【事件の表示】
　特許第２９４９８４６号「アルブミン製剤の保存方法」の特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９４９８４６号の請求項１、２に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　本件特許第２９４９８４６号発明は、平成２年１１月３０日に特許出願され、平成１１年７月９日にその特許の設定登録がなされ、その後、金谷房枝及びデルタ、バイオテクノロジー、リミテッドより特許異議申立がなされ、当審より取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１２年８月１４日に訂正請求がなされたものである。　
２．訂正の適否についての判断
(a) 訂正の内容
特許請求の範囲の請求項１〜３が
「１．血漿由来のアルブミン含有水溶液を、脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中で保存することを特徴とするアルブミン製剤の保存方法。
　２．血漿由来のアルブミン含有水溶液を脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中に充填してなるアルブミン製剤。
　３．アルミニウム含量が５０ppb以下である請求項２記載のアルブミン製剤。」
とあるのを
「１．血漿由来であってアルミニウム含量が５０ppb未満のアルブミン含有水溶液を、脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中で保存し、アルミニウム含量を５０ppb未満に維持することを特徴とするアルブミン製剤の保存方法。
　２．血漿由来のアルブミン含有水溶液が脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中に充填され、アルミニウム含量が５０ppb未満であるアルブミン製剤。」
と訂正するものである。
　　
(b) 訂正の目的の適否、拡張・変更の存否、及び新規事項の追加の有無　　
　上記訂正は、請求項１に記載された「アルブミン含有水溶液」を、「アルミニウム含量が５０ppb未満」と限定し、請求項１及び２におけるアルブミン水溶液の保存中におけるアルミニウム含量を５０ppb未満と限定し、請求項３を削除するするものであるが、特許明細書の実施例の結果が示されている第２表にアルブミン水溶液を軟質ガラス容器に分注前と保存後のアルブミン水溶液のアルミニウム含量が５０ppb未満であることが記載されているから、特許明細書に記載された範囲内のものであって、特許請求の範囲の減縮に該当し、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２〜３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　　
３．特許異議申立についての判断　
イ、本件請求項１〜２に係る発明は、訂正された特許明細書の記載からみて、特許請求の範囲に記載されたとおりのものと認められる。
　
ロ、異議申立の概要
　
ハ、特許法第２９条第１項第３号について
ａ）証拠記載の発明  
　甲第Ａ号証には、注射用アルブミン中のアルミニウムと題して、非経口的なアルミニウムは、腎機能障害を有する患者にとって有害であること（187頁左欄1〜2行）、Ｉ型のガラスは、ＨＳＡの包装によく用いられるII型に比べ、アルミニウムを多く含有していること、しかし、すべてのガラスにはＡｌが少し含まれ、短期間には金属を完全に置換できる見通しがないので、製品への金属の漏れを減少させるためにバイアルの内側に硬いシリコーンバリアを形成した旨（189頁左欄下から17〜12行）、表IIに未シリコーン化及びシリコーン化したＩ型ガラスバイアルに充填されたヒト血漿アルブミンのアルミニウム初期含量が58.9±7.1〜77.3±41.5ppbであり、１月後には107.5±12.2〜152.9±19.5ppbであることが記載されている。
甲第Ｆ号証には、Ｉ型及びII型ガラスの両方が製造業者のアルブミン製剤の保持に使用された（290頁左欄下から10〜9行）こと、第290頁の表１には血漿およびアルブミン試料中のアルミニウム濃度との表題のもと、アルミニウムレベルとして、アルブミン粉末　〜１μg/ｇ・粉末あるいは〜0.05μg／ml・５％アルブミンと、表２にはＩ型ガラス容器に貯蔵中の２５％アルブミン溶液とリン酸カリウム溶液におけるアルミニウムレベルが記載され、アルブミン溶液におけるアルミニウム含量が０〜３月までＮＤと記載され、ＮＤは1.0μg/ml以下では検出されないことを意味することが表２の脚注に記載されている。
　甲第Ｂ号証には、医薬製剤の包装に適したガラス容器は、Ｉ型容器がホウケイ酸ガラス、又はII型ガラスが適当には脱アルカリ処理されているソーダ石灰ガラスである旨、甲第Ｃ号証には、軟質ガラスについて、硬質ガラスよりも比較的融解しやすく、転移温度も低いガラスで普通のソーダ石灰ガラスなどがこれに属する旨、甲第Ｇ号証には、II型ガラス（すなわち、適切に脱アルカリ化されたソーダ石灰ガラス）（1781頁右欄下から15〜14行）と記載されている。
ｂ） 対比・判断
ｂ−１）請求項１に係る発明について
　本件請求項１に係る発明と甲第Ａ号証に記載されたものとを対比する。
　甲第Ａ号証には、ＨＳＡはヒト血漿由来のアルブミン溶液の略称であること、甲第Ｂ、Ｃ及びＧ号証の記載から、Ｉ型ガラスがホウケイ酸ガラスで、II型ガラスは脱アルカリ処理した軟質ガラスといえるから、注射用ヒト血漿由来のアルブミン水溶液の包装に脱アルカリ処理した軟質ガラス（以下、II型ガラスという。）を容器として用いられていたこと、すなわち、保存する方法が記載されているものと認められるが、II型ガラスに保存するアルブミン溶液中のアルミニウム含量を測定したことは記載されてなく、Ｉ型ガラス容器中で保存した際の含量が記載されているものである。
　そうすると、両者は血漿由来のアルブミン含有水溶液（以下、単にアルブミン溶液という。）をII型ガラス容器で保存する方法である点で一致しているが、前者は保存すべきアルブミン含有水溶液のアルミニウム含量及び保存時の維持すべきアルミニウム含量を50ppbと限定しているのに対して、後者はII型ガラス容器でのアルブミン水溶液におけるアルミニウム含量については記載されていない点で相違する。
　そして、後者におけるアルブミン溶液のアルミニウム含量はシリコーン処理または未処理のＩ型ガラス容器についてのものであり、初期濃度の最低でも58.9ppb、１月保存後には107.5±12.2〜152.9±19.5ppbと増加しているのであるから、たとえ、このアルブミン溶液がII型ガラス容器に保存されたとしても、50ppb未満のアルブミン水溶液については記載されてなく、かつ保存して50ppb未満を維持することについては何ら記載されていない。
　したがって、請求項１に係る発明は甲第Ａ号証に記載されたものではない。
　次に、本件請求項１に係る発明と甲第Ｆ号証に記載されたものとを対比する。
　甲第Ｆ号証に記載のアルブミン溶液は、表１に血漿との比較でアルミニウムレベルが記載されているのであるから、血漿由来のアルブミン水溶液であることは明らかであり、II型ガラスがアルブミン製剤の保持に使用されたことが記載されているので、両者は、アルブミン溶液をII型ガラス容器中で保存することは一致している。
　しかし、甲第Ｆ号証には、５％アルブミン水溶液のアルミニウム含量が0.05μg/ml、すなわち50ppb以下であることは記載されているものの、これは５％アルブミン水溶液のアルミニウム含量が50ppb未満であることを示すに止まり、これをガラス容器に保存したことを記載したものではない。表２におけるＩ型ガラスに保存したアルブミン水溶液は２５％溶液であるから、アルブミン粉末のアルミニウムレベルが〜１μg/ｇ、５％アルブミンとして〜0.05μg/mlとの記載からみると、アルミニウム含量は0.25μg/ml、すなわち〜250ppbと認められること、及び０〜３月までアルミニウム含量がＮＤと記載されているのは検出限界が１μg/mlであるので、この記載からは50ppb未満であるとはいえないので、50ppb未満のアルブミン溶液を、50ppb未満に維持して保存することが示されているとはいえない。
　したがって、請求項１に係る発明は甲第Ｆ号証に記載されたものではない。
　　
ｂ−２）請求項２に係る発明について
　請求項２に係る発明と甲第Ａ号証及び甲第Ｆ号証に記載のものとを対比する。
　ｂ−１）で述べたように、甲第Ａ号証には、注射用ヒト血漿由来のアルブミン水溶液の包装に脱アルカリ処理した軟質ガラスを容器として用いられていたことは記載されているが、50ppb未満のアルブミン水溶液については記載されてない。
　また、甲第Ｆ号証には、血漿由来のアルブミン水溶液を脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中で保存すること記載されているものの、５％アルブミン水溶液が0.05μg/ml、すなわち50ppb以下であることは記載されているに過ぎず、これをII型ガラス容器に保存したことを記載したものではない。
　したがって、請求項２に係る発明は、甲第Ａ及びＦ号証に記載されたものではない。
　　
ニ、特許法第２９条第２項について
a)証拠記載の発明
　甲第Ａ〜Ｃ、Ｇ及びＦ号証には、上記は、ハ、a)に摘示した事項が記載されている。
　甲第Ｄ号証には、ソーダ・石灰・ケイ酸ガラスびんでも、適当な条件でサルファー処理されると、その後の表面アルカリ溶出量は無処理のホウケイ酸硬質ガラスびんよりもはるかに少なくなるので、医薬用ガラス容器にしばしばこのような処理がなされている（286頁右欄下から14〜3行）旨、甲第Ｅ号証には、成形された直後のびん内（びん内面温度は約730℃）に亜硫酸ガスを投入し、徐冷工程中にガラス中のアルカリと反応させ脱アルカリを行う方法の原理としては、亜硫酸ガス処理によってガラス中のＮａ２ＯがＮａ２ＳＯ４となって表面に抽出され、表面相は、化学的耐久性の大きい脱アルカリ層（シリカリッチ層）になるといわれるものである（第139頁左欄下から7行〜右欄18行）こと、甲第Ｈ号証にはＩ型ガラス中の５％ヒト血清アルブミン中のアルミニウムの経時変化について表１に0.04日後のアルミニウム含量が約58.9ppb、７日後は79.2ppb、１４日後は111.2ppb、２１日後は128.7ppb、２８日後は152.9ppbであること、甲第Ｊ号証にはイオン交換クロマトグラフィーによるアルブミン製剤の精製（２頁右下欄１１行〜第３頁方上欄１２行）、甲第Ｋ号証には、陰イオン交換クロマトグラフィーによるアルブミン製剤の精製（49頁下から6〜5行）が、甲第Ｌ号証には、陰イオン交換工程や陽イオン交換工程によるアルブミン製剤の精製（第105頁左欄の図）が記載されている。
　
ｂ）対比・判断
ｂ−１）請求項１に係る発明について
　本件請求項１に係る発明と甲第Ａ及びＦ号証に記載のものとを対比すると、上記したように、前者は保存すべきアルブミン溶液のアルミニウム含量及び保存時の維持すべきアルミニウム含量を50ppbと限定しているのに対して、後者はII型ガラス容器でアルブミン溶液のアルミニウム含量が50ppb未満、保存して50ppb未満を維持することについては何ら記載されていない点で相違する。
　そこで、この相違点について検討すると、甲第Ｂ〜Ｅ及びＧ号証は、医薬用のガラス容器としてII型ガラス容器が用いられること、甲第Ｊ〜Ｋ号証には、血漿由来のアルブミン製剤の精製にイオン交換クロマトグラフィーが用いられることが記載されているに止まり、アルブミン製剤におけるアルミニウム含量について言及するものではない。甲第Ｈ号証には、５％アルブミン水溶液の０.０４日後のアルミニウム含量が58.9ppbであることが記載されているが、50ppb未満でなく、これをＩ型ガラスに２８日まで保存するとアルミニウム含量が徐々に増加することが示されているのであって、アルミニウム含量を維持できることを示すものでない。
　ところで、本件特許明細書の第２表には、II型及びＩ型ガラス容器にアルブミン溶液を分注し、４０℃で３ヶ月間保存したものの、分注前、保存後のアルミニウム含量が記載され、II型は保存後も50ppb未満に維持されているのに対して、Ｉ型は120ppbと増加していることが記載されているのである。すなわち、本件請求項１に係る発明は、ガラス容器を選択することによって、毒性があるアルミニウムのガラス容器からの漏れをきわめて少なくできるという優れた効果を奏するものである。
　そうすると、甲各号証のいずれにも、II型ガラス容器については記載されてなく、Ｉ型ガラス容器についてもアルブミン溶液中のアルミニウム含量を保存して50ppb未満に維持することが示されてないのであるから、甲第Ａ号証にII型ガラス容器がＩ型よりアルミニウムが少ないことが記載されていることをもって、II型ガラス容器中で保存することによってアルミニウム含量を50ppb未満に維持することは予想できるものではない。
　したがって、本件請求項１に係る発明は、甲第Ａ〜Ｌ号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものではない。
　　　
ｂ−２）請求項２に係る発明について
　請求項２に係る発明は、上記のとおり、脱アルカリ処理した軟質ガラス容器に充填されたアルブミン水溶液のアルブミン含量が50ppb未満とすることは予想できないものであるから、甲第Ａ〜Ｌ号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　　
４．むすび
　以上のとおりであるから、本件特許が特許法第２９条第１項第３号又は第２９条第２項に違反してされたものではない。
　そして、本件特許については、他に取消理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年９月１４日（２０００．９．１４）
【訂正の要旨】
　特許請求の範囲の減縮を目的として、特許請求の範囲の請求項１〜３が
「１．血漿由来のアルブミン含有水溶液を、脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中で保存することを特徴とするアルブミン製剤の保存方法。
　２．血漿由来のアルブミン含有水溶液を脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中に充填してなるアルブミン製剤。
　３．アルミニウム含量が５０ｐｐｂ以下である請求項２記載のアルブミン製剤。」
とあるのを
「１．血漿由来であってアルミニウム含量が５０ｐｐｂ未満のアルブミン含有水溶液を、脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中で保存し、アルミニウム含量を５０ｐｐｂ未満に維持することを特徴とするアルブミン製剤の保存方法。
　２．血漿由来のアルブミン含有水溶液が脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中に充填され、アルミニウム含量が５０ｐｐｂ未満であるアルブミン製剤。」
と訂正するものである。
（５４）【発明の名称】
アルブミン製剤の保存方法
（５７）【特許請求の範囲】
　１．血漿由来
であってアルミニウム含量が５０ｐｐｂ未満
し、アルミニウム含量を５０ｐｐｂ未満に維持
　２．血漿由来のアルブミン含有水溶液
が
され、アルミニウム含量が５０ｐｐｂ未満である
【発明の詳細な説明】
　［産業上の利用分野］
　本発明はアルブミン製剤の保存方法に関する。より詳細には、血漿由来アルブミンの液状製剤の保存方法に関し、保存中における当該製剤中のアルミニウム（成分）含量の増加を抑制して保存する方法に関する。
　［従来技術］
　血清アルブミンは血漿中に最も多く含まれている蛋白質で、血液中で浸透圧の維持、栄養物質や代謝物質と結合してその運搬などの機能を果たしている。上記血清アルブミンを含有する製剤は、アルブミンの喪失及びアルブミン合成低下による低アルブミン血症、出血性ショックなどの治療に用いられている。
　アルブミン製剤は原料である血漿から複数の精製工程を経て調製されるが、本発明者らはアルブミン製剤中の不純物を詳細に研究したところ、アルブミン製剤のアルミニウム含量がかなり高いことが確認された。
　ところで、最近、アルミニウムと各種疾患との関係が注目されており、例えば、腎透析や長期点滴患者に頻発する激しい痛みを伴った骨の病気は、使用される溶液中に含まれるアルミニウムによるものであるといわれている。
　また、慢性腎不全の透析患者の場合、血清でのアルミニウムの蓄積が透析性痴呆、骨疾患、低色素性貧血の原因であると考えられている。
　さらに、脳中のアルミニウムとアルツハイマー症（老人性痴呆症）の関連性が注目されている。
　このため、欧米各国では医薬品製剤中のアルミニウム含量を規制する動きにある。
　一方、注射剤用の保存容器の素材としては硬質ガラス（ホウケイ酸ガラス、ＵＳＰによるガラスの分類ではクラスＩ）と、表面を脱アルカリ処理した軟質ガラス（ソーダ石灰ガラス、ＵＳＰによるガラス分類ではクラスＩＩ）とが知られている。軟質ガラスは硬質ガラスに比べて融点が低く、成形が容易でしかも安価であるが、両者は耐薬品性、等の物性で異なり、収容する薬剤により使い分けられている。硬質ガラス容器は酸性、中性、アルカリ性のいずれの薬液にも使用可能であり、また軟質ガラス容器は酸性、中性及び安定性が確認されているアルカリ性の薬液に使用可能である。
　従来、アルブミンの液状製剤の保存容器としては、耐薬品性の良好な硬質ガラス容器が用いられている。
　［発明が解決しようとする課題］
　本発明者らは、アルブミン製剤中のアルミニウム含量を減らすべく、鋭意検討を行った結果、アルブミン製剤の製造工程においてアルミニウムが混入するために、最終製剤中のアルミニウム含量がかなり高いことが確認された。この問題は、アルブミン含有水溶液を陰イオン交換体で処理することによりアルミニウム含量を低減できることを見い出している。
　しかし、このような精製法を用いてアルミニウム含量を低減させたアルブミン液状製剤を従来の硬質ガラス容器中で保存すると、アルミニウム含量が経時的に増加することが新たに確認された。
　本発明はかかる問題を解消するために創案されたもので、本発明の目的はアルブミン製剤の保存中におけるアルミニウム含量の増加を抑制する方法を提供することにある。
　［課題を解決するための手段］
　本発明者らは、アルブミン製剤の保存方法について、さらに検討を加えた結果、保存容器として表面を脱アルカリ処理した軟質ガラス容器を用いることにより、アルブミン製剤中のアルミニウム含量を低いまま抑えられることを見い出した。本発明は上記の知見に基づいてなされたもので、本発明のアルブミン製剤の保存方法は、血漿由来のアルブミン含有水溶液を、脱アルカリ処理した軟質ガラス容器中で保存するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
　１．アルブミン含有水溶液
　本発明で用いられるアルブミン含有水溶液は、医薬として使用できるものであれば特に限定されないが、本発明の目的である製剤中のアルミニウム含量の低減を図るために、血漿由来の（血清）アルブミン含有水溶液を陰イオン交換体で処理することにより混在するアルミニウムを除去し、更に、必要に応じて、陽イオン交換体処理をして精製したものが好適に使用される。以下、かかる精製法について詳述する。
（１）出発原料
　本発明の方法の出発原料であるアルブミンの由来には特に制限がなく、具体的には哺乳動物、例えば、ヒト、ウシ、ウサギ等に由来するものが挙げられ、特にヒト由来のものが使用される。アルブミンを調製するための出発原料としては、例えば、コーン氏の冷アルコール分画によって得られた第Ｖ画分等が例示される。
（２）陰イオン交換体処理
　陰イオン交換体処理は、上記のアルブミンを適当な精製水に溶解したアルブミン含有水溶液を陰イオン交換体と接触させることにより行われる。
　上記の工程において、アルブミン含有水溶液中のアルブミン含量としては、通常、０．１〜３０％（Ｗ／Ｖ、特に明示のない限り以下同様）程度、好ましくは約１〜１０％に調整される。
　また、使用される陰イオン交換体としては陰イオン交換基（例えば、第四アルキルアンモニウム塩基、ジエチルアミノエチル基等）を有する不溶性担体であればいずれも使用することができ、より具体的には、この分野で慣用の陰イオン交
れ、アルミニウム除去効率の点からしてＱ−セファロース、ＱＡＥ−トヨパール等の強陰イオン交換体を用いるのが好ましい。
　上記の陰イオン交換体を用いる処理は、アルブミン含有水溶液を陰イオン交換体と接触させることにより行われ、陰イオン交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中のアルミニウム含量、夾雑蛋白質含量、陰イオン交換体の交換能等により適宜調整されるが、アルブミン１ｇ当り、陰イオン交換体２〜５ｍｌ、通常３ｍｌ程度使用される。本処理工程はカラム法、バッチ法のいずれの方法にて行ってもよいが、アルミニウムの除去効率の面からカラム法にて行うのが好ましい。
　カラム法にて行う場合、前記のアルブミン含有水溶液をｐＨ３〜６程度、好ましくはｐＨ４．５〜５．５、塩濃度としては０．００１〜０．２Ｍの塩化ナトリウム程度、好ましくは０．００１〜０．０５Ｍに調整し、緩衝液［例えば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．１）］で平衡化した陰イオン交換体カラムを通過させ、次いで同緩衝液で展開して非吸着分を回収することにより行われる。上記の操作はアルブミンの変性を抑制するため、低温（通常、１０℃以下）にて行うのが好ましい。
　また、バッチ法にて行う場合、上記条件に調整したアルブミン含有水溶液に、陰イオン交換体を添加して接触させ、１０℃以下にて、３０分〜２時間程度混和した後、遠心分離等の手段により陰イオン交換体と分離し、上清を回収することにより行われる。
（３）陽イオン交換体処理
　上記の陰イオン交換体処理により精製されたアルブミン含有水溶液の製剤化に際しては、必要に応じて、ｐＨ調整、濃度調整等がされた後、陽イオン交換体処理に付してさらに精製し、夾雑蛋白質を除去することが好ましい。使用される陽イオン交換体としては陽イオン交換基（例えば、スルホ基、カルボキシ基等）を有する不溶性担体であればいずれも使用することができ、より具体的には、この
イオン交換樹脂等が例示され、夾雑蛋白質除去効率の点からしてＳＰ−セファロース、ＳＰ−トヨパール等の強陽イオン交換体を用いるのが好ましい。
　上記の陽イオン交換体を用いる処理は、前記陰イオン交換体処理により精製されたアルブミン含有水溶液を陽イオン交換体と接触させることにより行われる。陽イオン交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中の夾雑蛋白質含量、陽イオン交換体の交換能等により適宜調整されるが、アルブミン１ｇ当り、陽イオン交換体２〜５ｍｌ、通常２ｍｌ程度使用される。本処理工程はカラム法、バッチ法のいずれの方法にて行ってもよいが、夾雑蛋白質の除去効率の面からカラム法にて行うのが好ましい。
　カラム法にて行う場合、前記のアルブミン含有水溶液をｐＨ４〜８程度、好ましくはｐＨ４．５〜６．０、より好ましくはｐＨ５．５、塩濃度としては０．００１〜０．２Ｍの塩化ナトリウム程度、好ましくは０．００１〜０．０５Ｍに調整し、緩衝液［例えば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）］で平衡化した陽イオン交換体カラムを通過させ、次いで同緩衝液で展開して非吸着分を回収することにより行われる。上記の操作はアルブミンの変性を抑制するため、低温（通常、１０℃以下）にて行うのが好ましい。
　また、バッチ法にて行う場合、上記条件に調整したアルブミン含有水溶液に、陽イオン交換体を添加して接触させ、１０℃以下にて、３０分〜２時間程度混和した後、遠心分離等の手段により陽イオン交換体と分離し、上清を回収することにより行われる。
２．保存容器への充填
　上記の陰イオン交換体処理及び陽イオン交換体処理によりアルミニウム含量及び夾雑蛋白質含量が低減されたアルブミン含有水溶液は適当な濃度に調整し、例えば、保存容器に充填するなど所望の製剤形態に製剤化された後、加熱処理されてアルブミン製剤が得られる。
　ここで使用される保存容器は脱アルカリ処理した軟質ガラス容器であれば特に限定されない。軟質ガラスの組成としては、例えば、ＳｉＯ２　６５〜７５％、Ａｌ２Ｏ３　０．５〜４％、Ｎａ２Ｏ　１０〜２０％、Ｋ２Ｏ　１〜２％、ＣａＯ　５〜１５％、Ｆｅ２Ｏ３　２％以下、ＭｇＯ　０．５〜４％等が例示される（例えば、「化学大辞典、共立出版（株）発行」など参照）。
　脱アルカリ処理としては亜硫酸ガス処理、硫安溶液処理等が例示される。
　上記の加熱処理はアルブミン製剤中に混入するおそれのあるウイルスを不活化するもので、アルブミン濃度５〜３０％程度、通常５又は２０〜２５％程度に調整した水溶液として行われ、加熱温度としては、夾雑ウイルスを不活化するに十分な温度及び時間行えばよく、例えば、５０〜７０℃、好ましくは約６０℃で、５〜２０時間、好ましくは約１０時間行われる。なお、上記の加熱処理に際しては、必要に応じて、アルブミンの安定化剤、例えば、Ｎ−アセチルトリプトファンナトリウム、カプリル酸ナトリウム等を単独で又は混合して添加してもよい。これらアルブミンの安定化剤は、製剤中に含有されるアルブミン１ｇ当り２０〜６０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ程度使用される。
　かくして得られたアルブミン製剤は、アルミニウム含量が２００ｐｐｂ（原子吸光法による、以下同様）程度以下に低く抑えられ、通常は、より好ましい状態である１００ｐｐｂ程度以下とすることができる。
　［発明の効果］
　本発明のアルブミン製剤の保存方法においては、脱アルカリ処理がされた軟質ガラスからなる保存容器が用いられており、本発明の方法によれば、アルブミン製剤の有効期間（３０℃以下、２年間）の間、アルブミン製剤中のアルミニウム含量の増加を抑制することができ、安全性の高い製剤を提供できる。特に、アルブミン含有水溶液として、陰イオン交換体処理によりアルミニウム含量を低減させた精製アルブミン含有水溶液を用いれば、アルブミン製剤中のアルミニウム含量は２００ｐｐｂ程度以下にすることができ、しかも保存中におけるアルミニウム含量の増加が著しく抑制されるので、アルブミン製剤中のアルミニウム含量を低く維持することができ、極めて安全性の高い製剤を提供できる。
　［実施例］
　本発明をより詳細に説明するために、実施例及び実験例を挙げるが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
実施例１
（１）アルブミン含有水溶液の調製
　コーン氏の冷アルコール分画によって得られた第Ｖ画分ペースト（５００ｇ）を冷無菌蒸留水２．０リットルに溶解し、酢酸を用いてｐＨを４．６に調整した後、約１時間攪拌した。次いで、約−２℃にて濾過（フィルター：０．４５μｍ）し、さらに冷無菌蒸溜水２．０リットルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５．１に調整し、アルブミン含有水溶液を得た。
（２）陰イオン交換体処理
　ＱＡＥ−トヨパール（５８０ｍｌ）をカラム（直径５ｃｍ×長さ１８ｃｍ）に充填し、０．５Ｍ塩化ナトリウムで十分に洗浄した後、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．１）で平衡化し、陰イオン交換体カラムを調製した。このカラムに上記（１）のアルブミン含有水溶液を通し、さらに冷０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．１、２リットル）で洗浄した。通過液と洗浄液とを合わせ、０．８Ｍ炭酸水素ナトリウムにてｐＨを５．５に調整した。
（３）陽イオン交換体処理
　ＳＰ−トヨパール（４００ｍｌ）をカラムに充填し、０．５Ｍ塩化ナトリウムで十分に洗浄した後、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）で平衡化し、陽イオン交換体カラムを調製した。このカラムに上記（２）で得られたアルブミン含有水溶液を通し、さらに０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５、１．２リットル）で洗浄した。通過液と洗浄液とを合わせた後、ペリコンにて透析・濃縮し、Ａ２８０＝１４９（アルブミン濃度：２８％）となるように調製した。
（４）容器充填及び加熱処理
　上記（３）で得られたアルブミン含有水溶液に該水溶液１０ｍｌ当り１．２ｍｌの安定化剤溶液（１００ｍｌ中、Ｎ−アセチルトリプトファン５．５５ｇ及びカプリル酸ナトリウム３．８９ｇ含有）を添加し、１Ｎ水酸化ナトリウムにてｐＨを６．８５に調整した後、除菌濾過した。次いで、アルブミン濃度が２５％となるように調整した後、所定量を亜硫酸ガスで処理した軟質ガラス容器（５０ｍｌ容）に分注し、６０℃にて１０時間加熱処理してアルブミン製剤を得た。
　得られたアルブミン製剤中のアルミニウム含量を原子吸光法により測定したところ、７０ｐｐｂであった。
実験例
　保存容器として硬質ガラス容器を用いた場合と本発明の軟質ガラス容器を用いた場合について、アルブミン製剤中のアルミニウム含量の保存中における変動を比較した。軟質ガラス容器は亜硫酸ガスで表面処理を施している。各保存容器のガラスの成分組成を第１表に示した。
　アルブミン製剤の調製は、実施例１の（１）〜（３）に準じて精製したアルブミン含有水溶液を、上記の硬質ガラス容器及び軟質ガラス容器に夫々分注し、実施例１の（４）に準じて加熱処理することにより行った。得られた各アルブミン製剤を、４０℃で３ヵ月間保存した後、各々の製剤中のアルミニウム含量を原子吸光法で測定した。その結果を第２表に示す。
　上記第２表から明らかなように、保存容器として硬質ガラス容器を用いた場合には、保存中にアルミニウム含量の増加が認められるのに対し、保存容器として軟質ガラス容器を用いる本発明方法によれば、保存中のアルミニウム含量の増加を抑制できることが認められた。