(57)【要約】  ｉ）溶媒中に３−クロロ−１，２−プロパンジオールが溶解されている溶液に対してリン酸塩を加えて、グリシドールを製造すること、ならびにｉｉ）段階ｉ）の溶液に対して、グリシドールからグリシジル基を放出させることができる塩基および求核攻撃感受性基質を加えて、グリシジル基の求核攻撃によって所望のグリシジル誘導体を製造すること、を含む、３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシジル誘導体を調製する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）溶媒中に３−クロロ−１，２−プロパンジオールが溶解されている溶液に対してリン酸塩を加えて、グリシドールを製造すること；ならびに、
ｉｉ）段階ｉ）の溶液に対して、グリシドールからグリシジル基を放出させることができる塩基および求核攻撃感受性基質を加えて、グリシジル基の求核攻撃によって所望のグリシジル誘導体を製造すること、
を含む、３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシジル誘導体を調製する方法。
【請求項２】
段階ｉ）の３−クロロ−１，２−プロパンジオールのグリシドールへの変換、および段階ｉｉ）の基質に対するグリシジル基の求核攻撃の両方が、１つの反応容器内で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ｉ）の３−クロロ−１，２−プロパンジオールのグリシドールへの変換、および段階ｉｉ）の基質に対するグリシジル基の求核攻撃の両方が、１つの反応容器内および実質的に有機溶媒からなる無水溶媒系中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
基質に対するグリシジル基の求核攻撃が、段階ｉ）で製造されるグリジドールのいかなる分離もなしに行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
基質がアルキルハライド、アシルハライド、酸無水物、およびスルホニルハライドからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
基質がアシルハライドおよび酸無水物からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
リン酸塩がアルカリ金属リン酸塩およびアルカリ土類金属リン酸塩からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒がハロアルカン、トルエン、ベンゼン、およびエーテルからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
塩基が有機塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
３−クロロ−１，２−プロパンジオールがキラリティーを有し、キラリティーがグリシジル誘導体内に維持されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
分別蒸留または再結晶により所望のグリシジル誘導体を分離する段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
３−クロロ−１，２−プロパンジオールを塩基性塩で処理する段階を含み、塩基性塩がリン酸塩であることを特徴とする、グリシドールの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、グリシジル誘導体の調製方法に関する。さらに具体的には、本発明は３−クロロ−１，２−プロパンジオールからのグリシジル誘導体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
グリシジル誘導体は、医薬、農業用品、バイオプロダクツ、およびファインケミカル製品の調製に用いられる重要な中間体である（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．９１，４３７（１９９１））。一般的に、グリシジル誘導体は、塩基および溶媒の存在下で、グリシドールを誘導体化することによって調製される。グリシジル誘導体の収率および光学純度は、反応条件に大きく依存している。
【０００３】
米国特許第４，９４６，９７４号明細書および第５，２５２，７５９号明細書、ならびに特開平６−１７９６６３号公報は、有機溶媒中または有機溶媒および水からなる二相溶媒中で、第３級アミンの存在下でグリシドールを基質と反応させることを含むグリシジル誘導体の製造方法を開示している。グリシドールの不安定さのため、その方法は様々な副生物を製造する。加えて、反応速度が非常に遅いため、その方法は経済的ではない。
【０００４】
その不利を克服するため、特開平７−１６５７４３号公報は、有機溶媒中で３−クロロ−１，２−プロパンジオールをアルカリ金属炭酸塩で処理し、得られたグリシドールを分離することなく、塩化ｐ−トルエンスルホニル、第３級アミン、および４−（ジメチルアミノ）ピリジンと反応させてグリシジルトシレートを製造することを含む、グリシジル誘導体の調製方法を開示している。しかしながら、同じ出願人による米国特許第５，９６５，７５３号明細書に記載されているように、その方法は、反応速度が小さく、様々な副生物が製造され、これにより所望の生成物の化学純度および光学純度が低下するという不利に悩まされている。
【０００５】
特開平７−１６５７４３号公報の方法の改良のために、米国特許第５，９６５，７５３号明細書は、水性溶媒中で水酸化物塩または炭酸塩の存在下で、３−クロロ−１，２−プロパンジオールを反応させ、得られたグリシドールを分離することなく、有機溶媒および水からなる二相溶媒中で、水酸化物塩および炭酸塩からなる群より選択される少なくとも１種の無機塩基、および第３級アミンまたはピリジン誘導体の存在下でスルホニルハライドと反応させることを特徴とする、１つの反応容器内でのグリシジルスルホネート誘導体の調製方法を開示している。しかしながら、その方法は、例えば、水中で安定なスルホニルクロライドからのキラルなグリシジルスルホネートの調製などの、非常に狭い適用性を有する。その方法は、水の存在に敏感である酸ハライド（またはアシルハライド）または酸無水物に適用することができない。さらに、独国特許発明第１，２２６，５５４号明細書および米国特許第２，２４８，６３５号明細書で示唆されているように、炭酸塩は一般的に有機溶媒中で用いられ、水酸化物塩は水性溶媒中で用いられる。
【発明の開示】
【０００６】
発明の開示
技術的課題
上記の文献に見られるように、先行技術は、１つの反応容器内での３−クロロ−１，２−プロパンジオールからのグリシジル誘導体の調製におけるリン酸塩の有用性を、開示または示唆していない。リン酸塩は炭酸塩よりも強い塩基性度を有し、微細な粒子サイズを有する。このため、リン酸塩は有機溶媒系での反応速度を速めると期待されている。
【０００７】
本発明の目的は、高い純度で、高い収率で、および促進された反応速度で、１つの反応容器内で３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシジル誘導体を製造する方法を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は、水感受性基質を含む様々な基質に適用できる、３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシジル誘導体を製造する方法を提供することである。
【０００９】
本発明のさらに他の目的は、高い光学純度でグリシジル誘導体を製造する方法を提供することである。
【００１０】
技術的解決法
本発明の好ましい実施形態によれば、ｉ）溶媒中に３−クロロ−１，２−プロパンジオールが溶解されている溶液に対してリン酸塩を加えて、グリシドールを製造すること、ならびにｉｉ）段階ｉ）の溶液に対して、グリシドールからグリシジル基を放出させることができる塩基および求核攻撃感受性基質を加えて、グリシジル基の求核攻撃によって所望のグリシジル誘導体を製造すること、を含む、３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシジル誘導体を調製する方法が提供される。
【００１１】
本発明の他の好ましい実施形態によれば、段階ｉ）の３−クロロ−１，２−プロパンジオールのグリシドールへの変換、および段階ｉｉ）の基質に対するグリシジル基の求核攻撃の両方が、１つの反応容器内で行われる、３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシジル誘導体を調製する方法が提供される。
【００１２】
本発明の他の好ましい実施形態によれば、段階ｉ）の３−クロロ−１，２−プロパンジオールのグリシドールへの変換、および段階ｉｉ）の基質に対するグリシジル基の求核攻撃の両方が、１つの反応容器内および実質的に有機溶媒からなる無水溶媒系中で行われる、３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシジル誘導体を調製する方法が提供される。
【００１３】
本発明の他の好ましい実施形態によれば、基質に対するグリシジル基の求核攻撃が、段階ｉ）で製造されるグリジドールのいかなる分離もなしに行われる、３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシジル誘導体を調製する方法が提供される。
【００１４】
本発明のさらに他の好ましい実施形態によれば、３−クロロ−１，２−プロパンジオールのキラリティーが維持されている、３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシジル誘導体を調製する方法が提供される。
【００１５】
有利な効果
上記のように、特開平７−１６５７４３号公報は一相の有機溶媒系内でグリシジル誘導体を製造しているが、最終生成物の収率および純度が非常に低い。さらに、複雑な精製工程を必要とする。それとは反対に、本発明による方法は、高い収率で、高い化学純度および高い光学純度でグリシジル誘導体を製造する。反応速度もまた促進される。キラルなグリシジルスルホネートおよびグリシジルアルカノエートなどの様々なグリシジル誘導体が、調製される。
【００１６】
発明の形態
本発明は、ｉ）溶媒中に３−クロロ−１，２−プロパンジオールが溶解されている溶液に対してリン酸塩を加えて、グリシドールを製造すること、ならびにｉｉ）段階ｉ）の溶液に対して、グリシドールからグリシジル基を放出させることができる塩基および求核攻撃感受性基質を加えて、グリシジル基の求核攻撃によって所望のグリシジル誘導体を製造すること、を含む、３−クロロ−１，２−プロパンジオールからグリシジル誘導体を調製する方法に関する。
【００１７】
本発明による方法は、反応式１で要約される：
【００１８】
【化１】
2008509991.tif 000002
【００１９】
式中、＊はキラル中心を表す。
【００２０】
反応式１に示すように、出発物質である３−クロロ−１，２−プロパンジオールは、最初にリン酸塩の処理によってグリシドールに変換され、これは本発明の特徴の一つである。得られたグリシドールは、塩基の助けを借りて求核攻撃感受性基質と反応して、所望のグリシジル誘導体を製造する。ここで、グリシドールは、好ましくは反応容器から分離されるのではなく、インサイチュで求核置換に関与する。すなわち、３−クロロ−１，２−プロパンジオールのグリシドールへの変換、および得られたグリシドールの基質への求核攻撃の両方が、得られたグリシドールのいかなる分離なしに、１つの反応容器内で行われる。
【００２１】
リン酸塩は炭酸塩よりも強い塩基性度を有し、微細な粒子サイズを有する。その結果として、有機溶媒中のリン酸塩の反応性は、炭酸塩よりも優れており、本方法の反応速度を促進する。炭酸塩が有機溶媒中で用いられる産業事例においては、反応スケールが大きくなるほど反応速度が遅くなることが見出された。そのような傾向は、炭酸塩の粒子サイズが大きくなるほど強まることが見出された。したがって、炭酸塩は、産業上の利用可能性に限界があると考えられている。それとは反対に、高い塩基性度および微細な粒子サイズを有するリン酸塩は、中間体として用いられるグリシドールの製造を十分に促進し、反応スケールに依存しないことが見出された。グリシドールの速い製造は、ラセミ化の可能性と同様に副反応の可能性を低減した。それゆえ、炭酸塩の代わりにリン酸塩を使用することは、所望のグリシジル誘導体の収率および光学純度の両方を向上させる。
【００２２】
リン酸塩としては、リン酸塩の一塩基性、二塩基性、または三塩基性の形態が用いられうる。リン酸と塩を形成する金属イオンとしては、アルカリ金属リン酸塩またはアルカリ土類金属が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の好ましい実施形態によれば、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）がリン酸塩として用いられ、満足できる結果を与えた。リン酸塩は、３−クロロ−１，２−プロパンジオールに対して、１〜２モル比の量で用いられる。
【００２３】
好ましくは、３−クロロ−１，２−プロパンジオールのグリシドールへの変換および得られたグリシドールの基質への求核攻撃の双方が、実質的に有機溶媒からなる無水溶媒系中で行われる。これは、本発明による方法が、アシルハライドまたは酸無水物などの水の存在に敏感な基質に適用されうるという他の利点を与える。無水溶媒としては、酸素、窒素、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する非置換または置換の脂肪族炭化水素、または酸素、窒素、およびハロゲンからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する非置換または置換の芳香族炭化水素などの種々の有機溶媒が挙げられる。特に、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロアルカン、テトラヒドロフランなどのエーテル、またはベンゼンおよびトルエンが有機溶媒として用いられうる。
【００２４】
グリシドールの水素を引きつけ、求核試薬として働くグリシジル基を放出する塩基に関しては、上述の米国特許第５、９６５，７５３号明細書を参照されたい。特に、第３級アミンまたはピリジン誘導体などの有機塩基が、塩基として挙げられる。第３級アミンとしては、脂肪族アミンおよび芳香族アミンが挙げられる。トリメチルアミン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンが、塩基として好ましく用いられる。より好ましくは、第３級アミンと触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどのピリジン誘導体との組み合わせが塩基として用いられる。塩基は、３−クロロ−１，２−プロパンジオールに対して１〜２モル比の量で用いられる。
【００２５】
グリシドールは、塩基の助けを借りて基質と反応し、標的とするグリシジル誘導体を製造する。本明細書では、「基質」という用語は、置換が起きる化合物として定義される。求核置換の場合において、基質は、脱離基（求核試薬によって置換され、化合物から脱離する基）の存在によって特徴づけられる。
【００２６】
用いられる基質は特に限定されない。アルキルハライド、アシルハライド、酸無水物、およびスルホニルハライドが、用いられる基質として挙げられる。アシルハライドまたは酸無水物が好ましい。アシルハライドの中でも、塩化アシルが好ましい。基質は、３−クロロ−１，２−プロパンジオールに対して１〜２モル比、好ましくは１〜１．２モル比の量で、溶液に添加される。
【００２７】
本発明による方法において、グリシドールの調製は１０〜１００℃、好ましくは２０〜４０℃の温度で行われる。グリシジル誘導体の調製は０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃の温度で行われる。
【００２８】
１つの反応容器内でのグリシドールの誘導体化によって製造され得られたグリシジル誘導体の反応混合物は、通常の処理手順を受ける。様々な処理方法は、グリシジル誘導体の物理的特性によって選択され得、これらは当業者に公知である。例えば、分別蒸留または再結晶が、所望のグリシジル誘導体を単離するために行われうる。本発明の特定の例によれば、グリシドール誘導体が高収率で製造され、不純物はほとんど製造されず、そのことは、反応混合物からのグリシドール誘導体の分離を容易にする。製造されたグリシドール誘導体は、出発物質である３−クロロ−１，２−プロパンジオールのキラリティーを維持していることが確認された。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態によると、グリシジル誘導体は化学式Ｉを有している：
【００３０】
【化２】
2008509991.tif 000003
【００３１】
式中、Ｒは置換基を表し、＊はキラル中心を表す。
【００３２】
グリシジル誘導体の置換基Ｒとしては、アルキル基、アシル基、およびスルホニル基が挙げられる。
【００３３】
本発明は、下記の実施例によって、さらに詳細に説明されるであろう。しかし、実施例は説明のためだけに示されなければならず、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。多数の変更が、本発明の範囲および思想を逸脱することなくなされうる。
【実施例】
【００３４】
実施例１
（Ｒ）−グリシジルブチレートの調製
（Ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（２００ｇ、９９．５％ｅｅ）の塩化メチレン溶液１．２Ｌに、５１９ｇのリン酸三カリウムを加え、得られた溶液を、３時間、攪拌下で還流した。得られた溶液を０℃まで冷却し、２２０ｇのトリエチルアミン、４ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン、および３１５ｇの無水酪酸を、溶液に滴下により加えた。さらに室温での１時間の攪拌後、反応混合物を引き続いて、２．２Ｌの５％炭酸カリウム水溶液、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液、および１Ｌの水で洗浄した。有機層を、５０ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。塩化メチレンは、減圧下で留去された。得られた残留物を分別蒸留（９０℃／１９ｍｍＨｇ）することにより、２４２ｇの標的化合物を得た：
−収率：９２．７％
−化学純度：９９．４％
−光学純度（ＧＣ）：９９．５％ｅｅ
実施例２
（Ｓ）−グリシジルブチレートの調製
（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（２００ｇ、９９．５％ｅｅ）の塩化メチレン溶液１．２Ｌに、５１９ｇのリン酸三カリウムを加え、得られた溶液を、３時間、攪拌下で還流した。得られた溶液を０℃まで冷却し、２２０ｇのトリエチルアミンおよび２１２ｇの塩化ブチリルを、溶液に滴下により加えた。さらに室温での１時間の攪拌後、反応混合物を引き続いて、２．２Ｌの５％炭酸カリウム水溶液、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液、および１Ｌの水で洗浄した。有機層を、５０ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。塩化メチレンは、減圧下で留去された。得られた残留物の分別蒸留（９０℃／１９ｍｍＨｇ）することにより、２４３ｇの標的化合物を得た：
−収率：９３．１％
−化学純度：９９．４％
−光学純度（ＧＣ）：９９．４％ｅｅ
実施例３
（Ｓ）−グリシジルトシレートの調製
（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（２００ｇ、９９．５％ｅｅ）の塩化メチレン溶液１．２Ｌに、４９９ｇのリン酸三カリウムを加え、得られた溶液を、３時間、攪拌下で還流した。得られた溶液を０℃まで冷却し、２０１ｇのトリエチルアミン、４ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン、および塩化トシル（６９ｇ×５）を、溶液に加えた。さらに室温での１時間の攪拌後、反応混合物を引き続いて、２．２Ｌの５％炭酸カリウム水溶液、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液、および１Ｌの水で洗浄した。有機層を、５０ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧下で塩化メチレンを留去して、粗生成物（化学純度：９９．３％、光学純度９９．５％）を得た。得られた残留物へヘキサンを添加した後、得られた固体生成物をろ過し、３３７ｇの標的化合物を得た：
−収率：８１．５％
−化学純度：９９．８％
−光学純度（ＧＣ）：９９．５％ｅｅ
−融点：４７〜４９℃
実施例４
（Ｒ）−グリシジルトシレートの調製
（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（９９．４％ｅｅ）の代わりに（Ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールを用いたこと以外は、実施例３に記載されているのと同じ方法で、（Ｒ）−グリシジルトシレートを調製した：
−収率＝３４０ｇ、８２．３％
−化学純度：９９．８％
−光学純度（ＧＣ）：９９．４％ｅｅ
−融点：４７〜４９℃
実施例５
（Ｓ）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネートの調製
塩化トシルの代わりに４０１ｇの塩化３−ニトロベンゼンスルホニルを用いたこと、および残留物をヘキサン／酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ）から再結晶したこと以外は、実施例３に記載されているのと同じ方法で、（Ｓ）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネートを調製した：
−収率＝３７８ｇ、８０．５％
−化学純度：９９．２％
−光学純度（ＧＣ）：９９．５％ｅｅ
−融点：６４〜６６℃
実施例６
（Ｒ）−グリシジルメタクリレートの調製
無水酪酸の代わりに３０７ｇの無水メタクリル酸を用いたこと、および分別蒸留を８０〜８５℃、１９ｍｍＨｇで行ったこと以外は、実施例１に記載されているのと同じ方法で、（Ｒ）−グリシジルメタクリレートを調製した：
−収率＝２２３ｇ、８６．５％
−化学純度：９８．５％
−光学純度（ＧＣ）：９９．５％ｅｅ
実施例７
（Ｓ）−グリシドールの調製
塩化メチレン１．２Ｌに、２００ｇの（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（９９．５％ｅｅ）、および４１９ｇのリン酸三カリウムを加えた。得られた溶液を、３時間、攪拌下で還流した。得られた溶液を室温まで冷却し、ろ過した。塩化メチレンは、減圧下で留去された。得られた残留物を分別蒸留（６６℃／１９ｍｍＨｇ）することにより、１２２ｇの標的化合物を得た：
−収率：９１．０％
−化学純度：９９．０％
−光学純度（ＧＣ）：９９．５％ｅｅ
比較例１
（Ｒ）−グリシジルブチレートの調製
（Ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（２００ｇ、９９．５％ｅｅ）の塩化メチレン溶液１．２Ｌに、３３８ｇの炭酸カリウムを加え、得られた溶液を、２５時間、攪拌下で還流した。得られた溶液を０℃まで冷却し、２２０ｇのトリエチルアミン、４ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン、および３１５ｇの無水酪酸を、溶液に滴下により加えた。さらに室温での１時間の攪拌後、反応混合物を引き続いて、２．２Ｌの５％炭酸カリウム水溶液、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液、および１Ｌの水で洗浄した。有機層を、５０ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。塩化メチレンは、減圧下で留去された。得られた残留物を分別蒸留（９０℃／１９ｍｍＨｇ）することにより、１７０ｇの標的化合物を得た：
−収率：６５．０％
−化学純度：９７．４％
−光学純度（ＧＣ）：９８．１％ｅｅ
上述のように、本発明による方法は、炭酸塩が用いられる従来の方法と比較して、高い収率、高い化学純度、および高い光学純度でグリシジル誘導体を与える。加えて、リン酸塩の反応速度は、炭酸塩のそれよりも一層速い。したがって、本発明による方法は、産業的に有利なものである。さらに、本発明による方法は、キラルなグリシジルスルホネートのみならずキラルなグリシジルアルカノエートを含む様々なグリシジル誘導体の調製に適用されうる。
【国際調査報告】
2008509991.tif 000004