(57)【要約】  選択的なＰＤＥ４阻害が，アリール及びヘテロアリールピラゾール化合物により達成される。該化合物は，ロリプラム等のような化合物に比して改善されたＰＤＥ４阻害を示し，他のクラスのＰＤＥｓの阻害に関して選択性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII，VIII，IX又はＸ： 
【化１】
2008516964.tif 000104
〔式中，
Ｘは，ＣＨ又はＮであり；
Ｌは，単結合であるか；Ｃ1〜Ｃ6の直鎖の又は分枝のあるアルキレンであって，ここに１個のＣＨ2基はＯ，ＮＨ，ＮＲ1若しくはＳにより置換されていてよく，無置換であるか又はオキソ，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；（ＣＨ2）nＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｃ1〜6−アルキル）；（ＣＨ2）nＮＨＣＯ；（ＣＨ2）nＣＯＮＨＳＯ2；（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＨ；（ＣＨ2）nＳＯ2；又は（ＣＨ2）nＣＯ2であり；
ｎは，０ないし３であり；
Ｒ1は，１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲンによって１回若しくは２回以上置換されたものであり；
Ｒ2は，Ｈであるか，
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはこれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか；
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
ヘテロ環基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又はハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又はハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド，及びアシルオキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，無置換であるか又は，ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド，及びアシルオキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和である炭素環基であって，無置換であるか又はハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより１回又は２回以上置換されたものであるか，
８〜１６個の炭素原子を有するアリールアルケニルであって，アルケニル部分が５個までの炭素原子を有しており，無置換であるか又は，好ましくはアリール部分において，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド，及びアシルオキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又は，ハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
Ｒ3は，Ｈであるか，
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはこれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか；
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか；
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又はハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル，ハロゲン化アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2，−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ10）2，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，アルコキシアルコキシ，アルコキシアルコキシアルキル，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，アミノスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，ベンジルオキシ，アシルオキシ，アシルアミド，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたフラニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピロリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピラゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイソオキサゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイミダゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリジニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリミジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたモルホリニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたテトラゾリル，アルキルスルホンイミド，アリール部分がハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されていてよいアリールスルホンイミド，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，
ヘテロ環基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又はハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル，ハロゲン化アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，アシルオキシ，テトラゾリル，アルキルスルホンイミド，アリールスルホンイミド，アリール，オキソ，アシルアミド若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，無置換であるか又は，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル，ハロゲン化アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，アシルオキシ，アシルアミド，テトラゾリル，アルキルスルホンイミド，アリールスルホンイミド，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたもの，及び／又は，アルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル，ハロゲン化アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，アシルオキシ，テトラゾリル，アルキルスルホンイミド，アリールスルホンイミド，アリール，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又は，ハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；又は
３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり；
Ｒ4は，１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであり；
Ｒ5は，Ｈであるか， 
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか；又は
２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル）であり；
Ｒ6は，Ｈであるか，又は
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，ヒドロキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか，
２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル）であるか；
−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ12であるか；
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又はハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド，及びアシルオキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，無置換であるか又は，ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド，及びアシルオキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
ヘテロ環基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又はハロゲン，アルキル，アルコキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，ハロゲン化アルキル，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，又は
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであり；
Ｒ7は，Ｈ，ハロゲン，又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであり，そして該アルキルは，無置換であるか又はハロゲンにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
Ｒ8は，Ｈ，ハロゲン，１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであり，ここに，該アルキルは，無置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシ，カルボキシ，２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル，２〜６個の炭素原子を有する−ＣＯ−アルキル，若しくはフェニルにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
Ｒ9は，ハロゲンであり；そして
Ｒ10は，Ｈであるか，
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはこれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか；又は
２〜８個の炭素原子を有するアルコキシであって，無置換であるか又はハロゲンにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
Ｒ11は，Ｈであるか，
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか；又は
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであり；
Ｒ12は，Ｈであるか，
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか； 
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；又は
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル，ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものである。〕の化合物，又はそれらの薬剤学的に許容し得る塩，それらの薬剤学的に許容し得る溶媒和物，又はそれらの薬剤学的に許容し得る塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｌが（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨである，請求項１の化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物であって，Ｒ3が，６〜１４個の炭素原子を有するアリールであり，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2，アミノスルホニル，無置換であるか若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルで置換されたフラニル，無置換であるか若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルで置換されたピロリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピラゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイソオキサゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイミダゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリジニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリミジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたモルホリニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたテトラゾリル，又は，アリール部分がハロゲン若しくはＣ1〜4アルコキシにより置換されたアリールスルホンイミドより選ばれる少なくとも１個の置換基により置換されているものである，化合物。
【請求項４】
式IXである，請求項１の化合物。
【請求項５】
式IIIである，請求項１の化合物。
【請求項６】
式VIである，請求項１の化合物。
【請求項７】
式IVである，請求項１の化合物。
【請求項８】
請求項１の化合物であって，Ｒ3が，エチル，置換された又は無置換のアリール又は置換された又は無置換のヘテロアリールであり，そしてＬが単結合である，化合物。
【請求項９】
請求項１の化合物であって，ＸがＣＨでありＬが単結合である化合物。
【請求項１０】
請求項１の化合物であって，Ｒ3が，エチル，置換された又は無置換のアリール又は置換された又は無置換のヘテロアリールであり，Ｌが単結合であり，そしてＸがＣＨである，化合物。
【請求項１１】
請求項１化合物であって，Ｒ3が，−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ10）2，アルコキシアルコキシ，アルコキシアルコキシアルキル又はベンジルオキシにより少なくとも１回置換されたアリールである，化合物。
【請求項１２】
請求項１の化合物であって，該化合物が，式III又はVIのものであり，Ｒ6が，ヒドロキシにより少なくとも１回置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル；無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより置換されている，２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル；２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル；又は−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ12である，化合物。
【請求項１３】
請求項１の化合物であって，該化合物は式Ｉ又は式III〜Ｘのものであり，ＸがＣＨであり，そしてＬが単結合である，化合物。
【請求項１４】
請求項１の化合物であって，該化合物は式Ｉ，II ，IV又はＶのものであり，そしてＲ1がＣＨ3又はＣＦ2Ｈである，化合物。
【請求項１５】
請求項１の化合物であって，式化合物は式II又はIVのものであり，そしてＲ2が，無置換であるか又は１個又は２個以上のＦ原子により置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル，１〜２個の炭素原子をアルキルが有するものであるシクロアルキルアルキル，４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル，又は，５〜７個の原子を有しＯ及びＳから選ばれる１個又は２個のヘテロの環原子含むものである飽和のヘテロ環基である，化合物。
【請求項１６】
請求項１５の化合物であって，該化合物が，式II又はIVのものであり，Ｒ2が，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，イソプロピル，ＣＦ2Ｈ，シクロブチル，シクロペンチル，シクロプロピルメチル，又は３−テトラヒドロフラニルである，化合物。
【請求項１７】
請求項１の化合物であって，Ｒ3が，無置換であるか又は１個若しくは２個以上のハロゲン，シアノ，ニトロ，アミノ，アルキル，アルコキシ若しくはカルボキシにより置換された６〜１４個の炭素原子を有するアリールである，化合物。
【請求項１８】
式１の化合物であって，Ｒ3が，６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2，アミノスルホニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたフラニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピロリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピラゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイソオキサゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイミダゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリジニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリミジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたモルホリニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたテトラゾリル，アリール部分がハロゲン若しくはＣ1〜4アルコキシにより置換されているものであるアリールスルホンイミドより選ばれる少なくとも１個の置換基により置換されたものである，化合物。
【請求項１９】
請求項１の化合物であって，Ｒ3が，シクロヘキシル，シクロペンチル，エチル，ＣＨ（ＣＨ3）2，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，又はｔ−ブチルである，化合物。
【請求項２０】
請求項１の化合物であって，Ｒ3が，チアゾリル，ピリジル又はベンゾチアゾリルであり，各場合において置換されているか又は置換されていないものである，化合物。
【請求項２１】
請求項１の化合物であって，Ｒ3が，ベンジル，メチルベンジル，tert−ブチルベンジル，メトキシベンジル，ジメトキシベンジル，カルボキシベンジル，フルオロベンジル，ジフルオロベンジル，トリフルオロメチルベンジル，トリフルオロメトキシベンジル，クロロベンジル，ニトロベンジル，メトキシカルボニルベンジル，又はフェネチルであり，各場合において置換されているか又は置換されていないものである，化合物。
【請求項２２】
請求項１の化合物であって，Ｒ3が，ヘテロ環−アルキル基であり，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，ヘテロ環部分において，例えば，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル，ハロゲン化アルコキシ，ニトロ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上所望により置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものである，化合物。
【請求項２３】
請求項１の化合物であって，該化合物が式II又はＶのものであり，Ｒ4が，１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり，置換されていないか又はハロゲンにより１回若しくは２回以上置換されているものである，化合物。
【請求項２４】
請求項１の化合物であって，該化合物が式III，VI，IX又はＸのものであり，Ｒ5が環状の置換基であるときは，Ｒ5は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり，Ｒ５が−ＣＯＲ5Ｒ12基の一部であるときは，Ｒ5はＨである，化合物。
【請求項２５】
請求項１の化合物であって，該化合物が式III又はVIのものであり，Ｒ6が，シクロプロピル又はシクロペンチルである，化合物。
【請求項２６】
請求項１の化合物であって，Ｒ7及びＲ8が，各々Ｈである，化合物。
【請求項２７】
請求項１の化合物であって，Ｒ7がＨであり，Ｒ8がＨ，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＣＦ3，ヒドロキシメチル，２−（２−ヒドロキシ）プロピル，カルボキシ，エトキシカルボニル，ＣＨ3ＣＯ，又はフェニルである，化合物。
【請求項２８】
請求項１の化合物であって，該化合物が式VII又はVIIIのものであり，Ｒ9がＦである，化合物。
【請求項２９】
請求項１の化合物であって，Ｒ10がＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである，化合物。
【請求項３０】
請求項１の化合物であって，該化合物が式IX又はＸのものであり，Ｒ11が，メチル，エチル，エチルプロピル，テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル，又はピロリジニルエチルである，化合物。
【請求項３１】
請求項１の化合物であって，Ｒ12が，メチル，エチル，エチルプロピル，又はフリルメチルである，化合物。
【請求項３２】
請求項１の化合物であって，Ｌが結合，ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＯ，ＣＨ2ＣＯ2，又は（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨである，化合物。
【請求項３３】
請求項１の化合物であって，ｎが０又は２である化合物。
【請求項３４】
請求項１の化合物であって，該化合物が式Ｉ又はIVのものであり，Ｒ1が，ＣＨ3，ＣＦ2Ｈであり，Ｒ2がＣＦ2Ｈ，シクロプロピルメチル，又は３−テトラヒドロフラニルである，化合物。
【請求項３５】
請求項１の化合物であって，該化合物が式IVのものであり；Ｒ1はメチル又はジフルオロメチルであり；Ｒ2はジフルオロメチル，メチル，エチル，テトラヒドロフラニル，シクロペンチル，又はシクロプロピルであり；そしてＲ7及びＲ8は，各々Ｈである，化合物。
【請求項３６】
請求項１の化合物であって，該化合物が式III又はVIのものであり，Ｒ6が，３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，又はヘテロ環−アルキル基である，化合物。
【請求項３７】
請求項１の化合物であって，該化合物が式III又はVIのものであり，Ｒ5がエチルであり，Ｒ6がイソプロピル，シクロプロピル，シクロペンチル，４−テトラヒドロピラニル，又は２-ピリミジニルである，化合物。
【請求項３８】
請求項１の化合物であって，該化合物が式Ｉ又はIVのものであり，Ｒ1がＣＨ3，ＣＦ２Ｈ；Ｒ2がアルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，又はヘテロ環基であり，各場合において置換されているか又は無置換であり；Ｒ3がアルキル，シクロアルキル，アリール，アリールアルキル，ヘテロ環基，又はヘテロ環−アルキル基であり，各場合において置換されているか又は無置換であり；そしてＬは，結合，ＣＨ2，又は（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨである，化合物。
【請求項３９】
請求項１の化合物であって，該化合物が式III又はVIのものであり；Ｒ5が，１〜３個の炭素原子を有するアルキル；Ｒ6が，４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル；そしてＲ3が，アリール，アリールアルキル，又はヘテロ環基であり，各場合において置換されているか無置換である，化合物。
【請求項４０】
請求項１の化合物であって，該化合物が式III又はVIのものであり；Ｒ5が，１〜３個の炭素原子を有するアルキル；Ｒ6がシクロプロピル又はシクロペンチル；そしてＲ3が，アリール，アリールアルキル，又はヘテロ環基であり，各場合において置換されているか無置換である，化合物。
【請求項４１】
請求項１の化合物であって，該化合物が式III又はVIのものであり；Ｒ5がＣＨ2ＣＨ3；Ｒ6が，シクロプロピル又はシクロペンチル；そしてＲ3が，フェニルであり，置換されているか無置換である，化合物。
【請求項４２】
請求項１の化合物であって，該化合物が式III又はVIのものであり；Ｒ5がＣＨ2ＣＨ3；Ｒ6が，シクロプロピル，イソプロピル，テトラヒドロピラニル，又はピリミジニル；Ｒ3が，アリール，アリールアルキル，又はヘテロ環基であり，各場合において無置換であるか，又は，アルキル，アルコキシ，ハロゲン化アルコキシ，カルボキシ，アセチル，シアノ，ハロゲン，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2，アミノスルホニル，アルキルスルホニル，テトラゾリル，アルコキシアルコキシ，アルコキシアルキル，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，又はヒドロキシにより置換されており；そしてＬが単結合である，化合物。
【請求項４３】
請求項１の化合物であって，該化合物が式III又はVIのものであり；Ｒ5がＣＨ2ＣＨ3；Ｒ6が，シクロプロピル又はシクロペンチル，イソプロピル，テトラヒドロピラニル，又はピリミジニルであり；そして，Ｒ3が，置換された又は無置換のフェニルである，化合物。
【請求項４４】
請求項１の化合物であって，該化合物が式III又はVIのものであり；Ｒ5がＣＨ2ＣＨ3；Ｒ6が，シクロプロピル又はシクロペンチル，イソプロピル，テトラヒドロピラニル，又はピリミジニルであり；Ｒ3が，置換された又は無置換のフェニルであり；そしてＬが単結合である，化合物。
【請求項４５】
請求項１の化合物であって，該化合物が式IX又はＸのものであり；Ｒ5が，１〜３個の炭素原子を有するアルキル；Ｒ11が，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル又はピロリジニルエチル；Ｒ3が，アリール，アリールアルキル若しくはヘテロ環基であり，各場合において置換されているかまたは無置換であり；そしてＬが単結合である，化合物。
【請求項４６】
請求項１の化合物であって，以下のものから選ばれるものである化合物：
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−６−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−[１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアミド，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル，
・６−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド，
・１−｛４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エタノン，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド，
・１−シクロペンチル−６−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］モルホリン，
・４−｛［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸，
・４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸，
・５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
・２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール，
・１−ベンジル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸，
・３−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸，
・１−［４−（３−フリル）フェニル］−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール，
・４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド，
・Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド，
・Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド，
・４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
・４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン，
・４−［５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン，
・４−［５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン，
・１−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン，
・１−（４−フルオロベンジル）−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール，
・５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
・３−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
・（４−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・ベンジルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・１−メチルプロピルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・１−イソブチルー５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール，
・５−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・フェニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・プロピルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（２−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・（４−メトキシフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（３−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（４−クロロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・１−ベンジル−４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
・２−フルオロ−５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
・５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン，
・Ｎ−［４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−２−イル］アセタミド，
・４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−２−カルボキサミド，
・Ｎ−［４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル］アセタミド，
・３−フルオロ−４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
・２−メトキシ−５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
・４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール，
・（２−フリルメチル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（４−メチルフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド，
・４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル，
・（シクロペンチル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン，
・２−チエニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール，
・（４−シアノフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・［２−（２−チエニル）エチル］カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・３−チエニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メトキシフェノール，
・５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（３，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・５−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
及び，それらの薬剤学的に許容し得る塩，それらの溶媒和物，及びそれらの薬剤学的に許容し得る塩の溶媒和物であって，
多形であることができ，そして
エナンチオマーの混合物，ジアステレオマーの混合物，又は単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーである化合物。
【請求項４７】
請求項１の化合物であって，以下のものから選ばれるものである化合物：
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−６−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−[１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアミド，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル，
・６−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・１−｛４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エタノン，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド，
・１−シクロペンチル−６−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］モルホリン，
・４−｛［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸，
・５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
・２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール，
・１−ベンジル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸，
・３−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸，
・１−［４−（３−フリル）フェニル］−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール，
・４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド，
・Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド，
・Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド，
・４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
・４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン，
・４−［５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン，
・４−［５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン，
・１−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン，
・１−（４−フルオロベンジル）−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール，
・５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
・３−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
・（４−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル
・ベンジルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・１−メチルプロピルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・１−イソブチルー５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール，
・５−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・フェニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・プロピルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（２−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・（４−メトキシフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（３−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（４−クロロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・１−ベンジル−４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
・５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン，
・Ｎ−［４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−２−イル］アセタミド，
・４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−２−カルボキサミド，
・Ｎ−［４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル］アセタミド，
・３−フルオロ−４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
・２−メトキシ−５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
・４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール，
・（２−フリルメチル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（４−メチルフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド，
・４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル，
・（シクロペンチル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン，
・２−チエニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール，
・（４−シアノフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・［２−（２−チエニル）エチル］カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・３−チエニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メトキシフェノール，
・（３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・（３，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
・５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
・５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
・５−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
及び，それらの薬剤学的に許容し得る塩，それらの溶媒和物，及びそれらの薬剤学的に許容し得る塩の溶媒和物であって，
ここに該化合物は，多形の形態であることができ，そして
ここに該化合物は，エナンチオマーの混合物，ジアステレオマーの混合物の形態であることが，又は単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーの形態であることができる。
【請求項４８】
請求項１の化合物であって，以下のものから選ばれるものである化合物：
・４−［５−（３−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸，
・１，３−ジエチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・１−（シクロペンチルメチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−１−イソプロピル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド，
・１−（エトキシメチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−１−（１−エチルプロピル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−２−（１−エチルプロピル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルエステル，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インダゾール，
・Ｎ−（sec−ブチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール，
・Ｎ−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド，
・Ｎ，３−ジエチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド，
・３−エチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・２−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］キノキサリン，
・１−｛４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド，
・１−（３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール，
・１−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・３−（３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・２−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］キノキサリン，
・｛４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝メタノール，
・２−｛４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝プロパン−２−オール，
・１−｛４−（５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−６−［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・６ー（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・６−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・３−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノール，
・３−エチル−１−イソプロピル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・２−｛３−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノキシ｝エタノール，
・６−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノール，
・（４−｛５−（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）メタノール，
・２−（４−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）プロパン−２−オール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−｛１−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・１−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル−１Ｈ−ピラゾール，
・１−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
・４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン，
・４−［５−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸，
・４−［５−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド，
・３−エチル−１−メチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル，
・４−［５−（３−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド，
・３−エチル−２−メチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール，
・４−［５−（３−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル，
・６−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・３−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・３−エチル−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・３−エチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・３−エチル−６−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・３−エチル−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・３−エチル−６−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・３−エチル−６−［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・６−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・６−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
・４−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ−１−イル｝フェノール，
・３−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノール，
・３−エチル−６−｛１−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・３−エチル−６−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール，
・２−（３−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）エタノール，
・２−（４−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）エタノール，
及び，それらの薬剤学的に許容し得る塩，それらの溶媒和物，及びそれらの薬剤学的に許容し得る塩の溶媒和物であって，
ここに該化合物は，多形の形態であることができ，そして
ここに該化合物は，エナンチオマーの混合物，ジアステレオマーの混合物の形態であることが，又は単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーの形態であることができる。
【請求項４９】
請求項１ないし４８の何れかの化合物及び薬剤学的に許容し得る担体を含んでなる薬剤組成物。
【請求項５０】
請求項４９の組成物であって，該化合物が０．１〜５０ｍｇの単位投与量で提供されるものである，組成物。
【請求項５１】
患者においてＰＤＥ４阻害を実行し，認知を増強し及び／又は精神疾患を治療するための方法であって、
該患者に請求項１ないし４８の何れかの化合物の有効量を投与することを含むものである，方法。
【請求項５２】
請求項５１の方法であって，該化合物が０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与されるものである，方法。
【請求項５３】
請求項５２の方法であって、該患者がヒトである，方法。
【請求項５４】
請求項５１の方法であって，該患者が認知の障害又は減退に罹っているものである，方法。
【請求項５５】
請求項５１の方法であって，該患者が記憶障害に罹っているものである，方法。
【請求項５６】
請求項５５の方法であって，該患者がアルツハイマー病、統合失調症，パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病，ＨＩＶ，心血管疾患，頭部外傷又は加齢性の認知減退によるものである記憶障害に罹っているものである，方法。
【請求項５７】
請求項５５の方法であって，該患者が鬱病による記憶障害に罹っているものである，方法。
【請求項５８】
請求項５１の方法であって，該患者が精神疾患に罹っているものである，方法。
【請求項５９】
請求項５８の方法であって，該精神疾患が，統合失調症，双極性鬱病，躁鬱病，大鬱病，薬物中毒又はモルヒネ依存である，方法。
【請求項６０】
ｃＡＭＰレベルの低下を伴う疾患を有する患者を治療するための方法であって，該患者に請求項１ないし４８の何れかの化合物の有効量を投与することを含むものである，方法。
【請求項６１】
請求項５１の方法であって，該患者がＰＤＥ４酵素の阻害を起こすように治療されるものである，方法。
【請求項６２】
アレルギー性又は炎症性の疾患に罹っている患者を治療するための方法であって，該患者に請求項１ないし４８の何れかの化合物の有効量をすることを含むものである，方法。
【請求項６３】
請求項６２の方法であって，該患者が慢性閉塞性肺疾患に罹っているものである，方法。
【請求項６４】
請求項６２の方法であって，該患者が喘息に罹っているものである，方法。
【請求項６５】
疾患又は怪我に起因する神経変性に罹っている患者を治療する方法であって，請求項１ないし４９の何れかの化合物の有効量を該患者に投与することを含むのである，方法。
【請求項６６】
請求項６６の方法であって，該疾患又は怪我が，脳卒中，脊髄損傷，アルツハイマー病，多発性硬化症，粥状硬化症（ＡＬＳ），又は多系統萎縮（ＭＳＡ）である，方法。
【請求項６７】
請求項５４の方法であって，該患者が記憶障害，アルツハイマー病、統合失調症，パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病，鬱病，の老化，頭部外傷，卒中，中枢神経系低酸素症，大脳の老化，多発脳梗塞性痴呆，及び急性の神経疾患，ＩＨＶ又は心血管疾患である，方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，全体として，ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素阻害の分野に関する。より具体的には，新規の化合物，例えば，アリール及びヘテロアリール置換ピラゾール化合物によるホスホジエステラーゼ４の選択的阻害，そのような化合物を製造する方法，そのような化合物を含んだ組成物，及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドに特異的なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は，種々の環状ヌクレオチド一リン酸（ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを含む）の加水分解を触媒する酵素の一ファミリーである。これら環状ヌクレオチドは，細胞内においてセカンドメッセンジャーとして働き，そしてメッセンジャーとして，種々のホルモンや神経伝達物質と結合した細胞表面受容体からの刺激を運ぶ。ＰＤＥｓは，細胞内の環状ヌクレオチドのレベルを調節するように働き，それらのメッセンジャーの役割を終えたそのような環状モノヌクレオチドを分解することによって，環状ヌクレオチドのホメオスタシスを維持している。
【０００３】
ＰＤＥ酵素は，ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの分解に対するそれらの特異性，カルシウム，カルモジュリン又はｃＧＭＰによる調節に対する感受性，及び種々の化合物によるそれらの選択的阻害に従って，１１のファミリーにグループ分けすることができる。例えば，ＰＤＥ１は，Ｃａ2+／カルモジュリンによって刺激される。ＰＤＥ２は，ｃＧＭＰ依存性であり，心臓及び副腎に見出される。ＰＤＥ３は，ｃＧＭＰに阻害され，そしてこの酵素の阻害は，陽性変力性活性を生み出す。ＰＤＥ４は，ｃＡＭＰ特異的であり，その阻害は，気道の弛緩，抗炎症及び抗鬱活性を生ずる。ＰＤＥ５は，種々の平滑筋におけるｃＧＭＰ含量を調節するのに重要であるらしく，従ってＰＤＥ５の阻害は，心血管系の活性を有し得る。ＰＤＥｓは明確な生化学的諸特性を有していることから，それらはおそらく，種々の形の調節を受けている。
【０００４】
ＰＤＥ４は，ｃＡＭＰに対する低いミカエリス定数を含む種々の速度論的特性及びある種の薬物に対する感受性によって区別される。ＰＤＥ４酵素ファミリーは，４個の遺伝子よりなり，それらはＰＤＥ４Ａ，ＰＤＥ４Ｂ，ＰＤＥ４Ｃ及びＰＤＥ４Ｄという，ＰＤＥ４酵素の４種のアイソフォームを産生する〔Wang et al., Expression, Purification and Characterization of Human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997) 〕。加えて，欠くＰＤＥ４アイソフォームの種々のスプライス変異体がこれまで同定されている。
【０００５】
ＰＤＥ４イソ酵素は，細胞の細胞質に局在し，既知の膜構造の如何なるものとも関連していない。ＰＤＥ４イソ酵素は，アデノシン５’一リン酸（ＡＭＰ）への加水分解を触媒することによって，ｃＡＭＰを特異的に不活性化する。ｃＡＭＰ活性の調節は，炎症及び記憶を含む多くの生物学的プロセスにおいて重要である。ＰＤＥ４イソ酵素の阻害剤，例えばロリプラム，ピクラミラスト，ＣＤＰ−８４０及びアリフロ（ariflo）は，強力な抗炎症剤であり，それ故，喘息や関節炎等のような，炎症が問題である疾患を治療するのに有用であろう。更には，ロリプラムは，学習試験におけるラット及びマウスの認知能力を改善する。
【０００６】
【化１】
2008516964.tif 000002
【０００７】
ロリプラムや，ペントキシフィリン，デンブフィリン及びテオフィリン等のようなキサンチン誘導体は，ＰＤＥ４を阻害し，それらの認知増強効果のために，最近注意を集めている。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは，多くの種々のホルモン及び神経伝達物質に対する細胞応を答仲介するセカンドメッセンジャーである。こうして，治療的に有意な効果が，ＰＤＥ阻害から，及びその結果としての，神経系及び身体の他の場所に位置するような中心的細胞における細胞内ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの増加の結果もたらされよう。
【０００８】
ロリプラムは，以前は抗鬱剤として開発されていたものであるが，ＰＤＥ４酵素を選択的に阻害し，ＰＤＥ酵素サブタイプの分類における標準薬剤となっている。ＰＤＥ４分野の初期の仕事は，抑鬱及び炎症に焦点が当てられており，痴呆等のような適応症も含むように拡張されてきた。〔総説については，"The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes," John A. Lowe, III, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9):799-8071を参照のこと。〕ロリプラムその他の第一世代のＰＤＥ４阻害剤の更なる臨床開発は，これらの化合物の副作用プロフィールのため終了した。霊長類における主たる副作用は嘔吐であるが，げっ歯類における主たる副作用は，精巣の脱顆粒，血管平滑筋の弱体化，向精神作用，胃酸分泌の増加，及び胃の糜爛である。ヒトにおいては，主たる副作用は，悪心及び嘔吐である。こうして，治療的有用性を維持しながら，（例えば，比較的非嘔吐性という）改善された副作用プロフィールを有する選択的なＰＤＥ４阻害剤の必要性が依然としてある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は，ＰＤＥ４酵素を，好ましくは選択的に，阻害し，そして特に，（例えば，上に論じた従来技術の化合物に比較して）比較的非嘔吐性であるなどの副作用プロフィールの改善された新規化合物に関する。特に，本発明は，アリール及びヘテロアリール置換ピラゾール化合物に関する。本発明の化合物は，同時に，細胞内に，特に神経系の細胞内に入るのを容易にする。
【００１０】
更には，本発明は，そのような活性及び選択性を有する化合物を合成するための方法，並びに，患者，例えばＰＤＥの阻害を必要とするヒトを含む哺乳類を治療するための，対応する薬剤組成物を提供する。治療は，好ましくは，神経学的症候群，特に抑鬱及び／又は記憶障害，取り分け大欝病及び／又は長期記憶障害に関連付けられる状態を伴う，細胞内ＰＤＥ４レベルの上昇又はｃＡＭＰレベルの低下を伴う疾患状態の治療がより好ましい。特に，そのような鬱病及び／又は記憶障害は，少なくとも部分的には，ＰＤＥ４酵素による細胞内ｃＡＭＰレベルの異化によるものであり，又はそのような疾患状態はｃＡＭＰレベルの上昇により改善できる。好ましい一面においては，本発明の化合物は，そのような疾患を，嘔吐その他の副作用を誘発しない投与量においてＰＤＥ４酵素を阻害することによって，改善する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は，新規化合物，例えば，アリール及びヘテロアリール置換ピラゾール化合物による選択的なＰＤＥ４阻害，そのような化合物を製造する方法，そのような化合物を含んだ組成物，及びそれらを使用する方法に関する。
【００１２】
本発明は，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII，VIII，IX又はＸの化合物： 
【化２】
2008516964.tif 000003
【００１３】
【化３】
2008516964.tif 000004
【００１４】
〔式中，
Ｘは，ＣＨ又はＮであり；
【００１５】
Ｌは，単結合であるか；Ｃ1〜Ｃ6の直鎖の又は分枝のあるアルキレンであって，ここに１個のＣＨ2基はＯ，ＮＨ，ＮＲ1若しくはＳにより置換されていてよく，無置換であるか又はオキソ，ハロゲン（好ましくはＦ），ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；（ＣＨ2）nＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｃ1〜6−アルキル）；（ＣＨ2）nＮＨＣＯ；（ＣＨ2）nＣＯＮＨＳＯ2；（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＨ；（ＣＨ2）nＳＯ2；又は（ＣＨ2）nＣＯ2であり（例えば，単結合，ＣＨ2ＣＯＮＨ，ＳＯ2，ＣＨ2ＣＯ2，ＣＨ2ＣＯ）；
【００１６】
ｎは，０ないし３であり；
【００１７】
Ｒ1は，１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲンによって１回若しくは２回以上置換されたものであり（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2）；
【００１８】
Ｒ2は，Ｈであるか，
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはこれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2）；
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，シクロペンチル）；
ヘテロ環基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり（例えば，３−チエニル，２−チエニル，３−テトラヒドロフラニル），無置換であるか又はハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，テトラヒドロフラニル），
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又はハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド（例えば，アセタミド），及びアシルオキシ（例えば，アセトキシ）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，無置換であるか又は，好ましくはアリール部分において，ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド（例えば，アセタミド），及びアシルオキシ（例えば，アセトキシ）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，ベンジル，ジフルオロベンジル），
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和である炭素環基（例えば，シクロヘキセニル，シクロヘキサジエニル，インダニル，及びテトラヒドロナフテニル）であって，無置換であるか又はハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより１回又は２回以上置換されたものであるか，
８〜１６個の炭素原子を有するアリールアルケニルであって，アルケニル部分が５個までの炭素原子を有しており，無置換であるか又は，好ましくはアリール部分において，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド（例えば，アセタミド），及びアシルオキシ（例えば，アセトキシ）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば，シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチル）であって，無置換であるか又は，ハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
【００１９】
Ｒ3は，Ｈであるか，
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはこれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，Ｃ2Ｈ5，ＣＨ（ＣＨ3）2，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチル）；
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，シクロペンチル，シクロヘキシル）；
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又はハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル，ハロゲン化アルコキシ（例えば，ＯＣＦ3），ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2，−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ10）2，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ（例えば，−ＯＣＨ2ＨＣ2ＯＨ），アルコキシアルコキシ（例えば，メトキシエトキシ（ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−），アルコキシアルコキシアルキル（例えば，ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−），カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，アミノスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，ベンジルオキシ，アシルオキシ（例えば，アセトキシ），アシルアミド（例えば，アセタミド），無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたフラニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピロリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピラゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイソオキサゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイミダゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリジニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリミジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたモルホリニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたテトラゾリル，アルキルスルホンイミド（例えば，ＣＨ3ＳＯ2−ＮＨＣＯ−），アリール部分がハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ若しくはそれらの組み合わせにより置換されていてよいアリールスルホンイミド（例えば，Ｃ6Ｈ5ＳＯ2−ＮＨＣＯ−），若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，フェニル，ブロモフェニル，シアノフェニル，ニトロフェニル，フルオロフェニル，ジフルオロフェニル，トリフルオロメトキシフェニル，メチルフェニル，ジメチルフェニル，メトキシフェニル，−ＣＯＮＨ2により置換されたビフェニル，及びビフェニル若しくは−ＣＯＮＨ2により置換されたフェニル），
ヘテロ環基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又はハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ハロゲン化アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，アシルオキシ，テトラゾリル，アルキルスルホンイミド，アリールスルホンイミド，アリール，オキソ，アシルアミド（例えば，アセタミド）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，ピリジル，メチルピリジル，ベンゾチアゾリル），
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，無置換であるか又は，好ましくはアリール部分において，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル（例えば，ＣＦ3），ハロゲン化アルコキシ（例えば，ＯＣＦ3），ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，アシルオキシ（例えば，アセトキシ），アシルアミド（例えば，アセタミド），テトラゾリル，アルキルスルホンイミド，アリールスルホンイミド，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたもの，及び／又は，アルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，ベンジル，メチルベンジル，ｔ−ブチルベンジル，メトキシベンジル，ジメトキシベンジル，フルオロベンジル，ジフルオロベンジル，トリフルオロメチルベンジル，トリフルオロメトキシベンジル，クロロベンジル，アミノベンジル，ニトロベンジル，メトキシカルボニルベンジル，メチルスルホニルベンジル，フェネチル，フェンプロピル），
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ハロゲン化アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，アシルオキシ，テトラゾリル，アルキルスルホンイミド，アリールスルホンイミド，アリール，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，ピリジルメチル），
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば，シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチル）であって，無置換であるか又は，ハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；又は
３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり；
【００２０】
Ｒ4は，１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3）；
【００２１】
Ｒ5は，Ｈであるか，又は
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲンにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5）；
【００２２】
Ｒ6は，Ｈであるか，又は
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，ヒドロキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか，
２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル（例えば，メトキシエチル（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3），エトキシメチル（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3））であり，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル）であるか（例えば，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2）；
−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ12であるか；
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，シクロペンチル）；
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば，シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチル）であって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又はハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド（例えば，アセタミド），及びアシルオキシ（例えば，アセトキシ）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，無置換であるか又は，好ましくはアリール部分において，ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド（例えば，アセタミド），及びアシルオキシ（例えば，アセトキシ）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
ヘテロ環基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり（例えば，３−チエニル，２−チエニル，３−テトラヒドロフラニル，２−ピリミジニル，４−テトラヒドロピラニル），無置換であるか又はハロゲン，アルキル，アルコキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，又は
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであり；
【００２３】
Ｒ7は，Ｈ，ハロゲン，又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであり，そして該アルキルは，無置換であるか又はハロゲンにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
【００２４】
Ｒ8は，Ｈ，ハロゲン，１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであり，ここに，該アルキルは，無置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシ（例えば，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＣＦ3，ヒドロキシメチル，２−（２−ヒドロキシ）プロピル，ヒドロキシメチル），カルボキシ，２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（例えば，エトキシカルボニル），２〜６個の炭素原子を有する−ＣＯ−アルキル（例えば，ＣＨ3ＣＯ），若しくはフェニルにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
【００２５】
Ｒ9は，ハロゲン（例えば，Ｆ）であり；そして
【００２６】
Ｒ10は，Ｈであるか，
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはこれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2）；又は
２〜８個の炭素原子を有するアルコキシであって，無置換であるか又はハロゲンにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
【００２７】
Ｒ11は，Ｈであるか，
１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチルプロピル）であって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5）；又は
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであり（例えば，テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル，ピロリジニルエチル）；
【００２８】
Ｒ12は，Ｈであるか，
１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチルプロピル）であって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5）； 
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，シクロペンチル）；又は
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものである（例えば，フリルメチル）。〕及びそれらの薬剤学的に許容し得る塩又は溶媒和物（例えば，水和物），又はそれらの薬剤学的に許容し得る塩の溶媒和物より選択される化合物を含む。
【００２９】
本発明の更なる化合物面によれば，化合物は，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII又はVIIIであって，Ｌは，（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨ，特に，Ｌが（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨである式IVの化合物である。
【００３０】
本発明の更なる化合物面によれば，化合物は，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII又はVIII，特にIV又はＶであり，ここに，Ｒ3は，６〜１４個の炭素原子を有するアリール（特に，フェニル又はビフェニル）であり，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2（ここに，Ｒ10は好ましくはＨ，アルキル又はアルコキシである），アミノスルホニル，無置換であるか若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルで置換されたフラニル，無置換であるか若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルで置換されたピロリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピラゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイソオキサゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイミダゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリジニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリミジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたモルホリニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたテトラゾリル，又は，アリール部分がハロゲン若しくはＣ1〜4アルコキシにより置換されたアリールスルホンイミド（例えば，Ｃ6Ｈ5ＳＯ2−ＮＨＣＯ−）より選ばれる少なくとも１個の置換基により置換されている。
【００３１】
本発明の更なる化合物面によれば，化合物は，式IX又はＸ，例えば式IXである。
【００３２】
本発明の更なる化合物面によれば，化合物は，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII又はVIIIであって，特に，Ｒ3は，−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ10）2，アルコキシアルコキシ（例えば，メトキシエトキシ），アルコキシアルコキシアルキル（例えば，ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−）又はベンジルオキシにより少なくとも１回置換されたアリールである。
【００３３】
本発明の更なる化合物面によれば，化合物は，式III又はVIであり，ここにＲ6は，１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，ヒドロキシにより少なくとも１回置換されたものであるか；２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル（例えば，メトキシエチル，エトキシメチル）であって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル）であるか（例えば，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2）；又は−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ12である。
【００３４】
本発明の方法面によれば，ｃＡＭＰレベルの低下及び／又は細胞内ＰＤＥ４レベルの上昇を伴う疾患状態（例えば，記憶障害）に罹っている患者（ヒト等の哺乳類）を治療する方法であって，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII，VIII，IX又はＸ及び，それらの薬剤学的に許容し得る塩又は溶媒和物（例えば，水和物），又はそれらの薬剤学的に許容し得る塩の溶媒和物より選ばれる化合物を患者に投与することを含んでなるものである方法が提供される：
【００３５】
【化４】
2008516964.tif 000005
【００３６】
〔式中，
Ｘは，ＣＨ又はＮであり；
【００３７】
Ｌは，単結合であるか；Ｃ1〜Ｃ6の直鎖の又は分枝のあるアルキレンであって，ここに１個のＣＨ2基はＯ，ＮＨ，ＮＲ1若しくはＳにより置換されていてよく，無置換であるか又はオキソ，ハロゲン（好ましくはＦ），ヒドロキシ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；（ＣＨ2）nＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨ；（ＣＨ2）nＣＯＮ（Ｃ1〜6−アルキル）；（ＣＨ2）nＮＨＣＯ；（ＣＨ2）nＣＯＮＨＳＯ2；（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＨ；（ＣＨ2）nＳＯ2；又は（ＣＨ2）nＣＯ2であり（例えば，単結合，ＣＨ2ＣＯＮＨ，ＳＯ2，ＣＨ2ＣＯ2，ＣＨ2ＣＯ）；
【００３８】
ｎは，０ないし３であり；
【００３９】
Ｒ1は，１〜４個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲンによって１回若しくは２回以上置換されたものであり（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2）；
【００４０】
Ｒ2は，Ｈであるか，
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはこれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2）；
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，シクロペンチル）；
ヘテロ環基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり（例えば，３−チエニル，２−チエニル，３−テトラヒドロフラニル），無置換であるか又はハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，テトラヒドロフラニル），
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又はハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド（例えば，アセタミド），及びアシルオキシ（例えば，アセトキシ）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，無置換であるか又は，好ましくはアリール部分において，ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド（例えば，アセタミド），及びアシルオキシ（例えば，アセトキシ）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，ベンジル，ジフルオロベンジル），
５〜１４個の炭素原子を有する部分的に不飽和である炭素環基（例えば，シクロヘキセニル，シクロヘキサジエニル，インダニル，及びテトラヒドロナフテニル）であって，無置換であるか又はハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，シアノ，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより１回又は２回以上置換されたものであるか，
８〜１６個の炭素原子を有するアリールアルケニルであって，アルケニル部分が５個までの炭素原子を有しており，無置換であるか又は，好ましくはアリール部分において，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド（例えば，アセタミド），及びアシルオキシ（例えば，アセトキシ）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか，
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば，シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチル）であって，無置換であるか又は，ハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
【００４１】
Ｒ３は，Ｈであるか，
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはこれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，Ｃ2Ｈ5，ＣＨ（ＣＨ3）2，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチル）；
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，シクロペンチル，シクロヘキシル）；
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又はハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル，ハロゲン化アルコキシ（例えば，ＯＣＦ3），ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2，−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ10）2，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ（例えば，−ＯＣＨ2ＨＣ2ＯＨ），アルコキシアルコキシ（例えば，メトキシエトキシ（ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−），アルコキシアルコキシアルキル（例えば，ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−），カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，アミノスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，ベンジルオキシ，アシルオキシ（例えば，アセトキシ），アシルアミド（例えば，アセタミド），無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたフラニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピロリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピラゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイソオキサゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイミダゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリジニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリミジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたモルホリニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたテトラゾリル，アルキルスルホンイミド（例えば，ＣＨ3ＳＯ2−ＮＨＣＯ−），アリール部分がハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシにより置換されていてよいアリールスルホンイミド（例えば，Ｃ6Ｈ5ＳＯ2−ＮＨＣＯ−），若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，フェニル，ブロモフェニル，シアノフェニル，ニトロフェニル，フルオロフェニル，ジフルオロフェニル，トリフルオロメトキシフェニル，メチルフェニル，ジメチルフェニル，メトキシフェニル，−ＣＯＮＨ2により置換されたビフェニル，及びビフェニル若しくは−ＣＯＮＨ2により置換されたフェニル），
ヘテロ環基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又はハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ハロゲン化アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，アシルオキシ，テトラゾリル，アルキルスルホンイミド，アリールスルホンイミド，アリール，オキソ，アシルアミド（例えば，アセタミド）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，ピリジル，メチルピリジル，ベンゾチアゾリル），
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，無置換であるか又は，好ましくはアリール部分において，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル（例えば，ＣＦ3），ハロゲン化アルコキシ（例えば，ＯＣＦ3），ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，アシルオキシ（例えば，アセトキシ），アシルアミド（例えば，アセタミド），テトラゾリル，アルキルスルホンイミド，アリールスルホンイミド，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたもの，及び／又は，アルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，ベンジル，メチルベンジル，ｔ−ブチルベンジル，メトキシベンジル，ジメトキシベンジル，フルオロベンジル，ジフルオロベンジル，トリフルオロメチルベンジル，トリフルオロメトキシベンジル，クロロベンジル，アミノベンジル，ニトロベンジル，メトキシカルボニルベンジル，メチルスルホニルベンジル，フェネチル，フェンプロピル），
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ハロゲン化アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，アリールスルフィニル，アリールスルホニル，フェニル，ハロゲン化フェニル，フェノキシ，アシルオキシ，テトラゾリル，アルキルスルホンイミド，アリールスルホンイミド，アリール，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであるか（例えば，ピリジルメチル），
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば，シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチル）であって，無置換であるか又は，ハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；又は
３〜８個の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり；
【００４２】
Ｒ4は，１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3）；
【００４３】
Ｒ5は，Ｈであるか，又は
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲンにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5）；
【００４４】
Ｒ6は，Ｈであるか，又は
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，ヒドロキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか，
２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル（例えば，メトキシエチル（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3），エトキシメチル（ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3））であり，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル）であるか（例えば，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2）；
−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ12であるか；
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，シクロペンチル）；
４〜１６個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（例えば，シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチル）であって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって，無置換であるか又はハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド（例えば，アセタミド），及びアシルオキシ（例えば，アセトキシ）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであって，無置換であるか又は，好ましくはアリール部分において，ハロゲン，ＣＦ3，ＯＣＦ3，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，アシルアミド（例えば，アセタミド），及びアシルオキシ（例えば，アセトキシ）若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；
ヘテロ環基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり（例えば，３−チエニル，２−チエニル，３−テトラヒドロフラニル，２−ピリミジニル，４−テトラヒドロピラニル），無置換であるか又はハロゲン，アルキル，アルコキシ，アルコキシカルボニル，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか，又は
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであり；
【００４５】
Ｒ7は，Ｈ，ハロゲン，又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであり，そして該アルキルは，無置換であるか又はハロゲンにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
【００４６】
Ｒ8は，Ｈ，ハロゲン，１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであり，ここに，該アルキルは，無置換であるか又はハロゲン若しくはヒドロキシ（例えば，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＣＦ3，ヒドロキシメチル，２−（２−ヒドロキシ）プロピル，ヒドロキシメチル），カルボキシ，２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（例えば，エトキシカルボニル），２〜６個の炭素原子を有する−ＣＯ−アルキル（例えば，ＣＨ3ＣＯ），若しくはフェニルにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
【００４７】
Ｒ9は，ハロゲン（例えば，Ｆ）であり；そして
【００４８】
Ｒ10は，Ｈであるか，
１〜８個の炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ若しくはこれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3，ＣＨＦ2）；又は
２〜８個の炭素原子を有するアルコキシであって，無置換であるか又はハロゲンにより１回若しくは２回以上置換されたものであり；
【００４９】
Ｒ11は，Ｈであるか，
１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチルプロピル）であって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5）；又は
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものであり（例えば，テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル，ピロリジニルエチル）；
【００５０】
Ｒ12は，Ｈであるか，
１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチルプロピル）であって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されており，ここに，−ＣＨ2ＣＨ2−基の１個若しくは２個以上が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基若しくは−Ｃ≡Ｃ−基に置き換えられていてよいものであるか（例えば，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5）； 
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，アルキル若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか（例えば，シクロペンチル）；又は
ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であり，５〜１０個の環原子を有しており，そのうち少なくとも１個の環原子がＮ，Ｏ若しくはＳ原子であり，無置換であるか又は，ヘテロ環部分において，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，カルボキシ若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換され，及び／又はアルキル部分においてハロゲン，オキソ，シアノ若しくはそれらの組み合わせにより置換されたものである（例えば，フリルメチル）。〕
【００５１】
本発明の更なる方法面によれば，化合物は，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII又はVIIIであって，Ｌは，（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨ，特に，Ｌが（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨである式IVの化合物である。
【００５２】
本発明の更なる方法面によれば，化合物は，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII又はVIII，特にIV又はＶであり，ここに，Ｒ3は，６〜１４個の炭素原子を有するアリール（特に，フェニル又はビフェニル）であり，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2（ここに，Ｒ10は好ましくはＨ，アルキル又はアルコキシである），アミノスルホニル，無置換であるか若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルで置換されたフラニル，無置換であるか若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルで置換されたピロリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピラゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイソオキサゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイミダゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリジニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリミジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたモルホリニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたテトラゾリル，又は，アリール部分がハロゲン若しくはＣ1〜4アルコキシにより置換されたアリールスルホンイミド（例えば，Ｃ6Ｈ5ＳＯ2−ＮＨＣＯ−）より選ばれる少なくとも１個の置換基により置換されている。
【００５３】
；
本発明の更なる方法面によれば，化合物は，式IX又はＸ，例えば式IXである。
【００５４】
本発明の更なる方法面によれば，化合物は，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII又はVIIIであって，特に，Ｒ3は，−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ10）2，アルコキシアルコキシ（例えば，メトキシエトキシ），アルコキシアルコキシアルキル（例えば，ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−）又はベンジルオキシにより少なくとも１回置換されたアリールである。
【００５５】
本発明の更なる方法面によれば，化合物は，式III又はVIであり，ここにＲ6は，１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって，ヒドロキシにより少なくとも１回置換されたものであるか；２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル（例えば，メトキシエチル，エトキシメチル）であって，無置換であるか又はハロゲン，オキソ，若しくはそれらの組み合わせにより１回若しくは２回以上置換されたものであるか；２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル）であるか（例えば，−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2）；又は−ＣＯＮＲ5−Ｒ12である。
【００５６】
本発明の化合物は，動物，例えば哺乳類，特にヒトにおいて，ＰＤＥ４の活性を阻害又は調節するのに有効である。これらの化合物は，神経学的活性を，特にそのような活性が長期記憶を含む認知に影響する場合に，示す。これらの化合物はまた，ｃＡＭＰレベルの減少が関与している疾患を治療するのにも有効である。これには，限定するものではないが，炎症性疾患が含まれる。これらの化合物はまた，抗鬱剤としても機能するであろうし，また認知の，及び統合失調症の陰性症状を治療するのにも有用であろう。
【００５７】
ＰＤＥ４阻害活性，ＰＤＥ４阻害活性の選択性，及びＰＤＥ４イソ酵素の阻害の選択性を測定するためのアッセイは，本技術分野において知られている。例えば，参照によりここに組み込まれる米国特許6,136,821を参照のこと。
【００５８】
ハロゲンとは，本明細書において，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩをいう。より好ましいハロゲンは，Ｆ及びＣｌである。
【００５９】
アルキルは，直鎖の又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。適したアルキル基としては，限定するものではないが，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，及びドデシルが挙げられる。適したアルキル基のその他の例としては，１−，２−又は３−メチルブチル，１，１−，  １，２−又は２，２−ジメチルプロピル，１−エチルプロピル，１−，２−，３−又は４−メチルペンチル，１，１−，１，２−，１，３−，２，２−，２，３−又は３，３−ジメチルブチル，１−又は２−エチルブチル，エチルメチルプロピル，トリメチルプロピル，メチルヘキシル，ジメチルペンチル，エチルペンチル，エチルメチルブチル，ジメチルブチルその他が挙げられる。
【００６０】
これらのアルキル基は，１個又は２個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−基が，各場合において−ＣＨ＝ＣＨ−基又は−ＣＨ≡ＣＨ−基によって置き換えられていてもよい。適したアルケニル基又はアルキニル基は，１−プロペニル，２−プロペニル，１−プロピニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，１−ブチニル，１，３−ブタジエニル，及び３−メチル−２−ブテニルである。
【００６１】
アルキル基，ヘテロ環−アルキル基，シクロアルキル−アルキル基及びアルコキシアルキル基において，「アルキル」は，通常約１３個までの炭素原子を有する２価のアルキレン基をいう。アリールアルキル基の場合には，「アルキル」部分は，例えば，１０個までの炭素原子，好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。ヘテロ環−アルキル基においては，「アルキル」部分は，例えば１〜１２個の炭素原子，好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。アルコキシアルキル基においては，「アルキル」部分は，好ましくは２〜７個の炭素原子を有する。シクロアルキルアルキル基においては，「アルキル」部分は，例えば，１〜１３個の炭素原子，好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。
【００６２】
アルキルが置換基（例えば，アリール及びヘテロ環基上のアルキル置換基）であるか又は置換基の一部（例えば，アリールのアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，及びアルキルスルホニル置換基）である場合においては，アルキル部分は，好ましくは１〜１２個の炭素原子，特に１〜８個の炭素原子を，取り分け１〜４個の炭素原子を有する。
【００６３】
アルコキシは，アルキル−Ｏ−基を意味し，ここにアルキルアルキル部分は１〜８個の炭素原子を有し，例えばハロゲンにより，置換されていることができる。適したアルコキシ基としては，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，ペントキシ，ヘキソキシ，ヘプトキシ，オクトキシ，及びトリフルオロメトキシが挙げられる。好ましいアルコキシ基は，メトキシ，エトキシ及びジフルオロメトキシである。
【００６４】
同様に，アルコキシカルボニルは，アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し，ここにアルキル部分は１〜８個の炭素原子，例えば２〜６個の炭素原子を有する。
【００６５】
アルコキシアルコキシは，アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を意味し，ここにアルキル部分の各々は，１〜８個の炭素原子（例えば，１〜４個の炭素原子）を有し，そして，例えばハロゲンにより，置換されていることができる。適したアルコキシアルコキシ基としては，メトキシエトキシ，エトキシメトキシ，プロポキシメトキシ，イソプロポキシメトキシが挙げられる。
【００６６】
アルコキシアルコキシアルキルは，アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル−基を意味し，ここにアルキル部分の各々は１〜８個の炭素原子（例えば，１〜４個の炭素原子）を有し，そして，例えばハロゲンにより，置換されていることができる。適したアルコキシアルコキシアルキルとしては，ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−が挙げられる。
【００６７】
アルケニルは，２〜１２個の炭素原子を含み，１個又は２個以上の−ＣＨ2ＣＨ2−構造が−ＣＨ＝ＣＨ−に置き換えられている，直鎖又は分枝鎖の脂肪族基をいう。好ましいアルケニル基は，エテニル，１−プロペニル，２−メチルエテニル，１−ブテン，２−ブテン，１−ペンテニル，及び２−ペンテニルである。アリールアルケニル基においては，アルケニルは，好ましくは２〜５個の炭素原子を有するアルケニレン基をいう。
【００６８】
シクロアルキルは，３〜８個，好ましくは４〜６個，より好ましくは５個の炭素原子を有する，単環の，二環の又は三環の飽和炭化水素基をいう。適したシクロアルキル基としては，シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，及びノルボルニルが挙げられる。他の適したシクロアルキル基としては，スピロペンチル，ビシクロ[２．１．０]ペンチル，ビシクロ[３．１．０]ヘキシル，スピロ[２．４]ヘプチル，スピロ[２．５]オクチル，ビシクロ[５．１．０]オクチル，スピロ[２．６]ノニル，ビシクロ[２．２．０]ヘキシル，スピロ[３．３]ヘプチル，及びビシクロ[４．２．０]オクチルが挙げられる。
【００６９】
シクロアルキル基は，ハロゲン，オキソ及び／又はアルキルにより置換されていることができる。
【００７０】
シクロアルキルアルキルは，シクロアルキル−アルキル−基をいい，ここにシクロアルキル部分及びアルキル部分は，上に記述したところに従う。適した例としては，シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００７１】
アリールは，基として，それ自体置換基として，又は基若しくは置換基の一部として，６〜１４個の炭素原子，好ましくは６〜１２個の炭素原子を含んだ芳香族炭素環基をいう。適したアリール基としては，フェニル，ナフチル及びビフェニルが挙げられる。置換されたアリール基としては，限定するものではないが，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ニトロ，メチレンジオキシ，エチレンジオキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，アシル，アルコキシカルボニル，アルキルチオ，アルキルスルフィニル，アルキルスルホニル，フェノキシ，及びアシルオキシ（例えば，アセトキシ）により１回又は２回以上置換されている上述のアリール基が挙げられる。
【００７２】
アリールアルキルは，アリール−アルキル−基をいい，ここにアリール部分及びアルキル部分は，上に記述したところに従う。適した例としては，１−フェネチル，２−フェネチル，フェンプロピル，フェンブチル，フェンペンチル，及びナフチレンメチルが挙げられる。
【００７３】
アリールアルケニルは，アリール−アルケニル−基をいい，ここにアリー部分及びアルケニル部分は，アリール及びアルケニルについて上述したところに従う。適した例としては，３−アリール−２−プロペニルが挙げられる。
【００７４】
ヘテロ環基は，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和のヘテロ環基であり，１個又は２個の環を有し，合計で５〜１０個の環原子を有し，ここに環原子のうちの少なくとも１個はＮ，Ｏ若しくはＳ原子である。好ましくは，ヘテロ環基は，１〜３個，特に１〜２個の，Ｎ，Ｏ若しくはＳから選ばれるヘテロの環原子を有する。適した飽和の及び部分的の飽和のヘテロ環基としては，限定するものではないが，テトラヒドロフラニル，テトラヒドロチエニル，ピロリジニル，イソオキサゾリニル，チアゾリルその他が挙げられる。適したヘテロアリール基としては，限定するものではないが，フリル，チエニル，ピロリル，ピラゾリル，イミダゾリル，ピリジル，ピリミジニル，インドリル，キノリニル，ナフチリジニル，アザインドリル（例えば，７−アザインドリル），１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルその他が挙げられる。好ましいヘテロ環基及びヘテロアリール基としては，テトラヒドロフラニル，テトラヒドロピラニル，２−チエニル，３−チエニル，２−，３−又は４−ピリジル，２-，３−，４−，５−，６−，７−又は８−キノリニル，７−アザインドリル，及び１-，３−，４−，５−，６−，７−又は８−イソキノリニルが挙げられる。
【００７５】
置換されたヘテロ環基は，上述のヘテロ環基であって，１箇所又は１箇所以上において，例えば，ハロゲン，アリール，アルキル，アルコキシ，シアノ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ニトロ，オキソ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノにより置換されたものをいう。
【００７６】
ヘテロ環−アルキルは，ヘテロ環−アルキル−基をいい，ここにヘテロ環部分及びアルキル部分は，上に記述したところに従う。適した例は，ピリジルメチル，チエニルメチル，ピリミジニルメチル，ピラジニルメチル，イソキノリニルメチル，ピリジルエチル及びチエニルエチルである。
【００７７】
部分的に不飽和の炭素環構造は，５〜１４個の炭素原子，好ましくは６〜１０個の炭素原子を含んだ非芳香族の単環又は二環の構造であり，ここに該環構造は，少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含む。適した例は，シクロペンテニル，シクロヘキセニル，テトラヒドロナフテニル及びインダン−２−イルである。
【００７８】
アシルは，１〜１３個の炭素原子を有するアルカノイルラジカルであって，該アルキル部分が，ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキシ，アルキル，アリール及び／又はアルコキシで置換されていることができるものをいうか；又は７〜１５個の炭素原子を有するアロイル（aroyl）基であって，アリール部分が，ハロゲン，アルキル，アルコキシ，ニトロ，カルボキシ及び／又はヒドロキシで置換されていることができるものをいう。適したアシル基としては，ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブタノイル及びベンゾイルが挙げられる。
【００７９】
置換された基は，好ましくは１〜３個の置換基，特に１又は２個の置換基を有する。
【００８０】
各場合において，Ｘは好ましくはＣＨであり，Ｌは好ましくは単結合である。
【００８１】
Ｒ1は，好ましくは，１〜２この炭素原子を有するアルキルであって，無置換であるか又は置換されており，より好ましくは炭素原子は１個である。Ｒ1について，置換されたアルキル基は，好ましくは１回又は２回以上，ハロゲン，特にＦ及びＣｌにより，置換されている。より好ましくは，Ｒ1は，ＣＨ3又はＣＦ2Ｈである。
【００８２】
Ｒ2は，好ましくは，１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ2について，置換されたアルキル基は，好ましくは１回又は２回以上，ハロゲン，特にＦ及びＣｌにより，置換されている。好ましくは，Ｒ2は，１〜４個の炭素を有するアルキルであり，１個又は２個以上のＦ原子により置換されている。
【００８３】
Ｒ2はまた，シクロアルキルアルキル基であることができ，ここに，「アルキル」部分は，好ましくは１〜２個の炭素原子を有する。Ｒ2はまた，好ましくはシクロアルキルであり，４〜７個の炭素原子を有する。Ｒ2はまた，好ましくは，５〜７個の炭素原子を有し且つＯ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロの環原子を有する，飽和のヘテロ環基である。より好ましくは，Ｒ2は，Ｏ及びＳから選ばれる１個のヘテロの環原子を含んだ５個の環原子を有する，飽和のヘテロ環基である。
【００８４】
特に，Ｒ2は，好ましくは，アルキル，ハロゲン化アルキル，置換されているか無置換のシクロアルキル，置換されているか無置換のシクロアルキルアルキル，テトラヒドロフラニル，又は置換されているか無置換のアリールアルキルである。より好ましくは，Ｒ2は，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，イソプロピル，ＣF２Ｈ，シクロブチル，シクロペンチル，シクロプロピルメチル，又は３−テトラヒドロフラニルである。
【００８５】
Ｒ3は，好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する，好ましくはアリール（特にフェニル又はビフェニル）であり，無置換であるか又は１個若しくは２個以上のハロゲン（好ましくはフッ素），シアノ，ニトロ，アミノ，アルキル（好ましくはメチル），アルコキシ（好ましくはメトキシ）又はカルボキシにより置換されたものである（例えば，フェニル，ブロモフェニル，ニトロフェニル，フルオロフェニル，メトキシフェニル，カルボキシフェニル，トリフルオロメトキシフェニル，ジメチルフェニル，４−カルボキシフェニル，２，３−ジフルオロフェニル，４−メチルフェニル，４−tert−ブチルフェニル，４−メトキシフェニル，３，４−ジフルオロフェニル，又は４−フルオロフェニル）。Ｒ3はまた，好ましくは，６〜１４個の炭素原子を有するアリール（特に，フェニル又はビフェニル）であって，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2（ここに，Ｒ10は，好ましくは，Ｈ，アルキル又はアルコキシである），アミノスルホニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたフラニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピロリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピラゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイソオキサゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイミダゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリジニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリミジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたモルホリニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，無置換の若しくはＣ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたテトラゾリル，アリール部分がハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシより置換されたアリールスルホンイミド（例えば，Ｃ6Ｈ5ＳＯ2−ＮＨＣＯ−）より選ばれる少なくとも１個の置換基により置換されている。
【００８６】
Ｒ3はまた，好ましくは，シクロアルキル基，より好ましくはシクロへキシル又はシクロペンチルであることができる。Ｒ3はまた，好ましくは，アルキル基，より好ましくはエチル，ＣＨ（ＣＨ3）2，ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，又はｔ−ブチルであることができる。
【００８７】
Ｒ3はまた，好ましくは，ヘテロ環基，より好ましくはチアゾリル，ピリジル又はベンゾチアゾリルであり，各場合において置換されているか又は無置換である。
【００８８】
更に好ましくは，Ｒ3は，ベンジル又はフェネチル等のようなアリールアルキルであって，各場合において，置換されている又は無置換である。特に，Ｒ3は，ベンジル，メチルベンジル，ｔ−ブチルベンジル，メトキシベンジル，ジメトキシベンジル，カルボキシベンジル，フルオロベンジル，ジフルオロベンジル，トリフルオロメチルベンジル，トリフルオロメトキシベンジル，クロロベンジル，ニトロベンジル，メトキシカルボニルベンジル，及びフェネチルより選ばれるアリールアルキルである。
【００８９】
更に好ましくは，Ｒ3は，ヘテロ環−アルキル基であって，飽和しているか，部分的に飽和しているか又は完全に不飽和であって，５〜１０個の環原子を有し，そのうち少なくとも１個の環原子はＮ，Ｏ又はＳであり，且つ，１回又は２回以上，ヘテロ環部分において，例えば，ハロゲン，アルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロゲン化アルキル（例えば，トリフルオロメチル），ハロゲン化アルコキシ，ニトロ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，カルボキシ，シアノ，又はそれらの組み合わせにより置換されていてよく，及び／又は，アルキル部分において，ハロゲン，オキソ，シアノ，若しくはそれらの組み合わせにより置換されていてよい（例えば，ピリジルメチル）。
【００９０】
全体として，各式において，Ｒ3は，好ましくはエチル，アリール（例えば，フェニル）又はヘテロアリールであり，Ｌは，好ましくは単結合である。
【００９１】
Ｒ4は，好ましくは，１〜３個の炭素原子を有するアルキルであって，より好ましくは，Ｒ4は，ＣＨ3である。Ｒ4は，好ましくは，１〜３個の炭素原子を有する置換アルキル基であって，好ましくは，１回又は２回以上ハロゲン，特にＦ及びＣｌにより，置換されている。
【００９２】
Ｒ5が，インダゾール又はピラゾール−ピリジン環上の置換基である場合（式III，VI及びIXを参照），Ｒ5は，好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。より好ましくは，Ｒ5は，ＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3である。
【００９３】
Ｒ5が，−ＣＯＲ5Ｒ12基の一部である場合（Ｒ6の定義を参照のこと），Ｒ5は，好ましくはＨである。
【００９４】
Ｒ6は，好ましくはＨ以外である。例えば，Ｒ6は，好ましくは，４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり，より好ましくは，シクロプロピル又はシクロペンチルである。
【００９５】
Ｒ7及びＲ8は，各々好ましくは，Ｈである。Ｒ8はまた，好ましくはアルキル，フッ素化アルキル，ヒドロキシアルキル，カルボキシ，２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル（例えば，エトキシカルボニル），２〜６個の炭素原子を有する−ＣＯ−アルキル（例えば，ＣＨ3ＣＯ），又はフェニルであることができる。例えば，Ｒ8は，Ｈ，ＣＨ3，Ｃ2Ｈ5，ＣＦ3，ヒドロキシメチル，２−（２−ヒドロキシ）プロピル，カルボキシ，エトキシカルボニル，ＣＨ3ＣＯ，又はフェニルであることができる。
【００９６】
Ｒ9は，Ｆである。
【００９７】
Ｒ10は，好ましくは，Ｈ又は，メチル，エチル，イソプロピル等のような，１〜８個の炭素原子（例えば，１〜４個の炭素原子）を有するアルキルである。
【００９８】
Ｒ11は，好ましくは，１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチル，エチルプロピル）又はヘテロ環−アルキル基（例えば，テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル，ピロリジニルエチル）である。
【００９９】
Ｒ12は，好ましくは，１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば，メチル，エチル，エチルプロピル）又はヘテロ環−アルキル基（例えば，フリルメチル）である。
【０１００】
Ｘは，好ましくはＣＨである。
【０１０１】
Ｌは，好ましくは，結合，ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ2ＣＯ，ＣＨ2ＣＯ2，又はＣＨ2ＣＯＮＨである。Ｌはまた，好ましくは，（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨである。
【０１０２】
添え字ｎは，好ましくは０又は２である。
【０１０３】
本発明の好ましい化合物は，式III，IV及びVIのものであり，特に式IV及びVIのものであり，取り分け式VIのものである。
【０１０４】
加えて，本発明による好ましいＰＤＥ４阻害剤は，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII，VIII，IX又はＸに対応するが，但し以下の好ましい基を有する下位式Ｉａ〜Ｉｍ，IIIａ〜IIIｙ，IVａ〜IVｍ，Ｖａ〜Ｖｈ，VIａ〜VIｙ，VIIａ〜VIIｅ，VIIIａ〜VIIIｅ，IXａ〜IXｆ及びＸａ〜Ｘｆとして記述されている化合物である。
【０１０５】
Ｉａ又はIVａ：
Ｒ1は，ＣＨ3又はＣＦ2Ｈである。
【０１０６】
Ｉｂ又はIVｂ：
Ｒ1は，ＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり；そして
Ｒ2は，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，又はヘテロ環基であって，各場合において置換されているか又は無置換である。
【０１０７】
Ｉｃ又はIVｃ：
Ｒ1は，ＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり；そして
Ｒ2は，ＣＦ2Ｈ，シクロプロピルメチル，又は３−テトラヒドロフラニル（好ましくは，３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）である。
【０１０８】
Ｉｄ又はIVｄ：
Ｒ1は，ＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり；そして
Ｒ3は，アルキル，シクロアルキル，アリール，アリールアルキル，ヘテロ環基，又はヘテロ環−アルキル基であり，各場合において置換されているか又は無置換である。
【０１０９】
Ｉｅ又はIVｅ：
Ｒ1は，ＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり；
Ｒ3は，アルキル，シクロアルキル，アリール，アリールアルキル，ヘテロ環基，又はヘテロ環−アルキル基であり；そして
Ｌは，結合，ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，又は（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨ（例えば，ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨ）である。
【０１１０】
Ｉｆ又はIVｆ：
Ｒ1は，ＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり；
Ｒ2は，アルキル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，又はヘテロ環基であって，各場合において置換されているか又は無置換であり；
Ｒ3は，アルキル，シクロアルキル，アリール，アリールアルキル，ヘテロ環基，又はヘテロ環−アルキル基であって，各場合において置換されているか又は無置換であり；
Ｌは，結合，ＣＨ2，又は（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨ（例えば，ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨ）である。
【０１１１】
Ｉｇ又はIVｇ：
Ｒ1は，ＣＨ3又はＣＦ2Ｈであり；
Ｒ2は，ＣＦ2Ｈ，シクロプロピルメチル，又は３−テトラヒドロフラニル（好ましくは，３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）であり；
Ｒ3は，アルキル，シクロアルキル，アリール，アリールアルキル，ヘテロ環基，又はヘテロ環−アルキル基であり；そして
Ｌは，結合，ＣＨ2，ＣＨ2ＣＨ2，又は（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨ（例えば，ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨ）である。
【０１１２】
Ｉｈ又はIVｈ：
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル又はビフェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロ環基（例えば，ピリジニル，チアジニル，又はピペリジニル）であって，各場合において置換されているか又は無置換であり；そして
Ｌは，結合である。
【０１１３】
Ｉｉ又はIVｉ：
Ｒ3は，フェニル，ビフェニル，又はベンジルであり，無置換であるか，又は，アルキル，アルコキシ，ハロゲン化アルコキシ，ハロゲン（例えば，Ｆ），カルボキシ，アミノ，シアノ，アルキルスルホニル，アシル（例えば，アセチル），アミノスルホニル、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2，アシルアミド（例えば、アセタミド）、アルキルスルホンイミド，アリール部分がハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシにより置換されていてよいアリールスルホンイミド（例えば，Ｃ6Ｈ5ＳＯ2−ＮＨＣＯ−），無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたフラニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピロリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピラゾリル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイソオキサゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたイミダゾリル，ハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリジニル，無置換の若しくはハロゲン，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ1〜4アルコキシ，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピリミジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたモルホリニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたピペラジニル，Ｃ1〜4アルキル，Ｃ2〜8アルコキシカルボニル及び／又はベンジルにより置換されたテトラゾリルより選ばれ少なくとも１個の置換基により置換されたものであり；そして
Ｌは，結合である。
【０１１４】
Ｉｊ又はIVｊ：
Ｒ3は，アルキル，シクロアルキル，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），ヘテロ環基，又はヘテロ環−アルキル基（例えば，チエニル）であって，各場合において置換されているか又は無置換であり；そして
Ｌは，（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨである。
【０１１５】
Ｉｋ又はIVｋ：
Ｒ3は，アルキル，シクロアルキル，無置換の又は，アルキル，アルコキシハロゲン又はシアノにより置換されたフェニル，ベンジル，チエニル，無置換の又はアルキルにより置換されたイソオキサゾリル（例えば，ジメチルイソオキサゾリル），フラニルメチル，又はヘテロ環−アルキル基（例えば，ピリジニル，チアジニル，又はピペリジニル）であり，各場合において置換されているか無置換であり；そして
Ｌは，（ＣＨ2）nＯＣＯＮＨである。
【０１１６】
Ｉｍ又はIVｍ：
Ｒ1は，メチル又はジフルオロメチルであり；
Ｒ2は，ジフルオロメチル，メチル，エチル，テトラヒドロフラニル，シクロペンチル，又はシクロプロピルであり；そして
Ｒ7及びＲ8は，各々Ｈである。
【０１１７】
IIIａ又はVIａ：  Ｒ5は，１〜３個の炭素原子を有するアルキル（例えば，エチル）である。
【０１１８】
IIIｂ又はVIｂ：  Ｒ6は，４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えば，シクロペンチル）である。
【０１１９】
IIIｃ又はVIｃ：  Ｒ6は，３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えば，シクロプロピル又はシクロペンチル）である。
【０１２０】
IIIｄ又はVIｄ：  Ｒ6は，３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えば，シクロプロピル又はシクロペンチル），１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば，イソプロピル），又はヘテロ環基（例えば，４−テトラヒドロピラニル，２−ピリミジニル，又は３−テトラヒドロフラニル）である。
【０１２１】
IIIｅ又はVIｅ：  Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換されているか無置換である。
【０１２２】
IIIｆ又はVIｆ：
Ｒ5は，エチルであり；そして
Ｒ6は，イソプロピル，シクロプロピル，シクロペンチル，４−テトラヒドロピラニル，又は２−ピリミジニルである。
IIIｇ又はVIｇ：
Ｒ5は，１〜３個の炭素原子を有するアルキル（例えば，エチル）であり；
Ｒ6は，４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えば，シクロペンチル）であり；そして
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換されているか無置換である。
【０１２３】
IIIｈ又はVIｈ：
Ｒ5は，１〜３個の炭素原子を有するアルキル（例えば，エチル）であり；
Ｒ6は，３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えば，シクロペンチル）であり；そして
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換されているか無置換である。
【０１２４】
IIIｉ又はVIｉ：
Ｒ5は，１〜３個の炭素原子を有するアルキル（例えば，エチル）であり；
Ｒ6は，３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えば，シクロプロピル又はシクロペンチル），１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば，イソプロピル），又はヘテロ環基（例えば，４−テトラヒドロピラニル，２−ピリミジニル，又は３−テトラヒドロフラニル）であり；そして
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換されているか無置換である。
【０１２５】
IIIｊ又はVIｊ：
Ｒ5は，１〜３個の炭素原子を有するアルキル（例えば，エチル）であり；
Ｒ6は，３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えば，シクロプロピル又はシクロペンチル），１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば，イソプロピル），又はヘテロ環基（例えば，４−テトラヒドロピラニル，２−ピリミジニル，又は３−テトラヒドロフラニル）であり；そして
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル，４−スルホニルフェニル），アルキル（例えば，エチル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換されているか無置換である。
【０１２６】
IIIｋ又はVIｋ：  Ｌは，単結合である。
【０１２７】
IIIｍ又はVIｍ：
Ｒ5は，１〜３個の炭素原子を有するアルキル（例えば，エチル）であり；
Ｒ6は，３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えば，シクロプロピル又はシクロペンチル）であり；
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換されているか無置換であり；そして
Ｌは，単結合である。
【０１２８】
IIIｎ又はVIｎ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロペンチルであり；そして
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換されているか無置換である。
【０１２９】
IIIｏ又はVIｏ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロペンチルであり；
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換されているか無置換であり；そして
Ｌは，単結合である。
【０１３０】
IIIｐ又はVIｐ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロペンチルであり；そして
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において無置換であるか，アルキル，アルコキシ，ハロゲン化アルコキシ，カルボキシ，アセチル，シアノ，ハロゲン，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2，アミノスルホニル，アルキルスルホニル，テトラゾリル，アルコキシアルコキシ，アルコキシアルキル，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，又はヒドロキシにより置換されている。
【０１３１】
IIIｑ又はVIｑ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロペンチルであり；そして
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において無置換であるか，又はアルキル，アルコキシ，ハロゲン化アルキル，カルボキシ，アセチル，シアノ，ハロゲン，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2，アミノスルホニル，アルキルスルホニル，テトラゾリル，アルコキシアルコキシ，アルコキシアルキル，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，又はヒドロキシにより置換されているものであり；そして
Ｌは，単結合である。
【０１３２】
IIIｒ又はVIｒ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロプロピル，イソプロピル，テトラヒドロピラニル，又はピリミジニルであり；そして
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換されているか無置換である。
【０１３３】
IIIｓ又はVIｓ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロプロピル，イソプロピル，テトラヒドロピラニル，又はピリミジニルであり；
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換されているか無置換であり；そして
Ｌは，単結合である。
【０１３４】
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロプロピル，イソプロピル，テトラヒドロピラニル，又はピリミジニルであり；そして
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピペリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において無置換であるか，又はアルキル，アルコキシ，ハロゲン化アルコキシ，カルボキシ，アセチル，シアノ，ハロゲン，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2，アミノスルホニル，アルキルスルホニル，テトラゾリル，アルコキシアルコキシ，アルコキシアルキル，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，又はヒドロキシにより置換されているものである。
【０１３５】
IIIｕ又はVIｕ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロプロピル，イソプロピル，テトラヒドロピラニル，又はピリミジニルであり；
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピペリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において無置換であるか，又はアルキル，アルコキシ，ハロゲン化アルコキシ，カルボキシ，アセチル，シアノ，ハロゲン，−ＣＯ−Ｎ（Ｒ10）2，アミノスルホニル，アルキルスルホニル，テトラゾリル，アルコキシアルコキシ，アルコキシアルキル，ヒドロキシアルキル，ヒドロキシアルコキシ，又はヒドロキシにより置換されているものであり；そして
Ｌは，単結合である。
【０１３６】
IIIｖ又はVIｖ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロプロピル，シクロペンチル，イソプロピル，テトラヒドロピラニル，又はピリミジニルであり；そして
Ｒ3は，置換されているか無置換のフェニルである。
【０１３７】
IIIｗ又はVIｗ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロプロピル，シクロペンチル，イソプロピル，テトラヒドロピラニル，又はピリミジニルであり；
Ｒ3は，置換されているか無置換のフェニルであり；そして
Ｌは，単結合である。
【０１３８】
IIIｘ又はVIｘ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロプロピル，シクロペンチル，イソプロピル，テトラヒドロピラニル，又はピリミジニルであり；そして
Ｒ3は，置換されているか無置換のフェニルである。
【０１３９】
IIIｙ又はVIｙ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ6は，シクロプロピル，シクロペンチル，イソプロピル，テトラヒドロピラニル，又はピリミジニルであり；
Ｒ3は，置換されているか無置換のフェニルであり；そして
Ｌは，単結合である。
【０１４０】
VIIａ又はVIIIａ：
Ｒ1は，ＣＨ3であり；
Ｒ2は，Ｆ又はＢｒであり；そして
Ｒ3は，置換されているか無置換のアリール又はアリールアルキルである。
【０１４１】
VIIｂ又はVIIIｂ：
Ｒ1は，ＣＨ3であり；
Ｒ2は，Ｆ又はＢｒであり；そして
Ｒ3は，置換されているか無置換のアリール又はアリールアルキルであり；そして
Ｌは，結合である。
【０１４２】
VIIｃ又はVIIIｃ：
Ｒ1は，ＣＨ3であり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ2は，Ｆ又はＢｒであり；
Ｒ3は，置換されているか無置換のアリール又はアリールアルキルであり；
Ｌは，結合であり；そして
Ｒ7及びＲ8は，各々Ｈである。
【０１４３】
VIIｄ又はVIIIｄ：
Ｒ1は，ＣＨ3であり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ2は，Ｆ又はＢｒであり；
Ｒ3は，置換されているか無置換のフェニル又はベンジルであり；
Ｌは，結合であり；そして
Ｒ7及びＲ8は，各々Ｈである。
【０１４４】
VIIｅ又はVIIIｅ：
Ｒ1は，ＣＨ3であり；
ＸはＣＨであり；
Ｒ2は，Ｆ又はＢｒであり；
Ｒ3は，置換されているか無置換のフェニル又はベンジルであり；
Ｌは，結合であり；そして
Ｒ7及びＲ8は，各々Ｈであり；そして
ＸはＣＨである。
【０１４５】
IXａ又はＸａ：  Ｒ5は，１〜３個の炭素原子を有するアルキル（例えば，エチル）である。
【０１４６】
IXｂ又はＸｂ：  Ｒ11は，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル，又はピロリジニルエチルである。
【０１４７】
IXｃ又はＸｃ：
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピペリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換でされているか無置換である。
【０１４８】
IXｄ又はＸｄ：
Ｌは，単結合である。
【０１４９】
IXｅ又はＸｅ：
Ｒ5は，１〜３個の炭素原子を有するアルキル（例えば，エチル）であり；
Ｒ11は，１〜６個の炭素原子を有するアルキル，テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル，又はピロリジニルエチルであり；
Ｒ3は，アリール（例えば，フェニル），アリールアルキル（例えば，ベンジル），又はヘテロアリール基（例えば，ピリジニル，ピペリジニル，ピリミジニル，ピラゾリル，又はピロリル）であり，各場合において置換でされているか無置換であり；そして
Ｌは，単結合である。
【０１５０】
IXｆ又はＸｆ：
Ｒ5は，ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ11は，メチル，テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル，又はピロリジニルエチルであり；
Ｒ3は，フェニルであり，各場合において置換されているか無置換であり；そして
Ｌは，単結合である。
【０１５１】
本発明の好ましい具体例によれば，５−アリール−１−置換ピラゾール類及び５−ヘテロアリール−１−置換ピラゾール類（例えば，式IV，Ｖ及びVI）が，３−アリール−１−置換ピラゾール類や３−ヘテロアリール−１−置換ピラゾール類（例えば，式Ｉ，II及びIII）よりも，一般に好ましい。
【０１５２】
本発明の更なる好ましい化合物及び／又は方法面によれば，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII及びVIIIの化合物は，以下のものから選ばれる：
１）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールー５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
２）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸，
３）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
４）  １−シクロペンチル−６−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
５）  ６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
６）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
７）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
８）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−[１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
９）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１０）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１１）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１２）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアミド，
１３）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１４）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１５）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル，
１６）  ６−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
１７）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１８）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド，
１９）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド，
２０）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド，
２１）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
２２）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
２３）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド，
２４）  １−｛４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エタノン，
２５）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド，
２６）  １−シクロペンチル−６−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
２７）  ４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］モルホリン，
２８）  ４−｛［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸，
２９）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸，
３０）  ５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
３１）  ２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール，
３２）  １−ベンジル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
３３）  ２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸，
３４）  ３−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸，
３５）  １−［４−（３−フリル）フェニル］−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール，
３６）  ４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド，
３７）  Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド，
３８）  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド，
３９）  ４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
４０）  ４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン，
４１）  ４−［５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン，
４２）  ４−［５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン，
４３）  １−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン，
４４）  １−（４−フルオロベンジル）−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール，
４５）  ５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
４６）  ５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
４７）  ３−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
４８）  （４−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
４９）  ベンジルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５０）  １−メチルプロピルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５１）  １−イソブチルー５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール，
５２）  ５−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
５３）  フェニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５４）  プロピルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５５）  （２−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５６）  ５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
５７）  （４−メトキシフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５８）  （３−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５９）  （４−クロロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
６０）  １−ベンジル−４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
６１）  ２−フルオロ−５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
６２）  ５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン，
６３）  Ｎ−［４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−２−イル］アセタミド，
６４）  ４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−２−カルボキサミド，
６５）  Ｎ−［４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル］アセタミド，
６６）  ３−フルオロ−４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
６７）  ２−メトキシ−５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
６８）  ４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール，
６９）  （２−フリルメチル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７０）  （４−メチルフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７１）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド，
７２）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル，
７３）  （シクロペンチル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７４）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン，
７５）  ２−チエニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７６）  ５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール，
７７）  （４−シアノフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７８）  ［２−（２−チエニル）エチル］カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７９）  （３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
８０）  ３−チエニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
８１）  ５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メトキシフェノール，
８２）  ５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
８３）  （３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
８４）  （３，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
８５）  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
８６）  ５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
８７）  ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
８８）  ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
８９）    ５−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
及び，それらの薬剤学的に許容し得る塩であって，
ここに，上に掲げた化合物は（遊離塩基の形又はそれらの薬剤学的に許容し得る塩の形の何れでも），また溶媒和物（水和物等のような）の形であることもでき，
ここに，上に掲げた化合物は（遊離塩基の形又はそれらの溶媒和物，又はそれらの薬剤学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の形の何れでも），また多形であることもでき，
化合物がキラリティを示す場合には，ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物，又はジアステレオマーの混合物等の形であることができ，又は単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーであることができる。
【０１５３】
本発明の更なる好ましい化合物及び／又は方法面によれば，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII及びVIIIの化合物は，以下のものから選ばれる：
１）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
２）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸，
３）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
４）  １−シクロペンチル−６−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
５）  ６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
６）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
７）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
８）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−[１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
９）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１０）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１１）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１２）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアミド，
１３）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１４）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１５）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル，
１６）  ６−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
１７）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１８）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド，
１９）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド，
２０）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド，
２２）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
２４）  １−｛４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝エタノン，
２５）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド，
２６）  １−シクロペンチル−６−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
２７）  ４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］モルホリン，
２８）  ４−｛［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸，
３０）  ５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
３１）  ２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール，
３２）  １−ベンジル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
３３）  ２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸，
３４）  ３−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸，
３５）  １−［４−（３−フリル）フェニル］−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール，
３６）  ４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド，
３７）  Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド，
３８）  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド，
３９）  ４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
４０）  ４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン，
４１）  ４−［５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン，
４２）  ４−［５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン，
４３）  １−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン，
４４）  １−（４−フルオロベンジル）−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール，
４５）  ５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
４６）  ５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
４７）  ３−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
４８）  （４−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル
４９）  ベンジルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５０）  １−メチルプロピルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５１）  １−イソブチルー５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール，
５２）  ５−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
５３）  フェニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５４）  プロピルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５５）  （２−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５６）  ５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
５７）  （４−メトキシフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５８）  （３−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
５９）  （４−クロロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
６０）  １−ベンジル−４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
６２）  ５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン，
６３）  Ｎ−［４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−２−イル］アセタミド，
６４）  ４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−２−カルボキサミド，
６５）  Ｎ−［４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル］アセタミド，
６６）  ３−フルオロ−４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
６７）  ２−メトキシ−５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
６８）  ４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール，
６９）  （２−フリルメチル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７０）  （４−メチルフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７１）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド，
７２）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル，
７３）  （シクロペンチル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７４）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン，
７５）  ２−チエニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７６）  ５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール，
７７）  （４−シアノフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７８）  ［２−（２−チエニル）エチル］カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
７９）  （３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
８０）  ３−チエニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
８１）  ５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メトキシフェノール，
８３）  （３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
８４）  （３，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル，
８５）  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
８６）  ５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
８７）  ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
８８）  ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール，
８９）    ５−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
及び，それらの薬剤学的に許容し得る塩であって，
ここに，上に掲げた化合物は（遊離塩基の形又はそれらの薬剤学的に許容し得る塩の形の何れでも），また溶媒和物（水和物等のような）の形であることもでき，
ここに，上に掲げた化合物は（遊離塩基の形又はそれらの溶媒和物，又はそれらの薬剤学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の形の何れでも），また多形であることもでき，そして
化合物がキラリティを示す場合には，ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物，又はジアステレオマーの混合物等の形であることができ，又は単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーであることができる。
【０１５４】
本発明の更なる好ましい化合物及び／又は方法面によれば，式Ｉ，II，III，IV，Ｖ，VI，VII，VIII及びIXの化合物は，以下のものから選ばれる：
９０）  ４−［５−（３−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸，
９１）  １，３−ジエチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
９２）  １−（シクロペンチルメチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
９３）  ３−エチル−１−イソプロピル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
９４）  ３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
９５）  ６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
９６）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド，
９７）  １−（エトキシメチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
９８）  ３−エチル−１−（１−エチルプロピル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
９９）  ３−エチル−２−（１−エチルプロピル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール，
１００）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール，
１０１）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール，
１０２）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２Ｈ−インダゾール，
１０３）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルエステル，
１０４）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インダゾール，
１０５）  Ｎ−（sec−ブチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド，
１０６）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール，
１０７）  Ｎ−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド，
１０８）  Ｎ，３−ジエチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド，
１０９）  ３−エチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド，
１１０）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール，
１１１）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール，
１１２）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１１３）  ２−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］キノキサリン，
１１４）  １−｛４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド，
１１５）  １−（３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール，
１１６）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１１７）  １−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１１８）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール，
１１９）  １−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１２０）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１２１）  ３−（３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，
１２２）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１２３）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１２４）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１２５）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１２６）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１２７）  ２−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］キノキサリン，
１２８）  ｛４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝メタノール，
１２９）  ２−｛４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝プロパン−２−オール，
１３０）  １−｛４−（５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド，
１３１）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１３２）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１３３）  １−シクロプロピル−６−［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
１３４）  ６ー（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
１３５）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１３６）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１３７）  ６−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
１３８）  ３−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノール，
１３９）  ３−エチル−１−イソプロピル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１４０）  ２−｛３−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノキシ｝エタノール，
１４１）  ６−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，
１４２）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１４３）  ４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノール，
１４４）  （４−｛５−（３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）メタノール，
１４５）  ２−（４−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）プロパン−２−オール，
１４６）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−｛１−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１４７）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１４８）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１４９）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１５０）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１５１）  ３−エチル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１５２）  １−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル−１Ｈ−ピラゾール，
１５３）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，
１５４）  ４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン，
１５５）  ４−［５−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸，
１５６）  ４−［５−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド，
１５７）  ３−エチル−１−メチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，
１５８）  ４−［５−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル，
１５９）  ４−［５−（３−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド，
１６０）  ３−エチル−２−メチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール，
１６１）  ４−［５−（３−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル，
１６２）  ６−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１６３）  ３−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１６４）  ３−エチル−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１６５）  ３−エチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１６６）  ３−エチル−６−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１６７）  ３−エチル−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１６８）  ３−エチル−６−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１６９）  ３−エチル−６−［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１７０）  ６−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１７１）  ６−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，
１７２）  ４−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾロ−１−イル｝フェノール，
１７３）  ３−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノール，
１７４）  ３−エチル−６−｛１−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１７５）  ３−エチル−６−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール，
１７６）  ２−（３−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）エタノール，
１７７）  ２−（４−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）エタノール，
及び，それらの薬剤学的に許容し得る塩であって，
ここに，上に掲げた化合物は（遊離塩基の形又はそれらの薬剤学的に許容し得る塩の形の何れでも），また溶媒和物（水和物等のような）の形であることもでき，
ここに，上に掲げた化合物は（遊離塩基の形又はそれらの溶媒和物，又はそれらの薬剤学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物の形の何れでも），また多形であることもでき，そして
化合物がキラリティを示す場合には，ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物，又はジアステレオマーの混合物等の形であることができ，又は単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーであることができる。
【０１５５】
以下の表は，本発明による式Ｉ〜IXの選ばれた化合物の構造を示すものである。
【０１５６】
【表１】
2008516964.tif 000006
【０１５７】
【表２】
2008516964.tif 000007
【０１５８】
【表３】
2008516964.tif 000008
【０１５９】
【表４】
2008516964.tif 000009
【０１６０】
【表５】
2008516964.tif 000010
【０１６１】
【表６】
2008516964.tif 000011
【０１６２】
【表７】
2008516964.tif 000012
【０１６３】
【表８】
2008516964.tif 000013
【０１６４】
【表９】
2008516964.tif 000014
【０１６５】
【表１０】
2008516964.tif 000015
【０１６６】
【表１１】
2008516964.tif 000016
【０１６７】
【表１２】
2008516964.tif 000017
【０１６８】
【表１３】
2008516964.tif 000018
【０１６９】
【表１４】
2008516964.tif 000019
【０１７０】
【表１５】
2008516964.tif 000020
【０１７１】
【表１６】
2008516964.tif 000021
【０１７２】
【表１７】
2008516964.tif 000022
【０１７３】
好ましい面としては，本発明の化合物及び薬剤学的に許容し得る担体及び，所望により，以下に論ずる他の活性剤を含んでなる，薬剤組成物が挙げられる。更なる好ましい面としては，慣用のアッセイによって又は本明細書に記載したアッセイによって，in vitro又はin vivoで（動物，例えば動物モデル，又は哺乳類又はヒトにおいて）判定されるものである，ＰＤＥ４酵素，特にイソ酵素を阻害する方法；精神科的又は神経学的症候群，例えば欝病及び記憶喪失，特に大欝病及び長期記憶及び認知の障害又は減退，記憶障害等を治療する方法；動物，例えばヒト，例えばここに述べる疾患状態にあるヒトにおいて，ＰＤＥ４活性により調節されている疾患状態を治療する方法が挙げられる。
【０１７４】
本発明の方法としては，限定するものではないが，認知を向上させることが望ましい患者における認知を向上させる方法，認知の障害や減退に罹っている患者を治療する方法，ｃＡＭＰレベルの低下を伴う疾患を有する患者を治療する方法，患者におけるＰＤＥ４酵素活性を阻害する方法，神経変性性の疾患のために記憶障害にかかっている患者を治療する方法，欝病に掛かっている患者を治療する方法，アレルギー性又は炎症性の疾患に罹っている患者を治療する方法，が挙げられる。全ての方法は，本発明の化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる。好ましくは，患者はヒトである。
【０１７５】
本発明の化合物は，慣用の方法で製造することができる。使用することのできる既知の方法の幾つかが，以下に記述されている。全ての出発物質は既知のものであるか，又は既知の材料から慣用の方法で製造できるものである。
【０１７６】
出発材料の調製：
【０１７７】
【化５】
2008516964.tif 000023
【０１７８】
式Ｉ及びＩＶのための出発材料はスキーム１に示すようにして調製される。このように、適宜置換されたベンズアルデヒド３（Ｘ＝ＣＨ、Ｎ）を、ホスホネート２を用いるホーナー・ワズワース・エモンズ条件に供する。得られるオレフィンは単離せず、加熱して環化を誘導し［Almirante, N.; Cerri, A.; Fedrizzi, G.; Marazzi, G.; Santagostino, M. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 3287-3290］、対応するピラゾール５を得る。
【０１７９】
あるいは、３−置換ピラゾールは、β−ケトアルデヒド及びヒドラジンから［Murray, W.; Wachter, M.; Barton, D.; Forenro-Kelly, Y. Synthesis, 1991, 18］、又は例えば、臭素又はホウ素により３位が適切に置換されたピラゾールを用い、種々のパラジウムカップリングにより［Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Carnaio, A. Syn. Lett. 1997, 959-961］製造できる。
【０１８０】
該ピラゾール窒素における置換は、極性非プロトン性溶媒中での適切な塩基（例えば、ＮａＨ、ＬＤＡ又はＫ2ＣＯ3など）によるピラゾール５の処理によってなされる。この後、求電子剤Ｒ3−Ｌ−Ｘ’（式中、Ｘ’は、適当な脱離基、例えば、ハロゲン又はスルホネート（Ｃｌ、Ｂｒ、メタンスルホニルなど）である）の添加を行う。置換ピラゾール６ａ及び６ｂの混合物が得られ、異性体の大部分は１．３−二置換ピラゾール（６ａ）である。これらの異性体はＨＰＬＣによって分離できる。
【０１８１】
【化６】
2008516964.tif 000024
【０１８２】
ピラゾール５とブロモ酢酸アルキル（好ましくは、ブロモ酢酸ｔ−ブチル）との反応により、ピラゾール置換された酢酸エステルが得られる。このエステルを、トリフルオロ酢酸などの酸、又は水酸化ナトリウムなどの塩基の使用のいずれかによる処理によって，酢酸誘導体６ａ及び６ｂ（Ｌ＝ＣＨ2ＣＯ、Ｒ3＝Ｈ）にケン化する。得られた酢酸生成物を塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理すると、対応する酸塩化物が生成される。続いて、アミン（例えば、アニリン）などの求核剤と反応させることにより、アセトアミド誘導体６ａ及び６ｂ（例えば、Ｌ＝ＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｒ3＝フェニル）が得られる。同様に、酢酸誘導体（Ｌ＝ＣＨ2ＣＯ2、Ｒ3＝Ｈ）を、ＨＢＴＵ又は適当なカップリング試薬（すなわち、ＤＣＣ、ＨＯＢＴなど）及びアミン化合物で処理し、目的とするアセトアミド類縁化合物６ａ及び６ｂを得ることができる。
【０１８３】
あるいは、（スキーム３）６ａのタイプ（式中、Ｒ2＝アリールアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環又はヘテロ環−アルキル基）の化合物は、フェノール７ｂと適切なアルコール（Ｒ2ＯＨ）間での光延反応、又は適当な求電子剤Ｒ2−Ｘ’（Ｘ’は、適当な脱離基、例えば、ハロゲンもしくはスルホネート（Ｃｌ、Ｂｒ、メタンスルホニルなど）である）及び適切な塩基（すなわち、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＯＨ）を用いるアルキル化のいずれかによって調製できる。（Ｒ2＝アリールアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環及びヘテロ環−アルキル基）。
【０１８４】
６ａタイプの３−アリールオキシ及び３−ヘテロアリールオキシピラゾール誘導体（すなわち、式中、Ｒ2は、アリール又はヘテロアリールである）は、アミン塩基の存在下で銅触媒を用い、フェノール７ｂとボロン酸アリールとの交差カップリング反応によって調製される。好適な銅触媒としては、二酢酸銅、塩化銅（II）などが挙げられる。一般的に、ハロゲン化された溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが用いられる。一般に使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピロリジンが挙げられる。あるいは、３−アリールオキシ及び３−ヘテロアリールオキシピラゾール化合物は、ヨードベンゼン及び３−ヒドロキシロリプラムを出発材料としてウルマン型カップリング反応に用いた３−フェニルオキシロリプラムに関して既報の方法［Schmiechen,  R.ら，米国特許第4,193,926号］と同様の方法で合成することができる。他方の位置異性体６ｂは、同様にして形成できる。
【０１８５】
【化７】
2008516964.tif 000025
【０１８６】
式II及びＶの化合物は、アルデヒド８を出発材料として同様にして合成される。これらの反応のために、ケトンは、ピラゾール形成前に保護しなければならず、その後、脱保護してもよい。好適な保護基としては、限定されないが、ケタール及び環状ケタールが挙げられる。
【０１８７】
【化８】
2008516964.tif 000026
【０１８８】
式III及びVIの化合物は、アルデヒド９を出発材料として同様にして合成される［Marfat,A.,ら, 米国特許第号6,262,040号］。
【０１８９】
【化９】
2008516964.tif 000027
【０１９０】
１，５−ピラゾールの合成
Ａ．  交差カップリング反応
あるいは、式IV〜VIIの１，５−二置換化合物は、１−ヒドロキシピラゾール１０から調製できる（スキーム４）（Eskildsen, J., Vedso, P., Begtrup, M., Synthesis, 2001, 1053-1056. Eskildsen, J., Kristensen, J., Vedso, P., Begtrup, M., J. Org. Chem, 2001, 66, 8654-8656. Paulson, A.S., Eskildsen J., Vedso, P., Begtrup, M., J. Org. Chem., 2002, 67, 3904-3907）。従って、１−ヒドロキシピラゾール１０の溶液を求電子剤（例えば、臭化ベンジル又はα−ブロモ酢酸塩など）と共に、ＣＨＣｌ3中で６０〜１００℃まで昇温させると、２−置換−ピラゾール−１−オキシド１１が得られる。続いて、ハロゲン化された溶媒（例えば、ＣＨＣｌ3など）中においてＰＯＣｌ3又はＰＯＢｒ3で処置することにより、５−ハロ−１−置換ピラゾール１２が得られる。かかる５−ハロ−１−置換ピラゾールは、ボロン酸アリール２（Ｚ＝Ｂ（ＯＨ）2）を用いた交差カップリング型反応に供すことができ、又はハロゲン化アリール２（Ｚ＝ハロゲン）を用いるネギシ（Negishi）型反応のためにメタル化（metalated）（例えば、ハロゲン−マグネシウム交換、ＺｎＣｌ2とのトランスメタル化）させることができる。
【０１９１】
【化１０】
2008516964.tif 000028
【０１９２】
あるいは、１，５−二置換ピラゾール６ｂは、２−アリールジチアン１３から、３工程の合成にて調製できる。従って、ジチアン中間体１３は、アルデヒド３とプロパンジチオール及びルイス酸触媒（例えば、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏなど）との反応によって、非プロトン性溶媒中で調製できる（Hatch, R.P., Shringarpure, J., Weinreb, S.M., J. Org. Chem., 1978, 43,  4172-4177）。続いて、アルキルリチウムによって生成されたジチアンアニオンと適宜置換されたエポキシドとの反応により、２，２−二置換ジチアン１４が得られる。アルコール１４を酸化して保護されたβ−ケトジチアンにした後、適宜置換されたヒドラジン塩での処理により、１，５−二置換ピラゾール６ｂが得られる。
【０１９３】
【化１１】
2008516964.tif 000029
【０１９４】
６ｂタイプの１，５−二置換ピラゾールを調製するための別の方法は、１，３−ジケト誘導体１６と置換ヒドラジン間の縮合反応によるものである（Nakamura, Toshioら, J. Med Chem, 2003, 46,5416; Penning,  T.D.ら, J. Med. Chem., 1997, 40, 1347-1365）。１，５−二置換ピラゾール対１，３−二置換ピラゾールに関するこの反応の選択性は、Ｒ8における置換に依存して異なる。１，５−二置換ピラゾールの形成は、Ｒ8が、カルボン酸根もしくはトリフルオロメチルなどの電子吸引基、又は水素などの小さな基である場合に有利である。出発材料の１，３−ジケト誘導体１６は、アセトフェノン誘導体１５から、水素化ナトリウム及び適宜置換された酢酸エチルとの反応によって調製される。
【０１９５】
【化１２】
2008516964.tif 000030
【０１９６】
同様にして、１７のタイプのエナミンを適宜置換されたヒドラジンとの反応に供すると、目的物ピラゾール６ｂが得られる（Yang, Ji,ら, J. Med. Chem. 2004, 47(6), 1547）。
【０１９７】
【化１３】
2008516964.tif 000031
【０１９８】
式VIIIの化合物はまた、上記の一般的な手順を用いて調製できる。
【０１９９】
続いて、ハロゲン化され溶媒中で、適宜置換されたイソシアネートと反応させることにより、所望のカルバメートが得られる。式Ｉ〜VIII（式中、ＬはＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨＲ3である）の化合物は、ヒドロキシエチルヒドラジンと１７のタイプのエナミンとの反応によってエタノール誘導体６ｂ（Ｌ＝ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）を形成することにより調製できる。
【０２００】
【化１４】
2008516964.tif 000032
【０２０１】
式VI（式中、Ｘ＝Ｎ）のアザインダゾール類縁化合物は、スキーム７で上記のものと同様にして、６−ケトアザインダゾール類縁化合物２１を出発物質として調製される。この出発材料は、タイプ１８のの２，６−ジハロゲン化ピリジンから、立体障害非求核性塩基（例えば、ＬＤＡなど）による３位での選択的リチオ化の後、適切な置換アルデヒド（例えば、プロピオンアルデヒドなど）での処理によって対応する第二級を生成させることにより調製される（Radinov, R.; Chanev, C; Haimova, M., Lithiation of polychloropyrimidines and dichloropyridines. J. Org. Chem. 1991, 5, 4793-4796）。対応するケトンへの酸化は、いくつかの方法で行われ得、例えば、クロロホルム中でＰＣＣを用いて３−ケト置換されたピリジン１９を生成させる。ピリジン１９と置換ヒドラジンとの反応により、６−ハロ−アザインダゾール２０が得られる。ＮａＣＮでの処理により６−シアノ誘導体が生成し、次いで、これを、ホスホランとの反応によって目的物２１に変換させることができる（Reference: Taber, D.F.; Cai, L., Preparation of ketones from nitriles and phosphoranes. J. Org. Chem. 2005, 70, 4887-4888）。
【０２０２】
【化１５】
2008516964.tif 000033
【０２０３】
あるいは、式VI又はIXの目的化合物は、スキーム７に示すタイプ２１又は２４の６−ケト−インダゾール中間体から調製できる。したがって、ワインレブアミド類縁化合物２２は、慣用的な方法によって先に記載のカルボン酸から調製される。カリウムtert−ブトキシドなどの強塩基での２２の処理の後、適当なＲ6−臭化物の添加により、主として１−置換インダゾール２３と少量の２−置換類縁化合物２４が得られる。グリニャール試薬でのワインレブアミド類縁化合物２３の処理により、重要な中間体２１が得られる。
【０２０４】
【化１６】
2008516964.tif 000034
【０２０５】
また、目的物２７を得るために、多様なエーテルが、種々の臭化アルキルを用いる反応によってフェノール系類縁化合物２６をアルキル化することにより合成できる。また、これらのフェノールを、適切なアルコールを用いた光延反応によって官能性化（functionalize）すると、式中Ｒ9＝Ｏアルキルである化合物を得ることができる。なお更に、塩化トリフルオロメチルスルホニルとの反応により、トリフレート（Ｒ9＝ＣＦ3ＳＯ3−）が得られ、これは、容易にボロン酸を用いるスズキ型反応又はアミンを用いるブッフバルト反応に供され、それぞれ、ビアリール（Ｒ９＝アリール又はヘテロアリール）及びアミノ置換化合物（Ｒ9＝Ｎ（Ｒ）2）が生成できる。
【０２０６】
当業者には、一部の式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX及びＸの化合物は、異なる幾何異性体の形で存在し得ることが認識されよう。また、一部の本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉原子を有し、したがって、光学異性体の形態ならびにそのラセミ混合物又は非ラセミ混合物の形態、及びジアステレオマー、特にジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。このような化合物はすべて（例えば、シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ化合物、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質的に純粋な又は純粋なエナンチオマー）は本発明の範囲に含まれる。実質的に純粋なエナンチオマーは、５％ｗ／ｗ以下、好ましくは、２％以下、最も好ましくは１％以下の対応する反対のエナンチオマーしか含まない。
【０２０７】
光学異性体は、慣用的なプロセスに従って、例えば、光学的に活性な酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成、又は共有結合性ジアステレオマーの形成によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。
【０２０８】
適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及び樟脳スルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は個々のジアステレオマーに、その物理的及び／又は化学的な違いに基づいて、当業者に知られた方法によって（例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によって）分離できる。次いで、光学的に活性な塩基又は酸を、分離されたジアステレオマーの塩から遊離させる。
【０２０９】
光学異性体の分離のための別の方法では、エナンチオマーの分離を最大限にするために最適に選択される慣用的な誘導体化を伴うか又は伴わない，キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を含むものである。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Diacelによって製造されたもの、例えば、数多くある中でもChiracel OD及びChiracel OJであるが、あらゆるものが常套的に選択可能である。誘導体化を伴うか、又は伴わない酵素的分離もまた有用である。光学的に活性な式Ｉ〜Ｘの化合物は、ラセミ化を引き起こさない反応条件下でのキラル合成プロセスにおいて、光学的に活性な出発材料を用いることにより同様に得られ得る。
【０２１０】
また、当業者には、該化合物は、種々の同位体富化形態（例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ及び／又は14Ｃの含量が富化されている）で使用できることが認識されよう。特定の一実施形態では、該化合物を重水素化する。かかる重水素化形態は、米国特許第5,846,514号及び同第6,334,997号に記載された手順によって作製できる。米国特許第5,846,514号及び同第6,334,997号に記載のように、重水素化により、薬物の作用の有効性が改善され、持続時間が延長できる。
【０２１１】
重水素置換化合物は、種々の方法、例えば、Dean, Dennis C; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des.,2000; 6(10)](2000),110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN: 0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990: 20527 CAPLUS; 及び Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN: 0022-4081,CAN 95: 76229 AN 1981: 476229 CAPLUSに記載のものなどを用いて合成できる。
【０２１２】
本発明はまた、本明細書に開示した化合物の有用な形態、例えば、塩又はプロドラッグが調製できるあらゆる本発明の化合物の薬剤学的に許容し得る塩又はプロドラッグなどに関する。薬学的に許容し得る塩としては、塩基としての機能を果たす主化合物を無機酸又は有機酸と反応させ、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩を形成することにより得られるものが挙げられる。また、薬学的に許容し得る塩としては、主化合物が酸としての機能を果たし、適切な塩基と反応させて例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びコリンの塩を形成させたものが挙げられる。当業者には、特許請求の範囲に記載の化合物の酸付加塩が、任意のいくつかの公知の方法による該化合物と適切な無機酸又は有機酸との反応によって調製できることがさらに認識されよう。あるいは、アルカリ及びアルカリ土類金属塩が、本発明の化合物と適切な塩基とを多様な公知の方法によって反応させることにより調製される。
【０２１３】
以下のものは、無機酸又は有機酸との反応によって得られ得る酸塩の更なる例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチニン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩。
【０２１４】
例えば、薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、ヒドロホルメート（hydroformate）、臭化水素酸塩、又はマレイン酸塩であってよい。
【０２１５】
好ましくは、形成された塩は、哺乳動物への投与に対して薬学的に許容し得る。しかしながら、該化合物の薬学的に許容され得ない塩は、例えば、該化合物を塩として単離し、次いで、アルカリ性試薬での処理によって該塩を遊離塩基化合物に戻し変換するための中間体として適当である。次いで、遊離塩基を、所望により、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換させることができる。
【０２１６】
当業者にはまた、一部の式Ｉ〜Ｘの化合物が、種々の多形形態で存在し得ることが認識されよう。当該技術分野で知られているように、多形は、化合物が１つより多い明白に異なる結晶性すなわち「多形性」の種として結晶化する能力である。多形体は、少なくとも２つの異なる配列を有する結晶質の固相の化合物、すなわち固体状態の該化合物の分子の多形形態である。任意の所与の化合物の多形形態は、同じ化学式又は組成によって規定されるが、２つの異なる化合物の結晶構造と同様、化学構造が異なる。
【０２１７】
当業者には、式Ｉ〜Ｘの化合物は、異なる溶媒和物形態で存在し得ることがさらに認識されよう。また、本発明の化合物の溶媒和物は、溶媒分子が、結晶化プロセス中に該化合物の分子の結晶質格子構造内に組み込まれた場合に形成できる。例えば、適当な溶媒和物としては、水和物（例えば、一水和物、二水和物、１．５水和物及び１／２水和物）が挙げられる。
【０２１８】
本発明の化合物は、単独、又は製剤の活性成分として投与できる。したがって、本発明はまた、例えば、１種類又はそれ以上の薬学的に許容し得る担体を含有する式Ｉ、IＩ、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX及びＸの化合物の１つ又はそれ以上の医薬組成物を含む。
【０２１９】
本発明による化合物を投与するのに適した種々の製剤を調製するための手順が記載された数多くの標準的な参考文献が利用可能である。可能性のある製剤及び調製物の例は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association （現行版）； Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets （Lieberman,  Lachman及びSchwartz編）現行版、Marcel Dekker,Inc.により出版、ならびにRemington’s Pharmaceutical Sciences（Arthur Osol編），1553-1593（現行版）に示されている。
【０２２０】
選択的ＰＤＥ４阻害の程度が高いことに鑑みて、本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害を必要とする任意の人に投与できる。投与は、患者の要件に応じて、例えば、経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内（intrasternally）及び注入により）、吸入、経直腸、経膣、局所及び眼投与によって行うことができる。
【０２２１】
種々の固形経口投薬形態が本発明の化合物の投与に使用でき、錠剤、ゲルキャップ、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤及び原料粉末などの固形形態が挙げられる。本発明の化合物は、単独、又は種々の薬剤学的に許容し得る当該技術分野で知られた担体、希釈剤（例えば、ショ糖、マンニトール、乳糖、デンプンなど）及び賦形剤、例えば、限定されないが、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色料、香料、滑沢剤などとの組合せで投与することができる。徐放性のカプセル剤、錠剤及びゲル剤もまた、本発明の化合物の投与に好都合である。
【０２２２】
種々の液状経口投薬形態もまた、本発明の化合物の投与に使用でき、水性及び非水性の液剤、乳剤、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。また、かかる投薬形態は、当該技術分野で知られた適当な不活性希釈剤（例えば、水など）及び当該技術分野で知られた適当な賦形剤（例えば、保存料、湿潤剤、甘味料、香料、ならびに本発明の化合物を乳化及び／又は懸濁するための薬剤）などを含有することができる。本発明の化合物は、例えば、静脈内に、等張性生理食塩水溶液の形態で注射できる。他の調製物もまた可能である。
【０２２３】
本発明の化合物の経直腸投与のための坐剤は、該化合物を適当な賦形剤、例えば、ココアバター、サリチル酸エステル及びポリエチレングリコールと混合することにより調製できる。経膣投与のための製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野で知られたものなどの適当な担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物、又はスプレー製剤の形態であってよい。
【０２２４】
局所投与用では、医薬組成物は、皮膚、目、耳又は鼻への投与に適したクリーム、軟膏、リニメント剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、ジェル剤、液剤、ペースト剤、粉末剤、スプレー剤、及び滴剤の形態であり得る。また、局所投与も、経皮パッチなどの手段による経皮投与を伴うものであり得る。
【０２２５】
吸入による投与に適したエーロゾル製剤もまた作製できる。例えば、気道の障害の処置のために、本発明による化合物は、吸入によって、粉末の形態（例えば、微粉化された）、又は霧化された液剤もしくは懸濁剤の形態で投与できる。エーロゾル製剤は、加圧された許容し得るスプレー用高圧ガス内に内包させることができる。
【０２２６】
該化合物は、単独の活性剤として、又は他の医薬用薬剤、例えば、認知障害の処置及び／又は精神病の処置に用いられる他の薬剤、例えば、他のＰＤＥ４阻害薬、カルシウムチャンネル遮断薬、コリン作動薬、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ならびにコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチジミン（rivastigimine）、及びガランタミン）などとの組合せで投与できる。かかる組合せにおいて、各活性成分は、その通常の投薬量範囲に従って、又はその通常の投薬量範囲未満の用量のいずれかで投与できる。
【０２２７】
本発明は、ＰＤＥ４酵素の阻害を伴う処置方法を更に含む。従って、本発明は、患者、例えば動物（例えば哺乳動物、特にヒト）におけるＰＤＥ４酵素の選択的阻害方法であって、かかる阻害が神経障害症候群、例えば、記憶（特に長期記憶）の喪失を伴う状態を軽減し得るなどの治療効果を有する方法を含む。かかる方法は、本明細書に開示された阻害量の化合物を単独又は製剤の一部として、それを必要とする患者、例えば動物、特に哺乳動物、最も特別にはヒトに投与することを含む。
【０２２８】
記憶障害の状態は、新しい情報を覚える能力の障害及び／又は以前に覚えた情報思い出せないことによって発現される。記憶障害は、痴呆の主な症状であり、また、アルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、心臓血管疾患、頭部外傷ならびに加齢性認知低下などの疾患と関連する症状であり得る。
【０２２９】
痴呆は、記憶欠損及び記憶とは独立した付加的な知的障害を含む疾患である。本発明は、あらゆる形態の痴呆における記憶障害に罹っている患者を処置するための方法を含む。痴呆は、その原因に従って分類され、神経変性痴呆（アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病）、血管性（梗塞、出血、心疾患）、血管性とアルツハイマー病、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性（硬膜下血腫又は外傷性脳損傷）との混合型、感染性（ＨＩＶ）、毒性（重金属、アルコール、薬物治療）、代謝性（ビタミンＢ12又は葉酸欠乏）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、精神科的（鬱病及び精神分裂病）疾患ならびに水頭症が挙げられる。
【０２３０】
本発明はまた、痴呆とは独立した記憶欠損（軽度の認知障害（ＭＣＩ）及び加齢性認知低下を含む）を処置するための方法を含む。本発明は、ハンチントン病及びダウン症候群などの疾患の結果としての記憶障害の処置のための方法を含む。別の態様によれば、本発明は、麻酔薬、化学療法、放射線処置、術後外傷、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、肥満、及び糖尿病に起因する記憶欠損を処置するための方法を含む。
【０２３１】
本発明の化合物はまた、精神分裂病、双極性鬱病又は躁鬱病、大鬱病、及び薬物中毒を処置するために使用できる。ＰＤＥ４阻害薬は、ｃＡＭＰレベルを上昇させるため、及びニューロンがアポトーシスを行うのを妨げるために使用できる。ＰＤＥ４阻害薬はまた、抗炎症性であることが知られている。ニューロンのアポトーシス抑制と炎症性応答の阻害の組合せにより、これらの化合物は、任意の疾患又は損傷、例えば、脳卒中、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ならびに脊椎損傷に起因する神経変性の処置に有用となる。
【０２３２】
ＰＤＥ４阻害薬は、ヒトにおいて抗鬱効果を、鬱病の動物モデルにおいて抗鬱様効果をもたらすことが示された。大鬱病に苦しむヒトにおける臨床試験では、ＰＤＥ４阻害薬であるロリプラムの有効性が示され、これらの試験の一部では、デシプラミンに匹敵する結果であった［Bobon D, Breulet M, Gerard-Vandenhove MA, Guito-Goffioul F, Plomteux G, Satre-Hernandez M, Schratzer M, Troisfontaines B, von Frenckell R, Wachtel H (1988) Is Phosphodiesterase Inhibition a New Mechanism of Antidepressant Action? Eur Arch Psychiatr Neurol Sci, 238: 2-6; Meya U, Wachtel H, Sastre-Hernandez M (1991) Inhibition of Phosphodiesterase as an Antidepressive Mechanism: Clinical Properties of Rolipram. In Ansseau M, von Frenckell, Franck G (編) Biological Markers of Depression: State of the art,Elsevier Science Publishers B.V., Pp. 209-213; Zhu J, Mix E, Winblad B (2001) The Antidepressant and Anti-inflammatory Effects of Rolipram in the Central Nervous System. CNS Drug Reviews, 7: 387-398]。ロリプラムは、抗鬱活性の生化学的及び行動的前臨床モデルの幾つかにおいて活性であった［Wachtel H (1983) Potential Antidepressant Activity of Rolipram and other Selective Cyclic Adenosine 3’,5’-Monophosphate Phosphodiesterase Inhibitors. Neuropharmacology, 22: 267-272; 及び Wachtel H., Schneider HH (1986) Rolipram, a novel antidepressant drug,reverses the hypothermia and hypokinesia of monoamine-depleted mice by an action beyond postsynaptic monoamine receptors. Neuropharmacology, 25: 1119-1126］。より最近では、ロリプラムを用いた試験により、この化合物の有効性が抗鬱活性の尾部懸垂及び強制水泳モデルにおいて示された。このような効果は、ＰＤＥ４Ｄサブタイプを欠くように遺伝子組み換えにより改変された動物では排除され、これは、ロリプラムの抗鬱効果が、そのＰＤＥ４酵素（具体的にはＰＤＥ４Ｄサブタイプ）の阻害によって媒介されることを示す［Zhang H-T, Huang Y, Jin S-L, Frith SA,Suvarna N, Conti M, O’Donnell JM (2002) Antidepressant-like Profile and Reduced Sensitivity to Rolipram in Mice Deficient in PDE4D Phosphodiesterase Enzyme, Neuropsychopharmacology, 27: 587-595］。
【０２３３】
従って、好ましい実施形態によれば、本発明は、例えば、加齢、アルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、鬱病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、大脳老化、多発脳梗塞性痴呆及び他の神経障害状態、ならびにＨＩＶ及び心臓血管疾患による軽度の認知障害による記憶障害に苦しむ患者の処置方法であって、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX及びＸによる化合物又はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）、又はその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を含む。
【０２３４】
治療用化合物の投与が有効な治療レジメンである被験体又は患者は、好ましくはヒトであるが、任意の動物（臨床試験又はスクリーニング又は活性実験の状況での実験動物を含む）であってよい。従って、当業者には容易に認識できるように、本発明の方法、化合物及び組成物は、任意の動物、特に哺乳動物、例えばなんら限定されないが、ヒト、愛玩動物（例えば、ネコ又はイヌ被験体など）、家畜（例えば、限定されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、及びブタ被験体など）、野生動物（野生であれ、動物園であれ）、研究用動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど）、鳥類種（例えば、トリ、シチメンチョウ、鳴鳥類など）への投与、すなわち、獣医学的使用に特に好適である。
【０２３５】
述べたのように、本発明の化合物はまた、抗炎症活性を示す。その結果、本発明の化合物は、多様なアレルギー性及び炎症性の疾患、特に、サイクリックＡＭＰレベルの減少及び／又はホスホジエステラーゼ４レベルの上昇を特徴とする疾患状態の処置に有用である。従って、本発明のさらなる実施形態によれば、式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX及びＸによる化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物（例えば、水和物）、又はその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物の有効量の投与することを含む、アレルギー性及び炎症性の疾患状態の処置方法が得られる。かかる疾患状態としては、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋層及び脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、成人呼吸促進症候群、嚢胞性線維症、気腫、動脈再狭窄、動脈硬化、角化症、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、胸焼け、真性糖尿病、塵肺症、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、ビダール苔癬、日焼け、肛門性器部の掻痒、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、濾胞性及び広範性膿皮症、内因性及び外因性座瘡、しゅさ性座瘡、ベーチェット疾患、アナフィラキシー性紫斑病性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症などが挙げられる。該化合物はまた、ＮＭＤＡ機能の低下を特徴とする疾患状態、例えば、精神分裂病などに苦しむ患者を処置する方法に使用できる。該化合物はまた、ニューロンの再生のために使用できる。該化合物はまた、ＰＤＥ４レベルの上昇を特徴とする精神病、例えば、躁鬱病、大鬱病、精神医学的及び神経学的障害と関連する及び鬱病などの種々の形態の鬱病を処置するために使用できる。さらに、該化合物は神経発生のために使用できる。
【０２３６】
喘息、慢性気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、ａｎｄ他の炎症性疾患を処置するため、及び腫瘍壊死因子を阻害するために三置換フェニル誘導体を使用することが当該技術分野において知られている。例えば、WO 98/58901、JP 11-189577、JP 10-072415、WO 93/25517、WO 94/14742、US 5,814,651及びUS 5,935,978を参照のこと。これらの参考文献には、１，３，４−三置換フェニル化合物は、ＰＤＥ４阻害活性を示すと言えると記載されている。また、これらには、ＰＤＥ４阻害活性を測定するためのアッセイ、及びかかる化合物を合成するための方法が記載されている。これらの文献の全開示は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０２３７】
また、ＰＤＥ４阻害薬は、骨粗鬆症を予防又は改善するため、抗生物質として、アテローム性動脈硬化病巣からコレステロールを動員させることにより心臓血管疾患の処置のため、関節リウマチ（ＲＡ）を処置するため、移植後の間葉細胞増殖の長期阻害のため、良性前立腺増殖症に続発する尿路閉塞の処置のため、結腸癌細胞の化学走性の抑制及び浸潤の低減のため、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）の処置のため、子宮収縮の阻害のため、肺血管の虚血−再灌流障害（ＩＲＩ）を減衰させるため、角膜水分補給のため、ＩＬ−２Ｒ発現を阻害し、それにより記憶Ｔ細胞内へのＨＩＶ−１  ＤＮＡ核移入を排除するため、グルコース誘導型インスリン分泌の増大のため、大腸炎の予防及び処置の両方において、ならびにマスト細胞脱顆粒を抑制するために使用できる。
【０２３８】
本発明はまた、ポリグルタミンリピート病として知られる一類型の障害の処置における使用に適する。この疾患は、共通の病原性変異を共有する。ゲノム内でのアミノ酸グルタミンをコードするＣＡＧリピートの伸長により、伸長されたポリグルタミン領域を有する変異型タンパク質の産生がもたらされる。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの変異と関連している。ハンチントン病でない個体において、ハンチンチンは、約８〜３１個のグルタミン残基を含有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病を有する個体では、ハンチンチンは、３７個を超えるグルタミン残基を有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病（ＨＤ）以外に、他に知られたポリグルタミンリピート病及びその関連タンパク質は、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）；脊髄小脳性運動失調１型（アタキシン−１）；脊髄小脳性運動失調２型（アタキシン−２）；脊髄小脳性運動失調３型（マチャド‐ジョセフ病、ＭＪＤとも呼ばれる）（アタキシン−３）；脊髄小脳性運動失調６型（α１ａ−電位依存性カルシウムチャンネル）；脊髄小脳性運動失調７型（アタキシン−７）；ならびに脊髄性及び延髄性筋萎縮、ＳＢＭＡ（ケネディ病としても知られる）（アンドロゲン受容体）である。
【０２３９】
従って、本発明のさらなる態様によれば、患者、特にヒトに、式Ｉ〜Ｘによる化合物又はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）、又はその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、ポリグルタミンリピート病又はＣＡＧリピート伸長疾患を処置する方法が得られる。さらなる実施形態によれば、患者、特にヒトに、式Ｉ〜Ｘによる化合物又はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）、又はその薬学的に許容し得る塩の溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳性運動失調１型、脊髄小脳性運動失調２型、脊髄小脳性運動失調３型（マチャド‐ジョセフ病）、脊髄小脳性運動失調６型、脊髄小脳性運動失調７型、又は脊髄性及び延髄性筋萎縮を処置する方法が得られる。
【０２４０】
本発明の化合物は、単独の活性剤として、又は他の医薬用薬剤、例えば、認知障害の処置及び／又は精神病の処置に用いられる他の薬剤、例えば、他のＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ１０阻害薬、カルシウムチャンネル遮断薬、コリン作動薬、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレーター、ｍＧｌｕＲモジュレーター、ならびにコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチジミン、及びガランタミン）との組合せで投与できる。かかる組合せにおいて、各活性成分は、その通常の投薬量範囲に従って、又はその通常の投薬量範囲未満の用量のいずれかで投与できる。
【０２４１】
式Ｉ〜Ｘの化合物は、単独の活性剤として、又は他の医薬用薬剤、例えば、アレルギー性及び／又は炎症性の症状（例えば、呼吸器系の症状）の処置に用いられる他の薬剤との組合せで投与できる。本発明の化合物との組合せで使用できる他の医薬用薬剤の好適な例としては、限定されないが、他のＰＤＥ−４阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬（例えば、ジレウトン、フェンレウトン）、ロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、例えば、ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4拮抗薬（例えば、オンタゾラスト、アブルカスト、プランルカスト、ベルルカスト、ザリフルカスト（zariflukast）、モンテルカスト、ジレウトン）、ヒスタミン性受容体拮抗薬、例えば、Ｈ１及びＨ３拮抗薬（例えば、セチリジン、ロラチジン、デスロラチジン（desloratidine）、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン）、うっ血除去使用のためのα1及びα2アドレナリン受容体作動性血管収縮性交感神経様作用剤（例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩）、ムスカリン性受容体（Ｍ１、Ｍ２及びＭ３）拮抗薬（例えば、イプラトロピウム塩、すなわち臭化物、チオトロピウム塩、すなわち臭化物、オキシトロピウム塩、すなわち臭化物、ペレンゼピン、及びテレンゼピン）、抗コリン作用剤、β1〜β4（例えば、β2）アドレナリン受容体作動薬（例えば、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール）、ＣＯＸ−１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２選択的阻害薬、一酸化窒素ＮＳＡＩＤ、経口又は吸入用グルココルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、アリセプト）、ならびにアデノシンＡ２ａ受容体作動薬が挙げられる。本発明の化合物との組合せで使用できる適当な他の医薬用薬剤のさらなる例は、米国特許第6,559,168号及び同第6,756,392号（これらは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。かかる組合せにおいて、各活性成分は、その通常の投薬量範囲に従って、又はその通常の投薬量範囲未満の用量のいずれかで投与できる。
【０２４２】
本発明の化合物はまた、アスベスト関連の疾患又は障害の処置における使用に適する。例えば、米国特許出願公開公報第2005/0142104号（これは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【０２４３】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、患者、例えば哺乳動物（例えばヒト）に、本発明の化合物（例えば、その薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物（例えば、水和物）の形態で）の治療有効量を投与することを含む、アスベスト関連の疾患又は障害を処置する方法が得られる。さらなる実施形態によれば、患者、例えば哺乳動物（例えばヒト）に、本発明の化合物（例えば、その薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物（例えば、水和物）の形態で）の治療有効量を投与することを含む、例えば、中皮腫、石綿症、胸水、胸膜プラク、胸腔石灰化、びまん性胸腔肥厚、円型無気肺、及び気管支原性癌を処置する方法が得られる。
【０２４４】
本発明の化合物はまた、アスベスト関連の疾患又は障害の処置のための他の公知の治療薬、例えば、限定されないが、他のＰＤＥ−４阻害薬、抗癌剤、抗生物質、抗炎症性剤、サイトカイン、ステロイド、免疫調節剤、免疫抑制剤、及びその組合せとの組み合わせで投与できる。また、本発明の化合物は、アスベスト関連の疾患又は障害を処置、予防又は管理するために用いられる慣用的な治療法、例えば、限定されないが、化学療法、手術、放射線療法、光ダイナミック療法、及びその組合せとの組合せで使用できる。
【０２４５】
アスベスト関連の疾患又は障害の処置のための１種類又はそれ以上の更なる医薬用薬剤（１種類又は複数）と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物は、該更なる医薬用薬剤（１種類又は複数）の投与の前、同時又は後に投与できる。アスベスト関連の疾患又は障害の処置のための１つ又はそれ以上の慣用的な治療法と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物は、該慣用的な治療法の前、同時又は後に投与できる。
【０２４６】
本発明の化合物の投薬量は、多様な要素、例えば、諸考慮事項のうち特に、処置対象の具体的な症候群、症状の重篤度、投与経路、投薬間隔の頻度、用いる具体的な化合物、該化合物の有効性、毒性学プロフィール、薬物動態プロフィール、及び有害な副作用が何か存在するかに依存する。
【０２４７】
本発明の化合物は、典型的には、哺乳動物においてＰＤＥ４インヒビター（上記の公知の化合物など）について慣用的な投薬量レベルで投与される。例えば、該化合物は、単回用量又は反復用量で、経口投与により、一般的に０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜７０ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量レベルで投与できる。単位投薬形態は、一般的に、０．０１〜１０００ｍｇの活性化合物、例えば、０．１〜５０ｍｇの活性化合物を含有し得る。静脈内投与では、該化合物は、単回用量又は反復用量で、例えば０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量レベルで投与できる。単位投薬形態は、例えば、０．１〜１０ｍｇの活性化合物を含有し得る。
【０２４８】
本発明の手順の実施において、もちろん、特定のバッファー、培地、試薬、細胞、培養条件などに対する言及は、限定的であることを意図するのではなく、論考を提示した具体的な本文脈において当業者なら重要で価値のあると認識するであろうあらゆる関連の物質を包含するように解釈されるべきであることを理解されたい。例えば、多くの場合、一例のバッファー系又は培養培地を別のものに置き換えることが可能であり、それでもやはり、同一ではなくても同様の結果が得られる。当業者は、過度に実験することなく、かかる置き換えを行い、本明細書に開示された方法及び手順の使用においてその目的を最適に果たすことができるような、かかる系及び方法論の充分な知識を有し得る。
【０２４９】
以下に、本発明を、以下の非限定的な実施例によりさらに説明する。これらの実施例の開示の適用において、本発明による開示の方法の他の異なる実施形態は、疑いなく当業者に示唆されることに充分留意されたい。
前述及び以下の実施例において、全ての温度は、そのまま摂氏で示す。特に記載のない限り、すべての部及びパーセントは重量基準である。
上記及び下記に挙げたすべての出願種類、特許及び公開公報の全開示内容は、
引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２５０】
すべてのスペクトルは、特に記載のない限り、Bruker Instruments NMRにより３００ＭＨｚで記録した。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）であり、ピークは、ＴＭＳ（δ  ０．００ｐｐｍ）に対して示したものである。スルホン酸イオン交換樹脂（ＳＣＸ）は、Varian Technologiesから購入した。分析用ＨＰＬＣは、４．６ｍｍ×１００ｍｍ  Waters Sunfire RP C18 ５μｍカラムにおいて、（ｉ）  ６分間で２０／８０から８０／２０のアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の勾配（方法Ａ）、（ｉｉ）  ８分間で２０／８０から８０／２０のアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の勾配（方法Ｂ）、（ｉｉｉ）  ６分間で４０／６０から８０／２０のアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の勾配（方法Ｃ）、（ｉｖ）  ８分間で４０／６０から８０／２０のアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の勾配（方法Ｄ）、（ｖ）  ８分間で８０／２０  アセトニトリル／水（０．１％ギ酸）の定組成溶離液（方法Ｅ）、又は（ｖｉ）  ６分間で１０／９０から９０／１０のアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の勾配（方法Ｆ）を用いて行った。分取用ＨＰＬＣは、３０ｍｍ×１００ｍｍ  Ｘｔｅｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ18  ５μカラム８分間で水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）を９５／５から２０／８０の勾配を用いて行った。
【０２５１】
実施例１
実施例１Ａ：  ４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシベンズアルデヒドの合成
【０２５２】
【化１７】
2008516964.tif 000035
【０２５３】
３−ヒドロキシ４−メトキシベンズアルデヒド（７．６ｇ；  ５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した後、（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ；  ７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９．７ｇ；  ７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４．８ｍＬ；  ７５ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。この透明な橙色溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。ヘキサン／酢酸エチルの１：１混合物を用いた薄層クロマトグラフィー分析により、反応が完了したと判定した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ／抽出）で２回抽出した。抽出物をプールし、酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄した。水層を固形水酸化ナトリウム（２６ｇ）で塩基性化し、次いで、３×１５０ｍＬの酢酸エチル（１５０ｍＬ／抽出）で抽出した。有機抽出物をプールし、４０ｍＬの食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、７．４ｇ（６６％）の淡黄色油状物を得た。1H NMR (CDCl3; 300 MHz) δ 2.2-2.4 (m, 2H); 3.8-4.1 (m, 7H); 5.0 (m, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 9.9 (s, 1H). ES-MS [M+H]+=223.2
【０２５４】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして調製した。
・１−ブロモ−４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシベンゼン  
・４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシベンズアルデヒド
【０２５５】
実施例１Ｂ：  ３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２５６】
【化１８】
2008516964.tif 000036
【０２５７】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１．５１ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁し、５℃まで冷却した後、ジエトキシホスホリルアセトアルデヒドトシルヒドラゾン（６．５１ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）を１０分間で添加した。３０分間５℃で攪拌後、この黄色懸濁液を、４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシベンズアルデヒド（２．８４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液で処理し、１時間、室温で、及び１６時間８０℃で油浴中にて攪拌した。室温まで冷却後、反応液を５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液中に注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、黄色固形物を得た。酢酸エチルからの再結晶により、２回（ｃｒｏｐ）で１．９ｇ（５７％）の３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールを薄黄色固形物として得た。（融点１４９−１５１℃）；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.23 (m, 2H), 3.85- 4.10 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 5.02 (m, lH), 6.54 (m, lH), 6.92 (m, lH), 7.25 (m, 2H), 7.60 (m, lH); MS [M+H]= 261
【０２５８】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして調製した。
・３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
・３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
・３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
・３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール
・３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラゾール
・３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］ピラゾール
【０２５９】
実施例２
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０２６０】
【化１９】
2008516964.tif 000037
【０２６１】
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（２４３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に室温で溶解し、攪拌下で水素化ナトリウム（７５ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）で３時間処理した。反応混合物を、２，３−ジフルオロ臭化ベンジル（０．３５ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で３回及び食塩水で１回で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油状物とし、これをシリカゲルカラム上で、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製した。該化合物を含む管をプールし、真空下でエバポレートし、３２７ｍｇ（９０％）の１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールを無色の油状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８７；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.23 (m, 2H), 3.8-4.1 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.1 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.95-7.11 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (s, 1H)．１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールからなる少量の生成物もまた形成され、これは、分取用ＨＰＬＣ（例えば、実施例３を参照）によって分離及び単離できる。
【０２６２】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして調製した。（場合によっては、５−位置異性体もまた形成されるが、分取用ＨＰＬＣなどの当該技術分野で知られた方法によって分離できる）：
・３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、
・１−（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、
・１−（４−アミノベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール，
・３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール，
・３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、
・１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・１−（４−アミノベンジル）−３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・１−シクロヘキシルメチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（３−フェンプロピル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール、
・１−エチルスルホニル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（１−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール、
・１−ベンジルスルホニル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）カルボニルメチル］−１Ｈ−ピラゾール、
・１−［Ｎ−（７−アザインドリル）カルボニルメチル］−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−［３−（２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−フェネチル）−１Ｈ−ピラゾール、
・２−｛３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−１−フェニル−１−エタノン、
・１−ベンジル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・１−シクロペンチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−［２−（６−メチルピリジル）］−１Ｈ−ピラゾール、
・１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、
・３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール、
・１−（２−メトキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・１−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０２６３】
実施例３
１−シクロヘキシルメチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０２６４】
【化２０】
2008516964.tif 000038
【０２６５】
及び，１−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【化２１】
2008516964.tif 000039
【０２６６】
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（７８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を、水素化ナトリウム（油中６０％，２４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．１３ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．８ｍＬ）の溶液で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及び食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）し、２５０ｍｇの油状物に濃縮し、これを、１０から３０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。画分の濃縮により、３．５：１の比（ＬＣＭＳにより測定）の位置異性体の混合物からなる９２ｍｇの油状物が得られた。位置異性体の混合物を１ｍＬのアセトニトリル／水（３：２、０．１％ギ酸含有）に溶解し、Waters C18，５ｕｍ，３０×１００ｍｍカラムを用いた分取用ｈｐｌｃによって４５ｍＬ／分の流速で分離した。６分間で３５から８０％のアセトニトリル／水の勾配（０．１％ギ酸）を用い、Waters 2996 PDA検出器を使用して、２４８ｎｍでのを開始した。ベースライン分解能は、７．６１分での溶出ピークＡ及び８．１５分での溶出ピークＢで得られた。各位置異性体を含む管をGenevac HT4 Series II Evaporatorにおいて濃縮し、１４ｍｇ（ピークＡ；  保持時間＝７．６１分間）の１−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール及び５４ｍｇ（ピークＢ；  保持時間＝８．１５分間）の１−シクロヘキシルメチル−３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールを、各々、無色の油状物として得た。両方のピークは、［Ｍ＋Ｈ］＝３５７を示す。
1H NMR for peak A (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.4-1.7 (m, 5H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 3.8-4.2 (m, 9H), 4.97 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.55 (s, 1H). 1H NMR of peak B (CDCl3, 300 MHz) δ 0.80 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 3H), 1.4-1.7 (m, 5H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 3.8-4.2 (m, 9H), 5.08 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.35 (m, 3H)
【０２６７】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして調製した。
・１−シクロヘキシルメチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・イソプロピル２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルフェニル］−ピラゾール−１−イル｝酢酸塩、
・１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
・１−（４−フルオロベンジル）−２−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール
【０２６８】
実施例４
中間体Ｂ：  ２−アセチル−４−ブロモ−７−メトキシベンゾフランの合成
２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２９ｍＬ）に溶解した後、酢酸ナトリウム（１．３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を、臭素（０．２６ｍＬ，５．２６ｍｍｏｌ）を含む氷酢酸（１０ｍＬ）の溶液の滴下により室温で処理した後、１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を２％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、５０から１００％のジクロロメタン／ヘキサン勾配を用いてシリカゲルにて精製し、１．００ｇ（７５％）の生成物を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)
【０２６９】
中間体Ｃ：  ４−ブロモ−７−メトキシ−２−［２−メチル−（１，３−ジオキソラン）−２−イル］ベンゾフランの合成
２−アセチル−４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン（０．５０ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、５ｍＬのエチレングリコール及びＰＰＴＳ（４６ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩ベンゼン（３７ｍＬ）中で、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を用いて還流した。反応液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下でエバポレートし、２９３ｍｇ（５０％）の４−ブロモ−７−メトキシ−２−［２−メチル−（１，３−ジオキソラン）−２−イル］ベンゾフランを油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.04 (m, 4H), 1.84 (s, 3H)
【０２７０】
中間体Ｄ：  ７−メトキシ−２−［２−メチル−（１，３−ジオキソラン）−２−イル］−ベンゾフラン−４−カルボキシアルデヒドの合成
４−ブロモ−７−メトキシ−２−［２−メチル−（１，３−ジオキソラン）−２−イル］ベンゾフラン（６６６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−６０℃まで冷却し、ｔ−ブチルリチウム（２．６ｍＬ，１．７  Ｍ）を攪拌下にて−６０℃で添加した。混合物を−６０℃で１時間攪拌し、ＤＭＦ（０．８２ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応液を重炭酸ナトリウム水溶液中に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で１回、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での溶媒のエバポレーション後、シリカゲルにて１０から５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて精製し、７−メトキシ−２−［２−メチル−（１，３−ジオキソラン）−２−イル］−ベンゾフラン−４−カルボキシアルデヒド（３９９ｍｇ；  ７２％）を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.08 (m, 7H), 1.84 (s, 3H)
【０２７１】
実施例５
３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾールの合成
【０２７２】
【化２２】
2008516964.tif 000040
【０２７３】
水素化ナトリウム（油中６０％，１７４ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液を０℃までアルゴン下で冷却し、次いで、ジエトキシホスホリルアセトアルデヒドトシルヒドラゾン（７５９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７ｍＬ）の溶液で処理した。０℃で３０分間攪拌後、７−メトキシ−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）ベンゾフラン−４−カルボキシアルデヒド（３８１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した後、６５℃で５時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を５％ＮａＨ2ＰＯ4水溶液中に注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、２５から５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲルにてクロマトグラフィー処理し、ジオキソラン保護ピラゾール（３０６ｍｇ，７０％）を得た。マスクしたケトン（３０６ｍｇ）を３Ｍ  ＨＣｌを含むＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。この溶液を重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１；  ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルにて精製し、３−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピラゾール（１９２ｍｇ，７４％）を黄色固形物として単離した。1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
【０２７４】
実施例６
中間体Ｅ：  ４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ，１４５ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム塩（５５．１９ｇ，３６２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（５．５０ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）中、５５℃にて窒素下で１６時間攪拌した。１０％ＨＣｌ水溶液の添加いによってＰＨを１．０に調整した後、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を真空下でエバポレートした。残留物を、１０から２０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲルにて精製した。４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを２４％収率（６．６２ｇ）で単離した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.1 (br s, 1H), 6.48-6.85 (t, 1H OCHF2), 7.26 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.91 (s,IH)
【０２７５】
中間体Ｆ：  ２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステルの合成
３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１９９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％，５４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間攪拌した後、tert−ブチルブロモ酢酸塩（０．３０ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（ＩｍＬ）を添加した。反応液を１６時間室温で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２回及び食塩水で１回洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して５００ｍｇの淡黄色油状物とし、これを、２０から５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲルにて精製し、２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステルを無色の油状物（１４５ｍｇ，５３％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１。1H NMR (DMSO 300 MHz) δ 1.42 (s, 9H), 2.05 (m, 1H), 2.23 (m, 1H),3.8-4.0 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 5.18 (br s, 1H), 6.78-7.28 (t, 1H OCHF2), 6.80 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.77 (s, 1H)
【０２７６】
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸の合成
【０２７７】
【化２３】
2008516964.tif 000041
【０２７８】
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステル（７６２ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）中で攪拌し、攪拌下で９０分間、トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル／水間に分配した。有機層を水で３回及び食塩水で１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒をストリッピングし、２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸を半固形物として得た（６５７ｍｇ，１００％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５。1H NMR(CDCl3 300 MHz) δ 2.25 (m, 2H), 4.02 (m, 4H), 5.07 (m, 2H), 5.2 (br s, 1H), 6.31-6.81 (t, 1H OCHF2), 6.61 (s, 1H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)
【０２７９】
２−｛３−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）ピラゾール−１−イル｝酢酸を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
【０２８０】
実施例７
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの合成
【０２８１】
【化２４】
2008516964.tif 000042
【０２８２】
２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸（８４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、５℃まで冷却し、塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ，０．１３ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間攪拌した。別のフラスコで、２，３−ジフルオロアニリン（０．３５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）を水素化ナトリウム（油中６０％，２２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間攪拌した。最初のフラスコの溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、５℃まで冷却し、ジフルオロアニリン／ヒドリド懸濁液で処理した後、周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル／水間に分配した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、エバポレートし、５７ｍｇの褐色油状物を得た。これを、溶離するのに酢酸エチル／ヘキサン（１：１  ｖ／ｖ）を用い、分取用薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（２０×２０ｃｍ，２０００ミクロン）上に吸着させた。生成物を、シリカゲルをかき取り、酢酸エチル中に懸濁させた後、セライト床を通して濾過することによりプレートから単離した。溶媒のエバポレーションにより、２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドを白色泡状物（１５ｍｇ，１４％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４６；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.28 (m, 2H), 4.05 (m, 4H), 4.98 (s, 2H). 5.1 (s, 1H), 6.3-6.7 (t, 1H OCHF2) 6.65 (s, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.56 (s, 2H) 8.3 (t, 1H), 9.8 (s, 1H)
【０２８３】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして調製した。
・２−｛３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−フェニル］ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、
・２−｛３−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド、
・１−Ｎ−（２−シアノフェニル）−２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝アセトアミド、
・２−｛３−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（６−メチルピリジル）］アセトアミド
【０２８４】
実施例８
中間体Ｇ：  ３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチルエステル
１．３５ｇ（７．１ｍｍｏｌ）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸［Marfat, A.，ら，米国特許第6,262,040号］、２．９ｍＬ（７１ｍｍｏｌ）のメタノール及び０．９５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを含む６０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の溶液に、１．５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ−ＨＣｌを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残留物を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機層を、逐次、４０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、４０ｍＬの水及び４０ｍＬの食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物を、溶出液として２０分間でヘキサン中３５％から５０％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、８６０ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチルを得た。1H NMR (CDCl3) δ 11.7 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (apparent q, 9.0 Hz, 2H), 3.94 (s. 3H), 3.03 (q, 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, 7.5 Hz, 3H)
【０２８５】
中間体Ｈ：  １−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチルエステル
３３７ｍｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中６０％）、１．７ｍＬ（８．４ｍｍｏｌ）の１５−クラウン−５及び４２ｍＬのＤＭＦを入れたフラスコに、８６０ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）の３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチルエステルを添加した。この混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、１．３５ｍＬ（１２．６ｍｍｏｌ）のシクロペンチルブロミドを添加し、反応液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を４０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、３０ｍＬの水及び３０ｍＬの食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物を、第１の化合物が溶出されるまではヘキサン中１０％の酢酸エチルの一工程の勾配を用い、次いで、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いたＳｉＯ2でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、６６２ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチルエステルを透明な油状物として、それとともに、１４４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２−（シクロペンチル−３−エチル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチルエステルも黄色油状物として得た。1H- NMR (CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.71 (dd, Jl= 8.4 Hz, J2 = 6.7 Hz, 2H), 5.0 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
【０２８６】
中間体Ｉ：  １−シクロペンチル−３−エチル−６−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール
ＤＩＢＡＬ（１０ｍＬ，トルエン中１Ｍ）を、攪拌下、−５０℃で、８８６ｍｇ（３．２５ｍｍｏｌ）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボン酸メチルを含む３２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の溶液にゆっくり添加した。反応液を−５０℃で１時間攪拌し、４ｍＬのＭｅＯＨの低速添加によってクエンチし、次いで、攪拌下、飽和ロシェル塩／酢酸エチル混合物（各々、６０ｍＬ）中に注入した。両方の層が透明になるまで室温で攪拌を継続した。有機層を分離し、水層を３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。化合物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサンが１：４溶液を用い、ＳｉＯ2でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、４２７ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の１−シクロペンチル−３−エチル−６−ヒドロキシメタノール−１Ｈ−インダゾールを透明な油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz), 4.92 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
【０２８７】
中間体Ｊ：  １−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−β−イル−カルボキサルデヒド
４２７ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の１−シクロペンチル−３−エチル−６−ヒドロキシメタノール−１Ｈ−インダゾールを含む５８ｍＬのＣＨＣｌ3の溶液に、２．１ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）のＭｎＯ2を添加した。反応液を室温で６時間攪拌し、固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を、溶出液としてヘキサン中３％の酢酸エチルを用い、ＳｉＯ2でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、３３２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボキサルデヒドを透明な油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 7.94 (s. 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.02 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.02 (q, J - 7.5 Hz, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
【０２８８】
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イルＪ−１Ｈ−ピラゾール
１６５ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中６０％）及び４ｍＬのＴＨＦを入れたフラスコをＡｒ下に置き、０℃まで冷却した。７１６ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）のジエトキシホスホリルアセトアルデヒドトシルヒドラゾンを含む７ｍＬのＴＨＦの溶液を５分間で添加した。反応液を０℃で３０分間攪拌した後、３３２ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−カルボキサルデヒドを含む４．５ｍＬのＴＨＦの溶液を添加した。氷浴を外し、溶液を室温で４時間攪拌し、次いで、６５℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの５％ＮａＨ2ＰＯ4中に注入し、３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、２０分間でヘキサン中１０％から５０％の酢酸エチル勾配を用いたＳｉＯ2でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１８５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の１−シクロペンチル−３−エチル−６−（ｌＨ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾールを白色泡状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.5 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.7 (s, 1H) 4.90 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.5, 3H)
【０２８９】
実施例９
３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２９０】
【化２５】
2008516964.tif 000043
【０２９１】
３１．８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１Ｈ−ピラゾールを１ｍＬのＤＭＦの溶液を、１２．９ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＮａＨ（鉱油中６０％）及び１ｍＬのＤＭＦを入れたフラスコに添加した。これを室温で３時間攪拌した。次いで、４３μＬ（０．３３ｍｍｏｌ）の２，３−ジフルオロ臭化ベンジルを含む１ｍＬのＤＭＦの溶液を添加し、反応液を室温で一晩攪拌した。混合物を、１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルの混合物中に注入した。有機層を２×１０ｍＬの水及び１×１０ｍＬの食塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。１０分間でヘキサン中５％の酢酸エチルからヘキサン中１０％の酢酸エチルへの勾配を用いた４ｇのシリカでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ，５２％収率）の３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを透明な油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.99 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 4H), 1.98 (s, 2H), 1.75- 1.72 (m, 2H), 1.40 (t, 7.4 Hz, 3H)
【０２９２】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
・３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
・３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
・３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（４−メチルスルホニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
・３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］）−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０２９３】
実施例１０
２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアンの合成
【０２９４】
【化２６】
2008516964.tif 000044
【０２９５】
４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシベンズアルデヒド（８．３７ｇ；  ３７．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解した後、１，３−プロパンジチオール（１１．３ｍＬ；  １１３ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテル化合物（０．６ｍＬ）を添加した。反応混合物は中程度に発熱し、混濁した。ＬＣ−ＭＳによる反応のモニタリングにより、９０分間で完全な変換が起こったことが示された。反応液を３０ｍＬの水及び３０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。エーテルでの残留物の磨砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）により白色固形物を得、これを濾過によって回収し、乾燥し、９．０９ｇ（７７％）の２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアンを得た。1H NMR (CDCl3; 300 MHz) δ 1.85-2.25 (m, 4H); 2.85-2.95 (m, 2H); 3.0-3.1 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.9-4.1 (m, 4H); 4.95-5.00 (m, 1H); 5.1 (s, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.05 (d, 1H) ES-MS [M+H]+= 313.2
【０２９６】
実施例１１
２−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝プロパノールの合成
【０２９７】
【化２７】
2008516964.tif 000045
【０２９８】
固形の２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン（２．５ｇ；  ８ｍｍｏｌ）を、攪拌バー、セプタム及び不活性ガスラインを取り付けた、オーブン乾燥フラスコに加えた。乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を添加し、アセトニトリル／ドライアイス浴を用いて−４０℃で攪拌した。得られた溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；  ４．２ｍＬ；  １０．４ｍｍｏｌ）をシリンジにより１５分間で添加した。−４０℃で３０分間攪拌後、ＨＭＰＡ  （１．４ｍＬ；  ８ｍｍｏｌ）を２分間でインジェクトし、１０分間攪拌した後、プロピレンオキシド（０．６２ｍＬ；  ８．８ｍｍｏｌ）を急速添加した。−４０℃で１時間攪拌後、反応液を塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を２５ｍＬの水及び２５ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、エバポレートし、３．５ｇの粘性の黄色油状物を得た。粗製アルコールを、２０から６０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を無色の粘性の油状物（２．７ｇ；  ９１％）として得た。1H NMR (CDCl3; 300 MHz) δ 1.1 (d, 3H); 2.0-2.5 (m, 7H); 2.75 (m, 4H); 3.8 (s. 3H); 3.9-4.1 (m, 5H); 5.0 (m, 1H) 6.9 (d, 1H); 7.5 (m, 2H) ES-MS [M+H]+= 371.2
【０２９９】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
１−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝ブタン−２−オール
【０３００】
実施例１２
１−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝プロパン−２−オンの合成
【０３０１】
【化２８】
2008516964.tif 000046
【０３０２】
１−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝プロパン−２−オール（１５８ｍｇ；  ０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌し、デス・マーチン過ヨウ化物（ジクロロメタン中１５％溶液；  ３５６ｍｇ；  ０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上に負荷し、２０から６０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配により溶出した。生成物を油状物（２３ｍｇ；  １５％）として単離した。1H NMR (CDCl3; 300 MHz) δ 2.0(s, 3H); 2.1-2.5 (m, 4H); 2.8 (m, 4H); 3.2 (s, 2H); 3.8-4.2 (m, 7H); 5.0 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 7.5 (m, 2H). ES-MS [M+H]+= 369.1
【０３０３】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
１−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝ブタン−２−オン
【０３０４】
実施例１２の代替方法
１−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝プロパン−２−オール（１１９ｍｇ；  ０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌し、デス・マーチン過ヨウ化物（ジクロロメタン中１５％溶液；  １７３ｍｇ；  ０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。沈殿物が形成されたら、ヘキサン／酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）を用いた薄層クロマトグラフィー分析により、反応が完了したことを判定した。反応液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、一部（２０ｍＬ）の重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、エバポレートして粗製固形物とし、これを、そのまま実施例７で使用した。
【０３０５】
実施例１３
１−（２−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシ−フェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３０６】
【化２９】
2008516964.tif 000047
【０３０７】
１−｛２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジチアン−２−イル｝プロパン−２−オン（１１５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で再構成し、２−メトキシベンジルヒドラジン二塩酸塩（１４４ｍｇ；  ０．６４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブス（４Ａ；  ５００ｍｇ）で処理した。反応液を１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。モレキュラーシーブスを濾過によって除去し、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、一部（２０ｍＬ）の水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油状物とした。生成物を、２０から５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離し、５７ｍｇ（４５％）の１−（２−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを黄色泡状物として得た。1H NMR (CDCl3; 300 MHz) δ 1.7-2.0 (m, 2H); 2.3 (s, 3H); 3.6-4.0 (m, 10H); 4.5 (m, 1H); 5.3 (s, 2H); 6.2 (s, 1H); 6.6 (m, 1H); 6.7 (d, 1H): 6.8-7.0 (m, 4H); 7.2 (d, 1H). ES-MS [M+H]+= 395.3
【０３０８】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
・１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
・１−シクロヘキシル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（１−ブチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（２−フルオロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（４−クロロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
・３−エチル−１−（２−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−シクロヘキシル−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−ベンジル−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・３−エチル−［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−ｔｅｔｒ  ａヒドロフラニルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチルエステル；
・１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・３−エチル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（３，４−ジメチルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−キノキサリニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−メトキシカルボニル−３−チエニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
・１−［２−（６−フルオロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・１−［２−（６−クロロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０３０９】
実施例１４
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３１０】
【化３０】
2008516964.tif 000048
【０３１１】
２−｛４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル｝−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン（８７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（６５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃ１2（３７ｍｇ．  ０．００４ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０．２ｍＬ）及び３ｍＬの溶媒混合物（７：３：２：：ＤＭＥ：Ｈ2Ｏ：ＥｔＯＨからなる）を、２．０〜５．０ｍＬ容のSmith Processバイアル内に入れた。これを密封し、Personal Chemistry Emrys Optimizer内に入れ、３０秒間攪拌し、次いで、１４０℃まで１２０秒間加熱した。次いで、この溶液を１０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン中１０％から５０％の酢酸エチルの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７２ｍｇ（７９％）の１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールを透明な油状物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.6 (d, 1H), 7.1-6.8 (m, 5H), 6.7 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 7H), 2.1-2.0 (m, 2H). (M+l) = 387.2
【０３１２】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
・１−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（４−tert−ブチルベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（２−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（３−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（３−メトキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（４−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；及び
４４）１−（４−フルオロベンジル）−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．２（方法Ｃ）、ｍ／ｚ  ３８３．１（Ｍ+＋１）
【０３１３】
実施例１５
２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナンの合成
【０３１４】
【化３１】
2008516964.tif 000049
【０３１５】
１−ブロモ−４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシベンゼン（５００ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＴＨＦを入れたフラスコに加えた。これを、アルゴン下で−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（１．５ｍＬ，２．５  Ｍ）をゆっくり添加した。−７８℃で１．５時間攪拌後、ホウ酸トリメチル（０．４１ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＴＨＦを添加し、混合物を室温まで一晩昇温させた。反応液を２０ｍＬのＮＨ4Ｃｌ飽和溶液水溶液及び２０ｍＬのジエチルエーテルの添加によってクエンチした。有機層を１０ｍＬの水、１０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物を１８ｍＬのトルエンに溶解し、２７０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールを添加した。これを、４時間加熱還流し、濃縮し、ヘキサンで希釈した。不溶性物質をヘキサンで３回洗浄した。合わせた有機層を取り出し、生成物を、ヘキサン中１０％から１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、１９８ｍｇ（３５％）の２−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナンを透明な油状物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.0 (m, 3H), 3.9-3.8 (m, 4H), 3.7, (s, 4H), 2.1 (m, 2H), 1.0 (s, 6H)
【０３１６】
実施例１６
１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノールの合成
【０３１７】
【化３２】
2008516964.tif 000050
【０３１８】
１．７ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシベンズアルデヒド及び７５ｍＬのＴＨＦを入れたフラスコを、アルゴン下で−７８℃まで冷却し、５．０ｍＬ（３Ｍ）のＭｅＭｇＣｌをゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間攪拌し、１００ｍＬのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の添加によってクエンチした。水層を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５０％から１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、１．４６ｇ（８０％）の１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノールを白色固形物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.9 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 2.1 (m, 2H), 1.4 (d, 3H). (M-H2CH-I)= 221.2
【０３１９】
実施例１７
１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノンの合成
【０３２０】
【化３３】
2008516964.tif 000051
【０３２１】
塩化クロム酸ピリジウム（２．８ｇ；  １２．３ｍｍｏｌ）を、１．４６ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノール及び６５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を入れたフラスコに加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、固形物をシリカゲルに通して濾過し、２００ｍＬ酢酸エチルでリンス処理した。溶媒を除去し、残留物を、ヘキサン中２０％から５０％の酢酸エチルの勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．２ｇ（８３％）の１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニルｊエタノンを白色固形物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.0-3.9 (m, 3H), 3.8 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.1 (m, 2H). (M+l)= 237.2
【０３２２】
実施例１８
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−オキソプロピオンアルデヒドの合成
【０３２３】
【化３４】
2008516964.tif 000052
【０３２４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液，２１０ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬのＴＨＦの懸濁液を、アルゴン下、逐次、０．４ｍＬ（４．７７ｍｍｏｌ）のギ酸エチルと、９３９ｍｇ（３．９８ｍｍｏｌ）の１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］エタノンを含む２ｍＬのＴＨＦの溶液とで処理した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、０．５Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ２に酸性化し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン中２０％から５０％の酢酸エチルの勾配溶出を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２１８ｍｇ（２１％）の３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−オキソプロピオンアルデヒドを黄色固形物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.0 (s, 1H), 7.6-7.5 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 6.1 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 3.9 (s, 3H), 2.2 (m, 2H). (M+l)= 265.
【０３２５】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
・４，４，４−トリフルオロ−１−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝ブタン−１，３−ジオン；
・１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１，３−ジオンブタン酸エチルエステル
【０３２６】
実施例１９
３−ジメチルアミノ−１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］プロペノンの合成
【０３２７】
【化３５】
2008516964.tif 000053
【０３２８】
４４０ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−エタノンを含む１５ｍＬのＤＭＦの溶液に、０．３０ｍＬ（２．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを添加した。得られた混合物を１４０℃に１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、２５ｍＬの水の添加によってクエンチした。混合物を、４×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。１００％ＣＨ2Ｃｌ2から９０：１０：５：：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨの勾配溶出を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２５７ｍｇ（５６％）の３−ジメチルアミノ−１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］プロペノンを黄色油状物として、及び１１５ｍｇの出発物質ケトン得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.0 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 5.7 (d, 1H), 5.1 (m, 1H), 4.0 (m, 3H), 3,9 (s, 4H), 2.9 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.2 (m, 2H). (M+l)=292.1
【０３２９】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
・（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン；
・（２Ｅ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン；
・（Ｅ）−１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノプロペノン；
・（２Ｅ）−１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン；
・（２Ｅ）−１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン
【０３３０】
実施例２０
１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３３１】
【化３６】
2008516964.tif 000054
【０３３２】
３−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−オキソプロピオンアルデヒド（４５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び１．７ｍＬのエタノールを、０．５〜２．０ｍＬ容のSmith Process Vial内で合わせた。バイアルを密封し、１４０℃まで３００秒間、Personal Chemistry Emrys Optimizeを用いて加熱した。溶媒を除去し、ヘキサン中２０％から１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４０ｍｇ（６５％）の１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールを褐色固形物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (m, 4H), 6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 10H), 1.9 (m, 2H). (M+l)=367.2
【０３３３】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
・１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
・１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
・［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチルエステル；
・［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸；
・［５−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸イソプロピルエステル；
・１−（３−フルオロベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
・１−シクロヘキシル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル；
・１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（４−ブロモフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（２−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−［２−（６−フルオロピリジル）］−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０３３４】
実施例２１
１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシ−フェニル］−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３３５】
【化３７】
2008516964.tif 000055
【０３３６】
３−ジメチルアミノ−１−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］プロペノン、（４６１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（３０４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのエタノールを、２．０〜５．０ｍＬ容のSmith Processバイアル内で合わせた。バイアルを密封し、１４０℃まで３００秒間加熱し、１０ｍＬの水でクエンチし、水層を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％から１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、４３６ｍｇ（７５％）の１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾールを褐色固形物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (m, 4H), 6.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 10H), 1.9 (m, 2H). (M+l)=367.2
【０３３７】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
・１−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］ピラゾール−１−イル｝酢酸エチルエステル；
・５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・３−［（１−シクロペンチル−３−エチルインダゾール）−６−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（４−カルボキシフェニル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；  
１）  １−シクロペンチル３−エチル−６−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．５５（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３８７．３（Ｍ+＋１）
２）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．８２（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４０１．２（Ｍ+＋１）
３）  １−シクロペンチル３−エチル−６−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．７９（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３５８．３（Ｍ+＋１）
４）  １−シクロペンチル６−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．９５（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３９３．３（Ｍ+＋１）
５）  ６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−シクロペンチル３−エチル−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．９２（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３７１．３（Ｍ+＋１）
６）  １−シクロペンチル３−エチル−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．８１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３５８．２（Ｍ+＋１）
７）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．２４（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３６４．２（Ｍ+＋１）
１３）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ７．９９（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４４１．２（Ｍ+＋１）
１４）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ６．６５（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３７５．２（Ｍ+＋１）
１５）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ６．３２（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ+＋１）
１６）  ６−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３９１．２／３９３．１（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ７．７６（Ｍ+＋１）
１７）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ７．１４（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３７１．２（Ｍ+＋１）
１８）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４３６．１（Ｍ+＋１）
２２）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．８３（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ+＋１）及び
２６）  １−シクロペンチル−６−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾールＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．９４（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ+＋１）
２９）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
３０）  ５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．２（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４１５．２（Ｍ+＋１）
３１）  ２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．３９（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３４４．２（Ｍ+＋１）
３２）  １−ベンジル−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．８１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ２９５．３（Ｍ+＋１）
３３）  ２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．８５（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３８１．１（Ｍ+＋１）
３４）  ３−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．１８（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３８１．２（Ｍ+＋１）
４０）  ４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．１１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ２８２．２（Ｍ+＋１）
４１）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．２（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３３８．１（Ｍ+＋１）
４２）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．０７（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３４４．２（Ｍ+＋１）
４５）  ５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．５１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３５９．０／３６１．０（Ｍ+＋１）
５１）  １−イソブチル−５−（４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．８，ｍ／ｚ  ３１７．２（Ｍ+＋１）
５２）  ５−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．２８（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ+＋１）
５６）  ５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３１，ｍ／ｚ  ３４７．１（Ｍ+＋１）
７１）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．２９，ｍ／ｚ  ４１６．１（Ｍ+＋１）
７２）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．９８，ｍ／ｚ  ３６２．１（Ｍ+＋１）
８２）  ５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（９４％収率で調製），
８９）  ５−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．７９（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４１９．１（Ｍ+＋１）
９０）  ４−［５−（３−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．２４（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３４７．２（Ｍ+＋１）
９１）  １，３−ジエチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．９９（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３９５．２（Ｍ+＋１）
９２）  １−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．２４（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ+＋１）
９３）  ３−エチル−１−イソプロピル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４０９．２（Ｍ+＋１）
９４）  ３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．８１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４２５．２（Ｍ+＋１）
９６）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．６３（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ+＋１）
９７）  １−（エトキシメチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．２９（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ+＋１）
１１３）  ２−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］キノキサリン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．７８（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４０９．２（Ｍ+＋１）
１１４）  １−｛４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．１２（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ+＋１）
１１５）  １−（３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．６７（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４３９．２（Ｍ+＋１）
１２２）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．６４（方法Ａ），ｍ／ｚ  ２９５．２（Ｍ+＋１）
１２３）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．０４（方法Ａ），ｍ／ｚ  ２６７．１（Ｍ+＋１）
１２４）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（ｌＨ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．７８（方法Ａ），ｍ／ｚ  ２５３．２（Ｍ+＋１）
１２５）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３６（方法Ａ），ｍ／ｚ  ２８１．２（Ｍ+＋１）
１２６）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．２７（方法Ａ），ｍ／ｚ  ３３０．２（Ｍ+＋１）
１２７）  ２−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］キノキサリン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．１８（方法Ａ），ｍ／ｚ  ３８１．１（Ｍ+＋１）
１３０）  １−｛４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．９８（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４３６．１（Ｍ+＋１）
１３１）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．１５（方法Ａ），ｍ／ｚ  ３３７．２（Ｍ+＋１）
１３２）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３４（方法Ａ），ｍ／ｚ  ３３７．２（Ｍ+＋１）
１３３）  １−シクロプロピル−６−［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．４５（方法Ａ），ｍ／ｚ  ３７１．２（Ｍ+＋１）
１３４）  ６−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．３０（方法Ａ），ｍ／ｚ  ３７１．２（Ｍ+＋１）
１３６）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．８６（方法Ａ），ｍ／ｚ  ３９２．３（Ｍ+＋１）
１３７）  ６−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ７．０（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ+＋１）
１３９）  ３−エチル−１−イソプロピル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．０９（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ+＋１）
１４０）  ２−｛３−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノキシ｝エタノール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．９９（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３８９．３（Ｍ+＋１）
１４１）  ６−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ６．７４（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４３５．３（Ｍ+＋１）
１４２）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．４２（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ+＋１）
１４４）  （４−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）メタノール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．０９（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ+＋１）
１４７）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３８（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３５９．２（Ｍ+＋１）
１４９）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．５（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３５９．２（Ｍ+＋１）
１５０）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．９７（方法Ａ），ｍ／ｚ  ３３１．２（Ｍ+＋１）
１５１）  ３−エチル−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾールＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．６７（方法Ａ），ｍ／ｚ  ３９８．２（Ｍ+＋１）
１５２）  １−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール、ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．９４（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４１９．１（Ｍ+＋１）
１５３）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．１７（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３７２．３（Ｍ+＋１）
１５４）  ４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  １．８４（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３５２．２（Ｍ+−Ｍ）
１５５）  ４−［５−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．５６（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３４１７．２（Ｍ+＋１）
１５６）  ４−［５−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．２７（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ+＋１）
１５７）  ３−エチル−１−メチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．５６（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３８１．３（Ｍ+＋１）
１５８）  ４−［５−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．１５（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３２８．２（Ｍ+＋１）
１５９）  ４−［５−（３−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．９７（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ+＋１）
１６０）  ３−エチル−２−メチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．２２（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３８１．３（Ｍ+＋１）
１６１）  ４−［５−（３−エチル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．６５（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３２８．２（Ｍ+＋１）
１６２）  ６−｛１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４４０．２（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４．５６（Ｍ+＋１）
１６３）  ３−エチル−６−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．２６（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３９２．２（ＭＮ−Ｉ）
１６４）  ３−エチル−６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ｘ２．５７（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３７５．２（Ｍ+＋１）
１６５）  ３−エチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．２（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３７４．３（Ｍ+＋１）
１６６）  ３−エチル−６−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．５５（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｍ+＋１）
１６７）  ３−エチル−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．６５（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３９２．２（Ｍ+＋１）
１６８）  ３−エチル−６−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．０７（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ+＋１）
１６９）  ３−エチル−６−［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．１７（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ+＋１）
１７０）  ６−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ６．５９（方法Ｅ），ｍ／ｚ４８０．３（Ｍ+＋１）
１７１）  ６−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ６．５（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４８０．３（Ｍ+＋１）
【０３３８】
実施例２２
５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０３３９】
【化３８】
2008516964.tif 000056
【０３４０】
５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（６１．８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのＴＨＦの溶液を−７８℃まで冷却し、ｔ−ブチルリチウム（０．４７ｍＬ，ヘプタン中１．７Ｍ）をゆっくり添加した。混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで、塩化亜鉛（１．５６ｍＬ，０．５  Ｍ）を添加し、−７８℃で１５分間攪拌後、室温まで昇温させた。４−ブロモ−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼン（１４８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（３５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中に含有する溶液を添加し、反応液を６０℃まで１２時間加熱した。混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機層を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液、２０ｍＬの水及び２０ｍＬの食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％から５０％の酢酸エチルの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、３１ｍｇの５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.3 (m, 5H), 6.8 (m, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.8 (s, 3H). 2.4 (s, 3H), 1.7-1.5 (m, 8H). (M+l)=349.1
【０３４１】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３４２】
実施例２３
｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸の合成
【０３４３】
【化３９】
2008516964.tif 000057
【０３４４】
｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチルエステル（２３９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ  水中に３５ｇのＫＯＨで作製された溶液５ｍＬに溶解した。反応混合物を１００ｍＬのメタノールで希釈し、１００℃まで１時間加熱し室温まで冷却した。１Ｎ  ＨＣｌでの酸性化により、白色固形物の形成がもたらされ、これを濾過によって単離し、１００ｍｇの｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.9 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.9 (m, 4H), 4.0 (s, 4H), 3.9 (s, 3H), 2.2 (s, 2H). (M+l)
【０３４５】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
・１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
・１−（４−カルボキシベンジル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
・１−（４−カルボキシベンジル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３４６】
実施例２４
Ｎ−３−（フルオロフェニル）−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシ−フェニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル｝アセトアミドの合成
【０３４７】
【化４０】
2008516964.tif 000058
【０３４８】
｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＤＭＦの溶液を、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３８ｕＬ，０．２２ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（２１ｕＬ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８ｕＬ，０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応液を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、逐次、１０ｍＬの水、１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3及び１０ｍＬの食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２１ｍｇのＮ−（３−フルオロフェニル）−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル｝アセトアミドを白色固形物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 3H), 7.0- 6.8 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.0-3.9 (m, 7H), 2.2 (m, 2H)
【０３４９】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
・Ｎ−シクロプロピル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
・Ｎ−イソプロピル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
・Ｎ−フェニル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−｛５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド
【０３５０】
実施例２５
２−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン−２−オール（Ａ）及び１−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロ−フラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノン（Ｂ）の合成
【０３５１】
【化４１】
2008516964.tif 000059
【０３５２】
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１４４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＴＨＦの溶液を、アルゴン下で−７８℃まで冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（０．３４ｍＬ，３．０  Ｍ）をゆっくりと添加した。この溶液を室温まで２時間で昇温させ、次いで、１０ｍＬのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加した。混合物を、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０％から５０％の酢酸エチルの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５５ｍｇの２−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝プロパン−２−オールＡを透明な油状物として、及び２０ｍｇの１−｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エタノンＢを透明な油状物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) A δ 7.3 (m, 3H), 7.0 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.0-3.7 (m, 7H), 2.0 (m, 2H), 1.6 (s, 6H). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) B δ 7.3 (m, 3H), 7.0 (d, 2H), 6.9 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.0-3.7 (m, 7H), 2.6 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), (M+l) A 409.2 B 393.2
【０３５３】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
１４５）２−（４−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）プロパン−２−オール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．７３（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ+＋１）
【０３５４】
実施例２６
｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノールの合成
【０３５５】
【化４２】
2008516964.tif 000060
【０３５６】
１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＴＨＦの溶液を、アルゴン下で０℃まで冷却した。ＬＡＨ（０．２５ｍＬ，ＩＭ）を添加し、１時間攪拌後、反応液を、５ｍＬのメタノール及び５ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌの低速添加によってクエンチした。水層を２×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を濃縮した。ヘキサン中５０％から１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２０ｍｇの｛１−ベンジル−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノールを透明な油状物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.3 (m, 3H), 7.0 (d, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 7H), 2.5 (s, 1H), 2.0-1.4 (m, 2H). (M+ 1)= 381.2
【０３５７】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−［４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０３５８】
実施例２７
５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
工程１：  ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール
１−ヒドロキシピラゾール（４９．３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，１．０当量）を、１６５．８ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ，１．３６当量）の２，６−ジフルオロ臭化ベンジルを含む約１〜２ｍＬの無水ＣＨＣｌ3とアルゴン下で混合した。混合物を８０℃で１８時間、不活性雰囲気下で、濃縮器なしの密封フラスコ内で加熱した。残留物を、３７重量パーセントＨＣｌ水溶液とトルエン間に分配した。水層を回収し、トルエン画分を。再度３７重量パーセントＨＣｌ水溶液を用いて抽出した。合わせたＨＣＬ水溶液画分を５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１１〜１２まで中和し、次いで、３×３０ｍＬのＣＨＣｌ3で逆抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、８６．３ｍｇ（７０．１％収率）の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾールを黄褐色固形物として得た。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.37 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.95 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.11 (t, 1H), 5.43 (s, 2.00 H). LC/MS (ES) M+l=211.2
【０３５９】
工程２：  ５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール（８１．２ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ，１．０当量）及び５ｍＬの無水ＣＨＣｌ3を、アルゴン下、火炎乾燥させた２５ｍＬ容の丸底フラスコ内で合わせ、氷／水浴中で冷却した。ＰＯＢｒ3（３９８．１ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，３．６０当量）を含む３ｍＬのＣＨＣｌ3の溶液を、攪拌下、シリンジを用いて少量ずつ１時間で添加した。反応溶液を室温まで昇温させ、１６時間攪拌した。ＣＨＣｌ3を真空で除去し、得られた橙色混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、３×３０ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル画分を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮し、１０１．５ｍｇ（９６．７％収率）の５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを吸湿性の橙色から黄褐色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7.51 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.94 (t, 2H), 6.29 (d, 1H), 5.50 (s, 2H). LC/MS (ES) M+l= 273.1, 275.1
【０３６０】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
・５−ブロモ−１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（４−tert−ブチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール；
・５−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
【０３６１】
実施例２８
７６）５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール
【０３６２】
【化４３】
2008516964.tif 000061
【０３６３】
４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（４０．０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３５．８２ｍｇ，０．５５１０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２９．５ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、５００ｍＬ容のフラスコ内で混合し、Ｎ2雰囲気下、１１０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、５ｍＬの氷冷３．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液中に注入した。沈殿物を真空濾過によって回収し、水で数回洗浄した。固形物を真空で一晩乾燥し、２０ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ，４０％）の５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾールを黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）  ｔR  ３．５２，ｍ／ｚ  ４０５．１（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 2.0 (m, 2H); 3.7-3.9 (m, 4H); 3.9 (s, 3H); 4.8 (m, lH); 6.6 (s, 2H); 7.0 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.4 (d, 2H); 7.8 (d, 2H); 7.8 (s, 1H)
【０３６４】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
２１）１−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール（４９％収率で調製）
【０３６５】
実施例２９
４３）１−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン
【０３６６】
【化４４】
2008516964.tif 000062
【０３６７】
バイアル内に、４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２０．０ｍｇ，０．０３８４ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2中ＴＦＡの２０％（ｖ／ｖ）溶液１ｍＬを添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残留物を１０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で１回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、１３ｍｇ（０．０３０９ｍｍｏｌ，８０％）の１−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジンを黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．０２（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.9 (m, 4H); 3.0 (d, 4H); 3.1 (d, 4H);3.7-3.9 (m, 3H); 3.8 (s, 3H); 4.6 (m, 1H); 6.4 (s, 1H); 6.5 (s, 1H); 6.8 (m, 3H); 7.0 (d, 1H); 7.2 (d, 2H); 7.7 (s, 1H)
【０３６８】
実施例３０
２５）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
【０３６９】
【化４５】
2008516964.tif 000063
【０３７０】
１ッ口丸底フラスコ内に、４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸（５０．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルアミン（０．００９１３ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７．４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３．５ｕＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３日間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＵＶ検出）によって精製し、３３ｍｇ（０．０７２５ｍｍｏｌ，５８％）の４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを透明な油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．２６（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４５６．１（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.0-1.2 (m, 5H); 1.3 (t, 3H); 1.7-1.9 (m, 5H); 2.0 (m, 4H); 3.0 (q, 2H); 3.1 (br s, 2H); 3.4 (br s, 2H); 4.8 (m, 1H); 6.6 (s, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.2 (m, 5H); 7.5 (d, 1H); 7.7 (s, 1H)
【０３７１】
実施例３１
（２Ｅ）−１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０３７２】
【化４６】
2008516964.tif 000064
【０３７３】
アルゴン下、１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン（８１５ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６３４ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを合わせ、１４０℃まで一晩昇温させた。反応混合物を５０ｍＬの水中に注入し、３×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でＣＨ2Ｃｌ2により１０分間、次いで、３０分間で１００％の［ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨに０．１％ＮＨ4ＯＨ含有］までの直線勾配により溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、９５４ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ，９６％）の（２Ｅ）−１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンを黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．２（Ｍ+＋１）。
【０３７４】
実施例３２
３７）  Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド
【０３７５】
【化４７】
2008516964.tif 000065
【０３７６】
バイアル内に、４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸（５０．０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０．２ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１９．３ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（２９．５ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）及び２ｍＬの塩化メチレンを添加した。反応液を一晩、室温で攪拌し、１０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチル中に注入し、水層のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加することによりｐＨ約６に調整した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、およそ１ｇのシリカゲルを添加し、混合物をエバポレータで減圧乾固した。残留物を、２０分間でジクロロメタン中０％から１０％メタノールにする勾配溶出を用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド（５３ｍｇ，７４％）を黄色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．２２（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ５６４．２（Ｍ4Ｈ−Ｉ）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.8-2.0 (m, 2H); 2.6 (br s, 2H); 3.6 (m, 2H); 3.8 (m, 2H); 3.9 (s,3H); 4.4 (br s, 1H); 5.2 (s, 2H); 6.3 (s, 1H); 6.4 (s, 1H); 6.9 (m, 3H); 7.2-7.6 (m, 3H); 7.7 (t, 2H); 7.8 (d, 2H); 7.9 (d, 2H)
【０３７７】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
３６）  ４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５３４．５（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ２．７（Ｍ+＋１）
３８）  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．４５（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ５５２．１（Ｍ+＋１）
１９）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．０４，ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ+＋１）
２０）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミドＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．１９，ｍ／ｚ  ４９２．２（Ｍ+＋１）
【０３７８】
実施例３３
５３）  フェニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル
【０３７９】
【化４８】
2008516964.tif 000066
【０３８０】
２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（２０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、０．５０ｍＬの塩化メチレン、フェニルイソシアネート（３０ｕＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を、試験管内で合わせ、３日間、室温で攪拌した。トリスアミンスカベンジャー樹脂（Argonaut P/N 800228、約３〜５当量）を添加し、混合物を２〜３時間攪拌し、Acro Disc（０．４５μｍ）フィルターに通して濾過し、濃縮し、２９．３ｍｇの薄黄色固形物を得た。この粗製生成物を０．５ｍＬのメタノールから再結晶させ、フェニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル（１４．５ｍｇ，５２％）を白色針状結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．６（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４２４．２（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 2.1-2.2 (m, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.8-4.0 (m, 2H); 4.0-4.2 (m, 2H); 4.5 (m, 2H); 4.6 (m, 2H); 4.9 (m, 1H); 6.3 (s, 1H); 6.7 (m, 1H); 6.9 (s, 2H); 7.0-7.1 (m, 2H); 7.3 (m, 3H); 7.6 (s, 1H)
【０３８１】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
４８）  （４−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．０，ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ+＋１）
４９）  ベンジルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．９，ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｍ+＋１）
５０）  １−メチルプロピルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．５，ｍ／ｚ  ４０４．２（Ｍ+＋１）
５４）  プロピルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．４（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３９０．２（Ｍ+＋１）
５５）  （２−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．６，ｍ／ｚ  ４４０．２（Ｍ+＋１）
５７）  （４−メトキシフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．６，ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ+＋１）
５８）  （３−フルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．８，ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ+−Ｍ）
５９）  （４−クロロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．１，ｍ／ｚ  ４５８．１（Ｍ+＋１）
６９）  （２−フリルメチル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．４，ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ+＋１）
７０）  （４−メチルフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．９，ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ+＋１）
７３）  （シクロペンチル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．７，ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ+＋１）
７７）  （４−シアノフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．６，ｍ／ｚ  ４４９．１（Ｍ+＋１）
７８）  ［２−（２−チエニル）エチル］カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．６，ｍ／ｚ  ４５８．１（Ｍ+＋１）
７９）  （３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．１，ｍ／ｚ  ４４３．１（Ｍ+＋１）
８０）  ３−チエニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．７，ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ+＋１）
７５）  ２−チエニルカルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．１１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ+＋１）
８３）  （３，４−ジクロロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．５，ｍ／ｚ  ４９２．１（Ｍ+＋１）及び
８４）  （３，４−ジフルオロフェニル）カルバミン酸２−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルエステル  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．０，ｍ／ｚ  ４６０．２（Ｍ1＋１）
【０３８２】
実施例３４
６７）  ２−メトキシ−５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン
【０３８３】
【化４９】
2008516964.tif 000067
【０３８４】
１−（４−ブロモフェニル）−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール（５２．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、０．１ｍＬの２．００Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液、ＤＭＥ、水及びエタノールが７：３：２比の混合液２ｍＬ、及び２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（２１．１ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を、２．０〜５．０ｍＬ容のSmith Processバイアル内で合わせた。これを密封し、Personal Chemistry Emrys Optimizer内に入れ、３０秒間攪拌し、次いで、１４０℃まで３００秒間加熱した。冷却したら、１０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルを添加して有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、およそ１ｇのシリカゲルを添加して混合物をエバポレータで減圧乾固した。残留物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで３分間、次いで１８分間で１００％の酢酸エチルまでの直線勾配により、次いで１００％酢酸エチルでさらに１０分間溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−メトキシ−５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン（４５ｍｇ，８２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４４４．１（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.9 (m, 2H);3.7-3.9 (m, 4H); 3.9 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 4.8 (m, 1H) 6.5 (s, 1H); 6.6 (s, 1H); 6.9 (m, 2H); 7.0 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 7.5 (d, 2H); 7.8 (t, 2H); 8.3 (2, 1H)
【０３８５】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
８）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．９８（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ+＋１）
９）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（Ｉ  Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．７１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ+＋１）
１０）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ  （ＥＩ）ｔR  ６．０  （方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４２２．２  （Ｍ+＋１）
１１）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−［１−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１Ｈ−インダゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．５６（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ+＋１）
３５）  １−［４−（３−フリル）フェニル］−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．０７（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４０３．２（Ｍ+＋１）
４６）  ５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１−［４−（ｌＨ−ピロール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．０３（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ+＋１）
４７）  ３−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．５７（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ+＋１）
６０）  １−ベンジル−４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３９（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４９３．２（Ｍ+＋１）
６１）  ２−フルオロ−５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン，
６２）  ５−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．２９（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４１５．１（Ｍ+＋１）
６３）  Ｎ−［４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−２−イル］アセトアミド；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．６１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４７０．１（Ｍ+＋１）
６４）  ４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−２−カルボキサミド；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．３６（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４５６．１（Ｍ+＋１）
６５）  Ｎ−［４’−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル］アセトアミド；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．８９（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４７０．１（Ｍ+＋１）
６６）  ３−フルオロ−４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．７（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４３２．１（Ｍ+＋１）及び
６８）  ４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ+＋１）
【０３８６】
実施例３５
２３）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３８７】
【化５０】
2008516964.tif 000068
【０３８８】
４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸（１００．０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を含む１．２ｍＬの塩化メチレンの溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で攪拌下にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４８．２ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５９．９ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温まで昇温させ、２４時間攪拌し、次いで、１０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ、１０ｍＬの水、１０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。およそ、２ｇのシリカゲルを添加し、混合物をエバポレータで減圧乾固した。残留物を、２０分間でヘキサン中１０％の酢酸エチルからヘキサン中５０％の酢酸エチルの直線勾配で溶出するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５５ｍｇ，５０％）を白色固形物として得た。
【０３８９】
実施例３６
７４）  ４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン
【０３９０】
【化５１】
2008516964.tif 000069
【０３９１】
１ッ口丸底フラスコ内に、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（５２．０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、１．０ｍＬのテトラヒドロフラン、及び０．１ｍＬの２．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加した。反応液を室温で２時間攪拌し、水中０．５ＮのＨＣｌ１０ｍＬ及びヘキサンと酢酸エチルが２：１  の混合液１０ｍＬを添加した。透明な水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（２８ｍｇ，７９％）を黄褐色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．１１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３５２．１（Ｍ+＋１）
【０３９２】
実施例３７
１２）  ４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアミド
【０３９３】
【化５２】
2008516964.tif 000070
【０３９４】
４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸（７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＰＹＢＯＰ（１４ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、１．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｕＬ，０．０７０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を、１ッ口丸底フラスコ内で合わせ、室温で２時間攪拌した。混合物を、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び１０ｍＬの酢酸エチルで処理した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、およそ５００ｍｇのシリカゲルを添加した。混合物を、エバポレータで減圧乾固し、残留物を、５分間ヘキサン中１０％の酢酸エチル、次いで２５分間で１００％酢酸エチルまで線形に増加させる勾配で溶出するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアミド（５ｍｇ，６２％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．０９（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.4 (t, 3H); 1.6 (m, 2H); 1.8 (m, 2H); 2.1 (m, 4H); 3.0 (q, 2H); ; 4.8 (m, 1H); 5.7 (br s, 1H); 6.0 (br s, 1H); 6.6 (s, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.3-7.5 (m, 3H); 7.6 (d, 1H); 7.8 (m, 3H)
【０３９５】
実施例３８
１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノールの合成
【０３９６】
【化５３】
2008516964.tif 000071
【０３９７】
１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシアルデヒド（１．００ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬのテトラヒドロフランの溶液を、アルゴン下で−７８℃まで冷却し、攪拌下で３ｍＬの３Ｍ  塩化メチルマグネシウム含有テトラヒドロフランにより処理した。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、ゆっくりと室温まで一晩昇温させ、次いで、１００ｍＬのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の添加によってクエンチした。混合物を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノールを黄色固形物として得た。この粗製残留物は、精製せずに、そのまま次の工程で使用した。
【０３９８】
実施例３９
１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノンの合成
【０３９９】
【化５４】
2008516964.tif 000072
【０４００】
１ッ口丸底フラスコ内に、１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノール（１．０６ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（１．７７ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）及び４０ｍＬの塩化メチレンを添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、セライトに通して濾過し、２００ｍＬの酢酸エチルでリンス処理した。およそ、２０ｇのシリカゲルを添加し、混合物をエバポレータで減圧乾固した。残留物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン（８０９ｍｇ，７７％）を得た。
【０４０１】
実施例４０
２４）  １−４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルエタノン
【０４０２】
【化５５】
2008516964.tif 000073
【０４０３】
４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのテトラヒドロフランを１ッ口丸底内で合わせ、アルゴン雰囲気下に置き、−７８℃まで冷却し、０．１０ｍＬの３Ｍ  塩化メチルマグネシウム含有テトラヒドロフランをゆっくり添加した。反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、０℃まで６０分間昇温させ、さらに０．２ｍＬの３Ｍ  塩化メチルマグネシウム含有ＴＨＦを添加した。反応液を０℃で３０分間攪拌し、１０ｍＬのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物を室温まで昇温させた。水層を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１−４−［５−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルエタノン（３５ｍｇ，５９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．６８（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCL3 300MHz) δ 1.3 (t, 3H); 1.6 (m, 2H); 1.9 (m, 2H); 2.0 (m, 4H); 2.5 (s, 3H); (t, 2H); 4.8 (m, 1H); 6.5 (s, 1H); 6.8 (d, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.3 (d, 2H); 7.4 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.6(d, 2H)
【０４０４】
実施例４１
８１）  ５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メトキシフェノール
【０４０５】
【化５６】
2008516964.tif 000074
【０４０６】
１ッ口丸底フラスコ内に、５−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｇ，９．３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬのエタノールを添加した。フラスコに窒素で１０分間フラッシュし、３５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。次いで、反応液を１気圧の水素下で室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下で脱気し、アルゴンで５分間フラッシュし、セライトに通して濾過し、濃縮し、２．６ｇ（９８％）の５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メトキシフェノールを灰色油状物として得た。ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 3.9 (s, 3H); 5.6 (s, 1H); 6.4 (s, 1H); 6.8 (d, 1H); 7.0 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (s, 1H)
【０４０７】
実施例４２
３９）  ４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４０８】
【化５７】
2008516964.tif 000075
【０４０９】
１ッ口丸底フラスコ内に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４．７４ｍｇ，０．０１２０ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）−５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール（５０．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（２６．９ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．０ｍｇ，０．０１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をアルゴン雰囲気下に置き、０．４ｍＬの１．００Ｍ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド含有テトラヒドロフランを添加し、混合物を６５℃まで１６時間加熱した。室温まで冷却後、３０ｍＬのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液溶液を添加し、水層を３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、およそ１ｇのシリカゲルを添加し、混合物をエバポレータで減圧乾固した。残留物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１ｍｇ，３４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．６２（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ５２１．３（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 1.5 (s, 9H); 1.9 (m, 2H); 3.1 (m, 4H); 3.6 (m, 4H); 3.7-3.9 (m, 4H); 3.9 (s, 3H); 4.6 (m, 1H); 6.4 (s, 1h); 6.6 (s, 1H); 6.9-7.1 (m, 4H); 7.2 (d, 2H); 7.6 (S, 1H)
【０４１０】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
２７）  ４−［４−（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］モルホリン  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．４５（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４２２．２（Ｍ+＋１）。
【０４１１】
実施例４３
４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸の合成
【０４１２】
【化５８】
2008516964.tif 000076
【０４１３】
１ッ口丸底フラスコ内に、４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチルエステル（３３０ｍｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）、５ｍＬの１，４−ジオキサン、２０ｍＬの水及び８ｍＬの２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応液を９０℃で１．５時間加熱し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、３×２０ｍＬ  ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４−［（５−｛４−メトキシ−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸（２６０ｍｇ，８１％）を褐色固形物として得た。ＬＣＭＳ  Ｍ＋ｌ＝３９５．２
【０４１４】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
２８）  ４−｛［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝安息香酸ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．４９（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３２７．２（Ｍ+＋１）。
【０４１５】
実施例４４
８５）  ５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【０４１６】
【化５９】
2008516964.tif 000077
【０４１７】
５−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メトキシフェノール（５０．０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びヨウ化メチル（１６．４ｕＬ，０．２６４ｍｍｏｌ）をバイアル内で合わせ、室温で一晩攪拌した。さらに０．５ｍＬのヨウ化メチルを添加し、攪拌を室温で２日間継続し、次いで、１０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、２０分間でヘキサン中１０％の酢酸エチルからヘキサン中５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２５ｍｇ，４８％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．１４，ｍ／ｚ  ２９９．１（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3 300 MHz) δ 3.7 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 6.5 (s, 1H); 6.7 (s, 1H); 7.0 (s, 2H); 7.1 (m, 2H); 7.3 (m, 2H); 7.7 (s, 1H)
【０４１８】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
８６）  ５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．４１，ｍ／ｚ  ３１３．２（Ｍ+＋１）
８７）  ５−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；  ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．６９，ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ+＋１）
８８）  ５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．１１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ３５３．２（Ｍ+＋１）
【０４１９】
実施例４５
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシフェニル］エタノン及び１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノンの合成
【０４２０】
【化６０】
2008516964.tif 000078
【０４２１】
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（２．００ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を含む２００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液を、水酸化カリウム（６．６４ｇ，１１８ｍｍｏｌ）で処理し、反応液室温で１時間を攪拌した。反応混合物をドライアイス／アセトン浴で冷却して内部温度を＜２５℃に維持し、クロロジフルオロ酢酸（５．５７ｍＬ，６５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いで、反応液を室温まで１時間昇温させた。反応液を６５℃まで一晩加熱し、室温まで冷却後、反応液を、４００ｍＬの水で希釈し、３×１５０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、水層がｐＨ約３であることを確認した。有機層を３×１００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノンを得るため、分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、３０分間でヘキサン中１０％の酢酸エチルから１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（５３１ｍｇ，１６％）を得た。
【０４２２】
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシフェニル］エタノンを得るため、ＮａＯＨ溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、３×１００ｍＬジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、３０分間でヘキサン中１０％の酢酸エチルから１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシフェニル］エタノン（３１４ｍｇ，１２％）を得た。
【０４２３】
実施例４６
（２Ｅ）−１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０４２４】
【化６１】
2008516964.tif 000079
【０４２５】
１ッ口フラスコ内に、１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシフェニル］エタノン（０．３１７ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、１６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２５ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃まで一晩加熱し、室温まで冷却後、５０ｍＬの水中に注入し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、３０分間でヘキサン中５０％の酢酸エチルから１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２Ｅ）−１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（５１ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
【０４２６】
実施例４７
３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドの合成
【０４２７】
【化６２】
2008516964.tif 000080
【０４２８】
３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（３．９ｇ，０．０２０ｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．３ｇ，０．０２２ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３．１１ｇ，０．０２５４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（ａｍｉｎ）塩酸塩（２．８ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を、塩化メチレン（２００ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を氷水に注入した。水層を取り出し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、２Ｎ  ＮａＯＨ、水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を真空にて除去し、残留物を、３０分間でヘキサン中５０％の酢酸エチルから１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．６ｇ（３３％）の３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
【０４２９】
実施例４８
３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドの合成
【０４３０】
【化６３】
2008516964.tif 000081
【０４３１】
ＮａＨ（１．３ｇ，鉱油中６０％分散液，０．０３３ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２２３ｍＬ）を１ッ口フラスコ内で混合し、０℃まで冷却した。これに、３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（２．６ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物を滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（２．４ｍＬ，０．０１３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで昇温させた。得られた混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配した。これらの層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し（２５ｍＬ）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空で濃縮し、４．０ｇ（定量的収量）の３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４３２】
実施例４９
１−（３−エチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノンの合成
【０４３３】
【化６４】
2008516964.tif 000082
【０４３４】
塩化メチルマグネシウム（７．７ｍＬ，テトラヒドロフラン中３Ｍ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、３−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（４．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１１４ｍＬ）の溶液に滴下した。得られた混合物をゆっくりと室温まで昇温させた。次いで、反応液を、塩化アンモニウム飽和溶液の添加によってクエンチした。次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、次いで、乾燥した（硫酸ナトリウム）。濾過後、溶媒を濃縮し、残留物を、３０分間でヘキサン中５０％の酢酸エチルから１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、３．５ｇ（定量的収量）の１−（３−エチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノンを得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.0 (m, 1H), 1.0 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.5 (1, 2H), 5.7 (s, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.0 (s, 1H)
【０４３５】
実施例５０
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−エチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０４３６】
【化６５】
2008516964.tif 000083
【０４３７】
アルゴン雰囲気下、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４．４ｍＬ，０．０３３ｍｏｌ）及び１−（３−エチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノン（３．５ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を１４０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、水（２５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、これらの層を分離し、生成物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、揮発物質を真空で除去し、４．１ｇ（定量的収量）の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−エチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４３８】
実施例５１
６−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾールの合成
【０４３９】
【化６６】
2008516964.tif 000084
【０４４０】
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−エチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−６−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２５６ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）及び３−ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ容の密封管内のエタノール（４ｍＬ）に溶解した。混合物をマイクロ波照射（３００ワット，１６０℃）に５分間供した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、次いで、水及び食塩水で洗浄した。揮発物質の除去により黄褐色固形物を得、これを、１０分間で１０から５０％のヘキサン／酢酸エチル勾配（流速２０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、１６０ｍｇ（５９％）の６−｛１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１Ｈ−インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.4 (t, 3H), 3.0 (q, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.3, (m, 5H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 9.7 (br s, 1H)
【０４４１】
実施例５２
９９）  ３−エチル−２−（１−エチルプロピル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２Ｈ−インダゾール
【０４４２】
【化６７】
2008516964.tif 000085
【０４４３】
３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、３−ブロモペンタン（７０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を、１ッ口フラスコに加えた。混合物を６０℃まで６時間加熱し、次いで、ゆっくりと室温まで冷却し、さらに４８時間攪拌した。次いで、さらに当量の３−ブロモペンタン（４１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１２０℃まで加熱した。室温まで冷却後、水及び酢酸エチルを添加した。生成物を酢酸エチルで１回抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中５０％の酢酸エチルで１０分間、次いで、２０分間でヘキサン中１００％酢酸エチルまでの直線勾配を用いて抽出）、４．４ｍｇ（３．７％）の３−エチル−２−（１−エチルプロピル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２Ｈ−インダゾールを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３６（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４３７．１（Ｍ+＋１），1H NMR (CDCl3) δ 0.6 (t, 3H), 1.4 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 3.0 (m, 6H), 4.0 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.8 (d, 2H)  また、１３ｍｇ（１１％）の対応する異性体（３−エチル−１−（１−エチルプロピル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール）も単離した。
【０４４４】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
９８）  ３−エチル−１−（１−エチルプロピル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．７６（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４３７．１（Ｍ+＋Ｉ）
１００）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３６（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ+＋１）
１０１）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−２Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ+＋１）
１０２）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−２Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．１１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４６４．１（Ｍ+＋１）
１０４）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．２４（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４６４．１（Ｍ+＋１）
【０４４５】
実施例５３
１０８）  Ｎ，３−ジエチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド
【０４４６】
【化６８】
2008516964.tif 000086
【０４４７】
イソシアナトエタン（０．０１４ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を、３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２ｍＬ）の溶液に添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却したら、水及び酢酸エチルを添加し、生成物を０．１Ｎ  ＨＣｌで１回、水で１回及び食塩水で１回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除去し、残留物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで５分間、１５分間でヘキサン中５０％酢酸エチルへの直線勾配、次いで、５０％酢酸エチルでさらに１０分間溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、３２ｍｇ（５４％）のＮ，３−ジエチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３３（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４３８．２（Ｍ+＋１）1H NMR (CDCl3) δ 1.0 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.4 (s, 1H)
【０４４８】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
１０５）  Ｎ−（sec−ブチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．０４（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４６６．１（Ｍ+＋１）
１０７）  Ｎ−シクロペンチル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．３４（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ+＋１）
１０９）  ３−エチル−Ｎ−（２−フリルメチル）−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．６（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４９０．２（Ｍ+＋１）。
【０４４９】
実施例５４
１０３）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【０４５０】
【化６９】
2008516964.tif 000087
【０４５１】
３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（７１．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、及び（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２１．８μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５３．７μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、粗製生成物をシリカゲル上に吸着させ、１０分間でヘキサン：酢酸エチル（１：１）メタノール勾配（０から１０％）（２０ｍＬ／分の流速）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって単離し、４０ｍｇ（６３％）のイソプロピル３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸イソプロピルエステルを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．２７（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ+＋１），1H NMR (CDCl3) δ 1.4 (m, 9H); 2.9 (m, 2H); 3.0 (s, 3H); 5.2 (m, 1H); 6.7 (s, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.5 (d, 2H); 7.6 (d, 1H); 7.7 (d,2H); 7.8 (s, 1H); 8.1 (m, 1H)
【０４５２】
実施例５５
１１０）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール
【０４５３】
【化７０】
2008516964.tif 000088
【０４５４】
３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（２６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド（１９．７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．３ｍＬ）の混合物を、１０ｍＬ容の密封管内で、マイクロ波照射（３００ワット，１４０℃）に３００秒間供した。溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲル上に吸着させた。残留物を、溶離液としてヘキサン中１０％の酢酸エチルを１０分間、次いで、２０分間でヘキサン中５０％酢酸エチルへの勾配、次いで５０％を５分間、次いで１００％を３５分間で用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、４２ｍｇ（７０％）の３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インダゾールを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．８２（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４４５．１（Ｍ+＋１），1H NMR (CDCl3) δ 1.5 (t,3H); 3.0 (s, 3H); 3.1 (q, 2H); 6.6 (s, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.7 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.9 (m, 2H); 8.7 (m, 3H)
【０４５５】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして合成した。
１１８）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．３７（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ+＋１）
【０４５６】
実施例５６
ａ）  １−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）プロパン−２−オールの合成
【０４５７】
【化７１】
2008516964.tif 000089
【０４５８】
２，６−ジフルオロピリジン（５．０ｍＬ，０．０５５１ｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）を、リチウムジイソプロピルアミド（３１ｍＬ，テトラヒドロフラン中１．８  Ｍ）を入れた１ッ口フラスコに−７８℃でゆっくり添加した。反応液をこの温度で３０分間攪拌し、次いで、プロピオンアルデヒド（３．９６ｍＬ，０．０５５１ｍｏｌ）を添加した。この温度でさらに３０分間攪拌後、反応液を、塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。生成物をジエチルエーテルで抽出し、溶離液としてヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、６．７ｇ（７０％）の１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）プロパン−２−オールを得た。
【０４５９】
ｂ）  １−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−オンの合成
【０４６０】
【化７２】
2008516964.tif 000090
【０４６１】
１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（６．３ｇ，０．０３６ｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（２７．１ｇ，０．１２６ｍｏｌ）及びクロロホルム（３２０ｍＬ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を、シリカゲルに通して濾過し、次いで、これをジクロロメタンで洗浄し、４．８ｇ（７７％）の１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−オンを得た。
【０４６２】
実施例５７
３−エチル−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの合成
【０４６３】
【化７３】
2008516964.tif 000091
【０４６４】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル（３．８ｇ，０．０１８ｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ，０．３ｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で９０分間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、１−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（２．３４ｇ，０．０１３７ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７５℃で７２時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を濃縮し、残留物を、１０から５０％のヘキサン：酢酸エチル勾配（流速２０ｍＬ／分）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。有機層を合わせ、次いで、粗製生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、濃縮し、２．８６ｇ（８３．９％）の３−エチル−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．５（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ+＋１）。
【０４６５】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして調製した。
３−エチル−６−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン．
【０４６６】
実施例５８
３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの合成
【０４６７】
【化７４】
2008516964.tif 000092
【０４６８】
３−エチル−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．９２ｇ，０．０１１７ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（３．９ｇ，０．０７９ｍｏｌ）、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（７．６ｇ，０．０２３ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）の混合物を、１５０℃で２時間加熱した。冷却後、生成物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を、水（５×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮し、粗製生成物を褐色固形物としてを得、これを、１５分間で１０から５０％のヘキサン：酢酸エチル勾配（流速２０ｍＬ／分）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２．２２ｇ（７３．９％）の３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを灰白色の固形物として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．５７（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ２５７．２（Ｍ+＋１）。
【０４６９】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして調製した。
３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０４７０】
実施例５９
１−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノンの合成
【０４７１】
【化７５】
2008516964.tif 000093
【０４７２】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．６４ｇ，０．０１３０ｍｏｌ）及びヨウ化リチウム（０．４８ｇ，０．００３６ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、３ッ口フラスコ内のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中で混合した。フラスコを、遮光するためにアルミニウムホイルで包み、０℃まで冷やした。次いで、ｎ−ブチルリチウム（５．８ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ，０．０１４ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。次いで、３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．８５ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１９．８ｍＬ）の溶液を添加し、反応物を５０℃で９０分間攪拌した。室温まで冷却後、生成物を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を用いて抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、濃縮し、粗製生成物を半固形物としてを得、これを、１０分間で１０から５０％のヘキサン：酢酸エチル勾配（流速２０ｍＬ／分）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。有機層の濃縮により、１．３９ｇ（７０．４％）の１−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］エタノンを無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）  ｔR  ３．７２（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ２７４．１（Ｍ+＋１）。すべての試薬は、使用前、デシケータ内で保存した。
【０４７３】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様にして調製した。
１−（３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン
【０４７４】
実施例６０
１１６）  ３−エチル−６−｛１−［４−メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）−１Ｈ−インダゾール
【０４７５】
【化７６】
2008516964.tif 000094
【０４７６】
３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール（０．１８ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）含有Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（２９ｍｇ，鉱油中６０％，０．７４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。次いで、４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン  （０．１６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）含有Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を添加し、反応液を６０℃で５０時間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物を水／アセトニトリル（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した（０．４５μｍ）。生成物を、２０から８０％のアセトニトリル：水（０．１％ギ酸含有）の勾配及び４５ｍＬ／分の流速を用いた分取用ＨＰＬＣによって精製し、１０ｍｇ（４．６％）の３−エチル−６−｛１−［４−メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）−１Ｈ−インダゾールを黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．５４（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４５１．２（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3) δ 1.4 (t, 3H); 1.9 (d, 2H);2.4 (m, 2H); 3.0 (m, lH); 3.1 (s, 3H); 3.6 (m, 3H); 4.1 (d, 2H); 4.5 (m, 1H); 6.6 (s, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.2-7.3 (m, 3H); 7.5-7.7 (m, 2H); 7.8-7.9 (m, 2H)
【０４７７】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様の手順を用いて作製した。
１１７）  １−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．２１（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４１７．１（Ｍ+＋１）
１１９）  １−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．１９（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４９１．１（Ｍ+＋１）
１２０）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．０２（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４３７．２（Ｍ+＋１）
１２１）  ３−（３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．９７（方法Ｂ），ｍ／ｚ  ４３６．２（Ｍ+＋１）
【０４７８】
実施例６１
１１２）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【０４７９】
【化７７】
2008516964.tif 000095
【０４８０】
３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール（２０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸第２銅（ｃｕｐｒｉｃ）（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０３５ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を、１０ｍＬ容密封管に加えた。混合物をマイクロ波照射（３００ワット，１４０℃）に１０分間供した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で（ｗｉｔｈｙ）抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濃縮により、２２ｍｇ（４０％）の１−シクロプロピル−３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾールを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．１５（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４０７．１（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3) δ 1.1 (m, 4H); 1.4 (t, 3H); 2.9 (m, 2H); 3.1 (s, 3H); 3.5 (m, lH): 6.5 (s, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.6 (d, 2H); 7.8 (s, 1H); 7.9 (d, 2H)
【０４８１】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様の手順を用いて作製した。
１０６）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．９２（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ+＋１）
１１１）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．４１（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４４５．１（Ｍ+＋１）
１１８）  ３−エチル−６−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ５．３７（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４４４．２（Ｍ+＋１）
【０４８２】
実施例６２
１，３−ジエチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの合成
【０４８３】
【化７８】
2008516964.tif 000096
【０４８４】
カリウムtert−ブトキシド（０．１４４ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．２０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を、３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．２０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、生成物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮し、２５０ｍｇの１，３−ジエチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４８５】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様の手順を用いて作製した。
・３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
・３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
・１−シクロプロピルメチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
・１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【０４８６】
実施例６３
１−（１，３−ジエチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタノンの合成
【０４８７】
【化７９】
2008516964.tif 000097
【０４８８】
１，３−ジエチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．２２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、−７０℃まで冷却した。塩化メチルマグネシウム（２ｍＬ，テトラヒドロフラン中３Ｍ，０．０６ｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を３０分間−７０℃で攪拌した。室温まで昇温させた後、混合物をさらに３分間攪拌し、次いで、冷塩化アンモニウム飽和溶液の添加によってクエンチした。次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を、添加し、生成物を、抽出した。水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮し、２００ｍｇの１−（１，３−ジエチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタノンを得た。
【０４８９】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様の手順を用いて作製した。
・１−（１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタノン
・１−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタノン
・１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−エタノン
・１−［３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタノン
・１−（３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタノン
【０４９０】
実施例６４
（２Ｅ）−１−（１，３−ジエチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンの合成
【０４９１】
【化８０】
2008516964.tif 000098
【０４９２】
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．８９１ｇ，０．００７５ｍｏｌ）を、１−（１，３−ジエチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−エタノン（０．１８７ｍｇ，８．６４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を１２０℃で１６時間振とうした。１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．６１８ｇ，０．００５２ｍｏｌ）を添加し、反応を１４０℃でさらに１６時間還流した。溶媒を真空にて除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）  で抽出した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を、ジクロロメタン（移動相は、０．５％水酸化アンモニウム溶液を含有）中０．２５から０．５％メタノールの勾配の溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３５ｍｇの（２Ｅ）−１−（１，３−ジエチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オンを得た。
【０４９３】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様の手順を用いて作製した。
・（２Ｅ）−１−［１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン
・（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン
・（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン
・（２Ｅ）−１−［１−（シクロペンチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン
・（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（３−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラザオール［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル）−プロプ−２−エン−１−オン
・（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラザオール［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル］−プロプ−２−エン−１−オン
【０４９４】
実施例６５
１２９）  ２−｛４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝プロパン−２−オール
【０４９５】
【化８１】
2008516964.tif 000099
【０４９６】
塩化メチルマグネシウム（０．０９ｍＬ，テトラヒドロフラン中３Ｍ，０．３ｍｍｏｌ）含有テトラヒドロフラン（０．０９ｍＬ）を、４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチルエステル（３６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下した。反応液を、攪拌下で１時間で室温まで昇温させた。さらなる負荷量の塩化メチルマグネシウム（１．２ｍＬ，テトラヒドロフラン中３Ｍ，４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をさらに３０分間攪拌した。反応液を０℃まで冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液をゆっくり添加した。次いで、混合物を水に添加し、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮した。残留物を、２０から５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲルにて精製し、１２．９ｍｇ（３６％）の２−｛４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝プロパン−２−オールを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３０（方法Ａ），ｍ／ｚ  ３８７．２（Ｍ+＋１）。
【０４９７】
実施例６６
１７３）  ３−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノール
【０４９８】
【化８２】
2008516964.tif 000100
【０４９９】
６−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２９０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍＬ）を、パーボトルに加えた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素（４５ｐｓｉ）雰囲気下で４時間振とうした。反応液を減圧下で脱気し、アルゴンを５分間吹きつけ、セライトに通して濾過し、濃縮し、０．２３ｇの３−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノールを油状物としてを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．８７（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３９０．２（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3) δ 1.4 (t, 3H); 1.7 (m, 2H); 2.2 (m, 2H); 3.0 (q, 2H); 3.5 (t, 2H); 4.0 (m, 2H); 4.5 (m, 1H); 6.7-6.9 (m,3H); 7.0 (s, 1H); 7.2 (m, 1H); 7.3 (d, 2H); 7.7 (s, 1H); 8.0 (m, 1H)
【０５００】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様の手順を用いて調製した。
１３８）  ３−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．７（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３４５．２（Ｍ+＋１）
１４３）  ４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．８３（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３４５．２（Ｍ+＋１）
１７２）  ４−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ｘ２．９２（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ３９０．２（Ｍ+＋１）
【０５０１】
実施例６７
１４６）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−｛１−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【０５０２】
【化８３】
2008516964.tif 000101
【０５０３】
炭酸カリウム（６０．２ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（４０．９μＬ，４．３６ｍｍｏｌ）を、３−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェノール（５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を６０℃で、次いで、８０℃でさらに２４時間１６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水／アセトニトリル（１．０ｍＬ）の添加によって希釈し、次いで、これを濾過した。濾液を、３５から８０％のアセトニトリル：水（０．１％ギ酸含有）の勾配を溶離液として４５ｍＬ／分の流速で用いた分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，３０×１００ｍｍ）によって精製し、２４ｍｇ（４０％）の１−シクロプロピル−３−エチル−６−｛１−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾールを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．３（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４０３．２（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3) δ 1.0 (m, 4H); 1.4 (t, 3H);3.0 (q, 2H) 3.5 (m, 4H); 3.7 (d, 2H);4.1 (d, 2H) 6.6 (s, 1H); 6.8-6.9 (dd, 2H); 7.1 (m, 2H); 7.2 (m, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.8 (s, 1H)
【０５０４】
以下の化合物を、異なる出発材料を用いて同様の手順を用いて調製した。
１３５）  １−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．５６（方法Ａ），ｍ／ｚ  ４４５．３（Ｍ+＋１）
１４８）  １−シクロプロピル−３−エチル−６−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．０２（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４０３．２（Ｍ+＋１）
１７４）  ３−エチル−６−｛１−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．５８（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ+＋１）
１７５）  ３−エチル−６−｛１−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．８３（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ+＋１）
１７６）  ２−（３−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）エタノール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．７４（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ+＋１）
１７７）  ２−（４−｛５−［３−エチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェノキシ）エタノール，ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ２．７５（方法Ｅ），ｍ／ｚ  ４３４．２（Ｍ+＋１）
【０５０５】
実施例６８
９５）  ６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール
【０５０６】
【化８４】
2008516964.tif 000102
【０５０７】
塩化アセチル（７．８μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を、１−シクロペンチル−３−エチル−６−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（２ｍＬ）の混合物にゆっくり添加し、反応液を１６時間室温で攪拌した。塩化メチレンを添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１００％酢酸エチルを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１８ｍｇ（８１％）の６−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１−シクロペンチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾールを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ４．２９（方法Ｃ），ｍ／ｚ  ４０６．３（Ｍ+＋１）。
【０５０８】
実施例６９
１２８）  ｛４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝メタノール
【０５０９】
【化８５】
2008516964.tif 000103
【０５１０】
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（０．１９ｍＬ，トルエン中１．５Ｍ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（０．１９ｍＬ）の溶液を、４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］安息香酸メチルエステル（３６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下した。反応液を室温まで１時間で昇温させた。次いで、混合物を−４０℃まで冷やし、メタノール（４ｍＬ）をゆっくり添加した。再度、反応液をゆっくりと室温まで昇温させ、次いで、これを、酢酸エチル及び水の混合物中に注入した。生成物を抽出し（３×酢酸エチル）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残留物を、溶離液としてヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２２．６ｍｇ（６８％）の４−［５−（１−シクロプロピル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝メタノールを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）ｔR  ３．１９（方法Ａ），ｍ／ｚ  ３５９．２（Ｍ+＋１）。1H NMR (CDCl3) δ 1.0 (m, 4H); 1.2 (t, 3H); 2.5 (m, 1H); 2.8 (m, 2H); 3.2 (m, lH); 4.5 (s, 2H); 6.5 (s, 1H); 6.9 (t, 1H); 7.0-7.2 (m, 5H); 7.5 (d, 1H); 7.6 (s, 1H)
【０５１１】
実施例７０
４型ホスホジエステラーゼのインビトロ測定
酵素調製：
ヒトＰＤＥ４を、該組換え酵素を発現したバキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞から得た。ｈＰＤＥ−４Ｄ６をコードするｃＤＮＡをバキュロウイルスベクター内にサブクローニングした。昆虫細胞（Ｓｆ９）を該バキュロウイルスに感染させ、細胞を、タンパク質が発現されるまで培養した。このバキュロウイルス感染細胞を溶解させ、ライセートをｈＰＤＥ−４Ｄ６酵素の供給源として使用した。該酵素を、ＤＥＡＥイオン交換クロマトグラフィーを用いて一部精製した。この手順は、他のＰＤＥ−４酵素をコードするｃＤＮＡを用いて反復できる。
【０５１２】
アッセイ：
４型ホスホジエステラーゼは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）に変換する。ヌクレオチダーゼは、５’−ＡＭＰをアデノシンに変換する。したがって、ＰＤＥ４及びヌクレオチダーゼの活性の組み合わせにより、ｃＡＭＰがアデノシンに変換される。アデノシンは、中性アルミナカラムによってｃＡＭＰから容易に分離される。ホスホジエステラーゼインヒビターは、このアッセイにおいてアデノシンへのｃＡＭＰの変換をブロックし、その結果、ＰＤＥ４インヒビターはアデノシンの減少を引き起こす。
【０５１３】
ｈＰＤＥ−４Ｄ６を発現する細胞溶解液（４０μＬ）を５０μＬのアッセイミックス及び１０μＬのインヒビターと合わせ、１２分間、室温でインキュベートした。アッセイ成分の最終濃度は、０．４μｇ酵素、１０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭｍｇＣｌ2、３  ｕＭ  ｃＡＭＰ、０．００２Ｕ  ５’−ヌクレオチダーゼ、及び３×１０4ｃｐｍの［３Ｈ］ｃＡＭＰであった。反応を、１００μＬの沸騰５ｍＭ  ＨＣｌを添加することにより停止させた。反応混合物の７５μＬアリコートを各ウェルからアルミナカラム  （Multiplate; Millipore）に移した。標識されたアデノシンを、２０００ｒｐｍで２分間遠心することによりOptiPlate内に溶出し、各ウェルにつき１５０μＬのシンチレーション液をOptiPlateに添加した。プレートを密封し、約３０分間振とうし、［3Ｈ］アデノシンのｃｐｍを、Packard Topcount 96  計測器を用いて測定した。
【０５１４】
すべての試験化合物は、１００％ＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるようにアッセイ液中で希釈した。ＤＭＳＯは、この濃度では酵素活性に影響を及ぼさない。アデノシン濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害を示す。この手順は、本発明の化合物を、ＰＤＥ４を阻害するその能力に関してスクリーニングするために使用できる。ｐＩＣ50値は、０．１ｎＭ〜１０，０００ｎＭの範囲で６〜１２通りの濃度の化合物をスクリーニングし、次いで、薬物濃度を3Ｈ−アデノシン濃度に対してプロットすることにより決定できる。Ｐｒｉｓｍ（登録商標）が、ｐＩＣ50値を推測するために使用できる。
【０５１５】
本発明の化合物は、該アッセイにおいて、１０ｎＭ〜５０００ｎＭのＩＣ５０の範囲で活性を示す。
【０５１６】
実施例７１
学習及び記憶のin vivo試験である，ラットにおける受動回避、
この試験は、既報［Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J.及びO’Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204］のとおりに行うことができる。装置（Model E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA）は、照明区画がギロチンドアによって暗所区画に連結された２つの区画のチャンバから構成されるものであった。暗所区画の床はステンレス鋼ロッドで構成され、その内部から電気フットショックが定電流源から供給できるものであった。すべての実験群を、まず、実験の開始前日に該装置に慣れさせてもよい。訓練中、ギロチンドアを開ける前に、ラット（雄Spraque-Dawley (Harlan)、体重２５０〜３５０ｇ）を、閉じられたギロチンドアから離して照明区画内に１分間配置してよい。暗所区画に入るまでの待ち潜時を記録し得る。ラットが暗所区画に入った後、ドアを閉鎖し得、０．５  ｍＡの電気ショックを３秒間与えた。２４時間後、ラットに生理食塩水又は試験化合物の注射（０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与）の３０分前（これは、保持試験開始の３０分前である）０．１ｍｇ／ｋｇの試験化合物又は生理食塩水を投与してよい。ラットを、再度、ギロチンドアを開けたまま照明区画内に配置してよい。暗所区画に入るまでの待ち時間を１８０秒間まで記録することができ、この時点で試行を終了した。
【０５１７】
すべてのデータは分散解析（ANOVA）によって解析してよく、個々の比較は、Kewman-Keuls検定を用いて行った。無処置のラットは、照明区画から暗所区画に渡るのに、平均で３０秒間未満を必要とした。
【０５１８】
実施例７２
ラットにおける放射状アーム迷路課題（ｒａｄｉａｌ  ａｒｍ  ｍａｚｅ  ｔａｓｋ）、学習及び記憶のインビボ試験
この試験は、既報［Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J. 及び O’Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.］のとおりに行ってよい。最初に収容してから５日後、ラット（雄Spraque-Dawley (Harlan)、体重２５０〜３５０ｇ）を馴化のために２日間、８アーム放射状迷路（各アームは６０×１０×１２ｃｍ高さ；迷路は、床から７０ｃｍ上部に配設した）内に配置してよい。次いで、ラットを個々に、飼料ペレットを飼料ウェルの近くに置いた迷路の中央に５分間、次いで、翌日、該アームの末端のウェルに配置し得る。１日２回のセッションを行ってよい。次に、４つの無作為に選択したアームに、次いで、各々１つの飼料ペレットを仕掛けてよい。ラットを中央の台（直径２６ｃｍ）に１５秒間に拘束し、次いで、すべての飼料ペレットを回収するか、又は１０分間経過するかのいずれか早い方まで迷路全体を自由に移動させ得る。４つのパラメータ：  １）作業記憶エラー、すなわち、同じ試行中に既に訪れた飼料を仕掛けたアーム内に入る；  ２）参照記憶エラー、すなわち、飼料を仕掛けていないアーム内に侵入する；  ３）全アーム進入；  及び４）試験持続時間（秒）、すなわち、迷路内のすべてのペレットの回収に要した時間を記録し得る。作業記憶エラーがゼロであり、平均参照記憶エラーが連続５回の試行のうち１回未満である場合、ラットに薬物試験を開始し得る。試験化合物又は生理食塩水は、基剤又は試験薬剤（これらは、試験の４５分前に与えてもよい）の前に１５分間注射してもよい。実験は、照明した部屋で行い，これは、いくつかの付加的な，迷路の視覚的手掛かりを含んだ。
【０５１９】
すべてのデータは、分散解析（ANOVA）によって解析し得、個々の比較は、Kewman-Keuls検定を用いて行った。
【０５２０】
前述の実施例は、それら前述の実施例で用いたものを、一般的又は具体的に記載した本発明の反応体及び／又は作業条件に置き換えることにより、同様の成功を伴って反復できる。
【０５２１】
本発明を、特定の化合物の製造に関して説明したが、本発明の精神及び又は範囲を逸脱することなく本発明の変形及び修正が可能であることは明白である。本明細書を更に検討すれば、本発明の更なる態様、目的及び利点が当業者に自明となろう。
【国際調査報告】
2008516964.tif 000105
2008516964.tif 000106
2008516964.tif 000107
2008516964.tif 000108
2008516964.tif 000109
2008516964.tif 000110