(57)【要約】  本発明は、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｄ、Ｅ及びＧが明細書中に定義されるとおりである式（Ｉ）のＣＣＫ−Ａアゴニスト、並びに他のもののうち、上記化合物を含む医薬組成物及び上記化合物及び組成物の使用方法に関する。上記化合物は肥満の治療において有用である。
2008500326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008500326.tif 000134
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｄ、Ｅ及びＧは独立に−Ｃ（Ｒ5）−又は−Ｎ−であり、
ここで、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＤのうちの２以下が同時にＮであり、及びＥ及びＧのうちの少なくとも１はＮである；
Ｒ1は（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヘテロアリール−Ａ、ヘテロアリール−Ａ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル−Ａ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−から成る群から選ばれ、及びＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、Ｒ1は前記群及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選ばれる；
ここで、ヘテロアリール−Ａはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、２−ピリヂル、ピリダジニル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピラジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる、
及び上記部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａはピラニル、モルフォリニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選ばれる、
及びここで、上記アリール、ヘテロアリール−Ａ、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ又は部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル基又は基の一部はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＮ及びハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される；
Ｒ2は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）である；
Ｒ3及びＲ4のうちの１はＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−又は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、及びＲ3及びＲ4のうちの他方は−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）である；又は
Ｒ3及びＲ4は共に取られ、＝ＣＨＲ11を形成する；
それぞれのＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ2及び−ＮＯ2から成る群から独立に選ばれる；
Ｒ6及びＲ7のうちの１は（Ｃ3−Ｃ6）アルキル又は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニル；フェニル基が−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニルメチル−；又は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるヘテロアリール−Ｂである；及びここで、前記ヘテロアリール−Ｂはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、３−又は４−ピリヂル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの２は独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、及びＲ8、Ｒ9及びＲ10のうちの他方はフェニル、部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ又は４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ｂであり、ここで、ヘテロアリール−Ｃはインドール−２−イル、インドール−３−イル、インダゾール−３−イル、７−アザインドール−２−イル及び７−アザインドール−３−イルから成る群から選ばれる；前記フェニル、部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ又は部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で炭素原子（単数又は複数）上で場合により置換される；及び
Ｒ11はフェニル、部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ又は４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ｂであり、ここで、ヘテロアリール−Ｃはインドール−２−イル、インドール−３−イル、インダゾール−３−イル、７−アザインドール−２−イル及び７−アザインドール−３−イルから成る群から選ばれる；前記フェニル、部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ又は部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で炭素原子（単数又は複数）上で場合により置換される｝；
その医薬として許容される塩、前記化合物若しくは前記塩のプロドラッグ又は前記化合物、前記塩若しくは前記プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の請求項１に記載の化合物
【化２】
2008500326.tif 000135
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１中に定義されるとおりである｝；
又はその医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ3及びＲ4のうちの１はＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−であり、及びＲ3及びＲ4のうちの他方は−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）である；又は
Ｒ3及びＲ4は共に取られ、＝ＣＨＲ11を形成する；
Ｒ1は（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、−ＣＦ3、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、ヘテロアリール−Ａ、ヘテロアリール−Ａ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル−Ａ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−から成る群から選ばれ、及びＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、Ｒ1は前記群及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選ばれる、
ここで、ヘテロアリール−Ａはチエニル、２−ピリヂル、ピリミヂル、ピラジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる；及び
ここで、上記フェニル、ヘテロアリール−Ａ、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ又は部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル基又は基の一部はＦ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＮ及び−ＣＦ3から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される、
請求項１又は２に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項４】
それぞれのＲ5はＨである；
Ｒ6及びＲ7のうちの１は有枝鎖（Ｃ3−Ｃ6）アルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニル；フェニル基が−ＯＨ、−ＣＮ、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニルメチル−；又は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるヘテロアリール−Ｂである；及びここで、前記ヘテロアリール−Ｂはチエニル、３−又は４−ピリヂル、ピリミヂル及びピラジニルから成る群から選ばれる；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの２はＨであり、及びＲ8、Ｒ9及びＲ10のうちの他方はインドール−３−イル、インダゾール−３−イル及び７−アザインドール−３−イルから成る群から選ばれるヘテロアリール−Ｃであり、前記ヘテロアリール−Ｃは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びＦ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で炭素原子（単数又は複数）上で場合により置換される；及び
Ｒ11はインドール−３−イル、インダゾール−３−イル及び７−アザインドール−３−イルから成る群から選ばれるヘテロアリール−Ｃであり、前記ヘテロアリール−Ｃは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びＦ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で炭素原子（単数又は複数）上で場合により置換される、
請求項１〜３のいずれか１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＶ）の請求項１〜４のいずれか１に記載の化合物
【化３】
2008500326.tif 000136
｛式中、
Ｒ3はＨ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｘ1は−ＣＨ−であり、及びＸ2は−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ12）−である又はＸ1は−Ｎ−であり、及びＸ2は−Ｃ（Ｒ12）−である；及び
それぞれのＲ12はＨ、Ｆ及びＣｌから成る群から独立に選ばれる；
しかしながら、ここで、Ｒ12のうちの３以下がＨ以外である｝；
又はその医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1はフェニル又は２−ピリヂルである又はＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、Ｒ1はまた部分的に又は完全に飽和の（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルでありうる、ここで、上記フェニル、２−ピリヂル又は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルはＦ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、及び−ＣＦ3から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される；
Ｒ3はＨである；
Ｒ6及びＲ7のうちの１は有枝鎖の（Ｃ3−Ｃ5）アルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニル；−ＯＨ及び−ＯＣＨ3から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換されるフェニルメチル−；又は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される３−又は４−ピリヂルである、
請求項１〜５のいずれか１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1はフェニル又はＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないときシクロヘキシルである、ここで、上記フェニルは１〜３のＦ原子又は−ＯＨ基で場合により置換される；
Ｒ6及びＲ7のうちの１は有枝鎖の（Ｃ3又はＣ4）アルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニル；フェニルメチル−；又は−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される３−又は４−ピリヂルである、
請求項１〜６のいずれか１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項８】
式（Ｖ）の請求項１〜７のいずれか１に記載の化合物
【化４】
2008500326.tif 000137
｛式中、
Ｘ1は−ＣＨ−又は−Ｎ−である；及び
Ｒ6及びＲ7のうちの１はイソプロピルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は１又は２のＦ原子で場合により置換されるフェニル；フェニルメチル−；又はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ3及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換される３−又は４−ピリヂルである；及びそれぞれのＲ12は独立にＨ又はＦである；しかしながら、ここで、Ｒ12のうちの３以下がＦである｝；
又はその医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｘ1は−ＣＨ−である；
Ｒ6及びＲ7のうちの１はイソプロピルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方はフェニル又はフェニルメチル−である；及びそれぞれのＲ12はＨである、
請求項１〜８のいずれか１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ1は−ＣＨ−である；
Ｒ6及びＲ7のうちの１はイソプロピルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ3及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換される３−ピリヂルである；及びそれぞれのＲ12はＨである、
請求項１〜８のいずれか１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項１１】
化合物、Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド；又はその医薬として許容される塩。
【請求項１２】
化合物、（−）Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
動物における肥満の治療方法であって、上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の請求項１〜１２のいずれか１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
式（Ｄ）又は式（Ｆ−１）の化合物
【化５】
2008500326.tif 000138
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＤは独立に−Ｃ（Ｒ5）−又は−Ｎ−であり、
ここで、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＤのうちの２以下が同時にＮである；
Ｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである；
Ｒ1は（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヘテロアリール−Ａ、ヘテロアリール−Ａ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル−Ａ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−から成る群から選ばれる及び、Ｒ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、Ｒ1は前記群及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選ばれる；
ここで、ヘテロアリール−Ａはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、２−ピリヂル、ピリダジニル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピラジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる、
及び上記部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａはピラニル、モルフォリニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選ばれる、
及びここで、上記アリール、ヘテロアリール−Ａ、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ又は部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル基又は基の一部はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＮ及びハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される；
Ｒ2は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）である；
それぞれのＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ2及び−ＮＯ2から成る群から独立に選ばれる；
Ｒ6及びＲ7のうちの１は（Ｃ3−Ｃ6）アルキル又は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜３の置換基で場合により置換されるフェニル；フェニル基が−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニルメチル−；又は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるヘテロアリール−Ｂである；及びここで、ヘテロアリール−Ｂはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、３−又は４−ピリヂル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる｝；
又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は式（Ｉ）の化合物、単独の又は他の医薬剤を伴う上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物及び組み合わせの使用方法、及び上記化合物の製造において有用な中間体及び方法に関する。式（Ｉ）の化合物はコレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）受容体のアゴニストであり、及びそれゆえ、例えば、体重管理及び肥満及び関連する疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肥満はその増大する有病率及び関連する健康の危険性のために主要な公共の健康問題である。さらに、肥満は制限された移動性及び減少された身体の持久力をとおして、及び社会的、学校の及び雇用的差別をとおして人の生活の質に影響しうる。
【０００３】
肥満及び超過体重は一般的にボディマスインデックス（ＢＭＩ）により定義され、それは総体脂肪と相関し、及びいくつかの疾患の危険性の計測として役割を果たす。ＢＭＩはメートルの身長の二乗で割ったキログラムの体重（ｋｇ／ｍ2）により計算される。超過体重は典型的に２５〜２９．９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩとして定義され、及び肥満は典型的に３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩとして定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，  Ｌｕｎｇ，  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，  Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  ＤＣ：  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．  ９８−４０８３（１９９８）を参照のこと。
【０００４】
近頃の研究は、肥満及びその関連する健康の危険性は成人に限られず、開始程度までは子供及び青年にも影響することを発見した。ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌにしたがって、超過体重と定義される子供及び青年の割合は１９７０年代初期以来二倍超になっており、及び１５％の子供及び青年が今般超過体重である。高コレステロール及び高血圧の如き心疾患の危険因子は同年齢の通常の体重の患者に比較して超過体重の子供及び青年において増大した頻度で起こる。また、以前は成人疾患と考えられていた２型糖尿病は子供及び青年において劇的に増大している。超過体重状態及び肥満は２型糖尿病と密接に関係している。超過体重の青年は超過体重又は肥満成人になる７０％の可能性を有することが近頃見積もられている。少なくとも１の親が超過体重又は肥満である可能性は約８０％まで増大する。子供自身により認知される肥満であることの最も直接的な結果は社会的差別である。
【０００５】
そのような個人は高血圧、異常脂肪血症、２型（非インスリン依存性）糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、冠状動脈心疾患、狭心症、うっ血性心不全、卒中、胆石、胆のう炎、胆石症、痛風、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸及び呼吸問題、胆のう疾患、いくつかの型の癌（例えば、子宮内膜、胸、前立腺、及び結腸）及び（うつ病、摂食障害、歪められた体の像及び低い自己尊重の如き）心理学的障害の如き病気（共存症）について増大した危険性にあるので、超過体重又は肥満であることの悪い健康結果が可能性としてある。肥満の負の健康結果はそれを米国における第二の回避できる死亡原因にしており、及び社会に顕著な経済的及び心理社会的な影響を与える。ＭｃＧｉｎｎｉｓ  Ｍ．  Ｆｏｅｇｅ  ＷＨ．，  “Ａｃｔｕａｌ  Ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，”  ＪＡＭＡ，  ２７０，  ２２０７−１２（１９９３）を参照のこと。
【０００６】
肥満は今般その関連する健康危険性を減少させるために治療を必要とする慢性疾患として認識される。体重減少は重要な治療結果であるが、肥満管理の主要な目標の１は肥満関連罹病率及び死亡率を減少させるために心血管及び代謝値を改善することである。５〜１０％の体重減少は実質的に血中グルコース、血圧、及び脂質濃度の如き代謝値を改善しうることが示されている。それゆえ、５〜１０％の体重における意図的な減少は罹病率及び死亡率を減少しうると考えられる。
【０００７】
肥満を管理するための現在入手可能な処方薬は一般的に主として飽満を誘発すること又は食物脂肪吸収を減少させることにより体重を減少させる。飽満はノルエピネフリン、セロトニン又は両方のシナプス値を増大させることにより達成される。例えば、セロトニン受容体サブタイプ１Ｂ、１Ｄ、及び２Ｃ及び１−及び２−アドレナリン作動性受容体の刺激は飽満を制御することにより食物摂取を減少させる。Ｂｒａｙ  ＧＡ，  “Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｒａ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ：  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，”  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ．，  ３（ｓｕｐｐｌ  ４），  ４１５ｓ−７ｓ（１９９５）を参照のこと。アドレナリン作動性剤（例えば、ヂエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンヂメトラジン、マジンドール、及びフェンテルミン）はカテコールアミン放出の促進をとおして中枢ノルエピネフリン及びドパミン受容体を調節することによりはたらく。ドパミン経路に強く関わる、より古いアドレナリン作動性体重減少薬（例えば、アムフェタミン、メタムフェタミン、及びフェンメトラジン）はそれらの乱用の危険性のためにもはや推奨されない。共に食欲を制御するために使用されるセロトニン様の剤である、フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミンは使用のためにもはや入手可能でない。
【０００８】
コレシストキニン（ＣＣＫ）は中枢及び末梢神経系において胃腸ホルモン、神経伝達物質及び神経調節剤としてはたらく脳−消化管ペプチドである。コレシストキニンはさまざまな長さの多数の活性形（例えば、ＣＣＫ−５８；ＣＣＫ−３９；ＣＣＫ−３３；ＣＣＫ−８；及びＣＣＫ−４）で存在するペプチドであり、異なる種においては異なる形が優位を占める。コレシストキニン−５８はヒト、イヌ及びネコにおいて主要な分子形であるが、ブタ、ウシ又はラット小腸においてはそうでない。例えば、Ｇ．Ａ．  Ｅｂｅｒｌｉｅｎ，  Ｖ．Ｅ．  Ｅｙｓｓｅｌｅｉｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｇｏｅｂｅｌｌ，  １９８８，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ９，  ｐｐ．  ９９３−９９８を参照のこと。Ｏ−硫酸化オクタペプチドＣＣＫ−８Ｓが優位を占める形であると考えられる末梢での、ＣＣＫの末梢効果は胃腸飽満因子としてのその役割に集中される。
【０００９】
ＣＣＫは食物に応答して、特に食物中の脂肪又はタンパク質に応答して十二指腸及び空腸の粘膜ｌ−細胞から放出されることが示されている。一旦放出されると、ＣＣＫは、胆のうからの胆汁エンプティイングを仲介すること、膵臓からの消化酵素の放出を制御すること、幽門括約筋の制御による胃のエンプティイングを制御すること、及び迷走求心性ニューロンを介したＣＮＳ（中枢神経系）への神経伝達を含む、消化を促進する及び食物摂取を制御するよう協調されるいくつかの応答を開始する。
【００１０】
ＣＮＳ内では、ＣＣＫは、大脳皮質、海馬、中隔、へん桃体、嗅球、視床下部、視床、傍小脳脚核、縫線核、黒質、腹側中脳、孤束核、腹側髄質、及び脊髄を含む、多くの解剖学的位置において発見されている。例えば、Ｔ．  Ｈｏｋｆｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｎｅｕｒｏａｎａｔ．  １，  ｐｐ．  １１−５２；  Ｊ．Ｊ．  Ｖａｎｄｅｒｈａｅｇｈｅｎ，  Ｊ．Ｃ．  Ｓｉｇｎｅｕ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｇｅｐｔｓ，  １９７５，  Ｎａｔｕｒｅ  ２５７，ｐｐ．６０４−６０５；及びＪ−Ｊ．  Ｖａｎｄｅｒｈａｅｇｅｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ｎ．  Ｓｃｈｉｆｆｍａｎｎ（１９９２）ｐｐ．３８−５６，  Ｅｄｓ．  Ｃ．Ｔ．  Ｄｏｕｒｉｓｈ，  Ｓ．Ｊ．  Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｓ．Ｄ．  Ｉｖｅｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．  Ｉｖｅｒｓｅｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄを参照のこと。
【００１１】
神経のＣＣＫは、ドパミン作動性神経伝達及び抗不安効果を調節すること、及び認識及び侵害受容に影響することを含む、ＣＮＳ内でのいくつかの事件を仲介すると考えられる。例えば、Ｊ．Ｎ．  Ｃｒａｗｌｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．  Ｃｏｒｗｉｎ，  １９９４，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  １５：７３１−７５５；Ｎ．Ｓ．  Ｂａｂｅｒ，  Ｃ．Ｔ．  Ｄｏｕｒｉｓｈ，  ａｎｄ  Ｄ．Ｒ．  Ｈｉｌｌ，  Ｐａｉｎ（１９８９），  ３９（３），  ３０７−２８；及びＰ．  Ｄｅ  Ｔｕｌｌｉｏ，  Ｊ．  Ｄｅｌａｒｇｅ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｐｉｒｏｔｔｅ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（２０００），  ９（１），  １２９−１４６を参照のこと。
【００１２】
コレシストキニンは２の受容体サブタイプ：ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ1）及びＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ2）サブタイプをとおしてその多様なホルモンの及び神経調節の機能を仲介することが示されており（例えば、Ｇ．Ｎ．  Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｈｕｇｈｅｓ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  （１９９１），３１：４６９−５０１を参照のこと）、その両方はシークエンスされ及びラット（例えば、Ｓ．Ａ．  Ｗａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ８９，  ８６９１−８６９５を参照のこと）及びヒト（例えば、Ｊ．Ｒ．  Ｐｉｓｅｇｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １８９，  ｐｐ．２９６−３０３を参照のこと）からクローニングされている。
【００１３】
ＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−Ｂ受容体サブタイプの両方は受容体の７回膜貫通Ｇタンパク質連結スーパーファミリーに属する。末梢ＣＣＫ−Ａ受容体及び中枢ＣＣＫ−Ａ受容体のヌクレオチド配列はヒトにおいて同一である；同様に、ヒトＣＣＫ−Ｂ受容体及びガストリン受容体は同一であることがわかっている。例えば、Ｓ．Ａ．  Ｗａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９４），ＮＹ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ７１３，ｐｐ．４９−６６を参照のこと。
【００１４】
ＣＣＫ−Ａ受容体は膵臓腺房細胞、幽門括約筋、胆のう、及び迷走求心神経を含む、末梢に主に位置され、そこでそれは膵臓外分泌、胃のエンプティイング及び胆のう収縮を仲介し、及びＣＮＳに食後飽満シグナルを伝達する。さらに、ＣＣＫ−Ａ受容体はＣＮＳ内で、孤束核、最後野、及び背側中央視床下部を含む、別々の領域において見られる。ＣＣＫ−Ｂ受容体はＣＮＳに主に位置され、及び末梢ではあまり優位を占めない。
【００１５】
多くの研究は、ＣＣＫが、ＣＮＳに迷走求心神経を介して食後飽満シグナルを中継するＣＣＫ−Ａ受容体をとおしてその飽満効果を仲介することを示唆する。例えば、Ｇ．Ｐ．  Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３（１９８１）ｐｐ．  １０３６−１０３７；及びＪ．Ｎ．  Ｃｒａｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２５７（１９９１）ｐｐ．１０７６−１０８０を参照のこと。例えば、ＣＣＫ及びＣＣＫアゴニストはラット（例えば、Ｊ．  Ｇｉｂｂｓ，  Ｒ．Ｃ．  Ｙｏｕｎｇ  ａｎｄ  Ｇ．Ｐ．  Ｓｍｉｔｈ，  １９７３，  Ｊ．  Ｃｏｍｐ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｏｌ．  ８４：４８８−９５を参照のこと）、イヌ及び（ヒトを含む）霊長類（例えば、Ｂ．Ａ．  Ｈｉｍｉｃｋ  ａｎｄ  Ｒ．Ｅ．  Ｐｅｔｅｒ，  １９９４，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２６７：Ｒ８４１−Ｒ８５１；Ｙ．  Ｈｉｒｏｓｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２６５：  Ｒ４８１−Ｒ４８６；及びＫ．Ｅ．  Ａｓｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈｅｖ．  ４２：６９９−７０４を参照のこと）を含む動物において食物摂取を減少しうること及びこの食欲抑制効果は迷走求心性線維上に位置されるＣＣＫ−Ａ受容体を介して仲介されることが報告されている（例えば、Ｃ．Ｔ．  Ｄｏｕｒｉｓｈ，  １９９２，  Ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ，  Ｃ．Ｔ．  Ｄｏｕｒｉｓｈ，  Ｓ．Ｊ．  Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｓ．Ｄ．  Ｉｖｅｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．  Ｉｖｅｒｓｅｎ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  ｐｐ．２３４−２５３；  Ｇ．Ｐ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｇｉｂｂｓ，  １９９２，  Ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ，  Ｃ．Ｔ．  Ｄｏｕｒｉｓｈ，  Ｓ．Ｊ．  Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｓ．Ｄ．  Ｉｖｅｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．  Ｉｖｅｒｓｅｎ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  ｐｐ．１６６−１８２；Ｊ．Ｎ．  Ｃｒａｗｌｅｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ｌ．  Ｃｏｒｗｉｎ，  １９９４，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  １５：７３１−７５５；及びＧ．Ｐ．  Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８１，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３，ｐｐ．１０３６−１０３７を参照のこと）。
【００１６】
食物摂取の制御におけるＣＣＫ−Ａ受容体の関連を支持する他の系の証拠は、（ＣＣＫ−Ａ受容体を欠く）ＯＬＥＴＦラットはＣＣＫの食欲抑制活性に反応しないという発見を含む。また、ＣＣＫ−Ａ選択的アンタゴニストはＣＣＫ及びＣＣＫアナログの食欲抑制活性をブロックし、及びヒト（例えば、Ｏ．Ｍ．  Ｗｏｌｋｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９０，  Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ２８：１６９−１７３を参照のこと）を含む動物（例えば、Ｇ．  Ｈｅｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ９３：７９−８４；  Ｒ．Ｄ．  Ｒｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆ．  Ｏ’Ｒｏｕｒｋｅ，  １９８９，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２５７：Ｒ１５１２−Ｒ１５１８；Ｔ．Ｈ．  Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２６５：Ｒ６２０−Ｒ６２４；及びＭ．  Ｃｏｖａｓａ  ａｎｄ  Ｒ．Ｃ．  Ｒｉｔｔｅｒ，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  ＵＳ）（２００１），２２（８），１３３９−１３４８を参照のこと）において摂食を増大するが、ＣＣＫ−Ｂアンタゴニストはそれらをしないことが報告されている。
【００１７】
最後に、ＣＣＫ又は選択的ＣＣＫ−Ａアゴニストの注入はヒトを含む動物において食事サイズ及びカロリー摂取を減少することが報告されている（例えば、Ｌ．  Ｄｅｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ）（２００１），  ２２（８），１２６５−１２６９；Ｈ．Ｒ．  Ｋｉｓｓｉｌｅｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ３４（１９８１），ｐｐ．１５４−１６０；Ａ．  Ｂａｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ  ８９（１９９５），３７５−３８１；及びＲ．Ｊ．  Ｌｉｅｖｅｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０６（１９９４），  １４５１−１４５４を参照のこと）。
【００１８】
非ペプチドＣＣＫ−Ａアゴニストの開発は文献において報告されている。例えば、Ｓａｎｏｆｉは米国特許第５，７９８，３５３号中で、ある３−アシルアミノ−５−（ポリ置換フェニル）−１，４ベンゾヂアゼピン−２−オンはＣＣＫ−Ａアゴニストとしてはたらくことを報告している。ある１，５−ベンゾヂアゼピノンはげっ歯類において食欲抑制活性を有するＣＣＫ−Ａアゴニストであることが報告されている（例えば、Ｅ．Ｅ．  Ｓｕｇｇ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９８）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １１（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）：５０７−５２４を参照のこと）。Ｒ．Ｇ．  Ｓｈｅｒｒｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，はＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１），１１（９），１１４５−１１４８中で、ラット摂食モデルにおいて食欲抑制活性を有する末梢ＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストとして、ある１，４−ベンゾヂアゼピンを開示する。３−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−１，５−ベンゾヂアゼピンのシリーズは経口で活性なＣＣＫ−Ａアゴニストとして、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０（１７），２７０６−２７２５及びＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９９６），  ３９（１４），２６５５−２６５８中でＢ．Ｒ．  Ｈｅｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ．により議論される。
【００１９】
調査は継続しているが、体重増加を減少する又は予防するためのより効果的な及び安全な治療処置について要求がまだ存在する。
【発明の開示】
【００２０】
要約
本発明は式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008500326.tif 000003
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｄ、Ｅ及びＧは独立に−Ｃ（Ｒ5）−又は−Ｎ−であり、
ここで、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＤのうちの２以下が同時にＮであり、及びＥ及びＧのうちの少なくとも１はＮである；
Ｒ1は（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヘテロアリール−Ａ、ヘテロアリール−Ａ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル−Ａ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−から成る群から選ばれ、及びＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、Ｒ1は前記群及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選ばれる；
ここで、ヘテロアリール−Ａはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、２−ピリヂル、ピリダジニル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピラジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる、
及び上記部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａはピラニル、モルフォリニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選ばれる、
【００２１】
及びここで、上記アリール、ヘテロアリール−Ａ、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ又は部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル基又は基の一部はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＮ及びハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される；
Ｒ2は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）である；
Ｒ3及びＲ4のうちの１はＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−又は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、及びＲ3及びＲ4のうちの他方は−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）である；又は
Ｒ3及びＲ4は共に取られ、＝ＣＨＲ11を形成する；
それぞれのＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ2及び−ＮＯ2から成る群から独立に選ばれる；
【００２２】
Ｒ6及びＲ7のうちの１は（Ｃ3−Ｃ6）アルキル又は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニル；フェニル基が−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるフェニルメチル−；又は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換されるヘテロアリール−Ｂである；及びここで、ヘテロアリール−Ｂはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、３−又は４−ピリヂル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの２は独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、及びＲ8、Ｒ9及びＲ10のうちの他方はフェニル、部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ又は４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ｂであり、ここで、ヘテロアリール−Ｃはインドール−２−イル、インドール−３−イル、インダゾール−３−イル、７−アザインドール−２−イル及び７−アザインドール−３−イルから成る群から選ばれる；前記フェニル、部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ又は部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で炭素原子（単数又は複数）上で場合により置換される；及び
【００２３】
Ｒ11はフェニル、部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ又は４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ｂであり、ここで、ヘテロアリール−Ｃはインドール−２−イル、インドール−３−イル、インダゾール−３−イル、７−アザインドール−２−イル及び７−アザインドール−３−イルから成る群から選ばれる；前記フェニル、部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ又は部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ｂは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で炭素原子（単数又は複数）上で場合により置換される｝；
その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩のプロドラッグに関する。
【００２４】
本発明の１の局面において、式（Ｉ）中のＡ、Ｂ、Ｘ及びＤのうちの１は−Ｎ−であり、及びＡ、Ｂ、Ｘ及びＤのうちの他方は−Ｃ（Ｒ5）−である。さらなる局面において、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＤのうちの２は−Ｎ−であり、及びＡ、Ｂ、Ｘ及びＤのうちの他方は−Ｃ（Ｒ5）−である。好ましい態様において、式（Ｉ）中のＡ、Ｂ、Ｘ及びＤのそれぞれは以下の式（ＩＩ）中に示されるように、−Ｃ（Ｒ5）−である。
【００２５】
【化２】
2008500326.tif 000004
式（ＩＩ）の化合物についての置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のそれぞれ及び環原子Ｅ及びＧのそれぞれは一般的に及び好ましくは、式（Ｉ）の化合物について上記及び以下に定義されるとおりである。
【００２６】
本発明の１の態様において、式（Ｉ）においてＥは−Ｎ−であり、及びＧは−Ｃ（Ｒ5）−である。他の態様において、Ｅは−Ｃ（Ｒ5）−であり、及びＧは−Ｎ−である。好ましくは、Ｅ及びＧのそれぞれは−Ｎ−である。これらの態様についての置換基及び他のパラメータは一般的に及び好ましくは、式（Ｉ）の化合物について上記及び以下に定義されるとおりである。
【００２７】
本発明の好ましい態様は、以下の式（ＩＩＩ）中に示されるように、Ａ及びＤが−ＣＨであり、Ｘ及びＢが−Ｃ（Ｒ5）−であり、及びＥ及びＧが−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物に関する。式（ＩＩＩ）中の置換基のそれぞれは一般的に及び好ましくは、式（Ｉ）の化合物について上記及び以下に定義されるとおりである。
【化３】
2008500326.tif 000005
【００２８】
式（Ｉ）中のＲ1は好ましくは（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、−ＣＦ3、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、ヘテロアリール−Ａ、ヘテロアリール−Ａ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル−Ａ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−から成る群から選ばれ、及びＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、Ｒ1はまた好ましくは部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ1はフェニル又は２−ピリヂルである又はＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、Ｒ1はまたより好ましくは部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ1はフェニル又はＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないときシクロヘキシルである。最も好ましくは、Ｒ1はフェニルである。
【００２９】
上記Ｒ1ヘテロアリール−Ａは好ましくはチエニル、２−ピリヂル、ピリダジニル、ピリミヂル、ピラジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる。より好ましくは、それは２−ピリヂル基であろう。
【００３０】
上記Ｒ1アリール、ヘテロアリール−Ａ、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ又は部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル基又は基の一部は、好ましくはＦ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＮ及び−ＣＦ3から成る群から；より好ましくはＦ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び−ＣＦ3から成る群から；特にＦ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ及び−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群から選ばれる好ましくは１〜３の独立に選択される置換基で場合により置換される。Ｒ1がフェニルであるとき、それは最も好ましくは置換されないが、置換される場合、それは最も好ましくは１〜３のＦ原子又は−ＯＨ基で置換される。
【００３１】
式（Ｉ）中のそれぞれのＲ5は独立に、好ましくはＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ及び−ＣＮから成る群から；より好ましくはＨ、−ＯＨ及びＦから成る群から；さらにより好ましくはＨ及びＦから選ばれる。最も好ましくは、それぞれのＲ5はＨである。
【００３２】
式（Ｉ）中のＡ、Ｂ、Ｘ、及びＤのそれぞれが−Ｃ（Ｒ5）−であるとき、好ましくは上記Ｒ5のうちの少なくとも１はＨ、より好ましくは上記Ｒ5のうちの少なくとも２又は３はＨである。最も好ましくは、上記Ｒ5のそれぞれはＨである。
【００３３】
式（Ｉ）中のＥ及びＧのうちの１が−Ｃ（Ｒ5）−であるとき、上記Ｒ5はまた最も好ましくはＨである。
好ましくは、式（Ｉ）中のＲ6及びＲ7のうちの１は有枝鎖の（Ｃ3−Ｃ6）アルキル；より好ましくは、有枝鎖の（Ｃ3−Ｃ5）アルキル；さらにより好ましくは、有枝鎖の（Ｃ3又はＣ4）アルキル；及び最も好ましくは、イソプロピルである。
【００３４】
式（Ｉ）中のＲ6及びＲ7のうちの他方は好ましくはフェニル、フェニルメチル−又はヘテロアリール−Ｂであり、ここで、上記フェニル基、上記フェニルメチル基のフェニル部分又は上記ヘテロアリール−Ｂ基は場合により置換される。
【００３５】
好ましくは、上記Ｒ6又はＲ7フェニル基は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される。より好ましくは、上記フェニル基は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される。さらにより好ましくは、上記フェニル基は−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される。さらにより好ましくは、上記フェニル基はＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＨ3及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換される。さらにより好ましくは、上記フェニル基は１又は２のＦ原子で場合により置換される。Ｒ6及びＲ7のうちの１が場合により置換されるフェニル基であるとき、それは好ましくは置換されないフェニル又は４−Ｆ−フェニルである。
【００３６】
好ましくは、上記Ｒ6又はＲ7フェニルメチル基のフェニル基は−ＯＨ、−ＣＮ、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される。より好ましくは、上記フェニル基は−ＯＨ及び−ＯＣＨ3から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換される。最も好ましくは、上記フェニルメチル基のフェニル基は置換されない。
【００３７】
好ましくは、上記Ｒ6又はＲ7ヘテロアリール−Ｂ基は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される。より好ましくは、上記ヘテロアリール−Ｂ基は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される。さらにより好ましくは、上記ヘテロアリール−Ｂ基は−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で場合により置換される。さらにより好ましくは、それはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＨ3及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換される。さらにより好ましくは、上記ヘテロアリール−Ｂ基はＦ、Ｃｌ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換される。さらにより好ましくは、上記ヘテロアリール−ＢはＣｌ、−ＯＣＨ3及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で場合により置換される。特に好ましい態様において、上記ヘテロアリール−Ｂは上記に示される基から選ばれる１の置換基、一般的に又は好ましくは、特に−ＯＣＨ3で置換される。
【００３８】
上記Ｒ6又はＲ7ヘテロアリール−Ｂは好ましくはチエニル、３−又は４−ピリヂル、ピリミヂル、及びピラジニルから成る群から選ばれる。より好ましくは、それは、置換されない又は好ましくは上記に示されるように置換されうる、３−又は４−ピリヂル基、特に３−ピリヂル基であろう。上記３−ピリヂル基がモノ置換されるとき、それは好ましくはＣ−６で置換される。特に好ましい態様において、上記ヘテロアリール基は６−メトキシピリド−３−イルである。
【００３９】
好ましい態様において、式（Ｉ）中のＲ3及びＲ4のうちの１はＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−；より好ましくは、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、例えば、−ＣＨ3；最も好ましくは、Ｈである。
式（Ｉ）中のＲ3及びＲ4のうちの他方は−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）である。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物中の−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）について、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの２は好ましくはＨであり、及びＲ8、Ｒ9及びＲ10のうちの他方はヘテロアリール−Ｃ基である。好ましくは、ヘテロアリール−Ｃはインドール−３−イル、インダゾール−３−イル及び７−アザインドール−３−イルから成る群から選ばれる。より好ましくは、ヘテロアリール−Ｃはインドール−３−イル又はインダゾール−３−イル基；最も好ましくは、インドール−３−イル基である。上記ヘテロアリール−Ｃ基は、１〜３の置換基；好ましくは１又は２の置換基；より好ましくは１の置換基で、好ましくは上記ヘテロアリール−Ｃ基のフェニル又はピリヂル環上に位置される炭素原子（単数又は複数）上で場合により置換される。上記置換基は好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びＦ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−（例えば、−ＯＣＦ3）から成る群から；より好ましくは、Ｆ及びＣｌから独立に選ばれる。さらにより好ましくは、上記ヘテロアリール−Ｃ基は１又は２又は３の（好ましくは１の）Ｆ原子で場合により置換される。最も好ましくは、上記ヘテロアリールは置換されない。
【００４１】
代替の態様において、Ｒ3及びＲ4は共に取られ、＝ＣＨＲ11を形成する。この態様において、式（Ｉ）中のＲ3及びＲ4が共に取られる場合、Ｒ11は一般的に及び好ましくは、上記及び以下に定義されるＲ8、Ｒ9及びＲ10のうちの「他方」と同じである。
【００４２】
本発明の好ましい態様は式（ＩＶ）
【化４】
2008500326.tif 000006
｛式中、Ｘ1は−ＣＨ−であり、及びＸ2は−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ12）−である又はＸ1は−Ｎ−であり、及びＸ2は−Ｃ（Ｒ12）−である｝
中に示される。好ましくは、Ｘ1は−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、及びＸ2は−Ｃ（Ｒ12）−である。それぞれのＲ12は独立に、好ましくはＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びＦ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−（例えば、−ＯＣＦ3）から成る群から；より好ましくは、Ｈ、Ｆ及びＣｌから；さらにより好ましくは、Ｈ及びＦから選ばれる；しかしながら、ここで、Ｒ12のうちの３以下がＨ以外である。最も好ましくは、それぞれのＲ12はＨである。式（ＩＶ）中の他の置換基及びパラメータは一般的に及び好ましくは、上記及び以下に定義されるとおりである。
【００４３】
置換基及び他のパラメータが一般的に及び好ましくは、上記に定義されるとおりである式（Ｖ）は式（ＩＶ）の好ましい亜属を示す。
【化５】
2008500326.tif 000007
【００４４】
本発明に係る好ましい化合物は：
２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド、
２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド、
２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド、
２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド、
２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド、
【００４５】
Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
【００４６】
Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（６フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−［５−オキソ−１−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリヂン−３−イルメチル）−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
Ｎ−（６−クロロ−ピリヂン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
【００４７】
Ｎ−（６−エトキシ−ピリヂン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド、
２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
【００４８】
Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
【００４９】
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
【００５０】
２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、及び
２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド；又はそれらの医薬として許容される塩を含む。
【００５１】
上記好ましい化合物のサブセットは：
２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、及び
２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド；又はそれらの医薬として許容される塩を含む。
【００５２】
上記好ましい化合物のさらなるサブセットはエナンチオマー：
（−）２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
（−）Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド；
（−）Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド；及び
（−）２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
（−）２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド；又はそれらの医薬として許容される塩を含む。
【００５３】
本発明の他の局面は、式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体である式（Ｄ）又は式（Ｆ−１）の中間体又はそれらの塩に関する。
【化６】
2008500326.tif 000008
Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｄ、Ｒ1及びＲ2は一般的に及び好ましくは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されるとおりである。
【００５４】
Ｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；好ましくは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；より好ましくは、−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3の如き直鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【００５５】
Ｒが式（Ｄ）について上記に定義されるとおりであり、及びＲ7が式（Ｉ）の化合物について上記に定義されるとおりである式（Ｄ−１）は一般的に及び好ましくは、式（Ｄ）の好ましい亜属を示す。
【化７】
2008500326.tif 000009
Ｒ7が式（Ｉ）の化合物について上記に定義されるとおりである式（Ｆ−１ａ）は一般的に及び好ましくは、式（Ｆ−１）の好ましい亜属を示す。
【化８】
2008500326.tif 000010
【００５６】
本発明のさらなる局面は式（Ｃ）の化合物
【化９】
2008500326.tif 000011
の製造方法に関し、それは式（Ａ）の化合物を酸触媒の存在下で式（Ｂ）の化合物と接触させることを含み、ここで、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＤは一般的に及び好ましくは、式（Ｉ）について上記に定義されるとおりである。それぞれのＲは独立に（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル；好ましくは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；より好ましくは、−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3の如き直鎖の（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【化１０】
2008500326.tif 000012
【００５７】
上記酸触媒は無機酸、例えば、塩酸又は硫酸；有機スルフォン酸、例えば、ベンゼンスルフォン酸又はパラ−トルエンスルフォン酸；又はカルボン酸、例えば、酢酸でありうる。酢酸は好ましい触媒である。
【００５８】
上記プロセスは通常溶媒、好ましくはＤＭＦ、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロフォルム、ヂオキサン、ＴＨＦ、トルエン又はキシレンの如き非プロトン溶媒の存在下で行われるであろう。より好ましくは、上記溶媒はトルエン又はキシレン；特にキシレンの如き炭化水素溶媒である。
【００５９】
上記プロセスは約２５℃の如き環境温度で又は高温で、一般的に約５０℃〜還流の範囲内で行われうる、及び好ましい範囲は約１５０℃又は２００℃までである。
上記プロセスは大気圧で又は正の圧力下、例えば、１０、２０、３０、４０又は５０気圧までで行われうる。
【００６０】
好ましい研究室スケールの態様においては、実施例の節中の調製（３Ａ）及び（３Ｂ）中により詳細に示されるように、非プロトン溶媒中の式（Ｂ）の化合物の溶液は反応容器中の非プロトン溶媒中の式（Ａ）の化合物及び酸触媒の加熱された溶液に添加され、及び上記全体は高温で加熱される。
【００６１】
生成物（Ｃ）は、好ましい条件下で、単純にろ過により上記反応混合物から単離されうる。
式（Ｄ）の化合物、式（Ｅ）の化合物、式（Ｆ−１）の化合物又は式（Ｉ−１）の化合物
【化１１】
2008500326.tif 000013
の調製用プロセスもまた提供され、それは本明細書中上記に示されるプロセスにより生成される式（Ｃ）の化合物を式（Ｄ）の化合物、式（Ｅ）の化合物、式（Ｆ−１）の化合物又は式（Ｉ−１）の化合物に変換することを含み、ここで、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は一般的に及び好ましくは、上記に定義されるとおりである。
【００６２】
本発明はまた本発明に係る化合物の塩及び水和物を含む溶媒和物にも関する。天然で塩基性である本発明に係る化合物及び中間体はさまざまな無機及び有機酸と広くさまざまな塩を形成することができる。上記化合物の医薬として許容される酸添加塩を調製するために使用されうる酸は非毒性酸添加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩を形成するものである。本発明に係る化合物及び中間体のいくつかは天然で酸性であり、及びさまざまな塩基と塩を形成することができる。ナトリウム及びカリウム塩は好ましい。
【００６３】
本発明はまた本発明に係る化合物のプロドラッグにも関する。遊離カルボキシ、アミノ又はヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、例えば、プロドラッグとしてはたらくエステル又はアミドに変換されうる。
【００６４】
本発明の他の態様において、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。さらなる態様において、上記組成物はまた、好ましくは抗肥満剤である少なくとも１の追加の医薬剤をも含む。上記追加の医薬剤はまた上記組成物についての主要な適応症の共存症の治療において有用な剤でありうる。上記組成物は好ましくは治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物及び追加の医薬剤の組み合わせを含む。上記組成物はまた好ましくは医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体をも含む。
【００６５】
動物におけるＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストにより調節される疾患、状態又は障害の治療方法もまた提供され、それは上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。式（Ｉ）の化合物は単独で又は少なくとも１の追加の医薬剤、好ましくは抗肥満剤又は上記疾患、状態又は障害の共存症の治療において有用な剤と共に使用されうる。
【００６６】
動物におけるＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストにより調節される疾患、状態又は障害は肥満、超過体重及び胆石を含む。上記疾患、状態又は障害の共存症は付随的に改善されるようである。
さらに、動物における肥満の治療方法が提供され、それは上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。式（Ｉ）の化合物は単独で又は少なくとも１の追加の医薬剤、好ましくは抗肥満剤と共に使用されうる。
動物における体重管理の方法もまた提供され、それは上記動物に体重を管理する量の式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。式（Ｉ）の化合物は単独で又は少なくとも１の追加の医薬剤、好ましくは抗肥満剤と共に使用されうる。
【００６７】
本発明はまた動物において食物摂取を減少させる方法をも提供し、それは上記動物に食物摂取を減少させる量の式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。式（Ｉ）の化合物は単独で又は少なくとも１の追加の医薬剤、好ましくは抗肥満剤と共に使用されうる。
【００６８】
動物における胆石の予防方法もまた提供され、それは上記動物に胆石を予防する量の式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む。式（Ｉ）の化合物は単独で又は少なくとも１の追加の医薬剤、好ましくは胆石の治療又は予防において有用な剤と共に使用されうる。
【００６９】
本発明のさらなる局面は肥満の治療における消費者による使用のための医薬キットに関する。上記キットは（ａ）式（Ｉ）の化合物を含む好適な投与形態、及び（ｂ）肥満を治療する又は予防するために上記投与形態を使用する方法を示す説明を含む。
【００７０】
本発明はまた別々の医薬組成物をキットの形態に合同することにも関する。本発明のこの局面において提供されるものは：（ａ）式（Ｉ）の化合物を含む第一の医薬組成物、（ｂ）肥満の治療、胆石の予防又は肥満の共存症の治療のために有用な第二の化合物を含む第二の医薬組成物；及び（ｃ）上記第一の及び第二の組成物を含むための容器を含む医薬キットである。典型的に、上記キットはまた上記別々の成分の投与のための説明をも含むであろう。上記別々の成分が異なる投与形態で又は異なる投与間隔で好ましく投与されるとき、上記キット形態は特に有益である。
【００７１】
本発明に係るキットの１の例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装のために医薬産業において広く使用される。ブリスターパックは一般的に好ましくは透明なプラスティック材料のフォイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成る。包装プロセス中、くぼみが上記プラスティックフォイル中に形成される。上記くぼみは包装されるべき錠剤又はカプセルの大きさ及び形を有する。次に、錠剤又はカプセルは上記くぼみ中に置かれ、及び比較的硬い材料のシートが、上記くぼみが形成された方向とは反対のフォイル面で上記プラスティックフォイルに対して密閉される。その結果、錠剤又はカプセルは上記プラスティックフォイル及び上記シートの間のくぼみ中に密閉される。好ましくは、上記シートの強さは、錠剤又はカプセルが、上記くぼみ上に手で圧を適用し、それにより上記くぼみの位置で上記シート中に開口部が形成されることにより上記ブリスターパックから除去されうる程度である。錠剤又はカプセルはその後上記開口部を介して除去されうる。
【００７２】
上記キット上に、例えば、そのようにして特定される錠剤又はカプセルが摂取されるべき計画の日に数字が一致する、錠剤又はカプセルの隣の数字の形態の、記憶補助を提供することが所望されうる。上記記憶補助の他の例は、例えば、「第一週、月曜日、火曜日、・・・等、第二週、月曜日、火曜日、・・・」等のように、上記キット上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形は容易に明らかであろう。「毎日の用量」はある１日に取られるべき単一の錠剤若しくはカプセル又はいくつかのピル若しくはカプセルでありうる。また、本発明に係る化合物の毎日の用量は１の錠剤又はカプセルから成りうる一方で、上記第二の化合物の毎日の用量はいくつかの錠剤又はカプセルから成りうる、及びその反対もありうる。上記記憶補助はこれを反映するべきである。
【００７３】
定義
本明細書中で使用されるとき、以下の用語は別段の定めなき限りそれらに帰する意味を有する。
用語「アルキル」は一般式ＣnＨ2n+1の直鎖の又は有枝鎖の炭化水素ラヂカルを意味する。例えば、用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は１〜６の炭素原子を含む一価の直鎖の又は有枝鎖の飽和脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ヂメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル等）をいう。同様に、基、例えば、アルコキシ、アシル、アルキルアミノ、ヂアルキルアミノ又はアルキルチオ基のアルキル部分は上記と同じ意味を有する。「ハロ−置換アルキル」は１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基（例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5等）をいう。そのように、「Ｆ−置換アルキル」又は「Ｃｌ−置換アルキル」の如き用語は、上記アルキル基がそれぞれ１以上のフッ素又は塩素原子で置換されることを意味する。
【００７４】
用語「アシル」はアルキル−、シクロアルキル−、ヘテロ環−、アリール−、及びヘテロアリール−置換カルボニル基をいう。例えば、アシルは（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（例えば、フォルミル、アセチル、プロピオニル等）、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル等）、ヘテロシクリルカルボニル（例えば、ピロリヂニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリヂニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル）及びヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル等）の如き基を含む。
【００７５】
用語「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。好ましくは、ハロはＦ、Ｃｌ又はＢｒ；より好ましくは、Ｆ又はＣｌであろう。
【００７６】
「Ａｒ」はアリールを意味する。用語「アリール」は単一の（例えば、フェニル）又は融合した環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等）を有する芳香基をいう。典型的なアリール基は６−〜１０−員芳香族炭素環状環系である。別段の定めなき限り、上記アリール基は芳香環系内の炭素原子のいずれか１により化学体又は基に結合されうる。基（例えば、アリールアルキル）のアリール部分（すなわち、芳香基）は上記と同じ意味を有する。
【００７７】
用語「部分的に又は完全に飽和の炭素環状環」（「部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル」とも呼ばれる）は部分的に又は完全に水素化された及び単一の環、二環状環又はスパイラル環として存在しうる非芳香環をいう。別段の定めなき限り、上記炭素環状環は一般的に３−〜８−員環（好ましくは、３−〜６−員環）である。例えば、部分的に又は完全に飽和の炭素環状／シクロアルキル環はシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタヂエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサヂエニル、ノルボルニル（バイシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ノルボルネニル、バイシクロ［２．２．２］オクチル等の如き基を含む。別段の定めなき限り、上記炭素環状基はシクロアルキル環系内の炭素原子のいずれか１により化学体又は基に結合されうる。基（例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ等）のシクロアルキル部分は上記と同じ意味を有する。
【００７８】
用語「部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環」（「部分的に又は完全に飽和のヘテロ環」又は「部分的に又は完全に飽和のヘテロシクリル」とも呼ばれる）は部分的に又は完全に水素化され、少なくとも１の環へテロ原子を含み、及び単一の環、二環状環又はスパイラル環として存在しうる非芳香環をいう。別段の定めなき限り、上記ヘテロ環状環は一般的に硫黄、酸素又は窒素から独立に選ばれる１〜４のヘテロ原子（好ましくは１又は２のヘテロ原子）を含む４−〜７−員環である。ヘテロ環状環はエポキシ、アジリヂニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリヂニル、Ｎ−メチルピロリヂニル、イミダゾリヂニル、ピペリヂニル、ピペラジニル、ピラゾリヂニル、モルフォリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ヂオキシド等の如き基を含む。別段の定めなき限り、上記ヘテロ環状基はヘテロ環状環系内の環原子のいずれか１により化学体又は基に結合されうる。基（例えば、ヘテロシクリルアルキル）のヘテロ環部分は上記と同じ意味を有する。
【００７９】
用語「ヘテロアリール」は５−〜１０−員芳香環系内に少なくとも１のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素又はそれらの組み合わせ）を含む芳香基（例えば、ピリヂル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリミヂル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル等）をいう。上記ヘテロ芳香基は単一の又は融合した環系から成りうる。典型的な単一のヘテロアリール環は酸素、硫黄及び窒素から独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む５−〜６−員環である；及び典型的な融合ヘテロアリール環系は酸素、硫黄及び窒素から独立に選ばれる１〜４のヘテロ原子を含む９−〜１０−員環系である。別段の定めなき限り、上記ヘテロアリール基は上記芳香環系内の原子のいずれか１により化学体又は基に結合されうる（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル）。基（例えば、ヘテロアリールアルキル）のヘテロアリール部分は上記と同じ意味を有する。
【００８０】
用語「溶媒和物」は化合物と１以上の溶媒分子の分子複合体をいう。（そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩を含む）式（Ｉ）の化合物の溶媒和物について、上記溶媒分子は受容者に無害であることが知られる医薬分野において通常使用されるもの、例えば、水、エタノール等である。用語「水和物」は上記溶媒分子が水である溶媒和物をいう。
【００８１】
用語「保護基」又は「Ｐｇ」は上記化合物上の他の官能基を反応させる間、特定の官能基をブロックする又は保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ−保護基」は上記化合物中のアミノ官能基をブロックする又は保護する、アミノ基に結合される置換基である。好適なアミノ−保護基はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ−保護基」はヒドロキシ官能基をブロックする又は保護する、ヒドロキシ基上の置換基をいう。好適なヒドロキシ−保護基はアセチル及びシリルを含む。「カルボキシ−保護基」はエステル基の如きカルボキシ官能基をブロックする又は保護する置換基をいう。通常のカルボキシ−保護基は−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルフォニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ヂフェニルフォスフィノ）エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照のこと。
【００８２】
語句「プロドラッグ」は、投与後、いくつかの化学的又は生理学的プロセスを介してｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味する（例えば、生理学的ｐＨにもたらされた又は酵素活性をとおしたプロドラッグは所望の薬物形に変換される）。
【００８３】
句「医薬として許容される」は、物質又は組成物が調剤を含む他の成分及び／又はそれで処置される動物と化学的に及び／又は毒物学的に反応性でない（適合性がある）ことを意味する。
【００８４】
句「治療的に有効な」は、（ｉ）本明細書中に示される特定の疾患、状態又は障害を治療する又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１以上の症状を減ずる、改善する又は消去する又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１以上の症状の開始を予防する又は遅らせる、疾患、状態又は障害の治療における使用のための剤の量を限定するよう意図される。
【００８５】
用語「治療すること（処置すること）」、「治療する（処置する）」、及び「治療（処置）」は予防的な、すなわち、予防の、及び緩和の処置を含む。
【００８６】
用語「動物」は、哺乳類（例えば、ペット動物、動物園動物及び食料源動物）及び鳥類を含む、ホメオスタシス機構を有するヒト及び全ての他の温血動物界のメンバーを意味する。ペット動物のいくつかの例はイヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）及びウマである；食料源動物のいくつかの例はブタ、ウシ、ヒツジ、家禽等である。好ましくは、上記動物は哺乳類である。好ましくは、上記哺乳類はヒト、ペット動物又は食料源動物である。最も好ましくは、上記動物はヒトである。
【００８７】
用語「本発明に係る化合物」等（別段の定めなき限り）は（全ての態様を含む）一般的に及び好ましくは上記に定義される式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、上記化合物及び／又はプロドラッグの医薬として許容される塩、及び上記化合物、塩及び／又はプロドラッグの水和物若しくは溶媒和物、並びに式（Ｉ）の化合物の立体異性体、アトロプ異性体、互変異性体及び同位体標識誘導体を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８８】
発明の詳細な説明
一般的に、本発明に係る化合物は本明細書中に示されるプロセスにより又は本発明に係る化合物と同様である若しくは類似である又は本発明に係る化合物のものと同様の若しくは同じ置換基を有する化合物を作出するための本分野において示されるものに類似のプロセスを含む、医薬化学分野における当業者の技術の範囲内の他のプロセスにより作出されうる。本発明に係る化合物の調製のためのある中間体及びプロセスは本発明のさらなる特徴として提供され、及び以下の反応スキームにより例示される。これらのプロセスは連続した又は収束性の合成経路で行われうる。他のプロセスは実験の節中に示される。精製手順は結晶化及び順相又は逆相クロマトグラフィーを含む。
【００８９】
反応スキームに関する以下の議論において、いくつかの通常の略語及び頭字語が使用される：ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＭＦ（ヂメチルフォルムアミド）、ＤＭＳＯ（ヂメチルスルフォキシド）、ＮＨ4ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＯＴＳ（ｐ−トルエンスルフォニルオキシ）、Ｐｇ（保護基）及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【００９０】
以下のスキームＩは、Ｅ及びＧが共に−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物を調製する１の方法を例示する。以下のスキームＩ中の構造において、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は一般的に及び好ましくは、上記に定義されるとおりである。
【化１２】
2008500326.tif 000014
【００９１】
スキームＩにしたがって、式（Ｃ）の化合物は、例えば、酢酸の如き酸触媒の存在下で、トルエン又はキシレンの如き好適な溶媒中で２の化合物を加熱することにより、式（Ａ）のヂアミンを３，３−ヂエトキシアクリル酸エチルエステルの如き式（Ｂ）の適切なビスアルコキシアクリル酸塩とカップリングすることにより調製される。式（Ａ）ヂアミンは商業的に入手可能である、文献中に示される方法により調製されうる又は容易に入手可能な出発物質から類似の化合物について文献中に示される方法と類似の方法により又は医薬化学分野における当業者の技術の範囲内の方法により調製されうる。
【００９２】
式（Ｃ）のイミノエーテルはその後、約−２０℃〜約７０℃の温度で約２〜約４８時間、ＮＭＰ又はＤＭＦの如き不活性溶媒及びリチウムヘキサメチルヂシルアジド又はナトリウムヒドリドの如き塩基を用いて、ＬがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＴｓの如き脱離基である（例えば、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド中のＢｒ）アルキル化剤Ｒ2ＬでＮ−アルキル化され、式（Ｄ）のＮ−アルキル化イミノエーテルを与える。
【００９３】
あるいは、式（Ｃ）の化合物は、２−ハロ酢酸エステル（例えば、２−ブロモ酢酸ベンジル）の如きアルキル化剤Ｌ−ＣＨ2ＣＯ2Ｐｇ（ここで、Ｌは脱離基であり、及びＰｇは保護基である）で、上記に示される条件下で、アルキル化され、及び上記エステル保護基は除去され、対応するカルボン酸、すなわち、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＯＯＨである式（Ｄ）の化合物を与える。上記カルボン酸化合物はその後標準のアミドカップリング法を用いてアミンＨＮＲ6Ｒ7とカップリングされ、Ｒ2が−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）である式（Ｄ）の化合物を与える。Ｒ2が−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）である式（Ｄ）の化合物はその後、約０℃〜還流の範囲の温度での、氷酢酸又はトルエンの如き有機溶媒中での式（Ｄ）化合物の一般式Ｒ1ＣＯＮＨＮＨ2のアシルヒドラジドとの縮合により式（Ｆ−１）のトリアジン誘導体に変換される。
【００９４】
あるいは、式（Ｃ）の化合物はトリアジン環形成について上記に示される条件下で式（Ｅ）のトリアジンに変換される。式（Ｅ）の化合物はその後式（Ｃ）の化合物のアルキル化について上記に示される様式でＮ−アルキル化され、式（Ｆ−１）の化合物を形成する。
【００９５】
式（Ｆ−１）の化合物は、約−２０℃〜約７０℃の範囲の温度で、（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）Ｃ−ハライド又は−トシリエート（例えば、Ｒ3が−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）であり、及びＬがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＴｓの如き脱離基であるＲ3Ｌ）の如き好適な求電子試薬、リチウムヘキサメチルヂシルアジド又はナトリウムヒドリドの如き好適な塩基、及びＤＭＦ、ＮＭＰ又はＴＨＦの如き不活性溶媒を用いてＣ−３炭素上でアルキル化され、Ｒ3が−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）であり、及びＲ4がＨである式（Ｉ−１）のモノアルキル化生成物を与える。適切な塩基及びアルキル化剤（例えば、Ｒ4がアルキル又はシクロアルキルであり、及びＬがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＴｓの如き脱離基であるＲ4Ｌ）でのこの手順の繰り返しはＲ3が−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）であり、及びＲ4がアルキル又はシクロアルキルである式（Ｉ−１）の化合物を与える。Ｒ3及びＲ4のうちの１がハロである化合物は、約−７８℃〜室温の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＴＨＦの如き不活性溶媒中で、リチウムヘキサメチルヂシルアジド又はナトリウムヒドリドの如き強い塩基でＣ−３で陰イオンを同様に形成し、及び続いて上記Ｃ−３ハロゲン化化合物を得るために好適なハロゲン化剤（例えば、Ｂｒ2、Ｃｌ2、（ヂエチルアミノ）硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）又は１−（クロロメチル）−４−フロオロ−１，４−ヂアゾニアバイシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）、Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．，  ７２０１  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，  Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，  ＰＡから入手可能））で上記陰イオンをトラップすることにより調製されうる。同様に、２−（フェニルスルフォニル）−３−フェニルオキサジリヂン又はオキソヂペルオキシモリブデン（ピリヂン）（ヘキサメチルリン酸トリアミド）（ＭｏＯＰｈ）の如き好適な酸素化試薬でＣ−３陰イオンをトラップすることはＣ−３ヒドロキシ化合物を与え、それは続いて標準の条件下でのアルキルハライド及び好適な塩基でのＯ−アルキル化によりＣ−３アルコキシ化合物に変換されうる。
【００９６】
あるいは、式（Ｆ−１）の化合物は、室温〜還流温度の範囲の温度で、好ましくはピペリヂンの如き塩基の存在下で、トルエン又はキシレンの如き有機溶媒中で、インドール−３−カルボキスアルデヒドの如きアルデヒドＲ11ＣＨＯと縮合され、対応するアルファ−ベータ不飽和中間体（すなわち、ここで、Ｒ3及びＲ4は共に取られ、＝ＣＨＲ11を形成する）を与え、それは標準の条件（例えば、Ｚｎ−ＡｃＯＨ；Ｈ2、Ｐｄ−Ｃ）下で還元され、Ｒ3及びＲ4のうちの１がＨであり、及びＲ3及びＲ4のうちの他方が−ＣＨ2Ｒ10（Ｒ11はＲ10と同じである）である式（Ｉ−１）の化合物を与えうる。
【００９７】
以下のスキームＩＩはＥが−Ｎ−であり、及びＧが−Ｃ（Ｒ5）−である式（Ｉ）の化合物を調製する１の方法を例示する。以下のスキームＩＩ中の構造において、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般的に及び好ましくは、上記に定義されるとおりである。
【化１３】
2008500326.tif 000015
【００９８】
スキームＩＩにしたがって、式（Ｇ）アミヂンは式（Ｃ）のイミノエーテルをＮＨ3又はアンモニア源（例えば、ＮＨ4ＯＡｃ）で処理することにより調製される。上記アミヂンはその後、例えば、式Ｒ1ＣＨ（Ｂｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ5のブロモケトンで、標準の条件下で縮合され、式（Ｈ）のイミダゾールを与える。あるいは、式（Ｃ）のイミノエーテルは式Ｈ2ＮＣＨ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ1のアルファ−アミノケトンと縮合され、式（Ｈ）のイミダゾールを与えうる（例えば、Ｍ．  Ｌａｎｇｌｏｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．  （１９８２），  １９（１），１９３−２００を参照のこと）。
【００９９】
式（Ｈ）のイミダゾールはその後スキームＩ中で式（Ｃ）又は（Ｅ）の化合物のＮ−アルキル化について上記に示される手順と同様の手順を用いて、Ｎ１−アルキル化（すなわち、Ｒ2置換基の導入）にかけられ、式（Ｆ−２）のＮ−アルキル化イミダゾールを与える。この化合物はその後、スキームＩ中の式（Ｆ−１）の化合物の式（Ｉ−１）の化合物への変換について概略される条件と同様の条件を用いて、Ｃ３でアルキル化され、スキームＩＩの式（Ｉ−２）の化合物を提供する。
【０１００】
以下のスキームＩＩＩは、Ｅが−Ｃ（Ｒ5）−であり、及びＧが−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物を調製する１の方法を例示する。以下のスキームＩＩＩ中の構造において、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般的に及び好ましくは、上記に定義されるとおりである。
【化１４】
2008500326.tif 000016
【０１０１】
式（Ｉ−３）の化合物は同様の又は類似の化合物について化学及び特許文献中に報告される方法と類似の方法により合成されうる（例えば、“Ｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”  Ｎｅｔｈ．  Ａｐｐｌ．，  ＮＬ  ７８０３５８５（１９７８）；Ａｒｍｉｎ  Ｗａｌｓｅｒ，  “Ｉｍｉｄａｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，”  Ｇｅｒ．  Ｏｆｆｅｎ．，  ＤＥ  ２８１３５４９（１９７８）；及びＡｒｍｉｎ  Ｗａｌｓｅｒ  ａｎｄ  Ｒｏｄｎｅｙ  Ｉａｎ  Ｆｒｙｅｒ，  “Ｉｍｉｄａｚｏ［１，５−ａ］［１，５］ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ，”  Ｕ．Ｓ．  ４０８０３２３（１９７８）を参照のこと）。したがって、式（Ｄ）の化合物は約−３０℃〜約１００℃の範囲の温度で、（ニトロアルカンを、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ又はＤＭＦの如き非プロトン有機溶媒中で、リチウムヘキサメチルヂシルアジド、ナトリウムヒドリド、カリウム−ｔ−ブトキシド又はリチウムヂイソプロピルアミドの如き強塩基で処理することにより作出されうる）ニトロアルカンの陰イオンと縮合され、式（Ｊ）の化合物を与える。この化合物は続いて水素の存在下で、パラヂウム、プラチナ又はニッケルの如き金属触媒を用いて還元され、式（Ｋ）の化合物を与える。
【０１０２】
式（Ｋ）の化合物はＲ1ＣＯ−の導入のために好適なアシル化剤、例えば、アシルハライド／塩基又はカルボン酸／カップリング剤（例えば、ＥＤＣｌ、Ｎ，Ｎ−カルボニルヂイミダゾール）でアシル化され、式（Ｌ）の化合物を与え、それはその後標準の脱水環閉鎖条件にかけられ、式（Ｍ）の化合物を与える。式（Ｆ−３）の化合物を与える式（Ｍ）の化合物の酸化は二酸化マンガン又は過マンガン酸カリウムの如き酸化剤を用いて達成される。式（Ｆ−３）の化合物は、スキームＩ中で式（Ｆ−１）の化合物の式（Ｉ−１）の化合物への変換について示される様式と類似の様式で式（Ｉ−３）の化合物に変換されうる。
【０１０３】
当業者に知られる分離及び精製の慣用の方法及び／又は技術は本発明に係る化合物、及びそれに関連するさまざまな中間体を単離するために使用されうる。上記技術は当業者に周知であろう、及び、例えば、全ての型のクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルの如き通常の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化、及びディファレンシャル（すなわち、液体−液体）抽出技術を含みうる。
【０１０４】
本発明に係る化合物は単離され及びそれ自体で又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用されうる。用語「塩」は無機及び有機塩の両方を含む。これらの塩は化合物の最終単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで又は上記化合物を好適な有機又は無機酸又は塩基と別々に反応させ及びそのようにして形成された上記塩を単離することにより調製されうる。中間体の塩は医薬として許容されるものである必要はない。
【０１０５】
本発明に係る化合物の代表的な医薬として許容される酸添加塩は塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酸クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、琥珀酸、マレイン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、蟻酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、パモ酸、パルミチン酸、マロン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、ホウ酸、ヘキサフルオロリン酸、ナフチル酸、グルコヘプトン酸、ラクトビオン酸及びラウリルスルフォン酸塩等を含む。上記化合物の好ましい塩は塩酸塩である。
【０１０６】
塩基で形成される塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の如きアルカリ及びアルカリ土壌金属に基づいた陽イオン、並びにアンモニウム、第四アンモニウム、及び非限定的に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム及びテトラエチルアンモニウムを含む１’、２’又は３’アミン由来陽イオン及びメチルアミン、エチルアミン、ヂメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等に由来する陽イオンを含む。例えば、Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９（１９７７）を参照のこと。
【０１０７】
本発明はまた式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをも含む。本明細書中で使用されるとき、用語「プロドラッグ」はｉｎ  ｖｉｖｏで変換され、式（Ｉ）の化合物又は上記化合物の医薬として許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を生成する化合物を意味する。上記変換は血中での加水分解をとおしてのように、さまざまな機構により起こりうる。プロドラッグの使用の議論はＴ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７；  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９６，  １９，  １１５；ａｎｄ  ｉｎ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３９，  １０により提供される。
【０１０８】
例えば、本発明に係る化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリヂル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ヂメチルアミノエチルの如き）ヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ヂ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル及びピペリヂノ−、ピロリヂノ−又はモルフォリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルの如き基での上記酸基の水素原子の置換により形成されるエステルを含みうる。
【０１０９】
同様に、本発明に係る化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシルの如き基での上記アルコール基の水素原子の置換により形成されうる、ここで、それぞれのα−アミノアシル基は天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生ずるラヂカル）から独立に選ばれる。
【０１１０】
本発明に係る化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグはＲ−カルボニル−；ＲＯ−カルボニル−；（Ｒ’）（Ｒ）Ｎ−カルボニル−、ここで、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル又はベンジルである；又はＲ−カルボニルは天然α−アミノアシル又は天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである；−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’、ここで、Ｙ’はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルである；−Ｃ（ＯＹ0）Ｙ1、ここで、Ｙ0は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、及びＹ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はモノ−Ｎ−又はヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアルキルである；又は−Ｃ（Ｙ2）Ｙ3、ここで、Ｙ2はＨ又はメチルであり、及びＹ3はモノ−Ｎ−又はヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリヂン−１−イル又はピロリヂン−１−イルである；の如き基での上記アミン基における水素原子の置換により形成されうる。
【０１１１】
本発明に係る化合物及びいくつかの中間体の多くは１以上の不斉又はキラル中心（例えば、式（Ｉ）中でＲ3及びＲ4を有するＣ−３炭素原子）を含み、及び上記化合物はそれゆえ異なる立体異性形（例えば、エナンチオマー及びヂアステレオアイソマー）で存在する。本発明に係る化合物の多くはまたアトロピズムを示す。本明細書中で議論される状態の治療において有用な特性を有する又は上記特性を有する化合物の調製において有用な中間体である、本発明に係る中間体及び化合物の全ての立体異性形及びラセミ体及びヂアステレオマー混合物を含むそれらの混合物は本発明の部分を形成する。一般的に、エナンチオマーの１はもう一方のエナンチオマーより生物学的に活性であろう。しかしながら、より活性でないエナンチオマーは、例えば、メタノール中のナトリウムメトキシドの如き強塩基を用いたＣ−３立体中心でのエピマー化によりラセミ混合物に変換されうる。上記ラセミ混合物は続いて分解又はキラルクロマトグラフィーの如き標準の条件を用いてそれぞれのエナンチオマーに分離されうる。さらに、本発明は全ての幾何異性体及びアトロプ異性体を含む。例えば、本発明に係る中間体又は化合物が二重結合又は融合環を含む場合、シス−及びトランス−形の両方、並びに混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【０１１２】
ヂアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は画分結晶化によるように、当業者に周知の方法によりそれらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のヂアステレオアイソマーに分離されうる。エナンチオマーはキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離されうる。それらはまたエナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ酸塩化物の如きキラル補助剤）との反応によりヂアステレオマー混合物に変換し、上記ヂアステレオアイソマーを分離し、及び上記個々のヂアステレオアイソマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことにより分離されうる。
【０１１３】
本発明に係る化合物及び中間体は非溶媒和化及び水、エタノール、イソプロパノール等の如き溶媒との溶媒和化形で存在しうる、及び溶媒和化及び非溶媒和化形の両方は本発明の範囲内に含まれる。本発明に係る方法の局面における使用のための溶媒和物は医薬として許容される溶媒でのものであるべきである。
【０１１４】
本発明に係る化合物及びそのための中間体のいくつかは互変異性を示し、及びそれゆえ、ある条件下で異なる互変異性形で存在しうる。用語「互変異性体」又は「互変異性形」は低エネルギーバリアを介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）はケト−エノール及びイミン−エナミン異性化の如きプロトンの移動を介する相互変換を含む。プロトン互変異性体の特定の例はイミダゾール基であり、そこで、水素は環窒素の間を移動しうる。原子価互変異性体は結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。全ての上記互変異性形（例えば、全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形）は本発明の範囲内である。本明細書中の構造式のいずれかにおける特定の互変異性形の記述はその形に限定されるものと意図されず、全ての互変異性体セットの代表であると意味される。
【０１１５】
本発明はまた式（Ｉ）の化合物又は中間体に同一であるが、１以上の原子が天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換される点で異なる、同位体標識化合物をも含む。本発明に係る中間体又は化合物に導入されうる同位体の例はそれぞれ、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ及び36Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨー素、及び塩素の同位体を含む。上記に挙げられる同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発明に係る化合物、そのプロドラッグ及び前記化合物の及び前記プロドラッグの医薬として許容される塩、水和物及び溶媒和物は本発明の範囲内である。
【０１１６】
本発明に係るある同位体標識化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識されたもの）は化合物及び／又は基質組織分布分析において有用である。トリチウム化（すなわち、3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、2Ｈ）の如きより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性から生ずるある治療的利点（例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性）を提供しうる、及びそれゆえ、いくつかの状況において好まれうる。15Ｏ、13Ｎ、11Ｃ、及び18Ｆの如き陽電子放射同位体は基質受容体占有を調べるための陽電子放射トモグラフィー（ＰＥＴ）研究のために有用である。本発明に係る同位体標識化合物は一般的に、非同位体標識試薬について同位体標識試薬を置換することにより、本明細書中のスキーム中及び／又は実施例中に開示される手順と類似の以下の手順により調製されうる。
【０１１７】
本発明に係る化合物は、例えば、クレシストキニンＡ受容体により調節される疾患、状態及び障害に有用である（例えば、ＣＣＫ−Ａ受容体アゴニスト）。上記疾患、状態及び障害は肥満及び胆石、並びに非肥満超過体重状態及び体重制御又は管理が肥満又は超過体重状態が発展するのを予防するために又はただ最適健康体重を維持するために所望される正常体重状態を含む。また、本発明に係る化合物は高血圧、異常脂肪血症、２型（非インスリン依存性）糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、冠状動脈心疾患、狭心症、うっ血性心不全、卒中、胆石、胆のう炎、胆石症、痛風、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸及び呼吸問題、胆のう疾患、いくつかの型の癌（例えば、子宮内膜、胸、前立腺、及び結腸）及び（うつ病、摂食障害、歪められた体の像及び低い自己尊重の如き）心理学的障害の如き肥満の臨床的続発症又は共存症である疾患、状態及び障害の治療又は予防において有用である。さらに、本発明に係る化合物は体重を減少させること又は食物摂取を減少させることが所望されるいかなる状態の治療においても有用である。
【０１１８】
それゆえ、本発明は動物におけるＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストにより調節される上記疾患、状態及び／又は障害の治療又は予防方法を提供し、それは上記処置の必要のある動物に式（Ｉ）の化合物、好ましくはそれの治療的に有効な量を投与することを含む。
【０１１９】
本発明に係る化合物は一般的に医薬組成物の形態で投与されるであろう。したがって、本発明はまた医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体との混合物の治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、及び動物におけるＣＣＫ−Ａ受容体アゴニストにより調節される疾患、状態及び／又は障害又はその臨床的続発症又は共存症の処置における上記組成物の使用方法をも提供し、それは上記処置の必要のある動物に上記医薬組成物を投与することを含む。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物及びそれらを含む組成物はまた本明細書中に挙げられる治療適用のための医薬の製造においても有用である。
【０１２１】
本発明に係る化合物は１日当たり約０．１ｍｇ〜約３，０００ｍｇの範囲内の投与量値で患者に投与されうる。ヒトのための投与量は一般的に１日当たり約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ；より頻繁には、１日当たり約１ｍｇ〜約４００ｍｇ又は５００ｍｇ；好ましくは、１日当たり約１ｍｇ〜約２００ｍｇ又は２５０ｍｇ；より好ましくは、１日当たり約１ｍｇ〜約７５ｍｇ又は１００ｍｇ；典型的には、１日当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ又は６０ｍｇの範囲内であろう。使用されうる特定の投与量及び投与量範囲は患者の年齢及び体重、投与様式、処置される疾患、状態及び／又は障害の重篤さ、及び投与される化合物の薬理学的活性を含む、いくつかの因子に因る。特定の患者のための投与量範囲及び最適投与量の決定は十分に当業者の技術の範囲内である。
【０１２２】
本発明に係る化合物は本明細書中で挙げられる疾患、状態及び／又は障害又はそれらの共存症の治療のために他の医薬剤と共に使用されうる（ときどき、「組み合わせ」と本明細書中で呼ばれる）。それゆえ、他の医薬剤と共に本発明に係る化合物を投与することを含む治療方法もまた本発明により提供される。
【０１２３】
本発明の組み合わせ局面において使用されうる好適な医薬剤は（リモナバントの如き）カンナビノイド−１（ＣＢ−１）アンタゴニストの如き抗肥満剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及び（ＰＹＹ3-36の如き）ＰＹＹアゴニスト、（シブトラミンの如き）モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用剤、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、（ブロモクリプチンの如き）ドパミン受容体アゴニスト、（米国特許第６，７１６，８１０号中に議論されるものの如き）メラノサイト−刺激ホルモン受容体アナログ、５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニンアンタゴニスト、（テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタットの如き）リパーゼ阻害剤、ボムベシン受容体アゴニスト、神経ペプチド−Ｙ（ＮＰＹ）受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニスト）、甲状腺作用剤、デヒドロエピアンドロステロン、グルココルチコイド受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン−様ペプチド−１受容体アゴニスト、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，  ＮＹ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，  ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）の如き）線毛神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、ニューロメヂンＵ受容体アゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、（ゾニサミドの如き）Ｔ−型カルシウムチャネルブロッカー、（ＰＣＴ特許出願公開公報ＷＯ  ０３／１０１９６３号及びＷＯ  ２００４／０２６３０５号中に議論されるものの如き）オピオイド受容体アンタゴニスト等を含む。
【０１２４】
好ましいＮＰＹ受容体アンタゴニストは米国特許第６，５６６，３６７号；第６，６４９，６２４号；第６，６３８，９４２号；第６，６０５，７２０号；第６，４９５，５５９号；第６，４６２，０５３号；第６，３８８，０７７号；第６，３３５，３４５号及び第６，３２６，３７５号；米国特許出願公開公報第２００２／０１５１４５６号及び第２００３／０３６６５２号及びＰＣＴ特許出願公開公報ＷＯ  ０３／０１０１７５号；ＷＯ  ０３／０８２１９０号及びＷＯ  ０２／０４８１５２号中に示されるスピロ化合物の如きＮＰＹ  Ｙ５受容体アンタゴニストを含む。
【０１２５】
好ましい抗肥満剤はオルリスタット（米国特許第５，２７４，１４３号；第５，４２０，３０５号；第５，５４０，９１７号；及び第５，６４３，８７４号）、シブトラミン（米国特許第４，９２９，６２９号）、ブロモクリプチン（米国特許第３，７５２，８１４号及び第３，７５２，８８８号）、エフェドリン、レプチン、偽エフェドリン、ゾニサミド（米国特許第４，１７２，８９６号）及びペプチドＹＹ3-36又はそのアナログ又は誘導体（米国特許出願公開公報第２００２／０１４１９８５号及びＰＣＴ特許出願公開公報ＷＯ  ０３／０２６５９１号）を含む。全ての上記再引用される引用文献を本明細書中に援用する。
【０１２６】
本発明に係る化合物はまた本明細書中に挙げられる疾患／状態の治療のために他の医薬剤（例えば、ＬＤＬ−コレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤）と共に使用されうる。例えば、本発明に係る化合物は（アトルヴァスタチン、シムヴァスタチン、フルヴァスタチン、プラヴァスタチン、セリヴァスタチン、ロスヴァスタチン又はピタヴァスタチンの如き）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤、スクワレン合成酵素／エポキシダーゼ／サイクラーゼ阻害剤、コレステロール合成阻害剤、（エゼチミブの如き）コレステロール吸収阻害剤、（トルセトラピブの如き）ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤又はフィブレートの如き他のコレステロール低下剤、ニコチン酸、イオン交換樹脂、抗酸化剤、（アヴァシミブ、ＣＳ−５０５（Ｓａｎｋｙｏ）及びエフルシミブの如き）ＡＣＡＴ阻害剤又は胆汁酸封鎖剤と共に使用されうる。本発明の組み合わせ局面の実施において有用な他の医薬剤は胆汁酸再取り込み阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、（Ｎｏｒｖａｓｃ（商標）の如き）抗高血圧剤、抗生物質、（メトフォルミン、プフェンフォルミン又はブフォルミンの如き）抗糖尿病薬、ＰＰＡＲγ活性化剤、（スルフォニル尿素及びグリニドの如き）インスリン分泌促進薬、インスリン、アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）（例えば、ゾポルレスタット）、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＩ）、及びアスピリンの如き抗炎症剤又は好ましくはセレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、ヴァルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、パレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号）、デラコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６９５９０−４１−４）、ロフェコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６２０１１−９０−７）、エトリコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  ２０２４０９−３３−４）又はルミラコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  ２２０９９１−２０−８）の如きシクロオキシゲナーゼ−１（Ｃｏｘ−１）を阻害するより大きな程度でシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）を阻害する抗炎症剤を含む。
【０１２７】
本発明に係る化合物はまた血漿コレステロール値を低下させるようはたらく天然物質と共に投与されうる。これらの天然物質は機能性食品と通常呼ばれ、及び例えば、ニンニク抽出物、Ｈｏｏｄｉａ植物抽出物及びニコチン酸を含む。ニコチン酸の遅延放出形はブランド名Ｎｉａｓｐａｎの下に商業的に入手可能である。ニコチン酸はまたＨＮＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるロヴァスタチンの如き他の治療用剤と共に混合されうる。この組み合わせ治療はＡｄｖｉｃｏｒ（商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）として知られる。
【０１２８】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物はまた抗高血圧剤と共にも使用されうる。好ましい抗高血圧剤はＣａｒｄｉｚｅｍ（商標）、Ａｄａｌａｔ（商標）、Ｃａｌａｎ（商標）、Ｃａｒｄｅｎｅ（商標）、Ｃｏｖｅｒａ（商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（商標）、ＤｙｎａＣｉｒｃ（商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ（商標）、Ｓｕｌａｒ（商標）、Ｔｉａｚａｃ（商標）、Ｖａｓｃｏｒ（商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（商標）、Ｎｉｍｏｔｏｐ（商標）、Ｎｏｒｖａｓｃ（商標）、及びＰｌｅｎｄｉｌ（商標）の如きカルシウムチャネルブロッカー；Ａｃｃｕｐｒｉｌ（商標）、Ａｌｔａｃｅ（商標）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（商標）、Ｌｅｔｅｎｓｉｎ（商標）、Ｍａｖｉｋ（商標）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（商標）、Ｕｎｉｖａｓｃ（商標）、Ｖａｓｏｔｅｃ（商標）及びＺｅｓｔｒｉｌ（商標）の如きアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を含む。
【０１２９】
糖尿病（特にＩＩ型）、インスリン抵抗性、グルコース不耐性等は好ましくは糖尿病の治療において有用な１以上の他の剤（例えば、インスリン）を伴う、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物の投与により処置されうる。
【０１３０】
グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害剤は本発明に係る式（Ｉ）の化合物と共に第二の剤として使用されうる。上記用語グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害剤は、酵素グリコーゲンフォスフォリラーゼにより触媒されるグリコーゲンのグルコース−１−リン酸への生物変換を阻害する化合物をいう。上記グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害活性は本分野において周知の標準の分析により容易に決定される（例えば、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４１（１９９８）２９３４−２９３８）。本明細書中で問題のグリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害剤はＰＣＴ特許出願公開公報ＷＯ  ９６／３９３８４号及びＷＯ  ９６／３９３８５号中に示されるものを含む。上記に引用される引用文献を本明細書中に援用する。
【０１３１】
アルドース還元酵素阻害剤もまた本発明の組み合わせ局面の実施において有用である。これらの化合物は、酵素アルドース還元酵素により触媒されるグルコースのソルビトールへの生物変換を阻害する。アルドース還元酵素阻害は標準の分析により容易に決定される（例えば、Ｊ．  Ｍａｌｏｎｅ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ２９：８６１−８６４（１９８０）  “Ｒｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，  ａｎ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ”，  本明細書中に援用する）。さまざまなアルドース還元酵素阻害剤は当業者に知られる。上記に引用される引用文献を本明細書中に援用する。
【０１３２】
ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は本発明に係る式（Ｉ）の化合物と共に使用されうる。上記用語ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼにより触媒されるソルビトールのフルクトースへの生物変換を阻害する化合物をいう。上記ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤活性は本分野において周知の標準の分析の使用により容易に決定される（例えば、Ａｎａｌｙｔ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０００）２８０：３２９−３３１）。問題のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は米国特許第５，７２８，７０４号及び第５，８６６，５７８号中に開示されるものを含む。上記に引用される引用文献を本明細書中に援用する。
【０１３３】
グルコシダーゼ阻害剤は本発明の組み合わせ局面において使用されうる。上記化合物はアミラーゼ又はマルターゼの如きグリコシド加水分解酵素による複合体炭水化物の生体使用可能単糖、例えば、グルコースへの酵素加水分解を阻害する。特に高い値の炭水化物摂取後のグルコシダーゼの速い代謝活性は食物性の高血糖状態をもたらし、それは、脂肪又は糖尿病患者において、高められたインスリン分泌、増大した脂肪合成及び脂肪分解における減少を引き起こす。上記高血糖後、増加された存在するインスリン値のために低血糖がしばしば起こる。さらに、胃内に残るキームスは胃液の生成を促進し、それは胃炎又は十二指腸潰瘍の発展を開始する又は好むことが知られる。したがって、グルコシダーゼ阻害剤は胃を通る炭水化物の通過を加速すること及び小腸からのグルコース吸収を阻害することにおいて利用性を有することが知られる。さらに、炭水化物の脂肪組織の脂質への変換及び続く食物性脂肪の脂肪組織沈積物への組み込みはしたがって減少され又は遅延され、及びそれらから生ずる有害な異常を減少させる又は予防する付随的利益がある。上記グルコシダーゼ阻害活性は標準の分析にしたがって当業者により容易に決定される（例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９）８：４２１４、本明細書中に援用する）。
【０１３４】
一般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤はアミラーゼ阻害剤を含む。アミラーゼ阻害剤はデンプン又はグリコーゲンのマルトースへの酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。上記アミラーゼ阻害活性は標準の分析の使用により容易に決定される（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９５５）１：１４９、本明細書中に援用する）。上記酵素分解の阻害はグルコース及びマルトースを含む生体使用可能糖の量、及びそれらから生ずる付随する有害状態を減少させることにおいて有益である。
【０１３５】
好ましいグルコシダーゼ阻害剤はアカルボース、アヂポシン、ヴォグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート、トレスタチン、プラヂミシン−Ｑ及びサルボスタチンを含む。グルコシダーゼ阻害剤アカルボース及びそれに関連するさまざまなアミノ糖誘導体はそれぞれ、米国特許第４，０６２，９５０号及び第４，１７４，４３９号中に開示される。グルコシダーゼ阻害剤アヂポシンは米国特許第４，２５４，２５６号中に開示される。グルコシダーゼ阻害剤ヴォグリボース、３，４−ヂデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール、及びそれに関連するさまざまなＮ−置換偽アミノ糖は米国特許第４，７０１，５５９号中に開示される。グルコシダーゼ阻害剤ミグリトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリヂントリオール、及びそれに関連するさまざまな３，４，５−トリヒドロキシピペリヂンは米国特許第４，６３９，４３６号中に開示される。グルコシダーゼ阻害剤エミグリテート、エチルｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリヂノ］エトキシ］−ベンゾエート、それに関連するさまざまな誘導体及びそれらの医薬として許容される酸添加塩は米国特許第５，１９２，７７２号中に開示される。グルコシダーゼ阻害剤ＭＤＬ−２５６３７、２，６−ヂデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノ−シル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連するさまざまなホモヂサッカライド及びそれらの医薬として許容される酸添加塩は米国特許第４，６３４，７６５号中に開示される。グルコシダーゼ阻害剤カミグリボース、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリヂノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドセスキ水和物、それに関連するデオキシ−ノジリマイシン誘導体、それらのさまざまな医薬として許容される塩及びそれらの調製のための合成方法は米国特許第５，１５７，１１６号及び第５，５０４，０７８号中に開示される。グリコシダーゼ阻害剤サルボスタチン及びそれに関連するさまざまな偽サッカライドは米国特許第５，０９１，５２４号中に開示される。全ての上記に引用される引用文献を本明細書中に援用する。
【０１３６】
本明細書中で問題のアミラーゼ阻害剤は米国特許第４，４５１，４５５号、米国特許第４，６２３，７１４号（ＡＩ−３６８８及びそれに関連するさまざまな環状ポリペプチド）及び米国特許第４，２７３，７６５号（トレスタチンＡ、トレスタチンＢ及びトレスタチンＣの混合物から成るトレスタチン、及びそれに関連するさまざまなトレハロース含有アミノ糖）中に開示される。全ての上記に引用される引用文献を本明細書中に援用する。
【０１３７】
追加の医薬剤の投与量は一般的に処置される患者の健康、所望される処置の程度、存在する場合、同時治療の性質及び種類、及び処置の頻度及び所望される効果の性質を含む、いくつかの因子に因る。一般的に、追加の医薬剤の投与量範囲は１日当たり個人の体重キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１日当たり個人の体重キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内である。しかしながら、一般的な投与量範囲におけるいくらかの変動性はまた処置される患者の年齢及び体重、意図される投与経路、投与される特定の抗肥満剤等に因り必要とされうる。投与量範囲及び特定の患者のための最適投与量の決定はまた本開示の利益を有する当業者の能力の十分に範囲内である。
【０１３８】
本発明に係る治療方法にしたがって、本発明に係る化合物又は組み合わせは、好ましくは医薬組成物の形態で、上記治療の必要のある患者に投与される。本発明の組み合わせ局面において、本発明に係る化合物及び他の医薬剤（単数又は複数）は別々に又は両方を含む医薬組成物で投与されうる。上記投与は経口であることが一般的に好ましい。
【０１３９】
本発明に係る化合物及び少なくとも１の他の医薬剤の組み合わせが共に投与されるとき、上記投与は連続した時間で又は同時でありうる。薬物の組み合わせの同時投与は一般的に好ましい。連続投与のために、本発明に係る化合物及び追加の医薬剤はどんな順序でも投与されうる。上記投与は経口であることが一般的に好ましい。上記投与は経口で及び同時であることが特に好ましい。本発明に係る化合物及び追加の医薬剤が連続投与されるとき、それぞれの投与は同じ又は異なる方法によりうる。
【０１４０】
したがって、本発明に係る化合物又は組み合わせは慣用の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋内又は皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局所（例えば、粉末、軟膏、クリーム、スプレイ又はローション）、頬側又は鼻の投与形態（例えば、スプレイ、滴又は吸入剤）で別々に又は共に患者に投与されうる。
【０１４１】
本発明に係る化合物又は組み合わせは一般的に本分野において知られる及び意図される投与経路及び標準の医薬の実施について選択される１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体との混合物で投与されるであろう。本発明に係る化合物又は組み合わせは所望の投与経路及び治療的要求に合った放出プロファイルの特異性に因り即時−、遅延−、調節−、維持−、拍動性−又は制御−放出投与形態を提供するよう調合されうる。
【０１４２】
上記医薬組成物は一般的に上記組成物の約１（重量）％〜約７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の範囲内の、通常約１％、２％又は３％〜約５０％、６０％又は７０％の範囲内の、より頻繁には約１％、２％又は３％〜約２５％、３０％又は３５％の如き５０％未満の範囲内の量の本発明に係る化合物又は組み合わせを含む。
【０１４３】
特定の量の活性化合物を含むさまざまな医薬組成物の調製方法は当業者に知られる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  ＭＤ，  ２０th  ｅｄ．  ２０００を参照のこと。
【０１４４】
非経口注入のために好適な組成物は一般的に医薬として許容される滅菌水性又は非水性溶液、分散物、懸濁物又はエマルジョン、及び滅菌注入可能溶液又は分散物への再構築のための滅菌粉末を含む。（溶媒及び媒体を含む）好適な水性及び非水性担体又は希釈剤の例は水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、オリーブ油の如き植物油を含むトリグリセリド、及びオレイン酸エチルの如き注入可能有機エステルを含む。好ましい担体はＣｏｎｄｅａ  Ｖｉｓｔａ  Ｃｏ．，  Ｃｒａｎｆｏｒｄ，  ＮＪ．から入手可能なＭｉｇｌｙｏｌ（商標）ブランドのグリセリン又はプロピレングリコールを伴うカプリル酸／カプリン酸エステル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８４０）である。適切な流動性は、例えば、レシチンの如きコーティングの使用により、分散物の場合必要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持されうる。
【０１４５】
非経口注入のためのこれらの組成物はまた保存、浸潤、乳化、及び分散剤の如き賦形剤をも含みうる。上記組成物の微生物汚染の予防はさまざまな抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等で達成されうる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むこともまた所望されうる。注入可能医薬組成物の延長された吸収は吸収を遅延させることができる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によりもたらされうる。
【０１４６】
経口投与のための固体投与形態はカプセル、錠剤、チューズ、ロゼンジ、ピル、粉末、及び多粒子調製物（顆粒）を含む。上記固体投与形態において、本発明に係る化合物又は組み合わせは少なくとも１の不活性賦形剤、希釈剤又は担体と混合される。好適な賦形剤、希釈剤又は担体はクエン酸ナトリウム又はリン酸ヂカルシウムの如き物質及び／又は（ａ）充填剤又は増量剤（例えば、（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．からＡｖｉｃｅｌ（商標）として入手可能な）微晶質セルロース、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、珪酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ−サイクロデキストリン、ベータ−サイクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム等）；（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアガム、エチルセルロース、ポリヴィニルアルコール、プルラン、前ゼラチン化デンプン、アガー、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリヴィニルピロリドン、スクロース、アカシア等）；（ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール等）；（ｄ）崩壊剤（例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかの珪酸塩複合体、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、（Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ．からＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）として入手可能な）デンプングリコール酸ナトリウム、クロス結合ポリヴィニルピロリドン、（Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）として入手可能な）クロスカルメロースナトリウムＡ−型、ポリアクリリンカリウム（イオン交換樹脂）等）；（ｅ）溶液抑制剤（例えば、パラフィン等）；（ｆ）吸収加速剤（例えば、第四アンモニウム化合物等）；（ｇ）浸潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイト等）；及び／又は（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、水素化キャスター油、脂肪酸のスクロースエステル、ヂメチルポリシロキサン、微晶質蝋、黄色蜜蝋、白色蜜蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等）を含む。カプセル及び錠剤の場合、上記投与形態はまた緩衝剤をも含みうる。
【０１４７】
同様の型の固体組成物はまたラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等の如き賦形剤、希釈剤又は担体を用いた軟らかい又は硬い充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用されうる。
【０１４８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、及び顆粒の如き固体投与形態は、腸溶性コーティング及び本分野において周知の他のものの如き、コーティング及びシェルで調製されうる。それらはまた不透明化剤をも含みうる、及びまたそれらが本発明に係る化合物及び／又は追加の医薬剤を遅延様式で放出するような組成物でもありうる。使用されうる埋め込み組成物の例は重合体物質及び蝋である。上記薬物はまた、適切な場合、１以上の上記に挙げられる賦形剤、希釈剤又は担体を含む、マイクロカプセル化形態でもありうる。
【０１４９】
錠剤のために、上記活性剤は典型的に上記調剤の５０（重量）％未満、例えば、５％又は２．５％の如き約１０重量％未満を含むであろう。上記調剤の大部分は充填剤、崩壊剤、潤滑剤及び場合により香味剤の如き賦形剤、希釈剤又は担体を含む。これらの賦形剤の組成物は本分野において周知である。しばしば、上記充填剤／希釈剤は２以上の以下の成分：微晶質セルロース、マンニトール、ラクトース（どんな／全ての型）、デンプン、及びリン酸ヂカルシウムの混合物を含むであろう。上記賦形剤、希釈剤又は担体混合物は典型的に上記調剤の約９８％未満、及び好ましくは約９５％未満、例えば、約９３．５％を含む。好ましい崩壊剤はＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）、デンプン及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。存在するとき、崩壊剤は通常上記調剤の約１０％未満又は約５％未満、例えば、約３％を含むであろう。存在するとき、潤滑剤は通常上記調剤の約５％未満又は約３％未満、例えば、約１％を含むであろう。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１５０】
錠剤は標準の錠剤化プロセス、例えば、直接圧縮又は湿性、乾燥又は融解粒状化、融解凝結プロセス及び押し出し成形により製造されうる。上記錠剤核は一又は多層でありうる、及び本分野において知られる適切な保護膜でコーティングされうる。
【０１５１】
経口投与のための液体投与形態は医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ、及びエリキシル剤を含む。本発明に係る化合物又は組み合わせに加えて、上記液体投与形態は水又は他の溶媒の如き本分野において通常使用される不活性賦形剤、希釈剤又は担体、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ヂメチルフォルムアミド、油（例えば、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、キャスター油、ゴマ種油等）、（ＣＯＮＤＥＡ  Ｖｉｓｔａ  Ｃｏ．，  Ｃｒａｎｆｏｒｄ，  ＮＪ．から入手可能な）Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）、グリセロール、テトラヒドロフルフリールアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物等の如き可溶化剤及び乳化剤を含みうる。
【０１５２】
上記不活性賦形剤、希釈剤又は担体に加えて、上記組成物はまた浸潤、乳化及び／又は懸濁剤及び甘味、香味及び／又は香剤をも含みうる。
本発明に係る化合物又は組み合わせの経口液体形態は、上記活性化合物が完全に溶解される溶液を含む。溶媒の例は経口投与に好適な全ての医薬として先例の溶媒、特に本発明に係る化合物が優れた溶解性を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油及びグリセリル−及びグリセリドに基づいた系を含む。グリセリル−及びグリセリド−に基づいた系は、例えば、以下のブランドの製品（及び対応するジェネリック製品）：Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５  ＥＰ（グリセリルトリカプリル酸塩／カプリン酸塩、Ａｂｉｔｅｃ，  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  ＯＨから）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（中鎖トリグリセリド、Ｃｒｏｄａ，  Ｃｏｗｉｃｋ  Ｈａｌｌ，  ＵＫから）又はＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（中鎖トリグリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）５００Ｐ（グリセリル三酢酸塩、すなわち、トリアセチン、Ａｂｉｔｅｃから）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（中鎖モノ−及びヂグリセリド、Ａｂｉｔｅｃから）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ，  Ｃｒａｎｆｏｒｄ  ＮＪから）、Ｍｙｇｙｏｌ（商標）８２９（カプリル酸／カプリン酸／琥珀酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａから）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８４０（プロピレングリコールヂカプリル酸／ヂカプリン酸、Ｃｏｎｄｅａから）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ（オレオイルマクロゴル−６グリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）及びＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５−１（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから）を含みうる。特に興味深いものは中鎖（約Ｃ8〜Ｃ10）トリグリセリド油である。これらの溶媒はしばしば上記組成物の大部分、すなわち、約５０％超、通常約８０％超、例えば、約９５％、９７％又は９９％を構成する。他の賦形剤、希釈剤又は担体はまた主に味マスク剤、嗜好及び香味剤、抗酸化剤、安定化剤、質感及び粘性調節剤、可溶化剤等として溶媒を伴って含まれうる。
【０１５３】
本発明に係る化合物又は組み合わせに加えて、懸濁物はさらに懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー、及びトラガカント又はこれらの物質の混合物等の如き賦形剤、希釈剤又は担体を含みうる。
【０１５４】
直腸の又は膣の投与のための組成物は好ましくは本発明に係る化合物又は組み合わせを、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、及びそれゆえ直腸又は膣腔内で融解し、それにより上記活性成分（単数又は複数）を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤蝋の如き好適な非刺激性賦形剤、希釈剤又は担体と混合することにより調製されうる坐剤を含む。
【０１５５】
本発明に係る化合物又は組み合わせの局所投与のための投与形態は軟膏、クリーム、ローション、粉末及びスプレイを含む。上記薬物は医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体、及び必要とされ又は所望されうる保存剤、緩衝剤又は駆出剤と混合される。
【０１５６】
本発明に係る化合物のいずれについても、水中にあまり溶けない、例えば、約１μｇ／ｍＬ未満なので、上記に議論される中鎖トリグリセリド油の如き可溶化非水性溶媒中の液体組成物は好ましい投与形態である。スプレイ乾燥プロセスにより形成される分散物を含む、固体非晶質分散物もまたあまり溶けない本発明に係る化合物のための好ましい投与形態である。「固体非晶質分散物」により、上記あまり溶けない化合物の少なくとも一部が非晶質形であり、及び水溶性重合体中に分散される固体物質が意味される。「非晶質」により、上記あまり溶けない化合物は結晶でないことが意味される。「結晶」により、上記化合物はそれぞれの次元において少なくとも１００の繰り返し単位の３次元における長い範囲の秩序を示すことが意味される。したがって、上記用語非晶質は本質的に秩序を有しない物質のみでなく、いくらかの小程度の秩序を有しうるが上記秩序が３次元未満である及び／又は単に短い距離にわたる物質をも含むと意図される。非晶質物質は粉末ｘ−線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲ又はディファレンシャルスキャニングカロリメトリー（ＤＳＣ）の如き熱技術の如き、本分野において知られる技術により特徴付けられうる。
【０１５７】
好ましくは、上記固体非晶質分散物中のあまり溶けない化合物の少なくとも大部分（すなわち、少なくとも約６０ｗｔ％）は非晶質である。上記化合物は、比較的純粋な非晶質ドメイン又は領域で、上記重合体をとおして均一に分布された化合物の固体溶液又はそれらの中間にあるこれらの状態又はそれらの状態の組み合わせとして、上記固体非晶質分散物内に存在しうる。好ましくは、上記固体非晶質分散物は実質的に均一であり、そのため上記非晶質化合物は上記重合体をとおして可能な限り均一に分散される。本明細書中で使用されるとき、「実質的に均一」は、上記固体非晶質分散物内の比較的純粋な非晶質ドメイン又は領域中に存在する上記化合物の画分が、薬物の総量の約２０ｗｔ％未満、及び好ましくは約１０ｗｔ％未満の次数で、比較的小さいことを意味する。
【０１５８】
上記固体非晶質分散物中における使用のために好適な水溶性重合体は、それらが上記あまり溶けない化合物と悪い様式で化学的に反応せず、医薬として許容され、及び生理学的に関連するｐＨ（例えば、１〜８）で水溶液中に少なくともいくらかの可溶性を有するという意味で、不活性であるべきである。上記重合体は中性又はイオン化可能でありうる、及び１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部にわたり少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶性を有するべきである。
【０１５９】
本発明での使用のために好適な水溶性重合体はセルロース性又は非セルロース性でありうる。上記重合体は水溶液中で中性又はイオン化可能でありうる。これらのうち、イオン化可能及びセルロース性重合体は好ましく、及びイオン化可能セルロース性重合体はより好ましい。
【０１６０】
例示的な水溶性重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸琥珀酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロース酢酸フタル酸塩（ＣＡＰ）、セルロース酢酸トリメリト酸塩（ＣＡＴ）、ポリヴィニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、酸化エチレン及び酸化プロピレンのブロック共重合体（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても知られる）、及びそれらの組み合わせを含む。特に好ましい重合体はＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、及びそれらの組み合わせを含む。最も好ましいものはＨＰＭＣＡＳである。その開示を本明細書中に援用する、欧州特許出願公開公報０  ９０１  ７８６  Ａ２を参照のこと。
【０１６１】
上記固体非晶質分散物は、上記あまり溶けない化合物の少なくとも大部分（少なくとも６０％）が非晶質状態であることをもたらす、固体非晶質分散物を形成するためのプロセスにしたがって調製されうる。上記プロセスは機械的、熱及び溶媒プロセスを含む。例示的な機械的プロセスは製粉及び押し出し成形を含む；融解プロセスは高温融合、溶媒調節融合及び融解凝結プロセスを含む；及び溶媒プロセスは非溶媒沈殿、スプレイコーティング及びスプレイ乾燥を含む。例えば、その適当な開示を本明細書中に援用する、以下の米国特許：押し出し成形プロセスによる分散物の形成を示す、第５，４５６，９２３号及び第５，９３９，０９９号；製粉プロセスによる分散物の形成を示す、第５，３４０，５９１号及び第４，６７３，５６４号；及び融解凝結プロセスによる分散物の形成を示す、第５，７０７，６４６号及び第４，８９４，２３５号を参照のこと。好ましいプロセスにおいて、上記固体非晶質分散物は欧州特許出願公開公報第０  ９０１  ７８６  Ａ２号中に開示されるように、スプレイ乾燥により形成される。このプロセスにおいて、上記化合物及び重合体はアセトン又はメタノールの如き溶媒中に溶解される、及び上記溶媒はその後スプレイ乾燥により上記溶液から速く除去され、固体非晶質分散物を形成する。上記固体非晶質分散物は所望のように、上記化合物の約９９ｗｔ％まで、例えば、１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％又は９８ｗｔ％を含むよう調製されうる。
【０１６２】
上記固体分散物は上記投与形態それ自体として使用されうる又はそれはカプセル、錠剤、溶液又は懸濁物の如き他の投与形態の調製において製造−使用−製品（ＭＵＰ）としてはたらきうる。水性懸濁物の例は２％ポリソルベート−８０中に２．５ｍｇ／ｍＬの化合物を含む１：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦスプレイ乾燥分散物の水性懸濁物である。錠剤又はカプセルにおける使用のための固体分散物は一般的に、典型的に上記投与形態中に見られる他の賦形剤又は補助剤と混合されるであろう。例えば、カプセルのための例示的な充填剤は２：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦスプレイ乾燥分散物（６０％）、ラクトース（即時流動）（１５％）、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ(R)−１０２）（１５．８％）、ナトリウムデンプン（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）及びステアリン酸マグネシウム（１％）を含む。
【０１６３】
上記ＨＰＭＣＡＳ重合体はそれぞれＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  ＬＴＤ，  Ｔｏｋｙｏ，  ＪａｐａｎからのＡｇｏａｔ(R)−ＬＦ、Ａｇｏａｔ(R)−ＭＦ及びＡｇｏａｔ(R)−ＨＦとして低、中、及び高グレードで入手可能である。より高いＭＦ及びＨＦグレードは一般的に好ましい。
【０１６４】
適用のための医薬組成物は薬物を投与するために使用される方法に因りさまざまな方法で包装されうる。一般的に、分配のための物品は適切な形態の医薬調剤をその中に入れた容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、及び瓶（プラスティック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスティック袋、金属シリンダー等の如き材料を含む。上記容器はまた上記包装の内容物への無分別なアクセスを防ぐためのいたずら防止組立てをも含みうる。さらに、上記容器は上記容器の内容物を示すラベルをその上に有する。上記ラベルはまた適切な警告をも含みうる。
【０１６５】
獣医学的医薬における使用
以下の節は非ヒト動物のために有用な例示的な調剤、投与形態等を示す。本発明に係る化合物及び本発明に係る化合物と抗肥満剤の組み合わせの投与は経口で又は非経口で実施されうる。
【０１６６】
本発明に係る化合物又は本発明に係る化合物と抗肥満剤の組み合わせの量は、有効な用量が受容されるように投与される。一般的に、動物に経口で投与される毎日の用量は約０．０１〜約１，０００ｍｇ／体重ｋｇ、例えば、約０．０１〜約３００ｍｇ／体重ｋｇ又は約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ又は約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ又は約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ又は約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ又は約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇである。
【０１６７】
便利なことに、本発明に係る化合物（又は組み合わせ）は治療的投与量の化合物が毎日の水供給と共に摂取されるように、飲料水中で運ばれうる。上記化合物は、好ましくは（水溶性塩の水溶液の如き）液体水溶性濃縮物の形態で、飲料水中に直接的に計測されうる。
【０１６８】
便利なことに、本発明に係る化合物（又は組み合わせ）はまた、そのまま又はプレミックス又は濃縮物とも呼ばれる動物食餌サプリメントの形態で、食餌に直接的に添加されうる。賦形剤、希釈剤又は担体中の上記化合物のプレミックス又は濃縮物は食餌中の上記剤の含有のためにより通常に使用される。好適な賦形剤、希釈剤又は担体は水、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコシ穂軸ミール及びコーンミールの如きさまざまなミール、糖蜜、尿素、骨ミール、及び家禽食餌中で通常使用されるものの如き鉱物混合物の如き、所望の、液体又は固体である。特に有効な賦形剤、希釈剤又は担体はそれぞれの動物食餌それ自体；すなわち、少量の上記食餌である。上記担体はプレミックスが配合される最終食餌中での上記化合物の均一な分布を促進する。好ましくは、上記化合物はプレミックスに、続いて食餌に徹底的に配合される。この点において、上記化合物は大豆油、トウモロコシ油、綿実油等の如き好適な油性媒体中に又は揮発性有機溶媒中に分散され又は溶解され、及びその後上記担体と配合されうる。上記最終食餌中の化合物の量は所望の値の化合物を得るように適切な割合のプレミックスを上記食餌と配合することにより調節されうるので、上記濃縮物中の化合物の割合は広く変化することができることが理解されるであろう。
【０１６９】
高有効性濃縮物は、動物への直接的な給餌のために好適な濃縮サプリメントを作出するために、上記に示されるような大豆油ミール及び他のミールの如きタンパク質性担体と共に食餌製造業者により配合されうる。上記の場合、動物は通常の食餌を消費することを許容される。あるいは、上記濃縮サプリメントは治療的に有効な値の本発明に係る化合物を含む栄養的にバランスの取れた最終食餌を作出するよう上記食餌に直接的に添加されうる。上記混合物は均一性を確実にするために、ツインシェル配合器中でのように、標準の手順により徹底的に配合される。
【０１７０】
上記サプリメントが上記食餌の表面ドレッシングとして使用される場合、それは上記ドレッシングされた食餌の表面にわたる上記化合物の分布の均一性を確実にすることをそのように助ける。
【０１７１】
赤身肉沈積を増大させるために及び赤身肉対脂肪の割合を改善するために有効な飲料水及び食餌は一般的に本発明に係る化合物を十分な量の動物食餌と混合し、上記食餌又は水中に約１０-3〜約５００ｐｐｍの化合物を提供することにより調製される。
【０１７２】
好ましく投薬されたブタ、ウシ、ヒツジ及びヤギ食餌は一般的に食餌トン当たり約１〜約４００グラムの本発明に係る化合物（又は組み合わせ）を含み、これらの動物のための最適量は通常食餌トン当たり約５０〜約３００グラムである。
【０１７３】
好ましい家禽及び家畜ペット食餌は通常食餌トン当たり約１〜約４００グラム及び好ましくは約１０〜約４００グラムの本発明に係る化合物（又は組み合わせ）を含む。
【０１７４】
本発明に係る化合物は非経口で動物に投与されうる。ペレット又は標準の注入可能溶液又は懸濁物は非経口投与のために有用である。一般的に、非経口投与は上記動物に約０．０１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の上記薬物を提供するために十分な量の本発明に係る化合物（又は組み合わせ）の注入を含む。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及び家畜ペットのために好ましい投与量は約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の薬物の範囲内である。
【０１７５】
本発明に係る化合物（又は組み合わせ）はペレットの形態で調製され、及び通常赤身肉沈積における増大及び赤身肉対脂肪の割合における改善が求められる動物の頭部又は耳の皮膚下に、インプラントとして投与されうる。
【０１７６】
有効な量の本発明に係る化合物、医薬組成物又は組み合わせを含むペレットは本発明に係る化合物又は組み合わせを炭素蝋、カムバ蝋等の如き希釈剤と混合することにより調製されうる、及びステアリン酸マグネシウム又はカルシウムの如き潤滑剤は上記ペレット化プロセスを改善するために添加されうる。
【０１７７】
１超のペレットが、所望される赤身肉沈積における増大及び赤身肉対脂肪の割合における改善を提供するであろう所望の用量値を達成するために動物に投与されうることがもちろん認識される。さらに、インプラントはまた動物体内で適切な薬物値を維持するために動物処置期間中定期的になされうる。
【０１７８】
本発明に係る化合物はまたヒトに使用されるのと同じ投与形態、例えば、錠剤、カプセル、溶液、懸濁物、ペースト、粉末等で、非ヒト動物、例えば、イヌ、ネコ及びウマの如きペット動物、及び食料源動物に経口で投与されうる。
【０１７９】
ペースト調剤はピーナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油等の如き医薬として許容される油中に上記薬物を分散させることにより調製されうる。
【０１８０】
本発明はいくつかの有益な獣医学的特徴を有する。細身を増大させる及び／又はペット動物から所望されない脂肪をとることを望むペットの所有者又は獣医学者のために、本発明はこれが達成されうる方法を提供する。家禽、ウシ及びブタ飼育者のために、本発明に係る方法の利用は食肉産業でより高い売値で売れるより細身の動物を作出する。
【０１８１】
本発明の態様は以下の実施例により例示される。しかしながら、その他の変形は当業者に知られ又は本開示に照らして明らかであろうから、本発明の態様はこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【０１８２】
本発明の態様は以下の実施例により例示される。しかしながら、その他の変形は当業者に知られ又は本開示に照らして明らかであろうから、本発明の態様はこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１８３】
実施例
別段の定めなき限り、出発物質は一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｆａｉｒｌａｗｎ，  ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｌｔｄ．  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ）、及びＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  （Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）の如き商業的源から入手可能である又は容易に入手可能な物質から当業者に知られる方法を用いて調製されうる。
【０１８４】
一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルは室温でそれぞれ４００及び５００ＭＨｚ  1Ｈで（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＣＡから入手可能な）Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００上で記録された。化学シフトは内部リファレンスとしての残留溶媒に比較したパーツパーミリオン（δ）で表される。ピーク形は以下のように示される：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、ブロード一重項；ｖ  ｂｒ  ｓ、ベリーブロード一重項；ｂｒ  ｍ、ブロード多重項。いくつかの場合、代表的な1Ｈ  ＮＭＲピークのみが与えられる。
【０１８５】
マススペクトルはポジティブ及びネガティブ気圧化学イオン化（ＡＰｃＩ）スキャンモードを用いて直接フロー分析により記録された。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドリングシステムで装備されたＷａｔｅｒｓ  ＡＰｃＩ／ＭＳモデルＺＭＤマススペクトロメーターが実験を行うために使用された。
【０１８６】
マススペクトロメトリー分析はまたクロマトグラフィー分離のためのＲＰ−ＨＰＬＣ勾配法によっても得られた。分子量同定はポジティブ及びネガティブエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）スキャンモードによって記録された。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドリングシステム（Ｇｉｌｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，  ＷＩ）及びＨＰ  １１００  ＤＡＤ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）で装備されたＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＥＳＩ／ＭＳモデルＺＭＤ又はＬＣＺマススペクトロメーター（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．，  Ｍｉｌｆｏｒｄ，  ＭＡ）が実験を行うために使用された。
塩素又は臭素を含むイオンの強度が示される場合、予想される強度率が観察された（35Ｃｌ／37Ｃｌを含むイオンについて約３：１及び79Ｂｒ／81Ｂｒを含むイオンについて１：１）、及びより低いマスイオンのみが与えられる。光学回旋は示される温度でナトリウムＤ線（ラムダ＝５８９ｎｍ）を用いて（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，  ＭＡから入手可能な）ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１ポーラリメーター上で決定された、及び以下のように報告される：［α］D温度、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍＬ）、及び溶媒。
【０１８７】
カラムクロマトグラフィーはガラスカラム中の、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ，  Ｉｎｃ．，  Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，  ＵＳＡ）中の又は低窒素圧下のＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いた、Ｂａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ、Ｊ．Ｔ．  Ｂａｋｅｒ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，  ＮＪ）又はＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標），  Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，  ＮＪ）で行われた。ラヂアルクロマトグラフィーはＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（商標）（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて行われた。選択された精製はＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙを用いて行われた。キラル分離はＣｈｉｒｌａｐａｋ  ＡＤ，（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いて行われた。「エナンチオマー１」又は「エナンチオマー２」という引用は単に上記化合物がカラムから溶離する順序をいう。
【０１８８】
以下の議論において、いくつかの通常の略語及び頭字語が使用されており、以下のものを含む：ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＭＡＰ（４−ヂメチルアミノピリヂン）、ＤＭＦ（ヂメチルフォルムアミド）、Ｅｔ2Ｏ（ヂエチルエーテル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミン）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルヂシラザン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（トリアセトキシボロヒドリドナトリウム）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルヂシラザン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０１８９】
実施例１（Ａ）
２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドの調製
【化１５】
2008500326.tif 000017
段階Ａ：２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−アセトアミド（調製１１）（１５０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（６１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液にピペリヂン（１００μＬ）を添加した。上記反応容器をトルエン及び４Å分子ふるいを含むＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで装備し、及び還流で２４時間加熱した。上記溶液を室温まで冷却し、及び水で希釈した。上記水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、及び混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物を中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製し、１５８ｍｇの２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを得た。ＭＳ  ６２８．３（Ｍ＋１）、６２６．２（Ｍ−１）。
【０１９０】
段階Ｂ：（２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（１５８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に蟻酸アンモニウム（４６３ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）及び木炭上の１０％パラヂウム（１１２ｍｇ）を添加した。上記反応を還流で２４時間加熱した。上記懸濁物を熱いままろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨ（３×）で及びＣＨ2Ｃｌ2（３×）ですすいだ。混合した有機ろ過物を濃縮させ、及び上記残留物を中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中の８％ＭｅＯＨ）で溶離して精製し、１１０ｍｇの２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを得た。
【化１６】
2008500326.tif 000018
【０１９１】
実施例１（Ｂ）
（−）２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドの調製
【化１７】
2008500326.tif 000019
段階Ａ：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−アセトアミド（調製１１）（２９３ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（１０６ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）と縮合した。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は２８６ｍｇの２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを作出した。
【化１８】
2008500326.tif 000020
【０１９２】
段階Ｂ：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ｂについて示される手順にしたがって、２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（２７６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を還元し、及び中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ）で溶離して精製し、８６ｍｇの２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドをラセミ混合物として得た。
【化１９】
2008500326.tif 000021
【０１９３】
段階Ｃ：（−）２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド、エナンチオマー１
段階Ｂのラセミ生成物、２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（２１７ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（５ｃｍ×５０ｃｍ）を用いた高圧クロマトグラフィーにより８５ｍＬ／分の流速を用いてＥｔＯＨ中のヘプタン（７５：１２）で溶離して、そのエナンチオマーに分離し、７．０４分のリテンション時間を有するエナンチオマー１を得た。上記エナンチオマーをＥｔＯＡｃ中に溶解し、及び上記有機層を水（１×）及び塩水（１×）で洗浄した。上記有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、８５ｍｇの２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（エナンチオマー１）を得た。
【化２０】
2008500326.tif 000022
【０１９４】
実施例１（Ｃ）
２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドの調製
【化２１】
2008500326.tif 000023
段階Ａ：２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−アセトアミド（調製１１）（１２０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（４８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）と縮合した。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2中の１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中の７％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は８５ｍｇの２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを作出した。ＭＳ  ６２８．８（Ｍ＋１）、６２６．４（Ｍ−１）。
【０１９５】
段階Ｂ：２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ｂについて示される手順にしたがって、２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（８５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を還元し、及び中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中の９％ＭｅＯＨ）で溶離して精製し、４２ｍｇの２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを得た。
【化２２】
2008500326.tif 000024
【０１９６】
実施例１（Ｄ）
２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドの調製
【化２３】
2008500326.tif 000025
段階Ａ：２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、２−（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（調製８（Ａ））（９０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（３２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）と縮合した。溶媒勾配（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は７２．５ｍｇの２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを作出した。
【化２４】
2008500326.tif 000026
【０１９７】
段階Ｂ：２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ｂについて示される手順にしたがって、２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（７２．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を還元した。溶媒勾配（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は１９．７ｍｇの２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを作出した。
【化２５】
2008500326.tif 000027
【０１９８】
実施例１（Ｅ）
２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドの調製
【化２６】
2008500326.tif 000028
段階Ａ：２−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、２−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（調製６）（１２９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と縮合した。溶媒勾配（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は６０ｍｇの２−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを作出した。
【化２７】
2008500326.tif 000029
【０１９９】
段階Ｂ：２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ｂについて示される手順にしたがって、２−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（６０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を還元し、及び４８時間にわたり脱保護した。溶媒勾配（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は３９．５ｍｇの２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを提供した。
【化２８】
2008500326.tif 000030
【０２００】
実施例１（Ｆ）
Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドの調製
【化２９】
2008500326.tif 000031
段階Ａ：Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（８，９−ヂフルオロ−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（調製９）（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（３８．８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）と縮合した。ＣＨ2Ｃｌ2中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は９１．５ｍｇのＮ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを提供した。
【化３０】
2008500326.tif 000032
【０２０１】
段階Ｂ：Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ｂについて示される手順にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（９１．５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を還元し、７７．２ｍｇのＮ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを作出した。
【化３１】
2008500326.tif 000033
【０２０２】
実施例１（Ｇ）
２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化３２】
2008500326.tif 000034
段階Ａ：２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製１２）（２４４ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（１０５ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）と４８時間にわたり縮合した。溶媒勾配（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ〜ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は１７７．９ｍｇの２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを作出した。
【化３３】
2008500326.tif 000035
【０２０３】
段階Ｂ：２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ｂについて示される手順にしたがって、２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（１７７．９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を２０時間にわたり還元し、及び逆相（Ｃ−１８）高圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（１５％の０．１％蟻酸／０．１％蟻酸中のＣＨ3ＣＮ／水〜１００％の０．１％蟻酸／ＣＨ3ＣＮ）で溶離して精製し、７７ｍｇの２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを得た。
【化３４】
2008500326.tif 000036
【０２０４】
実施例１（Ｈ）
Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドの調製
【化３５】
2008500326.tif 000037
段階Ａ：Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（８，９−ヂフルオロ−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（調製９）（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（７０ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）と２４時間にわたり縮合した。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中の２０％アセトン）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は１９０ｍｇのＮ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを提供した。ＭＳ  ６２９．３（Ｍ＋１）、６２７．３（Ｍ−１）。
【０２０５】
段階Ｂ：Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ｂについて示される手順にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１８５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を２４時間にわたり還元した。上記反応をＣｅｌｉｔｅ（商標）をとおしてろ過し、及び上記ろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、及び水性ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄した。上記有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨで溶離する調製済みクロマトグラフィーによる精製は３５ｍｇのＮ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを提供した。
【化３６】
2008500326.tif 000038
【０２０６】
実施例１（Ｉ）
Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドの調製
【化３７】
2008500326.tif 000039
段階Ａ：Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（８，９−ヂフルオロ−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（調製９）（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を６−フルオロインドール−３−カルボキスアルデヒド（１９．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）と縮合した。ＣＨ2Ｃｌ2中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は２３．５ｍｇのＮ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを作出した。
【化３８】
2008500326.tif 000040
【０２０７】
段階Ｂ：Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ｂについて示される手順にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（２３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を８０℃で２４時間にわたり還元した。上記反応をＣｅｌｉｔｅ（商標）をとおしてろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、及び上記有機溶液を水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、２２．７ｍｇのＮ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを得た。
【化３９】
2008500326.tif 000041
【０２０８】
実施例１（Ｊ）
Ｎ−イソプロピル−２−［５−オキソ−１−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリヂン−３−イルメチル）−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化４０】
2008500326.tif 000042
段階Ａ：Ｎ−イソプロピル−２−［５−オキソ−１−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリヂン−３−イルメチレン）−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、Ｎ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製７（Ａ））（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をピリヂン（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリヂン−３−カルブアルデヒド（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と縮合した。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％アセトン〜ＣＨ2Ｃｌ2中の５０％アセトン〜ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は３００ｍｇのＮ−イソプロピル−２−［５−オキソ−１−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリヂン−３−イルメチレン）−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミドを作出した。
【化４１】
2008500326.tif 000043
【０２０９】
段階Ｂ：Ｎ−イソプロピル−２−［５−オキソ−１−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリヂン−３−イルメチル）−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ｂについて示される手順にしたがって、Ｎ−イソプロピル−２−［５−オキソ−１−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリヂン−３−イルメチレン）−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド（３００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を６０℃で６．５時間還元した。上記反応をＣｅｌｉｔｅ（商標）をとおしてろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、及び上記有機溶液を水（１×）で洗浄した。上記有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。溶媒勾配（３５％の０．１％ＮＨ4ＯＨ／０．１％のＮＨ4ＯＨ中のＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ〜１００％の０．１％ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ）で６分間にわたり溶離する逆相（Ｃ−１８）高圧クロマトグラフィーを用いた精製は１００ｍｇのＮ−イソプロピル−２−［５−オキソ−１−フェニル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリヂン−３−イルメチル）−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミドを提供した。
【化４２】
2008500326.tif 000044
【０２１０】
実施例１（Ｋ）
（−）−Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、エナンチオマー１の調製
【化４３】
2008500326.tif 000045
段階Ａ：Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−アセトアミド（調製１０）（１３．９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（５．２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）と４８時間にわたり縮合した。上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、１８．５ｇのＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを得た。
【化４４】
2008500326.tif 000046
【０２１１】
段階Ｂ：Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
実施例１（Ａ）、段階Ｂについて示される手順にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１８．５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を６０℃で２４時間にわたり還元した。上記反応をＣｅｌｉｔｅ（商標）をとおしてろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、及び上記有機溶液を水で洗浄した。上記有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をトルエン中に溶解し、及び６０℃で２４時間攪拌した。上記固体をろ過し、１２．４ｇのＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドをラセミ混合物として得た。
【化４５】
2008500326.tif 000047
【０２１２】
段階Ｃ：（−）−Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、エナンチオマー１
段階Ｂのラセミ生成物、Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１３．５６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １カラム（５ｃｍ×２５ｃｍ）を用いた高圧クロマトグラフィーにより、１４０ｍＬ／分の流速を用いてＥｔＯＨ中のヘプタン（６０：４０）で溶離して、そのエナンチオマーに分離し、１７分のリテンション時間を有するエナンチオマー１を得た。上記活性エナンチオマー（エナンチオマー１）をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、及び上記有機溶液を水性ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水（１×）で洗浄した。上記有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、６．４ｇの（−）−Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（エナンチオマー１）を得た。ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の固体（６．４ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で９６時間加熱し、室温まで４時間にわたりゆっくりと冷却させ、ろ過し、及び最小量のＥｔＯＨで洗浄し、５ｇの結晶（−）−Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（エナンチオマー１）、ｍｐ  ２４４−２４５℃を得た。
【化４６】
2008500326.tif 000048
【０２１３】
実施例２（Ａ）
Ｎ−（６−クロロ−ピリヂン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドの調製
【化４７】
2008500326.tif 000049
ベンゼン（２ｍＬ）中の［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸（調製１５）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（６−クロロ−ピリヂン−３−イル）−イソプロピル−アミン（調製２（Ａ））（１０．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＰＣｌ3（ＣＨ2Ｃｌ2中の２．０Ｍ、０．１ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を還流で２４時間加熱した。上記反応を室温まで冷却させ、及びＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。上記有機溶液を水性ＮａＨＣＯ3（１×）、水（１×）、１Ｎ  ＨＣｌ（１×）、及び水（１×）で連続して洗浄した。上記有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を中圧クロマトグラフィーによりＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＥｔＯＨで溶離して精製し、５ｍｇのＮ−（６−クロロ−ピリヂン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを得た。
【化４８】
2008500326.tif 000050
【０２１４】
実施例２（Ｂ）
Ｎ−（６−エトキシ−ピリヂン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドの調製
【化４９】
2008500326.tif 000051
実施例２（Ａ）について示される手順にしたがって、［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸（調製１５）（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１００℃でヂクロロエタン中の（６−エトキシ−ピリヂン−３−イル）−イソプロピル−アミン（調製２（Ｂ））（１１７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＰＣｌ3と反応させた。溶媒勾配（５％の０．５％ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ〜１０％の０．５％ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は８５．１ｍｇのＮ−（６−エトキシ−ピリヂン−３−イル）−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを提供した。
【化５０】
2008500326.tif 000052
【０２１５】
実施例３（Ａ）
２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドの調製
【化５１】
2008500326.tif 000053
段階Ａ：３−（６−｛［イソプロピル−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−カルバモイル］−メチル｝−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル）−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−アセトアミド（調製１１）（５２０ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（油中６０％、５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を０℃で４５分間攪拌し、及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモメチル−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（４２３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌し、及び塩水で希釈した。上記水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。混合した有機溶液を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、３−（６−｛［イソプロピル−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−カルバモイル］−メチル｝−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル）−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステルを得た。
【化５２】
2008500326.tif 000054
【０２１６】
段階Ｂ：２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
段階Ａの生成物、３−（６−｛［イソプロピル−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−カルバモイル］−メチル｝−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル）−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステルをＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中に溶解し、及びＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。溶媒勾配（ＥｔＯＡｃ中の１％ＭｅＯＨ〜ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は１７２ｍｇの２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを提供した。
【化５３】
2008500326.tif 000055
【０２１７】
実施例３（Ｂ）
２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化５４】
2008500326.tif 000056
段階Ａ：３−｛６−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
実施例３（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、Ｎ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製７（Ａ））（４１１．７ｍｇ、０．９１１８ｍｍｏｌ）を３−ブロモメチル−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（３０９ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）でアルキル化した。溶媒勾配（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は３９１．９ｍｇの３−｛６−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステルを提供した。
【化５５】
2008500326.tif 000057
【０２１８】
段階Ｂ：２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
ヂオキサン（８ｍＬ）中の３−｛６−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（３９１．９ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の溶液にヂオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌し、及びＥｔＯＡｃで希釈した。上記有機溶液を水性ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。溶媒勾配（ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は２６０．９ｍｇの２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドをラセミ混合物として提供した。
【化５６】
2008500326.tif 000058
【０２１９】
代替の調製：
段階Ａ：Ｎ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド
０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（調製４（Ａ））（２．５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムヒドリド（油中の６０％、０．３６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温まで温め、及び４０分間攪拌した。上記反応を−６℃まで冷却し、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製１（Ａ））（２．５５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に一滴ずつ０．５時間にわたり、内部反応温度を−３℃未満に維持しながら添加した。上記反応混合物を−３℃未満で１０５分間攪拌し、及び塩水（２００ｍＬ）を添加した。上記水溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。上記有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び１／３体積になるまで濃縮させた。ヘキサンを、固体が壊れるまでゆっくりと添加した。上記白色固体をろ過により回収し、及びエーテル及びヘキサンですすぎ、２．９６ｇのＮ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミドを得た。ＭＳ  ４５２（Ｍ＋１）。この中間体を上記の実施例３（Ｂ）、段階Ａ及びＢにしたがって進め、２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドをラセミ混合物として得た。
【０２２０】
実施例３（Ｃ）
（−）２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、エナンチオマー２の調製
ラセミ体２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（実施例３（Ｂ））をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（１０ｃｍ×５０ｃｍ）を用いて、２５０ｍＬ／分の流速を用いて、０．０５％ヂエチルアミンを含むヘプタン／エタノール（３：１）で溶離してそのエナンチオマーに分離し、９．２１分のリテンション時間を有する（−）２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（エナンチオマー２）を得た。
【化５７】
2008500326.tif 000059
【０２２１】
実施例３（Ｄ）
Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドの調製
【化５８】
2008500326.tif 000060
段階Ａ：３−｛６−［（ベンジル−イソプロピル−カルバモイル）−メチル］−８，９−ヂフルオロ−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
実施例３（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、Ｎ−ベンジル−２−（８，９−ヂフルオロ−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（調製９）（２００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を３−ブロモメチル−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（１３６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）でアルキル化した。上記反応をｐＨ６．８緩衝溶液で希釈し、及び上記水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。上記有機溶液を塩水（４×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中の３０％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は１００ｍｇの３−｛６−［（ベンジル−イソプロピル−カルバモイル）−メチル］−８，９−ヂフルオロ−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステルを提供した。ＭＳ  ７３２．５  （Ｍ＋１）、７３０．４（Ｍ−１）。
【０２２２】
段階Ｂ：Ｎ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
ヂオキサン（１ｍＬ）中の３−｛６−［（ベンジル−イソプロピル−カルバモイル）−メチル］−８，９−ヂフルオロ−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ヂオキサン中の４．０Ｍ、２ｍＬ）を添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌した。上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。上記有機溶液を水性ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨで溶離する調製済みクロマトグラフィーによる精製は４５ｍｇのＮ−ベンジル−２−［８，９−ヂフルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを提供した。
【化５９】
2008500326.tif 000061
【０２２３】
実施例３（Ｅ）
（−）Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、エナンチオマー２の調製
【化６０】
2008500326.tif 000062
段階Ａ：３−｛６−［（ベンジル−イソプロピル−カルバモイル）−メチル］−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
実施例３（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−アセトアミド（調製１０）（２１０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を３−ブロモメチル−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）でアルキル化した。上記反応をｐＨ６．８緩衝溶液で希釈し、及び上記水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。上記有機溶液を塩水（３×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を調製済みクロマトグラフィーによりＣＨ2Ｃｌ2中の５％アセトンで溶離して、続いて中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2中の２％アセトン〜ＣＨ2Ｃｌ2中の１４％アセトン）で溶離して精製し（２×）、１９．１ｍｇの３−｛６−［（ベンジル−イソプロピル−カルバモイル）−メチル］−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステルを得た。
【化６１】
2008500326.tif 000063
【０２２４】
段階Ｂ：Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
実施例３（Ｂ）、段階Ｂ中に示される手順にしたがって、３−｛６−［（ベンジル−イソプロピル−カルバモイル）−メチル］−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インダゾール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（１９．１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ヂオキサン中の４．０Ｍ、０．８ｍＬ）で２４時間にわたり脱保護した。上記反応をＥｔＯＡｃで希釈し、及び上記有機溶液を水性ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨで溶離する調製済みクロマトグラフィーによる精製は８．５ｍｇのＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドをラセミ混合物として提供した。
【化６２】
2008500326.tif 000064
【０２２５】
段階Ｃ：（−）Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、エナンチオマー２
段階Ｂのラセミ生成物、Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１．５７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（１０ｃｍ×２５ｃｍ）を用いて、２５０ｍＬ／分の流速を用いて、ヘプタン中の５０％ＥｔＯＨで溶離してそのエナンチオマーに分離した。１７．３９６分のリテンション時間を有するエナンチオマー（エナンチオマー２）をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、及び上記有機溶液を水性ＮａＨＣＯ3（１×）及び塩水（１×）で洗浄した。上記有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、６６０ｍｇの（−）Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（エナンチオマー２）を得た。
【化６３】
2008500326.tif 000065
【０２２６】
実施例４
２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化６４】
2008500326.tif 000066
段階Ａ：３−｛６−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インドール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（実施例６（Ａ））（２５０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４３１ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の二炭酸ヂ−第三−ブチル（１０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。上記反応を室温で４．５時間攪拌した。上記反応を水で希釈し、及び上記有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％アセトン〜ＣＨ2Ｃｌ2中の４０％アセトン）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は２９０ｍｇの３−｛６−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インドール−１−カルボン酸第三−ブチルエステルを提供した。
【化６５】
2008500326.tif 000067
【０２２７】
段階Ｂ：３−｛６−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−４−メチル−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インドール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル
−５℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−｛６−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インドール−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３２２μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。上記溶液を−５℃で２０分間攪拌し、及びヨー化メチル（１０μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、及び上記有機溶液を塩水（３×）で洗浄した。上記有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物を調製済みクロマトグラフィー（２×）によりヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、３４ｍｇの３−｛６−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−４−メチル−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インドール−１−カルボン酸第三−ブチルエステルを得た。
【化６６】
2008500326.tif 000068
【０２２８】
段階Ｃ：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
ヂオキサン（１ｍＬ）中の３−｛６−［（イソプロピル−フェニル−カルバモイル）−メチル］−４−メチル−５−オキソ−１−フェニル−５，６−ヂヒドロ−４Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−４−イルメチル｝−インドール−１−カルボン酸第三−ブチルエステルの溶液にＨＣｌ（ヂオキサン中の４．０Ｍ、５５０μＬ）を添加し、及び上記反応を室温で５０時間攪拌した。上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。上記有機溶液を水性ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。ＣＨ2Ｃｌ2中の４０％アセトンで溶離する調製済みクロマトグラフィーによる精製は１７ｍｇの２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを提供した。
【化６７】
2008500326.tif 000069
【０２２９】
実施例５（Ａ）
２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化６８】
2008500326.tif 000070
調製４（Ｃ）について示される手順にしたがって、２−フルオロ−安息香酸ヒドラジドを２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製５（Ｂ））と反応させた。この中間体を上記の実施例３（Ｂ）段階Ａ及びＢにしたがって進め、２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを得た。
【化６９】
2008500326.tif 000071
【０２３０】
実施例５（Ｂ）
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化７０】
2008500326.tif 000072
調製４（Ｃ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、３−フルオロ−安息香酸ヒドラジドを２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製５（Ｂ））と反応させた。この中間体を実施例３（Ｂ）段階Ａ及びＢにしたがって進め、２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを得た。
【化７１】
2008500326.tif 000073
【０２３１】
実施例５（Ｃ）
２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化７２】
2008500326.tif 000074
調製４（Ｃ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（調製１４）を２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製５（Ｂ））と反応させた。この中間体を実施例３（Ｂ）段階Ａ及びＢにしたがって進め、２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを得た。
【化７３】
2008500326.tif 000075
【０２３２】
実施例５（Ｄ）
２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化７４】
2008500326.tif 000076
実施例４（Ｃ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、４−フルオロ安息香酸ヒドラジドを２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製５（Ｂ））と反応させた。この中間体を実施例３（Ｂ）段階Ａ及びＢにしたがって進め、２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド得た。
【化７５】
2008500326.tif 000077
【０２３３】
実施例５（Ｅ）
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドの調製
調製４（Ｃ）、代替の調製段階Ａについて示される手順にしたがって、１−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（調製４（Ａ））（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（調製１（Ｄ））（１．１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）でアルキル化した。この中間体を実施例３（Ｂ）段階Ａ及びＢにしたがって進め、Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを得た。
【化７６】
2008500326.tif 000078
【０２３４】
実施例６（Ａ）
２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化７７】
2008500326.tif 000079
段階Ａ：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
トルエン（１５ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製７（Ａ））（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（０．４６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びピペリヂン（０．４ｍＬ）を添加した。上記反応混合物を還流まで１４時間加熱した。活性化４Å分子ふるい（２ｇ）を添加し、及び上記反応混合物を２４時間還流させた。上記ふるいをろ過により除去し、及び上記ろ過物を濃縮させた。上記残留物を塩化メチレンで粉砕し、及び上記固体をろ過を介して回収し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、１．５ｇの２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを得た。上記ろ過物を濃縮させ、及びクロマトグラフィー（２０％アセトン／塩化メチレン）により精製し、追加の３２０ｍｇの２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを得た。ＭＳ  ５７９．２（Ｍ＋１）。
【０２３５】
段階Ｂ：２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
１０％  Ｐｄ／Ｃ及びＥｔＯＨに２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（０．７１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。追加の２５ｍＬのＥｔＯＨ、続いて蟻酸アンモニウム（０．７７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を８０℃まで６時間加熱した。上記触媒をＣｅｌｉｔｅ（商標）をとおしたろ過により除去し、及び上記ろ過物を濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル中に溶解し、及び上記有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。上記有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び濃縮させた。上記粗生成物をクロマトグラフィー（０％〜１８％アセトン／塩化メチレン）により精製し、１２８ｍｇの２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドをラセミ混合物として得た。
【化７８】
2008500326.tif 000080
【０２３６】
実施例６（Ｂ）
（−）２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、エナンチオマー１の調製
ラセミ体、２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（実施例６（Ａ））をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（１０ｃｍ×５０ｃｍ）を用いて、２５０ｍＬ／分の流速を用いて、ヘプタン／エタノール（８０：２０）で溶離してそのエナンチオマーに分離し、８．６４分のリテンション時間を有する（−）２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（エナンチオマー１）を得た。ＭＳ  ５８１（Ｍ＋１）；［α］D20−９１．４（ｃ  １．０４、エタノール）。
【０２３７】
実施例６（Ｃ）
２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化７９】
2008500326.tif 000081
実施例６（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、２−（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製８（Ｂ））を１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒドと縮合した。この中間体を実施例６（Ａ）段階Ｂにしたがって進め、２−［１−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを得た。
【化８０】
2008500326.tif 000082
【０２３８】
実施例６（Ｄ）
２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化８１】
2008500326.tif 000083
実施例６（Ａ）、段階Ａについて示される手順にしたがって、２−（１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製７（Ｂ））を１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒドと縮合した。この中間体を実施例６（Ａ）段階Ｂにしたがって進め、２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを得た。
【化８２】
2008500326.tif 000084
【０２３９】
実施例７
【化８３】
2008500326.tif 000085
２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
トルエン中のＮ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製７（Ａ））（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びピペリヂン（０．４ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（０．４６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を１１０℃で３１時間加熱した。活性化４Å分子ふるい（２ｇ）を添加した。上記反応混合物を１１０℃で２４時間加熱した。上記反応を室温まで冷却し、及び上記分子ふるいをトルエンの助けを伴ってろ過した。上記ろ過物を濃縮させ、及び上記残留物をクロマトグラフィー（１２％〜２０％アセトン／塩化メチレン）により精製し、１．５ｇの２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを固体として得た。ＭＳ  ５７９．２（Ｍ＋１）。
【０２４０】
実施例８
以下の表中の化合物のそれぞれは上記の実施例中に示される手順と同様の手順により調製されうる。
【０２４１】
【表１】
2008500326.tif 000086
【０２４２】
【表２】
2008500326.tif 000087
【０２４３】
【表３】
2008500326.tif 000088
【０２４４】
調製１（Ａ）
２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化８４】
2008500326.tif 000089
ＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）中のＮ−イソプロピルアニリン（２１．５８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２６．７ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を添加した。上記溶液を０℃まで冷却し、及び臭化ブロモアセチル（１４．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと１時間にわたり添加した。上記反応を室温まで温め、及び２４時間攪拌した。上記反応を５％水性ＨＣｌで希釈した。上記有機溶液を５％水性ＨＣｌ（２×）、水性ＮａＨＣＯ3（１×）、及び塩水（１×）で洗浄した。上記有機溶液をシリカゲルパッドをとおしてろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2で溶離した。ヘキサン（６０ｍＬ）からの再結晶化は２２．４７ｇの２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを提供した。
【化８５】
2008500326.tif 000090
【０２４５】
調製１（Ｂ）
２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドの調製
【化８６】
2008500326.tif 000091
方法１：
段階Ａ：イソプロピリデン−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アミン
メタノール（８０ｍＬ）中の５−アミノ−２−メトキシピリヂン（１８ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の溶液にアセトン（２０ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を還流で２４時間加熱し、及び上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、２１．３ｇのイソプロピリデン−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アミンを得た。
【化８７】
2008500326.tif 000092
【０２４６】
段階Ｂ：イソプロピル−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アミン
０℃のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中のイソプロピリデン−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（２１．３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ4（１４．７ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を３部分ずつ添加した。上記反応を室温で３時間攪拌し、及び水で希釈した。上記水層をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、及び混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物を中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中の１２％ＭｅＯＨ）で溶離して精製し、１１．２６ｇのイソプロピル−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アミンを得た。
【化８８】
2008500326.tif 000093
【０２４７】
方法２：
段階Ａ：イソプロピル−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アミン
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の５−アミノ−２−メトキシピリヂン（７４７ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液にアセトン（５００μＬ）及びトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．９５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で２０時間攪拌し、及び水性ＮａＨＣＯ3で希釈した。上記水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で洗浄し、及び混合した有機溶液を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物を中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製し、８１０ｍｇのイソプロピル−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アミンを得た。
【化８９】
2008500326.tif 000094
【０２４８】
段階Ｂ：２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（１３０ｍＬ）中のイソプロピル−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アミン（６．７３ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液にヂイソプロピルエチルアミン（７．１５ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中の臭化ブロモアセチル（８．２８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたり添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌し、及び水で希釈した。上記有機溶液を塩水（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物を中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2中の１％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ）で溶離して精製し、２．２７ｇの２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを得た。
【化９０】
2008500326.tif 000095
【０２４９】
調製１（Ｃ）
Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドの調製
【化９１】
2008500326.tif 000096
ＣＨＣｌ3（３００ｍＬ）中のＮ−イソプロピルベンジルアミン（４０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ3Ｎ（３６．８ｍＬ）を添加した。上記反応を０℃まで冷却し、及び臭化ブロモアセチル（２１．８ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で２４時間攪拌し、及びＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。上記有機溶液を５％水性ＨＣｌ（１×）及び水性ＮａＨＣＯ3（１×）で連続して洗浄した。上記有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物をヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ中に溶解し、及びシリカゲルパッドをとおしてろ過し、５２．２ｇのＮ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを得た。
【化９２】
2008500326.tif 000097
【０２５０】
調製１（Ｄ）
２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドの調製
調製１（Ａ）について示される手順にしたがって、（４−フルオロ−フェニル）−イソプロピル−アミン（１３．７０ｇ、８９．５４ｍｍｏｌ）を臭化ブロモアセチル（７．７８ｍＬ、８９．５４ｍｍｏｌ）でアルキル化し、１５．０２ｇの２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを油として得た。
【化９３】
2008500326.tif 000098
【０２５１】
調製２（Ａ）
（６−クロロ−ピリヂン−３−イル）−イソプロピル−アミンの調製
【化９４】
2008500326.tif 000099
ヂクロロエタン（１３ｍＬ）中の２−クロロ−５−アミノピリヂン（５００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及びアセトン（２５０μＬ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９８９ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３３０μＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を２４時間攪拌し、及び１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。上記水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で洗浄した。混合した有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は５０５．２ｍｇの（６−クロロ−ピリヂン−３−イル）−イソプロピル−アミンを提供した。
【化９５】
2008500326.tif 000100
【０２５２】
調製２（Ｂ）
（６−エトキシ−ピリヂン−３−イル）−イソプロピル−アミンの調製
【化９６】
2008500326.tif 000101
調製２（Ａ）について示される手順にしたがって、６−エトキシ−ピリヂン−３−イルアミン（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）をアセトン（４．８ｍＬ）と反応させ、１１．１８ｇの（６−エトキシ−ピリヂン−３−イル）−イソプロピル−アミンを得た。
【化９７】
2008500326.tif 000102
【０２５３】
調製３（Ａ）
４−エトキシ−１，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−２−オンの調製
【化９８】
2008500326.tif 000103
１４０℃のキシレン（２２５ｍＬ）中のフェニレンヂアミン（１７．２ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４ｍＬ）の溶液にキシレン（８０ｍＬ）中の３，３−ヂエトキシアクリル酸エチルエステル（３０．０ｇ、１５９．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ５０分間にわたり添加した。上記反応を１４０℃で２時間加熱し、及び室温まで冷却し、及び２４時間攪拌した。生ずる白色沈殿をろ過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、及び真空下で乾燥させ、１８．３７ｇの４−エトキシ−１，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−２−オンを白色のふわふわした固体として得た。ＭＳ  ２０５（Ｍ＋１）。
【０２５４】
調製３（Ｂ）
４−エトキシ−７，８−ヂフルオロ−１，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−２−オンの調製
【化９９】
2008500326.tif 000104
１４０℃のキシレン（５０ｍＬ）中の１，２−ヂアミノ−４，５−ヂフルオロベンゼン（４．０ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（２００μＬ）、続いてキシレン（２５ｍＬ）中の３，３−ヂエトキシアクリル酸エチルエステル（５．２２ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたり添加した。上記反応を１４０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、及び濃縮させた。上記残留物をヘキサン中で粉砕し、５．３８ｇの４−エトキシ−７，８−ヂフルオロ−１，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−２−オンを得た。
【化１００】
2008500326.tif 000105
【０２５５】
調製４（Ａ）
１−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンの調製
【化１０１】
2008500326.tif 000106
氷ＡｃＯＨ（７５ｍＬ）中の４−エトキシ−１，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−２−オン（調製３（Ａ））（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に安息香酸ヒドラジド（３．３３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を１２０℃まで２時間加熱し、及び室温まで冷却した。上記溶媒をヘプタン（２×）での共沸蒸留によりｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した。上記残留物を最小量の塩化メチレン及び５０ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、及び上記溶液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3／１００ｍＬの水の溶液に攪拌しながらゆっくりと注いだ。エーテル（１５０ｍＬ）を添加し、及び上記混合物を５分間攪拌した。上記沈殿物をろ過により回収し、水及び最小量のエーテルで洗浄し、５．８９ｇの１−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンを得た。
【化１０２】
2008500326.tif 000107
【０２５６】
調製４（Ｂ）
１−シクロヘキシル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンの調製
【化１０３】
2008500326.tif 000108
氷酢酸（７５ｍＬ）中の４−エトキシ−１，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−２−オン（調製３（Ａ））（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液にシクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（調製１４）（３．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を１２０℃で２．５時間加熱し、室温まで冷却し、及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び水性ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）を添加した。上記混合物を５分間攪拌し、及びＥｔ2Ｏを添加した（１２５ｍＬ）。上記懸濁物を１５分間攪拌し、及び上記固体をＥｔ2Ｏの助けを伴ってろ過により除去し、５．９２ｇの１−シクロヘキシル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンを得た。
【化１０４】
2008500326.tif 000109
【０２５７】
調製４（Ｃ）
８，９−ヂフルオロ−１−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンの調製
【化１０５】
2008500326.tif 000110
酢酸（１００ｍＬ）中の４−エトキシ−７，８−ヂフルオロ−１，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−２−オン（調製３（Ｂ））（５．３８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に安息香酸ヒドラジド（３．１１ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を１２０℃まで１８時間加熱し、及び上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、及び上記有機溶液を水性ＮａＨＣＯ3（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記固体残留物をＥｔＯＡｃ及びヘキサンの温かい混合物で粉砕し、及びろ過した。上記固体をＥｔ2Ｏ中の５０％ヘキサン中で粉砕し、及びろ過し、３．９７ｇの８，９−ヂフルオロ−１−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オンを得た。
【化１０６】
2008500326.tif 000111
【０２５８】
調製５（Ａ）
２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドの調製
【化１０７】
2008500326.tif 000112
０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−エトキシ−１，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−２−オン（調製３（Ａ））（２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（油中の６０％、４３１ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を０℃で０．５時間攪拌し、及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（調製１（Ｂ））（２．９５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。上記反応を室温で２時間攪拌し、及び水、塩水、及びＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。上記水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で洗浄し、及び混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。溶媒勾配（ヘキサン〜ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は２．８７ｇの２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを提供した。
【化１０８】
2008500326.tif 000113
【０２５９】
調製５（Ｂ）
２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化１０９】
2008500326.tif 000114
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−エトキシ−１，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−２−オン（調製３（Ａ））（５．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃のカリウムビストリメチルシリルアミド（４９ｍＬのトルエン中の０．５Ｍ溶液、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を２０分間攪拌し、及び−１７℃まで冷却した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製１（Ａ））（６．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が−１５℃未満に維持されるように一滴ずつ添加した。上記反応混合物を−１６℃で１時間攪拌し、室温まで温め、及び酢酸エチルで希釈した。上記有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、及び濃縮させた。生ずる薄茶色固体をエーテルで粉砕し、３．２ｇの２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを白色粉末として得た。上記ろ過物を濃縮させ、及び上記残留物をエーテル／ヘキサンで粉砕した。上記固体をろ過により回収し、２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（３．４ｇ）の第二の収穫物を得た。ＭＳ  ３８０．２（Ｍ＋１）。
【０２６０】
調製６
２−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドの調製
【化１１０】
2008500326.tif 000115
調製４（Ｂ）について示される手順にしたがって、２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（調製５（Ａ））（１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を３−ベンジルオキシベンジドラジド（８８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）と反応させ、１２９ｍｇの２−［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを得た。
【化１１１】
2008500326.tif 000116
【０２６１】
調製７（Ａ）
Ｎ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化１１２】
2008500326.tif 000117
１．０４ＬのＡｃＯＨ中の２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製５（Ｂ））（７１．１４ｇ、０．１８７ｍｏｌ）の溶液に安息香酸ヒドラジド（２７．２８ｇ、０．１９６ｍｏｌ）を一度に添加した。上記反応を８０℃まで加熱し、及び４時間攪拌した。上記反応を室温まで冷却し、及び上記ＡｃＯＨをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、オフホワイトの固体を得た。上記固体を１Ｌの塩化メチレン中に溶解した。上記有機溶液を１Ｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、続いて塩水で洗浄し、及びＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。上記塩化メチレン溶液を等体積のメチル第三−ブチルエーテルで希釈し、及び生ずる溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで低体積になるまで濃縮させ、白色固体を沈殿させた。上記沈殿物を焼結ガラスじょうご上に回収し、及びメチル第三−ブチルエーテルですすいだ。上記固体をｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、８１．４１ｇのＮ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミドを白色固体として得た。
【化１１３】
2008500326.tif 000118
【０２６２】
調製７（Ｂ）
２−（１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
調製７（Ａ）について示される手順にしたがって、２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製５（Ｂ））（２００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を２−フルオロベンズヒドラジド（８１ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）と反応させた。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は１８０．２ｍｇの２−（１−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを提供した。
【化１１４】
2008500326.tif 000119
【０２６３】
調製８（Ａ）
２−（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドの調製
【化１１５】
2008500326.tif 000120
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（調製４（Ｂ））（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（油中の６０％、１５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を０℃で３０分間攪拌し、−１０℃まで冷却し、及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミド（調製１（Ｂ））（１０７ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌し、及び水で希釈した。上記水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。混合した有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。上記残留物を中圧クロマトグラフィーにより溶媒勾配（ヘキサン中の１％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製し、８６１．８ｍｇの２−（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アセトアミドを得た。
【化１１６】
2008500326.tif 000121
【０２６４】
調製８（Ｂ）
２−（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
調製８（Ａ）について示される手順にしたがって、１−シクロヘキシル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（調製４（Ｂ））（６４０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製１（Ａ））（５８０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）でアルキル化した。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中の４％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は６６８ｍｇの２−（１−シクロヘキシル−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを提供した。
【化１１７】
2008500326.tif 000122
【０２６５】
調製９
Ｎ−ベンジル−２−（８，９−ヂフルオロ−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドの調製
【化１１８】
2008500326.tif 000123
０℃のＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１６．６ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（２０ｍＬ）中の８，９−ヂフルオロ−１−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（調製４（Ｃ））（２．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を０℃で３５分間攪拌し、−１０℃まで冷却し、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（調製１（Ｃ））（１．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。上記反応を−１０℃で２時間、及び室温で２４時間攪拌した。上記反応をｐＨ６．８緩衝液で停止させ、及び上記水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。混合した有機溶液を塩水（４×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は２．０１ｇのＮ−ベンジル−２−（８，９−ヂフルオロ−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを提供した。
【化１１９】
2008500326.tif 000124
【０２６６】
調製１０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−アセトアミドの調製
【化１２０】
2008500326.tif 000125
０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（調製４（Ａ））（３０．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１３．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（調製１（Ｃ））（３５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌し、及びｐＨ６．８リン酸緩衝液で希釈した。上記水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。混合した有機溶液を塩水（３×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中の１２％アセトン）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は１３．９ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−アセトアミドを提供した。
【化１２１】
2008500326.tif 000126
【０２６７】
調製１１
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−アセトアミドの調製
【化１２２】
2008500326.tif 000127
０℃のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の１−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（調製４（Ａ））（６．０５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（油中の６０％、９２０ｍｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を０℃で３０分間攪拌し、及びイソプロピル−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−アミン（調製１（Ｂ））（６．２１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で２４時間攪拌し、及び水で希釈した。上記水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。混合した有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させた。溶媒勾配（ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ〜ＣＨ2Ｃｌ2中の８％ＭｅＯＨ）で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製は８．１６ｇのＮ−イソプロピル−Ｎ−（６−メトキシ−ピリヂン−３−イル）−２−（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）アセトアミドを提供した。
【化１２３】
2008500326.tif 000128
【０２６８】
調製１２
２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドの調製
【化１２４】
2008500326.tif 000129
氷酢酸（４ｍＬ）中の２−（４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ヂヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ヂアゼピン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（調製５（Ｂ））（１７７ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の溶液に３−ヒドロキシベンズヒドラジド（９０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を１２０℃まで３時間加熱し、室温まで冷却し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をヘキサン中の５０％Ｅｔ2Ｏで粉砕し、及び上記固体をろ過した。上記固体をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、及び上記有機溶液を水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び濃縮させ、２４４ｍｇの２−［１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアミドを得た。
【化１２５】
2008500326.tif 000130
【０２６９】
調製１３
（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−酢酸第三−ブチルエステルの調製
調製１３（Ａ）について示される手順にしたがって、１−フェニル−４Ｈ，６Ｈ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（調製４（Ａ））（５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を第三−ブチルブロモ酢酸塩（２．９４ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）でアルキル化した。Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）、ヘキサン（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）での粉砕は３．１３ｇの（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−酢酸第三−ブチルエステルを提供した。
【化１２６】
2008500326.tif 000131
【０２７０】
調製１４
シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチルシクロへキサンカルボキシレート（１２ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（５．３ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を６５℃で一晩加熱した。上記反応混合物を室温まで冷却させ、及び生ずる固体をろ過により回収し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、４．０ｇのシクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドを得た。
【０２７１】
調製１５
［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸の調製
段階Ａ：［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸第三−ブチルエステル
トルエン（９４ｍＬ）中の（５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル）−酢酸第三−ブチルエステル（調製１３（Ｂ））（３．６６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ−インドール−３−カルブアルデヒド（１．６３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びピペリヂン（２．７８ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応をＳｏｘｈｌｅｔ中で１１０℃まで１０時間加熱し、及び室温で２４時間攪拌した。沈殿物をろ過し、及びトルエンで洗浄し、６．４７ｇの［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸第三−ブチルエステルを得た。ＭＳ  ５１８．５（Ｍ＋１）。
【０２７２】
段階Ｂ：［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸第三−ブチルエステル
実施例１（Ａ）、段階Ｂについて示される手順にしたがって、［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸第三−ブチルエステル（４．８４ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で８０℃で３時間還元した。上記残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、及び水性ＮＨ4Ｃｌ（１×）及び塩水（１×）で洗浄した。上記有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、４．２６ｇの［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸第三−ブチルエステルを得た。
【化１２７】
2008500326.tif 000132
【０２７３】
段階Ｃ：［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸
ＣＨ2Ｃｌ2（２７ｍＬ）中の［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸第三−ブチルエステル（４．２６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（９．５ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を室温で８時間攪拌し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解し、及び２４時間攪拌した。沈殿物をろ過し、及びＥｔ2Ｏで洗浄し、２．３３ｇの［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−酢酸を得た。
【化１２８】
2008500326.tif 000133
【０２７４】
生物学的分析
本発明に係る化合物の動物、特に哺乳類（例えば、ヒト）における（本明細書中上記に挙げられるものの如き）代謝疾患の治療における医薬として活性な剤としての利用性は慣用の分析及び以下に示されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ分析における本発明に係る化合物の活性により示される。上記分析はまた本発明に係る化合物の活性が既知の化合物の活性と比較されうる方法をも提供する。この比較の結果は投与量値を決定するために有用である。上記実施例１（Ａ）〜７の化合物は以下に示されるＣＣＫ受容体結合分析において試験され、及びこれらの化合物についてのＩＣ50値はその分析の条件下で約１０ｎＭ〜約１２５ｎＭの範囲内であることがわかった。上記実施例１（Ａ）〜７の化合物はまた以下に示されるＣＣＫ受容体機能分析において試験され、及びこれらの化合物についての機能的ＣＣＫ−ＡアゴニズムについてのＥＣ50値はその分析の条件下において約５０ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲内であることがわかった。
【０２７５】
コレシストキニン（ＣＣＫ）受容体結合分析
結合アフィニティを決定するために、化合物を、ヒト又はラットＣＣＫ−Ａ受容体を安定にトランスフェクトされ及び発現するＣＨＯ細胞から調製された膜を用いて分析した。細胞膜を、細胞を４℃で１０００×ｇで５分間ペレット化し、及び１ｍｌのホモジェナイゼーション緩衝液（１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  重炭酸ナトリウム  ｐＨ７．４、１００μｇ／ｍｌ  ベンズアミヂン、１００μｇ／ｍｌ  バシトラシン、５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、５μｇ／ｍｌ  アプロチニン）中に再懸濁することにより、細胞の１のＴ−７５フラスコから調製した。氷上で１０分間攪拌した後、上記細胞をＤｏｕｎｃｅホモジェナイザーでホモジェナイズした。核及び溶解されない細胞を４℃で１０００×ｇで１０分間の遠心分離により除去した。上清を新しい管に移し、及びその後４℃で２５，０００ｇで２０分間スピンさせた。ペレットを５ｍｌの結合緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００μｇ／ｍｌ  ベンズアミヂン、１００μｇ／ｍｌ  バシトラシン、５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、５μｇ／ｍｌ  アプロチニン）中に再懸濁した。タンパク質濃度をＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて決定した。
【０２７６】
結合分析を１ウェル当たり２００μｌの結合緩衝液（上記に示される）中の５μｇ（ラットＣＣＫ−Ａ受容体）又は１０μｇ（ヒトＣＣＫ−Ａ受容体）の膜を用いて９６ウェルフォーマットにおいて行った。標識化していないＣＣＫ−８（Ｓｉｇｍａ）又は化合物を結合緩衝液中に希釈し、及び２５μｌのそれぞれを、それらの最終濃度範囲が１０μＭ〜０．０１ｎＭになるように上記分析プレートに添加した。［125Ｉ］−ＣＣＫ−８（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を結合緩衝液中に０．７５ｎＭになるように希釈し、及び２５μｌをそれぞれのウェルに添加した（最終濃度は７５ｐＭである）。上記分析プレートを穏やかに振りながら３０℃で７５分間インキュベートした。非特異的カウントをＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（０．３％ＰＥＩ中に事前に浸漬されたＧＦ／Ｃ膜を伴ったＰａｃｋａｒｄ  ９６−ｗｅｌｌ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ｐｌａｔｅ）を用いて除去し、及び冷洗浄緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）で洗浄した。乾燥後、上記プレートをＷａｌｌａｃからのＴｒｉｌｕｘ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａによりカウントした。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて分析し、ＩＣ50値を決定した。
【０２７７】
ＣＣＫ受容体機能分析
化合物の機能的アゴニスト活性を決定するために、カルシウム流動化を、ヒト又はラットＣＣＫ−Ａ受容体のいずれかを安定に発現するＣＨＯ細胞においてＦＬＩＰＲ（フルオロメトリックイメージングプレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）により計測した。３８４−ウェル黒色／透明−底ポリ−Ｄ−リジン培養プレートにおいて、５０μｌ培地中の１５，０００細胞を１ウェル当たりにまき、及び３７℃、５％  ＣＯ2で２４時間生育させた。培地除去後、細胞を、製造業者の教示にしたがって０．７４ｍｇ／ｍｌのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）を伴うフィルター滅菌済みＦＬＩＰＲ緩衝液（５０％細胞培養培地、５０％  Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＣａＣｌ2）中の１ウェル当たり３０μｌのＦｌｕｏ−４細胞ローディング色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，  Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）と共にロードした。細胞を３７℃、５％  ＣＯ2で１時間インキュベートした。ＦＬＩＰＲ緩衝液中に希釈された５０μｌのＣＣＫ−８（Ｓｉｇｍａ）又は化合物を含む薬物プレートを用意した。その後１５μｌのそれぞれの化合物を、最終濃度範囲がＦＬＩＰＲ分析の前に１０μＭ〜０．０１ｎＭになるように分析プレートに添加した。ＥＣ50値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて決定した。
【０２７８】
食物摂取
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２７４〜３２５ｇｍｓ）を自動食物摂取及び運動活動評価システムに一晩順応させた。食物重量及び運動活動データを１０分間隔のコンピュータ取得により集めた。２日目の暗周期の開始直前に、ラット（ｎ＝５〜７／群）にＰＯ又はＩＰ用量のＶｅｈｉｃｌｅ（プロピレングリコール、１ｍｌ／ｋｇ＋塩水、８ｍｌ／ｋｇ）又は試験化合物（１ｍｌ／ｋｇプロピレングリコール＋８ｍｌ／ｋｇ塩水中の１〜１２ｍｇ／ｋｇ）を与えた。食物摂取を次の日までモニターした。それぞれの処置群についてのデータをｐａｉｒｅｄ  ｔ−ｔｅｓｔにより比較し、群間の統計的有意性を決定した。
【０２７９】
マウス胆のうエンプティイング分析
雄Ｃ５７ＢＩ／６Ｊマウス、約８週齢を１８時間絶食させ、及びその後媒体（０．５％メチルセルロース／０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０）又は化合物を経口投与した。２：３：５の割合のエタノール／プロピレングリコール／Ｈ2Ｏの媒体を化合物の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のために使用した。５μｌ／体重ｇｍの用量体積を経口投与に、及び１ｍｌ／ｋｇをｉ．ｐ．投与に使用した。３０分後、マウス（ｎ＝５／処置）を頸部脱臼により殺し、及び胆のうを除去し、及び計量した。胆のうエンプティイングについてのＥＣ50値をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍにより決定した。全ての処置群をプログラムｗｗｗ．ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ．ｃｏｍを用いてランダム化した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月24日(2007.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008500326.tif 000139
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｄ、Ｅ及びＧは独立に−Ｃ（Ｒ5）−又は−Ｎ−であり、
但しここで、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＤのうちの２以下が同時にＮであり、及びＥ及びＧのうちの少なくとも１はＮである；
Ｒ1は（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヘテロアリール−Ａ、ヘテロアリール−Ａ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−から成る群から選ばれ、及びＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、Ｒ1は前記群及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選ばれる；
ここで、ヘテロアリール−Ａはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、２−ピリヂル、ピリダジニル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピラジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる、
及び上記部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａはピラニル、モルフォリニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選ばれる、
及びここで、上記アリール、ヘテロアリール−Ａ、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ又は部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル基又は基の一部はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＮ及びハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ2は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）である；
Ｒ3及びＲ4のうちの１はＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−又は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、及びＲ3及びＲ4のうちの他方は−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）である；又は
Ｒ3及びＲ4は一緒になって＝ＣＨＲ11を形成する；
それぞれのＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ2及び−ＮＯ2から成る群から独立に選ばれる；
Ｒ6及びＲ7のうちの１は（Ｃ3−Ｃ6）アルキル又は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル；フェニル基が−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルメチル−；又は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール−Ｂである；及びここで、前記ヘテロアリール−Ｂはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、３−又は４−ピリヂル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの２は独立にＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、及びＲ8、Ｒ9及びＲ10のうちの他方はフェニル、部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル又はヘテロアリール−Ｃであり、ここで、ヘテロアリール−Ｃはインドール−２−イル、インドール−３−イル、インダゾール−３−イル、７−アザインドール−２−イル及び７−アザインドール−３−イルから成る群から選ばれる；前記フェニル、部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル又はヘテロアリール−Ｃは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で炭素原子上で置換されていてもよい；及び
Ｒ11はフェニル、部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル又はヘテロアリール−Ｃであり、ここで、ヘテロアリール−Ｃはインドール−２−イル、インドール−３−イル、インダゾール−３−イル、７−アザインドール−２−イル及び７−アザインドール−３−イルから成る群から選ばれる；前記フェニル、部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル又はヘテロアリール−Ｃは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で炭素原子上で置換されていてもよい｝；又はその医薬として許容されるその塩あるいは前記化合物又は塩の溶媒和物又は水和物。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の請求項１に記載の化合物
【化２】
2008500326.tif 000140
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１中に定義されるとおりである｝；
又はその医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ3及びＲ4のうちの１はＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−であり、及びＲ3及びＲ4のうちの他方は−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）（Ｒ10）である；又は
Ｒ3及びＲ4は一緒になって＝ＣＨＲ11を形成する；
Ｒ1は（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、−ＣＦ3、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、ヘテロアリール−Ａ、ヘテロアリール−Ａ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−から成る群から選ばれ、及びＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、Ｒ1は前記群及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選ばれる、
ここで、ヘテロアリール−Ａはチエニル、２−ピリヂル、ピリミヂル、ピラジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる；及び
ここで、上記フェニル、ヘテロアリール−Ａ、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ又は部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル基又は基の一部はＦ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＮ及び−ＣＦ3から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい、
請求項１又は２に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項４】
それぞれのＲ5はＨである；
Ｒ6及びＲ7のうちの１は有枝鎖（Ｃ3−Ｃ6）アルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル；フェニル基が−ＯＨ、−ＣＮ、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルメチル−；又は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−又はＣｌ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール−Ｂである；及びここで、前記ヘテロアリール−Ｂはチエニル、３−又は４−ピリヂル、ピリミヂル及びピラジニルから成る群から選ばれる；
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの２はＨであり、及びＲ8、Ｒ9及びＲ10のうちの他方はインドール−３−イル、インダゾール−３−イル及び７−アザインドール−３−イルから成る群から選ばれるヘテロアリール−Ｃであり、前記ヘテロアリール−Ｃは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びＦ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で炭素原子上で置換されていてもよい；及び
Ｒ11はインドール−３−イル、インダゾール−３−イル及び７−アザインドール−３−イルから成る群から選ばれるヘテロアリール−Ｃであり、前記ヘテロアリール−Ｃは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、テトラゾール及びＦ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で炭素原子上で置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＶ）の請求項１〜４のいずれか１に記載の化合物
【化３】
2008500326.tif 000141
｛式中、
Ｒ3はＨ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｘ1は−ＣＨ−であり、及びＸ2は−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ12）−である又はＸ1は−Ｎ−であり、及びＸ2は−Ｃ（Ｒ12）−である；及び
それぞれのＲ12はＨ、Ｆ及びＣｌから成る群から独立に選ばれる；
しかしながら、ここで、Ｒ12のうちの３以下がＨ以外である｝；
又はその医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1はフェニル又は２−ピリヂルである、あるいはＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、Ｒ1は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルであることもできる、ここで、上記フェニル、２−ピリヂル又は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルはＦ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、及び−ＣＦ3から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ3はＨである；
Ｒ6及びＲ7のうちの１は有枝鎖の（Ｃ3−Ｃ5）アルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル；−ＯＨ及び−ＯＣＨ3から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で置換されていてもよいフェニルメチル−；又は−ＯＨ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、Ｆ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい３−又は４−ピリヂルである、
請求項１〜５のいずれか１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1はフェニル又はＲ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないときシクロヘキシルである、ここで、上記フェニルは１〜３のＦ原子又は−ＯＨ基で置換されていてもよい；
Ｒ6及びＲ7のうちの１は有枝鎖の（Ｃ3又はＣ4）アルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル；フェニルメチル−；又は−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい３−又は４−ピリヂルである、
請求項１〜６のいずれか１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項８】
式（Ｖ）の請求項１〜７のいずれか１に記載の化合物
【化４】
2008500326.tif 000142
｛式中、
Ｘ1は−ＣＨ−又は−Ｎ−である；及び
Ｒ6及びＲ7のうちの１はイソプロピルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は１又は２のＦ原子で置換されていてもよいフェニル；フェニルメチル−；又はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ3及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で置換されていてもよい３−又は４−ピリヂルである；及びそれぞれのＲ12は独立にＨ又はＦである；しかしながら、ここで、Ｒ12のうちの３以下がＦである｝；
又はその医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｘ1は−ＣＨ−である；
Ｒ6及びＲ7のうちの１はイソプロピルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方はフェニル又はフェニルメチル−である；及びそれぞれのＲ12はＨである、
請求項５〜８のいずれか１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ1は−ＣＨ−である；
Ｒ6及びＲ7のうちの１はイソプロピルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方はＦ、Ｃｌ、−ＯＣＨ3及び−ＯＣＨ2ＣＨ3から成る群から独立に選ばれる１又は２の置換基で置換されていてもよい３−ピリヂルである；及びそれぞれのＲ12はＨである、
請求項５〜８のいずれか１に記載の化合物；又はその医薬として許容される塩。
【請求項１１】
化合物、Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド；又はその医薬として許容される塩。
【請求項１２】
化合物、（−）Ｎ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ヂヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド。
【請求項１３】
式（Ｄ）の化合物
【化５】
2008500326.tif 000143
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＤは独立に−Ｃ（Ｒ5）−又は−Ｎ−であり、
ここで、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＤのうちの２以下が同時にＮである；
Ｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである；
Ｒ2は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）である；
それぞれのＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ2及び−ＮＯ2から成る群から独立に選ばれる；そして
Ｒ6及びＲ7のうちの１は（Ｃ3−Ｃ6）アルキル又は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル；フェニル基が−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルメチル−；又は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール−Ｂである；及びここで、ヘテロアリール−Ｂはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、３−又は４−ピリヂル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる｝；又はその塩。
【請求項１４】
式（Ｄ）又は式（Ｆ−１）の化合物
【化６】
2008500326.tif 000144
｛式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＤは独立に−Ｃ（Ｒ5）−又は−Ｎ−であり、
ここで、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＤのうちの２以下が同時にＮである；
Ｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルである；
Ｒ1は（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヘテロアリール−Ａ、ヘテロアリール−Ａ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ、４−〜７−員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−から成る群から選ばれる及び、Ｒ6及びＲ7のうちのいずれもフェニルメチル−でないとき、Ｒ1は前記群及び部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルから選ばれる；
ここで、ヘテロアリール−Ａはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、２−ピリヂル、ピリダジニル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピラジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる、
及び上記部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａはピラニル、モルフォリニル及びテトラヒドロフラニルから成る群から選ばれる、
及びここで、上記アリール、ヘテロアリール−Ａ、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環−Ａ又は部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル基又は基の一部はハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＣＮ及びハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ2は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）（Ｒ7）である；
それぞれのＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ2及び−ＮＯ2から成る群から独立に選ばれる；
Ｒ6及びＲ7のうちの１は（Ｃ3−Ｃ6）アルキル又は部分的に又は完全に飽和の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、及びＲ6及びＲ7のうちの他方は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる1〜３の置換基で置換されていてもよいフェニル；フェニル基が−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいフェニルメチル−；又は−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−から成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール−Ｂである；及びここで、ヘテロアリール−Ｂはチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、３−又は４−ピリヂル、ピリミヂル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから成る群から選ばれる｝；又はその塩。
【国際調査報告】
2008500326.tif 000145
2008500326.tif 000146
2008500326.tif 000147
2008500326.tif 000148