(57)【要約】  本発明の目的は、式(I)の化合物、それらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上述の化合物の調製法、それらを含有する薬剤、並びにそれらの製造、また、癌等の疾病における上述の化合物の使用である。2008519085.tif 000026
2008519085.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに係る化合物
【化１】
2008519085.tif 000019
式Ｉ
（ここで、
Ｒ1は、水素、
ハロゲン、
ニトロ、
−ＳＦ5、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）n−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−アシル、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−ヘテロアリール、
−ＮＨ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のハロゲンにより置換されていてもよく、
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ2は、水素であり；或いは、
Ｒ1及びＲ2が隣接して、それらが結合しているフェニル環の炭素原子ともに、５又は６員のヘテロシクロ環を形成していてもよく；
Ｒ3は、水素、ハロゲン又はニトロであり；
Ｒ4は、水素又はアルキルであり；
Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であって；Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であるか；或いは、
Ｖが−Ｓ−であって；Ｗが−ＣＨ−である。）、及び、
その医薬的に許容し得る全ての塩。
【請求項２】
Ｒ4が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、塩素；
−Ｏ−アルキル；
−Ｓ−アルキル；又は
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒが水素であり；
Ｒ3が水素又はフッ素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ジフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロ−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−アセチルスルファモイル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸メチル−フェニル−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；及び、
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アミドである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又はＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−ニトロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−アミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；及び、
４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；及び
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式Ｖの化合物
【化２】
2008519085.tif 000020
式Ｖ
（ここで、Ｒ4、Ｖ及びＷは、請求項について上述した定義と同じである。）
を、式VIの化合物
【化３】
2008519085.tif 000021
式VI
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、式Ｉについて上述した定義と同じである。）
と反応させて、対応する式Ｉａの化合物
【化４】
2008519085.tif 000022
式Ｉａ
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて上述した定義と同じである。）
を生成させ；
ｂ）式Ｉａの化合物を、反応混合物から分離し；更に、
ｃ）所望により、医薬的に許容し得る塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式IXの化合物
【化５】
2008519085.tif 000023
式IX
（ここで、Ｒ4は、式Ｉについて上述した定義と同じである。）
を、式Ｘの化合物
【化６】
2008519085.tif 000024
式Ｘ
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、式Ｉについて上述した定義と同じである。）
と反応させて、対応する式Ｉｂの化合物
【化７】
2008519085.tif 000025
式Ｉｂ
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、式Ｉについて上述した定義と同じであり、Ｒ5は水素である。）
を生成させ;
ｂ）所望により、ａ）で得られた式Ｉｂの化合物を、更に、適切なハロゲン化アルキルと反応させることにより、対応する式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ5はアルキルである）を生成させ；
ｃ）当該式Ｉｂの化合物を反応混合物から分離し、更に、
ｄ）所望により、医薬的に許容し得る塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜９の何れか一項に記載の一又は二以上の化合物を、医薬的に許容し得る賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍増殖抑制用である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物の、癌治療への使用。
【請求項１５】
請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物の、対応する腫瘍増殖抑制用薬剤の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミド誘導体、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの製造に関するとともに、それらの化合物の医薬活性薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖及び分化の調節に関与する種々のタンパク質内のチロシル残基のリン酸化を触媒する（Wilks, A.F., Progress in Growth Factor Research 2 (1990) 97-111；Chan, A.C., and Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401）。これらのＰＴＫは、受容体チロシンキナーゼ（例えば、EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr）と、非受容体チロシンキナーゼ（例えば、src、lck）とに分けられる。癌遺伝子の中には、細胞形質転換を引き起こし得る異常型チロシンキナーゼであるタンパク質をコード化するものが、多数存在することが知られている（Yarden, Y., and Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478；Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13）。また、正常な原癌遺伝子性チロシンキナーゼの過剰発現は、増殖性障害を招く可能性がある。
【０００３】
HER-2やEGFR(HER-I)等のHER-familyの受容体チロシンキナーゼは、一般的な癌、例えば、乳癌、結腸・直腸・胃癌等の胃腸癌、白血病、並びに卵巣、気管支、膵癌等において、異常発現がしばしば見られることが知られている。これらの受容体の高いレベルと、予後及び治療に対する応答の不良とは、相関を有している（Wright, C., et al., Br. J. Camcer 65 (1992) 118-121）。
【０００４】
よって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類癌細胞の増殖の選択的阻害剤として有用であると認識されてきた。それゆえ、幾つかの小分子化合物やモノクローナル抗体等について、各種の癌治療に関する臨床試験が行なわれている（Baselga, J., and Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16；Ranson, M., and Sliwkowski, MX, Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17-24）。
【０００５】
本技術分野では、幾つかの置換オキサゾールが知られている。ＷＯ９８／０３５０５、ＥＰ１２７０５７１、ＷＯ０１／７７１０７、ＷＯ０３／０３１４４２、及びＷＯ０３／０５９９０７には、関連するヘテロシクロ化合物がチロシンキナーゼ阻害剤として開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、治療特性が改善された、例えば、活性が強化され、毒性が低減され、溶解性に優れ、薬物動態プロファイルが改善された、新たな化合物が依然として求められているものの、その数は僅かである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式Ｉの化合物
【化１】
2008519085.tif 000003
式Ｉ
（ここで、
Ｒ1は、水素、
ハロゲン、
ニトロ、
−ＳＦ5、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）n−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−アシル、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−ヘテロアリール、
−ＮＨ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のハロゲンにより置換されていてもよく、
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ2は、水素であり；或いは、
Ｒ1及びＲ2が隣接して、それらが結合しているフェニル環の炭素原子ともに、５又は６員のヘテロシクロ環を形成していてもよく；
Ｒ3は、水素、ハロゲン又はニトロであり；
Ｒ4は、水素又はアルキルであり；
Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であって；Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であるか；或いは、
Ｖが−Ｓ−であって；Ｗが−ＣＨ−である。）、及び、
その医薬的に許容し得る塩に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、HER- シグナリング経路の阻害剤としての活性を有することから、抗増殖活性を備えている。
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体、ジアステレオマー及びラセミ体、上述の化合物の調製、それらを含有する薬剤及びそれらの製造、並びに、疾病の抑制や予防、特に上述したような一般的なヒト癌（例えば、乳癌、胃腸癌（結腸、直腸又は胃癌）、白血病、並びに、卵巣、気管支及び膵癌）等の疾病及び障害の抑制や予防、或いは対応する薬剤の製造における、上述の化合物の使用にある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書において「アルキル」という語は、飽和の直鎖又は分岐鎖状の炭化水素であって、１から４、好ましくは１から２の炭素原子を有するものを意味する。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルである。
【００１１】
当該アルキル基が一又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい場合には、その数は１から５、好ましくは１から３であり、フッ素又は塩素が好ましく、フッ素で置換されていることが最も好ましい。例としてはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル等が挙げられるが、好ましくはトリフルオロメチルである。
【００１２】
本明細書において「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素又は臭素を意味する。フッ素及び塩素が好ましい。
【００１３】
本明細書において「アシル」という語は、Ｃ2〜Ｃ4−、好ましくはＣ2〜Ｃ3−のアシル基を意味する。例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリルである。
【００１４】
本明細書において「ヘテロアリール」という語は、５又は６の環原子、好ましくは５の環原子を有する不飽和の環状炭化水素において、１、２又は３つの環原子が、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子によって置換されたものを意味する。こうした環は適宜、一又は二、好ましくは一の、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ2−アルキルによって、置換されていてもよい。こうした環の例としては、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール等が挙げられるが、チアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾールが好ましい。
【００１５】
本明細書においてＲ1及びＲ2が形成するヘテロシクロ環とは、５又は６の環原子を有する飽和又は不飽和の環状炭化水素において、１又は２の環原子が、Ｓ、Ｎ又はＯから選択されるヘテロ原子、好ましくはＮ又はＯから選択されるヘテロ原子によって置換されるとともに、残りの炭素原子が、可能であれば、一又は複数のハロゲン、好ましくはフッ素によって置換されているものを意味する。当該「５又は６員のヘテロシクロ環」は、フェニル環の隣接する二つの炭素原子に結合するＲ1及びＲ3によって形成されることが好ましい。「５又は６員のヘテロシクロ環」の例を、それが結合するフェニル環も含めて示すと、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン等が挙げられるが、ベンゾ［１，３］ジオキソール及び２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソールが好ましい。
【００１６】
Ｒ1の定義において好ましい置換基としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ及びフルオロが挙げられるが、特にトリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、及び塩素である。置換基Ｒ1がフェニル環に結合する好ましい位置は、基Ａに対してパラ位である。
【００１７】
「Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している炭素原子とともに、５又は６員のヘテロシクロ環を形成する」場合、それにより形成されるビシクロ環系を、Ｒ1及びＲ2が結合するフェニル環も含めて示すと、好ましくは２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル又はベンゾ［１，３］ジオキソリル部位である。
【００１８】
Ｒ2の定義において好ましい置換基としては、水素が挙げられる。
【００１９】
Ｒ3の定義において好ましい置換基としては、水素、フルオロ及びクロロが挙げられるが、特に水素及びフルオロが好ましい。置換基Ｒ3がフェニル環に結合する好ましい位置は、基Ａに対してオルト位である。
【００２０】
Ｒ4がアルキルの場合、Ｒ4がフェニル環に結合する好ましい位置は、フェノール系エーテルの酸素に対してメタ位である。
【００２１】
本明細書においてHER-2 やEGFR（HER-I）等のHER-family の受容体チロシンキナーゼに言及する場合、頭字語「HER」はヒト上皮受容体（human epidermal receptor）を指し、頭字語「EGFR」は上皮増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor）を指す。
【００２２】
本明細書において、質量分析（ＭＳ）に関し、「ESI+」という語は正エレクトロスプレーイオン化モード（positive electrospray ionization mode）を指し、「API+」という語は正大気圧イオン化モード（positive atmospheric pressure ionization mode）を指す。
【００２３】
本明細書において「医薬的に許容し得るキャリア」とは、医薬投与に適合し得るあらゆる物質、例えば、溶媒、分散媒、被膜、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤、並びに医薬投与に適合し得る他の物質及び化合物を包含することを意図している。従来の媒体や薬剤は、上記活性化合物と適合し得ないものでない限り、本発明の組成物中における使用が考慮される。また、追加の活性化合物を上記組成物に含有させてもよい。
【００２４】
本発明のある実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ4が水素である。
【００２５】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；また、
Ｒ3が水素又はフッ素である。
【００２６】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素又はフッ素であり；
Ｒ4が水素である。
【００２７】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−である。
【００２８】
本発明のある実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−である。
【００２９】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素又はフッ素であり；
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−である。
【００３０】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素又はフッ素であり；
Ｒ4が、水素であり；
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−である。
【００３１】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であり；
Ｗが、−Ｓ−又は−Ｏ−である。
【００３２】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であり；
Ｗが、−Ｓ−又は−Ｏ−である。
【００３３】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素又はフッ素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であり；
Ｗが、−Ｓ−又は−Ｏ−である。
【００３４】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−ＣＦ3、
−Ｏ−ＣＦ2、
−Ｓ−ＣＦ3、
−Ｓ−ＣＦ2、
−ＣＦ3、又は、
−ＳＦ5であり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素、フッ素、塩素、又はニトロであり；
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが、−ＣＨ−であり；
Ｗが、−Ｓ−又は−Ｏ−である。
【００３５】
このような化合物としては、例えば：
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ジフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロ−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド；及び
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
が挙げられる。
【００３６】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、水素、
フッ素、
臭素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、
アルキル、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−アシル、又は、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−ヘテロアリールであり；
Ｒ2が水素であり；或いは、
Ｒ1及びＲ2が隣接して、これらが結合しているフェニル環の炭素原子とともに、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル部位又はベンゾ［１，３］ジオキソリル部位を形成し；
Ｒ3が、水素、フッ素、又はニトロであり；
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であり；
Ｗが、−Ｓ−又は−Ｏ−である。
【００３７】
このような化合物としては、例えば：
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−アセチルスルファモイル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−[１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸メチル−フェニル−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；及び
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
が挙げられる。
【００３８】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが−Ｓ−であり；
Ｗが−ＣＨ−である。
【００３９】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが−Ｓ−であり；
Ｗが−ＣＨ−である。
【００４０】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素又はフッ素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが−Ｓ−であり；
Ｗが−ＣＨ−である。
【００４１】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−ＳＦ5、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素又はフッ素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが−Ｓ−であり；
Ｗが−ＣＨ−である。
【００４２】
このような化合物としては、例えば：
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；及び
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アミド
が挙げられる。
【００４３】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Aが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−である。
【００４４】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−である。
【００４５】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素又はフッ素であり；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−である。
【００４６】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素又はフッ素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−である。
【００４７】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり；
Ｖが−Ｓ−であり；
Ｗが−ＣＨ−である。
【００４８】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり；
Ｖが−Ｓ−であり；
Ｗが−ＣＨ−である。
【００４９】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が水素又はフッ素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり；
Ｖが−Ｓ−であり；
Ｗが−ＣＨ−である。
【００５０】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素、塩素、又はフッ素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり；
Ｖが−Ｓ−であり；
Ｗが−ＣＨ−である。
【００５１】
このような化合物としては、例えば：
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；及び、
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
が挙げられる。
【００５２】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、ニトロ、
シアノ、
−Ｓ−アルキル、
フッ素、又は
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素又はフッ素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり；
Ｖが−Ｓ−であり；
Ｗが−ＣＨ−である。
【００５３】
このような化合物としては、例えば：
４−ニトロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−アミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；及び
４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
が挙げられる。
【００５４】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Aが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であり；
Ｗが、−Ｓ−又は−Ｏ−である。
【００５５】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であり；
Ｗが、−Ｓ−又は−Ｏ−である。
【００５６】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素又はフッ素であり；
Ｒ4が水素であり；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であり；
Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−である。
【００５７】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ4がメチルである。
【００５８】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素又はフッ素であり；
Ｒ4がメチルであり；
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であり；
Ｗが、−Ｓ−又は−Ｏ−である。
【００５９】
本発明の別の実施形態によれば、式Ｉに係る化合物において、
Ｒ1が、塩素、
−Ｏ−ＣＦ3、又は
−ＣＦ3であり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4がメチルであり;
Ａが、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であり；
Ｗが、−Ｓ−又は−Ｏ−である。
【００６０】
このような化合物としては、例えば：
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；及び
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
が挙げられる。
【００６１】
本発明の更に別の実施形態は、式Ｉａの化合物を製造する方法であって、
ａ）式Ｖの化合物
【化２】
2008519085.tif 000004
Ｖ
（ここで、Ｒ4、Ｖ及びＷは、式Ｉについて上述した定義と同じである。）
を、式Vlの化合物
【化３】
2008519085.tif 000005
VI
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、式Ｉについて上述した定義と同じであり、Ｒ5は水素である。）
と反応させることにより、対応する式Ｉａの化合物
【化４】
2008519085.tif 000006
Ｉａ
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉについて上述した定義と同じであり、Ｒ5は、水素又はアルキルである。）
を生成させ；
ｂ）当該式Ｉａの化合物を反応混合物から分離し、
ｃ）所望により、医薬的に許容し得る塩に変換するものである。
【００６２】
本発明の更に別の実施形態は、式Ｉｂの化合物を製造する方法であって、
ａ）式IXの化合物
【化５】
2008519085.tif 000007
IX
（ここで、Ｒ4は、式Ｉについて上述した定義と同じである）
を、式Ｘの化合物 
【化６】
2008519085.tif 000008
Ｘ
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、式Ｉについて上述した定義と同じである。）
と反応させることにより、対応する式Ｉｂの化合物
【化７】
2008519085.tif 000009
Ｉｂ
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉについて上述した定義と同じであり、Ｒ5は水素である。）
を生成させ；
ｂ）所望により、ａ）で得られた式Ｉｂの化合物を、更に、適切なハロゲン化アルキルと反応させることにより、対応する式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ5はアルキルである）を生成させ；
ｃ）当該式Ｉｂの化合物を反応混合物から分離し、更に、
ｄ）所望により、医薬的に許容し得る塩に変換するものである。
【００６３】
一般式Ｉのアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用し得ることが当業者に知られている、如何なるプロセスで調製してもよい。こうしたプロセスは、式Ｉのアミド誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩の調製に使用される場合、本発明の更なる特徴として提供され、代表例である下記スキーム１（Scheme 1）によって表わされる。ここで、特に断りのない限り、Ｖ、Ｗ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、前述した定義と同じである。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順により得られる。これらの出発物質の調製法を以下に記載するが、これらに制限されるものではない。また、必要な出発物質は、有機化学の技術常識内における、上記例示の手順と類似の手順によっても得ることが可能である。
【００６４】
スキーム１（Scheme 1）：
式Ｉの化合物の製造法は、式Ｉにおける「Ａ」の性質によって異なる。「Ａ」が−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ5が水素又はアルキルである本発明の化合物は、スキーム１（Scheme 1）に従って調製することが可能である。この化合物をＩａと呼ぶ。
【００６５】
【化８】
2008519085.tif 000010
スキーム１（Scheme 1）
【００６６】
スキーム１（Scheme 1）において、Ｖ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉについて上述した定義と同じであり、Ｒ5は水素である。
【００６７】
ステップ１（step 1）
スキーム１（Scheme 1）のステップ１（step 1）において、式IIの化合物は、当業者に周知の反応により、例えば４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノールを式IIの化合物でアルキル化することにより得ることができる。この反応において一般的な塩基としては、ナトリウムメチレート、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、及び炭酸セシウムが挙げられる。アルキル化は、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中で行なうことができる。反応温度は５０℃から１５０℃まで様々である。
【００６８】
式IIIのオキサゾール又はチアゾールは、公知の方法又はそれらの変形法により合成することが可能である。（２−クロロメチル−オキサ／チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル：Hermitage, S.A., et al., Organic Process Research & Development 5 (2001) 37-44；４−クロロメチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル：Lee, CB., et al., J. Am. Chem. Soc. 123 (2001) 5249-5259.）
【００６９】
ステップ２（Step 2）
ステップ２（Step 2）において、式IVのエステルの加水分解は、当業者にとって標準的な方法で行なうことができる。一般的に使用される塩基として、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）等を、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール又はそれらの混合物等の溶媒中で、０℃から１５０℃までの間の温度とすることにより、式Ｖのカルボン酸を得ることができる。
【００７０】
ステップ３（Step 3）
ステップ３（Step 3）において、得られた式Ｖのカルボン酸と、式VIのアニリンとの反応を、当業者にとって標準的な方法（例えば、Han, S.-Y., and Kim, Y. -A., Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467）により、例えば、式Ｖの化合物のカルボン酸基の、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は塩化チオニル等による活性化を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合物等の溶媒中で、−３０℃から５０℃までの間の温度で行なうことにより、式Ｉａの誘導体を得ることができる。
【００７１】
或いは、Ｒ5がアルキルである式Ｉａの化合物は、対応する式Ｉａのアミド（Ｒ5は水素）をアルキル化して、最終反応ステップ後にＲ5−アルキル基を導入することにより、得ることができる。この反応は一般的に、ハロゲン化アルキル、例えば式Ｒ5−Ｈａｌのハロゲン化アルキルにより行なわれる。ここで「Ｈａｌ」はハロゲン原子、好ましくは ヨウ素又は臭素であり、Ｒ5はアルキルである。この反応は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、トリエチルアミン、又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、又はそれらの混合物等の溶媒中、０℃から１５０℃までの間の温度で行なうことができる。
【００７２】
更に、反応ステップを変更することも可能である。
【００７３】
スキーム２（Scheme 2）：
式Ｉの化合物の製造法は、式Ｉにおける「Ａ」の性質によって異なる。「Ａ」が−Ｏ−であり、Ｖが−Ｓ−であり、Ｗが−ＣＨ−である本発明の化合物は、スキーム２（Scheme 2）に従って調製することができる。この化合物をＩｂと呼ぶ。
【００７４】
【化９】
2008519085.tif 000011
スキーム２（Scheme 2）
【００７５】
スキーム２（Scheme 2）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式Ｉについて上述した定義と同じであり、Ｒ5は水素又はアルキルである。
【００７６】
ステップ１（step 1）
Ｎ−アセチル化チオ尿素及び１，３−ジクロロアセトンを、縮合／脱水シークエンスに供することにより、Ｎ−アセチル化２−アミノ−４−クロロメチルチアゾールが得られる。この種の反応に用いられる一般的な溶媒としては、トルエン、ベンゼン、アセトン、及びクロロホルムが挙げられる。所望により、反応を無溶媒条件下で行なうことも可能である。反応温度は５０℃から１５０℃まで様々である。
【００７７】
ステップ２（step 2）
式VIIIのチアゾール誘導体は、当業者に周知の反応により、例えば、式VIIの４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）フェノールを、Ｎ−アセチル化２−アミノ−４−クロロメチルチアゾールでアルキル化することにより、得ることができる。一般的に、このアルキル化は、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、２−ブタノン、及びＤＭＦ等の溶媒中で行なわれる。この反応に用いられる一般的な溶媒としては、ナトリウムメチレート、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、及び炭酸セシウムが挙げられる。反応温度は５０℃から１５０℃まで様々である。フェノールを過剰量用い、未反応の反応原料を再分離することにより、収率を向上させることも可能である。
【００７８】
ステップ３（step 3）
式IXのチアゾール誘導体は、塩基性又は酸性の何れかの条件下で、更に脱アセチル化を行なうことにより、得ることができる。脱アセチル化の方法は文献に記載されており、当業者には周知である。一般的な塩基としてはＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＬｉＯＨが挙げられ、一般的な酸としてはＨＣｌ又はＨ2ＳＯ4が挙げられる。これらの反応は、水、メタノール、エタノール、又は２−プロパノール等の溶媒中で行なわれる。反応温度は室温から１００℃まで様々である。
【００７９】
ステップ４（step 4）
得られた式IXのアニリンを、当業者にとって標準的な方法を用いて、式Ｘのカルボン酸と反応させる。例えば、式Ｘの化合物のカルボキシル基を、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、又はこれらの混合物等の溶媒中、−３０℃から５０℃までの間の温度で、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、塩化チオニルにより活性化させることにより、反応させる。これにより、Ｒ5が水素である式Ｉｂの誘導体が得られる（部分反応ａ））。
【００８０】
合成が更にステップ４（step 4）の反応 ｂ）に進行すると、Ｒ5がアルキルである式Ｉｂ化合物が得られる。アミドのアルキル化は、一般的にはハロゲン化アルキル、例えば式Ｒ5−ＨａＩのハロゲン化アルキルにより達成される。ここで「Ｈａｌ」はハロゲン原子、好ましくはヨウ素又は臭素を表わし、Ｒ5はアルキルを表わす。この反応は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、トリエチルアミン、又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、０℃から１５０℃までの温度で行なわれる。
【００８１】
式Ｉの化合物は、一又は複数の不斉中心を含んでいてもよく、その場合、ラセミ体や光学活性体の形で供してもよい。ラセミ体は、公知の方法により鏡像異性体に分離してもよい。例えば、結晶化によって分離可能なジアステレオ異性の塩は、ラセミ混合物から、光学活性な酸、例えばＤ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸等を用いた反応により、形成することができる。或いは、鏡像異性体の分離は、市販の不斉ＨＰＬＣ相を用いたクロマトグラフィーにより得ることができる。
【００８２】
本発明に係る化合物は、その医薬的に許容し得る塩の形態で存在していてもよい。「医薬的に許容し得る塩」という語は、式Ｉの化合物の生物学的な有効性及び性質を保持する従来の酸付加塩であって、適切な非毒性有機又は無機酸から形成されるものを指す。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸等の無機酸に由来する塩、並びに、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸に由来する塩等が挙げられる。
【００８３】
医薬化合物（例えば薬物）を化学修飾により塩とすることは、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を向上させる上で、薬化学者にはよく知られた技術である。例えば、Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002) 又は Bastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435 等を参照されたい。
【００８４】
医薬的に許容し得る塩として好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及び塩酸から得られるものである。
【００８５】
薬理活性
式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容し得る塩は、有用な薬理的性質を備えている。当該化合物は、HER-シグナリング経路を阻害し、抗増殖活性を示すことが分かった。従って、本発明の化合物は、HER-2やEGFR（HER-I）等のHER-familyの受容体チロシンキナーゼが過剰発現することが知られている疾病の治療及び／又は予防、特に上述した疾病の治療及び／又は予防に有用である。本発明の化合物のHER-シグナリング経路阻害剤としての活性は、以下の生物学アッセイにより立証される。
【００８６】
Calu-3腫瘍細胞系におけるHER-2リン酸化の阻害
１２ウェルのプレートで、１ウェル当たり２×１０5のCalu-3（ATTC HTB-55）細胞を培養した。４日後、細胞をDulbecco's Modified Eagle Medium（ＤＭＥＭ）／０．５％牛胎児血清（Fetal Calf Serum：ＦＣＳ）／１％グルタミン中で、１６時間に亘り飢餓培養（starved）した。この１６時間の細胞培養を、検体化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液の共存下で行なったところ、前記化合物の最終濃度は１μＭ、ＤＭＳＯの最終量は０．５％であった。その後、細胞を、１％のTruWX-100、１０％のグリセロール、１ｍＭのエチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１．５ｍＭのＭｇＣｌ2、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー（ｐＨ７．５）、１ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、１０μｇ／ｍＬ アプロチニン、及び０．４ｍｍの正バナジン酸塩を含有するリシス・バッファーで溶解した。細胞溶解物は、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ ＰＡＧＥ）で分析され、ニトロセルロースメンブラン上に移された後、HER-2中のpY 1248を特異的に認識する抗体により検出された。HER-2リン酸化の阻害は、ＤＭＳＯのみで処理したコントロールに対するパーセンテージとして算出した。
【００８７】
全ての化合物について、HER-2-リン酸化の有意な阻害が検出された。表１に示す化合物はその例である。ここで、基準化合物としては１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを用いた（ＷＯ０１／７７１０７、p. 88、Example 4）。
【００８８】
【表１】
2008519085.tif 000012
【００８９】
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖剤としての活性は、以下の生物学アッセイにより立証される。
【００９０】
HEK293細胞におけるCellTiter-GloTMアッセイ
CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay（Promega）は、代謝的に活性な細胞の存在を示す残存ＡＴＰ（ATP present）の定量に基づいて、培養中の生細胞の数を決定するホモジナスの方法である。
【００９１】
HEK293 細胞（Adenovirus 5 fragmentsにより形質転換されたヒト胎児腎臓細胞系、ATCC-No. CRL 1573）を、GlutamaxTM 添加Dulbecco's Modified Eagle Medium（ＤＭＥＭ）（Invitrogen、31966-021）、５％ 牛胎児血清（FCS、Sigma Cat-No. F4135 (FBS))、１００ｕｎｉｔ／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（＝ Invitrogen社製 Pen/Strep、Cat. No. 15140）中で培養した。アッセイに際して、細胞を３８４ウェルのプレートに１ウェル当たり５０００細胞ずつ、同一の培地中に播種した。翌日、検体化合物を３μＭから０．０００１５μＭまでの範囲の様々な濃度で加えた（１０濃度、１：３に希釈）。７日後、CellTiter-GloTMアッセイを、製造元の説明書通りに行なった（Promega社製CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay）。以下に要約する。細胞プレートを室温で約３０分間平衡化し、次いでCellTiter-GloTM試薬を加えた。内容物を慎重に１５分間混合し、細胞溶解を誘導した。４５分後、蛍光シグナルをVictor 2（Wallac社製走査型マルチウェル分光光度計）により測定した。
【００９２】
詳細：
第１日目：
- 培地：GlutamaxTM添加Dulbecco's Modified Eagle Medium（ＤＭＥＭ）（Invitrogen、31966-021）、５％牛胎児血清（ＦＣＳ、Sigma Cat-No. F4135 (FBS)）、Pen/Strep (Invitrogen Cat. No. 15140）。
- HEK293（ATCC-No. CRL 1573）：３８４ウェルプレート（Greiner 781098、white plates）、１ウェル当たり６０μｌ、５０００細胞。
- ３７℃、５％ＣＯ2中で２４時間培養。
【００９３】
第２日目：誘導（物質試験）：
一般に、希釈勾配は１：３である。
ａ）１０ｍＭの化合物原液８μｌを７２μｌのＤＭＳＯに添加。
ｂ）このＤＭＳＯ希釈液の列を（全て３０μｌから６０μｌまでのＤＭＳＯで）９回、１：３に希釈（その結果、濃度１０００μＭから０．０６μＭまで１０ウェル)。
ｃ）各濃度を１：４．８に希釈（３８μｌの培地に１０μｌの化合物希釈液）。
ｄ）各濃度を１：１０に希釈（９０μｌの培地に１０μｌの化合物希釈液）。
ｅ）全濃度１０μｌを細胞プレート中、６０μｌの培地に添加。
【００９４】
- その結果得られたＤＭＳＯの最終濃度：全てのウェルにつき０．３％。
- また、その結果得られた化合物の最終濃度は３μＭから０．０００１５μＭまで。
- ３７℃、５％ＣＯ2で１６８時間（７日間）培養。
【００９５】
分析：
- １ウェル当たり３０μｌのCellTiter-GloTM試薬を添加。
- 室温で１５分間振盪。
- 更に室温で振盪せずに４５分間培養。
【００９６】
測定：
- Victor 2 走査型マルチウェル分光光度計（Wallac）、蛍光モード
- IC50 をXL-fit（XLfitソフトウェア（ID Business 溶液Ltd., Guilford, Surrey, UK））により決定。
【００９７】
HEK293 細胞の生存能力に、有意な阻害が検出された。表１に示す化合物はその例である。
【００９８】
【表２】
2008519085.tif 000013
【００９９】
本発明に係る化合物及びその医薬的に許容し得る塩は、例えば医薬組成物等の形態で、薬剤として使用される。この医薬組成物は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、又は懸濁液等の形態で、経口投与することができる。しかし、座薬等の形態による直腸経由の投与や、注射液等の形態による非経口的投与も有効である。
【０１００】
上述の医薬組成物は、本発明に係る化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機キャリアで処理することにより得られる。例えば、ラクトース、コーンスターチ、又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、そうした錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルのキャリアとして使用できる。ソフトゼラチンカプセルに適したキャリアとしては、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等が挙げられる。しかし、活性物質の性質によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合は通常、キャリアは不要である。溶液やシロップの製造に適したキャリアとしては、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。座薬に適したキャリアとしては、例えば、天然及び硬化油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等が挙げられる。
【０１０１】
医薬組成物は更に、防腐剤、溶解化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、調味料、浸透圧調整用塩、緩衝剤、遮蔽剤、又は抗酸化剤を含有していてもよい。また、治療に有用な他の物質を更に含有していてもよい。
【０１０２】
好ましい医薬組成物は、以下を含んでなるものである。
ａ）錠剤処方（湿式造粒）：
【表３】
2008519085.tif 000014
【０１０３】
製造手順：
１．１、２、３及び４を混合し、精製水を用いて造粒。
２．顆粒を５０℃で乾燥。
３．顆粒を適切な粉砕機に供給。
４．項目５を加え３分間混合；適切なプレスで圧縮。
【０１０４】
ｂ）カプセル処方：
【表４】
2008519085.tif 000015
【０１０５】
製造手順：
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合。
２．項目４及び５を加え３分間混合。
３．適切なカプセルに充填。
【０１０６】
ｃ）微細懸濁液（micro suspension）
１．カスタムメイド・チューブＧＬ２５，４ｃｍ内で４．０ｇのガラスビーズを秤量（チューブの約半分にビーズを充填）。
２．５０ｍｇの化合物を加えスパチュラ（spatulum）及びボルテックスで分散。
３．２ｍｌのゼラチン溶液（ビーズ：ゼラチン溶液の重量比＝２：１）を加えてボルテックス。
４．閉栓しアルミホイルで覆って遮光。
５．粉砕用の釣合い重りを調製。
６．Retsch ミルで４時間、２０／ｓで粉砕（一部の物質については最大２４時間、３０／ｓ）。
７．フィルターホルダーに二層フィルター（１００μｍ）を取り付けた受け用バイアルを用い、４００ｇで２分間遠心分離することにより、ビーズから懸濁液を抽出。
８．抽出物を測定用シリンダに移送。
９．目的量に達するか、抽出物が透明になるまで、少量ずつ（ここでは１ｍｌずつ）繰り返し洗浄。
１０．ゼラチンで目的量に調整し、ホモジナイズ。
【０１０７】
上記記載の調製法により、粒子サイズが１μｍから１０μｍの間にある、式Ｉ-Aの化合物の微細懸濁液が得られる。この微細懸濁液は経口投与に適しており、生体内アッセイに使用できる。
【０１０８】
本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、治療的に不活性なキャリアとを含有する薬剤も、本発明の目的であるが、それらの製造方法も同様である。この製造方法は、１又は２以上の本発明の化合物及び／又は医薬的に許容し得る塩、並びに所望により、１又は２以上の治療的に有用な他の物質を、１又は２以上の治療的に不活性なキャリアとともに、生薬の投与剤型にする工程を含んでなるものである。
【０１０９】
本発明によれば、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容し得る塩は、疾病の抑制又は予防に有用である。それらのHER-シグナリング経路阻害及びそれらの抗増殖活性によれば、当該化合物は特に、ヒト及び動物の癌等の疾病の治療、及び対応する薬剤の製造に有用である。投薬量は、投与の手法、生物種、年齢、及び／又は、個体の健康状態等、種々の因子により異なる。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、一又は二以上の式Ｉの化合物を、医薬的に許容し得る賦形剤とともに含有する医薬組成物である。
【０１１１】
本発明の更に別の実施形態は、腫瘍増殖の抑制に用いられる当該医薬組成物である。
【０１１２】
本発明の更に別の実施形態は、式Ｉの化合物の癌治療への使用である。
【０１１３】
本発明の更に別の実施形態は、式Ｉの化合物の、対応する腫瘍増殖抑制用薬剤の製造への使用である。
【実施例】
【０１１４】
以下の実施例及び対照例は、本発明の理解を助けるために供されるものであり、本発明の本来の範囲は添付の特許請求の範囲に記載の通りである。記載された手順には、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、変更を加えてもよいものと解される。
【０１１５】
実施例１
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アミド
１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸を２ｍｌのジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１：１）に溶解させ、４５℃に加熱する。５２．１ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の１，１’カルボニルジイミダゾールを加えた後、混合物を４５分間攪拌する。次いで、４４．１ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミンを加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を６ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２度抽出する。有機層を蒸発させ、残留物を調製用ＨＰＬＣ−ＭＳで精製することにより、表題化合物を得る。
収率：５７ｍｇ（３８％）。
【０１１６】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.13 (s, 1H, NH), 8.79 (s, 1H, 5-H oxazole), 8.10 (s, 1H, triazole), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.44 (d, 1H, 6-H-benzo[1,3]dioxole), 7.27 (dd, 1H, 4-H-benzo[1,3]dioxole), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.96 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.88 (d, 1H, 3-benzo[l,3]dioxole, 5.998 (s, 2H, CH2-oxol), 5.26 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 462.3 (API+)
【０１１７】
実施例２
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド
９９．１ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸を、１０ｍｌのジクロロメタン中で攪拌し、懸濁液とする。８３．３ｍｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）の（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩、６６．５ｍｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）の１-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール水和物、及び６０．５μｌ（０．４３４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた後、混合物を室温で３０分間攪拌する。次いで、３５．１μｌ（０．２９０ｍｍｏｌ）の（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミンを反応混合物に加え、室温で１６時間攪拌する。１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを加えた後、有機相を分離し、水で２度抽出する。有機層を蒸発させ、残留物を調製用ＨＰＬＣ−ＭＳで精製することにより、表題化合物を得る。
収率：５５ｍｇ（４１％）。
【０１１８】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 8.10 (s, 1H, triazole), 8.07 (s, 1H, 5-H oxazole), 7.70(s, 1H, triazole), 7.42-7.38 (m, 2H, Ar-H, 4-Cl-phenyl), 7.30-7.27 (m, 2H, Ar-H, 4-Cl-phenyl), 7.07 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.81 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.06 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 3.34 (s, 3H, N-CH3), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 466.1 (API+)
【０１１９】
実施例３
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸を、４２μｌ（０．５８４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルで活性化する。混合物を４５℃に加熱し、１時間攪拌する。蒸発乾固後、残留物を６ｍｌのジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１：１）に溶解させる。３７ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−フェニルアミンを加え、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌する。沈殿物を採取してエチルエーテルで２度洗浄し、表題化合物を得る。
収率９０ｍｇ（６６％）。
【０１２０】
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ= 8.42 (s, 1H, thiazole), 8.29 (s, 1H, triazole), 7.89 (s, 1H, triazole), 7.80-7.78 (m, 2H, Ar-H, 4-Cl-phenyl), 7.41-7.38 (m, 2H, Ar-H, 4-Cl-phenyl), 7.14 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.26 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.61 (t, 2H, 1H-butyl), 2.65 (t, 2H, 4H-butyl), 2.01 (m, 2H, 2H-butyl), 1.65 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 468.0 (API+)
【０１２１】
実施例４
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、３０ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、５２．３ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）の２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率２４ｍｇ（３１％）。
【０１２２】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 11.45 (s, 1H), 9.025 (d, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.45 (s, 1H,), 8.19 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.13 (d, 2H,), 6.99 (d, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.81 (m, 2H,), 1.48 (m, 2H).
MS: M = 531.3 (API+)
【０１２３】
実施例５
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２９ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１７ｍｇ（１８％）。
【０１２４】
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ= 8.58 (s, 1H, oxazole), 7.96 (s, 1H, triazole), 7.72 (s, 1H, triazole), 7.47 (m, 2H, 2,6-H-3,5-F-Ph), 7.13 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.96 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.73 (m, 1H, 4-H-3,5-F-Ph), 5.24 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.46 (t, 2H, 1H-butyl), 2.62 (t, 2H, 4H-butyl), 1.93 (m, 2H, 2H-butyl), 1.59 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 454.3 (API+)
【０１２５】
実施例６
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、４１ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の４−クロロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率５７ｍｇ（３９％）。
【０１２６】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.39 (s, 1H, NH), 8.84 (s, 1H, oxazole), 8.10 (s, 1H, triazole), 7.86 (d, 2H, Ar-H, 4-Cl-phenyl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.40 (d, 2H, Ar-H, 4-Cl-phenyl), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 452.3 (API+)
【０１２７】
実施例７
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、４１ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率３４ｍｇ（２３％）。
MS: M = 454.2 (API+)
【０１２８】
実施例８
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ジフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、５６ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の４−ジフルオロメチルスルファニル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率４５ｍｇ（２８％）。
【０１２９】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.47 (s, 1H, NH), 8.86 (s, 1H, oxazole), 8.10 (s, 1H, triazole), 7.92 (m, 2H, Ar-H, 4-F2HC-thiophenyl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.56 (m, 2H, Ar-H, 4-F2HC-thiophenyl), 7.55-7.28 (m, 1H, F2HC), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 500.3 (API+)
【０１３０】
実施例９
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、５５ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率６４ｍｇ（４０％）。
【０１３１】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.49 (s, 1H, NH), 8.85 (s, 1H, oxazole), 8.11 (s, 1H, triazole), 7.92-7.92 (m, 1H, Ar-H, benzo[1,3]dioxole), 7.71 (s, 1H, triazole), 7.40-7.37 (m, 1H, Ar-H, benzo[1,3]dioxole), 7.33-7.30 (m, 1H, Ar-H, benzo[1,3]dioxole), 7.55-7.28 (m, 1H, F2HC), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 498.3 (API+)
【０１３２】
実施例１０
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、５７ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率６０ｍｇ（３７％）。
【０１３３】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.46 (s, 1H, NH), 8.85 (s, 1H, oxazole), 8.10 (s, 1H, triazole), 7.93 (d, 2H, Ar-H, 4-F3C-O-phenyl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.36 (dm, 2H, Ar-H, 4-F3C-O-phenyl), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 502.3 (API+)
【０１３４】
実施例１１
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロ−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、６２ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率８ｍｇ（５％）。
【０１３５】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.57 (s, 1H, NH), 8.88 (s, 1H, oxazole), 8.10 (s, 1H, triazole), 7.99 (m, 2H, Ar-H, 4-F3C-S-phenyl), 7.71-7.69 (m, 2H, Ar-H, 4-F3C-S-phenyl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 518.2 (API+)
【０１３６】
実施例１２
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、６２ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１５ｍｇ（１０％）。
【０１３７】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.50 (s, 1H, NH), 8.85 (s, 1H, oxazole), 8.12 (m, 1H, 2-H-3-Cl-4-F-phenyl), 8.11 (s, 1H, triazole), 7.80 (m, 1H, 6-H-3-C1-4-F-phenyl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 470.2 (API+)
【０１３８】
実施例１３
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、５２ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１０２ｍｇ（６５％）。
【０１３９】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.61 (s, 1H, NH), 8.88 (s, 1H, oxazole), 8.11 (s, 1H, triazole), 8.05 (m, 2H, Ar-H, 4-CF3-phenyl), 7.71 (m, 2H, Ar-H, 4-CF3-phenyl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 486.0 (API+)
【０１４０】
実施例１４
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、４７ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１５ｍｇ（１０％）。
【０１４１】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 9.95 (s, 1H, NH), 8.87 (s, 1H, oxazole), 8.10 (s, 1H, triazole), 7.76-7.72 (m, 1H, 6-H-4-Cl-2-F-phenyl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.56-7.53 (m, 1H, 3-H-4-Cl-2-F-phenyl), 7.33-7.31 (m, 1H, 5-H-4-Cl-2-F-phenyl), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O- Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 470.3 (API+)
【０１４２】
実施例１５
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、５２ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の４−アミノ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンゼンスルフォンアミドを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率７ｍｇ（６％）。
【０１４３】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.54 (s, 1H, NH), 8.87 (s, 1H, oxazole), 8.10 (s, 1H, triazole), 7.97-7.94 (m, 2H, Ar-H, SO2-phenyl), 7.77-7.75 (m, 2H, Ar-H, SO2-phenyl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.24 (d, 1H, thiazole), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.81 (d, 1H, thiazole), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 580.4 (API+)
【０１４４】
実施例１６
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、５５ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の４−アミノ−Ｎ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルフォンアミドを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１０ｍｇ（８％）。
MS: M = 595.3 (API+)
【０１４５】
実施例１７
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、５２ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の４−アミノ−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−ベンゼンスルフォンアミドを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１１ｍｇ（９％）。
MS: M = 578.4 (API+)
【０１４６】
実施例１８
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−アセチルスルファモイル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、４４ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−４−アミノ−ベンゼンスルフォンアミドを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率９ｍｇ（８％）。
MS: M = 539.2 (API+)
【０１４７】
実施例１９
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、３９ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率６５ｍｇ（６２％）。
【０１４８】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 9.93 (s, 1H, NH), 8.87 (s, 1H, oxazole), 8.11 (s, 1H, triazole), 7.71-7.69 (m, 1H, 6-H-2-F-4-Br-phenyl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.67-7.64 (m, 1H, 3-H-2-F-4-Br-phenyl), 7.24 (d, 1H, thiazole), 7.457-7.43 (m, 1H, 5-H-2-F-4-Br-phenyl), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 516.2 (API+)
【０１４９】
実施例２０
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２６ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−２−メチル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率３５ｍｇ（３８％）。
【０１５０】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 9.92 (s, 1H, NH), 8.82 (s, 1H, oxazole), 8.11 (s, 1H, triazole), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.30 (d, 1H, 6-H-3-F-2-Br-methyl), 7.24 (dd, 1H, 5-H-3-F-2-Br-methyl), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 7.09-7.05 (m, 1H, 4-H-3-F-2-Br-methyl), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 450.3 (API+)
【０１５１】
実施例２１
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、３２ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率２４ｍｇ（２４％）。
MS: M = 481.3 (API+)
【０１５２】
実施例２２
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、３２ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率４１ｍｇ（４１％）。
【０１５３】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.34 (s, 1H, NH), 8.83 (s, 1H, oxazole), 8.10 (s, 1H, triazole), 7.85-7.83 (m, 2H, Ar-H, 4-F2HCO-phenyl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.17-7.15 (m, 2H, Ar-H, 4-F2HCO-phenyl), 7.17 (t, 1H, H-CF2), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 450.3 (API+)
【０１５４】
実施例２３
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、３３ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率２１ｍｇ（２１％）。
MS: M = 486.2 (API+)
【０１５５】
実施例２４
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２８ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の４−メチルスルファニル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率２２ｍｇ（２３％）。
MS: M = 464.2 (API+)
【０１５６】
実施例２５
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２６ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１０ｍｇ（１１％）。
【０１５７】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 9.77 (s, 1H, NH), 8.80 (s, 1H, oxazole), 8.10 (s, 1H, triazole), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.42-7.38 (m, 1H, 6H-4-F-2-methyl-phenyl), 7.15-7.11 (m, 1H, 3H-4-F-2-methyl-phenyl), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 7.06- 7.01 (m, 1H, 5H-4-F-2-methyl-phenyl), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 450.3 (API+)
【０１５８】
実施例２６
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、３１ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１６ｍｇ（１７％）。
【０１５９】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.12 (s, 1H, NH), 8.80 (s, 1H, oxazole), 8.10 (s, 1H, triazole), 7.71-7.68 (m, 2H, Ar-H, tBu-phenyl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.36-7.34 (m, 2H, Ar-H, tBu-phenyl), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl), 1.27 (s, 9H, tBu).
MS: M = 474.4 (API+)
【０１６０】
実施例２７
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、４０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１６ｍｇ（１５％）。
MS: M = 520.2 (API+)
【０１６１】
実施例２８
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸ｐ−トリルアミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２２ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）のｐ−トリルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１３ｍｇ（１５％）。
【０１６２】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.10 (s, 1H, NH), 8.80 (s, 1H, oxazole), 8.10 (s, 1H, triazole), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.67 (d, 2H, Ar-H, 4-methyl-phenyl), 7.14 (d, 2H, Ar-H, 4-methyl-phenyl), 7.12 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 2.27 (s, 3H, methyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 432.3 (API+)
【０１６３】
実施例２９
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸メチル−フェニル−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、３１．６μｌ（０．２９２ｍｍｏｌ）のメチル−フェニル−アミンを用いて、実施例２の記載と同様に行なう。収率８７ｍｇ（６９％）。
MS: M = 432.3 (API+)
【０１６４】
実施例３０
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、５６ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）のメチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミンを用いて、実施例２の記載と同様に行なう。収率４２ｍｇ（２８％）。
MS: M = 516.3 (API+)
【０１６５】
実施例３１
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２３ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率２５ｍｇ（２８％）。
MS: M = 436.2 (API+)
【０１６６】
実施例３２
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２６ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−３−メチル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率２．３ｍｇ（２．５％）。
MS: M = 450.2 (API+)
【０１６７】
実施例３３
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２３ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率５ｍｇ（６％）。
MS: M = 458.4 (API+ Na)
【０１６８】
実施例３４
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、４２ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率２ｍｇ（１．８％）。
MS: M = 531.1 (API+)
【０１６９】
実施例３５
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２３ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１１ｍｇ（１２％）。
【０１７０】
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ= 8.44(s, 1H, oxazole), 7.84(s, 1H, triazole), 7.60(s, 1H, triazole), 7.59-7.55 (m, 1H, 2-H-3-F-Ph), 7.28-7.22 (m, 1H, 5-H-3-F-Ph), 7.20- 7.14 (m, 1H, 6-H-3-F-Ph), 7.17 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.85 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.81-6.76 (m, 1H, 4-H-3-F-Ph), 5.13 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.34 (t, 2H, 1H-butyl), 2.50 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 436.2 (API+)
【０１７１】
実施例３６
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２６ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１．３ｍｇ（１．４％）。
MS: M = 450.3 (API+)
【０１７２】
実施例３７
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２５ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率３７ｍｇ（４０％）。
【０１７３】
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ= 8.39 (s, 1H, oxazole), 7.83 (s, 1H, triazole), 7.60 (s, 1H, triazole), 7.50-7.46 (m, 2H, Ar-H, 4-MeO-Ph), 7.01 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.856 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.84-6.81 (m, 2H, Ar-H, 4-MeO-Ph), 5.12 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.34 (t, 2H, 1H-butyl), 2.50 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 448.3 (API+)
【０１７４】
実施例３８
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、２６ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１５ｍｇ（１６％）。
【０１７５】
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ= 8.55 (s, 1H, oxazole), 7.96 (s, 1H, triazole), 7.88-7.82 (m, 1H, 2-H-3,4-F-phenyl), 7.72 (s, 1H, triazole), 7.47-7.44 (m, 1H, 6-H-3.4-F-phenyl), 7.30-7.23 (m, 1H, 5-H-3,4-F-phenyl), 7.13 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.97 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.24 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.46 (t, 2H, 1H-butyl), 2.61 (t, 2H, 4H-butyl), 1.93 (m, 2H, 2H-butyl), 1.60 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 454.0 (API+)
【０１７６】
実施例３９
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸、及び、３６ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率１２ｍｇ（１１％）。
【０１７７】
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ= 7.84 (s, 1H, thiazole), 7.78 (s, 1H, triazole), 7.79-7.76 (m, 2H, 2,6-H-4-CF3O-phenyl), 7.60 (s, 1H, triazole), 7.21-7.18 (m, 2H, 2,6-H-4-CF3O-phenyl), 7.01 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.85 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.15 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.34 (t, 2H, 1H-butyl), 2.50 (t, 2H, 4H-butyl), 1.82 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 518.1 (API+)
【０１７８】
実施例４０
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、７０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸、及び、４５ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）の４−ペンタフルオロスルファニル−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。収率２ｍｇ（２％）。
MS: M = 560.2 (API+)
【０１７９】
実施例４１
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸、及び、４５ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、実施例３の記載と同様に行なう。室温で１６時間攪拌後、１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを反応混合物に加える。有機層をジクロロメタンにより２度抽出する。抽出物を蒸発させることにより、７６ｍｇ（５４％）の生成物を得る。
【０１８０】
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ= 8.40 (s, 1H, thiazole), 7.99 (d, 2H, Ar-H, F3C-phenyl), 7.76 (s, 1H, triazole), 7.72 (s, 1H, triazole), 7.69 (d, 2H, Ar-H, F3C-phenyl), 7.15 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.99 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.46 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.46 (t, 2H, 1H-butyl), 2.63 (t, 2H, 4H-butyl), 1.93 (m, 2H, 2H-butyl), 1.61 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 502.1 (API+)
【０１８１】
実施例４２
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸、及び、３６ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−フェニルアミンを用いて、実施例３の記載と同様に行なう。室温で１６時間攪拌後、１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを反応混合物に加える。有機層をジクロロメタンで２度抽出する。抽出物を蒸発させ、８５ｍｇ（６５％）の生成物を得る。
【０１８２】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.47 (s, 1H, NH), 8.49 (s, 1H, thiazole), 8.1l (s, 1H, triazole), 7.89 (m, 2H, Ar-H, 4-Cl-phenyl), 7.71 (s, 1H, triazole), 7.41 (m, 2H, Ar-H, 4-Cl-phenyl), 7.14 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 7.00 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.48 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.55 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.49 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 468.1 (API+)
【０１８３】
実施例４３
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸、及び、４９ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロ−メトキシ−フェニルアミンを用いて、実施例３の記載と同様に行なう。室温で１６時間攪拌後、１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを反応混合物に加える。有機層をジクロロメタンで２度抽出する。抽出物を蒸発させ、９８ｍｇ（６８％）の生成物を得る。
【０１８４】
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ= 8.40 (s, 1H, thiazole), 7.99 (d, 2H, Ar-H, F3CO-phenyl), 7.96 (s, 1H, triazole), 7.72 (s, 1H, triazole), 7.69 (d, 2H, Ar-H, F3CO-phenyl), 7.15 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.99 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.46 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.46 (t, 2H, 1H-butyl), 2.63 (t, 2H, 4H-butyl), 1.93 (m, 2H, 2H-butyl), 1.61 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 518.1 (API+)
【０１８５】
実施例４４
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド
１００ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、１０６μｌ（１．４６０ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、ガスの発生が見られなくなるまで４５℃で攪拌する。反応混合物を蒸発乾固させる。残留物を６ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。４７ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−フェニルアミンを加えた後、反応混合物を室温で１６時間攪拌する。１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを加え、有機層をジクロロメタンで３度抽出する。採取された抽出物を蒸発させ、１４２ｍｇ（９９．９％）の生成物を得る。
【０１８６】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.26 (s, 1H, NH), 8.83 (s, 1H, oxazole),
8.11 (s, 1H, triazole), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.57 (d, 2H, 3,5-H-2,6-Cl-phenyl), 7.39 (m, 1H, 4-H-2,6-Cl-phenyl) 7.13 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 6.98 (d, 2H, Ar-H, phenoxy), 5.28 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.39 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 1.81 (m, 2H, 2H-butyl), 1.48 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 485.9 (API+)
【０１８７】
実施例４５
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、５２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−フェニルアミンを用いて、実施例１の記載と同様に行なう。生成物の精製は調製用ＨＰＬＣを用いて行なう。収率：３ｍｇ（２％）。
MS: M = 486.3 (API+)
【０１８８】
実施例４６
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１７０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸を０．２ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、０．４ｍｌ（５．５１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルで活性化させる。混合物を４５℃に加熱し、１時間攪拌する。蒸発乾固後、残留物を２ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。７７．０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、及び、０．３３ｍｌ（２．３９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。得られた混合物を室温で２時間攪拌する。１Ｎ塩酸を加えた後、混合物をジクロロメタンで２度抽出する。有機層を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘプタン（１：１）を用いたシリカカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。収率：６９ｍｇ（２９％）。
【０１８９】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.59 (s, 1H, NH), 8.88 (s, 1H, 5-H oxazole), 8.11 (s, 1H, triazole), 8.05 (m, 2H, Ar-H, Ph-CF3), 7.72 (m, 2H, Ar-H, Ph-CF3), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.03 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.85 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.80 (m, 1H, Ar-H, phenoxy3-methyl), 5.26 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.40 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 2.21 (s, 3H, Ph-CH3), 1.86 (m, 2H, 2H-butyl), 1.42 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 500.4 (API+)
【０１９０】
実施例４７
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１６８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、６０．０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−フェニルアミンを用いて、実施例４６の記載と同様に行なう。生成物の精製は調製用ＨＰＬＣを用いて行なう。収率：８０ｍｇ（３７％）。
【０１９１】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.37 (s, 1H, NH), 8.83 (s, 1H, 5-H oxazole), 8.11 (s, 1H, triazole), 7.85 (m, 2H, Ar-H, Ph-Cl), 7.72 (s, 1H, triazole), 7.40 (m, 2H, Ar-H, Ph-Cl), 7.03 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.84 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.80 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 5.25 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.40 (t, 2H, 1H-butyl), 2.53 (t, 2H, 4H-butyl), 2.21 (s, 3H, Ph-CH3), 1.86 (m, 2H, 2H-butyl), 1.42 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 466.3 (API+)
【０１９２】
実施例４８
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１９６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、７０．０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−フェニルアミンを用いて、実施例４６の記載と同様に行なう。収率：１３７ｍｇ（５４％）。
【０１９３】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.42 (s, 1H, NH), 8.84 (s, 1H, 5-H oxazole), 8.11 (s, 1H, triazole), 7.99 (m, 1H, Ar-H, 3-Cl-Ph), 7.76 (m, 1H, Ar-H, 3-Cl-Ph), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.37 (m, 1H, Ar-H, 3-Cl-Ph), 7.17 (m, 1H, Ar-H, 3-Cl-Ph), 7.03 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.85 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.80 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 5.25 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.40 (t, 2H, 1H-butyl), 2.53 (t, 2H, 4H-butyl), 2.21 (s, 3H, Ph-CH3), 1.86 (m, 2H, 2H-butyl), 1.42 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 466.3 (API+)
【０１９４】
実施例４９
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、１７８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸、及び、６０．０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、実施例４６の記載と同様に行なう。生成物の精製は調製用ＨＰＬＣにより行なう。収率：１４５ｍｇ（５９％）。
【０１９５】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.67 (s, 1H, NH), 8.53 (s, 1H, 5-H thiazole), 8.11 (s, 1H, triazole), 8.09 (m, 2H, Ar-H, Ph-CF3), 7.73 (m, 2H, Ar-H, Ph-CF3), 7.71 (s, 1H, triazole), 7.05 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.89 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.83 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 5.47 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.41 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 2.22 (s, 3H, Ph-CH3), 1.86 (m, 2H, 2H-butyl), 1.43 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 516.3 (API+)
【０１９６】
実施例５０
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、２０４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸、及び、７０．０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−フェニルアミンを用いて、実施例４６の記載と同様に行なう。生成物の精製は調製用ＨＰＬＣにより行なう。収率：５５ｍｇ（２１％）。
【０１９７】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 10.44 (s, 1H, NH), 8.47 (s, 1H, 5-H thiazole), 8.11 (s, 1H, triazole), 7.88 (m, 2H, Ar-H, Ph-Cl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.41 (m, 2H, Ar-H, Ph-Cl), 7.04 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.88 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.83 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 5.46 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.41 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 2.22 (s, 3H, Ph-CH3), 1.86 (m, 2H, 2H-butyl), 1.43 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 482.1 (API+)
【０１９８】
実施例５１
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
表題化合物の調製は、２０４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸、及び、７０．０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−フェニルアミンを用いて、実施例４６の記載と同様に行なう。生成物の精製は調製用ＨＰＬＣにより行なう。収率：７７ｍｇ（２９％）。
【０１９９】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 10.49 (s, 1H, NH), 8.49 (s, 1H, 5-H thiazole), 8.11 (s, 1H, triazole), 8.04 (m, 1H, Ar-H, Ph-Cl), 7.79 (m, 1H, Ar-H, Ph-Cl), 7.70 (s, 1H, triazole), 7.38 (m, 1H, Ar-H, Ph-Cl), 7.17 (m, 1H, Ar-H, Ph-Cl), 7.04 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.88 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 6.83 (m, 1H, Ar-H, phenoxy-methyl), 5.46 (s, 2H, CH2-O-Ph), 4.41 (t, 2H, 1H-butyl), 2.54 (t, 2H, 4H-butyl), 2.21 (s, 3H, Ph-CH3), 1.86 (m, 2H, 2H-butyl), 1.43 (m, 2H, 3H-butyl).
MS: M = 482.2 (API+)
【０２００】
実施例５２−１
４−ニトロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
【０２０１】
Ｎ−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドの調製
５０ｇ（０．４２ｍｏｌ）のアセチルチオ尿素及び１０８．５ｇの１，３−ジクロロ−プロパン−２−オン（０．８４ｍｏｌ）を５００ｍｌアセトンに溶解させた溶液を、５時間加熱還流させる。全揮発分を真空除去し、残留物を２００ｍｌアセトンに採取した。６００ｍｌの水を加えた後、沈殿物を採取し、２５０ｍｌのｎ−ヘプタンで洗浄し、４Ｏ℃で真空乾燥させた。収率：５６．９ｇ（７１％）、白色固体。
【０２０２】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 2.13 (s, 3H); 4.71 (s, 2H); 7.22 (s, 1H); 12.21
(s, 1H)
【０２０３】
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドの調製
８．５５ｇ（３９ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノールを１５０ｍｌの２−ブタノンに溶解させた溶液に、１２．８１ｇ（３９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加え、混合物を８０℃で３０分間攪拌した。次いで、３．７５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド、及び、５．９０ｇ（３９ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを加え、混合物を６０℃で一晩攪拌した。真空濃縮後、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2及びメタノールの混合物（５：１、各回６０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。調製用スケールのＨＰＬＣ（ＲＰ １８、メタノール−水−勾配）で精製することにより、２．０８ｇ（４７％）の表題化合物と５．９７ｇの未反応４−（４−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノールが回収された。
【０２０４】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 1.47 (quintet, 2H); 1.81 (quintet 2H); 2.13 (s, 3H); 2.52 (t, 2H); 4.39 (t, 2H); 5.00 (s, 2H); 6.91 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 7.16 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 12.15 (s, 1H)
【０２０５】
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イルアミンの調製
２．０５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）のＮ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミドを６０ｍｌのメタノールに溶解させた溶液に、３９６ｍｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを６０ｍｌの水に溶解させた溶液を加え、混合物を60℃で一晩攪拌した。蒸発乾固後、２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨを３に調整した。混合物を酢酸エチル（廃棄）で２度洗浄し、次いでＮａＯＨ水溶液（３０％）によりｐＨを９に調整した。続いて、ＣＨ2Ｃｌ2及びメタノールの混合物（５：１、３回、５０）で抽出し、有機層を組み合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させることにより、１．５５ｇ（８５％）の表題化合物を得た。
【０２０６】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 1.47 (quintet, 2H); 1.80 (quintet 2H); 2.52 (t, 2H); 4.39 (t, 2H); 4.79 (s, 2H); 6.53 (s, 1H); 6.88 (d, 2H); 6.97 (s, 2H); 7.06 (d, 2H); 7.70 (s, 1H); 8.13 (s, 1H)
【０２０７】
４−ニトロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミドの調製
４−ニトロベンゾイルクロリド（８４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イルアミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に加えた。次いで、ポリマーで支持されたメチルピペリジン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を室温で４８時間振盪した。次いで、ＡＭＰＳ（アミノメチルポリスチレン）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に１６時間振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノール（５ｍｌ）で洗浄した。有機物を組み合わせ、溶媒を減圧かで除去した。粗生成物を中性条件下、調製用ＨＰＬＣで精製し、４−ニトロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド、３１．１ｍｇ（収率４６％）を得た。
【０２０８】
MS(ESI+)
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 1.48 (quintet, 2H); 1.81 (quintet 2H); 2.53 (t,
2H); 4.39 (t, 2H); 5.07 (s, 2H); 6.93 (s, 1H); 7.09 (d, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.31 (d, 2H); 8.37 (d, 2H); 13.10 (s, 1H)
【０２０９】
以下の実施例は実施例５２−１と同様の手順により、適切な原料から出発して得られるものである。
【０２１０】
【表５】
2008519085.tif 000016
【０２１１】
【表６】
2008519085.tif 000017
【０２１２】
【表７】
2008519085.tif 000018
【０２１３】
文献リスト
Baselga, J., and Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16
Bastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435
Chan, A.C., and Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401 EP 1 270 571
Han, S.-Y., and Kim, Y.-A., Tetrahedron 60 (2004) 2447-2467
Hermitage, S.A., et al., Organic Process Research & Development 5 (2001) 37-44
Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13
Lee, C.B., et al., J. Am. Chem. Soc. 123 (2001) 5249-5259 Ranson, M., and Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17-24
Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)
Wilks, A.F., Progress in Growth Factor Research 2 (1990) 97-111
WO 01/77107
WO 03/031442
WO 03/059907
WO 98/03505
Wright, C, et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121
Yarden, Y., and Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478 
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月5日(2007.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに係る化合物
【化１】
2008519085.tif 000027
式Ｉ
（ここで、
Ｒ1は、水素、
ハロゲン、
ニトロ、
−ＳＦ5、
−Ｏ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）n−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−アシル、
−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−ヘテロアリール、
−ＮＨ−アルキル、又は、
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のハロゲンにより置換されていてもよく、
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ2は、水素であり；或いは、
Ｒ1及びＲ2が隣接して、それらが結合しているフェニル環の炭素原子ともに、５又は６員のヘテロシクロ環を形成していてもよく；
Ｒ3は、水素、ハロゲン又はニトロであり；
Ｒ4は、水素又はアルキルであり；
Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−であり；
Ｖが−ＣＨ−であって；Ｗが−Ｓ−又は−Ｏ−であるか；或いは、
Ｖが−Ｓ−であって；Ｗが−ＣＨ−である。）、及び、
その医薬的に許容し得る全ての塩。
【請求項２】
Ｒ4が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、塩素；
−Ｏ−アルキル；
−Ｓ−アルキル；又は
アルキルであり、アルキル基は何れも、一又は複数のフッ素により置換されていてもよく；
Ｒが水素であり；
Ｒ3が水素又はフッ素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ジフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロ−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸メチル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，６−ジクロロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−アセチルスルファモイル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸メチル−フェニル−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
２−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；及び、
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−カルボン酸（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アミドからなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又はＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−６−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
４−ニトロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−アミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド；及び、
４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−オキサゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；及び
２−［３−メチル−４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
からなる群より選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式Ｖの化合物
【化２】
2008519085.tif 000028
式Ｖ
（ここで、Ｒ4、Ｖ及びＷは、請求項１について上述した定義と同じである。）
を、式VIの化合物
【化３】
2008519085.tif 000029
式VI
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ5は、式Ｉについて上述した定義と同じである。）
と反応させて、対応する式Ｉａの化合物
【化４】
2008519085.tif 000030
式Ｉａ
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、式Ｉについて上述した定義と同じである。）
を生成させ；
ｂ）式Ｉａの化合物を、反応混合物から分離し；更に、
ｃ）所望により、医薬的に許容し得る塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式IXの化合物
【化５】
2008519085.tif 000031
式IX
（ここで、Ｒ4は、式Ｉについて上述した定義と同じである。）
を、式Ｘの化合物
【化６】
2008519085.tif 000032
式Ｘ
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、式Ｉについて上述した定義と同じである。）
と反応させて、対応する式Ｉｂの化合物
【化７】
2008519085.tif 000033
式Ｉｂ
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、式Ｉについて上述した定義と同じであり、Ｒ5は水素である。）
を生成させ;
ｂ）所望により、ａ）で得られた式Ｉｂの化合物を、更に、適切なハロゲン化アルキルと反応させることにより、対応する式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ5はアルキルである）を生成させ；
ｃ）当該式Ｉｂの化合物を反応混合物から分離し、更に、
ｄ）所望により、医薬的に許容し得る塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜９の何れか一項に記載の一又は二以上の化合物を、医薬的に許容し得る賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍増殖抑制用である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物の、癌治療への使用。
【請求項１５】
請求項１〜９の何れか一項に記載の化合物の、対応する腫瘍増殖抑制用薬剤の製造への使用。
【国際調査報告】
2008519085.tif 000034
2008519085.tif 000035
2008519085.tif 000036
2008519085.tif 000037