(57)【要約】
2008509976.tif 000026  本発明は、構造式（Ｉ）を有する新規な化合物及びその医薬組成物並びにその使用の方法に関する。これらの新規な化合物は、癌の治療又は予防を提供する。
2008509976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008509976.tif 000025
［式中：
Ｘは、Ｃ又はＳから選択され、但し、ＸがＳである場合、Ｙは、Ｃであることを条件とし；
Ｙは、Ｃ或いはＯ又はＳから選択され、但し、ＹがＣである場合、Ｘは、Ｃではないことを条件とし；
ｍは、０、又は１であり；
Ｒ１は、ｍが１である場合、Ｆであり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｎは、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣ１−２アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１−２アルキルから選択され；
ｐは、１又は２である；］
であって、その医薬的に受容可能な塩を包含し、
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ブロモ−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（６−ベンジル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
から選択される、前記化合物。
【請求項２】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ブロモ−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１２】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（６−ベンジル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１５】
癌に伴う疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１６】
ヒトのような温血動物におけるＥｇ５阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１−１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１７】
ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１−１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１８】
脳、乳房、卵巣、肺、大腸及び前立腺の癌腫、多発性骨髄腫性白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１−１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１９】
癌の予防的治療のための、治療的に有効な量の請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とするヒトに投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
治療的に有効な量の、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、ヒトに投与することを含んでなる、癌の治療のための方法。
【請求項２１】
Ｅｇ５阻害効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の請求項１−１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
抗増殖効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の請求項１−１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
脳、乳房、卵巣、肺、大腸及び前立腺の癌腫、多発性骨髄腫性白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の請求項１−１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２４】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩及び抗腫瘍剤をヒトに投与することによる、癌の治療のための方法。
【請求項２５】
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤といっしょに含んでなる、医薬組成物。
【請求項２６】
ヒトのような温血動物におけるＥｇ５阻害効果の産出において使用するための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産出において使用するための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】
ヒトのような温血動物における抗癌効果の産出において使用するための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトのような温血動物における脳、乳房、卵巣、肺、大腸及び前立腺の癌腫、多発性骨髄腫性白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の治療において使用するための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な縮合複素環、その医薬的組成物及び使用の方法に関する。更に、本発明は、癌の治療及び予防のための治療的方法、並びに癌の治療及び予防において使用するための医薬の製造におけるこれらの化学化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
臨床において現在広範囲に使用されている抗癌性薬物の一つのサブクラス（タキサン類、ビンカアルカロイド類）は、微小管を対象とし、そして紡錘体の正常な組立て及び解体を妨害することによって細胞分割サイクルを遮断する。（Ｃｈａｂｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｒｙａｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｐａｚ−Ａｒｅｓ，ｌ．，Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｒｂｏｎｅｒｏ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｃａｌａｂｒｅｓｉ，Ｐ：Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．Ｉｎ  Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．，Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｌ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．，ｅｄｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１，Ｔｈｅ  ＭａｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃを参照されたい）。この群の最も有効な薬物の一つである、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）は、微小管安定剤である。これは、微小管の正常な成長及び縮小を妨害し、従って細胞を有糸分裂の分裂中期で遮断する。有糸分裂の遮断に続き、しばしば適当に分裂されずに次の細胞周期へとなだれ込んでしまうことによって、そして最終的にこれらの異常な細胞のアポトーシスが続いて起こる（Ｂｌａｇｏｓｋｌｏｎｎｙ，Ｍ．Ｖ．ａｎｄ  Ｆｏｊｏ，Ｔ．：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ：ｍｙｔｈｓ  ａｎｄ  ｒｅａｌｉｔｙ（ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ）．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９９，８３：１５１−１５６）。
【０００３】
パクリタキセルによる治療の副作用のいくつかは、好中球減少症及び末梢神経障害である。パクリタキセルは、静止期の細胞の微小管の異常な束ねを起こすことで知られている。更に、いくつかの腫瘍の種類は、パクリタキセルによる治療に対して不応性であり、そして他の腫瘍は、治療の間非感受性となる。パクリタキセルは、更に多剤耐性ポンプ、Ｐ−糖タンパク質のための基質でもある（（ｓｅｅ  Ｃｈａｂｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００１を参照）。
【０００４】
従って、抗微小管薬物より少ない副作用を有する有効な抗有糸分裂剤、そして更にタキサン耐性腫瘍に対して有効である薬剤に対する必要性が存在する。
【０００５】
キネシンは、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）加水分解のエネルギーを使用して、微小管に沿って段階的様式で移動する、分子モータータンパク質の大きいファミリーである。概説に関しては、Ｓａｂｌｉｎ，Ｅ．Ｐ．：Ｋｉｎｅｓｉｎｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ：ｔｈｅｉｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｍｏｔｏｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０００，１２：３５−４１  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｅｆ，Ｗ．Ｒ．ａｎｄ  Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．：Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｋｉｎｅｓｉｎ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００１，１３：１９−２８を参照されたい。
【０００６】
このファミリーのいくつかのメンバーは、微小管に沿って分子の荷物を、これらが必要とされる細胞の部位に運搬する。例えば、いくつかのキネシンは、ベシクルに結合し、そしてこれらをアクソン中の微小管に沿って運搬する。いくつかのファミリーのメンバーは有糸分裂キネシンであり、これらは、双極性紡錘体を確立する微小管の再構築において役割を演じる。微小管のマイナス末端は、中心体、又は紡錘体極に始まり、一方プラスの末端は、それぞれの染色体の動原体性領域において動原体に結合する。紡錘体は、有糸分裂の分裂中期において染色体を整列し、そして分裂後期及び分裂終期において、その移動を、個々の娘細胞と離れて、そしてその中で協調する（細胞質分裂）。Ａｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．，Ｂｒａｙ，Ｄ．，Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．，Ｒａｆｆ，Ｍ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １８，Ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，１９９４，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい。
【０００７】
ＨｓＥｇ５（ホモサピエンスＥｇ５）（供託番号Ｘ８５１３７；Ｂｌａｎｇｙ，Ａ．，Ｌａｎｅ  Ｈ．Ａ．，ｄ’Ｈｅｒｏｎ，Ｐ．，Ｈａｒｐｅｒ，Ｍ．，Ｋｒｅｓｓ，Ｍ．ａｎｄ  Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．：Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐ３４ｃｄｃ２  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  Ｅｇ５，  ａ  ｋｉｎｅｓｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｏｔｏｒ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｃｅｌｌ  １９９５，８３（７）：１１５９−１１６９を参照）又はＫＳＰ（キネシン紡錘体タンパク質）は、多くの生物体中のその同族体が、有糸分裂の分裂前期における中心体の分離、及び双極性紡錘体の組立てのために必要であることが示されている有糸分裂キネシンである。概説に関しては、Ｋａｓｈｉｎａ，Ａ．Ｓ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ｇ．Ｃ．，ａｎｄ  Ｓｃｈｏｌｅｙ，Ｊ．Ｍ．：Ｔｈｅ  ｂｉｍＣ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｋｉｎｅｓｉｎｓ：ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｍｏｔｏｒｓ  ｄｒｉｖｉｎｇ  ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １９９７，１３５７：２５７−２７１を参照されたい。Ｅｇ５は、四量体モーターを形成し、そして微小管を架橋し、そしてその束ねに関与すると考えられている（Ｗａｌｃｚａｋ，Ｃ．Ｅ．，Ｖｅｒｎｏｓ，Ｉ．，Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｋａｒｓｅｎｔｉ，Ｅ．，ａｎｄ  Ｈｅａｌｄ，Ｒ．：Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｂａｓｅｄ  ｍｏｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｂｉｐｏｌａｒｉｔｙ．Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  １９９８，８：９０３−９１３）。いくつかの報告は、Ｅｇ５機能の阻害が分裂中期の遮断に導くことを示しており、その際に、細胞は単星状体（ｍｏｎａｓｔｒａｌ）の紡錘体を示す。最近、モナストロール（ｍｏｎａｓｔｒｏｌ）と呼ばれるＥｇ５阻害剤が、細胞を用いた有糸分裂遮断剤のスクリーニングにおいて単離された（Ｍａｙｅｒ，Ｔ．Ｕ．，Ｋａｐｏｏｒ，Ｔ．Ｍ．，Ｈａｇｇａｒｔｙ，Ｓ．Ｊ．，Ｋｉｎｇ，Ｒ．Ｗ．，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．：Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｂｉｐｏｌａｒｉｔｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ａ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｃｒｅｅｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８６：９７１−９７４）。
【０００８】
モナストロール治療は、Ｅｇ５について、キネシン重鎖に比べて特異的であることが示され、これは異なった機能を持つもう一つの密接に関連したモーターである（Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。モナストロールは、キネシンモータータンパク質の接触サイクルにおける重要な段階である(概説に関しては、Ｓａｂｌｉｎ，２０００；Ｓｃｈｉｅｆ  ａｎｄ  Ｈｏｗａｒｄ，２００１を参照されたい)、Ｅｇ５モーターからのＡＤＰ（アデノシン５’−二リン酸）の放出を遮断する（Ｍａｌｉｇａ，Ｚ．，Ｋａｐｏｏｒ，Ｔ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｍｏｎａｓｔｒｏｌ  ｉｓ  ａｎ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎｅｓｉｎ  Ｅｇ５．Ｃｈｅｍ  ＆  Ｂｉｏｌ  ２００２，９：９８９−９９６  ａｎｄ  ＤｅＢｏｎｉｓ，Ｓ．，Ｓｉｍｏｒｒｅ，Ｊ．−Ｐ．，Ｃｒｅｖｅｌ，Ｉ．，Ｌｅｂｅａｕ，Ｌ，Ｓｋｏｕｆｉａｓ，Ｄ．Ａ．，Ｂｌａｎｇｙ，Ａ．，Ｅｂｅｌ，Ｃ．，Ｇａｎｓ，Ｐ．，Ｃｒｏｓｓ，Ｒ．，Ｈａｃｋｎｅｙ，Ｄ．Ｄ．，Ｗａｄｅ，Ｒ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｋｏｚｉｅｌｓｋｉ，Ｆ．：Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｍｏｎａｓｔｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｋｉｎｅｓｉｎ  Ｅｇ５．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，４２：３３８−３４９）。モナストロールによる治療は、可逆的であり、そして全てのＤＮＡが適当な分割が起こるために適するまで、細胞分割サイクルの進行を停止する有糸分裂紡錘体のチェックポイントを活性化することを示す（Ｋａｐｏｏｒ，Ｔ．Ｍ．，Ｍａｙｅｒ，Ｔ．Ｕ．，Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，Ｍ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．：Ｐｒｏｂｉｎｇ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｗｉｔｈ  ｍｏｎａｓｔｒｏｌ，ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎｅｓｉｎ，Ｅｇ５．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２０００，１５０（５）：９７５−９８８）。最近の報告は、更にＥｇ５の阻害剤が、治療された細胞のアポトーシスに導き、そしていくつかの腫瘍細胞系及び腫瘍モデルに対して有効であることを示す（Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。
【０００９】
Ｅｇ５が全ての細胞における有糸分裂のために必要であると考えられているが、一つの報告は、これが腫瘍細胞において過剰発現していることを示し（国際特許出願ＷＯ０１／３１３３５）、これらが、その阻害に対して特に敏感であることができることを示唆している。ＥＧ５は、静止期の細胞の微小管には存在せず、そして有糸分裂の初期の時点におけるリン酸化によって微小管を標的とする（Ｂｌａｎｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。更に；Ｓａｗｉｎ，Ｋ．Ｅ．ａｎｄ  Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．：Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｋｉｎｅｓｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｇ５  ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｓｐｉｎｄｌｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９５，９２（１０）：４２８９−４２９３を参照されたく、従ってモナストロールは、静止期の細胞の微小管のアレイ中で検出可能な影響を有しない（Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。もう一つの報告は、Ｅｇ５が、マウスの神経細胞の発生に関係することを示唆するが、しかしこれは、誕生の直後にニューロンから消滅し、そして従ってＥｇ５の阻害は、パクリタキセル及び他の抗微細管薬物による治療に伴う末梢神経障害を産生することができない（Ｆｅｒｈａｔ，Ｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｍｏｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｇ５  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｉｔｏｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １９９８，１８（１９）：７８２２−７８３５）。ここで、本出願人等は、腫瘍性疾病の治療において有用であることが予測される、具体的な、そして強力なＥｇ５の阻害剤の群の単離を記載する。
【００１０】
ある種のピリミドンは、最近ＫＳＰの阻害剤であると記載されている（ＷＯ０３／０９４８３９、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０４／０７８７５８、ＷＯ０４／１０６４９２及びＷＯ０４／１１１０５８）。
【発明の開示】
【００１１】
本発明によれば、本発明人等は、Ｅｇ５阻害活性を保有し、そして従ってその抗細胞増殖（抗癌性のような）活性のために有用であり、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である新規な化学化合物を発見した。
【００１２】
発明の概要
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ブロモ−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（６−ベンジル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
から選択される、その医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む、以下の式：
【００１３】
【化１】
2008509976.tif 000003
【００１４】
［式中：
Ｘは、Ｃ又はＳから選択され、但し、ＸがＳである場合、Ｙは、Ｃであることを条件とし；
Ｙは、Ｃ或いはＯ又はＳから選択され、但し、ＹがＣである場合、Ｘは、Ｃではないことを条件とし；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ１は、ｍが１である場合、Ｆであり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｎは、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣ１−２アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１−２アルキルから選択され；
ｐは、１又は２である；］
の化合物。
【００１５】
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の立体異性体、鏡像異性体、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能な前駆体及び医薬的に受容可能な塩、これらを含有する医薬組成物及び製剤、疾病及び症状を治療するための単独又は他の治療的に活性な化合物若しくは物質との組合せのいずれかでこれらを使用する方法、これらを調製するために使用される方法及び中間体、医薬としてのこれらの使用、医薬の製造におけるこれらの使用、並びに診断及び分析的目的のためのこれらの使用も包含する。
【００１６】
発明の詳細な説明
第１の態様において、本発明は：
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ブロモ−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（６−ベンジル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
から選択される、その医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む、以下の構造式（Ｉ）：
【００１７】
【化２】
2008509976.tif 000004
【００１８】
［式中：
Ｘは、Ｃ又はＳから選択され、但し、ＸがＳである場合、Ｙは、Ｃであることを条件とし；
Ｙは、Ｃ或いはＯ又はＳから選択され、但し、ＹがＣである場合、Ｘは、Ｃではないことを条件とし；
ｍは、０、又は１であり；
Ｒ１は、ｍが１である場合、Ｆであり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｎは、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣ１−２アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１−２アルキルから選択され；
ｐは、１又は２である；］
を有する新規な化合物を提供する。
【００１９】
もう一つの態様において、本発明は、その医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む、以下の構造式（Ｉ）：
【００２０】
【化３】
2008509976.tif 000005
【００２１】
［式中：
Ｘは、Ｃ又はＳから選択され、但し、ＸがＳである場合、Ｙは、Ｃであることを条件とし；
Ｙは、Ｃ或いはＯ又はＳから選択され、但し、ＹがＣである場合、Ｘは、Ｃではないことを条件とし；
ｍは、０、又は１であり；
Ｒ１は、ｍが１である場合、Ｆであり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｎは、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣ１−２アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１−２アルキルから選択され；
ｐは、１又は２である；］
を有する新規な化合物を提供する。
【００２２】
式（Ｉ）において、点線は、単結合又は二重結合を表す−窒素並びにＸ及びＹのいずれかを問わずＣであるものとの間の結合は、二重結合であり、他方の結合は単結合である。
【００２３】
更なる態様において、本発明は、ＸがＣである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００２４】
更なる態様において、本発明は、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００２５】
更なる態様において、本発明は、ＹがＣである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００２６】
更なる態様において、本発明は、ＹがＳである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００２７】
更なる態様において、本発明は、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００２８】
更なる態様において、本発明は、ｍが０である式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００２９】
更なる態様において、本発明は、ｍが１である式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００３０】
更なる態様において、本発明は、Ｒ１がＦである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００３１】
更なる態様において、本発明は、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００３２】
更なる態様において、本発明は、Ｒ２がエチルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００３３】
更なる態様において、本発明は、Ｒ２がプロピルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００３４】
更なる態様において、本発明は、Ｒ２がイソプロピルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００３５】
更なる態様において、本発明は、ｎが２である式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００３６】
更なる態様において、本発明は、ｎが３である式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００３７】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が独立にＨである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００３８】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が独立にメチルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００３９】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３及びＲ４が独立にエチルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４０】
更なる態様において、本発明は、Ｒ５がＦである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４１】
更なる態様において、本発明は、Ｒ５がＣｌである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４２】
更なる態様において、本発明は、Ｒ５がＢｒである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４３】
更なる態様において、本発明は、Ｒ５がメチルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４４】
更なる態様において、本発明は、Ｒ５がエチルである式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４５】
更なる態様において、本発明は、ｐが１である式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４６】
更なる態様において、本発明は、ｐが２である式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４７】
更なる態様において、本発明は：
Ｘが、Ｃであり；
Ｙは、或いはＯ又はＳから選択され；
ｍは、０、又は１であり；
Ｒ１は、ｍが１である場合、Ｆであり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｎは、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣ１−２アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１−２アルキルから選択され；
ｐは、１又は２である；
先に記載した式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４８】
更なる態様において、本発明は：
Ｘが、Ｃであり；
Ｙは、Ｏ又はＳから選択され；
ｍは、０であり；
Ｒ２は、Ｃ２−３アルキルから選択され；
ｎは、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣ１−２アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１−２アルキルから選択され；
ｐは、１又は２である；
先に記載した式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００４９】
更なる態様において、本発明は：
Ｘが、Ｃであり；
Ｙは、Ｓであり；
ｍは、０、又は１であり；
Ｒ１は、ｍが１である場合、Ｆであり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｎは、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣ１−２アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１−２アルキルから選択され；
ｐは、１又は２である；
先に記載した式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００５０】
更なる態様において、本発明は：
Ｘが、Ｃであり；
Ｙは、Ｏであり；
ｍは、０、又は１であり；
Ｒ１は、ｍが１である場合、Ｆであり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｎは、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣ１−２アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１−２アルキルから選択され；
ｐは、１又は２である；
先に記載した式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００５１】
更なる態様において、本発明は：
Ｘが、Ｃであり；
Ｙは、Ｓであり；
ｍは、０であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｎは、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣ１−２アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１−２アルキルから選択され；
ｐは、１又は２である；
先に記載した式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００５２】
更なる態様において、本発明は：
Ｘが、Ｃであり；
Ｙは、Ｓであり；
ｍは、１であり；
Ｒ１は、Ｆであり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｎは、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＣ１−２アルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１−２アルキルから選択され；
ｐは、１又は２である；
先に記載した式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００５３】
更なる態様において、本発明は：
Ｘが、Ｃであり；
Ｙは、Ｓであり；
ｍは、０であり；
Ｒ２は、エチル又はイソプロピルから選択され；
ｎは、２又は３であり；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣ１−２アルキルから選択され；
ｐは、１又は２である；
先に記載した式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００５４】
本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩が提供される。
【００５５】
更なる態様において、本発明は、以下：
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−ブロモ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（６−ベンジル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
から選択される先に記載した式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５６】
更なる態様において、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００５７】
更なる態様において、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩を提供する。
【００５８】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＥｇ５阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００５９】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００６０】
本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００６１】
本発明の更なる特徴によれば、脳、乳房、卵巣、肺、大腸及び前立腺の癌腫、多発性骨髄腫性白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００６２】
更なる態様において、本発明は、癌に伴う疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを提供する。
【００６３】
更なる態様において、本発明は、癌に伴う疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩を提供する。
【００６４】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、Ｅｇ５阻害効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００６５】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗増殖効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００６６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗癌効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００６７】
更なる態様において、本発明は、癌の予防的治療のための、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、このような治療を必要とするヒトに投与することを含んでなる方法を提供する。
【００６８】
更なる態様において、本発明は、癌の予防的治療のための、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、このような治療を必要とするヒトに投与することを含んでなる方法を提供する。
【００６９】
更なる態様において、本発明は、癌の予防的治療のための、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩を、このような治療を必要とするヒトに投与することを含んでなる方法を提供する。
【００７０】
更なる態様において、本発明は、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を産生する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、前記動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００７１】
更なる態様において、本発明は、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を産生する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩を前記動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００７２】
更なる態様において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルをヒトに投与することを含んでなる、癌の治療のための方法を提供する。  
【００７３】
更なる態様において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩をヒトに投与することを含んでなる、癌の治療のための方法を提供する。
【００７４】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを投与することによる、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺（非小細胞）癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫及びリンパ腫の治療のための方法を提供する。
【００７５】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩を投与することによる、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺（非小細胞）癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫及びリンパ腫の治療のための方法を提供する。
【００７６】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、脳、乳房、卵巣、肺、大腸及び前立腺の癌腫、多発性骨髄腫性白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫を治療する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００７７】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル及び抗腫瘍剤をヒトに投与することによる癌の治療のための方法を提供する。
【００７８】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩及び抗腫瘍剤をヒトに投与することによる癌の治療のための方法を提供する。
【００７９】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤といっしょに含んでなる医薬組成物を提供する。
【００８０】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤といっしょに含んでなる医薬組成物を提供する。
【００８１】
本発明の更なる側面において、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、ヒトのような温血動物におけるＥｇ５阻害効果の産生において使用するための医薬組成物が提供される。
【００８２】
本発明の更なる側面において、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬組成物が提供される。
【００８３】
本発明の更なる側面において、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための医薬組成物が提供される。
【００８４】
本発明の更なる側面において、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、ヒトのような温血動物における脳、乳房、卵巣、肺、大腸及び前立腺の癌腫、多発性骨髄腫性白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の治療において使用するための医薬組成物が提供される。
【００８５】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＥｇ５阻害効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００８６】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００８７】
本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００８８】
本発明の更なる特徴によれば、脳、乳房、卵巣、肺、大腸及び前立腺の癌腫、多発性骨髄腫性白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００８９】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＥｇ５阻害効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００９０】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００９１】
本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００９２】
本発明の更なる特徴によれば、脳、乳房、卵巣、肺、大腸及び前立腺の癌腫、多発性骨髄腫性白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の治療における、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００９３】
更なる態様において、本発明は、癌に伴う疾患の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００９４】
更なる態様において、本発明は、癌に伴う疾患の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００９５】
この節において明記される定義は、本出願を通して使用される用語を明確にすることを意図している。用語“本明細書中に”は、全体の出願を意味する。
【００９６】
単独で又は接頭辞として使用される用語“Ｃｍ−ｎ”又は“Ｃｍ−ｎ基”は、ｍないしｎ個の炭素原子を有するいずれもの基を指す。
【００９７】
単独で或いは接尾辞又は接頭辞として使用される用語“炭化水素”は、炭素及び水素原子のみを含んでなる１４個までの炭素原子のいずれもの構造を指す。
【００９８】
単独で或いは接尾辞又は接頭辞として使用される用語“炭化水素ラジカル”又は“ヒドロカルビル”は、炭化水素から一つ又はそれより多い水素を除去した結果としてのいずれもの構造を指す。
【００９９】
単独で或いは接尾辞又は接頭辞として使用される用語“アルキル”は、他に規定しない限り、１ないし約１２個の炭素原子を含んでなる、一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。他に規定しない限り、“アルキル”は、飽和のアルキル及び不飽和のアルキルの両方を含む。好ましくは、“アルキル”は、飽和のアルキルを指す。
【０１００】
一つ又はそれより多い化学基の名称がそれに続く、第１の構造、分子或いは基の接尾辞として使用される用語“置換された”は、第１の構造、分子或いは基の一つ又はそれより多い水素が、一つ又はそれより多い名称の化学基によって置換された結果である第２の構造、分子或いは基を指す。例えば、“ニトロによって置換されたフェニル”は、ニトロフェニルを指す。
【０１０１】
“ＲＴ”又は“ｒｔ”は、室温を意味する。
いずれかの可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ４等）が、一つの化合物に対するいずれもの成分又は式中に１回より多く出現する場合、それぞれの出現におけるその定義は、いずれもの他の出現におけるその定義とは独立である。従って、例えば一つの基が、０−３個のＲ１で置換されていることが示された場合、前記の基は、０、１、２又は３個のＲ１基で所望により置換されていてもよく、そしてＲ１は、それぞれの出現においてＲ１の定義から独立に選択される。更に、置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物となる場合にのみ許される。
【０１０２】
本発明の各種の化合物は、特別な幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、本発明の範囲に包含されるような、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、並びにこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を考慮している。更なる不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基中に存在することができる。全てのこのような異性体、並びにこれらの混合物は、本発明に含まれることを意図している。本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有することができる。不斉的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な、又はラセミの形態で単離することができる。光学的に活性な形体を如何に調製するかは、ラセミの形態の分割、又は光学的に活性な出発物質からの合成によるように、当技術において公知である。必要な場合、ラセミ物質の分離は、当技術において既知の方法によって達成することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、等の多くの幾何異性体も、本明細書中に記載される化合物中に存在することができ、そして全てのこのような安定な異性体は、本発明中に企図されている。本発明の化合物のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ幾何異性体は、説明され、そして異性体の混合物又は分離された異性体の形態として単離することができる。全てのキラル、ジアステレオ異性体的、ラセミ的形態及び一つの構造の全ての幾何異性体の形態は、具体的な立体構造又は異性体の形態が具体的に示されない限り意図されている。
【０１０３】
置換基への結合が、環の二つの原子を接続する結合と交差して示されている場合、このような置換基は、環のいずれもの原子に結合することができる。置換基が、このような置換基が与えられた式の化合物の残部に結合するために経由している原子を示さずに記載されている場合、このような置換基は、このような置換基のいずれもの原子を経由して結合することができる。置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物となる場合にのみ許される。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、“医薬的に受容可能な”は、健全な医学的判断の範囲において、ヒト及び動物の組織との接触において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題或いは合併症を伴わずに妥当な便益／危険度比で釣合って使用するために適している、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書中で使用される。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、“医薬的に受容可能な塩”は、母体化合物が、その酸又は塩基塩を製造することによって修飾された、開示された化合物の誘導体を指す。医薬的に受容可能な塩の例は、制約されるものではないが、アミンのような塩基性残基の無機又は有機酸の塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩；等を含む。医薬的に受容可能な塩は、慣用的な非毒性塩、例えば非毒性の無機又は有機酸から形成された母体化合物の第四アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用的な非毒性の塩は、塩酸、リン酸、等のような無機酸から誘導されたもの；及び乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、等のような有機酸から調製された塩を含む。本発明の医薬的に受容可能な塩は、更に次の酸の一つ、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸又はＬ−酒石酸と調製された塩も含む。
【０１０６】
従って、本発明の一つの側面において、本発明の化合物が、特に本明細書中に医薬的に受容可能な塩、特にベンゼンスルホン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸又はＬ−酒石酸塩として記載される実施例の一つが提供される。
【０１０７】
本発明の医薬的に受容可能な塩は、塩基性又は酸性分子を含有する母体化合物から、慣用的な化学的方法によって合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を、水又は有機溶媒、或いは二つの混合物中の化学量論的量の適当な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、“ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル”は、カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能な（又は開裂可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、メトキシメチルのようなＣ１−６アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルのようなＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルのようなＣ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、アセトキシメトキシ、又はホスホルアミド酸環式エステル。
【０１０９】
全ての化学名は、ＩＳＩＳ  ｄｒａｗを経由してアクセスされるＡｕｔｏＮｏｍ  Ｎａｍｅとして知られるソフトウェア系を使用して作成した。
【０１１０】
組合せ
本明細書中で定義される抗癌治療は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術又は放射線療法若しくは化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の分類の抗腫瘍剤を含むことができる：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾロマイド及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えばゲムシタビン並びに５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）ポロキナーゼ阻害剤；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような、医学の腫瘍学において使用されるような、抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、エストロゲン受容体低下調節剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂停止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はＳＲＣキナーゼの阻害剤（４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）のような）或いはヘパラナーゼの抗体）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］及び抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤（例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）及びティピファルニブ）、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤、並びにラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、例えばイマチニブのような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、そして例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤並びにＭＥＫ、ＡＫＴ及び／又はＰＩ３Ｋキナーゼを経由する細胞のシグナル伝達の阻害剤を含む。
【０１１１】
（ｖ）血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば抗血管内皮成長因子抗体ベバシズマブ［アバスチンＴＭ］、及び国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、ＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもの、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤）、並びに他の機構によって働く化合物（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）、ａｎｇ１及び２阻害剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物、抗ｂｃｌ２のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような上記に列挙した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ；
（ｉｘ）例えばインターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ；
ｘ）オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、ＡＸ３９４５９及び本明細書中に参考文献として援用される、ＷＯ０２／００６４９、ＷＯ０３／０５５４９１、ＷＯ２００４／０５８７５２、ＷＯ２００４／０５８７８１、ＷＯ２００４／０５８７８２、ＷＯ２００４／０９４４１０、ＷＯ２００４／１０５７６４、ＷＯ２００４／１１３３２４中に記述されている具体的な例）のような細胞周期剤、並びにＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤（例えば、本明細書中に参考文献として援用される、ＷＯ０１／１４３７５、ＷＯ０１／７２７１７、ＷＯ０２／０４４２９、ＷＯ０２／２０５１２、ＷＯ０２／６６４８１、ＷＯ０２／０９６８８７、ＷＯ０３／０７６４３５、ＷＯ０３／０７６４３６、ＷＯ０３／０７６４３４、ＷＯ０３／０７６４３３、ＷＯ０４／１０１５４９及びＷＯ０４／１０１５６４の具体的な例）のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；並びに
ｘｉ）ゲムシチビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、トポイソメラーゼ１阻害剤（アドリアマイシン、エトポシド）及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤のような細胞毒剤。
【０１１２】
このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中で先に記載した投与量範囲内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０１１３】
本発明の更なる側面において、同時、連続又は別個投与の抗腫瘍剤或いは本明細書中の上記の列挙から選択される群との組合せの、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１１４】
従って更なる態様において、本発明は、同時、連続又は別個投与の抗腫瘍剤或いは本明細書中の上記の列挙から選択される群との組合せの、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルをヒトに投与することによる、癌の治療のための方法を提供する。
【０１１５】
本発明の更なる側面において、癌の治療において使用するための医薬の製造において使用するための、同時、連続又は別個投与の抗腫瘍剤或いは本明細書中の上記の列挙から選択される群との組合せの、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１１６】
本発明の更なる側面において、癌の治療において使用するための、同時、連続又は別個投与の抗腫瘍剤或いは本明細書中の上記の列挙から選択される群との組合せの、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１１７】
本明細書中で定義される抗癌治療は、更に一つ又はそれより多い以下の分類の医薬剤を含むこともできる：
ｉ）貧血の治療において有用な薬剤、例えば、連続赤血球形成受容体活性化因子（エポエチンアルファのような）；
ｉｉ）好中球減少症の治療において有用な薬剤、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、例えばフィルグラスチンのような好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子；並びに
ｉｉｉ）本発明の化合物の単独の、或いは放射線療法に伴う使用の結果であることができる、急性、遅延、後発、及び予測的催吐を含む悪心又は催吐を治療するための制吐剤、このような制吐剤の適した例は、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）のような５Ｈ１３受容体アンタゴニスト、バクロフェンのようなＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ又はＢｅｎｅｃｏｒｔｅｎのようなコルチコステロイド、フェノチアジン（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）のような抗ドーパミン作動性剤、メトクロプラミド或いはドロナビノールを含む。
【０１１８】
このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような連合治療は、本明細書中で先に記載した投与量範囲内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０１１９】
本発明の更なる側面において、同時、連続又は別個投与のもう一つの医薬剤或いは本明細書中の上記の列挙から選択される群との組合せの、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１２０】
従って更なる態様において、本発明は、同時、連続又は別個投与のもう一つの医薬剤或いは本明細書中の上記の列挙から選択される群との組合せの、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルをヒトに投与することによる、癌の治療のための方法を提供する。
【０１２１】
本発明の更なる側面において、癌の治療において使用するための医薬の製造における使用のための、同時、連続又は別個投与のもう一つの医薬剤或いは本明細書中の上記の列挙から選択される群との組合せの、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１２２】
本発明の更なる側面において、癌の治療において使用するための、同時、連続又は別個投与のもう一つの医薬剤或いは本明細書中の上記の列挙から選択される群との組合せの、式（Ｉ）の化合物或いはその医薬的に受容可能な塩又はｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１２３】
その治療的医薬における使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新しい療法剤の探求の一部としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物における、Ｅｇ５の阻害剤の効果の評価に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的道具としても有用である。
【０１２４】
上記において、本明細書中に記載された本発明の化合物の他の医薬組成物、過程、方法、使用及び医薬の製造の特徴、別の及び好ましい態様も、更に適用される。
【０１２５】
製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、頬側、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹膜内、胸郭内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内的に、及び関節への注射によって投与することができる。
【０１２６】
投与量は、特定の患者のために最も適当である個々の管理及び投与量水準を決定する場合、投与の経路、疾病の重度、患者の年齢及び体重並びに立会う医師によって通常考慮される他の因子に依存するものである。
【０１２７】
感染の療法における使用のための本発明の化合物の有効な量は、温血動物、特にヒトにおいて、感染の症状を、症候的に軽減し、感染の進行を緩慢にし、又は感染の症状を持つ患者の悪化する危険度を減少するために十分な量である。
【０１２８】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するための、不活性の医薬的に受容可能な担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体の形態の製剤は、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ、及び座薬を含む。
【０１２９】
固体の担体は、一つ又はそれより多い物質であることができ、これは、更に希釈剤、芳香剤、安定剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として作用することもでき；これは、更にカプセル化物質であることもできる。
【０１３０】
粉末において、担体は、微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分との混合物である。錠剤において、活性成分は、適した比率の必要な結合特性を有する担体と混合され、そして所望する形状及び大きさに圧縮される。
【０１３１】
座薬組成物を調製するために、脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物のような低融点のワックスがまず溶解され、そして活性成分が、例えば攪拌することによってその中に分散される。次いで溶融された均質の混合物は、都合のよい大きさの金型中に注がれ、そして冷却及び固化される。
【０１３２】
適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター、等を含む。
【０１３３】
いくつかの本発明の化合物は、各種の無機及び有機酸並びに塩基との塩を形成することが可能であり、そしてこのような塩も、更に本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンファスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、並びにアルギニン、リシン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩を含む。更に、塩基性窒素を含有する基は：ハロゲン化メチル、エチル、プロピル、及びブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル；ジアミルのような硫酸ジアルキル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなハロゲン化アラルキル等のような薬剤で、第四化合物化することができる。他の塩も、生成物を単離する又は精製することにおいて更に有用ではあるが、非毒性の生理学的に受容可能な塩が好ましい。
【０１３４】
塩は、生成物の遊離塩基の形態を、塩が不溶性である溶媒又は媒体中の、或いは真空中で、若しくは冷凍乾燥によって、又は存在する塩のアニオンをもう一つのアニオンと適したイオン交換樹脂上で交換することによって除去される水のような溶媒中の、１当量又はそれより多い当量の適当な酸と、反応させることによるような慣用的な方法によって形成することができる。
【０１３５】
ヒトを含む哺乳動物の療法的治療（予防的治療を含む）のために、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩を使用するために、これは、標準的な医薬の習慣によって医薬組成物として通常処方される。
【０１３６】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に本明細書中で言及される一つ又はそれより多い疾病の症状を治療することにおいて価値のある、一つ又はそれより多い薬理学的薬剤を含有するか、或いは共同投与（同時又は連続）することもできる。
【０１３７】
用語、組成物は、活性成分又は医薬的に受容可能な塩の、医薬的に受容可能な担体を伴う製剤を含むことを意図している。例えば、本発明は、当技術において知られた手段によって、例えば錠剤、カプセル、水性若しくは油性溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用噴霧剤、座薬、吸入のための微細に分割された粉末又はエアゾール或いはネビュライザー、及び非経口使用（静脈内、筋肉内又は注入を含む）の滅菌水性若しくは油性溶液又は懸濁液或いは滅菌乳液の形態に処方することができる。
【０１３８】
液体の形態の組成物は、溶液、懸濁液、及び乳液を含む。活性成分の滅菌の水又は水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与のために適した液体製剤の例として記述することができる。液体組成物は、更にポリエチレングリコールの水溶液中の溶液中で処方することもできる。経口投与のための水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして適した着色剤、芳香剤、安定剤、及び増粘剤を所望により加えることによって、調製することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微細に分割された成分を、天然の合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性の物質、及び医薬処方の技術において知られた他の懸濁剤といっしょに水中に分散することによって製造することができる。
【０１３９】
医薬組成物は、単位剤形であることができる。このような形態において、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与に分割される。単位剤形は、包装された製剤であることができ、包装は、製剤の別々の量、例えば包装された錠剤、カプセル、及びガラスビン又はアンプル中の粉末を含有する。単位剤形は、更にカプセル、カシェ、又は錠剤それ自体であることができ、或いはこれは、適当な数のこれらのいずれもの包装された形態であることができる。
【０１４０】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者にとって公知の多くの方法で調製することができる。本発明の化合物は、本明細書中に記載される方法を、合成有機化学の技術において既知の合成方法、又は当業者によって適当であるとされるその変法といっしょに使用して合成することができる。このような方法は、制約されるものではないが、本明細書中に記載されるものを含む。本明細書中に引用される全ての参考文献は、その全てが参考文献として本明細書中に援用される。
【０１４１】
本発明の新規な化合物は、本明細書中に記載される反応及び技術を使用して調製することができる。反応は、使用される試薬及び物質に対して適当な、そして行われる転換に対して適している溶媒中で行われる。更に、本明細書中に記載される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の時間及び仕上げ方法を含む全ての提案された反応条件が、その反応に対して標準的な条件であるものとして選択されていることは理解されることであり、これは、当業者によって容易に認識されるべきである。分子の各種の部分に存在する官能基が、提案された試薬及び反応に適合性でなければならないことは有機合成の当業者によって理解されることである。反応条件と適合性であるという置換基に対するこのような制限は、当業者にとって容易に明白であるものであり、そしてその場合には、別の方法が使用されなければならない。
【０１４２】
本明細書中に含有される実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は既知の物質から標準的な方法によって容易に調製することができるかのいずれかである。例えば、以下の反応は例示であり、しかし本明細書中で使用されるいくつかの出発物質の調製及び実施例を制約するものではない。
【実施例】
【０１４３】
本発明は、ここに以下の非制約的実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述されない限り：
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−３０℃の範囲の温度でで行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸ナトリウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して減圧（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）下で６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣ又はＭＳによって追跡し、そして反応時間は、例示のみとして与えられている；
（ｉｖ）最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有していた；
（ｖ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な工程開発によって得ることができるものではない；調製は、より多くの物質が必要な場合、繰り返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる、主要な診断用プロトンからのデルタ値であり、他に示されない限り、ジューテリウム化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を溶媒として使用して４００ＭＨｚで決定した；
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）の項で与えられる；そして
（ｉｘ）質量スペクトルは、７０電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化（ＣＩ）モードで、直接暴露プローブを使用して行った；示された場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）；エレクトロスプレー（ＥＳＰ）；又は常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）で行った；ｍ／ｚに対する値が与えられる；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告される；
（ｘ）合成が、先の実施例中に記載されたものと類似であると記載された場合、使用された量は、先の実施例で使用されたものとミリモル比当量である；
（ｘｉ）以下の略語：
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＡｃＯＨ      酢酸；
ＤＣＭ        ジクロロメタン；及び
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
が使用され；そして
（ｘｉｉ）ビグリューカラムは、カラムの壁面から中心への液体の再分布を促進するための、下向きの４５度の角度の突起の交互の組の、一連の突起を持つガラス管である；本明細書中で使用されるビグリューカラムは、直径２０ｍｍの長さ１５０ｍｍ（突起間）であり、これは、Ｌａｂ  Ｇｌａｓｓによって製造された。
【０１４４】
方法１
２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロノニトリル
オルト酢酸トリエチル（９７ｇ、０．６ｍｏｌ）、マロノニトリル（３３ｇ、０．５ｍｏｌ）及び氷酢酸（１．５ｇ）を、撹拌機、温度計及びその頂部に蒸留凝縮器が置かれたビグリューカラム（２０×２５．４ｍｍ（１インチ））を備えた、１Ｌのフラスコに入れた。反応混合物を加熱し、そして反応混合物の温度が約８５−９０℃になった時、エチルアルコールが蒸留し始めた。約４０分後、反応混合物の温度は１４０℃に達した。次いで反応物を回転蒸発器で濃縮して、低沸点物質を除去し、そして残留物を無水アルコールから再結晶化して、純粋な生成物（６２．２ｇ、９１％）を、融点９１．６℃の明るい黄色の固体として得た。
【０１４５】
方法２
（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブタ−２−エンチオアミド
２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロノニトリル（方法１）（６２ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、無水のベンゼン（８００ｍＬ）中に溶解し、そして１ｍＬのトリエチルアミンを触媒として加えた。混合物を撹拌し、そして硫化水素をこの溶液に４０分間泡状で通し、そして固体を形成した。沈殿した固体を濾過して取出し、そして乾燥した。固体を無水アルコール（１００ｍＬ）から再結晶化し、濾過し、そして乾燥して、純粋の（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブタ−２−エンチオアミド（１９．３ｇ、２５％）を、明るい褐色の結晶として単離した。
【０１４６】
方法３
（２Ｅ）−３−アミノ−２−シアノブタ−２−エンチオアミド
（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブタ−２−エンチオアミド（方法２）（１９．２ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を、メタノール中のアンモニアの飽和溶液（５００ｍＬ）中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を熱水（６００ｍＬ）中に溶解し、そして未溶解の固体を濾過し、そして乾燥して、６ｇの出発したチオクロトンアミドを回収した。一晩静置した水溶液は、純粋の（２Ｅ）−３−アミノ−２−シアノブタ−２−エンチオアミド（６．８５ｇ、６３％）を、オフホワイト色の結晶として与えた。次の特性、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２２（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｓ，１Ｈ），１１．６０（ｂｓ，１Ｈ）を有していた。
【０１４７】
方法４
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリル
（２Ｅ）−３−アミノ−２−シアノブタ−２−エンチオアミド（方法３）（６．８３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中の撹拌された溶液に、１３．６ｍＬ（１２４ｍｍｏＬ）の３０％の過酸化水素を滴下により加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌し、そして回転蒸発器で６０ｍＬまで蒸発し、そして氷浴中で冷却した。結晶した生成物を濾過して取出し、そしてＥｔＯＡｃから再結晶化して、純粋な生成物５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリル（５．４１ｇ、８０％）を、白色の結晶質の固体として得た。次の特性、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），８．００（ｂｓ，２Ｈ）を有していた。
【０１４８】
方法５
Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ブチルアミド
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリル（方法４）（５．３１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＮＥｔ３（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化ブチリル（４．８８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭ層の濃縮により粗製の生成物を得て、これをＤＣＭ／ヘキサン（１／１０）から摩砕し、そして濾過して取出して、純粋なＮ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ブチルアミド（７．５７ｇ、９５％）を、オレンジ色の固体として得た。
【０１４９】
方法６
５−ブチリルアミノ−３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド
Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ブチルアミド（方法５）（４．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の３０％のＮＨ４ＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）中の溶液に、１００ｍＬの過酸化水素を室温で滴下により加えた。滴下の完了後、反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、その後のＴＬＣは、ＳＭの完全な消失を示した。反応混合物を冷却し、そしてクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、純粋な５−ブチリルアミノ−３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（２．９ｇ、７２％）を、白色の固体として得た。次の特性、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １．０３（ｔ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），５．９７（ｂｓ，２Ｈ），１１．７８（ｂｓ，１Ｈ）を有していた。
【０１５０】
方法７
３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ブチリルアミノ−３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（方法６）（１．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬの３０％のＮＨ３中に懸濁し、そして次いで１４０℃で４時間、圧力反応器中で加熱した。混合物を冷却し、そしてｐＨ８に中和した。沈殿した３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを濾過して取出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥して、８００ｍｇ（３４％）の純粋な生成物を得た。次の特性、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １．０３（ｔ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）を有していた。
【０１５１】
方法８
５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法７）（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水のＤＭＦ中に溶液に、無水のＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、続いて臭化３−フルオロベンジル（２．７９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発によって除去した。得られた残留物を水（６０ｍＬ）で摩砕し、そして３０分間攪拌した。分離した固体を濾過によって収集し、そしてその後、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：５）の混合物からの結晶化によって精製し、そして乾燥した。収量１．７８ｇ（５６％）。次の特性、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．６５−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．３８（ｍ，１Ｈ）を有していた。
【０１５２】
方法９
６−（１−ブロモ−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法８）（１．７８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４．６ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の、酢酸（４０ｍＬ）の１００℃の溶液に、臭素（１．８ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の溶液を、３０分の時間をかけて滴下により加えた。混合物を更に１５分間撹拌し、そして２５℃に冷却した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてそれぞれ１００ｍＬの水、１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０−１５％のＥｔＯＡｃで溶出して精製した。収量８９０ｍｇ（４１％）。次の特性、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），５．２７（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ）を有していた。
【０１５３】
方法１０
（３−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピルアミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（１−ブロモ−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法９）（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７４０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。次いで混合物を３０分間攪拌した。これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いでＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発した。生成物を精製せずに次の工程に使用した。次の特性、ｍ／ｚ  ４９０（ＭＨ＋）を有していた。
【０１５４】
方法１１
｛３−［｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピル｝−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピルアミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法１０）（方法１０から単離された量を使用）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７４０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃にし、そして塩化ｐ−トルオイル（５２１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。混合物を同じ温度で２時間、そして次いで２５℃で１８時間維持し、そしてその後、クロロホルムで希釈し、そして水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥状態まで蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１５％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、生成物を得た。収量５９０ｍｇ（４３％）。次の特性、ｍ／ｚ  ６０８（ＭＨ＋ ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９５℃）δ  ０．７０（ｔ，３Ｈ），１．１０−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｂｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｔ，１Ｈ），６．９６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ）を有していた。
【０１５５】
方法１２
Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−３−メチル−ブチルアミド
５−アミノ−３−メチル−イソチアゾール−４−カルボニトリル（方法４）（６．３８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中の０℃の溶液に、塩化イソバレリル（６．６５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。ＴＬＣ及びＭＳは、出発物質の完全な消失を示し、そして反応混合物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ（２２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＣＨＣｌ３層の濃縮により粗製生成物を得て、これをＤＣＭ／ヘキサン（１／１０）から摩砕し、そして濾過して取出して、Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−３−メチル−ブチルアミド（８．１ｇ、７９％）を、オフホワイト色の結晶質の固体として得た。次の特性、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １．０４（ｄ，６Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），９．８７（ｂｓ，１Ｈ）を有していた。
【０１５６】
方法１３
３−メチル−５−（３−メチル−ブチリルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド
Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−３−メチル−ブチルアミド（方法１２）（８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の３０％のＮＨ４ＯＨ水溶液（２００ｍＬ）中の溶液に、１００ｍＬの過酸化水素を室温で滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、その後、ＴＬＣは、ＳＭの完全な消失を示した。反応混合物を４０ｍＬまで濃縮し、そしてクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、３−メチル−５−（３−メチル−ブチリルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（６．１ｇ、７１％）を、明るい黄色の固体として得た。次の特性、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １．０３（ｄ，６Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），５．９８（ｂｓ，２Ｈ），１１．７７（ｂｓ，１Ｈ）を有していた。
【０１５７】
方法１４
６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−メチル−５−（３−メチル−ブチリルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（方法１３）（６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの３０％のＮＨ３中に懸濁し、そして次いで１４０℃で５時間、圧力反応器中で加熱した。混合物を冷却し、そしてｐＨ７に中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これをカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して更に精製した。純粋な生成物の画分の濃縮により、６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．２ｇ、３８％）を、オフホワイト色の粉末として得た。次の特性、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １．０５（ｄ，６Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）を有していた。
【０１５８】
方法１５
５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１４）（１．３１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水のＤＭＦ中の溶液に、１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の無水のＫ２ＣＯ３を、続いて臭化ベンジル（１．１８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物のＴＬＣは、ＳＭの完全な消失を示した。反応混合物を氷冷の水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲは、７：３の比の二つの生成物（Ｎアルキル化、並びにＯ−アルキル化生成物）の存在を示した。生成物をカラム（シリカゲル、１１６ｇ）クロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用して分離した。５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを、白色の結晶質の固体（１．３ｇ、７０％）として単離した。次の特性、ｍ／ｚ  ３１４（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ０．９４（ｄ，６Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．３８（ｍ，５Ｈ）を有していた。
【０１５９】
方法１５ａ
以下の化合物を、方法１５によって合成した：
【０１６０】
【化４】
2008509976.tif 000006
【０１６１】
方法１６
５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１５）（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２ｇ）の、酢酸（１０ｍＬ）中の１００℃の溶液に、臭素（１．３２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の溶液を、２０分の時間をかけて滴下により加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、そして冷却し、そしてＴＬＣ（溶出剤ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）及びＭＳは、ＳＭの完全な消失を、そして生成物のみを示した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を混合し、そして２％のチオ硫酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相の濃縮により、５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．６１ｇ、９９％）を、白色の結晶質の固体として得た。次の特性、ｍ／ｚ  ３９２，３９４（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ０．５４（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．４２（ｍ，５Ｈ）を有していた。
【０１６２】
方法１６ａ
以下の化合物を、５−（３−フルオロ−ベンジル）−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１５ａ）から、方法１６によって合成した：
【０１６３】
【化５】
2008509976.tif 000007
【０１６４】
方法１７
６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１６）（０．６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムアジド（０．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。ＲＭのＴＬＣは、出発した臭化物の完全な消失を示した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。有機層の濃縮により、粗製の生成物を得て、これをカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して精製して、６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．５０６ｇ、９４％）を、低融点の固体として得た。次の特性、ｍ／ｚ  ３５５（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ０．５７（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），２．５０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．４０（ｍ，５Ｈ）を有していた。
【０１６５】
方法１７ａ
以下の化合物を、６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１６ａ）から出発して、方法１７によって合成した：
【０１６６】
【化６】
2008509976.tif 000008
【０１６７】
方法１８
６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１７）（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、５％のＰｄ／Ｃ（２０重量％）を加え、そして得られた混合物を室温でＨ２の雰囲気中で撹拌し、そして反応の進行をＭＳによってモニターした。出発物質の消失後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の濃縮により、６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを、濃厚な油状物として得た。生成物を、更なる精製なしに、そのまま次の反応で使用した。次の特性、ｍ／ｚ  ３４９（ＭＨ＋）を有していた。
【０１６８】
方法１８ａ
以下の化合物を、６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１７ａ）から出発して、方法１８によって合成した：
【０１６９】
【化７】
2008509976.tif 000009
【０１７０】
方法１９
｛２−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１８）（１．１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（４Ａ、２０ｇ）のＤＣＭ中の混合物に、（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で７時間攪拌した。ＡｃＯＨ（２滴）の添加後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。これをセライトのパッドを通して濾過し、そしてセライトのケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、｛２−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、白色の泡状物）を得た。粗製の生成物を次の工程で使用した。次の特性、ｍ／ｚ  ４７２（ＭＨ＋）を有していた。
【０１７１】
方法１９ａ−１９ｂ
以下の化合物を、方法１９によって合成した：
【０１７２】
【化８】
2008509976.tif 000010
【０１７３】
方法２０
５−ベンジル−６−［１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチルアミノ）−２−メチル−プロピル］−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１８）（１．６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、２−（２−ブロモ−エチル）−［１，３］ジオキソラン（０．８８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製の生成物（２ｇ）を得て、これをそのまま次の反応に使用した。次の特性、ｍ／ｚ  ４２９（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ０．８８（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｂｓ，１Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３．７４−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），４．９９（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３８（ｍ，５Ｈ）を有していた。
【０１７４】
方法２１
｛２−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛２−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法１９）（１．５０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中の６０℃の窒素雰囲気下の溶液に、塩化ｐ−トルオイル（０．７４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を２７時間還流し、そして次いで室温に冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、そして水層をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）で再抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、｛２−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１０ｇ、６９％の全体収率）を得た。ｍ／ｚ  ５９０（ＭＨ＋）。
【０１７５】
方法２１ａ−２１ｈ
以下の化合物を、方法２１によって合成した：
【０１７６】
【化９】
2008509976.tif 000011
【０１７７】
【化１０】
2008509976.tif 000012
【０１７８】
方法２２
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−Ｎ−（３−オキソ−プロピル）−ベンズアミド
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−Ｎ−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−ベンズアミド（方法２１ｇ）（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの８０％酢酸中に溶解し、そして溶液を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、そして固体のＮａＨＣＯ３の添加によってｐＨ８までゆっくりと中和した。このようにして得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。ＤＣＭ層の濃縮により、黄色の泡状物（１ｇの粗製物収量）を得て、そしてこれをそのまま次の反応で使用した。ｍ／ｚ  ５６７，５６９（ＭＨ＋）。
【０１７９】
方法２２ａ−２２ｂ
以下の化合物を、方法２２によって合成した：
【０１８０】
【化１１】
2008509976.tif 000013
【０１８１】
方法２３
３−メチル−５−（３−メチル−ブチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸アミド（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのイソ吉草酸無水物中の混合物を、１１０−１４５℃で１時間攪拌した。褐色の溶液をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、そして冷却した。沈殿したゴム状物を混合物から分離し、そしてヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。３−メチル−５−（３−メチル−ブチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸アミドを、黄色のゴム状物として得た。更に、精製なしに方法２４において使用した。
【０１８２】
方法２４
６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−メチル−５−（３−メチル−ブチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸アミド（方法２３）（４０個のガラスビンに分割）の３．５ｍＬの２ＮのＮａＯＨ水溶液中の懸濁液を、マイクロ波照射に１４０℃で２０分間かけた。得られた溶液を氷浴で冷却し、そして濃ＨＣｌでｐＨを１〜３に調節した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で４０℃で一晩乾燥した。６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（８ｇ）を、白色の固体として得た。二工程で５５％の収率。次の特性、ｍ／ｚ：２０８（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７６（ｄ，６Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ）を有していた。
【０１８３】
方法２５
５−（３−フルオロ−ベンジル）−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法２４）（１．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、臭化３−フルオロベンジル（１．１３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＤＭＦ中の懸濁液を、室温で２日間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機相を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１０：３）によって精製した。５−（３−フルオロ−ベンジル）−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを、白色の固体（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）（５３％）として得た。次の特性、ｍ／ｚ：３１６（ＭＨ＋），１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｄ，６Ｈ），２．２７−２．４１（七重線，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｄ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），６．８０−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ）を有していた。
【０１８４】
方法２６
６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−（３−フルオロ−ベンジル）−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法２５）（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍｌ）中の溶液を、前もって調製した臭素溶液（２０ｍｌの氷酢酸中の１．０ｇの臭素）（０．３２ｍｌ、６．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０−１２０℃で１日間攪拌した。水を混合物に加え、その後、これに炭酸カリウムを加え、そしてＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出し、混合した有機相を水で洗浄し、そして乾燥し、次いで濃縮して、粗製の生成物を得て、これをＩＳＣＯ（溶出：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製した。６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを、黄色のゴム状物（１．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）（８８％）として得た。次の特性、ｍ／ｚ：３９４，３９６（ＭＨ＋），１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ：０．６１（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），６．８２−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ）を有していた。
【０１８５】
方法２７
６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法２６）（１．１０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）及びナトリウムアジド（０．８８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の懸濁液を、６０℃で１時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を混合物に加え、そして次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてＩＳＣＯ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製した。６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを、無色の油状物（０．９８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ（９７％）として得た。次の特性、ｍ／ｚ：３５７（ＭＨ＋），１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ：０．５９（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），６．８２−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ）を有していた。
【０１８６】
方法２８
６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法２７）（０．９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．７８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水のトルエン（２０ｍｌ）中の混合物を、１１０℃で３時間攪拌した。過剰の量の水（５０μｌ）を混合物に加え、そして６０℃で１６時間攪拌した。揮発性の溶媒を蒸留して除去し、そして粗製の生成物を精製せずに次の工程で使用した。次の特性、ｍ／ｚ：３３１（ＭＨ＋）を有していた。
【０１８７】
方法２９
（３−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピルアミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法２８）（０．８９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び（３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、乾燥した４ＡのＭＳを伴うＤＣＭ（２０ｍｌ）中の混合物を、１時間室温で攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３ｇ、３ｍｍｏｌ、１．２当量）及び１滴の酢酸を混合物に加えた。混合物を室温で１日間攪拌した。混合物を２μのカートリッジを通して濾過し、濾液を濃縮し、粗製の混合物をＩＳＣＯ（溶出：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン＝３０％−７０％）によって精製して、３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ（２工程で２２％収率）の（３−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピルアミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、白色の固体として得た。次の特性、ｍ／ｚ：４８８（ＭＨ＋），１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ：０．９２（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．７７−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，２Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．８２−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ）を有していた。
【０１８８】
方法３０
｛３−［｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピルアミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法２９）（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、塩化ｐ−トルオイル（１．５４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．６当量）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０−４０℃で１日間攪拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の油状物をＩＳＣＯ（溶媒：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、｛３−［｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、白色の固体（２０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（５４％収率）として得た。次の特性：ｍ／ｚ：６０６（ＭＨ＋）及び１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ：０．３６（ｄ，３Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．７６（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），６．９２−７．３１（ｍ，９Ｈ）を有していた。
【０１８９】
方法３１
３−アミノ−２−チオホルミル−ブタ−２−エン酸エチルエステル
塩化ホスホリル（２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、無水のＤＭＦ（６０ｍＬ）を滴下により加え、そして得られた溶液を、クロトン酸エチル（２５．８３ｇ、２００ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の攪拌された溶液に、温度を０℃に維持しながら、３０分間で滴下により加えた。得られた混合物を室温まで温まらせ、そして一晩、そして次いで３０℃で４時間撹拌した；次いでこれを冷蔵庫内で一晩静置させた。エーテル（２００ｍＬ）の添加により、黄色の油状物を得て、これからエーテル層をデカントした。得られた油状物をエーテル層が清浄になるまでエーテルで数回洗浄した。油状生成物をＤＣＭ（８００ｍＬ）中に溶解し、そして硫化水素ナトリウム水溶液（２Ｍ；５００ｍＬ）と激しく震盪した。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層を水（６００ｍＬ）、食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、オレンジ色の結晶を得た。得られた生成物をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕して、純粋な生成物を、オレンジ色の結晶（２５．６ｇ、７４％）として得た。次の特性、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ：１．３３（ｔ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），６．８３（ｂｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），１３．９３（ｓ，１Ｈ）を有していた。
【０１９０】
方法３２
３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−２−チオホルミル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（方法３１）（２５．６ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）中の溶液に、エタノール（２００ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（３３．３ｇ、７７％、１４９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら室温で滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を７５℃で２時間加熱し、その後、ＭＳは、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル質の溶液を０．１ＭのＮａＯＨ溶液（３×５００ｍＬ）で、そして水（４００ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、純粋な生成物を、明るい褐色の油状物として得た。収量２３．５ｇ（９３％）。次の特性：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｔ，３Ｈ）， ２．７３（ｓ，３Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）を有していた。
【０１９１】
方法３３
３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸
３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（方法３２）（２３．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６．５ｇ、１６２ｍｍｏｌ、１００ｍｌの水中）を加え、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣは出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を氷浴中で冷却し、そして６ＭのＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化し、そして得られた混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を混合し、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして約１０ｍＬまで濃縮した。先の混合物へのヘキサンの添加により、生成物の沈殿を得て、これを濾過して取出し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、純粋な生成物を、黄褐色の粉末として得た。収量１５．３ｇ（７９％）。次の特性：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ２．３９（ｓ，３Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）を有していた。
【０１９２】
方法３４
（３−メチル−イソチアゾール−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸（方法３３）（１４．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の無水のｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてジフェニルホスホリルアジド（２８．６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして得られた混合物を還流で一晩加熱し、その後、ＴＬＣは、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を室温に冷却し、そして氷冷された水（５００ｍＬ）中に注いだ。水層をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。エーテル溶液の濃縮により、粗製の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を明るい褐色の結晶として得た。収量２１．４ｇ（９７％）。次の特性、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １．５３（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）を有していた。
【０１９３】
方法３５
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソチアゾール−５−カルボン酸
（３−メチル−イソチアゾール−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法３４）（２１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、ＬＤＡ（１３９ｍＬ、１．８Ｍ溶液、２５０ｍｍｏｌ）を、１時間の時間をかけて滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で更に３時間撹拌し、その後、粉末のドライアイスを加え、そして反応物を室温までゆっくりと一晩で温まらせた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによってクエンチし、そしてエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合したエーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で逆抽出した。水層を混合し、そして６ＭのＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化し、そしてエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。混合したエーテル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、純粋な酸をオフホワイト色の粉末として得た。収量１１ｇ（３９％）。次の特性：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），８．５３（ｂｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｓ，１Ｈ）を有していた。
【０１９４】
方法３６
４−アミノ−３−メチル−イソチアゾール−５−カルボン酸
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソチアゾール−５−カルボン酸（方法３５）（１１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍの溶液（２００ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして得られた溶液を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣは、出発した酸の完全な消失を示した。反応物を濃縮し、そして残留物をエーテルで摩砕し、そして沈殿した塩酸塩を濾過して取出し、そしてエーテルで洗浄し、そして乾燥して、生成物を明るい褐色の粉末として得た。収量８．２ｇ（１００％）。次の特性：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３０（ｓ，３Ｈ），８．８５（ｂｓ，３Ｈ）を有していた。
【０１９５】
方法３７
３−メチル−５−プロピル−イソチアゾロ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７−オン
４−アミノ−３−メチル−イソチアゾール−５−カルボン酸（方法３６）（２．９１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中の０℃の溶液に、塩化ブチリル（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。クロロホルム（２００ｍＬ）を、続いて２ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、そして混合物を攪拌した。クロロホルム層を２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で更に洗浄し、そして濃縮した。このようにして得られた粗製の生成物のカラム精製により、純粋な生成物を明るい褐色の固体として得た。収量２ｇ（６４％）。次の特性：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １．０３（ｔ，３Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ）を有していた。
【０１９６】
方法３８
６−ベンジル−３−メチル−５−プロピル−６Ｈ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
３−メチル−５−プロピル−イソチアゾロ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７−オン（方法３７）（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのマイクロ波用のパイレックス（登録商標）管中に取込み、そしてベンジルアミン（１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）をそれに加えた。得られた混合物をマイクロ波合成器（ＣＥＭのＤｉｓｃｏｖｅｒｅｒ）中で２００℃で２０分間加熱した。反応混合物のＭＳは、出発物質の完全な消失及び２８６（ＭＨ＋）における生成物のピークの存在を示した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ層を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。このようにして得られた粗製の生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を白色の固体として単離した。収量２０８ｍｇ（７１％）。次の特性：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ０．９８（ｔ，３Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ）を有していた。
【０１９７】
方法３９
６−ベンジル−５−（１−ブロモ−プロピル）−３−メチル−６Ｈ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−ベンジル−３−メチル−５−プロピル−６Ｈ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（方法３８）（２０８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の１００℃の溶液に、臭素（０．２３２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中の溶液を３０分の時間をかけて滴下により加えた。添加後、反応混合物を冷却し、そしてＴＬＣ（溶出剤ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）及びＭＳは、ＳＭの完全な消失を、そして生成物のみを示した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を混合し、そして２％のチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。有機層の濃縮により、生成物を得て、そしてこれは、次の工程で使用するために十分に純粋であった。収量２６０ｍｇ（９９％）。次の特性：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ０．７７（ｔ，３Ｈ），２．２０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ）７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，３Ｈ）を有していた。
【０１９８】
ある種の出発物質を調製するための別法
方法１
２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロノニトリル（別法）
オルト酢酸トリエチル（１．６Ｌ、９ｍｏｌ）、マロノニトリル（５００ｇ、７．５７ｍｏｌ）及び氷酢酸（２５ｍｌ）を、撹拌機、温度計及び、その頂部に蒸留凝縮器が置かれたビグリューカラム（２０×２５．４ｍｍ（１インチ））を備えた、５ｌのＲＢフラスコに入れた。反応混合物を加熱し、そして反応混合物の温度が約８５−９０℃になった時、エチルアルコールが蒸留し始めた。約３時間後、反応混合物の温度は１４０℃に達した。次いで反応物を回転蒸発器で濃縮して、低沸点物質を除去し、そして残留物をイソプロピルアルコール（１ｌ）と撹拌し、そして氷浴中で冷却した。結晶化した生成物を濾過して取出し、イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）、ヘキサン（６００ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥して、２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロノニトリル（９７４ｇ、９４％）を、黄金色の固体［融点９２℃（文献値９０−９２℃、ＭＣＣａｌｌ．Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，２４３３−２４３９）］として得た。
【０１９９】
方法２
（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブタ−２−エンチオアミド（別法）
２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロノニトリル（方法１）（３００ｇ、２．２ｍｏｌ）を、無水のベンゼン（３．１ｌ、わずかな加温が必要）中に溶解し、そして２０ｍＬのトリエチルアミンを加えた。混合物を機械的に撹拌し、そして硫化水素をこの溶液に２時間泡状で通し、そして固体が形成された。次いでＮ２を４０分間反応混合物を通して泡状で通した。沈殿した固体を濾過して取出し、冷ベンゼン（２００ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中で一晩乾燥して、（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブタ−２−エンチオアミド（３３２ｇ、８８％）を、明るい褐色の結晶として単離した。
【０２００】
方法３
（２Ｅ）−３−アミノ−２−シアノブタ−２−エンチオアミド（別法）
（２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシブタ−２−エンチオアミド（方法２）（１５０ｇ、０．８８ｍｏｌ）を、メタノール中の７Ｍのアンモニアの溶液（２．９Ｌ）中に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を熱水（１．Ｌ）から結晶化して、（２Ｅ）−３−アミノ−２−シアノブタ−２−エンチオアミド（１１１．６ｇ、８９％）を、褐色の結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２２（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｓ，１Ｈ），１１．６０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０１】
方法４
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリル（別法）
（２Ｅ）−３−アミノ−２−シアノブタ−２−エンチオアミド（方法３）（１１１ｇ、０．７８ｍｏｌ）のメタノール（２Ｌ）中の撹拌された溶液に、２００ｍＬの３５％の過酸化水素を３０分の時間をかけて滴下により加えた。添加の完了後、混合物を６０℃で３時間撹拌し、その後、ＴＬＣは、反応の完結を示した。反応混合物を回転蒸発器で３００ｍＬまで蒸発し、そして氷浴中で冷却した。結晶化した生成物を濾過して取出し、そしてイソプロピルアルコール（１００ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で５０℃で一晩乾燥して、５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリル（１０５．６３ｇ、９６％）を、明るい黄色の結晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），８．００（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２０２】
方法１２
Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−３−メチル−ブチルアミド（別法）
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリル（方法４）（１０５．６ｇ、０．７６ｍｏｌ）のピリジン（２５０ｍＬ）中の０℃の溶液に、クロロホルム（３００ｍｌ）中の塩化イソバレリル（１００ｇ、０．８３ｍｏｌ）を滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。ＴＬＣ及びＭＳは、出発物質の完全な消失を示し、そして反応混合物をＣＨＣｌ３（６００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）、２ＮのＨＣｌ（６００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＣＨＣｌ３層の濃縮により、粗製の生成物を得て、これをＤＣＭ／ヘキサン（１／１０）から摩砕し、そして濾過して取出して、Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−３−メチル−ブチルアミド（１４９．７ｇ、８８％）を、オフホワイト色の結晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ）δ  １．０４（ｄ，６Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），９．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
方法１３
３−メチル−５−（３−メチル−ブチリルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（別法）
Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−３−メチル−ブチルアミド（方法１２）（７２ｇ、３２２ｍｍｏｌ）の３０％のＮＨ４ＯＨ水溶液（２．１Ｌ）中の溶液に、１．３Ｌの過酸化水素を４０℃で滴下により加えた。２０分後、反応混合物の温度は６０℃に上昇した。添加は１．５時間で完了した。更に２時間後、ＭＳは反応の完結を示した。反応混合物を氷中で冷却し、そして反応混合物のｐＨが７．６になるまで、冷却しながら濃ＨＣｌをゆっくりと加えた。沈殿した生成物を濾過し、そして真空オーブン中で乾燥して、純粋なアミド（３６ｇ、４６％）を得た。濾液をＮａＣｌで飽和し、そして超溶媒（３４：６６、ｔ−ブタノール：１，２−ジクロロエタン）で抽出し、そして混合した有機抽出物を水（５００ｍｌ）、食塩水（６００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）による摩砕にかけた残留物は、更なる９．８ｇの純粋な生成物を与えた。３−メチル−５−（３−メチル−ブチリルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの全収量、４５．８ｇ（５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １．０３（ｄ，６Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），５．９８（ｂｓ，２Ｈ），１１．７７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０４】
方法１４
６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（別法）
３−メチル−５−（３−メチル−ブチリルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（方法１３）（４５．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を、７００ｍＬの３０％のＮＨ３中に懸濁し、そして次いで１４０℃で５時間、圧力反応器中で加熱した。混合物を４Ｌビーカー中に注ぎ、そして氷浴中で冷却した。冷溶液に濃ＨＣｌ（５６０ｍｌ）を、ｐＨ７．５まで滴下により加え、そして白色の沈殿物が形成された。沈殿した生成物を濾過して取出し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で一晩乾燥した。６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１１ｇ、２６％）を、オフホワイト色の粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  １．０５（ｄ，６Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
方法１５
５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（別法）
６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１４）（１１ｇ、４９ｍｍｏｌ）の６０ｍｌの無水のＤＭＦ中の０℃の溶液に、１３．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の無水のＫ２ＣＯ３を、続いて臭化ベンジル（９．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０−２０℃で一晩攪拌した。反応混合物のＴＬＣは、ＳＭの完全な消失を示した。反応混合物を氷冷の水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲは、７５：２５の比の二つの生成物、Ｎアルキル化された、並びにＯ−アルキル化された生成物の存在を示した。生成物をカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用して分離した。主要なＮ−アルキル化された生成物、５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを、白色の結晶質の固体（１０．８ｇ、７０％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ０．９４（ｄ，６Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．３８（ｍ，５Ｈ）。
【０２０６】
方法１６
５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（別法）
５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１５）（５．８１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１０ｇ）の、酢酸（１００ｍｌ）中の１００℃の溶液に、臭素（６ｇ、３８ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍｌ）中の溶液を、２０分の時間をかけて滴下により加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、そして冷却し、そしてＴＬＣ（溶出剤、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）及びＭＳは、ＳＭの完全な消失を、そして生成物のみを示した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出し、そして有機層を混合し、そして２％のチオ硫酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層の濃縮により、５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（７．２７ｇ、９９％）を、白色の結晶質の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ０．５４（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【０２０７】
方法１７
６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（別法）
５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１６）（７．２７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（６０ｍｌ）中の溶液に、ナトリウムアジド（２．３３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間攪拌した。ＲＭのＴＬＣは、出発した臭化物の完全な消失を示した。反応混合物を氷水（３００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。有機層の濃縮により、粗製の生成物を得て、これをカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して精製して、６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（６．１６ｇ、９４％）を、低融点の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ  ０．５７（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ），２．５０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０２０８】
方法１８
６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（別法）
６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１７）（６．８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍｌ）中の溶液に、５％のＰｄ／Ｃ（１ｇ、２０重量％）を加え、そして得られた混合物を室温でＨ２の雰囲気中で撹拌し、そして反応の進行をＭＳによってモニターした。出発物質の消失後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の濃縮により、６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（５．４２ｇ、８６％）を得た。
【０２０９】
方法４０
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボキシアミド
硫酸（７．２体積、１２．９当量）の冷却された溶液に、５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリル（方法４）（１．０当量）を入れた。温度を５５℃より低く維持した。反応混合物を７０℃に加熱し、そしてＴＬＣが出発物質の消失を示すまで１時間保った。混合物を６０−６５℃に冷却してから、アンモニア（２１体積）を加えてｐＨ１０にした。混合物を２０℃に冷却し、一晩熟成させ、そして濾過した。得られた固体を希釈アンモニア（３．６体積）で洗浄し、そして４０℃で乾燥して、淡褐色の固体（典型的収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４６（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
方法１４
６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（別法）
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋを備えた２Ｌのフラスコに、５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボキシアミド（方法４１）（１当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０４９当量）、ＤＭＦ（９．７５体積）を入れた。反応物を溶液が得られるまで撹拌し、そしてイソ吉草酸無水物（１．１０当量）及びトルエン（４．９体積）を加えた。得られた混合物を１３０℃に加熱し、そして還流で１時間保ち、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置により水を除去した。反応が完結した後、トルエンを真空蒸留下で除去した。重硫酸ナトリウム（２．５０当量）を入れ、そして混合物を１１５℃で７時間保ち、次いで一晩で室温まで冷却した。固体をハーバーライト（ｈａｒｂｏｒｌｉｔｅ）を通す濾過によって除去し、そしてＤＭＦ（１体積）で洗浄した。分析は、生成物への転換を示し、そして反応物を５０℃に加熱し、水（１５体積）を加え、そして得られた沈殿物を室温に冷却し、そして１時間保った。生成物を濾過によって単離し、そして水（２×０．５体積）で洗浄し、乾燥して、淡褐色の固体（典型的収率８９％）を得た。
【０２１１】
【化１２】
2008509976.tif 000014
【０２１２】
実施例Ａ１
以下の化合物を、上記合成スキームＡによって合成した：
実施例Ａ１
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩
｛３−［｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピル｝−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法１１）（０．０３０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中に溶解し、そして混合物を室温で３０分間撹拌し、そしてＬＣ／ＭＳは、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、そして残留物をエーテルで摩砕した。沈殿した生成物を濾過して取出し、そして真空中で乾燥して、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩（０．０２１５ｇ、８０％）を得た。ｍ／ｚ  ５０８（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）δ  ｐｐｍ  ０．４１−０．４６（ｔ，３Ｈ），１．１３−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ），）２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ，１Ｈ），５．４５−５．５５（ｄ，１Ｈ），６．６０−７．１６（ｍ，８Ｈ），７．４３−７．６３（ｂｒｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
【化１３】
2008509976.tif 000015
【０２１４】
実施例Ｂ
【０２１５】
【化１４】
2008509976.tif 000016
【０２１６】
実施例Ｂ１−Ｂ６
以下の化合物を、上記の合成スキームＢによって合成した：
実施例Ｂ１
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド塩酸塩
｛２−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−（４−ブロモ−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法２１ｂ）（０．０４０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中に溶解し、そして混合物を室温で３０分間撹拌し、そしてＬＣ／ＭＳは、出発物質の完全な消失を示した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、そして残留物をエーテルで摩砕した。沈殿した生成物を濾過して取出し、そして真空中で乾燥して、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド塩酸塩（０．０３４５ｇ、９６％）を得た。ｍ／ｚ  ５５４，５５６（ＭＨ＋），１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）δ：０．３７−０．０．３８（ｄ，３Ｈ），０．８９−０．９１（ｄ，３Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｂｒ，１Ｈ），５．５４（ｂｒｄ，１Ｈ），５．８９−５．９３（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．７０（ｍ，９Ｈ），７．８４（ｂｒ，３Ｈ）。
【０２１７】
以下の化合物を、実施例Ｂ１の方法によって調製した。
【０２１８】
【化１５】
2008509976.tif 000017
【０２１９】
以下の化合物は、実施例Ｂ１の方法によって調製することができる。
【０２２０】
【化１６】
2008509976.tif 000018
【０２２１】
【化１７】
2008509976.tif 000019
【０２２２】
実施例Ｃ１−Ｃ３
以下の化合物を、上記の合成スキームＣによって合成した：
実施例Ｃ２
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンズアミド
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−ブロモ−Ｎ−（３−オキソ−プロピル）−ベンズアミド（方法２２）（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、２滴の酢酸を加え、続いてジメチルアミン（１ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍの溶液）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１４ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして有機層を飽和のＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、そして粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ中の０−１０％ＭｅＯＨを使用して精製した。純粋な生成物の画分を濃縮し、そしてこのようにして得た泡状物をエーテル／ヘキサンから結晶化して、生成物を、白色の結晶として得た。収量＝０．３６６ｇ（３５％）。次の特性、ｍ／ｚ  ５９６，５９８（ＭＨ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，２５℃）δ  ０．３１−０．３６（ｄ，３Ｈ），０．６７−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．９４（ｄ，３Ｈ），１．１９−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，ｓ，８Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．２３（ｄ，１Ｈ），５．７１−５．７５（ｄ，１Ｈ），６．１２−６．１７（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｄ，ｍ，７Ｈ），７．５５−７．５８（ｄ，２Ｈ）を有していた。
【０２２３】
以下の化合物を、上記の実施例Ｃ２によって合成した。
【０２２４】
【化１８】
2008509976.tif 000020
【０２２５】
【化１９】
2008509976.tif 000021
【０２２６】
実施例Ｄ
以下の化合物は、上記の合成スキームＤによって合成することができる：
実施例Ｄ１
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩
｛３−［｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法３０）（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の５ｍｌのジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中の溶液を、室温で２時間攪拌することができた。溶媒を真空中で蒸留して除去し、そして残留物を４０−５０℃で真空下で一晩乾燥して、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（３−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミドをＨＣｌ塩として得ることができる。
【０２２７】
【化２０】
2008509976.tif 000022
【０２２８】
【化２１】
2008509976.tif 000023
【０２２９】
実施例Ｅ
以下の化合物を、上記の合成スキームＥによって合成した：
実施例Ｅ１
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（６−ベンジル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩
６−ベンジル−５−（１−ブロモ−プロピル）−３−メチル−６Ｈ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（方法３９）（２６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、エチルジイソプロピルアミン（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ＭＳ分析は、出発した臭化物の完全な消失を示し、そして４７２（ＭＨ＋）における生成物のピークのみが観察された。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥し、そして濃縮して、粗製のアミンを得て、これをクロロホルム（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃に加熱した。攪拌された熱溶液に、クロロホルム（２０ｍＬ）中の塩化ｐ−トルオイル（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、そして混合物を１２時間還流し、その後、ＭＳは、アミンの完全な消失を、そして５９０（ＭＨ＋）における生成物のピークのみを示した。反応混合物を濃縮し、そして粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なアシル化された生成物（８０ｍｇ、臭化物からの全体で２２％）を単離し、これを１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で３０分間処理した。ジオキサンを回転蒸発器で蒸発し、そして残留物を水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、純粋な生成物を白色の綿毛状の固体として得た。収量６０ｍｇ（臭化物からの全体で１６％）。次の特性：ｍ／ｚ  ４９０（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９６℃）δ  ０．６５（ｔ，３Ｈ），１．３６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），６．９６−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｂｓ，３Ｈ）を有していた。
【０２３０】
【化２２】
2008509976.tif 000024
【０２３１】
式（Ｉ）の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、微小管モータータンパク質ＨｓＥｇ５を阻害することが示されている。Ｅｇ５の阻害剤は、紡錘体の形成を、そして従って細胞の分裂を阻害することが示されている。Ｅｇ５の阻害剤は、有糸分裂の分裂中期の細胞を遮断し、影響された細胞のアポトーシスに導き、そして従って抗増殖効果を有することが示されている。Ｅｇ５阻害剤が、細胞分裂の修飾物質として作用し、そして脳、乳房、卵巣、肺、大腸、前立腺又は他の組織の癌腫、並びに多発性骨髄腫性白血病、例えば骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、並びにリンパ腫、例えばホジキンス病及び非ホジキンスリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫及び骨肉腫のような他の腫瘍型のような腫瘍性疾病に対して活性であることが期待されると信じられている。従って、式（Ｉ）の化合物が、腫瘍性疾病の治療のために使用することができると信じられている。従って、式（Ｉ）の化合物及びその塩並びにこれらのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、脳、乳房、卵巣、肺、大腸、前立腺又は他の組織の癌腫、並びに白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫及び骨肉腫のような他の腫瘍型に対して活性であることが期待される。式（Ｉ）の化合物及びその塩並びにこれらのｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルは、脳、乳房、卵巣、肺、大腸、前立腺又は他の組織の癌腫、並びに多発性骨髄腫性白血病、例えば骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、並びにリンパ腫、例えばホジキンス病及び非ホジキンスリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫及び骨肉腫のような他の腫瘍型のような腫瘍性疾病に対して活性であることが期待される。式（Ｉ）の化合物が、広い範囲の薬剤との組合せで使用される可能性が大きいものであることが期待されるが、しかし更に単独の薬剤としても更に使用することができる。
【０２３２】
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に記載されるマラカイトグリーンアッセイによって、１００マイクロモル又はそれより少ないＩＣ５０値を有するとして同定されている。例えば、Ｅ１の化合物は、９０ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【０２３３】
本発明によって提供される化合物は、Ｅｇ５を阻害するための潜在的医薬の能力を決定するための標準及び試薬としても更に有用であるべきである。これらは、本発明の化合物を含んでなる商業的なキット中で提供されるものである。
【０２３４】
マラカイトグリーンアッセイ
Ｅｇ５モーターの酵素的活性及び阻害剤の効果は、ＡＴＰから放出されるリン酸を測定し、そしてキネシンモーターの活性を測定するために以前に使用されていたマラカイトグリーンアッセイを使用して測定された（Ｈａｃｋｎｅｙ  ａｎｄ  Ｊｉａｎｇ，２００１）。酵素は、組替えＨｓＥｇ５モーター領域（アミノ酸１−３６９−８Ｈｉｓ）であり、そして１００μｌの反応物に６ｎＭの最終濃度で加えられた。緩衝液は、ｐＨ６．８の２５ｍＭのＰＩＰＥＳ／ＫＯＨ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのｄｔｔ、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００及び５μＭのパクリタキセルからなっていた。マラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム試薬を、次のように調製した：８００ｍｌの最終体積に対して、０．２７ｇのマラカイトグリーン（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を、ポリエチレンビン中の６００ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解した。８．４ｇのモリブデン酸アンモニウム（Ｓｉｇｍａ）を、２００ｍｌの４ＮのＨＣｌ中に溶解した。溶液を２０分間混合し、そして０．０２μｍのフィルターを通して直接ポリプロピレン容器に濾過した。１２％のＤＭＳＯ中に希釈された５μｌの化合物を、９６ウェルプレートのウェルに加えた。上記の緩衝用液中に希釈された８０μｌの酵素を、ウェル当りに加え、そして化合物と２０分間インキュベートした。このプレインキュベーション後、２ｍＭのＡＴＰ（最終濃度：３００μＭ）を含有する基質溶液を、そして次いで１５μｌの緩衝液中の６．０５３μＭの重合したチューブリン（最終濃度：９０８ｎＭ）を、それぞれのウェルに加えて、反応を開始した。反応物を混合し、そして更に２０分間室温でインキュベートした。次いで反応を１５０μｌのマラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム試薬の添加によってクエンチし、そして吸光度を、正確にクエンチの５分後に、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して６５０ナノメートルで読取った。データをグラフ化し、そしてＩＣ５０をＥｘＣｅｌ  Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を使用して計算した。
【国際調査報告】
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