(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ１は直鎖または分枝型のアルキル基であり、Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される］を有する化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を、４位にヒドロキシ基を有する対応する化合物から、ホスフィンおよびアザジカルボン酸ジアルキルの存在下でスルホンアミドと反応させることによって得る方法に関する。式（Ｉ）を有する化合物の脱保護から、対応するアミンが得られる。上記の中間体および方法は医薬品の合成において用いることができる。2008519011.tif 000021
2008519011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008519011.tif 000017
［式中、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１は直鎖または分枝型のアルキル基であり、
Ｒ２は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される］
の化合物、それらの立体異性体および／またはその混合物。
【請求項２】
ｎが、０または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくは、エチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、置換または非置換アリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、２−ニトロベンゼンまたは４−ニトロベンゼンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
対応する鏡像異性体を含むトランス配置を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド、
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド、
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン、
それらの立体異性体またはその混合物から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド、
トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド、
トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン、それらの鏡像異性体またはその混合物から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を得るための方法であって、式（III）
【化２】
2008519011.tif 000018
（式中、ｎは０、１または２である）
と式（IV）
【化３】
2008519011.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ２は従前に定義されている）
の化合物との、ホスフィンおよびアザジカルボン酸ジアルキルの存在下での、４位の炭素原子の配置の反転が生じるような反応を含んでなる、方法。
【請求項１０】
ホスフィンが、トリフェニルホスフィンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アザジカルボン酸ジアルキルが、アザジカルボン酸ジエチルまたはアザジカルボン酸ジイソプロピル、好ましくは、アザジカルボン酸ジイソプロピルである、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
非プロトン性溶媒、好ましくは、トルエン中で行われる、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物（III）が、シス配置を有する、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物のアミノ基を脱保護することを含んでなる、式（II）
【化４】
2008519011.tif 000020
（式中、ｎおよびＲ１は請求項１に定義されている）
の化合物、その立体異性体またはその混合物を得る方法。
【請求項１５】
Ｒ２が、２−ニトロベンゼンまたは４−ニトロベンゼンであり、脱保護が、フェニル硫化カリウムの存在下で行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項９〜１５のいずれか一項に記載の方法を少なくとも一つ含んでなる、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（ドルゾラミド）の合成方法。
【請求項１７】
請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法を含んでなる、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（ドルゾラミド）の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、例えばドルゾラミドなどの薬物のエナンチオ選択的合成における中間体として有用な化合物、ならびにそれらを得る方法に関する。本発明はまた、これらの中間体を経由するドルゾラミド合成方法に関する。
背景技術
【０００２】
炭酸脱水酵素阻害剤は眼の高血圧症（緑内障の発症の原因）の治療に用いられている。欧州特許第２９６８７９  Ｂ１号には、化合物の中でも、一般式（VII）
【化１】
2008519011.tif 000003
（式中、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２は水素原子またはアルキルである）
の４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドが、局所投与される場合、炭酸脱水酵素阻害活性を有することが記載されている。
【０００３】
このような化合物の中でも、式：
【化２】
2008519011.tif 000004
の化合物（４Ｓ，６Ｓ）−４−［Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（ドルゾラミドととしても知られる）は、卓越している。
【０００４】
特許および出願明細書、欧州特許２９６８７９  Ｂ１号、米国特許第５，１５７，１２９号、欧州特許６１７０３７号およびＷＯ０２／２０５２９号には、ドルゾラミドおよび類似体を得るための複数の合成経路が記載されている。
【０００５】
米国特許第５，１５７，１２９号およびＷＯ０２／２０５２９号には、２位のスルホンアミド基が、合成の最終工程で、中間体の立体化学に影響を及ぼさずに導入されるというエナンチオ選択的経路が記載されている。両場合とも重要な中間体の一つが、式（II）：
【化３】
2008519011.tif 000005
の、４位にアミノ基を有する化合物およびそのジアステレオ異性体である。
この化合物を得るためには、米国特許第５，１５７，１２９号では、４位のヒドロキシル基から出発し、これがトシル化反応を受けた後、アルキルアミンで求核置換される。
【化４】
2008519011.tif 000006
【０００６】
しかしながら、このトシル基の導入は、ヒドロキシル基の反応性の欠如のために、妨害される。さらに、一度化合物がトシル化されると、これはベンジル位にあるので不安定で、排除、反応条件中の塩素基での置換（塩化トシルが用いられる場合）などの側鎖反応が生じやすく、および６位にスルホン基を有する化合物が含まれる場合には、スルホニル基の酸素との置換すら起こり得る。
【０００７】
完全にジアステレオ選択的な方法で、ベンジルアルコールを、対応するアルキルアミンに変換するための方法がいくつかある。例えば、米国特許第５，３９１，７７２号には、ここでもまた４位のヒドロキシル基から出発し、配置の反転をもたらすホスホリルアジド基の使用による、類似構造上へのアジド基の導入が記載されている。しかしながらこの場合、ホスホリルアジドの事前合成が必要であり、このアジドの使用には、アジドの毒性のため、また、アジドに起爆の可能性があるため、工業レベルでは一定の危険性が伴う。
【０００８】
よって、当技術分野の現状から、式（II）のアルキルアミンを得るということには、少なくとも３〜４合成工程を含み、そのいくつかが危険であるためにいくつかの欠点がある。このことは総て、さらに、その後のアミノ化におけるジアステレオ選択性、ならびに副生成物の生成にも影響を及ぼす。
【０００９】
発明の概要
本発明は、上述の欠点を解決する上述の４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピランをジアステレオ選択的に製造するための安定な中間体および反応に向けられている。
【００１０】
従って、本発明の一態様では、式（Ｉ）：
【化５】
2008519011.tif 000007
［式中、
ｎは０、１または２であり、
Ｒ１は直鎖または分枝型のアルキル基であり、
Ｒ２は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される］
の化合物、それらの立体異性体および／またはその混合物に向けられている。
【００１１】
本発明の別の態様では、これら式（Ｉ）の化合物を得る方法であって、
式（III）
【化６】
2008519011.tif 000008
（式中、ｎは０、１または２である）
と式（IV）
【化７】
2008519011.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は従前に定義されている）
の化合物との、ホスフィンおよびアザジカルボン酸ジアルキルの存在下での、４位の炭素原子の配置の反転を生じさせるような反応を含んでなる方法に向けられている。
【００１２】
本発明はまた、式（II）
【化８】
2008519011.tif 000010
（式中、ｎおよびＲ１は従前に定義されている）
の化合物、その立体異性体またはその混合物を得る方法であって、従前に定義されたように、式（Ｉ）の化合物のアミノ基を脱保護することを含んでなる方法に向けられている。この方法の一つの変形形態では、トランス立体化学を有するアルキルアミンに向けられている。
【００１３】
最後に、別の態様では、本発明はまた、従前に定義された二つの方法のうち少なくとも一つを含んでなる、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド（ドルゾラミド）の合成方法に向けられている。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明者らは、例えばドルゾラミドなど、眼の高血圧を制御するための薬物を形成するのに有用な一般式（Ｉ）の４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピランをジアステレオ選択的に製造するための新規の合成経路を見出した。４位において所定の配置（シスまたはトランス、好ましくは、シス）を有するヒドロキシル基から出発し、反対の配置（トランスまたはシス、好ましくは、トランス）を有する対応するアルキルアミンが、以下の形態の変換によって得られる。
【化９】
2008519011.tif 000011
【００１５】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）のスルホンアミド中間体は安定であり、分解生成物を生じない固体である。さらに、この第一の反応は配置の反転を伴う完全にジアステレオ選択的なものである。さらなる利点は、この反応条件が穏和であり、かつ、試薬も全く危険性のないものであるということである。この二段階合成反応は極めて高い収率を有し、得られる生成物の精製も容易である。
【００１６】
光延条件は予めアルコールをアミンへ変換するために用いられるが、すぐに得られる構造の場合、米国特許第５，３９１，７７２号（第２段落４４行目〜第３段落１０行目）排除副生成物の形成および関与する炭素上の立体化学制御の欠如が予測され、その結果、混合物において複雑な精製が必要となることから、工業応用がほとんどできない。この事実にもかかわらず、驚くべきことに、ニトロベンゼンスルホニルアミンを用いるアミノ化反応は、配置の反転を伴い、しかも高収率で迅速かつ完全に起こり、安定な化合物が得られ、この化合物は容易に単離することができ、容易に排除することができる基により直接保護されたＮ基を有することが見出された。
【００１７】
よって、本発明の目的は、式（Ｉ）：
【化１０】
2008519011.tif 000012
［式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ１は直鎖または分枝型のアルキル基であり、Ｒ２は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アラルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基から選択される］の化合物、それらの立体異性体および／またはその混合物である。
【００１８】
本発明の変形形態では、化合物はｎ＝０または２であり、ｎは好ましくは、２である。この場合、中間体はドルゾラミドを製造するのに特に有用である。
【００１９】
別の変形形態では、基Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくは、エチルである。
【００２０】
本発明の別の変形形態では、Ｒ２は置換または非置換アリール基である。好ましくは、Ｒ２は、２−ニトロベンゼンまたは４−ニトロベンゼンなどのベンゼン基である。
【００２１】
本発明の化合物は、対応するその鏡像異性体または混合物を含め、トランス配置を有する場合に特に有用である。
【００２２】
本発明の化合物の中でも、次の化合物が特に好ましい：
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド、
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド、
４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン、
それらの立体異性体またはその混合物。
【００２３】
従前に述べたように、これらの化合物のトランス立体異性体、すなわち、
トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド、
トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド、
トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン、
ならびにそれらの鏡像異性体またはその混合物が好ましい。
【００２４】
ドルゾラミドの合成に直接有用なために特に好ましい化合物は、
【化１１】
2008519011.tif 000013
（式中、Ｒ２は従前に述べた意味を有する）
である。
【００２５】
本明細書において、次の用語は示された意味を有する。
【００２６】
「アルキル」とは、１〜１２個の間の炭素原子を有することができ、一重結合によって分子の残りの部分と連結されている、飽和、直鎖または分枝型の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを意味する。置換される場合には、それらはアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、カルボキシル、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどの１以上の置換基によって置換することができる。アリールにより置換される場合には、ベンジルおよびフェネチルなどの「アラルキル」基が得られる。ヘテロシクリルにより置換される場合には、「ヘテロシクリルアルキル」が得られる。
【００２７】
「アリール」とは、単環式基、ならびに分離型および縮合型双方の多環式基を意味する。典型的なアリール基は、とりわけ、フェニル基、ナフチル基、ジフェニル基、インデニル基、フェナントリル基またはアントラシル基などの、１〜３個の分離環または縮合環と６〜約１８個の環炭素原子を含む。アリールは、置換される場合、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシル、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどの１以上の置換基を有し得る。
【００２８】
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とでなる３〜１５員環、好ましくは、１以上のヘテロ原子を有する４〜８員環、より好ましくは、１以上のヘテロ原子を有する５または６員環、を有する安定な基を意味する。ヘテロシクリルは、芳香族であってもなくてもよい。
【００２９】
従前に述べたように、本発明のもう一つの目的は、式（III）
【化１２】
2008519011.tif 000014
（式中、ｎは０、１または２である）
と式（IV）
【化１３】
2008519011.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は従前に定義されている）
の化合物との、ホスフィンおよびアザジカルボン酸ジアルキルの存在下での、４位の炭素原子の配置の反転が生じるような反応を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【００３０】
式（III）のカルビノールは既知であり、例えば、米国特許第５，１５７，１２９号および同第５，７６０，２４９号に記載の方法論に従って得ることができる。
【００３１】
本発明の方法の変形形態では、ホスフィンはトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である。もう一つの変形形態では、アザジカルボン酸ジアルキル（dialkyl azadicarboxylate）は、アザジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはアザジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）であるが、ＤＩＡＤの方が安定であり、好ましい。
【００３２】
用いるスルホンアミド（IV）に関しては、塩化スルホニルを対応するアルキルアミンと反応させることにより、容易に得ることができる。例えば、Ｎ−エチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドは好ましくは、０〜５℃で塩化２−ニトロベンゼンスルホニルをエチルアミン水溶液と反応させることによって得られる。
【００３３】
４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン（III）とスルホンアミド（IV）の反応は、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、窒素雰囲気下で行うのが好ましい。好ましい溶媒は、一般式（Ｉ）のいくつかの化合物がその反応媒体中で沈殿させることができ、抽出または他のもっと複雑な分離の必要もなく単純な濾過により単離することができることを考えれば、トルエンである。
【００３４】
記載の反応においては、反応温度は約−３５℃〜２０℃であることが好ましい。好ましい範囲は−３０℃〜０℃である。
【００３５】
一度試薬が添加されれば、反応は、変換が終了するまで攪拌下で維持する。沈殿が生じる場合には濾過することができ、その固体例えば、冷トルエン、アセトニトリルまたは塩化メチレンで洗浄し、乾燥させる。
【００３６】
上記の本発明の方法は、完全にジアステレオ選択的であることを特徴とし、従って、化合物（III）において中心４がＳ配置を有する場合には、４位においてＲ配置を有する化合物（Ｉ）が得られる。また、出発材料としてシス−（III）を用いる場合には、トランス−（Ｉ）が得られる。このことは、付加的な分離工程を必要とし、収率を低下させるジアステレオマーの混合物を避けることによって純粋な医薬品を得るためには極めて重要なことである。
【００３７】
本発明のさらなる目的は、また、式（Ｉ）の化合物の脱保護法、すなわち、従前に定義されたような式（Ｉ）の化合物のアミノ基を脱保護することを含む、式（II）
【化１４】
2008519011.tif 000016
（式中、ｎおよびＲ１は従前に定義されている）
の化合物、その立体異性体またはその混合物を得る方法である。
【００３８】
この反応はＲ２残基によって行われる。この置換基を適宜選択すれば、有機合成において公知の穏和な条件で脱保護反応を容易に行うことができる。
【００３９】
Ｒ２が例えば２−ニトロフェニルまたは４−ニトロフェニルである場合、脱保護は、フェニル硫化カリウムとの反応によって行われる。典型的な方法では、アセトニトリル中、ベンゼンチオールの溶液を調製し、０℃〜１０℃にて水酸化カリウム水溶液で処理する。得られた混合物に式（Ｉ）の化合物を添加し、変換が終了するまで４０〜５０℃で加熱する。この変換の過程で、反応混合物は懸濁液から溶液となる。変換が終了したところで、混合物を水で処理し、揮発性物質を蒸留させた後、式（II）の化合物を有機溶媒、好ましくは、酢酸エチルで抽出する。式（II）の化合物はこの抽出において単離される。
【００４０】
あるいは、式（II）の化合物は、所望により、好適な溶媒中、対応する有機酸または無機酸を加えることにより、有機酸塩または無機酸塩として単離することもできる。
【００４１】
分かるように、中間体（Ｉ）および従前に記載されている本発明の方法は、ドルゾラミドの合成において特に有用である。よって、本発明のさらなる目的は、ドルゾラミド合成法における、および従前に記載されたようなカルビノール（III）およびスルホンアミド（IV）を反応させる反応工程、または従前に記載したような脱保護工程を含む、ドルゾラミド合成法における式（Ｉ）の化合物の使用である。好ましい変形形態では、その方法は両段階を含む。
【００４２】
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【実施例】
【００４３】
実施例１：  Ｎ−エチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
水中７０％のエチルアミン（１２．７ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）を混合する。これを０〜５℃まで冷却する。塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１０ｇ）を、温度を５℃以下に維持しながら、少量ずつ加える。これを、変換が完了するまで温度を維持しながら１５分間攪拌する。水（１００ｍＬ）を加える。これを、温度を５℃以下に維持しながら３０分間攪拌する。反応混合物を濾過し、単離された固体を水で洗浄し、乾燥させると、８．９９ｇのＮ−エチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドが得られる。
【００４４】
実施例２：  トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド
塩化メチレン（６０ｍＬ）、シス−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド（５ｇ）、Ｎ−エチル−４−ニトロベンゼン−スルホンアミド（６．８６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（８．４２ｇ）を窒素雰囲気下で混合する。この混合物を−２０℃以下まで冷却し、温度を−２０℃以下に維持しながらアザジカルボン酸ジイソプロピル（５．９ｍＬ）を加える。温度を２０〜２５℃まで上昇させる。得られた混合物を５％ＮａＯＨ（１２５ｍＬ）で処理し、得られた有機相を真空下で蒸発乾固させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ２／１）に付すと、４．９７ｇのトランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシドが得られる。
1H-NMR(DMSO-ｄ６、400  MHｚ)：δ（PPM）＝０．９６（ｔ、３H)；１．３０ （ｄ、３H)；２．２４（ｄｔ、１H);２．５８（ｄｄｄ、１H）；３．１６（ｍ、２H）；３．７０（ｍ、１H）；５．２６（ｄｄ、１H）；６．６０（ｄ、１H）；７．９３（ｄ、１H）；８．２（ｄ、２H）；８．４０（ｄ、２H）。
13C-NMR（DMSO-d6,１００MHｚ）：  δ（PPM）＝１２（CH3）；１６（CH3）；３４（CH２）；４１（CH２）；５２（CH）；５６（CH）；１２６（CH）；１２８（CH）；１２９（CH）；１３３（CH）；１３６（C）；１４３（C）；１４６（C）；１５１（C）。
【００４５】
実施例３：  トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド塩酸塩（トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシドから出発）
ベンゼンチオール（２．８ｍＬ）をアセトニトリル（１４．５ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却する。水（３．６ｍＬ）中、水酸化カリウム（１．５３ｇ）の溶液を、温度を維持しながら加える。トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド（４．６９ｇ）を加える。得られた懸濁液を５０℃に加熱し、変換が完了するまでこの温度を維持する。２０〜２５℃に冷却し、水（３６ｍＬ）を加える。混合物を、アセトニトリルが除去されるまで、真空蒸発させる。これを酢酸エチル（７２ｍＬ）で抽出する。有機相を真空下で蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチル（７２ｍＬ）に溶解し、３５％塩酸（１ｍＬ）を加える。得られた懸濁液を濾過する。単離された固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させると、２．５６ｇのトランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド塩酸塩が得られる。
【００４６】
実施例４：  Ｎ−エチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
水中７０％エチルアミンに、０〜５℃で、この温度に維持しながら、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１０ｇ）を少量ずつ加える。これを、変換が完了するまで、１５分間攪拌する。温度を維持しながら水（８０ｍＬ）を加える。これを３０分間攪拌する。これを濾過、洗浄、および乾燥させると、８．９７ｇのＮ−エチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドが得られる。
1H-NMR(CDCL３、400  MHｚ)：δ（PPM）＝１．１５（ｔ、３H)；３．１５（ｑ、２H)；５．２５（ｔ、１H)；７．７（ｍ、２H）；７．８（ｍ、１H）；８．１０（ｍ、１H）。
1C-NMR（CDCL３,１００MHｚ）：  エチルアミン（PPM）＝１５（CH3）；３９（CH2）；１２５．２（CH）；１３１（CH）；１３２．８（CH）；１３３．４（C）；１３３．８（CH）；１４８（C）。
【００４７】
実施例５：  トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン
塩化メチレン（１３０．５ｍＬ）、シス−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン（１０．４４ｇ）、Ｎ−エチル−２−ニトロベンゼン−スルホンアミド（１６．７８ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２０．６１ｇ）を窒素雰囲気下で混合する。混合物を０〜５℃に冷却し、温度を維持しながらアザジカルボン酸ジイソプロピル（１６．６ｍＬ）を加える。温度を２０〜２５℃まで上昇させ、変換が完了するまで維持する（２時間）。得られた混合物を５％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理する。得られた有機相を真空下で蒸発乾固させ、残渣をクロマトグラフィーに付すと、９．８ｇのトランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］−チオピランが得られる。
1H-NMR(CDCL３、400  MHｚ)：δ（PPM）＝１．０５（ｔ、３H)；１．４５（ｄ、３H)；２．１７（ｍ、１H)；２．３５（ｍ、１H）；３．１６（ｍ、１H）；３．３９（ｍ、１H）；３．４８（ｍ、１H）；５．２（ｄｄ、１H）；６．７１（ｄ、１H）；６．９５（ｄ、１H）；７．７（ｍ、３H）；８．１（ｍ、１H）。
1３C-NMR（CDCL３,１００MHｚ）： δ（PPM）＝１７（CH3）；２１（CH３）；３６（CH）；３７（CH2）；４１（CH2）；５２（CH）；１２２（CH）；１２４（CH）；１２８（CH）；１２９（C）；１３１（CH）；１３２（CH）；１３３（C）；１３４（C）；１３４．５（C）；１４８（C）。
【００４８】
実施例６：  トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン
ベンゼンチオール（３．２ｍＬ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解する。これを５℃以下に冷却し、温度を１０℃以下に維持しながら、水（４．２ｍＬ）中、水酸化カリウム（１．７３ｇ）の混合物を加える。温度を２０〜２５℃まで上昇させ、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン（４．９ｇ）の溶液を加える。得られた混合物を５０℃で加熱し、変換が完了するまで維持する。水（８０ｍＬ）を加え、揮発性物質が除去されるまで真空蒸発させる。これを酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出する。得られた有機相を真空下で蒸発乾固させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール  ９４／６）に付すと、１．９ｇのトランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピランが得られる。
1H-NMR(CDCL３、400  MHｚ)：δ（PPM）＝１．１０（ｔ、３H)；１．２５（broad s  、１H)；１．３８（ｄ、３H)；１．７１（ｍ、１H）；２．２２（ｍ、１H）；２．７２（ｑ、２H）；３．５８（ｍ、１H）；３．８２（ｔ、１H）；６．８５（ｄ、１H）；６．９８（ｄ、１H）。
1３C-NMR（CDCL３,１００MHｚ）： δ（PPM）＝１６（CH3）；２１（CH３）；３３（CH）；３８（CH2）；４２（CH2）；５２（CH）；１２１（CH）；１２８（CH）；１２８（CH）；１３１（C）；１３４（C）。
【００４９】
実施例７：  トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド
トルエン（１００ｍＬ）；トリフェニルホスフィン（６．８ｇ）；シス−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド（５ｇ）およびＮ−エチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（５．５４ｇ）を窒素雰囲気下で混合する。混合物を−３０℃に冷却し、アザジカルボン酸ジイソプロピル（４．８ｍＬ）を加える。これを変換が完了するまで攪拌する。これを濾過、洗浄、および乾燥させる。単離された原産物をカラム精製すると、８．０７ｇのトランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシドが得られる。
1H-NMR(CDCL３、400  MHｚ)：δ（PPM）＝１．０（ｔ、３H)；１．５５（ｄ、３H)；２．５５（ｄｔ、１H)；２．９５（ｄｄｄ、１H）；３．２（ｍ、１H）；３．４（ｍ、１H）；３．５（ｍ、１H）；５．４（ｄｄ、１H）；７．０（ｄ、１H）；７．５５（ｄ、１H）；７．７５（ｍ、３H）；８．１５（ｍ、１H）。
1３C-NMR（CDCL３,１００MHｚ）： δ（PPM）＝１２．５（CH3）；１６．０（CH３）；３３．０（CH２）；４１（CH２）；５１．５（CH）；５６．５（CH）；１２４．５（CH）；１２７．５（CH）；１３０．５（CH）；１３１．０（CH）；１３２．５（CH）；１３３．９（C）；１３４（CH）；１３５．３（C）；１４２．０（C）；１４７．５（C）。
【００５０】
実施例８：  トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド（トリチルホスフィン使用）
トルエン（１００ｍＬ）；シス−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド（５ｇ）、トリブチルホスフィン（６．６ｍＬ）およびＮ−エチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．１７ｇ）を窒素雰囲気下で混合する。これを−２０／−３０℃に冷却する。温度を維持しながらアザジカルボン酸ジイソプロピル（４．８ｍＬ）を加える。４時間、温度を維持しながら攪拌下で維持する。トリブチルホスフィン（１．５ｍＬ）およびアザジカルボン酸ジイソプロピル（１．５ｍＬ）を加える。これを２０〜２５℃にし、３０分間維持する。これを０〜５℃に冷却し、濾過し、冷トルエンで洗浄し、乾燥させる。メタノールに再懸濁させることによって精製した後、２．０１ｇのトランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシドが得られる。
【００５１】
実施例９：  トランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド塩酸塩（トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシドから出発）
ベンゼンチオール（３１．７ｍＬ）をアセトニトリル（１６４．６ｍＬ）に溶解し、０〜５℃に冷却する。水（３４．７ｍＬ）中、水酸化カリウム（１７．３３ｇ）の溶液を、温度を維持しながら加える。トランス−４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド（５３．ｌｌｇ）を加え、変換が完了するまで５０℃に加熱する。これを２０〜２５℃に冷却し、水（４１０ｍＬ）を加える。混合物を、揮発性物質が除去されるまで真空蒸発させる。これを酢酸エチル（４１０ｍＬおよび２×２１０ｍＬ）で抽出する。有機相をプールし、３５％塩酸（１２ｍＬ）で処理する。容量が半分に減るまで真空蒸発させる。これを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。３２．４５ｇのトランス−４−（Ｎ−エチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］−チオピラン−７，７−ジオキシド塩酸塩が得られる。
【国際調査報告】
2008519011.tif 000022
2008519011.tif 000023
2008519011.tif 000024
2008519011.tif 000025
2008519011.tif 000026