(57)【要約】  本発明は、一般に、患者における鉄吸収を増進するために有用な方法および組成物に関する。本発明の方法および組成物は、患者の鉄吸収を促進および／または維持するために単独で使用してよく、鉄欠乏が関与する１以上の疾病の治療に用いられる１以上の他の組成物と組み合わせて使用してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における鉄吸収を向上させる方法であって、
少なくとも２つの鉄吸収促進剤を、それを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
鉄吸収促進剤の少なくとも１つは、患者の腸管腔内での鉄吸収を向上させるために選択され、鉄吸収促進剤の少なくとも１つは、全身性鉄吸収を向上させるために選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
鉄吸収促進剤は患者に経口投与されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
全身性鉄吸収を向上させるための少なくとも１つの促進剤は、患者に非経口投与されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項５】
管腔鉄吸収促進剤は、ビタミンＣ活性を有する化合物を含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項６】
ビタミンＣ活性を有する化合物は、Ｌ-アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸亜鉛、Ｌ-トレオン酸、Ｌ-キシロン酸およびＬ-キシロン酸から構成される群から選択されることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
管腔鉄吸収促進剤は、アスコルビン酸を含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項８】
全身性鉄吸収促進剤は、コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、およびこれらの組合せから構成される群から選択される有機酸を含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項９】
全身性鉄吸収促進剤は、コハク酸を含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１０】
第１の鉄吸収促進剤は患者に経口投与されたときの即時放出のために調製され、第２の鉄吸収促進剤は患者に経口投与されたときの持続放出のために調製されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
第１および第２の鉄吸収促進剤は患者に同時に投与されることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
第１の鉄吸収促進剤は、患者への経口投与後約１８０分未満で溶解するように調製されることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
第１の鉄吸収促進剤は、患者への経口投与後約２０分未満で溶解するように調製されることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
第２の鉄吸収促進剤は、患者への経口投与後約１８０分以内に、実質的に全てには達しない第２の促進剤が溶解し、患者への経口投与後約４８時間未満で、実質的に全ての第２の促進剤が溶解するように調製されることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
第２の鉄吸収促進剤は、患者への組成物の経口投与後約８時間以内に、実質的に全てには達しない第２の促進剤が溶解し、患者への組成物の経口投与後約２４時間未満で、実質的に全ての第２の促進剤が溶解するように調製されることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
第１の鉄吸収促進剤は、ビタミンＣ活性を有する化合物を含むことを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
ビタミンＣ活性を有する化合物は、Ｌ-アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸亜鉛、Ｌ-トレオン酸、Ｌ-キシロン酸およびＬ-リキソン酸から構成される群から選択されることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
第１の鉄吸収促進剤は、アスコルビン酸を含むことを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１９】
第２の鉄吸収促進剤は、コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、およびこれらの組合せから構成される群から選択される有機酸を含むことを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項２０】
第２の鉄吸収促進剤は、コハク酸を含むことを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項２１】
患者における鉄吸収を向上させる方法であって、
（ａ）ビタミンＣ活性を有する化合物を含む第１の鉄促進剤を、それを必要とする患者に投与することと、
（ｂ）コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、およびこれらの組合せから構成される群から選択される有機酸を含む第２の鉄促進剤を、それを必要とする患者に投与することとを含み、
第２の鉄促進剤は、患者への組成物の経口投与後約１８０分以内に、実質的に全てには達しない第２の鉄促進剤が溶解し、患者への組成物の経口投与後約４８時間未満で、実質的に全ての第２の鉄促進剤が溶解するような、持続放出のために調製されることを特徴とする方法。
【請求項２２】
第１の鉄吸収促進剤は、アスコルビン酸を含むことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
第２の鉄吸収促進剤は、コハク酸を含むことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
さらに、少なくとも１つの元素鉄の原料を患者に投与することを含むことを特徴とする請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
元素鉄の原料は、カルボニル鉄、キレート鉄、可溶性鉄塩、微溶性鉄塩、不溶性鉄塩、キレート鉄錯体、および鉄錯体から構成される群から選択されることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
元素鉄の原料は、鉄のビス-グリシンキレートから構成される群から選択されることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
元素鉄の原料は、鉄のアミノ酸キレートから構成される群から選択されることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
元素鉄の原料は、次亜リン酸第二鉄、アルブミン酸第二鉄、塩化第二鉄、クエン酸第二鉄、糖酸酸化第二鉄、クエン酸第二鉄アンモニウム、塩化第一鉄、グルコン酸第一鉄、ヨウ化第一鉄、硫酸第一鉄、乳酸第一鉄、フマル酸第一鉄、ヘム、トリスグリシン第二鉄、ビスグリシン第一鉄、硝酸第二鉄、糖酸水酸化第一鉄、硫酸第二鉄、グルコン酸第二鉄、アスパラギン酸第二鉄、硫酸第一鉄７水和物、リン酸第一鉄、アスコルビン酸第二鉄、ギ酸第一鉄、酢酸第一鉄、リンゴ酸第一鉄、グルタミン酸第一鉄、コリンイソクエン酸第一鉄、硫酸フェログリシン、酸化第二鉄水和物、可溶ピロリン酸第二鉄、糖酸水酸化第二鉄、糖酸第二鉄マンガン、亜硫酸第二鉄、硫酸第二鉄アンモニウム、硫酸第一鉄アンモニウム、セスキ塩化第二鉄、クエン酸第二鉄コリン、クエン酸第二鉄マンガン、クエン酸第二鉄キニーネ、クエン酸第二鉄ナトリウム、エデト酸第二鉄ナトリウム、ギ酸第二鉄、シュウ酸第二鉄アンモニウム、シュウ酸第二鉄カリウム、シュウ酸第二鉄ナトリウム、ペプトン酸第二鉄、ペプトン酸第二鉄マンガン、酢酸第二鉄、フッ化第二鉄、リン酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄、ピロリン酸第一鉄、糖酸化炭酸第一鉄、炭酸第一鉄塊、コハク酸第一鉄、クエン酸第一鉄、酒石酸第一鉄、フマル酸第二鉄、コハク酸第二鉄、水酸化第一鉄、硝酸第一鉄、炭酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄ナトリウム、酒石酸第二鉄、酒石酸第二鉄カリウム、次炭酸第二鉄、グリセロリン酸第二鉄、糖酸第二鉄、糖酸水酸化第二鉄、糖酸第二鉄マンガン、硫酸第一鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄ナトリウム、炭酸第一鉄、水酸化第二鉄、酸化第一鉄、オキシ水酸化第二鉄、シュウ酸第一鉄、ポリサッカライド-鉄錯体、メチリジン-鉄錯体、エチレンジアミン四酢酸-鉄錯体、フェナンスロレン鉄錯体、ｐ-トルイジン鉄錯体、糖酸第一鉄錯体、フェルレシット（ferrlecit）、グルコン酸第一鉄錯体、フェルム ヴァイチス（ferrum vitis）、糖酸水酸化第一鉄錯体、鉄-アレーンサンドイッチ錯体、アセチルアセトン鉄錯体塩、鉄-デキストラン錯体、鉄-デキストリン錯体、鉄-ソルビトール-クエン酸錯体、糖酸化酸化鉄、フマル酸第一鉄錯体、鉄ポルフィリン錯体、鉄フタロシアニン錯体、鉄サイクラム錯体、ジチオカルボキシ-鉄錯体、デスフェリオキサミン-鉄錯体、ブレオマイシン-鉄錯体、フェロジン-鉄錯体、鉄ペルハロポルフィリン錯体、アルケンジアミン-Ｎ,Ｎ-二コハク酸鉄（ＩＩＩ)錯体、ヒドロキシピリドン-鉄（ＩＩＩ)錯体、アミノグリコシド-鉄錯体、トランスフェリン-鉄錯体、鉄チオシアネート錯体、鉄錯体シアン化物、ポルフィリナト鉄（ＩＩＩ)錯体、ポリアミノポリカーボネート鉄錯体、ジチオカルバメート鉄錯体、アドリアマイシン鉄錯体、アントラサイクリン-鉄錯体、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミンジチオカルバメート-鉄錯体、フェリオキサミン Ｂ、クエン酸第一鉄錯体、硫酸第一鉄錯体、グルコン酸第二鉄錯体、コハク酸第一鉄錯体、ポリグルコピラノシル鉄錯体、ポリアミノ二コハク酸鉄錯体、ビリベルジン-鉄錯体、デフェリプロン鉄錯体、オキシ水酸化第二鉄-デキストラン錯体、ジニトロシルジチオラト鉄錯体、鉄ラクトフェリン錯体、１,３-エチレンジアミン四酢酸第二鉄錯体塩、ジエチレントリアミン五酢酸鉄錯体塩、シクロへキサンジアミン四酢酸鉄錯体塩、メチルイミノ二酢酸鉄錯体塩、グリコールエーテルジアミン四酢酸鉄錯体塩、第二鉄ヒドロキシピロン錯体、コハク酸第二鉄錯体、塩化第二鉄錯体、硫酸第二鉄グリシン錯体、アスパラギン酸第二鉄錯体、グルコン酸ナトリウム第一鉄錯体、水酸化第一鉄ポリマルトース錯体、グリシン-アスパラギン酸錯体、およびこれらの組合せから構成される群から選択されることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
患者における鉄吸収を増進するための組成物であって、
２つ以上の鉄吸収促進剤を含み、吸収促進剤の少なくとも１つが腸管腔内での鉄の吸収を向上させるために選択され、吸収促進剤の少なくとも１つが、患者に組成物が経口投与されたときに、全身性鉄吸収を向上させるために選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３０】
管腔鉄吸収促進剤は、ビタミンＣ活性を有する化合物を含むことを特徴とする請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
ビタミンＣ活性を有する化合物は、Ｌ-アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸亜鉛、Ｌ-トレオン酸、Ｌ-キシロン酸およびＬ-リキソン酸から構成される群から選択されることを特徴とする請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
管腔鉄吸収促進剤は、アスコルビン酸を含むことを特徴とする請求項２９記載の組成物。
【請求項３３】
全身性鉄吸収促進剤は、コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、およびこれらの組合せから構成される群から選択される有機酸を含むことを特徴とする請求項２９記載の組成物。
【請求項３４】
全身性鉄吸収促進剤は、コハク酸を含むことを特徴とする請求項２９記載の組成物。
【請求項３５】
患者における鉄吸収を増進するための組成物であって、
少なくとも２つの鉄吸収促進剤を含み、鉄吸収促進剤の第１が、患者に経口投与されたときの即時放出のために調製され、鉄吸収促進剤の第２が、患者に経口投与されたときの持続放出のために調製されることを特徴とする組成物。
【請求項３６】
第１の鉄吸収促進剤は、患者への経口投与後約１８０分未満で溶解するように調製されることを特徴とする請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
第１の鉄吸収促進剤は、患者への経口投与後約２０分未満で溶解するように調製されることを特徴とする請求項３５記載の組成物。
【請求項３８】
第２の鉄吸収促進剤は、患者への経口投与後約１８０分以内に、実質的に全てには達しない第２の促進剤が溶解し、患者への経口投与後約４８時間未満で、実質的に全ての第２の促進剤が溶解するように調製されることを特徴とする請求項３５記載の組成物。
【請求項３９】
第２の鉄吸収促進剤は、患者への組成物の経口投与後約８時間以内に、実質的に全てには達しない第２の促進剤が溶解し、患者への組成物の経口投与後約２４時間未満で、実質的に全ての第２の促進剤が溶解するように調製されることを特徴とする請求項３５記載の組成物。
【請求項４０】
約５ｍｇ〜約５００ｍｇの第１の鉄吸収促進剤と、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの第２の鉄吸収促進剤とを含む組成物であって、
実質的に全ての第１の鉄吸収促進剤が、患者への組成物の経口投与後約１８０分未満で溶解し、実質的に全てには達しない第２の鉄促進剤が、患者への組成物の経口投与後約１８０分以内に溶解し、実質的に全ての第２の鉄促進剤が、患者への組成物の経口投与後約４８時間未満で溶解することを特徴とする組成物。
【請求項４１】
第１の鉄吸収促進剤は、患者への経口投与後約２０分未満で溶解するように調製されることを特徴とする請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
第２の鉄吸収促進剤は、患者への組成物の経口投与後約８時間以内に、実質的に全てには達しない第２の促進剤が溶解し、患者への組成物の経口投与後約２４時間未満で、実質的に全ての第２の促進剤が溶解するように調製されることを特徴とする請求項４０記載の組成物。
【請求項４３】
患者における鉄吸収を向上させるための組成物であって、
（ａ）ビタミンＣ活性を有する化合物を含む第１の鉄促進剤と、
（ｂ）コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、およびこれらの組合せから構成される群から選択される有機酸を含む第２の鉄促進剤とを含み、
第２の鉄促進剤は、患者への組成物の経口投与後約１８０分以内に、実質的に全てには達しない第２の鉄促進剤が溶解し、患者への組成物の経口投与後約４８時間未満で、実質的に全ての第２の鉄促進剤が溶解するような、持続放出のために調製されることを特徴とする組成物。
【請求項４４】
第１の鉄吸収促進剤は、患者への経口投与後約１８０分未満で溶解するように調製されることを特徴とする請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
第１の鉄吸収促進剤は、患者への経口投与後約２０分未満で溶解するように調製されることを特徴とする請求項４３記載の組成物。
【請求項４６】
第２の鉄吸収促進剤は、患者への組成物の経口投与後約８時間以内に、実質的に全てには達しない第２の促進剤が溶解し、患者への組成物の経口投与後約２４時間未満で、実質的に全ての第２の促進剤が溶解するように調製されることを特徴とする請求項４３記載の組成物。
【請求項４７】
第２の鉄吸収促進剤に対する第１の鉄吸収促進剤のモル比は、約１〜約１．５であることを特徴とする請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４８】
タブレット、カプセル、チュアブルタブレット、ドロップおよびトローチから構成される群から選択される固体剤形であることを特徴とする請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
第１の鉄吸収促進剤は、ビタミンＣ活性を有する化合物を含むことを特徴とする請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
ビタミンＣ活性を有する化合物は、Ｌ-アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸亜鉛、Ｌ-トレオン酸、Ｌ-キシロン酸およびＬ-リキソン酸から構成される群から選択されることを特徴とする請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
第１の鉄吸収促進剤は、アスコルビン酸を含むことを特徴とする請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
第２の鉄吸収促進剤は、コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、およびこれらの組合せから構成される群から選択される有機酸を含むことを特徴とする請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
第２の鉄吸収促進剤は、コハク酸を含むことを特徴とする請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
さらに、１以上の形態の鉄を含むことを特徴とする請求項２９〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
１以上の形態の鉄は、カルボニル鉄、キレート鉄、可溶性鉄塩、微溶性鉄塩、不溶性鉄塩、キレート鉄錯体、および鉄錯体から構成される群から独立に選択されることを特徴とする請求項５４記載の組成物。
【請求項５６】
１以上の形態の鉄は、鉄のビス-グリシンキレートから構成される群から選択されることを特徴とする請求項５４記載の組成物。
【請求項５７】
１以上の形態の鉄は、鉄のアミノ酸キレートから構成される群から選択されることを特徴とする請求項５４記載の組成物。
【請求項５８】
１以上の形態の鉄は、次亜リン酸第二鉄、アルブミン酸第二鉄、塩化第二鉄、クエン酸第二鉄、糖酸酸化第二鉄、クエン酸第二鉄アンモニウム、塩化第一鉄、グルコン酸第一鉄、ヨウ化第一鉄、硫酸第一鉄、乳酸第一鉄、フマル酸第一鉄、ヘム、トリスグリシン第二鉄、ビスグリシン第一鉄、硝酸第二鉄、糖酸水酸化第一鉄、硫酸第二鉄、グルコン酸第二鉄、アスパラギン酸第二鉄、硫酸第一鉄７水和物、リン酸第一鉄、アスコルビン酸第二鉄、ギ酸第一鉄、酢酸第一鉄、リンゴ酸第一鉄、グルタミン酸第一鉄、コリンイソクエン酸第一鉄、硫酸フェログリシン、酸化第二鉄水和物、可溶ピロリン酸第二鉄、糖酸水酸化第二鉄、糖酸第二鉄マンガン、亜硫酸第二鉄、硫酸第二鉄アンモニウム、硫酸第一鉄アンモニウム、セスキ塩化第二鉄、クエン酸第二鉄コリン、クエン酸第二鉄マンガン、クエン酸第二鉄キニーネ、クエン酸第二鉄ナトリウム、エデト酸第二鉄ナトリウム、ギ酸第二鉄、シュウ酸第二鉄アンモニウム、シュウ酸第二鉄カリウム、シュウ酸第二鉄ナトリウム、ペプトン酸第二鉄、ペプトン酸第二鉄マンガン、酢酸第二鉄、フッ化第二鉄、リン酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄、ピロリン酸第一鉄、糖酸化炭酸第一鉄、炭酸第一鉄塊、コハク酸第一鉄、クエン酸第一鉄、酒石酸第一鉄、フマル酸第二鉄、コハク酸第二鉄、水酸化第一鉄、硝酸第一鉄、炭酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄ナトリウム、酒石酸第二鉄、酒石酸第二鉄カリウム、次炭酸第二鉄、グリセロリン酸第二鉄、糖酸第二鉄、糖酸水酸化第二鉄、糖酸第二鉄マンガン、硫酸第一鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄ナトリウム、炭酸第一鉄、水酸化第二鉄、酸化第一鉄、オキシ水酸化第二鉄、シュウ酸第一鉄、ポリサッカライド-鉄錯体、メチリジン-鉄錯体、エチレンジアミン四酢酸-鉄錯体、フェナンスロレン鉄錯体、ｐ-トルイジン鉄錯体、糖酸第一鉄錯体、フェルレシット（ferrlecit）、グルコン酸第一鉄錯体、フェルム ヴァイチス（ferrum vitis）、糖酸水酸化第一鉄錯体、鉄-アレーンサンドイッチ錯体、アセチルアセトン鉄錯体塩、鉄-デキストラン錯体、鉄-デキストリン錯体、鉄-ソルビトール-クエン酸錯体、糖酸化酸化鉄、フマル酸第一鉄錯体、鉄ポルフィリン錯体、鉄フタロシアニン錯体、鉄サイクラム錯体、ジチオカルボキシ-鉄錯体、デスフェリオキサミン-鉄錯体、ブレオマイシン-鉄錯体、フェロジン-鉄錯体、鉄ペルハロポルフィリン錯体、アルケンジアミン-Ｎ,Ｎ-二コハク酸鉄（ＩＩＩ)錯体、ヒドロキシピリドン-鉄（ＩＩＩ)錯体、アミノグリコシド-鉄錯体、トランスフェリン-鉄錯体、鉄チオシアネート錯体、鉄錯体シアン化物、ポルフィリナト鉄（ＩＩＩ)錯体、ポリアミノポリカーボネート鉄錯体、ジチオカルバメート鉄錯体、アドリアマイシン鉄錯体、アントラサイクリン-鉄錯体、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミンジチオカルバメート-鉄錯体、フェリオキサミン Ｂ、クエン酸第一鉄錯体、硫酸第一鉄錯体、グルコン酸第二鉄錯体、コハク酸第一鉄錯体、ポリグルコピラノシル鉄錯体、ポリアミノ二コハク酸鉄錯体、ビリベルジン-鉄錯体、デフェリプロン鉄錯体、オキシ水酸化第二鉄-デキストラン錯体、ジニトロシルジチオラト鉄錯体、鉄ラクトフェリン錯体、１,３-エチレンジアミン四酢酸第二鉄錯体塩、ジエチレントリアミン五酢酸鉄錯体塩、シクロへキサンジアミン四酢酸鉄錯体塩、メチルイミノ二酢酸鉄錯体塩、グリコールエーテルジアミン四酢酸鉄錯体塩、第二鉄ヒドロキシピロン錯体、コハク酸第二鉄錯体、塩化第二鉄錯体、硫酸第二鉄グリシン錯体、アスパラギン酸第二鉄錯体、グルコン酸ナトリウム第一鉄錯体、水酸化第一鉄ポリマルトース錯体、グリシン-アスパラギン酸錯体、およびこれらの組合せから構成される群から選択されることを特徴とする請求項５４記載の組成物。
【請求項５９】
ヒトに投与されて腸管腔での鉄吸収を向上させるために選択される第１の鉄吸収促進剤と、ヒトに投与されて全身性鉄吸収を向上させるために選択される第２の鉄吸収促進剤とを含む薬剤キットであって、
鉄吸収促進剤は治療上の有効量で薬剤キット中に存在することを特徴とするキット。
【請求項６０】
第１の鉄吸収促進剤は、ビタミンＣ活性を有する化合物を含むことを特徴とする請求項５９記載のキット。
【請求項６１】
ビタミンＣ活性を有する化合物は、Ｌ-アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸亜鉛、Ｌ-トレオン酸、Ｌ-キシロン酸およびＬ-リキソン酸から構成される群から選択されることを特徴とする請求項６０記載のキット。
【請求項６２】
第１の鉄吸収促進剤化合物は、アスコルビン酸を含むことを特徴とする請求項５９記載のキット。
【請求項６３】
第２の鉄吸収促進剤は、コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、およびこれらの組合せから構成される群から選択される有機酸を含むことを特徴とする請求項５９記載のキット。
【請求項６４】
全身性鉄吸収促進剤は、コハク酸を含むことを特徴とする請求項５９記載のキット。
【請求項６５】
さらに、治療上の有効量の１以上の鉄の元素原料を含むことを特徴とする請求項５９記載のキット。
【請求項６６】
少なくとも３つの別個の単位剤を含み、これらの単位剤は、第１の鉄吸収促進剤の原料を含む単位剤と、第２の鉄吸収促進剤の原料を含む単位剤と、鉄の原料を含む単位剤であることを特徴とする請求項６５記載のキット。
【請求項６７】
ヒトにおける鉄欠乏関連疾病または障害を治療する方法であって、
請求項２９〜４６のいずれか１項に記載の組成物の有効量を、それを必要とするヒトに経口投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項６８】
疾病または障害は、貧血であることを特徴とする請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
ヒトにおける鉄欠乏関連疾病または障害を治療する方法であって、
請求項４７記載の組成物の有効量を、それを必要とするヒトに経口投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項７０】
疾病または障害は、貧血であることを特徴とする請求項６９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、２００４年１２月２２日出願の米国特許出願第１１／０２０８０１号の部分継続としての優先権を主張し、該出願の開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般に、患者における鉄吸収増進のための方法に関する。本発明はまた、一般に、それらの方法で使用される、患者における鉄吸収増進のための組成物に向けられる。本発明の組成物は、患者における鉄吸収を促進および／または維持するために単独で使用してよいし、鉄欠乏が関与する１以上の疾病の治療に用いられる１以上の他の組成物と組み合わせて使用してもよい。
【０００３】
発明の背景
鉄は、ヒトおよび他の動物の双方において、組織成長に必須のミネラルである。通常、鉄は食餌から充分に得られるが、食物から充分な量の鉄が吸収されるとは限らない。腸管粘膜細胞中の２つのたんぱくが、体が食物から鉄を吸収するのを手伝う。粘膜フェリチンと呼ばれる１つのたんぱくは、腸管から鉄を受け取って、その鉄を粘膜細胞に貯蔵する。体が鉄を必要とするとき、粘膜フェリチンは、粘膜トランスフェリンと呼ばれるもう１つのたんぱくに、一部の鉄を解放する。粘膜トランスフェリンは、血液トランスフェリンと呼ばれる血中のキャリアに鉄を渡し、血液トランスフェリンは、体の他の部位に鉄を運搬する。
【０００４】
低ｐＨにおいて、鉄は可溶である。よって、ｐＨの考慮に基づけば、腸の近位十二指腸領域の酸性環境において、最適な鉄吸収が起きるように見える。食餌中からまたは経口補給で摂取した鉄が胃に達すると、種々の細粒体に見られるフィチン酸塩などの食物中物質と結合し得る。そのような食物中物質と結合した鉄は、小腸における鉄吸収を阻害しまたは低下させる。小腸の粘膜内層は、「絨毛」と呼ばれる指状の突起を含んでいる。絨毛は、絨毛裂にて形成され絨毛頂に向かって移動する細胞によって裏打ちされている。絨毛頂に近い腸細胞は、鉄の活発な吸収場所である。鉄が食物中物質と結合すると、結合鉄は小腸の腸細胞による吸収に利用されないので、小腸における鉄吸収は阻害される。
【０００５】
鉄が腸管腔から小腸腸細胞内に一旦運搬されると、鉄は不安定な鉄プールを形成し、次いで、鉄プールから側底膜を横切って血流中に運搬される。不安定な鉄プールの程度が、小腸腸細胞によって吸収される鉄の量を調節する。不安定な鉄プールが拡大するにつれて、小腸腸細胞によって腸管腔から吸収される鉄の量、および側底膜を横切って血液循環に運搬される鉄の量は、減少する。
【０００６】
鉄過剰およびこれによる鉄毒性が防止される主たる機構は、小腸腸細胞が重要な役割を果たす非常に厳しく規制された吸収過程を介している。小腸腸細胞は鉄の運搬および貯蔵を調整する。小腸腸細胞の不安定な鉄プールにおける鉄が側底膜を横切って運搬されなければ、運搬されない鉄は、腸細胞が数日後に剥離するときに、失われる。これが、吸収されなかった鉄を体が排泄する主たる機構である。
【０００７】
鉄欠乏、特に鉄欠乏性貧血の治療のために、１９世紀後半から鉄含有製剤が利用されてきた。たとえば、経口硫酸第一鉄は、大多数の患者において、安全で安価で有効な、鉄貯蔵を補給する手段であると考えられているため、食餌による鉄補給の標準的な選択肢となっている。しかしながら、摂取された硫酸第一鉄の約５〜２５％が吸収されるに過ぎない。従来の研究はしばしば、初期の鉄吸収データを長い期間に対して外挿していた。しかし、鉄吸収は長期間にわたって一定ではない。鉄吸収率は、使用される鉄化合物にかかわらず、促進剤を伴うときも伴わないときも、毎日の鉄補給の最初の２０日後に、吸収の顕著な低下を示すように見える。従来から認められている１５％という平均鉄吸収率は、鉄補給第１日〜第２０日に対してのみ正確であるように見える。第２１日〜第３０日については、硫酸第一鉄補給剤の平均鉄吸収率は、公開されたデータにおいては、５．１％に低下している。Halberg L, Norrby A, Solvell L., "Oral Iron with Succinic Acid in the Treatment of Iron Deficiency Anemia," Scand. J. Haematol, 第８巻, 第１０４−１１頁（１９７１年）を参照されたい。したがって、患者における鉄吸収率を効果的に増進および／または維持する組成物が必要とされている。
【０００８】
発明の要約
本発明は、一般に、患者における鉄吸収を向上させる方法に向けられている。この方法は、患者における鉄吸収を促進および／または維持するために単独で使用してよいし、鉄欠乏が関与する１以上の疾病の治療に用いられる１以上の他の方法または組成物と組み合わせて使用してもよい。
【０００９】
一実施形態において、本発明は患者における鉄吸収向上の方法に向けられる。この方法は、少なくとも２つの鉄吸収促進剤を、それを必要とする患者に投与することを含んでいる。具体的な実施形態では、鉄吸収促進剤の少なくとも１つは、患者の腸管腔内での鉄吸収を向上させるために選択され、鉄促進剤の少なくとも１つは、全身性鉄吸収を向上させるために選択される。他の具体的な実施形態では、第１の鉄吸収促進剤は、患者に経口投与されたときの即時放出のために調製され、第２の鉄吸収促進剤は、患者に経口投与されたときの持続放出のために調製される。
【００１０】
他の実施形態において、本発明は患者における鉄吸収向上の方法に向けられる。この方法は、ビタミンＣ活性を有する化合物を含む第１の鉄促進剤を、それを必要とする患者に投与することと、コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、およびこれらの組合せから構成される群から選択される有機酸を含む第２の鉄促進剤を、それを必要とする患者に投与することとを含む。この方法はさらに、患者への組成物の経口投与後約１８０分以内に、実質的に全てには達しない第２の鉄促進剤が溶解し、患者への組成物の経口投与後約４８時間未満で、実質的に全ての第２の鉄促進剤が溶解するような、持続放出のために第２の鉄促進剤が調製されることを特徴とする。
【００１１】
本発明は、患者における鉄吸収を増進させるために有用な組成物にも、部分的に向けられる。一実施形態では、組成物は２つ以上の鉄吸収促進剤を含み、鉄吸収促進剤の少なくとも１つは、腸管腔内での鉄吸収を向上させるために選択され、鉄促進剤の少なくとも１つは、組成物が患者に経口投与されたときに、全身性鉄吸収を向上させるために選択される。
【００１２】
他の実施形態においては、本発明は、患者における鉄吸収を増進するための組成物に向けられる。この組成物は、少なくとも２つの鉄吸収促進剤を含み、第１の鉄吸収促進剤は、患者への経口投与時の即時放出のために調製され、第２の鉄吸収促進剤は、患者への経口投与時の持続放出のために調製される。
【００１３】
他の実施形態において、本発明は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの第１の鉄吸収促進剤と約５ｍｇ〜約５００ｍｇの第２の鉄吸収促進剤とを含む組成物に向けられる。この組成物はさらに、患者への組成物の経口投与後約１８０分未満で、実質的に全ての第１の鉄吸収促進剤が溶解し、患者への組成物の経口投与後約１８０分以内に、実質的に全てには達しない第２の鉄促進剤が溶解し、患者への組成物の経口投与後約４８時間未満で、実質的に全ての第２の鉄促進剤が溶解することを特徴とする。
【００１４】
他の実施形態において、本発明は患者における鉄吸収を向上させるための組成物に向けられる。この組成物は、ビタミンＣ活性を有する化合物を含む第１の鉄促進剤と、コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、およびこれらの組合せから構成される群から選択される有機酸を含む第２の鉄促進剤とを含む。この組成物はさらに、患者への組成物の経口投与後約１８０分以内に、実質的に全てには達しない第２の鉄促進剤が溶解し、患者への組成物の経口投与後約４８時間未満で、実質的に全ての第２の鉄促進剤が溶解するような、持続放出のために第２の鉄促進剤が調製されることを特徴とする。
【００１５】
他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載する組成物の有効量を、それを必要とするヒトに経口投与することによって、ヒトにおける鉄欠乏関連疾病または障害を治療する方法に向けられる。
【００１６】
さらにまた、本発明は薬剤キットに向けられる。このキットは、ヒトへの投与によって腸管腔での鉄吸収を向上させるように選択された第１の鉄吸収促進剤の原料と、ヒトへの投与によって全身性鉄吸収を向上させるように選択された第２の鉄吸収促進剤の原料とを含み、これらの鉄吸収促進剤の原料は治療上の有効量でキット中に存在する。
【００１７】
本発明のさらなる応用範囲は、本明細書を読むことによって当業者に明らかになるであろう。詳細な説明および具体的な実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を示すものであるが、例示のみを目的としたものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではないと理解すべきである。
【００１８】
発明の詳細な説明
この詳細な説明は、当業者に本出願人の発明、その原理、および実用的応用を知ってもらうことのみを意図したものであり、よって、当業者は、特定の使用における必要性に最も適するであろう様々な形態で本発明を適用および応用してかまわない。この記載およびこの記載における具体的な実施例は、例示目的のみを意図したものである。したがって、本発明は、本出願に記載された実施形態には限定されず、種々変更し得る。
【００１９】
本発明に従って、出願人は、２以上の鉄吸収促進剤の投与によって、患者による鉄吸収の量が向上または増進し得ることを発見した。たとえば、特定の理論にとらわれることなく、相互に補完し、加算的または非競合的な少なくとも２つの作用様式を有する異なる２つの促進剤を投与することで、患者によって吸収される鉄の量における相乗効果が達成され得ることが判った。具体的には、出願人は、少なくとも１つの鉄吸収促進剤を、それを必要とする患者に投与して、腸の近位十二指腸領域における鉄吸収を増進し、少なくとも１つの別の鉄吸収促進剤を投与して全身性鉄吸収を増進することで、患者によって吸収される鉄の量を向上させ得ることを実証した。
【００２０】
前述のように、ｐＨ指示薬は、腸の近位十二指腸領域における酸性環境で最適な鉄吸収が生じることを示している。食餌中からまたは経口補給で摂取した鉄が胃に達すると、鉄は種々の細粒体に見られるフィチン酸塩などの食物中物質と結合し得る。そのような食物中物質と結合した鉄は、結合鉄は小腸腸細胞による吸収には利用されないので、小腸における鉄吸収を阻害しまたは低下させる。しかしながら、鉄吸収促進剤が存在するときは、鉄吸収促進剤が競合的に鉄に結合して、フィチン酸塩と結合することから鉄を保護する。また、酸性の鉄吸収促進剤（つまり還元剤として作用するもの）の使用は、最適な鉄吸収にとって有利な、腸の近位十二指腸領域におけるｐＨ条件を維持するために有益である。
【００２１】
鉄が腸管腔から小腸腸細胞内に一旦運搬されると、鉄は不安定な鉄プールを形成し、次いで、鉄プールから側底膜を横切って血流中に運搬される。不安定な鉄プールの程度が、小腸腸細胞によって吸収される鉄の量を調節する。不安定な鉄プールが拡大するにつれて、小腸腸細胞によって吸収される鉄の量、および側底膜を横切って血液循環に運搬される鉄の量は、減少する。よって、第２の全身性鉄吸収促進剤は、小腸腸細胞によって既に吸収された鉄の、腸管粘膜細胞の側底細胞膜への運搬を向上させることによって、鉄吸収をさらに向上させるかもしれない。
【００２２】
このように、腸管腔での鉄吸収を向上させる（すなわち、小腸腸細胞に追加の鉄を効果的に「押し込む」）とともに、全身性鉄吸収を向上させる（すなわち、側底細胞膜を横切って追加の鉄を効果的に「引っ張る」）鉄吸収促進剤の組合せを投与することで、患者における鉄吸収全体が向上し得ることが判った。したがって、一実施形態において、本発明の方法は、少なくとも２つの鉄吸収促進剤を、それを必要とする患者に投与することを含み、鉄吸収促進剤の少なくとも１つは、患者の腸管腔内での鉄吸収を向上させるために選択され、鉄吸収促進剤の少なくとも１つは、全身性鉄吸収を向上させるために選択される。
【００２３】
他の実施形態において、本発明の方法は、少なくとも２つの鉄吸収促進剤を、それを必要とする患者に投与することを含み、第１の促進剤は、患者への投与時の即時放出のために調製され、第２の促進剤は、患者への投与時の持続放出のために調製される。本明細書で使用されるとき、「即時放出」のための鉄吸収促進剤とは、実質的に全ての促進剤が、ヒトへの経口投与後約２０分未満で溶解するように調製される鉄吸収促進剤を指す。具体的な実施形態では、実質的に全ての「即時放出」の促進剤は、ヒトへの経口投与後約１５分未満で、約１０分未満で、または１分未満で溶解する。
【００２４】
同様に、「持続放出」のために調製される鉄吸収促進剤とは、本明細書では、実質的に全てには達しない持続放出の促進剤が、患者への投与後約２０分以内に溶解し、実質的に全ての持続放出の促進剤が、患者への組成物の投与後約４８時間未満で溶解するように調製される鉄吸収促進剤を指す。具体的な実施形態では、実質的に全てには達しない「持続放出」の促進剤は、患者への組成物の投与後約４５分以内に、約９０分以内に、または、約１８０分以内に溶解する。他の実施形態では、持続放出の鉄吸収促進剤は、実質的に全てには達しない持続放出の促進剤が、患者への組成物の投与後約８時間以内に溶解し、実質的に全ての持続放出の促進剤が、患者への組成物の投与後約２４時間未満で溶解するように調製される。
【００２５】
本発明で使用される好適な鉄吸収促進剤の例には、これらに限定されるわけではないが、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸誘導体、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、ビタミンＣ活性を有する化合物、マンニトール、ソルビトール、キシロース、イノシトール、果糖、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、カルシウム、銅、モリブデン酸ナトリウム、アミノ酸、および、これらの組合せが含まれる。
【００２６】
一実施形態において、即時放出のために調製される管腔すなわち第１の鉄吸収促進剤は、アスコルビン酸または他のビタミンＣ活性を有する化合物を含む。本明細書で使用されるとき、「ビタミンＣ活性を有する化合物」には、ビタミンＣ（すなわち、Ｌ-アスコルビン酸）、および、標準ヨウ素滴定試験によって決定されるアスコルビン酸活性を示すアスコルビン酸のあらゆる誘導体または代謝体が含まれる。アスコルビン酸の好適な誘導体には、たとえば、デヒドロアスコルビン酸などの酸化生成物、および、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸亜鉛などのアスコルビン酸の食用塩が含まれる。アスコルビン酸の好適な代謝体には、たとえば、アルド-ラクトン、ならびに、Ｌ−トレオン酸、Ｌ-キシロン酸およびＬ-リキソン酸を含むアルドン酸の食用塩が含まれる。
【００２７】
本発明での使用のためのアスコルビン酸の好適な形態は、アスコルビン酸カルシウムなどの緩衝ビタミンＣ製剤である。アスコルビン酸カルシウムの特定の形態は、米国特許第４８２２８１６号および第５０７００８５号に開示されているＥｓｔｅｒ Ｃ（登録商標、アリゾナ州プレスコットのＺｉｌａ Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から市販されている）であり、上記特許の内容全体はいずれも参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２８】
他の実施形態において、持続放出のために調製される全身性すなわち第２の鉄吸収促進剤は、コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、およびこれらの組合せから構成される群から選択される有機酸を含む。
【００２９】
さらに他の実施形態において、管腔すなわち第１の鉄吸収促進剤はアスコルビン酸を含み、全身性すなわち第２の鉄吸収促進剤はコハク酸を含む。アスコルビン酸は、経口投与によってのみ、胃腸系での鉄吸収を増進することが判明している点に、留意することが重要である。胃腸系での鉄吸収は、アスコルビン酸の静脈内投与では向上しない。しかしながら、コハク酸は、経口および非経口の投与の双方において、胃腸系での鉄吸収を増進することが判明した。したがって、一実施形態において、本発明の方法は、即時放出のための管腔すなわち第１の鉄吸収促進剤を経口で患者に投与し、全身性すなわち第２の鉄吸収促進剤を経口外で患者に投与することを含む。
【００３０】
本発明の組成物の鉄吸収促進剤は、１回当たり約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの有効量で独立に提供されて、以下でより詳細に説明するように、鉄吸収を促進する。小児用に開発される製品の場合、鉄吸収促進剤の有効量は、幼児および子供にとって安全と考えられるレベルに引き下げられるであろう。小児への適用のための有機酸またはその組合せの１以上の形態の有効量は、体重１キログラム、１回当たり約０．５０ｍｇの鉄吸収促進剤にまで低くなるかもしれない。
【００３１】
管腔および全身性鉄吸収促進剤は、単一の組成物としてまたは薬剤キットとして提供され、全身性促進剤に対する管腔促進剤のモル比は通常１〜１．５である。よって、本発明の組成物の具体的な実施例は、１回当たり約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの管腔促進剤としてのアスコルビン酸の１以上の形態と、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの全身性促進剤としてのコハク酸の１以上の形態とを含む。
【００３２】
本発明の方法は、さらに、１以上の鉄の原料を患者に投与することを含んでもよい。同様に、本発明の組成物は、さらに、少なくとも１つの鉄の原料を含んでもよい。鉄の好適な原料には、薬学的に容認されるあらゆる鉄化合物が含まれ、たとえば、鉄（ＩＩ）塩もしくは鉄（ＩＩＩ）塩、または金属形態の鉄（たとえば、カルボニル鉄）が含まれる。好適な鉄化合物の例には、これらに限定されるわけではないが、フマル酸第一鉄、硫酸第一鉄、葉酸第一鉄、鉄デキストラン、オキシ水酸化第二鉄デキストラン、鉄のキトサン誘導体、鉄のオリゴ糖誘導体、アセチルサリチル酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、二リン酸第一鉄、カルボニル鉄、正リン酸第二鉄、硫酸第一鉄グリシン、塩化第一鉄、クエン酸第一鉄アンモニウム、クエン酸第二鉄アンモニウム、酒石酸第二鉄アンモニウム、リン酸第二鉄、酒石酸第二鉄カリウム、アルブミン酸第二鉄、カコジル酸第二鉄、水酸化第二鉄、ピロリン酸第二鉄、クエン酸第二鉄キニーネ、吉草酸第二鉄、糖酸化酸化鉄、酸化鉄、塩化第二鉄、ヨウ化第一鉄、硝酸第一鉄、グリセロリン酸第一鉄、ギ酸第一鉄、アミノ酸鉄塩、たんぱく加水分解物鉄塩、乳酸第一鉄、酒石酸第一鉄、コハク酸第一鉄、グルタミン酸第一鉄、クエン酸第一鉄、ピロリン酸第一鉄、コリンイソクエン酸第一鉄、炭酸第一鉄、鉄-糖-カルボキシレート錯体、ショ糖酸-リンゴ酸第一鉄、ショ糖酸クエン酸第一鉄、果糖酸-クエン酸第一鉄、ショ糖酸-アスコルビン酸第一鉄、および果糖酸-アスコルビン酸第一鉄が含まれる。
【００３３】
本発明の目的のために好適な鉄の他の形態には、これらに限定されるわけではないが、たとえば、可溶性鉄塩、微溶性鉄塩、不溶性鉄塩、キレート鉄、鉄錯体、カルボニル鉄および還元鉄などの非反応性鉄、ならびにこれらの組合せが含まれる。
【００３４】
好ましいキレート鉄錯体は、米国特許第４５９９１５２号および第４８３０７１６号に開示されており、これらの特許の開示内容はいずれも参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３５】
好適な可溶性鉄塩の例には、これらに限定されるわけではないが、次亜リン酸第二鉄、アルブミン酸第二鉄、塩化第二鉄、クエン酸第二鉄、糖酸酸化第二鉄、クエン酸第二鉄アンモニウム、塩化第一鉄、グルコン酸第一鉄、ヨウ化第一鉄、硫酸第一鉄、乳酸第一鉄、フマル酸第一鉄、ヘム、トリスグリシン第二鉄、ビスグリシン第一鉄、硝酸第二鉄、糖酸水酸化第一鉄、硫酸第二鉄、グルコン酸第二鉄、アスパラギン酸第二鉄、硫酸第一鉄７水和物、リン酸第一鉄、アスコルビン酸第二鉄、ギ酸第一鉄、酢酸第一鉄、リンゴ酸第一鉄、グルタミン酸第一鉄、コリンイソクエン酸第一鉄、硫酸フェログリシン、酸化第二鉄水和物、可溶ピロリン酸第二鉄、糖酸水酸化第二鉄、糖酸第二鉄マンガン、亜硫酸第二鉄、硫酸第二鉄アンモニウム、硫酸第一鉄アンモニウム、セスキ塩化第二鉄、クエン酸第二鉄コリン、クエン酸第二鉄マンガン、クエン酸第二鉄キニーネ、クエン酸第二鉄ナトリウム、エデト酸第二鉄ナトリウム、ギ酸第二鉄、シュウ酸第二鉄アンモニウム、シュウ酸第二鉄カリウム、シュウ酸第二鉄ナトリウム、ペプトン酸第二鉄、ペプトン酸第二鉄マンガン、薬学的に容認される他の鉄塩、およびこれらの組合せが含まれる。
【００３６】
好適な微溶性鉄塩の例には、これらに限定されるわけではないが、酢酸第二鉄、フッ化第二鉄、リン酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄、ピロリン酸第一鉄、糖酸化炭酸第一鉄、炭酸第一鉄塊、コハク酸第一鉄、クエン酸第一鉄、酒石酸第一鉄、フマル酸第二鉄、コハク酸第二鉄、水酸化第一鉄、硝酸第一鉄、炭酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄ナトリウム、酒石酸第二鉄、酒石酸第二鉄カリウム、次炭酸第二鉄、グリセロリン酸第二鉄、糖酸第二鉄、糖酸水酸化第二鉄、糖酸第二鉄マンガン、硫酸第一鉄アンモニウム、薬学的に容認される他の鉄塩、およびこれらの組合せが含まれる。
【００３７】
好適な難溶性鉄塩の例には、これらに限定されるわけではないが、ピロリン酸第二鉄ナトリウム、炭酸第一鉄、水酸化第二鉄、酸化第一鉄、オキシ水酸化第二鉄、シュウ酸第一鉄、薬学的に容認される他の鉄塩、およびこれらの組合せが含まれる。
【００３８】
好適な鉄錯体の例には、これらに限定されるわけではないが、ポリサッカライド-鉄錯体、メチリジン-鉄錯体、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）-鉄錯体、フェナンスロレン鉄錯体、ｐ-トルイジン鉄錯体、糖酸第一鉄錯体、フェルレシット（ferrlecit）、グルコン酸第一鉄錯体、フェルム ヴァイチス（ferrum vitis）、糖酸水酸化第一鉄錯体、鉄-アレーンサンドイッチ錯体、アセチルアセトン鉄錯体塩、鉄-デキストラン錯体、鉄-デキストリン錯体、鉄-ソルビトール-クエン酸錯体、糖酸化酸化鉄、フマル酸第一鉄錯体、鉄ポルフィリン錯体、鉄フタロシアニン錯体、鉄サイクラム錯体、ジチオカルボキシ-鉄錯体、デスフェリオキサミン-鉄錯体、ブレオマイシン-鉄錯体、フェロジン-鉄錯体、鉄ペルハロポルフィリン錯体、アルケンジアミン-Ｎ,Ｎ-二コハク酸鉄（ＩＩＩ)錯体、ヒドロキシピリドン-鉄（ＩＩＩ)錯体、アミノグリコシド-鉄錯体、トランスフェリン-鉄錯体、鉄チオシアネート錯体、鉄錯体シアン化物、ポルフィリナト鉄（ＩＩＩ)錯体、ポリアミノポリカーボネート鉄錯体、ジチオカルバメート鉄錯体、アドリアマイシン鉄錯体、アントラサイクリン-鉄錯体、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミンジチオカルバメート（ＭＧＤ）-鉄錯体、フェリオキサミン Ｂ、クエン酸第一鉄錯体、硫酸第一鉄錯体、グルコン酸第二鉄錯体、コハク酸第一鉄錯体、ポリグルコピラノシル鉄錯体、ポリアミノ二コハク酸鉄錯体、ビリベルジン-鉄錯体、デフェリプロン鉄錯体、オキシ水酸化第二鉄-デキストラン錯体、ジニトロシルジチオラト鉄錯体、鉄ラクトフェリン錯体、１,３-エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）第二鉄錯体塩、ジエチレントリアミン五酢酸鉄錯体塩、シクロへキサンジアミン四酢酸鉄錯体塩、メチルイミノ二酢酸鉄錯体塩、グリコールエーテルジアミン四酢酸鉄錯体塩、第二鉄ヒドロキシピロン錯体、コハク酸第二鉄錯体、塩化第二鉄錯体、硫酸第二鉄グリシン錯体、アスパラギン酸第二鉄錯体、グルコン酸ナトリウム第一鉄錯体、水酸化第一鉄ポリマルトース錯体、グリシン-アスパラギン酸錯体、薬学的に容認される他の鉄錯体、およびこれらの組合せが含まれる。
【００３９】
本発明の目的に適する鉄の形態には、「遅溶解性」または「遅効性」に指定される鉄化合物、および、「速溶解性」または「速効性」に指定される鉄化合物も含まれる。本発明の組成物は、随意的に、少なくとも２つの鉄化合物、たとえば、遅効性に指定された少なくとも１つの鉄化合物と、速効性に指定された少なくとも１つの鉄化合物とを含んでもよい。このような異なる２つの鉄化合物を処方に使用することは、米国特許第６５２１２４７号に開示されており、この特許は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。本発明の組成物は、持続放出の鉄化合物および／または制御放出の鉄化合物を含んでもよい。
【００４０】
一実施形態において、本発明の組成物は、鉄のビス-グリシンキレート、たとえば、Ｆｅｒｒｏｃｈｅｌ（商標、ユタ州クリアフィールドＡｌｂｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社から市販されている）を含む。鉄のビス-グリシンキレートが好ましいものの、好適なキレートをいくつ用いてもよい。たとえば、アミノ酸キレートが、ヒト、動物および植物の生体組織中の金属含有量を増加させる手段として、広く認められつつある。アミノ酸キレートは、ポリペプチド、ジペプチドまたは天然産アルファアミノ酸と、２価以上の原子価を有する金属イオンとの反応から生じる生成物である。アルファアミノ酸と金属イオンとは、金属イオンの正電荷がアルファアミノ酸のカルボキシレート基または自由アミノ基の電子によって中和された環構造を形成する。ここで用いるアミノ酸という用語は、たんぱく加水分解を通じて得られる生成物のみを指すが、合成によって生成されるアミノ酸も、たんぱく加水分解を通じて得られるものと同じである限り、除外されない。したがって、ポリペプチド、ジペプチドおよび天然産アルファアミノ酸などのたんぱく加水分解物を、集合的にアミノ酸という。さらなる好適なアミノ酸キレートには、これらに限定されるわけではないが、たとえば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、モノヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、モノヒドロキシエチルジグリシン、およびジヒドロキシエチルグリシンが含まれる。
【００４１】
本発明の組成物は、鉄の１以上の形態を、１回当たり約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇの有効量で含有する。小児用に開発される製品の場合、鉄の有効量は、幼児および子供にとって安全と考えられるレベルに大幅に引き下げられるであろう。小児への適用のための鉄の１以上の形態の有効量は、体重１キログラム、１回当たり約０．５ｍｇの鉄にまで下がるかもしれない。
【００４２】
さらに、本発明の組成物は、ビタミンＢ群、および／または下剤、および／または制吐剤、および／または妊娠調節剤、および／または鉄欠乏が関与する１以上の疾病の治療に用いられる１以上の他の組成物と併用してもよい。
【００４３】
随意的に、本発明の組成物の鉄吸収促進剤または他のあらゆる個々の成分は、吸収を最適にする制御放出のために、コートしまたは処理して調製してもよい。成分のコートまたは処理においては、個々の成分に、同一のコートまたは処理を施してよく、異なるコートまたは処理を施してもよい。同様に、１以上の成分をコートまたは処理して、非コートまたは非処理の１以上の成分と組み合わせてもよい。このようにコートまたは処理を施す変形は、各成分の放出の操作および制御して吸収を最適にするために有用である。
【００４４】
本発明の１以上の組成物の１回量は、これらに限定されるわけではないが、タブレット、カプレット、カプセル、ゲルカプセル、チュータブレット、ドロップおよびトローチ、栄養バーつまり食品、ソフトチュー、再構成可能な粉末またはシェイク（shake）、粒状物、半固体状サシェィ（sachet）などの１以上の剤形で製造することができる。あらゆるタブレット剤形は、チュアブルであっても圧縮されていてもよい。本発明の目的に好ましい固体剤形は、カプセルまたはタブレットである。ただし、本発明の組成物は、液体と混合する食料品または粉末に組み入れることも、同様に可能である。本発明の組成物を投与するためには、好適な剤形をいくつ用いてもかまわないが、好ましい剤形には、単一のカプセル、２つのカプセル、または１つのカプセルと１つのカプレットもしくはタブレットが含まれる。
【００４５】
本発明の組成物は、種々の剤形で提供することができるだけでなく、以下により詳細に説明するように、種々の投与計画に従って投与することができる。たとえば、本発明の１以上の組成物の１回量は、１以上の投与単位として、および１以上の剤形で、投与することができる。さらに、それらの剤形は、腸内および／または非経口投与のための剤形でよく、たとえば、これらに限定されるわけではないが、経口、腹腔内、静脈内、皮下、経皮または筋肉内の経路での投与のための剤形でよい。
【００４６】
たとえば、一実施形態において、本発明は、ヒトに投与されて腸管腔での鉄吸収を向上させるために選択される第１の鉄吸収促進剤の原料と、ヒトに投与されて全身性鉄吸収を向上させるために選択される第２の鉄吸収促進剤の原料とを含み、これらの鉄吸収促進剤の原料が治療上の有効量で薬剤キットに存在する薬剤キットに向けられる。
【００４７】
具体的な実施形態では、薬剤キットは、第１の鉄吸収促進剤としてのビタミンＣ活性を有する化合物の原料と、コハク酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸誘導体、酢酸誘導体、クエン酸誘導体、乳酸誘導体、リンゴ酸誘導体、グルタミン酸誘導体、およびこれらの組合せから構成される群から選択される、第２の鉄吸収促進剤としての有機酸の原料とを含む。具体的な実施形態において、そのキットは、Ｌ-アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸亜鉛、Ｌ-トレオン酸、Ｌ-キシロン酸およびＬ-リキソン酸から構成される群から選択されるビタミンＣ活性を有する化合物の原料と、第２の鉄吸収促進剤としてのコハク酸の原料とを含む。
【００４８】
さらなる実施形態において、本発明の薬剤キットはさらに、上述した１以上の鉄の元素原料の治療上の有効量を含む。このような実施形態においては、キットは、第１の鉄吸収促進剤の原料を含む単位剤と、第２の鉄吸収促進剤の原料を含む単位剤と、鉄の原料を含む単位剤とを含む少なくとも３つの別個の単位剤を含む。
【００４９】
さらなる実施形態において、本開示の教示は、患者における鉄吸収の促進および／または維持のために本明細書に記載した組成物およびキットを使用する治療計画を提供する。たとえば、そのような治療計画は、鉄の原料および第１の鉄吸収促進剤を第１日に投与し、その後、鉄の原料および第２の鉄吸収促進剤を第２日に投与する、１〜３０日にわたる交互投与を含む。他の１〜３０日の交互の治療計画は、鉄の原料および第１の鉄吸収促進剤を第１日に投与し、第２の鉄吸収促進剤を第２日に投与することを含む。さらに他の典型的な交互の治療計画は、第１の鉄吸収促進剤を第１日に投与し、鉄の原料を第２日に投与し、第２の鉄吸収促進剤を第３日に投与することを含む。
【００５０】
本発明の組成物およびキットは、鉄吸収を促進および／または維持するために独立に使用してよく、鉄欠乏が関与する１以上の疾病の治療に用いられる１以上の他の組成物と組み合わせて使用してもよい。鉄欠乏に関連するそれら疾病または状態には、たとえば、これらに限られるわけではないが、以下のものが含まれる。たとえば、これらに限定されるわけではないが、鉤虫などの感染性寄生虫、非ステロイド消炎剤、ステロイドおよび／またはアスピリンの常用、消化性潰瘍、胃炎、結腸癌、ポリープ、ならびに炎症性大腸炎などの失血を引き起こす胃腸疾病または状態。たとえば、これらに限定されるわけではないが、熱帯性スプルー、セリアック病、自己免疫疾患、胃切除、胃バイパス、迷走神経切断、ならびにプロトンポンプ阻害剤およびＨ2拮抗薬による治療を必要とする疾病などの鉄吸収の低下を引き起こす胃腸疾病または状態。たとえば、これらに限定されるわけではないが、脚不穏症、慢性疲労、認知障害、および神経発育不全などの神経系疾病または状態。たとえば、これらに限定されるわけではないが、スポーツ、月経、授乳、妊娠、および手術などの生理学的状態、たとえば、これらに限定されるわけではないが、ヒト免疫不全ウイルス／エイズ、およびマラリアなどの伝染性疾病。たとえば、これらに限定されるわけではないが、癌、関節リウマチおよび慢性腎不全などの慢性疾病。たとえば、これらに限定されるわけではないが、鉛、水銀、カドミウムおよびヒ素などの重金属中毒。
【００５１】
本発明の他の実施形態において、鉄吸収促進剤は、血中鉄濃度維持の目的の栄養鉄補給剤と共に提供される。このような血中鉄濃度維持用の例示的な組成物は、１回当たり約１０ｍｇ〜約７０ｍｇの鉄、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇのコハク酸、および約５ｍｇ〜約２００ｍｇのアスコルビン酸を含む。血中鉄濃度維持用の組成物は、僅かに鉄欠乏のもしくは鉄治療後のヒトおよび他の動物にとって、または、たとえば、これらに限定されるわけではないが、定期的献血者などの「潜在的に危険状態にある」人々の一部にとって有用である。
【００５２】
鉄吸収促進剤は、治療目的の栄養または食事鉄補給組成物と共に提供されてもよい。一実施形態では、鉄吸収促進剤は、治療計画における食事鉄補給組成物と共に提供される。３週間治療計画の具体例では、ビタミンＣなどの管腔鉄吸収促進剤を鉄と共に第１週に投与する。第２週の計画では、管腔鉄吸収促進剤をコハク酸などの全身性鉄吸収促進剤と共に、および随意的に鉄と共に投与する。第３週では、管腔鉄吸収促進剤および全身性鉄吸収促進剤を投与する。
【００５３】
治療計画の一部として提供される鉄吸収促進剤の量は、大きく変動し得る。たとえば、治療する個々の患者および／または鉄欠乏状態に応じて、管腔鉄吸収を向上させる第１の促進剤の様々な量を、全身性鉄吸収を向上させる第２の促進剤の様々な量と共に、使用することができる。たとえば、一実施形態において、鉄吸収を向上させる計画には、第１の鉄吸収促進剤としてのアスコルビン酸と第２の鉄吸収促進剤としてのコハク酸との投与を含む１ヵ月間の治療計画が含まれる。投与する各促進剤の典型的な例は、以下のとおりである。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
他の実施形態においては、鉄吸収促進剤は、治療目的の栄養または食事鉄補給組成物の一部として提供される。治療用鉄補給の例示的な組成物は、１回当たり７０ｍｇの鉄、１５０ｍｇのコハク酸、および２００ｍｇのアスコルビン酸を含む。この治療用の栄養または食事補給組成物は、鉄欠乏のヒトまたは他の動物に有用である。このような治療用組成物は、毎月の鉄補給治療のための、毎日１回の２１日カレンダーパックにおいて、提供するのが好ましい。その場合、吸収された鉄は、ヘモグロビン再生の１ヵ月当たり約１ｇに充分な鉄と、鉄貯蔵の充満のための鉄とを供給する。鉄補給は、２１日パックの投与後少なくとも１週間中止して、吸収率が投与週の間高く保たれて、吸収率が最適になるようにすることが好ましい。しかし、出産可能な年齢の女性には、本発明の組成物は、月経中７日間投与して失われた鉄を補給し、続いて２１日間鉄補給を中止することができる。
【００５６】
さらに他の実施形態において、鉄吸収促進剤は、治療目的の栄養または食事鉄補給組成物の一部として提供される。治療用鉄補給の例示的な組成物は、１回当たり１５０ｍｇのビス-グリシン鉄キレート、１５０ｍｇのコハク酸、および２００ｍｇのアスコルビン酸を含む。この治療用の栄養または食事補給組成物は、鉄欠乏のヒトまたは他の動物に有用である。このような治療用組成物は、毎月の鉄補給治療のための、毎日３回の２１日カレンダーパックにおいて、提供するのが好ましい。この場合、吸収された鉄は、ヘモグロビン再生と鉄貯蔵の充満とのために、１ヵ月当たり約３ｇの鉄を供給し得るであろう。本発明の全ての栄養または食事補給組成物については、鉄補給は、２１日パックの投与後少なくとも１週間中止して、鉄吸収率が投与週の間ピークに保たれるようにすることが好ましい。
【００５７】
本発明の上記の説明は本来単なる例示であり、本発明の主旨を逸脱しない変更は本発明の範囲内にある。そのような変更を本発明の精神および範囲からの逸脱と考えるべきではない。
【００５８】
実施例
実施例１
即時放出剤形の、鉄のビス-グリシンキレート（７０ｍｇ、ＦＥＲＲＯＣＨＥＬ）、フマル酸第一鉄（８１ｍｇ）およびアスコルビン酸（２００ｍｇ）、ならびに持続放出剤形のコハク酸（１５０ｍｇ）を含む組成物。
【００５９】
実施例２
元素鉄（１５１ｍｇ）、コハク酸（１５０ｍｇ）、アスコルビン酸（６０ｍｇ）、葉酸（１ｍｇ）、およびビタミンＢ12（１０μｇ）を含む組成物。
【００６０】
実施例３
元素鉄（１５１ｍｇ）、コハク酸（１５０ｍｇ）、アスコルビン酸（２００ｍｇ）、葉酸（１ｍｇ）、およびビタミンＢ12（１０μｇ）を含む組成物。
【００６１】
実施例４
元素鉄（１７５ｍｇ）、コハク酸（１５０ｍｇ）、アスコルビン酸（２００ｍｇ）、葉酸（１ｍｇ）、およびビタミンＢ12（１０μｇ）を含む組成物。
【００６２】
実施例５
元素鉄（２２５ｍｇ）、コハク酸（１５０ｍｇ）、アスコルビン酸（２００ｍｇ）、葉酸（１ｍｇ）、およびビタミンＢ12（１０μｇ）を含む組成物。
【００６３】
実施例６
元素鉄（２５０ｍｇ）、コハク酸（１５０ｍｇ）、アスコルビン酸（２００ｍｇ）、葉酸（１ｍｇ）、およびビタミンＢ12（１０μｇ）を含む組成物。
【００６４】
実施例７
元素鉄（２００ｍｇ）、アスコルビン酸（２００ｍｇ）、葉酸（１ｍｇ）、およびビタミンＢ12（１０μｇ）を含む組成物または薬剤キットを、これ必要とする患者に第１日〜第１０日に投与し、元素鉄（２００ｍｇ）、アスコルビン酸（１５０ｍｇ）、コハク酸（１５０ｍｇ）、葉酸（１ｍｇ）、およびビタミンＢ12（１０μｇ）を含む組成物または薬剤キットを第１１日〜第２０日に投与し、コハク酸（３００ｍｇ）のみを第２１日〜第２８日に投与することを含む患者の鉄吸収を向上させる方法。
【００６５】
実施例８
元素鉄（２００ｍｇ）、アスコルビン酸（２５０ｍｇ）、葉酸（１ｍｇ）、およびビタミンＢ12（１０μｇ）を含む組成物または薬剤キットを、これ必要とする患者に第１日に投与し、元素鉄（２００ｍｇ）、アスコルビン酸（１００ｍｇ）、コハク酸（１５０ｍｇ）、葉酸（１ｍｇ）、およびビタミンＢ12（１０μｇ）を含む組成物または薬剤キットを第２日に投与し、第１日および第２日の組成物または薬剤キットを交互に、患者における鉄吸収を向上させるために有効な時に投与することを含む患者の鉄吸収を向上させる方法。
【国際調査報告】
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