(57)【要約】  本発明は、ある種のビフェニル−４−イルカルボニルアミノ酸化合物、組成物、並びに肥満症および関連疾病を処置または予防する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008516978.tif 000156
［式中、
ＱはＯ、ＮＲ１１、またはＳであり、
【化２】
2008516978.tif 000157
は０または１個のＮ原子を含有する芳香族６−員環から選択される縮合環であり、  
Ｒ１はハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニル、および１−ピペリジニルカルボニルから独立して選択され、
そして
該Ｒ１置換基の２個が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルでありそして環Ａの隣接炭素原子に結合される時には、それらは一緒になって５−７−員の炭素環式環を形成することができ、
ｎは０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され、
Ｒ４は
【化３】
2008516978.tif 000158
から選択され、
ここで
Ｒ６はＨまたはＣＨ３であり、
そして
Ｒ７は
【化４】
2008516978.tif 000159
であり、
ここで
Ｒ９は
場合によりビニル、ＣＦ３、ＯＨ、メトキシ、ＳＣＨ３、ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯＮＨ２から選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、
（ＣＨ２）ｍフェニル（ここでｍは０〜３であり、そしてここでフェニル環は場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ニトロ、およびシアノから選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
場合によりＣ上でハロで置換されていてもよくそして場合によりＣまたはＮ上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、またはシアノで置換されていてもよいピペリジニル、
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され、
Ｒ１０はＨまたはメチルであり、
或いは
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合される炭素と一緒に、３−〜６−員の炭素環式環を形成することができ、
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択される］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能な塩およびエステル。
【請求項２】
ＱがＯ、ＮＲ１１、またはＳであり、
【化５】
2008516978.tif 000160
が０または１個のＮ原子を含有する芳香族６−員環から選択される縮合環であり、  
Ｒ１がハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニル、および１−ピペリジニルカルボニルから独立して選択され、
ｎが０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され、
Ｒ４が
【化６】
2008516978.tif 000161
から選択され、
ここで
Ｒ６がＨまたはＣＨ３であり、
そして
Ｒ７が
【化７】
2008516978.tif 000162
であり、
ここで
Ｒ９が
場合によりビニル、ＣＦ３、ＯＨ、メトキシ、ＳＣＨ３、ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯＮＨ２から選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ＣＨ２）ｍフェニル（ここでｍは０〜３であり、そしてここでフェニル環は場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ニトロ、およびシアノから選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
場合によりＣ上でハロで置換されていてもよくそして場合によりＣまたはＮ上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、またはシアノで置換されていてもよいピペリジニル、
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され、
Ｒ１０がＨまたはメチルであり、
或いは
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合される炭素と一緒に、３−〜６−員の炭素環式環を形成することができ、
Ｒ８が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｒ５がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、そして
Ｒ１１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択される、
請求項１の化合物。
【請求項３】
ＱがＯ、ＮＲ１１、またはＳであり、
【化８】
2008516978.tif 000163
が０または１個のＮ原子を含有する芳香族６−員環から選択される縮合環であり、  
Ｒ１がハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニル、および１−ピペリジニルカルボニルから独立して選択され、
ｎが０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され、
Ｒ４が
【化９】
2008516978.tif 000164
から選択され、
ここで
Ｒ６がＨまたはＣＨ３であり、
そして
Ｒ７が
【化１０】
2008516978.tif 000165
であり、
ここで
Ｒ９が
場合によりビニル、ＣＦ３、ＯＨ、メトキシ、ＳＣＨ３、ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯＮＨ２から選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ＣＨ２）ｍフェニル（ここでｍは０〜３であり、そしてここでフェニル環は場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ニトロ、およびシアノから選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
場合によりＣ上でハロで置換されていてもよくそして場合によりＣまたはＮ上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、またはシアノで置換されていてもよいピペリジニル、
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され、
Ｒ１０がＨまたはメチルであり、
或いは
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合される炭素と一緒に、３−〜６−員の炭素環式環を形成することができ、
Ｒ８が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｒ５がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、そして
Ｒ１１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択される、
請求項１の化合物。
【請求項４】
ＱがＳであり、
【化１１】
2008516978.tif 000166
が０または１個のＮ原子を含有する芳香族６−員環から選択される縮合環であり、  
Ｒ１がハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６
）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニル、および１−ピペリジニルカルボニルから独立して選択され、
ｎが０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され、
Ｒ４が
【化１２】
2008516978.tif 000167
であり、ここで
Ｒ６がＨまたはＣＨ３であり、
そして
Ｒ７が
【化１３】
2008516978.tif 000168
であり、
ここで
Ｒ９が
場合によりビニル、ＣＦ３、ＯＨ、メトキシ、ＳＣＨ３、ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯＮＨ２から選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ＣＨ２）ｍフェニル（ここでｍは０〜３であり、そしてここでフェニル環は場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ニトロ、およびシアノから選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
場合によりＣ上でハロで置換されていてもよくそして場合によりＣまたはＮ上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、またはシアノで置換されていてもよいピペリジニル、
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され、
Ｒ１０がＨまたはメチルであり、
或いは
Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合される炭素と一緒に、３−〜６−員の炭素環式環を形成することができ、
Ｒ８が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｒ５がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、そして
Ｒ１１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択される、
請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−アラニン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−アラニン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフ
ェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３−クロロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛３−クロロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−ロイシン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｄ−ロイシン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−イソロイシン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−イソロイシン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（｛３−クロロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、
１−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−プロリン、
１−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−プロリン、
１−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−プロリン、
１−（｛３−クロロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−プロリン、
１−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−プロリン、
１−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−プロリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン、
Ｎ−（｛３−クロロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン、１−［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］  シクロプロパンカルボン酸、
１−［（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］  シクロプロパンカルボン酸、
１−［（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝  カルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸、
１−［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］  シクロペンタンカルボン酸、
１−［（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］  シクロペンタンカルボン酸、
１−［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］  シクロヘキサンカルボン酸、
（２Ｓ）−２−［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸、
（２Ｓ）−２−［（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］  ブタン酸、
（２Ｓ）−２−［（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ノルバリン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ノルバリン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ノルバリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン、
４−クロロ−Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）  フェニルアラニン、
（２Ｓ）−シクロヘキシル［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸、
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］  ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］  ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］（ピペリジン−３−イル）酢酸、
１−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−メチルビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、  
Ｎ−（｛４’−［（７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、  
Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−メトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｄ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、  
Ｎ−（｛４’−［（７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、  
Ｎ−（｛４’−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、  
Ｎ−（｛４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、  
Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−クロロビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、  
Ｎ−（｛３−クロロ−４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、  
Ｎ−（｛３−クロロ−４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、  
Ｎ−（｛３−クロロ−４’−［（７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、  
Ｎ−（｛３−クロロ−４’−［（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、  
Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−メトキシビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−ロイシン、  
Ｎ−（｛３−メトキシ−４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、  
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、  
Ｎ−（｛４’−［（４−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛３−メトキシ−４’−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、  
Ｎ−［（３−メトキシ−４’−｛［６−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン、  
Ｎ−（｛４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、  
Ｎ−（｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン、
Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン、
Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、
Ｎ−｛［４’−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−アロスレオニン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−アロスレオニン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−スレオニン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−スレオニン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−セリン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−セリン、
３−シクロプロピル−Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−アラニン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフ
ェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−セリン、
３−シクロプロピル−Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−アラニン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛３−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−イソロイシン、
Ｎ−（｛３−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ノルバリン、
（２Ｓ）−２−［（｛３−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸、
３−シクロプロピル−Ｎ−（｛３−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−（｛３，３’−ジフルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３，３’−ジフルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛３，３’−ジフルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３，３’−ジフルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ノルバリン、
（２Ｓ）−２−［（｛３，３’−ジフルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸、
３−シクロプロピル−Ｎ−（｛３，３’−ジフルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−アラニン、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−ノルバリン、Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−イソロイシン、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリン、
３−シクロプロピル−Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−アラニン、
（２Ｓ）−２−｛［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ブタン酸、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ノルバリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−イソロイシン、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ノルバリン、
（２Ｓ）−２−［（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロビフェニル−４−イル｝カルボニル）  アミノ］ブタン酸、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−３−シクロプロピル−Ｌ−アラニン、
Ｎ−（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３’−フルオロビフェニル−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン、
（２Ｓ）−２−［（｛４’−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸、
Ｎ−｛［４’−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
Ｎ−｛［４’−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
Ｎ−｛［４’−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン、
Ｎ−｛［３’−フルオロ−４’−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
Ｎ−｛［３’−フルオロ−４’−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アロスレオニン、Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルバリン、
４，４，４−トリフルオロ−２−［（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−４−メチレン−Ｌ−ノルバリン、
３−シクロブチル−Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾ
チアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−アラニン、（２Ｓ）−［（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］  （フェニル）酢酸、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アロスレオニン、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ノルバリン、
１−［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）（メチル）アミノ］  シクロプロパンカルボン酸、
（４Ｒ）−３−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸、
４，４，４−トリフルオロ−２−［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）  アミノ］ブタン酸、
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−４−メチレン−Ｌ−ノルバリン、
３−シクロブチル−Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−アラニン、
（２Ｓ）−［（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］  （フェニル）酢酸、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−ノルバリン、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリン、
（２Ｓ）−２−｛［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ブタン酸、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−イソロイシン、３−シクロプロピル−Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−アラニン、
Ｎ−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン、
Ｎ−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−ノルバリン、
３−メチル−Ｎ−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン、
（２Ｓ）−２−｛［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］  アミノ｝ブタン酸、
Ｎ−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−イソロイシン、
３−シクロプロピル−Ｎ−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−アラニン、Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−ノルバリン、
（２Ｓ）−２−［（｛３’−フルオロ−４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）  アミノ］ブタン酸、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン、
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−イソロイシン、
３−シクロプロピル−Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−アラニン、
Ｎ−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−ノルバリン、
３−メチル−Ｎ−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン、
（２Ｓ）−２−｛［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ブタン酸、
Ｎ−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−イソロイシン、
３−シクロプロピル−Ｎ−［（４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−アラニン、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−ロイシン、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−ノルバリン、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−３−メチル−Ｌ−バリン、
（２Ｓ）−２−｛［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ブタン酸、
Ｎ−［（３’−フルオロ−４’−｛［６−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−イソロイシン、および
Ｎ−（｛４’−［（７−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）アミノ］−３’−フルオロビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン
から選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
有効量の請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩を、製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩を、製薬学的に許容可能な担体および１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
該薬剤がＰＰＡＲ配位子、インスリン分泌促進薬、スルホニルウレア薬品、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産低下化合物、インスリンおよびインスリン誘導体、ビグアニド類、蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤、抗−糖尿病薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬品、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ミクロソームトリグリセリド移送阻害剤、フィブリック・アシド（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、β−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤、およびナイトレート類よりなる群から選択される請求項６の製薬学的組成物。
【請求項８】
該薬剤がβ−３アドレナリン作用性受容体作用物質、カンナビノイド拮抗物質、ニューロペプチド−Ｙ受容体拮抗物質、ニューロペプチドＹ５阻害剤、アポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６またはその同族体、ＭＣＲ４作用物質、ＣＣＫ−Ａ作用物質、モノアミン再吸収阻害剤、交感神経作用剤、ドーパミン作用物質、メラニン細胞−刺激性ホルモン受容体同族体、メラニン濃縮性ホルモン拮抗物質、レプチン、レプチン同族体、レプチン受容体作用物質、ガラニン拮抗物質、リパーゼ阻害剤、ボンベシン作用物質、甲状腺作用剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその同族体、グルココルチコイド受容体拮抗物質、オレキシン受容体拮抗物質、線毛神経栄養因子、グレリン受容体拮抗物質、ヒスタミン−３受容体拮抗物質、ニューロメジンＵ受容体作用物質、食欲抑制剤、並びに消化および／または代謝を調節する化合物から選択される請求項６の製薬学的組成物。
【請求項９】
必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物または請求項５の組成物を投与することを含んでなる食品摂取の調節方法。
【請求項１０】
必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物または請求項５の組成物を投与することを含んでなる肥満症または肥満症−関連疾患の処置方法。
【請求項１１】
必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物または請求項５の組成物を投与することを含んでなる糖尿病または糖尿病−関連疾患の処置方法。
【請求項１２】
該糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、青年期の成人型糖尿病、成人の潜在性自己免疫糖尿病、および妊娠性糖尿病よりなる群から選択される請求項１１の方法。
【請求項１３】
該糖尿病−関連疾患が高血糖症、高インスリン症、耐糖能障害、絶食グルコース障害、脂質不足症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性よりなる群から選択される請求項１１の方法。
【請求項１４】
必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することを含んでなる食品摂取の調節方法。
【請求項１５】
必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することを含んでなる肥満症または肥満症−関連疾患の処置方法。
【請求項１６】
該薬剤がβ−３アドレナリン作用性受容体作用物質、カンナビノイド拮抗物質、ニューロペプチド−Ｙ受容体拮抗物質、ニューロペプチドＹ５阻害剤、アポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６またはその同族体、ＭＣＲ４作用物質、ＣＣＫ−Ａ作用物質、モノアミン再吸収阻害剤、交感神経作用剤、ドーパミン作用物質、メラニン細胞−刺激性ホルモン受容体同族体、メラニン濃縮性ホルモン拮抗物質、レプチン、レプチン同族体、レプチン受容体作用物質、ガラニン拮抗物質、リパーゼ阻害剤、ボンベシン作用物質、甲状腺作用剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその同族体、グルココルチコイド受容体拮抗物質、オレキシン受容体拮抗物質、線毛神経栄養因子、グレリン受容体拮抗物質、ヒスタミン−３受容体拮抗物質、ニューロメジンＵ受容体作用物質、食欲抑制剤、並びに消化および／または代謝を調節する化合物から選択される請求項１４または１５の方法。
【請求項１７】
必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することを含んでなる糖尿病または糖尿病−関連疾患の処置方法。
【請求項１８】
該薬剤がＰＰＡＲ配位子、スルホニルウレア薬品、非−スルホニルウレア分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、インスリン分泌促進剤、肝臓グルコース生産低下化合物、インスリン、および抗−肥満剤よりなる群から選択される請求項１７の方法。
【請求項１９】
該糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、青年期の成人型糖尿病、成人の潜在性自己免疫糖尿病、および妊娠性糖尿病よりなる群から選択される請求項１７の方法。
【請求項２０】
該糖尿病−関連疾患が高血糖症、高インスリン症、耐糖能障害、絶食グルコース障害、脂質不足症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性よりなる群から選択される請求項１７の方法。
【請求項２１】
必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬品、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ミクロソームトリグリセリド移送阻害剤、フィブリック・アシド誘導体、β−遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤、レニン阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗物質、ＥＴ受容体拮抗物質、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤、およびナイトレート類よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することを含んでなる肥満症または肥満症−関連疾患の処置方法。
【請求項２２】
該糖尿病−関連疾患が高血糖症、高インスリン症、耐糖能障害、絶食グルコース障害、脂質不足症、高トリグリセリド血症、およびインスリン抵抗性よりなる群から選択される請求項２１の方法。
【請求項２３】
請求項１の化合物および１種もしくはそれ以上の薬剤を単一の製薬学的薬用量調剤として投与する請求項１４〜２２のいずれか１項の方法。
【請求項２４】
必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物または請求項５の組成物を投与することを含んでなる心臓血管疾病の処置方法。
【請求項２５】
該心臓血管疾病がアテローム硬化症、冠状心臓疾病、冠状動脈疾病、および高血圧症から選択される請求項２４の方法。
【請求項２６】
肥満症、肥満症−関連疾患、糖尿病、もしくは糖尿病−関連疾患、または心臓血管疾病の処置および／または予防のための請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせて含有する薬品。
【請求項２８】
糖尿病、糖尿病−関連疾患、肥満症、肥満症−関連疾患、または心臓血管疾病の処置および／または予防用薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
肥満症、肥満症−関連疾患、糖尿病、糖尿病−関連疾患、または心臓血管疾病の処置および／または予防のための請求項２７に記載の薬品。
【請求項３０】
必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物または請求項５の組成物を投与することを含んでなるＤＧＡＴ−１に関係する疾病または疾患の処置方法。
【請求項３１】
必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することを含んでなるＤＧＡＴ−１に関係する疾病または疾患の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００４年１０月１５日に出願された米国暫定出願番号第６０／６１８，９７５号の権利を主張し、それは引用することにより本発明の内容となる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ある種のビフェニル−４−イル−カルボニルアミノ酸化合物、組成物並びに肥満症および関連疾病を処置または予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
少ない身体質量に比べて過剰な身体脂肪である肥満症は、現代社会に広く蔓延する慢性疾病である。それは、社会的欠点に関係するだけでなく寿命短縮並びに悪性の精神学的現象、慢性動脈疾病、高血圧症、発作、糖尿病、高血糖症、およびある種の癌を包含する多くの医学的問題にも関係する（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３参照）。
【０００４】
肥満症は依然として問題のままであり、そして処置は限定されていた。従って、肥満症の緩和において有効な薬剤および処置処方を開発するための要望がある。
【０００５】
肥満症の特徴的な特性は、大部分がトリアシルグリセロールの蓄積による白色脂肪組織（ＷＡＴ）物質における増加である。ＷＡＴ物質におけるこの増加が肥満症−関係合併症の重要な起因である。ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ類（ＤＧＡＴ類、ＥＣ２．３．１．２）は、トリアシルグリセロール生合成の最終段階に触媒作用を与える膜−結合された酵素である。ＤＧＡＴ活性を示す２種の酵素であるＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１型）（例えば、特許文献１、非特許文献４参照）およびＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２型）（非特許文献５参照）が同定されていた。ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２は有意な蛋白質配列同一性を示さない。重要なことに、ＤＧＡＴ−１のないマウスは野生型同腹子と比べて高脂肪食を受けた時に肥満にならない（非特許文献６）。ＤＧＡＴ−１のないマウスは減少した食後血漿グルコース水準を示しそして増加したエネルギー消費を示すが、多分保存されたＤＧＡＴ−２活性のために正常水準の血清トリグリセリド類を有する（非特許文献６）。ＤＧＡＴ−１は腸および脂肪組織内で発現するため（非特許文献４）、食事−誘発性肥満症に対するＤＧＡＴ−１のないマウスの耐性を説明するための少なくとも２つの可能な機構がある。第一に、腸内の壊滅しているＤＧＡＴ−１活性は腸細胞から循環器への乳び細胞粒子を介するトリアシルグリセロールの再生および搬出を妨害しうる。第二に、脂肪細胞内の突出するＤＧＡＴ−１活性はＷＡＴ内のトリアシルグリセロールの沈着を減じうる。ＤＧＡＴ−１のないマウスの表現型は、食事−誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスにおけるＤＧＡＴ−１阻害剤を用いる我々の研究と共に、ＤＧＡＴ−１阻害剤が肥満症および肥満症−関係合併症の処置に関する用途を有することを示している。
【特許文献１】米国特許第６，１００，０７７号明細書
【非特許文献１】Ｎｉｓｈｉｎａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔａｂ．  ４３：５５４−５５８，  １９９４
【非特許文献２】Ｇｒｕｎｄｙ  ａｎｄ  Ｂａｒｎｅｔｔ，  Ｄｉｓ．  Ｍｏｎ．  ３６：６４１−７３１，  １９９０
【非特許文献３】Ｒｉｓｓａｎｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ３０１：８３５−８３７，  １９９０
【非特許文献４】Ｃａｓｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９５：１３０１８−１３０２３，  １９９８
【非特許文献５】Ｃａｓｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７６：３８８７０−３８８７６，  ２００１
【非特許文献６】Ｓｍｉｔｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：８７−９０，  ２０００
【発明の開示】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、ビフェニル−４−イルカルボニルアミノ酸化合物、組成物、並びに肥満症および関連疾病の処置および予防方法に関する。
【０００７】
従って、本発明の１つの態様は表および実施例に記載するような化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の態様は、必要とする患者に有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含んでなる患者において肥満症および関連疾病を処置または予防する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の他の態様は、有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を含んでなる患者における肥満症および関連疾病を処置または予防するための組成物を提供することである。
【００１０】
本発明のこれらのおよび他の目的は以下の詳細な記述に照らして明らかになるであろう。
【００１１】
発明の詳細な記述
本発明は、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１型）の阻害における並びに肥満症および関連疾病の処置における用途を有するビフェニル−４−イルカルボニルアミノ酸誘導体並びにそれらの製薬学的塩およびエステルに関する。
【００１２】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2008516978.tif 000002
【００１４】
［式中、
ＱはＯ、ＮＲ１１、またはＳであり、
【００１５】
【化２】
2008516978.tif 000003
【００１６】
は０または１個のＮ原子を含有する芳香族６−員環から選択される縮合環であり、  
Ｒ１はハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、１−モルホリニルカルボニル、および１−ピペリジニルカルボニルから独立して選択され、
そして
該Ｒ１置換基の２個が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルでありそして環Ａの隣接炭素原子に結合される時には、それらは一緒になって５−７−員の炭素環式環を形成することができ、
ｎは０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ３は水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択され、
Ｒ４は
【００１７】
【化３】
2008516978.tif 000004
【００１８】
から選択され、
ここで
Ｒ６はＨまたはＣＨ３であり、
そして
Ｒ７は
【００１９】
【化４】
2008516978.tif 000005
【００２０】
であり、
ここで
Ｒ９は
場合によりビニル、ＣＦ３、ＯＨ、メトキシ、ＳＣＨ３、ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯＮＨ２から選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ＣＨ２）ｍフェニル（ここでｍは０〜３であり、そしてここでフェニル環は場合によりハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ニトロ、およびシアノから選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい）、
場合によりＣ上でハロで置換されていてもよくそして場合によりＣまたはＮ上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、またはシアノで置換されていてもよいピペリジニル、
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され、
Ｒ１０はＨまたはメチルであり、
或いは
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合される炭素と一緒に、３−〜６−員の炭素環式環を形成することができ、
Ｒ８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、またはメトキシであり、
Ｒ５はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択される］
の化合物並びにその製薬学的に許容可能な塩およびエステルである。
【００２１】
以上に示した用語は全体を通して以下の意味を有する。
【００２２】
用語「ハロ」は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩを意味する。
【００２３】
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」は、それぞれ、炭素数が１〜約４、１〜約６、または２〜約６の線状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。炭化水素基はアルキル基の一部として環式アルキル断片も包含しうる。そのような基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピル−メチル、およびシクロペンチル−メチル基を包含するが、それらに限定されない。
【００２４】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子に結合されている炭素数１〜約６の線状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。酸素原子は、それを通してアルコキシ置換基が分子の残部に結合される原子である。炭化水素基はアルキル基の一部として環式アルキル断片も包含しうる。そのような基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、３，３−ジメチルプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルオキシなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２５】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ」は、炭素上でハロゲン原子で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を意味する。そのような基は、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、１−フルオロ−２，２，−ジクロロエトキシなどを包含する。
【００２６】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」は、炭素上でハロゲン原子で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。そのような基は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、ジフルオロエチル、１−フルオロ−２，２−ジクロロエチル、３−クロロプロピル、４−ブロモヘキシルなどを包含する。
【００２７】
用語「アミノカルボニル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル」、および「ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル」は、それぞれ、窒素原子が未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によりもしくは２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換されている窒素原子により置換されたカルボニル［Ｃ（＝Ｏ）］基を意味する。カルボニル基は分子の残部との置換基の結合点である。そのような基は、例えば、カルボキサミド［ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−］、Ｎ−メチルカルボキサミド［ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）］、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルボキサミド［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−］、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド［（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ（＝Ｏ）−］などを包含する。
【００２８】
用語「３−〜６−員の炭素環式環」および「５−〜７−員の炭素環式環」は、それぞれ、約３〜約６個および約５〜約７個の炭素原子を含有する飽和または部分的不飽和環を意味する。そのような基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、などを包含するが、それらに限定されない。
【００２９】
用語「ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」は、アルキルがいずれかの利用可能な炭素原子のところでヒドロキシによりさらに置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基を意味する。そのような基はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、５−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−エチルプロピル、６−ヒドロキシヘキシルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００３０】
用語「ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル」は、窒素原子が１個の（Ｃ２−Ｃ６）アルキルにより置換されておりそして該アルキルがヒドロキシによりさらに置換されている［Ｃ（＝Ｏ）］基を意味する。そのような基は、例えば、２−ヒドロキシエチルアミド−、３−ヒドロキシプロピルアミド、４−ヒドロキシヘキシルアミドなどを包含する。
【００３１】
用語「アミノスルホニル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル」、および「ビス［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノスルホニル」は、それぞれ、窒素原子が未置換であるか、１個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によりもしくは２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換されている窒素原子により置換されたＳ（＝Ｏ）２基を意味する。Ｓ（＝Ｏ）２は分子の残部との置換基の結合点である。そのような基は、例えば、アミノスルホニル［ＮＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−］、Ｎ−メチルアミノスルホニル−  ［ＣＨ３ＮＨＳ（＝Ｏ）２］、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２−］、Ｎ，Ｎ，−ジエチルアミノスルホニル［（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＳ（＝Ｏ）２−］などを包含する。
【００３２】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ」は、窒素原子がカルボニル基により置換されておりそして該カルボニル基が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによりさらに置換されているアミノ基を意味する。窒素原子は分子の残部との置換基の結合点である。そのような基は、例えば、アセチルアミノ［ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−］、プロパノイルアミノ［ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−］、ｉ−ブタノイルアミノ［（ＣＨ３）２ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−］基などを包含する。
【００３３】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ」は、窒素原子がスルホニル［Ｓ（＝Ｏ）２］基により置換されておりそして該スルホニル基が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによりさらに置換されているアミノ基を意味する。窒素原子は分子の残部との置換基の結合点である。そのような基は、例えば、メチルスルホニルアミノ［ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−］、プロピルスルホニルアミノ［ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−］、ｉ−プロピルスルホニルアミノ［（ＣＨ３）２ＣＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−］基などを包含する。
【００３４】
用語「１−モルホリニルカルボニル」および「１−ピペリジニルカルボニル」は、それぞれ、
【００３５】
【化５】
2008516978.tif 000006
【００３６】
を意味する。
【００３７】
用語「ピペリジニル」は
【００３８】
【化６】
2008516978.tif 000007
【００３９】
を意味する。この置換基の結合点は環内のＮまたはいずれかのＣ原子のいずれかでありうる。
【００４０】
用語「場合により置換されていてもよい」は、そのような修飾された部分が０〜少なくとも最高数までの指示された置換基を有しうることを意味する。各々の置換基は、置換が化学的に可能であり且つ化学的に安定である限り、そのような修飾された部分上のいずれかの水素原子を置換することができる。いずれかの部分に２個もしくはそれ以上の置換基がある場合には、各々の置換基はいずれかの他の置換基と独立して選択されそしてその結果として同一もしくは相異なりうる。
【００４１】
標準的なアミノ酸断片略語（例えば、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏなど）は、以下の表において、２価のアミノ酸断片を記述するために使用される。２価の断片の結合点は断片の窒素原子およびカルボニル基の炭素原子によることを理解すべきである。例えば、表１ａでは、断片は分子に窒素原子を介して結合されそしてＣ（＝Ｏ）上でＯＨ基で置換されている。表に示される際には、分子の残部への結合点は左側にあり、そしてＯＨ基は右側にある。断片が「Ｌ」と指定さる時にはその絶対的な立体配置が天然産出アミノ酸類のものであるが指定「Ｄ」は反対の立体配置であることも理解すべきである。
【００４２】
実施例に記載される化合物は本発明の代表的なものであることが意図され、そして発明の範囲は実施例の範囲により限定されないことは理解されよう。当業者は、本発明を開示された構造、物質、組成物および方法に関して変更して実施できることを理解するであろうし、そしてそのような変更は本発明の範囲内にあるとみなされる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の代表的な塩は、例えば、無機もしくは有機酸または塩基から当該技術で既知の手段により生成される普遍的な無毒の塩および第四級アンモニウム塩である。例えば、そのような酸付加塩は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩を包含する。
【００４４】
塩基塩は、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、並びに有機塩基とのアンモニウム塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを包含する。さらに塩基性窒素含有基を例えば低級アルキルハライド、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド；ジメチル、ジエチル、およびジブチルサルフェートおよびジアミルサルフェートのようなジアルキルサルフェート；長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド；フェネチルブロミドのようなアラルキルハライドの如き剤を用いて第四級化することもできる。
【００４５】
本発明におけるエステルは、式（Ｉ）の化合物の無毒の製薬学的に許容可能なエステル誘導体である。これは、例えば、酢酸、安息香酸、マンデル酸、ステアリン酸、乳酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、グルコヘプトン酸、およびグルコン酸から製造されるエステル誘導体を包含する。式（Ｉ）の化合物は当業者に既知の種々の普遍的な工程によりエステル化することができる。例えば、無水トリフルオロ酢酸および場合によりピリジンの存在下においてまたはＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールとピリジンの存在下において適当なカルボン酸を用いて、エステル化を行うことができる。当業者はどのようにしてこれらのおよび他のエステル化方法を成功裡に行うかを容易に認識するであろう。式（Ｉ）の化合物上の敏感性または反応性基をエステルを生成するための上記方法のいずれかの間に保護する必要があるかもしれず、そして保護基は当業者に既知の種々の普遍的な方法により加えそして除去することができる。
【００４６】
例示構造のジアステレオマーおよびエナンチオマーがしばしば可能であること並びに純粋な異性体は本発明の１つの態様であることは認識されるであろう。純粋な立体異性体、およびそれらの混合物は本発明の範囲内であることが意図される。
【００４７】
本発明の化合物は、非対称性中心の性質によりまたは制限される回転性により、異性体の形態で存在しうる。異性体は（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）立体配置で、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在することができ、どちらにせよ最も活性である。
【００４８】
本発明の化合物の全ての異性体は、分離された、純粋な、部分的に純粋な、またはラセミ混合物のいずれでも、本発明の範囲内である。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は当該技術で既知の標準的技術により行うことができる。
【００４９】
二重結合の周辺または環の置換基の性質による幾何学的異性体はシス（＝  Ｚ−）またはトランス（＝  Ｅ−）形態で存在することができ、そして両方の異性体形態は本発明の範囲内に包括される。
【００５０】
本発明の化合物の製造において利用される特定の方法は所望する具体的な化合物に依存する。具体的な部分の選択および種々の部分上の具体的な置換基のような因子は全て本発明の具体的な化合物の製造において行われる経路において役割を演ずる。これらの因子は当業者により容易に認識される。
【００５１】
特定の化合物の合成に関しては、当業者はある種の置換基を含有する化合物の合成用に保護基の使用が必要でありうることを認識するであろう。適当な保護基並びにそのような基の適当な付加および除去方法は当該技術で見出されるであろう（例えば、Ｔ．  Ｗ．
Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９９９）参照）。
【００５２】
以下の反応スキームにおいて、当業者は実際に使用される試薬および溶媒を当該技術で既知である数種の試薬および溶媒から同等に有効に選択できることを認識するであろう。具体的な試薬または溶媒が反応スキームに示されている時には、従って、それらが特定の反応スキームの実行に望ましい条件の説明例であることを意味する。添付されている明細書で同定されていない略語はこの開示において以下で「略語および頭文字語」のところに挙げられる。
【００５３】
本発明の別の目的は本発明の化合物の製造方法を提供することである。化合物は容易に入手可能な物質から以下の反応スキームおよび実施例に概略記述される方法によりそしてその明らかな変法により製造することができる。
【００５４】
発明の化合物の一般的製造
式（Ｉ）を有する本発明のビフェニル−４−イル−カルボニルアミノ酸誘導体の製造は以下の製造および反応スキームにより行うことができる。式  （ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、および（ＸＩＩＩ）を有する具体的な化合物の製造方法も以下の実験工程に開示されている。
【００５５】
「Ａ」がベンゾ部分である式（Ｖ）の化合物はＰＣＴ／ＵＳ０４／１４０３６に記載された方法によりそして例えば下記のような当該技術で既知の他の方法により製造することができる：  （ａ）  ２−クロロ−５−シアノベンゾチアゾールおよび２−クロロ−６−シアノベンゾチアゾール（国際公開第２００２／０００６３３号パンフレット）；  （ｂ）  ５−アセトアミド−２−クロロ-ベンゾチアゾール（Ｓｈａｒｐｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １５：５２３−５２９，  １９７２）；  （ｃ）  ６−アセトアミド−２−クロロ-ベンゾチアゾール（Ｋａｔｚ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ７３：４００７−４０１０，  １９５１）；  （ｄ）  ２−クロロ−５−ベンゾチアゾール-カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−メチル−６−ベンゾチアゾール-カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−エチル−５−ベンゾチアゾール-カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ベンゾチアゾール-カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ベンゾチアゾール-カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ-エチル）−５−ベンゾチアゾール-カルボキサミド、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−ベンゾチアゾール-カルボキサミド、および２−クロロ−７−モルホリノカルボニル−ベンゾチアゾール（米国特許第３，６５４，２９６号明細書）；  （ｅ）  ６−ブトキシ−２−クロロ−ベンゾチアゾール（Ｂｏｒｄｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆａｒｍａｃｏ  ４９：１５３−１６６，  １９９４）；  （ｆ）  ２−クロロ−６−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール、２−クロロ−５−シアノ−ベンゾキサゾール、および５−シアノ−２−メチルチオベンゾチアゾール（欧州特許出願第ＥＰ１３０８４３９Ａ１号明細書）；  （ｇ）  ２−クロロ−５−メチルスルホニル−ベンゾキサゾール（Ｌｏｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６１：３２８９−３２９７，  １９９６）；  （ｈ）  ２−クロロ−５−シアノベンゾキサゾール（欧州特許出願第ＥＰ１３０８４３９Ａ１号明細書）。「Ａ」がヘテロアリール部分、例えばピリドまたはピリミド部分、である式（Ｖ）の化合物は例えば下記のような当該技術で既知の他の方法により製造することができる：  （ａ）  ２−クロロ-［１，３］チアゾロ-［４，５−ｂ］ピリジン（Ｖｉｖｉａｎｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｕｌｌ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｉｍ．  Ｆｒ．  １３０：３９５−４０４，  １９９３）；  （ｂ）  ２−クロロ−５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（米国特許第５，４９６，８１６号明細書）；  （ｃ）
［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオール（米国特許第５，０７７，２８７号明細書）；  （ｄ）  ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−チオールおよび［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオール（国際公開第２００３／０３９２５８号パンフレット）；並びに（ｅ）  ６−クロロ［１，３］チアゾロ［４
，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（国際公開第２００３／００６４７０号パンフレット）。
【００５６】
断らない限り、Ｑ、Ａ、およびＲ１−Ｒ１１は上記と同じ意味を有する。
【００５７】
【化７】
2008516978.tif 000008
【００５８】
反応スキーム１において、式（ＩＩａ）のボロン酸エステルが誘導体式（ＩＩ）［式中、Ｘ＝ハロである］、Ｐｄ触媒、およびボロン酸エステル（例えば、ピナコールボラン）の反応により製造される。式（ＶＩ）の化合物を次に「方法Ａ」により式（ＩＩａ）の化合物をパラジウム触媒および例えば炭酸カリウムの如き塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物とカップリングさせることにより製造することができる（スズキ条件）。
【００５９】
或いは、式（ＩＩａ）の化合物を、これもスズキ条件下で、式（ＶＩＩ）の化合物とカップリングさせて、式（ＩＩＩ）のビフェニル化合物を与えることもできる。式（ＶＩ）の化合物を次に方法Ｂにより、場合により酸触媒（例えば、ＨＣｌ）の存在下における
式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応により、製造することができる。
【００６０】
場合によりＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドの如きカップリング剤の存在下における式（ＶＩ）［式中、Ｒ’はＨである］の化合物と式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ４’は
【００６１】
【化８】
2008516978.tif 000009
【００６２】
である］のアミノ酸誘導体とのさらなる反応が中間体を与え、それを塩基性条件、例えばＬｉＯＨ、ＴＨＦ、および水、下で加水分解するか（ここでＲ’’’はアルキルである）、またはＨ２および適当な触媒を用いて水素化して（ここでＲ’’’はベンジルである）、式（Ｉ）の本発明の化合物を与える。
【００６３】
方法Ｂで使用される式（ＩＩＩ）の中間体も反応スキーム２に概略記述される変法により製造することができる。
【００６４】
【化９】
2008516978.tif 000010
【００６５】
例えば、式（ＩＩ）の化合物をスズキ条件下（Ｐｄ触媒および塩基）で式（ＩＸ）のニトロフェニルボロン酸誘導体とカップリングさせて式（ＸＩ）の化合物を与えることができる。式（ＸＩ）の中間体の還元（例えば、Ｈ２  Ｐｄ／ＣまたはＦｅ／ＨＣｌ）が式（ＩＩＩ）のアミノビフェニル化合物を与えることができる。或いは、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｘ）の保護されたアミノボロン酸誘導体とカップリングさせて、保護基の除去後に、式（ＩＩＩ）の中間体を与えることができる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の製造は反応スキーム３に示されているように方法Ｃにより行うこともできる。
【００６７】
【化１０】
2008516978.tif 000011
【００６８】
この経路では、式（ＸＩａ）のニトロビフェニル化合物を、（ＸＩａ）から対応する酸クロリドへの転化（例えば、（ＣＯＣｌ）２を用いる）  およびその後の場合により塩基の存在下における式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ４は
【００６９】
【化１１】
2008516978.tif 000012
【００７０】
である］のアミノ酸誘導体とのカップリングにより、式（ＸＩＩ）化合物に転化する。或いは、カップリング剤、例えばジシクロヘキシルジカルボジイミドまたは他の標準的カップリング剤、の存在下において（ＸＩａ）および（ＶＩＩＩ）を反応させることにより、式（ＸＩＩ）の化合物を製造することもできる。式（ＸＩＩ）の化合物中のニトロ基を次に、例えば、Ｈ２およびＰｄ／ＣまたはＦｅ／ＨＣｌを用いて還元して、中間体である式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造する。酸触媒（例えば、ＨＣｌ）の存在下における（ＸＩＩＩ）と式（Ｖ）の化合物との反応、およびその後の反応スキーム１の通りの加水分解または水素化が式（Ｉ）の本発明の化合物を与える。
【００７１】
式（ＩＶ）の化合物は反応スキーム４に説明されている通りにして、例えば酸条件（例えば、ｎ−ブタノール中ＨＣｌ）下での９０°Ｃにおける式（ＸＩＶ）のアニリンと式（Ｖ）の中間体との反応により、製造される。
反応スキーム４
【００７２】
【化１２】
2008516978.tif 000013
【００７３】
本発明の具体的な態様は下記の実施例および表１−７に見られる。これらの実施例および表に記載された化合物は本発明を代表することが意図され、そして発明の範囲は実施例の範囲により限定されないことは理解されよう。当業者は、本発明を開示された構造、物質、組成物および方法に関して変更して実施できることを理解するであろうし、そしてそのような変更は本発明の範囲内にあるとみなされる。
【００７４】
本発明の化合物の製造
【００７５】
質量スペクトル
化学的イオン化質量スペクトル（ＣＩ−ＭＳ）は、Ｊ  アンドＷ（Ｊ  ＆  Ｗ）ＤＢ−５カラム（０．２５  ｕＭコーティング；  ３０  ｍ  ｘ  ０．２５  ｍｍ）を有するヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）５８９０ガスクロマトグラフを装備したヒューレット・パッカード５９８９Ａ質量分光計を用いて、得られた。イオン源は２５０°Ｃに保たれそしてスペクトルは５０から８００  ａｍｕに１回の走査当たり２秒間で走査された。
【００７６】
液体クロマトグラフィー-電子噴霧質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）データは、四要素ポンプ、２５４  ｎｍに設定された可変波長検知器、ＹＭＣプロ（ｐｒｏ）Ｃ−１８カラム（２  ｘ  ２３  ｍｍ，  １２０Ａ）、および電子噴霧イオン化のあるフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱイオンデータトラップを装備したヒューレット・パッカード１１００  ＨＰＬＣを用いることにより、得られた。スペクトルは１２０から１２００  ａｍｕに源内のイオン数に応じた可変イオン時間を用いて走査させた。溶離剤はＡ：  ０．０２％  ＴＦＡを有する水中の２％アセトニトリル、およびＢ：  ０．０１８％  ＴＦＡを有する水中の２％アセトニトリル。３．５分間にわたる１．０  ｍＬ／分の流速における１０％  Ｂから９５％  Ｂへの勾配溶離を、９５％  Ｂにおける０．５分間の初期保持および０．５分間の最終保持と共に使用した。合計実施時間は６．５分間であった。以下に提示される実施例および表には、ＬＣ−ＭＳデータがＨＰＬＣ保持時間（ｒｅｔ．  ｔｉｍｅ）と共に示されている。
【００７７】
ＮＭＲスペクトル
普遍的な一次元ＮＭＲ分光法を３００  ＭＨｚまたは４００  ＭＨｚバリアン・マーキュリー−  プラス（Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ）分光計上で行った。試料をケンブリッジ・アイソトープ・ラブズ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓ）から得られた重水素を含む溶媒の中に溶解させ、そして５  ｍｍ  ＩＤウィルマド（Ｗｉｌｍａｄ）ＮＭＲ管に移した。スペクトルは２９３°Ｋにおいて得られた。化学シフトはｐｐｍ目盛りで記録されそして適当な溶媒信号、１Ｈスペクトルに関しては例えばＤＭＳＯ−ｄ６に関する２．４９  ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに関する１．９３  ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに関する３．３０  ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に関する５．３２  ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３に関する７．２６  ｐｐｍ；並びに１３Ｃスペクトルに関してはに関する３９．５  ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに関する１．３  ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに関する４９．０  ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に関する５３．８  ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３に関する７７．０  ｐｐｍ、と照合された。
【００７８】
略語および頭文字語
下記の略語がこの開示全体にわたり使用される時には、それらは下記の意味を有する：
Ａｌａ                  アラニン
Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）    バイオテージ・インコーポレーテッド／ダイアックス・
コーポレーション（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ．／Ｄｙａ
ｘＣｏｒｐ．）からの装置を用いる中圧シリカゲルクロ
マトグラフィー
ＣＤＣｌ３              重水素を含むクロロホルム
Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）      セライト・コーポレーション（Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ
．）から得られた珪藻土濾過剤
ＤＣＥ                  ジクロロエタン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ｅｅ                    エナンチオマー過剰率
ＥＩ−ＭＳ              電子衝撃-質量分光法
ｈ                      時間
ＨＰＬＣ                高圧液体クロマトグラフィー
Ｉｌｅ                  イソロイシン
ＬＣ−ＭＳ              液体クロマトグラフィー-質量分光法
Ｌｅｕ                  ロイシン
ｍｉｎ                  分間
ＭＳ                    質量分光法
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
Ｐｈｅ                  フェニルアラニン
ｐ．ｏ．                経口的に
Ｐｒｏ                  プロリン
ｒｔ                    室温
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
Ｖａｌ                  バリン
ここに記載された方法を用いることにより、本発明の化合物を製造することができる。
【実施例】
【００７９】
以下の実施例はここに記載された方法をさらに説明するために示すが、本発明の範囲を如何なる方法でも限定するものとみなすべきでない。
【００８０】
中間体の製造
式（ＩＩ）の化合物
中間体ＩＩ−１：４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル
【００８１】
【化１３】
2008516978.tif 000014
【００８２】
段階１．  ４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸の製造
【００８３】
【化１４】
2008516978.tif 000015
【００８４】
亜硝酸ｔ−ブチル（５．１０  ｇ，  ４９．５  ミリモル）を臭化銅（ＩＩ）（８．８０  ｇ，  ３９．４  ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５０  ｍＬ）中懸濁液に加え、そして反応混合物を氷浴中で０°Ｃに冷却した。４−アミノサリチル酸（５．００  ｇ，  ３２．７  ミリモル）を３０分間にわたり小部分ずつ加えた。追加のＣＨ３ＣＮ（２０  ｍＬ）を加え、そして反応混合物を０°Ｃにおいて２時間にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を２０％  ＨＣｌ（２００  ｍＬ）中に注ぎそしてＥｔ２Ｏ（２  ｘ  ２００  ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を２０％  ＨＣｌ（２  ｘ  １００  ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００  ｍＬ）の中に溶解させそして１５％  ＮａＯＨ（２  ｘ  １５０  ｍＬ）で抽出した。一緒にした水層をＥｔ２Ｏ（１００  ｍＬ）で洗浄し、２０％  ＨＣｌでｐＨ〜１にし、そしてＥｔ２Ｏ（３  ｘ  ２００  ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。生じた固体をＣＨＣｌ３と共に粉砕しそして濾過により集め、２．５  ｇ（３５％）の標記化合物を結晶性固体として生成した。その物質をさらなる同定または精製なしに使用した。
段階２．  ４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチルの製造
【００８５】
【化１５】
2008516978.tif 000016
【００８６】
４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（１．００  ｇ，  ４．６１  ミリモル）をアセトン（２５  ｍＬ）の中に溶解させ、そしてヨードメタン（１．１５  ｍＬ，  １８．４  ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．５５  ｇ，  １８．４  ミリモル）を加えた。反応物を一晩にわたり加熱還流した。室温に冷却したら、反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。粗製物質フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）  カラム；  １０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、０．９５５  ｇ（８５％）の所望する生成物を黄色油として生成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５．０（ＭＨ＋）；保持時間３．１３  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ７．１２−７．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２（ｄ，  １Ｈ）．
中間体ＩＩ−  ２：    ４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル
【００８７】
【化１６】
2008516978.tif 000017
【００８８】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．００  ｇ，  ９．３０  ミリモル）を塩化アセチル（１．７０  ｍＬ，  ２３．９  ミリモル）のメタノール（３０  ｍＬ）  中溶液に加えた。混合物を室温において３日間にわたりそのまま撹拌しそして次に真空中で濃縮した。これが１．９６  ｇ（９２％）の標記化合物を淡褐色油として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ    ２．６１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ７．３８−７．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８（ｄ，  １Ｈ）．
中間体ＩＩ−３：４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル
【００８９】
【化１７】
2008516978.tif 000018
【００９０】
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（１．００  ｇ，  ４．２５  ミリモル）を塩化アセチル（１．７０  ｍＬ，  ２３．９  ミリモル）のメタノール（３０  ｍＬ）  中溶液に加えた。混合物を室温において３日間にわたりそのまま撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。これが０．８４  ｇ（８０％）の標記化合物を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ７．５１（ｄ，  １Ｈ），
７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  １Ｈ）．
式（ＩＩＩ）の中間体化合物の製造
中間体ＩＩＩ−１：４’−アミノ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化１８】
2008516978.tif 000019
【００９１】
段階１．３−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【００９２】
【化１９】
2008516978.tif 000020
【００９３】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１．００  ｇ，  ４．３７  ミリモル）および４−ニトロフェニルボロン酸（２．９１  ｇ，  １７．５  ミリモル）のトルエン（１２  ｍＬ）中溶液にＮａ２ＣＯ３（３．７０  ｇ，  ３４．９  ミリモル）、ジクロロメタンとの塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）錯体（０．７１  ｇ，  ０．８７  ミリモル）、１，４−ジオキサン（６  ｍＬ）、および水（６  ｍＬ）を加えた。混合物を３時間にわたり加熱還流しそして次に室温に放冷した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃ）  により精製して、１．３２  ｇ（８９％）の標記化合物を生成した。ＧＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋）；保持時間１３．００  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ    ２．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ７．５２（ｄ，  ２Ｈ），  ７．７８（ｄ，  ２Ｈ），  ８．１１（ｄ，  １Ｈ），
８．３０−８．３９（ｍ，  ２Ｈ）．
段階２．４’−アミノ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【００９４】
【化２０】
2008516978.tif 000021
【００９５】
鉄粉（１．０４  ｇ，  １８．６  ミリモル）を３−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．６３  ｇ，  １．９  ミリモル）のエタノール（２０  ｍＬ）  中溶液に加えた。濃ＨＣｌ（０．９３  ｍＬ，  １．９  ミリモル）を加え、そして混合物を３時間にわたり加熱還流した。室温に冷却したら、混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．３３８  ｇ（７５％）の標記化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．３（ＭＨ＋）；保持時間２．２７  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ    ２．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ６．８３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．５１（ｍ，  ４Ｈ），  ７．８５（ｄ，  １Ｈ）．
中間体ＩＩＩ−２：４’−アミノ−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチル
【００９６】
【化２１】
2008516978.tif 000022
【００９７】
段階１．    ３−クロロ−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【００９８】
【化２２】
2008516978.tif 000023
【００９９】
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル（０．４０  ｇ，  １．６  ミリモル）  および  ４−ニトロフェニルボロン酸（０．６７  ｇ，  ４．０  ミリモル）のトルエン（８
ｍＬ）中溶液にＮａ２ＣＯ３（１．０２  ｇ，  ９．６２  ミリモル）、ジクロロメタ
ンとの塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０３  ｇ，  ０．０３  ミリモル）、１，４−ジオキサン（４  ｍＬ）、および水（４  ｍＬ）を加えた。混合物を３時間にわたり加熱還流しそして次に室温に放冷した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２７５  ｇ（５９％）の標記化合物を生成した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ７．５８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．８２（ｍ，  ３Ｈ），  ７．９７（ｄ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄ，  １Ｈ）．
段階２．  ４’−アミノ−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【０１００】
【化２３】
2008516978.tif 000024
【０１０１】
鉄粉（０．９９  ｇ，  １７．７  ミリモル）を３−クロロ−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．６４  ｇ，  １．８  ミリモル）のエタノール（１５  ｍＬ）中溶液に加えた。濃ＨＣｌ（０．８８  ｍＬ，  １．８  ミリモル）を加え、そして混合物を３時間にわたり加熱還流した。室温に冷却したら、混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％  ＥｔＯＡｃ）  により精製して、０．４５３  ｇ（９８％）の標記化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２．４（ＭＨ＋）；保持時間２．３９  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ６．７８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．４６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄ，  １Ｈ）．
中間体ＩＩＩ−３：４’−アミノ−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル
【０１０２】
【化２４】
2008516978.tif 000025
【０１０３】
段階１．    ３−メトキシ−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【０１０４】
【化２５】
2008516978.tif 000026
【０１０５】
４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（０．９５  ｇ，  ３．９  ミリモル）および４−ニトロフェニルボロン酸（１．２９  ｇ，  ７．７５  ミリモル）のトルエン（１０  ｍＬ）  中溶液にＮａ２ＣＯ３（１．８５  ｇ，  １７．４  ミリモル）、ジクロロメタンとの塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０６  ｇ，  ０．０８  ミリモル）、１，４−ジオキサン（５  ｍＬ）、および水（５  ｍＬ）を加えた。混合物を３時間にわたり加熱還流しそして次に室温に放冷した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃ）  により精製して、０．６７５  ｇ（６１％）の標記化合物を生成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．９（ＭＨ＋）；保持時間３．１４  分間。
段階２．    ４’−アミノ−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【０１０６】
【化２６】
2008516978.tif 000027
【０１０７】
鉄粉（０．５８  ｇ，  １０  ミリモル）を３−メトキシ−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．３８  ｇ，  １．０  ミリモル）のエタノール（１０  ｍＬ）中溶液に加えた。濃ＨＣｌ（０．５２  ｍＬ，  １．０  ミリモル）を加え、そして混合物を３時間にわたり加熱還流した。室温に冷却したら、混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％  ＥｔＯＡｃ）  により精製して、０．２７９  ｇ（定量的収率）の標記化合物を生成した。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．３（ＭＨ＋）；保持時間１．６５  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ    ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ６．７８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．８０（ｄ，  １Ｈ）．
式（ＩＶ）の中間体化合物の製造
中間体ＩＶ−１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０１０８】
【化２７】
2008516978.tif 000028
【０１０９】
段階１．  ２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチアゾールの製造
【０１１０】
【化２８】
2008516978.tif 000029
【０１１１】
６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−チオールを塩化スルフリルでＰＣＴ／ＵＳ０４／１４０３６に記載された工程により処理して所望する生成物を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７（Ｍ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０（ｍ，  １Ｈ）．  
段階２．    Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの製造
【０１１２】
【化２９】
2008516978.tif 000030
【０１１３】
２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチアゾール（０．６５  ｇ，  ３．５  ミリモル）および４−ブロモアニリン（０．６１  ｇ，  ３．５  ミリモル）のｎ−ブタノール（６
ｍＬ）中混合物を６０−７０oＣに窒素下で加熱して溶液を得、これにジオキサン中４ Ｍ  ＨＣｌ（０．４３  ｍＬ，  １．７３  ミリモル）をゆっくり滴下した。反応混合物を次に９０oＣに１８時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた固体をエタノールと共に粉砕しそして濾過により集めた。これが０．９８ ｇ（８８％）の標記化合物を与えた。    ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．０（ＭＨ＋）；保持時間３．７４  分間。      １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１０−７．３０（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．６１（ｍ，  ３Ｈ）．  
中間体ＩＶ−２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０１１４】
【化３０】
2008516978.tif 000031
【０１１５】
以上でＮ−（４−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの製造に関して記載された工程と同様な方法で、２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチアゾールおよび２−フルオロ−４−ブロモアニリンを一緒に反応させてＮ−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを固体としてを与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５０（ｓ，  １Ｈ），  ８．６０（ｔ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０（ｄ，  １Ｈ），  ７．２０（ｍ，  １Ｈ））．
中間体ＩＶ−３  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０１１６】
【化３１】
2008516978.tif 000032
【０１１７】
２，６−ジクロロベンゾチアゾール（０．７１  ｇ，  ３．５  ミリモル）および４−ブロモアニリン（０．６１  ｇ，  ３．５  ミリモル）のｎ−ブタノール（６  ｍＬ）中混合物を６０−７０oＣに窒素下で加熱して溶液を得、これに４ Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（０．４３  ｍＬ，  １．７３  ミリモル）を次にゆっくり滴下した。反応混合物を次に９０oＣに１８時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた固体をエタノールと共に粉砕しそして濾過により集めた。これが１．０９  ｇ
（９３％）の標記化合物を与えた。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（ＭＨ＋）；保持時間３．９８  分間。      １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．３１（ｄ，  １Ｈ），  ７．４２−７．５８（ｍ，  ５Ｈ），  ７．６１（ｄ，  １Ｈ）．  
中間体ＩＶ−４：  Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０１１８】
【化３２】
2008516978.tif 000033
【０１１９】
この中間体の製造は米国特許第２００４／０２２４９９７号明細書に記載されている。
中間体ＩＶ−５：    Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０１２０】
【化３３】
2008516978.tif 000034
【０１２１】
この中間体の製造は米国特許第２００４／０２２４９９７号明細書に記載されている。
中間体ＩＶ−６：  Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０１２２】
【化３４】
2008516978.tif 000035
【０１２３】
この中間体の製造は米国特許第２００４／０２２４９９７号明細書に記載されている。
中間体ＩＶ−７：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０１２４】
【化３５】
2008516978.tif 000036
【０１２５】
この中間体は米国特許第２００４／０２２４９９７号明細書に記載された方法により製造された。
方法Ａによる式（ＶＩ）の中間体化合物の製造  
中間体ＶＩ−１：  ３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸
【０１２６】
【化３６】
2008516978.tif 000037
【０１２７】
３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸の製造は以下の反応スキーム５に記載されている。
【０１２８】
【化３７】
2008516978.tif 000038
【０１２９】
段階１．  ３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【０１３０】
【化３８】
2008516978.tif 000039
【０１３１】
反応スキーム５に示されているように、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．００  ｇ，  ２．９３  ミリモル）および４−（メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（０．７９  ｇ，  ４．４０  ミリモル）のトルエン（１０  ｍＬ）中混合物にＮａ２ＣＯ３  （１．４０  ｇ，  １３．２  ミリモル）、ジクロロメタンとの塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０５  ｇ，  ０．０６  ミリモル）、１，４−ジオキサン（５ ｍＬ）、および水（５  ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩にわたり加熱還流した。室温に冷却したら、反応混合物を濾過し、そして固体を水（２  ｘ  ３０  ｍＬ）およびメタノール（２  ｘ  ３０ ｍＬ）で洗浄した。固体をアセトン／ＭｅＯＨ（２：１）から再結晶化させた。これが０．６４１  ｇ（５５％）の所望する生成物を灰白色固体として与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ７．２０（ｔ，  １Ｈ），  ７．５９−８．０２（ｍ，  ８Ｈ），  ８．７０（ｔ，  １Ｈ），  １０．５０（ｂｓ，  １Ｈ）．
段階２．  ３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸の製造
【０１３２】
【化３９】
2008516978.tif 000040
【０１３３】
反応スキーム５に示されているように、３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．６４  ｇ，  １．６  ミリモル）  をＴＨＦ（１０  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）および水（５  ｍＬ）  の中に懸濁させ、そしてＬｉＯＨ（０．３９  ｇ，  １６．２  ミリモル）を加えた。反応混合物を５０°Ｃに溶解が達成されるまで加熱し、そして次に混合物を３日間にわたり室温において撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ  ４としそしてＥｔＯＡｃ（３  ｘ  ２５  ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（２  ｘ  ５０  ｍＬ）および食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。これが０．５１８  ｇ（８４％）の所望する生成物灰を白色固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．３（ＭＨ＋），保持時間３．８３  分間。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１８（ｔ，  １Ｈ），
７．５９−８．００（ｍ，  ８Ｈ），  ８．７０（ｔ，  １Ｈ），  １０．５０（ｂｓ，  １Ｈ），  １２．９５（ｂｓ，  １Ｈ）．
中間体ＶＩ−２：  ３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチル  ビフェニル−４−カルボン酸
【０１３５】
【化４０】
2008516978.tif 000041
【０１３６】
３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸の製造は以下の反応スキーム６に記載されている。
【０１３７】
【化４１】
2008516978.tif 000042
【０１３８】
段階１．  ３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【０１３９】
【化４２】
2008516978.tif 000043
【０１４０】
反応スキーム６に示されているように、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５５  ｇ，
２．２  ミリモル）、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（０．５０  ｇ，  ２．２  ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１  ｇ，  ０．０７  ミリモル）、およびＫＯＡｃ（０．６４  ｇ，  ６．６  ミリモル）のＤＭＦ（７．５  ｍＬ）中混合物をアルゴンを用いて３０分間にわたり室温において脱気した。混合物を次に８０°Ｃに４時間にわたり加熱した。混合物を室温に冷却した後に、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（０．７４ ｇ，  ２．２  ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ ｇ，  ０．０７  ミリモル）、および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５  ｍＬ）を加えた。混合物を８５°Ｃに一晩にわたり加熱した。混合物を氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。これが０．３４５  ｇ（３９％）の標記化合物を与えた。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．３（ＭＨ＋）；保持時間４．１５  分間。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ    ２．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ７．１０（ｔ，  １Ｈ），  ７．３９−７．５３（ｍ，  ５Ｈ），  ７．６２−７．７０（ｍ，  １Ｈ），  ７．９９（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｔ，  １Ｈ）．
段階２．  ３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸の製造
【０１４１】
【化４３】
2008516978.tif 000044
【０１４２】
反応スキーム６に示されているように、３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．３８  ｇ，  ０．６７  ミリモル）をＴＨＦ（５  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５  ｍＬ）、および水（２．５  ｍＬ）の中に懸濁させ、そしてＮａＯＨ（０．２７  ｇ，  ６．７  ミリモル）を加えた。反応混合物を５０°Ｃに３時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を真空中で濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして生じた固体を濾過により集めた。これが０．３３  ｇ（定量的）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ２．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ７．１０（ｔ，  １Ｈ），  ７．４９−７．５８（ｍ，  ５Ｈ），  ７．６５−７．７５（ｍ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  １Ｈ），  ８．５８（ｔ，  １Ｈ），  １０．８５（ｂｒ，  １Ｈ）．
中間体ＶＩ−３：  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸
【０１４３】
【化４４】
2008516978.tif 000045
【０１４４】
段階１．  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【０１４５】
【化４５】
2008516978.tif 000046
【０１４６】
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３５  ｇ，  １．４  ミリモル）、４−ブロモ安息香酸メチル（０．３０  ｇ，  １．４  ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１
ｇ，  ０．０４  ミリモル）、およびＫＯＡｃ（０．４１  ｇ，  ４．２  ミリモル）のＤＭＦ（７．５ ｍＬ）中混合物をアルゴンを用いて３０分間にわたり室温において脱気した。混合物を次に８０°Ｃに４時間にわたり加熱した。混合物を室温に冷却した後に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（０．４５  ｇ，  １．４  ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５  ｇ，  ０．０４  ミリモル）、および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５  ｍＬ）を加えた。混合物を８５°Ｃに一晩にわたり加熱した。室温に冷却したら、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。一緒にした有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃ）  による精製が０．０９４  ｇ（１８％）の標記化合物を生成した。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．３（ＭＨ＋）；保持時間３．８７  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ７．０５（ｔ，  １Ｈ），  ７．３９−７．８１（ｍ，  ８Ｈ），  ８．０３（ｄ，  ２Ｈ）．
段階２．  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸の製造
【０１４７】
【化４６】
2008516978.tif 000047
【０１４８】
４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸メチル（９４  ｍｇ，  ０．２５  ミリモル）をＴＨＦ（３  ｍＬ），
ＭｅＯＨ（３  ｍＬ）、および水（１．５  ｍＬ）  の中に懸濁させ、そしてＮａＯＨ（０．１０  ｇ，  ２．５  ミリモル）を加えた。反応混合物を５０°Ｃに３時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を真空中で濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして生じた固体を濾過により集めた。これが９０  ｍｇ（９９％）の標記化合物を与えた。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．２（ＭＨ＋），保持時間３．４６  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０８（ｔ，  １Ｈ），  ７．４９−７．８０（ｍ，  ６Ｈ），  ７．８２−８．０１（ｍ，  ４Ｈ），  １０．７５（ｂｒ，  １Ｈ）．
中間体ＶＩ−４：  ３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシ  ビフェニル−４−カルボン酸
【０１４９】
【化４７】
2008516978.tif 000048
【０１５０】
段階１．  ３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシ  ビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【０１５１】
【化４８】
2008516978.tif 000049
【０１５２】
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４０  ｇ，  ５．５１  ミリモル）、４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（１．３５  ｇ，  ５．５１  ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４  ｇ，  ０．１７  ミリモル）、およびＫＯＡｃ（１．６２  ｇ，  １６．５  ミリモル）のＤＭＦ（１０  ｍＬ）中混合物を３０分間にわたり室温においてアルゴンを用いて脱気した。混合物を次に８０°Ｃに４時間にわたり加熱した。混合物を室温に冷却した後に、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．８８  ｇ，  ５．５１  ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９  ｇ，  ０．１７  ミリモル）、および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５  ｍＬ）を加えた。混合物８５°Ｃに一晩にわたり加熱した。混合物を氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。これが０．４３１  ｇ（１８％）の標記化合物を与えた。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．３（ＭＨ＋），保持時間３．８２  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３（ｓ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．２３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１−７．６４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．８２（ｄ，  １Ｈ），  ８．３１（ｔ，  １Ｈ）．
段階２．  ３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸の製造
【０１５３】
【化４９】
2008516978.tif 000050
【０１５４】
３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．４３  ｇ，  １．０１  ミリモル）をＴＨＦ（１０  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５  ｍＬ）および水（５  ｍＬ）の中に懸濁させ、そしてＮａＯＨ（０．４０  ｇ，  １０  ミリモル）を加えた。反応混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして生じた固体を濾過により集めた。これが０．４１  ｇ（９９％）の標記化合物を淡褐色固体として与えた。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．３（ＭＨ＋），保持時間３．４４  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ７．１７（ｔ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．７８（ｍ，  ５Ｈ），  ８．６３（ｔ，  １Ｈ），  １０．４５（ｂｒ，  １Ｈ）．
方法Ｂによる式（ＶＩ）の中間体化合物の製造
中間体ＶＩ−５：  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【０１５５】
【化５０】
2008516978.tif 000051
【０１５６】
４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸の製造は以下の反応スキーム７に記載されている。
【０１５７】
【化５１】
2008516978.tif 000052
【０１５８】
段階１．  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【０１５９】
【化５２】
2008516978.tif 000053
【０１６０】
反応スキーム７に示されているように、４’−アミノ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．３４  ｇ，  １．４０  ミリモル）および２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（０．２６  ｇ，  １．４０  ミリモル）のｎ−ブタノール（４  ｍＬ）中混合物を６０−７０°Ｃに加熱し、そして次に１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．１６  ｍＬ，  ０．６３  ミリモル）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を９０°Ｃに１８時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をエタノールと共に粉砕しそして濾過により集めて、０．３２  ｇ（５８％）の標記化合物を薄黄色固体として生成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．３（ＭＨ＋），保持時間４．０２  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ２．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ７．０５（ｔ，  １Ｈ），  ７．３９−７．６０（ｍ，  ４Ｈ），  ７．６５（ｓ，  ４Ｈ），  ７．９６（ｄ，  １Ｈ）．
段階２．  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸の製造
【０１６１】
【化５３】
2008516978.tif 000054
【０１６２】
反応スキーム７に示されているように、４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．２５
ｇ，  ０．６５  ミリモル）  をＴＨＦ（５  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５  ｍＬ）および水（２．５  ｍＬ）の中に懸濁させ、そしてＮａＯＨ（０．２６  ｇ，  ６．５  ミリモル）を加えた。反応混合物を５０°Ｃに３時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を真空中で濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして生じた固体を濾過により集めた。これが０．２５  ｇ（定量的）の標記化合物を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ７．０５（ｔ，  １Ｈ），  ７．５７−７．９０（ｍ，  ９Ｈ），  １０．６２（ｂｒ，  １Ｈ）
中間体ＶＩ−６：  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
【０１６３】
【化５４】
2008516978.tif 000055
【０１６４】
段階１．  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸ブチルおよび４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【０１６５】
【化５５】
2008516978.tif 000056
【０１６６】
４’−アミノ−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．２７  ｇ，  １．０６  ミリモル）および２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（０．２０  ｇ，  １．０６  ミリモル）のｎ−ブタノール（８  ｍＬ）  中混合物を６０−７０°Ｃに加熱し、そして次に１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．１２  ｍＬ，  ０．４８  ミリモル）  を撹拌しながら滴下した。反応混合物を９０°Ｃに１８時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２０９  ｇ（４４％）の４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸ブチル、および０．１３２  ｇ（３０％）の４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチルを生成した。  ［ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．３（ＭＨ＋），保持時間＝  ３．６７  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ  ４５１．３（ＭＨ＋），保持時間＝  ４．２５  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ４．００（ｓ，  ３Ｈ），  ７．０５−７．２６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６４（ｍ，  １Ｈ），  ７．７６（ｓ，  ４Ｈ），  ７．９０（ｄ，  １Ｈ）］．
段階２．  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸の製造
【０１６７】
【化５６】
2008516978.tif 000057
【０１６８】
４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸ブチル（０．３０  ｇ，  ０．４３  ミリモル）および４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．１３  ｇ，  ０．２５  ミリモル）をＴＨＦ（６  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６  ｍＬ）および水（３  ｍＬ）の中で一緒にし、そして次にＮａＯＨ（０．０９  ｇ，  ２．１  ミリモル）  を加えた。反応混合物を５０°Ｃに３時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物減圧下で濃縮し、酸性化し、そして生じた固体を濾過により集めた。これが０．２８６  ｇ（８７％）の標記化合物を与えた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．２（ＭＨ＋），保持時間３．３０  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ７．１２−７．３３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１−７．９０（ｍ，  ７Ｈ），  １０．６２（ｂｒ，  １Ｈ）．
中間体ＶＩ−７：  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸
【０１６９】
【化５７】
2008516978.tif 000058
【０１７０】
段階１．  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチルの製造
【０１７１】
【化５８】
2008516978.tif 000059
【０１７２】
４’−アミノ−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．４５  ｇ，  １．７  ミリモル）および２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（０．３２  ｇ，  １．７  ミリモル）のｎ−ブタノール（８  ｍＬ）中混合物を６０−７０°Ｃに加熱し、そして次に１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．１９  ｍＬ，  ０．７７  ミリモル）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を９０°Ｃに１８時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエタノールと共に粉砕し、そして固体を濾過により集めた。これが０．３９９  ｇ（５６％）の標記化合物をベージュ色固体として与えた。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１（ＭＨ＋），保持時間４．０３  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ７．１２（ｔ，  １Ｈ），  ７．６７−７．８７（ｍ，  ９Ｈ），  １０．６２（ｂｒ，  １Ｈ）．
段階２．  ４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸の製造
【０１７３】
【化５９】
2008516978.tif 000060
【０１７４】
４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．３０  ｇ，  ０．７１  ミリモル）をＴＨＦ（５  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５  ｍＬ）および水（２．５  ｍＬ）  の中に懸濁させ、そして次にＮａＯＨ（０．２８ ｇ，  ７．１  ミリモル）を加えた。反応混合物を５０°Ｃに３時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、酸性化し、そして生じた固体を濾過により集めた。これが０．３４  ｇ（定量的）の標記化合物を与えた。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．２（ＭＨ＋），保持時間３．５３  分間。
【０１７５】
方法Ａによる式（ＶＩ）の中間体化合物の製造
中間体ＶＩ−８：  ３，３’−ジフルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸
【０１７６】
【化６０】
2008516978.tif 000061
【０１７７】
３，３’−ジフルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸の製造は以下の反応スキーム８に記載されている。
【０１７８】
【化６１】
2008516978.tif 000062
【０１７９】
反応スキーム８に示されているように、中間体ＶＩ−１の製造で使用されたものと同様な方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび市販の［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸を出発物質として用いて中間体ＶＩ−８（３，３’−ジフルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸）を製造した。
中間体ＶＩ−９：  ３−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸
【０１８０】
【化６２】
2008516978.tif 000063
【０１８１】
３−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸の製造は以下の反応スキーム９に記載されている。
【０１８２】
【化６３】
2008516978.tif 000064
【０１８３】
反応スキーム９に示されているように、中間体ＶＩ−１の製造で使用されたものと同様な方法を用いて、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンおよび市販の［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸を出発物質として用いて中間体ＶＩ−９（３−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２  −イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸）を製造した。
【０１８４】
式（ＶＩＩ）の化合物の製造  
中間体ＶＩＩＩ−１：  Ｄ−ロイシン酸メチル塩酸塩
【０１８５】
【化６４】
2008516978.tif 000065
【０１８６】
Ｄ−ロイシン（３．００  ｇ，  ２２．９  ミリモル）を塩化アセチル（１．７０  ｍＬ，  ２３．９  ミリモル）のメタノール（３０  ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１８時間にわたりそのまま撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。これが３．８  ｇ（９１％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．９９（ｄｄ，  ６Ｈ），  １．６３−１．８７（ｍ，  ３Ｈ），  ４．１０（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ）．
中間体ＶＩＩＩ−２：  １−アミノシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩
【０１８７】
【化６５】
2008516978.tif 000066
【０１８８】
１−アミノシクロペンタンカルボン酸（１．００  ｇ，  ７．７４  ミリモル）を塩化アセチル（０．６０  ｍＬ，  ８．４４  ミリモル）のメタノール（１０  ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１８時間にわたりそのまま撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。
これが１．３５  ｇ（９７％）の標記化合物を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．８０−２．００（ｍ，  ６Ｈ），  ２．３４−２．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ）．
中間体ＶＩＩＩ−３：  １−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩
【０１８９】
【化６６】
2008516978.tif 000067
【０１９０】
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１．００  ｇ，  ６．９８  ミリモル）を塩化アセチル（０．６０  ｍＬ，  ８．４４  ミリモル）のメタノール（１０  ｍＬ）  中溶液に加えた。反応混合物を１８時間にわたりそのまま撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４２−１．８２（ｍ，  ８Ｈ），  ２．０８−２．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ）．
中間体ＶＩＩＩ−４：  Ｌ−ノルバリン酸メチル塩酸塩
【０１９１】
【化６７】
2008516978.tif 000068
【０１９２】
Ｌ−ノルバリン（０．８２  ｇ，  ６．９８  ミリモル）を塩化アセチル（０．６０  ｍＬ，  ８．４４  ミリモル）のメタノール（１０  ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１８時間にわたりそのまま撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０（ｔ，  ３Ｈ），  １．３５−１．５０（ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−２．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ）．
式（Ｉ）の化合物の製造１
実施例１：    Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン
【０１９３】
【化６８】
2008516978.tif 000069
【０１９４】
段階１．  Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］  ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン酸メチルの製造
【０１９５】
【化６９】
2008516978.tif 000070
【０１９６】
３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボン酸（０．０８４  ｇ，  ０．２２  ミリモル）およびＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（０．０４４  ｇ，  ０．２６  ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）の中に懸濁させ、そしてトリエチルアミン（０．０４  ｍＬ，  ０．２６
ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２９６  ｇ，  ０．２２  ミリモル）、およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３０  ｍＬ，  ０．２２  ミリモル）を加えた。ＤＭＦ（２．０  ｍＬ）を加えて溶解を達成し、そして反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０  ｍＬ）で希釈しそして水（２  ｘ  ５０  ｍＬ）および食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）  システム；  ３０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類  勾配）により精製した。これが９０．４  ｍｇ（８３％）の所望する生成物を白色固体として与えた。
段階２．  Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリンの製造
【０１９７】
【化７０】
2008516978.tif 000071
【０１９８】
Ｎ−（｛３’−フルオロ−４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン酸メチル（８４．２  ｍｇ，  ０．１７  ミリモル）をＴＨＦ（２．５  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．５  ｍＬ）および水（１  ｍＬ）の中に懸濁させ、そしてＬｉＯＨ（４０．７  ｍｇ，  １．７０  ミリモル）を加えた。反応混合物を５０°Ｃに２時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ  でｐＨ  ３にしそしてＥｔＯＡｃ（３  ｘ  ２５  ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（２  ｘ  ５０  ｍＬ）および食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。これが７２．３  ｍｇ（８８％）の標記化合物を白色固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．３（ＭＨ＋），保持時間３．４６  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９９（ｄｄ，  ６Ｈ），  ２．１９−２．２４（ｍ，  １Ｈ），  ４．３０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１８（ｔ，  １Ｈ），  ７．６０−７．８４（ｍ，  ６Ｈ），  ７．８８（ｄ，  ２Ｈ），  ８．４２（ｄ，  １Ｈ），  ８．６６（ｔ，  １Ｈ），  １０．４２（ｓ，  １Ｈ）．
上記の方法を用いることによりそして適切な出発物質で置換することにより、以下の表１ａに挙げられた式（Ｉ）の化合物が同様にして製造された。
【０１９９】
【表１】
2008516978.tif 000072
【０２００】
【表２】
2008516978.tif 000073
【０２０１】
【表３】
2008516978.tif 000074
【０２０２】
【表４】
2008516978.tif 000075
【０２０３】
上記の方法を用いることによりそして適切な出発物質で置換することにより、以下の表２ａに挙げられた式（Ｉ）の化合物が同様にして製造された。
【０２０４】
【表５】
2008516978.tif 000076
【０２０５】
【表６】
2008516978.tif 000077
【０２０６】
【表７】
2008516978.tif 000078
【０２０７】
【表８】
2008516978.tif 000079
【０２０８】
【表９】
2008516978.tif 000080
【０２０９】
【表１０】
2008516978.tif 000081
【０２１０】
方法Ｃによる式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物の製造
中間体ＸＩＩＩ−１：  Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−２−メチルアラニン酸メチル
【０２１１】
【化７１】
2008516978.tif 000082
【０２１２】
Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−２−メチルアラニン酸メチルの製造は以下の反応スキーム１０に記載されている。
【０２１３】
【化７２】
2008516978.tif 000083
【０２１４】
段階１．  ４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸の製造
【０２１５】
【化７３】
2008516978.tif 000084
【０２１６】
反応スキーム１０に示されているように、氷冷硝酸に４−ビフェニルカルボン酸（９．４  ｇ，  ２０．０  ミリモル）を加え、そして生じた混合物を氷−水浴中で  １時間にわたり冷却しながら撹拌した。混合物を氷−水中に注ぎそして濾過した。集められた固体をエタノールの中に懸濁させそして２時間にわたり加熱還流した。混合物を熱時に濾過し、エタノールで洗浄しそして高真空下で乾燥して４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（２．３  ｇ，  ４７％）を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９（ｄ，  ２  Ｈ），  ８．０１（ｄ，  ２  Ｈ），  ８．０５（ｄ，  ２  Ｈ），  ８．３１（ｄ，  ２  Ｈ），  １３．１２（ｄ，  ２  Ｈ）．
段階２．  ２−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニン酸メチルの製造
【０２１７】
【化７４】
2008516978.tif 000085
【０２１８】
反応スキーム１０に示されているように、４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（４．６６  ｇ，  １９．２  ミリモル）を塩化メチレン（１１０  ｍＬ）の中に溶解させ、そして次に塩化オキサリル（２．５１  ｍＬ，  ２８．７  ミリモル）  を、引き続き３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。生じた混合物を室温において４５分間にわたり撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてさらに真空下で３０分間にわたり乾燥した。残渣を塩化メチレン（７５  ｍＬ）  の中に溶解させそして２−メチルアラニン酸メチル塩酸塩（３．８３  ｇ，  ２４．９  ミリモル）、塩化メチレン（７５  ｍＬ）、およびトリエチルアミン（６．６８  ｍＬ，  ４７．９  ミリモル）の氷冷混合物に滴下した。生じた溶液を室温において１時間にわたりそして次に５５ｏＣにおいて２時間にわたり撹拌した。混合物を室温に放冷しそして次に１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液（５  ｍＬ）および水（２  ｘ  ２０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）  システム，  ４：１  ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）  により精製して２−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニン酸メチル（６．２１  ｇ，  ９５％）を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．７３（ｓ，  ６  Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８９（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．６９（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．７７（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．９２（ｄ，  ２  Ｈ），  ８．３１（ｄ，  ２  Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．９（ＭＨ＋），保持時間２．９８分間．
段階３．  Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−２−メチルアラニン酸メチルの製造
【０２１９】
【化７５】
2008516978.tif 000086
【０２２０】
反応スキーム１０に示されているように、２−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニン酸メチル（１．５９  ｇ，  ４．６  ミリモル）の８５％エタノール（５０  ｍＬ）中溶液に鉄粉（２．５９  ｇ，  ４６．４  ミリモル）
および２  Ｍ  水性ＨＣｌ溶液（２．３２  ｍＬ，  ４．６  ミリモル）を加えた。生じた混合物を２時間にわたり加熱還流した。混合物を次にＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過しそして減圧下で濃縮してＮ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−２−メチルアラニン酸を黄色固体  （２．４８  ｇ，  ９９％）として与えた。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４４（ｓ，  ６  Ｈ），  ３．５７（ｓ，  ３  Ｈ），  ５．３３（ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２  Ｈ），  ６．６１（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．４１（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．５８（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．８３（ｄ，  ２  Ｈ），  ８．５４（ｂｒｏａｄ  ｓ，  １  Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３．２（ＭＨ＋），保持時間１．５４分間．
中間体ＸＩＩＩ−：２  Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン酸メチル
【０２２２】
【化７６】
2008516978.tif 000087
【０２２３】
段階１．  Ｎ−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチルの製造
【０２２４】
【化７７】
2008516978.tif 000088
【０２２５】
４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（０．５０  ｇ，  ２．０  ミリモル）を塩化メチレン（２５  ｍＬ）  の中に溶解させ、そして次に塩化オキサリル（０．２７  ｍＬ，  ３．１  ミリモル）を、引き続き１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。生じた混合物を５０ｏＣに１時間にわたり加熱し、減圧下で濃縮し、そしてさらに真空下で３０分間にわたり乾燥した。残渣を塩化メチレン（２０  ｍＬ）  の中に溶解させそしてＮ−メチル−Ｌ−バリン酸メチル塩酸塩（０．４８  ｇ，  ２．６  ミリモル）、塩化メチレン（５０  ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１．４４  ｍＬ，  １０．２  ミリモル）  の氷冷混合物に滴下した。生じた溶液を氷上で１時間にわたりそして次に室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈しそして１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄した。有機層を分離しそして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）  システム，  ３：１  ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）  により精製してＮ−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル（０．７０  ｇ，  ９２％）を与えた。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８５（ｄｄ，  ３  Ｈ），  １．０６（ｄｄ，  ３  Ｈ），  ２．３１（ｍ，  １  Ｈ），  ３．０２（ｄ，  ３  Ｈ），  ３．７７（ｄ，  ３  Ｈ），  ３．９４（ｄ，  ０．５  Ｈ），  ４．９８（ｄ，  ０．５  Ｈ），  ７．５２（ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６４（ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７２（ｔ，  ２  Ｈ），  ８．２７（ｄ，  ２  Ｈ  ）；  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．２（ＭＨ＋），保持時間３．２７分間．
段階２．  Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン酸メチルの製造
【０２２６】
【化７８】
2008516978.tif 000089
【０２２７】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル（０．７０  ｇ，  １．９  ミリモル）の８５％エタノール（２０
ｍＬ）中溶液に鉄粉（１．０５  ｇ，  １８．９  ミリモル）  および２Ｎ  水性ＨＣｌ溶液（０．４１  ｍＬ）を加えた。生じた混合物を２時間にわたり加熱還流した。混合物を次にＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過しそして減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンの中に溶解させ、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮してＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）-カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン酸メチル（０．４９  ｇ，  ７６％）を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．８５（ｄｄ，  ３  Ｈ），  １．０６（ｄｄ，  ３  Ｈ），  ２．３５（ｍ，  １  Ｈ），  ３．０２（ｄ，  ３  Ｈ），  ３．７５（ｄ，  ３  Ｈ），  ４．０５（ｄ，  ０．５  Ｈ），  ４．７８（ｄ，  ０．５  Ｈ），  ６．７８（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．４２（ｍ，  ４  Ｈ），  ７．６３（ｄ，  ２  Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．２（ＭＨ＋），保持時間２．３７分間．
中間体ＸＩＩＩ−３：    Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル
【０２２８】
【化７９】
2008516978.tif 000090
【０２２９】
段階１．  Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチルの製造
【０２３０】
【化８０】
2008516978.tif 000091
【０２３１】
４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（０．６０  ｇ，  ２．４  ミリモル）を塩化メチレン（２５  ｍＬ）の中に溶解させ、そして次に塩化オキサリル（０．３２  ｍＬ，  ３．７  ミリモル）を、引き続き１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。生じた混合物を５０ｏＣに１時間にわたり加熱し、減圧下で濃縮し、そしてさらに真空下で３０分間にわたり乾燥した。残渣を塩化メチレン（２０  ｍＬ）  の中に溶解させそしてＬ−バリン酸メチル塩酸塩（０．５４  ｍｇ，  ３．２  ミリモル）、塩化メチレン（２５  ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１．７４  ｍＬ，  １２．３  ミリモル）  の氷冷混合物に滴下した。生じた溶液を氷上で１時間にわたりそして次に室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈しそして１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄した。有機層を分離しそして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）  システム，  ２：１  ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）  により精製して−Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル（０．７０  ｇ，  ８０％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０６（ｄｄ，  ６  Ｈ），  ２．３８（ｍ，  １  Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ３  Ｈ），  ４．５２（ｄ，  １  Ｈ），  ７．８２（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．９１（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．９７（ｄ，  ２  Ｈ），  ８．３３（ｄ，  ２  Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．１（ＭＨ＋），保持時間３．０７分間．
段階２．  Ｎ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチルの製造
【０２３２】
【化８１】
2008516978.tif 000092
【０２３３】
Ｎ−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル（０．７０  ｇ，  １．９  ミリモル）の８５％エタノール（２０  ｍＬ）中溶液に鉄粉（１．０９  ｇ，  １９．６  ミリモル）および２Ｎ  水性ＨＣｌ溶液（１．０  ｍＬ）を加えた。生じた混合物を２時間にわたり加熱還流した。混合物を次にＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過しそして減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンの中に溶解させそして水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮してＮ−［（４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル（０．５８  ｇ，  ９０％）を与えた。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０３（ｄｄ，  ６  Ｈ），  ２．２６（ｍ，  １  Ｈ），  ３．７４（ｓ，  ３  Ｈ），  ４．４８（ｄ，  １  Ｈ），  ６．７７（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．４３（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．６２（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．８３（ｄ，  ２  Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．１（ＭＨ＋），保持時間２．２７分間．
中間体ＸＩＩＩ−４：    Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニン酸メチル
【０２３４】
【化８２】
2008516978.tif 000093
【０２３５】
Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニン酸メチルの製造は以下の反応スキーム１１に記載されている。
【０２３６】
【化８３】
2008516978.tif 000094
【０２３７】
段階１．  Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニン酸メチルの製造
【０２３８】
【化８４】
2008516978.tif 000095
【０２３９】
反応スキーム１１に示されているように、２−メチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニン酸メチル（１．３２  ｇ，  ３．９  ミリモル）、水素化ナトリウム（１１７  ｍｇ，  ４．６  ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５    ｍＬ）の混合物を２時間にわたり室温において撹拌した。ヨードメタン（０．４８  ｍＬ，  ７．７  ミリモル）を加え、そして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。水（３０  ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（２  ｘ１０
ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を蒸発乾固し、そして粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ），  ４：１  ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製してＮ，２−ジメチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］-アラニン酸メチルを灰白色固体  （１．２９  ｇ，  ９４％）として生成した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４７（ｓ，  ６  Ｈ），  ２．９３（ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５８（ｓ，  ３  Ｈ），  ７．５２（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．８４（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．９８（ｄ，  ２  Ｈ），  ８．３０（ｄ，  ２  Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．９（ＭＨ＋），保持時間２．９８分間．
段階２．  Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニン酸メチルの製造
【０２４０】
【化８５】
2008516978.tif 000096
【０２４１】
反応スキーム１１に示されているように、Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［（４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］アラニン酸メチル（１．９２  ｇ，  ５．４  ミリモル）の８５％エタノール（５０  ｍＬ）中溶液に鉄粉（３．０１  ｇ，  ５３．８８  ミリモル）および２  Ｍ  水性ＨＣｌ溶液（２．６９  ｍＬ，  ５．４  ミリモル）を加えた。生じた混合物を２．５時間にわたり加熱還流した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過しそして減圧下で濃縮してＮ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｎ，２−ジメチルアラニン酸メチルを黄色固体  （１．４４  ｇ，  ８２％）として与えた。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４２（ｓ，  ６  Ｈ），  ２．９４（ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５７（ｓ，  ３  Ｈ），  ５．３０（ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２  Ｈ），  ６．６１（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．３１−７．４０（ｍ，  ４  Ｈ），  ７．５８（ｄ，  ２  Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．２（ＭＨ＋），保持時間１．８４分間．
中間体ＸＩＩＩ−５：  Ｎ−［（４’−アミノ−３−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル
【０２４２】
【化８６】
2008516978.tif 000097
【０２４３】
段階１．  ３−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸の製造
【０２４４】
【化８７】
2008516978.tif 000098
【０２４５】
３−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．７０  ｇ，  ２．１  ミリモル）をＴＨＦ  （５ ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５  ｍＬ）および水（２．５  ｍＬ）の中に懸濁させ、そしてＮａＯＨ（０．４１  ｇ，  １０．３  ミリモル）を加えた。反応混合物を５０°Ｃに３時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を真空中で濃縮しそして逆相ＨＰＬＣにより精製して０．４９８  ｇ（９４％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ７．６２−７．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１−８．０５（ｍ  ３Ｈ），  ７．１８（ｔ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄ，  １Ｈ）．
段階２．  Ｎ−［（３−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチルの製造
【０２４６】
【化８８】
2008516978.tif 000099
【０２４７】
３−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸（０．５０  ｇ，  １．０  ミリモル）を塩化メチレン（１０  ｍＬ）の中に溶解させ、そして次に塩化オキサリル（０．２５  ｍＬ，  ０．２９  ミリモル）を、引き続き１滴のＤＭＦを加えた。生じた混合物を５０°Ｃにおいて４５分間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（５  ｍＬ）の中に溶解させそしてＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（０．３９  ｇ，  ２．３  ミリモル）、塩化メチレン（１０  ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１．０８  ｍＬ，  ７．７５  ミリモル）  の氷冷混合物に滴下した。生じた溶液を室温において１８時間にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。これが０．６５３  ｇ（９１％）の標記化合物を与えた。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．９（ＭＨ＋），保持時間３．２９  分間。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １．０６（ｄｄ，  ６Ｈ），  ２．３２−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７１−４．７８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３３（ｄ，  １Ｈ），  ７．４２−７．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８２（ｄ，  ２Ｈ），  ８．２６（ｄ，  ２Ｈ）．
段階３．  Ｎ−［（４’−アミノ−３−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチルの製造
【０２４８】
【化８９】
2008516978.tif 000100
【０２４９】
鉄粉（０．７９  ｇ，  １４  ミリモル）をＮ−［（３−メチル−４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル（０．６５  ｇ，  １．４  ミリモル）のエタノール（２０  ｍＬ）中溶液に加えた。濃ＨＣｌ（０．７１  ｍＬ，  １．４
ミリモル）を加え、そして混合物を１時間にわたり加熱還流した。室温に冷却したら、混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％  ＥｔＯＡｃ）  により精製して、０．５０  ｇ（定量的）の標記化合物を生成した。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．１（ＭＨ＋），保持時間２．１９  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １．０６（ｄｄ，  ６Ｈ），  ２．３２−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ２．５０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７１−４．７８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３３（ｄ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４４（ｍ，  ５Ｈ）．
中間体ＸＩＩＩ−６：  Ｎ−［（４’−アミノ−３−メトキシビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル
【０２５０】
【化９０】
2008516978.tif 000101
【０２５１】
段階１．  ３−メトキシ−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸の製造
【０２５２】
【化９１】
2008516978.tif 000102
【０２５３】
３−メトキシ−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．３５  ｇ，  ０．９７  ミリモル）をＴＨＦ（６  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６  ｍＬ）および水（３  ｍＬ）の中に懸濁させ、そしてＮａＯＨ（０．１９  ｇ，  ４．９  ミリモル）を加えた。反応混合物を５０°Ｃに３時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮しそして２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生じた固体を濾過により集めそして４０°Ｃ  真空オーブンの中で乾燥して、０．２８  ｇ（定量的）の標記化合物を生成した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ７．３５−７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７（ｄ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  ２Ｈ），  ８．３６（ｄ，  ２Ｈ）．
段階２．    Ｎ−［（３−メトキシ−４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチルの製造
【０２５４】
【化９２】
2008516978.tif 000103
【０２５５】
３−メトキシ−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸（０．２８  ｇ，  １．０  ミリモル）を塩化メチレン（１０  ｍＬ）の中に溶解させ、そして次に塩化オキサリル（０．１３  ｍＬ，  １．５１  ミリモル）を、引き続き１滴のＤＭＦを加えた。生じた混合物を５０°Ｃにおいて４５分間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（５  ｍＬ）の中に溶解させそしてＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（０．２１  ｇ，  １．２  ミリモル）、塩化メチレン（１０  ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．５７  ｍＬ，  ４．１  ミリモル）の氷冷混合物に滴下した。生じた溶液を室温において１８時間にわたり撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（３３％  ＥｔＯＡｃヘキサン中）  により精製した。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．０（ＭＨ＋），保持時間３．４０  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １．０５（ｔ，  ６Ｈ），  ２．３２−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），４．１０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７１−４．７８（ｍ，  １Ｈ），  ７．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８（ｄ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  ２Ｈ），  ８．２２−８．３７（ｍ，  ４Ｈ）．
段階３．  Ｎ−［（４’−アミノ−３−メトキシビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチルの製造
【０２５６】
【化９３】
2008516978.tif 000104
【０２５７】
鉄粉（０．３５  ｇ，  ６．２  ミリモル）をＮ−［（３−メトキシ−４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル（０．３０  ｇ，  ０．６２  ミリモル）のエタノール（１０  ｍＬ）中溶液に加えた。濃ＨＣｌ（０．３１  ｍＬ，  ０．６２  ミリモル）を加え、そして混合物を１時間にわたり加熱還流した。室温に冷却したら、混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２９６  ｇ（定量的）の標記化合物を生成した。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．２（ＭＨ＋），保持時間２．３４  分間。
中間体ＸＩＩＩ−７：  Ｎ−［（４’−アミノ−３−クロロビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル
【０２５８】
【化９４】
2008516978.tif 000105
【０２５９】
段階１．  ３−クロロ−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸の製造
【０２６０】
【化９５】
2008516978.tif 000106
【０２６１】
３−クロロ−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．５０  ｇ，  １．４  ミリモル）をＴＨＦ  （６ ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６  ｍＬ）および水（３  ｍＬ）の中に懸濁させ、そしてＮａＯＨ（０．２７  ｇ，  ６．９  ミリモル）を加えた。反応混合物を５０°Ｃに３時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮しそして２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生じた固体を濾過により集めそして４０°Ｃの真空オーブンの中で乾燥して、０．３１５  ｇ（８３％）の標記化合物を生成した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８１−８．１０（ｍ，  ５Ｈ），  ８．２１−８．３８（ｍ，  ２Ｈ）．
段階２．    Ｎ−［（３−クロロ−４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチルの製造
【０２６２】
【化９６】
2008516978.tif 000107
【０２６３】
３−クロロ−４’−ニトロビフェニル−４−カルボン酸（０．３１  ｇ，  １．１２  ミリモル）を塩化メチレン（１０  ｍＬ）の中に溶解させ、そして次に塩化オキサリル（０．１５  ｍＬ，  １．７  ミリモル）を、引き続き１滴のＤＭＦを加えた。生じた混合物を５０°Ｃにおいて４５分間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（５  ｍＬ）の中に溶解させそしてＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（０．２２  ｇ，  １．３  ミリモル）、塩化メチレン（１０  ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．６２  ｍＬ，  ４．５  ミリモル）の氷冷混合物に滴下した。生じた溶液を室温において１８時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃの中に入れ、シリカゲルの栓を通し、そして減圧下で濃縮した。これが０．３０５  ｇ（７０％）の標記化合物を与えた。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．９（ＭＨ＋），保持時間３．３０  分間。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １．０６（ｄｄ，  ６Ｈ），  ２．３２−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７１−４．７８（ｍ，  １Ｈ），  ６．３３（ｄ，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．８０（ｍ，  ５Ｈ），  ８．３５（ｄ，  ２Ｈ）．
段階３．    Ｎ−［（４’−アミノ−３−クロロビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチルの製造
【０２６４】
【化９７】
2008516978.tif 000108
【０２６５】
鉄粉（０．４４  ｇ，  ７．８  ミリモル）をＮ−［（３−クロロ−４’−ニトロビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸（メチル  ０．３０  ｇ，  ０．７８  ミリモル）のエタノール（１０  ｍＬ）中溶液に加えた。濃ＨＣｌ（０．３９  ｍＬ，  ０．７８  ミリモル）を加え、そして混合物を３時間にわたり加熱還流した。室温に冷却したら、混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．２５  ｇ（８９％）の標記化合物を生成した。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．２（ＭＨ＋），保持時間２．３６  分間。    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  δ  １．０６（ｄｄ，  ６Ｈ），  ２．３２−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７１−４．７８（ｍ，  １Ｈ），  ６．８２（ｄ，  ３Ｈ），  ７．４０−７．７４（ｍ，  ５Ｈ）．
方法Ｃによる式（Ｉ）の化合物の製造
実施例６０：  Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン
【０２６６】
【化９８】
2008516978.tif 000109
【０２６７】
段階１．  Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン酸メチルおよびＮ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン酸ブチルの製造
【０２６８】
【化９９】
2008516978.tif 000110
【０２６９】
Ｎ−［（４’−アミノ−３−メトキシビフェニル−４−イル）カルボニル］−Ｌ−バリン酸メチル（０．０５  ｇ，  ０．１４  ミリモル）、２−クロロ−６−フルオロベンゾチアゾール（０．０３  ｇ，  ０．１４  ミリモル）、および１−ブタノール（１．５  ｍＬ）の混合物を６０−７０°Ｃに加熱し、そして次に１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．０２  ｍＬ，  ０．０７  ミリモル）を撹拌しながら加えた。反応混合物を９０ｏＣに１８時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮しそしてＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ  中４０−９０％  ＣＨ３ＣＮの勾配）により精製した。これが７  ｍｇ（１０％）のＮ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン酸メチルおよび３９  ｍｇ（５１％）のＮ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリン酸ブチルを与えた。
段階２．  Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−Ｌ−バリンの製造
【０２７０】
【化１００】
2008516978.tif 000111
【０２７１】
Ｎ−（｛４’−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−３−メトキシビフェニル−４−イル｝-カルボニル）−Ｌ−バリン酸ブチル（０．０２  ｇ，  ０．０３  ミリモル）をＴＨＦ（１  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１  ｍＬ）および水（０．５  ｍＬ）の中に懸濁させ、そして次にＬｉＯＨ（０．０１  ｇ，  ０．３５  ミリモル）を加えた。反応混合物を５０°Ｃに３時間にわたり加熱した。室温に冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮しそして２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生じた固体を濾過により集めそしてＨＰＬＣ（１５−８０％  ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ  勾配）  により精製して、１９  ｍｇ（９１％）の標記化合物を生成した。  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４．１（ＭＨ＋），保持時間３．４７  分間。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．０６（ｄ，  ６Ｈ），  ２．３２−２．３９（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．６０（ｄ，  １Ｈ），  ７．０５（ｔ，  １Ｈ），  ７．３５−７．５８（ｍ，  ４Ｈ），  ７．６０（ｄ，  ２Ｈ），  ７．８０（ｄ，  ２Ｈ），  ８．０５（ｄ，  １Ｈ）．
上記の方法を用いることによりそして適切な出発物質で置換することにより、以下の表３ａに挙げられた式（Ｉ）の化合物が同様にして製造された。
【０２７２】
【表１１】
2008516978.tif 000112
【０２７３】
【表１２】
2008516978.tif 000113
【０２７４】
【表１３】
2008516978.tif 000114
【０２７５】
【表１４】
2008516978.tif 000115
【０２７６】
実施例８７：    Ｎ−（｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン
【０２７７】
【化１０１】
2008516978.tif 000116
【０２７８】
Ｎ−（｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニンの製造は以下の反応スキーム１２に記載されている。
【０２７９】
【化１０２】
2008516978.tif 000117
【０２８０】
反応スキーム１２に示されているように、Ｎ−［（４’−アミノビフェニル−４−イル）カルボニル］−２−メチルアラニン酸メチル（１００  ｍｇ，  ０．３２  ミリモル）、２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾール（８３  ｍｇ，  ０．４２  ミリモル，  市販）、および１−ブタノール（４．０  ｍＬ）の混合物を９０ｏＣに一晩にわたり加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製Ｎ−（｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン酸メチルを与えた；  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．２（ＭＨ＋），保持時間３．２５分間．
中間体であるアミノベンゾチアゾールをメタノール（０．４  ｍＬ）  およびテトラヒドロフラン（０．４  ｍＬ）の中に溶解させた。水性ＮａＯＨ溶液（２Ｎ，  ０．６４  ｍＬ，  １．２８  ミリモル）を加え、そして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を濾過しそして濾液を分取逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル  勾配，  ０．１％  ＴＦＡを含有）により精製してＮ−（｛４’−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−２−メチルアラニン（５８  ｍｇ，  ３９％）を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４７（ｓ，  ６  Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３  Ｈ），  ６．９５（ｄ，  １  Ｈ），  ７．２４（ｓ，  １  Ｈ），  ７．３２（ｄ，  １  Ｈ），  ７．７２−７．７８（ｍ，  ４  Ｈ），  ７．８８（ｄ，  ２  Ｈ），  ７．９２（ｄ，  ２  Ｈ），  ８．４７（ｓ，  １  Ｈ），  １０．２７（ｓ，  １  Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．５（ＭＨ＋），保持時間２．９４分間．
上記の方法を用いることによりそして適切な出発物質で置換することにより、以下の表４ａに挙げられた式（Ｉ）化合物が同様にして製造された。
【０２８１】
【表１５】
2008516978.tif 000118
【０２８２】
【表１６】
2008516978.tif 000119
中間体Ｖ−１：  ２−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
【０２８３】
【化１０３】
2008516978.tif 000120
【０２８４】
２−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの製造は以下の反応スキーム１３に記載されている。
【０２８５】
【化１０４】
2008516978.tif 000121
【０２８６】
段階１：  ２−アミノ−３−クロロピリジンの製造
【０２８７】
【化１０５】
2008516978.tif 000122
【０２８８】
３−クロロ−２−ニトロピリジンの試料（１．００  ｇ，  ６．３１  ミリモル）をメタノール（１０ ｍＬ）の中に溶解させ、  塩化錫（ＩＩ）（５．９８  ｇ，  ３１．５４  ミリモル）で、引き続き濃ＨＣｌ（２．６３  ｍＬ，  ３１．５４  ミリモル）で処理した。反応混合物を一晩にわたり室温においてそのまま撹拌した。溶液を次に酢酸エチルで希釈しそして１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機相を次に濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空中での濃縮が標記化合物（５１０．０ｍｇ，
６３％）を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）  δ  ６．８０（ｍ，  １  Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １  Ｈ），  ８．１２（ｄ，  １  Ｈ）．
段階２：    ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオンの製造
【０２８９】
【化１０６】
2008516978.tif 000123
【０２９０】
中間体である２−アミノ−３−クロロ−ピリジン（５１０  ｍｇ，  ３．９７  ミリモル）を１−メチル−２−ピロリジノン（７  ｍＬ）の中に溶解させそしてカリウムエチルキサントゲン酸（９５３．９  ｍｇ，  ５．９５  ミリモル）で処理した。溶液を１５０°Ｃに一晩にわたり加熱した。溶液を次に室温に冷却しそして氷酢酸（１  ｍＬ）で処理しそして水（１５０  ｍｌ）で希釈した。生じた沈澱を濾別しそして１：１水／エタノール溶液と共に粉砕した。フィルターケーキを次にＥｔＯＡｃの中に懸濁させた。真空中での濃縮が標記化合物（６５０．０  ｍｇ，  ９７％）を与えた。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２５（ｍ，  １  Ｈ），  ８．１１（ｄ，  １  Ｈ），  ８．３５（ｄ，  １  Ｈ）．  
段階３：    ２−クロロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの製造
【０２９１】
【化１０７】
2008516978.tif 000124
【０２９２】
中間体である［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオン（６４４．０  ｍｇ，  ３．８３  ミリモル，乾燥粉末）を未希釈の塩化スルフリル（３．０８
ｍｌ，  ３８．２８  ミリモル）で処理しそして室温において一晩にわたりそのまま撹拌した。反応混合物を水でクエンチしそして酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで、引き続き食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空中での濃縮が標記化合物（２６０．０  ｍｇ，  ４０％）を与えた。    ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１．２（ＭＨ＋）；保持時間１．５５分間。      １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５８（ｍ，  １  Ｈ），  ８．６２（ｄ，  １  Ｈ），  ８．７８（ｄ，  １  Ｈ）．  
上記の方法および適切な市販のクロロ−ニトロ−ピリジンを出発物質として用いて、下記の式（Ｖ）の中間体を製造した。
【０２９３】
【表１７】
2008516978.tif 000125
【０２９４】
ここに提示された工程に記載されている方法を用いることによりそして適切な出発物質で置換することにより、表６に挙げられた式（Ｉ）の化合物を同様に製造することができる。
【０２９５】
【表１８】
2008516978.tif 000126
ここに提示された工程に記載されている方法を用いることによりそして適切な出発物質で置換することにより、表７に挙げられた式（Ｉ）の化合物を同様に製造することができる。（ｃｈｉｒａｌ＝キラル）
【０２９６】
【表１９】
2008516978.tif 000127
【０２９７】
【表２０】
2008516978.tif 000128
【０２９８】
【表２１】
2008516978.tif 000129
【０２９９】
【表２２】
2008516978.tif 000130
【０３００】
【表２３】
2008516978.tif 000131
【０３０１】
【表２４】
2008516978.tif 000132
【０３０２】
【表２５】
2008516978.tif 000133
【０３０３】
【表２６】
2008516978.tif 000134
【０３０４】
【表２７】
2008516978.tif 000135
【０３０５】
【表２８】
2008516978.tif 000136
【０３０６】
【表２９】
2008516978.tif 000137
【０３０７】
【表３０】
2008516978.tif 000138
【０３０８】
【表３１】
2008516978.tif 000139
【０３０９】
【表３２】
2008516978.tif 000140
【０３１０】
【表３３】
2008516978.tif 000141
【０３１１】
【表３４】
2008516978.tif 000142
【０３１２】
【表３５】
2008516978.tif 000143
【０３１３】
【表３６】
2008516978.tif 000144
【０３１４】
【表３７】
2008516978.tif 000145
【０３１５】
【表３８】
2008516978.tif 000146
【０３１６】
【表３９】
2008516978.tif 000147
【０３１７】
【表４０】
2008516978.tif 000148
【０３１８】
【表４１】
2008516978.tif 000149
【０３１９】
【表４２】
2008516978.tif 000150
【０３２０】
【表４３】
2008516978.tif 000151
【０３２１】
【表４４】
2008516978.tif 000152
【０３２２】
【表４５】
2008516978.tif 000153
【０３２３】
【表４６】
2008516978.tif 000154
【０３２４】
【表４７】
2008516978.tif 000155
【０３２５】
使用方法 
ここで使用される種々の用語は以下で定義される。
【０３２６】
本発明またはその好ましい１種もしくは複数の態様の要素を紹介する時には、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は１つもしくはそれ以上の要素があることを意味する。用語「含んでなる」、「包含する」、および「有する」は総括的であることが意図そして挙げられた要素以外の追加要素がありうることを意味する。
【０３２７】
ここで使用される用語「患者」は、哺乳動物（例えば、人間および動物）を包含する。
【０３２８】
用語「処置」は、人間を包含する患者に患者の症状を直接的もしくは間接的に改良する目的で医学的手段が与えられるかまたは患者における症状もしくは疾患の進行を遅延させるいずれかの工程、作用、適用、治療などを包含する。
【０３２９】
用語「組み合わせ療法」または「同時療法」は、疾病、症状、および／または疾患を処置するための２種もしくはそれ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は２種もしくはそれ以上の治療剤の実質的に同時方式での、例えば一定比の活性成分を有する単一カプセル剤でのまたは各阻害剤に関する複数の別個のカプセル剤での、同時投与を包括する。さらに、そのような投与は順次方式での各タイプの治療剤の使用も包括する。
【０３３０】
句「治療的に有効な」は、特定の治療処置に伴われる悪い副作用を回避または最少にしながら疾病、症状、および／または疾患の重篤度における改良目標を達成するであろう各剤の投与量を意味する。
【０３３１】
用語「製薬学的に許容可能な」は、当該項目が製薬学的製品中での使用に適することを意味する。
【０３３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は治療剤として価値があると予期される。従って、本発明の態様は患者に標的症状の処置において有効な量の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含んでなる患者（哺乳動物を包含する）における種々の症状を処置する方法を包含する。
【０３３３】
本発明は、食品摂取の調節（例えば、刺激および抑制）に有用でありうる化合物に関する。例えば、本発明の目的は本発明の化合物の投与により個体において肥満症を処置しそして体重減少を誘発する方法を提供することである。本発明の方法は、個体に治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物またはそのプロドラッグを体重減少を誘発するのに充分な量で投与することを含んでなる。本発明はさらに、個体に治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物またはそのプロドラッグを体重増加を防止するのに充分な量で投与することによる個体において体重増加を防止する方法も含んでなる。
【０３３４】
本発明はまた、関連する異常脂肪症並びに肥満症‐および過剰体重‐関連合併症、例えば、コレステロール胆石、胆嚢疾病、痛風、癌（例えば、結腸、直腸、前立腺、乳房、卵巣、子宮内膜、頸部、胆嚢、および胆汁管）、月経異常、不妊、多嚢胞卵巣、変形性関節症、および睡眠時無呼吸症を包含する肥満症‐関連疾病の処置のため、並びにそれらに関係する多くの他の製薬学的用途、例えば食欲および食品摂取の調節、異常脂肪症、高トリセリド血症、Ｘ症候群、２型糖尿病（非−インスリン−依存性糖尿病）、アテローム硬化疾病、例えば心不全、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ水準、高血圧症、心臓血管疾病（アテローム硬化症、冠状心臓疾病、冠状動脈疾病、および高血圧症を包含する）、脳血管疾病、例えば発作、および末梢血管疾病のための本発明の化合物の使用にも関する。本発明の化合物は、例えば、インスリン感度の調節、炎症応答、血漿トリグリセリド類、ＨＤＬ、ＬＤＬおよびコレステロール水準などに関連する生理学的疾患を処置するためにも有用でありうる。
【０３３５】
式（Ｉ）の化合物は単独でまたは１種もしくはそれ以上の別の治療剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせ療法は、式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の別の治療剤を含有する単一の製薬学的薬用量調剤の投与、並びにそれ自体別個の製薬学的薬用量調剤中の式（Ｉ）の化合物および各々の追加の治療剤の投与を包含する。例えば、式（Ｉ）および治療剤を患者に単一の経口薬用量組成物、例えば錠剤もしくはカプセル剤、の中で一緒に投与することができ、または各剤を別個の経口薬用量調剤の中で投与することができる。
【０３３６】
別個の薬用量調剤が使用される場合には、式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の追加の治療剤を本質的に同時に（例えば、同時に）またはずらした時間で（例えば、順次に）投与することができる。
【０３３７】
例えば、式（Ｉ）の化合物を肥満症の処置に有用な他の治療薬と組み合わせて使用することができる。例えば、抗−肥満症薬はβ−３アドレナリン性受容体拮抗物質、例えばＣＬ  ３１６，２４３；カナビノイド（例えば、ＣＢ−１）拮抗物質、例えばリモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）；ニューロペプチド−Ｙ受容体拮抗物質；  ニューロペプチドＹ５阻害剤；アポ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤；ペプチドＹＹ３−３６またはその同族体；ＭＣＲ４作用物質；ＣＣＫ−Ａ作用物質；モノアミン再吸収阻害剤；交換神経作用剤；ドーパミン作用物質；メラニン細胞−刺激ホルモン受容体同族体；メラニン濃縮ホルモン拮抗物質；レプチン；レプチン同族体；レプチン受容体作用物質；ガラニン拮抗物質；リパーゼ阻害剤；ボンベシン作用物質；甲状腺作用剤；デヒドロエピアンドロステロンまたはその同族体；グルココルチコイド受容体拮抗物質；オレキシン受容体拮抗物質；線毛神経栄養因子；グレリン受容体拮抗物質；ヒスタミン−３受容体拮抗物質；ニューロメジンＵ受容体作用物質；食欲抑制剤、例えば、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（メリジア（Ｍｅｒｉｄｉａ））；およびリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタト（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（クセニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ））を包含する。本発明の化合物は消化および／または代謝を調節する薬品化合物、例えば発熱、脂肪分解、腸運動、脂肪吸収、および飽満を調節する薬品と組み合わせて投与することもできる。
【０３３８】
さらに、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲ配位子（作用物質、拮抗物質）、インスリン分泌促進薬、例えばスルホニルウレア薬品および非スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作剤、肝臓グルコース生産低下化合物、並びにインスリンおよびインスリン誘導体を包含する糖尿病または糖尿病−関連疾患の処置のための１種もしくはそれ以上の下記の剤と組み合わせて投与することができる。そのような治療薬は本発明の化合物の投与の前に、同時に、または後に投与することができる。インスリンおよびインスリン誘導体はインスリンの長期および短期の両方の作用形態並びに調剤を包含する。ＰＰＡＲ配位子はＰＰＡＲ受容体のいずれかの作用物質および／もしくは拮抗物質またはそれらの組み合わせを包含しうる。例えば、ＰＰＡＲ配位子はＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−g、ＰＰＡＲ−δの配位子またはＰＰＡＲの２種もしくは３種のいずれかの組み合わせを包含しうる。ＰＰＡＲ配位子は、例えば、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を包含する。スルホニルウレア薬品は、例えば、グリブリデ（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリデ（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、およびグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を包含する。本発明の化合物と共に投与される時に糖尿病を処置する際に有用でありうるα−グルコシダーゼ阻害剤はアカルボーズ（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、およびボグリボーズ（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）を包含する。糖尿病を処置する際に有用でありうるインスリン感作剤はＰＰＡＲ−g作用物質、例えばグリタゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など、並びに他のチアゾリジンジオンおよび非−チアゾリジンジオン化合物；ビグアニド類、例えばメトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）およびフェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）；蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、および１１ベータ−ＨＳＤ阻害剤を包含する。本発明の化合物と共に投与された時に糖尿病の処置において有用でありうる肝臓グルコース生産低下化合物はグルカゴン拮抗物質およびメトホルミン、例えばグルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）およびグルコファージＸＲを包含する。本発明の化合物と共に投与された時に糖尿病の処置において有用でありうるインスリン分泌促進薬はスルホニルウレアおよび非−スルホニルウレア薬品であるＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣＡＰ、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）、およびそれらの誘導体であるナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒ��ｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を包含する。ＧＬＰ−１は天然ＧＬＰ−１  より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体、例えば、脂肪酸誘導化されたＧＬＰ−１およびエキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）を包含する。
【０３３９】
本発明の化合物は、患者において脂質疾患を処置するために一般的に使用される薬品と組み合わせて本発明の方法で使用することもできる。そのような薬品はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、脂質低下薬品（例えば、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）；
脂質低下薬品（例えば、スタノールエステル類、ステロールグリコシド類、例えばチクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）、およびアゼチジノン類（ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅｓ）、例えばエゼチマイブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシマイブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ））、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ミクロソームトリグリセリド移送阻害剤およびフィブリック・アシド（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体を包含するが、それらに限定されない。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、例えば、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、およびＺＤ−４５２２を包含する。フィブリック・アシド誘導体は、例えば、クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブレート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブレート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベクロフィブレート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、エトフィブレート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）、およびゲンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）を包含する。金属イオン封鎖剤は、例えば、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、および架橋結合されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体を包含する。
【０３４０】
本発明の化合物は抗−高血圧症薬、例えば、β−遮断剤およびＡＣＥ阻害剤と組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物との組み合わせ使用のための追加の抗−高血圧症剤は、カルシウムチャンネル遮断剤（Ｌ−型およびＴ−型；例えば、ジルチアゼミ（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、アンロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）およびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、利尿剤（例えば、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フルメチアジド（ｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、メチルクロロチアジド（ｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、トリクロロメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド（ｐｏｌｙｔｈｉａｚｉｄｅ）、ベンズチアジド（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｉｄｅ）、エタクリン酸トリクリナフェン（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、トリアムトレネン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ））、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ））、ＡＴ−１受容体拮抗物質（例えば、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ））、ＥＴ受容体拮抗物質（例えば、シタクセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、アトルセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ））、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）およびゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ））、並びにナイトレート類を包含する。
【０３４１】
式（Ｉ）の化合物は塩基形態でまたは組成物で、並びに研究および診断剤中で、または分析対比標準などとして利用することもでき、それらは当該技術で既知である。従って、
本発明は不活性担体および有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはエステルより構成される組成物を包含する。不活性担体は、担持される化合物と相互作用せず且つそれが担持される化合物に対して移送手段、かさ、追跡可能な物質などを提供するいずれかの物質である。化合物の有効量は行われる特定の工程に対して結果を生ずるかまたは影響を与える量である。
【０３４２】
本発明の化合物のプロドラッグ形態がある種の環境において有用であることは認識されるであろうしそしてそのような化合物も本発明の範囲内に入ることも意図される。プロドラッグ形態はここに例示される親化合物より、それらがより良好に吸収され、より良好に分布され、中枢神経系に対してより容易に浸透し、よりゆっくり代謝または除かれるなどの点で利点を有しうる。プロドラッグ形態は結晶性または水溶性に関しても調合上の利点を有しうる。例えば、１種もしくはそれ以上の本発明の化合物は１個もしくはそれ以上のカルボキシル、ヒドロキシルまたはアミノ基を有するエステル類または炭酸塩類に転化させることができ、それらは生理ｐＨ値において加水分解されるかまたは内因性エステラーゼ類もしくはリパーゼ類によりインビボで分解される（例えば、全てが引用することにより本発明の内容となる米国特許第４，９４２，１８４号明細書；第４，９６０，７９０号明細書；第５，８１７，８４０号明細書；および第５，８２４，７０１号明細書、並びにその中の参考文献を参照のこと）。
【０３４３】
製薬学的組成物
上記の試験、または以上で定義された症状の処置のための効果を哺乳動物において測定するために使用される他の既知の検定に基づき、そしてこれらの結果とこれらの症状を処置するために使用される既知の薬品の結果との比較により、各々の望まれる適応症の処置に関する本発明の化合物の有効薬用量は容易に決められうる。これらの症状の１つの処置において投与される活性成分の量は使用される特定化合物および薬用量単位、投与方式、処置期間、処置する患者の年令および性別、並びに処置する症状の性質および程度のような考察点に応じて広く変動しうる。
【０３４４】
投与される活性成分の合計量は一般的に、例えば、約０．００１  ｍｇ／ｋｇ〜約２００  ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。単位薬用量は、例えば、約０．０５  ｍｇ〜約１５００  ｍｇの活性成分を含有でき、そして１日１回もしくはそれ以上の回数で投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下、および非経口注射による並びに注入技術の使用による投与のための１日薬用量は、例えば、約０．０１〜約２００  ｍｇ／ｋｇでありうる。１日の直腸薬用量処方は、例えば、０．０１〜２００  ｍｇ／ｋｇの合計体重でありうる。経皮濃度は、例えば、０．０１〜２００  ｍｇ／ｋｇの１日服用量を維持するのに必要なものでありうる。
【０３４５】
もちろん、各患者に関する具体的な初期および持続薬用量処方は、世話をする診断士により決められるような症状の性質および重篤度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年令、患者の食事、投与時間、投与経路、薬品の排泄速度、薬品組み合わせなどに応じて変動するであろう。所望する処置方式および本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の服用回数は普遍的な処置試験を用いて当業者により確認できる。
【０３４６】
本発明の化合物を用いて、必要とする患者への適当に調合された製薬学的組成物中での投与により、所望する薬理学的効果を得ることができる。患者は、例えば、特定の症状または疾病に関する処置を必要とする人間を包含する哺乳動物でありうる。従って、本発明は製薬学的に許容可能な担体および製薬学的に有効な量のここに記載された方法により同定された化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはエステルより構成される製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容可能な担体は、活性成分の有効な活性と矛盾しない濃度において患者に対して比較的無毒であり且つ無害でるため担体に起因するいずれか
の副作用が活性成分の有利な効果を損なわないような担体である。化合物の製薬学的に有効な量は処置する特定症状に対して結果を生ずるかまたは影響を与える量である。ここに記載された方法により同定される化合物を製薬学的に許容可能な担体と共に、例えば、即時および遅延放出調剤を包含するいずれかの有効な普遍的な薬用量単位形態で、経口的、非経口的、局部的などで投与することができる。
【０３４７】
経口投与のためには、化合物を固体または液体調剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、融剤、散剤、液剤、懸濁剤、または乳剤、に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造業界で既知の方法に従い製造することができる。固体の単位薬用量形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、並びに不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、燐酸カルシウム、およびコーンスターチ、を含有する通常の硬質−または軟質−外皮ゼラチンタイプでありうるカプセル剤でありうる。
【０３４８】
別の態様では、本発明の化合物は普遍的な錠剤ベース、例えばラクトース、スクロース、およびコーンスターチを、結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチン；投与後の錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、例えばポテトスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーゴム；錠剤顆粒の流動性を改良しそして錠剤ダイおよびパンチの表面への錠剤物質の付着を防止するための潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；染料；着色剤；並びに錠剤の美的性質を高めそして患者にとってより許容可能にすることを意図する香味剤と組み合わせて、錠剤にすることができる。経口液体薬用量形態中での使用に適する賦形剤は、希釈剤、例えば水およびアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコール類であり、製薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤を添加してもまたは添加しなくてもよい。種々の他の物質がコーティングとしてまたは薬用量単位の物理的形態を別の方法で変更するために存在しうる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はシェラック、糖または両者でコーティングされうる。
【０３４９】
分散可能な散剤および粒剤が水性懸濁剤の製造に適する。それらは分散化または湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくはそれ以上の防腐剤と混合している活性成分を与える。適する分散化または湿潤剤および懸濁化剤は上記のものにより例示される。別の賦形剤、例えば、上記の甘味料、香味剤および着色剤も存在しうる。
【０３５０】
本発明の製薬学的組成物は水中油型乳剤の形態でもありうる。油相は植物油、例えば液体パラフィン、または植物油の混合物でありうる。適する乳化剤は（１）天然産出ゴム類、例えばアラビアゴムおよびトランガカントゴム、（２）  天然産出ホスファチド類、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸類および無水ヘキシトールから誘導されるエステル類または部分エステル類、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、並びに（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。乳剤は甘味剤および香味剤も含有できる。
【０３５１】
シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースと共に調合することができる。そのような調剤は粘滑薬、並びに防腐剤、香味剤および着色剤も含有しうる。
【０３５２】
本発明の化合物は非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、筋肉内に、または腹腔内に、殺菌性の液体または液体の混合物、例えば、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液；アルコール；グリセロール類；グリセロールケタール類；エーテル類；油；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくはグリセリド；または製薬学的に許容可能な界面活性剤を用いてもしくは用いないアセチル化された脂肪酸グリセリド；懸濁化剤；または乳化
剤および他の製薬学的助剤でありうる製薬学的担体を有する生理学的に許容可能な希釈剤中の化合物の注射可能な薬用量として投与することもできる。
【０３５３】
本発明の非経口組成物は典型的には溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含有する。防腐剤および緩衝剤も有利に使用することができる。注射部位における刺激を最少にするかまたは除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性均衡（ＨＬＢ）を含有しうる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分であることができ、または所望するＨＬＢを有する２種もしくはそれ以上の成分の混合物でありうる。
【０３５４】
製薬学的組成物は殺菌性の注射可能な水性懸濁剤の形態でありうる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い適当な分散化または湿潤剤および懸濁化剤、天然産出ホスファチド、アルキレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物でありうる分散化または湿潤剤を用いて調合することができる。
【０３５５】
殺菌性の注射可能な調剤は無毒な非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の殺菌性の注射可能な液剤または懸濁剤でもありうる。使用できる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、殺菌性の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として一般的に使用される。この目的のためには、合成モノもしくはジグリセリド類を包含するいずれかの不快でない不揮発性油を使用することができる。さらに、例えばオレイン酸の如き脂肪酸類を注射剤の製造において使用することもできる。
【０３５６】
本発明の組成物は薬品の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬品を通常の温度において液体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で溶融して薬品を放出するであろう適当な非刺激性賦形剤と混合することにより、製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０３５７】
本発明の方法で使用される別の調剤は経皮装置（パッチ剤）を使用する。そのような経皮パッチ剤を使用して調節された量での本発明の化合物の連続的または不連続的注入を与えることができる。製剤の分配用の経皮パッチ剤の構造および使用は当該技術で既知である（例えば、引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照のこと）。そのようなパッチ剤は製剤の連続的、拍動性、またはオンデマンド分配用に構成されうる。
【０３５８】
製薬学的組成物を患者に対して機械的分配装置を通して導入することが望ましいかまたは必要でありうる。製剤の分配用の機械的分配装置の構造および使用は当該技術で既知である。例えば、薬品を脳に直接投与するための直接的技術は一般的に血液−脳障壁を迂回するために患者の脳室系統への薬品分配カテーテルの交換を含む。身体の具体的な解剖領域への剤の移送のために使用される１つのそのような移植可能な分配システムは引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０３５９】
別の調剤は、調節持続放出を可能にする生分解性微球の使用を用いる。そのような調剤は合成重合体または共重合体から構成されうる。そのような調剤は注射、吸入、鼻または経口投与を可能にする。製剤分配用の生分解性微球の構造および使用は当該技術で既知である（例えば、引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，７０６，２８９号明細書）。
【０３６０】
本発明の組成物は、必要に応じてまたは所望するなら、一般的に担体または希釈剤と称する他の普遍的な製薬学的に許容可能な混和成分も含有しうる。本発明の組成物のいずれも、例えばアルコルビン酸の如き酸化防止剤の添加によりまたは他の適当な防腐剤により、防腐することができる。適当な薬用量形態でのそのような組成物の製造のための一般的な工程を利用することができる。
【０３６１】
ここに記載された方法により同定される化合物は単一の製剤としてまたは１種もしくはそれ以上の他の製剤と組み合わせて投与することができ、ここで組み合わせは許容できない副作用を引き起こさない。例えば、本発明の化合物を既知の抗肥満症剤と、または既知の抗糖尿病剤もしくは他の適応症剤などと、並びにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【０３６２】
ここに記載された方法により同定される化合物は塩基形態でまたは組成物で、並びに研究および診断剤中で、または分析対比標準などとして利用することもでき、それらは当該技術で既知である。従って、本発明は不活性担体および有効量のここに記載された方法により同定される化合物またはその塩もしくはエステルより構成される組成物を包含する。不活性担体は、担持される化合物と相互作用せず且つそれが担持される化合物に対して移送手段、かさ、追跡可能な物質などを提供するいずれかの物質である。化合物の有効量は行われる特定の工程に対して結果を生ずるかまたは影響を与える量である。
【０３６３】
皮下、静脈内、筋肉内などに適する調剤、適当な製薬学的担体、並びに調合および投与技術は当該技術で既知であるいずれかの方法により準備することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０００を参照のこと）。
【０３６４】
ここに記載された構造、物質、組成物、および方法は本発明の代表例であることが意図され、そして本発明の範囲は実施例の範囲により限定されないことは理解されるであろう。当業者は、本発明を開示された構造、物質、組成物および方法に対して変更して実施できることを認識するであろうし、そしてそのような変更は本発明の範囲内であるとみなされる。
【０３６５】
化合物の生物学的活性
本発明をより良く理解しうるために、以下の実施例を示す。これらの実施例は説明目的だけのためであり、そして本発明を何らかの方法で限定しようとするものではない。ここに挙げられた全ての文献は引用することにより本発明の内容となる。
【０３６６】
本発明の化合物の活性の証明は当該技術で既知であるインビトロ、エクスビボ、およびインビボ検定により行うことができる。例えば、肥満症および関連疾患の処置に関する製剤の効果を示すために、以下の検定を使用することができる。
【０３６７】
ＤＧＡＴ−１酵素活性の抑制に対する化合物の効果の評価
ヒトＤＧＡＴ−１遺伝子（例えば、米国特許第６，１００，０７７号明細書参照）をヒトｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲにより単離した。蛋白質ポリヒドリンを生成する吸蔵体がＤＧＡＴ−１遺伝子で置換されている組み換えＡｃＮＰＶバキュロウイルスを構成した。ＤＧＡＴ−１遺伝子配列をＡｃＮＰＶゲノム３’に挿入してポリヒドリンプロモーターの転写調節下でＤＧＡＴ−１を配置するポリヒドリンプロモーター配列とした。スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）−由来Ｓｆ９昆虫細胞にＤＧＡＴ−１−含有組み換えバキュロウイルスを５の感染多重度で感染させそして感染後４８時間に回収した。ＤＧＡＴ−１−発現昆虫細胞を１０  ｍＭ  トリス、２５０  ｍＭスクロース、ｐＨ  ７．５の中で１  ｍＬ当たり１００  ｍｇの湿潤細胞バイオマスの濃度でホモジェナイズした。ホモジェネートを２５，０００  ｇにおいて３０分間にわたり遠心した。２５，０００  ｇのペレットを廃棄しそして上澄み液を１００，０００  ｇにおいて１時間にわたり遠心した。１００，０００  ｇの上澄み液を廃棄しそして１００，０００  ｇのＤＧＡＴ−１−含有膜ペレットを１０  ｍＭ  トリス、５０％（ｖ／ｖ）グリセロール、ｐＨ  ７．５の中に再懸濁させた。
【０３６８】
ＤＧＡＴ−１酵素活性を相分配プロトコールにより測定した。具体的には、ＤＧＡＴ−１含有膜を２０  ｍＭ  ジデカノイルグリセロール、５  ｍＭ  １４Ｃ−デカノイル−ＣｏＡ、２  ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１  ％  ＢＳＡ、５０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５の緩衝液の中で種々の濃度の阻害剤の存在下でインキュベートした。検定は、１００  μＬ容量で９６−ウエルマイクロタイタープレート中で１個のウエル当たり０．５  μｇの合計膜を用いて行われた。検定は基質により開始されそして１時間にわたり周囲温度において静かに混合された。２５  μＬの０．１  ％燐酸溶液の添加により活性をクエンチした。１５０  μＬの相分配シンチレーション流体であるＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｒ）（パッカード・インコーポレーテッド（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｉｎｃ．））の添加および３０分間にわたる激しい撹拌により疎水性トリデカノイルグリセロール生成物の選択的抽出を行った。生成物の定量化は、約１６時間にわたる周囲温度における放置後に、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（Ｒ）シンチレーションカウンター（ワラック・インコーポレーション（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．））により行われた。
【０３６９】
細胞トリグリセリド沈着の阻害に対する化合物効果の評価
ＤＧＡＴ−１に関する細胞−基準検定をヒト結直腸腺癌細胞ＨＴ−２９（ＨＴＢ−３８，  ＡＴＣＣ）を用いて行った。ＨＴ−２９細胞を７５  ｃｍ２プレート中で〜９０％融合まで１０％  ＦＢＳ、ＰＳＦ、グルタミン、および１０  ｍＭアセテートを含むＤＭＥＭ培地の中で成長させた。細胞を次に２４−ウエルプレートの中で再びプレート培養して１：１．２希釈物を与えそして約１６時間にわたり成長させた。種々の濃度の阻害剤の存在下における０．０１％の最終濃度までのラウリン酸の添加により、トリアシルグリセリド生成が刺激された。６時間後に、細胞をプレートからトリプシンにより放出させ、遠心により集め、水中に再懸濁させ、ガラスＨＰＬＣに移し、-７０°Ｃにおいて凍結させ、そして凍結乾燥した。凍結乾燥した細胞ペレットを１５０  μＬ  ＨＰＬＣ等級テトラヒドロフランの中に再懸濁させそして瓶内に密封した。瓶を超音波水浴（フィッシャー・インコーポレーテッド（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｉｎｃ．））の中で加熱しながら３０分間にわたり超音波処理した。細胞トリアシルグリセリド類をＨＰＬＣ（ＨＰ１１００，  アギラント・インコーポレーテッド（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｉｎｃ．））により蒸発光拡散検知器（ＰＬ−ＥＬＳ  １０００，  ポリマー・ラブズ・インコーポレーテッド（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．））を使用して定量化した。ＰＬＲＰ  Ｓ  １００カラム（５ミクロン，  １５０  ｘ  ４．６  ｍｍ，  ポリマー・ラブズ・インコーポレーテッド）を用いる５０°Ｃにおける４分間にわたる３０〜１００％  Ｂ緩衝液、その後の３分間にわたる１００％  Ｂ緩衝液によりクロマトグラフィー分離を行った（Ａ：  ５０％アセトニトリル，  ２．５％  メタノール，  Ｂ：  １００％テトラヒドロフラン）。試料注入は２０  μＬでありそして検知器は０．４ ＳＬＭ，  ４０°Ｃ  ネブライザー、および８０°Ｃ蒸発器に設定された。無極性脂肪酸類およびグリセロール脂質類が商業的に利用可能な標準法により同定されそして定量化された。
【０３７０】
食事−誘発性肥満マウスにおける体重減少に対する化合物効果の評価
このプロトコールの目的は、１０週間以上にわたる４５％  ｋｃａｌ／ｇの高脂肪食の摂取により肥満になったマウスの体重に対する化合物の慢性投与の効果を測定することで
ある。  これらの試験用に選択されたマウスの体重は標準的な低脂肪（５−６％脂肪）マウス食で飼育されたマウスの対比群の体重からの３種の標準偏差より高かった。食事−誘発性肥満（ＤＩＯ）動物はしばしば体重減少における化合物効果の測定において使用されてきた（例えば、Ｂｒｏｗｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １３２：１８９８−１９０４，  ２００１；  Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，  ｅｔ
ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７５（２２）：１６６３８−４２，  ２０００；  Ｈａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｌ．  Ｊ．  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２３（２）：１７４−７９，  １９９９；  Ｓｕｒｗｉｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  １４１（１０）：３６３０−３７，  ２０００を参照のこと）。
【０３７１】
この動物モデルは肥満人間における体重管理において使用されるかまたは使用されてきた効果特徴の同定および特徴付けで成功裡に使用されてきた（例えば、Ｂｒｏｗｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；  Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；
Ｈａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９を参照のこと）。
【０３７２】
典型的な試験は、約４５  ｇの平均体重を有する６０−８０匹の雄のＣ５７ｂｌ／Ｊ６マウス（ｎ  ＝  １０／処置群）  を包含した。マウスは標準的動物室内で調節された温度および湿度においてそして１２時間／１２時間の光／暗サイクル下に保たれた。水および食料は連続的に入手可能である。マウスを個別に飼育した。動物に試験賦形剤を体重の基準線測定並びに２４時間の食料および水の消費量の記録前に少なくとも４日間にわたり模擬投与した。マウスを基準線でのそれらの体重に基づき６−８処置群に指定した。体重の平均および平均の標準誤差が同様になるように群を設定した。
【０３７３】
光／暗サイクルの暗段階の前に予め決められた日数（典型的には８−１４日間）にわたり動物にそれらの指定された服用量／化合物を用いて毎日胃管栄養を与えた（５  ｍＬ／ｋｇ）。体重、並びに食料および水消費量を測定した。データを研究設定に従う適切な統計法を用いて分析する。最終日に、ＣＯ２吸入を用いて動物を安楽死させる。
【０３７４】
化合物は典型的には１〜３０  ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．  ｑ．ｄ．で投与され、そして賦形剤で処置した対照群と比べて体重における統計学的に有意な減少が処置された動物に関して観察された場合には化合物は活性であるとみなされる。
【０３７５】
ここに記載された構造、物質、組成物、および方法は本発明の代表例であることが意図され、そして本発明の範囲は実施例の範囲により限定されないことは理解されるであろう。当業者は、本発明を開示された構造、物質、組成物および方法に対して変更して実施できることを認識するであろうし、そしてそのような変更は本発明の範囲内であるとみなされる。
【国際調査報告】
2008516978.tif 000169
2008516978.tif 000170
2008516978.tif 000171