(57)【要約】０℃未満のＴｇを有するアクリル酸又はメタクリル酸及び／又はそれらのエステルの共重合体を含む局所皮膚用用途の医薬の制御放出用ポリマーマトリクスであって、遊離カルボキシル基が、親和性の有機又は無機塩基で塩化されてなるマトリクス。本発明のマトリクスは、溶解性、安定性及びマトリックスからの活性成分の拡散を改善することができる。【図面】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
０℃未満のＴｇを有するアクリル酸又はメタクリル酸及び／又はそれらのエステルの共重合体を含む局所皮膚用用途の医薬の制御放出用ポリマーマトリクスであって、遊離カルボキシル基が、親和性の有機又は無機塩基で塩化されてなるマトリクス。
【請求項２】
共重合体が、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸）共重合体、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート−アクリル酸−メチルアクリレート）共重合体、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸−メチルアクリレート）共重合体、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸−ブチルアクリレート−ビニルアセテート）共重合体から選択される請求項１のマトリクス。
【請求項３】
塩基は、アルカリ、アルカリ土類又は遷移金属水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩を含む請求項１のマトリクス。
【請求項４】
塩基は、アンモニア、アンモニウムメチルアクリレート酸共重合体、エチレンジアミン、リジンを含む請求項１のマトリクス。
【請求項５】
アクリル酸又はメタクリル酸共重合体は、０．１〜１５％の遊離カルボキシ基を有する請求項１〜４のいずれか１つのマトリクス。
【請求項６】
アクリル酸又はメタクリル酸共重合体は、１〜１０％の遊離カルボキシ基を有する請求項５のマトリクス。
【請求項７】
０．１〜２０重量％の水を含む請求項１〜６のいずれか１つのマトリクス。
【請求項８】
１〜５重量％の水を含む請求項７のマトリクス。
【請求項９】
経皮パッチにおける接着層として用いられる請求項１〜８のいずれか１つのマトリクス。
【請求項１０】
０℃未満のＴｇを有する共重合体と、有機溶媒中に懸濁されている遊離カルボキシル基とを、カルボキシル基に対して化学量論量で、有機又は無機塩基の水溶液と反応させ、続いて、活性成分と他のいずれかの賦形剤を添加することを含む請求項１〜９のいずれか１つのマトリクスの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所的な経皮用途のための放出制御薬剤用ポリマーマトリクスに関し、そのマトリクスは活性成分の溶解性及び安定性を改善する。
【背景技術】
【０００２】
経皮投与のための放出制御治療システム（マトリクスに基づく）がポリマーマトリクス中に活性成分（活性要素）を組み込むことによって製造されており、それは、薬剤の接着性及び「容器」の双方の機能を果たす。
このため、ポリマーマトリクスは、一連の特定の必要条件を満たさなければならない。
・望ましい濃度での活性成分の溶解能、
・分解または変質を避けるために活性成分との化学的相互作用を有していない、
・角質層へ活性成分を拡散させることができる能力、
・適用部位での炎症又は紅斑をもたらさない、
・全治療期間の皮膚へのシステムの粘着力を確実にする能力。
また、マトリックスは、「感圧接着剤」と称される粘着性のポリマー溶液から製造される。
最も一般的に用いられるポリマーはアクリル系であり、粉末、顆粒、水溶液又は溶媒溶液の形態で市販されている。
【０００３】
一般に、医薬製剤のために使われるポリマーは、２つのクラス、室温（又は使用温度）より高いガラス転移温度（Ｔｇ）のものと、室温より低いＴｇのものに属する。前者は、経皮用のパッチの製造において用いられる可塑剤を必要とし、一方、後者は、すでに柔らかい粘稠性を有しているため、そのものとして使用することができる。従って、それらの特性のため、室温より低いＴｇを有するポリマーが好ましく、それらは、有機溶媒に溶解されて市販されている。
これらのポリマーの多くは、アクリル酸又はメタクリル酸及び／又はそれらのエステル類の共重合体であり、従って、ポリマー鎖は、酸化及び／又は活性成分の分解を引き起こす、活性成分と相互作用することができる酸性の官能基を含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
薬剤の放出制御のためのマトリックスベースの治療システムを、低いＴｇを有する高分子混合物のポリマー鎖の遊離カルボキシル基を適切に塩化（salifying）することによって製造することができることを今見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、局所的な経皮用途のための医薬の放出制御用ポリマーマトリクスに関し、そのマトリクスは、０℃より低いＴｇを有するアクリル酸又はメタクリル酸及び／又はそれらのエステル類の共重合体を含み、遊離カルボキシル基は、親和性（compatible）の有機又は無機塩基で塩化されている。
【０００６】
本発明で使用することができる共重合体は、種々の割合で、２以上のモノマーからなる。
そのモノマーの例は、以下を含む。
・アクリル酸
・ブチルアクリレート
・２−エチルヘキシルアクリレート
・グリシジルメタクリレート
・２−ヒドロキシエチルアクリレート
・メチルアクリレート
・ビニルアセテート
・ｔ−オクチルアクリルアミド。
【０００７】
本発明の共重合体の例は、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸）共重合体、ポリ（２ヒドロキシエチルアクリレート−アクリル酸−メチルアクリレート）共重合体、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸−メチルアクリレート）共重合体、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸−ブチルアクリレート−ビニルアセテート）共重合体を含む。
これらの共重合体は、以下の商品名で市販されている。Duro-tak（登録商標）（National and Starch）、MG-0607（登録商標）（Dow Corning）、Gelva（登録商標）（UCB chemicals）、Luvimer（登録商標）（BASF）。
【０００８】
これらアクリル酸又はメタクリル酸共重合体は、０．１〜１５％、好ましくは１〜１０％の遊離カルボキシル基を有している。それらは熱押出可能でないため、有機溶媒に溶解されて市販されている。
カルボキシル基を塩化する塩基は、無機、例えば、アルカリ、アルカリ土類又は遷移金属水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、あるいは有機、例えば、アンモニア、アンモニウムメチルアクリレート酸共重合体、エチレンジアミン、リジンのいずれであってもよい。
本発明のマトリクスは、さらに、０．１〜２０％、好ましくは１〜５％の水を含有していてもよい。
本発明は、局所及び／又は経皮経路で投与される場合、治療用、外皮用又は化粧用に活性を有するいずれの活性成分をも製剤化することができる。
【０００９】
本発明によって有利に製剤化することができる薬剤の例は、以下を含む：非ステロイド系抗炎症薬、副腎皮質ステロイド、局所麻酔剤、アルファアドレナリン作動筋、鎮痛薬、抗片頭痛薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、制吐剤、抗コリン作用薬、気管支拡張薬、抗ウイルス剤、骨格筋弛緩薬、コリン作動性薬、中枢神経系刺激剤、心臓作用性剤、β‐アドレナリン作動薬、ホルモン類、不安緩解剤、抗うつ薬、抗精神病薬、オピオイドアンタゴニスト、冠動脈拡張剤。
【００１０】
特に、非ステロイド抗炎症剤（例えば、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、オキサメタシン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、スプロフェン、セレコキシブ及び他のＣＯＸ−２選択阻害剤等が好ましい。
【００１１】
本発明のマトリクスは、特に、経皮パッチの接着剤層に適している。
本発明のさらなる目的は、０℃未満のＴｇを有する共重合体と、有機溶媒中に懸濁されている遊離カルボキシル基とを、カルボキシル基に対して化学量論量で、有機又は無機塩基の水溶液で反応させ、続いて、活性成分と他のいずれかの賦形剤を添加することを含む経皮用マトリクスの製造方法である。
本発明のマトリクスは、溶解性、安定性及びマトリックスからの活性成分の拡散を改善することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
最終的な製剤中のポリマーマトリックスは、最終組成物の乾燥重量に対して２０〜９５％、好ましくは５０〜９０％の範囲の量で存在することができる。
酸性基は、溶媒システム中でのポリマー構造の酸性基と塩基の対イオンとの間のイオン交換を促進するために、適当な量の脱塩水の存在下で、無機（アルカリ及び遷移金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）又は有機（例えば、アンモニア、アンモニウムメチルアクリルレート共重合体、エチレンジアミン、リジン）塩基の化学量論量で中和される。
【００１３】
水は、ポリマーの析出を防ぐために、溶媒システムを不安定化させることなく、遊離イオンの溶媒和物球体を形成する量で用いられる。ポリマーマトリクスは、最初は溶媒ベースで、本発明によれば、溶媒／水ベースの混合物に変換される。水の量の範囲は、接着性混合物の湿潤重量の０．１〜２０％、好ましくは１〜５％である。
【００１４】
このように、酸性官能基が中和され、活性成分との相互作用が避けられる。
活性成分は、ポリマーマトリクス、溶媒及び水のプロトンによって促進されるイオン交換の相乗作用によって、このシステム中で高濃度で完全に溶解する。このシステムに取り入れられた活性成分の量は、活性成分の性質及び所望の治療効果によって変動する。
【００１５】
通常、活性成分の量は、最終的な組成物の乾燥重量に対して０．１〜５０％、好ましくは０．１〜３０％の範囲である。乾燥後、活性成分を含むポリマーマトリックスは、局所使用のための放出制御治療システムを形成する。このマトリクスは、ポリマー鎖の酸性基の塩化がマトリックス構造をより親水性にするため、活性成分の拡散を促進する。
【００１６】
製剤は、異なる機能、例えば、皮膚軟化、経皮浸透性エンハンサー、防腐等を有する１以上の賦形剤を含むことができる。各賦形剤の量は、それらの作用によって、幅広い範囲、例えば０．０１〜３０％で変動する。防腐剤は、通常０．０１〜２％の量で最終的な製剤に含まれ、軟化剤は、５〜２０％の量で最終的な製剤に含まれる。
本発明を、以下の例ではより詳細に説明する。
【００１７】
実施例１
１ｋｇのDurotak（登録商標）87-2852（ポリ(2-エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸−メチルアクリレート共重合体)（３３．５％ｗ／ｗの固形分を含む）を、３２％ｗ／ｗの水酸化カリウム水溶液６２ｇに、機械的攪拌下に添加する。その混合物はより粘稠となり、３０分間の適度の攪拌下で放置する。
その後、９０ｇのジクロフェナクを添加し、完全に溶解するまで攪拌を続ける。
マトリクス層を製造するため、混合物をシリコンポリエステルのフィルム上に薄く伸ばし、溶媒をドライヤーで、２０分間６０℃にて加熱して、蒸発させる。伸ばされたマトリクスは、乾燥重量が約５０ｇ／ｍ２である。ポリエチレンフィルムに貼り付けた後、パッチを適当なポンチで形成する。
【００１８】
実施例２
１ｋｇのDurotak（登録商標）87-2051（ポリ(2-エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸−ブチルアクリレート−ビニルアセテート共重合体)（５１％ｗ／ｗの固形分を含む）を、３２％ｗ／ｗの水酸化カリウム水溶液６４ｇに、機械的攪拌下に添加する。その混合物はより粘稠となり、３０分間の適度の攪拌下で放置する。
その後、９０ｇのケトプロフェンを添加し、完全に溶解するまで攪拌を続ける。
マトリクス層を製造するため、混合物をシリコンポリエステルのフィルム上に薄く伸ばし、溶媒をドライヤーで、２０分間６０℃にて加熱して、蒸発させる。伸ばされたマトリクスは、乾燥重量が約６０ｇ／ｍ２である。ポリエチレンフィルムに貼り付けた後、パッチを適当なポンチで形成する。
【００１９】
実施例３
１ｋｇのDurotak（登録商標）87-2852（３３．５％ｗ／ｗの固形分を含む）を、３０％ｗ／ｗのオードラギッドＥ１００水／溶媒ベースの溶液３００ｇに、機械的攪拌下に添加する。その混合物はより粘稠となり、３０分間の適度の攪拌下で放置する。
その後、１００ｇのジクロフェナクを添加し、完全に溶解するまで攪拌を続ける。
マトリクス層を製造するため、混合物をシリコンポリエステルのフィルム上に薄く伸ばし、溶媒をドライヤーで、２０分間６０℃にて加熱して、蒸発させる。伸ばされたマトリクスは、乾燥重量が約６０ｇ／ｍ２である。ポリエチレンフィルムに貼り付けた後、パッチを適当なポンチで形成する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月13日(2007.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０℃未満のＴｇを有するアクリル酸又はメタクリル酸及び／又はそれらのエステルの共重合体を含む局所皮膚用用途の医薬の制御放出用ポリマーマトリクスであって、遊離カルボキシル基が、化学量論量の親和性の有機塩基で塩化されてなるマトリクス。
【請求項２】
共重合体が、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸）共重合体、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート−アクリル酸−メチルアクリレート）共重合体、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸−メチルアクリレート）共重合体、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート−アクリル酸−ブチルアクリレート−ビニルアセテート）共重合体から選択される請求項１のマトリクス。
【請求項３】
塩基は、アンモニア、アンモニウムメチルアクリレート酸共重合体、エチレンジアミン、リジンを含む請求項１のマトリクス。
【請求項４】
アクリル酸又はメタクリル酸共重合体は、０．１〜１５％の遊離カルボキシ基を有する請求項１〜３のいずれか１つのマトリクス。
【請求項５】
アクリル酸又はメタクリル酸共重合体は、１〜１０％の遊離カルボキシ基を有する請求項４のマトリクス。
【請求項６】
０．１〜２０重量％の水を含む請求項１〜５のいずれか１つのマトリクス。
【請求項７】
１〜５重量％の水を含む請求項６のマトリクス。
【請求項８】
経皮パッチにおける接着層として用いられる請求項１〜７のいずれか１つのマトリクス。
【請求項９】
０℃未満のＴｇを有する共重合体と、有機溶媒中に懸濁されている遊離カルボキシル基とを、カルボキシル基に対して化学量論量で、有機塩基の水溶液と反応させ、続いて、活性成分と他のいずれかの賦形剤を添加することを含む請求項１〜８のいずれか１つのマトリクスの製造方法。
【国際調査報告】
2008509096.tif 000002
2008509096.tif 000003
2008509096.tif 000004