(57)【要約】  本発明は、［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン誘導体の固形投薬配合物およびこれらの製造方法を提供する。いくつかの特定の実施形態において、本発明は、抗精神病薬および肥満抑制薬（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａデカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライド（化合物Ａ・ＨＣｌ）の新規配合物を提供する。
2008519057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
ａ）医薬組成物の約１０〜約８０重量％を構成する、医薬的に有効な量の活性薬物；
ｂ）医薬組成物の約１０〜約８０重量％を構成する充填剤成分；
ｃ）医薬組成物の約０．０１〜約５重量％を構成する任意のシールコート成分；
ｄ）医薬組成物の約０．０１〜約２０重量％を構成する腸溶性コート成分；
ｅ）医薬組成物の約０．０１〜約２０重量％を構成する任意の流動促進剤成分；
ｆ）医薬組成物の約０．０１〜約３重量％を構成する任意の可塑剤成分；
ｇ）医薬組成物の約０．０１〜約１．５重量％を構成する任意の中和剤成分；
ｈ）医薬組成物の約０．００１〜約１．０重量％を構成する任意の界面活性剤成分；
ｉ）医薬組成物の約０．０１〜約５．０重量％を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、前記活性薬物が、式Ｉ：
【化１】
2008519057.tif 000018
（式中：
Ｒ1は、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜６炭素原子のアルカノイル、または７〜１１炭素原子のカルボアリールアルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3は各々独立して、水素、ヒドロキシ、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、２〜６炭素原子のカルボアルコキシ、１〜６炭素原子のペルフルオロアルキル、シアノ、１〜６炭素原子のアルカンスルホンアミド、１〜６炭素原子のアルカンスルホニル、１〜６炭素原子のアルカンアミド、アミノ、１〜６炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル部分あたり１〜６炭素原子のジアルキルアミノ、１〜６炭素原子のペルフルオロアルコキシ、２〜６炭素原子のアルカノイルオキシ、２〜６炭素原子のアルカノイル、６〜８炭素原子のアロイル、５〜７炭素原子のアリール、アリール部分に５〜７炭素原子を有するＣ6〜Ｃ13アルキルアリール基、５〜７員ヘテロアリール基、またはヘテロアリール部分に５〜７員を有する、６〜１３員アルキルヘテロアリール基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれかのＲ2またはＲ3置換基は場合により、アリールまたはヘテロアリール部分上で、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基から独立して選択された１〜３置換基で置換されてもよく；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素または１〜６炭素原子のアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5は、これらが付着している炭素とともに、４〜８炭素原子のシクロアルカン、４〜８炭素原子のシクロアルケン、５〜１０炭素原子の架橋二環式アルカン、５〜１０炭素原子の架橋二環式アルケン、硫黄原子が場合によりスルホキシドもしくはスルホンへ酸化されているピランもしくはチオピランを形成し、ここで、Ｒ4およびＲ5によって形成された環状部分は場合により、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基から独立して選択された１〜３置換基で置換されてもよく；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、水素または１〜６炭素原子のアルキルであり；
ｎは１または２であり；そして
破線は、任意二重結合を表わす）または
医薬的に許容し得るその塩
を有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のペルフルオロアルキル、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、２〜６炭素原子のアルカノイル、１〜６炭素原子のアルカンスルホニル、または５〜７炭素原子のアリールである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ2が、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のアルコキシ、フェニル、またはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ3が、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のペルフルオロアルキル、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、２〜６炭素原子のアルカノイル、１〜６炭素原子のアルカンスルホニル、または５〜７炭素原子のアリールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ3が、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のアルコキシ、フェニル、またはトリフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ4およびＲ5は、これらが付着している炭素原子とともに、５〜８炭素原子のシクロアルカンまたはシクロアルケン部分を形成し、ここで、これらの炭素原子の１またはそれ以上が、場合により１〜４炭素原子のアルキルによって置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ4およびＲ5は、これらが付着している炭素原子とともに、５〜７炭素原子のシクロアルカン部分を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ6およびＲ7は、各々水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｎが１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニル、または１〜３炭素原子のアルコキシから選択され、Ｒ1、Ｒ6、およびＲ7は各々水素であり、ｎは１であり、そしてＲ4およびＲ5は、これらが付着している炭素原子とともに、シクロペンタン、シクロヘキサン、またはシクロヘプタンを形成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記活性薬物が、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ａ）活性薬物が、医薬組成物の約１５〜約２５重量％を構成し；
ｂ）充填剤成分が、医薬組成物の約５０〜約７０重量％を構成し；
ｃ）任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約０．５〜約３重量％を構成し；
ｄ）腸溶性コート成分が、医薬組成物の約５〜約１５重量％を構成し；
ｅ）任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約１重量％を構成し；
ｆ）任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約１．５重量％を構成し；
ｇ）任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約０．８重量％を構成し；
ｈ）任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００５〜約０．０５重量％を構成し；
ｉ）任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約１〜約４重量％を構成する、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ａ）活性薬物が、医薬組成物の約２０〜約２２重量％を構成し；
ｂ）充填剤成分が、医薬組成物の約６０〜約６６重量％を構成し；
ｃ）任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約１〜約２重量％を構成し；
ｄ）腸溶性コート成分が、医薬組成物の約８〜約１２重量％を構成し；
ｅ）任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約０．３重量％を構成し；
ｆ）任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．５〜約１．０重量％を構成し；
ｇ）任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０５〜約０．３重量％を構成し；
ｈ）任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００５〜約０．０２５重量％を構成し；
ｉ）任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約２．５〜約３．５重量％を構成する、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ａ）活性薬物が、医薬組成物の約３０〜約４０重量％を構成し；
ｂ）充填剤成分が、医薬組成物の約４０〜約５０重量％を構成し；
ｃ）任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約２〜約３重量％を構成し；
ｄ）腸溶性コート成分が、医薬組成物の約１２〜約１６重量％を構成し；
ｅ）任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約３重量％を構成し；
ｆ）任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．５〜約２．０重量％を構成し；
ｇ）任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０３〜約０．３重量％を構成し；
ｈ）任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００１〜約０．３重量％を構成し；
ｉ）任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約２．０〜約３．５重量％を構成する、
請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
流動促進剤成分、可塑剤成分、中和剤成分、界面活性剤成分、および潤滑剤成分が各々存在する、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
充填剤成分が、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースガム、ポリエチレングリコール、置換セルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルシウムホスフェート、無水ジカルシウムホスフェート、金属アルミノシリケート、マグネシウムアルミノメタシリケート、糖または炭水化物含有化合物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属ホスフェート、金属カルボネート、およびマグネシウムカルボネートのうちの１またはそれ以上を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
充填剤成分が、微晶質セルロースを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
腸溶性コート成分が、メタクリルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ＨＰＭＣ含有腸溶性コーティング系、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＰ、アクリルポリマー、またはほかのアクリレート−、メタクリレート、またはセルロースアセテートフタレートベースのコートのうちの１またはそれ以上を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
腸溶性コート成分が、アニオン性官能基を有するメタクリルポリマーを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリド、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、デンプン、粉末セルロース、ラクトース、ステアレート、カルシウムホスフェート、マグネシウムカルボネート、マグネシウムオキシド、シリケート、および二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１またはそれ以上を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
流動促進剤成分が、モノ−およびジ−グリセリドを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
可塑剤成分が、トリエチルシトレート、ジブチルセベケート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルフタレート、トリエチルシトレート、およびトリエタノールアミンのうちの１またはそれ以上を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
可塑剤成分が、トリエチルシトレートを含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
中和剤成分が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＮＨ4ＯＨのうちの１またはそれ以上を含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
可塑剤成分が、ＮａＯＨを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
界面活性剤成分が、ポリソルベート８０、ナトリウムラウリルスルフェート、スクロースパルミテート、ポロキサマー、ドクセートナトリウム、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、スクロース脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルのうちの１またはそれ以上を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
界面活性剤成分が、ポリソルベート８０を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
潤滑剤成分が、タルク、金属ステアレート、二酸化ケイ素、ナトリウムステアリルフマレート、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート、シリカ、およびナトリウムクロライドのうちの１またはそれ以上を含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
潤滑剤成分が、タルクを含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
充填剤成分が、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースガム、ポリエチレングリコール、置換セルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルシウムホスフェート、無水ジカルシウムホスフェート、金属アルミノシリケート、マグネシウムアルミノメタシリケート、糖または炭水化物含有化合物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属ホスフェート、金属カルボネート、およびマグネシウムカルボネートのうちの１またはそれ以上を含み；
腸溶性コート成分が、メタクリルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＣ型、ＨＰＭＣ含有腸溶性コーティング系、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＰ、アクリルポリマー、またはほかのアクリレート−、メタクリレート、またはセルロースアセテートフタレートベースのコートのうちの１またはそれ以上を含み；
任意の流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリド、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、デンプン、粉末セルロース、ラクトース、ステアレート、カルシウムホスフェート、マグネシウムカルボネート、マグネシウムオキシド、シリケート、および二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１またはそれ以上を含み；
任意の可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレート、ジブチルセベケート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルフタレート、トリエチルシトレート、およびトリエタノールアミンのうちの１またはそれ以上を含み；
任意の中和剤成分が存在する時、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＮＨ4ＯＨのうちの１またはそれ以上を含み；
任意の界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート８０、ナトリウムラウリルスルフェート、スクロースパルミテート、ポロキサマー、ドクセートナトリウム、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、スクロース脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルのうちの１またはそれ以上を含み；そして
任意の潤滑剤成分が存在する時、タルク、金属ステアレート、二酸化ケイ素、ナトリウムステアリルフマレート、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート、アエロジル(Aerosil)２００、およびナトリウムクロライドのうちの１またはそれ以上を含む、
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
充填剤成分が、微晶質セルロースを含み；
腸溶性コート成分が、アニオン性官能基を有するメタクリルコポリマーを含み；
任意の流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリドを含み；
任意の可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレートを含み；
任意の中和剤成分が存在する時、ＮａＯＨを含み；
任意の界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート８０を含み；そして
潤滑剤成分が存在する時、タルクを含む、
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
約１．０ｍｇ〜約３．０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
約７０ｍｇ〜約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記腸溶性コーティングされたペレットが、カプセル中に存在する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む医薬組成物の調製方法であって、前記ペレットが請求項１１に記載の医薬組成物を含み、
ａ）前記充填剤および前記活性薬物を含む未コーティングペレットの調製工程；
ｂ）場合により、これらの未コーティングペレットへサブコートを加える工程；および
ｃ）これらのペレットへ腸溶性コーティングを加える工程
を含む方法。
【請求項４２】
さらに、
ｄ）所定の用量の（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを得るために、カプセルを前記ペレットで充填する工程
も含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記工程（ａ）が、
ｉ）前記充填剤と前記活性薬物とを混合して、混合物を形成する工程；
ｉｉ）前記混合物を湿式造粒して、グラニュレートを形成する工程；および
ｉｉｉ）前記グラニュレートを押出して球状化(spheronizing)する工程
を含む、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記工程（ｃ）が、
ｉ）前記腸溶性コート、前記可塑剤、前記中和剤、および前記界面活性剤を含む懸濁液の調製工程；
ｉｉ）前記懸濁液を前記ペレット上にスプレーする工程
を含む、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物が、約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記組成物が、約１．０ｍｇ〜約３．０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物が、約２４．０ｍｇ〜約２６．０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物が、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物が、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記組成物が、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
請求項４１〜５２のいずれか一項に記載の方法の生成物。
【請求項５４】
複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む医薬組成物であって、前記ペレットが、
ａ）医薬組成物の約２０〜約４０重量％を構成する活性薬物；
ｂ）医薬組成物の約４０〜約７０重量％を構成する充填剤成分；
ｃ）存在する場合、医薬組成物の約１〜約３重量％を構成する任意のシールコート成分；
ｄ）医薬組成物の約８〜約１６重量％を構成する腸溶性コート成分；
ｅ）存在する場合、医薬組成物の約０．１〜約３重量％を構成する任意の流動促進剤成分；
ｆ）存在する場合、医薬組成物の約０．５〜約２．０重量％を構成する任意の可塑剤成分；
ｇ）存在する場合、医薬組成物の約０．０３〜約０．３重量％を構成する任意の中和剤成分；
ｈ）存在する場合、医薬組成物の約０．００１〜約０．３重量％を構成する任意の界面活性剤成分；
ｉ）存在する場合、医薬組成物の約２．０〜約３．５重量％を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、前記活性薬物が、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む組成物。
【請求項５５】
充填剤成分が、微晶質セルロースを含み；
腸溶性コート成分が、アニオン性官能基を有するメタクリルコポリマーを含み；
流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリドを含み；
可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレートを含み；
中和剤成分が存在する時、ＮａＯＨを含み；
界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート８０を含み；
潤滑剤成分が存在する時、タルクを含む、
請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記成分（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）の各々が、前記組成物中に存在する、請求項５４または５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
約１．０ｍｇ〜約３．０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
約２４．０ｍｇ〜約２６．０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの活性薬物を含有する、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
約７０ｍｇ〜約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
ａ）活性薬物が、医薬組成物の約３０〜約４５重量％を構成し；
ｂ）充填剤成分が、医薬組成物の約４０〜約６０重量％を構成し；
ｃ）任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約０．５〜約３重量％を構成し；
ｄ）腸溶性コート成分が、医薬組成物の約５〜約１５重量％を構成し；
ｅ）任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約２重量％を構成し；
ｆ）任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約１．５重量％を構成し；
ｇ）任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約０．８重量％を構成し；
ｈ）任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００５〜約０．０５重量％を構成し；
ｉ）任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約１〜約４重量％を構成する、
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
ａ）活性薬物が、医薬組成物の約５０〜約７０重量％を構成し；
ｂ）充填剤成分が、医薬組成物の約１０〜約３０重量％を構成し；
ｃ）任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約０．５％〜約３重量％を構成し；
ｄ）腸溶性コート成分が、医薬組成物の約５〜約１５重量％を構成し；
ｅ）任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約２重量％を構成し；
ｆ）任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約１．５重量％を構成し；
ｇ）任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約０．８重量％を構成し；
ｈ）任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００５〜約０．０５重量％を構成し；
ｉ）任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約１〜約４重量％を構成する、
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
ａ）活性薬物が、医薬組成物の約６０〜約７０重量％を構成し；
ｂ）充填剤成分が、医薬組成物の約１０〜約３０重量％を構成し；
ｃ）任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約０．５〜約３重量％を構成し；
ｄ）腸溶性コート成分が、医薬組成物の約５〜約１５重量％を構成し；
ｅ）任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約２重量％を構成し；
ｆ）任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約１．５重量％を構成し；
ｇ）任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約０．８重量％を構成し；
ｈ）任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００５〜約０．０５重量％を構成し；
ｉ）任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約１〜約４重量％を構成する、
請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
充填剤成分が、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースガム、ポリエチレングリコール、置換セルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルシウムホスフェート、無水ジカルシウムホスフェート、金属アルミノシリケート、マグネシウムアルミノメタシリケート、糖または炭水化物含有化合物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属ホスフェート、金属カルボネート、およびマグネシウムカルボネートのうちの１またはそれ以上を含み；
腸溶性コート成分が、メタクリルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ＨＰＭＣ含有腸溶性コーティング系、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＰ、アクリルポリマー、またはほかのアクリレート−、メタクリレート、またはセルロースアセテートフタレートベースのコートのうちの１またはそれ以上を含み；
任意の流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリド、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、デンプン、粉末セルロース、ラクトース、ステアレート、カルシウムホスフェート、マグネシウムカルボネート、マグネシウムオキシド、シリケート、および二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１またはそれ以上を含み；
任意の可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレート、ジブチルセベケート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルフタレート、トリエチルシトレート、およびトリエタノールアミンのうちの１またはそれ以上を含み；
任意の中和剤成分が存在する時、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＮＨ4ＯＨのうちの１またはそれ以上を含み；
任意の界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート８０、ナトリウムラウリルスルフェート、スクロースパルミテート、ポロキサマー、ドクセートナトリウム、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、スクロース脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルのうちの１またはそれ以上を含み；そして
任意の潤滑剤成分が存在する時、タルク、金属ステアレート、二酸化ケイ素、ナトリウムステアリルフマレート、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート、アエロジル２００、およびナトリウムクロライドのうちの１またはそれ以上を含む、
請求項６５〜６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
充填剤成分が、微晶質セルロースを含み；
腸溶性コート成分が、アニオン性官能基を有するメタクリルコポリマーを含み；
任意の流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリドを含み；
任意の可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレートを含み；
任意の中和剤成分が存在する時、ＮａＯＨを含み；
任意の界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート８０を含み；そして
潤滑剤成分が存在する時、タルクを含む、
請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６５〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６５〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６５〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６５〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
約３００ｍｇ〜約７５０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６５〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
約２ｍｇ、約４ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約７５０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６５〜６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む、請求項６５〜７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記腸溶性コーティングされたペレットが、カプセル中に存在する、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
さらに徐放性成分も含む、請求項６５〜７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記徐放性成分が、前記任意のシールコート成分と前記腸溶性コート成分との間に配置されたコーティングである、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記徐放性成分が、放出制御賦形剤を含む、請求項７８または７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記放出制御賦形剤が、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、グリセリルベヘネート、パラフィン、またはカルナウバワックスのうちの１またはそれ以上を含む、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
さらに徐放性成分も含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記徐放性成分が、前記任意のシールコート成分と前記腸溶性コート成分との間に配置されたコーティングである、請求項８２に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記徐放性コーティングが、放出制御賦形剤を含む、請求項８２または８３に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記放出制御賦形剤が、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、グリセリルベヘネート、パラフィン、またはカルナウバワックスのうちの１またはそれ以上を含む、請求項８４に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
腸溶性コーティングされた形態の（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物。
【請求項８７】
さらに徐放性コーティングも含む、請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、１００ｍｇ（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンの投薬量に対して約３３．２３ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または１００ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有するヒト統合失調症患者において、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
【請求項８９】
前記（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項８８に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、１５０ｍｇ（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約５４．８８ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または１５０ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有するヒト統合失調症患者において、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
【請求項９１】
前記（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項９０に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、２５０ｍｇ（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約１７３．４９ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または２５０ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有するヒト統合失調症患者において、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
【請求項９３】
前記（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、２５ｍｇ（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約８．７３ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または２５ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
【請求項９５】
前記（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項９４に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、５０ｍｇ（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約２６．４９ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または５０ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
【請求項９７】
前記（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、７５ｍｇ（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約２４．９５ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または７５ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
【請求項９９】
前記（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項９８に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、１００ｍｇ（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約６２．７６ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または１００ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
【請求項１０１】
前記（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、１５０ｍｇ（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約１０９．５０ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または１５０ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
【請求項１０３】
前記（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、２５０ｍｇ（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約２３４．７５ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または２５０ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
【請求項１０５】
前記（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項１０４に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、健康なヒトまたは患者において約４時間〜約６．５時間のＴmaxを生じるのに効果的である医薬組成物。
【請求項１０７】
約２〜約１５０ｍｇの（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む単位投薬形態であって、対象への投与の約４〜約８時間後に、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンのＣmaxを生じる単位投薬形態。
【請求項１０８】
ある量の（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む単位投薬形態であって、前記投薬形態が分解可能なコーティングを含むことを特徴とし、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの３０％未満が、２時間後に放出されるように、前記コーティングが分解することを特徴とする単位投薬形態。
【請求項１０９】
薬剤の単位投薬形態であって、
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドと、
分解可能なコーティングであって、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの３０％未満が、２時間後に放出されるように分解することを特徴とするコーティング
とを含む単位投薬形態。
【請求項１１０】
薬剤の単位投薬形態であって、
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドと、
分解可能なコーティングであって、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが放出されて、投与の約４〜約８時間後に、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンのＣmaxを生じるように分解することを特徴とするコーティング
とを含む単位投薬形態。
【請求項１１１】
均一投薬量の（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを有する薬剤の単位投薬形態であって、経口投与した時の溶解プロフィールを特徴とし、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドは、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンのＣmaxが、対象への投与の約４〜約８時間後に発生するように放出される単位投薬形態。
【請求項１１２】
前記投薬形態が、複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む、請求項１０７〜１１１のいずれか一項に記載の単位投薬形態。
【請求項１１３】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む配合物の調製方法であって、
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含むペレットを供給する工程；および
腸溶性コーティングポリマーを含む腸溶性コーティングを、未コーティングペレットの重量に対して約１２％〜約２２％の腸溶性コーティングポリマーの増量を与える量でこれらのペレットに加える工程
を含む方法。
【請求項１１４】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む配合物の調製方法であって、
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含むペレットを供給する工程；および
これらのペレットへ腸溶性コーティングを加える工程であって、配合物の投与後、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが、対象への投与の約４〜約８時間後に（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンのＣmaxが発生するように放出されるように、前記コーティングが分解する工程
を含む方法。
【請求項１１５】
前記コーティングは、２時間後の（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの３０％未満の放出を特徴とする溶解プロフィールを達成する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む配合物であって、最大ピーク、ついでより小さい値の二次ピークを特徴とする、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの血清レベルを生じる配合物。
【請求項１１７】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項１１６に記載の配合物。
【請求項１１８】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む配合物であって、約５超のｐＨでの（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの放出を与える配合物。
【請求項１１９】
（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドを含む配合物であって、対象への投与後の（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライドの放出が、遅延される配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン誘導体の固形投薬配合物およびこれらの製造方法に関する。いくつかの特定の実施形態において、本発明は、抗精神病薬および肥満抑制薬（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライド（化合物Ａ・ＨＣｌ）の新規配合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、約５百万人の人々を冒している。現在のところ、統合失調症についての最も広く行き渡った治療は、「非定型(atypical)」抗精神病薬であり、これはドーパミン（Ｄ２）受容体アンタゴニズムとセロトニン（５−ＨＴ2A）受容体アンタゴニズムとを組み合わせる。典型的な抗精神病薬よりも優れた、非定型抗精神病薬の効力および副作用傾向において報告されている進歩にもかかわらず、これらの化合物は、統合失調症の症状のすべてを適切に治療するわけではなく、体重増加を包含する厄介な副作用をともなう（Allison, D. B., et. Al., Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999；Masand, P.S., Exp. Opin. Pharmacother. 1: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources, 2:1-9、2000）。体重増加を生じることなく統合失調症における気分障害または認知障害の治療において効果的な新規抗精神病薬は、統合失調症の治療において有意な進歩となる。
【０００３】
５−ＨＴ2Cアゴニストおよび部分アゴニストは、統合失調症の治療への新規治療アプローチである。いくつかの一連の証拠が、統合失調症の治療としての５−ＨＴ2C受容体アゴニズムの役割を裏付ける。５−ＨＴ2Cアンタゴニストを用いた研究は、これらの化合物がドーパミンのシナプスレベルを増加し、かつパーキンソン病の動物モデルにおいて効果的でありうることを示唆している（Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology, 37: 265-272、, 1998; Fox, S.H., et al., Experimental Neurology, 151: 35-49, 1998）。統合失調症の陽性症状は、増加したレベルのドーパミンと関連しているので、５−ＨＴ2Cアンタゴニストの作用と反対の作用を有する化合物、例えば５−ＨＴ2Cアゴニストおよび部分アゴニストは、シナプスドーパミンのレベルを低下させる。最近の研究は、５−ＨＴ2Cアゴニストが、前頭前野(prefrontal cortex)および側坐核(nucleus accumbens)、（Millan, M.J., et al., Neuropharmacology, 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 38:1195-1205, 1999; Di Giovanni, G., et al., Synapse 35: 53-61, 2000）、すなわちクロザピンなどの薬品の臨界的抗精神病効果を仲介すると考えられている脳の領域におけるドーパミンのレベルを減少させることを証明した。これに対して５−ＨＴ2Cアゴニストは、線条体、すなわち錐体外路副作用と最も密接に関連している脳の領域においてドーパミンレベルを減少させない。これに加えて、最近の研究は、５−ＨＴ2Cアゴニストが、腹側被蓋領域(ventral tegmental area)(VTA)において発火 (firing)を減少させるが、黒質においては減少させないことを証明している。黒質線条体経路に対しての中脳辺縁性経路における５−ＨＴ2Cアゴニストの異なる効果は、５−ＨＴ2Cアゴニストが辺縁系選択性を有し、典型的な抗精神病薬に関連した錐体外路副作用を生じる可能性のより少ないことを示唆している。
【０００４】
非定型抗精神病薬は、高い親和性で５−ＨＴ2C受容体へ結合し、５−ＨＴ2C受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、非定型抗精神病薬、例えばクロザピンおよびオランザピンに関連した厄介な副作用であり、５−ＨＴ2Cアンタゴズムは、高められた体重増加の原因であると示唆されてきた。逆に、５−ＨＴ2C受容体の刺激は、食物摂取および体重の減少を結果として生じることが知られている（Walsh et al., Psychopharmacology, 124: 57-73, 1996; Cowen, P.J., et al., Human Psychopharmacology, 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., et al., ASPET abstract, 2000）。その結果、５−ＨＴ2Cアゴニストおよび部分アゴニストは、現在の非定型抗精神病薬に関連した体重増加を生じる可能性がより少ない。実際、５−ＨＴ2Cアゴニストおよび部分アゴニストは、肥満、すなわち過剰な体脂肪または脂肪組織を特徴とし、かつ例えばＩＩ型糖尿病、心臓血管病、高血圧、高脂血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢病、痛風、なんらかの癌、なんらかの不妊症、および早死などの併存疾患に関連した内科的疾患の治療にとって非常に有利である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
化合物（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライド（化合物Ａ・ＨＣｌ）
【化２】
2008519057.tif 000003
は、有力な５−ＨＴ2Cアゴニストである。２００３年４月２４日出願の米国特許出願第１０／４２２，５２４号および国際出願第ＷＯ ０３／０９１２５０号参照。これらの各々は、その全体が参照して本明細書に組み込まれる。化合物Ａはまた、統合失調症に関連した気分障害または認知障害の治療においても効果的でありうる。
【０００６】
化合物、例えば化合物Ａの製薬剤としての重要性を考慮すれば、これらの送達のために効果的な配合物が非常に重要であるということが分かる。本発明は、これらの重要な目的、ならびにほかの重要な目的を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載されているような式Ｉの化合物、好ましくは（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンハイドロクロライド（化合物Ａ・ＨＣｌ）を、腸溶性コーティングされた形態で含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、１またはそれ以上の放出制御賦形剤を包含しうる徐放性成分もさらに含む、このような組成物を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
ａ）医薬組成物の約１０〜約８０重量％を構成する、医薬的に有効な量の活性薬物；
ｂ）医薬組成物の約１０〜約８０重量％を構成する充填剤成分；
ｃ）医薬組成物の約０．０１〜約５重量％を構成する任意のシールコート成分；
ｄ）医薬組成物の約０．０１〜約２０重量％を構成する腸溶性コート成分；
ｅ）医薬組成物の約０．０１〜約２０重量％を構成する任意の流動促進剤成分；
ｆ）医薬組成物の約０．０１〜約３重量％を構成する任意の可塑剤成分；
ｇ）医薬組成物の約０．０１〜約１．５重量％を構成する任意の中和剤成分；
ｈ）医薬組成物の約０．００１〜約１．０重量％を構成する任意の界面活性剤成分；
ｉ）医薬組成物の約０．０１〜約５．０重量％を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、この活性薬物が、式Ｉ：
【化３】
2008519057.tif 000004
（式中：
Ｒ1は、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜６炭素原子のアルカノイル、または７〜１１炭素原子のカルボアリールアルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3は各々独立して、水素、ヒドロキシ、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、２〜６炭素原子のカルボアルコキシ、１〜６炭素原子のペルフルオロアルキル、シアノ、１〜６炭素原子のアルカンスルホンアミド、１〜６炭素原子のアルカンスルホニル、１〜６炭素原子のアルカンアミド、アミノ、１〜６炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル部分あたり１〜６炭素原子のジアルキルアミノ、１〜６炭素原子のペルフルオロアルコキシ、２〜６炭素原子のアルカノイルオキシ、２〜６炭素原子のアルカノイル、６〜８炭素原子のアロイル、５〜７炭素原子のアリール、アリール部分に５〜７炭素原子を有するＣ6〜Ｃ13アルキルアリール基、５〜７員ヘテロアリール基、またはヘテロアリール部分に５〜７員を有する、６〜１３員アルキルヘテロアリール基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するあらゆるＲ2またはＲ3置換基は場合により、アリールまたはヘテロアリール部分上で、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基から独立して選択された１〜３置換基で置換されてもよく；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素または１〜６炭素原子のアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5は、これらが付着している炭素とともに、４〜８炭素原子のシクロアルカン、４〜８炭素原子のシクロアルケン、５〜１０炭素原子の架橋二環式アルカン、５〜１０炭素原子の架橋二環式アルケン、硫黄原子が場合によりスルホキシドもしくはスルホンへ酸化されているピランもしくはチオピランを形成し、ここで、Ｒ4およびＲ5によって形成された環状部分は場合により、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基から独立して選択された１〜３置換基で置換されてもよく；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、水素または１〜６炭素原子のアルキルであり；
ｎは１または２であり；そして
破線は、任意二重結合を表わす）または
医薬的に許容し得るその塩
を有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のペルフルオロアルキル、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、２〜６炭素原子のアルカノイル、１〜６炭素原子のアルカンスルホニル、または５〜７炭素原子のアリールである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のアルコキシ、フェニル、またはトリフルオロメチルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のペルフルオロアルキル、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、２〜６炭素原子のアルカノイル、１〜６炭素原子のアルカンスルホニル、または５〜７炭素原子のアリールである。
【００１０】
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のアルコキシ、フェニル、またはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ4およびＲ5は好ましくは、これらが付着している炭素原子とともに、５〜８炭素原子のシクロアルカンまたはシクロアルケン部分を形成し、ここで、これらの炭素原子の１またはそれ以上が、場合により１〜４炭素原子のアルキルによって置換されている。なおさらなる実施形態において、Ｒ4およびＲ5は好ましくは、これらが付着している炭素原子とともに、５〜７炭素原子のシクロアルカン部分を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ6およびＲ7は、各々水素である。さらなる実施形態において、ｎは１である。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニル、または１〜３炭素原子のアルコキシから選択され、Ｒ1、Ｒ6、およびＲ7は各々水素であり、ｎは１であり、Ｒ4およびＲ5は、これらが付着している炭素原子とともに、シクロペンタン、シクロヘキサン、またはシクロヘプタンを形成する。いくつかの特に好ましい実施形態において、この活性薬物は、化合物Ａ、または医薬的に許容し得るその塩、好ましくは化合物Ａ・ＨＣｌである。
【００１１】
いくつかの実施形態において、
活性薬物は、医薬組成物の約１５〜約２５重量％、または約２０〜約２２重量％、または約２０〜約４０重量％、または約３０〜約４０重量％を構成し；
【００１２】
充填剤成分は、医薬組成物の約５０〜約７０重量％、または約６０〜約６６重量％、または約４０〜約７０重量％、または約４０〜約５０重量％を構成し；
【００１３】
任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約０．５〜約３重量％、または約１〜約３重量％、または約１〜約２重量％、または約２〜約３重量％を構成し；
【００１４】
腸溶性コート成分は、医薬組成物の約５〜約１５重量％、または約８〜約１２重量％、または約１２〜約１６重量％、または約８〜約１６重量％、または約９〜約１１重量％、または約９．６〜約１０．６重量％、または約１０．０〜約１０．２重量％を構成し；
【００１５】
任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約１重量％、または約０．１〜約０．３重量％、または約０．１〜約３重量％を構成し；
【００１６】
任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約１．５重量％、または約０．５〜約１．０重量％、または約０．５〜約２．０重量％を構成し；
【００１７】
任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約０．８重量％、または約０．０５〜約０．３重量％、または約０．０３〜約０．３重量％を構成し；
【００１８】
任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００５〜約０．０５重量％、または約０．００５〜約０．０２５重量％、または約０．００１〜約０．３重量％を構成し；
【００１９】
任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約１〜約４重量％、または約２．５〜約３．５重量％、または約２〜約３．５重量％を構成する。
【００２０】
いくつかのさらなる実施形態において、
ａ）活性薬物は、医薬組成物の約３０〜約８０重量％、または医薬組成物の約３０〜約４５重量％、または医薬組成物の約５０〜約７０重量％、または医薬組成物の約６０〜約７０重量％を構成し；
ｂ）充填剤成分は、医薬組成物の約４０〜約６０重量％、または医薬組成物の約１０〜約３０重量％を構成し；
ｃ）任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約０．５〜約３重量％を構成し；
ｄ）腸溶性コート成分は、医薬組成物の約５〜約１５重量％を構成し；
ｅ）任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約２重量％を構成し；
ｆ）任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約１．５重量％を構成し；
ｇ）任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約０．８重量％を構成し；
ｈ）任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００５〜約０．０５重量％を構成し；
ｉ）任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約１〜約４重量％を構成する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、流動促進剤成分、可塑剤成分、中和剤成分、界面活性剤成分、および潤滑剤成分は、各々配合物中に存在する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、充填剤成分は、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースガム、ポリエチレングリコール、置換セルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルシウムホスフェート、無水ジカルシウムホスフェート、金属アルミノシリケート、マグネシウムアルミノメタシリケート（例えばＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））、糖または炭水化物含有化合物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属ホスフェート、金属カルボネート、およびマグネシウムカルボネートのうちの１またはそれ以上を含む。いくつかの好ましい実施形態において、充填剤は、微晶質セルロースを含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、任意のシールコート成分が存在する時、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩクリア、ほかのＯｐａｄｒｙ（登録商標）コート材料、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）マルトデキストリン、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、またはほかのセルロース−もしくはデンプン−ベースコートのうちの１またはそれ以上を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、腸溶性コート成分は、メタクリレートコポリマーであって、このコポリマーが、アニオン性、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５ドライポリマー、またはカチオン性、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）アミノアルキルメタクリレートコポリマーであるｐＨにおいて官能基を有するものであるか、またはこのコポリマーが官能基を有していない、すなわちｐＨ−非依存性であり、したがって中性であるもの、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／４０Ｄ；メタクリル酸コポリマー、例えばＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）；ＨＰＭＣ含有腸溶性コーティング系、例えばＳｐｅｃｔｒａｂｌｅｎｄ（商標）；ＣＡＰ；ＨＰＭＣＰ；アクリルポリマー、例えばＥａｓｔａｃｒｙｌ（商標）、またはほかのアクリレート−、メタクリレート−、またはセルロースアセテートフタレート−ベースコートのうちの１またはそれ以上を含む。いくつかの好ましい実施形態において、腸溶性コート成分は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５ドライポリマーを含む。このような実施形態において、このコポリマー、ポリマー、またはコーティング系は、多様な形態、例えば顆粒、固体物質、分散液、または有機溶液であってもよい。
【００２５】
いくつかの実施形態において、任意の流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリド、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、デンプン、粉末セルロース、ラクトース、ステアレート、カルシウムホスフェート、マグネシウムカルボネート、マグネシウムオキシド、シリケート、および二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１またはそれ以上を含む。いくつかの好ましい実施形態において、流動促進剤は、モノ−およびジ−グリセリド、例えばＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９００Ｋを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、任意の可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレート、ジブチルセベケート(dibutyl sebecate)、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルフタレート、トリエチルシトレート、およびトリエタノールアミンのうちの１またはそれ以上を含む。いくつかの好ましい実施形態において、可塑剤成分は、トリエチルシトレートを含む
【００２７】
いくつかの実施形態において、任意の中和剤成分が存在する時、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＮＨ4ＯＨのうちの１またはそれ以上を含む。いくつかの好ましい実施形態において、可塑剤成分は、ＮａＯＨを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、任意の界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート８０、ナトリウムラウリルスルフェート、スクロースパルミテート、ポロキサマー、ドクセートナトリウム、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、スクロース脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルのうちの１またはそれ以上を含む。いくつかの好ましい実施形態において、界面活性剤成分は、ポリソルベート８０を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、任意の潤滑剤成分が存在する時、タルク、金属ステアレート、二酸化ケイ素、ナトリウムステアリルフマレート、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート、シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、およびナトリウムクロライドのうちの１またはそれ以上を含む。いくつかの好ましい実施形態において、潤滑剤成分は、タルクを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、活性薬物は、化合物Ａ、または医薬的に許容し得るその塩、好ましくは化合物Ａ・ＨＣｌを含み、充填剤成分は、微晶質セルロースを含み；シールコート成分は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩクリアを含み；腸溶性コート成分は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５ドライポリマーを含み；流動促進剤成分は、モノ−およびジ−グリセリドを含み；可塑剤成分は、トリエチルシトレートを含み；中和剤成分はＮａＯＨを含み；界面活性剤成分はポリソルベート８０を含み；潤滑剤成分は、タルクを含む。
【００３１】
前記組成物の各々のいくつかの実施形態において、この組成物は、複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む。いくつかのこのような実施形態において、これらの腸溶性コーティングされたペレットは、カプセル中に存在する。
【００３２】
本発明はさらに、開示された医薬組成物の調製方法であって、
ａ）前記充填剤および前記活性薬物を含む未コーティングペレットの調製工程；
ｂ）場合により、これらの未コーティングペレットへサブコートを加える工程；および
ｃ）これらのペレットへ腸溶性コーティングを加える工程
を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、この方法はさらに、
ｄ）化合物Ａ、または医薬的に許容し得るその塩、好ましくは化合物Ａ・ＨＣｌの所定の用量を得るために、カプセルを前記ペレットで充填する工程
も含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、
ｉ）充填剤と活性薬物とを混合して、混合物を形成する工程；
ｉｉ）この混合物を湿式造粒して、グラニュレートを形成する工程；および
ｉｉｉ）このグラニュレートを押出して、球状化する工程
を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、
ｉ）前記腸溶性コート、前記可塑剤、前記中和剤、および前記界面活性剤を含む懸濁液の調製工程；
ｉｉ）前記懸濁液を前記ペレット上にスプレーする工程
を含む。
【００３５】
本発明はまた、本明細書に記載された方法の生成物も提供する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本発明は、複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む医薬組成物であって、前記ペレットが
ａ）医薬組成物の約２０〜約２２重量％を構成する活性薬物；
ｂ）医薬組成物の約６０〜約６６重量％を構成する充填剤成分；
ｃ）存在する場合、医薬組成物の約１〜約２重量％を構成する任意のシールコート成分；
ｄ）医薬組成物の約８〜約１２重量％を構成する腸溶性コート成分；
ｅ）存在する場合、医薬組成物の約０．１〜約０．３重量％を構成する任意の流動促進剤成分；
ｆ）存在する場合、医薬組成物の約０．５〜約１．０重量％を構成する任意の可塑剤成分；
ｇ）存在する場合、医薬組成物の約０．０５〜約０．３重量％を構成する任意の中和剤成分；
ｈ）存在する場合、医薬組成物の約０．００５〜約０．０２５重量％を構成する任意の界面活性剤成分；
ｉ）存在する場合、医薬組成物の約２．５〜約３．５重量％を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、
活性薬物が、化合物Ａ、または医薬的に許容し得るその塩、好ましくは化合物Ａ・ＨＣｌを含み；
充填剤成分が、微晶質セルロースを含み；
シールコート成分が存在する時、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩクリアを含み；
腸溶性コート成分が、メタクリルコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を含み；
流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリドを含み；
可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレートを含み；
中和剤成分が存在する時、ＮａＯＨを含み；
界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート８０を含み；そして
潤滑剤成分が存在する時、タルクを含む、
医薬組成物を提供する。
を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、前記成分（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）の各々が存在する。
【００３８】
前記医薬組成物および方法の各々のいくつかの実施形態において、この組成物は、約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇの活性薬物、または約１．０ｍｇ〜約３．０ｍｇの活性薬物、または約１．５ｍｇ〜約２．５ｍｇの活性薬物、または約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの活性薬物、または約２２．５ｍｇ〜約２７．５ｍｇの活性薬物、または約２４．０ｍｇ〜約２６．０ｍｇの活性薬物、または約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの活性薬物、または約６５ｍｇ〜約８５ｍｇの活性薬物、または約７０ｍｇ〜約８０ｍｇの活性薬物、または約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬物、または約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇの活性薬物、または約７２ｍｇ〜約７６ｍｇの活性薬物、または約２０ｍｇ〜約１１０ｍｇの活性薬物を含有する。
【００３９】
いくつかのさらなる実施形態において、この組成物は、約５０．０ｍｇ〜約７５０．０ｍｇの活性薬物、または約５０．０ｍｇ〜約２００．０ｍｇの活性薬物、または約１００．０ｍｇ〜約１７５．０ｍｇの活性薬物、または約１２５．０ｍｇ〜約１７５．０ｍｇの活性薬物を含有する。
【００４０】
いくつかのさらなる実施形態において、この組成物は、約１００．０ｍｇ〜約７５０．０ｍｇの活性薬物、または約１５０．０ｍｇ〜約７５０．０ｍｇの活性薬物、または約２００．０ｍｇ〜約７５０．０ｍｇの活性薬物、または約３００．０ｍｇ〜約７５０．０ｍｇの活性薬物を含有する。いくつかの実施形態において、この組成物は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約７５０ｍｇの活性薬物を含有する。
【００４１】
本明細書に記載されている医薬組成物の各々のいくつかの実施形態において、この組成物はさらに、徐放性成分を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、この徐放性成分は、任意のシールコート成分と腸溶性コート成分との間に配置されているコーティングである。いくつかの実施形態において、この徐放性コーティングは、放出制御賦形剤、例えばゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、グリセリルベヘネート、パラフィン、またはカルナウバワックスのうちの１またはそれ以上を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
初期の毒性テストの間、薬品が経口懸濁液として与えられた時に、化合物Ａ・ＨＣｌへの催吐反応が、イヌに認められた。この薬品の放出を遅らせる、腸溶性コーティングがなされたカプセルが開発された。この配合物は、耐用性(tolerability)を改善し、イヌを用いた毒性調査において、より多い投薬を可能にすることが発見された。ヒト臨床調査については、用量柔軟性、および腸管におけるより均一な放出のための腸溶性コーティングされたカプセルよりも優れた利点を与える、腸溶性コーティングされたペレットが開発された。
【００４３】
このようにして本発明は、［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン誘導体を含む医薬組成物、および特に抗精神病薬および肥満抑制薬の化合物Ａ、または医薬的に許容し得るその塩、好ましくは化合物Ａ・ＨＣｌを提供する。いくつかの好ましい実施形態において、本発明の組成物は、遅延放出性配合物である。いくつかのこのような実施形態において、遅延放出性は、腸溶性コーティングを用いて達成される。いくつかの実施形態において、この組成物は、腸溶性コーティングされたペレットを含む。
【００４４】
１つの実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
ａ）医薬組成物の約１０〜約８０重量％を構成する、医薬的に有効な量の活性薬物；
ｂ）医薬組成物の約１０〜約８０重量％を構成する充填剤成分；
ｃ）医薬組成物の約０．０１〜約５重量％を構成する任意のシールコート成分；
ｄ）医薬組成物の約０．０１〜約２０重量％を構成する腸溶性コート成分；
ｅ）医薬組成物の約０．０１〜約２０重量％を構成する任意の流動促進剤成分；
ｆ）医薬組成物の約０．０１〜約３重量％を構成する任意の可塑剤成分；
ｇ）医薬組成物の約０．０１〜約１．５重量％を構成する任意の中和剤成分；
ｈ）医薬組成物の約０．００１〜約１．０重量％を構成する任意の界面活性剤成分；
ｉ）医薬組成物の約０．０１〜約５．０重量％を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、この活性薬物が、式Ｉ：
【化４】
2008519057.tif 000005
（式中：
Ｒ1は、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜６炭素原子のアルカノイル、または７〜１１炭素原子のカルボアリールアルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3は各々独立して、水素、ヒドロキシ、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、２〜６炭素原子のカルボアルコキシ、１〜６炭素原子のペルフルオロアルキル、シアノ、１〜６炭素原子のアルカンスルホンアミド、１〜６炭素原子のアルカンスルホニル、１〜６炭素原子のアルカンアミド、アミノ、１〜６炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル部分あたり１〜６炭素原子のジアルキルアミノ、１〜６炭素原子のペルフルオロアルコキシ、２〜６炭素原子のアルカノイルオキシ、２〜６炭素原子のアルカノイル、６〜８炭素原子のアロイル、５〜７炭素原子のアリール、アリール部分に５〜７炭素原子を有するＣ6〜Ｃ13アルキルアリール基、５〜７員ヘテロアリール基、またはヘテロアリール部分に５〜７員を有する、６〜１３員アルキルヘテロアリール基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのＲ2またはＲ3置換基も場合により、アリールまたはヘテロアリール部分上で、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基から独立して選択された１〜３置換基で置換されてもよく；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素または１〜６炭素原子のアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5は、これらが付着している炭素とともに、４〜８炭素原子のシクロアルカン、４〜８炭素原子のシクロアルケン、５〜１０炭素原子の架橋二環式アルカン、５〜１０炭素原子の架橋二環式アルケン、硫黄原子が場合によりスルホキシドもしくはスルホンへ酸化されているピランもしくはチオピランから選択される環状部分を形成し、ここで、Ｒ4およびＲ5によって形成された環状部分は場合により、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、またはＣ1〜Ｃ6アルコキシ基から独立して選択された１〜３置換基で置換されてもよく；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して、水素または１〜６炭素原子のアルキルであり；
ｎは１または２であり；そして
破線は、任意二重結合を表わす）または、
医薬的に許容し得るその塩
を有する医薬組成物を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のペルフルオロアルキル、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、２〜６炭素原子のアルカノイル、１〜６炭素原子のアルカンスルホニル、または５〜７炭素原子のアリールである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のアルコキシ、フェニル、またはトリフルオロメチルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のペルフルオロアルキル、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、２〜６炭素原子のアルカノイル、１〜６炭素原子のアルカンスルホニル、または５〜７炭素原子のアリールである。
【００４６】
いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、１〜３炭素原子のアルコキシ、フェニル、またはトリフルオロメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ4およびＲ5は好ましくは、これらが付着している炭素原子とともに、５〜８炭素原子のシクロアルカンまたはシクロアルケン部分を形成し、ここで、これらの炭素原子の１またはそれ以上は、場合により１〜４炭素原子のアルキルによって置換されている。なおさらなる実施形態において、Ｒ4およびＲ5は好ましくは、これらが付着している炭素原子とともに、５〜７炭素原子のシクロアルカン部分を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ6およびＲ7は、各々水素である。さらなる実施形態において、ｎは１である。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニル、または１〜３炭素原子のアルコキシから選択され、Ｒ1、Ｒ6、およびＲ7は各々水素であり、ｎは１であり、Ｒ4およびＲ5は、これらが付着している炭素原子とともに、シクロペンタン、シクロヘキサン、またはシクロヘプタンを形成する。
【００４７】
いくつかの特に好ましい実施形態において、この活性薬物は、化合物Ａ・ＨＣｌである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、
活性薬物は、医薬組成物の約１５〜約２５重量％、または約２０〜約２２重量％、または約２０〜約４０重量％、または約３０〜約４０重量％を構成し；
充填剤成分は、医薬組成物の約５０〜約７０重量％、または約６０〜約６６重量％、または約４０〜約７０重量％、または約４０〜約５０重量％を構成し；
任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約０．５〜約３重量％、または約１〜約３重量％、または約１〜約２重量％、または約２〜約３重量％を構成し；
腸溶性コート成分は、医薬組成物の約５〜約１５重量％、または約８〜約１２重量％、または約１２〜約１６重量％、または約８〜約１６重量％、または約９〜約１１重量％、または約９．６〜約１０．６重量％、または約１０．０〜約１０．２重量％を構成し；
任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約１重量％、または約０．１〜約０．３重量％、または約０．１〜約３重量％を構成し；
任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約１．５重量％、または約０．５〜約１．０重量％、または約０．５〜約２．０重量％を構成し；
任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約０．８重量％、または約０．０５〜約０．３重量％、または約０．０３〜約０．３重量％を構成し；
任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００５〜約０．０５重量％、または約０．００５〜約０．０２５重量％、または約０．００１〜約０．３重量％を構成し；そして
任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約１〜約４重量％、または約２．５〜約３．５重量％、または約２．０〜約３．５重量％を構成する。
【００４９】
いくつかのさらなる実施形態において、
ａ）活性薬物は、医薬組成物の約３０〜約８０重量％、または医薬組成物の約３０〜約４５重量％、または医薬組成物の約５０〜約７０重量％、または医薬組成物の約６０〜約７０重量％を構成し；
ｂ）充填剤成分は、医薬組成物の約４０〜約６０重量％、または医薬組成物の約１０〜約３０重量％を構成し；
ｃ）任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約０．５〜約３重量％を構成し；
ｄ）腸溶性コート成分は、医薬組成物の約５〜約１５重量％を構成し；
ｅ）任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約２重量％を構成し；
ｆ）任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約１．５重量％を構成し；
ｇ）任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約０．８重量％を構成し；
ｈ）任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００５〜約０．０５重量％を構成し；そして
ｉ）任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約１〜約４重量％を構成する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、流動促進剤成分、可塑剤成分、中和剤成分、界面活性剤成分、および潤滑剤成分は、各々配合物中に存在する。
【００５１】
本明細書に記載されている医薬組成物および方法のいくつかの実施形態において、この組成物は、約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇの活性薬物、または約１．０ｍｇ〜約３．０ｍｇの活性薬物、または約１．５ｍｇ〜約２．５ｍｇの活性薬物、または約２０ｍｇ〜約３０ｍｇの活性薬物、または約２２．５ｍｇ〜約２７．５ｍｇの活性薬物、または約２４．０ｍｇ〜約２６．０ｍｇの活性薬物、または約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの活性薬物、または約６５ｍｇ〜約８５ｍｇの活性薬物、または約７０ｍｇ〜約８０ｍｇの活性薬物、または約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの活性薬物、または約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇの活性薬物、または約７２ｍｇ〜約７６ｍｇの活性薬物を含有する。
【００５２】
いくつかのさらなる実施形態において、この組成物は、約５０．０ｍｇ〜約７５０．０ｍｇの活性薬物、または約５０．０ｍｇ〜約２００．０ｍｇの活性薬物、または約１００．０ｍｇ〜約１７５．０ｍｇの活性薬物、または約１２５．０ｍｇ〜約１７５．０ｍｇの活性薬物を含有する。
【００５３】
いくつかのさらなる実施形態において、この組成物は、約１００．０ｍｇ〜約７５０．０ｍｇの活性薬物、または約１５０．０ｍｇ〜約７５０．０ｍｇの活性薬物、または約２００．０ｍｇ〜約７５０．０ｍｇの活性薬物、または約３００．０ｍｇ〜約７５０．０ｍｇの活性薬物を含有する。いくつかの実施形態において、この組成物は、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、または約７５０ｍｇの活性薬物を含有する。
【００５４】
前記組成物の各々のいくつかの実施形態において、この組成物は、複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む。いくつかのこのような実施形態において、これらの腸溶性コーティングされたペレットは、カプセル中に存在する。
【００５５】
本発明はさらに、開示された医薬組成物の調製方法であって、
ａ）前記充填剤および前記活性薬物を含む未コーティングペレットの調製工程；
ｂ）場合により、これらの未コーティングペレットへサブコートを加える工程；および
ｃ）これらのペレットへ腸溶性コーティングを加える工程
を含む方法も提供する。
【００５６】
いくつかの実施形態において、これらの方法はさらに、
ｄ）所定の用量の化合物Ａ、または医薬的に許容し得るその塩、好ましくは化合物Ａ・ＨＣｌを得るために、カプセルを前記ペレットで充填する工程
も含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、
ｉ）この充填剤とこの活性薬物とを混合して、混合物を形成する工程；
ｉｉ）この混合物を湿式造粒して、グラニュレートを形成する工程；および
ｉｉｉ）このグラニュレートを押出して、球状化する工程
を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、
ｉ）前記腸溶性コート、前記可塑剤、前記中和剤、および前記界面活性剤を含む懸濁液の調製工程；
ｉｉ）前記懸濁液を前記ペレット上にスプレーする工程
を含む。
【００５９】
本発明はまた、本明細書に記載されている方法の生成物も提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている組成物を含有する複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、これらのペレットは、
ａ）医薬組成物の約２０〜約２２重量％を構成する活性薬物；
ｂ）医薬組成物の約６０〜約６６重量％を構成する充填剤成分；
ｃ）存在する場合、医薬組成物の約１〜約２重量％を構成する任意のシールコート成分；
ｄ）医薬組成物の約８〜約１２重量％を構成する腸溶性コート成分；
ｅ）存在する場合、医薬組成物の約０．１〜約０．３重量％を構成する任意の流動促進剤成分；
ｆ）存在する場合、医薬組成物の約０．５〜約１．０重量％を構成する任意の可塑剤成分；
ｇ）存在する場合、医薬組成物の約０．０５〜約０．３重量％を構成する任意の中和剤成分；
ｈ）存在する場合、医薬組成物の約０．００５〜約０．０２５重量％を構成する任意の界面活性剤成分；
ｉ）存在する場合、医薬組成物の約２．５〜約３．５重量％を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、
活性薬物は、化合物Ａ、または医薬的に許容し得るその塩、好ましくは化合物Ａ・ＨＣｌを含み；
充填剤成分は、微晶質セルロースを含み；
シールコート成分が存在する時、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩクリアを含み；
腸溶性コート成分は、メタクリルコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５を含み；
流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリドを含み；
可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレートを含み；
中和剤成分が存在する時、ＮａＯＨを含み；
界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート８０を含み；そして
潤滑剤成分が存在する時、タルクを含む。
【００６１】
上記の複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む医薬組成物のいくつかの実施形態において、この活性薬物は、医薬組成物の約３０〜約８０重量％、または医薬組成物の約３０〜約４５重量％、または医薬組成物の約５０〜約７０重量％、または医薬組成物の約６０〜約７０重量％を構成し；充填剤成分は、医薬組成物の約４０〜約６０重量％、または医薬組成物の約１０〜約３０重量％を構成し；任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約０．５〜約３重量％を構成し；腸溶性コート成分は、医薬組成物の約５〜約１５重量％を構成し；任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約２重量％を構成し；任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．１〜約１．５重量％を構成し；任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約０．８重量％を構成し；任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００５〜約０．０５重量％を構成し；任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約１〜約４重量％を構成する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、前記成分（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）の各々が存在する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、特に約３０％未満、または約２５％未満の充填剤を有する実施形態において、ペレット凝集を容易にするために、ペレット中にさらにバインダーを含めることが有利であることがある。医薬配合物用の多くの公知のバインダーのどれを用いてもよく、例えば非限定的にＨＰＭＣおよびポリビニルピロリドンである。適切なバインダーのさらなる例は、例えば下記Remington's Pharmaceutical Sciencesに見ることができる。このバインダーは、いずれかの有効量で、例えばこの医薬組成物の約５重量％まで存在しうる。
【００６４】
本明細書に記載されている医薬組成物の各々のいくつかの実施形態において、これらの組成物はさらに、徐放性成分を含んでいてもよい。一般にこの徐放性成分は、活性薬物の徐放性を引起こすコーティングである。いくつかの実施形態において、この徐放性コーティングは、任意のシールコート成分と腸溶性コート成分との間に配置されている。一般にこの徐放性コーティングは、１またはそれ以上の放出制御賦形剤を含む。当分野において公知の非常に多様なこのような材料のどれも適切である。適切な放出制御賦形剤の例は、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、グリセリルベヘネート、パラフィン、またはカルナウバワックスのうちの１またはそれ以上を含む。適切な放出制御賦形剤のさらなる例は、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesに見ることができる。
【００６５】
本明細書に記載されている医薬組成物の成分について示されている重量パーセンテージは、各成分が、カプセルに関係なく、最終医薬組成物を構成するパーセンテージであると理解されるであろう。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、腸溶性コーティングされたペレットを含むか、またはこれらから構成されている。いくつかのこのような実施形態において、この組成物に望まれる投薬量は、カプセルまたは同様な送達ビヒクルを、所望量の腸溶性コーティングされたペレットで充填することによって達成することができる。低投薬量が望まれるいくつかの例において、追加充填剤が、このカプセルの充填重量を増すために腸溶性コーティングされた活性ペレットへ添加されてもよい。医薬分野において有用ないずれかの便利な充填剤を用いることができる。このような追加充填剤の１つの非限定例は、不活性糖球(inert sugar spheres)である。
【００６６】
一般に１または複数の活性薬物は、医薬組成物の約１０〜約８０重量％で存在しうる。いくつかの実施形態において、この活性薬物は、医薬組成物の約１５〜約２５重量％、または医薬組成物の約２０〜約２２重量％、または医薬組成物の約３０〜約４０重量％で存在しうる。いくつかのさらなる実施形態において、この活性薬物は、医薬組成物の約３０〜約８０重量％、または医薬組成物の約３０〜約４５重量％、または医薬組成物の約５０〜約７０重量％、または医薬組成物の約６０〜約７０重量％で存在しうる。いくつかの実施形態において、この活性薬物は、化合物Ａ、または医薬的に許容し得るその塩を含む。
【００６７】
充填剤成分は一般に、医薬組成物の約１０〜約８０重量％、約５０〜約７０重量％、または約６０〜約６６重量％、または約４０〜約５０重量％を構成する。いくつかのさらなる実施形態において、充填剤成分は、医薬組成物の約１０％〜約３０％、または約１０％〜約２０％を構成する。充填剤成分は、医薬調製物の調製に有用なあらゆる充填剤化合物を含んでいてもよい。適切な充填剤の例は、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースガム、ポリエチレングリコール、ほかの置換セルロース、例えばエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルシウムホスフェート、例えば無水ジカルシウムホスフェート、金属アルミノシリケート、例えばマグネシウムアルミノメタシリケート（例えばＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））、糖または炭水化物含有化合物、例えばマンニトール、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、およびキシリトール、ならびに金属ホスフェートおよび金属カルボネート、例えばマグネシウムカルボネートのうちの１またはそれ以上を含む。ほかの適切な充填剤材料は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見ることができ、これは参照してその全体が本明細書に組み込まれる。より好ましい実施形態において、この充填剤は、微晶質セルロースである。
【００６８】
一般に、本発明の医薬組成物は、遅延放出配合物である。いくつかの実施形態において、遅延放出は、腸溶性コート成分（胃抵抗性コーティング）によって得られる。これは、小腸まで、活性薬物に至る放出を防ぐ。このようにして、いくつかの実施形態において、この腸溶性コート成分は、胃に見られるｐＨよりも高いｐＨ（すなわち約１〜約２超のｐＨ）で、かつ好ましくは小腸における活性薬物の放出を生じるのに適したｐＨ（例えば少なくとも約５のｐＨ、例えば約５〜約７のｐＨ）での活性薬物の放出を与える。
【００６９】
いくつかの実施形態において、シールコート（すなわちサブコート）が、場合により最初に加えられ、これは腸溶性コーティングに先立って、より均一な表面を与える。いくつかの実施形態において、シールコートは本質的に、瞬時放出性コートである。すなわちこれは、コーティング下のこれらの内容物の放出を有意に遅らせない。当分野において公知の多様な適切なシールコートを用いることができる。このようなシールコートの非限定例は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩクリア、ほかのＯｐａｄｒｙ（登録商標）コート材料（カラーコン(Colorcon)から入手しうる）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）（ＢＡＳＦから入手しうる、ＩＲ、ＩＲホワイト、もしくはプロテクトグレード）、マルトデキストリン、およびＰｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（登録商標）（アイオワ州マスカティーン、グレイン・プロセシング社(Grain Processing Corp.)から入手しうる）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）（ニューヨーク州ニューヨーク、信越化学工業（株）から入手しうるヒドロキシプロピルメチルセルロース型ポリマー）、およびほかのセルロース−もしくはデンプン−ベースコートのうちの１またはそれ以上を含む。さらなる例は、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesに見ることができる。いくつかの好ましい実施形態において、このシールコート成分は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩクリアを含む。一般に、任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約５重量％、約０．５〜約３重量％、または約１〜約２重量％、または約２〜約３重量％を構成する。
【００７０】
一般に腸溶性コート成分は、医薬組成物の約０．０１〜約２０重量％、または約５〜約１５重量％、または約８〜約１２重量％、または約１２〜約１６重量％、または約９〜約１１重量％、または約９．６〜約１０．６重量％、または約１０．０〜約１０．２重量％を構成する。この腸溶性コート成分は、医薬分野において有用ないずれかの腸溶性コーティングを含んでいてもよい。
【００７１】
典型的には、腸溶性コーティングは、このコーティングの腸溶性放出特徴を付与するのに役立つ１またはそれ以上のポリマーを含有する。適切な腸溶性コート成分（胃抵抗性コーティング）の例は、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）（例えばＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＣＰＤ）、同時処理された(co-processed)ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）（例えばシュアテティック(Suretetic)）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メタクリルコポリマー（例えばニュージャージー州ピスカタウエイ(Piscataway)のローム・アメリカＬＬＣ、すなわちデグッサ社(Degussa AG)の一部門であるドイツ国ローム社(Rohm GmbH & Co. KG)の支社からのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）型ポリマー）、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５ドライポリマーであって、カルボン酸であるｐＨでアニオン性官能基を有するメタクリルコポリマーの分散液（３０％固体）、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）（ペンシルベニア州ウエストポイントのカラーコン）であって、メタクリル酸コポリマーＣ型、Ｅａｓｔａｃｒｙｌ（登録商標）（テネシー州キングスポートのイーストマン・ケミカル社(Eastman Chemical Company, Kingsport)）であって、アクリルポリマーの水性分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、およびほかのＨＰＭＣ含有腸溶性コーティング、例えばＳｐｅｃｔｒａｂｌｅｎｄ（商標）（ニュージャージー州サウスプレインフィールド、センシエント・ファーマシューティカル・テクノロジーズ(Sensient Pharmaceutical Technologies, South Plainfield)）を包含する。さらなる例は、上記Remington's Pharmaceutical Sciencesに見ることができる。いくつかのより好ましい実施形態において、この腸溶性コート成分は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５ドライポリマーを含む。いくつかの実施形態において、このコーティングは、未コーティングペレットの重量に対して、約１２％〜約２２％の腸溶性ポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５ドライポリマー）の増量が得られるように加えられる。
【００７２】
一般に、任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約２重量％、約０．０１〜約１重量％、または約０．１〜約０．３重量％、または約０．１〜約３重量％を構成する。流動促進剤は、当業界で公知のもののいずれであってもよい。非限定例は、モノ−およびジ−グリセリド、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、デンプン、粉末セルロース、ラクトース、ステアレート、カルシウムホスフェート、マグネシウムカルボネート、マグネシウムオキシド、シリケート、および二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１またはそれ以上を含む。さらなる例は、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesに見ることができる。いくつかの好ましい実施形態において、この流動促進剤は、モノ−およびジ−グリセリド、例えばＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９００Ｋを含む。
【００７３】
一般に任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約３重量％、約０．１〜約１．５重量％、または約０．５〜約１．０重量％、または約０．５〜約２．０重量％を構成する。多様な可塑剤が、本明細書に記載されている組成物において有用である。非限定例は、トリエチルシトレート、ジブチルセベケート(dibutyl sebecate)、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルフタレート、トリエチルシトレート、およびトリエタノールアミンのうちの１またはそれ以上を含む。適切な可塑剤のさらなる例は、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesに見ることができる。いくつかの好ましい実施形態において、この可塑剤成分は、トリエチルシトレートを含む。
【００７４】
一般に任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．０１〜約１．５重量％、約０．０１〜約０．８重量％、または約０．０５〜約０．３重量％、または約０．００３〜約０．３重量％を構成する。医薬分野に適したあらゆる中和性化合物を用いることができる。非限定例は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＮＨ4ＯＨのうちの１またはそれ以上を含む。適切な界面活性剤のさらなる例は、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesに見ることができる。いくつかの好ましい実施形態において、この中和剤成分は、ＮａＯＨを含む。
【００７５】
一般に任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約０．００１〜約１．０重量％、０．００５〜約０．０５重量％、または約０．００５〜約０．０２５重量％、または約０．００１〜約０．３重量％を構成する。当分野において公知の多様な界面活性剤を用いることができる。非限定例は、ポリソルベート８０、ナトリウムラウリルスルフェート、スクロースパルミテート、ポロキサマー、ドクセートナトリウム、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、スクロース脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルのうちの１またはそれ以上を含む。適切な界面活性剤のさらなる例は、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesに見ることができる。いくつかの好ましい実施形態において、この界面活性剤成分は、ポリソルベート８０を含む。
【００７６】
一般に任意の潤滑剤成分は、医薬組成物の約０．０１〜約５．０重量％、約１〜約４重量％、または約２．５〜約３．５重量％、または約２．０〜約３．５重量％を構成する。当分野において公知の多様な潤滑剤成分を、本組成物中に用いることができる。適切な潤滑剤の非限定例は、タルク、金属ステアレート、二酸化ケイ素、ナトリウムステアリルフマレート、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート、シリカ、例えばアエロジル（登録商標）２００、およびナトリウムクロライドのうちの１またはそれ以上を含む。適切な潤滑剤のさらなる例は、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesに見ることができる。いくつかの好ましい実施形態において、この流動促進剤成分は、タルクを含む。
【００７７】
本明細書に記載されている配合物は、いずれかの従来から用いられている経口形態を含んでいてもよい。これは、タブレット、ペレット、カプセル、口腔形態、トローチ、飴錠剤、および経口液体、懸濁液などを包含する。カプセルが好ましい。本配合物を含有するカプセルまたはタブレットはまた、ほかの活性化合物または不活性充填剤および／または希釈剤、例えば医薬的に許容し得るデンプン（例えばコーン、ポテト、またはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶質および微晶質セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの混合物と組み合わされてもよい。いくつかの好ましい実施形態において、これらの配合物は、カプセル中に含有される。
【００７８】
タブレット配合物は、従来の圧縮方法によって製造することができ、医薬的に許容し得る希釈剤または充填剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、縣濁剤または安定剤を利用する。これは、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、タルク、ナトリウムラウリルスルフェート、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、ナトリウムシトレート、複合シリケート、カルシウムカルボネート、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、ジカルシウムホスフェート、カルシウムスルフェート、ラクトース、カオリン、マンニトール、ナトリウムクロライド、タルク、ドライデンプン、および粉末糖を包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００７９】
本発明の配合物を用いた場合に有用な追加のフィルムコーティングは、当分野において公知であり、一般に、ポリマー（通常、セルロース型のポリマー）、着色料、および可塑剤からなる。追加の成分、例えば湿潤剤、糖、風味料、オイル、および潤滑剤が、フィルムコートへあるいくつかの特徴を付与するために、フィルムコーティング配合物中に含まれてもよい。本発明における組成物および配合物はまた、固体として組み合わされ、加工処理され、ついでカプセル形態、例えばゼラチンカプセルに入れられてもよい。
【００８０】
理解されるように、本発明の配合物のいくつかの成分は、多重機能を有しうる。いくつかのこのような場合、ある一定の成分の機能は、たとえその特性が多重機能を許容しうるとしても、単一と考えることができる。
【００８１】
本発明における医薬組成物および賦形剤系はまた、酸化防止剤、または酸化防止剤の混合物、例えばアスコルビン酸も含有しうる。用いることができるほかの酸化防止剤は、場合によりある量のアスコルビン酸とともにナトリウムアスコルベートおよびアスコルビルパルミテートを含む。１または複数の酸化防止剤の範囲の例は、約１５重量％まで、例えば約０．０５〜約１５重量％、約０．５〜約１５重量％、または約０．５〜約５重量％である。いくつかの実施形態において、これらの医薬組成物は、実質的に酸化防止剤を含有しない。
【００８２】
本発明の固体分散剤とともに用いるのに適した追加の多数の様々な賦形剤、投薬形態、分散剤などは、当分野において公知であり、例えば上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている、化合物Ａ・ＨＣｌを含有する医薬組成物およびこれを含む投薬形態は、治療的有効量の化合物Ａ・ＨＣｌを、これを必要としている患者へ供給する。このような投薬量は、本発明の単一または単位投薬形態によって、または多重のこのような投薬形態の投与によって供給することができることは、当業者によって理解されるであろう。例えばいくつかの実施形態において、患者は、好ましくは約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇのＢＩＤの２回投薬で与えられた、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌの全部で２４時間の投薬で治療される。このような投薬量は、本発明の単一投薬形態、すなわち所望の用量の化合物Ａ・ＨＣｌを含有する、本発明の組成物を含有するか、またはこれからなる投薬形態を投与することによって得ることができる。あるいはまた、合わせて所望の投薬量を含有する複数のこのような投薬形態を用いることができる。例えば、各々１００ｍｇを含有する本発明の２つの投薬形態は、化合物Ａ・ＨＣｌの２００ｍｇ用量を得るために用いることができる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本発明の配合物は、活性薬物、好ましくは化合物Ａ・ＨＣｌの腸溶性放出を与える。いくつかの実施形態において、化合物Ａ・ＨＣｌの放出は、以下のものを提供するのに効果的である：
１００ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌの投薬量に対して約３３．２３ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または１００ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有するヒト統合失調症患者において、化合物Ａ・ＨＣｌについての平均血漿濃度プロフィール；または
１５０ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌの投薬量に対して約５４．８８ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または１５０ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有するヒト統合失調症患者において、化合物Ａ・ＨＣｌについての平均血漿濃度プロフィール；または
２５０ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌの投薬量に対して約１７３．４９ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または２５０ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有するヒト統合失調症患者において、化合物Ａ・ＨＣｌについての平均血漿濃度プロフィール；または
２５ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌの投薬量に対して約８．７３ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または２５ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、化合物Ａ・ＨＣｌについての平均血漿濃度プロフィール；または
５０ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌの投薬量に対して約２６．４９ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または５０ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、化合物Ａ・ＨＣｌについての平均血漿濃度プロフィール；または
７５ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌの投薬量に対して約２４．９５ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または７５ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、化合物Ａ・ＨＣｌについての平均血漿濃度プロフィール；または
１００ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌの投薬量に対して約６２．７６ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または１００ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、化合物Ａ・ＨＣｌについての平均血漿濃度プロフィール；または
１５０ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌの投薬量に対して約１０９．５０ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または１５０ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、化合物Ａ・ＨＣｌについての平均血漿濃度プロフィール；または
２５０ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌの投薬量に対して約２３４．７５ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ±２０％の平均ＡＵＣｓｓ、または２５０ｍｇ以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均ＡＵＣ値を有する健康なヒトにおいて、化合物Ａ・ＨＣｌについての平均血漿濃度プロフィール；または
健康なヒトまたは統合失調症患者において約４〜約６．５時間のＴmax。
【００８５】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、約２〜約１５０ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌを含む単位投薬形態であって、対象への投与の約４〜約８時間後に化合物ＡのＣmaxを生じる投薬形態を提供する。
【００８６】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、化合物Ａ・ＨＣｌ、および分解性コーティングを含む薬剤の単位投薬形態であって、化合物Ａの３０％未満が２時間後に放出されるように、コーティングが分解することを特徴とする投薬形態を提供する。
【００８７】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、化合物Ａ・ＨＣｌの均一投薬量を有する薬剤の単位投薬形態であって、化合物Ａ・ＨＣｌが、対象への投与の約４〜約８時間後の間に化合物ＡのＣmaxが発生するように放出される、経口投与時の溶解プロフィールを特徴とする投薬形態を提供する。いくつかのこのような実施形態において、この投薬形態は、複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む。
【００８８】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、化合物Ａ・ＨＣｌおよびバインダーまたは充填剤を含むコーティングされた押出し物であって、単位投薬形態中に配合された時、化合物ＡのＣmaxが、被験者への投与の約４〜約８時間後に発生するように化合物Ａ・ＨＣｌの放出を達成することを特徴とする押出し物を提供する。いくつかのこのような実施形態において、充填剤またはバインダーは、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースガム、ポリエチレングリコール、置換セルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルシウムホスフェート、無水ジカルシウムホスフェート、金属アルミノシリケート、マグネシウムアルミノメタシリケート（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））、糖または炭水化物含有化合物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属ホスフェート、金属カルボネートおよびマグネシウムカルボネートからなる群から選択され、好ましくは微晶質セルロースである。
【００８９】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、化合物Ａ・ＨＣｌを含む配合物の調製方法であって、
化合物Ａ・ＨＣｌを含むペレットを供給する工程；および
腸溶性コーティングポリマーを含む腸溶性コーティングを、未コーティングペレットの重量に対して、約１２％〜約２２％の腸溶性コーティングポリマーの増量を与える量でこれらのペレットに加える工程
を含む方法を提供する。
【００９０】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、化合物Ａ・ＨＣｌを含む配合物の調製方法であって、
化合物Ａ・ＨＣｌを含むペレットを供給する工程；および
腸溶性コーティング（ここで、化合物ＡのＣmaxが、対象への投与の約４〜約８時間後に発生するように化合物Ａ・ＨＣｌが放出されるように、この配合物の投与後にコーティングが分解する）をこれらのペレットに加える工程
を含む方法を提供する。いくつかのこのような実施形態において、このコーティングは、２時間後の化合物Ａ・ＨＣｌの３０％未満の放出を特徴とする溶解プロフィールを達成する。
【００９１】
下で考察されているように、本発明の配合物の投与の時、小さい二次ピークが、定常状態で、投与の約２４〜２８時間後に見られた。したがっていくつかの実施形態において、本発明の配合物は、最大ピーク、ついでより小さい値の二次ピークを特徴とする化合物Ａ・ＨＣｌの血清レベルを生じる。
【００９２】
本明細書において報告されている「Ｃmax」、「Ｔmax」、および「ＡＵＣ」値は、「平均」値であると記載されているのでなければ、個人患者において観察された値のことを言う。さらには、Ｃmax、Ｔmax、およびＡＵＣ値は、ほかの記載がなければ、複数の日数の間、規則的な時間間隔で（例えば１２時間毎に）投与した（例えば多重用量投与）時に定常状態で観察された値、または単一用量投与についての値であってもよい。いくつかの実施形態において、本発明の配合物は、活性薬物、例えば下に記載された動的パラメーター、例えばＣmax、Ｔmax、およびＡＵＣの１またはそれ以上に一致する化合物Ａ・ＨＣｌについての放出特徴を提供する。本発明のこのような実施形態は、本明細書の表および図面に記載されている値の±２０％である、これらのパラメーターについての値を含むものとする。
【００９３】
本明細書において用いられているようなアルキルは、脂肪族炭化水素鎖のことを言い、直鎖および分岐鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルを包含するが、これらに限定されるわけではない。低級アルキルとは、１〜３炭素原子を有するアルキルのことを言う。
【００９４】
本明細書において用いられているようなアルカンアミドは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（式中、Ｒは、１〜５炭素原子のアルキル基である）のことを言う。
【００９５】
本明細書において用いられているようなアルカノールは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、１〜５炭素原子のアルキル基である）のことを言う。
【００９６】
本明細書において用いられているようなアルカノイルオキシは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（式中、Ｒは、１〜５炭素原子のアルキル基である）のことを言う。
【００９７】
本明細書において用いられているようなアルカンスルホンアミドは、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（式中、Ｒは、１〜６炭素原子のアルキル基である）のことを言う。
【００９８】
本明細書において用いられているようなアルカンスルホニルは、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）2−（式中、Ｒは、１〜６炭素原子のアルキル基である）のことを言う。
【００９９】
本明細書において用いられているようなアルコキシは、基Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒは、１〜６炭素原子のアルキル基である）のことを言う。
【０１００】
本明細書において用いられているようなアリールは、芳香族５〜７員一炭素環式環、例えばフェニルのことを言う。ヘテロアリールは、独立して窒素、酸素、または硫黄であってもよい、１または２へテロ原子を有する単環式環を含有する芳香族５〜７員一炭素を意味する。
【０１０１】
本明細書において用いられているようなアロイルは、基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ａｒは上に規定されているようなアリールである）のことを言う。例えばＣ6〜Ｃ8アロイル部分は、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ａｒは、芳香族５〜７員一炭素環式環である）のことを言う。
【０１０２】
本明細書において用いられているようなアルキルアリールは、基−Ｒ−Ａｒ（式中、Ａｒは上に規定されているようなアリールであり、Ｒは、１〜６、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３炭素原子を有するアルキル部分である）のことを言う。アルキルアリールの例は、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、および４−フェニルブチルを包含する。本明細書において用いられているようなアルキルヘテロアリールは、基−Ｒ−ｈｅｔＡｒ（式中、Ａｒは、上に規定されているようなヘテロアリールであり、Ｒは、１〜６、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３炭素原子を有するアルキル部分である）のことを言う。
【０１０３】
本明細書において用いられているようなカルボキサミドは、基ＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−のことを言う。
【０１０４】
本明細書において用いられているようなカルボアルコキシは、基Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは１〜５炭素原子のアルキル基である）のことを言う。
【０１０５】
本明細書において用いられているようなカルボアリールアルコキシは、基Ａｒ−Ｒａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ａｒは、上に規定されているようなアリールであり、Ｒａは１〜３炭素原子の低級アルキル基である）のことを言う。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、精神障害の治療に用いられてもよい。これは、精神病、例えば妄想型、破爪型、緊張型、および識別不能型を包含する統合失調症、統合失調症様障害、統合失調症感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病、およびほかに特定されない精神病；Ｌ−ＤＯＰＡ−誘発性精神病；アルツハイマー型認知症に関連した精神病；パーキンソン病に関連した精神病；レビー小体病に関連した精神病；双極性障害、例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、および気分循環性障害；鬱病性障害、例えば大鬱病性障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、およびほかに特定されない鬱病性障害；気分エピソード、例えば大鬱病性エピソード、躁病性エピソード、混合エピソード、および軽躁病性エピソード；不安障害、例えば不安発作、広場恐怖症、パニック障害、恐怖症(specific phobia)、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発性不安障害、およびほかに特定されない不安障害；適応障害、例えば不安および／または抑鬱気分を有する適応障害；知的欠陥障害、例えば認知症、アルツハイマー病、および記憶障害；摂食障害（例えば過食、過食症、または拒食症）、および哺乳類に存在しうるこれらの精神障害の組み合わせを包含する。例えば、気分障害、例えば鬱病性障害または双極性障害は、精神異常、例えば統合失調症にともなって起こることが多い。前記精神障害のより完全な記載は、「精神障害の診断および統計マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」、第４版、ワシントンＤＣ、アメリカ精神科協会(American Psychiatric Association)（１９９４年）において見ることができる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物はまた、癲癇；片頭痛；性機能不全；睡眠障害；胃腸障害、例えば胃腸の運動性の機能不全；およびＩＩ型糖尿病、心臓血管病、高血圧、高脂血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢病、痛風、なんらかの癌、ならかの不妊症、および早死を包含する、その結果として生じる併存疾患を有する肥満の治療にも有利である。本発明の医薬組成物はまた、例えば外傷、脳卒中、および脊椎損傷に関連した中枢神経系欠陥の治療にも用いることができる。本発明の医薬組成物はしたがって、問題の疾患または外傷の間またはその後の中枢神経系活動のさらなる悪化を改善または阻害するために用いることができる。これらの改善には、運動および運動性技能、制御、調整、および強さの維持または改良も含まれる。
【０１０８】
このようにして本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおける、上にリストアップされた疾患の各々の治療方法であって、治療的有効量のこの発明の医薬組成物を、これを必要としている哺乳類へ供給することを含む方法を提供する。本明細書において用いられているような「治療」によって、障害の部分的または完全な軽減、阻害、予防、改善、および／または緩和を意味する。例えば、本明細書において用いられているような「治療」は、問題の状態の部分的または完全な軽減、阻害、または緩和を包含する。
【０１０９】
本明細書において示されている材料、方法、および実施例は、例証的であるものとし、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書において挙げられているすべての出版物、特許出願、特許、およびほかの引例は、参照してその全体が組み込まれる。
【０１１０】
（実施例）
理解されるであろうが、本明細書に開示されている組成物の様々な成分の最適量は、これらの組成物の調製のために選択されたプロセスパラメーターとともに変えることができる。本明細書に示された実施例は、どの点においても本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【０１１１】
化合物Ａ・ＨＣｌを含有する腸溶性コーティングされたカプセルの調製
高用量カプセルが、２％クロスポビドンと０．２５％Ｍｇステアレートとを含有する化合物Ａ・ＨＣｌの９７．７５％造粒を行なうことによって調製された。低強度カプセルが、ラクトースを希釈剤として添加することによって調製された。造粒は、湿式造粒方法によって行なわれた。カプセルは、Ｃｌｅａｒ・Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）サブコート、ついでＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の水性分散液を用いて、コーティング・パンにおいてコーティングされた。このコーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーの％増量が、酸中へのこの薬品物質の放出を防ぎ、かつ約６０分後にｐＨ６．８緩衝液中の完全放出を生じるのに十分になるまで、約３０〜３５℃の床温度において加えられた。小さいバッチは、溶媒を用いて手で調製された。
【実施例２】
【０１１２】
化合物Ａ・ＨＣｌ腸溶性コーティングされたペレットを含有するカプセルの調製
これらの配合物は、サブコートおよび腸溶性コートを含有する化合物Ａ・ＨＣｌを含有する球（ペレット）からなっていた。３つのカプセル強度が、充填重量を調節することによって、腸溶性コーティングされたペレット（約２０％ｗ／ｗ化合物Ａ・ＨＣｌ）の通常の素材(stock)から調製された。総充填重量を２５〜７５ｍｇカプセル充填重量の範囲内に入れるために、不活性糖球が、２ｍｇカプセルについて腸溶性コーティングされた活性ペレットへ添加される。
【０１１３】
化合物Ａ・ＨＣｌ腸溶性コーティングされたペレットの調製
化合物Ａ・ＨＣｌ ２５％未コーティングペレットが、押出し／球状化方法を用いることによって調製された。この化合物Ａ・ＨＣｌ ２５％未コーティングペレットは、２５％化合物Ａ・ＨＣｌ薬品物質および７５％微小質セルロース(MCC)からなっていた。ＵＳＰ水が、ＭＣＣでの２５％化合物Ａ・ＨＣｌの湿式造粒を行なうために用いられた。核を調製するために、下記の押出しおよび球状化方法が用いられた。
【０１１４】
この化合物Ａ・ＨＣｌ ２５％未コーティングペレットは、次の手順にしたがって調製された：
１．微晶質セルロース（７５％）と化合物Ａ・ＨＣｌ（２５％）とが、５分間混合された。
２．この混合物が、精製水ＵＳＰで顆粒化され、押出しに適した湿潤塊体が形成された。
３．この顆粒化物は、１．０ｍｍスクリーンを有するＮｉｃａ（商標）押出し機／球状化機を用いて押出された。
４．この押出し物は、Ｎｉｃａ（商標）押出し機／球状化機を用いて球状化された。
およその球状化時間は５分であった。
５．これらのペレットは、流動床乾燥機において、５０℃±５℃の流入温度で、Ｃｏｍｐｕｔｒａｃにおいて１００℃でテストされた３〜４％の含水率まで乾燥された。
【０１１５】
上の手順によって調製された化合物Ａ・ＨＣｌ ２５％未コーティングペレットのそれぞれの粒子サイズ分布が、下の表１に示されている。
【表１】
2008519057.tif 000006
【０１１６】
化合物Ａ・ＨＣｌ ２０％腸溶性コーティングされたペレットの調製
化合物Ａ・ＨＣｌ ２５％ペレットの腸溶性コーティングレベルが、酸からの完全な保護を与え、かつ最小コーティングレベルを有する様々なコーティングレベルから選択された。腸溶性コーティング層において、乾燥Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー増量の１４％は、この薬品の酸からの完全な保護、およびついで緩衝相中のこの薬品の放出を与えることができるし、この薬品のほぼ１００％が、ｐＨ６．８緩衝液中で２時間後に放出されると決定された。
【０１１７】
酸溶解からの保護およびｐＨ６．８緩衝液中の完全放出を与えるために、十分なコーティングがこれらのペレットへ確実に加えられるように、処理中の溶解テストが用いられた。
【０１１８】
１）未コーティングペレットのサブコーティング
腸溶性コーティング層を加える前に、オパドライＩＩクリアを用いて、活性ペレット上へサブコートが加えられた。サブコートは、腸溶性コーティングに先立って、これらのペレットへ均一な表面を与えるために用いられた。スプレーノズルを詰まらせる傾向があり、かつこの分散液中で不均一になる傾向があるタルクの使用をともなわずに分散液へ良好な潤滑を与えるために、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）分散液が、グリセリルモノステアレート（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標））とともに配合された。次の配合物が調製された：
サブコーティング溶液（５．０％重量／重量固体）
オパドライＩＩクリアＹ−１９−７４８３溶液の５．０％重量／重量が、当初シールコートにおいて用いられた。１ｋｇのシールコーティング溶液の調製物が、下に示されている：
【表２】
2008519057.tif 000007
手順：
１．精製水ＵＳＰ／ＢＰ／ＥＰが、低せん断（ライトニン(Lightnin)型）または適切なミキサーを備えた適切な容器に入れられた。
２．Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩクリアＹ−１９−７４８３が、工程１における適度の攪拌によって、精製水ＵＳＰ／ＢＰ／ＥＰ中に生じた渦巻きへ、小さい増分で添加された。
３．工程２混合物の攪拌は、最低１時間、またはすべてのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩクリアが溶解されるまで続行された。
４．工程３の溶液は、必要であれば、精製水ＵＳＰ／ＢＰ／ＥＰを用いて総計算重量にされた。
５．この溶液は、使用を待ちながら、室温で十分に閉鎖された容器に保存された。この溶液は、室温で保存された時、２４時間以内に用いられた。この溶液は、８４時間、２〜１０℃で保存されてもよい。
【０１１９】
最初のシーリングコーティングのために、次のコーティングパラメーターが用いられた：
【表３】
2008519057.tif 000008
【０１２０】
２）ペレットへの腸溶性コートの塗布
サブコート後、約１４％腸溶性コーティングの層（ドライポリマー重量を基準にして１４．８１％重量／重量固体）が、ペレットへ加えられた。このコーティング溶液配合物およびコーティングパラメーターは、下にリストアップされている。
腸溶性コーティング分散液の調製（１４．８１％重量／重量固体）
Ａ．Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９００Ｋ分散液の調製
２００ｇのＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９００Ｋ分散液についての処方は、次のとおりである：
【表４】
2008519057.tif 000009
手順：
１．精製水ＵＳＰ／ＢＰ／ＥＰ、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９００Ｋ、トリエチルシトレート、およびツイーン８０、植物グレードが、適切なサイズのビーカーに注ぎ込まれ、磁気攪拌棒により攪拌しながら６５℃まで加熱された。
２．この混合物は、適切なホモジナイザーを用いて１５分間均質化された。
３．２０℃までの冷却後、この混合物は、ポリマー分散液へ添加された。
【０１２１】
Ｂ．腸溶性コーティング懸濁液の調製
次の表は、１ｋｇの腸溶性コーティング懸濁液についての処方を示す：
【表５】
2008519057.tif 000010
手順：
１．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５が、低せん断（ライトニン型）または適切なミキサーを備えた適切な容器に入れられた。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、分散に先立って１８０ミクロンハンドスクリーンを通してスクリーニングされる方がよいことに留意のこと。
２．適度の攪拌をともなって、トリエチルシトレート、ＮＦ、およびＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９００Ｋ分散液が、工程１懸濁液へ徐々に添加された。ついで４００．００ｇの精製水が、懸濁液へ添加され、攪拌が最低６０分間続行された。
３．水酸化ナトリウムＮＦ １Ｎ溶液が、ｐＨを５．４５に徐々に調節するために、工程２からの懸濁液へ添加された。
４．工程３懸濁液が、必要であれば精製水ＵＳＰ／ＢＰ／ＥＰで総計算重量にされ、完全に均一な混合物を得るために、最低３０分間混合された。
５．この混合物は、スプレープロセスの開始前に、４８時間まで攪拌下に室温で保存された。
６．この混合物は、使用前に１８０ミクロンハンドスクリーンを通してスクリーニングされた。
【０１２２】
腸溶性コーティングのためのコーティングパラメーター
次のものは、腸溶性コーティングプロセスについての目標コーティングパラメーターを示す：
【表６】
2008519057.tif 000011
【０１２３】
化合物Ａ・ＨＣｌ ２、２５、７５、および１００ｍｇ腸溶性コーティングされたペレットの配合物が、下の表２に示されている：
【表７】
2008519057.tif 000012
【０１２４】
化合物Ａ・ＨＣｌ ２、２５、７５、および１００ｍｇ腸溶性コーティングされたペレットの配合物中に用いられている賦形剤の機能が、下の表３にリストアップされている。
【表８】
2008519057.tif 000013
【実施例３】
【０１２５】
７５、１００、１２５、および１５０ｍｇ強度化合物Ａ・ＨＣｌ腸溶性コーティングされたペレットを含有するカプセルの調製
実施例２の手順が用いられた。その違いは、未コーティングペレットが、４５％化合物Ａ・ＨＣｌおよび５５％微晶質セルロース(MCC)を含有しているということであった。これらのペレットのコーティングは、実施例２においてのように実施された（同じ配合物が同じ増量へ加えられた）が、１％モノ−およびジ−グリセリドを含有していた。カプセルはついで、１５０ｍｇ投薬量まで充填された。所望であれば、カプセルは、ほかの投薬量、例えば７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇまで充填することができる。
【実施例４】
【０１２６】
２００、３００、５００、および７５０ｍｇ強度化合物Ａ・ＨＣｌ腸溶性コーティングされたペレットを含有するカプセルの調製
実施例２の手順が用いられる。その違いは、未コーティングペレットが、８０％化合物Ａ・ＨＣｌおよび２０％微晶質セルロース(MCC)を含有しているということである。これらのペレットのコーティングは、実施例２においてのように実施される（同じ配合物が同じ増量へ加えられた）が、１％モノ−およびジ−グリセリドを含有している。カプセルはついで、２００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、または７５０ｍｇの投薬量まで充填される。
【実施例５】
【０１２７】
経口溶液と腸溶性配合物との比較
化合物Ａ（１５０ｍｇ）が、１０時間の一晩絶食後、経口溶液の形態で、および１５０ｍｇ腸溶性カプセルとして、６人の健康な若い被検者へ投与された。経口投与の時、化合物Ａは、腸溶性コーティングされたカプセル配合物（１５０ｍｇ、絶食）と比較して、溶液から、より急速に吸収された。平均Ｔmaxは２．３時間である（カプセルについての平均Ｔmax＝７．０時間に対して）。図１から分かるように、化合物Ａ Ｃmaxは、カプセルと比較して、溶液を用いた場合、約１．８倍高かった（溶液の場合の平均Ｃmax＝７．５ｎｇ／ｍＬ対カプセルについての平均Ｃmax＝４．１ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０５）。化合物Ａの排出ｔ1/2は、約６．６時間であることが発見された。２つの異なる配合物を用いて、化合物Ａ ＡＵＣ、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆ、およびｔ1/2において有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。
【０１２８】
これらの結果は、腸溶性カプセルについてのＣmaxがより小さく、したがってＧＩ副作用についての可能性の減少を生じるが、これらの２つの配合物のバイオアベイラビリティーは同等であることを示す。結論として、溶液は、暴露およびクリアランスの点で、カプセルと有意に異なる挙動をしない。
【実施例６】
【０１２９】
健康な被験者への、化合物Ａ・ＨＣｌを含有する腸溶性コーティングされたカプセルの投与
２５、５０、７５、１００、１５０、および２５０ｍｇ化合物Ａ・ＨＣｌの上行性(ascending)多重用量が、８人の健康な被験者（６人活性および２人プラシーボ）のコホートにおいて１４日間、一日２回投薬計画（ｑ１２ｈ）として投与された。化合物Ａ・ＨＣｌ分析のための血液サンプルが、１日目および１４日目に、テスト品投与の２時間以内に、およびテスト品投与の０．５〜４８時間後の様々な時点で得られた。用量は、これらの２日間、少なくとも１０時間の一晩絶食後に経口投与された。定常状態に達したかどうかを評価するために、７、１０、および１２日目に、トラフ(trough)ＰＫサンプルが収集された。
【０１３０】
全部で４８人の被験者が、この分析のために薬物動態学的データを与えた。単一および多重用量後、化合物Ａ・ＨＣｌについての薬物動態学的パラメーターが、それぞれ表４Ａおよび４Ｂに示されている。図２は、１日目および１４日目における化合物Ａ・ＨＣｌ平均血漿濃度対時間プロフィールを示す。図３は、様々な用量レベルにおいて、７、１０、および１２日目における化合物Ａ・ＨＣｌトラフレベルを示す。図４Ａおよび４Ｂは、それぞれＣmax対用量とＡＵＣ対用量との関係を示す。
【０１３１】
単一用量および多重用量の両方の投与後、化合物Ａ・ＨＣｌは、平均Ｔmaxが４〜６時間で、腸溶性コーティングされた配合物から吸収された。患者における化合物Ａ・ＨＣｌの平均排出ｔ1/2は、８〜１１時間（単一用量）および６〜８時間（多重用量）であった。
【０１３２】
小さい二次ピークは、被験者の大部分において、すべての用量グループで１４日目に約２４〜２８時間の時点で見られた。
【０１３３】
化合物Ａ・ＨＣｌ Ｃmax対用量とＡＵＣ対用量との間の関係は、等式ＣmaxまたはＡＵＣ＝ａ*（用量）bを用いて記載された。化合物Ａ・ＨＣｌは、単一用量および定常状態ＡＵＣおよびＣmaxについて、２５〜１５０ｍｇ ｑ１２ｈの用量範囲にわたって、ほぼ直線の用量比例性を示した。しかしながら、定常状態ＣmaxおよびＡＵＣにおける、比例よりもわずかに上回る(greater-than-proportional)増加が、２５０ｍｇ ｑ１２ｈ用量で見られ（用量における２倍増加に対してＡＵＣにおける約２1.4倍増加、用量における２倍増加に対してＣmaxにおける約２1.3倍増加）、定常状態Ｃｌ／Ｆは、より低い用量グループと比較して、２５０ｍｇ ｑ１２ｈ用量で５４〜６０％低かった。用量比例性のグラフ評価が、図４Ａおよび４Ｂに示されている。
【表９】
2008519057.tif 000014
【表１０】
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【実施例７】
【０１３４】
統合失調症患者への、化合物Ａ・ＨＣｌを含有する腸溶性コーティングされたカプセルの投与
１００、１５０、および２５０ｍｇ化合物Ａ・ＨＣｌの上行性多重用量が、８人の統合失調症患者（６人活性および２人プラシーボ）のコホートにおいて１０日間、一日２回投薬計画（ｑ１２ｈ）として投与された。化合物Ａ・ＨＣｌ分析のための血液サンプルが、１日目に、テスト品投与の２時間以内に、およびテスト品投与の０．５〜２４時間後の様々な時点で得られた。１０日目に、血液サンプルが、用量投与の１２時間後までに収集された。用量は、これらの２日間、少なくとも１０時間の一晩絶食後に経口投与された。定常状態に達したかどうかを評価するために、６、８、および９日目に、トラフＰＫサンプルが収集された。
【０１３５】
単一および多重用量後、化合物Ａ・ＨＣｌについての薬物動態学的パラメーターが、それぞれ表５Ａおよび５Ｂに示されている。図５は、１日目および１０日目における化合物Ａ・ＨＣｌ平均血漿濃度対時間プロフィールを示す。図６は、様々な用量レベルにおいて、６、８、および９日目における化合物Ａ・ＨＣｌトラフレベルを示す。図７Ａおよび７Ｂは、それぞれＣmax対用量とＡＵＣ対用量との間の関係を示す。健康な被験者と統合失調症患者との間の化合物Ａ・ＨＣｌの定常状態薬物動態学的パラメーターの比較が、表８に示されている。
【０１３６】
統合失調症患者への単一用量および多重用量の両方の投与後、化合物Ａ・ＨＣｌは、腸溶性コーティングされた配合物から吸収された。平均Ｔmaxは４〜５時間であった。患者における化合物Ａ・ＨＣｌの平均排出ｔ1/2は、単一用量投与の８〜１０時間後であった。多重用量投与後の排出ｔ1/2は、サンプルが２４時間までについてのみ収集されただけなので、正確に評価することはできない。
【０１３７】
化合物Ａ・ＨＣｌ Ｃmax対用量とＡＵＣ対用量との間の関係は、等式ＣmaxまたはＡＵＣ＝ａ*（用量）bを用いて記載された。定常状態ＣmaxおよびＡＵＣは、２５０ｍｇ ｑ１２ｈ用量で、比例性を上回るように増加するように見えた（用量の２倍増加に対してＡＵＣおよびＣmaxにおける約２1.6倍増加）。指数(exponent)値における１からの逸脱は、大部分、この用量グループにおいて非常に高い血漿濃度を有する二人の患者（外れ値）によって引起こされた。用量と暴露との間の関係は、これら二人の外れ値患者を分析から除外した後、ほぼ直線的であった。用量比例性のグラフ評価が、図７Ａおよび７Ｂに示されている。これらの用量比例結果は、健康な患者からの結果と一貫性があり、この場合、暴露における比例を上回る増加が、２５０ｍｇの多重経口用量後に見られた。非直線性の同様な兆候はまた、５００ｍｇの化合物Ａ・ＨＣｌの単一経口用量後、単一上行性用量試験においても見られた。２５０ｍｇ ｑ１２ｈ用量レベルにおける化合物Ａ・ＨＣｌのＴmaxまたはｔ1/2において、有意差はなかった。
【０１３８】
化合物Ａ・ＨＣｌ薬物動態学における有意差は、健康な被験者と統合失調症患者との間には見られなかった。
【表１１】
2008519057.tif 000016
【表１２】
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【０１３９】
本特許文献に挙げられている書籍を包含する特許、出願、および印刷された出版物の各々は、参照してその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０１４０】
本出願は、２００４年１１月５日に出願された米国仮出願第６０／６２５，２８０号の優先権を主張し、これの全体の開示が、参照してその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
当業者なら理解するであろうが、本発明の好ましい実施形態に対して本発明の精神から逸脱することなく、多くの変更および修正がなされてもよい。すべてのこのような変形例は、本発明の範囲内に入るものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】本発明による腸溶性投薬形態と比較した、溶液としての１５０ｍｇ化合物Ａの単一用量投与後についての、化合物Ａ平均血漿濃度対時間プロフィールを示す。
【図２】２５、５０、７５、１００、１５０、または２５０ｍｇ化合物Ａ・ＨＣｌの単一および多重（ｑ１２ｈ）経口用量を受けている健康な被験者における、化合物Ａ・ＨＣｌ血漿濃度（平均±ＳＥＭ）対時間プロフィールを示す。
【図３】２５、５０、７５、１００、１５０、または２５０ｍｇ化合物Ａ・ＨＣｌの多重（ｑ１２ｈ）経口用量を受けている健康な被験者における、化合物Ａ・ＨＣｌトラフ血漿濃度を示す。
【図４Ａ】２５、５０、７５、１００、１５０、または２５０ｍｇ化合物Ａ・ＨＣｌの単一および多重（ｑ１２ｈ）経口用量を受けている健康な若い被験者における、化合物Ａ・ＨＣｌ Ｃmaxと用量との間の関係を示す。
【図４Ｂ】２５、５０、７５、１００、１５０、または２５０ｍｇ化合物Ａ・ＨＣｌの単一および多重（ｑ１２ｈ）経口用量を受けている健康な若い被験者における、化合物Ａ・ＨＣｌ ＡＵＣと用量との間の関係を示す。
【図５】１００、１５０、または２５０ｍｇ化合物Ａ・ＨＣｌの単一および多重（ｑ１２ｈ）経口用量を受けている統合失調症患者における、化合物Ａ・ＨＣｌ血漿濃度（平均±ＳＥＭ）対時間プロフィールを示す。
【図６】１００、１５０、または２５０ｍｇ化合物Ａ・ＨＣｌの多重（ｑ１２ｈ）経口用量を受けている統合失調症患者における、化合物Ａ・ＨＣｌトラフ血漿濃度を示す。
【図７Ａ】１００、１５０、または２５０ｍｇ化合物Ａ・ＨＣｌの単一および多重（ｑ１２ｈ）経口用量を受けている統合失調症患者における、化合物Ａ・ＨＣｌ Ｃmaxと用量との間の関係を示す。
【図７Ｂ】１００、１５０、または２５０ｍｇ化合物Ａ・ＨＣｌの単一および多重（ｑ１２ｈ）経口用量を受けている統合失調症患者における、化合物Ａ・ＨＣｌ ＡＵＣと用量との間の関係を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
2008519057.tif 000025
【図７Ａ】
2008519057.tif 000026
【図７Ｂ】
2008519057.tif 000027
【国際調査報告】
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2008519057.tif 000029
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