(57)【要約】以下の構造式によって表される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が開示され、ここで、Ｒ１０が結合する環炭素とＲ３４が結合する環炭素との間の一重の点線は、単結合または二重結合のいずれかを表し；Ｘと、Ｙが結合する炭素との間の二重の点線は、単結合または結合の不在のいずれかを表し、Ｘは、二重の点線が単結合を表す場合、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；Ｘは、二重の点線が結合の不在を表す場合、Ｈ、−ＯＨまたはＮＨＲ２０を表し；そして他のパラメータは、本明細書で定義されるとおりである。また、上記化合物を含む薬学的組成物および上記化合物を含む組み合わせ、ならびにトロンビンレセプターアンタゴニストおよびカンナビノイドレセプターに対する結合剤としてのそれらの使用が開示される。2008500360.tif 000053
2008500360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2008500360.tif 000049
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
Ｒ１０が結合する環炭素とＲ３４が結合する環炭素との間の一重の点線：
【化２】
2008500360.tif 000050
は、単結合または二重結合のいずれかを表し；
Ｘと、Ｙが結合する炭素との間の二重の点線：
【化３】
2008500360.tif 000051
は、単結合または結合の不在のいずれかを表し；
Ｘは、該二重の点線が単結合を表す場合、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；
Ｘは、該二重の点線が結合の不在を表す場合、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０であり；
Ｒ１５は、該二重の点線が結合の不在を表す場合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７であるか；あるいはＲ１５は、Ｙが、
【化４】
2008500360.tif 000052
である場合、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１５は、該二重の点線が単結合を表す場合、存在せず；
Ｙは、該二重の点線が単結合を表す場合、（Ｏ）、（Ｓ）、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であり；Ｙは、該二重の点線が結合の不在を表す場合、（Ｏ）、（ＮＯＲ１７）、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）または（Ｈ，−ＮＨＲ４５）であり；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ４−、−ＮＲ３０−、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ３０−、ＮＣＯ２Ｒ３０−、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１−、−ＮＳＯ２Ｒ３０−、−ＮＳＯ２ＮＨＲ３０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−、および−ＣＲ３０Ｒ３１−からなる群より選択され；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、独立して、０〜２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒に＝Ｏ基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９またはＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１４個の原子の単環式複素芳香族基、二環式複素芳香族基、または三環式複素芳香族基であり、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシドまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基とともに四級基を形成し得、ここで、該Ｈｅｔ基は、必要に応じて、１〜４個の部分（Ｗ）で置換され、該Ｗは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは＝Ｏで置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；Ｒ２１−アリールオキシ；Ｒ２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、アリールであってハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ１７からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されたアリール、隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、またはヘテロアアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｒ２１−アリール；隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール；Ｒ４１−ヘテロアリール；ならびに隣接する炭素原子がＣ３〜Ｃ５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択される独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５はともに、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−でありかつそれらに結合する窒素とヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群より独立して選択されるが、但し、該一重の点線が二重結合である場合、Ｒ１０は存在せず；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１６ａは、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ２１は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシ−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３からなる群より独立して選択される１〜３個の部分であり；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、Ｒ２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より選択されるか；
あるいはＲ２２およびＲ１０は、それらに結合する炭素と一緒に、独立して３〜１０個の原子のＲ４２で置換された炭素環式環、または４〜１０個の原子のＲ４２で置換された炭素環式環を形成し、ここで、１〜３個の環メンバーは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯｎ２−からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成する場合、該一重の点線は、結合の不在を表し；
Ｒ２４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ３５−アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ２５は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＲ３６、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ４１−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であるか；あるいは隣接する環炭素上の２つのＲ２５基は、融合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ２６は、Ｈ、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ２７は、Ｈ、Ｒ２８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、およびＲ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ２８は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ２９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ３３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３４−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３４は、該一重の点線が単結合である場合、（Ｈ，Ｒ３）、（Ｈ，Ｒ４３）、（Ｏ）または（ＮＯＲ１７）であり；Ｒ３４は、該一重の点線が二重結合である場合、Ｒ４４であり；
Ｒ３５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の部分であり；
Ｒ３６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ３７およびＲ３８はともに、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−でありかつそれらに結合する窒素と環を形成し；
Ｒ３９およびＲ４０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）−シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０におけるＲ３９およびＲ４０は、それらに結合する炭素および窒素と一緒に、５〜８個の環メンバーを有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ４１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群より独立して選択される１〜４個の部分であり；
Ｒ４２は、水素、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の部分であり；
Ｒ４３は、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０または−ＮＨＣＯＯＲ１７であり；
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１６または−ＳＯ２である、化合物。
【請求項２】
Ｈｅｔがピリジルであり、そしてＷがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗがフルオロで置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−ＣＮで置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−ＣＨ２−であり、ｎ１が１であり、ｎ２が０であり、そしてｎ３が１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−Ｏ−であり、ｎ１が１であり、ｎ２が０であり、そしてｎ３が１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが−Ｏ−であり、ｎ１が２であり、ｎ２が０であり、そしてｎ３が１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１がすべてＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２２がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸおよびＹが両方ともＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記一重の点線および前記二重の点線が両方とも単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
トロンビンレセプターを阻害する方法であって、トロンビンレセプターを阻害する処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
カンナビノイドレセプターを阻害する方法であって、カンナビノイドレセプターを阻害する処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
治療的状態を処置する方法であって、該方法は、治療的状態の処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含し、該治療的状態は、心血管疾患もしくは心血管の状態または循環疾患もしくは循環の状態、炎症性疾患もしくは炎症性状態、気道疾患もしくは気道の状態、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性、乾癬、放射線線維症、内皮機能不全、創傷または脊髄損傷、あるいはこれらの症状または結果である、方法。
【請求項１８】
前記心血管疾患もしくは心血管の状態または循環疾患もしくは循環の状態が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、急性冠動脈症候群、狭心症、不整脈、心疾患、心不全、心筋梗塞、血栓性卒中もしくは血栓崩壊性卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管ホメオスタシスまたは勃起不全である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記炎症性疾患もしくは炎症性状態が、過敏性大腸症候群、クローン病、腎炎、あるいは放射線もしくは化学療法によって誘導される胃腸管、肺、膀胱、胃腸管または他の器官の増殖性障害もしくは炎症性障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記気道疾患もしくは気道の状態が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が、腎細胞癌、または血管新生関連障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、ニューロパシーおよび／または悪性腫瘍、血管新生関連障害、癌、肝臓、腎臓または肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管ホメオスタシス、糸球体腎炎、慢性気道疾患、膀胱炎症、神経変性疾患、神経変性状態もしくは神経変性損傷および／または神経毒性疾患、神経毒性状態もしくは神経毒性損傷、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、あるいは創傷の処置に有用な少なくとも１種の治療的に有効な薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも２種の治療的に有効な薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
種々のヒンバシン誘導体化合物およびこれらの化合物を含む薬学的組成物が、特許文献１、特許文献２および特許文献３、ならびに米国特許出願番号第１０／２７１，７１５号、同第１０／６７１，２１６号および同第１０／４１２，９８２号に開示されている。これらのヒンバシン誘導体は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、卒中、神経変性疾患および癌に関連する疾患の処置におけるトロンビンレセプターアンタゴニストとして有用である。トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプター−１（ＰＡＲ−１）アンタゴニストとして公知である。多くのヒンバシン誘導体化合物はまた、カンナビノイドレセプターに結合し、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｓｔｒｏｋｅ）、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）の処置に有用である。
【０００２】
トロンビンは、さまざまな細胞型において種々の活性を有することが公知であり、そしてトロンビンレセプターは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞および線維芽細胞のような細胞型に存在することが公知である。したがって、トロンビンレセプターアンタゴニストが血栓性障害、炎症性障害、アテローム性障害および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的役割を果たす他の障害の処置において有用であることが期待される。
【０００３】
トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプターにおけるアミノ酸の置換に関する構造−活性研究に基づいて同定されている。非特許文献１では、テトラペプチドおよびペンタペプチド（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２）が、強力なトロンビンレセプターアンタゴニストであるとして開示されている。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた、特許文献４（１９９４年２月１７日公開）に開示されている。
【０００４】
カンナビノイドレセプターは、Ｇタンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。このカンナビノイドレセプターは、主にニューロン性のＣＢ１レセプターおよび主に末梢神経性のＣＢ２レセプターに分類される。これらのレセプターは、アデニル酸シクラーゼならびにＣａ２＋およびＫ＋電流を調節することによって、その生物学的作用を発揮する。ＣＢ１レセプターの効果が主に中枢神経系に関連する一方で、ＣＢ２レセプターは、気管支狭窄、免疫調節および炎症に関連する末梢効果を有すると考えられている。そのようなものとして、選択的ＣＢ２レセプター結合因子は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）に関連する疾患の制御において治療的有用性を有すると期待される（非特許文献２）。
【０００５】
以下の式：
【０００６】
【化５】
2008500360.tif 000003
のピペリジンアルカロイドであるヒンバシンは、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとして同定されている。（＋）−ヒンバシンの全合成は、非特許文献３に開示されている。
【特許文献１】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６４５，９８７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献４】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，３９，ｐ．４８７９−４８８７
【非特許文献２】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年，６（８），ｐ．６３５
【非特許文献３】Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．，１９９６年，１１８，ｐ．９８１２−９８１３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
特定の局面において、本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化６】
2008500360.tif 000004
によって表されるトロンビンレセプターアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し：
Ｒ１０が結合する環炭素とＲ３４が結合する環炭素との間の一重の点線：
【０００９】
【化７】
2008500360.tif 000005
は、単結合または二重結合のいずれかを表し；
Ｘと、Ｙが結合する炭素との間の二重の点線：
【００１０】
【化８】
2008500360.tif 000006
は、単結合または結合の不在のいずれかを表し；
Ｘは、上記二重の点線が単結合を表す場合、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；
Ｘは、上記二重の点線が結合の不在を表す場合、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０であり；
Ｒ１５は、上記二重の点線が結合の不在を表す場合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７であるか；あるいはＲ１５は、Ｙが、
【００１１】
【化９】
2008500360.tif 000007
である場合、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１５は、上記二重の点線が単結合を表す場合、存在せず；
Ｙは、上記二重の点線が単結合を表す場合、（Ｏ）、（Ｓ）、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であり；Ｙは、上記二重の点線が結合の不在を表す場合、（Ｏ）、（ＮＯＲ１７）、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）または（Ｈ，−ＮＨＲ４５）であり；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ４−、−ＮＲ３０−、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ３０−、ＮＣＯ２Ｒ３０−、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１−、−ＮＳＯ２Ｒ３０−、−ＮＳＯ２ＮＨＲ３０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−、および−ＣＲ３０Ｒ３１−からなる群より選択され；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、独立して、０〜２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒に＝Ｏ基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９またはＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１４個の原子の単環式複素芳香族基、二環式複素芳香族基、または三環式複素芳香族基であり、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシドまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基とともに四級基を形成し得、ここで、上記Ｈｅｔ基は、必要に応じて、１〜４個の部分（Ｗ）で置換され、上記Ｗは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは＝Ｏで置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；Ｒ２１−アリールオキシ；Ｒ２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、アリールであってハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ１７からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されたアリール、隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、またはヘテロアアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｒ２１−アリール；隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール；Ｒ４１−ヘテロアリール；ならびに隣接する炭素原子がＣ３〜Ｃ５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択される独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５はともに、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−でありかつそれらに結合する窒素とヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群より独立して選択されるが、但し、上記一重の点線が二重結合である場合、Ｒ１０は存在せず；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１６ａは、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ２１は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシ−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３からなる群より独立して選択される１〜３個の部分であり；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、Ｒ２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より選択されるか；
あるいはＲ２２およびＲ１０は、それらに結合する炭素と一緒に、独立して３〜１０個の原子のＲ４２で置換された炭素環式環、または４〜１０個の原子のＲ４２で置換された炭素環式環を形成し、ここで、１〜３個の環メンバーは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯｎ２−からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成する場合、上記一重の点線は、結合の不在を表し；
Ｒ２４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ３５−アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ２５は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＲ３６、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ４１−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であるか；あるいは隣接する環炭素上の２つのＲ２５基は、融合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ２６は、Ｈ、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ２７は、Ｈ、Ｒ２８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、およびＲ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ２８は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ２９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ３３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３４−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３４は、上記一重の点線が単結合である場合、（Ｈ，Ｒ３）、（Ｈ，Ｒ４３）、（Ｏ）または（ＮＯＲ１７）であり；Ｒ３４は、上記一重の点線が二重結合である場合、Ｒ４４であり；
Ｒ３５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の部分であり；
Ｒ３６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ３７およびＲ３８はともに、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−でありかつそれらに結合する窒素と環を形成し；
Ｒ３９およびＲ４０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）−シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０におけるＲ３９およびＲ４０は、それらに結合する炭素および窒素と一緒に、５〜８個の環メンバーを有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ４１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群より独立して選択される１〜４個の部分であり；
Ｒ４２は、水素、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の部分であり；
Ｒ４３は、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０または−ＮＨＣＯＯＲ１７であり；
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１６または−ＳＯ２である。
【００１２】
特定の実施形態において、Ｈｅｔはピリジルであり、そしてＷはフェニルである。
【００１３】
さらなる実施形態において、Ｗはフルオロまたは−ＣＮで置換されている。
【００１４】
なおさらなる実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−であり、ｎ１は１であり、ｎ２は０であり、そしてｎ３は１である。
【００１５】
なおさらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−であり、ｎ１は１であり、ｎ２は０であり、そしてｎ３は１である。
【００１６】
なおさらなる実施形態において、Ｚは−Ｏ−であり、ｎ１は２であり、ｎ２は０であり、そしてｎ３は１である。
【００１７】
なおさらなる実施形態において、Ｒ１はメチルであり、そしてＲ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１はすべてＨである。
【００１８】
なおさらなる実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００１９】
なおさらなる実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。
【００２０】
なおさらなる実施形態において、Ｒ２２はメチルである。
【００２１】
なおさらなる実施形態において、ＸおよびＹは両方ともＯである。
【００２２】
なおさらなる実施形態において、上記一重の点線および上記二重の点線は両方とも単結合である。
【００２３】
なおさらなる実施形態において、本発明は、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００２４】
なおさらなる実施形態において、本発明は、トロンビンレセプターを阻害する方法に関し、この方法は、トロンビンレセプターを阻害する処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物を投与する工程を包含する。
【００２５】
なおさらなる実施形態において、本発明は、カンナビノイドレセプターを阻害する方法に関し、この方法は、カンナビノイドレセプターを阻害する処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物を投与する工程を包含する。
【００２６】
なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、この方法は、治療的状態の処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物を投与する工程を包含し、この治療的状態は、心血管疾患もしくは心血管の状態または循環疾患もしくは循環の状態、炎症性疾患もしくは炎症性状態、気道疾患もしくは気道の状態、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性、乾癬、放射線線維症、内皮機能不全、創傷または脊髄損傷、あるいはこれらの症状または結果である。
【００２７】
なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、ここで、上記心血管疾患もしくは心血管の状態または循環疾患もしくは循環の状態は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、急性冠動脈症候群（ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、狭心症、不整脈、心疾患、心不全、心筋梗塞、血栓性卒中もしくは血栓崩壊性卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連する心血管疾患、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管ホメオスタシスまたは勃起不全である。
【００２８】
なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、ここで、上記炎症性疾患もしくは炎症性状態は、過敏性大腸症候群、クローン病、腎炎、あるいは放射線もしくは化学療法によって誘導される胃腸管、肺、膀胱、胃腸管または他の器官の増殖性障害もしくは炎症性障害である。
【００２９】
なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、ここで、上記気道疾患もしくは気道の状態は、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である。
【００３０】
なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、ここで、上記癌は、腎細胞癌、または血管新生関連障害である。
【００３１】
なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、ここで、上記神経変性疾患は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病である。
【００３２】
なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、この方法は、炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、ニューロパシーおよび／または悪性腫瘍、血管新生関連障害、癌、肝臓、腎臓または肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎臓血管ホメオスタシス、糸球体腎炎、慢性気道疾患、膀胱炎症、神経変性疾患、神経変性状態もしくは神経変性損傷（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ）および／または神経毒性疾患、神経毒性状態もしくは神経毒性損傷、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病、あるいは創傷の処置に有用な少なくとも１種の治療的に有効な薬剤を投与する工程をさらに包含する。
【００３３】
なおさらなる実施形態において、本発明は、治療的状態を処置する方法に関し、この方法は、少なくとも２種の治療的に有効な薬剤を投与する工程をさらに包含する。
【００３４】
（詳細な説明）
本発明は、トロンビンレセプターアンタゴニストとしての、式Ｉによって表される化合物の発見に関する。これらの化合物およびこれらの化合物を含む任意の処方物は、種々の疾患および状態（血栓症、アテローム性動脈硬化症、心不整脈、心不全、再狭窄、狭心症、高血圧、脳虚血、癌、脳卒中、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、腎虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症性疾患、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および気管支炎）が挙げられるが、これらに限定されない）の処置に有用であり得る。
【００３５】
式Ｉにおいて、Ｒ４およびＲ５が結合してそれらが結合する窒素とともに環を形成する場合、その形成される環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、そのピペラジニル環はまた、必要に応じて、基Ｒ７によって４位の窒素で置換され得る。
【００３６】
以下の部分：
【００３７】
【化１０】
2008500360.tif 000008
における一重の点線の環結合が単結合を表す場合、Ｒ３４は、（Ｏ）または（Ｎ）（Ｏ）（Ｒ１７）であるか、あるいは（Ｈ）（Ｒ３）または（Ｈ）（Ｒ４３）である。同様に、以下の部分：
【００３８】
【化１１】
2008500360.tif 000009
における一重の点線の環結合が二重結合を表す場合、Ｒ３４はＲ４４である。
【００３９】
上で、および本開示の全体にわたって使用されるように、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００４０】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００４１】
「アルキル」とは、直線状または分枝状であり得、かつその鎖に約１〜約１２個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基またはプロピル基）が直線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直線状または分枝状であり得るその鎖に、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換（された）アルキル」とは、そのアルキル基が同じもしくは異なり得る１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４２】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、アラルキル基は、以前に記載されたとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００４３】
フルオロアルキル、ジフルオロアルキルおよびトリフルオロアルキルとは、末端炭素が１、２もしくは３個のフッ素原子（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＣＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）によって置換されているアルキル鎖を意味する。ハロアルキルとは、１〜３個のハロ原子によって置換されたアルキル鎖を意味する。
【００４４】
「アルケニル」とは、共役もしくは非共役の、その鎖に１つ以上の二重結合を有する炭素原子の、炭素直鎖または炭素分枝鎖を意味する。「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直線状または分枝状であり得、かつその鎖に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖に約２〜約１２個の炭素原子を有し：より好ましくは、その鎖に約２〜約４個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直線状のアルキニル鎖に結合されているものを意味する。「低級アルキニル」とは、直線状または分枝状であり得るその鎖に約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換（された）アルキニル」とは、同じかもしくは異なり得る１つ以上の置換基によって置換され得るアルキニル基を意味し、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される。
【００４５】
アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニニル鎖における置換は、その鎖の長さ、ならびにその置換基のサイズおよび性質に依存する。当業者は、より長い鎖が複数の置換に適応し得る一方で、より短いアルキル鎖（例えば、メチルまたはエチル）がハロゲンによる複数の置換を有し得るが、その他の場合には、Ｈ以外の１もしくは２つの置換のみを有するようであることを理解する。より短い不飽和鎖（例えば、エテニルまたはエチニル）は、一般的に、不飽和であるか、または利用可能な炭素結合の数に依存して置換が１もしくは２個の基に限定される。
【００４６】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式環系もしくは多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、同じかもしくは異なり得る１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この「環系置換基」は本明細書で定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分的に飽和した種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００４７】
「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環を指し、他の基との結合点としてはすべての位置異性体および立体異性体が挙げられる。「シクロアルケニル」とは、３〜７個の原子の、１つ以上の不飽和結合を有するが、芳香族の性質を有さない炭素環を指す。
【００４８】
「環系置換基」とは、例えば、芳香族環系もしくは非芳香族環系で利用可能なＨを置き換える、その芳香族環系もしくは非芳香族環系に結合する置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ（ａｒａｌｋｏｘｙ）、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じかまたは異なり得、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系における２つの隣接する炭素原子で２つの利用可能なＨ（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一部分も意味する。このような部分の例は、例えば、以下：
【００４９】
【化１２】
2008500360.tif 000010
のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、４〜５個の炭素原子と、炭素原子を通じてその分子の残りのものと結合する−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ７−からなる群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子とからなる、５〜６個の原子の飽和環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、２−ピロリジニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロ−２−フラニル、４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、テトラヒドロ−４−ピラニル、２−モルホリニルおよび２−チオモルホリニルである。
【００５１】
「ハロゲン」とは、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルを指す。
【００５２】
「ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、２つの異なる炭素原子で２つのヒドロキシ基によって置換されたアルキル鎖を指す。
【００５３】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、同じかまたは異なり得る１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この「環系置換基」は、本明細書中で定義されとりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルが挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアリール」とは、２〜９個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる５〜１０個の原子の単環またはベンゾ融合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）ヘテロ芳香族基を意味するが、但し、その環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。環窒素のＮ−オキシドもまた包含され、環窒素がＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換されて第四級アミンを形成する化合物も包含される。単環のヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロールイル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。ベンゾ融合ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルである。すべての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が企図される。Ｗ−置換ヘテロアリールとは、置換可能な環炭素原子が上に規定されるような置換基を有するか、または隣接する炭素原子がアルキレン基もしくはメチレンジオキシ基と環を形成するか、またはＨｅｔ環中の窒素がＷで規定されたようなＲ２１−アリールもしくは必要に応じて置換されたアルキル置換基で置換され得る基を指す。
【００５５】
用語「Ｈｅｔ」は、直前に規定されたような単環およびベンゾ融合ヘテロアリール基、ならびに三環式基（例えば、ベンゾキノリニル（例えば、１，４または７，８）およびフェナントロリニル（例えば、１，７；１，１０；または４，７））によって例示される。
【００５６】
隣接する炭素原子がアルキレン基と環を形成するヘテロアリール基の例は、２，３−シクロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキセノピリジンおよび２，３−シクロヘプテノピリジンである。
【００５７】
上の記載（例えば、Ｒ４およびＲ５が、置換基の群から独立して選択されるといわれている）は、このＲ４およびＲ５が独立して選択されるということを意味するが、また、Ｒ４またはＲ５という変数が分子において１回よりも多く生じる場合、これらの存在が独立して選択されるということも意味する。当業者は、置換基のサイズおよび性質が存在し得る置換基の数に影響を及ぼすことを理解する。
【００５８】
用語「置換（された）」とは、既存の状況下での示された原子の通常の原子価は超えず、かつその置換の結果安定な化合物が生じるという条件で、その示された原子上の１つ以上のＨが示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方を切り抜けるために十分に頑強（ｒｏｂｕｓｔ）である化合物が意味される。
【００５９】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。必要に応じて置換された原子は、示されるように不飽和または飽和のいずれかであり得る。
【００６０】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、それゆえ、すべての異性体（ジアステレオマーおよび回転異性体が挙げられる）は、本発明の一部であると企図される。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方における（＋）−異性体および（−）−異性体を包含する。異性体は、光学的に純粋かもしくは光学的に富化された出発物質を反応させるか、または式Ｉの化合物の異性体を分離することのいずれかによって、従来の技術を用いて調製され得る。
【００６１】
本明細書の本文、スキームおよび実施例において満たされていない原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な数のＨ原子を有するとされることにも注意されるべきである。
【００６２】
化合物中の官能基が「保護（された）」と称される場合、これは、その化合物がある反応に供される場合に、保護された部位での望ましくない副反応を妨げるためにその基が改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって理解され、同様に例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的なテキストを参照することによって理解される。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分が特定の量で含まれる生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００６４】
本発明の化合物の溶媒和物もまた、本明細書で企図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を伴う。特定の事例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６５】
「有効量」または「治療有効量」は、トロンビンレセプターを阻害するのに有効であり、それゆえ望ましい治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を提供する、本発明の化合物または組成物の一定量を示すことが意味される。
【００６６】
当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、１つの異性体が他の異性体よりもより大きい薬理学的活性を示すことを理解する。
【００６７】
式Ｉの化合物は、塩を形成し得、この塩もまた、本発明の範囲内である。本明細書での式Ｉの化合物への参照は、他に示されない限り、その塩への参照を含むことが理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／もしくは有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基と形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、そしてこの両性イオンは本明細書中で使用される場合の用語「塩」に包含される。薬学的に受容可能（すなわち、非毒性、薬理学的に受容可能）な塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を一定量の酸または塩基（例えば、１当量）と、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体）または水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥させることによって形成され得る。
【００６８】
例示的な酸付加塩としては、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンファレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホネート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切であると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．  ウェブサイトで）で論じられている。これらの開示は、参考として本明細書に援用される。
【００６９】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような因子で四級化され得る。
【００７０】
このようなすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態と等価であると見なされる。
【００７１】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このようなすべての互変異性型は、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【００７２】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本発明の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（鏡像異性型（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオ型が挙げられる））は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）がそうであるように、本発明の範囲内であると企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても、例えば、ラセミ化合物として混合されていても、すべての他のもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるように、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異異性体、位置異性体、ラセミ混合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００７３】
本発明が式Ｉの化合物、ならびに少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の式Ｉの化合物の塩または溶媒和物との組み合わせを含む実施形態を包含することが理解されるべきである。
【００７４】
他に示されない限り、すべての（例えば、時間、温度、質量および容積の）定量的測度は、合理的な範囲のバリエーションを包含し、それらの名目上の規定された値に限定されないことがさらに理解されるべきである。
【００７５】
式Ｉの代表的な化合物の合成が以下に示される。
【００７６】
スキーム１において、ヘテロヒンバシンアナログ１をＢＢｒ３で開裂し、その後、得られたアルコールを保護してアセテート２を得た。このアナログの分子内フリーラジカル環化によって化合物３を得、この化合物３をメタノール性Ｋ２ＣＯ３で処理してアルコール４を得た。このアルコールから酸素を除去し、そして７ａ−ヒドロキシ基を導入して５を得た。このアルコール４を、オキシムエーテル６にも変換した。
【００７７】
【化１３】
2008500360.tif 000011
。
【００７８】
ヘテロ原子が置換されたアナログの合成は、スキーム２〜４に表される。スキーム２において、キラルプロパルギルアルコール７を、ｔｅｒｔ−ブチルエステル８に変換した。エナール１１は容易に調製され、標準的なＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｒｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、その後の鹸化によって、ジエン酸１２に変換され得る。この酸が、アルコール８と結合されて、エステル１３が得られ得る。選択的アルキン還元、その後の熱環化によって、中間体１５が得られ、この中間体１５をアセテート１６に変換した。そのｔｅｒｔ−ブチル基を切断し、この酸をその酸クロリドに変換し、そしてＢｕ３ＳｎＨおよびパラジウム触媒で還元して、アルデヒド１７ａおよび１７ｂを得た。
【００７９】
【化１４】
2008500360.tif 000012
。
【００８０】
スキーム３において、アルデヒド１７ａをホスホネート１８と結合させて、中間体１９を得た。この化合物がメタノール性Ｋ２ＣＯ３と還流されたときに、環状エーテル２０が得られ、この環状エーテル２０が７ａ位にヒドロキシル基が導入されて、中間体２１が得られた。この中間体をボロン酸と結合させて、アナログ２２ａ〜２２ｄを得た。
【００８１】
【化１５】
2008500360.tif 000013
。
【００８２】
スキーム４において、アルデヒド１７ｂを、同様にホスホネート２３と結合させて、アセテート２４とアルコール２５との混合物を得た。このアルコール２５が四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理されたときに、臭化物２６と環状エーテル２７との混合物が得られた。この臭化物２６をフリーラジカル条件に供されて、２８が得られ得る。
【００８３】
【化１６】
2008500360.tif 000014
上に表されたスキームの経路は、以下の工程でより詳細に提供される。
【００８４】
工程１：
【００８５】
【化１７】
2008500360.tif 000015
６ｍｌのトルエン中の２（１１０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）（２の調製については米国特許第６，６４５，９８７号を参照のこと）の溶液に、ＡｌＢＮ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、その後、Ｂｕ３ＳｎＨ（１７０μｌ、０．６３１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、この混合物を還流して３時間加熱した。この溶液を冷却し、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、６９ｍｇの３を得た。
【００８６】
２ｍｌのＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ混合物（８：２  ｖ／ｖ）中の３（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、室温で１時間攪拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、２８ｍｇの４を得た。ＨＲＭＳ：４１０．２１３４（ＭＨ＋）。
【００８７】
工程２：
【００８８】
【化１８】
2008500360.tif 000016
０℃で４ｍｌのピリジン中の４（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＬＣによって示されるように反応が完了するまで、５当量のＴｓＣｌとともに室温で攪拌した。ピリジンを濃縮し、この残渣にＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、１３５ｍｇのトシレートを得た。
【００８９】
４ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の上記トシレート（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＩ（３６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１０当量）とともに一晩還流した。この混合物を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１２０ｍｇのヨウ化物を得た。
【００９０】
５ｍｌのベンゼン中の上記ヨウ化物（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、６当量のＢｕ３ＳｎＨおよび０．４当量のＡｌＢＮとともに３時間還流した。これを冷却し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、８０ｍｇの脱ヨード化された生成物を得た。
【００９１】
０℃で３ｍｌのＴＨＦ中の上記化合物（８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３０５μｌ、０．３０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。２０分の攪拌後、このフラスコを真空にし、酸素を充填し、１．５時間攪拌し、次いで、これにＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。ＴＨＦを濃縮し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、６０ｍｇの５を得た。ＭＳ：４１０．１（ＭＨ＋）。
【００９２】
工程３：
【００９３】
【化１９】
2008500360.tif 000017
２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の４（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、２当量）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、この２層が透明になるまでＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とともに攪拌した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３０ｍｇのアルデヒドを得た。
【００９４】
０．７５ｍｌのピリジン中のこのアルデヒド（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、クロマトグラフィーで精製して２６ｍｇの６を得た。ＨＲＭＳ：４３７．２２５９（ＭＨ＋）。
【００９５】
工程４：
【００９６】
【化２０】
2008500360.tif 000018
０℃でニートなＤＨＰ（１２．８ｍｌ、１４０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）中の７（１０ｍｌ、１２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を添加し、氷浴を取り除いた。この混合物を室温で２時間攪拌し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）で希釈し、−７８℃に冷却し、ヘキサン中のＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（５６．１ｍｌ、１４０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。これを１時間攪拌し、３０ｍｌのＴＨＦ中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（３４．４ｇ、１．２当量）の溶液を添加した。この混合物を−７８℃で１時間、０℃で３０分間攪拌し、次いで、４００ｍｌのＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチした。ＴＨＦを濃縮し、水性のスラリーをＥｔ２Ｏ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３８ｇの油状物を得た。
【００９７】
この粗生成物を５００ｍｌのＥｔＯＨに溶解させ、３．２ｇのＰＰＴＳを添加し、この溶液を５５℃で２時間加熱した。この反応混合物を４００ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＨをエバポレートし、水性のスラリーを４×１００ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、油状物として２０ｇの８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．６１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【００９８】
工程５：
【００９９】
【化２１】
2008500360.tif 000019
４００ｍｌのベンゼン中の公知のアルデヒド１０（２１ｇ、１２８ｍｍｏｌ）（アルデヒドの調製についてはＢａｒｎｅｔｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１，５７（６），９７４１−９７４６を参照のこと）と市販の９（４１ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１当量）との混合物を、密閉したチューブ中で約１４時間加熱（浴温度約８５℃）した。この溶液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、油状物として１６．４ｇの１１を得た。
【０１００】
【化２２】
2008500360.tif 000020
。
【０１０１】
工程６：
【０１０２】
【化２３】
2008500360.tif 000021
室温で３００ｍｌのＴＨＦ中の６０％ＮａＨ（４．７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（２４ｍｌ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２０分間攪拌した。これに、ニートな１１（１６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、４００ｍｌのＨ２Ｏを添加してクエンチした。ＴＨＦをエバポレートし、水性のスラリーを３×１５０ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して約２４ｇの粗生成物を得た。
【０１０３】
この生成物を、各々１００ｍｌのＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶解させ、これに、１００ｍｌＨ２Ｏ中のＫＯＨ（１３．２ｇ、２３５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を添加し、この混合物を室温で３時間攪拌した。この溶液を５００ｍｌＨ２Ｏで希釈し、２００ｍｌのヘキサンで洗浄し、その後、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性にし、次いで、３×１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物として１８．６ｇの１２を得た。
【０１０４】
【化２４】
2008500360.tif 000022
。
【０１０５】
工程７：
【０１０６】
【化２５】
2008500360.tif 000023
０℃で３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の８（１１．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）と１２（１８．６ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．１当量）との溶液に、ＤＣＣ（１５．６ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、１０分間の攪拌後、ＤＭＡＰ（０．８４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、攪拌をさらに１．５時間続けた。この反応混合物を５００ｍｌのＥｔ２Ｏで希釈し、セライトパッドを通して濾過して沈殿物を除去した。この濾液を２×３００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、３００ｍｌのＮａＨＣＯ３水溶液、そして３００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて、油状物として２２ｇの１３を得た。
【０１０７】
【化２６】
2008500360.tif 000024
。
【０１０８】
工程８：
【０１０９】
【化２７】
2008500360.tif 000025
２５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の１３（２２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）とキノリン（１．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、０．２当量）との溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（２．２ｇ、１０重量％）を添加し、この懸濁液をＨ２バルーン下で攪拌し、この反応物を１Ｈ  ＮＭＲでモニタリングした。約３．５時間の攪拌後、セライトのパッドを通して濾過することによって、触媒を除去した。この有機相を１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄し、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して約２５ｇの１４を得た。
【０１１０】
この生成物を、約４００ｍｌのトルエンに溶解させ、密閉したチューブ中で６時間加熱（浴温度約１８５℃）し、次いで、室温に冷却し、濃縮し、１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて７．２ｇのエキソ付加体を得た。このエキソ生成物を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＤＢＵ（５４０μｌ、３．９１ｍｍｏｌ、０．２当量）とともに４５分間攪拌し、次いで、１００ｍｌのＥｔ２Ｏで希釈し、３×５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、その後ブラインで洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７．０ｇの１５を得た。
【０１１１】
【化２８】
2008500360.tif 000026
。
【０１１２】
工程９：
【０１１３】
【化２９】
2008500360.tif 000027
５０ｍｌのＭｅＯＨ中の１５（７ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（７００ｍｇ）を添加し、この懸濁液をｐａｒｒの容器中で５０ｐｓｉのＨ２下で一晩振盪させた。触媒を濾過して除去し、生成物をクロマトグラフィーによって精製し、その後、ＴＢＭＥ−ヘキサンから再結晶して、合わせた収量３．２６ｇのアルコールを得た。
【０１１４】
０℃で２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のこのアルコール（１．１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）との溶液に、Ａｃ２Ｏ（５００μｌ、５．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、Ｅｔ３Ｎ（９８０μｌ、７．０３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この溶液を２時間攪拌し、１００ｍｌのＥｔ２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて、１．１６ｇの１６を得た。
【０１１５】
【化３０】
2008500360.tif 000028
。
【０１１６】
工程１０：
【０１１７】
【化３１】
2008500360.tif 000029
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の１６（１．１５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍｌのＴＦＡを添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、トルエンとともにエバポレートして、上記酸を得た。
【０１１８】
この酸を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、塩化オキサリル（５７０μｌ、６．５３ｍｍｏｌ、２当量）および２滴のＤＭＦとともに攪拌した。１時間の攪拌後、この溶液を濃縮し、トルエンとともにエバポレートして上記酸クロリドを得た。
【０１１９】
室温で２０ｍｌのトルエン中のこの酸クロリドの溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、その後、Ｂｕ３ＳｎＨ（１．８ｍｌ、６．６９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次いで、濃縮し、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて７６０ｍｇの１７ｂを得た。
【０１２０】
【化３２】
2008500360.tif 000030
。
【０１２１】
工程１１：
【０１２２】
【化３３】
2008500360.tif 000031
アルデヒド１７ｂの調製と同様の手順を用いて、アルデヒド１７ａを調製した。
【０１２３】
【化３４】
2008500360.tif 000032
。
【０１２４】
工程１２：
【０１２５】
【化３５】
2008500360.tif 000033
０℃で５ｍｌのＴＨＦ中のホスホネート１８（７２０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬＨＭＤＳの溶液（２．３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、この混合物を２０分間攪拌した。（１８の調製については米国特許第６，６４５，９８７号を参照のこと）。これにＴｉ（ＯｉＰｒ）４を添加し、その後、３ｍｌのＴＨＦ中の１７ａ（３３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。氷浴を取り除き、この溶液を室温で４５分間攪拌し、次いで、約７０ｍｌのＮａ−Ｋ−酒石酸塩水溶液を添加してクエンチした。ＴＨＦをエバポレートし、水相を３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて４６０ｍｇの１９を得た。
【０１２６】
【化３６】
2008500360.tif 000034
。
【０１２７】
工程１３：
【０１２８】
【化３７】
2008500360.tif 000035
１０ｍｌのＭｅＯＨ中の１９（５７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、４当量）との混合物を、還流して５時間加熱した。ＭｅＯＨを濃縮し、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とともに攪拌し、４×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて４４０ｍｇの２０を得た。
【０１２９】
【化３８】
2008500360.tif 000036
。
【０１３０】
工程１４：
【０１３１】
【化３９】
2008500360.tif 000037
−７８℃で５ｍｌのＴＨＦ中の２０（３１０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬＨＭＤＳの溶液（０．９８ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、−７８℃で１５分間攪拌し、０℃で１５分間攪拌し、再び−７８℃に冷却した。これに２．５ｍｌのＴＨＦ中の（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（２８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を添加し、この混合物を３０分間攪拌し、次いで、室温にゆっくりと温めた。これに１００ｍｌのＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＴＨＦをエバポレートした。この水相を３×２５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフにかけて１５０ｍｇの２１を得た。
【０１３２】
【化４０】
2008500360.tif 000038
。
【０１３３】
工程１５：
【０１３４】
【化４１】
2008500360.tif 000039
ＰｈＭｅ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：２：１  ｖ／ｖ／ｖ）中の２１、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（４当量）および適切なボロン酸（１．５当量）の混合物を、１００℃で５時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、分取ＴＬＣで精製して、アナログ２２ａ〜２２ｄ（上のスキーム３に示したとおり）を得た。２２ａについてのＭＳ：ｍ／ｅ  ４１２．１（ＭＨ＋）。２２ｂについてのＭＳ：ｍ／ｅ  ４１９．１（ＭＨ＋）。２２ｃについてのＭＳ：ｍ／ｅ  ４１２．１（ＭＨ＋）。２２ｄについてのＭＳ：ｍ／ｅ  ４０８．１（ＭＨ＋）。
【０１３５】
工程１６：
【０１３６】
【化４２】
2008500360.tif 000040
トルエン（２０ｍｌ）−ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）−Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）混合物中の１８（２．１２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、（２−シアノフェニル）ボロン酸２，２−ジメチルプロパンジオール−１，３−環状エステル（１．８ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、密閉したチューブ中で１００℃で４時間加熱した。この混合物を１５０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、固体として２３（１．８２ｇ）を得た。
【０１３７】
【化４３】
2008500360.tif 000041
。
【０１３８】
工程１７：
【０１３９】
【化４４】
2008500360.tif 000042
０℃で１５ｍｌのＴＨＦ中のホスホネート２３（１．３３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬＨＭＤＳの溶液を添加し、この混合物を１５分間攪拌した。これにＴｉ（ＯｉＰｒ）４を添加し、その後、５ｍｌのＴＨＦ中の１７ｂの溶液を添加し、この混合物を一晩（０℃から室温）攪拌した。この反応混合物を１００ｍｌのＮａ−Ｋ−酒石酸水溶液で希釈し、ＴＨＦをエバポレートした。このスラリーを３×３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃでクロマトグラフにかけて、４２０ｍｇの２４および５１０ｍｇの２５を得た。２４についてのＭＳ：ｍ／ｅ  ４５９．１（ＭＨ＋）。２５についてのＭＳ：ｍ／ｅ  ４１７．１（ＭＨ＋）。
【０１４０】
工程１８：
【０１４１】
【化４５】
2008500360.tif 000043
０℃で２．５ｍｌのＴＨＦ中の２５（１０５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）とＣＢｒ４（１５５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、２当量）との溶液に、ＰＰｈ３を添加し、氷浴を取り除いた。一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して２６（５２ｍｇ）および２７（１９ｍｇ）を得た。２６についてのＭＳ：ｍ／ｅ  ４８１．３（ＭＨ＋）。２７についてのＭＳ：ｍ／ｅ  ４１７．２（ＭＨ＋）。
【０１４２】
工程１９：
【０１４３】
【化４６】
2008500360.tif 000044
２ｍｌのベンゼン中の２６（５１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（５８μｌ、０．２１５ｍｍｏｌ、２当量）およびＡｌＢＮ（１．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、還流して２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでクロマトグラフにかけて、３５ｍｇの２８を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４０１．２（ＭＨ＋）。
【０１４４】
上記のプロセスのための出発物質は、市販されているか、当該分野で公知であるか、または当該分野で周知の手順によって調製されるかのいずれかである。
【０１４５】
上記のプロセスに関係のない反応基は、反応の間、従来の保護基を用いて保護し得、この保護基は、反応後に標準的な手順によって除去され得る。以下の表Ａは、いくつかの代表的な保護基を示す：
【０１４６】
【化４７】
2008500360.tif 000045
本発明はまた、本発明の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。式Ｉの化合物は、任意の従来の経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または液剤)で投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤、ならびに従来の技術を用いて調製され得る。このような薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤としては、無毒性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、矯味矯臭剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。
【０１４７】
上に記載される疾患または状態の処置のための式Ｉの化合物の日用量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましく約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。したがって、７０ｋｇの平均的な体重に対して、投薬レベルは１日あたり約０．１ｍｇ〜約７００ｍｇの薬物であり、単回投与されるかまたは２〜４回分割投与される。しかし、正確な用量は、担当の臨床家によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【０１４８】
以下の処方は、本発明の投薬形態のうちのいくつかを例示する。各々において、用語「活性化合物」は、式Ｉの化合物を示す。
【０１４９】
（例Ａ−錠剤）
【０１５０】
【化４８】
2008500360.tif 000046
（製造方法）
項目番号１および２を適切なミキサー中で１０〜１５分間混合する。この混合物を項目番号３とともに粒状化する。必要に応じて、湿気のある顆粒を粗いふるい（例えば、１／４インチ、０．６３ｃｍ)を通して製粉する。この湿気のある顆粒を乾燥させる。必要に応じて乾燥した顆粒をふるいにかけ、項目番号４と混合し、１０〜１５分間混合する。項目番号５を添加し、１〜３分間混合する。この混合物を適切なサイズに圧縮し、適切な打剤機で秤量する。
【０１５１】
（例Ｂ−カプセル剤）
【０１５２】
【化４９】
2008500360.tif 000047
（製造方法）
項目番号１、２および３を適切なブレンダー中で１０〜１５分間混合する。項目番号４を添加し、１〜３分間混合する。この混合物を、適切な封入機で適切なツーピースの硬質なゼラチンカプセルに充填する。
【０１５３】
(処置方法および同時処方物）
米国特許出願第１０／７０５，２８２号は、トロンビンレセプターアンタゴニストの他のファミリーに関する多くの処置方法および同時処方物（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を開示する。同様に、本発明に関して、さらなる実施形態は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を少なくとも１種のさらなる治療的に有効な因子とともに投与することを包含する。企図されるさらなる治療的に有効な因子は、式Ｉの化合物と原子の構成または配置のいずれかが異なる因子である。本発明の新規化合物と組み合わせて使用され得る治療的に有効な因子としては、炎症、関節リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、ニューロパシーおよび／または悪性腫瘍、血管新生関連障害、癌、肝臓、腎臓および肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、糸球体腎炎、慢性気道疾患、膀胱炎症、神経変性疾患、神経変性障害もしくは神経変性損傷および／または神経毒性疾患、神経毒性障害もしくは神経毒性損傷、放射線線維症、内皮機能不全、歯周疾患および創傷の処置において公知でありかつ使用される薬物が挙げられる。式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る治療的に有効な因子のさらなる例としては、化学療法に対する腫瘍細胞の耐性因子、ならびに平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋細胞、癌細胞および／またはグリア細胞の増殖インヒビターが挙げられる。治療的に有効な因子は、心血管因子であり得る。
【０１５４】
本発明の新規化合物と組み合わせて使用され得る心血管因子としては、抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化性活性、抗再狭窄活性および／または抗凝固活性を有する薬物が挙げられる。このような薬物は、血栓に関連する疾患（血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中もしくは血栓崩壊性卒中、末梢血管疾患、他の心血管疾患、脳虚血、炎症性障害および癌、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理学的な役割を果たす他の障害が挙げられる）を処置するのに有用である。適切な心血管因子は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター（例えば、アスピリン）；トロンボキサンアンタゴニスト（例えば、セラトロダスト、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）およびレマトロバン（ｒｅｍａｔｒｏｂａｎ））；アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）インヒビター（例えば、クロピドグレル）；シクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブおよびセレコキシブ）；アンギオテンシンアンタゴニスト（例えば、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタン）；エンドセリンアンタゴニスト（例えば、テゾセンタン）；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）およびエノキシモン）；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラット（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリルおよびベナザプリル）；中性エンドペプチダーゼインヒビター（例えば、カンドキサトリルおよびエカドトリル）；抗凝固剤（例えば、キシメラガトラン、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）およびエノキサパリン）；利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミドおよびアミロライド）；血小板凝集インヒビター（例えば、アブシキシマブおよびエプチフィバチド）；ならびにＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群より選択される。
【０１５５】
本発明の新規化合物と組み合わせて使用するための薬物の好ましい型は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビターおよびＡＤＰアンタゴニストである。組み合わせで使用するのに特に好ましいのは、アスピリンおよび硫酸クロピドグレルである。
【０１５６】
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を１種以上のさらなる治療的に有効な因子とともに投与することを包含する。これらの実施形態において、さらなる治療的に有効な因子は、同じ条件の処置で通常使用されるものであっても、そうでなくてもよい。例えば、式Ｉの化合物は、２種の心血管因子とともに投与され得る。あるいは、式Ｉの化合物は、１種の心血管因子および炎症の処置に有用な治療的に有効な因子とともに投与され得る。
【０１５７】
本発明が少なくとも１種の式Ｉの化合物と１種以上の他の治療的に有効な因子との組み合わせを包含する場合、２種以上の活性成分が同時または連続して共投与され得るか、あるいは薬学的に受容可能なキャリア中の少なくとも１種の式Ｉの化合物と他の治療的に有効な因子とを含む単一の薬学的組成物が投与され得る。その組み合わせの成分は、任意の従来の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻噴霧など）で個々にまたは一緒に投与され得る。他の治療的に有効な因子の投薬量は、公開された資料から決定され得、１用量あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１５８】
本明細書において、用語「少なくとも１種の式Ｉの化合物」とは、１〜３種の異なる式Ｉの化合物が薬学的組成物または処置方法に使用され得ることを意味する。好ましくは、１種の式Ｉの化合物が使用される。同様に、用語「１種以上のさらなる心血管因子」とは、１〜３種のさらなる薬物が式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得ることを意味する；好ましくは、１種のさらなる化合物が式Ｉの化合物と組み合わせて投与される。さらなる心血管因子は、式Ｉの化合物に関して同時または連続的に投与され得る。
【０１５９】
（トロンビンレセプターアンタゴニストについてのインビトロ試験手順）
式Ｉの化合物の活性は、以下の手順によって決定され得る。
【０１６０】
（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）を、ＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）に懸濁させた。この容器をトリチウム系に取り付け、液体窒素中で凍結させ、真空にした。次いで、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）をフラスコに添加し、このフラスコを室温で２時間攪拌した。反応の完了時に、過剰なトリチウムを除去し、反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、濾過して触媒を除去した。回収した粗製ペプチドのＤＭＦ溶液を水で希釈し、凍結乾燥させて不安定なトリチウムを除去した。この固体ペプチドを水に再溶解させ、凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化ペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．５ｍｌの０．１％ＴＦＡ水溶液に溶解させ、以下の条件を用いてＨＰＬＣによって精製した：カラム、Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；移動相、（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配、（Ａ／Ｂ）３０分にわたって１００／０から４０／６０；流速、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍでＵＶ。ＨＰＬＣで分析すると［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性度で１４．９ｍＣｉのバッチを得た。
【０１６１】
（血小板膜の調製）
Ｎｏｒｔｈ  Ｊｅｒｓｅｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｅａｓｔ  Ｏｒａｎｇｅ，ＮＪ）から入手した２０ユニットの血小板濃縮物から、Ｎａｔａｒａｊａｎら（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．４５：１４５−１５１（１９９５））の方法の改変形を用いて、収集の４８時間以内に血小板膜を調製した。すべての工程を、認可されたバイオハザード安全条件下で、４℃で行った。血小板を１００×ｇで４℃で２０分間遠心分離して、赤血球を除去した。この上清をデカントし、３０００×ｇで１５分間遠心分離して血小板をペレット化した。血小板を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡに再懸濁させ、全容積を２００ｍｌにし、４４００×ｇで１０分間遠心分離した。この工程をさらに２回繰り返した。血小板を５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＥＤＴＡに再懸濁させ、最終容積を約３０ｍｌにし、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズ（２０ストローク）した。膜を４１，０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍｌの２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ジチオスレイトールに再懸濁させ、１０ｍｌのアリコートを液体窒素中で凍結させ、−８０℃で保管した。膜調製を完了するために、アリコートを解凍し、プールし、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズ（５ストローク）した。膜をペレット化し、１０ｍＭ  トリエタノールアミン−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＥＤＴＡで３回洗浄し、２０〜２５ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび１％ＤＭＳＯに再懸濁させた。膜のアリコートを液体窒素中で凍結させ、−８０℃で保管した。膜は少なくとも３ヶ月間安定であった。２０ユニットの血小板濃縮物から、代表的に、２５０ｍｇの膜タンパク質が得られた。タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５−２７５（１９５１））によって決定した。
【０１６２】
（ハイスループットトロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイ）
トロンビンレセプターアンタゴニストを、Ａｈｎら（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１：３５０−３５６（１９９７））のトロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイの改変形を用いてスクリーニングした。このアッセイを、９６ウェルのＮｕｎｃプレート（カタログ番号２６９６２０）で、最終アッセイ容積２００μｌで行った。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％  ＢＳＡ）で、それぞれ０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭに希釈した。試験化合物のストック溶液（１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ）を１００％ＤＭＳＯ中にさらに希釈した。他に示されない限り、１０μｌの希釈した化合物溶液および９０μｌの放射性リガンド（５％ＤＭＳＯ中の１０ｎＭの最終濃度）を各ウェルに添加し、１００μｌの膜（４０ｇタンパク質／ウェル）を添加することによって反応を開始した。結合は、５％ＤＭＳＯでは有意に阻害されなかった。化合物を３つの濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）で試験した。このプレートをカバーし、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ  Ｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｈａｋｅｒで、室温で１時間穏やかにボルテックス混合した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃフィルタープレートを、０．１％ポリエチレンイミンに少なくとも１時間浸した。インキュベートした膜をＰａｃｋａｒｄ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて回収し、すぐに３００μｌの氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡで４回洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を各ウェルに添加し、このプレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒでカウントした。特異的結合を、過剰（５０μｌ）の非標識ｈａＴＲＡＰの存在下で観察された非特異的結合を全結合から減算したものとして規定した。トロンビンレセプターに対する［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ結合に関する化合物の阻害％を、以下の関係から計算した：
【０１６３】
【化５０】
2008500360.tif 000048
。
【０１６４】
（材料）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２は、ＡｎａＳｐｅｃ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によって注文合成された。これらのペプチドの純度は９５％よりも高かった。トリチウムガス（９７％）はＥＧ＆Ｇ  Ｍｏｕｎｄ，Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ  Ｏｈｉｏから購入した。このガスはその後ＩＮ／ＵＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒに充填し、保管した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  ２０シンチレーションカクテルは、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．から入手した。
【０１６５】
上記の試験手順を用いて、式Ｉの代表的な化合物が、１ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは１ｎＭ〜１００ｎＭ、より好ましくは１ｎＭ〜２０ｎＭのトロンビンレセプターＩＣ５０値（すなわち、トロンビンレセプターの５０％阻害が観察される濃度）を有することが見出された。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月24日(2006.11.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2008500360.tif 000054
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
Ｒ１０が結合する環炭素とＲ３４が結合する環炭素との間の一重の点線：
【化２】
2008500360.tif 000055
は、単結合または二重結合のいずれかを表し；
Ｘと、Ｙが結合する炭素との間の二重の点線：
【化３】
2008500360.tif 000056
は、単結合または結合の不在のいずれかを表し；
Ｘは、該二重の点線が単結合を表す場合、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり；
Ｘは、該二重の点線が結合の不在を表す場合、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０であり；
Ｒ１５は、該二重の点線が結合の不在を表す場合、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７であるか；あるいはＲ１５は、Ｙが、
【化４】
2008500360.tif 000057
である場合、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１５は、該二重の点線が単結合を表す場合、存在せず；
Ｙは、該二重の点線が単結合を表す場合、（Ｏ）、（Ｓ）、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であり；Ｙは、該二重の点線が結合の不在を表す場合、（Ｏ）、（ＮＯＲ１７）、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）または（Ｈ，−ＮＨＲ４５）であり；
Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ４−、−ＮＲ３０−、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ３０−、ＮＣＯ２Ｒ３０−、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１−、−ＮＳＯ２Ｒ３０−、−ＮＳＯ２ＮＨＲ３０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−、および−ＣＲ３０Ｒ３１−からなる群より選択され；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、独立して、０〜２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＯＲ１７、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、フルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ１およびＲ２は、一緒に＝Ｏ基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９またはＮＲ１８Ｒ１９であり；
Ｈｅｔは、１〜１３個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５〜１４個の原子の単環式複素芳香族基、二環式複素芳香族基、または三環式複素芳香族基であり、ここで、環窒素は、Ｎ−オキシドまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基とともに四級基を形成し得、ここで、該Ｈｅｔ基は、必要に応じて、１〜４個の部分（Ｗ）で置換され、該Ｗは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは＝Ｏで置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；Ｒ２１−アリールオキシ；Ｒ２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、アリールであってハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ１７からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されたアリール、隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、またはヘテロアアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｒ２１−アリール；隣接する炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール；Ｒ４１−ヘテロアリール；ならびに隣接する炭素原子がＣ３〜Ｃ５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択される独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５はともに、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−でありかつそれらに結合する窒素とヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群より独立して選択されるが、但し、該一重の点線が二重結合である場合、Ｒ１０は存在せず；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１６およびＲ１６ａは、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ２１は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシ−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３からなる群より独立して選択される１〜３個の部分であり；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、Ｒ２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より選択されるか；
あるいはＲ２２およびＲ１０は、それらに結合する炭素と一緒に、独立して３〜１０個の原子のＲ４２で置換された炭素環式環、または４〜１０個の原子のＲ４２で置換された炭素環式環を形成し、ここで、１〜３個の環メンバーは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯｎ２−からなる群より独立して選択されるが、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成する場合、該一重の点線は、結合の不在を表し；
Ｒ２４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ３５−アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ２５は、Ｈ、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＲ３６、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ４１−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であるか；あるいは隣接する環炭素上の２つのＲ２５基は、融合メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ２６は、Ｈ、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ２７は、Ｈ、Ｒ２８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、およびＲ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ２８は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ２９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１、２または３個の部分であり；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ３３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３４−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり；
Ｒ３４は、該一重の点線が単結合である場合、（Ｈ，Ｒ３）、（Ｈ，Ｒ４３）、（Ｏ）または（ＮＯＲ１７）であり；Ｒ３４は、該一重の点線が二重結合である場合、Ｒ４４であり；
Ｒ３５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１〜４個の部分であり；
Ｒ３６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３７およびＲ３８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ３７およびＲ３８はともに、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−でありかつそれらに結合する窒素と環を形成し；
Ｒ３９およびＲ４０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）−シクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは基−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０におけるＲ３９およびＲ４０は、それらに結合する炭素および窒素と一緒に、５〜８個の環メンバーを有する環状ラクタムを形成し；
Ｒ４１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群より独立して選択される１〜４個の部分であり；
Ｒ４２は、水素、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の部分であり；
Ｒ４３は、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０または−ＮＨＣＯＯＲ１７であり；
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１６または−ＳＯ２である、化合物。
【請求項２】
治療的状態を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含み、該治療的状態は、心血管疾患もしくは心血管の状態または循環疾患もしくは循環の状態、炎症性疾患もしくは炎症性状態、気道疾患もしくは気道の状態、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺もしくは腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病ニューロパシー、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性、乾癬、放射線線維症、内皮機能不全、創傷または脊髄損傷、あるいはこれらの症状または結果である、組成物。
【国際調査報告】
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