(57)【要約】  アミノピラジン・アナログを用いてrhoキナーゼを媒介とした疾患またはrhoキナーゼを媒介とした症状を治療する方法（その中に眼内圧の制御法と緑内障の治療法が含まれる）が開示されている。アミノピラジン・アナログの有効量を含んでいて、緑内障などの目の疾患を治療するのに役立つとともに、眼内圧の制御に役立つ眼科用医薬組成物も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障の治療と眼内圧の制御に役立つ眼科用医薬組成物であって、以下の一般式で表わされる化合物（I）：
【化１】
2008525453.tif 000073
（ただし、
Yは、以下に示す基：
【化２】
2008525453.tif 000074
の中から選択され、
Xは、OR1またはNR2R3であり；
zは、H、OR6、ハロゲン、CF3、C1〜C4アルキルのいずれかであり；
Rは、OH、OR4、S(O)nR6のいずれかであり；
nは、0、1、2のいずれかであり；
R1、R2、R3は、独立に、H、C1〜C6アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）、ヘテロシクリルのいずれかであり；
R2とR3は合わさって複素環を形成することができ；
R4とR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキル（場合によってはOH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）であり；
R6は、C1〜C6アルキル、アリール、CF3のいずれかであり；
BはNR7R8であり；
R7とR8は、独立に、H、C1〜C6アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、ヘテロシクリルのいずれかであり；
R7とR8は合わさって複素環を形成することができる）の有効量と、薬理学的に許容可能なビヒクルとを含む組成物。
【請求項２】
化合物（I）の薬理学的に許容可能な塩を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
眼科学的に許容可能な保存剤、界面活性剤、粘性増大剤、浸透促進剤、ゲル化剤、疎水性塩基、ビヒクル、緩衝剤、塩化ナトリウム、水からなるグループの中から選択した化合物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
複数の緑内障治療薬を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも1つの緑内障治療薬が、
βブロッカー、プロスタグランジン・アナログ、カーボニックアンヒドラーゼ阻害剤、α2アゴニスト、縮瞳剤、神経保護剤からなるグループの中から選択される、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
約0.01％w/v〜約5％w/vの上記化合物を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
約0.25％w/v〜約2％w/vの上記化合物を含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
眼内圧を制御する方法であって、
緑内障の治療と眼内圧の制御に役立つ眼科用医薬組成物をヒトまたはそれ以外の哺乳動物の冒された目に治療に有効な量適用する操作を含んでいて、この組成物が、以下の一般式（I）で表わされる化合物（1）：
【化３】
2008525453.tif 000075
（ただし、
Yは、以下に示す基：
【化４】
2008525453.tif 000076
の中から選択され、
Xは、OR1またはNR2R3であり；
zは、H、OR6、ハロゲン、CF3、C1〜C4アルキルのいずれかであり；
Rは、OH、OR4、S(O)nR6のいずれかであり；
nは、0、1、2のいずれかであり；
R1、R2、R3は、独立に、H、C1〜C6アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）、ヘテロシクリルのいずれかであり；
R2とR3は合わさって複素環を形成することができ；
R4とR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキル（場合によってはOH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）であり；
R6は、C1〜C6アルキル、アリール、CF3のいずれかであり；
BはNR7R8であり；
R7とR8は、独立に、H、C1〜C6アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、ヘテロシクリルのいずれかであり；
R7とR8は合わさって複素環を形成することができる）の有効量と、薬理学的に許容可能なビヒクルとを含んでいる方法。
【請求項９】
上記適用操作に、約0.01％w/v〜約5％w/vの化合物（I）を含む組成物を1〜2滴、毎日1〜4回適用する操作が含まれる、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
上記組成物に複数の緑内障治療薬が含まれる、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも1つの緑内障治療薬が、
βブロッカー、プロスタグランジン・アナログ、カーボニックアンヒドラーゼ阻害剤、α2アゴニスト、縮瞳剤、神経保護剤からなるグループの中から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
rhoキナーゼを媒介とした疾患またはrhoキナーゼを媒介とした症状を治療する方法であって、ヒトまたはそれ以外の哺乳動物に、以下の一般式（I）で表わされる化合物：
【化５】
2008525453.tif 000077
（ただし、
Yは、以下に示す基：
【化６】
2008525453.tif 000078
の中から選択され、
Xは、OR1またはNR2R3であり；
zは、H、OR6、ハロゲン、CF3、C1〜C4アルキルのいずれかであり；
Rは、OH、OR4、S(O)nR6のいずれかであり；
nは、0、1、2のいずれかであり；
R1、R2、R3は、独立に、H、C1〜C6アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）、ヘテロシクリルのいずれかであり；
R2とR3は合わさって複素環を形成することができ；
R4とR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキル（場合によってはOH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）であり；
R6は、C1〜C6アルキル、アリール、CF3のいずれかであり；
BはNR7R8であり；
R7とR8は、独立に、H、C1〜C6アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、ヘテロシクリルのいずれかであり；
R7とR8は合わさって複素環を形成することができる）の治療に有効な量と、薬理学的に許容可能なビヒクルとを投与する操作を含む方法。
【請求項１３】
上記投与操作に、約0.01％w/v〜約5％w/vの化合物（I）を含む組成物を1〜2滴、毎日1〜4回適用する操作が含まれる、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
上記組成物に複数の緑内障治療薬が含まれる、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも1つの緑内障治療薬が、
βブロッカー、プロスタグランジン・アナログ、カーボニックアンヒドラーゼ阻害剤、α2アゴニスト、縮瞳剤、神経保護剤からなるグループの中から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
一般式（I）で表わされる化合物：
【化７】
2008525453.tif 000079
（ただし、
Yは、以下に示す基：
【化８】
2008525453.tif 000080
の中から選択され、
Xは、OR1またはNR2R3であり；
zは、H、OR6、ハロゲン、CF3、C1〜C4アルキルのいずれかであり；
Rは、OH、OR4、S(O)nR6のいずれかであり；
nは、0、1、2のいずれかであり；
R1、R2、R3は、独立に、H、C1〜C6アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）、ヘテロシクリルのいずれかであり；
R2とR3は合わさって複素環を形成することができ；
R4とR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキル（場合によってはOH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）であり；
R6は、C1〜C6アルキル、アリール、CF3のいずれかであり；
BはNR7R8であり；
R7とR8は、独立に、H、C1〜C6アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、ヘテロシクリルのいずれかであり；
R7とR8は合わさって複素環を形成することができる）。
【請求項１７】
上記化合物が、一般式（I）の化合物の薬理学的に許容可能な塩である、請求項16に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
【０００２】
本出願は、35 U.S.C.§119に基づき、2004年12月27日に出願されたアメリカ合衆国仮特許出願第60/639,389号の優先権を主張する。なおこの出願の全内容は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
【０００３】
本発明は、アミノピラジン・アナログを利用してrhoキナーゼを媒介とした疾患および症状を治療する方法に関する。本発明は、特に、上昇した眼内圧（IOP）を低下させること、および／または眼内圧を正常な値に制御することと、緑内障を治療することに関する。
【背景技術】
【０００４】
緑内障と呼ばれる疾患状態は、視神経が不可逆的に損傷することが原因で視覚機能が永久的に失われることを特徴とする。緑内障の形態的または機能的にはっきりとしたいくつかのタイプは、IOPの上昇を典型的な特徴とする。それが原因となってこの疾患の病態が進行していくと考えられる。目の高血圧は、眼内圧が上昇するが、視覚機能の明らかな低下が起こっていない状態である。このような患者は緑内障に伴って最終的に視覚が失われてしまう大きなリスクを抱えていると考えられる。緑内障による視野の欠損がある患者の中には眼内圧が比較的低い人がいる。このように正常圧または低圧の緑内障患者も、IOPを低下させたり制御したりする薬剤の恩恵を受けられる。緑内障または目の高血圧が初期に検出され、上昇した眼内圧を効果的に下げる薬剤を用いて直ちに治療されるのであれば、視覚機能の喪失や、その悪化の進行を一般に改善することができる。
【０００５】
眼内圧の低下に有効であることがわかっている薬として、房水の生産を減らす薬剤と、流出機能を増大させる薬剤の両方が挙げられる。このような薬剤は、一般に、可能な2つの経路のうちの一方から投与される。すなわち局所投与（目への直接散布）または経口投与である。しかし薬で目の高血圧を抑える方法は、望ましくないさまざまな副作用を示すことが知られている。例えばピオカルピンなどの縮瞳薬は、視覚をぼやけさせたり、頭痛を引き起こしたり、視覚への他の副作用を起こしたりする可能性がある。全身投与したカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤は、吐き気、消化不良、疲労、代謝性アシドーシスを引き起こす可能性もある。ある種のプロスタグランジンは、充血、目のかゆみ、まつげおよび眼窩周囲の皮膚の黒ずみを引き起こす。さらに、ある種のβブロッカーは、肺組織のβ2受容体に対する作用に起因する肺の深刻な副作用と結びつけられることがますます増えている。交感神経作用薬は、頻拍、不整脈、高血圧を引き起こす。このような副作用により、患者が薬の使用を承諾することが少なくなったり、薬を止めたりする可能性があるため、正常な視力が悪化し続ける。さらに、既存のある種の緑内障治療薬を用いた治療に単によく反応しないという人がいる。したがってIOPを制御する他の治療薬が必要とされている。
【０００６】
低分子量GTPアーゼrhoは、多くの細胞機能（細胞接着、細胞の運動性、細胞移動、細胞収縮など）に関与する。こうした細胞機能の主要なエフェクターの1つは、平滑筋が収縮するときの力と速度の調節、腫瘍細胞の転移、神経線維伸長の抑制において重要な役割を果たすように見えるrho関連コイルド・コイル形成プロテインキナーゼ（rhoキナーゼ）である。rhoキナーゼはセリン／トレオニン・プロテインキナーゼであり、2つのアイソフォームの形態で存在する。すなわちROCK1（ROKβ）とROCK2（ROKα）である［N. Wettschureck、S. Offersmanns、Journal of Molecular Medicine、第80巻、629〜638ページ、2002年；M. Uehata他、Nature、第389巻、990〜994ページ、1997年；T. Ishizaki他、Molecular Pharmacology、第57巻、976〜983ページ、2000年；C. Loge他、Journal of Enzyme inhibition and Medicinal Chemistry、第17巻、381〜390ページ、2002年］。
【０００７】
rhoキナーゼのある種の阻害剤は、正常なIOPに制御したり、上昇したIOPを低下させたりするのに有効であることが見いだされている［M. Honjo他、Investigative Ophthalmology and Visual Science、第42巻、137〜144ページ、2001年；M. Honjo他、Archives of Ophthalmology、第119巻、1171〜1178ページ、2001年；P.V. Rao他、Investigative Ophthalmology and Visual Science、第42巻、1029〜1037ページ、2001年；M. Waki、Current Eye Research、第22巻、470〜474ページ、2001年；B. Tian他、Archives of Ophthalmology、第122巻、1171〜1177ページ、2004年］。H7やY-27632といったrhoキナーゼ阻害剤は、毛様体の筋肉の収縮と、柱帯細胞の収縮を抑制する。この効果は、このクラスの化合物が目の血圧を下げる効果と関係している可能性がある［H. Thieme他、Investigative Ophthalmology and Visual Science、第41巻、4240〜4246ページ、2001年；C. Fukiage他、Biochemical and Biophysical Research Communications、第288巻、296〜300ページ、2001年］。
【０００８】
rhoキナーゼ阻害剤として機能する化合物はよく知られており、さまざまな効果があることがわかっている。rhoキナーゼ活性を有するピリジン化合物、インダゾール化合物、イソキノリン化合物が、TakamiらによってBiorganic and Medicinal Chemistry、第12巻、2115〜2137ページ、2004年に記載されている。アメリカ合衆国特許第6,218,410号、第6,451,825号には、rhoキナーゼ阻害剤を利用して高血圧、網膜症、脳血管収縮、喘息、炎症、狭心症、末梢循環障害、早産、骨粗鬆症、がん、免疫疾患、自己免疫疾患などを治療する方法が開示されている。アメリカ合衆国特許第6,794,398号には、rhoキナーゼ活性を有する化合物を用いた肝臓疾患の予防法または治療法が開示されている。アメリカ合衆国特許第6,720,341号には、rhoキナーゼ活性を有する化合物を用いた腎臓疾患の治療法が開示されている。WO 99/23113には、rhoキナーゼ阻害剤を用いて神経線維伸長の抑制を阻止する方法が開示されている。WO 03/062227には、rhoキナーゼ阻害剤としての2,4-ジアミノピリミジン誘導体が開示されている。WO 03/059913には、rhoキナーゼ阻害剤としての二環4-アミノピリミジン・アナログが開示されている。WO 02/100833には、rhoキナーゼ阻害剤としての複素環化合物が開示されている。WO 01/68607には、rhoキナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体が開示されている。WO 04/024717には、rhoキナーゼ阻害剤としてのアミノイソキノリン誘導体が開示されている。WO 04/009555には、緑内障、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患の治療に役立つrhoキナーゼ阻害剤としての5置換イソキノリン誘導体が開示されている。ヨーロッパ特許第1034793号には、rhoキナーゼ阻害剤を用いて緑内障を治療する方法が開示されている。
【０００９】
アメリカ合衆国特許第6,503,924号、第6,649,625号、第6,673,812号には、rhoキナーゼ阻害剤であるアミド誘導体を用いて緑内障を治療する方法が開示されている。アメリカ合衆国特許第5,798,380号、第6,110,912号には、セリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤を用いて緑内障を治療する方法が開示されている。アメリカ合衆国特許第6,586,425号には、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を用いて緑内障を治療する方法が開示されている。アメリカ合衆国出願公開2002/045585には、セリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤を用いて緑内障を治療する方法が開示されている。
【００１０】
以下の参考文献には、rhoキナーゼ阻害剤としてのイソキノリンスルホンアミド・アナログが開示されている：Y. Sasaki、Cellular Biology Molecular Letters、第6巻、506ページ、2001年；S. Satoh他、Life Sciences、第69巻、1441〜1453ページ、2001年；Y. Sasaki、Pharmacology and Therapeutics、第93巻、225〜232ページ、2002年；C. Loge他、Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry、第18巻、127〜138ページ。ある種のイソキノリンスルホニル化合物を利用して緑内障を治療する方法が、アメリカ合衆国特許第6,271,224号と第6,403,590号に開示されている。また、WO 04/000318には、アミノ置換された単環をAKT-Iキナーゼ調節剤として使用する方法が開示されている。
【００１１】
いくつかの刊行物にピラジンの合成法が記載されている。WO 04/084824には、ナトリウム・チャネル阻害剤として用いるためのビアリール置換された6員複素環の調製法が記載されている。WO 04/085409には、プロテインキナーゼの活性部位に結合できる化合物（その中にピラジンも含まれる）のライブラリを調製する方法が記載されている。ピラジンの合成に関する他の刊行物として、Sato他、Journal of Chemical Research、第7巻、250〜251ページ、1997年；Sato他、Sytnthesis、第9巻、931〜934ページ、1994年；Sato、Journal of the Chemical Society、第7巻、885〜888ページ、1994年；Sato、Journal of Organic Chemistry、第43巻(2)、341〜343ページ、1978年；Adachi, J.他、Journal of Organic Chemistry、第37巻(2)、221〜225ページ、1972年などがある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、この明細書に記載したアミノピラジン・アナログ（例えば2-アミノピラジン、5置換2,3-ジアミノピラジン）とその誘導体を用いてrhoキナーゼを媒介とした疾患および症状を治療する方法に関する。中心となる以下に示す一般式（I）の化合物を用いると、温血動物（ヒトも含む）における血圧が正常な緑内障、目の高血圧、緑内障に関連するIOPの低下および／または制御が可能になる。いくつかの実施態様では、この化合物を血圧が正常な緑内障および目の高血圧の治療に使用する場合、目への局所的送達に適した薬理学的に許容可能な組成物にするとよい。
【００１３】
他の実施態様では、この明細書に記載した一般式（I）のrhoキナーゼ阻害剤を用いて緑内障を治療すること、および／または眼内圧を低下させること、および／または眼内圧を制御することが可能である。
【００１４】
本発明の一実施態様では、以下に開示する一般式（I）の化合物を有効量含んでいて、緑内障の治療と眼内圧の制御に有効な眼科用医薬組成物を考える。
【００１５】
本発明の別の実施態様には、眼内圧を制御する方法であって、緑内障の治療と眼内圧の制御に有効な眼科用医薬組成物を、治療に有効な量、ヒトその他の哺乳動物の冒された目に散布する操作を含む方法が含まれる。ただしこの組成物には、以下に開示する一般式（I）の化合物の有効量が含まれている。
【００１６】
本発明のさらに別の実施態様には、rhoキナーゼを媒介とした疾患または“rhoキナーゼを媒介とした症状を治療する方法であって、ヒトその他の哺乳動物に、以下に開示する一般式（I）の化合物を治療に有効な量投与する操作を含む方法が含まれる。
【００１７】
この明細書では、“rhoキナーゼを媒介とした疾患”または“rhoキナーゼを媒介とした症状”という用語は、rhoキナーゼが何らかの役割を果たすことが知られているあらゆる疾患、またはそれ以外の有害な症状を意味する。そのような症状として、高血圧、緑内障、網膜症、脳血管収縮、目の高血圧、血圧が正常な緑内障、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症、狭心症、末梢循環障害、早産、骨粗鬆症、がん、免疫疾患、自己免疫疾患などがある。
【００１８】
上記の簡単なまとめには、本発明のいくつかの実施態様の特徴と技術的利点がおおまかに記載されている。別の特徴と技術的利点は、以下に示す本発明の詳細な説明の中で説明することになろう。本発明の特徴であると考えられる新規な特徴は、添付の図面または表があれば、それらをすべて考慮した本発明の詳細な説明からよりよく理解されよう。しかしこの明細書では、図または表は、本発明の説明の補助として用いること、または本発明の理解を支援することが目的であり、本発明の範囲を規定することは想定していない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の実施態様に開示されていて、本発明の実施態様で利用される化合物は、以下の一般式（I）：
【化１】
2008525453.tif 000002
を持つ。ただし、
Yは、以下に示す基：
【化２】
2008525453.tif 000003
の中から選択される。また、
Xは、OR1またはNR2R3であり；
zは、H、OR6、ハロゲン、CF3、C1〜C4アルキルのいずれかであり；
Rは、OH、OR4、S(O)nR6のいずれかであり；
nは、0、1、2のいずれかであり；
R1、R2、R3は、独立に、H、C1〜C6アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）、ヘテロシクリルのいずれかであり；
R2とR3は合わさって複素環を形成することができ；
R4とR5は、独立に、HまたはC1〜C6アルキル（場合によってはOH、OR6、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールのいずれかで置換されている）であり；
R6は、C1〜C6アルキル、アリール、CF3のいずれかであり；
BはNR7R8であり；
R7とR8は、独立に、H、C1〜C6アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、ヘテロシクリルのいずれかであり；
R7とR8は合わさって複素環を形成することができる。
【００２０】
好ましい実施態様で用いられる化合物は、一般式（I）において、
Yの選択が以下の基：
【化３】
2008525453.tif 000004
の中からなされる化合物である。ただし、
zは、HまたはC1アルキルであり；
Xは、OR1またはNR2R3であり；
R1は、C1〜C6アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、4〜8員の複素環のいずれかであり；
R2は、HまたはC2〜C4アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6のいずれかで置換されている）であり；
R3は、C2〜C4アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6のいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6のいずれかで置換されている）、4〜8員の複素環のいずれかであり；
R2とR3は合わさって4〜8員の複素環を形成することができ；
R4とR5は、独立に、HまたはC1〜C4アルキル（場合によってはOH、OR6で置換されている）であり；
R6はC1〜C4アルキルであり；
BはNR7R8であり；
R7とR8は、独立に、H、C1〜C4アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6のいずれかで置換されている）、C3〜C8環式アルキル（場合によってはNR4R5、OH、OR6、ヘテロシクリルのいずれかで置換されている）、ヘテロシクリルのいずれかであり；
R7とR8は合わさって4〜7員の複素環を形成することができる。
【００２１】
一般式（I）の化合物は、1つ以上のキラル中心を含むことができる。本発明では、あらゆる鏡像異性体、ジアステレオマー、その混合物を考慮する。さらに、本発明のいくつかの実施態様には、一般式（I）の化合物の薬理学的に許容可能な塩も含まれる。
【００２２】
この明細書では、“アリール”という用語は、環のメンバーが合計で5〜14個で、少なくとも1つの環が芳香族であり、各環が3〜7個のメンバーを含んでいる単環系、二環系、三環系を意味する。“アリール”という用語は、“アリール環”と同じ意味で用いることができる。
【００２３】
この明細書では、“複素環”、“ヘテロシクリル”、“複素環式”という用語は、環のメンバーが合計で3〜14個で、環のメンバーの1つ以上がヘテロ原子であり、各環が3〜7個のメンバーを含んでいる非芳香族環系、単環系、二環系、三環系を意味する。
【００２４】
“ヘテロアリール”という用語は、環のメンバーが合計で3〜14個で、少なくとも1つの環が芳香族であり、少なくとも1つの環が1個以上のヘテロ原子を含んでいて、各環が3〜7個のメンバーを含んでいる単環系、二環系、三環系を意味する。
【００２５】
上記の定義において、置換基に含まれる炭素原子の合計数はQJ添字によって示す。数字iとjは、炭素原子の数である。この定義には、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、環式アルキル基、(環式アルキル)アルキル基が含まれる。
【００２６】
置換基が指示された構造単位に組み込まれている場合に置換基の数は1個でも複数個でもよいことを認識することが重要である。例えばハロゲン置換基（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する）は、そのハロゲン置換基が結合する単位が、1個以上のハロゲン原子（互いに同じでも異なっていてもよい）で置換されていてもよいことを意味する。
【００２７】
合成：
【００２８】
一般式（I）の化合物は、以下に示す一般的な実施例と特別な実施例を利用して合成することができる。
【００２９】
実験のイントロダクション：
【００３０】
特に断わらない限り、試薬と溶媒は市販品の供給者から受け取ったものを使用した。“カラム”を用いた精製は、勾配混合系と、フォクシー200分画回収装置と、UV／可視光検出器とからなる自動化コンビフラッシュ・ユニットで実施した。プロトンと炭素の核磁気共鳴スペクトルは、ブルーカーAC300分光器またはブルーカーAV300分光器を用い、プロトンに関しては300MHzで、炭素に関しては75MHzで取得するか、ブルーカーAMX500分光器を用い、プロトンに関しては500MHzで、炭素に関しては125MHzで取得した。スペクトルは、ppm単位（δ）で与えてあり、カップリング定数Jは、ヘルツを単位として示してある。テトラメチルシランをプロトン信号の内標準として使用し、溶媒のピークを炭素スペクトルの参照ピークとして使用した。質量スペクトルは、フィンニガンLCQデュオLCMSイオン・トラップ・エレクトロスプレー・イオン化（ESI）質量分析器で取得した。薄層クロマトグラフィ（TLC）は、特に断わらない限り、アナルテック・シリカゲル・プレートを用いて実施し、紫外（UV）光によって可視化した。HPLC分析の結果は、標準的な溶媒勾配プログラム（表1）を利用し、ルナC18(2)カラム（250×4.6mm、フェノネメックス社）を用いた254nmでのUV検出によって取得した。液体クロマトグラフィ-質量分析の結果は、ヴァリアン1200L単一四重極質量分析器で標準的な溶媒勾配プログラム（表2）を利用し、ESIとルナC18(2)カラム（50×4.6mm、フェノネメックス社）を用いた254nmでのUV検出によって取得した。
【００３１】
【表１】
2008525453.tif 000005
【００３２】
【表２】
2008525453.tif 000006
A=100％水（0.025％v/vまたは0.05％v/vのトリフルオロ酢酸を含む）
B=100％アセトニトリル（0.025％v/vまたは0.05％v/vのトリフルオロ酢酸を含む）
【００３３】
一般的な合成スキーム：
【００３４】
【化４】
2008525453.tif 000007
【００３５】
一般的な手続き1：第一級アミン1から置換されたアミン2を調製する方法
【００３６】
【化５】
2008525453.tif 000008
【００３７】
乾燥DMF（3ml）にアミン1（1.0ミリモル）が溶けた溶液を撹拌している中に、水素化ナトリウム（鉱物油中の60％分散液、2.2ミリモル）とヨウ化アルキル（4.0ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて25分間にわたって撹拌した。次に水（6ml）を用いてこの反応混合物の反応を停止させ、ジエチルエーテル（2×12ml）で抽出し、1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。Biorg. Med. Chem、2001年、第9巻、1149〜1154ページ。
【００３８】
一般的な手続き2：クロロピラジン3からアミノピラジン4を調製する方法
【００３９】
【化６】
2008525453.tif 000009
【００４０】
クロロピラジン3（5.0ミリモル）とHNR1R2（10.0ミリモル）の混合物を密封した試験管の中で15時間にわたって100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン（50ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（10ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、生成物4が得られた。それをカラム・クロマトグラフィで精製することもできるが、通常は精製せずに次のステップで使用した。
【００４１】
一般的な手続き3：アミノピラジン4から3,5-ジブロモピラジン-2-アミン2を調製する方法
【００４２】
【化７】
2008525453.tif 000010
【００４３】
ジメチルスルホキシド（10ml）／水（0.20ml）にアミノピラジン4（5.0ミリモル）が溶けた溶液を10℃で撹拌している中に、N-ブロモスクシンイミド（10ミリモル）を数回に分けて添加した。次に、この反応混合物を放置してゆっくりと室温まで温め、その温度で一晩にわたって撹拌した。その後、N-ブロモスクシンイミド（10ミリモル）の追加のアリコートを室温にて添加した。6.5時間撹拌した後、この反応混合物を氷（30g）の上に注いだ。沈殿物を回収し、冷たい水（2×10ml）で洗浄し、乾燥させると、生成物2が得られた。それをカラム・クロマトグラフィで精製することもできるが、通常は精製せずに次のステップで使用した。
【００４４】
一般的な手続き4：2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンのアミノ化
【００４５】
【化８】
2008525453.tif 000011
【００４６】
方法1
【００４７】
アミン（1ml）を2-アミノ-3,5-ジブロモピラジン2（0.791ミリモル）に添加し、得られた混合物を密封した試験管の中で120℃に加熱した。18時間にわたって反応を継続させた。溶液を冷却し、塩化メチレンと水（1：1、200ml）に分け、有機相を取り出した。水相を塩化メチレン（50ml）で抽出し、1つにまとめた有機層をNa2SO4の上で乾燥させ、濃縮すると、生成物5が得られた。
【００４８】
方法2
【００４９】
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジン2（0.791ミリモル）を含むDMSOまたはエタノール（0.5ml）にアミン（1.58ミリモル）を添加し、得られた混合物を密封した試験管の中で120℃に加熱した。アミンの供給が足りない場合には、1当量のアミンと1当量のiPr2NEtを使用した。18時間にわたって反応を継続させた。溶液を冷却し、塩化メチレンと水（1：1、200ml）に分け、有機相を取り出した。水相を塩化メチレン（50ml）で抽出し、1つにまとめた有機層をNa2SO4の上で乾燥させ、濃縮すると、生成物5が得られた。
【００５０】
一般的な手続き5：3,5-ジブロモピラジン-2-アミン2から5-ブロモ-3-アルコキシピラジン-2-アミン6を調製する方法
【００５１】
【化９】
2008525453.tif 000012
【００５２】
テトラヒドロフラン（3ml）にアルコールROH（1.80ミリモル）が溶けた溶液を撹拌している中に、水素化ナトリウム（鉱物油中の60％分散液、1.80ミリモル）を添加した。得られた混合物を周囲温度にて30分間にわたって撹拌した。次に3,5-ジブロモピラジン-2-アミン2（0.59ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を一晩にわたって還流温度に加熱し、室温まで冷却し、水（3ml）を用いて反応を停止させ、酢酸エチル（3×5ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液をブライン（10ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、生成物6が得られた。それをカラム・クロマトグラフィで精製することもできるが、通常は精製せずに次のステップで使用する。
【００５３】
一般的な手続き6：ボロン酸と2,3-ジアミノ-5-ブロモピラジン5／2-アミノ-3-アルコキシ-5-ブロモピラジン6のスズキ・カップリング
【００５４】
【化１０】
2008525453.tif 000013
【００５５】
方法1
【００５６】
乾燥DMSO（2ml）に臭化アリール5/6（0.699ミリモル）が溶けた溶液を撹拌している中に、ボロン酸（2.10ミリモル、3当量）と、K2CO3（3.50ミリモル、5当量）と、Pd(dppf)Cl2（0.07ミリモル、0.1当量）を添加した。得られた混合物を高真空下で10分間にわたって脱ガスした後、窒素を流した。このプロセスをさらに2回繰り返した。次にこの反応混合物を100℃に加熱し、2時間にわたって、または出発材料である臭化物がすべて消費されるまで、その温度を維持した。この混合物を冷却し、水（100ml）を用いて反応を停止させ、酢酸エチル（2×100ml）で抽出した。1つにまとめた有機相を飽和NaCl（2×100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、カップルした生成物7/8が得られた。
【００５７】
方法2
【００５８】
臭化アリール5/6（0.699ミリモル）と、ボロン酸（2.10ミリモル、3当量）と、K2CO3（3.50ミリモル、5当量）をDMF（7ml）と水（3ml）の中で撹拌し、得られた混合物を、温度を100℃まで上昇させながら窒素流を用いて脱ガスした。この温度で10分間にわたって脱ガスした後、Pd(dppf)Cl2（0.07ミリモル、0.1当量）を添加し、得られた反応物を窒素雰囲気下で18時間にわたって100℃にて撹拌した。この混合物を冷却して水（100ml）の中に注ぎ、10分間にわたって撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機抽出液を5％塩化リチウム（5×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、カップルした生成物7/8が得られた。
【００５９】
一般的な手続き7：臭化アリール5/6からアリールスタンナン9/10を調製する方法
【００６０】
【化１１】
2008525453.tif 000014
【００６１】
臭化アリール5/6（2.0ミリモル）とヘキサメチル二スズ（3.0ミリモル）を乾燥トルエン（10ml）の中で撹拌し、温度を100℃まで上昇させながら窒素流を用いて脱ガスした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（0.2ミリモル）を添加し、得られた反応物を窒素雰囲気下で2〜16時間にわたって100℃に維持した。この混合物を冷却し、濃縮し、ワーク-アップなしで精製すると、望むスタンナンが得られた。
【００６２】
一般的な手続き8：臭化アリールとスタンナン9/10のスティレ-カップリングによりビアリール11/12を得る方法
【００６３】
【化１２】
2008525453.tif 000015
【００６４】
スタンナン9/10（2.0ミリモル）と臭化アリール（3.0ミリモル、1.5当量）を乾燥トルエン（10ml）の中で撹拌し、温度を100℃まで上昇させながら窒素流を用いて脱ガスした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（0.2ミリモル）を添加し、得られた反応物を窒素雰囲気下で16時間にわたって100℃に維持した。この混合物を冷却し、濃縮し、ワーク-アップなしで精製すると、カップルした生成物が得られた。
【実施例１】
【００６５】
3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
【００６６】
【化１３】
2008525453.tif 000016
【００６７】
ステップA：5-ブロモ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-アミン
市販されている2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンと1-メチルホモピペラジンから一般的な手続き4（方法1）に従って調製すると、上記のジアミノピラジン（204mg、90％）が濃い色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.65 (s, 1H)、4.49 (br s, 2H)、3.51〜3.48 (m, 4H)、2.74〜2.73 (m, 2H)、2.71〜2.67 (m, 2H)、2.41 (s, 3H)、2.00〜1.93 (m, 2H)；ES-MS：(M+H) = 286, 288 m/z。
【００６８】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法1）に従って調製される。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから95％へ、次いで90％へ、そして最終的に85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（123mg、62％）が明るい緑色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.63〜8.62 (d, J=5.4Hz, 2H)、8.17 (s, 1H)、7.80〜7.79 (d, J=5.3Hz, 2H)、4.83 (br s, 2H)、3.61〜3.57 (m, 4H)、2.80〜2.78 (m, 2H)、2.74〜2.72 (m, 2H)、2.44 (s, 3H)、2.03〜2.01 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CDCl3) δ150.2、147.8、146.9、144.8、136.8、131.6、119.5、58.8、57.5、50.2、49.4、47.2、28.4；HPLC tR=3.57分（溶離液は、20分間かけて90：10から10：90水／アセトニトリルの後、その状態を10分間維持）、100％；ES-MS：(M+H) = 285 m/z。
【実施例２】
【００６９】
3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(3-メチルピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミンヒドロクロリド
【００７０】
【化１４】
2008525453.tif 000017
【００７１】
実施例1のステップAの生成物と3-メチル-4-ピリジルボロン酸から同様の条件下で調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／アンモニア混合物（10：1）で溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製した後、2NのHClを含むジエチルエーテルを用いて塩酸塩に変換すると、表題の化合物（41mg、34％）が茶色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.51 (s, 1H)、8.47〜8.46 (d, J=5.4Hz, 1H)、8.07 (s, 1H)、7.76〜7.75 (d, J=5.5Hz, 1H)、3.78〜3.76 (t, J=4.7Hz, 2H)、3.55 (br s, 6H)、2.97 (s, 3H)、2.55 (s, 3H)、2.28〜2.23 (qui, J=5.9Hz, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ150.2、149.7、149.2、146.8、145.0、137.9、137.8、134.1、125.2、58.1、57.0、50.6、47.1、45.1、26.1、18.6；HPLC tR=7.2分、99％超；ES-MS：(M+H) = 299 m/z。
【実施例３】
【００７２】
3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(1H-ピラゾル-3-イル)ピラジン-2-アミン
【００７３】
【化１５】
2008525453.tif 000018
【００７４】
ステップA：4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール（348mg、1.8ミリモル）をDMF（5ml）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱物油中の60％分散液、86mg、2.15ミリモル）を添加した。この混合物を5分間にわたって60℃に加熱した。冷却し、さらに15分間にわたって撹拌し、塩化トリメチルシリルエトキシメチル（358mg、2.15ミリモル、381μl）を一滴ずつ5分間かけて添加し、得られた混合物を16時間にわたって撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（25ml）で希釈し、5％塩化リチウム（5×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラム・クロマトグラフィ（40gのISCO、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、30ml/分の速度で30分間かけて100％ヘキサンから50％ヘキサンへ）によって精製すると、SEMが保護された上記のピラゾール（360mg、61％）が無色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.84 (s, 1H)、7.80 (s, 1H)、5.42 (s, 2H)、3.56〜3.53 (t, J=8.3Hz, 2H)、1.31 (s, 12H)、0.91〜0.87 (t, J=8.3Hz, 2H)、-0.03 (s, 9H)。
【００７５】
ステップB：3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾル-3-イル)ピラジン-2-アミン
ステップAからの生成物を実施例1のステップAからの生成物と一般的な手続く6（方法2）に従って反応させ、得られた生成物をカラム・クロマトグラフィ（12gのISCO、塩化メチレンとメタノール／アンモニア混合物（10：1）を用いて溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）で精製すると、上記のカップルした生成物（137mg、81％）が茶色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.94 (s, 1H)、7.91 (s, 1H)、7.84 (s, 1H)、5.46 (s, 2H)、4.50〜4.49 (m, 2H)、3.62〜3.53 (m, 6H)、2.79〜2.72 (m, 4H)、2.45 (s, 3H)、2.02〜1.99 (m, 2H)、0.95〜0.92 (t, J=8.2Hz, 2H)、-0.03 (s, 9H)。
【００７６】
ステップC：ステップBからの生成物（137mg、0.34ミリモル）をTFA（5ml）と水（1ml）の混合物の中で1時間にわたって60℃に加熱した。冷却し、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分け、有機層を取り出し、濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／アンモニア混合物（10：1）で溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（37mg、27％）が緑色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CD3OD) δ7.96 (s, 2H)、7.79 (s, 1H)、3.60〜3.51 (m, 4H)、2.84〜2.75 (m, 4H)、2.42 (s, 3H)、2.03〜1.99 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ148.4、147.7、135.9、129.9、122.0、59.2、58.3、50.7、50.3、47.0、28.8（重複のため、2つの芳香族の信号が失われている）；HPLC tR=6.3分、99％超；ES-MS：(M+H) = 274 m/z。
【実施例４】
【００７７】
3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
【００７８】
【化１６】
2008525453.tif 000019
【００７９】
ステップA：3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(トリメチルスタンニル)ピラジン-2-アミン
実施例1のステップAの生成物とヘキサメチル二スズから一般的な手続き7に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／アンモニア混合物（10：1）で溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のアリールスタンナン（500mg、77％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.46 (s, 1H)、3.54〜3.51 (m, 2H)、3.47〜3.44 (t, J=6.1Hz, 2H)、2.87〜2.82 (m, 4H)、2.64 (s, 3H)、2.02〜1.97 (qui, J=5.8Hz, 2H)、0.26 (s, 9H)。
【００８０】
ステップB：ステップAの生成物と4-ブロモアザインドール（C. Thibault他、Org. Lett.、2003年、第5巻(26)、5023〜5025ページ）から一般的な手続き8に従って調製した。半分離用HPLC（アセトニトリル（0.05％TFA）／水（0.05％TFA）を用いて溶離；40分間かけて5％アセトニトリル（0.05％TFA）から90％アセトニトリル（0.05％TFA）へ）によって精製すると、表題の化合物（35mg、26％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.25 (s, 1H)、8.19〜8.18 (d, J=5.2Hz, 1H)、7.54〜7.53 (d, J=5.1Hz, 1H)、7.43〜7.42 (d, J=4.5Hz, 1H)、7.02〜7.01 (d, J=3.6Hz, 1H)、3.67〜3.65 (t, J=5.2Hz, 2H)、3.62〜3.60 (t, J=6.0Hz, 2H)、2.89〜2.87 (t, J=5.0Hz, 2H)、2.82〜2.80 (t, J=5.7Hz, 2H)、2.45 (s, 3H)、2.06〜2.04 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ149.2、148.3、147.2、142.0、138.4、137.7、133.1、125.8、117.6、112.5、101.2、57.8、57.4、49.8、49.3、45.9、27.6；HPLC tR=7.1分、98.5％；ES-MS：(M+H) = 324 m/z。
【実施例５】
【００８１】
5-(1H-インダゾル-4-イル)-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-アミンジヒドロクロリド
【００８２】
【化１７】
2008525453.tif 000020
【００８３】
ステップAの生成物（実施例4）と4-ブロモイミダゾールから一般的な手続き8に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／アンモニア混合物（10：1）で溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％塩化メチレンから75％塩化メチレンへ）によって精製した後、半分離用HPLC（アセトニトリル（0.05％TFA）／水（0.05％TFA）を用いて溶離；40分間かけて5％アセトニトリル（0.05％TFA）から90％アセトニトリル（0.05％TFA）へ）によって精製すると、黄色の油が得られた。それを2NのHClが含まれたジエチルエーテルで処理すると表題の化合物（12mg、8％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.62 (s, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.67〜7.66 (d, J=7.5Hz, 2H)、7.57〜7.54 (t, J=7.9Hz, 1H)、4.12〜4.02 (m, 2H)、3.91〜3.86 (m, 1H)、3.82〜3.74 (m, 2H)、3.70〜3.61 (m, 2H)、3.46〜3.41 (m, 1H)、2.98 (s, 3H)、2.41〜2.30 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ150.8、144.0、139.9、134.2、129.9、128.91、121.0、118.4、112.6、57.5、57.0、50.4、46.8、44.9、25.5（重複のため、2つの芳香族の信号が失われている）；HPLC tR=9.9分、100％超；ES-MS：(M+H) = 324 m/z。
【実施例６】
【００８４】
5-(1H-インダゾル-6-イル)-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-アミンジヒドロクロリド
【００８５】
【化１８】
2008525453.tif 000021
【００８６】
ステップA：6-ブロモ-1H-インダゾール：
6-アミノインダゾール（1.33g、10ミリモル）を48％臭化水素酸（5ml）と水（16ml）に溶かした。得られた溶液に、0℃にて、亜硝酸ナトリウム（0.77g、11ミリモル）を水（9ml）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この混合物を0℃にて15分間にわたって撹拌した。尿素（0.40g）を添加して過剰な亜硝酸を除去した。10分間にわたって撹拌した後、この溶液を、臭化銅(I)（4.3g、30ミリモル）と、48％臭化水素酸（10ml）と、水（24ml）との混合物を室温にて撹拌している中に一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を1.5時間にわたって75〜80℃に加熱し、室温まで冷却し、濃水酸化アンモニウムを用いて塩基化し、クロロホルム（4×30ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、上記のブロモインダゾール（0.96g、48％）が緑がかった黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ13.16 (s, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.67 (s, 1H)、7.74〜7.72 (d, J=8.5Hz, 1H)、7.25〜7.23 (dd, J=8.5, 1.4Hz, 1H)。
【００８７】
ステップB：6-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾールと6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール：
ステップAからの生成物（0.48g、2.4ミリモル）がN,N-ジメチルホルムアミド（4ml）に溶けた溶液を撹拌している中に水素化ナトリウム（鉱物油中の60％分散液、96mg、2.4ミリモル）を添加した。45分間にわたって撹拌した後、塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチル（0.51ml、2.9ミリモル）を一滴ずつ添加した。撹拌を18時間にわたって継続した。水（10ml）を用いて反応を停止させ、酢酸エチル（4×10ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液を5％塩化リチウム（15ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから85％ヘキサンへ）によって精製すると、6-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール（0.45g、56％）が黄色の油として得られるとともに、6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール（0.21g、27％）が黄色の油として得られた。
【００８８】
6-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾール：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.16 (d, J=0.8Hz, 1H)、8.06 (s, 1H)、1.11〜1.15 (d, J=8.5Hz, 1H)、7.34〜7.31 (dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H)、5.75 (s, 2H)、3.51〜3.48 (t, J=8.0Hz, 2H)、0.80〜0.77 (t, J=8.0Hz, 2H)、-0.11 (s, 9H)。
【００８９】
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール：1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.58 (d, J=0.8Hz, 1H)、7.91 (s, 1H)、7.75〜7.73 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.17〜7.15 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H)、5.71 (s, 2H)、3.61〜3.58 (t, J=8.0Hz, 2H)、0.86〜0.83 (t, J=8.0Hz, 2H)、-0.06 (s, 9H)。
【００９０】
ステップC：3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾル-6-イル)ピラジン-2-アミン：
ステップAとステップBの生成物（実施例4）から一般的な手続き8に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（0.34g、96％）が褐色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.24 (s, 1H)、8.05 (d, J=0.7Hz, 1H)、8.00 (d, J=0.7Hz, 1H)、7.78〜7.76 (dd, J=8.5, 0.7Hz, 1H)、7.74〜7.72 (dd, J=8.5, 0.7Hz, 1H)、4.95 (br s, 2H)、3.81 (br s, 2H)、3.59〜3.56 (m, 4H)、3.15 (br s, 4H)、2.71 (br s, 4H)、2.40 (s, 3H)、0.90〜0.87 (t, J=8.2Hz, 2H)、-0.07 (s, 9H)；ES-MS：(M+H) = 454 m/z。
【００９１】
ステップD：ステップCからの生成物（0.34g、0.75ミリモル）を6NのHCl（20ml）／エタノール（20ml）に溶かした溶液を3時間にわたって還流温度に加熱し、室温まで冷却し、水（20ml）で希釈し、炭酸カリウムで中和し、濃縮して乾燥させた。残留物をカラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、黄色の固形物が得られた。分離用TLCによって再度精製すると、粘性のある黄色の油が得られた。それを2MのHClを含むジエチルエーテルを用いてビスHCl塩に変換すると、表題の化合物（25mg、8％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.15 (br s, 2H)、8.01 (s, 1H)、7.90〜7.88 (d, J=8.5Hz, 1H)、7.74〜7.72 (d, J=8.4Hz, 1H)、4.14〜4.10 (dd, J=16.2, 5.4Hz, 1H)、4.02〜3.98 (dd, J=15.2, 8.5Hz, 1H)、3.90〜3.87 (m, 1H)、3.82〜3.79 (m, 2H)、3.69〜3.68 (m, 2H)、3.44〜3.40 (t, J=10.6Hz, 1H)、3.00 (s, 3H)、2.38〜2.35 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ150.3、144.0、141.8、139.1、137.4、133.5、123.4、121.4、117.2、109.0、57.4、57.0、50.1、46.6、45.0、25.5（重複のため、1つの芳香族の信号が失われている）；HPLC tR=9.80分、99％超；ES-MS：(M+H) = 324 m/z。
【実施例７】
【００９２】
5-(1H-インダゾル-5-イル)-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-アミンジヒドロクロリド
【００９３】
【化１９】
2008525453.tif 000022
【００９４】
ステップA：5-ブロモ-1H-インダゾール
5-アミノインダゾールからステップA（実施例6）に記載したのと同様の方法で調製すると、上記のブロモイミダゾール（1.32g、66％）がオレンジ-黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ13.24 (s, 1H)、8.05 (s, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.53〜7.51 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.45〜7.43 (d, J=8.8Hz, 1H)。
【００９５】
ステップB：5-ブロモ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾールと5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール
ステップAの生成物からステップB（実施例6）に記載したのと同様の方法で調製すると、SEMが保護された上記のインダゾールの混合物（0.56g、85％）が黄色の油として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ主要な異性体：8.12 (d, J=0.6Hz, 1H)、8.04〜8.03 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.74〜7.73 (d, J=8.9Hz, 1H)、7.57〜7.55 (dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H)、5.75 (s, 2H)、3.51〜3.48 (t, J=8.0Hz, 2H)、0.80〜0.77 (t, J=8.0Hz, 2H)、-0.11 (s, 9H)；マイナーな異性体：8.52〜8.51 (d, J=0.7Hz, 1H)、8.01 (d, J=1.5Hz, 1H)、7.64〜7.62 (d, J=9.1Hz, 1H)、7.35〜7.33 (dd, J=9.1, 1.9Hz, 1H)、5.72 (s, 2H)、3.61〜3.58 (t, J=8.0Hz, 2H)、0.86〜0.83 (t, J=8.0Hz, 2H)、-0.06 (s, 9H)；ES-MS：(M+H) = 328 m/z。
【００９６】
ステップC：3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾル-5-イル)ピラジン-2-アミンと3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2H-インダゾル-5-イル)ピラジン-2-アミン
ステップBの生成物からステップC（実施例6）に記載したのと同様の方法で調製すると、上記のカップルしたインダゾールの混合物（0.22g、68％）が褐色の固形物として得られた。
【００９７】
ステップD：ステップCの生成物からステップD（実施例6）に記載したのと同様の方法で調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、黄色の固形物が得られた。分離用TLCによって再度精製すると、粘性のある黄色の油が得られた。それを2MのHClを含むジエチルエーテルを用いてビスHCl塩に変換すると、表題の化合物（13mg、7％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.45 (s, 1H)、8.34 (s, 1H)、8.07〜8.05 (d, J=8.9Hz, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.71〜7.69 (d, J=8.8Hz, 1H)、4.14〜4.10 (dd, J=16.1, 5.3Hz, 1H)、4.04〜4.00 (dd, J=15.8, 8.4Hz, 1H)、3.91〜3.87 (m, 1H)、3.83〜3.77 (m, 2H)、3.69〜3.65 (m, 2H)、3.46〜3.39 (t, J=11.3Hz, 1H)、3.00 (s, 3H)、2.44〜2.40 (m, 1H)、2.33〜2.30 (m, 1H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ150.4、143.5、141.7、140.2、134.8、130.4、127.8、124.1、120.1、116.0、112.4、57.5、57.2、50.2、46.7、45.1、25.7；HPLC tR=9.14分、99％超；ES-MS：(M+H) = 324 m/z。
【実施例８】
【００９８】
5-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-アミントリヒドロクロリド
【００９９】
【化２０】
2008525453.tif 000023
【０１００】
ステップA：4-(5-アミノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピコリン酸メチル
ステップA（実施例4）の生成物と4-クロロピリジン-2-カルボン酸メチルエステルから一般的な手続き8に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／アンモニア混合物（10：1）で溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（150mg、45％）が黄色の油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.74〜8.73 (d, J=4.8Hz, 1H)、8.62 (s, 1H)、8.24 (s, 1H)、8.00〜7.99 (dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H)、4.91 (br s, 2H)、4.04 (s, 3H)、3.62〜3.58 (m, 4H)、2.82〜2.75 (m, 4H)、2.46 (s, 3H)、2.05〜2.00 (m, 2H)。
【０１０１】
ステップB：4-(5-アミノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピコリン酸
ステップAからの生成物（150mg、0.44ミリモル）と水酸化リチウム一水和物（52mg、2.2ミリモル）をTHF（3ml）と水（1ml）の混合物の中で16時間にわたって撹拌した。得られた溶液を濃縮した後、メタノール（2ml）に溶かし、アイソリュートSCX-2（5g）カラムに装填した。メタノールを用いて溶離し、溶離液を濃縮すると、上記のカルボン酸（122mg、84％）が黄色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.58〜8.57 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.53〜8.52 (d, J=5.2Hz, 1H)、8.22 (s, 1H)、7.96〜7.95 (dd, J=5.2, 1.8Hz, 1H)、3.67〜3.56 (m, 4H)、2.90〜2.88 (m, 2H)、2.82〜2.80 (m, 2H)、2.45 (s, 3H)、2.06〜2.03 (m, 2H)。
【０１０２】
ステップC：4-(5-アミノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イルカルバミン酸t-ブチル
ステップBからの生成物（122mg、0.37ミリモル）と、トリエチルアミン（41mg、0.45ミリモル、57μl）と、ジフェニルホラジン（122mg、0.45ミリモル）を、DMF（1ml）とt-ブタノール（1ml）の混合物の中で16時間にわたって90℃に加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、5％塩化リチウム（5×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の油が得られた。分離用TLCにより溶離液として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（160：18：2）を用いて精製すると、上記のカルバミン酸塩（26mg、17％）が無色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.47 (s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.25〜8.24 (d, J=5.4Hz, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.42〜7.40 (dd, J=5.4, 1.3Hz, 1H)、5.15 (br s, 2H)、3.59〜3.26 (br m, 8H)、2.90 (s, 3H)、1.57〜1.45 (m, 2H)、1.53 (s, 9H)。
【０１０３】
ステップD：ステップCからの生成物（26mg、0.065ミリモル）をTFA（2ml）の中で2時間にわたって撹拌した後、濃縮した。残留物をメタノールに溶かし、アイソリュートSCX-2（5g）カラムに装填した。7NのNH3を含むメタノールを用いて溶離し、溶離液を濃縮すると、遊離塩基が得られた。それを2NのHClを含むジエチルエーテルを用いてトリス塩酸塩に変換すると、表題の化合物（7mg、26％）がオレンジ色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.23 (s, 1H)、7.88〜7.86 (d, J=6.9Hz, 1H)、7.66〜7.65 (d, J=1.1Hz, 1H)、7.42〜7.40 (dd, J=6.9, 1.7Hz, 1H)、4.09〜3.96 (m, 2H)、3.89〜3.83 (m, 1H)、3.81〜3.73 (m, 2H)、3.68〜3.61 (m, 2H)、3.45〜3.40 (m, 1H)、2.99 (s, 3H)、2.40〜2.28 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ156.1、151.4、149.5、146.9、136.7、133.7、123.0、109.9、109.5、57.3、57.1、50.0、46.5、45.0、25.6；HPLC tR=7.9分、96.2％；ES-MS：(M+H) = 300 m/z。
【実施例９】
【０１０４】
2,2'-(3-アミノ-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イルアザンジイル)ジエタノール
【０１０５】
【化２１】
2008525453.tif 000024
【０１０６】
ステップA：2,2'-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアザンジイル)ジエタノール
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンとジエタノールアミンから一般的な手続き4（方法1）に従って調製すると、ジアミノピラジン（121mg、55％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.51 (s, 1H)、3.72〜3.78 (t, J=5.3Hz, 4H)、3.43〜3.41 (t, J=5.4Hz, 4H)；ES-MS：(M+H) = 277, 279 m/z。
【０１０７】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法1）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから95％、次いで90％、そして最終的に85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（40mg、37％）が緑色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.50〜8.49 (dd, J=4.7, 1.5Hz, 2H)、8.19 (s, 1H)、7.93〜7.92 (dd, J=4.7, 1.6Hz, 2H)、3.80〜3.78 (t, J=5.4Hz, 4H)、3.53〜3.51 (t, J=5.4Hz, 4H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ151.2、150.7、147.9、146.7、135.6、133.2、121.1、60.6、52.7；HPLC tR=6.40分、100％（溶離は、20分間かけて90：10から10：90の水／アセトニトリルにした後、その状態を10分間維持）；ES-MS：(M+H) = 276 m/z。
【実施例１０】
【０１０８】
3-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
【０１０９】
【化２２】
2008525453.tif 000025
【０１１０】
ステップA：5-ブロモ-3-(ピペリジン-１-イル)ピラジン-2-アミン
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンとピペリジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製すると、上記のジアミノピラジン（199mg、97％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.72 (s, 1H)、4.53 (s, 2H)、3.12〜3.10 (t, J=5.3Hz, 4H)、1.71〜1.67 (m, 4H)、1.65〜1.61 (m, 2H)。
【０１１１】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。メタノールとの研和によって精製すると、表題の化合物（89mg、45％）が黄茶色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.56〜8.54 (m, 2H)、8.36 (s, 1H)、7.89〜7.87 (m, 2H)、6.35 (s, 2H)、3.13〜3.11 (m, 4H)、1.71〜1.70 (m, 4H)、1.59〜1.58 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ149.6、148.9、145.47、144.2、133.3、132.8、118.4、48.4、24.7、23.7；HPLC tR=11.1分、99％超；ES-MS：(M+H) = 256 m/z。
【実施例１１】
【０１１２】
(1-(3-アミノ-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
【０１１３】
【化２３】
2008525453.tif 000026
【０１１４】
ステップA：(1(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンと4-ヒドロキシメチルピペリジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。塩化メチレン／ヘキサンとの研和によって精製すると、上記のジアミノピラジン（185mg、79％）が明るい黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ7.73 (s, 1H)、4.53 (s, 2H)、3.60〜3.57 (m, 4H)、2.80〜2.74 (m, 2H)、1.89〜1.87 (d, J=11.1Hz, 1H)、1.72 (m, 1H)、1.40〜1.37 (m, 2H)、1.33〜1.31 (m, 1H)。
【０１１５】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。塩化メチレン／ヘキサンとの研和によって精製すると、表題の化合物（102mg、56％）が明るい黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.55〜8.54 (m, 2H)、8.36 (s, 1H)、7.89〜7.87 (m, 2H)、6.34 (s, 1H)、4.51〜4.49 (t, J=5.3Hz, 1H)、3.63〜3.60 (d, J=12.5Hz, 2H)、3.32〜3.26 (m, 2H, 溶媒によって一部がマスクされている)、2.72〜2.67 (m, 2H)、1.78〜1.75 (m, 2H)、1.57〜1.56 (m, 1H)、1.45〜1.39 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, DMSO-4) δ149.9、149.2、145.6、144.4、133.6、133.0、118.7、65.9、47.8、28.2（溶媒によって1つの脂肪族の信号がマスクされている）；HPLC tR=9.16分、99％超；ES-MS：(M+H) = 286 m/z。
【実施例１２】
【０１１６】
1-(3-アミノ-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
【０１１７】
【化２４】
2008525453.tif 000027
【０１１８】
ステップA：1-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンとピペリジン-4-オールから一般的な手続き4（方法2）に従って調製すると、上記のジアミノピラジン（185mg、79％）が淡い黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-4) δ7.75 (s, 1H)、4.53 (s, 2H)、3.91〜3.88 (m, 1H)、3.51〜3.47 (m, 2H)、2.95〜2.90 (m, 2H)、2.06〜2.01 (m, 2H)、1.70〜1.66 (m, 2H)、1.50〜1.49 (m, 1H)。
【０１１９】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。塩化メチレン／ヘキサンとの研和によって精製すると、表題の化合物（39mg、19％）が淡い黄色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.56〜8.54 (m, 2H)、8.37 (s, 1H)、7.89〜7.88 (m, 2H)、6.39 (s, 2H)、4.71〜4.70 (m, 1H)、3.68〜3.65 (m, 1H)、3.50〜3.46 (m, 2H)、2.90〜2.83 (m, 2H)、1.90〜1.86 (m, 2H)、1.68〜1.62 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ149.9、149.1、145.4、144.4、133.6、133.0、118.7、66.1、45.5、33.8；HPLC tR=8.48分、98％；ES-MS：(M+H) = 272 m/z。
【実施例１３】
【０１２０】
3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
【０１２１】
【化２５】
2008525453.tif 000028
【０１２２】
ステップA：5-ブロモ-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-アミン
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンとN,N-ジメチルピペリジン-4-アミンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（203mg、83％）が白色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.74 (s, 1H)、4.53 (s, 2H)、3.63〜3.60 (d, J=13.1Hz, 2H)、2.78〜2.72 (m, 2H)、2.33 (s, 6H)、2.28 (m, 1H)、1.99〜1.97 (d, J=12.6Hz, 2H)、1.61〜1.54 (m, 2H, 溶媒によって一部がマスクされている)。
【０１２３】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから70％塩化メチレンへ）によって精製した後、塩化メチレン／ヘキサンとの研和によって精製すると、表題の化合物（69mg、34％）が灰白色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.56〜8.54 (d, J=5.9Hz, 2H)、8.37 (s, 1H)、7.89〜7.87 (d, J=6.1Hz, 2H)、6.41 (s, 2H)、3.65〜3.61 (d, J=12.2Hz, 2H)、2.74〜2.66 (t, J=11.6Hz, 2H)、2.25〜2.21 (m, 7H)、1.86〜1.82 (m, 2H)、1.72〜1.61 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ150.1、149.4、145.5、144.7、133.8、133.4、118.9、61.7、47.7、41.7、27.8；HPLC tR=8.5分、98.1％；ES-MS：(M+H) = 299 m/z。
【実施例１４】
【０１２４】
N,N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
【０１２５】
【化２６】
2008525453.tif 000029
【０１２６】
ステップA：6-ブロモ-N2-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンとN,N-ジメチルピペリジン-4-アミンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。塩化メチレン／ヘキサンとの研和によって精製すると、上記のジアミノピラジン（127mg、83％）が灰白色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.45 (s, 1H)、4.03 (br, 2H)、3.93〜3.88 (m, 2H)、2.84〜2.79 (m, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.21〜2.08 (m, 4H)、1.57〜1.52(m, 2H, 溶媒によって一部がマスクされている)。
【０１２７】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。シリカ・プラグを通過させ（塩化メチレンとメタノールを用いた溶離；勾配は、90％塩化メチレンから45％塩化メチレンへ）た後、塩化メチレン／ヘキサンとの研和によって精製すると、表題の化合物（59mg、46％）が明るい茶色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.52〜8.51 (d, J=4.1Hz, 2H)、7.95 (s, 1H)、7.82〜7.81 (d, J=4.1Hz, 2H)、6.19〜6.18 (m, 1H)、6.48 (s, 2H)、3.91〜3.90 (m, 1H)、2.80〜2.78 (d, J=10.0Hz, 2H)、2.20 (s, 3H)、2.08〜2.00 (m, 4H)、1.54〜1.50 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ150.0、145.4、145.0、141.6、133.2、126.7、118.8、54.6、47.6、46.2、31.7；HPLC tR=10.1分、99％超；ES-MS：(M+H) = 285 m/z。
【実施例１５】
【０１２８】
N,N-(1-メチルピペリジン-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
【０１２９】
【化２７】
2008525453.tif 000030
【０１３０】
ステップA：6-ブロモ-N2-(1-メチルピペリジン-3-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンと3-アミノ-1-メチルピペリジンジヒドロクロリドから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから75％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（85mg、25％）が黄茶色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.60 (s, 1H)、5.25〜5.22 (m, 1H)、4.40〜4.30 (m, 3H)、2.69〜2.67 (m, 2H)、2.47〜2.44 (m, 1H)、2.29 (s+m, 4H)、2.16〜2.14 (m, 1H)、1.63〜1.54 (m, 3H)。
【０１３１】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（40gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから65％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（57mg、43％）が茶色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.53〜8.51 (d, J=4.7Hz, 2H)、7.97 (s, 1H)、7.84〜7.82 (d, J=5.1Hz, 2H)、6.52 (s, 2H)、6.17〜6.15 (d, J=6.7Hz, 1H)、4.19 (br, 1H)、2.99〜2.95 (d, J=8.1Hz, 1H)、2.70〜2.61 (m, 1H)、2.19 (s, 3H)、2.00〜1.89 (m, 3H)、1.72〜1.59 (m, 2H)、1.34〜1.31 (m, 1H)；13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ150.0、145.0、141.5、126.8、118.8、60.6、55.5、47.1、46.4、29.6、23.8（重複のため、2つの芳香族の信号が失われている）；HPLC tR=10.9分、99％超；ES-MS：(M+H) = 285 m/z。
【実施例１６】
【０１３２】
N,N-2-(ピペリジン-4-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
【０１３３】
【化２８】
2008525453.tif 000031
【０１３４】
ステップA：4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸エチル
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンと4-アミノ-1-ピペリジンカルボン酸エチルから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。塩化メチレンとの研和によって精製すると、上記のジアミノピラジン（140mg、100％）が灰白色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.17 (s, 1H)、6.32〜6.30 (d, J=7.1Hz, 1H)、6.19 (br, 2H)、4.08〜4.01 (m, 2H)、3.95〜3.90 (m, 3H)、3.05〜2.85 (m, 2H)、1.95〜1.90 (m, 2H)、1.38〜1.25 (m, 2H)、1.21〜1.18 (m, 3H)。
【０１３５】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。エタノール／水（1.5ml、6：2）の中で水酸化カリウム（18当量）とともに26時間にわたって還流温度に加熱することにより、上記のカップルした生成物から保護基を除去した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（2ステップで19mg、18％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.52〜8.51 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.95 (s, 1H)、7.84〜7.82 (d, J=4.5Hz, 2H)、6.50 (s, 2H)、6.23〜6.21 (d, J=6.2Hz, 1H)、4.03 (br, 2H)、3.07〜3.02 (d, J=12.0Hz, 2H)、2.71〜2.63 (t, J=11.2Hz, 2H)、2.02〜1.99 (m, 2H)、1.42〜1.38 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ149.7、144.7、141.1、126.4、118.5、47.8、44.8、32.2（重複のため、2つの芳香族の信号が失われている）；HPLC tR=10.6分、99％超；ES-MS：(M+H) = 271 m/z。
【実施例１７】
【０１３６】
N,N-(ピペリジン-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
【０１３７】
【化２９】
2008525453.tif 000032
【０１３８】
ステップA：3-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンと3-アミノ-１-boc-ピペリジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（230mg、58％）が茶色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.20 (s, 1H)、6.36〜6.21 (m, 3H)、3.76〜3.69 (m, 3H)、1.99〜1.93 (m, 2H)、1.79〜1.75 (m, 2H)、1.55〜1.38 (m, 2H, 溶媒によって一部がマスクされている)、1.29 (br, 9H)。
【０１３９】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。カップルした生成物を4mlのメタノールに溶かし、2MのHClを含むジエチルエーテル（5ml）を0℃にて添加し、室温にて24時間にわたって撹拌することにより、保護基を除去した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレン／水酸化アンモニウムを10％含むメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから50％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（107mg、67％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.49〜8.48 (d, J=5.7Hz, 2H)、7.98〜7.97 (d, J=5.7Hz, 2H)、7.90 (s, 1H)、4.24〜4.22 (m, 1H)、3.44〜3.42 (d, J=11.5Hz, 1H)、3.02〜3.00 (d, J=12.4Hz, 1H)、2.68〜2.64 (t, J=10.3Hz, 1H)、2.54〜2.50 (t, J=10.5Hz, 1H)、2.17〜2.15 (m, 1H)、1.87〜1.86 (m, 1H)、1.74〜1.63 (m, 1H)、1.61〜1.57 (m, 1H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ150.4、148.4、143.8、136.0、127.4、121.1、52.1、31.9、26.3（重複のため、2つの芳香族の信号が失われている；溶媒によって1つの脂肪族の信号がマスクされている）；HPLC tR=10.8分、99％超；ES-MS：(M+H) = 271 m/z。
【実施例１８】
【０１４０】
N,N-メチル-N,N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
【０１４１】
【化３０】
2008525453.tif 000033
【０１４２】
ステップA：6-ブロモ-N2-メチル-N2-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンと1-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（130mg、51％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.73 (s, 1H)、4.54 (s, 2H)、3.37 (m, 1H)、2.92〜2.89 (m, 2H)、2.74 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)、2.06〜1.86 (m, 4H)、1.70〜1.61 (m, 2H, 溶媒によって一部がマスクされている)。
【０１４３】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（90mg、61％）が茶色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.56〜8.54 (m, 2H)、8.37 (s, 1H)、7.88〜7.86 (m, 2H)、6.39 (s, 2H)、3.52〜3.50 (m, 2H)、2.96 (m, 2H)、2.71 (s, 3H)、2.31 (br, 4H)、1.79 (m, 4H)；13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ150.2、150.0、145.6、144.7、133.8、133.4、118.9、54.5、54.2、44.9、32.5、27.6；HPLC tR=11.5分、99％超；ES-MS：(M+H) = 299 m/z。
【実施例１９】
【０１４４】
6-(ピリジン-4-イル)-N2-(ピロリジン-3-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
【０１４５】
【化３１】
2008525453.tif 000034
【０１４６】
ステップA：3-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)ピロリジニル-1-カルボン酸t-ブチル
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンと3-アミノ-1-boc-ピロリジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。コンビフラッシュ・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（475mg、52％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3/ CD3OD) δ7.25 (s, 1H)、4.56〜4.51 (m, 1H)、3.76〜3.73 (dd, J=6.4, 11.3Hz, 1H)、3.52〜3.43 (m, 2H)、3.28〜3.22 (m, 1H)、2.30〜2.22 (m, 1H)、1.97〜1.95 (m, 1H)、1.47 (s, 9H)。
【０１４７】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。コンビフラッシュ・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレン／水酸化アンモニウムを10％含むメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（114mg、63％）がオレンジ色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.63〜8.61 (d, J=6.0Hz, 2H)、8.01 (s, 1H)、7.80〜7.78 (d, J=6.0Hz, 2H)、4.89〜4.69 (m, 1H)、3.77〜3.66 (m, 1H)、3.48〜3.38 (m, 3H)、2.28〜2.77 (m, 1H)、2.06〜2.02 (m, 1H)、1.48 (s, 9H)。
【０１４８】
ステップC：ステップBの生成物をTFA（2ml）の中で2時間にわたって撹拌し、その反応混合物を濃縮し、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分けた。有機層を取り出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の油が得られた。コンビフラッシュ・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレン／水酸化アンモニウムを10％含むメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製した後、ビスHCl塩に変換すると、表題の化合物（69mg、65％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.61〜8.59 (d, J=6.7Hz, 2H)、8.34〜8.32 (d, J=6.7Hz, 2H)、8.10 (s, 1H)、4.81〜4.78 (m, 1H)、3.80〜3.76 (dd, J=6.2, 12.2Hz, 1H)、3.62〜3.57 (m, 1H)、3.52〜3.46 (m, 1H)、3.45〜3.41 (m, 1H)、2.54〜2.47 (m, 1H)、2.30〜2.24 (m, 1H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ153.5、148.0、144.7、143.4、133.13、131.9、121.6、52.26、51.86、31.11、25.29；HPLC tR=7.21分、99％超；ES-MS：(M+H) = 257 m/z。
【実施例２０】
【０１４９】
3-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
【０１５０】
【化３２】
2008525453.tif 000035
【０１５１】
ステップA：5-ブロモ-3-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピラジン-2-アミン
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンと1-メチル-4-ヒドロキシピペリジンから一般的な手続き5に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のアルコキシピラジン（0.21g、64％）が褐色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.61 (s, 1H)、5.11〜5.07 (m, 1H)、4.75 (br s, 2H)、2.76〜2.65 (m, 2H)、2.36〜2.31 (m, 2H)、2.31 (s, 3H)、2.06〜2.05 (m, 2H)、1.90〜1.79 (m, 2H)；ES-MS：(M+H) = 288 m/z。
【０１５２】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（0.11g、54％）が明るい茶色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.55〜8.54 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 2H)、8.28 (s, 1H)、7.84〜7.83 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 2H)、6.75 (br s, 2H)、5.17〜5.12 (m, 1H)、2.69〜2.63 (m, 2H)、2.25〜2.17 (m, 2H)、2.20 (s, 3H)、2.07〜2.01 (m, 2H)、1.81〜1.75 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ149.9、147.0、145.9、144.1、131.6、131.5、118.5、70.9、52.3、45.8、30.0；HPLC tR=7.36分、99％超；ES-MS：(M+H) = 286 m/z。
【実施例２１】
【０１５３】
3-(1-メチルピペリジン-3-イルオキシ)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
【０１５４】
【化３３】
2008525453.tif 000036
【０１５５】
5-ブロモ-3-(1-メチルピペリジン-3-イルオキシ)ピラジン-2-アミン：
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンと1-メチル-3-ヒドロキシピペリジンから一般的な手続き5に従って調製し、精製せずに次のステップで使用した。
【０１５６】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（0.16g、57％）が明るい茶色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.56〜8.54 (dd, J=6.1, 1.3Hz, 2H)、8.28 (s, 1H)、7.84〜7.83 (dd, J=6.2, 1.4Hz, 2H)、6.70 (br s, 2H)、5.23〜5.19 (m, 1H)、2.88〜2.86 (d, J=9.1Hz, 1H)、2.50 (m, 1H, 溶媒によってマスクされている)、2.32〜2.26 (t, J=8.9Hz, 1H)、2.19 (s, 3H)、2.14〜2.11 (t, J=8.6Hz, 1H)、1.99〜1.97 (m, 1H)、1.83〜1.81 (dd, J=9.5, 3.2Hz, 1H)、1.63〜1.50 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ150.0、147.1、145.9、144.1、131.8、131.5、118.6、70.5、58.7、54.9、46.1、28.5、22.3；HPLC tR=7.54分、97.9％；ES-MS：(M+H) = 286 m/z。
【実施例２２】
【０１５７】
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
【０１５８】
【化３４】
2008525453.tif 000037
【０１５９】
ステップA：4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンと4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルから一般的な手続き5に従って調製し、精製せずに次のステップで使用した。
【０１６０】
ステップB：4-(3-アミノ-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル。ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（0.24g、66％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.63〜8.62 (d, J=5.9Hz, 2H)、8.15 (s, 1H)、7.73〜7.72 (d, J=5.9Hz, 2H)、5.42〜5.38 (m, 1H)、4.99 (s, 2H)、3.85〜3.79 (m, 2H)、3.38〜3.33 (m, 2H)、2.11〜2.05 (m, 2H)、1.84〜1.82 (m, 2H)、1.48 (s, 9H)。
【０１６１】
ステップC：ステップBからの生成物（0.24g、0.66ミリモル）をメタノール（4ml）に溶かした溶液を室温にて撹拌している中に、2MのHClを含むジエチルエーテル（2.0ml）を添加した。得られた反応混合物を一晩にわたって撹拌し、濃縮した。残留物をカラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（0.12g、68％）が灰白色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.55〜8.54 (dd, J=4.6, 1.6Hz, 2H)、8.27 (s, 1H)、7.84〜7.83 (dd, J=4.6, 1.6Hz, 2H)、6.68 (s, 2H)、5.25〜5.20 (m, 1H)、3.10〜2.89 (m, 3H)、2.69〜2.64 (m, 2H)、2.02〜1.98 (m, 2H)、1.66〜1.60 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ149.9、147.1、145.8、144.1、131.6、131.5、118.5、72.0、43.3、31.6；HPLC tR=7.41分、96.8％；ES-MS：(M+H) = 272 m/z。
【実施例２３】
【０１６２】
3-(ピペリジン-3-イルオキシ)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
【０１６３】
【化３５】
2008525453.tif 000038
【０１６４】
ステップA：3-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンと3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルから一般的な手続き5に従って調製し、精製せずに次のステップで使用した。
【０１６５】
ステップB：3-(3-アミノ-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル。ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（0.21g、56％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.63〜8.61 (d, J=5.9Hz, 2H)、8.15 (s, 1H)、7.76〜7.75 (d, J=5.9Hz, 2H)、5.25〜5.22 (m, 1H)、5.00 (s, 2H)、4.18〜3.06 (m, 5H)、2.06〜1.73 (m, 3H)、1.26 (s, 9H)。
【０１６６】
ステップC：ステップBの生成物からステップC（実施例22）で説明したのと同様の方法で調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（0.11g、70％）が灰白色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.55〜8.54 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 2H)、8.27 (s, 1H)、7.84〜7.83 (dd, J=4.6, 1.5Hz, 2H)、6.79 (s, 2H)、5.11〜5.07 (m, 1H)、3.30 (m, 1H, 溶媒によってマスクされている)、3.08〜3.05 (dd, J=12.7, 2.6Hz, 1H)、2.77〜2.62 (m, 3H)、2.00〜1.96 (m, 1H)、1.83〜1.77 (m, 1H)、1.74〜1.65 (m, 1H)、1.47〜1.37 (m, 1H)；13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ149.9、147.2、145.9、144.2、131.6、131.4、118.5、70.4、49.7、45.5、28.8、23.5；HPLC tR=7.45分、97.1％；ES-MS：(M+H) = 272 m/z。
【実施例２４】
【０１６７】
3-(4-(3-アミノ-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール
【０１６８】
【化３６】
2008525453.tif 000039
【０１６９】
ステップA：4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンとピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから70％ヘキサンへ）の後、酢酸エチル／ヘキサンとの研和によって精製すると、上記のジアミノピラジン（406mg、57％）が淡い黄色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.79 (s, 1H)、4.55 (s, 2H)、3.58〜3.55 (t, J=5.1Hz, 4H)、3.16 (t, J=5.1Hz, 4H)、1.48 (s, 9H)。
【０１７０】
ステップB：4-(3-アミノ-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。酢酸エチル／ヘキサンとの研和によって精製すると、上記のカップルした生成物（394mg、97％）が明るい茶色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.65〜8.63 (m, 2H)、8.29 (s, 1H)、7.81〜7.79 (m, 2H)、4.81 (s, 2H)、3.64〜3.61 (m, 4H)、3.26〜3.23 (m, 4H)、1.50 (s, 9H)。
【０１７１】
ステップC：3-(ピペラジン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミントリフルオロ酢酸塩
ステップBからの生成物（393mg、1.10ミリモル）が塩化メチレン（5ml）に含まれた混合物を冷却（0℃）し、トリフルオロ酢酸（2.5ml、0.324ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて20時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると、保護が外れた上記のピペラジン（879mg、かなりの収率）が緑色の油として得られた；1H NMR (300MHz, CD3OD) δ8.74〜8.72 (m, 3H)、8.57〜8.55 (m, 2H)、3.56〜3.52 (m, 8H)。
【０１７２】
ステップD：ステップCからの生成物（879mg、2.37ミリモル）と、3-クロロプロパノール（224mg、2.37ミリモル）と、ヨウ化カリウム（788mg、4.75ミリモル）と、炭酸カリウム（656mg、4.75ミリモル）を10mlのアセトニトリルの中で15時間にわたって還流させた。この混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムの中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を0.1NのNaS2O3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。メタノール／ヘキサンとの研和によって精製すると、表題の化合物（52mg、15％）が淡い黄色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.56〜8.54 (d, J=5.7Hz, 2H)、8.38 (s, 1H)、7.90〜7.88 (d, J=5.7Hz, 2H)、6.41 (s, 2H)、4.51 (br, 1H)、3.49〜3.45 (t, J=6.1Hz, 2H)、3.18 (br, 4H)、2.59 (br, 4H)、2.44〜2.39 (t, J=7.0Hz, 2H)、1.65〜1.60 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ150.2、149.3、145.2、144.7、133.9、133.5、119.0、59.7、55.5、52.7、47.8、29.8；HPLC tR=11.6分、98.5％；ES-MS：(M+H) = 315 m/z。
【実施例２５】
【０１７３】
N-メチル-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミンヒドロクロリド
【０１７４】
【化３７】
2008525453.tif 000040
【０１７５】
ステップA：N-メチルピラジン-2-アミン
2-クロロピラジンとジエタノールアミンから一般的な手続き2に従って調製すると、上記のアミノピラジン（700mg、かなりの収率）が油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.80〜7.99 (dd, J=2.7, 1.5Hz, 1H)、7.90〜7.89 (d, J=1.5Hz, 1H)、7.79〜7.80 (d, J=2.8Hz, 1H)、4.78 (br s, 1H)、2.80〜2.79 (d, J=4.9Hz, 3H)。
【０１７６】
ステップB：3.5-ジブロモ-N-メチルピラジン-2-アミン
ステップAの生成物から一般的な手続き3に従って調製すると、上記のジブロモピラジン（700mg、44％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.07 (s, 1H)、5.26 (br s, 1H)、3.03〜3.01 (d, J=5.0Hz, 3H)。
【０１７７】
ステップC：5-ブロモ-N-メチル-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-アミン
ステップBの生成物と1-メチルホモピペラジンから一般的な手続き4（方法1）に従って調製すると、上記のジアミノピラジン（374mg、95％）が金色の油として得られた。その中には、未反応の1-メチルホモピペラジンがいくらか含まれていた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.74 (s, 1H)、4.82 (br s, 1H)、3.43〜3.37 (m, 2H)、2.98〜2.92 (m, 2H)、2.73〜2.71 (m, 2H)、2.68〜2.57 (m, 2H)、2.42 (s, 3H)、2.38 (s, 3H)、1.97〜1.90 (m, 1H)、1.84〜1.76 (m, 1H)。
【０１７８】
ステップD：ステップCの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法1）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから95％へ、次いで90％へ、そして最終的に85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が油として得られた。この油をHCl塩に変換する（2NのHClを含むエーテル、1当量）と、その塩（325mg、78％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, d6-DMSO) δ10.76 (br s, 1H)、8.62〜8.61 (d, J=6.2Hz, 2H)、8.57 (s, 1H)、8.03〜8.01 (d, J=6.3Hz, 2H)、6.94〜6.93 (m, 2H)、3.79〜3.75 (m, 1H)、3.67〜3.64 (m, 1H)、3.52〜3.39 (m, 3H)、3.38〜3.35 (m, 3H)、2.91〜2.90 (d, J=4.6Hz, 3H)、2.30〜2.27 (m, 1H)、2.10〜2.08 (m, 1H)；13C NMR (75MHz, d6-DMSO) δ148.8、148.0、145.9、145.7、134.4、131.5、119.0、55.4、54.7、49.2、45.3、43.5、28.1、24.0；HPLC tR=7.80分、99.0％；ES-MS：(M+H) = 299 m/z。
【実施例２６】
【０１７９】
N2-メチル-N3-(ピペリジン-3-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2,3-ジアミンヒドロクロリド
【０１８０】
【化３８】
2008525453.tif 000041
【０１８１】
ステップA：3-(6-ブロモ-3-(メチルアミノ)ピラジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップBの生成物（実施例25）と3-アミノ-1-boc-ピペラジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから80％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（188mg、37％）が灰白色の泡状固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H)、4.08〜4.02 (m, 2H)、3.60〜3.27 (m, 4H)、2.94〜2.93 (d, J=3.9Hz, 3H)、1.91〜1.86 (m, 3H)、1.59〜1.57 (m, 2H)、1.41 (s, 9H)。
【０１８２】
ステップB：3-(3-(メチルアミノ)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法1）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから0％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（75mg、41％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.61〜8.60 (dd, J=4.6, 1.6Hz, 2H)、8.11 (s, 1H)、7.83〜7.81 (dd, J=4.7, 1.6Hz, 2H)、4.44〜4.42 (m, 1H)、4.21〜4.20 (m, 1H)、3.73〜3.62 (m, 1H)、3.61〜3.51 (m, 2H)、3.41〜3.35 (m, 1H)、3.05〜3.03 (d, J=4.6Hz, 3H)、3.02〜3.01 (m, 1H)、1.95〜1.94 (m, 2H)、1.77〜1.76 (m, 2H)、1.26 (s, 9H)。
【０１８３】
ステップC：ステップBからの生成物（75mg、0.195ミリモル）をメタノール（3ml）に溶かし、2NのHClを含むエーテル（10ml）を添加した。得られた混合物を3時間にわたって撹拌すると、黄色の沈殿物が形成されていた。この混合物を濃縮し、水酸化アンモニウムを10％含むメタノール溶液（5ml）に溶かし、再度濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（4gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％へ、そして85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が油として得られた。この油をHCl塩に変換する（2NのHClを含むエーテル、1当量）と、その塩（50mg、80％）がオレンジ色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.74〜8.72 (d, J=7.0Hz, 2H)、8.67〜8.66 (d, J=7.0Hz, 2H)、8.35 (s, 1H)、4.68〜4.64 (m, 1H)、3.73〜3.70 (dd, J=12.3, 3.6Hz, 1H)、3.41〜3.38 (m, 1H)、3.16 (s, 3H)、3.14〜3.09 (m, 1H)、3.05〜2.99 (m, 1H)、2.22〜2.15 (m, 2H)、2.05〜1.99 (m, 1H)、1.93〜1.87 (m, 1H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ155.5、145.6、144.3、142.3、131.3、122.8、48.1、47.2、45.0、29.1、28.9、22.1（重複のため、1つの芳香族の信号が失われている）；HPLC tR=11.40分、97.7％；ES-MS：(M+H) = 285 m/z。
【実施例２７】
【０１８４】
N-(2-メトキシエチル)-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミンヒドロクロリド
【０１８５】
【化３９】
2008525453.tif 000042
【０１８６】
ステップA：N-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-アミン
2-クロロピラジンと1-メトキシエチルアミンから一般的な手続き2に従って調製すると、上記のアミノピラジン（490mg、52％）が油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.98〜7.97 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H)、7.91〜7.90 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.80〜7.79 (d, J=2.7Hz, 1H)、4.94 (br s, 1H)、3.60〜3.55 (m, 4H)、3.40 (s, 3H)。
【０１８７】
ステップB：3,5-ジブロモ-N-(2-メトキシエチル)ピラジン-2-アミン
ステップAの生成物から一般的な手続き3に従って調製すると、上記のジブロモピラジン（435mg、44％）が灰白色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H)、5.58 (br s, 1H)、3.63〜3.56 (m, 4H)、3.41 (s, 3H)。
【０１８８】
ステップC：5-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-アミン
ステップBの生成物と1-メチルホモピペラジンから一般的な手続き4（方法1）に従って調製すると、上記のジアミノピラジン（221mg、かなりの収率）が油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.68 (s, 1H)、5.08 (br s, 1H)、3.61〜3.59 (m, 2H)、3.56〜3.53 (m, 2H)、3.44〜3.40 (m, 4H)、3.39 (s, 3H)、2.73〜2.70 (m, 4H)、2.42 (s, 3H)、1.99〜1.94 (m, 2H)。
【０１８９】
ステップD：ステップCの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法1）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％へ、そして最終的に80％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が油として得られた。この油をHCl塩に変換する（2NのHClを含むエーテル、1当量）と、その塩（170mg、70％）が黄色の固形物として得られたが、放置すると暗い色になった；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.63〜8.61 (s+d, 3H)、8.32〜8.31 (d, J=6.7Hz, 2H)、3.82〜3.54 (4×m, 12H)、3.40 (s, 3H)、3.01 (s, 3H)、2.29〜2.28 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ149.8、149.0、146.4、144.9、136.2、130.9、120.5、70.3、58.3、55.6、55.2、55.0、50.0、45.8、44.0、24.4；HPLC tR=8.33分、97.6％；ES-MS：(M+H) = 343 m/z。
【実施例２８】
【０１９０】
2-(3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イルアミノ)エタノールヒドロクロリド
【０１９１】
【化４０】
2008525453.tif 000043
【０１９２】
ステップA：2-(ピラジン-2-イルアミノ)エタノール
2-クロロピラジンとエタノールアミンから一般的な手続き2に従って調製すると、上記のアミノピラジン（800mg、94％）が油として得られた；ES-MS：(M+H) = 140 m/z。
【０１９３】
ステップB：2-(3,5-ジブロモピラジン-2-イルアミノ)エタノール
ステップAの生成物から一般的な手続き3に従って調製したが、反応混合物を酢酸エチルと水に分けた点が異なっている。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、上記のジブロモピラジン（1.7g、かなりの収率）が油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H)、5.69 (br s, 1H)、3.86〜3.83 (t, J=5.2Hz, 2H)、3.64〜3.61 (t, J=5.3Hz, 2H)、3.00 (s, 1H)。
【０１９４】
ステップC：2-(5-ブロモ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イルアミノ)エタノール
ステップBの生成物と1-メチルホモピペラジンから一般的な手続き4（方法1）に従って調製すると、上記のジアミノピラジン（339mg、61％）が濃い色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 1H)、5.31 (br s, 1H)、3.85〜3.83 (t, J=5.1Hz, 2H)、3.57〜3.55 (t, J=5.2Hz, 2H)、3.44〜3.40 (m, 4H)、2.74〜2.69 (m, 4H)、2.42 (s, 3H)、1.97〜1.92 (m, 2H)。
【０１９５】
ステップD：ステップCの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法1）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから95％へ、次いで90％へ、そして最終的に85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が油として得られた。この油をHCl塩に変換する（2NのHClを含むエーテル、1当量）と、その塩（209mg、56％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.58 (br d, 2H)、8.52 (s, 1H)、8.17〜8.16 (d, J=3.7Hz, 2H)、3.82〜3.80 (m, 4H)、3.65〜3.48 (m, 8H)、3.01 (s, 3H)、2.31〜2.29 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ150.9、148.1、148.8、147.7、137.1、133.9、121.6、61.9、58.4、57.4、51.8、47.9、45.7、45.0、26.7；HPLC tR=7.40分、95.5％；ES-MS：(M+H) = 329 m/z。
【実施例２９】
【０１９６】
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミンヒドロクロリド
【０１９７】
【化４１】
2008525453.tif 000044
【０１９８】
ステップA：3,5-ジブロモN-(2-メトキシエチル)-N-メチルピラジン-2-アミン
ステップB（実施例15）の生成物（230mg、0.74ミリモル）をテトラヒドロフラン（2ml）に溶かした溶液に窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱物油中の60％分散液、35mg、0.89ミリモル）を室温にて添加した。5分間にわたって撹拌した後、ヨウ化メチル（115mg、0.81ミリモル）を添加し、得られた混合物を1時間放置した。LC-MS分析によって出発材料がまだ残っていることがわかったため、さらに水素化ナトリウムのアリコートを添加した後、ヨウ化メチルを添加した。30分後、出発材料はもはや残っていなかった。水（50ml）を用いてこの混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、上記の置換されたアミノピラジン（233mg、97％）が油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H)、3.70〜3.68 (m, 2H)、3.65〜3.62 (m, 2H)、3.33 (s, 3H)、3.12 (s, 3H)。
【０１９９】
ステップB：5-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-アミン
ステップAの生成物と1-メチルホモピペラジンから一般的な手続き4（方法1）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、ジアミノピラジン（101mg、40％）が透明な油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.63 (s, 1H)、3.80〜3.76 (t, J=4.7Hz, 2H)、3.69〜3.65  (t, J=6.0Hz, 2H)、3.47〜3.43 (m, 4H)、3.25 (s, 3H)、2.79 (s, 3H)、2.62〜2.59 (t, J=4.7Hz, 2H)、2.56〜2.53 (t, J=5.6Hz, 2H)、2.40 (s, 3H)、1.95〜1.92 (m, 2H)。
【０２００】
ステップC：ステップBの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法1）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから95％へ、次いで90％へ、そして最終的に85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が油として得られた。この油をHCl塩に変換する（2NのHClを含むエーテル、1当量）と、その塩（96mg、86％）がオレンジ色の固形物として得られ、それを放置すると濃い色になった；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.68 (s, 2H)、8.58 (s, 1H)、8.41〜8.40 (d, J=5.4Hz, 2H)、4.07〜3.87 (m, 2H)、3.82〜3.80 (m, 4H)、3.67〜3.54 (m, 6H)、3.19 (s, 3H)、3.07 (s, 3H)、2.95 (s, 3H)、2.27〜2.23 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ152.7、150.9、147.0、145.1、135.3、134.2、122.3、70.5、58.9、57.7、57.6、51.0、45.6、45.2、37.8、25.8（溶媒によって1つの脂肪族の信号がマスクされている）；HPLC tR=8.65分、96.0％；ES-MS：(M+H) = 357 m/z。
【実施例３０】
【０２０１】
2-(4-(3-(ジメチルアミノ)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノールヒドロクロリド
【０２０２】
【化４２】
2008525453.tif 000045
【０２０３】
ステップA：3,5-ジブロモ-N,N-ジメチルピラジン-2-アミン
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンとヨードメタン（568mg、4.00ミリモル）から一般的な手続き1に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから70％ヘキサン）によって精製すると、上記の置換されたアミノピラジン（171mg、61％）が黄色の油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.11 (s, 1H)、3.07 (s, 6H)。
【０２０４】
ステップB：2-(4-(6-ブロモ-3-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール
ステップAの生成物と2-(ピペラジン-1-イル)エタノールから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（121mg、63％）が淡い黄色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.45 (s, 1H)、3.65 (br, 2H)、3.40 (br, 4H)、2.88 (s, 6H)、2.64〜2.60 (m, 6H)。
【０２０５】
ステップC：ステップBの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法1）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから70％塩化メチレンへ）によって精製した後、2MのHClを含むジエチルエーテルを用いてHCl塩に変換すると、表題の化合物（106mg、80％）がオレンジ-黄色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CD3OD) δ8.79〜8.75 (m, 3H)、8.63〜8.61 (m, 2H)、4.23〜4.18 (m, 2H)、3.98〜3.95 (m, 2H)、3.82〜3.77 (m, 2H)、3.45〜3.36 (m, 4H)、3.31〜3.27 (m, 1H)、3.22 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ155.7、152.0、146.3、142.7、137.1、133.7、123.1、60.1、56.8、53.1、45.5、39.8；HPLC tR=12.9分、99％超；ES-MS：(M+H) = 329 m/z。
【実施例３１】
【０２０６】
2-(4-(3-(ジメチルアミノ)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール
【０２０７】
【化４３】
2008525453.tif 000046
【０２０８】
ステップA：2-(4-(3-(ジメチルアミノ)-6-(トリメチルスタンニル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール
ステップB（実施例30）の生成物とヘキサメチル二スズから一般的な手続き7に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから50％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のスタンナン（158mg、62％）が透明な無色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.72 (s, 1H)、3.67〜3.64 (t, J=5.3Hz, 2H)、3.38 (br, 4H)、2.92 (s, 6H)、2.67〜2.58 (m, 6H)、0.28 (s, 9H)。
【０２０９】
ステップB：ステップAの生成物と4-ブロモインダゾールから一般的な手続き8に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレン／水酸化アンモニウムを10％含むメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（63mg、45％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ11.71 (s, 1H)、8.49 (s, 1H)、8.26〜8.25 (d, J=5.0Hz, 1H)、7.57〜7.56 (d, J=5.0Hz, 1H)、7.53〜7.52 (t, J=2.8Hz, 1H)、7.05〜7.04 (m, 1H)、4.57〜4.56 (br, 1H)、3.60 (br, 3H)、3.50 (m, 2H, 溶媒によってマスクされている)、3.00 (s, 7H)、2.96〜2.59 (m, 6H)；13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ149.7、147.6、145.7、142.5、138.7、136.0、132.1、126.3、116.2、112.2、100.7、59.9、58.0、52.7、46.0（溶媒によって1つの脂肪族の信号がマスクされている）；HPLC tR=9.5分、98.5％；ES-MS：(M+H) = 368 m/z。
【実施例３２】
【０２１０】
N,N-ジメチル-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミンヒドロクロリド
【０２１１】
【化４４】
2008525453.tif 000047
【０２１２】
ステップA：5-ブロモ-N,N-ジメチル-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-アミン
ステップA（実施例23）の生成物と1-メチルホモピペラジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（245mg、76％）が黄色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.63 (s, 1H)、3.78〜3.76 (m, 2H)、3.68〜3.66 (t, J=6.1Hz, 2H)、2.75 (s, 6H)、2.62〜2.60 (m, 2H)、2.55〜2.53 (t, J=5.5Hz, 2H)、2.36 (s, 3H)、1.94〜1.91 (m, 2H)。
【０２１３】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製した後、2MのHClを含むジエチルエーテルを用いてHCl塩に変換すると、表題の化合物（78mg、61％）がオレンジ色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CD3OD) δ8.53〜8.43 (m, 2H)、8.38 (s, 1H)、8.18〜8.16 (m, 2H)、4.23〜4.06 (m, 1H)、3.81〜3.72 (m, 3H)、3.65〜3.43 (m, 3H)、3.22〜3.20 (m, 1H, 溶媒によって一部がマスクされている)、2.89 (s, 6H)、2.85 (s, 3H)、2.21〜2.13 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ151.3、151.1、147.3、147.0、136.5、133.7、122.4、58.0、57.9、45.7、45.4、39.8、26.1（溶媒によって1つの脂肪族の信号がマスクされている）；HPLC tR=8.9分、99％超；ES-MS：(M+H) = 313 m/z。
【実施例３３】
【０２１４】
N,N-ジメチル-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(1H-ピラゾロ[3,4-A]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミンジヒドロクロリド
【０２１５】
【化４５】
2008525453.tif 000048
【０２１６】
ステップA：N,N-ジメチル-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(トリメチルスタンニル)ピラジン-2-アミン
実施例32のステップAの生成物とヘキサメチル二スズから一般的な手続き7に従って調製した。コンビフラッシュ・クロマトグラフィ（40gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のスタンナン（577mg、72％）が茶色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.61 (s, 1H)、3.76〜3.73 (m, 2H)、3.68〜3.62 (m, 2H)、2.76 (s, 6H)、2.63〜2.56 (m, 2H)、2.52〜2.46 (m, 2H)、2.32 (s, 3H)、1.96〜1.87 (m, 2H)、0.29 (s, 9H)。
【０２１７】
ステップB：2-クロロ-4-(5-(ジメチルアミノ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)ニコチンアルデヒド
ステップAの生成物と2-クロロ-4-ヨードピリジン-3-カルボキシアルデヒドから一般的な手続き8に従って調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／アンモニア混合物（10：1）で溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（76mg、61％）が黄色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ10.31 (s, 1H)、8.46〜8.44 (d, J=Hz, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.56〜7.55 (d, J=5.2Hz, 1H)、3.75〜3.74 (m, 2H)、3.64〜3.62 (m, 2H)、2.91 (s, 6H)、2.64〜2.59 (m, 4H)、2.38 (s, 3H)、1.95〜1.93 (m, 2H)。
【０２１８】
ステップC：ステップBからの生成物（76mg、0.20ミリモル）をエタノール（2ml）に溶かし、酢酸ヒドラジド（74mg、1ミリモル）を添加した。この混合物を24時間にわたって撹拌し、濃縮し、ヒドラジン一水和物（3ml）とエタノール（1ml）を添加し、8時間にわたって還流を続けた。この反応物を濃縮し、半分離用HPLC（アセトニトリル（0.05％TFA）／水（0.05％TFA）を用いて溶離；40分間かけて5％アセトニトリル（0.05％TFA）から90％アセトニトリル（0.05％TFA）へ）によって精製すると、黄色の油（41mg）が得られた。2NのHClを含むEt2Oを用いてこの油をビス塩酸塩に変換すると、表題の化合物（41mg、26％）が赤い固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ9.20 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)、9.73〜8.72 (d, J=6.2Hz, 1H)、8.10〜8.09 (d, J=6.2Hz, 1H)、4.27〜4.23 (dd, J=16.1, 6.0Hz, 1H)、4.00〜3.95 (dd, J=16.0, 9.0Hz, 1H)、3.85〜3.83 (t, J=5.6Hz, 2H)、3.75〜3.71 (dd, J=14.0, 6.2Hz, 1H)、3.65〜3.62 (dd, J=9.4, 4.1Hz, 1H)、3.55〜3.51 (dd, J=13.4, 9.4Hz, 1H)、3.34 (m, 1H)、3.24 (m, 1H, 溶媒によってマスクされている)、3.18 (s, 6H)、2.95 (s, 3H)、2.29〜2.09 (t, J=5.6Hz, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ152.3、151.1、148.3、147.1、143.3、136.5、134.7、132.6、115.5、112.3、57.8、57.0、45.8、45.0、39.6、25.3；HPLC tR=9.3分、98.5％；ES-MS：(M+H) = 353 m/z。
【実施例３４】
【０２１９】
N,N-(ピペリジン-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2,3-ジアミン
【０２２０】
【化４６】
2008525453.tif 000049
【０２２１】
ステップA：3-(6-ブロモ-3-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップAの生成物（実施例30）と3-アミノ-1-boc-ピペリジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（127mg、33％）が茶色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.56 (s, 1H)、5.06〜5.05 (m, 1H)、4.04 (br, 1H)、3.61〜3.56 (m, 3H)、3.29 (br, 1H)、2.71 (s, 6H)、1.90〜1.86 (m, 1H)、1.79〜1.69 (m, 2H)、1.61〜1.55 (m, 1H, 溶媒のピークによって一部がマスクされている)、1.41 (s, 9H)。
【０２２２】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。カップルした生成物をメタノール（4ml）に溶かし、2MのHClを含むジエチルエーテル（10ml）を0℃にて添加した後、この混合物を室温にて24時間にわたって撹拌することにより、保護基を除去した。この反応混合物を濃縮し、水で希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。分離用薄層クロマトグラフィ（アナルテック社第21521プレート、90：10：1の塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムを用いて溶離）によって精製すると、表題の化合物（2ステップで32mg、16％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.61〜8.60 (d, J=4.1Hz, 2H)、8.17 (s, 1H)、7.93〜7.92 (d, J=4.0Hz, 2H)、6.05〜6.04 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.09 (s, 1H)、3.09〜3.07 (d, J=9.8Hz, 1H)、2.80 (s, 5H)、2.59 (s, 5H, 溶媒のピークによって一部がマスクされている)、1.87 (s, 1H)、1.66 (m, 2H)、1.50 (m, 1H)；13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ150.0、147.8、145.5、144.4、138.2、125.6、119.5、50.6、46.9、45.7、29.6、24.3（溶媒によって1つの脂肪族の信号がマスクされている）；HPLC tR=8.9分、99％超；ES-MS：(M+H) = 299 m/z。
【実施例３５】
【０２２３】
N,N-ジメチル-3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミンヒドロクロリド
【０２２４】
【化４７】
2008525453.tif 000050
【０２２５】
ステップA：4-(6-ブロモ-3-(ジメチルアミノ)ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップAの生成物（実施例30）と4-ヒドロキシ-N-boc-ピペリジンから一般的な手続き5に従って調製し、精製せずに次のステップで使用した。
【０２２６】
ステップB：4-(3-(ジメチルアミノ)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル：
ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6に従って調製し、精製せずに次のステップで使用した。
【０２２７】
ステップC：ステップBの生成物からステップC（実施例22）に記載したのと同様の方法で調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られた。それを1MのHClを含むエーテルを用いてHCl塩に変換すると、その塩（3ステップで197mg、58％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.63〜8.61 (d, J=6.8Hz, 2H)、8.59 (s, 1H)、8.34〜8.32 (d, J=6.8Hz, 2H)、5.63〜5.59 (m, 1H)、3.44〜3.36 (m, 4H)、3.34 (s, 6H)、2.39〜2.33 (m, 2H)、2.27〜2.14 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ152.2、149.9、148.5、145.2、136.0、131.6、121.6、69.6、42.8、41.1、28.4；HPLC tR=8.85分、99％超；ES-MS：(M+H) = 300 m/z。
【実施例３６】
【０２２８】
3-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-N,N-ジメチル-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミンヒドロクロリド
【０２２９】
【化４８】
2008525453.tif 000051
【０２３０】
ステップA：5-ブロモ-3-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)-N-N-ジメチルピラジン-2-アミン：
ステップAの生成物（実施例30）と3-(N,N-ジメチル)-プロパン-1-オールから一般的な手続き5に従って調製し、精製せずに次のステップで使用した。
【０２３１】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6に従って調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物が遊離塩基として得られた。それを1MのHClを含むエーテルを用いてHCl塩に変換すると、その塩（143mg、42％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.66〜8.64 (d, J=7.0Hz, 2H)、8.65 (s, 1H)、8.48〜8.46 (d, J=7.0Hz, 2H)、4.63〜4.59 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.39〜3.34 (m, 2H)、3.36 (s, 6H)、2.95 (s, 6H)、2.39〜2.30 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ154.9、150.0、149.4、142.6、137.3、130.4、122.0、64.9、56.6、43.7、41.2、25.4；HPLC tR=9.02分、95.6％；ES-MS：(M+H) = 302 m/z。
【実施例３７】
【０２３２】
N,N-ジエチル-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミンヒドロクロリド
【０２３３】
【化４９】
2008525453.tif 000052
【０２３４】
ステップA：3,5-ジブロモ-N,N-ジエチルピラジン-2-アミン
2-アミノ-3,5-ジブロモピラジンとヨードエタンから一般的な手続き1に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから50％ヘキサンへ）によって精製すると、上記の置換されたアミノピラジン（220mg、59％）が黄色の油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H)、3.52〜3.45 (q, J=14.1Hz, J=7.0Hz, 4H)、1.21〜1.17 (t, J=7.0Hz, 6H)。
【０２３５】
ステップB：5-ブロモ-N,N-ジエチル-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-アミン
ステップAの生成物と1-メチルホモピペラジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（144mg、59％）が黄色の油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.65 (s, 1H)、3.79〜3.78 (m, 2H)、3.71〜3.67 (t, J=6.2Hz, 2H)、3.26〜3.19 (q, J=14.1Hz, J=7.1Hz, 4H)、2.59〜2.52 (m, 2H)、2.51〜2.49 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、1.94〜1.92 (m, 2H)、1.00〜0.95 (t, J=7.1Hz, 6H)。
【０２３６】
ステップC：ステップBの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから70％塩化メチレンへ）によって精製した後、2MのHClを含むジエチルエーテルを用いてHCl塩に変換すると、表題の化合物（154mg、98％）がオレンジ色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CD3OD) δ8.73〜8.71 (d, J=6.0Hz, 2H)、8.66 (s, 1H)、8.48〜8.46 (d, J=6.2Hz, 2H)、4.27〜3.33 (m, 12H, 溶媒によって一部がマスクされている)、2.96 (s, 3H)、2.28〜2.24 (m, 2H)、1.14〜1.09 (t, J=6.9Hz, 6H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ153.4、149.7、147.5、144.64、135.3、134.4、122.6、57.7、45.7、45.3、44.1、25.9、13.2（溶媒によって2つの脂肪族の信号がマスクされている）；HPLC tR=10.0分、99％超；ES-MS：(M+H) = 341 m/z。
【実施例３８】
【０２３７】
1-メチル-4-(6-(ピリジン-4-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパンヒドロクロリド
【０２３８】
【化５０】
2008525453.tif 000053
【０２３９】
ステップA：2-(ピロリジン-1-イル)ピラジン
クロロピラジンとピロリジンから一般的な手続き2に従って調製すると、上記のアミノピラジンが褐色の固形物（0.92g、粗生成物）として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.02〜8.01 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H)、7.87 (d, J=1.4Hz, 1H)、1.15〜1.16 (d, J=2.7Hz, 1H)、3.51〜3.47 (m, 4H)、2.07〜2.00 (m, 4H)；ES-MS：(M+H) = 150 m/z。
【０２４０】
ステップB：3,5-ジブロモ-2-(ピロリジン-1-イル)ピラジン
ステップAの生成物とN-ブロモスクシンイミドから一般的な手続き3に従って調製すると、上記のジブロモピラジン（0.46g、30％）が褐色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H)、3.71〜3.67 (m, 4H)、1.98〜1.94 (m, 4H)；ES-MS：(M+H) = 306 m/z。
【０２４１】
ステップC：1-(6-ブロモ-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン
ステップBの生成物と1-メチルホモピペラジン（0.20ml、1.5ミリモル）から一般的な手続き4（方法1）に従って調製すると、上記のジアミノピラジン（400mg、かなりの収率）が茶色の油として得られた。
【０２４２】
ステップD：ステップCの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られた。それを2MのHClを含むエーテルを用いてHCl塩に変換すると、その塩（215mg、76％）がオレンジ-赤色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.61〜8.60 (dd, J=5.2, 1.4Hz, 2H)、8.54 (s, 1H)、8.25〜8.24 (dd, J=5.1, 1.5Hz, 2H)、4.13〜3.89 (m, 2H)、3.63〜3.44 (m, 10H)、2.96 (s, 3H)、2.23〜2.19 (m, 2H)、2.00〜1.95 (m, 4H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ151.2、150.4、146.9、146.5、135.6、134.3、121.6、57.8、57.6、50.3、50.2、46.4、45.2、26.3、25.7；HPLC tR=6.84分、95.2％；ES-MS：(M+H) = 339 m/z。
【実施例３９】
【０２４３】
4-(6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンジヒドロクロリド
【０２４４】
【化５１】
2008525453.tif 000054
【０２４５】
ステップA：1-メチル-4-(3-(ピロリジン-1-イル)-6-(トリメチルスタンニル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン
ステップC（実施例38）の生成物とヘキサメチル二スズから一般的な手続き7に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／アンモニア混合物（10：1）で溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のアリールスタンナン（180mg、33％）が黄色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.74〜7.73 (t, J=3.2Hz, 1H)、3.97〜3.95 (t, J=4.7Hz, 2H)、3.71 (br s, 2H)、3.33〜3.26 (m, 8H)、2.79 (s, 3H)、2.31 (br s, 2H)、1.93〜1.89 (m, 4H)、0.28 (s, 9H)。
【０２４６】
ステップB：ステップAの生成物と4-ブロモアザインドールから一般的な手続き8に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／アンモニア混合物（10：1）で溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製した後、半分離用HPLC（アセトニトリル（0.05％TFA）／水（0.05％TFA）を用いて溶離；40分間かけて5％アセトニトリル（0.05％TFA）から90％アセトニトリル（0.05％TFA）へ）によって精製すると、オレンジ色の油（26mg）が得られた。この油を2NのHClを含むエーテルを用いてビス塩酸塩に変換すると、表題の化合物（26mg、13％）がオレンジ色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.67 (s, 1H)、8.35〜8.33 (d, J=6.4Hz, 1H)、8.05〜8.04 (d, J=6.4Hz, 1H)、7.71〜7.70 (d, J=3.6Hz, 1H)、7.41〜7.40 (d, J=3.6Hz, 1H)、4.09〜4.05 (dd, J=16.0, 5.9Hz, 1H)、3.87〜3.83 (dd, J=16.1, 8.3Hz, 1H)、3.73〜3.57 (m, 8H)、3.53〜3.48 (m, 1H)、3.36〜3.32 (m, 1H)、2.97 (s, 3H)、2.27〜2.21 (m, 2H)、2.04〜2.00 (m, 4H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ149.8、147.1、147.0、141.3、137.8、134.9、133.9、130.0、122.3、113.2、105.2、57.7、57.4、50.7、50.2、46.6、45.1、26.3、25.4；HPLC tR=10.8分、95.6％；ES-MS：(M+H) = 378 m/z。
【実施例４０】
【０２４７】
1-(6-(ピリジン-4-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパンヒドロクロリド
【０２４８】
【化５２】
2008525453.tif 000055
【０２４９】
ステップA：4-(6-ブロモ-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップB（実施例38）の生成物と1-boc-ホモピペラジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製すると、上記のジアミノピラジン（1.78g、かなりの収率）が濃い色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.68〜7.66 (d, J=6.8Hz, 1H)、3.56 (s, 4H)、3.52〜3.37 (m, 4H)、3.31〜3.29 (m, 4H)、1.91〜1.90 (m, 4H)、1.88〜1.83 (m, 2H)、1.46〜1.45 (d, J=3.5Hz, 9H)；ES-MS：(M+H) = 426, 428 m/z。
【０２５０】
ステップB：4-(6-(ピリジン-4-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法1）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから95％へ、次いで90％へ、そして最終的に85％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（200mg、75％）がオレンジ色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.62〜8.61 (d, J=3.9Hz, 2H)、8.22 (s, 1H)、7.78 (s, 2H)、3.64〜3.53 (m, 4H)、3.52〜3.49 (m, 2H)、3.43〜3.41 (m, 5H)、3.35〜3.32 (m, 1H)、1.94〜1.91 (m, 6H)、1.44〜1.43 (d, J=3.9Hz, 9H)。
【０２５１】
ステップC：ステップBからの生成物（150mg、0.354ミリモル）をメタノール（5ml）に溶かし、2NのHClを含むエーテル（10ml）を添加した。この混合物を3時間にわたって撹拌すると、黄色い沈殿物が形成されていた。この混合物を濃縮し、水酸化アンモニウムを10％含むメタノール溶液（5ml）に溶かし、再度濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（4gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％へ、そして85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が油として得られた。それをHCl塩に変換する（2NのHClを含むエーテル、1当量）と、その塩（81mg、63％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.54〜8.53 (d, J=4.7Hz, 2H)、8.41 (s, 1H)、7.99〜7.98 (d, J=5.0Hz, 2H)、3.89〜3.88 (m, 2H)、3.66〜3.64 (m, 2H)、3.51〜3.50 (m, 6H)、3.38〜3.36 (m, 2H)、2.15〜2.14 (m, 2H)、1.98〜1.97 (m, 4H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ149.0、148.6、146.2、145.6、135.1、132.5、119.8、49.1、47.1、46.4、45.8、25.9、25.0（溶媒によって1つの脂肪族の信号がマスクされている）；HPLC tR=9.64分、100％；ES-MS：(M+H) = 325 m/z。
【実施例４１】
【０２５２】
4-(6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【０２５３】
【化５３】
2008525453.tif 000056
【０２５４】
ステップA：4-(3-(ピロリジン-1-イル)-6-(トリメチルスタンニル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップA（実施例40）の生成物とヘキサメチル二スズから一般的な手続き7に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから80％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のアリールスタンナン（190mg、79％）がネバネバした油として得られ、それを放置すると固化した；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.64〜7.63 (d, J=3.7Hz, 1H)、3.58〜3.53 (m, 4H)、3.47〜3.41 (m, 2H)、3.36〜3.22 (m, 6H)、1.92〜1.87 (m, 4H)、1.85〜1.81 (m, 2H)、1.47〜1.45 (d, J=4.1Hz, 9H)、0.36〜0.18 (t, J=26.8Hz, 9H)。
【０２５５】
ステップB：4-(3-(ピロリジン-1-イル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップAの生成物と4-ブロモアザインドールから一般的な手続き8に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから0％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（86mg、50％）が黄色の泡状固形物として得られた。その中には残ったPPh3がいくらか含まれていた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ9.11 (br s, 1H)、8.91 (s, 1H)、8.35〜8.34 (d, J=4.9Hz, 1H)、7.48〜7.47 (m, 1H)、7.38〜7.37 (m, 1H)、7.04〜7.02 (m, 1H)、3.69〜3.60 (m, 4H)、3.56〜3.46 (m, 7H)、3.38〜3.36 (m, 1H)、2.05〜1.93 (m, 6H)、1.45〜1.44 (d, J=4.6Hz, 9H)。
【０２５６】
ステップC：ステップBの生成物からステップC（実施例40）に記載したのと同様の方法で調製した。カラム・クロマトグラフィ（4gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％へ、そして85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（48mg、72％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ9.37 (br s, 1H)、8.39 (s, 1H)、8.35〜8.34 (d, J=5.1Hz, 1H)、7.59〜7.58 (d, J=5.1Hz, 1H)、7.38〜7.37 (d, J=3.6Hz, 1H)、7.06〜7.05 (d, J=3.6Hz, 1H)、3.67〜3.64 (m, 4H)、3.49〜3.47 (m, 4H)、3.08〜3.06 (m, 2H)、2.95〜2.93 (m, 2H)、1.98〜1.95 (m, 4H)、1.91〜1.86 (m, 2H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ149.6、147.1、146.7、143.2、138.2、138.0、132.4、124.8、116.9、113.3、101.8、52.9、49.4、49.3、48.4、48.2、31.0、25.1（溶媒によって1つの脂肪族炭素の信号がマスクされている）；HPLC tR=10.7分、100％；ES-MS：(M+H) = 364 m/z。
【実施例４２】
【０２５７】
5-(6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1H-インダゾールヒドロクロリド
【０２５８】
【化５４】
2008525453.tif 000057
【０２５９】
ステップA：4-(6-(1H-インダゾル-5-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップA（実施例41）の生成物と5-ブロモインダゾールから一般的な手続き8に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから0％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（105mg、46％）が黄色の泡状固形物として得られた。その中には残ったPPh3がいくらか含まれていた。この固形物をキャラクテリゼーションすることなく使用した。
【０２６０】
ステップB：ステップAの生成物からステップC（実施例40）に記載したのと同様の方法で調製した。カラム・クロマトグラフィ（4gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％へ、そして85％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られた。それをHCl塩に変換する（2NのHClを含むエーテル、1当量）と、その塩（73mg、81％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.40 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)、8.01〜7.99 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.67〜7.65 (d, J=8.7Hz, 1H)、3.97〜3.96 (m, 2H)、3.81〜3.80 (m, 4H)、3.72〜3.71 (m, 2H)、3.62〜3.61 (m, 2H)、3.45〜3.44 (m, 2H)、2.24〜2.23 (m, 2H)、2.14〜2.13 (m, 4H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ151.1、142.6、140.2、129.6、126.8、120.2、118.0、112.6、52.7、47.3、47.1、26.8、26.7（重複のため、3つの芳香族の信号が失われている；溶媒によって2つの脂肪族の信号がマスクされている）；HPLC tR=11.69分、98.4％；ES-MS：(M+H) = 364 m/z。
【実施例４３】
【０２６１】
5-(6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-3-メチル-1H-インダゾールヒドロクロリド
【０２６２】
【化５５】
2008525453.tif 000058
【０２６３】
ステップA：1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノール
臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の3M溶液、18ml、54.2ミリモル）を5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド（10.0g、49.3ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下で0℃にて30分間かけて添加した。得られた溶液を14時間かけて室温まで温めた。そのときTLC分析を行なうと、出発材料が残っておらず、新しい生成物が2種類存在していることがわかった。水を用いてこの混合物の反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、有機相を取り出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次にそれを濃縮し、カラム・クロマトグラフィ（120gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから50％ヘキサンへ）によって精製した。第2の分画を生成物として回収すると、上記のアルコール（5.8g、53％）が油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.65〜7.63 (dd, J=6.5, 2.6Hz, 1H)、7.36〜7.33 (ddd, J=8.7, 4.6, 2.6Hz, 1H)、6.93〜6.89 (dd, J=9.9, 8.7Hz, 1H)、5.17〜5.16 (m, 1H)、1.91〜1.90 (m, 1H)、1.51〜1.49 (d, J=6.4Hz, 3H)。
【０２６４】
ステップB：1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン
三酸化クロム（2.6g、26.0ミリモル）を水（3.7ml）に溶かし、氷浴の中で冷却した。濃硫酸（2.2ml）を5分間かけて添加し、得られた溶液を水（7.4ml）で希釈した。次に、この混合物を、ステップAからの生成物（5.7g、26.0ミリモル）をアセトン（17ml）に溶かした溶液に0〜20℃にて30分間かけて一滴ずつ添加した。得られた溶液を14時間かけて室温まで温めた。次に、この溶液をエーテル（300ml）と水（300ml）に分け、有機相を取り出した。水相をエーテル（100ml）で洗浄し、1つにまとめた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濃縮すると、上記のケトン（5.2g、92％）が濃い色の液体として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.01〜7.98 (dd, J=6.2, 2.3Hz, 1H)、7.64〜7.59 (m, 1H)、7.08〜7.02 (t, J=10.0Hz, 1H)、2.65〜2.63 (d, J=4.9Hz, 3H)。
【０２６５】
ステップC：5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール
ヒドラジン（20ml）とステップBからの生成物（5.1g、24.0ミリモル）を還流温度に加熱し、24時間その温度を維持した。次にこの混合物を室温まで冷却し、水（250ml）を用いて反応を停止させた。沈殿物が形成された。それを濾過によって分離し、水で洗浄した後、固形物を酢酸エチルに溶かした。この有機混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濃縮すると、上記のインダゾール（3.54g、71％）がベージュ色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ9.95 (br s, 1H)、7.83〜7.82 (dd, J=1.7, 0.4Hz, 1H)、7.47〜7.44 (dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H)、7.33〜7.31 (d, J=8.7Hz, 1H)、2.56 (s, 3H)；ES-MS：(M+H) = 211, 213 m/z。
【０２６６】
ステップD：4-(6-(3-メチル-1H-インダゾル-5-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップA（実施例41）の生成物とステップCの生成物から一般的な手続き8に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、100％ヘキサンから25％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（109mg、47％）が黄色の泡状固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ9.80 (br s, 1H)、8.18〜8.16 (m, 2H)、8.00〜7.97 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.48〜7.45 (d, J=8.7Hz, 1H)、3.70〜3.65 (m, 4H)、3.59〜3.53 (m, 2H)、3.46〜3.33 (m, 6H)、2.64 (s, 3H)、1.99〜1.94 (m, 6H)、1.46〜1.44 (d, J=5.3Hz, 9H)。
【０２６７】
ステップE：ステップDの生成物からステップC（実施例40）で記載したのと同様の方法で調製した。カラム・クロマトグラフィ（4gのISCOカラム、塩化メチレンと10：1メタノール／水酸化アンモニウム混合物で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％、そして80％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られた。この化合物をHCl塩に変換する（2NのHClを含むエーテル、1当量）と、その塩（94mg、99％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.43 (s, 1H)、8.16〜8.14 (d, J=8.9Hz, 1H)、8.00 (s, 1H)、7.68〜7.66 (d, J=8.9Hz, 1H)、3.97〜3.96 (m, 2H)、3.82〜3.81 (m, 4H)、3.72〜3.70 (m, 2H)、3.61〜3.60 (m, 2H)、3.45〜3.43 (m, 2H)、2.72 (s, 3H)、2.23〜2.21 (m, 2H)、2.13〜2.12 (m, 4H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ150.8、144.3、142.5、142.4、139.4、129.8、128.3、123.2、119.3、118.0、112.5、52.2、46.8、46.6、26.4、26.3、11.2（溶媒によって2つの脂肪族の信号がマスクされている）；HPLC tR=12.0分、98.1％；ES-MS：(M+H) = 378 m/z。
【実施例４４】
【０２６８】
2-(4-(6-(ピリジン-4-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール)トリヒドロクロリド
【０２６９】
【化５６】
2008525453.tif 000059
【０２７０】
ステップA：2-(4-(6-ブロモ-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール
ステップB（実施例38）の生成物と1-メチルホモピペラジンから一般的な手続き4（方法1）に従って調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（186mg、72％）が黄色の油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.73 (s, 1H)、3.66〜3.63 (t, J=5.3Hz, 2H)、3.42〜3.38 (t, J=6.7Hz, 4H)、3.23 (br, 4H)、2.66〜2.59 (m, 6H)、1.94〜1.89 (m, 4H)。
【０２７１】
ステップB：ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレン／水酸化アンモニウムを10％含むメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製した後、分離用TLC（90：10：1=塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離）を実施すると、表題の化合物の遊離塩基が得られた。2MのHClを含むジエチルエーテルを用いてトリスHCl塩に変換した後、塩化メチレン／ヘキサンで研和すると、その塩（141mg、59％）がオレンジ-黄色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CD3OD) δ8.78 (br, 2H)、8.67〜8.62 (m, 3H)、3.97 (br, 4H)、3.86〜3.77 (m, 6H)、3.41〜3.31 (m, 6H)、2.09 (br, 4H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ154.9、148.4、148.1、142.9、133.5、132.0、123.2、60.2、56.9、52.9、52.2、47.4、23.7；HPLC tR=9.1分、99％超；ES-MS：(M+H) = 355 m/z。
【実施例４５】
【０２７２】
N-(ピペリジン-3-イル)-6-(ピリジン-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-アミンジヒドロクロリド
【０２７３】
【化５７】
2008525453.tif 000060
【０２７４】
ステップA：3-(6-ブロモ-3-(ピロリジン-１-イル)ピラジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップB（実施例38）の生成物と3-アミノ-N-boc-ピペリジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製し、生成物をカラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％ヘキサンから40％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（168mg、24％）が透明な油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.48 (s, 1H)、4.12〜4.06 (br s, 1H)、3.67〜3.56 (br s, 2H)、3.47〜3.21 (br m, 7H)、1.93〜1.83 (m, 5H)、1.41〜1.29 (m, 1H)。
【０２７５】
ステップB：3-(6-(ピリジン-4-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製し、生成物をカラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて90％ヘキサンから10％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（95mg、57％）が黄色の油として得られた；1H NMR (300MHz, CD3OD) δ8.49〜8.48 (d, J=5.4Hz, 2H)、8.05 (s, 1H)、7.97 (br s, 2H)、4.11〜4.07 (m, 1H)、3.59〜3.44 (m, 7H)、2.04〜1.92 (m, 5H)、1.88〜1.78 (m, 2H)、1.64〜1.59 (m, 1H)、1.48〜1.36 (m, 4H)、1.27〜1.22 (m, 6H)。
【０２７６】
ステップC：ステップBからの生成物（95mg、0.24ミリモル）をTFA（2ml）の中で2時間にわたって撹拌し、得られた反応混合物を濃縮し、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分けた。有機層を取り出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の油が得られた。この油を2NのHClを含むジエチルエーテルで処理すると、表題の化合物（73mg、76％）がオレンジ色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.79〜8.77 (d, J=6.9Hz, 2H)、8.70〜8.69 (d, J=6.9Hz, 2H)、8.29 (s, 1H)、4.67〜4.63 (m, 1H)、3.99〜3.97 (m, 4H)、3.71〜3.67 (dd, J=12.0, 3.2Hz, 1H)、3.41〜3.38 (m, 1H)、3.10〜3.14 (m, 2H)、2.23〜2.20 (m, 1H)、2.14〜2.04 (m, 6H)、1.95〜1.90 (m, 1H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ154.4、146.2、144.5、142.5、133.0、124.0、123.2、52.7、47.2、47.0、45.0、28.8、26.5、22.2；HPLC tR=9.3分、99％超；ES-MS：(M+H) = 325 m/z。
【実施例４６】
【０２７７】
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(ピリジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)ピラジン
【０２７８】
【化５８】
2008525453.tif 000061
【０２７９】
ステップA：4-(6-ブロモ-3-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップB（実施例38）の生成物と4-ヒドロキシ-N-boc-ピペリジンから一般的な手続き5に従って調製し、生成物をカラム・クロマトグラフィ（40gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、40ml/分の速度で40分間かけて100％ヘキサンから30％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のアルコキシピラジン（1.10g、52％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.64 (s, 1H)、5.26〜5.23 (qui, J=3.6Hz, 1H)、3.65〜3.63 (m, 5H)、3.61〜3.58 (m, 1H)、3.45〜3.40 (m, 2H)、1.99〜1.95 (m, 2H)、1.93〜1.91 (m, 4H)、1.80〜1.75 (m, 2H)、1.47 (s, 9H)。
【０２８０】
ステップB：4-(6-(ピリジン-4-イル)-3-(ピロリジン-１-イル)ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製し、生成物をカラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％ヘキサンから20％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（103mg、51％）が黄色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.48〜8.47 (d, J=5.8Hz, 2H)、8.25 (s, 1H)、7.90〜7.88 (dd, J=4.9, 1.4Hz, 2H)、5.48〜5.45 (m, 1H)、3.81〜3.78 (t, J=6.8Hz, 4H)、3.66〜3.64 (br m, 2H)、3.53〜3.52 (br m, 2H)、2.10〜2.05 (m, 2H)、2.01〜1.96 (m, 4H)、1.86〜1.83 (m, 2H)、1.47 (s, 9H)。
【０２８１】
ステップC：ステップBの生成物からステップC（実施例45）に記載したのと同様の方法で調製すると、表題の化合物（62mg、79％）が白色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.48〜8.47 (dd, J=4.7, 1.5Hz, 2H)、8.22 (s, 1H)、7.88〜7.86 (dd, J=4.7, 1.5Hz, 2H)、5.39〜5.34 (m, 1H)、3.81〜3.78 (t, J=6.5Hz, 4H)、3.10〜3.06 (m, 2H)、2.86〜2.81 (m, 2H)、2.15〜2.11 (m, 2H)、2.01〜1.95 (m, 4H)、1.86〜1.79 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ150.3、148.5、147.2、147.1、132.6、132.4、120.3、72.9、50.7、44.3、32.2、26.4；HPLC tR=9.5分、99％超；ES-MS：(M+H) = 326 m/z。
【実施例４７】
【０２８２】
4-(6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【０２８３】
【化５９】
2008525453.tif 000062
【０２８４】
ステップA：4-(3-(ピロリジン-1-イル)-6-(トリメチルスタンニル)ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップA（実施例46）の生成物とヘキサメチル二スズから一般的な手続き7に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％ヘキサンから60％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のアリールスタンナン（285mg、79％）が無色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.59 (t, J=4.2Hz, 1H)、5.32 (m, 1H)、3.68〜3.65 (t, J=6.7Hz, 4H)、3.62〜3.57 (m, 2H)、3.47〜3.44 (m, 2H)、1.98〜1.88 (m, 6H)、1.83〜1.78 (m, 2H)、1.47 (s, 9H)、0.31〜0.19 (s, 9H)。
【０２８５】
ステップB：4-(3-(ピロリジン-１-イル)-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップAの生成物と4-ブロモアザインドールから一般的な手続き8に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、ヘキサンと酢酸エチルで溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％ヘキサンから0％ヘキサンへ）によって精製すると、上記のカップルした生成物（118mg、45％）が無色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.31 (s, 1H)、8.20〜8.19 (d, J=5.3Hz, 1H)、7.51〜7.50 (d, J=5.2Hz, 1H)、7.42〜7.41 (d, J=3.5Hz, 1H)、6.98〜6.97 (d, J=3.5Hz, 1H)、5.52〜5.49 (m, 1H)、3.84〜3.81 (t, J=6.5Hz, 4H)、3.71〜3.67 (m, 2H)、3.55〜3.50 (m, 2H)、2.15〜2.09 (m, 2H)、2.03〜1.99 (m, 4H)、1.96〜1.89 (m, 2H)、1.49 (s, 9H)。
【０２８６】
ステップC：ステップBの生成物からステップC（実施例45）に記載したのと同様の方法で調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／アンモニア混合物（10：1）で溶離；勾配は、25ml/分の速度で30分間かけて100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（50mg、55％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ9.72 (br s, 1H)、8.39〜8.38 (d, J=4.1Hz, 1H)、8.33〜8.32 (d, J=5.1Hz, 1H)、7.51〜7.50 (d, J=4.1Hz, 1H)、7.38〜7.37 (d, J=3.6Hz, 1H)、7.03〜7.02 (d, J=3.6Hz, 1H)、5.44〜5.39 (m, 1H)、3.84〜3.81 (t, J=6.7Hz, 4H)、3.18〜3.14 (m, 2H)、2.91〜2.86 (m, 2H)、2.19〜2.17 (m, 2H)、2.00〜1.95 (m, 4H)、1.87〜1.81 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CDCl3) δ149.7、147.0、145.2、143.1、138.0、134.0、133.3、124.7、116.5、112.6、101.6、71.4、49.4、43.9、31.9、25.5；HPLC tR=9.5分、99％超；ES-MS：(M+H) = 365 m/z。
【実施例４８】
【０２８７】
1-メチル-4-(3-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパンヒドロクロリド
【０２８８】
【化６０】
2008525453.tif 000063
【０２８９】
ステップA：2-(ピペリジン-1-イル)ピラジン
クロロピラジンとピペリジンから一般的な手続き2に従って調製すると、上記のアミノピラジン（1.74g、粗生成物）が褐色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.13〜8.12 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.03〜8.02 (dd, J=2.5, 1.5Hz, 1H)、1.11〜1.16 (d, J=2.6Hz, 1H)、3.58〜3.56 (m, 4H)、1.67〜1.63 (m, 6H)；ES-MS：(M+H) = 164 m/z。
【０２９０】
ステップB：3,5-ジブロモ-2-(ピペリジン-1-イル)ピラジン
ステップAの生成物とN-ブロモスクシンイミドから一般的な手続き3に従って調製すると、上記のジブロモピラジン（1.0g、31％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ8.15 (s, 1H)、3.36〜3.34 (m, 4H)、1.74〜1.70 (m, 4H)、1.67〜1.62 (m, 2H)；ES-MS：(M+H) = 320 m/z。
【０２９１】
ステップC：1-(6-ブロモ-3-(ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン
ステップBの生成物と1-メチルホモピペラジンから一般的な手続き4（方法1）に従って調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（0.23g、65％）が緑がかった黄色のネバネバした油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.63 (s, 1H)、3.88〜3.84 (t, J=4.8Hz, 2H)、3.75〜3.71 (t, J=6.1Hz, 2H)、3.06〜3.03 (m, 4H)、2.62〜2.59 (m, 2H)、2.55〜2.51 (t, J=5.6Hz, 2H)、2.36 (s, 3H)、1.97〜1.90 (m, 2H)、1.67〜1.66 (m, 6H)；ES-MS：(M+H) = 354 m/z。
【０２９２】
ステップD：ステップCの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製し、生成物をカラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られた。それを1MのHClを含むエーテルを用いてHCl塩に変換すると、その塩（56mg、21％）が赤色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.62〜8.61 (d, J=4.5Hz, 2H)、8.49 (s, 1H)、8.24〜8.218 (d, J=5.5Hz, 2H)、3.93〜3.91 (m, 2H)、3.77〜3.32 (m, 10H)、2.93 (s, 3H)、2.27〜2.22 (m, 2H)、1.73〜1.67 (m, 6H)；13C NMR (75MHz, CD3OD) δ150.2、149.6、148.1、147.3、137.6、132.7、122.1、57.9、57.6、50.0、49.5、45.5、45.2、26.9、26.1、25.7；HPLC tR=10.35分、96.5％；ES-MS：(M+H) = 353 m/z。
【実施例４９】
【０２９３】
3-(ピペリジン-1-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミン
【０２９４】
【化６１】
2008525453.tif 000064
【０２９５】
ステップA：6-ブロモ-3-(ピペリジン-1-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)ピラジン-2-アミン
ステップB（実施例48）の生成物と3-アミノ-１-boc-ピペリジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。粗生成物が茶色のシロップ（0.54g）として得られ、それを精製せずに次のステップで使用した。
【０２９６】
ステップB：3-(3-(ピペリジン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。粗生成物が茶黄色の油（0.18g、41％）として得られ、それを精製せずに次のステップで使用した。
【０２９７】
ステップC：ステップBの生成物からステップC（実施例22）で説明したのと同様の方法で調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物（41mg、29％）が黄色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.55〜8.54 (dd, J=4.8, 1.4Hz, 2H)、8.12 (s, 1H)、8.03〜8.01 (dd, J=4.7, 1.4Hz, 2H)、4.90 (br s, 1H)、4.64〜4.56 (br s, 1H)、4.20〜4.15 (m, 1H)、3.34〜3.32 (d, J=9.8Hz, 1H)、3.14〜3.12 (t, J=5.0Hz, 4H)、2.97〜2.95 (br d, J=12.5Hz, 1H)、2.67〜2.63 (m, 1H)、2.59〜2.54 (dd, J=11.6, 9.3Hz, 1H)、2.11〜2.09 (br d, J=12.0Hz, 1H)、1.82〜1.72 (m, 5H)、1.71〜1.57 (m, 4H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ150.4、149.7、148.2、147.5、140.9、127.6、121.7、51.8、50.9、48.9、46.9、31.8、26.9、26.1、25.6；HPLC tR=11.12分、96.7％；ES-MS：(M+H) = 339 m/z。
【実施例５０】
【０２９８】
1-(3-(アゼパン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパンヒドロクロリド
【０２９９】
【化６２】
2008525453.tif 000065
【０３００】
ステップA：1-(ピラジン-2-イル)アゼパン
クロロピラジンとヘキサメチレンイミンから一般的な手続き2に従って調製すると、上記のアミノピラジン（1.74g、粗生成物）が褐色の油として得られた；ES-MS：(M+H) = 178 m/z。
【０３０１】
ステップB：1-(3,5-ジブロモピラジン-2-イル)アゼパン
ステップAの生成物とN-ブロモスクシンイミドから一般的な手続き3に従って調製すると、上記のジブロモピラジン（0.78g、42％）が褐色の油として得られた。それをキャラクテリゼーションすることなく使用した。
【０３０２】
ステップC：1-(3-(アゼパン-1-イル)-6-ブロモピラジン-2-イル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン
ステップBの生成物と1-メチルホモピペラジンから一般的な手続き4（方法1）に従って調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（0.20g、54％）が茶黄色のネバネバした油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.63 (s, 1H)、3.67〜3.65 (t, J=4.7Hz, 2H)、3.58〜3.56 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.45〜3.43 (t, J=5.8Hz, 4H)、2.59〜2.54 (m, 4H)、2.36 (s, 3H)、1.94〜1.89 (m, 2H)、1.67 (br s, 4H)、1.55〜1.51 (m, 4H)；ES-MS：(M+H) = 368 m/z。
【０３０３】
ステップD：ステップCの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、表題の化合物の遊離塩基が得られた。それを1MのHClを含むエーテルを用いてHCl塩に変換すると、その塩（110mg、50％）が赤色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.71 (s, 1H)、8.69〜8.64 (d, J=7.0Hz, 2H)、8.56〜8.54 (d, J=7.0Hz, 2H)、4.13〜4.08 (m, 1H)、3.95〜3.82 (m, 5H)、3.72〜3.58 (m, 4H)、3.50〜3.44 (m, 1H)、3.27〜3.23 (m, 1H)、2.94 (s, 3H)、2.23〜2.18 (m, 2H)、1.87〜1.74 (m, 4H)、1.50〜1.59 (m, 4H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ155.6、150.5、145.4、142.2、136.6、132.1、122.4、57.8、57.4、51.5、49.9、46.0、45.2、29.4、27.7、25.6；HPLC tR=10.91分、95.7％；ES-MS：(M+H) = 367 m/z。
【実施例５１】
【０３０４】
3-(アゼパン-1-イル)-N-(ピペリジン-3-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-アミンジヒドロクロリド
【０３０５】
【化６３】
2008525453.tif 000066
【０３０６】
ステップA：3-(3-(アゼパン-1-イル)-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップB（実施例50）の生成物と3-アミノ-１-boc-ピペリジンから一般的な手続き4に従って調製した。粗生成物が褐色のネバネバした油（175mg）として得られ、それを精製せずに次のステップで使用した。
【０３０７】
ステップB：3-(3-(アゼパン-1-イル)-6-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
ステップAの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。粗生成物が茶色のネバネバした油（124mg）として得られ、それを精製せずに次のステップで使用した。
【０３０８】
ステップC：ステップBの生成物からステップC（実施例22）に記載したのと同様の方法で調製し、カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノール／濃水酸化アンモニウム（10：1）で溶離；勾配は、100％塩化メチレンから90％塩化メチレンへ）によって精製すると、遊離塩基が得られた。それを1MのHClを含むエーテルを用いてビスHCl塩に変換すると、表題の化合物（43mg、37％）が赤色の固形物として得られた；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.70〜8.69 (d, J=6.9Hz, 2H)、8.65〜8.63 (d, J=7.0Hz, 2H)、8.48 (s, 1H)、4.56〜4.50 (m, 1H)、3.79〜3.70 (m, 5H)、3.44〜3.40 (m, 1H)、3.06〜3.01 (td, J=12.0, 3.5Hz, 1H)、2.99〜2.94 (m, 1H)、2.22〜2.19 (m, 1H)、2.11〜1.98 (m, 2H)、1.85〜1.77 (m, 5H)、1.64〜1.63 (m, 4H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ155.5、149.6、145.3、142.2、133.2、130.7、123.0、52.1、47.8、46.9、45.1、29.4、29.3、28.4、22.6；HPLC tR=11.50分、97.4％；ES-MS：(M+H) = 353 m/z。
【実施例５２】
【０３０９】
4-(3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)モルホリントリヒドロクロリド
【０３１０】
【化６４】
2008525453.tif 000067
【０３１１】
ステップA：4-(ピラジン-2-イル)モルホリン
2-クロロピラジンとモルホリンから一般的な手続き2に従って調製すると、上記のアミノピラジン（953mg、100％）が茶色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.14〜8.13 (m, 1H)、8.09〜8.08 (m, 1H)、7.90〜7.89 (m, 1H)、3.85〜3.82 (t, J=4.9Hz, 4H)、3.58〜3.55 (t, J=4.9Hz, 4H)。
【０３１２】
ステップB：4-(3,5-ジブロモピラジン-2-イル)モルホリン
ステップAの生成物とN-ブロモスクシンイミドから一般的な手続き3に従って調製した。反応が完了した後、得られた混合物を氷-水（50g）の中に注ぎ、1時間にわたって撹拌し、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（3×25ml）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（40gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジブロモピラジン（531mg、28％）が黄緑色の油として得られた；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.21 (s, 1H)、3.87〜3.84 (t, J=4.7Hz, 4H)、3.44〜3.42 (t, J=4.7Hz, 4H)。
【０３１３】
ステップC：4-(5-ブロモ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピラジン-2-イル)モルホリン
ステップBの生成物と1-メチルホモピペラジンから一般的な手続き4（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（12gのISCOカラム、塩化メチレンとメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから85％塩化メチレンへ）によって精製すると、上記のジアミノピラジン（144mg、59％）が黄色の油として得られた；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 1H)、3.84〜3.80 (m, 6H)、3.71〜3.69 (t, J=6.0Hz, 2H)、3.16〜3.14 (m, 4H)、2.63〜2.61 (m, 2H)、2.56〜2.53 (m, 2H)、2.37 (s, 3H)、1.95〜1.92 (m, 2H)。
【０３１４】
ステップD：ステップCの生成物と4-ピリジルボロン酸から一般的な手続き6（方法2）に従って調製した。カラム・クロマトグラフィ（40g/12gのISCOカラム、塩化メチレン／水酸化アンモニウムを10％含むメタノールで溶離；勾配は、100％塩化メチレンから80％塩化メチレンへ）によって精製した後、2MのHClを含むジエチルエーテルを用いてトリスHClに変換し、塩化メチレン／ヘキサンで研和すると、表題の化合物（28mg、49％）がオレンジ色の固形物として得られた；1H NMR (300MHz, CD3OD) δ8.79〜8.76 (m, 2H)、8.70 (s, 1H)、8.63〜8.60 (m, 2H)、4.40〜4.27 (m, 1H)、3.95〜3.72 (m, 9H)、3.55〜3.47 (m, 6H)、2.95 (s, 3H)、2.26〜2.25 (m, 2H)；13C NMR (125MHz, CD3OD) δ155.3、150.5、147.6、143.2、137.7、134.9、123.6、67.9、57.9、57.7、57.6、45.6、45.4、26.0（溶媒によって1つの脂肪族炭素の信号がマスクされている）；HPLC tR=13.4分、99％超；ES-MS：(M+H) = 355 m/z。
【０３１５】
送達方法：
【０３１６】
一般式（I）の化合物は、さまざまなタイプの眼科用製剤に組み込んで送達することができる。一般式（I）の化合物は、当業者によく知られた方法を利用して目に直接送達すること（例えば局所点眼薬または軟膏；盲管の中、または強膜の隣、または目の中に埋め込んだドラッグ・デリバリー・スポンジなどの徐放装置；眼の周囲、結膜、トノン嚢下、前眼房内、硝子体内、小管内への注射）、または全身送達すること（例えば経口投与、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射；非経口投与、皮膚、鼻腔への送達）ができる。さらに、本発明の化合物は、眼内挿入体またはインプラント装置にすることもできる。
【０３１７】
一般式（I）の化合物は、目に送達するため、眼科用局所製剤にすることが好ましい。この化合物は、無菌眼科用水性懸濁液または水溶液にするため、眼科学的に許容可能な保存剤、界面活性剤、粘性増加剤、浸透促進剤、緩衝液、塩化ナトリウム、水と組み合わせることができる。眼科用溶液製剤は、化合物を生理学的に許容可能な等張水性緩衝液の中に溶かすことによって調製できる。さらに、その眼科用溶液は、その化合物を溶かすのを助けるために眼科学的に許容可能な界面活性剤を含んでいてもよい。さらに、その眼科用溶液は、製剤が結膜嚢の中に保持されるのを改善するため、粘性を大きくする物質を含むことができる。それは例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどである。ゲル化剤も使用できる。それは例えば、ゲランやキサンタン・ゴムなどである。無菌眼科用軟膏製剤を調製するには、活性成分を適切なビヒクル（例えば鉱物油、液体ラノリン、白ペトロラタム）の中で保存剤と組み合わせる。無菌眼科用ゲル製剤は、同様の眼科用製剤について公開されている調製法に従い、カルボポール-974などを組み合わせて調製した親水性塩基の中に化合物を懸濁させることによって調製できる。保存剤や張性剤を組み込むこともできる。
【０３１８】
一般式（I）の化合物は、pHが4〜8の眼科局所用懸濁液または溶液にすることが好ましい。この化合物は、IOPが上昇している患者のIOPを下げる、および／または緑内障患者の正常なIOPを維持するのに十分な量が組成物の中に含まれている。このような量のことを、この明細書では“IOPを制御するのに有効な量”、またはより簡単に“有効な量”と呼ぶ。本発明の化合物は、通常は、製剤の中に0.01〜5重量/体積％（“w/v％”）の量が含まれるが、0.25〜2w/v％の量であることが好ましい。例えば局所用では、医師の判断に従い、このような製剤の1〜2滴を目の表面に1日に1〜4回送達することになろう。
【０３１９】
一般式（I）の化合物は、他の緑内障治療薬（例えばβブロッカー、プロスタグランジン・アナログ、カーボニックアンヒドラーゼ阻害剤、α2アゴニスト、縮瞳剤、神経保護剤など）と組み合わせて使用することもできる。
【０３２０】
以下の実施例は本発明のいくつかの実施態様を説明するために提示したのであり、請求項がその実施態様に制限されると考えてはならない。実施例1〜4の“一般式（I）の化合物”という表現は、それぞれの実施例に記載した製剤が一般式（I）のあらゆる化合物にとって適したものであると考えられることを意味する。
【０３２１】
【表３】
2008525453.tif 000068
【０３２２】
【表４】
2008525453.tif 000069
【０３２３】
【表５】
2008525453.tif 000070
【０３２４】
【表６】
2008525453.tif 000071
【０３２５】
ROCK-IIの抑制データ：
【０３２６】
一般式（I）で表わされるいくつかの化合物のrhoキナーゼ抑制能力をインビトロ・アッセイによって評価した。ヒト組み換えrhoキナーゼ（ROKα／ROCK-II（アミノ酸11〜552）、ヒト活性型、カタログ番号14-451、アップステート・バイオテクノロジー社、レーク・プラシッド、ニューヨーク州）と、MgCl2／ATPカクテルと、酵素の基質（アップステート・バイオテクノロジー社）を使用する。
【０３２７】
96ウエル・プレートの形式でバイオメック2000ロボティック・ワークステーション（ベックマン・インスツルメンツ社、パロ・アルト、カリフォルニア州）を用いて蛍光偏光アッセイを実施する。このアッセイは、IMAP ROCK IIキット（モレキュラー・デバイシーズ社、サニーヴェール、カリフォルニア州）を用いて以下のように実施する。使用した基質とATPの濃度はそれぞれ200nMと10μMであり、酵素の濃度はウエル1つにつき3.96×10-3単位である。基質、酵素、ATPを、供給者から提供された反応緩衝液を用いて希釈する。テスト化合物は、10：10DMSO-エタノール（v/v）の中に希釈する。実際のアッセイでは、黒くて底が透明な96ウエルのプレート（コスター社、コーニング、ニューヨーク州）にさまざまな成分を添加し、最終体積をウエル1つにつき20μlにする。酵素を（23℃にて60分間）反応させた後、60μlの結合溶液（供給者から提供されたIMAPキット）を各ウエルに添加し、暗所で23℃にてさらに30分間にわたってインキュベートする。次に、反応混合物の蛍光偏光をアナリスト（登録商標）HT装置（モレキュラー・デバイシーズ社、サニーヴェール、カリフォルニア州）で測定する。
【０３２８】
次に、得られたデータを、IDBS社（エメリーヴィル、カリフォルニア州）から購入した非線形回帰シグモイダル-フィット・コンピュータ・プログラムを用い、以前に報告（Sharif他、J. Pharmacol. Exp. Ther.、第286巻、1094〜1102ページ、1998年；Sharif他、J. Pharmacol. Exp. Ther.、第293巻、321〜328ページ、2000年；Sharif他、J. Ocular Pharmacol. Ther.、第18巻、141〜162ページ、2002年a；Sharif他、J. Pharmac. Pharmacol.、第54巻、539〜547ページ、2002年b）されているようにして解析し、テスト化合物について阻害定数を得る。以下の表3に、“合成”という項で列挙した実施例の化合物に関する阻害定数を示してある。以下の表3の阻害定数は、IC50またはKi（酵素活性を最大値の50％抑制する化合物の濃度）である（Sharif他、上記文献）。
【０３２９】
【表７】
2008525453.tif 000072
【０３３０】
本発明とその実施態様を詳細に説明してきた。しかし本発明の範囲が、この明細書に記載したあらゆるプロセス、製造法、組成物、化合物、手段、方法、ステップの特別な実施態様に限定されることは想定していない。本発明の精神および／または本質的な特徴を逸脱することなく、開示した材料に対するさまざまな変更、置換、変形が可能である。したがって当業者であれば、開示内容から、本発明のこのような関連した実施態様に従ってこの明細書に記載した実施態様と実質的に同じ機能または実質的に同じ結果を実現するより最近の変更、置換、変形を利用できることが容易に理解できよう。そのため請求項の範囲には、この明細書に開示したプロセス、製造法、組成物、化合物、手段、方法、ステップの変更例、置換例、変形例が含まれると考えられる。
【国際調査報告】
2008525453.tif 000081
2008525453.tif 000082
2008525453.tif 000083
2008525453.tif 000084