(57)【要約】【課題】【解決手段】式１：【化１】2008519824.tif 000034（式中、Ｖは、ＣＨ2であり、Ｗは、Ｓ（Ｏ）mであり、ｍは、整数０、１、又は２であり、Ｕは、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ13Ｒ14、又はＮＲ15であり、ここでＲ13は、Ｈ、アルキルであり、Ｒ14は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ13、又はＯＣＯＲ13であり、Ｒ15は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、又はアルキルアミノカルボニルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、本明細書の定義通りである。）で示される化合物。こうした化合物は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）の阻害剤であり、ＴＮＦ−α活性の増加により生じる障害、特に炎症の治療及び予防用の薬剤として有用である。
2008519824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１ａ）：
【化１】
2008519824.tif 000021
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ヘテロアリール、スルホンアミド、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、ＮＲ11Ｒ12、ヒドラジン、及びＮ＝Ｒ’の中から選択され；
Ｒ7は、アルキル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ＯＲ10、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、及びシクロアルキルアミノアルキルカルボニルの中から選択され；或いは、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択された１個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ’は、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリール、アミノアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基で置換されており；
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基で置換されており；
Ｗは、Ｓ（Ｏ）mであり；
ｍは、０、１、又は２である）の化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける化合物。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ2が、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキルヘテロシクリル、アミノＣ1−Ｃ4アルキルヘテロシクリル、アリールＣ1−Ｃ4アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールベンジルＣ1−Ｃ4アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキルヘテロシクリル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ベンジルヘテロシクリル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルヘテロシクリル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＨＲ16、又はＮ＝ヘテロシクリルがあり；
Ｒ3が、水素、ＮＲ11Ｒ12、又はＮＨＲ16であり；
Ｒ4及びＲ5が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ニトロ、アミノ、ハロＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、及びヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキルアミノの中から選択され；
Ｒ6及びＲ8が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びハロゲンの中から選択され；
Ｒ7が、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、クロロＣ1−Ｃ4アルキル、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、ホルミル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ10、又はＣＯＮＨＲ16であり；
Ｒ10が、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ11及びＲ12が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールから選択され；或いは、Ｒ11及びＲ12が、それらが結合されているＮ原子と共に、１個以上の追加Ｎ又はＯヘテロ原子を随意的に有する六員又は七員ヘテロシクリルを形成しており；
Ｒ16が、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ハロＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ハロカルボニルＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、アミノカルボニルＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、又はヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルであり；
ｎが、０、１、又は２であり；ここで、
ヘテロシクリルが、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、アミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルヘテロアリール、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、及びＣ1−Ｃ4アルキルヘテロアリールアミノの中より選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されており；
アリールが、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、及びＣ6−Ｃ10ａｒＣ1−Ｃ4アルキルの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、或いは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、モルホリニル、［１，４］ジアゼパニル、４−シクロプロピル−２−オキソ−ピペラジニル、ピペラジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルピペラジニル、ベンジルピペラジニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルピペラジニル、アミノＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、置換フェニルＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、イミダゾリルベンジルＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルチアジアゾリルピペラジニル、ピロリルカルボニルピペラジニル、フラニルＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、ジメチルアミノベンジルピペラジニル、チオフェニルＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、イソオキサゾリルアミノスルホニル、ホルミルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、ジメチルアミノＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、クロロＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ピペラジニルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、イミダゾリルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、イミダゾリルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジメチルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、イソブチルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、クロロＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジメチルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル）アミノ、クロロＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（クロロＣ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ベンジルオキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ＮＲ11Ｒ12、又はピロリジン−２イリデンであり；
Ｒ11及びＲ12が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、クロロＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの中から選択され；ここで、
ヘテロシクリルが、Ｃ1−Ｃ4アルキルで置換されており；
アリールが、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、一置換アミノ、及び二置換アミノの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基で置換されており；
Ｒ3が、水素、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、非置換ピペラジニル、又はＣ1−Ｃ4アルキルで置換されているピペラジニルであり；
Ｒ4が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ5が、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ7が、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ホルミル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、クロロＣ1−Ｃ4アルキル、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ3−Ｃ6シクロアルキルである、
請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、アミノ；ホルミルアミノ；Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ；Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ；クロロＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ；ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ；Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ；カルボキシＣ1−Ｃ4アルキルアミノ；ジ（クロロＣ1−Ｃ4アルキル）アミノ；ジ（ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル）アミノ；アセトアミド；プロピオンアミド；モルホリニル；［１，４］ジアゼパニル；非置換ピペラジニル；或いは「Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ベンジル、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、非置換Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、又は「アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、及びトリフルオロメチル」の中から選択される少なくとも１個の基で置換されているＣ6−Ｃ10アリールカルボニル」の中から選択される少なくとも１個の基で置換されているピペラジニルであり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｒ4が、ハロゲンであり；
Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ7が、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、又はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
先行請求項１乃至３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が、水素であり；
Ｒ3が、アミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、又は非置換ピペラジニルであるか、或いは、Ｃ1−Ｃ4アルキルで置換されているピペラジニルであり；
Ｒ4が、クロロ、ブロモ、又はフルオロであり；
Ｒ5が、メチル又はエチルであり；
Ｒ6及びＲ8が、水素であり；
Ｒ7が、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、又はＣ（Ｏ）ＯＨである、
請求項１乃至３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、非置換ピペラジニルであるか、或いは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ベンジル、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、非置換Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、又はＣ1−Ｃ4アルキルで置換されているＣ6−Ｃ10アリールカルボニルで置換されているピペラジニルであり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｒ4が、クロロ、ブロモ、又はフルオロであり；
Ｒ5が、メチル又はエチルであり；
Ｒ6及びＲ8が、水素である、
先行請求項１乃至４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＳＯ2である、先行請求項１乃至６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸；
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸ナトリウム塩；
４−クロロ−２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−（２−アセトキシ−アセチルアミノ）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−プロピオニルアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸ナトリウム塩；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸エチルエステル；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸イソプロピルエステル；
２−［ビス−（２−クロロ−エチル）アミノ］−４−クロロ−６−メチル１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１１Ｈ−５−オキサ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*４*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステルメシラート；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メシラート；
４−クロロ−２−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−６−メチル−２−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−（４−クロロ−８−メトキシカルボニル−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−クロロ−２−（４−シクロプロピル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−クロロ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−２−モルホリン−４−イル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
３−（２−アミノ−エチルアミノ）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−３−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
（４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル）−酢酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルバルデヒド；
［４−クロロ−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル］−メタノール；及び
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩；
の中から選択される１つの先行請求項１乃至７のいずれかに一つに記載の化合物。
【請求項９】
一般式（１ａ’）：
【化２】
2008519824.tif 000022
（式中、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、又はＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択され；
Ｒ7は、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9であり；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ＯＲ10、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、及びシクロアルキルアミノアルキルカルボニルの中から選択され；或いは、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成しており；
Ｕは、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ13Ｒ14、又はＮＲ15であり；
Ｒ13は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はアルケニルであり；
Ｒ14は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ13、又はＯＣＯＲ13であり；
Ｒ15は、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリール、アミノアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基で置換されており；
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択された１個又は２個の同一又は異なる基により置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されている）の化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける化合物。
【請求項１０】
Ｒ9が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、又はＯＲ10であり、Ｒ10が、水素、アルキル、シクロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、アルキル及びシクロアルキルが、いずれの場合も非置換である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｕが、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨＯＨ、又はＣＨ2である請求項９又は請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、水素、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、又はホルミルアミノであり、Ｒ4が、水素又はクロロであり、Ｒ5が、水素又はメチルであり、Ｒ7が、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル又はＣ（Ｏ）ＯＨである先行請求項９乃至請求項１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−５−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−５−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
５−１０，１０−トリオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
５−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；及び
１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
の中から選択される１つの先行請求項９乃至１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
一般式（１ａ）又は（１ａ’）：
【化３】
2008519824.tif 000023
（式中、ＵがＯで、ＷがＳＯ2、ＳＯ、又はＳであり（式（１ａ’））、ＵがＮＨで、ＷがＳＯ2であり（式（１ａ’））、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7が先行請求項１乃至請求項１３のいずれか一つで定義した通りである。）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）一般式Ｅ：
【化４】
2008519824.tif 000024
（式中、ＵはＯで、ＷはＳＯ2、ＳＯ、又はＳであり（式（１ａ））、ＵはＮＨで、ＷはＳＯ2であり（式（１ａ‘））、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りである。）の化合物をニトロ化させて、一般式Ｅ１又はＥ１’：
【化５】
2008519824.tif 000025
（式中、ＵはＯ又はＮＨであり、Ｗ、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りである）のニトロ化合物を得るステップと、
ｂ）上記一般式Ｅ１又はＥ１’のニトロ化合物を還元させて、それぞれ、一般式Ｅ２又はＥ２’：
【化６】
2008519824.tif 000026
（式中、ＵはＯ又はＮＨで、Ｗ、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りである）の対応するアミノ化合物を得るステップと、
ｃ）上記一般式Ｅ２又はＥ２’の前記アミノ化合物にこの技術において公知の一つ以上の更なる反応を施して、一般式Ｅ２の前記アミノ化合物の一級アミノ基を先行請求項のいずれか一つにおいて定義されているＲ2の基に変換し、或いは一般式Ｅ２’の前記アミノ化合物の一級アミノ基を先行請求項のいずれか一つに定義されるＲ3基に変換し、任意で、生じた化合物を薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに変換するステップと、
を備えるプロセス。
【請求項１５】
一般式（１ａ）又は（１ａ’）：
【化７】
2008519824.tif 000027
（式中、ＵがＯで、ＷはＳＯ2、ＳＯ、又はＳであり（式（１ａ））、ＵはＮＨで、ＷがＳＯ2であり（式（１ａ’））、また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は請求項１乃至１３のいずれか一つで定義した通りである）の化合物を調製するためのプロセスであって、
Ｒ7がアルキルカルボキシラートである式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物を加水分解させて、Ｒ7の前記カルボキシラート基を酸性基（−アルキレンＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＨ）に変換するステップと、
これにより生じた化合物をアミンと反応させてＲ7の前記酸性基を置換又は非置換アミドに変換するステップとを、或いは、
生じた前記化合物に標準的な還元を施してＲ7の前記酸性基を−アルキレンＯＨ基に変換し、（ｉ）生じた化合物を酸化させて前記−アルキレンＯＨ基を−アルキレンＣＨＯ又はホルミル基に変換する、或いは（ｉｉ）生じたＲ7が−アルキレンＯＨである前記化合物を塩化物と反応させてＲ7が−アルキレンＣｌである前記式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物を生成させ、そのＲ7が−アルキレンＣｌである化合物をシアン化物と反応させてＲ7が−アルキレンＣＮである前記式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物を生成させ、そのＲ7が−アルキレンＣＮである化合物を加水分解させてＲ7が−アルキレンＣＯＯＨである前記式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物を生成させ、任意で、そのＲ7が−アルキレンＣＯＯＨである化合物をエステル化させてＲ7が−アルキレンＣＯＯＣ1−Ｃ4アルキルである前記式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物を生成させる、ステップと、任意で、前記したステップ（ｉ）及びステップ（ｉｉ）で最終的に得られた化合物のいずれか一つを、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに変換するステップとを、
備えるプロセス。
【請求項１６】
前記一般式Ｅの化合物が、ａ）式Ｄ：
【化８】
2008519824.tif 000028
（式中、ＷはＳＯ2、ＳＯ、又はＳであり、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りであり、ＬはＮＨ2で、Ｘはハロゲンである）の化合物を環化させて、前記一般式Ｅ（式中、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りで、ＵはＮＨ）の環状化合物を得るステップ、或いは、
ｂ）前記一般式Ｄ（式中、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りで、Ｌは保護ヒドロキシ基で、Ｘはハロゲン）の化合物に脱保護を施して対応するヒドロキシ化合物を得、このヒドロキシ化合物を環化させて、前記一般式Ｅ（式中、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りで、ＵはＯである）の化合物を得るステップ
により調製される請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１７】
一般式Ｅ２：
【化９】
2008519824.tif 000029
（式中、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は先行請求項１乃至請求項１３のいずれか一つで定義した通りである）の化合物を調製するためのプロセスであって、
一般式Ｑ２：
【化１０】
2008519824.tif 000030
（式中、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りである）の化合物を酸化させるステップと、
任意で、生じた前記式Ｅ２の化合物を、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに変換するステップと、
を備えるプロセス。
【請求項１８】
一般式（１ａ）：
【化１１】
2008519824.tif 000031
（式中、ＷはＳであり、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は、先行請求項１乃至１３のいずれか一つで定義した通りである）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ＷがＳＯである上記一般式（１ａ）の化合物を還元させるステップを備えるプロセス。
【請求項１９】
一般式（１ａ’）：
【化１２】
2008519824.tif 000032
（式中、ＵはＣＨＯＨ又はＣＨ2であり、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は先行請求項９乃至１３のいずれか一つの定義通りである）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）一般式Ｍ：
【化１３】
2008519824.tif 000033
（式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りである）の化合物を還元させて、式（１ａ’）（式中、ＵがＣＨＯＨで、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7が上記の定義通りである）の化合物を得て、得られた前記化合物を任意で薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに変換するステップ、或いは、
（ｂ）一般式（１ａ’）（ＵがＣＨＯＨで、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7が上記の定義通りである）の化合物を還元させて、上記一般式（１ａ‘）（式中、ＵがＣＨ2で、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7が上記の定義通りである）の化合物を得て、得られた前記化合物を任意で薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに変換するステップ
を備えるプロセス。
【請求項２０】
治療に有効な量の、先行請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の一般式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体又はプロドラッグと、
薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と
を含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療的に有効な量の、先行請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の一般式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体又はプロドラッグと、
少なくとも一つの更なる薬学的活性化合物とを、
薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
先行請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の一般式（１ａ）又は（１ａ’）の少なくとも一つの化合物、及び／又は、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、又はプロドラッグを、薬学的に適切で生理学的に許容される賦形剤と、適当である場合には、更なる適切な活性化合物、添加物、又は補助物とにより、適切な投与形態にするステップを備える、医薬組成物を製造するためのプロセス。
【請求項２３】
ＴＮＦ−α活性を阻害する薬剤の製造のための、先行請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の一般式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用。
【請求項２４】
哺乳類における異常なＴＮＦ−α活性に関連する障害の治療又は予防用薬剤の製造のための、先行請求項１乃至１３のいずれか一つかに記載の式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用。
【請求項２５】
前記異常なＴＮＦ−α活性に関連する障害が、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、クローン病、敗血性ショック、内毒素性ショック、アテローム性動脈硬化、虚血−再潅流損傷、冠状動脈性心臓病、脈管炎、アミロイド症、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、乾癬、プラズマ細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ヴェグナー肉芽腫症、髄膜炎、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染、自己免疫疾患、免疫不全、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主病、外傷及び移植拒絶、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、再発卵巣癌、リンパ増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、糖尿病、若年性糖尿病、強直性脊椎炎、及び皮膚遅延型過敏障害、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、アレルギ性喘息を含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
哺乳類における異常なＴＮＦ−α活性に関連する炎症状態の予防又は治療用薬剤の製造のための、先行請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用。
【請求項２７】
前記炎症状態が、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、クローン病、骨粗鬆症／骨吸収、又はアレルギ性喘息を含む、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
哺乳類における異常なＴＮＦ−α活性に関連する障害の治療又は予防用で、少なくとも一つの他の薬学的活性化合物と連続して又は同時に投与される薬剤の製造のための、先行請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物、或いは、その互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体、又はプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本願は、本願と同日に提出された我々の同時係属出願「ナトリウム−プロトン交換阻害剤としての三環式グアニジン誘導体」に関連する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）の阻害剤としての新規の縮合三環系化合物と、その縮合三環系化合物の調製プロセスと、その縮合三環系化合物を含む医薬組成物と、炎症等のＴＮＦ−αの増加により発生する障害の治療及び予防のための薬剤におけるその縮合三環系化合物の使用とに関する。
【背景技術】
【０００３】
多面発現性のサイトカインである腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）は、主にマクロファージにより生成されるが、他の種類の細胞によっても生成される。ＴＮＦ−αは、有益な作用と共に、病理学的な作用を示す。ＴＮＦ−αは、自己調整機能に加え、成長刺激効果と成長阻害特性の両方を有する。ＴＮＦ−αの有益な機能には、身体の概日リズムを調整してホメオスタシスを維持することと、細菌、ウイルス、真菌、及び寄生虫感染に対する免疫反応を開始することと、線維芽細胞の成長を刺激し、損傷組織の置き換え又はリモデリングを行うことと、その名の通り、特定の腫瘍を殺すこととが含まれる。
【０００４】
ＴＮＦ−αは、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、クローン病、敗血性ショック、内毒素性ショック、アテローム性動脈硬化、虚血−再潅流損傷、冠状動脈性心臓病、脈管炎、アミロイド症、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、乾癬、プラズマ細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ヴェグナー肉芽腫症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染、自己免疫疾患、免疫不全、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主病、外傷及び移植拒絶、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、再発卵巣癌、リンパ増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、糖尿病、若年性糖尿病、髄膜炎、強直性脊椎炎、皮膚遅延型過敏障害、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、及びアレルギ性喘息の媒介物とされてきた。ＴＮＦ−α及び抗ＴＮＦ−α治療の効果を研究するために、多くの調査が行われてきた。癌の分野での研究では、ＴＮＦ−α治療により、潜在的薬物候補の細胞毒性と全身毒性とのバランスを取るのが重要であることが明らかとなった。炎症は、侵入する寄生生物、虚血、抗原抗体反応、或いは他の物理的又は化学的損傷の形態により生じ得る損傷に対する組織の反応である。炎症は、発熱、発赤、腫れ、及び痛みを発生させる組織への血流の増加を特徴とする。それぞれの刺激は、共通するテーマを有する特徴的な反応を引き出す。炎症は、明確に区分された次の三つの段階で発生する：
１．局所的血管拡張と毛細管透過性の増加とを特徴とする急性遷移段階、
２．白血球及び食細胞による部位の浸潤を特徴とする亜急性段階、及び
３．組織の変性及び線維形成を特徴とする慢性増殖段階。損傷部位での炎症細胞の回復には、幾つかの種類の媒介物の協調的相互作用が関与する。
【０００５】
幾つかのサイトカイン、特にＩＬ−１（インターロイキン−１）及びＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子アルファ）は、炎症プロセスにおいて重要な役割を果たす。ＩＬ−１及びＴＮＦ−αは、両方とも単核細胞及びマクロファージに由来し、その後、炎症プロセスに寄与する様々な遺伝子の発現を誘発する。ＴＮＦ−αの合成／放出の増加は、炎症プロセス中の一般的な現象である。炎症は、臨床症状として特に、関節リウマチ、クローン病、敗血性ショック症候群、アテローム性動脈硬化等の様々な病気につきものの症状の１つである。
【０００６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、自己免疫障害の一つであり、未知の病因による慢性の全身性関節炎である。ＲＡでは、通常は薄い関節の滑膜層が、炎症性で、血管新生が多く、侵襲性である、軟骨と骨との両方を破壊するフィブロコラゲナーゼ組織（パンヌス）に置き換えられる。ＲＡに冒され得る領域には、手、手首、首、顎、肘、足、及び足首の関節が含まれる。ＲＡにおける軟骨の破壊は、患部の関節における異常なサイトカインと成長因子の発現とに結び付く。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
最も一般的な関節リウマチ治療には、症状を緩和するための非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用が含まれる。しかしながら、ＮＳＡＩＤの普及にもかかわらず、多くの人は、長期間にわたって障害の治療に必要な量のＮＳＡＩＤを使用することに耐えることができない。加えて、ＮＳＡＩＤは、原因ではなく、単に障害の症状を治療するものである。
【０００８】
患者がＮＳＡＩＤに反応しない時には、メトトレキサート、金塩、Ｄ−ペニシラミン、及びプレドニゾンといった他の薬物を使用する。こうした薬物も、強い毒性を有し、その作用のメカニズムは依然として未知である。
【０００９】
ＴＮＦ−αは、炎症誘発性のサイトカインカスケードの頂点に位置するとされる。循環するＴＮＦ−αのレベルの上昇、及び他の炎症誘発性媒介物の発現は、抗ＴＮＦ−α治療により低減され、このことは、この抗ＴＮＦ−α治療により提供することができる有益な効果の可能性を示す。ＴＮＦ−αの作用の介入は、合成、放出、及び受容体のレベルで生じる可能性がある。抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体、可溶性受容体、又は受容体融合タンパク質は、ＴＮＦ−α受容体／結合を標的とする。ＴＮＦ−αの合成は、更に、サイクロスポリンＡ、グルココルチコイド、又はインターロイキン−１０といった薬物／作用物により抑制できる。
【００１０】
炎症性サイトカインの生成を阻害する、動物の関節リウマチモデルにおける活性が実証された幾つかの小分子が存在する。小分子の潜在的利点は、慢性的問題に対する使用に都合がよいこと、組織への浸透を容易にし得ること、他の抗炎症治療と組み合わせて使用できることである。こうした分子は、臨床前及び臨床開発の様々な段階にある（Nature Reviews, 2003, 2, 736-746）。
【００１１】
ＵＳ２００３／０１７１５８５は、抗炎症剤としての三環系化合物（トリフェニルプロパンアミド）を説明している。
【００１２】
ＪＰ０８−１１９９２０は、前立腺癌、禿頭症、及び梅毒の治療に有用なステロイド５α−レダクターゼ阻害剤としての三環系化合物（アニリド誘導体）を説明している。
【００１３】
ＪＰ１１−１３０７７２は、炎症性及びアレルギ性疾患の治療に有用な白血球活性阻害剤としての窒素含有三環系化合物を説明している。
【００１４】
ＪＰ９０−４０６６２は、Ｐ物質及びブラジキニンのアンタゴニストであり、炎症を含む多数の疾患の治療に有用である三環系化合物を説明している。
【００１５】
J. Med. Chem., 1970, Vol. 13, no. 4, 713-722は、抗不安性及び中枢神経抑制活性を示す５，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピンの誘導体を説明している。
【００１６】
インフリキシマブ、エタネルセプト、及びアダリムマブ等のモノクローナル抗体薬は、抗炎症剤として有用だが、投与経路（非経口のみ）、高いコスト、アレルギの誘発、潜伏結核の活性化、癌及び鬱血性心臓病のリスクの増加といった欠点を有する。
【００１７】
ＴＮＦ−α活性の増加により生じる炎症性障害の予防及び治療用として、改良された新たな薬剤が必要となる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、ＴＮＦ−α活性を阻害する、一般式１又は１’（以下に記載）の新規の縮合三環系化合物と、そのプロドラッグ、互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、又は多形体とに関する。一般式１又は１’の化合物は、関節リウマチ、クローン病、敗血性ショック症候群、及びアテローム性動脈硬化等のＴＮＦ−α活性の増加により生じる疾患の治療及び予防に有用である。
【００１９】
本発明は、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８）活性を阻害する対象縮合三環系化合物にも関する。これらの化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、及び他の自己免疫状態等のインターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８）活性の増加により生じる疾患の治療及び予防に有用である。
【００２０】
本発明は、更に、本明細書に示すＴＮＦ−α活性の増加により生じる医学的状態、特に、炎症性障害に対する活性成分として、対象縮合三環系化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明は、更にまた、一般式１又は１’の対象縮合三環系化合物を製造するプロセスに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、次の一般式１：
【００２３】
【化１】
2008519824.tif 000003
【００２４】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｒ12、ヒドラジン、及びＮ＝Ｒ’の中から選択され；
ｎは、整数０、１、又は２であり；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチル、ＯＲ10、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、アルキルアミノ、及びシクロアルキルアミノカルボニルの中から選択され、或いは、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する、五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ’は、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり；ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアリール、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される１個又は２個の同一もしくは異なる基で置換されており；
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される１個又は２個の同一もしくは異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択される１個又は２個の同一もしくは異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される１個又は２個の同一もしくは異なる基で置換されており；
Ｕは、Ｏであり；
Ｖは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、或いはＣ（ＣＨ3）2又はＮＨであり；
Ｗは、Ｓ（Ｏ）mであり；
ｍは、整数０、１、又は２である。）で表される新規の三環系化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける三環系化合物を提供するものである。
【００２５】
本発明は、更に、次の一般式１’：
【００２６】
【化２】
2008519824.tif 000004
【００２７】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｒ12、ヒドラジン、及びＮ＝Ｒ’の中から選択され；
ｎは、整数０、１、又は２であり；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチル、アラルキル、ＯＲ10、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アラルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、アルキルアミノ、及びシクロアルキルアミノカルボニルの中から選択され、或いは、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する、五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ’は、ヘテロシクリル及びシクロアルキルの中から選択され；
Ｕは、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ13Ｒ14、又はＮＲ15であり；
Ｒ13は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はアルケニルであり；
Ｒ14は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ13、又はＯＣＯＲ13であり；
Ｒ15は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、又はアルキルアミノカルボニルであり；ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アミノアリール、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される１個又は２個の同一もしくは異なる基で置換されており；
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルアミノアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される１個又は２個の同一もしくは異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択される１個又は２個の同一もしくは異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される１個又は２個の同一もしくは異なる基で置換されており；
Ｖは、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、或いはＣ（ＣＨ3）2又はＮＨであり；
Ｗは、Ｓ（Ｏ）mであり；
ｍは、整数０、１、又は２である；ただし、
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又はＲ8がＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12である場合、Ｒ11又はＲ12は、ヘテロアリールで置換されているアルキル以外であり；
（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又はＲ8がＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11及びＲ12の一方がＨ又はアルキルであり、他方が置換アリールである場合、ＷはＳ（Ｏ）mで、ｍは整数１又は２であり；
（ｉｉｉ）ＵがＮＲ15であり、Ｒ15がＨ又は置換アルキルである場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又はＲ8の少なくとも一つは、Ｃ（Ｏ）Ｒ9又はＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12であり；
（ｉｖ）ＵがＣＲ13Ｒ14であり、Ｒ13が−ＮＨ−アルキルアリール又はヒドロキシルで置換されているアルキル或いはアルケニルであり、Ｒ14が水素又はアルコキシである場合、ＷはＳ（Ｏ）mで、ｍは整数１又は２であり；
（ｖ）ＵがＣ（Ｏ）である場合、ＷはＳ（Ｏ）mで、ｍは整数１又は２である。）で表される新規の三環系化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける三環系化合物を提供するものである。
【００２８】
本明細書及び付記した特許請求の範囲全体を通じて（特定の事例において別の形で限定されない限り）、個別に使用される、或いは大きな基の一部として使用される用語に対して適用される定義を以下に列挙する。こうした広範又は好適な定義は、式（１）又は（１’）（上記）及び式（１ａ）又は（１ａ’）（以下に記載）の最終生成物に適用され、同様に、それぞれの場合において調製に必要となる出発材料及び中間体に適用される。こうした定義は、一般的な定義ではなく、本願のみに関連するため、文字通りの意味で解釈するべきではない。
【００２９】
本明細書での使用において、「アルキル」という用語は、単独での使用、又は置換基の一部としての使用にかかわらず、飽和脂肪族基のラジカルを指し、直鎖又は分岐鎖アルキル基を含む。更に、別の記述がない限り、「アルキル」という用語は、非置換アルキル基と、１個以上の異なる置換基で置換されているアルキル基とを含む。好適な実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格で２０個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖でＣ1〜Ｃ20、分岐鎖でＣ3〜Ｃ20）、更に好ましくは、１５個以下の炭素原子を有する。１〜２０個の炭素原子を含むアルキル残基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、及びエイコシル、これら全ての残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、２，３，４−トリメチルヘキシル、イソデシル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。アルキル残基の好適な例は、１〜６個の炭素原子を含む、更に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｉｓｏ−ブチルのような１〜４個の炭素原子を含むものである。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を含む飽和した単環、二環、又は多環式の環系を指す。好適なシクロアルキルは、その環構造で３〜１０個の炭素原子を有し、更に好ましくは、その環構造で３、４、５、６、又は７個の炭素原子を有する。３、４、５、６、又は７個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。更に、別の記述がない限り、「シクロアルキル」と言う用語は、非置換シクロアルキルと、アルキル、アルケニル、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ3等のフルオロアルキル、及びその他を含め、以下に記載したアルキルの任意の置換から選択される１個以上の同一又は異なる基により置換されているシクロアルキルとを含み、シクロアルキル基は、環内にいずれの二重結合も含まない飽和シクロアルキル環系、並びに、生じる系が安定しており、芳香族系を生じるような形で二重結合が位置しない限り、１個以上、好ましくは、１個、２個、又は３個の二重結合を環内に含む部分的に不飽和のシクロアルキル環系を含む。
【００３１】
別の記述がない限り、式（１）又は（１’）（上記）及び式（１ａ）又は（１ａ’）（下記）の化合物の定義が示すアルキル基に結合される特定の置換基に関係なく、アルキル基は、一般に、非置換のものであっても、或いは、１個以上（例えば、１、２、３、４、又は５個）の同一又は異なる置換基により置換されているものであってもよい。置換アルキル残基に存在するいかなる種類の置換基も、置換により不安定な分子が生じなければ、任意の所望の位置に存在できる。置換アルキルとは、１個以上、例えば、１、２、３、４、又は５個の水素原子が、置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシル、シクロアルキル、エステル、エーテル、シアノ、アミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、アジド、アシルオキシ、ヘテロシクロ、アラルキル、或いはアリール又はヘテロアリール基によって置換されているアルキル残基を示す。アルキル基の炭素骨格は、酸素、硫黄、又は窒素等のヘテロ原子を含んでよい。置換非環式アルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、アミノエチル、又はモルホリノエチルである。
【００３２】
炭化水素鎖上で置換された部分はそれ自体、適宜置換されることが可能であることは、当業者には理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、イミノ、アミド、スルホニル（スルホナート及びスルホンアミドを含む）と、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシラート、及びエステルを含む）、−ＣＦ3等のフルオロアルキル、シアノ等の置換及び非置換の形態を含んでよい。
【００３３】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換が類似した不飽和脂肪族基を指すが、それぞれ、芳香族系を生じるような形で環式アルキル基内に二重結合が位置しない限り、少なくとも１個の二重又は三重結合、例えば、１個、２個、又は３個の二重結合及び／又は三重結合を含む。アルケニル基の例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。アルキニル基の例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、及び３−ブチニルが挙げられる。
【００３４】
更に、別の記述がない限り、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、非置換のアルケニル及びアルキニル基、並びに、アルキルについて上記した１個以上（例えば、１、２、３、４、又は５個）の同一又は異なる基で置換されているアルケニル及びアルキニル基、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル又はアルキニル、アルケノキシル又はアルキノキシルを含む。
【００３５】
本明細書での使用において、「アルコキシル」及び「アルコキシ」という用語は、酸素ラジカルが結合されているアルキル基を指し、ここでアルキルは上記したように定義される。したがって、「アルコキシル」及び「アルコキシ」という用語は、アルキルについて上記した１個以上の同一又は異なる基で置換されているアルコキシル又はアルコキシ基を含む。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
【００３６】
本明細書での使用において、「アシル」という用語は、カルボニル基が結合されている、アルキル（アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、又はハロで更に置換されることが可能）又はシクロアルキル等の任意の基又は有機ラジカルを指し、ここでアルキル及びシクロアルキルは上記のように定義される。
【００３７】
本明細書での使用において、「アリール」という用語は、その中に共役π電子系を有する少なくとも１個の炭素環が存在する、１４個までの環炭素原子、好ましくは１０個までの環炭素原子を有する単環式又は多環式の炭化水素基を示す。（Ｃ6−Ｃ14）−アリール残基の適切な例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル、又はアントラセニルが挙げられ、特に、フェニル及びナフチルが挙げられる。別の記述がない限り、式（１）又は（１’）（上記）及び式（１ａ）又は（１ａ’）（下記）の化合物の定義が示すアリール基に結合される特定の置換基に関係なく、アリール残基、例えば、フェニル、ナフチル、又はフルオレニルは、一般的に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ3等のフルオロアルキル、ヒドロキシル、アリールオキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、イミン、アミド、カルボニル（カルボキシル、ホルマート、カルバミド、エステル、ケトン、又はアルデヒド等）、スルフヒドリル、アルキルチオ、シリルエーテル、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルマート等）、スルホニル、アミノ酸エステル、及び飽和、部分的不飽和、又は芳香族であるヘテロシクロ基からなる群から選択される１個以上の置換基、好ましくは５個までの同一又は異なる置換基により随意的に置換されることが可能である。アリール残基は、所望の位置を経由して結合可能であり、置換アリール残基において、置換基は、所望の位置に位置できる。例えば、一置換フェニル残基において、置換基は、２位、３位、４位、又は５位に位置できる。フェニル基が２個の置換基を有する場合には、それらは、２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位、又は３，５位に位置できる。
【００３８】
本明細書での使用において「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。好適なヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすために水素原子を有すると仮定されることに留意されたい。
【００３９】
「ヘテロシクリル（複素環）」、「ヘテロサイクル（複素環）」、及び「ヘテロシクロ（複素環）」という用語は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の環原子を含み、そのうち１個、２個、３個、又は４個が窒素、酸素、及び硫黄から選択された同一又は異なるヘテロ原子である、飽和、部分的不飽和、又は芳香族の単環又は多環式の複素環系を指す。ヘテロシクリル基は、例えば、環内に１又は２個の酸素原子及び／又は１又は２個の硫黄原子及び／又は１〜４個の窒素原子を有してよい。単環基において、ヘテロシクリルは、好ましくは、三員、四員、五員、六員、又は七員環であり、更に好ましくは、五又は六員環である。こうしたヘテロシクリル基の適切な例は、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、及びモルホリニルである。多環基において、ヘテロシクリルは、２個以上の炭素が２個の隣接環に共通である縮合環、又は非隣接原子を介して環が連結されている架橋環を含んでよい。多環基において、ヘテロシクリルは、好ましくは、一方は五又は六員複素環であり、他方は五又は六員複素環である二つの縮合環（二環式）を含む。二環式及び三環式複素環基の例としては、ベンゾキサゾリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル、インドリル、イソインドリル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサジアゾリル、及びベンゾフラザニルが挙げられる。
【００４０】
環ヘテロ原子は、生じる複素環系がこの技術において公知であり、薬剤物質のサブグループとして安定かつ適切であるならば、任意の所望の数で、互いに関し任意の位置で存在できる。好適なものは、窒素、酸素、及び硫黄から選択された１個又は２個の同一又は異なるヘテロ原子を有するヘテロシクリル基である。こうしたヘテロシクリル基の例は、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、アゼピニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ラクタム、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル等である。
【００４１】
ヘテロシクリル基は、任意の環炭素原子を介して結合されえ、また、窒素複素環の場合には任意の適切な環窒素原子を介して結合されうる。したがって、例えば、ピロリル残基は、１−ピロリル、２−ピロリル、又は３−ピロリルでありえ、ピロリジニル残基は、１−ピロリジニル（＝ピロリジノ）、２−ピロリジニル、又は３−ピロリジニル、イミダゾリルは、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、又は５−イミダゾリルでありうる。
【００４２】
ヘテロシクリルは、環内に二重結合を全く含まない飽和複素環系、並びに、生じる系が安定している限り、環内に一箇所以上、好ましくは五箇所までの二重結合を含む不飽和複素環系を含む。不飽和環は、非芳香族又は芳香族となりうる。芳香族ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリルに関する上記及び下記の全ての定義及び説明が適用される「ヘテロアリール」という慣用名で呼ばれる場合がある。
【００４３】
別の記述がない限り、式（１）又は（１’）（上記）及び式（１ａ）又は（１ａ’）（下記）の化合物の定義で示されるヘテロシクリル基に結合したいずれの置換基にも関係なく、ヘテロシクリル基は、非置換とされていても、或いは、１個以上、好ましくは５個までの同一又は異なる置換基により、環炭素原子上で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基内の適切な各環窒素原子は、互いに独立に、非置換とされることが可能であり、即ち、水素原子を有し、或いは置換されることが可能である。環炭素及び環窒素原子の置換基の適切な例は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、又は１−ヒドロキシエチル、又は２−ヒドロキシエチル等）、アルケニル、アルキニル、ＣＦ3等のフルオロアルキル、アリールオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、イミン、アミド又はカルボニル（カルボキシル、ホルマート、カルバミド、エステル、ケトン、又はアルデヒド）、シリルエーテル、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルマート等）、スルホニル、アミノ酸エステル、ヘテロシクリル、アリール、又はその他である。置換基は、安定した分子が生じるならば、一つ以上の位置に存在できる。
【００４４】
本明細書での使用において、「アラルキル」という用語は、アリール又はヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。なお、ここで、アルキル、アリール、及びヘテロアリールという用語は上記のように定義される。アラルキル基の例としては、−（ＣＨ2）p−フェニル、−（ＣＨ2）p−ピリジル、−（ＣＨ2）p−イミダゾリル、−（ＣＨ2）p−チオフェニル、及び−（ＣＨ2）p−フリルが挙げられ、ここで、ｐは１〜３の整数である。
【００４５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指し、好ましくは、フッ素、塩素、又は臭素を指す。
【００４６】
本明細書での使用において、一置換又は二置換アミノという用語は、同一又は異なる１個又は２個の基により置換されているアミノ基を示す。例えば、一置換アミノは、１個の水素原子のみが置換基に置き換わったアミノ基を意味する。二置換アミノは、両方の水素原子が同一又は異なる置換基に置き換わったアミノ基を意味する。アミノ基における置換基は、それぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアシル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アルコキシアラルキル等の中から選択してよい。アミノ基上の置換された部分はそれら自体、置換されることが可能であることは、当業者には理解されよう。
【００４７】
「置換」又は「置換されている」は、こうした置換が、置換された原子及び置換基で許容される原子価に従っており、転位、環化、脱離等による変換を容易に受けない安定した化合物を意味するという暗黙の条件が含まれることは理解されよう。
【００４８】
一の実施形態で、本発明は、Ｒ7が、アルキル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12で、ｎ、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が上記の定義通りである上記式１により表される新規の三環式化合物を提供する。
【００４９】
別の実施形態で、本発明は、Ｒ7が、アルキル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12であり、ｎ、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12が上記の定義通りである上記式１により表される新規の三環系化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける三環系化合物を提供するものである。ただし、この別の実施形態において、上記式１中、
（ｉ）Ｒ7がＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12である場合、Ｒ11及びＲ12は、ヘテロアリールにより置換されているアルキル以外であり、
（ｉｉ）Ｒ7がＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12であり、Ｒ11及びＲ12の一方がＨ又はアルキルであり、他方が置換アリールである場合、ＷはＳ（Ｏ）mで、ｍは整数１又は２であり、
（ｉｉｉ）ＵがＣＲ13Ｒ14であり、Ｒ13又はＲ14が−ＮＨ−アルキルアリール又はヒドロキシルにより置換されているアルキル、或いはアルケニルであり、Ｒ14が水素又はアルコキシである場合、ＷはＳ（Ｏ）mで、ｍは整数１又は２であり、
（ｖｉ）ＵがＣ（Ｏ）である場合、ＷはＳ（Ｏ）mで、ｍは整数１又は２である。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、次の一般式１ａ：
【００５１】
【化３】
2008519824.tif 000005
【００５２】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ヘテロアリール、スルホンアミド、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、ＮＲ11Ｒ12、ヒドラジン、及びＮ＝Ｒ’の中から選択され：
Ｒ7は、アルキル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、ＯＲ10、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、及びシクロアルキルアミノアルキルカルボニルの中から選択され；或いは、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合されているＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成して；
Ｒ’は、ヘテロシクリル又はシクロアルキルであり；
ｎは、整数０、１、又は２であり；ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリール、アミノアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されており；
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されており；
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されており；
Ｗは、Ｓ（Ｏ）mであり；
ｍは、整数０、１、又は２である）で表される新規の三環系化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける三環系化合物を提供するものである。
【００５３】
式１又は１ａの化合物の一実施形態において、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、及び「アリール」は、それぞれの炭素含有量により次のように限定される。「アルキル」は、単独で使用される場合には「（Ｃ1−Ｃ12）アルキル」、置換基の一部として使用される場合には「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」であり、「シクロアルキル」は、「（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル」であり、「アルコキシ」は、「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」であり、「アルケニル」は、「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」であり、「アリール」は、「（Ｃ6−Ｃ10）アリール」である。
【００５４】
式（１）又は（１ａ）のいずれかの化合物の更なる実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8の基は、それぞれ独立して、以下の定義を有し得る。したがって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8の基のうちの一つ以上は、以下に記載した好適な定義を有し得る。
【００５５】
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキルヘテロシクリル、アミノＣ1−Ｃ4アルキルヘテロシクリル、アリールＣ1−Ｃ4アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールベンジルＣ1−Ｃ4アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキルヘテロシクリル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ベンジルヘテロシクリル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルヘテロシクリル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、−ＮＲ11Ｒ12、ＮＨＲ16、又はＮ＝ヘテロシクリルであり；
Ｒ3は、水素、ＮＲ11Ｒ12、又はＮＨＲ16であり；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ニトロ、アミノ、ハロＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、及びヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、
Ｒ6及びＲ8は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、及びハロゲンの中から選択され；
Ｒ7は、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、クロロＣ1−Ｃ4アルキル、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、ホルミル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ10、又はＣＯＮＨＲ16であり；
Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの中から選択され；、或いは、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合されているＮ原子と共に、１個以上の追加Ｎ又はＯヘテロ原子を随意的に有する六員又は七員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ16は、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ハロＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ハロカルボニルＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、アミノカルボニルＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニル、又はヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルであり；
ｎは、整数０、１、又は２であり；ここで、
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、アミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルＣ1−Ｃ4アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルヘテロアリール、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、及びＣ1−Ｃ4アルキルヘテロアリールアミノの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されており；
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル、及びＣ6−Ｃ10ａｒＣ1−Ｃ4アルキルの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル、ニトロ、及びアミノから選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換される。
【００５６】
更なる実施形態において、式（１）又は（１ａ）の化合物は、
Ｒ2が、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、モルホリニル、［１，４］ジアゼパニル、４−シクロプロピル−２−オキソ−ピペラジニル、ピペラジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルピペラジニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルピペラジニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルピペラジニル、ベンジルピペラジニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルピペラジニル、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニルピペラジニル、アミノＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、置換フェニルＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、イミダゾリルベンジルＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルチアジアゾリルピペラジニル、ピロリルカルボニルピペラジニル、フラニルＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、ジメチルアミノベンジルピペラジニル、チオフェニルＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキルピペラジニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ピペラジニルスルホニル、イソオキサゾリルアミノスルホニル、ホルミルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、ジメチルアミノＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、クロロＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ピペラジニルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、イミダゾリルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、イミダゾリルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジメチルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、イソブチルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、クロロＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジメチルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル）アミノ、クロロＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（クロロＣ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ベンジルオキシカルボニルＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ＮＲ11Ｒ12、又はピロリジン−２イリデンであり；
Ｒ11及びＲ12が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、モルホリニルＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリールＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、クロロＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールの中から選択され；ここで、
ヘテロシクリルは、Ｃ1−Ｃ4アルキルにより置換され；
アリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、及び一置換又は二置換アミノから選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されており、
Ｒ3が水素、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、非置換ピペラジニル、或いは、Ｃ1−Ｃ4アルキルにより置換されているピペラジニルであり；
Ｒ4が水素又はハロゲンであり、Ｒ5が水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ7がＣ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ホルミル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、クロロＣ1−Ｃ4アルキル、シアノＣ1−Ｃ4アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ3−Ｃ6シクロアルキルである化合物である。
【００５７】
１つの更なる実施形態において、式（１）又は（１ａ）の化合物は、
Ｒ2が、アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、クロロＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、カルボキシＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（クロロＣ1−Ｃ4アルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル）アミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、モルホリニル、［１，４］ジアゼパニル、非置換ピペラジニル、或いは「Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ベンジル、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、非置換Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、又は「Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、及びトリフルオロメチル」の中から選択される少なくとも１個の基により置換されているＣ6−Ｃ10アリールカルボニル」の中から選択される少なくとも１個の基により置換されているピペラジニルであり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4がハロゲンであり、Ｒ5がＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ7がＣ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＨである化合物である。
【００５８】
更に別の実施形態において、式（１）又は（１ａ）の化合物は、
Ｒ1及びＲ2が水素であり；
Ｒ3がアミノ、アミノＣ1−Ｃ4アルキルアミノ、非置換ピペラジニル、或いは、Ｃ1−Ｃ4アルキルにより置換されているピペラジニルであり；
Ｒ4がクロロ、ブロモ、又はフルオロであり；
Ｒ5がメチル又はエチルであり；
Ｒ6及びＲ8が水素であり；
Ｒ7がＣ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨである化合物である。
【００５９】
更に別の実施形態において、式（１）又は（１ａ）の化合物は、
Ｒ1が水素であり；
Ｒ2が非置換ピペラジニル、或いは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ベンジル、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、非置換Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、又はＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されているＣ6−Ｃ10アリールカルボニルにより置換されているピペラジニルであり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4がクロロ、ブロモ、又はフルオロであり；
Ｒ5がメチル又はエチルであり；
Ｒ6及びＲ8が水素である化合物である。
【００６０】
更に別の実施形態において、式（１）又は（１ａ）の化合物は、ＷがＳＯ2である化合物である。
【００６１】
別の実施形態において、次の式１ａ’：
【００６２】
【化４】
2008519824.tif 000006
【００６３】
（式中、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、又はＮＲ11Ｒ12であり、
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択され；
Ｒ7は、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9であり；
Ｒ9は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、トリフルオロメチル、ＯＲ10、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ10は、水素、アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、アリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ11及びＲ12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ9、及びシクロアルキルアミノアルキルカルボニルの中から選択され；或いは、Ｒ11及びＲ12は、それらが結合されるＮ原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１個以上の追加ヘテロ原子を随意的に有する五員、六員、七員、又は八員ヘテロシクリルを形成し；
Ｕは、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ13Ｒ14、又はＮＲ15であり；
Ｒ13は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はアルケニルであり；
Ｒ14は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ13、又はＯＣＯＲ13であり；
Ｒ15は、Ｈ又はアルキルであり；
ｎは、整数０、１、又は２であり；ここで、
アルキル又はシクロアルキルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボキシ、アミノ、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アリール、アミノアリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの中から選択される１個又は２個の同一又は異なる基により置換されており；
ヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、アルキルへテロアリール、シクロアルキルへテロアリール、アルキルアミノ、及びアルキルへテロアリールアミノの中から選択される１個又は２個の同じ又は異なる基により置換されており；
アリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、モノ又はジ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、及びアラルキルの中から選択される１個又は２個の同じ又は異なる基により置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、或いは、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ニトロ、及びアミノの中から選択される１個又は２個の同じ又は異なる基により置換されている。）で表される新規の三環系化合物であって、その全ての立体異性体、互変異性体、及びその全ての比の混合物と、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な多形体及びプロドラッグとにおける三環系化合物を提供するものである。
【００６４】
式１’又は１ａ’の化合物の一実施形態において、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、及び「アリール」という用語は、それぞれの炭素含有量により次のように限定される。つまり、「アルキル」は、単独で使用される場合には「Ｃ1−Ｃ12アルキル」であり、置換基の一部として使用される場合には「Ｃ1−Ｃ4アルキル」であり、「シクロアルキル」は「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」であり、「アルコキシ」は「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」であり、「アルケニル」は「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」であり、「アリール」は「Ｃ6−Ｃ10アリール」である。
【００６５】
式（１’）又は（１ａ’）のいずれかの化合物の実施形態において、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＵの基は、それぞれ独立して、以下の定義を有し得る。したがって、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＵの基のうち一つ以上は、以下に記載した好適な定義を有し得る。
【００６６】
Ｒ2は、水素、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、又はホルミルアミノであり；
Ｒ4は、水素又はクロロであり；
Ｒ5は、水素又はメチルであり；
Ｒ7は、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル又はＣ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｕは、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨＯＨ、又はＣＨ2である。
【００６７】
更に好適な実施形態において、本発明は、以下から選択される三環系化合物を提供する：
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸；
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸ナトリウム塩；
４−クロロ−２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−（２−アセトキシ−アセチルアミノ）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−プロピオニルアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸ナトリウム塩；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸エチルエステル；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸イソプロピルエステル；
２−［ビス−（２−クロロ−エチル）アミノ］−４−クロロ−６−メチル１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１１Ｈ−５−オキサ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*４*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステルメシラート；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メシラート；
４−クロロ−２−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−６−メチル−２−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−（４−クロロ−８−メトキシカルボニル−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−クロロ−２−（４−シクロプロピル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸イソプロピルエステル；
４−クロロ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−２−モルホリン−４−イル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
３−（２−アミノ−エチルアミノ）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−３−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
（４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル）−酢酸メチルエステル塩酸塩；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルバルデヒド；
［４−クロロ−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル］−メタノール；
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩；
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−５−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−５−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
５−１０，１０−トリオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
５−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル；
及び１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル。
【００６８】
本発明の全化合物は、更に、全ての立体異性体及びその全ての比の混合物と、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、及び多形体とを含む。更に、本発明の全化合物は、プロドラッグ及び他の誘導体の形態、例えば、エステル及びアミドの形態において、本発明の対象となる。
【００６９】
本発明の更なる特徴によれば、一般式（１）又は（１’）の本発明の化合物、更に詳しくは、一般式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物を合成するためのプロセスが提供される。
【００７０】
式（１ａ）又は（１ａ’）：
【００７１】
【化５】
2008519824.tif 000007
【００７２】
（式中、ＵはＯで、ＷはＳＯ2、ＳＯ、又はＳであるか（式（１ａ））、或いはＵはＮＨで、ＷはＳＯ2であり（式（１ａ’））、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りである）の化合物を調製するためのプロセスの一つは、式Ｅ：
【００７３】
【化６】
2008519824.tif 000008
【００７４】
（式中、ＵはＯで、ＷはＳＯ2、ＳＯ、又はＳ（式（１ａ））であるか、或いはＵはＮＨで、ＷはＳＯ2（式（１ａ’））であり、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りである）の化合物を、この技術において公知の任意の標準的方法を使用してニトロ化させて、一般式Ｅ１（主成分）又はＥ１’（微量成分）：
【００７５】
【化７】
2008519824.tif 000009
【００７６】
（式中、ＵはＯ又はＮＨで、Ｗ、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りである）のニトロ誘導体を得ることを含む。
【００７７】
生じた一般式Ｅ１又はＥ１’のニトロ誘導体を、当業者に公知の何らかの還元方法を使用して還元させて、それぞれ、一般式Ｅ２又はＥ２’：
【００７８】
【化８】
2008519824.tif 000010
【００７９】
（式中、ＵはＯ又はＮＨで、Ｗ、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りである）のアミノ誘導体を得てよい。
【００８０】
上記のプロセスにおいて、Ｗは、好ましくはＳＯ2である。
【００８１】
一般式Ｅ２又はＥ２’のアミノ誘導体は、式（１）又は（１’）に更に組み込まれる様々な誘導体を得るための一連の反応が施されることによって、一級アミノ基及び／又はその化合物の他の任意の位置にあるアミノ基で更に機能化／誘導体化されてよい。生じた化合物は、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに変換されてよい。
【００８２】
Ｒ7がアルキルカルボキシラートを表す、一般式Ｅ２又はＥ２’のアミノ誘導体もしくは式１、１’、１ａ、又は１ａ’の他の任意の化合物をアルカリ加水分解させて酸を得、その後、アミンと反応させることで置換又は非置換アミドを生成してよい。生じた化合物は、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに随意的に変換されてよい。
【００８３】
Ｒ7がアルキルカルボキシラートを表す、一般式Ｅ２又はＥ２’のアミノ誘導体もしくは式１、１’、１ａ、又は１ａ’の他の任意の化合物を加水分解させ、次いで、標準的な還元反応を施して−ＣＨ2ＯＨ誘導体を生成させ、更に、この−ＣＨ2ＯＨ誘導体を−ＣＨＯへと酸化させてよい。生じた化合物は、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに随意的に変換されてよい。
【００８４】
Ｒ7が−ＣＨ2ＯＨを表す、一般式Ｅ２又はＥ２’のアミノ誘導体もしくは式１、１’、１ａ、又は１ａ’の他の任意の化合物に標準的な反応を施して、Ｒ7を−ＣＨ2Ｃｌに変換してよく、その−ＣＨ2Ｃｌは、更に−ＣＨ2ＣＮに変換可能であり、また、その−ＣＨ2ＣＮは、その後の加水分解により−ＣＨ2ＣＯＯＨに変換でき、更に、エステル化によって−ＣＨ2ＣＯＯＣ1−Ｃ4アルキル等のエステルを生成しうる。生じた化合物は、薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに随意的に変換されてよい。
【００８５】
式Ｅ（上記）の化合物は、次に示す（ａ）又は（ｂ）により調製される。
【００８６】
（ａ）式Ｄ：
【００８７】
【化９】
2008519824.tif 000011
【００８８】
（式中、ＷはＳＯ2、ＳＯ、又はＳで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りで、ＬはＮＯ2又はＮＨ2で、Ｘはハロゲンである）の化合物を、ＬがＮＯ2である場合には還元させてＮＯ2をＮＨ2に変換した後、環化させて一般式Ｅ（式中、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りで、ＵはＮＨである）の環状化合物を得る。
【００８９】
（ｂ）一般式Ｄ（式中、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りで、Ｌは保護ヒドロキシ基で、Ｘはハロゲン）の化合物に脱保護を施して対応するヒドロキシ化合物を得、このヒドロキシ化合物を環化させて一般式Ｅ（式中、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りで、ＵはＯ）の環状化合物を得る。
【００９０】
好適な実施形態において、上記式Ｄの化合物のＷは、ＳＯ2である。
【００９１】
式Ｄ（上記）の化合物は、式Ａ：
【００９２】
【化１０】
2008519824.tif 000012
【００９３】
（式中、Ｘはハロゲンで、Ｒ7はアルキルカルボキシラートで、Ｒ5は上記の定義通りである）の適切に置換されているｏ−ハロメルカプト安息香酸を、式Ｂ：
【００９４】
【化１１】
2008519824.tif 000013
【００９５】
（式中、Ｘはハロゲンで、Ｌは保護ヒドロキシ又はニトロの何れかで、Ｒ4は上記の定義通りである）の適切に置換されている１−ハロメチル−２−（保護）ヒドロキシベンゼン又は１−ハロメチル−２−ニトロベンゼンでアルキル化させて、式Ｃ：
【００９６】
【化１２】
2008519824.tif 000014
【００９７】
（式中、Ｘはハロゲンで、Ｌはｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ等の保護ヒドロキシ基又はニトロで、Ｒ7はアルキルカルボキシラートで、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りである
）のスルファニル化合物を得て、この式Ｃのスルファニル化合物を随意的に酸化させてスルホキシド又はスルホニル誘導体とすることで得られうる。
【００９８】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用して、多数の方法で調製できる。本発明の化合物を調製する方法の実施例を、スキームＩで例示して、以下に説明するが、本発明
は、これら実施例に何ら限定されるものではない。本明細書で説明する特定のプロセスにおいて、採用される合成ステップの順序は変更されてよく、その順序が、特に、特定の基質に存在する官能基の性質及び採用される保護基の戦略（存在する場合）等の要素に依存することは、当業者に理解されるであろう。明らかに、こうした要素は、合成ステップにおいて使用される試薬の選択にも影響する。
【００９９】
以下のプロセスにおいて使用される試薬、反応物質、及び中間体は、市販されているものであってもよいし、或いは、この技術に関して公知の標準的な文献で示されている方法にしたがって調製されたものであってもよい。本発明の化合物の合成に使用される出発化合物及び中間体は、一般記号、即ち、Ａ、Ａ−ｉ、Ａ−ｉｉ、Ａ−ｉｉｉ、Ａ−ｉｖ、Ｂ、Ｂ−ｉ、Ｂ−ｉｉ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｅ１、Ｅ１’、Ｇ−ｉ、Ｐ、Ｑ、Ｑ１、Ｑ２、Ｅ２、及びＥ２’で表され、そのうち、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｅ１、Ｅ１’、Ｐ、Ｑ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｅ２、及びＥ２’で示される化合物は、重要中間体である。重要中間体Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｅ１、Ｅ１’、Ｅ２、及びＥ２’は、Ｕ基の定義に応じて、二種類以上の化合物を表し得る。例えば、
１．一般式Ｂ、Ｃ、及びＤの中間体において、置換基Ｌは、アミノ、ニトロ、及び保護ヒドロキシ基の中から選択される１つの基を表すものであってよく、保護ヒドロキシ基における保護基は、ｔ−ブチル−ジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、アセチル等の中から選択されてよい。
【０１００】
２．一般式Ｅ、Ｅ１、Ｅ１’、Ｅ２、及びＥ２’の中間体において、Ｕ基は、Ｏ又はＮＨから選択されてよい。
【０１０１】
プロセスの説明全体を通して、出発化合物及び中間体を表す様々な式において対応する置換基は、別の記述がない限り、式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物に対するものと同じ意味を有する。
【０１０２】
本発明の化合物の合成の一般的経路は、適切に置換された（２−ハロメチルフェノキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（Ｂ）による、適切に置換されたｏ−ブロモメルカプト安息香酸（Ａ）のアルキル化と、その後の、生じたスルファニル誘導体（Ｃ）のスルホニル誘導体（Ｄ）への酸化とを含む。このようにして得られたスルホニル誘導体（Ｄ）に、次いで、シリルエーテル基の脱保護を施し、その後、脱保護された位置での環化と、官能基を適切に修飾するための（当業者に理解される）一連の反応ステップとを施すことによって、本発明の所望の化合物、更に詳しくは、式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物を得てよい。もしくは、スルファニル誘導体（Ｃ）に、脱シリル化及び環化を含む一連の反応を施し、その後、ニトロ化を施して環硫黄原子のスルホキシド（Ｑ１）への部分的酸化を発生させ、このスルホキシド（Ｑ１）を当業者に公知の標準的方法により本発明の所望の化合物、更に詳しくは、式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物へ変換してよい。
【０１０３】
もしくは、適切に置換されたｏ−ブロモメルカプト安息香酸（Ａ）のアルキル化を、適切に置換された１−ハロメチル−２−ニトロベンゼン（Ｂ）により実施してスルファニル誘導体（Ｃ）を得、その後、スルファニル誘導体（Ｃ）をそのスルホニル誘導体（Ｄ）へと酸化させてよい。生じた式中のＬがＮＯ2であるスルホニル誘導体（Ｄ）を適切な還元剤で還元させてニトロ基をアミノ基へ変換し、その後、環化と、官能基の適切な修飾のための（当業者に理解される）一連の反応ステップとを施して、本発明の所望の化合物、更に詳しくは、式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物を得てよい。
【０１０４】
本発明の化合物を調製するための好適なプロセスを、以下のスキームＩに記載する。
【０１０５】
プロセス１：一般式Ｅ２及びＥ２’の重要中間体の調製
ステップ（ｉ）：一般式Ｃの化合物の調製
一般式Ａ（式中、Ｒ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）のチオール化合物を、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下、０℃〜室温で０．５〜１０時間かけてＮ2、Ａｒ、Ｈｅ等の気体による不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境下で、一般式Ｂ（式中、Ｒ4は上記の定義通りであり、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表し、Ｌはｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ等の保護ヒドロキシ基を表す）の化合物により求核置換、具体的には、Ｓアルキル化し、さらに、当業者に公知の方法で処理し、スルファニル誘導体である一般式Ｃ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7は、アルキルカルボキシラート、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒ、Ｌはｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ基等の保護ヒドロキシ基を表す）の化合物を得てよい。一般式Ａのチオール化合物を一般式Ｂ（式中、ＬはＮＯ2を表す）の化合物によりアルキル化させた場合、式Ｃの重要中間体（Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒ、ＬはＮＯ2を表す）が得られる。
【０１０６】
上記の置換反応で使用される塩基は、有機又は無機塩基であってよい。有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、又はその混合物から選択してよい。無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ソーダアミド、ｎ−ブチルリチウムから選択してよい。使用する塩基の量は、一般式Ａの出発化合物の１〜５当量、好ましくは、１〜３当量であってよい。
【０１０７】
上記置換反応が行われる非プロトン性溶媒は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素、或いは、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、或いは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル、或いは、置換反応を実行するのに適した、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の他の任意の溶媒から選択してよい。
【０１０８】
ステップ（ｉｉ）：式Ｃの化合物から式Ｄの化合物への変換
上記ステップ（ｉ）において得られた一般式Ｃ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、Ｌはｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ又はＮＯ2、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の化合物を、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、過塩素酸カリウム又はＯＸＯＮＥTMから選択される１つの酸化剤、好ましくはｍ−ＣＰＢＡを使用して、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、及びメタノール、エタノール等のプロトン性溶媒から選択される１つの有機溶媒の存在下、０℃〜還流温度で１〜８時間かけて酸化させ、さらに、当業者に公知である方法で処理して、対応するスルホニル誘導体である一般式Ｄ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、Ｌはｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ又はＮＯ2、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の化合物を得てよい。
【０１０９】
式Ｄ（式中、ＬはＮＯ2を表す）の化合物を適切な還元剤で還元させて、対応するアミン誘導体である式Ｄ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、ＬはＮＨ2、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の化合物を得てよい。
【０１１０】
還元反応は、当業者に公知の様々な還元方法を使用して、例えば、ラネーニッケル、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素等の触媒の存在下で、接触水素化を行うことにより実施してよい。水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、スズ−塩酸、又は鉄−塩酸の使用を含むもの等、他の還元方法を使用して還元反応を実施してもよい。しかしながら、ラネーニッケルを触媒として使用した接触水素化を含む還元方法が、好適な方法である。
【０１１１】
還元反応を実施するために使用される有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルアセテート、エタノール、メタノール、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、及びジオキサンの中から選択してよく、これらの中でもＤＭＦが好適な溶媒となる。
【０１１２】
ステップ（ｉｉｉ）：式Ｄの化合物から式Ｅの化合物への変換
上記ステップ（ｉｉ）において得られた一般式Ｄ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、ＬはＮＨ2、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の化合物は、水素化ナトリウム等の無機塩基の存在下で環化しうる。環化反応を、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中で、不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境下において、０℃〜１００℃の温度で、２〜２４時間実施することにより、環化中間体である一般式Ｅ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、ＵはＮＨを表す）の化合物を得てよい。
【０１１３】
【化１３】
2008519824.tif 000015
【０１１４】
または、一般式Ｄ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ７はアルキルカルボキシラート、Ｌはｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の化合物に、フッ化テトラアルキルアンモニウム等の適切な脱保護剤を使用してシリルエーテル基の脱保護を施し、対応するヒドロキシ化合物を得てよい。このヒドロキシ化合物は、更に、環化中間体である一般式Ｅ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、ＵはＯを表す）の化合物が得られように、脱保護された部位で環化しうる。
【０１１５】
ステップ（ｉｖ）：式Ｅの化合物から式Ｅ１又はＥ１’の化合物への変換
上記ステップ（ｉｉｉ）において得られた一般式Ｅ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物を、この技術において公知の任意の標準的なニトロ化法に従い、硝酸−硫酸を使用してニトロ化させてよい。例えば、ニトロ化反応を、０〜４０℃の温度で、１〜２０時間かけて実施し、対応するニトロ誘導体である一般式Ｅ１（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ2はＮＯ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物又はＥ１’（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ3はＮＯ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物を得てよい。
【０１１６】
ステップ（ｖ）：式Ｅ１又はＥ１’の化合物から式Ｅ２又はＥ２’の化合物への変換
上記ステップ（ｉｖ）において得られた式Ｅ１又はＥ１’（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ2又はＲ3はＮＯ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物のニトロ基を、有機溶媒中、室温で適切な還元剤を使用して還元させ、当業者に公知の方法で処理することで、対応するアミノ誘導体である一般式Ｅ２（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ2はＮＨ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）又はＥ２’（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ3はＮＨ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物を得てよい。
【０１１７】
還元反応は、当業者に公知の様々な還元方法を使用して、例えば、ラネーニッケル、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素等の触媒の存在下で接触水素化を行うことにより実施してよい。水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、スズ−塩酸（Ｓｎ−ＨＣｌ）、又は鉄−塩酸（Ｆｅ−ＨＣｌ）の使用を含むもの等の他の還元方法を使用して還元反応を実施してもよい。しかしながら、ラネーニッケルを触媒として使用した接触水素化を含む還元方法が、好適な方法である。
【０１１８】
還元反応の実施に使用される有機溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルアセテート、エタノール、メタノール、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジオキサンの中から選択してよく、これらの中でもＤＭＦが好適な溶媒となる。
【０１１９】
プロセス２：一般式Ｐ、Ｑ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＥ２の重要中間体の調製
ステップ（ｉ）：一般式Ｐの重要中間体の調製
プロセス１−ステップ（ｉ）において得られた一般式Ｃ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、Ｌはｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ基、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の化合物を、適切な有機溶媒中、窒素等のガスを使用した不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境下で、０℃〜還流温度で０．５〜３時間（Tetrahedron, 1985, 41, 3257の報告通りに）、適切な脱保護剤で処理することによりシリルエーテル基の脱保護を施し、ヒドロキシ中間体である一般式Ｐ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の化合物を得てよい。
【０１２０】
上記ステップで使用される脱保護剤は、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウム等の化学選択的試薬、並びにフッ化水素（ＨＦ）、ＨＦ−ピリジン、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸等の他の任意の適切な脱保護剤の中から選択してよい。
【０１２１】
脱保護（脱シリル化）反応の実施において使用される有機溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、二塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、及び他の適切な有機溶媒の中から選択してよい。
【０１２２】
ステップ（ｉｉ）：式Ｐの化合物から式Ｑの化合物への変換
上記ステップ（ｉ）において得られた一般式Ｐ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の化合物は、炭酸カリウム等の塩基の存在下で環化し得る。環化を、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気が存在する又は存在しない環境下で、０℃〜１００℃の温度で、２〜２４時間かけて実施し、環化中間体である一般式Ｑ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物を得てよい。
【０１２３】
ステップ（ｉｉｉ）：式Ｑの化合物から式Ｑ１の化合物への変換
上記ステップ（ｉｉ）において得られた一般式Ｑ（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物を、この技術において公知である任意の標準的ニトロ化法に従い、硝酸−硫酸を使用してニトロ化させてよい。例えば、ニトロ化反応を、０℃〜４０℃の温度で、１〜２０時間かけて実施し、対応するニトロ誘導体である一般式Ｑ１（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ2はＮＯ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物を得てよい。この反応では、さらに、環硫黄原子のスルホキシドへの部分的酸化をもたらしうる。
【０１２４】
ステップ（ｉｖ）：式Ｑ１の化合物から式Ｑ２の化合物への変換
上記ステップ（ｉｉｉ）において得られた一般式Ｑ１（Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ2はＮＯ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物を、有機溶媒中、室温で適切な還元剤を使用して還元させ、当業者に公知の方法で処理することで、対応するアミノ誘導体である一般式Ｑ２（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ2はＮＨ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物を得てよい。
【０１２５】
還元反応は、当業者に公知の様々な還元方法を使用して、例えば、ラネーニッケル、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素等の触媒の存在下で接触水素化を行うことにより実施してよい。水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、スズ−塩酸（Ｓｎ−ＨＣｌ）、又は鉄−塩酸（Ｆｅ−ＨＣｌ）の使用を含むもの等の他の還元方法を使用して還元反応を実施してもよい。しかしながら、ラネーニッケルを触媒として使用した接触水素化を含む還元方法が、好適な方法である。
【０１２６】
前記した還元反応の実施において使用される有機溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルアセテート、エタノール、メタノール、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジオキサンの中から選択してよく、これらの中でもＤＭＦが好適な溶媒となる。
【０１２７】
ステップ（ｖｉ）：式Ｑ２の化合物から式Ｑ３化合物への変換
上記ステップ（ｉ）において得られた一般式Ｑ２（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ2はＮＨ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、ＷはＳＯを表す）の化合物を、標準的方法で還元させ、一般式Ｑ３（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ2はＮＨ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、ＷはＳを表す）の化合物を得てよい。
【０１２８】
ステップ（ｖｉ）：式Ｑ２の化合物から式Ｅ２の化合物への変換
上記ステップ（ｉ）において得られた一般式Ｑ２（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ2はＮＨ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物を、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、過塩素酸カリウム、及びＯＸＯＮＥTMの中から選択される１つの酸化剤、好ましくはｍ−ＣＰＢＡを使用し、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、及びメタノール、エタノール等のプロトン性溶媒の中から選択される１つの有機溶媒の存在下、０℃〜還流温度で、１〜８時間かけて酸化させ、当業者に公知の方法で更に処理して、対応するスルホニル誘導体である一般式（１ａ）又は（１ａ’）（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の定義通りで、Ｒ2はＮＨ2、Ｒ7はアルキルカルボキシラートを表す）の化合物を得てよい。
【０１２９】
プロセス３：式Ｅ、Ｅ１、Ｅ１’、Ｑ２、Ｑ３、Ｅ２、及びＥ２’の重要中間体からそれぞれの酸への変換
上記プロセスにより得られた重要中間体である一般式Ｅ、Ｅ１、Ｅ１’、Ｑ２、Ｑ３、Ｅ２、及びＥ２’（式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＵは上記の定義通りで、Ｒ7は、アルキルカルボキシラート又はシクロアルキルカルボキシラート等のカルボキシラートエステル基、或いは置換シクロアルキルカルボキシラート基、好ましくはメチルカルボキシラートを表す）の化合物を、酸性又はアルカリ条件を使用し、好ましくは、水酸化ナトリウム等のアルカリを使用し、溶媒中又はＴＨＦ−水等の溶媒混合物中で、０℃〜６０℃の温度で０．５〜１０時間かけて加水分解させ、さらに、当業者に公知の方法で処理して、一般式Ｅ、Ｅ１、Ｅ１’、Ｑ２、Ｑ３、Ｅ２、及びＥ２’（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＵは上記の定義通りで、Ｒ7は−ＣＯＯＨを表す）で表される対応するカルボン酸を得てよい。
【０１３０】
プロセス４：式Ｑ２、Ｑ３、Ｅ２、及びＥ２’の重要中間体の誘導体化
一般式Ｑ２、Ｑ３、Ｅ２、及びＥ２’に属する化合物を、場合に応じて、機能化させて、更なる誘導体を得ることは、当業者に理解されよう。
【０１３１】
スキームＩにおいて一般式Ｑ２、Ｑ３、Ｅ２、及びＥ２’（式中、Ｒ4及びＲ5は上記
の定義通りで、Ｒ2又はＲ3はＮＨ2、Ｒ7はカルボン酸又はアルキルカルボキシラート基、ＵはＯ又はＮＨを表す）で表されるいずれか一つの化合物に文献公知の一連の反応を施すことにより、更に、一級アミノ基（Ｒ2又はＲ3）を機能化／誘導体化して、式（１ａ）又は（１ａ’）で表される様々な誘導体を得てよい。
【０１３２】
スキームＩにおいて一般式Ｑ２、Ｑ３、Ｅ２、及びＥ２’（式中、Ｒ4及びＲ5は上記
の定義通りで、Ｒ2又はＲ3はＮＨ2、Ｒ7はカルボン酸、ＵはＯ又はＮＨを表す）で表される化合物とアミノ誘導体（上記）は、置換又は非置換アミドが得られるように、適切なアミノと反応させることで更に機能化／誘導体化されてよい。
【０１３３】
Ｒ7がアルキルカルボキシラート基を表す、一般式Ｑ２、Ｑ３、Ｅ２、及びＥ２’で表される化合物と上記ステップで得られた誘導体には、加水分解、次いで、−ＣＨ2ＯＨ誘導体を生成させるための標準的な還元反応を施してよく、また、それら−ＣＨ2ＯＨ誘導体は、ホルミル誘導体を得るために、酸化されてよい。Ｒ7が−ＣＨ2ＯＨを表す上記ステップで得られた誘導体には、−ＣＨ2Ｃｌを形成させるための標準的な反応を施してよく、この−ＣＨ2ＣｌはＮａＣＮを使用することにより更に−ＣＨ2ＣＮに変換することができ、また、−ＣＨ2ＣＮは、加水分解により−ＣＨ2ＣＯＯＨに、エステル化により−ＣＨ2ＣＯＯＣ1−Ｃ4アルキルに変換することができる。
【０１３４】
こうした誘導体は、次いで、エチルアセテート、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、又は他の適切な溶媒といった乾燥溶媒中でメタンスルホン酸により処理されてメタンスルホン酸塩等の有機又は無機塩に変換され、当業者に公知の方法で処理されてよい。
【０１３５】
プロセス５：一般式Ａのチオール化合物の調製
ステップ（ｉ）：一般式Ａ−ｉ及びＡ−ｉｉの化合物の調製
一般式Ａ−ｉの、適切に置換されたハロゲン化アリール、好ましくは適切に置換された４−ハロ安息香酸（Ｒ5は上記の定義通りで、Ｒ7はＣＯＯＨ、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）を、クロロスルホン酸により、４０℃〜１４０℃の温度で４〜２４時間、標準的方法に従って処理して、対応するクロロスルホニル誘導体である一般式Ａ−ｉｉ（式中、Ｒ5は上記の定義通りで、Ｒ7はＣＯＯＨ、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の化合物を得てよい。
【０１３６】
一般式Ａ−ｉの化合物は、市販されているもの、或いは、適切に置換された４−ニトロ安息香酸に、一連の反応、即ち還元、ジアゾ化、及びザントマイヤー反応を施すことにより得られるものであってよい。例えば、４−ニトロ安息香酸のニトロ基を、エチルアセテート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、又はその混合物等の有機溶媒中、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーＮｉ等の触媒の存在下、ギ酸アンモニウムで接触水素化又は移動水素化することにより、対応するアミンへと還元させてよい。この還元は、Ｚｎ及びＨＣｌ又はＣｏＣｌ2（Ind. J. Chem., 1994, 33B, 758）又はＮａＢＨ4の使用を伴うようなこの技術において公知の従来の方法で実施してもよい。これにより生じたアミノ化合物に、次いで、ジアゾ化、続いてザントマイヤー反応を施し、一般式Ａ−ｉｉ（式中、Ｒ5は上記の定義通りで、Ｒ7はＣＯＯＨ、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の所望の化合物を得てよい。
【０１３７】
ステップ（ｉｉ）：式Ａ−ｉｉの化合物から式Ａ−ｉｉｉの化合物への変換
上記ステップ（ｉ）において得られた一般式Ａ−ｉｉ（式中、Ｒ5は上記の定義通りで、Ｒ7はＣＯＯＨ、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の化合物を酸性条件下で還元させて、好ましくは、ＨＣｌ−Ｈ2Ｏ（４：１ｖ／ｖ）中、攪拌下で、氷酢酸−塩化第一スズを使用し、８０℃の温度で１時間、一般式Ａ−ｉｉの化合物の還元反応を実施して、一般式Ａ−ｉｉｉ（式中、Ｒ5は上記の定義通りで、Ｒ7はＣＯＯＨ、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）のチオール化合物を得てよい。この反応の過程では、主要な副生成物として、ジスルフィドも得られるが、このジスルフィドは、（Synthesis, 59, 1974）で報告されているように水性メタノール中でトリフェニルホスフィンを使用して還元開裂されることにより、或いは当業者に公知の方法により、式Ａ−ｉｉｉのチオール化合物へ変換されてよい。
【０１３８】
ステップ（ｉｉｉ）：式Ａ−ｉｉｉの化合物（及びそのジスルフィド）から式Ａの化合物（及び式Ａ−ｉｖの化合物）への変換
上記ステップ（ｉｉ）において得られた式Ａ−ｉｉｉ（式中、Ｒ5は上記の定義通りで、Ｒ7はＣＯＯＨ、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）のチオール化合物及びそのジスルフィドを、硫酸又は塩酸等の鉱酸の存在下、メタノール等の適切なアルコールで還流することによりエステル化させ、或いは、この技術において公知の他の任意の標準的方法、例えば、式Ａ−ｉｉｉの化合物を、塩化チオニル及びメタノール等の適切なアルコールで処理する方法によりエステル化させて、一般式Ａ（Ｒ5は上記の定義通りで、Ｒ7はアルキルカルボキシラート、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒを表す）の対応するエステルを、一般式Ａ−ｉｖの二量体エステルと共に得てよい。最も好適な方法は、メタノール等の溶媒中の、式Ａ−ｉｉｉの化合物とその二量体の混合物に、ＭｅＯＨ濃度１５％のＨ2ＳＯ4の混合物を還流下で滴下して加え、６〜２４時間攪拌することを含む。
【０１３９】
一般式Ａ−ｉｖのアリールジスルフィドエステルは、報告済みの方法（Synthesis, 59, 1974）により、より具体的には、トリフェニルホスフィン、又は水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム等を使用し、メタノール：水（４：１ｖ／ｖ）等のプロトン性溶媒混合物中、室温で１５時間攪拌して式Ａ−ｉｖの化合物を還元させることを含む方法により、一般式Ａの化合物に変換されてよく、また、当業者に公知の方法で更に処理されてよい。
【０１４０】
プロセス６−１：一般式Ｂの化合物の調製
ステップ（ｉ）：式Ｂ−ｉｉの化合物の調製
一般式Ｂ−ｉ（式中、Ｒ4は上記の定義通り）の適切に置換されたｏ−クレゾールのヒドロキシ基は、この技術において公知の任意の標準的方法を使用して保護されうる。すなわち、一般式Ｂ−ｉの化合物を、適切なヒドロキシ保護試薬で処理し、対応する、一般式Ｂ−ｉｉのヒドロキシ保護誘導体（Ｒ4は上記の定義通り）を得てよい。ヒドロキシ保護試薬の適切な例としては、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、安息香酸無水物、クロロギ酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザン、塩化トリメチルシリル、及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。本発明によれば、好適な保護基は、アセチル又はｔ−ブチルジメチルシリル基であり、更に好ましくは、ｔ−ブチルジメチルシリル基である。従って、式Ｂ−ｉの化合物を、この技術において公知の方法により、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルで処理し、一般式Ｂ−ｉｉのｔ−ブチルジメチルシリルオキシ誘導体（Ｒ4は上記の定義通り）を得てよい。
【０１４１】
ステップ（ｉｉ）：式Ｂ−ｉｉの化合物から式Ｂの化合物への変換
上記ステップ−ｉにおいて得られた式Ｂ−ｉｉ（式中、Ｒ4は上記の定義通り）の化合物は、式Ｂ−ｉｉの化合物のメチル基がハロゲン化メチル基へ変換されるように、この技術において公知の従来のハロゲン化試薬で処理されてよい。つまり、ＣＣＬ4等の溶媒中、過酸化ベンゾイル又は２，２−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等の酸化剤の存在下、２〜２４時間かけてＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）等の適切なハロゲン化試薬で式Ｂ−ｉｉの化合物を処理することを含むこの技術において公知の方法に従い、式Ｂ−ｉｉの化合物にハロゲン化反応を施して一般式Ｂ（式中、Ｒ4は上記の定義通りで、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒ、Ｌはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を表す）の化合物を得てよい。
【０１４２】
プロセス６−２：式Ｇ−ｉの化合物からの式Ｂの化合物の調製
一般式Ｂ（Ｒ4は上記の定義通りで、Ｘはハロゲン、好ましくはＢｒ、ＬはＮＯ2を表す）の化合物は、プロセス６−１−ステップ（ｉｉ）で記載した方法と同様の方法で、一般式Ｇ−ｉ（式中、Ｒ4は上記の定義通り）の適切に置換された化合物をハロゲン化させることにより、合成されてもよい。
【０１４３】
プロセス７：一般式（１ａ’）の化合物の調製
下記一般式（１ａ’）：
【０１４４】
【化１４】
2008519824.tif 000016
【０１４５】
（式中、ＵはＣ（Ｏ）、ＣＨＯＨ、又はＣＨ2であり、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りである）の化合物の調製は、式Ｍ：
【０１４６】
【化１５】
2008519824.tif 000017
【０１４７】
（式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は上記の定義通りである）の化合物を、この技術において公知の任意の標準的方法を使用して酸化プロセスにかけることを含む。前記式Ｍの化合物は、報告済みの方法（J. Med. Chem., 21, 10, 1035, (1978)）により調製することが可能である。これにより調製された前記式Ｍの化合物を標準的な還元プロセスにかけ、ＵがＣＨＯＨ又はＣＨ2であり、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7が上記の定義通りである式（１ａ’）の化合物を得てよい。
【０１４８】
本発明の化合物がその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の形態でも利用し得ることは、当業者に理解されよう。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、特に、毒性のない塩、或いは生理学的に使用可能な塩である。
【０１４９】
したがって、一般式（１）又は（１’）、更に詳しくは一般式（１ａ）又は（１ａ’）により表される本発明の化合物は、１個以上の塩基性基、即ちプロトン化可能な基を含む場合に、非毒性の無機酸又は有機酸により付加塩を形成できる。好適な無機酸の例には、ホウ酸、過塩素酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、及び当業者に公知の他の無機酸が含まれる。好適な有機酸の例には、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ケトグルタル酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、ピクリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、コール酸、パントテン酸、アルギン酸、ナフトエ酸、マンデル酸、タンニン酸、ショウノウ酸、及び当業者に公知の他の有機酸が含まれる。
【０１５０】
したがって、一般式（１）又は（１’）、更に詳しくは一般式（１ａ）又は（１ａ’）により表される本発明の化合物は、酸性基を含む場合に、適切な塩基により付加塩を形成できる。例えば、こうした本発明の化合物の塩には、その化合物の、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫ塩といった、アルカリ金属塩、又はＣａ及びＭｇ塩といったアルカリ土類金属塩、又はアルミニウム塩、又はアンモニアを有する塩、又は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、及びトロメタミン等の有機塩基の塩が含まれていてよい。
【０１５１】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性又は酸性部分を含む対象化合物から、従来の化学的方法により合成することが可能である。一般に、塩は、適切な溶媒又は分散剤中で、遊離塩基又は遊離酸を、所望の塩形成を行う化学量論量又は過剰量の無機酸又は有機酸又は塩基に接触させることにより、或いは別な塩からの陽イオン又は陰イオン交換により調製される。適切な溶媒としては、例えば、エチルアセテート、エーテルアルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はこうした溶媒の混合物が挙げられる。
【０１５２】
本発明は、さらに、式（１）又は（１’）、更に詳しくは式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物の全ての溶媒和物、例えば、水和物、及びアルコール、エーテル、エチルアセテート、ジオキサン、ＤＭＦ、又はアセトン等の低アルキルケトンといった他の結晶化の溶媒により形成される溶媒和物、又はその混合物を含む。
【０１５３】
本発明は、式（１）又は（１’）、更に詳しくは式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物の全ての誘導体、例えば、エステル、プロドラッグ、及び他の生理学的に許容可能な誘導体を含む。
【０１５４】
本発明の一部を構成する一般式（１）又は（１’）、更に詳しくは一般式（１ａ）又は（１ａ’）の様々な多形体は、式Ｅ２、（１）、（１’）、（１ａ）、又は（１ａ’）の化合物を様々な条件下で結晶化することにより調製されてよい。つまり、様々な条件には、例えば、一般に使用される結晶化用の様々な溶媒又はその混合物の使用や、様々な温度条件での結晶化や、結晶化中の超高速冷却から超低速冷却に及ぶ様々な冷却方式ある。多形体は、更に、化合物の加熱又は融解と、その後の緩やかな又は急速な冷却とにより得られうる。多形体の存在は、ＩＲ分光法、固体プローブＮＭＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折法、又は他のこうした手法により判定され得る。
【０１５５】
式（１）又は（１’）、更に詳しくは式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物に関し、本発明は、全ての立体異性体及びその全ての比の混合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１５６】
本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤であり、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、クローン病、敗血性ショック、内毒素性ショック、アテローム性動脈硬化、虚血−再潅流損傷、冠状動脈性心臓病、脈管炎、アミロイド症、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、乾癬、プラズマ細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ヴェグナー肉芽腫症、髄膜炎、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染、自己免疫疾患、免疫不全、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主病、外傷及び移植拒絶、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、再発卵巣癌、リンパ増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、糖尿病、若年性糖尿病、強直性脊椎炎、及び皮膚遅延型過敏障害、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、アレルギ性喘息を含む異常なＴＮＦ−α活性に関連する障害の治療に使用されることがある。
【０１５７】
本発明の化合物は、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８）阻害剤でもあり、関節リウマチ、変形性関節炎、及び他の自己免疫状態を含む異常なインターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８）活性に関連する障害の治療にも使用されることがある。
【０１５８】
本明細書での使用において「治療すること」、「治療する」、又は「治療」は、防止的（例えば、予防的）及び緩和的治療を含む。
【０１５９】
「薬学的に許容可能」とは、担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩が、他の処方成分と適合する必要があり、その服用者にとって有害であってはならないことを意味する。
【０１６０】
「プロドラッグ」という表現は、投与後に何らかの化学的又は生理学的プロセスを介して生体内で薬物を放出する、薬物前駆体である化合物を意味し、例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされることで、或いは酵素作用により、所望の薬物形態へと変換される。
【０１６１】
本発明の主要な態様としては、治療に有効な量の一般式（１）又は（１’）、更に詳しくは一般式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物もしくはそのプロドラッグ、或いはその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を哺乳類に投与することで、背後にＴＮＦ−αが関わる疾患又は状態を有する哺乳類（例えば、ヒト）を治療する方法がある。
【０１６２】
本発明の別の態様としては、罹患した哺乳類（例えば、ヒトの女性又は男性）に対して、治療に有効な量の一般式（１）又は（１’）、更に詳しくは一般式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物もしくはそのプロドラッグ、或いはその化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を投与することで、異常なＴＮＦ−α活性により生じる損傷を予防及び／又は最小化する方法がある。
【０１６３】
本発明の別の態様において、一般式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物は、局所的に投与される。
【０１６４】
本発明では、更に、他の薬学的活性化合物と組み合わせた、一般式（１）又は（１’）、更に詳しくは一般式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物、そのプロドラッグ、或いはその化合物又はプロドラッグの薬学的に許容可能な塩の使用が想定される。例えば、一般式（１）又は（１’）、更に詳しくは一般式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを含む医薬組成物は、他の任意のＴＮＦ−α阻害剤又は上記障害の何れかの治療に有用であることが知られている他の任意の薬学的活性化合物と共に、互いの混合物として、或いは医薬調製物の形態で、哺乳類、特にヒトに投与できる。
【０１６５】
本発明は、更に、通例の薬学的に許容可能な担体に加えて治療的に有効な量の一般式（１）又は（１’）、更に詳しくは一般式（１ａ）又は（１ａ’）の少なくとも一つの化合物、及び／又はその生理学的に許容される塩、及び／又はそのプロドラッグを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、更に、薬学的に適切で生理学的に許容される賦形剤と、必要に応じて、更に、適切な活性化合物、添加物、又は補助物とを使用して、式（１ａ）又は（１ａ’）の少なくとも一つの化合物を適切な投与形態にすることを含む医薬品の製造のためのプロセスに関する。
【０１６６】
本発明は、更に、一般式（１）又は（１’）、更に詳しくは一般式（１ａ）又は（１ａ’）の少なくとも一つの化合物を薬学的活性物質として使用することを特徴とする、ＴＮＦ−α活性の増加と関係する障害を治療又は予防するための薬剤の調製方法に関する。
【０１６７】
本発明の化合物は、抗炎症剤として特に有用である。したがって、本発明は、炎症を予防又は治療するための薬剤の製造における、一般式（１）、（１’）、（１ａ）、又は（１ａ’）の化合物の使用に関する。なお、この使用において、式（１’）における（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の条件は適用されないものとする。
【０１６８】
本発明の化合物は、関節リウマチの治療にも有用である。したがって、本発明は、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収を予防又は治療するための薬剤の製造における、一般式（１）、（１’）、（１ａ）、又は（１ａ’）の化合物の使用に関する。
【０１６９】
上記の医薬組成物を使用した治療の方法において、好適な投与経路、方式等は、次の通りである。
【０１７０】
医薬品は、例えば、丸薬、錠剤、コーティング錠、カプセル、顆粒、又はエリキシル剤の形態で、経口投与されることが可能である。しかしながら、投与はまた、例えば座薬の形態で直腸に行うことができ、或いは、例えば注射用滅菌溶液又は懸濁液の形態で静脈内、筋肉内、或いは、皮下等の非経口に行うことができ、或いは、例えば溶液又は経皮貼布の形態で局所的に行うことができ、或いは、例えばエアロゾル又は鼻内噴霧の形態で、他の方法で行うことができる。
【０１７１】
本発明に係る医薬調製物は、それ自体公知の当業者が精通する方法で調製される。薬学的に許容できる不活性な無機及び／又は有機担体及び／又は添加物は、式（１）、（１’）、（１ａ）、又は（１ａ’）の化合物（単数又は複数）及び／又はその（それらの）生理学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用されることが可能である。丸薬、錠剤、コーティング錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造には、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、アラビアゴム、マグネシア、又はグルコース等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセル及び座薬の担体は、例えば、脂質、ワックス、天然又は硬化油等である。溶液（例えば注射液）の製造、或いはエマルション又はシロップの製造に好適な担体は、例えば、水、生理的食塩水、又はアルコール（例えば、エタノール、プロパノール、又はグリセロール）、糖溶液（例えば、グルコース溶液又はマンニトール溶液等）、或いは記載した様々な溶媒の混合物である。
【０１７２】
医薬調製物は、通常、式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグを重量で約１〜９９％、好ましくは約５〜７０％、最も好ましくは約１０〜約３０％含む。医薬調製物中の、式（１ａ）又は（１ａ’）の活性成分、及び／又はその生理学的に許容される塩、及び／又はそのプロドラッグの量は、通常、約５〜５００ｍｇである。投与されるべき本発明の化合物の用量は、広範囲に及びうる。一日に投与すべき用量は、所望の効果に合わせて選択される。一日の投与量は、患者一人当たり約２０〜１０００ｍｇが好ましい。好適な用量は、式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物、或いはそのプロドラッグを約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に好適な用量は、式（１ａ）又は（１ａ’）の化合物、そのプロドラッグ、或いはその化合物又はプロドラッグの薬学的に許容可能な塩を約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。必要な場合には、これより多い又は少ない量を一日に投与することが可能である。本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与レベルは、患者にとって毒性となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために、変化させてよい。
【０１７３】
選択される投与レベルは、利用される本発明の特定の化合物、或いはそのエステル、塩、又はアミドの活性と、投与経路と、投与時間と、その利用される特定の化合物の排出率と、治療の期間と、その利用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び／又は材料と、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態、及び過去の病歴と、医術において周知である他の要素とを含めた様々な要素に依存する。
【０１７４】
式（１）、（１’）、（１ａ）、又は（１ａ’）の活性成分、及び／又はその生理学的に許容される塩、及び／又はプロドラッグと担体物質に加え、医薬組成物は、例えば、充填剤、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味、防腐剤、可溶化剤、又は着色剤といった添加物を含有できる。医薬組成物は、二つ以上の一般式（１）、（１’）、（１ａ）、又は（１ａ’）の化合物、及び／又はその生理学的に許容される塩、及び／又はそのプロドラッグを含有できる。更に、少なくとも一つの、一般式（１）、（１’）、（１ａ）、又は（１ａ’）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグに加え、医薬組成物は、一つ以上の他の治療的又は予防的な活性成分を含有できる。
【０１７５】
本発明の種々の実施形態の活性に実質的に影響しない改変が本明細書で開示した本発明に含まれることは理解されよう。したがって、以下の実施例は、単なる例示にすぎず、本発明を限定するものではない。
【０１７６】
以下の実施例により、本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定して解釈してはならない。
【０１７７】
本発明の種々の実施形態の活性に実質的に影響しない改変が本明細書で開示した本発明に含まれることは理解されよう。したがって、以下の実施例は、単なる例示にすぎず、本発明を限定するものではない。
【０１７８】
以下に実施例により、本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定して解釈してはならない。
【０１７９】
本明細書では次の略語を使用する。
【０１８０】
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｐｅｔ．エーテル：石油エーテル
ＨＢｒ：臭化水素
ＨＣｌ：塩酸
【０１８１】
実施例１：
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５００ｍＬ）に実施例１ｊの化合物（３８ｇ、０．７５ｍｏｌ）を溶解させた溶液を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に活性化ラネーＮｉ（２２ｇ）を懸濁させた懸濁液に加え、水素化（圧力１００ｐｓｉ及び２５℃）を４時間に渡り施した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、真空下で濃縮した。クロロホルム（４００ｍＬ）を、攪拌しながら残留物に加えた。得られた結晶性固形物を濾過し、クロロホルムで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。収量：２９ｇ（９２．４５％）、ｍｐ：２５８〜２６０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．０７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．６４（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）、６．６１（ｄ、２Ｈ、Ａｒ）、８．０６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）３６８（Ｍ＋１）、分析：Ｃ16Ｈ14ＣｌＮＯ5Ｓは、Ｃ，５２．２５、Ｈ，３．８４、Ｎ，３．８１、Ｃｌ，９．６４、Ｓ，８．７２を必要とする。実測値：Ｃ，５２．３７、Ｈ，３．７５、Ｎ，３．２６、Ｃｌ，９．８７、Ｓ，８．９５％。
【０１８２】
実施例１ａ：
４−アミノ−３−メチル安息香酸
ＤＭＦ（５００ｍＬ）に３−メチル−４−ニトロ安息香酸（１００ｇ、０．５５ｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に活性化ラネーＮｉ（２２ｇ）を懸濁させた懸濁液を加え、水素化（圧力２００ｐｓｉ及び２５℃）を６時間に渡り施した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、全体積の３分の１に濃縮した。反応混合物を、攪拌しながら水（１３００ｍＬ）に注いだ。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。収量：７０ｇ（８４％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．０３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、５．６０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．４９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）１５０（Ｍ−１）。
【０１８３】
実施例１ｂ：
４−ブロモ−３−メチル安息香酸
水（４１１ｍＬ）及び４７％ＨＢｒ（４８６ｍＬ）に実施例１ａの化合物（７３ｇ、０．４８３ｍｏｌ）を溶解させた溶液を２５℃で１時間攪拌し、反応混合物を−２℃まで冷却した。水（１００ｍＬ）に硝酸ナトリウム（３２ｇ、０．４６３ｍｏｌ）を溶解させた溶液を、１５分間に渡って反応混合物に加え、−１℃〜−２℃に維持した。反応混合物を、−１℃〜−２℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を水（７３ｍＬ）及びＨＢｒ水（７３ｍＬ）に臭化第一銅（７３ｇ、０．５０８ｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、７０℃で１時間熟成した。固形物を濾過し、濾過物のｐＨが７となるまで水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。収量：９４ｇ（９０％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．３７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、７．６４（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）、７．８７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）２１４（Ｍ−１）。
【０１８４】
実施例１ｃ：
４−ブロモ−３−クロロスルホニル−５−メチル安息香酸
クロロスルホン酸（１５０ｍＬ、２．１８ｍｏｌ）を、０℃の実施例１ｂの化合物（７４ｇ、０．３４４ｍｏｌ）にゆっくりと加えた。反応混合物を４．５時間還流させ、氷水（１５００ｍＬ）に攪拌しながら注いだ。固形物を濾過し、濾過物が中性になるまで水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：７２．４０ｇ（６６．８％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、７．８０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）３１５（Ｍ−１）。
【０１８５】
実施例１ｄ：
４−ブロモ−３−メルカプト−５−メチル安息香酸の二量体
濃塩酸（２５０ｍＬ）及び水（５５ｍＬ）に塩化第一スズ（１９６ｇ、０．８６ｍｏｌ）を溶解させた溶液を、酢酸（５８０ｍＬ）に実施例１ｃの化合物（６４ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を懸濁させた８０℃の攪拌懸濁液に、２０分間かけて加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、冷却し、水（５００ｍＬ）に攪拌しながら注ぎ、８０℃で３０分熟成した。固形物を濾過し、濾過物が中性になるまで水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：４８ｇ（９０％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、７．７０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）４９１（Ｍ−１）。
【０１８６】
実施例１ｅ：
４−ブロモ−３−メルカプト−５−メチル安息香酸メチルエステルの二量体
塩化チオニル（１３０ｍＬ、１．８２ｍｏｌ）を、０℃の実施例１ｄの化合物（４８ｇ、０．１９８ｍｏｌ）にゆっくりと加えた。反応混合物を１８時間還流させた。余分な塩化チオニルを反応混合物から留去した。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（２００ｍＬ）を１５分間に渡り、ゆっくりと加えた。反応混合物を１時間還流させた。反応混合物からメタノールを減圧下で除去し、水（５００ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。沈殿固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：４７ｇ（９３％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．７７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、７．７８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）５２０（Ｍ＋）。
【０１８７】
実施例１ｆ：
４−ブロモ−３−メルカプト−５−メチル安息香酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン（３４ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を、メタノール（１０００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）に実施例１ｅの化合物（４７ｇ、０．０９ｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に加えた。反応混合物を２時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、水（５００ｍＬ）を加え、エチルアセテート（３×３００ｍＬ）を使用して抽出した。化合した有機層を、水（３００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）とで洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６０〜８０℃のＰｅｔ．エーテル中の１％エチルアセテート）により精製して表題化合物を得た。収量：４３ｇ（９２％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．０７（ｓ、１Ｈ、ＳＨ）、７．６３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）２６０（Ｍ−１）。
【０１８８】
実施例１ｇ：
４−ブロモ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−ベンジルスルファニル］−５−メチル安息香酸メチルエステル
トリエチルアミン（３６ｍＬ、０．２６３ｍｏｌ）を、クロロホルム（６００ｍＬ）に（２−ブロモメチル−６−クロロ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（７２ｇ、０．２１４ｍｏｌ）［ｔ−ブチルジメチルシランによりヒドロキシ基を保護し、Ｎ−ブロモスクシニミドを使用して臭素化することで、６−クロロクレゾールから調製される］と実施例１ｆの化合物（４３ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を溶解させた５℃の溶液に、２０分間に渡り加えた。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水（２×２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）とで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状の塊にメタノール（３００ｍＬ）を攪拌しながら加えた。得られた結晶性固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：７０ｇ（８３％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ０．２８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）、１．０３（ｓ、９Ｈ、３ＣＨ3）、２．４５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．１９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．８９（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．２４（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）５１５（Ｍ−１）。
【０１８９】
実施例１ｈ：
４−ブロモ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−クロロ−フェニルメタンスルホニル］−５−メチル安息香酸メチルエステル
ｍ−クロロ安息香酸（１２７ｇ、０．３３ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７００ｍＬ）に実施例１ｇの化合物（７０ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を溶解させた１５℃の溶液に、１０分間隔で３回に分けて加え、更に２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過した。溶媒を濾過物から減圧下で除去し、残留物を、飽和重炭酸塩溶液（２×２００ｍＬ）中で攪拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：７２．８ｇ（９７％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ０．２２（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）、０．９９（ｓ、９Ｈ、３ＣＨ3）、２．５６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．７５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．８１（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．２９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＣＩ）５４９（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例１ｉ：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）にフッ化テトラブチルアンモニウム（９０ｇ、０．２８３ｍｏｌ）を溶解させた溶液を、テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に実施例１ｈの化合物（７２ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を溶解させた溶液に、窒素下で２５分間かけ、５℃で滴下して加えた。反応混合物を、５℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（２５０ｍＬ）を加えた。固形物を濾過し、水（２０００ｍＬ）で洗浄した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中のメタノール）により精製して表題化合物を得た。収量：３７．０ｇ（８７％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ２．７１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．９１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．７２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．４６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（Ｅｌ）３５２（Ｍ＋）。
【０１９１】
実施例１ｊ：
４−クロロ−６−メチル−２−ニトロ−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
濃硫酸（２４０ｍＬ、４．２ｍｏｌ）を、濃硝酸（１１００ｍＬ、１７．３４ｍｏｌ）に実施例１ｉの化合物（３７ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を溶解させた５℃の溶液に加えた。反応混合物を、５℃で２５分間、その後、４０℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で冷し、固形沈殿物を濾過し、濾過物が中性のｐＨになるまで水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：３８ｇ（９０．９１％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ２．７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．７９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、８．１０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．２２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．４８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）３９６（Ｍ−１）。
【０１９２】
実施例２：
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸
水（５ｍＬ）に水酸化ナトリウム（０．３２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、メタノール（３０ｍＬ）に実施例１（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加えた。反応混合物を、６０℃で１．５時間攪拌し、溶媒を真空下で除去し、水（２０ｍＬ）を加えた。１０％塩酸水を使用して、反応混合物をｐＨ３まで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：０．８５ｇ（８９％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、５．６６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．６４（ｄ、２Ｈ、Ａｒ）、８．０３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）３５２（Ｍ−１）。
【０１９３】
実施例３：
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸ナトリウム塩
水（０．２ｍＬ）に水酸化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、メタノール（５ｍＬ）に実施例２（０．１６７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加え、２５℃で１５分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：０．１６ｇ（９１％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、４．９２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．５７（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）、６．６０（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）、７．９０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）３５２（Ｍ−Ｎａ）、分析：Ｃ15Ｈ11ＣｌＮＮａＯ5Ｓ．２Ｈ2Ｏは、Ｃ，４３．７５、Ｈ，３．６７、Ｎ，３．４０、Ｃｌ，８．６１、Ｓ，７．７９を必要とする。実測値：Ｃ，４４．２０、Ｈ，３．３４、Ｎ，３．４９、Ｃｌ，９．２５、Ｓ，８．３６％。
【０１９４】
実施例４：
４−クロロ−２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
塩化クロロアセチル（３．３ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に実施例１の化合物（５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を溶解させた２０℃の溶液に加えた。ピリジン（６．６ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水（２００ｍＬ）を加えた。得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、エチルアセテート（２００ｍＬ）中、還流下で３０分間攪拌することにより精製した。固形物を濾過し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：４．８６ｇ（８０．１％）、ｍｐ２９２〜２９３℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．２７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．３４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．６７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４４５（Ｍ＋１）、分析：Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ6Ｓは、Ｃ，４８．６６、Ｈ，３．４０、Ｎ，３．１５、Ｃｌ，１５．９６、Ｓ，７．２２を必要とする。実測値：Ｃ，４８．０９、Ｈ，３．３７、Ｎ，３．３８、Ｃｌ，１６．３７、Ｓ，７．７２％。
【０１９５】
実施例５：
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル（Ａ）
２−（２−アセトキシ−アセチルアミノ）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル（Ｂ）
水（５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（０．０５４ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に実施例４の化合物（０．１８ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を溶解させた２５℃の溶液に加え、反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水（１５ｍＬ）を加え、エチルアセテート（３×３０ｍＬ）を使用して抽出した。化合した有機層を、水（２×１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、未精製産物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）により精製して、表題化合物（Ｂ）（クロロホルム中の１％メタノール）及び化合物（Ａ）（クロロホルム中の２％メタノール）を得た。
【０１９６】
化合物（Ａ）：収量：０．０５ｇ、ｍｐ２７６〜２７８℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．６８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．２８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．６８（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．９６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）４２４（Ｍ−１）、分析：Ｃ18Ｈ16ＣｌＮＯ7Ｓは、Ｃ，５０．７７、Ｈ，３．７９、Ｎ，３．２９、Ｃｌ，８．３３、Ｓ，７．５３を必要とする。実測値：Ｃ，４９．８６、Ｈ，３．８０、Ｎ，３．２３、Ｃｌ，８．７２、Ｓ，７．１２％。
【０１９７】
化合物（Ｂ）：収量：０．０３０ｇ、ｍｐ１８０〜１８２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．０９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．６４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．２９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４６８（Ｍ＋１）、分析：Ｃ20Ｈ18ＣｌＮＯ8Ｓは、Ｃ，５１．３４、Ｈ，３．８８、Ｎ，２．９９、Ｃｌ，７．５８、Ｓ，６．８５を必要とする。実測値：Ｃ，４９．３０、Ｈ，３．７９、Ｎ，２．８０、Ｃｌ，７．６３、Ｓ，６．４０％。
【０１９８】
実施例６：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−プロピオニルアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸（０．１５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を１時間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１の化合物（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、２５℃の反応混合物に加え、１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水（２５ｍＬ）を加え、沈殿した固形物を濾過した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中のメタノール）により精製して表題化合物を得た。収量：０．２８ｇ（６０％）、ｍｐ２２６〜２２８℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．０６（ｔ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．３３（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．３０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）４２３（Ｍ＋）、分析：Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ6Ｓは、Ｃ，５３．６６、Ｈ，４．２８、Ｎ，３．３０、Ｃｌ，８．３２、Ｓ，７．５６を必要とする。実測値：Ｃ，５３．３８、Ｈ，４．２７、Ｎ，３．４８、Ｃｌ，８．６４、Ｓ，７．７５％。
【０１９９】
実施例７：
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸
ギ酸ナトリウム（０．３０８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、ギ酸８５％（８ｍＬ）に実施例２の化合物（０．８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加え、２時間還流させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物をＤＭＦ／メタノールで結晶化させることにより精製して、表題化合物を得た。収量：０．７８ｇ（９１％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、５．３１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．７０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．９３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３１（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）３８０（Ｍ−１）。
【０２００】
実施例８：
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸ナトリウム塩
水（０．１ｍＬ）に水酸化ナトリウム（０．１０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、メタノール（５ｍＬ）に実施例７（０．１０４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の化合物を溶解させた溶液に加え、２５℃で１５分間攪拌し、溶媒を除去し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：０．１１ｇ（１００％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、５．１６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．９５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３０（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）３８０（Ｍ−Ｎａ）、分析：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮＮａＯ6Ｓ．２Ｈ2Ｏは、Ｃ，４３．７０、Ｈ，３．４４、Ｎ，３．８１、Ｃｌ，８．０６、Ｓ，７．２９を必要とする。実測値：Ｃ，４２．８８、Ｈ，３．１９、Ｎ，３．０４、Ｃｌ，８．６９、Ｓ，７．６７％。
【０２０１】
実施例９：
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
ギ酸ナトリウム（７．２９ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を、ギ酸（２００ｍＬ）に実施例１の化合物（２０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に加え、１．５時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷水（８００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中の１％メタノール）により精製して表題化合物を得た。収量：１８ｇ（８３％）、ｍｐ２５８〜２６２℃（分解）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．２５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2、微量トランス異性体）、５．３３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2、主シス異性体）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、微量トランス異性体）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、微量トランス異性体）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、主シス異性体）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、主シス異性体）、８．１０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３０（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ、主シス異性体）、８．８０（ｄ、１Ｈ、ＣＨＯ、微量トランス異性体）、１０．４０（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、微量トランス異性体）、１０．５７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ、主シス異性体）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）３９４（Ｍ−１）、分析：Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ6Ｓは、Ｃ，５１．５４、Ｈ，３．５６、Ｎ，３．５４、Ｃｌ，８．９６、Ｓ，８．１０を必要とする。実測値：Ｃ，５１．９６、Ｈ，３．６３、Ｎ，３．６０、Ｃｌ，９．４３、Ｓ，８．５０％。
【０２０２】
実施例１０：
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸エチルエステル
ギ酸ナトリウム（０．０７５ｇ、１．１ｍｏｌ）を、ギ酸（２５ｍＬ）に２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸エチルエステル（０．４２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）［実施例１の化合物を加水分解させ、次いで、エタノール／Ｈ2ＳＯ4によりエステル化させることにより調製される］を懸濁させた懸濁液に加え、１．５時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中の１％メタノール）により精製して表題化合物を得た。収量：０．２１ｇ（４７％）、ｍｐ２０２〜２０４℃（分解）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．３１（ｔ、３Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3）、２．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、４．３１（ｑ、２Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ3）、５．２５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2、微量トランス異性体）、５．３３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2、主シス異性体）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、微量トランス異性体）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、微量トランス異性体）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、主シス異性体）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、主シス異性体）、８．１０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３１（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ、主シス異性体）、８．８０（ｄ、１Ｈ、ＣＨＯ、微量トランス異性体）、１０．４３（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、微量トランス異性体）、１０．５７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ、主シス異性体）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）４０８（Ｍ−１）、分析：Ｃ18Ｈ16ＣｌＮＯ6Ｓは、Ｃ，５２．７５、Ｈ，３．９３、Ｎ，３．４２、Ｃｌ，８．６５、Ｓ，７．８２を必要とする。実測値：Ｃ，５２．４７、Ｈ，３．８６、Ｎ，３．３６、Ｃｌ，８．８１、Ｓ，７．６７％。
【０２０３】
実施例１１：
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸イソプロピルエステル
ギ酸ナトリウム（０．０４０ｇ、０．５８１ｍｏｌ）を、ギ酸（２０ｍＬ）に２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸イソプロピルエステル（０．２３ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）［実施例１の化合物を加水分解させ、次いでイソプロパノール／Ｈ2ＳＯ4によりエステル化させることにより調製される］を懸濁させた懸濁液に加え、１．５時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。未精製の生成物を、６０〜８０℃のエチルアセテート／Ｐｅｔ．エーテルにより結晶化させ、表題化合物を得た。収量：０．１２ｇ（４８％）、ｍｐ２１２〜２１５℃（分解）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．３０（ｄ、６Ｈ、ＯＣＨ（ＣＨ3）2）、２．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、５．１２（ｍ、１Ｈ、ＯＣＨ（ＣＨ3）2）、５．２５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2、微量トランス異性体）、５．３２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2、主シス異性体）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、微量トランス異性体）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、微量トランス異性体）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、主シス異性体）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、主シス異性体）、８．１０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３０（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ、主シス異性体）、８．８０（ｄ、１Ｈ、ＣＨＯ、微量トランス異性体）、１０．４０（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、微量トランス異性体）、１０．５７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ、主シス異性体）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）４２２（Ｍ−１）、分析：Ｃ19Ｈ18ＣｌＮＯ6Ｓは、Ｃ，５３．８４、Ｈ，４．２８、Ｎ，３．３０、Ｃｌ，８．３６、Ｓ，７．５６を必要とする。実測値：Ｃ，５４．２７、Ｈ，４．４５、Ｎ，２．９４、Ｃｌ，８．７６、Ｓ，７．７７％。
【０２０４】
実施例１２：
２−［ビス−（２−クロロ−エチル）アミノ］−４−クロロ−６−メチル１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（２．９０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を、ベンゼン（３００ｍＬ）及び乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）にクロロ酢酸（１２．０８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を溶解させた、１０℃の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で分割して加えた。反応混合物を、新たな水素ガスの発生が観察されなくなるまで１時間攪拌した。実施例１の化合物（４．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を、反応混合物に加え、混合物を３時間還流させた。１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、エチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。化合した有機層を、水（２×１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、未精製の生成物をエチルアセテート／ヘキサンで結晶化させて、表題化合物を得た。収量：３．３０ｇ（５２％）、ｍｐ１９０〜１９１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ２．８０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８２（ｓ、８Ｈ、４ＣＨ2）、３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．２０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．４５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４９２（Ｍ＋１）、分析：Ｃ20Ｈ20Ｃｌ3ＮＯ5Ｓは、Ｃ，４８．７５、Ｈ，４．０９、Ｎ，２．８４、Ｃｌ，２１．５８、Ｓ，６．５１を必要とする。実測値：Ｃ，４８．７５、Ｈ，３．９３、Ｎ，２．５８、Ｃｌ，２１．８５、Ｓ，６．７３％。
【０２０５】
実施例１３：
２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
エチレンオキシド（１２０ｍＬ）を、酢酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に溶解させた実施例１の化合物（４．５ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７０℃で１時間かけて加え、その後、２５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液を使用して、ｐＨを７に調整した。反応混合物をエチルアセテート（３×２５０ｍL）で抽出した。化合した有機層をブライン（２×１００ｍL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を除去し、生じた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、エチルアセテート／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して表題化合物を得た。収量：４ｇ（７２％）、ｍｐ１９９〜２０１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６２（ｔ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．４０（ｔ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．５１（ｔ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．８０（ｔ、２Ｈ、２ＯＨ）、５．１１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．７６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６．８３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４５６（Ｍ＋１）。
【０２０６】
実施例１４：
４−クロロ−６−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１１Ｈ−５−オキサ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（化合物Ａ）
実施例１５：
４−クロロ−６−メチル−１０−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*４*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（化合物Ｂ）
アンモニア水溶液（２５％、３０ｍＬ）を、メタノール（１２０ｍＬ）中の２−［ビス−（２−クロロエチル）−アミノ］−４−クロロ−６−メチル−１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*４*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸（３．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）［実施例１５ｅの化合物のアルカリ加水分解により調製される］に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で密閉し、１１０℃で９時間維持し、冷却して密閉を開放した。反応混合物を濃縮して、溶媒及びアンモニアを除去し、トルエンと一度共沸させた。生成物をメタノールＨＣｌ溶液（４５ｍＬ）中に入れ、９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却した。分離した固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて未精製の生成物を得た。未精製の生成物をクロロホルムに溶解させ、炭酸ナトリウム水により処理して遊離塩基を取得し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中の５％メタノール）により精製して化合物Ａの遊離塩基（収量：０．３ｇ）と、化合物Ｂの遊離塩基（収量：０．２５ｇ）とを得た。
【０２０７】
メタノールＨＣｌを使用して、化合物Ａの遊離塩基及び化合物Ｂの遊離塩基を塩酸塩に変換して、表題化合物Ａ（実施例１４）及び表題化合物Ｂ（実施例１５）を得た。
【０２０８】
化合物Ａ
Ｍｐ：２５６〜２５９℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１４（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．４０（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．７８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．３２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．０２（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、７．５７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、及び９．１８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ及びＨＣｌ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４０５（Ｍ＋１、遊離塩基）。
【０２０９】
化合物Ｂ
Ｍｐ：＞３２０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１９（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．４２（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．８９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．７３（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．１６（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、８．０１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、及び９．１８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ及びＨＣｌ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４２１（Ｍ＋１、遊離塩基）。
【０２１０】
実施例１５ａ：
４−ブロモ−３−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル）−５−メチル安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４２．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）を溶解させた溶液を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に実施例１ｇの化合物（３５ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を溶解させた溶液に、窒素下において５℃で滴下して加え、３０分間攪拌した。反応混合物から溶媒を除去し、氷水（２００ｍＬ）を加えた。分離した固形物を濾過し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、エチルアセテート／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して表題化合物を得た。収量：２４ｇ（８８％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．２６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．８１（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．２０〜７．２６（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）、６．８１（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．７０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）４０１（Ｍ＋）。
【０２１１】
実施例１５ｂ：
４−クロロ−６−メチル−１１Ｈ−５−オキサ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（１．６５ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６００ｍＬ）に実施例１５ａの化合物（２３ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を溶解させた溶液に分割して加え、８０℃で１０時間攪拌した。溶媒を除去し、クロロホルム（３００ｍＬ）を加えた。有機層を、１０％ＨＣｌ（２×８０ｍＬ）で洗浄した後、水（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、エチルアセテート／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して表題化合物を得た。収量：９ｇ（４９％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．９１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．２１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．０５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６０（ｄ、２Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３２０（Ｍ＋）。
【０２１２】
実施例１５ｃ：
４−クロロ−６−メチル−２−ニトロ−１０−オキサ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*４*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１５ｂの化合物（４．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、０℃のニトロ化混合物（硝酸２００ｍＬ及び硫酸２０ｍＬ）の溶液に加え、１８時間攪拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと攪拌しながら注いだ。分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：２．５ｇ（５２％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．９３（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．５７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、８．１６（ｄ、２Ｈ、Ａｒ）、８．３５（ｄ、２Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）３８０（Ｍ−１）。
【０２１３】
実施例１５ｄ：
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*４*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）に実施例１５ｃの化合物（３．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に活性化ラネーニッケル（３．７ｇ）を懸濁させた懸濁液に加え、圧力５０ｐｓｉ、２５℃で６時間、水素化を施した。反応混合物をセライト床を使用して濾過し、溶媒を除去した。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、メタノール／クロロホルム）により精製して、表題化合物を得た。収量：２．５ｇ（７４％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．６１（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）、６．６１（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、７．９７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３５１（Ｍ＋）。
【０２１４】
実施例１５ｅ：
２−［ビス−（２−クロロエチル）アミノ］−４−クロロ−６−メチル−１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*４*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（１．４８ｇ、３９．２２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２００ｍＬ）及び乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）にクロロ酢酸（７．４１ｇ、７８．４５ｍｍｏｌ）を溶解させた攪拌溶液に、１０℃の窒素雰囲気下で分割して加えた。反応混合物を１．５時間（新たな水素ガスの発生が観察されなくなるまで）攪拌し、実施例１５ｄの化合物（２．３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間還流させた。反応混合物に対して１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、エチルアセテート（３×２００ｍＬ）により抽出した。化合した有機層を、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を除去し、得られた未精製の生成物を、エチルアセテート／ヘキサンにより結晶化させて、表題化合物を得た。収量：２．６ｇ（８０％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．６２〜３．６６（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．７２〜３．７６（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨAＨBＳＯ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨAＨBＳＯ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝２．９８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１．７８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）４９２（Ｍ−１）。
【０２１５】
実施例１６：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
アンモニア水溶液（２５％、３００ｍＬ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の２−［ビス−（２−クロロエチル）−アミノ］−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸（５２ｇ、０．１０９ｍｏｌ）［実施例１２の化合物のアルカリ加水分解により調製される］に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で密閉し、１１０℃で９時間維持し、冷却して密閉を開放した。反応混合物を濃縮して、溶媒及びアンモニアを除去し、トルエンと共沸させた。生成物をメタノールＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）中に入れ、７０℃で９時間攪拌した。反応混合物を冷却し、分離した固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて未精製の生成物を得た。未精製の生成物をクロロホルムに溶解させ、炭酸ナトリウム水により処理して遊離塩基を取得し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中の５％メタノール）により精製して表題化合物の遊離塩基を得た。収量：３２ｇ（６８％）。メタノールＨＣｌを使用して、これを塩酸塩に変換した。ｍｐ：２７７〜２８０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１９（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．４０（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．１０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．２０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、及び８．２０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４３７（Ｍ＋１、遊離塩基）、分析：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓは、Ｃ，５０．７５、Ｈ，４．６８、Ｎ，５．９２、Ｃｌ，１４．９８、Ｓ，６．７７を必要とする。実測値：Ｃ，５０．８５、Ｈ，４．６２、Ｎ，６．１４、Ｃｌ，１５．３０、Ｓ，６．８０％。
【０２１６】
実施例１７：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステルメシラート
メタノール（１ｍＬ）にメタンスルホン酸（０．０２３ｍＬ、０．３６１２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、メタノール（１０ｍＬ）に４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の遊離塩基、０．１５ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を溶解させた２５℃の溶液に加え、１５分間攪拌した。結果的に生じた沈殿を濾過し、メタノールを使用して洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：０．１３ｇ（７１％）、ｍｐ：２７９〜２８１℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ２．３０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．２２（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．３９（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．１８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．２０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．７２（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４３７（Ｍ＋１、遊離塩基）、分析：Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ8Ｓ2は、Ｃ，４７．３２、Ｈ，４．７３、Ｎ，５．２６、Ｃｌ，６．６５、Ｓ，１２．０３を必要とする。実測値：Ｃ，４７．８０、Ｈ，４．９３、Ｎ，５．４４、Ｃｌ，７．０７、Ｓ，１１．７５％。
【０２１７】
実施例１８：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸
水（１５ｍＬ）に水酸化ナトリウム（０．２２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の遊離塩基、０．８８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加えた。反応混合物を、４０℃で４時間攪拌し、真空下で溶媒を除去した。１０％塩酸水を使用して、反応混合物をｐＨ４〜５まで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：０．８４ｇ（９８％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．２６（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．４３（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、５．１６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．２０（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、８．０８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）４２１（Ｍ−１）、分析：Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ5Ｓ．２Ｈ2Ｏは、Ｃ，４９．７３、Ｈ，５．０５、Ｎ，６．１０、Ｃｌ，７．７３、Ｓ，６．９９を必要とする。実測値：Ｃ，５０．２７、Ｈ，５．１２、Ｎ，６．１２、Ｃｌ，７．４７、Ｓ，６．９２％。
【０２１８】
実施例１９：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メシラート
メタノール（１ｍＬ）にメタンスルホン酸（０．０５８ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、メタノール（１０ｍＬ）に実施例１８の化合物（０．３ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を溶解させた２５℃の溶液に加え、濾過した。溶液を１時間攪拌し、沈殿固形物を濾過し、メタノールを使用して洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：０．２４４ｇ（６６％）、ｍｐ：２７８〜２８０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．３１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．２１（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．３８（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、５．１６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．１９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．８０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４２３（Ｍ＋１、遊離塩基）、分析：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ8Ｓ2は、Ｃ，４６．２９、Ｈ，４．４７、Ｎ，５．４０、Ｃｌ，６．８３、Ｓ，１２．３６を必要とする。実測値：Ｃ，４６．７５、Ｈ，４．２６、Ｎ，５．３７、Ｃｌ，７．３３、Ｓ，１２．５８％。
【０２１９】
実施例２０：
４−クロロ−２−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
ギ酸ナトリウム（０．１ｇ、１．３７ｍｏｌ）を、ギ酸（８５％、５ｍＬ）に４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の遊離塩基、０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加え、９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エチルアセテートを使用して抽出し、水、ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中の１．５％メタノール）により精製して表題化合物を得た。収量：０．１１ｇ（３５％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１７〜３．２４（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．４７（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．１３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）、８．０８（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４６５（Ｍ＋１）、分析：Ｃ21Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ6Ｓ．０．５Ｈ2Ｏは、Ｃ，５３．２３、Ｈ，４．６４、Ｎ，５．９１、Ｃｌ，７．４９、Ｓ，６．７５を必要とする。実測値：Ｃ，５３．８２、Ｈ，４．４８、Ｎ，５．４２、Ｃｌ，８．０７、Ｓ，７．１７％。
【０２２０】
実施例２１：
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
塩化アセチル（０．１５ｍＬ、２．０６ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の遊離塩基、０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加え、２０℃で１０分間攪拌した。これに対して、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１８時間攪拌した。混合物から溶媒を除去し、水（１５ｍＬ）を加えた。塩酸水（１０％）を使用して、反応混合物のｐＨを３に調整した。得られた固形物を濾過し、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中の２％メタノール）により精製して表題化合物を得た。収量：０．３ｇ（９１％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．０２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．１７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．５５（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０８（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４７９（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例２２：
４−クロロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
メタノール（８ｍＬ）に２−［ビス−（２−クロロエチル）−アミノ］−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸［実施例１２の化合物の加水分解により調製、０．５ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ］を溶解させた溶液に対して、アミノエタノール（０．２５ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、密閉反応器内で１２０℃まで４時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。この残留物に、メタノールＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、３時間還流させた。溶媒を除去し、炭酸ナトリウム溶液を使用して、反応混合物をｐＨ８まで塩基性化し、エチルアセテート（３×２５ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を、水、ブライン溶液で洗浄し、濃縮し、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中の１％メタノール）により精製して表題化合物を得た。収量：０．３１７ｇ（６７．１３％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．４８（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１７（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．４１（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．８６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．４４（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）、５．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．０４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４８１（Ｍ＋１）、分析：Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ6Ｓは、Ｃ，５４．９４、Ｈ，５．２４、Ｎ，５．８２、Ｃｌ，７．３７、Ｓ，６．６７を必要とする。実測値：Ｃ，５４．７８、Ｈ，５．３４、Ｎ，５．７、Ｃｌ，７．８７、Ｓ，６．８８％。
【０２２２】
実施例２３：
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
炭酸セシウム（０．３３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び塩化ベンジル（０．１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の遊離塩基、０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加え、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、固形物を濾過した。得られた未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中の１〜３％メタノール）により精製して表題化合物を得た。収量：０．１１ｇ（３０．４％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１８（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．３１（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．５０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．０４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３〜７．３２（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）、８．０８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）５２８（Ｍ＋１）、分析：Ｃ27Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ5Ｓは、Ｃ，６１．５３、Ｈ，５．１６、Ｎ，５．３２、Ｃｌ，６．７３、Ｓ，６．０８を必要とする。実測値：Ｃ，６１．２２、Ｈ，４．９９、Ｎ，４．８２、Ｃｌ，６．９１、Ｓ，６．１５％。
【０２２３】
実施例２４：
４−クロロ−６−メチル−２−［４−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
カルボニルジイミダゾール（０．０７４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に２−トルイル酸（０．１１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加え、２２℃で１時間攪拌した。これに対して、ＤＭＦ（２ｍＬ）に４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の遊離塩基、０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を加え、２２℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、氷水（５ｍＬ）を加えた。分離した固形物を濾過し、水で洗浄した。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、エチルアセテート／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して表題化合物を得た。収量：０．０９３ｇ（５３％）、ｍｐ：２０１〜２０４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、５００ＭＨｚ）：δ  ２．２３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．２８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．３４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．３９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．８７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．１２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．２０（ｍ、４Ｈ、Ａｒ）、８．１１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）５５５（Ｍ＋１）。
【０２２４】
実施例２５：
４−クロロ−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
塩化メシル（０．１６ｍＬ、２．０５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の遊離塩基、０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加え、２０℃で１０分間攪拌した。これに対して、ピリジン（０．３ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に５時間攪拌した。１０％塩酸水（１５ｍL）、水、その後、ブライン溶液を使用して、反応混合物を洗浄した。溶媒を除去し、得られた未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中の１％メタノール）により精製して表題化合物を得た。収量：０．１４ｇ（３８．４５％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．９０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．２２（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．３１（ｓ、４Ｈ、ＣＨ2）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０９（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）５１５（Ｍ＋１）、分析：Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ7Ｓ2．Ｈ2Ｏは、Ｃ，４７．３２、Ｈ，４．７３、Ｎ，５．２６、Ｃｌ，６．６５、Ｓ，１２．０３を必要とする。実測値：Ｃ，４６．８６、Ｈ，４．１８、Ｎ，４．９６、Ｃｌ，７．１１、Ｓ，１２．５７％。
【０２２５】
実施例２６：
４−（４−クロロ−８−メトキシカルボニル−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
カルボニルジイミダゾール（０．３４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）にベンジルアルコール（０．２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加え、２２℃で１時間攪拌した。これに対して、ＤＭＦ（２ｍＬ）に４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル（実施例１６の遊離塩基、０．２２８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下して加え、２２℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、氷水（５ｍＬ）を加えた。分離した固形物を濾過し、水で洗浄した。エチルアセテートを使用して、未精製物を結晶化させて表題化合物を得た。収量：０．０９３ｇ（５３％）、ｍｐ：１７０〜１７３℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．２５（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．５２（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．０９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．０９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３２（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）、８．０９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）５７２（Ｍ＋１）。
【０２２６】
実施例２７：
４−クロロ−２−（４−シクロプロピル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
シクロプロピルアミン（０．０８２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に実施例２７ａの化合物（０．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を溶解させた攪拌溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、８０℃で２時間攪拌した。溶媒を部分的に除去し、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１％メタノール／クロロホルム）により精製し、メタノールＨＣｌを使用して塩酸塩に変換し、表題化合物を得た。収量：０．１８ｇ（５８．０６％）、ｍｐ：２０５℃  ｄｅｃ．、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ０．７９〜０．８１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、１．０７（ｂｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．８９（ｂｓ、１Ｈ、ＣＨ）、３．６５〜３．７０（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．８８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．１２〜４．１５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．３７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．６１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４９０（Ｍ＋１、遊離塩基）。
【０２２７】
実施例２７ａ：
４−クロロ−２−［（２−クロロ−アセチル）−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−６−メチル−１０，１０ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
４−クロロ−２−（２−クロロ−エチルアミノ）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル（実施例２９ａ又は実施例２９ｂで説明した方法に従って調製、１．９ｇｍ、４．４ｍｍｏｌ）を、室温で塩化クロロアセチル（６ｍＬ）に加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：１．８５ｇ（８３％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．６７（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．８８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、３．９９（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、４．２７（ｂｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．３１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．６６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）５０５（Ｍ＋１）。
【０２２８】
実施例２８：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩
濃硫酸（１ｍＬ）を、乾燥イソプロパノール（５０ｍＬ）に実施例１８の化合物（０．５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を溶解させた９０℃の攪拌溶液に、滴下して加えた。反応混合物を、９０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に入れ、炭酸ナトリウム溶液（１０％）を使用して、これを中和した。クロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶媒を除去し、得られた生成物をイソプロパノール／エーテルＨＣｌにより塩酸塩に変換して表題化合物を得た。収量：０．４ｇ（６７．７９％）、ｍｐ：２６２〜６４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．２９（ｄ、６Ｈ、２ＣＨ3）、２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１８（ｂｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．４４（ｂｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、５．１１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、５．１７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．１９（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、８．０７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、９．４５（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ、ＨＣｌ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４６５（Ｍ＋１、遊離塩基）。
【０２２９】
実施例２９：
４−クロロ−２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
アンモニア溶液（２５％、４ｍＬ）を、メタノール（１０ｍＬ）に４−クロロ−２−［（２−クロロ−エチル）−３−（クロロ−プロピル）−アミノ］−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）［実施例２９ｂの化合物の加水分解により得られる］を溶解させた攪拌溶液に、加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で密閉し、１１０℃で６．５時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた固形物を、トルエン（２０ｍL）を使用して共沸させた。得られた残留物をメタノールＨＣｌに懸濁させ、一晩（１８時間）還流させた。溶媒を除去し、クロロホルム（１００ｍＬ）を加えた。炭酸ナトリウム溶液（１０％）を使用して、溶液を中和した。クロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、４％メタノール／クロロホルム）により精製し、メタノールＨＣｌを使用して塩酸塩に変換して表題化合物を得た。収量：０．２７５ｇ（２９．２５％）、ｍｐ：２７０℃  ｄｅｃ．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．０６（ｂｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．０９（ｂｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．１９（ｂｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．７０（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．８５（ｂｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．９１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６．９９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、９．０６（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４５１（Ｍ＋１、遊離塩基）。
【０２３０】
実施例２９ａ：
４−クロロ−２−（３−クロロプロピルアミノ）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
粉末水素化ホウ素ナトリウム（０．９３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３ｍＬ）及びベンゼン（２１０ｍＬ）にクロロプロピオン酸（５．３２ｇ、４９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に０℃で分割して加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌し、実施例１の化合物（３．０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させた。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム溶液を使用して急冷し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水（１００ｍL）、ブライン（５０ｍL）で洗浄した。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、エチルアセテート／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して表題化合物を得た。収量：３．７ｇ（９９％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．９６（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１１（ｑ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．７２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．２９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６．３１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥI）４４３（Ｍ＋）。
【０２３１】
実施例２９ｂ：
４−クロロ−２−［（２−クロロ−エチル）（３−クロロ−プロピル）−アミノ］−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
粉末水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びベンゼン（９０ｍＬ）にクロロ酢酸（１．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に０℃で分割して加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌し、実施例２９ａの化合物（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させた。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム溶液を使用して急冷し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水（１００ｍL）、ブライン（５０ｍL）で洗浄した。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、エチルアセテート／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して表題化合物を得た。収量：１．２５ｇ（８７％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．００（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．６６（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．６９〜３．８０（ｍ、６Ｈ、３ＸＣＨ2）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．７４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６．８５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥI）５０６（Ｍ＋）。
【０２３２】
実施例３０：
４−クロロ−６−メチル−２−モルホリン−４−イル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を、キシレン（５０ｍＬ）に実施例１３の化合物（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を溶解させた攪拌溶液に加えた。反応混合物を、ディーンスターク装置で６時間還流させ、キシレンを蒸留により除去した。反応混合物を、水５０ｍＬで希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、エチルアセテート（３×５０ｍL）を使用して抽出し、ブライン（２×１０ｍL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、エチルアセテート／Ｐｅｔ．エーテル）により精製して表題化合物を得た。収量：０．３２ｇ（３３％）、ｍｐ：＞３２０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１５（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．７４（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．６５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．７６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６．８８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．４４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）４３７（Ｍ＋）。
【０２３３】
実施例３１：
３−（２−アミノ−エチルアミノ）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（化合物Ａ）
実施例３２：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−３−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（化合物Ｂ）
４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステルは、実施例１ｊのスケールアップにおいて得られる微量成分であり、実施例１及び実施例１２で説明した方法により処理することで、３−（２−クロロ−エチル−アミノ）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステルと３−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステルとの混合物を生成させた。これらのエステルを加水分解させて対応する酸を得た。
【０２３４】
アンモニア水（２ｍＬ）を、メタノール（１０ｍＬ）に３−（２−クロロ−エチル−アミノ）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸と３−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸との混合物［（比９８：２）、０．７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ］を含む攪拌溶液に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で密閉し、１２０℃で６．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。得られた固形物は、トルエンを使用して共沸させ、その後、メタノールＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁させ、２時間還流させた。溶媒を除去し、残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸ナトリウム溶液（１０％）を使用して中和した。クロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２％メタノールクロロホルム）により精製して化合物Ａの遊離塩基と、化合物Ｂの遊離塩基とを得た。
【０２３５】
メタノールＨＣｌを使用して、化合物Ａの遊離塩基及び化合物Ｂの遊離塩基を塩酸塩に変換して、表題化合物Ａ（実施例３１）及び表題化合物Ｂ（実施例３２）を得た。
【０２３６】
化合物Ａ
収量：０．０８５ｇ、ｍｐ：２０２℃  ｄｅｃ．、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．９９（ｂｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．３９（ｂｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．８６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．２１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．３１（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．９８（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ、ＨＣｌ）、８．１０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４１１（Ｍ＋１、遊離塩基）。
【０２３７】
化合物Ｂ
収量：０．２９ｇ、ｍｐ：２３５〜３７℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．０８（ｂｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．３３（ｂｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．８７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．３１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、９．０５（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ、ＨＣｌ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４３７（Ｍ＋１）、分析：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓ．Ｈ2Ｏは、Ｃ，４８．８４、Ｈ，４．８８、Ｎ，５．６９、Ｃｌ，１４．４４、Ｓ，６．５１を必要とする。実測値：Ｃ，４８．９４、Ｈ，４．９７、Ｎ，５．７３、Ｃｌ，１４．６２、Ｓ，６．６３％。
【０２３８】
実施例３３：
（４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル）−酢酸メチルエステル塩酸塩
アンモニア水（５ｍＬ）を、メタノール（２０ｍＬ）に｛２−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル｝酢酸（０．４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）［実施例３３ｈの化合物の加水分解により得られる］を溶解させた攪拌溶液に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で密閉し、１２０℃で６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。得られた残留物は、トルエンと共沸させ、その後、メタノールＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁させ、３時間還流させ、溶媒を除去した。得られた残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸ナトリウム溶液（１０％）を使用して中和した。クロロホルム層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２％メタノールクロロホルム）により精製して化合物を得、メタノールＨＣｌを使用して塩酸塩に変換して、表題化合物を得た。収量：０．２３ｇ（５８％）、ｍｐ：２８０℃  ｄｅｃ．、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．１９（ｂｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．４１（ｂｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．５９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、３．７４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．０６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．１７（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、７．４３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、９．１７（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ、ＨＣｌ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４５１（Ｍ＋１）、分析：Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓは、Ｃ，５１．７５、Ｈ，４．９６、Ｎ，５．７４、Ｃｌ，１４．５５、Ｓ，６．５８を必要とする。実測値：Ｃ，５１．４７、Ｈ，４．７６、Ｎ，６．０４、Ｃｌ，１４．９６、Ｓ，６．８９％。
【０２３９】
実施例３３ａ：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル）−メタノール
ボランジメチルスルフィド錯体（２８ｍＬ、０．２９２ｍｏｌ）を、１０℃の窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸（１９．７５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）［１ｉの加水分解により取得］を溶解させた攪拌溶液に加えた。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、メタノールにより急冷し、溶媒を除去した。残留物をエチルアセテート（２００ｍＬ）に懸濁させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。有機層を濃縮して、表題化合物を得た。収量：１９ｇ（１００％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、４．４６（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．１７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．３８（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．４７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５５〜７．６０（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３２４（Ｍ＋）。
【０２４０】
実施例３３ｂ：
４−クロロ−８−クロロメチル−６−メチル−１１−Ｈ−５オキサ−１０−チア．ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０，１０−ジオキシド
塩化チオニル（８０ｍＬ）を、実施例３３ａの化合物（１２ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温（２２℃）で２時間攪拌した。塩化チオニルを蒸留して取り出し、残留物をクロロホルムに懸濁させ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。有機層を濃縮して、表題化合物を得た。収量：１１．７７ｇ（９３％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、４．７９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．２１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．３４（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．７６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３４２（Ｍ＋）。
【０２４１】
実施例３３ｃ：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル）−アセトニトリル
水（３０ｍＬ）中の硫酸マグネシウム（０．１１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に実施例３３ｂの化合物（３．２４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加え、続いて、シアン化ナトリウム（１．０２４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温（２２℃）で一晩（１８時間）攪拌した。塩化第二鉄溶液を加えることで反応物を急冷し、ＤＭＦを真空下で除去した。残留物をエチルアセテート（１００ｍＬ）に懸濁させ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。有機層を濃縮して、表題化合物を得た。収量：２．７ｇ（８５．４４％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、４．０８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．２３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．３５（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５３〜７．６０（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）、７．６７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３３３（Ｍ＋）。
【０２４２】
実施例３３ｄ：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル）−酢酸
実施例３３ｃの化合物（２．５ｇ、０．００７４ｍｏｌ）を、酢酸（２５ｍＬ）及びオルトリン酸（２５ｍＬ）の混合物に懸濁させた。反応混合物を１．５時間還流させ、冷却し、１０％重炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、エチルアセテートにより抽出した。希ＨＣｌを使用して水性層を酸性化し、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、メタノール−クロロホルム）により精製して表題化合物を得た。収量：１．９８ｇ（７５．５７％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．６３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．１１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．３２〜７．６０（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３５２（Ｍ+）。
【０２４３】
実施例３３ｅ：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル）−酢酸メチルエステル
濃硫酸（０．６６ｍＬ）を、乾燥メタノール（１００ｍＬ）に実施例３３ｄの化合物を溶解させた還流温度の攪拌溶液に加えた。反応物を６時間還流させた。溶媒を除去し、未精製物をエチルアセテートに懸濁させた。有機層を、１０％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、メタノール−クロロホルム）により精製して表題化合物を得た。収量：３．５ｇ（６７．４３％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．５６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、３．７０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．１０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．３２（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．４８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５１〜７．５７（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３６６（Ｍ＋）。
【０２４４】
実施例３３ｆ：
（４−クロロ−６−メチル−２−ニトロ−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル）−酢酸
冷硫酸（６ｍＬ）を、濃硝酸（３０ｍＬ）に実施例３３ｅの化合物（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を溶解させた０℃の溶液に加えた。反応混合物を室温（２２℃）まで温め、１．５時間攪拌した。反応混合物を、冷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、エチルアセテートにより抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。有機層を濃縮して、表題化合物を得た。収量：１．６２ｇ（７２．３２％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．６６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．３９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．３８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．４７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．５０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３９７（Ｍ＋）。
【０２４５】
実施例３３ｇ：
（２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル）−酢酸メチルエステル
活性化ラネーニッケル（１．６ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に（４−クロロ−６−メチル−２−ニトロ−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−イル）−酢酸メチルエステル（１ｇ）［実施例３３ｆの化合物のエステル化により得られる］を溶解させた溶液に加えた。反応混合物を、水素化のため４５ｐｓｉで３時間維持した。触媒をセライトの床を通す濾過により除去し、ＤＭＦで洗浄し、濃縮して、体積を半分に減らした。反応混合物を水で希釈し、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。収量：０．４ｇ（６７．７９％）、ｍｐ．２６２〜６４℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．５８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、３．７３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．０３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．７〜６．８（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）、７．５〜７．６（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）３８１（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例３３ｈ：
｛２−［ビス−（２−クロロ−エチル）−アミノ］−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル｝−酢酸メチルエステル
粉末水素化ホウ素ナトリウム（０．２５８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）にクロロ酢酸（１．３７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を溶解させた攪拌溶液に窒素雰囲気下、０℃で分割して加えた。反応混合物を室温（２２℃）まで温め、１．５時間攪拌した。これに対して、実施例３３ｇの化合物（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３．５時間還流させ、冷却し、１０％重炭酸ナトリウム溶液を使用して急冷し、エチルアセテート（２×１００ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を水（１００ｍL）、ブライン（５０ｍL）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、エーテルクロロホルム）により精製して表題化合物を得た。収量：０．４６ｇ（７６．６６％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．５８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、３．６８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、３．６１〜３．６５（ｍ、８Ｈ、４ＸＣＨ2）、４．６４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、６．５２（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６．６６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）５０８（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例３４：
［４−クロロ−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル］−メタノール
ボランジメチルスルフィド錯体（０．８５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において、ドライＴＨＦ（７０ｍＬ）に２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸（０．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）［実施例２１の化合物の加水分解により取得］を溶解させた攪拌溶液に１０℃で加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、メタノールにより急冷し、溶媒を除去した。固形物をエチルアセテート（１００ｍＬ）に懸濁させ、水と、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２％メタノール−クロロホルム）により精製して表題化合物を得た。収量：０．５ｇ（６７．７４％）、ｍｐ：２３０〜３２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  １．８８（ｔ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．５７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．８６（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．８８〜２．９１（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．３１〜３．４１（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）、４．４５（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．０４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．３７（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）、７．０７（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．４３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５８（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４３７（Ｍ＋１）。
【０２４８】
実施例３５：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルバルデヒド
ＤＭＳＯ（２．６ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に塩化オキサリル（０．４６ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、−７０℃で加えた。反応混合物を５分間攪拌し、これに対して、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イル）メタノール（０．４８９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）［実施例３４で説明した方法に従って得られる］を加えた。反応混合物を、５分間攪拌し、これに対して、トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温（２２℃）まで温め、０．５時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）により希釈し、水（１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、エチルアセテート−Ｐｅｔ．エーテル）により精製して表題化合物を得た。収量：０．２ｇ（４２％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．２０（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、３．２０（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ2）、５．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ａｒ）、８．０３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．２４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、９．９７（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）４０６（Ｍ＋）。
【０２４９】
実施例３６：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−２−ピペラジン−１−イル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸塩
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１７２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ドライＤＭＦ（１０ｍＬ）に実施例１８の化合物（０．３ｇ、７ｍｍｏｌ）を溶解させた攪拌溶液に、２５℃で加えた。反応混合物を２時間攪拌し、シクロプロピルアミン（０．０６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を部分的に除去し、反応混合物を、水（５０ｍＬ）により希釈し、分離した固形物を濾過し、水で洗浄し乾燥させた。メタノールＨＣｌを使用して、生成物を塩酸塩に変換して、表題化合物を得た。収量：０．１５ｇ（４２．５％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ０．５６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、０．６６（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2）、２．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２．８２（ｂｓ、１Ｈ、ＣＨ）、３．２０〜３．３６（ｍ、８Ｈ、４ＣＨ2）、５．１１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．６７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４６２（Ｍ＋１、遊離塩基）。
【０２５０】
実施例３７：
２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−５−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
活性化ラネーニッケル（０．０６ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に実施例３７ｆの化合物（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加えた。反応混合物に、１時間、水素化（圧力３０ｐｓｉ）を施した。触媒を濾過により除去し、ジメチルホルムアミドにより洗浄し、濃縮して、体積を半分に減らした。反応混合物を水で希釈し、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た。収量：０．１７６ｇ（６３％）、ｍｐ：２７８〜２８０℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．８０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．６０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．７０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、６．７５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．９５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３６６（Ｍ＋）、分析：Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ4Ｓは、Ｃ，５２．３９、Ｈ，４．１２、Ｎ，７．６４、Ｃｌ，９．６７、Ｓ，８．７５を必要とする。Ｃ，５２．２９、Ｈ，４．１７、Ｎ，７．０７、Ｃｌ，９．９２、Ｓ，９．０２％。
【０２５１】
実施例３７ａ：
１−ブロモメチル−３−クロロ−２−ニトロベンゼン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．６７ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）を、蒸留された四塩化炭素に６−メチル−２−クロロ−１−ニトロベンゼン（４．５ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）を溶解させた攪拌溶液に、加えた。過酸化ベンゾイル（０．０１ｇ）を反応混合物に加え、混合物を８時間還流させた。分離した固形物を濾過した。濾過物を濃縮して、未精製の生成物を得、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６０〜８０℃のＰｅｔ．エーテル）により精製して表題化合物を得た。収量：２．６９ｇ（４１％）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＣＩ）２５３（Ｍ＋１）。
【０２５２】
実施例３７ｂ：
４−ブロモ−３−（３−クロロ−２−ニトロ−ベンジルスルファニル）−５−メチル安息香酸メチルエステル
トリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（７５ｍＬ）に実施例３７ａの化合物（２．８７ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）と実施例１ｆの化合物（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）とを溶解させた攪拌溶液に、加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２×５０ｍＬ）により抽出した。化合した抽出物を、水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して未精製の生成物を得、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６０〜８０℃のＰｅｔ．エーテル中の５％エチルアセテート）により精製して表題化合物を得た。収量：１．９３ｇ（７７．８２％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．５５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．２５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．４５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５０〜７．６０（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）、７．７５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ−）４３１（Ｍ−１）。
【０２５３】
実施例３７ｃ：
４−ブロモ−３−（３−クロロ−２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−５−メチル安息香酸メチルエステル
メタクロロ過安息香酸（０．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に実施例３７ｂの化合物（０．４８４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を溶解させた攪拌溶液に、分割して加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、濃縮して溶媒を除去した。得られた半固形物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）とともに攪拌した。得られた固形物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６０〜８０℃のＰｅｔ．エーテル中の１５％エチルアセテート）により精製して表題化合物を得た。収量：０．４８ｇ（９２．３０％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．９５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．７０（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．９５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．２０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４６３（Ｍ＋１）。
【０２５４】
実施例３７ｄ：
３−（２−アミノ−３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−４−ブロモ−５−メチル安息香酸メチルエステル
活性化ラネーニッケルを、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に実施例３７ｃの化合物（１．５０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加えた。反応混合物に、２時間、水素化（圧力２５ｐｓｉ）を施した。触媒を濾過により除去し、ジメチルホルムアミドにより洗浄し、濃縮して、未精製の生成物を得、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６０〜８０℃のＰｅｔ．エーテル中の３０％エチルアセテート）により精製して表題化合物を得た。収量：０．７８５ｇ（５６．０７％）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４３３（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例３７ｅ：
４−クロロ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−５−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（０．２３４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に実施例３７ｄ（０．７８５ｇ、１．６９ｍｏｌ）を溶解させた０℃の攪拌溶液に分割して加えた。反応混合物を、０．５時間攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を使用して、余分な水素化ナトリウムを破壊した。反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、分離した固形物を濾過し、６０〜８０℃のエチルアセテート／Ｐｅｔ．エーテルを使用して結晶化させ、表題化合物を得た。収量：０．４０９ｇ（６４．１０％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．６５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．２５（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３５１（Ｍ＋）。
【０２５６】
実施例３７ｆ：
４−クロロ−６−メチル−２−ニトロ−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−５−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
冷硫酸（１ｍＬ）を、濃硝酸（１０ｍＬ）に実施例３７ｅの化合物（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を溶解させた０℃の溶液に加えた。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、冷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、得られた固形物を濾過し、ｐＨが中性になるまで水で洗浄した。得られた固形物を、６０〜８０℃のエチルアセテート／Ｐｅｔ．エーテルを使用して結晶化させ、表題化合物を得た。収量：０．３１ｇ（９１．７０％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．７０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．３０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、８．１０（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５５（ｓ、２Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３９６（Ｍ＋）。
【０２５７】
実施例３８：
４−クロロ−２−ホルミルアミノ−６−メチル−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−５−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
ギ酸ナトリウム（０．０７４ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２ｍＬ）に実施例３７の化合物（０．２０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に加え、１．５時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。未精製の生成物を、クロロホルム／メタノール（３：１）で摩砕して精製し、表題化合物を得た。収量：０．１８ｇ（８４％）、ｍｐ：２８０〜２８２℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３．８２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．９１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2、微量トランス異性体）、４．９７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2、主シス異性体）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、微量トランス異性体）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ａｒ、微量トランス異性体）、７．５６（ｓ、１Ｈ、Ａｒ、主シス異性体）、７．６３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ、主シス異性体）、７．８９（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．９４（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．２６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ、主シス異性体）、８．２９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．７８（ｄ、１Ｈ、ＣＨＯ、微量トランス異性体）、１０．４０（ｄ、１Ｈ、ＮＨ、微量トランス異性体）、１０．４６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ、主シス異性体）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＳ＋）３９５（Ｍ＋１）、分析：Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ6Ｓは、Ｃ，５１．７２、Ｈ，３．８３、Ｎ，７．１０、Ｃｌ，８．９８、Ｓ，８．１２を必要とする。実測値：Ｃ，５１．２４、Ｈ，３．８０、Ｎ，６．７９、Ｃｌ，９．２２、Ｓ，７．８４％。
【０２５８】
実施例３９：
５−１０，１０−トリオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
メタクロロ過安息香酸（１．９６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に実施例３９ａの化合物（０．６５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に０℃で２分割して加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、エチルアセテートにより抽出した。化合した有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム中の１％メタノール）により精製し、表題化合物を得た。収量：０．６ｇ（８３％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ４．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、４．８２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５９（ｍ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．０２（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．７１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）３１６（Ｍ＋）。
【０２５９】
実施例３９ａ：
５−オキソ−５，１１−ジヒドロ−１０−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、報告済みの方法を使用して得た（J. Med. Chem., 21, 10, 1035, (1978)）。収率：５５％、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ３．９３（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．０８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．４９（ｔ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．００（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、８．２３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＥＩ）２８４（Ｍ＋）。
【０２６０】
実施例４０：
５−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
酸化白金（０．０１５ｇ、１０％ｗ／ｗ）を、エタノール（５０ｍＬ）及び酢酸（２０ｍｌ）に実施例３９の化合物（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加えた。反応混合物に、１００ｐｓｉの水素により、６５℃で１１時間、水素化を施した。３０℃に冷却し、高流量床を通して濾過した。混合物を濃縮し、水で希釈し、エチルアセテートにより抽出した。化合した有機層を、１０％重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）と、水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、６０〜６０℃のエチルアセテート／Ｐｅｔ．エーテルにより結晶化させ、表題化合物を得た。収量：１２５ｍｇ（８２％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）：δ  ３．８７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、５．２３（ｄ、１Ｈ、ＣＨa）、５．５３（ｄ、１Ｈ、ＣＨa'）、６．４９（ｄ、１Ｈ、ＣＨb）、６．４９（ｄ、１Ｈ、ＣＨb'）、７．３３（ｍ、２Ｈ、Ａｒ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．２５（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＣＩ）３１９（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例４１：
１０，１０−ジオキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１０ラムダ*６*−チア−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−カルボン酸メチルエステル
Ｐｄ／Ｃ（０．０１５ｇ、１０％ｗ／ｗ）及び触媒量の過塩素酸を、酢酸（６０ｍｌ）に実施例４０の化合物（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、加えた。反応混合物に、１００ｐｓｉの水素により、６５℃で６．５時間、水素化を施した。反応混合物を２５℃に冷却し、高流量床を通して濾過した。濾過物を濃縮し、水で希釈し、エチルアセテートにより抽出した。化合した有機層を、水と、ブラインとで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、６０〜８０℃のエチルアセテート及びＰｅｔ．エーテル）を使用して精製し、表題化合物を得た。収量：０．０５ｇ（４７％）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）：δ  ３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）、４．３２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、５．２１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、７．３８（ｍ、５Ｈ、Ａｒ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ａｒ）、８．６１（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、ＭＳ：ｍ／ｅ（ＣＩ）３０３（Ｍ＋１）。
【０２６２】
ＴＮＦ−αの活性の阻害における本化合物の有効性は、この技術において周知の下記の多数の薬学的検定により判定可能である。以下に例示した薬学的検定は、本発明の化合物と、その塩とにより実行した。
【０２６３】
ＴＮＦ−αの阻害を特定する体外スクリーニング
実施例４２：
一次スクリーニング−全血細胞培養検定
全血液中のリポ多糖体（ＬＰＳ）によるＴＮＦ−αの生成を、Ｗｉｌｓｏｎらにより示された方法（J. Immonol. Methods, 139: 233-240, 1991）により測定した。簡単に言うと、健康な提供者からの血液を、カリウムＥＤＴＡバキュテイナチューブ（Ｖａｃｕｔｅｓｔ  Ｐｌａｓｔ／Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に採取し、採取した血液を、血清を追加せずに、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（１００培養液、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）を含むＲＰＭＩ１６４０培養液（イギリス、ペイスリのＧｉｂｃｏ  ＢＲＬ）で希釈した。白血球の数を１×１０6細胞／ｍｌに調整し、希釈血液１００μｌ／ウェルを９６ウェル培養プレートに移送した。細胞の平板培養に続き、培養液７９μｌ、及びＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、米国ミズーリ州のＳｉｇｍａ）に溶解させた試験化合物１μｌ（最終濃度１μＭ）を細胞に加えた。ＤＭＳＯの最終濃度を、０．５％に調整した。媒質（０．５％ＤＭＳＯ）１μｌを、対照として使用した。ロリプラム（１００μＭ）を、標準化合物として使用した。５％ＣＯ2雰囲気下において、プレートを３７℃で３０分間培養した。最後に、１ウェル当たり２０μｌ（１０μｇ／ｍｌ）のＬＰＳ（大腸菌０１２７、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）を加え、最終濃度を１μｇ／ｍｌとした。５％ＣＯ2雰囲気下において、プレートを３７℃で４．５時間培養した。上清を採取し、製造業者（ミネソタ州のＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）により示された通りのＥＬＩＳＡ法により、或いは、Ｌ９２９細胞における細胞毒性のバイオアッセイにより、ＴＮＦ−αを検定した。対照との比較におけるＴＮＦ−α放出の阻害パーセントを計算した。
【０２６４】
結果を表１に示す。
【０２６５】
【表１】
2008519824.tif 000018
【０２６６】
結果は、本発明の化合物がＴＮＦ−α放出に対する阻害効果を有することを示している。
【０２６７】
実施例４３：
二次スクリーニング−末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中でのＬＰＳによるＴＮＦ−αの生成を、Ｈｅｎｒｙらにより示された方法（J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8: 3335-3340, 1998）により測定した。簡単に言うと、健康な提供者からの血液を、カリウムＥＤＴＡバキュテイナチューブ（Ｖａｃｕｔｅｓｔ  Ｐｌａｓｔ／Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に採取した。Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ溶液（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）中に、勾配遠心分離を使用して、ＰＢＭＣを分離させた。分離したＰＢＭＣを、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（米国ユタ州のＨｙｃｌｏｎｅ）と、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）と、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）とを含むＲＰＭＩ１６４０培養液（イギリス、ペイスリのＧｉｂｃｏ  ＢＲＬ）に懸濁させた。細胞濃度を、１×１０6細胞／ｍｌに調整した。トリパンブルー色素により判定した生存率は、一様に９８％以上となった。細胞懸濁液（１００μｌ）を、９６ウェル培養プレートのウェルに追加した。細胞の平板培養に続き、培養液７９μｌ、及びＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、米国ミズーリ州のＳｉｇｍａ）に溶解させた八種類の濃度の試験化合物１μｌ（最終濃度０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μＭ）を細胞に加えた。ＤＭＳＯの最終濃度を、０．５％に調整した。適切なＤＭＳＯ濃度を対照として使用した。ロリプラム（３０μＭ）を、標準化合物として使用した。５％ＣＯ2雰囲気下において、プレートを３７℃で３０分間培養した。最後に、１ウェル当たり２０μｌ（１０μｇ／ｍｌ）のＬＰＳ（大腸菌０１２７：Ｂ８、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）を加え、最終濃度を１μｇ／ｍｌとした。５％ＣＯ2雰囲気下において、プレートを３７℃で４．５時間培養した。試験化合物の細胞毒性を判定するために、培養４．５時間後に、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞の生存率を評価した。上清を採取し、製造業者（ミネソタ州のＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）により示された通りのＥＬＩＳＡ法により、或いは、Ｌ９２９細胞における細胞毒性のバイオアッセイにより、ＴＮＦ−αを検定した。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア（Ｐｒｉｓｍ３．０３）を使用して、５０％阻害濃度（ＩＣ50）の値を非線形回帰法により計算した。
【０２６８】
結果を表２に示す。
【０２６９】
【表２】
2008519824.tif 000019
【０２７０】
結果は、本発明の化合物が最小限の毒性でＴＮＦ−α放出に対する阻害効果を有することを示している。
【０２７１】
実施例４４：
関節リウマチ（ＲＡ）患者から取得した滑膜細胞が生成した炎症誘発性サイトカインに対する効果
膝代替手術を受けた関節リウマチ（ＲＡ）患者から取得した滑膜細胞によるサイトカインの生成を、Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｆ．Ｍ．らによって示された方法（The Lancet. July 29: 244-247, 1989）により測定した。１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンと、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンと、４ｍｇ／ｍｌのＩ型コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）と、１．５μｇ／ｍｌのＩ型Ｄｎａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）と、１５Ｕ／ｍｌのヘパリンとを含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で滑膜組織を消化させ、３７℃で３時間培養した。培養後、消化された組織を７０μの膜で濾過し、細胞を完全培養液（１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）で３度洗浄した。試験化合物が存在する状態／存在しない状態で、滑膜細胞を１×１０6細胞／ｍｌで１０時間培養した。上清を遠心分離により採取し、サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、及びＩＬ−６）のレベルをＥＬＩＳＡ法により測定した。試験化合物の細胞毒性効果を評価するために、ＭＴＳ試薬を用いて細胞生存率試験を実行した。
【０２７２】
結果：本発明の化合物は、ＲＡ患者から取得した滑膜細胞が生成した炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、及びＩＬ−６）を阻害することが分かった。
【０２７３】
実施例４５：
ＬＰＳ刺激ｈＰＢＭＣにより放出された炎症誘発性サイトカインに対する効果
炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、及びインターロイキン８（ＩＬ−８）に対する活性分子の効果は、一次スクリーニングアッセイ［実施例４２で説明］で生じた上清を使用して測定した。こうしたサイトカインのレベルは、製造業者（ＯｐｔｉＥＩＡ  ＥＬＩＳＡセット、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）によって示された通りのＥＬＩＳＡ法により推定した。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア（Ｐｒｉｓｍ３．０３）を使用して、５０％阻害濃度（ＩＣ50）の値を非線形回帰法により計算した。
【０２７４】
結果：本発明の化合物は、ＬＰＳ刺激ｈＰＢＭＣにより放出された炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、及びインターロイキン８（ＩＬ−８）を阻害することが分かった。
【０２７５】
生体内における研究：
実施例４６：
ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるリポ多糖体（ＬＰＳ）誘発腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）αの放出
Ｆｕｋｕｄａ  Ｔらにより示されたプロトコル（Eur. J. Pharmacol., 391: 317-320, 2000）に従った。ＢＡＬＢ／ｃマウスを、それぞれ５〜１０匹のグループに分けた。試験化合物を、Ｔｗｅｅｎ８０−０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁させ、必要に応じて湿潤剤としてＴｗｅｅｎ８０を数滴加え、マウスに経口投与（ｐ．ｏ．）した。１時間後、発熱物質を含まない無菌生理食塩水に溶解したＬＰＳを、投与量１ｍｇ／ｋｇで腹腔内（ｉ．ｐ）投与した。陰性対照群には、生理食塩水を腹腔内注射で与え、他の全グループにはＬＰＳを与えた。ロリプラム（３０ｍｇ／ｋｇ）を、標準薬物として使用した。１時間半後、血液をヘパリン中に採取した。血漿を室温での１３０００ｒｐｍの遠心分離（Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｂｉｏｆｕｇｅ  Ｐｉｃｏ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）により分離させ、等分して分析まで−７０℃で保存した。
【０２７６】
ＥＬＩＳＡ法を使用して血液試料中のＴＮＦ−αレベルを検定し、対照群と比較したＴＮＦ−α放出の阻害パーセントを計算した。
【０２７７】
結果を表４に示す。
【０２７８】
【表３】
2008519824.tif 000020
【０２７９】
結果は、本発明の化合物が、体外及び体内において優れたＴＮＦ−α阻害活性を示すことを示している。
【国際調査報告】
2008519824.tif 000035
2008519824.tif 000036
2008519824.tif 000037
2008519824.tif 000038
2008519824.tif 000039