(57)【要約】式(I)：2008500314.tif 000021［式中、Yは-CH2-、-CH2CH2-、または-CH2CH2CH2-であり；R1はH；F；メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表わし；R3はH；F；Cl；Br；-NO2；-CN；任意にFもしくはClで置換されていてもよいC1-C6アルキル；または任意にFで置換されていてもよいC1-C6アルコキシを表わし；R4はカルボン酸基(-COOH)もしくはそのエステル、または-C(=O)NR6R7、-NR7C(=O)R6、-NR7C(=O)OR6、-NHC(=O)NR7R6もしくは-NHC(=S)NR7R6（ここで、R6およびR7は明細書で定義されたとおりである）を表わし；そしてXは結合手または明細書に定義された二価の基を表わす］の化合物はCD80抑制剤であり、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、喘息、移植、全身性エリテマトーデスおよび乾癬における免疫調節に有用である。【選択図】なし
2008500314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008500314.tif 000019
［式中、
Yは-CH2-、-CH2CH2-、または-CH2CH2CH2-であり；
R1はH；F；メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表わし；
R3はH；F；Cl；Br；-NO2；-CN；任意にFもしくはClで置換されていてもよいC1-C6アルキル；または任意にFで置換されていてもよいC1-C6アルコキシを表わし；
R4はカルボン酸基(-COOH)もしくはそのエステルを表わすか、
または-C(=O)NR6R7、-NR7C(=O)R6、-NR7C(=O)OR6、-NHC(=O)NR7R6もしくは-NHC(=S)NR7R6
（ここで、
R6はH、または式-(Alk)m-Q
［ここで、
mは0または1であり、
Alkは任意に置換されていてもよい二価の直鎖状または分枝鎖状のC1-C12アルキレン、もしくはC2-C12アルケニレン、もしくはC2-C12アルキニレン基または二価のC3-C12炭素環式基であり、それらの基のいずれも一以上の-O-、-S-または-N(R8)-の基（ここで、R8はHまたはC1-C4アルキル、C3-C4アルケニル、C3-C4アルキニル、もしくはC3-C6シクロアルキルを表わす）により遮断されていてもよく、そして
QはH；-NR8R8（ここで、R8はそれぞれ独立して、H；C1-C4アルキル；C3-C4アルケニル；C3-C4アルキニル；C3-C6シクロアルキル；エステル基；任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式基を表わすか；または、それらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい環を形成する）を表わす］の基を表わし；そして、
R7はHもしくはC1-C6アルキルを表わすか；またはR6およびR7は、それらが結合している一つまたは複数の原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい5、6もしくは7の環原子を有する単環式のへテロ環を形成する）を表わし；そして
Xは結合手または式-(Z)n-(Alk)-もしくは-(Alk)-(Z)n-（ここで、Zは-O-、-S-または-NH-を表わし、AlkはR6に関して定義されたとおりであり、そしてnは0または1である）の二価の基を表わす］
の化合物、または医薬的もしくは動物薬的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Yが-CH2CH2-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基R4X-がフェニル環の4-位にある、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Xが結合手である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
R3が水素である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
R1が水素またはフッ素である、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
R4が-C(=O)NR6R7（ここで、R6およびR7は請求項１で定義されたとおりである）を表わす、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
R4が-NHC(=O)NR7R6（ここで、R6およびR7は請求項１で定義されたとおりである）を表わす、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
R6が式-(Alk)m-Q［ここで、mは1であり、二価の基Alkは3または4の炭素原子を含みかつ無置換であり、Qは-NR8R8（ここで、R8はそれぞれ独立して、H；C1-C4アルキル；C3-C4アルケニル；C3-C4アルキニル；C3-C6シクロアルキル；エステル基；任意に置換されていてもよい炭素環式またはヘテロ環式基を表わすか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい環を形成する）を表わす］の基を表わす、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Qがキヌクリジン基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R7が水素である、請求項７〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
QがH；-CF3；-OH；-SH；-NR8R8（ここで、R8はそれぞれ独立して、H；C1-C4アルキル；C3-C4アルケニル；C3-C4アルキニル；C3-C6シクロアルキル；エステル基；任意に置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロ環式基を表わすか；または、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成する）を表わし；そして
R7がHもしくはC1-C6アルキルを表わすか；または
R6およびR7が、それらが結合している一つまたは複数の原子と一緒になって、5、6もしくは7の環原子を有する単環式のヘテロ環を形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R4がカルボン酸基(-COOH)または式-COORのエステル基（ここで、Rはメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、n-、sec-もしくはtert-ブチルまたはベンジルである）を表わす、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R6が式-(Alk)m-Q［ここで、mは1であり、Alkは-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、もしくは-CH2CH(CH3)CH2-、または任意にOH、オキソ、CF3、メトキシもしくはエトキシで置換されていてもよい、二価のシクロプロピレン、シクロペンチレンもしくはシクロヘキシレン基であり、そしてQは水素；-NR8R8（ここで、R8はそれぞれ同一または異なって、水素、メチル、エチル、n-もしくはイソプロピルまたはtert-ブチル；メチル、エチルもしくはベンジルエステル；または任意に置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、ピペリジル、もしくはピペラジニル基から選択される）を表わす］の基を表わす、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R7がメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、n-、sec-もしくはtert-ブチルを表わすか；またはR6およびR7が、それらが結合している一つまたは複数の原子と一緒になって、5、6もしくは7の環原子を有する単環式の複素環を形成する、請求項１２〜１４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
R1がH、F、Cl、メチル、メトキシ、またはメチレンジオキシである、請求項１２〜１５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１７】
R1が、3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル環システムの6-位にあるFである、請求項１２〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１８】
R3がH、F、Cl、メチル、メトキシ、またはメチレンジオキシである、請求項１２〜１７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１９】
Xが結合手、または-CH2-もしくは-CH2CH2-基である、請求項１２〜１８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２０】
式(IC)：
【化２】
2008500314.tif 000020
（式中、XおよびR4は請求項４、８〜１１または１２〜１９のいずれか一つで特定されたとおりである）
の化合物、または医薬的もしくは動物薬的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
基R4X-がフェニル環の4-位にある、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Xが結合手であり、R4が-C(=O)NR6R7（ここで、R6およびR7は請求項１１、または請求項１３もしくは１４でそれぞれ特定されたとおりである）である、請求項２０または請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一つに記載の化合物を、医薬的または動物薬的に許容される賦形剤もしくは担体とともに含む医薬または動物薬組成物。
【請求項２４】
免疫調節により恩恵を受ける病態の治療に使用するための、請求項１〜２２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２５】
免疫調節により恩恵を受ける病態の治療用医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれか一つに記載の化合物の免疫調節性の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与すること含む、ヒトを含む哺乳動物における免疫調節の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロ環化合物、その製造法、それを含む組成物、ならびに免疫調節により恩恵を受け得る病態、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、糖尿病、喘息、移植、全身性エリテマトーデスおよび乾癬の臨床治療のための方法および使用に関する。より具体的には、本発明は、CD80とCD28の間の相互作用を抑制することができるCD80拮抗剤である、新規なヘテロ環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、免疫応答の間および後の種々の調節的作用機作により、リンパ球の活性化と非活性化との間の恒常性を制御する能力を有する。これらの中に、特に免疫応答を抑制および／または止める作用機作がある。したがって、抗原がT-細胞受容体に対するMHC分子で表されるとき、T-細胞は、さらなる副刺激シグナルの存在下でのみ、適宜活性化される。これらの補助的シグナルの非存在下では、リンパ球の活性化は起こらず、アネルギーもしくは寛容と呼ばれるどちらかの機能的不活性化の状態が誘導されるか、あるいは具体的にT-細胞がアポトーシスにより消滅する。
【０００３】
そのような副刺激シグナルの一つに、特殊抗原-存在細胞上のCD80とT-細胞上のCD28との相互作用を含み、このシグナルがT-細胞の完全な活性化のために必須であることが示されている(Lenschowら、(1996) Annu. Rev. Immunol.、14、233-258)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それゆえ、このCD80/CD28相互作用を阻害する化合物の提供が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、式(I)：
【化１】
2008500314.tif 000003
［式中、
Yは-CH2-、-CH2CH2-、または-CH2CH2CH2-であり；
R1はH；F；メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表わし；
R3はH；F；Cl；Br；-NO2；-CN；任意にFもしくはClで置換されていてもよいC1-C6アルキル；または任意にFで置換されていてもよいC1-C6アルコキシを表わし；
【０００６】
R4はカルボン酸基(-COOH)もしくはそのエステルを表わすか、
または-C(=O)NR6R7、-NR7C(=O)R6、-NR7C(=O)OR6、-NHC(=O)NR7R6もしくは-NHC(=S)NR7R6
（ここで、
R6はH、または式-(Alk)m-Q
［ここで、
mは0または1であり、
Alkは任意に置換されていてもよい二価の直鎖状または分枝鎖状のC1-C12アルキレン、もしくはC2-C12アルケニレン、もしくはC2-C12アルキニレン基または二価のC3-C12炭素環式基であり、それらの基のいずれも、一以上の-O-、-S-または-N(R8)-の基（ここで、R8はHまたはC1-C4アルキル、C3-C4アルケニル、C3-C4アルキニル、もしくはC3-C6シクロアルキルを表わす）により遮断されていてもよく、そして
QはH；-NR8R8（ここで、R8はそれぞれ独立して、H；C1-C4アルキル；C3-C4アルケニル；C3-C4アルキニル；C3-C6シクロアルキル；エステル基；任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式基を表わすか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい環を形成する）を表わす］の基を表わし；そして、
【０００７】
R7はHもしくはC1-C6アルキルを表わすか；またはR6およびR7は、それらが結合している一つまたは複数の原子と一緒になって、任意に置換されていてもよい5、6もしくは7の環原子を有する単環式のへテロ環を形成する）を表わし；そして
Xは結合手または式-(Z)n-(Alk)-もしくは-(Alk)-(Z)n-（ここで、Zは-O-、-S-または-NH-を表わし、AlkはR6に関して定義されたとおりであり、そしてnは0または1である）の二価の基を表わす］
の化合物、または医薬的もしくは動物薬的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【０００８】
化合物(I)は、互変異性体(I1)および(I2):
【化２】
2008500314.tif 000004
の形態で存在し得る。
【０００９】
以後、本発明の化合物は、互変異性のいずれかの形態(I)で表わさ得るし、言及され得る。そして、構造(I)のいずれかおよびあらゆる互変異性の形態、特に(I1)および(I2)は、本発明に含まれることが理解されるべきである。
一般式(I)の化合物は、CD80拮抗剤である。これらはCD80とCD28との間の相互作用を抑制し、かくしてT細胞の活性化を抑制し、それにより免疫応答を調節する。
【００１０】
したがって、本発明は、
(i)  免疫調節から恩恵を受ける病態の治療における使用のための、式(I)の化合物または医薬的もしくは動物薬的に許容されるその塩、
(ii)  免疫調節から恩恵を受ける病態の治療用医薬の製造における、式(I)の化合物または医薬的もしくは動物薬的に許容されるその塩の使用、
【００１１】
(iii)  式(I)の化合物または医薬的もしくは動物薬的に許容されるその塩の免疫調節性の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与すること含む、ヒトを含む哺乳動物における免疫調節の方法、
(iv)  式(I)の化合物または医薬的もしくは動物薬的に許容されるその塩を医薬的または動物薬的に許容される賦形剤もしくは担体と一緒に含む医薬もしくは動物用薬組成物
をも含む。
【００１２】
免疫調節から恩恵を受ける病態は：
急性播種性脳脊髄炎
副腎機能不全
アレルギー性血管炎および肉芽腫症
アミロードシス(Amylodosis)
強直性脊椎炎
喘息
自己免疫性アジソン病
自己免疫性脱毛症
自己免疫性慢性活動性肝炎
【００１３】
自己免疫性溶血性貧血
自己免疫性血小板減少性紫斑病
ベーチェット病
小脳変性症
慢性活動性肝炎
慢性炎症性脱髄多発神経根神経障害
単一クローン性高ガンマグロブリン血症を伴う慢性神経障害
古典的結節性多発動脈炎
先天性副腎過形成
【００１４】
寒冷症
疱疹状皮膚炎
糖尿病
イートン・ランバート筋無力症候群
脳脊髄炎
後天性表皮水疱症
結節性紅斑
グルテン過敏性腸疾患
グッドパスチャー症候群
ギラン・バレー症候群
【００１５】
ハシモト甲状腺炎
甲状腺機能亢進症
特発性血色素症
特発性膜性糸球体腎炎
中枢神経系の孤立性脈管炎
カワサキ病
微小変化腎疾患
多種多様な脈管炎
混合結合組織病
伝導遮断を伴う多病巣性運動神経障害
【００１６】
多発性硬化症
重症性筋無力症
眼球クローヌス−筋クローヌス症候群
類天疱瘡
天疱瘡
悪性貧血
多発性筋炎／皮膚筋炎
感染後関節炎
原発性胆管硬化症
乾癬
【００１７】
反応性関節炎
ライター病
網膜症
慢性関節リウマチ
硬化性胆管炎
シェーグレン症候群
スティッフマン症候群
亜急性甲状腺炎
全身性エリテマトーデス
全身性壊死性脈管炎
【００１８】
全身性硬化症(強皮症)
タカヤス動脈炎
側頭動脈炎
閉塞性血栓血管炎
I型およびII型自己免疫性多腺性症候群
潰瘍性大腸炎
ブドウ膜炎
ヴェグナー肉芽腫症
を含む。
【００１９】
ここで用いられる「エステル」の用語は、-COOR（ここで、RはアルコールROHから概念的に誘導される基である）の形の基を意味する。エステル基の例は、メチル、エチル、n-およびイソ-プロピル、n-、sec-およびtert-ブチル、ならびにベンジルエステルのような生理的に加水分解可能なエステルを含む。
【００２０】
ここで用いられる「アルキレン」の用語は、二つの不飽和の原子価を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-および-C(CH3)3を意味する。
【００２１】
ここで用いられる「アルケニレン」の用語は、二つの不飽和の原子価を有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル鎖、例えば-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-C(CH3)=CH-および-CH(CH2CH3)CH=CHCH2-を意味する。
【００２２】
ここで用いられる「アルキニレン」の用語は、二つの不飽和の原子価を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキニル鎖、例えば、-C≡C-および-CH(CH2CH3)C≡CCH2-を意味する。
【００２３】
その語が存在する文脈で特に指定のない限り、ここで用いられる「置換された」の用語はいずれも、例えば(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フルオロ-置換(C1-C6)アルキル、フルオロ-置換(C1-C6)アルケニル、フルオロ-置換(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシおよびフルオロ-置換(C1-C6)アルコキシ（環が、隣接する環C原子上で、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシのようなアルキレンジオキシで置換されている特別な場合を含む）、(C1-C6)アルキルチオ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、オキソ、-COOH、-SO2OH、-CONH2、-SO2NH2、-CORA、-COORA、-SO2ORA、-NHCORA、-NHSO2RA、-CONHRA、-SO2NHRA、-NHRA、-NRARB、-CONRARBまたは-SO2NRARB（ここで、RAおよびRBは独立して、(C1-C6)アルキルもしくは(C2-C6)アルコキシ基または5〜7員環の単環式の炭素環式もしくはヘテロ環式基であるか、あるいはRAおよびRBはそれらが結合している窒素と一緒になって環を形成する）から選択される、少なくとも一つの置換基で置換されることを意味する。「置換された」が、フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されることを意味する場合、そのフェニル環は、そのフェニル環自体が、フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシを除く前記のいずれかで置換され得る。
【００２４】
ここで用いられる「アリール」の用語は、モノ-、ビ-またはトリ-炭素環式芳香族基、および互いに共有結合しているそのような二つの基を意味する。そのような基の例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００２５】
ここで用いられる「炭素環式基」または「炭素環式」の非限定な用語は、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを含み、環原子が全て炭素である環系（単環の、二環の、三環のまたは架橋された）を意味する。
【００２６】
ここで用いられる「シクロアルキル」の非限定な用語は、環炭素間に単結合のみを含む炭素環式の環系を意味する。
【００２７】
ここで用いられる「シクロアルケニル」の非限定な用語は、一対の環炭素間に少なくとも一つの二重結合を含む炭素環式の環系を意味する。
【００２８】
ここで用いられる「ヘテロアリール」の用語は、S、NおよびOから選択される一以上のヘテロ原子を含む単-、二-または三-環式芳香族基を意味する。そのような基の例は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００２９】
ここで用いられる「ヘテロ環基」または「ヘテロ環式」の非限定な用語は、前記で定義された「ヘテロアリール」を含み、特に、S、NおよびOから選択される一以上のヘテロ原子を含む単-、二-もしくは三-環式のまたは架橋された非芳香族基、および別の前記の基もしくは単環の炭素環式に共有結合している一以上の前記のヘテロ原子を含む単環の非芳香族基を意味する。そのような基の例は、ピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
【００３０】
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子の存在により一以上のキラル中心を含む。不斉炭素原子の存在は、各キラル中心でRまたはS立体化学を有する立体異性体またはジアステレオ異性体を生じる。本発明は、そのような立体異性体およびジアステレオ異性体の全て、ならびにそれらの混合物を含む。
【００３１】
ここで用いられる「塩」の用語は、塩基付加塩、酸付加塩および４級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよびカリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、バリウムおよびマグネシウムのような塩基と；例えばN-エチルピペリジン、ジベンジルアミン、コリン等の有機塩基と、医薬的または動物薬的に許容される塩を含む塩を形成し得る。
【００３２】
塩基性である化合物(I)は、例えば塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸、および例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸等の有機酸と、医薬的または動物薬的に許容される塩を含む塩を形成し得る。
【００３３】
方法
R4がアミド基-C(=O)NR6R7を表わす本発明の化合物は、適当なアミンHNR6R7と式(II)：
【化３】
2008500314.tif 000005
（符合R1、R3、X、R6およびR7は、前記の式(I)に関して定義されたとおりである）
の化合物との反応によりカルボン酸基をアミド化して製造され得る。
【００３４】
化合物(II)（すなわち、R4がカルボン酸基である本発明の化合物(I)）は、式(III)の化合物と式(IV)のヒドラジン：
【化４】
2008500314.tif 000006
との反応により製造され得る。
【００３５】
この反応は、位置異性体の(IIA)と(IIB)：
【化５】
2008500314.tif 000007
の混合物の製造をもたらし、そこから所望の異性体(IIA)が分離され得る。
【００３６】
化合物(III)は、国際特許出願WO 99/00391に記載のようにして製造され得る。
R4がエステルまたはアミド基である化合物(I)は、適当なヒドラジン(IVA)：
【００３７】
【化６】
2008500314.tif 000008
（式中、R4はエステルまたはアミド基である）
との反応により、中間体(III)から製造もされ得る。この反応も、カルボン酸(IIA)および(IIB)のエステルまたはアミド類縁物質の混合物をもたらし、そこから所望のエステルまたはアミド異性体(I)が分離され得る。あるいは、カルボン酸化合物(II)が単にエステル化またはアミド化され得る。
【００３８】
R4が「逆のアミド」基-NR7C(=O)R6である化合物(I)は、カルボン酸(II)のイソシアネート(V)：
【化７】
2008500314.tif 000009
へのCurtius転移（Ninomiya, K.; Shioiri, T.; Yamada, S. Tetrahedron (1974), 30(14), 2151-7を参照）により、次いでイソシアネート基のアミノ基への加水分解、および例えば酸クロライドCl-C(=O)R6でのアミノ基のアシル化により製造され得る。R7が水素でない場合、R7置換基は、イソシアネート還元工程後またはアシル化工程後に導入され得る。
【００３９】
本発明の「逆のアミド」(R4 = -NR7C(=O)R6)化合物への代替ルートにおいて、イソシアネート部分がニトロに置き換わった構造(V)の化合物が、対応するアミンに還元され、次いで所望の逆のアミドを形成するためにアシル化され得る。
【００４０】
R4がウレア基-NHC(=O)NHR6またはチオウレア基-NHC(=S)NHR6である化合物(I)は、適当なアミンH2NR6との反応により、イソシアネート(V)または対応するイソチオシアネートからも製造され得る。
【００４１】
R4がカーバメート基-NR7C(=O)OR6である化合物(I)は、適当なアルコールR6OHとイソシアネートの反応により製造され得る。
本発明の化合物(I)および(III)のような中間体の製造のための合成方法のより詳細については、ここの実施例中に見出され得る。
【００４２】
本発明の化合物において：
Yは-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-であり、それゆえ、Yが一部である環は、ベンゾ-縮合5-、6-または7-員環である。ここで、Yは-CH2CH2-であるのが好ましく、
基R4X-は、フェニル環の4-位にあるのが好ましい。
【００４３】
Xは、例えば結合手、または-CH2-もしくは-CH2CH2-基であり得る。ここで、結合手が好ましい。
R3は、例えばH、F、Cl、メチル、メトキシまたはメチレンジオキシであり得る。ここで、R3はHであるのが好ましい。
R1は、例えばH、F、Cl、メチル、メトキシであり得る。ここで、R1は水素またはフッ素であるのが好ましい。
【００４４】
R4は、カルボン酸基(-COOH)もしくはそのエステル、または全て前記で定義されたとおりの-C(=O)NR6R7、-NR7C(=O)R6、-NR7C(=O)OR6もしくは-NHC(=O)NHR6を表わす。
【００４５】
R4がエステル基のとき、その例は、式-COOR（ここで、Rはメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、n-、sec-もしくはtert-ブチルである）のエステルまたはベンジルエステルを含む。
【００４６】
R6が存在するときは、それはHまたは式-(Alk)m-Q（ここで、m、AlkおよびQは前記で定義されたとおりである）の基を表わす。mが1のとき、Alkは、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-および-CH2CH(CH3)CH2-のような直鎖状または分枝鎖状のC1-C6アルキレン基であり得る。Alkはまた、例えば二価のシクロプロピレン、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレン基であり得る。基Alkは、例えばOH、オキソ、CF3、メトキシまたはエトキシで任意に置換されていてもよい。基Alkは、例えばエーテル、チオエーテルまたはアミノ結合の形態のようにヘテロ原子を任意に含んでいてもよい。
【００４７】
基Qは、例えば水素；-NR8R8（ここで、R8はそれぞれ同一または異なって、水素、メチル、エチル、n-もしくはイソプロピルまたはtert-ブチル；例えばメチル、エチルまたはベンジルエステルのようなエステル基；または例えばフェニル、フェノキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、ピペリジルもしくはピペラジニル基のような任意に置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロ環式基から選択され得る）を表わし得る。
【００４８】
R7が存在するときは、それはHまたは例えばメチル、エチル、n-もしくはイソ-プロピル、n-、sec-もしくはtert-ブチルのようなC1-C6アルキルを表わすか；またはR6およびR7は、それらが結合している一つまたは複数の原子と一緒になって、5、6もしくは7個の環原子を有する単環のヘテロ環を形成し得る。
【００４９】
R4が-C(=O)NR6R7または-NHC(=O)NR7R6［ここで、R7は水素であり、R6は式-(Alk)m-Q（ここで、mは1であり、二価の基Alkは3または4の炭素原子を含み無置換であり、Qは-NR8R8（ここで、R8はそれぞれ独立して、H；C1-C4アルキル；C3-C4アルケニル；C3-C4アルキニル；C3-C6 シクロアルキル；エステル基；任意に置換されていてもよい炭素環式もしくはヘテロ環式基を表わすか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、任意に置換されていてもよい環を形成する）を表わす）の基を表わす］を表わす場合が、特に好ましい。そのような場合、Qの具体的な例は、キヌクリジン基である。
【００５０】
本発明の化合物の具体的に好ましい部分集合は、式(IC)：
【化８】
2008500314.tif 000010
（ここで、XおよびR4は前記で特定されたとおりである）
を有する。この部分集合において、基R4X-はフェニル環の4-位に存在し得る。この部分集合は、特にXが結合手で、R4が-C(=O)NR6R7（ここで、R6およびR7は前記で特定されたとおりである）である化合物を含む。
【００５１】
本発明の具体的な化合物は、ここの実施例の化合物を含む。
【００５２】
前記のように、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的もしくは動物薬的に許容される塩を、医薬的または動物薬的に許容される賦形剤もしくは担体と一緒に含む医薬または動物用薬組成物を含む。そのような組成物において、あらゆる特定の患者への具体的な投与量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、体全体の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬の組み合わせならびに治療を受ける具体的な疾病の原因および重篤度を含む種々の因子に依存することは理解されるであろう。最適な投与量レベルおよび投与回数は臨床試験により決定されるであろう。
【００５３】
本発明に関する化合物は、その薬物動態の性質に矛盾しない、いずれの経路による投与用としても製造され得る。経口的に投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ錠、経口用、局所用または無菌非経口用の溶液もしくは懸濁液のような液もしくはゲル製剤の形態であり得る。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であり、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニル-ピロリドン；増量剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ-澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含み得る。
【００５４】
錠剤は、通常の医薬の実務でよく知られた方法によりコーティングされ得る。経口の液剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、エリキシルの形態であるか、または使用前に水またはその他の適当な媒体で溶解する乾燥製品として存在し得る。そのような液剤は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン  硬化食用脂のような懸濁化剤；例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシアのような乳化剤；例えばアーモンドオイル、分留ココナツオイル、グリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールの油状エステルような非-水性媒体(食用油を含み得る)；例えばp-ヒドロキ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のような保存剤；ならびに所望により慣用の芳香剤または着色剤のような慣用の添加剤を含み得る。
【００５５】
皮膚への局所的適用のために、医薬はクリーム、ローションまたは軟膏にされ得る。そのような医薬のために用いられ得るクリームまたは軟膏の製剤化は、例えばBritish Pharmacopoeiaのような製剤学の標準的な教科書に記載されているような、当分野で周知慣用の製剤化である。
【００５６】
眼への局所的適用のために、医薬は、適当な無菌の水性または非水性の媒体中で溶液または懸濁液にされ得る。それは、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムまたはエデト酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸フェニル水銀もしくは硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジンのような殺菌または殺かび剤を含む保存剤；ヒプロメロースのような粘稠化剤のような添加剤をも含み得る。
【００５７】
活性成分は、無菌媒体中、非経口的にも投与され得る。用いられる媒体および濃度により、医薬は媒体中に懸濁または溶解のどちらかにされ得る。有利には、局所麻酔剤のような補助剤、保存剤および緩衝剤が媒体に溶解され得る。
【実施例】
【００５８】
本発明の態様が、以下の非限定的な実施例に記載されている：
実験の記載において、次の略語が用いられる。
DMF      ジメチルホルムアミド
DMA      ジメチルアセトアミド
DMSO     ジメチルスルホキシド
HBTU     O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロ
ニウム ヘキサフルオロホスフェート
HPLC     高速液体クロマトグラフィー
LCMS     液体クロマトグラフィーマススペクトル
NMR      核磁気共鳴スペクトル
【００５９】
実施例１
4-(3-オキソ-1,3,5a,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-安息香酸の製造
【化９】
2008500314.tif 000011
【００６０】
ガラスで裏打ちされた水素化ボンベ中、4-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-安息香酸(1.70 g)をトリフルオロ酢酸(20 ml)中に溶解した。触媒(PtO2、170 mg)を不活性雰囲気下に加えた。水素化ボンベを密封し、窒素で置換し、水素ガスで6〜7バールに加圧した。混合物を25℃で一晩撹拌した。
【００６１】
混合物を水(20 ml)で希釈し、グラスファイバーフィルターによる濾過で触媒を除去した。濾液を飽和炭酸ナトリウム溶液でpH 8〜9に塩基性化し、褐色溶液を生じた。水相を酢酸エチル(2×100 ml)で洗浄し、次いで1 M HClでpH 3〜4に酸性化し、暗赤色溶液を生じた。水相を酢酸エチル(1×100 ml)で再度洗浄した。次いで、n-ブタノール(3×100 ml)で抽出した。有機相を合わせ、暗赤色油状物が残るまで真空下に濃縮した。油状物を酢酸エチルで希釈し、暗赤色の固体の沈殿が観察された。その固体を濾過により集め、真空下に乾燥した。
LC-MS 単離された固体；メインピーク[M+H]+  所期の生成物の311 
収量： 535 mg、27% (不純物および残留溶媒に対して未補正)
【００６２】
実施例２
N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-(3-オキソ-1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-ベンズアミドの製造
【化１０】
2008500314.tif 000012
【００６３】
バイアル中に4-(3-オキソ-1,3,5a,6,7,8,9,9a-オクタヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-安息香酸(100 mg)を秤量した。無水DMA(1 ml)および乾燥ヒューニッヒ塩基(Hunig's base)(144 mg、0.195 ml)を加え、次いでHBTU(106 mg)を加えた。暗褐色の懸濁液が得られ、室温で10分間撹拌した。N',N'-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミン(0.28 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。精製して所期の生成物(MH+ = 395)を得た。
【００６４】
次の実施例３〜６の化合物は、同じように製造された。
実施例３
N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-4-(3-オキソ-1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-ベンズアミド
【化１１】
2008500314.tif 000013
MS：MH= 421.2
【００６５】
実施例４
N-(3-シクロヘキシルアミノ-プロピル)-4-(3-オキソ-1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-ベンズアミド
【化１２】
2008500314.tif 000014
MS：MH+ 449.2
【００６６】
実施例５
4-(3-オキソ-1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-N-(4-ピロリジン-1-イル-ブチル)-ベンズアミド
【化１３】
2008500314.tif 000015
MS：MH+ 435.2
【００６７】
実施例６
4-(3-オキソ-1,3,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-2-イル)-N-(1,2,2,6,6-ペンタメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
【化１４】
2008500314.tif 000016
MS: MH+ 463.2
【００６８】
時間分解蛍光測定(Time Resolved Fluorescence Assay)
上記の実施例化合物を、CD80-CD28相互作用の抑制剤としての活性を測定するために、無細胞ホモジニアス時間分解蛍光(TRFret)測定において試験した。
【００６９】
この測定において、ユーロピウムおよびアロフィコシアニン(APC)が、CD28およびCD80と間接的に結合(抗体リンカーを通して)して、複合体を形成し、極めて接近したユーロピウムとAPCがシグナルを発生する。この複合体は次の６つの蛋白質：蛍光標識1、リンカー抗体1、CD28融合蛋白質、CD80融合蛋白質、リンカー抗体2および蛍光標識2を含む。次の表にこれらの試薬をより詳細に記載する。
【００７０】
【表１】
2008500314.tif 000017
【００７１】
複合体の形成によりユーロピウムとAPCが接近し、シグナルが発生する。
非特異的相互作用は、CD80マウスFabフラグメント融合蛋白質の代わりにマウスFabフラグメント(C215)(1.9μg/ml)を用いて、測定された。この測定は、最終容量30μlでのブラック384ウェルプレート中で行われた。測定緩衝液：50mM Tris-HCl、150mM NaCl pH7.8、使用直前に添加された0.1% BSA (w/v)を含む。
【００７２】
化合物を100μM〜1.7nMの範囲の一連の濃度で上記の試薬に加えた。反応物を室温で4時間インキュベートした。Wallac Victor 1420 Multilabel Counterを用いて、2重測定を行った。第1測定：励起340nm、発光665nm、遅延50μs、ウインドー時間200μs。第2測定：励起340nm、発光615nm、遅延50μs、ウインドー時間200μs。計数は、蛍光クロスオーバー、クエンチングおよびバックグラウンドに対して、自動的に補正された。
【００７３】
実施例１〜８の化合物は、上記のHTRF測定で次の活性を有した。
【表２】
2008500314.tif 000018
【国際調査報告】
2008500314.tif 000022
2008500314.tif 000023
2008500314.tif 000024