(57)【要約】  式(I)のスピロ化合物であって、このときR1はNR7R9を示しており、R2、R3、R7、R8、およびR”8は明細書にて定義した通りであり、環Aは、構成員の1つもしくは2つがケト置換基で置換された5員または6員のヘテロ環を示している。これらの化合物および前記化合物の医薬的に許容しうる塩は、組み合わせて、あるいは医薬組成物の形で使用され、CCR5ケモカイン受容体活性の調節に対して有用である。
2008522986.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2008522986.tif 000075
〔式中、
【化２】
2008522986.tif 000076
は、
【化３】
2008522986.tif 000077
であり;
R1は、NR7R9、
【化４】
2008522986.tif 000078
であり;
R2は、置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていてもよいC2-10アルケニル、置換されていてもよいC2-10アルキニル、置換されていてもよいC6-12アリール、または置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環であり;
R3は、H、置換されていてもよいC1-10アルキル、または置換されていてもよいC6-12アリールから選択され;
R4、R5、R’5、R”5、R6、およびR’6は、それぞれ独立的に、H、置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていてもよいC2-10アルケニル、置換されていてもよいC2-10アルキニル、置換されていてもよいC6-12アリール、置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環、置換されていてもよいC7-12アラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキル(たとえば、ここで、ヘテロアリール部分が3〜10員を有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を有する)であり;
R7とR”8は、それぞれ独立的に、H、置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていてもよいC2-10アルケニル、または置換されていてもよいC2-10アルキニルであり;
R8は、H、置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていてもよいC2-10アルケニル、置換されていてもよいC2-10アルキニル、置換されていてもよいC6-12アリール、置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環、または置換されていてもよいヘテロアラルキル(たとえば、ここで、ヘテロアリール部分が3〜10員を有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を有する)であり;あるいは
R”8とR8が一緒になって、置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環を形成してもよく;そして
R9は、Hまたは置換されていてもよいC1-10アルキルである〕
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記化合物がR-異性体の形をとっている、請求項1に定義された化合物。
【請求項３】
前記化合物がS-異性体の形をとっている、請求項1に定義された化合物。
【請求項４】
R2が、未置換のフェニルであるか、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルであって;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する、
請求項1〜3のいずれか一項に定義された化合物。
【請求項５】
R2が、未置換のフェニル、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、および3〜8員のヘテロ環から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R1が
【化５】
2008522986.tif 000079
〔式中、
R7はHであり;そして
R8は、3〜10員のヘテロ環または4〜16員のヘテロアラルキルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する〕
から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に定義された化合物。
【請求項７】
R8が、3〜10員のヘテロ環または4〜16員のヘテロアラルキルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NH2、ニトロ、C(O)OC1-6アルキル、COOH、C1-6アルキルオキシ、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R8が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、CH2-アゼチジニル、CH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、CH2-ピペリジル、CH2-オキセタニル、CH2-テトラヒドロピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、またはCH2-モルホリニルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NH2、ニトロ、C(O)OC1-6アルキル、COOH、C1-6アルキルオキシ、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
【請求項９】
R8が置換されていてもよいC5-7シクロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１０】
R8が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する、
請求項6に記載の化合物。
【請求項１１】
R8が、未置換のシクロヘキシル、シクロペンチル、もしくはシクロブチルであるか、またはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3Rf、SO2Rf、PO3R65R66、CONRgRh、C1-6アルキル、C7-18アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、C(O)NHRf、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NRgRh、C(O)ORf、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニジノから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されたシクロヘキシル、シクロペンチル、もしくはシクロブチルであり;
このときRf、R65、R66、Rg、およびRhが、それぞれの場合において独立的に、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、もしくはC7-18アラルキルである、
請求項6に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が式(Ia)
【化６】
2008522986.tif 000080
で示される化合物である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
前記化合物が式(Ib)
【化７】
2008522986.tif 000081
で示される化合物である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
前記化合物が式(Ic)と(Ic’)
【化８】
2008522986.tif 000082
で示される化合物である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
前記化合物が式(Id)と(Id’)
【化９】
2008522986.tif 000083
で示される化合物である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC1-12アルキル、置換されていてもよいC7-12アラルキル、置換されていてもよいC6-12アリール、置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環、または置換されていてもよい4〜16員のヘテロアラルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
R4またはR5が独立的に、C1-12アルキル、C6-12アリール、C7-12アラルキルまたは3〜10員のヘテロ環であって、これらが未置換であるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、および3〜8員のヘテロ環から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
R4またはR5が独立的に、フェニルまたはベンジルであって、これらが未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する、
請求項16に記載の化合物。
【請求項１９】
R4またはR5が独立的に、フェニルまたはベンジルであって、これらが未置換であるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する、
請求項16に記載の化合物。
【請求項２０】
R4またはR5が、フェニル、ベンジル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾフラン、チアゾール、およびピラゾールから独立的に選択され、これらが未置換であるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、および3〜8員のヘテロ環から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項16に記載の化合物。
【請求項２１】
R4またはR5が独立的に、未置換のベンジルであるか、あるいはハロゲン、C1-3アルコキシ、SO2C1-3アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、CN、およびピラゾイルから選択される1つ以上の置換基で置換されたベンジルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項２２】
R4またはR5が独立的に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、CH2-アゼチジニル、CH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、CH2-ピペリジル、CH2-オキセタニル、CH2-テトラヒドロピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、またはCH2-モルホリニルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する、
請求項16に記載の化合物。
【請求項２３】
R4またはR5が独立的に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、CH2-アゼチジニル、CH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、CH2-ピペリジル、CH2-オキセタニル、CH2-テトラヒドロピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、またはCH2-モルホリニルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、および3〜8員のヘテロ環から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項16に記載の化合物。
【請求項２４】
R4またはR5が独立的に、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、CH2-オキセタニル、CH2-テトラヒドロピラニル、またはCH2-テトラヒドロフラニルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NH2、ニトロ、C(O)OC1-6アルキル、COOH、C1-6アルキルオキシ、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項16に記載の化合物。
【請求項２５】
R4またはR5が独立的に、CH2-オキセタニル、CH2-テトラヒドロピラニル、またはCH2-テトラヒドロフラニルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NH2、ニトロ、C(O)OC1-6アルキル、COOH、C1-6アルキルオキシ、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項16に記載の化合物。
【請求項２６】
R4またはR5が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから独立的に選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する、
請求項16に記載の化合物。
【請求項２７】
R4またはR5が独立的に、未置換のメチル、または1つ以上のハロゲンで置換されたメチルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項２８】
R4またはR5が独立的に、未置換のメチル、または1つ以上のフルオロで置換されたメチルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項２９】
R4またはR5が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはtert-ブチルから独立的に選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項３０】
R4またはR5が独立的にイソプロピルまたはイソブチルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項３１】
R’5、R”5、R6、R’6、R7、およびR”8が独立的に、Hであるか、未置換のC1-12アルキルであるか、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-12アルキルであって;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、4〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
1    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
2    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
3    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
4    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
5    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
6    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
7    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
8    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
9    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
10    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-エチル-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
11    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジメチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
12    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-エチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
13    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
14    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-プロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
15    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
16    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
17    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロヘキシルメチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
18    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-ベンジル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
19    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-1-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
20    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
21    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-1-プロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
22    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-1-イソブチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
23    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
24    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロヘキシルメチル-3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
25    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-ベンジル-3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
26    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-メチル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
27    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-エチル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
28    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジイソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
29    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-プロピル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
30    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
31    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
32    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロヘキシルメチル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
33    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-ベンジル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
34    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-メチル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
35    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-エチル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
36    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-プロピル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
37    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
38    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
39    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
40    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
41    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
42    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
43    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
44    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
45    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
46    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロヘキシル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
47    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
48    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-イソブチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
49    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
50    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
51    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
52    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-メチル-1-((S)-2-メチル-ブチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
53    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-シクロプロピル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
54    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(2-メトキシ-エチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
55    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-シアノメチル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
56    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジイソブチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
57    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-シクロプロピルメチル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
58    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-フェニル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
59  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-ピリジン-3-イル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
60    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-ピリジン-4-イル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
61    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
62    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
63    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
64    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
65    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-シクロプロピルメチル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
66    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
67    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(2-メトキシ-エチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
68    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(2-エトキシ-エチル)-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
69    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-(2-メトキシ-エチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
70    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-フェニル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
71    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
72    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
73    (S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
74    8-[(S)-3-アミノ-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン;
75    {(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
76    8-[(S)-3-アミノ-3-フェニル-プロピル]-1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン;
77    N-(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-イソブチルアミド;
78    シクロブタンカルボン酸-(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-アミド;
79    (S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-アセトアミド;
80    4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
81    シクロペンタンカルボン酸-(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-アミド;
82    シクロヘキサンカルボン酸-(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-アミド;
83    4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸-(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-アミド;
84    N-{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アセトアミド;
85    N-{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-イソブチルアミド;
86    シクロブタンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
87    シクロペンタンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
88    シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
89    シクロプロパンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
90    N-{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
91    2-シクロプロピル-N-{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アセトアミド;
92    テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アセトアミド;
93    N-{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド;
94    (S)-1-アセチル-ピペリジン-3-カルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
95    テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
96    4-メトキシ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
97    4-トリフルオロメチル-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
98    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(2-メトキシ-プロピル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
99    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(2-メトキシ-プロピル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
100    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-オキセタン-2-イルメチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
101    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-オキセタン-2-イルメチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
102    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-オキセタン-3-イルメチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
103    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-オキセタン-3-イルメチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
104    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
105    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
106    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
107    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
108    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
109    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
110    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
111    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
112    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;および
113    4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
から選択される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、対象におけるケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項３４】
治療学的に有効な量の、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、特定の炎症性疾患、免疫調節疾患、臓器移植反応、およびHIV感染症等の感染性疾患を予防または治療するための方法。
【請求項３５】
治療学的に有効な量の、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてCCR5ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための方法。
【請求項３６】
処置を必要とする対象においてHIVの細胞侵入を阻止するために、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、対象においてHIVの細胞侵入を阻止するための方法。
【請求項３７】
請求項1〜32のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含んだ医薬組み合わせ物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための方法。
【請求項３８】
請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物を、医薬的に許容しうるキャリヤーまたは賦形剤と組み合わせて含む医薬製剤。
【請求項３９】
ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための医薬を製造するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
治療学的に有効な量の、請求項1〜32のいずれか一項に定義された化合物と、治療学的に有効な量の、少なくとも1種のさらなる治療剤とを含む、ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するのに有用な組み合わせ物。
【請求項４１】
前記組み合わせ物が、3TC〔ラミブジン、エピビル(Epivir)(登録商標)〕、AZT〔ジドブジン、レトロビル(Retrovir)(登録商標)〕、エムトリシタビン〔コビラシル(Coviracil)(登録商標)、以前はFTC〕、d4T〔2’,3’-ジデオキシ-2’,3’-ジデヒドロ-チミジン、スタブジンおよびゼリット(Zerit)(登録商標)〕、テノホビル〔バイリード(Viread)(登録商標)〕、2’,3’-ジデオキシイノシン〔ddI、ジダノシン、バイデックス(Videx)(登録商標)〕、2’,3’-ジデオキシシチジン〔ddC、ザルシタビン、ハイビッド(Hivid)(登録商標)〕、コンビビル(Combivir)(登録商標)(AZT/3TCまたはジドブジン/ラミブジン組み合わせ物)、トリビジル(Trivizir)(登録商標)(AZT/3TC/アバカビル組み合わせ物、またはジドブシン/ラミブジン/アバカビル組み合わせ物)、アバカビル〔1592U89、ジアゲン(Ziagen)(登録商標)〕、SPD-754、ACH-126,443(ベータ-L-Fd4C)、アロブジン(MIV-310)、DAPD(アムドキソビル)(amdoxovir)、ラシビル(Racivir)、9-[(2-ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]グアニン、2-アミノ-9-[(2-ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]アデニン、ネビラピン〔ビラムン(Viramune)(登録商標)、NVP、BI-RG-587〕、デラビルジン〔レスクリプター(Rescriptor)(登録商標)、DLV〕、エファビレンツ〔DMP266、サスチバ(Sustiva)(登録商標)〕、(+)-カラノリドA、カプラビリン(AG1549、以前はS-1153)、DPC083、MIV-150、TMC120、TMC125もしくはBHAP(デラビルジン)、カラノリド、L-697,661(2-ピリジノン3-ベンゾオキサゾールMeNH誘導体)、ネルフィナビル〔ビラセプト(Viracept)(登録商標)、NFV〕、アンプレナビル〔141W94、アゲネラーゼ(Agenerase)(登録商標)〕、インジナビル〔MK-639、IDV、クリキシバン(Crixivan)(登録商標)〕、サキナビル〔インビラーゼ(Invirase)(登録商標)、フォルトバーゼ(Fortvase)(登録商標)、SQV〕、リトナビル〔ノルビル(Norvir)(登録商標)、RTV〕、ロピナビル〔ABT-378、カレトラ(Kaletra)(登録商標)〕、アタザナビル(BMS232632)、モゼナビル(DMP-450)、フォサンプレナビル(GW433908)、RO033-4649、チプラナビル(PNU-140690)、TMC114、VX-385、T-20〔エンフビルチド、フゼオン(Fuzeon)(登録商標)〕、T-1249、シェリングC(SCH-C)、シェリングD(SCH-D)、FP21399、PRO-140、PRO-542、PRO-452、TNX-355、GW873140(AK602)、TAK-220、TAK-652、UK-427,857もしくは可溶性CD4、CD4フラグメント、CD4-ハイブリッド分子、BMS-806、BMS-488043、AMD3100、AMD070、KRH-2731、S-1360、L-870,810、L-870,812、JTK-303、C-2507、成熟阻害剤、ジンクフィンガー阻害剤、アンチセンス薬剤、インターロイキン-2(IL-2、アルデスロイキン、プロロイキン)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、エリスロポイエチン、マルチカイン、アンプリゲン、サイモモデュリン、サイモペンチン、フォスカルネット、HE2000、レティキュロース、ムラブチド、レスベラトロール、HRG214、HIV-1イムノゲン(レムン)、EP HIV-1090、2’,3’-ジデオキシアデノシン、3’-デオキシチミジン、2’,3’-ジデオキシ-2’,3’-ジデヒドロシチジン、リバビリン、非環式ヌクレオシド(アシクロビルやガンシクロビル等)、インターフェロン(α-インターフェロン、β-インターフェロン、およびγ-インターフェロン等)、グルクロン化阻害剤(プロベネシド等)、TIBO薬剤、HEPT、またはTSAO誘導体から選択される少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含む、請求項40に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項４２】
薬物療法において使用するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
ケモカイン受容体活性の調節に使用するための、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ケモカイン受容体活性の調節に使用するための、請求項38に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2004年12月9日付け出願のU.S.S.N.60/634,266と2005年6月23日付け出願のU.S.S.N.60/693,051(これら特許文献を参照により本明細書に含める)に記載の恩恵を主張する。
【０００２】
本発明は、新規のスピロトロパン化合物、およびこれらの化合物を使用してケモカイン受容体活性を調節する方法に関する。本発明はさらに、CCR5ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患の予防または治療において有用な新規スピロトロパン化合物に関する。本発明はさらに、対象においてHIVの細胞侵入(cellular entry)を阻止する方法、およびこれらの化合物を使用した組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ケモカインは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引き寄せるために、種々の細胞によって放出される化学走性サイトカインであり、そしてさらに、免疫システムの細胞の成熟においてある役割を果たす。ケモカインは、種々の疾患や障害(喘息、鼻炎、およびアレルギー性疾患、ならびに、関節リウマチやアテローム性動脈硬化症等の自己免疫病状を含む)における免疫反応と炎症反応に対して重要な役割を果たす。ケモカインは、70〜80個のアミノ酸で構成される小さなタンパク質であり、特性が明確化された三次元構造を有していて、一般には2つのジスルフィドブリッジによって安定化されている。ケモカインは、保存されているシステイン残基のパターンに基づいて4つの系列に分けられる。ケモカイン受容体は、たとえば、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、およびCXCR4と呼ばれており、したがってこれらの受容体を調節する薬剤は、上記した疾患の予防と治療に対して有用である。
【０００４】
これらのうちの1つであるC-Cケモカイン系列は、RANTES(Regulated on Activation,Normal T Expressed and Secreted, 活性化が調節されている、正常なTが発現・分泌されている)、エオタキシン、MIP-1αとMIP-1β(マクロファージ炎症性タンパク質)、およびヒト単球の化学走性タンパク質1-3(MCP-1、MCP-2、およびMCP-3)等の、単球とリンパ球の強力なケモアトラクタントを含む。さらに詳細に言うと、C-Cケモカイン受容体5(CCR5)(7回膜貫通型タンパク質構造を有するβ-ケモカイン受容体)は、非合胞体誘発性またはマクロファージトロピックのHIV-1(R5ウイルス)に対する受容体として作用することが見出された。さらに、CCR5は、初期感染時にHIVが細胞中に侵入するのに必要とされる主要なケモカイン受容体である、ということも立証された。したがって、ウイルス受容体CCR5とHIVとの間の相互作用を妨げれば、細胞中へのHIVの侵入を阻止することができる。したがって、ケモカイン受容体活性のモジュレータとなる新規化合物を提供することが有用である。
【発明の開示】
【０００５】
1つの態様においては、本発明は、
式(I)
【０００６】
【化１】
2008522986.tif 000003
【０００７】
〔式中、
【０００８】
【化２】
2008522986.tif 000004
【０００９】
は、
【００１０】
【化３】
2008522986.tif 000005
【００１１】
であり;
R1は、NR7R9、
【００１２】
【化４】
2008522986.tif 000006
【００１３】
であり;
R2は、置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていてもよいC2-10アルケニル(たとえばC2-6アルケニル)、置換されていてもよいC2-10アルキニル(たとえばC2-6アルキニル)、置換されていてもよいC6-12アリール、または置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環であり;
R3は、H、置換されていてもよいC1-10アルキル、または置換されていてもよいC6-12アリールから選択され;
R4、R5、R’5、R”5、R6、およびR’6は、それぞれ独立的に、H、置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていてもよいC2-10アルケニル(たとえばC2-6アルケニル)、置換されていてもよいC2-10アルキニル(たとえばC2-6アルキニル)、置換されていてもよいC6-12アリール、置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環、置換されていてもよいC7-12アラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキル(たとえば、ヘテロアリール部分が3〜10員を有していて、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を有する場合)であり;
R7とR”8は、それぞれ独立的に、H、置換されていてもよいC1-10アルキル(たとえばC1-4アルキル)、置換されていてもよいC2-10アルケニル(たとえばC2-4アルケニル)、または置換されていてもよいC2-10アルキニル(たとえばC2-4アルキニル)であり;
R8は、H、置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていてもよいC2-10アルケニル、または置換されていてもよいC2-10アルキニル、置換されていてもよいC6-12アリール、置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環、置換されていてもよいC7-12アラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキル(たとえば、ヘテロアリール部分が3〜10員を有していて、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を有する場合)であり;あるいは
R”8とR8が一緒になって、置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環を形成してもよく;そして
R9は、Hまたは置換されていてもよいC1-10アルキルである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００１４】
他の態様においては、本発明の式(I)の化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象においてケモカイン受容体活性を調節する方法が提供される。
さらに他の態様においては、治療学的に有効な量の、本発明の式(I)の化合物または組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、特定の炎症性疾患、免疫調節疾患、臓器移植反応、およびHIV感染症等の感染性疾患を予防または治療するための方法が提供される。
【００１５】
さらに他の態様においては、治療学的に有効な量の、本発明の式(I)の化合物または組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてCCR5ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための方法が提供される。
【００１６】
さらに他の態様においては、処置を必要とする対象においてHIVの細胞侵入を阻止するために、本発明の式(I)の化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象においてHIVの細胞侵入を阻止するための方法が提供される。
【００１７】
さらに他の態様においては、式(I)の少なくとも1種の化合物と、少なくとも1種のさらなる治療薬とを含んだ医薬組み合わせ物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための方法が提供される。
【００１８】
さらに他の態様においては、本発明の化合物を、医薬的に許容しうるキャリヤーもしくは賦形剤と組み合わせて含んだ医薬製剤が提供される。
さらに他の態様においては、本発明は、ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための医薬を製造するために式(I)の化合物を使用することである。
【００１９】
1つの実施態様においては、本発明の化合物は、下記の実施態様が独立的に存在する場合の、または組み合わさって存在する場合の化合物を含む。
【００２０】
発明の詳細な説明
1つの実施態様においては、本発明は、式I
【００２１】
【化５】
2008522986.tif 000007
【００２２】
で示される新規化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供し、このときA、R1、R2、およびR3は前記にて定義した通りである。
1つの実施態様においては、本発明は、式(Ia)
【００２３】
【化６】
2008522986.tif 000008
【００２４】
で示される新規化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供し、このときR1、R2、R3、R4、およびR5は前記にて定義した通りである。
1つの実施態様においては、本発明は、式(Ib)
【００２５】
【化７】
2008522986.tif 000009
【００２６】
で示される新規化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供し、このときR1、R2、R3、R4、およびR5は前記にて定義した通りである。
1つの実施態様においては、本発明は、式(Ic)と(Ic’)
【００２７】
【化８】
2008522986.tif 000010
【００２８】
で示される新規化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供し、このときR1、R2、R3、R4、R5、R’5、およびR”5は前記にて定義した通りである。
【００２９】
1つの実施態様においては、本発明は、式(Id)と(Id’)
【００３０】
【化９】
2008522986.tif 000011
【００３１】
で示される新規化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供し、このときR1、R2、R3、R4、R5、R’5、およびR”5は前記にて定義した通りである。
【００３２】
1つの実施態様においては、本発明の化合物は、式(I)
【００３３】
【化１０】
2008522986.tif 000012
【００３４】
で示される(S)-エナンチオマー、または前記エナンチオマーの医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物の形態をとっており、このときA、R1、R2、およびR3は前記にて定義した通りである。
【００３５】
1つの実施態様においては、本発明の化合物は、式(I)
【００３６】
【化１１】
2008522986.tif 000013
【００３７】
で示される(R)-エナンチオマー、または前記エナンチオマーの医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物の形態をとっており、このときA、R1、R2、およびR3は前記にて定義した通りである。
【００３８】
さらに他の実施態様においては、R1が、
【００３９】
【化１２】
2008522986.tif 000014
【００４０】
から選択される。
さらに他の実施態様においては、R1が、
【００４１】
【化１３】
2008522986.tif 000015
【００４２】
である。
さらに他の実施態様においては、R1が、
【００４３】
【化１４】
2008522986.tif 000016
【００４４】
である。
さらに他の実施態様においては、R1が、
【００４５】
【化１５】
2008522986.tif 000017
【００４６】
である。
さらに他の実施態様においては、R1が、
【００４７】
【化１６】
2008522986.tif 000018
【００４８】
である。
さらに他の実施態様においては、R2が、C6-12アリールと3〜10員のヘテロ環から選択され、それぞれの場合において置換されていてもよい。
【００４９】
さらに他の実施態様においては、R2が、C6-12アリールまたは3〜6員のヘテロ環であり、それぞれの場合において置換されていてもよい。
さらに他の実施態様においては、R2がC6-12アリールである。
【００５０】
さらに他の実施態様においては、R2が、フェニル、インデニル、ナフチル、およびビフェニルから選択され、それぞれの場合において置換されていてもよい。
さらに他の実施態様においては、R2が、未置換のフェニル、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルであって;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００５１】
さらに他の実施態様においては、R2が、未置換のフェニル、あるいはハロゲン、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルであって;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜12員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００５２】
さらに他の実施態様においては、R2が、未置換のフェニル、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C(O)C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルであって;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００５３】
さらに他の実施態様においては、R2が、未置換のフェニル、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロソ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、および3〜8員のヘテロ環から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたフェニルである。
【００５４】
R2が、置換されていてもよいC6-12アリールである。
R2がフェニルである。
R2が、ハロゲンで置換されたフェニルである。
【００５５】
R2が、Clで置換されたフェニルである。
R2が、Fで置換されたフェニルである。
R2が、少なくとも1種のハロゲンで置換されたフェニルである。
【００５６】
さらに他の実施態様においては、R2が、チエニル、フラニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、およびキノリニルから選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００５７】
さらに他の実施態様においては、R2が、チエニル、フラニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、およびキノリニルから選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはC1-6アルキル、アミノ、ハロゲン、ニトロ、アミド、CN、COOC1-6アルキル、およびC1-6アルキルオキシから選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
さらに他の実施態様においては、R2が、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾフラン、チアゾール、およびピラゾールから選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、および3〜8員のヘテロ環から選択される少なくとも1つの置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
さらに他の実施態様においては、R3が、Hまたは置換されていてもよいC1-10アルキルである。
R3が、置換されていてもよいC1-6アルキルである。
【００６０】
R3が、置換されていてもよいC3-12シクロアルキルである。
R3が、置換されていてもよいC3-10シクロアルキルである。
R3が、置換されていてもよいC5-7シクロアルキルである。
【００６１】
R3が、置換されていてもよいC6-7シクロアルキルである。
R3が、置換されていてもよいC6シクロアルキルである。
さらに他の実施態様によれば、R3が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００６２】
さらに他の実施態様においては、R3が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００６３】
さらに他の実施態様においては、R3が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００６４】
さらに他の実施態様においては、R3が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、および3〜8員のヘテロ環から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６５】
さらに他の実施態様においては、R3が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはtert-ブチルから選択される。
【００６６】
1つの実施態様においては、R3がメチルである。
1つの実施態様においては、R3がHである。
1つの実施態様においては、R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC6-12アリール、置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環、置換されていてもよいC7-12アラルキル、または置換されていてもよい4〜16員のヘテロアラルキルである。
【００６７】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC6-12アリールである。
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環である。
【００６８】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC7-12アラルキルである。
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、置換されていてもよい4〜16員のヘテロアラルキルである。
【００６９】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、C6-12アリール、C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、または4〜16員のヘテロアラルキルであって、これらが未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００７０】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、C6-12アリール、C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、または4〜16員のヘテロアラルキルであって、これらが未置換であるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００７１】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、C6-12アリール、C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、または4〜16員のヘテロアラルキルであって、これらが未置換であるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、および3〜8員のヘテロ環から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
【００７２】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、フェニルまたはベンジルであって、これらが未置換であるか、あるいはハロゲン、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００７３】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、フェニルまたはベンジルであって、これらが未置換であるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００７４】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的にベンジルであって、これが未置換であるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００７５】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が、フェニル、ベンジル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾフラン、チアゾール、およびピラゾールから独立的に選択され、これらが未置換であるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、および3〜8員のヘテロ環から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
【００７６】
R4またはR5が独立的に、未置換のベンジルであるか、あるいはハロゲン、C1-3アルコキシ、SO2C1-3アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、CN、およびピラゾイルから選択される1つ以上の置換基で置換されたベンジルである。
【００７７】
R4またはR5が独立的に、パラ(p)位が置換されていてもよいベンジルである。
さらに他の実施態様においては:
R4またはR5が独立的にベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、ハロゲンで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、Brで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、Fで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、Clで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、少なくとも1つのハロゲンで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、C1-3アルコキシで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、メトキシで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、エトキシで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、SO2C1-3アルキルで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、メタンスルホニルで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、ジフルオロメトキシで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、トリフロオロメトキシで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、トリフルオロメチルで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、CNで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、ピラゾリルで置換されたベンジルであり;
R4またはR5が独立的に、パラ(p)位が置換されていてもよいベンジルである。
【００７８】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、CH2-アゼチジニル、CH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、CH2-ピペリジル、CH2-オキセタニル、CH2-テトラヒドロピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、またはCH2-モルホリニルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００７９】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、CH2-アゼチジニル、CH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、CH2-ピペリジル、CH2-オキセタニル、CH2-テトラヒドロピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、またはCH2-モルホリニルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００８０】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、CH2-アゼチジニル、CH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、CH2-ピペリジル、CH2-オキセタニル、CH2-テトラヒドロピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、またはCH2-モルホリニルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、および3〜8員のヘテロ環から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８１】
R4またはR5が独立的に、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、CH2-オキセタニル、CH2-テトラヒドロピラニル、またはCH2-テトラヒドロフラニルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NH2、ニトロ、C(O)OC1-6アルキル、COOH、C1-6アルキルオキシ、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８２】
R4またはR5が独立的に、CH2-オキセタニル、CH2-テトラヒドロピラニル、またはCH2-テトラヒドロフラニルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NH2、ニトロ、C(O)OC1-6アルキル、COOH、C1-6アルキルオキシ、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC1-12アルキル(たとえば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル)である。
【００８４】
R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC1-12アルキルである。
R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC1-6アルキルである。
R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC3-12シクロアルキルである。
【００８５】
R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC3-10シクロアルキルである。
R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC5-7シクロアルキルである。
R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC6-7シクロアルキルである。
【００８６】
R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC6シクロアルキルである。
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから独立的に選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００８７】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから独立的に選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００８８】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【００８９】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、CF3、COOH、COOC1-6アルキル、シアノ、NH2、ニトロ、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、および3〜8員のヘテロ環から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはtert-ブチルから独立的に選択される。
【００９１】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、未置換のメチル、あるいは1つ以上のハロゲンで置換されたメチルである。
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、未置換のメチル、あるいは1つ以上のフルオロで置換されたメチルである。
【００９２】
1つの実施態様においては、R4またはR5が、H、置換されていてもよいC1-10アルキル、または置換されていてもよいC7-12アラルキルから独立的に選択される。
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC1-10アルキルである。
【００９３】
さらに他の実施態様においては、R4またはR5が独立的に、置換されていてもよいC7-12アラルキルである。
さらに他の実施態様においては、R4が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはtert-ブチルから選択される。
【００９４】
さらに他の実施態様においては、R4がイソプロピルまたはイソブチルである。
R4がHである。
R4がメチルである。
【００９５】
R4がエチルである。
R4がイソプロピルである。
R4がイソブチルである。
【００９６】
さらに他の実施態様においては、R5がイソプロピルまたはイソブチルである。
R5がHである。
R5がメチルである。
【００９７】
R5がエチルである。
R5がイソプロピルである。
R5がイソブチルである。
【００９８】
R8が、置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていてもよいC6-12アリール、または置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環である。
R8が、置換されていてもよいC1-10アルキルである。
【００９９】
R8が、H、置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていてもよいC2-10アルケニル、置換されていてもよいC2-10アルキニル、置換されていてもよいC6-12アリール、置換されていてもよいC7-12アラルキル、置換されていてもよい3〜10員のヘテロ環、または置換されていてもよいヘテロアラルキル(たとえば、ヘテロ環部分が3〜10員を有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を有する場合)である。
【０１００】
R8が、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、3〜10員のヘテロ環、またはヘテロアラルキル(たとえば、ヘテロ環部分が3〜10員を有し、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を有する場合)であって、それぞれの場合において置換されていてもよい。
【０１０１】
R8が、3〜10員のヘテロ環または4〜16員のヘテロアラルキルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１０２】
R8が、3〜10員のヘテロ環または4〜16員のヘテロアラルキルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜12員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１０３】
R8が、3〜10員のヘテロ環または4〜16員のヘテロアラルキルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜12員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１０４】
R8が、3〜10員のヘテロ環または4〜16員のヘテロアラルキルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NH2、ニトロ、C(O)OC1-6アルキル、COOH、C1-6アルキルオキシ、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０５】
R8が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、CH2-アゼチジニル、CH2-ピロリジニル、CH2-ピペラジニル、CH2-ピペリジル、CH2-オキセタニル、CH2-テトラヒドロピラニル、CH2-テトラヒドロフラニル、またはCH2-モルホリニルであって、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NH2、ニトロ、C(O)OC1-6アルキル、COOH、C1-6アルキルオキシ、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
R8が、H、置換されていてもよいC1-10アルキル、置換されていてもよいC2-10アルケニル、または置換されていてもよいC2-10アルキニルである。
本発明のさらなる態様によれば、R8が、置換されていてもよいC1-12アルキル(たとえば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル、特にシクロヘキシル)である。
【０１０７】
さらに他の実施態様においては、R8が、置換されていてもよいC1-12アルキルである。
さらに他の実施態様においては、R8が、置換されていてもよいC3-12シクロアルキルである。
【０１０８】
さらに他の実施態様においては、R8が、置換されていてもよいC3-10シクロアルキルである。
さらに他の実施態様においては、R8が、置換されていてもよいC5-7シクロアルキルである。
【０１０９】
さらに他の実施態様においては、R8が、置換されていてもよいC6-7シクロアルキルである。
さらに他の実施態様においては、R8が、置換されていてもよいC6シクロアルキルである。
【０１１０】
さらに他の実施態様においては、R8が、未置換のC1-12アルキルであるか、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-12アルキルであって;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、4〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１１１】
さらに他の実施態様においては、R8が、未置換のC1-12アルキルであるか、あるいはハロゲン、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-12アルキルであって;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１１２】
さらに他の実施態様においては、R8が、未置換のC1-12アルキルであるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-12アルキルであって;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１１３】
さらに他の実施態様においては、R8が、未置換のC3-12シクロアルキルであるか、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC3-12シクロアルキルであって;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１１４】
さらに他の実施態様においては、R8が、未置換のC3-12シクロアルキルであるか、あるいはハロゲン、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC3-12シクロアルキルであって;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１１５】
さらに他の実施態様においては、R8が、未置換のC3-12シクロアルキルであるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC3-12シクロアルキルであって;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１１６】
さらに他の実施態様においては、R8が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１１７】
さらに他の実施態様においては、R8が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１１８】
さらに他の実施態様においては、R8が、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルから選択され、これらのいずれかが、未置換であっても、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１１９】
さらに他の実施態様においては、R8が、未置換のシクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロブチルであるか、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3Rf、SO2Rf、PO3R65R66、CONRgRh、C1-6アルキル、C7-18アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、C(O)NHRf、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NRgRh、C(O)ORf、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されたシクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロブチルであって;
このときRf、R65、R66、Rg、およびRhは、それぞれの場合において独立的に、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、またはC7-8アラルキルである。
【０１２０】
さらに他の実施態様においては、R8が、未置換のシクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロブチルであるか、あるいはハロゲン、SO2Rf、CONRgRh、C1-6アルキル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、C(O)NHRf、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NRgRh、C(O)ORf、シアノ、およびアジド選択される1つ以上の置換基で置換されたシクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロブチルであって;
このときRf、Rg、およびRhは、それぞれの場合において独立的に、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、またはC7-8アラルキルである。
【０１２１】
1つの実施態様においては、R8が、未置換のシクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロブチルであるか、あるいはC1-6アルキル、ハロゲン、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、およびC2-6アルキニルオキシから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されたシクロヘキシル、シクロペンチル、またはシクロブチルである。
【０１２２】
1つの実施態様においては、R8がシクロブチルである。
1つの実施態様においては、R8が、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されたシクロブチルである。
【０１２３】
1つの実施態様においては、R8が、1つ以上のフルオロで置換されたシクロブチルである。
1つの実施態様においては、R8がシクロペンチルである。
【０１２４】
1つの実施態様においては、R8が、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されたシクロペンチルである。
1つの実施態様においては、R8が、1つ以上のフルオロで置換されたシクロペンチルである。
【０１２５】
1つの実施態様においては、R8がシクロヘキシルである。
1つの実施態様においては、R8が、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから独立的に選択される1つ以上の置換基で置換されたシクロヘキシルである。
【０１２６】
1つの実施態様においては、R8が、1つ以上のフルオロで置換されたシクロヘキシルである。
1つの実施態様においては、R8が4,4’-ジフルオロシクロヘキシルである。
【０１２７】
さらに他の実施態様においては、R’5、R”5、R6、R’6、R7、およびR”8が独立的に、Hであるか、未置換のC1-12アルキルであるか、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-12アルキルであって;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、4〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１２８】
さらに他の実施態様においては、R’5、R”5、R6、R’6、R7、およびR”8が独立的に、Hであるか、未置換のC1-12アルキルであるか、あるいはハロゲン、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-12アルキルであって;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１２９】
さらに他の実施態様においては、R’5、R”5、R6、R’6、R7、およびR”8が独立的に、Hであるか、未置換のC1-12アルキルであるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-12アルキルであって;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１３０】
さらに他の実施態様においては、R’5、R”5、R6、R’6、R7、およびR”8が独立的に、Hであるか、未置換のC1-6アルキルであるか、あるいはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、SO3R62、PO3R65R66、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C7-12アラルキル、C6-12アリール、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C6-12アリールオキシ、C(O)C1-6アルキル、C(O)C2-6アルケニル、C(O)C2-6アルキニル、C(O)C6-12アリール、C(O)C7-12アラルキル、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、オキソ、オキシム、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、アジド、アミジノ、およびグアニドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルであって;
このときR62、R65、R66、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C6-12アリール、4〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR65とR66が酸素原子と一緒になって5〜10員のヘテロ環を形成し、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１３１】
さらに他の実施態様においては、R’5、R”5、R6、R’6、R7、およびR”8が独立的に、Hであるか、未置換のC1-6アルキルであるか、あるいはハロゲン、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシ、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニルオキシ、C(O)C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、ヒドロキシル、NR63R64、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルであって;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１３２】
さらに他の実施態様においては、R’5、R”5、R6、R’6、R7、およびR”8が独立的に、Hであるか、未置換のC1-6アルキルであるか、あるいはハロゲン、C1-6アルキル、NR63R64、ニトロ、CONR63R64、C1-6アルキルオキシ、C(O)OR62、シアノ、およびアジドから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルであって;
このときR62、R63、およびR64は、H、C1-12アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、4〜16員のヘテロアラルキル、およびC7-18アラルキルからそれぞれ独立的に選択されるか、
あるいはR63とR64が窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１３３】
さらに他の実施態様においては、R’5、R”5、R6、R’6、R7、およびR”8が独立的に、H、メチル、エチル、ビニル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１３４】
さらに他の実施態様においては、R’5、R”5、R6、R’6、R7、およびR”8がHである。
1つの実施態様においては、本発明の化合物は、99%のエナンチオマー過剰率を有する(+)エナンチオマーである。
【０１３５】
1つの実施態様においては、本発明の化合物は、95%のエナンチオマー過剰率を有する(+)エナンチオマーである。
1つの実施態様においては、本発明の化合物は、90%のエナンチオマー過剰率を有する(+)エナンチオマーである。
【０１３６】
1つの実施態様においては、本発明の化合物は、99%のエナンチオマー過剰率を有する(−)エナンチオマーである。
1つの実施態様においては、本発明の化合物は、95%のエナンチオマー過剰率を有する(−)エナンチオマーである。
【０１３７】
1つの実施態様においては、本発明の化合物は、90%のエナンチオマー過剰率を有する(−)エナンチオマーである。
1つの実施態様においては、治療学的に有効な量の、本発明の式(I)の化合物または組成物を対象に投与することを含む、対象においてケモカイン受容体活性を調節する方法が提供される。
【０１３８】
他の実施態様においては、治療学的に有効な量の、本発明の式(I)の化合物または組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための方法が提供される。
【０１３９】
さらに他の態様においては、治療学的に有効な量の、本発明の式(I)の化合物または組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象において特定の炎症性疾患、免疫調節疾患、臓器移植反応、およびHIV感染症等の感染性疾患を予防または治療するための方法が提供される。
【０１４０】
他の実施態様においては、治療学的に有効な量の、本発明の式(I)の化合物または組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてCCR5ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための方法が提供される。
【０１４１】
さらに他の態様においては、処置を必要とする対象においてHIVの細胞侵入を阻止するために、治療学的に有効な量の式(I)の化合物を対象に投与することを含む、対象においてHIVの細胞侵入を阻止するための方法が提供される。
【０１４２】
さらに他の実施態様においては、治療学的に有効な量の、本発明の式(I)の化合物または組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてHIV感染症を予防または治療するための方法が提供される。
【０１４３】
さらに他の実施態様においては、治療学的に有効な量の、本発明の式(I)の化合物または組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてエイズの発症を遅らせるための、あるいはエイズを治療するための方法が提供される。
【０１４４】
さらに他の実施態様においては、少なくとも1種の式(I)の化合物と、少なくとも1種のさらなる治療薬とを含んだ医薬組み合わせ物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための方法が提供される。
【０１４５】
さらに他の実施態様においては、少なくとも1種の式(I)の化合物と、少なくとも1種のさらなる治療薬とを含んだ医薬組み合わせ物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてCCR5ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための方法が提供される。
【０１４６】
さらに他の実施態様においては、少なくとも1種の式(I)の化合物と、少なくとも1種のさらなる治療薬とを含んだ医薬組み合わせ物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてHIVの細胞侵入を阻止するための、あるいはHIV感染症を予防または治療するための方法が提供される。
【０１４７】
さらに他の実施態様においては、少なくとも1種の式(I)の化合物と、少なくとも1種のさらなる治療薬とを含んだ医薬組み合わせ物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、対象においてエイズの発症を遅らせるための、あるいはエイズを治療するための方法が提供される。
【０１４８】
他の実施態様においては、ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するのに有用な、治療学的に有効な量の式(I)の化合物と、治療学的に有効な量の少なくとも１種のさらなる治療薬との組み合わせ物が提供される。
【０１４９】
1つの実施態様においては、本発明の組み合わせ物は、下記の実施態様が、独立した形または組み合わさった形で存在する場合の組み合わせ物を含む。
他の実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、炎症性疾患、免疫調節疾患、および臓器移植反応において使用される薬剤から選択される少なくとも1種のさらなる治療薬を含有してよい。
【０１５０】
他の実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、抗ウイルス薬である少なくとも１種のさらなる治療薬を含有してよい。
1つの実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、ヌクレオシド・ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、付着・融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、または成熟阻害剤から選択される少なくとも1種のさらなる抗ウイルス剤を含有してよい。
【０１５１】
1つの実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、3TC〔ラミブジン、エピビル(Epivir)(登録商標)〕、AZT〔ジドブジン、レトロビル(Retrovir)(登録商標)〕、エムトリシタビン〔コビラシル(Coviracil)(登録商標)、以前はFTC〕、d4T〔2’,3’-ジデオキシ-2’,3’-ジデヒドロ-チミジン、スタブジンおよびゼリット(Zerit)(登録商標)〕、テノホビル〔バイリード(Viread)(登録商標)〕、2’,3’-ジデオキシイノシン〔ddI、ジダノシン、バイデックス(Videx)(登録商標)〕、2’,3’-ジデオキシシチジン〔ddC、ザルシタビン、ハイビッド(Hivid)(登録商標)〕、コンビビル(Combivir)(登録商標)(AZT/3TCまたはジドブジン/ラミブジン組み合わせ物)、トリビジル(Trivizir)(登録商標)(AZT/3TC/アバカビル組み合わせ物、またはジドブシン/ラミブジン/アバカビル組み合わせ物)、アバカビル〔1592U89、ジアゲン(Ziagen)(登録商標)〕、SPD-754、ACH-126,443(ベータ-L-Fd4C)、アロブジン(MIV-310)、DAPD(アムドキソビル)(amdoxovir)、ラシビル(Racivir)、9-[(2-ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]グアニン、または2-アミノ-9-[(2-ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]アデニンから選択される、ヌクレオシド・ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤である少なくとも1種の他の抗ウイルス薬を含有してよい。
【０１５２】
他の実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、ネビラピン〔ビラムン(Viramune)(登録商標)、NVP、BI-RG-587〕、デラビルジン〔レスクリプター(Rescriptor)(登録商標)、DLV〕、エファビレンツ〔DMP266、サスチバ(Sustiva)(登録商標)〕、(+)-カラノリドA、カプラビリン(AG1549、以前はS-1153)、DPC083、MIV-150、TMC120、TMC125もしくはBHAP(デラビルジン)、カラノリド、またはL-697,661(2-ピリジノン3-ベンゾオキサゾールMeNH誘導体)から選択される、ヌクレオシド・ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤である少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含有してよい。
【０１５３】
他の実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、ネルフィナビル〔ビラセプト(Viracept)(登録商標)、NFV〕、アンプレナビル〔141W94、アゲネラーゼ(Agenerase)(登録商標)〕、インジナビル〔MK-639、IDV、クリキシバン(Crixivan)(登録商標)〕、サキナビル〔インビラーゼ(Invirase)(登録商標)、フォルトバーゼ(Fortvase)(登録商標)、SQV〕、リトナビル〔ノルビル(Norvir)(登録商標)、RTV〕、ロピナビル〔ABT-378、カレトラ(Kaletra)(登録商標)〕、アタザナビル(BMS232632)、モゼナビル(DMP-450)、フォサンプレナビル(GW433908)、RO033-4649、チプラナビル(PNU-140690)、TMC114、またはVX-385から選択される、プロテアーゼ阻害剤である少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含有してよい。
【０１５４】
他の実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、T-20〔エンフビルチド、フゼオン(Fuzeon)(登録商標)〕、T-1249、シェリングC(SCH-C)、シェリングD(SCH-D)、FP21399、PRO-140、PRO-542、PRO-452、TNX-355、GW873140(AK602)、TAK-220、TAK-652、UK-427,857もしくは可溶性CD4、CD4フラグメント、CD4-ハイブリッド分子、BMS-806、BMS-488043、AMD3100、AMD070、またはKRH-2731から選択される、付着・融合阻害剤である少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含有してよい。
【０１５５】
他の実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、S-1360、L-870,810、JTK-303、L-870,812、またはC-2507から選択されるインテグラーゼ阻害剤である少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含有してよい。
【０１５６】
他の実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、成熟阻害剤であってPA-457である少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含有してよい。
他の実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、ジンクフィンガー阻害剤であってアゾジカルボンアミド(ADA)である少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含有してよい。
【０１５７】
他の実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、アンチセンス薬剤であってHGTV43である少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含有してよい。
他の実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、インターロイキン-2(IL-2、アルデスロイキン、プロロイキン)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、エリスロポイエチン、マルチカイン、アンプリゲン、サイモモデュリン、サイモペンチン、フォスカルネット、HE2000、レティキュロース、ムラブチド、レスベラトロール、HRG214、HIV-1イムノゲン(レムン)、またはEP HIV-1090から選択される免疫調節剤、免疫刺激剤、もしくはサイトカインである少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含有してよい。
【０１５８】
他の実施態様においては、本発明の医薬組み合わせ物は、2’,3’-ジデオキシアデノシン、3’-デオキシチミジン、2’,3’-ジデオキシ-2’,3’-ジデヒドロシチジン、およびリバビリン;非環式ヌクレオシド(アシクロビルやガンシクロビル等);インターフェロン(α-インターフェロン、β-インターフェロン、およびγ-インターフェロン等);グルクロン化阻害薬(プロベネシド等);ならびにTIBO薬、HEPT、およびTSAO誘導体;から選択される少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含有してよい。
【０１５９】
上記の組み合わせ物は、医薬製剤の形で使用するよう提供されるのが好都合であり、したがって、上記組み合わせ物と医薬的に許容しうるキャリヤーとを含んだ医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１６０】
このような組み合わせ物の個々の成分は、別個の医薬製剤または組み合わせた医薬製剤の形で、逐次的に投与することも、あるいは同時に投与することもできる。
さらに他の実施態様においては、式(I)の前記化合物と前記治療薬が逐次的に投与される。
【０１６１】
さらに他の実施態様においては、式(I)の前記化合物と前記治療薬が同時に投与される。
本発明の化合物を投与する対象は、哺乳動物であってもヒトであってもよい。対象はヒトであるのが好ましい。
【０１６２】
1つの実施態様においては、本発明はさらに、少なくとも１種の式(I)の化合物、前記化合物の医薬的に許容しうる塩、前記化合物の医薬的に許容しうる水和物、もしくは前記化合物の医薬的に許容しうる溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容しうるキャリヤーもしくは賦形剤とを含んだ医薬組成物を提供する。
【０１６３】
他の実施態様においては、本発明は、治療学的に有効な量の式(I)の化合物を投与することを含む、宿主においてCCR5ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防および治療するための医薬を製造するために式(I)の化合物を使用することを提供する。
【０１６４】
特に明記しない限り、本明細書において使用されている専門用語と科学用語は全て、本発明が属している技術分野の当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を有する。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許、および他の文献の全内容を参照により本明細書に含める。紛らわしい場合は、本明細書での規定(定義を含む)に従う。さらに、物質、方法、および例は、単に例示によるものであって、これらに限定されることはない。
【０１６５】
“アルキル”という用語は、たとえば1〜10個の炭素原子を有する直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状の炭化水素部分を表わしており、この炭化水素部分は、鎖中に1つ以上の二重結合もしくは三重結合を有してよく、また置換されていてもよい。たとえば、特に明記しない限り、適切な置換基としては、ハロゲン、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニド、ニトロ、ニトロソ、ウレア、OS(O)2R21(式中、R21は、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、OS(O)2OR22(式中、R22は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、S(O)2OR23(式中、R23は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、S(O)0-2R24(式中、R24は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、OP(O)OR25R26、P(O)OR25R26(式中、R25とR26は、HまたはC1-6アルキルからそれぞれ独立的に選択される)、C(O)R27(式中、R27は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、C(O)OR28〔式中、R28は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)、または3〜10員のヘテロ環から選択される〕、NR29C(O)R30、NR29C(O)OR30、NR31C(O)NR29R30、C(O)NR29R30、OC(O)NR29R30〔式中、R29、R30、およびR31は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)、または3〜10員のヘテロ環からそれぞれ独立的に選択されるか、あるいはR29とR30が、それらが結合している原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する〕、SO2NR32R33、NR32SO2R33〔式中、R32とR33は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、およびC6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)からなる群からそれぞれ独立的に選択される〕、C(R34)NR35、またはC(R34)NOR35(式中、R34とR35は、H、C1-6アルキル、およびC6-12アリールからなる群から独立的に選択される)などがある。
【０１６６】
アルキル基に対する好ましい置換基としては、ハロゲン(Br、Cl、I、またはF)、シアノ、ニトロ、オキソ、アミノ、COOH、COO-C1-4アルキル、CO-C1-4アルキル、およびフェニルなどがある。
【０１６７】
アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、アリル、ビニル、アセチレニル、エチレニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘキサトリエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル、オクタテトラエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、シクロヘクス-ジエニル(cyclohex-dienyl)、およびシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されない。
【０１６８】
アルキルという用語はさらに、1つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられているアルキル(すなわちハロゲン化アルキル)も含むよう意図されている。例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリクロロエチル、ジクロロエチル、クロロエチル、クロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、およびジクロロフルオロエチルなどがあるが、これらに限定されない。
【０１６９】
“アルケニル”という用語は、鎖中に1つ以上の二重結合を有するアルキル基を表わしている。“アルキニル”という用語は、鎖中に1つ以上の三重結合を有するアルキル基を表わしている。アルケニル基とアルキニル基は、アルキル基に関して上記したように置換されていてもよい。
【０１７０】
“アルコキシ”という用語は、酸素原子を介して隣接原子に共有結合しているアルキルを表わしている。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、およびネオヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されない。
【０１７１】
“アルキルアミノ”という用語は、窒素原子を介して隣接原子に共有結合しているアルキルを表わしており、モノアルキルアミノであってもジアルキルアミノであってもよく、このときアルキル基が同一であっても、異なっていてもよい。例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、tert-ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、およびネオヘキシルアミノなどがあるが、これらに限定されない。
【０１７２】
“アルキルオキシカルボニル”という用語は、カルボニル(C=O)を介して隣接原子に共有結合しているアルキルオキシを表わしている。例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、tert-ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、およびネオヘキシルオキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されない。
【０１７３】
“アミジノ”という用語は-C(=NR10)NR11R12を表わしており、このときR10、R11、およびR12は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、またはC6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)からそれぞれ独立的に選択されるか、あるいはR11とR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１７４】
“アミド”という用語は、-CONH2、-CONHR13、および-CONR13R14を表わしており、このときR13とR14は、C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、またはC6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)からそれぞれ独立的に選択されるか、あるいはR13とR14が、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１７５】
“アミノ”という用語は、1つ以上の水素原子を置き換えることによって得られるアンモニアの誘導体を表わしていて、-NH2、-NHR15、および-NR15R16を含み、このときR15とR16は、C1-6アルキル、C6-12アリール、またはC6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)からそれぞれ独立的に選択されるか、あるいはR15とR16が、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１７６】
“アリール”という用語は、少なくとも1つのベンゼノイド型リングを有する炭素環式部分を表わしており(すなわち、アリール基は、単環式であっても、多環式であってもよい)、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。たとえば、特に明記しない限り、適切な置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルコキシ、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニド、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ウレア、OS(O)2R21(式中、R21は、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、OS(O)2OR22(式中、R22は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、S(O)2OR23(式中、R23は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、S(O)0-2R24(式中、R24は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、OP(O)OR25R26、P(O)OR25R26(式中、R25とR26は、HまたはC1-6アルキルからそれぞれ独立的に選択される)、C1-6アルキル、C6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)、C1-6アルコキシ、C6-12アラルキルオキシ(たとえばC7-12アラルキルオキシ)、C6-12アリールオキシ、3〜10員のヘテロ環、C(O)R27(式中、R27は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、C(O)OR28〔式中、R28は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)、または3〜10員のヘテロ環から選択される〕、NR29C(O)R30、NR29C(O)OR30、NR31C(O)NR29R30、C(O)NR29R30、OC(O)NR29R30〔式中、R29、R30、およびR31は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)、または3〜10員のヘテロ環からそれぞれ独立的に選択されるか、あるいはR29とR30が、それらが結合している原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する〕、SO2NR32R33、NR32SO2R33〔式中、R32とR33は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、およびC6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)からなる群からそれぞれ独立的に選択される〕、C(R34)NR35、またはC(R34)NOR35(式中、R34とR35は、H、C1-6アルキル、およびC6-12アリールからなる群から独立的に選択される)などがある。
【０１７７】
アリール基に対する好ましい置換基としては、ハロゲン(Br、Cl、I、またはF)、シアノ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4アルキル(たとえば、CH3、C2H5、またはイソプロピル)、C1-4アルコキシ(たとえば、OCH3やOC2H5)、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、CF3やCHF2)、ハロゲン化C1-4アルコキシ(たとえば、OCF3やOC2F5)、COOH、COO-C1-4アルキル、CO-C1-4アルキル、C1-4アルキル-S-(たとえば、CH3SやC2H5S)、ハロゲン化C1-4アルキル-S-(たとえば、CF3SやC2F5S)、ベンジルオキシ、およびピラゾリルなどがある。
【０１７８】
アリールの例としては、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、アニリニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、およびビフェニルなどがあるが、これらに限定されない。
【０１７９】
“アラルキル”という用語は、C1-6アルキルによって隣接原子に結合したアリール基を表わしている。例としては、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル、3-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、およびナフチルメチルなどがあるが、これらに限定されない。アリール部分とアルキル部分が上記のように置換されていてもよい。
【０１８０】
“アラルキルオキシ”という用語は、酸素原子を介して隣接原子と共有結合しているアラルキルを表わしている。例としては、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、フェネチルオキシ、3-フェニルプロピルオキシ、2-フェニルプロピルオキシ、4-フェニルブチルオキシ、およびナフチルメトキシなどがあるが、これらに限定されない。アリール部分とアルキル部分が上記のように置換されていてもよい。
【０１８１】
“アリールオキシ”という用語は、酸素原子を介して隣接原子と共有結合しているアリールを表わしている。例としては、フェノキシやナフチルオキシなどがあるが、これらに限定されない。アリール部分が上記のように置換されていてもよい。
【０１８２】
さらに、本発明の“エナンチオマー”と“ジアステレオマー”も提供される。言うまでもないことであるが、本発明の化合物は1つ以上のキラル中心を含んでよい。したがって本発明の化合物は、2種の異なった光学異性体〔すなわち、(＋)エナンチオマーまたは(−)エナンチオマー〕の形で、あるいは異なったジアステレオマーの形で存在してよい。このようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびこれらの混合物(個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーのラセミ混合物や他の比率の混合物を含む)は全て、本発明の範囲内に含まれる。単一のジアステレオマーは、当業者によく知られている方法(たとえば、HPLC、結晶化、およびクロマトグラフィー)によって得ることができる。単一のエナンチオマーは、当業者によく知られている方法〔たとえば、キラルHPLC、酵素分割、およびキラル補助誘導体化(chiral auxiliary derivatization)〕によって得ることができる。
【０１８３】
光学純度は、数値的には“エナンチオマー過剰率”に対応している。“エナンチオマー過剰率”とは、パーセント(%)値での表示にて下記のように定義されている:[モル分率(過半量のエナンチオマー)−モル分率(半量未満のエナンチオマー)]×100。たとえば、99%のエナンチオマー過剰率とは、あるエナンチオマーが99.5%で、相対するエナンチオマーが0.5%の比率であることを示している。
【０１８４】
“グアニド”または“グアニジノ”という用語は-NR17C(=NR18)NR19R20を表わしており、このときR17、R18、R19、およびR20は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、またはC6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)からそれぞれ独立的に選択されるか、あるいはR19とR20が、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する。
【０１８５】
“ハロゲン”という用語は、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表わしている。
“ヘテロ環”という用語は、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の芳香族環式部分を表わしており、このとき前記環式部分に、酸素(O)、イオウ(S)、または窒素(N)から選択される少なくとも1つのヘテロ原子が介在している。ヘテロ環は、単環式の環であっても、あるいは多環式の環であってもよい。たとえば、特に明記しない限り、適切な置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルコキシ、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニド、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ウレア、OS(O)2R21(式中、R21は、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、OS(O)2OR22(式中、R22は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、S(O)2OR23(式中、R23は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、S(O)0-2R24(式中、R24は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、OP(O)OR25R26、P(O)OR25R26(式中、R25とR26は、HまたはC1-6アルキルからそれぞれ独立的に選択される)、C1-6アルキル、C6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)、C1-6アルコキシ、C6-12アリール、C6-12アラルキルオキシ(たとえばC7-12アラルキルオキシ)、C6-12アリールオキシ、C(O)R27(式中、R27は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、C(O)OR28〔式中、R28は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)、または3〜10員のヘテロ環から選択される〕、NR29C(O)R30、NR29C(O)OR30、NR31C(O)NR29R30、C(O)NR29R30、OC(O)NR29R30〔式中、R29、R30、およびR31は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)、または3〜10員のヘテロ環からそれぞれ独立的に選択されるか、あるいはR29とR30が、それらが結合している原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する〕、SO2NR32R33、NR32SO2R33〔式中、R32とR33は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、およびC6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)からなる群からそれぞれ独立的に選択される〕、C(R34)NR35、またはC(R34)NOR35(式中、R34とR35は、H、C1-6アルキル、およびC6-12アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択される)などがある。
【０１８６】
ヘテロ環基に対する好ましい置換基としては、ハロゲン(Br、Cl、I、またはF)、シアノ、ニトロ、オキソ、アミノ、C1-4アルキル(たとえば、CH3、C2H5、またはイソプロピル)、C1-4アルコキシ(たとえば、OCH3やOC2H5)、ハロゲン化C1-4アルキル(たとえば、CF3やCHF2)、ハロゲン化C1-4アルコキシ(たとえば、OCF3やOC2F5)、COOH、COO-C1-4アルキル、CO-C1-4アルキル、C1-4アルキル-S-(たとえば、CH3SやC2H5S)、ハロゲン化C1-4アルキル-S-(たとえば、CF3SやC2F5S)、ベンジルオキシ、およびピラゾリルなどがある。
【０１８７】
ヘテロ環の例としては、アゼピニル、アジリジニル、アゼチル、アゼチジニル、ジアゼピニル、ジチアジアジニル、ジオキサゼピニル、ジオキソラニル、ジチアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、オキサジアゾリル、オキシラニル、オキサジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、チオピラニル、フロイソオキサゾリル(furoisoxazolyl)、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、シクロペンタピラゾリル、ピロロピロリル(pyrrolopyrrolyl)、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニル、およびピリドピリミジニルなどがあるが、これらに限定されない。
【０１８８】
“ヘテロアラルキル”という用語は、C1-6アルキルを介して隣接原子に結合したヘテロ環基を表わしている。ヘテロ環部分とアルキル部分は、前述のように置換されていてもよい。
【０１８９】
“独立的に”という用語は、それぞれの要素に関して、置換基が同じ定義であっても、あるいは異なった定義であってもよい、ということを意味している。
特に明記しない限り、“置換されていてもよい(optionally substituted)”という用語は、1つ以上のハロゲン、ハロゲン化C1-6アルキル、ハロゲン化C1-6アルコキシ、アミノ、アミジノ、アミド、アジド、シアノ、グアニド、ヒドロキシル、ニトロ、ニトロソ、ウレア、OS(O)2R21(式中、R21は、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、OS(O)2OR22(式中、R22は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、S(O)2OR23(式中、R23は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、S(O)0-2R24(式中、R24は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、OP(O)OR25R26、P(O)OR25R26(式中、R25とR26は、HまたはC1-6アルキルからそれぞれ独立的に選択される)、C1-6アルキル、C6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)、C6-12アリール、C1-6アルコキシ、C6-12アラルキルオキシ(たとえばC7-12アラルキルオキシ)、C6-12アリールオキシ、3〜10員のヘテロ環、C(O)R27(式中、R27は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、または3〜10員のヘテロ環から選択される)、C(O)OR28〔式中、R28は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)、または3〜10員のヘテロ環から選択される〕、NR29C(O)R30、NR29C(O)OR30、NR31C(O)NR29R30、C(O)NR29R30、OC(O)NR29R30〔式中、R29、R30、およびR31は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)、または3〜10員のヘテロ環からそれぞれ独立的に選択されるか、あるいはR29とR30が、それらが結合している原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する〕、SO2NR32R33、NR32SO2R33〔式中、R32とR33は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、およびC6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)からなる群からそれぞれ独立的に選択される〕、C(R34)NR35、またはC(R34)NOR35(式中、R34とR35は、H、C1-6アルキル、およびC6-12アリールからなる群からそれぞれ独立的に選択される)を表わしている。
【０１９０】
“ウレア”という用語は-N(R36)CONR37R38〔式中、R36は、HまたはC1-6アルキルであり、R37とR38は、H、C1-6アルキル、C6-12アリール、3〜10員のヘテロ環、およびC6-12アラルキル(たとえばC7-12アラルキル)からなる群からそれぞれ独立的に選択されるか、あるいはR37とR38が、窒素原子と一緒になって3〜10員のヘテロ環を形成する〕を表わしている。
【０１９１】
“酸化レベル”:イオウ原子が存在する場合、該イオウ原子は異なった酸化レベルをとってよい(すなわち、S、SO、またはSO2)。このような酸化レベルはいずれも、本発明の範囲内に含まれる。窒素原子が存在する場合、該窒素原子は異なった酸化レベルをとってよい(すなわち、NやNO)。このような酸化レベルはいずれも、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９２】
さらに、本発明の化合物の“医薬的に許容しうる水和物”も提供される。“水和物”は、本発明の化合物が水を組み込んでいるときに存在する。水和物は、本発明の化合物1分子当たり水を1分子以上含有してよい。例としては、一水和物、二水和物、三水和物、および四水和物などがあるが、これらに限定されない。水和物は、水1分子当たり本発明の化合物を1分子以上含有してよい。例として半水和物も挙げられるが、これに限定されない。1つの実施態様においては、種々の方法にて水を結晶中に保持させることができ、したがって水は、結晶中において格子点位置を占めることもあるし、あるいは本明細書に記載のように化合物の塩と結合を形成することもある。水和物は、受容者にとって有害とはならないという意味において“許容しうる”ものでなければならない。水和は、当業界に公知の方法〔たとえば、乾燥減量法(Loss on Drying techniques(LOD))やカール・フィッシャー滴定法〕によって評価することができる。
【０１９３】
さらに、本発明の化合物の“医薬的に許容しうる塩”も提供される。化合物の“医薬的に許容しうる塩”とは、医薬的に許容しうる無機酸、有機酸、無機塩基、および有機塩基から誘導される塩を意味している。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸などがあるが、これらに限定されない。シュウ酸等の他の酸は、それ自体は医薬的に許容しうるものではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容しうる酸付加塩を得る上での中間体として有用である場合がある。
【０１９４】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩などがある。塩は、受容者にとって有害とはならないという意味において“許容しうる”ものでなければならない。当業者に公知のこのような塩の例としては、カルシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、コリン塩、エチレンジアミン塩、トロメタミン塩、アルギニン塩、グリシンリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、およびメグルミン塩などがあるが、これらに限定されない。
【０１９５】
さらに、本発明の化合物の“医薬的に許容しうる溶媒和物”も提供される。“溶媒和物”という用語は、本発明の化合物が1つ以上の医薬的に許容しうる溶媒を組み込んでいる、ということを意味している。溶媒和物は、本発明の化合物1分子当たり、溶媒を1分子以上含有してもよいし、あるいは溶媒1分子当たり、本発明の化合物を1分子以上含有してもよい。1つの実施態様においては、種々の方法にて溶媒を結晶中に保持させることができ、したがって溶媒は、結晶中において格子点位置を占めることもあるし、あるいは本明細書に記載のように化合物の塩と結合を形成することもある。溶媒和物は、受容者にとって有害とはならないという意味において“許容しうる”ものでなければならない。溶媒和は、当業界に公知の方法〔たとえば、乾燥減量法(LOD)〕によって評価することができる。
【０１９６】
以後、本発明の化合物への言及は、一般式(I)の化合物、ならびにそれらの医薬として許容しうる塩、水和物、および溶媒和物を含む。
“多形体”:当業者には周知のことであるが、本発明の化合物は、結晶格子中における分子の異なった配列により、幾つかの異なった結晶形にて存在することができる。多形体は、溶媒和形もしくは水和形(プソイド多形体としても知られている)および非晶質形を含んでよい。このような結晶形と多形体は全て本発明の範囲内に含まれる。多形体は、当業界によく知られている方法によって特性決定することができる。同質異像が起きているかどうかを決定するのに使用できる分析法の例としては、融点測定法(高温顕微鏡法を含む)、赤外線分析法(溶液の場合ではない)、X線粉末回折法、熱分析法〔たとえば、示差走査熱量測定法(DSC)、示差熱分析法(DTA)、熱重量分析法(TGA)〕、ラマン分光分析法、比較固有溶解速度法(comparative intrinsic dissolution rate)、および走査電子顕微鏡法(SEM)などがある。
【０１９７】
1つの態様においては、本発明は、
CPD# 化合物名
1  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
2  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
3  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
4  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
5  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
6  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
7  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
8  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
9  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
10  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-エチル-3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
11  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジメチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
12  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-エチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
13  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
14  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-プロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
15  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
16  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
17  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロヘキシルメチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
18  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-ベンジル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
19  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-1-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
20  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
21  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-1-プロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
22  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-1-イソブチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
23  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
24  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロヘキシルメチル-3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
25  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-ベンジル-3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
26  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-メチル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
27  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-エチル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
28  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジイソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
29  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-プロピル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
30  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
31  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
32  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロヘキシルメチル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
33  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-ベンジル-3-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
34  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-メチル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
35  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-エチル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
36  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-プロピル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
37  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
38  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
39  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
40  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
41  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
42  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
43  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
44  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
45  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
46  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロヘキシル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
47  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
48  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-イソブチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
49  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-エチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
50  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
51  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
52  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-メチル-1-((S)-2-メチル-ブチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
53  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-シクロプロピル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
54  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(2-メトキシ-エチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
55  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-シアノメチル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
56  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジイソブチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
57  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-シクロプロピルメチル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
58  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-フェニル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
59  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-ピリジン-3-イル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
60  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-ピリジン-4-イル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
61  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
62  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
63  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-エチル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
64  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-シクロプロピルメチル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
65  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-シクロプロピルメチル-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
66  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
67  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(2-メトキシ-エチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
68  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(2-エトキシ-エチル)-1-イソプロピル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
69  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソブチル-3-(2-メトキシ-エチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
70  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-フェニル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
71  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
72  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
73  (S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
74  8-[(S)-3-アミノ-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピル]-1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン;
75  {(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
76  8-[(S)-3-アミノ-3-フェニル-プロピル]-1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン;
77  N-(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-イソブチルアミド;
78  シクロブタンカルボン酸-(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-アミド;
79  (S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-アセトアミド;
80  4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
81  シクロペンタンカルボン酸-(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-アミド;
82  シクロヘキサンカルボン酸-(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-アミド;
83  4-メチル-シクロヘキサンカルボン酸-(S)-1-(3-フルオロ-フェニル)-{3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-プロピル}-アミド;
84  N-{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アセトアミド;
85  N-{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-イソブチルアミド;
86  シクロブタンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
87  シクロペンタンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
88  シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
89  シクロプロパンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
90  N-{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-3,3-ジメチル-ブチルアミド;
91  2-シクロプロピル-N-{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アセトアミド;
92  テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アセトアミド;
93  N-{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド;
94  (S)-1-アセチル-ピペリジン-3-カルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
95  テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
96  4-メトキシ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
97  4-トリフルオロメチル-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
98  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(2-メトキシ-プロピル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
99  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(2-メトキシ-プロピル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
100  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-オキセタン-2-イルメチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
101  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-オキセタン-2-イルメチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
102  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-オキセタン-3-イルメチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
103  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-オキセタン-3-イルメチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
104  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
105  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
106  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
107  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
108  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
109  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
110  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
111  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-3-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
112  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;および
113  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド;
を含めた新規化合物、ならびに前記化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物、または溶媒和物を提供する。
【０１９８】
言うまでもないが、処置に対して使用するのに必要な本発明の化合物の量は、選択される化合物の種類だけでなく、投与経路、処置が必要とされる症状の特性、および対象の年齢と状態に応じて異なり、最終的には付き添いの医師または獣医の判断による。しかしながら一般には、適切な用量は、一日当たり体重1kg当たり約0.1mg〜約750mgの範囲であり、好ましくは0.5〜60mg/kg/日の範囲であり、最も好ましくは1〜20mg/kg/日の範囲である。
【０１９９】
所望の用量は、1回用量にて、あるいは適当な間隔を置いて投与される分割用量として(たとえば、一日当たり2回用量、3回用量、4回用量、またはそれ以上の用量として)与えられるのが適切である。
【０２００】
本発明の化合物は、単位剤形にて投与するのが適切である(たとえば、単位剤形当たり10〜1500mgの活性成分を含有、適切には20〜1000mgの活性成分を含有、最も適切には50〜700mgの活性成分を含有)。
【０２０１】
理想的には、活性化合物に関して約1μM〜約75μMの、好ましくは約2μM〜約50μMの、そして最も好ましくは約3μM〜約30μMのピーク血漿濃度を達成するよう活性成分を投与すべきである。このことは、たとえば、活性成分の0.1〜5%溶液(必要に応じて塩水中)を静脈注射することによって、あるいは約1mg〜約500mgの活性成分を含有するボーラスとして経口投与することによって果たすことができる。望ましい血液レベルは、約0.01mg/kg/時〜約5.0mg/kg/時の活性成分がもたらされるよう連続的な輸液によって、あるいは約0.4mg/kg〜約15mg/kgの活性成分を含有する間欠的な輸液によって保持することができる。
【０２０２】
治療において使用する上で、本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与することができるけれども、活性成分を医薬製剤としてもたらすのが好ましい。したがって本発明はさらに、式(I)の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる誘導体と、1種以上の医薬的に許容しうるキャリヤー、ならびに必要に応じて他の治療成分および/または予防成分とを含んだ医薬製剤を提供する。キャリヤーは、製剤の他の成分に対して相容性であって、受容者にとって有害とはならないという意味において“許容しうる”ものでなければならない。
【０２０３】
医薬製剤は、経口投与、鼻腔投与、局所投与(頬側投与と舌下投与を含む)、経皮投与、膣投与、または非経口投与(筋内投与、皮下投与、および静脈内投与を含む)に適した、あるいは吸入法や通気法による投与に適した形態の医薬製剤を含む。医薬製剤は、必要に応じて、別個の単位剤形にて与えられのが適切である場合もあるし、あるいは製薬業界によく知られている方法のいずれかによって作製することもできる。これらの方法はいずれも、活性化合物と、液体キャリヤーもしくは微細固体キャリヤーまたはこれら両方とを関連づける工程、次いで必要に応じて該物質を所望の製剤に造形する工程を含む。
【０２０４】
経口投与に適した医薬製剤は、別個の単位剤形〔たとえば、カプセル、カシェ剤、または錠剤(これらのそれぞれが、所定量の活性成分を、粉末もしくは顆粒として、溶液として、懸濁液として、またはエマルジョンとして含有する)〕として与えられるのが適切である。活性成分はさらに、ボーラス、舐剤、またはペーストとして与えることもできる。経口投与用の錠剤とカプセルは、従来の賦形剤(たとえば、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、または湿潤剤)を含有してよい。錠剤は、当業界によく知られている方法にしたがってコーティングすることができる。経口液体製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態をとっていてもよいし、あるいは使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成させるための乾燥品として提供することもできる。このような液体製剤は、従来の添加剤〔たとえば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含んでよい)、または保存剤〕を含有してよい。
【０２０５】
本発明の化合物はさらに、非経口投与用(たとえば、ボーラス注射や連続輸液等の注入によって)に製剤することもでき、アンプル、予備充填シリンジ(pre-filled syringe)、少量輸液容器などの単位剤形にて、あるいはさらなる保存剤を含んだ複数用量容器にて提供することもできる。本発明の組成物は、油性ビヒクルもしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョン等の形態をとってもよいし、また懸濁剤、安定剤、および/または分散剤等の製剤用試剤(formulatory agents)を含有してもよい。これとは別に、活性成分は粉末形態〔使用前に適切なビヒクル(たとえば、発熱物質を含有しない滅菌水)で構成できるよう、滅菌処理した固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる〕をとっていてもよい。
【０２０６】
表皮への局所投与に対しては、本発明の化合物を、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤することができる。このような経皮パッチは浸透エンハンサー(たとえば、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、およびt-アネトール)を含有してよい。軟膏とクリームは、たとえば、水性ベースもしくは油性ベースを使用して、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を加えて製剤することができる。ローションは、水性ベースもしくは油性ベースを使用して製剤することができ、一般には、1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤を含有する。
【０２０７】
口中での局所投与に適した製剤としては、味をつけたベース(通常は、スクロースとアラビアガム、またはトラガカントガム)中に活性成分を配合して得られるトローチ剤;不活性ベース(たとえば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアラビアガム)中に活性成分を配合して得られるトローチ;および適切な液体キャリヤー中に活性成分を配合して得られる口内洗浄剤;などがある。
【０２０８】
キャリヤーが固体である場合の直腸投与に適した医薬製剤は、単位用量坐剤として提供されるのが最も好ましい。適切なキャリヤーとしては、カカオ脂や当業界で一般的に使用されている他の物質などがあり、坐剤は、活性化合物と軟化キャリヤーもしくは溶融キャリヤーとを混合し、次いでモールド中にて冷却・造形することによって適切に作製することができる。
【０２０９】
膣投与に適した製剤は、活性成分のほかに、当業界において適切であることが知られているキャリヤーを含有した、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして提供することができる。
【０２１０】
鼻腔内投与に対しては、本発明の化合物は、液体スプレーもしくは分散性粉末として使用することもできるし、または小滴の形態で使用することもできる。小滴は、1種以上の分散剤、可溶化剤、もしくは懸濁剤をさらに含んだ水性ベースまたは非水性ベースを使用して調製することができる。液体スプレーは、加圧パックから供給するのが適切である。
【０２１１】
吸入による投与に対しては、本発明の化合物は、吸入器、ネブライザー、加圧パック、またはエアロゾルスプレーを供給する他の簡便な手段から供給するのが適切である。加圧パックは適切な噴射剤(たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス)を含んでよい。加圧エアロゾルの場合、単位用量は、定量を供給するための弁を設けることによって決定することができる。
【０２１２】
これとは別に、吸入または通気による投与に対しては、本発明の化合物は、乾燥粉末組成物(たとえば、本発明の化合物と、ラクトースやスターチ等の適切な粉末ベースとの粉末混合物)の形態をとってよい。粉末組成物は、たとえば、カプセルやカートリッジ等の単位剤形にて、あるいはたとえばゼラチンパックやブリスターパック(吸入器や通気器により、パックから粉末を投与することができる)等の単位剤形にて提供することができる。
【０２１３】
必要な場合は、活性成分の持続放出をもたらすべく作製された上記製剤を使用することができる。
式(I)の化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物、もしくは溶媒和物が、第2の活性治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、該化合物が単独で使用される場合と同一であっても、あるいは異なっていてもよい。従来の用量と処方計画は、当業者であれば容易にわかる(「Physicians Desk Reference,第56版,2002」に記載の用量を含めて)。
【０２１４】
本発明は、本発明の化合物をCCR5ケモカイン受容体活性のモジュレータとして使用することに関する。本発明の化合物は特に、生物学的アッセイにおいて、CCR5受容体への結合に対して活性を有する(実施例7に記載)ことが見出されており、一般にIC50値は25μM未満である。“モジュレータ”または“モジュレーション”という用語は、アンタゴニズム、アゴニズム、混合アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、混合アゴニズム、および部分アゴニズムを含むよう意図されている。
【０２１５】
本発明の特定の化合物を、HIV活性に関するアッセイにて試験し(実施例7に記載)、一般に1μM未満のIC50値を有することがわかった。
後述の実施例の純度と質量は、マススペクトル(LC/MS)とNMRスペクトルによって特性決定した。
【０２１６】
前述の記載および後述の実施例において、温度は全て、摂氏温度にて補正なしで示されており、特に明記しない限り、部とパーセントは全て重量基準である。
前記および後記にて引用されている全ての特許出願、特許、および刊行物の全開示内容を参照により本明細書に含める。
【０２１７】
下記の一般的なスキームと実施例は、本発明の種々の実施態様を例示するために記載されており、これによって本発明の範囲が限定されることはない。
製造例2に記載の合成法は、化合物4を製造しようとする試みにおいて使用した。この試みはうまくいかなかった。しかしながら当業者であれば、化合物4(スピロトロパン環に関してα位の窒素が置換されている)のような化合物を製造する上で従来の化学手順を使用する別の反応スキームを見出すことができる。
【０２１８】
下記に略語の意味を示す:
br  ブロード
DCE  1,2-ジクロロエタン
DCM  ジクロロメタン
DIPEA  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
LAH  水素化リチウムアルミニウム
Sept.  セプトゥプレット(septuplet)
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
半合成的HPLC精製法:
カラム:  ウォーターズ・シンメトリー・シールド(Waters Symmetry Shield)RP18、5ミクロン、19×100mm
バッファーA:  H2O中3mM(pH 2.4〜2.6)
バッファーB:  アセトニトリル
メソッドA:  30分にて20%B〜45%B
メソッドB:  20分にて10%B〜30%B
【０２１９】
【化１７】
2008522986.tif 000019
【０２２０】
製造例1
3-(4-メタンスルホニルベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン塩酸塩
【０２２１】
【化１８】
2008522986.tif 000020
【０２２２】
工程1:  Boc-ノルトロピノン(2g,8.9ミリモル)、シアン化カリウム(0.64g,9.8ミリモル)、および炭酸アンモニウム(2.6g,28ミリモル)をエタノール(13ml)と水(10ml)中に混合して得た溶液を、室温にて2日間攪拌した。混合物を濾別し、沈殿した固体を水で洗浄した、一晩減圧乾燥した後、1.21g(46%)のビシクロ[3.2.1]-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを単離した。
【０２２３】
【化１９】
2008522986.tif 000021
【０２２４】
工程2:  0.15g(0.5ミリモル)のビシクロ[3.2.1]-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルに、96mg(0.56ミリモル)の塩化4-メチルチオベンジル、70mg(0.5ミリモル)の炭酸カリウム、および2.5mlの無水DMFを逐次的に加えた。反応混合物を一晩攪拌した。次いで水を加え、白色沈殿固体を濾過によって捕集した。この粗製物質を、水、ヘキサン、およびジエチルエーテルで逆流洗浄し、減圧乾燥して、0.15g(70%)の3-(4-メチルスルファニルベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。
【０２２５】
【化２０】
2008522986.tif 000022
【０２２６】
工程3:  0.15g(0.35ミリモル)の3-(4-メチルスルファニルベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを2.3mlのTHF中に混合して得た溶液に、0.32g(0.52ミリモル)のオキソン(Oxone)(登録商標)を2.3mlの水中に混合して得た溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液(1N,10ml)を加え、溶液をDCM(2×20ml)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去して、0.12g(75%)の3-(4-メタンスルホニルベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト色のフォームとして得た。
【０２２７】
【化２１】
2008522986.tif 000023
【０２２８】
工程4:  0.12g(0.26ミリモル)の3-(4-メタンスルホニルベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルに、ジオキサン0.5mlとジオキサン/HClの4N溶液0.5mlを加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、減圧にて濃縮した。粗製物をジエチルエーテル中に溶解し、濾過後に、3-(4-メタンスルホニルベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン塩酸塩を白色固体(90mg,87%)として得た。
【０２２９】
【化２２】
2008522986.tif 000024
【０２３０】
製造例2
1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン
【０２３１】
【化２３】
2008522986.tif 000025
【０２３２】
工程1:  15.4g(72ミリモル)の8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンをあらかじめ60mlのエタノール中に溶解して得た溶液に、4g(75ミリモル)の塩化アンモニウム、5.4g(83ミリモル)のシアン化カリウム、および45mlの水を逐次的に加えた。反応混合物を室温で8日間攪拌してから、濃縮してエタノールを除去した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液中に塩化水素を吹き込み、3β-アミノ-8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル二塩酸塩を褐色固体(19.9g)として沈殿させた。
【０２３３】
工程2:  19.3g(61.4ミリモル)の3β-アミノ-8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリル二塩酸塩をあらかじめ360mlの酢酸中に溶解して得た溶液に、29g(357ミリモル)のシアン酸カリウムと180mlの水を加えた。反応混合物を110℃で45分加熱してから、室温に冷却した。180mlの濃塩酸を加え、反応混合物を50分還流し、室温に冷却し、減圧にて濃縮した。残留物を重炭酸塩の飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインで逆流洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルを50〜100%、次いでDCM/MeOHを5〜20%)によって精製して、5.5g(26.6%,工程1と2)の8-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカンを淡褐色のフォームとして得た。
【０２３４】
【化２４】
2008522986.tif 000026
【０２３５】
工程3:  1.56g(5.48ミリモル)の8-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカンをあらかじめ17mlの無水DMF中に溶解して得た溶液に、1.09g(7.94ミリモル)の炭酸カリウムと1.23g(7.94ミリモル)のヨードエタンを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水を加えた。溶液をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して1.67g(97.6%)の8-ベンジル-3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンをオレンジ色油状物として得た。
【０２３６】
【化２５】
2008522986.tif 000027
【０２３７】
工程4:  60mg(0.19ミリモル)の8-ベンジル-3-エチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンをあらかじめ1mlの無水DMF中に溶解して得た溶液に、40mg(0.3ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)を加えた。反応混合物を室温で15分攪拌してから、18μl(0.21ミリモル)のヨードメタンを加えた。一晩攪拌した後、水を加え、溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物をボンド・エルート(Bond Elut)(ヘキサン/酢酸エチルを0〜100%)によって精製して、56mg(86.4%)の8-ベンジル-1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンを得た。
【０２３８】
【化２６】
2008522986.tif 000028
【０２３９】
工程5:  50mg(0.15ミリモル)の8-ベンジル-1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンをあらかじめ1.7mlのエタノール中に溶解して得た溶液に、92mg(1.5ミリモル)のギ酸アンモニウムと20.9mg(0.015ミリモル)の水酸化パラジウムを加えた。反応混合物を1時間還流し、室温に冷却し、セライトを通して濾過して、35mg(93%)の1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンを褐色油状物として得た。
【０２４０】
【化２７】
2008522986.tif 000029
【０２４１】
製造例3
1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2-オン
【０２４２】
【化２８】
2008522986.tif 000030
【０２４３】
工程1:  230mg(0.67ミリモル)の8-ベンジル-1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンをあらかじめ5mlの無水THF中に溶解して得た溶液に、680μl(0.68ミリモル)のTHF中1M水素化リチウムアルミニウムを0℃にて窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温に加温して、一晩攪拌した。ウェットTHF(wet THF)を加えることによって、反応混合物をクエンチし、濃縮してわずかな体積とした。10mlの酢酸エチルと10mlのHCl水溶液を加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、177.8mg(77.3%)の8-ベンジル-1,3-ジエチル-4-ヒドロキシ-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2-オンを黄色油状物として得た。
【０２４４】
【化２９】
2008522986.tif 000031
【０２４５】
工程2:  175mg(0.509ミリモル)の8-ベンジル-1,3-ジエチル-4-ヒドロキシ-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2-オンを3mlのギ酸中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、77mg(2ミリモル)のホウ水素化ナトリウムを少量ずつ加えた。溶液を室温に徐々に加温してから、20mlのDCMと30mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水性層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、145mg(87%)の8-ベンジル-1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2-オンを淡黄色固体として得た。
【０２４６】
【化３０】
2008522986.tif 000032
【０２４７】
工程3:  145mg(0.44ミリモル)の8-ベンジル-1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2-オンをあらかじめ4mlのエタノール中に溶解して得た溶液に、83mg(1.32ミリモル)のギ酸アンモニウムと61.4mg(0.044ミリモル)の水酸化パラジウムを加えた。反応混合物を、マイクロ波を当てて〔エムリス・オプティマイザー(Emrys Optimizer),バイオテージ(Biotage)〕120℃にて3分加熱し、次いでセライトを通して濾過して、93.6mg(89.6%)の1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2-オンを無色固体として得た。
【０２４８】
【化３１】
2008522986.tif 000033
【０２４９】
製造例4
1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン
【０２５０】
【化３２】
2008522986.tif 000034
【０２５１】
工程1:  9.22g(42.8ミリモル)の8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンをあらかじめ42mlのメタノール中に溶解して得た溶液に、27.2g(342ミリモル)の酢酸アンモニウムと2.54gのシアン化ナトリウムを逐次的に加えた。室温で24時間攪拌した後、100mlのDCMと50mlの水を加え、溶液をDCM(2×100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去して、10.36g(100%)の3β-アミノ-8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリルを淡黄色油状物として得た。
【０２５２】
工程2:  12.06g(50ミリモル)の3β-アミノ-8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニトリルをあらかじめ50mlの酢酸中に溶解して得た溶液に、21.2g(250ミリモル)のシアン酸カリウムを25mlの水中に希釈して得た溶液を滴下した。反応混合物を110℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、120mlの6N塩酸を加え、反応混合物を110℃で1時間加熱し、そして濃縮した。残留物を再び200mlの酢酸エチル中に溶解し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、そして濃縮した。オレンジ色の残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチルで、次いでDCM:MeOH 2%〜10%で溶離)によって精製して、1.93g(13.5%)の8-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンをオフホワイト色の固体として得た。
【０２５３】
工程3:  3.58g(12.54ミリモル)の8-ベンジル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンと1.73g(12.54ミリモル)の炭酸カリウムを100mlの無水DMF中に混合して得た混合物に、1.29ml(20.6ミリモル)のヨードメタンを加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1.93g(52%)の8-ベンジル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンを白色固体として得た。
【０２５４】
工程4:  1.93g(6.46ミリモル)の8-ベンジル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンをあらかじめ70mlの無水DMF中に溶解して得た溶液に、776mg(19.4ミリモル)の水素化ナトリウムを加えた。混合物を窒素雰囲気下にて室温で5分攪拌し、2-ヨードプロパン(1.94ml,19.4ミリモル)を一度に全部加えた。反応混合物を3日間攪拌し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を合わせて水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 0%〜100%で溶離)によって精製して、1.03g(47%)の8-ベンジル-1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンを得た。
【０２５５】
【化３３】
2008522986.tif 000035
【０２５６】
工程5:  116mg(1.83ミリモル)のギ酸アンモニウムと86mg(0.12ミリモル)の水酸化パラジウムを5mlのマイクロ波管中に装入し、これに209mg(0.61ミリモル)の8-ベンジル-1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンをあらかじめ4mlのエタノール中に溶解して得た溶液を加えた。マイクロ波管をシールし、120℃にて3分間マイクロ波処理し、室温に冷却した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールですすぎ洗いし、減圧にて濃縮して、150mg(98%)の1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンを得た。
【０２５７】
【化３４】
2008522986.tif 000036
【０２５８】
製造例5
1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2-オン
【０２５９】
【化３５】
2008522986.tif 000037
【０２６０】
工程1:  N-エトキシカルボニルトロピノン(24.53g,124.3ミリモル)を124mlのメタノール中に溶解した。酢酸アンモニウム(76.7g,8当量)を加え、次いでシアン化ナトリウム(7g,1.15当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を徐発除去し、残留物に100mlの水を加えた。水相をDCM(3×200ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて50mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去して、28.01gの3β-アミノ-3-シアノ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エチルエステルを得た。
【０２６１】
工程2:  7.83g(35ミリモル)の3β-アミノ-3-シアノ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エチルエステルを0℃にてDCM(100ml)中に混合して得た溶液に、メチルイソシアナート(2g,35ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応個混合物をDCMで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×50ml)とブライン(2×20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCMで溶離)によって精製して、3.01g(31%)の3-シアノ-3β-(3-メチル-ウレイド)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エチルエステルを白色フォームとして得た。
【０２６２】
工程3:  3.01g(10.7ミリモル)の3-シアノ-3β-(3-メチル-ウレイド)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エチルエステルを6MのHCl(20ml)中に混合して得た混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を1NのNaOH(40ml)で中和し、DCMで2回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、2.94g(97%)の3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン-8-カルボン酸エチルエステルを白色フォームとして得た。
【０２６３】
工程4:  2.94g(10.4ミリモル)の3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン-8-カルボン酸エチルエステルをDMF(50ml)中に混合して得た溶液に水素化ナトリウム(1.25g,31.4ミリモル)を加えた。水素の発生が止むまで、反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物に2-ヨードプロパン(3.1ml,31.4ミリモル)を加え、60℃で一晩加熱した。クルード反応混合物にさらなる量の水素化ナトリウム(0.62g,15.7ミリモル)を加え、水素の発生が止むまで室温で0.5時間攪拌した。さらなる量の2-ヨードプロパン(1.55ml,15.7ミリモル)を加え、60℃で一晩加熱した。反応混合物を水(50ml)で希釈し、ジエチルエーテル(2×300ml)で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー〔酢酸エチル:ヘキサン(20%〜100%)で溶離〕によって精製して、2.02g(60%)の1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン-8-カルボン酸エチルエステルを白色フォームとして得た。
【０２６４】
【化３６】
2008522986.tif 000038
【０２６５】
工程5:  2.02g(6.24ミリモル)の1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン-8-カルボン酸エチルエステルをTHF(70ml)中に混合して得た溶液に、0℃にてLAH(6.56ml,6.56ミリモル,THF中1M)を滴下した。反応混合物を水:THF(1:1,50ml)で希釈し、1NのHCl(20ml)を使用してpH2に酸性化した。水相を酢酸エチル(3×150ml)で2回抽出した。有機層を1MのNaOH(50ml)とブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して1.4gの粗製物を白色固体として得た。粗製物を0℃にてギ酸(25ml)中に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(0.945g,24.9ミリモル)を少量ずつ加えた。反応混合物を0.5時間で室温に加温した。反応混合物をDCMで希釈し、6MのNaOHで中和した。水相DCMで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1.33g(69%)の1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2-オン-8-カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。
【０２６６】
工程6:  1.33g(4.3ミリモル)の1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2-オン-8-カルボン酸エチルエステルをトルエン(50ml)中に溶解して得た溶液に、ヨードトリメチルシラン(1.75ml,12.9ミリモル)を加え、120℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノール(2×20ml)と共にすりつぶした。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2〜20% MeOH:DCMで溶離)によって精製して、0.522g(51%)の1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2-オンを白色フォームとして得た。
【０２６７】
実施例1.  4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド
【０２６８】
【化３７】
2008522986.tif 000039
【０２６９】
40mg(0.1ミリモル)の3-(4-メタンスルホニルベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン塩酸塩を1.7mlの無水DCE中に混合して得た溶液に、24mg(0.1ミリモル)の4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸((S)-3-オキソ-1-フェニル-プロピル)-アミドと17μl(0.12ミリモル)のトリエチルアミンを逐次的に加えた。反応混合物を室温で10分攪拌してから、26mg(0.125ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えた。一晩攪拌した後、2mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。溶液をDCM(2×2ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。粗製混合物をボンド・エルート(酢酸エチル-5%メタノール/DCM)によって精製して、4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1α,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミドを白色固体(40mg,62.3%)として得た。
【０２７０】
【化３８】
2008522986.tif 000040
【０２７１】
実施例2.  4,4-ジフルオロ-シクロへキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド
【０２７２】
【化３９】
2008522986.tif 000041
【０２７３】
32mg(0.13ミリモル)の1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンと38.4mg(0.13ミリモル)の4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸((S)-3-オキソ-1-フェニル-プロピル)-アミドとの混合物に、2.2mlの無水DCEと34mg(0.17ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えた。一晩攪拌した後、2mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。次いでこの溶液をDCM(2×2ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。粗製混合物をボンド・エルート(酢酸エチル-5%メタノール/DCM)によって精製して、42mg(60.9%)の4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミドを得た。
【０２７４】
【化４０】
2008522986.tif 000042
【０２７５】
実施例3.  4,4-ジフルオロ-シクロへキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド塩酸塩
【０２７６】
【化４１】
2008522986.tif 000043
【０２７７】
19mg(0.08ミリモル)の1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2-オンと23.8mg(0.08ミリモル)の4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸((S)-3-オキソ-1-フェニル-プロピル)-アミドとの混合物に、1.5mlの無水DCEと26.7mg(0.12ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えた。一晩攪拌した後、2mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。次いでこの溶液をDCM(2×2ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧にて濃縮した。粗製混合物を半合成的HPLC(メソッドA)によって精製して、17.7mg(40%)の4,4-ジフルオロ-シクロヘキサンカルボン酸{(S)-3-[1,3-ジエチル-ビシクロ[3.2.1]-2-オキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド塩酸塩を得た。
【０２７８】
【化４２】
2008522986.tif 000044
【０２７９】
表1の化合物は、スキーム1に記載の方法を使用して合成した本発明の化合物の一部を示している。
【０２８０】
【化４３】
2008522986.tif 000045
【０２８１】
一般法:  遊離アミン2-1を、DMF等の溶媒中において、4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミド(TFP)樹脂ポリマー(「J.M.Salvino et al.J.Comb.Chem.2000,2,691-697」に記載の作製を参照)上で、予備活性化されたカルボン酸R8COOHと縮合反応させるか、あるいはトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下において、DCM等の溶媒中で酸塩化物R8COClと縮合反応させるか、あるいはHOBt、DIC、HATU、BOP、PyBOP、または担持カップリング剤(たとえばPL-EDC)等のカップリング剤を使用して、DMF、DCM、またはDCE等の溶媒中にてカルボン酸R8COOHと縮合反応させて、アシル化化合物2-2を得る。
【０２８２】
実施例4.  [(S)-3-(1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル)-1-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【０２８３】
【化４４】
2008522986.tif 000046
【０２８４】
300mg(1.19ミリモル)の1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンを無水DCE(30ml)中に混合して得た溶液に、309mg(1.24ミリモル)の((S)-3-オキソ-1-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを加えた。反応混合物を30分攪拌し、380mg(1.79ミリモル)のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを一度に全部加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、DCMで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー〔酢酸エチル:ヘキサン(0-100%)、次いでDCM:メタノール(9:1)で溶離〕によって精製して、509mg(85%)の[(S)-3-(1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル)-1-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０２８５】
実施例5:  8-((S)-3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオン
【０２８６】
【化４５】
2008522986.tif 000047
【０２８７】
495mg(1.02ミリモル)の[(S)-3-(1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル)-1-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを6mlの無水DCM中に混合して得た溶液に2mlのTFAを加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、DCMで希釈し、1NのNaOHで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧にて濃縮して、370mg(94%)の8-((S)-3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンを得た。
【０２８８】
実施例6:  シクロブタンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド塩酸塩
【０２８９】
【化４６】
2008522986.tif 000048
【０２９０】
85mgの予備膨潤させたPL-EDC樹脂(ポリマー・ラボラトリーズ社、1.42ミリモル/gの組み込み量)を0.5mlのDCE中に混合して得た混合物に、23mg(60μモル)の8-((S)-3-アミノ-3-フェニル-プロピル)-1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデカン-2,4-ジオンを1mlのDCE中に溶解して得た溶液と6mg(60μモル)のシクロブタンカルボン酸を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濾別し、DCMで洗浄し、そして減圧にて濃縮した。粗製物を半合成的HPLC(メソッドB)によって精製し、凍結乾燥後に22.8mg(75.5%)のシクロブタンカルボン酸{(S)-3-[1-イソプロピル-3-メチル-ビシクロ[3.2.1]-2,4-ジオキソ-1β,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]ドデシ-8-イル]-1-フェニル-プロピル}-アミド塩酸塩を得た。
【０２９１】
表2の化合物は、スキーム2に記載の方法を使用して合成した本発明の化合物の一部を示している。
【０２９２】
【化４７】
2008522986.tif 000049
【０２９３】
一般法:  遊離アミン2-1を、DMF等の溶媒中において、4-ヒドロキシ-2,3,5,6-テトラフルオロベンズアミド(TFP)樹脂ポリマー(「J.M.Salvino et al.J.Comb.Chem.2000,2,691-697」に記載の作製を参照)上で、予備活性化された塩化スルホニルR8SO2Clと縮合反応させるか、あるいはトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下においてDCM等の溶媒中で塩化スルホニルR8SO2Clと縮合反応させて、スルホンアミド3-1を得る。
【０２９４】
【化４８】
2008522986.tif 000050
【０２９５】
一般法:  遊離アミン2-1を、THF等の溶媒中にてイソシアナートと反応させるか、あるいはトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下においてDCM等の溶媒中で、塩化カルバモイル誘導体と、またはカチオン性のカルバモイルイミダゾリウム中間体4-1(「R.A.Batey et al.Comb.Chem.High Throughput Screening 2002,5,219-232」を参照)と縮合反応させて、ウレア4-2を得る。
【０２９６】
【化４９】
2008522986.tif 000051
【０２９７】
一般法:  遊離アミン2-1を、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下においてDCMや1,2-ジクロロエタン等の溶媒中で、クロロホルメートまたは対称無水物と縮合反応させて、カルバメート5-1を得る。
【０２９８】
表１
【０２９９】
【表１−１】
2008522986.tif 000052
【０３００】
【表１−２】
2008522986.tif 000053
【０３０１】
【表１−３】
2008522986.tif 000054
【０３０２】
【表１−４】
2008522986.tif 000055
【０３０３】
【表１−５】
2008522986.tif 000056
【０３０４】
【表１−６】
2008522986.tif 000057
【０３０５】
【表１−７】
2008522986.tif 000058
【０３０６】
【表１−８】
2008522986.tif 000059
【０３０７】
【表１−９】
2008522986.tif 000060
【０３０８】
【表１−１０】
2008522986.tif 000061
【０３０９】
【表１−１１】
2008522986.tif 000062
【０３１０】
【表１−１２】
2008522986.tif 000063
【０３１１】
【表１−１３】
2008522986.tif 000064
【０３１２】
【表１−１４】
2008522986.tif 000065
【０３１３】
表２
【０３１４】
【表２−１】
2008522986.tif 000066
【０３１５】
【表２−２】
2008522986.tif 000067
【０３１６】
【表２−３】
2008522986.tif 000068
【０３１７】
【表２−４】
2008522986.tif 000069
【０３１８】
【表２−５】
2008522986.tif 000070
【０３１９】
表３
【０３２０】
【表３−１】
2008522986.tif 000071
【０３２１】
【表３−２】
2008522986.tif 000072
【０３２２】
【表３−３】
2008522986.tif 000073
【０３２３】
【表３−４】
2008522986.tif 000074
【０３２４】
実施例7
ケモカイン結合アッセイ:  ヒトCCR5を発現しているヒト胚の腎臓(HEK-293)細胞からの膜組織(1μg/ウェル)を、0.1nMの125I-標識MIP-1α(アマーシャム社)と共に、種々の濃度の試験化合物(10000-0.01nM)の存在下にて、緩衝液(50mM Hepes,pH7.3/5mM MgCl2/1mM CaCl2/0.5% BSA)中にて室温で90分インキュベートした。反応混合物(100μl)を、マルチスクリーンGFBフィルター(ミリポア社)を通して濾過し、低温の洗浄用緩衝液(50mM Hepes,pH7.3/0.5M NaCl,0.1% BSA)で6回洗浄した。結合した125I-MIP-1αを、液体シンチレーション計測法によって定量した。膜組織への125I-標識MIP-1αの非特異的結合を、100nMの非放射性標識MIP-1αを加えたウェルからの放射能に基づいて決定した。IC50とKDの値は、GRAPHPAD PRISMソフトウェア(Intuitive Software for Science,サンディエゴ)を使用することによって算出した。
【０３２５】
PBMC培養におけるHIV-1の複製.  単離したPBMCを、5μg/mlのフィトヘムアグルチニンと50ユニット/mlのIL-2を使用して、インビトロにて3日間刺激した。細胞を、完全培地(RPMI,10%FBS/50ユニット/ml IL-2)中で4×106/mlにて再懸濁し、96ウェルプレート中に接種し(2×105/ウェル)、阻害剤と共に37℃で1時間インキュベートし、R5 HIV-1JR-FL菌株のウェル1つ当たり25-100組織培養50%感染用量(TCID50)を使用して、3通りにて3〜4時間感染させた。細胞をPBS中にて2回洗浄して残留ウイルスを除去し、阻害剤の存在下で4〜6日間培養した。採取した上澄み液中にウイルスのRT活性が存在することで、HIV-1の複製が決定された。ウイルスに対するIC50値は、GRAPHPAD PRISMソフトウェアを使用することによって求めた。
【０３２６】
上記実施例において使用されている反応物および/または操作条件を、一般的もしくは具体的に記載されている本発明の反応物および/または操作条件で置き換えることにより、上記実施例の手順を、同等程度の良好な結果が得られるように繰り返すことができる。
【０３２７】
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に見極めることができ、本発明の要旨を逸脱することなく、種々の使い方や条件に適合するよう、本発明に対し種々の変更や改良を行うことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月11日(2007.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を含む、対象におけるケモカイン受容体活性の調節のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を含む、特定の炎症性疾患、免疫調節疾患、臓器移植反応、およびＨＩＶ感染症等の感染性疾患を予防または治療するための組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３５】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＣＣＲ５ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための組成物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３６】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物を含む、ＨＩＶの細胞侵入を阻止するための組成物。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３７】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種のさらなる治療剤とを含んだ医薬組み合わせ物であって、ケモカイン受容体活性の調節に関連した疾患を予防または治療するための医薬組み合わせ物。
【国際調査報告】
2008522986.tif 000084
2008522986.tif 000085
2008522986.tif 000086