(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義される通りである］の化合物、並びにその医薬的に許容される塩及びプロドラッグを開示する。また開示するのは、式（Ｉ）の化合物を作製する方法、並びに、細菌感染症を治療するために式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
2008500318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008500318.tif 000083
［式中：Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換され；そして、シクロプロピルにより追加的に置換されていてもよい］であり；
Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、シクロプロピル（メチルで置換されていてもよい）、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい）より独立して選択される；
又は、Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、４、５又は６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環を形成する｛ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられてもよく、そしてここで環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されてもよい；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で１又は２の（１−４Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい（但し、Ｒ５とＲ６が付く窒素は、それにより四級化しない）｝；
又は、Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒にイミダゾール環を形成し、該環は、利用可能な炭素原子上で１又は２の（１−４Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい；
但し、Ｒ４は、ヒドロキシメチルであり得ない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ２とＲ３が水素及びフルオロより独立して選択される、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］である、請求項１、請求項２、又は請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ５とＲ６が、水素、メチル、シクロプロピル（メチルで置換されていてもよい）、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい）より独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項６】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008500318.tif 000084
の化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項８】
抗菌効果を温血動物において産生するための方法であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in-vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in-vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in-vivo 加水分解可能エステルの、抗菌効果の温血動物における産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in-vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物とグラム陽性菌に対して有効な抗菌剤の組合せを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物とグラム陰性菌に対して有効な抗菌剤の組合せを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in-vivo 加水分解可能エステルの製造の方法であって、（ａ）〜（ｏ）の方法；そしてその後、必要ならば：
ｉ）任意の保護基も除去すること；
ｉｉ）プロドラッグ（例えば、in-vivo 加水分解可能エステル）を生成すること；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法［ここで、前記方法（ａ）〜（ｏ）は、以下の通りである（ここで、可変基および変数は、他に述べなければ、上記に定義される通りである）：
ａ）本発明の別の化合物中の置換基を修飾すること、又はそれへ置換基を導入することによる；
ｂ）式（ＩＩ）（式中、Ｘは、パラジウム［０］カップリングに有用な脱離基である）の化合物の、さらに脱離基Ｘを有する化合物ＩＩａとの反応による（ピリジル−フェニル結合が、フェニル−Ｘ及びピリジル−Ｘ結合に置き換わるように）；
【化３】
2008500318.tif 000085
脱離基Ｘは、２つの分子（ＩＩ）及び（ＩＩａ）において同じでも異なってもよい；
【化４】
2008500318.tif 000086
ｃ）適切に置換されたオキシランとピリジル−フェニルカルバメート誘導体（ＩＩＩ）の反応によるオキサゾリジン環の形成；
【化５】
2008500318.tif 000087
この方法のバリエーションでは、カルバメートをイソシアネート又はアミンに置き換える、又は／及びオキシランを同等の試薬：Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ−保護化されていてもよい）ＣＨ２トリアゾールＲ１（ここで、Ｘは、置換可能基である）に置き換える；
【化６】
2008500318.tif 000088
（ｄ）式（ＩＶ）：
【化７】
2008500318.tif 000089
｛式中、Ｘは、置き換え可能な置換基であり、Ｙは、ハロ又は
【化８】
2008500318.tif 000090
である｝の化合物のアシル化剤との反応に続く、ケトンの還元、そして次いで（Ｙがハロであるとき）、上記のｂ）に記載のような式（ＩＩ）の化合物との反応による；
【化９】
2008500318.tif 000091
｛式中、Ｒは、（置換されていてもよい）アルキル基である｝；
ｅ）式（ＩＶ）（ここで、Ｘはケトンであり、Ｙは、上記に定義される通りである）のα−ハロケトン誘導体からの、求核試薬との反応に続く、ケトンの還元、そして次いで（Ｙがハロであるとき）、上記のｂ）に記載のような式（ＩＩ）の化合物との反応による；
【化１０】
2008500318.tif 000092
ｆ）式（ＩＩａ）の化合物を得る、式（ＩＶ）（式中、Ｙは、ハロである）の化合物中の２−ピコリン基のアルキル化に続く、式（ＩＩ）の化合物との反応による；
【化１１】
2008500318.tif 000093
ｇ）式（ＩＶ）（式中、Ｘはエポキシドであり、Ｙは、上記のｄ）に定義される通りである）の化合物中のエポキシドの求核試薬との反応、そして次いで（Ｙがハロであるとき）、上記のｂ）に記載のような式（ＩＩ）の化合物との反応による；
【化１２】
2008500318.tif 000094
ｈ）グリニャール試薬又は類似の金属アルキル試薬とピリジル−２−カルバルデヒド誘導体（Ｖ）の反応による；
【化１３】
2008500318.tif 000095
ｉ）アルデヒド基の還元的アミノ化による；
【化１４】
2008500318.tif 000096
ｊ）アミンのビニルピリジンへの反マルコフニコフ付加による；
【化１５】
2008500318.tif 000097
ｋ）Ｒ４−ピリジル−フェニル環系がすでに形成されている、好適に官能化した中間体からのチアゾール環の形成による；
【化１６】
2008500318.tif 000098
ｌ）アジドを介したアセチレンへの環状付加による；
【化１７】
2008500318.tif 000099
ｍ）アミノメチルオキサゾリジノンを１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾンと反応させることによる；
【化１８】
2008500318.tif 000100
ｎ）４−ハロとしてのＲ１では、アジドメチルオキサゾリジノンをハロビニルスルホニルクロリドと反応させることによる；
【化１９】
2008500318.tif 000101
ｏ）式（Ｖ）のケトン前駆体の、例えば、ホウ水素化ナトリウムでの還元による；例えば、
【化２０】
2008500318.tif 000102
］。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗生化合物、そして特に、置換オキサゾリジノン環を含有する抗生化合物に関する。さらに本発明は、その製造の方法、その製造に有用な中間体、治療薬剤としてのその使用、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が無効になる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類することができる。グラム陽性病原体とグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体とある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効とみなされている。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、及びマイコバクテリウムは、処置することが難しいだけでなく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することが難しい耐性菌株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００４】
こうした耐性グラム陽性病原体の処置に重要な臨床上有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性が含まれる様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、これらの薬剤をグラム陽性病原体の処置においてますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis が含まれるある種のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対しても耐性発現が増加しつつある。
【０００５】
オキサゾリジノン環を含有するある種の抗菌化合物が当該技術分野で記載されている（例えば、Walter A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 及び 1989, 32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165）。既知の抗菌剤への細菌耐性は、例えば、（ｉ）かつて有効であった薬作用発生団を無効又は余分にする、細菌中の活性結合部位の進化、及び／又は（ｉｉ）所与の薬作用発生団を化学的に不活性化する手段の進化、及び／又は（ｉｉｉ）流出経路の進化によって発生する場合がある。故に、好ましい薬理学的プロフィールのある新たな抗菌剤、特に、有用な活性及び物理化学特性を有する化合物を見出すことへの現行のニーズが依然としてある。
【０００６】
医薬化合物の物理化学特性（溶解性及びバイオアベイラビリティのような）は、化合物上の様々な置換基の極性と分子量（等しい極性では、分子量が高まるにつれて、溶解度とバイオアベイラビリティが一般に減少する）のような因子との間の均衡であると一般に理解されている。一般に、分子の硬度／柔軟性のような他の因子も、溶解度のような物理化学特性に影響を及ぼす。
【０００７】
特許出願ＷＯ０１／９４３４２（Ｄｏｎｇ  Ａ．  Ｐｈａｒｍ．株式会社）は、オキサゾリジノン環へ付いたメチルアセトアミド側鎖を担う、ピリジル又はピリミジル−フェニル−オキサゾリジノン化合物について記載する。その特許出願に例示された化合物の大多数は、ピリジル又はピリミジル環へ付いた置換ピペラジン環を含有するか、又はピペリジン、オキサジアゾール、又はテトラゾールのような、ピペラジン以外の他の複素環を含有する。
【０００８】
我々は、有用な抗菌活性を有する、オキサゾリジノン環上のトリアゾール置換基とピリジル環へ直接連結した置換アルキル置換基を担う、ピリジル−フェニル−オキサゾリジノン化合物の新規な群を発見した。
【０００９】
本発明の化合物は、好ましい物理及び／又は薬物動態特性、例えば、溶解度及び／又はバイオアベイラビリティを概して有する。
さらに、本発明の化合物は、好ましいほどに低いモノアミンオキシダーゼＡ阻害を概して有する。
【００１０】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2008500318.tif 000003
【００１２】
［式中：Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換され；そして、シクロプロピルにより追加的に置換されていてもよい］であり；
Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、シクロプロピル（メチルで置換されていてもよい）、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい）より独立して選択される；
又は、Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、４、５又は６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環を形成する｛ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられてもよく、そしてここで環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されてもよい；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で１又は２の（１−４Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい（但し、Ｒ５とＲ６が付く窒素は、それにより四級化しない）｝；
又は、Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒にイミダゾール環を形成し、該環は、利用可能な炭素原子上で１又は２の（１−４Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい；
但し、Ｒ４は、ヒドロキシメチルであり得ない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグを提供する。
【００１３】
別の側面において、本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容される塩に関する。
別の側面において、本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの好適な例は、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解可能エステルである。故に、別の側面において、本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその in-vivo 加水分解可能エステルに関する。
【００１４】
任意選択の置換基が「０、１、２又は３」の基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は２以上の特定基より選択される置換基が含まれると理解されたい。同様の慣例が「０、１又は２」の基と「１又は２」の基より選択される置換基へ適用される。
【００１５】
本明細書のあらゆる定義において定義されるように、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のヘテロ原子（これらヘテロ原子の１つは、必ず、連結Ｎ原子である）を含有する４、５又は６員の飽和又は一部不飽和ヘテロシクリル環は、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を１つも含有しないと理解されよう。
【００１６】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖及び分岐鎖の構造が含まれる。例えば、（１−４Ｃ）アルキルには、プロピル及びイソプロピルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキルへの言及は、分岐鎖バージョンに特定される。同様の慣例が他の残基へ適用され、例えばハロ（１−４Ｃ）アルキルには、１−ブロモエチル及び２−ブロモエチルが含まれる。本明細書において、用語「アルケニル」及び「シクロアルケニル」には、すべての位置及び幾何異性体が含まれる。
【００１７】
本明細書では、複合語を使用して、１以上の官能基を含んでなる、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルのような基を記載する。そのような用語は、各成分部分について当業者が理解する意味に従って解釈されるべきである。例えば、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルには、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシプロピル、及びプロポキシエトキシメチルが含まれる。
【００１８】
ある基が、１より多い置換基により置換されていてもよいと定義される場合、置換は、化学的に安定な化合物が生成されるようなものであると理解されよう。例えば、トリフルオロメチル基が許容されても、トリヒドロキシメチル基は許容されないかもしれない。この慣例は、任意選択の置換基が定義される場合はいつでも適用される。
【００１９】
以下に続くのは、本明細書に言及されるある種の置換基及び基に特別で好適な意義である。これらの意義は、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。疑念の回避のために言えば、それぞれ明示される種は、本発明の特別で独立した側面を表す。
【００２０】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれ；（２−４Ｃ）アルキルの例には、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピルが含まれ；ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルの例には、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、及び２−ヒドロキシイソプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びプロポキシカルボニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルの例には、アリル及びビニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルキニルの例には、エチニル及び２−プロピニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルの例には、ホルミル、アセチル、及びプロピオニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−１０Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びペントキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルチオの例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、及びプロピルアミノが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノの例には、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、及びジプロピルアミノが含まれ；ハロ基の例には、フルオロ、クロロ、及びブロモが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシの例には、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、及び３−メトキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ及び（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、及びエチルスルホニルが含まれ；ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシの例には、２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロポキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、及びプロポキシエチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの例には、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例には、ジ（メチル）カルバモイル及びジ（エチル）カルバモイルが含まれ；ハロ基の例には、フルオロ、クロロ、及びブロモが含まれ；ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチル、及び３−ハロプロピルが含まれ；ジハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジフルオロメチル及びジクロロメチルが含まれ；トリハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、トリフルオロメチルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、及び３−アミノプロピルが含まれ；シアノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、及び３−シアノプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルオキシの例には、アセトキシ、プロパノイルオキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシの例には、アセトキシ、プロパノイルオキシ、及びｔｅｒｔ−ブタノイルオキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル及びジエチルアミノカルボニルが含まれる。
【００２１】
任意選択の置換基を収載する場合、そのような置換は、好ましくは、他に述べなければ、ジェミナル二置換ではない。他所で述べなければ、特別な基に適した任意選択の置換基は、類似の基について本明細書に述べられるようなものである。
【００２２】
好適な医薬的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び（さほど好ましくはないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸と生成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、ｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸）塩のような塩基性塩である。荷電官能基の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１より多いカチオン又はアニオンが存在する場合がある。好ましい医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００２３】
しかしながら、製造の間の塩の単離を容易にするには、医薬的に許容されるかどうかに拘らず、選択される溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
本発明の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解されて本発明の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグは、親化合物の物理及び／又は薬物動態プロフィールを改変又は改善するために使用してよく、プロドラッグを生成するように誘導化し得る好適な基又は置換基を親化合物が含有するときに生成することができる。プロドラッグの例には、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。プロドラッグのさらなる例には、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の in vivo 加水分解可能アミドが含まれる。
【００２４】
当該技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られている。例えば：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」Vol. 42：p. 309-396, K. Widder, et al 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、p. 113-191（1991）；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【００２５】
ピリジン又はトリアゾール誘導体に適したプロドラッグには、アシルオキシメチルピリジニウム又はトリアゾリウム塩、例えばハロゲン化物；例えば、
【００２６】
【化２】
2008500318.tif 000004
【００２７】
のようなプロドラッグが含まれる（参考文献：T. Yamazaki et al. 抗微生物剤及び化学療法に関する第４２回国際会議、サンディエゴ、2002；抄録  Ｆ８２０）。
ヒドロキシル基の好適なプロドラッグは、式：ＲＣＯＯＣ（Ｒ，Ｒ’）ＯＣＯ−（ここで、Ｒは（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ’は、（１−４Ｃ）アルキル又はＨである）のアセタール−炭酸エステルのアシルエステルである。さらに好適なプロドラッグは、炭酸及びカルバミン酸のエステル：ＲＣＯＯ−及びＲＮＨＣＯＯ−である。
【００２８】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の in-vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の身体で加水分解されて元のアルコールを生成する医薬的に許容されるエステルである。
【００２９】
カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；及び、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれて、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００３０】
ヒドロキシ基（単数又は複数）を含有する、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の in-vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環状エステルが含まれる）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、そしてエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基（単数又は複数）を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシの in-vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、（１−１０Ｃ）アルカノイル（例えば、（１−４Ｃ）アルカノイル）、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチル、カルボキシ（２−５Ｃ）アルキルカルボニル、及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、クロロメチル又はアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチル及びジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、及び、環窒素原子よりメチレン連結基を介してベンゾイル環の３若しくは４位へ連結するモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in-vivo 加水分解可能エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−が含まれる（ここでＲＡは、例えば、置換されていてもよいベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は置換されていてもよいフェニルであり；そのようなエステルのフェニル基上の好適な置換基には、例えば、４−（１−４Ｃ）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、及びモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルが含まれる）。
【００３１】
さらなる好適な in-vivo 加水分解可能エステルは、アミノ酸より生成されるものである。例えば、アミノ酸のカルボン酸と化合物のヒドロキシ基の反応により生成されるエステルである。本明細書の用語「アミノ酸」は、天然に存在するか又は他のやり方で、即ち非天然に存在するあらゆるa−アミノ酸又は他の置換アミノ酸、そして置換（例えば、アミノ基の窒素上でのアルキル化）により生成されるようなそれらの誘導体を意味する。天然又は非天然のアミノ酸のいずれかの使用は、本発明の特別な独立した側面を表す。好適なα−アミノ酸とその誘導体の例は、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リジン、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、及びフェニルアラニンである。１つの態様において、好ましいアミノ酸は、天然に存在するα−アミノ酸とそのＮ−アルキル化誘導体である。
【００３２】
中性及び／又は塩基性の側鎖を有するアミノ酸の使用は、本発明の特別な独立した側面を表す。
式（Ｉ）の化合物の好適な in-vivo 加水分解可能エステルは、以下のように記載される。例えば、１，２−ジオールは、環化して式（ＰＤ１）の環状エステル又は式（ＰＤ２）のピロリン酸エステルを形成してよく、１，３−ジオールは、環化して式（ＰＤ３）の環状エステルを形成してよい：
【００３３】
【化３】
2008500318.tif 000005
【００３４】
（ＰＤ１）、（ＰＤ２）及び（ＰＤ３）中のＨＯ−官能基が（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、又はベンジルにより保護される式（Ｉ）の化合物のエステルは、そのようなプロドラッグの製造に有用な中間体である。
【００３５】
さらなる in-vivo 加水分解可能エステルには、ホスホロアミドエステルと、また、遊離のヒドロキシ基が独立して、式（ＰＤ４）：
【００３６】
【化４】
2008500318.tif 000006
【００３７】
のホスホリル（ｎｐｄは１である）又はホスフィリル（ｎｐｄは０である）エステルを形成する本発明の化合物が含まれる。
疑念の回避のために言えば、ホスホノは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）−ホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のモノ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体であり；そしてジ（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体である。
【００３８】
このようなエステルの製造に有用な中間体には、（ＰＤ１）中の−ＯＨ基の片方又は両方が（１−４Ｃ）アルキル（このような化合物は、それ自身が興味深い化合物でもある）、フェニル、又はフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１又は２の基により置換されていてもよい）により独立して保護される式（ＰＤ４）の基を含有する化合物が含まれる。
【００３９】
このように、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び（ＰＤ４）のような基を含有するプロドラッグは、好適なヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の、好適に保護されたリン酸化剤（例えば、クロロ又はジアルキルアミノ脱離基を含有する）との反応に続く、酸化（必要ならば）と脱保護化によって製造することができる。
【００４０】
他の好適なプロドラッグには、ホスホノオキシメチルエーテルとその塩、例えば：
【００４１】
【化５】
2008500318.tif 000007
【００４２】
のようなＲ−ＯＨのプロドラッグが含まれる。
本発明の化合物がいくつかの遊離のヒドロキシ基を含有するとき、プロドラッグ官能基へ変換されないその基は、保護して（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基を使用する）、その後で脱保護することができる。また、酵素法を使用して、アルコール官能基を選択的にリン酸化又は脱リン酸化してよい。
【００４３】
アミノ基のプロドラッグの例には、in-vivo 加水分解可能アミド又はその医薬的に許容される塩が含まれる。好適な in-vivo 加水分解可能基には、Ｎ−カルボメトキシ及びＮ−アセチルが含まれる。そのようなアミドは、活性化エステル又は酸クロリドのような活性化アシル誘導体、例えば、（１−６Ｃ）アルカノイルクロリド（ｔＢｕＣＯＣｌ又は塩化アセチルのような）、又はその置換誘導体とアミノ（又はアルキルアミノ）基の反応によって生成することができる。
【００４４】
カルボキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解可能アミドに適した意義は、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル、又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのような、Ｎ−Ｃ１−６アルキル又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミドである。
【００４５】
アミン又はカルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解可能アミドに適したさらなる意義は、in-vivo 加水分解可能エステルについて本明細書に定義されて記載されるような、アミノ酸との反応により生成される in-vivo 加水分解可能アミドである。
【００４６】
in-vivo 加水分解可能エステル又はアミドの医薬的に許容される塩を生成し得る場合、これは、慣用の技術によって達成される。従って、例えば、式（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び／又は（ＰＤ４）の基を含有する化合物は、（一部又は全部）イオン化して、適正数の対イオンがある塩を生成することができる。従って、例えば、本発明の化合物の in-vivo 加水分解可能エステルが２つの（ＰＤ４）基を含有するならば、分子全体には４つのＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、そのそれぞれが適正な塩を生成してよい（即ち、分子全体が、例えば、一、二、三又は四ナトリウム塩を生成してよい）。
【００４７】
１つの側面において、本発明の好適なプロドラッグは、（１−４Ｃ）アルキルエステル；（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルキルエステル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、トリ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（それにより、四級化した窒素原子を含有する）、アミノカルボニル、カルバメート、アミド、又はヘテロシクリル基で置換された（１−４Ｃ）アルキルエステル（例えば、Ｒ４又はＲ５中のヒドロキシ基の、メトキシ酢酸、メトキプロピオン酸、アジピン酸モノメチルエステル、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メチルアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リジン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、ザルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニン、ニコチン酸、ニコチン酸−Ｎ−オキシド、ピリミジン−カルボン酸（例えばピリミジン−５−カルボン酸）、ピラジン−カルボン酸（例えばピラジン−２−カルボン酸）、又はピペリジン−４−カルボン酸との反応によって生成されるエステル）；（３−６Ｃ）シクロアルキルエステル（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、アルコキシ、又はカルボキシ基により置換されていてもよい）；炭酸エステル（例えば炭酸（１−４Ｃ）アルキルと、（１−４Ｃ）アルコキシ又はジ（１−４Ｃ）アルキル）アミノにより置換されたそのような炭酸エステル）；硫酸エステル；リン酸及びリン酸エステル；並びに、カルバミン酸エステル（例えば、実施例１０を参照のこと）のような in-vivo 加水分解可能エステルとその医薬的に許容される塩である。
【００４８】
さらに好適なプロドラッグは、炭酸エステル、特にメトキシプロピルカーボネートのようなアルコキシ置換アルキルカーボネートとＲ４又はＲ５中のヒドロキシ基の反応により生成されるものである。
【００４９】
さらに好適なプロドラッグは、メトキシ酢酸、メトキシプロピオン酸、アジピン酸モノメチルエステル、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メチルアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リジン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、ザルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニン、ニコチン酸、ニコチン酸−Ｎ−オキシド、ピリミジン−５−カルボン酸、ピラジン−２−カルボン酸又はピペリジン−４−カルボン酸、２−カルボキシ−シクロヘキサン−１−カルボン酸とＲ４又はＲ５中のヒドロキシ基の反応により生成するエステルと、その医薬的に許容される塩である。
【００５０】
本発明の特別な化合物は、アミノ酸より生成される in-vivo 加水分解可能エステルとその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらに特別な化合物は、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メチルアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リジン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、ザルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニンより生成される in-vivo 加水分解可能エステルとその医薬的に許容される塩である。
【００５１】
本発明のさらに特別な化合物は、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リジン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、ザルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、及びフェニルアラニンより生成される in-vivo 加水分解可能エステルとその医薬的に許容される塩である。
【００５２】
本発明の化合物は、キラル中心をオキサゾリジノン環のＣ−５位に有する。この医薬的に活性なジアステレオマーは、（５Ｒ）配置である式（Ｉａ）：
【００５３】
【化６】
2008500318.tif 000008
【００５４】
のものである。
本発明には、純粋なジアステレオマー、又はジアステレオマーの混合物、例えばラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーの混合物を使用するならば、医薬的に活性なエナンチオマーの同じ重量と同じ効果を達成するには、（エナンチオマーの比率に依存して）より多くの量が必要とされようう。
【００５５】
さらに、本発明の化合物の中には、他のキラル中心を有するものがあり得る。本発明には、抗菌活性を保有する、そのような光学及びジアステレオ異性体とラセミ混合物がすべて含まれると理解されたい。当該技術分野では、光学活性型を（例えば、ラセミ型の再結晶技術による分割によって、キラル合成によって、酵素分割によって、バイオ変換によって、又はクロマトグラフィー分離によって）製造して、下記に記載のように抗菌活性を定量する方法がよく知られている。
【００５６】
本発明は、抗菌活性を保有する、本発明の化合物のすべての互変異性型に関する。
また、本発明のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在し得ると理解されたい。本発明には、抗菌活性を保有する、そのような溶媒和型がすべて含まれると理解されたい。
【００５７】
また、本発明のある化合物は、多形現象を明示する場合があること、そして本発明には、抗菌活性を保有するそのような形態がすべて含まれることを理解されたい。
上記に述べたように、我々は、ごく一般的に使用される抗生物質に対して耐性があることが知られている微生物が含まれる広範囲のグラム陽性病原体に抗する良好な活性と、H. influenzae、M. catarrhalis、マイコプラズマ、及びクラミジア菌株のような選好性グラム陰性病原体に抗する活性を有する一連の化合物を発見した。以下の化合物は、好ましい医薬及び／又は物理及び／又は薬物動態特性を保有する。
【００５８】
理論的な考察に束縛されることを望まないが、ピリジン環上に制御しやすい（flexible）置換基を含めることは、化合物の溶解度に対して有益な効果を及ぼすと考えられる。例えば、ｐＨ７．４リン酸緩衝液において、参考実施例５は３５．１μＭの平衡溶解度を有し、参考実施例６は＜７．１μＭの平衡溶解度を有する。対照的に、実施例４は、２１０μＭの平衡溶解度を有する。溶解度のような変数は、当該技術分野で知られたどの好適な技術によって測定してもよいと理解されよう。
【００５９】
本発明の１つの態様において式（Ｉ）の化合物が提供され、代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩が提供され、さらに代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解可能エステルが提供され、そしてさらに代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解可能エステルの医薬的に許容される塩が提供される。さらなる側面において、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解可能アミドが提供される。
【００６０】
１つの側面において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニル、及びプロピニルより選択される。
【００６１】
別の側面において、Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択される。
別の側面において、Ｒ１は水素である。
【００６２】
１つの側面において、Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロである。
別の側面において、Ｒ２とＲ３は、ともに水素である。
別の側面において、Ｒ２とＲ３の一方は水素であり、他方はフッ素である。
【００６３】
１つの側面において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換され；そして、シクロプロピルにより追加的に置換されていてもよい］である。
【００６４】
１つの側面において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６より選択される１つの置換基により選択され；そして、シクロプロピルにより追加的に置換されていてもよい］である。
【００６５】
別の側面において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］である。
【００６６】
別の側面において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６より選択される１つの置換基により選択される］である。
【００６７】
別の側面において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６より選択される１つの置換基により選択される］である。
別の側面において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］である。
【００６８】
別の側面において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］である。
【００６９】
別の側面において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］である。
【００７０】
別の側面において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］である。
【００７１】
別の側面において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］である。
【００７２】
別の側面において、Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］である。
１つの側面において、Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、シクロプロピル（メチルで置換されていてもよい）、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００７３】
別の側面において、Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００７４】
別の側面において、Ｒ５とＲ６は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択される。さらなる側面において、Ｒ５とＲ６は、水素及びメチルより独立して選択される。  別の側面において、Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００７５】
別の側面において、Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００７６】
別の側面において、Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（１又は２のヒドロキシにより置換されていてもよい）より独立して選択される。
別の側面において、Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、４、５又は６員の飽和又は一部不飽和のヘテロシクリル環を形成する｛ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられてもよく、そしてここで環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されてもよい；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で１又は２の（１−４Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい（但し、Ｒ５とＲ６が付く窒素は、それにより四級化しない）｝。別の側面において、そのような環は、飽和している。
【００７７】
Ｒ５とＲ６をそれらが付く窒素と一緒に含んでなる、そのような環に適した意義は、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、チオモルホリン（及び、イオウがＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化しているその誘導体）、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロピリジンである。
【００７８】
Ｒ５とＲ６をそれらが付く窒素と一緒に含んでなる、そのような環に適したさらなる意義は、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、及びチオモルホリン（及び、イオウがＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化しているその誘導体）である。
【００７９】
Ｒ５とＲ６をそれらが付く窒素と一緒に含んでなる、そのような環に適したさらなる意義は、モルホリンとチオモルホリン（及び、イオウがＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化しているその誘導体）である。
【００８０】
特別な意義は、モルホリンである。
別の側面において、Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、イミダゾール、メチルイミダゾール又はジメチルイミダゾール環、特に、メチルイミダゾール又はジメチルイミダゾール、より特別にはジメチルイミダゾールを形成する。
【００８１】
本発明の好ましい側面において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］である。
【００８２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；そして
Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、シクロプロピル（メチルで置換されていてもよい）、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００８３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；そして
Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（１又は２のヒドロキシにより置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００８４】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；そして
Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、チオモルホリン（及び、イオウがＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化しているその誘導体）、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロピリジンである。
【００８５】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；そして
Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、イミダゾール、メチルイミダゾール、又はジメチルイミダゾール環を形成する。
【００８６】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；そして
Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、シクロプロピル（メチルで置換されていてもよい）、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００８７】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；そして
Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、チオモルホリン（及び、イオウがＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化しているその誘導体）、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロピリジンである。
【００８８】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；そして
Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、イミダゾール、メチルイミダゾール、又はジメチルイミダゾール環を形成する。
【００８９】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］であり；そして
Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、イミダゾール、メチルイミダゾール、又はジメチルイミダゾール環を形成する。
【００９０】
本発明の特別な化合物には、実施例に記載されるそれぞれ個別の化合物が含まれ、そのそれぞれが本発明の独立した側面を提供する。本発明の別の側面において、実施例のどの２つ又はそれ以上が提供される。
【００９１】
製造の部：
さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルを製造するための方法を提供する。以下のある方法の間には、その望まれない反応を防ぐために、ある置換基を保護することが必要になる場合があると理解されよう。熟練化学者は、そのような保護がいつ必要とされるのか、そしてそのような保護基をいかに適所に入れて、後に外すのかを理解されよう。
【００９２】
保護基の例については、この主題に関する多くの一般テクストの１つ、例えば、Theodora Green 著「有機合成の保護基（Protective groups in Organic Synthesis）」（出版社：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ）を参照のこと。保護基は、文献に記載されているか、又は問題の保護基の除去に適していると熟練化学者に知られているどの簡便な方法によって外してもよく、分子の他所にある基にほとんど障害を与えずに保護基の除去をもたらすような方法が選択される。
【００９３】
このように、反応体に、例えば、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に述べる反応の中には、該基を保護することが望ましい場合がある。
【００９４】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外すことができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外すことができる。
【００９５】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外すことができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【００９６】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。樹脂も保護基として使用してよい。
【００９７】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成におけるどの簡便な段階で外してもよい。
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルは、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。そのような方法は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルを製造するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供されて、以下の代表的な実施例により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準手順によって入手してよい（例えば、「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」（ウィリー・インターサイエンス）、Jerry March、又は Houben-Weyl「有機化学の方法（Methoden der Organischen Chemie）」を参照のこと）。そのような出発材料の製造については、付帯の非限定的な実施例の中で記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示に類似した手順によって入手可能である。必要な出発材料又は関連化合物（必要な出発材料を生成するために適用される場合がある）の製造に関する情報は、ある種の特許出願公開公報にも見出される場合があり、その関連した製造の部の内容は、参照により本明細書に組み込まれる；例えば、ＷＯ９４／１３６４９；ＷＯ９８／５４１６１；ＷＯ９９／６４４１６；ＷＯ９９／６４４１７；ＷＯ００／２１９６０；ＷＯ０１／４０２２２、ＷＯ０１／９４３４２；ＷＯ０３／０２２８２４、ＪＰ２００３３３５７６２、及びＷＯ０３／００６４４０。
【００９８】
特に、我々は、オキサゾリジノン化合物を製造する簡便な方法についての詳しい手引きが示されている、我々のＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／６４４１７及びＷＯ００／２１９６０を参考にする。
【００９９】
熟練した有機化学者は、必要な出発材料及び生成物を入手するために、上記の参考文献、その付帯の実施例と、さらに本明細書の実施例に含まれて参照される情報を使用及び適用することができるだろう。
【０１００】
このように、本発明はまた、本発明の化合物とその医薬的に許容される塩及び in-vivo 加水分解可能エステルが（ａ）〜（ｏ）の方法によって；そしてその後必要であれば：  ｉ）任意の保護基を外すこと；
ｉｉ）プロドラッグ（例えば、in-vivo 加水分解可能エステル）を生成すること；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することによって製造し得ることを提供する。ここで、前記方法（ａ）〜（ｏ）は、以下の通りである（ここで、可変基および変数は、他に述べなければ、上記に定義されるとおりである）：
ａ）標準の化学を使用することによって、本発明の別の化合物中の置換基を修飾すること、又はそれへ置換基を導入することによる；（例えば、「有機官能基変換総論（Comprehensive Organic Functional Group Transformations）」（ペルガモン）、Katritzky, Meth-Cohn & Rees を参照のこと）；例えば、ヒドロキシ基は、フルオロ基へ；アシルオキシ基、例えばアセトキシ基へ；アミノ基；窒素により連結したヘテロシクリル基（連結窒素環原子に隣接した炭素原子以外の炭素上で置換されていてもよい）、例えば、置換されていてもよいイミダゾール−１−イル基へ変換することができる；ヒドロキシ基のそのような変換は、直接的に（例えば、アシル化又は Mitsunobu（光延）反応によって）、又は１以上の誘導体（例えば、メシレート又はアジド）の仲介により生じる；アシルオキシ基は、ヒドロキシ基へ、又はヒドロキシ基より入手し得る基へ（直接的に、又はヒドロキシ基の仲介により）変換することができる；ハロゲン化アルキル基は、ヒドロキシル基、アミノ基、チオアルキル基、又は窒素により連結したヘテロシクリル基へ変換することができる；ケト基は、ヒドロキシル基又は飽和アルキル基へ還元することができる。
【０１０１】
ｂ）式（ＩＩ）（式中、Ｘは、パラジウム［０］カップリングに有用な脱離基、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリル、又はボロン酸残基である）の化合物の、さらに脱離基Ｘを有する化合物ＩＩａとの反応による（ピリジル−フェニル結合が、フェニル−Ｘ及びピリジル−Ｘ結合に置き換わるように）；そのような方法は、よく知られていて、例えば、S. P. Stanforth, Catalytic Cross-Coupling Reactions in Biaryl Synthesis（ビアリール合成における触媒交差カップリング反応）Tetrahedron, 54, 1998, 263-303; J. K. Stille, Angew Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524; N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; D. Baranano, G. Mann, and J. F. Hartwig, Current Org. Chem., 1997, 1, 287-305; S. P. Stanforth, Tetrahedron, 54, 1998, 263-303; P. R. Parry, C. Wang, A. S. Batsanov, M. R. Bryce; 及び B. Tarbit, J. Org. Chem., 2002, 67, 7541-7543 を参照のこと。
【０１０２】
【化７】
2008500318.tif 000009
【０１０３】
脱離基Ｘは、２つの分子（ＩＩ）及び（ＩＩａ）において同じでも異なってもよい；例えば：
【０１０４】
【化８】
2008500318.tif 000010
【０１０５】
ｃ）適切に置換されたオキシランとピリジル−フェニルカルバメート誘導体（ＩＩＩ）の反応によるオキサゾリジン環の形成；
【０１０６】
【化９】
2008500318.tif 000011
【０１０７】
この方法のバリエーションでは、カルバメートをイソシアネート又はアミンに置き換える、又は／及びオキシランを同等の試薬：Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ−保護化されていてもよい）ＣＨ２トリアゾールＲ１（ここで、Ｘは、置換可能基である）に置き換えることも当該技術分野でよく知られている。例えば（ここで、Ｘ＝Ｂｒ）、
【０１０８】
【化１０】
2008500318.tif 000012
【０１０９】
（ｄ）式（ＩＶ）：
【０１１０】
【化１１】
2008500318.tif 000013
【０１１１】
｛式中、Ｘは、置き換え可能な置換基（塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシのような）であり、Ｙは、ハロ又は
【０１１２】
【化１２】
2008500318.tif 000014
【０１１３】
である｝の化合物のアシル化剤との反応に続く、ケトンの還元、そして次いで（Ｙがハロであるとき）、上記のｂ）に記載のような式（ＩＩ）の化合物との反応による；例えば、
【０１１４】
【化１３】
2008500318.tif 000015
【０１１５】
｛式中、Ｒは、（置換されていてもよい）アルキル基である｝；
ｅ）式（ＩＶ）（ここで、Ｘはケトンであり、Ｙは、上記に定義される通りである）のα−ハロケトン誘導体からの、求核試薬との反応に続く、ケトンの還元、そして次いで（Ｙがハロであるとき）、上記のｂ）に記載のような式（ＩＩ）の化合物との反応による；例えば、
【０１１６】
【化１４】
2008500318.tif 000016
【０１１７】
ｆ）式（ＩＩａ）の化合物を得る、式（ＩＶ）（式中、Ｙは、ハロである）の化合物中の２−ピコリン基のアルキル化に続く、式（ＩＩ）の化合物との反応による；例えば、
【０１１８】
【化１５】
2008500318.tif 000017
【０１１９】
ｇ）式（ＩＶ）（式中、Ｘはエポキシドであり、Ｙは、上記のｄ）に定義される通りである）の化合物中のエポキシドの求核試薬との反応、そして次いで（Ｙがハロであるとき）、上記のｂ）に記載のような式（ＩＩ）の化合物との反応による；例えば、
【０１２０】
【化１６】
2008500318.tif 000018
【０１２１】
ｈ）グリニャール試薬又は類似の金属アルキル試薬とピリジル−２−カルバルデヒド誘導体（Ｖ）の反応による；
【０１２２】
【化１７】
2008500318.tif 000019
【０１２３】
ｉ）アルデヒド基（例えば、（Ｖ）における）の還元的アミノ化による；
【０１２４】
【化１８】
2008500318.tif 000020
【０１２５】
ｊ）アミンのビニルピリジンへの反マルコフニコフ付加による；例えば、
【０１２６】
【化１９】
2008500318.tif 000021
【０１２７】
ｋ）Ｒ４−ピリジル−フェニル環系がすでに形成されている、好適に官能化した中間体からのチアゾール環の形成による；例えば、以下のスキームに例示する：
【０１２８】
【化２０】
2008500318.tif 000022
【０１２９】
ｌ）アジドを介したアセチレンへの環状付加による；例えば、例えば水性アルコール溶液において周囲温度でＣｕ（Ｉ）触媒作用を使用して、アジドメチルオキサゾリジノンを末端アルキンと反応させることによって、４−置換１，２，３−トリアゾールを得る（V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599）：
【０１３０】
【化２１】
2008500318.tif 000023
【０１３１】
ｍ）アミノメチルオキサゾリジノンを１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾンと反応させることによる（Sakai, Kunihazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi; Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 1986, 179-183; Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi ;Hido, Noboko ＥＰ１０３８４０  Ａ２  １９８４０３２８）；
【０１３２】
【化２２】
2008500318.tif 000024
【０１３３】
ｎ）４−ハロとしてのＲ１では、０℃と１００℃の間の温度で、溶媒なしで、又はクロロホルム又はジオキサンのような不活性希釈剤において、アジドメチルオキサゾリジノンをハロビニルスルホニルクロリドと反応させることによって式（Ｉ）の化合物を作製してもよい；
【０１３４】
【化２３】
2008500318.tif 000025
【０１３５】
ｏ）式（Ｖ）のケトン前駆体の、例えば、ホウ水素化ナトリウムでの還元；例えば、
【０１３６】
【化２４】
2008500318.tif 000026
【０１３７】
あらゆる保護基の除去、医薬的に許容される塩の生成、及び／又は in-vivo 加水分解可能エステル又はアミドの生成は、標準技術を使用する、通常の有機化学者の技量内にある。さらに、上記の工程に関する詳細、例えば、in-vivo 加水分解可能エステルプロドラッグの製法については、例えば、そのようなエステルに関する上記の節においてすでに提供した。
【０１３８】
本発明の化合物の光学活性型が求められるとき、それは、光学活性の出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉導入によって生成する）を使用して上記の手順の１つを行うことによって、又は標準手順を使用する化合物又は中間体のラセミ型の分割によって、又は（生成される場合）ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離によって入手することができる。光学活性の化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術が有用な場合もある。
【０１３９】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要とされる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記の手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手することができる。
【０１４０】
Ｘが、ヨウ素、スズ、又はホウ素誘導体である式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ０３／０２２８２４に記載される方法に従って作製することができる。
Ｘ＝Ｂｒ（式（ＩＩｃ））である式（ＩＩ）の化合物は、Ｘ＝Ｈ（式（ＩＩｂ））である式（ＩＩ）の化合物より、臭素酸塩、臭化物、及び酸よりその場で産生される臭素を使用する、式（ＩＩｂ）の化合物の溶液の直接臭素化によって作製することができる（ここで、Ｒ２とＲ３は、独立してＨ又はＦであり、Ｒｐは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び−Ｓｉ［（１−４Ｃ）アルキル］３より選択される）。
【０１４１】
【化２５】
2008500318.tif 000027
【０１４２】
例えば、反応：
ＢｒＯ３−＋６Ｈ＋＋５Ｂｒ−(R)３Ｂｒ２＋３Ｈ２Ｏ
に従う、臭素酸塩、臭化物、及び酸の間での反応によって、反応媒体において臭素を生成することは、臭素溶液の経時的な分解に関連した問題を回避するのに簡便なやり方であると理解されよう。
【０１４３】
簡便には、この酸と臭化物は、臭化水素酸の使用によって一緒に提供してよい。好適には、水溶液、例えば、４８％（ｗ／ｗ）臭化水素酸水溶液のような、臭化水素酸の水溶液として臭化物を加える。そのような溶液のどの簡便な濃度も使用してよい。
【０１４４】
簡便には、臭素酸塩は、臭素酸カリウム又は臭素酸ナトリウムのようなアルカリ金属臭素酸塩である。好適には、臭素酸塩は、水溶液として加える。
式（ＩＩｂ）の化合物は、どの好適な溶媒に溶かしてもよい。この文脈において、「好適な」は、有機溶媒が水と混和しなければならず、他の試薬と反応してはならないことを意味する。
【０１４５】
好適な溶媒は、酢酸である。式（ＩＩｂ）の化合物は、酢酸のような前記の好適な有機溶媒と水の混合物に溶かしてよい。
簡便には、式（ＩＩｂ）の化合物の溶液へ臭化物の水溶液を加えてから、臭素酸塩の溶液を加える。
【０１４６】
酸の存在下での臭素酸塩と臭化物の間の反応は、発熱性である。簡便には、反応混合物を含有する容器を、例えば氷浴に冷やしてよいが、特別な温度での維持は、生成される生成物の収率や品質に必須ではない。簡便には、反応混合物を含有する容器を氷浴に冷やして、臭素酸塩の添加の間に反応の温度が１０と３０℃の間に及ぶようにする。
【０１４７】
好適には、使用する式（ＩＩｂ）の化合物の量に比較して、ややモル過剰量の臭素酸塩及び臭化物を使用する。
臭素酸塩溶液の添加の速度は、重要ではない。簡便には、臭素酸塩の添加の間に反応の温度が１０と３０℃の間に維持されるような速度でそれを加える。
【０１４８】
この反応混合物は、例えば、ほぼ周囲温度で、この反応が完了するまで撹拌してよい。典型的には、この反応は、臭素酸塩の添加に必要とされる時間を含めて、完了までに３〜４時間を要してよい。
【０１４９】
反応が完了した後で、産生した過剰の臭素を生成物の単離前に除去することが望ましい。簡便には、このことは、メタ酸性亜硫酸塩の溶液、例えばメタ酸性亜硫酸ナトリウムの水溶液の添加により達成することができる。十分なメタ酸性亜硫酸塩を加えて、あらゆる残留臭素と反応させる。
【０１５０】
生成物は、どの慣用手段によっても、例えば反応混合物からの濾過によるか、又は別の有機溶媒への溶解と適正な洗浄及び蒸発によって単離してよい。生成物が反応混合物より固化するならば、それを再び溶かして（例えば、溶液を例えば約８０〜８５℃へ加熱することによって）、制御されたやり方で結晶化を可能にすることが簡便であり得る。
【０１５１】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（ＩＩｂ）の化合物より式（ＩＩｃ）の化合物を生成するための方法が提供され、前記方法は、式（ＩＩｂ）の化合物の溶液を臭素酸アルカリ金属と臭化水素酸で処理することを含んでなる。
【０１５２】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（ＩＩｂ）の化合物より式（ＩＩｃ）の化合物を生成するための方法が提供され、前記方法は：
ａ）水と好適な有機溶媒の混合物中の式（ＩＩｂ）の化合物の溶液を臭化水素酸の水溶液で処理すること；そして
ｂ）臭素酸アルカリ金属の水溶液を加えることを含んでなる。
【０１５３】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（ＩＩｂ）の化合物より式（ＩＩｃ）の化合物を生成するための方法が提供され、前記方法は：
ａ）水と好適な有機溶媒の混合物中の式（ＩＩｂ）の化合物の溶液を臭化水素酸の水溶液で処理すること；
ｂ）臭素酸アルカリ金属の水溶液を加えること；そして
ｃ）メタ酸性亜硫酸ナトリウムの溶液を加えて、過剰の臭素と反応させることを含んでなる。
【０１５４】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（ＩＩｂ）の化合物より式（ＩＩｃ）の化合物を生成するための方法が提供され、前記方法は：
ａ）水と好適な有機溶媒の混合物中の式（ＩＩｂ）の化合物の溶液を臭化水素酸の水溶液で処理すること；
ｂ）臭素酸アルカリ金属の水溶液を加えること；
ｃ）メタ酸性亜硫酸ナトリウムの溶液を加えて、過剰の臭素と反応させること；
ｄ）式（ＩＩｃ）の生成化合物を単離することを含んでなる。
【０１５５】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（ＩＩｂ）の化合物より式（ＩＩｃ）の化合物を生成するための方法が提供され、前記方法は：
ａ）水と好適な有機溶媒の混合物中の式（ＩＩｂ）の化合物の溶液を臭化水素酸の水溶液で処理すること；
ｂ）臭素酸アルカリ金属の水溶液を加えること；
ｃ）メタ酸性亜硫酸ナトリウムの溶液を加えて、過剰の臭素と反応させること；
ｄ）工程ｃ）より生じる混合物を、あらゆる固形物が溶けるまで加熱してから、式（ＩＩｃ）の化合物が結晶するまでその溶液を冷却することによって式（ＩＩｃ）の生成化合物を単離することを含んでなる。
【０１５６】
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルがヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供される。
【０１５７】
本発明のさらなる特徴によれば、抗菌効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法が提供され、該方法は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１５８】
本発明はまた、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルを医薬品としての使用に；そして、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルの、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１５９】
本発明の化合物、その in-vivo 加水分解可能エステル又は医薬的に許容される塩（in-vivo 加水分解可能エステルの医薬的に許容される塩が含まれる）（以下、医薬組成物に関する本節において「本発明の化合物」）をヒトが含まれる哺乳動物の療法（予防が含まれる）治療に、特に感染症を治療することに使用するために、それは、標準の製剤実践に従って、医薬組成物として通常製剤化される。
【０１６０】
故に、別の側面において、本発明は、本発明の化合物、その in-vivo 加水分解可能エステル又は医薬的に許容される塩（in-vivo 加水分解可能エステルの医薬的に許容される塩が含まれる）と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１６１】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、点眼剤としての投与に、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、舌下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１６２】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、β−ラクラム、マクロライド、キノロン、又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染症剤（例えば、抗真菌薬のトリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の薬物を含有しても（即ち、同一製剤により）、それとともに（同時に、連続的に、又は別個に）投与してもよい。これらには、治療有効性を拡げるために、カルバペネム（例えば、メロペネム又はイミペネム）を含めてよい。本発明の化合物は、グラム陰性菌と抗微生物剤に抵抗性の細菌に抗する活性を向上させるために、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物又は流出ポンプ阻害剤と同一製剤化しても、それと同時投与してもよい。本発明の化合物はまた、ビタミン剤、例えば、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、及び葉酸のようなビタミンＢと同一製剤化しても、同時投与してもよい。本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤と同一製剤化しても、同時投与してもよい。
【０１６３】
本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、グラム陽性菌に対して有効である抗菌剤と同一製剤化する。
本発明の別の側面において、本発明の化合物は、グラム陰性菌に対して有効である抗菌剤と同一製剤化する。
【０１６４】
本発明の別の側面において、本発明の化合物は、グラム陽性菌に対して有効である抗菌剤と同時投与する。
本発明の別の側面において、本発明の化合物は、グラム陰性菌に対して有効である抗菌剤と同時投与する。
【０１６５】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。静脈内に投薬される医薬組成物は、有利には（例えば、安定性を高めるために）、好適な殺菌薬、抗酸化剤又は還元剤、又は好適な金属封鎖剤を含有してよい。
【０１６６】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１６７】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１６８】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの濃縮生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１６９】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０１７０】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１７１】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【０１７２】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１７３】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して、既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。溶解亢進剤、例えばシクロデキストリンを使用してよい。
【０１７４】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１７５】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０１７６】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と投与の特別な経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、５０ｍｇ〜５ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約２００ｍｇ〜約２ｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０１７７】
本発明の好適な医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適したもの、例えば、本発明の化合物の１ｍｇと１ｇの間、好ましくは化合物の１００ｍｇと１ｇの間を含有する錠剤又はカプセル剤である。特に好ましいのは、本発明の化合物の５０ｍｇと８００ｍｇの間、特に１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲を含有する錠剤又はカプセル剤である。
【０１７８】
別の側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下又は筋肉内注射に適したもの、例えば、本発明の化合物の０．１％（ｗ／ｖ）と５０％（ｗ／ｖ）の間（１ｍｇ／ｍｌと５００ｍｇ／ｍｌの間）を含有する注射剤である。
【０１７９】
各患者は、例えば、本発明の化合物の０．５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日静脈内、皮下又は筋肉内用量を服用してよく、該組成物は、１日につき１〜４回投与される。別の態様では、本発明の化合物の５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日用量を投与する。静脈内、皮下、及び筋肉内用量は、ボーラス注射により与えてよい。あるいは、静脈内用量は、ある期間にわたる連続注入により与えてよい。あるいは、各患者は、１日の非経口用量にほぼ等しい場合がある１日経口用量を服用してよく、該組成物は、１日につき１〜４回投与される。
【０１８０】
上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴では、本明細書に記載の本発明の化合物の代替的で好ましい態様も適用される。
【０１８１】
抗菌活性：
本発明の医薬的に許容される化合物は、病原性細菌に抗する活性をスクリーニングするために使用される標準的なグラム陽性微生物に対する in vitro 活性の良好なスペクトルを有する有用な抗菌剤である。注目すべきことに、本発明の医薬的に許容される化合物は、腸球菌、肺炎球菌、及び、黄色ブドウ球菌及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌のメチシリン耐性菌株、並びにヘモフィルス及びモラクセラ菌株に対する活性を示す。特別な化合物の抗菌スペクトル及び力価は、標準試験系で定量することができる。
【０１８２】
本発明の化合物の（抗菌）特性は、慣用の試験において、例えば、標準技術を使用して、化合物を温血哺乳動物へ経口及び／又は静脈内投薬することによって in vivo で実証及び評価することができる。
【０１８３】
以下の結果は、標準の in vitro 試験系で得た。この活性は、１０４ＣＦＵ／スポットの接種量での寒天希釈法により定量した最小阻止濃度（ＭＩＣ）に関して記載する。典型的には、化合物は、０．０１〜２５６μｇ／ｍｌの範囲で有効である。
【０１８４】
１０４ＣＦＵ／スポットの接種物と３７℃のインキュベーション温度で２４時間（メチシリン耐性の発現の標準的な試験条件）を使用して、ブドウ球菌を寒天で試験した。
連鎖球菌と腸球菌は、５％の線維素除去ウマ血液を補充した寒天、１０４ＣＦＵ／スポットの接種物、及び３７℃のインキュベーション温度、５％二酸化炭素の空気中、４８時間（試験微生物の中にはその増殖に血液を必要とするものがある）で試験した。選好性グラム陰性微生物は、ヘミンとＮＡＤを補充したミュラー・ヒントンブロスにおいて、３７℃で２４時間好気的に増殖させて、５ｘ１０４ＣＦＵ／ウェルの接種物で試験した。
【０１８５】
例えば、実施例１の化合物では、以下の結果を得た：
【０１８６】
【表１】
2008500318.tif 000028
【０１８７】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害は、オキサゾリジノン抗生物質の既知の潜在的な副作用である（例えば、ＷＯ０３／０７２５７５を参照のこと）。本発明の化合物は、以下の表に示すように、未置換や他の単純置換ピリジン化合物により明示されるものより概してより低いレベルのＭＡＯ−Ａ阻害を有する。
【０１８８】
【表２】
2008500318.tif 000029
【０１８９】
本発明の化合物のＭＡＯ−Ａに対する活性を、Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 181, 1084-1088 に記載されるように、酵母で発現されるヒト肝酵素に基づいた標準 in vitro アッセイを使用して試験した。本発明の化合物は、上記のようなアッセイで測定するときに、典型的には、５μＭより高いＫｉ値を示した。実施例１は、９４μＭのＫｉ値を示した。
【０１９０】
我々の特許出願、ＷＯ０３／０７２５７５に記載されるように、４−アルキルトリアゾールのある化合物は、参照化合物１及び７について上記に例示されるように、類似の未置換トリアゾール化合物より低いＭＡＯ−Ａ阻害を概して明示することが理解されよう。
【０１９１】
下記に記載するある種の中間体及び／又は参考実施例は本発明の範囲内にあり、及び／又は有用な活性を保有する場合もあり、本発明のさらなる特徴として提供される。特別な中間体は、中間体１４、２０、及び２１である。特別な参考実施例は、参考実施例１、２、３、４、及び７である。
【０１９２】
以下に、本発明を、限定されないが、以下の実施例により例示する。ここで、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションによって行って、後処理手順は、残留固形物の濾過による除去の後で行った；
（ｉｉ）各種操作は、典型的には、１８〜２６℃の範囲である周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で不活性気体下に作業するのでなければ、空気を排除せずに行った；
（ｉｉｉ）他に述べなければ、順相シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュでのフラッシュ法、又は逆相シリカゲル（Ｃ−１８，ＲｅｄｉＳｅｐ，Ｉｓｃｏ社）でのフラッシュ法、又はＧｉｌｓｏｎ  ２１５  Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用する逆相シリカゲル（例：Ｗａｔｅｒｓ  ＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＱ，Ｃ−１８）でのＨＰＬＣのいずれかによりカラムクロマトグラフィーを使用して、化合物を精製した；
（ｉｖ）収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、概してＮＭＲと質量スペクトル技術によって確定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に述べなければ、Ｂｒｕｋｅｒ分光計を３００、４００、又は５００ＭＨｚで使用して、概してＤＭＳＯ−ｄ６において決定した；化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからか溶媒に対する下方磁場の百万分率（δスケール）で報告する。ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢ又はｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項，ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード］；質量分析法は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計（ＥＳＰ用）とＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＭＳＤ機器（ＡＰＣＩ用）を使用して実施した；光学回転は、パーキンエルマー偏光計３４１を使用して、５８９ｎｍ（２０℃）で決定した；
（ｖｉ）各中間体は、後続の段階に必要とされる水準まで精製して、十分詳しく特性決定して、帰属構造が正しいことを確かめた；ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、ＴＬＣ、又はＮＭＲにより純度を評価して、質量分析法及び／又はＮＭＲ分光法によって同一性を適宜決定した；
（ｖｉｉ）ここで、以下の略語を使用する場合がある：
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムであり；ＭＳは、質量分析法であり；ＥＳＰは、エレクトロスプレーであり；ＥＩは、電子衝撃であり；ＣＩは、化学イオン化であり；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化であり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ホスホリルは、（ＨＯ）２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であり；ホスフィリルは、（ＨＯ）２−Ｐ−Ｏ−であり；Ｂｌｅａｃｈは、「Ｃｌｏｒｏｘ」６．１５％次亜塩素酸ナトリウムであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；エーテルは、ジエチルエーテルであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；
（ｖｉｉｉ）温度は、℃として引用する。
【０１９３】
実施例１：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０１９４】
【化２６】
2008500318.tif 000030
【０１９５】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール（中間体８）（３８８ｍｇ，１．３５ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（５２５ｍｇ，１．３５ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（４３０ｍｇ，４．０５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（５ｍＬ，１０：１）に溶かした／懸濁させた。この混合物を脱気し、窒素で満たし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５６ｍｇ，０．１３５ミリモル）を加えた。これを７５℃で３時間加熱し、室温へ冷やして、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール（１０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィー。このように入手した遊離塩基をイソプロパノール／ジクロロメタン（〜２０ｍＬ，１：１）に溶かし、エーテル中ＨＣｌ（１．５ｍＬ，１Ｍ）を加えて、ほとんどのジクロロメタンを減圧で除去した。残渣を濾過により採取し、乾燥させて、５０７ｍｇ（７４％）の生成物の塩酸塩を無色の固形物として得た。融点＞１９４℃（分解）。
【０１９６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４に対して４６９．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.00-4.20 (m, 11H); 4.29 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.14-5.40 (m, 2H); 6.61 (brs, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.52-7.75 (m, 3H); 7.77 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 10.58 (brs, 1H)。
【０１９７】
実施例１の中間体は、以下のように製造した：
中間体１：酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【０１９８】
【化２７】
2008500318.tif 000031
【０１９９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（４０ｇ，０．１８９モル、アップジョンＷＯ９４／１３６４９を参照のこと）を窒素下に乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）中で撹拌することによって懸濁させた。トリエチルアミン（２１ｇ，０．２０８モル）と４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ，４．９ミリモル）を加え、無水酢酸（２０．３ｇ，０．１９９モル）の３０分にわたる滴下を続けて、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、２％リン酸二水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させて、所望される生成物（４９．６ｇ）をオイルとして得た。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ４に対して２５４（ＭＨ＋）。
NMR(300MHz) (CDCl3) δ: 2.02 (s, 3H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 6.95 (td, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.43 (t, 1H) ; 7.51 (d, 1H)。
【０２０１】
中間体２：酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【０２０２】
【化２８】
2008500318.tif 000032
【０２０３】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（中間体１，１５．２ｇ，６０ミリモル）を窒素下にクロロホルム（１００ｍｌ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物に溶かして、トリフルオロ酢酸銀（１６．９６ｇ，７７ミリモル）を加えた。この激しく撹拌した溶液へヨウ素（１８．０７ｇ，７１ミリモル）を３０分にわたり少量ずつ加えて、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。反応が完了しなかったので、さらなる分量のトリフルオロ酢酸銀（２．６４ｇ，１２ミリモル）を加えて、撹拌を１８時間続けた。濾過後、この混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（３％，２００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）へ加えて、有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、蒸発させた。この粗生成物をイソヘキサン（１００ｍｌ）に懸濁させて、１時間撹拌しながら、十分なジエチルエーテルを加えて、この茶褐色の不純物をすべて溶かした。濾過により、所望される生成物（２４．３ｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０２０４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１１ＦＩＮＯ４に対して３８０（ＭＨ＋）。
NMR(300MHz) (DMSO-d6) δ: 2.03 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H) ; 7.84 (t, 1H)。      
【０２０５】
中間体３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
【０２０６】
【化２９】
2008500318.tif 000033
【０２０７】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（中間体２，３０ｇ，７９ミリモル）をメタノール（８００ｍｌ）及びジクロロメタン（２４０ｍｌ）の混合物中の炭酸カリウム（１６．４ｇ，０．１１９ミリモル）で、周囲温度で２５分間処理してから、酢酸（１０ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の添加によりすぐに中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、ジクロロメタン（１．２Ｌ）に溶かし、この溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。濾過と蒸発により、所望される生成物（２３ｇ）を得た。
【０２０８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ９ＦＩＮＯ３に対して３３８（ＭＨ＋）。
NMR (300MHz)(DMSO-d6) δ: 3.53 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.07 (t, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.20 (t, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.81 (t, 1H)。
【０２０９】
中間体４：メタンスルホン酸［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル
【０２１０】
【化３０】
2008500318.tif 000034
【０２１１】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３，２５．０ｇ，７４．２ミリモル）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）において０℃で撹拌した。トリエチルアミン（１０．５ｇ，１０４ミリモル）に続いて塩化メタンスルホニル（１１．２ｇ，８９．０ミリモル）を加えて、この反応物を一晩撹拌し、室温へゆっくり温めた。この黄色い溶液を重炭酸ナトリウムで希釈して、ジクロロメタン（３ｘ２５０ｍｌ）を使用して、化合物を抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、所望される生成物（３０．３ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０２１２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１１ＦＩＮＯ５Ｓに対して４１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR(300MHz) (DMSO-d6): 3.24 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.43-4.52 (m, 2H); 4.99-5.03 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H)。
【０２１３】
中間体５：（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２１４】
【化３１】
2008500318.tif 000035
【０２１５】
メタンスルホン酸［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル（中間体４，６．１４ｇ，１４．７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かした。アジ化ナトリウム（１．９２ｇ，２９．６ミリモル）を加えて、この反応物を７５℃で一晩撹拌した。この黄色い混合物を半飽和の重炭酸ナトリウムへ注ぎ、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４．７２ｇ）を黄色い固形物として得た。
【０２１６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ８ＦＩＮ４Ｏ２に対して３６３（ＭＨ＋）。
1H-NMR(300MHz) (DMSO-d6):3.72-3.82 (m, 3H); 4.14 (t, 1H); 4.89-4.94 (m, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H)。
【０２１７】
中間体６：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２１８】
【化３２】
2008500318.tif 000036
【０２１９】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体５，３０．３ｇ，７２．９ミリモル）を１，４−ジオキサンにおいて撹拌した。ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（４０．３ｇ，４３７ミリモル）を加えて、この反応物を１００℃で一晩加熱した。生じる茶褐色の混合物を濾過して、所望される生成物（１４．８ｇ）を淡褐色の固形物として得た。
【０２２０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１０ＦＩＮ４Ｏ２に対して３８９（ＭＨ＋）。
1H-NMR(300Mz) (DMSO-d6): 3.90 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.11-5.18 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.82 (t, 1H); 8.17 (s, 1H)。
【０２２１】
中間体７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２２２】
【化３３】
2008500318.tif 000037
【０２２３】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６，２ｇ，５．１５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６２ｇ，１０．３ミリモル）、酢酸カリウム（２．５ｇ，２５．５ミリモル）、及び１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．３８ｇ，０．５２ミリモル）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８０℃で４０分間加熱して、澄明な黒い溶液を得た。次いで、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて、この混合物をセライトに通して濾過し、飽和塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。黒ずんだ残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０〜１００％酢酸エチルに酢酸エチル中１〜５％アセトニトリルを続ける）により精製して、生成物（１．９７ｇ，９８％）を黄褐色の結晶性固形物として得た（註−きわめて濃い色の不純物が生成物のバンドに先立って溶出し、生成物を得るには、延長溶出を必要とした）。
【０２２４】
NMR(300Mz) (DMSO-d-6) δ: 1.28 (s, 12H), 3.91 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.16 (s, 1H)。
【０２２５】
あるいは：
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６，５ｇ，１２．９ミリモル）、ピナコールボラン（２．９ｍｌ，２０ミリモル）、トリエチルアミン（５．４ｍｌ，３９ミリモル）、及びｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．９２ｇ，１．３ミリモル）をジオキサン（７０ｍｌ）に溶かした。この混合物を１００℃で９０分間加熱して黒い溶液を得て、これを濃縮し、酢酸エチルに溶かし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％トリエチルアミン入りジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、生成物（３．１ｇ）を淡褐色の固形物として得た。
【０２２６】
中間体８：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−モルホリン−４−イルエタノール
【０２２７】
【化３４】
2008500318.tif 000038
【０２２８】
２−ブロモ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン臭化水素酸塩（中間体９）（６００ｍｇ，１．６７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させて、０℃へ冷やした。モルホリン（０．５８ｍＬ，６．７ミリモル）を加えて、これを０℃で１時間激しく撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（１９０ｍｇ，５ミリモル）を加えて、メタノール（４ｍＬ）の添加を続けた。この混合物を０℃で３０分間撹拌してから、濃塩酸でｐＨ＜２へ酸性化した。溶媒を減圧で除去して、水酸化カリウム水溶液（１Ｍ）でｐＨをｐＨ＝１０へ調整した。生成物をジクロロメタンで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／アセトン（１：１）に次ぐアセトンでのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、３８８ｍｇ（８１％）の生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０２２９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２に対して２８７．０３／２８９．０３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40-2.65 (m, 6H); 3.53 (dd, 4H); 4.73 (ddd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.37 (d, 1H); 7.47 (m, 1H); 8.02 (m, 1H); 8.59 (m, 1H)。
【０２３０】
中間体９：２−ブロモ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン
【０２３１】
【化３５】
2008500318.tif 000039
【０２３２】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（中間体１０）（ＷＯ９８４６６０５）（５．６５ｇ，２８．２ミリモル）をメタノール／酢酸（７０ｍＬ＋７０ｍＬ）に溶かして、酢酸中３０％  ＨＢｒ（８ｍＬ）を加えた。酢酸（１５ｍＬ）中の臭素（１．４５ｍＬ，２８．３ミリモル）を滴下して、この反応混合物を７０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮乾固させ、残渣をイソプロパノールより結晶させて、３．４５ｇ（３４％）の生成物の粗製臭化水素酸塩を薄黄色の固形物として得た。
【０２３３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ７Ｈ５Ｂｒ２ＮＯに対して２７７．９５／２７９．９５／２８１．９４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.96 (s, 2H); 7.93 (m, 1H); 8.29 (m, 1H); 8.87 (m, 1H); 9.19 (brs, 1H)。
【０２３４】
中間体１０：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン
【０２３５】
【化３６】
2008500318.tif 000040
【０２３６】
ＷＯ９８／４６６０５を参照のこと。
５−ブロモ−２−シアノピリジン（Markevitch, David Y.; Rapta, Miroslav; Hecker, Scott J.; Renau, Thomas E.; Synth.Commun.; 33; 19; 2003; 3285-3290）（８ｇ，４３．７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かして、−２０℃へ冷やした。臭化メチルマグネシウム（４３．７ｍＬ，３Ｍ）を滴下して、温度を−２０℃と−１０℃の間に３時間保った。この反応混合物を−４０℃へ冷やして、水（１５ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）を滴下した。これを−３５℃で１０分間撹拌してから、リン酸カリウム緩衝液（３００ｍＬ，１Ｍ，ｐＨ７）入りのビーカーへ撹拌下に注いだ。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。室温で減圧下に約５０ｍＬへ濃縮すると、生成物が結晶した（２．４ｇ，融点１１２℃）。母液をさらに濃縮して、ジクロロメタン／酢酸エチル（１００：１）でのシリカゲルでクロマトグラフ処理して、さらに３．２５ｇの生成物（合計収率：６５％）を得た。
【０２３７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (s, 3H); 7.88 (dd, 1H); 8.25 (dd, 1H); 8.86 (d, 1H)。
【０２３８】
実施例２：（５Ｒ）−３−（４−｛６−［２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２３９】
【化３７】
2008500318.tif 000041
【０２４０】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノール、ＴＦＡ塩（中間体１１）（２００ｍｇ，０．５６ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（２１６ｍｇ，０．５６ミリモル）、炭酸ナトリウム（１７７ｍｇ，１．６７ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４ｍｇ，０．０５６ミリモル）を実施例１に記載のように７５℃で９．５時間反応させた。アセトニトリル／水（５：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーとエーテル中ＨＣｌ（１Ｍ，約０．７ｍＬ）の添加によるエタノールからの沈殿によって、１２５ｍｇ（４８％）の生成物の塩酸塩を無色の固形物として得た。融点＞１１５℃（分解）。
【０２４１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３に対して４２７．１７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88 (s, 6H); 3.25-3.75 (m, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.12-5.20 (m, 2H); 7.39 (m, 1H); 7.52-7.75 (m, 3H); 7.75 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 10.20 (brs, 1H)。
【０２４２】
実施例２の中間体は、以下のように製造した：
中間体１１：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノール
【０２４３】
【化３８】
2008500318.tif 000042
【０２４４】
２−ブロモ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（中間体９）（５００ｍｇ，１．８ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かして、−１０℃へ冷やした。ジメチルアミン（０．９ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）の添加を続けた。３０分後、さらなるジメチルアミン溶液（０．２５ｍＬ）を加えて、これを−１０℃〜−５℃で１．５時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（２０５ｍｇ，５．４ミリモル）を少量ずつ加え、この反応混合物を−５℃でさらに１時間撹拌してから、濃塩酸でｐＨ＜２へ酸性化した。溶媒を減圧で除去して、水酸化カリウム水溶液（１Ｍ）でｐＨをｐＨ＝１０へ調整した。０．１％  ＴＦＡを含有する水中０〜５％アセトニトリルを用いたＣ−１８カラム（（ＲｅｄｉＳｅｐ，Ｉｓｃｏ社））でのクロマトグラフィーによって、ほぼ２２０ｍｇ（３４％）の生成物のＴＦＡ塩をジメチルアミン及びトリエチルアミンのＴＦＡ塩と一緒に得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
【０２４５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏに対して２４５．０７／２４７．０７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.87-3.15 (m, 3H); 3.02 (s, 6H); 4.70 (m, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.77 (dd, 1H); 8.29 (s, 1H); 9.53 (brs, 1H)。
【０２４６】
実施例３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２４７】
【化３９】
2008500318.tif 000043
【０２４８】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（イソプロピルアミノ）エタノール、ＴＦＡ塩（中間体１２）（２４１ｍｇ，０．６５ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（３６１ｍｇ，０．９３ミリモル）、炭酸ナトリウム（２９６ｍｇ，２．７９ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０８ｍｇ，０．０９３ミリモル）を実施例１に記載のように反応させた。アセトニトリル／水（６：１）に次いでジクロロメタン／メタノール（５：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーに続く、実施例１に記載のような塩酸塩の沈殿によって、１９３ｍｇ（６３％）の生成物の塩酸塩を無色の固形物として得た。融点＞１７０℃（分解）。
【０２４９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３に対して４４１．２２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (m, 6H); 3.12 (m, 1H); 3.37 (m, 2H); 3.96 (m, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.11-5.22 (m, 3H); 7.40 (m, 1H); 7.53-7.75 (m, 3H); 7.77 (s, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.67 (brs, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.15 (brs, 1H)。
【０２５０】
実施例３の中間体は、以下のように製造した：
中間体１２：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（イソプロピルアミノ）エタノール
【０２５１】
【化４０】
2008500318.tif 000044
【０２５２】
中間体８について記載されるように、２−ブロモ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン臭化水素酸塩（中間体９）（６００ｍｇ，１．６７ミリモル）をイソプロピルアミン（０．５７ｍＬ，６．７ミリモル）と反応させた。０．１％  ＴＦＡを含有する水中０〜３０％アセトニトリルでのＣ−１８カラム（（ＲｅｄｉＳｅｐ，Ｉｓｃｏ社））のクロマトグラフィーによって、２４１ｍｇ（３９％）の生成物のＴＦＡ塩を無色のオイルとして得た。
【０２５３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏに対して２５９．１１／２６１．１１（ＭＨ＋）。  1H-NMR (MeOH-d4) δ: 1.34 及び 1.36 (2xd, 6H); 3.22 (m, 1H); 3.38-3.55 (m, 2H); 4.98 (dd, 1H); 7.59 (d, 1H); 8.04 (dd, 1H); 8.64 (s, 1H)。
【０２５４】
実施例４：（５Ｒ）−３−｛４−［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２５５】
【化４１】
2008500318.tif 000045
【０２５６】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（３２３ｍｇ，１．４８ミリモル）（中間体１３）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（５７５ｍｇ，１．４８ミリモル）、炭酸ナトリウム（４７１ｍｇ，４．４４ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７１ｍｇ，０．１４８ミリモル）を実施例１に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノール（５：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーと、エタノール／ヘキサンからの結晶化によって、３８８ｍｇ（６６％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１７５℃。
【０２５７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４に対して４００．１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.52 (m, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.63 (m, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.45 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.53-7.64 (m, 3H); 7.76 (s, 1H); 7.94 (m, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.64 (s, 1H)。      
【０２５８】
実施例４の中間体は、以下のように製造した：
中間体１３：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール
【０２５９】
【化４２】
2008500318.tif 000046
【０２６０】
２−ブロモ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（中間体９）（７００ｍｇ，２．５１ミリモル）とギ酸ナトリウム（６８３ｍｇ，１０．０４ミリモル）を８５％エタノール（５ｍＬ）において混合して、５０℃まで３時間加熱した。これを室温へ冷やして、ほとんどの溶媒を減圧で蒸発させた。これをジクロロメタンと水（５ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタンで３回抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、残渣をメタノール（２０ｍＬ）に取って、０℃へ冷やした。ホウ水素化ナトリウム（２８５ｍｇ，７．５ミリモル）を少量ずつ加えて、これを０℃で１時間撹拌した。濃ＨＣｌの添加によりｐＨを約ｐＨ２へ調整して、溶媒を減圧で除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とともに取り、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／アセトン（２：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、２２３ｍｇ（４１％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０２６１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ２に対して２１８．０５／２２０．０５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.47 (m, 1H); 3.65 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 4.71 (ddd, 1H); 5.50 (dd, 1H); 7.45 (m, 1H); 8.01 (m, 1H); 8.59 (m, 1H)。
【０２６２】
実施例５：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２６３】
【化４３】
2008500318.tif 000047
【０２６４】
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（X. Wang et al, Tetrah. Lett. 41 (2000), 4335）（５００ｍｇ，２．３１ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（９００ｍｇ，２．３２ミリモル）、炭酸ナトリウム（７４０ｍｇ，７ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６８ｍｇ，０．２３２ミリモル）を、１０ｍＬの溶媒において７０℃で７．５時間加熱すること以外は、実施例１に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノール（１７：１）に次ぐジクロロメタン／ＤＭＦ（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーとジクロロメタン／ＤＭＦ（２０：１，２０ｍＬ）からのヘキサンでの沈殿によって、２４７ｍｇ（２７％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１８０℃。
【０２６５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３に対して３９７．８９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (s, 6H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.27 (s, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.92 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.64 (s, 1H)。
【０２６６】
実施例６：（５Ｒ）−３−［４−（６−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２６７】
【化４４】
2008500318.tif 000048
【０２６８】
５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−カルバルデヒド（中間体１４）（１００ｍｇ，０．２７２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）において撹拌して、３−（メチルアミノ）プロパン−１，２−ジオール（２９ｍｇ，０．２７２ミリモル）を室温で加えた。１５分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８１ｍｇ，０．３８１ミリモル）を加えて、これを３日間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、アセトニトリル／水（１０：１〜５：１）でのシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理し、酢酸エチル／ヘキサンより結晶させて、２５ｍｇ（２０％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１２３℃。
【０２６９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４に対して４５７．１５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H); 2.32-2.75 (m, 2H); 3.30-3.75 (m, 4H); 3.95 (dd, 1H); 4.01 (m, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.45-4.55 (m, 2H); 4.85 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.52-7.67 (m, 3H); 7.76 (s, 1H); 7.93 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.64 (s, 1H)。
【０２７０】
実施例６の中間体は、以下のように製造した：
中間体１４：５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−カルバルデヒド
【０２７１】
【化４５】
2008500318.tif 000049
【０２７２】
５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（X. Wang et al, Tetrah. Lett. 41 (2000), 4335）（４５０ｍｇ，２．４２ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（９３９ｍｇ，２．４２ミリモル）、炭酸ナトリウム（７６９ｍｇ，７．２６ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８０ｍｇ，０．２４ミリモル）を、１０ｍＬの溶媒とともに７０℃で１０時間加熱すること以外は、実施例１に記載のように反応させた。ヘキサン／アセトン（１：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、５３５ｍｇ（６０％）の生成物を無色の固形物として得た。融点＞１８０℃（分解）。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３に対して３６８．０５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.97 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.23 (d, 1H); 9.01 (s, 1H); 10.02 (s, 1H)。
【０２７４】
実施例７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２７５】
【化４６】
2008500318.tif 000050
【０２７６】
実施例６の記載と同じ手順を使用して、２−（メチルアミノ）エタノール（２０．５ｍｇ，０．２７２ミリモル）を中間体１４（１００ｍｇ，０．２７２ミリモル）と反応させて、５８ｍｇ（５０％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１３７℃。
【０２７７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３に対して４２７．１４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H); 2.32-2.75 (m, 2H); 3.52 (m, 2H); 3.67 (s, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.44 (dd, 1H);  4.85 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.52-7.67 (m, 3H); 7.77 (s, 1H); 7.93 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.64 (s, 1H)。
【０２７８】
実施例８：（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２７９】
【化４７】
2008500318.tif 000051
【０２８０】
実施例６の記載と同じ手順を使用して、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，０．１３６ｍＬ，０．２７２ミリモル）を中間体１４（１００ｍｇ，０．２７２ミリモル）と反応させて、２３ｍｇ（２１％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１６０℃。
【０２８１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２に対して４２７．１４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 6H); 3.55 (s, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H);  4.85 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.49-7.67 (m, 3H); 7.77 (s, 1H); 7.93 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.64 (s, 1H)。
【０２８２】
実施例９：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２８３】
【化４８】
2008500318.tif 000052
【０２８４】
４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン（中間体１５，１８５ｍｇ，０．７２ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７，２７９ｍｇ，０．７２ミリモル）、炭酸ナトリウム（３０５ｍｇ，２．８８ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３ｍｇ，０．０７２ミリモル）を、７０℃で５時間加熱すること以外は、実施例１に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノール（１２：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーと、ジクロロメタンからのヘキサンでの沈殿によって、１７２ｍｇ（５５％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１７５℃。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３に対して４３９．０４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.43 (t, 4H); 3.59 (t, 4H); 3.62 (s, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.52-7.66 (m, 3H); 7.77 (s, 1H); 7.93 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.66 (s, 1H)。
【０２８６】
実施例９の中間体は、以下のように製造した：
中間体１５：４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル］モルホリン
【０２８７】
【化４９】
2008500318.tif 000053
【０２８８】
実施例６の記載と同じ手順を使用して、５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（X. Wang et al, Tetrah. Lett. 41 (2000), 4335）（２００ｍｇ，１．０８ミリモル）とモルホリン（０．０９４ｍＬ，１．０８ミリモル）をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３１９ｍｇ，１．５１ミリモル）と反応させた。ヘキサン／アセトン（３：１）に次ぐヘキサン／酢酸エチル（１：１）〜酢酸エチル／メタノール（５０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、１８５ｍｇ（６７％）の生成物を無色のオイルとして得た。
【０２８９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏに対して２５７．０７／２５９．１１（ＭＨ＋）。  1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.38 (t, 4H); 3.55 (s, 2H); 3.56 (t, 4H); 7.41 (dd, 1H); 8.00 (dd, 1H); 8.60 (d, 1H)。
【０２９０】
実施例１０：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２９１】
【化５０】
2008500318.tif 000054
【０２９２】
（１Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（中間体１６，４３０ｍｇ，２．１３ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７，８２６ｍｇ，２．１３ミリモル）、炭酸ナトリウム（６７７ｍｇ，６．４ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４６ｍｇ，０．２１３ミリモル）を、１０ｍＬの溶媒において７０℃で４時間加熱すること以外は、実施例１に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノール（１２：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーとエタノール／ヘキサンからの結晶化によって、４２１ｍｇ（５２％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１９０℃。
【０２９３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３に対して３８４．１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (d, 3H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.42 (d, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.52-7.66 (m, 3H); 7.77 (s, 1H); 7.95 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.63 (s, 1H)。
【０２９４】
実施例１０の中間体は、以下のように製造した：
中間体１６及び１７：（１Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノールと（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール
【０２９５】
【化５１】
2008500318.tif 000055
【０２９６】
５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（X. Wang et al, Tetrah. Lett. 41 (2000), 4335）（１．０ｇ，５．４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。臭化メチルマグネシウム（トルエン／ＴＨＦ（３：１）中１．４Ｍ，４．６ｍＬ，６．４５ミリモル）を撹拌下に滴下した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、１．０１３ｇ（９３％）のラセミ生成物を無色のオイルとして得た。
【０２９７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対して２０２．０２／２０４．０２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (d, 3H); 4.68 (m, 1H); 5.45 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.57 (d, 1H)。
【０２９８】
上記２つの生成物のラセミ化合物を９５％ヘキサン、５％エタノール／メタノール（１：１）でのキラルパック（chiralpak）ＡＤカラムで分離させた。このカラムより溶出する第一の異性体は、［a］Ｄ２０＝−４２．２（エタノール、ｃ＝１）の旋光度を有し、Ｓ配置と帰属した。収量：４００ｍｇ；溶出する第二の異性体は、［a］Ｄ２０＝＋３８．３（エタノール、ｃ＝１）の旋光度を示し、Ｒ配置と帰属した。収量：４３０ｍｇ。
【０２９９】
実施例１１：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３００】
【化５２】
2008500318.tif 000056
【０３０１】
（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（中間体１７）（４００ｍｇ，１．９８ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（７６９ｍｇ，１．９８ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ，５．９ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２８ｍｇ，０．１９８ミリモル）を、１０ｍＬの溶媒において７０℃で４時間加熱すること以外は、実施例１に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノール（１２：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーとエタノール／ヘキサンからの結晶化によって、２８７ｍｇ（３８％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１８３℃。
【０３０２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３に対して３８４．１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (d, 3H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.42 (d, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.52-7.66 (m, 3H); 7.77 (s, 1H); 7.95 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.63 (s, 1H)。
【０３０３】
実施例１２：（５Ｒ）−３−［４−（６−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３０４】
【化５３】
2008500318.tif 000057
【０３０５】
５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−カルバルデヒド（中間体１４，２００ｍｇ，０．５５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させ、ジエタノールアミン（６３ｍｇ，０．６ミリモル）を加えて、この混合物を２０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３３ｍｇ，１．１ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌで止めて、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨをｐＨ８へ調整した。これをジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中１５％メタノール及び１％水酸化アンモニウムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６４ｍｇ）を無色で吸湿性の固形物として得た。
【０３０６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４に対して４５７．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01 (m, 4H); 3.35 (s, 2H); 3.65 (m, 4H); 4.00 (m, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.61 (t, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.81 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.75 (s, 1H)。（２つのＯＨプロトンは観察されなかった)。
【０３０７】
実施例１３：モルホリン−４−カルボン酸（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）メチル
【０３０８】
【化５４】
2008500318.tif 000058
【０３０９】
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１８）（２０ｍｇ，０．０５４ミリモル）とモルホリン−４−カルボニルクロリド（２４．３ｍｇ，０．１６３ミリモル）を密閉マイクロ波反応器においてピリジン（３ｍＬ）に溶かして、Ｓｍｉｔｈマイクロ波反応機において１８０℃で２５分間加熱した。溶媒を減圧で除去し、水（０．１％  ＴＦＡを含有する）中５〜７５％アセトニトリルでの逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ，Ｃ−１８）により残渣を精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。融点１３１〜１３３℃。
【０３１０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５に対して４８３．１９（ＭＨ＋）。
1H-NMR 300 MHz (DMSO-d6) δ: 3.45 (m, 4H); 3.62 (m, 4H); 3.95 (m, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.19 (s, 2H); 7.35~7.70 (m, 4H); 7.77 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.72 (s, 1H)。
【０３１１】
中間体１８：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３１２】
【化５５】
2008500318.tif 000059
【０３１３】
（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（X. Wang et al, Tetrah. Lett. 41 (2000), 4335）（２００ｍｇ，１．０６ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７，４１３ｍｇ，１．０６ミリモル）、炭酸ナトリウム（４５０ｍｇ，４．２５ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２２ｍｇ，０．１０６ミリモル）を、７０℃で４時間加熱すること以外は、実施例１に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノール（１０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーと温メタノールからのヘキサンでの沈殿によって、１９１ｍｇ（４９％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１７７℃。
【０３１４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ５Ｏ３に対して３７０．０４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.95 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.60 (d, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.48 (t, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.52-7.66 (m, 3H); 7.77 (s, 1H); 7.96 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.64 (s, 1H)。
【０３１５】
実施例１４：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（１−ヒドロキシ−３−オキソブチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３１６】
【化５６】
2008500318.tif 000060
【０３１７】
５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−カルバルデヒド（中間体１４，３．２ｇ，８．７２ミリモル）をアセトン（３０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（４．４５ｇ，３２．２ミリモル）を加えて、この混合物を３０分間還流させた。溶媒を減圧で除去して、残渣をジクロロメタンに溶かして、水で洗浄した。ジクロロメタン中５％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、生成物（３．２５ｇ）を無色の固形物として得た。融点１３０〜１３５℃。
【０３１８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４に対して４２６．２３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17 (s, 3H); 2.77 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H ); 5.09 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 5.69 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.61 (m, 3H); 7.78 (s, 1H); 7.98 (d, 1H ); 8.20 (s, 1H); 8.65 (s, 1H)。
【０３１９】
実施例１５：（５Ｒ）−３−｛４−［６−（１，３−ジヒドロキシブチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３２０】
【化５７】
2008500318.tif 000061
【０３２１】
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（１−ヒドロキシ−３−オキソブチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１４，５００ｍｇ，１．１８ミリモル）を乾燥エタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、ホウ水素化ナトリウム（１３１ｍｇ，３．５３ミリモル）を０℃で加えて、生じる混合物を室温へゆっくり一晩温めた。この反応を０℃の１Ｍ  ＨＣｌ（数滴）で止め、溶媒を減圧で蒸発させて、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８）により精製して、表題化合物（１５１ｍｇ）を無色の固形物として得た。
【０３２２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４に対して４２８．１９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (m, 3H); 3.40 (m, 3H); 3.79 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.21 (dd, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.81 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.61 (m, 3H); 7.70 (s, 1H); 7.98 (m, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.65 (s, 1H)。
【０３２３】
実施例１６：（５Ｒ）−３−（４−｛６−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３２４】
【化５８】
2008500318.tif 000062
【０３２５】
（５−ブロモピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メタノール（中間体１９，３００ｍｇ，１．３１ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７，５１０ｍｇ，１．３１ミリモル）、炭酸カリウム（５４３ｍｇ，３．９３ミリモル）、及びＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）（０．１３ミリモル、０．１１ミリモル／ｇ）をエチレングリコール／エタノール／水（２：２：１，１０ｍＬ）中に混合して、７５℃で一晩加熱した。これを室温へ冷やし、セライトに通して濾過して、濾液を酢酸エチルと水（１０ｍＬ＋５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、ジクロロメタン中５％メタノールでのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７０ｍｇ）を無色の固形物として得た。融点１６０〜１６３℃。
【０３２６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３に対して４１０．１４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.40 (m, 4H); 1.12 (m, 1H); 3.92 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.81 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.32 (d, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.60 (m, 3H); 7.71 (s, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.65 (s, 1H)。
【０３２７】
中間体１９：（５−ブロモピリジン−２−イル）（シクロプロピル）メタノール
【０３２８】
【化５９】
2008500318.tif 000063
【０３２９】
５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（X. Wang et al, Tetrah. Lett. 41 , 2000）（４７０ｍｇ，２．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦに溶かして、−２０℃へ冷やした。臭化シクロプロピルマグネシウム（５ミリモル，ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下して、この混合物をそのまま室温へ一晩温めた。この反応を数滴の１Ｍ  ＨＣｌで止め、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタンでのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、生成物（３００ｍｇ）を無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０３３０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯに対して２３０．０５（ＭＨ＋）。
【０３３１】
実施例１７：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（メチルスルフィニル）メチル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３３２】
【化６０】
2008500318.tif 000064
【０３３３】
及び
実施例１８：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３３４】
【化６１】
2008500318.tif 000065
【０３３５】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（メチルチオ）メチル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１９，１４０ｍｇ，０．３５ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やし、ｍ−クロロ過安息香酸（０．３５ミリモル）を加えてから、この混合物を室温で３時間撹拌した。酸性亜硫酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，５ｍＬ）を加えて、この混合物を２０分間撹拌した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬｘ２）と塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタン中２．５％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、最初に実施例１８（６１ｍｇ，融点２２４〜２２８℃）が無色の固形物として溶出し、実施例１７（２２ｍｇ，融点２０５〜２１０℃）が無色の固形物として続いた。
【０３３６】
実施例１７：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して４１６．１１（ＭＨ＋）。  1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.34 (m, 2H); 4.81 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.30-7.7 (m, 4H); 7.71 (s, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.75 (s, 1H)。
【０３３７】
実施例１８：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４３２．１２（ＭＨ＋）。  1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.02 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.72 (s, 2H); 4.81 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.65 (m, 3H); 7.71 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.75 (s, 1H)。
【０３３８】
実施例１９：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（メチルチオ）メチル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３３９】
【化６２】
2008500318.tif 000066
【０３４０】
水酸化ナトリウム（１５％水溶液、１５ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物へイミドチオカルバミン酸（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）メチル（中間体２０）（４５０ｍｇ，０．８９ミリモル）とヨードメタン（２５１ｍｇ，１．７７ミリモル）を加えた。臭化テトラブチルアンモニウム（触媒量）を加えて、この混合物を４時間激しく撹拌した。水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。ジクロロメタン中２．５％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、生成物（１４０ｍｇ）を無色の固形物として得た。
【０３４１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓに対して４００．１３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.02 (s, 3H); 3.80 (s, 2H); 3.92 (m, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.82 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.70 (s, 1H)。
【０３４２】
中間体２０：イミドチオカルバミン酸（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）メチル
【０３４３】
【化６３】
2008500318.tif 000067
【０３４４】
（５Ｒ）−３−｛４−［６−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体２１）（４８３ｍｇ，１．１２ミリモル）とチオ尿素（８９ｍｇ，１．１７ミリモル）をエタノール（１５ｍＬ）中で混合して、２．５時間還流させた。これを室温へ冷やし、濾過し、エーテル（３０ｍＬ）で希釈して、生じる沈殿を濾過により採取して、生成物（４５０ｍｇ）を無色で吸湿性の固形物として得た。
【０３４５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２Ｓに対して４２８．１５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.95 (m, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.65 (s, 2H); 4.87 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.58-7.68 (m, 3H); 7.79 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.01 (brs, 2H); 9.55 (brs, 1H)。
【０３４６】
中間体２１：（５Ｒ）−３−｛４−［６−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３４７】
【化６４】
2008500318.tif 000068
【０３４８】
（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１８）（１．８ｇ，４．８８ミリモル）と四臭化炭素（１．９４ｇ，５．８５ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）中で混合して、−５℃へ冷やした。ＰＳ−ＰＰｈ３（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）（７．３２ミリモル，１．４１ミリモル／ｇ）を加え、この混合物を４℃で１０分間撹拌してから、室温まで一晩温めた。これを濾過し、濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチルでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４８４ｍｇ）を無色の固形物として得た。
【０３４９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＦＮ５Ｏ２に対して４３３．９９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.95 (m, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.75 (s, 2H); 4.82 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.68 (m, 2H); 8.0 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.71 (s, 1H)。
【０３５０】
実施例２０：（５Ｒ）−３−（４−｛６−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３５１】
【化６５】
2008500318.tif 000069
【０３５２】
（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体２２，１００ｍｇ，０．２１ミリモル）を軽く温めながら１：１  ジオキサン：メタノール（５ｍＬ）に溶かした。この澄明な溶液へ、まだ温かい間に、ホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２０ｍＬ，１０ｍＬ）で２回抽出した。プールした有機層を飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてから２〜３ｍＬの容量へ濃縮して、懸濁液を得た。この懸濁液をエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、音波処理して、そのまま１５分間静置させた。固形物を採取し、エーテルで濯ぎ、５０℃の真空で乾燥させて、表題化合物（３９ｍｇ）を白い粉末として得た。融点１９５〜２００℃。
【０３５３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏ３に対して４７８．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.16 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 4.00 (m, 2H); 4.29 (m, 2H); 4.85 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 6.00 (d, 1H); 6.67 (s, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.64 (m, 2H); 7.77 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.73 (s, 1H)。
【０３５４】
中間体２２：（５Ｒ）−３−（４−｛６−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３５５】
【化６６】
2008500318.tif 000070
【０３５６】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン（中間体２３，９８５ｍｇ，３．３５ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７，１．３０ｇ，３．３５ミリモル）、炭酸ナトリウム（８８７ｍｇ，８．３７ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８７ｍｇ，０．３５ミリモル）を、１５ｍＬの溶媒において７５℃で６時間加熱すること以外は、実施例１に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノール（１０：１〜８：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーに続く、エタノールからの結晶化によって、６５８ｍｇ（４１％）の生成物を無色の針状物として得た。融点１１２〜１１５℃。
【０３５７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ７Ｏ３に対して４７６．１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.01 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 3.97 (dd, 1H); 4.31 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 5.64 (s, 2H); 6.51 (s, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.25 (m, 1H); 8.99 (brs, 1H)。
【０３５８】
中間体２３：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン
【０３５９】
【化６７】
2008500318.tif 000071
【０３６０】
１−［２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］−２，５−ジメチル−３−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム臭化物（中間体２４，４．７５ｇ，７．７ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を穏やかな還流で１．５時間加熱した。これをジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，１Ｍ，約６００ｍＬ）で洗浄し、水相をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で３回抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、１．９３８ｇ（７７％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。
【０３６１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏに対して２９４／２９６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.98 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 5.57 (s, 2H); 6.49 (s, 1H); 7.93 (m, 1H); 8.35 (m, 1H); 8.98 (m, 1H)。
【０３６２】
中間体２４：１−［２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］−２，５−ジメチル−３−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム臭化物
【０３６３】
【化６８】
2008500318.tif 000072
【０３６４】
２，４−ジメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（中間体２５，４．５ｇ，１３．４ミリモル）、２−ブロモ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（中間体９の遊離塩基、２．５ｇ，９ミリモル）（この遊離塩基は、臭化水素酸塩より、中間体９の酢酸エチル懸濁液をリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，１Ｍ）で処理し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させることによって生成した）、及び２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジン（３ｍＬ，１３．３５ミリモル）の混合物を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に７５℃で３０分間加熱した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やし、沈殿を濾過により採取し、ヘキサン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、４．７５ｇ（８６％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。融点＞１５０℃（分解）。
【０３６５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３１Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏに対して５３５．９５／５３７．９５（ＭＨ＋）。  1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 5.95 (s, 2H); 7.07 (s, 1H); 7.12-7.18 (m, 6H); 7.44-7.65 (m, 9H); 7.98 (m, 1H); 8.36 (m, 1H); 8.98 (m, 1H)。
【０３６６】
中間体２５：２，４−ジメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【０３６７】
【化６９】
2008500318.tif 000073
【０３６８】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１１．３ｍＬ，８１ミリモル）の混合物中の２，４−ジメチルイミダゾール（５ｇ，５２ミリモル）の溶液へ塩化トリチル（１５ｇ，５５ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で４５分にわたり滴下した。この混合物を一晩撹拌してから、メタノール（４ｍＬ）で失活させて、さらに３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（６００ｍＬ）に取り、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，１Ｍ，２ｘ２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧でほぼ１００ｍＬへ濃縮した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過により採取し、ヘキサン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、１４．７６ｇ（８４％）の生成物を無色の固形物として得た。
【０３６９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 6.40 (s, 2H); 7.10-7.40 (m, 15H)。
【０３７０】
参考実施例１：５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
【０３７１】
【化７０】
2008500318.tif 000074
【０３７２】
５−ブロモ−２−シアノピリジン（２１２ｍｇ，１．１６ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（４４９ｍｇ，１．１６ミリモル）、炭酸ナトリウム（３６８ｍｇ，３．４７ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３４ｍｇ，０．１１６ミリモル）を、７０℃で４．５時間加熱すること以外は、実施例１に記載のように反応させた。実施例１に記載のようなジクロロメタン／メタノール（２０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーと沈殿によって、１９１ｍｇ（４５％）の生成物を無色の固形物として得た。融点＞２１５（分解）。
【０３７３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ６Ｏ２に対して３６４．７９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.97 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.24 (d, 1H); 8.95 (s, 1H)。
【０３７４】
参考実施例２：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３７５】
【化７１】
2008500318.tif 000075
【０３７６】
５−ブロモ−２−メチルピリジン（１６０ｍｇ，０．９３ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（３６２ｍｇ，０．９３ミリモル）、炭酸カリウム（５１４ｍｇ，３．７２ミリモル）、及びＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）（０．０９３ミリモル，０．１１ミリモル／ｇ）を実施例１６に記載のように反応させた。ジクロロメタン中３％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、生成物（１２０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３７７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２に対して３５４．１４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.31 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.82 (s, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.21 (s, 1H ); 8.61 (s, 1H)。
【０３７８】
参考実施例３：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３７９】
【化７２】
2008500318.tif 000076
【０３８０】
（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（X. Wang et al, Tetrah. Lett. 41 (2000), 4335）（２００ｍｇ，１．０６ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（４１３ｍｇ，１．０６ミリモル）、炭酸ナトリウム（４５０ｍｇ，４．２５ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２２ｍｇ，０．１０６ミリモル）を実施例１に記載のように反応させた。ジクロロメタン／メタノール（１０：１）でのシリカゲルのクロマトグラフィーと温メタノールからのヘキサンでの沈殿によって、１９１ｍｇ（４９％）の生成物を無色の固形物として得た。融点１７７℃。
【０３８１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ５Ｏ３に対して３７０．０４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.95 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.60 (d, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.48 (t, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.52-7.66 (m, 3H); 7.77 (s, 1H); 7.96 (m, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.64 (s, 1H)。
【０３８２】
参考実施例４：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３８３】
【化７３】
2008500318.tif 000077
【０３８４】
３−ブロモピリジン（２４５ｍｇ，１．５５ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ，１．２９ミリモル）、炭酸カリウム（７１３ｍｇ，５．１６ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ，０．０６５ミリモル）を、７５℃で一晩加熱すること以外は、実施例１に記載のように反応させた。ジクロロメタン中５％メタノールでのクロマトグラフィーによって、生成物（２２０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３８５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２に対して３４０．１２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.96 (m, 1H); 4.31 (dd, 1H ); 4.86 (d, 2H ); 5.18 (m, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.52 (m, 2H); 7.62 (t, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.96 (d, 1H); 8.19 (s, 1H ); 8.59 (s, 1H); 8.72 (s, 1H)。
【０３８６】
参考実施例５
【０３８７】
【化７４】
2008500318.tif 000078
【０３８８】
ＷＯ０１／９４３４２（Ｄｏｎｇ  Ａ．Ｐｈａｒｍ株式会社）、実施例１３９を参照のこと。
【０３８９】
参考実施例６：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリド−３−イル）フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３９０】
【化７５】
2008500318.tif 000079
【０３９１】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６，３７０ｍｇ，０．９５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６０５ｍｇ，２．４ミリモル）、及び酢酸カリウム（３２６ｍｇ，３．３ミリモル）の混合物を脱気し、窒素で満たして、ジクロロ［１，１’］ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６９ｍｇ，１０モル％）で処理した。この混合物を８０℃まで１．５時間加熱し、室温へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固させた。不揮発性の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル（３：２）で溶出］により精製して、（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−
１，２−オキサゾリジン−２−オンと対応のボロン酸（２１０ｍｇ，約０．５４ミリモル，５７％）の混合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３９２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水（１０ｍＬ，７：１）中の上記に製造したボロン酸エステル及びボロン酸の混合物、５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１６０ｍｇ，０．６７ミリモル）、及び炭酸カリウム（４４８ｍｇ，３．２４ミリモル）の混合物を脱気し、窒素で満たし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２ｍｇ，０．０５４ミリモル）で処理した。この反応混合物を８０℃で１．５時間加熱し、室温へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固させた。不揮発性の残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル（３：２）で溶出］により精製して、生成物（１４０ｍｇ，６１％）を無色の非結晶性固形物として得た。
【０３９３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ９Ｏ２に対して４２２．４７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.98 (dd, 1H); 4.31 (dd, 1H); 4.47 (s, 3H); 4.86 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.77 (brs, 1H); 8.12-8.27 (m, 3H); 8.93 (s, 1H)。
【０３９４】
この参考実施例の中間体は、以下のように製造した：
５−ブロモ−２−テトラゾール−５−イルピリジン
【０３９５】
【化７６】
2008500318.tif 000080
【０３９６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−シアノ−ピリジン（２ｇ，１０．９ミリモル）、アジ化ナトリウム（０．８５ｇ，１３ミリモル）、及び塩化アンモニウム（０．５９ｇ，１１ミリモル）の混合物を１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈して、生成物を濾過により単離してから、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物のオフホワイトの非結晶性固形物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３９７】
５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン及び５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
【０３９８】
【化７７】
2008500318.tif 000081
【０３９９】
５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンと５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンは、Ｄｏｎｇ  Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＷＯ０１／９４３４２）により記載される手順に従って製造した。
【０４００】
乾燥ＤＭＦ中の６．５ｇの非精製５−ブロモ−２−テトラゾール−５−イルピリジン［Ｄｏｎｇ  Ａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＷＯ０１／９４３４２）］（約２８ミリモル）及び水酸化ナトリウム（９ｇ，１２５ミリモル）を減圧で蒸発乾固させた。不揮発性残渣の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液を氷浴温度にヨードメタン（３．０ｍＬ，４８ミリモル）で滴下処理した。この撹拌した反応混合物をそのまま温めてから、室温に２時間維持した。この反応混合物を氷水と酢酸エチルの間に分画した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させてから、減圧で蒸発させて残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー［ジクロロメタン：酢酸エチル（６０：１）で溶出］により精製して以下を得た：
１．５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１．３９７ｇ）、無色の固形物（ＴＬＣ：シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）、Ｒｆ：０．３）。1H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz) δ: 4.38 (s, 3H); 8.17 (d, 1H); 8.35 (dd, 1H); 8.96 (d, 1H)。
【０４０１】
２．５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（１．０７ｇ）、無色の固形物（ＴＬＣ：シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）、Ｒｆ：０．１）。1H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz) δ: 4.46 (s, 3H); 8.09 (d, 1H); 8.28 (dd, 1H); 8.88 (d, 1H)。
【０４０２】
構造の帰属は、テトラゾール環のＣ５に対するＣＨ３のプロトンの長距離カップリングがＲｆ０．３の１−メチル−１Ｈ−異性体では観察されて、Ｒｆ０．１の２−メチル−２Ｈ−異性体では観察されないという、ｎｍｒ  ＨＭＢＣ（Ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ；異核多重結合相関性）実験結果に基づいた。従って、５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンとして帰属される化合物がＲｆ０．３の異性体であり、５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンとして帰属される化合物がＲｆ０．１の異性体である。
【０４０３】
参考実施例７：５−（２−フルオロ−４−｛（５Ｒ）−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝フェニル）ピリジン−２−カルボニトリル
【０４０４】
【化７８】
2008500318.tif 000082
【０４０５】
５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（１１８ｍｇ，０．６４ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−［（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ２００３０７２５７６）（２５９ｍｇ，０．６４ミリモル）、炭酸カリウム（３５６ｍｇ，２．５８ミリモル）、及びＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）（０．０３２ミリモル，０．１１ミリモル／ｇ）を実施例１６に記載のように反応させた。ジクロロメタン中３％メタノールでのシリカゲルのクロマトグラフィーによって、生成物（４２ｍｇ）を無色の固形物として得た。融点２１０〜２１２℃。
【０４０６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６Ｏ２に対して３７９．０９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.18 (s, 3H); 3.92 (m, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.78 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.72 (t, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.19 (d, 1H); 8.93 (s, 1H)。
【国際調査報告】
2008500318.tif 000103
2008500318.tif 000104
2008500318.tif 000105
2008500318.tif 000106