(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物に関し、この際、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書と同様に定義される。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与することにより哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法および式（Ｉ）の化合物を含有するこのような障害を治療するための医薬組成物に関する。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する。    【化１】2008525422.tif 000067
2008525422.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグまたは溶媒和物：
【化１】
2008525422.tif 000063
［式中、
Ｗは、ＮまたはＣＲ４であり、Ｚは、ＮまたはＣＨであり、ここで、ＷおよびＺのうちの少なくとも１個は、Ｎであり、
Ｒ１は、３から４員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されており、前記環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されており、
Ｖは、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２−および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣＯ２からなる単位に代えられていてもよく、
ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、構造：
【化２】
2008525422.tif 000064
（式中、当該縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている）
を有する縮合環を形成し、
Ｔはそれぞれ独立に、結合および−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣＯ２−からなる単位に代えられていてもよく、
Ｑは独立にそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｌはそれぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は独立に、−Ｔ−Ｌ−Ｒ６および−Ｒ７から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は、それらの間に存在する原子と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０から３個の環ヘテロ原子を含む５から９員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ６および−Ｌ−Ｒ６により置換されており、前記環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されており、
Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＣＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ＝ＳＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ５）２、−Ｃ＝ＮＯＲ７、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７および−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２および−ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ６はそれぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは独立に、Ｒ８から選択される１から３個の置換基により置換されていてもよいか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５から８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加の１から３個の環ヘテロ原子を有するか、あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ６基は、炭素原子と一緒になって、３から６員の炭素環を形成し、
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｎ（５から１０員のヘテロアリール）および−（ＣＨ２）ｎ（５から１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは独立に、Ｒ８から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０から６の整数であり、
Ｒ８はそれぞれ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｒ９）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｒ９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｒ９）２ＯＲ９、−Ｃ（Ｒ９）２ＳＲ９、−Ｃ（Ｒ９）２ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｒ９）２ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｒ９）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｒ９）＝ＮＮ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｒ９）＝ＮＯＲ９、−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）２からなる群から選択され、
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ９基は、窒素原子と共に、５から８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することもでき、ここで、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個の環ヘテロ原子を有するか、あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ９基は、炭素原子と共に、３から６員の炭素環を形成することもできる］。
【請求項２】
ＷがＮであり、ＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＮであり、ＺがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＣＲ４であり、ＺがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｖが、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２−および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基のメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣＯ２からなる単位に代えられていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＸおよびＹが、それらの間に存在する原子と共に、構造：
【化３】
2008525422.tif 000065
（式中、当該縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている）
を有する縮合環を形成している、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
エキソ−（Ｓ）−Ｎ２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩；
エキソ−（Ｒ）−Ｎ２−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩；
エキソ−ベンジル−７−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２（Ｓ）−イルカルバメート；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−ピラジン−２−イル−メタノン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−フェニル−エタノン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−スルホニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルアミド；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−プロピル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−フェネチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソオキサゾール−３−イルメチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−酢酸エチルエステル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
Ｎ２−（１Ｒ，２Ｓ）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
Ｎ２−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−メタンスルホンアミド；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−エタノン；
シクロプロピル−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−メタノン；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；
［２−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸メチルエステル；
［２−（７−エタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸エチルアミド；
Ｎ−｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−アミド；
２−メトキシ−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［８−メトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−エタノン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［８−メトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［８−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［８−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項８】
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
エキソ−（Ｓ）−Ｎ２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩；
エキソ−（Ｒ）−Ｎ２−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩；
エキソ−ベンジル−７−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２（Ｓ）−イルカルバメート；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−ピラジン−２−イル−メタノン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−フェニル−エタノン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−スルホニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルアミド；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−プロピル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−フェネチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソオキサゾール−３−イルメチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−酢酸エチルエステル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
Ｎ２−（１Ｒ，２Ｓ）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
Ｎ２−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項９】
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−メタンスルホンアミド；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−エタノン；
シクロプロピル−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−メタノン；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；
［２−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸メチルエステル；
［２−（７−エタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸エチルアミド；
Ｎ−｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−アミド；
２−メトキシ−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［８−メトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−エタノン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［８−メトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［８−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［８−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項１０】
異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法。
【請求項１１】
前記異常な細胞成長が癌である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物：
【化４】
2008525422.tif 000066
［式中、Ｕは、脱離基であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同様に定義される］と、式Ｖ−Ｒ１［式中、ＶおよびＲ１は、請求項１と同様に定義される］の化合物とを反応させることを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における癌などの異常な細胞成長の治療に有用な新規の複素芳香族誘導体に関する。さらに本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける異常な細胞成長の治療にこのような化合物を使用する方法およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞シグナル伝達は、多様な細胞プロセスを調節する外部刺激を細胞内部に中継する基本的な細胞メカニズムである。細胞におけるシグナル伝達の鍵となる生化学的メカニズムのうちの１つは、タンパク質の可逆的なリン酸化を伴い、このリン酸化により、その構造および機能の変化により、成熟タンパク質の活性の調節が可能になる。
【０００３】
真核細胞中の最も特性決定されているタンパク質キナーゼは、セリン、トレオニンおよびチロシン残基のアルコール部分で、タンパク質をリン酸化する。これらのキナーゼは大きくは、２つの群に分類され、一方は、セリンおよびトレオニンのリン酸化に特異的であり（Ｓ／Ｔキナーゼ）、他方は、チロシンのリン酸化に特異的である。チロシン残基もセリン／トレオニン残基もリン酸化することができるので、数種のキナーゼは、「両特異性」キナーゼと称される。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、細胞内でのその位置によって特性決定することもできる。数種のキナーゼは、リガンドの結合などの外部環境に応答して、その触媒的活性を直接的に変化させることができる膜貫通受容体型タンパク質である。他は、膜貫通ドメインを欠いている非受容体型タンパク質である。これらは、細胞膜の内側表面から細胞核までの様々な細胞コンパートメントで見いだすことができる。
【０００５】
多くのキナーゼは、細胞での調節カスケードに関与しており、その基質には、そのリン酸化の状態により活性が調節される他のキナーゼが含まれてもよい。最終的には、数種の下流エフェクターの活性は、このような経路の活性から生じるリン酸化により調整される。
【０００６】
セリン／トレオニン（Ｓ／Ｔ）キナーゼファミリーは、細胞成長、移動、分化およびホルモン分泌、遺伝子発現の変化をもたらす転写因子のリン酸化、筋肉収縮、グルコース代謝、細胞タンパク質合成の調節ならびに細胞周期の調節に関与するものが含まれる様々なシグナル伝達カスケードの全てのステップで見られるメンバーを含む。
【０００７】
有糸分裂セリン／トレオニンキナーゼのうちの１ファミリーは、オーロラ（ＡＵＲ）キナーゼファミリーである。ＡＵＲキナーゼファミリーは、有糸分裂を開始および進行させるシグナルを提供するために必須であることが判明している。結腸癌、乳癌および白血病を含む腫瘍タイプにおいて、オーロラキナーゼが過剰発現されることが判明している。オーロラキナーゼの２種の主なアイソフォームが同定されており、ＡおよびＢと称されている。オーロラＡは、オーロラ−２（ＡＵＲ２）、ＳＴＫ６、ＡＲＫ１、オーロラ／ＩＰＬ１関連キナーゼとしても知られており、一方、オーロラＢは、オーロラ１またはＡＵＲ１としても知られている。オーロラキナーゼは、米国特許第５９６２３１２号明細書および同第５９７２６７６号明細書（米国特許第５９６２３１２号明細書からの分割）で特性決定および同定されており、これらの特許は、オーロラ１（ＡＵＲ−１）およびオーロラ２（ＡＵＲ−２）ポリペプチド、このようなポリペプチドをコードする核酸、このような核酸を含む細胞、組織および動物、このようなポリペプチドに対する抗体、このようなポリペプチドを利用するアッセイならびに前記全てに関連する方法に関している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
腫瘍細胞におけるオーロラキナーゼ、特にオーロラ２の過剰発現は、薬物介入のための魅力的なターゲットならびに多くのタイプの癌、特に結腸癌および乳癌における細胞分化を調節する重大な機会の可能性を提供している。ここで、本出願人らは、癌細胞におけるオーロラキナーゼの活性を調整（低減）しうる新規の複素芳香族オーロラキナーゼ阻害剤を同定した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグまたは溶媒和物に関する：
【００１０】
【化１】
2008525422.tif 000003
［式中、
Ｗは、ＮまたはＣＲ４であり、Ｚは、ＮまたはＣＨであり、ここで、ＷおよびＺのうちの少なくとも１個は、Ｎであり、
Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される３から４員の単環式環であり、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されており、前記環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されており、
Ｖは、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２−および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣＯ２からなる単位に代えられていてもよく、
ＸおよびＹは独立に、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択されるか、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０から３個の環ヘテロ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されており、
Ｔはそれぞれ独立に、結合および−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣＯ２−からなる単位に代えられていてもよく、
Ｑは独立にそれぞれ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから選択され、
Ｌはそれぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は独立に、−Ｔ−Ｌ−Ｒ６および−Ｒ７から選択されるか、Ｒ２およびＲ３は、それらの間に存在する原子と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０から３個の環ヘテロ原子を含む５から９員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ６および−Ｌ−Ｒ６により置換されており、前記環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されており、
Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＣＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ＝ＳＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ５）２、−Ｃ＝ＮＯＲ７、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７および−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｒ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２および−ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ６はそれぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは独立に、Ｒ８から選択される１から３個の置換基により置換されていてもよいか、同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、窒素原子と一緒になって、５から８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される追加の１から３個の環ヘテロ原子を有するか、同じ炭素原子上の２個のＲ６基は、炭素原子と一緒になって、３から６員の炭素環を形成し、
Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｎ（５から１０員のヘテロアリール）および−（ＣＨ２）ｎ（５から１０員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは独立に、Ｒ８から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０から６の整数であり、
各Ｒ８は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｒ９）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｒ９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｒ９）２ＯＲ９、−Ｃ（Ｒ９）２ＳＲ９、−Ｃ（Ｒ９）２ＳＯＲ９、−Ｃ（Ｒ９）２ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｒ９）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｒ９）＝ＮＮ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｒ９）＝ＮＯＲ９、−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２および−Ｃ（Ｒ９）２Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮ（Ｒ９）２からなる群から選択され、
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子上の２個のＲ９基は、窒素原子と共に、５から８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することもでき、ここで、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個の環ヘテロ原子を有するか、同じ炭素原子上の２個のＲ９基は、炭素原子と共に、３から６員の炭素環を形成することもできる］。
【００１１】
本発明の好ましい一実施形態では、ＷがＮであり、ＺがＣＨである。
【００１２】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＷがＮであり、ＺがＮである。
【００１３】
本発明の好ましい一実施形態では、ＷがＣＲ４であり、ＺがＮである。
【００１４】
本発明の一実施形態では、Ｖが、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２−および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基のメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣＯ２からなる単位に代えられていてもよい。
【００１５】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｖが、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基のメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣＯ２からなる単位に代えられていてもよい。
【００１６】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｖが、結合、−Ｎ（Ｒ５）−および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基のメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣＯ２からなる単位に代えられていてもよい。
【００１７】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｖが、結合および（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基のメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣＯ２からなる単位に代えられていてもよい。
【００１８】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｖが（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基のメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣＯ２からなる単位に代えられていてもよい。
【００１９】
本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｖが結合である。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１が、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される３員の単環式環であり、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００２１】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される４員の単環式環であり、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００２２】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、３員のカルボシクリル環であり、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００２３】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、４員の炭素環であり、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００２４】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、３員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、ＮまたはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００２５】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、４員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、ＮまたはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＡは、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００２６】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、３員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００２７】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、４員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＡは、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００２８】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、３員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、１個のＮヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００２９】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、４員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、１個のＮヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００３０】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、３員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、１個のＳヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００３１】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、４員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、１個のＳヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００３２】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、３員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、１個のＯヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００３３】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、４員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、１個のＯヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４により置換されているか、あるいはＲ１は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されているか、あるいはＲ１は、６から１３員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はＮ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００３４】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される７員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００３５】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から６員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００３６】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００３７】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００３８】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のカルボシクリル環であり、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている。
【００３９】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から６員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００４０】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００４１】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から２個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００４２】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から６員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００４３】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００４４】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００４５】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から６員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、１個のＮヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００４６】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、１個のＮヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００４７】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１個のＮヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００４８】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から６員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、１個のＳヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００４９】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、１個のＳヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００５０】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１個のＳヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００５１】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される５から６員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、１個のＯヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００５２】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、１個のＯヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００５３】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、５から６員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、１個のＯヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００５４】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６から１０員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００５５】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６から８員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００５６】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、８員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００５７】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、７員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００５８】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から４個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００５９】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６から１０員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から２個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００６０】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６から８員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から２個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００６１】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、８員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から２個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００６２】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、７員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から２個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００６３】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個から２個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００６４】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６から１０員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＮヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００６５】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６から８員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＮヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００６６】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、８員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＮヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００６７】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、７員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＮヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００６８】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＮヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００６９】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６から１０員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＳヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００７０】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６から８員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＳヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００７１】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、８員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＳヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００７２】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、７員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＳヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００７３】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＳヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００７４】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６から１０員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＯヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００７５】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６から８員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＯヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００７６】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、８員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＯヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００７７】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、７員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＯヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００７８】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ１が、６員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、１個から２個のＯヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００７９】
本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１は：
【００８０】
【化２−１】
2008525422.tif 000004
【００８１】
【化２−２】
2008525422.tif 000005
［式中、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
からなる群から選択される。
【００８２】
本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｒ１は：
【００８３】
【化３】
2008525422.tif 000006
［式中、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
からなる群から選択される。
【００８４】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、Ｒ１は：
【００８５】
【化４】
2008525422.tif 000007
［式中、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
からなる群から選択される。
【００８６】
本発明の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは独立に、−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択されるか、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０から３個の環ヘテロ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００８７】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０から３個の環ヘテロ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００８８】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０から３個の環ヘテロ原子を有する５から６員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００８９】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０から３個の環ヘテロ原子を有する７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００９０】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０から３個の環ヘテロ原子を有する６員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００９１】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０から３個の環ヘテロ原子を有する５員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００９２】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０から２個の環ヘテロ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００９３】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０から１個の環ヘテロ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００９４】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個の環ヘテロ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００９５】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、０個の環ヘテロ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている。
【００９６】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、０から３個のＮ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００９７】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、０から２個の環Ｎ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００９８】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、１個の環Ｎ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【００９９】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、０から３個の環Ｓ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【０１００】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、０から２個の環Ｓ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【０１０１】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、１個の環Ｓ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【０１０２】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、０から３個の環Ｏ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【０１０３】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、０から２個の環Ｏ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【０１０４】
本発明の他の好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に、１個の環Ｏ原子を有する５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【０１０５】
本発明のさらに好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１０６】
【化５】
2008525422.tif 000008
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１０７】
本発明のさらに好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１０８】
【化６】
2008525422.tif 000009
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１０９】
本発明の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１１０】
【化７】
2008525422.tif 000010
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１１１】
本発明の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１１２】
【化８】
2008525422.tif 000011
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１１３】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１１４】
【化９】
2008525422.tif 000012
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１１５】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１１６】
【化１０】
2008525422.tif 000013
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１１７】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１１８】
【化１１】
2008525422.tif 000014
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１１９】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１２０】
【化１２】
2008525422.tif 000015
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１２１】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１２２】
【化１３】
2008525422.tif 000016
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１２３】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１２４】
【化１４】
2008525422.tif 000017
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１２５】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１２６】
【化１５】
2008525422.tif 000018
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１２７】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１２８】
【化１６】
2008525422.tif 000019
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１２９】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは、それらの間に存在する原子と共に：
【０１３０】
【化１７】
2008525422.tif 000020
［式中、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される１から２個の置換基により置換されている］
から選択される縮合環を形成する。
【０１３１】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは独立に、−Ｔ−Ｒ４または−Ｌ−Ｑ−Ｒ４から選択される。
【０１３２】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは独立に、−Ｔ−Ｒ４から選択される。
【０１３３】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、ＸおよびＹは独立に、−Ｔ−Ｒ４から選択される。
【０１３４】
本発明の他の最も好ましい実施形態では、Ｔは、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−および−ＮＨＣＯ２からなる基に代えられていてもよい。
【０１３５】
本発明の最も好ましい実施形態では、Ｔは、結合である。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＣＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ＝ＳＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７および−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される。
【０１３７】
本発明の最も好ましい実施形態では、Ｒ４は、−Ｈ、ハロおよび−ＣＮからなる群から選択される。
【０１３８】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ４は、−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＣＯＲ７、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＯＮ（Ｒ５）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ＝ＳＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７および−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される。
【０１３９】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は独立に、−Ｔ−Ｌ−Ｒ６および−Ｒ７から選択される。
【０１４０】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらの間に存在する原子と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０から３個の環ヘテロ原子を含む５から９員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ６および−Ｌ−Ｒ６により置換されており、前記環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【０１４１】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらの間に存在する原子と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０から３個の環ヘテロ原子を含む５から７員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ６および−Ｌ−Ｒ６により置換されており、前記環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【０１４２】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらの間に存在する原子と共に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０から３個の環ヘテロ原子を含む５から６員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ６および−Ｌ−Ｒ６により置換されており、前記環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、Ｒ５により置換されている。
【０１４３】
式Ｉの化合物の具体的な実施形態には、
シクロプロパンスルホン酸｛５−メチル−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−アミド；
１−｛２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−エタノン；
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
エキソ−（Ｓ）−Ｎ２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩；
エキソ−（Ｒ）−Ｎ２−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩；
エキソ−ベンジル−７−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２（Ｓ）−イルカルバメート；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−ピラジン−２−イル−メタノン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−フェニル−エタノン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−スルホニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルアミド；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−プロピル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−フェネチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソオキサゾール−３−イルメチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−酢酸エチルエステル；
Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（プロパン−２−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（プロパン−１−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
Ｎ２−（１Ｒ，２Ｓ）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
Ｎ２−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（２−アゼチジン−１−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２−プロピル−アジリジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−｛１−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−アセトアミド；
５−｛２−［（１Ｓ，５Ｒ）−６−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−アセトアミド；
５−［２−（（１Ｓ，５Ｒ）−６−アセチルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル；
シクロプロパンカルボン酸｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−アミド；
５−［２−（（１Ｓ，５Ｒ）−６−メタンスルホニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル；
イソプロピル−３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−尿素；
５−｛２−［（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−イソプロピル−ウレイド）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル；
５−｛２−［（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−エチル−チオウレイド）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル；
２−メトキシ−１−｛２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−エタノン；
［２−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−６−モルホリン−４−イル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボニトリル；
［（１Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
［２−（（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
１−｛（１Ｒ，４Ｓ）−５−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−エタノン；
２−メトキシ−１−｛（１Ｒ，４Ｓ）−５−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−エタノン；
２−メトキシ−Ｎ−｛１−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−アセトアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛１−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−アミド；
［２−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−メタンスルホンアミド；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−エタノン；
シクロプロピル−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−メタノン；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；
［２−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸メチルエステル；
［２−（７−エタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸エチルアミド；
Ｎ−｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−アミド；
２−メトキシ−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［８−メトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−エタノン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［８−メトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［８−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［８−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
【０１４４】
式Ｉの化合物の具体的な好ましい実施形態には、
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
エキソ−（Ｓ）−Ｎ２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩；
エキソ−（Ｒ）−Ｎ２−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩；
エキソ−ベンジル−７−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２（Ｓ）−イルカルバメート；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−ピラジン−２−イル−メタノン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；
１−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−２−フェニル−エタノン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−スルホニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸フェニルアミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジルアミド；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−プロピル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−フェネチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン；
（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソオキサゾール−３−イルメチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−酢酸エチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル｝−酢酸エチルエステル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
Ｎ２−（１Ｒ，２Ｓ）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
Ｎ２−（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−Ｎ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
【０１４５】
式Ｉの化合物の具体的な好ましい実施形態には、
シクロプロパンスルホン酸｛５−メチル−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−アミド；
１−｛２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−エタノン；
（２−アゼチジン−１−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
［２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［２−（２−プロピル−アジリジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−｛１−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２−メトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−アセトアミド；
５−｛２−［（１Ｓ，５Ｒ）−６−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−アセトアミド；
５−［２−（（１Ｓ，５Ｒ）−６−アセチルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル；
シクロプロパンカルボン酸｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−アミド；
５−［２−（（１Ｓ，５Ｒ）−６−メタンスルホニルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル；
イソプロピル−３−｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−尿素；
５−｛２−［（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−イソプロピル−ウレイド）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル；
５−｛２−［（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３−エチル−チオウレイド）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸エチルエステル；
２−メトキシ−１−｛２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−エタノン；
［２−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
［２−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−６−モルホリン−４−イル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボニトリル；
［（１Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
［２−（（１Ｓ，５Ｒ）−１−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
１−｛（１Ｒ，４Ｓ）−５−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−エタノン；
２−メトキシ−１−｛（１Ｒ，４Ｓ）−５−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−エタノン；
２−メトキシ−Ｎ−｛１−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−アセトアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛１−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−イルメチル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−アミド；
［２−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
【０１４６】
式Ｉの化合物の具体的な好ましい実施形態には、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｒ）−３−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−メタンスルホンアミド；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−２−メトキシ−エタノン；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−エタノン；
シクロプロピル−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−メタノン；
１−｛２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン；
［２−（７−メタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸メチルエステル；
［２−（７−エタンスルホニル−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
２−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸エチルアミド；
Ｎ−｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛１−［６，７−ジメトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−アミド；
２−メトキシ−１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［８−メトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−エタノン；
［２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−８−メトキシ−キナゾリン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［８−メトキシ−４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［８−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［８−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−キナゾリン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
【０１４７】
式Ｉの化合物の具体的な好ましい実施形態には、
Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（プロパン−２−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（プロパン−１−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホニル｝−ベンゾニトリル；
３−シアノ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｈ−インドール−３−イル）−アミド；
（１Ｒ，５Ｓ）−６−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
【０１４８】
さらに本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、これは、式ＩＩの化合物：
【０１４９】
【化１８】
2008525422.tif 000021
［式中、Ｕは、脱離基であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は、前記と同様に定義される］を、式Ｖ−Ｒ１［式中、ＶおよびＲ１は前記と同様に定義される］と反応させることを含む。
【０１５０】
本発明の方法の好ましい実施形態では、Ｕは、ハロ、好ましくはＣｌである。
【０１５１】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関しており、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【０１５２】
この方法の一実施形態では、異常な細胞成長は、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道（肝管および胆管）、原発または続発ＣＮＳ腫瘍、原発または続発脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記癌の１種または複数の組合せを含む癌である。
【０１５３】
本発明の好ましい実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭部または頚部の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓または尿管の癌、腎臓細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１５４】
本発明の他の好ましい実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１５５】
本発明のさらに好ましい実施形態では、癌は、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、卵巣癌、結腸癌、直腸癌または前記癌の１種または複数の組合せから選択される。
【０１５６】
前記方法の他の実施形態では、前記異常な細胞成長は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【０１５７】
さらに本発明は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１５８】
さらに本発明は、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物ならびに薬学的に許容できる担体を含有する、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常な細胞成長は、中皮腫、肝胆道（肝管および胆管）、原発または続発ＣＮＳ腫瘍、原発または続発脳腫瘍、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および十二指腸）、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記癌の１種または複数の組合せを含む癌である。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常な細胞成長は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
【０１５９】
さらに本発明は、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できる担体ならびに有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて含有する、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。
【０１６０】
さらに本発明は、哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を、抗増殖剤、キナーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、成長因子阻害剤、ｃｏｘ−Ｉ阻害剤、ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン、スタチンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１６１】
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤は、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、ｐａｎキナーゼ阻害剤または成長因子阻害剤である。
【０１６２】
好ましいｐａｎキナーゼ阻害剤には、米国特許第６５７３２９３号明細書（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ、ＮＹ、ＵＳＡ）に記載されているＳＵ−１１２４８が含まれる。
【０１６３】
抗血管形成剤には、これらに限られないが、ＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤などの薬剤が含まれる。
【０１６４】
好ましいＶＥＧＦ阻害剤には例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ所在）のアバスチン（ベバシズマブ）、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が含まれる。
【０１６５】
その他のＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、ＮＹ，ＵＳＡ）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１）、ＶＥＧＦトラップ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られている、Ｎｏｖａｒｔｉｓ＆Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、マクゲン（ペガプタニブオクタナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）、およびアンギオザイム、リボザイム（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびキロン（Ｃｈｉｒｏｎ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からの合成リボザイムならびにこれらの組合せが含まれる。本発明を実施する際に有用なＶＥＧＦ阻害剤は、両方ともあらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第６５３４５２４号明細書および第６２３５７６４号明細書に開示されている。
【０１６６】
特に好ましいＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７６３２、ＡＧ１３７３６、バタラニブ、マクゲンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１６７】
その他のＶＥＧＦ阻害剤は例えば、国際公開９９／２４４４０号パンフレット（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号パンフレット（１９９９年５月３日出願）、国際公開９５／２１６１３号パンフレット（１９９５年８月１７日公開）、国際公開第９９／６１４２２号パンフレット（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第６５３４５２４号明細書（ＡＧ１３７３６を開示）、米国特許第５８３４５０４号明細書（１９９８年１１月１０日付与）、国際公開９８／５０３５６号パンフレット（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５８８３１１３号明細書（１９９９年３月１６日付与）、米国特許第５８８６０２０号明細書（１９９９年３月２３日付与）、米国特許第５７９２７８３号明細書（１９９８年８月１１日付与）、米国特許第６６５３３０８号明細書（２００３年１１月２５日付与）、国際公開第９９／１０３４９号パンフレット（１９９９年３月４日公開）、国際公開第９７／３２８５６号パンフレット（１９９７年９月１２日公開）、国際公開第９７／２２５９６号パンフレット（１９９７年６月２６日公開）、国際公開第９８／５４０９３号パンフレット（１９９８年１２月３日公開）、国際公開第９８／０２４３８号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９９／１６７５５号パンフレット（１９９９年４月８日公開）および国際公開第９８／０２４３７号パンフレット（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらは全て、その全体が参照により、本明細書に援用される。
【０１６８】
本発明の化合物と共に使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれ、これらには、次の米国特許出願：第０９／２２１９４６号明細書（１９９８年１２月２８日出願）、第０９／４５４０５８号明細書（１９９９年１２月２日出願）、第０９／５０１１６３号明細書（２０００年２月９日出願）、第０９／５３９９３０号明細書（２０００年３月３１日出願）、第０９／２０２７９６号明細書（１９９７年５月２２日出願）、第０９／３８４３３９号明細書（１９９９年８月２６日出願）、および第０９／３８３７５５号明細書（１９９９年８月２６日出願）に開示および請求されている化合物ならびに次の米国特許仮出願：第６０／１６８２０７号明細書（１９９９年１１月３０日出願）、第６０／１７０１１９号明細書（１９９９年１２月１０日出願）、同第６０／１７７７１８号明細書（２０００年１月２１日出願）、第６０／１６８２１７号明細書（１９９９年１１月３０日出願）および第６０／２００８３４号明細書（２０００年５月１日出願）に開示および請求されている化合物が含まれる。前記特許出願および特許仮出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１６９】
ＰＤＧＲｒ阻害剤には、これらに限られないが、その内容があらゆる目的のために全体として援用される国際公開第０１／４０２１７号パンフレット（２００１年７月７日公開）および国際公開第２００４／０２０４３１号パンフレット（２００４年３月１１日公開）に開示されているものが含まれる。
【０１７０】
好ましいＰＤＧＦｒ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３４５１およびＣＰ−８６８５９６ならびにそれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。
【０１７１】
好ましいＧＡＲＦ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）およびその薬学的に許容できる塩が含まれる。本発明を実施する際に有用なＧＡＲＦ阻害剤は、あらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第５６０８０８２号明細書に開示されている。
【０１７２】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ（３４７０７０）、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、ベキストラ（Ｂｅｘｔｒａ）（バルデコキシブ）、パラコキシブ、ビオックス（ロフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびアルコキシア（エトリコキシブ）が含まれる。加えて、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、米国特許出願第１０／８０１４４６号明細書および同第１０／８０１４２９号明細書に開示されており、これらの内容は、あらゆる目的のためにその全体が援用される。
【０１７３】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５４６６８２３号明細書に開示されているセレコキシブである。セレコキシブの構造を下記に示す：
【０１７４】
【化１９】
2008525422.tif 000022
【０１７５】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５６３３２７２号明細書に開示されているバレコキシブ（ｖａｌｅｃｏｘｉｂ）である。バルデコキシブの構造を下記に示す：
【０１７６】
【化２０】
2008525422.tif 000023
【０１７７】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５９３２５９８号明細書に開示されているパレコキシブである。パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）の構造を下記に示す：
【０１７８】
【化２１】
2008525422.tif 000024
【０１７９】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第５５２１２０７号明細書に開示されているデラコキシブである。デラコキシブの構造を下記に示す：
【０１８０】
【化２２】
2008525422.tif 000025
【０１８１】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第６０３４２５６号明細書に開示されているＳＤ−８３８１である。ＳＤ−８３８１の構造を下記に示す：
【０１８２】
【化２３】
2008525422.tif 000026
【０１８３】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第２００２／２４７１９号パンフレットに開示されているＡＢＴ−９６３である。ＡＢＴ−９６３の構造を下記に示す：
【０１８４】
【化２４】
2008525422.tif 000027
【０１８５】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、下記に示されるロフェコキシブである：
【０１８６】
【化２５】
2008525422.tif 000028
【０１８７】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第１９９８／０３４８４号パンフレットに開示されているＭＫ−６６３（エトリコキシブ）である。エトリコキシブの構造を下記に示す：
【０１８８】
【化２６】
2008525422.tif 000029
【０１８９】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第１９９９／１１６０５号パンフレットに開示されているＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）である。ルミラコキシブの構造を下記に示す：
【０１９０】
【化２７】
2008525422.tif 000030
【０１９１】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第６１８０６５１号パンフレットに開示されているＢＭＳ−３４７０７０である。ＢＭＳ−３４７０７０の構造を下記に示す：
【０１９２】
【化２８】
2008525422.tif 000031
【０１９３】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）である。ＮＳ−３９８（ＣＡＳ１２３６５３−１１−２）の構造を下記に示す：
【０１９４】
【化２９】
2008525422.tif 000032
【０１９５】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、ＲＳ５７０６７（ＣＡＳ１７９３２−９１−３）である。ＲＳ−５７０６７（ＣＡＳ１７９３２−９１−３）の構造を下記に示す：
【０１９６】
【化３０】
2008525422.tif 000033
【０１９７】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロールである。４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロールの構造を下記に示す：
【０１９８】
【化３１】
2008525422.tif 000034
【０１９９】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールである。２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールの構造を下記に示す：
【０２００】
【化３２】
2008525422.tif 000035
【０２０１】
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、メロキシカムである。メロキシカムの構造を下記に示す：
【０２０２】
【化３３】
2008525422.tif 000036
【０２０３】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用される抗腫瘍剤としての有用な他の阻害剤には、プロスタグランジン（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を産生する酵素を阻害して、低レベルのプロスタグランジンをもたらすアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれ、これらには、次のものに限られないが、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ、Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）およびこれらの組合せが含まれる。
【０２０４】
好ましいＣＯＸ−Ｉ阻害剤には、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ）、ヌプリン（ｎｕｐｒｉｎ）、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）およびこれらの組合せが含まれる。
【０２０５】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用されるターゲット薬剤には、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ  ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ  Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（Ｃｕｂａｎ  Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ）、ＩｇＡ抗体（Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ大学）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒ免疫リポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）およびこれらの組合せなどのＥＧＦｒ阻害剤が含まれる。
【０２０６】
好ましいＥＧＦｒ阻害剤には、Ｉｒｅｓｓａ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｔａｒｃｅｖａおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２０７】
さらに本発明は、ＣＰ−７２４７１４（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、Ｏｍｉｔａｒｇ（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（タケダ）、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ  両特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ  ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｒａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能性両特異性抗体（Ｍｕｎｉｃｈ大学）およびｍＡＢ  ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）およびｍＡＢ  ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）およびこれらの組合せなどのｐａｎ  ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤から選択される抗腫瘍剤に関する。
【０２０８】
好ましいｅｒｂ選択的抗腫瘍剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３およびこれらの組合せが含まれる。
【０２０９】
好ましいｐａｎ  ｅｒｂｂ受容体阻害剤には、ＧＷ５７２０１６、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９およびオミタルグならびにこれらの組合せが含まれる。
【０２１０】
その他のｅｒｂＢ２阻害剤には、国際公開第９８／０２４３４号パンフレット、（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９９／３５１４６号パンフレット、（１９９９年７月１５日公開）、国際公開第９９／３５１３２号パンフレット、（１９９９年７月１５日公開）、国際公開第９８／０２４３７号パンフレット、（１９９８年１月２２日公開）、国際公開第９７／１３７６０号パンフレット、（１９９７年４月１７日公開）、国際公開第９５／１９９７０号パンフレット、（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５５８７４５８号明細書（１９９６年１２月２４日付与）および米国特許第５８７７３０５号明細書（１９９９年３月２日付与）に記載されているものが含まれ、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。本発明で有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤がさらに、米国特許第６４６５４４９号明細書および同第６２８４７６４号明細書ならびに国際公開第２００１／９８２７７号パンフレットに記載されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０２１１】
加えて、他の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することもできる：ＢＡＹ−４３−９００６（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（オウグメロセン（ａｕｇｍｅｒｏｓｅｎ）、Ｇｅｎｔａ）、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、Ｂｅｘｘａｒ（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｂａｒｅｌｉｘ、Ａｌｉｍｔａ、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモリド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ネオバスタット（Ａｅｔｅｍａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＣｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎＡ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（Ｅｘｉｍｉａｓ）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）およびＲｅｖｉｌｉｍｄ（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）およびこれらの組合せ。
【０２１２】
他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＣｙＰａｔ（酢酸サイプロテロン）、Ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ（酢酸ヒストレリン）、Ｐｌｅｎａｉｘｉｓ（アバレリックスデポ）、Ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（ＡＢＴ−６２７）、Ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ（ＪＭ−２１６）、タロミド（サリドマイド）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ、Ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ  Ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタキセル）、Ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン）、Ａｔａｍｅｓｔａｎｅ（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、Ｘｙｏｔａｘ（Ｘｙｏｔａｘ）（ポリグルタメートパクリタキセル）、Ｔａｒｇｅｔｉｎ（ベキサロチン（ｂｅｘａｒｏｔｉｎｅ））およびこれらの組合せ。
【０２１３】
加えて、他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：Ｔｒｉｚａｏｎｅ（チラパザミン）、Ａｐｏｓｙｎ（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、Ｎｅｖａｓｔａｔ（ＡＥ−９４１）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（ヒスタミン二塩酸塩）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（ランピルナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ（ｍｉｔｕｍｏａｂ））、Ｘｃｙｔｒｉｎ（モテキサフィンガドリニウム）およびこれらの組合せ。
【０２１４】
さらなる抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ））およびこれらの組合せ。
【０２１５】
その他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：ＯｖａＲｅｘ（オレゴボマブ）、Ｏｓｉｄｅｍ（ＩＤＭ−１）およびこれらの組合せ。
【０２１６】
その他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる：アドベキシン（ＩＮＧ２０１）、トリアゾン（チラパザミン）およびこれらの組合せ。
【０２１７】
その他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｃｏｔａｒａ（１３１ｌｃｈＴＮＴ１／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）およびこれらの組合せ。
【０２１８】
その他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる：Ｃａｎｖａｘｉｎ、ＧＭＫワクチン、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（ＨＳＰＰＣ−９６）、ＰＥＧ  Ｉｎｔｅｒｏｎ  Ａ、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（ＤＨＡ／パクリタキセル）およびこれらの組合せ。
【０２１９】
他の好ましい抗腫瘍剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ  ＭｙｅｒｓのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８およびこれらの組合せが含まれる。
【０２２０】
加えて、ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）およびラパマイシン誘導体ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ−２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＨＤＡＣ阻害剤ＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびこれらの組合せなどのｍＴＯＲ阻害剤を、利用することもできる。
【０２２１】
その他の抗腫瘍剤には、オーロラ２阻害剤ＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）、Ｃｈｋ１／２阻害剤ＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）が含まれる。
【０２２２】
次の細胞毒、例えばエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキスラゾキサン）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）およびこれらの組合せから選択される１種または複数を、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる。
【０２２３】
さらに本発明は、これらに限られないが、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ロイプロレリン（ＬｕｐｒｏｎまたはＬｅｕｐｌｉｎ、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／タケダ）、アナストロゾル（Ａｒｉｍｉｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ゴスレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（Ｚｏｌａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、Ｎｏｌｖａｄｅｘ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、カソデックス（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アバレリックス（Ｐｒａｅｃｉｓ）、トライスター（Ｔｒｅｉｓｔａｒ）およびこれらの組合せを含むホルモン療法と共に本発明の化合物を使用することを考えている。
【０２２４】
さらに本発明は、これらに限られないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を含む抗エストロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、ビカルタミド）およびこれらの組合せなどの抗アンドロゲンなどのホルモン療法薬に関する。
【０２２５】
さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種または複数の支持的ケア用製品、例えば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄまたはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。
【０２２６】
特に好ましい細胞毒薬剤には、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｉｒｅｓｓａ、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｔａｘｏｔｅｒｅおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２２７】
次のトポイソメラーゼＩ阻害剤を抗腫瘍剤として利用することもできる：カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、オラテシン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）およびこれらの組合せ。
【０２２８】
特に好ましいトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）が含まれる。
【０２２９】
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび／または生物学的応答調整剤と共に使用することができる。
【０２３０】
アルキル化剤には、これらに限られないが、ナイトロジェンマスタードＮ−酸化物、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミドおよびミトラクトールが含まれ、白金配位アルキル化化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）またはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）およびこれらの組合せが含まれる。
【０２３１】
特に好ましいアルキル化剤には、エロキサチン（オキサリプラチン）が含まれる。
【０２３２】
代謝拮抗剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が単独で、またはロイコボリン、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、Ｓ−１、Ａｌｉｍｔａ（プレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン、または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号明細書に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１種およびこれらの組合せと組み合わされた形態で含まれる。
【０２３３】
抗生物質には、インターカレーション抗生物質が含まれる：これらに限られないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ジノスタチンおよびこれらの組合せ。
【０２３４】
植物由来抗腫瘍物質には例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセルおよびこれらの組合せから選択されるものが含まれる。
【０２３５】
細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が含まれる。
【０２３６】
好ましい細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が含まれる。
【０２３７】
免疫学的増強剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１ならびにこれらの組合せが含まれる。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ユベニメックス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビルリジン、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ−１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）およびこれらの組合せに含まれる。
【０２３８】
生物学的応答調整剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調整して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ユベニメックスおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２３９】
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトネ（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、Ｔｅｌｃｙｔａ（ＴＬＫ−２８６、Ｔｅｌｉｋ  Ｉｎｃ．）、ベルケード（ボルテマジブ（ｂｏｒｔｅｍａｚｉｂ）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、トレチノインおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２４０】
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモマブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄｅ、スクアラミン、ウクライン、Ｖｉｔａｘｉｎおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２４１】
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２４２】
カンプトテシン誘導体には、これらに限られないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２４３】
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびこれらの組合せが含まれる。
【０２４４】
ＣＴＬＡ４（細胞毒リンパ球抗原４）抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる抗腫瘍剤ならびにＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）および米国特許第６６８２７３６号明細書に開示されているＣＴＬＡ４化合物などのＣＴＬＡ４を遮断しうる他の薬剤、ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を使用することもできる。加えて、本発明で使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、米国特許仮出願第６０／１１３６４７号明細書（１９９８年１２月２３日出願）、米国特許第６６８２７３６号明細書に記載されているものが含まれるが、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０２４５】
本発明で使用することができる具体的なＩＧＦ１Ｒ抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第２００２／０５３５９６号パンフレットに記載されているものが含まれる。
【０２４６】
本発明で使用することができる具体的なＣＤ４０抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第２００３／０４０１７０号パンフレットに記載されているものが含まれる。
【０２４７】
放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現するＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ）などの遺伝子治療剤を、抗腫瘍剤として使用することもできる。
【０２４８】
本発明の一実施形態では、スタチンを、式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用することができる。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）は、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ，Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、プロバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ，Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、シムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロボスタチンおよびナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、これらの誘導体およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
【０２４９】
好ましい実施形態では、スタチンは、アトロバスタチンおよびロバスタチン、これらの誘導体および組合せからなる群から選択される。
【０２５０】
抗腫瘍剤として有用な他の薬剤には、カデュエットが含まれる。
【０２５１】
好ましい一実施形態では、放射線を、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用することができる。放射線は様々な方法で施与することができる。例えば、放射線は実際には、電磁放射線または粒子放射線であってよい。本発明の実施に有用な電磁放射線には、これらに限られないが、Ｘ線およびガンマ線が含まれる。好ましい実施形態では、超高圧Ｘ線（ｘ線＞＝４ＭｅＶ）を、本発明の実施で使用することができる。本発明を実施する際に有用な粒子放射線には、これらに限られないが、電子ビーム、陽子ビーム、中性子ビーム、アルファ粒子および陰性π中間子が含まれる。慣用の放射線治療装置および方法を使用して、手術中および定位法により放射線を送達することができる。本発明の実施で使用するために適した放射線治療に関するその他の検討は、Ｓｔｅｖｅｎ  Ａ．Ｌｅｉｂｅｌら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９８）（ｐｕｂｌ．Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、特に１３および１４章に見いだすことができる。さらに放射線を、ターゲット送達などの他の方法により、例えば、放射性「種」により、またはターゲット放射性結合体の全身送達により送達することもできる。Ｊ．Ｐａｄａｗｅｒら、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｒａｄｉｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃ３ＨＢＡ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ  ｉｎ  ａｎ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｂｉｏａｓｓａｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．７：３４７〜３５７ページ（１９８１年）。他の放射線送達法を、本発明を実施する際に使用することもできる。
【０２５２】
所望の治療体積に送達される放射線の量は、様々であってよい。好ましい実施形態では、癌の停止または退行を誘発するために有効な量で放射線を、本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と組み合わせて施与することができる。
【０２５３】
さらに好ましい実施形態では、少なくとも約１グレイ（Ｇｙ）ずつの分割照射で、１日おきに少なくとも１回、治療体積に放射線を施与し、一層さらに好ましくは、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）ずつの分割照射で少なくとも１日１回、治療体積に放射線を施与し、なお一層さらに好ましくは、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）ずつの分割照射で少なくとも１日１回、治療体積に１週当たり連続する５日間、放射線を施与する。
【０２５４】
さらに好ましい実施形態では、放射線を、１日おきに３Ｇｙずつの分割照射で、１週当たり３回、治療体積に施与する。
【０２５５】
まだ他のさらに好ましい実施形態では、全部で少なくとも約２０Ｇｙ、一層さらに好ましくは少なくとも約３０Ｇｙ、最も好ましくは少なくとも約６０Ｇｙの放射線を、それを必要とするホストに施与する。
【０２５６】
本発明のさらに好ましい一実施形態では、１４ＧＹ放射線を施与する。
【０２５７】
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、１０ＧＹ放射線を施与する。
【０２５８】
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、７ＧＹ放射線を施与する。
【０２５９】
最も好ましい実施形態では、ホストが転移癌に関して治療されている場合には、放射線をホストの脳全体に施与する。
【０２６０】
本明細書に記載の式Ｉの化合物および医薬組成物と共に使用される有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット（１９９６年３月７日公開）、欧州特許第９７３０４９７１．１（１９９７年７月８日出願）、欧州特許第９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許出願第６０６０４６号明細書（１９９４年７月１３日出願）、欧州特許第９３１７８８号明細書（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号明細書（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号明細書（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号明細書（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８４６４号明細書（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５８６３９４９号明細書（１９９９年１月２６日付与）、米国特許第５８６１５１０号明細書（１９９９年１月１９日付与）および欧州特許第７８０３８６号明細書（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらは全てその全体が参照により本明細書に援用される。
【０２６１】
好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど有さないか、有さないものである。さらに好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（即ちＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０２６２】
本発明の化合物と組み合わせると有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０および次のリストに列挙されている化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【０２６３】
スチレン誘導体などの様々な他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが判明しており、チロシンキナーゼ阻害剤のうちの数種は、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として識別されている。さらに最近では、５つの欧州特許刊行物、即ち欧州特許出願公開第０５６６２２６Ａ１号明細書（１９９３年１０月２０日公開）、欧州特許出願公開第０６０２８５１Ａ１号明細書（１９９４年６月２２日公開）、欧州特許出願公開第０６３５５０７Ａ１号明細書（１９９５年１月２５日公開）、欧州特許出願公開第０６３５４９８Ａ１号明細書（１９９５年１月２５日公開）および欧州特許出願公開第０５２０７２２Ａ１号明細書（１９９２年１２月３０日公開）は、そのチロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有するとして一定の二環式誘導体、詳細にはキナゾリン誘導体に関している。さらに、国際公開第９２／２０６４２号パンフレット（１９９２年１１月２６日公開）は、異常な細胞増殖を阻害する際に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として一定のビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に関している。国際公開第９６／１６９６０号パンフレット（１９９６年６月６日公開）、国際公開第９６／０９２９４号パンフレット（１９９６年３月６日公開）、国際公開第９７／３００３４号パンフレット（１９９７年８月２１日公開）、国際公開第９８／０２４３４号パンフレット（１９９８年１月２２公開）、国際公開第９８／０２４３７号パンフレット（１９９８年１月２２公開）および国際公開第９８／０２４３８号パンフレット（１９９８年１月２２公開）も、同じ目的のために有用なチロシンキナーゼ阻害剤として置換二環式複素芳香族誘導体に関する。抗癌化合物に関する他の特許出願は、国際公開第００／４４７２８号パンフレット（２０００年８月３日公開）、欧州特許出願公開第１０２９８５３Ａ１号明細書（２０００年８月２３日公開）および国際公開第０１／９８２７７号パンフレット（２００１年１２月１２日公開）であり、これらは全て、その全体が、参照により本明細書に援用される。
【０２６４】
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、他に記載のない限り、正常な調節機構から逸脱（例えば接触阻害の喪失）している細胞増殖を指している。これには、（１）突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼ活性が生じている他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、および（４）受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍の異常な増殖が含まれる。
【０２６５】
本明細書で使用される場合、「治療する」との用語は、他に記載のない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の１種または複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害するか、予防することを意味している。本明細書で使用される場合、「治療」との用語は、他に記載のない限り、「治療する」で直前で定義された治療することの作用を指している。
【０２６６】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」との用語は、完全に飽和しているか、あるいは１個または複数の不飽和の単位を含むが芳香族ではない直鎖、分枝鎖または環式（Ｃ１〜Ｃ１２）炭化水素を意味している。
【０２６７】
例えば、適切な脂肪族基には、置換または非置換の直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニル、アルキニル基ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのこれらのハイブリッドが含まれる。
【０２６８】
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、直鎖、分枝鎖もしくは環式部分（縮合および架橋二環式およびスピロ環式部分を含む）または前記部分の組合せを有する飽和の一価炭化水素基を意味している。環式部分を有するアルキル基では、基は、少なくとも３個の炭素原子を有するはずである。
【０２６９】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」との用語は、アルキルが前記と同様に定義されるＯ−アルキル基を意味している。
【０２７０】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」との用語は、１から１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。
【０２７１】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」との用語は、２から１２個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖の両方を含むこととする。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルキニル」との用語は、２から１２個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖の両方を含むこととする。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「シクロアルキル」との用語は、完全に飽和しているか、あるいは芳香族ではないが１個または複数の不飽和単位を含む環式（Ｃ３〜Ｃ１２）炭化水素を含むこととする。
【０２７２】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合に応じて１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロ」との用語は、本明細書では、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する「ハロゲン」との用語と互換的に使用される。好ましいハロ基は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒである。
【０２７３】
「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウを意味し、窒素およびイオウの任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の４級化形態を含む。さらに、「窒素」との用語には、複素環式環の置換可能な窒素が含まれる。例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される０から３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなど）またはＮＯＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなど）であってよい。本明細書で使用される場合、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」との用語は、３から１４員を有する脂肪族環系を意味する。さらに「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」との用語は、飽和していても、部分的に不飽和であっても、置換されていてもよい環を指す。さらに「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」との用語は、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおいてのように、結合の基または点が脂肪族環の上にある場合、１個または複数の芳香族または非芳香族環に縮合している脂肪族環を含む。
【０２７４】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてなどのより大きな部分で使用される「アリール」との用語は、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルなどの５から１４員を有する芳香族環基を指す。「アリール」との用語はさらに、置換されていてもよい環を指す。「アリール」との用語は、アリール環との用語と互換的に使用することができる。さらに「アリール」には、芳香族環が１個または複数の環に縮合している縮合多環式芳香族環系が含まれる。例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが含まれる。さらに、本明細書で使用される場合、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルにおいてのように、結合の基または点が芳香族環の上にある場合、芳香族環が１個または複数の非芳香族環に縮合している基は、「アリール」との用語の範囲内に含まれる。
【０２７５】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語には、４から１４員、好ましくは５から１０員を有し、１個または複数の環炭素、好ましくは１から４個の環炭素がそれぞれ、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子に代えられている非芳香族環系が含まれる。非芳香族複素環式基には、その環系に４個のみの原子を有する基が含まれるが、芳香族複素環式基は、その環系に少なくとも５個の原子を有するべきである。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。複素環式環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾスロラニル（ｂｅｎｚｏｔｈｌｏｌａｎｙｌ）およびベンゾチアニルが含まれる。さらに、本明細書で使用される場合、非芳香族のヘテロ原子含有環が１個または複数の芳香族または非芳香族環に縮合していて、その際、結合の基または点が非芳香族ヘテロ原子含有環の上に存在するインドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの基は、ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語の範囲内に含まれる。さらに、飽和していても、部分的に不飽和でも、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語は、置換されていてもよい環を指す。
【０２７６】
４員の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員の複素環式基の例は、チアゾリルであり、１０員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。
【０２７７】
芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジリニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。前記で列挙された基に由来して、前記基は、可能であればＣ結合またはＮ結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【０２７８】
さらに、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子環が１個または複数の芳香族または非芳香族環に縮合していて、その際、結合の基または点が複素芳香族環の上に存在する基は、「ヘテロアリール」との用語の範囲内に含まれる。例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが含まれる。
【０２７９】
単独で、または「ヘテロアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などにおいてのように、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」との用語は、５から１４員を有する複素芳香族環基を指している。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２，５−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニルまたはベンゾイソオキサゾリルが含まれる。
【０２８０】
「ヘテロアリール」との用語はさらに、置換されていてもよい環を指している。ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「複素芳香族」との用語と互換的に使用することができる。アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個または複数の置換基を含有してもよい。
【０２８１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との語句は、他に記載のない限り、式Ｉの化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を含む。実際に塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機および有機酸と共に様々な塩を形成しうる。式Ｉのこのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、ｄ−ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二水素塩化物、エデト酸塩、エジスリ酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムク酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオドン酸塩（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩などの薬学的に許容できるアニオンを含む塩を形成するものである。
【０２８２】
（ＣＲ１Ｒ２）ｑまたは（ＣＲ１Ｒ２）ｔなどの用語が使用される式Ｉの化合物では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ１を上回るｑまたはｔの繰り返しで変化してよい。例えば、ｑまたはｔが２である場合、（ＣＲ１Ｒ２）ｑまたは（ＣＲ１Ｒ２）ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−に等しくてよいか、Ｒ１およびＲ２の定義の範囲に該当する任意の数の同様の部分であってよい。さらに前記のように、ハロゲン、ＳＯもしくはＳＯ２基に、またはＮ、ＯもしくはＳ原子に結合していないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）またはＣＨ（メチン）基を含む任意の置換基は、前記基に、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−ＮＲ１Ｒ２から選択される置換基を有してもよい。
【０２８３】
式Ｉのある種の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、様々な鏡像異性体形態で生じうる。式Ｉの化合物の全ての光学異性体および立体異性体ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内であると見なされる。式Ｉの化合物に関して、本発明は、ラセミ体、１種または複数の鏡像異性体形態、１種または複数のジアステレオ異性体形態またはこれらの混合物を含む。式Ｉの化合物は、互変異性体としても存在しうる。本発明は、このような互変異性体およびこれらの混合物全ての使用に関する。
【０２８４】
さらに本発明は、式Ｉに記載のものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識されている化合物を含む。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩も、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重い同位体での置換は、比較的大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の上昇または低い用量要求から生じる一定の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび／または実施例および調製に開示されている手順を実施することにより、本発明の式Ｉの同位体標識された化合物およびそのプロドラッグを通常は調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２８５】
本発明の化合物の調製に関連しうる一般的な合成法が、公開されている国際公開第２００２／０２２６０１号パンフレット、国際公開第２００２／０２２６０２号パンフレット、国際公開第２００２／０２２６０３号パンフレット、国際公開第２００２／０２２６０４号パンフレット、国際公開第２００２／０２２６０５号パンフレット、国際公開第２００２／０２２６０６号パンフレット、国際公開第２００２／０２２６０７号パンフレット、国際公開第２００２／０２２６０８号パンフレット、国際公開第２００２／５００６６号パンフレット、国際公開第２００２／０６８４１５号パンフレット、国際公開第２００２／０６６４６１号パンフレット、国際公開第２００２／０５００６５号パンフレット、国際公開第２００２／０９６９０５号パンフレット、国際公開第２００４／０００８３３号パンフレット、国際公開第２００２／０６６４６１号パンフレット、国際公開第２００２／０６８４１５号パンフレット、国際公開第２００１／０２１５９４号パンフレット、国際公開第２００１／０５５１１６号パンフレット、国際公開第２００１／０２１５９６号パンフレットおよび国際公開第２００１／０２１５９７号パンフレットに提示されており、前記公開特許出願は全て、その全体が参照により本明細書に援用される。ある種の出発原料は、当業者に熟知されている方法に従い調製することができ、ある種の合成変更を、当業者に熟知されている方法に従い行うこともできる。縮合および架橋二環式アミンは、Ｂｒｉｇｈｔｙ，Ｋ．Ｅ．およびＣａｓｔａｌｄｉ，Ｍ．Ｊ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９６、１０９７ページおよび国際公開第２００４／０７４２９２号パンフレットに記載されている方法に従い合成された。その合成が本明細書または前記公開参照文献に具体的に記載されていない出発原料は、市販されているか、あるいは当業者によく知られている方法を使用して調製することができる。
【０２８６】
本発明の化合物を調製するために使用される一般的な合成スキームを、方法ＡからＦに関する下記のスキーム１で概説する。
【０２８７】
【化３４】
2008525422.tif 000037
【０２８８】
スキーム１に示されている置換基Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、本発明の概要と同様に定義される。
【０２８９】
式Ｉの出発２，４−ジクロロピリミジン誘導体の調製は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０，９，１９８２，３１２１〜３１２４ページに記載されている方法と同様の方法で達成することができる。
【０２９０】
方法Ａ：求核中心での式１の化合物の４−クロロ置換基の求核性置換は、文献中で十分に先例が示されている。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，１９９５年、３５４７〜３５５７ページに記載されている方法と同様の方法で、環置換３−アミノ−ピラゾール誘導体（式２）を利用して、この置換を達成すると、式３の中間体を得ることができる。この方法は、下記の実施例１および２に詳述されている。
【０２９１】
方法Ｂ：式３の化合物の２−クロロ基の後続の置換を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、１９９５年、２７６３〜２７７３ページおよびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８年、１７６６〜１７７１ページに記載されている方法と同様の方法で実施すると、式４の化合物を得ることができる。この置換は、アミノ−シクロアルカンまたはアミノ−ビシクロアルカンまたはアミノアザ−ビシクロアルカンを用いて実施することができる。この方法は、下記の実施例１から６に詳述されている。
【０２９２】
方法Ｃ：カルバメート保護されているアミノ−アザ−ビシクロアルカンと式３の化合物とを反応させることにより、式４の化合物を形成させることができる。酸触媒（Ｇｒｅｅｎ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，５１８〜５２５ページ）下でｔ−ブチルカルバメートを脱離させて、対応する非保護アミンを共役酸として得ることができることは、当業界ではよく知られている。同様に、ベンジルオキシカルバメート（ＣＢＺ）は、様々な条件下（Ｇｒｅｅｎ，Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、５３１〜５３７ページ）に脱離させることができる。式４の適切に置換されている２−アミノピリミジンにカルバメート脱保護プロトコルを適用して、式５のアミン化合物を得ることは、下記実施例１から５に示されている。
【０２９３】
方法Ｄ：置換カルボニル、置換スルホニルまたは置換アルキル基を用いて、式５の化合物の非保護アミンをさらに誘導体化して、該当する化合物を作製することが、望ましいこともある。第１級または第２級アミンとスルホニルハロゲン化物または無水物とを有機または無機塩基の存在下に反応させることを介してのスルホンアミドの調製は、当業界でよく証明されている変換である。式６の置換スルホニル誘導体化合物を製造するためのこの方法の代表例を、下記の実施例１に示す。
【０２９４】
方法Ｅ：置換カルボニルまたは置換アルキル基を用いて式５の非保護アミンをさらに誘導体化して、該当する化合物を作製することが望ましいこともある。第１級または第２級アミンとカルボニルハロゲン化物または無水物とを有機または無機塩基の存在下に反応させることを介してのカルボキサミドの調製は、当業界でよく証明されている変換である。同様に、クロロホルメートまたはイソシアネート求電子体の使用を介して、対応するカルバメートおよび尿素誘導体を得ることもできる。式７の置換カルボニル誘導体を製造するためのこの方法の代表例を、下記の実施例２に示す。
【０２９５】
方法Ｆ：置換アルキル基を用いて式５の非保護アミンをさらに誘導体化して、該当する化合物を作製することが望ましいこともある。式８の置換アルキル誘導体を製造するためのこの方法の代表例を、下記の実施例３に示す。
【０２９６】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物を、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理化学的差異に基づき個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物（例えばアルコール）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ混合物に変換し、このジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を変換（例えば加水分解）して、対応する純粋な鏡像異性体にすることにより、鏡像異性体を分離することもできる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を含むこのような異性体全てが、本発明の一部と見なされる。
【０２９７】
本質的に塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、アルカリ試薬を用いる処理により、この塩を遊離塩基化合物に再び単純に変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には往々にして望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。さらに、遊離塩基の有機溶媒溶液から、溶液に適切な鉱酸または有機酸に加えることにより、所望の酸塩を沈殿させることができる。
【０２９８】
実質的に酸性である式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩は全て、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで好ましくは減圧下に蒸発させることにより容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合でも、化学量論的量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を保証する。
【０２９９】
本発明の化合物は、ＡＵＲ１およびＡＵＲ２などの発癌性および癌原遺伝子タンパク質チロシンキナーゼのオーロラファミリーの強力な阻害剤であるので、全て、哺乳動物、特にヒトにおける抗増殖剤（例えば抗癌剤）としての治療使用に適している。特に、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓癌腫、肉腫、膠芽細胞腫、頭部および頚部の悪性および良性腫瘍ならびに皮膚の良性過形成（例えば乾癬）および前立腺の良性過形成（例えばＢＰＨ）などの他の過形成状態などの様々なヒト高増殖性障害を予防および治療するのに有用である。加えて、本発明の化合物は、幅広い白血病およびリンパ系悪性病変に対して活性を有しうると期待される。
【０３００】
さらに本発明の化合物は、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関連している異常な発現リガンド／受容体相互作用または活性化もしくはシグナル伝達事象を伴うその他の障害を治療するのにも役立ちうる。このような障害には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化またはシグナル伝達が関与しているニューロン、グリア、星状膠細胞、視床下部ならびに他の腺、マクロファージ、上皮、角膜および肺胞腔性質の障害が含まれる。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物により阻害される識別されているチロシンキナーゼおよびまだ識別されていないチロシンキナーゼの両方が関与している炎症、血管形成および免疫障害において治療的有用性を有しうる。
【０３０１】
式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、次の手順により決定することができる。
【０３０２】
このアッセイにより、組換えオーロラ２（ＡＵＲ２）キナーゼの活性、特に、ペプチド基質のリン酸化およびオーロラ２キナーゼの阻害剤の効力を測定する。シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用することにより、生成物（リン酸化ペプチド）を測定する。ペプチド基質を、ガンマ３３Ｐ−ＡＴＰおよび酵素と共にインキュベーションし、所定の時間の後に、ペプチドをステプトアビジン（ｓｔｅｐｔａｖｉｄｉｎ）ＳＰＡビーズに捕捉し、シンチレーションカウントにより、リン酸化の規模を測定する。阻害剤を使用しない反応と比較して、リン酸化を低減する阻害剤の能力に基づいて、阻害を評価する。
【０３０３】
アッセイで使用されるオーロラ２キナーゼは、精製を容易にするためにＮ−末端にＨｉｓ６配列を導入した全長ヒトタンパク質である。この配列をコードする遺伝子を、バキュロウイルスに導入し、このウイルスを、培養中でＳＦ９昆虫細胞に感染させるために使用した。組換えタンパク質を、標準的な方法によるニッケル−アガロース親和性クロマトグラフィーにより精製した。
【０３０４】
オーロラ２タンパク質２５ｎｇ、５０ｍＭのトリス（ｐＨ８）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、０．１ｍＭのＮａＶＯ４、０．０２％のウシ血清アルブミン、１０μＭのＡＴＰ、０．０３μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰおよび２μＭのビオチン−（ＬＲＲＷＳＬＧ）４からなる５０μＬの容量で、９６ウェル非結合表面澄明底部マイクロプレート（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｓｏｐｌａｔｅ  Ｃａｔ１４５０〜５１４）のウェル内で反応を行う。初めに、化合物をＤＭＳＯに溶かし、次いで、５０ｍＭのトリス（ｐＨ８）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのジチオスレイトール、０．１ｍＭのＮａＶＯ４、０．０２％のウシ血清アルブミン中で希釈して、各ウェルへの５μＬ添加が、所望の最終濃度をもたらすようにする。反応を室温で４５分間、穏やかに振盪させながら行い、次いで、停止緩衝液３０μＬ（ストレプトアビジンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、１：１の水リン酸緩衝生理食塩水（０．２ｇ／ＬのＫＣｌ、０．２ｇ／ＬのＫＨ２ＰＯ４、８ｇ／ＬのＮａＣｌ、１．１５ｇ／ＬのＮａ２ＨＰＯ４）、０．５％のトリトン−Ｘ、７５ｍＭのＥＤＴＡ、３７５μＭのＡＴＰ）を加えることにより、終了させる。塩化セシウム（１００μＬ、７．５Ｍ）を各ウェルに加え、ビーズを一晩沈殿させ、シンチレーションカウントを、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンタで行う。ゼロ時の反応を基に、それぞれ背景補正を行う。対照反応（化合物なし）に対して５０％の阻害をもたらす阻害剤濃度、即ち、ＩＣ５０として、化合物の効力を決定する。
【０３０５】
本発明の化合物（後記では「活性化合物」）の投与は、作用部位に化合物を送達することができる任意の方法で行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および直腸投与が含まれる。
【０３０６】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の動態ならびに処方する医師の裁量に左右される。しかしながら、有効用量は、単一または分割用量で、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．２から約２．５ｇ／日になる。場合によっては、前記範囲の下限未満の用量レベルが、より適切であることもあるし、他の場合では、有害な副作用を誘発することなく、さらに多い用量を使用することもできるが、但し、このようなより大量な用量は初めに、投与のために一日を通して複数の小さな用量に分割される。
【０３０７】
活性化合物は、単独治療として適用することもできるし、１種または複数の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド、抗代謝剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号明細書に開示されている好ましい抗代謝剤の１種、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、インターカレーション抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン、酵素、例えばインターフェロン、ならびに抗ホルモン、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲンまたは例えば、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲンから選択されるものを例えば伴ってもよい。このような同席治療は、治療の個々の成分を同時に、連続して、または別々に投与する方法により達成することができる。
【０３０８】
医薬組成物は例えば、経口投与では錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液として、非経口注射では無菌溶液、懸濁液もしくはエマルションとして、局所投与では軟膏もしくはクリームとして、または直腸投与では座剤として適切な形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を１回投与するために適した単位投与形態であってよい。医薬組成物は、慣用の医薬担体または賦形剤ならびに活性成分として本発明による化合物を含む。加えて、これは、他の医薬的または薬学的薬剤、担体、補助剤などを含んでもよい。
【０３０９】
非経口投与形態の例には、無菌水溶液、例えばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。このような投与形態は、望ましい場合には、適切に緩衝されていてよい。
【０３１０】
適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、望ましい場合には、香料、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含んでいてもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、さらにスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に使用することもできる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤が往々にして、錠剤化目的のために有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中で使用することもできる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与で望ましい場合には、本明細書の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香料、着色剤または染料と、望ましい場合には、乳化剤または懸濁剤と組み合わせることができる。
【０３１１】
特定の量の活性化合物を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、知られており、当業者には明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）参照。
【０３１２】
下記に提示されている実施例および調製により、本発明の化合物およびこのような化合物を調製する方法を詳述および例示する。下記の実施例および調製の範囲によって、本発明は何ら制限されないことを理解されたい。下記の実施例では、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味する。
【０３１３】
ＨＰＬＣクロマトグラフィーが下記の調製および実施例で言及される場合、当業者によく知られている標準的な条件が使用される。例えば、以下の一般的な条件を使用することができるが、その際、長さ１５０ｍｍおよび内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ（商標）ＲＸＣ１８カラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ製）を使用する。試料を、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ−１１００系に流す。勾配溶媒法を使用するが、その際、１０分間で、１００パーセントの酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１００パーセントのアセトニトリルにする。次いで、系を、１．５分間の１００パーセントアセトニトリル、次いで３分間の１００パーセントの緩衝液を用いる洗浄サイクルに進める。流速はこの期間にわたって、一定の３ｍｌ／分である。
【実施例】
【０３１４】
（実施例１）
シクロプロパンスルホン酸｛５−メチル−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−アミド
（Ａ）２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０３１５】
【化３５】
2008525422.tif 000038
【０３１６】
２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、１．０当量）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．４２ｇ、１．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（３．５４ｇ、４．７６ｍＬ、１．１当量）およびヨウ化ナトリウム（４．０９ｇ、１．１当量）の混合物を１００℃に、マイクロ波反応器中で１時間加熱する。高真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾過し、水で洗浄する。高真空下に一晩乾燥させると、所望の化合物９．７５ｇが得られる。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｑ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３７分。
【０３１７】
（Ｂ）｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【０３１８】
【化３６】
2008525422.tif 000039
【０３１９】
２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４１８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３６４μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物を９０℃で１時間攪拌する。室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）でクエンチし、沈殿物を濾過する。濾液をさらなる水４０ｍＬで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍｌを加える。氷を加え、３０分間攪拌する。微細な白色沈殿物を濾過し、先の固体と合わせる。全ての固体をＭｅＯＨ（環流）中に溶かし、次いで、温濾過する。濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物（２４０ｍｇ、３０％）が得られる。
【０３２０】
（Ｃ）［２−（１−アミノ−５−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミンの調製
【０３２１】
【化３７】
2008525422.tif 000040
【０３２２】
｛３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中、室温で２時間攪拌する。溶媒を真空中で除去すると、表題の化合物がそのＴＦＡ塩として得られる。固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕すると、当量的収率で純粋な所望の生成物が得られる。
【０３２３】
（Ｄ）シクロプロパンスルホン酸｛５−メチル−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキス−１−イル｝−アミドの調製
【０３２４】
【化３８】
2008525422.tif 000041
【０３２５】
［２−（１−アミノ−５−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミン（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１ｍｌ溶液および過剰のＥｔ３Ｎを室温で数分攪拌する。塩化スルホニルシクロプロピル（１．１当量）を加え、室温で１時間攪拌する。反応混合物をカラムに直接充填することにより、フラッシュクロマトグラフィーで表題の化合物を精製する。黄色の結晶物質をＨ２Ｏと共に粉砕すると、純粋な最終生成物が得られる。ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｍ，Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｍ，４Ｈ）、０．７（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ｒｔ：４．７６分。
【０３２６】
（実施例２）
１−｛２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３，５］ノン−７−イル｝−エタノン
（Ａ）２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３，５］ノナン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【０３２７】
【化３９】
2008525422.tif 000042
【０３２８】
２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナン−７−カルボキシレート（１．４３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３５ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）の１−メチル−２−ピロリジノン（６．０ｍＬ）溶液を１０５℃で１時間加熱する。反応を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させる。濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈すると、固体が得られる。さらに精製することなく、化合物を利用する。ＭＳ：４５１．４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：６．６６分．；ＨＰＬＣ純度：８６％。
【０３２９】
（Ｂ）［２−（２，７−ジアザ−スピロ［３，５］ノン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンの調製
【０３３０】
【化４０】
2008525422.tif 000043
【０３３１】
前のステップからの２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３，５］ノナン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣ分析により完了するまで、反応を攪拌する。表題の化合物（ＴＦＡ塩）を濾過により単離する。ＭＳ：３５１．４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．７９分。
【０３３２】
（Ｃ）１−｛２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３，５］ノン−７−イル｝−エタノン
【０３３３】
【化４１】
2008525422.tif 000044
【０３３４】
［２−（２，７−ジアザ−スピロ［３，５］ノン−２−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、過剰のＡｃＣｌ、過剰のＥｔ３ＮおよびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ３Ｎを用いてＭｅＯＨ中、４０℃で１時間処理する。表題の化合物を分取ＨＰＬＣ（シマヅ）により精製する（１８ｍｇ得られる）。ＭＳ：３９３．３（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ  Ｒｔ：３．９１、ＨＰＬＣ純度１００％。
【０３３５】
（実施例３）
２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（Ａ）２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０３３６】
【化４２】
2008525422.tif 000045
【０３３７】
２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．４ＭのＮＭＰ溶液０．２５ｍＬ、２０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．４ＭのＮＭＰ溶液０．２５ｍＬ、１２．３ｍｇ、１．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（そのまま、７４．２ｍｇ、０．１ｍＬ、５．７当量）の混合物を８ｍＬバイアル中で８０℃に１２時間加熱する。室温まで冷却した後に、生じた化合物をさらに精製することなく、次のステップ反応に掛けた。
【０３３８】
（Ｂ）（１Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
【０３３９】
【化４３】
2008525422.tif 000046
【０３４０】
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．２５ＭのＮＭＰ溶液０．８ｍＬ、３９．６５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（そのまま、７４．２ｍｇ、０．１ｍＬ、５．７当量）を加えた。反応混合物を３日間１２０℃に加熱した。室温に冷却し、Ｇｅｎｅｖａｃ中で溶媒を除去する。ＤＣＥ３ｍｌをバイアルに加え、続いて、７５％塩化アンモニウム溶液２ｍＬを加える。ボルテックス処理し、遠心分離し、底部層０．２７ｍＬを清潔なバイアルセットに移す。Ｇｅｎｅｖａｃ中で溶媒を除去し、生じた化合物を、さらに精製することなく、次のステップ反応に掛けた。
【０３４１】
（Ｃ）Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−Ｈ−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０３４２】
【化４４】
2008525422.tif 000047
【０３４３】
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル５−（４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートのＨＣｌ／メタノール（４ＭのＨＣｌ０．６ｍＬ−ジオキサンのメタノール０．８ｍｌ溶液）溶液を室温で２４時間攪拌する。ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ溶液（４Ｍの溶液０．６ｍＬ）をバイアルに加え、２、３分攪拌する。溶媒を除去し、反応生成物をさらに精製することなく、次のステップに掛けた。
【０３４４】
（Ｄ）２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０３４５】
【化４５】
2008525422.tif 000048
【０３４６】
前のステップからのＮ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−Ｈ−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの溶液に、ベンズアルデヒド（ＤＣＥ中０．２５Ｍの溶液０．６ｍＬ）およびＮａ［Ｂ（ＯＡｃ）３］Ｈ（ＣＨＣｌ３中０．２５Ｍの溶液１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を除去し、ＤＣＥ３ｍＬをバイアルに加え、続いて、７５％のＮＨ４Ｃｌ溶液２ｍＬを加える。ボルテックス処理し、遠心分離し、底部層２．７ｍＬを清潔なバイアルに移す。溶媒を除去し、表題化合物をＨＰＬＣにより精製する。ＭＳ：４４３．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．１３分。
【０３４７】
（実施例４）
エキソ−（Ｓ）−Ｎ２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
（Ａ）（２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミンの調製
【０３４８】
【化４６】
2008525422.tif 000049
【０３４９】
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．７４ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−アミノピラゾール（０．８２ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．９６ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ）の１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）溶液を６０℃に加熱した。２時間後に、溶液を室温まで冷却し、水中に注いだ。沈殿物を濾過により集め、ＭｅＯＨと共に粉砕すると表題の化合物が白色の固体（１．６６ｇ、７４％）として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：２６６．０／２６７．９（ＭＨ＋）。
【０３５０】
（Ｂ）エキソ−２（Ｓ）−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【０３５１】
【化４７】
2008525422.tif 000050
【０３５２】
（２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、エキソ−２（Ｓ）−アミノ−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍｍｏｌ、０．３４ｍＬ）の１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）溶液を１２０℃に２４時間加熱した。反応を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題の化合物が白色の固体（１１６ｍｇ、２８％）として得られた。ＭＳ：４４２．１／３４２．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５．５分；ＨＰＬＣ純度：９９％。
【０３５３】
（Ｃ）エキソ−（Ｓ）−Ｎ２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩の調製
【０３５４】
【化４８】
2008525422.tif 000051
【０３５５】
ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、２０ｍＬ）を、エキソ−２（Ｓ）−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１２時間後に、表題の化合物を濾過により単離した（４０ｍｇ、５８％）。ＭＳ：３４２．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：３．０７分；ＨＰＬＣ純度：１００％）。
【０３５６】
（実施例５）
エキソ−（Ｒ）−Ｎ２−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
（Ａ）エキソ−２（Ｒ）−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【０３５７】
【化４９】
2008525422.tif 000052
【０３５８】
エキソ−２（Ｓ）−［４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステルに関して記載された手順と同様の手順により、（２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびエキソ−２（Ｒ）−アミノ−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２）による精製、それに続くＭｅＯＨからの再結晶化により、表題の化合物が白色の固体（９０ｍｇ、１１％）として得られた。ＭＳ：４４２．１／３４２．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５．３５分；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０３５９】
（Ｂ）エキソ−（Ｒ）−Ｎ２−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩の調製
【０３６０】
【化５０】
2008525422.tif 000053
【０３６１】
エキソ−（Ｓ）−Ｎ２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ、６５％）に関して記載された手順と同様の手順により、エキソ−（Ｒ）−２−［４−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を調製した。ＭＳ：３４２．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．９５分；ＨＰＬＣ純度：９４％。
【０３６２】
（実施例６）
エキソ−ベンジル−７−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２（Ｓ）−イルカルバメート
【０３６３】
【化５１】
2008525422.tif 000054
【０３６４】
（２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（２５０ｍｇ、０．９４）、エキソ−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２（Ｓ）−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．１ｇ、４．７）、ＫＩ（１５６ｍｇ、０．９４）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．８８ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ）の１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）溶液を１２０℃に４日間加熱した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題の化合物が白色の固体（４５ｍｇ、１０％）として得られた。ＭＳ：４７６．３／３６８．２／３４２．２（ＭＨ＋）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６５分、４７６．４。
【０３６５】
（実施例７〜８２）
前記実施例１から６に記載されている方法を介して、以下の化合物を調製したが、個々の方法は、下記の表中で、略語「Ｅｘ」および実施例番号により識別される。表中、「ｍｉｎ」との用語は、分を指している。
【０３６６】
【表１−１】
2008525422.tif 000055
【０３６７】
【表１−２】
2008525422.tif 000056
【０３６８】
【表１−３】
2008525422.tif 000057
【０３６９】
【表１−４】
2008525422.tif 000058
【０３７０】
【表１−５】
2008525422.tif 000059
【０３７１】
【表１−６】
2008525422.tif 000060
【０３７２】
【表１−７】
2008525422.tif 000061
【０３７３】
【表１−８】
2008525422.tif 000062
【０３７４】
本発明を、ある特定の実施形態を参照しつつ記載および詳述したが、当業者であれば、本発明の意図および範囲から逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な順応、変化、変更、置換、削除または追加を行うことができることは認めるであろう。例えば、本明細書で前記されている特定の用量以外の有効用量も、任意の適応症に関して前記本発明の化合物で治療されている哺乳動物の応答性の変化の結果として、適用することができる。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、さらに使用される製剤のタイプおよび投与方法によって、またはそれらに依存して変動することがあり、結果において予測されるこのような変化または差異が、本発明の目的および実施では考えられる。したがって、本発明は、請求項の範囲によって定義され、請求項は、合理的に広く理解されることとする。
【国際調査報告】
2008525422.tif 000068
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