧＭＰ及びＡＣＶＭＰのトリブチルアンモニウム塩（１９４ｍｇ、０．２８ミリモル）のナトリウム塩に代えて、２’−デオキシアデノシン−５’−一リン酸二ナトリウム塩（ｄＡＭＰ、１６５ｍｇ、０．５ミリモル）を用いて、ＡＣＶＴＰｄＡを調製し、黄色の乾燥粉末としてＡＣＶＴＰｄＡを得た（８２ｍｇ、０．１１ミリモル、収量３９％）
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．４２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１９（ｍ，５Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），６．３１−６．３８（ｔ，Ｊ＝６．５９，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．
【００６８】
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，８０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：−１１．４１：−１１．６５（ｄ，Ｊ＝１９．５３），−１１．５９：−１１．８３（ｄ，Ｊ＝１９．５３），−２３．２７：−２３．７６（ｔ，Ｊ＝１９．５３）
【００６９】
（例５）
アシクログアノシル−５’−チミジル三リン酸（ＡＣＶＴＰＴ）の調製
ｄＧＭＰ及びＡＣＶＭＰのトリブチルアンモニウム塩（１９４ｍｇ、０．２８ミリモル）に代えて、チミジン−５’−一リン酸二ナトリウム塩（ＴＭＰ、１８３ｍｇ、０．５ミリモル）を用いて、上述の例３の方法に従ってＡＣＶＴＰＴを調製し、黄色の粉末としてＡＣＶＴＰＴのナトリウム塩を得た（１００ｍｇ、０．１３ミリモル、収量４６％）。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９５（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２９（ｍ，５Ｈ），４．６１−４．６８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），６．３１−６．３８（ｔ，Ｊ＝６．５９，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）
【００７１】
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，８０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：−１１．３０：−１１．６４（ｄ，Ｊ＝１９．５０），−１１．５９：−１１．８３（ｄ，Ｊ＝１９．５０），−２３．３２：−２３．８０（ｔ，Ｊ＝１９．５０）
【００７２】
（例６）
３’−アジドチミジン−５’−一リン酸の調製
１００ｍｇの３’−アジドチミジン（０．３７ミリモル）及び０．５ｍＬのトリエチルリン酸の混合物を、１ｍＬのトリエチルリン酸及び１００μＬのオキシ塩化リン（１．０ミリモル）の混合物に０℃でゆっくり添加した。この混合物を、攪拌下、０〜４℃で１６時間保持した。その後、１０ｍＬの氷冷５％ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、０℃で１時間攪拌した後、１ＭのＮａＯＨを用いてｐＨを７．０に調整した。攪拌下さらに１２時間後、３×１０ｍＬのジエチルエーテルを用いてこの混合物を抽出し、トリエチルリン酸を除去した。この水溶液の容量を減少させ（１ｍＬ）、ＤＥＡＥ−セルロースカラムにかけた。このカラムを、ｐＨ７．５のトリエチルアンモニウム二炭酸塩のリニアグラジエント（０．０５〜０．４Ｍ）で溶出した。適当な画分について、吸引下で蒸留した。これにメタノールを添加し、再度蒸留して、トリエチルアンモニウム二炭酸塩を除去して、白色の固体として、３’−アジドチミジン−５’−一リン酸のトリエチルアンモニウム塩を得た（９０ｍｇ、０．１５ミリモル、収量４０％）。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３２，１８Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３２，１２Ｈ），３．９６−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．２９（ｔ，Ｊ＝６．５９，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）
【００７４】
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，８０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：２．５７（ｓ）
【００７５】
（例７）
２’，３’−ジデオキシシチジン−５’−一リン酸の調製
例６で述べた３’−アジドチミジン−５’−一リン酸の合成に用いた方法に従って、ＡＺＴに代えて、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ、１００ｍｇ、０．４７ミリモル）を用いて、２’，３’−ジデオキシシチジン−５’−一リン酸を調製し、白色の固体として２’，３’−ジデオキシシチジン−５’−一リン酸を得た（ｄｄＣＭＰ、１４５ｍｇ、０．２８ミリモル、収量５９％）。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３２，１８Ｈ），１．７４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３２，１２Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．９２（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．０８（ｄ，Ｊ＝７．３２，１Ｈ），８．０８−８．１２（ｄ，Ｊ＝７．３２，１Ｈ）．
【００７７】
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，８０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ）
【００７８】
（例８）
２’，３’−ジデオキシシチジン−５’−二リン酸の調製
例３に述べた方法に従って、アシクログアノシン一リン酸に代えて、２’，３’−ジデオキシシチジン−５’−一リン酸のトリエチルアンモニウム塩（１０５ｍｇ、０．２ミリモル）を用いて、２’，３’−ジデオキシシチジン−５’−二リン酸（ｄｄＣＤＰ）を調製し、白色の固体として、ｄｄＣＤＰを得た（１００ｍｇ、０．１４ミリモル、収量７０％）。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３２，１８Ｈ），１．６２−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３２，１２Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８８（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３２，１Ｈ）
【００８０】
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，８０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：−４．５１：−６．４７（ｂｒ  ｓ），−８．４０：−９．４０（ｂｒ  ｓ）
【００８１】
（例９）
アシクログアノシル−３’−アジドチミジン−５’−三リン酸の調製
例３に述べた方法に従って、ｄＧＭＰ及びＡＣＶＤＰのトリブチルアンモニウム塩（８０ｍｇ、０．１２ミリモル）の代わりに、３’−アジドチミジン−５’−一リン酸のトリエチルアンモニウム塩（ＡＺＴＭＰ、９０ｍｇ、０．１６ミリモル）を用いて、ＡＣＶＴＰＡＺＴを調製し、黄色の粉末としてＡＣＶＴＰＡＺＴのナトリウム塩を得た（３０ｍｇ、０．０４ミリモル、収量３３％）。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．９１（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．２２−６．３１（ｔ，Ｊ＝７．３２，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）
【００８３】
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，８０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：−１１．３８：−１１．６３（ｄ，Ｊ＝１８．３０），−１１．７７：−１２．０１（ｄ，Ｊ＝１８．３１），−２３．１１：−２３．５６（ｔ，Ｊ＝１８．３１）
【００８４】
（例１０）
２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−デオキシ−５’−グアノシル三リン酸の調製
例３に述べた方法に従って、ＡＣＶＤＰのトリエチルアンモニウム塩、及び２’−デオキシグアノシン−５’−一リン酸の二ナトリウム塩（ｄＧＭＰ、９８ｍｇ、０．２８ミリモル）に代えて、２’，３’−ジデオキシシチジン−５’−二リン酸のトリエチルアンモニウム塩（ｄｄＣＤＰ、１００ｍｇ、０．１４ミリモル）を用いて、ｄｄＣＴＰｄＧを調製し、黄色の粉末として、ｄｄＣＴＰｄＧのナトリウム塩を得た（２０ｍｇ、０．０４ミリモル、収量２８％）。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．７４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．７５（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６．０６−６．２７（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３０，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）．
【００８６】
３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐＨ７．５，８０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：−１１．１３：−１１．３６（ｄ，Ｊ＝１８．３１，２Ｐ），−２２．５２：−２２．９９（ｔ，Ｊ＝１８．３１）
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月20日(2006.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞毒性を有する化合物、又は細胞毒性を有する化合物の前駆体の残基に共有的に結合された、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼにより加水分解可能な部分と、医薬的に許容可能な塩とを有するプロドラッグ化合物であって、
当該プロドラッグ化合物の加水分解産物は、細胞毒性を有し、
当該化合物は、下記一般式（Ｉ）
ＴＳ−Ｏｍ−（ＰＸＸ’）−（Ｏ−ＰＹＹ’）ｎ−Ｏ−（ＰＺＺ’）−Ｏｐ−ＣＴ・・・（Ｉ）
であって、
ＴＳは、ヌクレオシド又はヌクレオシドのアナログの残基であり、
ＣＴは、細胞毒性を有する化合物、又は細胞毒性を有する化合物の前駆体の残基であって、デオキシグアノシン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、７−デアザ−２’−デオキシグアノシン、７−デアザ−２’−アデノシン、６−チオ−２’−デオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン、Ｄ−カルボサイクル−２’−デオキシグアノシン、アジドチミジン、カルボビル、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）及びテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘ’、Ｙ’及びＺ’は、Ｏ、ＣＴ’、Ｏ−ＣＴ’、Ｒ及びＯＲから選択され、
ＣＴ’は、ＣＴと同一又は異なる、細胞毒性を有する化合物、又は細胞毒性を有する化合物の前駆体の残基であり、
Ｒは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、アリール基及びアリールアルキル基からなる群から選択され、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、１又は２であり、
ｐは、０又は１であることを特徴とするプロドラッグ化合物。
【請求項２】
Ｘ、Ｘ’、Ｚ及びＺ’は、Ｏであり、
ｍは、１であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
当該化合物は、ジヌクレオチドポリリン酸のアナログであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼは、テロメラーゼ及びレトロウィルス性逆転写酵素から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記のヌクレオシド又はヌクレオシドのアナログの残基であるＴＳは、ヌクレオサイド、又はそのアナログであって、デオキシグアノシン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、７−デアザ−２’−デオキシグアノシン、７−デアザ−２’−アデノシン、６−チオ−２’−デオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン、Ｄ−カルボサイクル−２’−デオキシグアノシン、アジドチミジン、カルボビル、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）及びテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒは、メチル基及びフェニル基から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒは、フェニル基であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
当該化合物は、アシクログアノシル  ３’−デオキシ−５’−グアノシル三リン酸（ＡＣＶＴＰｄＧ）、アシクログアノシル  ２’−デオキシ−５’−アデノシル三リン酸（ＡＣＶＴＰｄＡ）、アシクログアノシル−５’−チミジル三リン酸（ＡＣＶＴＰＴ）、アシクログアノシル−３’−アジドチミジン−５’−三リン酸（ＡＣＶＴＰＡＺＴ）及び２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−デオキシ−５’−グアノシル三リン酸（ｄｄＣＴＰｄＧ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
細胞毒性を有する化合物は、リン酸、ホスホン酸、三リン酸又は三ホスホン酸の少なくとも３つの群からなる適当な鎖に、適当な条件及び公知の方法により、共有的に結合される工程、並びに
前記鎖を介して、テロメラーゼ又は逆転写酵素により基質として認識され得る部分に結合される工程、並びに
これらの工程の逆の工程で行われることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、任意で１種類以上のアジュバント及び／又はその他の活性本体とを組み合わせて有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は希釈剤をさらに有することを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記のその他の活性本体は、抗代謝薬であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗代謝薬は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シタラビン、５−アザシチジン、ゲンシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）及びクラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
固形腫瘍、前癌状態、及びレトロウィルスの感染で生じた疾病の処置に有用な医薬組成物の調製への、使用。
【請求項１５】
血液系癌のｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの処置のため、及びレトロウィルス性感染で影響を受けた患者から採取した血液及び血液製剤の処理のための薬剤であって、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物を有することを特徴とする薬剤。
【請求項１６】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、血液系癌のｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの処置のため、及びレトロウィルス性感染で影響を受けた患者から採取した血液及び血液製剤の処理のための、使用。
【請求項１７】
血液系癌のｅｘ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの処置のため、及びレトロウィルス性感染で影響を受けた患者から採取した血液及び血液製剤の処理のための方法であって、
処理されるべき血液又は血液製剤と、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物とを接触させる工程を有することを特徴とする方法。
【請求項１８】
細胞毒性を有する化合物の効果及び耐性を向上させる方法であって、
請求項１乃至８のいずれか一項に記載のプロドラッグの形成を有し、
前記の細胞毒性を有する化合物は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼにより加水分解され得る部分に結合されていることを特徴とする方法。
【請求項１９】
固形腫瘍、前癌状態、及びレトロウィルスの感染で生じた疾病を処理する治療方法であって、
斯かる処理の必要な患者に、医薬的に有効な量の請求項１乃至８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、任意で１種類以上のアジュバント及び／又はその他の活性本体とを組み合わせて投与することを有することを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記のその他の活性本体は、抗代謝薬であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗代謝薬は、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シタラビン、５−アザシチジン、ゲンシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）及びクラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【国際調査報告】
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