【事件の表示】
　特許第２９３１３４９号「レチノイドによる本質的に老化した皮膚の処置又は防止のための方法」の請求項１に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９３１３４９号の請求項１に係る特許を取り消す。
【理　由】
(1)手続の経緯
　
　特許第2931349号に係る発明についての出願は、平成2年(1990年)1月19日(優先権主張、1989年1月19日、米国、1989年1月20日、カナダ)に特許出願され、平成11年(1999年)5月21日に特許権の設定の登録がされ、その後、その特許について、中島理より特許異議の申立てがなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成13年1月25日に訂正請求がなされたたものである。
　
(2)訂正の適否についての判断
　
(2-1)訂正の内容
　
　この訂正は、特許請求の範囲の請求項1の記載において、「本質的に老化した皮膚の処置又は予防のための」とあるのを「本質的に老化した皮膚の予防のための」と訂正するものである。
　
(2-2)訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　
　この訂正は、発明の構成に欠くことができない事項のうち択一的に記載されていた2つの事項のうち、その一方を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当し、願書に添付した明細書又は図面に記載した事項の範囲内における訂正であり、実質上特許請求の範囲を拡張・変更するものではない。
　
(2-3)むすび
　
　したがって、この訂正は、特許法第120条の4第2項及び同条第3項で準用する同法第126条第2項及び第3項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
(3)特許異議申立についての判断
　
(3-1)本件発明
　
　上記訂正は、上記(2)で示したとおり認められるので、本件の請求項1に係る発明(以下、本件発明という。)は、訂正明細書の特許請求の範囲の請求項1に記載された次のとおりのものである。
　
　「レチノイドを有効成分として含有することを特徴とする、本質的に老化した皮膚の予防のための局所投与用の薬剤。」
　
(3-2)引用刊行物に記載された発明
　
　取消理由通知で引用した刊行物1〜5には、以下のとおりの発明が記載されている。
(3-2-1)刊行物1(特開昭62-215513号公報)には、「活性薬剤としてレチノイドまたはカロチノイドのようなレチノイドの構造類似体を含む含水脂質ラメラ相またはリポソームから成る、特に皮膚病用または化粧品用の、薬剤組成物」(特許請求の範囲第1項)の発明が記載されており、「化学線による老化または年代学的老化に対抗するために……局所適用に適する剤形である……組成物」(特許請求の範囲第14項)という記載もあり、実施例12にはレチノインを含有する皮膚化粧品用組成物の処方が示され、「このゲルはいわゆる老人性しみのような皮膚の色素斑に適用して、それらを消失させるか、または少なくとも薄くするために使用される。」(公報9頁左下欄1〜3行)との記載もある。
　
(3-2-2)刊行物3(特開昭62-185005号公報)には、「皮膚の表皮に局部適用してコラーゲン線維の損失、弾力線維の異常変化、小血管の退化、日光損傷されたヒトの皮膚における異常な上皮増殖の生成を抑制しかつ逆転させる組成物であって、軟化性ビヒクル中に有効量のビタミンA酸を含み、ビタミンA酸の組成及び量がやや刺激を与える量のビタミンA酸を与えるように選ばれる前記組成物。」(特許請求の範囲第1項)の発明が記載されており、「本発明は臨床上トレチノインとして知られている低い強度のビタミンA酸(レチノン酸(retinoic acid))を用いて皮膚の露出面、特に顔の老化現象を抑えかつ予防することに関する。」(公報2頁右上欄10〜13行)という記載もある。
　
(3-2-3)刊行物4(特開昭63-135309号公報)には、「牛血抽出物と、ビタミン類からの1種または2種以上とを配合することを特徴とする皮膚外用剤」(特許請求の範囲第1項)の発明が記載されており、「本発明で用いられるビタミン類は、ビタミンA油、レチノール、酢酸レチノールなどのビタミンA類」(公報2頁左上欄13〜14行)、「本発明は皮膚外用剤、さらに詳しくは肌荒れ防止肌荒れ改善のほか、皮膚のたるみ、つやの消失などを防いで老化を防止する効果の高い皮膚外用剤に関する。」(公報1頁左上欄9〜12行)という記載もされている。
　
(3-2-4)刊行物5(特開昭63-79809号公報)には、「ツボクサ抽出物と、ビタミンA、E、D及びCから選ばれる一種あるいは二種以上のビタミンとを含有することを特徴とする皮膚外用剤」(特許請求の範囲第1項)の発明が記載されており、「本発明はツボクサ抽出物と、ビタミンA、E、D及びCのビタミンの一種あるいは二種以上とを配合することを特徴としてなり、肌荒れ改善効果、角質改善効果、ターンオーバー速度促進効果、創傷治癒促進効果に優れ、皮膚の老化を防止する効果を有する皮膚外用剤に関する。」(公報1頁左下欄16行〜右下欄2行)という記載もある。
　
(3-3)本件発明と引用刊行物に記載された発明との対比・判断
　
　本件発明と刊行物1に記載された発明(引用発明1という。)を対比する。引用発明1の組成物は、年代学的老化に対抗するために適用されるものが含まれており、この「年代学的老化」は、化学線による老化と区別して使用されていて、本件発明で使用されている「光老化」に対する「本質的に老化」あるいは「固有の老化」(本件明細書において両方の表現が混用されている。)に相当するものであり、局所投与に適する剤形についても記載があるから、両発明は、いずれも局所投与用の薬剤で、有効成分としてレチノイドを含有し、皮膚の本質的老化に対するものである点で一致しており、ただ、本件発明がその組成物を(本質的老化の)予防のためのものとしているのに対し、引用発明1では組成物の使用目的が予防であるということについて明記されていない点で一応相違している。
　その相違点について検討する。
「予防」は一般的な意味として「あらかじめ防ぐこと」(広辞苑第二版)であり、感染症の場合の「予防接種」のように当該疾病に感染していない者に処置を行ない、その疾病に感染しないように又は感染しても症状が重くならないようにすることを通常意味するものであったり、「予防医学」のように健康者を対象とするもので「治療医学」に対する概念として使用されるものであるが、それを皮膚の老化に当てはめて考える場合、皮膚の老化がない状態と老化がある状態は厳然とした区別があるわけではなく、両者は本件明細書の説明にある各症状についてみても連続的な変化における相対的な関係であるから、老化の予防に関してはそれ以上老化の症状が進行することを抑えるという意味のものと見るのが相当である。
　そうすると、老化の進行中に予防と称して処置を行なった結果症状が改善した場合に、それが予防にあたるのか治療にあたるのか判断することは難しく、両者を区別すること自体意味のあるものではない。引用発明1では前記のとおり、実施例12において、組成物を皮膚の色素斑に適用して、それらを消失させるか、または少なくとも薄くするために使用されるものとされ、これは症状のあるものに対しての治療と考えられるが、さらに症状を進行することを防止したものとも考えられ、本件発明の「予防」が含まれていないとすることはできず、本件発明は引用発明1と区別することはできない。
　よって、前記相違点は両発明を区別することができるような相違点とすることはできない。
　さらに、たとえその相違点により本件発明が引用発明1と相違していたとしても、刊行物3には、レチノイドに含まれるビタミンA酸を配合した皮膚の表皮に局所適用する組成物が老化現象を抑えることと予防に用いられることが記載されており、刊行物4、5には、ビタミンA類(レチノイド)を含有する皮膚外用剤が老化を防止する効果があることが記載されていることから、刊行物1に記載された老化症状の処置に用いられている組成物をその予防のために使用してみようとすることは当業者が容易に想到することである。
　よって、本件発明1は、刊行物1に記載された発明であり、また、刊行物1及び刊行物3〜刊行物5に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件発明についての特許は、特許法第29条第1項第3号に該当する発明に対してなされたものであり、また特許法第29条第2項の規定に違反してなされたものである。
　
(3-4)むすび
　
　以上のとおりであるから、本件発明についての特許は、特許法第113条第2号に該当し、取り消されるべきものである。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１３年２月２２日（２００１．２．２２）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
　特許第２９３１３４９号の明細書中、
　特許請求の範囲の請求項１において、「レチノイドを有効成分として含有することを特徴とする、本質的に老化した皮膚の処置又は予防のための局所投与用の薬剤。」とあるのを、特許請求の範囲の減縮を目的として、「レチノイドを有効成分として含有することを特徴とする、本質的に老化した皮膚の予防のための局所投与用の薬剤。」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
レチノイドによる本質的に老化した皮膚の処置又は防止のための方法
（５７）【特許請求の範囲】
１．レチノイドを有効成分として含有することを特徴とする、本質的に老化した皮膚の予防のための局所投与用の薬剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
　発明の分野
　本発明は、レチノイドの局所投与による本質的に（年令的に）老化した皮膚の処置又は防止のための方法に関する。
　本発明を要約すればレチノイドの局所投与による本質的に老化した皮膚の処置又は防止のための方法を記述する。
　従来の方法の記述
　皮膚の老化は、二つの別個の独立した過程、すなわち、固有の老化と光老化、によつて生じる。固有の老化によつて生じる皮膚の老化は、恐らくは、未だ確認されていない内在的な要因によつて仲介された遺伝学的にプログラムされた老衰を包含するものと思われるけれども、臨床的な変質並びに細胞外マトリツクスの変化及び分子生物学についての理解が明らかになり始めている。臨床的には、固有の老化は、薄い、退化した真皮、皮下脂肪組織の減少を有すること及び細かいしわの存在によつて特徴的である。加うるに、皮膚表面の斑点の多少の濃化を伴なう清浄な表面及び多少の組織病理学的並びに微細構造的変化が表われる。若年者の皮膚と比較して、本質的に老化した皮膚は、そのもつとも顕著な変化が真皮に表われる。弾性組織における大きな変化は線維の数と厚さの増大、基底膜中に挿入される垂直線維の損失、及び、エラストゲネシス（ｅｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）の特徴である、広範な粗い小胞体を含有する大きく不規則な線維芽細胞の存在を包含する。
　逆に、光によりそこなわれた皮膚は、粗いしわ及び深いしわによつて特徴的であり且つ皮膚は締まりがなく、厚く且つ革のように見える。光によつてそこなわれた皮膚は軽い慢性炎症の状態を示す。組織学的には、光でそこなわれた皮膚においては、真皮上方におけるエラスチン材料の過度の蓄積、グリコサミノグリカン−プロテオグリカン複合体の蓄積を伴なうコラーゲン線維の好塩基性変質及び均質化が存在する。さらに、コラーゲン束の損失も存在するものと思われる。生化学的には、可溶性コラーゲンの増大を伴なう成熟（不溶解）コラーゲンの低下が存在する。成熟コラーゲンは、紫外−Ｂ照射によつて生じる慢性炎症性浸潤物によつて退化するものと思われる。しかしながら、本質的に老化した皮膚においては、成熟したコラーゲンは比較的安定であり且つ酵素的退化に耐え、束は大きくなつて、無秩序なロープ状構造を形成する。また、上皮ならびに真皮の著るしい厚化、すなわち、皮膚肥厚が存在し且つ脂肪腺は著るしく拡大する。電子顕微鏡による研究は、光によりそこなわれた皮膚における初期の変化は弾性線維の超微小繊維成分の増加と拡大から成つていることを明らかにする。さらに進んだ段階においては、弾性線維は高度に組織が破壊する。
　微小循環に関しては、固有及び光老化皮膚の両方において、両者間に顕著な差があるとはいえ、共に脈管区域の損失が存在する。本質的に老化した皮膚は脈管壁の漸進的薄化を伴なう脈管構造の均一な低下を受ける。脈管は拡張又は撹乱せず且つ乱されない表面網状組織を有している。光老化した皮膚においては、脈管構造は、ほとんど完全に破壊した水平表面網状組織を伴なつて、真皮の多少の区域がほとんど完全に欠けているのに対して、他の区域においては脈管構造は拡張し且つねじれが生じると共に皮膚の表面において末梢血管拡張症として認められる。初期の光損傷においては、脈管壁は実際に厚化し、次いで次第に薄くなる。
　このように、固有の老化と光老化の間には顕著な相違が存在する。Ａ．Ｍ．クリグマンら、“皮膚の老化：固有の老化と光老化の間の相違”、ジヤーナル　オブ　キユータニアス　エージング　アンド　コスメチツク　ダーマトロジー、第１巻、第１号、５〜１２頁（１９８８）。これらの相違を第１表に要約する。
　トレチノイン、すなわち全トランスレチノイン酸、は光老化した皮膚の処置において効果的であると記されている［Ｊ．Ｊ．ヴアイスら、“局所的トレチノインによる光老化した皮膚の改善”、ジヤーナル　オブ　ザ　アメリカン　メジカル　アソシエーシヨン、第２５９巻、第４号、５２７〜５３２頁（１９８８）］。しかしながら、本質的に老化した皮膚の処置又は防止におけるレチノイドの有効性については、ほとんど知られていない。
　ビタミン−Ａ酸は、しわ、日焼け及びたるんだ皮膚の処置において有用であるとして示唆されている［Ｃ．サライン、“アドベンチヤーズイン　ザ　スキン　トレード”、フイラデルフイア　マガジン、１２０〜１３３頁（１９８０）］。しかしながら、レチノイドの局所投与による本質的に老化した皮膚の処置のための方法は記されていない。
　発明の要約
　本発明はレチノイドの局所投与による本質的（年令的）に老化した皮膚の処置又は防止のための方法に関する。使用するレチノイドは、ビタミンＡの生物学的活性を有している天然及び／又は合成化合物とすることができる。
　発明の詳細な説明
　本発明は本質的（年令的）に老化した皮膚の処置又は防止のためのレチノイドの使用に関する。
　レチノイドは、狭義には単にビタミンＡ（レチノール）及び、たとえば、ビタミンＡアルデヒド（レチノール）及びビタミンＡ酸（レチノイン酸）のようなその誘導体から成るものとして定義されており、それらは、いわゆる天然レチノイドから成つている。しかしながら、引続く研究は、ビタミンＡ及びその誘導体との生物学的類似性によつて、レチノイドとみなされる、遥かに広い部類の化合物をもたらした。本発明において有用な化合物は、ビタミンＡのすべての天然及び／又は合成類似体又は皮膚に対してビタミンＡの生物学的活性を有しているレチノール類似化合物を包含する。それらの活性は、次のものを包含する：上皮中の角質細胞の分化の調整；真皮における新コラーゲン合成の刺激、及び新しい血管の生産（脈管形成）。それ故、本発明の目的に対して本明細書中で使用する場合に、“レチノイド”の用語は、上記の化合物のいずれをも包含することを了解すべきである。本発明における適当なレチノイドの例を下記第２表に示すが、本発明は、これらに限定されることはない。
　　　　　　　　　　　　　　
第２表
　　　　　　　　　　全トランス−レチノイン酸
　　　　　　　　　　１３シス−レチノイン酸
（全−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフエニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエステル
（全−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフエニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸
Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフエニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエンアミド
（Ｅ，Ｅ）−９−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチルフエニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエステル
　　　　　　　　　　　　　
第２表（続）
　　　　　　　　　７，８−ジデヒドレチノイン酸
（Ｅ，Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−ブタジエニル］安息香酸
（Ｅ）−４−［４−メチル−６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］安息香酸
（全−Ｅ）−３，７−ジメチル−（３−チエニル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−２，４，６−オクタトリエン酸
（Ｅ）−６−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エテニル］−２−ナフタレンカルボン酸
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸
（Ｅ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−プロペニル］安息香酸
（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル−１−プロペニル］安息香酸
（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル−１−プロペニル］安息香酸
　　　　　　　　　　　　　　
第２表（続）
（Ｅ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６−（１−メチル−２−フエニルエテニル）ナフタレン
６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６−ナフチル）−２−ナフタレンカルボン酸
（Ｅ）−６−［２−（４−エチルスルホニル）フエニル］−１−メチルエテニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安息香酸
（Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル）−１−［４−テトラゾール−５−イル］フエニル］−１−プロペン
（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ヒドロキジ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルアルコール
　使用することができる化合物の中には薬学的に許容できる付加塩及び、たとえばパルチミン酸エステルのような、レチノイドのエステルをも包含する。レチノイドの用語内にはレチノイドの幾何及び立体異性体をも包含する。
　製薬基剤との緊密な混合物中の作用成分としてのレチノイドを含有する製薬組成物は、たとえば、全−トランス−レチノイン酸の局所使用に対して公知であるもののような、通常の薬剤配合方法に従つて製造することができる。基剤は、たとえば、クリーム、ドレッシング、ゲル、ローション、軟膏又は液体のような、広く異なる物理的形態をとることができる。レチノイドは組成物中で、レチノイドの効力に依存して、重量で約０．００００１％から重量で約０．２％に至る量で存在している。ゲル賦形剤中の適当な局所レチノイド製剤は、重量で０．０１〜０．１％の作用成分を含有するレチン−Ａ（商標）（オルソ　フアーマシユーチカル　コーポレーション製）である。
　以下の実施例は本発明をさらに特定的に記述し、且つ本発明を制限することなく例証するためのものである。
実施例１
アルビノヘアレスマウスヘの全−トランス−レチノイン酸の生存期間使用
物質と方法
　めすのアルビノ無毛マウス（Ｓｋｈ−無毛−１）、年令８〜１１週、を、次のようにして、それらの生存期間の残りに対して、局所的に、１週間に３回処置した：
グループ１．０．０２５％全トランス−レチノイン酸
　　　　　　（１００μｌ）　　　　　　　　　　　　　１２匹
グループ２．クリーム賦形剤（１００μｌ）　　　　　　１２匹
グループ３．非処置　　　　　　　　　　　　　　　　　１２匹
　これらのマウスを１ケ月ごとに、皮膚の変化及び毒性作用を示すものと思われる体重低下の可能性について調べた。
　試験の終りに近付いたときに、皮膚の状態を示すためにマウスの写真をとつた。約７０、８０及び９０週に数匹のマウスを殺して、背中の皮膚を組織化学的検査のために採取した。残りは９１〜１０６週にわたるその寿命にわたつて生存させ、死にかけたときに、可能ならば、生検した。組織化学的染色試薬は次のものであつた：全般的組織構造に対してはＨ＆Ｅ試薬、弾性線維に対してはルナの試薬、コラーゲンに対してはフアンギーソンの試薬及びプロテオグリカンに対してはモーリーの試薬。
結果
Ａ．
毒性
１．３グループ内のマウスの体重に相違はなかつた。
２．３グループ内の脂肪率の差はなかつた。
３．生検及び剖検において、マウスが悪影響又は異常作用を受けた徴候は認められなかつた。
　それ故、生存期間にわたる全−トランス−レチノイン酸又は賦形剤のいずれの処置においても検出しうる毒性作用は生じなかつた。
Ｂ．
臨床的観察
　全−トランス−レチノイン酸で処置したマウスは対照マウスよりも、薄く、濃いピンク色の、より均一な皮膚を有していた。それらは、遥かに若い未処置のマウスにより近似していた。賦形剤対照は比較的厚く、黄色がかつた皮膚を有していた。未処置の対照は、このような年令のマウスに典型的な、きわめて厚く、たるんだ、黄色みがかつた皮膚を有していた（第１図）。
　第１図の写真の時点でのマウスの年令は９１〜１０６週であつた。全−トランス−レチノイン酸処置マウスは対照又は非処置マウスよりも薄く、よりビンク色の、より均一な皮膚を有していた。それらは若いマウスに類似していた。賦形剤対照マウスは比較的厚く、黄色い皮膚を有していた。非処置マウスはきわめて厚く、たるんだ黄化した皮膚を有していた。
Ｃ．
組織化学的観察
全身的組織に対するＨ＆Ｅ染色
　全トランス−レチノイン酸処置した試料において、上皮は約４細胞層の強く粒状の層を含む過形成（約８細胞層）であつた。細胞は充実し、細胞学的に正常であり且つ豊富な細胞質を有していた。対照と異なつて、全−トランス−レチノイン酸グループにおいては血管が容易に認められた。新しいコラーゲンの区域は束の平行な整列と多くの大きな線維芽細胞の存在によつて明白であつた。これらの区域は、真皮中央部中の穏和な炎症性浸潤物にかかわらず、炎症を有していなかつた。対照中には修復区域は認められず、試料によつて不定ではあるが、皮膚の炎症が存在していた。
弾性線維に対するルナ試薬による染色
　この染色は、レチン−Ａ（商標）処理したマウスの表皮下真皮中の新しいコラーゲンの存在を確証した。修復区域と呼ばれる、これらの区域は、新しいコラーゲンの沈着によつて下方に移された、それらの縁における弾性線維によつて確認される。修復区域は試料を横切つて断続しているが、これは修復区域が連続的である光でそこなわれた皮膚とは異なつている。対照においては、修復区域は認められなかつた（第２図）。その上、全−トランス−レチノイン酸で処理したマウスは増大した量の新しい弾性線維を有することが認められる（第４図）。
コラーゲンに対するフアンギーソンの染色
　修復区域におけるコラーゲンは、主に、正常な成熟したコラーゲンとして染色した。
グリコサミノ−及びプロテオグリカンに対するモーリーの染色
　真皮−上皮結合部における断続的沈着を除けば、いずれのグループにおいても、皮膚のグリコサミノグリカン又はプロテオグリカンの増大は、ほとんど又は全く存在しなかつた。これらの沈着は一般に老化したマウスに認められる。レチノイド処置したグループには比較的僅かな沈着が認められるのみであつた。
実施例２
　５人の健康な、年令７８〜８５の白人女性のももの上方側部に１日に１回、レチノイド又は対照処置を施した。一方の側にはパーパスクリー
た。試験の継続期間は１年である。
　８ケ月の試験までの臨床的結果は次のとおりであつた：
　両側で多少の改善が認められたが、レチン−Ａの側のほうが著るしく良好であつた。試験の出発時には、皮膚は、しわ、荒れ、乾燥、たるみなどが認められた。レチン−Ａにおいては５ケ月後に皮膚は滑らかで、より引き締まり、しわが少なくなり且つよりしつかりした。当初はレチン−Ａによる多少の刺激があつたが、皮膚は適応した。
　別の６人の初老の女性から、試験開始６ケ月に皮膚の生検を採取した。レチン−Ａクリーム処置した皮膚の組織学的検査は表皮肥厚、増大した粒状層、緻密な角質層、比較的僅かな表皮異形性及び形成異常、代謝的高活性のモルホロジーをもつ比較的多い真皮細胞（線維芽細胞及びりんぱ球）を示した。対照側では変化は僅かであつた。
　レチン−Ａは、試験に入つて８ケ月の本質的に老化した皮膚に対して明らかに有効であることが認められた。
　本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである。
　１．　薬学的に許容できる基剤中の有効量のレチノイドの局所投与から成る本質的に老化した皮膚の処置又は防止のための方法。
　２．レチノイドは全−トランス−レチノイン酸である、上記第１項記載の方法。
　３．レチノイドは１３−シス−レチノイン酸である上記第１項記載の方法。
　４．レチノイドはレチノールである上記第１項記載の方法。
　５．レチノイドは
（Ｅ）−４−［４−メチル−６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］安息香酸
（Ｅ）−６−［２−（４−エチルスルホニル）フエニル］−１−メチルエテニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン
４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安息香酸、及び
（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルアルコール
から成るグループから選択される上記第１項記載の方法。
　６．レチノイドは重量で約０．００００１％から重量で０．２％までの量で存在する上記第１項記載の方法。
【図面の簡単な説明】
　第１図は生物の形態を示す写真、すなわち、めすのアルビノ無毛（Ｓｋｈ−１）マウスに対する賦形剤又は全−トランス−レチノイン酸の生存期間投与の結果を示す写真である。↑＝賦形剤、↑↑＝非処理、↑↑↑＝全−トランス−レチノイン酸
　第２図は生物の形態を示す写真、すなわち、８０週の年令の正常な老いたマウスの写真である。
Ｈ＆Ｅ染色。
　第３図は生物の形態を示す写真、すなわち、８５週の年令のクリーム賦形剤処置マウスを示す写真である。
　第４図は生物の形態を示す写真、すなわち、全−トランス−レチノイン酸で処置したマウスを示す写真である（生存期間の処置）。過形成上皮及び約４細胞の著るしい粒状の層。細胞は充実し、細胞学的に正常であり且つ豊富な細胞質と豊富な新しい血管を有している。試料は９５週の年令のマウスから採取した。