(57)【要約】【課題】フェノフィブラート及びフェノフィブラートが実質的に完全に溶解された脂肪酸エステルの組成物を提供すること。【解決手段】単位剤型における医薬組成物は、フェノフィブラートと、脂肪酸エステルを含む溶媒系とを含む。前記脂肪酸エステルの酸又はアルコール部分が、Ｃ１〜Ｃ１５基を含み、前記フェノフィブラートが、溶媒系に実質的に溶解される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノフィブラートと、脂肪酸エステルを含む溶媒系とを含む単位剤型における医薬組成物であって、前記脂肪酸エステルの酸又はアルコール部分が、Ｃ１〜Ｃ１５基を含み、前記フェノフィブラートが、前記溶媒系に実質的に溶解された医薬組成物。
【請求項２】
前記フェノフィブラートが、前記溶媒系に実質的に完全に溶解された、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
室温で６ヵ月以上安定である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記脂肪酸エステルの酸又はアルコール部分が、Ｃ１〜Ｃ６基を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記脂肪酸エステルの酸又はアルコール部分が、Ｃ１〜Ｃ４基を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記溶媒系が、前記溶媒系の総重量に対して５０％ｗ／ｗ未満の前記脂肪酸エステル以外の少なくとも１種類の可溶化剤を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記溶媒系が、脂肪酸エステルからなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記溶媒系が、脂肪酸エステル以外の少なくとも１種類の可溶化剤を更に含み、脂肪酸エステル対前記可溶化剤の重量比が少なくとも０．５対１である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記溶媒系が、前記溶媒系の総重量に対して２０％ｗ／ｗ未満の少なくとも１種類の親水溶媒を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記フェノフィブラートが、微粒化していない、或いは他の機械技術に曝されていない結晶性フェノフィブラートである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記フェノフィブラートの平均粒径が、２５μｍ以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
フェノフィブラートと、ω−５、ω−６、ω−７、ω−９脂肪酸エステル若しくはその薬理学的に許容できる誘導体、接合体、前駆体もしくは塩、又はそれらの混合物を含む溶媒系とを含み、前記フェノフィブラートが、前記溶媒系に実質的に溶解された、単位剤型における医薬組成物。
【請求項１３】
前記フェノフィブラートが、溶媒系に実質的に完全に溶解された、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
室温で６ヵ月以上安定である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記溶媒系が、前記溶媒系の総重量に対して５０％ｗ／ｗ未満の前記脂肪酸エステル以外の少なくとも１種類の可溶化剤を含有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記溶媒系が、脂肪酸エステルからなる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記溶媒系が、脂肪酸エステル以外の少なくとも１種類の可溶化剤を更に含み、脂肪酸エステル対前記可溶化剤の重量比が少なくとも０．５対１である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記溶媒系が、前記溶媒系の総重量に対して２０％ｗ／ｗ未満の少なくとも１種類の親水溶媒を含有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記フェノフィブラートが、微粒化していない、或いは他の機械技術に曝されていない結晶性フェノフィブラートである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記フェノフィブラートの平均粒径が、２５μｍ以上である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
フェノフィブラートと、ステノール脂肪酸エステル又はスタノール脂肪酸エステル若しくはその薬理学的に許容できる誘導体、接合体、前駆体もしくは塩、又はそれらの混合物を含む溶媒系とを含み、前記フェノフィブラートが、前記溶媒系に実質的に溶解された、単位剤型における医薬組成物。
【請求項２２】
前記フェノフィブラートが、前記溶媒系に実質的に完全に溶解された、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
室温で６ヵ月以上安定である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記溶媒系が、前記溶媒系の総重量に対して５０％ｗ／ｗ未満の前記脂肪酸エステル以外の少なくとも１種類の可溶化剤を含有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記溶媒系が、脂肪酸エステルからなる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記溶媒系が、脂肪酸エステル以外の少なくとも１種類の可溶化剤を更に含み、脂肪酸エステル対前記可溶化剤の重量比が少なくとも０．５対１である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記溶媒系が、前記溶媒系の総重量に対して２０％ｗ／ｗ未満の少なくとも１種類の親水溶媒を含有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記フェノフィブラートが、微粒化していない、或いは他の機械技術に曝されていない結晶性フェノフィブラートである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記フェノフィブラートの平均粒径が、２５μｍ以上である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
フェノフィブラートと、脂肪酸エステル及び溶媒系の総重量に対して５０％ｗ／ｗ未満の前記脂肪酸エステル以外の少なくとも１種類の可溶化剤を含有する溶媒系と含み、前記フェノフィブラートが、前記溶媒系に実質的に溶解された、単位剤型における医薬組成物。
【請求項３１】
前記フェノフィブラートが、前記溶媒系に実質的に完全に溶解された、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
室温で６ヵ月以上安定である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記溶媒系が、脂肪酸エステルからなる、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記溶媒系が、脂肪酸エステル以外の少なくとも１種類の可溶化剤を更に含み、脂肪酸エステル対前記可溶化剤の重量比が少なくとも０．５対１である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記溶媒系が、前記溶媒系の総重量に対して２０％ｗ／ｗ未満の少なくとも１種類の親水溶媒を含有する、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
フェノフィブラートと、ω−５、ω−６、ω−７、ω−９脂肪酸エステル若しくはその薬理学的に許容できる誘導体、接合体、前駆体もしくは塩、又はそれらの混合物を含む溶媒系とを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記フェノフィブラートが、微粒化していない、或いは他の機械技術に曝されていない結晶性フェノフィブラートである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記フェノフィブラートの平均粒径が、２５μｍ以上である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
医薬組成物を作製する方法であって、微粒化していない、或いは他の機械技術に曝されていない脂肪酸エステルを含む結晶性フェノフィブラートを準備することと、脂肪酸エステルを含む溶媒系にフェノフィブラートを実質的に溶解されることを含む方法。
【請求項４０】
前記フェノフィブラートの平均粒径が、２５μｍ以上である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記フェノフィブラートを、溶媒系に実質的に完全に溶解された、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記脂肪酸エステルの酸又はアルコール部分が、Ｃ１〜Ｃ１５基を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記脂肪酸エステルが、フェノフィブラートと、ω−５、ω−６、ω−７、ω−９脂肪酸エステル若しくはその薬理学的に許容できる誘導体、接合体、前駆体もしくは塩、又はそれらの混合物を含む溶媒系とを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記脂肪酸エステルが、ステロール脂肪酸エステル又はスタノール脂肪酸エステル、もしくはその薬理学的に許容できる誘導体、接合体、前駆体もしくは塩、又はそれらの混合物を含む、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１２月６日に出願した特許仮出願第６０／６３３，１２６号の優先権を主張する。その仮出願の開示内容は、援用によって本願明細書の内容の一部をなす。
【０００２】
本発明はフェノフィブラート及び脂肪酸エステルを含む組成物を安定性フェノフィブラート組成物であって、フェノフィブラートは可溶化される組成物に関する。組成物は、過トリグリセリド血症、過コレステリン血症、混合型異脂肪血症、血管疾患、動脈硬化性疾患及び関連状態、肥満症に罹患している被験者の治療、心血管イベント及び血管イベントの予防又は軽減、インスリン抵抗性、空腹時血糖値及び摂食時血糖値の減少及び／又は糖尿病の発症の発病率の減少及び／又は遅延に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ヒトにおいて、高濃度の総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及びアポリポ蛋白Ｂ（ＬＤＬ−Ｃの膜複合体）は、アテローム性動脈硬化症を促進する。また、これらが高濃度であると、アテローム性動脈硬化症の進行にも関連している高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）及びアポリポ蛋白Ａ（ＨＤＬ輸送複合体）の濃度が減少する。また、心血管疾患の罹患率及び死亡率は、総コレステロール値及びＬＤＬ値に比例して変化し、ＨＤＬ値に反比例して変化する。
【０００４】
フィブラート等の薬剤は、通常、患者のトリグリセリド中に濃縮されたリポタンパクを減少させ、ＨＤＬコレステロール値を増加させ、アテローム生成の高密度ＬＤＬを減少させるために使用される。また、フィブラートは、心筋梗塞後（ｍｌ）並びに高コレステロール血症及び過トリグリセリド血症の成人の内因性高脂血症を治療するために使用されている。フェノフィブラート又は２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステルは、血中のトリグリセリド値及びコレステロール値を減少させるといった有効性のある薬用有効成分として、長年公知である。１日につき４０ｍｇ〜３００ｍｇのフェノフィブラートで処置すると、コレステロール血症を２０％〜２５％、トリグリセリド血症を４０％〜５０％減少させることができる。しかしながら、フェノフィブラートは、水溶性に乏しいため、消化管への吸収性は限られる。フェノフィブラートの可溶率を増加させるために、有効成分の微粉化、界面活性剤の添加、界面活性剤によるフェノフィブラートの微粉化を含む様々なアプローチが行なわれている。フェノフィブラートの可溶率を増加させる試みの例は、米国特許第４，８９５，７２６号、米国特許第６，０７４，６７０号、米国特許第６，２７７，４０５号、米国特許第６，５８９，５５２号及び米国特許第６，６５２，８８１号に開示され、これらの内容は、援用によって本願明細書の内容の一部をなす。米国特許第６，０９６，３３８号、米国特許第６，２６７，９８５号、６，６６７，０６４号及び米国特許第６，７２０，００１、米国特許出願第２００３／００８２２１５号及び米国特許出願第２００４／００５２８２４号、国際公開第９９／２９３００号パンフレット及び国際公開第２００１／０２１１５４の内容は、援用によって本願明細書の内容の一部をなし、フェノフィブラート等の有効成分を有する可消化の油又はトリグリセリドを含有している組成物、担体系及び水中油型乳剤を開示している。フェノフィブラート及び脂肪酸エステルの特定の組合せは、開示されていない。更に、これらの組成物は、界面活性剤がフェノフィブラートを可溶化することを必要とする。例えば、米国特許第６，２８４，２６８号（その内容は、援用によって本願明細書の内容の一部をなす）には、水溶液で希釈する際に、水中油ミクロエマルジョン又はエマルジョンを生成できる医薬組成物の自己乳化及び前濃縮が開示されている。その特許には、ω−３脂肪酸油及び水溶性に乏しい治療薬（例えばサイクロスポリン又はフェノフィブラート）について記載されている。しかしながら、この特許の製剤は、組成物を自己乳化するために、多量（一般に溶媒系の重量に対して５０％より多い）の界面活性剤等の可溶化剤を使用する。
【０００５】
米国特許第５，６４５，８５６号及び米国特許第６，０９６，３３８号には、組成物及び疎水性薬物のインビボでの生物学的利用能を改善する方法が開示されている。薬物は、可消化の油のインビボ脂肪分解を実質的に阻害する親水性界面活性剤を含有している可消化の油に分散又は溶解する。また、組成物は、親水性界面活性剤の抑制効果を減少できる親油性界面活性剤を含む。
【０００６】
米国特許第５，８２７，５３６号には、経口投与後に生物学的利用能の改善を示す薬理学的な溶解性のフェノフィブラート投薬製剤を開示している。製剤は、可溶化剤の溶液として、フェノフィブラートをジエチレングリコールモノエチルエーテルに含有する。
【０００７】
Ｎｉｇｏｎらは、シトステロール、カンペステロール及びスチグマステロールのエステルの混合物で濃縮したスプレッドを低薬量摂取するだけで、心血管疾患の高リスクにある高コレステロール血症の患者中の血漿総コレステロール値及びＬＤＬ−Ｃ値を減少させることを開示している（Ｎｉｇｏｎら，  Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌａｂ．  Ｍｅｄ．，  ３９（７）：  ６３４−４０  （２００１  ）。更に、Ｎｉｇｏｎらは、フィトステロールエステルを濃縮されたスプレッドの摂取後、フィブラートで処置したサブグループの患者中の血漿総コレステロール及びＬＤＬ−Ｃが、著しく減少したことを開示している。
【０００８】
近年では、Ｙｅｇａｎｅｈら、食餌性のフィトステロールとナイアシン又はフェノフィブラートとの混合によって、アポＥＫＯマウスのリポタンパクプロファイル及びアテローム形成に影響を与えることを開示している（Ｙｅｇａｎｅｈら，  Ｊ．  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １６：２２２−２８  （２００５））。特に、フィトステロールへのフェノフィブラートの添加によって、相乗作用的に血漿総コレステロール値を５０％より多く、ＨＤＬコレステロール値を５０％未満まで減少することが記載されている。フィトステロールとのフェノフィブラートの混合によって、血漿中性脂肪値には影響がなかった。Ｙｅｇａｎｅｈら、フェノフィブラートを服用している患者にとって、フィトステロール濃縮食品からの利得はそれ以上ないと結論付けている。
【０００９】
発明者らは、界面活性剤又は他の可溶化剤或いは技術を最小限に使用し、或いは、全く使用しないことによって、フェノフィブラートが脂肪酸エステルに完全に溶解することと予想外にわかった。主成分がフェノフィブラート及び脂肪酸エステルである組成物は、従来の組成物より多くのフェノフィブラートを小さいピル又は錠剤で患者に送達する有意な効果があるが、多量の界面活性剤又は他の可溶化剤を必要とする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様は、フェノフィブラート及び脂肪酸エステルの組成物であって、フェノフィブラートが実質的に完全に溶解された組成物を対象とする。
【００１１】
本発明の第２の態様は、フェノフィブラートを可溶化するために、界面活性剤又は他の可溶化剤、或いは微粉化等の技術を必要としないフェノフィブラート及び脂肪酸エステルの組成物を対象とする。
【００１２】
本発明の第３の態様は、脂肪酸Ｃ１〜Ｃ１５エステルの組成物を対象とする。
【００１３】
本発明の第４の態様は、フェノフィブラート及び脂肪酸Ｃ１〜Ｃ１５エステルの組成物であって、脂肪酸Ｃ１〜Ｃ１５エステルが、「有効」成分でもある組成物を対象とする。
【００１４】
第５の本発明の態様は、フェノフィブラートとω−３、ω−５、ω−６、ω−７、及びω−９脂肪酸のＣ１〜Ｃ１５エステルとの組成物を対象とする。
【００１５】
第６の本発明の態様は、フェノフィブラートと１種類以上のステノール又はスタノールのＣ１〜Ｃ１５エステルとの組成物を対象とする。
【００１６】
本発明の第３の態様は、脂肪酸Ｃ１〜Ｃ１５エステルの組成物を含む経口剤型を対象とする。
【００１７】
第８の本発明の態様は、フェノフィブラートと脂肪酸のＣ１〜Ｃ１５エステルとの組成物を投与することによる疾患治療を対象とする。
【００１８】
本発明の他の新規の特徴及び効果は、以下の試験又は本発明の実施によって知ることにより、即座に当業者に明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
フェノフィブラートは、脂肪酸エステルに実質的に完全に可溶化され、フェノフィブラートの投与を改善できる。本発明によれば、フェノフィブラートの脂肪酸エステルに対する溶解度は、９０％ｗ／ｗ以上、好ましくは９５％ｗ／ｗ以上、より好ましくは９８％ｗ／ｗ以上である。剤型は、常温（約２３〜２７℃）で１月以上、好ましくは６ヵ月以上、より好ましくは１年以上及び最も好ましくは２年以上の安定している。「安定」とは、出願人は、可溶化しフェノフィブラートが、任意の相当量、例えば、好ましくは５％未満、１０％未満の量が溶液に不溶であることを意図している。
【００２０】
製品は、フェノフィブラート及び脂肪酸エステルを含み、これらは共に治療上効果がある。また、本発明は、過トリグリセリド血症、過コレステリン血症、混合型異脂肪血症、血管疾患、動脈硬化性疾患及び関連状態、肥満症に罹患している被験者の治療、心血管イベント及び血管イベントの予防又は軽減、インスリン抵抗性、空腹時血糖値及び摂食時血糖値の減少及び／又は糖尿病の発症の発病率の減少及び／又は遅延に有用である。
【００２１】
脂肪酸エステル自体が「活性」成分である場合、２種類の予想される併用効果や相加効果より高い効果が単独で得られる。したがって、本発明の新規の製品による別の有効成分とのフェノフィブラートの併用処置により、標準投薬による効果を増大できるか、或いは、２種類の有効成分の服用量を減少させて効果を維持できる。副作用は、投薬量を低くなることから潜在的に減少する。
【００２２】
有効成分の併用処置による患者治療の薬理学的な効果が増加するため、これらの有効成分の典型的な投薬によって、より有効的な治療ができる。別の実施形態において、まだ有効的な治療を維持すると共に、投薬量及び付随する副作用を減少できる。第３の実施形態において、副作用の減少によって、従来技術において周知の典型的な投薬量よりフェノフィブラートの量の増加できる。好ましい実施形態は、３００ｍｇ以下、好ましくは２００ｍｇ以下、より好ましくは１６０ｍｇ以下、さらにより好ましくは１４０ｍｇ以下、最も好ましくは１３０ｍｇ以下のフェノフィブラートを投与することを含む。
【００２３】
任意の脂肪酸エステルが、本発明で使用できる。実施例において、脂肪酸エステルの酸又はアルコールの部分は、Ｃ１〜Ｃ１５基、好ましくはＣ１〜Ｃ６基及びより好ましくはＣ１〜Ｃ４基から選択される。他の実施の形態において、脂肪酸エステルは、メチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル及びｔｅｒ−ブチルエステルから選択される。好ましい実施例において、脂肪酸エステルは、エチルエステルである。エステルは、直鎖状、分枝鎖状、飽和、不飽和、多価不飽和であってよく、ハロ、エステル、エーテル、ケト、アミノ、ニトリル、カルボキシ、イミノ、チオ、オキソ、シアノ、チオシアノ及びニトロを含む官能基で修飾されてもよい。アルコールは、一級アルコール、二級アルコール、第三級アルコールであってよい。
【００２４】
本発明の実施形態において、脂肪酸エステルは、ω−３、ω−５、ω−６、ω−７及びω−９脂肪酸エステル等及びその誘導体、接合体（例えば、Ｚａｌｏｇａら、米国特許出願第２００４／０２５４３５７号明細書及びＨｏｒｒｏｂｉｎら，  米国特許第６，２４５，８１１号明細書（各々の内容は、援用によって本願明細書の内容の一部をなす）を参照）、前駆体又は塩並びにそれらの混合物等の別の「活性」成分であってよい。
【００２５】
各々のエステルの酸の部分として使用できるω−３脂肪酸の例として、限定されないが、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びσ−リノレン酸が挙げられる。ω−５脂肪酸の例として、限定されないが、ミリストレイン酸が挙げられる。ω−６脂肪酸の例として、限定されないが、リノール酸、ガンマリノレン酸、ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）アラキドン酸、ドコサジエン酸及びドコサテトラエン酸が挙げられる。ω−７脂肪酸の例として、限定されないが、パルミトレイン酸、ヘプタデセン酸、バクセン酸及びルメン酸が挙げられる。ω−９脂肪酸の例として、限定されないが、オレイン酸及びエイコセン酸が挙げられる。
【００２６】
本発明の他の実施例において、脂肪酸エステルは、ステロール又はスタノールエステル若しくはその薬理学的に許容できる誘導体、接合体、前駆体又は塩、若しくはその混合物等の別の「活性」成分であってよい。本発明は、安全性が認定されている量の現在公知である、或いは、将来の公知となるステロール又はスタノールを含むことができる。例えば、本発明のいくつかの実施形態では、ステロールは、１種類以上のシトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、アベナステロール、ブラシカステロール、エルゴステロール及びラノステロールを含むことができる。本発明の他の実施形態において、スタノールは、１種類以上のコレスタノール、シトスタノール、カンペスタノール、スチグマステロール、アベナスタノール、ブラシカステロール、エルゴステロール及びラノステロールを含むことができる。好ましい実施形態において、ステロールは、シトステロールである。他の好ましい実施形態において、スタノールは、シトスタノールである。
【００２７】
脂肪酸エステルは、約３５０ｍｇ〜約１０グラム、より好ましくは５００ｍｇ〜約６グラム、最も好ましくは約７５０ｍｇ〜約３グラムの量で存在できる。この量は、１種類以上の剤型（好ましくは１種類の剤型）に対してであってよい。
【００２８】
フェノフィブラートは、加熱して或いは加熱せずに、好ましくは加熱せずに、脂肪酸エステルに溶解してもよい。
【００２９】
周知のように、フェノフィブラート及び脂肪酸エステルは、カプセル剤、錠剤、飲料に分散できる粉体、若しくは、別の固体の経口剤型、液体、ソフトゲルカプセル又はカプセル剤中の経口液体等の他の便利な剤型で投与できる。いくつかの実施形態において、カプセル剤は、硬質ゼラチンを含む。また、製品は、注射又は注入に適した液体に含有させてもよい。
【００３０】
当該技術で公知であるように、フェノフィブラート及び脂肪酸エステルは、１種類以上の薬理学的な不活性成分（本願明細書では、「賦形剤」とも呼ばれる）を併用投与することができる。例えば、安定剤は、使用中又は貯蔵中にフェノフィブラートの結晶が生成されるのを回避するために用いることができる。例えば、不活性成分は、安全であり、便利であり、及び使用上許容できる適用可能で有効的な調製に有効成分を可溶化し、懸濁し、濃縮し、希釈し、乳化し、安定化させ、貯蔵し、防止し、着色し、風味をつけ、成形するのに役立つ。したがって、不活性成分は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース水和物、レシチン、微結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマル酸塩、タルク、二酸化チタン及びキサンタムゴムを含むことができる。
【００３１】
賦形剤には、界面活性剤（例えばプロピレングリコールモノカプリレート、グリセロールと長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノラウラート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプラート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール共重合体とポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール等の共溶媒、及びココナツ、オリーブ又はサフラワー油等の油）が挙げられる。界面活性剤、共溶媒、油又はそれらの混合物の使用は、薬理学分野で一般に公知であり、当業者に理解されるように、適した界面活性剤が本発明及びその実施形態で使用できる。
【００３２】
製品は、脂肪酸エステルのフェノフィブラートの溶解性を利用している。したがって、製品は、多量の可溶化剤（例えば界面活性剤、共溶媒、油又はそれらの組み合わせ）を必要としない。好ましくは、有効成分は、多量の可溶化剤（脂肪酸エステル以外の）を用いずに投与される。好ましい実施例において、脂肪酸エステル以外の可溶化剤は、存在する場合、剤型の溶媒系に対して５０％ｗ／ｗ未満、好ましくは４０％未満、より好ましくは３０％未満、さらにより好ましくは２０％未満、それ以上に好ましくは０％未満及び最も好ましくは５％未満の量で存在する。いくつかの実施形態において、溶媒系は、脂肪酸エステル以外の可溶化剤を含有しない。ここで使用しているように、「溶媒系」は、脂肪酸エステルを含む。他の好ましい実施形態では、他の可溶化剤に対する脂肪酸エステルの重量比は、少なくとも０．５：１、より好ましくは、少なくとも１：１、さらにより好ましくは少なくとも５：１及び最も好ましくは少なくとも１０：１である。
【００３３】
他の好ましい実施形態では、溶媒系で用いる親水性溶媒の量は、存在する場合、剤型中の溶媒系の総重量に対して２０％ｗ／ｗ未満、より好ましくは１０％未満及び最も好ましくは５％未満である。ある種の実施形態では、溶媒系で用いる親水性溶媒の量は１〜１０％ｗ／ｗである。
【００３４】
好ましくは、フェノフィブラートは、実質的に溶解する（すなわち、溶媒系の１０％未満、好ましくは５％未満が未溶解の状態のままである）。好ましくは、フェノフィブラートは、実質的に溶解する（すなわち、溶媒系の２％未満が未溶解の状態のままである）。
【００３５】
本発明の一実施態様において、フェノフィブラートは、約８ｍｇ〜４００ｍｇ、より好ましくは約２０ｍｇ〜約３００ｍｇ、最も好ましくは３０ｍｇ〜約１６０ｍｇの量で存在できる。出発原料は、微粒化していない、或いは、他の機械技術に曝されていない結晶性フェノフィブラートが好ましい。好ましい実施例において、平均粒径が２５μｍ以上（好ましくは５０μｍ以上）のフェノフィブラートが、脂肪酸エステルに溶解する。フェノフィブラートのための粒度の仕様書要求事項がないのが好ましい。
【００３６】
フィノフェブラートの量は、１種類以上の剤型（好ましくは１種類の剤型）に対しする漁であってよい。別の実施形態において、フェノフィブラートは、１ｇの脂肪酸エステルに対し約５ｍｇ〜４００ｍｇ、好ましくは、約２５ｍｇ〜２００ｍｇの割合で剤型中に別々に存在、或いは、共存する。フェノフィブラート及び脂肪酸エステルの日用量は、各々単独で１〜１０回、或いは、併用して１〜１０回で投与でき、１日に１〜４回が望ましい。
【００３７】
任意の有害な副作用は、低投薬量及び賦形剤（例えば界面活性剤）の量によって減少できる。
【００３８】
また、本発明には、医薬組成物を作製する方法であって、他の機械技術に超微粉砕していない、或いは、曝されていない結晶性フェノフィブラートを提供することを含み、脂肪酸エステルを含む溶媒系にフェノフィブラートを実質的に溶解する方法が含まれる。
【００３９】
本願明細書中の引例の全ての内容は、援用によって本願明細書の内容の一部をなす。
【国際調査報告】
2008522972.tif 000002