(57)【要約】  本発明は、ヒドロキサム酸誘導体の新規類に関する。このヒドロキサム酸化合物は、癌の治療に使用できる。このヒドロキサム酸化合物はまた、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスの選択的誘導、それによるこのような細胞の増殖阻害への使用に適している。したがって、本発明の化合物は、腫瘍細胞増殖を特徴とする腫瘍を有する患者の治療に有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防及び治療、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば、神経変性疾患の予防及び／又は治療治療に有用である。本発明はさらに、ヒドロキサム酸誘導体を含む医薬組成物、及び実行しやすく、インビボにおいて治療有効量のヒドロキサム酸誘導体を生じるこれらの医薬組成物の安全な投与計画を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式によって表される化合物
【化１】
2008536925.tif 000055
（式中、Ａは
【化２】
2008536925.tif 000056
から選択され、
Ｒ１からＲ１６及びＲ２７は互いに独立して、水素であり又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルであり、又はＲ１及びＲ２、Ｒ６及びＲ７、Ｒ１１及びＲ１２の一対またはそれ以上は、これらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ１７は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、ヒドロキシル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換されたヘテロシクリル、非置換の又は置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２、−ＳＯ２Ｒ２５から独立して選択され、又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ２０は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択されており、
Ｒ２１及びＲ２６は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換のもしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択されており、
Ｒ２２は非置換の又は置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、ヒドロキシル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、Ｒ２３及びＲ２４は両方が水素であることはできず、Ｒ２３及びＲ２４は両方が−ＮＲ１８Ｒ１９であることはできず、又はＲ２３及びＲ２４は両方がヒドロキシルであることはできず、
Ｒ２５は、非置換の若しくは置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択され、
ｍ、ｐ及びｑは互いに独立して１又は２であり、
ｎ及びｒは互い独立して０、１又は２である。）
又はこの立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩、溶媒化和化合物、水和物若しくは多形体。
【請求項２】
Ｒ２２が、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びトリアゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化３】
2008536925.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６〜Ｒ１６は互いに独立して、水素であり又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換のもしくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルであり、又はＲ１及びＲ２、Ｒ６及びＲ７、Ｒ１１及びＲ１２の一対もしくはそれ以上は、これらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ１７は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロシクリル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換されたヘテロシクリル、非置換の又は置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、非置換の又は置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃアリール、非置換の又は置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の又は置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立して選択され、又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ２０は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択されており、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、Ｒ２３及びＲ２４は両方が水素であること又は両方が−ＮＲ１８Ｒ１９であることはできず、
ｍ、ｐ及びｑは互いに独立して１であり、
ｎ及びｒは互い独立して０又は１である。）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化４】
2008536925.tif 000058
から選択され、他の置換基は全て請求項３に記載されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎ＝０又はｒ＝０であり、Ｒ２７が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
【化５】
2008536925.tif 000059
から選択され、他の置換基は全て請求項３に記載されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ｎ＝０である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２の一つまたはそれ以上が置換されていなく又は置換されており、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、ピロリル、イソピロリル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化６】
2008536925.tif 000060
（式中、Ｒ２０は請求項３に記載されており、Ｒ５は非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルである。）
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、
【化７】
2008536925.tif 000061
（式中、ｍは１であり、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも１個は、置換されており又は置換されていなく、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、ピロリル、イソピロリル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択され、
Ｒ２３及びＲ２４は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１８Ｒ１９から選択され、Ｒ２３及びＲ２４は両方が水素であること又は両方が−ＮＲ１８Ｒ１９であることはできない。）
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１８が水素であり、Ｒ１９が置換の若しくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール又は置換の若しくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、
【化８】
2008536925.tif 000062
（式中、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個は、置換されていなく又は置換されており、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−インドリル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、ピロリル、イソピロリル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択され、
Ｒ２０がＣ１〜Ｃ６アルキルである。）
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造式によって表される化合物
【化９】
2008536925.tif 000063
（式中、Ａ１及びＡ２の１つは水素であり、他方は、
【化１０】
2008536925.tif 000064
から選択され、
Ｒ１からＲ１６及びＲ２７は互いに独立して、水素又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルであり、又はＲ１及びＲ２、Ｒ６及びＲ７並びにＲ１１及びＲ１２の一対またはそれ以上は、これらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ１７は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０へテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、ヒドロキシル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２、−ＳＯ２Ｒ２５から独立して選択され、又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ２０は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択されており、
Ｒ２１及びＲ２６は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択されており、
Ｒ２２は非置換の又は置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、ヒドロキシル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、Ｒ２３及びＲ２４は両方が水素であることは又はＲ２３及びＲ２４は両方が−ＮＲ１８Ｒ１９であることはできず、又はＲ２３及びＲ２４は両方がヒドロキシルであることはできず、
Ｒ２５は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択されており、
ｍ、ｐ及びｑは互いに独立して１又は２であり、
ｎ及びｒは互い独立して０、１又は２である。）
又はこの立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩、溶媒化和化合物、水和物の若しくは多形体。
【請求項１４】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
６−｛１−（ベンジルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
６−｛１−（シクロヘキシルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛（１Ｒ又はＳ）−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（１−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［１−（イソブチルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
６−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドから選択される化合物
又はこれらの立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩、溶媒化和化合物、水和物の若しくは多形体。
【請求項１５】
ヒストン脱アセチル化酵素１（ＨＤＡＣ−１）に請求項１から１４のいずれか一項の化合物のＨＤＡＣ−１の活性を阻害するための有効量を接触させることを含む、ＨＤＡＣ−１の活性を阻害する方法。
【請求項１６】
対象に請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象における癌の治療方法。
【請求項１７】
対象に請求項１から１４のいずれか一項の化合物の治療有効量を投与するステップを含み、前記化合物の量は前記対象におけるチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患の治療に有効である、対象におけるＴＲＸ媒介疾患の治療方法。
【請求項１８】
対象に請求項１から１４のいずれか一項の化合物の治療有効量を投与することを含む、前記対象における中枢神経系の疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキサム酸誘導体の新規類に関する。このヒドロキサム酸化合物は、癌の治療に有用であり得る。このヒドロキサム酸化合物はまた、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスの選択的誘導、それによるこのような細胞の増殖阻害への使用に適している。したがって、本発明の化合物は、腫瘍細胞増殖を特徴とする腫瘍を有する患者の治療に有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介疾患、例えば自己免疫疾患、アレルギー疾患及び炎症性疾患の予防及び治療ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、有用な生物学的活性を有することが示されてきた。例えば、ヒドロキサム酸部分を有する多くのペプチジル化合物は、亜鉛エンドペプチダーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害することが知られている。このＭＭＰは、生理学的組織及び病理学的組織両方の分解において重要な役割を果たす。したがって、ＭＭＰの作用を阻害する能力を有するペプチジル化合物は、組織分解及び炎症に関与する状態の治療又は予防に有用性を示す。さらに、ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、少なくとも部分的にはヒドロキサム酸基の亜鉛結合特性に基づいて、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害することが示された。
【０００３】
ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑制に関与する遺伝子の発現を含めた、遺伝子発現を抑制することができる。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、腫瘍抑制遺伝子のヒストン脱アセチル化酵素媒介転写抑制を誘導することができる。例えば、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、癌、血球新生などの血液疾患、遺伝子関連代謝疾患の治療方法をもたらすことができる。さらに具体的に、転写調節は、細胞分化、増殖及びアポトーシスにおける主要な事象である。ヒストンアセチル化及び脱アセチル化は、細胞において転写調節が実行される機構であるという証拠がいくつかある（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．、Ｎａｔｕｒｅ、３８９：３４９〜５２（１９９７））。これらの作用は、ヌクレオソーム中のコイルＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性が改変されて、クロマチン構造が変化することによって生じるものと考えられている。同定されているヒストンは５種類である。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４はヌクレオソームで発見されており、Ｈ１はヌクレオソーム間に位置するリンカーである。それぞれのヌクレオソームは、コア内に、各ヒストン種のうちの、ヌクレオソーム構造の外部に単独で存在するＨ１を除く２種を含有する。ヒストンタンパク質のアセチル化が低いとき、ＤＮＡリン酸主鎖に対するヒストンの親和性が高いと考えられる。この親和性によって、ＤＮＡがヒストンにしっかり結合するようになり、ＤＮＡは転写制御因子及び機構に近づくことができなくなる。
【０００４】
アセチル化状態の調節は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）との２種類の酵素複合体の間の活性のバランスによって生じる。低アセチル化状態は、会合しているＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態は、ＨＤＡＣ酵素を含む大きな多タンパク質複合体によって触媒される。特に、ＨＤＡＣは、クロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示された。
【０００５】
ＨＡＴ又はＨＤＡＣの活性の破壊が、悪性表現型の発症に関係するいくつかの例が示された。例えば、急性前骨髄球性白血病では、ＰＭＬ及びＲＡＲアルファの融合によって生じた癌タンパク質が、ＨＤＡＣの動員によって特定の遺伝子転写を抑制するようである（Ｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．他、Ｎａｔｕｒｅ  ３９１：８１１〜１４（１９９８））。こうして、腫瘍細胞は分化を完了することができず、白血病細胞系の過剰な増殖を誘導する。
【０００６】
内容を本明細書に参照により組み込む米国特許第５３６９１０８号、第５９３２６１６号、第５７００８１１号、第６０８７３６７号及び第６５１１９９０号は、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止又はアポトーシスの選択的誘導に有用なヒドロキサム酸誘導体を開示している。これらのヒドロキサム酸誘導体は、抗腫瘍薬としての生物学的活性に加えて、多種多様なチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患及び状態、例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、酸化ストレスを伴う疾患又は細胞の過剰増殖を特徴とする疾患の治療又は予防に有用であることが最近確認された（参照により全体の内容を本明細書に組み込む２００３年２月２５日出願の米国特許出願第１０／３６９０９４号）。さらに、これらのヒドロキサム酸誘導体は、神経変性疾患などの中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療及び脳癌の治療に有用であることが確認された（参照により全体の内容を本明細書に組み込む２００２年１０月１６日出願の米国特許出願第１０／２７３４０１号を参照のこと。）。
【０００７】
前記で参照した米国特許に開示されている化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒドロキサム酸によるＨＤＡＣの阻害は、Ｘ線結晶研究によって示されたように、この酵素の触媒部分との直接相互作用によって生じると考えられる（Ｆｉｎｎｉｎ，Ｍ．Ｓ．他、Ｎａｔｕｒｅ  ４０１：１８８〜１９３（１９９９））。ＨＤＡＣ阻害の結果は、ゲノムに全体的な作用を有するのではなく、ゲノムの小サブセットにのみ影響を及ぼすと考えられる（Ｖａｎ  Ｌｉｎｔ，Ｃ．他、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ５：２４５〜５３（１９９６））。ＨＤＡＣ阻害剤を使用して培養した悪性細胞系を使用したＤＮＡマイクロアレイによってもたらされた証拠は、生成物が改変されている遺伝子の数は限定されている（１〜２％）ことを示している。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を使用して培養して処理された細胞は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤ｐ２１の誘導と一致していることが示されている（Ａｒｃｈｅｒ，Ｓ．Ｓｈｕｆｅｎ，Ｍ．Ｓｈｅｉ，Ａ．，Ｈｏｄｉｎ，Ｒ．ＰＮＡＳ  ９５：６７９１〜９６（１９９８））。このタンパク質は、細胞周期停止に重要な役割を果たす。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１遺伝子領域のヒストンの過アセチル化状態を拡大させ、ｐ２１の転写速度を増加させ、それによって遺伝子が転写機構に接近しやすくなるようにしているものと考えられる。発現がＨＤＡＣ阻害剤によって影響を受けない遺伝子は、領域に伴われているヒストンのアセチル化における変化を示さない（Ｄｒｅｓｓｅｌ，Ｕ．他、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０（２Ａ）：１０１７〜２２（２０００））。
【０００８】
さらに、ＳＡＨＡなどのヒドロキサム酸誘導体は、腫瘍細胞の増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導する能力を備えている（Ｒｉｃｈｏｎ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ  ＵＳＡ、９３：５７０５〜５７０８（１９９６））。これらの化合物は、動物における腫瘍増殖阻害に有効な用量で毒性を有さないと思われるので、腫瘍細胞が悪性になるために備わった固有の機構を標的とする（Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ａ．他、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７９：４９９９〜５００６（１９９９））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ヒドロキサム酸部分を含有する化合物の多種多様な適用を考慮すると、改善された特性、例えば、潜在能力が高まっている又は生物学的利用率が増大した新規ヒドロキサム酸誘導体の開発が非常に望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、ヒドロキサム酸誘導体の新規類に関する。このヒドロキサム酸化合物は、癌の治療に使用できる。このヒドロキサム酸化合物はまた、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスの選択的誘導、それによるこのような細胞の増殖阻害への使用に適している。したがって、本発明の化合物は、腫瘍細胞増殖を特徴とする腫瘍を有する患者の治療に有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介疾患、例えば自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防及び治療、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患の予防及び／又は治療治療に有用である。本発明はさらに、ヒドロキサム酸誘導体を含む医薬組成物及びインビボにおいて治療有効量のヒドロキサム酸誘導体を生じるこれらの医薬組成物の安全な従いやすい投与計画を提供する。
【００１１】
ある種のヒドロキサム酸誘導体がヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤として改善された活性を示すことが、意外にも発見された。
【００１２】
したがって、本発明は、ここに詳述するように、式Ｉによって表される化合物及びこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは水和物に関する。
【００１３】
【化１１】
2008536925.tif 000002
【００１４】
本発明の前記及びその他の目的、特徴及び利点は、本発明の好ましい実施形態の以下のより具体的な説明から明らかとなる。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、ベンゾチオフェン又はチオフェン主鎖を有するヒドロキサム酸誘導体の新規類に関する。一実施形態では、このヒドロキサム酸誘導体は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができ、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスの選択的誘導、それによるこのような細胞の増殖阻害への使用に適している。したがって、本発明の化合物は対象における癌の治療に有用である。本発明の化合物はまた、ＴＲＸ媒介疾患、例えば、自己免疫疾患、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防及び治療、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、例えば神経変性疾患の予防及び／又は治療治療に有用である。
【００１６】
ある種のヒドロキサム酸誘導体がヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤として改善された活性を示すことが、意外にもおよび驚くべきことに発見された。
【００１７】
化合物
本発明は、式Ｉによって表される化合物、すなわち、ヒドロキサム酸誘導体及び／又はこれらの立体異性体（エナンチオマーを含む）、ラセミ体、この薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物又は多形体に関する。
【００１８】
【化１２】
2008536925.tif 000003
Ａは、
【００１９】
【化１３】
2008536925.tif 000004
から選択され、Ｒ１からＲ１６及びＲ２７は互いに独立して、水素であり又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルであり、又はＲ１及びＲ２、Ｒ６及びＲ７、Ｒ１１及びＲ１２の一対またはそれ以上は、これらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ１７は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、ヒドロキシル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換されたヘテロシクリル、非置換の又は置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２、−ＳＯ２Ｒ２５から独立して選択され、又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ２０は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ２１及びＲ２６は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択されており、
Ｒ２２は非置換の若しくは置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、ヒドロキシル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択されており、Ｒ２３及びＲ２４は両方が水素であることはできず、Ｒ２３及びＲ２４は両方が−ＮＲ１８Ｒ１９であることはできず、又はＲ２３及びＲ２４は両方がヒドロキシルであることはできず、
Ｒ２５は、非置換の若しくは置換Ｃ１〜１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択され、
ｍ、ｐ及びｑは互いに独立して１又は２であり、
ｎ及びｒは互い独立して０、１又は２であり、
又はこの立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩、溶媒化和化合物、水和物若しくは多形体である。
【００２０】
一実施形態では、Ｒ２２は、非置換の又は置換されたイミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル及びトリアゾリルから選択される。一実施形態では、Ｒ２２は、非置換の又は置換されたトリアゾリルあるいはオキサジアゾリルから選択される。
【００２１】
一実施形態では、Ｒ１７は独立して、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から選択される。
【００２２】
一実施形態では、Ｒ２０は独立して、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから選択される。
【００２３】
一実施形態では、Ｒ２３及びＲ２４は独立して、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から選択され、Ｒ２３及びＲ２４は両方が水素であること及び両方が−ＮＲ１８Ｒ１９であることができない。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ２５はアリール又はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００２５】
本発明はさらに、Ａが以下の群から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
【化１４】
2008536925.tif 000005
ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６〜Ｒ１６は互いに独立して、水素であり又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルであり、又はＲ１及びＲ２、Ｒ６及びＲ７、Ｒ１１及びＲ１２の一対またはそれ以上は、これらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ１７は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロシクリル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の又は置換されたアリール、非置換の又は置換されたヘテロシクリル、非置換の又は置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の又は置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロシクリル、非置換の又は置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃアリール、非置換の又は置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の又は置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルから独立して選択され、又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ２０は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択されており、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択されて、Ｒ２３及びＲ２４は両方が水素であること又は両方が−ＮＲ１８Ｒ１９であることはできず、
ｍ、ｐ及びｑは互いに独立して１であり、
ｎ及びｒは互い独立して０又は１である。
【００２７】
一実施形態では、ｎ＝０及び／又はｒ＝０である。他の実施形態では、Ｒ２７は水素である。
【００２８】
具体的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５からＲ１６の一つまたはそれ以上は、置換されており又は置換されていなく、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、ピロリル、イソピロリル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００２９】
本発明はさらに、Ａが、
【００３０】
【化１５】
2008536925.tif 000006
から選択され、他の置換基が全て式Ｉで前述した通りである、式Ｉによって表される化合物に関する。一実施形態では、ｎ＝０及び／又はｒ＝０である。一実施形態では、Ｒ２７は水素である。一実施形態では、ｍ、ｐ及びｑが互いに独立して１である。具体的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１からＲ１６の一つ又はそれ以上が、置換されており又は置換されていなく、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、ピロリル、イソピロリル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００３１】
本発明はさらに、Ａが、
【００３２】
【化１６】
2008536925.tif 000007
から選択され、他の置換基は全て式Ｉで前述した通りである、式Ｉによって表される化合物に関する。一実施形態では、ｎ＝０である。他の実施形態では、Ｒ２７が水素である。一実施形態では、ｍ＝１である。具体的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２の一つまたはそれ以上が、非置換であり又は置換されており、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、ピロリル、イソピロリル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００３３】
式Ｉの他の実施形態では、Ａが、
【００３４】
【化１７】
2008536925.tif 000008
（式中、Ｒ５及びＲ２０は式Ｉで前述した通りである。）である。具体的な実施形態では、Ｒ５が非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルであり、Ｒ２０が非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ５は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルである。
【００３５】
式Ｉの他の実施形態では、Ａが、
【００３６】
【化１８】
2008536925.tif 000009
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２３及びＲ２０は式Ｉで前述した通りである。）である。具体的な実施形態では、ｍが１であり、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも１個が、置換されており又は置換されていなく、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択され、Ｒ２３及びＲ２４が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−ＮＲ１８Ｒ１９から選択され、Ｒ２３及びＲ２４は両方が水素であること又は両方が−ＮＲ１８Ｒ１９であることはできない。一実施形態では、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が置換されたフェニルである。具体的な実施形態では、このフェニルはメトキシ基で置換されている。一実施形態では、Ｒ２３が水素であり、Ｒ２４が−ＮＲ１８Ｒ１９である。一実施形態では、Ｒ１８が水素であり、Ｒ１９が置換されている又は置換されていないＣ１〜Ｃ１０アルキルアリールである。一実施形態では、Ｒ１８が水素であり、Ｒ１９が置換されている又は置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００３７】
式Ｉの他の実施形態では、Ａが、
【００３８】
【化１９】
2008536925.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ２０は式Ｉで前述した通りである。）である、具体的な実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個が、非置換であり又は置換されており、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−イソキノリニル、−ＣＨ２ＣＨ２−インドリル、ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、メチル、エチル、ピロリル、イソピロリル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルから選択される。具体的な実施形態では、Ｒ２０がＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３９】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１及びＲ２、Ｒ６及びＲ７ならびにＲ１１及びＲ１２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有複素環を形成する。前記複素環は、単環であり得、又は融合２環もしくは３環であり得る。さらに、前記複素環は、窒素に加えて、１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰを含むことができる。
【００４０】
本発明はさらに、式ＩＩによって表される化合物、すなわち、ヒドロキサム酸誘導体及び／又はこの立体異性体（エナンチオマーを含む）、ラセミ体、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物若しくは多形体に関する。
【００４１】
【化２０】
2008536925.tif 000011
（式中、Ａ１及びＡ２の１つは水素であり、他方は、
【００４２】
【化２１】
2008536925.tif 000012
から選択される基であり、
Ｒ１からＲ１６及びＲ２７は互いに独立して、水素又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルであり、又はＲ１及びＲ２、Ｒ６及びＲ７ならびにＲ１１及びＲ１２の一対またはそれ以上は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ１７は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、ヒドロキシル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２、−ＳＯ２Ｒ２５から独立して選択され、又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有複素環を形成し、前記窒素含有複素環は場合によって置換されていてよく、
Ｒ２０は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキルあるいは非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択されており、
Ｒ２１及びＲ２６は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択されており、
Ｒ２２は非置換の又は置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリル、ヒドロキシル又は−ＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択されており、Ｒ２３及びＲ２４は両方が水素であることはできず、Ｒ２３及びＲ２４は両方が−ＮＲ１８Ｒ１９であることはできず、又はＲ２３及びＲ２４は両方がヒドロキシルであることはできず、
Ｒ２５は、非置換の若しくは置換されたＣ１〜１０アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクリル、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルアリール、非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル又は非置換の若しくは置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルへテロシクリルから独立して選択されており、
ｍ、ｐ及びｑは互いに独立して１又は２であり、
ｎ及びｒは互い独立して０、１又は２である。）
又はこの立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩、溶媒化和化合物、水和物若しくは多形体に関する。
【００４３】
本発明はまた、Ａ１及びＡ２の１つが式ＩのＡで説明した実施形態を有する式ＩＩの化合物を包含する。一実施形態では、Ａ１は水素である。
【００４４】
式Ｉのヒドロキサム酸誘導体の非限定的例を示す具体的な実施形態を、以下の実験の項の表に挙げる。
【００４５】
本発明の化合物の具体例には、
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
６−｛１−（ベンジルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
６−｛１−（シクロヘキシルアミノ）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛（１Ｒ又はＳ）−１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（１−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝エチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［１−（イソブチルアミノ）エチル］−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
６−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、
又はこの薬学的に許容される塩又は立体異性体が含まれる。
【００４６】
化学的定義
本明細書では、「アルキル」とは、特定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭水化物基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」におけるＣ１〜Ｃ１０は、直鎖又は分枝鎖の配置の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する基を含むことが定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、特定された数の炭素原子を有する単環飽和脂肪族炭水化物基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。本発明の一実施形態では、「シクロアルキル」という用語には、直前で記載した基が含まれ、単環不飽和脂肪族炭水化物基がさらに含まれる。例えば、この実施形態で定義する「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどが含まれる。一実施形態では、炭素原子の数が明記されていなければ、「アルキル」はＣ１〜Ｃ１２アルキルを意味し、他の実施形態では、「アルキル」はＣ１〜Ｃ６アルキルを意味する。一実施形態では、炭素原子の数が明記されていなければ、「シクロアルキル」はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルを意味し、他の実施形態では、「シクロアルキル」はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを意味する。一実施形態では、「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びｉ−ブチルが含まれる。
【００４７】
「アルキレン」という用語は、特定された数の炭素原子を有する炭水化物ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。一実施形態では、炭素原子の数が明記されていなければ、「アルキレン」はＣ１〜Ｃ１２アルキレンを意味し、他の実施形態では、「アルキレン」はＣ１〜Ｃ６アルキレンを意味する。
【００４８】
「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルへテロシクリル」という語句で使用されるとき、「アルキル」とは該当の部分のアルキル部分を意味し、該当部分のアリール及びヘテロアリール部分の原子数は表さない。一実施形態では、炭素原子の数が明記されていなければ、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」及び「アルキルへテロシクリル」の「アルキル」はＣ１〜Ｃ１２アルキルを意味し、他の実施形態では、「アラルキル」はＣ１〜Ｃ６アルキルを意味する。
【００４９】
炭素原子の数が明記されていなければ、用語「アルケニル」は、炭素原子２個から１０個を有し及び炭素二重結合少なくとも１個を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の非芳香族炭水化物ラジカルを意味する。炭素−炭素２重結合が１個存在することが好ましく、非芳香族炭素−炭素２重結合が４個まで存在できる。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、炭素原子２個から６個を有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、２重結合を含有することができ、置換アルケニル基が指示されているならば、置換されていてよい。
【００５０】
用語「アルキニル」は、炭素原子２個から１０個を有し及び炭素３重結合少なくとも１個を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の炭水化物ラジカルを意味する。炭素−炭素３重結合は３個まで存在できる。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、炭素原子２個から６個を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、３重結合を含有することができ、置換アルキニル基が指示されているならば、置換されていてよい。
【００５１】
ある場合には、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールなどの０を含む炭素範囲で置換基が定義されることがある。アリールがフェニルである場合、この定義は、フェニル自身及び−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどが含まれる。
【００５２】
１実施形態では、ここで使用した「アリール」とは、少なくとも１個の環が芳香族であり、それぞれの環の原子が７個までである安定な任意の単環又は２環炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が２環で１個の環が非芳香族の場合、結合は芳香族環を介するものと考えられる。
【００５３】
他の実施形態では、「アリール」は炭素原子５個から１４個の芳香族環であり、インダンなどの５又は６員シクロアルキル基と融合した炭素環芳香族基を含む。炭素環芳香族基の例には、限定はしないが、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル；アントラセニル、例えば１−アントラセニル、２−アントラセニル；フェナントレニル；フルオレノニル、例えば９−フルオレノニル、インダニルなどが含まれる。炭素環芳香族基は、以下に記載するように、置換基の指示された数で場合によって置換されている。
【００５４】
本明細書では、ヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する、各環の原子が７個までの安定な単環又は２環を表す。他の実施形態では、ヘテロアリールという用語は、炭素及びＯ、Ｎ又はＳから選択された１個から４個のヘテロ原子の、環原子５個から１４個の単環、２環又は３環芳香族環を意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、限定はしないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。以下の複素環の定義のように、「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮオキシド誘導体を含むものと理解される。ヘテロアリール置換基が２環で１個の環が非芳香族であるか、ヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香族環又はヘテロ原子を含有する環を介するものと考えられる。
【００５５】
他の実施形態では、「ヘテロアリール」は、炭素及びＯ、Ｎ又はＳから選択された１個から４個のヘテロ原子の、環原子５個から１４個の単環、２環又は３環芳香族環である。ヘテロアリールの例には、限定はしないが、ピリジル、例えば２−ピリジル（α−ピリジルとも称する）、３−ピリジル（β−ピリジルとも称する）及び４−ピリジル（（γ−ピリジルとも称する）；チエニル、例えば２−チエニル及び３−チエニル；フラニル、例えば２−フラニル及び３−フラニル；ピリミジル、例えば２−ピリミジル及び４−ピリミジル；イミダゾリル、例えば２−イミダゾリル；ピラニル、例えば２−ピラニル及び３−ピラニル；ピラゾリル、例えば４−ピラゾリル及び５−ピラゾリル；チアゾリル、例えば２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル、例えば２−オキサゾイル、４−オキサゾイル及び５−オキサゾイル；イソキサゾイル；ピロリル；ピリダジニル；ピラジニルなどが含まれる。前記で定義した複素環芳香族（又は、ヘテロアリール）は、芳香族基について以下で定義するように、置換基の指示された数で場合によって置換されていてよい。
【００５６】
一実施形態では、「ヘテロアリール」にはまた、１個又はそれ以上の他のヘテロアリール又は非芳香族複素環と融合したヘテロアリールである「融合多環式芳香族」が含まれる。例には、キノリニル及びイソキノリニル、例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル及び８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル及び８−イソキノリニル；ベンゾフラニル、例えば、２−ベンゾフラニル及び３−ベンゾフラニル；ジベンゾフラニル、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；ベンゾチエニル、例えば、２−ベンゾチエニル及び３−ベンゾチエニル；インドリル、例えば、２−インドリル及び３−インドリル；ベンゾチアゾリル、例えば、２−ベンゾチアゾリル；ベンゾオキサゾリル、例えば、２−ベンゾオキサゾリル；ベンズイミダゾリル、例えば、２−ベンゾイミダゾリル；イソインドリル、例えば、１−イソインドリル及び３−イソインドリル；ベンゾトリアゾリル；プリニル、チアナフテニル、ピラジニルなどが含まれる。融合多環式芳香族環系は、ここで説明したように、置換基の指示された数で場合によって置換されていてよい。
【００５７】
本明細書では、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択された１から４個のヘテロ原子を含有する３から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、ニ式基環を含む。したがって、「ヘテロシクリル」には、前記のヘテロアリール及びそれらのジヒドロ及びテトラヒドロ類縁体が含まれる。「ヘテロシクリル」の他の例には、以下に限定はしないが、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル及びこれらのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して生じることができる。
【００５８】
一実施形態では、「複素環」（本明細書では「ヘテロシクリル」とも称する）とは、炭素及びＯ、Ｎ、Ｓ又はＰから選択された１個から４個のヘテロ原子の、環原子５個から１４個の単環、２環又は３環の飽和又は不飽和環である。複素環の例には、限定はしないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルなどが含まれる。
【００５９】
「アルキルアリール基」」（アリールアルキル）は、芳香族基、好ましくはフェニル基で置換されたアルキル基である。好ましいアルキルアリール基は、ベンジル基である。適切な芳香族基を本明細書で説明し、適切なアルキル基を本明細書で説明する。アルキルアリール基に適した置換基を本明細書で説明する。
【００６０】
「アルキルへテロシクリル」基」は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適切なヘテロシクリル基を本明細書で説明し、適切なアルキル基を本明細書で説明する。アルキルヘテロシクリル基に適した置換基を本明細書で説明する。
【００６１】
「アルキルシクロアルキル基」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適切なシクロアルキル基を本明細書で説明し、適切なアルキル基を本明細書で説明する。アルキルシクロアルキル基に適した置換基を本明細書で説明する。
【００６２】
「アリールオキシ基」は、酸素を介して化合物に結合した任意のアリール基である（例えば、フェノキシ）。
【００６３】
本明細書では、「アルコキシ基」（アルキルオキシ）は、酸素原子を介して化合物に連結した直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２又は環状Ｃ３〜Ｃ１２アルキル基である。アルコキシ基の例には、限定はしないが、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれる。
【００６４】
「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）は、アリールアルキルのアルキル部分の酸素を介して化合物に結合したアリールアルキル基である（例えば、フェニルメトキシ）。
【００６５】
本明細書では、「アリールアミノ基」は、窒素を介して化合物に結合したアリール基である。
【００６６】
本明細書では、「アリールアルキルアミノ基」は、アリールアルキルのアルキル部分の窒素を介して化合物に結合したアリールアルキル基である。
【００６７】
本明細書では、多くの部分又は基が、「非置換の又は置換された」と記載されている。部分が置換されていると記載されているとき、置換に使用可能であることが当業者に公知である部分の任意の一部が置換されることができることを意味する。「１個又はそれ以上の置換基で場合によって置換されている」という語句は、１実施形態では、「０個から５個の置換基」を意味し、その他の実施形態では、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基又は５個の置換基を意味する。例えば、置換可能な基は、水素以外の基（すなわち置換基）で置換された水素原子であることができる。複数の置換基が存在できる。複数の置換基が存在するとき、この置換基は同一であり、又は異なっていることができ、置換は置換可能な部位のいずれかにあることができる。置換のこのような手段は、当業界では周知である。例示のために、本発明の範囲を限定することは企図しない、置換基である基のいくつかの例は、アルキル基（１個又はそれ以上の置換基で置換されることもできる。）、アルコキシ基（置換されることができる。）、ハロゲン又はハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（このアルキル基は置換されることができる。）、Ｎ−アリールアミノ又はＮ，Ｎ−ジアリールアミノ（このアリール基は置換されることができる。）、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、Ｒは、置換されることが可能なアルキル、アリールなどの基であることができる。）、ウレア（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ、Ｒは置換されることが可能なアルキル、アリールなどの基であることができる。）、カルバマート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ、Ｒは置換されることが可能なアルキル、アリールなどの基であることができる。）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ（Ｒは置換されることが可能なアルキル、アリールなどの基であることができる。）、アリール（置換されることが可能である。）、シクロアルキル（置換されることが可能である。）、アルキルアリール（置換されることが可能である。）、アルキルへテロシクリル（置換されることが可能である。）、アルキルシクロアルキル（置換されることが可能である。）及びアリールオキシである。
【００６８】
立体化学
多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学活性化合物の記述における、前に付けたＤおよひＬ又はＲ及びＳは、不斉中心の周りの分子の絶対配置を表すために使用されている。前に付けたｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の印を表すために使用されており、（−）はその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄを前に付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造では、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに重ね合わせることができない鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ぶことができ、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書で記載した化合物の多くは、１個又はそれ以上の不斉中心を有することができ、したがって、異なるエナンチオマー型で存在することができる。所望するならば、不斉炭素は、アスタリスク（＊）で示すことができる。本発明の式において不斉炭素に対する結合が直線で示されるとき、不斉炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、したがって両方のエナンチオマー及びそれらの混合物が式内に包含される。当業界で使用されるように、不斉炭素の周りの絶対配置を明記することを所望するとき、不斉炭素に対する結合の１個は楔型（平面の上の原子への結合）で示すことができ、他は短い一連の平行線又は楔（平面の下の原子への結合）で示すことができる。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムは、不斉炭素に対する（Ｒ）又は（Ｓ）配置を割り当てるために使用することができる。
【００６９】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤が不斉中心１個を含有するとき、この化合物は２個のエナンチオマー型で存在し、本発明には、両方のエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物が含まれる。エナンチオマーは、当業界で公知の方法、例えば、結晶化などによって分離可能なジアステレオ異性体塩の形成（「ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００１）参照）、結晶化、ガス−液体又は液体クロマトグラフィーなどによって分離可能なジアステレオ異性体誘導体又は複合体の形成、１個のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化、あるいはキラル環境、例えばキラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上又はキラル溶媒存在下においてのガス−液体又は液体クロマトグラフィーによって分離することができる。所望するエナンチオマーが前述の分離方法の１つによって他の化学実体に変換される場合、所望するエナンチオマー型を遊離させるために他のステップが必要であることを理解されたい。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒又は溶媒を使用する非対称合成、あるいは非対称変換による１個のエナンチオマーの他への変換によって、合成することができる。
【００７０】
本発明の化合物の不斉炭素における特定の絶対配置を指定は、指定されたエナンチオマー型の化合物がエナンチオマーとして過剰であること（ｅｅ）、言い換えると他のエナンチオマーを実質的に含まないことを意味すると理解される。例えば、「Ｒ型」の化合物は「Ｓ型」の化合物を実質的に含まず、したがって「Ｓ」型のエナンチオマー過剰である。逆に、「Ｓ型」の化合物は「Ｒ型」の化合物を実質的に含まず、したがって「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。本明細書において、エナンチオマー過剰とは、特定のエナンチオマーが５０％を上回って存在することである。特定の絶対配置が指定されている特定の実施形態では、示された化合物のエナンチオマー過剰率は少なくとも約９０％である。
【００７１】
本発明の化合物が２個以上の不斉炭素を有するとき、２個以上の光学異性体を有することができ、ジアステレオ異性体型で存在することができる。例えば、２個の不斉炭素があるとき、その化合物は４個までの光学異性体及び２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）及び（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有することができる。エナンチオマーの対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は互いに鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオ異性体対は、当業界で公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができ、各対の個々のエナンチオマーは前述のように分離することができる。本発明には、このような化合物の各ジアステレオ異性体及びそれらの混合物が含まれる。
【００７２】
本明細書では、不定冠詞及び冠詞は、文脈がそうでないことを明確に示していなければ、単数及び複数の指示物を含む。したがって、例えば、「活性剤」又は「薬学的に活性のある薬剤」は、単一の活性剤ならびに組み合わされた２種以上の異なる活性剤を含み、「担体」は、２種以上の担体の混合物ならびに単一の担体などを含む。
【００７３】
本発明はまた、本明細書で開示したヒドロキサム酸誘導体のプロドラッグを包含することを企図する。化合物のいずれかのプロドラッグは、周知の薬理学的方法を使用して製造することができる。
【００７４】
前記に挙げた化合物に加えて、本発明は、このような化合物の相同体及び類縁体の使用を包含することを企図する。この場合、相同体は前述の化合物と実質的に構造類似性を有する分子であり、類縁体は構造類似性に関して実質的に生物学的類似性を有する分子である。
【００７５】
薬学的に許容される塩
前記のように、本明細書で説明したヒドロキサム酸誘導体は、薬学的に許容される塩の形態で調製することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望する生物学的活性を保持し、所望しない毒性効果を与えない塩である。このような塩の例は、有機酸及び無機酸の酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸などであることができる酸付加塩である。薬学的に許容される塩はまた、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、又は水酸化鉄などの無機塩基及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基で処理することによって調製することができる。薬学的に許容される塩はまた、塩素、臭素及びヨウ素などの元素陰イオンから形成することができる。
【００７６】
前記のように、開示した活性化合物は、水和物の形態で調製することができる。「水和物」という用語には、限定はしないが、半水和物、１水和物、２水和物、３水和物、４水和物などが含まれる。
【００７７】
前記のように、開示した活性化合物はまた、任意の有機又は無機溶媒による、例えばメタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールなどのアルコール、アセトンなどのケトン、芳香族溶媒などによる溶媒和化合物の形態で調製することができる。
【００７８】
開示した活性化合物はまた、任意の固体又は液体の物理的形態で調製することができる。例えば、化合物は結晶型、アモルファス型であることができ、任意の粒径を有する。さらに、化合物粒子は、微粒子化することができ、あるいは、塊状、粒状顆粒、粉末、油、油状懸濁液又は任意の他の形態の固体もしくは液体物理学的形態であることができる。
【００７９】
本発明の化合物はまた、多形を表すことができる。本発明はさらに、本発明の化合物の異なる多形体を含む。「多形」という用語は、Ｘ線回折、ＩＲ分析、融点などの特定の物理学的特性を有する物質の特定の結晶状態のことである。
【００８０】
本明細書では、不定冠詞及び冠詞は、文脈がそうでないことを明確に示していなければ、単数及び複数の指示物を含む。したがって、例えば、「活性剤」又は「薬学的に活性のある薬剤」は、単一の活性剤ならびに組み合わされた２種以上の異なる活性剤を含み、「担体」は、２種以上の担体の混合物ならびに単一の担体などを含む。
【００８１】
治療方法
本発明はまた、本明細書で記載したヒドロキサム酸誘導体の使用法に関する。本明細書で示したように、本発明のヒドロキサム酸誘導体は癌の治療に有用である。さらに、ヒドロキサム酸誘導体が有用であることが見い出された他の疾患は広範囲である。非限定的な例は本明細書で記載したようなチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患及び本明細書で記載したような中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。
【００８２】
１．癌の治療
本明細書で示したように、本発明のヒドロキサム酸誘導体は癌の治療に有用である。したがって、一実施形態では、本発明は、治療の必要な対象における癌の治療方法に関し、前記対象に本明細書で記載したヒドロキサム酸誘導体の治療有効量を投与することを含む。
【００８３】
「癌」という用語は、固形癌、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌のことである。特に、本発明の化合物、組成物及び方法により治療され得る癌としては、限定はしないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維芽肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形種；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支線腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、横紋筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維芽腫、線維芽腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、横紋筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、一過性細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形癌、精上皮腫、奇形芽腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維芽腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫：骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、骨軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状膠細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、脳室上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏枝神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮体癌）、子宮頚部（子宮頚部癌、前癌子宮頚部異形成症）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢癌、ムチン漿液性嚢癌、未分類癌］、顆粒層−包膜細胞腫瘍、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（透明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（未熟横紋筋肉腫）、輸卵管（癌）；血液学的：血液（骨髄白血病［急性及び慢性］、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄性増殖疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、モールス異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽腫が含まれる。したがって、本明細書では「癌細胞」という用語には、前記で同定した状態のいずれか１つに罹患した細胞が含まれる。
【００８４】
一実施形態では、本発明の化合物は、限定はしないが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び有毛細胞白血病などの急性白血病及び慢性白血病；皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）などのヒトＴ細胞リンパ増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ）関連リンパ腫、ホジキン病及び非ホジキン病、大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのリンパ腫；バーキットリンパ腫；中皮腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発骨髄腫；脳腫瘍、神経芽細胞種、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部肉腫などの小児固形癌、頭部及び頸部癌（例えば、口腔、咽頭及び食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫及びその他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌及び甲状腺癌などの成人の一般的固形癌が含まれる癌の治療に有用である。
【００８５】
２．チオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患の治療
一実施形態では、ヒドロキサム酸誘導体は、対象に本明細書で記載したヒドロキサム酸化合物の１種又は複数の治療有効量を投与することを含む、チオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患又は障害の治療が必要な対象におけるチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患及び障害の治療方法において使用される。
【００８６】
ＴＲＸ媒介疾患の例には、限定はしないが、急性及び慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスに関連した疾患及び細胞過剰増殖を特徴とする疾患が含まれる。
【００８７】
非限定的な例は、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含む間接の炎症状態；クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ−細胞媒介乾癬を含む）及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚病；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴う癌、脳虚血（例えば、外傷、てんかん、出血又は脳卒中の結果としての脳損傷、いずれも神経変性を引き起こし得る）を含む虚血傷害；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性又は悪性肝障害、自己免疫性甲状腺炎；全身性エリトマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；カヘキシー／食欲不振；喘息；アテローム性動脈硬化；慢性疲労症候群、発熱、糖尿病（例えば、インシュリン糖尿病又は若年発症糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶反応（例えば、移植において）；出血性ショック；痛覚過敏；炎症性大腸疾患；多発性硬化症；筋障害（例えば、特に敗血症における筋タンパク質代謝）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期産；乾癬；再潅流損傷；サイトカイン誘導性毒性（例えば、敗血症性ショック、エンドトキシン性ショック）；照射治療による副作用、側頭顎関節疾患、腫瘍転移；又は緊張、捻挫、軟骨障害、火傷などの外傷、整形手術、感染又はその他の疾患過程によって生じた炎症状態である。アレルギー性疾患及び状態には、限定はしないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性の好酸球性肺炎）、遅効型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性の肺線維症、又は関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、剛直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎に関連したＩＬＤ）などの呼吸器系のアレルギー性疾患、全身性アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、昆虫針アレルギーなどが含まれる。
【００８８】
３．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療
他の実施形態では、ヒドロキサム酸誘導体は、中枢神経系の疾患の治療が必要な対象における中枢神経系の疾患の治療方法で使用され、この対象に本明細書で記載したヒドロキサム酸化合物の１種又は複数の治療有効量を投与することを含む。
【００８９】
具体的な実施形態では、ＣＮＳ疾患は神経変性疾患である。他の実施形態では、この神経変性疾患は、ポリグルタミン増加疾患である遺伝性神経変性疾患などの遺伝性神経変性疾患である。一般的に、神経変性疾患は、以下のように分類することができる。
Ｉ．アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性認知症及びピック病（脳葉萎縮）などの、他の著しい神経学的徴候がない進行性認知症を特徴とする疾患。
ＩＩ．Ａ）主に成人で生じる症候群（例えば、ハンチントン病、運動失調及び／又はパーキンソン病の徴候を有する認知症を合併する他系統萎縮、進行性核上性麻痺（スティールリチャードソンオルスゼフスキー症候群）、びまん性レーヴィ小体疾患及び皮質歯状核黒質変性症）、Ｂ）主に小児又は青少年に生じる症候群（例えば、ハレルフォルデンスパッツ症候群及び進行性家族性ミオクロニー性てんかん）などの、他の著しい神経異常を有する進行性認知症を合併する症候群。
ＩＩＩ．振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア（捻転攣縮、変形性筋ジストニア）、痙性斜頚及びその他の運動障害、家族性振戦及びジルドゥラトゥレット症候群などの、姿勢及び行動の異常が徐々に発症する症候群。
ＩＶ．小脳変性症（例えば、小脳皮質変性症及びオリーブ橋小脳萎縮（ＯＰＣＡ）など）及び脊髄小脳変性症（フリードライヒ運動失調症及び関連する障害）などの、進行性失調症の症候群。
Ｖ．中枢自律神経系不全の症候群（シャイドレーガー症候群）。
ＶＩ．筋力低下及び感覚変化を伴わない消耗の症候群（筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば、乳児脊髄性筋萎縮症（ウェルドニッヒホフマン病）、若年性脊髄性筋萎縮症（ウオールフアルトクーゲルベルクウエランダー病）及び家族性脊髄性筋萎縮症のその他の形態などの運動ニューロン疾患）、原発性側索硬化症及び遺伝性痙性対麻痺。
ＶＩＩ．腓骨筋萎縮症（シャルコリーマリートゥース病）、肥厚性間質性多発ニューロパシー（デジュリーヌソッタ病）及び様々な形態の慢性進行性ニューロパシーなどの筋力低下及び感覚変化を伴わない消耗が合併した症候群（進行性神経筋萎縮症、慢性家族性多発ニューロパシー）。
ＶＩＩＩ．網膜の色素変性などの進行性失明（網膜色素変性症）及び遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）の症候群。
【００９０】
定義
本発明に関連した様々な文法型の「治療」という用語は、疾患状態、疾患進行、疾患原因因子（例えば細菌又はウイルス）又は他の異常な状態の有害な作用の予防（すなわち、化学予防）、治癒、逆転、軽減、緩和、最小限化、抑制又は停止を意味する。例えば、治療には、疾患の１徴候（すなわち、全ての徴候である必要はない）の軽減又は疾患の進行の軽減を含むことができる。本発明の方法のいくつかは、病原体の物理的除去を含むので、当業者は、本発明の方法は病原体に暴露する前又は同時に本発明の化合物を投与する状況および病原体に暴露した後に（かなり後であっても）本発明の化合物を投与する状況に等しく有効であることを認識する。
【００９１】
本明細書では、癌の治療は、ほ乳類、例えばヒトにおける癌転移を含む癌の進行の部分的若しくは全体的な阻害、遅延若しくは予防、癌転移を含む癌の再発の阻害、遅延若しくは予防又は癌の発症若しくは発病の予防（化学予防）を意味する。
【００９２】
本明細書では、「治療有効量」という用語は、所望する治療効果又は生物学的効果を実現する任意の量を包含するものとする。この治療効果は、治療する疾患もしくは障害又は所望する生物学的効果に左右される。このように、治療効果は、疾患又は障害に関連した徴候の重症度の減少及び／又は疾患の進行の（部分的又は完全な）阻害であることができる。治療としての反応を惹起するのに必要な量は、対象の年齢、健康状態、体格及び性別に基づいて決定することができる。最適な量はまた、治療に対する対象の反応をモニターすることに基づいて決定することができる。
【００９３】
本発明では、この化合物を癌の治療又は予防に使用するとき、所望する生物学的反応は、ほ乳類、例えばヒトにおける癌転移を含む癌の進行の部分的又は全体的な阻害、遅延又は予防、癌転移を含む癌の再発の阻害、遅延又は予防あるいは癌の発症又は発病の予防（化学予防）である。
【００９４】
さらに、本発明では、この化合物をチオレドキシン（ＴＲＸ）媒介疾患及び状態の治療及び／又は予防に使用するとき、治療有効量とは、所望する治療効果を惹起する治療を必要とする対象におけるＴＲＸの生理学的に適切なレベルを調節、例えば、増加、減少又は維持する量である。この治療効果は、治療する特定のＴＲＸ媒介疾患又は状態に左右される。このように、治療効果は、疾患に又は障害に関連した徴候の重症度の減少及び／又は疾患又は障害の進行の（部分的又は完全な）阻害であることができる。
【００９５】
さらに、本発明では、この化合物を中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患又は障害の治療及び／又は予防に使用するとき、治療有効量は治療する特定の疾患又は障害に左右される。このように、治療効果は、疾患に又は障害に関連した徴候の重症度の減少及び／又は疾患又は障害の進行の（部分的又は完全な）阻害であることができる。
【００９６】
さらに、治療有効量は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する量であることができる。
【００９７】
さらに、治療有効量は、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導する量あるいは腫瘍細胞の最終分化を誘導する量であることができる。
【００９８】
本発明の方法は、癌を有するヒト患者の治療又は化学的予防を企図する。しかし、この方法はその他の対象における癌の治療にも有効であるようである。本明細書では、「対象」は、限定はしないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス又はその他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類又はネズミ科が含まれるほ乳類などの動物を意味する。
【００９９】
ヒストン脱アセチル化酵素及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
本明細書で示したように、本発明のヒドロキサム酸誘導体はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤として改善された活性を示す。したがって、一実施形態では、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素を本明細書で記載したヒドロキサム酸誘導体の１種又は複数の治療有効量と接触させることを含むヒストン脱アセチル化酵素の活性の阻害方法に関する。
【０１００】
一実施形態では、このヒドロキサム酸誘導体はＩ型ヒストン脱アセチル化酵素（Ｉ型ＨＤＡＣ）の潜在的阻害剤である。Ｉ型ＨＤＡＣには、ヒストン脱アセチル化酵素１（ＨＤＡＣ−１）、ヒストン脱アセチル化酵素２（ＨＤＡＣ−２）、ヒストン脱アセチル化酵素３（ＨＤＡＣ−３）及びヒストン脱アセチル化酵素８（ＨＤＡＣ−８）が含まれる。具体的な実施形態では、このヒドロキサム酸誘導体はヒストン脱アセチル化酵素Ｉ（ＨＤＡＣ−１）の潜在的阻害剤である。他の実施形態では、このヒドロキサム酸誘導体はヒストン脱アセチル化酵素ＩＩ（ＩＩ型ＨＤＡＣ）の潜在的阻害剤である。ＩＩ型ＨＤＡＣには、ヒストン脱アセチル化酵素４（ＨＤＡＣ−４）、ヒストン脱アセチル化酵素５（ＨＤＡＣ−８）、ヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ−６）、ヒストン脱アセチル化酵素７（ＨＤＡＣ−７）及びヒストン脱アセチル化酵素９（ＨＤＡＣ−９）が含まれる。
【０１０１】
本明細書で使用されたように、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）とは、ヌクレオソームのコアヒストンのアミノ末端尾のリシン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。このように、ＨＤＡＣはヒストンアセチル転移酵素（ＨＡＴ）と共にヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に影響を及ぼし、ＨＤＡＣの阻害剤、例えば、ヒドロキサム酸をベースにしたハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、インビトロにおいて形質転換した細胞の増殖停止、分化及び／又はアポトーシスを誘導し、インビボにおいて腫瘍増殖を阻害する。ＨＤＡＣは、構造相同性に基づいて３つの部類に分けることができる。Ｉ型ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は、酵母ＲＰＤ３タンパク質と類似性を有し、転写補助抑制因子に関連した複合体中に見いだされる。ＩＩ型ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７及び９）は酵母ＨＤＡ１タンパク質と類似しており、核及び細胞質両方が細胞内で局在している。Ｉ型及びＩＩ型ＨＤＡＣはいずれもヒドロキサム酸をベースにしたＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡによって阻害される。ＩＩＩ型ＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質と関連しており、ヒドロキサム酸をベースにしたＨＤＡＣ阻害剤によって阻害されないＮＡＤ依存性酵素の構造的に遠縁の種類である。
【０１０２】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤又はＨＤＡＣ阻害剤は、本明細書では、インビボ、インビトロ、又はその両方において、ヒストンの脱アセチル化を阻害することができる化合物である。このように、ＨＤＡＣ阻害剤は、少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する。少なくとも１種のヒストンの脱アセチル化を阻害した結果として、アセチル化ヒストンの増加が生じ、アセチル化ヒストンの蓄積は、ＨＤＡＣ阻害剤の活性を評価する適切な生物学的マーカーである。したがって、アセチル化ヒストンの蓄積を測定することができる方法を、関心のある化合物のＨＤＡＣ阻害活性を測定するために使用することができる。ヒストン脱アセチル化酵素の活性を阻害する化合物はまた、他の基質に結合することができ、したがって、酵素などの他の生物学的活性分子を阻害することができると理解される。本発明の化合物は、前記のヒストン脱アセチル化酵素のいずれか又は他のヒストン脱アセチル化酵素を阻害することができると理解される。
【０１０３】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤を投与されている患者では、末梢単核細胞及びＨＤＡＣ阻害剤で処理された組織におけるアセチル化ヒストンの蓄積を適切な対照に対して測定することができる。
【０１０４】
特定の化合物のＨＤＡＣ阻害活性は、例えば、少なくとも１種のヒストン脱アセチル化酵素の阻害を示す酵素測定法を使用してインビトロで測定することができる。さらに、特定の組成物で処理された細胞におけるアセチル化ヒストンの蓄積を測定し、化合物のＨＤＡＣ阻害活性を決定することができる。
【０１０５】
アセチル化ヒストンの蓄積の測定は、文献で周知である。例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．他、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、９２：１２１０〜１２１５、２０００、Ｂｕｔｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５１６５〜５１７０（２０００）、Ｒｉｃｈｏｎ，Ｖ．Ｍ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、９５：３００３〜３００７、１９９８及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１７１７４〜１７１７９、１９９０を参照のこと。
【０１０６】
例えば、ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性を測定する酵素測定法は、以下のように実施することができる。簡単に説明すると、ＨＤＡＣ阻害剤化合物のアフィニティー精製ヒトエピトープタグ（フラグ）ＨＤＡＣ１に対する効果は、酵素調製物を基質無しで指示量の阻害剤化合物と共に氷上において約２０分間インキュベートすることによって測定することができる。基質（［３Ｈ］アセチル標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン）を添加して、この試料を全量３０μｌで３７℃で２０分間インキュベートすることができる。次にこの反応を停止して、遊離した酢酸塩を抽出して、遊離した放射活性の量をシンチレーションカウントで測定することができる。ＨＤＡＣ阻害剤化合物の活性の測定に有用な他の測定法は、ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）から市販されている「ＨＤＡＣ蛍光活性測定法、薬剤開発キットＡＫ−５００」である。
【０１０７】
インビボ研究は以下の通り実施することができる。動物（例えばマウス）にＨＤＡＣ阻害剤化合物を腹腔内注射することができる。選択した組織（例えば脳、脾臓、肝臓など）を、投与後予定された時間に取り出すことができる。ヒストンは、本質的にＹｏｓｈｉｄａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４〜１７１７９、１９９０に記載されたように、組織から単離することができる。等量のヒストン（約１μｇ）を１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動して、Ｈｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手）に移すことができる。フィルターを３％ミルクでブロックして、ウサギ精製抗アセチル化ヒストンＨ４ポリクローナル抗体（αＡｃ−Ｈ４）及び抗アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）で調べることができる。アセチル化ヒストンのレベルは、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体（１：５００）及びＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学ルミネセンス基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して視覚化することができる。ヒストンタンパク質の添加対照として、並行してゲルを泳動し、クーマシーブルー（ＣＢ）で染色する。
【０１０８】
さらに、ヒドロキサム酸をベースにしたＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦＩ遺伝子の発現を上方制御することが示された。ｐ２１ＷＡＦＩタンパク質は、標準的方法を使用して、様々な形質転換細胞において、ＨＤＡＣ阻害剤を使用して培養して２時間以内に誘導される。ｐ２１ＷＡＦＩ遺伝子の誘導は、この遺伝子のクロマチン領域のアセチル化ヒストンの蓄積と関連する。したがって、ｐ２１ＷＡＦＩの誘導は、形質転換細胞においてＨＤＡＣ阻害剤によって引き起こされたＧ１細胞周期停止に関連することが確認され得る。
【０１０９】
併用治療
本発明のヒドロキサム酸化合物は、単独にて、又は治療する疾患又は障害に適した他の治療薬と併用して投与することができる。別々の投与製剤を使用する場合、ヒドロキサム酸化合物及び他の治療薬は、本質的に同時に（同時）又は別々に時差的に（逐次）投与することができる。薬剤併用は、これらの計画全てを含む物と考えられる。ヒドロキサム酸化合物及び他の治療薬の有益な治療効果が患者によって実質的に同時に実現される限り、これらの様々な方法での投与は、本発明に適している。一実施形態では、このような有益な効果は、それぞれの活性のある薬剤の目標血中レベル濃度が実質的に同時に維持されるとき、実現される。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、公知の治療薬及び抗癌剤と併用して使用される。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤と併用して使用される。本発明で開示した化合物と他の抗癌剤又は化学療法薬との併用は、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（著者）、６版（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５、２００１）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見いだすことができる。当業者は、薬剤の特定の特性及び関与する癌に基づいてどの併用が有用であるかを理解する。このような抗癌剤には、限定はしないが、以下のもの、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びその他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）並びに癌ワクチンを妨害する薬剤が含まれる。本発明の化合物は、放射線治療と共投与すると特に有用である。
【０１１１】
一実施形態では、本発明の化合物はまた、以下の、エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管新生阻害剤を含む公知の抗癌剤と併用して使用する。
【０１１２】
「エストロゲン受容体調節因子」とは、機構に関係なく、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害する又は阻害する化合物のことである。エストロゲン受容体調節因子の例には、限定はしないが、ジエチルスチベストロール、タモキシフェン、ラロキシフェン、インドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロ、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれる。
【０１１３】
他のホルモン剤には、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類縁体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、酢酸メゲストロール及びミフェプリストンが含まれる。
【０１１４】
「アンドロゲン受容体調節因子」とは、機構に関係なく、受容体に対するアンドロゲンの結合を妨害する又は阻害する化合物のことである。アンドロゲン受容体調節因子の例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１１５】
「レチノイド受容体調節因子」とは、機構に関係なく、受容体に対するレチノイドの結合を妨害する又は阻害する化合物のことである。このようなレチノイド受容体修飾剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが含まれる。
【０１１６】
「細胞毒性／細胞分裂停止剤」とは、細胞機能を直接妨害する又は細胞有糸分裂を阻害しもしくは妨害することによって細胞死を引き起こす又は細胞増殖を阻害する化合物のことであり、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、低酸素症活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物学的反応調節因子、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血増殖因子、治療薬を標的とするモノクローナル抗体、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【０１１７】
細胞毒性物質の例には、限定はしないが、セルテネフ、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトル、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピリジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ピカトマイシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（国際公開第００／５００３２号参照）が含まれる。
【０１１８】
低酸素症活性化化合物の１例は、チラパザミンである。
【０１１９】
プロテアソーム阻害剤の例には、限定はしないが、ラクタシスチン及びボルテゾミブが含まれる。
【０１２０】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカリューコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６２８４７８１号及び第６２８８２３７号を参照のこと）ならびにＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１２１】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例には、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンチリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナが含まれる。
【０１２２】
有糸分裂キネシン、特にヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公報ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８及びＷＯ０３／３９４６０ならびに（２００３年３月４日に出願された。）係属中のＰＣＴ出願番号ＵＳ６０／０６４０３、（２００３年５月１９日に出願された。）ＵＳ０３／１５８６１、（２００３年５月１９日に出願された。）ＵＳ０３／１５８１０、（２００３年６月１２日に出願された。）ＵＳ０３／１８４８２及び（２００３年６月１２に出願された。）ＵＳ０３／１８６９４に記載されている。ある実施形態では、有糸分裂キネシンの阻害剤としては、限定はしないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれる。
【０１２３】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例には、限定はしないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸及びスクリプタイドが含まれる。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の他の例は、以下の文献、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７〜５１１６（２００３）に見いだすことができる。
【０１２４】
有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、限定はしないが、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ、特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂーＲ１の阻害剤が含まれる。「オーロラキナーゼ阻害剤」の一例は、ＶＸ−６８０である。
【０１２５】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン・オクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メソトレキセート、ロイコバリン（ｌｅｕｃｏｖａｒｉｎ）、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンホスフェート、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの抗代謝剤が含まれる。
【０１２６】
治療薬を標的化するモノクローナル抗体の例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤又は放射性同位元素を有する治療薬が含まれる。例として、ベキサールなどがある。
【０１２７】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤のことである。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、限定はしないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４２３１９３８号、第４２９４９２６号、第４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）、米国特許第４４４４７８４号、第４８２０８５０号、第４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、米国特許第４３４６２２７号、第４５３７８５９号、第４４１０６２９号、第５０３０４４７号及び第５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、第４９１１１６５号、第４９２９４３７号、第５１８９１６４号、第５１１８８５３号、第５２９０９４６号、第５３５６８９６号参照）及びアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５２７３９９５号、第４６８１８９３号、第５４８９６９１号、第５３４２９５２号参照）が含まれる。これらの構造式及び本発明の方法で使用できる他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、ｐｐ．８５〜８９（１９９６年２月５日）及び米国特許第４７８２０８４号及び第４８８５３１４号に記載されている。本明細書では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の薬学的に許容されるラクトン及び開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩及びエステル型全てが含まれ、したがって、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。
【０１２８】
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」とは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）を含むプレニル蛋白トランスフェラーゼ酵素の１種類又はいずれかの組合せを阻害する化合物のことである。
【０１２９】
プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の例は、以下の公報及び特許、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許５４２０２４５号、米国特許５５２３４３０号、米国特許５５３２３５９号、米国特許５５１０５１０号、米国特許５５８９４８５号、米国特許５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５５３２３５９号に見いだすことができる。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．９、ｐｐ．１３９４〜１４０１（１９９９）に見られる。
【０１３０】
「血管新生阻害剤」とは、機序に関係なく、新たな血管の形成を阻害する化合物のことである。血管新生阻害剤の例としては、限定はしないが、チロシンキナーゼ阻害薬（例えばチロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤）、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（アスピリン及びイブプロフェンなど）、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（セレコキシブ及びロフェコキシブなど）（ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．８９、ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ、Ｖｏｌ．６９、ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、Ｖｏｌ．１０８、ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、Ｖｏｌ．２３８、ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３７２、ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ、Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３、ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、Ｖｏｌ．１６、ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．７５、ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．５７、ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９３、ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．２、ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２７４、ｐ．９１１６（１９９９））を含む。）、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメサゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメサゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ他、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５））及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１７、ｐｐ．９６３〜９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍ他、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１〜８４４（１９９３）、ＷＯ００／４４７７７及びＷＯ００／６１１８６参照。）が含まれる。
【０１３１】
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物とも併用され得る他の治療剤には、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する薬剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２（２０００）の総説を参照。）。凝固経路及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するこのような治療剤の例には、限定はしないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３（１９９８））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビンが活性化できる繊維素溶解の阻害剤、阻害剤［ＴＡＦＩａ］としても知られる。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４（２００１）を参照。）が含まれる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公報ＷＯ０３／０１３５２６及び米国出願第６０／３４９９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１３２】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害することにより、ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を感作させる化合物のことである。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤ならびにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体例としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１３３】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、したがって発癌及び腫瘍進行に関与する機序を阻害する化合物のことである。このような薬剤には、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤が含まれる。他の薬剤には、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、４１１：３５５〜３６５、２００１に記載されたように示されたＲＴＫの阻害剤が含まれる。
【０１３４】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体及びそれらの表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する医薬品を意味する。
【０１３５】
このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８）に記載のものなどのＡｋｔの阻害剤などがあるが、これらに限定されない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ＷｙｅｔｈＣＣＩ−７７９及びＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）が含まれる。このような薬剤には、小分子阻害剤化合物及び抗体拮抗剤が含まれる。
【０１３６】
「アポトーシス誘発剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーの構成要素（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が含まれる。
【０１３７】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書のために、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤとは、細胞測定法又はミクロソーム測定法によって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比によって測定される、ＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるものと定義される。このような化合物には、限定はしないが、米国特許第５４７４９９５号、米国特許第５８６１４１９号、米国特許第６００１８４３号、国特許第６０２０３４３号、米国特許第５４０９９４４号、米国特許第５４３６２６５号、米国特許第５５３６７５２号、米国特許第５５５０１４２号、米国特許第５６０４２６０号、米国特許第５６９８５８４号、米国特許第５７１０１４０号、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許第５３４４９９１号、米国特許第５１３４１４２号、米国特許第５３８０７３８号、米国特許第５３９３７９０号、米国特許第５４６６８２３号、米国特許第５６３３２７２号及び米国特許第５９３２５９８号に開示されているものが含まれ、これらはいずれも、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１３９】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、したがって、本発明において有用である化合物には、限定はしないが、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＢＥＸＴＲＡ（登録商標）又はこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１４０】
血管新生阻害剤の他の例には、限定はしないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス−［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれる。
【０１４１】
前記で使用したように、「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのαＶβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し又は妨害する化合物、生理的リガンドのαＶβ５インテグリンへの結合を拮抗し、阻害し又は妨害する化合物、生理的リガンドのαＶβ３及びαＶβ５インテグリンの両方への結合を拮抗し、阻害し又は妨害する化合物、ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗し、阻害し又は妨害する化合物を意味する。この用語はまた、αＶβ６、αＶβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの拮抗薬のことである。この用語はまた、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ６、αＶβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせの拮抗薬のことである。
【０１４２】
チロシンキナーゼ阻害薬の具体例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１４３】
抗癌化合物以外の化合物との併用も、本発明の方法に包含される。例えば、本明細書の特許請求の化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上へのＰＰＡＲ−γの発現及び血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９〜９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６〜９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９〜２３１７参照。）。さらに最近になって、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示された。トログリタゾン及びロシグリタゾンマレイン酸塩はいずれも、マウスにおいて、網膜の新血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９〜７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、限定はしないが、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフロオロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２８５６に開示されている。）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５７０８及び６０／２４４６９７に開示されている。）が含まれる。
【０１４４】
本発明の他の実施形態は、癌治療用の遺伝子療法と併用した、本明細書に開示されている化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子戦略の総説については、Ｈａｌｌ他（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５〜７８９、１９９７）及びＫｕｆｅ他（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５版、ｐｐ８７６〜８８９、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照されたい。遺伝子治療は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、限定はしないが、ｐ５３（組換えウイルスを介した遺伝子導入によって送達することができる。（例えば、米国特許第６０６９１３４号を参照。））、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ」、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５〜１３）」及びインターフェロンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７〜２２２）が含まれる。
【０１４５】
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高レベル発現を伴うＭＤＲの阻害剤と併用して投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）などの、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物は、単独で、又は放射線療法と共に、本発明の化合物を使用することによって生じ得る悪心又は嘔吐（急性、遅延、晩発及び先行嘔吐を含む。）を治療するための制吐剤と共に使用することができる。嘔吐を予防又は治療する場合、本発明の化合物は、他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えば、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ又はその他のもの、例えば、米国特許第２７８９１１８号、第２９９０４０１号、第３０４８５８１号、第３１２６３７５号、第３９２９７６８号、第３９９６３５９号、第３９２８３２６号及び第３７４９７１２号に開示されているもの、抗ドーパミン作動薬、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノール）と共に使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物の投与時に生じ得る嘔吐を治療又は予防するために、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択された制吐剤を補助剤として投与する。
【０１４７】
本発明の化合物と共に使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５１６２３３９号、第５２３２９２９号、第５２４２９３０号、第５３７３００３号、第５３８７５９５号、第５４５９２７０号、第５４９４９２６号、第５４９６８３３号、第５６３７６９９号、第５７１９１４７号；欧州特許公開０３６０３９０、０３９４９８９、０４２８４３４、０４２９３６６、０４３０７７１、０４３６３３４、０４４３１３２、０４８２５３９、０４９８０６９、０４９９３１３、０５１２９０１、０５１２９０２、０５１４２７３、０５１４２７４、０５１４２７５、０５１４２７６、０５１５６８１、０５１７５８９、０５２０５５５、０５２２８０８、０５２８４９５、０５３２４５６、０５３３２８０、０５３６８１７、０５４５４７８、０５５８１５６、０５７７３９４、０５８５９１３、０５９０１５２、０５９９５３８、０６１０７９３、０６３４４０２、０６８６６２９、０６９３４８９、０６９４５３５、０６９９６５５、０６９９６７４、０７０７００６、０７０８１０１、０７０９３７５、０７０９３７６、０７１４８９１、０７２３９５９、０７３３６３２及び０７７６８９３；国際特許公開ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開２２６６５２９、２２６８９３１、２２６９１７０、２２６９５９０、２２７１７７４、２２９２１４４、２２９３１６８、２２９３１６９及び２３０２６８９に完全に記載されている。このような化合物の調製は、本明細書に参照により組み込んだ前述の特許及び公報に完全に記載されている。
【０１４８】
一実施形態において、本発明の化合物と共に使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５７１９１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又はこれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０１４９】
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤と共に投与することもできる。このような貧血治療剤は、例えば、継続的な赤血球生成受容体活性化因子（例えば、エポエチンアルファ）である。
【０１５０】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療において有用な薬剤と共に投与することもできる。このような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生及び機能を調節する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０１５１】
本発明の化合物は、レバミソール、カルメット−ゲラン桿菌、オクトレオチド、イソプリノシン及びＺａｄａｘｉｎなどの免疫増強薬と共に投与することもできる。
【０１５２】
本発明の化合物は、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホン酸塩、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むものと考えられる）と併用して、骨癌を含む癌の治療又は予防に有用であることもできる。ビスホスホネートの例には、限定はしないがエチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートが含まれ、これらの薬学的に許容される塩、誘導体、水和物及び混合物のいずれか及び全てが含まれる。
【０１５３】
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と併用して、乳癌の治療又は予防に有用であることもできる。アロマターゼ阻害剤の例には、限定はしないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタンが含まれる。
【０１５４】
本発明の化合物は、ｓｉＲＮＡ治療薬と併用して、癌の治療又は予防に有用であることもできる。
【０１５５】
本発明の化合物は、腫瘍細胞の最終分化を誘導する化合物と併用して、癌の治療又は予防に有用であることもできる。適切な分化剤には、本明細書に参照により内容を組み込む以下の参考文献の任意の１種又は複数に開示された化合物が含まれる。
【０１５６】
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓ他（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｃ、Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｓａｔｏ，Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８〜３８２；Ｔａｎａｋａ，Ｍ．、Ｌｅｖｙ，Ｊ．、Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３〜１００６；Ｒｅｕｂｅｎ，Ｒ．Ｃ、Ｗｉｆｅ，Ｒ．Ｌ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２〜８６６）；
ｂ）ビタミンＤ及びレチノイン酸の誘導体（Ａｂｅ，Ｅ．、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃ、Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｈ．、Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．、Ｋｏｎｎｏ，Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｋａ，Ｓ  ａｎｄ  Ｓｕｄａ，Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０〜４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．、Ｓｎｏｄｄｙ，Ｊ．Ｒ．、Ｋｒｅｕｔｔｅｒ，Ｄ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ，Ｋ．、Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｓａｋａｇａｍｉ，Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４〜９１９）；
ｃ）ステイロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ，Ｊ．  ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１〜７４０）；
ｄ）成長因子（Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５、Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１６〜２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０〜４９８；Ｓｃｈｅｒ，Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８〜３５４）；
ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｃａｌｌａｈａｍ，Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３〜１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ，Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８〜５１６２）；及び
ｇ）ＤＮＡ又はＲＮＡ合成の阻害剤（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１〜２６５５，Ｔｅｒａｄａ，Ｍ．、Ｅｐｎｅｒ，Ｅ．、Ｎｕｄｅｌ，Ｕ．、Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．、Ｆｉｂａｃｈ，Ｅ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ，Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５〜２７９９；Ｍｏｒｉｎ，Ｍ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７〜２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｅ．Ｌ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｂ．Ｊ．、Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．、Ｍａｒｓｈ，Ｊ．Ｃ  ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４３：２７２５〜２７３０；Ｓｕｇａｎｏ，Ｈ．、Ｆｕｒｕｓａｗａ，Ｍ．、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｔ．ａｎｄ  Ｉｋａｗａ，Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３〜９５４；Ｅｂｅｒｔ，Ｐ．Ｓ．、Ｗａｒｓ，Ｉ．ａｎｄ  Ｂｕｅｌｌ，Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９〜１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．、Ｏｋａｂｅ，Ｊ．ａｎｄ  Ｈｏｚｕｍｉ，Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５〜２３８）。
【０１５７】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤と併用して、癌の治療又は予防に有用であることもできる。
【０１５８】
式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線療法と併用して、及び／又はエストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択された第２の化合物と併用して、投与することを含む癌の治療方法も請求の範囲に含まれる。
【０１５９】
本明細書で記載したヒドロキサム酸化合物と併用したこれらのアプローチ全ての使用は、本発明の範囲内である。
【０１６０】
投与量及び投与計画
本発明のヒドロキサム酸誘導体を利用する投与計画は、属、種、年齢、体重、性別、治療する癌の種類、治療する疾患の重症度（すなわち、段階）、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、使用した特定の化合物又はその塩を含む様々な因子にしたがって選択することができる。通常の熟練した医師又は獣医師は、治療、例えば、疾患の予防、防止（完全又は部分的）又は進行の停止のために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０１６１】
経口投与の場合、適切な１日投与量は、例えば、約５〜４０００ｍｇ／ｍ２の間で１日１回、１日２回又は１日３回、継続的に（毎日）又は断続的（例えば、１週間に３〜５日）に投与される。例えば、所望する疾患を治療するために使用するとき、ヒドロキサム酸の用量は、１日当たり約２ｍｇから約２０００ｍｇの間の範囲であることができる。
【０１６２】
ヒドロキサム酸誘導体は、１日に１回（ＱＤ）、又は１日に２回（ＢＩＤ）及び１日に３回（ＴＩＤ）など１日に多数回に分けて投与される。１日に１回投与するためには、適切に調製された薬剤は必要な１日用量の全量を含有する。したがって、１日に２回投与するためには、適切に調製された薬剤は必要な１日用量の半分を含有する。したがって、１日に３回投与するためには、適切に調製された薬剤は必要な１日用量の３分の１を含有する。
【０１６３】
さらに、投与は、継続的、すなわち毎日又は断続的であることができる。本明細書では、「断続的」又は「断続的に」という用語は、規則的又は不規則的に停止及び開始することを意味する。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤の断続的投与は、１週間に１日から６日投与することができるか、又は周期的な投与（例えば、毎日投与を２から８週間連続した後、投与を行わない休止期を１週間まで設定する。）を意味することができ、あるいは隔日に投与することを意味することができる。
【０１６４】
一般的に、ヒドロキサム酸誘導体を約１．０ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する静脈内注射用製剤を調製することができる。１例では、１日の全量が約１０と約１５００ｍｇ／ｍ２の間であるように、静脈内注射用製剤の十分量を１日で患者に投与することができる。
【０１６５】
好ましくは当業界で周知の方法にしたがって約５と約１２の間の範囲のｐＨで調製された皮下注射用製剤はまた、以下に説明した通りに、適切な緩衝剤及び等張化剤を含む。１回又は複数回の１日皮下投与で、例えば、毎日１、２又は３回で、ＨＤＡＣ阻害剤の１日用量を送達するために製剤することができる。
【０１６６】
この化合物は、適切な鼻腔内賦形剤の局所使用によって、又は当業者に周知の経皮パッチの形態を使用した経皮経路によって、鼻腔内に投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するために、薬剤投与は、もちろん、投与計画中、断続的に投与するよりも継続的に投与される。
【０１６７】
本明細書で記載した投与の様々な様式、投与量及び投与計画は、具体的な実施形態を単に説明しているだけであり、本発明の広い範囲を限定するものではないことを当業者は理解されたい。投与量及び投与計画のいかなる変更、変種及び組み合わせも本発明の範囲内に含まれる。
【０１６８】
本発明の化合物に関して「投与」という用語及びその変種（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療を必要とする動物の系にこの化合物又はこの化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそれらのプロドラッグを１種又は複数の他の活性剤（例えば、細胞毒性剤など）と併用して提供するとき、「投与」及びその変種はそれぞれ、化合物又はそれらのプロドラッグ及びその他の薬剤と同時に、及び連続して導入することを含むものと理解される。
【０１６９】
本明細書では、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０１７０】
本明細書では、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を惹起する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０１７１】
医薬組成物
本発明の化合物及びそれらの誘導体、断片、類縁体、相同体、薬学的に許容される塩又は水和物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、経口投与に適した医薬組成物に取り込むことができる。このような組成物は、一般的に前記の化合物のいずれかの治療有効量及び薬学的に許容される担体を含む。好ましくは、この有効量は、適切な腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導するために有効で、患者において毒性を引き起こす量より少ない量である。
【０１７２】
担体又は希釈剤として通常使用される任意の不活性な賦形剤、例えば、ガム、澱粉、糖、セルロース物質、アクリル酸又はこれらの混合物は本発明の製剤で使用することができる。好ましい希釈剤は、微結晶性セルロースである。この組成物はさらに、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）及び光沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含むことができ、さらに結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、フィルム形成剤から選択された１種又は複数の添加物又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。さらに、本発明の組成物は、徐放性又は即放性製剤の形態であってよい。
【０１７３】
一実施形態では、この医薬組成物は経口的に投与され、したがって経口投与に適した形態で、すなわち、固形又は液体調製物として製剤される。適切な固形経口用製剤には、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、小粒などが含まれる。適切な液体製剤には、液剤、懸濁剤、分散剤、エマルジョン、油などが含まれる。本発明の一実施形態では、この組成物はカプセル中に製剤化される。この実施形態によれば、本発明の組成物は、ヒドロキサム酸誘導体活性化合物及び不活性担体又は希釈剤に加えて、硬ゼラチンカプセルを含む。
【０１７４】
本明細書では、「薬学的に許容される担体」とは、薬剤投与に適合した、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤など、例えば、無菌かつ発熱物質を含まない水を含むものとする。適切な担体は、この分野の標準的参考書であり、本明細書に参照により組み込んだＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。このような担体又は希釈剤の好例には、限定はしないが、水、食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンが含まれる。リポソーム及び不揮発性油などの非水性媒体も用いられる。薬学的に活性のある物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当業界では周知である。任意の従来の媒体又は薬剤がこの活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物中におけるそれらの使用は企図される。補助的な活性のある化合物はまた、組成物中に組み入れることができる。
【０１７５】
このような担体／希釈剤には、限定はしないが、ガム、澱粉（例えば、コーンスターチ、アルファ化澱粉）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース物質（例えば、微結晶性セルロース）、アクリル酸（例えば、ポリメチルアクリル酸）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク又はそれらの混合物が含まれる。
【０１７６】
液体製剤のために、薬学的に許容される担体は、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン又は油であってよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体には、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョン又は懸濁液が含まれ、生理食塩水及び緩衝化媒体が含まれる。油の例は、石油、動物、植物又は合成由来のもの、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油及び肝油である。溶液又は懸濁液はまた、以下の成分、注射用の水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張性を調節する薬剤を含むことができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調節することができる。
【０１７７】
さらに、この組成物はさらに、結合剤（例えば、アカシアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、アルギン酸、２酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアガム、澱粉グリコール酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、様々なｐＨ及びイオン強度の緩衝剤（例えば、トリス−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、表面に対する吸収を防止するためのアルブミン又はゼラチンなどの添加物、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、表面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過増強剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化珪素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化珪素、エチルセルロース、グアガム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、光沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動補助剤（例えば、コロイド状二酸化珪素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマー被覆剤（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）、被覆及びフィルム形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリル酸塩）及び／又は補助剤を含むことができる。
【０１７８】
一実施形態では、この活性化合物は、化合物が体から迅速に排出されるのを防止する担体と共に、例えば、移植錠及びマイクロカプセル化送達系を含む放出制御製剤で調製される。生体分解可能な生体適合ポリマー、例えば、酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ酢酸を使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかである。この物質はまた、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｕｉｔｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社から商用に入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的化したリポソームを含む）はまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、当業者に公知の方法、例えば、米国特許第４５２２８１１号に記載された通りに調製することができる。
【０１７９】
投与を簡便にし、製剤を均一にするためには、投与単位形態で経口組成物を製剤すると特に有利である。本明細書では、投与単位形態とは、治療対象用の単位製剤に適した、物理的に分離された単位のことで、各単位は、必要な医薬担体と共に、所望する治療効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性化合物を含有する。本発明の投与単位形態の詳細は、活性化合物固有の特性及び実現すべき特定の治療効果、ならびに個体治療のためのこのような活性化合物の調剤業界固有の制限によって影響を受け、直接左右される。
【０１８０】
この医薬組成物は、投与の指示書と共に容器、パック、又はディスペンサーに含めることができる。
【０１８１】
本発明の化合物は、治療の初日に静脈内投与し、２日目及びその後連続して毎日経口投与することができる。
【０１８２】
本発明の化合物は、疾患進行の妨害又は腫瘍増殖の安定化のために投与することができる。
【０１８３】
活性成分を含有する医薬組成物の調製は、当業界でよく理解されており、例えば、混合、顆粒化又は錠剤形成プロセスによる。活性のある治療成分は、薬学的に許容され、この活性成分に適合した賦形剤と共に混合されることが多い。経口投与のためには、この活性剤はその目的に通常使用される添加物、例えば、媒体、安定化剤又は不活性希釈剤と共に混合され、通常の方法によって、投与に適した剤形、例えば、前記で詳述したような錠剤、被覆錠剤、硬又もしくは軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液などに変換される。
【０１８４】
患者に投与する化合物の量は、患者において毒性を引き起こす量を下回る。ある実施形態では、患者に投与する化合物の量は、患者の血漿中において、化合物の毒性レベル以上の化合物濃度を引き起こす量未満である。患者血漿中の化合物濃度は、約１０ｎＭに維持することが好ましい。他の実施形態では、患者血漿中の化合物濃度は、約２５ｎＭに維持する。他の実施形態では、患者血漿中の化合物濃度は、約５０ｎＭに維持する。他の実施形態では、患者血漿中の化合物濃度は、約１００ｎＭに維持する。他の実施形態では、患者血漿中の化合物濃度は、約５００ｎＭに維持する。他の実施形態では、患者血漿中の化合物濃度は、約１０００ｎＭに維持する。他の実施形態では、患者血漿中の化合物濃度は、約２５００ｎＭに維持する。他の実施形態では、患者血漿中の化合物濃度は、約５０００ｎＭに維持する。本発明の実施で患者に投与すべき化合物の最適な量は、使用する特定の化合物及び治療する癌の種類に左右される。
【０１８５】
本発明には、式Ｉの化合物の治療有効量ならびにエストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤から選択された第２の化合物を含む、癌の治療又は予防に有用な医薬組成物も含まれる。
【０１８６】
インビトロ方法：
本発明はまた、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスの誘導、それによるこのような細胞の増殖阻害のための本発明のヒドロキサム酸誘導体の使用方法を提供する。この方法は、インビボ又はインビトロで実施することができる。
【０１８７】
一実施形態では、本発明は、細胞に本明細書で記載した任意の１種又は複数のヒドロキサム酸誘導体の治療有効量を接触させることによる腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスの選択的誘導、それによるこのような細胞の増殖阻害のためのインビトロ法を提供する。
【０１８８】
具体的な実施形態では、本発明は、腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するインビトロ法に関する。この方法は、適切な条件下で、細胞に本明細書で記載した１種又は複数のヒドロキサム酸化合物の治療有効量を接触させることを含む。
【０１８９】
他の実施形態では、本発明は、腫瘍細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するインビトロ法に関する。この方法は、適切な条件下で、細胞に本明細書で記載した１種又は複数のヒドロキサム酸化合物の治療有効量を接触させることを含む。
【０１９０】
他の実施形態では、本発明は、腫瘍細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによってこのような細胞の増殖を阻害するインビトロ法に関する。この方法は、適切な条件下で、細胞に本明細書で記載した１種又は複数のヒドロキサム酸化合物の治療有効量を接触させることを含む。
【０１９１】
他の実施形態では、本発明は、細胞に本明細書で記載したヒドロキサム酸化合物の任意の１種又は複数の治療有効量を接触させることを含む、腫瘍における腫瘍細胞の最終分化を誘導するインビトロ法に関する。
【０１９２】
本発明の方法はインビトロで実施することができるが、腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、ＨＤＡＣを阻害する方法のための好ましい実施形態は、インビボによって、すなわち治療を必要とする腫瘍細胞又は癌細胞を有する対象に化合物を投与することにより細胞を接触させることを含むものとする。
【０１９３】
したがって、本発明は対象に本明細書で記載した任意の１種又は複数のヒドロキサム酸誘導体の治療有効量を投与することによって、対象における腫瘍細胞の最終分化、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによって対象におけるこのような細胞の増殖を阻害するためのインビボ法を提供する。
【０１９４】
具体的な実施形態では、本発明は、腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導し、それによる対象におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、本明細書で記載した１種又は複数のヒドロキサム酸誘導体の治療有効量を対象に投与することを含む。
【０１９５】
他の実施形態では、本発明は、腫瘍細胞の細胞増殖停止を選択的に誘導し、それによって対象におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、本明細書で記載した１種又は複数のヒドロキサム酸誘導体の治療有効量を対象に投与することを含む。
【０１９６】
他の実施形態では、本発明は、腫瘍細胞のアポトーシスを選択的に誘導し、それによって対象におけるこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、本明細書で記載した１種又は複数のヒドロキサム酸誘導体の治療有効量を対象に投与することを含む。
【０１９７】
他の実施形態では、本発明は腫瘍細胞増殖を特徴とする腫瘍を有する患者の治療方法に関する。この方法は、本明細書で記載した１種又は複数のヒドロキサム酸誘導体を患者に投与することを含む。化合物の量は、このような腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導し、細胞増殖停止及び／又はアポトーシスを誘導し、それによってそれらの増殖を阻害するのに有効である。
【０１９８】
本発明は、以下の実験の詳細の項において実施例で例示される。この項は、本発明を理解するために記載されており、どのような点からも、以下の特許請求の範囲に記載される本発明を制限するものであってはならない。
【実施例】
【０１９９】
（実験の詳細の項）
（実施例１−合成法）
本発明の化合物は、以下に例示したように、以下の合成スキームに概略した一般的方法によって調製された。
【０２００】
Ａ１．５＆６−オキソエチルベンゾチオフェン由来の化合物
スキーム１は、５＆６−オキソエチルベンゾチオフェンの使用を例示している。
【０２０１】
【化２２】
2008536925.tif 000013
【０２０２】
Ａ１のための方法。６−オキソエチルベンゾチオフェン由来の化合物
【０２０３】
【化２３】
2008536925.tif 000014
【０２０４】
エチル６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート。水素化ナトリウム（鉱油による６０％分散液、０．７３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に懸濁し、メルカプト酢酸エチル（１．１１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を、発熱を和らげるために水浴を使用して少しずつ添加した。完全に添加して、水浴を取り除き、１５分間攪拌を継続した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．８６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１回で添加した。暗色の溶液を１５分間攪拌してから冷水（３００ｍＬ）に注いだ。生成物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣによって残渣を精製して、所望する生成物１．１５ｇを得た（淡黄色固形物、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０５】
【化２４】
2008536925.tif 000015
【０２０６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］マロナート。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロナート（１．５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油による６０％分散液、０．２８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌してからＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かしたエチル６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（１．８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物をＮ２下で１８時環流しながら加熱した。室温にして、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣによって残渣を精製して、所望する生成物１．２７ｇを得た（淡黄色固形物、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、１８Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０７】
【化２５】
2008536925.tif 000016
【０２０８】
［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］マロン酸。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］マロナート（０．８７３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で２時間攪拌した。この溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３−ＥｔＯＡｃの間で分画した。水相は２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物０．６０ｇ（白色固形物、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ６）δ１３．１０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０９】
【化２６】
2008536925.tif 000017
【０２１０】
［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］酢酸。［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］マロン酸（０．６０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４ｍＬ）に懸濁してから、マイクロ波反応器において２００℃で６０秒間加熱した。この懸濁液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物０．５１ｇ（白色固形物、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１１】
【化２７】
2008536925.tif 000018
【０２１２】
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン。４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（９．４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１３．２ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（６．６ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．０９ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５０ｍＬ）中で８０℃で２．５時間攪拌した。室温にして、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及び食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物１１．４ｇ（淡黄色油状物、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０２１３】
【化２８】
2008536925.tif 000019
【０２１４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルオロフェニル］マロナート。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロナート（１．９５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油による６０％分散液、０．３６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌してからＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（０．１７ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶かした２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン（２．０３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物をＮ２下で１８時環流しながら加熱した。室温にして、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣによって残渣を精製して、所望する生成物２．４７ｇを得た（淡黄色油状物、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）。
【０２１５】
【化２９】
2008536925.tif 000020
【０２１６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルオロフェニル］（メチル）マロナート。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルオロフェニル］マロナート（２．４５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．８０ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、密封管中で７０℃で３時間加熱した。ヨードメタンをさらに添加し（０．６０ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）、７５℃で３時間加熱を継続した。室温にして、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣによって残渣を精製して、透明な生成物０．９１ｇを得た（オレンジ色油状物、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）。
【０２１７】
【化３０】
2008536925.tif 000021
【０２１８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）（メチル）マロナート。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−フルオロフェニル）（メチル）マロナート（０．９１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びチオウレア（０．８７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を環流するＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６．７ｍＬ／６．７ｍＬ）中で７時間攪拌した。室温にして、溶媒を真空中で除去した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を残渣に添加して、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、透明な生成物０．８１ｇ（淡黄色ガム、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、１８Ｈ）。
【０２１９】
【化３１】
2008536925.tif 000022
【０２２０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］（メチル）マロナート。水素化ナトリウム（鉱油による６０％分散液、０．１９ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に懸濁し、メルカプト酢酸（０．２８ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を、発熱を和らげるために水浴を使用して少しずつ添加した。完全に添加して、水浴を取り除き、１５分間攪拌を継続した。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かしたジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）（メチル）マロナート（０．８１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を１回で添加した。オレンジ色の溶液をヒートガンで暖め、暗褐色の溶液を得た。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加して、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ＭＰＬＣによって残渣を精製して、所望する生成物０．２２ｇを得た（淡黄色固形物、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２１】
【化３２】
2008536925.tif 000023
【０２２２】
［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］（メチル）マロン酸。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］（メチル）マロナート（０．２６、０．５９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で２時間攪拌した。この溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３−ＥｔＯＡｃの間で分画した。水相は２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物０．１９３ｇ（淡黄色固形物、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２３】
【化３３】
2008536925.tif 000024
【０２２４】
２−［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］プロピオン酸。［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］（メチル）マロン酸（０．１９ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁してからマイクロ波反応器において２１０℃で４０秒間加熱した。この懸濁液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、生成物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、生成物０．１５ｇ（白色固形物、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２５】
【化３４】
2008536925.tif 000025
【０２２６】
エチル６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート。［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］酢酸（０．２ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で１０分間攪拌し、アニリン（８５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で３日間攪拌した。この溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＡｃの間で分画した。水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを添加し、得られたベージュの固形物を濾過によって収集して、生成物０．１７ｇを得た（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２７】
【化３５】
2008536925.tif 000026
【０２２８】
６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド。Ｎ−ヒドロキシ−６−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドのエステルの変換と同様の方法を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ：計算値３２７（ＭＨ＋）、測定値３２７（ＭＨ＋）。
【０２２９】
前記化合物の他の類縁体は、６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製で説明したものと同様の方法で調製された。
【０２３０】
オキサジアゾール
【０２３１】
【化３６】
2008536925.tif 000027
【０２３２】
エチル６−｛２−［２−（４−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート。ＤＭＦ２ｍＬに溶かした［２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチエン−６−イル］酢酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゾヒドラジド（６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に３−｛［（エチルイミノ）メチレン］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムクロリド（９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で１２時間攪拌した。この反応混合物を精製するために逆相Ｃ１８カラムに直接添加し、表題化合物７８ｍｇ（４９％）を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）：計算値４１３．１（ＭＨ＋）、測定値４１３．１（ＭＨ＋）。
【０２３３】
【化３７】
2008536925.tif 000028
【０２３４】
エチル６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート。ＴＨＦに溶かしたエチル６−｛２−［２−（４−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド、不活性塩（１１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をマイクロ波で１００℃で１０分間加熱した。この反応物をシリカのパッドで濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機物を留去して乾燥させ、表題化合物７０ｍｇ（９４％）を透明の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩ）：計算値３９５．１（ＭＨ＋）、測定値３９５．１（ＭＨ＋）。
【０２３５】
前記オキサジアゾール類のヒドロキサム酸類縁体は、６−（２−アニリノ−２−オキソエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製で説明したものと同様の方法で調製された。
【０２３６】
Ａ２．５＆６−オキソベンゾチオフェン由来の化合物
スキーム２は、アミノ酸様類縁体について５＆６−オキソベンゾチオフェンの使用を例示している。
【０２３７】
【化３８】
2008536925.tif 000029
【０２３８】
Ａ２のための方法。５＆６−オキソベンゾチオフェン由来の化合物
【０２３９】
【化３９】
2008536925.tif 000030
【０２４０】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステル。無水ＤＭＦ１４０ｍＬに溶かした４−ホルミル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１５．２２ｇ、７２．７８ｍｍｏｌ）、メルカプト酢酸エチルエステル（８．７０ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．８７ｇ、９３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を１Ｌの氷水に注ぎ、得られた混合物を４０分間攪拌した。形成した固形物を濾過し、水４×７０ｍＬで洗浄した。乾燥後、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステルが淡色固形物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０９〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２６５．０（ＭＨ＋）、測定値２６５．０（ＭＨ＋）。
【０２４１】
【化４０】
2008536925.tif 000031
【０２４２】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル。無水ピリジン１２０ｍＬに溶かしたベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル６−メチルエステル（１４，９０ｇ、５６．３８ｍｍｏｌ）及びＬｉＩ（３７．９６ｇ、２８３．６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間環流した。室温まで冷却した後、この混合物を氷冷した２Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）に注いだ。形成した固形物を濾過し、水３×１００ｍＬで洗浄した。乾燥後、この固形物をＭｅＯＨから結晶化し、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステルを淡色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２５１．０（ＭＨ＋）、測定値２５１．１（ＭＨ＋）。
【０２４３】
【化４１】
2008536925.tif 000032
【０２４４】
６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。無水ＴＨＦ２５０ｍＬに溶かしたベンゾ［ｂ］チオフェン−２，６−ジカルボン酸２−エチルエステル（６．４０ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３（１．５ＭのＴＨＦ溶液、８０．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で３０分及び室温で一晩攪拌させた。０℃まで冷却後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で反応停止させた。水１２０ｍＬをさらに添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。形成した固形物を濾過し、水２×２０ｍＬで洗浄した。乾燥後、６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを淡色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８８〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２３７．０（ＭＨ＋）、測定値２３７．１（ＭＨ＋）。
【０２４５】
【化４２】
2008536925.tif 000033
【０２４６】
６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２１１０ｍＬに溶かした６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２．６５１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１３．５０ｇ）を添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、その後セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、乾燥して、６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを淡色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２３５．０（ＭＨ＋）、測定値２３５．１（ＭＨ＋）。
【０２４７】
【化４３】
2008536925.tif 000034
【０２４８】
６−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶かした２，４−ジニトロベンゾアルデヒド（６．４５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．４５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の混合物にチオグリコール酸メチル（３．０ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物をＲＴで１時間、次いで５０℃で２時間攪拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ／氷に注ぎ、沈殿が形成するまで攪拌した。この固形物を濾過し、熱いＭｅＯＨで磨砕した。淡褐色の固形物が濾過された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３０〜８．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値（ＭＨ＋）２３８．０１、測定値（ＭＨ＋）  ２３８．１０。
【０２４９】
【化４４】
2008536925.tif 000035
【０２５０】
６−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。ＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶かした６−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ、１０ｗｔ％）を攪拌しながら添加した。反応物にＨ２を充填し、脱気及び水素再充填を３回繰り返した。スラリーをＲＴでバルーン圧下で４日間攪拌し、その後セライトのプラグで濾過して、溶媒を減圧下で除去した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し濾過して、所望するアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値（ＭＨ＋）２０８．０４、測定値（ＭＨ＋）２０８．１。
【０２５１】
【化４５】
2008536925.tif 000036
【０２５２】
５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。無水ＤＭＦ３３０ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（３１．０１ｇ、１６７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（２７．８０ｇ、２０１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後メルカプト酢酸エチルエステル（１８．５ｍＬ、１６８．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。０℃で２０分攪拌した後、得られた混合物を室温まで暖めて、室温で一晩攪拌した。次に、この反応混合物を水１．５ｍＬに注いだ。形成した固形物を濾過し、水６００ｍＬで洗浄した。乾燥後、５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを淡色固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２５２．０（ＭＨ＋）、測定値２５２．１（ＭＨ＋）。
【０２５３】
【化４６】
2008536925.tif 000037
【０２５４】
５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。ＥｔＯＨ４５０ｍＬに溶かした５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１０．５２ｇ、４１．８９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）の懸濁液をＨ２１ａｔｍ下で室温で４日間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、乾燥して、５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを緑色固形物として得た。並行して５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル１０．６１ｇに同様の方法で反応を実施した。５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが全量１８．３７ｇで得られた。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２２２．０（ＭＨ＋）、測定値２２２．２（ＭＨ＋）。
【０２５５】
【化４７】
2008536925.tif 000038
【０２５６】
５−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１８．３７ｇ、８３．０２ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ水溶液（Ｈ２Ｏ２００ｍＬに溶かした濃ＨＣｌ２１ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。ＮａＮＯ２の溶液（Ｈ２Ｏ６０ｍＬに６．０２ｇを溶かす、８７．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃で１０分間攪拌した。ＮａＩ（Ｈ２Ｏ６０ｍＬに１３．０７ｇを溶かす、８７．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物は、ＮａＩを添加する間に攪拌することが困難になった。水を全量で３００ｍＬ数回に分けて添加した。添加完了後、反応物を室温まで暖め、室温で２時間攪拌した。次に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのパッドで濾過して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１０％）で洗浄した。その後、濾液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨで再結晶化して、５−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを淡いオレンジ色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：計算値３３２．９（ＭＨ＋）、測定値３３３．１（ＭＨ＋）。
【０２５７】
【化４８】
2008536925.tif 000039
【０２５８】
５−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。５−ヨード−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１４．０９ｇ、４２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（０．７ＭのＴＨＦ溶液、８５ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃でゆっくり添加した。この混合物を−４０℃で２時間攪拌し、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−ホルムアミド（７．６５ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温まで暖めた後、この混合物をさらに２．５時間攪拌した。この混合物に１Ｎ  ＨＣｌ２５０ｍＬを注意深く添加した。１０分間攪拌後、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和Ｎａ２ＣＯ３２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨで再結晶化して、５−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０８〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２３５．０（ＭＨ＋）、測定値２３５．１（ＭＨ＋）。
【０２５９】
【化４９】
2008536925.tif 000040
【０２６０】
エチル６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート。２−（エトキシカルボニル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボン酸（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＥＤＣＩ（１．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、次いで（ＭｅＯ）ＮＨＭｅ・ＨＣｌ（１．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加した。この反応物を０℃で１時間攪拌した。水をこの反応混合物に添加し、次にＥｔ２Ｏで抽出した（３×）。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗アミドを得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で所望するアミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、６００ＭＨｚ）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２９４、測定値（ＭＨ＋）２９４。
【０２６１】
【化５０】
2008536925.tif 000041
【０２６２】
エチル６−アセチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート。ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かしたエチル６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＬｉ（０．１５ｍＬ、１．６ＭのＥｔ２Ｏ溶液、０．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応物を−７８℃で１時間攪拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止した。このとき、反応混合物を室温まで暖め、その後ヘキサン：酢酸エチル溶液（３：１）の混合物で抽出した（３×）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物にクロマトグラフィーを行って、ケトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）２４９、測定値（ＭＨ＋）２４９。
【０２６３】
【化５１】
2008536925.tif 000042
【０２６４】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド。６−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、イソシアニド（２４．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１４．０μＬ、．１８２ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（２７μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５０μＬ）をバイアル中で一緒にして、１００℃で１時間加熱した。褐色の液体をフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン１０〜８０％で精製して、粗縮合生成物を得た。この固形物をＭｅＯＨ２ｍＬ及びＤＭＦ１ｍＬに溶解し、ヒドロキシルアミン５０％水溶液２ｍＬを添加して、この溶液を２４時間攪拌した。この溶液を逆相ＨＰＬＣで精製して、ヒドロキサメート２  ２１ｍｇ（２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）δ２．９９〜３．０２（ｍ、１）、３．０５〜３．０６（ｍ、１）、３．１１〜３．１４（ｍ、１）、３．２４〜３．２７（ｍ、１）、３．７４（ｓ、３）、５．１８（ｓ、１）、６．８５（ｄ、２、Ｊ＝９．２）、７．２１〜７．２５（ｍ、３）、７．３０（ｔ、１、Ｊ＝７．７）、７．４３（ｄ、１、Ｊ＝９．１）、７．６４（ｄ、１、Ｊ＝８．５）、７．８６（ｓ、１）、８．０２（ｄ、１、７＝８．２）、８．１８（ｓ、１）。ＭＳ：計算値４７６（ＭＨ＋）、測定値４７６（ＭＨ＋）。
【０２６５】
Ａ３．５＆６−アミノメチルベンゾチオフェン由来の化合物
スキーム３は、１及び２アミン、エーテル、アシル化アミノメチル化合物を生成するための５＆６−アミノメチルベンゾチオフェンの使用を例示する。
【０２６６】
【化５２】
2008536925.tif 000043
【０２６７】
Ａ３．５＆６アミノアルキルベンゾチオフェン由来の化合物
【０２６８】
【化５３】
2008536925.tif 000044
【０２６９】
６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩。無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かした６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２．５２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．００ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．２４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（１．４１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を５０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で希釈した。有機層をさらに水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（３．６４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濃縮した。この残渣をエーテル（４００ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（６ｍＬ）を滴下した。形成した固形物をエーテル（５×３０ｍＬ）で洗浄し乾燥して、６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を淡色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ８．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．２４〜８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２３６．１（ＭＨ＋）、測定値２３６．１（ＭＨ＋）。
【０２７０】
【化５４】
2008536925.tif 000045
【０２７１】
６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸２メチルエステル。無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かした６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（９．４５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．００ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液を２日間攪拌した。濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、乾燥して、６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２２３．０（ＭＨ＋）、測定値２２３．１（ＭＨ＋）。
【０２７２】
【化５５】
2008536925.tif 000046
【０２７３】
６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、塩酸塩。表題化合物は、６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製で説明したものと同様の方法で、６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）δ８．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．２４〜８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２２２．０（ＭＨ＋）、測定値２２２．１（ＭＨ＋）。
【０２７４】
【化５６】
2008536925.tif 000047
【０２７５】
エチル６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート。ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０／２０ｍＬ）に溶かしたエチル６−アセチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（２．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に水素化ホウ素ナトリウム（３０８ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。２時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残渣（２．１ｇ）は、さらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２５１（ＭＨ＋）、測定値２５１（ＭＨ＋）。
【０２７６】
【化５７】
2008536925.tif 000048
【０２７７】
エチル６−（１−アジドエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート。トルエン（３０ｍＬ）に溶かしたエチル６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（２．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．６４ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（１．３１ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。２４時間後、さらにアジド（０．５ｍＬ）及びＤＢＵ（０．３ｍＬ）をこの粘稠な溶液に添加した。添加２４時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望する生成物（１．７７ｇ、２段階で８０．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値２７６（ＭＨ＋）、測定値２７６（ＭＨ＋）。
【０２７８】
【化５８】
2008536925.tif 000049
【０２７９】
エチル６−（１−アミノエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かしたエチル６−（１−アジドエチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート（１．７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ）を添加し、得られたスラリーをＨ２１ａｔｍ下でＲＴで４時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して乾燥して所望する生成物（１．５１ｇ、９８．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値２５０（ＭＨ＋）、測定値２５０（ＭＨ＋）。
【０２８０】
【化５９】
2008536925.tif 000050
【０２８１】
エチル６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート。エチル６−アセチル−１−ベンゾチオフェン−６−カルボキシラート（０．３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３．０ｍＬ）に溶解した。次に、４−メトキシベンジルアミン、次いで、酢酸（０．１ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加した。この反応物を室温で５日間攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止した。次に、この反応混合物を酢酸エチルで抽出して（３×）、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で濃縮した後、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、アミンを得た。１Ｈ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝２１．０、１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２〜１．２６（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３７０、測定値（ＭＨ＋）３７０。
【０２８２】
【化６０】
2008536925.tif 000051
【０２８３】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド。Ｎ−ヒドロキシ−６−｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソ−１−［（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドのエステルの変換と同様の方法を使用した。ＭＳ：計算値３５７（ＭＨ＋）、測定値３５７（ＭＨ＋）。
【０２８４】
前記化合物の他の類縁体は、Ｎ−ヒドロキシ−６−｛１−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミドの調製で説明したものと同様の方法で調製された。
【０２８５】
以下の表で記載した化合物は、前述の合成方法に類似の方法によって調製されたが、適切な開始試薬を使用した。以下に挙げた化合物は、１μＭ未満の濃度でヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を示す。
【０２８６】
【表１】
2008536925.tif 000052
【０２８７】
【表２】
2008536925.tif 000053
【０２８８】
【表３】
2008536925.tif 000054
【０２８９】
（実施例２）
新規化合物によるＨＤＡＣ阻害
ＨＤＡＣ−１フラグ測定法
インビトロ脱アセチル化酵素測定法を使用して、ヒストン脱アセチル化酵素、サブタイプ１（ＨＤＡＣ１）を阻害する能力について新規化合物を試験した。この測定のための酵素源は、安定発現しているほ乳類細胞から免疫精製されたエピトープタグ付けＨＤＡＣ１複合体であった。この基質は、アセチル化リシン側鎖を含有する市販生成物から構成された（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）。精製されたＨＤＡＣ１複合体と温置することによって基質を脱アセチル化すると、脱アセチル化のレベルに正比例してフルオロフォアが生じる。酵素調製物のＫｍの基質濃度を使用して、脱アセチル化反応の５０％阻害に必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）を半定量的に測定するために、高濃度の新規化合物の存在下で、脱アセチル化測定法を実施した。
【０２９０】
（実施例３）
細胞系におけるＨＤＡＣ阻害
ＡＴＰ測定法
本発明の新規化合物がヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）及び結腸癌細胞（ＨＣＴ１１６）の増殖を阻害する能力について試験した。
【０２９１】
Ｖｉａｌｉｇｈｔ測定とも呼ばれるこの測定において、細胞増殖を定量化する手段として細胞ＡＴＰ濃度を測定した。この測定法は、Ｃａｍｂｒｅｘ社製の生物発光法（ＶｉａＬｉｇｈｔ  ＰＬＵＳ、カタログ番号０７−１２１）を使用する。ＡＴＰの存在下で、ルシフェラーゼはルシフェリンをオキシルシフェリン及び光に変換する。生じた光の量（５６５ｎＭでの発光）を測定し、増殖の相対量と相関させる。ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）又は結腸癌細胞（ＨＴＣ１１６）を媒体又は高濃度の化合物と共に４８時間温置する。細胞増殖は、細胞溶解試薬（Ｖｉａｌｉｇｈｔ測定キットに供給されている）を直接培養ウェルに添加し、次いでＡＴＰをモニターする試薬（ルシフェラーゼ／ルシフェリンを含有）を添加することによって定量した。その後、生じた光の量を測定した（５６５ｎＭでの発光）。生じた光の量は、５６５ｎＭでの吸収によって測定され、培養中の生細胞の数と正比例する。
【０２９２】
本発明は、その実施形態を参考にして具体的に示され、記載されているが、記載された本発明の意味を逸脱することなく、形態及び細部を様々に変化させることが可能であることは当業者に理解される。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって限定される。
【国際調査報告】
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