(57)【要約】アミロイド関連疾患を治療または予防するための方法、化合物、薬学的組成物およびキットを記述する。アミロイド関連疾患を検出、診断、モニタおよび治療または予防するための方法、化合物、薬学的組成物およびキットも記述する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、またはプロドラッグ：
2008519822.tif 000119
式中、
R1はフッ素、水素、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アリールシクロアルキル、置換もしくは非置換二環式もしくは三環式環、縮合二環式もしくは三環式環基、または置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基であり；
R2は水素、フッ素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換メルカプトアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換チアゾリル、置換もしくは非置換トリアゾリル、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換ベンゾチアゾリル、または置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリルであり；
YはSO3-X+、OSO3-X+、SSO3-X+、、SO2-X+、またはCO2-X+であり；
X+は水素またはカチオン基であり；ならびに
L1およびL2はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換C1〜C12アルキル基であるか、または存在せず；
ただし、R1、R2、L1、またはL2の少なくとも1つは1つまたは複数のフッ素原子を含むことを条件とし、L2が1つのフッ素原子を含み、かつYがSO2-X+である場合、R1およびR2の少なくとも1つが水素でないことを条件とし；ならびに、YがCO2-X+であり、かつL2がアリール基で置換されたC2である場合、R1およびR2の少なくとも1つが水素でないことを条件とする。
【請求項２】
R2がフッ素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R2が置換または非置換C2〜C10アルキル基である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R2がフッ素化低級アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R2がCH2F、CHF2、またはCF3である、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R2がC2F5、C2HF4、C2H2F3、C2H3F2、またはC2H4Fである、請求項5記載の化合物。
【請求項８】
R2がフッ素化プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項5記載の化合物。
【請求項９】
R2がフッ素化アシルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R2がC(=O)CH2F、C(=O)CHF2、またはC(=O)CF3である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R2がC(=O)C2F5、C(=O)C2HF4、C(=O)C2H2F3、C(=O)C2H3F2、またはC(=O)C2H4Fである、請求項9記載の化合物。
【請求項１２】
R2がアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
L2がC1〜C3アルキルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R1がフッ素であり、およびL1が存在しない、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R1が水素であり、およびL1が存在しない、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R1が置換または非置換C2〜C10アルキル基であり、およびL1が存在しない、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
R1が環状アルキル基である、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R1がシクロヘキシルである、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R1がフッ素化低級アルキルであり、およびL1が存在しない、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
R1がCH2F、CHF2、またはCF3である、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
R1がC2F5、C2HF4、C2H2F3、C2H3F2、またはC2H4Fである、請求項19記載の化合物。
【請求項２２】
R1がフッ素化プロピル、ブチル、またはペンチルである、請求項19記載の化合物。
【請求項２３】
R1がフッ素化低級アルキルまたはフッ素化アシルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R1がC(=O)CH2F、C(=O)CHF2、、C(=O)CF3、C(=O)C2F5、C(=O)C2HF4、C(=O)C2H2F3、C(=O)C2H3F2、またはC(=O)C2H4Fである、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
R1がフッ素置換ベンズアルデヒド部分である、請求項23記載の化合物。
【請求項２６】
R1がアリールである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
R1がフッ素、トリフルオロメチル、アルキルまたはそれらの組み合わせで置換されたフェニルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
R1が4-フルオロフェニルである、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
R1が置換または非置換縮合二環式環部分である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
R1が2,3-ジヒドロ-1H-インデンである、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
R1がフッ素で置換される、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
YがSO3-X+である、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
L2がC2〜C8アルキル部分である、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
L2が置換または非置換C2〜C5アルキル部分である、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
L2が-(CH2)-2-4である、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
L2が(CH2)3である、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
L2がフッ素で置換される、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
L1がC1-4アルキルである、請求項1〜37のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
L1がCH2、C(CH3)2、またはCH(CH3)である、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
R1およびR2がそれぞれ水素であり、およびL1が存在しない、請求項1記載の化合物。
【請求項４１】
YがCO2X-である、請求項37記載の化合物。
【請求項４２】
L2がエチルまたはプロピルであり、および1つまたは複数のフッ素により置換される、請求項40または41記載の化合物。
【請求項４３】
L2が-(CH2)1-2-CF2-である、請求項37記載の化合物。
【請求項４４】
下記からなる群より選択される、式(I)の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩、エステルまたはプロドラッグ：
2008519822.tif 000120
2008519822.tif 000121
2008519822.tif 000122
2008519822.tif 000123
2008519822.tif 000124
2008519822.tif 000125
2008519822.tif 000126
2008519822.tif 000127
【請求項４５】
式(II)の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、またはプロドラッグ：
2008519822.tif 000128
式中、
E1およびE2はそれぞれ独立して水素またはフッ素であり；
E3、E4、E5、E6、E7およびE8はそれぞれ、独立してフッ素、水素、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アリールシクロアルキル、置換もしくは非置換二環式もしくは三環式環、縮合二環式もしくは三環式環基、または置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基であり；
YはSO3-X+、OSO3-X+、SSO3-X+、またはSO2-X+であり；
X+は水素またはカチオン基であり；
ただし、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7およびE8の少なくとも1つは1つまたは複数のフッ素原子を含むことを条件とする。
【請求項４６】
E1およびE2がそれぞれ水素である、請求項45記載の化合物。
【請求項４７】
E4、E5、E6、E7およびE8の各々が、それぞれ独立して水素、フッ素、アルキル、縮合環またはアリールである、請求項45または46記載の化合物。
【請求項４８】
E4が水素である、請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
E5が水素、フッ素、置換ベンジル、または縮合環で置換されたアルキルである、請求項45〜48のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
縮合環がアダマンチルであり、アダマンチルがフッ素により置換されていてもよい、請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
E6およびE7がそれぞれ独立して水素またはフッ素である、請求項45〜50のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
E8が水素、フッ素、または縮合環で置換されたアルキルである、請求項45〜51のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
縮合環がアダマンチルであり、アダマンチルがフッ素により置換されていてもよい、請求項52記載の化合物。
【請求項５４】
YがSO3-X+である、請求項45〜53のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
E3が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換フェニルである、請求項45〜54のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
E3が非置換アルキルである、請求項55記載の化合物。
【請求項５７】
E3がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、請求項56記載の化合物。
【請求項５８】
E3がCH2CH(CH3)2である、請求項57記載の化合物。
【請求項５９】
E3がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、請求項55記載の化合物。
【請求項６０】
E3がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項59記載の化合物。
【請求項６１】
E3が置換フェニルである、請求項55記載の化合物。
【請求項６２】
E3が縮合環で置換されたアルキルである、請求項55記載の化合物。
【請求項６３】
縮合環がアダマンチルであり、アダマンチルが1つまたは複数のフッ素により置換されていてもよい、請求項62記載の化合物。
【請求項６４】
下記からなる群より選択される、式(II)の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩、エステルまたはプロドラッグ：
2008519822.tif 000129
2008519822.tif 000130
2008519822.tif 000131
【請求項６５】
請求項1〜64のいずれか一項記載の化合物、および本発明の方法において使用するための説明書を含むアミロイド関連疾患を治療する際に使用するためのキット。
【請求項６６】
請求項1〜64のいずれか一項記載の、または表で示した化合物を、アミロイド関連疾患を治療するのに有効な量で、それを必要とする被験体に投与する段階を含む、被験体においてアミロイド関連疾患を治療する方法。
【請求項６７】
アミロイド関連疾患が、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、封入体筋炎、黄斑変性、MCI、またはダウン症候群である、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
アミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、ミクログリア炎症反応、細胞毒性、または神経細胞死が、化合物の投与で軽減されるか、または阻止される、請求項66または67記載の方法。
【請求項６９】
アミロイド関連疾患が、糖尿病、AAアミロイドーシス、ALアミロイドーシス、または血液透析関連アミロイドーシス(β2M)である、請求項66記載の方法。
【請求項７０】
被験体がヒトである、請求項66〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
被験体がアルツハイマー病、軽度認知障害、または脳アミロイド血管症を有しており、認知機能の安定化、認知機能のさらなる減少の予防、または疾患の進行の予防、減速もしくは停止が、投与により患者において起こる、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
請求項1〜64のいずれか一項記載の化合物を含む、アミロイド関連疾患を治療または予防するための薬学的組成物。
【請求項７３】
請求項1〜64のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項７４】
請求項1〜64のいずれか一項記載の化合物を、アルツハイマー病を治療するのに有効な量で、それを必要とする被験体に投与する段階を含む、被験体においてアルツハイマー病を治療する方法。
【請求項７５】
請求項1〜64のいずれか一項記載の化合物を、軽度認知障害を治療するのに有効な量で、それを必要とする被験体に投与する段階を含む、被験体において軽度認知障害を治療する方法。
【請求項７６】
請求項1〜64のいずれか一項記載の化合物を、Aβアミロイドと関連する神経毒性を治療するのに有効な量で、それを必要とする被験体に投与する段階を含む、被験体において、Aβアミロイドと関連する神経毒性を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は2004年12月22日に出願された米国特許出願第60/638,965号および2004年11月12日に出願された米国特許出願第60/627,765号の優先権を主張する。これらの出願の各々の内容全てについては本明細書にその全体が組み入れられる。
【０００２】
背景
アミロイドーシスは、アミロイド原線維の存在により特徴づけられる病理学的状態を示す。アミロイドは、多くの異なる疾患において見られる多様な、しかし特異的なタンパク質沈着物(細胞内または細胞外)の群を示す一般名である。その発生は多様であるが、全てのアミロイド沈着物は共通の形態特性を有し、特定の染料(例えば、コンゴ赤)で染色され、染色後、偏光中で特徴的な赤-緑複屈折を示す。アミロイド沈着物はまた、共通の超微細構造特徴ならびに共通のX線回折および赤外線スペクトルを有する。
【０００３】
アミロイド関連疾患は1つの臓器に限定されるか、またはいくつかの臓器に広がる可能性がある。最初の例は、「限局性アミロイドーシス」と呼ばれ、第2の例は「全身性アミロイドーシス」と呼ばれる。
【０００４】
いくつかのアミロイド疾患は特発性のものであり得るが、これらの疾患のほとんどが、前に存在する疾患の合併症として現れる。例えば、原発性アミロイドーシス(ALアミロイド)は他の病状がなくても発症することがあり、または形質細胞疾患もしくは多発性骨髄腫の後に起こることがある。
【０００５】
続発性アミロイドーシスは通常、慢性感染症(例えば結核)または慢性炎症(例えば関節リウマチ)に関連して見られる。家族型の続発性アミロイドーシスはまた、他の型の家族性アミロイドーシス、例えば家族性地中海熱(FMF)において見られる。この家族型アミロイドーシスは遺伝的に受け継がれ、特定の集団で見られる。原発性および続発性アミロイドーシスの両方において、沈着物がいくつかの臓器で見られ、このように全身性アミロイド疾患であると考えられる。
【０００６】
「限局性アミロイドーシス」は、単一の臓器系が関与する傾向のあるアミロイドーシスである。異なるアミロイドはまた、沈着物中に存在するタンパク質の型により特徴づけられる。例えば、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト・ヤコブ病などの神経変性疾患は、中枢神経系における、プロテアーゼ耐性型プリオンタンパク質(AScrまたはPrP-27と呼ばれる)の出現および蓄積により特徴づけられる。同様に、アルツハイマー病、別の神経変性疾患は、老人斑および神経原線維変化により特徴づけられる。この場合、実質および血管内で見られるアミロイド斑は、原線維Aβアミロイドタンパク質の沈着により形成される。成人発症型糖尿病(II型糖尿病)などの他の疾患は、膵臓におけるアミロイド原線維の局部的な蓄積により特徴づけられる。
【０００７】
これらのアミロイドはいったん形成されると、インサイチューでアミロイド沈着物を著しく溶解するか、さらなるアミロイド沈着を予防するか、またはアミロイド沈着の開始を予防する、公知の、広く認められている療法または処置はない。
【０００８】
各アミロイド形成性タンパク質は、立体構造変化を受け、β-シートに組織化され、不溶原線維を形成する能力を有し、これは細胞外または細胞内で沈着する可能性がある。各アミロイド形成性タンパク質は、アミノ酸配列が異なるが、原線維を形成し、プロテオグリカン、アミロイドPおよび補体成分などの他の要素に結合するという同じ特性を有する。さらに、各アミロイド形成性タンパク質は、異なっているが、プロテオグリカンのグリコサミノグリカン(GAG)部分(GAG結合部位と呼ばれる)に結合する能力を有する領域ならびにβ-シート形成を促進する他の領域などの類似性を示すアミノ酸配列を有する。プロテオグリカンは、体内のほとんど全ての場所に分布する様々なサイズおよび構造の巨大分子である。プロテオグリカンは、細胞内コンパートメント内、細胞表面上、および細胞外基質の一部として見いだすことができる。全てのプロテオグリカンの基本構造は、コアタンパク質および少なくとも1つの、しかし、しばしば複数の、コアタンパク質に結合された負に帯電した多糖鎖(GAG)から構成される。コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、およびヒアルロナンを含む多くの異なるGAGが発見されている。
【０００９】
特定の場合では、アミロイド原線維はいったん沈着すると、周囲の細胞にとって毒性となりうる。例えば、老人斑として組織化されたAβ原線維は、アルツハイマー病患者における死亡神経細胞、ジストロフィー神経突起、アストロサイト増加、および小膠細胞症と関連することが示されている。インビトロで試験すると、オリゴマー(可溶)および原線維Aβペプチドは、ミクログリア(脳マクロファージ)の活性化過程を誘発することができることが示され、これにより、アルツハイマー病患者の脳で見られる小膠細胞症および脳の炎症の存在が説明される。オリゴマーおよび原線維Aβペプチドはまた、インビトロで神経細胞死を誘導することができる。例えば、MP Lambert, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 6448-53(1998)を参照されたい。
【００１０】
II型糖尿病患者で見られる別の型のアミロイドーシスでは、アミロイド形成性タンパク質IAPPは、オリゴマー形態または原線維に組織化されると、インビトロでβ-島細胞毒性を誘発することが示されている。このように、II型糖尿病患者の膵臓にIAPP原線維が出現すると、インスリン血症に至ることがあるβ島細胞(ランゲルハンス)の喪失および臓器機能不全の一因となる。
【００１１】
別の型のアミロイドーシスは、β2ミクログロブリンに関連し、長期血液透析患者において見られる。長期血液透析を受けている患者は、手根管およびいくつかの関節におけるコラーゲンに富んだ組織においてβ2ミクログロブリン原線維を発症する。これにより重篤な疼痛、関節硬直および腫脹が引き起こされる。
【００１２】
アミロイドーシスはまた、アルツハイマー病の特徴である。アルツハイマー病は、認知症に至る進行性の記憶喪失、身体障害、および比較的長期ににわたる死をもたらす、脳の破壊的な疾患である。先進国の高年齢化する人口に伴い、アルツハイマー病患者の数は多発している。
【００１３】
アルツハイマー病を患う人々は、成人期に進行性の認知症を発症し、3つの主な脳の構造的変化を伴う：脳の複数の部分でのニューロンの広範囲の喪失；神経原線維変化と呼ばれる細胞内タンパク質沈着物の蓄積；ならびに、変形した神経末端(ジストロフィー神経突起)および活性化ミクログリア(小膠細胞症およびアストロサイト増加)に囲まれた、アミロイドまたは老人斑と呼ばれる細胞外タンパク質沈着物の蓄積。これらのアミロイド斑の主な構成成分は、β-アミロイド前駆体タンパク質(APP)の開裂により生成する、アミロイド-βペプチド(Aβ)という、39〜43アミノ酸タンパク質である。アルツハイマー病におけるAβ沈着物の関与については、広範囲の研究が実施されており、例えば、Selkoe, Trends in Cell Biology 8, 447-453(1998)を参照されたい。Aβは、小胞体(「ER」)、ゴルジ体、またはエンドソーム-リソソーム経路におけるアミロイド前駆体タンパク質(「APP」)の代謝過程から自然に生じ、大部分が通常、40(「Aβ1-40」)または42(「Aβ1-42」)アミノ酸ペプチドとして分泌される(Selkoe, Annu. Rev. Cell Biol. 10, 373-403(1994))。アルツハイマー病の第一原因としてのAβの役割は、アルツハイマー病の老人斑における細胞外Aβ沈着物の存在、突然変異アルツハイマー病関連遺伝子、例えば、アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリンIおよびプレセニリンIIを持つ細胞におけるAβの産生の増加、および細胞外可溶(オリゴマー)または原線維Aβの培養中の細胞に対する毒性により支持される。例えば、Gervais, Eur. Biopharm. Review, 40-42 (Autumn 2001)；May, DDT6, 459-62(2001)を参照されたい。アルツハイマー病に対しては対症療法が存在するが、この疾患は現時点では、予防または治癒することができない。
【００１４】
アルツハイマー病は広範囲の老人斑、脳血管症、および神経原線維変化により特徴づけられる。斑および血管アミロイドは、不溶性Aβアミロイドタンパク質の沈着により形成されると考えられ、このアミロイドタンパク質は広範囲の、または原線維として記述される可能性がある。可溶性オリゴマーAβおよび原線維Aβはどちらも神経毒性および炎症性であると考えられる。
【００１５】
別の型のアミロイドーシスは脳アミロイド血管症(CAA)である。CAAは軟髄膜および皮膚動脈、細動脈ならびに静脈の壁におけるアミロイド-βの特異的な沈着である。これは一般に、アルツハイマー病、ダウン症候群および正常な老化、ならびに脳卒中または認知症に関係する様々な家族性状態と関連する(Frangione et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001)を参照されたい)。
【００１６】
β-アミロイド疾患の治療に現在有効な治療法は、ほとんど全て対症療法であり、一時的または部分的な臨床的利益を提供するにすぎない。部分的な症状の改善をもたらすいくつかの薬剤について説明されているが、例えば、アルツハイマー病の予防または治療に、現在有効な包括的な薬理療法はない。
【００１７】
様々なイメージング技術を使用して疾患が診断されている。これらのイメージング技術の中にX線イメージングが含まれる。X線イメージングでは、形成された画像は患者体内の構造および組織の異なる密度を反映する。このイメージング技術の診断有用性を改善するために、造影剤を使用して、対象の組織の密度を周囲の組織よりも増加させてもよい。そのような造影剤の例としては、例えば、バリウムおよびヨウ化化合物が挙げられ、これらは、食道、胃、腸および直腸を含む胃腸領域のX線研究のために使用される可能性がある。造影剤はまた、対象の組織、例えば胃腸管の可視化を改善するために、コンピュータ断層撮影(CT)およびコンピュータ支援断層撮影(CAT)研究に対して使用してもよい。
【００１８】
磁気共鳴イメージング法(MRI)は別のイメージング技術である。X線イメージングとは異なり、MRIは電離放射線が関与しない。MRIを使用して、例えば、軸状、冠状、矢状または直交などの様々な走査面において身体の断面画像を生成してもよい。MRIは磁場、高周波エネルギーおよび磁場勾配を使用して、身体の画像を作成する。組織間のコントラストまたは信号強度差は主にT1(縦)およびT2(横)緩和値および一般に自由水量に対応する組織のプロトン密度を反映する。造影剤を使用することにより患者のある領域の信号強度を変化させるには、いくつかの可能なアプローチが有効である。例えば、造影剤は、T1、T2またはプロトン密度を変化させるように設計されてもよい。
【００１９】
一般的に言えば、MRIは造影剤の使用を必要とする。造影剤を使用せずにMRIを実施すると、得られた画像において対象の組織を周囲の組織から区別するのは困難である可能性がある。従来、MRIのための常磁性造影剤に主に注意が向けられていた。常磁性造影剤は、不対電子を含む材料を伴う。不対電子は、主磁場内で小さな磁石として作用し、縦(T1)および横(T2)緩和速度を増加させる。常磁性造影剤は典型的には、金属イオン、例えば、遷移金属イオンを含み、これらは不対電子供給源を提供する。しかしながら、これらの金属イオンはまた、一般に毒性が高い。毒性を減少させようとして、金属イオンは典型的にはリガンドでキレート化される。
【００２０】
金属酸化物、特に酸化鉄もまた、MRI造影剤として使用されてきた。酸化鉄の小さな粒子(例えば、約20nm未満の直径を有する粒子)は所望の常磁性緩和特性を有する可能性があるが、それらの主な効果は体積磁化率による。窒素酸化物は別のクラスのMRI造影剤であり、これらもまた常磁性である。これらは比較的低い緩和能を有し、一般に常磁性イオンよりも効果が低い。
【００２１】
これらのMRI造影剤は多くの制限を有する。例えば、画像ノイズの増加は、キレート金属が関係する造影剤を含むある造影剤と関連する可能性がある。このノイズは一般に、固有の蠕動運動および呼吸または心血管作用由来の運動から生じる。さらに、造影剤に対する信号強度は一般に薬剤の濃度および使用したパルスシーケンスに依存する。造影剤の吸収は、十分高い濃度の常磁性種を使用していなければ、特に小腸の遠位部では、画像の解釈を複雑にする可能性がある。例えば、Kormmesser et al., Magnetic Resonance Imaging, 6:124(1988)を参照されたい。
【００２２】
画像処理のために使用することができる他の化合物としては、放射性核種(例えば、18F)を含む薬剤である、放射性薬剤が挙げられる。放射性薬剤は、様々な疾患の診断または治療のために、核医学として公知の放射線学の分野で使用される。インビボ診断情報が、放射性薬剤を投与、例えば静脈注射し、放射線検出カメラを使用してその生体内分布を決定することにより、得られる可能性がある。PETでは、放射性核種、典型的にはフッ素-18を物質中に組み入れ、放射性薬剤を生成させ、これを患者に摂取させる。放射性核種が減衰するにつれ、陽電子が放出され、それらが、非常に短い距離で、電子と衝突し、消滅し、2つの光子、またはγ線に変換され、これらは互いに反対の方向に直線移動し、各放射線は511KeVのエネルギーを有する。PETスキャナは典型的には、患者を取り囲む検出器を備えた、横方向に間隔が空けられたリングを含む。リング内の典型的な検出器は、光電子増倍管の前のBgO結晶である。このように、各リングは、単一面内で起こる消滅事象を識別することができる。アナログPMT信号を、同時検出回路により分析し、患者の両側のPMT、すなわちリング上の反対側の検出器により生成された一致または同時信号を検出する。特に、2つの反対側の検出器が同時511KeV事象を検出した場合、両方の検出器を通る線は応答線(LOR)を確立する。消滅事象を示すLORの数を処理することにより、コンピュータ画像診断技術を使用して、臓器の画像が再構築される。
【００２３】
以前に開示されたフッ素含有造影剤としては下記が挙げられる：フッ素化脂肪酸スルホン酸誘導体(米国特許第5,660,815号)；パーフルオロ-tert-ブチル含有有機化合物(米国特許第5,116,599号；同第5,234,680号；および同第5,324,504号)；フルオロ-置換ベンゼン誘導体(米国特許第5,130,119号；同第5,318,770号；および同第4,612,185号)；フッ素含有ニトロキシル化合物(M.D. Adams et al., 1994年に発行された米国特許第5,362,477号)；フッ素化金属キレート化合物およびキレート(JP 6-136347、EP 592306、EP 603403、およびJP 5-186372)；フッ素化フラーレン(米国特許第5,248,498号)；フッ素-アミン化合物(米国特許第4,960,815号および同第5,081,304号)；N-メチル-グルカミン塩(米国特許第4,639,364号および同第4,913,853号)；フルオロカーボン(WO 89/03693)；パーフルオロクラウンエーテル(米国特許第4,838,274号)；パーフルオロジオキソラン(米国特許第5,070,213号)；パーフルオロtert-ブチルアリール化合物(米国特許第5,401,493号)；19F標識デキストランおよび抗体(米国特許第5,236,694号)；およびパーフルオロtert-ブチル含有ステロイド(米国特許第5,397,563号)。
【発明の開示】
【００２４】
発明の概要
本発明は、アミロイド関連疾患の治療におけるある特定のフッ素化化合物の使用に関する。特に、本発明は、被験体に治療量の本発明の化合物を投与する段階を含む、被験体におけるアミロイド関連疾患を治療または予防する方法に関する。本発明はまた、本明細書で記述したように、本発明の新規化合物の各々に関する。本発明で使用するための化合物の中には、投与されると、アミロイド原線維形成、臓器特異的不全(例えば、神経変性)、または細胞毒性が軽減または阻止されるような、下記式によるものが含まれる。
【００２５】
フッ素は、水素(1.35Ａ)に類似するファンデルワールス半径(1.2A)を特徴とする。そのため、水素置換(Fによる)は有意の立体構造変化を引き起こさない。フッ素化によって、親油性も増加し、このように、多くの薬物のバイオアベイラビリティが増強される。炭素-フッ素結合強度(CH3Fにおいて460kJ/mol)は、等価なC--H結合強度を超える。パーフルオロカーボン(PFC)は、高い化学的および生物学的不活性、ならびに、単位体積あたりかなりの量のガス、特に、酸素、二酸化炭素および空気を溶解する能力を示す。PFCは37℃で、純粋酸素雰囲気下、約50%体積の酸素を溶解することができる。フルオロカーボン製剤は、診断手順において、例えば造影剤として有用である(Riess, J.G., Hemocompatible Materials and Devices: Prospectives Towards the 21st Century, Technomics Publ. Co, Lancaster, Pa. USA, Chap 14 (1991); Vox Sanguinis, 61:225-239, 1991)。フルオロカーボンはまた、他の対応するハロゲン化炭化水素、例えばクロロカーボンよりも安全で、毒性が低いと考えられる。N-塩素化化合物は分解して塩酸を形成する可能性があり、これは被験体にとって毒性である。
【００２６】
1つの態様では、本発明は式Iのフッ素化化合物および薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、またはプロドラッグに関し：
2008519822.tif 000002
式中、
R1はフッ素、水素、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アリールシクロアルキル、置換もしくは非置換二環式もしくは三環式環、縮合二環式もしくは三環式環基、または置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基であり；
R2は水素、フッ素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換メルカプトアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換チアゾリル、置換もしくは非置換トリアゾリル、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換ベンゾチアゾリル、または置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリルであり；
YはSO3-X+、OSO3-X+、SSO3-X+、またはSO2-X+であり；
X+は水素またはカチオン基であり；ならびに
L1およびL2はそれぞれ独立して置換もしくは非置換C1〜C12アルキル基であるか、または存在せず；
ただし、R1、R2、L1、またはL2の少なくとも1つは1つまたは複数のフッ素原子を含むことを条件とし、L2が1つのフッ素原子を含み、かつYがSO2-X+である場合、R1およびR2の少なくとも1つが水素でないことを条件とする。
【００２７】
別の態様では、式(I)の化合物は式(II)の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、またはプロドラッグを含み：
2008519822.tif 000003
式中、
E1およびE2はそれぞれ独立して水素またはフッ素であり；
E3、E4、E5、E6、E7およびE8はそれぞれ、独立してフッ素、水素、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アリールシクロアルキル、置換もしくは非置換二環式もしくは三環式環、縮合二環式もしくは三環式環基、または置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基であり；
YはSO3-X+、OSO3-X+、SSO3-X+、またはSO2-X+であり；
X+は水素またはカチオン基であり；
ただし、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7およびE8の少なくとも1つは1つまたは複数のフッ素原子を含むことを条件とする。
【００２８】
1つの態様では、本明細書で開示した化合物は、アミロイドタンパク質が集合して、インビボで様々な臓器で沈着する不溶原線維となるのを予防もしくは阻止するか、または前形成された沈着物のクリアランスに有利に働くか、もしくはすでに沈着物を有する患者における沈着を遅らせる。別の態様では、化合物はまた、可溶性、オリゴマー形態または原線維形態のアミロイドタンパク質が細胞表面に結合または付着することおよび細胞傷害または毒性を引き起こすのを予防する可能性がある。別の態様では、化合物は毒性オリゴマーの形成を予防し、オリゴマー誘発毒性を予防する可能性がある。さらに別の態様では、化合物はアミロイド誘発細胞毒性またはマクロファージ活性化をブロックする可能性がある。別の態様では、化合物はアミロイド誘発神経毒性またはミクログリア活性化をブロックする可能性がある。別の態様では、化合物は細胞を、膵臓のβ-島細胞のアミロイド誘発細胞毒性から保護する。別の態様では、化合物は特定の臓器、例えば、脳からのクリアランスを増強する可能性があり、または標的臓器でアミロイド原線維形成を阻止するといった様式で、アミロイドタンパク質の濃度を減少させる可能性がある。
【００２９】
本発明の化合物は、アミロイド原線維形成、凝集または沈着に関連する疾患を治療するために、治療的にまたは予防的に投与されてもよい。本発明の化合物は、任意の下記の機構を用いて(このリストは例示であり、限定するものではない)、アミロイド関連疾患の経過を改良するように作用してもよい：毒性オリゴマーの形成を遅らせる/予防する、アミロイド原線維形成または沈着の速度を遅らせる；アミロイド沈着度を減少させる；アミロイド原線維形成を阻止、減少または予防する；アミロイドにより誘発される神経変性または細胞毒性を阻止する；アミロイド誘発炎症を阻止する；アミロイドのクリアランスを増強する；またはオリゴマー原繊維前駆体(protofibril)または原線維へのアミロイドタンパク質の組織化前のアミロイドタンパク質の分解に有利に働く。
【００３０】
本発明の化合物は、アミロイド-β原線維形成、凝集または沈着に関連する疾患を治療するために、治療的にまたは予防的に投与されてもよい。本発明の化合物は、任意の下記の機構を用いて(このリストは例示であり、限定するものではない)、アミロイド-β関連疾患の経過を改良するように作用してもよい：アミロイド-βオリゴマー化、原線維形成または沈着の速度を遅らせる；アミロイド-β沈着度を減少させる；アミロイド-β原線維形成を阻止、減少または予防する；アミロイド-βにより誘発される神経変性または細胞毒性を阻止する；アミロイド-β誘発炎症を阻止する；アミロイド-βの脳からのクリアランスを増強する；または原線維へのアミロイド-βタンパク質の組織化前のアミロイド-βタンパク質の分解に有利に働く。
【００３１】
本発明の治療化合物は、脳への侵入後(血液脳関門の浸透後)または末梢からのいずれかで、アミロイド-β沈着を制御するのに効果的である可能性がある。末梢から作用する場合、化合物は脳と血漿との間のAβの平衡を変化させ、脳からAβが出て行くのに有利に働いてもよい。化合物はまた、神経Aβの異化を増加させ、脳から出て行く速度を変えてもよい。脳から出て行くAβが増加すると、Aβ脳および脳脊髄液(CSF)濃度が減少し、そのため、Aβ沈着の減少に有利に働く。または、脳に浸透する化合物は、脳Aβに直接作用することにより、例えば、非オリゴマーまたは非原線維形態で脳Aβを維持することにより、脳からの脳Aβのクリアランスに有利に働くことにより、またはAPPプロセシングを減速させることにより、沈着を制御することができる。これらの化合物はまた、脳中のAβが細胞表面と相互作用しないようにし、そのため、神経毒性、神経変性または炎症を予防することができる。これらの化合物はまた、活性化ミクログリアによるAβ産生を減少させる可能性がある。化合物はまた、マクロファージまたは神経細胞による分解を増加させる可能性がある。
【００３２】
1つの態様では、本方法を使用してアルツハイマー病(例えば、散発性、家族性、または初期AD)を治療する。本方法はまた、例えば、ダウン症候群の個体において、および脳アミロイド血管症(「CAA」)または遺伝性脳出血を患う患者において、アミロイド-β沈着の他の臨床的発生を治療するために予防的にまたは治療的に使用することができる。
【００３３】
別の態様では、本方法を使用して軽度認知障害を治療する。軽度認知障害(「MCI」)は、思考技能の軽度ではあるが測定可能な障害の様相により特徴づけられる状態であり、必ずしも認知症の存在とは関係しない。MCIはしばしば、アルツハイマー病に進行するが、必ずしもそうではない。
【００３４】
さらに、筋線維におけるAPPおよびアミロイド-βタンパク質の異常な蓄積は、散発性封入体筋炎(IBM)の病理に関係している(Askanas, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-1319 (1996); Askanas, et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-496 (1995))。したがって、本発明の化合物は、アミロイド-βタンパク質が非神経部位で異常に沈着した疾患の治療、例えば筋線維への化合物の送達によるIBMの治療において、予防的にまたは治療的に使用することができる。
【００３５】
さらに、Aβが、加齢黄斑変性(AMD)を患う個体において網膜色素上皮の基底面に沿って蓄積する、ドルーゼとして公知の異常な細胞外沈着物と関連することが示されている。AMDは老人における不可逆的な視力喪失の原因である。Aβ沈着は、網膜色素上皮萎縮症、ドルーゼ生合成、およびAMD発病の一因となる局部炎症事象の重要な要素となると考えられる(Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5(2002))。
【００３６】
そのため本発明は、とりわけ、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、軽度認知障害、封入体筋炎、ダウン症候群、黄斑変性、ならびに、IAPP関連アミロイドーシス(例えば、糖尿病)、原発性(AL)アミロイドーシス、続発性(AA)アミロイドーシスおよびβ2ミクログロブリン関連(透析関連)アミロイドーシスのような他の型のアミロイドーシスを含むアミロイド関連疾患の予防または治療における、式I、そうでなければ、本明細書で記述した化合物の使用に関する。
【００３７】
II型糖尿病関連アミロイドーシス(IAPP)では、アミロイド形成性タンパク質IAPPは、オリゴマー形態または原線維に組織化されると、β-島細胞毒性を誘発する。このように、II型糖尿病患者の膵臓におけるIAPP原線維の出現は、インスリン血症にいたるβ島細胞(ランゲルハンス)の喪失および臓器機能不全の一因となる。
【００３８】
原発性アミロイドーシス(ALアミロイド)は通常、形質細胞異形成および多発性骨髄腫と関連することが見いだされている。原発性アミロイドーシスはまた、特発性疾患として見い出されることもある。
【００３９】
続発性(AA)アミロイドーシスは通常、慢性感染症(例えば、結核)または慢性炎症(例えば、関節リウマチ)と関連すると考えられる。家族型続発性アミロイドーシスはまた、家族性地中海熱(FMF)において見られる。
【００４０】
β2ミクログロブリン関連(透析関連)アミロイドーシスは、長期血液透析患者において見られる。長期血液透析を受けている患者は、手根管およびいくつかの関節におけるコラーゲンに富んだ組織においてβ2-ミクログロブリン原線維を発症する。これにより重篤な疼痛、関節硬直および腫脹が引き起こされる。これらの沈着は透析患者の血漿中のβ2Mを低レベルに維持することができないためである。β2Mタンパク質の血漿濃度が増加すると、構造変化が誘発され、修飾β2Mが不溶原線維として関節中に沈着する可能性につながる。
【００４１】
本発明のフッ素化化合物はまた、イメージングプローブ、診断薬、および造影剤として多くの他の用途がある。
【００４２】
発明の詳細な説明
本発明は、アミロイド関連疾患の治療における、式Iの化合物、またはそうでなければ、本明細書で記述した化合物の使用に関する。便宜上、本明細書で言及した用語のいくつかの定義を下記で説明する。
【００４３】
アミロイド関連疾患
AA(反応性)アミロイドーシス
一般に、AAアミロイドーシスは、持続的急性期反応を引き起こす多くの疾患の徴候である。そのような疾患としては、慢性炎症性疾患、慢性局部また全身性微生物感染、および悪性新生物が挙げられる。最も一般的な形態の反応性または続発性(AA)アミロイドーシスは、長期にわたる炎症状態の結果として見られる。例えば、関節リウマチまたは家族性地中海熱(遺伝的疾患である)患者はAAアミロイドーシスを発症することがある。「AAアミロイドーシス」および「続発性(AA)アミロイドーシス」という用語は、同じ意味で使用される。
【００４４】
AA原線維は一般に、IL-1、IL-6およびTNFなどのサイトカインに応答して肝細胞で主に合成される循環アポリタンパク質である血清アミロイドAタンパク質(ApoSAA)のタンパク質切断により形成される8,000ダルトンフラグメント(AAペプチドまたはタンパク質)から構成される。いったん分泌されると、ApoSAAはHDLと複合する。AA原線維の沈着は体内で広がる可能性があり、実質臓器が優先される。腎臓は通常沈着部位であり、肝臓および脾臓もまた影響を受ける可能性がある。沈着はまた心臓、胃腸管、および皮膚でも見られる。
【００４５】
AAアミロイドーシスの発症に至る可能性のある基礎疾患としては、炎症性疾患、例えば関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節症、ライター症候群、成人スチル病、ベーチェット症候群、およびクローン病が挙げられるが、それらに限定されない。AA沈着物は、慢性微生物感染、例えば、ハンセン病、結核、気管支拡張症、褥瘡性潰瘍、慢性腎盂腎炎、骨髄炎およびホイップル病の結果としても生成される。ある悪性腫瘍はまた、AA原線維アミロイド沈着物をもたらすことがある。これらは、ホジキンリンパ腫、腎癌、腸癌、肺癌、泌尿生殖器癌、基底細胞癌、および有毛細胞癌などの状態を含む。AAアミロイドーシスと関連する可能性のある他の基礎状態はキャッスルマン病およびシュニッツラー症候群である。
【００４６】
ALアミロイドーシス(原発性アミロイドーシス)
ALアミロイド沈着は一般に、形質細胞の悪性腫瘍(多発性骨髄腫)から良性単クローン性γグロブリン血症に及ぶBリンパ球系列のほとんど全ての異形成と関連する。時折、アミロイド沈着物の存在は、根底にある異形成の主な指標となる可能性がある。ALアミロイドーシスはまた、Current Drug Targets, 2004, 5 159-171においても詳細に記述されている。
【００４７】
ALアミロイド沈着物の原線維はモノクローナル免疫グロブリン軽鎖またはそれらのフラグメントから構成される。より具体的には、フラグメントは軽鎖(κまたはλ)のN-末端領域に由来し、その可変領域(VL)の全てまたは一部を含む。沈着物は一般に間葉組織中で生じ、末梢神経障害および自律神経障害、手根管症候群、巨大舌、拘束型心筋症、大関節の関節症、免疫異形成、骨髄腫、ならびに潜在性異形成を引き起こす。しかしながら、ほとんど全ての組織、特に腎臓、肝臓、脾臓および心臓などの内臓が関連する可能性があることに注意すべきである。
【００４８】
遺伝性全身性アミロイドーシス
多くの型の遺伝性全身性アミロイドーシスが存在する。それらはかなり希な状態であるが、症状の成人発症およびそれらの遺伝パターン(通常、常染色体優性)により、一般集団でそのような疾患が存続している。一般に、症候群は変異体アミロイド形成性ペプチドまたはタンパク質の産生にいたる前駆体タンパク質における点突然変異に起因する。表1はこれらの疾患の例示的な型の原線維組成をまとめたものである。
【００４９】
（表１）例示的なアミロイド関連疾患の原線維組成
2008519822.tif 000004
2008519822.tif 000005
Tan SY, Pepys MB. Amyloidosis. Histopathology, 25(5), 403-414(Nov 1994), WHO/IUIS Nomenclature Subcommittee, Nomenclature of Amyloid and Amyloidosis. Bulletin of the World Health Organisation 1993; 71:10508;およびMerlini et al., Clin Chem Lab Med 2001;39(11):1065-75に由来するデータ。
【００５０】
表1で提供したデータは例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。例えば、トランスサイレチン遺伝子における40を超える別個の点突然変異が記述されており、これは全て、臨床的に類似の形態の家族性アミロイド多発神経障害を引き起こす。
【００５１】
一般に、いずれの遺伝性アミロイド障害も、散発的に起きる可能性があり、疾患について、アミロイドに関しては同じ特性を有する遺伝性および散発性形態の両方が存在する。例えば、続発性AAアミロイドーシスの最も一般的な形態は、例えば、進行中の炎症の結果として、散発的に生じ、家族性地中海熱と関連しない。このように、下記の遺伝性アミロイド疾患に関する総括論は散発性アミロイドーシスにも適用できる。
【００５２】
トランスサイレチン(TTR)は、時に、プレアルブミンと呼ばれることもある14キロダルトンのタンパク質である。トランスサイレチンは肝臓および脈絡叢により産生され、甲状腺ホルモンおよびビタミンAの輸送において機能する。各々、単一のアミノ酸変化により特徴づけられる少なくとも50のタンパク質の変異体が、様々な形態の家族性アミロイド多発神経障害の一因である。例えば、55位でのロイシンからプロリンへの置換は、特に進行性の神経障害をもたらし；111位でのロイシンからメチオニンへの置換は、デンマーク人の患者において重篤な心疾患をもたらした。
【００５３】
全身性アミロイドーシス患者の心臓組織から単離したアミロイド沈着物から、沈着物は、まとめてATTRと呼ばれる、TTRおよびそのフラグメントの不均質混合物から構成され、それらの全長配列は特徴づけられていることが明らかになっている。ATTR原線維成分は、そのような斑から抽出することができ、それらの構造および配列は当技術分野で公知の方法(例えば、Gustavsson, A., et al., Laboratory Invest. 73: 703-708, 1995; Kametani, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 125: 622-628, 1984; Pras, M., et al., PNAS 80: 539-42, 1983)に従い決定することができる
【００５４】
分子アポリポタンパク質A1において点突然変異(例えば、Gly→Arg26; Trp→Arg50; Leu→Arg60)を有するヒトは、タンパク質アポリポタンパク質AIまたはそれらのフラグメント(AApoAI)の沈着物により特徴づけられるアミロイドーシスの形態(「オステルターグ(Ostertag)型」)を示す。これらの患者は、低レベルの高密度リポタンパク質(HDL)を有し、末梢神経障害または腎不全を示す。
【００５５】
酵素リゾチームにおけるα鎖の突然変異(例えば、Ile→Thr56またはAsp→His57)は、イングランド人家族において報告されている別の型のオステルターグ型非神経障害遺伝性アミロイドの基盤である。ここで、変異リゾチームタンパク質(Alys)の原線維が沈着し、患者は一般に腎機能障害を示す。このタンパク質は、本明細書で記述したほとんどの原線維形成タンパク質と異なり、通常完全な(断片化されていない)形態で存在する(Benson, M.D., et al. CIBA Fdn. Symp. 199: 104-131, 1996)。
【００５６】
免疫グロブリン軽鎖は、線維状(例えば、ALアミロイドーシスおよびAHアミロイドーシス)、顆粒状(例えば、軽鎖沈着疾患(LCDD)、重鎖沈着疾患(HCDD)、および軽-重鎖沈着疾患(LHCDD))、結晶状(後天性Farconi症候群)、および微小管状(例えば、クリオグロブリン血症)を含む様々な形態の凝集体を形成する傾向がある。ALおよびAHアミロイドーシスは、それぞれ、免疫グロブリン軽鎖および重鎖、ならびに/またはそれらのフラグメントの不溶性原線維の形成により示される。AL原線維では、λ VI鎖(λ6鎖)などのラムダ(λ)鎖が、カッパ(κ)鎖よりも大きな濃度で見られる。λIII鎖もまた、わずかに上昇する。Merlini et al., CLIN CHEM LAB MED 39(11): 1065-75(2001)。重鎖アミロイドーシス(AH)は一般に、IgGIサブクラスのγ鎖アミロイドタンパク質の凝集体により特徴づけられる。Eulitz et al., PROC NATL ACAD SCI USA 87: 6542-46(1990)。
【００５７】
アミロイド形成性軽鎖を非アミロイド形成性軽鎖と比較すると、前者はタンパク質の折り畳みを不安定化し、凝集を促進すると考えられる交換または置換を含みうることが明らかになった。ALおよびLCDDは、抗体産生B細胞の新生物増殖により製造される比較的小さな群のモノクローナル軽鎖のため、別のアミロイド疾患から区別されている。AL凝集物は典型的にはλ鎖の整列原線維である。LCDD凝集物は、κおよびλ鎖両方の比較的アモルファスな凝集物であり、主にκであり、いくつかの場合κIVである。Bellotti et al., JOURNAL OF STRUCTURAL BIOLOGY 13:280-89(2000)。AHアミロイドーシス患者におけるアミロイド形成性および非アミロイド形成性重鎖の比較により、成分の喪失および/または変更が明らかになった。Eulitz et al., PROC NATL ACAD SCI USA 87:6542-46(1990)(非アミロイド形成性重鎖よりも著しく低い分子量により特徴づけられる病原性重鎖)；およびSolomon et al. AM J HEMAT 45(2) 171-6(1994)(非アミロイド形成性重鎖のVH-D部分のみから構成されるものとして特徴づけられるアミロイド形成性重鎖)。
【００５８】
したがって、AL、LCDD、AH、などを患う、またはその危険のある被験体の治療を検出およびモニタする可能性のある方法としては、アミロイド形成性軽鎖または重鎖、例えば、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドγ、またはアミロイドγ1の存在または沈着低下に対する血漿または尿のイムノアッセイが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５９】
脳中のアミロイドの最もよくある型は、主にAβペプチド原線維から構成され、散発性(非遺伝性)アルツハイマー病に関連する認知症をもたらす。実際、散発性アルツハイマー病の発生率は、遺伝性であることが示されている型よりも著しく高い。それにもかかわらず、斑を形成する原線維ペプチドは両方の型で非常に類似している。脳アミロイドーシスには、その成分を含む脳の構造または機能の疾患、状態、病状、および他の異常が含まれ、ここで原因物質はアミロイドである。アミロイド関連疾患において影響を受ける脳の領域は、脈管構造を含む間質または機能もしくは解剖学的領域を含む実質、または神経細胞自体である可能性がある。被験体は、具体的に認識されたアミロイド関連疾患の確定診断を受ける必要はない。「アミロイド関連疾患」という用語は脳アミロイドーシスを含む。
【００６０】
アミロイド-βペプチド(「Aβ」)はβアミロイド前駆体タンパク質(「βAPP」)として公知の巨大タンパク質からタンパク質分解により得られる39〜43アミノ酸ペプチドである。βAPPの突然変異により、家族型アルツハイマー病、ダウン症候群、脳アミロイド血管症、および老年性認知症がもたらされ、これらは、下記でさらに詳細に記述する、Aβ原線維および他の成分から構成される斑の脳沈着により特徴づけられる。アルツハイマー病に関連するAPPの公知の突然変異は、βもしくはγ-セクレターゼの切断部位付近、またはAβ内で生じる。例えば、717位はAβへのプロセシングにおけるAPPのγ-セレクターゼ切断の部位付近であり、670/671位はβ-セレクターゼ切断部位付近である。これらの残基のいずれかでの突然変異により、おそらく、APPから生成されたAβの42/43アミノ酸形態の量の増加が引き起こされることにより、アルツハイマー病となる可能性がある。家族型アルツハイマー病は被験体集団の10%にすぎない。アルツハイマー病の発生のほとんどが散発性症例であり、この場合APPおよびAβは突然変異を有さない。様々な長さのAβペプチドの構造および配列が当技術分野において周知である。そのようなペプチドは、当技術分野において公知の方法に従い作製することができ、または公知の方法に従い脳から抽出することができる(例えば、Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 129, 885-90(1984); Glenner and Wong,Biochem, Biophys. Res. Comm. 122, 1131-35(1984))。さらに、様々な形態のペプチドが市販されている。APPはほとんどの細胞で発現され、構成的に異化される。主要な異化経路は、仮にα-セレクターゼと呼ばれる酵素によるAβ配列内のAPPの切断であり、APPsαとして公知の可溶性外部ドメインフラグメントの放出にいたると考えられる。この切断はAβペプチドの形成を妨害する。この非アミロイド形成性経路とは対照的に、APPはまた、それぞれ、AβのN-およびC-末端で、β-およびγ-セレクターゼとして公知の酵素によっても切断させることができ、続いて、Aβが細胞外空間に放出される。今日まで、BACEはβ-セレクターゼとして同定されており(Vasser, et al., Science 286: 735-741, 1999)およびプレセニリンはγ-セレクターゼ活性に関与する(De Strooper, et al., Nature 391, 387-90(1998))。39〜43アミノ酸Aβペプチドは、βおよびγセレクターゼ酵素によりアミロイド前駆体タンパク質(APP)の逐次タンパク質分解的切断により生成される。Aβ40は生成される主な形態であり、総Aβの5〜7%がAβ42として存在する(Cappai et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 31. 885-89(1999))。
【００６１】
Aβペプチドの長さにより生化学的/生物物理学的特性が著しく変化すると考えられる。特に、Aβ42のC-末端の追加の2つのアミノ酸は非常に疎水性であり、おそらくAβ42の凝集する傾向を増大させる。例えば、Jarrettらは、Aβ42がAβ40に比べインビトロで非常に急速に凝集することを証明しており、より長い形態のAβが、アルツハイマー病における老人斑の初期シーディングに関与する重要な異常タンパク質である可能性があることが示唆される(Jarrett, et al., Biochemistry 32, 4693-97(1993)；Jarrett, et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 695, 144-48(1993))。この仮説は、遺伝性家族型アルツハイマー病(「FAD」)の症例における特定の型のAβの寄与の最近の分析によりさらに立証されている。例えば、FADに関連するAPPの「ロンドン」突然変異型(APPV717I)は、Aβ40に対し、Aβ42/43型の産生を選択的に増加させる(Suzuki, et al., Science 264, 1336-40(1994))が、APPの「スウェーデン」突然変異型(APPK670N/M671L)は、Aβ40およびAβ42/43の両方のレベルを増加させる(Citron, et al., Nature 360, 672-674(1992); Cai, et al., Science 259, 514-16, (1993))。また、プレセニリン-1(「PS1」)またはプレセニリン-2(「PS2」)遺伝子におけるFAD関連突然変異により、Aβ40ではなくAβ42/43の産生が選択的に増加することも観察されている(Borchelt, et al., Neuron 17, 1005-13(1996))。この所見は、脳Aβ42の選択的増加を示すPS変異体を発現するトランスジェニックマウスモデルにおいて裏付けられた(Borchelt, op cit.；Duff, et al., Neurodegeneration 5(4), 293-98(1996))。このように、アルツハイマー病の原因に関する主要な仮定は、Aβ42の産生および放出の増加、またはクリアランス(分解または脳クリアランス)の減少によるAβ42脳濃度の増加が、疾患病理における原因事象であるというものである。
【００６２】
AβまたはAPP遺伝子のいずれかの複数の突然変異部位が識別されており、これらは臨床的に認知症または脳出血のいずれかと関連する。例示的なCAA疾患としては、アイスランド型アミロイドーシス(HCHWA-I)；HCHWAのオランダ型変異体(HCHWA-D；Aβにおける突然変異)；Aβのフラマン型突然変異；Aβの北極型突然変異；Aβのイタリア型突然変異；Aβのアイオワ型突然変異；家族性英国型認知症；および家族性デンマーク型認知症を伴う遺伝性脳出血が挙げられるが、それらに限定されない。CAAはまた、散発性である可能性がある。
【００６３】
本明細書で使用されるように、「β-アミロイド」、「アミロイド-β」などという用語は、特に記載がなければ、アミロイドβタンパク質またはペプチド、アミロイドβ前駆体タンパク質またはペプチド、中間体、ならびにそれらの修飾物およびフラグメントを示す。特に、「Aβ」はAPP遺伝子産物のタンパク質分解的プロセシングにより生成する任意のペプチド、特に、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42、およびAβ1-43を含む、アミロイド病理に関連するペプチドを示す。命名の便宜上、「Aβ1-42」は本明細書では、「Aβ(1-42)」または単純に「Aβ42」または「Aβ42」(および、本明細書で記述した任意の他のアミロイドペプチドに対しても同様)と示されうる。本明細書で使用されるように、「βアミロイド」、「アミロイド-β」、および「Aβ」は同義語である。
【００６４】
特に記載がなければ、「アミロイド」という用語は、可溶性(例えば、モノマーまたはオリゴマー)または不溶性(例えば、線維構造を有し、またはアミロイド斑形態である)でありうる、アミロイド形成性タンパク質、ペプチド、またはそれらのフラグメントを示す。例えば、MP Lambert, et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 95, 6448-53(1998)を参照されたい。「アミロイドーシス」または「アミロイド疾患」あるいは「アミロイド関連疾患」は、アミロイド原線維の存在により特徴づけられる病的状態を示す。「アミロイド」は、多くの異なる疾患で見られる、多様であるが特異的なタンパク質沈着物(細胞内または細胞外)の群を示す総称である。その発生は多様であるが、アミロイド沈着物は全て共通の形態特性を有し、特定の染料(例えば、コンゴ赤)で染色され、染色後、偏光内で特性赤-緑複屈折の出現を有する。アミロイド沈着物はまた、共通の超微細構造特徴ならびに共通のX線回折および赤外スペクトルを共有する。
【００６５】
ゲルゾリンはフラグメントおよびアクチンフィラメントに結合するカルシウム結合タンパク質である。タンパク質の187位での突然変異(例えば、Asp→Asn；Asp→Tyr)により、フィンランド出身の患者、ならびにオランダまたは日本起源の人において通常見られる、遺伝性全身性アミロイドーシスの形態がもたらされる。罹患個体では、ゲルゾリンフラグメント(Agel)から形成される原線維は、通常、アミノ酸173-243(68kDaカルボキシ末端フラグメント)から構成され、血管および基底膜内で沈着し、角膜ジストロフィーならびに脳神経障害を引き起こし、末梢神経障害、ジストロフィー型皮膚変化および他の臓器での沈着に進行する(Kangas, H., et al. Human Mol. Genet. 5(9): 1237-1243, 1996)。
【００６６】
他の変異タンパク質、例えばフィブリノーゲンの変異α鎖(AfibA)および変異シスタチンC(Acys)もまた原線維を形成し、特徴的な遺伝性障害を引き起こす。AfibA原線維は腎疾患を伴う非神経障害遺伝性アミロイドの特徴を有する沈着物を形成し；Acys沈着物は、アイスランドで報告されている遺伝性脳アミロイド血管症の特徴を有する(Isselbacher, Harrison’s Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, San Francisco, 1995; Benson, et al.)。少なくともいくつかの場合においては、脳アミロイド血管症(CAA)患者は、アミロイドβタンパク質と併せて非変異型シスタチンCを含むアミロイド原線維を有することが示されている(Nagai, A., et al. Molec. Chem. Neuropathol. 33:63-78, 1998)。
【００６７】
ある型のプリオン病は、現在、症例の15%までが遺伝性であると考えられており、これらは以前は本質的には主に感染性であると考えられていた(Baldwin, et al., in Research Advances in Alzheimer’s Disease and Related Disorders, John Wiley and Sons, New York, 1995)。遺伝性および散発性プリオン病では、患者は正常プリオンタンパク質の異常イソ型(PrPSc)から構成される斑を発症する。
【００６８】
主な変異イソ型、PrPScは、AScrとも呼ばれ、プロテアーゼ分解に対する抵抗性、界面活性剤抽出後の不溶性、二次リソソーム内での沈着、翻訳後合成、および高いβ-プリーツシート量において、正常な細胞タンパク質とは異なる。クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群(GSS)および致死性家族性不眠症(FFI)をもたらす少なくとも5つの突然変異に対し、遺伝連鎖が確立されている。(Baldwin、上記)。スクレイピー原線維から原線維ペプチドを抽出し、配列を決定し、そのようなペプチドを製造する方法は当技術分野において公知である(例えば、Beekes, M., et al. J. Gen. Virol. 76: 2567-76, 1995)
【００６９】
例えば、1つの型のGSSは、コドン102でのPrP突然変異に関連しているが、終脳GSSはコドン117の突然変異と分離する。コドン198および217での突然変異により、アルツハイマー病の特徴である老人斑がAβペプチドの代わりにPrPを含むGSSの形態となる。ある型の家族性CJDは、コドン200および210での突然変異と関連し；コドン129および178での突然変異は、家族性CJDおよびFFIの両方で観察されている(Baldwin, 上記)。
【００７０】
脳アミロイドーシス
アミロイドの限局性沈着は脳、特に老人では普通である。脳内の最も頻度の高い型のアミロイドは、主にAβペプチド原線維から構成され、認知症または散発性(非遺伝性)アルツハイマー病に至る。脳アミロイドーシスのうち最も頻発するのは散発性であり、家族性ではない。例えば、散発性アルツハイマー病および散発性CAAの発生率は、家族性ADおよびCAAの発生率より著しく高い。さらに、これらの疾患の散発性および家族性型は互いに区別することができず(それらは、遺伝性遺伝子突然変異が存在するか否かにおいてのみ異なっている)；例えば、散発性および家族性ADの両方における臨床症状および形成されるアミロイド斑は、同一ではないとしても、非常に類似している。
【００７１】
脳アミロイド血管症(CAA)は、軟髄膜および皮質動脈、細動脈および静脈の壁におけるアミロイド原線維の特異的な沈着を示す。脳アミロイド血管症は一般にアルツハイマー病、ダウン症候群および正常な老化、ならびに脳卒中または認知症に関連する様々な家族性状態と関連する(Frangione et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42(2001)を参照されたい)。CAAは散発的に生じることも、遺伝性であることもある。
【００７２】
アミロイド沈着は、全身性または限局性のどちらであっても、年齢と共に増加する。例えば、野生型トランスサイレチン(TTR)の原線維は一般に、老人の心臓組織において見られる。これらは無症候性で、臨床的に無症状である可能性も、または心不全に至ることもある。無症候性原線維限局性沈着物はまた、脳(Aβ)、前立腺のアミロイド小体(β2ミクログロブリン)、関節および精嚢において生じる可能性がある。
【００７３】
透析関連アミロイドーシス(DRA)
β2ミクログロブリン(β2M)原線維から構成される斑は一般に、長期血液透析または腹膜透析を受けている患者において発症する。β2ミクログロブリンは11.8キロダルトンのポリペプチドであり、クラスI MHC抗原の軽鎖であり、全ての有核細胞上に存在する。普通の状況下では、β2Mは通常、腎機能低下がなければ、細胞外空間内に分布し、腎機能低下の場合β2Mは組織内に輸送され、そこで重合しアミロイド原線維が形成される。腎機能低下の場合のようにクリアランスがうまくいかないと、手根管および他の部位(主に、関節のコラーゲンに富んだ組織内)で沈着が起こる。他の原線維タンパク質と異なり、β2M分子は、より長い前駆体タンパク質の切断により生成せず、一般に原線維中に非断片化形態で存在する。(Benson、上記)。このアミロイド前駆体の保持および蓄積が、DRAの基盤となる主な発病過程であることが示されている。DRAは、末梢関節骨関節症(例えば、関節硬直、疼痛、腫脹、など)により特徴づけられる。組織中のβ2Mのイソ型、糖化β2M、またはβ2Mのポリマーが最もアミロイド形成性形態である(天然β2Mとは対照的)。他の型のアミロイドーシスとは異なり、β2Mは主に骨関節部位に限定される。内臓沈着は希である。時折、これらの沈着物は血管および他の重要な解剖学的部位に影響する場合がある。
【００７４】
β2Mの除去のための透析法の改善にもかかわらず、ほとんどの患者の血漿β2M濃度が、正常値よりも著しく高いままである。これらの上昇したβ2M濃度により、透析関連アミロイドーシス(DRA)および死亡率に寄与する合併性が一般にもたらされる。
【００７５】
島アミロイドポリペプチドおよび糖尿病
一世紀より前に、重篤な高血糖患者の膵臓における線維性タンパク質凝集体の存在として、島ヒアリン症(アミロイド沈着)が始めて記述された(Opie, EL., J Exp. Med. 5: 397-428, 1901)。今日、主に島アミロイドポリペプチド(IAPP)、またはアミリンから構成される島アミロイドはII型糖尿病(非インスリン依存型糖尿病、またはNIDDMとしても公知)の全ての症例の90%を超えるものにおける特徴的な組織病理学的マーカーである。これらの線維蓄積は、プロIAPPと呼ばれるより大きな前駆ペプチドから誘導される37アミノ酸ペプチドである、島アミロイドポリペプチド(IAPP)またはアミリンの凝集に起因する。
【００７６】
IAPPはβ-細胞分泌促進剤に応答してインスリンと共に分泌される。この病理学的特徴はインスリン依存性(I型)糖尿病とは関連せず、NIDDM(II型糖尿病)と診断される異種臨床表現型に対する統一的特性である。
【００７７】
ネコでの長期研究およびサルでの免疫細胞化学研究により、島アミロイドの進行性増加が、インスリン分泌β-細胞の群の著しい減少および疾患の重篤度の増加と関連することが示されている。最近になって、トランスジェニック研究により、IAPP斑形成とβ-細胞アポトーシスおよび機能不全との間の関係が強化され、アミロイド沈着がII型糖尿病の重篤度の増加における主要因であることが示されている。
【００７８】
IAPPはまた、インビトロでβ-島細胞毒性を誘発することが示されており、II型またはI型糖尿病患者(島移植後)の膵臓におけるIAPP原線維の出現がβ-細胞島(ランゲルハンス)の喪失および臓器不全の一因となりうることが示されている。II型糖尿病患者では、膵臓IAPPの蓄積により、オリゴマーIAPPの形成が引き起こされ、IAPP-アミロイドの不溶性線維沈着物の蓄積に至り、これは最終的には島のインスリン産生β細胞を破壊し、β細胞枯渇および障害をもたらす(Westermark, P., Grimelius, L., Acta Path. Microbiol. Scand., sect. A. 81:291-300, 1973; de Koning, EJP., et al., Diabetologia 36: 378-384, 1993;およびLorenzo, A., et al., Nature 368: 756-760, 1994)。線維沈着物としてのIAPPの蓄積はまた、IAPPが沈着物中にトラップされるため、血漿中で普通に見られるプロIAPPのIAPPに対する比率に影響を与え、この比率が増加する。β細胞量の減少は、高血糖およびインスリン血症により明らかになることがある。このβ-細胞量損失によりインスリン療法が必要になることがある。
【００７９】
特別な型の細胞の死亡または異常により引き起こされる疾患は、関連する型の細胞の健康な細胞を患者に移植することにより治療することができる。このアプローチはI型糖尿病患者に対して使用されている。しばしば、ドナー由来の膵臓島細胞は移植前にインビトロで培養されることで、単離手順後の回復が可能になるか、またはそれらの免疫原性が減少する。しかしながら、多くの場合、島細胞移植は、移植細胞の死のために成功しない。この成功率が低い1つの理由は組織化して毒性オリゴマーとなるIAPPである。原線維オリゴマーの細胞内および細胞外蓄積により毒性効果が生じる場合がある。IAPPオリゴマーは原線維を形成し、インビトロで細胞にとって毒性となることがある。さらに、IAPP原線維は細胞が移植された後、増殖し続け、細胞の死または障害を引き起こす可能性がある。これは、細胞が健康なドナー由来であり、移植を受けた患者が、原線維の存在により特徴づけられる疾患にかかっていない場合であっても起きる場合がある。例えば、本発明の化合物はまた、国際特許出願(PCT)第WO 01/003680号において記述されている方法に従い、移植するための組織または細胞を調製する際に使用してもよい。
【００８０】
本発明の化合物はまた、プロ-IAPP/IAPP、プロ-インスリン/インスリンの濃度比およびC-ペプチドレベルを安定化する可能性がある。さらに、有効性の生物学的マーカーとして、異なる試験、例えばアルギニン-インスリン分泌試験、ブドウ糖負荷試験、インスリン耐性および感受性試験の結果を全て、減少したβ-細胞量および/またはアミロイド沈着物の蓄積のマーカーとして使用することができる。そのようなクラスの薬物は、インスリン耐性、肝臓でのグルコース産生、およびインスリン分泌を標的とする別の薬物と共に使用することができる。そのような化合物は、β-細胞機能を保存することによりインスリン療法を回避することがあり、島移植を保存するのに適用することができる。
【００８１】
ホルモン誘導性アミロイドーシス
内分泌器官は、特に老人においては、アミロイド沈着物を有する可能性がある。ホルモン-分泌腫瘍はまた、ホルモン誘導性アミロイド斑を含む可能性があり、これらの原線維はカルシトニン(甲状腺髄様癌)、および心房性ナトリウム利尿ペプチド(孤立性心房性アミロイドーシス)などのポリペプチドホルモンにより形成される。これらのタンパク質の配列および構造は当技術分野において周知である。
【００８２】
様々なアミロイドーシス
アミロイドの限局性沈着物として通常発現する様々な別の型のアミロイド疾患が存在する。一般に、これらの疾患はおそらく、特定の原線維前駆体の限局性産生または異化の欠如、または原線維沈着に対する特別な組織(例えば関節)の素因の結果である。そのような特発性沈着の例としては、結節性ALアミロイド、皮膚アミロイド、内分泌アミロイド、および腫瘍関連アミロイドが挙げられる。他のアミロイド関連疾患としては、表1で記述されたもの、例えば、家族性アミロイド多発神経障害(FAP)、老人性全身性アミロイドーシス、腱鞘滑膜炎、家族性アミロイドーシス、オステルターグ型、非神経障害アミロイドーシス、脳神経障害、遺伝性脳出血、家族性認知症、慢性透析、家族性クロイツフェルト・ヤコブ病；ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、Muckle-Well症候群、腎症、難聴、じんましん、四肢痛、心筋症、皮膚沈着、多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症、マクログロブリン血症、骨髄腫に伴うアミロイドーシス、甲状腺髄様癌、孤立性心房性アミロイド、および糖尿病が挙げられる。
【００８３】
本発明の化合物は、臨床設定に関係なく、アミロイド原線維形成、凝集または沈着に関連する疾患を治療するために、治療的または予防的に投与してもよい。本発明の化合物は、例えば、限定されないが下記機序のいずれかを使用してアミロイド関連疾患の経過を改良するように作用してもよい：アミロイド原線維形成または沈着の速度を減速させる；アミロイド沈着の程度を軽減させる；アミロイド原線維形成を阻止、減少または予防する；アミロイド誘発炎症を阻止する；例えば、脳からのアミロイドのクリアランスを増強させる；または細胞をアミロイド誘発(オリゴマーまたは線維状)毒性から保護する。
【００８４】
ある態様では、本発明の化合物は、アミロイド-β原線維形成、凝集または沈着に関連する疾患を治療するために治療的または予防的に投与されてもよい。本発明の化合物は、下記機序のいずれか(このリストは例示的なものであり、制限するものではない)を用いてアミロイド-β関連疾患の経過を改良するように作用してもよい：アミロイド-β原線維形成または沈着の速度を減速させる；アミロイド-β沈着の程度を軽減させる；アミロイド-β原線維形成を阻止、減少または予防する；アミロイド-βにより誘発される神経変性または細胞毒性を阻止する；アミロイド-β誘発炎症を阻止する；アミロイド-βの脳からのクリアランスを増強する；または、Aβのより大きな異化に有利に働く。
【００８５】
本発明の化合物は、脳中(血液脳関門の浸透後)への進入後または末梢からのいずれかで、アミロイド-β沈着を制御するのに有効である可能性がある。末梢から作用する場合、化合物は脳と血漿との間のAβの平衡を変化させ、Aβの脳からの排出に有利に働く可能性がある。脳からのAβの排出が増加すると、Aβ脳濃度が減少し、そのためAβ沈着の減少に有利に働く。さらに、脳に浸透する化合物は、直接脳Aβに作用する、例えば、脳Aβを非原線維形態で維持し、またはその脳からのクリアランスに有利に働くことにより沈着を制御する可能性がある。化合物は、APPプロセシングを減速させる可能性があり；マクロファージまたは神経細胞によるAβ原線維の分解を増加させる可能性があり；または活性化ミクログリアによるAβ産生を減少させる可能性がある。これらの化合物はまた、脳中のAβが細胞表面と相互作用するのを予防し、そのため、神経毒性、神経変性、または炎症を予防する可能性がある。
【００８６】
好ましい態様では、本方法を使用してアルツハイマー病(例えば、散発性または家族性AD)を治療する。本方法はまた、例えば、ダウン症候群患者および脳アミロイド血管症(「CAA」)、遺伝性脳出血、または初期アルツハイマー病を患う患者において、アミロイド-β沈着の他の臨床的出現を治療するために予防的または治療的に使用することができる。本発明の特定の局面によれば、アミロイド-βは39〜43アミノ酸を有するペプチドであり、またはアミロイド-βはβAPPから生成されるアミロイド形成性ペプチドである。
【００８７】
別の態様では、本発明を使用して軽度認知障害を治療する。軽度認知障害(「MCI」)は、思考能力の軽度ではあるが測定可能な障害の状態により特徴づけられる状況であり、必ずしも認知症の存在とは関係しない。MCIはしばしば、アルツハイマー病に先行するが、必ずしもそうではない。しばしば軽度の記憶障害に関する診断であるが、他の思考能力、例えば言語または計画技術における軽度の障害によっても特徴づけられる。しかしながら、一般に、MCIを患う患者は、同じ年齢または教育背景のある誰かに対して予測されるよりも、より著しい記憶の衰えがある。状態が進行するにつれ、医師は、当技術分野でよく理解されるように、診断を「軽-中程度認知障害」に変更する場合がある。
【００８８】
さらに、筋線維におけるAPPおよびアミロイド-βタンパク質の異常な蓄積は散発性封入体筋炎(IBM)の病理に関係する(Askanas, V., et al.(1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1314-1319; Askanas, V. et al.(1995) Current Opinion in Rheumatology 7: 486-496)。したがって、本発明の化合物は、アミロイド-βタンパク質が非神経領域で異常に沈着する疾患の治療、例えば筋線維に化合物を送達させることによるIBMの治療において、予防的または治療的に使用することができる。
【００８９】
さらに、Aβが、加齢黄斑変性(ARMD)を患う個体において網膜色素上皮の基底面に沿って蓄積する、ドルーゼとして公知の異常な細胞外沈着物と関連することが示されている。ARMDは老人における不可逆な視力喪失の原因である。Aβ沈着は、網膜色素上皮、ドルーゼ生合成、およびARMD発病の一因となる局部炎症事象の重要な要素となると考えられている(Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5(2002))。そのため、本発明はまた、加齢黄斑変性の治療または予防に関する。
【００９０】
別の態様では、本発明はまた、治療量の、下記式またはそうでなければ本明細書で記述されている化合物を被験体に投与する段階を含み、これにより、アミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が軽減され、または阻止される、被験体(好ましくはヒト)におけるアミロイド関連疾患を治療または予防する方法に関する。別の態様では、本発明は、治療量の、下記式またはそうでなければ本明細書で記述されている化合物を被験体に投与する段階を含み、これにより、脳アミロイドーシス、例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群または脳アミロイド血管症を患う患者において、認知機能が改善されるかもしくは安定化され、または認知機能のさらなる低下が予防され、減速され、中止される、被験体(好ましくはヒト)におけるアミロイド関連疾患を治療または予防する方法に関する。これらの化合物はまた、これらの患者において日常の生活の質を改善することができる。
【００９１】
本発明の治療化合物はまた、例えば、糖血症を安定化し、β細胞量の喪失を予防または軽減し、β細胞量の喪失による高血糖を軽減または予防し、およびインスリン産生を調節する(例えば、増加または安定化させる)ことにより、II型糖尿病に関連するアミロイドーシスを治療する可能性がある。本発明の化合物はまた、プロ-IAPP/IAPP濃度比を安定化させる可能性がある。
【００９２】
本発明の治療化合物は、腎機能を安定化させ、タンパク尿を減少させ、クレアチニンクリアランスを増加させ(例えば、少なくとも50%もしくはそれ以上だけ、または少なくとも100%もしくはそれ以上だけ)、慢性下痢または体重増の寛解に導き(例えば、10%またはそれ以上)、または血清クレアチニンを減少させることにより、AA(続発性)アミロイドーシスおよび/またはAL(原発性)アミロイドーシスを治療する可能性がある。例えば、SAPシンチグラフィーにより決定される内臓アミロイド量もまた、減少させる可能性がある。
【００９３】
本発明の化合物
本発明は、少なくとも部分的には、とりわけ、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、封入体筋炎、ダウン症候群、糖尿病関連アミロイドーシス、血液透析関連アミロイドーシス(β2M)、原発性アミロイドーシス(例えば、λまたはκ鎖関連)、家族性アミロイド多発神経障害(FAP)、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、オステルターグ型非神経障害アミロイドーシス、脳神経障害、遺伝性脳出血、家族性認知症、慢性透析、家族性クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、Muckle-Well症候群、腎症、難聴、じんましん、四肢痛、心筋症、皮膚沈着、多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症、マクログロブリン血症、骨髄腫に伴うアミロイドーシス、甲状腺髄様癌、および孤立性心房性アミロイドを含むアミロイド関連疾患の予防または治療における、ある特定の化学化合物(およびその薬学的製剤)の使用に関する。
【００９４】
本明細書中の化学構造は、当業者に公知の従来の標準に従い描かれている。このように、描かれている原子、例えば炭素原子が満たされていない原子価を有する場合、その原子価は、たとえ水素原子が必ずしも明確に描かれていなくても、水素原子によって満たされていると仮定される。本発明の化合物のいくつかの構造は、立体中心炭素原子を含む。そのような非対称から生じる全ての異性体(例えば、全ての鏡像異性体およびジアステレオマー)が、特に記載がなければ、本発明の範囲内に含まれることを理解すべきである。すなわち、特に明記されていなければ、不斉炭素中心はいずれも(R)-または(S)-立体化学のいずれかである可能性がある。そのような異性体は、古典的な分離技術により、および立体化学的に制御された合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、アルケンは、必要に応じて、E-またはZ-幾何学的配置のいずれかを含むことができる。さらに、本発明の化合物は非溶媒和形態、ならびに水、THF、エタノールなどの許容される溶媒による溶媒和形態で存在してもよい。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のためには、非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【００９５】
「小分子」はそれ自体、遺伝子転写または翻訳生成物(例えば、タンパク質、RNA、またはDNA)であり、好ましくは、例えば、約2500amu未満の低分子量を有する。
【００９６】
本明細書で使用されるように、「アルキル」基は、1つまたは複数の炭素原子を有する飽和炭化水素を含み、直鎖アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、など)、環状アルキル基(または「シクロアルキル」もしくは「脂環式」もしくは「炭素環」基)(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、など)、分枝鎖アルキル基(イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、など)、およびアルキル置換アルキル基(例えば、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル-置換アルキル基)を含む。「脂肪族基」という用語は、典型的には1〜22の間の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖により特徴づけられる有機部分を含む。複雑な構造では、鎖は分枝、架橋、またはクロスリンクされる可能性がある。脂肪族基はアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含む。
【００９７】
ある特定の態様では、直鎖または分枝鎖アルキル基は、そのバックボーン中に30またはそれ以下の炭素原子を含んでもよく、例えば、直鎖ではC1〜C30または分枝鎖ではC3〜C30である。ある態様では、直鎖または分枝鎖アルキル基は、そのバックボーン中に20またはそれ以下の炭素原子を含んでもよく、例えば、直鎖ではC1〜C20または分枝鎖ではC3〜C20であり、より好ましくは18またはそれ以下である。同様に、好ましいシクロアルキル基はその環構造内に4〜10の炭素原子、より好ましくはその環構造内に4〜7の炭素原子を有する。「低級アルキル」という用語は、鎖中に1〜6の炭素を有するアルキル基、環構造内に3〜6の炭素を有するシクロアルキル基を示す。
【００９８】
炭素数が特に指定されていなければ、本明細書で使用されるように、「低級脂肪族」、「低級アルキル」、「低級アルケニル」などにおける「低級」は、その部分が少なくとも1つ、および約8未満の炭素原子を有することを意味する。ある態様では、直鎖または分枝鎖低級アルキル基はそのバックボーン中に6またはそれ以下の炭素原子(例えば、直鎖ではC1〜C6または分枝鎖ではC3〜C6)を有し、より好ましくは4またはそれ以下である。同様に、好ましいシクロアルキル基はその環構造内に3〜8の炭素原子、より好ましくはその環構造内に5または6の炭素原子を有する。「C1〜C6アルキル」におけるように「C1〜C6」という用語は1〜6の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【００９９】
さらに、特に記載がなければ、アルキルという用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素バックボーンの1つまたは複数の炭素上の1つまたは複数の水素を置換する置換基を有するアルキル基を示す。そのような置換基としては、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、または芳香族(複素環式芳香族を含む)基が挙げられる。
【０１００】
「アリールアルキル」基は、アリール基により置換されたアルキル基である(例えば、フェニルメチル(すなわち、ベンジル))。「アルキルアリール」部分はアルキル基で置換されたアリール基である(例えば、p-メチルフェニル(すなわち、p-トリル))。「n-アルキル」という用語は、直鎖(すなわち、非分枝)非置換アルキル基を意味する。「アルキレン」基は対応するアルキル基の二価類似体である。「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、アルキルに類似する不飽和脂肪族基を示すが、これはそれぞれ、少なくとも1つの二重または三重炭素-炭素結合を含む。適したアルケニルおよびアルキニル基は、2〜約12の炭素原子、好ましくは2〜約6の炭素原子を有する基を含む。
【０１０１】
「芳香族基」または「アリール基」という用語は、1つまたは複数の環を含む不飽和の芳香族環状炭化水素、ならびに不飽和の芳香族複素環を含む。アリール基はまた、芳香族ではない脂環式または複素環と縮合または架橋されてもよく、多環(例えば、テトラリン)が形成される。「アリーレン」基はアリール基の二価類似体である。アリール基はまた、芳香族ではない脂環式または複素環と縮合または架橋させることができ、多環(例えば、テトラリン)が形成される。
【０１０２】
「複素環基」という用語は、環内の1つまたは複数の炭素原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、硫黄、または酸素である炭素環基に類似する閉環構造を含む。複素環基は飽和であっても、不飽和であってもよい。さらに、複素環基(例えば、ピロリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、プリニル、およびフリル)は芳香族特徴を有してもよく、この場合、「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」基と呼んでもよい。
【０１０３】
特に明記されていなければ、アリールおよび複素環(ヘテロアリールを含む)基はまた、1つまたは複数の構成原子で置換されてもよい。複素環式芳香族および複素脂環式基の例は、1環あたり3〜約8員および1つまたは複数のN、O、またはSヘテロ原子を有する1〜3の別個のまたは縮合環を有してもよい。一般に、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含み、その好ましい例としては、窒素、酸素、およびリンが挙げられる。複素環基は飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。
【０１０４】
複素環の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：アクリジニル；アゾシニル；ベンズミダゾリル；ベンゾフラニル；ベンゾチオフラニル；ベンゾチオフェニル；ベンゾキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンズトリアゾリル；ベンズテトラゾリル：ベンズイソキサゾリル；ベンズイソチアゾリル；ベンズイミダゾリニル；カルバゾリル；4aH-カルバゾリル；カルボリニル；クロマニル；クロメニル；シノリニル；デカヒドロキノリニル；2H,6H-1,5,2-ジチアジニル；ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン；フラニル；フラザニル；イミダゾリジニル；イミダゾリニル；イミダゾリル；1H-インダゾリル；インドレニル；インドリニル；インドリジニル；インドリル；3H-インドリル；イソベンゾフラニル；イソクロマニル；イソインダゾリル；イソインドリニル；イソインドリル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル;メチレンジオキシフェニル；モルホリニル；ナフチリジニル；オクタヒドロイソキノリニル；オキサジアゾリル；1,2,3-オキサジアゾリル；1,2,4-オキサジアゾリル；1,2,5-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル、ピリミジニル；フェナントリジニル；フェナントロリニル；フェナジニル；フェノチアジニル；フェノキサチイニル；フェノキサジニル；フタラジニル；ピペラジニル；ピペリジニル；ピペリドニル；4-ピペリドニル；ピペロニル；プテリジニル；プリニル；ピラニル；ピラジニル；ピラゾリジニル；ピラゾリニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリドオキサゾール；ピリドイミダゾール；ピリドチアゾール；ピリジニル；ピリジル；ピリミジニル；ピロリジニル；ピロリニル；2H-ピロリル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；4H-キノリジニル；キノキサリニル；キヌクリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロイソキノリニル；テトラヒドロキノリニル；テトラゾリル；6H-1,2,5-チアジアジニル；1,2,3-チアジアゾリル；1,2,4-チアジアゾリル；1,2,5-チアジアゾリル；1,3,4-チアジアゾリル；チアントレニル；チアゾリル；チエニル；チエノチアゾリル；チエノオキサゾリル；チエノイミダゾリル；チオフェニル；トリアジニル；1,2,3-トリアゾリル；1,2,4-トリアゾリル；1,2,5-トリアゾリル；1,3,4-トリアアゾリル；およびキサンテニル。好ましい複素環としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：ピリジニル；フラニル；チエニル；ピロリル；ピラゾリル；ピロリジニル；イミダゾリル；インドリル；ベンズイミダゾリル；1H-インダゾリル；オキサゾリジニル；ベンゾトリアゾリル；ベンズイソキサゾリル；オキシンドリル；ベンゾキサゾリニル；およびイサチノイル基。例えば、上記複素環を含む縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【０１０５】
一般的な炭化水素アリール基は1つの環を有するフェニル基である。2環炭化水素アリール基としては、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、ペンタレニル、およびアズレニル基、ならびに部分的に水素化されたそれらの類似体、例えばインダニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。例示的な3環炭化水素アリール基としては、アセフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、およびアントラセニル基が挙げられる。
【０１０６】
アリール基はまた複素単環アリール基、すなわち、単環ヘテロアリール基、例えばチエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニル基；ならびにそれらの酸化類似体、例えばピリドニル、オキサゾロニル、ピラゾロニル、イソキサゾロニル、およびチアゾロニル基が挙げられる。対応する水素化(すなわち、非芳香族)複素単環基としては、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジルおよびピペリジノ、ピペラジニル、ならびにモルホリノおよびホルホリニル基が挙げられる。
【０１０７】
アリール基としては、また、縮合2環ヘテロアリール、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、クロメニル、イソクロメニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノロニル、キノロニル、ナフチリジニル、およびプテリジニル基、ならびに部分的に水素化された類似体、例えばクロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびテトラヒドロインドリル基が挙げられる。アリール基としては、また、縮合3環基、例えば、フェノキサチイニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびジベンゾフラニル基が挙げられる。
【０１０８】
いくつかの典型的なアリール基としては、置換または非置換5-および6-員単環基が挙げられる。別の局面では、各Ar基は、置換または非置換フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニル基からなる群より選択してよい。別の例としては、置換または非置換フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリル基が挙げられる。
【０１０９】
本明細書で使用されるように「アミン」または「アミノ」という用語は、式-NRaRbの非置換または置換部分を示し、ここで、RaおよびRbはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、もしくはヘテロシクリルであるか、またはRaおよびRbはそれらに結合している窒素原子と共に、環内に3〜8の原子を有する環状部分を形成する。このように、アミノという単語は、特に記載がなければ、ピペリジニルまたはピロリジニル基などの環状アミノ部分を含む。このように、本明細書で使用されるような「アルキルアミノ」という用語は、結合されたアミノ基を有するアルキル基を意味する。適したアルキルアミノ基としては、1〜約12の炭素原子、好ましくは1〜約6の炭素原子を有する基が挙げられる。アミノという用語は、窒素原子が少なくとも1つの炭素原子またはヘテロ原子に共有結合された化合物または部分を含む。「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも2つのアルキル基に結合された基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語は、窒素が、それぞれ、少なくとも1つまたは2つのアリール基に結合された基を含む。「アルキルアリールアミノ」という用語は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基に結合されたアミノ基を示す。「アルカミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を示す。「アミド」または「アミノカルボニル」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合された窒素原子を有する化合物または部分を含む。
【０１１０】
「アルキルチオ」という用語は、結合されたスルフヒドリル基を有するアルキル基を示す。適したアルキルチオ基は、1〜約12の炭素原子、好ましくは1〜約6の炭素原子を有する基を含む。
【０１１１】
本明細書で使用されるように「アルキルカルボキシル」という用語は、結合されたカルボキシル基を有するアルキル基を意味する。
【０１１２】
本明細書で使用されるように「アルコキシ」という用語は、結合された酸素原子を有するアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基としては、1〜約12の炭素原子、好ましくは1〜約6の炭素原子を有する基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホナミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分などの基により置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなど、ならびにパーハロゲン化アルキルオキシ基が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１３】
「アシルアミノ」という用語は、アミノ部分がアシル基に結合された部分を含む。例えば、アシルアミノ基としては、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が挙げられる。
【０１１４】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」という用語は、さらに、炭化水素バックボーンの1つまたは複数の炭素を置換する酸素、窒素または硫黄原子を含む、上記のようなアルキル基を含む。
【０１１５】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語は、酸素原子に二重結合で結合された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例としてはアルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。
【０１１６】
「エーテル」または「エーテル性」という用語は、2つの炭素原子に結合された酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、エーテル基またはエーテル性基は、アルコキシ基で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を示す「アルコキシアルキル」を含む。
【０１１７】
「スルホネート」基は、炭素原子に結合された-SO3Hまたは-SO3-X+基であり、ここで、X+はカチオンの対イオン基である。同様に、「スルホン酸」化合物は炭素原子に結合された-SO3Hまたは-SO3-X+基を有し、ここで、X+はカチオン基である。本明細書で使用されるように「スルフェート」という用語は、炭素原子に結合された-OSO3Hまたは-OSO3-X+基であり、「硫酸」化合物は炭素原子に結合された-SO3Hまたは-OSO3-X+基を有し、ここで、X+はカチオン基である。本発明によれば、適したカチオン基は水素原子であってもよい。ある場合では、カチオン基は、実際には、生理学的pHで正に荷電された治療化合物上の別の基、例えばアミノ基であってもよい。
【０１１８】
「対イオン」は電気的中性を維持するのに必要である。アニオンの対イオンの例としては、ハロゲン化物、トリフレート、スルフェート、ニトレート、ヒドロキシド、カーボネート、バイカーボネート、アセテート、ホスフェート、オキサレート、シアニド、アルキルカルボキシレート、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、アルコキシド、チオアルコキシド、アルカンスルホニルオキシ、ハロゲン化アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ビスルフェート、オキサレート、バレレート、オレアート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ボレート、ベンゾエート、ラクテート、シトレート、マレアート、フマレート、スクシネート、タートレート、ナフチレート、メシラート、グルコヘプトネート、またはラクトビオネートが挙げられる。アニオン基に共有結合されたカチオン基を含む化合物は、「分子内塩」と呼んでもよい。
【０１１９】
「ニトロ」という用語は-NO2を意味し；「ハロゲン」または「ハロゲノ」または「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iを示し；「チオール」、「チオ」または「メルカプト」という用語はSHを意味し；「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は-OHを意味する。
【０１２０】
「アシル」という用語は、炭素原子を介して水素(すなわち、ホルミル)、脂肪族基(例えば、アセチル)、芳香族基(例えば、ベンゾイル)、などに結合されたカルボニル基を示す。「置換アシル」という用語は、1つまたは複数の炭素原子上の1つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホソホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド含む)、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分により置換されたアシル基を含む。
【０１２１】
特に記載がなければ、上記の基を含む、本発明の化合物の化学部分は、「置換または非置換」であってもよい。いくつかの態様では、「置換された」という用語は、部分が、水素以外の部分上に配置された置換基を有する(すなわち、ほとんどの場合、水素を置換する)ことを意味し、これにより分子は所期の機能を達成することができる。置換基の例としては、直鎖または分枝アルキル(好ましくは、C1〜C5)、シクロアルキル(好ましくは、C3〜C8)、アルコキシ(好ましくは、C1〜C6)、チオアルキル(好ましくは、C1〜C6)、アルケニル(好ましくは、C2〜C6)、アルキニル(好ましくは、C2〜C6)、複素環、炭素環、アリール(例えば、フェニル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリール基、ならびに(CR’R’’)0-3NR’R’’(例えば、-NH2)、(CR’R’’)0-3CN(例えば、-CN)、-NO2、ハロゲン(たとえば、-F、-Cl、-Br、または-I)、(CR’R’’)0-3C(ハロゲン)3(例えば、-CF3)、(CR’R’’)0-3CH(ハロゲン)2、(CR’R’’)0-3CH2(ハロゲン)、(CR’R’’)0-3CONR’R’’、(CR’R’’)0-3(CNH)NR’R’’、(CR’R’’)0-3S(O)1-2NR’R’’、(CR’R’’)0-3CHO、(CR’R’’)0-3O(CR’R’’)0-3H、(CR’R’’)0-3S(O)0-3R’(例えば、-SO3H)、(CR’R’’)0-3O(CR’R’’)0-3H(例えば、-CH2OCH3および-OCH3)、(CR’R’’)0-3S(CR’R’’)0-3H(例えば、-SHおよび-SCH3)、(CR’R’’)0-3OH(例えば、-OH)、(CR’R’’)0-3COR’、(CR’R’’)0-3(置換または非置換フェニル)、(CR’R’’)0-3(C3〜C8シクロアルキル)、(CR’R’’)0-3CO2R’(例えば、-CO2H)、および(CR’R’’)0-3OR’基、ここで、R’およびR’’はそれぞれ独立して、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはアリール基である；または任意の天然由来のアミノ酸の側鎖から選択される部分が挙げられる。
【０１２２】
別の態様では、置換基は、直鎖または分枝アルキル(好ましくは、C1〜C5)、シクロアルキル(好ましくは、C3〜C8)、アルコキシ(好ましくは、C1〜C6)、チオアルキル(好ましくは、C1〜C6)、アルケニル(好ましくは、C2〜C6)、アルキニル(好ましくは、C2〜C6)、複素環、炭素環、アリール(例えば、フェニル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、(CR’R’’)0-10NR’R’’(例えば、-NH2)、(CR’R’’)0-10CN(例えば、-CN)、NO2、ハロゲン(たとえば、F、Cl、Br、またはI)、(CR’R’’)0-10C(ハロゲン)3(例えば、-CF3)、(CR’R’’)0-10CH(ハロゲン)2、(CR’R’’)0-10CH2(ハロゲン)、(CR’R’’)0-10CONR’R’’、(CR’R’’)0-10(CNH)NR’R’’、(CR’R’’)0-10S(O)1-2NR’R’’、(CR’R’’)0-10CHO、(CR’R’’)0-10O(CR’R’’)0-10H、(CR’R’’)0-10S(O)0-3R’(例えば、-SO3H)、(CR’R’’)0-10O(CR’R’’)0-10H(例えば、-CH2OCH3および-OCH3)、(CR’R’’)0-10S(CR’R’’)0-3H(例えば、-SHおよび-SCH3)、(CR’R’’)0-10OH(例えば、-OH)、(CR’R’’)0-10COR’、(CR’R’’)0-10(置換または非置換フェニル)、(CR’R’’)0-10(C3〜C8シクロアルキル)、(CR’R’’)0-10CO2R’(例えば、-CO2H)、もしくは(CR’R’’)0-10OR’基、または任意の天然由来のアミノ酸の側鎖から選択してもよく；、ここで、R’およびR’’はそれぞれ独立して、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはアリール基であり；またはR’およびR’’は一緒になり、ベンジリデン基または-(CH2)2O(CH2)2-基となる。
【０１２３】
「置換」または「により置換された」という用語は、そのような置換は置換された原子および置換基の許容される原子価に従う、および置換により安定な化合物が得られる、例えば、化合物は、再配列、環化、脱離反応などによる変換を自然に受けないという暗黙の条件を含むことは理解されると思われる。本明細書で使用されるように、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むものとする。広い局面では、許容される置換基は、有機化合物の非環状および環状、分枝および非分枝、炭素環および複素環、芳香族および非芳香族置換基を含む。許容される置換基は1つまたは複数でありうる。
【０１２４】
いくつかの態様では、「置換基」は、例えば、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリル、アラルキル、およびアリール(ヘテロアリールを含む)基からなる群より選択してもよい。
【０１２５】
1つの態様では、本発明は式Iの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩、エステルまたはプロドラッグに関し：
2008519822.tif 000006
式中、
R1はフッ素、水素、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アリールシクロアルキル、置換もしくは非置換二環式もしくは三環式環、縮合二環式もしくは三環式環基、または置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基であり；
R2は水素、フッ素、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換メルカプトアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換チアゾリル、置換もしくは非置換トリアゾリル、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換ベンゾチアゾリル、または置換もしくは非置換ベンゾイミダゾリルであり；
YはSO3-X+、OSO3-X+、SSO3-X+、SO2-X+、またはCO2-X+であり；
X+は水素またはカチオン基であり；ならびに
L1およびL2はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換C1〜C12アルキル基であるか、または存在せず；
ただし、R1、R2、L1、またはL2の少なくとも1つは1つまたは複数のフッ素原子を含むことを条件とし、L2が1つのフッ素原子を含み、かつYがSO2-X+である場合、R1およびR2の少なくとも1つが水素でないことを条件とし；ならびにYがCO2-X+であり、かつL2がアリール基により置換されたC2である場合、R1およびR2の少なくとも1つが水素でないことを条件とする。
【０１２６】
別の態様では、R1はフッ素または水素である。別の代わりの態様では、R1は置換または非置換C2〜C10アルキル基である。置換アルキル基は任意の置換基で置換されていてもよく、これにより所期の機能を達成できる。別の態様では、R1は環状アルキル基である。本発明の環状アルキル基の例としては、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２７】
別の態様では、R1はフッ素化メチル(例えば、CH2F、CHF2、またはCF3)、フッ素化エチル(例えば、C2F5、C2HF4、C2H2F3、C2H3F2、またはC2H4F)、フッ素化プロピル、フッ素化ブチル、フッ素化ペンチル、またはフッ素化ヘプチルである。R1がフッ素、水素、または低級アルキルである場合、L1は存在しなくてもよい。別の態様では、R1はフッ素化アシルである。フッ素化アシル基の例としては、C(=O)CH2F、C(=O)CHF2、C(=O)CF3、C(=O)C2F5、C(=O)C2HF4、C(=O)C2H2F3、C(=O)C2H3F2、およびC(=O)C2H4Fが挙げられる。R1基の別の例としては、2004年6月18日に出願された、米国特許出願第10/871,514号において例示されているものが挙げられる。別の態様では、R1はフッ素化ベンズアルデヒド部分である。
【０１２８】
別の態様では、R1はアリール基(例えば、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、など)である。さらに別の態様では、R1はフッ素、トリフルオロメチル、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル)またはそれらの組み合わせにより置換されたフェニルである。別の態様では、R1は4-フルオロフェニルである。別の態様では、R1は置換または非置換縮合二環式環部分(例えば、インドリル、イソキノリニル、フタラジニル、など)である。別の態様では、R1は2,3-ジヒドロ-1H-インデンであり、これはフッ素で置換されていてもよい。
【０１２９】
さらに別の態様では、R2はフッ素または水素である。別の代わりの態様では、R2は置換または非置換C1〜C10アルキル基である。置換アルキル基は任意の置換基で置換されてもよく、これにより所期の機能を達成することができる。別の態様では、R2はフッ素化低級アルキルである。別の態様では、R2はフッ素化メチル(例えば、CH2F、CHF2、またはCF3)、フッ素化エチル(例えば、C2F5、C2HF4、C2H2F3、C2H3F2、またはC2H4F)、フッ素化プロピル、フッ素化ブチル、フッ素化ペンチル、またはフッ素化ヘプチルである。別の態様では、R2はフッ素化アシルである。フッ素化アシル基の例としては、C(=O)CH2F、C(=O)CHF2、C(=O)CF3、C(=O)C2F5、C(=O)C2HF4、C(=O)C2H2F3、C(=O)C2H3F2、およびC(=O)C2H4Fが挙げられる。R2基の別の例としては、2004年6月18日に出願された、米国特許出願第10/871,514号において例示されているものが挙げられる。別の態様では、R2はフッ素化低級アルキルである。
【０１３０】
別の態様では、R2はアリール基である。アリール基の例としては、フェニル基が挙げられるが、それに限定されない。別の態様では、R2がアリール基である場合、L2はC1〜C3アルキルとしてもよい。
【０１３１】
さらに別の態様では、YはSO3-X+、SO2-X+、またはCO2X-である。
【０１３２】
別のものでは、L2はC2〜C8置換または非置換アルキル部分である。さらなる態様では、L2は置換または非置換C2〜C5アルキル部分である。L2の例として、-(CH2)2-、-(CH2)3-、および-(CH2)4-が挙げられるが、それらに限定されない。別の態様では、L2はフッ素化エステル部分で置換される。別の態様では、L2は1、2、3、4または5つのフッ素原子により置換される。
【０１３３】
別の態様では、L1はC1-4アルキルである。別の態様では、L1は、CH2、C(CH3)2、またはCH(CH3)である。別の態様では、R1およびR2はそれぞれ水素であり、L1は存在しない。別の態様では、L2はエチルまたはプロピルであり、1つまたは複数のフッ素により置換される(例えば、-(CH2)1-2-CF2-)。
【０１３４】
さらなる態様では、YはSO3-X+であり、L2は-(CH2)3-である。この態様では、R2は水素であってもよく、L1はアルキル、例えば、非置換または分枝アルキル、例えば、-CH(CH3)CH2であってもよい。さらに、R1は置換または非置換アリール、例えば置換または非置換フェニルであってもよい。別の態様では、フェニルはパラ置換され、例えばフッ素でパラ置換される。
【０１３５】
さらなる態様では、化合物は下記、および薬学的に許容されるそれらの塩、エステルまたはプロドラッグからなる群より選択される：
2008519822.tif 000007
【０１３６】
別の態様では、化合物は下記、および薬学的に許容されるそれらの塩、エステルまたはプロドラッグからなる群より選択される：
2008519822.tif 000008
2008519822.tif 000009
2008519822.tif 000010
【０１３７】
別の態様では、本発明の化合物は下記、および薬学的に許容されるそれらの塩、エステルまたはプロドラッグを含む：
2008519822.tif 000011
2008519822.tif 000012
2008519822.tif 000013
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【０１３８】
別の態様では、L1は置換または非置換アルキル基であり、R2は水素であり、L2はプロピル基であり、ならびにYはSO3-Hであり、R1は置換フェニル基ではない。別の態様では、R1は置換フェニルであり、L2は(CH2)3であり、YはSO3Hであり、L1はシクロヘキシルまたはシクロペンチル基により置換されない。さらに別の態様では、L2は(CH2)3であり、YはSO3Hであり、L1はアルキニル基である。
【０１３９】
1つの態様では、式(I)の化合物は式(II)の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、またはプロドラッグを含み：
2008519822.tif 000017
式中、
E1およびE2はそれぞれ独立して水素またはフッ素であり；
E3、E4、E5、E6、E7およびE8はそれぞれ独立してフッ素、水素、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アリールシクロアルキル、置換もしくは非置換二環式もしくは三環式環、縮合二環式もしくは三環式環基、または置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基であり；
YはSO3-X+、OSO3-X+、SSO3-X+、またはSO2-X+であり；
X+は水素またはカチオン基であり；
ただし、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7およびE8の少なくとも1つは、少なくとも1つまたは複数のフッ素原子を含むことを条件とする。
【０１４０】
1つの態様では、E1およびE2はそれぞれ水素である。別の態様では、E4、E5、E6、E7およびE8はそれぞれ独立して水素、フッ素、アルキル(例えば置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基)、縮合環(例えば、アダマンチル)、またはアリール(例えば、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール)である。置換アルキル基は任意の置換基により置換されてもよく、それによりその所期の機能が達成される。別の態様では、E4は水素である。
【０１４１】
別の態様では、E5は水素、フッ素、置換ベンジル(例えば、フッ素化ベンジル)、または縮合環で置換されたアルキルである。縮合環で置換されたアルキルの例としては、フッ素で置換されていてもよいアダマンチル部分により置換されたアルキルが挙げられる。さらに別の態様では、E6およびE7はそれぞれ独立して水素またはフッ素である。別の態様では、E8は水素、フッ素、または縮合環で置換されたアルキルである。さらなる態様では、YはSO3-X+である。
【０１４２】
別の態様では、E3は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル(例えば、置換もしくは非置換シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、など)、または置換もしくは非置換フェニルである。非置換アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。非置換アルキルの例としては、-CH2CH(CH3)2が挙げられるが、それに限定されない。置換フェニルの例としてはフッ素化フェニルが挙げられる。さらに別の態様では、E3は縮合環により置換されたアルキルである。本発明に含まれる縮合環の例はアダマンチルであり、これは1つまたは複数のフッ素により置換されていてもよい。
【０１４３】
本発明の化合物のいくつかの構造は不斉炭素原子を含む。そのような非対称性から生じる異性体(例えば、全ての鏡像異性体およびジアステレオマー)は、特に記載がなければ、本発明の範囲内に含まれることを理解すべきである。
【０１４４】
別の態様では、E3およびE4に結合した炭素はR立体化学を有する。別の態様では、E3およびE4に結合した炭素はS立体化学を有する。別の態様では、E5およびE6に結合した炭素はR立体化学を有する。さらに別の態様では、E5およびE6に結合した炭素はS立体化学を有する。さらに別の態様では、E7およびE8に結合した炭素はR立体化学を有する。別の態様では、E7およびE8に結合した炭素はS立体化学を有する。さらなる態様では、本発明の化合物はラセミ混合物を含む。
【０１４５】
別の態様では、化合物は下記および薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、またはプロドラッグからなる群より選択される：
2008519822.tif 000018
2008519822.tif 000019
2008519822.tif 000020
【０１４６】
当業者であれば、本発明の化合物の窒素基は必要に応じて水素化されることを認識すると思われる。
【０１４７】
別の態様では、本発明の化合物として、下記が挙げられるが、それらに限定されない：3-アミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-アミノ-2-フルオロ-１−プロパンスルホン酸；2-(R)-3-アミノ-2-フルオロ-１−プロパンスルホン酸；3-アミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-アミノ-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-アミノ-1,1,2,2-テトラフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-アミノ-1,1,2,2,3,3-ヘキサフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-t-ブチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-t-ブチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-t-ブチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-t-ブチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-t-ブチルアミノ-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロヘキシルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-シクロヘキシルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-シクロヘキシルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロヘキシルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロペンチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-シクロペンチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-シクロペンチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロペンチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロプロピルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-シクロプロピルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-シクロプロピルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロプロピルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロヘプチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-シクロヘプチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-シクロヘプチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロヘプチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロヘキシルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-シクロヘキシルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-シクロヘキシルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロヘキシルメチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロヘキシルメチルアミノ-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロペンチルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-シクロペンチルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-シクロペンチルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロペンチルメチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロプロピルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-シクロプロピルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-シクロプロピルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-シクロプロピルメチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-フルオロ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチルアミン)-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-2-フルオロ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチルアミン)-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-2-フルオロ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチルアミン)-1-プロパンスルホン酸；2,2-ジフルオロ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチルアミン)-1-プロパンスルホン酸；2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンス��ホン酸；2-(R)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；2,2-ジフルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1,1-ジフルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(R)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’R;2S)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’R;2R)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(R)-2,2-ジフルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(S)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’S;2S)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’S;2R)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(S)-2,2-ジフルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(S)-2-フルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’S;2S)-2-フルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’S;2R)-2-フルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(S)-2,2-ジフルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(R)-2-フルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’R;2S)-2-フルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’R;2R)-2-フルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(R)-2,2-ジフルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(S)-2-フルオロ-3-(1-エチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’S;2S)-2-フルオロ-3-(1-エチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’S;2R)-2-フルオロ-3-(1-エチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(S)-2,2-ジフルオロ-3-(1-エチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(R)-2-フルオロ-3-(1-エチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’R;2S)-2-フルオロ-3-(1-エチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；(1’R;2R)-2-フルオロ-3-(1-エチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；1’-(R)-2,2-ジフルオロ-3-(1-エチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；3-[1,1-ジメチル-1-ベンジルアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-(1,1-ジメチル-1-ベンジルアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-(1,1-ジメチル-1-ベンジルアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2,2-ジフルオロ-3-(1,1-ジメチル-1-ベンジルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；3-[1,1-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)アミノ]-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-[(1,1-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)アミノ]-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-[(1,1-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)アミノ]-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2,2-ジフルオロ-3-[(1,1-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸；2-フルオロ-3-[2-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-2-フルオロ-3-[2-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-2-フルオロ-3-[2-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸；2,2-ジフルオロ-3-[2-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸；2-フルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-2-フルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-2-フルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-��ロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸；2,2-ジフルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸；2-フルオロ-3-(1-フェニル-2-プロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-2-フルオロ-3-(1-フェニル-2-プロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-2-フルオロ-3-(1-フェニル-2-プロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；2,2-ジフルオロ-3-(1-フェニル-2-プロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸；3-(1-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-(1-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-(1-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-(1-アダマンタンアミノ)-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-(2-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-(2-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-(2-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-(2-アダマンタンアミノ)-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-(3,5-ジメチル-1-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(S)-3-(3,5-ジメチル-1-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；2-(R)-3-(3,5-ジメチル-1-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-(3,5-ジメチル-1-アダマンタンアミノ)-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルホン酸；3-アミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-アミノ-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-アミノ-1,1,2,2-テトラフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-アミノ-1,1,2,2,3,3-ヘキサフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-t-ブチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-3-t-ブチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-3-t-ブチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-t-ブチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-t-ブチルアミノ-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロヘキシルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-3-シクロヘキシルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-3-シクロヘキシルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロヘキシルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロヘキシルアミノ-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロペンチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-3-シクロペンチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-3-シクロペンチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロペンチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロペンチルアミノ-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロプロピルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロプロピルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロヘプチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロヘプチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロヘキシルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-3-シクロヘキシルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-3-シクロヘキシルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロヘキシルメチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロヘキシルメチルアミノ-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロペンチルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-3-シクロペンチルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-3-シクロペンチルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロペンチルメチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロペンチルメチルアミノ-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロプロピルメチルアミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-シクロプロピルメチルアミノ-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-フルオロ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチルアミン)-1-プロパンスルフィン酸；2,2-ジフルオロ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフチルアミン)-1-プロパンスルフィン酸；2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；2,2-ジフルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；1,1-ジフルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；1’-(R)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；(1’R;2S)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；(1’R;2R)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；1’-(R)-2,2-ジフルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；1’-(R)-1,1-ジフルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；1’-(S)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；(1’S;2S)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；(1
’S;2R)-2-フルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；1’-(S)-2,2-ジフルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；1’-(S)-1,1-ジフルオロ-3-(1-インダンアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；1’-(S)-2-フルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；1’-(S)-2,2-ジフルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；1’-(R)-2-フルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；1’-(R)-2,2-ジフルオロ-3-(1-メチルベンジルアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；3-[1,1-ジメチル-1-ベンジルアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-3-(1,1-ジメチル-1-ベンジルアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-3-(1,1-ジメチル-1-ベンジルアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2,2-ジフルオロ-3-(1,1-ジメチル-1-ベンジルアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；2,2-ジフルオロ-3-(1,1-ジメチル-1-ベンジルアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；3-[1,1-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)アミノ]-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-3-[(1,1-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)アミノ]-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-3-[(1,1-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)アミノ]-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2,2-ジフルオロ-3-[(1,1-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)アミノ]-1-プロパンスルフィン酸；1,1-ジフルオロ-3-[(1,1-ジメチル-1-(4-フルオロベンジル)アミノ]-1-プロパンスルフィン酸；2-フルオロ-3-[2-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-2-フルオロ-3-[2-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-2-フルオロ-3-[2-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルフィン酸；2,2-ジフルオロ-3-[2-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルフィン酸；1,1-ジフルオロ-3-[2-メチル-1-(4-メチルフェニル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルフィン酸；2-フルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-2-フルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-2-フルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルフィン酸；2,2-ジフルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルフィン酸；1,1-ジフルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルフィン酸；2-フルオロ-3-(1-フェニル-2-プロピルアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；2,2-ジフルオロ-3-(1-フェニル-2-プロピルアミノ)-1-プロパンスルフィン酸；3-(1-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-3-(1-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-3-(1-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-(1-アダマンタンアミノ)-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-(1-アダマンタンアミノ)-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-(2-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-3-(2-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(R)-3-(2-アダマンタンアミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-(2-アダマンタンアミノ)-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-(2-アダマンタンアミノ)-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-(3,5-ジメチル-1-アダマンタ���アミノ)-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-(3,5-ジメチル-1-アダマンタンアミノ)-2,2-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；3-(3,5-ジメチル-1-アダマンタンアミノ)-1,1-ジフルオロ-1-プロパンスルフィン酸；および薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、またはプロドラッグ。
【０１４８】
1つの態様では、本発明の化合物は3-アミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルフィン酸；2-(S)-3-アミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸；または2-(R)-3-アミノ-2-フルオロ-1-プロパンスルホン酸を含まない。
【０１４９】
1つの態様では、L1がカルボニルである場合、R1はCpHqFr-CxHyではなく、ここで、pは1〜20の整数であり；qは1〜40の整数であり；rは1〜40の整数であり、xは0〜25の整数であり；およびyは0〜50の整数である。別の態様では、L1がカルボニルである場合、R1はCpHqFr-CxHyではなく、ここで、CpHqFrはアリールまたはアルキルアリール基である。さらに別の態様では、L1がカルボニルである場合、R1はCpHqFr-CxHyではなく、ここで、CpHqFrは少なくとも1つのパーフルオロ-1H-1Hネオペンチル置換基を有するフェニル部分である。
【０１５０】
1つの態様では、L1がカルボニルである場合、R1はCpFr-CxHyではなく、ここで、pは1〜20の整数であり；rは3〜41の整数であり、xは0〜25の整数であり；およびyは0〜50の整数である。
【０１５１】
別の態様では、L1がカルボニルである場合、R1はCF3-(CH2)x1ではなく、ここで、x1は0〜25の整数である。さらに別の態様では、L1がカルボニルである場合、R1は(CF3)3C-(CH2)x2ではなく、ここで、x2は1〜25の整数である。
【０１５２】
さらに別の態様では、L1(または、L1が存在しなければR1)は、アシル基ではない。さらに別の態様では、L1(または、L1が存在しなければR1)はアシル基である。
【０１５３】
1つの態様では、本発明はWO 00/64420、WO 96/28187、WO 02/100823、U.S. 5,660,815、および/またはU.S. 6,451,761において記述されている化合物には関連しない。この態様では、本発明は、WO 00/64420、WO 96/28187、WO 02/100823、U.S. 5,660,815、および/またはU.S. 6,451,761において記述されている疾患また障害の治療のために、これらの中で記述されている化合物を使用する方法には関連しない。WO 00/64420、WO 96/28187、WO 02/100823、U.S. 5,660,815、およびU.S. 6,451,761の各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【０１５４】
別の態様では、本発明は、参照により全体が本明細書で組み入れられる、2004年6月18日に出願された米国特許出願第10/871,514号において記述されているフッ素化化合物に関する。
【０１５５】
本明細書で記述した化合物の任意の使用は、本発明の範囲内にあり、本発明により含まれるものであり、上記または本出願のいずれかにおいて列挙された出願および特許はそれぞれ、少なくともこれらの目的のために本明細書で明確に組み入れられ、さらに、他の全ての目的のために明確に組み入れられることを理解すべきである。
【０１５６】
被験体および患者集団
「被験体」という用語は、アミロイドーシスが起きる可能性のある、またはアミロイド疾患、例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、CAA、透析関連(β2M)アミロイドーシス、続発性(AA)アミロイドーシス、原発性(AL)アミロイドーシス、遺伝性アミロイドーシス、糖尿病などにかかりやすい生命体を含む。被験体の例としては、ヒト、ニワトリ、アヒル、北京ダック、ガチョウ、サル、シカ、ウシ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、およびそれらのトランスジェニック種が挙げられる。治療すべき被験体への本発明の組成物の投与は、公知の手順を用いて、本明細書でさらに記述されているように、被験体においてアミロイド凝集またはアミロイド誘発毒性を調節するのに効果的な用量および期間で実施することができる。治療効果を達成するのに必要な治療化合物の有効量は、被験体の臨床部位にすでに沈着したアミロイドの量、被験体の年齢、性別および体重、ならびに治療化合物の被験体におけるアミロイド凝集を調節する能力などの因子により変動してもよい。投与計画は、最適治療応答を提供するように調節することができる。例えば、毎日、数回に分割した用量を投与してもよく、または用量は、治療状況の危急性により示されるように比例的に減少させてもよい。
【０１５７】
本発明のある特定の態様では、被験体は、本発明の方法による治療が必要であり、この必要に基づいて治療に対し選択される。治療の必要な患者は当技術分野では認識されており、アミロイド沈着またはアミロイドーシスと関連する疾患または障害を有すると識別された、そのような疾患または障害の症状を有する、またはそのような疾患または障害の危険があり、および、診断、例えば医学的診断に基づき、治療から利益が得られる(例えば、疾患もしくは障害、疾患もしくは障害の症状、または疾患もしくは障害の危険を、回復、治癒、予防、軽減、緩和、変化、矯正、改良、改善するか、または影響を与える)と期待される被験体を含む。
【０１５８】
本発明の例示的な局面では、被験体はヒトである。例えば、被験体は30歳を超えたヒト、40歳を超えたヒト、50歳を超えたヒト、60歳を超えたヒト、70歳を超えたヒト、80歳を超えたヒト、85歳を超えたヒト、90歳を超えたヒト、95歳を超えたヒトであってもよい。被験体は女性のヒトであってもよく、閉経後の女性のヒトが含まれ、彼女はホルモン(エストロゲン)補充療法を受けていてもよい。被験体はまた、男性のヒトであってもよい。別の態様では、被験体は40歳未満である。
【０１５９】
被験体はアルツハイマー病の危険のあるヒトであってもよく、例えば、40歳を越え、またはアルツハイマー病の素因を有する。科学的文献において識別または提案されたアルツハイマー病の素因としては、とりわけ、被験体にアルツハイマー病の素因を与える遺伝子型；被験体にアルツハイマー病の素因を与える環境因子；被験体にアルツハイマー病の素因を与えるウイルス因子および細菌因子による感染の既往歴；ならびに被験体にアルツハイマー病の素因を与える血管因子が挙げられる。被験体はまた、心血管疾患(例えば、冠状動脈粥状硬化症、狭心症、および心筋梗塞)または脳血管疾患(例えば、頭蓋内および頭蓋外動脈の粥状硬化、脳卒中、失神、および一過性脳虚血発作)、例えば、高コレステロール血症、高血圧症、糖尿病、喫煙、家族性冠状動脈疾患または冠状動脈疾患の前歴、脳血管疾患、および心血管疾患に対する1つまたは複数の危険因子を有する可能性がある。高コレステロール血症は典型的には、約5.2mmol/L(約200mg/dL)を超える血清総コレステロール濃度として規定される。
【０１６０】
いくつかの遺伝子型が被験体にアルツハイマー病の素因を与えると考えられている。これらにには、家族性アルツハイマー病に関連するプレセニリン-1、プレセニリン-2、およびアミロイド前駆体タンパク質(APP)ミスセンス変異などの遺伝子型、ならびに、後天性散発性(遅発性)アルツハイマー病の危険を増大させると考えられるα-2-マクログロブリンおよびLRP-1遺伝子型が含まれる。E. van Uden, et al., J. Neurosci. 22(21), 9298-304(2002);J.J.Goto, et al., J. Mol. Neurosci. 19(1-2), 37-41(2002)。アルツハイマー病の発症に対する別の遺伝子危険因子は、低密度リポタンパク質粒子の構成要素である、アポリポタンパク質Eをコードする遺伝子(特にapoE4遺伝子型)であるApoEの変異体である。WJ Strittmatter, et al., Annu. Rev. Neurosci. 19, 53-77 (1996)。様々なApoEアレルがアルツハイマー病を発現させる可能性を変化させる分子機序は未知であるが、コレステロール代謝におけるApoEの役割は、コレステロール代謝をアルツハイマー病に関連づける多数の証拠と一致する。例えば、スタチンなどのコレステロール降下剤の慢性的な使用は、最近では、アルツハイマー病の発症率の低下と関連し、コレステロール降下剤は、APPトランスジェニックマウスでの病変を減少させることが示されている。これらのおよび他の研究から、コレステロールはAPPプロセシングに影響を与える可能性があることが示唆される。ApoE4は、(脳内へのおよび脳からの)Aβの輸送を変更させ、脳内でのAβの保持に有利に働くことが示唆されている。ApoE4はまた、Aβ形成に向かうAPPプロセシングに有利に働くことが示唆されている。被験体にアルツハイマー病の素因を与えるものとして、アルミニウムへの曝露を含む環境因子が提案されているが、疫学的証拠は曖昧である。さらに、単純ヘルペスウイルスおよび肺炎クラミジアを含むあるウイルスまたは細菌因子による以前の感染により被験体がアルツハイマー病にかかる可能性がある。最後に、アルツハイマー病の他の誘発因子としては、喫煙、高血圧および糖尿病を含む心血管または脳血管疾患に対する危険因子が挙げられる。「アルツハイマー病に対する危険がある」という用語にはまた、上記で列記されておらず、または今まで識別されていない任意の別の誘発因子が含まれ、ならびに頭部損傷、薬物適用、食物、または生活様式により引き起こされるアルツハイマー病に対する危険の増加が含まれる。
【０１６１】
本発明の方法を下記の1つまたは複数のために使用することができる：アルツハイマー病を予防する、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の症状を改良する、またはアミロイドβ(Aβ)ペプチドの産生またはレベルを調節する。ある態様では、ヒトは、βアミロイド前駆体タンパク質、プレセニリン-1またはプレセニリン-2をコードする遺伝子において1つまたは複数の変異を有する。別の態様では、ヒトはアポリポタンパク質ε4遺伝子を有する。別の態様では、ヒトはアルツハイマー病または認知症の家族歴を有する。別の態様では、ヒトはトリソミー21(ダウン症候群)を有する。別の態様では、被験体は正常または低い血清総血液コレステロールレベルを有する。別の態様では、血清総血液コレステロールレベルは約200mg/dL未満、または約180未満であり、約150〜約200mg/dLの範囲である可能性がある。別の態様では、総LDLコレステロールレベルは約100mg/dL未満、または約90mg/dL未満であり、約30〜約100mg/dLの範囲である可能性がある。血清総血液コレステロールおよび総LDLコレステロールを測定する方法は当業者には周知であり、例えば、本明細書で参照により組み入れられるWO 99/38498、p11で開示されているものが挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法が、H. Gylling, et al., “Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population”, J. Lipid Res. 40: 593-600(1999)に開示されている。
【０１６２】
別の態様では、被験体は上昇した血清血中総コレステロールレベルを有する。別の態様では、血清総コレステロールレベルは少なくとも約200mg/dL、または少なくとも約220mg/dLであり、約200〜約1000mg/dLの範囲である可能性がある。別の態様では、被験体は上昇した総LDLコレステロールレベルを有する。別の態様では、総LDLコレステロールレベルは約100mg/dLより高く、または約110mg/dLよりもさらに高く、約100〜約1000mg/dLの範囲である可能性がある。
【０１６３】
別の態様では、ヒトは少なくとも約40歳である。別の態様では、ヒトは少なくとも約60歳である。別の態様では、ヒトは少なくとも約70歳である。別の態様では、ヒトは少なくとも約80歳である。別の態様では、ヒトは少なくとも約85歳である。1つの態様では、ヒトは約60と約100歳の間である。
【０１６４】
さらに別の態様では、被験体は、診断的脳イメージング技術、例えば、脳活性、斑沈着、または脳萎縮を測定するものにより、危険であることが示される。
【０１６５】
さらに別の態様では、被験体は、認知試験、例えば臨床認知症評価尺度(「CDR」)、アルツハイマー病評価スケール-認知サブスケール(「ADAS-Cog」)、認知症についての障害評価(「DAD」)、またはミニメンタルステート検査(「MMSE」)により危険であることが示される。被験体は、同様の年齢および教育背景の歴史的対照に比べ、認知試験において平均を下回るスコアを示す可能性がある。被験体はまた、同じまたは同様の認知試験において、被験体の以前のスコアに比べ、スコアの減少を示す可能性がある。
【０１６６】
CDRを決定する際に、被験体は典型的には、6つの認知および挙動カテゴリーの各々において評価され、評点がつけられる：記憶、方向性、判断力および問題解決、地域社会問題、家庭および趣味、ならびに介護状況。評価には、被験体、好ましくは、被験体をよく知る補完的な人により提供される歴史的情報が含まれる可能性がある。被験体はこれらの領域の各々で評価、評点付けされ、全体の評点(0、0.5、1.0、2.0または3.0)が決定される。評点0は正常であると考えられる。評点1.0は軽度認知症に対応すると考えられる。0.5のCDRを有する被験体は、軽度の一貫した健忘症、部分的な事象の記憶および「良性」健忘症により特徴づけられる。1つの態様では、被験体は、CDR評点が、0を超える、約0.5を超える、約1.0を超える、約1.5を超える、約2.0を超える、約2.5を超える、または約3.0を超えると評価される。
【０１６７】
別の試験は、Folstein “Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.”J. Psychiatr. Res. 12:189-198, 1975により記述されているように、ミニメンタルステート検査(MMSE)である。MMSEは全般的知能低下の存在を評価する。Folstein “Differential diagnosis of dementia. The clinical process.” Psychiatr Clin North Am. 20:45-57, 1997もまた参照されたい。MMSEはアルツハイマー病および多発脳梗塞性認知症で見られるような、認知症の発症および全般的知能低下の存在を評価する手段である。MMSEは1〜30のスコアがつけられる。MMSEは、例えば、いわゆるIQ試験のような基本的な認知能力を評価するものではない。その代わりに、知的技術を試験する。「正常な」知的能力の人は、MMSE客観試験で「30」のスコアがつけられる(しかしながら、MMSEスコアが30の人はまた、IQ試験では「正常」未満のスコアがかなりつけられる可能性がある)。例えば、Kaufer, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 10:55-63, 1998; Becke, Alzheimer Dis Assoc Disord. 12:54-57, 1998；Ellis, Arch. Neurol. 55:360-365, 1998; Magni, Int. Psychogeriatr. 8:127-134, 1996; Monsch, Acta Neurol. Scand. 92:145-150, 1995を参照されたい。1つの態様では、被験体はMMSEにおいて少なくとも1度は30未満のスコアがつけられている。別の態様では、被験体は、約28未満、約26未満、約24未満、約22未満、約20未満、約18未満、約16未満、約14未満、約12未満、約10未満、約8未満、約6未満、約4未満、約2未満、または約1未満のスコアがつけられる。
【０１６８】
認知症についての障害評価(「DAD」)尺度は、患者の日常生活動作を実施する能力を測定するために開発されたものである(Gelinas I et al. Development of a Functional Measure for Persons with Alzheimer’s Disease: The Disability Assessment for Dementia. Am. J. Occupational Therapy. 1999; 53:471-481)。日常生活動作は、セルフケア(すなわち、着衣および個人衛生)ならびに手段的活動(例えば、家事、料理、および家庭用装置の使用)に従い、評価される可能性がある。DAD尺度の目的は、認知障害を患う個体における日常生活動作における機能能力を定量的に測定すること、および日常生活動作の遂行を損なう可能性のある認知障害の領域を描くのを助けることである。DADは介護者との面接を通して処理される。面接前の2週間にわたり観察された個人の日常活動動作の実際の行動を測定する。尺度は、下記活動領域を評価する：衛生、着衣、電話、自制、食事、食事の支度、外出、財政および通信、投薬使用、余暇および家事。各質問に対する評点を加算して総スコアを得、この総スコアを100の中で変換する。スコアが高いほど、ADLの障害が低く、スコアが低いほど機能障害がひどいことが示される。1つの態様では、被験体は、少なくとも1度、DADに対し100未満のスコアがつけられる。別の態様では、被験体は約95未満、約90未満、約85未満、約80未満、約75未満、約70未満、約65未満、約60未満、約55未満、約50未満、約45未満、約40未満、約30未満、約20未満、または約10未満のスコアがつけられる。
【０１６９】
認知、特にアルツハイマー病を評価する別の手段は、アルツハイマー病評価スケール(ADAS-Cog)、または標準化アルツハイマー病評価スケール(SADAS)と呼ばれるバリエーションである。一般に、アルツハイマー病および認知機能低下により特徴づけられる関連障害の臨床治験における有効性尺度として使用される。SADASおよびADAS-Cogは、アルツハイマー病を診断するようには設計されておらず；認知症の症状を特徴づけるのに有益であり、認知症の進行のかなり鋭敏な指標である。(例えば、Doraiswamy, Neurology 48: 1511-1517, 1997;およびStandish, J. Am. Geriatr. Soc. 44:712-716, 1996を参照されたい。)未処置アルツハイマー病患者における毎年の悪化は、1年につき約8点であるが(例えば、Raskind, M Prim. Care Companion J Clin Psychiatry 2000 Aug;2(4):134-138を参照されたい)、段階によっても変動する可能性がある。軽度認知障害患者では、中等または重篤な症状を有する患者よりも悪化速度が遅い可能性がある(例えば、Stein et al.を参照されたい)。
【０１７０】
ADAS-cogは、70点スケールのADで見られるように、認知機能低下の進行および重篤度を、質問表を用いて測定するように設計される。ADAS-Cogスケールは間違った答えの数を数量化する。結果として、スケールのスコアが高いほど、認知機能低下のより重篤な症例であることが示される。1つの態様では、被験体は0を超える、約5を超える、約10を超える、約15を超える、約20を超える、約25を超える、約26を超える、約30を超える、約35を超える、約40を超える、約45を超える、約50を超える、約55を超える、約60を超える、約65を超える、約68を超える、または約70を超えるスコアを示す。
【０１７１】
別の態様では、被験体はアルツハイマー病の症状を示さない。別の態様では、被験体は少なくとも40歳のヒトで、アルツハイマー病の症状を示さない。別の態様では、被験体は少なくとも40歳のヒトで、1つまたは複数のアルツハイマー病の症状を示す。
【０１７２】
別の態様では、被験体は軽度認知障害を有する。別の態様では、被験体は約0.5のCDR評点を有する。別の態様では、被験体は初期アルツハイマー病を有する。別の態様では、被験体は脳アミロイド血管症を有する。
【０１７３】
本発明の方法を使用することにより、被験体の血漿または脳脊髄液(CSF)中のアミロイドβペプチドのレベルを、治療前のレベルより、約10〜約100%だけ、または約50〜約100%までも、減少させることができる。
【０１７４】
代わりの態様では、被験体は、本発明によれば、治療前、約10pg/mLを超える、または約20pg/mLを超える、または約35pg/mLを超える、またはさらに約40pg/mLを超える、血液およびCSF中のアミロイドAβ40およびAβ42のペプチドの上昇したレベルを有する可能性がある。別の態様では、アミロイドAβ42ペプチドの上昇したレベルは約30pg/mL〜約200pg/mL、または約500pg/mLまでもの範囲とすることができる。当業者であれば、アルツハイマー病が進行するにつれ、CSF中のアミロイドβペプチドの測定可能なレベルは疾患の発症前に存在した上昇したレベルから減少する可能性があることを理解するであろう。この効果は増加した沈着、すなわち、脳からCSF中への正常なクリアランスではなく、脳中でのAβペプチドのトラップに起因する。
【０１７５】
代わりの態様では、被験体は、本発明によれば、治療前、約5pg Aβ42/mLを超える、または約50pg Aβ40/mLを超える、または約400pg/mLを超える、血液およびCSF中のアミロイドAβ40のペプチドの上昇したレベルを有する可能性がある。別の態様では、アミロイドAβ40ペプチドの上昇したレベルは約200pg/mL〜約800pg/mL、約1000pg/mLまでもの範囲とすることができる。
【０１７６】
別の態様では、被験体は、本発明によれば、治療前、約5pg/mLを超える、または約10pg/mLを超える、または約200pg/mLを超える、または約500pg/mLを超える、CSF中のアミロイドAβ42のペプチドの上昇したレベルを有する可能性がある。別の態様では、アミロイドβペプチドのレベルは約10pg/mL〜約1,000pg/mL、または約100pg/mL〜約1,000pg/mLまでもの範囲とすることができる。
【０１７７】
別の態様では、被験体は、本発明によれば、治療前、約10pg/mLを超える、または約50pg/mLを超える、または約100pg/mLさえも超える、CSF中のアミロイドAβ40ペプチドの上昇したレベルを有する可能性がある。別の態様では、アミロイドβペプチドのレベルは約10pg/mL〜約1,000pg/mLの範囲とすることができる。
【０１７８】
被験体の脳、CSF、血液、または血漿中のアミロイドβペプチドの量は、酵素結合免疫吸着測定法(「ELISA」)もしくは定量的免疫ブロット試験法により、または定量的SELDI-TOFにより評価することができ、これらは当業者に周知であり、例えば、Zhang, et al., J. Biol. Chem. 274, 8966-72 (1999)およびZhang, et al., Biochemistry 40, 5049-55(2001)により開示されている。A.K. Vehmas, et al., DNA Cell Biol. 20(11), 713-21(2001), P. Lewczuk, et al., Rapid Commun. Mass Spectrom. 17(12), 1291-96 (2003); B.M. Austen, et al., J. Peptide Sci. 6, 459-69 (2000); およびH.Davies, et al., BioTechniques 27, 1258-62(1999)も参照されたい。これらの試験を、当業者に周知の様式で調製された脳または血液試料に対し実施する。アミロイドβペプチドのレベルを測定するための有益な方法の別の例はユウロピウム免疫測定法(EIA)による。例えば、WO 99/38498 p.11を参照されたい。
【０１７９】
本発明の方法は、アルツハイマー病または認知症を有する被験体に対する療法として適用してもよく、または本発明の方法は、例えば、APP遺伝子、ApoE遺伝子、もしくはプレセニリン遺伝子において遺伝子突然変異を有する被験体のように、そのような素因を有する被験体のためにアルツハイマー病または認知症に対する予防として適用してもよい。被験体は、血管認知症、または老年性認知症、軽度認知障害、または初期アルツハイマー病を有する可能性がある(または、発症しやすい素因があるか、もしくは有する疑いがある可能性がある)。アルツハイマー病以外に、被験体は、脳アミロイド血管症などの別のアミロイド関連疾患を有する場合があり、または被験体は、アミロイド沈着物、特に脳内のアミロイド-βアミロイド沈着物を有する可能性がある。
【０１８０】
アミロイド関連疾患の治療
本発明はアミロイド関連疾患の治療および予防における化合物およびその薬学的組成物を使用する方法に関する。本発明の薬学的組成物は、アミロイド(例えば、ALアミロイドタンパク質(λまたはκ鎖関連、例えば、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγl)、Aβ、IAPP、β2M、AA、またはAHアミロイドタンパク質)原線維形成、凝集または沈着に関連する疾患を治療するために、治療的にまたは予防的に投与してもよい。
【０１８１】
本発明の薬学的組成物は下記機序いずれかを使用してアミロイド関連疾患の経過を改良するように作用してもよい(このリストは例示であり、限定するものではない)：アミロイド原線維形成または沈着の速度を減速させる；アミロイド沈着の程度を軽減させる；アミロイド原線維形成を阻止、減少または予防する；アミロイドにより誘発された神経変性または細胞毒性を阻止する；アミロイド誘発炎症を阻止する；脳からのアミロイドのクリアランスを増強させる；脳中でのAβの分解を増強する；またはアミロイドタンパク質のその原線維への組織化前でのクリアランスに有利に働く。
【０１８２】
アミロイド沈着の「調節」は上記で規定されるような、アミロイド沈着または原線維形成の阻止および増強の両方を含む。そのため、「調節」と言う用語はアミロイド形成または蓄積の予防または中止、進行中のアミロイドーシスを有する、例えば、すでにアミロイド沈着を有する被験体におけるさらなるアミロイド形成または蓄積の阻止または減速、および進行中のアミロイドーシスを有する被験体におけるアミロイド形成または蓄積の減少または逆行；およびアミロイド沈着の増強、例えば、インビボまたはインビトロでのアミロイド沈着の速度または量の増加を含むものとする。アミロイド増強化合物は、アミロイドーシス動物モデルにおいて、例えば、より短い期間で動物においてアミロイド沈着物を発現させることができ、または選択した期間にわたってアミロイド沈着物を増加させるのに、有益である可能性がある。アミロイド増強化合物は、インビボ、例えば動物モデルでアミロイドーシスを阻害する化合物に対するスクリーニングアッセイ、細胞アッセイおよびアミロイドーシスに対するインビトロアッセイにおいて有益である可能性がある。そのような化合物は例えば、化合物に対するより速く、より感度の良いアッセイ法を提供するのに使用される可能性がある。アミロイド沈着の調節は、未処置被験体に対して、または治療前の治療被験体に対して決定される。
【０１８３】
アミロイド沈着の「阻止」はアミロイド形成、例えば、原線維形成、脳からのアミロイド、例えば可溶性Aβのクリアランスの予防または中止、アミロイドーシスを有する、例えば、すでにアミロイド沈着物を有する被験体におけるさらなるアミロイド沈着の阻止または減速、および進行中のアミロイドーシスを有する被験体におけるアミロイド原線維形成または沈着の減少または逆行を含む。アミロイド沈着の阻止は、未処置被験体、または治療前の治療被験体に対して決定され、または、例えば、臨床的に測定可能な改善により、または脳アミロイドーシスを有する被験体、例えばアルツハイマーまたは脳アミロイド血管症被験体の場合、認知機能の安定化または認知機能のさらなる低下の予防(例えば、疾患進行の予防、減速または中止)、またはCSFにおけるAβまたはタウ濃度などのパラメータの改善により決定される。
【０１８４】
本明細書で使用されるように、被験体の「治療」は、本発明の組成物の被験体への適用もしくは投与、または本発明の組成物の被験体由来の細胞もしくは組織への適用もしくは投与を含み、被験体は、アミロイド関連疾患もしくは状態を有するか、そのような疾患もしくは状態の症状を有するか、またはそのような疾患もしくは症状の危険があり(もしくは、被りやすい)、疾患もしくは状態、疾患もしくは状態の症状、または疾患もしくは状態の危険(感受性)を回復、治癒、緩和、軽減、変化、矯正、改良、改善、または影響することを目的とする。「治療」という用語は、緩解；寛解；症状の軽減または損傷、病状または状態が被験体にとってより許容できるものとなる；変性または低下の速度の減速；変性最終点がより衰弱していないものとなる；被験体の身体的または精神的健康が改善される；または、状況によっては、認知症の発症が予防されるなどの任意の客観的または主観的パラメータを含む、損傷、病状または状態の治療または改良における成功の任意の指標を示す。症状の治療または改良は、客観的または主観的パラメータに基づくことがあり；身体検査、精神医学的評価、またはCDR、MMSE、ADAS-Cog、DAD、または当技術分野で公知の別の試験の結果が含まれる。例えば、本発明の方法は、認知機能低下の速度を減速させ、またはその程度を減少させることにより、被験体の認知症の治療に成功している。
【０１８５】
1つの態様では、「治療」という用語は、被験体のCDR評点をそのベースライン評点または0で維持することを含む。別の態様では、治療という用語は、被験体のCDR評点を約0.25もしくはそれ以上、約0.5もしくはそれ以上、約1.0もしくはそれ以上、約1.5もしくはそれ以上、約2.0もしくそれ以上、約2.5もしくはそれ以上、または約3.0もしくはそれ以上だけ減少させることを含む。別の態様では、「治療」という用語はまた、歴史的対照に比べ、被験体のCDR評点の増加速度を減少させることを含む。別の態様では、本用語は被験体のCDR評点の増加速度を、歴史的または未処置対照の増加の約5%もしくはそれ以上、約10%もしくはそれ以上、約20%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約30%もしくはそれ以上、約40%もしくはそれ以上、約50%もしくはそれ以上、約60%もしくはそれ以上、約70%もしくはそれ以上、約80%もしくはそれ以上、約90%もしくはそれ以上、または約100%もしくはそれ以上だけ減少させることを含む。
【０１８６】
別の態様では、「治療」と言う用語はまた、MMSEでの被験体のスコアを維持することを含む。「治療」と言う用語は被験体のMMSEスコアを、約1、約2、約3、約4、約5、約7.5、約10、約12.5、約15、約17.5、約20、または約25点だけ増加させることを含む。本用語はまた、歴史的対照に比べ被験体のMMSEスコアの減少速度を減少させることを含む。別の態様では、本用語は、被験体のMMSEスコアの減少速度を、歴史的または未処置対照の減少の、約5%もしくはそれ以下、約10%もしくはそれ以下、約20%もしくはそれ以下、約25%もしくはそれ以下、約30%もしくはそれ以下、約40%もしくはそれ以下、約50%もしくはそれ以下、約60%もしくはそれ以下、約70%もしくはそれ以下、約80%もしくはそれ以下、約90%もしくはそれ以下、または約100%もしくはそれ以下だけ減少させることを含む。
【０１８７】
別の態様では、「治療」と言う用語はまた、DADでの被験体のスコアを維持することを含む。「治療」と言う用語は被験体のDADスコアを、約1、約5、約10、約15、約20、約30、約35、約40、約50、約60、約70、または約80点だけ増加させることを含む。本用語はまた、歴史的対照に比べ被験体のDADスコアの減少速度を減少させることを含む。別の態様では、本用語は、被験体のDADスコアの減少速度を、歴史的または未処置対照の減少の、約5%もしくはそれ以下、約10%もしくはそれ以下、約20%もしくはそれ以下、約25%もしくはそれ以下、約30%もしくはそれ以下、約40%もしくはそれ以下、約50%もしくはそれ以下、約60%もしくはそれ以下、約70%もしくはそれ以下、約80%もしくはそれ以下、約90%もしくはそれ以下、または約100%もしくはそれ以下だけ減少させることを含む。
【０１８８】
さらに別の態様では、「治療」と言う用語は、ADAS-Cogでの被験体のスコアを維持することを含む。「治療」と言う用語は被験体のADAS-Cogスコアを、約1点もしくはそれ以上だけ、約2点もしくはそれ以上だけ、約3点もしくはそれ以上だけ、約4点もしくはそれ以上だけ、約5点もしくはそれ以上だけ、約7.5点もしくはそれ以上だけ、約10点もしくはそれ以上だけ、約12.5点もしくはそれ以上だけ、約15点もしくはそれ以上だけ、約17.5点もしくはそれ以上だけ、約20点もしくはそれ以上だけ、または約25点もしくはそれ以上だけ、減少させることを含む。本用語はまた、歴史的対照に比べ被験体のADAS-Cogスコアの増加速度を減少させることを含む。別の態様では、本用語は、被験体のADAS-Cogスコアの増加速度を、歴史的または未処置対照の増加の約5%もしくはそれ以上、約10%もしくはそれ以上、約20%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約30%もしくはそれ以上、約40%もしくはそれ以上、約50%もしくはそれ以上、約60%もしくはそれ以上、約70%もしくはそれ以上、約80%もしくはそれ以上、約90%もしくはそれ以上、または約100%もしくはそれ以上だけ減少させることを含む。
【０１８９】
別の態様では、例えば、AAまたはALアミロイドーシスに対する「治療」という用語は、血清クレアチニンの増加、例えば、10%またはそれ以上、20%またはそれ以上、50%またはそれ以上、80%またはそれ以上、90%またはそれ以上、100%またはそれ以上、150%またはそれ以上、200%またはそれ以上のクレアチニンクリアランスの増加を含む。「治療」という用語はまた、ネフローゼ症候群(NS)の寛解を含んでよい。これはまた慢性下痢の寛解および/または、例えば、10%もしくはそれ以上、15%もしくはそれ以上、または20%もしくはそれ以上の体重の増加を含んでも良い。
【０１９０】
理論に縛られることは望まないが、いくつかの局面では、本発明の薬学的組成物は、脳もしくは対象の他の臓器において(局部で作用する)、または全身で(全身的に作用する)のいずれかで、アミロイド原線維形成を予防または阻止する化合物を含む。本発明の薬学的組成物は、脳への(血液脳関門の浸透後の) 進入後、または末梢からのいずれかでアミロイド沈着を制御するのに有効である可能性がある。末梢から作用する場合、薬学的組成物の化合物は、アミロイド形成性ペプチドの脳と血漿との間での平衡を変化させ、アミロイド形成性ペプチドの脳からの排出に有利に働く可能性がある。また、アミロイドタンパク質(可溶性)のクリアランス(または異化)に有利に働き、その後、特定の器官、例えば、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、関節、脳などにおけるアミロイドタンパク質プールの減少により、アミロイド原線維形成および沈着を予防する可能性がある。アミロイド形成性ペプチドの脳からの排出が増加すると、アミロイド形成性ペプチド脳濃度が減少し、そのため、アミロイド形成性ペプチドの沈着の減少に有利に働く。特に、薬物は、アミロイドβペプチド、例えば、CSFおよび血漿中のAβ40およびAβ42の両方のレベルを低下させる可能性があり、または薬物は、アミロイドβペプチド、例えばCSF中のAβ40およびAβ42の両方のレベルを低下させ、血漿中のレベルを増加させてもよい。または、脳に浸透する化合物は、直接脳アミロイド形成性ペプチドに作用することにより、例えば、それを非原線維形態に維持し、または脳からのクリアランスに有利に働くことにより、脳中での分解を増加させることにより、または脳細胞をアミロイド形成性ペプチドの有害効果から保護することにより、沈着を制御することができる。薬物はまた、アミロイドタンパク質濃度の減少を引き起こすことができる(すなわち、特定の器官で、アミロイド原線維形成または沈着を引き起こすのに必要な限界濃度が達成されない)。さらに、本明細書で記述した化合物は、アミロイドと細胞表面成分、例えば、基底膜のグリコサミノグリカンまたはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻止または減少させる可能性があり、このため、この相互作用を阻止または減少させることにより、観察される神経保護および細胞保護効果が発生する。同様に、化合物は、細胞傷害または毒性を引き起こすことが知られている過程である、アミロイドペプチドが細胞表面に結合または付着するのを予防する可能性がある。同様に、化合物はアミロイド誘発細胞毒性またはミクログリア活性化またはアミロイド誘発神経毒性をブロックする可能性があり、またはアミロイド誘発炎症を阻止する可能性がある。化合物はまた、アミロイド凝集、原線維形成、もしくは沈着の速度または量を減少させる可能性があり、または化合物はアミロイド沈着の程度を低下させる。化合物はまた、オリゴマーの形成をブロックすることができ、オリゴマー誘発毒性を阻止する可能性がある。前記作用機序は本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明はそのような情報がなくても実施される可能性がある。
【０１９１】
Aβペプチドは、いくつかのグループにより、ニューロンに対する毒性が高いことが示されている。アミロイド斑は反応性神経膠症、ジストロフィー神経突起およびアポトーシス細胞と直接関連し、斑が神経変性変化を引き起こすことが示唆される。神経毒性は、最終的にはニューロンを破壊し、または殺しさえする。インビトロでは、Aβは多くの異なる神経細胞型、例えばラットPC-12細胞、初代ラット海馬および皮膚培養物、および分化前ヒト神経型SH-SY5Y細胞系においてアポトーシスを誘発することが示されている(Dickson DW (2004) J Clin Invest 114:23-7; Canu et al.(2003) Cerebellum 2:270-278; Li et al. (1996) Brain Research 738:196-204)。多数の報告により、Aβ原線維は神経変性を引き起こす可能性があることが示されており、インビトロでAβに曝露された神経細胞はアポトーシス性となることが示されている(Morgan et al. (2004) Prog. Neurobiol. 74: 323-349; Stefani et al.(2003) J. Mol. Med. 81:678-99; La Ferla et al.(1997) J. Clin. Invest. 100(2):310-320)。アルツハイマー病では、老人斑中のAβアミロイド原線維の沈着に伴い、進行性神経細胞喪失が起きる。
【０１９２】
さらに別の局面では、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することにより、Aβ-誘発神経細胞死を阻止するための方法に関する。
【０１９３】
本発明の別の局面は、有効量の本発明の化合物を被験体に提供し、神経保護を提供する段階を含む、Aβ-アミロイド関連疾患、例えば、アルツハイマー病を有する被験体に神経保護を提供する方法に関する。
【０１９４】
別の局面では、有効量の本発明の化合物を被験体に投与し、神経細胞死を阻止する段階を含むAβ-誘発神経細胞死を阻害するための方法が提供される。
【０１９５】
別の局面では、例えば、有効量の本発明の化合物を投与することにより、被験体においてAβ-誘発神経細胞死により特徴づけられる疾患状態を治療するための方法が提供される。そのような疾患状態の非制限的例としてはアルツハイマー病およびAβ-アミロイド関連疾患が挙げられる。
【０１９６】
「神経保護」という用語は、被験体の神経細胞の、Aβ-誘発細胞死、例えば、Aβペプチドにより直接または間接的に誘発される細胞死からの保護を含む。Aβ-誘発細胞死により、例えば、細胞骨格の不安定化；DNA断片化；加水分解酵素、例えばホスホリパーゼA2の活性化；カスパーゼ、カルシウム-活性化プロテアーゼおよび/またはカルシウム-活性化エンドヌクレアーゼの活性化；マクロファージにより媒介される炎症；細胞内へのカルシウム流入；細胞内での膜電位変化；細胞間コミュニケーションの減少または欠如につながる細胞間結合の破壊；および細胞死に関連する遺伝子、例えば最初期遺伝子の発現の活性化などの過程が開始する可能性がある。
【０１９７】
「アミロイド-β疾患」(または本明細書では同義語として使用される「アミロイド-β関連疾患」)という用語は、軽度認知障害；血管認知症；初期アルツハイマー病；散発性(非遺伝性)アルツハイマー病および家族性(遺伝性)アルツハイマー病を含むアルツハイマー病；加齢性認知能力低下；脳アミロイド血管症(「CAA」)；遺伝性脳出血；老人性認知症；ダウン症候群；封入体筋炎(「IBM」)；または加齢黄斑変性症(「ARMD」)について使用される可能性がある。
【０１９８】
脳アミロイド血管症(「CAA」)は、軟髄膜および皮膚動脈、細動脈ならびに毛細血管および静脈の壁におけるアミロイド原線維の特異的な沈着を示す。これは一般に、アルツハイマー病、ダウン症候群および正常な老化、ならびに脳卒中または認知症に関係する様々な家族性状態と関連する(Frangione, et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001)を参照されたい)。CAAは散発的にまたは遺伝的に起きる可能性がある。AβまたはAPP遺伝子のいずれかの複数の変異部位が識別されており、認知症または脳出血のいずれかと臨床的に関連する。例示的なCAA障害としては、アイスランド型のアミロイドーシス(HCHWA-I)；HCHWAのオランダ型変異体(HCHWA-D；Aβにおける変異)；Aβのフラマン型突然変異；Aβの北極型突然変異；Aβのイタリア型突然変異；Aβのアイオワ型突然変異；家族性英国型認知症；および家族性デンマーク型認知症を有する遺伝性脳出血が挙げられるが、それらに限定されない。脳アミロイド血管症は、脳出血(または出血性脳卒中)と関連することが公知である。
【０１９９】
また、本発明は被験体におけるアミロイド沈着を予防または阻止するための方法に関する。例えば、そのような方法は、被験体に治療的有効量の、アミロイド(例えば、ALアミロイドタンパク質(λまたはκ鎖関連、例えば、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγl)、Aβ、IAPP、β2M、AA、AHアミロイドタンパク質、または他のアミロイド)の濃度を減少させることができる化合物を投与し、アミロイド蓄積または沈着を予防または阻止する段階を含む。
【０２００】
別の局面では、本発明は、被験体におけるアミロイド沈着を予防、減少、または阻止するための方法に関する。例えば、そのような方法は、被験体に治療的有効量の、アミロイド(例えば、ALアミロイドタンパク質(λまたはκ鎖関連、例えば、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγl)、Aβ、IAPP、β2M、AA、AHアミロイドタンパク質、または他のアミロイド)を阻止することができる化合物を投与し、アミロイド沈着を予防、減少、または阻止する段階を含む。
【０２０１】
本発明はまた、アミロイド(例えば、ALアミロイドタンパク質(λまたはκ鎖関連、例えば、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγl)、Aβ、IAPP、β2M、AA、AHアミロイドタンパク質、または他のアミロイド)の濃度を減少させることができる化合物を投与し、細胞へのアミロイド関連ダメージを調節する段階を含む、細胞へのアミロイド関連ダメージを調節する、例えば最小に抑えるための方法に関する。本発明のある局面では、細胞へのアミロイド関連ダメージを調節するための方法は、アミロイドの濃度を減少させる、またはアミロイドの細胞表面との相互作用を減少させることができる化合物を投与する段階を含む。
【０２０２】
本発明はまた、被験体において細胞死を直接または間接的に予防するための方法を含み、方法は、被験体に治療的有効量の、直接または間接的に細胞死に至る、アミロイド(例えば、ALアミロイドタンパク質(λまたはκ鎖関連、例えば、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγl)、Aβ、IAPP、β2M、AA、AHアミロイドタンパク質、または他のアミロイド)に媒介される事象を予防することができる化合物を投与する段階を含む。
【０２０３】
ある態様では、本方法を使用してアルツハイマー病(例えば、散発性または家族性AD)を治療する。本方法はまた、例えば、ダウン症候群個体において、および脳アミロイド血管症(「CAA」)または遺伝性脳出血を有する患者において、アミロイド-β沈着の他の臨床的発生を治療するために、予防的または治療的に使用することができる。
【０２０４】
本発明の化合物は、アミロイド-βペプチドが非神経位置で異常に沈着する疾患の治療、例えば化合物を筋線維に送達させることによるIBMの治療、または本発明の化合物を網膜色素上皮の基底面に送達させることによる黄斑変性の治療において予防的または治療的に使用される可能性がある。
【０２０５】
本発明はまた、Aβの濃度を減少させることができる、またはAβ(可溶性オリゴマーまたは線維性)の細胞表面との相互作用を最小に抑えることができる化合物を投与し、細胞へのアミロイド関連ダメージを調節する段階を含む、細胞へのアミロイド関連ダメージを調節するための方法を提供する。本発明のある局面では、細胞へのアミロイド関連ダメージを調節するための方法は、Aβの濃度を減少させるまたはAβの細胞表面との相互作用を減少させることができる化合物を投与する段階を含む。
【０２０６】
本発明によれば、被験体に治療的有効量の、直接または間接的に細胞に至るAβ関連事象を予防することができる化合物を投与する段階を含む、被験体において細胞死を予防するための方法が、さらに提供される。
【０２０７】
本発明はまた、IAPPの濃度を減少させることができる、またはIAPP(可溶性オリゴマーまたは線維性)の細胞表面との相互作用を最小に抑えることができる化合物を投与し、細胞へのアミロイド関連ダメージを調節する段階を含む、細胞に対するアミロイド関連ダメージを調節するための方法を提供する。本発明のある局面では、細胞へのアミロイド関連ダメージを調節するための方法は、IAPPの濃度を減少させる、またはIAPPの細胞表面との相互作用を減少させることができる化合物を投与する段階を含む。
【０２０８】
本発明によれば、被験体に治療的有効量の、直接または間接的に細胞に至るIAPP(モノマー、オリゴマー、または線維性)-媒介事象を予防することができる化合物を投与する段階を含む、被験体において細胞死を予防するための方法が、さらに提供される。
【０２０９】
本発明はまた、アミロイドーシスの治療において有益な方法および組成物を提供する。本発明の方法は、被験体にアミロイド沈着を阻止する治療化合物を投与する段階を含む。したがって、本発明の組成物および方法は、アミロイド沈着が起きる障害におけるアミロイドーシスを阻止するのに有益である。本発明の方法を治療的に使用してアミロイドーシスを治療することができ、または(遺伝性)アミロイドーシスにかかりやすい、またはアミロイドーシスを発症する危険があると識別された、例えば、遺伝性、またはアミロイドーシスを発症する危険があると識別された被験体において予防的に使用することができる。ある態様では、本発明は、アミロイド形成性タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻止し、アミロイド沈着を阻止する方法を含む。基底膜の成分は糖タンパク質またはプロテオグリカン、好ましくはヘパラン硫酸プロテオグリカンである。本発明において使用される治療化合物は、基底膜成分のアミロイド形成性タンパク質上の標的結合部位への結合を妨害し、これによりアミロイド沈着を阻止してもよい。
【０２１０】
いくつかの局面では、本発明の方法は被験体に、アミロイド沈着を阻止する治療化合物を投与する段階を含む。「アミロイド沈着の阻止」という用語は、アミロイド形成の予防、進行中のアミロイドーシスを有する被験体におけるさらなるアミロイド沈着の阻止および進行中のアミロイドーシスを有する被験体におけるアミロイド沈着物の減少を含む。アミロイド沈着の阻止は、未処置被験体、または治療前の治療被験体に対して決定される。ある態様では、アミロイド沈着は、アミロイド形成性タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻止することにより阻止される。「基底膜」は、ラミニン、コラーゲンIV型、フィブロネクチン、パールカン、アグリン、デルマタン硫酸、およびヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)を含む、糖タンパク質およびプロテオグリカンを含む細胞外基質を示す。1つの態様では、アミロイド沈着は、アミロイド形成性タンパク質と硫酸グリコサミノグリカン、例えばHSPG、デルマタン硫酸、パールカンまたはアグリン硫酸との間の相互作用を妨害することにより阻止される。硫酸グリコサミノグリカンは、全ての型のアミロイド中に存在することが知られており(Snow, et al. Lab. Invest. 56, 120-23(1987)を参照されたい)、アミロイド沈着およびHSPG沈着はアミロイドーシスの動物モデルでは同時に起きる(Snow, et al. Lab. Invest. 56, 665-75(1987)およびGervais, F. et al. Curr. Med. Chem., 3, 361-370(2003)を参照されたい)。アミロイド形成タンパク質におけるHSPGに対するコンセンサス結合部位モチーフが記述されている(例えば、Cardin and Weintraub Arteriosclerosis 9, 21-32 (1989)を参照されたい)。
【０２１１】
化合物がアミロイドの形成または沈着を予防またはブロックする能力は、非線維状、可溶性アミロイドタンパク質に結合し、その可溶性を維持する能力にある可能性がある。
【０２１２】
本発明の治療化合物の、アミロイド形成性タンパク質と、基底膜の糖タンパク質またはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻止する能力は、インビトロ結合アッセイ法、例えば、内容が参照により本明細書に組み入れられるUS 5,164,295において記述されているものにより評価することができる。また、化合物がアミロイド形成性タンパク質に結合する、または基底膜成分(例えば、HSPG)のアミロイド形成性タンパク質(例えば、Aβ)への結合を阻止する能力は、質量分析アッセイ法を使用して測定することができ、この場合、可溶性タンパク質、例えば、Aβ、IAPP、β2Mが化合物と共にインキュベートされる。例えば、Aβに結合した化合物は、タンパク質の質量スペクトルの変化を誘発する。AβおよびIAPPを使用した質量分析アッセイ法に対する例示的なプロトコルが、実施例において見られ、その結果は表3に示される。プロトコルは、例えば、使用するタンパク質および/または化合物の量を調節することにより、データの感度を調節するように容易に改良することができる。このように、例えば、より感度の低い試験プロトコルを使用すると検出可能な結合はないと指摘された試験化合物に対して、結合が検出される可能性がある。
【０２１３】
化合物をスクリーニングするための別の方法が存在し、熟練した実行者であれば、容易に使用して、試験化合物が、例えば、線維状Aβに結合する能力を示させることができる。1つのそのようなスクリーニングアッセイ法は紫外線吸収アッセイ法である。例示的なプロトコルでは、試験化合物(20μM)を50μM Aβ(1-40)線維と1時間37℃で、Tris緩衝生理食塩水(20mM Tris, 150mM NaCl、pH 7.4、0.01アジ化ナトリウムを含む)中でインキュベートする。インキュベーション後、溶液を20分間21,000gで遠心分離し、任意の結合試験化合物と共にAβ(1-40)線維を堆積させる。上清中に残った試験化合物の量は、その後、吸光度を読みとることにより決定することができる。結合した試験化合物の画分はその後、Aβと共にインキュベートした上清中に残った量をAβ線維を含まない対照インキュベーション中に残った量と比較することにより計算することができる。チオフラビンTおよびコンゴ赤はどちらもAβ線維に結合することが知られており、これを各アッセイ法中に、陽性対照として含有させてもよい。アッセイ前に、試験化合物を40μMまで希釈することができ、これは最終試験での濃度の2倍であり、その後、Hewlett Packard 8453 UV/VIS分光光度計を用いて走査し、吸光度が検出に十分であるかを決定する。
【０２１４】
別の態様では、本発明は、アミロイド関連疾患に罹患した被験体において認知機能を改善するための方法に関する。本方法は、有効量の本発明の治療化合物を投与し、被験体の認知機能を改善させる段階を含む。被験体の認知機能は、当分野で公知の方法、例えば、臨床認知症評価尺度(「CDR」)、ミニメンタルステート検査(「MMSE」)、認知症についての障害評価(「DAD」)およびアルツハイマー病評価スケール-認知(「ADAS-Cog」)を使用して試験することができる。
【０２１５】
別の態様では、本発明は、アミロイド関連疾患に対し被験体を治療するための方法に関する。本発明は、本発明の化合物を投与する前に被験体に認知試験を実施する段階、有効量の本発明の化合物を被験体に投与する段階、および化合物を投与した後に被験体に認知試験を実施する段階を含み、被験体をアミロイド関連疾患に対し治療し、認知試験での被験体のスコアが改善される。
【０２１６】
認知における「改善」、「改善された」または「改善する」は、プラセボ群のメンバ、歴史的対照と比べた、本発明の方法を用いて治療した被験体の成績の間、または同じ被験体に対し得られたその後の試験間に正常性の方向の統計学的に有意の差があれば、本発明の枠内に存在する。
【０２１７】
1つの態様では、被験体のCDRは0で維持される。別の態様では、被験体のCDRは、約0.25もしくはそれ以上、0.5もしくはそれ以上、1.0もしくはそれ以上、1.5もしくはそれ以上、2.0もしくはそれ以上、2.5もしくはそれ以上、または3.0もしくはそれ以上だけ減少する(例えば、改善される)。別の態様では、被験体のCDR評点の増加速度は、歴史的または未処置対照の約5%もしくはそれ以上、約10%もしくはそれ以上、約20%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約30%もしくはそれ以上、約40%もしくはそれ以上、約50%もしくはそれ以上、約60%もしくはそれ以上、約70%もしくはそれ以上、約80%もしくはそれ以上、約90%もしくはそれ以上、または約100%もしくはそれ以上だけ減少する。
【０２１８】
1つの態様では、MMSEの被験体のスコアは維持される。また、MMSEの被験体のスコアは、約1、約2、約3、約4、約5、約7.5、約10、約12.5、約15、約17.5、約20、または約25点だけ増加する可能性がある。別の態様では、歴史的対照と比較した被験体のMMSEスコアの減少速度は減少する。例えば、被験体のMMSEスコアの減少速度は、歴史的または未処置対照の減少の約5%もしくはそれ以上、約10%もしくはそれ以上、約20%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約30%もしくはそれ以上、約40%もしくはそれ以上、約50%もしくはそれ以上、約60%もしくはそれ以上、約70%もしくはそれ以上、約80%もしくはそれ以上、約90%もしくはそれ以上、または約100%もしくはそれ以上だけ減少する可能性がある。
【０２１９】
1つの態様では、DADの被験体のスコアは維持される。また、DADの被験体のスコアは、約1、約2、約3、約4、約5、約7.5、約10、約15、約20、約30、約40、もしくは約50またはそれ以上だけ増加する可能性がある。別の態様では、歴史的対照と比較した被験体のDADスコアの減少速度は減少する。例えば、被験体のDADスコアの減少速度は、歴史的または未処置対照の減少の約5%もしくはそれ以上、約10%もしくはそれ以上、約20%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約30%もしくはそれ以上、約40%もしくはそれ以上、約50%もしくはそれ以上、約60%もしくはそれ以上、約70%もしくはそれ以上、約80%もしくはそれ以上、約90%もしくはそれ以上、または約100%もしくはそれ以上だけ減少する可能性がある。
【０２２０】
1つの態様では、本発明は、被験体に有効量の本発明の治療化合物を投与することにより、認知障害と関連するアミロイド関連疾患を治療、減速または中止するための方法に関し、ここで、ADAS-Cogにより測定した被験体の認知の年間の悪化は、8点未満/年、6点未満/年、5点未満/年、4点未満/年、または3点未満/年である。別の態様では、本発明は、有効量の本発明の治療化合物を投与し、ADAS-Cogにより測定した被験体の認知機能を1年にわたり一定に維持することにより、認知と関連するアミロイド関連疾患を治療、減速または中止する方法に関する。「一定」という用語は、2点以下の変動を含む。一定に維持するとは、いずれかの方向での2点またはそれ以下の変動を含む。別の態様では、被験体の認知機能は、ADAS-Cogにより測定されるように、2点またはそれ以上/年、3点またはそれ以上/年、4点またはそれ以上/年、5点またはそれ以上/年、6点またはそれ以上/年、7点またはそれ以上/年、8点またはそれ以上/年などだけ改善する。別の態様では、歴史的対照と比較した被験体のADAS-Cogスコアの増加速度は減少する。例えば、被験体のADAS-Cogスコアの増加速度は、歴史的または未処置対照の増加の約5%もしくはそれ以上、約10%もしくはそれ以上、約20%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約30%もしくはそれ以上、約40%もしくはそれ以上、約50%もしくはそれ以上、約60%もしくはそれ以上、約70%もしくはそれ以上、約80%もしくはそれ以上、約90%もしくはそれ以上、または約100%もしくはそれ以上だけ減少する可能性がある。
【０２２１】
別の態様では、被験体のCSFまたは血漿中のAβ42：Aβ40の比率は、約15%もしくはそれ以上、約20%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約30%もしくはそれ以上、約35%もしくはそれ以上、約40%もしくはそれ以上、約45%もしくはそれ以上、または約50%もしくはそれ以上だけ減少する。別の態様では、被験体の脳脊髄液中のAβのレベルは約15%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約35%もしくはそれ以上、約45%もしくはそれ以上、約55%もしくはそれ以上、約75%もしくはそれ以上、または約90%もしくはそれ以上だけ減少する。
【０２２２】
1つの態様では、本発明の化合物は選択的に線維状アミロイドに結合する。本発明の方法を使用して、アミロイド沈着物および線維状アミロイドの別の発現を検出することができる。
【０２２３】
別の態様では、本発明の化合物は可溶性アミロイドに選択的に結合する。可溶性アミロイドに結合する本発明の化合物を使用して、アミロイドが被験体体内を移動し、原線維を形成し、沈着するのを観察することができる。化合物はまた、エクスビボでの、可溶性アミロイドおよび/または線維状アミロイドの存在に対し試験するために使用することができる。
【０２２４】
例えば、被験体集団の年齢、用量、および血液レベルにおいてどのような値および範囲が本明細書で提供されたとしても、これらの値および範囲に含まれる全ての値および範囲が、本発明の範囲に含まれるものであることを理解すべきである。さらに、これらの値および範囲の値はすべて、範囲の上限または下限である可能性がある。
【０２２５】
さらに、本発明は本明細書で記述した任意の新規化学化合物に関する。すなわち、本発明は、新規化合物、本明細書で記述されるようなそれらの新規使用法に関し、それらは本明細書で開示した式の範囲内にあり、引用した特許および特許出願で開示されていない。
【０２２６】
イメージング法における本発明の化合物の使用
アミノアルキルスルホン酸部分の結合特性を、フッ素部分のイメージング特性と組み合わせて、疾患(例えば、アミロイド関連疾患)の治療に対して有益であるだけでなく、多くの診断的および治療的用途(例えば、アミロイドの検出、疾患の診断および/または疾患状態の診断)のためのNMR検出剤として使用することができる化合物が提供される可能性がある。
【０２２７】
したがって、本発明は被験体または試料または組織または細胞中の対象部分(例えば、Aβ、IAPPおよびβ2M)に結合する、またはそうでなければそれらと関連し、これにより化合物および対象部分の検出が可能となる検出剤(例えば、造影剤、イメージングプローブまたは診断試薬)を提供する。そのような化合物を使用すると、対象部分(例えば、アミロイド)の存在、位置、密度および/または量などの情報を提供することができる。そのような情報により、疾患もしくは疾患状態の診断が可能となり、またはそのような疾患もしくは疾患状態に対する素因が検出できる。したがって、本発明は、疾患または疾患もしくは疾患状態への素因を検出、診断、およびモニタするために本発明の化合物を使用する方法を提供する。これらの方法は、本明細書で記述した被験体集団のいずれかと共に、記述したアミロイドタンパク質のいずれかを検出するため、および/または本明細書で記述したアミロイド関連疾患のいずれかを治療するために、使用することができる。これらの方法は、本明細書で記述した化合物のいずれかを使用する段階を含んでもよい。
【０２２８】
本発明の化合物は、造影剤、イメージングプローブおよび/または診断試薬として使用してもよい。例えば、本発明の化合物を、本発明の方法に従い使用し、アミロイドおよび/またはアミロイド沈着物を検出し、または位置決めしてもよい。本発明の化合物は、例えば、アミロイド原線維形成および/またはアミロイドの周辺環境のイメージングを増強するために使用することができる。
【０２２９】
「イメージングプローブ」という用語は、イメージング技術と共に使用することができるプローブを示す。例示的なプローブとしては、磁気共鳴イメージング法(MRI)、磁気共鳴分光法(MRS)、ポジトロン放出断層撮影(PET)、または超音波(US)などのイメージング技術と共に使用することができる、19Fアイソトープ(および/または、イメージング技術により検出できるようにする特性を有する別のアイソトープ)を有する本発明の化合物が挙げられる。イメージングプローブを使用して、生物学的または他の構造をイメージングまたはプローブすることができる。
【０２３０】
「診断試薬」という用語は、疾患または障害(例えば、アミロイド関連疾患または障害)を診断する、またはそれらの診断を支援するために使用することができる試薬を示す。例えば、疾患または障害の段階、進行または退行に関する情報を提供する、および/または疾患または障害関連部分の特別な位置または局在性(例えば、アミロイドタンパク質の位置または局在性)を識別するために使用することができる。
【０２３１】
「造影剤」という用語は、細胞、器官、および他の構造のイメージングを増強することができる薬物を示す。蛍光透視では、造影剤を使用して、そうでなければ放射線透過性の組織のイメージングを増強する。一般に、蛍光透視造影剤はx-線吸収により機能する。NMRまたはMRI画像増強では、造影剤は一般に、T1またはT2プロトン緩和時間のいずれかを短くし、適当に加重された画像における強度増強を生じさせる。
【０２３２】
本発明のフッ素化化合物は、1つまたはわずかな周波数で共鳴する1つまたは複数の置換基上に、例えば、トリフルオロメチル官能基由来の、1つ、複数、または最大数さえもの化学的に等価なフッ素を含むことができる。フッ素化化合物のスペクトル局面は一般に公知であり、文献で記述されている。例えば、Sotak, C.H. et al., MAGN. RESON. MED. 29: 188-195 (1993)を参照されたい。
【０２３３】
1つの態様では、本発明の化合物は水溶性である。これにより、乳化剤の必要性が除去されるので、多くの生物医科学的設定において本発明の化合物の機能性が増強できる。アミノアルキルスルホン酸は一般に、かなりpH依存性の水溶性を有し：スルホン酸基は典型的には約2のpKaを有する。したがって、本発明の化合物は一般に水溶性であり、生体適合性であり、および/または能動または受動輸送により血液脳関門を越えることができる。
【０２３４】
イメージング法
核磁気共鳴(NMR)技術は、医学的診断において用途が増加している。NMRイメージング法、または時として知られているように磁気共鳴イメージング法(MRI)は、様々な疾患および障害の検出において有益であることがわかっている。MRIは他のイメージング技術よりもいくつかの優れた利点を有する。例えば、コンピュータ断層撮影とは異なり、MRIは電離放射線を使用せず、そのため、より安全であると考えられる。また、MRIは、いくつかの他のイメージング法よりも多くの、軟部組織についての情報を提供することができる。
【０２３５】
核磁気共鳴(NMR)技術により、患者由来の生物化学的、機能的、および生理学的情報の評価が可能となる。組織液の磁気共鳴イメージング法(MRI)を使用して、例えば、1mm未満の解像度で、灌流および拡散を測定することができる。磁気共鳴分光法は、プロトン、リン、フッ素、または他の核を含む組織代謝産物の評価に適用してもよい。イメージングおよび分光法技術を組み合わせ、0.25cm3もの解像度でプロトン代謝産物をマッピングすることができる分光イメージング技術が得られている(Zakian K L et al. Semin Radiat Oncol.;11(1):3-15, 2001)。
【０２３６】
これまで開発されたNMR技術の大部分が、水素核のイメージングに基づいていた。しかしながら、他の核は、NMRに関しては潜在的な利点を提供する。特にフッ素が興味深い。フッ素核は、プロトンについで2番目に強いNMRシグナルの大きさ(高い磁気回転比)を示す。実際には、イメージングできるフッ素は、ヒト体内には自然には存在せず、そのためバックグラウンドシグナルは存在せず；任意の検出可能なシグナルは、被験体に投与されたフッ素からのみ得られる。
【０２３７】
フッ素-19(19F)は安定なアイソトープであり、自然に豊富であり、そのため、アイソトープ濃縮は一般に必要ない。その磁気回転比は水素の約94%であるので、プロトンをイメージングするように設計された現存の装置を、安価に19Fに適合させることができる。
【０２３８】
無極性酸素は、スピン格子緩和率(R1)および化学シフトに関連する19F核に常磁性緩和を付与する。この効果は、O2の分圧(pO2)に比例する。そのため、19F NMRは、細胞および他の生物構造中での本発明の特定のフッ素化化合物の酸素環境をプローブすることができる。本明細書で使用されるように、「MRI」という用語はまた、機能MRI(fMRI)を含み、これは、対象の領域の機能についての情報を得るために、時間経過に伴う1つまたは複数の対象機能を研究するために使用されるイメージング技術である。したがって、本発明の方法は、時間経過に伴う複数のMRIの実施を含む。本方法は、被験体に対するかなり多数の化合物および療法の効果を分析する段階を含むことができる。このように、本発明は、fMRIを使用して化合物が時間経過に伴うアミロイド沈着の調節に有効であるかどうかを評価することにより、例えば、アミロイド沈着の阻止における、本発明の化合物、または他の治療化合物の有効性を研究するために使用することができる。
【０２３９】
本発明と組み合わせて使用することができるMRIイメージング法は、例えば、The Contrast Media Manual, (1992, R.W. Katzberg, Williams and Wilkins, Baltimore, Md.)、とりわけChapter 13 (“Magnetic Resonance Contrast Agents”)において記述されている。
【０２４０】
本発明の1つの態様では、薬学的に許容される担体中に本発明の化合物を含む製剤または組成物を有効量、患者に投与し、患者を走査する。「検出可能なNMRシグナルを提供するのに有効な量」という用語は、検出が可能となる、またはMRI画像を増強もしくは変更するのに十分な化合物の非毒性量を示す。化合物は、対象の化合物もしくは構造体(例えば、アミロイドタンパク質またはアミロイド斑)の検出が可能となる、および/またはこれらの化合物もしくは構造体ならびに周囲の器官もしくは組織の検出または視覚化が増強される量で投与することができる。1つの態様では、患者は哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。別の態様では、有効量の化合物は、組織、または1つもしくは複数の細胞、または試料、例えば、アミロイドタンパク質などの対象部分を含むものに投与または導入される。
【０２４１】
本発明の化合物はまた、放射性薬学化合物であってもよい。放射性薬剤は放射性核種(例えば、18F)を含む薬物であり、様々な疾患の診断または療法のための核医学として公知の放射線学分野において使用される。インビボ診断情報は、放射性薬剤を投与、例えば静脈注射し、放射線検出カメラを使用してその生体内分布を決定することにより得てもよい。PETでは、放射性核種、典型的にはフッ素-18は物質中に組み入れられ、患者が摂取する放射性薬剤が生成される。放射性核種は崩壊するにつれ、ポジトロンが放射され、非常に短い距離で、電子と衝突し、消滅し、2つの光子、またはγ線に変換され、互いに反対方向に直線的に進み、各放射線は511KeVを有する。PETスキャナは典型的には、横方向に離されたリングを含み、患者を取り囲む検出器が備えられる。リング内の典型的な検出器は、光電子増倍管の前のBgO結晶である。このように各リングは単一面上で起きる消滅事象を識別することができる。アナログPMTシグナルを、同時検出回路により検出し、患者の両側でPMTにより、すなわちリング上の対向する検出器により発生した同時または一致シグナルを検出する。特に、2つの対向する検出器が同時511KeV事象を検出すると、両方の検出器を通る線が応答線(LOR)を確立する。消滅事象を示す多くのLORを処理することにより、コンピュータ断層撮影技術を用いて器官の画像を再構成する。
【０２４２】
2つの光子が、互いに短い時間内に検出器に達し、ポジトロン消滅事象を確立したかどうかを決定する、米国特許第4,395,635号；同第4,864,140号；同第5,241,181号；および同第5,532,489号において記述されるような多くのPETスキャナ同時検出器スキームが存在する。
【０２４３】
PETでは、放射性核種は典型的にはフッ素-18であり、本発明の化合物中に組み入れられ、化合物は被験体に摂取または注入される可能性がある。放射性核種は崩壊するにつれ、ポジトロンが放射され、非常に短い距離で、電子と衝突し、消滅し、2つの光子、またはγ線に変換され、互いに反対方向に直線的に進み、各放射線は511KeVのエネルギーを有する。PETスキャナは典型的には、患者を取り囲む横方向に離されたリングを含む。各リングはその辺りに延在する検出器を含む。リング内の典型的な検出器は、光電子増倍管の前のBgO結晶である。このように各リングは単一面内で起きる消滅事象を識別することができる。アナログPMTシグナルを、同時検出回路により分析し、患者の両側でPMTにより、すなわちリング上の対向する検出器により発生した同時または一致シグナルを検出する。特に、2つの対向する検出器が同時511KeV事象を検出すると、両方の検出器を通る線が応答線(LOR)を確立する。消滅事象を示す多くのLORを処理することにより、コンピュータ断層撮影技術を用いて器官の画像を再構成する。米国特許第4,395,635号；同第4,864,140号；同第5,241,181号；および同第5,532,489号において示されている多くのPETスキャナおよび検出器スキームが存在する。SPECTでは、異なるエネルギーレベルの光子を有する2つの異なる放射性薬剤(例えば、テクネチウムおよびタリウム)を同時に使用してもよい。米国特許第5,532,489号、同5,272,343号、同5,241,181号、同5,512,755号、同5,345,082号、同5,023,895号、同4,864,140号、同5,323,006号、同4,675,526号、および同4,395,635号もまた、参照されたい。
【０２４４】
PETイメーイングはまた、非侵襲的にストレスをモニタするために使用することができる(Eckelman, W. et al., Annals of the New York Academy of Sciences (2004), 1018(Stress), 487-494; Schreckenberger, Eur. J. Nuc. Med. Mol. Imag. (2004), 31(8), 1128-1135；Mirzaei, S.; et al. Curr. Alzheimer Res. (2004), 1(3), 219-229；Mathis, C.A. et al. Curr. Pharm. Des. (2004), 10(13), 1469-1492)。
【０２４５】
超音波は別の価値のある診断的イメージング技術であり、他の診断技術を上回るある利点を提供する。超音波は、患者を音波に曝露することを含む。一般に、音波は身体組織に吸収されることにより消滅し、組織を通過し、または組織に反射する。組織からの音波の反射は一般に、後方散乱または反射率と呼ばれ、超音波画像を開発するための基礎を形成する。これに関連して、音波は異なる身体組織から差次的に反射する。この差次的な反射は、観察される特別な組織の成分および密度を含む、様々な因子による。超音波は、一般的に1メガヘルツ(mHz)〜10mHzの周波数を有する音波を検出する可能性のあるトランスデューサを用いた、差別的に反射された波の検出を含む。検出された波は、画像に組み込まれ、画像は定量化され、定量化された波は研究される組織の画像に変換される。超音波はまた、一般に、固体粒子の懸濁液、乳化液滴、およびガス充填気泡または小胞などの造影剤の使用を含む。
【０２４６】
本発明により使用してもよい超音波イメージングモダリティは2次元および3次元イメージング技術、例えばB-モードイメージング(例えば、放射された超音波パルスの基本周波数から、それらの分調波(sub-harmonics)もしくは高調波(higher harmonics)から、または放射されたパルスおよびその調波から誘導した周波数の和もしくは差から生成させたシグナルエンベロープの時間変動振幅を用いる、基本周波数またはその第二高調波から生成させた画像が好ましい)、カラードップラーイメージングおよびドップラー振幅イメージング、ならびに2つの後者の上記モダリティ(技術)のいずれかとの組み合わせを含む。運動の影響を減少させるために、心臓または腎臓などの組織の連続画像を、適した同期技術(例えば、被験体のECGまたは呼吸運動へのゲーティング)の支援により収集してもよい。停止され、または遅らされたマイクロバブルに伴って起きる共鳴周波数または周波数吸収の変化の測定は、造影剤を検出するために実施すると有益である可能性がある。
【０２４７】
超音波などの診断的適用の場合、超音波エネルギーなどのエネルギーを患者の少なくとも一部に適用し、標的組織をイメージングさせる。患者の内部領域の可視画像がその後得られ、このため、疾患組織の有無が究明される可能性がある。
【０２４８】
パルス法の他に、パワードップラーなどの連続波超音波を適用してもよい。これは、剛性小胞、例えば、ポリメチルメタクリレートから製剤化した小胞を使用する場合特に有益である可能性がある。この場合、かなり高いエネルギーのパワードップラーを生成させ、小胞を共鳴させ、これにより、破裂させてもよい。これにより分調波もしくはウルトラハーモニック範囲、または、場合によっては、適用した超音波と同じ周波数である可能性のあるアコースティックエミッションが生成される可能性がある。さらに、小胞破裂過程を使用して運動エネルギーを、例えば斑の表面に移動させ、アミロイド斑溶解を促進させてもよく、これは、あるアミロイド関連疾患の治療で有益である可能性がある。このように、診断的および治療的超音波を組み合わせると、治療的斑溶解が達成される可能性がある。スペクトルドップラーもまた使用してもよい。診断的超音波から得られるエネルギーのレベルは、小胞の破裂を促進し、生物活性剤の放出および細胞取込を促進するには不十分である可能性がある。上記のように、診断的超音波は1つまたは複数のパルスの音波の適用を含んでもよい。パルス間の中断により反射された音波シグナルが受理され分析される。診断的超音波で使用される限定された数のパルスは、研究される組織に送達される有効エネルギーを制限する。
【０２４９】
より高いエネルギーの超音波、例えば、治療的超音波装置により生成された超音波は、一般に、小胞種の破裂を引き起こすことができる。一般に、治療的超音波のための装置は、超音波治療する領域によって、約10〜約100％デューティサイクルを使用する。一般に、多量の筋量により特徴づけられる身体の領域、例えば、背中および大腿部、ならびに血管に富んだ組織、例えば心臓組織は、より大きなデューティサイクル、例えば、最大100％までを必要とする可能性がある。
【０２５０】
本発明はまた、磁気共鳴分光法(MRS)で本発明の化合物を使用する方法を含む。MRSを使用して、本発明の化合物のすぐ近くの構造および/または化合物を同定することができる。電子遮蔽が各化合物にとって独特であるため、異なる化合物おいてわずかに異なる周囲の原子の共鳴周波数を分析することにより、異なる化合物がMRSで同定できる。
【０２５１】
したがって、本発明の別の局面では、MRSを、他のイメージング技術と共に、または無しで使用する。1つの態様では、本方法を使用して、可溶性アミロイド、線維状アミロイド、および/またはアミロイド沈着物を識別または位置決めする。
【０２５２】
上記方法は、本発明の化合物ではない、アミロイド沈着を阻止する薬物を含む、追加の薬物または療法の投与を含むことができる。投与は、本発明の化合物の投与とずらしてもよく、同時としてもよい。したがって、本方法を使用して、例えば、追加の化合物の投与の前後、または同時期に、被験体をイメージングすることにより、そのような追加の化合物の効力を評価することができる。本方法を使用して、どのようにして、治療化合物がアミロイド沈着速度を減少もしくは増加させるか、またはそうでなければ、被験体もしくは被験体の体液中に存在するアミロイドに影響するかを決定することができる。
【０２５３】
本発明の化合物は、内臓、組織、腫瘍などのイメージングのために、例えば、非経口(皮下、筋内、静脈内、皮内および肺を含む)を含む、本明細書で記述した任意の適した経路により投与してもよい。経路は、イメージングされる器官または組織によって選択されることは認識されると思われる。
【０２５４】
1つの態様では、化合物は単独で投与される。別の態様では、少なくとも1つの本発明の化合物、および1つまたは複数の薬学的に許容される、本明細書で記述されるような、担体、希釈剤または賦形剤を含む製剤として投与される。製剤は、任意で、エマルジョン、リポソームまたは微粒子などの送達システムを含むことができる。製剤は任意で、別の診断または治療薬を含んでもよく、他の造影剤、プローブおよび/または診断薬が挙げられる。本発明の化合物はまた、例えば、当技術分野で通常の方法により調製されうる、獣医学的製剤の形態で使用するために提供されてもよい。
【０２５５】
本発明の化合物の用量は、本発明の化合物のスピン密度、流速(拡散および灌流)、磁化率、および緩和性(T1およびT2)に依存しうる。本発明の化合物の用量は、19Fのmg/患者のkg(mg 19F/kgと短縮)で都合よく計算される可能性がある。例えば、非経口投与では、典型的な用量は約50〜約1000mg 19F/kgである可能性があり、より好ましくは約100〜約500mg 19F/kgである。用量は、投与した式の別のフッ素化化合物を考慮してもよい。
【０２５６】
連続投与(例えば、静脈内)の方法では、投与に適した速度は当技術分野で公知である。典型的な投与速度は、約0.5〜5mLの製剤/秒、より好ましくは約1〜3mL/sである。イメージングは投与前または後に開始し、投与中続けてもよく、投与後に続けてもよい。
【０２５７】
用量、投与体積、製剤濃度、投与速度、およびイメージングプロトコルは特別な患者および要求された検査に対し個々に決定され、熟練した実施者により決定されてもよいことは認識されると思われる。そのようなパラメータを選択するためのガイドラインは当技術分野において公知である。The Contrast Media Manual (1992, R.W. Katzberg, Williams and Wilkins, Baltimore, Md.)。
【０２５８】
本発明の化合物の合成
一般に、本発明の化合物は、例えば、下記で記述されているような一般反応スキームで示されている方法により、またはその改良法により、容易に入手可能な開始材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製してもよい。これらの反応では、それら自体公知であるが、ここでは言及していない変形を使用することも可能である。同じ一般的特性を有し、この場合1つまたは複数の単純な置換基の変更が実施された、化合物の本質的な性質または有用性に悪影響を与えない、本明細書で記述した化合物の機能的および構造的等価物もまた含まれる。
【０２５９】
本発明の化合物は、提供した特定の手順で示されるように、本明細書で記述された合成スキームおよびプロトコルに従い容易に調製される可能性がある。しかしながら、当業者であれば、本発明の化合物を形成するための別の合成経路を使用してもよいこと、下記は例として提供したにすぎず、本発明を制限するものではないことを認識すると思われる。例えば、“Comprehensive Organic Transformations” by R. Larock, VCH Publishers (1989)を参照されたい。当技術分野で標準となっている多くの保護および脱保護戦略が使用されることが、さらに認識されると思われる(例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” by Greene and Wutsを参照されたい)。関連する技術分野の熟練者であれば、任意の特別な保護基(例えば、アミンおよびカルボキシル保護基)の選択は、保護される部分のその後の反応条件に対する安定性に依存することを認識し、適当な選択を理解すると思われる。
【０２６０】
多数の化学文献の下記サンプリングに、当業者の知識がさらに示されている：“Chemistry of the Amino Acids” by J.P. Greenstein and M. Winitz, John Wiley & Sons, Inc., New York (1961); “Comprehensive Organic Transformations” by R. Larock, VCH Publishers (1989)；T.D. Ocain, et al., J. Med. Chem. 31, 2193-99 (1988)；E.M. Gordon, et al., J. Med. Chem. 31, 2199-10 (1988)；“Practice of Peptide Synthesis” by M. Bodansky and A. Bodanszky, Springer-Verlag, New York (1984)；“Protective Groups in Organic Synsthesis” by T. Greene and P. Wuts (1991)；“Asymmetric Synthesis：Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids” by G.M. Coppola and H.F. Schuster, John Wiley & Sons, Inc., New York (1987)；“The Chemical Synthesis of Peptides” by J. Jones, Oxford University Press, New York (1991)；および“Introduction of Peptide Chemistry” by P.D. Bailey, John Wiley & Sons, Inc., New York (1992)。
【０２６１】
本発明の化合物の合成は溶媒中で実施される。適した溶媒は周囲の室温および圧力で液体であり、反応で使用する温度および圧力条件下で液体状態を維持する。反応自体を妨害せず(すなわち、好ましくは不活性溶媒である)、一定量の反応物を溶解するならば、有益な溶媒は特に限定されない。状況によって、溶媒は蒸留または脱ガスさせてもよい。溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素(例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテル、シクロヘキサン、またはメチルシクロヘキサン)またはハロゲン化炭化水素(例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼン)；芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロナフタレン、エチルベンゼン、またはキシレン)；エーテル(例えば、ジグライム、メチル-tert-ブチルエーテル、メチル-tert-アミルエーテル、エーテル-tert-ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジエチレングリコールジメチルエーテル)；ニトリル(例えば、アセトニトリル)；ケトン(例えば、アセトン)；エステル(例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル)；およびそれらの混合物としてもよい。
【０２６２】
一般に、反応が完了した後、生成物を標準技術に従い、反応混合物から単離する。例えば、生成物が固体であれば、任意で減圧下で、蒸発または濾過により溶媒を除去する。反応が完了した後、水を残渣に添加し、水層を酸性または塩基性として、沈殿化合物を濾過してもよいが、水に感度の高い化合物を取り扱う際には注意すべきである。同様に、疎水性溶媒と共に、反応混合物に水を添加し、標的化合物を抽出してもよい。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥させてもよく、溶媒を蒸発させると標的化合物が得られる。このように得られた標的化合物は、必要であれば、再結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーにより、または酸もしくは塩基を添加することにより塩に変換することにより、精製してもよい。
【０２６３】
本発明の化合物は、適当な溶媒を有する溶液で、または無溶媒形態(例えば、凍結乾燥)で供給してもよい。本発明の別の局面では、本発明の方法を実施するために必要な化合物および緩衝液は、任意で容器を含む、キットとしてパッケージされてもよい。キットは、本明細書で記述した方法に従いアミロイド関連疾患を治療または予防するために商業的に使用される可能性があり、本発明の方法において使用するための説明書を含んでもよい。追加のキット成分としては、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化剤、保存剤、または金属キレート剤が挙げられる。追加のキット成分は、純粋組成物として、または1つもしくは複数の追加のキット成分を組み入れる水性もしくは有機溶液として、存在する。キット成分のいずれかまたは全てが任意で、さらに緩衝液を含む。
【０２６４】
「容器」と言う用語は、治療化合物を保持するための任意の入れ物を含む。例えば、1つの態様では、容器は、化合物を含むパッケージングである。別の態様では、容器は、化合物を含むパッケージングではなく、すなわち、容器はパッケージされた化合物またはパッケージされていない化合物ならびに、化合物を使用するための説明書を含む入れ物、例えば、箱またはバイアルである。さらに、パッケージング技術は当技術分野で周知である。治療化合物を使用するための説明書は、治療化合物を含むパッケージング上に含有させてもよく、そのようなものとして、説明書はパッケージ製品に対する増加された機能的関係を形成する。
【０２６５】
薬学的調製物
別の態様では、本発明は、アミロイド関連疾患を治療するための、本明細書の式のいずれかに従う薬物を含む薬学的組成物、ならびにそのような薬学的組成物を製造する方法に関する。
【０２６６】
一般に、本発明の薬物は、例えば、本明細書で引用した特許および特許出願における一般反応スキームで示される方法により、またはそれらの改良法により、容易に入手できる開始材料、試薬および従来の合成手順を使用して、調製してもよい。これらの反応では、それ自体公知であるが、本明細書では言及していない変形を使用することも可能である。同じ一般的特性を有し、この場合1つまたは複数の単純な置換基の変更が実施された、薬物の本質的な性質または有用性に悪影響を与えない、本明細書で記述した薬物の機能的および構造的等価物もまた含まれる。
【０２６７】
本発明の薬物は、適当な溶媒を有する溶液で、または無溶媒形態(例えば、凍結乾燥)で供給してもよい。本発明の別の局面では、本発明の方法を実施するために必要な薬物および緩衝液は、キットとしてパッケージされてもよい。キットは、本明細書で記述した方法に従い商業的に使用される可能性があり、本発明の方法において使用するための説明書を含んでもよい。追加のキット成分としては、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化剤、保存剤、または金属キレート剤が挙げられる。追加のキット成分は、純粋組成物として、または1つもしくは複数の追加のキット成分を組み入れる水性もしくは有機溶液として、存在する。キット成分のいずれかまたは全てが任意で、さらに緩衝液を含む。
【０２６８】
治療薬はまた、非経口、腹腔内、脊髄内、または脳内投与されてもよい。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中ならびに油中で調製することができる。貯蔵および使用の普通の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を阻止するための保存剤を含んでもよい。
【０２６９】
非経口投与以外で治療薬を投与するために、薬物をその不活性化を阻止する材料でコーティングする、またはそのような材料と同時投与することが必要である可能性がある。例えば、治療薬は被験体に、適当な担体、例えば、リポソーム、または希釈剤中で投与してもよい。薬学的に許容される希釈剤としては、生理食塩水および緩衝水溶液が挙げられる。リポソームは水中油中水CGFエマルジョンおよび従来のリポソームを含む(Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984))。
【０２７０】
注射用途に適した薬学的組成物は、滅菌水溶液(この場合、水溶性)または分散物および滅菌注射溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末を含む。全ての場合において、組成物は滅菌でなくてはならず、容易に注射できる程度まで流体でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。
【０２７１】
適した薬学的に許容されるビヒクルとしては、経口、非経口、鼻内、粘膜、経皮、血管内(IV)、動脈内(IA)、筋内(IM)、および皮下(SC)投与経路に適した任意の非免疫原性薬学的アジュバント、例えば、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２７２】
ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール、など)、適したこれらの混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒とすることができる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散物の場合所望の粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、適当な流動性を維持することができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール、などにより微生物の作用の予防を達成することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールが組成物中に含まれる。組成物中に、吸収を遅らせる薬物、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含有させることにより、注射可能な組成物の長期にわたる吸収をもたらすことができる。
【０２７３】
所要量の治療薬を、上記成分の1つまたは組み合わせと共に、適当な溶媒中に組み入れ、必要に応じて、濾過滅菌することにより滅菌注射溶液を調製することができる。一般に、分散物は、塩基性分散媒および上記の所要の他の成分を含む滅菌ビヒクルに、治療薬を組み入れることにより調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製法は、活性成分(すなわち、治療薬)＋前に滅菌濾過したその溶液由来の、任意の追加の所望の成分の粉末を提供する真空乾燥および凍結乾燥である。
【０２７４】
治療薬は、例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体と共に、経口投与することができる。治療薬および他の成分はまた、ハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセル中に封入されるか、錠剤に圧縮されるか、または直接被験体の食事に組み入れられてもよい。治療的経口投与のために、治療薬は賦形剤と共に組み入れられ、摂取可能な錠剤、バッカル剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用されてもよい。組成物および調製物中の治療薬の割合は、当然、変動させてもよい。そのような治療的に有益な組成物中の治療薬の量は、適した用量が得られるためのものである。
【０２７５】
投与を容易にし、用量を均一にするために、単位剤形で非経口組成物を調製すると特に好都合である。本明細書で使用されるように単位剤形という用語は、治療される被験体に対する単位用量として適した物理的に別個の単位を示し；各単位は、所要の薬学的ビヒクルと関連して所望の治療効果を生成するように計算された所定量の治療薬を含む。本発明の単位剤形のための仕様は、(a)治療薬の独特な特性および達成される特別な治療効果、ならびに(b)このような被験体におけるアミロイド関連疾患を治療するための治療薬の調合の当技術分野特有の制限により決定され、それらに直接依存する。
【０２７６】
そのため、本発明は、薬学的に許容される塩を含む本明細書で記述した式の薬物をエアロゾル、経口および非経口投与のための薬学的に許容されるビヒクル中に有する製剤を含む。また、本発明はそのような薬物、またはそれらの塩を含み、それらは凍結乾燥されており、再構成され、投与、例えば、静脈内、筋内または皮下注射のための薬学的に許容される製剤が形成されてもよい。投与はまた、皮内または経皮であってもよい。
【０２７７】
本発明によれば、本明細書で記述した式の薬物および薬学的に許容されるその塩は、経口で、または吸入により固体として投与されてもよく、または筋内または静脈内で、溶液、懸濁液またはエマルジョンとして投与されてもよい。また、薬物または塩はまた吸入、静脈内または筋内で、リポソーム懸濁液として投与されてもよい。
【０２７８】
吸入により、エアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤もまた提供される。これらの製剤は、本明細書の任意の式の所望の薬物、またはその塩の溶液もしくは懸濁液、または薬剤もしくは塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤は、小さなチャンバ内に入れてもよく、噴霧化してもよい。噴霧化は、圧縮空気により、または超音波エネルギーにより、薬物または塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成させることにより達成してもよい。液滴または固体粒子は、約0.5〜約5ミクロンの範囲の粒子サイズを有するべきである。固体粒子は、本明細書で記述した任意の式の固体薬物、またはそれらの塩を当技術分野で公知の任意の適当な様式で処理することにより、例えば、微粉化により得ることができる。固体粒子または滴のサイズは例えば、約1〜約2ミクロンである。この点に関しては、この目的を達成するために市販の噴霧器を適用することができる。
【０２７９】
エアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤は、液体の形態としてもよく、製剤は本明細書で記述した任意の式の水溶性薬物、またはその塩を、水を含む担体中に含む。噴霧化させる時に所望のサイズ範囲内の液滴が形成されるように、製剤の表面張力を十分低下させる界面活性剤が存在してもよい。
【０２８０】
経口組成物はまた、液体溶液、エマルジョン、懸濁液などを含む。そのような組成物の調製のために適した薬学的に許容されるビヒクルは当技術分野において周知である。シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび懸濁液のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁液のためには、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としてはレシチンおよびポリソルベート80が挙げられ；ならびに、典型的な保存剤としてはメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上記で開示した甘味剤、香味剤および着色剤などの1つまたは複数の成分を含んでもよい。
【０２８１】
薬学的組成物はまた、従来の方法により、典型的にはpHまたは時間依存コーティングでコートしてもよく、対象薬物が所望の局所適用の付近の胃腸管で、または様々な時に放出され所望の作用が延長される。そのような剤形としては典型的には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、蝋、およびシェラックのうちの1つまたは複数が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８２】
対象薬物の全身送達を達成するのに有益な別の組成物としては、舌下、口腔および鼻内剤形が挙げられる。そのような組成物は典型的には、1つまたは複数の可溶フィラー物質、例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトール；ならびに結合剤、例えばアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。上記で開示した流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香味剤もまた、含んでもよい。
【０２８３】
本発明の組成物はまた、被験体に局所的に、例えば、組成物を被験体の表皮または上皮組織上に直接置くまたは延ばすことにより、または経皮的に「パッチ」を介して投与することができる。そのような組成物としては、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体が挙げられる。これらの局所組成物は有効量、通常少なくとも約0.1%、または実に約1%〜約5%の本発明の薬物を含んでもよい。局所投与のために適した担体は典型的には、皮膚上の定位置に連続フィルムとして留まり、抵抗は発汗または水の浸入により除去される。一般に担体は本質的に有機であり、その中に治療薬を分散させ、または溶解させることができる。担体は薬学的に許容される皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含んでもよい。
【０２８４】
1つの態様では、活性剤を、被験体においてアミロイド沈着を阻止するのに十分な治療的有効量で投与する。「治療的有効」用量は、例えば、未処置被験体に対し、少なくとも約20%、または少なくとも約40%、または少なくとも約60%、または少なくとも約80%だけ、アミロイド沈着を阻止する。アルツハイマー病被験体の場合、「治療的有効」用量は、認知機能を安定化させ、または認知機能の更なる低下を予防する(すなわち、疾患の進行の予防、減速、または中止)。したがって、本発明は治療薬を提供する。「治療的」または「薬剤」という用語は、生きているヒトまたは非ヒト動物において特定の疾患または状態に対し有益な改良または予防効果を有する薬物を意味する。
【０２８５】
AAまたはALアミロイドーシスの場合、薬物は特定の器官機能を改善または安定化する可能性がある。例えば、腎機能は、10%もしくはそれ以上、20%もしくはそれ以上、30%もしくはそれ以上、40%もしくはそれ以上、50%もしくはそれ以上、60%もしくはそれ以上、70%もしくはそれ以上、80%もしくはそれ以上、または90%もしくはそれ以上だけ安定化または改善される可能性がある。
【０２８６】
IAPPの場合、薬物はインスリン濃度またはプロ-IAPP/IAPP比により決定されるように、β-島細胞機能を維持または増加させる可能性がある。別の態様では、プロ-IAPP/IAPP比は約10%もしくはそれ以上、約20%もしくはそれ以上、約30%もしくはそれ以上、約40%もしくはそれ以上、または約50%だけ、増加する。別の態様では、比率は50%まで増加する。さらに、治療的有効量の薬物は糖血症またはインスリンレベルを改善するのに効果的である可能性がある。
【０２８７】
別の態様では、活性剤は、腎機能を安定化し、タンパク尿を減少させ、クレアチニンクリアランスを(例えば、少なくとも50%もしくはそれ以上、または少なくとも100%もしくはそれ以上)増加させ、慢性下痢を寛解させ、または体重を増加させる(例えば、10%またはそれ以上)ことにより、AA(続発性)アミロイドーシスおよび/またはAL(原発性)アミロイドーシスを治療するのに十分な治療的有効用量で投与される。さらに、薬物は、ネフローゼ症候群を改善するのに十分な治療的有効用量で投与されてもよい。
【０２８８】
さらに、活性剤は、被験体におけるアミロイドタンパク質、例えば、Aβ40またはAβ42の沈着を減少させるのに十分な治療的有効用量で投与されてもよい。治療的有効用量はアミロイド沈着を例えば、未処置被験体に対し、少なくとも約15%、または少なくとも約40%、または少なくとも60%さえ、または少なくとも80%だけ、減少させる。アミロイドタンパク質の沈着は、直接、例えば、原線維形成を阻止することにより、または間接的に、Aβプロセシングを減少させることにより減少させてもよく、このように、脳および/または他の位置での原線維の形成が減少する。
【０２８９】
別の態様では、活性剤は、被験体の血液、CSF、または血漿中のアミロイドタンパク質、例えば、Aβ40またはAβ42を増加または増強させるのに十分な治療的有効用量で投与される。治療的有効用量は濃度を、例えば、未処置被験体に対し、少なくとも約15%、または少なくとも約40%、または少なくとも約60%さえ、または少なくとも約80%だけ増加させる。
【０２９０】
さらに別の態様では、活性剤は、被験体のCDR評点をベースライン評点または0に維持するのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、活性剤は、被験体のCDR評点を、約0.25もしくはそれ以上、約0.5もしくはそれ以上、約1.0もしくはそれ以上、約1.5もしくはそれ以上、約2.0もしくはそれ以上、約2.5もしくはそれ以上、または約3.0もしくはそれ以上だけ減少させるのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、活性剤は、被験体のCDR評点の増加速度を、歴史的または未処理対照に比べ、減少させるのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、治療的有効用量は、被験体のCDR評点の増加速度(未処置被験体に対し)を、約5%もしくはそれ以上、約10%もしくはそれ以上、約20%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約30%もしくはそれ以上、約40%もしくはそれ以上、約50%もしくはそれ以上、約60%もしくはそれ以上、約70%もしくはそれ以上、約80%もしくはそれ以上、約90%もしくはそれ以上、または約100%もしくはそれ以上だけ減少させるのに十分なものである。
【０２９１】
さらに別の態様では、活性剤は、被験体のMMSEのスコアを維持するのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、活性剤は、被験体のMMSEスコアを約1、約2、約3、約4、約5、約7.5、約10、約12.5、約15、約17.5、約20、または約25点だけ増加させるのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、活性剤は、歴史的対照に比べ、被験体のMMSEスコアの減少速度を減少させるのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、治療的有効用量は被験体のMMSEスコアの減少速度を減少させるのに十分であり、歴史的または未処置対照の減少の約5%もしくはそれ以下、約10%もしくはそれ以下、約20%もしくはそれ以下、約25%もしくはそれ以下、約30%もしくはそれ以下、約40%もしくはそれ以下、約50%もしくはそれ以下、約60%もしくはそれ以下、約70%もしくはそれ以下、約80%もしくはそれ以下、約90%もしくはそれ以下、または約100%もしくはそれ以下としてもよい。
【０２９２】
さらに別の態様では、活性剤は被験体のDADスコアを維持するのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、活性剤は、被験体のDADスコアを約1、約2、約3、約4、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、もしくは約50またはそれ以上の点だけ増加させるのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、活性剤は、歴史的対照に比べ、被験体のDADスコアの減少速度を減少させるのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、治療的有効用量は被験体DADスコアの減少速度を減少させるのに十分であり、歴史的または未処置対照の減少の約5%もしくはそれ以下、約10%もしくはそれ以下、約20%もしくはそれ以下、約25%もしくはそれ以下、約30%もしくはそれ以下、約40%もしくはそれ以下、約50%もしくはそれ以下、約60%もしくはそれ以下、約70%もしくはそれ以下、約80%もしくはそれ以下、約90%もしくはそれ以下、または約100%もしくはそれ以下としてもよい。
【０２９３】
さらに別の態様では、活性剤は被験体のADAS-Cogスコアを維持するのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、活性剤は、被験体のADAS-Cogスコアを約2点もしくはそれ以上だけ、約3点もしくはそれ以上だけ、約4点もしくはそれ以上だけ、約5点もしくはそれ以上だけ、約7.5点もしくはそれ以上だけ、約10点もしくはそれ以上だけ、約12.5点もしくはそれ以上だけ、約15点もしくはそれ以上だけ、約17.5点もしくはそれ以上だけ、約20点もしくはそれ以上だけ、または約25点もしくはそれ以上だけ減少させるのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、活性剤は、歴史的または未処置対照に比べ、被験体のADAS-Cogスコアの増加速度を減少させるのに十分な治療的有効用量で投与される。別の態様では、治療的有効用量は被験体ADAS-Cogスコアの増加速度を(未処理被験体に対し)、約5%もしくはそれ以上、約10%もしくはそれ以上、約20%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約30%もしくはそれ以上、約40%もしくはそれ以上、約50%もしくはそれ以上、約60%もしくはそれ以上、約70%もしくはそれ以上、約80%もしくはそれ以上、約90%もしくはそれ以上、または約100%もしくはそれ以上だけ減少させるのに十分である。
【０２９４】
別の態様では、活性剤は、被験体のCSFまたは血漿中のAβ42：Aβ40の比率を、約15%もしくはそれ以上、約20%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約30%もしくはそれ以上、約35%もしくはそれ以上、約40%もしくはそれ以上、約45%もしくはそれ以上、または約50%もしくはそれ以上だけ減少させるのに十分な治療的有効用量で投与される。
【０２９５】
別の態様では、活性剤は、被験体のCSFまたは血漿中のAβレベルを、約15%もしくはそれ以上、約25%もしくはそれ以上、約35%もしくはそれ以上、約45%もしくはそれ以上、約55%もしくはそれ以上、約75%もしくはそれ以上、または約95%もしくはそれ以上だけ低下させるのに十分な治療的有効用量で投与される。
【０２９６】
そのような薬物の毒性および治療的有効性は、細胞培養物または実験動物において、例えば、LD50(集団の50%に致命的な用量)およびED50(集団の50%において治療的に有効な用量)を決定するための標準薬学的手順により決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、LD50/ED50比として表すことができ、通常、治療指数が大きいほどより有効である。毒性副作用を示す薬物を使用してもよいが、影響を受けない細胞への損傷の可能性を最小に抑え、これにより副作用を減少させるために、そのような薬物を影響される組織に狙わせる送達システムを設計するには注意を払うべきである。
【０２９７】
適当な用量は、普通に熟練した医師、獣医、または研究者の知識内の多くの因子に依存する。小分子の用量は、例えば、被験体のアイデンティティ、サイズ、および状態または処置される試料に依存して、さらに、該当する場合、組成物が投与される経路、および実施者が被験体に対して所望する小分子の効果に依存して変動する。例示的な用量は、被験体または試料の質量1kgあたり、mgまたはμgの小分子量を含む(例えば、約1μg/kg〜約500mg/kg、約100μg/kg〜約5mg/kg、または約1μg/kg〜約50μg/kg)。さらに、適当な用量は効力に依存することは理解される。そのような適当な用量は、本明細書で記述したアッセイ法を使用して決定してもよい。1つまたは複数のこれらの化合物を動物(例えば、ヒト)に投与する場合、医師、獣医または研究者は、例えば、最初に、かなり低い用量を処方し、その後、適当な応答が得られるまで用量を増加させる。さらに、任意の特別な動物被験体に対する特定の用量レベルは、使用した特定の薬物の活性、被験体の齢、体重、総体的な健康、性別、および食事、投与時間、投与経路、排出速度、および任意の併用薬を含む様々な因子に依存することは理解される。
【０２９８】
薬物がアミロイド沈着を阻止する能力は、ヒト疾患におけるアミロイド沈着を阻止する有効性を予測する可能性がある動物モデル系、例えば、ヒトAPPを発現するトランスジェニックマウスまたはAβ沈着が見られる他の関連する動物モデル、もしくは例えばAAアミロイドーシスの動物モデルで評価することができる。同様に、薬物がモデル系において認知障害を予防または軽減する能力は、ヒトにおける有効性を予測する可能性がある。また、薬物の能力は、薬物がインビトロでアミロイド原線維形成を阻止する能力を検査することにより、例えば、ThT、CD、またはEMアッセイ法を含む、本明細書で記述されるものなどの原線維形成アッセイ法を使用して、評価することができる。また、薬物のアミロイド原線維への結合は、本明細書で記述されるようにMSアッセイ法を使用して測定してもよい。薬物の、細胞をアミロイド誘発毒性から保護する能力は、インビトロで、アミロイドタンパク質に誘発される細胞死の割合を決定する生物化学アッセイ法を使用して決定してもよい。薬物が腎機能を調節する能力もまた、適当な動物モデル系で評価してもよい。
【０２９９】
本発明の治療薬はまた、エクスビボで投与され、アミロイド沈着を阻止する、またはあるアミロイド関連疾患、例えば、β2Mアミロイドーシスおよび他の透析関連アミロイドーシスを治療する可能性がある。本発明の治療薬のエクスビボ投与は、体液(例えば、血液、血漿など)を本発明の治療化合物と接触させ、流体を被験体に投与することにより達成することができ、このため、治療化合物はその所期の機能を果たすことができる。本発明の治療化合物はその機能をエクスビボ(例えば、透析フィルタ)、インビボ(例えば、流体と共に投与)、またはその両方で達成してもよい。例えば、本発明の治療化合物を使用して、血漿β2Mレベルを減少させ、および/または可溶形態のβ2Mをエクスビボ、インビボ、もしくはその両方で維持してもよい。
【０３００】
プロドラッグ
本発明はまた、本明細書で開示した式の薬物のプロドラッグに関する。プロドラッグはインビボで活性形態に変換される薬物である(例えば、R.B. Silverman, 1992, “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,” Academic Press, Chp. 8を参照されたい)。プロドラッグは特別な薬物に対する生体内分布(例えば、典型的にはプロテアーゼの反応部位に入らない薬物を可能にする)または薬物動態を変化させるのに使用することができる。例えば、カルボン酸基は、例えば、メチル基またはエチル基とエステル化することができ、エステルが得られる。エステルが被験体に投与されると、エステルは、酵素的にもしくは非酵素的に、還元的に、酸化的に、または加水分解的に、開裂され、アニオン基が現れる。アニオン基は、開裂した部分(例えば、アシルオキシメチルエステル)とエステル化して、中間薬物を表出でき、この中間薬物はその後、分解し、活性剤が得られる。プロドラッグ部分はインビボで、エステラーゼにより、または他の機序により代謝され、カルボン酸とされてもよい。
【０３０１】
プロドラッグおよびそれらの使用の例は当技術分野において周知である(例えば、Berge, et al.,“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)を参照されたい)。プロドラッグはインサイチューで、薬物の最終単離および精製中に調製することができ、または遊離酸形態の精製薬物を適した誘導体化剤と別個に反応させることにより調製することができる。カルボン酸は触媒の存在下、アルコールと処理することによりエステルに変換することができる。
【０３０２】
開裂可能なカルボン酸プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換、分枝または非分枝低級アルキルエステル部分(例えば、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル、シクロペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル)、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル-アミノ低級-アルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール-低級アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、置換(例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基を有する)アリールおよびアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。
【０３０３】
薬学的に許容される塩
本発明の薬物のある態様は、塩基性官能基、例えばアミノまたはアルキルアミノを含むことができ、このように、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。この点に関し、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の薬物の比較的非毒性の、無機および有機酸付加塩を示す。これらの塩は、本発明の薬物の最終単離および精製中にインサイチューで、または遊離塩基形態の本発明の精製薬物を適した有機または無機酸と別々に反応させ、このようにして形成した塩を単離することにより調製することができる。
【０３０４】
代表的な塩としては、ハロゲン化水素酸塩(臭化水素酸塩および塩酸塩を含む)、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 66, 1-19(1977)を参照されたい。
【０３０５】
他の場合、本発明の薬物は1つまたは複数の酸性官能基を含んでもよく、このように、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の薬物の比較的非毒性の、無機および有機塩基付加塩を示す。
【０３０６】
これらの塩は、同様に、薬物の最終単離および精製中にインサイチューで、または遊離酸形態の本発明の精製薬物を適した塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、またはビカーボネートと、アンモニアと、または薬学的に許容される有機一級、二級もしくは三級アミンと別々に反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０３０７】
「薬学的に許容される塩」にはまた、本出願の下記および他でさらに記述されているように、例えば、それらの酸または塩基塩を作製することにより修飾された薬物の誘導体が含まれる。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成された親薬物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。そのような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸から誘導されるもの；ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモイン(palmoic)酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親薬物から、従来の化学法により合成してもよい。一般に、そのような塩は、これらの薬物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒中、またはこれら2つの混合物中で反応させることにより調製してもよい。
【０３０８】
記述した全ての酸、塩、塩基ならびに他のイオンおよび非イオン形態は、本発明の化合物として含まれる。例えば、化合物が本明細書で酸として示される場合、化合物の塩形態も含まれる。同様に、化合物が塩として示される場合、酸および/または塩基形態もまた含まれる。
【０３０９】
当業者であれば、本明細書で記述した特定の手順、態様、特許請求の範囲、および実施例に対する多くの等価なものを認識し、またはただのルーチン実験を用いて確認すると思われる。そのような等価なものは、本発明の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲により含まれると考えられる。さらに、本出願は2004年6月18日に出願された“Methods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseases”と題する米国特許出願第10/871,514号に関連する。本出願を通じて引用した全ての参考文献、発行された特許、および公表された特許出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。本発明についてさらに下記実施例により説明するが、実施例はさらに制限するものと解釈べきではない。
【０３１０】
実施例
結合アッセイ法
試験化合物を合成し、質量分析(「MS」)法によりスクリーニングした。MS法は、化合物のタンパク質、この例ではβ-アミロイドに結合する能力に関するデータを提供する。
【０３１１】
Aβ40に対するMS法では、試料を水溶液(必要であれば、水中で可溶化するために20%エタノールを添加する)、200μMの試験化合物および20μMの可溶化Aβ40、または400μMの試験化合物および40μMの可溶化Aβ40として調製した。0.1%水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、試料のpH値を7.4(±0.2)に調節した。その後、溶液をエレクトロスプレーイオン化質量分析により、Waters ZQ 4000質量分析計を用いて分析した。試料調製後、試料を、流速25μL/分で2時間以内の直接注入により導入した。全ての分析に対し、源温度を70℃で維持し、コーン電圧を20Vとした。Masslynx 3.5ソフトウエアを使用してデータを処理した。MS法により、化合物が可溶性Aβに結合する能力に対するデータが得られる。(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-プロパンスルホン酸が、400μMの試験化合物濃度で45〜59%、200μMの濃度で20〜44%の結合を示すことがわかった。分析法から得られたデータを表2に示す。
表2への手掛かり
2008519822.tif 000021
【０３１２】
（表２）
2008519822.tif 000022
2008519822.tif 000023
2008519822.tif 000024
2008519822.tif 000025
【０３１３】
ApoE/Aβ固相スクリーニングアッセイ法
Nunc-Immuno Maxisorp 96-ウエルマイクロタイタプレートを、2時間15分、37℃で、1μM HFIP-脱凝集Aβ40を含む0.1M NaHCO3 (pH9.6)でコートする。その後、プレートを2度、TBS(100mM Tris-HCl、pH7.5、150mM NaCl)で洗浄し、ウエルを、1%の脂肪酸を含まないBSAを有するTBSで一晩中、4℃でブロックする。化合物をTBS(2mM)またはDMSO(10mM)のいずれかで調製する。組換えApoE (Fitzgerald Industries Int.)を700mM NH4HCO3中、最終濃度0.44mg/mLで調製する。精製ApoE(3.41μg/mL)を試験化合物(200μM)の存在下、1% BSA/TBS中、96-ウエルトランスファープレートにおいて1時間プレインキュベートする。ApoE混合物をその後、Aβ-コートウエルにさらに2時間、37℃で穏やかに振盪させながら添加すると、ApoE/Aβ会合が得られる。プレートを3度TBS中で洗浄し、過剰のApoEを除去し、最初に、0.125μg/mLのマウスモノクローナル抗ApoE抗体(BD Bioscience)と共に1時間インキュベートする。その後、プレートを洗浄し、0.26μg/mLの西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗-IgG抗体(Pierce)と1時間、1% BSA/TBS-T(0.05% Tween-20)中でインキュベートする。洗浄後、ウエルをその後、Sure Blue(商標) TMB-1ペルオキシダーゼ基質(KPL)と30分間インキュベートする。反応を1N HClを使用して中止させる。450nmでの吸光度値を、TECANプレート読み取り器を用いて測定すると、ウエル中のAβに結合したApoEの量を反映する。データを、100%の任意に設定したApoEのみによるApoE/Aβ複合体の割合として表す。
【０３１４】
βAPPを過剰発現する成体トランスジェニックCRND8マウスにおける短期処置の効果
ヒトアミロイド前駆体タンパク質(hAPP)を発現するAPPトランスジェニックマウス、TgCRND8は、アルツハイマー病に似た病状を発症する。特に、8〜9週齢のこれらの動物の血漿および脳中では高レベルのAβ40およびAβ42が証明されており、続いて、AD患者で観察される老人斑に似たアミロイド斑の初期蓄積が起きる。これらの動物はまた、変性変化の出現に匹敵する進行性認知障害を示す。例えば、Chishti, et al., J. Biol. Chem. 276, 21562-70(2001)を参照されたい。
【０３１５】
本発明の化合物の短期治療効果を研究する。これらの化合物を14または28日期間にわたり投与し、終わりに、TgCRND8動物の血漿および脳中のAβペプチドのレベルを決定する。
【０３１６】
方法
雄および雌APPトランスジェニックマウスをこの実施例では使用し、毎日、一連の化合物のうちの1つを14または28日間、皮下または経口投与する。
【０３１７】
ベースライン動物は9±1週齢のTgCRND8マウスから構成される。これらのマウスを使用して、処置開始時のトランスジェニック動物の血漿および脳中のAβレベルを決定する。
【０３１８】
9週(±1週)齢から開始し、動物は毎日、250mg/kgの用量、10ml/kgのビヒクルのみ(水)、または1%メチルセルロースのみで、個々の処置の投与を14または28日間、受ける。投与経路は水溶性化合物では経口または皮下としてもよく、メチルセルロース1%(MC 1%)中で可溶化した化合物では経口としてもよい。処置期間の終わりに、血漿および灌流した脳を可溶性および不溶性Aβレベルの定量のために収集する。
【０３１９】
（表３）試験系
2008519822.tif 000026
【０３２０】
動物健康モニタリング
全ての動物について、毎日の処置のために朝取り扱う時に、および致死率チェックのために1日2回(週末および休日中は1日1回)、健康障害の徴候を毎日検査する。詳細な検査を治療開始時、研究中は毎週、および最終手順の前に1度実施する。適当であると考えられると、より頻繁に観察する。死亡および全ての個々の臨床徴候は、それぞれ記録する。個々の体重はランダムに、研究中は週1回、および最終手順前に1度、記録する。
【０３２１】
試料収集
ベースライン群では9±1週齢で、処置群では処置期間(14または28日)の終わりに、最終化合物投与後24時間に、動物を屠殺し、試料を収集する。約500μlの血液を全身麻酔下で眼窩洞から収集し、4℃で3,000rpmの最小速度で10分間遠心分離するまで氷上で維持する。血漿試料を直ちに凍結させ、分析を待つ間-80℃で保存する。心臓内を生理食塩水で灌流させた後、脳を除去し、凍結させ、-80℃で分析を待ちながら保存する。
【０３２２】
Aβレベルの測定
脳を凍結させて重さを測定し、4体積の、プロテアーゼ阻害剤カクテルを有する氷冷50mM Tris-Cl pH8.0緩衝液(1gの湿脳に対し4mLの緩衝液)でホモジナイズする。試料を15000gで20分間回転させ、上清を新しい管に移す。各上清から得られた150μlを8Mグアニジン-HCL/50mM Tris-HCL pH8.0(0.6体積の上清：1体積の8Mグアニジン/Tris-HCL 50mM pH8.0の比率)、250μlと混合し、5Mグアニジン/Tris-HCL 50mM pH8.0 400μLを添加した。管を30秒間ボルテックスし、-80℃で凍結させる。同時に、ペレットを7体積の5Mグアニジン-HCl/50mM Tris-HCL pH8.0 (1gの湿脳に対し7mLのグアニジン)で処理し、30秒間ボルテックスし、-80℃で凍結させる。試料を室温で解凍させ、80℃で15分間超音波処理し、再び凍結させた。このサイクルを3度繰り返し、均一性を確保し、試料を-80℃に戻し分析を待つ。
【０３２３】
Aβレベルを血漿および脳試料中で、ELISAにより、BiosourceからのHuman Aβ40およびAβ42 蛍光分析ELISAキット(Cat. No. 89-344および89-348)を用いて、製造者の推奨した手順に従い評価する。要するに、試料を室温で解凍し、5分間、80℃で超音波処理(脳ホモジネートに対しては超音波処理；血漿試料に対しては超音波処理なし)し、氷上で維持する。Aβペプチドを希釈試料100μlを用いてプレートに捕獲させ、振盪せずに4℃で一晩中インキュベートする。試料を吸引し、ウエルを4度Biosource ELISAキットから得られた洗浄緩衝液ですすぐ。抗-Aβ40または抗-Aβ42ウサギポリクローナル抗血清(Aβ40またはAβ42ペプチドに特異的)を添加し(100μl)、プレートを室温で2時間振盪しながらインキュベートする。ウエルを吸引し、4度洗浄し、その後、アルカリホスファターゼ標識抗-ウサギ抗体100μlを添加し、室温で2時間振盪しながらインキュベートする。プレートをその後、5度すすぎ、蛍光基質(100μl)をプレートに添加する。プレートを35分間室温でインキュベートし、タイタプレート読み取り器を用い、励起波長460nmおよび発光波長560nmでプレートの読み取りを実施する。
【０３２４】
化合物の、血漿中のAβペプチドのレベルおよび脳中の脳可溶性/不溶性レベルを調節する能力に基づき、化合物にスコアをつける。処置動物の血漿および脳中で観察されるAβのレベルを、ビヒクル処置(水)またはメチルセルロース処置対照群由来の値を用いて正規化し、薬理効果の強度に従いランク付けする。
【０３２５】
βAPPを過剰発現する成体トランスジェニックCRND8マウスにおける長期処置の効果
短期処置で使用したもののようにトランスジェニックマウスTgCRND8は、高レベルのアミロイドペプチドの産生および脳アミロイドーシスの早期発症型の侵攻性の発症に至るスウェーデンおよびインディアナ突然変異を有するヒトAPP遺伝子を過剰発現する。高レベルのAβペプチドおよびAβ40に対するAβ42の相対的過剰が、観察される重篤な、早期の変性病状と関連すると考えられる。アミロイド沈着のパターン、ジストロフィー神経炎の存在、および認知障害は、このトランスジェニックマウス系統においてよく実証されている。これらのマウスの脳中のAβペプチドのレベルは、動物の年齢と共に劇的に増加する。一方、総アミロイドペプチドレベルは9〜17週齢の間では、〜1.6×105pg/gの脳から〜3.8×106pg/gまで増加する。
【０３２６】
このモデルにおけるアミロイドの早期沈着により、かなり短い時間の枠組みでの化合物の迅速試験が可能となるが、このモデルの侵攻性および高レベルのAβペプチドにより、長期の治療評価がより難しい仕事となる。
【０３２７】
本発明の化合物のヒトアミロイド前駆体タンパク質(hAPP)を発現するトランスジェニックマウス、TgCRND8の脳アミロイド沈着ならびに血漿および脳中のβ-アミロイド(Aβ)レベルに対する長期治療効果を研究する。これらの化合物を4、8または16週期間にわたり投与し、その終わりに、TgCRND8動物の血漿および脳中のAβペプチドのレベルを決定する。この研究の目的は、アルツハイマー病(AD)のトランスジェニックマウスモデルの脳および血漿中でのアミロイド形成過程の進行を調節する化合物の有効性を評価することである。
【０３２８】
方法
研究で使用したマウスは、TgCRND8のB6AF1/Jハイブリッド動物からの戻し高配に由来するhAPP遺伝子(+/-)の1コピーを有する動物から構成される。
【０３２９】
雄および雌トランスジェニックマウスに、毎日、適当な化合物を4、8または16週間、皮下または経口投与する。
【０３３０】
ベースライン動物は9±1週齢の未処置TgCRND8.B6AF1/J動物から構成される。これらのマウスを使用して、処置開始時のトランスジェニック動物の脳アミロイド沈着物のレベルならびに血漿および脳中のAβレベルを決定する。
【０３３１】
9週(±1週)齢から開始し、動物は4、8または16週間、10mg/kgで30または100mg/kgの用量で、毎日、個々の処置の投与を受ける。投与経路は水溶性化合物では皮下または経口であり、メチルセルロース1%(MC 1%)中で可溶化した化合物では経口である。処置期間の終わりに、血漿および灌流した脳をAβレベルの定量のために収集する。定常状態薬物動態プロファイルを血漿試料に基づき評価する。
【０３３２】
動物の健康をモニタし、試料を収集し、Aβレベルを短期処置研究において上述したように測定する。化合物の、血漿中のAβペプチドレベルおよび脳中の脳可溶/不溶レベルを調節する能力に基づき、化合物のスコアをつける。処理動物の血漿および脳中で観察されたAβレベルを、ビヒクル処理(水)またはメチルセルロース処置対照群のものと比較し、薬理効果の強度に従いランク付けする。
【０３３３】
4週間の処置後、(S)-3-[1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸で処置したマウスの脳中の可溶および不溶Aβ42レベルの両方が減少した。
【０３３４】
質量分析によるNACペプチドに結合する化合物の評価
最近の研究結果から、高い割合のアルツハイマー病(AD)患者がまた、扁桃体に最も豊富にレビー小体を形成することが証明されている(Hamilton. 2000. Brain Pathol, 10: 378; Mukaetova-Ladinska, et al., 2000. J Neuropathol Exp Neurol 59:408)。興味深いことに、α-シヌクレインの疎水性の高い非アミロイド成分(NAC)領域もまた、AD患者の脳中のアミロイド斑の2番目に豊富な成分として記述されている。α-シヌクレインはインビトロで原線維を形成することが示されている。さらに、Aβに結合し、その凝集を促進する(Yoshimoto, et al. 1995. Proc Natl Acad Sci USA 92:9141)。事実上、AD斑の非アミロイドベータ(Aβ)成分(NAD)の前駆体として最初に識別された(Ueda, et al. 1993. Proc Natl Acad Sci USA 90:11282；Iwai. 2000. Biochem Biophys Acta 1502:95；Masliah, et al. 1996. Am J Pathol 148:201)。NACは自己凝集し、インビトロで原線維を形成することができる、疎水性の高いストレッチを有する35アミノ酸の長さのペプチドである。さらに、これらの原線維はインビトロのAβ原線維の形成の種を効果的に蒔くことができる(Han, et al. 1995. Chem Biol.2:163-169; Iwai, et al. 1995. Biochemistry 34:10139)。理論に制限されないが、NACドメインを介して、α-シヌクレインが原線維形成特性を保持すると考えられる。
【０３３５】
本発明の化合物の水溶液中のNACペプチドに結合する能力を評価する。結合能力は、エレクトロスプレー質量スペクトルにより観察されるペプチド-化合物複合体ピークの強度に相関する。ミリポア蒸留脱イオン水を使用して全ての水溶液を調製する。pH決定では、Corning Semi-Micro Combination pH Electrodeが備えられたBeckmanΦ36pHメーターを使用する。
【０３３６】
質量分析
Waters 2795サンプルマネジャーを備えたWaters ZQ 4000質量分析計を使用して質量分析を実施する。MassLynx 4.0 (以前はMassLynx 3.5)を使用してデータ処理および解析を実施する。試験化合物を脱凝集ペプチドと、水性媒質(6.6% EtOH)中、5:1の比率(20μM NAC：100μMの試験化合物または40μM NAC：200μMの試験化合物)で混合する。混合物のpHを、0.l% NaOH (3〜5μL)を用いて7.4(±0.2)に調節する。定期的に、20μMまたは40μMのNACペプチド溶液も同様に調製し、対照として実施させる。溶液をエレクトロスプレー源に、シリンジポンプを使用する直接注入により、流速25μl/分で導入し、正モードで100〜2100Daで走査することによりスペクトルを得る。走査時間は1走査あたり0.9秒であり、内部走査の遅れは0.1秒であり、実施時間は各試料に対し5分である。質量スペクトルはすべて300走査の和である。脱溶媒和および源温度は70℃であり、コーンおよびキャピラリー電圧を、それぞれ、20Vおよび3.2kVで維持する。
【０３３７】
結合NAC-化合物複合体に対するピーク下の総面積を非結合NACに対するピーク下の総面積で割ったものを、試験した各化合物に対し決定する。
【０３３８】
本発明の化合物を使用したインビボイメージング
本発明の化合物を薬学的に許容される担体、例えば滅菌水または生理食塩水に懸濁させる。フッ素(19F)磁気共鳴イメージング法を、標準手順および市販の装置を用いて実施する。フッ素イメージングは、例えば、下記パラメータを用いて実施してもよい：TR=1秒、TE=18ミリ秒、画像データ行列=64×64、NEX=32、FOV=128nm。フッ素MRI走査は、造影剤の投与前後で被験体に対し実施してもよい。プロトンMRIを使用して、フッ素画像を評価するための解剖学的マーカーを提供してもよい。造影剤用量は下記実施例で記述するように計算してもよい。
【０３３９】
造影剤用量計算
イメージング用量は、投与する化合物の溶解度、投与経路、担体ビヒクル、イメージングする部位、およびイメージング法に依存する。19Fを含む造影剤の用量は、患者1kgあたりの19Fのmg(mg 19F/kgとして短縮)で都合よく計算してもよい。例えば、非経口投与では、典型的な用量は約100mg 19F/kg〜約500mg 19F/kgとしてもよい。221.20の分子量を有し、3つのフッ素原子を含む、19F MRI薬、3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸(CF3CH2NH(CH2)3SO3H)では、フッ素量は25.77重量%である。典型的な70kgの患者では、約7g〜約35gの19F、または約27〜136gのこの薬物の用量が適している場合がある。
【０３４０】
本発明の化合物の合成
3-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製：
2008519822.tif 000027
アセトン(13mL)に溶解した2,2,2-トリフルオロエチルアミン(1.00g、10.0mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(1.20g、9.6mmol)を徐々に添加した。混合物を35℃で7時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留材料をアセトン(20mL)に懸濁させ、濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、真空オーブン(50℃)で乾燥させると、標題化合物が得られた。収率：4%。
2008519822.tif 000028
【０３４１】
平行合成のための一般的な実験手順
2008519822.tif 000029
アミン(それぞれ1g)をアセトニトリル(2mL)で希釈し、反応管に移した。反応管に、1,3-プロパンスルトン(1M、1当量)の溶液を添加した。管をRadleyカルーセル(12位置)に置き、還流させながら4時間加熱し、その後、室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、アセトン(2×5mL)ですすぎ、その後、60℃の真空オーブンで18時間、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、トルエンで置換した。
【０３４２】
3-[1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000030
3-[1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸を(RS)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)エチルアミンから調製した、白色固体、収率1.2g、68%。
2008519822.tif 000031
【０３４３】
3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000032
3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}-1-プロパンスルホン酸を(RS)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチルアミンから調製した、白色固体；収率1.29g、78%。
2008519822.tif 000033
【０３４４】
3-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000034
3-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}-1-プロパンスルホン酸を(RS)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチルアミンから調製した、白色固体；収率1.49g、91%。
2008519822.tif 000035
【０３４５】
3-[1-(3-フルオロフェニル)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000036
3-[1-(3-フルオロフェニル)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸を1-(3-フルオロフェニル)エチルアミンから調製した、白色固体；収率1.60g、85%。
2008519822.tif 000037
【０３４６】
3-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000038
3-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ}-1-プロパンスルホン酸を(RS)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-エチルアミンから調製した、白色固体；収率0.76g、46%。
2008519822.tif 000039
【０３４７】
(R)-3-[1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製：
2008519822.tif 000040
ピナコロン(24mL)およびトルエン(24mL)に溶解した(R)-(+)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン(5.09g、36.6mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(4.25g、34.8mmol)を添加した。溶液を還流しながら4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、アセトン(2×25mL)で洗浄した。固体をエタノール(60mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流させながら撹拌した。混合物を室温まで冷却し、固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×25mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、7.33g(81%)。
2008519822.tif 000041
【０３４８】
(S)-3-[1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製：
2008519822.tif 000042
ピナコロン(24mL)およびトルエン(24mL)に溶解した(S)-(-)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン(5.36g、38.5mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(4.48g、36.7mmol)を添加した。溶液を還流しながら4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、アセトン(2×25mL)で洗浄した。固体をEtOH(60mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流させながら撹拌した。混合物を室温まで冷却し、固体を濾過により収集し、アセトン(2×25mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、7.85g(91%)。
2008519822.tif 000043
【０３４９】
3-{1-[1-ヒドロキシル-(4-フルオロベンジル)]シクロヘキシル}アミノ-1-プロパンスルホン酸の調製：
2008519822.tif 000044
ナトリウムメトキシドの冷溶液(0.5Mのメタノール溶液、80mL、40mmol)に、ニトロシクロヘキサン(4.7mL、38.7mmol)をシリンジを介して10分の期間にわたり添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌させた。混合物をその後、冷却し、4-フルオロベンズアルデヒド(4.1mL、38.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をアンバーライトIR-120(強酸)で中和した。樹脂を濾過により除去し、MeOH(2×20mL)で洗浄した。濾液を蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー：98%ヘキサン/EtOAc〜95%ヘキサン/EtOAcにより精製すると、所望のニトロ化合物が得られた(1.02g、11%)。
【０３５０】
メタノール（15mL）に溶解したニトロ化合物(1.02g、4.0mmol)の溶液に、6M HCl(4mL)を添加した。5℃まで冷却した後、亜鉛粉末(1.28g、20.0mmol)を添加した。懸濁液を室温で一晩中撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過した。濾過ケーキをメタノール(2×15mL)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させると、対応するアミンが得られた。アミン(0.813g、91%)をさらに精製せずに使用した。
【０３５１】
ピナコロン(5mL)およびトルエン(5mL)に溶解したアミン(0.813g、3.6mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(415mg、3.4mmol)を添加した。溶液を還流しながら一晩中撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄した。固体をEtOH(20mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流させながら撹拌した。混合物を室温まで冷却し、固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、0.690g(61%)。
2008519822.tif 000045
【０３５２】
3-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(ペンタフルオロフェニル)エチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000046
ナトリウムメトキシドの冷溶液(0.5MのMeOH溶液、20mmol)に、2-ニトロプロパン(4.9mL、51mmol)をシリンジを介して10分にわたり添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌させ、再び冷却し、その後、ペンタフルオロベンズアルデヒド(10g、51mmol)を添加した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。混合物をアンバーライトIR-120(強酸)で中和した。樹脂を濾過により除去し、MeOH(2×20mL)で洗浄した。濾液を蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー：98%ヘキサン/EtOAc〜95%ヘキサン/EtOAcにより精製すると、所望のニトロ化合物が得られた(4.92g、34%)。
【０３５３】
MeOH（25mL）に溶解したニトロ化合物(4.92g、17.2mmol)の溶液に、6M HCl(25mL)を添加した。5℃まで冷却した後、亜鉛粉末(8.2g、125mmol)を添加した。懸濁液を室温で一晩中撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過した。濾過ケーキをMeOH(2×20mL)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc(40mL)に溶解した。混合物を5% NaOH(3×40mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させると、対応するアミンが得られた。アミン(3.14g、72%)をさらに精製せずに使用した。
【０３５４】
ピナコロン(5mL)およびトルエン(5mL)に溶解したアミン(1.50g、5.9mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(683mg、5.6mmol)を添加した。溶液を一晩中還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、0.286g(13%)。
2008519822.tif 000047
【０３５５】
3-[1,1-ジメチル-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000048
2-ニトロプロパン(2.3g、26.21mmol)、アルデヒド(2.5g、20.16mmol)およびナトリウムメトキシド(0.5M、112mL)の混合物を2日間撹拌した。反応混合物をHCl(1M)で酸性化し、EtOAcで希釈した。有機層をHCl(1M)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をカラムにより、ヘキサン:EtOAc 90:10を用いて精製すると1.3g(23%)のHenry-アルドール生成物が無色固体として得られた。
【０３５６】
得られたニトロ化合物(1g、4.32mmol)を含むEtOAc(40mL)の撹拌溶液に、スパチュラ1杯のPd/Cを添加した。懸濁液を1気圧の水素下、15時間水素化し(TLCにより、開始材料の完全な消費が示された)、その後、セライト上で濾過し、減圧下で濃縮した。対応するアミンを次の段階でそのようなものとして使用した。
【０３５７】
THF(10mL)に溶解したアミン(680mg、3.71mmol)の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン(453mg、3.71mmol)を添加した。反応混合物を4時間還流しながら撹拌し、その後、室温まで冷却させた。固体を濾過により収集し、THFで洗浄した。固体をEtOH(10mL)に懸濁させ、1時間還流しながら撹拌した。その後、懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた、850mg(75%)。
2008519822.tif 000049
【０３５８】
3-({2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(ペンタフルオロフェニル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000050
ナトリウムメトキシドの冷溶液(0.5MのMeOH溶液、20mLl)に、2-ニトロプロパン(4.9mL、51mmol)を、シリンジを介して10分の期間にわたり添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、再び冷却し、ペンタフルオロベンズアルデヒド(10g、51mmol)を添加した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。混合物をアンバーライトIR-120(強酸)で中和した。樹脂を濾過により除去し、MeOH(2×20mL)で洗浄した。濾液を蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー：98%ヘキサン/EtOAc〜95%ヘキサン/EtOAcにより精製すると、所望のニトロ化合物が得られた(4.92g、34%)。
【０３５９】
MeOH（25mL）に溶解したニトロ化合物(4.92g、17.2mmol)の溶液に、6M HCl(25mL)を添加した。5℃まで冷却した後、亜鉛粉末(8.2g、125mmol)を添加した。懸濁液を室温で一晩中撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過した。濾過ケーキをMeOH(2×20mL)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc(40mL)に溶解した。混合物を5%NaOH(3×40mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させると、対応するアミンが得られた。アミン(3.14g、72%)をさらに精製せずに使用した。
【０３６０】
ピナコロン(5mL)およびトルエン(5mL)に溶解したアミン(1.50g、5.9mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(683mg、5.6mmol)を添加した。溶液を一晩中還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、0.286g(13%)。
2008519822.tif 000051
【０３６１】
3-{[2-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000052
アセトン(8mL)およびトルエン(8mL)に溶解した1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミン(2.30g、13.8mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(1.61g、13.2mmol)を添加した。溶液を8時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×20mL)で洗浄した。固体をEtOH(30mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×20mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、2.97g(78%)。
2008519822.tif 000053
【０３６２】
3-({1-[(4-ヒドロキシフェニルフェニル)(ヒドロキシ)メチル]シクロペンチル}アミノ)-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000054
ナトリウムメトキシドの冷溶液(0.5MのMeOH溶液、20mL)に、2-ニトロシクロペンタン(2.99g、26mmol)を、シリンジを介して10分の期間にわたり添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、再び冷却し、その後、4-フルオロベンズアルデヒド(2.7mL、26mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をアンバーライトIR-120(強酸)で中和した。樹脂を濾過により除去し、MeOH(2×20mL)で洗浄した。濾液を蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー：98%ヘキサン/EtOAc〜93%ヘキサン/EtOAcにより精製すると、所望のニトロ化合物が得られた(1.7g、27%)。
【０３６３】
MeOH（15mL）に溶解したニトロ化合物(1.70g、7.1mmol)の溶液に、6M HCl(8mL)を添加した。5℃まで冷却した後、亜鉛粉末(2.35g、36.0mmol)を添加した。懸濁液を0〜5で30分間、室温で一晩中撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過した。濾過ケーキをMeOH(2×10mL)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc(35mL)に溶解した。混合物を5%NaOH(1×35mL)で抽出した。水相をEtOAc(2×35mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させると、対応するアミンが得られた。アミン(1.31g、88%)をさらに精製せずに使用した。
【０３６４】
アセトニトリル(6mL)およびアセトン(8mL)に溶解したアミン(1.31g、6.3mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(731mg、6.0mmol)を添加した。溶液を一晩中還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×15mL)で洗浄した。固体をEtOH(20mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却した。白色固体を濾過し、アセトン(2×15mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、1.33g(67%)。
2008519822.tif 000055
【０３６５】
3-[(1-{ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロヘキシル)アミノ]-1-プロパン-スルホン酸の調製
2008519822.tif 000056
ナトリウムメトキシドの冷溶液(0.5MのMeOH溶液、20mL)に、ニトロシクロヘキサン(4.7mL、38.7mmol)を、シリンジを介して10分の期間にわたり添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、再び冷却し、その後、α,α,α-トリフルオロ-m-トルアルデヒド(5.1mL、38.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をアンバーライトIR-120(強酸)で中和した。樹脂を濾過により除去し、MeOH(2×20mL)で洗浄した。濾液を蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー：98%ヘキサン/EtOAc〜93%ヘキサン/EtOAcにより精製すると、所望のニトロ化合物が得られた(4.47g、38%)。
【０３６６】
MeOH（30mL）に溶解したニトロ化合物(4.47g、14.8mmol)の溶液に、6M HCl(16mL)を添加した。5℃まで冷却した後、亜鉛粉末(4.82g、73.7mmol)を添加した。懸濁液を0〜5℃で30分間、室温で一晩中撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過した。濾過ケーキをMeOH(2×20mL)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc(80mL)に溶解した。混合物を5%NaOH(1×80mL)で抽出した。水相をEtOAc(2×80mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させると、対応するアミンが得られた。アミン(3.98g、99%)をさらに精製せずに使用した。
【０３６７】
トルエン(9mL)およびアセトン(9mL)に溶解したアミン(3.98g、14.6mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(1.62g、13.2mmol)を添加した。溶液を還流しながら週末にわたり撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×15mL)で洗浄した。固体をEtOH(25mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却した。白色固体を濾過し、アセトン(2×15mL)で洗浄し、真空オーブン(50℃)で乾燥させると、標題化合物が得られた、3.73g(71%)。
2008519822.tif 000057
【０３６８】
3-[(1-{ヒドロキシ[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}シクロペンチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000058
ナトリウムメトキシドの冷溶液(0.5MのMeOH溶液、20mL)に、2-ニトロシクロペンタン(3.00g、26mmol)を、シリンジを介して10分の期間にわたり添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、再び冷却し、その後、α,α,α-トリフルオロ-m-トルアルデヒド(3.5mL、26mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をアンバーライトIR-120(強酸)で中和した。樹脂を濾過により除去し、MeOH(2×15mL)で洗浄した。濾液を蒸発させた。生成物はポンプで乾燥させる間に結晶化した。固体材料を濾過し、98%ヘキサン/EtOAc(2×15mL)で洗浄し、真空で乾燥させると、所望のニトロ化合物が得られた(3.18g、42%)。
【０３６９】
MeOH（20mL）に溶解したニトロ化合物(3.18g、11.0mmol)の溶液に、6M HCl(14mL)を添加した。5℃まで冷却した後、亜鉛粉末(3.59g、55.02mmol)を添加した。懸濁液を0〜5℃で30分間、室温で一晩中撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過した。濾過ケーキをMeOH(2×20mL)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc(80mL)に溶解した。混合物を5%NaOH(1×80mL)で抽出した。水相をEtOAc(2×80mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させると、対応するアミンが得られた。アミン(2.48g、89%)をさらに精製せずに使用した。
【０３７０】
アセトン(5mL)およびトルエン(5mL)に溶解したアミン(2.48g、9.8mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(1.09g、8.9mmol)を添加した。溶液を一晩中還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄した。固体をEtOH(15mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却した。白色固体を濾過し、アセトン(2×15mL)で洗浄し、50℃の真空オーブン中で乾燥させると、標題化合物が得られた、0.448g(12%)。
2008519822.tif 000059
【０３７１】
3-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000060
アセトン(16mL)およびトルエン(16mL)に溶解した4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミン(4.95g、28.3mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(3.29g、26.9mmol)を添加した。溶液を4時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×15mL)で洗浄した。固体をEtOH(30mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却し、固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×15mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、3.87g(48%)。
2008519822.tif 000061
【０３７２】
3-[2-(2-クロロ-6-フルオロベンジルチオ)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000062
1,3-プロパンスルトン溶液(1.0MのMeCN溶液、4.55mL)を、2-(2-クロロ-6-フルオロベンジルチオ)エチルアミン(1g、4.55mmol)を含むMeCN(10mL、溶液を濾過した)溶液に添加した。混合物を85℃まで3時間、Radleyカルーセル上で加熱した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を吸引濾過により収集し、アセトン(2×5mL)ですすいだ。固体を18時間で60℃の真空オーブンで乾燥させた。標題化合物が微細白色固体として得られた(1.20g、3.51mmol、77%)。
2008519822.tif 000063
【０３７３】
3-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000064
アセトン(5mL)およびトルエン(5mL)に溶解した4-フルオベンジル]アミン(1.0g、8.0mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン溶液(1.5MのTHF溶液、5.1mL、7.6mmol)を添加した。溶液を4時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、0.616g(31%)。
2008519822.tif 000065
【０３７４】
3-{[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000066
アセトン(4.5mL)およびトルエン(4.5mL)に溶解した2-フルオロフェネチルアミン(1.0g、7.2mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン溶液(1.5MのTHF溶液、4.6mL、6.8mmol)を添加した。溶液を4時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、0.774g(41%)。
2008519822.tif 000067
【０３７５】
3-[(3-フルオロベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000068
アセトン(5mL)およびトルエン(5mL)に溶解した3-フルオロベンジル]アミン(1.0g、8.0mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン溶液(1.5MのTHF溶液、5.1mL、7.6mmol)を添加した。溶液を4時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、0.616g(31%)。
2008519822.tif 000069
【０３７６】
3-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000070
アセトン(3.25mL)およびトルエン(3.25mL)に溶解した4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(1.0g、5.2mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン溶液(1.5MのTHF溶液、3.3mL、5.0mmol)を添加した。溶液を一晩中還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、0.432g(27%)。
2008519822.tif 000071
【０３７７】
3-[(3-フルオロ-4-メチルベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000072
アセトン(4.5mL)およびトルエン(4.5mL)に溶解した3-フルオロ-4-メチルベンジルアミン(1.0g、7.2mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン溶液(1.5MのTHF溶液、4.6mL、6.8mmol)を添加した。溶液を4時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、0.601g(32%)。
2008519822.tif 000073
【０３７８】
3-[(3-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000074
アセトン(2mL)およびトルエン(2mL)に溶解した3-クロロ-4-フルオロベンジル]アミン(1.0g、7.8mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン溶液(1.5MのTHF溶液、4.0mL、6.0mmol)を添加した。溶液を4時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×5mL)で洗浄し、50℃の真空オーブンで乾燥させると、標題化合物が得られた、0.041g(2%)。
2008519822.tif 000075
【０３７９】
3-({1-[ヒドロキシ(ペンタフルオロフェニル)メチル]シクロペンチル}アミノ)-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000076
ナトリウムメトキシドの冷溶液(0.5MのMeOH溶液、15mL)に、2-ニトロシクロペンタン(5.0mL、40.9mmol)を、シリンジを介して10分の期間にわたり添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、再び冷却し、その後、ペンタフルオロベンズアルデヒド(2.1mL、17.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(98%ヘキサン/EtOAc〜90%Hex/EtOAc)により精製すると、所望のニトロ化合物が得られた(1.47g、26%)。
【０３８０】
MeOH（10mL）に溶解したニトロ化合物(1.47g、4.5mmol)の溶液に、6M HCl(6mL)を添加した。5℃まで冷却した後、亜鉛粉末(1.47g、22.5mmol)を添加した。懸濁液を0〜5℃で30分間、室温で一晩中撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過した。濾過ケーキをMeOH(2×10mL)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc(35mL)に溶解した。混合物を5%NaOH(1×35mL)で抽出した。水相をEtOAc(2×35mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させると、対応するアミンが得られた。アミン(1.23g、92%)をさらに精製せずに使用した。
【０３８１】
ピナコロン(5mL)およびトルエン(5mL)に溶解したアミン(1.23g、4.2mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(1.71g、14.0mmol)を添加した。溶液を一晩中還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄した。固体をEtOH(15mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却した。白色固体を濾過し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、50℃の真空オーブン中で乾燥させると、標題化合物が得られた、0.527g(33%)。
2008519822.tif 000077
【０３８２】
3-[(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000078
4-ブロモ-2-フルオロベンジルアミン塩酸塩(5.0g、20.8mmol)をK2CO3飽和溶液(80mL)で処理し、EtOAc(3×80mL)を添加した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、真空で乾燥させた。
【０３８３】
50%ピナコロン/トルエン(25mL)に溶解した4-ブロモ-2-フルオロベンジルアミン(20.8mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン溶液(2.3g、18.9mmol)を添加した。溶液を4時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×20mL)で洗浄した。固体をEtOH(40mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却し、固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×20mL)で洗浄し、真空オーブン(50℃)中で乾燥させると、標題化合物が得られた、4.42g(65%)。
2008519822.tif 000079
【０３８４】
3-[(5-ブロモ-2-フルオロベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000080
5-ブロモ-2-フルオロベンジルアミン塩酸塩(5.0g、20.8mmol)をK2CO3飽和溶液(60mL)で処理し、EtOAc(3×60mL)を添加した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、真空で乾燥させた。
【０３８５】
25%トルエン/アセトニトリル(25mL)に溶解した4-ブロモ-2-フルオロベンジルアミン(20.8mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン溶液(2.3g、18.9mmol)を添加した。溶液を還流しながら4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×20mL)で洗浄した。固体をEtOH(40mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却し、固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×20mL)で洗浄し、真空オーブン(50℃)中で乾燥させると、標題化合物が得られた、5.55g(65%)。
2008519822.tif 000081
【０３８６】
3-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000082
25%トルエン/アセトニトリル(40mL)に溶解した2-フルオロベンジルアミン(5.0g、40.0mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン溶液(4.65g、38.1mmol)を添加した。溶液を4時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×20mL)で洗浄した。固体をEtOH(40mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却し、固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×20mL)で洗浄し、真空オーブン(50℃)中で乾燥させると、標題化合物が得られた、7.76g(82%)。
2008519822.tif 000083
【０３８７】
3-[(5-フルオロ-2-メチルベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000084
1,3-プロパンスルトン(0.90g、7.3mmol)、5-フルオロ-2-メチルベンジルアミン(1.00g、7.2mmol)、アセトニトリル(7.5mL)およびトルエン(7.5mL)の混合物を2時間、加熱して還流させ、その後、室温まで冷却した。固体を吸引濾過により収集し、アセトン(2×5mL)ですすいだ。固体を18時間60℃で、真空オーブン中で乾燥させた。標題化合物が白色固体として得られた(1.53g、5.85mmol、81%)。
2008519822.tif 000085
【０３８８】
3-({1,1-ジメチル-2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}アミノ)-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000086
NaOMe(0.5M、27.2mL)を2-ニトロプロパン(1.2g、13.6mmol)に添加し、溶液を30分間撹拌し、その後濃縮すると白色固体が得られた。この固体に、2-トリフルオロメトキシベンジルピリジニウム(3.88g、6.8mmol)およびDMSO(15mL)を添加した。混合物を100℃で15時間加熱し、その後室温まで冷却し、HCl(1M)およびEtOAcで希釈した。2つの相を分離した後、有機相を2度、HCl(1M)で洗浄し、その後、濃縮するといくらかの固体と混合された油状組成生物が得られた。メタノールを添加するとピリジニウム副生成物が沈殿し、これを濾過して除去し、濾液を濃縮し、カラムによりHex:EtOAc 90:10を用いて精製すると、所望のニトロが得られたが、まだ、ピリジニウム塩が混入していた。
【０３８９】
メタノール(20mL)に溶解したニトロ(600mg)の撹拌溶液に、スパチュラ一杯の、水に溶解したラネーニッケルを添加した。懸濁液を大気圧の水素下で15時間水素化し(TLCにより開始材料の完全な消費が示される)、その後、セライト上で濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムによりCH2Cl2:MeOH 80:10を用いて精製すると、400mgの対応アミンが得られた。
【０３９０】
THF/ピアノコロン(2mL/2mL)に溶解したアミン(400mg、1.7mmol)の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン(230mg、1.89mmol)を添加した。反応混合物を15時間還流しながら撹拌し、その後、室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、THFで洗浄した。固体をEtOH(10mL)に懸濁させ、1時間還流しながら撹拌した。懸濁液をその後、室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた、590mg(97%)。
2008519822.tif 000087
【０３９１】
3-{[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000088
0℃の、THF(15mL)に溶解した4-フルオロベンズアルデヒド(1.24g、10mmol)の撹拌溶液に、LHMDS(2.0g、12mmol)を滴下し、得られた溶液を20分間撹拌した。EtMgBrを滴下し、混合物24時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液に注ぎ入れ、その後、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗残留物を3N HCl(25mL)と30分間撹拌し、水層をEtOAcで抽出し、有機層を廃棄した。水層を0℃まで冷却し、pH〜10が得られるまで固体NaOHペレットで処理した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物をカラムによりCH2Cl2/MeOH 95:05を用いて精製すると、700mgの所望のアミンが得られた(収率45%)。
【０３９２】
THF(6mL)に溶解したアミン(612mg、4.0mmol)の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン(490mg、4.0mmol)を添加した。反応混合物を15時間還流しながら撹拌し、その後、室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、THFで洗浄した。固体をEtOH(10mL)に懸濁させ、1時間還流しながら撹拌した。懸濁液をその後、室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた、800mg(収率73%)。
2008519822.tif 000089
【０３９３】
3-{[1-(4-フルオロフェニル)プロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000090
0℃の、THF(15mL)に溶解した2-フルオロベンズアルデヒド(1.24g、10mmol)の撹拌溶液に、LHMDS(2.0g、12mmol)を滴下し、得られた溶液を20分間撹拌した。EtMgBrを滴下し、混合物24時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液に注ぎ入れ、その後、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗残留物を3N HCl(25mL)と30分間撹拌し、水層をEtOAcで抽出し、有機層を廃棄した。水層を0℃まで冷却し、pH〜10が得られるまで固体NaOHペレットで処理した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物をカラムによりCH2Cl2/MeOH 95:05を用いて精製すると、800mgの所望のアミンが得られた(収率52%)。
【０３９４】
THF(6mL)に溶解したアミン(612mg、4.0mmol)の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン(490mg、4.0mmol)を添加した。反応混合物を15時間還流しながら撹拌し、その後、室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、THFで洗浄した。固体をEtOH(10mL)に懸濁させ、1時間還流しながら撹拌した。懸濁液をその後、室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた、430mg(収率39%)。
2008519822.tif 000091
【０３９５】
3-{[1-(3-フルオロフェニル)プロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000092
0℃の、THF(15mL)に溶解した2-フルオロベンズアルデヒド(1.24g、10mmol)の撹拌溶液に、LHMDS(2.0g、12mmol)を滴下し、得られた溶液を20分間撹拌した。EtMgBrを滴下し、混合物6時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液に注ぎ入れ、その後、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗残留物を3N HCl(25mL)と30分間撹拌し、水層をEtOAcで抽出し、有機層を廃棄した。水層を0℃まで冷却し、pH〜10が得られるまで固体NaOHペレットで処理した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物をカラムによりCH2Cl2/MeOH 95:05を用いて精製すると、320mgの所望のアミンが得られた(収率21%)。
【０３９６】
THF(4mL)に溶解したアミン(306mg、2.0mmol)の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン(270mg、2.2mmol)を添加した。反応混合物を15時間還流しながら撹拌し、その後、室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、THFで洗浄した。固体をEtOH(10mL)に懸濁させ、1時間還流しながら撹拌した。懸濁液をその後、室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた、350mg(収率63%)。
2008519822.tif 000093
【０３９７】
3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000094
洗浄したAmberlyst A21イオン交換樹脂14gを丸底フラスコに入れ、これにニトロプロパン(14mL、120mmol)および4F-フルオロベンズアルデヒド(7.45g、60mmol)を添加した。反応混合物を一晩中撹拌し、その後、Et2Oで希釈し、濾過した。濾液をロータバップ(rotavap)真空下、その後ポンプ真空下で、120℃で加熱することにより濃縮し、過剰のアルデヒドを除去した。粗生成物をカラムによりHex:EA 90:10により精製すると、3.3g(25%)のHenry-アルドール生成物が無色固体として得られた。
【０３９８】
MeOH(100mL)に溶解したニトロ化合物(5g、23.5mmol)の溶液に6M HCl(25mL)を添加した。5℃まで冷却した後、亜鉛粉末(7.6g、117mmol)を添加した。懸濁液を室温で3時間撹拌し、その後セライトパッド上で濾過した。濾過ケーキをMeOH(2×20mL)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc(40mL)に溶解し、その後、K2CO3(1M)を塩基性pHとなるまで添加した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、真空で乾燥させると3.5gの対応するアミンが得られた（収率83%）。アミンをさらに精製せずに使用した。
【０３９９】
THF(20mL)に溶解したアミン(3.3g、18.0mmol)の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン(2.2g、18.0mol)を添加した。反応混合物を15時間還流しながら撹拌し、その後、室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、エタノールで、およびEt2Oで洗浄し、その後、高真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた、4.25g(収率77%)。
2008519822.tif 000095
【０４００】
3-[(4-フルオロ-3-メチルベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000096
トルエンおよびアセトニトリルの溶媒混合物(12mL、v/v=3/1)に溶解した4-フルオロ-3-メチルベンジルアミン(1.14g、8.2mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(0.953g、7.8mmol)を添加した。溶液を3時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄した。固体をEtOH(15mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却した。固体材料をその後、濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、真空オーブン内(50%)で乾燥させると、標題化合物が得られた(1.85g、91%)。
2008519822.tif 000097
【０４０１】
3-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000098
トルエンおよびアセトニトリルの溶媒混合物(12mL、v/v=1:3)に溶解した3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.38g、7.1mmol)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(0.831g、6.8mmol)を添加した。溶液を3時間還流しながら撹拌し、その後、室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄した。固体をEtOH(15mL)に懸濁させ、1時間還流しながら撹拌した。混合物を室温まで冷却し、固体材料を濾過により収集し、アセトン(2×10mL)で洗浄し、真空オーブン内(50%)で乾燥させると、標題化合物が得られた(1.54g、72%)。
2008519822.tif 000099
【０４０２】
3-アミノ-2-(4-フルオロベンジル)-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000100
THF(100mL)に溶解した3-ヒドロキシプロピオニトリル(3.5g、50mmol)の冷溶液(-78℃)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1M THF溶液、100mL)を添加した。1時間、この温度で撹拌した後、4-フルオロベンジルブロミド(6.13mL、50mml)を滴下し、反応物を4時間にわたり、-10℃に到達するまで温め続けた。反応物を1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を1N HClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6g(67%)の所望のモノアルキル化生成物が得られた。ジアルキル化生成物を10%の収率で単離した(1.5g)。
【０４０３】
EtOH(100mL)に溶解した2-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシプロピオニトリル(6g、33.48mmol)の溶液に、NH4OH水溶液(30%水溶液、40mL)、続いてRa-Ni(3g)を添加した。懸濁液を50psiのH2圧下、5時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を高真空下で濃縮し、次の工程で使用した。
【０４０４】
粗3-アミノ-2-フルオロベンジル-1-プロパノールに、HBr(48%水溶液、75mL)を添加し、反応混合物を15時間還流しながら加熱した。反応物をH2Oで希釈し、固体生成物を溶解し、不純物を濾過により除去した。濾液を濃縮すると、白色固体が、ほとんど定量的収率で得られた。
【０４０５】
水(30mL)に溶解した粗臭化物溶液を、水(30mL)に溶解したNa2SO3(7.56g、60mmol)の還流溶液に滴下した。添加の終わった後に、反応混合物を3時間還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。濃HCl(70mL)を添加し、所望のものを溶解し、無機塩を沈殿させ、濾過により除去した。濾液を濃縮すると白色固体が得られ、これにはおそらく塩(NaClおよびNaBr)が混入しており、H2O(15mL)を添加することにより除去した。懸濁液を濾過すると、3.5gの標題化合物が白色固体として得られた(収率47%)。
2008519822.tif 000101
【０４０６】
3-(N,N-ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-スルホン酸の調製
2008519822.tif 000102
MeOH(25mL)に溶解したベンゾトリアゾール(6g、50mmol)の撹拌溶液に、ジベンジルアミン(10.57mL、55mmol)およびホルムアルデヒド(37%水溶液、4.9mL)を添加した。数分後、2層が形成された。混合物を、Et2Oを添加することにより均質にし、その後、反応混合物を一晩中還流しながら加熱した。冷却後、反応物をH2O(100mL)で希釈し、その後、塩類溶液で洗浄した。白色固体が、塩類溶液による洗浄中に形成された。水溶液を除去し、白色固体を濾過により得た。生成物をEt2Oで洗浄し、高真空下で乾燥させると、15gの所望の生成物が得られた(収率91%)。
【０４０７】
THF(40mL)に溶解した亜鉛ダスト(1.84g、27.6mmol)の撹拌懸濁液に、TMSCl(1.81mL、14.18mmol)を添加し、続いて、メチルブロモジフルオロアセテート(3.16g、9.14mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌し、その後、THF(20mL)に溶解したベンゾトリアゾール試薬(工程1で得られたもの、4.6g、14.16mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を2時間撹拌した。その後、K2CO3水溶液(1M、25mL)水溶液およびEtOACで希釈した。混合物を激しく撹拌した。有機層を単離し、水層をEtOACで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて純粋生成物が得られた、収率2.1g(69%)。
2008519822.tif 000103
【０４０８】
THF(60mL)に溶解したメチル3-(N,N-ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロピオネート(1g、3mmol)の冷溶液(-50℃)に4ポーションでLiAlH4(228mg、6mmol)を添加した。冷浴を除去し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をNaOH(1M)を添加することによりクエンチし、Et2Oで希釈した。混合物を1時間激しく撹拌し、その後、2層を分離させた。有機層を塩類溶液で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：Hex:EtOAc 80:20)にかけると、700mg(80%)の所望のアルコールが得られた。
【０４０９】
CH2Cl2(30mL)に溶解した3-(N,N-ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロパノール(1g、3.43mmol)の撹拌溶液に、NEt3(580μL、4.12mmol)を、続いてMsCl(193mL、3.77mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、その後、H2Oを添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を蒸発させた後、得られた粗生成物を次の工程で使用した。
【０４１０】
粗メシラート(工程4で得られたもの)をEtOH(15mL)に溶解し、H2O(15mL)に溶解したNa2SO3(760mg、6mmol)の還流溶液に徐々に添加した。反応物を4時間還流させながら撹拌し、その後、さらに300mgのNa2SO3を添加し、反応物をさらに2時間還流させながら、一晩中室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を最小の水(10ml)中で希釈し、塩を溶解させた。濾過後、得られた白色固体をEtOHに懸濁させ、30分間、加熱し、撹拌しながら還流させた。冷却後、生成物が、濾過後白色固体として得られた(1g、収率94%)。
2008519822.tif 000104
【０４１１】
3-アミノ-2,2-ジフルオロプロパン-1-スルホン酸の調製
2008519822.tif 000105
EtOH/H2O/AcOH(30mL/30mL/10mL)に溶解した3-(N,N-ジベンジルアミノ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-スルホン酸(100mg、0.28mmol)の溶液に、Pd(OH)2/C(50mg)を添加した。懸濁液を一晩中、大気圧のH2下、撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮すると白色固体が得られ、これをEtOH(5mL)に懸濁させた。懸濁液を10分間撹拌した後、生成物を濾過により収集すると、48mg(98%)の無色固体が得られた。
2008519822.tif 000106
【０４１２】
3-アミノ-(4-フルオロフェニル)-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000107
THF(40mL)に溶解したDL-3-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロピオン酸(7.30g、39.9mmol)の冷(0℃)懸濁液に、ボラン:テトラヒドロフラン錯体(1M、100mL)の溶液を1時間にわたり滴下した。混合物を22時間、加熱し、還流させた。混合物をその後、0℃まで冷却し、メタノール(35mL)を15分にわたり添加した。混合物をその後、30分間加熱し、還流させ、濃縮すると、粘性油が得られた。油を3度、メタノール(50mL)と同時蒸発させた。粗生成物を次の工程で直接使用した。
【０４１３】
前の工程で得られた油を水に溶解し、濃HBr(44mL)に滴下した。溶液を18時間、還流しながら加熱した。その後、濃縮乾固させた(11.58g)。固体を熱ヘプタン/2-ブタノンに懸濁させ、その後、室温まで冷却した。エーテルを添加し、混合物を30分間撹拌した。固体を濾過により収集し、エーテルですすいだ(9.97g、2工程に対し約66%)。
【０４１４】
3-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1-プロピルアミン臭化水素酸塩(工程2で得られたもの、32mmol)を、水(40mL)に溶解した亜硫酸ナトリウム(3.78g、30mmol)の溶液に添加した。混合物を90℃で2.5時間加熱し、その後、濃縮すると粘性ペーストが得られた。濃HCl(8mL)をペーストに添加した。得られた懸濁液を20分間室温で撹拌した。固体を濾過により収集し、濃HCl(3×30mL)ですすいだ。濾過した固体を濃縮乾固させた。固体をエタノール/トルエン中で洗浄し、その後、真空で乾燥させた(3.79g)。固体をエタノール(25mL)および水(6mL)中で再結晶化させた。室温まで冷却した後、固体を濾過により収集し、エタノール(2×5mL)ですすぎ、一晩中60℃の真空オーブン内で乾燥させた。標題化合物が微細白色結晶固体として得られた、収率2.37g、全体収率26%。
2008519822.tif 000108
【０４１５】
3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000109
1-(4-フルオロフェニル)-1-メチルエチルアミン(5.09mmol、0.78g)、1,3-プロパンスルトン(5.10mmol、0.65g)、MeCN(7mL)およびトルエン(3mL)の混合物を6時間、還流させながら加熱した。5℃(氷/水浴)まで冷却した後、tert-ブチルメチルエーテルを添加した。固体を濾過により収集し、tert-ブチルメチルエーテル(3×4mL)ですすぎ、一晩中60℃の真空オーブン内で乾燥させた(1.20g)。得られた固体をエタノール(7mL)に懸濁させ、混合物を1時間、加熱し、還流させた。室温まで冷却した後、固体を濾過により収集し、エタノール(2×2mL)ですすぎ、2時間60℃の真空オーブンで乾燥させた。所望の材料が白色固体として得られた、収率1.16g、83%。
2008519822.tif 000110
【０４１６】
3-[(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸の調製
2008519822.tif 000111
エタノール(20ml)に溶解した5-フルオロ-1-インダノン(1g、6.7mmol)の撹拌溶液に、エタノール/水(2mL/2mL)に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩(1.11g、16mmol、2.4当量)の懸濁液を添加し、続いて、エタノール/水(2mL/2mL)に溶解した酢酸ナトリウム(1.31g、16mmol、2.4当量)の懸濁液を添加した。反応混合物を3.5時間加熱し、還流させた。水を添加し、白色固体を濾過により収集した(1.1g、99%)。
【０４１７】
活性炭担持パラジウム10%(200mg)を、メタノール(90mL)および酢酸(10mL)に溶解した、工程1で得られた5-フルオロインダン-1-オンオキシム(1.1g、6.6mmol)の窒素でフラッシングした溶液に添加した。反応混合物をH2でフラッシングし、H2雰囲気下に一晩中放置した。反応混合物を窒素でフラッシングし、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、トルエンと共に2度共沸すると、所望のアミンが得られた(100%)。
【０４１８】
25%アセトニトリル/トルエン溶液(50mL)に溶解したアミン(6.6mmol、工程2から得られたもの)の溶液に、1,3-プロパンスルトン(766mg、6.3mmol、0.95当量)を添加した。反応混合物を4時間、還流しながら撹拌した。得られた白色固体を濾過により収集し、エタノールに入れ、1時間還流させた。冷却後、得られた固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させると、白色固体生成物が得られた(1.16g、68%)：
2008519822.tif 000112
【０４１９】
3-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000113
1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-メチルエチルアミン(8.30mmol、1.69g)、1,3-プロパンスルトン(8.5mmol、0.75mL)、MeCN(7mL)およびトルエン(3mL)の混合物を24時間、加熱し、還流させた。室温まで冷却した後、固体を濾過により収集し、エタノール(3×5mL)ですすぎ、1時間、60℃の真空オーブン内で乾燥させた(2.47g)。得られた固体を95%エタノール(20mL)に懸濁させ、混合物を1時間、加熱し、還流させた。室温まで冷却した後、固体を濾過により収集し、エタノール(2×5mL)ですすぎ、2時間60℃の真空オーブンで乾燥させた。所望の材料が白色固体として得られた(2.39g、89%)。
2008519822.tif 000114
【０４２０】
4-{[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-2-ブタンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000115
トルエンおよびアセトニトリルの共溶媒(20mL、v/v=1:3)に溶解した(S)-(-)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン(2.89g、20.7mmol)の溶液に、2,4-ブタンスルトン(2.69g、19.8mmol)を添加した。溶液を4時間還流させながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、アセトン(2×20mL)で洗浄した。固体をEtOH(30mL)に懸濁させた。懸濁液を1時間還流させながら撹拌した。混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により収集し、アセトン(2×20mL)ですすぎ、真空オーブン(50℃)で乾燥させると、標題化合物が得られた、3.20g(59%)。
2008519822.tif 000116
【０４２１】
4-{[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}-1-フェニル-2-ブタンスルホン酸の調製
2008519822.tif 000117
無水THF(150mL)に溶解した1,3-プロパンスルトン(5.0g、41mmol)の-78℃溶液に、ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、18mL、41mmol)を添加した。溶液を-78℃で0.5時間撹拌し、その後、臭化ベンジル(4.9mL、41mmol)を、シリンジポンプを介して0.5時間の期間にわたり添加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃まで温め、その後、水(100mL)を徐々に添加した。有機層を回収した。水相をEtOAc(2×25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Rf=0.14、80% Hex/EtOAc)により精製すると、対応する1-ベンジル-1,3-プロパンスルトンが得られた(5.23g、60%)。
【０４２２】
トルエンおよびアセトニトリルの共溶媒(10mL、v/v=1:3)に溶解した(S)-(-)-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン(1.0g、7.2mmol)の溶液に、1-ベンジル-1,3-プロパンスルトン(1.45g、6.8mmol)の溶液を添加した。溶液を4時間還流させながら撹拌した。反応混合物一晩中室温で撹拌した。固体を濾過により収集し、アセトン(2×20mL)で洗浄し、真空オーブン(50℃)で乾燥させると、標題化合物が得られた、1.20g(50%)。
2008519822.tif 000118
【国際調査報告】
2008519822.tif 000132
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