(57)【要約】  式(Ｉ)Ｑ−Ｌ−Ｗ−Ｃ(＝Ｘ)−Ｚ−Ｐ〔式中、Ｑは式−Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)のアミンであり；Ｌはアルキルまたはヘテロシクリル−アルキルリンカーであり；Ｗは、各々ＬおよびＣ(Ｘ)に結合した環原子Ｙ１およびＹ２を含む６または７員脂肪族環であり、そしてＹ１およびＹ２は独立してＮおよびＣから選択され；ＸはＯ、Ｎ、Ｎ−ＣＮまたはＳであり；ＺはＮＲ３であり；Ｐは所望により置換されている単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール基である。〕の化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、Ｃ−Ｃケモカイン仲介状態の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008525397.tif 000294
〔式中、
Ｑは式−Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)のアミンであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は独立して水素(ただしＲ１およびＲ２は両方とも水素ではない)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、１４個までの環および鎖原子のシクロアルキル−アルキル、７個までの環原子のヘテロシクリル、１４個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アルキル、１４個までの環原子のヘテロシクリル−シクロアルキル、２０個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−ヘテロシクリル−アルキル、２０個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アリール−アルキル、２０個までの環原子のヘテロシクリル−アリール；１４個までの環および鎖原子のアリール−アルキル、２０個までの環および鎖原子のアリール−ヘテロシクリル−アルキル、１４個までの環および鎖原子のアリール−オキシ−アルキル、１４個までの環原子のアリール−シクロアルキル、２０個までの環および鎖原子のアリール−アリール−アルキルから選択され；
そして、ここで、各鎖または環は、各々ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(所望によりＣ１−４アルコキシで置換されている)、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルフェニル、フェニル、ＮＨ２、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール(１０個までの環原子である)から独立して選択される３個までの置換基で、所望により独立して選択されており、そしてヘテロ芳香環の窒素原子はオキシド基で置換されていてよく、
またはＲ１およびＲ２は、Ｑの窒素原子と一体となって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含み、そして所望により各々独立して上記の置換基から選択される３個までの置換基で置換されている４−７員飽和環を形成し；
ＬはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ４−１０シクロアルキル、またはＣ４−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルを含むリンカーであって、いずれの場合もアルキルおよび／またはシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子、および／または＝Ｏ基を含んでよくであってよく、
またはアミンＱの窒素原子およびＲ２と一体となって、Ｌはヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基(ここで、該ヘテロシクリル基は１０個までの環原子を有する)であり、そしてアミンＱの窒素原子に加えて、該ヘテロシクリルおよび／またはアルキル基は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子、および／または＝Ｏ基を有してよく；そして、各鎖または環は、独立して、所望によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されている；
ただし
(ｉ)Ｌが上記で定義のＣ５−７シクロアルキル−Ｃ１アルキル基であるとき、Ｑは２個の窒素ヘテロ原子を有し、環上の窒素ヘテロ原子は、置換されていないか、保護基で置換されている飽和ヘテロ環式環ではなく、そして
(ii)Ｌが上記で定義のヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基であり、ヘテロシクリル基がさらなるヘテロ原子を含まないとき、Ｒ１は１個の窒素ヘテロ原子を有し、該窒素ヘテロ原子上に置換基を有しないかまたは保護基を有する飽和ヘテロ環ではない；
Ｗは環原子Ｙ１およびＹ２を含み、Ｙ１およびＹ２により各々基ＬおよびＣ(＝Ｘ)に結合している６または７員脂肪族環であり、Ｙ１およびＹ２は独立してＮおよびＣから選択され、そして、Ｙ１およびＹ２が両方ともＮであるかまたは両方ともＣであるとき、Ｗは所望により任意の環原子上を各々独立して選択される１個、２個または３個のＲ１基で、または２個の環炭素原子間のＣ２架橋により置換されており；そしてＹ１がＣであり、そしてＹ２がＮであるならば、Ｙ１は所望によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されており；
ＸはＯ、Ｎ、Ｎ−ＣＮまたはＳであり、
ＺはＮＲ３(ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである)であるか、またはＹ２がＮであるならば、ＺはまたＯであってもよく；
Ｐは２０個までの環原子の単環式または二環式Ｃ５−１０アリールまたはヘテロアリール基であり、各々、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、カルボキシＣ１−４アルキルおよびＮＯ２から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているか；
またはＰは所望により１０個までの炭素原子のフェニル、フェノキシまたはアラルキルオキシによって置換されており、各々は所望により上記でＰについて挙げた置換基の１個または２個で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が所望により置換されているシクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−シクロアルキル、ヘテロシクリル−ヘテロシクリル−アルキル、ヘテロシクリル−アリール−アルキル、ヘテロシクリル−アリール、アリール−アルキル、アリール−ヘテロシクリル−アルキル、アリール−オキシ−アルキル、アリール−シクロアルキル、またはアリール−アリール−アルキル基である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｌが、アミンＱの窒素原子およびＲ２と一体となって、所望により置換されている８個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アルキル基であるとき、アミンＱの窒素原子に加えて、該ヘテロ環は、さらにＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでよく、該アルキル基は＝Ｏ基を含んでよい、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｗが所望により任意の環原子を、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏまたはハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されているピペラジン環である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＸがＯである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｚが−ＮＨ−である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｐが１０個までの環原子のアリールまたはヘテロアリール基であり、いずれの場合も、所望によりハロゲン、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−２チオアルキル、カルボキシＣ１−２アルキル、およびＮＯ２から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているか、
またはＰが所望によりフェニル、フェノキシまたは１０個までの炭素原子のアラルキルオキシで置換されており、各々、所望により独立して選択される、１個または２個のハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはヒドロキシで置換されている、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
実施例１−３３９のいずれか一つから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置用薬剤として使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの処置用薬剤として使用するための、請求項１から９のいずれかに化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
癌の処置用薬剤として使用するための、請求項１から９のいずれかに化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用薬剤の製造における、請求項１から９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置用薬剤の製造における、請求項１から９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの処置用薬剤の製造における、請求項１から９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
癌の処置用薬剤の製造における、請求項１から９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１７】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物の製造法であって、
(ｉ)式(II)
【化２】
2008525397.tif 000295
の化合物と式(III)
【化３】
2008525397.tif 000296
の化合物を反応させるか；
(ii)式(IV)
【化４】
2008525397.tif 000297
の化合物と式(Ｖ)
【化５】
2008525397.tif 000298
の化合物を反応させ；
(上記式中、Ｑ、Ｐ、Ｚ、−Ｃ(Ｘ)、Ｗ、およびＬは、Ｑの置換基部分であるＱ'との反応のための遊離アミノ基を含む式(IV)のＱ以外、式(Ｉ)に関して定義の通りである)；
そして所望によりその後、下記工程(ｉ)、(ii)または(iii)を任意の順番で行う：
ｉ)任意のの保護基を除去し；
ii)式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換し；
iii)塩を形成させる
ことを含む、方法。
【請求項１９】
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、他の治療および／または他の薬剤と同時に、または連続して投与することを含む、組み合わせ治療。
【請求項２０】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置のための、請求項１９に記載の組み合わせ治療。
【請求項２１】
ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの予防または処置のための、請求項１９に記載の組み合わせ治療。
【請求項２２】
癌の処置のための、請求項１９に記載の組み合わせ治療。
【請求項２３】
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、他の薬剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項２４】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置用の、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの予防または処置用である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
癌の処置用である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＣＰ−１が既知リガンドの１種であるＣＣＲ２ｂ受容体の拮抗を介して作用する化合物を含み、故に、これらの受容体が仲介する炎症性疾患に使用し得る医薬組成物に関する。これらの化合物は環状芳香族性部分を含む。本発明は、さらに本組成物中に使用するための新規化合物、それらの製造法、それらの製造に有用な中間体および治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症ならびに炎症性腸疾患、糖尿病、喘息およびアレルギー性疾患のような他の自己免疫性病状を含む種々の疾患および障害における、免疫および炎症応答に重要な役割を有する。ケモカインはまた血管形成に重要な役割を有し、ケモカインの調節は癌の処置に有益であり得る。ケモカインは、保存的な４個のシステインモチーフにより特徴付けられる、増え続けている８−１４kDa  タンパク質のスーパーファミリーに属する小分泌性分子である。本ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ)ファミリーを示す２個の主要な群に分けることができる。これらは、システイン残基のＮＨ近位対の間の１アミノ酸および配列類似性に基づき、区別される。
【０００３】
Ｃ−Ｃケモカインは単球化学誘引物質タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化に対する制御、正常Ｔ発現および分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含む。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような好中球の数種の化学誘引物質およびアクティベーターを含む。
【０００５】
研究は、ケモカインの作用は、Ｇ−タンパク質共役受容体サブファミリー、とりわけ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５およびＣＸ３ＣＲ１と命名された受容体により仲介されることを証明している。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が、上記のような障害および疾患の処置に有用である可能があるため、薬剤開発の良い標的を代表する。
【０００６】
米国特許５,７１２,２７０は、神経学的疾患の処置に有用な範囲のチアゾール誘導体を記載する。
【０００７】
ＷＯ０３／０７２１９７(Pfizer)は、心血管障害の処置に四湯するための、アセチルコエンザイムカルボキシラーゼ阻害剤として有用なビピペリジン誘導体を記載する。
【０００８】
本出願人らは、Ｃ−Ｃケモカイン受容体および特にＣＣＲ２ｂ受容体の有用な拮抗作用を有する、環状部分を含む化合物を発見した。
【発明の開示】
【０００９】
ここで、本発明は式(Ｉ)
【化１】
2008525397.tif 000002
〔式中、
Ｑは式−Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)のアミンであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は独立して水素(ただしＲ１およびＲ２は両方とも水素ではない)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、１４個までの環および鎖原子のシクロアルキル−アルキル、７個までの環原子のヘテロシクリル、１４個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アルキル、１４個までの環原子のヘテロシクリル−シクロアルキル、２０個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−ヘテロシクリル−アルキル、２０個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アリール−アルキル、２０個までの環原子のヘテロシクリル−アリール；１４個までの環および鎖原子のアリール−アルキル、２０個までの環および鎖原子のアリール−ヘテロシクリル−アルキル、１４個までの環および鎖原子のアリール−オキシ−アルキル、１４個までの環原子のアリール−シクロアルキル、２０個までの環および鎖原子のアリール−アリール−アルキルから選択され；
そして、ここで、各鎖または環は、各々ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(所望によりＣ１−４アルコキシで置換されている)、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルフェニル、フェニル、ＮＨ２、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール(１０個までの環原子である)から独立して選択される３個までの置換基で、所望により独立して選択されており、そしてヘテロ芳香環の窒素原子はオキシド基で置換されていてよく；
【００１０】
またはＲ１およびＲ２は、Ｑの窒素原子と一体となって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含み、そして所望により各々独立して上記の置換基から選択される３個までの置換基で置換されている４−７員飽和環を形成し；
ＬはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ４−１０シクロアルキル、またはＣ４−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルを含むリンカーであって、いずれの場合もアルキルおよび／またはシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１個、２個または３個のヘテロ原子、および／または＝Ｏ基を含んでよく、
またはアミンＱの窒素原子およびＲ２と一体となって、Ｌはヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基(ここで、該ヘテロシクリル基は１０個までの環原子を有する)であり、そしてアミンＱの窒素原子に加えて、該ヘテロシクリルおよび／またはアルキル基は、さらに、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子、および／または＝Ｏ基を有してよく；そして、各鎖または環は、独立して、所望によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されている；
【００１１】
ただし
(ｉ)Ｌが上記で定義のＣ５−７シクロアルキル−Ｃ１アルキル基であるとき、Ｑは２個の窒素ヘテロ原子を有し、環上の窒素ヘテロ原子は、置換されていないか、保護基で置換されている飽和ヘテロ環式環ではなく、そして
(ii)Ｌが上記で定義のヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基であり、ヘテロシクリル基がさらなるヘテロ原子を含まないとき、Ｒ１は１個の窒素ヘテロ原子を有し、該窒素ヘテロ原子上に置換基を有しないかまたは保護基をする飽和ヘテロ環ではない；
Ｗは環原子Ｙ１およびＹ２を含み、Ｙ１およびＹ２により各々ＬおよびＣ(＝Ｘ)に結合している６または７員脂肪族環であり、Ｙ１およびＹ２は独立してＮおよびＣから選択され、そして、Ｙ１およびＹ２が両方ともＮであるかまたは両方ともＣであるとき、Ｗは所望により任意の環原子上を各々独立して選択される１個、２個または３個のＲ１基で、または２個の環炭素原子間のＣ２架橋により置換されており；そしてＹ１がＣであり、そしてＹ２がＮであるならば、Ｙ１は所望によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されており；
ＸはＯ、Ｎ、Ｎ−ＣＮまたはＳであり、
ＺはＮＲ３(ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルである)であるか、またはＹ２がＮであるならば、ＺはまたＯであってもよく；
Ｐは２０個までの環原子の単環式または二環式単環式または二環式Ｃ５−１０アリールまたはヘテロアリール基であり、各々、所望により、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルキル、トリフルオロメチルチオ、カルボキシＣ１−４アルキルおよびＮＯ２から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているか；
またはＰは所望により１０個までの炭素原子のフェニル、フェノキシまたはアラルキルオキによって置換されており、各々所望により上記でＰについて挙げた置換基の１個または２個で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
式(Ｉ)の化合物は、ケモカイン受容体がＣ−Ｃ受容体サブファミリーに属する、より好ましくは標的ケモカイン受容体がＣＣＲ２受容体である、疾患の処置に使用できる。
【００１３】
ＣＣＲ２は、単球化学誘引物質タンパク質−１(ＭＣＰ−１)の受容体である。ＭＣＰ−１は、白血球走化性および活性化を介在する炎症促進性タンパク質のケモカインファミリーのメンバーである。ＭＣＰ−１は、強力なＴ細胞および単球化学誘引物質であるＣ−Ｃケモカインである。ＭＣＰ−１は、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症および炎症性腸疾患を含む非常に多くの炎症性疾患の病態生理学に関与している。
【００１４】
ＭＣＰ−１はＣＣＲ２受容体を介して作用する。ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４はまた、少なくとも一部、この受容体を介して作用し得る。故に、本明細書中、“ＭＣＰ−１の阻害または拮抗”または“ＭＣＰ−１仲介作用”について言及するとき、これはＭＣＰ−２および／またはＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４がＣＣＲ２受容体を介して作用するとき、ＭＣＰ−２および／またはＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４仲介作用の阻害または拮抗も含む。
【００１５】
加えて我々は、ある種の式(Ｉ)の化合物がＣＣＲ５受容体の機能を調節することを発見した。ＣＣＲ５受容体はＴリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリアおよび他の細胞系上に発現される。これらは、いくつかのケモカイン、主に“活性化に対する制御、正常Ｔ細胞発現および分泌”(ＲＡＮＴＥＳ、ＣＣＬ５)、マクロファージ炎症性タンパク質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１α(ＣＣＬ３)およびＭＩＰ−１β(ＣＣＬ４)および単球化学誘引物質タンパク質−２(ＭＣＰ−２、ＣＣＬ８)を検出し、応答する。
【００１６】
これは、疾患部位に免疫系の細胞を集める。多くの疾患において、組織損傷に直接または間接的に関与するのは、ＣＣＲ５を発現する細胞である。結果として、これらの細胞の集合の阻害は、広範囲の疾患に有益である。
【００１７】
ＣＣＲ５はまたＨＩＶ−１および他のウイルスのための共同受容体であり、これらのウイルスが細胞に入ることを可能にする。本受容体のＣＣＲ５アンタゴニストでの阻害またはＣＣＲ５アゴニストでの受容体内在化の誘発は、細胞をウイルス感染から保護する。
【００１８】
簡便には、式(Ｉ)の化合物において、置換基の各々は下記の価からまたはこれらの任意の組み合わせから独立して選択される：
Ｑが式−Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)のアミンであり、ここで、Ｒ１およびＲ２が独立して水素(ただしＲ１およびＲ２は両方とも水素ではない)、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ２−４アルキニル、１０個までの環および鎖原子のシクロアルキル−アルキル、６個までの環原子のヘテロシクリル、１０個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アルキル、１２個までの環原子のヘテロシクリル−シクロアルキル、１４個までの環および鎖原子ヘテロシクリル−のヘテロシクリル−アルキル、１４個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アリール−アルキル、１２個までの環原子のヘテロシクリル−アリール；１０個までの環および鎖原子のアリール−アルキル、１４個までの環および鎖原子のアリール−ヘテロシクリル−アルキル、１２個までの環および鎖原子のアリール−オキシ−アルキル、１２個までの環原子のアリール−シクロアルキル、１４個までの環および鎖原子のアリール−アリール−アルキルから選択され；
そして、ここで、各鎖または環は、各々ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(所望によりＣ１−２アルコキシで置換されている)シアノ、Ｃ１−２アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−２アルキル、カルボキシ−ベンジル、フェニル、ＮＨ２、ＮＯ２、カルボニル−Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、６個までの環原子のヘテロアリールから独立して選択される３個までの置換基で、所望により独立して選択されており、そしてヘテロ芳香環の窒素原子はオキシド基で置換されていてよいか、
またはＲ１およびＲ２がＱと一体となって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含み、そして所望によりＣ１−２アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されている５−６員飽和環を形成し；
【００１９】
Ｌが、直鎖Ｃ１−４アルキルまたはＣ４−８シクロアルキルアルキルを含むリンカーであり、いずれの場合も、アルキルまたはシクロアルキル基は、さらにＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子および／またはカルボニル基を含んでよく、
またはアミンＱの窒素原子およびＲ２と一体となって、Ｌは８個までの環および鎖原子を含む飽和ヘテロシクリル基のようなヘテロシクリルアルキル基であり、アミンＱの窒素原子に加えて、該ヘテロ環および／またはアルキル基はさらにＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子および／またはカルボニル基を含んでよく；そして、ここで、各鎖または環は、独立して、所望によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されており；
Ｗが環原子Ｙ１およびＹ２を含み、Ｙ１およびＹ２により各々基ＬおよびＣ(＝Ｘ)に結合している６または７員脂肪族環であり、ここで、Ｗが所望により任意の環原子上を、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏまたはハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されており；
Ｙ１およびＹ２が独立してＮおよびＣから選択され；
ＸはＮ、ＯまたはＳであり；
ＺはＮＲ３(ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−２アルキルである)であるか、またはＹ２がＮであるとき、ＺはまたＯであってよく、
Ｐが１０個までの環原子の単環式または二環式Ｃ５−１０アリールまたはヘテロアリール基であり、各々、所望によりハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、およびＮＯ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているか；
またはＰは所望によりフェニル、フェノキシまたは１０個までの炭素原子アラルキルオキシで置換されており、各々、所望により独立して選択される１個または２個のハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはヒドロキシで置換されている。
【００２０】
より簡便には式(Ｉ)の化合物において、
Ｑが２級または３級の式−Ｎ(Ｒ１)(Ｒ２)のアミンであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、プロピニル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、チエニルエチル、チエニルメチル、フラニルエチル、フラニルメチル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルエチル、ピロリルメチル、ピリジルエチル、ピリジルメチル、チアゾリルエチル、チアゾリルメチル、ベンゾイミダゾール、イソキサゾール、イソオキサゾリルエチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピラゾリルメチル、インドリルメチル、インドリルエチル、インドリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニル、モルホリニルメチル、ピリダジニル、ピリダジニルメチル、ピリミジニル、ピリミジニルメチルかのいずれか１個または組み合わせから選択され；そして各鎖または環は、独立して、所望により各々独立して選択される１個または２個のフッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロペニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シアノ、またはメチルスルホニルで置換されているか、
またはＲ１およびＲ２が、Ｑと一体となってピペリジン、モルホリンまたはピロリンであり；
Ｌがメチレン、エチレンまたはプロピレン、例えばメチレンであるか、またはアミンＱの窒素原子およびＲ２と一体となって、８個までの環および鎖原子の飽和ヘテロシクリルアルキル基であり、アミンＱの窒素原子に加えて、該ヘテロ環はさらにＮ、ＯまたはＳ、例えばＮまたはＯ、例えばＮから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでよく、アルキル基は＝Ｏ基を含み得；例えば３−ピペリジニルメチレン、３−モルホリニルメチレン、３−ピペラジニルカルボニルまたは３−ピペラジニルメチレン、特に３−ピペラジニルカルボニルであり；そして、各鎖または環は、独立して、所望によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されており；
Ｗが、所望により任意の環原子上をＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、＝Ｏもしくはハロゲンから独立して選択される１個、２個または３個の基で置換されている、例えば、非置換またはヒドロキシ、＝Ｏもしくはハロゲンで一置換されている、ピペリジン、ピペラジンまたは１,４−ジアゼパン、例えばピペラジンであり；
ＸがＯであり、
ＺがＮＲ３(ここで、Ｒ３が水素またはメチルである)であるか、またはＹ２がＮであるならば、ＺがまたＯであってよく；
Ｐがフェニルまたはナフチル、またはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、１０個までの環員のヘテロアリール基、例えばチオフェン、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラゾール、ベンゾチアゾールであり；これら全て、所望により塩素、フッ素、臭素、メチル、エチル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ベンズオキシ、チオメチル、チオエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびＮＯ２から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【００２１】
２Ｒ立体化学を有する本発明の化合物は、本発明の特定の局面である。
【００２２】
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は、非炭素原子、例えば酸素、窒素または硫黄原子である。
【００２３】
用語‘アルキル'は、単独でまたは接頭語として使用されるとき、直鎖または分枝鎖構造を含む。これらの基は、１０個まで、簡便には６個までのおよびより簡便には４個までの炭素原子を含み得る。同様に用語“アルケニル”および“アルキニル”は、例えば２個から１０個、好ましくは２個から６個、例えば２−４個の炭素原子を含む、不飽和直鎖または分枝鎖構造である。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルのような環状部分は本来同じであるが、少なくとも３個の炭素原子を有する。それらは架橋していてよい。“アルコキシ”および“アルカノイル”のような用語は、適当な官能基に結合した、上記で定義のアルキル部分を含む。
【００２４】
用語“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。アリール基の言及は、フェニルおよびナフチルのような芳香族炭素環基を含む。
【００２５】
用語“ヘテロシクリル”は、例えば４−２０個の原子、例えば１６個まで、１４個まで、１２個までまたは１０個までの環原子を含み、または５−１０個の環原子、例えば５−７個の環原子を含み、少なくともその１個が酸素、硫黄または窒素のようなヘテロ原子である、芳香族または非芳香環、または部分的に不飽和の環系を含む。環は単、二または三環式であり得る。それらはまた架橋、特に４個まで、３個までまたは２個までの炭素原子のアルキル架橋を含み得る。このような基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル、クロマニル、ピペリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジオキソラン、ベンゾジオキソラン、４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−１,４−ベンゾチアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、ジベンゾフラニル、ｄｉベンゾチエニルオキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、オキセパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、１,１−ジオキソテトラヒドロ−１,４−チアジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルまたはチオモルホリニルを含む。
【００２６】
“ヘテロアリール”は、芳香族特性を有する上記の基である。用語“アラルキル”は、ベンジルんじょようなアリールで置換されたアルキル基である。
【００２７】
本明細書で使用する他の表現は、炭素および水素原子を含む全ての構造を意味する“ヒドロカルビル”を含む。例えば、これらはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであり得る。
【００２８】
式(Ｉ)の化合物は下記の通り製造できる：
経路Ａ  式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応による：
【化２】
2008525397.tif 000003
経路Ａ１  ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(II)のイソシアネート化合物と、Ｑ、ＬおよびＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(III)の化合物の反応により適当に製造できる。本反応は、適当には有機溶媒、例えばクロロホルム中、環境温度で行う。
【００２９】
経路Ａ２  ＸがＳであり、そしてＺがＮＲ４である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＳであり、そしてＺがＮＲ４である式(II)のイソチオシアネート化合物と、Ｑ、ＬおよびＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(III)の化合物の反応により適当に製造できる。本反応は、適当には有機溶媒、例えばクロロホルム中、塩基、例えばナトリウム(トリメチルシリル)アミドの存在下、環境温度で行う。
【００３０】
経路Ａ３  ＸがＮ−ＣＮであり、そしてＺがＮＲ４である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＳであり、そしてＺがＮＲ４である式(II)のイソチオシアネート化合物と、Ｑ、ＬおよびＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(III)の化合物の、水素シアナミドナトリウム(sodium hydrogen cyanamide)存在下での反応により、適当に製造できる。本反応は、適当には有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドの存在下、環境温度で行う。
【００３１】
経路Ａ４  ＸがＯであり、そしてＺがＯである式(Ｉ)の化合物は、ＸがＯであり、そしてハロゲンのような脱離基がＣ(＝Ｘ)の炭素原子に結合している式(II)の化合物と、Ｑ、ＬおよびＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(III)の化合物の反応により、適当に製造できる。本反応は、適当には有機溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、環境温度で行う。
【００３２】
この場合の式(II)の化合物は、ＸおよびＺが式(Ｉ)に関連して定義の通りである、適当に選択した市販の出発物質から製造できる。
【００３３】
経路Ａ５  ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(II)の化合物と、Ｑ、ＬおよびＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りであり、そしてＷがカルボニル基を含む式(III)の化合物の反応により、適当に製造できる。本反応は、適当にはジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの有機溶媒系中、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、環境温度で行う。
【００３４】
経路Ａ６  Ｙ２がＣであり、ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(II)のイソシアネート化合物と、Ｑ、ＬおよびＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(III)の化合物の反応により、適当に製造できる。本反応は、適当にはジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの有機溶媒系中、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、環境温度で行う。
【００３５】
経路Ａ７  ＸがＯであり、ＺがＮＲ４であり、そしてＷが７員環である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(II)のイソシアネート化合物と、Ｑ、ＬおよびＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(III)の化合物の反応により適当に製造できる。本反応は、適当にはジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの有機溶媒系中、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、環境温度で行う。
【００３６】
経路Ａ８  ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(II)のイソシアネート化合物と、Ｑ、ＬおよびＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りであり、そしてＷがメチル置換基を含む式(III)の化合物の反応により適当に製造できる。本反応は、適当にはジクロロメタンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの有機溶媒系中、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、環境温度で行う。
【００３７】
経路Ａ９  ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(II)のイソシアネート化合物と、ＱおよびＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りであり、アミンＱの窒素原子およびＲ２と一体となって、Ｌがヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル基(ここで、該ヘテロシクリル基は１０個までの環原子であり、アミンＱの窒素原子に加えてさらに窒素ヘテロ原子を含む)式(III)の化合物の反応により適当に製造できる。本反応は、適当にはジクロロメタンの有機溶媒系中、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、環境温度で行う。次いで、脱保護をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの適当な混合物中、環境温度で行った。
【００３８】
経路Ｂ  ＸがＮである式(Ｉ)の化合物について、ＸがＳである式(Ｉ)の化合物の反応による：
経路Ｂ１  ＸがＮＨであり、そしてＺがＮＲ４である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＳであり、そしてＺがＮＲ４である式(Ｉ)の化合物の反応により適当に製造できる。本反応は、適当にはジクロロメタンとテトラヒドロフランの有機溶媒系中、アンモニアおよびトリフルオロメタンスルホン酸銀のようなプロモーターの存在下、−３０℃から環境温度で行う。
【００３９】
経路Ｃ  式(IV)の化合物と式(Ｖ)の化合物による
【化３】
2008525397.tif 000004
〔式中、Ｌ、Ｗ、Ｃ(＝Ｘ)、ＺおよびＰは式(Ｉ)に関連して定義の通りであり、そしてＱもまた式(Ｉ)に関連して定義の通りであるが、Ｑの置換基部分であるＱ'との反応のための遊離窒素基を含む。〕。Ｑ'は、簡便にはＱを得るために、Ｑ中の遊離窒素と反応するためのハロゲンのような脱離基である。あるいは、Ｑ'は、Ｑを得るためにＱの遊離窒素と反応するための求電子性カルボニル基である。このような反応は下記経路Ｃ１に詳細に記載する。
【００４０】
経路Ｃ１  Ｌが５または６員ヘテロ環である式(Ｉ)の化合物は、Ｌ、Ｗ、Ｃ(＝Ｘ)、ＺおよびＰが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(IV)の化合物と、上記で定義のＱ'の反応により適当に製造できる。本反応は、適当には有機溶媒、例えばアセトンおよびアルカリ金属炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウム中、高温で行う。この方法の別法として、反応を、適当には有機溶媒、例えばアセトニトリル中、環境温度で行う。反応はまた有機溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび適当に選択された還元剤、例えばトリアセトキシボロハイドライドナトリウムの存在下、行う。加えて、化合物は適当に選択された酸またはその誘導体との反応、および続く適当な還元剤、例えばボランを使用した有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の還元により形成できる。
【００４１】
経路Ｃ２  Ｌが６員ヘテロ環である式(Ｉ)の化合物は、Ｌ、Ｗ、Ｃ(＝Ｘ)、ＺおよびＰが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(IV)の化合物と、上記で定義のＱ'の反応により適当に製造できる。本反応は、適当には有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアルカリ金属炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウム中、環境温度で行う。
【００４２】
経路Ｃ３  Ｌが５または６員ヘテロ環である式(Ｉ)の化合物は、Ｌ、Ｗ、Ｃ(＝Ｘ)、ＺおよびＰが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(IV)の化合物と、上記で定義のＱ'の反応により適当に製造できる。本反応は、適当には有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアルカリ金属炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウム中、環境温度で行う。
【００４３】
経路Ｄ  式(Ｉ)の化合物と異なる式(Ｉ)の化合物の反応による
経路Ｄ１  Ｙ２がＣである式(Ｉ)の化合物は、Ｙ２がＣである式(Ｉ)の化合物から適当に製造できる。本反応は、適当には有機溶媒、例えばエタノール中、適当な触媒、例えば活性化パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下、環境温度で行う。
【００４４】
経路Ｅ  式(Ｘ)の化合物と式(VI)の化合物の反応による
【化４】
2008525397.tif 000005
経路Ｅ１  ＸがＯであり、そしてＺがＮＲ４である式(Ｉ)の化合物は、ＸがＯであり、ＺがＮＲ４であり、そしてＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(VI)の化合物と、ＱおよびＬがまた式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(Ｘ)の化合物の反応により適当に製造できる。本反応は、適当には有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適当に選択されたカップリング剤、例えばＨＡＴＵ、カルボン酸および有機塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下、環境温度で行う。
【００４５】
ＺがＮであり、そしてＸがＯまたはＳであり、ハロゲンのような脱離基がＣ(＝Ｘ)の炭素原子に結合しており、そしてＰが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(Ｘ＝)Ｃ−Ｚ−Ｐの中間体(II)は、例えばイソシアネートまたはイソチオシアネートであり、商業的供給源から得ることができる。または、ＺがＯであり、そしてＸがＯであり、Ｐが式(Ｉ)に関連して定義の通りである、式(Ｘ＝)Ｃ−Ｚ−Ｐの化合物は、市販のフェノールとジホスゲンの塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えばジクロロメタン中、−３０℃から環境温度までの範囲の温度での反応を介して適当に製造できる。
【００４６】
式Ｑ−Ｌ−Ｗの中間体(III)は、式(Ｘ)の化合物と式(IX)の化合物の反応により得ることができる。
【化５】
2008525397.tif 000006
【００４７】
Ｑ、ＬおよびＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(III)の化合物は、式(Ｘ)の化合物と式(IX)の化合物の、典型的にはアルカリ金属炭酸塩塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、有機溶媒、例えばアセトン中、高温での反応を介して適当に製造する。
【００４８】
式(Ｘ)の化合物は、３級ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)またはベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)のようなアミン保護基で適当に保護されている式(Ｘ)の化合物の脱保護により適当に製造する。適当な脱保護条件は当業者には明らかであるが、３級ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)を脱保護するためのトリフルオロ酢酸のような酸での処理、またはベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)を脱保護するための触媒、典型的には活性化パラジウム炭存在下での水素での処理を含み得る。
【００４９】
式(Ｘ)の化合物の保護形態は、式(Ｖ)の化合物を式(VII)の化合物で、還元剤、典型的にはトリアセトキシボロハイドライドナトリウムと、有機溶媒、例えばジクロロメタン中、環境温度で反応させることにより適当に製造する。
【００５０】
あるいは、中間体(III)を、式(XI)と式(Ｖ)の化合物の反応により得ることができる。
【化６】
2008525397.tif 000007
〔式中、Ｑ'は、(XI)とＱ'の反応によりＱをもたらすＱの前駆体である。〕。Ｑ'は簡便にはＬ中の遊離窒素と反応してＱをもたらすためのハロゲンのような脱離基を含む。
【００５１】
あるいは、Ｑ'は、Ｌ中の遊離窒素と反応してＱをもたらすための求電子性カルボニル基である。このような反応は上記経路Ｃ１に詳細に記載している。
【００５２】
Ｑ、ＬおよびＷが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(III)の化合物は、使用するアミン保護基が典型的には３級ブトキシカルボニルである適当に保護された式(Ｖ)の化合物と、式(XI)の化合物の、典型的にはアルカリ金属水素化物塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、環境温度で行う。適当な脱保護条件は当業者には明らかであるが、トリフルオロ酢酸のような酸での処理を含み得る。
【００５３】
式(XI)の化合物は、典型的にはスルホニル化剤、典型的にはパラ−トルエンスルホニルクロライドの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、環境温度でのアルコールのスルホニル化を介して製造する。この方法に使用するアルコールは、典型的には市販のエステル、典型的には１−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルの有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の、５℃から環境までの温度での、金属が助ける、典型的にはリチウムアルミニウム水素化物還元を介して形成する。
【００５４】
別法として、式(III)の化合物を、適当に保護された、典型的には３級ブトキシカルボニル保護された式(Ｖ)の化合物と、式(XI)の化合物の、アルカリ金属炭酸塩塩基、典型的には炭酸カリウム存在下、有機溶媒、例えばアセトニトリル中、マイクロ波照射下の高温での反応により製造する。
【００５５】
別法として、式(III)の化合物は、適当に保護された、典型的には３級ブトキシカルボニル保護された式(Ｖ)の化合物と、式(XI)の化合物の、ペンタン中、強金属塩基、典型的には３級ブチルリチウムの存在下、有機溶媒、例えばジエチルエーテル中、−７８℃から環境温度までの温度範囲での反応により製造する。適当な脱保護条件は当業者には明らかであるが、トリフルオロ酢酸のような酸での処理を含む。
【００５６】
中間体(IV)は、式(VI)の化合物および式(VII)の化合物の反応により得ることができる。
【化７】
2008525397.tif 000008
【００５７】
Ｌ、Ｗ、Ｃ(Ｘ)、ＺおよびＰが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(IV)の化合物は、使用するアミン保護基が典型的には３級ブトキシカルボニルである適当に保護された式(VI)の化合物と、式(VI)の化合物の、典型的には水素化物源、例えばトリアセトキシボロハイドライドナトリウム存在下、有機溶媒、例えばジクロロメタン中、環境温度での反応を介して製造する。適当な脱保護条件は当業者には明らかであるが、トリフルオロ酢酸のような酸での処理を含む。
【００５８】
中間体(VI)は、式(II)の化合物と式(IX)の化合物の反応により得ることができる。
【化８】
2008525397.tif 000009
【００５９】
Ｗ、Ｃ(Ｘ)、ＺおよびＰが式(Ｉ)に関連して定義の通りである式(VI)の化合物は、使用するアミン保護基が典型的には３級ブトキシカルボニルである適当に保護された式(IX)の化合物と、式(II)の化合物の、有機溶媒、例えばクロロホルム中、環境温度での反応を介して製造する。適当な脱保護条件は当業者には明らかであるが、トリフルオロ酢酸のような酸での処理を含む。
【００６０】
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、下記の処置に使用できる：
１.  呼吸器：下記を含む気道の閉塞性疾患：間欠性および持続性さらびに全ての重症度の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発喘息、および気道過敏の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎、感染性および好酸球性気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染から合併した線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態と関連する慢性咳、および医原性咳の鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【００６１】
２.  骨および関節：原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次的な、骨関節症／変形性関節症に関連する、または含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および首疼痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化型脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血性関節炎および他の感染関連関節症および骨障害、例えばポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む結核；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱(tendon)、嚢状および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化型結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパチー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布でも特発性炎症性関節炎および関連する症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎ならびにウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインに関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部疼痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、キクチ病；薬剤誘発関節痛、腱炎(tendonititides)、およびミオパチー；
【００６２】
３.  傷害[例えばスポーツ傷害]または疾患のための筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング；関節症(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性症または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００６３】
４.  皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定された薬疹を含む薬剤誘発障害；
【００６４】
５.  眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００６５】
６.  胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門周囲そう痒症を含む大腸炎；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて影響し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００６６】
７.  腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
８.  尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペロニー病；勃起不全(男性および女性両方)；
９.  同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後のまたは輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００６７】
１０.  ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む、他の認知症にいたる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓疼痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面疼痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ慢性起源であれ急性、間欠性または持続性の)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００６８】
１１.  橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫性およびアレルギー性障害；
１２.  炎症性または炎症性要素を有する他の障害；ＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群；
【００６９】
１３.  心血管：冠動脈および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心筋サルコイドを含む、心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、遠位および末梢血管の障害；
【００７０】
１４.  腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍ならびに骨髄(白血病を含む)およびホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ球増殖性系に影響する悪性物を含む、一般的な癌；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００７１】
１５.  胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００７２】
本発明は、さらに、炎症性疾患のようなＣ−Ｃ−ケモカイン仲介疾患の処置に使用するための、上記で定義の式(Ｉ)の化合物を提供する。この方法で使用するとき、本化合物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物に製剤され、これらの形態は、本発明のさらなる局面である。本化合物は、簡便にはＣＣＲ２ｂ仲介炎症性疾患および／またはＣＣＲ５仲介炎症性疾患の処置に使用する。
【００７３】
さらに、本発明は、Ｃ−Ｃケモカイン仲介疾患の処置、および特にＣＣＲ２Ｂ仲介炎症性疾患の処置用薬剤の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００７４】
さらに、本発明は、ＣＣＲ５仲介疾患状態の処置用薬剤の製造における、上記で定義の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００７５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、記載の状態の１個以上の処置のための他の１種のまたは複数の治療剤と同時にまたは連続的にまたは組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ治療に関する。
【００７６】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物は、下記の薬剤と組み合わせ得る。
【００７７】
局所的または全身的何れで投与するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(ｌumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内または関節内経路いずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助剤、例えばグルコサミンを含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)。
【００７８】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子タイプＩ(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストおよび低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターのようなサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む)の組み合わせに関する。
【００７９】
加えて本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
【００８０】
本発明は、さらにまた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００８１】
本発明は、さらにまた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【００８２】
本発明は、さらにまた本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物Ｂ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ  ｘ  １００５との組み合わせに関する。
【００８３】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンズオキサールアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢＩＩＬ  ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ  ｘ  ７１９５から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００８４】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【００８５】
本発明は、さらに、との組み合わせに関する本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、経口、局所的または非経腸的で適用する、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、またはミゾラスチンのようなヒスタミン１型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００８６】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００８７】
本発明は、さらに、との組み合わせに関する本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００８８】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドとの組み合わせに関する。
【００８９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えば、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンとの組み合わせに関する。
【００９０】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそれらのキラルエナンチオマーとの組み合わせに関する。
【００９１】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムとの組み合わせに関する。
【００９２】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートとの組み合わせに関する。
【００９３】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。
【００９４】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組み合わせに関する。
【００９５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、他の全身または局所投与抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジスラノールまたはカルシポトリオールとの組み合わせに関する。
【００９６】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせとの組み合わせに関する。
【００９７】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロにダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツとの組み合わせに関する。
【００９８】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞多形の調節剤、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
【００９９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型酸化窒素合成酵素阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたメトリホネートとの組み合わせに関する。
【０１００】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛の治療剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、ギャバペンチン、プレガバリン、フェニトイン、ナトリウムバルプロエート、アミトリプチリンまたは他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤との組み合わせに関する。
【０１０１】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、非経腸的または局所的に投与する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体との組み合わせに関する。
【０１０２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用できる。
【０１０３】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、下記との組み合わせに関する：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデハイドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)Ｔｏｌｌ様受容体(ＴＬＲ)の機能の調節剤、(xxvi)プリン作動性受容体の調節剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ。
【０１０４】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせて使用でき、例えば適当な薬剤は下記を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば抗葉酸、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；抗有糸分裂剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストジェン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲阻害剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤様マリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
(ｖ)抗血管形成剤、例えば血管内皮細胞増殖因子を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に記載の化合物)、または他の機構で働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
【０１０５】
(vi)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に記載の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに対するもの、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の置換のための方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するＧＤＥＰＴ(遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療)方法および化学療法もしくは放射線療法に対する患者耐容性を上げる方法、例えば多剤耐性遺伝子治療のような遺伝子治療法で使用する薬剤；または
(ix)例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクションのような患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞系を使用する方法ならびに抗イディオタイプ抗体を使用する方法のような免疫治療法に使用する薬剤。
【０１０６】
いくつかの式(Ｉ)の化合物はキラル中心を有し得る。本発明が全てのこのような光学異性体およびジアステレオ異性体ならびに全てのこのような形態の式(Ｉ)の化合物、およびこれらの式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を包含することは理解すべきである。
【０１０７】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性形態およびこれらを含む医薬組成物に関する。
【０１０８】
ある種の式(Ｉ)の化合物は、溶媒和されたまたは溶媒和されていない形、例えば、水和された形で存在できることも理解されるべきである。本発明が全てのこのうような溶媒和された形およびこれらを含む医薬組成物を包含することは理解されるべきである。
【０１０９】
本発明の組成物は、経口使用(例えば錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルとして)、局所使用(例えばクリーム、軟膏、ゲル、または水性または油性溶液または懸濁液として)、吸入による使用(例えば微粉末または液体エアロゾルとして)、吹き入れ(insufflation)による投与(例えば微粉末として)または非経腸投与(例えば静脈内、皮下、筋肉内または皮内投与のための滅菌水性または油性溶液直腸投与のための坐薬として)に適当な形であり得る。
【０１１０】
本発明の組成物は、当分野で既知の慣用の医薬賦形剤を使用して慣用法を得ることができる。故に、経口使用が意図される組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または防腐剤を含み得る。
【０１１１】
錠剤製剤のための適当な薬学的に許容される賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒および崩壊剤、例えばコーン・デンプンまたはアルギニン酸(algenic acid)；結合剤、例えばデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；防腐剤、例えばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、および抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を含む。錠剤製剤はコーティングされていなくてよく、または崩壊および続く活性成分の胃腸管での吸収を修飾するために、またはその安定性および／または見かけを改善するためのいずれかを目的として、いずれの場合も慣用のコーティング座位および当分野で既知の方法を使用してコーティングされていてよい。
【０１１２】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルの形で、または活性成分が水または油、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして使用できる。
【０１１３】
水性懸濁液は、一般に、微粉砕された形の活性成分を、１種以上の懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分的エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分的エステルの縮合産物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと共に含む。水性懸濁液はまた１種以上の防腐剤(例えばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸)、着色剤、香味剤、および／または甘味剤(例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテーム)も含み得る。
【０１１４】
油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油)または鉱油(例えば液体パラフィン)に懸濁させることにより製剤し得る。油性懸濁液はまた濃化剤、例えば蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールも含み得る。口に合う経口製剤を提供するために、甘味剤、例えば上記の物、および香味剤も添加し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存し得る。
【０１１５】
水の添加により水性懸濁液の製造に適当な分散性粉末および顆粒は、一般に、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤と共に含む。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に述べたものが例である。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在し得る。
【０１１６】
本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形であり得る。油性相は植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱油、例えば例えば液体パラフィンまたはこれらの任意の混合物であり得る。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在するガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)および該部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた甘味剤、香味剤および防腐剤を含み得る。
【０１１７】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースと製剤でき、また粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含み得る。
【０１１８】
本医薬組成物はまた滅菌水性または油性懸濁液の形であってよく、これは、上記の１種以上の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の方法に従い製剤できる。滅菌注射用製剤はまた非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液であり得る。
【０１１９】
坐薬製剤は、活性成分と、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、故に、直腸で融解して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤の混合により製剤できる。適当な賦形剤は、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールを含む。
【０１２０】
局所製剤、例えばクリーム、軟膏、ゲルおよび水性または油性溶液または懸濁液は、活性成分と慣用の、局所的に許容される、媒体または希釈剤を、当分野で既知の慣用法を使用して製剤することにより得ることができる。
【０１２１】
吹き入れによる投与のための組成物は、例えば、３０μまたはそれ未満のへ金直径の粒子を含む微粉末の形であり得、粉末それ自体活性成分を単独で、または１種以上の生理学的に許容される担体、例えばラクトースで希釈して含む。次いで、吹き入れ用の粉末を簡便には、既知薬剤ナトリウムクロモグリケートの吹き入れのために使用するようなターボ吸入装置で使用するための、例えば、１から５０mgの活性成分を含むカプセル中に入れる。
【０１２２】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、粉砕した固体または液滴のいずれかを含むエアロゾルとして分配するためにアレンジされた、慣用の加圧エアロゾルの形であり得る。慣用のエアロゾル噴射剤、例えば揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアロゾル装置は、簡便には一定量の活性成分を分配するためにアレンジする。
【０１２３】
製剤に関するさらなる情報のために、読者はChapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照のこと。
【０１２４】
単一投与形態を製造するために、１種以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置する宿主および投与の具体的経路に依存して、必ず変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般に、組成物の総重量の約５から約９８％で変わり得る適当で簡便な量の賦形剤と混合された例えば、０.５mgから２ｇの活性剤を含む。単位投与形態は、一般に、約１mgから約５００mgの活性成分を含む。投与経路および投与レジメについてのさらなる情報のために、読者はChapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照のこと。
【０１２５】
式(Ｉ)の化合物の治療的または予防的目的のための投与量は、本質的に状態の性質および重症度、動物もしくは患者の年齢および性別により、既知の医学の原則に従い、変化し得る。
【０１２６】
式(Ｉ)の化合物の治療的または予防的目的での使用に際して、例えば、０.５mgから７５mg／体重kgが投与され、必要であれば、分割投与で与える。一般に非経腸経路を用いるとき、低用量で投与する。故に、例えば、静脈内投与に関して、例えば、０.５mgから３０mg／体重kgの範囲の投与量を一般に使用する。同様に、吸入による投与に関して、例えば、０.５mgから２５mg／体重kgの範囲の投与量を使用する。しかしながら経口投与が、好ましい。
【０１２７】
さらなる局面において、本発明は、上記の式(Ｉ)の化合物または上記の医薬組成物の投与による、炎症性疾患の処置法を提供する。
【０１２８】
本発明を、下記生物学的アッセイおよび実施例で更に説明するが、これらに限定されず、その中で、特記しない限り、下記一般法を使用した：
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)をAldrich SURESEALＴＭビンから得た。他のの市販の試薬および溶媒を、特記しない限りさらに精製することなく使用した。有機溶媒抽出物は無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。１Ｈ、１３Ｃおよび１９Ｆ  ＮＭＲをBruker WM200、WM250、WM300またはWM400装置で、特記しない限り、適当に内部標準としてＭｅ２ＳＯ−ｄ６とＭｅ４ＳｉまたはＣＣｌ３Ｆを使用して記録した。化学シフトはｄ(ｐｐｍ)であり、多重ピークは下記の通り呼ぶ：ｓ、一重；ｄ、二重；ｄｄ、二重の二重項；ｔ、三重；ｄｔ、三重項の二重；ｑ、四重；ｍ、多重；ｂｒ、ブロード。マススペクトルは、VG 12-12四重極、VG 70-250 SE、VG ZAB 2-SEまたはVG改変AEI/Kratos MS9分光計を使用して記録した。ＴＬＣ分析のために、Merckの予めコーティングされたＴＬＣプレート(シリカゲル６０  Ｆ２５４、ｄ＝０.２５mm)を使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカ(Merck Kieselgel:Art.9385)で行った。融点測定は、KoflerブロックまたはBuechi融点装置で行い、未補正である。全温度は摂氏である。
【０１２９】
生物学的アッセイ
ｈＭＣＰ−１アンタゴニストに関する生物学的アッセイ
ａ)ｈＭＣＰ−１受容体結合アッセイ
ｉ)ｈＭＣＰ−１受容体のクローニングおよび発現
ＭＣＰ−１受容体Ｂ(ＣＣＲ２Ｂ)ｃＤＮＡを、公開されたＭＣＰ−１受容体配列に持つ付いた適当なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、ＴＨＰ−１細胞ＲＮＡからＰＣＲによりクローン化した(Charo et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752)。得られたＰＣＲ産物をベクターＰＣＲ−IIＴＭ(InVitrogen, San Diego, CA.)にクローン化した。誤りのないＣＣＲ２Ｂ  ｃＤＮＡをＨｉｎｄ  III−Ｎｏｔ  Ｉフラグメントとして、真核生物発現ベクターｐＣＤＮＡ３(InVitrogen)にサブクローン化し、ｐＣＤＮＡ３／ＣＣ−ＣＫＲ２ＡおよびｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂを各々産生した。
【０１３０】
直線化したｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂ  ＤＮＡをＣＨＯ−Ｋ１細胞に、リン酸カルシウム沈殿によりトランスフェクトした(Wigler et al., 1979, Cell, 16, 777)。トランスフェクト細胞を、細胞がトランスフェクトされて２４時間後に硫酸ジェネテシン(Ｇ４１８、Gibco BRL)を１mg／ml添加することにより選択した。ＲＮＡの調製およびノーザン・ブロット法を、以前に記載の通り行った(Needham et al., 1995, Prot. Express. Purific., 6, 134)。ＣＨＯ−Ｋ１クローン７(ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ)を、最高のＭＣＰ−１受容体Ｂ発現体(expressor)と同定した。
【０１３１】
ii)膜フラグメントの調製
ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mM  グルタミン、１ｘ  非必須アミノ酸、１ｘ  ヒポキサンチンおよびチミジン・サプリメントおよびペニシリン−ストレプトマイシン(５０μg  ストレプトマイシン／mlで、Gibco BRL)を添加したＤＭＥＭ中で培養した。膜フラグメントを、以前に記載の細胞溶解／示差遠心分離法を使用して調製した(Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658)。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイ(Pierce, Rockford, Illinois)を使用して、製造業者の指示に従い概算した。
【０１３２】
iii)アッセイ
１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１を、BoltonおよびHunterコンジュゲーション(Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529;Amersham International plc]を使用して調製した。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＣａＣｌ２、５nM  ＭｇＣｌ２、０.０３％ＢＳＡ、ｐＨ７.２)中にさらに希釈し、最高最終濃度１０uMで開始する濃度範囲を得た。全インキュベーションは、最終容量１００ulおよび１％のＤＭＳＯ濃度であった。インキュベーションは２００pM  １２５Ｉ標識ＭＣＰ−１(Amersham Pharmacia)、２.５mg／ml  シンチレーション・プロキシミティ・アッセイビーズ(Amersham Pharmacia RPNQ)および約５ug  ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜を含んだ。非特異的結合は、試験化合物の代わりに１uM  非標識ＭＣＰ−１を包含させることにより決定した。全結合は、化合物なしの１％ＤＭＳＯ存在下で決定した。インキュベーションを密封optiplateで、室温で１６時間行い、その後プレートをPackard TopCount(Packard TopCountＴＭ)で決定した。用量応答曲線を、２個のデータ点から作成し、ＩＣ５０値をGraphPad Prizm(登録商標)ソフトウエアを使用して計算した。阻害％を、一濃度の化合物について、下記式を使用して計算した
１００−((化合物結合−非特異的結合)／(全結合−非特異的結合)×１００)。
【０１３３】
ｈＭＣＰ−１アンタゴニストのための別のアッセイ
ａ)ｈＭＣＰ−１  ＴＨＰ１受容体結合アッセイ
ｉ)膜フラグメントの調製
ＴＨＰ１細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mM  グルタミン(Gibco)、１００単位／mL  ペニシリンおよび１００μg／mL  ストレプトマイシン(Invitrogen)を添加したＲＰＭＩ(Sigma)中で増殖させた。膜フラグメントを、以前に記載の細胞溶解／示差遠心分離法を使用して調製した(Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658)。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイ(Pierce, Rockford, Illinois)により、製造業者の指示に従い概算した。
【０１３４】
ii)アッセイ
１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１を、BoltonおよびHunterコンジュゲーション(Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529;Amersham International plc]を使用して調製した。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＣａＣｌ２、５mM  ＭｇＣｌ２、０.０３％ＢＳＡ、ｐＨ７.２)中にさらに希釈し、最高最終濃度１０uMで開始する濃度範囲を得た。全インキュベーションは、最終容量１００ulおよび１％のＤＭＳＯ濃度であった。インキュベーションは２５０pM  １２５Ｉ標識ＭＣＰ−１(Amersham Pharmacia)、２.５mg／ml  シンチレーション・プロキシミティ・アッセイビーズ(Amersham Pharmacia RPNQ)および０.５×１０５細胞／ml当量を含む細胞膜を含んだ。非特異的結合を、試験化合物の代わりに２５０nMの既知ＣＣＲ２Ｂアンタゴニストｉを包含させることにより決定した。全結合は、化合物なしの１％ＤＭＳＯ存在下で決定した。インキュベーションを密封optiplateで、室温で１６時間行い、その後プレートをPackard TopCount(Packard TopCountＴＭ)で決定した。用量応答曲線を作成し、ＩＣ５０値をGraphPad Prizm(登録商標)ソフトウエア。を使用して計算した。阻害％を、一濃度の化合物について、下記式を使用して計算した
式１００−((化合物結合−非特異的結合)／(全結合−非特異的結合)×１００)。
【０１３５】
下記実施例に記載の各化合物を上記アッセイの一方で試験し、２０μmolよりも良いＩＣ５０値を有することが示された。
【０１３６】
化合物がＭＩＰ−１αの結合を阻害する能力についての生物学的アッセイ
この能力は、インビトロ放射性リガンド結合アッセイを使用して評価する。膜を組み換えヒトＣＣＲ５受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から調製する。これらの膜を０.１nMヨウ化ＭＩＰ−１α、シンチレーション・プロキシミティ・ビーズおよび種々の濃度の本発明の化合物と、９６ウェルプレート中でインキュベートする。次いで受容体に結合したヨウ化ＭＩＰ−１αの量を、シンチレーション計測により決定する。化合物の濃度について競合曲線を得て、５０％の結合ヨウ化ＭＩＰ−１αを置換する化合物濃度(ＩＣ５０)を計算する。
【０１３７】
上記アッセイで、実施例１、１８、１９、２６、３４、４１、４２、４４、４７、７９、８４、８９、９０、９１、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１５、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３８、１３９、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１６１、１７０、１７１、１７２、１７５、１７６、１８０、１８１、１８３、１８５、１８６、１８７、１８８、１９２、１９７、１９９、２００、２０３、２０５、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２８、２２９、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７３、２７５、２７６、２７７、２７９、２８０、２８１、２８７、２８８、２９０、２９２、３０３、３０４、３１１、３２２、３２４、３２５、３２６、３２７、および３２８に記載の化合物は、１０μmolよりも良いＩＣ５０値を示す。
【０１３８】
下記実施例の各々およびそれらの任意の組み合わせは、本発明の別の局面を示す。本発明にさらに含まれるのは、各実施例の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物ならびにそれらの任意の組み合わせである。
【実施例】
【０１３９】
【表１】
2008525397.tif 000010
【表２】
2008525397.tif 000011
【０１４０】
【表３】
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【表４】
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【０１４１】
【表５】
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【表６】
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【０１４２】
【表７】
2008525397.tif 000016
【表８】
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【０１４３】
【表９】
2008525397.tif 000018
【表１０】
2008525397.tif 000019
【０１４４】
【表１１】
2008525397.tif 000020
【表１２】
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【０１４５】
【表１３】
2008525397.tif 000022
【表１４】
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【０１４６】
【表１５】
2008525397.tif 000024
【表１６】
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【０１４７】
【表１７】
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【表１８】
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【０１４８】
【表１９】
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【表２０】
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【０１４９】
【表２１】
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【表２２】
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【０１５０】
【表２３】
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【表２４】
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【０１５１】
【表２５】
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【表２６】
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【０１５２】
【表２７】
2008525397.tif 000036
【表２８】
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【０１５３】
【表２９】
2008525397.tif 000038
【表３０】
2008525397.tif 000039
【０１５４】
【表３１】
2008525397.tif 000040
【表３２】
2008525397.tif 000041
【０１５５】
【表３３】
2008525397.tif 000042
【表３４】
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【０１５６】
【表３５】
2008525397.tif 000044
【表３６】
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【０１５７】
【表３７】
2008525397.tif 000046
【表３８】
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【０１５８】
【表３９】
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【表４０】
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【０１５９】
【表４１】
2008525397.tif 000050
【表４２】
2008525397.tif 000051
【０１６０】
【表４３】
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【表４４】
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【０１６１】
【表４５】
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【表４６】
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【０１６２】
【表４７】
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【表４８】
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【０１６３】
【表４９】
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【表５０】
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【０１６４】
【表５１】
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【表５２】
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【０１６５】
【表５３】
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【表５４】
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【０１６６】
【表５５】
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【表５６】
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【０１６７】
【表５７】
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【表５８】
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【０１６８】
【表５９】
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【表６０】
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【０１６９】
【表６１】
2008525397.tif 000070
【表６２】
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【０１７０】
【表６３】
2008525397.tif 000072
【表６４】
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【０１７１】
【表６５】
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【表６６】
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【０１７２】
【表６７】
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【表６８】
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【０１７３】
【表６９】
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【表７０】
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【０１７４】
【表７１】
2008525397.tif 000080
【表７２】
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【０１７５】
【表７３】
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【表７４】
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【０１７６】
【表７５】
2008525397.tif 000084
【表７６】
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【０１７７】
【表７７】
2008525397.tif 000086
【表７８】
2008525397.tif 000087
【０１７８】
【表７９】
2008525397.tif 000088
【表８０】
2008525397.tif 000089
【０１７９】
【表８１】
2008525397.tif 000090
【表８２】
2008525397.tif 000091
【０１８０】
【表８３】
2008525397.tif 000092
【表８４】
2008525397.tif 000093
【０１８１】
【表８５】
2008525397.tif 000094
【表８６】
2008525397.tif 000095
【０１８２】
【表８７】
2008525397.tif 000096
【表８８】
2008525397.tif 000097
【０１８３】
【表８９】
2008525397.tif 000098
【表９０】
2008525397.tif 000099
【０１８４】
【表９１】
2008525397.tif 000100
【表９２】
2008525397.tif 000101
【０１８５】
【表９３】
2008525397.tif 000102
【表９４】
2008525397.tif 000103
【０１８６】
【表９５】
2008525397.tif 000104
【表９６】
2008525397.tif 000105
【０１８７】
【表９７】
2008525397.tif 000106
【表９８】
2008525397.tif 000107
【０１８８】
実施例化合物およびその製造におけるある種の中間体の合成に使用する経路を、Ａ−Ｅと名付け、下記に説明する。
【０１８９】
経路Ａ１
【化９】
2008525397.tif 000108
【０１９０】
実験
【化１０】
2008525397.tif 000109
Ｎ−[４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキサミド
１−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン(１００mg)のクロロホルム(２.５ml)溶液に、４−クロロ−(３−トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(２２１mg)を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。メタノール(１ml)およびシリカゲル(０.５ｇ)を添加し、混合物を真空で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０ｇ)で、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用して精製して、表題化合物を得た(２０４.４mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４１９.２８、４２１.３７(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.84(1H, m), 1.40-1.66(4H, m), 1.72-1.86(2H, m), 2.15(5H, m), 2.28-2.40(4H, m), 2.62(1H, d), 2.77(1H, d), 3.45(4H, t), 7.56(1H, d), 7.79(1H, dd), 8.05(1H, d), 8.92(1H, s)。
【０１９１】
下記化合物は、同様の方法で製造した。
【化１１】
2008525397.tif 000110
Ｎ−フェニル−４−{[(３Ｒ)−１−(２−フェニルエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４０６.９７(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.4(3H, m), 2.1(2H, m), 2.3-3.5(18H, m), 6.9(1H, t), 7.25(7H, m), 7.45(2H, d), 8.45(1H, s)。
【０１９２】
上記分子を経路Ａ１を介して製造するために使用した１−{[(３Ｒ)−１−フェニルエチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジンは、下記方法を使用して製造した。
【化１２】
2008525397.tif 000111
１−{[(３Ｒ)−１−フェニルエチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン
水(５ml)、１０％パラジウム炭素(９００mg)およびエタノール(５０ml)を、ベンジル４−{[(３Ｒ)−１−フェニルエチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート(９５０mg)にアルゴン雰囲気下添加した。混合物を一晩、水素充填バルーン下に撹拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、トルエンと１回共沸して、１−{[(３Ｒ)−１−フェニルエチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジンを黄色油状物として得た(６５０mg)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.4(5H, m), 2.0-4.0(18H, m), 7.2(5H, m)。
【０１９３】
【化１３】
2008525397.tif 000112
ベンジル４−{[(３Ｒ)−１−フェニルエチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキシレートジヒドロクロライド(１.５ｇ)をＴＨＦ(４５ml)に懸濁し、室温で撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.３ml)、続いてフェニルアセトアルデヒド(０.９ml)および硫酸マグネシウム(３００mg)を添加した。２０分後、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(１.６ｇ)を添加し、撹拌を一晩続けた。無機残基を濾過により除去し、濾液をシリカに吸着させて、０−７％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーで精製した。これにより、ベンジル４−{[(３Ｒ)−１−フェニルエチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレートを薄黄色ゴムとして得た(９６０mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４２２.０２(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.1(1H, m), 2.3(7H, m), 2.5-3.5(11H, m), 5.05(2H, s), 7.3(10H, m)。
【０１９４】
ベンジル４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキシレートジヒドロクロライドを経路Ａ３に詳述のように製造した。
【０１９５】
【化１４】
2008525397.tif 000113
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−[((３Ｒ)−１−{３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキサミド
１−[((３Ｒ)−１−{３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン(２１５mg、０.５７mmol)のトルエン(１５ml)溶液に３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート(１０７mg、０.６２mmol)を添加し、溶液を１８時間撹拌した。さらに３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート(５４.０mg、０.３１mmol)を添加し、３０分撹拌した。反応物を油状物まで蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−[((３Ｒ)−１−{３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキサミドを白色泡状物として得た(１５５mg、５０％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)５５１(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(399.902 MHz, DMSO-d6)0.97(16H, m), 1.47(16H, m), 1.64(1H, m), 1.78(1H, m), 2.01(2H, m), 2.20(2H, m), 2.36(6H, m), 2.67(2H, m), 2.74(2H, m), 3.13(3H, s), 3.43(4H, ABq), 7.20(1H, m), 7.41(1H, m), 7.46(2H, d), 7.71(1H, dd), 7.81(2H, d), 8.38(1H, s)。
【０１９６】
経路Ａ１の上記の変法で使用した１−[((３Ｒ)−１−{３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジンを下記に詳述する通り製造した。
【０１９７】
【化１５】
2008525397.tif 000114
１−[((３Ｒ)−１−{３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン
三首フラスコ中、ベンジル４−[((３Ｒ)−１−{３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレート(５.００ｇ、９.７０mmol)をメタノール(３０ml)に溶解した。空気を減圧下除去し、アルゴンで置換して、その後１０％Ｐｄ／Ｃ(１.００ｇ)を添加した。１バルーンの水素を次いで添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。水素を排気し、アルゴンで置き換えた。触媒を、次いでナイロンwhatman autocupを使用して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を黄色ゴムとして得た(３.５０ｇ、９５％粗収率)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３８０(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.90(1H, m), 1.70(8H, m), 2.13(2H, m), 2.30(2H, t), 2.35(2H, m), 2.71(2H, t), 2.79(4H, m), 3.04(3H, s), 3.48(4H, m), 7.47(2H, d), 7.80(2H, d)。
【０１９８】
【化１６】
2008525397.tif 000115
ベンジル４−[((３Ｒ)−１−{３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパン−１−オール(４.０２ｇ、１８.８mmol)およびDess-Martin periodate(８.４９ｇ、２０.０mmol)を、ＤＣＭ(５０ml)中、室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＯＨ溶液(１Ｎ、３×２５ml)で洗浄した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５.２８ｇ、２５mmol)、続いてベンジル４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキシレート(３.９７ｇ、１２.５mmol)および硫酸マグネシウム(２０.０mg)を混合物に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで水(２０ml)で洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥させた。シリカを添加し、溶媒を減圧下で除去してケーキを得て、それをシリカカラムの上に載せた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、１％−１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)により、表題化合物を黄色油状物として得た(５.４７ｇ、８５％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)５１４(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１９９】
【化１７】
2008525397.tif 000116
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(３−ピペリジン−１−イルプロピル)ピペラジン−１−カルボキサミド
３,４−ジクロロフェニルイソシアネート(０.３ｇ；１.５ｍmol)のＤＭＦ(０.５ml)およびジクロロメタン(５ml)混合物中の溶液に、１−(３−ピペリジノプロピル)−ピペラジン(０.２１ｇ；１ｍmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、逆相クロマトグラフィーを使用し；２５−７５％アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出して精製した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３９９(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２００】
経路Ａ１の変法として、下記実施例化合物を下記の通り製造した。
【０２０１】
【化１８】
2008525397.tif 000117
Ｎ−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキサミド
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１１４.６mg)のクロロホルム(２ml)溶液に、４−ジメチルアミノピリジン(６mg)を添加した。４−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオリド(９８.１mg)のクロロホルム(２ml)溶液を添加し、反応混合物を、２０分、室温で撹拌した。１−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン(９８.５mg)のクロロホルム(２ml)溶液を添加し、得られた溶液を還流で１８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０ｇ)で、１００％ジクロロメタンから２０％メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用して精製し、表題化合物を得た(１４mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３６９.３７、３７１.３６(Ｍ＋Ｈ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)３６７.３９、３６９.３７(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.93(1H, m), 1.55(1H, m), 1.38(2H, d), 1.92(1H, m), 2.17-2.38(11H, m), 2.94-3.03(2H, d), 3.45(4H, t), 7.29-7.32(1H, dd), 7.41(1H, t), 7.63-7.67(1H, dd), 8.83(1H, s)。
【０２０２】
経路Ａ１のさらなる変法として、下記実施例化合物を下記の通り製造した。
【０２０３】
【化１９】
2008525397.tif 000118
Ｎ−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−{[(３Ｓ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
１−{[(３Ｓ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン(６７mg)、２,２,２−トリクロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(１０２mg)およびＤＢＵ(４６mg)のアセトニトリル(４mL)中の混合物を、１５０℃でマイクロ波中、１０分加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで、５−９５％アセトニトリルの水混合物で溶出して、次いでＳＣＸ−２カラムでメタノール、その後７Ｍ  ＮＨ３のメタノールで溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た(５５mg、４１％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４４４.９２(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.22-0.32(m, 2H), 0.36-0.44(m, 2H), 0.83-0.95(m, 1H), 1.31-1.44(m, 1H), 1.51-1.62(m, 2H), 1.62-1.75(m, 2H), 1.83(t, 1H), 2.07-2.20(m, 3H), 2.28-2.40(m, 4H), 2.82(d, 1H), 2.94(d, 1H), 3.46(t, 4H), 7.58-7.63(m, 1H), 7.70(d, 1H), 7.90(d, 1H), 9.03(s, 1H)。
【０２０４】
経路Ａ１に使用した１−{[(３Ｒ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジンは、下記方法を使用して製造した。
【０２０５】
【化２０】
2008525397.tif 000119
１−{[(３Ｒ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン
ベンジル４−{[(３Ｒ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート(４５mg)をエタノール(６ml)に溶解した。１０％パラジウム炭素(Degussa)(７２mg)を添加し、混合物を６０時間、室温で水素雰囲気下撹拌した。さらなる量の触媒(６０mg)を添加し、混合物を４０時間、室温で水素雰囲気下撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(２７.５mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２２４.４１(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.45(4H, m), 0.9(1H不明瞭, m), 1.45-1.58(2H, m), 1.68(1H, m), 1.74-1.85(3H, m), 2.07-2.55(10H, m), 2.89(2H, m), 2.99(1H, d), 3.09(1H, d)。
【０２０６】
【化２１】
2008525397.tif 000120
ベンジル４−{[(３Ｒ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキシレートジヒドロクロライド(３８９mg)をＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(０.５２mL)をアルゴン下添加した。新たに乾燥させた３Åモレキュラー・シーブ(４１３mg)を添加し、続いて氷酢酸(０.２mL)、１−エトキシ−１−トリメチルシリルオキシシクロプロパン(１.２mL)およびＴＨＦ中１Ｍ溶液としてのナトリウムシアノボロハイドライド(４.５mL)を連続的に添加した。混合物を８１℃で２時間加熱し、冷却し、セライトを通して濾過し、１：１  ＭｅＯＨ−ＴＨＦ(１０mL)を通して洗浄し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび１Ｍ  水性水酸化ナトリウム溶液に分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(２２２mg、６２％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３５８.４１(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.46(4H, m), 0.9-1.1(1H不明瞭, m), 1.5-1.7(4H, m), 1.7-1.8(3H, m), 2.14(2H, d), 2.23-2.43(4H, m), 3.02(1H, d), 3.12(1H, d), 3.50(4H, m), 5.13(2H, s), 7.28-7.38(5H, m)。
【０２０７】
経路Ａ１に使用した２,２,２−トリクロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドは、下記方法を使用して製造した。
【０２０８】
【化２２】
2008525397.tif 000121
２,２,２−トリクロロ−Ｎ−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
４−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオリド(３００mg)およびピリジン(２４３mg)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、トリクロロアセチルクロライド(２７９mg)のジクロロメタン(５mL)溶液を滴下した。溶液を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、０−１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(３６０mg、６９％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３３９.５９(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)7.59(dd, 1H), 7.72(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.42(s, 1H)。
【０２０９】
経路Ａ１のさらなる別法として、下記実施例化合物を下記の通り製造した。
【０２１０】
【化２３】
2008525397.tif 000122
Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル)−４−{[(３Ｓ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
１−{[(３Ｓ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン(６０mg)、フェニル(５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−３−イル)カルバメート(８４mg)およびトリエチルアミン(５４mg)のテトラヒドロフラン(４mL)中の混合物を、６０℃でマイクロ波中、１時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで逆相分取ＨＰＬＣで、５−９５％アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出して、次いでＳＣＸ−２カラムで、メタノール、次いで７Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た(５５mg、５２％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３９０.０６(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.20-0.32(m, 2H), 0.35-0.45(m, 2H), 0.81-0.94(m, 1H), 1.28(s, 9H), 1.30-1.45(m, 1H), 1.49-1.60(m, 2H), 1.61-1.73(m, 2H), 1.81(t, 1H), 2.06-2.18(m, 3H), 2.23-2.36(m, 4H), 2.76-2.86(m, 1H), 2.88-2.97(m, 1H), 3.42(t, 4H), 6.43(s, 1H), 9.57(s, 1H)。
【０２１１】
【化２４】
2008525397.tif 000123
Ｎ−[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニル[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート(１１２mg)に、アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−イソプロピル−２−(ピペラジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレートの乾燥ＴＨＦ(５mL)、続いてトリエチルアミン(０.０５２mL)を添加し、反応物を１８時間、２５℃で次いで２時間、５０℃で撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ(１０mL)およびＤＣＭ(３０mL)に取り込み、有機層を相分離カートリッジを通して分離し、蒸発させた。１：９  ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン(３mL)でのトリチュレーション、続く得られた固体の濾過により、保護された中間体化合物(１８５mg)を白色固体として得た。ＴＦＡ／ＤＣＭ(１：１、１０mL)を添加し、反応物をアルゴン下で１時間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去した。残渣を次いでＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、ＳＣＸ−２カラムに入れた。カラムを、次いで１５mL  ＭｅＯＨで洗浄し、その後生成物を７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ(２０mL)そして、さらにＭｅＯＨ(２０mL)で溶出した。塩基性フラクションを真空で蒸発して、表題化合物(１４３mg)を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４６２(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.98(m, 6H), 2.10-2.25(m, 2H), 2.65-2.84(m, 4H), 3.00(d, 1H), 3.35-3.70(m, 8H), 3.90(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.90(s, 1H), 9.14(s, 1H)。
【０２１２】
経路Ａ１の上記変法で使用したフェニル[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメートを下記方法に従い製造した。
【０２１３】
【化２５】
2008525397.tif 000124
フェニル[３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
フェニルクロロホルメート(０.８６mL)を、アルゴン雰囲気下、撹拌している３−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン(９３３mg)のピリジン(１.０７mL)含有ＴＨＦ(１０mL)溶液にゆっくり添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル(３５mL)および１Ｍ  ＨＣｌ(２０mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。１：９  ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン(１０mL)による還流でのトリチュレート、続くＲＴへの冷却により固体を得て、それを濾過して１.１５ｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３１４、３１６(Ｍ−Ｈ−)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)7.10(br. s, 1H), 7.20(m, 2H), 7.26(t, 1H), 7.42(m, 3H), 7.65(d, 1H), 7.70(s, 1H)。
【０２１４】
経路Ａ１の下に、化合物を製造するために使用した全ての他の出発物質は、市販源から得た；例えば、１−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジンはCHESS Gmbh, Max-Planck-Str. 1, D-68169 Mannheim, Germanyから市販されており、全イソシアネートはSigma、Avocado、ACROSまたはLancasterのいずれかから得られる。
【０２１５】
経路Ａ２
【化２６】
2008525397.tif 000125
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボチオアミド
１−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン(４００mg)のクロロホルム(１０ml)溶液に、ＴＨＦ中ナトリウム(トリメチルシリル)アミドの２Ｍ溶液(２.２ml)を添加した。得られた溶液を室温で１０分撹拌した。３,４−ジクロロフェニルイソチオシアネート(０.４４ml)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水(１ml)でクエンチし、次いで真空で濃縮して、その後酢酸エチル(１００ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカゲル(１.０ｇ)上で真空濃縮した。得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０ｇ)で、１００％ジクロロメタンから１０％メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用して精製し、表題化合物を得た(７２６mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４０１.２０、４０３.１７(Ｍ＋Ｈ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)３９９.２３、４０１.２２(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.85(1H, m), 1.41-1.67(4H, m), 1.73-1.87(2H, m), 2.12-2.21(5H, m), 2.34-2.46(4H, m), 2.65(1H, d), 2.78(1H, d), 3.89(4H, t), 7.33(1H, dd), 7.53(1H, d), 7.62(1H, d), 9.43(1H, s)。
【０２１６】
上記方法に使用した３,４−ジクロロフェニルイソチオシアネートは市販されており、Lancaster Synthesis Ltd, UKから購入した。
【０２１７】
経路Ａ３
【化２７】
2008525397.tif 000126
Ｎ'−シアノ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｒ)−１−エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルキシミドアミド
３,４−ジクロロフェニルイソチオシアネート(２０４mg)および水素シアナミドナトリウム(７０mg)を、エタノール(２０ml)中、３時間還流した。混合物をを室温に冷却し、次いで１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(２１１mg)、１−{[(３Ｒ)−１−エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン(２２０mg)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)を添加し、反応物を１８時間撹拌し続け、次いで真空で濃縮した。粗生成物を、９５％水／アセトニトリル／０.１％ＴＦＡから５０％水／アセトニトリル／０.１％ＴＦＡの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣに付した。合わせた生成物フラクションを真空で濃縮し、次いでジクロロメタン(５０ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)に分配した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た(１５９mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４２３.２９、４２５.２３(Ｍ＋Ｈ＋)
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４２１.２９、４２３.２７(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.83(1H, m), 0.99(3H, t), 1.43(1H, q), 1.59-1.80(4H, m), 1.88(1H, t), 2.12-2.20(2H, m), 2.25-2.45(6H, m), 2.74-2.90(2H, m), 3.50(4H, t), 7.05(1H, dd), 7.29(1H, d), 7.55(1H, d), 9.49(1H, s)。
【０２１８】
経路Ａ３に使用した１−{[(３Ｒ)−１−エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジンは、下記方法を使用して製造した。
【０２１９】
【化２８】
2008525397.tif 000127
１−{[(３Ｒ)−１−エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン
ベンジル４−{[(３Ｒ)−１−エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート(３５２mg)をエタノール(５０ml)に溶解した。１０％パラジウム炭素(３５mg)を添加し、混合物を室温で水素雰囲気下１８時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(２２５mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２１２.４２(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.02(1H, q), 1.36(3H, t), 1.85(2H, d), 2.07(2H, t), 2.26(2H, m), 2.44(4H, m), 2.64(2H, d), 2.81-2.94(2H, m), 3.01(4H, m), 3.33(1H, d), 3.41(1H, d), 5.00(1H, s)。
【０２２０】
【化２９】
2008525397.tif 000128
ベンジル４−{[(３Ｒ)−１−エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキシレート(１.８ｇ)、ブロモエタン(１.３ml)および炭酸カリウム(３.９ｇ)を、アセトン(５０ml)中、７時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた油状物をジクロロメタン(１００ml)および水(１００ml)に分配した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカゲル(５ｇ)上で真空濃縮した。得られた粉末を１００％ジクロロメタンから２０％メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(５０ｇ)に付し、表題化合物を得た(３５２mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３４６.３６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２２１】
【化３０】
2008525397.tif 000129
ベンジル４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−{[(３Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート(４.４６ｇ)を、トリフルオロ酢酸(２０ml)およびジクロロメタン(２００ml)の混合物中、２時間、室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(２００ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(５００ml)に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た(３.６ｇ)。
【０２２２】
【化３１】
2008525397.tif 000130
ベンジル４−{[(３Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(２.３１ｇ)およびDess-Martin periodinane(５.０ｇ)のジクロロメタン(３０ml)溶液を２時間、室温で撹拌した。２Ｎ  水性水酸化ナトリウム(１００ml)を添加し、混合物を１０分撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過した。ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート(２.３６ｇ)のジクロロメタン(７０ml)溶液に添加した。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(５.６７ｇ)を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌し続けた。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(５００ml)。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た(４.４６ｇ)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４１８.３３(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２２３】
上記方法で使用したｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートは市販されており、Arch Chemical Corporation, New Jersey, USAから購入した。
【０２２４】
経路Ａ４
【化３２】
2008525397.tif 000131
３,４−ジクロロフェニル４−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
３,４−ジクロロフェニルクロロホルメート(２８２mg)のジクロロメタン(１０ml)溶液を、１−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン(２４６mg)のジクロロメタン(２ml)溶液に室温で添加した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.４４ml)を添加し、混合物を１８時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(５ml)を添加し、ジクロロメタン層を分離し、次いでシリカゲル(０.５ｇ)上で真空濃縮した。得られた粉末を１００％ジクロロメタンから２０％メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(２０ｇ)に付し、表題化合物を得た(２９２mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３８６.３０、３８８.２８(Ｍ＋Ｈ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)３８６.２８、３８８.２６(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.04(1H, m), 1.72(3H, q), 2.07(1H, s), 2.33(2H, m), 2.36(2H, m), 2.46(2H, m), 2.60(3H, s), 3.18(2H, t), 3.44(2H, s), 3.57(2H, s), 7.20(1H, dd), 7.54(1H, d), 7.66(1H, d)。
【０２２５】
経路Ａ４で使用した３,４−ジクロロフェニルクロロホルメートは、下記方法を使用して製造した。
【０２２６】
【化３３】
2008525397.tif 000132
３,４−ジクロロフェニルクロロホルメート
３,４−ジクロロフェノール(２.３５ｇ)を無水ジクロロメタン(５０ml)に、室温で、アルゴン雰囲気下溶解した。混合物を−３０℃に冷却し、ジホスゲン(３.９２ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.５１ml)を、記載の順番でゆっくり添加した。得られた溶液を次いで０℃で３時間、次いで室温で１８時間で撹拌し、最後に２時間還流した。溶液容量を測定し、それに応じて使用した。
【０２２７】
経路Ａ５
【化３４】
2008525397.tif 000133
４−[(１−ベンジルピペリジン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−３−オキソピペラジン−１−カルボキサミド
１−[(１−ベンジルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−２−オンジヒドロクロライド(８３mg)のジクロロメタン(１０mL)中の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(０.１mL)を添加した。１分後、ジメチルホルムアミド(１mL)、続いて３,４−ジクロロフェニルイソシアネート(４７mg)を添加した。溶液を５分撹拌し、次いでジクロロメタンおよび水に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(９２mg、８４％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４７５(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.00-1.16(1H, m), 1.45-1.74(3H, m), 1.80-1.91(1H, m), 1.96-2.12(2H, m), 2.58-2.75(2H, m), 3.25-3.54(6H, m), 3.58-3.72(2H, m), 4.15(2H, s), 7.01(1H, s), 7.19-7.37(7H, m), 7.70(1H, t)。
【０２２８】
経路Ａ５で使用した１−[(１−ベンジルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−２−オンジヒドロクロライドは、下記方法を使用して製造した。
【０２２９】
【化３５】
2008525397.tif 000134
１−[(１−ベンジルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−２−オンジヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル４−[(１−ベンジルピペリジン−３−イル)メチル]−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート(９５mg)のジクロロメタン(１mL)溶液にジオキサン中４Ｍ  塩酸(１mL)を添加した。混合物を室温で１５分撹拌し、次いで蒸発させ、表題化合物を粘性白色固体として得た(８９mg、１００％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２８８(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２３０】
【化３６】
2008525397.tif 000135
ｔｅｒｔ−ブチル４−[(１−ベンジルピペリジン−３−イル)メチル]−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート(２５０mg)のジメチルホルムアミド(１０mL)溶液に、水素化ナトリウム(５５mg)を室温でアルゴン下添加した。混合物を室温で１５分撹拌し、その後(１−ベンジルピペリジン−３−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(４９２mg)のジメチルホルムアミド(５mL)溶液を添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、その後水素化ナトリウム(６０mg)を添加し、混合物を４８時間撹拌した。さらなる量の水素化ナトリウム(６０mg)を添加し、混合物を５時間撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。混合物を次いで水および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を２回水および１回塩水で洗浄した。有機層を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から７０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を無色油状物として得た(９５mg、２０％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３８８(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２３１】
上記方法で使用したｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートは市販されており、Tyger Scientifc Inc.から購入した。
【０２３２】
【化３７】
2008525397.tif 000136
(１−ベンジルピペリジン−３−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート
(１−ベンジルピペリジン−３−イル)メタノール(８２０mg)およびトリエチルアミン(０.８４mL)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、パラ−トルエンスルホニルクロライド(８４６mg)を添加した。溶液を一晩室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から５０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を無色油状物として得た(１.１５ｇ、８０％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３６０(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２３３】
【化３８】
2008525397.tif 000137
(１−ベンジルピペリジン−３−イル)メタノール
１−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチル(１.０ｇ)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、５℃でアルゴン下リチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液(４.０４mL)を滴下した。混合物を１時間、５℃で撹拌し、次いで酢酸エチル(５mL)の滴下によりクエンチした。混合物を室温に暖め、ジクロロメタン(１５０mL)、続いて飽和水性ナトリウムカリウムタートレート(５０mL)を添加した。混合物を一晩激しく撹拌した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を無色油状物として得た(０.８２ｇ、９９％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２０６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２３４】
上記方法で使用した１−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルは市販されており、CHESS Gmbh, Max-Planck-Str. 1, D-68169 Mannheim, Germanyから購入した。
【０２３５】
経路Ａ６
【化３９】
2008525397.tif 000138
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド
４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペリジン−４−オールジヒドロクロライド(８０mg)のジクロロメタン(１０mL)中の混合物に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(０.１２mL)、ジメチルホルムアミド(１mL)および３,４−ジクロロフェニルイソシアネート(５５mg)を添加した。１０分後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から１０％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た(１１０mg、１００％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４１４(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.80-0.90(1H, m), 0.96-1.98(13H, m), 1.07(3H, t), 2.30-2.45(2H, m), 2.74-2.87(2H, m), 3.27-3.37(2H, m), 3.73-3.82(2H, m), 6.38(1H, s), 7.19(1H, dd), 7.32(1H, d), 7.59(1H, d)。
【０２３６】
経路Ａ６で使用した４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペリジン−４−オールジヒドロクロライドは、下記方法を使用して製造した。
【０２３７】
【化４０】
2008525397.tif 000139
４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペリジン−４−オールジヒドロクロライド
３−(ブロモメチル)−１−エチルピペリジン(３６９mg)およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート(３７５mg)のジエチルエーテル(５mL)中の混合物に、−７８℃で、アルゴン下、ペンタン中ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１.７Ｍ溶液(２.１１mL)を滴下した。３０分、−７８℃で撹拌後、反応を飽和水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、環境温度に暖めた。混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から５％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製した。単離した残渣(９１mg)のメタノール(１５mL)中の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１mL)を添加した。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、表題化合物を黄色油状物として得た(８４mg、１６％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２２７(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２３８】
上記方法で使用したｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートは市販されており、Aldrich Chemical Company, Inc. から購入した。
【０２３９】
【化４１】
2008525397.tif 000140
３−(ブロモメチル)−１−エチルピペリジン
(１−エチルピペリジン−３−イル)メタノール(４３０mg)およびポリマーに結合したトリフェニルホスフィン(２ｇ)のテトラヒドロフラン(３０mL)中の混合物に、四臭化炭素(１ｇ)を添加した。混合物を８時間撹拌し、その後ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン(１ｇ)および四臭化炭素(０.５ｇ)を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から５％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(４３０mg、６９％)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.00-1.17(1H, m), 1.08(3H, t), 1.52-2.03(6H, m), 2.40(2H, dq), 2.75-2.85(1H, m), 2.93-3.03(1H, m), 3.30(2H, dq)。
【０２４０】
【化４２】
2008525397.tif 000141
(１−エチルピペリジン−３−イル)メタノール
ピペリジン−３−イルメタノール(３.８８ｇ)のジメチルホルムアミド(５０mL)に、炭酸カリウム(９.３ｇ)および臭化エチル(２.５２mL)を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカの短パッドを通して濾過し、１０％  ７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液で溶出した。濾液を蒸発させ、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(４.８ｇ、９９％)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.02-1.19(1H, m), 1.08(3H, t), 1.53-1.85(4H, m), 1.94(1H, t), 2.08(1H, t), 2.39(2H, q), 2.63-2.74(1H, m), 2.82-2.90(1H, m), 3.51(1H, dd), 3.63(1H, dd)。
【０２４１】
経路Ａ７
【化４３】
2008525397.tif 000142
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]−１,４−ジアゼパン−１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(８１mg)、(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(１００mg)および炭酸カリウム(１８６mg)のアセトニトリル(３mL)中の混合物を、１００℃でマイクロ波中、１時間１５分加熱した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から５％  ７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して、精製した。単離した物質(１００mg)のメタノール(５mL)溶液に、ジオキサン中４Ｍ  塩酸(２mL)を添加した。混合物を６時間、室温で撹拌し、次いで蒸発させて、無色油状物を得た。この油状物(１５０mg)のジクロロメタン(１０mL)およびジメチルホルムアミド(１mL)中の混合物に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(０.３１mL)および３,４−ジクロロフェニルイソシアネート(１００mg)を添加した。混合物を１５分撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を５−９５％アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た(７８mg、５６％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４１３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.78-0.93(1H, m), 1.07(3H, t), 1.50-1.94(8H, m), 2.23-2.47(4H, m), 2.55-2.79(4H, m), 2.89(1H, d), 2.99(1H, d), 3.48-3.64(4H, m), 6.30(1H, s), 7.22(1H, dd), 7.31(1H, d), 7.64(1H, d)。
【０２４２】
経路Ａ７で使用したｔｅｒｔ−ブチル１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレートは市販されており、Aldrich Chemical Company, Inc. から購入した。
【０２４３】
経路Ａ７で使用した(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネートは(１−ベンジルピペリジン−３−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネートに準じた方法で製造した。
【０２４４】
【化４４】
2008525397.tif 000143
(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２９８(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.93-1.06(1H, m), 1.03(3H, t), 1.46-1.79(4H, m), 1.84-2.02(2H, m), 2.35(2H, q), 2.45(3H, s), 2.71-2.84(2H, m), 3.85-3.95(2H, m), 7.34(2H, d), 7.78(2H, d)。
【０２４５】
経路Ａ８
【化４５】
2008525397.tif 000144
(３Ｒ)−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(８４mg)および(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル４−メチルベンゼンスルホネート(１５０mg)のアセトニトリル(３mL)溶液に、炭酸カリウム(２３３mg)を添加した。混合物を１００℃でマイクロ波中、２時間加熱し、次いで蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から５％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製した。単離した物質(５０mg)のメタノール(５mL)溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(０.５mL)を添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで蒸発させて、無色油状物を得た。この油状物のジクロロメタン溶液(１０mL)中の混合物に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(０.１１mL)および３,４−ジクロロフェニルイソシアネート(３５mg)を添加した。混合物を１５分撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を５−９５％アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、表題化合物を白色泡状物として得た(５２mg、３０％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４１３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.80-0.95(1H, m), 1.04(1.5H, d), 1.06(1.5H, d), 0.61-0.68(3H, m), 1.43-1.76(4H, m), 1.77-1.95(2H, m), 1.97-2.05(1H, m), 2.12-2.21(0.5H, m), 2.23-2.32(0.5H, m), 2.33-2.57(4H, m), 2.78-3.04(3.5H, m), 3.08-3.16(0.5H, m), 3.19-3.34(1H, m), 3.57-3.73(2H, m), 6.33(1H, s), 7.21(1H, d), 7.33(1H, d), 7.60(1H, s)。
【０２４６】
経路Ａ８で使用したｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートは市販されており、Arch Chemical Corporation, New Jersey, USAから購入した。
【０２４７】
経路Ａ９
【化４６】
2008525397.tif 000145
Ｎ−(４−クロロフェニル)−４−{[(２Ｒ)−４−エチルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン(２９uL)を、ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−エチル−２−(ピペラジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(６７.５mg)の乾燥ジクロロメタン(５ml)溶液に添加し、続いて４−クロロフェニルイソシアネート(３５mg)を添加し、反応物を１８時間、アルゴン下撹拌した。メタノール(１ml)を添加し、溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー(３−１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ)で精製して、一致した生成物(９１mg)を泡状物として得た。泡状物を次いでＴＦＡ／ＤＣＭ(１：１、６ml)に溶解し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、次いで１Ｍ  水性水酸化ナトリウム(３０ml)に取り込み、ジクロロメタン(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物(７０mg)を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３８０、３８２(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.18(3H, t), 2.12(1H, t), 2.22(1H, t), 2.62(2H, m), 3.10(3.57(6H, m), 3.78(2H, m), 4.01(1H, d), 6.42(1H, s), 7.30(4H, m)。
【０２４８】
経路Ａ９で使用したｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−エチル−２−(ピペラジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレートは、下記方法を使用して製造した。
【０２４９】
【化４７】
2008525397.tif 000146
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−エチル−２−(ピペラジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート
４−(４,６−ジメトキシ[１.３.５]トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロライド水和物(２５３mg、ACROS chemicals)を、(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−エチルピペラジン−２−カルボン酸(２１２mg)の乾燥ジクロロメタン(６ml)溶液に添加し、続いてＮ−メチルモルホリン(０.２８ml)を添加し、アルゴン下１時間撹拌した。ピペラジン(２３４mg)を次いで添加し、撹拌を１８時間続けた。ジクロロメタン(３０ml)を添加し、１Ｍ  ＮａＯＨ(２×１０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(５−５０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)での精製により、表題化合物(１３５mg)を泡状物として得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３２７(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.05(3H, t), 1.42(9H, s), 2.04(1H, m), 2.20(1H, m), 2.31(1H, m), 2.47(1H, m), 2.79(1H, d), 2.87(3H, m), 3.02(1H, m), 3.52(5H, m), 3.75(2H, m), 4.83(1H, br. s)。
【０２５０】
【化４８】
2008525397.tif 000147
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−エチルピペラジン−２−カルボン酸
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(１.４０６ｇ)およびＮａ２ＣＯ３(２.５９ｇ)に、乾燥ＥｔＯＨ(２８ml)、次いでヨウ化エチル(０.５４ml)を添加し、混合物を還流で１８時間、アルゴン下加熱した。溶媒を次いで減圧下除去し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(４０ml)を添加し、１時間密封フラスコ中で撹拌した。溶液を濾過し、ジクロロメタン(２×１０mL)で洗浄した。濾液を次いで直接１２０ｇ−シリカカートリッジに載せ、溶離剤１０−７０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製した。蒸発後、生成物を白色泡状物(１.００ｇ)として単離し、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.95(3H, t), 1.35 + 1.42(9H, 2 x s(rotameric)), 1.81(1H, m), 2.03(1H, m), 2.29(2H, m), 2.78(1H, m), 3.02 + 3.16(1H, 2 x t, rotameric), 3.28(1H, m), 3.63(1H, appt. d), 4.35 + 4.42(1H, 2 x appt. s., rotameric), 13.00(1H, br. s)。
【０２５１】
経路Ｃ３で使用した(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸は市販されており、Arch Chemical Corporation, New Jersey, USAから購入した。
【０２５２】
下記化合物を類似の方法で製造した。
【０２５３】
【化４９】
2008525397.tif 000148
４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}−Ｎ−(３−フェノキシフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４５２(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.93-1.01(m, 6H), 2.02-2.22(m, 2H), 2.61-2.84(m, 4H), 2.93-2.98(m, 1H), 3.31-3.67(m, 8H), 3.77-3.84(m, 1H), 6.58-6.64(m, 1H), 7.01(d, 2H), 7.14(t, 1H), 7.21-7.28(m, 3H), 7.40(t, 2H), 8.65(s, 1H)。
【０２５４】
経路Ａ９で使用したｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−イソプロピル−２−(ピペラジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレートは、下記方法を使用して製造した。
【０２５５】
【化５０】
2008525397.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−イソプロピル−２−(ピペラジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−({４−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート(６６０mg)の酢酸エチル(２０mL、脱気)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％)(２００mg)を添加し、混合物を再び脱気した。反応物をＨ２雰囲気下に置き、１６時間激しく撹拌した。反応物を濾過し、５００mgの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、水素雰囲気下に置き、さらに５時間撹拌した。反応物をＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、蒸発させ、表題化合物(４６２mg)を、さらに乾燥後固体として得た。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.93(m, 6H), 1.37(s, 9H), 2.12(t, 1H), 2.32(m, 1H), 2.60-2.75(m, 6H), 2.90(m, 1H), 3.25-3.62(m, 6H), 4.72(m, 1H)。
【０２５６】
【化５１】
2008525397.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−({４−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペラジン−１−イル}カルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−２−カルボン酸(５１３mg)の乾燥ＴＨＦ溶液に、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート(０.３６４mL)、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(２８９mg)、ＥＤＣＩ(３６１mg)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３２９mL)をアルゴン雰囲気下添加した。反応物を６０時間撹拌し、次いで溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン溶液(５０mL)および１Ｍ  ＮａＯＨ(２５mL)に取り込み、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの精製により、表題化合物(６２４mg)を泡状物として得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４７５(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.99(m, 6H), 1.48(s, 9H), 2.23-2.34(m, 1H), 2.39-2.48(m, 1H), 2.64-2.79(m, 2H), 2.86-2.99(m, 1H), 3.58(s, 8H), 3.57-3.84(m, 2H), 4.87(s, 1H), 5.19(s, 2H), 7.29-7.46(m, 5H)。
【０２５７】
【化５２】
2008525397.tif 000151
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−２−カルボン酸
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(５００mg)の乾燥メタノール(１０mL)溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド(ＴＨＦ中１．０Ｍ、２.２８mL)を添加し、懸濁液を１８時間、２０℃で撹拌した。反応物は現在溶液となった。溶媒を次いで減圧下除去し、溶離剤１０−７０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製した。蒸発後、生成物を白色泡状物(５１３mg)として単離し、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.95(m, 6H), 1.40(2x s, 9H), 2.30(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.95(t, 1H), 3.12(t, 1H,), 3.70(m, 1H), 4.48(d, 1H), 12.60(br. s, 1H)。
【０２５８】
ナトリウムシアノボロハイドライドの微量の不純物が1H n.m.r. 0.45(q(JBH), 3H)で存在した。
【０２５９】
【化５３】
2008525397.tif 000152
４−{[(２Ｒ)−４−シクロブチルピペラジン−２−イル]カルボニル}−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４３９.９４(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.65(2H, m), 1.8(2H, m), 2.0(2H, m), 2.25(1H, m), 2.8-3.5(10H, m), 3.7(4H, m), 4.5(1H, m), 7.55(2H, d), 7.7(2H, d), 9.0(1H, s)。
【０２６０】
４−{[(２Ｒ)−４−シクロブチルピペラジン−２−イル]カルボニル}−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−１−カルボキサミドの製造に使用したｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−シクロブチル−２−{[４−({[４(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレートは、下記方法で製造した。
【０２６１】
【化５４】
2008525397.tif 000153
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−シクロブチル−２−{[４−({[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−シクロブチル−２−(ピペラジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(３５０mg)をジクロロメタン(１５ml)中、室温で撹拌した。トリエチルアミン(０.１４ml)、続いて４−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(０.１４ml)を添加し、溶液を一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を０−７.５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のためにシリカに吸着させた。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−シクロブチル−２−{[４−({[４−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレートを白色ガラスとして得た(３７０mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)５３９.９６(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.2-2.0(15H, m), 2.5-3.7(15H, m), 4.05(1H, m), 7.55(2H, d), 7.65(2H, d), 8.95(1H, s)。
【０２６２】
上記方法で使用したｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−シクロブチル−２−(ピペラジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレートを下記に詳述する通り製造した。
【０２６３】
【化５５】
2008525397.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−シクロブチル−２−(ピペラジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート
１０％パラジウム炭素(９００mg)をｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(４−ベンジルピペラジン−１−イル)カルボニル]−４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート(５.１２ｇ)および水(１０ml)に添加した。アルゴン雰囲気下、エタノール(２５０ml)を添加し、混合物を室温で水素充填バルーン下撹拌した。４時間後触媒を濾過により除去し、小量の不燃性溶媒(ジクロロメタン)で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、１回トルエンと共沸し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−シクロブチル−２−(ピペラジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレートをオフホワイト色泡状物として得た(４.０８ｇ)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３５３.０５(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.2-1.9(15H, m), 2.1-3.7(15H, m), 4.8(1H, m)。
【０２６４】
【化５６】
2008525397.tif 000155
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(４−ベンジルピペラジン−１−イル)カルボニル]−４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(４−ベンジルピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレート(４.５ｇ)をテトラヒドロフラン(３００ml)に溶解し、室温で撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン(５.９５ml)、続いてシクロブタノン(３.２５ｇ)および硫酸マグネシウム(３００mg)を添加した。４５分後、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(９.７８ｇ)を添加し、撹拌を一晩続けた。無機残基を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(４−ベンジルピペラジン−１−イル)カルボニル]−４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレートを無色ゴムとして得た(５.１２ｇ)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４４３.０４(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.2-1.8(15H, m), 2.0-4.0(18H, m), 7.3(5H, m)。
【０２６５】
【化５７】
2008525397.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(４−ベンジルピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレート
１−ベンジルピペラジン(２.７ml)および(２Ｒ)−１−ＢＯＣ−ピペラジン−２−カルボン酸(３.５７１ｇ)をＤＭＦ(１５０ml)に懸濁させ、０℃で撹拌した。トリエチルアミン(４.３３ml)、続いてＰｙＢＯＰ試薬(８.０８ｇ)を添加した。混合物を一晩で室温まで暖め、真空で約１／３の容量まで濃縮し、塩水(７５ml)および酢酸エチル(２×２００ml)に分配した。合わせた有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム(７５ml)および塩水(７５ml)で処理し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空で高真空を使用して濃縮し、微量のＤＭＦを除去し、クロマトグラフィーで０−１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−[(４−ベンジルピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレートを白色ガラスとして得た(５.０１ｇ)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３８９.０５(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.4(9H, s), 2.2-4.0(17H, m), 7.3(5H, m)。
【０２６６】
上記方法で使用した１−ベンジルピペラジンは市販されており、Aldrich Chemical Company, Inc. から購入した。
【０２６７】
経路Ａ９の別法として、下記化合物を、下記に詳細に記載する通り製造した。
【０２６８】
【化５８】
2008525397.tif 000157
Ｎ−[３−(ベンジルオキシ)フェニル]−４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−イソプロピル−２−(ピペラジン−１−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.２ｇ、０.５９mmol)およびフェニル[３−(ベンジルオキシ)フェニル]カルバメート(０.１８９ｇ、０.５９mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、トリエチルアミン(９１uL、０.６５mmol)を添加し、反応物を６０℃で６時間加熱した。溶媒を次いで真空で除去し、残渣をＤＣＭ(３ml)に溶解し、ＴＦＡ(３ml)を添加し、室温でさらに９０分撹拌した。反応混合物を次いで減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭ／１Ｍ  ＮａＯＨに分配し、２回抽出し、合わせた有機物を相分離カートリッジを通し、蒸発乾固して、黄色ゴムを得た。これを次いでシリカゲルクロマトグラフィー(Isco CompanionＴＭ；１２ｇカラム；１０％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ)で精製し、淡黄色泡状物として生成物を得た(１５３mg、０.３３mmol、５６％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４６６.８３(Ｍ−Ｈ＋)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)1.04(t, 6H), 2.08-2.23(m, 2H), 2.66-2.93(m, 4H), 3.09(d, 2H), 3.48-3.64(m, 6H), 3.69-3.87(m, 3H), 5.06(s, 2H), 6.35(s, 1H), 6.69(d, 1H), 6.84(d, 1H), 7.14-7.21(m, 2H)および7.29-7.44(m, 5H)。
【０２６９】
上記経路Ａ９の別法で使用したフェニル[３−(ベンジルオキシ)フェニル]カルバメートを下記に詳述する通り製造した。
【０２７０】
【化５９】
2008525397.tif 000158
フェニル[３−(ベンジルオキシ)フェニル]カルバメート
撹拌している３−ベンジルオキシアニリン(０.９９９ｇ、５.０１mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ピリジン(１.２２ml、１５.０３mmol)およびフェニルクロロホルメート(０.６８ml、５.５１mmol)を滴下した(発熱反応！)。反応物を次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いでＤＣＭおよび１Ｍ  ＨＣｌに分配し、２回抽出し、合わせた有機物を相分離カートリッジを通し、濾液を蒸発乾固して、オレンジ色固体を得た。これを次いで１０％酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、生成物、フェニル[３−(ベンジルオキシ)フェニル]カルバメートを、ベージュ色固体として得た(１.２０９ｇ、３.７８mmol、７５％収率)。
【０２７１】
加えて、下記実施例２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３１６、３１７、３１８および３１９を３００に準じた方法で、下記フェニルカルバメートから、ジクロロメタン、ピリジン、フェニルクロロホルメートおよび対応するアミンを使用して製造した。クロマトグラフィー、反応混合物からの沈殿の濾過、または、後処理後の粗生成物からのトリチュレーション(１：９  ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)により精製した。
【０２７２】
【化６０】
2008525397.tif 000159
フェニル(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル)カルバメート
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)6.62(s, 1H), 7.17-7.32(m, 4H), 7.41-7.54(m, 4H), 7.78(d, J=11.3 Hz, 2H), 8.42(s, 1H), 10.80(s, 1H)。
【０２７３】
【化６１】
2008525397.tif 000160
フェニル[４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾル−２−イル]カルバメート
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.26-7.35(m, 3H), 7.45(t, 2H), 8.00(s, 1H), 12.71(s, 1H)。
【０２７４】
【化６２】
2008525397.tif 000161
フェニル[５−(トリフルオロメチル)−１,３,４−チアジアゾル−２−イル]カルバメート
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.30-7.38(m, 3H), 7.48(t, 2H), 12.51(br. s, 1H)。
【０２７５】
【化６３】
2008525397.tif 000162
フェニル[４−シアノ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.24-7.35(m, 3H), 7.46(t, 2H), 7.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10-8.17(m, 2H), 11.10(s, 1H)。
【０２７６】
【化６４】
2008525397.tif 000163
フェニル[３−(ジフルオロメチル)フェニル]カルバメート
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.02(t, 1H), 7.21-7.32(m, 4H), 7.40-7.53(m, 3H), 7.61-7.68(m, 1H), 7.79(s, 1H), 10.44(s, 1H)。
【０２７７】
【化６５】
2008525397.tif 000164
フェニル(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)カルバメート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２９８(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.27-7.36(m, 3H), 7.48(t, 2H), 7.51-7.57(m, 3H), 7.90-7.96(m, 2H), 12.21-13.13(m, 1H)。
【０２７８】
【化６６】
2008525397.tif 000165
フェニル(４−フェニル−１,３−チアゾル−２−イル)カルバメート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２９７(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.25-7.37(m, 4H), 7.41-7.50(m, 4H), 7.66(s, 1H), 7.91(d, 2H), 12.42(s, 1H)。
【０２７９】
【化６７】
2008525397.tif 000166
フェニル[５−クロロ−４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾル−２−イル]カルバメート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３２１／３２３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.28-7.39(m, 3H), 7.45-7.55(m, 2H), 13.01(br. s, 1H)。
【０２８０】
【化６８】
2008525397.tif 000167
フェニル５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ[ｄ][１,３]チアゾル−２−イルカルバメート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２６１(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.36-2.48(m, 2H), 2.68-2.78(m, 2H), 2.83-2.91(m, 2H), 7.27-7.38(m, 3H), 7.50(t, 2H), 11.55-12.58(m, 1H)。
【０２８１】
【化６９】
2008525397.tif 000168
フェニル(５−クロロ−１,３−ベンズオキサゾル−２−イル)カルバメート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２８９(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.31-7.41(m, 4H), 7.53(t, 2H), 7.72(d, 2H), 12.76(s, 1H)。
【０２８２】
【化７０】
2008525397.tif 000169
フェニル１,３−ベンゾチアゾル−２−イルカルバメート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２７１(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.26-7.36(m, 4H), 7.41-7.52(m, 3H), 7.74(d, 1H), 7.98(d, 1H), 13.01(s, 1H)。
【０２８３】
【化７１】
2008525397.tif 000170
フェニル(３−フェニルイソキサゾル−５−イル)カルバメート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２８１(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２８４】
【化７２】
2008525397.tif 000171
フェニル(３−イソプロピルイソキサゾル−５−イル)カルバメート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２４７(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２８５】
【化７３】
2008525397.tif 000172
フェニル(３−イソプロピル−１,２,４−チアジアゾル−５−イル)カルバメート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２６４(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２８６】
【化７４】
2008525397.tif 000173
フェニル(５−クロロ−４−メチル−１,３−チアゾル−２−イル)カルバメート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２６９／２７１(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.22(s, 3H), 7.28(d, 2H), 7.32(t, 1H), 7.45(t, 2H), 12.41(br. s, 1H)。
【０２８７】
上記方法で使用した(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸は市販されており、Arch Chemical Corporation, New Jersey, USAから購入した。
【０２８８】
経路Ｂ１
【化７５】
2008525397.tif 000174
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルキシミドアミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−メチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボチオアミド(０.５３ｇ)を飽和アンモニアのＴＨＦ(１ml)溶液およびジクロロメタン(２０ml)の混合物に溶解した。反応混合物を−３０℃にアルゴン雰囲気下冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸銀(０.３４ｇ)を添加した。反応混合物を室温に暖め、次いでメタノール(４ml)を添加した。可溶性物質を分離し、真空で濃縮した。粗生成物を９５％水／アセトニトリル／０.１％ＴＦＡから５０％水／アセトニトリル／０.１％ＴＦＡを使用する勾配を使用する逆相ＨＰＬＣに付した。合わせた生成物フラクションを真空で濃縮し、次いでジクロロメタン(５０ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)に分配した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た(２０９.１mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３８５.３０、３８７.２７(Ｍ＋Ｈ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)３８３.３１、３８５.２９(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.83(1H, m), 1.40-1.66(4H, m), 1.72-1.86(2H, m), 2.10-2.18(5H, m), 2.27-2.39(4H, m), 2.63(1H, d), 2.76(1H, d), 3.44(4H, t), 7.46(2H, t), 7.84(1H, s), 8.76(1H, s)。
【０２８９】
経路Ｃ１
【化７６】
2008525397.tif 000175
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｒ)−１−エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド(０.３０ｇ)、ブロモエタン(０.１２ml)および炭酸カリウム(０.５６ｇ)をアセトン(７０ml)中、１８時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(１００ml)および水(１００ml)に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカゲル上で真空濃縮した(５ｇ)。得られた粉末を１００％ジクロロメタンから２０％メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(５０ｇ)に付し、表題化合物を得た(２４.９mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３９９.２６、４０１.２０(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.88(1H, m), 1.00(3H, t), 1.45(1H, m), 1.60-1.70(3H, m), 1.77(1H, m), 1.89(1H, m), 2.11-2.19(2H, m), 2.28-2.39(6H, m), 2.78(1H, d), 2.87(1H, d), 3.44(4H, t), 7.44-7.48(2H, m), 7.84(1H, s), 8.76(1H, s)。
【０２９０】
下記化合物は、同様の方法で製造した。
【０２９１】
【化７７】
2008525397.tif 000176
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｓ)−４−エチルモルホリン−２−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４０１.２４、４０３.１９(Ｍ＋Ｈ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)３９９.２４、４０１.２５(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.00(3H, t), 1.70(1H, m), 1.94(1H, m), 2.27-2.48(8H, m), 2.67(1H, m), 2.79(1H, m), 3.37-3.51(5H, m), 3.59(1H, m), 3.75(1H, m), 7.43-7.48(2H, m), 7.84(1H, m), 8.75(1H, s)。
【０２９２】
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｓ)−４−エチルモルホリン−２−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミドの製造で使用したＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド(ビスＴＦＡ塩)は下記方法を使用して製造した。
【０２９３】
【化７８】
2008525397.tif 000177
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド(ビスＴＦＡ塩)
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(２０ml、１：１)をｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]−カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]モルホリン−４−カルボキシレート(２.１０ｇ)にアルゴン下添加し、１時間撹拌した。溶媒を次いで回転蒸発(rotavapor)で除去し、トルエンと共沸し(２×２０ml)、２４時間高真空下で乾燥させて、表題化合物(２.６７ｇ)を褐色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３７１、３７３(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０２９４】
【化７９】
2008525397.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]−モルホリン−４−カルボキシレート
Dess-Martin periodinane(８.６０ｇ)をｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボキシレート(４.００ｇ)の乾燥ＤＣＭ溶液に０℃で添加した。反応物をＲＴに暖め、さらに２時間撹拌した。水性チオ硫酸ナトリウム(１０％ｗ／ｖ、５０ml)を添加し、ＤＣＭ層を除去し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗アルデヒドを得た。残渣を次いで乾燥ジクロロメタン(１００ml)に溶解し、続いてＮ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミドヒドロクロライド(５.７２ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.１７mL)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(９.７６ｇ)を添加し、反応物をアルゴン下１８時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ(５０mL)を添加し、続いて激しく撹拌し、ジクロロメタン層を抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(非希釈ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物(２.１０ｇ)を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４７１、４７３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.45(9H, s)2.37(1H, dd), 2.56(6H, m), 2.92(1H, m), 3.53(6H, m), 3.90(3H, m), 6.37(1H, s), 7.20(1H, dd), 7.32(1H, d), 7.59(1H, d)。
【０２９５】
上記方法で使用したｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−カルボキシレートは下記引用文献に詳述の通り製造した；Heterocycles 35;1;1993;105-109。
【０２９６】
下記化合物は、同様の方法で製造した。
【０２９７】
【化８０】
2008525397.tif 000179
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピロリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３８５.２９、３８７.２７(Ｍ＋Ｈ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)３８３.３６、３８５.３１(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.13(3H, t), 1.52(1H, m), 1.97(1H, m), 2.27-2.45(7H, m), 2.82(2H, s), 2.90(1H, s), 3.03(1H, s), 3.44(4H, t), 7.47(2H, m), 7.85(1H, s), 8.79(1H, s)。
【０２９８】
経路Ｃ１で使用したＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピロリジン−３−イルメチル)ピペラジン−１−カルボキサミドは、下記方法を使用して製造した。
【０２９９】
【化８１】
2008525397.tif 000180
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピロリジン−３−イルメチル)ピペラジン−１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピロリジン−１−カルボキシレート(４４０mg)をトリフルオロ酢酸(５ml)およびジクロロメタン(１０ml)の混合物中、１時間、室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(３５０mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３５７.２５、３５９.２４(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０３００】
【化８２】
2008525397.tif 000181
ｔｅｒｔ−ブチル３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキシレート(２８１mg)およびDess-Martin periodinane(６５２mg)を、ジクロロメタン(１０ml)中、１時間、室温で撹拌した。１Ｎ  水性水酸化ナトリウム(５０ml)を添加し、混合物を１時間撹拌した。ジクロロメタン層を分離した。ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートのこの溶液を、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(３６９mg)のジクロロメタン(２０ml)溶液に添加した。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(７１３mg)を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌し続けた。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(５００ml)を添加し、ジクロロメタン層を分離し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た(４４４mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４７９.２１、４８１.１６(Ｍ＋Ｎａ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)３５７.２９、３５９.２５(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.40(10H, s), 1.52(1H, m), 1.91(1H, m), 2.29-2.45(6H, m), 2.90(1H, q), 3.19(1H, t), 3.39(1H, dd), 3.45(4H, t), 7.46(2H, m), 7.84(1H, s), 8.77(1H, s)。
【０３０１】
上記方法で使用したｔｅｒｔ−ブチル３−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボキシレートは市販されており、Arch Chemical Corporation, New Jersey, USAから購入した。
【０３０２】
経路Ｃ１の変法として、下記実施例化合物を下記の通り製造した。
【０３０３】
【化８３】
2008525397.tif 000182
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−({(３Ｓ)−１−[２−(メチルスルホニル)エチル]ピペリジン−３−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド(０.１５ｇ；０.３３ｍmol)のアセトニトリル(１０ml)溶液を、メチルビニルスルホン(０.０８ｇ；０.７５ｍmol)に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで水および酢酸エチルに分配した。乾燥させた有機層を蒸発させ、残渣を２５−７５％アセトニトリルの水溶液の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。関連フラクションの蒸発後、純粋生成物を酢酸エチル(０.５ml)に溶解し、ＨＣｌのジオキサン溶液(０.５ml)を添加した。室温で１５分静置後、溶媒を除去して、塩酸塩(０.０４５ｇ；２７％)を得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４７７(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.05-1.2(1H, m);1.7-1.8(2H, m);2.3.2.4(2H, m);2.6-2.75(4H, m);2.75-2.85(2H, m);3.1(3H, s);3.05-3.2(4H, m);3.4-3.5(4H, m);3.6-3.8(4H, m);6.6(1H, d);6.77(1H, s);7.13(1H, d);7.4(1H, q)。
【０３０４】
経路Ｃ１のさらなる別法として、下記実施例化合物を下記の通り製造した。
【０３０５】
【化８４】
2008525397.tif 000183
１−{[(３Ｒ)−１−ベンジルピペリジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−４−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−４−カルボキサミドジヒドロクロライド(８００mg)のジクロロメタン(２５mL)中の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(０.９４mL)をアルゴン下添加した。混合物を室温で５分撹拌し、その後ベンズアルデヒド(０.２２mL)およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(５７３mg)を添加した。反応混合物を室温でアルゴン下４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いでジクロロメタンおよび水に分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(５５０mg、６６％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４６１(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.86-1.01(1H, m), 1.58-1.88(4H, m), 1.91-2.11(2H, m), 2.12-2.24(2H, m), 2.33(2H, quintet), 2.42(2H, quintet), 2.85(1H, d), 3.01(1H, d), 3.37-3.48(4H, m), 3.52(1H, d), 3.70(1H, d), 6.82(1H, s), 7.23-7.38(7H, m), 7.63(1H, d)。
【０３０６】
下記化合物を類似の方法で製造した。
【０３０７】
【化８５】
2008525397.tif 000184
４−[(１−ベンジルピロリジン−３−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４４７.２６、４４９.２４(Ｍ＋Ｈ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４４５.２６、４４７.２７(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.25(6H, s), 1.49(1H, s), 1.95(1H, s), 2.26-2.43(7H, m), 3.15(1H, s), 3.42(4H, t), 3.61(1H, s), 3.81(1H, s), 7.30-7.38(5H, m), 7.46(2H, m), 7.83(1H, d), 8.77(1H, s)。
【０３０８】
【化８６】
2008525397.tif 000185
４−(１−ベンジルピロリジン−３−イル)−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４３３.３２、４３５.３０(Ｍ＋Ｈ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４３１.３１、４３３.３２(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.71(1H, s), 1.92(1H, s), 2.34-2.47(5H, m), 3.30(4H, s), 3.42(4H, t), 3.63(2H, s)7.28(1H, m), 7.33(4H, m), 7.46(2H, m), 7.83(1H, d), 8.76(1H, s)。
【０３０９】
【化８７】
2008525397.tif 000186
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(１−エチルピロリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ピロリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド(９５.０mg、０.２９mmols)およびアセトアルデヒド(０.０１６ml、０.２９mmols)を室温でジクロロメタン(５ml)中、約１５分撹拌した。この混合物にトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(１５４mg、０.７３mmols)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(５ml)を添加し、混合物を１時間撹拌し、付いてヒドロマトリックスカラムに注ぎ、生成物をジクロロメタン(１００ml)で溶出した。粗生成物を１００％ジクロロメタンから２０％メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(２０ｇ)に付し、不純生成物を得た。これをＤＭＳＯ／アセトニトリル／水７：３：１(２ml)の混合物に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣに付して、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。これをジクロロメタン(５０ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ml)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(２３.５mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３７１.３０、３７３.２８(Ｍ＋Ｈ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)３６９.３１、３７１.３０(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.01(3H, t), 1.63(1H, m), 1.85(1H, m), 2.29-2.46(8H, m), 2.56(1H, q), 2.69(1H, t), 2.81(1H, m), 3.43(4H, t), 7.46(2H, m), 7.84(1H, s), 8.75(1H, s)。
【０３１０】
この製造に使用したＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ピロリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミドは下記の通り製造した。
【０３１１】
【化８８】
2008525397.tif 000187
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−ピロリジン−３−イルピペラジン−１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート(６９０mg、１.６mmol)をジクロロメタン(５０ml)に室温で溶解した。トリフルオロ酢酸(３ml)を添加し、混合物を２時間撹拌し続け、次いで真空で濃縮した。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.40(9H, s), 1.70(1H, m), 2.04(1H, m), 2.38(2H, m), 2.47(2H, m), 2.80(1H, m), 2.98(1H, q), 3.17(1H, m), 3.39(1H, m), 3.44(4H, t), 3.52(1H, m), 7.46(2H, m), 7.84(1H, s), 8.78(1H, s)。
【０３１２】
【化８９】
2008525397.tif 000188
ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(０.５４８ｇ、２mmols)および１−Ｎ−ＢＯＣ−３−ピロリジノン(３７０mg、２mmols)を室温でジクロロメタン(２０ml)中、約１５分撹拌した。この混合物に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(１.０６ｇ、５mmols)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(５ml)を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いでヒドロマトリックスカラムに注ぎ、生成物をジクロロメタン(１００ml)で溶出した。粗生成物を１００％ジクロロメタンから１０％メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(５０ｇ)に付し、表題化合物を白色固体として得た(７８０mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４４１.２５、４４３.２４(Ｍ−Ｈ−)。
【０３１３】
上記方法で使用した１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ピロリジノンは市販されており、Aldrich Chemical Company, Inc. から購入した。
【０３１４】
【化９０】
2008525397.tif 000189
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[１−(４−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルシクロヘキシル)ピロリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)５３２.９１(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.34-1.49(m, 3H), 1.86-2.02(m, 4H), 2.11-2.60(m, 14H), 2.68-2.75(m, 1H), 3.40(t, 4H), 6.30(s, 1H), 7.11-7.14(m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.63(t, 1H)および8.46(d, 1H)。
【０３１５】
出発物質、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピロリジン−３−イルメチル)ピペラジン−１−カルボキサミドは、下記の通り製造した。
【０３１６】
【化９１】
2008525397.tif 000190
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピロリジン−３−イルメチル)ピペラジン−１−カルボキサミド
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピロリジン−１−カルボキシレート(３.３９ｇ、７.１９mmol)のＴＨＦ(６０ml)溶液に、ＴＨＦ中ボランの１Ｍ溶液(２１.６ml、２１.６mmol)を添加し、反応物を還流で４時間加熱した。冷却した反応混合物を次いでメタノールの添加により注意深くクエンチし、次いで溶媒を真空で除去して、白色固体を得た。これに、次いでメタノール中飽和ＨＣｌ(１５０ml)を添加し、１時間加熱還流した。反応混合物を次いで蒸発乾固し、２Ｍ  ＮａＯＨおよびＤＣＭに分配し、２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、無色油状物を得た。これを次いでIscoTM Companion(４０ｇカラム：２０％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ)で精製して、生成物Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピロリジン−３−イルメチル)ピペラジン−１−カルボキサミドを白色泡状物として得た(４４４mg、１.２４mmol、１７％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３５７.２１(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０３１７】
【化９２】
2008525397.tif 000191
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピロリジン−３−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピロリジン−１−カルボキシレート(３.４８５ｇ、７.３９mmol)のＤＣＭ(３０ml)溶液に、ＴＦＡ(３０ml)を添加した。反応物を環境温度で１時間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去し、残渣をＤＣＭおよび２Ｍ  ＮａＯＨに分配し、２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発乾固して、生成物、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピロリジン−３−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキサミドを、淡黄色泡状物として得た(２.７４５ｇ、７.３９mmol、１００％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３７２.０２(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０３１８】
【化９３】
2008525397.tif 000192
ｔｅｒｔ−ブチル３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピロリジン−１−カルボキシレート
撹拌しているＮ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(２.００ｇ、７.３０mmol)のＤＭＦ(１５０ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(３.８ml、２１.９mmol)、３−カルボキシ−Ｎ−ｂｏｃ−プロリン(Arch Corporation)(１.７２７ｇ、８.０２mmol)およびＨＡＴＵ(３.０５１ｇ、８.０２mmol)を添加し、反応物を環境温度で一晩撹拌した(好都合)。溶媒を次いで減圧下除去した。得られたガムを次いでＥｔＯＡｃおよび水に分配し、抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発乾固した。得られた泡状物を次いでIscoTM Companion(４０ｇカラム：ＥｔＯＡｃ)で精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピロリジン−１−カルボキシレートを淡黄色泡状物として得た(３.３９６ｇ、７.２０ｍmol、９９％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４６９.３０(Ｍ−Ｈ＋)。
【０３１９】
【化９４】
2008525397.tif 000193
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｒ)−１−(２−ピペリジン−４−イルエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
ベンジル４−(２−{(３Ｒ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−イル}エチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(８０５mg)にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(５ml)を添加した。溶媒除去後、１−メチル−２−ピロリジノン(５ml)および臭化亜鉛(２０mg)を添加し、混合物をアルゴンでパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ(１００mg)を添加し、水素下６０時間撹拌した。触媒をセライトを通して濾取し、新鮮な触媒および臭化亜鉛を添加し、撹拌をさらに４８時間、水素下で続けた。濾過後、混合物をＳＣＸ２  ５０ｇカラムで、連続的にイソヘキサン、酢酸エチル、５０％酢酸エチル／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨおよび最後に１０％アンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出して精製し、表題化合物を得た(２０５mg、３４％)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.88(1H, m), 1.02(3H, m), 1.33(2H, m), 1.45(1H, m), 1.61(4H, m), 1.75(1H, m), 1.85(1H, m), 2.28(8H, m), 2.68(1H, m), 2.77(1H, m), 2.91(2H, m), 3.45(8H, m), 7.45(2H, m), 7.84(1H, m), 8.76(1H, m)。
【０３２０】
上記方法で使用したベンジル４−(２−{(３Ｒ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−イル}エチル)ピペリジン−１−カルボキシレートを下記の通り製造した。
【０３２１】
【化９５】
2008525397.tif 000194
ベンジル４−(２−{(３Ｒ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−イル}エチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)６１３.９２(Ｍ−Ｈ−)、Ｍ／ｚ(＋)６１６.２０(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.87(2H, m), 1.02(2H, m), 1.35(2H, m), 1.45(2H, m), 1.66(4H, m), 1.85(2H, m), 2.14(2H, m), 2.30(6H, m), 2.75(4H, m), 3.43(4H, m), 3.97(2H, m), 5.06(2H, s), 7.35(5H, m), 7.46(2H, m), 7.84(1H, m), 8.77(1H, s)。
【０３２２】
各場合経路Ｃ１を介した化合物の製造に使用したＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミドは下記の方法で製造した。
【０３２３】
【化９６】
2008525397.tif 000195
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート(１ｇ)、トリフルオロ酢酸(１０ml)およびジクロロメタン(２０ml)を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、暗褐色油状物を得た。水(２０ml)をこれに添加して、乳状溶液を得て、これを次いで固体ＮａＨＣＯ３の添加により〜ｐＨ６に塩基性化した。これは乳状溶液のままであり、水(〜５０ml)で希釈して、その後酢酸エチル(３×７５ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し(〜１００ml)、分離し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、その後溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た(５３１mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３７１.３１、３７３.３０(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.75(1H, m), 1.08-1.24(1H, m), 1.53-2.10(6H, m), 2.30-2.40(4H, dq), 2.81-3.40(8H, m), 7.45(2H, m), 7.83(1H, s), 8.81(1H, s)。
【０３２４】
【化９７】
2008525397.tif 000196
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(２.１５３ｇ)をDess Martin Periodinane(４.６７ｇ)に添加し、室温でジクロロメタン(５０ml)中、９０分撹拌した。２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物減圧下濾過し、その後濾液をジクロロメタンを使用して分離し、有機層を乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。これを室温で撹拌し、その後濾過して、乾燥剤を除去した。溶媒を真空下除去し、アルデヒド生成物が乳状液体として残った。Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(１.９９ｇ)を粗アルデヒド(２.７４ｇ)に添加し、続いてトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(５.３０ｇ)およびジクロロメタン(５０ml)を添加し、室温で１８時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(５００ml)を添加し、ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(３.０５ｇ)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.10(1H, m), 1.31(1H, d), 1.40(9H, q), 1.60(2H, m), 1.74(1H, d), 2.13(2H, m), 2.31(2H, q), 2.39(2H, d), 2.78(1H, m), 3.44(4H, d), 3.76(1H, d), 3.93(1H, d), 7.46(2H, s), 8.76(2H, s)。
【０３２５】
上記方法で使用したｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートは市販されており、Arch Chemical Corporation, New Jersey, USAから購入した。
【０３２６】
【化９８】
2008525397.tif 000197
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
３,４−ジクロロフェニルイソシアネート(３.４３ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(３.４０ｇ)を１８時間クロロホルム(２０ml)中、室温で撹拌した。トリスアミン樹脂(１ｇ)を添加し、混合物を３時間撹拌し、次いで濾取した。トリフルオロ酢酸(１０ml)を濾液に添加し、この混合物を２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(１００ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た(５.４７ｇ)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.71(4H, t), 3.38(4H, t), 7.46(2H, t), 7.84(1H, d), 8.70(1H, s)。
【０３２７】
経路Ｃ１のさらなる別法として、下記実施例化合物を下記の通り製造した。
【０３２８】
【化９９】
2008525397.tif 000198
Ｎ−フェニル−４−[[(３Ｒ)−１−(３−フェニルプロピル)−３−ピペリジル]メチル]ピペラジン−１−カルボキサミド
３−フェニルプロパンａｌ(０.７５mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液に、Ｎ−フェニル−４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド(１５１mg、０.５０mmol)および反応混合物を室温で３０分撹拌した。チタニウムテトライソプロポキシド(７１０mg、２.５０mmol)およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(３１７mg、１.００mmol)を次いで添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物を次いで水で洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥させた。シリカを添加し、溶媒を減圧下除去し、次いでシリカisoluteカラムに載せた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(１％−１０％メタノール：ジクロロメタン)により、所望の生成物をゴムとして得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４２１(Ｍ＋Ｈ)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.90(1H, m), 1.73(4H, m), 1.91(4H, m), 2.04(2H, m), 2.16(2H, m), 2.32(2H, m), 2.50(2H, m), 2.63(2H, m), 3.11(2H, m), 3.46(4H, m), 6.89(1H, m), 7.00(1H, m), 7.22(7H, m), 7.37(2H, m)。
【０３２９】
経路Ｃ１で使用したＮ−フェニル−４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミドは、下記方法を使用して製造した。
【０３３０】
【化１００】
2008525397.tif 000199
Ｎ−フェニル−４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−{[４−(アニリノカルボニル)ピペラジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート(４.０ｇ)をジクロロメタン(２０ml)およびＴＦＡ(２０ml)混合物に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、続いて塩酸溶液(１Ｎ、２０ml)に注いだ。水性層を炭酸カリウムを使用して塩基性化し、ジクロロメタン(３×１５ml)で抽出した。有機層を相分離カートリッジを使用して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色泡状物(２.０ｇ)として得、それをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３０３(Ｍ＋Ｈ)。
【０３３１】
【化１０１】
2008525397.tif 000200
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−{[４−(アニリノカルボニル)ピペラジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−(ピペラジン−１−イルメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(３.５ｇ)およびフェニルイソシアネート(１.６２ｇ)をトルエン(５０ml)中、室温で２０時間撹拌した。溶媒を次いで真空で濃縮し、白色固体を得た。固体をメタノールに溶解し、ＳＣＸ２カラムを通した。ＳＣＸ２カラムを、次いで５％アンモニアのメタノール溶液でフラッシュした。溶液を回収し、溶媒を減圧下除去した。得られた固体をＥｔＯＡｃおよびイソヘキサンから再結晶して、所望の生成物を白色固体として得た(４ｇ)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４０１(Ｍ−Ｈ)。
【０３３２】
【化１０２】
2008525397.tif 000201
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−(ピペラジン−１−イルメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
三首フラスコ中、ベンジル４−{[(３Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート(５.０ｇ、１２.４mmol)を、メタノール(５０ml)に溶解した。空気を減圧下除去し、アルゴンで置換して、その後１０％Ｐｄ／Ｃ(１.２４ｇ)。１バルーンの水素を次いで添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。水素を排気し、アルゴンで置き換えた。触媒を次いで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色泡状物として得た(３.５ｇ)。化合物をさらに精製することなく使用した。
【０３３３】
ベンジル４−{[(３Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレートの製造の詳細は、経路Ａ３で既に記載している。
【０３３４】
【化１０３】
2008525397.tif 000202
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[((３Ｒ)−１−{[６−(２−メトキシエトキシ)ピリジン−３−イル]メチル}ピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩(４４２mg、１.００mmol)のジクロロメタン(４０ml)懸濁液に、６−(２−メトキシエトキシ)ニコチンアルデヒド(１９９mg、１.００mmol)を添加し、濁った混合物を室温で１０分撹拌した。ポリマー支持トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(５５５mg、１.５０mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水(２０ml)で洗浄し、有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(１０ｇ  Isoluteシリカカラム、溶出；ＣＨ２Ｃｌ２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[((３Ｒ)−１−{[６−(２−メトキシエトキシ)ピリジン−３−イル]メチル}ピペリジン−３−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキサミド(１４５mg、２７％)を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)５３５.９(Ｍ＋Ｈ)。
【０３３５】
経路Ｃ１で使用した６−(２−メトキシエトキシ)ニコチンアルデヒドは、下記方法を使用して製造した。
【０３３６】
【化１０４】
2008525397.tif 000203
６−(２−メトキシエトキシ)ニコチンアルデヒド
[６−(２−メトキシエトキシ)ピリジン−３−イル]メタノール(１.８３ｇ、１０.０mmol)をトルエン(５０ml)に溶解し、エアー・コンデンサー下で加熱還流した。粉砕したＭｎＯ２(４.０ｇ)を少しずつ２時間にわたり添加した。さらに２.５時間の加熱後、混合物の沸騰を止め、少し冷却し、次いでセライトを通して濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、淡黄色油状物を得て、それを高真空下で結晶化して粗生成物を得た(１.５０ｇ)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)１８２(Ｍ＋Ｈ)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)3.45(3H, s), 3.77(2H, t), 4.48(2H, t), 6.92(1H, d), 8.08(1H, dd), 8.63(1H, s), 9.96(1H, s)。
【０３３７】
【化１０５】
2008525397.tif 000204
[６−(２−メトキシエトキシ)ピリジン−３−イル]メタノール
６−(２−メトキシエトキシ)ニコチン酸(３.９４ｇ、２０.０mmol)を無水ＴＨＦ(８０ml)に溶解し、０℃に冷却し、アルゴン下撹拌し、その間ＴＨＦ中１Ｍ  ボラン溶液(８０ml)を１時間にわたり添加した。混合物を室温に暖め、４時間撹拌して、反応を終了させた。反応物を０℃に冷却し、メタノール(合計２０ml)を小量づつ注意深く添加することによりクエンチした。混合物を一晩撹拌して、クエンチを完了させ、次いで真空で濃縮乾固した。固体を酢酸エチル(１００ml)および飽和Ｎａ２ＣＯ３(５０ml)に分配し、分離し、次いで水性物を再び酢酸エチル(１００ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水(５０ml)で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)および真空で濃縮して、粗生成物を透明油状物として得た(２.８６ｇ)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)１８４(Ｍ＋Ｈ)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)3.46(3H,s), 3.76(2H, t), 4.49(2H, t), 4.63(2H, s);6.81(1H, d), 7.62(1H, dd), 8.11(1H, s)。
【０３３８】
【化１０６】
2008525397.tif 000205
６−(２−メトキシエトキシ)ニコチン酸
６−クロロニコチン酸(７.９１ｇ、５０.２mmol)を乾燥トルエン(１００ml)に懸濁させ、２−メトキシメタノール(４.８４ｇ、５.０ml)をアルゴン雰囲気下添加した。粉末水酸化ナトリウム(おおよそ１２ｇ、３００mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(１.５８ｇ、４.９mmol)を添加し、続いてさらにトルエン(１１０ml)を添加した。濃い白色懸濁液を次いで１２０℃で、アルゴン下、ゆっくり撹拌し、渦を巻かせながら６時間加熱した。混合物を室温に一晩冷却し、次いで加熱を１２０℃でさらに８時間再開した。冷却した混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(約１００ml)で処理し、水性物を分離した。さらなる１Ｍ  ＨＣｌを混合物が酸性になるまで添加し(約２４０ml)、次いで黄色沈殿が形成し、それを濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥させて、粗生成物酸を得た(９.９８ｇ)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)１９８(Ｍ−Ｈ)１９６。
1H NMR(400.132 MHz, d6-DMSO)3.69(2H, m), 4.47(2H, m), 6.92(1H, d), 8.14(1H, q), 8.72(1H, s), 13.0(1H, br)。
【０３３９】
６−クロロニコチン酸は市販されており、Lancaster Synthesis Ltd., UKから購入した。
【０３４０】
下記化合物も市販の６−クロロニコチン酸から６−(２−メトキシエトキシ)ニコチンアルデヒドと同様の方法で製造した。
【０３４１】
【化１０７】
2008525397.tif 000206
６−エトキシニコチンアルデヒド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)１５２。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.43(3H, t), 4.47(2H, q), 6.82(1H, d), 8.06(1H, d), 8.62(1H, d), 9.95(1H, s)。
【０３４２】
【化１０８】
2008525397.tif 000207
６−イソプロポキシニコチンアルデヒド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)１６６。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.38(6H, d), 5.44(1H, septet), 6.76(1H, d), 8.03(1H, dd), 8.60(1H, d), 9.93(1H, s)。
【０３４３】
上記方法のさらなる別法として、下記化合物を、下記に詳細に記載する通り製造した
【０３４４】
【化１０９】
2008525397.tif 000208
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｓ)−１−(２−フェノキシエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｓ)−１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド(２５０mg、０.６２mmols)およびフェノール(５８.３５mg、０.６２mmols)を室温でアルゴン雰囲気下撹拌し、その後Ｐ(Ｂｕ)３(０.３０ml、１.２４ｍmolｓ)および１,１−アゾジカルボニルジピペリジン(３１２mg、１.２４mmols)を添加した。この反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下一晩撹拌した。反応混合物を塩水を使用して洗浄し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、次いでシリカゲル(１ｇ)上で真空濃縮した。得られた固体を１００％ジクロロメタンから２０％メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(２０ｇ)に付し、表題化合物を得た(６５.４mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４９１.２１、４９３.１４(Ｍ＋Ｈ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４８９.２２、４９１.２１(Ｍ−Ｈ−)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.90(1H, m), 1.45(1H, q), 1.59(2H, m), 1.75(2H, s), 2.00(1H, m), 2.11(2H, m), 2.31(4H, m), 2.66(2H, m), 2.87(2H, m), 3.40(4H, m), 4.04(2H, m), 6.92(3H, m), 7.28(2H, m), 7.42(2H, dd), 7.80(1H, s), 8.72(1H, s)。
【０３４５】
【化１１０】
2008525397.tif 000209
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−({(３Ｒ)−１−[２−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾル−１−イル)エチル]ピペリジン−３−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキサミド
４−{[(３Ｒ)−１−(２−アジドエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(１００mg、０.２３mmol)を１,４−ジオキサン(４ml)に溶解した。ビシクロ(２.２.１)ヘプタ−２,５−ジエン(０.５ml)を添加し、混合物をマイクロ波中、１８０℃で２０分加熱した。反応混合物をbond elutカラム(ＳｉＯ２、２０ｇ)に載せ、生成物をジクロロメタンから２０％メタノール性アンモニア／ジクロロメタンの勾配で溶出し、表題化合物を白色固体として得た(８０.１mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４６６.２５、４６８.１５(Ｍ＋Ｈ＋)
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４６４.２３、４６６.２１(Ｍ−Ｈ−)
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.90(1H, m), 1.41(1H, m), 1.55-1.81(4H, m), 2.02(1H, t), 2.03-2.18(2H, m), 2.26-2.37(4H, m), 2.67-2.78(4H, m), 3.43(4H, t), 4.48(2H, t), 7.46(2H, m), 7.70(1H, d), 7.84(1H, m), 8.10(1H, d), 8.75(1H, s)。
【０３４６】
上記方法で使用した４−{[(３Ｒ)−１−(２−アジドエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミドは下記の通り製造した。
【０３４７】
【化１１１】
2008525397.tif 000210
４−{[(３Ｒ)−１−(２−アジドエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
メタンスルホニルクロライド(０.４ml)をＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｓ)−１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド(１.８５ｇ、４.４５mmol)のトリエチルアミン(０.７５ml、５.３mmol)およびジクロロメタン(５０ml)中の溶液に０℃でアルゴン雰囲気下添加した。反応混合物をその温度で１時間撹拌し、次いで水(１００ml)を添加した。有機層を分離し、炭酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。この物質を次いで無水ＤＭＦ(１０ml)に溶解した。ナトリウムアジド(４３５mg、６.７mmol)を添加し、反応混合物を一晩、６０℃で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル(１５０ml)および水(１５０ml)に分配した。有機層を分離し、炭酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカゲル(３ｇ)上で真空濃縮した。得られた粉末をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、２０ｇ)に付し、生成物をジクロロメタンから１０％メタノール性アンモニア／ジクロロメタンの勾配で溶出して、表題化合物を白色固体として得た(１０５mg)
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４４０.１９、４４２.１１(Ｍ＋Ｈ＋)
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４３８.２１、４４０.１３(Ｍ−Ｈ−)
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.92(1H, m), 1.45(1H, m), 1.58-1.76(4H, m), 2.00(1H, t), 2.12-2.22(2H, m), 2.28-2.40(4H, m), 2.76(1H, d), 2.86(1H, d), 3.27-3.43(4H, m), 3.44(4H, t), 7.46(2H, m), 7.84(1H, m), 8.75(1H, s)。
【０３４８】
経路Ｃ１で使用したＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｓ)−１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミドは、下記方法を使用して製造した。
【０３４９】
【化１１２】
2008525397.tif 000211
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｓ)−１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(３Ｒ)]−ピペリジン−３−イルメチルピペラジン−１−カルボキサミド(１.４８ｇ、４mmols)およびグリコールアルデヒド(３００mg、５mmols)を室温でジクロロメタン(１００ml)中、約１５分撹拌した。この混合物にトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(２.６５ｇ、１２.５mmols)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで重炭酸ナトリウム溶液を使用して洗浄し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、次いでシリカゲル(１ｇ)上で真空濃縮した。得られた固体を１００％ジクロロメタンから２０％メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(５０ｇ)に付し、表題化合物を白色固体として得た(４４０mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４１５.２３、４１７.１３(Ｍ＋Ｈ＋)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４１５.２０、４１３.３０(Ｍ−Ｈ−)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.90(1H, m), 1.45(1H, m), 1.58(1H, m), 1.67(1H, m), 1.78(1H, m), 1.91(1H, m), 2.13(2H, m), 2.39(5H, m), 3.30(5H, m), 3.46(5H, m), 4.28(1H, s), 7.43(2H, dd), 7.82(1H, s), 8.80(1H, s)。
【０３５０】
経路Ｃ１の変法として、下記実施例化合物を下記の通り製造した。
【０３５１】
【化１１３】
2008525397.tif 000212
４−{[(２Ｓ)−４−シクロブチルモルホリン−２−イル]メチル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
撹拌しているＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド(ビスＴＦＡ塩)(２００mg)のＴＨＦ(１０ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、ＭｇＳＯ４(１００mg)、シクロブチルケトン(４１uL)、Ｎ,Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン(０.３４mL)、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１５５mg)を添加し、反応物を１８時間撹拌した。溶媒を次いで減圧下除去し、酢酸エチル(４０ml)および飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)に溶解した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(５−２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)での精製により、表題化合物(９９mg)を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４２７、４２９(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.50-2.15(9H,m), 2.32(1H, dd), 2.55(5H, m), 2.80(2H, m), 3.50(4H, m), 3.75(2H, m), 3.93(1H, m), 6.32(1H, s), 7.21(1H, d), 7.30(1H, d), 7.62(1H, d)。
【０３５２】
下記実施例化合物は、対応するケトンから類似の方法で製造した。
【０３５３】
【化１１４】
2008525397.tif 000213
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｓ)−４−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル)モルホリン−２−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)５４７、５４９(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.60-2.60(17H, m), 2.90(2H, m), 3.50(4H, m), 3.65(2H, m), 3.78(1H, m), 3.92(1H, d), 6.48(1H, s), 7.20(1H, d), 7.30(2H, m), 7.37(2H, t), 7.55(2H, d), 7.59(1H, s)。
【０３５４】
他のジアステレオマーを同じ反応から単離した。
【化１１５】
2008525397.tif 000214
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｓ)−４−(ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル)モルホリン−２−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)５４７、５４９(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.55-2.62(17H, m), 2.90(2H, m), 3.50(5H, m), 3.72(2H, m), 3.95(1H, d), 6.35(1H, s), 7.20(1H, dd), 7.28(1H, m), 7.30(3H, m), 7.46(2H, d), 7.60(1H, s)。
【０３５５】
【化１１６】
2008525397.tif 000215
４−{[(２Ｓ)−４−(１−アセチルアゼチジン−３−イル)モルホリン−２−イル]メチル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−ピペラジン−１−カルボキサミド
ケトン成分としてｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート(日本特許公報、特開２００２−２５５９３２、２００２年９月１１日)を使用した標準還元的アミノ化条件により、不純ｔｅｒｔ−ブチル３−{(２Ｓ)−２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]モルホリン−４−イル}アゼチジン−１−カルボキシレートを得た(２５０mg、７０％純度)。ＴＦＡ／ＤＣＭ(１：３、３０mL)を、次いで粗物質に添加し、続いて１８時間撹拌した。溶媒を次いで減圧下蒸発させた。反応を次いで１Ｍ  ＮａＯＨ(ａｑ.)(１０ml)およびＤＣＭ(１５ml)の添加によりクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗４−{[(２Ｓ)−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−２−イル]メチル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド生成物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０３５６】
トリエチルアミン(６１uL)を、撹拌している４−{[(２Ｓ)−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−２−イル]メチル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(１２５mg)のＤＣＭ(５ml)溶液に添加し、続いてＡｃ２Ｏ(３０uL)を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応を次いで１Ｍ  ＮａＯＨ(ａｑ.)(１０ml)およびＤＣＭ(１５ml)の添加によりクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(５−１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)による精製により、表題化合物を得た(３１mg)を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４６８、４７０(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.51-1.82(6H, m), 1.86(3H, s), 2.22(2H, m), 2.40(2H, m), 2.50(2H, m), 2.73(1H, m), 2.88(1H, m), 3.12(2H, m), 3.50(4H, m), 3.86(1H, m), 4.02(2H, m), 4.13(1H, m), 6.47(1H, s), 7.22(1H, m, 7.31(1H, d), 7.61(1H, s)。
【０３５７】
下記実施例は、同様の方法で、各々ピリジン−３−イルアセトアルデヒド(J. Chem. Soc.;1950;1678-1681)およびピリジン−４−イルアセトアルデヒドから製造し、後者は３−[２−メトキシビニル]ピリジン(Ｅ／Ｚ  １：１)(Chem. Europ. J.;6;11;2000;2053-2062)の酸加水分解(３Ｍ。ＨＣｌ／ＴＨＦ、還流、２時間)により製造し、精製せずに使用した。
【０３５８】
【化１１７】
2008525397.tif 000216
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｓ)−４−(２−ピリジン−３−イルエチル)モルホリン−２−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４７８、４８０(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.92(1H, t), 2.20(1H, m), 2.32(1H, dd), 2.55(7H, m), 2.80(4H, m), 3.50(4H, m), 3.65(1H, m), 3.72(1H, m), 3.90(1H, d), 6.51(1H, s), 7.20(2H, m), 7.31(1H, d), 7.53(1H, d), 7.59(1H, s), 8.47(2H, m)。
【０３５９】
【化１１８】
2008525397.tif 000217
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｓ)−４−(２−ピリジン−４−イルエチル)モルホリン−２−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４７８、４８０(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.92(1H, t), 2.20(1H, m), 2.30(1H, dd), 2.57(7H, m), 2.78(4H, m), 3.50(4H, m), 3.70(2H, m), 3.92(1H, m), 6.38(1H, s), 7.15(2H, m), 7.19(1H, d), 7.31(1H, d), 7.50(1H, s), 8.51(2H, d)。
【０３６０】
【化１１９】
2008525397.tif 000218
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−({(２Ｒ)−４−[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]モルホリン−２−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキサミド
撹拌しているＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド(３００mg、０.８４mmol)および２−ブタノン(０.１６ml、１.１２mmol)のＴＨＦ：ＤＣＭ、１：１(８ml)溶液に、チタニウムテトライソプロポキシド(１.９９ml、６.７２mmol)を添加し、反応物を環境温度で３時間撹拌した。ナトリウムｔｒｉｓ−アセトキシボロハイドライド(３５６mg、１.６８mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨを次いで添加し、濁った混合物をセライトを通して濾過した。濾液を次いでＥｔＯＡｃ(×２)で抽出し、有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を得た。これを次いで逆相ＨＰＬＣで塩基性モディファイアーを使用して精製し、生成物を黄色ゴムとして得た(４２mg、０.１１mmol、１３％収率)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４１３.２５(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.80-0.94(m, 6H), 1.18-1.30(m, 1H), 1.40-1.53(m, 1H), 2.01-2.66(m, 10H), 3.10-3.52(m, 6H + 水), 3.74(m, 1H), 7.28(t, 1H), 7.40(m, 1H)および7.74(m, 1H)。
【０３６１】
経路Ｃ１の上記変法で使用したＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミドは、下記方法を使用して製造した。
【０３６２】
【化１２０】
2008525397.tif 000219
Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−[(２Ｒ)−モルホリン−２−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−[(４−{[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]モルホリン−４−カルボキシレート(９.８６７ｇ、２１.６mmol)のジクロロメタン(１００ml)溶液に、ＴＦＡ(１００ml)を添加した。反応物を環境温度で２時間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去し、残渣をＤＣＭおよび２Ｍ  ＮａＯＨに分配し、２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発乾固して、生成物をオフホワイト色固体として得た(７.６９ｇ、２１.６mmol、１００％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３５７.３２(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.80-0.942.20-2.30(m, 1H), 2.40-2.60(m, 6H), 2.76-2.92(m, 3H), 3.37-3.48(m, 4H), 3.51-3.68(m, 2H), 3.79-3.86(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.96(t, 1H), 7.10(m, 1H)および7.40(m, 1H)。
【０３６３】
【化１２１】
2008525397.tif 000220
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−[(４−{[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]モルホリン−４−カルボキシレート
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−(ピペラジン−１−イルメチル)モルホリン−４−カルボキシレート(７.４６ｇ、２６.１mmol)のジクロロメタン(１００ml)溶液に、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート(３.２６ml、２６.１mmol)を添加し、反応物を環境温度で一晩撹拌した。この時間の後白色固体が沈殿し、これを濾取し、乾燥させて、１６３４８−０６３−Ａ(３.３５１ｇ、７.３３mmol、２８％)を得た。濾液を次いで真空で濃縮し、残渣をIscoTM Companion(１２０ｇカラム：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、生成物をオフホワイト色泡状物として得た(６.５９ｇ、１４.４mmol、５５％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４５５.０８(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.49(s, 9H), 2.35(dd, 1H), 2.49-2.70(m, 6H), 2.92(m, 1H), 3.42-3.61(m, 6H), 3.80-4.10(m, 3H), 6.65(s, 1H), 7.10(t, 1H), 7.17(m, 1H), および7.49(dd, 1H)。
【０３６４】
【化１２２】
2008525397.tif 000221
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−(ピペラジン−１−イルメチル)モルホリン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−({４−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペラジン−１−イル}メチル)モルホリン−４−カルボキシレート(１１.１６ｇ、２６.６mmol)を１０％パラジウム炭素(５００mg)でエタノール(１００ml)中水素化した。触媒を次いでセライトのパッドを通して濾取し、濾液を蒸発乾固して、暗黄色固体を得た。これを次いでIsco TM Companion(１２０ｇカラム：１０％メタノール性アンモニア／ＤＣＭ)で精製し、生成物を淡黄色固体として得た(７.４６ｇ、２６.１mmol、９８％)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.55(s, 9H), 2.42(dd, 1H), 2.56-2.68(m, 1H), 2.72(m, 4H), 2.96(m, 1H), 3.14(m, 4H), 3.48-3.68(m, 2H), 3.80-4.08(m, 3H)および5.78(bs, 1H)。
【０３６５】
【化１２３】
2008525397.tif 000222
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−({４−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペラジン−１−イル}メチル)モルホリン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}モルホリン−４−カルボキシレート(７５ｇ、０.２５mol)、ヨウ化ナトリウム(１１.４ｇ、７６ｍmol)、炭酸カリウム(３８ｇ、０.２８mol)およびベンジル−１−ピペラジンカルボキシレート(５４mL、０.２８mol)を共に、ブチロニトリル(１.５Ｌ)中で１１５℃で２４時間加熱した。水(１.８Ｌ)を添加し、層を分離し、水性相を酢酸エチル(１Ｌ)で洗浄し、合わせた有機物を塩水で洗浄し(１Ｌ)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)および蒸発させて、粗生成物を黄色油状物として得た。クロマトグラフィー(５kgカラム：２０％酢酸エチルから５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)により、生成物を薄黄色ゴムとして得た(７３ｇ、０.１７mol、７０％)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.46(s, 9H), 2.33(dd, 1H), 2.42-2.65(m, 6H), 2.91(m, 1H), 3.45-3.60(m, 6H), 3.80-3.95(m, 3H), 5.13(s, 2H), 7.29-7.39(m, 5H)。
【０３６６】
経路Ｃ１の変法として、下記実施例化合物を下記の通り製造した。
【０３６７】
【化１２４】
2008525397.tif 000223
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(４−エチルピペラジン−２−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキサミド
ベンジル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]−４−エチルピペラジン−１−カルボキシレート(２０mg)に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１ml)を添加した。溶媒を蒸発させ、１−メチル−２−ピロリジノン(１ml)、臭化亜鉛(１０mg)および１０％パラジウム炭素(５０mg)を添加し、混合物を水素下、ＲＴで７２時間撹拌した。蒸発乾固し、１０ｇ  ＳＣＸ２カラムで、酢酸エチル、ＭｅＯＨおよび１％アンモニア／ＭｅＯＨで連続的に溶出して精製し、ＣＨ２Ｃｌ２とイソヘキサンから沈殿させて、表題化合物を得た(９mg、６０％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３９９(Ｍ＋Ｈ＋)、４２２.２(Ｍ＋Ｎａ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.84(3H, m), 0.99(1H, m), 1.21(2H, m), 2.34(8H, m), 3.45(8H, m), 7.46(2H, m), 7.84(1H, m), 8.00(1H, m), 8.75(1H, m)。
【０３６８】
上記方法で使用したベンジル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]−４−エチルピペラジン−１−カルボキシレートは下記の通り製造した。
【０３６９】
【化１２５】
2008525397.tif 000224
ベンジル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]−４−エチルピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレートおよびアセトアルデヒドを、残渣の酢酸エチル／ＭｅＯＨ(３０：７０)で溶出するRedisep(登録商標)シリカカラムでの精製後、ＣＨ２Ｃｌ２とイソヘキサンから沈殿させた後の固体を、さらにＳＣＸカラムで、酢酸エチル、ＭｅＯＨおよび１％アンモニア／ＭｅＯＨで溶出して精製する以外、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｓ)−４−(２−ピリジン−３−イルエチル)モルホリン−２−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミドと同様の方法で使用して、表題生成物を得た(２０mg、１８％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)５３２.２(Ｍ−Ｈ−)、Ｍ／ｚ(＋)５３４.２(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.84(2H, m), 0.99(1H, m), 1.15(1H, m), 1.27(1H, m), 2.33(6H, m), 3.66(1H, m), 3.85(1H, m), 4.13(1H, m), 4.29(1H, m), 5.11(2H, m), 7.39(5H, m), 7.84(1H, s), 8.01(1H, s), 8.03(1H, s), 8.12(1H, m), 8.72(1H, m)(6H不明瞭). 
【０３７０】
上記方法で使用したベンジル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレートは下記の通り製造した。
【０３７１】
【化１２６】
2008525397.tif 000225
ベンジル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート(３３２mg)に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(５ml)を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、蒸発させた。残渣をRedisep(登録商標)ＳｉＯ２カラムで、０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、ＣＨ２Ｃｌ２とイソヘキサンから沈殿させた後、表題生成物を固体として得た(１３０mg、４７％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)５０４.２５(Ｍ−Ｈ−)、Ｍ／ｚ(＋)５０６.２３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.38(4H, m), 2.91(5H, m), 3.66(1H, m), 3.88(1H, m), 4.13(1H, m), 4.28(1H, m), 5.11(2H, m), 7.35(5H, m), 7.46(2H, m), 7.84(1H, s), 8.13(1H, m), 8.74(1H, m)(4H不明瞭)。
【０３７２】
上記方法で使用した１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペラジン−１,４−ジカルボキシレートは下記の通り製造した。
【０３７３】
【化１２７】
2008525397.tif 000226
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペラジン−１,４−ジカルボキシレート(２２７mg)のＴＨＦ(２０ml)溶液に、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(１７９mg)、ＤＩＰＥＡ(３１９ul)、ＤＭＦ(１.６ml)およびＭｇＳＯ４(３０mg)を添加して、混合物を室温で３０分撹拌し、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(２７７mg)を添加し、撹拌を１６時間、室温で続けた。飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを添加した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物を半固体ガムとして得た(３３１mg、８４％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)６０４.２５(Ｍ−Ｈ−)Ｍ／ｚ(＋)６０６.２３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.41(9H, m), 1.92(1H, m), 2.38(4H, m), 2.96(2H, m), 3.38(6H, m), 3.97(4H, m), 5.10(2H, m), 7.35(5H, m), 7.46(2H, m), 7.84(1H, m), 8.72(1H, m)。
【０３７４】
上記方法で使用した１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペラジン−１,４−ジカルボキシレートは下記の通り製造した。
【０３７５】
【化１２８】
2008525397.tif 000227
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペラジン−１,４−ジカルボキシレート
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート(０.４ｇ)のＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)溶液に、アルゴン下Dess Martin Periodinane(５３３mg)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌し、半量まで蒸発させ、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得た(２２８mg、５７％)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.38(9H, m), 2.96(2H, m), 3.20(1H, m), 3.83(2H, m), 4.47(1H, m), 4.74(1H, m), 5.12(2H, m), 7.35(5H, m), 9.56(1H, s)。
【０３７６】
上記方法で使用した１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１,４−ジカルボキシレートは下記の通り製造した。
【０３７７】
【化１２９】
2008525397.tif 000228
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート
１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(１ｇ)の無水ＴＨＦ(１１ml)溶液に、アルゴン下、０℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ  ボラン溶液(１１ml)を添加し、混合物を３.５時間にわたり室温に暖めた。０℃に冷却後、ＭｅＯＨを添加し、撹拌を７２時間続けた。溶媒を蒸発させ、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、表題化合物を得た(０.８８ｇ、９２％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３７３.１２(Ｍ＋Ｎａ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.46(9H, m), 2.95(3H, m), 3.46(2H, m), 3.87(2H, m), 4.05(2H, m), 4.85(1H, m), 5.15(2H, m), 7.39(5H, m)。
【０３７８】
上記方法で使用した１−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸は市販されており、Astatech, Inc., USAから購入した。
【０３７９】
経路Ｃ１の変法として、下記実施例化合物を下記の通り製造した。
【０３８０】
【化１３０】
2008525397.tif 000229
４−{(３Ｒ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−イル}ブタン酸
メチル４−{(３Ｒ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−イル}ブタノエート(８０mg)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液に、１Ｍ  水性水酸化リチウム(１mL)を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を次いで直接ＳＣＸ−２カラムに載せ、メタノール、次いで７Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、残渣を５−９５％アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣ、次いでメタノール、次いで７Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶出するＳＣＸ−２カラムを使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た(６０mg、７７％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４５６.８３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.83-1.00(m, 1H), 1.40-1.53(m, 1H), 1.58-1.72(m, 4H), 1.74-1.83(m, 2H), 2.01(t, 1H), 2.10-2.23(m, 2H), 2.26(t, 2H), 2.28-2.41(m, 6H), 2.80(d, 1H), 2.87(d, 1H), 3.38(s, 1H), 3.44(t, 4H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.83-7.85(m, 1H), 8.76(s, 1H)。
【０３８１】
メチル４−{(３Ｒ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−イル}ブタノエートは、下記方法を使用して製造した。
【０３８２】
【化１３１】
2008525397.tif 000230
メチル４−{(３Ｒ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−イル}ブタノエート
メチル４−{(３Ｓ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−イル}−４−オキソブタノエート(２４０mg)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液に、室温で、アルゴン下、ＴＨＦ中ＢＨ３の１Ｍ溶液(１mL)を添加した。溶液を還流温度で１時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。反応物をメタノールでクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残渣に飽和ＨＣｌのメタノール(１０mL)溶液を添加し、混合物を還流温度で１時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を５−９５％アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣ、次いでメタノール、次いで７Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶出するＳＣＸ−２カラムを使用して精製し、メチル４−{(３Ｒ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−イル}ブタノエート(８０mg、３４％)を得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４７０.８６(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.80-0.96(m, 1H), 1.34-1.50(m, 1H), 1.54-1.81(m, 6H), 1.89(t, 1H), 2.08-2.42(m, 10H), 2.62-2.72(m, 1H), 2.77(d, 1H), 3.44(t, 4H), 3.59(s, 3H), 7.43-7.49(m, H), 7.83-7.85(m, 1H), 8.75(s, 1H)。
【０３８３】
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｒ)−１−(４−ヒドロキシブチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド(２８mg、１３％)もまた上記反応条件下で単離した。
【０３８４】
【化１３２】
2008525397.tif 000231
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｒ)−１−(４−ヒドロキシブチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４４２.８９(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.80-0.95(m, 1H), 1.35-1.50(m, 4H), 1.52-1.94(m, 6H), 2.09-2.40(m, 8H), 2.66-2.87(m, 2H), 3.19-3.49(m, 7H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.83-7.85(m, 1H), 8.76(s, 1H)。
【０３８５】
メチル４−{(３Ｓ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−イル}−４−オキソブタノエートは、下記方法を使用して製造した。
【０３８６】
【化１３３】
2008525397.tif 000232
メチル４−{(３Ｓ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−イル}−４−オキソブタノエート
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド(２００mg)、Ｎ,Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン(０.１９mL)およびモノメチルスクシネート(７９mg)のジメチルホルムアミド(５mL)溶液に、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートを添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで直接ＳＣＸ−２カラムに載せ、メタノール、次いで７Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から１０％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色泡状物として得た(２５２mg、９６％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４８４.８６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０３８７】
下記化合物を同様の方法で製造した。
【０３８８】
【化１３４】
2008525397.tif 000233
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−({(３Ｒ)−１−[２−(２−チエニル)エチル]ピペリジン−３−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４８１.０６(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.84-1.01(m, 1H), 1.36-2.15(m, 7H), 2.16-2.27(m, 2H), 2.33-2.43(m, 2H), 2.45-2.54(m, 2H), 2.61-2.80(m, 2H), 2.85-3.21(m, 3H), 3.42-3.53(m, 4H), 6.37(s, 1H), 6.83(d, 1H), 6.89-6.94(m, 1H), 7.10-7.14(m, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.60(d, 1H)。
【０３８９】
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｓ)−１−(２−チエニルアセチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミドを、次いで経路Ｃ１の変法で記載したのと同じ方法を症して還元し、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−({(３Ｒ)−１−[２−(２−チエニル)エチル]ピペリジン−３−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキサミドを得た。
【０３９０】
【化１３５】
2008525397.tif 000234
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｓ)−１−(２−チエニルアセチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペラジン−１−カルボキサミド(１５０mg)およびトリエチルアミン(０.１１mL)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液に、室温で２−チオフェンアセチルクロライドを、アルゴン下を室温で添加した。溶液を３０分撹拌し、次いでメタノールでクエンチした。混合物をＳＣＸ−２カラムに載せ、メタノール、次いで７Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から１０％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(１５０mg、７５％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４９６.８８(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０３９１】
経路Ｃ２
【化１３６】
2008525397.tif 000235
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−１−{[(３Ｒ)−１−エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペリジン−４−カルボキサミド(１００mg)、炭酸カリウム(４１mg)および臭化エチル(０.０２２mL)のジメチルホルムアミド(４ml)中の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から１０％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(８０mg、７４％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３９８(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3):0.78-0.94(1H, m), 1.08(3H, t), 1.49-2.03(12H, m), 2.14(2H, d), 2.12-2.27(1H, m), 2.30-2.50(2H, m), 2.89(2H, d), 2.99(2H, d), 7.16(1H, s), 7.29-7.38(2H, m), 7.77(1H, d)。
【０３９２】
経路Ｃ２の変法として、下記実施例化合物を下記の通り製造した。
【０３９３】
【化１３７】
2008525397.tif 000236
１−{[(３Ｓ)−１−ベンジルピペリジン−３−イル]メチル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペリジン−４−カルボキサミド(１５０mg)およびベンズアルデヒド(０.０４mL)のジクロロメタン中の混合物に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(１０３mg)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が不完全であったため、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(５０mg)を添加し、混合物を４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機層を塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(２８mg、１５％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４６０(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.77-2.30(14H, m), 2.80-3.09(4H, m), 3.35-3.80(3H, m), 7.20-7.41(7H, m), 7.78(1H, s)。
【０３９４】
経路Ｃ２で使用したＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペリジン−４−カルボキサミドは、下記方法を使用して製造した。
【０３９５】
【化１３８】
2008525397.tif 000237
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−１−[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]ピペリジン−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート(２.３ｇ)のメタノール(５０mL)溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１５mL)を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を次いでジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムに分配した。層を分離し、有機抽出物を蒸発させた。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、表題化合物を白色固体として得た(１.５ｇ、８３％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３７０(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０３９６】
【化１３９】
2008525397.tif 000238
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−１−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロライド(１.５５ｇ)のジクロロメタン(１００mL)中の混合物にジ−イソ−プロピルエチルアミン(１.３mL)を添加した。溶液を１５分撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート(１.１７ｇ)およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(１.５９ｇ)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を白色泡状物として得た(２.３４ｇ、１００％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４７０(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０３９７】
【化１４０】
2008525397.tif 000239
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペリジン−４−カルボキサミドヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−１−カルボキシレート(３.０ｇ)のジクロロメタン(１５mL)溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１５mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過し、表題化合物を白色固体として得た(２.２ｇ、１００％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２７３(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０３９８】
【化１４１】
2008525397.tif 000240
ｔｅｒｔ−ブチル４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−１−カルボキシレート
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−カルボン酸(２ｇ)のジクロロメタン(３００mL)溶液に、Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド(１.８４ｇ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１.３ｇ)を添加した。混合物を室温で１５分撹拌し、その後３,４−ジクロロアニリン(analine)(１.５５ｇ)を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機層を塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から４０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物をピンク色固体として得た(３.１ｇ、９５％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２７３(Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ＋)。
【０３９９】
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−カルボン酸上記方法で使用したは市販されており、Apollo Scientifc Ltd. から購入した。
【０４００】
経路Ｃ３
【化１４２】
2008525397.tif 000241
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)カルボニル]ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピペリジン−３−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキサミドヒドロクロライド(２００mg)のジメチルホルムアミド(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(１３８mg)および臭化エチル(０.０３５mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機層を塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(９４mg、４８％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４１３(Ｍ＋Ｈ＋)
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.08(3H, t), 1.45-1.70(2H, m), 1.73-1.96(3H, m), 2.14(1H, t), 2.44(2H, q), 2.75-2.85(1H, m), 2.87-3.00(2H, m), 3.40-3.75(8H, m), 6.72(1H, s), 7.22(1H, dd), 7.33(1H, d), 7.56(1H, d)。
【０４０１】
経路Ｃ３で使用したＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピペリジン−３−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキサミドヒドロクロライドは、下記方法を使用して製造した。
【０４０２】
【化１４３】
2008525397.tif 000242
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピペリジン−３−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキサミドヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペリジン−１−カルボキシレート(１ｇ)のジクロロメタン(４０mL)溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(６mL)およびメタノール(５mL)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発させ、表題化合物を白色泡状物として得た(０.８７ｇ、１００％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３８５(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０４０３】
【化１４４】
2008525397.tif 000243
ｔｅｒｔ−ブチル３−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミドヒドロクロライド(１.０ｇ)のジクロロメタン(１００mL)中の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(０.５６mL)を室温で添加した。１０分後、Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ'−エチルカルボジイミド(６１７mg)、続いて１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸(６７１mg)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(４３５mg)を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機層を塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から１５％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色泡状物として得た(１.４ｇ、９９％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３８５(Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ＋)。
【０４０４】
上記方法で使用した１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸は市販されており、Aldrich Chemical Company, Inc. から購入した。
【０４０５】
経路Ｃ３の変法として、下記実施例化合物を下記の通り製造した。
【０４０６】
【化１４５】
2008525397.tif 000244
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[４−(２−フェニルエチル)モルホリン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド
撹拌しているＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(モルホリン−２−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(３５０mg)のジクロロメタン(１０ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、フェナセトアルデヒド(０.１６mL)、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３８３mg)を添加し、反応物を３.５時間撹拌した。溶媒を次いで減圧下除去し、ジクロロメタン(４０ml)および１Ｍ  ＮａＯＨ(２０ml)に溶解した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(３−７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)での精製によｒ、表題化合物(１７０mg)を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４９１、４９３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)2.30(1H, m), 2.46(1H, t), 2.68(2H, m), 2.80(3H, m), 3.02(1H, d), 3.70(10H, m), 4.25(1H, dd), 6.36(1H, s), 7.30(7H, m), 7.60(1H, s)。
【０４０７】
経路Ｃ３で使用したＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(モルホリン−２−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキサミドは、下記方法を使用して製造した。
【０４０８】
【化１４６】
2008525397.tif 000245
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(モルホリン−２−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(１：１、１０ml)をｔｅｒｔ−ブチル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]モルホリン−４−カルボキシレート(９００mg、不純)に添加し、続いて３０分撹拌した。溶媒を減圧下除去し、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ(ａｑ.)(３０ml)に取り込み、酢酸エチル(３×３０ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、表題化合物(７００mg)を白色泡状物として得、それをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３８７、３８９(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０４０９】
【化１４７】
2008525397.tif 000246
ｔｅｒｔ−ブチル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]モルホリン−４−カルボキシレート
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミドヒドロクロライド(４６７mg)および４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)モルホリン−２−カルボン酸(３４７mg)を乾燥ＴＨＦ(１０mL)に溶解し、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５２ml)およびＨＡＴＵ(６２８mg)を添加し、反応物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた、次いで酢酸エチル(５０ml)に再溶解し、その後飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)、１０％ｗ／ｖ  クエン酸(ａｑ.)(１５ml)および塩水(１５ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１から非希釈のＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物(９００mg)をＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウレアが混ざった不純泡状物として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４８７、４８９(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.40(9H, s), 3.45(11H, m), 3.72(1H, d), 3.81(2H, m), 4.22(1H, m), 7.43(2H, m), 7.81(1H, s), 8.82(1H, s)。
【０４１０】
経路Ｃ３で使用した４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)モルホリン−２−カルボン酸は市販されており、Neosystem Laboratoireから購入した。
【０４１１】
経路Ｃ３のさらなる別法として、下記化合物を下記に詳述の通り製造した。
【０４１２】
【化１４８】
2008525397.tif 000247
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｒ)−４−(２−フェニルエチル)ピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｒ)−１−(２−ピペリジン−４−イルエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミドに関して記載したものと類似の方法で、ベンジル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]−４−(２−フェニルエチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(４２５mg)をＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[４−(２−フェニルエチル)ピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミドに変換し、ＣＨ２Ｃｌ２とイソヘキサン沈殿の沈殿により得られ、固体ラセミ体(２５８mg、６５％)を得た。
【０４１３】
ラセミ体(１００mg)をMerck 50mm 20μm Chiralcel OJカラムで、ＭｅＯＨで溶出して分離し、カラムから最初に溶出する表題エナンチオマーを得た(３０mg、３０％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４８８.２１(Ｍ−Ｈ−)、Ｍ／ｚ(＋)４９０.２３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.89(2H, m), 2.70(4H, m), 2.88(2H, m), 3.52(8H, m), 7.16(1H, m), 7.21(2H, m), 7.26(2H, m), 7.46(2H, m), 7.83(1H, s), 8.85(1H, s)(4 protons不明瞭)。
【０４１４】
上記に使用したベンジル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレートは、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｓ)−４−(２−ピリジン−３−イルエチル)モルホリン−２−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミドに準じた方法で製造した。
【０４１５】
【化１４９】
2008525397.tif 000248
ベンジル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]−４−(２−フェニルエチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)６２２.１８(Ｍ−Ｈ−)、Ｍ／ｚ(＋)６２４.１９(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.03(1H, m), 2.33(1H, m), 2.69(3H, m), 2.86(2H, m), 3.08(2H, m), 3.49(8H, m), 3.72(2H, m), 4.94(1H, m), 5.12(1H, m), 7.21(10H, m), 7.48(2H, m), 7.84(1H, m), 8.85(1H, m)。
【０４１６】
上記化合物の製造に使用したベンジル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレートは下記に詳述の通り製造した。
【０４１７】
【化１５０】
2008525397.tif 000249
ベンジル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレート
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート(６.６１ｇ)のジエチルエーテル(５０ml)溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１７.２５ml)およびＭｅＯＨ(１０ml)を添加し、混合物を６５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、ゴム(４.８ｇ)を得て、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)５１８.１７(Ｍ−Ｈ−)、Ｍ／ｚ(＋)５２０.１５(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.69(3H, m), 2.89(3H, m), 3.07(2H, m), 3.47(5H, m), 3.67(2H, m), 4.82(1H, m), 5.11(2H, m), 7.31(5H, m), 7.50(2H, m), 7.85(1H, m), 8.84(1H, m)。
【０４１８】
上記方法で使用した１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１,４−ジカルボキシレートを下記に詳述する通り製造した。
【０４１９】
【化１５１】
2008525397.tif 000250
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１,４−ジカルボキシレート
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(２.０８ｇ)のＤＭＦ(３０ml)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン(３.６９ml)、１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１,２,４−トリカルボン酸(２.７６ｇ)およびＨＡＴＵ(３.１７ｇ)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題生成物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.36(9H, m), 2.70(2H, s), 3.18(4H, m), 3.61(5H, m), 4.06(2H, m), 4.98(2H, m), 5.11(2H, m), 7.32(5H, m), 7.48(2H, m), 7.84(1H, m), 8.87(1H, m)。
【０４２０】
上記方法で使用した１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１,２,４−トリカルボン酸は市販されており、Astatech, USAから購入した。
【０４２１】
下記化合物は類似の方法で製造した。
【０４２２】
【化１５２】
2008525397.tif 000251
４−[(２Ｒ)(４−シクロプロピルピペラジン−２−イル)カルボニル]−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｒ)−１−(２−ピペリジン−４−イルエチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミドで記載したのと類似の方法で、４−{[(１−ベンジルオキシカルボニル−４−シクロプロピル)ピペラジン−２−イル]カルボニル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(６５６mg)を、２０ｇ  ＳＣＸカラムで、イソヘキサン、酢酸エチルおよびＭｅＯＨで連続的に溶出して精製し、次いで１２ｇ  Redisep(登録商標)ＳｉＯ２カラムで、３０−７０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出して精製し、蒸発させ、イソヘキサンでトリチュレート後得て、生成物を固体ラセミ体(６３mg)として得た。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.29(2H, m), 0.39(2H, m), 0.83(1H, m), 1.61(1H, m), 2.09(2H, m), 2.61(2H, m), 2.74(2H, m), 2.86(3H, m), 3.51(6H, m), 7.46(2H, m), 7.83(1H, s), 8.84(1H, s)。
【０４２３】
ラセミ体(６１mg)をChiralpak ADカラムで、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ(９：１)で溶出して、分離し、カラムから最初に溶出する表題エナンチオマー(２３mg)を得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４２４.２３(Ｍ−Ｈ−)、Ｍ／ｚ(＋)４２６.２３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.50(4H, m), 1.80(1H, m), 2.40(1H, m), 2.60(1H, m), 3.00(2H, m), 3.10(1H, m)3.50(1H, m), 3.70(4H, m), 4.50(1H, m), 7.50(2H, m), 7.80(1H, m), 8.90(1H, m), 9.20(1H, m)(4H不明瞭)。
【０４２４】
上記で使用したベンジル４−シクロプロピル−２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレートは、ベンジル４−{[(３Ｒ)−１−シクロプロピルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレートに準じた方法で製造した。
【０４２５】
【化１５３】
2008525397.tif 000252
４−{[(２Ｒ)−４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−２−イル]カルボニル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−ｓｅｃ−ブチル−２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレート(７５mg)をジクロロメタン(５ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１ml)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(７５ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム(１５ml)に分配し、有機層を真空で濃縮し、０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のために、シリカに吸着させた。これにより、生成物を砕けやすい白色固体として得た(４１mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４４１.９１(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)0.85(6H, m), 1.3(1H, m), 1.5(1H, m), 2.1-2.6(4H, m), 2.75(2H, d), 3.0(1H, d), 3.2-3.7(8H, m), 3.9(1H, m), 7.5(2H, m), 7.85(1H, m), 8.9(1H, s)。
【０４２６】
経路Ｃ３で使用したｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−ｓｅｃ−ブチル−２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレートは、下記方法を使用して製造した。
【０４２７】
【化１５４】
2008525397.tif 000253
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−ｓｅｃ−ブチル−２−[(４−{[(３,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−１−イル)カルボニル]ピペラジン−１−カルボキシレート
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド(１３０mg)をＴＨＦ(１０ml)に溶解し、室温で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(０.４２ml)、続いて２−ブタノン(０.８ml)および硫酸マグネシウム(７５mg)を添加した。４５分後、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(１.８２ｇ)を添加し、撹拌を一晩続けた。無機残基を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、０−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のために、シリカに吸着させた。これにより、生成物を白色ガラスとして得た(８０mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)５４１.８５(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)0.6(5H, m), 1.0(3H, m), 1.2(9H, m), 1.9-3.5(15H, m), 4.6(1H, m), 7.25(2H, m), 7.6(1H, s), 8.7(1H, s)。
【０４２８】
【化１５５】
2008525397.tif 000254
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(５９６mg)および(２Ｒ)−１−ＢＯＣ−ピペラジン−２−カルボン酸(５００mg)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３０ml)に溶解し、０℃で撹拌した。トリエチルアミン(０.６１ml)、続いてＰＹＢＯＰ試薬(１.１３ｇ)を添加した。混合物を一晩で室温まで暖め、飽和水性重炭酸ナトリウム(６０ml)に注ぎ、酢酸エチル(２ｘ１００ml)で抽出し、この工程中小量の水を添加して、沈殿した重炭酸ナトリウムを溶解させた。合わせた有機抽出物を塩水(１００ml)で処理し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮し、０−１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のためにシリカに吸着させた。これにより、生成物を白色ガラスとして得た(７１０mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４８５.９６(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.4(9H, m), 2.7-3.7(14H, m), 4.7(1H, m), 7.4(2H, m), 7.8(1H, s), 8.9(1H, s)。
【０４２９】
【化１５６】
2008525397.tif 000255
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[１−(４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル)ピロリジン−３−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)５４６.８１(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.51-1.80(m, 4H), 1.91-2.00(m, 2H), 2.05-2.16(m, 2H), 2.23-2.40(m, 3H), 2.06-2.13(m, 1H), 2.75-2.85(m, 2H), 2.84(t, 1H), 3.22(t, 1H), 3.49(bs, 2H), 3.61(bs, 4H), 3.75(bs, 2H), 6.52(s, 1H), 7.17-7.30(m, 3H), 7.35(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.72(t, 1H)および8.52(s, 1H)。
【０４３０】
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[１−(４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル)ピロリジン−３−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミドの製造に使用した出発Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(ピロリジン−３−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキサミドの詳細な製造法は、経路Ｃ１の下に記載する。
【０４３１】
経路Ｄ１
【化１５７】
2008525397.tif 000256
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]ピペリジン−１−カルボキサミド
アルケン類Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキサミドおよびＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチレン]ピペリジン−１−カルボキサミド(３：１)(４０mg)および１０％パラジウム炭(３０mg)のエタノール(５mL)中の混合物を排気し、水素でパージした。混合物を水素雰囲気下に４時間放置し、次いでセライトを通して濾過した。セライトパッドをエタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を５−９５％アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出する逆相ＨＰＬＣを使用して、次いでシリカカラムクロマトグラフィーで、０から５％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(２５mg、６２％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３９８(Ｍ＋Ｈ＋)
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.85(1H, dq), 1.08(3H, t), 1.11-1.23(1H, m), 1.14(2H, t), 1.50-1.85(10H, m), 3.30-2.46(2H, m), 2.80-2.94(4H, m), 4.01(2H, d), 6.36(1H, s), 7.19(1H, dd), 7.31(1H, d), 7.59(1H, d)。
【０４３２】
経路Ｄ１で使用したアルケン類Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキサミドおよびＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチレン]ピペリジン−１−カルボキサミド(３：１)は下記方法を使用して製造した。
【０４３３】
【化１５８】
2008525397.tif 000257
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキサミドおよびＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチレン]ピペリジン−１−カルボキサミド(各３：１  混合物)
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−[(１−エチルピペリジン−３−イル)メチル]−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド(９３mg)およびトリエチルアミン(０.０８mL)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、５℃で、メタンスルホニルクロライド(０.０２mL)をアルゴン下添加した。混合物を環境温度に暖め、一晩撹拌した。メタンスルホニルクロライド(０.０１mL)およびトリエチルアミン(０.０８mL)を混合物に添加し、撹拌を５時間続けた。混合物を次いで蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０から５％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液の勾配を使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た(４８mg、５４％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)３９６(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０４３４】
経路Ｅ１
【化１５９】
2008525397.tif 000258
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミドヒドロクロライド(２５１mg)および(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−２−カルボン酸(２００mg)を乾燥ＴＨＦ(１０mL)に溶解し、続いてＮ,Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン(０.２６ml)およびＨＡＴＵ(３３５mg)を添加し、反応物を４時間撹拌した。さらに０.２６mlのＮ,Ｎ−ジ−イソ−プロピルアミンを添加し、反応物を１８時間、ｒｔで撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、次いでジクロロメタン(５０ml)に再溶解し、その後飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ml)で洗浄した。有機層を相分離カートリッジで分離し、蒸発させた。クロマトグラフィー(３−１０％メタノール：ジクロロメタン)での精製により粗生成物(１８０mg)を泡状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。泡状物を次いでＴＦＡ／ＤＣＭ(１：１、１０ml)に溶解し、３０分撹拌した。溶媒を減圧下除去し、次いで１Ｍ  水性水酸化ナトリウム(３０ml)に取り込み、ジクロロメタン(２×３０ml)で抽出した。有機層を相分離カートリッジで分離し、蒸発させた。クロマトグラフィー(５−２５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)での精製により、表題化合物(９５mg)を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４２８、４３０(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.30(6H, m), 2.60(1H, m), 2.75(1H, m), 2.98(1H, m), 3.20-3.83(12H, m), 4.39(1H, m), 6.55(1H, s), 7.22(1H, dd), 7.33(1H, d), 7.63(1H, d)。
【０４３５】
経路Ｅ１で使用した(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−２−カルボン酸は、下記方法を使用して製造した。
【０４３６】
【化１６０】
2008525397.tif 000259
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−２−カルボン酸
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸(４.５ｇ)およびＮａ２ＣＯ３(８.３２ｇ)に、乾燥エタノール(１３５ml)、次いでヨウ化イソプロピル(２.１６ml)を添加し、反応物を、アルゴン下還流で１８時間加熱した。溶媒を次いで減圧下除去し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(５０ml)を添加し、密封フラスコ中１時間撹拌した。溶液を濾過し、ジクロロメタン(２×１０mL)を通して洗浄した。濾液を次いで直接１２０ｇ−シリカカートリッジに載せ、溶離剤１０−７０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製した。蒸発後、生成物を白色泡状物(４.５０ｇ)として単離し、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.95(6H, m), 1.40(9H, 2x s), 2.30(2H, m), 2.75(2H, m), 2.95(1H, t), 3.12(1H, t), 3.70(1H, m), 4.48(1H, d), 12.60(1H, br. s)。
【０４３７】
下記中間体は、実施例３０３、３０４および３０５の製造のために使用した。
【０４３８】
経路Ｅ１で使用した(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(プロプ−２−エン−１−イル)ピペラジン−２−カルボン酸は、プロプ−２−エニルブロマイドを使用した以外、上記で(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−２−カルボン酸について記載の通りに製造した。
【０４３９】
【化１６１】
2008525397.tif 000260
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(プロプ−２−エン−１−イル)ピペラジン−２−カルボン酸
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)２６９.３８(Ｍ−Ｈ−)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.34, 1.38(9H, 2 x s), 1.83(1H, dt), 1.97(1H, m), 2.71(1H, brt), 2.88(2H, m), 3.05, 3.22, 3.31(2H, rotamers, obscured), 3.62(1H, d), 4.28(1H, brd), 5.11(1H, dd), 5.17(1H, dd), 5.73(1H, m)。
【０４４０】
経路Ｅ１で使用した(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２−メチルプロプ−２−エン−１−イル)ピペラジン−２−カルボン酸を、２−メチルプロプ−２−エニルブロマイドを使用した以外、(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−２−カルボン酸について記載の通りに製造した。
【０４４１】
【化１６２】
2008525397.tif 000261
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(２−メチルプロプ−２−エン−１−イル)ピペラジン−２−カルボン酸
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)２８３.３９(Ｍ−Ｈ−)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.38, 1.42(9H, 2 x s), 1.66(3H, s), 1.95(2H, m), 2.72(2H, m), 2.93(1H, dd), 3.03(1H, dt), 3.2(obscured), 3.67(1H, d), 4.43(1H, d), 4.85(2H, d)。
【０４４２】
経路Ｅ１で使用した(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(プロプ−２−イン−１−イル)ピペラジン−２−カルボン酸は、プロプ−２−イニルブロマイドを使用する以外、上記で(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−イソプロピルピペラジン−２−カルボン酸について記載の通り製造した。
【０４４３】
【化１６３】
2008525397.tif 000262
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(プロプ−２−イン−１−イル)ピペラジン−２−カルボン酸
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２６９.３６(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.35, 1.41(9H, 2 x s), 2.07(1H, dt), 2.30(1H, brm), 2.65-2.75(1H, m), 3.01(0.5H, t), 3.09(1H, m), 3.1-3.24(1.5H, m), 3.25(2H, m), 3.68(1H, d), 4.44(1H, d)。
【０４４４】
経路Ｅ１で使用した(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−(プロピル)ピペラジン−２−カルボン酸は、Ｎ−４−プロプ−２−イン−１−イル前駆体から下記の通り製造した：−
【化１６４】
2008525397.tif 000263
(２Ｒ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−プロピルピペラジン−２−カルボン酸
Ｎ−プロプ−２−イン−１−イル化合物(２９２mg；９２％濃度；約１mM)を無水エタノール(５０mL)に溶解し、アルゴンでフラッシュした。１０％パラジウム炭素(２００mg)を添加し、混合物を水素バルーン下２０時間撹拌した、セライトを通して濾過し、蒸発させて、固体(２９８mg)を得た。Ｅｔ２Ｏでのトリチュレーションにより白色固体(０３６／Ａ１)(１６６mg；６１％)を得て、２０％Ｎ４−Ｈ不純物を含んだが、エーテル性溶液からは純粋Ｎ−プロピル生成物(９６mg；３５％)が白色固体として得られ、さらに精製することなく使用した。
1H-NMR(DMSO-d6)0.81(3H, t), 1.3-1.45(>9H, 2 x s), 1.88(1H, m), 2.03(1H, dt), 2.15-2.25(2H, m), 2.74(1H, dd), 2.98(1H, dt), 3.15(1H, dt), 3.2-3.3(obscured, m), 3.64(1H, d), 4.43(1H, d), 12.4-12.8(1H, br)。
【０４４５】
下記化合物を同様の方法で製造した。
【０４４６】
【化１６５】
2008525397.tif 000264
１−{[１,４−ジメチルピペラジン−３−イル]カルボニル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−４−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４１４.２２(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.05-2.25(3H, m, obscured), 2.13(3H, s), 2.18(3H, s), 2.56-2.68(2H, m), 2.78(1H, brd), 3.10-3.17(<1H, m), 3.40-3.55(6H, m), 3.8(1H, brm), 3.86-3.98(<1H, brm), 7.44(1H, dd), 7.48(1H, d), 7.83(1H, d), 8.83(1H, s)。
【０４４７】
経路Ｅ１で使用した１,４−ジメチルピペラジン−２−イルカルボン酸は、下記方法を使用して製造した。
【０４４８】
【化１６６】
2008525397.tif 000265
１,４−ジメチルピペラジン−２−イルカルボン酸
エチル１,４−ジメチルピペラジン−２−イルカルボン酸(１.８６ｇ)をＥｔＯＨ(１０mL)に溶解し、５Ｍ  水性ＮａＯＨ(２０mL)を添加した。混合物を２時間還流し、冷却し、１０Ｍ  ＨＣｌ(９.１mL)を添加してｐＨ４として、混合物を蒸発乾固した。白色固体をＭｅＯＨ(２５mL)と撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)を添加し、濾液蒸発させて、Ｅｔ２Ｏでトリチュレート後、表題化合物を灰色固体として得た(７６１mg、４８％)。
【０４４９】
上記方法で使用したエチル１,４−ジメチルピペラジン−２−イルカルボン酸は市販されており、Fluorochemから購入した。
【０４５０】
下記化合物は同様の方法で製造した。
【０４５１】
【化１６７】
2008525397.tif 000266
４−{[(２Ｒ)−１−アセチル−４−エチルピペラジン−２−イル]カルボニル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｒ)−４−エチルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド(７０mg)のクロロホルム(１ml)溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン(１９ul)、続いてアセチルクロライド(１０ul)を添加し、混合物を２時間、０℃で撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、残渣４ｇ  Redisep(登録商標)ＳｉＯ２カラムで、０−５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、表題化合物を無職固体として得た(３５mg、４５％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４５４.２２(Ｍ−Ｈ−)、Ｍ／ｚ(＋)４５６.２３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.07(3H, m), 1.64(3H, m), 2.13(3H, m), 2.25(1H, m), 2.37(1H, m), 2.49(1H, m), 2.89(1H, m), 3.05(1H, m), 3.56(4H, m), 3.99(1H, m), 5.30(1H, m), 6.69(1H, s), 7.20(1H, m), 7.22(2H, m), 7.33(1H, s), 7.35(1H, s), 7.59(1H, m)。
【０４５２】
【化１６８】
2008525397.tif 000267
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｒ)−４−エチル−１−(メチルスルホニル)ピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド
この方法で、メタンスルホニルクロライド(１３μl)、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｒ)−４−エチルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド(７０mg)を使用して、表題化合物を得た(５３mg、６４％)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４９０.０６(Ｍ−Ｈ−)、Ｍ／ｚ(＋)４９２.１２(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.86(1H, m), 1.05(3H, m), 2.25(1H, m), 2.44(3H, m), 2.84(1H, m), 2.95(4H, s), 2.99(2H, m), 3.59(6H, m), 3.91(1H, m), 4.79(1H, m), 6.42(1H, m), 7.20(1H, m), 7.34(1H, d), 7.58(1H, s)。
【０４５３】
【化１６９】
2008525397.tif 000268
Ｎ−(５−クロロ−１,３−チアゾル−２−イル)−４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４０１(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.81(m, 6H), 2.17(m, 1H), 2.27(t, 1H), 2.75-3.06(m, 4H), 3.12(d, 1H), 3.40-3.93(m, 9H), 7.12(s, 1H)。
【０４５４】
出発物質、Ｎ−(５−クロロ−１,３−チアゾル−２−イル)ピペラジン−１−カルボキサミドｕｓｅｄ  ｔｏ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅ  Ｎ−(５−クロロ−１,３−チアゾル−２−イル)−４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミドは、下記の方法に従い製造した。
【０４５５】
【化１７０】
2008525397.tif 000269
Ｎ−(５−クロロ−１,３−チアゾル−２−イル)ピペラジン−１−カルボキサミド
フェニルクロロホルメート(０.３０５mL)を、撹拌しているトリエチルアミン(０.９８mL)を含む５−クロロ−１,３−チアゾル−２−アミンヒドロクロライド(４００mg)のＴＨＦ(５mL)溶液に、アルゴン雰囲気下ゆっくり添加した。１時間後、Ｎ−Ｂｏｃピペラジンを添加し、反応物を１時間加熱還流した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ(１０mL)およびＤＣＭ(３０mL)に取り込み、有機層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ(ａｑ.)(１０mL)で洗浄した。ＤＣＭ層を次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(１：４から１：１  ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)による精製により、表題化合物(２７８mg)を白色固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.60(s, 9H), 3.70(m, 8H), 7.35(s, 1H), 9.5(s, 1H)。
【０４５６】
ＴＦＡ／ＤＣＭ(１：１、１０mL)を添加し、反応物をアルゴン下で１時間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去した。残渣を次いでＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、ＳＣＸ−２カラムに載せた。カラムを、次いで１５mL  ＭｅＯＨで溶出し、その後生成物を７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ(２０mL)およびさらにＭｅＯＨ(２０mL)で溶出した。塩基性フラクションを真空で蒸発して、表題化合物(２２０mg)を油状物として得て、それは静置によりゆっくり固化した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２４７(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０４５７】
経路Ｅ１で使用した５−クロロ−１,３−チアゾル−２−アミンヒドロクロライドは市販されており、Lancaster Synthesis Ltd., UKから購入した。
【０４５８】
同様に、実施例３３７および３３８の製造で使用したＮ−[(４−トリフルオロメチル)フェニルアミノカルボニル]ピペラジンは、Maybridgeから市販されているＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの保護された前駆体を使用して、下記反応を使用して製造した：−
【化１７１】
2008525397.tif 000270
Ｎ−[(４−トリフルオロメチル)フェニルアミノカルボニル]ピペラジン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−[(４−トリフルオロメチル)フェニルアミノカルボニル]ピペラジン(１.５１６ｇ、４.０６mM)をＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)に溶解し、アルゴン下、ＲＴで撹拌し、ＴＦＡ(５ml)を添加した。１.５時間後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)に溶解し、０.５Ｍ  ＮａＯＨ(１００ml)で洗浄した。塩基性水性層をＣＨ２Ｃｌ２(６０ml)で抽出し、合わせた有機相を５０％塩水(１×１００ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４、１２ｇ)、蒸発させて、生成物を白色固体(１.１１８ｇ、ｃａ。１００％)として得、本物質をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２７４.３４(Ｍ＋Ｈ＋)
1H-NMR(CDCl3)2.62(4H, m), 3.30(4H, m), 7.48(2H, d), 7.61(2H, d), 8.72(1H, s)(ピペラジンＮ−Ｈ不明瞭)。
【０４５９】
経路Ｅ１のさらなる変法として、下記化合物を、下記に詳細に記載する通り製造した。
【０４６０】
【化１７２】
2008525397.tif 000271
４−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２−カルバルデヒド(１５４mg)およびＮ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(２４７mg)のジクロロメタン(２０mL)溶液を室温でアルゴン下撹拌した。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(３８１mg)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、水およびジクロロメタンに分配した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をIscoTM Companion(１２ｇカラム：０−１１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(７５mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４２８.９６(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.07(s, 9H), 1.93-2.04(m, 1H), 2.28-2.35(m, 2H), 2.48-2.61(m, 5H), 2.70-2.89(m, 2H), 3.44-3.57(m, 4H), 3.57-3.75(m, 2H), 3.92(d, 1H), 6.31(s, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.59(d, 1H)。
【０４６１】
経路Ｅ１の上記の変法で使用した４−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２−カルバルデヒドを下記方法に従い製造した。
【０４６２】
【化１７３】
2008525397.tif 000272
４−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２−カルバルデヒド
塩化オキサリル(０.０９７mL)のジクロロメタン(１０mL)溶液を、−７８℃で、アルゴン下冷却した。ジメチルスルホキシド(０.２０１mL)のジクロロメタン(５mL)溶液を滴下し、混合物を５分撹拌した。(４−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２−イル)メタノール(１７５mg)のジクロロメタン(３mL)溶液を添加し、混合物を１５分撹拌した。トリエチルアミン(０.８４５mL)を添加し、混合物を室温に暖めた。反応物を水でクエンチし、水およびジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物(１６５mg)を得た。この物質を、次段階にさらに精製または分析することなく直ぐに使用した。
【０４６３】
【化１７４】
2008525397.tif 000273
(４−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２−イル)メタノール
２−[(ベンジルオキシ)メチル]−４−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン(２６８mg)および１０％パラジウム炭素(２００mg)のエタノール(１０mL)中の混合物を排気し、水素で３回パージし、水素雰囲気下に週末の間室温で放置した。混合物をセライトの短パッドを通して濾過し、ケーキをエタノール(１０mL)で洗浄した。濾液に１０％パラジウム炭素(２００mg)を添加し、混合物を排気し、水素で３回パージし、水素雰囲気下に４８時間放置した。混合物をセライトの短パッドを通して濾過し、ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た(１８０mg)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.06(s, 9H), 2.12-2.20(m, 1H), 2.33(td, 1H), 2.65-2.82(m, 3H), 3.56-3.71(m, 4H), 3.94(dt, 1H)。
【０４６４】
【化１７５】
2008525397.tif 000274
２−[(ベンジルオキシ)メチル]−４−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン
１−(ベンジルオキシ)−３−[ｔｅｒｔ−ブチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロパン−２−オール(１００mg)のＴＨＦ(２０mL)溶液を、室温でアルゴン下撹拌した。水素化ナトリウム(６０％、３５mg)を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を氷浴温度に冷却し、パラ−トルエンスルホニルイミダゾール(７９mg)を添加した。３０分後、混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、次いで１：１  塩水／飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機層を１：１  塩水／飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をIscoTM Companion(１２ｇカラム：０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(８５mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２６４.１２(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０４６５】
【化１７６】
2008525397.tif 000275
１−(ベンジルオキシ)−３−[ｔｅｒｔ−ブチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロパン−２−オール
２−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(３５０mg)および２−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノール(５００mg)のエタノール(２０mL)溶液を還流温度に加熱し、その温度で一晩放置した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を２０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカの短パッドを通した濾過により精製した。これにより、表題化合物を無色油状物として得た(５０１mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２８２.００(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０４６６】
２−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシランおよび２−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)は市販されており、各々Aldrich Chemical Company, Inc. およびFluka Chemie AGから購入した。
【０４６７】
４−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２−イル)メチル]−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミドをＨＰＬＣ精製(Gilson, ChiralPak AS-V、溶離剤アセトニトリル／メタノール(９０：１０)、流速６０mL／分、波長２５４nM、２８０nm)に付し、エナンチオマーが分離された。
【０４６８】
【化１７７】
2008525397.tif 000276
４−{[(２Ｓ)−４−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２−イル]メチル}−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４２８.９６(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.07(s, 9H), 1.93-2.04(m, 1H), 2.28-2.35(m, 2H), 2.48-2.61(m, 5H), 2.70-2.89(m, 2H), 3.44-3.57(m, 4H), 3.57-3.75(m, 2H), 3.92(d, 1H), 6.31(s, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.59(d, 1H)。
【０４６９】
４−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル)カルボニル]−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミドを１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボン酸から、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド(経路Ｅ１)について上記の通りの、同じＨＡＴＵカップリングＴＦＡ脱保護反応を使用して製造した。
【０４７０】
【化１７８】
2008525397.tif 000277
４−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル)カルボニル]−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミド
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４４２.１０(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.08(s, 9H), 2.04-2.18(m, 2H), 2.84-2.95(m, 2H), 2.99-3.13(m, 2H), 3.36-3.91(m, 10H), 6.49(s, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.33(d, 1H), 7.59(d, 1H)。
【０４７１】
４−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル)カルボニル]−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−カルボキサミドの製造に使用した１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボン酸は、下記の方法に従い製造した。
【０４７２】
【化１７９】
2008525397.tif 000278
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(５００mg)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(０.４６７mL)のエーテル(４mL)溶液を、−７８℃で、アルゴン下撹拌した。シクロヘキサン中ｓｅｃ−ブチルリチウムの１.４Ｍ溶液(２.２mL)を滴下し、混合物を−７８℃で３.５時間撹拌した。二酸化炭素を、次いで反応混合物を通してアルゴンでパージしたシリンジを通して１５分、−７８℃でバブリングし、次いで０℃に暖めた。反応物を水の添加によりクエンチし、次いでジクロロメタンで希釈し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をIscoTM Companion(４０ｇカラム：０−２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(３７０mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２８６.９９(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０４７３】
【化１８０】
2008525397.tif 000279
ｔｅｒｔ−ブチル４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート
１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン(７４０mg)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.４８ｇ)および１０％パラジウム炭素(２００mg)のエタノール(１０mL)中の混合物を排気し、水素で３回パージし、水素雰囲気下に一晩、室温で放置した。混合物をセライトの短パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をIscoTM Companion(４０ｇカラム：０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(６６７mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２４３.０９(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０４７４】
【化１８１】
2008525397.tif 000280
１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン
１−アセチル−４−ベンジルピペラジン(１.２ｇ)のテトラヒドロフラン溶液を、−１０℃で、アルゴン下撹拌した。塩化チタン(ｖ)１Ｍ溶液(１.２mL)を次いで添加し、混合物を３０分撹拌した。エーテル中臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液(１１.３mL)を、次いで滴下し、黒色反応混合物を環境温度に暖め、一晩撹拌した。反応物を３０％水性水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、次いで水およびジクロロメタンに分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をIscoTM Companion(４０ｇカラム：０−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(７７０mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２３３.０９(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０４７５】
【化１８２】
2008525397.tif 000281
１−アセチル−４−ベンジルピペラジン
１−ベンジルピペラジン(１ｇ)およびトリエチルアミン(１.１９mL)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液を室温でアルゴン下撹拌した。アセチルクロライド(０.４２４mL)を添加し、混合物を１０分撹拌した。反応物を濾過し、白色固体をエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た(１.２ｇ)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)２１９.０７(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０４７６】
医薬組成物
本実施例は、ヒトへの治療的または予防的使用のための、ここで定義の本発明の代表的薬学的投与形態(活性成分は“化合物Ｘ”と呼ぶ)を説明するが、限定するものではない：
【０４７７】
実施例Ａ
【表９９】
2008525397.tif 000282
【０４７８】
【表１００】
2008525397.tif 000283
【０４７９】
【表１０１】
2008525397.tif 000284
【０４８０】
【表１０２】
2008525397.tif 000285
【０４８１】
【表１０３】
2008525397.tif 000286
【０４８２】
【表１０４】
2008525397.tif 000287
【０４８３】
【表１０５】
2008525397.tif 000288
【０４８４】
【表１０６】
2008525397.tif 000289
【０４８５】
【表１０７】
2008525397.tif 000290
【０４８６】
【表１０８】
2008525397.tif 000291
【０４８７】
【表１０９】
2008525397.tif 000292
【０４８８】
【表１１０】
2008525397.tif 000293
注：
上記製剤中の化合物Ｘは、ここで説明した通りの化合物を含み得る。
【０４８９】
上記製剤は、医薬技術で既知の慣用法により得ることができる。錠剤(ａ)−(ｃ)は、例えばセルロースアセテートフタレートのコーティングを施すために、慣用手段で腸溶性コーティングしてよい。エアロゾル製剤(ｈ)−(ｋ)は、標準の、定量エアロゾルディスペンサーと組み合わせて使用でき、懸濁化剤ソルビタントリオレエートおよびダイズレシチンを別の懸濁化剤、例えばソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８０、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸に置き換えてよい。
【国際調査報告】
2008525397.tif 000299
2008525397.tif 000300
2008525397.tif 000301