(57)【要約】  酸素が減少した条件下で、延長された保管寿命の間、甲状腺ホルモンの安定性及び力価を維持するための、レボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム及びリオチロニン（Ｔ３）ナトリウムのような甲状腺ホルモン医薬品組成物の新規な包装物、包装の方法及び保管するための方法を提供する。【選択図】  図1【特許請求の範囲】
【請求項１】
当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、密封された酸素不浸透性の容器に促進されたエージング条件で約９０日間貯保管された後に、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が密封された酸素浸透性の容器に同様の促進されたエージング条件下で保管されたときよりも、少なくとも約３．５％多い甲状腺ホルモン力価を有する、レボチロキシン治療の必要があるヒトの治療に有効な量のレボチロキシン及び医薬賦形剤を含んでなる、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物。
【請求項２】
前記甲状腺ホルモンの有効な量が、２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、８８μｇ、１００μｇ、１１２μｇ、１２５μｇ、１３７μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ及び３００μｇからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記酸素不浸透性の容器が、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、密封された酸素不浸透性の容器に通常の保管条件で約１８ヶ月間保管された後に、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が密封された酸素浸透性の容器に同様の通常の保管条件下で保管されたときよりも、少なくとも約３．５％多い甲状腺ホルモン力価を有する、甲状腺ホルモン治療の必要があるヒトの治療に有効な量の甲状腺ホルモン及び医薬賦形剤を含んでなる、甲状腺ホルモン医薬品組成物。
【請求項５】
前記甲状腺ホルモンの有効な量が、２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、８８μｇ、１００μｇ、１１２μｇ、１２５μｇ、１３７μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ及び３００μｇからなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記酸素不浸透性の容器が、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）からなる、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
減少した酸素含有量を有する密封可能な酸素不浸透性の容器からなる、甲状腺ホルモン医薬品組成物を含む医薬品包装物。
【請求項８】
前記減少した酸素含有量が、最大限でも約２％である、請求項７に記載の医薬品包装物。
【請求項９】
前記密封された酸素不浸透性の容器が、中空内部と開口部を有する本体からなり、本体は酸素不浸透性物質からなる、請求項７に記載の医薬品包装物。
【請求項１０】
前記酸素不浸透性の容器が、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）からなる、請求項７に記載の医薬品包装物。
【請求項１１】
前記容器が、減少した又は最小限のヘッドスペースを有する、請求項１０に記載の医薬品包装物。
【請求項１２】
当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、密封された酸素不浸透性の容器に通常の保管条件で約１８ヶ月間保管された後に、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が密封された酸素浸透性の容器に通常の保管条件下で保管されたときよりも、少なくとも約３．５％多い甲状腺ホルモン力価を有する、減少した酸素含有量を有する密封された酸素不浸透性の容器からなる、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品を含む医薬品包装物。
【請求項１３】
前記密封された酸素不浸透性の容器が、中空内部と開口部を有する本体からなり、本体は酸素不浸透性物質からなる、請求項１２に記載の医薬品包装物。
【請求項１４】
前記酸素不浸透性の容器が、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）からなる、請求項１２に記載の医薬品包装物。
【請求項１５】
前記容器が、減少した又は最小限のヘッドスペースを有する、請求項１４に記載の医薬品包装物。
【請求項１６】
（１）酸素が減少した条件下で、酸素不浸透性の容器内に当該甲状腺ホルモン医薬品組成物を保管すること；及び
（２）容器を密封すること、
を含む固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物を包装する方法。
【請求項１７】
当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、密封された酸素不浸透性の容器（当該容器は、密封される前に酸素を除去するため窒素でパージされる）に保管され、甲状腺ホルモン治療の必要があるヒトの治療に有効な量の甲状腺ホルモン及び医薬品賦形剤を含んでなる、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物。
【請求項１８】
当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、密封された酸素不浸透性の容器（当該容器は、密封される前に酸素を除去するため窒素でパージされる）に促進されたエージング条件で約２８日間保管された後に、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が密封された酸素浸透性の容器（当該容器は、密封される前に酸素を除去するための不活性ガスでパージされなかった）に促進されたエージング条件下で同じ期間保管されたときよりも、少なくとも約２１．６％多い甲状腺ホルモン力価を有する、密封される前に酸素を除去するため窒素でパージされた、密封された酸素不浸透性の容器を含んでなる、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物を含む医薬品包装物。
【請求項１９】
（１）容器内に当該甲状腺ホルモン医薬品組成物を保管すること；
（２）酸素を除去するため不活性ガスで容器をパージすること；及び
（３）容器を密封すること
を含む、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物を包装する方法。
【請求項２０】
当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、脱酸素剤を含む密封された容器に促進されたエージング条件で約９０日間保管された後に、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が脱酸素剤を含まない密封された容器に同様の促進されたエージング条件下で保管されたときよりも、少なくとも約８．３％多い甲状腺ホルモン力価を有する、甲状腺ホルモン治療の必要があるヒトの治療に有効な量の甲状腺ホルモン及び医薬賦形剤を含んでなる、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物。
【請求項２１】
当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、当該容器に促進されたエージング条件で約９０日間保管された後に、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が同様の促進されたエージング条件下で、脱酸素剤を含まない密封された容器に保管されたときよりも、少なくとも約８．３％多い甲状腺ホルモン力価を有する、減少した酸素含有量を有し、さらに脱酸素剤をも含む密封された容器を含んでなる、甲状腺ホルモン医薬品を含む医薬品包装物。
【請求項２２】
当該密封された容器に促進されたエージング条件で約９０日間保管された後に、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が促進されたエージング条件下で約９０日間、脱酸素剤を含まない密封された容器に保管されたときよりも、少なくとも約８．３％多い甲状腺ホルモン力価を有する、甲状腺ホルモン医薬品組成物を提供するために、
（１）酸素が減少した条件下で脱酸素剤とともに容器内に当該甲状腺ホルモン医薬品組成物を保管すること；及び
（２）容器を密封すること、
を含んでなる、促進されたエージング条件で約９０日間保管された後に、増加した甲状腺ホルモン力価を提供する、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物を包装する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年１２月２７日に出願された、米国仮出願番号第６０／６３９，３２８号及び第６０／６３９，３４４号のいずれの優先権も主張するものであり、その開示は、その全てを参照として本明細書に取り込む。
【０００２】
本発明は、概して、長期にわたる甲状腺ホルモンの安定性及び力価を維持するために、酸素が減少した環境下で、レボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム及びリオチロニン（Ｔ３）ナトリウムのような甲状腺ホルモン組成物を保管するための、脱酸素剤と組み合わせてもよい、甲状腺ホルモン組成物の新規な包装及びその新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
レボチロキシンナトリウム及びリオチロニンナトリウムの甲状腺ホルモン製剤は、哺乳類、例えばヒト及びイヌにおいて、甲状腺機能低下症及び甲状腺ホルモン補充療法の治療に有用であることのできる医薬製剤である。
【０００４】
甲状腺ホルモン製剤は、粘液水腫、クレチン症及び肥満症のようなヒト又は動物の病気を含む、病因の何れかの、低下した又は欠損した甲状腺機能を治療するために用いることができる。
【０００５】
甲状腺機能低下症は、一般的な症状である。米国官報（the United States Federal Register）に、甲状腺機能低下症の罹患率は成人で０．５％から１．３％であると報告されている。６０歳以上の人では、原発性甲状腺機能低下症の罹患率は、男性で２．７％及び女性で７．１％に増加する。先天性甲状腺機能低下症は、早期の診断及び治療で回避できるが、不可逆的な精神遅滞を引き起こす可能性があるので、この疾患に対する新生児スクリーニングが、北アメリカ、ヨーロッパ、及び日本で義務化されている。
【０００６】
甲状腺ホルモン補充療法は、慢性的なものであり、生涯にわたり努力を要する。その投与量は、それぞれの患者に対して個別に確定される。一般に、初期の用量は少ない。その用量は、臨床評価及び臨床検査にて最適な応答に達したことが示されるまで、段階的に増加される。この応答を維持するために必要な用量は、その後継続される。患者の年齢及び一般的な身体的条件と甲状腺機能低下症の症状の重篤性及び期間により、初期の投与量と最終的な維持レベルに達するまで増加してもよい投与の速度を決定することができる。投与量の増加は、狭心症、心筋梗塞、又は脳卒中の誘発を防ぐために、粘液水腫又は循環器疾患を伴う患者においては、非常に漸進的に行うべきであると報告されている。
【０００７】
甲状腺ホルモン治療における正確な投与量は重要である。治療不十分及び過剰治療はいずれも、健康に有害な影響を与えかねない。治療不十分の場合、最適以下の応答及び甲状腺機能低下症を引き起こすかもしれない。治療不十分は、また、心収縮力の低下と冠動脈心疾患のリスクの増加における潜在的な因子であると、報告されている。逆に、過剰治療は、心臓痛、動悸又は心不整脈のような甲状腺機能亢進症の中毒症状を引き起こすかもしれない。冠動脈心疾患を伴う患者において、レボチロキシンナトリウムの投与量のわずかな増加さえも、特定の患者においては危険となりうる。
【０００８】
甲状腺機能亢進症は、骨粗鬆症に対する危険因子として公知である。いくつかの研究において、補充又は抑制的治療として甲状腺ホルモン薬の投与を受けている閉経前の女性において、無症候性甲状腺機能亢進症は、骨減少と関連するかもしれないと示唆されている。骨粗鬆症のリスクを最小限にするために、用量は効果的な用量の最小量に維持されるのが好ましい。
【０００９】
レボチロキシンナトリウムを用いた過剰治療又は治療不十分に関連するリスクを理由として、力価及び生体利用率において長期にわたる一貫性のある甲状腺ホルモン生成物が要求されている。このような一貫性は、従来、錠剤製造中に有効成分を一貫性のある量に維持するという製造技術によって、最もよく達成されてきた。
【００１０】
典型的に、甲状腺ホルモン薬は、テトラヨードチロニン（Ｔ４、レボチロキシン）又はトリヨードチロニン（Ｔ３、リオチロニン）又は両者を、通常それらの薬剤的に許容されうる塩（例えば、ナトリウム）として含んでいる、天然の又は合成の製剤である。Ｔ４及びＴ３は、アミノ酸であるチロシンのヨウ素化及びカップリングによって、ヒトの甲状腺で生産される。Ｔ４は４つのヨウ素原子を含み、ジヨードチロシン（ＤＩＴ）の２つの分子のカップリングによって形成される。Ｔ３は３つのヨウ素原子を含み、１分子のモノヨードチロシン（ＭＩＴ）と１分子のＤＩＴのカップリングによって形成される。何れのホルモンも、チログロブリンとして甲状腺コロイド中に保管される。甲状腺ホルモン製剤は２つのカテゴリーに属する：（１）動物の甲状腺に由来する天然のホルモン製剤、及び（２）合成製剤。天然製剤は、乾燥甲状腺及びチログロブリンを含む。
【００１１】
乾燥甲状腺は、ヒトによって食用に使用された家畜動物に由来し（ウシ又はブタ何れかの甲状腺）、そして、チログロブリンはブタの甲状腺に由来する。米国薬局方（ＵＳＰ）は、天然製剤の全ヨウ素含有量を標準化している。甲状腺ＵＳＰは、０．１７％以上（ＮＬＴ）０．２３％以下（ＮＭＴ）のヨウ素を含み、チログロブリンは有機的に結合したヨウ素０．７％以上（ＮＬＴ）を含む。ヨウ素含有量は、真のホルモンの生物学的活性に関する唯一の間接的指標である。
【００１２】
Ｔ４及びＴ３甲状腺ホルモン両者の合成型は、多くの生産者から入手可能である。例えば、リオチロニンナトリウム（Ｔ３）錠剤は、キング・ファーマシュティカルズ社（St. Louis, Missouri）から登録商標Ｃｙｔｏｍｅｌ(登録商標)として入手できる。レボチロキシンナトリウム（Ｔ４）は、キング・ファーマシュティカルズ社から商品名Ｌｅｖｏｘｙｌ(登録商標)として、クノール・ファーマシュティカルズ社（Mt. Olive, New Jersey）から商品名Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ(登録商標)として、Ｊｅｒｏｍｅ  Ｓｔｅｖｅｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Bohemia, New York）から商品名Ｕｎｉｔｈｒｏｉｄ(登録商標)として入手できる。さらに、レボチロキシンナトリウムの獣医用製剤は、Ｖｉｒｂａｃ，ａ．ｋ．ａ．ＰＭ  ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ社（St. Louis, MO）から商品名Ｓｏｌｏｘｉｎｅ(登録商標)として入手できる。
【００１３】
Ｌｅｖｏｘｙｌ(登録商標)（レボチロキシンナトリウム錠剤、ＵＳＰ）は、合成結晶性Ｌ−３，３’，５，５’−テトラヨードチロニンナトリウム塩［レボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム］を含む。上記のように、Ｌｅｖｏｘｙｌ(登録商標)中の合成Ｔ４は、ヒト甲状腺で生産されたものと同一である。Ｌｅｖｏｘｙｌ(登録商標)中のレボチロキシン（Ｔ４）ナトリウムは、Ｃ１５Ｈ１０Ｉ４Ｎ  ＮａＯ４・Ｈ２Ｏの実験式を有し、分子量は７９８．８６ｇ／ｍｏｌ（無水物）、そして以下に示すような構造式を有する：
【００１４】
【化００１】
2008525527.tif 000002
【００１５】
甲状腺ホルモン薬の安定性は非常に低いこと、すなわち吸湿性であり、湿気又は光の存在下で分解し、高温条件下で分解することは公知である。その不安定性は、ある種の色素と同様に、ラクトース、ショ糖、ブドウ糖及びデンプンを含む炭水化物のような医薬品賦形剤の存在下で、とりわけ著しい。例えば、米国特許第５，２２５，２０４号、第１欄２０−３５行及び第２欄３２−３５行を参照のこと。さらに、米国特許第６，１９０，６９６号及び「Won, Chong-Min, Pharmaceutical Research, 9(1):131-137(1992)」によれば、酸化がおそらくレボチロキシン分解の一因であろうことが示唆されている。
【００１６】
必要投与量の臨界性（critical nature）及び一般的な医薬品製剤中の有効成分の安定性欠如が、最もよく処方される甲状腺製剤に悪影響する安定性の危機をもたらす。例えば、６２Ｆｅｄ．Ｒｅｇ．４３５３５（１９９７．８．１４）を参照されたい。
【００１７】
従って、不十分な甲状腺機能を有する患者へ提供される治療の質をさらに向上するために、その要求される保管寿命での一貫性のある力価を有する、甲状腺ホルモン薬療法の手段を提供することが重要である。これは、内分泌学者又は治療する医師に対して、チロキシンバッチにおける差異が、臨床的変化及び考慮すべき不快な又は不都合な事象を患者にもたらし、結果的に入院させることになりうる懸念をなくし、患者により良い用量設定をもたらすことができるであろう。それゆえに、その保管寿命又は従来の組成物より延長された保管寿命の間、力価及び安定性をよりよく維持する、そしてヒト又は動物の甲状腺ホルモン欠乏症の治療に使用することができる、レボチロキシン及びリオチロニンのような甲状腺ホルモン組成物の安定化した用量を市販することが望ましい。
【００１８】
甲状腺ホルモン生成物の安定性を改善するための試みはこれまでにも行われてきた。米国特許第６，３９９，１０１号、第６，０５６，９７５号参照のこと。米国特許第６，５５５，５８１号（’５８１特許）は、レボチロキシンナトリウムの安定性を改善するための更なる試みを示している。’５８１特許を、参照して本明細書中にその全体を取り込む。
【００１９】
当該技術分野には、今だに、ヒト又は動物の甲状腺ホルモン欠乏症の治療に使用することができ、その組成物中で甲状腺ホルモンが安定なままで、その保管寿命の間、一貫性のある力価を有し、従来の甲状腺ホルモン組成物よりも長い保管寿命を有するであろう、より安定な甲状腺ホルモン組成物に対する大きな要求が存在する。このような甲状腺ホルモン組成物は、内分泌学者又は治療する医師に対して、甲状腺ホルモン組成物の経時的な変化により、臨床的変化及び考慮すべき不快な又は不都合な事象を患者に引き起こし、患者を入院させるかもしれないという懸念をなくし、患者により良い用量設定をすることを可能にすることにより、不十分な甲状腺機能を有する患者に提供する治療の質を向上させるであろう。
（発明の要約）
【００２０】
本発明は、甲状腺ホルモン医薬品組成物の延長された保管寿命の間、甲状腺ホルモン薬の安定性を改善すること及び力価を維持するために、レボチロキシン（Ｔ４）及び／又はリオチロニン（Ｔ３）のような経口甲状腺ホルモン薬医薬品組成物の新規な包装、及び新規な包装及び保管する方法を見出すことにより、甲状腺薬剤分野における上述した安定性に関連した不利益及び不都合を、克服及び軽減する。このような医薬品の保管期間中、甲状腺ホルモンの分解について酸素が主な元凶であること、及び、包装及び保管寿命の間、有意な量の酸素への甲状腺ホルモンの曝露を減少させることにより、上記の目的を達成できることをここに見出した。本発明の甲状腺ホルモン医薬品組成物は酸素が減少した環境下で包装及び保管されると、特に従来の技術である包装及び保管する環境と比較した場合、甲状腺ホルモンの安定性及び力価の一貫性が、医薬品組成物の延長された保管寿命にわたり、予期しない程改善され維持されることをここで見出した。従って、本発明の方法によって包装され及び保管されるレボチロキシン医薬品組成物は、従来の方法によって包装される同じ組成物より長い期間にわたり、表示の要求された力価より高い割合で力価を維持するために、従来の組成物を改善することができる。
【００２１】
概して、本発明は、長期間その安定性及び力価を維持する、固体の甲状腺ホルモン薬の医薬品組成物、例えば、レボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム及び／又はリオチロニン（Ｔ３）ナトリウム、及び特に、レボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム及び／又はリオチロニン（Ｔ３）ナトリウム又はそれらの混合物のような薬学的に活性な甲状腺ホルモン薬成分を含む、急速に放出され安定化された医薬品組成物に関する。本発明は、（１）家畜動物の乾燥甲状腺、例えばウシ又はブタの甲状腺、に由来する天然原料、及びブタの甲状腺に由来するチログロブリン、及び、（２）リオチロニンナトリウム（Ｔ３）（登録商標Ｃｙｔｏｍｅｌ(登録商標)で入手可能）、更にレボチロキシンナトリウム（Ｔ４）（商品名Ｌｅｖｏｘｙｌ(登録商標)、Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ(登録商標)、Ｕｎｉｔｈｒｏｉｄ(登録商標)及びＳｏｌｏｘｉｎｅ(登録商標)で入手可能）のような合成型、を含むがこれらに限定されない、天然の及び人工的な甲状腺製剤に向けられる。好ましくは、しかし必須ではないが、新規な医薬品組成物は、経口投与に関して錠剤のような固体の剤形で使用される。
【００２２】
本発明の開示全体にわたって使用されるように、「安定性」及び「力価」の用語は、ともに医薬品組成物中に残存している活性物質の量を意味して使用される。本開示におけるデータは、安定性及び力価の両者を示すアッセイを通して取得した。本発明の開示の目的のために、「安定性」及び「力価」の用語は互換的に使用することができる。
【００２３】
本発明はまた、酸素が減少した環境においてこのような組成物を包装及び保管することを含む、安定化された甲状腺ホルモン組成物、例えばレボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム及び／又はリオチロニン（Ｔ３）ナトリウム、及びその長期間にわたる力価を維持するための方法も提供する。
【００２４】
本発明の開示全体にわたって使用されるように、マイクログラム（１０−６ｇ）という測定単位は、「ｍｃｇ」又は「μｇ」の何れかとして省略することができ、それらの用語は本明細書で互換的に使用することができる。
【００２５】
本発明の医薬品組成物は、とりわけ、何れかの病因の甲状腺機能低下症における補充又は抑制療法に対して有用である。
【００２６】
驚くべきことに、医薬品組成物の包装及び保管に関する好ましい方法は、当該組成物を長期にわたりより安定に保ち、それゆえに従来の方法によって、包装され及び保管された従来の医薬品組成物に比べてより良い保管寿命と力価特性を提供できることが見出された。
【００２７】
このような甲状腺ホルモン組成物における有効成分のさらなる安定性は、酸素が減少した環境において、甲状腺ホルモン組成物を包装及び保管することによって、もたらされる。上記目的を達成するために、甲状腺ホルモン組成物は、延長された保管寿命の間、酸素により誘導される分解を遅延又はなくすために、包装容器のヘッドスペースに存在する酸素を減少させるための、及び包装する容器の壁を通して酸素が浸透するのを減少させるための、減少した又は最低限のヘッドスペースを有する、マルチユニット酸素不浸透性の容器、例えばＰＥＴ容器のような、中に、包装され及び保管することができる。
【００２８】
包装内部の気体条件に関して、「酸素が減少した環境」及び「酸素が減少した条件」という用語は、本発明の開示全体にわたって互換的に使用される。
【００２９】
本発明に基づく包装及び保管の新規な方法は、生成物のこのような延長された保管寿命、例えば、約１８ヶ月又はそれ以上にわたり、実質的に力価の低減を防止する。
【００３０】
本発明の一態様において、レボチロキシン医薬品組成物は、容器の壁に酸素バリアーを含むので、酸素不浸透性である容器の内部に保管され密封される。この包装方法は、容器内部に酸素が減少した環境を作り出し、それゆえに、保管寿命又は保管期間に製剤が曝される酸素の量を有意に減少する。酸素が、熱、光及び湿気と同様に、レボチロキシン製剤の力価の減少における主な元凶であることが今や特定されたので、酸素への曝露を減少させることは、延長された保管期間、例えば約１８ヶ月又はそれ以上にわたり、製剤の力価レベルを予期せぬほど維持することができ、その力価レベルは、従来技術の方法により同じレボチロキシン組成物が保管されたときに維持される力価レベルより高い。さらに驚くべきことに、保管の間、レボチロキシン製剤の酸素への曝露が減少すると、力価の一貫性に悪影響を及ぼすことなく、例えば、製剤の保管寿命にわたる力価の減少が平均して１ヶ月当たり約０．４％未満に、保管寿命を少なくとも約１８ヶ月に維持できることが見出された。
【００３１】
包装された甲状腺ホルモン組成物において、甲状腺ホルモンの分解を導く酸素の供給源は２つあると思われる：（１）容器が密封される時に、容器の空の空間（「ヘッドスペース」）に捕捉される酸素、及び（２）容器が密封された後に、長期間にわたり容器材料を通して透過する酸素である。甲状腺ホルモン組成物の酸素への曝露は、算出することができる。このような算出は、甲状腺ホルモン組成物の保管期間の長さ、容器に使用される物質の特定的寸法及び種類、及び、容器に入れられる甲状腺ホルモン組成物の位置及び量に基づく。
【００３２】
本発明の実施において、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）容器のような酸素不浸透性物質で形成された容器内に甲状腺ホルモン医薬品組成物を包装することによって、保管寿命の間、安定性が維持され、力価の減少が有意に最小化されることが見出された。さらに、製剤を包装する際にヘッドスペースを最小限にすると、安定性及び力価の維持が改善されることも見出された。窒素のような不活性ガスの使用等により、酸素が減少した環境で甲状腺ホルモン組成物が包装されることで、保管寿命の間、組成物の安定性が維持され、力価の減少が有意に最小化されることがさらに見出された。
【００３３】
従って、本発明の好ましい態様において、レボチロキシン組成物の安定性又は力価の減少は、一般に、レボチロキシン組成物が製造された初日から促進されたエージング条件で約９０日間保管後、平均して約４％以下であり、従来の保管条件でレボチロキシン組成物が製造された初日から、ＰＥＴ容器のような密封された酸素不浸透性容器でレボチロキシン組成物が保管されたときは、約１８ヶ月間の保管後、平均して約４〜５％以下である。この結果は、特に、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器のような密封された酸素浸透性容器で、同じ条件下で保管された同じレボチロキシン組成物の安定性又は力価の減少と比較して、思いがけず有意な改善であること、が見出された。
【００３４】
本発明の目的は、それゆえに、レボチロキシン医薬品組成物の延長された保管寿命にわたり、安定性及び力価を維持するために、酸素不浸透性容器のような酸素が減少した環境でレボチロキシン医薬品組成物を包装及び保管する新規な方法を提供することである。このような酸素が減少した環境は、容器内に薬を入れ密封する前に、窒素のような不活性ガスで酸素不浸透性容器をパージすることによっても作り出すことができる。
【００３５】
本発明のもう一つの目的は、酸素が減少した環境でこのような組成物を包装及び保管することにより、延長された保管寿命の間安定性及び力価を維持するレボチロキシン医薬品組成物を提供することである。
【００３６】
本発明のこれら及び他の目的、特徴及び利点は、図解の目的で選択された付随する図及び実施例で示され、以下のそれら態様の詳細な説明からより良く理解され認識することができる。従って、本発明を図解する特定の態様は単なる例示であり、本発明を限定するものではないことを理解されたい。
（発明の詳細な説明）
【００３７】
本発明及びそれらに付随する多くの利点についてより完全な理解を解説し提供するために、甲状腺ホルモン薬の包装及び保管に関して、以下に詳細な説明をする。組成物は、温血動物、とりわけヒト及び小児に有用であることができる。
（医薬品組成物）
【００３８】
考察されるように、本発明は、レボチロキシン（Ｔ４）ナトリウム及びリオチロニン（Ｔ３）ナトリウムのような薬剤的に活性な甲状腺ホルモン薬成分を含む即効型又は放出調節型の固形の安定化された医薬品組成物、好ましくは、経口の固形即効型放出剤形であり、保管寿命又は延長された保管期間の間、表示された力価を維持する医薬品組成物に関する。このような組成物の包装及び保管に関する方法及びこのような組成物を保管するための包装形態も提供する。
【００３９】
本発明に関する背景となるさらなる情報は、「安定化された医薬品及び甲状腺ホルモン組成物及び調製方法」という表題で、Ｆｒａｎｚ，Ｇ．Ａ等によって２００１年２月１５日に出願された米国仮出願第６０／２６９，０８９号に開示されている。当該仮出願の開示を参照してその全体を本明細書に取り込む。
【００４０】
本発明の有意性を強調するために、促進された条件における平均の力価の減少は、現在使用されている１００錠用のマルチユニットＨＤＰＥ容器に保管したときには、実施例１に示すレボチロキシン組成物について９０日間で約９．８％であり、そして制御された室温条件下における平均の力価の減少は、現在使用されている１００錠用及び１０００錠用のマルチユニットＨＤＰＥ容器に保管したときには、実施例１に示すレボチロキシン組成物について約１８ヶ月間で平均で約９．８％〜約１２．６％の範囲であると測定された。際立って対照的に、現在使用されている１００錠用のマルチユニットＰＥＴ容器に保管されたとき、力価の減少は、実施例１に示すレボチロキシン組成物の促進された安定性に関して９０日間でわずか約７．３％であり、現在使用されている１５０錠用のマルチユニットＰＥＴ容器に保管されたとき、実施例２に示すレボチロキシン組成物のＣＲＴ条件では約１８ヶ月にわたって平均でわずか約６．２％である。
【００４１】
力価は当該技術分野で公知の１つ又は組み合わせた方法により評価できる。例えば、ＵＳＰ参照のこと。
【００４２】
甲状腺ホルモン組成物が本発明の方法によって包装されると、ＨＤＰＥ容器のような密封された酸素浸透性容器に促進されたエージング条件で保管された同じ組成物の力価よりも、促進されたエージング条件（ＡＡ）で９０日間保管後に約３％〜４％高い、改善された包装後の力価が見られる。例えば、図１〜４参照のこと。
【００４３】
本発明は、ある態様において、本明細書中に記載されるような包装され保管された医薬品に適用され、このような医薬品は、例えば舌下薬用キャンディ、バッカル（buccal）錠、経口薬用キャンディ、座薬又は圧縮錠のような固体剤形である。薬学的な有効成分は、β型微結晶性セルロース（追加の賦形剤を有していてもよい）と乾燥、混合され、適した固体の剤形に形成することができる。
（包装）
【００４４】
本発明はまた、甲状腺ホルモン医薬品組成物の酸素への曝露を減少又は除去するための、酸素バリアーの使用に関する。上述のように、甲状腺ホルモン組成物を包装するために慣用の、ＨＤＰＥ容器のような酸素浸透性容器には、酸素の主な供給源が２つ存在する：（１）密封時にヘッドスペースに捕捉された酸素、及び（２）期間を通して容器の壁に浸透する酸素、である。密封時にボトルのヘッドスペースに捕捉された酸素により、製剤の初期の急速な力価の減少を説明することができる。ヘッドスペースの酸素が消費されるにつれレボチロキシンの分解速度が遅くなる一方、実質的なレボチロキシンの分解は容器の壁を通した酸素の移入により継続している、ことが見出された。したがって、製剤の酸素への曝露を防ぐ効果的な方法の一つは、包装内に酸素移入に対するバリアーを提供することである、ことが見出された。
【００４５】
別の態様において、本発明は、密封された酸素不浸透性容器を含む医薬品の包装物を提供する。本発明のある態様において、密封された容器は、中空内部及び開口部を有する本体を含む。容器は、様々な大きさ及び形のボトルであってもよい。ある好ましい態様において、容器は、ブレイク形（blake）４０ｃｃのボトルである。容器の大きさ及び形は、容器の容量を決定する。実際の６０ｃｃのブレイク形（blake）ＰＥＴ容器及び４０ｃｃの丸形ＨＤＰＥ容器に関する代表的な計算が、実施例２に示される。容器は、ブリスター包装のような個々に包装された単位容量を複数含むことができる。
【００４６】
本発明で意図されるような、充填されたマルチユニット又はマルチ容量の医薬品保管ボトル又は容器の例が、図５に示される。図５には、ボトル又は容器１が、詰め物２及び栓、キャップ又はふた３を適当な位置に有して示される。詰め物２の挿入は、米国特許第２，８９５，２６９号（これを参照してその全体を本明細書に取り込む）に教示されるような、適したシステムの何れかによって達成することができる。図５に図示したように、医薬品ボトル１は、中空の首部５及び本体６を形成する外壁４を有する。中空の首部５及び本体６は、マルチユニット又はマルチ容量の医薬品８を収容するための中空内部７を形成する。ねじ山９は、首部５の外側に沿って、頭部１０の端又はその付近まで延びている。本明細書中に開示されるものを含むがそれらに限定されない、適した何れかの酸素不浸透性の物質で形成された、干渉耐性で気密なシール１３が、頭部１０に密封される。
【００４７】
本発明と合致して、医薬品保管ボトル又は容器１の中空首部５、本体６及び外壁４は、ＰＥＴ又は本明細書に開示された他の物質のような適した何れかの酸素不浸透性物質で形成することができる。また本発明と合致して、医薬品甲状腺ホルモン製剤８（例えば、錠剤、カプレット、カプセル、微粒等）に関して、中空の首部５には内部中空領域又はヘッドスペース１４が存在する。ヘッドスペース１４に捕捉され、続いて気密なシール１３で密封され、首部５の外面にあるねじ山９に対応するねじ山１５を有するスクリューキャップ又はふた３でふたをされることにより捕捉することができる酸素の容量を、好ましくはできるだけ最小量に保つため、充填物は可能な限り詰め込まれた量に調整される。さらに、図５に示すように、本発明は、医薬品甲状腺ホルモン製剤８（例えば、錠剤、カプレット、カプセル、微粒等）の充填に続いて、中空内部７及び中空首部５での詰め物２の使用を意図する。詰め物２は、綿又は重合体繊維のような、適した何れかの物質から形成することができるが、好ましくは詰め物２は、脱酸素剤、酸素不浸透性物質及び／又は抗酸化物質で形成されるか又は被覆されるがこれらに限定されることはない、そして医薬品甲状腺ホルモン製剤８（例えば、錠剤、カプレット、カプセル、微粒等）の充填に続いて、ヘッドスペース１４で許容可能な酸素の量をさらに減少するために、中空内部７及び中空首部５にあるヘッドスペース１４に残された部分を充填するために十分に詰め、気密シール１３及びキャップ３によるボトル１を密封することが好ましい。
【００４８】
このように、医薬品甲状腺ホルモン製剤８（例えば、錠剤、カプレット、カプセル、微粒、粉末等）の充填並びに気密シール１３及びキャップ３によるボトル１を密封することに続いて、保管時酸素感受性である、例えば、錠剤、カプセル、微粒、粉末又はカプレットの形態である固形の経口医薬品を保管する間、酸素への曝露を減らすそして最小限にするために、本発明の容器はユニークに設計されていることは、当該技術分野に精通している者にはすでに明確であろう。本発明の容器が、このような固形の経口医薬品を分配するために設計されており、初期の開封後、容器を再密封する際において効果的であることも明かであろう。
【００４９】
本発明の好ましい態様において、保管の間にヘッドスペースに存在する酸素の量及び保管又は保管寿命の間に曝露される酸素の全体的な量を減らすために、バルク又はマルチユニット保管ボトルが最小限のヘッドスペースを有して設計される。
【００５０】
ボトルのヘッドスペースに存在する酸素の量は計算することができ、ボトル中の錠剤の数及びボトルの実際の容量に依存するであろう。１００錠剤を有する４０ｃｃのボトル及び１５０錠剤を有する６０ｃｃのボトルに対する代表的なヘッドスペースの酸素についての計算を、実施例２の表３に示す。
【００５１】
ボトルへの酸素の移入もまたは計算でき、ボトルの表面積と構成材料から決定される。構成の材料は樹脂であってもよい。構成の材料は各々、当該技術分野で公知の酸素透過率を有し、酸素移入の計算は、その透過率、曝露期間及び表面積のかけ算の結果となる。１００錠剤を有する４０ｃｃのボトル及び１５０錠剤を有する６０ｃｃのボトルに対する代表的な酸素移入についての計算を、実施例２の表４に示す。
【００５２】
本発明の好ましい態様において、容器本体は酸素不浸透性物質で形成される。物質は、希釈用のポリマーであっても良い。本発明の使用に適するポリマーは、熱可塑性のホモポリマー又はコポリマーの何れかを含む。ポリマーの例は、以下のものを含むが、それらに限定されない、ポリエチレンテレフタレート（非配向ＰＥＴ、配向ＰＥＴ又はＰＥＴＧ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエチレンナフタレートコポリマー（例えば、約１０％から２５％の割合でＰＥＴと混合されたＰＥＮ−Ｓｈｅｌｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ及びＡｍｏｃｏ）、ナイロン、塩化ポリビニル、塩化ポリビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、エチレンコポリマー（エチレン−酢酸ビニル、エチレン−アクリル酸アルキル又はメタクリル酸、エチレン−アクリル酸又はメタクリル酸、エチレン−アクリル又はメタクリル酸イオノマーのような）、ポリアミド（ナイロン６、ナイロン６６及びナイロン６１２のような）、ポリブチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリビニリデンジクロリド、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレンコポリマー、ポリ（１−ヘキセン）、ポリ（４−メチル−１−ペンテン）、ポリ（１−ブテン）、ポリ（３−メチル−１−ブテン）、ポリ（３−フェニル−１−プロペン）、ポリ（ビニルシクロヘキサン）及び本発明の目的を達成する適したポリマーの何れか。異なるポリマーの混合物もまた使用することができる。上記に列挙された酸素不浸透性物質を含む様々な物質の酸素透過率は、当該技術分野、例えば、「www.palimpsest.stanford.edu/waac/wn/wn14/wn14-2/wn14-2c.html」で見出すことができ、これを参照してその全体を本明細書に取り込む。
【００５３】
脱酸素製剤の１つの例は、米国特許出願第２００３０１０８７２号に開示され、これを参照してしてその全体を本明細書に取り込む。本発明によって意図された他の容器及び酸素捕捉物質の例は、Ｃｏｎｓｔａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社によって製造され、販売され及び／又は配給されるものを含む。とりわけ使用に適しているのは、Ｃｏｎｓｔａｒ  Ｉｎｔｅｒ  ｎａｔｉｏｎａｌ社の保護バリアー技術、例えば、ＳｔａｒＳｈｉｅｌｄ(登録商標)バリアー技術、Ｏｘｂａｒ(登録商標)捕捉技術、バリアーラベル技術及びＭｏｎＯｘｂａｒ(登録商標)技術であり、これは、酸素感受性生成物に対するＰＥＴとＣｏｎｓｔａｒ社のＯｘｂａｒ(登録商標)酸素捕捉物質との単層混合である。Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｗｉｒｅ社の「Constar Announces Completion of the FDA's Food Contact Notification Process for MonOxbar Monolayer Oxygen Scavenging Technology, June14,2004」及び米国特許第５，０４９，６２４号及び第５，０２１，５１５号を参照されたい。これらの内容は参照して、その全体を本明細書に取り込む。本発明によって意図された容器についての他の酸素捕捉物質及び技術の例は、米国特許第６，７０９，７２４号、第６，６５６，３８３号、第６，５５８，７６２号、第６，５０９，４３６号、第６，５０６，４６３号、第６，４６５，０６５号、第６，３９１，４０６号、第６，３６５，２４７号、第６，０８３，５８５号、第５，７５９，６５３号、第５，４９２，７４２号、第５，３６４，５５５号及び第５，２０２，０５２号、「The Potential Impacts of Plastic Beer Bottles on Plastics Recycling, a working paper, The Plastics Redesign Project, pp.1-12(January,1999）」、「http://216.239.39.104/search?q=cache:FlskteVplclJ:www.ena.gov/epaoswer/non-hw/reduce/epr/pdfs/beer.pdf+constar+and+label+and+oxygen+ingress&hl=en&ie=UTF-8」、「http://www.packstrat.com/FILES/HTML/Marketing and Tech Studies/Study TOCs/studies-toc-barrierenhancinq/0,8248,,00.html」、「Liu, R.Y.F. et al.: Oxygen.-Barrier Properties of Cold-Drawn Polyesters, J.Polymer Science:Part B:Polymer Physics, 40:862-877(2002)」、「http://www.packstrat.com/FILES/IMAGES/BarrierEnhancingTechPETpdf」、「http://www.packstrat.com/FILES/IMAGES/BarrierFilm Coati ngs.pdf」、「http://www.packstrat.com/FILES/IMAGES/Shrinkll.pdf」、「http://www.packstrat.com/FILES/HTML/Marketing and Tech Studies/studies-library/0,8001,,00.html#barrier enhancing」に開示されるものを含み、これらを参照して、その全体を本明細書に取り込む。
【００５４】
本発明の容器は、ＳｔａｒＳｈｉｅｌｄ(登録商標)バリアー技術によって提供されるような１つ又はそれ以上の他の層、それらはともに酸素不浸透性であるが、それらと組合せた１つ又はそれ以上の酸素バリアー層を含むことができる。このような多層容器の例は、米国特許第６，５１７，７７６号Ｂｌ及び米国特許出願第２００１００２３０２５号及び第２００２０１５５２３３号に記載され、これらの内容を参照してその全体を本明細書に取り込む。これらの物質によって提供される容器又はバリアーによる保護は、包装材料の付加的な層、酸素バリアーラベル、酸素バリアーシュリンクラップ、酸素バリアーコーティング又は脱酸素剤の添加で補充することができることも、本発明で意図される。例えば、Ｏｘｂａｒ(登録商標)捕捉物質のような脱酸素剤は、酸素捕捉ポリマーとともに包装の壁を構築することによって、それ自体を包装構造に取り込むことができる。この脱酸素剤は、容器壁全体に又は容器側壁の多数の層の間の特有の層中に置かれても良い。別の例は、保管期間酸素の移入を防ぐために、例えば容器の内部及び／又は外部の表面又は上に置かれた、酸素バリアーラベル、フィルム又はスプレーコーティング（例えば、「PPG's Bairocade」、 「Amcor's Container Packaging spray coat」、「SIPA's spray coat」及び「MicroCoating Technologies spray coat」）及び化学蒸着コーティング（例えば、「Sidel's Actis」、「Kirin's Plasma Nano Shield」、「Tetra Pak's Glaskin」、「Krones' BestPET(plus Topcoat)」、「Dow's Vapor Phase Plasma」及び「Schott's HiCoTec-Vapor Phase Plasma and HiCoTec」）のようなコーティングである。例えば、このようなスプレーコーティングの１つは、約６ミクロンの厚さで容器の外部上にスプレーすることができる熱硬化性樹脂エポキシアミンで形成される。このスプレーコーティングは、商品名Ｂａｉｒｏｃａｄｅ(登録商標)として上記のＰＰＧより販売される。別の例では、炭素の透明層を、保管期間中の酸素の移入を防ぐために、容器内部に適用できる。この技術及び製品は、「プラズマ−支援の化学蒸着」を意味し、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ（日本）により使用されている。さらに別の例では、容器は、保管期間中の酸素の移入をさらに防ぐために、生産物の充填及び容器を密封することに続く酸素バリアー・シュリンクラップを含むことができる。このようなシュリンクラップの１つの例は、Ｃｒｙｏｖａｃ(登録商標)ＢＤＦ．−２００１酸素バリアー・シュリンクラップフィルムであり、これはＣｒｙｏｖａｃ  Ｓｅａｌｅｄ  Ａｉｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造及び販売され、Ｃｒｙｏｖａｃ(登録商標)Ｏｘｙｇｅｎ／Ａｒｏｍａ  Ｂａｒｒｉｅｒ  Ｆｉｌｍとして当業界で公知である。本明細書において容器壁とは、容器のふた、首部、上部及び／又は下部及び／又はそれらの内壁及び／又は外壁を意味することを、認識されたい。酸素が包装壁に浸透することができる現象において、包装構造中に脱酸素剤を取り込むことによって、本発明は酸素を妨害及び捕捉する方法を提供する。
【００５５】
「脱酸素剤」又は「酸素を捕捉すること」という用語は、本明細書で幅広い意味で使用され、抗酸化剤及びそれらの混合物又は組合せの何れかを含む酸素と反応できる物質又は化合物の何れかを意味する。本明細書で使用されるとき、「抗酸化剤」という用語は、酸素と反応できる酵素又はその他の有機分子を意味する。
【００５６】
本発明に従った酸素捕捉物質は、酸素捕捉粒子を含んでいても良い。適した酸素捕捉粒子は、酸素分子と反応できる少なくとも１つの物質を含んでいる。好ましくは、物質の処理が実施できないほど急速に酸素と反応することのない物質が選択される。それゆえに、酸素分子との接触により容易に爆発又は燃焼せず、保管寿命にわたり有用である安定な、酸素捕捉物質が好適である。好ましくは、酸素捕捉粒子は、カルシウム、マグネシウム、スカンジウム、チタニウム、バナジウム、クロニウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、銀、スズ、アルミニウム、アンチモン、ゲルマニウム、シリコン、鉛、カドミウム、ロジウム、それらの組合せ、及び、必要に応じて容器が保管される間、効果的に酸素を捕捉するのに適した他の物質の何れかから選択された酸素捕捉元素要素を含み、そのため、レボチロキシンのような甲状腺薬剤は有害に作用することなく、本発明の医薬品組成物において本発明の目的が達せられないことはない。
【００５７】
より好ましくは、酸素捕捉粒子は、例えば、カルシウム、マグネシウム、チタニウム、バナジウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛及びスズから選択された酸素捕捉元素を含む。これらの酸素捕捉元素は、混合物として、酸化物及び塩のような又は別の元素と結合して、化合物中に、酸素捕捉元素が甲状腺薬剤と反応、分解又はさもなくば不活性化をすることもなく酸素分子と反応できる条件で、存在することができると理解されるだろう。少なくとも１つの酸素捕捉元素を含む金属合金も好適であることができる。このような粒子の使用は、米国特許出願第２００３０１０８７２号に記載されているが、この内容を参照して、その全体を本明細書に取り込む。
【００５８】
少なくとも２つ又はそれ以上の酸素捕捉物質を含むことができる容器も本発明で意図され、ここでは、それぞれの材料は、米国特許出願第２００２０１５５２３３号に記述されるような異なる酸素捕捉特性を有して、これを参照してその全体を本明細書に取り込む。
【００５９】
更なる酸素捕捉組成物、包装及びその同じものの生産方法は、米国特許出願第２００３００３１８１４号、第２００３０１８３８０１号、第２００３０２０７０５８号、第２００２０１５５２３６号、第２００２０１８３４４８号、第２００４００４８０１１号、第２００３０１９３０３８号、第２００３０１５７２８３号、第２００２０１７６９９５３号、第２００３００１２８９６号、第２００３００３１８１５号、第２００３００４５６４０号及び第２００３００４５６４１号に開示されており、これらの内容を参照して、それらの全体を本明細書に取り込む。
【００６０】
本発明に一致した例として、酸素を捕捉する容器壁は、無機物の粉末及び／又は塩を取り込むことによって調製することができる。この粉末は、還元された鉄粉末のような還元型金属粉末であっても良い。
【００６１】
本発明のある好ましい態様において、容器壁中の脱酸素剤は、重合体物質の酸素捕捉特性を触媒するために、遷移金属塩と結合される。有用な触媒は、少なくとも２つの酸化状態の間で容易に相互変換できるものを含む。「Sheldon, R.A. ;Kochi,J.K.; "Metal-Catalyzed Oxidations of Organic Compounds" Academic Press, New York 1981」を参照されたい、そしてこれを参照して、その全体を本明細書に取り込む。
【００６２】
ここで使用される用語としての遷移金属塩は、その元素の周期表での第１、第２及び第３遷移系列、特に酸素の捕捉を促進することのできる系列から選択された元素を含む。この遷移金属塩は、壁中の組成物によって酸素の捕捉を促進又は寄与する形態で存在することができる。これらに限定されるものではないが、好ましいメカニズムは、遷移元素が少なくとも２つの酸化状態の間を容易に相互変換でき、フリーラジカルの形成を促進することである。適した遷移金属元素は、マンガンＩＩ又はＩＩＩ、鉄ＩＩ又はＩＩＩ、コバルトＩＩ又はＩＩＩ、ニッケルＩＩ又はＩＩＩ、銅Ｉ又はＩＩ、ロジウムＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ及びルテニウムを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
組成物中に導入されたときの遷移金属元素の酸化状態は、活性型である必要はない。組成物が酸素の捕捉を必要とされるとき又はそのわずか前に、その活性型の遷移金属元素を有していることのみが必要である。
【００６４】
遷移金属元素に対する適した対イオンは有機又は無機アニオンであると思われる。これらは、塩化物、酢酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、２−エチルヘキサン酸、クエン酸、グリコール酸、安息香酸、ネオデカン酸又はナフテン酸を含みうるが、これらに限定されるものではない。有機アニオンが好ましい。特に好ましい塩は、２−エチルヘキサン酸コバルト、安息香酸コバルト、ステアリン酸コバルト、オレイン酸コバルト及びネオデカン酸コバルトを含む。遷移金属元素は、イオノマーとして導入されても良く、この場合重合体の対イオンが使用される。
【００６５】
本発明の酸素を捕捉する包装壁は、遷移金属触媒のような脱酸素剤及びその重合体単独で構成されていても良い。しかしながら、光開始剤のような構成成分は、このような化合物の添加が医薬品組成物中のレボチロキシンを含む甲状腺薬剤に悪影響せず、本発明の目的に反しない条件で、酸素捕捉特性の開始の促進及び制御のため、そして金属触媒を活性化するための時間を減少させるために、添加されても良い。例えば、特に当該組成物が工程途中で酸化することを防ぐために抗酸化物を含む場合、光開始剤又は異なる光開始剤の混合物を、脱酸素剤組成物に添加することは可能である。
【００６６】
適した光開始剤は、当該技術分野で公知であり、例えば米国特許第５，９８１，６７６号に開示されており、これを参照してその全体を本明細書に取り込む。光開始剤の例は、これらに限定されないが、ベンゾフェノン、ｏ−メトキシ−ベンゾフェノン、アセトフェノン、ｏ−メトキシ−アセトフェノン、アセナフテンキノン、メチルエチルケトン、バレロフェノン、ヘキサノフェノン、α−フェニル−ブチロフェノン、ｐ−モルホリノプロピオフェノン、ジベンゾスベロン、４−モルホリノベンゾフェノン、ベンゾイン、ベンゾインメチルエーテル、４−ｏ−モルホリノデオキシベンゾイン、ｐ−ジアセチルベンゼン、４−アミノベンゾフェノン、４’−メトキシアセトフェノン、置換された及び置換されていないアントラキノン、α−テトラロン、９−アセチルフェナントレン、２−アセチルフェナントレン、１０−チオキサンテノン、３−アセチルフェナントレン、３−アセチルインドール、９−フルオレノン、１−インダノン、１，３，５−トリアセチルベンゼン、チオキサンテン−９−オン、キサンテン−９−オン、７−Ｈ−ベンズ［ｄｅ］アントラセン−７−オン、ベンゾイン  テトラヒドロピラニルエーテル、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）−ベンゾフェノン、１’−アセトナフトン、２’−アセトナフトン、アセトナフトン及び２，３−ブタンジオン、ベンズ［ａ］アントラセン−７，１２−ジオン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、α，α−ジエトキシ−アセトフェノン、α，α−ジブトキシ−アセトフェノン等を含む。ローズベンガル、メチレンブルー及びテトラフェニルポルフィンのような一重項酸素を生成する光感受性物質を、光開始剤としても適用できる。重合体の開始剤は、ポリエチレンカーボンモノオキシド（polyethylene carbon monoxide）及びオリゴ［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（‘１−メチルビニル）フェニル］プロパノン］を含むことができる。光開始剤の使用により、酸素捕捉特性のより速い、より効果的な開始を提供することができる。化学線を使用する場合（以下に記載のように）、開始剤は、生成するのによりコストがかからず、有害性が少ないと考えられる、より長い波長での開始もまた提供することができる。米国特許第６，５１７，７７６号Ｂ１は、光開始剤としてのベンゾフェノン誘導体及び長波長ＵＶ吸収体の使用を詳細に記載しており、これを参照してその全体を本明細書に取り込む。
【００６７】
光開始剤が使用される場合、その初期の機能は、照射に曝される上での酸素捕捉の開始の増強及び促進であると考えられる。光開始剤の量は多様であってよい。取り込まれる量は、存在するモノマーの量及び種類、使用される照射の波長及び強度、使用される抗酸化剤の性質及び量、使用される光開始剤の種類、及び、甲状腺薬剤に悪影響を及ぼす能力に依存するであろうと思われる。光開始剤の量は、どのように捕捉組成物を使用するかにも依存する。例えば、もし、光開始剤コーティング組成物が、使用される照射に対していくぶん不透明な層の下に置かれるならば、より多くの開始剤が必要となり得る。しかしながら、最も多くの目的のために、使用時の光開始剤の量は、全組成物の重量の０．０１から１０％の範囲にあるであろう。酸素捕捉の開始は、以下に記載するように、包装物を光活性化又は電子ビーム照射に曝すことにより達成することができる。
【００６８】
抗酸化剤は、配合及び成型の間に、構成成分の分解を抑制するために、壁の中に取り込んでも良い。本明細書中に定義されるような抗酸化剤は、甲状腺薬剤の酸化的分解又はポリマーの架橋を阻害する何れかの物質である。典型的に、このような抗酸化剤は、重合物の処理を容易にするために及び／又はそれらの有用な寿命を延長するために添加される。適した抗酸化剤は、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ｌｒｇａｎｏｘ．ＲＴＭ、１０１０、２，６−ジ（ｔ−ブチル）４−メチル−フェノール（ＢＨＴ）、２，２’−メチレン−ビス（６−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾ−１）、トリフェニル亜リン酸、トリス（ノニルフェニル）亜リン酸、テトラ−ビスメチレン−３−（３，５−ジターシャリブチル−４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メタン及びジラウリルチオジプロピオン酸を含むことができる。
【００６９】
本発明に関して、抗酸化剤は、照射されていない際に酸素を捕捉するための誘導期間を延長するのに使用することができる。包装物による酸素の捕捉を開始することが所望される場合、このような照射が医薬品組成物中のレボチロキシンのような甲状腺薬剤に悪影響を与えず、本発明の目的に反しない条件で、包装物（及び取り込まれた光開始剤の何れか）を照射に曝すことができる。
【００７０】
存在できる抗酸化剤の量は、酸素の捕捉に影響を与えることができる。上記のように、このような物質は、酸化又は重合体のゲル化を防ぐために、通常、酸化可能な有機化合物又は構造的な重合体中に存在する。典型的に、抗酸化剤は重量の約０．０１から１％で存在することができる。しかしながら、例えば、上記のような誘導期間を調整することが所望される場合には、さらなる量が、添加されても良い。
【００７１】
抗酸化剤が包装の部分として含まれるとき、それは、甲状腺薬剤剤、更に薬剤の形成及び処理時に結果として混合されて存在するその他の物質の酸化を防ぐ量で使用することができる。好ましくは、その量は、開始後、結果として生じる層、フィルム又は物の捕捉活性を妨害する量より少なくするべきである。要求される特定の量は、組成物の特定の成分、使用される特定の抗酸化剤、成型される物を形成するのに使用される熱処理工程の程度及び量、並びに酸素捕捉を開始させるために適用される照射の量及び波長に依存するものであり、従来の方法によって決定することができる。典型的に、それらは、重量で約０．０１〜１％存在する。
【００７２】
容器の中の医薬品組成物に含まれることができる他の添加剤は、これらに限定されないが、賦形剤、色素、染料、安定剤、加工助剤、可塑剤、発火遅延剤、抗霧剤、衝撃緩衝剤、表面潤滑剤、デネスティング剤(denesting agents)、安定剤、結晶化補助剤、紫外線吸収剤、触媒不活性化剤、着色料、核形成剤、アセトアルデヒド低減剤、再加熱低減剤、分岐剤、発泡剤、反応促進剤、及び本発明の医薬品組成物中のレボチロキシンのような甲状腺薬剤に悪影響を与えないその他の物質の何れかを含む。
【００７３】
本発明は、上記のように、適切な柔らかい詰め物が、錠剤の上の容器内部に充填物として提供できることを意図する。錠剤の量がボトル又は容器の容量より少ない場合、容器内の丸薬が揺れること、又は、輸送の間又は他の通常の取扱いにおいて、部分的に満たされた容器内で錠剤の比較的自由な前後の動きによって、それらが破砕されるおそれのある機会を防ぐために、錠剤の上と容器上部の間の空間を塞ぐためにこのような詰め物を挿入するのが通例である。このような詰め物は、綿又は他の適した物質の小さな塊であってもよい。このような詰め物は、ヘッドスペース内を満たし、酸素を減少させるために使用することができることを、本発明は意図する。本発明は、さらに、このような詰め物が、本明細書中に記載される酸素捕捉物質の１つでレースのようなひもにしてもよいことを意図する。
【００７４】
医薬品組成物中のレボチロキシンを含む甲状腺薬剤に有害な悪影響を与えず、又は、本発明の目的に反しないならば、酸素捕捉を促進する遷移金属触媒を含むポリマーが、誘導期間を減少させるために、もしするならば、酸素の捕捉を開始する前に、化学線に曝してもよい。酸化可能な有機化合物及び遷移金属触媒を含むフィルムを化学線に曝すことによる酸素捕捉を開始させるための公知の方法は、米国特許第５，２１１，８７５号で考察されており、この開示を参照してその全体を本明細書に取り込む。化学線されないと長い誘導期間を有するが、化学線に曝された後は短い誘導期間か又は実質的に誘導期間を有さない、本発明の組成物が特に好ましい。化学線により活性化される組成物は、窒素環境で包装又は保管されるような、特別な調製又は保管条件なしで保管することができる。このような組成物は、酸素の捕捉に関して、化学線で活性化される高い能力を維持する。このように、酸素捕捉は、所望されるときに活性化することができる。
【００７５】
この方法で使用される照射は、光、例えば、紫外線又は約２００〜約７５０ｎｍの波長、好ましくは約２００〜６００ｎｍの波長、最も好ましくは約２００〜４００ｎｍの波長を有する可視光であってもよい。この方法で使用されるとき、捕捉する組成物のグラム当たり少なくとも１ジュールで、脱酸素剤を曝すことが好ましい。曝露の一般的な量は、グラム当たり１０〜２０００ジュールの範囲である。照射は、約２から２００キログレイ（kiloGray）、好ましくは約１０から１００キログレイの線量で、電子ビーム照射であってもよい。照射の他の供給源は、ガンマ線、Ｘ線及びコロナ放電のような電離放射線を含む。照射持続時間は、存在する光開始剤の量及び種類、曝される層の厚さ、その間にある層の厚さと不透明さ、存在する何れかの抗酸化剤の量、並びに照射源の波長及び強度を含むいくつかの因子に依存するが、これらに限定されるものではない。処理の間、ポリオレフィン及び類似のポリマーの加熱（例えば、１００〜２５０℃）により提供される照射は、効果を得るための引き金とはならない。
【００７６】
本発明は、容器壁内に酸素を捕捉する組成物を含む容器を意図するが、酸素を捕捉する組成物の使用は、レボチロキシン製剤を有する容器内に酸素を捕捉する又は酸素を吸収する挿入物を加えることによっても達成することができる。この挿入物は、甲状腺製剤との直接の接触から酸素吸収物質を物理的に分離する手段を提供する小さな小包、カートリッジ、小型の缶、小袋又は他の品であってもよい。Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社は、甲状腺保管ボトルに挿入されても良い抗酸化剤小包の１つの例を生産する。Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ  ｐａｃｋｅｔは、食品グレードの鉄及び粘土を含む。粘土は湿気の供給源を提供し、鉄が酸化され、それによりボトル内の空気中の酸素が除去され、このようにして甲状腺薬剤、例えばレボチロキシン製剤が曝される酸素の量が減少する。しかしながら、粘土が使用される場合、粘土由来の湿気が、甲状腺薬剤を分解又は悪影響を与え、本発明の目的に反する量で存在してはならないことに留意すべきである。
【００７７】
本発明の１つの態様において、このような小包が、さらに酸素の吸収を助けるために、そしてそれによりさらに甲状腺ホルモン製剤、すなわち甲状腺薬剤の安定性を増加させるために、甲状腺ホルモン製剤を有する酸素浸透性又は酸素不浸透性容器に挿入される。このような典型的な小包は、ＦｒｅｓｈＰａｋ（登録商標）（ファルマ酸素吸収小包：Pharma O2 Absorbing Packet）であってもよい。
【００７８】
酸素捕捉組成物の使用は、酸素捕捉特性を提供するために、金属ホイル、ポリマーフィルム、詰め物、金属化フィルム、紙又はボール紙のような物質の上に酸素捕捉組成物を被覆することによって、行っても良い。この組成物は、単一層又は多層の強固な厚い壁のプラスチック容器又はボトル（一般的に、８〜１００ミルの範囲の厚さ）のような物を作る際に、又は、単一層又は多層の柔軟性のあるフィルム、とりわけ薄いフィルム（３ミルより薄いか又は約０．２５ミルと同程度薄い）を形成する際にも有用であることができる。本発明の開示全体に使用されるように、「ミル」という用語は、インチの１／１０００ｔｈの長さを表示する測定の単位である。
【００７９】
本発明の組成物のいくつかは、当業者に公知の方法を使用してフィルムに形成されても良い。これらのフィルムは、単独で又は他のフィルム又は物質と組み合わせて使用しても良い。それゆえに、本発明の容器は、ボトル壁、トレー、容器基部又はふたを含んでいてもよい。
【００８０】
本発明に従った酸素捕捉層を含む物品は、単一層又は多層、例えば１つの捕捉層と付加的な層から構成されても良い。このような包装物品は、当業者に公知のいくつかの異なる方法によって形成することができる。例えば、酸素捕捉単一層の前もって角を形作られた包装物品は、ブロー成形法（例えば、伸張、注入、押し出し及び再加熱）で調製することができる。多数の層を有し酸素を捕捉する前もって角を形作られた包装物品は、ブロー成形法、コーティング又はラミネーション、その他の方法を使用して調製することができる。例えば、酸素捕捉層を含むあらかじめ切断及び刻み目を付けられた材料を折り畳んでそして密閉することが、酸素を捕捉するボール紙を組み立てるために使用されてもよい。
【００８１】
酸素捕捉物質を含む層は、何れかの有用な形態であっても良い；例えば、Ｍｙｌａｒ(登録商標)フィルム、袋又は他の柔軟性のある包装として最終的に加工処理することのできる「延伸された」又は「熱で収縮可能な」フィルムを含むストックフィルムであってもよい。酸素捕捉物質の層は、包装内部の空間に置かれるシート状挿入物又は袋の形態であっても良い。酸素捕捉物質の層は、容器壁内又は容器のふた又はキャップに付随して又は中に置かれたライナーの形態にあっても良い。酸素捕捉物質の層は、上記の物の何れかの上に被覆するかラミネートしてもよいし、重合体の（例えば、ポリエステル）フィルムのような固相支持体上に被覆してもよい。
【００８２】
容器の壁の着色料の量及び容器壁の厚さは、多様であっても良い。これらの差異は、容器の壁への酸素浸透性にさらなる影響を与えることができる。
【００８３】
容器の上部が密封される方法も、多様であって良い。本発明の態様において、容器は、容器を密封するために容器開口部を覆う場所にライナーを保持する適合されたカップ状の形状をしたキャップで構成されている栓に、取り付けられている。シールは、熱誘導シールであってもよい。他の有用なシールは、圧力感受性接着剤、熱接着剤、光硬化性接着剤及び二種混合接着剤（エポキシ樹脂のような）などの接着剤を含む。接着は、接着剤を必要としない超音波的な溶接のような技術によって遂行することもできる。充填材料（例えば、綿）は、投与量単位の欠け又は割れのような成分のいかなる損傷も防ぐように、密封される前に、容器に添加されていてもよい。熱誘導シールは、環境から剤形を保護する手段として、及び、何れの変形も防ぐ（そして明白なものとする）手段として、プラスチックボトルの上部を密封するために、一般に医薬品業界で使用される。許容されうる密封を達成するために、好ましくは、誘導シールとボトルは、対応付けられる。誘導密封の手順は、当業者に公知であり、例えば、「"Induction Sealing Guidelines", R.M. Cain (Kerr Group、Inc.) 1995」及び「W,F. Zito, "Unraveling the Myths and Mysteries of Induction Sealing", J. Packaging Tech., 1990」に記載されており、これらの内容を参照してその全体を本明細書に取り込む。
【００８４】
本発明に従った、シールは気密である。ある好ましい実施形態において、シールはＳａｆｅ−Ｇｕａｒｄ  ＳＧ−９０  Ｉｎｎｅｒｓｅａｌ（誘導シール）である。ＳＧ−９０シールは、アルミホイル及び密封可能なポリエステルフィルムを使用する。ＳＧ−９０の保護的な特性は、ＳＧ−７５Ｍの特性と同じである。ある態様において、６０ｃｃの丸形ボトルに対するキャップの大きさは約３３ｍｍである。
【００８５】
本発明では、酸素捕捉能力を有するボトルキャップライナーの使用も意図する。このようなライナーは、酸素の混入の原因となりうるものに対して良好な防御を与えるであろうと考えられる。また、キャップライナーはボトル中のヘッドスペースに直接接触しているので、酸素を捕捉するボトルキャップライナーは、ヘッドスペースの酸素を除去に対する、さらなる捕捉能力を提供するために使用することができる。このようなボトルキャップライナーは、乾燥及び湿性条件で酸素捕捉能力を有する脱酸素剤のコポリエステルで構成されていてよい。キャップライナーの環境は、湿気の存在下でのみ捕捉能力を有する他の捕捉剤、例えば鉄ベースの脱酸素剤の使用を許容する。鉄ベースの脱酸素剤を含むボトルキャップライナーは、米国特許第４，８４０，２４０号に開示されており、その内容を参照してその全体を本明細書に取り込む。ボトルキャップライナーに任意的に脱酸素剤を使用すること及びその量は、本発明の多層状ボトルの酸素捕捉能力及び／又は保管寿命を制御することに関する別の態様に記述している。
【００８６】
本発明で意図される好ましいボトルキャップライナーは、ボトルキャップの外部層（金属又はプラスチック）と酸素透過性の（及び鉄ベースの捕捉剤に対する水蒸気も浸透可能な）内部ライナーとの間に脱酸素剤を含む。透過性内部ライナーは、ヘッドスペースの酸素を捕捉剤に到達させ、それにより酸素が消費されるのを許容する一方で、ボトルに詰められた生成物から捕捉剤を分離する働きをする。外部の金属又はプラスチック層、内部の酸素を透過させるライナー／層及びそれらの間の脱酸素剤を含むこのようなボトルキャップは、ボトル充填時に直ちに使用するための準備として、先立って組み立てられ、（必要があれば酸素が減少した環境で）保管することができる。このように、酸素を捕捉するボトルキャップライナーの使用は、ボトル充填工程に正確に適合するように、酸素捕捉能力及び／又は保管寿命を調節することをさらに可能にする。
【００８７】
ＰＥＴ容器の使用のように、本発明に記載のごとく、容器壁に酸素バリアーを提供することは、その中に保管され密封される甲状腺ホルモン医薬品組成物が、延長された保管期間、例えば少なくとも約１８ヶ月間の後、増加した力価を維持することを可能にする。本発明の好ましい態様において、レボチロキシン組成物の力価は、促進されたエイジング条件で９０日間保管後、同条件ではあるが、ＨＤＰＥ容器等の酸素が浸透可能な密封された容器に保管された同じ組成物の力価よりも、約３．５％大きい。
【００８８】
酸素曝露に対するさらなる保護を提供するために、いったん本発明の容器がレボチロキシン医薬品製剤とともに包装されると、包装された容器は非反応性ガス又は真空下でパージされてもよい。概して、この集合体は、すべての空気を除去するために、真空の容器に通され、この工程においてガスでパージされてもよい。本発明に関して好ましいガスは、希ガス（すなわち、Ｈｅ、Ｎｅ、Ａｒ、Ｋｒ、Ｘｅ及びＲｎ、周期表第１８族）、窒素、二酸化炭素及び不活性又は非反応性のガスの何れかを含むが、これらに限定されるものではない。当業者であれば、本発明に適したガスを決定することができるであろう。例えば、「publication of Nitron Europe,www.ntron.com/igselection.htm」を参照されたい、そしてその内容を参照してその全体を本明細書に取り込む。
【００８９】
本発明に関して最も好ましいガスは、窒素である（適した技術及び設備は、例えば商品名「Ｍｕｌｔｉｖａｃ」として医薬品分野で公知である）。図６は、ボトルが密封される前にボトルから酸素を除去するために窒素でパージされたボトル中に包装されたレボチロキシン医薬品組成物の２８日間にわたる力価（対表示量（％）で測定）を測定した研究からのデータを図示する。促進された条件（すなわち６０℃）下、窒素でパージされたＰＥＴボトルに包装されたレボチロキシン錠剤は、約２８日間でわずか約５．８％のみの力価を失う。これらの結果は、窒素でパージされたＨＤＰＥボトルに包装された錠剤についての結果、これは約２８日間で約１６．９％の力価を失うこと、及び、窒素でパージされないＨＤＰＥボトルに包装された錠剤についての結果、これは約２８日間で約２７．４％の力価を失うこと、と比較される。この検討によると、パージされたＰＥＴボトルについての結果は、パージされたＨＤＰＥボトルの結果の約３倍、パージされないＨＤＰＥボトルの結果の約４．５倍という、力価に関して、予期しない顕著な増加を示す。促進された条件下でこのような結果が得られたので、このようなＰＥＴボトル又は本発明に従った他の容器が、本明細書に教示されるような不活性ガスでパージされると、ＣＲＴ条件下で１８ヶ月にわたる表示された力価についての損失は、大きく減少する。
【００９０】
酸素曝露に対する更なる防御を、新規な改良包装技術によって提供することができる。従来、レボチロキシン錠剤は、錠剤が分配に適した大容量のＨＤＰＥ容器に包装される前の一定期間、錠剤の製造後、酸素浸透性の袋に保管され、そして例えばＨＤＰＥからなる酸素浸透性のドラム缶に保管される。各々のドラム缶は３５ｋｇまでのレボチロキシン錠剤を保持することができる。今や酸素がレボチロキシン分解の主な元凶であることが見出されたため、この技術は、包装工程前の期間、レボチロキシン分解に寄与している。
【００９１】
この欠点は、本発明により、製造後及び包装前の期間に、レボチロキシン錠剤又は他の固体剤形を保管する様々な手段を介して、今や克服された。より特異的には、本発明は、製造と包装の間の期間に、酸素が枯渇した環境にすることを意図する。例えば、この目的は、製造に続き包装前に、酸素不浸透性の袋及びドラム缶に、レボチロキシン錠剤又は他の固体剤型を保管することによって遂行することができる。保管のための酸素バリアー袋及びドラム缶の使用は、さらに錠剤の安定性を増加し、酸素による分解を遅らせるであろうと信じられる。
【００９２】
本発明に従い使用できる酸素不浸透性の袋の１つの例は、ＰＡＫＶＦ４  ｂａｇ（Ｉｍｐａｋ社）である。あるいは、酸素不浸透性の袋は、２つの層を含み、ここで外側の層はＭｙｌａｒ(登録商標)（ポリエステル）又はＭｙｌａｒ(登録商標)ホイル（金属化ポリエステル）のような酸素不浸透性物質から構成され、内側の層は酸素不浸透性物質又はＨＤＰＥのような酸素浸透性物質の何れかで構成されていてもよい。さらなる別の方法として、２袋システム（内袋及び外袋）が用いられてもよく、ここで錠剤が保管される内袋はＨＤＰＥ袋であり、ＨＤＰＥ袋が保管される外袋はＭｙｌａｒ(登録商標)ホイル袋である。いったん錠剤が袋の中に保管されると、袋は保管の間、酸素からさらに保護されるよう密封される。シールは、留め金、ジップロック式又は熱シールのような適した手段の何れかで実施することができる。
【００９３】
本発明で意図されるさらなる態様において、ドラム缶は、ＰＥＴ及びＭｙｌａｒ(登録商標)ホイルのような酸素不浸透性の物質で形成され及び／又は覆われていてもよい。
【００９４】
以下に本発明の態様を図解する。
【００９５】
ある態様において、本発明は、レボチロキシン治療の必要があるヒトの治療に関して、効果的な量のレボチロキシン及び医薬賦形剤を含んでなる、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物を提供し、ここで、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物は、密封された酸素不浸透性の容器に促進されたエイジング条件で約９０日間保管されると、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、同様の促進されたエイジング条件下で密封された酸素浸透性の容器に保管されたときよりも、少なくとも約３．５％多いの甲状腺ホルモン力価を有する。
【００９６】
別の態様において、本発明は、レボチロキシン治療の必要があるヒトの治療に関して、効果的な量のレボチロキシン及び医薬賦形剤を含んでなる、甲状腺ホルモン医薬品組成物を提供し、ここで、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物は、密封された酸素不浸透性の容器に従来の保管条件で約１８ヶ月間保管されると、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、同様の従来の保管条件下で密封された酸素浸透性の容器に保管されたときよりも、少なくとも約３．５％多い甲状腺ホルモン力価を有する。
【００９７】
別の態様において、本発明は、減少した酸素含有量を有する密封可能な酸素不浸透性の容器からなる、甲状腺ホルモン医薬品組成物を含む医薬品包装物を提供する。
【００９８】
別の態様において、本発明は、減少した酸素含有量を有する密封された酸素不浸透性の容器からなる、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品を含む医薬品包装物を提供し、ここで、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物は、当該密封された酸素不浸透性の容器に従来の保管条件で約１８ヶ月間保管された後に、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、従来の保管条件下で密封された酸素浸透性の容器に保管されたときよりも、少なくとも約３．５％多い甲状腺ホルモン力価を有する。
【００９９】
別の態様において、本発明は、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物を包装する方法を提供し、当該方法は（１）酸素が減少した条件下で酸素不浸透性の容器に当該甲状腺ホルモン医薬品組成物を入れること；及び（２）容器を密封することを含む。
【０１００】
別の態様において、本発明は、甲状腺ホルモン治療の必要があるヒトの治療に関して、効果的な量の甲状腺ホルモン及び医薬賦形剤を含んでなる、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物を提供し、ここにおいて、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物は密封された酸素不浸透性の容器に保管され、更に、当該容器は密封される前に酸素を除去するため窒素でパージされる。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、密封される前に酸素を除去するため窒素でパージされた密封された酸素不浸透性の容器からなる、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物を含む医薬品包装物を提供し、ここで、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物は、当該密封された酸素不浸透性の容器に促進されたエイジング条件で約２８日間保管された後に、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、促進されたエイジング条件下で同じ期間、密封される前に酸素を除去するため不活性ガスでパージされなかった密封された酸素浸透性の容器に保管されたときよりも、少なくとも約２１．６％多い甲状腺ホルモン力価を有する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、（１）当該甲状腺ホルモン医薬品組成物を容器内に保管すること；（２）酸素を除去するために不活性ガスで容器をパージすること；及び（３）容器を密封することを含む、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物を包装する方法を提供する。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、甲状腺ホルモン治療の必要があるヒト及び医薬品賦形剤の処置に関して、効果的な量の甲状腺ホルモンを含んでなる、固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物を提供し、ここで、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物は、脱酸素剤を含む密封された容器に促進されたエイジング条件で約９０日間保管されると、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、同様の促進されたエイジング条件下で脱酸素剤を含まない密封された容器に保管されたときよりも、少なくとも約８．３％多い甲状腺ホルモン力価を有する。
【０１０４】
減少した酸素含有量を有し、さらに脱酸素剤を含む密封された容器からなる、甲状腺ホルモン医薬品組成物を含む医薬品包装物であり、ここで、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物は、当該容器に促進されたエイジング条件で約９０日間保管されると、当該甲状腺ホルモン医薬品組成物が、同様の促進されたエイジング条件下で脱酸素剤を含まない密封された容器に保管されたときよりも、少なくとも約８．３％多い甲状腺ホルモン力価を有する。
【０１０５】
当該密封された容器に促進されたエイジング条件で約９０日間保管されると、促進されたエイジング条件下で約９０日間脱酸素剤を含まない密封された容器に保管されたときよりも、少なくとも約８．３％多い甲状腺ホルモン力価を有する甲状腺ホルモン医薬品組成物を提供するために、（１）酸素が減少した条件下で脱酸素剤を有する容器内に当該甲状腺ホルモン医薬品組成物を保管すること；及び（２）容器を密封することを含む、促進されたエイジング条件で約９０日間の保管後、増加した甲状腺ホルモン力価を提供する固形の経口投与単位形態の甲状腺ホルモン医薬品組成物を包装する方法。
【０１０６】
本発明は、以下の実施例によってさらに図解されるであろう。以下の実施例は、図解のためにのみに与えられ、本発明、その精神又は範囲から逸脱することなく、可能な多くの明かな変法を限定するものとして見なされることはない。
（実施例）
【実施例１】
【０１０７】
ポリエチレンテレフタレートと高密度ポリエチレンで包装されたレボチロキシン錠剤ＵＳＰ包装についての安定性比較検討
ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）に包装された、１７５μｇのレボチロキシン（Ｌｅｖｏｘｙｌ（登録商標））錠剤の安定性が、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）に包装されたレボチロキシン錠剤の安定性と比較された。この検討は、ＨＤＰＥ容器と比較して、ＰＥＴ容器に保管されている結果を、一定の間隔後のレボチロキシン薬製品の化学的及び物理的特性で評価した。
【０１０８】
制御された室温（ＣＲＴ）条件下（２５℃±２℃，６０％ＲＨ±５％，４０本のＨＤＰＥボトル及び２０本のＰＥＴボトル）及び促進されたエイジング（ＡＡ）条件（４０℃±２℃，７５％ＲＨ±５％，１５本のＨＤＰＥボトル及び１０本のＰＥＴボトル）で、保管安定性の分析テスト結果が集められ、ＡＡ条件は、１、２、３及び４ヶ月間隔でテストされ、ＣＲＴサンプルは以下の間隔、０、１、２、３、６、９、１２、１５及び１８ヶ月でテストされた。これらの検討結果は要約され、それは図７の表及び図１〜４に表される。
【０１０９】
ＰＥＴに包装されたレボチロキシン錠剤は、ＨＤＰＥボトルに包装されたレボチロキシン錠剤と比較して、ＡＡ条件下で３（４）ヶ月を通じて優れた力価の結果となり、ＣＲＴ条件下で等価な結果となった。
【０１１０】
（包装の構成）
この検討システムは、６０ｃｃの丸形ＰＥＴボトルである。ボトルは、名目上０．６ｍｍの厚みの壁を有する。６０ｃｃボトルより壁が厚く、さらに着色剤を有する代替の４０ｃｃＰＥＴボトルも使用することができる。実験用の６０ｃｃＰＥＴボトル及び対応するキャップは、Ａｌｌ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ社（フロリダ州マイアミ）（カタログ番号６０Ｓ３３ＷＰＥＴ及びＳ３３ＷＳＧ９０ＰＲＴＧ）から取得した。実験対象（ＰＥＴ）及び対照（ＨＤＰＥ）のボトル及びキャップの規格は、表１に示した。
【０１１１】
【表１】
2008525527.tif 000003
【０１１２】
ＰＥＴボトルの名目上の容量は６０ｃｃ、ＨＤＰＥは４０ｃｃであり、それらはボトル首部にオーバーフローした容量は含んでいなかった。実際の内部容量は、既知の高さ及び半径を有する円柱として首部を近似し、名目上の容量にその容量を加算することによって計算された。首部の高さ及び半径の測定は表２に見出される。ボトルの図に基づくと、６０ｃｃのＰＥＴボトルは、４０ｃｃのＨＤＰＥボトルよりおよそ５０％大きい容量を有していた。
【０１１３】
【表２】
2008525527.tif 000004
【０１１４】
対照（４０ｃｃＨＤＰＥ、１００錠）及び検討（６０ｃｃＰＥＴ、１５０錠）は、両方とも手作業で包装された。６０ｃｃボトル内の錠剤の量は、より大きなボトルに存在するさらなるヘッドスペース及び表面積を補正するために、１００錠の包装の構成から１５０錠剤に増やした。両者の構成は、低水分ポリエステル（ＬＭＰ）コイラーを含む。
【０１１５】
（酸素曝露量の概算）
錠剤を基準とした３ヶ月間にわたる酸素曝露量が概算された。
（容量）
ヘッドスペースの酸素含有量が、２つのボトルの容量の２１％であることが概算された。ボトルの全容量は、上記表２に記載され、表３の「ヘッドスペース」として示される。
【０１１６】
【表３】
2008525527.tif 000005
【０１１７】
（表面積）
各々のボトルの酸素移入量が、表面積及び構築物の材料によって決定された。酸素の浸透を測定するのに使用されたテスト方法は、単一の温度条件でのみ実施し、そのため一つの計算のみが以下に示される。
【０１１８】
６０ｃｃのＰＥＴボトルの表面積は、一端が開放された円柱として概算された。ボトルの測定により、直径１．５１２インチ及び高さ２．７８０インチであることが示された。
表面積（ＳＡ）＝２πｒｈ＋πｒ２
ＳＡ＝２π（０．７５６ｉｎ）（２．７８ｉｎ）＋π（０．７５６ｉｎ）２
ＳＡ＝１３．２１ｉｎ２＋１．７９６ｉｎ２
ＳＡ＝１５．００６ｉｎ２
４０ｃｃのＨＤＰＥボトルの表面積が計算され、１８．０８５ｉｎ２であると示された。
酸素移入量の計算は、酸素透過率、時間及び表面積の結果として得られた。
【０１１９】
【表４】
2008525527.tif 000006
【０１２０】
表４の酸素透過率は、名目上の大気中の酸素含有量（２０．８％）から調整された。
（方法）
表５に記載される方法のプロトコールが、以下の実施例２及び３に詳細に記載される。
【０１２１】
テスト          方法                制限                            
力価            実施例２          ９０．０〜１１０．０％（対表示量）
安定性          実施例３          ９０．０〜１１０．０％（対表示量）
【０１２２】
（力価）
初期の力価のアッセイは、以下の実施例２に記載される方法に従って実施した。残りの時点は、実施例３の方法を使用してテストした。
【０１２３】
甲状腺ホルモン医薬品組成物の酸素曝露時間とともに減少することとテスト期間を通じた表示量により密接な製品の安定性及び力価維持との間の関係を、この検討で調査した。錠剤の力価について認可された安定性規格は、表示量の９０．０−１１０．０％であった。促進されたエイジング検討（ＡＡ）からＰＥＴ構成で収集されたデータは、１８ヶ月間の制御された室温検討と同様に、錠剤は許容される基準内であることを示した。力価データは、表５及び６、並びに図７及び１〜４に作表される。ＰＥＴボトルの力価は、ＨＤＰＥボトルのものより良く保存された。
力価は、ＡＡ条件で４ヶ月後のＨＤＰＥボトルより、ＰＥＴボトルで２．３％良く維持されることが見出された。力価は、ＣＲＴ条件で１８ヶ月後のＨＤＰＥボトルより、ＰＥＴボトルで３．８％良く維持された。
【０１２４】
【表５】
2008525527.tif 000007
【表６】
2008525527.tif 000008
【０１２５】
（結果）
安定性サンプルのアッセイテストは、実施例３に記載されたＨＰＬＣ−ＰＤＡ（Photo Diode Array）方法で行われた。全てのサンプル製剤は、ＵＳＰレボチロキシン標準と定量的に比較した。
【０１２６】
全てのサンプルは、適切な時点でテストされた。ＡＡ条件で保管されたサンプルは、９０日後の力価に関して力価規格内にあった（すなわち、表示量の９０．０−１１０．０％）。ＣＲＴ条件下で保管されたサンプルは、９０日間隔での力価規格に全て適合し、テストプロトコールの１８ヶ月間十分にその力価を維持し続けた。安定性プロファイルは、図７及び図１〜４に示される。
【０１２７】
ＣＲＴ条件下でＰＥＴボトル及びＨＤＰＥボトルに保管された錠剤の力価は、検討の初期において、本質的に等価であった。これは、両ボトル中のヘッドスペースに存在する酸素は、検討の開示時点においてほぼ同じだからである。しかしながら、酸素は、ＨＤＰＥボトルを透過するがＰＥＴボトルを透過しないので、ＰＥＴボトルの利点は検討のより後の時点での力価の減少を防ぐことができる能力にあった。
【０１２８】
従って、促進されたエイジングプロファイルは、時間とともにＰＥＴボトルの増加された有効性を示した。４０℃の温度は、ＰＥＴボトル及びＨＤＰＥボトル両者の透過率を促進した。ＨＤＰＥボトルは、本来的により酸素浸透性であるので、より影響を受けた。ＰＥＴボトル内に含まれるサンプルは、９０日後の時点で、ＨＤＰＥボトル内に含まれるサンプルより３．５％のより大きな力価を示したので、ＰＥＴボトルは、甲状腺ホルモン組成物の安定性及び力価の維持の点で、ＨＤＰＥボトルのそれより優れていた。
【０１２９】
（考察）
ＡＡデータは、ＰＥＴボトルがＨＤＰＥボトルより良く錠剤の力価を維持することを示した。この利点は、３ヶ月（９０日）間の促進テストの間、測定可能であった。ヘッドスペースに存在する酸素が、初期のＣＲＴ及びＡＡデータを本質的に同一とするという仮説があったが、酸素浸透率が、検討の継続する期間を通じて、より良い力価を維持することでＨＤＰＥボトルとＰＥＴボトルを区別した。
【０１３０】
ＣＲＴデータは、９０日後に本質的に等価であったが、より後の時点では、ＨＤＰＥボトルより、ＰＥＴボトルが安定性及び力価を維持するという点で異なった。ＡＡデータは、ＰＥＴボトルが最初の３０日で顕著により少ない力価の損失を示し、より後の時点でＨＤＰＥボトルとは異なることを示した。力価データは、表６及び図７に表される。
【実施例２】
【０１３１】
プロトコール−錠剤中のレボチロキシンナトリウムの力価テスト
（機器）
・スクリューキャップ付き圧力ボトル、１００、２５０及び５００
・１００．０ｍＬ、２５０．０ｍＬ、５００．０ｍＬ及び１０００．０ｍＬの低防化学線（琥珀色）容量フラスコ
・クラスＡの容積測定２．０、５．０、１０．０、２５．０、５０．０及び１００．０ｍＬの（ＴＤ）ピペット
・パスツールピペット
・オートサンプラー用バイアル
・オートサンプラー用バイアルキャップ
・再密封できる隔壁（Re-sealable Septa）
・５０ｍＬ、１０００ｍＬ又は２０００ｍＬメスシリンダー
・使い捨てガラス遠心分離管
・化学天秤
・ボルテックス・ミキサー（Vortex Mixer）
・遠心分離機
・２２５ｎｍの波長に検出器を有するＨＰＬＣ
（試薬）
・アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
・水（ＨＰＬＣグレード）
・リン酸（８５％試薬グレード）
・レボチロキシン標準品（ＵＳＰ）
・リオチロニン標準品（ＵＳＰ）
【０１３２】
溶液：移動相（１リットル当たり）
このプロトコールは、移動相の調製に関して１リットル当たりを基準に調製した。十分な移動相が、完全なＨＰＬＣ解析に対して必要とされるように調製された。リオチロニン及びレボチロキシン間の分解能を保証するために、移動相の組成物は以下に挙げたように使用した。
【０１３３】
７３０ｍＬのＨＰＬＣグレードの水を、メスシリンダーを使用して計量し、適した大きさの容器に移した。２７０ｍＬのアセトニトリルを、メスシリンダーを使用して計量し、同じ容器に移した。０．５ｍＬのリン酸（８５％）を、容積測定ＴＤピペットを使用して計量し、同じ容器に移した。混合物を撹拌棒を用いて混合した。移動相は、外気温度になるようにした。
移動相を、脱気し、オンライン又は手動の何れかでフィルター及び真空ポンプを使用して濾過した。
【０１３４】
抽出溶液（１リットル当たり）
これは、抽出溶液の調製に関して１リットル当たりの基準である。十分な抽出溶液がサンプル調製として必要とされるように調製した。
６５０ｍＬのＨＰＬＣグレードの水を、１０００ｍＬメスシリンダーを使用して計量し、適した大きさの容器に移した。３５０ｍＬのアセトニトリルを、１０００ｍＬメスシリンダーを使用して計量し、同じ容器に移した。０．５ｍＬのリン酸（８５％）を、容積測定ＴＤピペットを使用して計量し、同じ容器に移した。混合物が撹拌棒を用いて混合した。抽出溶液は、外気温度になるようにした。
【０１３５】
【表７】
2008525527.tif 000009
１．  標準複製物についてのＲＳＤは、レボチロキシンについて２．０％以下である。
２．  分解能因子（Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ（登録商標））は、サンプル注入を伴って進行するために、５以上である。
３．  非対称性（Ｔ）は、１．５以下である。
【０１３６】
（標準調製物）
すでに水分含有量が決定されたレボチロキシン及びリオチロニンＲＳのみが使用された。
【０１３７】
Ｔ４ストック標準（Ｔ４−Ａ）：
２５ｍｇのＵＳＰのレボチロキシンＲＳを正確に秤量し、抽出溶液を使用して２５０．０ｍＬの琥珀色容量フラスコに定量的に移した。４０ｍＬの抽出溶液を、５０ｍＬのメスシリンダーを使用して添加した。それは２０分間そのままに放置しておいた。組成物は、各々３０秒間で５回超音波処理し、１０秒間回転し、そして４０ｍＬの抽出溶液を５０ｍＬのメスシリンダーを使用して各々の超音波処理の間に添加した。抽出溶液は、容量を合わせるため希釈に使用された。溶液は、少なくとも１０回完全に逆さにした。Ｔ４の濃度は約１００μｇ／ｍＬであった。
【０１３８】
Ｔ３ストック標準（Ｔ３−Ａ）：
２５ｍｇのＵＳＰのリオチロニンＲＳを正確に秤量し、抽出溶液を使用して２５０．０ｍＬの琥珀色容量フラスコに定量的に移した。４０ｍＬの抽出溶液を、５０ｍＬのメスシリンダーを使用して添加した。それは２０分間そのままに放置しておいた。それは、各々３０秒間で５回超音波処理し、１０秒間回転し、そして４０ｍＬの抽出溶液を５０ｍＬのメスシリンダーを使用して各々の超音波処理の間に添加した。抽出溶液は、容量を合わせるため希釈に使用された。溶液は、少なくとも１０回完全に逆さにした。Ｔ３の濃度は約１００μｇ／ｍＬであった。
【０１３９】
Ｔ３中間標準（Ｔ３−Ｂ）：
１．  １０ｍＬのストックＴ３−Ａを、５００．０ｍＬのタイプＡ琥珀色容量フラスコに分注した。
２．  抽出溶液は、約２μｇ／ｍＬのＴ３濃度となるよう、容量を合わせるため希釈に使用し、少なくとも１０回完全に逆さにして混合した。
Ｔ３／Ｔ４実験用標準：
１．  ストック標準Ｔ４−Ａ及び中間標準Ｔ３−Ｂの各々から５０．０ｍＬを分注し、５００．０ｍＬのタイプＡ琥珀色容量フラスコに移した。
２．  抽出溶液を、容量を合わせるため希釈に使用し、溶液は少なくとも１０回完全に逆さにして混合した。実験用標準の濃度は、Ｔ３が約０．２μｇ／ｍＬそしてＴ４が１０．０μｇ／ｍＬであった。
【０１４０】
注記：ストックＡ標準の濃度は、以下の式によって計算された：
（標準重量（ｍｇ）×（１００％−水濃度（％））×１０００（μｇ／ｍＬ））／（２５０×１００（％））＝ストック標準濃度（μｇ／ｍＬ）
ここにおいて、水濃度（％）は、ＵＳＰの標準品ラベル及び／又はＵＳＰのＧｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜１１＞のＵＳＰ標準品の指示により決定される。
【０１４１】
Ｔ３中間標準は、以下の式によって計算された：
（（ストック標準Ｔ３−Ａ濃度（μｇ／ｍＬ））×（Ｔ３−Ａの容量））／（フラスコ容量）  ＝Ｔ３濃度（μｇ／ｍＬ）
【０１４２】
Ｔ４／Ｔ３実験用標準は、以下の式によって計算された：
Ｔ４：（（ストック標準Ｔ４−Ａ濃度（μｇ／ｍＬ））×（Ｔ４−Ａの容量））／（フラスコの容量）＝Ｔ４濃度（μｇ／ｍＬ）
Ｔ３：（（Ｔ３中間標準Ｔ３−Ｂ濃度（μｇ／ｍＬ））×（Ｔ３−Ｂの容量））／（フラスコの容量）＝Ｔ３濃度（μｇ／ｍＬ）
全てのストック及び実験用標準は、０〜４℃で保管された。ストック及び標準品の有効期限は、溶液が調製された日から１週間であった。
【０１４３】
（サンプル調製）
少なくとも２０錠剤が、平均の錠剤重量を得るために、実際に計測された。平均の錠剤重量が計算された。
利用する錠剤の数と抽出溶液の容量を決定するサンプル調製表（表８を参照されたい）が、錠剤の用量に基づいて解析された。
【０１４４】
特定の数の錠剤を計測し、サンプルの重さとして記録した。特定の数の錠剤は、表８に挙げられているような、適切な大きさのスクリューキャップ付きボトルに入れられた。適切な量の抽出溶液を、スクリューキャップ付きボトル中に分注した。錠剤は、ときどき回転しながら少なくとも２０分間粉々にした。このサンプルは１分以上ボルテックス攪拌した。同じサンプル溶液の一部を、遠心分離管に移し、１分以上又は上清が透明になるまで〜３０００ｒｐｍで遠心分離した。上清の一部が、遠心分離管からパスツールピペットを使用してオートサンプラー用バイアルに移した。バイアルを、再密封できる隔壁（Re-sealable Septa）及びキャップで密封した。
【０１４５】
【表８】
2008525527.tif 000010
【０１４６】
（手順）
サンプル調製物の注入が、２回カラムに注入された。両方の注入の分析ピークの応答が記録され、２つの値が平均化された。表示量（％）は、ピーク応答の平均値を使用して計算された。レボチロキシンナトリウムＴ４の表示量（％）は、以下の式を使用して計算された：
・レボチロキシンナトリウムＴ４の計算のＬＣ（％）：
（サンプルＴ４面積の平均）×（Ｔ４標準濃度（μｇ／ｍＬ））×（サンプル容量）×（７９８．８５）×１００（％）／（（標準Ｔ４面積）×（サンプル錠剤の数）×（７７６．８７）×（表示量）＝ＬＣ（％）
ここにおいて、
７９８．８５は、ナトリウム塩としてのレボチロキシンの分子量；及び
７７６．８７は、レボチロキシン標準に基づく分子量である。
【実施例３】
【０１４７】
プロトコール−レボチロキシンナトリウム錠剤の安定性解析
（機器）
・１００ｍＬ、２５０ｍＬ及び５００ｍＬのスクリューキャップ付き圧力ボトル
・１００ｍＬ、２５０ｍＬ、５００ｍＬ及び１０００ｍＬの低防化学線（琥珀色）容量フラスコ
・２．０ｍＬ、５．０ｍＬ、１０．０ｍＬ、２５．０ｍＬ、５０．０ｍＬ及び１００．０ｍＬのクラスＡ（ＴＤ）容積測定ピペット
・パスツールピペット
・オートサンプラー用バイアル
・オートサンプラー用バイアルキャップ
・再密封できる隔壁（Re-sealable Septa）
・５０ｍＬ、１０００ｍＬ又は２０００ｍＬメスシリンダー
・使い捨てガラス遠心分離管
・化学天秤
・ボルテックス・ミキサー（Vortex Mixer）
・遠心分離機
・２２５ｎｍの波長に検出器又は２００〜８００ｎｍに設定できるＰＤＡを有するＨＰＬＣ
（試薬）
・アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
・水（ＨＰＬＣグレード）
・リン酸（８５％試薬グレード）
・レボチロキシン標準品（ＵＳＰ）
・リオチロニン標準品（ＵＳＰ）
【０１４８】
溶液：移動相（１リットル当たり）
調製物は、移動相の調製に関して１リットル当たりを基準にした。完全なＨＰＬＣ解析に対して必要とされる十分な移動相を調製する。
リオチロニン及びレボチロキシン間の分解能を保証するために、以下に挙げた移動相の組成物が使用された。
【０１４９】
７３０ｍＬのＨＰＬＣグレードの水を、メスシリンダーを使用して計量し、適した大きさの容器に移した。２７０ｍＬのアセトニトリルを、メスシリンダーを使用して計量し、同じ容器に移した。０．５ｍＬのリン酸（８５％）を、容積測定ＴＤピペットを使用して計量し、同じ容器に移した。得られた組成物は、撹拌棒を用いて混合した。移動相は、外気温度になるようにした。移動相を、０．４５ラム（lam）のフィルター及び真空ポンプを使用して脱気した。
【０１５０】
抽出溶液（１リットル当たり）
これは、抽出溶液の調製に関して１リットル当たりの基準である。十分な抽出溶液はサンプル調製として必要とされた。
６５０ｍＬのＨＰＬＣグレードの水を、１０００ｍＬメスシリンダーを使用して計量し、適した大きさの容器に移した。３５０ｍＬのアセトニトリルを、１０００ｍＬメスシリンダーを使用して計量し、同じ容器に移した。０．５ｍＬのリン酸（８５％）を、容積測定ＴＤピペットを使用して計量し、同じ容器に移した。得られた組成物は、撹拌棒を用いて混合した。抽出溶液は、外気温度になるようにした。
【０１５１】
【表１０】
2008525527.tif 000011
１．  標準複製物についてのＲＳＤは、レボチロキシンについて２．０％以下であった。
２．  リオチロニン及びレボチロキシンピーク間の分解能因子（Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ（登録商標））は、５．０以上であった。
３．非対称性（Ｔ）は、１．５以下であった。
【０１５２】
（標準調製物）
すでに水分含有量が決定されたレボチロキシン及びリオチロニンＲＳが使用された。
レボチロキシンストック標準（Ｔ４−Ａ）：
約２５ｍｇのＵＳＰレボチロキシンＲＳを秤量し、抽出溶液を使用して２５０ｍＬの琥珀色容量フラスコに定量的に移した。およそ４０ｍＬの抽出溶液を、５０ｍＬのメスシリンダーを使用して添加した。得られた組成物は少なくとも２０分間そのままに放置しておいた。それは、各々少なくとも３０秒間で５回超音波処理し、少なくとも１０秒間回転した。４０ｍＬの抽出溶液を、５０ｍＬのメスシリンダーを使用して各々の超音波処理の間に添加した。抽出溶液は、容量を合わせるため希釈に使用した。得られた組成物は、少なくとも１０回完全に逆さにして混合した。Ｔ４の濃度は約１００μｇ／ｍＬであった。
【０１５３】
リオチロニンストック標準（Ｔ３−Ａ）：
２５ｍｇのＵＳＰのリオチロニンＲＳを正確に秤量し、抽出溶液を使用して２５０ｍＬの琥珀色容量フラスコに定量的に移した。およそ４０ｍＬの抽出溶液を、５０ｍＬのメスシリンダーを使用して添加した。得られた組成物は少なくとも２０分間そのままに放置しておいた。それは、各々少なくとも３０秒間で５回超音波処理し、少なくとも１０秒間回転した。４０ｍＬの抽出溶液を、５０ｍＬのメスシリンダーを使用して各々の超音波処理の間に添加した。抽出溶液は、容量を合わせるため希釈に使用した。得られた組成物は、少なくとも１０回完全に逆さにして混合した。Ｔ３の濃度は約１００μｇ／ｍＬであった。
【０１５４】
リオチロニン中間標準（Ｔ３−Ｂ）：
１．  １０ｍＬのストックＴ３−Ａを、５００ｍＬの琥珀色容量フラスコに分注した。
２．  抽出溶液を、約２μｇ／ｍＬのＴ３濃度となるよう、容量を合わせるため希釈に使用した。得られた組成物は、少なくとも１０回完全に逆さにして混合した。
リオチロニン／レボチロキシン（Ｔ３／Ｔ４）実験用標準：
１．  ストック標準Ｔ４−Ａ及び中間標準Ｔ３−Ｂの各々から５０．０ｍＬを分注し、５００ｍＬの琥珀色容量フラスコに移した。
２．抽出溶液を、容量を合わせるため希釈に使用し、得られた組成物は少なくとも１０回完全に逆さにして混合した。
【０１５５】
実験用標準の濃度は、Ｔ３が約０．２μｇ／ｍＬ及びＴ４が１０μｇ／ｍＬであった。
注記：ストックＡＴ３及びＴ４標準の濃度は、以下の式によって計算された：
（標準重量（ｍｇ）×（１００％−水濃度（％））×１０００（μｇ／ｍＬ））／（２５０）×１００（％）＝ストック標準濃度（μｇ／ｍＬ）
ここにおいて、水濃度（％）は、ＵＳＰの標準品ラベル及び／又はＵＳＰのＧｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜１１＞のＵＳＰの標準品の指示により決定される。
【０１５６】
Ｔ３中間標準は、以下の式によって計算された：
（（ストック標準Ｔ３−Ａ濃度（μｇ／ｍＬ））×（Ｔ３−Ａの容量））／（フラスコ容量）＝Ｔ３濃度（μｇ／ｍＬ）
【０１５７】
Ｔ３／Ｔ４実験用標準は、以下の式によって計算された：
Ｔ４：（（ストック標準Ｔ４−Ａ濃度（μｇ／ｍＬ））×（Ｔ４−Ａの容量））／（フラスコの容量）＝Ｔ４濃度（μｇ／ｍＬ）
Ｔ３：（（Ｔ３中間標準Ｔ３−Ｂ濃度（μｇ／ｍＬ））×（Ｔ３−Ｂの容量））／（フラスコの容量）＝Ｔ３濃度（μｇ／ｍＬ）
全てのストック及び実験用標準は、０〜４℃で保管された。ストック及び標準品の有効期限は、溶液が調製された日から１週間であった。
【０１５８】
（サンプル調製）
少なくとも２０錠剤が、平均の錠剤重量を得るために、計測された。平均の錠剤重量が計算された。
サンプル調製表１１は、利用する錠剤の数と抽出溶液の容量を決定するために示され、錠剤の用量に基づいて解析された。
【０１５９】
特定の数の錠剤を計測した。特定の数の錠剤は、表１１に挙げられているような、適切な大きさのスクリューキャップ付きボトルに入れられた。表により、適切な量の抽出溶液を、スクリューキャップ付きボトル中に分注した。錠剤は、ときどき回転しながら少なくとも２０分間粉々にし、１分以上ボルテックス攪拌した。同じ溶液の一部は遠心分離管に移し、１分以上又は上清が透明になるまで〜３０００ｒｐｍで遠心分離した。遠心分離管からの上清の一部をパスツールピペットを使用してオートサンプラー用バイアルに移した。バイアルは、再密封できる隔壁（Re-sealable Septa）及びキャップで密封した。
【０１６０】
【表１１】
2008525527.tif 000012
【０１６１】
（手順）
サンプル調製物の注入が、２回カラムに注入された。両方の注入の分析ピークの応答が記録され、それらの値が平均化された。表示量（％）は、ピーク応答の平均値を使用して計算した。レボチロキシンナトリウムＴ４の表示量（％）は、以下の式を使用して計算した：
レボチロキシンナトリウムＴ４の計算のＬＣ（％）：
（サンプルＴ４面積の平均）×（Ｔ４標準濃度（μｇ／ｍＬ））×（サンプル容量）×（７９８．８５）×１００（％）／（（標準Ｔ４面積）×（サンプル錠剤の数）×（７７６．８７）×（表示量）＝ＬＣ（％）
ここで、
７９８．８５は、ナトリウム塩としてのレボチロキシンの分子量；及び
７７６．８７は、レボチロキシン標準に基づく分子量である。
【実施例４】
【０１６２】
酸素吸収小包及び急速冷却による温度分解の防止法を用いるＬｅｖｏｘｙｌ（登録商標）錠剤の包装
（導入）
レボチロキシンナトリウム錠剤のような甲状腺ホルモン組成物の圧縮下での急速な冷却又はこのような薬の包装中に脱酸素剤を封入することが、薬剤の安定性及び力価を維持するか否かを調べるために、この検討は実施された。安定性検討は、１７５μｇのＬｅｖｏｘｙｌ（登録商標）錠剤を利用した。検討は、４０℃及び３０℃で実施した。この温度は、甲状腺ホルモン組成物が錠剤製造時、及び製造後すぐの錠剤原体での保管条件で曝されるであろう温度を模倣して選択された。錠剤が製造されると、それらは３６℃付近で（圧縮後直ちに）圧力から解放され、原体として保管される際の室温に達するまで８〜１２時間要する。このように、初期に圧縮時の高温に曝されることが、初期の力価の減少の触媒となっているのか、そして圧縮後すぐに錠剤を冷却することで力価の減少を防止できるか、をこの検討で調べた。さらに、錠剤原体での保管時における脱酸素剤の使用、及び期間を通じて錠剤中のレボチロキシンナトリウムの安定性及び力価に与える脱酸素剤の影響も、この検討で調べた。
【０１６３】
検討は、１７５μｇのレボチロキシンナトリウム錠剤の１００錠のボトルから酸素を除去するために、酸素を吸収する小包挿入物（ＦＲＥＳＨＰＡＸ／ファルマ酸素吸収小包：Pharma O2 OXYGEN ABSORBING PACKETS）を使用するよう設計され、これにより酸化反応を防止した。
【０１６４】
酸化は、Ｌｅｖｏｘｙｌ（登録商標）についての安定性プロファイルを説明することのできる過程である。ボトル中の酸素の量はボトルが密封されているときは一定であるが、酸素が時と共にボトル中の壁を通じて浸透するかもしれない。ボトル内に密封される酸素が酸化により消費されると、ボトル中に残存している空気の酸素の割合が減少する。酸化過程の支援に利用することができる酸素がより少なくなるので、過程は遅くなる。力価減少の最も高い速度は、初期に見られる。「初期に」は、３ヶ月内、おそらく２週間程のわずかな期間を意味する。この初期の減少の後、速度は遅くなり１８〜２４ヶ月の間に安定化するかもしれない。期間を通じた力価の典型的なグラフは、直線よりむしろ対数的として特徴付けられる。酸素が酸化過程の開始前にボトルから除去されると、錠剤は酸化を受けず、製品の力価が改善する。
【０１６５】
（錠剤組成物）
１７５μｇのＬｅｖｏｘｙｌ（登録商標）錠剤の１００錠バッチが、この検討のために選択され、以下に説明するように包装された。
（包装の構成）
錠剤は、以下の４つの条件下に、１００錠のＨＤＰＥボトル中に包装された。
Ａ：  標準の１ｇのシリカゲル乾燥剤
Ｂ：  ＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）
Ｃ：  乾燥剤なし
Ｄ：  市販可能なロットから確保する。
【０１６６】
（方法）
圧縮：
１）  レボチロキシンナトリウム錠剤が、錠剤に圧縮された。
２）  １ドラム缶の錠剤が、圧縮された。
３）  錠剤の圧縮操作がされている間、錠剤は５分間受け皿（catch pan）（両サイド）に保留された（２５，０００錠剤と概算された）。
４）  ４つ足のプラスチックスリーブ（sleeve）の一端が２回ヒートシールされた。
５）  錠剤は、袖の中に置かれた。この袖は、４分の１より多くは充填されなかった。さらなる袖が、必要に応じて使用された。
６）  可能な限り多くの空気が、袖から排除された。
７）  袖の開放端が、２回ヒートシールされた。
８）  錠剤は、袖の内部に均等に広げられ、２〜８℃に維持された冷蔵庫の棚に置かれた。
９）  錠剤は、最低２時間冷蔵庫にとどめた。
【０１６７】
包装：
１）  袖の錠剤は冷蔵庫から取り出され、シールを破く前に外気温度と均衡化させた。
２）  冷却された錠剤は、これら３つの条件下で、ＣＲＣキャップ及び誘導シール（induction seals）を有する４０ｃｃボトルで冷却して、包装した。
ａ．単一の１ｇのシリカゲル乾燥剤を有する小型の缶容器と共に
ｂ．単一のＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）と共に
ｃ．乾燥剤なしで
ｄ．（以下、番号１１を参照されたい）
３）  各々の条件で最低４０ボトルが調製された。
４）  手動の計測により、４０ボトルの各々に１００錠剤を添加した。
５）  ボトルを、Ｃｏｍｐａｋ  Ｊｒ  ｓｅａｌｅｒを使用して密封した。
６）  以下に記載されるように、条件Ａ、Ｂ及びＣ（最低１２０ボトル）下で包装された全ての製品は、適切な安定性テスト条件下に置かれた。
７）  使用されずに残った袖の錠剤は、破壊された。
８）  バッチの残りは、正常な成分を使用して正常な条件下で、販売可能な製品として１００ｃｔで包装された。さらに４０ボトルが、要求により正常に保持された品質として、上記テストで必要とされた。これは条件「ｄ」である。
【０１６８】
品質制御実験：
１）  十分な放出テストを、供給源バッチについて実施した。
２）  初期の力価テストは、実施例２と同様に包装後テストとして説明されるように、テストボトルで実施した。
安定性テスト：
１）  選択されたバッチ、対象及びテストのボトルのそれぞれから３９ボトルを受け取る
２）  各々の１０ボトルは、ＡＡ容器に保管した。
３）  各々の２０ボトルは、ＣＲＴ容器に保管した。
４）  残りのボトルの全ては、保持ケージに置かれた。
５）  ＡＡ及びＣＲＴ条件の全ての対象及び検討ボトルは、以下の経過時にテストした：
ａ．１、２及び３週
ｂ．１ヶ月
ｃ．２ヶ月
ｄ．３ヶ月
６）  サンプルは、実施例３の方法を使用して安定性についてテストした。
（結果）
力価：
力価テストの結果は、表１２に示す。
【０１６９】
【表１２】
2008525527.tif 000013
【０１７０】
（急速冷却）
条件Ａ及びＤ（表１２を参照されたい）は、同じ包装で包装された。違いは、条件Ａが包装前に冷却されたことであった。初期の力価の違いは、０．５％であり、検討の終わりの時点では、その違いはＣＲＴ条件でわずか０．２％、ＡＡ条件で０．１％、そして外気に保持した場合には違いがなかった。全ての条件で、違いは分析の変動内に良くおさまった。従って、冷却手順は、この製品の初期の力価又は分解率に絶対的な影響を与えなかった。圧縮時の急速冷却は、錠剤に害も利益も与えなかった。
【０１７１】
（酸素及び湿度）
条件Ａ、Ｃ及びＤ（表１２を参照されたい）は、この検討において有意な相違を示さなかった。これら３つの条件に違いがなかったことは、乾燥剤は製品の安定性についての因子ではないことを示していた。条件Ｃは乾燥剤を含まず、全ての条件で乾燥された錠剤と等価であることを示した。
【０１７２】
条件Ｂは、他の包装構成と比べて測定可能な改善を示した。ＣＲＴ又は保持条件で減少は見られず、ＡＡ検討ではわずかに２．２％の減少を示した。その他の全ての条件では、最低でも、外気に保持した場合２．７％、ＣＲＴ条件で２．９％又はＡＡ条件で１０．１％減少した。ボトルから酸素を除去することは、力価の減少を防止した。熱は、ＡＡ検討においての因子であるが、しかしながら、酸素の除去は熱に関連した力価の減少を防止した。脱酸素剤のボトルは、ＣＲＴ条件で実施された対照の値より、ＡＡ条件でより良い値示した。ＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）を使用したボトルから酸素を除去することは、力価の減少を防止した。
【実施例５】
【０１７３】
レボチロキシンナトリウムの安定性に対する乾燥剤及び酸素の影響の測定
（導入）
この検討では、強制的な分解条件（６０℃）下で、原料であるレボチロキシンナトリウムの保管に関して湿度及び酸素の影響を調べた。
高い温度及び湿度が、レボチロキシンナトリウムの力価の減少に寄与することが知られている。このように、乾燥剤が湿度の低い環境を作り出すために包装に添加され、製品の保管寿命に減少した湿度が与える影響がテストされた。この検討でも、脱酸素剤として、ＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）を使用した。この脱酸素剤は、包装で１％よりも低い酸素レベルに減少させた。全てのサンプルは、４０ｃｃのＨＤＰＥボトルに包装した。
【０１７４】
（方法）
手順：
サンプル調製：
１．  ６０ｇの原料であるレボチロキシンナトリウム物質自体を選択した。
２．  レボチロキシンは、実験室の条件下で初期の力価を決定するために、繰り返してアッセイした。
４．  サンプルを、実験室の条件下で調製した。
５．  ３ｇを、４０ｃｃボトルの１８本の各々に分配した。
６．  １ｇの乾燥剤を、６本のボトルの各々に添加した。
７．  単一のＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）を、６本のボトルの各々に添加した。
８．  残りの６本は、乾燥剤及びＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）の両方が無い状態で包装した。
９．  ボトルを、Ｃｏｍｐａｋ  Ｊｒ  Ｓｅａｌｅｒ及び適したＣＲＣキャップを使用してキャップし、シールした。
１０．全てのボトルを、６０℃のオーブン内に置いた。
１１．サンプルは、実施例２に記載のように力価を測定すると共に、各々の間隔でテストの未開封のサンプルボトルを使用して、３週間かけて１週間間隔で水分含有量をテストした。
（結果）
テストの結果は、表１３に示されている。
【０１７５】
【表１３】
2008525527.tif 000014
【０１７６】
（考察）
ＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）：
ＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）と共に包装された、原料であるＡＰＩは、安定であるように見られた。水分含有量は、元々の水分含有量の１％以内であり、力価の減少は３週間でわずか０．４％であった。ＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）挿入物は、２つの方法で包装されたボトル内における空気を変更する。その第一の機能は、酸素感受性の薬剤製品を保存するために酸素を取り除くことであった。その第二の機能は、４０〜５０％の相対的な湿度を維持することであった。これは、酸素を除去する能力を支持するために、小包内の食品グレードの鉄に湿気を提供した。
【０１７７】
シリカゲル乾燥剤：
１ｇのシリカゲル乾燥剤とともに包装されたサンプルは、水分含有量及び力価の保持に関して、３つの条件のうち最も悪い状況となる。この構成は、最初の１週間でその水分含有量の１％以上が減少し、３週間の検討でその力価の２．８％が減少した。レボチロキシンナトリウムの乾燥アッセイにおける減少は、真空条件下の乾燥剤の存在の６０℃で実施した。
【０１７８】
外気での保管：
この条件は、シリカゲル乾燥剤を伴うＡＰＩに比べて、水分の減少及び力価の減少の速度がより遅いことが示された。これは、ＡＰＩの水分含有量とその安定性の間に関連性があることを示唆した。
【０１７９】
酸素：
ＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）を使用することにより酸素を除去することは、極端な温度に対してもサンプルの力価を維持するように見えた。大気の酸素を含んでいる他のサンプルでは、酸素がレボチロキシンとの反応に消費されてしまうと、分解が停止した。実施例４では、より多くの酸素が利用でき、そしてレボチロキシンと接触しているので、より多くの力価の減少が示された。
【０１８０】
湿度：
湿度は、サンプルの安定性に有害であるようには見えなかった。実際に、いくつかの有利な効果を有しているのかもしれない。この検討において、水分含有量及び力価の減少は同時に起こり、最も大きな力価の減少のサンプルは、乾燥剤とともに包装されていた。さらに、脱酸素剤は、粘土および食品グレードの鉄を含んでいた。粘土は、鉄が急速に酸化されるように、湿気の供給源を提供する。粘土由来の湿気は、ＡＰＩから水分の減少を防ぎ、力価を保存するように見えた。
【０１８１】
この検討の重要な知見は、温度単独では力価の減少の原因とはならないことであった。３ｇのサンプル全ては、同じ温度に曝された。サンプルは、異なる割合で力価を減少させ、それゆえに温度以外の原因が関係している見られる。酸素は、レボチロキシンナトリウムの分解において律速因子であるので、シリカゲル乾燥剤を有するか又は全く挿入物を有さない条件よりも、ＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）がサンプルの力価を保存することを、結果は示した。ＦｒｅｓｈＰａｘ（ファルマ酸素吸収小包）は、包装内部の空気を変更することにより、甲状腺ホルモン製品の保管寿命を改善した。
【実施例６】
【０１８２】
窒素パージによる包装のヘッドスペースに存在する酸素の減少
この検討は、甲状腺ホルモン医薬品組成物、すなわち４０ｃｃボトルに包装された２５μｇのレボチロキシン錠剤（Ｌｅｖｏｘｙｌ（登録商標））の存在下で、酸素の減少又は除去が、製品の力価、安定性プロファイルを向上させるかを調べるために実施された。力価の減少は、より少ない用量の錠剤でより明白に見られると思われたので、２５μｇの錠剤を使用した。レボチロキシンナトリウムの分解はまた、温度依存性であり、上昇した温度で加速されると想定された。それゆえに、この検討は、強制的な分解（６０℃）の安定性テスト条件下で、レボチロキシン錠剤の異なる包装構成について実施した。
【０１８３】
この検討は、ボトルのヘッドスペースに存在する酸素の減少が、レボチロキシン錠剤の力価、安定性プロファイルについて有意に有利な効果を有することを立証した。Ｎ２でパージされたＰＥＴボトルは、力価の減少において、有意な低下を提供した。検討の終わりの時点（２８日後）でアッセイされた力価は、表示量の約９３．３％であった。Ｎ２のＨＤＰＥボトルについてのアッセイされた力価は、表示量の約８２．２％であった。外気のＨＤＰＥボトルについてのアッセイされた力価は、表示量の約７１．９％であった。これらの結果は図６に示される。
【０１８４】
（手順）
高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）及びポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ボトルが、窒素（Ｎ２）で一面を覆いながら、２５μｇのレボチロキシン錠剤１００個を充填した。このボトルは、その後キャップされ、誘導シールされ（induction sealed）、６０℃安定のチャンバーに置かれた。更なるＨＤＰＥボトルが、外気条件（〜２１％Ｏ２）で、１００錠剤を充填し、キャップし、シールし、そして同時にチャンバーに置いた。サンプルは、その後１週間を基準として取り出され、活性成分の力価をアッセイした。この検討では、レボチロキシン２５μｇを１用量としてボトル当たり１００錠剤使用し、２種の容器、４０ｃｃのＨＤＰＥボトル及び４０ｃｃのＰＥＴボトルを使用した。これらの構成は、２８日間、６０℃の強制的な分解検討に使用した。第１の構成は、ボトル内の酸素の存在を減少させるために、窒素被覆を用いて手作業で包装した。第２の構成は、外気条件で包装した。
【０１８５】
１）  ２本のＬｅｖｏｘｙｌ（登録商標）１０００錠ボトルを入手した。
２）  １２本の高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）の４０ｃｃボトル及び４本のＰＥＴの４０ｃｃボトル及び適したライナーを供給された８個のキャップが得られた。各々のボトルは、その種類及び保管条件で同定された。保管条件及び種類の纏めが、以下の表１４に示される。
３）  ＨＤＰＥ及びＰＥＴボトルを満たすための酸素レベルが減少した気体を提供するために、窒素の供給及び隔離チャンバーが得られた。
４）  適したキャップを有する４本のＰＥＴボトルと８本のＨＤＰＥボトルが、隔離チャンバーの内部に置かれた。Ｌｅｖｏｘｙｌ（登録商標）の１０００錠ボトルが開封され、１００錠剤の８セットが計数された。
５）  窒素の供給が隔離チャンバーに対して開始されれ、その流れはチャンバー内で正の圧力に達するよう調整された。チャンバーは少なくとも１０分間パージされた。正の圧力は、ボトルの充填そしてキャップをする間、チャンバー内部で維持した。
６）  各々のボトルは、充填前に全体にパージされた。１００錠剤が８本のボトルの各々に入れられた。ボトルは、充填後パージされた。携帯用の誘導シール機を、ボトルを密封するのに使用し、ボトルにキャップをした。
７）  残っている４本のＨＤＰＥボトルに、外気条件で１００錠剤を充填した。キャップをボトルに置き、手でキャップを閉めた。ボトルは以前に説明したように密封した。
８）  密封されたボトルは、６０℃での安定性テスト用に置いた。
【０１８６】
（安定性解析（品質制御実験））
１）  検討時に得られた錠剤サンプルの全てを、力価についてアッセイした（実施例２の上記力価アッセイを参照されたい）。
２）  力価アッセイを含む初期のテストを、対照から得られた錠剤について実施した。
３）  ７、１４、２１及び２８日に、適切なボトルが、各々のボトル及び対照から錠剤の力価をアッセイするために選び、テストした。
【０１８７】
（結果）
各々の構成のサンプルは、１週間ベースに採取され、力価をアッセイされた。表１４は、各々のテスト観測点で各々の構成について得られたテスト結果を示す（図６は、そのデータのグラフを示す）。結果は、Ｎ２で覆われたサンプルは、強制的な分解の安定性テスト条件によって悪影響を受けないという、明らかな傾向を示した。各々の構成は、力価の減少について明かな傾向を示したが、ＰＥＴのＮ２で覆われたサンプルは、ＨＤＰＥのＮ２で覆われたサンプルと同じ割合では低下せず、力価の表示量についてＵＳＰ規格を満たすようである。外気の空気条件で包装されたＨＤＰＥサンプル（ＨＤＰＥ  ＡＭＢ）は、力価について最も大きな低下を示した。このことは予想され、本検討で使用された厳しい保管条件（６０℃で２８日間保管）を与えるこの処方と、他の強制的な分解の安定性検討結果と一致した。
【０１８８】
【表１４】
2008525527.tif 000015
＊この減少は、９９．３％の対照の平均力価をベースにして計算する。全ての値は、対表示量である。
【実施例７】
【０１８９】
ＰＥＴ環境で酸素含有量が減少することの力価に与える影響の評価
薬剤の表示量と比較して、甲状腺ホルモン医薬品組成物の安定性及び力価の維持に酸素の曝露が与える影響を時間と共にテストするために、酸素が減少した環境を設定した。酸素が減少した環境（２％）で４０ｃｃのＰＥＴボトルに１００錠包装された、３つの濃度のレボチロキシン錠剤（Ｌｅｖｏｘｙｌ（登録商標））（２５μｇ、１２５μｇ及び３００μｇ）を３ヶ月間、促進された安定性条件及び制御された室温条件下でテストした。ＨＤＰＥボトルの壁は、名目上の厚さ０．８ｍｍを有し、ＰＥＴボトルでは０．６ｍｍである。
【０１９０】
ＰＥＴボトルに添加された乾燥剤は、湿気のある蒸気の透過を補正するために３ｇに増量した。１００錠剤を有する４０ｃｃのＨＤＰＥボトル中の外気の空気を、この検討の対照として使用した。３つのサンプル濃度（２５μｇ、１２５μｇ及び３００μｇ）が、表１５に記載されるように包装された。対照に添加された乾燥剤は１ｇであり、ＰＥＴ容器の閉鎖系は、増量した乾燥剤の添加を含む。
【０１９１】
【表１５】
2008525527.tif 000016
【０１９２】
サンプルは手作業で包装した。ＨＤＰＥ対照は、外気の条件下で包装した。ＰＥＴボトルは、１．０％〜３．０％の範囲で定常の酸素数値を達成するまで窒素を流したグローブボックス内で包装した。ボトルは、グローブボックス内で閉じ、密封した。各々の構成からのサンプルボトル２本ずつについて、初期のテストのために実験室へ運ばれる前に、ヘッドスペースに存在する酸素含有量をテストした。安定性について各々の時点で、力価アッセイに使用した１本のボトルから、酸素について試料を採取した。
【０１９３】
サンプルは、促進された安定性の条件（ＡＡ：４０℃／７５％ＲＨ）及び制御された室温条件（ＣＲＴ：２５℃／６０％ＲＨ）で３ヶ月間、３０、６０及び９０日間テストされた。実施例９のテスト方法を、サンプルのテストに使用した。
【０１９４】
（ヘッドスペースの酸素）
ヘッドスペースに存在する酸素含有量を、安定性テストの間隔の各々において測定した。表１６は、ヘッドスペースに存在する酸素の測定について示す。
本検討は、ＰＥＴが酸素の減少した環境を維持することが可能であることを示した。更に、ＨＤＰＥボトル内の酸素の測定は、酸素が活発に消費されていることを示唆する。
【０１９５】
【表１６】
2008525527.tif 000017
【０１９６】
（力価）
３つの錠剤濃度全ての、促進されたエイジング検討（ＡＡ）から酸素が減少したＰＥＴ構成、更に３ヶ月間の制御された室温検討で収集されたデータは、期間を通じて錠剤がその力価を維持することを示した。酸素が減少したＰＥＴ環境における力価は、ＨＤＰＥボトルで保存されるよりも良く保存された。
【０１９７】
【表１７】
2008525527.tif 000018
【実施例８】
【０１９８】
酸素が減少した雰囲気で包装される３つの濃度の甲状腺ホルモンの力価の比較
３ヶ月間の促進された安定性プロトコールを、酸素が減少した雰囲気で、ＨＤＰＥ及びＰＥＴの４０ｃｃ及び２２５ｃｃボトルに包装された３つの濃度の甲状腺ホルモン医薬品組成物（Ｌｅｖｏｘｙｌ（登録商標））について実施し、外気で包装された対照と比較した。４０ｃｃのボトルは、甲状腺ホルモン医薬品組成物を１００錠含有し、２２５ｃｃボトルは甲状腺ホルモン医薬品組成物を１０００錠含有した。テストされた甲状腺ホルモン医薬品組成物の３つの濃度は、２５μｇ、１２５μｇ及び３００μｇであった。ＨＤＰＥボトルは、名目上０．８ｍｍの壁の厚さを有し、ＰＥＴボトルは、名目上０．６ｍｍの厚さを有した。
【０１９９】
この検討の対照は、外気で包装される４０ｃｃ又は２２５ｃｃの何れかのＨＤＰＥボトルであった。検討についての２つの構成は、酸素が減少した環境で包装したＨＤＰＥ及びＰＥＴの４０ｃｃ又は２２５ｃｃボトルであった。開口ボトルは、１．０％〜３．０％の範囲で定常の酸素数値を達成するまで窒素を流したグローブボックス内で包装した。ボトルはボックス内で閉じ、密封した。各々の構成から２本のサンプルボトルが、実験室に運ばれる前に、ヘッドスペースに存在する酸素についてテストされた。
【０２００】
サンプルは、促進された安定性条件（ＡＡ：４０℃／７５％ＲＨ）で、３０、６０及び９０日にテストされた。サンプルは、同様に、制御された室温条件（ＣＲＴ：２５℃／６０％ＲＨ）で１２ヶ月間テストされた。全てのテストは、実施例９に記載される方法を利用して行われた。各々のボトルのヘッドスペースに存在する酸素含有量は、何れのサンプルも実験室に持ち込む前に測定された。
【０２０１】
（ヘッドスペースの酸素）
ヘッドスペースに存在する酸素含有量は、各々のテスト間隔で測定された。ＨＤＰＥは、ＰＥＴより酸素浸透性がある。以下の表は、ヘッドスペースに存在する酸素の測定を示す。
【０２０２】
【表１８】
2008525527.tif 000019
【０２０３】
【表１９】
2008525527.tif 000020
【０２０４】
【表２０】
2008525527.tif 000021
【０２０５】
【表２１】
2008525527.tif 000022
【０２０６】
【表２２】
2008525527.tif 000023
【０２０７】
【表２３】
2008525527.tif 000024
【０２０８】
包装された製品からの酸素の除去が、製品の安定性及び力価の維持に、直接的で即効性の有利な影響を与えることが示された。利点は、ＨＤＰＥ又はＰＥＴの何れでも達成できるが、力価保存の点で最も良い結果は、その優れた酸素バリアー特性により、ＰＥＴボトルと組み合わせる酸素が減少した環境の使用によって達成された。ＨＤＰＥボトルは、酸素除去を伴うと利点があるであろうが、しかしながら、ＨＤＰＥボトルは初期の低い酸素環境を長期にわたって保存しないであろう。要するに、データによれば、酸素が減少した環境は、実質的に力価を維持することが示された。最も良い酸素バリアーであるＰＥＴは、低い酸素環境を維持でき、従ってより良く力価を維持できた。結果は更に、図９〜１１に示される。図９は、酸素が減少した条件で包装されたＰＥＴボトル及び外気条件下で包装されたＨＤＰＥボトル中の、２５μｇ濃度のレボチロキシン医薬品組成物錠剤の、対表示量（％）で測定された力価に関する検討からのデータを図解する。サンプルを、促進されたエイジング（ＡＡ）条件（４０℃±２℃，７５％ＲＨ±５％）下に置き、０、１、２及び３ヶ月にテストした。
【０２０９】
図１０は、酸素が減少した条件で包装されたＰＥＴボトル及び外気条件下で包装されたＨＤＰＥボトル中の、３００μｇ濃度のレボチロキシン医薬品組成物錠剤の、対表示量（％）で測定された力価に関する検討からのデータを図解する。サンプルを、促進されたエイジング（ＡＡ）条件（４０℃±２℃，７５％ＲＨ±５％）下に置き、０、１、２及び３ヶ月にテストした。図１１は、酸素が減少した条件で包装されたＰＥＴボトル及び外気条件下で包装されたＨＤＰＥボトル中の、１２５μｇ濃度のレボチロキシン医薬品組成物錠剤の、対表示量（％）で測定された力価に関する検討からのデータを図解する。サンプルを、促進されたエイジング（ＡＡ）条件（４０℃±２℃，７５％ＲＨ±５％）下に置き、０、１、２及び３ヶ月にテストした。図１２は、実施例８の酸素が減少した条件で包装されたＰＥＴボトル及び外気条件下で包装されたＨＤＰＥボトル中の、２５、１２５及び３００μｇ濃度のレボチロキシン医薬品組成物錠剤の組み合わせたデータの平均の、対表示量（％）で測定された力価に関する検討から得られたデータを図解する。サンプルを、ＣＲＴ条件（２５℃±２℃，６０％ＲＨ±５％）下に置き、０、１、２、３、６、９、１２ヶ月にテストした。異なる用量の全ての平均が、提供された。
【実施例９】
【０２１０】
プロトコール−レボチロキシンナトリウム錠剤の安定性解析
（溶液）
移動相Ａは、９５の水：５のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：０．０８のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（ｖ／ｖ／ｖ：容量比）からなる。完全なＨＰＬＣ解析に必要とされる十分な移動相を調製した。
９５０ｍＬのＨＰＬＣ水及び５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を計測し、適した容器に移した。０．８ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を血清学用ピペットを使用して同じ容器に移した。
【０２１１】
移動相Ａ溶液は、攪拌棒及び攪拌プレートを使用して混合した。溶液は、５分間までのヘリウムでスパージすることにより脱気した。
移動相Ｂは、アセトニトリル中に０．０８％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む。完全なＨＰＬＣ解析に必要とされるような十分な移動相を調製した。
【０２１２】
１０００ｍＬのアセトニトリルを計測し、適した容器に移した。０．８ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を血清学用ピペットを使用して同じ容器に移した。移動相Ｂ溶液は、攪拌棒及び攪拌プレートを使用して混合した。溶液は、５分間までのヘリウムでスパージすることにより脱気した。
【０２１３】
抽出溶液は、５５の水：２５のメタノール：２０のアセトニトリル：０．０５のリン酸（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ：容量比）からなる。完全なＨＰＬＣ解析に必要とされる十分な移動相を調製した。
【０２１４】
５５０ｍＬのＨＰＬＣ水、２５０ｍＬのメタノール及び２００ｍＬのアセトニトリルを計測し、１つの適した容器に移した。０．５ｍＬのリン酸（８５％）を、容積測定ＴＤピペットを使用して測定し、同じ容器に移した。抽出溶液は、攪拌棒及び攪拌プレートを使用して混合した。溶液は、外気温度に達するまで放置した。
【０２１５】
Ａ．標準品の調製（２組を調製した）
レボチロキシンストック標準
約３０ｍｇのＵＳＰのレボチロキシン標準品を秤量し、２５０ｍＬの琥珀色ガラスの容量フラスコに定量的に移した。
メスシリンダーを使用して、５０ｍＬのメタノール及び４０ｍＬのアセトニトリルを別々にフラスコに添加した。溶液は、回転して混合し、その後約３０秒間超音波処理した。０．１ｍＬのリン酸をピペットを使用して添加し、回転して十分に混合し、その後約１０秒間又は完全に溶解するまで超音波処理した。
【０２１６】
メスシリンダーを使用して、１１０ｍＬのＨＰＬＣ水を添加し、溶液を十分に混合した。室温で、溶液は、抽出溶液で容量を合わせるために希釈し、１０回逆さにすることにより混合された。レボチロキシンの濃度は、約１２０μｇ／ｍｌであった。
【０２１７】
関連する化合物のストック標準
関連する化合物の標準である３，５−ジヨード−Ｌ−サイロニン、３，３’，５’−トリヨード−Ｌ−サイロニン、リオチロニン、３，３’，５−トリヨードチロ酢酸及び３，３’，５，５’−テトラヨードチロ酢酸の各々の約５ｍｇを、１つずつ正確に秤量し、２５０ｍＬの琥珀色ガラスの容量フラスコに定量的に移した。
【０２１８】
メスシリンダーを使用して、５０ｍＬのメタノール及び４０ｍＬのアセトニトリルを別々にフラスコに添加した。溶液は回転して混合し、その後約３０秒間超音波処理した。
０．１ｍＬのリン酸をピペットを使用して添加し、回転して十分に混合し、その後約３０秒間又は完全に溶解するまで超音波処理した。
【０２１９】
メスシリンダーを使用して、１１０ｍＬのＨＰＬＣ水を添加し、十分に混合した。室温で、溶液を、抽出溶液で容量を合わせるために希釈し、１０回逆さにすることにより混合した。個々の関連する化合物の濃度は、約２０μｇ／ｍｌであった。
【０２２０】
６．０ｍＬのストック標準（約２０μｇ／ｍｌ）を分注し、１００ｍＬの琥珀色ガラスの容量フラスコに移した。溶液を、抽出溶液で容量を合わせるために希釈し、１０回逆さにすることにより混合した。個々の関連する化合物の標準ストックの濃度は、約１．２μｇ／ｍｌであった。
【０２２１】
レボチロキシン及び関連する化合物の実験用標準
レボチロキシンストック標準（約１２０μｇ／ｍｌ）から１０．０ｍＬ、そして関連する化合物の標準ストック（約１．２μｇ／ｍｌ）から１０．０ｍＬを、１００ｍＬの琥珀色ガラスの容量フラスコに分注した。
溶液を、抽出溶液で容量を合わせるために希釈し、１０回逆さにすることにより混合した。レボチロキシンの濃度は、約１２μｇ／ｍｌであり、個々の関連する化合物の濃度は、約０．１２μｇ／ｍｌであった。注記：全てのストック及び実験用標準は、室温で保管した。ストック及び標準品の有効期限は、溶液の調製した日から７日として示した。
【０２２２】
Ｂ．クロマトグラフの条件
・検出器の波長：  ２２５ｎｍ
・分析用カラム：  ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ、１００×４．６ｍｍ、５μｍ、
１２０Å
・保護カラム：    ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＭ、４．０×２０ｍｍ、５μｍ、１２０Å  
ＤＣ  ｇｕａｒｄ  ｃｏｌｕｍｎ
・カラム温度：    外気
・流速：          １．００ｍＬ／分
・注入容量：      １００μＬ
・実行時間：      およそ５０分
・方法：          グラジエント
・移動相：      （Ａ）９５の水：５のＴＨＦ：０．０８のＴＦＡ（ｖ／ｖ／ｖ：容量比）
（Ｂ）アセトニトリル中０．０８％のＴＦＡ
ここにおいて、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０２２３】
【表２４】
2008525527.tif 000025
【０２２４】
Ｃ．システム適合性−実験用標準を用いる注入の６回繰り返しのクロマトグラフ
（許容性の判断基準）
・６回の繰り返し注入でのレボチロキシンのＲＳＤ（％）                ≦２．０％
・６回の繰り返し注入での関連する化合物のＲＳＤ（％）                ≦５．０％
・レボチロキシンと３，３’，５’−トリヨード−Ｌ−サイロニンの間の分解能≧３．０
・レボチロキシン及び関連する化合物のテーリング因子                  ≦２．５
・チェック標準（第２）
・レボチロキシンについてのＲＤ（％）                            ±２％
・関連する化合物についてのＲＤ（％）                            ±１０％
・ブラケット（bracketing）チェック標準（進行中）
・レボチロキシンブランケッティング標準についてのＲＤ（％）      ≦２．０％
・関連する化合物についてのＲＤ（％）                            ≦１０．０％
【０２２５】
Ｄ．サンプル調製
いくつかの錠剤（１０より少なくない）を、平均の錠剤重量を得るために秤量した。サンプルを、レボチロキシンの約１２μｇ／ｍｌの実験用濃度に調製した。
特定の数の錠剤を、サンプル調製表にしたがって秤量し、サンプルの重さを記録した。錠剤を、以下の表２５に挙げられる適切な大きさのスクリューキャップ付きボトルに入れた。
【０２２６】
適切な容量の抽出溶液を分注し、スクリューキャップ付きボトルに移した。錠剤を約１０分間で粉々になるように時々回転した。サンプル溶液を、約１分間又は完全に溶解するまで、ボルテックス攪拌した。
【０２２７】
サンプル溶液の一部を、ガラス遠心分離管に移し、遠心分離管にキャップをした。溶液を、約１５分間又は上清が透明になるまで約３０００ｒｐｍで遠心分離した。
透明な上清の一部を遠心分離管から２つの異なるオートサンプラー用バイアルに移した。注記：サンプル溶液は、通常の実験室条件下で光から保護した場合、５日間安定である。
【０２２８】
【表２５】
2008525527.tif 000026
【０２２９】
Ｅ．ＨＰＬＣ手順
標準及びサンプルの１００μＬのアリコートを、平衡化した液体クロマトグラフィーに注入した。クロマトグラムを記録し、ピーク領域は概略のパラメーターを用いて測定した。
【０２３０】
第２のチェック標準が、システム適合標準が設定された後すぐに注入された。６回以上とはしないサンプル繰り返し注入を、ブラケット（bracketing）チェック標準の間に実施した。ブラケットチェック標準は、サンプル注入直前の標準及びサンプル注入直後の標準を含んでいた。
【０２３１】
Ｆ．レボチロキシンナトリウム及び（公知又は公知でない）関連する化合物の計算
２回のサンプル注入から得られたサンプルのピーク面積は、値を計算する前に平均化した。１つのピーク面積のみが生じた場合は、平均を決定するのに０を１つのピーク面積に使用した。
レボチロキシンナトリウムの割合（％）及び（公知又は公知でない）関連する化合物の割合（％）が、ブラケット（bracketing）標準の平均から計算された。
【０２３２】
計算において、使用したいくつかの共通の略語は以下のものである：
・ＷＦ      ＝標準の水分因子      ＝（１００％−標準中の水（％））／１００％
・ＰＦ      ＝標準の純度因子      ＝標準の純度／１００
・ｍＬ溶液  ＝各々のサンプル調製物の溶液量
・錠剤の数  ＝サンプル調製物中の錠剤の数
・ＬＣ      ＝表示量（μｇ）
【０２３３】
レボチロキシンナトリウム及び公知でない関連する化合物
・レボチロキシンナトリウム（Ｔ４−Ｎａ）（％）＝
（ＰＡｌｅｖｏ／ＰＡｓｔｄ）×（Ｗｓｔｄ（ｍｇ）／２５０ｍＬ）×（１０．０ｍＬ／１００ｍＬ）×（（溶液（ｍＬ）×１０００）／（錠剤の数×ＬＣ））×（ＭＷ−Ｔ４−Ｎａ／ＭＷ−Ｔ４）×（ＷＦ）×１００％
＝（４０×ＰＡｌｅｖｏ×Ｗｓｔｄ×溶液（ｍＬ）×７９８．８５×（ＷＦ））／（ＰＡｓｔｄ×錠剤の数×ＬＣ×７７６．８７）
・公知でない関連する化合物（レボチロキシンナトリウムを基礎とする）（％）＝
（ＰＡｉｍｐ／ＰＡｓｔｄ）×（Ｗｓｔｄ（ｍｇ）／２５０ｍＬ）×（１０．０ｍＬ／１００ｍＬ）×（（溶液（ｍＬ）×１０００）／（錠剤の数×ＬＣ））×（ＭＷ−Ｔ４−Ｎａ／ＭＷ−Ｔ４）×（ＷＦ）×１００％
＝（４０×ＰＡｉｍｐ×Ｗｓｔｄ×溶液（ｍＬ）×７９８．８５×（ＷＦ））／（ＰＡｓｔｄ×錠剤の数×ＬＣ×７７６．８７）
ここにおいて、
ＰＡｌｅｖｏ＝    サンプル中のレボチロキシンのピーク面積応答
ＰＡｉｍｐ＝      サンプル中の公知でない関連する化合物のピーク面積応答
ＰＡｓｔｄ＝      標準中のレボチロキシンの平均ピーク面積応答
Ｗｓｔｄ＝        ｍｇで表されたＵＳＰのレボチロキシン標準品の重量
ＭＷ−Ｔ４＝      レボチロキシンの分子量＝            ７７６．８７
ＭＷ−Ｔ４−Ｎａ＝レボチロキシンナトリウムの分子量＝  ７９８．８５
【０２３４】
公知の関連する化合物
公知の関連する化合物は：３，５−ジヨード−Ｌ−サイロニン（Ｔ２）、リオチロニン（Ｔ３）、３，３’，５’−トリヨード−Ｌ−サイロニン（ｒＴ３）、３，３’，５−トリヨードチロ酢酸（Ｔ３ＯＡｃ）及び３，３’，５，５’−テトラヨードチロ酢酸（Ｔ４ＯＡｃ）である。
・３，５−ジヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ２−Ｎａ）（％）＝
＝（１２×ＰＡ−Ｔ２ｓ×Ｗ−Ｔ２×溶液（ｍＬ）×５４７．１×（ＷＦ×ＰＦ））／（５×ＰＡ−Ｔ２−ｓｔｄ×錠剤の数×ＬＣ×５２５．１）
ここにおいて、
ＰＡ−Ｔ２ｓ＝        サンプル中の３，５−ジヨード−Ｌ−サイロニンのピーク面積
ＰＡ−Ｔ２−ｓｔｄ＝  標準中の３，５−ジヨード−Ｌ−サイロニンのピーク面積
Ｗ−Ｔ２＝            ｍｇで表された３，５−ジヨード−Ｌ−サイロニン標準の重量
５４７．１＝  ３，５−ジヨード−Ｌ−サイロニンナトリウム（Ｔ２−Ｎａ）の分子量
５２５．１＝  ３，５−ジヨード−Ｌ−サイロニン（Ｔ２）の分子量
【０２３５】
・リオチロニンナトリウム（Ｔ３−Ｎａ）（％）＝
（ＰＡ−Ｔ３ｓ／ＰＡ−Ｔ３−ｓｔｄ）×（Ｗ−Ｔ３−ｓｔｄ／２５０ｍＬ）×（（６．０×１０．０）／（１００×１００））×（（溶液（ｍＬ）×１０００）／（錠剤の数×ＬＣ））×（ＭＷ−Ｔ３−Ｎａ／ＭＷ−Ｔ３）×（ＷＦ×ＰＦ）
＝（１２×ＰＡ−Ｔ３ｓ×Ｗ−Ｔ３−ｓｔｄ×溶液（ｍＬ）×６７２．９６×（ＷＦ×ＰＦ））／（５×ＰＡ−Ｔ３−ｓｔｄ×錠剤の数×ＬＣ×６５０．９８）
ここにおいて、
ＰＡ−Ｔ３ｓ＝        サンプル中のリオチロニンのピーク面積
ＰＡ−Ｔ３−ｓｔｄ＝  標準中のリオチロニンのピーク面積
Ｗ−Ｔ３−ｓｔｄ＝    ｍｇで表されたＵＳＰリオチロニン標準品の重量
ＭＷ−Ｔ３−Ｎａ＝    リオチロニンナトリウムの分子量＝    ６７２．９６
ＭＷ−Ｔ３＝          リオチロニンの分子量＝              ６５０．９８
【０２３６】
・３，３’，５’−トリヨード−Ｌ−サイロニンナトリウム（ｒＴ３−Ｎａ）（％）＝
＝（１２×ＰＡ−ｒＴ３ｓ×Ｗ−ｒＴ３×溶液（ｍＬ）×６７３．０×（ＷＦ×ＰＦ））／（５×ＰＡ−ｒＴ３−ｓｔｄ×錠剤の数×ＬＣ×６５１．０）
ここにおいて、
ＰＡ−ｒＴ３ｓ＝      サンプル中の３，３’，５’−トリヨード−Ｌ−サイロニンのピーク面積
ＰＡ−ｒＴ３−ｓｔｄ＝標準中の３，３’，５’−トリヨード−Ｌ−サイロニンのピーク面積
Ｗ−ｒＴ３＝          ｍｇで表された３，３’，５’−トリヨード−Ｌ−サイロニン標準の重量
６７３．０＝      ３，３’，５’−トリヨード−Ｌ−サイロニンナトリウム（ｒＴ３−Ｎａ）の分子量
６５１．０＝      ３，３’，５’−トリヨード−Ｌ−サイロニン（ｒＴ３）の分子量
【０２３７】
・３，３’，５−トリヨードチロ酢酸（Ｔ３ＯＡｃ）（％）＝
＝（１２×ＰＡ−Ｔ３ＯＡｃ−ｓ×Ｗ−Ｔ３ＯＡｃ×溶液（ｍＬ）×（ＷＦ×ＰＦ））／（５×ＰＡ−Ｔ３ＯＡｃ−ｓｔｄ×錠剤の数×ＬＣ）
ここにおいて、
ＰＡ−Ｔ３ＯＡｃ−ｓ＝サンプル中の３，３’，５−トリヨードチロ酢酸のピーク面積
ＰＡ−Ｔ３ＯＡｃ−ｓｔｄ＝標準中の３，３’，５−トリヨードチロ酢酸のピーク面積
Ｗ−Ｔ３ＯＡｃ＝      ｍｇで表された３，３’，５−トリヨードチロ酢酸標準の重量
【０２３８】
・３，３’，５，５’−テトラヨードチロ酢酸（Ｔ４ＯＡｃ）（％）＝
＝（１２×ＰＡ−Ｔ４ＯＡｃ−ｓ×Ｗ−Ｔ４ＯＡｃ×溶液（ｍＬ）×（ＷＦ×ＰＦ））／（５×ＰＡ−Ｔ４ＯＡｃ−ｓｔｄ×錠剤の数×ＬＣ）
ここにおいて、
ＰＡ−Ｔ４ＯＡｃ−ｓ＝      サンプル中の３，３’，５，５’−テトラヨードチロ酢酸のピーク面積
ＰＡ−Ｔ４ＯＡｃ−ｓｔｄ＝  標準中の３，３’，５，５’−テトラヨードチロ酢酸のピーク面積
Ｗ−Ｔ４ＯＡｃ＝            ｍｇで表された３，３’，５，５’−テトラヨードチロ酢酸標準の重量
【０２３９】
本発明が好ましい態様及び実施例と関連して記載されたが、その他の修正及び変更を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、有効成分であるレボチロキシンナトリウムが、リオチロニンナトリウム及び類似の生成物に変更されうるし、請求される発明の一部として見なすこともできる。従って、本発明は、上述の好ましい実施形態及び実施例に特異性に制限されるものではなく、むしろ本明細書に添付する特許請求の範囲で定義されるような発明の範囲によってのみ制限されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０２４０】
本発明の前述及び他の目的、利点及び特徴、並びに同様のものを達成する方法は、ある特定の例示的な態様を図解する、添付の図と組み合わせて、本発明の詳細な説明についての考察に基づき、より容易に明らかとなるであろう。
【図１】図１は、４ヶ月間にわたり集められたデータを示す表であり、促進されたエイジング（ＡＡ）条件下（４０℃±２℃，７５％ＲＨ±５％，１５本のＨＤＰＥ及び１０本のＰＥＴボトル）、１ｇの乾燥剤とともに、４０ｃｃのＨＤＰＥ容器に包装されたレボチロキシン医薬品組成物の錠剤についての安定性プロファイルを示している。ＡＡ条件は、０、１、２、３及び４ヶ月間隔でテストされた。
【図２】図２は、４ヶ月間にわたり集められたデータを示す表であり、促進されたエイジング（ＡＡ）条件下（４０℃±２℃，７５％ＲＨ±５％，１５本のＨＤＰＥ及び１０本のＰＥＴボトル）、１ｇの乾燥剤とともに、６０ｃｃのＰＥＴ容器に包装されたレボチロキシン医薬品組成物の錠剤についての安定性プロファイルを示している。ＡＡ条件は、０、１、２、３及び４ヶ月（１２３日）間隔でテストされた。
【図３】図３は、１８ヶ月間にわたり集められたデータを示す表であり、制御された室温（ＣＲＴ）条件下（２５℃±２℃，６０％ＲＨ±５％，４０本のＨＤＰＥ及び２０本のＰＥＴボトル）、１ｇの乾燥剤とともに、４０ｃｃのＨＤＰＥ容器に包装されたレボチロキシン医薬品組成物の錠剤についての安定性プロファイルを示している。ＣＲＴサンプルは、以下の間隔：０、１、２、３、４、６、８、９、１２、１５及び１８ヶ月目でテストされた。
【図４】図４は、１８ヶ月間にわたり集められたデータを示す表であり、制御された室温（ＣＲＴ）条件下（２５℃±２℃，６０％ＲＨ±５％，４０本のＨＤＰＥ及び２０本のＰＥＴボトル）、１ｇの乾燥剤とともに、６０ｃｃのＰＥＴ容器に包装されたレボチロキシン医薬品組成物の錠剤についての安定性プロファイルを示している。ＣＲＴサンプルは、以下の間隔：０、１、２、３、４、６、８、９、１２、１５及び１８ヶ月目でテストされた。
【図５】図５は、本発明で意図されるような、充填されたマルチユニット又は多用量の医薬品保管ボトル又は容器の断面である。
【図６】図６は、ボトルに包装されたレボチロキシン医薬品組成物の強制的な分解検討の条件下（６０℃±２℃）２８日間にわたる力価（対表示量％で測定）の検討からのデータを図解する。これらのボトルは、密封され保管される前に、ボトルから酸素を除去するために窒素によりパージされている。サンプルは、０、７、１４、２１、２８日目にテストされた。
【図７】図７は、促進されたエイジング（ＡＡ）条件（４０℃±２℃，７５％ＲＨ±５％，４０本のＨＤＰＥ及び２０本のＰＥＴボトル）及び制御された室温条件（ＣＲＴ）（２５℃±２℃，６０％ＲＨ±５％，４０本のＨＤＰＥ及び２０本のＰＥＴボトル）の下、ＰＥＴ及びＨＤＰＥボトルに包装されたレボチロキシン医薬品組成物の１８ヶ月にわたる力価（対表示量％で測定）の検討からのデータを図解する。ＡＡサンプルは、０、１、２、３及び４ヶ月目にテストされ、ＣＲＴサンプルは、０、１、２、３、４、６、８、９、１２、１５及び１８ヶ月目にテストされた。
【図８】図８は、促進されたエイジング（ＡＡ）条件下（４０℃±２℃，７５％ＲＨ±５％）、脱酸素剤を含むＨＤＰＥボトルに包装されたレボチロキシン医薬品組成物の３ヶ月にわたる力価（対表示量％で測定）の検討からのデータを図解する。
【図９】図９は、外気の条件下で包装されたＨＤＰＥボトル及び酸素が減少した条件下で包装したＰＥＴボトルの、２５μｇ濃度のレボチロキシン医薬品組成物の錠剤について、対表示量（％）で測定された力価の検討からのデータを図解する。サンプルは、促進されたエイジング（ＡＡ）条件下（４０℃±２℃，７５％ＲＨ±５％）に置かれ、０、１、２及び３ヶ月目にテストされた。
【図１０】図１０は、外気の条件下で包装されたＨＤＰＥボトル及び酸素が減少した条件下で包装されたＰＥＴボトルの、３００μｇ濃度のレボチロキシン医薬品組成物の錠剤について、対表示量（％）で測定された力価の検討からのデータを図解する。サンプルは、促進されたエイジング（ＡＡ）条件下（４０℃±２℃，７５％ＲＨ±５％）に置かれ、０、１、２及び３ヶ月目にテストされた。
【図１１】図１１は、外気の条件下で包装されたＨＤＰＥボトル及び酸素が減少した条件下で包装されたＰＥＴボトルの、１２５μｇ濃度のレボチロキシン医薬品組成物の錠剤について、対表示量（％）で測定された力価の検討からのデータを図解する。サンプルは、促進されたエイジング（ＡＡ）条件下（４０℃±２℃，７５％ＲＨ±５％）に置かれ、０、１、２及び３ヶ月目にテストされた。
【図１２】図１２は、実施例８に関して、酸素が減少した条件下で包装されたＨＤＰＥボトル及び酸素が減少した条件下で包装されたＰＥＴボトルの、２５、１２５及び３００μｇ濃度のレボチロキシン医薬品組成物の錠剤に対して、組み合わされたデータの平均について、対表示量（％）で測定された力価の検討からのデータを図解する。サンプルは、ＣＲＴ条件下（２５℃±２℃，６０％ＲＨ±５％）に置かれ、０、１、２、３、６、９、１２ヶ月目にテストされた。全ての異なる用量の平均値が提供された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2008525527.tif 000035
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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