(57)【要約】神経変性疾病、神経変性関連疾病、発達障害又はガンの治療のために意図された医薬組成物の製造のために、式I又はIIに定義された1,4-ビス(3-アミノアルキル)ピペラジン誘導体を使用する方法。本発明はまた、幾つかの特定の1,4-ビス(3-アミノアルキル)ピペラジン誘導体及びそれらを含む医薬組成物に向けられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾病、神経変性関連疾病、発達障害又はガンの治療のために意図された医薬組成物の製造のために、式(I)
【化１】
2008519825.tif 000026
の化合物（ここで、n及びmは、同一又は異なり、且つ2以上の整数を独立に表し、生じた炭化水素鎖は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を任意的に含んでもよく、
R1、R2、R3及びR4は互いに独立して、
−  水素原子、
−  直鎖又は分岐した、飽和又は不飽和の(C1-C7)アルキル基、
−  (C1-C7)アルキルカルボニル基、
−  アリール基、
−  アラルキル基、ここでアリール基は(C1-C7)アルキレン架橋残基に結合されている、
−  ヘテロアリール基
を表し、
ここで、各(C1-C7)アルキル基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、(C1-C7)アルキルアミノ基、(C1-C4)アルコキシ基、第三級ブトキシカルボニルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)-基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキル基から選択される、１以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよく、
ここで、アリール基が、ベンジル、フェニル、ビフェニル、アントリル、フェニルベンジル、フルオレニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基から選択され、
ここで、ヘテロアリール基が、芳香族単環、芳香族二環、芳香族三環であり、又は環のうちの１つ又は２つが芳香族であり且つ他の環が、該環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む部分的に水素化されたC5〜C14であるところの二環若しくは三環から選択され、
ここで、これらアリール又はヘテロアリール基のうちの各１つが、ハロゲン、ヒドロキシ基、(C1-C7)アルキル基、(C1-C7)アルコキシ基、(C7-C13)アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、(C1-C7)アルキルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキル基から選択される同一の又は異なる１以上の置換を含んでもよく、
ここで、(R1及びR2)及び／又は(R3及びR4)は互いに独立に、芳香族の又は部分的に若しくは完全に水素化された、環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を任意的に含むC4〜C14単環を形成していてもよく、
ただし、R1、R2、R3及びR4から選択される残基のせいぜい２つが水素原子を同時に表し、且つ(R1及びR2)又は(R3及びR4)が水素原子を同時に表さない）、又は
医薬的に許容されうる酸とのその塩を使用する方法。
【請求項２】
nが2〜8の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
nとmが同一であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
n及びmが、2、3又は4に等しいことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
神経変性疾病が、アルツハイマー病であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
神経変性疾病がAPP機能障害を有する関連する障害によって識別される疾患であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式(I)の化合物は、R1及びR3が水素原子であり、並びにR2及びR4が同一であり且つ水素原子と異なることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
R2及びR4が、
−  クロロキノリニル基、例えば7-クロロキノリン-4-イル、
−  ピリジニルメチル基、例えばピリジン-3-イルメチル、
−  ハロゲンの原子及びメトキシ基から選択される基によってフェニル基で一又は二置換されていてもよいベンジル基、例えば、4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、4-クロロベンジル及び4-フルオロベンジル、
−  キノリニルメチル基、例えばキノリン-4-イルメチル、及び
−  (C1-C7)アルキル基、例えばシクロプロピルメチル、イソブチル、2-エチルブチル及びn-ヘプチル
から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式(I)の化合物は、R1及びR3が水素原子であり、並びにR2及びR4が異なり且つ水素原子を表さないことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
R2がヘテロアリール基、例えば7-クロロキノリン-4-イルであり、並びにR4基は(C1-C7)アルキル基、例えばシクロプロピルメチル基、イソブチル基、第三級ブチルメチル基及びシクロヘキシルメチル基であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式(I)の化合物は、R1が水素原子であり、R2が水素原子と異なり、並びにR3及びR4が同一であり且つ水素原子と異なることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
R3及びR4が、(C1-C7)アルキル基、例えばイソブチル基若しくはシクロプロピルメチル基であり、又は窒素原子とともに飽和又は不飽和の複素環を形成し、
並びにR2が、
−  ベンズイミダゾール基、例えばベンズイミダゾール-2-イル基、
−  ピリミジン基、例えばピリミジン-2-イル基、
−  ピラジニル基、例えばピラジン-2-イル基、
−  プリン基、例えばプリン-6-イル基、
−  キノリニル基、
−  クロロキノリニル基、例えば7-クロロキノリン-4-イル基、
−  アクリジン基、例えば6-クロロ-2-メトキシアクリジン-9-イル基、
−  ハロゲンの原子及びメトキシ基から選択される基によってフェニル基で一又は多置換されていてもよいベンジル基、例えば4-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、4-クロロベンジル基及び4-フルオロベンジル基、
−  ピリジニルメチル基、例えばピリジン-4-イルメチル基、及び
−  チアゾリルメチル基、例えばチアゾール-2-イルメチル基
から選択される基を表すことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式(I)の化合物は、R1が水素原子であり、並びにR2、R3及びR4が互いに異なり且つ水素原子を表さないことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式(I)の化合物は、R1、R2、R3及びR4が同一であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、
・  1,4-ビス{3-[N-(7-クロロキノリン-4-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ピリド-3-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[4-クロロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(キノール-4-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-メトキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(イソブチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(2-エチルブチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(n-ヘプチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-フルオロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  N4-[3-(4-{3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-(イソブチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-(第三級ペンチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-(シクロヘキシルメチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ベンズイミダゾール-2-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ピリミジン-2-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ピラジン-2-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-プリン-6-アミン、
・  N4-[3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-6-クロロ-2-メトキシアクリジン-9-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-ベンジルオキシアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-ピリジニルメチルアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-フルオロベンジルアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-クロロベンジルアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-2-チアゾリルメチルアミン、
・  N1-[3-(4-3-[(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペリザノ)プロピル]-N1-シクロプロピル-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド、
・  第三級ブチル-N-3-[[3-(4-3-[(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ]-3-オキソプロピルカルバメート、
・  5-{[3-(4-[3-(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ}ペンタンニトリル、
・  第三級ブチル-N-3-{[3-(4-[3-(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ}プロピルカルバメート、
・  1,4-ビス(3-[ジイソブチルアミノ]プロピル)ピペラジン、
・  1,4-ビス(3-[ジシクロプロピルメチルアミノ]プロピル)ピペラジン、
・  1,4-ビス{2-[4-クロロベンジル)アミノ]エチル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{2-[4-フルオロベンジル)アミノ]エチル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{4-[4-クロロベンジル)アミノ]ブチル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{4-[4-フルオロベンジル)アミノ]ブチル}ピペラジン、
・  N-(7-クロロキノリン-4-イル)-N-3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)ピペラジン-1-イル]プロピルアミン、
・  N-(7-クロロキノリン-4-イル)-N-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペラジン-1-イル]プロピルアミン、
・  N-3-[4-(3-アゼパン-1-イルプロピル)ピペラジン-1-イル]プロピル-N-(7-クロロ-4-キノリル)-アミン、
・  {3-[4-(3-ジイソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン、
・  {3-[4-(3-ジイソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン、
・  (1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-{3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-アミン、
・  (1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-{3-[4-(3-イソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-アミン、
・  1,4-ビス{3-[N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン 、
・  1,4-ビス{3-[N-(アントラ-9-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-ニトロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ナフト-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-フェニルベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(3,4-ジベンジルオキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(フルオレン-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ベンゾフル-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(キノール-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
2008519825.tif 000027
2008519825.tif 000028
2008519825.tif 000029
2008519825.tif 000030
及び医薬的に許容されうる酸とのそれらの塩から選択される化合物。
【請求項１７】
医薬品として使用するための請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
一般式(II)の化合物
【化２】
2008519825.tif 000031
（ここで、n及びmは、同一又は異なり、且つ2以上の整数を独立に表し、生じた炭化水素鎖は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を任意的に含んでもよく、
Rは、
−直鎖又は分岐した、飽和又は不飽和の(C3-C8)アルキル基、
−アラルキル基、
−アリール基、又は
−ヘテロアリール基
から選択され、
ここで、(C3-C8)アルキル基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、(C1-C7)アルキルアミノ基、(C1-C7)アルコキシ基、第三級ブトキシカルボニルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)-基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキル基から選択される１以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよく、
ここで、アリール基が、ベンジル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルから選択され、
ここで、ヘテロアリール基が、芳香族単環、芳香族二環であり、又は環のうちの１つが芳香族であり且つ他の環が、該環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む部分的に水素化された5〜12の結合であるところの二環から選択され、
ここで、これらアリール又はヘテロアリール基のうちの各１つが、ハロゲン、ヒドロキシ基、(C1-C7)アルキル基、(C1-C7)アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、及び(C1-C7)アルキルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)-基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキルから選択される同一の又は異なるありうる１以上の置換基を含み、
ここで、(R1及びR2)及び／又は(R3及びR4)は互いに独立に、芳香族の又は部分的に水素化された、環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を任意的に含むC5〜C14単環を形成していてもよく、
ただし、Rがn-ヘキシル基を表し又はRが
2008519825.tif 000032
を表すところの化合物は除かれる）、及び医薬的に許容されうる酸とのその塩。
【請求項１９】
医薬品として使用するための請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１８に従う式(II)の化合物、及び請求項１６に従う化合物(1)〜(21)のいずれか一つ、医薬的に許容されうる塩とのそれらの塩、及びそれらの混合物から選択される活性成分を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜４及び７〜１５のいずれか一項に記載された式(I)の化合物を含む医学的診断のための組成物であって、式(I)の前記化合物がマーカー系を含むことを特徴とする前記組成物。
【請求項２２】
アミロイドタンパク質前駆体(APP)又はAPP様タンパク質の修飾と結びつけられた病理学的又は非病理学的状態のヒトにおける診断、特に神経変性問題のために意図された医用造影剤の製造のために、マーカー系を含む請求項１〜４及び７〜１５のいずれか一項に記載された式(I)の化合物を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾病、例えばAPP機能障害を有する関連疾患によって識別される疾病、特にアルツハイマー病の治療のために意図された医薬組成物の製造のために、式(I)
2008519825.tif 000002
の1,4-ビス(3-アミノアルキル)ピペラジン誘導体を使用する方法に関する。本発明はまた、前記1,4-ビス(3-アミノアルキル)ピペラジン誘導体のうちの幾つかに、それらの調製及び治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
アルツハイマー病は、短期記憶喪失、推論する無力、並びに言語の及び自分自身で世話をする能力の悪化を含む脳機能に影響する進行性の神経学上の疾病である。65〜74歳の人々の推定上3%がアルツハイマー病を有し、85歳以上の人々の約半数に起こる。現在、アルツハイマー病は不治である。
【０００３】
国際公開WO 02/37118号パンフレットは、APPタンパク質の病理学的変換を検出するための手段、及び変性病理、例えばアルツハイマー病における診断的及び治療的用途におけるそれらの使用を記載する。
【０００４】
式(I)の化合物のうちの幾つかは、“Trypanothione reductase inhibition/trypanocidal activity relationship in a 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine series” B. Bonnet等, Bioorganic & Medicinal Chemistry 第8巻 (2000年) 第95-103頁, “Synthesis and in vitro and in vivo Antimalarial Activity of N-(7-chloro-4-quinolyl)-1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine derivatives” A. Ryckebusch等, J. Med. Chem. (2003年),第46巻, 第542-557頁, “Synthesis and antimalarial evaluation of new 1,4-bis(3-aminopropyl)piperazine derivatives” A. Ryckebusch等, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 第13巻(2003年) 第3783-3787頁 において及び“Design, Synthesis and antimalarial activity of novel quinoline-based, zinc metallo-aminopeptidase inhibitors” M. Flipo等, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 第13巻 (2003年) 第2659-2662頁において既に知られており、すなわち式(I)の様々な化合物がそれらの抗マラリア性特性について有用である。
【０００５】
思いがけなく、本発明者等は、本発明に従う分子が３つの本質的な点でアミロイドタンパク質前駆体(APP)の代謝を修正するために使用されうることを発見した：
１）APPのカルボキシ末端フラグメント(APP-CTFs)を増加させること、それはAPPの最後の50個のアミノ酸をすべて共通に所有し、及び特にそれらは潜在的な生理学的活性、例えばα-スタブ(APP-CTFアルファ)及びg-スタブ(APP-CTFガンマ又はAPP細胞内ドメインについてのAICD)を有する、
２）APPの神経毒性の副産物、すなわちβ-アミロイド(Aβ)ペプチド、特にそれらのx-42形における生産を減少させること、
３）APP発現を変更することなしに及び神経毒性の不存在下で。
【０００６】
それ故に、本明細書において記載された1,4-ビス(3-アミノアルキル)ピペラジン誘導体は、APP代謝の機能障害が生じるすべての疾病の治療において有用である。アルツハイマー病は、前記疾病の１つである。
【０００７】
従って、本発明は、神経変性疾病、神経変性関連疾病、発達障害又はガンの治療のために意図された医薬組成物の製造のために、下記式(I)
2008519825.tif 000003
によって表される化合物（ここで、n及びmは、同一又は異なり、且つ2以上の、特に2〜8の範囲であり、より好ましくは2〜6の範囲であり、より特には2、3又は4である整数を独立に表し、生じた炭化水素鎖は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を任意的に含んでもよく、
R1、R2、R3及びR4は互いに独立して、
−  水素原子、
−  直鎖又は分岐した、飽和又は不飽和の(C1-C7)アルキル基、
−  (C1-C7)アルキルカルボニル基、
−  アリール基、
−  アラルキル基、ここでアリール基は(C1-C7)アルキレン架橋残基に結合されている、
−  ヘテロアリール基
を表し、
ここで、各(C1-C7)アルキル基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、(C1-C7)アルキルアミノ基、(C1-C7)アルコキシ基、第三級ブトキシカルボニルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)-基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキル基から選択される、１以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよく、
ここで、アリール基が、ベンジル、フェニル、ビフェニル、アントリル、フェニルベンジル、フルオレニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル基から選択され、
ここで、ヘテロアリール基が、芳香族単環、芳香族二環、芳香族三環であり、又は環のうちの１つ又は２つが芳香族であり且つ他の環が、該環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む部分的に水素化されたC5〜C14であるところの二環若しくは三環から選択され、
ここで、これらアリール又はヘテロアリール基のうちの各１つが、ハロゲン、ヒドロキシ基、(C1-C7)アルキル基、(C1-C7)アルコキシ基、(C7-C13)アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、(C1-C7)アルキルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキル基から選択される同一の又は異なる１以上の置換を含んでもよく、
ここで、(R1及びR2)及び／又は(R3及びR4)は互いに独立に、芳香族の又は部分的に若しくは完全に水素化された、環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を任意的に含むC4〜C14単環を形成していてもよく、
ただし、R1、R2、R3及びR4から選択される残基のせいぜい２つが水素原子を同時に表し、且つ(R1及びR2)又は(R3及びR4)が水素原子を同時に表さない）、又は
医薬的に許容されうる酸とのその塩を使用する方法に関する。
【０００８】
本発明の一つの特別の変形では、ヘテロアリール基がアクリジン基又はアクリジン誘導体と異なる。他の変形では、ヘテロアリール基が芳香族三環と異なる。
【０００９】
式(I)の誘導体の使用はより特には、神経変性疾病又は神経変性関連疾病の治療のために意図され、そこではAPP及びその代謝生成物が、病理の発生についての原因又は危険因子である。式(I)の誘導体は治療又は予防のために使用されうる。神経変性疾病のうちで、アルツハイマー病、ダウン症、アミロイド血管症、レヴィー小体を伴う認知症及びパーキンソン病が挙げられうる。確かに、この最後の2つの疾病について、重要なアミロイド沈着が、散発性DLB(レヴィー小体を伴う認知症)を伴う患者の新皮質においていつも観察され、DLBは、PD(パーキンソン病)の連続と考えられる(McKeith IG等 Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB international workshop. Neurology 1996年; 第47巻: 第1113-1124頁; McKeith等 Dementia with Lewy bodies. Lancet Neurol 2004年; 第3巻:第19-28頁、及びEmre M. Dementia in Parkinson's disease: cause and treatment. Curr Opin Neurol 2004年;第17巻:第399-404頁)。それ故に、APP機能障害による危険因子を修正することは、PDのDLBへの転化を阻害するようである。APPはまた、ユビキタスタンパク質であり、すべての細胞タイプにおいて見つけられ、及びAPP様タンパク質又は表面細胞膜で制御される類似の代謝を有する他のタンパク質(Notch, ErbB, N- 及びE-Cadherine, LRP, Syndecan, …)を含む大きい科のメンバーである(De Strooper B. (2003年) Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active γ-Secretase complex. Neuron 第38巻, 第9-12頁)。それ故に、式(I)の誘導体はまた、病理、例えばガンの治療のために使用されうる。一緒に、APP及び／又はAPP様タンパク質及び／又はAPPのC-末端フラグメントとの構造的又は配座的相同性を有する他のタンパク質のC-末端部の代謝的開裂を修正することは、アミロイド症（amyloidopathies）、タウオ症（tauopathies）、シヌクレオ症（synucleopathies）並びに発達障害及びガンに関する。
【００１０】
式(I)の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含みうる。従って、それらは、エナンチオマーの又はジアステレオ異性体の形で存在しうる。これらエナンチオマー、ジアステレオ異性（それらの混合物として、ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を形成する。
【００１１】
本発明の化合物は、遊離の塩基の又は医薬的に許容されうる酸との添加塩の形で存在しうる。
【００１２】
式(I)の化合物の適切な医薬的に許容されうる塩は、塩基添加塩及び適切な酸添加塩を含む。式(I)の化合物の適切な生理学的に許容されうる塩基添加塩は、アミノ酸(例えば、リジン及びアルギニン)及び有機塩基(例えば、プロカイン、フェニルベンジルアミン、エタノールアミンジエタノールアミン及びN-メチルグルコサミン)とともに形成されるアルカリ金属、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩）並びにアンモニウム塩を含む。
【００１３】
適切な酸添加塩は、有機酸及び無機酸(例えば塩酸)で形成されうる。
【００１４】
式(I)及び／又はその塩の化合物は溶媒和物(例えば水和物)を形成することができ、本発明はそのような溶媒和物をすべて含む。
【００１５】
他の方法で示されなければ、本明細書において使用される語  (C1-C7)アルキルは、1〜7の炭素原子の直鎖又は分岐鎖炭化水素残基、及びその環化様式をいう。この語の範囲内に、メチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、t-ブチルメチル、シクロプロピル、N-プロピル、ペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-エチルブチルのような残基が含まれる。
【００１６】
語  ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子をいう。
【００１７】
フッ素及び塩素が、本発明の枠組において好ましいハロゲン原子である。
【００１８】
語  (C1-C7)アルコキシは、1〜7の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を有する酸素残基からなるアルコキシ残基をいう。この語の範囲内に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第三級ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、第２級ペントキシ、第三級ペントキシ・・・などが含まれる。
【００１９】
上に定義された式(I)の化合物の間で、使用のために好ましいところの化合物が下記に詳細に与えられうる。
【００２０】
式(Ｉ)のそのような化合物の第１のクラス（以下、式(Ia)の化合物という）は、R1及びR3が水素原子であり、並びにR2及びR4が同一であり且つ水素原子と異なる。
【００２１】
式(Ia)の化合物のこの第１のクラスの間で、治療的使用が最も好ましいところの化合物は、R2及びR4が、
−  クロロキノリニル基、例えば7-クロロキノリン-4-イル、
−  ピリジニルメチル基、例えばピリジン-3-イルメチル、
−  ハロゲンの原子及びメトキシ基から選択される基によってフェニル基で一又は二置換されていてもよいベンジル基、例えば、4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、4-クロロベンジル及び4-フルオロベンジル
−  キノリニルメチル基、例えばキノリン-4-イルメチル、及び
−  (C1-C7)アルキル基、例えばシクロプロピルメチル、イソブチル、2-エチルブチル及びn-ヘプチル
から選択されることを特徴付けられる。
【００２２】
式(Ｉ)のそのような化合物の第２のクラス（以下、式(Ib)の化合物という）は、R1及びR3が水素原子であり、並びにR2及びR4が異なり且つ水素原子を表さない。
【００２３】
式(Ib)の化合物のこの第２のクラスの間で、治療的使用のために最も好ましいところの化合物は、R2がヘテロアリール基、例えば7-クロロキノリン-4-イルであり、並びにR4基は(C1-C7)アルキル基、例えばシクロプロピルメチル基、イソブチル基、第三級ブチルメチル基及びシクロヘキシルメチル基であることを特徴付けられる。
【００２４】
式(Ｉ)のそのような化合物の第３のクラス（以下、式(Ic)の化合物という）は、R1が水素原子であり、R2が水素原子と異なり、並びにR3及びR4が同一であり且つ水素原子と異なる。
【００２５】
式(Ic)の化合物のこの第３のクラスの間で、治療的使用のために最も好ましいところの化合物は、R3及びR4が、(C1-C7)アルキル基、例えばイソブチル基若しくはシクロプロピルメチル基であり、又は窒素原子とともに飽和又は不飽和の複素環、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼパンを形成し、
並びにR2が、
−  ベンズイミダゾール基、例えばベンズイミダゾール-2-イル基、
−  ピリミジン基、例えばピリミジン-2-イル基、
−  ピラジニル基、例えばピラジン-2-イル基、
−  プリン基、例えばプリン-6-イル基、
−  キノリニル基、
−  クロロキノリニル基、例えば7-クロロキノリン-4-イル基、
−  アクリジン基、例えば6-クロロ-2-メトキシアクリジン-9-イル基、
−  ハロゲンの原子及びメトキシ基から選択される基によってフェニル基で一又は多置換されていてもよいベンジル基、例えば4-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、4-クロロベンジル基及び4-フルオロベンジル基、
−  ピリジニルメチル基、例えばピリジン-4-イルメチル基、及び
−  チアゾリルメチル基、例えばチアゾール-2-イルメチル基
から選択される基を表すことを特徴付けられる。
【００２６】
本発明の1つの特別の変形では、R2がアクリジン又はアクリジン誘導体と異なる基である。他の変形では、それは芳香族三環と異なる。
【００２７】
式(Ｉ)のそのような化合物の第４のクラス（以下、式(Id)の化合物という）は、R1が水素原子であり、並びにR2、R3及びR4が互いに異なり且つ水素原子を表さない。
【００２８】
式(Ｉ)のそのような化合物の第５のクラス（以下、式(II)の化合物という）は、R1、R2、R3及びR4が同一である。
【００２９】
本発明の枠組において、n及びmは、おそらく同一であり、より好ましくは2又は3又は4に等しい。
【００３０】
より特には、これらの化合物が、
・  1,4-ビス{3-[N-(7-クロロキノリン-4-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ピリド-3-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[4-クロロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(キノール-4-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-メトキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(イソブチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(2-エチルブチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(n-ヘプチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-フルオロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  N4-[3-(4-{3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-(イソブチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-(第三級ペンチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-(シクロヘキシルメチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ベンズイミダゾール-2-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ピリミジン-2-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ピラジン-2-アミン、
・  N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-プリン-6-アミン、
・  N4-[3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-6-クロロ-2-メトキシアクリジン-9-アミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-ベンジルオキシアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-ピリジニルメチルアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-フルオロベンジルアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-クロロベンジルアミン、
・  N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-2-チアゾリルメチルアミン、
・  N1-[3-(4-3-[(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペリザノ)プロピル]-N1-シクロプロピル-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド、
・  第三級ブチル-N-3-[[3-(4-3-[(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ]-3-オキソプロピルカルバメート、
・  5-{[3-(4-[3-(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ}ペンタンニトリル、
・  第三級ブチル-N-3-{[3-(4-[3-(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ}プロピルカルバメート、
・  1,4-ビス(3-[ジイソブチルアミノ]プロピル)ピペラジン、
・  1,4-ビス(3-[ジシクロプロピルメチルアミノ]プロピル)ピペラジン、
・  1,4-ビス{2-[4-クロロベンジル)アミノ]エチル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{2-[4-フルオロベンジル)アミノ]エチル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{4-[4-クロロベンジル)アミノ]ブチル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{4-[4-フルオロベンジル)アミノ]ブチル}ピペラジン、
・  N-(7-クロロキノリン-4-イル)-N-3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)ピペラジン-1-イル]プロピルアミン、
・  N-(7-クロロキノリン-4-イル)-N-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペラジン-1-イル]プロピルアミン、
・  N-3-[4-(3-アゼパン-1-イルプロピル)ピペラジン-1-イル]プロピル-N-(7-クロロ-4-キノリル)-アミン、
・  {3-[4-(3-ジイソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン、
・  {3-[4-(3-ジイソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン、
・  (1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-{3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-アミン、
・  (1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-{3-[4-(3-イソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-アミン、
・  1,4-ビス{3-[N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン 、
・  1,4-ビス{3-[N-(アントラ-9-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-ニトロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ナフト-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(4-フェニルベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(3,4-ジベンジルオキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(フルオレン-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(ベンゾフル-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
・  1,4-ビス{3-[N-(キノール-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン、
から選択されうる。
【００３１】
上記本明細書で定義された式(Ia)〜(Id)及び(II)のいずれかに関連する幾つかの化合物が、本発明の一部を形成する。
【００３２】
より具体的には、本発明はまた、下記化合物(1)〜(21)：
2008519825.tif 000004
2008519825.tif 000005
2008519825.tif 000006
2008519825.tif 000007
2008519825.tif 000008
及び医薬的に許容されうる酸とのそれらの塩に向けられる。
【００３３】
本発明の更なる観点に従うと、本明細書の下記に定義される式(II)の化合物がまた、本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
それ故に、本発明は更に、一般式(II)の化合物
【化２】
2008519825.tif 000009
（ここで、n及びmは、同一又は異なり、且つ2以上の、特に2〜8の範囲であり、より好ましくは2〜6の範囲であり、より特には2、3又は4である整数を独立に表し、生じた炭化水素鎖は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を任意的に含んでもよく、
Rは、
−直鎖又は分岐した、飽和又は不飽和の(C3-C8)アルキル基、
−アラルキル基、
−アリール基、又は
−ヘテロアリール基
から選択され、
ここで、(C3-C8)アルキル基は、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、(C1-C7)アルキルアミノ基、(C1-C7)アルコキシ基、第三級ブトキシカルボニルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)-基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキル基から選択される１以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよく、
ここで、アリール基が、ベンジル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルから選択され、
ここで、ヘテロアリール基が、芳香族単環、芳香族二環であり、又は環のうちの１つが芳香族であり且つ他の環が、該環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む部分的に水素化された5〜12の結合からなるところの二環から選択され、
ここで、これらアリール又はヘテロアリール基のうちの各１つが、ハロゲン、ヒドロキシ基、(C1-C7)アルキル基、(C1-C7)アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、及び(C1-C7)アルキルアミノ基、HO-(C1-C8)アルキル基、H2N-(C1-C8)アルキル基、HO-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-O-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-基、(C1-C8)アルキル-(C=O)-(C1-C8)アルキル基、HSO3(C1-C8)アルキル基、H2N-(C=O)-基及びH2N-(C=O)-(C1-C8)アルキルから選択される同一の又は異なるありうる１以上の置換基を含み、
ここで、(R1及びR2)及び／又は(R3及びR4)は互いに独立に、芳香族の又は部分的に水素化された、環系内に酸素、窒素及び硫黄から選択される同一の又は異なる１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を任意的に含むC5〜C14単環を形成していてもよく、
ただし、Rがn-ヘキシル基を表し又はRが
2008519825.tif 000010
を表すところの化合物は除かれる）、及び医薬的に許容されうる酸とのその塩に関する。
【００３５】
本発明の1つの特別の変形では、ヘテロアリール基がアクリジン基又はアクリジン誘導体と異なる。他の変形では、ヘテロアリール基が芳香族三環と異なる。
【００３６】
本発明の枠組において、n及びmは、おそらく同一であり、より好ましくは2又は3又は4に等しい。
【００３７】
「保護基」Pgは、合成の間に反応性官能基、例えばヒドロキシ又はアミンを他方では保護すること、及び合成の終わりに完全な反応性官能基を再生することを可能にする基を意味する。保護基、並びに保護と脱保護の方法の例が、Organics Synthesis, Green and At, 第２版、(John Wiley & Sons, Inc, New York)において与えられている。
【００３８】
「脱離基」は、電子対の離脱とともに、不均一結合の開裂によって分子から容易に開裂されうる。従って、この基は、例えば置換反応中に他の基によって容易に置換されうる。それ故に、そのような基は、例えばハロゲン、又は活性化されたヒドロキシ基、例えばメシル、トシル、トリフレート（triflate）、アセチルなどである。前記調製物に関連する参照としての脱離基の例は、"Advances Organic Chemistry",J. March, 第3版, Wiley Interscience, 第310-316頁において与えられている。
【００３９】
下記スキームは、式(I)の化合物（ここでnはmに等しく且つ3に等しい）の調製を例示する。式(I)の化合物（ここでn及びmが前記定義と異なる）は、下記に定義された式(V)の化合物の代わりに、対応する1,4-ビス(3-アミノアルキル)ピペラジンから出発して調製されうる。
【００４０】
一般式(Ia)の化合物は、下記スキーム1に従って調製されうる。
【００４１】
2008519825.tif 000011
【００４２】
この工程に従い、式(V)、すなわち1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジンの誘導体が、例えばK2CO3の存在下で、例えば溶媒DMF中で、例えば80〜160℃の範囲である温度で、式R2Clの化合物と反応されて、式(Ia)の化合物を得る。
【００４３】
式(Ia)の化合物を得るために、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、溶媒メタノール中で、例えば0〜40℃の範囲である温度で、式R2'CHOのアルデヒドとの、式(V)、すなわち1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジンの誘導体の還元的アミノ化によって、式(Ia)の他の化合物が得られうる(B. Bonnet等, Bioorganic & Medicinal Chemistry第8巻 (2000年) 第95-103頁)。
【００４４】
一般式(Ib)の化合物は、スキーム2に従って調製されうる。
【００４５】
2008519825.tif 000012
【００４６】
この工程に従い、式(V)、すなわち1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジンの誘導体が、例えば溶媒ペンタノール中で、例えば80〜160℃の範囲である温度で、式R2Clの化合物と反応されて、式(IV)の化合物を得る。式(Ib)の化合物を得るために、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、溶媒メタノール中で、例えば0〜40℃の範囲である温度で、式R4CHOのアルデヒドとの、式(IV)の誘導体の還元的アミノ化によって、式(Ib)の化合物が得られる(A. Ryckebusch等, J. Med. Chem. (2003年), 第46巻, 第542-557頁)。
【００４７】
一般式(Ic)の化合物は、下記スキーム3に従って調製されうる。
【００４８】
2008519825.tif 000013
【００４９】
この工程に従い、式(V)、すなわち1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジンの誘導体が、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、例えば溶媒ジオキサン中で、例えば0°〜25℃の範囲である温度で、ジ-tert-ジカルボネートと反応されて、式(VI)の化合物を得られうる。ナトリウムアセトキシボロハイドライドの存在下で、溶媒塩化メチレン中で、例えば0〜40℃の範囲である温度で、式R3CHOのアルデヒドとの、式(VI)の誘導体の還元的アミノ化によって式(VII)の化合物が得られうる。式(VIII)の化合物は、溶媒塩化メチレン中で、例えば0〜40℃の範囲である温度で、トリフルオロ酢酸での、式(VII)の誘導体の脱保護によって得られうる。式(Ic)の化合物を得るために、溶媒ペンタノール中、80〜160℃の範囲である温度で、式R2Clの化合物の式(VIII)の化合物との反応によって式(Ic)の化合物が得られうる。
【００５０】
一般式(Id)の化合物は、下記スキーム4に従って調製されうる。
2008519825.tif 000014
【００５１】
該スキームでは、HOBTはハイドロキシベンゾトリアゾールをいい、及びHBTUは2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェートをいう。
【００５２】
この工程に従い、式(Ib)の誘導体は、例えばHOBT、HBTU及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、例えば溶媒塩化メチレン中で、例えば0〜40℃の範囲である温度で、N-Bocアミノ酸と反応されて、式(Id)の化合物を得られうる。
【００５３】
一般式(II)の化合物は、下記スキーム5に従って調製されうる。
【００５４】
2008519825.tif 000015
【００５５】
この工程に従い、式(V)、すなわち1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジンの誘導体が、例えばナトリウムアセトキシボロハイドライドの存在下で、溶媒塩化メチレン中で、例えば0〜40℃の範囲である温度で、式RCHOのアルデヒドと反応されて、式(II)の化合物を得られうる。
【００５６】
開始化合物は、商業的に入手可能であり又は当業者に知られている方法に従い調製されうる。
【００５７】
例えば、式(V)の化合物は商業的に入手可能である。
【００５８】
式(IX)の対応する開始化合物
2008519825.tif 000016
（ここで、n及びmは3と異なる）は、商業的に入手可能でない。
【００５９】
式(IX)（ここで、n及びmは2に同時に等しい）の前記開始化合物の合成が、スキーム6及び7において本明細書中に要約された2つの化学的経路のいずれかによって行われうる。
【００６０】
2008519825.tif 000017
【００６１】
2008519825.tif 000018
【００６２】
式(IX)（ここで、n及びmは4に同時に等しい）の開始化合物は、下記スキーム8に従い調製されうる。
【００６３】
2008519825.tif 000019
【００６４】
式(IX)（ここで、nとmが異なる）の化合物の合成は、例えばJ. Renault等 Tetrahedron Letters 第42巻 (2001年) 第6655-6658頁に記載された方法による、固相合成によって行われうる。
【００６５】
下記実施例は、本発明に従う幾つかの化合物、より特には化合物(1)〜(13)の化合物から選択される化合物の及び式(II)の化合物の調製を詳細に示す。得られた生成物の構造は、NMRスペクトルによって確認された。
【実施例１】
【００６６】
1,4-ビス{3-[N-(7-クロロキノリン-4-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン
DMF(5mL)中、4,7-ジクロロキノリン(1.58 g、8.0 mmol)及び1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.33 mL、1.6 mmol)の溶液が、K2CO3(1.77 g、12.8 mmol)の存在下で、18時間、還流される(160℃)。エバポレーション後、該培体がHCl 1Mで希釈され、そして酢酸エチルで洗われる。水層がNaHCO3でアルカリにされ、CH2Cl2で抽出され、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、酢酸エチル中で沈殿によって精製される。
m/z(MALDI)=523.2
【実施例２】
【００６７】
1,4-ビス{3-[N-(ピリド-3-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.51 mL、2.5 mmol)及び3-ピリジンカルボキシアルデヒド(561 mg、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。12時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(1.9 g、249.92 mmol)が少しずつ添加され、そして該混合物は、室温で12時間、撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下添加によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相が、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、中性の酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)によって精製される。
m/z(MALDI)=383.3
【実施例３】
【００６８】
1,4-ビス{3-[N-(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.51 mL、2.5 mmol)及び3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(871 mg、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。12時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(1.9g、49.92 mmol)が少しずつ添加され、そして該混合物は、室温で12時間、撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下添加によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相が、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、中性の酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)によって精製される。
m/z(MALDI)=501.4
【実施例４】
【００６９】
1,4-ビス{3-[4-クロロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.51 mL、2.5 mmol)及び4-クロロベンズアルデヒド(737 mg、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。12時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(1.9 g、49.92 mmol)が少しずつ添加され、そして該混合物は、室温で12時間、撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下添加によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相が、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、中性の酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)によって精製される。
m/z(MALDI)=449.3
【実施例５】
【００７０】
（化合物No.1）
1,4-ビス{3-[N-(キノール-4-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.51 mL、2.5 mmol)及び4-キノリンカルボキシアルデヒド(824 mg、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。12時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(1.9 g、249.92 mmol)が少しずつ添加され、そして該混合物は、室温で12時間、撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下添加によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相が、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、中性の酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)によって精製される。
m/z(MALDI)=483.4
【実施例６】
【００７１】
（化合物No.2）
1,4-ビス{3-[N-(4-メトキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.51 mL、2.5 mmol)及びp-アニスアルデヒド(636μL、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。12時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(1.9 g、49.92 mmol)が少しずつ添加され、そして該混合物は、室温で12時間、撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下添加によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相が、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、中性の酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)によって精製される。
m/z(MALDI)=441.3
【実施例７】
【００７２】
1,4-ビス{3-[N-(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.51 mL、2.5 mmol)及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド(6392μL、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。12時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(1.9 g、49.92 mmol)が少しずつ添加され、そして該混合物は、室温で12時間、撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下添加によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相が、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、中性の酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)によって精製される。
m/z(MALDI)=309.3
【実施例８】
【００７３】
（化合物No.3）
1,4-ビス{3-[N-(イソブチル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.51 mL、2.5 mmol)及びイソブチルアルデヒド(476μL、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。12時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(1.9 g、49.92 mmol)が少しずつ添加され、そして該混合物は、室温で12時間、撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下添加によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相が、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、中性の酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)によって精製される。
m/z(MALDI)=313.3
【実施例９】
【００７４】
（化合物No.4）
1,4-ビス{3-[N-(2-エチルブチル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.51 mL、2.5 mmol)及び2-エチルブチルアルデヒド(645μL、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。12時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(1.9 g、49.92 mmol)が少しずつ添加され、そして該混合物は、室温で12時間、撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下添加によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相が、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、中性の酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)によって精製される。
m/z(MALDI)=369.4
【実施例１０】
【００７５】
（化合物No.5）
1,4-ビス{3-[N-(n-ヘプチル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.51 mL、2.5 mmol)及びヘプタナール(732μL、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。12時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(1.9 g、49.92 mmol)が少しずつ添加され、そして該混合物は、室温で12時間、撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下添加によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相が、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、中性の酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)によって精製される。
m/z(MALDI)=397.4
【実施例１１】
【００７６】
（化合物No.6）
1,4-ビス{3-[N-(4-フルオロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.51 mL、2.5 mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒド(0.59 mL、5.5 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。5時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(0.47 g、12.5 mmol)が少しずつ添加され、そして該混合物は、室温で12時間、撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下添加によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相が、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、厚層(thick-layer)クロマトグラフィー(アセトン/NH4OH: 90/10)によって精製される。
m/z(MALDI)=417.3
【実施例１２】
【００７７】
N4-[3-(4-{3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン
a) N4-3-[4(3-アミノプロピル)ピペラジン]プロピル-7-クロロキノリン-4-アミン(中間体)
1-ペンタノール(5.5 mL)中、4,7-ジクロロキノリン(1.0 g、5.05 mmol)及び1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(3.1 mL、15.1 mmol)が、18時間、還流される(160℃)。冷却後、該培体が50 mL CH2Cl2で希釈され、NaOH 10%(3×50 mL)洗われ、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 80/20/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=360.5
b) N4-[3-(4-{3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン
CH2Cl2(4 mL)中、前記先行工程において得られる化合物(150 mg、0.41 mmol)の溶液に、シクロプロパン-1-カルボキシアルデヒド(51μL、0.46 mmol)、トリエチルアミン(26μL、0.16 mmol)及び3Åモレキュラーシーブが加えられる。該反応媒体は3時間撹拌され、そしてNaBH4(78 mg、2.05 mmol)が30分にわたり少しずつ加えられる前に冷やされる。撹拌が1.5時間そのままにされ、水(10 mL)が加えられ、そして該媒体がろ過される。化合物がCH2Cl2(3×20 mL)で抽出される。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/1.8)によって精製される。
m/z(TOF)=416.2
【実施例１３】
【００７８】
N4-[3-(4-{3-(イソブチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン
CH2Cl2(4 mL)中、N4-3-[4(3-アミノプロピル)ピペラジン]プロピル-7-クロロキノリン-4-アミン(実施例12の中間体)(150 mg、0.41 mmol)の溶液に、イソブチルアルデヒド(62μL、0.46 mmol)、トリエチルアミン(26μL、0.16 mmol)及び3Åモレキュラーシーブが加えられる。該反応媒体は3時間撹拌され、そしてNaBH4(78 mg、2.05 mmol)が30分にわたり少しずつ加えられる前に冷やされる。撹拌が1.5時間そのままにされ、水(10 mL)が加えられ、そして該媒体がろ過される。化合物がCH2Cl2(3×20 mL)で抽出される。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/1.4)によって精製される。
m/z(TOF)=418.3
【実施例１４】
【００７９】
N4-[3-(4-{3-(第三級ペンチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン
CH2Cl2(4 mL)中、N4-3-[4(3-アミノプロピル)ピペラジン]プロピル-7-クロロキノリン-4-アミン(実施例12の中間体)(150 mg、0.41 mmol)の溶液に、トリメチルアセトアルデヒド(40mg、0.46 mmol)、トリエチルアミン(26μL、0.16 mmol)及び3Åモレキュラーシーブが加えられる。該反応媒体は3時間撹拌され、そしてNaBH4(78 mg、2.05 mmol)が30分にわたり少しずつ加えられる前に冷やされる。撹拌が1.5時間そのままにされ、水(10 mL)が加えられ、そして該媒体がろ過される。化合物がCH2Cl2(3×20 mL)で抽出される。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/1)によって精製される。
m/z(TOF)=432.4 
【実施例１５】
【００８０】
N4-[3-(4-{3-(シクロヘキシルメチルアミノ)プロピル}ピペラジノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン
CH2Cl2(4 mL)中、N4-3-[4(3-アミノプロピル)ピペラジン]プロピル-7-クロロキノリン-4-アミン(実施例12の中間体)(150 mg、0.41 mmol)の溶液に、シクロヘキサン-1-カルボキシアルデヒド(83μL、0.46 mmol)、トリエチルアミン(26μL、0.16 mmol)及び3Åモレキュラーシーブが加えられる。該反応媒体は3時間撹拌され、そしてNaBH4(78 mg、2.05 mmol)が30分にわたり少しずつ加えられる前に冷やされる。撹拌が1.5時間そのままにされ、水(10 mL)が加えられ、そして該媒体がろ過される。化合物がCH2Cl2(3×20 mL)で抽出される。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/1.4)によって精製される。
m/z(TOF)=458.4
【実施例１６】
【００８１】
N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ベンズイミダゾール-2-アミン
a)N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-アミン(3工程で合成される中間体)
工程１:N-(3-{4-[3-(第三級ブチルカルボベンジルオキシアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)アミンの合成
乾燥ジオキサン(25 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(5.0g、24.9 mmol)の溶液に、NaOH O.5M(60 mL)、次に乾燥ジオキサン(25 mL)中のBoc2O(150 mg、0.41 mmol)が滴下される。該反応媒体は48時間撹拌され、エバポレーションされ、そしてCH2Cl2中で可溶性にされる。NaOH 1Mが添加される。有機相が分離され、そして水相がCH2Cl2で洗われる。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=301.3
工程2:N,N-ジイソブチル-N-(3-{4[3-(-(第三級ブチルカルボベンジルオキシアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)アミンの合成
乾燥CH2Cl2(25 mL)中、N-(3-{4-[3-(第三級ブチルカルボベンジルオキシアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)アミン(2.86 g、9.52 mmol)の溶液に、イソブチルアルデヒド(2.6 mL、28.6 mmol)及び乾燥CH2Cl2(25 mL)中のNaHB(OAc)3(6.05 g、28.6 mmol)が添加される。該反応倍体が18時間撹拌され、そしてNaOH 1M(5 mL)が添加される。有機相が分離され、そして水相がCH2Cl2で洗われる。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=413.3
工程3:中間体の合成
TFA/CH2Cl2 :1/1(20 mL)中、N,N-ジイソブチル-N-(3-{4-[3-(第三級ブチルカルボベンジルオキシアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)アミン(0.701 g、1.70 mmol)の溶液が、一晩撹拌される。エバポレーション後、トリエチルアミンが中性まで加えらる。乾固までエバポレーション後、残余がCH2Cl2中で可溶性にされ、NaOH 2.5 Mで洗われ、MgSO4で乾される。
m/z(MALDI)=313.2
b) 1-{3-[4-(3-ジイソブチルアミノプロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-3-(2-ニトロフェニル)-チオ尿素
THF(10 mL)中、N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-アミン(372 mg、1.19 mmol)、2-ニトロフェニルイソチオシアネート(244 mg、1.31 mmol)が少しずつ添加され、そして該反応媒体が室温で24時間撹拌された。エバポレーション後、粗化合物はフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH: 90/10)によって精製される。
m/z(MALDI)=493.5
c) {3-[4-(3-ジイソブチルアミノプロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン
無水エタノール(13 mL)中のチオ尿素(282 mg、0.57 mmol)の溶液に、SnCl2(217 mg、1.14 mmol)が加えられる。24時間、還流下で該混合物を撹拌後、該溶媒が減圧下で除かれた。NaOH 1M(20 mL)が加えられ、そして水相がCH2Cl2で数回抽出された。一緒にされた有機相は塩水洗われ、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/0.2)によって精製される。
m/z(MALDI)=429.3
化合物がそのオキザラート塩として使用される。
【実施例１７】
【００８２】
（化合物No.7）
N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ピリミジン-2-アミン
2-ペンタノール(3. mL)中、実施例１６の中間体(175 mg、0.56 mmol)、トリエチルアミン(0.39 mL、2.80 mmol)及び2-クロロピリミジン(193 mg、1.68 mmol)の溶液が、48時間還流される。室温に冷えた後に、該媒体は、CH2Cl2(40 mL)で希釈され、有機相がNaOH 2.5 Mで洗われ、そしてMgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=391.30
【実施例１８】
【００８３】
N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-ピラジン-2-アミン
2-ペンタノール(4. mL)中、実施例１６の中間体(190 mg、0.61 mmol)、トリエチルアミン(0.43 mL、3.04 mmol)及び2-クロロピラジン(0.163 mL、1.83 mmol)の溶液が、48時間還流される。室温に冷えた後に、該媒体は、CH2Cl2(40 mL)で希釈され、有機相がNaOH 2.5 Mで洗われ、そしてMgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/1.8)によって精製される。
m/z(MALDI)=391.25 
【実施例１９】
【００８４】
N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-プリン-6-アミン
2-ペンタノール(4 mL)中、実施例１６の中間体(220 mg、0.71 mmol)、トリエチルアミン(0.49 mL、3.52 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.123 mL、0.705 mmol)及び6-クロロプリン(327 mg、2.11 mmol)の溶液が、3時間還流される。室温に冷えた後に、該媒体は、CH2Cl2(40 mL)で希釈され、有機相がNaOH 2.5 Mで洗われ、そしてMgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=431.25
【実施例２０】
【００８５】
N4-[3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-7-クロロキノリン-4-アミン
乾燥CH2Cl2(1.5 mL)中のN4-3-[4(3-アミノプロピル)ピペラジン]プロピル-7-クロロキノリン-4-アミン(実施例１２の中間体) (150 mg、0.41 mmol)の溶液に、イソブチルアルデヒド(169μL、1.24 mmol)及び乾燥CH2Cl2(1.5 mL)中のNaHB(OAc)3(263 mg、1.23 mmol)が滴下される。該反応媒体は4時間撹拌され、そしてNaOH 1M(5 mL)が加えられる。有機相が分離され、そして水層がCH2Cl2で洗われる。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=474.2
【実施例２１】
【００８６】
N4-[3-(4-{3-[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-7-クロロキノリン-4-アミン
乾燥CH2Cl2(3 mL)中、N4-3-[4(3-アミノプロピル)ピペラジン]プロピル-7-クロロキノリン-4-アミン(実施例１２の中間体) (150 mg、0.41 mmol)の溶液に、シクロプロパン-1-カルボキシアルデヒド(139μL、1.24 mmol)及びNaHB(OAc)3(263mg、1.23 mmol)が加えられる。該反応媒体は4時間撹拌され、そしてNaOH 1M(5 mL)が加えられる。有機相が分離され、そして水層がCH2Cl2で洗われる。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=470.4
【実施例２２】
【００８７】
（化合物No.8）
N4-[3-(4-{3-[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-6-クロロ-2-メトキシアクリジン-9-アミン
a) N4-3-[4-(3-アミノプロピル)ピペラジン]プロピル-6-クロロ-2-メトキシアクリジン-9-アミン(中間体) 
1-ペンタノール(18 mL)中、6,9-ジクロロ-2-メトキシアクリジン(1.0g、3.6 mmol)及び1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(2.2 mL、10.8 mmol)の溶液が、4時間環流される(160℃)。冷却後、該媒体は50 mL CH2Cl2で希釈され、NaOH 10 %(3×50 mL)で洗われ、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.9)によって精製される。
b) N4-[3-(4-{3-[ジ(シクロプロピルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジノ)プロピル]-6-クロロ-2-メトキシアクリジン-9-アミン
乾燥CH2Cl2(1.5 mL)中、先行工程において得られる中間体(238 mg、0.54 mmol)の溶液に、シクロプロパン-1-カルボキシアルデヒド(160μL、2.15 mmol)及びNaHB(OAc)3(456 mg、2.15 mmol)が加えられる。該反応媒体は4時間撹拌され、そしてNaOH 1M(5 mL)が加えられる。有機相は分離され、そして水層はCH2Cl2で洗われる。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=550.16
【実施例２３】
【００８８】
N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-ベンジルオキシアミン
乾燥メタノール(3 mL)中の実施例１６において得られる中間体(150 mg、0.48 mmol)の溶液に、パラ−アニスアルデヒド(64μL、0.53 mmol)、トリエチルアミン(27μL、0.19 mmol)及び3Åモレキュラーシーブが加えられる。該反応媒体は3時間撹拌され、0℃に冷やされる。NaBH4(109 mg、2.89 mmol)が30分間少しずつ加えられる。1.5時間撹拌後、該反応物は水(10 mL)で加水分解され、ろ過され、そしてCH2Cl2(3×20 mL)で洗われる。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:80/20/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=433.27
化合物はそのオキサラート塩として使用される。
【実施例２４】
【００８９】
N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-ピリジニルメチルアミン
実施例１６において得られる中間体(150 mg、0.48 mmol)の溶液に、乾燥メタノール(3 mL)中のテトラヒドロクロロハイドライド(150 mg、0.48 mmol)、4-ピリジンカルボキシアルデヒド(35μL、0.33 mmol)及び3Åモレキュラーシーブが加えられる。該反応媒体は3時間撹拌され、0℃に冷やされる。NaBH4(75 mg、1.97 mmol)が30分間少しずつ加えられる。1.5時間撹拌後、該反応物は水(10 mL)で加水分解され、ろ過され、そしてCH2Cl2(3×20 mL)で洗われる。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/1.8)によって精製される。
m/z(MALDI)=404.2 
【実施例２５】
【００９０】
（化合物No.9）
N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-フルオロベンジルアミン
乾燥エタノール(6 mL)中の実施例１６において得られる中間体(150 mg、0.48 mmol)の溶液に、4-フルオロベンズアルデヒド(57μL、0.53 mmol)及び3Åモレキュラーシーブが加えられる。該反応媒体は5時間撹拌され、0℃に冷やされる。NaBH4 46 mg、1.2 mmol)が少しずつ加えられる。12時間撹拌後、該反応は水(10 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/1)によって精製される。
m/z(MALDI)=421.4
【実施例２６】
【００９１】
N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-4-クロロベンジルアミン
乾燥エタノール(6 mL)中の実施例１６において得られる中間体(150 mg、0.48 mmol)の溶液に、4-クロロベンズアルデヒド(74 mg、0.53 mmol)及び3Åモレキュラーシーブが加えられる。該反応媒体は5時間撹拌され、0℃に冷やされる。NaBH4(46 mg、1.2 mmol)が少しずつ加えられる。12時間撹拌後、該反応は水(10 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH/NH4OH: 90/10/2)によって精製される。
m/z(MALDI)=437.4
【実施例２７】
【００９２】
（化合物No.10）
N4-[3-(4-{3-[ジイソブチルアミノ]プロピル}ピペリザノ)プロピル]-2-チアゾリルメチルアミン
乾燥エタノール(6 mL)中の実施例１６において得られる中間体(150 mg、0.48 mmol)の溶液に、2-チアゾールカルボキシアルデヒド(47μL、0.53 mmol) 及び3Åモレキュラーシーブが加えられる。該反応媒体は5時間撹拌され、0℃に冷やされる。NaBH4 46 mg、1.2 mmol)が少しずつ加えられる。12時間撹拌後、該反応は水(10 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(酢酸エチル/MeOH/NH4OH: 90/10/2)によって精製される。
m/z(MALDI)=410.4
【実施例２８】
【００９３】
N1-[3-(4-3-[(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペリザノ)プロピル]-N1-シクロプロピル-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド
乾燥CH2Cl2(4 mL)中の実施例１２の化合物(150 mg、0.36 mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボン酸(50μL、0.54 mmol)、HBTU(314 mg、0.82 mmol)、HOBT(112 mg、0.82 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(361μL、2.05 mmol)が加えられる。該反応媒体は4時間撹拌され、CH2Cl2(15 mL)で希釈され、そしてNaHCO3 1M(2×25 mL)で洗われる。有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=484.4
【実施例２９】
【００９４】
第三級ブチル-N-3-[[3-(4-3-[(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ]-3-オキソプロピルカルバメート
乾燥CH2Cl2(4 mL)中、実施例１２の化合物(150 mg、0.36 mmol)の溶液に、Boc-β-アラニン(102 mg、0.54 mmol)、HBTU(314 mg、0.82 mmol)、HOBT(112 mg、0.82 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(361μL、2.05 mmol)が加えられる。該反応媒体は4時間撹拌され、CH2Cl2(15 mL)で希釈され、そしてNaHCO3 1M(2×25 mL)で洗われる。有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=587.2
【実施例３０】
【００９５】
5-{[3-(4-[3-(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ}ペンタンニトリル
アセトニトリル(4 mL)中、実施例１２の化合物(150 mg、0.36 mmol)、1-エチルピペリジン(247μL、1.8 mmol)及び5-クロロバレロニトリル(58μL、0.72 mmol)の溶液が、6時間、40℃で撹拌された。エバポレーションの後、粗残分がCH2Cl2中で可溶性にされ、そしてNaOH 1Mで洗われる。有機相はMgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.9)によって精製される。
m/z=497.5
【実施例３１】
【００９６】
第三級ブチル-N-3-{[3-(4-[3-(7-クロロ-4-キノリル)アミノ]プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル)アミノ}プロピルカルバメート
a) N-Boc-アミノプロパナール(2工程で合成される中間体)
工程1: N-Boc-アミノプロパン-3-オールの合成
ジオキサン/NaOH 0.5M: 1/1(48.8 mL)中、アミノプロパノール(1.02 mL、13.3 mmol)及びBoc2O(3.2 g、14.6 mmol)の溶液が一晩撹拌された。エバポレーション後、粗残分が酢酸エチル中で可溶性にされ、そしてクエン酸で洗われる。有機相がMgSO4で乾かされ、そしてエバポレーションされて、予想された化合物を与える。
工程2: 中間体の合成
乾燥CH2Cl2(15 mL)中、N-Boc-アミノプロパン-3-オール(0.5 g、2.83 mmol)及びPCC(ピリジニウムクロロクロメート)(0.91 g、4.24 mmol)の溶液が、4時間撹拌された。エバポレーションの後、粗残分がフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/AcOEt: 1/1)によって精製されて、白い粉末として予想された化合物を与える。 
b) 第三級ブチル-N-3-{[3-(4-[3-(7-クロロ-4-キノリル) アミノ] プロピルピペラジノ)プロピル](シクロプロピルメチル) アミノ}プロピルカルバメート
乾燥CH2Cl2(4 mL)中、N-Boc-アミノプロパナール(94 g、0.54 mmol)及び実施例１２の化合物(150 mg、0.36 mmol)の溶液に、NaHB(OAc)3(229 mg、1.08 mmol)が加えられる。該反応媒体が4時間撹拌され、そしてNaOH 1M(5 mL)が加えられる。有機相はNaOH 1Mで洗われ、そしてMgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 80/20/0.9)によって精製される。
m/z(TOF)=573.3 
【実施例３２】
【００９７】
（化合物No.11）
1,4-ビス(3-[ジイソブチルアミノ]プロピル)ピペラジン
乾燥CH2Cl2(15 mL)中の1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(200 mg、1.0 mmol)の溶液に、イソブチルアルデヒド(818μL、6.0 mmol)及びNaHB(OAc)3(1.27 g、6.0 mmol)が加えられる。該反応媒体が4時間撹拌され、そしてNaOH 1M(25 mL)が加えられる。有機相が分離され、そして水層がCH2Cl2で洗われる。一緒にされた有機相はMgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:90/10/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=425.4
【実施例３３】
【００９８】
（化合物No.12）
1,4-ビス(3-[ジシクロプロピルメチルアミノ]プロピル)ピペラジン
乾燥CH2Cl2(30 mL)中の1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(400μL、1.94 mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(871μL、11.6 mmol)及びNaHB(OAc)3(2.47g、11.6 mmol)が加えられる。該反応媒体が4時間撹拌され、そしてNaOH 1M(75 mL)が加えられる。有機相が分離され、そして水層がCH2Cl2で洗われる。一緒にされた有機相はMgSO4で乾かされる。粗化合物は、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/1)によって精製される。
m/z(MALDI)=417.4
【実施例３４】
【００９９】
（化合物No.13）
1,4-ビス{2-[4-クロロベンジル)アミノ]エチル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(2-アミノエチル) ピペラジン(0.43 g、2.5 mmol)及び4-クロロベンズアルデヒド(737 mg、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。12時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(1.9 g、49.92 mmol)が少しずつ加えられ、そして該混合物が室温で12時間撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分はCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相は、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:80/20)によって精製される。
m/z(MALDI)=421.4
【実施例３５】
【０１００】
（化合物No. 14）
1,4-ビス{2-[4-フルオロベンジル)アミノ]エチル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(2-アミノエチル)ピペラジン(0.43 g、2.5 mmol) 及び4-フルオロベンズアルデヒド(0.59 mL、5.5 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。5時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(0.47g、12.5 mmol)が少しずつ加えられ、そして該混合物が室温で12時間撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分はCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相は、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:80/20)によって精製される。
m/z(MALDI)=389.5
【実施例３６】
【０１０１】
（化合物No. 15）
1,4-ビス{4-[4-クロロベンジル)アミノ]ブチル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(4-アミノブチル)ピペラジン(0.57 g、2.5 mmol)及び4-クロロベンズアルデヒド(737 mg、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。12時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(1.9 g、49.92 mmol)が少しずつ加えられ、そして該混合物が室温で12時間撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分はCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相は、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 80/20/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=477.3 
【実施例３７】
【０１０２】
（化合物No.16）
1,4-ビス{4-[4-フルオロベンジル)アミノ]ブチル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(4-アミノブチル)ピペラジン(0.57 g、2.5 mmol及び4-フルオロベンズアルデヒド(0.59 mL、5.5 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブが加えられる。5時間、室温で該混合物を撹拌後、NaBH4(0.47g、12.5 mmol)が少しずつ加えられ、そして該混合物が室温で12時間撹拌された。該反応は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分はCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相は、HCl 1Mで抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1Mで中性にされ、そしてCH2Cl2で抽出された。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされた。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 80/20/0.9)によって精製される。
m/z(MALDI)=445.6 
【実施例３８】
【０１０３】
N-(7-クロロキノリン-4-イル)-N-3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)ピペラジン-1-イル]プロピルアミン
DMF(5 mL)中、実施例１に記載された1,4-ビス{3-[N-(7-クロロキノリン-4-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン(0.15 g、0.41 mmol)、1,4-ジブロモブタン(0.06 mL、0.5 mmol)の溶液に、K2CO3(287 mg、2.07 mmol)が加えられる。48時間、室温で該混合物を撹拌後、該溶媒が減圧下で除かれた。残分はCH2Cl2中で可溶性にされ、NaHCO3 1Mで洗われ、そしてMgSO4で乾かされた。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 80/20/2.7)によって精製される。
m/z(MALDI)=416.2
【実施例３９】
【０１０４】
N-(7-クロロキノリン-4-イル)-N-3-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロピル)ピペラジン-1-イル]プロピルアミン
DMF(5 mL)中、実施例１に記載された1,4-ビス{3-[N-(7-クロロキノリン-4-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン(0.15 g、0.41 mmol)、1,5-ジブロモペンタン(0.068 mL、0.5 mmol)の溶液に、K2CO3(287 mg、2.07 mmol)が加えられる。48時間、室温で該混合物を撹拌後、該溶媒が減圧下で除かれた。残分はCH2Cl2中で可溶性にされ、NaHCO3 1Mで洗われ、そしてMgSO4で乾かされた。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 80/20/2.7)によって精製される。
m/z(MALDI)=430.2
【実施例４０】
【０１０５】
N-3-[4-(3-アゼパン-1-イルプロピル)ピペラジン-1-イル]プロピル-N-(7-クロロ-4-キノリル)-アミン
DMF(5 mL)中、実施例１に記載された1,4-ビス{3-[N-(7-クロロキノリン-4-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン(0.15 g、0.41 mmol)、1,6-ジブロモペンタン(0.077 mL、0.5 mmol)の溶液に、K2CO3(287 mg、2.07 mmol)が加えられる。48時間、室温で該混合物を撹拌後、該溶媒が減圧下で除かれた。残分はCH2Cl2中で可溶性にされ、NaHCO3 1Mで洗われ、そしてMgSO4で乾かされた。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 80/20/2.7))によって精製される。
m/z(MALDI)=444.1
【実施例４１】
【０１０６】
（化合物No.17）
{3-[4-(3-ジイソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン
a) 1-{3-[4-(3-ジイソブチルアミノプロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-3-(4-メチル-2-ニトロフェニル)-チオ尿素(中間体)
CH2Cl2(10 mL)中、N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ)プロピル]ピペリザノ}プロピル)-アミン(実施例16の中間体)(103 mg、0.33 mmol)及び4-メチル-2-ニトロフェニルイソチアシアネート(128 mg、0.66 mmol)の溶液が、室温で4時間撹拌された。NaOH 1MがアルカリpHまで加えられる。有機相はNaOH 0.5Mで洗われ、そしてMgSO4で乾かされた。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH: 90/10)によって精製される。
m/z(MALDI)=507.3
b) {3-[4-(3-ジイソブチルアミノプロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(6-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン
無水エタノール(13 mL)中のチオ尿素(289 mg、0.57 mmol)の溶液に、SnCl2(217 mg、1.14 mmol)が加えられる。24時間、還流下で該混合物を撹拌後、溶媒が減圧下で除かれた。NaOH 1M(20 mL)が加えられ、そして水層がCH2Cl2で数回抽出された。一緒にされた有機相は塩水で洗われ、そしてMgSO4で乾かされた。粗化合物は、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/0.2)によって精製される。
m/z(MALDI)=443.4
【実施例４２】
【０１０７】
（化合物No.18）
{3-[4-(3-ジイソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン
a) 1-{3-[4-(3-ジイソブチルアミノプロピル)- ピペラジン-1-イル]-プロピル}-3-(4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-チオ尿素(中間体)
CH2Cl2(10 mL)中、N4-(3-{4-[3-(ジイソブチルアミノ) プロピル] ピペリジノ}プロピル)-アミン(実施例１６の中間体)(103 mg、0.33 mmol)及び4-メトキシ-2-ニトロフェニルイソチオシアネート(139 mg、0.66 mmol)が、4時間、室温で撹拌された。NaOH 1Mが、アルカリpHまで加えられる。有機相がNaOH 0.5 Mで洗われ、そしてMgSO4で乾かされた。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:90/10)によって精製される。
m/z(MALDI)=523.3
b) {3-[4-(3-ジイソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(6-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン
無水エタノール(13 mL)中のチオ尿素(298 mg、0.57 mmol)の溶液に、SnCl2(217 mg、1.14 mmol)が加えられる。24時間、還流下で該混合物を撹拌後、溶媒が減圧下で除かれた。NaOH 1M(20 mL)が加えられ、そして水層がCH2Cl2で数回抽出された。一緒にされた有機相は塩水で洗われ、そしてMgSO4で乾かされた。粗化合物は、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/0.2)によって精製される。
m/z(MALDI)=459.4
【実施例４３】
【０１０８】
（化合物No.19）
(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-{3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-アミン
a) {3-[4-(3-アミノプロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン(3工程で合成される中間体)
工程1: [3-(4-{3-[3-(2-ニトロフェニル)-チオウレイド] -プロピル}-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-カルバミン酸第三級ブチルエステルの合成
N-(3-{4-[3-(第三級ブチルカルボベンジルオキシアミノ)プロピル]ピペリジノ}プロピル)アミン(実施例１６のために合成された)(0.5 g、1.17 mmol)が、新鮮に蒸留されたCH2Cl2(30 mL)中に溶解された。2-ニトロフェニルイソチオシアネート(0.6 g、3.33 mmol)が少しずつ加えられた。生じた黄色の溶液が、4時間、室温で撹拌された。次に、水酸化ナトリウム溶液1.0 Mが、pH 12〜13まで加えられた。有機相が水酸化ナトリウム溶液0.5 M(3回20 mL)で3回洗われた。次に、無水MgSO4で乾かされ、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。粗残分がフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH:85/15)によって精製された。
m/z(MALDI)=481.4
工程2:(3-{4-[3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルアミノ)-プロピル]-ピペラジン-1-イル}-プロピル)カルバミン酸第三級ブチルエステルの合成
[3-(4-[3-[3-(2-ニトロ-フェニル)-チオウレイド]-プロピル]-プロピル]-カルバミン酸第三級ブチルエステル(0.45 g、0.93 mmol)が無水エタノール(50 mL)中に溶かされ、次に無水塩化スズ(0.35 g、1.87 mmol)が加えられた。該溶液が熱せられ、環流された。48時間後、生じた混合物が室温に冷やされた。該溶媒が減圧下で除かれ、そして残分が酢酸エチル(30 mL)に溶かされ、NaOH 1MでpH 8〜9まで調節され、そして有機相が水(3 x 25 mL)で洗われた。次に、それは無水MgSO4で乾かされ、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。粗残分は、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9/1/0.1)によって精製された。
m/z(MALDI)=417.4
工程3:中間体の合成
(3-[4-[3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルアミノ)- プロピル]-ピペラジン-1-イル]-プロピル)-カルバミン酸第三級ブチルエステル(0.2 g、0.5 mmol)が、CH2Cl2(20 mL)中に溶かされた。次に、トリフルオロ酢酸(0.38 mL、5 mmol)が加えられ、そして反応混合物が室温で一晩撹拌された。溶媒及び過剰のTFAが減圧下で除かれ、そして生じた固体がヘキサン中で粉にされ、そして濾過された。
m/z(MALDI)=317.3 
b) (1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-{3-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-アミン
[3-[4-(3-アミノプロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル]-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン(中間体)(65 mg、0.021 mmol)が、炭酸カリウム(142 mg、1.0 mmol)の存在下で無水DMF(20 mL)中に溶かされた。1,4-ジブロモブタン(0.03 mL、0.25 mmol)が加えられた。生じた混合物は、48時間、室温で撹拌された。該溶液はろ過され、そして溶媒が減圧下で除かれた。
m/z(MALDI)=371.3
【実施例４４】
【０１０９】
（化合物No.20）
(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-{3-[4-(3-イソブチルアミノ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル}-アミン
CH2Cl2(4 mL)中、[3-[4-(3-アミノプロピル)-ピペラジン-1-イル]-プロピル]-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-アミン(実施例４４の中間体)(130 mg、0.41 mmol)の溶液に、イソブチルアルデヒド(62μL、0.46 mmol)、トリエチルアミン(26μL、0.16 mmol)及び3Åモレキュラーシーブが加えられる。該反応媒体は3時間撹拌され、そしてNaBH4(78 mg、2.05 mmol)が30分にわたり少しずつ加えられる前に、冷やされる。撹拌が1.5時間され、水(10 mL)が加えられ、そして該媒体がろ過される。化合物は、CH2Cl2(3×20 mL)で抽出される。一緒にされた有機相は、MgSO4で乾かされる。粗化合物は、厚層クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/1.2)によって精製される。
m/z(TOF)=433.3 
【実施例４５】
【０１１０】
（化合物No.21）
1,4-ビス{3-[N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン
a)1,4-ビス{3-[4-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-チオ尿素]プロピル}ピペラジン(中間体)
1,4-ビス(3-アミノプロピル)-ピペラジン(1.0 g、5 mmol)が、新たに蒸留されたCH2Cl2(50 mL)中に溶かされた。2-ニトロフェニルイソチオシアネート(3.6 g、20 mmol)は、少しずつ加えられた。生じた黄色の溶液は、4時間、室温で撹拌された。水酸化ナトリウム溶液1Mが、pH 12〜13まで加えられた。有機相は、水酸化ナトリウム溶液0.5M(3×50 ml)で洗われた。次に、それは無水MgSO4で乾かされ、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。粗残分は、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH: 9/1)によって精製された。
m/z(MALDI)=561.3
b) 1,4-ビス{3-[N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(50 mL)中のビス-チオ尿素(0.5 g、0.9 mmol)の溶液に、SnCl2(0.68 g、3.6 mmol)が加えられる。48時間後、生じた混合物が室温に冷やされた。溶媒が減圧下で除かれ、そして残分が酢酸エチル(30 mL)に溶かされ、NaOH 1MでpH 8〜9に調節され、そして有機相が水(3×25 mL)で洗われた。次に、それは無水MgSO4で乾かされ、ろ過され、そして減圧下で濃縮された。粗残分は、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH:9/1/0.1)によって精製された。
m/z(MALDI)=433.3 
【実施例４６】
【０１１１】
1,4-ビス{3-[N-(アントラ-9-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.513 mL、2.49 mmol)及び9-アントラセンアルデヒド(1.080 g、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブ(5 g)が加えられた。12時間、室温で該混合物を撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、49.9 mmol)が加えられ、そして該混合物は12時間、室温で撹拌された。次に、該反応混合物は、水(20 mL)の滴下添加によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出され、そして一緒にされた有機相がHCl 1 N(2×50 mL)で抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1 N(50 mL)で中性にされ、そしてCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相はMgSO4で乾かされ、乾燥までエバポレーションされ、そして油状の残分が、フラッシュクロマトグラフィー(中性酸化アルミニウム、CH2Cl2/MeOH:90/10)によって精製された。
m/z(MALDI)=581.36
【実施例４７】
【０１１２】
1,4-ビス{3-[N-(ベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.513 mL、2.49 mmol)及びベンズアルデヒド(0.532 mL、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブ(5 g)が加えられた。12時間、室温で該混合物を撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(1.9 g、49.9 mmol)が加えられ、そして該混合物は12時間、室温で撹拌された。次に、該反応混合物は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出され、そして一緒にされた有機相がHCl 1 N(2×50 mL)で抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1 N(50 mL)で中性にされ、そしてCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相はMgSO4で乾かされ、乾燥までエバポレーションされ、そして油状の残分が、フラッシュクロマトグラフィー(中性酸化アルミニウム、CH2Cl2/MeOH:90/10)によって精製された。
m/z(MALDI)=381.3 
【実施例４８】
【０１１３】
1,4-ビス{3-[N-(4-ニトロベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.513 mL、2.49 mmol)及び4-ニトロベンズアルデヒド(792 mg、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブ(5 g)が加えられた。12時間、室温で該混合物を撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(1.9 g、49.9 mmol)が加えられ、そして該混合物は12時間、環流下で撹拌された。次に、該反応混合物は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出され、そして一緒にされた有機相がHCl 1 N(2×50 mL)で抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1 N(50 mL)で中性にされ、そしてCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相はMgSO4で乾かされ、乾燥までエバポレーションされ、そして油状の残分が、フラッシュクロマトグラフィー(中性酸化アルミニウム、CH2Cl2/MeOH:90/10)によって精製された。
m/z(MALDI)=471.3 
【実施例４９】
【０１１４】
1,4-ビス{3-[N-(ナフト-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.513 mL、2.49 mmol)及び2-ナフトアルデヒド(818 mg、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブ(5g)が加えられた。12時間、室温で該混合物を撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、49.9 mmol)が加えられ、そして該混合物は12時間、室温で撹拌された。次に、該反応混合物は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出され、そして一緒にされた有機相がHCl 1 N(2×50 mL)で抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1 N(50 mL)で中性にされ、そしてCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相はMgSO4で乾かされ、乾燥までエバポレーションされ、そして油状の残分が、フラッシュクロマトグラフィー(中性酸化アルミニウム、CH2Cl2/MeOH:90/10)によって精製された。
m/z(MALDI)=481.3 
【実施例５０】
【０１１５】
1,4-ビス{3-[N-(4-フェニルベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.513 mL、2.49 mmol)及び4-フェニルベンズアルデヒド(955 mg、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブ(5 g)が加えられた。12時間、室温で該混合物を撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(1.9 g、49.9 mmol)が加えられ、そして該混合物は12時間、室温で撹拌された。次に、該反応混合物は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出され、そして一緒にされた有機相がHCl 1 N(2×50 mL)で抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1 N(50 mL)で中性にされ、そしてCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相はMgSO4で乾かされ、乾燥までエバポレーションされ、そして油状の残分が、フラッシュクロマトグラフィー(中性酸化アルミニウム、CH2Cl2/MeOH:90/10)によって精製された。
m/z(MALDI)=533.4 
【実施例５１】
【０１１６】
1,4-ビス{3-[N-(3,4-ジベンジルオキシベンジル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.513 mL、2.49 mmol)及び3,4-ジベンジルオキシベンズアルデヒド(1.668 g、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブ(5 g)が加えられた。12時間、室温で該混合物を撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(1.9 g、49.9 mmol)が加えられ、そして該混合物は12時間、室温で撹拌された。次に、該反応混合物は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出され、そして一緒にされた有機相がHCl 1 N(2×50 mL)で抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1 N(50 mL)で中性にされ、そしてCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相はMgSO4で乾かされ、乾燥までエバポレーションされ、そして油状の残分が、フラッシュクロマトグラフィー(中性酸化アルミニウム、CH2Cl2/MeOH:90/10)によって精製された。
m/z(MALDI)=805.5
【実施例５２】
【０１１７】
1,4-ビス{3-[N-(フルオレン-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.513 mL、2.49 mmol)及び2-フルオレンカルボキシアルデヒド(1.018 g、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブ(5 g)が加えられた。12時間、室温で該混合物を撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(1.9 g、49.9 mmol)が加えられ、そして該混合物は12時間、室温で撹拌された。次に、該反応混合物は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出され、そして一緒にされた有機相がHCl 1 N(2×50 mL)で抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1 N(50 mL)で中性にされ、そしてCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相はMgSO4で乾かされ、乾燥までエバポレーションされ、そして油状の残分が、フラッシュクロマトグラフィー(中性酸化アルミニウム、CH2Cl2/MeOH:90/10)によって精製された。
m/z(MALDI)=557.36
【実施例５３】
【０１１８】
1,4-ビス{3-[N-(ベンゾフル-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.513 mL、2.49 mmol)及びベンゾ[b]フラン-2-カルボキシアルデヒド(565 mg、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブ(5 g)が加えられた。12時間、室温で該混合物を撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(1.9 g、49.9 mmol)が加えられ、そして該混合物は12時間、室温で撹拌された。次に、該反応混合物は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出され、そして一緒にされた有機相がHCl 1 N(2×50 mL)で抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1 N(50 mL)で中性にされ、そしてCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相はMgSO4で乾かされ、乾燥までエバポレーションされ、そして油状の残分が、フラッシュクロマトグラフィー(中性酸化アルミニウム、CH2Cl2/MeOH:90/10)によって精製された。
m/z(MALDI)=461.3
【実施例５４】
【０１１９】
1,4-ビス{3-[N-(キノール-2-イルメチル)アミノ]プロピル}ピペラジン
無水エタノール(20 mL)中、1,4-ビス(3-アミノプロピル)ピペラジン(0.513 mL、2.49 mmol)及び2-キノリンカルボアルデヒド(823 mg、5.24 mmol)の溶液に、3Åモレキュラーシーブ(5 g)が加えられた。12時間、室温で該混合物を撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(1.9g、49.9 mmol)が加えられ、そして該混合物は12時間、室温で撹拌された。次に、該反応混合物は、水(20 mL)の滴下によって抑えられ、そしてエタノールが減圧下で除かれた。水性残分がCH2Cl2(3×30 mL)で抽出され、そして一緒にされた有機相がHCl 1 N(2×50 mL)で抽出された。一緒にされた水相は、NaOH 1 N(50 mL)で中性にされ、そしてCH2Cl2(3×30 mL)で抽出された。一緒にされた有機相はMgSO4で乾かされ、乾燥までエバポレーションされ、そして油状の残分が、フラッシュクロマトグラフィー(中性酸化アルミニウム、CH2Cl2/MeOH:90/10)によって精製された。
m/z(MALDI)=483.3 
【０１２０】
下記表は、本発明に従ういくつかの化合物の化学構造及び分子量を示す。
【０１２１】
2008519825.tif 000020
2008519825.tif 000021
2008519825.tif 000022
2008519825.tif 000023
2008519825.tif 000024
【０１２２】
この表では:
−  「-」は、遊離形の化合物を示し、
−  Meは、メチル基を示し、
−  OMeは、メトキシ基を示し、
−  AはNHBocを示し、Bocは第三級ブトキシカルボニル基を示し、
−  HClは塩酸塩形での化合物を示す。
【実施例５５】
【０１２３】
薬理試験
本発明の化合物は、治療における、特に神経変性疾病の治療における活性物質としてそれらの関連を示した薬理試験の対象であった。
【０１２４】
材料及び方法
薬物スクリーニングのための細胞株 
神経芽細胞腫SKNSH-SY5Yの細胞培養及び安定なトランスフェクション
ヒト神経芽細胞腫細胞株SH-SYSYが、37℃で、5% CO2、加湿されたインキュベータ中、10%ウシ胎仔血清、2 mM L-グルタミン、1 mM 非必須アミノ酸、ペニシリン/ストレプトマイシン、(Invitrogen SARL, Cergy Pontoise, フランス)及び(APP発現を選択するための)200μg/ml G418を補われたダルベッコ変法イーグル培地において培養された。スウェーデン変異(APPSw)を備えたAPP751 cDNAは、安定して真核発現べクターpcDNA3(Invitrogen)内にサブクローニングされ、安定なクローンのG418(Invitrogen)選択を可能にする。このAPP cDNAは、製造者の指示書に従いエチレンイミンポリマーExGen 500(Euromedex)を使用してSH-SY5Y細胞内に安定的にトランスフェクションされた。
【０１２５】
トランスフェクションされた細胞株の薬物処理
細胞は、薬物曝露前に6-ウェルプレート内に24時間おかれた。薬物の添加に先行して、培養物は、温かいリン酸緩衝生理食塩液(phosphate-buffered saline)(37℃)で一旦洗われ、次に試験されるべき薬物で、4、8又は24時間曝露された。処理後、該培地は、Aβ1-42の投与のために集められた。細胞が、リン酸緩衝生理食塩水液で洗われ、そしてプロテアーゼ阻害剤(Complete Mini, Roche Molecular Biochemicals, Meylan, フランス)を有する70μlのLaemmliサンプルバッファー中でポリスマンラバー(policeman rubber)でこすられ、ソニケーションされ、そして5分間、100℃で熱処理された。タンパク質濃縮物がPlusOne(商標)2-DQuant Kit (Amersham Biosciences, Orsay, フランス)を使用して確立され、そしてサンプルが使用されるまで−80℃で維持された。
【０１２６】
ウェスタンブロットによるAPP-CTFの数値化のための抗体
APPCter-C17抗体が、ヒトAPP配列の最後の17個のアミノ酸に対してもたらされた(Sergeant, N., David, J. P., Champain, D., Ghestem,A., Wattez, A., and Delacourte, A. (2002年) J Neurochem第81巻,第663-672頁)。このポリクローナル抗体は、全てのAPP-CTFフラグメントを検出する。チューブリンシグナルが、ローディング対照として、及びAPP-CTF含量を正規化するために使用される。西洋ワサビペルオキシダーゼと結合された抗マウス又は抗ウサギ第2抗体が、SIGMA Immunochemicals (Saint Quentin Fallavier, フランス)で購入された。 
【０１２７】
ウェスタンブロッティング
総タンパク質(20μg/レーン)の同じ量が、16.5%トリス-トリシンポリアクリルアミドゲル上にローディングされた。トリス-トリシンSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)が、protean II Xi Cell (Bio-Rad,Marnes la coquette, フランス)と一緒に、Schagger及びVon Jagow (1987年) (Schagger, H., and von Jagow, G. (1987年) Anal Biochem第166巻, 第368-379頁)の手順に従って行われた。タンパク質は、製造者の指示書に従い、SemiDry Novablotトランスファーシステム(Amersham Biosciences, Orsay, フランス)を使用して、ゲル当たり2.5 mA/cm2でニトロセルロース膜に移された。タンパク質は、ポンソーレッド(Ponceau Red)で可逆的に染色され、トランスファーの質をチェックされた。膜は、30分間、25 mMトリス-HCl pH 8.0、150 mM NaCl、0.1%トゥイーン-20(v/v)及び5%(w/v)のスキムミルク中でブロックされた膜は、初期抗体の適切な希釈で、一晩、4℃でインキュベーションされ、そして第2抗体と一緒に1時間、室温でインキュベーションされた。免疫反応性複合体はECL(商標)ウェスタンブロッティングキット(Amersham Biosciences)及びハイパーフィルム(Amersham Pharmacia Biotech)を使用して明らかにされた。
【０１２８】
ウェスタンブロットフィルムは光学密度について較正されたUMaxスキャナー(Amersham Biosciences)を使用してディジタル化された。イメージ-MASTER 1D ELITEソフトウェア(Amersham Biosciences)がシグナルを数値化するために使用され、データがエクセルソフトウェア(Microsoft, LesUlis, フランス)を使用して集められた。
【０１２９】
分泌されたAβの数値化
集められた培地は、細胞残屑を除去するために200gで回転され、そしてAβ1-42濃度が、製造者の指示書に従いInnotest（商標）β-Amyloid1-42(Innogenetics, Ghent, ベルギー)を使用して決定された。
【０１３０】
結果
APP-CTFα、β、γスタブのレベルに対する及び生じたAβペプチドに対する薬物の影響
SKNSH SY5Yをトランスフェクションされた細胞は、種々の濃度、例えば1μM又は5μMでの薬物の存在下で成長され、次に該細胞は収穫され、そしてウェスタンブロットアプローチを使用してそれらのAPP-CTF含量について分析され、一方細胞上清のAβ1-42が、物質及び方法において記載されているようにELISAによって数値化された。各化合物について、正常なレベルが、任意値の1を有する。例えば、1つのAPP-CTFが10倍増加される場合、該値は10として報告される。Aβペプチドについて、60%の減少である場合、値は0.4(40%残り)として報告される。
【０１３１】
図1は、本発明の両方の化合物、実施例４の化合物及び実施例１０の化合物(5)について得られた結果を示す。これらの結果は、対照（すなわち本発明に従う化合物なし）と比較して、両方の化合物が6時間で低濃度(1μM)でAβペプチドレベルを減少させるために効率的であること、及びこの効率が24時間でより大きな濃縮(5μM)について確認されることを示す。その上、実施例４の化合物は、α及びγ-APP-CTFスタブ（次の表）について並びにAβペプチド(図1)について特に高い効率を示す。
【０１３２】
最も活性な化合物について、γスタブの値は１よりも上であり、特に1〜20の範囲であり；αスタブの値は１よりも上であり、特に1〜16の範囲であり、及び一方βスタブの値は１よりも下であり、特に0.4〜１であり、及びAβペプチドの値は１よりも下であり、特に0.1〜１である
【０１３３】
下記表は、２つの濃度、1μM及び5μMでの実施例４の化合物について得られたデータを与え、該値は、各濃度について6時間及び24時間で測定された。
【０１３４】
2008519825.tif 000025
【０１３５】
脳血液関門を介した分子のスクリーニング
幾つかの化合物の脳血液関門(BBB)を交差する能力が、イン  ビトロ(in vitro)モデルを使用して評価された(Cecchelli, R.,等,In vitro model for evaluating drug transport across the blood-brain barrier. Adv Drug Deliv Rev, 1999年.第36(2-3)巻: 第165-178頁)。該記載されたモデルは、グリア細胞と一緒に共培養された脳毛細血管内皮細胞にあり、それによってイン  ビボ(in vivo)条件を厳密に模倣し(Lundquist, S. and M. Renftel, The use of in vitro cell culture models for mechanistic studies and as permeability screens for the blood-brain barrier in the pharmaceutical industry-background and current status in the drug discovery process. Vascul Pharmacol, 2002年. 第38(6)巻: 第355-64頁)、そしてCELLIAL Technologies SAによって開発された。
【０１３６】
例えば、実施例１６及び２３は可溶性であり、コラーゲンありで且つ細胞なしでコーティングされたフィルター膜を介して拡散することができ、10μMの濃縮で内皮細胞モノレイヤーに対して毒性でなかった。薬物の輸送は実施例１６について良好であり、及び実施例２３について中庸であった。確かに、実施例１６について得られた透過係数(2.26 x 10-3 cm/分)及び実施例２３について得られた透過係数(1.81 10-3x cm/分)は、これらの化合物がBBBを交差し、そしてCNS薬物としての良好な候補であることを示す。
【０１３７】
文献から、良好な抗アルツハイマー化合物は遺伝子の転写についての潜在的な生理学的役割を有するγスタブのレベルを増加させるべきであることがここで思い出される(Cao, X. and T.C. Sudhof, A transcriptively active complex of APP with Fe65 and histone acetyltransferase tip60. Science, 2001年. 第293(5527)巻: 第115-20巻; Pardossi-Piquard, R.,等., Presenilin-dependent transcriptional control of the Abeta-degrading enzyme neprilysin by intracellular domains of betaAPP and APLP. Neuron, 2005年. 第46(4)巻: 第541-54頁)。αスタブの増加されたレベルがまた予想される。なぜならば、α開裂は、Aβ種の生成に関与するβ開裂と競合するからである(Lichtenthaler S. F. and Haass C. (2004年) Amyloid at the cutting edge: activation of α-secretase prevents amyloidogenesis in an Alzheimer disease mouse model. J Clin Invest 第113巻, 第1384-1387頁)。βスタブを生成するβ開裂は、定常又は減少されるのいずれかであるべきである。潜在的な神経毒性であるAβペプチドは、減少されるべきである。同時に、良好な抗アルツハイマー化合物が、α及びγスタブのレベルを優先的に増加させ、同時にAβペプチドを減少させるべきである。
【０１３８】
それ故に、本発明において開示される化合物で行なわれた試験の結果は、イン  ビトロ(in vitro)で、それらがアミロイドタンパク質前駆体代謝を調節するための特性を提示することを示す。
【０１３９】
この目的のために、前記化合物の有効な量が、神経変性疾病に病む対象に、又はより一般的に、APPタンパク質の代謝欠陥に結びつけられた病理に病む対象に投与されうる。前記神経変性疾病のうちで、アルツハイマー病、ダウン症、アミロイド血管症、レヴィー小体を伴う認知症及びパーキンソン病が挙げられうる。該結果はまた、該化合物がガンの治療のために使用されうることを示唆する。前記化合物はまた、診断目的のために使用されうる。
【０１４０】
より特に、放射性同位体でラベル付けされたフッ素原子を含む式(I)の化合物は、特に医用造影剤、又は代謝マーカー、例えば医用分野における通常技術、例えば位置エミッション・トモグラフィ(PET)において使用されうる。
【０１４１】
フッ素原子を含む前記化合物のうちで、表の化合物NO.11及び25が引用され、それはそれらの合成において放射性同位体ラベル付け工程を必要とする。
【０１４２】
それ故に、本発明はまた、アミロイドタンパク質前駆体(APP)又はAPP様タンパク質の修飾と結びつけられた病理学的又は非病理学的状態のヒトにおける診断、特に神経変性問題のために意図された医用造影剤の製造のために、マーカー系、例えば放射性同位体付けされたフッ素原子を含む式(I)の化合物の使用に関する。
【０１４３】
本発明はまた、式(I)の化合物を含む医学的診断のための組成物であって、式(I)の化合物がマーカー系、例えば放射性同位体ラベル付けされたフッ素原子を含むことを特徴付けられた組成物を含む。
【０１４４】
本発明の更なる目的は、医薬品として使用するために、本発明に従う式(II)の化合物又は上にリストされた個々の化合物(1)〜(21)のいずれか一つに関する。
【０１４５】
その観点の他に従うと、本発明は、本発明に従う式(II)の化合物、及び上記された化合物(1)〜(21)のいずれか一つ、医薬的に許容されうる塩との医薬的に許容されうる塩とのそれらの塩、及びそれらの混合物から選択される活性成分を含む医薬組成物に関する。
【０１４６】
従って、これらの医薬組成物は、有効な量の前記化合物及び1以上の医薬用賦形剤を含む。
【０１４７】
前記賦形剤は、投与形態及び所望のモードの投与に従い選択される。
【０１４８】
この文脈において、それらは、適切な賦形剤と組み合わせて経腸又は腸管外投与に適切であるところの任意の医薬形、例えばプレー又は被覆の錠剤、ハードゼラチン及び他のカプセル、座剤、又は飲用可能な若しくは注射可能な溶液若しくは懸濁液において、0.1〜1000 mgの活性物質の１日投与を可能にする投与量で存在しうる。
【０１４９】
その観点の他に従う本発明はまた、上記された病理学の治療の方法であって、式(I)又は(II)に従う化合物、又は本発明に従う個々の化合物(1)から(21)のいずれか一つ、又はその医薬的に許容されうる塩の一つの有効量を対象に投与することを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】本発明の両方の化合物、実施例４の化合物及び実施例１０の化合物(5)について得られた結果を示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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