(57)【要約】本発明は、フェンテルミンと選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとを含む組成物に関する。さらに、本発明は、本発明は、フェンテルミンと、式（Ｉ）を有する選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒もしくは水和物とを含む組成物に関する。これらの組成物は、薬学的組成物において有用であり、その薬学的組成物の用途は、肥満の処置を含む。上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である。
2008525480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェンテルミンと選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとを含む組成物。
【請求項２】
前記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）：
【化１】
2008525480.tif 000066
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２ａは、Ｈであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＨ、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合される原子と一緒になって、１個のＯ原子を有する５員もしくは６員の複素環を形成し得；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはペルハロアルキル、またはアリルであり；そして
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−８アルキルである；
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ３は、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得；そして
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得；
ここでヘテロアリールが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、ピラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルである；
請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈである、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１は、メチルである、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ２は、メチルまたはエチルである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ２ａは、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ３は、塩素である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ３は、臭素である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ３は、ペルハロアルキルである、請求項２〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ３は、ＣＦ３である、請求項２〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ３は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される、請求項２〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ４は、ハロゲンもしくはメチルから選択される１個または２個の置換基によって必要に応じて置換される、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって必要に応じて置換されるフェニルである、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項２に記載の組成物であって、ここで：
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、もしくはＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ２およびＲ２ａは、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、またはＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基を有する５員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、Ｈ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２つまでの置換基を有する５員のヘテロアリール環；またはＣ１−８アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって必要に応じて置換されるフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈもしくはメチルであるか；または
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である、組成物。
【請求項１７】
請求項２に記載の組成物であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、塩素、臭素、またはチエニルであり；
Ｒ４は、ピラゾリル−３−イルまたはフェニルであり、該ピラゾリル−３−イルは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基を有し、そして該フェニルは、必要に応じて、単一のハロゲン置換基を有する；そして
Ｒ６は、Ｈであるか；または
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である、組成物。
【請求項１８】
Ｒ１は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＯＨであり；
Ｒ２ａは、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、または２−クロロフェニルであり；
Ｒ４は、Ｈであり；そして
Ｒ６は、Ｈである；
請求項２に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｈであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈであり；そして
Ｒ６は、Ｈである；
請求項２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、
８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；または
それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物；
からなる群より選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２１】
前記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２２】
薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
哺乳動物の食物摂取を減少させる方法であって、該哺乳動物に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、該（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび該フェンテルミンは、該哺乳動物の食物摂取の減少において相乗効果を与える量で提供される、方法。
【請求項２４】
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの単独での量および前記フェンテルミンの単独での量は、前記哺乳動物の食物摂取の減少において、治療的に準有効である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物において満腹を誘導する方法であって、該哺乳動物に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、該（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび該フェンテルミンは、該哺乳動物の満腹の誘導において相乗効果を与える量で提供される、方法。
【請求項２６】
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの単独での量および前記フェンテルミンの単独での量は、前記哺乳動物の満腹の誘導において、治療的に準有効である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物の体重増加を制御する方法であって、該哺乳動物に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、該（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび該フェンテルミンは、該哺乳動物の体重増加の制御において相乗効果を与える量で提供される、方法。
【請求項２８】
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの単独での量および前記フェンテルミンの単独での量は、前記哺乳動物の体重増加の制御において、治療的に準有効である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
肥満の予防または処置の方法であって、このような予防または処置を必要とする患者に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、該（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび該フェンテルミンは、該哺乳動物の食物摂取の減少において相乗効果を与える量で提供される、方法。
【請求項３０】
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの単独での量および前記フェンテルミンの単独での量は、前記哺乳動物の食物摂取の減少において、治療的に準有効である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
治療によってヒトまたは動物の身体の５ＨＴ２Ｃ障害を処置する方法において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
哺乳動物の肥満の予防または処置の方法において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
哺乳動物の食物摂取を減少させる方法において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
哺乳動物において満腹を誘導する方法において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
哺乳動物の体重増加を制御する方法において使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
治療によってヒトもしくは動物の身体の５ＨＴ２Ｃ障害を予防するか、または処置するのに使用する医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３８】
哺乳動物の肥満を予防するか、または処置するのに使用する医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３９】
哺乳動物の食物摂取を減少させる方法において使用する医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４０】
哺乳動物において満腹を誘導する方法において使用する医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４１】
哺乳動物の体重増加を制御する方法において使用する医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、５ＨＴ２Ｃレセプターのモジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）として作用する化合物、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物およびその組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
肥満は、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、脳卒中、癌、および胆嚢疾患などの随伴疾患から生じる、罹患率および死亡率の危険性を増大させる、生命を脅かす障害である。
【０００３】
現在、肥満は、西部世界における主要なヘルスケア問題であり、そしていくつかの第三世界各国においては、依然として増え続ける主要なヘルスケア問題である。肥満体の人の数の増加は、主に、高脂肪含有食物に対する嗜好の増大だけでなく、これは、大部分の人々の生活における活動の減少に起因する。最近１０年において、米国の肥満の発生数において３０％の増加が存在し、その結果、米国の人口の約３０％は、現在、肥満体であると見なされる。
【０００４】
ある者が体重超過であるか、または肥満体として分類されるか否かは、一般に、身長の２乗（ｍ２）で体重（ｋｇ）を除算することによって計算されるボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。従って、ＢＭＩの単位は、ｋｇ／ｍ２であり、そして、それぞれの１０年間の生存における最小の死亡率に関連するＢＭＩ範囲を計算することが、可能である。体重超過は、２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして定義され、そして３０ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩは肥満として定義される（以下の表１を参照のこと）。
【０００５】
（表１：ボディマス指数（ＢＭＩ）による体重の分類）
【０００６】
【表１】
2008525480.tif 000003
ＢＭＩが増加すると、他の危険因子とは独立した種々の原因による死亡の危険性が、増大する。肥満に関連する最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧）、糖尿病（肥満は糖尿病の進行を増悪する）、胆嚢疾患（特に、癌）および生殖の疾患である。研究は、体重の適度な減少でさえも、冠動脈性心疾患を発症する危険性の有意な減少に対応し得ることを示した。
【０００７】
しかし、脂肪（脂肪組織）と関連する筋肉の体重密度を考慮に入れないので、ＢＭＩの定義には問題がある。これを説明するために、肥満はまた、体脂肪含量に基づいて定義され得る：男性においては２５％超、そして女性においては３０％以上。
【０００８】
肥満はまた、心臓血管疾患を発症する危険性をかなり増大する。冠動脈不全、アテローム性疾患、および心不全は、肥満によって誘導される心血管系の合併症の最も重要な位置づけにある。全人口が理想体重を有する場合、冠動脈不全の危険性は２５％減少し、そして心不全および脳血管障害の危険性は３５％減少すると推定される。冠動脈疾患の発生数は、標準体重を３０％超過する５０歳未満の被験体では２倍になる。糖尿病患者は、３０％の寿命の低下に直面している。４５歳以上において、糖尿病を有する人々は、重大な心臓疾患に関しては糖尿病を有さない人々の約３倍であり、また、脳卒中に関しては糖尿病を有さない人々の最大５倍である。これらの知見は、糖尿病についての危険因子と冠動脈性心疾患についての危険因子との相互関係、ならびに、肥満の予防に基づくこれらの状態の予防に対する統合的アプローチの潜在的価値を強調する（非特許文献１）。
【０００９】
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患、および神経系の問題の発症に関係している。腎臓の「フィルター機構」が損傷され、そしてタンパク質が過剰な量で尿中へ排泄される場合、ネフロパシーとも称される腎疾患が生じ、そして最終的に腎不全へと陥る。糖尿病はまた、眼底の網膜への損傷の主な原因であり、そして糖尿病は、白内障および緑内障の危険性を増大させる。最終的に、糖尿病は、神経の損傷（特に、脚と足）に関係し、痛みを感じる能力を妨げ、そして重篤な感染症を導く。まとめると、糖尿病合併症は、国の主要な死因の１つである。
【００１０】
処置の第一線は、食事の脂肪含量を減らして、身体的活動を増加させるような食事と生活様式のアドバイスを、患者に提供することである。しかし、多くの患者は、これが難しいと判断し、そしてこれらの取り組みによる結果を維持するために、薬物療法によるさらなる援助を必要とする。
【００１１】
最近市販された製品のほとんどは、効果が無いか、または容認され得ない副作用プロフィールに起因して、肥満に対する処置として失敗に終わっている。従来、最も成功した薬物は、間接的に作用する５−ヒドロキシトリプタン（５−ＨＴ）アゴニストであるｄ−フェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）であったが、最大１／３の患者における心臓弁の欠陥の報告が、１９９８年にＦＤＡによるその薬物の使用中止をもたらした。
【００１２】
さらに、最近、２種の薬物が米国およびヨーロッパで発売された：Ｏｒｌｉｓｔａｔ（ＸｅｎｉｃａｌＴＭ）（膵臓リパーゼの阻害によって脂肪の吸収を抑制する薬物）、およびＳｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（ＲｅｄｕｃｔｉｌＴＭ）（５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込みインヒビター）。しかし、これらの製品に付随する副作用が、それらの長期使用を制限し得る。ＸｅｎｉｃａｌＴＭによる処置が、何人かの患者において胃腸障害を誘導すると報告される一方で、Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅは何人かの患者における血圧の上昇に関係している。
【００１３】
セロトニン（５−ＨＴ）神経伝達は、肉体的な障害および精神医学的な障害の両方において、多数の生理学的なプロセスにおいて重要な役割を果たす。５−ＨＴは、摂食行動の調節に関係している。５−ＨＴは、膨満感または満腹感を誘導することによって機能するようであり、その結果、摂食がより早く中止され、そして摂取されるカロリーは、より少ない。５ＨＴ２Ｃレセプターに対する５−ＨＴの刺激作用が、摂食の制御およびｄ−フェンフルラミンの抗肥満効果において重要な役割を果たすことが示されている。５−ＨＴ２Ｃレセプターが、脳（辺縁系構造、錐体外路経路、視床および視床下部（すなわち、ＰＶＮおよびＤＭＨ）においてとりわけ、そして脈絡叢において優勢に）において高密度で発現され、そして末梢組織において低密度で発現されるか、または末梢組織において欠如している場合、選択的５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、より有効かつ安全な抗肥満因子であり得る。また、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは、体重超過ており、認知の障害および発作に対する感受性を有する。
【００１４】
５ＨＴ２Ｃは、強迫性障害、うつ病のいくつかの形態、および癲癇において役割を果たし得ると考えられている。従って、アゴニストは、抗パニックの特性、および性機能障害の処置に有用な特性を有し得る。
【非特許文献１】Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ、１９９５年、第３１０巻、ｐ．５６０−５６４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
まとめると、５ＨＴ２Ｃレセプターは、肥満および精神医学的な障害の処置のためのレセプター標的であり、そして食物摂取および体重を安全に減少させる選択的な５ＨＴ２Ｃアゴニストに対する必要性が存在することが、理解され得る。本発明は、これらおよび他の重要な目的に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
第１の局面において、本発明は、フェンテルミンと選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとを含む組成物を特徴とする。
【００１７】
第２の局面において、本発明は、上記第１の局面に従う組成物を特徴とし、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）：
【００１８】
【化２】
2008525480.tif 000004
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２ａは、Ｈであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＨ、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして上記ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合される原子と一緒になって、１個のＯ原子を有する５員もしくは６員の複素環を形成し得；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはペルハロアルキル、またはアリルであり；そして
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【００１９】
第３の局面において、本発明は、第２の局面に従う組成物を特徴とし、
Ｒ３は、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして上記ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得；そして
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして上記ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得；
ここでヘテロアリールが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、ピラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルである。
【００２０】
第４の局面において、本発明は、上記第２の局面または第３の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ１は、Ｈである。さらに、上記第４の局面は、上記第２の局面または第３の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ１は、メチルである。
【００２１】
第５の局面において、本発明は、上記第２の局面、第３の局面、または第４の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。さらに、第５の局面は、上記第２の局面、第３の局面、または第４の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。さらに、第５の局面は、上記第２の局面、第３の局面、または第４の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ２およびＲ２ａは、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【００２２】
第６の局面において、本発明は、上記第２の局面〜第５の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ３は、塩素である。さらに、上記第６の局面は、上記第２の局面〜第５の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ３は、臭素である。さらに、上記第６の局面は、上記第２の局面〜第５の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ３は、ペルハロアルキルである。また、上記第６の局面は、上記第２の局面〜第５の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ３は、ＣＦ３である。さらに、上記第６の局面は、上記第２の局面〜第５の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ３は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される。
【００２３】
第７の局面において、本発明は、上記第２の局面〜第６の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ４は、ハロゲンもしくはメチルから選択される１個または２個の置換基によって必要に応じて置換される、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される。さらに、第７の局面は、上記第２の局面〜第６の局面に従う組成物を特徴とし、Ｒ４は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって必要に応じて置換されるフェニルである。
【００２４】
第８の局面において、本発明は、上記第２の局面に従う組成物を特徴とし、
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、もしくはＣＨ２ＯＨであるか、またはＲ２およびＲ２ａは、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、またはＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基を有する５員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、Ｈ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２つまでの置換基を有する５員のヘテロアリール環；またはＣ１−８アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって必要に応じて置換されるフェニルであり；
Ｒ６は、Ｈもしくはメチルであるか；または
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である。さらに、上記第８の局面は、第の局面の組成物を特徴とし、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ３は、塩素、臭素、またはチエニルであり；
Ｒ４は、ピラゾリル−３−イルまたはフェニルであり、上記ピラゾリル−３−イルは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基を有し、そして上記フェニルは、必要に応じて、単一のハロゲン置換基を有する；そして
Ｒ６は、Ｈであるか；または
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である。さらに、上記第８の局面は、上記第２の局面の組成物を特徴とし、
Ｒ１は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＯＨであり；
Ｒ２ａは、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、または２−クロロフェニルであり；
Ｒ４は、Ｈであり；そして
Ｒ６は、Ｈである。さらに、上記第８の局面は、上記第２の局面の組成物を特徴とし、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル；
Ｒ２ａは、Ｈであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈであり；そして
Ｒ６は、Ｈである。
【００２５】
第９の局面において、本発明は、上記第１の局面または第２の局面に従う組成物を特徴とし、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、
８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；または
それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物；
からなる群より選択される。さらに、第９の局面は、上記第１の局面または第２の局面に従う組成物を特徴とし、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である。
【００２６】
第１０の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、上記第１の局面〜第９の局面に従う組成物を特徴とする。
【００２７】
第１１の局面において、本発明は、哺乳動物の食物摂取を減少させる方法を特徴とし、その方法は、上記哺乳動物に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、上記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の食物摂取の減少において相乗効果を与える量で提供される。１つの実施形態において、上記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの単独での量および上記フェンテルミンの単独での量は、上記哺乳動物の食物摂取の減少において、治療的に準有効（ｓｕｂ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）である。
【００２８】
第１２の局面において、本発明は、哺乳動物において満腹を誘導する方法を特徴とし、その方法は、上記哺乳動物に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、上記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の満腹の誘導において相乗効果を与える量で提供される。１つの実施形態において、上記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの単独での量および上記フェンテルミンの単独での量は、上記哺乳動物の満腹の誘導において、治療的に準有効である。
【００２９】
第１３の局面において、本発明は、哺乳動物の体重増加を制御する方法を特徴とし、その方法は、上記哺乳動物に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、上記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の体重増加の制御において相乗効果を与える量で提供される。１つの実施形態において、上記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの単独での量および上記フェンテルミンの単独での量は、上記哺乳動物の体重増加の制御において、治療的に準有効である。
【００３０】
第１４の局面において、本発明は、肥満の予防または処置の方法を特徴とし、その方法は、このような予防または処置を必要とする患者に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、上記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の食物摂取の減少において相乗効果を与える量で提供される。１つの実施形態において、上記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの単独での量および上記フェンテルミンの単独での量は、上記哺乳動物の食物摂取の減少において、治療的に準有効である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本発明の上述の方法のいくつかは、被験体を同定する工程をさらに包含し、その被験体は、食物摂取を減少させるか、体重増加を制御するか、または肥満を処置する必要があり、その同定する工程は、その被験体に本発明の化合物または組成物の治療有効量を投与する前に行われる。
【００３２】
出願人は、本発明の任意の実施形態から一つ以上の任意の化合物を除外する権利を保有する。出願人はさらに、本発明の任意の実施形態から任意の障害を除外する権利を保有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、摂食の様な行動に関する特定の５ＨＴ−２Ｃレセプターを減少させるための、５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト化合物と他の因子との組み合わせに関する。本発明に記載される５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト化合物は、治療において単独で作用する活性因子として利用され得る（すなわち、単剤療法）が、それらは、その化合物の治療効果を促進し得る他の活性成分と組み合わせて有益に使用され得る（すなわち、併用療法）。従って、本発明の１つの局面は、肥満などの状態、もしくはそれに関連した状態に関する５ＨＴ−２Ｃレセプターの予防および／または処置の方法を含み、それは、このような予防および／または処置を必要とする個体に、本明細書中に記載されるような特定の量の１種以上のさらなる薬学的因子と組み合わせた特定の量の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストを含む組み合わせを投与する工程を包含する。１つの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストの量および上記１種以上の薬学的因子の単独での量は、上記状態の予防および／または処置において治療的に準有効であるが、これらの化合物を併用した場合に、上記状態の予防または処置について相乗的に作用する。
【００３４】
選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストと組み合わせて使用され得る適切な薬学的因子としては、例えば、抗肥満剤（例えば、アポリポ蛋白−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）インヒビター）、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレスシストキニン（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経作用剤、β３アドレナリンレセプターアゴニスト、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアナログ、カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト［例えば、ＳＲ１４１７１６：Ｎ−（ピペラジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター（例えば、テトラヒドロリプスタイン、すなわち、Ｏｒｌｉｓｔａｔ）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシンアゴニスト）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターのアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１レセプターアゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えば、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから市販されているＡｘｏｋｉｎｅＴＭ）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリンレセプターアンタゴニスト、ヒスタミン３レセプターのアンタゴニストまたはリバースアゴニスト、ニューロメディンＵレセプターアゴニスト、ノルアドレナリン作用性食欲抑制剤（例えば、フェンテルミン、マジンドールなど）ならびに食欲抑制因子（例えば、ブプロピオン）が挙げられる。
【００３５】
下に示す薬剤を含む他の抗肥満剤は、当業者に周知であるか、または本開示に照らして当業者に容易に明らかである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、抗肥満剤は、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、およびプソイドエフェドリンからなる群より選択される。１つの実施形態において、上記抗肥満剤は、フェンテルミンである。さらなる実施形態において、本発明の組成物および併用療法は、自動運動および／または意識的な（ｓｅｎｓｉｂｌｅ）節食と組み合わせて施される。
【００３７】
本発明の化合物と、他の抗肥満剤、食欲抑制剤、食欲抑制因子および関連する因子との併用療法の範囲は、上に列挙したものに限定されないが、それらは原則として、体重超過および肥満の個体の処置に有用である薬学的因子または薬学的組成物との任意の組み合わせを含むことが、理解される。
【００３８】
抗肥満剤に加えて、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の適切な薬学的因子としては、随伴疾患の処置に有用な因子が挙げられる。例えば、体重超過または肥満である個体は、随伴疾患から生じる罹患率および死亡率のそれらの危険性を増大させ、その随伴疾患としては、うっ血性心不全、ＩＩ型糖尿病、アテローム硬化症、異脂肪血症、高インスリン血症、高血圧、インスリン抵抗性、高血糖、網膜症、腎症およびニューロパシーが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される疾患の１つ以上に対する処置は、以下に言及される分類に属する当該分野で公知の１種以上の薬学的因子の使用を含むが、これらに限定されない：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、α−グルコシダーゼインヒビター、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、コレステロール低下薬物（例えば、フィブラート（フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラートなどが挙げられる）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールなどが挙げられる）；スタチン、およびナイアシン）、抗血小板剤（例えば、アスピリンおよびアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト（クロピドグレル、チクロピジンなど）、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストおよびアディポネクチン。
【００３９】
本発明の化合物と他の薬学的因子との併用療法の範囲は、本明細書中（上記または下記）に列挙されるものに限定されないが、原則としては、体重超過もしくは肥満の個体に関連した疾患、状態または障害を処置するのに有用な任意の薬学的因子あるいは薬学的組成物との任意の組み合わせを含むことが、理解される。
【００４０】
併用療法は、疾患の処置に使用されている；しかし、薬物を組み合わせる場合、患者管理が、行われなければならない。なぜなら特定の薬物は、有害な様式で相互作用し得るからである。同一の状態を処置する２種の因子の組み合わせは、一般に、その効果の程度がそれぞれの薬物単独の効果の合計であることを意味する相加効果をもたらすことが予想される。出願人は、本明細書中で、選択的５ＨＴ−２Ｃアゴニストと、フェンテルミンなどの別の薬物との組み合わせが、食物摂取に対する前出の相加効果または相乗効果をもたらし得ることを開示する（図２、図３Ａおよび３Ｂ、図４Ａおよび４Ｂ）。相乗効果は、併用療法によって観察される食物摂取の減少が、各化合物の食物摂取の減少を１つに合算することによって見られるものより大きいことを意味する。相乗的併用療法を使用することの１つの利点は、食物摂取の有意な減少を達成するために必要とされる各化合物がより少なく、そうして処置によってもたらされる副作用がより小さいものであり得ることである。いくつかの場合において、副作用は、使用されるより低い用量において見られない。また、いくつかに場合において、１種の薬物の副作用プロフィールは、他の薬物の副作用プロフィールを緩和し得るか、または平均化し得る。例えば、上記薬物の１つは、血圧の上昇をもたらし得、そして他の薬物は、血圧の低下をもたらし、その結果、その併用療法は、血圧に影響を及ぼさない。併用療法の他の潜在的な利点は、必要とされる化合物が少ないので、その治療の費用が減少し得ることである。
【００４１】
本願は、米国仮特許出願第６０／３７２，０５８号（２００２年４月１２日出願）；同第６０／４０５，４９５号（２００２年８月２３日出願）；同第６０／４３４，６０７号（２００２年１２月１８日出願）；米国非仮特許出願第１０／４１０，９９１号（２００３年４月１０日出願）および同第１０／９１７，９７９号（２００４年８月１３日出願）を、それらの全体を参考として援用する。本願は、米国仮特許出願第６０／６３８，６６７号（２００４年１２月２３日出願）、および同第６０／６８８，９０１号（２００５年６月８日出願）に基づく利益を主張し、そしてそれらの全体を参考として援用する
１つの局面において、本発明は、フェンテルミンと選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとを含む組成物を提供する。
【００４２】
フェンテルミン（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミン）は、フェンテルミン誘導体またはその薬学的に受容可能な塩（例えば、クロロフェンテルミン（２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン）など）を含む。１つの実施形態において、フェンテルミンは、ＨＣｌ塩の形態である。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「アゴニスト」とは、それらがレセプターに結合するか、または膜へのＧＴＰ結合を増強する場合、細胞内応答を活性化する部分を意味することを意図する。本発明との関連で、本発明の５ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストを含む薬学的組成物は、５ＨＴ２Ｃレセプターの活性をモジュレートし、食物摂取を減少させ、満腹（すなわち、膨満感）を引き起こし、体重増加をコントロールし、肥満を処置し、体重を減少させ、そして／または代謝に影響するのに利用され得、その結果、レシピエントは体重を減少し、そして／または、体重を維持する。このような薬学的組成物は、障害および／または疾患に関連して使用され得、ここで体重増加は、例えば、肥満のような疾患および／または障害の構成要素である。
【００４４】
用語「アンタゴニスト」とは、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じ部位でレセプターに競争的に結合するが、そのレセプターの活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それによって、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害し得る部分を意味することを意図する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下で、ベースラインの細胞内応答を減少させない。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト」は、食物摂取を減少させる他のレセプターと比較して５ＨＴ−２Ｃレセプターに対して選択的であるアゴニスト化合物を意味する。例えば、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、５ＨＴ−１ｂレセプターのような食物摂取を減少させる別のレセプターよりも、５ＨＴ−２Ｃレセプターに対して著しく高い結合親和性を有する。従って、例えば、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、５ＨＴ−１ｂレセプターのような別のレセプターよりも、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、もしくは１５０倍またはそれ以上高い、５ＨＴ−２Ｃレセプターに対する結合親和性を有し得る。当業者によって理解されるように、選択性は、例えば、レセプター結合アッセイまたは機能的アッセイを使用して決定され得る。選択性を評価するための１つの方法は、本明細書中に開示されるような強力な選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストによる摂食アッセイを行い（実施例２を参照のこと）、次いで選択的５ＨＴ−２Ｃアンタゴニスト（例えば、ＳＢ  ２４２０８４（Ｓｉｇｍａ）を用いてその動物をチャレンジすることである。食物摂取効果が廃絶する（または非常に著しく減少する）場合、その効果は、５ＨＴ−２Ｃレセプターを介して生じており、かつ異なるレセプター介して生じていないと考えられる。
【００４６】
用語「選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト」は、５ＨＴ放出剤であるデクスフェンフルラミンのような化合物または５ＨＴ取り込みインヒビターであるフルオキセチンのような化合物を含まない。さらに、用語「選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト」は、５ＨＴ−１ｂレセプターにおいて顕著な効果を有するｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）またはｍ−トリフルオロメチルフェニルピペラジン（ＴＦＭＰＰ）のような非選択的５ＨＴアゴニストを含まない。例えば、ＴＦＭＰＰは、食物摂取の減少を引き起こす；しかし、その食物摂取の減少は、ＳＢ  ２４２０８４などの選択的５ＨＴ−２Ｃアンタゴニストが加えられる場合に、廃絶される。
【００４７】
本明細書中に開示されるように、本発明の組み合わせは、フェンテルミンおよび選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストを含み得る。フェンテルミンおよび選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、別々の実体として送達され得るか、またはフェンテルミンおよび選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、１つの実体を形成するように組み合され得る。例えば、フェンテルミンおよび選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、２つの別々の丸剤もしくはカプセルとして送達され得るか、またはそれらは、１つの丸剤もしくはカプセルを形成するように組み合され得る。
【００４８】
本発明はまた、フェンテルミンと選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとを含む組成物を提供し、その選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）：
【００４９】
【化３】
2008525480.tif 000005
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、ＯＨ、またはＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２ａは、Ｈであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＨ、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合される原子と一緒になって、１個のＯ原子を有する５員もしくは６員の複素環を形成し得；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはペルハロアルキル、またはアリルであり；そして
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態は、フェンテルミンと選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとを含む組成物に関連し、その選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）：
【００５１】
【化４】
2008525480.tif 000006
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ２ａは、Ｈであるか、または
Ｒ２およびＲ２ａは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＨ、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはペルハロアルキル、またはアリルであり；そして
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−８アルキルであり；
ここでヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、ピラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであるか；あるいは
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であるが、但し：
（ｉ）Ｒ６がＨ以外である場合、Ｒ３もＲ４もＨである可能性がなく；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２がメチルであり、かつＲ４がＨである場合、Ｒ３は、ＮＨＲ５、またはＮ（Ｒ５）２である可能性がなく；そして
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２がメチルであり、かつＲ４がＨである場合、Ｒ３は、イミダゾール、置換イミダゾール、またはイミダゾール誘導体である可能性がない。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態は、フェンテルミンと選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとを含む組成物に関連し、その選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）：
【００５３】
【化５】
2008525480.tif 000007
を有し、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−ＯＨ、または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２ａは、−Ｈであるか、または
Ｒ２およびＲ２ａは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３は、ハロゲン；ペルハロアルキル；またはＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＨ、アリール、またはヘテロアリールであり、該アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして該ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得るか、または
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が結合される原子と一緒になって、１個のＯ原子を有する５員もしくは６員の複素環を形成し得；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはペルハロアルキル、またはアリルであり；そして
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−８アルキルであるか；あるいは
その薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物であるが、但し：
Ｒ６が−Ｈ以外である場合、Ｒ４は−Ｈである可能性がなく；そして
Ｒ１およびＲ２がメチルであり、かつＲ４が−Ｈである場合、Ｒ３は、イミダゾール、置換イミダゾール、またはイミダゾール誘導体である可能性がなく；そして
アリールは、３個〜１４個の炭素原子を有する単環式もしくは多環式の芳香族基を示し；
ヘテロアリールは、３個〜１４個の炭素原子を有し、かつＯ、Ｎ、およびＳから選択される１個〜４個の環ヘテロ原子を有する単環式もしくは多環式の芳香族基を示し；
アルコキシは、−Ｏ−アルキルを示し；
Ｃ１−８アルキルは、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式の炭化水素基を示し；
Ｃ１−８アルケニルは、１個〜８個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの二重結合を有する直鎖、分枝鎖、もしくは環式の炭化水素基を示し；
Ｃ１−８アルキル以外のアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロ（ｃｙｌｏ）プロピルメチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル（ｃｙｃｌｏｔｐｅｎｔｙｌｍｅｔｙｌ）、ｎ−ヘキシル、またはシクロヘキシルを示す。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を有し得、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在し得ることが理解される。本発明は、全てのこのような鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物（ラセミ化合物を含む）に及ぶことが理解されるべきである。式（Ｉ）および本明細書中で以下の式は、別段述べられ、示されなければ、全ての個々の異性体およびそれらの混合物を示すことが意図される。
【００５５】
明瞭性のために別個の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴が単一の実施形態における組み合わせにて提供され得ることもまた、理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の種々の特徴はまた、別々に提供されても、任意の適切な下位の組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）にて提供されてもよい。本明細書中に記載される一般化学式［例えば、式（Ｉ）など］内に含まれる可変項（ｖａｒｉａｂｌｅ）（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６など）によって表される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離され、特徴付けられ、そして生物学的活性について試験され得る化合物）をもたらす化合物を含む限りにおいて、あたかもそれらが明確に開示されるかのように本発明によって具体的に包含される。さらに、このような可変項を記載する実施形態において列挙される化学基の全ての下位の組み合わせ、ならびに本明細書中に記載される用途および医学的適応のあらゆる下位の組み合わせもまた、あたかも化学基のこのような下位の組み合わせならびに用途および医学的適応の下位の組み合わせの各々が本明細書中に明確に開示されるかのように、本発明によって具体的に包含される。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「置換される」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が非水素置換基または非水素基（その非水素置換基または非水素基は、一価または二価であり得る）によって置き換えられることを示す。その置換基および基が二価である場合、この基が別の置換基または基によってさらに置換されることが、理解される。本明細書中の化学基が「置換される」場合、それは、原子価を完全に満たすまでの置換を有し得る；例えば、メチル基は、１個、２個、または３個の置換基によって置換され得、メチレン基は、１個または２個の置換基によって置換され得、フェニル基は、１個、２個、３個、４個、または５個の置換基によって置換され得、ナフチル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、または７個の置換基によって置換され得るなど。同様に、「１個以上の置換基によって置換される」とは、１個からその基によって物理的に許容される置換基の総数までの置換基による基の置換をいう。さらに、基が１個より多い基によって置換される場合、それらは、同一であり得るか、またはそれらは、異なり得る。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖および環式の炭化水素を含む炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない）を示すことが意図される。本明細書全体にわたって、用語アルキルは、非環式炭化水素基および環式炭化水素基の両方を含むことが意図されることが理解されるべきである。本発明の化合物のいくつかの実施形態において、アルキル基は非環式である。さらなる実施形態において、アルキル基は、環式であり、さらなる実施形態において、アルキル基は、環式および非環式の両方である。優先順位が特定されなければ、用語「アルキル」は、環式および非環式の両方である基を示すことが意図される。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖、分枝鎖および環式の炭化水素を含む炭化水素化合物（例えば、アリル、２−メチル−アリル、４−ブト−３−エニル、４−ヘキシ−５−エニル、３−メチル−ブト−２−エニル、シクロヘキシ−２−エニルなどが挙げられるが、これらに限定されない）を示すことが意図される。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」は、第７族原子（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む）のその通常の意味を有する。
【００６０】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキル（−Ｏ−アリルを含む）の置換基を示すことが意図される。用語「低級」は、アルキルのような置換基に関して使用される場合、６個以下の炭素を示す。
【００６１】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アリール置換基（例えば、ベンジル基）を有するアルキル基を示すことが意図される。用語「アルキルアリール」または「アルカリール」は、アルキル置換基（例えば、４−メチルフェニル基）を有するアリール基を示すことが意図される。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、単環式芳香族基および多環式芳香族基を意味することが意図される。アリール基は、３個程度の炭素原子を含み得るが、好ましいアリール基は、６個〜約１４個の炭素原子、より好ましくは、６個〜約１０個の炭素原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラシル、フェナントリルおよびピレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの、好ましくは、１個〜４個の環「ヘテロ」（すなわち、非炭素、例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）原子を含むアリール基を示すことが意図される。「ヘテロアリール」基の例は、１〜４個の窒素原子、硫黄原子および／または酸素原子を有する５員および６員のアリール環化合物（例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、フラン、ピラン、チオフェン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、オキサゾール、チアゾール、およびチアジアゾール）から誘導されるラジカルである。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、用語ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基（例えば、構造−ＣＨ２−ピロール−２−イルを有する基）を意味する。
【００６５】
用語「置換チアゾール」は、少なくとも１つの置換基を有するチアゾールから誘導されるラジカルを意味する。用語「チアゾール誘導体」は、縮合環のうちの１つがチアゾールである、縮合環系を意味する。
【００６６】
用語「置換イミダゾール」は、少なくとも１つの置換基を有するイミダゾールから誘導されるラジカルを意味する。用語「イミダゾール誘導体」は、縮合環のうちの１つがイミダゾールである、縮合環系を意味する。
【００６７】
本明細書中に記載される化合物の特定の置換基は、必要に応じて、置換され得る（すなわち、それらは、必要に応じて、さらなる置換基を有し得る）。いくつかの好ましい置換基としては、ハロゲン、低級アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない）、アルコキシ、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシもしくはトリハロアルコキシ（例えば、−Ｏ−ＣＸ３（Ｘは、ハロゲンである））、−（ＣＨ２）ｙＮＨ２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＢｏｃ、−Ｎ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）、フェニル、メトキシフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６８】
本明細書中の種々の箇所において、本発明の化合物の置換基は、群または範囲において開示される。本発明は、各々の、かつ全ての個々のこのような群および範囲のメンバーの下位の組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１−８アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキルおよびＣ８アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。
【００６９】
さらに、本発明の化合物は、その全ての薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物、および特に水和物を含む；それらとしては、フェンテルミン、フェンテルミン誘導体（例えば、クロロフェンテルミン）、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、
Ｒ３は、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして上記ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得；そして
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＳＲ５、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、アリール、またはヘテロアリールであり、上記アリールは、必要に応じて、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって置換され得、そして上記ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基によって置換され得；
ここでヘテロアリールが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フラニル、ピラニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルである。
【００７１】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ１は、Ｈである。
【００７２】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ１は、メチルである。
【００７３】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００７４】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。
【００７５】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ２およびＲ２ａは、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【００７６】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ３は、塩素である。
【００７７】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ３は、臭素である。
【００７８】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ３は、ペルハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。
【００７９】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ３は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される。
【００８０】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ４は、ハロゲンもしくはメチルから選択される１個または２個の置換基によって必要に応じて置換される、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択されるか、またはＲ４は、Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって必要に応じて置換されるフェニルである。
【００８１】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、またはＣＨ２ＯＨであるか；あるいはＲ２およびＲ２ａは、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【００８２】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ３は、ハロゲン；またはＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基を有する５員のヘテロアリールである。
【００８３】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ４は、Ｈ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２つまでの置換基を有する５員のヘテロアリール環；またはＣ１−８アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択される２個までの置換基によって必要に応じて置換されるフェニルである。
【００８４】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。
【００８５】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ１は、Ｈであり。
【００８６】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ２は、メチルである。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ３は、塩素、臭素、またはチエニルである。
【００８８】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ４は、ピラゾリル−３−イルまたはフェニルであり、上記ピラゾリル−３−イルは、必要に応じて、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから選択される２個までの置換基を有し、そして上記フェニルは、必要に応じて、単一のハロゲン置換基を有する。
【００８９】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ６は、Ｈである。
【００９０】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ１は、ＨまたはＭｅである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＯＨである。
【００９１】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ２ａは、Ｈである。
【００９２】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、または２−クロロフェニルである。
【００９３】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ４は、Ｈである。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ６は、Ｈである。
【００９５】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ１は、Ｈである。
【００９６】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキルである。
【００９７】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ２ａは、Ｈである。
【００９８】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ３は、ハロゲンである。
【００９９】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ４は、Ｈである。
【０１００】
本発明のいくつかの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストであり、Ｒ６は、Ｈである。
【０１０１】
本発明は、フェンテルミンと、本明細書中に記載されるような選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとを含む組成物を提供し、その選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、
８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−トリフルオロメチル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−ヨード−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
７，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および
８−クロロ−７−フルオロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；または
それらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物からなる群より選択される。
【０１０２】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含み得、その結果、この化合物は、異なる立体異性形態で存在し得る。この化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学的に活性な形態であり得る。この光学的に活性な形態は、ラセミ化合物の分離能によって、または不斉合成によって得られ得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ鏡像異性体である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ鏡像異性体である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体の種々の混合物である。
【０１０３】
１つの実施形態において、本発明は、フェンテルミンと選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとを含む組成物を提供し、その選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物である。
【０１０４】
本発明に従う化合物は、必要に応じて、薬学的に受容可能な塩（薬学的に受容可能な非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製される薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられる）として存在し得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ）、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、亜硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、例えば、薬学的に受容可能な塩は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に列挙され、本明細書中に参考として援用される。
【０１０５】
この酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られ得る。代わりに、遊離塩基が、適切な酸を含む適切な溶媒中に溶解され得、その溶媒をエバポレートするか、またはそうでなければその塩および溶媒を分離することによって、塩が単離され得る。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒との溶媒化合物を形成し得る。
【０１０６】
本発明の組成物は、単位投薬形態において従来通り投与され得、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記載されるような、薬学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。
【０１０７】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、上に記載されるような本発明の組成物を提供する。例えば、本発明は、フェンテルミンと、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物もしくは水和物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む組成物を提供する。したがって、本発明は、フェンテルミンと選択的５ＨＴ−２Ｃアゴニストとを含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、少なくとも１つの活性成分、および活性成分ではない少なくとも１つの成分（例えば、充填剤、色素、または遅延放出のための機構）を含み、それによってこの組成物が哺乳動物（例えば、限定ではなく、ヒト）において特定された、有効な結果のための使用に扱いやすい組成物を意味するものとする。
【０１０８】
本発明のさらなる局面に従って、本発明の組成物は、治療における使用のために提供され得る。上記組成物は、５−ＨＴ２Ｃレセプター機能に関連する障害の予防または処置において使用され得る。
【０１０９】
本発明のさらなる局面に従って、本明細書中に開示される障害の予防または処置のための医薬の製造における本発明の組成物の使用が提供される。好ましい実施形態において、肥満の予防または処置のための医薬の製造における本発明の組成物の使用が提供される。
【０１１０】
本明細書中で示されたデータは、開示される本発明の組成物が、哺乳動物（ヒトが挙げられるが、これに限定されない）における臨床的肥満または体重超過の障害の処置または予防のために有用であるという結論を支持する。本発明の組成物は、経口投与、舌下投与、非経口投与、直腸投与、局所的投与によって、または経皮パッチによって投与され得る。経皮パッチは、薬物の最小限の分解とともに有効な様式で吸収のための薬物を与えることによって、制御された速度で薬物を分配する。代表的には、経皮パッチは、不透過性裏打ち層、単回加圧感受性接着剤（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｄｈｅｓｉｖｅ）、および放出裏地を有する取り外し可能な保護層を含む。当業者は、当業者の必要性に応じて、所望の有効な経皮パッチを製造するための適切な技術を理解し、そしてそれを認識する。
【０１１１】
化合物のレセプター特異性を変化させないイオン化可能置換基の適切な付加による本発明の組成物の中性の形態に加えて、その組成物の生理学的に受容可能な塩もまた形成され得、治療剤として使用され得る。種々の量の本発明の組成物は、所望の生物学的効果を達成するために必要とされる。その量は、特定の化合物、この化合物の意図される使用、投与手段、および処置される個体の状態のような因子に依存する。−これらの投薬パラメーターの全ては、医学分野の当業者のレベル内にある。代表的な用量は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．００１〜２００ｍｇの範囲内に入ると予測され得る。例えば、代表的な用量は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．００１〜０．０１ｍｇ、０．０１〜０．１ｍｇ、０．１〜１ｍｇ、１〜１０ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、または１００〜２００ｍｇの範囲に入り得る。単位用量は、１〜２００ｍｇの本発明の組成物を含み得、１日に１回以上、１回か、または複数回で投与され得る。例えば、単位用量は、１〜１０ｍｇ、１０〜５０ｍｇ、５０〜１００ｍｇ、１００〜１５０ｍｇまたは１５０〜２００ｍｇの本発明の組成物を含み得、１日に１回以上、１回か、または複数回で投与され得る。
【０１１２】
本発明の組成物は、単位投薬処方物中の固体または液体のいずれかの形態においてキャリアと合わされ得る。この薬学的キャリアは、組成物中の他の成分と適合性でなければならず、かつ個体レシピエントによって許容されねばならない。他の生理学的に活性な成分は、所望される場合、およびこのような成分が組成物中の他の成分と適合性である場合、本発明の薬学的組成物へと組み込まれ得る。処方物は、任意の適切な方法によって、代表的には、活性化合物と、液体もしくは微細に分割された固体キャリア、またはその両方とを必要な割合で均質に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
【０１１３】
従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、錠剤化滑沢剤、および崩壊剤）が、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与のための液体調製物は、溶液、エマルション、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、およびシロップ剤の形態であり得る。あるいは、この経口調製物は、水または別の適切な液体ビヒクルで使用前に再構成され得る、乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加剤（例えば、懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤、ならびに矯味矯臭剤および着色剤）は、液体調製物に添加され得る。非経口投薬形態は、本発明の化合物を、適切な液体ビヒクル中に溶解し、充填前に溶液を濾過滅菌し、適切なバイアルまたはアンプルを密封することによって調製され得る。これらは、投薬形態を調製するための、当該分野で周知の多くの適切な方法のうちのいくつかの例である。
【０１１４】
本発明の組成物は、ヒトのみにおける使用を意図するのではなく、他の非ヒト動物における使用もまた意図することが注意される。実際に、動物の健康管理の分野における最近の進歩により、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）における肥満を処置するための本発明の組成物の使用、および何の疾患も障害も明らかでない他の家畜（例えば、食用動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）における本発明の組成物の使用を考慮することが必要になっている。当業者は、このような状況におけるこのような組成物の有用性を容易に理解する。
【０１１５】
上記組成物中の式（Ｉ）の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストは、種々の合成操作に従って容易に調製され得る。これらの合成操作の全ては、当業者が精通している。代表的な一般的合成を、スキームＩに示す
（スキームＩ）
（一般的な反応スキーム）
【０１１６】
【化６】
2008525480.tif 000008
当業者は、本発明において記載される広く種々の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト化合物が、スキームＩに従って調製され得ることを認識する。例えば、広く種々の置換基Ｒ１およびＲ２のいずれかを有する適切に置換された２−フェニルエチルアミノ化合物Ａ’で出発することによって、対応する７−置換されたか、そして／または８−置換された１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（化合物Ｈ）が調製され得る。Ｎ−アルキル化は、例えば、過剰なパラホルムアルデヒド（メチル化のために）またはより高次のアルデヒドでの処理、続いて、以下の合成実施例９および１０の一般的手順に従うＮａＢＨ３ＣＮでの還元によって、達成され得る。さらに、広く種々の置換基Ｒ１およびＲ２のいずれかを有する適切に置換された１−アルキル−２−フェニルエチルアミノ化合物Ａ’で出発することによって、対応する７−置換されたか、そして／または８−置換された２，５−ジアルキル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン化合物が調製され得る。
【０１１７】
本発明の多くの化合物の合成において、保護基は、合成の間に種々の官能性または官能基を保護するために必要とされ得る。広く種々の合成変換（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に適切な代表的な保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１（この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に開示される。
【０１１８】
本発明は、本発明は、哺乳動物の食物摂取を減少させる方法を提供し、その方法は、上記哺乳動物に、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の食物摂取の減少において相乗効果を与える量で提供される。例えば、本発明は、哺乳動物の食物摂取を減少させる方法を提供し、その方法は、上記哺乳動物に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、上記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の食物摂取の減少において相乗効果を与える量で提供される。１つの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト（例えば、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）の単独での量および／または上記フェンテルミンの単独での量は、上記哺乳動物の食物摂取の減少において、治療的に有効（すなわち、統計学的に有意な効果を示す）であり、そしてその化合物は、その哺乳動物の食物摂取の減少において相乗効果を与える量で提供される。
【０１１９】
１つの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト（例えば、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）の単独での量および／または上記フェンテルミンの単独での量は、上記哺乳動物の食物摂取の減少において、治療的に準有効である。本明細書中で使用される場合、「治療的に準有効」は、５ＨＴ−２Ｃアゴニストおよび／またはフェンテルミンが、測定されるパラメーターに対して統計学的に有意な効果を有さない量で提供されることを意味する。例えば、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト（例えば、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）の単独での量および／またはフェンテルミンの単独での量は、上記哺乳動物の食物摂取の減少において治療的に無効であり得る。選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとフェンテルミンとの組み合わせは相乗効果を有する（例えば、図２、図３Ａおよび３Ｂ、ならびに図４Ａおよび４Ｂを参照のこと）ので、上記併用療法が、治療的に有効であり得る一方で、上記化合物の各々は、別個に、治療的に準有効（例えば、上記化合物が無効である場合を含む）である。処置の方法において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとフェンテルミンとの組み合わせの治療有効量が、使用される。
【０１２０】
本発明はまた、哺乳動物において満腹を誘導する方法を提供し、その方法は、上記哺乳動物に、特定の量の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の満腹の誘導において相乗効果を与える量で提供される。例えば、本発明は、哺乳動物において満腹を誘導する方法を提供し、その方法は、上記哺乳動物に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび／または特定の量のフェンテルミンを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、上記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の満腹の誘導において相乗効果を与える量で提供される。１つの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト（例えば、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）の単独での量および／または上記フェンテルミンの単独での量は、上記哺乳動物の満腹の誘導において、治療的に準有効であるか、または無効である。
【０１２１】
さらに、本発明は、哺乳動物の体重増加を制御する方法を提供し、その方法は、上記哺乳動物に、特定の量の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の満腹の誘導において相乗効果を与える量で提供される。例えば、本発明は、哺乳動物の体重増加を制御する方法を提供し、その方法は、上記哺乳動物に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび／または特定の量のフェンテルミンを含む組み合わせの治療有効量とを投与する工程を包含し、上記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の体重増加の制御において相乗効果を与える量で提供される。１つの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト（例えば、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）の単独での量および／または上記フェンテルミンの単独での量は、上記哺乳動物の体重増加を制御において、治療的に準有効であるか、または無効である。
【０１２２】
本発明は、肥満もしくはそれに関連する状態の予防または処置の方法をさらに提供し、その方法は、このような予防または処置を必要とする患者に、特定の量の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストと、特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の食物摂取の減少において相乗効果を与える量で提供される。例えば、本発明は、肥満もしくはそれに関連する状態の予防または処置の方法をさらに提供し、その方法は、このような予防または処置を必要とする患者に、特定の量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンと特定の量のフェンテルミンとを含む組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含し、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストおよび上記フェンテルミンは、上記哺乳動物の食物摂取の減少において相乗効果を与える量で提供される。１つの実施形態において、上記選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト（例えば、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）の単独での量および／または上記フェンテルミンの単独での量は、上記哺乳動物の食物摂取の減少において、治療的に準有効であるか、または無効である。肥満に関連する状態としては、例えば、ＩＩ型糖尿病、アテローム硬化症、高血圧、シンドロームＸなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記障害は、肥満である。
【０１２３】
本発明はまた、被験体を同定する工程をさらに包含する上に開示される方法を提供し、その被験体は、肥満もしくはそれに関連する状態を予防または処置する必要があり、その同定する工程は、その被験体に上記化合物の治療有効量を投与する前に行われる。
【０１２４】
本発明の１つの局面は、肥満もしくはそれに関連する状態の処置のための方法に関し、その方法は、その状態を罹患する被験体に、本明細書中に記載されるような、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとフェンテルミンとを含む組成物（好ましくは、薬学的組成物の形態である）の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１２５】
本発明の１つの局面は、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとフェンテルミンとを含む組成物に関する。例えば、本発明は、治療によってヒトまたは動物の身体の５ＨＴ２Ｃ障害を処置する方法において使用するための組成物を提供する。本発明はまた、哺乳動物の肥満の予防もしくは処置の方法において使用するため、哺乳動物の食物摂取を減少させる方法において使用するため、哺乳動物において満腹を誘導する方法において使用するため、および／または哺乳動物の体重増加を制御する方法において使用するための、本発明の組成物を提供する。
【０１２６】
本発明の１つの局面は、治療によってヒトもしくは動物の身体の５ＨＴ２Ｃ障害を予防するか、または処置するのに使用する医薬の製造のための、本発明の組成物に関する。例えば、本発明の１つの局面は、肥満もしくはそれに関する状態を予防するか、または処置するのに使用する医薬の製造のための、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストとフェンテルミンとを含む組成物に関連する。いくつかの実施形態において、上記障害は、肥満である。さらに、例えば、本発明は、哺乳動物の食物摂取を減少させる方法において使用する医薬の製造、哺乳動物において満腹を誘導する方法において使用する医薬の製造、および／または哺乳動物の体重増加を制御する方法において使用する医薬の製造のための、本発明の組成物を提供する。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される疾患、状態または障害の症状の軽減のための方法を提供する。
【０１２８】
認識されるように、本発明の方法の工程は、特定の回数または特定の順で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は、以下の実施例の試験の際に当業者に明らかになる。この実施例は、例示を意図するのであって、限定されることが意図されるのではない。
【実施例】
【０１２９】
（合成実施例）
（実施例１：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１３０】
【化７】
2008525480.tif 000009
（Ｎ−トリフルオロアセチル−３−メトキシフェネチルアミン）
３−メトキシフェネチルアミン（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）を、０℃まで冷却し、ピリジン（６．５ｍＬ、  ８３．５ｍｍｏｌ）で処理した後、トリフルオロ酢酸無水物（１７．９ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を滴下して、得られた混合物を、２０℃まで温めつつ３時間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して１５．８ｇの黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２４８，観察値：２４８。
【０１３１】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−３−メトキシフェネチルアミン（１５．８ｇ、６４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３２５ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、ＣａＣＯ３（１４．  ７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＩＣｌ（２９ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍＬ）で処理した。反応物を一晩攪拌しつつ２０℃まで温め、次いで、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、５％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回、ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して２３．８ｇの白色固体粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３７４，観察値：３７４。
【０１３２】
（Ｎ−アリル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（２３．８ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４２５ｍＬ）を、Ｋ２ＣＯ３（１２．４ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１．６ｇ、２０７ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ  （２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、および臭化アリール（１０．７ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を８０℃で３．５時間攪拌し、２０℃まで冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、分離し、水相をエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して２０．５ｇの褐色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），回転異性体の混合物  ｄ  ７．６７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），５．９−５．６（ｂｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４１４，観察値：４１４。
【０１３３】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−アリル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（２０．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２５０ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（１４．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、２０℃まで冷却し、濾過し、水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、６．６ｇの黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３４−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２８５，観察値：２８５。
【０１３４】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（６．６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物の混合物をセライトおよびシリカのパッドを通して濾過し、そして溶媒を除去して６．２７ｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．１−３．８（ｂｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，１．５Ｈ），３．４（ｍ，０．５Ｈ），３．２−２．９（ｂｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２８８，観察値：２８８。
【０１３５】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．２５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４０ｍＬ）をＮ−ブロモスクシンイミド（０．８５２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、１．５５ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１．３Ｈ），３．３７（ｍ，０．７Ｈ），３．２−２．９（ｂｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３６６，観察値：３６６。
【０１３６】
（８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．９５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．６８７ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９（ｍ，６Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２７０，観察値：２７０。
【０１３７】
（実施例２：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１３８】
【化８】
2008525480.tif 000010
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．９００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）を、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３５７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）で処理し、そして７０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．３９９ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）δ７．１７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６−３．３（ｍ，２Ｈ），３．２−２．９（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３２２，観察値：３２２。
【０１３９】
（８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．３９９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．３０６ｇの黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０−２．８（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｂｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２２６，観察値：２２６。
【０１４０】
（実施例３：（Ｒ，Ｓ）８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１４１】
【化９】
2008525480.tif 000011
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．５０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７０ｍＬ）を、ＣａＣＯ３（１．０６ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＩＣｌ（１．７０ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、５％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で１回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、１．５４ｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）δ７．５５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４１４，観察値：４１４。
【０１４２】
（８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．６００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして５０℃で３時間攪拌した。その生成物の混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．４２５ｇの黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｂｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３１８，観察値：３１８。
【０１４３】
（実施例４：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１４４】
【化１０】
2008525480.tif 000012
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．５０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）を、ＢＢｒ３（９．４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、９．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、そしてその混合物を、２０℃まで温めつつ一晩攪拌した。過剰のＢＢｒ３を、水の滴下によってクエンチし、その混合物を、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、１．２５ｇの白色フォームを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７−３．３（ｍ，２Ｈ），３．２−２．８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【０１４５】
（８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．６５５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．４６０ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２５６，観察値：２５６。
【０１４６】
（実施例５：（Ｒ，Ｓ）７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１４７】
【化１１】
2008525480.tif 000013
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．１５０ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、臭化アリル（０．１５５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１９５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２０℃で２時間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．１４９ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．３（ｍ，３Ｈ），３．２−２．８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３９２，観察値：３９２。
【０１４８】
（７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．１８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３５ｍＬ）を１５％ＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．８８０ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２９６，観察値：２９６。
【０１４９】
（実施例６：（Ｒ，Ｓ）７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１５０】
【化１２】
2008525480.tif 000014
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０７５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、臭化ベンジル（０．０７２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．１００ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２時間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．０８１ｇの透明油状物を得た。Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ算出値：４４２，観測値：４４２。
【０１５１】
（７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ベンジルオキシ−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．８１ｇ、１．  ８３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．４１２ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｂｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３４６，観察値：３４６。
【０１５２】
（実施例７：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１５３】
【化１３】
2008525480.tif 000015
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、ヨウ化エチル（０．０１６ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０１６ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２０℃で２時間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．０１０ｇの透明油状物を得た。
【０１５４】
（８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−エトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．００７ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｂｓ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３８０，観察値：３８０。
【０１５５】
（実施例８：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−７−イソプロポキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１５６】
【化１４】
2008525480.tif 000016
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−イソプロポキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０３５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、臭化イソプロピル（０．０３７ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０４８ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で２時間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．０１４ｇの透明油状物を得た。Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ算出値：３９４，観測値：３９４。
【０１５７】
（８−ブロモ−７−イソプロピル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−イソプロピル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．００８ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２９８，観察値：２９８。
【０１５８】
（実施例９：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−メチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１５９】
【化１５】
2008525480.tif 000017
８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、過剰のパラホルムアルデヒド、エーテル中の１．０Ｍ  ＨＣｌ（０．００４ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、５％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（各々５ｍＬ）で３回抽出し、その合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ、シリカ）により、５ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｂｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｓ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２８４，観察値：２８４。
【０１６０】
（実施例１０：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−プロピル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１６１】
【化１６】
2008525480.tif 000018
８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、プロピオンアルデヒド（５．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（０．００４ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、５％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し（各５ｍＬ）、その合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ、シリカ）により、４ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３１２，観察値：３１２。
【０１６２】
（実施例１１：（Ｒ，Ｓ）７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１６３】
【化１７】
2008525480.tif 000019
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を、ＢＢｒ３（０．４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。過剰なＢＢｒ３を水でクエンチし、そしてその生成物の混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、７４ｍｇの白色固体を得た。Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４００，観察値：４００。
【０１６４】
（７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１３ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３０４，観察値：３０４。
【０１６５】
（実施例１２：（Ｒ，Ｓ）７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１６６】
【化１８】
2008525480.tif 000020
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を、臭化アリル（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で２時間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、２３ｍｇの透明油状物を得た。Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４４０，観察値：４４０。
【０１６７】
（７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１８ｍｇの白色固体を得た。Ｃ１４Ｈ１８ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３４４，観察値：３４４。
【０１６８】
（実施例１３：（Ｒ，Ｓ）３，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザ−シクロヘプタインデン）
【０１６９】
【化１９】
2008525480.tif 000021
（Ｎ−トリフルオロアセチル−３，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザ−シクロヘプタインデン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ヨード−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１５８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（４ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（１０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１１６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして１００℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濾過し、水（１０ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出した。その合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、１５ｍｇの透明油状物を得た。Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３１２，観察値：３１２。
【０１７０】
（３，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザ−シクロヘプタインデン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−３，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−オキサ−７−アザ−シクロヘプタインデン（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１０ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２１６，観察値：２１６。
【０１７１】
（実施例１４：（Ｒ，Ｓ）７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１７２】
【化２０】
2008525480.tif 000022
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を、ＢＢｒ３（０．３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。過剰なＢＢｒ３を、水でクエンチし、そして得られた混合物を、エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、２４ｍｇの白色固体を得た。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３０８，観察値：３０８。
【０１７３】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を、臭化アリル（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で２時間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、２３ｍｇの白色固体を得た。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３４８，観察値：３４８。
【０１７４】
（７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１９ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．１−２．９（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７５】
（実施例１５：（Ｒ，Ｓ）７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１７６】
【化２１】
2008525480.tif 000023
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロメチルアセチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を、チオフェン−２−ボロン酸（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、水（０．１ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして１００℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、シリカに吸収し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、２８ｍｇの黄色固体を得た。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２Ｓ＋ＨについてのＭＳ計算値：３７０，観察値：３７０。
【０１７７】
（７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−８−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして５０℃で０．５時間攪拌した。その生成物の混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１８ｍｇの黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４，６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯＳ＋ＨについてのＭＳ計算値：２７４，観察値：２７４。
【０１７８】
（実施例１６：（Ｒ，Ｓ）８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１７９】
【化２２】
2008525480.tif 000024
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）を、ＣｕＣＮ（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその混合物を、２００℃で０．５時間、マイクロ波処理した。その生成物の混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、１０ｍｇの透明油状物を得た。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３１３，観察値：３１３。
【０１８０】
（８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−シアノ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして５０℃で１時間攪拌した。その生成物の混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６．０ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１８−２．９７（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ＋ＨについてのＭＳ計算値：２１７，観察値：２１７。
【０１８１】
（実施例１７：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１８２】
【化２３】
2008525480.tif 000025
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
ジエチル亜鉛（１ｍＬ、ヘキサン中の１Ｍ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、０℃で、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸で処理し、その混合物を、１５分間攪拌した。次いでジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のジヨードメタン（０．２８０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、添加し、１５分間攪拌した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０７５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、０℃で３０分間攪拌し、次いで２０℃で２時間攪拌した。その生成物の混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の７％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．０５０ｇの白色固体を得た。Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３００，観察値：３００。
【０１８３】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０２５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０３２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして５０℃で２時間攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、０．０１４ｇの白色固体を得た。Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３７８，観察値：３７８。
【０１８４】
（８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−シクロプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理し、そして５０℃で２時間攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．００８ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２８２，観察値：２８２。
【０１８５】
（実施例１８：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１８６】
【化２４】
2008525480.tif 000026
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を、ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（０．３６ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）で処理し、そして２０℃で３０分間攪拌した。水（０．５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（０．２ｍＬ）を、連続して添加し、そしてその反応物を、２０℃で３０分間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．０３５ｇの透明油状物を得た。Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３＋ＨについてのＭＳ計算値：３０４，観察値：３０４。
【０１８７】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロメチルアセチル−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシネート（０．０２５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で３０分間攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、０．０１９ｇの透明油状物を得た。Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦ３ＮＯ３＋ＨについてのＭＳ計算値：３８２，観察値：３８２。
【０１８８】
（８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．００９ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理し、そして５０℃で１時間攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．００６ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８（ｍ，７Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２８６，観察値：２８６。
【０１８９】
（実施例１９：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【化２５】
2008525480.tif 000027
（Ｎ−クロチル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（６．６８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）を、Ｋ２ＣＯ３（３．２２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３．０１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．５８０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および臭化クロチル（３．１５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、７５℃で１６時間攪拌し、２０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、５．２２ｇの透明油状物を得た。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４２８，観察値：４２８。
【０１９０】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−エチレン−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−クロチル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（５．２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（８０ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（３．５９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（３．９３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．３２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１３７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、２０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、エーテル（５００ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、２．２９ｇの透明油状物を得た。この油状物は、オレフィン異性体の混合物からなる。Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３００，観察値：３００。
【０１９１】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−エチレン−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２．２９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、セライトおよびシリカのパッドを通して濾過し、溶媒を、除去して、２．１４ｇの透明油状物を得た。Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３０２，観察値：３０２。
【０１９２】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．７１０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５０４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．５６１ｇの透明油状物を得た。Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３８０，観察値：３８０。
【０１９３】
（８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．５６１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．４１２ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２８４，観察値：２８４。
【０１９４】
（実施例２０：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１９５】
【化２６】
2008525480.tif 000028
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．６００ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０５７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．４２１ｇの透明油状物を得た。Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３３６，観察値：３３６。
【０１９６】
（８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．４２１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．２４１ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２４０，観察値：２４０。
【０１９７】
（実施例２１：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０１９８】
【化２７】
2008525480.tif 000029
（Ｎ−（３−メチルブト−２−エニル），Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（０．７００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）を、Ｋ２ＣＯ３（０．３４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．２１０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（０．３６４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、８０℃で３時間攪拌し、２０℃まで冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．２７２ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）δ７．６５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，４Ｈ），５．０（ｍ，６Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ）。
【０１９９】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−イソプロピレン−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−（３−メチルブト−２−エニル），Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−５−メトキシフェネチルアミン（０．０２７２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１２ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（０．１８３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．２００ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０１６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１８３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、２０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、エーテル（５０ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．０９６ｇの透明油状物を得た。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３１４，観察値：３１４。
【０２００】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−イソプロピレン−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０９６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ））で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、セライトおよびシリカのパッドを通して濾過し、溶媒を除去して、０．０９１ｇの透明油状物を得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３１６，観察値：３１６。
【０２０１】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０９１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０５７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．０５６ｇの透明油状物を得た。Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３９４，観察値：３９４。
【０２０２】
（８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．１０ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７−２．５（ｍ，３Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），０．６３（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２９８，観察値：２９８。
【０２０３】
（実施例２２：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２０４】
【化２８】
2008525480.tif 000030
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−イソプロピル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０４１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、ＢＢｒ３（０．３２ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。過剰なＢＢｒ３を、水でクエンチし、そして得られた混合物を、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．０３７ｇの透明油状物を得た。Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３８０，観察値：３８０。
【０２０５】
（８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１８ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理し、５０℃で３時間攪拌した。その生成物の混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ７〜８にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．０１３ｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），０．７３（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２８４，観察値：２８４。
【０２０６】
（実施例２３：（Ｒ，Ｓ）７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２０７】
【化２９】
2008525480.tif 000031
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、Ｎ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ヘキサメチルホスホロイミディックトリアミド（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍｉｄｉｃ  ｔｒｉａｍｉｄｅ）（０．０１６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（０．０１１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で３時間攪拌した。その生成物の混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．０１１ｇの透明油状物を得た。Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４２０，観察値：４２０。
【０２０８】
（７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ブロモ−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０１１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理し、そして５０℃で３時間攪拌した。その生成物の混合物を、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．０１０ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５（ｂｍ，２Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），０．６３（ｄ，３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３２４，観察値：３２４。
【０２０９】
（実施例２４：８−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２１０】
【化３０】
2008525480.tif 000032
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（３−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン）
１−（３−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン（３．５９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７５ｍＬ）を、０℃にて、ピリジン（２．１ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（５．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２０℃に温めながら３時間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、４．２９ｇの黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１１】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（３−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン（４．２９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を、−７８℃まで冷却し、そしてＣａＣＯ３（３．１７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＩＣｌ（６．３７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）で処理した。その反応を、一晩攪拌しながら２０℃まで温めた。その生成物の混合物を、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、５％重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６．７２ｇの白色固体粉末を得た。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３ＩＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３８８，観察値：３８８。
【０２１２】
（Ｎ−アリル，Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン（６．０９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４５０ｍＬ）を、Ｋ２ＣＯ３（２．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．４５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．５０６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および臭化アリル（２．４７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、分離し、その水相を、エーテル（５００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４．４５ｇの褐色油状物を得た。
【０２１３】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−４−メチル−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−アリル，Ｎ−トリフルオロアセチル−１−（２−ヨード−５−メトキシフェニル）−２−プロピルアミン（４．４５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１２０ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（３．１７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（３．４７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．２８３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２４２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、２０℃まで冷却し、濾過し、水（２００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、１．３９ｇの黄色油状物を得た。
【０２１４】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−４−メチル−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１．３９ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４０ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、セライトおよびシリカのパッドを通して濾過し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．７７ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｂｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ）１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０２１５】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．４５２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２９４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、重亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．３２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０２１６】
（８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１１ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０，１３，１Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２８４，観察値：２８４。
【０２１７】
（実施例２５：７−アリルオキシ−８−ブロモ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２１８】
【化３１】
2008525480.tif 000033
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．３８３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）を、ＢＢｒ３（２．３５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、２．３５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃に温めながら一晩攪拌した。過剰なＢＢｒ３を、水でクエンチし、得られた混合物を、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．３０２ｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）δ７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０２１９】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ブロモ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０３０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を、臭化アリル（０．０３０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０３７ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で２時間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．０２８ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、回転異性体の混合物）δ７．３２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０２２０】
（７−アリルオキシ−８−ブロモ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−アリルオキシ−８−ブロモ−１，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０２８ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして２０℃で３時間攪拌した。その生成物の混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．０２０ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｂｓ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２１】
（実施例２６：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２２２】
【化３２】
2008525480.tif 000034
（Ｎ−トリフルオロアセチル−４−クロロフェネチルアミン）
４−クロロフェネチルアミン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を、０℃まで冷却し、ピリジン（１．０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２０℃まで温めながら１時間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１．６ｇの白色固体を得た。
【０２２３】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−４−クロロフェネチルアミン（１．６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を、ビス（ピリジン）ヨードニウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（２．１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、５％重亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．９４ｇの透明油状物を得た。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦ３ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３７８，観察値：３７８。
【０２２４】
（Ｎ−アリル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン（０．９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）を、Ｋ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．４０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．０７７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．４３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。この混合物を、８０℃で３．５時間攪拌し、２０℃まで冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。それらの相を、分離し、その水相を、エーテル（１００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．７６ｇの透明油状物を得た。Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦ３ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：４１８，観察値：４１８。
【０２２５】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−アリル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン（０．７６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（０．５３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０４７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして１０５℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、２０℃まで冷却し、濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ，シリカ）により、０．２２８ｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２９０，観察値：２９０。
【０２２６】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチレン−２，３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）で処理し、水素雰囲気下で３０分間攪拌した。その生成物の混合物を、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、０．０５７ｇの白色固体を得た。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２９２，観察値：２９２。
【０２２７】
（８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして６０℃で３．５時間攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、３５ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｂｓ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：１９６，観察値：１９６。
【０２２８】
（実施例２７：（Ｒ，Ｓ）７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２２９】
【化３３】
2008525480.tif 000035
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．５０６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を、ＢＢｒ３（４．１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、４．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃に温めながら一晩攪拌した。過剰なＢＢｒ３を、水でクエンチし、得られた混合物を、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．４６０ｇの白色固体フォームを得た。Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２７４，観察値：２７４。
【０２３０】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（４６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を、ピリミジン（４１７ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９９１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１．５時間攪拌した。その生成物の混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、６５８ｍｇの透明油状物を得た。Ｃ１４Ｈ１３Ｆ６ＮＯ４Ｓ＋ＨについてのＭＳ計算値：４０６，観察値：４０６。
【０２３１】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を、（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−トリ−ｎ−ブチル錫（１３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１００℃で４時間攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により、８０ｍｇの透明油状物を得た。Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ＋ＨについてのＭＳ計算値：３３８，観察値：３３８。
【０２３２】
（７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そしてその溶液を、２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１５％のＭｅＯＨ、シリカ）により、３０ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３−２．９（ｍ，９Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３＋ＨについてのＭＳ計算値：２４２，観察値：２４２。
【０２３３】
（実施例２８：（Ｒ，Ｓ）７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２３４】
【化３４】
2008525480.tif 000036
（Ｎ−トリフルオロアセチル−７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、シリカに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５％のＭｅＯＨ、シリカ）により精製して、３７ｍｇの白色結晶固体を得た。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ＋ＨについてのＭＳ計算値：４１６，観察値：４１６。
【０２３５】
（７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（３７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１５％のＭｅＯＨ、シリカ）により、２８ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，８  Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｓ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ３＋ＨについてのＭＳ計算値：３２０，観察値：３２０。
【０２３６】
（実施例２９：（Ｒ，Ｓ）７−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２３７】
【化３５】
2008525480.tif 000037
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を、２−クロロフェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、水（５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして７５℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０−２０％のＥｔＯＡｃ、シリカ）により、４５ｍｇの透明油状物を得た。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３６８，観察値：３６８。その生成物（２７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートして、１８ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，８  Ｈ），２．８０（ｂｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３＋ＨについてのＭＳ計算値：２７２，観察値：２７２。
【０２３８】
（実施例３０：（Ｒ，Ｓ）７−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２３９】
【化３６】
2008525480.tif 000038
Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）を、２−クロロフェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、水（５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして７５℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜２０％のＥｔＯＡｃ，シリカ）により、３６ｍｇの透明油状物を得た。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３６８，観察値：３６８。その生成物（２７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレートして、２４ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，８  Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３，Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３＋ＨについてのＭＳ計算値：２７２，観察値：２７２。
【０２４０】
（実施例３１：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２４１】
【化３７】
2008525480.tif 000039
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−オキソ−，３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチレン−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．２３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の１：１  メタノール／ジクロロメタン溶液（４５ｍＬ）を、−７８℃に冷却し、その溶液が青色になるまで（約２０分）オゾンで処理し、ＰＰｈ３（０．２１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を、２０℃に温めながら９０分攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、０．２１５ｇの白色固体を得た。Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：２９２，観察値：２９２。
【０２４２】
（８−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−オキソ−３，４，５−トリヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、ＮａＢＨ４で処理し、そして得られた混合物を、２０℃で１６時間攪拌した。その白色固体生成物を、濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、３０ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１−２．７（ｍ，６Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：１９８，観察値：１９８。
【０２４３】
（実施例３２：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２４４】
【化３８】
2008525480.tif 000040
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、４−ブロモフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：２４０，観察値：２４０。
【０２４５】
（実施例３３：（Ｒ，Ｓ）８−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２４６】
【化３９】
2008525480.tif 000041
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）８−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、４−フルオロフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．５６（ｍ，７Ｈ），１．８５（ｂｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：１８０，観察値：１８０。
【０２４７】
（実施例３４：（Ｒ，Ｓ）７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２４８】
【化４０】
2008525480.tif 000042
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、３−フルオロフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８９（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｂｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：１８０，観察値：１８０。
【０２４９】
（実施例３５：（Ｒ，Ｓ）７−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２５０】
【化４１】
2008525480.tif 000043
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、３−クロロフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），３．１−２．９（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝  １３，７Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：１９６，観察値：１９６。
【０２５１】
（実施例３６：（Ｒ，Ｓ）７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２５２】
【化４２】
2008525480.tif 000044
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７，８−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、３，４−ジクロロフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．０５−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｂｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：２３０，観察値：２３０。
【０２５３】
（実施例３７：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−メチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２５４】
【化４３】
2008525480.tif 000045
実施例９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）Ｎ−メチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンから無色油状物として得た。Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：２１０，観察値：２１０。
【０２５５】
（実施例３８：（Ｒ，Ｓ）１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２５６】
【化４４】
2008525480.tif 000046
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、３−トリフルオロメトキシフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２４６，観察値：２４６。
【０２５７】
（実施例３９：（Ｒ，Ｓ）８−ヨード−１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２５８】
【化４５】
2008525480.tif 000047
実施例３と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）８−ヨード−１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−１−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３７２，観察値：３７２。
【０２５９】
（実施例４０：（Ｒ，Ｓ）Ｎ−プロピル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２６０】
【化４６】
2008525480.tif 000048
実施例１０と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）Ｎ−プロピル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、（Ｒ，Ｓ）８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピンから無色油状物として得た。Ｃ１５Ｈ２２ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３６０，観察値：３６０。
【０２６１】
（実施例４１：（Ｒ，Ｓ）１−エチル−８−ヨード−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２６２】
【化４７】
2008525480.tif 000049
実施例１９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）１−エチル−８−ヨード−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−１−エチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３３２，観察値：３３２。
【０２６３】
（実施例４２：（Ｒ，Ｓ）７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【０２６４】
【化４８】
2008525480.tif 000050
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２−２．９（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２６８，観察値：２６８。
【０２６５】
（実施例４３：（Ｒ，Ｓ）７−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２６６】
【化４９】
2008525480.tif 000051
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ  ピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ），３．２−２．９（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：２７４，観察値：２７４。
【０２６７】
（実施例４４：（Ｒ，Ｓ）７−（２−フルオロフェニル）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２６８】
【化５０】
2008525480.tif 000052
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（２−フルオロフェニル）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，７Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：２９０，観察値：２９０。
【０２６９】
（実施例４５：（Ｒ，Ｓ）７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２７０】
【化５１】
2008525480.tif 000053
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：３０６，観察値：３０６。
【０２７１】
（実施例４６：（Ｒ，Ｓ）７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２７２】
【化５２】
2008525480.tif 000054
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：３０６，観察値：３０６。
【０２７３】
（実施例４７：（Ｒ，Ｓ）７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２７４】
【化５３】
2008525480.tif 000055
実施例２９と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）７−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、Ｎ−トリフルオロアセチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン，Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｓ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：３０６，観察値：３０６。
【０２７５】
（実施例４８：（Ｒ，Ｓ）８−（２−クロロフェニル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２７６】
【化５４】
2008525480.tif 000056
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（８４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２．５ｍＬ）を、２−クロロフェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、水（７０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で処理し、そして７５℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜２０％のＥｔＯＡｃ、シリカ）により、３６ｍｇの透明油状物を得た。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３６８，観察値：３６８。その生成物（３９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒をエバポレートして、１８ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｂｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３＋ＨについてのＭＳ計算値：２７２，観察値：２７２。
【０２７７】
（実施例４９：（Ｒ，Ｓ）７−メトキシ−１−メチル−８−トリフルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２７８】
【化５５】
2008525480.tif 000057
Ｎ−トリフルオロメチルアセチル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（１３５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびトルエン（０．５ｍＬ）の溶液を、トリフルオロ酢酸ナトリウム（１３３ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２４ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてそのトルエンを蒸留して、すべての残留水を除去した。その反応混合物を、１５５℃で３．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、シリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、２６ｍｇの無色油状物を得た。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ６ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３５６，観察値：３５６。メタノール（２ｍＬ）中のその中間体（２６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして５０℃で０．５時間攪拌した。その生成物の混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１４ｍｇの無色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９（ｂｍ，６Ｈ），２．７５（ｂｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：２６０，観察値：２６０。
【０２７９】
（実施例５０：（Ｒ，Ｓ）７−メトキシ−１−メチル−８−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２８０】
【化５６】
2008525480.tif 000058
Ｎ−トリフルオロメチルアセチル−８−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）とトルエン（１ｍＬ）との溶液を、ペンタフルオロプロピオン酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてそのトルエンを蒸留して、すべての残留水を除去した。その反応混合物を、１６０℃で３．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、シリカに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、２２ｍｇの無色油状物を得た。Ｃ１６Ｈ１５Ｆ８ＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：４０６，観察値：４０６。メタノール（２ｍＬ）中のその中間体（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして５０℃で０．５時間で攪拌した。その生成物の混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１４ｍｇの無色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１−２．９（ｂｍ，６Ｈ），２．７６（ｂｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｓ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６Ｆ５ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３１０，観察値：３１０。
【０２８１】
（実施例５１：（Ｒ，Ｓ）８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２８２】
【化５７】
2008525480.tif 000059
実施例２６と同じ一般的手順によって、（Ｒ，Ｓ）８−トリフルオロメチル−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを、４−トリフルオロメチルフェネチルアミンから無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．２３（ｍ，７Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６，７Ｈｚ，１Ｈ），３．０−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３Ｎ＋ＨについてのＭＳ計算値：２３０．１９，観察値：２３０．４。
【０２８３】
（実施例５２：（Ｒ，Ｓ）８−ブロモ−１−メトキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２８４】
【化５８】
2008525480.tif 000060
８−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（０．０７５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を、ＢＯＣ２Ｏ（０．０６２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で一晩攪拌した。その生成物を、シリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、０．０３４ｇの透明油状物を得た。Ｃ１７Ｈ２４ＢｒＮＯ４＋ＨについてのＭＳ計算値：３８６，観察値：３８６。そのＢＯＣ保護中間体を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、過剰のＮＡＨおよび過剰のヨードメタンで連続的に処理し、次いで２０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、０．０１９ｇの透明油状物を得た。Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮＯ４＋ＨについてのＭＳ計算値：４００，観察値：４００。次いでそのＮ−ＢＯＣ保護メチルエーテルを、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理し、そして２０℃で２時間攪拌した。エバポレーションによって、０．００９ｇの所望の生成物を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）３．５−３．１（ｍ，９Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ２＋ＨについてのＭＳ計算値：３００，観察値：３００。
【０２８５】
（実施例５３：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２８６】
【化５９】
2008525480.tif 000061
（Ｎ−クロチル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン（６．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３５０ｍＬ）を、Ｋ２ＣＯ３（１５．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および臭化クロチル（６．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、その混合物を、６０℃で１６時間攪拌し、次いで２０℃まで冷却した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜１５％ＥｔＯＡｃ）は、２．５ｇの透明油状物を得た。Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦ３ＩＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：４３２，観察値：４３２。
【０２８７】
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−クロチル，Ｎ−トリフルオロアセチル−２−ヨード−４−クロロフェネチルアミン（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２５０ｍＬ）を、ＫＯＡｃ（１．０７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｎ２Ｅｔ２ＮＢｒ（１．３３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、そして７７℃で一晩攪拌した。その生成物の混合物を、２０℃まで冷却し、濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機相を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜２０％のＥｔＯＡｃ、シリカ）により、０．３３９ｇの透明油状物を得た。その生成物（二重結合異性体の混合物であると想定された）を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）で処理し、そして１００ｐｓｉの水素下で１６時間攪拌した。その生成物の混合物を、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、０．２０ｇの白色固体を得た。Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３０６，観察値：３０６。
【０２８８】
（８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（６３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして６０℃で３．５時間攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、３５ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２（ｍ，３Ｈ），３．３−３．０（ｍ，７Ｈ），１．９−１．６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：２１０，観察値：２１０。
【０２８９】
（実施例５４：（Ｒ，Ｓ）８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
【０２９０】
【化６０】
2008525480.tif 000062
（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１５ｍＬ）を、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（８ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）で処理し、そして７５℃で６０時間攪拌した。その生成物の混合物を、水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、その有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の６％ＥｔＯＡｃ、シリカ）により精製して、１．６ｇの白色固体を得た。Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ＋ＨについてのＭＳ計算値：３１０，観察値：３１０。
【０２９１】
（８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）
Ｎ−トリフルオロアセチル−８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）を、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そして２５℃で３．５時間攪拌した。その生成物の混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、９３ｍｇの透明油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｂｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦＮ＋ＨについてのＭＳ計算値：２１４，観察値：２１４。
【０２９２】
（実施例５５：本発明の選択された化合物についてのエナンチオマーの分離）
以下の化合物を、２０ｍｍ×２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤキラルカラムを備えたＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ  ＨＰＬＣシステムを使用して、それらの個々のエナンチオマーへと分離し、ヘキサン中の種々の濃度のイソプロパノール（ＩＰＡ）中の０．２％ジエチルアミンを用いて溶出した。下記の表２を参照のこと。いくつかの場合において、それらの分離は、中間体トリフルオロアセトアミド保護アミンに対して実施した。
【０２９３】
【表２−１】
2008525480.tif 000063
【０２９４】
【表２−２】
2008525480.tif 000064
１化合物２６の鏡像異性体１を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解した。
２化合物２６の鏡像異性体２を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解した。
３化合物３７の鏡像異性体１を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解し、次いでＮ−メチル化した。
４化合物３７の鏡像異性体２を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解し、次いでＮ−メチル化した。
５化合物５１の鏡像異性体１を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解した。
６化合物２６の鏡像異性体２を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解した。
７化合物５３の鏡像異性体１を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解した。
８化合物５３の鏡像異性体２を生じさせるために、分離したトリフルオロアセトアミド鏡像異性体を加水分解した。
【０２９５】
（実施例５６）
（細胞内ＩＰ３蓄積アッセイ）
ＨＥＫ２９３細胞を、１５ｃｍ滅菌皿において、２５μｌのリポフェクタミンを使用して、１６μｇのヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体ｃＤＮＡを用いてかまたは用いずに（コントロール）トランスフェクトした。その後、細胞を、３７℃／５％ＣＯ２にて３〜４時間インキュベートし、その後、トランスフェクション培地を除去し、そして１００μｌのＤＭＥＭで置換した。その後、細胞を、１００ｃｍ滅菌皿上に配置した。翌日、細胞を、９６ウェルＰＤＬマイクロタイタープレートに５５Ｋ／０．２ｍｌの密度でプレートした。６時間後、培地を、イノシトールを含まないＤＭＥＭ中の［３Ｈ］イノシトール（０．２５μＣｉ／ウェル）と交換し、プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、ウェルを吸引し、２００μｌの試験化合物含有ＤＭＥＭ、１０μＭパルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、および１０ｍＭ  ＬｉＣｌを適切なウェルに添加した。その後、プレートを、３７℃／５％ＣＯ２にて３時間インキュベートし、その後、吸引し、そして新鮮な氷冷ストップ溶液（１Ｍ  ＫＯＨ、１９ｍＭホウ酸Ｎａ、３．８ｍＭ  ＥＤＴＡ）を各ウェルに添加した。プレートを、氷上に５〜１０分間配置し、そのウェルを、２００μｌの新鮮な氷冷中和溶液（７．５％ＨＣｌ）の添加によって中和した。その後、プレートを、さらなる処理が望まれるまで、凍結した。その後、この溶解物を１．５ｍｌ  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ中に移し、チューブ１本当たり１ｍｌのクロロホルム／メタノール（１：２）を添加した。その溶液を、１５秒間ボルテックスし、その上相を、Ｂｉｏｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ８ＴＭアニオン交換樹脂（１００〜２００メッシュ）に適用した。まず、その樹脂を、１：１．２５  Ｗ／Ｖにて水で洗浄し、０．９ｍｌの上相を、カラムにロードした。その後、そのカラムを、１０ｍｌの５ｍＭミオ−イノシトールで洗浄し、１０ｍｌの５ｍＭホウ酸ナトリウム／６０ｍＭ蟻酸ナトリウムで洗浄した。そのイノシトールトリスホスフェートを、２ｍｌの０．１Ｍギ酸／１Ｍ蟻酸アンモニウムを含む１０ｍｌのシンチレーションカクテルを含むシンチレーションバイアル中に溶出した。そのカラムを、１０ｍｌの０．１Ｍギ酸／３Ｍ蟻酸アンモニウムで洗浄することによって再生し、そしてｄｄＨ２Ｏで２回リンスし、水中で４℃にて貯蔵した。
【０２９６】
いくつかの代表的化合物についてのそのＩＰ蓄積アッセイにおける生物学的活性を、下記表３に示す。
【０２９７】
【表３】
2008525480.tif 000065
＊報告した値は、少なくとも２回の試行の平均である。
【０２９８】
実施例の他の化合物のうちの大部分を、少なくとも１回試験した。それらは、このＩＰ蓄積アッセイにおいて、約１．４ｎＭと約５μＭとの間の範囲の活性を示した。
【０２９９】
（実施例５７）
（食物枯渇ラットにおける食物摂取の阻害）
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）から、試験する前に一晩食物を奪った。食物枯渇の前に、その動物を秤量し、体重に従ってグループのバランスをとるために処理グループに分けた。試験当日、動物を個々のケージ（寝具なし）の中に９：００ａｍに配置し、水を自由に与えた。１０：００ａｍに、動物に試験化合物を（ｐ．ｏ．か、ｉ．ｐ．か、またはｓ．ｃ．に）注入し、その後、薬物投与の６０分後（ｐ．ｏ．）または３０分後（ｉ．ｐ．およびｓ．ｃ．）に、予め秤量した量の食物を皿に入れて提示した。その後、種々の時点にわたる食物消費を、食物を提示した１時間後、２時間後、４時間後、および６時間後に、食物カップを秤量することによって決定した。従って、食物消費を、経口研究においては注入後２時間目、３時間目、５時間目、および７時間目に、腹腔内研究および皮下研究においては、注入後１．５時間目、２．５時間目、４．５時間目、および６．５時間目に、測定した。
【０３００】
図１Ａ〜Ｇは、食物枯渇ラットにおける食物摂取に対する７つの異なる化合物の効果を示す。すべての化合物は、用量に依存して、食物摂取を阻害した。この効果は、一貫して、食物提示後の最初の１時間にわたって最も顕著であった。いくつかの化合物（図１Ａ、１Ｃ、および１Ｅ）は、食物提示後６時間目のビヒクル処理コントロールと比較した食物摂取に対する阻害効果を維持した。化合物はまた、ｐ．ｏ．を含む全ての投与経路を介して有効であることが示された。
【０３０１】
（実施例５８）
（単独の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト、単独のフェンテルミン、またはそれら２つの化合物の組み合わせを使用した、食物枯渇ラットにおける食物摂取の阻害）
雄ＳＤラット（体重２５０〜２７５ｇ）を、Ｈａｒｌａｎから購入し、昼夜逆転（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｄａｙ−ｌｉｇｈｔ）の動物施設にてケージ１つあたり４匹で飼育した。水および固形飼料は、２週間にわたって自由に入手可能（ＬａｂＤｉｅｔ  ８６０４）であった。上記動物を、今回の間、２回取り扱った。この研究の朝において、それらの動物を、食物または寝具なしで単一に飼育し、そしてそれらの動物に、１ｍｌ／ｋｇの化合物またはビヒクルを、消灯の３０分前に経口的に投与した。消灯において、それらの動物に、予め秤量した量の固形飼料を与え、そしてそれらの動物を、餌入れの近くに配置した。２時間後、残りの固形飼料を、秤量し、そしてこの研究は、完了した。
【０３０２】
図２は、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストである８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｃｍｐｄ  Ａ）、フェンテルミン、およびその組み合わせの摂食に対する効果を示す。８−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｃｍｐｄ  Ａ）についての合成実施例は、本明細書中の実施例２において見出され得る。
【０３０３】
（実施例５９）
（単独の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト、単独のフェンテルミン、またはそれら２つの化合物の組み合わせを使用した、食物枯渇ラットにおける食物摂取の阻害）
雌（体重２２５〜２５０ｇ）および雄（体重２５０〜２７５ｇ）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを、Ｈａｒｌａｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入し、そしてそれらを、１７時間／７時間の明／暗周期（１０：００ａｍにて消灯）における温度制御環境で、ケージ１つあたり４匹で飼育した。水および固形飼料は、２週間にわたって自由に入手可能（ＬａｂＤｉｅｔ  ８６０４）であった。上記動物を、今回の間、２回取り扱った。この研究の朝において、それらの動物を、食物または寝具なしで個別に飼育し、そしてそれらの動物に、１ｍｌ／ｋｇの化合物またはビヒクルを、消灯の３０分前に経口的に投与した。消灯において、それらの動物に、予め秤量した量の固形飼料を与え、そしてそれらの動物を、餌入れの近くに配置した。２時間後、残りの固形飼料を、秤量し、そしてこの研究は、完了した。
【０３０４】
図３は、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストである（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（化合物Ｂ）、フェンテルミン、およびその組み合わせの効果を示す。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（化合物Ｂ）についての合成実施例は、本明細書中の実施例２６において見出され得る。
【０３０５】
雌ラットにおける食物摂取に対する化合物Ｂ、フェンテルミン、およびその組み合わせの効果を、図３Ａに示す。分析のために、それらのデータを、独立因子としてフェンテルミンおよび化合物Ｂを用いた二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）に供した。その分析は、その２つの因子の間の有意な相互作用を示した［Ｆ（１，２９）＝３１．６、ｐ＜０．０１］。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較検定を使用したＰｏｓｔｈｏｃ  ｐａｉｒｗａｙ比較は、化合物Ｂ＋フェンテルミンの組み合わせが全ての他の群と有意に異なることを示し（ｐ０．０１、図３Ａを参照こと）、これは、食物摂取の阻害についての前出の相加（相乗）効果を証明した。群間に他の有意な差は、観察されなかった。
【０３０６】
雄ラットにおける食物摂取に対する化合物Ｂ、フェンテルミン、およびその組み合わせの効果を、図３Ｂに示す。分析のために、それらのデータを、独立因子としてフェンテルミンおよび化合物Ｂを用いた二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）に供した。その分析は、その２つの因子の間の有意な相互作用を示した［Ｆ（１，２９）＝１２．７、ｐ＜０．０１］。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ多重比較検定を使用したＰｏｓｔｈｏｃ  ｐａｉｒｗａｙ比較は、化合物Ｂ＋フェンテルミンの組み合わせが全ての他の群と有意に異なることを示し（ｐ０．０１、図３Ｂを参照こと）、これは、食物摂取の阻害についての前出の相加（相乗）効果を証明した。群間に他の有意な差は、観察されなかった。
【０３０７】
（実施例６０）
（単独の選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト、単独のフェンテルミン、またはそれら２つの化合物の組み合わせを使用した、食物枯渇ラットにおける食物摂取の阻害）
雄および雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（体重２５０〜２７５ｇ）を、Ｈａｒｌａｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入し、そしてそれらを、１７時間／７時間の明／暗周期（１０：００ａｍにて消灯）における温度制御環境で、ケージ１つあたり４匹で飼育した。水および固形飼料は、２週間にわたって自由に入手可能（ＬａｂＤｉｅｔ  ８６０４）であった。上記動物を、今回の間、２回取り扱った。この研究の朝において、それらの動物を、食物または寝具なしで個別に飼育し、そしてそれらの動物に、１ｍｌ／ｋｇの化合物またはビヒクルを、消灯の３０分前に経口的に投与した。消灯において、それらの動物に、予め秤量した量の固形飼料を与え、そしてそれらの動物を、餌入れの近くに配置した。２時間後、残りの固形飼料を、秤量し、そしてこの研究は、完了した。
【０３０８】
図４Ａおよび４Ｂは、雌（図４Ａ）および雄（図４Ｂ）のラットにおける食物摂取に対する、フェンテルミンと、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストである（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン（Ｃｍｐｄ  Ｃ）との前出の相加（相乗）効果を示す。
【０３０９】
化合物Ｃは、本明細書中に開示される式Ｉの範囲外にある選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニストである。化合物Ｃを、出発材料として２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼンを使用して、ＰＣＴ公開ＷＯ  ２００５／０１６９０２に記載されるものと同様の様式で調製した（その中の実施例３．２を参照のこと）。
【０３１０】
本明細書中で言及または記載される特許、出願、印刷刊行物、および他の公開書類の各々は、その全体が参考として本明細書中に援用されることが、意図される。
【０３１１】
当業者は、多数の変更および改変が、本発明の好ましい実施形態に対してなされ得ること、かつそのような変更および改変は、本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを、認識する。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲内に入るすべてのそのような等価なバリエーションを網羅することが、意図される。
【図面の簡単な説明】
【０３１２】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｇは、本発明において記載される７種の異なる５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト化合物の、食物枯渇ラットにおける食物摂取に対する効果を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｇは、本発明において記載される７種の異なる５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト化合物の、食物枯渇ラットにおける食物摂取に対する効果を示す。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｇは、本発明において記載される７種の異なる５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト化合物の、食物枯渇ラットにおける食物摂取に対する効果を示す。
【図１Ｄ】図１Ａ〜１Ｇは、本発明において記載される７種の異なる５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト化合物の、食物枯渇ラットにおける食物摂取に対する効果を示す。
【図１Ｅ】図１Ａ〜１Ｇは、本発明において記載される７種の異なる５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト化合物の、食物枯渇ラットにおける食物摂取に対する効果を示す。
【図１Ｆ】図１Ａ〜１Ｇは、本発明において記載される７種の異なる５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト化合物の、食物枯渇ラットにおける食物摂取に対する効果を示す。
【図１Ｇ】図１Ａ〜１Ｇは、本発明において記載される７種の異なる５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト化合物の、食物枯渇ラットにおける食物摂取に対する効果を示す。
【図２】図２は、ラットの摂食における、フェンテルミンと、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト８−クロロ−１−メトキシ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｃｍｐｄ  Ａ）との、前出の相加（相乗）効果を示す。
【図３Ａ】図３Ａおよび３Ｂは、雌ラット（図３Ａ）および雄ラット（図３Ｂ）における食物摂取に対する、フェンテルミンと、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｃｍｐｄ  Ｂ）との前出の相加（相乗）効果を示す。
【図３Ｂ】図３Ａおよび３Ｂは、雌ラット（図３Ａ）および雄ラット（図３Ｂ）における食物摂取に対する、フェンテルミンと、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｃｍｐｄ  Ｂ）との前出の相加（相乗）効果を示す。
【図４Ａ】図４Ａおよび４Ｂは、雌ラット（図４Ａ）および雄ラット（図４Ｂ）における食物摂取に対する、フェンテルミンと、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン（Ｃｍｐｄ  Ｃ）との前出の相加（相乗）効果を示す。
【図４Ｂ】図４Ａおよび４Ｂは、雌ラット（図４Ａ）および雄ラット（図４Ｂ）における食物摂取に対する、フェンテルミンと、選択的５ＨＴ−２Ｃレセプターアゴニスト（Ｒ）−１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピペラジン（Ｃｍｐｄ  Ｃ）との前出の相加（相乗）効果を示す。
【図１Ａ】
2008525480.tif 000067
【図１Ｂ】
2008525480.tif 000068
【図１Ｃ】
2008525480.tif 000069
【図１Ｄ】
2008525480.tif 000070
【図１Ｅ】
2008525480.tif 000071
【図１Ｆ】
2008525480.tif 000072
【図１Ｇ】
2008525480.tif 000073
【図２】
2008525480.tif 000074
【図３Ａ】
2008525480.tif 000075
【図３Ｂ】
2008525480.tif 000076
【図４Ａ】
2008525480.tif 000077
【図４Ｂ】
2008525480.tif 000078
【国際調査報告】
2008525480.tif 000079
2008525480.tif 000080
2008525480.tif 000081