(57)【要約】【課題】エストロゲン受容体に親和性を有する、インダゾール、ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾイソチアゾール化合物を提供。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する：    ［化１］2008516929.tif 000022（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＡは明細書中で定義するとおりである］。当該化合物は、エストロゲン受容体の調節剤である。【選択図】なし
2008516929.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008516929.tif 000020
［式中、
−  Ｒ１は、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、トリフルオロメチル、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくは飽和複素環基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；Ｒ１は塩であってもよく；
−  Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ９もしくは−ＣＯ２Ｒ９基であり；Ｒ２は、フェニルまたは飽和もしくは不飽和の複素環であってもよく、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび飽和複素環基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４であり；
−  Ｒ４は、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、飽和複素環基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７もしくは−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基であり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、ＣＯ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−または−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１１−であり；
−  Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であり；
−  Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたは飽和もしくは不飽和の複素環基であり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび飽和複素環基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素であるか、またはシアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ（不飽和複素環基）もしくは−ＣＯＮＲ７Ｒ８基であり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  ｎは、１または２であり；
−  Ａは、（Ｃ３−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルケン、フェニルまたはナフチルであり、当該シクロアルキルまたはシクロアルケンは、未置換であるか、または少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換され、ここで、当該フェニルまたはナフチルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  ＸがＮＲ４である場合、ＹおよびＲ２は、それらを有するインダゾール環と一緒になって、１Ｈ−ピラノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾールを形成することもできる；
ただし：
１／  Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ４であって、Ｒ１が、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルもしくはトリフルオロメチルであり、かつ、Ｙが、直接結合である場合、Ａは、任意に置換されるフェニルまたは任意に置換されるナフチルのいずれでもない；
２／  Ｘが、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、かつ、Ｒ１Ｏが、６−ＯＣＨ３である場合、Ｙは、ＣＯではない；
３／  Ｘが、Ｏであり、Ｒ１Ｏが、６−ＯＨまたは６−ＯＣＨ３であり、Ｙが、直接結合であり、かつ、Ａが、シクロペンチルである場合、（Ｒ２、Ｒ３）または（Ｒ３、Ｒ２）は、４、５位において（Ｈ、Ｃｌ）とは異なる；
４／  Ｘが、Ｏであり、Ｒ１Ｏが、６−ＯＨであり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、かつ、Ｙが、ＣＨ＝ＣＨである場合、Ａは、フェニルまたは４−メトキシフェニルのいずれでもない；
５／  Ｘが、ＳＯ２であり、Ａが、フェニルであり、かつ、Ｒ１Ｏが、５−または６−ＯＣＨ３である場合、（Ｒ２、Ｒ３）または（Ｒ３、Ｒ２）は、６−または５−位で（Ｈ、ＯＣＨ３）とは異なる。］
またはその酸付加塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、飽和複素環基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、直接結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換された（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１Ｏが、環の６−位にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
活性な治療用物質として用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項９】
エストロゲン受容体を調節する活性物質として用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩。
【請求項１０】
（ｉ）請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容され得る塩および（ｉｉ）医薬上許容され得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
認知障害の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化２】
2008516929.tif 000021
［式中、
−  Ｒ１は、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、トリフルオロメチル、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくは飽和複素環基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；Ｒ１は塩であってもよく；
−  Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ９もしくは−ＣＯ２Ｒ９基であり；Ｒ２は、フェニルまたは飽和もしくは不飽和の複素環であってもよく、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび飽和複素環基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４であり；
−  Ｒ４は、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、飽和複素環基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７もしくは−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基であり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、ＣＯ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−または−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１１−であり；
−  Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であり；
−  Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたは飽和もしくは不飽和の複素環基であり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび飽和複素環基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素であるか、またはシアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ（不飽和複素環基）もしくは−ＣＯＮＲ７Ｒ８基であり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  ｎは、１または２であり；
−  Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルケン、フェニルまたはナフチルであり、ここで、当該シクロアルキルまたはシクロアルケンは、未置換であるか、または少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換され、ここで、当該フェニルまたはナフチルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  ＸがＮＲ４である場合、ＹおよびＲ２は、それらを有するインダゾール環と一緒になって、１Ｈ−ピラノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾールを形成することができる；
ただし：
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ４であって、Ｒ１が、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルもしくはトリフルオロメチルであり、かつ、Ｙが、直接結合である場合、Ａは、任意に置換されるフェニルまたは任意に置換されるナフチルのいずれでもない。］
の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
【請求項１２】
統合失調症または神経変性疾患の治療用医薬の製造における、請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
【請求項１３】
エストロゲン依存性障害の予防または治療用医薬の製造における、請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用であって、
当該化合物が、性的内分泌治療剤との組み合わせで用いられ得る使用。
【請求項１４】
生殖機能の制御または管理用医薬の製造における、請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用であって、
当該化合物が、ＬＨ−ＲＨアゴニストもしくはアンタゴニスト、エストロゲンプロゲステロン避妊薬、プロゲスチン、抗プロゲスチンまたはプロスタグランジンとの組み合わせで用いられ得る使用。
【請求項１５】
乳房、子宮または卵巣の良性または悪性疾患の予防または治療用、あるいは多嚢胞卵巣症候群の医薬の製造における、請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用であって、
当該化合物が、抗エストロゲン、プロゲスチンまたはＬＨ−ＲＨアゴニストもしくはアンタゴニストとの組み合わせで用いられ得る使用。
【請求項１６】
前立腺または精巣の良性または悪性疾患の予防または治療用の医薬の製造における、請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用であって、
当該化合物が、抗アンドロゲン、プロゲスチン、リアーゼ阻害剤またはＬＨ−ＲＨアゴニストもしくはアンタゴニストとの組み合わせで用いられ得る使用。
【請求項１７】
過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性直腸炎、大腸炎または関節炎の予防または治療用の医薬の製造における、請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
【請求項１８】
心血管疾患、アテローム性動脈硬化、高血圧または再狭窄の予防または治療用の医薬の製造における、請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩の使用。
【請求項１９】
エストロゲン受容体の調節を必要とする疾患の予防または治療方法であって、治療上有効量の請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩を、治療を必要とする被検体に投与することを含む方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が、少なくとも１つの以下の条件：
−  Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、飽和複素環基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基である；
−  Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである；
−  Ｒ３は、水素である；
−  Ｙは、直接結合である；
−  Ａは、少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換される（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルキルである；
−  Ｒ１Ｏは、環の６−位にある；
を満たす、請求項１１〜１９のうちの１項に記載の使用または方法：
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン受容体に親和性を有する非ステロイド化合物に関する。より詳細には、本発明は、エストロゲン受容体サブタイプ調節剤および／または選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）としてのインダゾール、ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾイソチアゾール化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物のエストロゲン関連疾患の治療への使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの生涯における生殖年齢の終わりには、しばしば、不快で悪影響のある症候が伴う可能性があり、そのもっとも一般的なものはほてりである。過閉経期または閉経前は、正常な排卵サイクルが月経の停止に移行する数年の期間である。この時期は、不定期な月経サイクルにより特徴付けられる。サイクルの長さが延長し始め、排卵および受精率が低下する。閉経は、代表的には、月経が恒久的に停止し、卵巣の活動が失われた後の期間であると定義される。さらに、エストロゲンは、免疫応答の調節および癌（乳、子宮内膜、結腸、前立腺）の発症などの種々の他の生理学的プロセスに関与する。ＥＲαは、乳癌および骨粗鬆症などのいくつかの疾患に関与することが明らかにされた。
【０００３】
エストロゲンは、男性および女性の両方において、生殖、中枢神経系、骨格系および心血管系の発症およびホメオスタシスに重要な役割を担うということが確立されている。現在まで、例えば、気分、温度調節、睡眠、発作の起きやすさ、痛みのメカニズムおよび認識機能等の種々のプロセスに関与するエストロゲン受容体の多血症が脳内で発見されている（Ｔｏｒａｎ−Ａｌｌｅｒａｎｄ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００４，１４５，１０６９−１０７４）。
【０００４】
現在、エストロゲン受容体（ＥＲ）は、２つの公知の異なるサブタイプを有する核受容体である。公知のＥＲαサブタイプ（Ｇｒｅｅｎ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８６，３２０，１３４〜１３９）とは異なる新規なサブタイプＥＲβが最近発見された（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３９２，４９〜５３）。これらのサブタイプは、異なる生物学的役割を有し、選択的かつ効果的な臨床上の使用を有し得る（Ｈａｒｒｉｓ  Ｈ．Ａ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００２，１４３，１１，４１７２〜４１７７）。ＥＲサブタイプは、リガンド結合ドメインと約５０％の同一性を共有するが（Ｋｕｌｐｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９８，１３９（１０），４２５２〜４２６３）、それらは同様のエストラジオール（Ｅ２）結合親和性を有し、ヘテロまたはホモ二量化して（Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９９７，２７２，１９８５８〜１９８６２）、シグナリング複合体を形成することができる（Ｋｕｉｐｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７，１３８（１０），８６３〜８７０；Ｋｕｉｐｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９６，９３，５９２５〜５９３０）。ＥＲβは、前立腺上皮（Ｗｅｉｈｕａ  Ｚ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００１，９８，６３３０〜６３３５）、交感神経節（Ｚｏｕｂｉｎａ  Ｅ．Ｖ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．，２００３，１６９，３８２〜３８５）、結腸（Ｗｉｔｔｅ  Ｄ．，Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００１，３２，９４０〜９４４）、膀胱、卵巣顆粒細胞（Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｓ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，２００１，８１，１５３５〜１５６５）、骨髄（Ｓｈｉｍ  Ｇ．Ｊ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００３，１００，６６９４〜６６９９）、乳間質（Ｃｕｎｈａ  Ｇ．Ｒ．，Ｊ．Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，１９９７，２，３９３〜４０２）、肺、腸、血管上皮、背側縫線、脳の部分（Ｍｉｔｒａ  Ｓ．Ｗ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００３，１４４，２０５５−２０６７，Ｋｒｅｌ  Ｗ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００１，９８，１２２７８〜１２２８２）を含む多くの組織で強力に発現する。ＥＲαは、乳房上皮（Ｐａｌｍｉｅｒｉ  Ｃ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９，１〜１３）、子宮、骨、卵巣卵胞膜細胞（Ｃｏｕｓｅ  Ｊ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，１９９９，２０，３５８〜４１７）、前立腺間質（Ｃｈｕ  Ｓ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９７，１３２，１９５〜１９９）、肝臓、精巣で発現する。１つまたは他のサブタイプに特異的親和性を有する化合物の発見は、アルツハイマー病、閉経愁訴（例えば、ほてり、膣乾燥、萎縮）、認知機能（例えば、不安、鬱、痴呆）、骨粗鬆症、エストロゲン依存性腫瘍（子宮癌、乳癌、結腸癌または前立腺癌）、良性前立腺肥大、膀胱制御、聴覚障害、卒中、白血病、高血圧、肥満、過敏性腸症候群などのエストロゲン関連疾患、あるいは避妊または不妊などの生殖の局面の選択的治療を提供し得るであろう。ＥＲβ−選択的リガンドは、慢性の腸炎および関節炎を治療するの��治療上有用な剤であり得る（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ｃｏｌｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００３，１４４，４２４１〜４２４９）。
【０００５】
Ｗａｒｅｍｂｏｕｒｇ  ＭおよびＬｅｒｏｙ  Ｄ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２００４，２６；５５〜６６）によれば、ＥＲβは、ラットの背側縫線核内でのみ検出された。対照的に、ＥＲα−免疫活性のみが中隔で、ならびに巨大細胞視神経上部、脳室周囲、弓状核および前乳頭核で見られた。これらの観察は、ＥＲの２つのサブタイプについての異なる神経解剖学的パターンの証拠を提供する。ＥＲβのセロトニン細胞中での局在化は、ＥＲβとセロトニン作動性経路との間の関連性を示す。最終的には、Ｃｙｒ  Ｍらが、ラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）の５−ＨＴ２ａ受容体への影響を記載している（Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２，２７，１２〜２７）。
【０００６】
結論として、このことは、統合失調症、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの神経変性疾患の分野で目的化合物としてＥＲβ調節剤を開発することと関連するように思われる。同様の理由で、ＥＲβ調節剤は、神経保護薬、抗鬱薬または抗不安薬として関心をもたれているはずである。
【０００７】
しかしながら、リガンド活性化転写因子として作用する２つの受容体は、種々の組織で見出されており、２つのアミノ酸（ＥＲαではＬｅｕおよびＭｅｔ、ＥＲβではＭｅｔおよびＩｌｅ）によってのみそれらの結合ポケットが異なる。これらの同様性は、ほてり現象の臨床前モデルにおける場合であるので、サブタイプαまたはβの制御が、同じ薬理学的効果をもたらすことを説明できた。ＥＲα調節剤は、ラット臨床前モデルにおいてほてりの発生を減少させたが（Ｈａｒｒｉｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００２，１４３，４１７２〜４１７７）、両方のサブタイプに類似したスピロインデン化合物などの選択的エストロゲン受容体調節剤は、ほてりに対して同じ効果を有した（Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００３，４６，３９６１〜３９６４）。
【０００８】
また、エストロゲン受容体が、リガンド依存性および非依存性の様式の両方でＮＦＫＢ媒介転写を抑制し得ることも示された（Ｑｕａｅｄａｃｋｅｒｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００１，１４２：１１５６〜１１６６；Ｂｈａｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９８，６７：２３３〜２４０；Ｐｅｌｚｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００１，２８６：１１５３〜７）。これらのデータは、アポプトーシスおよび免疫／炎症応答に関与する選択的エストロゲン受容体調節剤とＮＦＫＢとの関連性を示す。
【０００９】
多くの化合物が、エストロゲン受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして説明されてきたが、これは、これらがそれぞれ、エストラジオールと同様の活性を有したかまたはエストラジオールの活性を阻害したからである。そのようなアゴニスト化合物は、閉経前の女性における避妊薬として用いられ得るであろう。アンタゴニストは、乳癌の治療における治療剤として広範に用いられているが（Ｖｏｇｅｌ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，２００３，１４，２６５〜２７３）、アゴニストは、閉経後の女性におけるホルモン置換療法ＨＲＴ（Ｂｕｒｋｍａｎ，Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｇｉｎｅｃｏｌ，２００３，５５，１０７〜１１６）において、ほてり、膣萎縮を治療するのに用いられる。ＳＥＲＭは、組織によって混合活性を示す化合物である（ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｊ  Ｓｏｃ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ，２０００，７，Ｓ１０〜Ｓ１５）。ＳＥＲＭは、骨粗鬆症、心血管疾患および関連するエストロゲン受容体疾患の治療に用途を有するであろう。
【００１０】
エストロゲン受容体は、リガンドを結合する際に異なるコンフォメーションをとる。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造は、種々のリガンドとの共結晶化により解明された（Ｐｉｋｅ  Ａ．Ｃ．Ｗ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１９９９，１８，４６０８〜４６１８；Ｓｈｉａｕ  Ａ．Ｋ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９５，９２７〜９３７）。各リガンドは、受容体のＥＲαまたはＥＲβコンフォメーションに影響を与え、異なる生物学的活性をもたらす。
【００１１】
エストロゲン様物質として示される種々の化合物は、ＵＳ２００３／０２０７９２７Ａ１およびＵＳ２００３／０１７１４１２Ａ１に記載されている。カリウムチャンネル阻害剤として示されるインダゾール誘導体は、ＷＯ２００４／０４３３５４およびＷＯ２００４／０４３９３３に記載されている。種々のイソオキサゾールの合成は、Ｉｎｄ  Ｊ  Ｃｈｅｍ  １９８０，１９Ｂ：５７１〜５７５に記載されている。利尿剤化合物の製造に用いられるベンゾイソオキサゾール中間体は、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  １９９１，３９（７）：１７６０〜１７７２に記載されている。種々のベンゾイソチアゾールの合成は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８８，４４（１０）：２９８５〜２９９２に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の１つの態様は、エストロゲン受容体に親和性を有する、インダゾール、ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾイソチアゾール化合物を提供することである。
【００１３】
本発明の他の態様は、上記インダゾール、ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾイソチアゾール化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、エストロゲン受容体により媒介される種々の疾患を治療または予防するための医薬の製造における、インダゾール、ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾイソチアゾール化合物の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明のインダゾール、ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾイソチアゾール化合物は、以下の一般式（Ｉ）で表すことができる：
【００１６】
【化１】
2008516929.tif 000003
【００１７】
［式中、
−  Ｒ１は、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、トリフルオロメチル、−Ｎ＝ＣＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくは飽和複素環基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；Ｒ１は塩であってもよく；
−  Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ９もしくは−ＣＯ２Ｒ９基であり；Ｒ２は、フェニルまたは飽和もしくは不飽和の複素環であってもよく、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび飽和複素環基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ４であり；
−  Ｒ４は、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、飽和複素環基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７もしくは−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基であり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、ＣＯ、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−または−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１１−であり；
−  Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であり；
−  Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルまたは飽和もしくは不飽和の複素環基であり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチルおよび飽和複素環基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素であるか、またはシアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ（不飽和複素環基）もしくは−ＣＯＮＲ７Ｒ８基であり、ここで、当該フェニルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  ｎは、１または２であり；
−  Ａは、（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルケン、フェニルまたはナフチルであり、当該シクロアルキルまたはシクロアルケンは、未置換であるか、または少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換され、ここで、当該フェニルまたはナフチルは、未置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換され；
−  ＸがＮＲ４である場合、ＹおよびＲ２は、それらを有するインダゾール環と一緒になって、１Ｈ−ピラノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾールを形成することもできる。
ただし：
１／  Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ４であって、Ｒ１が、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルもしくはトリフルオロメチルであり、かつ、Ｙが、直接結合である場合、Ａは、任意に置換されるフェニルまたは任意に置換されるナフチルのいずれでもない；
２／  Ｘが、ＮＲ４（式中、Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり、かつＲ１Ｏが、６−ＯＣＨ３である場合、Ｙは、ＣＯではない；
３／  Ｘが、Ｏであり、Ｒ１Ｏが、６−ＯＨまたは６−ＯＣＨ３であり、Ｙが、直接結合であり、かつ、Ａが、シクロペンチルである場合、（Ｒ２、Ｒ３）または（Ｒ３、Ｒ２）は、４、５位において（Ｈ、Ｃｌ）とは異なる；
４／  Ｘが、Ｏであり、Ｒ１Ｏが、６−ＯＨであり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、かつ、Ｙが、ＣＨ＝ＣＨである場合、Ａは、フェニルまたは４−メトキシフェニルのいずれでもない；  
５／  Ｘが、ＳＯ２であり、Ａが、フェニルであり、かつ、Ｒ１Ｏが、５−または６−ＯＣＨ３である場合、（Ｒ２、Ｒ３）または（Ｒ３、Ｒ２）は、６−または５−位で（Ｈ、ＯＣＨ３）とは異なる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
明細書および請求の範囲において、用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する線状または分岐の炭化水素鎖を意味すると理解される。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシル基である。好ましいアルキル基は、１、２または３個の炭素原子を有するものである。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味すると理解される。
【００２０】
用語「（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を有する、飽和の、縮合または架橋した単環式、二環式または三環式の炭化水素を意味すると理解される。単環基は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたはシクロドデシル基である。縮合、架橋もしくはスピロの二環式または三環式基は、例えば、ノルボルリル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチルまたはスピロ［５，５］ウンデカニル基である。好ましいシクロアルキルは、５〜１２個の炭素原子を有するものであり、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチル基が特に好ましい。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
【００２１】
用語「（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルケン」は、不飽和（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルキルを意味すると理解され、後者の用語は上記で定義したとおりである。
【００２２】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、基ＯＲを意味すると理解され、式中、Ｒは上記で定義した（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシまたはイソペンチルオキシ基である。好ましいアルコキシ基は、１、２または３個の炭素原子を有するものである。
【００２３】
Ｒ１の定義において、「塩」は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、あるいはアンモニウムとの塩またはトリエチルアミン、エタノールアミンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機アミンとの塩を意味すると理解される。
【００２４】
用語「複素環」または「複素環の」は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１つまたは２つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の５〜８員の単環基を意味すると理解される。
【００２５】
不飽和複素環基の例には、フリル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チエニルベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルおよびインダゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
飽和複素環基の例には、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジルおよび２−オキソピロリジニル基が挙げられるが、これらに限定されず、モルホリニルおよびピペリジル基が好ましい。いうまでもなく、Ｘが、ＮＲ４であり、かつ、インダゾール環が有するＹおよびＲ２が共に１Ｈ−ピラノ［４，３，２−ｃｄ］−インダゾールを形成する場合、「ピラノ部」の炭素原子の１つは、上記で定義した置換基Ａを有する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、酸との付加塩を形成することができる。そのような塩、特に、医薬上許容され得るものは、本発明に包含される。塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機カルボン酸との塩が挙げられる。
【００２８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の立体異性体も包含する。
【００２９】
好ましい式（Ｉ）の化合物には、少なくとも１つの以下の条件を満たすものが挙げられる：
−  Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、飽和複素環基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基である；
−  Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである；
−  Ｒ３は、水素である；
−  Ｙは、直接結合である；
−  Ａは、少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換される（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルキルである；
−  Ｒ１Ｏは、環の６−位にある。
【００３０】
特に好ましい化合物は、以下のものである：
−  Ｒ１は、水素であるか、または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基（式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であり；
−  Ｒ２は、水素であり；
−  Ａは、１〜４個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換される（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルである。
【００３１】
以下の化合物もまた好ましい：
ａ）Ｘが、ＮＲ４であり、かつ、
−  Ｒ１は、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくは−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基であり；
−  Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素であり；
−  Ｒ４は、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、飽和複素環基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８もしくは−ＣＯＲ９基であり、ここで、当該フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲンおよびフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されている；
−  Ｙは、直接結合、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−または−Ｒ１０Ｃ＝ＣＲ１１であり；
−  Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
−  Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
−  Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、シアノまたは−ＣＯＮＲ７Ｒ８基であり；
−  ｎは、１または２であり；
−  Ａは、少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換される（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルキル、またはヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで任意に置換されるフェニルであり；
−  ＹおよびＲ２は、それらを有するインダゾール環と共に、１Ｈ−ピラノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾールを形成してもよい、化合物；
ただし、Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｙが、直接結合である場合、Ａは、任意に置換されるフェニルではない。
ｂ）  Ｘが、Ｏであり、かつ、
−  Ｒ１が、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、飽和複素環基もしくは−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
−  Ｒ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
−  Ｒ３が、水素であり；
−  Ｙが、直接結合、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎまたは−ＣＲ１０＝ＣＲ１１−であり；
−  Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
−  Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素またはシアノであり；
−  ｎが、１または２であり；
−  Ａが、少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換される（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルキルであるか、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロゲンから選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換されるフェニルである、化合物；
ただし、
ｂ１／  Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、かつ、Ｙが、直接結合である場合、Ａは、任意に置換されるフェニルではない；
ｂ２／  Ｒ１Ｏが、６−ＯＨまたは６−ＯＣＨ３であり、Ｙが、直接結合であり、かつ、Ａが、シクロペンチルである場合、（Ｒ２、Ｒ３）は、４、５位で（Ｃｌ、Ｈ）とは異なる；
ｂ３／  Ｘが、Ｏであり、Ｒ１Ｏが、６−ＯＨであり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、かつ、Ｙが、ＣＨ＝ＣＨである場合、Ａは、フェニルまたは４−メトキシフェニルのいずれでもない；
ｃ）  Ｘが、Ｓ（Ｏ）ｍであり、かつ、
−  Ｒ１が、水素であるか、またはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくは−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基であり；
−  Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素、ヒドロキシルまたはハロゲンであり；
−  Ｙは、直接結合、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎまたは−ＣＲ１０＝ＣＲ１１−であり；
−  Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
−  Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素またはシアノであり；
−  Ａは、少なくとも１つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換される（Ｃ３−Ｃ１５）シクロアルキルであり；
−  ｍは、０、１または２である、化合物。
【００３２】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体（ＳＥＲＭともいう）のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する能力の観点から、ヒト（Ｎｊａｒ  ＶＣ  ａｎｄ  Ｂｒｏｄｉｅ  ＡＭ，Ｄｒｕｇｓ，１９９９，５８：２３３〜２５５）および野生動物または家畜動物において、単独で、またはエストロゲン依存性障害の治療もしくは予防、またはエストロゲン制御生殖機能の管理のための活性成分と組み合わせて用いることができる。
【００３３】
乳房は、エストロゲン刺激増殖および／または分化の敏感な標的であるので、ＳＥＲＭは、特に、女性の良性乳房疾患、男性の女性化乳房、ならびに男性および女性の両方における（Ａ．Ｍ．Ｂｒｏｄｉｅ  ａｎｄ  Ｖ．Ｃ．Ｎｊａｒ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，２０００，６５：１７１〜１７９；Ｋ．Ｉ．Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｃａｎｃｅｒ，２０００，８５，ｓｕｐｐｌ  １２：３０６５〜３０７２）または雄性もしくは雌性の家畜における、転移を伴うかまたは伴わない良性または悪性の乳房腫瘍の治療または予防に有用である。
【００３４】
エストロゲンは排卵、着床および妊娠のメカニズムに関与しているので、本発明のＳＥＲＭは、それぞれ、避妊、着床防止または堕胎の目的で、女性（Ａ．Ｍ．Ｂｒｏｄｉｅ  ａｎｄ  Ｖ．Ｃ．Ｎｊａｒ，Ｄｒｕｇｓ，１９９９，５８：２３３〜２５５）および野生動物または家畜の雌性に用いることができる。
【００３５】
子宮は、エストロゲン刺激に反応性であるもう１つの生殖器である。従って、ＳＥＲＭは、女性（Ａ．Ｍ．Ｂｒｏｄｉｅ  ａｎｄ  Ｖ．Ｃ．Ｎｊａｒ，Ｄｒｕｇｓ，１９９９，５８：２３３〜２５５）または雌性の家畜において、子宮内膜症、良性子宮疾患、あるいは転移を伴うかまたは伴わない良性または悪性の子宮腫瘍を治療または予防するのに有用である。
【００３６】
卵巣はエストロゲンの生理学的源であるので、ＳＥＲＭは、多嚢胞卵巣症候群または性的早熟などの卵巣の異常なまたは早すぎるエストロゲン産生をそれぞれ治療するのに用いることができる（Ｂｕｌｕｎら、Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，１９９７，６１：１３３〜１３９）。転移を伴うかまたは伴わない、卵巣の良性または悪性腫瘍、および非卵巣であるがエストロゲンを生じる良性または悪性腫瘍（Ｓａｓａｎｏ  Ｈ  ａｎｄ  Ｈａｒａｄａ  Ｎ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，１９：５９３〜６０７）もまた、本発明のＳＥＲＭの治療の恩恵を受け得る。
【００３７】
雄性において、前立腺および精巣組織もまた、エストロゲン刺激に反応性である（Ａｂｎｅｙ  ＴＯ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，１９９９，６４：６１０〜６１７；Ｃａｒｒｅａｕ  Ｓら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ａｎｄｒｏｌ，１９９９，２２：１３３〜１３８）。従って、ＳＥＲＭは、良性腫瘍（Ｓｃｉａｒｒａ  Ｆ  ａｎｄ  Ｔｏｓｃａｎｏ  Ｖ，Ａｒｃｈｉｖ  Ａｎｄｒｏｌ，２０００，４４：２１３〜２２０）または転移を伴うかまたは伴わない悪性前立腺腫瘍（Ａｕｃｌｅｒｃ  Ｇら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０００，５：３６〜４４）を治療もしくは予防するのに、あるいは男性および雄性の野生動物または家畜動物の精子形成機能もしくは機能不全を治療、予防または制御するのに用いることができる。
【００３８】
エストロゲンはまた、骨ターンオーバーの調節に関与することも知られている；従って、ＳＥＲＭは、単独で、または他の抗再吸収剤もしくは骨形成促進剤との組み合わせで、適切な治療手順または計画に従った骨障害の治療または予防に有用であり得る。
【００３９】
さらに、エストロゲンは、Ｔｈ１およびＴｈ２優勢の免疫機能の間のバランスの調節に関与するので、ループス、多発性硬化症、リウマチ様関節炎などの性依存性自己免疫疾患の治療または予防に有用であり得る。
【００４０】
従って、本発明の他の態様は、上記疾患または障害の治療または予防方法を構成し、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る塩を、そのような治療または予防を必要とする患者または動物に投与する。当該疾患または障害の治療または予防に適切な１つまたはそれ以上の活性物質の共投与もまた本発明に包含される。
【００４１】
本発明の化合物は、特に、下記適応症に用いることができる：
【００４２】
・認知障害の治療、例えば、神経保護薬、抗鬱薬または抗不安薬。
【００４３】
・統合失調症、あるいはアルツハイマー病またはパーキンソン病などの神経変性疾患の治療。
【００４４】
・エストロゲン依存性障害（例えば、ほてり、骨粗鬆症、閉経前気分、閉経前症候群、血管運動性関連症候群、膣の萎縮または乾燥、性欲減退などの性的機能不全、尿失禁、掻痒症、生殖器管の感染など）の予防または治療。この場合、当該化合物は、性的内分泌治療剤と組み合わせてよい。
【００４５】
・雄性または雌性の受精率、妊娠、中絶、避妊、分娩などの生殖機能、またはエストロゲン関連皮膚疾患の制御または管理。この場合、当該化合物は、ＬＨ−ＲＨアゴニストもしくはアンタゴニスト、エストロゲンプロゲステロン（ｅｓｔｒｏｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｖｅ）避妊薬、プロゲスチン、抗プロゲスチンまたはプロスタグランジンと組み合わせてよい。
【００４６】
・乳房、子宮または卵巣の良性または悪性疾患、あるいは多嚢胞卵巣症候群の予防または治療。この場合、当該化合物は、抗エストロゲン、プロゲスチンまたはＬＨ−ＲＨアゴニストもしくはアンタゴニストと組み合わせてよい。
【００４７】
・前立腺または精巣の良性または悪性疾患の予防または治療。この場合、当該化合物は、抗アンドロゲン、プロゲスチン、リアーゼ阻害剤またはＬＨ−ＲＨアゴニストと組み合わせてよい。必要に応じて、本発明の化合物はまた、放射線治療剤；化学治療剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミドまたはトロホスファミドなどの窒素マスタードアナログ）；チオテパなどのエチレンイミン；カームスチンなどのニトロソウレア；テモゾロミドまたはダカルバジンなどの溶解薬；メトトレキサートまたはラルチトレキセドなどの葉酸の抗代謝薬；チオグアニン、クラドリビンまたはフルダラビンなどのプリンアナログ；フルオロウラシル、テガフルまたはゲンチタビンなどのピリミジンアナログ；ビンカアルカロイドまたはビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビンなどのアナログ；エトポシド、タキサン、ドセタキセルまたはパクリタキセルなどのポドフィロトキシン誘導体；アントラサイクリンまたはドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンもしくはミトキサントロンなどのアナログ；ブレオマイシンまたはマイトマイシンなどの細胞傷害性抗生物質；シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金化合物；リツキシマブなどのモノクローナル抗体；ペントスタチン、ミルテフォシン、エストラムスチン、トポテカン、イリノテカンまたはビカルタミドなどの抗新生物薬；あるいはプロスタグランジン阻害剤（ＣＯＸ２／ＣＯＸ１阻害剤）と組み合わせてもよい。
【００４８】
・過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性直腸炎、大腸炎または関節炎の予防または治療。
【００４９】
・心血管疾患、アテローム性動脈硬化、高血圧、再狭窄の予防または治療（例えば、コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）もしくはＬＤＬレベルを低減するかまたはＨＤＬレベルを調節するため）。
【００５０】
本明細書中で用いられる用語「組み合わせた」または「組み合わせ」は、投与時間の性質およびいずれかの物質の時間に対する投与の変動とは無関係に、式（Ｉ）の化合物と、１つまたはそれ以上の他の薬学的物質とを共投与するための任意のプロトコルを意味する。共投与は、例えば、並行して、連続的に、または長時間にわたって行われ得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容され得る塩は、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、従来の非毒性の医薬上許容され得る担体、アジュバントおよび／またはビヒクルを含む投与単位形態で投与され得る。これらの投与形態は、例示のために与えられるが、式（Ｉ）の化合物の投与のため、他の投与形態が製剤の当業者によって開発され得る。本明細書中で用いられる用語「非経口」は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与または胸骨内投与、あるいは灌流技術を含む。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物に加え、ヒトの治療において有効である。
【００５２】
活性成分を含む医薬組成物は、経口用途に適切な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルであってよい。経口用途を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って製造され得、そのような組成物は、薬学的に手間がかからず口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたはそれ以上の剤を含み得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容され得る賦形剤との混合物中に含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸など）；結合剤（例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシアなど）、および潤滑剤（例えば、マグネシウムステアリン酸、ステアリン酸またはタルクなど）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または公知の技術でコーティングされて、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させることにより、より長期にわたる徐放作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用い得る。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載の技術によりコーティングされて、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成し得る。
【００５３】
経口用の製剤は、ハードゼラチンカプセルとして、またはソフトゼラチンカプセルとして提供され得、ハードゼラチンカプセルにおいて、活性成分は、不活性な固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合され、ソフトゼラチンカプセルにおいて、活性成分は、水、または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合される。
【００５４】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物中に含む。そのような賦形剤は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）；分散剤または湿潤剤［例えば、天然に存在するフォスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよび無水ヘキシトールとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）］に添加される。水性懸濁液は、また、１つまたはそれ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含み得る。
【００５５】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより製造され得る。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。上述したような甘味剤、および着香剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存され得る。
【００５６】
水の添加により水性懸濁液を製造するのに適切な分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤と、１つまたはそれ以上の保存剤との混合物中の活性成分を提供する。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁剤は、既に上述したものにより例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、着香剤および着色剤）もまた存在し得る。本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形態でもあり得る。油性相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然に存在するフォスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに当該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。エマルジョンはまた、甘味剤および着香剤を含み得る。
【００５７】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、これらの上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知技術に従って処方され得る。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸もまた注射可能な製剤への使用が見出されている。
【００５８】
約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の規模の用量レベル、あるいは患者１人１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量レベルは、上述の疾患または障害の治療または予防において有用である。
【００５９】
担体材料と組み合わせて単一の投与形態を形成し得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に応じて変動するであろう。
【００６０】
しかしながら、任意の特定の患者のための特別な用量レベルは、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度に応じて変動するであろうことが理解される。
【００６１】
式（Ｉ）のインダゾール誘導体は、スキームＩａ、Ｉｂ、Ｉｃに従って製造することができる。
【００６２】
【化２】
2008516929.tif 000004
【００６３】
スキームＩａによれば、Ｋ  Ｌ  Ｋｅｅｓ（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２９，１１，１９８６，２３２９〜２３３４）に記載の手順に従って、フルオロアニソール誘導体（１）を式（２）の適切な酸クロリドとＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応により反応させてケトン（５）を得る。このケトン（５）はまた、アルキルマグネシウム（４）をＨ．Ｓｈａｆｆｅｒ（Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，１９３９，６１，２１７５）に従ってフルオロベンゾニトリル誘導体（３）と縮合させることによっても得ることができる。次いで、ケトン（５）を、置換されたヒドラジンまたはヒドラジン水和物の存在下でＥｔＯＨ中で還流させて、環化インダゾール（６）および（７）をそれぞれ得る。化合物（７）はまた、インダゾール（６）を、Ｕ．Ｌｅｒｃｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｋｏｅｎｉｇ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，２，１５７〜８）に記載される条件またはＪ  Ｃｈｕｎｇ  ａｎｄ  ａｌｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，３３，４７１７〜２０）に記載される条件を用いて選択的Ｎ−アルキル化することによっても製造することができる。
【００６４】
化合物（６）および（７）（Ｒ１がメチルである場合）のＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６８，２４，２２８９〜９２）に記載される条件下での三臭化ホウ素を用いたまたはＨＢｒ／ＡｃＯＨもしくは塩酸ピリジニウムを用いた脱メチル化、あるいは化合物（６）および（７）（Ｒ１がベンジルである場合）のＷ．Ｈ．Ｈａｒｔｕｎｇ（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，ＶＩＩ，１９５３，２６３）に記載される条件下でＰｄ／Ｃを用いたＰｔＯ２の存在下または非存在下での脱ベンジル化により、ヒドロキシインダゾール化合物（８）および（１２）をそれぞれ得る。インダゾール（６）を、Ｐ．Ｎｕｓｓｂａｕｍｅｒ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４３１０〜２０）に記載される水素化ナトリウムおよび塩化スルファモイルでの処理により、またはＯ．Ｍａｋｏｔｏ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，７０４７〜５１）に記載されるジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中での塩化スルファモイルとの反応により、直接Ｎ−スルファモイル化して（１０）を得、次いで脱保護してスルファメート化合物（１１）を得る。脱保護インダゾール（８）を脱スルファモイル化して（９）を得ることができる。同様の方法で、インダゾール（１２）を塩化スルファモイルと反応させてＯ−スルファメート化合物（１３）を得、次いで脱保護して（１４）を得ることができる。
【００６５】
【化３】
2008516929.tif 000005
【００６６】
スキームＩｂに従い、Ｆ．Ｄｅｎｎｌｅｒ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２２，１９６６，３１３１）に記載の条件を用いて製造した３−メチルインダゾール化合物（１５）を、ＢＯＣ２Ｏ、ＴＥＡおよびＤＭＡＰ（Ｔ．Ｉｓｈｉｚｕｋｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８，１９８７，４１８５）と反応させ、（１６）を得た。化合物（１６）を、Ｂ．Ｒ．Ｈｅｎｋｅ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，１７，２７０６〜２７２５）に従い、ＮＢＳおよび過酸化ベンゾイルの存在下でＷｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応により臭素化して、（１７）を得た。化合物（１８）は、Ａｉｎｓｗｏｒｔｈ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９５７，７９，５２４２〜５２４３）に記載された条件を用いて、（１７）とＫＣＮとの反応により得られた。次いで、Ｍ．Ｊ．Ｍｅｙｅｒｓ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，２４，２００１，４２３０）に記載の手順に従い、（１８）をＮａＨ／ＤＭＦまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ中でアルデヒド（１９）と反応させて、（２０）を得た（ＢＯＣ脱保護は、この反応の間に行われた）。次いで、化合物（２０）を、ＥｔＯＨ中でＮａＢＨ４と反応させて、（２１）を得た。化合物（２１）（Ｒ１がメチルである場合）のＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６８，２４，２２８９〜９２）に記載される条件下での三臭化ホウ素を用いたまたはＨＢｒ／ＡｃＯＨもしくは塩酸ピリジニウムを用いた脱メチル化、あるいは化合物（２１）（Ｒ１がベンジルである場合）のＷ．Ｈ．Ｈａｒｔｕｎｇ（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，ＶＩＩ，１９５３，２６３）に記載される条件下でのＰｄ／Ｃを用いたＰｔＯ２の存在下または非存在下での脱ベンジル化により、ニトリル化合物（２２）を得た。ＨＢｒ／ＡｃＯＨでの脱メチル化により、アミド化合物（２３）を得た。
【００６７】
【化４】
2008516929.tif 000006
【００６８】
スキームＩｃによれば、Ｍ．Ｋｉｔａｇａｗａ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，１０，１９９１，２６８１）に記載された条件を用いて製造した化合物（２４）を、還流下でヒドラジン水和物またはアルキルヒドラジンもしくはアリールヒドラジンと反応させて、化合物（２５）を得た。化合物（２５）を、ＭｃＯｍｉｅ  Ｊ．Ｆ．Ｗ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６８，２４，２２８９〜９２）に記載された条件を用いて、ＢＢｒ３の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中で脱メチル化して、化合物（２６）および（２７）を得た。
【００６９】
式（Ｉ）のベンゾイソオキサゾール誘導体は、一般スキームＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃに従って製造することができる。
【００７０】
【化５】
2008516929.tif 000007
【００７１】
スキームＩＩａに従い、Ｋ  Ｌ  Ｋｅｅｓ（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２９，１１，１９８６，２３２９〜２３３４）に記載されたＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ手順により得られた、既に記載したケトン（５）またはケトン（２９）を、Ｙ．Ｙａｍａｎａｋａ（Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ，１９９８，５４，３，２２３〜２２９）に記載された条件下でヒドロキシルアミン塩酸塩中で還流して、未環化のオキシム（２８）および（３０）をそれぞれ得る。次いで、化合物（２８）を、還流ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液中で環化し、化合物（３０）を、分子内Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１）を用いて環化し、対応するベンゾイソオキサゾール（３１）を得る。
【００７２】
化合物（３１）（Ｒ１がメチルである場合）のＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６８，２４，２２８９〜９２）に記載される条件下での三臭化ホウ素を用いたまたはＨＢｒ／ＡｃＯＨもしくは塩酸ピリジニウムを用いた脱メチル化により、あるいは化合物（３１）（Ｒ１がベンジルである場合）のＡ．Ｍ．Ｆｅｌｉｘ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，１９７８，４１９４）に記載される条件下でのＰｄ／Ｃを用いた脱ベンジル化により、ヒドロキシベンゾイソオキサゾール化合物（３２）を得る。この化合物（３２）は、水素化ナトリウムおよび塩化スルファモイルでの処理（Ｐ．Ｎｕｓｓｂａｕｍｅｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４３１０〜２０）により、またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中での塩化スルファモイルとの反応（Ｏ．Ｍａｋｏｔｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，７０４７〜５１）により、対応するスルファメート（３３）に変換することができる。化合物（３２）はまた、Ｍ．Ｒ．Ｔｒｅｍｂｌａｙ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，６，１０１３〜１０２４）に記載された条件を用いて、１−（２−クロロエチル）ピペリジンとの反応により、エーテル化合物（３４）に転換することができる。
【００７３】
【化６】
2008516929.tif 000008
【００７４】
スキームＩＩｂに従い、Ｈ．Ｕｎｏ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２４，１９７６，６３２）に記載された条件を用いて製造されたベンゾイソオキサゾール（３５）をＮａＨ／ＤＭＦまたはＫＯＨ／ＥｔＯＨ中でアルデヒド（１９）と反応させて、（３６）を得た。化合物（３６）をＥｔＯＨ中でＮａＢＨ４と反応させて、（３７）を得た。
【００７５】
Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６８，２４，２２８９〜９２）に記載される条件下で三臭化ホウ素を用いた、またはＨＢｒ／ＡｃＯＨもしくは塩酸ピリジニウムを用いた化合物（３７）の脱メチル化により、ヒドロキシベンゾイソオキサゾール化合物（３８）を得た。
【００７６】
【化７】
2008516929.tif 000009
【００７７】
スキームＩＩｃに従い、Ｍ．Ａ．Ｅｌｋａｓａｂｙ（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ  Ｂ，１９８０，１９，５７１）に記載された条件を用いて製造したベンゾイソオキサゾール（３９）を、イミダゾール／ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドで保護し（Ｐ．Ｍ．Ｋｅｎｄａｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，１９７９，１４２１）、得られた化合物（４０）を、ＮＢＳおよび過酸化ベンゾイルの存在下で臭素化して、（４１）を得た。化合物（４１）を、Ｅ．Ｔｅｏｄｏｒｉ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，９，１９９９，１８７３〜１８８０）に記載された手順を用いて、ＬＤＡおよび置換されたフェニルアセトニトリルと反応させて（４２）を得た。Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，９４，１９７２，６１９０）に記載された条件を用いてｎＢｕ４Ｆの存在下でヒドロキシル基を脱保護することにより、化合物（４３）を得た。
【００７８】
式（Ｉ）のベンゾイソチアゾール誘導体は、一般スキームＩＩＩに従って製造することができる。
【００７９】
【化８】
2008516929.tif 000010
（ｎ＝１、２）
【００８０】
スキームＩＩＩに従い、ケトン（５）をフェニルメタンチオールと反応させて、（４４）を得た。得られた化合物（４４）を塩化スルフリル中で還流し、続いて、Ｄ．Ｍ．Ｆｉｎｋ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４，４１，６５２５〜６５２８）に記載された手順に従って、アンモニア処理を行い、環化ベンゾイソチアゾール（４５）を得た。化合物（４５）のＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６８，２４，２２８９〜９２）に記載される条件下で三臭化ホウ素を用いた、またはＨＢｒ／ＡｃＯＨもしくは塩酸ピリジニウムを用いた脱メチル化により、ヒドロキシベンゾイソチアゾール化合物（４６）を得た。これらの化合物（４６）は、水素化ナトリウムおよび塩化スルファモイルでの処理（Ｐ．Ｎｕｓｓｂａｕｍｅｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４３１０−２０）により、またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中での塩化スルファモイルとの反応（Ｏ．Ｍａｋｏｔｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，７０４７〜５１）により、対応するスルファメート（４７）に変換することができる。
【００８１】
これらの化合物（４６）および（４７）のＳ．Ｇｒｉｖａｓ  ａｎｄ  Ｅ．Ｒｏｎｎｅ（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ，１９９５，４９，２２５〜２２９）に記載された条件に従ったトリフルオロ酢酸中での過酸化水素を用いた酸化により、モノおよび／またはジベンゾイソチアゾール（４９）および（４８）をそれぞれ得た。化合物（４９）をスルファモイル化して（４８）を得ることができる。
【００８２】
一般スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、置換基Ｒ１Ｏが複素環の６−位にある化合物（Ｉ）の合成を説明する。しかしながら、置換基Ｒ１Ｏが複素環の４−、５−または７−位にある化合物（Ｉ）が上記の手順を用いて製造され得ることが理解されるであろう。
【実施例】
【００８３】
以下の実施例は、例示を意図するが、本発明の範囲を限定することは意図しない。
【００８４】
アセトフェノン（５）の製造
実施例１：４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンゾニトリル
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（９８ｇ、０．６８ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９４ｇ、０．６８ｍｏｌ）のアセトニトリル中混合物に、塩化ベンジル（８６．６ｇ、０．６８ｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、反応物をＴＬＣ（トルエン／ＡｃＯＥｔ  ８／２）に供した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、ペンタンから結晶化して、１４７ｇの固体を得た（９５％）。
1H-NMR (DMSO d6): 5.25 (s,2H), 7.05 (dd,1H), 7.25 (dd,1H), 7.30-7.60 (m,5H), 7.75 (t,1H).
【００８５】
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを、
シクロヘプチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン
１−アダマンチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン
で置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【００８６】
実施例２：シクロヘプチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
（７１％）。
1H-RMN (CDCl3): 1.10-2.00 (m, 12H), 3.50 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6,85 (dt, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.30-7.60 (m, 6H). 
【００８７】
実施例３：１−アダマンチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
（３８％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.30-2.30 (m, 15H), 5.20 (s, 2H), 6.85 (dt, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.20-7.60 (m, 6H).
【００８８】
実施例４：シクロペンチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
マグネシウム（１９ｇ、０．７９ｍｏｌ）およびヨウ素（触媒量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液を、Ｎ２下で還流した。シクロペンチルブロミド（１１０ｇ、０．７３８ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を、すべてのマグネシウムが消費されるまで還流し、次いで、３０℃まで冷却し、４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンゾニトリル（１２９ｇ、０．５６ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）中溶液に添加した。反応物を、５０℃で一晩撹拌し、次いで、水性ＮＨ４Ｃｌおよび氷で反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９／１）で精製することにより、６０ｇの生成物を得た（固体として３５％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.40-2.00 (m, 8H), 3.58 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.85-7.20 (m, 2H), 7.25-7.55 (m, 5H), 7.80 (t, 1H).
【００８９】
シクロペンチルブロミドをシクロヘキシルクロリドで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【００９０】
実施例５：シクロヘキシル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
（３５％）。融点７８℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.00 to 2.00 (m, 10H), 3.05 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.90-7.10 (m, 2H), 7.20-7.60 (m, 5H), 7.75 (t, 1H). 
【００９１】
実施例６：１−アダマンチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン
ＡｌＣｌ３（４５ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、２５０ｍｌ）中混合物に、ＤＣＥ（１５０ｍｌ）中の１−アダマンチルカルボニルクロリド（３６．６ｇ、０．２２８ｍｏｌ）を０℃で添加した。ＤＣＥ（１００ｍｌ）中の３−フルオロフェノール（２１ｇ、０．１８３ｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加した。反応後、ＴＬＣ（ヘプタン／トルエン  ５０／５０）に供した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／トルエン  ８／２）での精製により、２７ｇの１−アダマンチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノンを得た（固体として４８％）。
1H-NMR (DMSO, d6): 1.30 (m, 15H), 5.97 (s, 1H), 6.70 (d,1H), 6.94 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H).
【００９２】
１−アダマンチルカルボニルクロリドをシクロヘプタンカルボニルクロリドで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【００９３】
実施例７：シクロヘプチル（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メタノン
（６０％）。
1H-NMR (CDCl3): 1.20-2.00 (m, 12H), 3.58 (m, 1H), 6.70-6.90 (m, 2H), 7.90-8.10 (m, 1H), 12.45 (s, 1H).
【００９４】
１−アダマンチルカルボニルクロリドをシクロヘプタンカルボニルクロリドで、３−フルオロフェノールを３−フルオロアニソールで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【００９５】
実施例８：シクロヘプチル（４−メトキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
（４５％）。
1H-NMR (CDCl3): 1.40-2.00 (m, 12H), 1.9 (3, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.50 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H).
【００９６】
３−フルオロフェノールを、
３−フルオロアニソール
３，５−ジメトキシクロロベンゼン
で置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【００９７】
実施例９：１−アダマンチル（４−メトキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
（１５％）。
1H-NMR (CDCl3): 1.50-2.30 (m, 15H), 3.85 (s, 3H), 6.60 (2d, 1H), 6.70 (2d, 1H), 7.70 (t, 1H).
【００９８】
実施例１０：１−アダマンチル（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）メタノン
（２２％）。
1H-NMR (CDCl3, d1): 1.60-2.10 (m, 15H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 6.50 (s, 1H).
【００９９】
３−フルオロフェノールを３，４−ジメトキシ−フルオロベンゼンで、および１−アダマンチルカルボニルクロリドをシクロヘキサンカルボニルクロリドで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０１００】
実施例１１：シクロヘキシル（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メタノン
1H-NMR (DMSO, d6): 1.00-2.00 (m, 10H), 3.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 10.50 (s, 1H).
【０１０１】
インダゾール（６）、（７）、（８）および（１２）の製造
実施例１２：６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール
シクロペンチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノン（４０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の無水ヒドラジン（５０ｍｌ）中混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、水性ＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ  ９／１）での精製により、予想された生成物（１３ｇ、固体として４５％）を得た。
1H-NMR (DMSO d6): 1.40-2.20 (m, 8H), 3.34 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.20-7.53 (m, 5H), 7.57 (d, 1H), 9.40 (s, 1H).
【０１０２】
シクロペンチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンを、
シクロヘキシル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
シクロヘプチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
１−アダマンチル（４−メトキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
シクロヘプチル（４−メトキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
で置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【０１０３】
実施例１３：６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール
（５８％）。
1H-NMR (CDCl3): 1.10-2.10 (m, 10H), 2.95 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.20-7.55 (m, 5H), 7.65 (d, 1H), 12.32 (s, 1H).
【０１０４】
実施例１４：６−ベンジルオキシ−３−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール
（８５％）。
1H-NMR (CDCl3): 1.20-2.10 (m, 12H), 2.55 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.45 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7,20-7.50 (m, 5H).
【０１０５】
実施例１５：３−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール
（３０％）。
1H-NMR (CDCl3): 1.50-2,70 (m, 15 H), 3.85 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
【０１０６】
実施例１６：３−シクロヘプチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール
（４５％）。
1H-NMR (CDCl3): 1.40-2.30 (m, 12H), 3.22 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 6.65-6.90 (m, 2H), 7.58 (d, 1H).
【０１０７】
無水ヒドラジンを、１−（４−ベンジルオキシフェニル）ヒドラジン（Ｋ．Ｊ．Ｄｕｆｆｙ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００１，４４，２２，３７３０〜３７４５に従って製造した）で置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０１０８】
実施例１７：６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール
（６６％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.15-2.05 (m, 10H), 2.95 (dt, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.15(s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.25-7.58 (m, 5H), 7.65 (d, 1H).
【０１０９】
シクロペンチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンをシクロヘキシル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンで、無水ヒドラジンをメチルヒドラジンまたはベンジルヒドラジンで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【０１１０】
実施例１８：６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
（６６％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.15-2.05 (m, 10H), 2.95 (dt, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.15(s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.25-7.58 (m, 5H), 7.65 (d, 1H).
【０１１１】
実施例１９：１−ベンジル−６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール（７６％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.15-2.05 (m, 10H), 2.95 (dt, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.15(s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.15-7.65 (m, 10H), 7.65 (d, 1H).
【０１１２】
実施例２０：Ｔｅｒｔｉｏ−ブチル−６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
０℃で、アセトニトリル（３４０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６．３８ｇ、０．１６６ｍｏｌ）に、６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール（４２．５０ｇ、０．１３８ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２ｍｌ、０．１５２ｍｏｌ）、アセトニトリル（４６０ｍｌ）およびＤＭＡＰ（３．４０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の混合物を添加した。
【０１１３】
混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した水で洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで希釈して、予想された生成物を結晶化した（４４．５０ｇ、収率７９％）。
1H-NMR (DMSO d6) : 1.15-2.05 (m, 19H), 3.00 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.03(dd, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.69 (d, 1H), 7.78 (d, 2H).
【０１１４】
実施例２１：６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール
６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾールを、ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．６４ｇ、４１ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピペリジンと共に、４０℃で１時間加熱した。反応後、ＴＬＣ（トルエン／ジオキサン：７／３）に供し、完了すると、混合物を室温まで冷却した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／１，４−ジオキサン  ７／３）での精製により、予想された生成物を得た（６００ｍｇ、固体として８％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.40-2.40 (m, 14H), 2.50-2.80 (m, 2H), 3.10-3.60 (m, 5H), 4.30 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.70 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.60(d, 1H).
【０１１５】
１−（２−クロロエチル）ピペリジンを４−ブロモベンジルブロミドで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０１１６】
実施例２２：６−ベンジルオキシ−１−（４−ブロモベンジル）−３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール
1H-NMR (DMSO d6): 1.50-2.20 (m, 8H), 3.38 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.78 (dd, 1H), 7.05-7.55 (m, 10H), 7.60 (d, 1H).
【０１１７】
実施例２３：３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール（１３ｇ、０．１０２ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５％、０．６５ｇ）およびＰｔＯ２（触媒量）のエタノール（１３０ｍｌ）中の混合物を、室温にて、水素下で攪拌した。反応後、ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）に供した。完了すると、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２ＣＨ２／ペンタンからの結晶化により、７．２ｇの白色結晶（８５％）を得た。融点１７５℃。
1H-NMR (DMSO, d6): 1.40-2.20 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.05 (s,1H).
【０１１８】
６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾールを、
６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール
６−ベンジルオキシ−Ｓ−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール
６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール
６−ベンジルオキシ−１−（４−ブロモベンジル）−３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール
１−ベンジル−６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール
Ｔｅｒｔｉｏ−ブチル−６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
で置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【０１１９】
実施例２４：３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
（８５％）。融点１４７℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.10-2.10 (m, 10H), 2.90 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.65(s, 1H), 7.50 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
【０１２０】
実施例２５：３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
（７５％）。融点２０５℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.00 (m, 10H), 2.92 (dt, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.60 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 9.58 (s, 1H).
【０１２１】
実施例２６：３−シクロペンチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール
（５４％）。融点１７８℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.50-2.20 (m, 8H), 3.40 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
【０１２２】
実施例２７：３−シクロペンチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール塩酸塩
（９０％）。融点１２０℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.15-2.30 (m, 14H), 2.90 (m, 2H), 3.20-3.60 (m, 5H), 4.68 (t, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.80 (s, 1H).
【０１２３】
実施例２８：１−（４−ブロモベンジル）−３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
（９０％）。融点１４７℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.45-2.30 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.00-7.40 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (s, 1H).
【０１２４】
実施例２９：１−ベンジル−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
（４０％）。融点１５４℃。
1H-NMR (CDCl3) : 1.10-2.40 (m, 10H), 3.03 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.00-7.35 (m, 5H), 7.60 (d, 1H).
【０１２５】
実施例３０：Ｔｅｒｔｉｏ−ブチル−３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
（８７％）。融点１２４℃。
1H-NMR (DMSO d6) : 1.20-2.05 (m, 19H), 2.95 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.65 (d, 1H).
【０１２６】
実施例３１：３−（１−アダマンチル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール塩酸塩
３−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（２１０ｍｇ、０．７５ｍｏｌ）と酢酸（１０ｍｌ）中の４０％ＨＢｒとの混合物を、一晩で７０℃加熱した。混合物を氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ３の溶液で中和し、次いでＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０）での精製により２００ｍｇの生成物を得た。固体を、Ｅｔ２ＯからＨＣｌ塩として結晶化した。結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、１６０ｍｇの塩（８０％）を得た。融点１４０℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.00-2.60 (m, 15H), 6.65 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.55 (d, 1H).
【０１２７】
３−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールを３−シクロヘプチル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０１２８】
実施例３２：３−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール塩酸塩
（６０％）。融点９５℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.00 (m, 12H), 3.1 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.60 (d, 1H).
【０１２９】
１Ｈ−インダゾールスルホンアミド（９）、（１０）、（１１）、（１３）および（１４）の製造
実施例３３：６−ベンジルオキシ−３−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール−１−スルホンアミド
塩化スルファモイル（２．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、６−ベンジルオキシ−３−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール（６）（４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍｌ）溶液に、０℃で添加した。混合物を３時間、０℃で攪拌した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層をＮＨ４Ｃｌ溶液および食塩水で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでの精製、および引き続くＥｔＯＨからの結晶化により、１．２ｇの黄色結晶（２４％）を得た。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.00 (m, 12H), 2.58 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.65-7.00 (m, 1H), 7.20-7.50 (m, 6H), 7.92 (s, 1H), 8.55 (s, 2H).
【０１３０】
６−ベンジルオキシ−３−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾールを、
６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール
３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
１−ベンジル−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−６−オール
Ｔｅｒｔｉｏ−ブチル−６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
で置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【０１３１】
実施例３４：６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−１−スルホンアミド
（１００％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.10 to 2.10 (m, 10 H), 3.05 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.00(dd, 1H), 7.25-7.60 (m, 6H), 7.80 (d, 1H), 8.35 (s, 2H).
【０１３２】
実施例３５：１−（アミノスルホニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−スルファメート
（４０％）。融点２１３℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.10 (m, 10H), 3.13 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.50 (s, 2H).
【０１３３】
実施例３６：３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−スルホンアミド
（８４％）。融点１８８℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.10 (m, 10H), 3.03 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.00 (s, 2H).
【０１３４】
実施例３７：１−ベンジル−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−スルファメート
（８５％）。融点１８８℃。
1H-NMR (DMSO d6) : 1.10-2.10 (m, 10H), 3.04 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.10 (m, 5H), 5.53 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (s, 2H).
【０１３５】
実施例３８：Ｔｅｒｔｉｏ−ブチル−６−［（アミノスルホニル）オキシ］−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
（４６％）。融点１２８℃。
1H-NMR (DMSO d6) : 1.20-2.10 (m, 19H), 3.10 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.90-8.05 (m, 2H), 8.11 (s, 2H).
【０１３６】
６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾールを、
６−ベンジルオキシ−３−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾール−１−スルホンアミド
６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−１−スルホンアミド
で置き換えた以外は実施例２１と同じ手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【０１３７】
実施例３９：３−シクロヘプチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−スルホンアミド
融点１５５℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.00 (m, 12H), 2.60 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).
【０１３８】
実施例４０：３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−スルホンアミド
融点１６２℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.10-2.10 (m, 10H), 3.00 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.22 (s, 2H), 10.05 (s, 1H).
【０１３９】
実施例４１：３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−６−イル−スルファメート
ｔｅｒｔｉｏ−ブチル−６−［（アミノスルホニル）オキシ］−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４．００ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）、水（１０ｍｌ）、ジオキサン（３０ｍｌ）および数滴の濃塩酸（３０％）の混合物を、一晩攪拌し、水に注いだ。沈殿物を濾過により回収して、予想された生成物を得た。トルエンからの結晶化により、白色結晶（１．２５ｇ、４８％）を得た。
1H-NMR (DMSO d6) : 1.10-2.10 (m, 10H), 3.04 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (s, 2H).
【０１４０】
３−ブロモメチル−１Ｈ−インダゾール（１６）、（１７）および（１８）の製造
実施例４２：１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
アセトニトリル中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートを、０℃で、６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｆ．Ｄｅｎｎｌｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２２，１９６６，３１３１−３１３９に記載の手順に従って製造した）（２６．２７ｇ、０．１６２ｍｏｌ）、アセトニトリル（２００ｍｌ）、トリエチルアミン（２５ｍｌ、０．１７８ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．９６ｇ、０．０３２４ｍｏｌ）と共に混合した。混合物を室温で一晩攪拌した。アセトニトリルを真空下で濃縮した。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃ＨＣｌの溶液を用いてｐＨ＝２で酸性化し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ジイソプロピルエーテル中に入れた。２３．９ｇの予想された生成物を得た（固体として５９％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.60 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.95 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (d, 1H).
【０１４１】
実施例４３：１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−メトキシ−３−ブロモメチル−１Ｈ−インダゾール
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（２５．２ｇ、０．０９６ｍｏｌ）をＣＣｌ４に溶解し、過酸化ベンゾイル（２．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と混合した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１８．８ｇ、０．１０９ｍｏｌ）をこの混合物にゆっくりと添加し、還流下、一晩加熱した。混合物を室温で冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液を真空下で濃縮し、トルエンでフラッシュした。１０．５ｇの予想された生成物を得た（オイルとして３２％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.65 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (d, 1H)
【０１４２】
実施例４４：｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アセトニトリル
２３ｍｌのＨ２Ｏ中のＫＣＮ（５．７３ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、０℃で、８０ｍｌのエタノール中の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−メトキシ−３−ブロモメチル−１Ｈ−インダゾール（１０．５ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１時間３０分にわたって攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ジイソプロピルエーテル中で濃縮および沈殿させることにより、予想された生成物（４．４２ｇ、固体として５０％）を得た。
1H-NMR (DMSO d6): 1.65 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.75 (d, 1H).
【０１４３】
（１Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトニトリル（２０）、（２１）および（２２）の製造
実施例４５：２−（Ｚ／Ｅ）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エンニトリル
３．５ｍｌの水および７．１ｍｌのエタノール中の４０％ＫＯＨ溶液を、エタノール中のｐ−アニスアルデヒド（２．０６ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）および｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝アセトニトリルに滴下した。反応が完了すると、混合物を濾過して、３．５３ｇの予想された生成物（固体として７７％）を得た。
1H-NMR (DMSO d6): 3.35 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.70-7.20 (m, 4H), 7.85-8.15 (m, 4H).
【０１４４】
ｐ−アニスアルデヒドをシクロヘキサンカルボキシアルデヒドで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０１４５】
実施例４６：２−（Ｚ／Ｅ）−３−シクロヘキシル−２（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロプ−２−エンニトリル
（５５．４％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-1.80 (m, 10H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０１４６】
実施例４７：２−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル
エタノールに溶解した２−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エンニトリル（３．５３ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（０．６６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を７０℃で一晩攪拌し、次いで水に注ぎ、濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。オイルをエタノールおよびジイソプロピルエーテル中で沈殿させて、予想された生成物（３．１８ｇ、白色粉末として８５．３％）を得た。
1H-NMR (DMSO d6): 3.56 (s, 3H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.26 (t, 1H), 6.90-7.30 (m, 6H), 7.97 (d, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０１４７】
２−（Ｚ／Ｅ）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エンニトリルを２−（Ｚ／Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロプ−２−エンニトリルで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た；
【０１４８】
実施例４８：３−シクロヘキシル−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパンニトリル
（９７．５％）。
1H-NMR (DMSO d6): 0.85-2.45 (m, 13H), 3.80 (s, 3H), 4.65 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 12.85 (s, 1H).
【０１４９】
実施例４９：３−シクロヘキシル−２−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパンニトリル
３−シクロヘキシル−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパンニトリル（１．６１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷浴で冷却した。ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２  １Ｍ（８．６ｍｌ、８．５２ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、これを５０℃で攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）で精製した。ＥｔＯＨからの結晶化により、７８０ｍｇの白色結晶（５１％）を得た。融点１７５℃。
1H-NMR (DMSO d6): 0.80-2.05 (m, 13H), 4.65 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 9.70 (s, 1H), 12.60 (s, 1H).
【０１５０】
プロパンアミド（２３）の製造
３−（１−アダマンチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールを、
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル
３−シクロヘキシル−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパンニトリル
で置き換えた以外は、実施例２７と同じ手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【０１５１】
実施例５０：２−（１−アセチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド
（７．７  ％）。融点１５２℃。
1H-NMR (DMSO d6): 2.22 (s, 3H), 3.15 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85-7.05 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 12.53 (s, 1H).
【０１５２】
実施例５１：３−シクロヘキシル−２−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパンアミド
（３４％）。融点１９９℃。
1H-NMR (DMSO d6):0.70 -2.10 (m, 13H), 3.90 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 12.20 (s, 1H).
【０１５３】
１Ｈ−ピラノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール（２５）、（２６）および（２７）の製造
実施例５２：７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール
シクロペンチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンを５−クロロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン（Ｋｉｔａｇａｗａ  Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３９，１９９１，２６８１に従って製造した）で置き換えた以外は実施例１２と同じ手順を用いて、予想された生成物を得た（固体として８４％）。
1H-NMR (DMSO, d6): 3.60 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.60 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.80 (s, 1H).
【０１５４】
３−シクロヘキシル−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパンニトリルを７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾールで置き換えた以外は実施例４９と同じ手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０１５５】
実施例５３：３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−７−オール塩酸塩
（２６％）。融点２５５℃。
1H-NMR (DMSO d6): 3.55 (s, 3H), 6.63 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
【０１５６】
実施例５４：３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラノ［４，３，２−ｃｄ］インダゾール−７−オール塩酸塩
（１５％）。融点１１１℃。
1H-NMR (DMSO d6): 6.45 (s, 2H), 6.65 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
【０１５７】
オキシム（２８）および（３０）の製造
実施例５５：１−アダマンチル（２−クロロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍの三臭化ホウ素を、１−アダマンチル−（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）メタノン（７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）の溶液に添加した。混合物を一晩加温し、次いで、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、予想された生成物（１．９ｇ、３０％）を得た。
1H-NMR (DMSO d6): 1.00-1.90 (m, 15H), 6.25 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 10.00(s, 2H).
【０１５８】
実施例５６：１−アダマンチル（２−クロロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）メタノンオキシム
１−アダマンチル−（２−クロロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）メタノン（１．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｇ）およびピリジン（５０ｍｌ）を、４時間にわたって還流した。混合物を、真空下で濃縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ＨＣｌ  １Ｎで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／トルエン  ３／７）により、純粋なオキシム（１ｇ、固体として５０％）を得た。
1H-NMR (DMSO d6): 1.50-2.00 (m, 15H), 6.24 (s, 1H), 6.28 (s, 1H).
【０１５９】
１−アダマンチル−（２−クロロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）メタノンを、
１−アダマンチル−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
シクロヘプチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノン
で置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【０１６０】
実施例５７：１−アダマンチル−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンオキシム
（３２％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.20 (m, 15H), 5.10 (s, 2H), 6.80 (dt, 1H), 6.90-7.17 (m, 2H), 7.20-7.60 (m, 5H), 10.55 (s, 1H).
【０１６１】
実施例５８：シクロヘプチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンオキシム
（６０％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.10-2.00 (m, 12H), 2.10-2.20 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.67-6.85 (m, 1H), 6.90-7.15 (m, 2H), 7.25-7.50 (m, 5H), 10.47 (s, 1H).
【０１６２】
ベンゾイソオキサゾール（３１）、（３２）および（３４）の製造
実施例５９：６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１−ベンゾイソオキサゾール
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．７ｇ）の温水（１００ｍｌ）溶液を、シクロヘキシル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノン（２０．２２ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５４ｍｌ）の混合物に注いだ。次いで、水酸化ナトリウム（１１．１３ｇ、０．２７８ｍｏｌ）の水（５４ｍｌ）溶液を、還流が許す限り迅速に添加した。反応混合物を１２時間にわたって加熱し、次いで、ＥｔＯＨのほとんどを蒸留により除去した。残渣に水酸化カリウム（８．７ｇ、０．１５５ｍｏｌ）の水（５４ｍｌ）溶液を添加した。混合物を２日にわたって還流し、次いで約６℃に冷却し、激しく攪拌した。白色固体を得、これを水でよく洗浄し、ジイソプロピルエーテルで粉末化した。濾過後、ベンゾイソオキサゾールを白色粉末（１２．２６ｇ、６２％）として得た。融点１１０℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.00-2.10 (m, 10H), 3.05 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.25-7.55 (m, 6H), 7.75 (d, 1H).
【０１６３】
シクロヘキシル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンをシクロヘキシル−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）メタノンで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０１６４】
実施例６０：３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイソオキサゾール
（５０．５％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.10 (m, 10H), 3.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
【０１６５】
実施例６１：３−（１−アダマンチル）−４−クロロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オール
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（０．９２ｇ、１．７当量）を、１−アダマンチル（２−クロロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）メタノンオキシム（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４ｇ、１．７当量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／トルエン  １／９）およびＥｔＯＨからの結晶化により、予想された生成物（２３０ｍｇ、２３％）を得た。融点２１５℃。
1H-NMR (CDCl3): 1.50-2.10 (m, 15H), 6.23 (d, 1H), 6.32 (d, 1H).
【０１６６】
実施例６２：３−（１−アダマンチル）−６−ベンジルオキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１−アダマンチル−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンオキシム（２．３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、０℃、Ｎ２下で、ＮａＨ（０．６１ｇ、１８ｍｍｏｌ，６０％オイル分散物）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液に滴下した。添加完了後、反応混合物を室温まで加温し、Ｈ２Ｏに注いだ。沈殿物を濾過により回収し、予想された生成物（２．０６ｇ、９５％）を得た。融点１３２℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.45 (m, 15H), 5.22 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.30-7.60 (m, 6H), 7.72 (d, 1H).
【０１６７】
１−アダマンチル−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンオキシムをシクロヘプチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンオキシムで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０１６８】
実施例６３：６−ベンジルオキシ−３−シクロヘプチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール
（９０％）。融点８０℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.30-2.20 (m, 12H), 3.25 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 7.00(dd, 1H), 7.25-7.60 (m, 6H), 7.75 (d, 1H).
【０１６９】
６−ベンジルオキシ−３−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾールを、
３−（１−アダマンチル）−６−ベンジルオキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
６−ベンジルオキシ−３−シクロヘプチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール
６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソオキサゾール
で置き換えた以外は、実施例２３と同じ手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【０１７０】
実施例６４：３−（１−アダマンチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オール
（４７．５％）。融点２１５℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.40-2.20 (m, 13H), 2.35 (s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
【０１７１】
実施例６５：３−シクロヘプチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オール
（４８％）。融点１５６℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.20 (m, 12H), 3.18 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 10.25 (s, 1H).
【０１７２】
実施例６６：３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オール
（３７％）。融点１８１℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.10-2.10 (m, 10H), 3.02 (dt, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 10.25 (s, 1H).
【０１７３】
実施例６７：３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５，６−ジオール
３−シクロヘキシル−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパンニトリルを３−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイソオキサゾールで置き換えた以外は、実施例４９と同じ手順を用いて、予想された生成物を得た（４８．４％）。融点１７７℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.05 (m, 10H), 3.05 (dt, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 9.55 (br s , 2H).
【０１７４】
実施例６８：３−シクロヘキシル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オール（２．６９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩（２．３９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．５９ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）中混合物を、還流下で３時間加熱し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残渣（３．７８ｇ）を得た。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／１，４−ジオキサン  ８／２）で精製した。ＥｔＯＨからの結晶化により、白色結晶（０．５３ｇ、１３．４％）を得た。融点６９℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.10 (m, 16H), 2.30-2.50 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.95-3.05 (dt, 1H), 4.15 (t, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.75 (d, 1H).
【０１７５】
実施例６９：トリヒドロキシベンゾイン
レゾルシノール（１００ｇ、０．９１ｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニル酢酸（１３８．４ｇ、０．９１ｍｏｌ）を、Ｎ２下でＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（３４６ｍｌ、２．７３ｍｏｌ）に溶解した。混合物を、５０〜６０℃で攪拌および加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、大量の氷水に注いだ。粗生成物を濾過し、乾燥して、トリヒドロキシベンゾイン（７０％）を得た。融点２１１℃。
1H-NMR (Acetone d6): 4.12 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.54-7.6 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
【０１７６】
実施例７０：１−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノン
トリヒドロキシベンゾイン（１００ｇ、０．４１ｍｏｌ）の冷却（０〜５℃）懸濁液および触媒としてのトルエン（３５０ｍｌ）中ＴｓＯＨ（０．０６２ｇ）に、ジヒドロピラン（ＤＨＰ）（１５０ｍｌ、１．６４ｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物は均一になり、これを室温で１時間攪拌した。トリエチルアミンを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。褐色のオイルを熱イソプロパノール（１．２ｌ）で粉末化して結晶化し、白色固体を回収した（１８２ｇ、９０％）。
1H-NMR (CDCl3): 1.40-2.05 (m, 12H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.65-3.90 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.30 (t, 1H), 5.40 (t, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 12.52 (s, 1H).
【０１７７】
実施例７１：１−［２−ヒドロキシ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ］フェニル］−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノンオキシム
１−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）］−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノン（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＨ２ＮＯＨ、ＨＣｌ（８．５９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ピリジン（６５ｍｌ）中、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、大量の９９／１  Ｈ２Ｏ／トリエチルアミンに注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を、食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、ＥｔＯＡｃを蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／ｌ，４−ジオキサン９０／１  ＋  ＴＥＡ  １％）で精製して、無色のオイル（５．０５ｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (DMSO d6): 1.30-2.00 (m, 12H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 5.38 (t, 1H), 5.45 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.05-7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 11.63 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【０１７８】
実施例７２：６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンジル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール
１−アダマンチル−（２−クロロ−４，６−ジヒドロキシフェニル）メタノンオキシムを、１−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］−２−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニル］エタノンオキシムで置き換えた以外は、実施例６１と同じ手順を用いて、予想された生成物を得た（２５％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.40-2.10 (m, 12H), 3.40-3.85 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.55 (d, 1H)
【０１７９】
実施例７３：３−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オール
６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンジル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール（３．８５ｍｍｏｌ）およびパラトルエンスルホン酸（ＡＰＴＳ、触媒量）を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解した。６０〜７０℃で３時間反応させた後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。洗浄（Ｈ２Ｏ）および乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、抽出物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／１，４−ジオキサン  ８／２）で精製し、結晶化して、オフホワイトの結晶（０．５８ｇ、３１％）を得た。融点１７８℃。
1H-NMR (DMSO d6): 4.11 (s, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 9.80 (s, 2H).
【０１８０】
ベンゾイソオキサゾールスルファメート（３３）の製造
６−ベンジルオキシ−３−シクロヘプチル−１Ｈ−インダゾールを
３−（１−アダマンチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オール
３−シクロヘプチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オール
３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オール
で置き換えた以外は実施例３３と同じ手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【０１８１】
実施例７４：３−（１−アダマンチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イルスルファメート
（８２％）。融点８７℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.50-2.45 (m, 15H), 7.28 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.15 (s, 2H).
【０１８２】
実施例７５：３−シクロヘプチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イルスルファメート
（５４％）。融点８２℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.40-2.10 (m, 12H), 3.32 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.15 (s, 2H).
【０１８３】
実施例７６：３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イルスルファメート
（４６％）。融点１４５℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20-2.20 (m, 10H), 3.15 (dt, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.15 (s, 2H).
【０１８４】
ベンゾイソオキサゾール（３６）、（３７）および（３８）の製造
実施例７７：２−（Ｚ／Ｅ）−６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エンニトリル
４０％ＫＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４．８ｍｌ）の溶液を、Ｈ．Ｕｎｏ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２４（４），６３２〜６４３，１９７６）に従って製造した（６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）アセトニトリル（２．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（１．１当量、１４ｍｍｏｌ、１．８ｇ）およびＥｔＯＨ（２４ｍｌ）の不均一混合物に、室温でゆっくりと添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、沈殿物を真空下で濾過し、水およびＥｔＯＨで洗浄して、純粋な２−（Ｚ／Ｅ）−（６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エンニトリル（３．１５ｇ、８１％）を得た。
1H-NMR (acetone d6) = 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.08 (dd, 1H), 7.15 (d, 2H), 8.05-8.30 (m, 4H).
【０１８５】
４−メトキシベンズアルデヒドを４−ヒドロキシベンズアルデヒドで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０１８６】
実施例７８：２−（Ｚ／Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）プロプ−２−エンニトリル
（８６％）。融点＞３８０℃。
1H-NMR (DMSO d6): 3.85 (s, 3H), 6.15 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.70 (s, 3H), 8.00 (d, 1H).
【０１８７】
実施例７９：２−（６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル
ＮａＢＨ４（１．０５当量、０．２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、２−（Ｚ／Ｅ）−（６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）プロプ−２−エンニトリル（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）の不均一溶液に添加した。混合物を５０℃で１時間加熱し、ＨＣｌ  １ＮでｐＨ１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、純粋な２−（６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル（１．５ｇ、１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) = 3.35 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.45 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.50 (d, 1H).
【０１８８】
実施例８０：２−（６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル
２−（６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２中の１ＭのＢＢｒ３（４当量、２０ｍｌ）を添加した。混合物を２時間にわたって還流し、水に注ぎ、ＥｔＯＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーでの精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）およびＥｔＯＨからの結晶化により、予想された結晶（８５０ｍｇ、６２％）を得た。融点２１４℃。
1H-NMR (DMSO d6): 3.25 (m, 2H), 5.10 (t, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
【０１８９】
４−メトキシベンズアルデヒドを、
３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド
４−メトキシ−２−メチル−ベンズアルデヒド
３−メトキシ−ベンズアルデヒド
４−フルオロベンズアルデヒド
シクロヘキサナール
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
で置き換えた以外は実施例７７と同じ手順を用いて、次いで実施例７９および８０に記載される手順と同じ手順を用いて、以下の化合物をそれぞれ得た：
【０１９０】
実施例８１：２−（６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−プロパンニトリル
（５６％）。融点２０１℃。
1H-NMR (DMSO d6) : 3.25 (m, 2H), 5.15 (t, 1H), 6.70-7.20 (m, 5H), 7.72 (d, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
【０１９１】
実施例８２：２−（６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−プロパンニトリル
（１５％）。融点１３１℃。
1H-NMR (acetone d6): 2.11 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.72 (t, 1H), 6.40-6.60 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 8.09 (s, 1H).
【０１９２】
実施例８３：２−（６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル
（２０％）。
1H-NMR (acetone d6): 3.25-3.60 (m, 2H), 4.90 (t, 1H), 6.60-7.25 (m, 6H), 7.70 (d, 1H), 8.80 (br s,1H).
【０１９３】
実施例８４：２−（６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパンニトリル
（３５％）。融点１５２℃。
1H-NMR (DMSO d6): 2.40-2.70 (m, 2H), 3.95 (t, 1H), 4.25 (s, 1H), 5.90-6.50 (m, 6H), 6.70 (d, 1H).
【０１９４】
実施例８５：２−（６−ヒドロキシ−２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−３−シクロヘキシル−プロパンニトリル
（６３％）。融点１１１℃。
1H-NMR (acetone d6): 0.80-2.10 (m, 13H), 4.56 (dd, 1H), 6.90 (dd, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 9.38 (s, 1H).
【０１９５】
実施例８６：２−（６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンニトリル
（５６％）。融点１５４℃。
1H-NMR (DMSO d6): 3.00-3.35 (m, 2H), 5.06 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.55-6.75 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.90 (br s, 1H).
【０１９６】
ベンゾイソオキサゾール（４０）、（４１）、（４２）および（４３）の製造
実施例８７：３−メチル−６−［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール
３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−オール（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）（Ｍ．Ａ．Ｅｌｋａｓａｂｙ，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２６，６２０に従って製造した）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）を、Ｎ２下で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０５当量、１０．６ｇ）、イミダゾール（２．５当量、１１．４ｇ）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物に添加した。次いで、混合物を、室温で１時間にわたって攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＴＥＡを含むＡｃＯＥｔ／トルエン  １８／８５）により、６−［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ］−３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１７．１ｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3 d1): 0.20 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 2.60 (s, 3H), 6.80 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
【０１９７】
実施例８８：３−（ブロモメチル）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール
ＮＢＳ（１２．７ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンジル（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、３−メチル−６−［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１７．１ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（２００ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を一晩還流し、沈殿物を濾過し、ＣＣｌ４で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＴＥＡを含む、ＡｃＯＥｔ／トルエン  １／９）で精製して、３−（ブロモメチル）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１５．１ｇ、６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3 d1): 0.25 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 4.57 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
【０１９８】
実施例８９：３−（６−［（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル］オキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル
ｎ−ＢｕＬｉ２．０ＭのＴＨＦ（９．７ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２下、−２０℃で、ジイソプロピルアミン（１．３ｍｌ、１．０５当量）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液にゆっくり添加した。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで、４−メトキシベンゾニトリル（１．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）を−７８℃でゆっくり添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、３−（ブロモメチル）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール（３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）をゆっくり添加した。次いで、混合物を３０分間室温で攪拌し、水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＴＥＡを含む、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  ２／８）で精製して、３−（６−［（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル（１ｇ、２８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3 d1): 0.20 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 3.25-3.65 (m, 2H), 3.70-4.48(t, 1H), 6.80-7.60 (m, 7H).
【０１９９】
実施例９０：３−（６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル
１ＮのｎＢｕ４ＦのＴＨＦ溶液を、３−（６−［（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル］オキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル（１．０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）混合物に、室温で添加した。次いで、混合物を、室温で２時間にわたって攪拌し、次いで、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／トルエン  ２／８）で精製し、ＭｅＯＨ／シクロヘキサンから結晶化して、予想された生成物（２１０ｍｇ、３０％）を得た。
1H-NMR (DMSO d6) = 3.00-3.50 (m, 2H), 5.05 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.00 (d,2H), 7.05 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
【０２００】
ベンゾイソチアゾール（４５）および（４６）の製造
実施例９１：シクロヘキシル（４−ベンジルオキシ−２−ベンジルチオフェニル）メタノン
フェニルメタンチオール（２．３５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）混合物に、Ｎ２下、室温でゆっくり添加した。混合物を、室温で１５分攪拌し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のシクロヘキシル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノン（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を２時間、５０℃で加熱し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＴＥＡを含む、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９０／１０）で精製して、シクロヘキシル（４−ベンジルオキシ−２−ベンジルチオフェニル）メタノン（８．３ｇ、１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO d6): 1.00-1.85 (m, 10H), 3.10-3.30 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15-7.60 (m, 10H), 7.90 (d, 1H).
【０２０１】
実施例９２：６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソチアゾール
塩化スルフリル（１．７７ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を、シクロヘキシル（４−ベンジルオキシ−２−ベンジルチオフェニル）メタノン（８．７７ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）溶液に０℃でゆっくり添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。ＴＨＦ（８０ｍｌ）を混合物に添加し、次いで、アンモニアで飽和したＥｔＯＨ（８０ｍｌ）を、０℃でゆっくり添加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９８／２）により、６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソチアゾールを得た（３．５５ｇ、５２％）。
1H-NMR (DMSO d6): 1.10 to 2.00 (m, 10H), 3.25 (dt, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.25 to 7.55 (m, 5H), 7.75 (d, 1H), 8.02 (d, 1H).
【０２０２】
実施例９３：３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−オール
１Ｍの三臭化ホウ素のＣＨ２Ｃｌ２（１１．９ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ）溶液を、６−ベンジルオキシ−３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソチアゾール（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に、０℃でゆっくり添加した。混合物を、室温で１５分攪拌し、水に注いだ。沈殿物を、濾過し、乾燥し、ＥｔＯＨから結晶化して、純粋な３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソチアゾール６−オール（９４０ｍｇ、４０．３％）を得た。融点１９０℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.10 to 2.10 (m, 10H), 3.20 (dt, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 10.18 (s, 1H).
【０２０３】
シクロヘキシル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンをシクロペンチル（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）メタノンで置き換えたこと以外は、実施例９１〜９３と同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０２０４】
実施例９４：３−シクロペンチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−オール
融点１３０℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.50 to 2.20 (m, 8H), 3.62 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 10.18 (s, 1H).
【０２０５】
ベンゾイソチアゾールスルファメート（４７）および（４８）の製造
実施例９５：３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルスルファメート
塩化スルファモイル（７８０ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−オール（７９０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で、分けて添加した。混合物を、３０分間、０℃で攪拌し、次いで室温で一晩攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／１，４−ジオキサン  ９／１）で精製し、ＥｔＯＨ／ペンタンから結晶化して、予想された生成物（６２０ｍｇ、５９％）を得た。融点１５０℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.20 to 2.05 (m, 10H), 3.30 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.25 (d, 1H).
【０２０６】
３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−オールを３−シクロペンチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−オールで置き換えた以外は同様の手順を用いて、以下の化合物を得た：
【０２０７】
実施例９６：３−シクロペンチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルスルファメート
融点１３２℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.55 to 2.25 (m, 8H), 3.65-3.85 (m, 1H), 7.4 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.23 (d, 1H).  
【０２０８】
実施例９７：３−シクロヘキシル−１，１−ジオキシド−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イルスルファメート
過酸化水素（０．６ｍｌ）を、スルファミン酸、３−シクロヘキシル−１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル−エステル（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に、室温でゆっくり添加した。次いで、混合物を２時間攪拌し、次いで、水に注いだ。沈殿物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／１，４−ジオキサン  ８５／１５）で精製し、結晶化した後、固体（７０ｍｇ、６％）を得た。融点１７０℃。
1H-NMR (DMSO d6): 1.10 to 2.20 (m, 10H), 7.25 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
【０２０９】
薬理試験結果
インビトロでのサブタイプエストロゲン受容体結合
本方法は、ラット子宮（Ｂｏｔｅｌｌａ  Ｊ．ら、Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ，１９９０，１３：９０５〜９１０）およびヒトＩｓｈｉｋａｗａ細胞（Ｂｏｔｅｌｌａ  Ｊ．，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌｅｃ  Ｂｉｏｌ，１９９５，５５：７７〜８４）のエストロゲン受容体について記載された方法に由来する。相対的結合親和性（ＲＢＡ）を、精製した全長組み換えヒトＥＲαおよびＥＲβ（ＰａｎＶｅｒａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いる競合放射測定結合アッセイにより決定した。受容体を、Ｔｒｉｓ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，２ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍｇ／ＢＳＡ、１０％グリセロール、ＨＣｌでｐＨ７．５にした）中、２ｎＭの［３Ｈ］−Ｅ２と共に、試験化合物の濃度を増加させないか、または１ｎＭ〜１０μＭに増加させて、４℃で１８〜２０時間インキュベートした。非特異的結合を、５００倍過剰の未標識Ｅ２の存在下で測定した。結合したまたは遊離の３Ｈ−Ｅ２画分の分離を、デキストラン（０．２５％）で被覆した炭（２．５％）を用いて、Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液中で達成した。数秒の振盪、ならびに１５００ｇおよび４℃での１０分の遠心分離後、１５０μｌ／ウェルのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「Ｓｕｐｅｒ  Ｍｉｘ」シンチレーション液を各サンプルの５０μｌの上清と混合し、放射活性を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンター（Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）中で測定した。データを、Ｓ字用量応答曲線（Ｐｒｉｓｍ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）により評価し、最大特異的結合の半分での競合物質の濃度（ＩＣ５０）を算出した。各競合物質のＲＢＡを、Ｅ２および競合物質のＩＣ５０の比として計算し、Ｅ２についてのＲＢＡ値は、１００％での任意のセットであった。ＥＲαおよびＥＲβについての選択性を、各試験化合物について、ＥＲβのＩＣ５０に対するＥＲαのＩＣ５０の比Ｒから得た。
【０２１０】
表１：エストロゲン受容体αおよびβ結合アッセイ
【表１】
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2008516929.tif 000012
【０２１１】
インビトロでのエストロゲンおよび抗エストロゲン活性
新規化合物のエストロゲンおよび抗エストロゲンの効力を、アルカリホスファターゼ（ＡＰａｓｅ）活性の誘導、ヒト子宮内膜腺癌Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞でのエストロゲン特異的応答（Ｂｏｔｅｌｌａ  Ｊ．，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌｅｃ  Ｂｉｏｌ，１９９５，５５：７７〜８４；Ｌｉｔｔｌｅｆｉｅｌｄら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９０，１２７：２７５７〜２７６２）を用いて評価した。
【０２１２】
Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞を、４ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ  Ｉを含み、かつ１０％の脱補体仔ウシ血清（ｄＦＣＳ）および抗生物質を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ修飾Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）中で、単層として常套的に生育した。それらを、５％のＣＯ２および９５％の空気からなる湿潤雰囲気下で、３７±０．１℃で維持した。１週間に１回ストックを行い、連続的な指数関数的生育を維持した。
【０２１３】
研究のため、Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞を９６−ウェルマイクロプレートで平板培養した。次の日、培地を５％のｄＦＣＳを含むフェノールレッド非含有ＤＭＥＭに替え、内因性のエストロゲンを、デキストラン被覆した炭での処理により除去した。２４時間後、培地を取り替え、エストロゲン非含有ＤＭＥＭで適切に希釈された関連するコントロールおよび試験化合物を、単独で（エストロゲン作用）または１０−８Ｍ  Ｅ２（抗エストロゲン作用）と共に平板培養した細胞に添加し、４日間インキュベートした。各化合物について、試験した濃度は１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの範囲内であり、最終ビヒクル濃度は、０．１％を超えなかった。
【０２１４】
インキュベーション期間の最後に、ＡＰａｓｅ活性を、ｐＨ９．８でのｐ−ニトロフェニルリン酸のｐ−ニトロフェノールへの加水分解および生成物の４０５ｎｍでのスペクトル測定を含む方法により、アッセイした。
【０２１５】
簡便にいうと、まず、マイクロプレートを冷リン酸緩衝液溶液で２回すすぎ、次いで−８０℃で少なくとも１５分置いた。室温で５〜１０分解凍した後、プレートを氷上に置き、５ｍＭのｐ−ニトロフェニルリン酸を含む５０μｌの氷冷溶液を各ウェルに添加した。プレートを室温まで加温して、酵素反応（ｔＯ）を進行させた。１５〜６０分のインキュベーション期間後、ｐ−ニトロフェノール生成により生じた黄色の強度を、各ウェル中、４０５ｎｍで、マイクロプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ，ｍｏｄｅｌ  １４２０  Ｖｉｃｔｏｒ２）を用いて測定した。各試験濃度について、吸光度により反映されるＡＰａｓｅ活性が、コントロール（ＦＩ）に対する倍増として最初に現され、次いで、１００％に等しくなるよう選択されたＥ２活性（１０−８Ｍ）の百分率として現された。Ｓ字用量応答曲線をプロットし、ＥＣ５０（エストロゲン作用）およびＩＣ５０（抗エストロゲン作用）値を、各化合物について計算した。
【０２１６】
表２：インビトロでのエストロゲンおよび抗エストロゲン活性
【表２】
2008516929.tif 000013
【０２１７】
インビトロ増殖活性
本発明の化合物の増殖効果を、ヒト乳癌細胞株ＭＣＦ−７について、６日の処置後の生存細胞の数を測定することにより評価した。
【０２１８】
ＭＣＦ−７細胞を、４ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘおよび４．５ｇ／ｌのグルコースを含み、５％（ｖ／ｖ）の脱補体仔ウシ血清（ｄＦＣＳ）および抗生物質を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ修飾Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）中の単層として、常套的に培養した。
【０２１９】
細胞を、２．１０６細胞／７５ｃｍ２フラスコに平板培養し、３７℃で、５％のＣＯ２を含む湿潤雰囲気中でインキュベートした。これらを週に一度経代して、連続的な指数関数的生育を維持した。実験開始の４８時間前、ほぼコンフルエントな細胞を、デキストランで被覆た炭での処理（ＤＣＣ−ＤＭＥＭ）により、ステロイド除去したｄＦＣＳを５％含むフェノールレッド非含有ＤＭＥＭに替えた。実験の日、細胞を、トリプシンへの短時間の曝露により回収し、４．１０３細胞／ウェルの濃度で、９６ウェルマイクロプレート内のＤＣＣ−ＤＭＥＭ中に平板培養した。次の日、培地を取り替え、エストロゲン非含有ＤＭＥＭ中で適切に希釈した試験化合物を添加し、６日間インキュベートした。各化合物について、試験した濃度は１０−１２  Ｍ〜１０−５  Ｍの範囲内であり、最終のビヒクル濃度は、０．１％（ｖ／ｖ）を超えなかった。インキュベーション期間の終わりで、細胞増殖を、代謝的に活性な細胞の存在を示唆する細胞ＡＴＰ含量の定量により評価した。
【０２２０】
ＡＴＰアッセイ
ＡＴＰ依存性ルシフェラーゼ反応に基づくアッセイは、存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルの発生を可能にする。ＡＴＰの量と培地中に存在する生存細胞の数との間には線形の関係があるので、発光シグナルは、細胞増殖を正確に評価することを可能にした（Ｃｒｏｕｃｈ，Ｓ．Ｐ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１９９３，１６０，８１；Ｋａｎｇａｓ，Ｌ．ら、Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９８４，６２，３３８；Ｐｅｔｔｙ，Ｒ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌｕｍ．Ｃｈｅｍｉｌｕｍ．１９９５，１０，２９）。
【０２２１】
簡便には、マイクロプレートを反転して培養培地を廃棄し、１００  μｌの新鮮な培地を各ウェルに添加した。マイクロプレートを、室温で約３０分間平衡化した。１００  μｌのルシフェラーゼ試薬を各ウェルに添加し、内容物を２分間混合して、細胞溶解を誘発した。プレートを室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させた。
【０２２２】
発光を、マイクロプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ，ｍｏｄｅｌ  １４２０  Ｖｉｃｔｏｒ２）を用いて記録し、結果をコントロール発光の百分率で表した。Ｓ字用量応答曲線をプロットし、それらの増殖能力を評価するため、各化合物のＥＣ５０値を算出した。
【０２２３】
表３：ＭＣＦ−７細胞における増殖活性
【表３】
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【０２２４】
インビボでのエストロゲン活性
思春期前の雌性ラットを、３ｍｇ／ラット／日で３日間、経口的に処置した。最後の処置後の日に、子宮を取り出し、湿潤重量を記録した。
【０２２５】
結果を、ビヒクルと比較した子宮重量の刺激％として表す。
【０２２６】
実施例２３、３１、３５、６６、７３、８４、８６および９３の化合物は、ヒト組み替えエストロゲン受容体βに対する顕著な選択性、およびＩｓｈｉｋａｗａ細胞モデルのアルカリホスファターゼ活性における弱いエストロゲン効果を示した。従って、これらの化合物は、それらのインビトロでのエストロゲン性をチェックするのに選択された。この研究の目的は、３ｍｇ／ラット／日ｐ．ｏ．での１７β−エストラジオール（Ｅ２）を標準参照とした場合に、これらの化合物を、タモキシフェン（ＴＡＭ）と、ＥＲβ選択的標準アゴニスト：ＤＰＮまたは２，３−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニトリル（Ｍｅｙｅｒｓ  Ｍ  Ｊ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００１，４４；２４，４２３０〜４２５１）、およびＥＲα選択的標準アゴニスト：ＰＰＴまたは１，３，５−トリス−（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（Ｓｔａｕｆｆｅｒ  Ｓ  Ｒ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０００，４３；４９３４〜４９４７）と比較することである。
【０２２７】
表４：インビトロ選択した化合物のエストロゲン活性
【表４】
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【０２２８】
これらの結果は、実施例２３の化合物が、経口投与後に弱いインビボエストロゲン活性を有する、エストロゲン受容体βに対する強力なリガンドであることを示す。
【０２２９】
インビボでの用量関連子宮指向性活性
思春期前の雌性ラットを、０．３、１、３または１０ｍｇ／ラット／日で３日間、経口的に処置した。最後の処置後の日に、子宮を取り出し、湿潤重量を記録した。
【０２３０】
結果を、ビヒクルと比較した子宮重量の刺激％として表す。３ｍｇ／ラット／日ｐ．ｏ．での１７β−エストラジオール（Ｅ２）を、標準参照とした。
【０２３１】
表５：インビボでの用量関連子宮指向性活性
【表５】
2008516929.tif 000016
【０２３２】
実施例２３の化合物を、エストロゲン依存性疾患を治療するための強力な良好な候補として選択した。なぜなら、経口投与後３ｍｇ／動物／日の用量まで、子宮指向性がないからである。
【０２３３】
ほてりモデルに対する化合物のインビボでの効果
Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎら、（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，４８２；３２９〜３３）によれば、卵巣切除ラットの尾皮膚温度は、閉経後の女性におけるほてりの治療に使用できる可能性がある化合物を選択するための有用なツールとして役立ち得る。この研究の目的は、実施例２３の化合物が卵巣切除ラットの尾皮膚温度に及ぼす効果を４日間にわたり調べることである。標準参照である１７β−エストラジオールを、連続した１３日にわたって、１ｍｇ／ラット／日で経口経路によって投与した（Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｎ．ら、２００３）。２０匹のＩＯＰＳ  Ｗｉｓｔａｒ雌性ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｆｒａｎｃｅ、到着時重量１７６〜２００ｇ）を研究に用いた。ラットを、ステンレス鋼製のメッシュかご内で、４つのグループに分けて順応させた。遠隔測定器（ＴＡ１０ＴＡ−Ｆ４０，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を埋め込んだ後、研究の終了まで、これらを２つのグループに分けてマクロロンかごに入れ、明暗サイクル中で１４〜１０時間維持した。この種の標準的環境条件を規則的に制御した。動物には、特定のエストロゲン非含有食餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ２０１６ペレット、ＨＡＲＬＡＮ）を自由に摂取させた。それらには、濾過および軟化した水道水を自由に摂取させた。水は、自動配給により、自由に金属かご内およびマクロロンかご内のプラスチックびんに分配された。次いで、ラットを卵巣切除し、少なくとも２週間静置した。このホルモン試験期間中、尾皮膚温度を同じ期間モニターし、動物を、平均温度に基づいて、ランダムに３つのグループに分けた。第１のグループは、「卵巣切除コントロールグループ」であり、第２のグループは尾温度に基づきエストロゲン活性を確認するための「エストラジオールグループ」であり、そして、第３のグループは、温度に基づきこの生成物の活性を試験するための「実施例２３グループ」であった。次いで、処置の最初の日および研究の終了時に、体重を記録した。
【０２３４】
結果を、ビヒクルと比較した子宮重量の刺激％として表す。３ｍｇ／ラット／日ｐ．ｏ．での１７β−エストラジオール（Ｅ２）を、標準参照とした。
【０２３５】
表６：尾皮膚温度（ＴＳＴ）に基づく、実施例２３の化合物が卵巣切除ラットに及ぼす効果
【表６】
2008516929.tif 000017
【０２３６】
エストラジオール活性の体重または子宮に及ぼす影響（以下に示す）とは異なり、実施例２３の化合物は、子宮に有害な副作用をもたらすことなく、卵巣切除ラットの尾皮膚温度を低下させた。
【０２３７】
表７：１週間の処置後の、実施例２３の化合物が体重および子宮に及ぼす効果
【表７】
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【０２３８】
化合物がインビボで骨および心血管のパラメータに及ぼす効果
卵巣切除ラットは、骨減少（骨粗鬆症）防止のために用いられる新規化合物の臨床前評価のための必須モデルである。雌性Ｗｉｓｔａｒ由来ＯＦＡ株ラット（ＩＦＦＡ  ＣＲＥＤＯ  （Ｆｒａｎｃｅ））を卵巣切除するか、または無傷のコントロールとして偽手術をした。それらが到着すると、かご１つ当たり３または４匹を金属製の吊り下げかごに入れ、１週間にわたって食物および水を自由に与えた。１週間の順応期間後、目的化合物または１７β−エストラジオールを毎日投与した。
【０２３９】
研究の間、血漿サンプルを採取し、脂質パラメータアッセイを可能にした：トリグリセリド、遊離コレステロール、全コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、アポリポタンパク質ＡおよびＢ１００；骨代謝パラメータ、例えば、ＤＰＤ、Ｃａ２＋、Ｉ型コラーゲンおよびＩＩＣ−テロペプチドフラグメント；およびＣａ２＋などの尿骨マーカー、ならびに無機リン酸。全てのアッセイは、製造者の推奨に従って行った。
【０２４０】
個々の腰椎セグメントの骨ミネラル密度測定を可能にするたに、イソフルラン麻酔した動物の研究の間、腰椎高分解能または全身両面エネルギーＸ線吸収測定法を用いた。
【０２４１】
化合物の抗鬱活性
エストラジオールの抗鬱効果は、ＥＲβノックアウトマウスモデルを用いた研究において最近報告された。さらに、ラットの背部縫線核領域におけるＥＲβの局在化が記載されてきた。化合物の抗鬱効力を試験するのに最も基準となる試験は、強制水泳試験から構成され、この実験では、抗鬱剤を、一般的活性を増加させる用量において活動停止状態を減少させた精神刺激薬と区別することができた。本明細書中で報告される化合物の推定される抗鬱効力を調べるため、強制水泳試験を、以下の設計に従って行った。動物を、標準的な集団の条件の下、１２時間の明暗サイクルおよび自由な食物および水の摂取で、かご１つ当たりに６匹収容した。いずれの実験の前にも、動物を少なくとも７日間、集団に慣れさせた。皮下投与のため、投与する日に、実施例２３の化合物をオリーブ油に溶解し、希望する濃度に希釈した。ポジティブコントロールについては、デシピラミンの腹腔内投与を行った。デシピラミンを２倍の蒸留水（１０ｍｇ／ｋｇ）に溶解した。実験は、ポジティブコントロール薬での処置の後３０分行った（デシピラミン処置についてのみ）。他の化合物、すなわち、エストラジオールおよび実施例２３の化合物を、７日間、ラットに毎日皮下注射した。第８日（物品の最後の投与後２４時間）および第９日（エストラジオールまたは化合物２３の投与後４８時間）にそれぞれ、習得を行った。最後の投与後２４時間に得られたデータは、「投薬を受けたことがないグループ」に属し、これらの動物は、デバイス中で予め試験されていなかった。化合物の最後の投与後４８時間に得られたデータは、「訓練された動物のグループ」に属した。
【０２４２】
表８：実施例２３が、ストレス条件における活動停止状態の持続に与える効果
【表８】
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【０２４３】
第８日に、強制水泳試験を行った。この研究は、Ｐｏｒｓｏｌｔ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９７８）に記載の方法に従って、ラットで行った。簡便には、ラットを２５℃の水を２５ｃｍ含むガラスシリンダー（高さ：４０ｃｍ、直径：１８ｃｍ）中に個別に入れた。１０分後、ラットを取り出し、もとのかごに戻す前に乾燥させた。２４時間後、動物を再びシリンダーに入れ、手順を繰り返し、１０分間の観察期間を記録した。
【０２４４】
モデルは、試験で見出されたデシピラミン活性により実証された。結果は、投与後２４時間および４８時間のエストラジオールの抗鬱効力の確認を示した。実施例２３の化合物は、投与後２４時間での初めての試験では抗鬱活性を示したが、投与後４８時間の、訓練した動物のグループでは、実施例２３の化合物の抗鬱効力は消失した。
【国際調査報告】
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