(57)【要約】  ジクチオスタチン及びそのアナログは、新規抗癌剤として非常に有望であることを示す。本発明は、ジクチオスタチンアナログ、ジクチオスタチンアナログの合成のための合成中間体、並びにそのようなアナログ及び中間体の合成のための合成法を提供する。ジクチオスタチンアナログは、下記構造又はそのエナンチオマー(I)を有することができる：(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc 又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；R3は、(CH2)n (式中、nは0〜5の範囲の整数である)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；R4は、(II)であり：(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、もしくはCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、もしくはCOReであるか、又はR23a及びR23bは一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)；並びに、R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bはH、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；但し、この化合物は、ジクチオスタチン1ではない。)。
2008500370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造の化合物又はそのエナンチオマー：
【化１】
2008500370.tif 000063
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc 又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n (式中、nは0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は：
【化２】
2008500370.tif 000064
であり(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、もしくはCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、もしくはCOReであり、又はR23a及びR23bは一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)；並びに
R5は、H又はOR2b(式中、R2bはH、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)であり；但し、この化合物は、ジクチオスタチン1ではない。)。
【請求項２】
下記立体構造を有する請求項1記載の化合物、又はそのエナンチオマー：
【化３】
2008500370.tif 000065
(式中、R1は、アルケニルであり；R2は、Hであり；R3は、-CH2CH(CH3)、CH2CH2CH=CH、又は-CH=C(CH3)である。)。
【請求項３】
化合物が、16-デスメチルジクチオスタチンであり、ここでR3はCH2CH2であり、R5はOHであり、R1は、CH=CH2であり、並びにR23a、R23bはHである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R5が、OH又はOSiRaRbRcである、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、C2-C3 E-立体異性体又はそのエナンチオマーである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、C2-C3 E-立体異性体又はそのエナンチオマーである、請求項2記載の化合物。
【請求項７】
下記式を有する化合物、又はそのエナンチオマー：
【化４】
2008500370.tif 000066
(R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n (式中nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R11a及びR11bは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、CORe、又はR11a及びR11bは、一緒にCRtRuを含む6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cはH、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)；並びに
R14a及びR14bは、独立して、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR14a及びR14bは、一緒にCRvRwを含む6-員環を形成する(式中、Rv及びRwは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)。)。
【請求項８】
下記立体構造を有する請求項7記載の化合物、又はそのエナンチオマー：
【化５】
2008500370.tif 000067
(式中、R3は、CH2CH(CH3)CH2CH2、CH=CH、又はCH=C(CH3)であり；並びに、R11a及びR11bは、H、又は一緒に、C(H)(p-C6H4OCH3)もしくはC(CH3)2を含む6-員のアセタール環の一部を形成する。)。
【請求項９】
下記式を有する化合物、又はそのエナンチオマー：
【化６】
2008500370.tif 000068
(式中、R2は、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R11は、保護基、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)；
R16は、H又はアルキルであり；
R17は、CH2OR2f、CHO、CO2R10であり(式中、R2fはH、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R24は、C≡C、cisもしくはtrans CH=CH、又はCH2CH2である。)。
【請求項１０】
下記立体構造を有する請求項9記載の化合物、又はそのエナンチオマー：
【化７】
2008500370.tif 000069
(式中、R2は、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；並びに
R24は、C≡C又はcis CH=CHである。)。
【請求項１１】
下記式を有する化合物、又はそのエナンチオマー：
【化８】
2008500370.tif 000070
(式中、Xは、H、NCH3(OCH3)、又は脱離基であり；
R11は、H、保護基、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基又はアリール基であり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cはH、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)。)。
【請求項１２】
下記式を有する化合物、又はそのエナンチオマー：
【化９】
2008500370.tif 000071
(式中、R11a及びR11bは、独立して、H、保護基、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR11a及びR11bは、一緒に、CRtRuを含む6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基、又はアルコキシアリール基であり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO、又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)。
【請求項１３】
下記式を有する化合物、又はそのエナンチオマーの：
【化１０】
2008500370.tif 000072
(式中、R2は、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R11b'は、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cは、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)；
R16は、H又はアルキルであり；並びに
R17は、CH2OR2f、CO2R10であり(式中、R2fは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R24は、C≡Cである。)、
下記式の化合物、又はそのエナンチオマーへの転換プロセスであり：
【化１１】
2008500370.tif 000073
(式中、R11aは、H、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであり、並びにR11bは、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR11a及びR11bは、一緒に、CRtRuを含む6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基又はアリール基であり；並びに
R24は、cis CH=CHである。)、
これが少なくともアルキンの半還元及びケトンの不斉還元の工程、又はケトンの不斉還元及びアルキンの半水素添加の工程を含む、プロセス。
【請求項１４】
少なくともアルキンの半還元、ケトンの不斉還元及び得られるアルコールの保護の工程、又はケトンの不斉還元、得られるアルコールの保護及びアルキンの半水素添加の工程、又はケトンの不斉還元、アルキンの半水素添加及び得られるアルコールの保護の工程を含む、請求項13記載のプロセス。
【請求項１５】
下記式の化合物、又はそのエナンチオマー：
【化１２】
2008500370.tif 000074
(式中、R2は、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R16は、H又はアルキルであり；並びに
R17は、CH2OR2f、CHO、CONHCH(CH3)CH(OH)Ph、CO2R10であり(式中、R2fはH、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；
R25は、CO2R10、CHO、CH=CBr2、C≡CH、又はC≡CSiRaRbRcであり；並びに
R10は、H又はアルキル基である。)。
【請求項１６】
下記式の第一の化合物、又はそのエナンチオマーを：
【化１３】
2008500370.tif 000075
(式中、R2は、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R16は、H又はアルキルであり；並びに
R17は、CH2OR2f、CHO、CO2Rvであり(式中、R2fは、H、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；
R25は、CH=CX2、C≡CH又はC≡CSiRaRbRであり；
Xは、Cl、Br又はIである。)、
下記式の第二の化合物、又はそのエナンチオマーと反応するプロセスであり：
【化１４】
2008500370.tif 000076
(式中、Xは、NCH3(OCH3)、又は脱離基であり；
R11は、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CO2Rv、CH=CHCH2OR2c、又はCH=CHCO2Rvであり(式中、R2cは、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びRvは、アルキルである。)、
第一の化合物のメタレーション、及び第二の化合物の付加を含み、下記式の化合物、又はそのエナンチオマーを生成する、プロセス：
【化１５】
2008500370.tif 000077
(式中、R24は、C≡Cである。)。
【請求項１７】
下記式の第一の化合物、又はそのエナンチオマーを：
【化１６】
2008500370.tif 000078
(式中、R2は、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり； 
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R16は、H又はアルキルであり；
R17は、CH2OR2f、CHO、CO2R10であり(式中、R2fは、H、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；
R25は、CH=CX2、C≡CH又はC≡CSiRaRbRである。)；
下記式の第二の化合物、又はそのエナンチオマーと反応し：
【化１７】
2008500370.tif 000079
(式中、Xは、Hであり；
R11は、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cは、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCORe、であり、及び
R10は、アルキルである。)。)、
第一の化合物のメタレーション及び第二の化合物の付加は、下記式の化合物、又はそのエナンチオマーを生成することを含む、プロセス：
【化１８】
2008500370.tif 000080
(式中、R24はC≡Cである。)。
【請求項１８】
下記構造の化合物：
【化１９】
2008500370.tif 000081
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n(式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は、(CH2)p(式中、pは、4〜12の範囲の整数である。)、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-であり(式中、y1及びy2は1であり、並びにy3、y4及びy5は、独立して、0又は1であり、並びにRk1、Rk2、Rk3、Rk4及びRk5は、独立して、H、CH3、又はOR2aであり、並びにRs1、Rs2、Rs3、及びRs4は、独立してH又はCH3であり(式中、R2aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R26は、H、保護基、アルキル基、アリール基、-SiRaRbRc、又はCOReである。)。
【請求項１９】
下記立体構造を有する請求項18記載の化合物、又はそのエナンチオマー：
【化２０】
2008500370.tif 000082
(式中、R1は、アルケニルであり；R3は、-CH2CH2、-CH=CH、-CH2CH(CH3)、又は-CH=C(CH3)であり；並びに、R4は：
【化２１】
2008500370.tif 000083
(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであるか、又はR23a及びR23bは、一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基、又はアルコキシアリール基である。)。
【請求項２０】
下記構造の化合物：
【化２２】
2008500370.tif 000084
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n(式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は、(CH2)p(式中、pは、4〜12の範囲の整数である。)、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-であり(式中、y1及びy2は1であり、並びにy3、y4及びy5は、独立して0又は1であり、Rk1、Rk2、Rk3、Rk4及びRk5は、独立して、H、CH3、又はOR2aであり、並びにRs1、Rs2、Rs3、及びRs4は、独立して、H又はCH3であり(式中、R2aは、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；及び
R26は、H、保護基、アルキル基、アリール基、-SiRaRbRc、又はCOReである。)。
【請求項２１】
下記立体構造を有する請求項20記載の化合物、又はそのエナンチオマー：
【化２３】
2008500370.tif 000085
(式中、R1は、アルケニルであり；R3は、-CH2CH2、-CH=CH、-CH2CH(CH3)、又は-CH=C(CH3)であり；並びに、R4は：
【化２４】
2008500370.tif 000086
(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであるか、又はR23a及びR23bは一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)。)。
【請求項２２】
下記構造を有する化合物の合成プロセスであり：
【化２５】
2008500370.tif 000087
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n(式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は、(CH2)p(式中、pは、4〜12の範囲の整数である。)、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-であり(式中、y1及びy2は1であり、並びにy3、y4及びy5は、独立して0又は1であり、Rk1、Rk2、Rk3、Rk4及びRk5は、独立して、H、CH3、又はOR2aであり、並びにRs1、Rs2、Rs3、及びRs4は、独立して、H又はCH3であり(式中、R2aは、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)並びに、
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R26は、H、保護基、アルキル基、アリール基、-SiRaRbRc、又はCOReである。)；
下記式を有する出発化合物を：
【化２６】
2008500370.tif 000088
(式中、R10はHである。)、
マクロラクタム環を形成するのに適した条件下で、反応する工程を含む、プロセス。
【請求項２３】
出発化合物が、下記構造を有するか、又はそのエナンチオマーであり：
【化２７】
2008500370.tif 000089
(式中、R1は、アルケニルであり；R3は、-CH2CH(CH3)又は-CH=C(CH3)であり；並びに、R4は：
【化２８】
2008500370.tif 000090
(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであるか、又はR23a及びR23bは、一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)。)、
並びに生成化合物は、下記構造を有するか、又はそのエナンチオマーである、請求項22記載のプロセス：
【化２９】
2008500370.tif 000091
【請求項２４】
下記構造の出発化合物を：
【化３０】
2008500370.tif 000092
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2及びR2dは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n (式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は、(CH2)p(式中、pは、4〜12の範囲の整数である。)、
-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-であり(式中、y1及びy2は1であり、並びにy3、y4及びy5は、独立して0又は1であり、Rk1、Rk2、Rk3、Rk4及びRk5は、独立して、H、CH3、又はOR2aであり、並びにRs1、Rs2、Rs3、及びRs4は、独立して、H又はCH3であり(式中、R2aは、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)並びに、
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R10 は、H又はアルキルである。)、
下記構造の化合物へ転換するプロセスであり：
【化３１】
2008500370.tif 000093
(式中、R26は、H、保護基、アルキル基、アリール基、-SiRaRbRc、又はCOReである。)、
少なくともアルコール酸化及び還元的アミノ化の工程を含む、プロセス。
【請求項２５】
出発化合物が、下記構造を有する化合物又はそのエナンチオマーであり：
【化３２】
2008500370.tif 000094
(式中、R1は、アルケニルであり；R3は、-CH2CH(CH3)又は-CH=C(CH3)であり；並びに、R4は：
【化３３】
2008500370.tif 000095
(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであるか、又はR23a及びR23bは、一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)。)、
並びに生成化合物は、下記構造を有するか、又はそのエナンチオマーである、請求項24記載のプロセス：
【化３４】
2008500370.tif 000096
【請求項２６】
下記構造の化合物、又はそのエナンチオマー：
【化３５】
2008500370.tif 000097
(式中、R1は、H、保護基、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2及びR2dは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n (式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は：
【化３６】
2008500370.tif 000098
(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであるか、又はR23a及びR23b は、一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基、又はアルコキシアリール基であり；
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)。)；
R10は、H又はアルキルであり；並びに
R27は、CH=CHC(O)、CH=CHCH(OH)、又はCH2CH2C(O)である。)。
【請求項２７】
下記構造の化合物、又はそのエナンチオマー：
【化３７】
2008500370.tif 000099
(式中、R1は、H、保護基、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2及びR2dは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n (式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；
R11a及びR11bは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR11a及びR11bは、一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基、又はアルコキシアリール基であり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHOであり(式中、R2cは、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)；並びに
R27は、CH=CHC(O)、CH=CHCH(OH)、又はCH2CH2C(O)である。)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2004年5月27日に出願され、その開示は本明細書に参照として組入れられている米国特許仮出願第60/574,858号の恩恵を請求するものであり、それらの開示が本明細書に参照として組入れられている2002年9月6日に出願された米国特許仮出願第60/408,503号及び2003年1月2日に出願された米国特許仮出願第60/437,736号の恩恵を請求する、その開示が本明細書に参照として組入れられている米国特許出願第10/655,916号の一部継続出願である。
【０００２】
政府の関与
本発明は、米国立衛生研究所(NIH)の基金番号CA 78039の下、米国政府の支援で行われた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
発明の背景
本発明は、ジクチオスタチンのアナログ、そのようなアナログの合成のための中間体、並びにそのような中間体及びアナログ合成法に関する。
本願明細書に記された参考文献は、本発明又は本発明の背景の理解を促進するであろう。しかし本願明細書の参考文献の包含は、その参考文献が本発明に関する先行技術として利用可能であることの承認を意図するものでも構成するものでもない。
【背景技術】
【０００４】
癌治療に関する新規化学療法薬の発見及び開発は、現在非常に重要である。最良の現在利用可能な化学療法薬の一部は、天然の生成物又は天然の生成物アナログである。例えばタキソール(パクリタキセル)は、特に乳癌及び卵巣癌の患者を治療するために現在使用される、天然の生成物である。タキソテレ(ドセタキセル)を含むタキソールの多くのアナログも、強力な抗癌剤である。
最近、天然の生成物(+)-ディスコデルモライド(discodermolide)及びそのアナログが、抗癌剤として非常に有望であることが示された。ディスコデルモライドは、タキソールに類似した作用機序を有するが、これはタキソール-耐性細胞株に対しても活性があり、かつタキソールよりも水溶性であることが示されている。従って、これは、タキソールと異なる及び／又はより広範な作用スペクトルを有し、並びにより容易に製剤及び投与することができる。ディスコデルモライドのアナログが作製され、活性が試験されている。例えば、Myles, D. C.、「Emerging microtubule stabilizing agents for cancer chemotherapy」、Annual Reports In Medicinal Chem；Academic Press：サンディエゴ, CA, 2002；pp125-132参照。ディスコデルモライドの興味深い特徴は、両方のエナンチオマーが生物学的活性があることである。
【０００５】
【化１】
2008500370.tif 000003
【０００６】
最近、一般的でないマクロラクトン天然生成物であるジクチオスタチン1(時には簡単に「ジクチオスタチン」と称される)が、2種の異なる海綿から単離され、部分構造が下記に示したように特定された。Pettit, G. R.；Cichacz, Z. A.「Isolation and structure of Dicotyostatin 1」、米国特許第5,430,053号；1995； Pettit, G. R.；Cichacz, Z. A.；Gao, F.；Boyd, M. R.；Schmidt, J. M. 「Isolation and structure of the cancer cell growth inhibitor dictyostatin 1」、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 1111-1112を参照のこと。C16及びC19での立体配置は、まだ天然の生成物に特定されておらず、絶対的立体配置は不明である。ジクチオスタチンは、癌細胞株アレイに対し極めて高い効能を示す。
【０００７】
【化２】
2008500370.tif 000004
【０００８】
ジクチオスタチンは、ディスコデルモライド及びタキソールのように、微小管を安定することもわかっている。Wright, A. E.；Cummins, J. L.；Pomponi, S. A.；Longley, R. E.；Isbrucker, R. A. 「Dictyostatin compounds for stabilization of microtubules」、PCT国際公開公報第62239号、2001。従ってジクチオスタチン及びそのアナログは、新規抗癌剤として非常に有望である。米国特許出願第10/655,916号において、ジクチオスタチンの新規アナログは、タキソール及びディスコデルモライドに勝る可能性のある利点を伴う将来性のある抗癌剤であることが開示されており、かつこれらのアナログの合成を示している。
ジクチオスタチンのアナログの更なる開発に加え、ジクチオスタチンアナログの合成法及びそのような方法において使用される中間体の開発が依然望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明者らは、先に示された(-)-ジクチオスタチンの提唱された構造は不正確であり、正確な構造は以下に示したものであることを示している：
【００１０】
【化３】
2008500370.tif 000005
【００１１】
いくつかの本発明の局面において、ジクチオスタチン及びアナログの合成のための新規かつ改善された方法並びに新規中間体が提供されている。本発明のいくつかの他の局面において、ジクチオスタチンのアナログに加え、これらのアナログの合成のための方法及び中間体が提供されている。
本発明者らは、米国特許出願第10/655,916号の明細書及び「特許請求の範囲」に示されたジクチオスタチンアナログは、ジクチオスタチンのものに類似した立体構造を有するそれらのアナログは、比較的高い生物学的活性があることを示している。これに関して、下記構造を有する化合物は、比較的高度な活性があることがわかった：
【００１２】
【化４】
2008500370.tif 000006
【００１３】
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n (式中、nは0〜5の範囲の整数である)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は：
【化５】
2008500370.tif 000007
であり(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、もしくはCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、もしくはCOReであるか、又はR23a及びR23bは一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)；並びに
R5は、H又はOR2b(式中、R2bはH、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)であり；但し、この化合物は、ジクチオスタチン1ではない。)。
【００１４】
-SiRaRbRc、CH2ORd、及び／又はCOReを含むが、これらに限定されるものではない基が、本発明の「特許請求の範囲」及び明細書の化合物の1個よりも多い基についての置換基として示される場合(例えば、先のR2及びR23aの置換として)、これらの置換基の基(この例ではRa、Rb、Rc、Rd、及びRe)は、独立して、各基の中で及びこれらの基間で同じ又は異なることは理解されるであろう。
【００１５】
ひとつの態様において、化合物は、以下の立体構造有するか又はそのエナンチオマーである：
【００１６】
【化６】
2008500370.tif 000008
【００１７】
(式中、R1は、アルケニルであり；R2は、Hであり；R3は、-CH2CH(CH3)、CH2CH2、-CH=CH、又は-CH=C(CH3)である。)。このような化合物のひとつ(16-デスメチルジクチオスタチン)において、R3はCH2CH2であり、R5はOHであり、R1は、CH=CH2であり、並びにR23a、R23bはHである。別の態様において、R5は、OH又はOSiRaRbRcである。いくつかの態様において、化合物のC2-C3 E-立体異性体又はそのエナンチオマーが提供される。
【００１８】
いくつかの中間体が、そのような化合物の合成に有用である。例えばそのような中間体のひとつは、下記構造の化合物又はそのエナンチオマーである。
【００１９】
【化７】
2008500370.tif 000009
【００２０】
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2及びR2dは、独立してH、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n(式中、nは0〜5の範囲の整数である)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は：
【００２１】
【化８】
2008500370.tif 000010
【００２２】
であり(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、もしくはCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、もしくはCOReであるか、又はR23a及びR23bは一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)；並びに
R5は、H又はOR2b(式中、R2bはH、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)であり；並びに
R10は、H又はアルキルである。)。
【００２３】
ひとつの態様において、この化合物は、下記立体構造を有するか、又はそのエナンチオマーである：
【００２４】
【化９】
2008500370.tif 000011
【００２５】
(式中、R1は、アルケニルであり；R2は、Hであり；R2dは、H、OC(O)CH3又はOC(O)NRgRhであり(式中、Rg 及びRh は、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；R3は、CH2CH(CH3)、CH2CH2、CH=CH又はCH=C(CH3)であり；並びに、R5は、OH又はOSiRaRbRcであり；並びに、R10は、H又はアルキルである。)。ひとつの態様において、R1は、-CH=CH2であり、及びR2dは、H、C(O)CH3又はC(O)NH2である。
【００２６】
別の局面において、下記構造の化合物又はそのエナンチオマーが提供される：
【００２７】
【化１０】
2008500370.tif 000012
【００２８】
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2及びR2dは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n(式中、nは0〜5の範囲の整数である)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R5は、H又はOR2b(式中、R2bはH、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)であり；並びに
R11a及びR11bは、独立して、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR11a及びR11bは一緒にCRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基であり；並びに
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHOであり(式中、R2cは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及び、R10はH又はアルキルである。))。
【００２９】
ある態様において、化合物は、下記の立体構造を有するか又はそのエナンチオマーである：
【００３０】
【化１１】
2008500370.tif 000013
【００３１】
(式中、R1は、アルケニルであり；R2及びR2dは、独立して、H、OC(O)CH3又はOC(O)NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；R3は、CH2CH(CH3)CH2CH2、CH=CH又はCH=C(CH3)であり；R11a及びR11bは、H、又は一緒に、C(H)(p-C6H4OCH3)もしくはC(CH3)2を含む6-員のアセタール環の一部を形成し；R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHOであり(式中、R2cは、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、並びにR10は、H又はアルキルである。)。)。ひとつの態様において、R1は-CH=CH2であり、R2dは、H、-C(O)CH3又は-O(O)NH2であり、並びにR12は、-CH2OH、-CHO又は-CO2R10である。
【００３２】
別の局面において、下記立体構造を有する化合物又はそのエナンチオマーが提供される：
【００３３】
【化１２】
2008500370.tif 000014
【００３４】
(式中、R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n(式中、nは0〜5の範囲の整数である)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R5は、H又はOR2b(式中、R2bはH、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)であり；
R11a及びR11bは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR11a及びR11bは一緒にCRtRuを含む6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基であり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c又はCH=CHCHO、CH=CHCO2R10(式中、R2cは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)；並びに
R14a及びR14bは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR14a及びR14bは一緒に、CRvRwを含む6-員環を形成する(式中、Rv及びRwは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)。)。
【００３５】
ひとつの態様において、化合物は、下記の立体構造を有するか、又はそのエナンチオマーである：
【００３６】
【化１３】
2008500370.tif 000015
【００３７】
(式中、R2は、Hであり；R3は、CH2CH(CH3)又はCH=C(CH3)であり；R11a及びR11bは、Hであるか、又は一緒にC(H)(p-C6H4OCH3)もしくはC(CH3)2を含む6-員のアセタール環の一部を形成し；R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cはH、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)。
【００３８】
別の局面において、下記式を有する化合物又はそのエナンチオマーが提供される：
【００３９】
【化１４】
2008500370.tif 000016
【００４０】
(R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基であり；
R3は、(CH2)n(式中、nは0〜5の範囲の整数である)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R11a及びR11bは、独立して、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR11a及びR11bは一緒にCRtRuを含む6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基であり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO、又はCH=CHCO2R10(式中、R2cは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)；並びに
R14a及びR14bは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR14a及びR14bは一緒に、CRvRwを含む6-員環を形成し、ここでRv及びRwは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)。
【００４１】
ひとつの態様において、化合物は、下記の立体構造を有するか、又はそのエナンチオマーであり：
【００４２】
【化１５】
2008500370.tif 000017
【００４３】
(式中、R3は、CH2CH2、CH=CH、CH2CH(CH3)、又はCH=C(CH3)であり；R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cは、H、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)。
【００４４】
更なる局面において、下記式を有する化合物又はそのエナンチオマーが提供される：
【００４５】
【化１６】
2008500370.tif 000018
【００４６】
(式中、R2は、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R11a及びR11bは、独立して、H、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR11a及びR11bは、一緒にCRtRuを含む6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、又はアリール基であり、
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cはH、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、並びにR10は、H又はアルキルである。)；
R16は、H又はアルキルであり；並びに
R17は、CH2OR2f、CHO、CO2R10であり(式中、R2fは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである)；並びに
R24は、C≡C、cisもしくはtrans CH=CH、又はCH2CH2である。)。
【００４７】
ひとつの態様において、化合物は、下記立体構造を有するか、又はそのエナンチオマーである：
【００４８】
【化１７】
2008500370.tif 000019
【００４９】
(式中、R2は、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、並びに
R24は、C≡C又はcis CH=CHである。)。
【００５０】
ひとつの態様において、ジクチオスタチンアナログの合成プロセスは、下記式を有する第一の化合物又はそのエナンチオマー:
【００５１】
【化１８】
2008500370.tif 000020
【００５２】
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
R2dは、Hであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n(式中、nは0〜5の範囲の整数である)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は：
【００５３】
【化１９】
2008500370.tif 000021
【００５４】
であり(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、もしくはCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、もしくはCOReであるか、又はR23a及びR23bは一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基であり；並びに
R10は、Hである。)。)を、
下記式の第二の化合物への転換のプロセスを含み、これは、第一の化合物を、マクロラクトン化の実現に適した条件下で反応する工程を含む：
【００５５】
【化２０】
2008500370.tif 000022
【００５６】
ひとつの態様において、第一の化合物は、下記の立体構造を有するか又はそのエナンチオマーであり：
【００５７】
【化２１】
2008500370.tif 000023
【００５８】
(式中、R1は、H、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2は、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
R2dは、Hであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n (式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；並びに
R10は、Hである。)；並びに、第二の化合物は、下記式を有するか又はそのエナンチオマーである：
【００５９】
【化２２】
2008500370.tif 000024
【００６０】
ひとつの態様において、R1は、アルケニルであり；R3は、CH2CH2、CH=CH、CH2CH(CH3)、又はCH=C(CH3)であり；並びに、R5は、OR2bである。このプロセスのひとつの態様において、第一の化合物は、2,4,6-トリクロロ塩化ベンゾイルと反応される。
【００６１】
別の局面において、本発明は、下記式を有する化合物又はそのエナンチオマーを提供する：
【００６２】
【化２３】
2008500370.tif 000025
【００６３】
(R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n (式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R11a及びR11bは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR11a及びR11bは、一緒に、CRtRuを含む6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基であり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)；並びに
R14a及びR14bは、独立して、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR14a及びR14bは、一緒にCRvRwを含む6-員環を形成する(式中、Rv及びRwは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)。)。
【００６４】
ひとつの態様において、化合物は、下記立体構造を有するか、又はそのエナンチオマーである：
【００６５】
【化２４】
2008500370.tif 000026
【００６６】
(式中、R3は、CH2CH(CH3)CH2CH2、CH=CH、又はCH=C(CH3)であり；並びに、R11a及びR11bは、Hであるか、又は一緒にC(H)(p-C6H4OCCH3)又はC(CH3)2を含む6-員のアセタール環の一部を形成する。)。
【００６７】
別の局面において、本発明は、下記式の化合物又はそのエナンチオマーを提供する：
【００６８】
【化２５】
2008500370.tif 000027
【００６９】
(式中、R2は、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R11は、保護基、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO又はCH= CHCO2R10であり(式中、R2cは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)；
R16は、H又はアルキルである；
R17は、CH2OR2f、CHO、CO2R10であり(式中、R2fは、H、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R24は、C≡C、cis又はtrans CH=CH、又はCH2CH2である。)。
【００７０】
ひとつの態様において、化合物は、下記立体構造を有するか、又はそのエナンチオマーである：
【００７１】
【化２６】
2008500370.tif 000028
【００７２】
(式中、R2は、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；並びに
R24は、C≡C又はcis CH=CHである。)。
【００７３】
別の局面において、本発明は、下記式を有する化合物又はそのエナンチオマーを提供する：
【００７４】
【化２７】
2008500370.tif 000029
【００７５】
(式中、Xは、H、NCH3(OCH3)、又は脱離基であり；
R11は、H、保護基、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基又はアリール基であり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、並びにR10は、H又はアルキルである。)。
【００７６】
更なる局面において、本発明は、下記式を有する化合物、又はそのエナンチオマーを提供する：
【００７７】
【化２８】
2008500370.tif 000030
【００７８】
(式中、R11a及びR11bは、独立して、H、保護基、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR11a及びR11bは、一緒に、CRtRuを含む6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基、又はアルコキシアリール基であり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHO、又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)。
【００７９】
別の局面において、本発明は、下記式を有する化合物又はそのエナンチオマー：
【００８０】
【化２９】
2008500370.tif 000031
【００８１】
(式中、R2は、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R11b'は、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cは、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)；
R16は、H又はアルキルであり；並びに
R17は、CH2OR2f、CO2R10であり(式中、R2fは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R24は、C≡Cである。)の、
下記式の化合物、又はそのエナンチオマーへの転換プロセスを提供し：
【００８２】
【化３０】
2008500370.tif 000032
【００８３】
(式中、R11aは、H、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであり、及びR11bは、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR11a及びR11bは、一緒に、CRtRuを含む6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基又はアリール基であり；並びに
R24は、cis CH=CHである。)、
このプロセスは、少なくともアルキンの半還元及びケトンの不斉還元の工程、又はケトンの不斉還元及びアルキンの半水素添加の工程を含む。
【００８４】
ひとつの態様において、このプロセスは、少なくともアルキンの半還元、ケトンの不斉還元及び得られるアルコールの保護の工程、又はケトンの不斉還元、得られるアルコールの保護及びアルキンの半水素添加の工程、又はケトンの不斉還元、アルキンの半水素添加及び得られるアルコールの保護の工程を含む。
【００８５】
更なる局面において、本発明は、下記式を有する化合物又はそのエナンチオマーを提供する：
【００８６】
【化３１】
2008500370.tif 000033
【００８７】
(式中、R2は、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R16は、H又はアルキルであり；並びに
R17は、CH2OR2f、CHO、CONHCH(CH3)CH(OH)Ph、CO2R10であり(式中、R2fはH、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；
R25は、CO2R10、CHO、CH=CBr2、C≡CH、又はC≡CSiRaRbRcであり；並びに
R10は、H又はアルキル基である。)。
【００８８】
別の局面において、本発明は、下記式の第一の化合物又はそのエナンチオマーを：
【００８９】
【化３２】
2008500370.tif 000034
【００９０】
(式中、R2は、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R16は、H又はアルキルであり；並びに
R17は、CH2OR2f、CHO、CO2Rvであり(式中、R2fは、H、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；
R25は、CH=CX2、C≡CH又はC≡CSiRaRbRであり；
Xは、Cl、Br又はIである。)、
下記式の第二の化合物、又はそのエナンチオマーと反応するプロセスを提供し：
【００９１】
【化３３】
2008500370.tif 000035
【００９２】
(式中、Xは、NCH3(OCH3)、又は脱離基であり；
R11は、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CO2Rv、CH=CHCH2OR2c、又はCH=CHCO2Rvであり(式中、R2cは、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びRvは、アルキルである。)、
これは、第一の化合物のメタレーション、及び第二の化合物の付加を含み、下記式の化合物、又はそのエナンチオマーを生成する：
【００９３】
【化３４】
2008500370.tif 000036
【００９４】
(式中、R24は、C≡Cである。)。
【００９５】
別の局面において、本発明は、下記式の第一の化合物又はそのエナンチオマーを：
【００９６】
【化３５】
2008500370.tif 000037
【００９７】
(式中、R2は、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり； 
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R16は、H又はアルキルであり；
R17は、CH2OR2f、CHO、CO2R10であり(式中、R2fは、H、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；
R25は、CH=CX2、C≡CH又はC≡CSiRaRbRである。)；
下記式の第二の化合物、又はそのエナンチオマーと反応する、プロセスを提供し：
【００９８】
【化３６】
2008500370.tif 000038
【００９９】
(式中、Xは、Hであり；
R11は、アルキル基、及びアリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、又はCH=CHCO2R10であり(式中、R2cは、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)並びに
R10は、アルキルである。)、
これは、第一の化合物のメタレーション及び第二の化合物の付加を含み、下記式の化合物、又はそのエナンチオマーを生成する：
【０１００】
【化３７】
2008500370.tif 000039
【０１０１】
(式中、；R24は、C≡Cである。)。
【０１０２】
別の局面において、本発明は、下記構造の化合物を提供する：
【０１０３】
【化３８】
2008500370.tif 000040
【０１０４】
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n(式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は、(CH2)p(式中、pは、4〜12の範囲の整数である。)、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-であり(式中、y1及びy2は1であり、並びにy3、y4及びy5は、独立して、0又は1であり、並びにRk1、Rk2、Rk3、Rk4及びRk5は、独立して、H、CH3、又はOR2aであり、並びにRs1、Rs2、Rs3、及びRs4は、独立してH又はCH3であり(式中、R2aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R26は、H、保護基、アルキル基、アリール基、-SiRaRbRc、又はCOReである。)。
【０１０５】
ひとつの態様において、化合物は、下記立体構造を有するか又はそのエナンチオマーである：
【０１０６】
【化３９】
2008500370.tif 000041
【０１０７】
(式中、R1は、アルケニルであり；R3は、-CH2CH2、-CH=CH、-CH2CH(CH3)、又は-CH=C(CH3)であり；並びに、R4は：
【０１０８】
【化４０】
2008500370.tif 000042
【０１０９】
(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、もしくはCOReであるか、又はR23a及びR23bは、一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基、又はアルコキシアリール基である。)。)。
【０１１０】
別の局面において、本発明は、下記構造の化合物を提供する：
【０１１１】
【化４１】
2008500370.tif 000043
【０１１２】
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n(式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は、(CH2)p(式中、pは、4〜12の範囲の整数である。)、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-であり(式中、y1及びy2は1であり、並びにy3、y4及びy5は、独立して0又は1であり、Rk1、Rk2、Rk3、Rk4及びRk5は、独立して、H、CH3、又はOR2aであり、並びにRs1、Rs2、Rs3、及びRs4は、独立して、H又はCH3であり(式中、R2aは、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；及び
R26は、H、保護基、アルキル基、アリール基、-SiRaRbRc、又はCOReである。)。
【０１１３】
ひとつの態様において、化合物は、下記立体構造を有するか、又はそのエナンチオマーである：
【０１１４】
【化４２】
2008500370.tif 000044
【０１１５】
(式中、R1は、アルケニルであり；R3は、-CH2CH2、-CH=CH、-CH2CH(CH3)、又は-CH=C(CH3)であり；並びに、R4は：
【０１１６】
【化４３】
2008500370.tif 000045
【０１１７】
(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであるか、又はR23a及びR23bは一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)。)。
【０１１８】
別の局面において、本発明は、下記構造を有する化合物を合成するプロセスを提供し：
【０１１９】
【化４４】
2008500370.tif 000046
【０１２０】
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2は、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n(式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は、(CH2)p(式中、pは、4〜12の範囲の整数である。)、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-であり(式中、y1及びy2は1であり、並びにy3、y4及びy5は、独立して0又は1であり、Rk1、Rk2、Rk3、Rk4及びRk5は、独立して、H、CH3、又はOR2aであり、並びにRs1、Rs2、Rs3、及びRs4は、独立して、H又はCH3であり(式中、R2aは、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)並びに、
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R26は、H、保護基、アルキル基、アリール基、-SiRaRbRc、又はCOReである。)；
下記式を有する出発化合物を：
【０１２１】
【化４５】
2008500370.tif 000047
【０１２２】
(式中、R10はHである。)、
マクロラクタム環を形成するのに適した条件下で、反応する工程を含む。
【０１２３】
このプロセスのひとつの態様において、出発化合物は、下記構造を有するか、又はそのエナンチオマーであり：
【０１２４】
【化４６】
2008500370.tif 000048
【０１２５】
(式中、R1は、アルケニルであり；R3は、-CH2CH(CH3)又は-CH=C(CH3)であり；並びに、R4は：
【０１２６】
【化４７】
2008500370.tif 000049
【０１２７】
(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであるか、又はR23a及びR23bは、一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)。)、
並びに生成化合物は、下記構造、又はそのエナンチオマーを有する：
【０１２８】
【化４８】
2008500370.tif 000050
【０１２９】
更なる局面において、本発明は、下記構造の出発化合物を：
【０１３０】
【化４９】
2008500370.tif 000051
【０１３１】
(式中、R1は、H、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2及びR2dは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n (式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は、(CH2)p(式中、pは、4〜12の範囲の整数である。)、
-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)C(Rs3)=C(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5C(Rs1)=C(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-、-(CHRk1)y1(CHRk2)y2(CHRk3)y3(CHRk4)y4(CHRk5)y5CH(Rs1)CH(Rs2)CH(Rs3)CH(Rs4)-であり(式中、y1及びy2は1であり、並びにy3、y4及びy5は、独立して0又は1であり、Rk1、Rk2、Rk3、Rk4及びRk5は、独立して、H、CH3、又はOR2aであり、並びにRs1、Rs2、Rs3、及びRs4は、独立して、H又はCH3であり(式中、R2aは、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)並びに、
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；並びに
R10 は、H又はアルキルである。)を、
下記構造の化合物へ転換するプロセスであり：
【０１３２】
【化５０】
2008500370.tif 000052
【０１３３】
(式中、R26は、H、保護基、アルキル基、アリール基、-SiRaRbRc、又はCOReである。)、
少なくともアルコール酸化及び還元的アミノ化の工程を含む。
【０１３４】
このプロセスのひとつの態様において、出発化合物は、下記構造を有するか、又はそのエナンチオマーであり：
【０１３５】
【化５１】
2008500370.tif 000053
【０１３６】
(式中、R1は、アルケニルであり；R3は、-CH2CH(CH3)又は-CH=C(CH3)であり；並びに、R4は：
【０１３７】
【化５２】
2008500370.tif 000054
【０１３８】
(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであるか、又はR23a及びR23bは、一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基又はアルコキシアリール基である。)。)、
並びに生成化合物は、下記構造を有するか、又はそのエナンチオマーである：
【０１３９】
【化５３】
2008500370.tif 000055
【０１４０】
更なる局面において、本発明は、下記構造の化合物、又はそのエナンチオマーを提供する：
【０１４１】
【化５４】
2008500370.tif 000056
(式中、R1は、H、保護基、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2及びR2dは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n (式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R4は：
【０１４２】
【化５５】
2008500370.tif 000057
【０１４３】
(式中、R23aは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、R23bは、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであるか、又はR23a及びR23b は、一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基、又はアルコキシアリール基であり；
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；
R10は、H又はアルキルであり；並びに
R27は、CH=CHC(O)、CH=CHCH(OH)、又はCH2CH2C(O)である。)。
【０１４４】
更なる局面において、本発明は、下記構造の化合物又はそのエナンチオマーを提供する：
【０１４５】
【化５６】
2008500370.tif 000058
【０１４６】
(式中、R1は、H、保護基、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、又はハロゲン原子であり；
R2及びR2dは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり；
Ra、Rb及びRcは、独立して、アルキル基又はアリール基であり；
Rdは、アルキル基、アリール基、アルコキシルアルキル基、-RiSiRaRbRc、又はベンジル基であり(式中、Riはアルキレン基である。)；
Reは、アルキル基、アリル基、ベンジル基、アリール基、アルコキシ基、又は-NRgRhであり(式中、Rg及びRhは、独立して、H、アルキル基又はアリール基である。)；
R3は、(CH2)n (式中、nは、0〜5の範囲の整数である。)、-CH2CH(CH3)-、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、又は-C≡C-であり；
R5は、H又はOR2bであり(式中、R2bは、H、保護基、アルキル基、アリール基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReである。)；
R11a及びR11bは、独立して、H、保護基、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、COReであるか、又はR11a及びR11bは、一緒に、CRtRuを組込んでいる6-員のアセタール環の一部を形成し；
Rt及びRuは、独立して、H、アルキル基、アリール基、又はアルコキシアリール基であり；
R12は、ハロゲン原子、CH2OR2c、CHO、CO2R10、CH=CHCH2OR2c、CH=CHCHOであり(式中、R2cは、H、アルキル基、ベンジル基、トリチル基、-SiRaRbRc、CH2ORd、又はCOReであり、及びR10は、H又はアルキルである。)；並びに
R27は、CH=CHC(O)、CH=CHCH(OH)、又はCH2CH2C(O)である。)。
【０１４７】
本発明の化合物の前記一般構造は、それらの立体異性体全てを含む(天然の化合物ジクチオスタチン1以外)。更に本発明の化合物の構造は、ラセミ体、エナンチオマー的に濃厚化された形(enriched form)又はエナンチオマー的に純粋な形の化合物を含む。R3に二重結合(例えば、基-CH=CH-又は-CH=C(CH3)-)が存在する場合、好ましい立体異性体はZである。
【０１４８】
用語「アルキル」、「アリール」及び他の基は一般に、特に別に指定しない限りは、未置換基及び置換基の両方を意味する。これに関して、先に示した基は、生物学的活性を保持しているアナログを合成するために、多種多様な置換基で置換することができる。特に指定しない限りは、アルキル基は、炭化水素基であり、好ましくはC1-C15(すなわち、1〜15個の炭素原子を有する)アルキル基であり、より好ましくはC1-C10アルキル基であり、並びに分枝した又は分枝していない非環式又は環式であることができる。前述のアルキル基の定義及び他の定義は、その基が別の基上の置換基である場合にも適用される(例えば、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基の置換基のようなアルキル基)。用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味する。本願明細書において使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ化、塩化、臭化及びヨウ化を意味する。
【０１４９】
用語「アルコキシ」は、Rはアルキル基である、-ORを意味する。用語「アルケニル」は、好ましくは2〜15個の炭素原子、より好ましくは2〜10個の炭素原子を伴う、少なくとも1個の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する(例えば、-CH=CHR又は-CH2CH=CHR；ここで、Rは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、又はベンジル基を含むが、これらに限定されない基であることができる)。用語「アルキニル」は、好ましくは2〜15個の炭素原子、より好ましくは2〜10個の炭素原子を伴う、少なくとも1個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する(例えば、-C≡CR又は-CH2-C≡CR；ここで、Rは、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アリール基、又はベンジル基を含むが、これらに限定されない基であることができる)。用語「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、各々、アルキル、アルケニル及びアルキニル基の二価の形を意味する。
【０１５０】
用語「トリチル」は、トリフェニルメチル基又は-C(Ph)3を意味する。
アミノ基及びヒドロキシ基のようなある種の基は、当該技術分野において公知の保護基を含むことができる。アミノ基に関する好ましい保護基は、tert-ブチルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ベンジル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、トリチルを含む。アルコールに関する好ましい保護基は、トリアルキルシリル(例えば、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル及びトリブチルジメチルシリル)、p-メトキシベンジル、トリチル、及び(1,3-ジオールの場合)p-メトキシフェニルアセタールを含む。当業者に公知の他の適当な保護基は、Greene, T.、Wuts, P. G. M.の著書「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley (1991)に記されており、その内容は本明細書に参照として組入れられている。
【０１５１】
本発明の他の局面は、本発明の化合物の合成に加え、そのような化合物の生物学的アッセイ及び例えば癌(乳癌、前立腺癌及び卵巣癌など)に対するそのような化合物の生物学的活性を含む。例えば別の局面において、本発明は、本発明の生物学的活性化合物又はそれらの医薬として許容できる塩を、医薬として有効量を投与する工程を含む、患者を癌について治療する方法を提供する。
本発明は、それらの特質及び付随する利点と共に、添付図面と組合せられた、以下に詳述された説明の観点から、最も良く認知及び理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５２】
発明の詳細な説明
図1-9は、ジクチオスタチンアナログの合成に関する合成経路及び中間体の例を示す。
ジクチオスタチン及びアナログの作製のための例証的「底断片」15の合成は、図1に示されている。1,3-プロパンジオール3を、9工程の公知のビス-TBS-保護されたホーナー-ワズワース-エモンス生成物10へ、エバンスキラル補助剤(auxiliary)-ベースの方法で合成した。Phukan, P.；Sasmal, S.；Maier, M. E.、Eur. J. Org. Chem. 2003, 1733、及びAndrus, M. B.；Argade, A. B. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5049参照。この不飽和エステルは、アリル系アルコール11へ還元され、これはトリチル基で保護され及びその第一TBS基はHF-ピリジンにより除去され、アルコール13を生じ、これは2工程でカルボン酸へ酸化され、ワインレブ試薬によりカップリングされ、アミド15を生成する。3から15への15工程プロセスは、全体の収率9.5％でこの中間体を生じた。
【０１５３】
同じく図1に示した10へのより短い経路も、展開された。TBS-保護された3-ヒドロキシプロパノール16(3から2工程で定量的に調製された)の褐色のクロチルメタレーションに続く、得られるアルコール17の保護、OsO4-触媒したジヒドロキシル化、及び過ヨウ素酸塩によるジオール切断、並びに最後にホーナー-ワズワース-エモンスホモログ化が続いた。この第二世代の経路は、3からの15の全体の収率を27％に改善した。
【０１５４】
ジクチオスタチン及びアナログの作製に関する例証的「中間断片」29の合成は、図2に示した。(S)-Rocheエステルから4工程で調製された、公知の化合物19の第2級アルコール(Smith, A. B.；Beauchamp, T. J.；LaMarche, M. J.；Kaufman, M. D.；Qiu, Y. P.；Arimoto, H.；Jones, D. R.；Kobayashi, K.、J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654-8664.)は、TBS基により保護され、及びエバンス補助剤は、LiBH4により除去され、アルコール21を生じた。アルデヒドへの酸化及びホーナー-エモンス反応は、エステル22を生じた。ホウ化ニッケルによるアルケン還元、LiOHによるケン化、及びエバンス補助剤によるカップリングは、アミド25を生じた。不斉メチル化は、ひとつのジアステレオマー26を非常に優先的に提供した。キラル補助剤の除去、TBS保護及びDDQによるPMB脱保護は、第1級アルコール28を生じた。Corey-Fuchs反応は、所望のアルキン29を生じた。この19から29への経路は、全体の収率16％で進行した。
【０１５５】
同じく図2に図示した別の29への経路は、21のそのヨウ化物への転換に関連し、及びMyers補助剤30による不斉アルキル化は、アミド31を生じた。Myers, A.；Yang, B. Y.；Chen, H.；McKinstry, L.；Kopecky, D. J.；Gleason,、J. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511参照。この補助剤の除去は、高収率で27を生じ、これは先に説明された工程により、29へ転換された。この29への第二世代の方法は、全体の収率を19から31％へ倍増した。Myers補助剤のエナンチオマー30を使用し、C16(ジクチオスタチン番号付け)でのエピマー29が調製される。
【０１５６】
図3及び4にまとめたように、次に底及び中間断片はカップリングされ、ジクチオスタチンの合成が完成される。この経路は柔軟であり、かつ一般に多くのアナログへアクセスすることができる。ワインレブアミド15は、アルキン29からのアニオン2当量と反応し、カップリング生成物32を高収率で生じる。(S,S)-Noyori触媒による還元は、主にアルコール33のひとつの異性体を生じ(Matsumura, K.；Hashiguchi, S.；Ikariya, T.；Noyori, R.、J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8738-8739参照)、そのアルキン基は、リンドラー水素添加により還元され、アルケン34を生成する。
【０１５７】
新規に作成された第二ヒドロキシ基は、TBS基により保護され、35を生じる。0℃で緩衝されたピリジン中でのHF-ピリジンによる第一TBS基の選択的脱保護は、36を生じた。デス-マーチン酸化により生成されたアルデヒドは、ホスホネート38(37から調製される)と、ホーナー-ワズワース-エモンス条件下で反応され、共役アルケン39を良い収率で生じた。ホウ化ニッケルによる選択的還元は、ケトン40を生じ、これは意図的に非選択的様式でNaBH4により還元され、41のC19エピマーのβ異性体との2.4:1混合液を生じ、これは主として(-)-ジクチオスタチンの調製に必要である。41の異性体は、シリカゲルクロマトグラフィーにより容易に分離された。バルク還元剤(bulkier)LiAl(O-t-Bu)3Hを使用し、好ましい41βの比(5:1)が得られたのに対し、L-セレクトリドが使用される場合に、α及びβの比1:1が得られた。
【０１５８】
アルコール41βは、TBS基で保護され、42を生じ、そのPMPアセタールは、DIBAL-Hにより切断され、アルコール43を生じた(図4)。アルデヒドへの酸化、それに続くNozaki-Hiyama付加及びPeterson-型脱離は、(E,Z)-ジエンを導入し、44を高収率で生じた。アリル系トリチル基は、ZnBr2により除去され、アルコール45を生じた。デス-マーチン酸化はアルデヒドを生じ、及びStill-Gennari反応は(E,Z)-共役エステル46を生じた。PMB基は、DDQにより除去され、47を生じ、及びEtOH-THF中の水性KOHによるケン化は酸48を生じた。Yamaguchiマクロラクトン化は、49を良好な収率で生じた。MeOH-THFを溶媒とする3N HClによる全般的脱保護は、(-)-ジクチオスタチン1を生じた。この試料は、天然の生成物と同じスペクトルデータを示し、旋光度はよく合致した。従って先に提唱されたジクチオスタチンの構造は、正確ではない。
同じく開放鎖(open-chain)メチルエステル50及びC19-エピ-ジクチオスタチン59のふたつの代表的アナログの合成工程を図4に示した。エステル50は、48からのTBS基の全般的除去により調製し、収率は36％であった。C19-エピアナログ59は、アルコール41αから、図3において作製されたように、1の調製と同じ方法により調製された。
【０１５９】
別の例証的アナログであるC16-デスメチルジクチオスタチン79の合成は、図5に示している。この合成は、エステル23から、1への現存する経路に類似した様式であるが、C16-メチル基を省略して、進行した。従って不適切なC16立体中心を欠いている、かなり簡便な作製(simpler-to-make)の中間断片64が、79の構築に使用された。中間体23は、ホーナー-ワズワース-エモンス反応により、エステル60に延長された。ホウ化ニッケル、次のエステルのDIBAL-H還元は、アルコール61を収率76％で生じた。第一ヒドロキシ基を、TBSClで保護し、定量的に62を生じ、その後PMB基を除去し、アルコール63を収率90％で得た。Parikh-Doering条件を使用する63のアルデヒドへの酸化、それに続くCorey-Fuchs反応は、中間の断片アルキン64をもたらした。
【０１６０】
その後64からC16-デスメチルジクチオスタチン79への合成の残りは、先に1について説明したものと同じ合成経路を使用し、完了した。興味深いことに、ケトン70(図示せず、40のデスメチルホモログ)の3当量のLiAl(O-t-Bu)3Hによる還元は、所望の71βを収率95％で生じ、α-異性体はわずかに5％であった。
更に別の代表的アナログの合成を、図6-8に示した。ジクチオスタチンのC6、C14及び／又はC19のエピマーが存在する。アルキン80は、底断片81に付加し、アルキン82を収率98％で生じた(図8)。このアルキニルケトンにNoyori還元条件が施された場合、ひとつの主異性体83が、収率87％で生成された。同じくこの場合、(S,S)-Noyori触媒の約20mol％が好ましかった。このNoyori生成物83は、リンドラー触媒を用いて還元され、cis-アルケン84を収率90％で生じた。この反応時間が延長された場合(〜1日)、他の複数の結合の部分的に過剰な還元が生じた。
【０１６１】
C9で新たに生成された立体中心の立体配置を特定するために、84を、TBAFで処理し、両方のTBS基を除去した。得られるトリオールを、過剰な2,2-ジメトキシプロパン(3.0当量)と反応し、アセタールを形成し、そのHMQC(500MHz) NMRスペクトルは、同様の化学シフト(24.5ppm及び25.1ppm)にアセトニドの2個のメチル基、並びに100.4ppmに3級炭素を示した。これらのデータは、Rychnovsky法を基にC7及びC9ヒドロキシ基の間の抗-相関関係(anti-relationship)を示した。84のC9ヒドロキシ基は、TBS基で保護され、85を定量的収率で生じた。その後PMB基は、DDQにより除去され、86を84％収率で生じた。得られる第二ヒドロキシ基は再度、TBS基により保護され、87を収率94％で生じた。第一TBS基の選択的脱保護は、緩衝されたピリジン中HF-ピリジン複合体による、0℃で2日間の処理により、収率66％で実現され、88を他の脱保護された副産物と共に生じた。中間及び底断片のカップリングが成功した後、88はアルデヒドへ酸化され、その後これにホスホネート38によりホーナー-エモンス反応が施され、89を収率78％で生じた。
【０１６２】
α,β-不飽和ケトン89のアルケンを、ホウ化ニッケルで還元し、90を収率76％で得た。副反応として、底断片中のC4-C5アルケンの若干の過剰還元が認められた。C19ケトンは、NaBH4により還元され、1.7:1比でジアステレオマー91を生じ、これは極性の低い主生成物(62％)としてβ異性体、及び極性の高い副生成物(36％)としてα異性体を生じた。これら2種のジアステレオマーは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。91βの新たに生成されたC19ヒドロキシ基は、TBS基により保護され、92を収率86％で生じ、次にPMBアセタールは、DIBAL-Hにより切断され、第1級アルコール93を収率97％で生じた。このアルデヒドの酸化及び引き続きのNozaki-Hiyama及びPeterson syn-脱離反応は、ジエン94を収率85％で生じた。
【０１６３】
94のトリチル基のCH2Cl2-MeOH中のZnBr2による除去は、95を収率83％で生じた。これは、アルデヒドへ酸化され、(E,Z)-ジエンは、Still-Gennari反応により収率90％で導入された(図7)。96のPMB基は、DDQにより除去され、97を収率90％で生じ、得られるメチルエステルは、EtOH-THFを溶媒とし1N水性KOHにより加水分解された。驚くべきことに Yamaguchi法によるマクロラクトン化は、主にC2E,C4Eマクロラクトン99を収率78％で生じた。最終の全般的TBS脱保護は、100を収率25％で生じた。
100のC19エピマーは、同様の反応経路を用い、91αから調製された(図8)。Yamaguchiラクトン化及び全般的TBS脱保護後、(E,Z)-異性体108(より少ない極性、45％)が、異性体化された(E,E)-異性体109(より多い極性、15％)と共に、比3:1で単離された。
【０１６４】
図1-8に概説された方法は、多くの可能性のある変形の単なる例である。例えば、C15-C16 Z-アルケンを含むアナログは、米国特許出願第10/655,916号に開示された方法により調製することができる。同様にC9酸素原子を欠いているアナログ(C9-デオキシアナログ)は、その出願に開示された方法により調製することができる。特に例えば図8及び11を参照のこと。
マクロラクトン(時には多環ラクトン又はマクロライドと称される)形成の好ましい方法は、Yamaguchiラクトン化である。例えば、Inanaga, J.；Kuniko, H.；Hiroko, S.；Katsuki, T.；Yamaguchi, M.、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989を参照のこと。Yamaguchiラクトン化の例は、図4におけるヒドロキシ酸48のラクトン49への転換である。ヒドロキシ酸からのマクロラクトン形成の実現に適した多くの他の一般的条件は、当業者に周知であり、これらを使用することもできる。例えばKirst, H. A.の「Macrolides. Large Ring Molecules」；Wiley: NY； 1996； pp 345-375、及びBoeckman, R. K., Jr；Goldstein, S. W.の「The Total Synthesis of Macrocyclic Lactones. The Total Synthesis of Natural Products」； Wiley: New York, 1988； p 1を参照のこと。
【０１６５】
C10-C11アルキンの半還元、C9ケトンの不斉還元、及び(任意に)得られるアルコールの保護の工程は、異なる反応条件及び組合せ下で行うことができる。一例については、図3のアルキニルケトン32のアルキニルアルコール33への、アルケニルアルコール34のシリルエーテル35への転換を参照のこと。ケトンの還元に関する好ましい条件は、Noyori試薬の使用に関連し、K. Matsumura、S. Hashiguchi、T. Ikariya、R. Noyori、J. Am. Chem. Soc.、1997, 119, 8738-39を参照のこと。しかしキラル及びアキラルの両方の、多くの他の一般的ケトン還元剤も使用することができる。例えば、Itsuno, S.、「Enantioselective Reduction of Ketones」、Org. React. (N.Y.) 1998, 52, 395-576参照。アルコールのふたつのエピマーが形成される場合、個々のエピマーを単離するために、クロマトグラフィー分離が使用される(例えば、図3の41の分離参照)。リンドラー還元は、アルキンのZ-アルケンへの半還元の好ましい方法であが、他の方法も使用することができる。例えば、Siegel, S.、「Heterogeneous Catalytic Hydrogenation of C=C and Alkynes」、Comprehensive Organic Synthesis； Pergamon Press: Oxford, 1991；pp 417、並びにTakaya, H.「Homogeneous Catalytic Hydrogenation of C=C and Alkynes」、Comprehensive Organic Synthesis； Pergamon Press: Oxford, 1991； pp 443参照。
【０１６６】
この工程配列の反応は、いくつか他のように行うこともできる。好ましい順番は、C10-C11アルキンの半還元、それに続くC9ケトンの不斉還元、それに続く(任意の) 得られるアルコールの保護である。反応の他の順番は、ケトンの不斉還元、アルコールの保護及びアルキンの半還元、又はケトンの不斉還元、アルキンの半還元及びアルコールの保護である。
例えば図3の15及び29の32への転換を参照し、アルキニルアニオンの活性化されたカルボン酸とのカップリングの進行工程も、異なる条件下で行うことができる。好ましい方法は、アルキンの強力な塩基、例えばBuLiによる脱プロトン化、それに続く適当な脱離基により活性化されるカルボン酸誘導体の付加である。アシル化のための好ましい活性化されたカルボン酸(アシル化試薬)は、脱離基がN-メトキシ-N-メチルアミド基であるワインレブアミドである。エステル、酸ハロゲン化物、酸イミダゾリドなどの多くの他の物質も使用することができる。これらは、アルコキシド、イミダゾール及びハロゲン化物などの、標準の脱離基を有する。アルキニルアニオンも、脱シリル化によりシリルアルキンから、又は2当量又はそれより多いBuLiのようなリチウム化薬による処理によりジェミナル-ハロアルケンから、現場で生成することができる。
【０１６７】
別の経路において、アルキニルアニオンは、活性化されたカルボン酸の代わりにアルデヒドと反応し、後処理後C9アルコールを直接生成することができる。この経路はより直接的であるが、C9でのエピマー混合液を生じ、及びエピマーのクロマトグラフィー分離が必要なことがある。C9(又は他方)のアルコールのひとつのエピマーは、Mitsunobu反応により他方へ転換することができる。
【０１６８】
ジクチオスタチンのラクタムアナログは、ラクトンと比較して、in vivo及びin vitroの両方における、それらの増大した加水分解安定性のために、抗癌剤として重要である。これらのアナログは、図9に図示されたように、本発明の中間体から出発することにより容易に作成される。110の遊離のC21アルコールのケトンへの標準の酸化、それに続く還元的アミノ化は、111を提供する。望ましいならば、C21アミン立体異性体は、クロマトグラフィーにより分離することができる。エステルの酸への加水分解、それに続くマクロラクタム化は、ラクタム112を提供する。例えば配列113→114→115により作製されるジクチオスタチンマクロラクタム115の具体例は、本発明のラクタムアナログの例である。
【０１６９】
この配列の工程は、異なる順番で、同じく異なる中間体で行うことができる。C21窒素原子が、この合成においてより早期に導入された場合、これは任意に、マクロラクタム化前の引き続きの工程のために、標準の窒素保護基により保護される。別の方法において、この窒素は、適当に酸性の窒素求核試薬(例えばアジド)のC21アルコールとのMitsunobu反応により導入することができる。この反応は、反転(inversion)を生じ、従ってこうしてC23の立体配置が選択される。
還元的アミノ化の例証的方法及び条件は、Baxter, E. W.；Reitz, A. B.「Reductive aminations of carbonyl compounds with borohydride and borane reducing agents」、Org. React. (N.Y.) 2002, 59, 1-714を参照のこと。マクロラクタム(大環状ラクタム)の合成法は、マクロラクトンのものに関連している。例証的方法及び条件に関しては、Nubbemeyer, U.、Top. Curr. Chem. 2001, 216, 125-196を参照のこと。Mitsunobu反応の例証的方法及び条件については、Hughes, D. L.、Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28, 127-164を参照のこと。
【０１７０】
生物学
チューブリン重合。新規化合物のチューブリン重合を生じる能力は、微小管結合タンパク質(MAP、0.75mg/mL)及びGTP(100μM)の存在又は非存在下での、精製されたウシ脳チューブリン(1mg/mL)からなる反応条件下で決定した。被験物質は最初に、10及び40μMでスクリーニングした。これらの実験において、可溶性チューブリンのポリマーへの被験物質-誘導したアセンブリは、補因子の存在及び非存在並びに異なる温度に関して、複数のキュベット中、温度制御された分光計において、溶液中の濁度の発生についてモニタリングした。開始時の温度は、0℃近くに管理し、その後急激に10℃、20℃へ、最終的には30℃へ上昇し、被験物質がアセンブリを誘導した温度に加え、物質が誘導したアセンブリの程度の両方を決定した。この温度の上昇後に、温度を0℃へ迅速に低下し、形成されたポリマーの冷-安定性を決定した。ジクチオスタチン1及びディスコデルモライド2の作用は、類似しており、パクリタキセルのものよりもより強力であった。
【０１７１】
C16-デスメチル化合物79は、これらのアナログの中で特に強力である。図10は、最初の温度は0℃2分間であり、引き続き温度30℃20分間へ急激に上昇し、その後0℃へ急激に低下するチューブリン-のみ(MAPなし、GTPなし、グルタミン酸一ナトリウムで支援されたアセンブリ)アッセイにおける、ジクチオスタチン1のそれと比較した、最も簡略化されたその濁度プロファイルを示している。濁度プロファイルは、アナログ50及び59も、30℃よりも低い温度でチューブリンアセンブリを引き起こしたことを示した。これらの結果は、全ての化合物が、単離された標的チューブリンに作用するが、効能には幅があることを示した。
【０１７２】
抗増殖活性。代表的アナログを、ヒト卵巣癌1A9細胞並びにそれらのパクリタキセル-耐性変異体1A9/Ptx10及び1A9/Ptx22に対するそれらの抗増殖活性について試験した。これらの耐性株は各々、薬物還流ポンプを発現していない細胞へ、認知可能なパクリタキセル耐性を付与する主要β-チューブリン遺伝子に1個の変異を含んだ。パクリタキセルは、親1A9細胞に対し、ナノモルを下回る効力を有したが、変異細胞は、この薬物に対し約90-及び70-倍の耐性を示した(表1)。アナログ50及び59は、GI50値を、中間-ナノモル範囲に有した。C6-エピ、C14-エピ-C19-エピ-ジクチオスタチン108及びそのC2E-ジエン誘導体109は、抗増殖薬であり、中間マイクロモルのGI50値を生じた。例え100が3種の立体/幾何学的変更(C2E、C6-エピ、C14-エピ)を有したとしても、これは108及び109よりもより強力な抗増殖薬であり、これは高いナノモルGI50値を示した。ひとつの注目に値する例外により(以下参照)、1及びそのアナログの1A9/Ptx10及び1A9/Ptx22細胞株に対する数倍の耐性値は、パクリタキセルについて観察されたものよりも、はるかに低かった。ひとつの例外は、化合物79であり、これは本質的に、親1A9細胞及びAla364->Thrβ-チューブリン変異体1A9/Ptx22細胞に対して、1と同じ効能であるが、Phe270->Valβ-チューブリン変異体1A9/Ptx10細胞に耐性を示したように見える。これらの変異体細胞は臨床的に明らかではないので、低下した効能の結果は、主に機構的に重要である。
【０１７３】
表1.ジクチオスタチン(1)及びアナログの、ディスコデルモライド(2)及びパクリタキセルと比較した、ヒト卵巣癌細胞(1A9)、並びにそれらのパクリタキセル-耐性β-チューブリン変異体クローン(1A9/Ptx10及び1A9/Ptx22)に対する抗増殖性能
GI50±S.D.、nM(倍-耐性)
2008500370.tif 000059
【０１７４】
ペレット化アッセイ(EC50決定)。ジクチオスタチン及び代表的アナログを、それらのチューブリン重合を促進する能力について、定量的アッセイにおいて評価した。これらの条件下でジクチオスタチン1について観察したEC50値(対照と比較してチューブリンの50％を重合するために必要な被験物質濃度として定義)は、3.1±0.2μMであり、ディスコデルモライド2(3.6±0.4μM)について得られたものに類似していた。両方とも、EC50値25±3μMを有するパクリタキセルよりも優れていた。C16-デスメチルアナログ79は、EC50の14±7μMを生じた。形成されたポリマーの割合がこれらの反応において決定される場合、全てのアナログの活性の比較を行うことができた。化合物50及び59は、中程度の活性を示した。これらのEC50データは、アナログの相対抗増殖性効能によく相関していた。
【０１７５】
表2. チューブリンアセンブリEC50決定a
2008500370.tif 000060
a  ウシ脳チューブリン(10μM)の、0.2M MSG中20℃で15分間、遠心分離及び残存する可溶性チューブリンのLowry決定
【０１７６】
放射性リガンド結合アッセイ。被験物質がチューブリンポリマーからの微小管安定剤パクリタキセル、ディスコデルモライド及びエポチロンBの放射標識型の結合を阻害する能力を、決定した。ジクチオスタチン1は、放射標識されたパクリタキセル及びエポチロンBの微小管への結合の阻害において、ディスコデルモライドと同等に強力であった。これら2種の化合物は、試験した全ての物質で最も強力であった。開放鎖メチルエステル50及び16-デスメチルアナログ79は、放射標識されたパクリタキセルの微小管への結合の阻害における強力さが1の約60％であった。
【０１７７】
表4. 微小管からの放射標識物の阻害率(±SD(N, 独立した決定回数))
2008500370.tif 000061
【０１７８】
細胞作用のマルチパラメータ蛍光分析。HeLa細胞を、コラーゲン-被覆した384-ウェルマイクロプレートに播種し、付着させ、その後24時間被験物質で処理した。被験物質濃度は、1μMから開始し、1nM以下のレベルまで、2倍希釈を行った。この処理期間の後、細胞をホルマリンで固定し、それらのクロマチンを、Hoechst 33342で染色した。細胞は、透過性とし、α-チューブリン及びホスホヒストンH3の一次抗体で、その後蛍光標識した二次抗体で処理した。3種の蛍光チャンネルを、ArrayScan II上で試験し、これは各細胞を基にした各チャンネルに関する定量的ピクセル分布及び密度情報を生じた。ジクチオスタチン1は、試験した全ての化合物において最も強力であり、以下パクリタキセル、ディスコデルモライド及び16-デスメチルアナログ79であった。
【０１７９】
表5. マルチパラメータ蛍光高情報量分析により決定された最小の検出可能な細胞変化
2008500370.tif 000062
【実施例】
【０１８０】
実施例
化学
エチル(4R,5S,2E)-5,7-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチルヘプテ-2-エノエート(10)。ホスホノ酢酸トリエチル(3.5mL, 17.6mmol)の溶液を、THF (46mL)中のNaH (0.43g, 17.0mmol, 鉱油中95％分散)の冷却した(0℃)攪拌した懸濁液に、10分間かけて滴下した。この混合液を、水浴で室温とし(30分間)、その後-78℃に戻し、THF (5mL)中のアルデヒド(2.73g, 7.58mmol)を添加した。得られた混合液を、1時間0℃で攪拌し、その後pH7リン酸緩衝液(10mL)及びEt2O (50mL)を添加した。この混合液を、室温に温め、相分離した。有機相を、飽和NH4Cl溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、油状の粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン1:9)による精製は、純粋なエステル10 (2.92g, 2工程で59％)を、無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2956, 2930, 2857, 1724, 1651, 1472, 1463, 1367, 1256, 1180, 1098, 1036, 836, 775 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ6.88 (dd, J=15.8, 7.6Hz, 1H), 5.74 (d, J=15.8Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.79 (ddd, J=6.7, 4.7, 4.4Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.83 (s, 18H), 0.02 (m, 12H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.4, 150.9, 121.3, 71.8, 59.9, 59.5, 42.0, 36.8, 25.82, 25.78, 26.1, 18.1, 18.0, 14.4, 14.2, -4.6, -4.7, -5.4；LRMS (EI) 415 (M-CH3), 373, 303, 147；HRMS (EI) C21H43O4Siについて計算値415.2710(M-CH3)、実測値415.2712；[α]20D +3.8 (c 0.21, CHCl3)。
【０１８１】
(4R,5S,2E)-5,7-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチルヘプテ-2-エン-1-オール(11)。DIBAL-H (26.5mL, 26.5mmol, ヘキサンを溶媒とする1.0M溶液)を、CH2Cl2(35mL)中エステル10 (3.14g. 7.30μmol)に、-78℃で滴下し、1時間攪拌した。反応混合液を、EtOAc(5mL)及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(20mL)により反応停止し、引き続き4時間激しく攪拌した。水相を、CH2Cl2 (3x30mL)で抽出し、一緒にした有機層を、ブライン(10mL)で洗浄した。MgSO4上で乾燥後、真空下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)は、アルコール11(97％)を無色の油状物として2.75g提供した：IR (CHCl3) 3349, 2956, 2928, 2857, 1471, 1462, 1255, 1099, 836, 774 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.57 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.70 (ddd, J=9.7, 6.0, 3.8Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.53 (q, J=6.5Hz, 2H), 0.96 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (m, 12H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ134.7, 129.2, 72.4, 63.6, 60.1, 41.8, 36.3, 25.9, 18.2, 18.0, 15.1, 10.7, -4.6, -5.4；LRMS (EI) 370 (M-H2O), 303, 171, 147； HRMS (EI) C20H42O2Si2 の計算値370.2723 (M-H2O)、実測値370.2725；[α]20D -3.0 (c 0.57, CHCl3)。
【０１８２】
((4R,5S,2E)-5,7-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチルヘプテ-2-エニルオキシ)トリフェニルメタン(12)。塩化トリチル(4.1g, 14.7mmol)及びDMAP(1.8g, 14.7mmol)を、ピリジン(71mL)中のアルコール11(2.75g, 7.1mmol)の溶液に添加した。この混合液を、18時間還流加熱し、周囲温度へ冷却し、飽和CuSO4 (200mL)溶液へ添加した。この混合液を、Et2O (2x20mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を、飽和CuSO4 (2x20mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)は、淡黄色油状物として12(4.46g, 定量的)を得た：IR (CHCl3) 2954, 2856, 1471, 1448, 1254, 1095, 835, 773, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.56 (m, 6H), 7.32 (m, 9H), 5.79 (dd, J=15.6, 6.7Hz, 1H), 5.65 (dd, J=15.7, 5.0Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.66 (d, J=4.9Hz, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.70 (q, J=6.5Hz, 2H), 1.21 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.154 (s, 3H), 0.150 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.4, 134.2, 128.7, 127.7, 126.9, 126.8, 86.8, 72.6, 65.1, 60.2, 42.1, 36.6, 26.0, 18.3, 18.1, 15.3, -4.4, -5.3；LRMS (ESI) 653.3 [M+Na]+, 422.4, 243.2；HRMS (ESI) C39H58O3Si2Naの計算値653.3822 [M+Na]+、実測値653.3851；[α]20D -1.9 (c 0.42, CHCl3)。
【０１８３】
(3S,4R,5E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-7-(トリチルオキシ)ヘプテ-5-エン-1-オール(13)。ピリジン中HF-ピリジン(40mL, ピリジン12mLのHF-ピリジン複合体3mLへの緩徐な添加、その後のTHF 25mLによる希釈により調製)は、THF(10mL)中TBSエーテル12(4.46g, 7.07mmol)の溶液に添加した。この混合液を、一晩室温で攪拌し、飽和NaHCO3 (100mL)で反応停止した。水層を分離し、Et2O (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を、飽和CuSO4 (3x50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:4)は、アルコール13を無色の油状物として3.26g(89％)生じた：IR (CHCl3) 3407, 2955, 2928, 2856, 1490, 1471, 1448, 1254, 1058, 1031, 836, 773, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.57 (m, 6H), 7.37 (m, 9H), 5.78 (dd, J=15.6, 6.5Hz, 1H), 5.73 (dt, J=15.5, 4.8Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.82 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.69 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.22 (br, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.19 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.2, 134.1, 128.6, 127.7, 127.1, 126.9, 86.8, 74.3, 64.9, 60.4, 42.0, 34.8, 25.9, 18.0, 14.5, -4.4, -4.6；LRMS (ESI) 539.2 [M+Na]+, 243.2；HRMS (ESI) C33H44O3SiNaの計算値539.2957 [M+Na]+、実測値539.2976；[α]20D -2.8 (c 2.0, CHCl3)。
【０１８４】
(3S,4R,5E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-メトキシ-N,4-ジメチル-7-(トリチルオキシ)ヘプテ-5-エンアミド(15)。三酸化イオウ/ピリジン複合体(3.02g, 19.1mmol)を、0℃の無水CH2Cl2 (6mL)及びDMSO (12mL)中アルコール13 (3.26g, 6.31mmol)及びトリエチルアミン(2.6mL, 19.1mmol)の攪拌溶液へ添加した。この反応混合液を、周囲温度で1時間攪拌した。混合液を、Et2O (100mL)で希釈し、0.5N HCl水溶液(50mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。分離した有機層を、MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮、それに続くショートフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)は、粗アルデヒドを無色の油状物として提供し、これは更に精製せずに使用した。THF (25mL)及びH2O (12mL)中のアルデヒド溶液を、THF中の2-メチル-2-ブテン(2M, 18mL, 9.0mmol)、NaH2PO4・H2O (2.6g, 18.8mmol)及びNaClO2 (2.1g, 18.6mmol)で処理した。反応混合液を、2時間攪拌し、1N HCl (20mL)で希釈し、CH2Cl2 (2x40mL)で抽出した。一緒にした有機層を、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、粗酸を更に精製することなく次反応に使用した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.62g, 6.36mmol)、Et3N (0.88mL, 6.31mmol)、DMAP (0.63mmol)を、CH2Cl2 (10mL)中の粗酸の溶液に、連続して添加した。この反応混合液を0℃に冷却し、DCC (1.30g, 6.30mmol)を添加した。混合液を、周囲温度で15時間攪拌し、濾過した。濾液を、0.5N HCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)による精製は、ワインレブアミド15 (2.65g, 3工程で73％)を無色の油状物として生じた：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2855, 1663, 1448, 1252, 1083, 1032, 836 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.58 m, 6H), 7.37 (m, 9H), 5.89 (dd, J=15.6, 7.6Hz, 1H), 5.72 (dt, J=15.6, 5.2Hz, 1H), 4.38 (ddd, J=8.0, 5.0, 3.0Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (d, J=5.1Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.79 (dd, J=15.1, 7.4Hz, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.20 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.16 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172.6, 144.2, 133.3, 128.5, 127.7, 127.5, 126.8, 86.7, 72.4, 64.8, 61.2, 42.4, 36.3, 31.9, 25.8, 18.0, 15.7, -4.6, -5.0；LRMS (ESI) 596.2 [M+Na]+, 449.2, 243.0；HRMS (ESI) C35H47O4NSiNaの計算値596.3172 [M+Na]+、実測値596.3165；[α]20D -14.7 (c 0.65, CHCl3)。
【０１８５】
(R)-3-((2R,3S,4S)-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4-ジメチルペンタノイル)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(20)。2,6-ルチジン (5.14mL, 44.2mmol)及びTBSOTf (9.36mL, 40.8mmol)を、0℃で攪拌したCH2Cl2 (340mL)中の19 (15.0g, 33.9mmol)の溶液に添加した。この混合液を、0℃で2時間攪拌し、その後NaHCO3飽和水溶液の添加により反応停止した。これらの相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機相を、0.5M 水性NaHSO4で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)により精製し、20 (17.9g, 95％)を無色油状物として得た：IR (フィルム) 1781, 1696, 1513, 1383, 1248, 1209, 1110, 1042 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.35-7.28 (m, 7H), 6.85 (d, J=8,7Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.38 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.34 (d, J=11.7Hz), 4.03 (m, 3H), 3.81 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (dd, J= 9.2, 5.6Hz, 1H), 3.22 (dd, J=13.3, 3.1Hz, 1H), 3.17 (dd, J=9.1, 5.9Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.3, 9.6Hz, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.02 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 176.4, 159.4, 153.1, 135.8, 131.1, 129.8, 129.3, 129.2, 127.6, 75.6, 72.9, 72.0, 66.1, 55.8, 55.6, 41.9, 39.3, 38.0, 26.4, 18.7, 15.3, 15.2, -3.5, -3.6；HRMS (ESI) C31H45NO6SiNaの計算値578.2914 [M+Na]+、実測値578.2923；[α]20D -8.1 (c 7.6, CHCl3)。
【０１８６】
(2S,3R,4S)-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4-ジメチルペンタン-1-オール(21)。無水MeOH (1.05mL, 26.0mmol)、その後LiBH4 (13mL, THF中2.0M溶液, 26mmol)を、THF (75mL)中20 (4.79g, 8.62mmol)の0℃で攪拌している溶液に添加した。得られた混合液を、0℃で45分間及び室温で1時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、1.0M NaOH水溶液(50mL)で慎重に処理した。これらの相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 7:3)により精製し、アルコール21 (2.98g, 90％)を無色の油状物として得た：IR (フィルム) 3425, 1613, 1513, 1463, 1249, 1091, 1037 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.5Hz, 2H), 4.47 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.7Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (dd, J=5.7, 2.9Hz, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.28 (dd, J=9.1, 7.1Hz, 1H), 2.10 (br, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 0.97 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.87 (d, J=7.1Hz, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.2, 130.7, 129.3, 113.8, 74.8, 72.8, 72.7, 66.3, 55.4, 39.0, 37.7, 26.2, 18.4, 15.2, 12.0, -4.1；HRMS (ESI) C18H31O3SiNaの計算値323.2042 [M+Na]+、実測値323.2035；[α]20D -0.76 (c 2.9, CHCl3)。
【０１８７】
(4S,5R,6S,2E)-エチル-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,6-ジメチルヘプテ-2-エノエート(22)。10に関する手法を、21のアルデヒド(17.5g, 31.6mmol)、Py・SO3 (15.2g, 95.5mmol)及びEt3N (13.3mL, 95.5mmol)、NaH (0.90g, 39.7mmol)及びホスホノ酢酸トリエチル(7.2mL, 40.3mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)によりエステル22の8.96g(3工程で63％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2957, 2931, 2856, 1720, 1651, 1613, 1513, 1463, 1366, 1250, 1180, 1093, 1077, 837 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.31-7.27 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 15.8, 7.8Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 5.83 (dd, J=15.8, 1.3Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.23 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (dd, J= 9.1, 7.2Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.08 (m, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.5, 159.0, 152.7, 130.6, 129.0, 120.4, 113.6, 76.8, 72.5, 71.8, 60.0, 55.1, 40.2, 38.0, 26.0, 18.2, 14.8, 14.3, 14.2, -4.0, -4.2；LRMS (ESI) 473.2 [M+Na]+；HRMS (ESI) C25H42O5SiNaの計算値473.2699 [M+Na]+、実測値473.2716；[α]20D -28.3 (c 0.41, CHCl3)。
【０１８８】
(4S,5R,6S)-エチル-7-(4-メトキシ)ベンジルオキシ)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,6-ジメチルヘプタノエート(23)。NiCl2・6H2O (2.4g, 10.1mmol)、その後少量づつのNaBH4 (1.50g, 39.7mmol)を、0℃のMeOH (66mL)、THF (20mL)中の不飽和ケトン22 (8.96g, 19.9μmol)の攪拌溶液へ添加した。1時間後、溶媒を蒸発させ、セライトで溶離液(60mL)としてEt2Oを使用し濾過した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により精製し、23 (97％)の8.76gを無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2957, 2856, 1737, 1613, 1513, 1463, 1374, 1249, 1172, 1091, 1038, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.40-7.37 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.25 (q, J= 7.1Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.40 (dd, J= 8.8, 7.3Hz, 1H), 2.52-2.33 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.78-1.57 (m, 2H), 1.38 (t, J= 7.1Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.9Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.00 (d, J= 6.5Hz, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.18 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 173.6, 158.9, 130.7, 129.0, 113.5, 76.8, 72.5, 60.0, 55.0, 38.0, 35.6, 32.5, 29.9, 26.0, 18.3, 14.9, 14.1, 13.7, -3.9, -4.2；LRMS (ESI) 475.3 [M+Na]+；HRMS (ESI)の計算値C25H44O5SiNa 475.2856 [M+Na]+、実測値473.2877；[α]20D -6.0 (c 1.9, CHCl3)。
【０１８９】
(4S,5R,6S)-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,6-ジメチルヘプタン酸(24)。LiOH水溶液(1N, 193mL, 0.19mol)を、23 (8.76g, 19.4mmol)のTHF-H2O溶液に添加した。得られた溶液を、60℃に温め、加熱しながら6時間攪拌した。1N HCl水溶液を添加し、中性pHとし、この混合液をCH2Cl2で抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過及び蒸発させ、粗酸24の8.22gを得、これを更に精製することなく使用した：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.24-7.22 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (q, J=7.0Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.47 (q, J=7.0Hz, 1H), 3.19 (t, J=8.5Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.0Hz, 2H), 0.92-0.85 (m, 12H), 0.81 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.00 (m, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 181.0, 158.9, 130.6, 129.1, 113.6, 72.5, 65.8, 58.0, 55.1, 37.8, 30.6, 26.1, 18.3, 18.1, 15.2, 14.0, -3.5, -4.1。
【０１９０】
(R)-3-((4S,5R,6S)-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,6-ジメチルヘプタノイル)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(25)。無水THF 100mL中の酸24 (8.22g, 19.4mmol)及びEt3N (5.40mL, 38.8mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、塩化ピバロイル(2.86g, 23.3mmol)の滴下により処理し、冷却しながら2時間攪拌し、0℃へ温め、その後オキサゾリジン(3.5g, 19.8mmol)及びLiCl (2.46g, 58.8mmol)を添加した。この混合液を、室温で一晩攪拌し、水(200mL)で希釈した。分離された水相を、エーテル(100mL)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥及び蒸発させ、クロマトグラフィーにかけた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:4)により、イミド25の収量7.91g (2工程で70％)を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.41-7.23 (m, 7H), 6.94-6.91 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.51 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.46 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.79 (dd, J=13.3, 9.7Hz, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.87-1.60 (m, 3H), 1.03 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99-0.97 (m, 12H), 0.14 (s, 3H), 0.12 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 173.1, 158.8, 153.3, 135.2, 130.7, 129.3, 129.0, 128.8, 127.1, 113.5, 77.1, 72.5, 72.4, 65.9, 55.1, 54.9, 37.9, 37.7, 35.6, 33.7, 29.2, 26.0, 18.3, 14.9, 13.9, -3.8, -4.2。
【０１９１】
(R)-3-((2R,4S,5R,6S)-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4,6-トリメチルヘプタノイル)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(26)。NaHMDS (THF中1M, 14.9mL, 14.9mmol)を、THF (45mL)中のイミド25 (7.91g, 13.6mmol)の冷却した(-78℃)懸濁液へ30分間かけて滴下した。15分攪拌した後、得られた冷溶液を、MeI (2.53mL, 40.8mmol)で処理し、-78℃で3時間攪拌し、その後25℃で一晩(12時間)温めた。この反応を、H2O (100mL)により反応停止し、水層をEt2O (3x150mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ(EtOAc/ヘキサン 1:9)、26の5.97g(74％)を無色の油状物として得た：1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.42-7.26 (m, 7H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (dd, J=8.9, 3.8Hz, 1H), 3.57 (dd, J=6.4, 2.7Hz, 1H), 3.35 (t, J=8.5Hz, 1H), 3.28 (dd, J=13.3, 3.1Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.3, 9.4Hz, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (ddd, J=14.1, 9.8, 4.9Hz, 1H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.13 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 176.8, 158.8, 152.8, 135.1, 130.8, 129.3, 128.9, 128.7, 127.1, 113.5, 77.6, 72.6, 72.4, 65.7, 55.0, 38.9, 38.0, 37.6, 35.3, 33.8, 26.0, 18.8, 18.3, 14.9, 13.8, -3.8, -4.2。
【０１９２】
(2R,4S,5R,6S)-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4,6-トリメチルヘプタン-1-オール(27)。n-BuLi (ヘキサン中2.5M, 17.6mL, 44mmol)を、-78℃で攪拌しているTHF (48mL)中のジイソプロピルアミン(6.65mL, 47.4mmol)の溶液に添加した。この溶液を、-78℃で5分間攪拌し、0℃で15分間温めた。ボラン-アンモニア複合体(90％, 1.55g, 45.2mmol)を添加し、得られた混合液を、0℃で15分間攪拌し、室温で15分間温め、その後0℃に冷却した。THF (35mL)中のアミド26 (6.62g, 11.3mmol)溶液を滴下し、この反応液を0℃で1時間、その後室温で2時間攪拌した。混合液を0℃に冷却し、NH4Cl飽和水溶液により慎重に反応停止した。混合液をEt2Oで抽出し、一緒にした有機抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(段階勾配4:1から7:3 ヘキサン/EtOAc)で精製し、アルコール27(4.57g, 96％)を無色の油状物とした：IR (フィルム) 3410, 1612, 1513, 1249, 1067, 1038 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.44 (d, J=11.7Hz, 1H), 4.39 (d, J=11.7Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.44 (dd, J=5.6, 3.4Hz, 1H), 3.37 (dd, J=10.6, 6.5Hz, 1H), 3.22 (dd, J=9.0, 7.0Hz, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.53 (br, 1H), 1.41 (ddd, J=13.5, 7.5, 5.8Hz, 1H), 0.95 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.87 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.2, 130.9, 129.4, 113.9, 77.5, 72.8, 67.7, 55.4, 38.3, 38.0, 33.6, 33.2, 26.3, 18.6, 18.0, 15.6, 15.5, -3.5, -3.8；[α]20D -6.3 (c 1.7, CHCl3)。
【０１９３】
(2S,3R,4S,6R)-3,7-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4,6-トリメチルヘプタン-1-オール(28)。TBSCl (4.16g, 27.6mmol)を、CH2Cl2 (55mL)中のアルコール27 (5.86g, 13.8mmol)、イミダゾール(2.89g, 41.4mmol)、及びDMAP (169mg, 1.38mmol)の溶液へ添加した。得られた白色の懸濁液を、室温で2時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去した。残渣は、ヘキサン及びブラインに溶解した。これらの相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 19:1)により精製し、TBS保護されたアルコール(7.04g, 95％)を無色の油状物として得た：IR (フィルム) 1513, 1471, 1463, 1249, 1091, 1039 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.48 (d, J= 11.9Hz, 1H), 4.44 (d, J=11.9Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 3H), 3.39-3.28 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.0-0.91 (m, 24 H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.2, 131.1, 129.3, 127.9, 77.3, 73.1, 72.8, 68.4, 55.3, 38.9, 38.5, 33.5, 26.4, 26.2, 18.7, 18.6, 18.1, 15.3, 15.1, -3.4, -3.8, -5.2；[α]20D -15.9 (c 0.47, CHCl3)。CH2Cl2 (332mL)中の前記TBS保護されたアルコール溶液(5.28g, 9.8mmol)及びpH7リン酸緩衝液(33mL)を、DDQ (3.34g, 14.7mmol)で処理した。この反応液を、室温で1時間攪拌し、NaHCO3飽和水溶液で反応停止した。これらの相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 97:3から93:7)で精製し、28(4.01g, 98％)を無色の油状物として得た：IR (フィルム) 3353, 1472, 1463, 1388, 1360, 1255, 1091, 1030, 1005 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.60 (d, J=5.3Hz, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.32 (dd, J=9.7, 6.7Hz, 1H), 2.49 (br, 1H), 1.45 (ddd, J=13.5, 7.5, 5.3Hz, 1H), 0.95 (d, J=7.1Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.93-0.87 (m, 6H), 0.11 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.04 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 80.9, 68.0, 66.2, 38.4, 37.8, 35.4, 33.5, 26.3, 26.1, 18.5, 18.3, 16.2, 15.7, -3.6, -3.9, -5.3；[α]20D -16.1 (c 4.4, CHCl3)。
【０１９４】
(3S,4R,5S,7R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-3,5-ジメチルオクチ-1-イン(29)。三酸化イオウ/ピリジン複合体(5.44g, 34.2mmol)を、0℃のCH2Cl2 (23mL)及びDMSO (46mL)中の28 (4.78g, 11.4mmol)及びトリエチルアミン(4.77mL, 34.2mmol)の溶液に添加した。この混合液を、0℃で1時間攪拌し、その後Et2Oで希釈した。これらの有機相を、冷い0.5M NaHSO4水溶液で、その後ブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ショートフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)により精製し、粗アルデヒドを金色油状物として得、これは更に精製することなく、直接次反応に使用した。四臭化炭素(7.56g, 22.8mmol)を、CH2Cl2 (56mL)中のトリフェニルホスフィン(12.3g, 45.6mmol)溶液に0℃で添加した。得られた暗赤色混合液を、0℃で10分間攪拌した。CH2Cl2 (45mL)中の粗アルデヒド及び2,6-ルチジン(2.66mL, 22.8mmol)の溶液を滴下した。暗褐色混合液を、0℃で1時間攪拌し、その後NH4Cl飽和水溶液により反応停止した。これらの層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機抽出物を、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ショートフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン100％)により精製し、ジブロモオレフィン(4.76g, アルコールからの収率73％)を無色の油状物として得、これは更に精製せずに使用した。-78℃で攪拌したTHF (40mL)中のジブロモオレフィン(4.76g, 8.2mmol)の溶液を、n-BuLi (ヘキサン中1.6M, 15.4mL, 24.6mmol)で処理した。この溶液を、-78℃で2時間攪拌し、その後NH4Cl飽和水溶液で反応停止した。混合液を、室温とし、Et2Oで希釈した。水層を、Et2Oで抽出した。一緒にした有機抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 97:3)により精製し、純粋なアルキン29(3.26g, 95％)を無色の油状物として得た：IR (フィルム) 3313, 2100, 1472, 1463, 1252, 1088, 1005 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.53-3.48 (m, 2H), 3.33 (d, J=9.7, 6.8Hz, 1H), 2.62 (ddddd, J=7.2, 7.2, 7.2, 5.1, 2.5Hz, 1H) 2.03 (d, J=2.5Hz, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.73-1.6 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.21 (d, J=7.1Hz, 3H), 0.99-0.91 (m, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.08 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 87.9, 77.8, 70.2, 68.5, 39.2, 33.9, 33.7, 32.3, 26.4, 26.3, 18.6, 17.9, 17.5, 15.7, -3.6, -5.1；HRMS (ESI) C22H45O2Si2Naの計算値397.2958 [M+Na]+、実測値397.2950；[α]20D -8.2 (c 3.1, CHCl3)。
【０１９５】
(2R,4S,5R,6S)-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-((1S,2S)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)-N,2,4,6-テトラメチルヘプタンアミド(31)。ベンゼン(80mL)、ジエチルエーテル(165mL)及びアセトニトリル(33mL)中のPPh3 (7.05g, 26.2mmol)、イミダゾール(1.78g, 26.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(4.6mL, 26.2mmol)を、室温で混合し、ヨウ素(6.65g, 26.2mmol)で処理した。得られた混合液を、ベージュ色の懸濁液を形成するまで、激しく攪拌した。Et2O (20mL)中のアルコール21 (5.0g, 13.1mmol)の溶液を、この懸濁液へ滴下し、得られた混合液を室温で30分間攪拌した。反応を、NaHCO3飽和水溶液により反応停止し、Et2Oで希釈した。水相を、Et2Oで抽出し、一緒にした有機抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサンで摩砕し、摩砕物を、減圧下で濃縮した。この手法を、更に2回繰返し、無色の油状物としてヨウ化物を得、これは次反応に直接使用した。ヘキサン中のn-BuLi (2.5M, 21mL, 52.4mmol)の溶液を、THF (40mL)中のLiCl (7.05g, 166.4mmol)及びジイソプロピルアミン(7.85mL, 56.3mmol)の懸濁液へ、-78℃で添加した。懸濁液を、-78℃で5分間、0℃で15分間攪拌し、その後-78℃に冷却した。THF (70mL)中の(S,S)-シュードエフェドリンプロピオンアミド(Meyers補助剤, 30)(6.09g, 27.5mmol)の溶液を、滴下した。得られた混合液を、-78℃で1時間、0℃で15分間、室温で5分間攪拌した。この懸濁液を、0℃に冷却し、ヨウ化物を、THF (6mL、引き続き6mLですすぎ)中の溶液として添加した。反応混合液を、室温で24時間攪拌し、NH4Cl半-飽和水溶液で反応停止した。水層を、EtOAcで抽出し、一緒にした有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:1)により精製し、アミド31(6.69g, 87％)を無色の油状物として得た：IR (フィルム) 3387, 1616, 1513, 1463, 1248, 1087, 1037 cm-1；HRMS (ESI) C34H56NO5Siの計算値586.3928、実測値586.3940；[α]20D +23.2 (c 1.26, CHCl3)。
【０１９６】
(4R,5S,10S,11R,12S,14R,2E)-5,11,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14-テトラメチル-1-(トリチルオキシ)ペンタデセ-2-エン-8-イン-7-オン(32)。アルキン29 (4.12g, 10.0mmol)を、THF (100mL)に溶解し、-78℃に冷却した。n-BuLi (6.25mL, 1.6Mヘキサン溶液)をゆっくり添加した。5分後、この混合液を0℃に温め、30分間攪拌した。その後混合液を-78℃に冷却し、THF (5mL)中のアミド15 (6.47g, 11.3mmol)をゆっくり添加した。5分後、溶液を0℃に温め、30分間攪拌した。反応を、NH4Cl飽和水溶液により反応停止し、混合液を分液ロートで分割した。水相をEt2O (3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮を減圧下で行い、引き続きシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 19:1)を行い、イノン(ynone)32 (9.70g, 93％)を淡黄色油状物として得た：IR (CHCl3) 2955, 2928, 2856, 2209, 1676, 1471, 1462, 1252, 1085, 836, 774 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.56 m, 6H), 7.36 (m, 9H), 5.80 (dd, J=15.6, 7.1Hz, 1H), 5.69 (dt, J=15.7, 4.8Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.69 (d, J=4.7Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.58 (dd, J=9.7, 5.0Hz, 1H), 3.43 (dd, J=9.7, 6.5Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.31 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.00 (m, 34H), 0.194 (s, 3H), 0.190 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.14 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 186.1, 144.2, 132.9, 128.6, 127.7, 126.9, 96.8, 86.8, 83.1, 71.5, 68.0, 64.9, 50.0, 42.3, 38.1, 34.4, 33.2, 32.1, 26.01, 25.96, 25.85, 18.3, 18.0, 17.9, 17.2, 15.5, 15.4, -3.8, -4.1, -4.6, -4.7, -5.4；LRMS (ESI) 947.5 [M+Na]+, 562.3, 243.1；HRMS (ESI) C56H88O5Si3Naの計算値947.5837 [M+Na]+、実測値947.5875；[α]20D -12.0 (c 0.54, CHCl3)。
【０１９７】
(4R,5S,7S,10S,11R,12S,14R,2E)-5,11,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14-テトラメチル-1-(トリチルオキシ)ペンタデセ-2-エン-8-イン-7-オール(33)。イノン32 (5.28g, 5.71mmol)をi-PrOH (58mL)に溶解した。(S,S)-Noyori触媒(0.77g, 1.15mmol, 20mol％)を、一気に添加し、この溶液を一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 97:3)により精製し、プロパルギルアルコール33 (4.18g, 79％)を淡黄色油状物として得た：IR (CHCl3) 3469, 2955, 2856, 1471, 1448, 1252, 1084, 836, 774 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.55 (m, 6H), 7.36 (m, 9H), 5.71 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.03 (quint, J=3.9Hz, 1H), 3.65 (d, J= 3.9Hz, 2H), 3.58 (dd, J=4.6, 3.2Hz, 1H), 3.55 (dd, J=10.1, 5.1Hz, 1H), 3.38 (dd, J=9.7, 6.8Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.32 (d, J=5.4Hz, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.23 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.98 (m, 34H), 0.20 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.12 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.3, 134.0, 128.6, 127.8, 127.1, 126.9, 88.1, 86.8, 83.0, 72.6, 68.3, 65.8, 65.1, 59.5, 41.9, 40.3, 38.7, 33.5, 33.2, 32.1, 26.0, 25.9, 18.4, 18.1, 17.7, 17.4, 15.7, 15.3, 14.2, -3.9, -4.0, -4.4, -4.5, -5.3；LRMS (ESI) 949.7 [M+Na]+, 413.3, 243.1；HRMS (ESI) C56H90O5Si3Naの計算値949.5994 [M+Na]+、実測値949.6018；[α]20D -10.0 (c 1.2, CHCl3)。
【０１９８】
(2E,4R,5S,7S,8Z,10S,11R,12S,14R)-5,11,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14-テトラメチル-1-(トリチルオキシ)ペンタデカ-2,8-ジエン-7-オール(34)。触媒量のリンドラー触媒(約200mg)を、トルエン(100mL)中のアルコール33 (4.18g, 4.51mmol)の溶液へ添加した。このフラスコを、H2でバルーンを介し数回フラッシュし、その後TLC分析により出発材料が消費されたことが示されるまで(通常1時間)、H2大気下で、攪拌した。混合液を、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物としてアルケン34 (3.82g, 91％)を得た：IR (CHCl3) 3436, 2954, 2926, 2855, 1461, 1378, 1252, 1061, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 6H), 7.34 (m, 9H), 5.73 (m, 2H), 5.60 (t, J=10.3Hz, 1H), 5.43 (dd, J=10.9, 8.4Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.98 (q, J=5.0Hz, 1H), 3.68 (d, J=4.1Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 9.7, 4.7Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.36 (dd, J=9.0, 7.3Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.23 (br, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.00 (m, 34H), 0.22 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 6H), 0.13 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.3, 135.3, 134.6, 131.5, 128.7, 127.7, 127.0, 126.8, 86.8, 79.6, 73.0, 68.2, 65.0, 64.7, 42.0, 39.6, 38.0, 36.4, 34.9, 33.4, 26.2, 26.0, 25.9, 19.9, 18.4, 18.3, 18.1, 18.0, 15.2, 14.5, -3.4, -3.7, -4.2, -4.4, -4.5, -5.4；LRMS (ESI) 951.7 [M+Na]+, 413.3, 243.1；HRMS (ESI) C56H92O5Si3Naの計算値951.6150 [M+Na]+、実測値951.6172；[α]20D 1.0 (c 0.62, CHCl3)。
【０１９９】
((2E,4R,5S,7S,8Z,10S,11R,12S,14R)-5,7,11,15-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14-テトラメチルペンタデカ-2,8-ジエニルオキシ)トリフェニルメタン(35)。TBSOTf (2.08mL, 9.07mmol)を、CH2Cl2 (14mL)中のアルコール34 (3.82g, 4.11mmol)及び2,6-ルチジン(1.14mL, 9.85mmol)の攪拌している0℃の溶液へ添加した。反応混合液を、0℃で1時間攪拌した。反応混合液は、H2O (25mL)の添加により反応停止した。反応混合液を、CH2Cl2で抽出し、これはMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣を、ショートカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 19:1)により精製し、35 (4.27g, 99％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2856, 1471, 1462, 1449, 1255, 1089, 1005, 836, 773, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.60 (m, 6H), 7.39 (m, 9H), 5.77 (m, 2H), 5.56 (t, J=10.8Hz, 1H), 5.42 (dd, J= 11.0, 8.2Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.71 (d, J=3.8Hz, 2H), 3.64 (dd, J=9.8, 4.8Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.40 (dd, J=9.6, 7.5Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.12 (d, J=6.2Hz, 6H), 1.04 (m, 42H), 0.26 (s, 3H), 0.24 (s, 3H), 0.19 (s, 6H), 0.18 (s, 3H), 0.17 (s, 6H), 0.16 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.4, 134.5, 132.9, 132.6, 128.7, 127.7, 126.8, 86.8, 79.9, 72.3, 68.3, 66.5, 65.1, 64.1, 42.4, 41.6, 37.9, 36.0, 35.3, 33.6, 26.3, 26.02, 25.97, 25.7, 19.4, 18.5, 18.4, 18.20, 18.15, 18.1, 15.5, 13.3, -2.9, -3.5, -3.7, -4.1, -4.2, -4.3, -5.3；LRMS (ESI) 1065.9 [M+Na]+, 413.3, 359.3, 328.3, 243.1；HRMS (ESI) C62H106O5Si4Naの計算値1065.7015 [M+Na]+、実測値1065.7026；[α]20D -10.4 (c 0.53, CHCl3)。
【０２００】
(2R,4S,5R,6S,7Z,9S,11S,12R,13E)-5,9,11-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4,6,12-テトラメチル-15-(トリチルオキシ)ペンタデカ-7,13-ジエン-1-オール(36)。ピリジン中のHF-ピリジン(40mL, ピリジン12mLのHF-ピリジン複合体3mLへの緩徐な添加、その後のTHF 25mLによる希釈により調製)は、THF(5mL)中TBSエーテル35(4.27g, 4.10mmol)の溶液に添加した。この混合液を、0℃で21時間攪拌し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)で反応停止した。水層を分離し、Et2O (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を、CuSO4飽和水溶液(3x50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:4)は、無色の油状物としてアルコール36の2.55g(67％)を生じた：IR (CHCl3) 3350, 2956, 2928, 2856, 1471, 1448, 1254, 1086, 836, 773, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.52 (m, 6H), 7.32 (m, 9H), 5.68 (m, 2H), 5.50 (t, J=10.6Hz, 1H), 5.35 (dd, J=10.9, 8.5Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.5Hz, 1H), 4.00 (t, J=8.1Hz, 1H), 3.62 (d, J=3.2Hz, 2H), 3.58 (dd, J=10.6, 4.3Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.36 (dd, J=9.9, 7.3Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.49 (m, 3H), 1.04 (d, J=6.6Hz, 6H), 0.97 (s, 18H), 0.93 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.11 (s, 6H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.3, 134.4, 133.0, 132.1, 128.7, 127.7, 126.8, 86.7, 79.8, 72.3, 67.7, 66.5, 65.1, 42.4, 41.5, 37.3, 35.7, 35.5, 33.3, 26.2, 26.0, 25.9, 19.6, 18.4, 18.14, 18.06, 17.98, 15.7, 13.2, -2.9, -3.6, -3.7, -4.1, -4.2, -4.3；LRMS (ESI) 951.8 [M+Na]+, 771.6, 328.3；HRMS (ESI) C56H92O5Si3Naの計算値951.6150 [M+Na]+、実測値951.6162；[α]20D -12.0 (c 0.71, CHCl3)。
【０２０１】
(2R,4E,6R,8S,9R,10S,11Z,13S,15S,16R,17E)-9,13,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((4S,5S)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-6,8,10,16-テトラメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-4,11,17-トリエン-3-オン(39)。CH2Cl2 (30mL)中のアルコール36 (2.55g, 2.75μmol)を、デス-マーチンペルヨージナン(1.74g, 4.10μmol)で処理した。1時間後、混合液を、NaHCO3飽和水溶液 (30mL)及びNa2S2O3(30mL)により反応停止した。水層を、Et2O(2x30mL)で抽出し、一緒にした抽出物を無水MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮後の、ショートフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)は、粗アルデヒドを無色の油状物として生じ、これは更に精製することなく使用した。THF (40mL)中のケトホスホン酸38(1.06g, 2.75mmol)及びBa(OH)2 (0.38g, 使用前1〜2時間の100℃への加熱により活性化)の混合液を、室温で30分間攪拌した。その後THF (4x1mL洗浄, 40:1 THF/H2O)中の前記アルデヒド溶液を添加した。12時間撹拌後、反応混合液を、Et2O (30mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン/EtOAc 9:1)、39 (2.60g, 2工程で80％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2956, 2928, 2855, 1688, 1618, 1518, 1471, 1461, 1338, 1251, 1080, 1038, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.50 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 9H), 6.89 (m, 2H), 6.73 (dd, J=15.6, 8.5Hz, 1H), 6.29 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.66 (m, 2H), 5.46 (t, J=10.4Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.31 (dd, J=11.0, 8.4Hz, 1H), 4.58 (t, J=8.1Hz, 1H), 4.12 (dd, J=11.3, 4.6Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.92 (dd, J=10.0, 4.2Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (d, J=2.8Hz, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.39 (t, J=3.3Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.79 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 200.7, 159.8, 152.3, 144.3, 134.3, 132.8, 132.1, 131.0, 128.6, 127.7, 127.1, 126.8, 126.6, 113.4, 100.8, 86.7, 82.7, 80.0, 72.8, 72.1, 66.4, 65.0, 55.2, 47.1, 42.4, 41.4, 39.3, 35.8, 34.7, 34.6, 32.2, 26.1, 25.92, 25.86, 20.8, 19.7, 18.3, 18.1, 18.0, 15.0, 13.0, 12.4, 10.8, -2.9, -3.7, -3.8, -4.18, -4.25, -4.35；LRMS (ESI) 1209.6 [M+Na]+, 828.4, 715.3, 449.2, 243.1；HRMS (ESI) C72H110O8Si3Naの計算値1209.7406 [M+Na]+、実測値1209.7474；[α]20D  -6.7 (c 0.11, CHCl3)。
【０２０２】
(2R,6S,8S,9R,10S,11Z,13S,15S,16R,17E)-9,13,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((4S,5S)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-6,8,10,16-テトラメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-11,17-ジエン-3-オン(40)。NiCl2・6H2O (0.26g, 1.09mmol)、その後少量づつNaBH4(0.17g, 4.49mmol)を、3:2 MeOH/THFの80mLを溶媒とする不飽和ケトン39 (2.60g, 2.19μmol)の0℃の攪拌溶液へ添加した。1時間後、反応混合液を蒸発させ、Et2O (30mL)を溶離液として使用し、セライトを通して濾過した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により精製し、1.98gの40(76％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2955, 2927, 2855, 1711, 1614, 1518, 1461, 1251, 1076, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 6H), 7.27 (m, 11H), 6.85 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.11 (dd, J=11.1, 4.7Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (m 2H), 3.50 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.41 (m, 5H), 1.23 (d, J= 7.1Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (m, 1H), 0.87 (m, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.78 (m, 6H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 6H), 0.01 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 211.9, 159.8, 144.5, 144.3, 134.4, 132.9, 132.4, 130.9, 128.6, 127.9, 127.8, 127.7, 127.1, 126.8, 113.4, 100.8, 86.7, 83.1, 79.9, 72.8, 72.2, 66.4, 65.1, 55.1, 48.3, 42.3, 41.5, 41.2, 38.1, 35.7, 35.0, 31.2, 29.8, 29.7, 26.2, 25.92, 25.87, 20.2, 19.4, 18.4, 18.1, 18.0, 15.2, 13.2, 12.1, 9.6, -3.0, -3.5, -3.7, -4.2, -4.28, -4.34；LRMS (ESI) 1211.9 (30 mL), 1031.8, 870.4, 684.3, 366.4, 243.1；HRMS (ESI) C72H112O8Si3Naの計算値1211.7563 (30mL)、実測値1211.7616；[α]20D +1.6 (c 0.50, CHCl3)。
【０２０３】
(2S,3R,6S,8S,9R,10S,11Z,13S,15S,16R,17E)-9,13,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((4S,5S)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-6,8,10,16-テトラメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-11,17-ジエン-3-オール(41β)。NaBH4 (0.095g, 2.51mmol)を、MeOH (28mL)中のケトン40(1.98g, 1.67mmol)の0℃の溶液に添加した。0℃で2時間攪拌した後、反応混合液を蒸発させ、水(30mL)を添加した。反応混合液を、エーテル(2x40mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により精製し、標題化合物41βの主生成物(1.39g, 70％、より少ない極性)及び副生成物41α(0.58g, 28％, より多い極性)を無色の油状物として得た。41β：IR (CHCl3) 3398, 2954, 2926, 2854, 1517, 1460, 1251, 1072, 835 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.50 (m, 6H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (m, 9H), 6.89 (m, 2H), 5.66 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.14 (dd, J=11.3, 4.6Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (d, J=9.8Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.24 (br, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.46 (m,1H), 2.16 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.53 (m, 5H), 1.35 (m, 2H), 1.06 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.90 (m, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.78 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.14 (m, 6H), 0.09 (m, 12H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 160.0, 144.5, 144.3, 134.4, 132.9, 132.4, 130.7, 128.7, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.2, 127.1, 126.8, 113.6, 101.2, 89.1, 86.7, 80.0, 76.9, 73.1, 72.2, 66.5, 65.1, 42.3, 41.5, 41.4, 37.0, 36.7, 35.1, 32.5, 32.1, 30.4, 30.3, 26.2, 25.93, 25.87, 20.4, 19.4, 18.4, 18.1, 18.0, 15.4, 13.2, 11.8, 5.4, -3.0, -3.5, -3.7, -4.2, -4.27, -4.33；LRMS (ESI) 1213.7 [M+Na]+, 1033.6, 570.9, 364.3, 243.1；HRMS (ESI) C72H114O8Si3Naの計算値1213.7719 [M+Na]+、実測値1213.7861；[α]20D +6.5 (c 0.31, CHCl3)。41α：IR (CHCl3) 3540, 2956, 2929, 2855, 1615, 1518, 1461, 1383, 1251, 1074, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.61 (m, 6H), 7.51 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 9H), 7.00 (m, 2H), 5.77 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.24 (dd, J=11.1, 4.5Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73-3.60 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.49 (m,1H), 2.24 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 4H), 1.72-1.46 (m, 6H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.22 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.13 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.06 (s, 18H), 1.03 (m, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.86 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.27-0.18 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.9, 144.4, 144.3, 134.3, 132.9, 132.4, 131.0, 128.6, 127.6, 127.2, 126.8, 113.5, 101.0, 86.7, 82.8, 79.8, 74.8, 73.2, 72.2, 66.4, 65.0, 55.1, 42.3, 41.5, 37.8, 35.9, 34.9, 33.2, 32.4, 30.3, 30.2, 26.2, 25.92, 25.87, 20.4, 19.3, 18.4, 18.1, 18.0, 15.3, 13.2, 11.8, 11.0, -3.0, -3.4, -3.7, -3.9, -4.2, -4.28, -4.34；LRMS (ESI) 1213.9 [M+Na]+, 987.7, 659.3, 437.2, 243.1；HRMS (ESI) C72H114O8Si3Naの計算値1213.7719 [M+Na]+、実測値1213.7760；[α]20D +2.3 (c 0.75, CHCl3)。
【０２０４】
(4S,5S)-4-((2R,3R,6S,8S,9R,10S,11Z,13S,15S,16R,17E)-3,9,13,15-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,8,10,16-テトラメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-11,17-ジエン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン(42)。TBSOTf (0.40mL, 1.74mmol)を、CH2Cl2 (23mL)中のアルコール41β(1.39g, 1.17mmol)及び2,6-ルチジン(0.27mL, 2.33mmol)の0℃の攪拌溶液に添加した。1時間周囲温度で攪拌後、反応混合液を、水(50mL)の添加により反応停止し、CH2Cl2により抽出した。MgSO4上で乾燥後、引き続き溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ショートカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)で精製し、42(1.51g, 99％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2955, 2928, 2855, 1615, 1517, 1461, 1250, 1074, 1039, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 6H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 9H), 7.01 (m, 2H), 5.74 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.25 (dd, J=11.3, 4.6Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.72 (m 1H), 2.54 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.54 (m, 6H), 1.14 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.5Hz, 3H),  1.05 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 1.02 (s, 12H), 0.98 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.87 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.24 (s, 3H), 0.22 (s, 3H), 0.17 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.6, 144.5, 144.3, 134.4, 133.1, 132.6, 131.5, 128.6, 127.7, 127.6, 127.1, 126.8, 126.7, 113.3, 100.4, 86.7, 81.9, 79.8, 74.9, 73.3, 72.2, 66.4, 65.1, 55.1, 42.3, 41.5, 38.8, 35.9, 34.5, 31.3, 31.2, 30.8, 30.7, 26.3, 25.99, 25.97, 25.91, 22.6, 20.3, 19.2, 18.5, 18.10, 18.05, 15.1, 14.1, 13.1, 12.4, 10.6, , -3.0, -3.2, -3.6, -4.2, -4.25, -4.30；LRMS (ESI) 1327.8 [M+Na]+, 1147.7, 833.3, 631.3, 429.2, 364.3, 301.1；HRMS (ESI) C78H128O8Si4Naの計算値1327.8584 [M+Na]+、実測値1327.8693；[α]20D  +7.6 (c 0.17, CHCl3)。
【０２０５】
(2S,3S,4R,5R,8S,10S,11R,12S,13Z,15S,17S,18R,19E)-3-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,11,15,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4,8,10,12,18-ヘキサメチル-21-(トリチルオキシ)ヘニコサ-13,19-ジエン-1-オール(43)。DIBAL-H (ヘキサン中1.0M, 11.7mL, 11.7mmol)を、無水CH2Cl2 (2.3mL)中のTBS保護したアセタール42(1.53g, 1.17mmol)の攪拌溶液に、N2大気下、0℃で滴下した。更に0℃で30分間撹拌後、反応混合液を、酒石酸ナトリウムカリウム(30mL)飽和水溶液を慎重に添加することにより、反応停止した。得られた混合液を、室温で3時間攪拌した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2 (20mL)により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、引き続き有機溶液を減圧下で蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により精製し、純粋な43 (1.35g, 88％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 3464, 2956, 2929, 2856, 1613, 1514, 1471, 1252, 1087, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 6H), 7.28 (m, 11H), 6.88 (m, 2H), 5.61 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.46 (dd, J=6.2, 4.5Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.86 (m 1H), 2.59 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.66 (m, 3H), 1.35 (m, 5H), 1.11 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.92 (m, 27H), 0.85 (m, 10H), 0.81 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.05 (s, 6H), 0.04 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ159.2, 144.4, 144.3, 134.3, 133.0, 132.4, 130.5, 129.1, 128.6, 127.6, 126.7, 113.8, 86.7, 85.4, 79.8, 75.1, 73.8, 72.2, 66.4, 65.0, 55.0, 42.3, 41.6, 41.5, 40.5, 37.1, 35.8, 34.8, 32.0, 31.9, 30.7, 26.2, 25.94, 25.86, 20.3, 19.2, 18.4, 18.1, 18.0, 15.6, 15.2, 13.2, 10.0, -3.0, -3.4, -3.8, -3.9, -4.2, -4.28, -4.34, -4.4；LRMS (ESI) 1329.8 [M+Na]+, 707.3, 413.2, 243.1；HRMS (ESI) C78H130O8Si4Naの計算値1329.8741 [M+Na]+、実測値1329.8779；[α]20D -8.9 (c 0.46, CHCl3)。
【０２０６】
((2E,4R,5S,7S,8Z,10S,11R,12S,14S,17R,18R,19S,20S,21Z)-19-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,7,11,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14,18,20-ヘキサメチルテトラコサ-2,8,21,23-テトラエニルオキシ)トリフェニルメタン(44)。CH2Cl2 (20mL)中のアルコール43 (1.35g, 1.03μmol)を、デス-マーチンペルヨードナン(0.66g, 1.56μmol)で処理した。1時間後、混合液を、NaHCO3 (20mL)及びNa2S2O3(20mL)の飽和水溶液により反応停止した。水層を、Et2O (2x20mL)で抽出し、一緒にした抽出物を、無水MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮、それに続くショートフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)は、粗アルデヒドを無色の油状物として提供し、これは更に精製することなく使用した。CrCl2 (1.06g, 8.62mmol)を、無水THF(26mL)中の粗アルデヒド及び1-ブロモアリルトリメチルシラン(1.28g, 5.20mmol)の攪拌している溶液に、N2大気下、室温で添加し、この混合液を、更に14時間周囲温度で攪拌した。反応混合液を、ヘキサンで希釈し、その後セライトを通して濾過した。溶媒の減圧下での蒸発後、残渣を、ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン(1:9)を溶離液として使用し精製した。THF (40mL)中の前記生成物を0℃に冷却し、NaH (95％w/w, 0.52g, 20.6mmol)を一気に添加した。15分後に氷浴を取り外し、混合液を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合液を0℃に冷却し、H2O (5mL)で反応停止し、Et2O (2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 49:1)により精製し、44 (1.17g, 3工程について85％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2956, 2928, 2856, 1614, 1514, 1471, 1462, 1249, 1088, 836, 772 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 6H), 7.27 (m, 11H), 6.86 (m, 2H), 6.58 (ddd, J=17.0, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.00 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.60 (m, 3H), 5.31 (m, 2H), 5.17 (d, J= 16.9Hz, 1H), 5.09 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.51 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.56 (d, J=3.7Hz, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.63 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.27 (m, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.10 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.96 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.86 (m, 6H), 0.82 (m, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.79 (m, 3H), 0.08 (m, 6H), 0.05 (m, 6H), 0.04 (m, 6H), 0.01 (m, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.0, 146.2, 144.5, 144.4, 134.6, 134.5, 133.1, 132.7, 132.3, 131.4, 129.0, 128.9, 128.7, 127.7, 126.8, 117.1, 113.7, 86.8, 84.4, 79.9, 75.0, 72.9, 72.3, 66.5, 65.1, 55.2, 42.4, 41.9, 41.6, 40.6, 36.0, 35.6, 35.3, 34.5, 32.5, 31.7, 30.5, 26.3, 26.0, 25.9, 20.2, 19.2, 18.8, 18.5, 18.2, 18.1, 15.1, 13.3, 9.3, -2.9, -3.0, -3.3, -3.6, -3.7, -4.2, -4.3, -4.4；LRMS (ESI) 1351.8 [M+Na]+, 1171.7, 1043.7, 889.6, 707.3, 536.1, 453.3, 413.2, 359.2；HRMS (ESI) C81H132O7Si4Naの計算値1351.8948 [M+Na]+、実測値1351.9012；[α]20D +1.1 (c 1.7, CHCl3)。
【０２０７】
(2E,4R,5S,7S,8Z,10S,11R,12S,14S,17R,18R,19S,20S,21Z)-19-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,7,11,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14,18,20-ヘキサメチルテトラコサ-2,8,21,23-テトラエン-1-オール(45)。5:1 CH2Cl2/MeOHの1.2mL中のZnBr2 (0.41g)を、6:1のCH2Cl2/MeOH 1.4mL中のトリチル化合物44 (0.24g, 0.18μmol)の攪拌溶液へ30分間かけて、0℃で滴下した。4時間後、反応混合液を、飽和水溶液NaHCO3 (20mL)で反応停止し、Et2O (2x10mL)で抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により精製し、45 (0.15g, 77％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 3432, 2956, 2856, 1613, 1514, 1471, 1462, 1360, 1250, 1082, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.58 (ddd, J=16.9, 10.6, 10.6Hz, 1H), 6.00 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.63 (m, 3H), 5.38 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.27 (dd, J=11.2, 8.3Hz, 1H), 5.17 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.10 (d, J=10.3Hz, 1H), 4.53 (m, 3H), 4.08 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.99 (ddd, J=10.0, 6.8, 3.2Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.63 (m, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.28 (m, 5H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.91 (s, 18H), 0.89 (m, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.81 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.80 (d, J=6.2Hz, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 6H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 6H), 0.03 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.0, 146.9, 135.2, 134.6, 133.0, 132.7, 132.3, 131.4, 129.2, 129.1, 128.9, 127.93, 127.90, 127.2, 84.4, 80.0, 75.0, 72.8, 72.2, 66.6, 63.9, 55.2, 42.4, 41.8, 41.7, 40.5, 35.9, 35.2, 34.6, 32.6, 31.6, 30.5, 26.3, 25.99, 25.96, 25.93, 20.2, 19.2, 18.8, 18.5, 18.2, 18.1, 15.1, 13.2, 9.2, -3.0, -3.3, -3.6, -3.7, -4.2, -4.4, -4.5；LRMS (ESI) 1109.8 [M+Na]+, 823.6, 691.5, 559.4；HRMS (ESI) C62H118O7Si4Naの計算値1109.7852 [M+Na]+、実測値1109.7897；[α]20D +1.6 (c 0.94, CHCl3)。
【０２０８】
(2Z,4E,6R,7S,9S,10Z,12S,13R,14S,16S,19R,20R,21S,22S,23Z)-メチル-21-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタノエート(46)。CH2Cl2 (4mL)中のアルコール45 (127mg, 0.117μmol)を、デス-マーチンペルヨージナン(75mg, 0.18μmol)により処理した。1時間後、混合液を、NaHCO3(5mL)及びNa2S2O3(5mL)の飽和水溶液で反応停止した。水層を、Et2O (2x10mL)で抽出し、一緒にした抽出物を無水MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮、その後のショートフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)は、粗アルデヒドを無色の油状物として提供し、これを次反応に更に精製することなく使用した。KHMDS (0.28mL, 0.14μmol, トルエン中0.5M溶液)を、THF (2.3mL)中のビス(2,2,2-トリフルオロエチル)-(メトキシカルボニルメチル)リン酸(0.030mL, 0.14μmol)及び18-クラウン-6 (0.15g, 0.57mmol)の攪拌溶液に、-78℃で滴下した。その後THF (0.5mL)中のアルデヒドを添加し、この溶液を、4時間-78℃で攪拌した。反応混合液を、NH4Cl飽和水溶液(5mL)の添加により反応停止し、Et2O (20mL)で希釈した。有機相を、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)により精製し、(E,Z)-二重不飽和エステル46 (0.12g, 2工程で86％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2955, 2929, 2856, 1722, 1514, 1471, 1462, 1250, 1174, 1085, 1041, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J=15.4, 11.3Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.59 (ddd, J= 16.9, 10.8, 10.6Hz, 1H), 6.55 (t, J=11.3Hz, 1H), 6.01 (t, J=11.0Hz, 1H), 6.00 (dd, J=15.7, 7.0Hz, 1H), 5.60 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.59 (t, J=10.4Hz, 1H), 5.39 (t, J=10.4Hz, 1H), 5.27 (dd, J=11.0, 8.3Hz, 1H), 5.18 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.11 (d, J=10.3Hz, 1H), 4.54 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.46 (t, J=5.9Hz, 2H), 1.26 (m, 5H),  1.11 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.96 (d, J=7.1Hz, 3H),  0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.83 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 6H), 0.04 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.8, 159.0, 147.3, 145.5, 134.6, 132.9, 132.8, 132.4, 131.4, 129.0, 128.9, 126.9, 117.1, 115.5, 113.7, 84.4, 80.0, 75.0, 72.9, 72.1, 66.5, 55.2, 50.9, 43.5, 42.5, 41.8, 40.5, 36.0, 35.3, 34.5, 32.5, 31.6, 30.5, 26.3, 25.99, 25.96, 25.91, 20.2, 19.2, 18.8, 18.5, 18.2, 18.1, 15.0, 13.4, 9.2,  -3.0, -3.2, -3.3, -3.6, -3.7, -4.1, -4.4, -4.5；LRMS (ESI) 1163.9 [M+Na]+, 1009.8, 684.3, 610.2, 513.4；HRMS (ESI) C65H120O8Si4Naの計算値1163.7958 [M+Na]+、実測値1163.7985；[α]20D -9.3 (c 1.2, CHCl3)。
【０２０９】
(2Z,4E,6R,7S,9S,10Z,12S,13R,14S,16S,19R,20R,21S,22S,23Z)-メチル-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-21-ヒドロキシ-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタノエート(47)。 エステル46 (81mg, 71μmol)を、CH2Cl2 (2mL)へ添加し、並びにH2O (0.1mL)及びDDQ (20mg, 88μmol)を0℃で添加した。1時間0℃で攪拌した後、反応混合液を、NaHCO3飽和水溶液(5mL)の添加により反応停止した。有機相を、NaHCO3飽和水溶液(3x10mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)による精製は、47 (64mg, 88％)を無色の油状物として提供した：IR (CHCl3) 3541, 2956, 2929, 2856, 1722, 1639, 1471, 1462, 1377, 1360, 1254, 1175, 1086, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=15.4, 11.2Hz, 1H), 6.61 (ddd, J=16.8, 10.7, 10.6Hz, 1H), 6.51 (t, J=11.3Hz, 1H), 6.06 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.96 (dd, J=15.4, 7.1Hz, 1H), 5.56 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.39 (t, J=10.1Hz, 1H), 5.38 (t, J=10.3Hz, 1H), 5.22 (dd, J=11.0, 8.5Hz, 1H), 5.17 (d, J=18.7Hz, 1H), 5.09 (d, J=10.1Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.31 (br, 1H), 1.61 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.31 (m, 2H),  1.26 (m, 3H), 1.00 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.86 (m, 27H), 0.84 (m, 6H), 0.82 (m, 12H), 0.05 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 6H), 0.00 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.8, 147.3, 145.5, 135.3, 132.7, 132.6, 132.3, 129.9, 126.8, 117.7, 115.5, 79.9, 77.6, 76.6, 72.1, 66.5, 51.0, 43.5, 42.4, 41.5, 37.7, 36.1, 35.7, 35.0, 32.1, 31.5, 30.6, 26.3, 25.9, 25.9, 20.4, 19.4, 18.5, 18.1, 17.9, 17.7, 15.3, 13.3, 6.9, -3.0, -3.4, -3.7, -4.1, -4.2, -4.4；LRMS (ESI) 1043.6 [M+Na]+, 889.6, 757.5, 625.4, 393.3； HRMS (ESI) C57H112O7Si4Naの計算値1043.7383 [M+Na]+、実測値1043.7417；[α]20D -25.3 (c 0.61, CHCl3)。
【０２１０】
(2Z,4E,6R,7S,9S,10Z,12S,13R,14S,16S,19R,20R,21S,22S,23Z)-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-21-ヒドロキシ-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタエン酸(48)。12:5 EtOH/THFの3.4mL中のアルコール47 (25mg, 24μmol)の攪拌溶液を、1N KOH水溶液(0.24mL)で処理し、この混合液を3時間穏やかに還流した。エタノール性溶液を濃縮し、その後Et2O (4mL)で希釈した。溶液を1N HCl水溶液でpH3に酸性とした後、有機相を分離し、水相をEt2O (2x5mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を更に精製することなく使用した：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2857, 1693, 1635, 1600, 1471, 1462, 1254, 1088, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J=15.2, 11.3Hz, 1H), 6.61 (t, J=11.4Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.07 (t, J=11.0Hz, 1H), 6.02 (dd, J=15.8, 7.2Hz, 1H), 5.58 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.39 (m, 2H), 5.23 (dd, J=11.0, 8.2Hz, 1H), 5.18 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.09 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.46 (dd, J=7.3, 2.6Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.42 (m, 4H), 1.24 (m, 3H), 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.88 (m, 30H), 0.84 (m, 15H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 6H), 0.02 (s, 6H), 0.01 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 171.2, 148.2, 147.3, 135.2, 133.2, 132.7, 132.3, 123.0, 127.0, 117.7, 115.2, 79.9, 77.6, 76.5, 72.1, 66.4, 43.5, 42.6, 41.6, 37.8, 36.0, 35.8, 34.9, 32.1, 31.5, 30.6, 26.2, 25.93, 25.87, 20.3, 19.4, 18.4, 18.10, 18.05, 17.7, 15.3, 13.6, 6.9 -3.0, -3.4, -3.7, -4.1, -4.19, -4.24, -4.4；LRMS (ESI) 1029.7 [M+Na]+, 875.6, 743.6, 611.4, 593.4, 393.3；HRMS (ESI) C56H110O7Si4Naの計算値1029.7226 [M+Na]+、実測値1029.7274；[α]20D -25.7 (c 0.54, CHCl3)。
【０２１１】
(8S,10S,14R,20R)-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(7R,13S,15S,17S, 21S)-ペンタメチル-(22S)-((1S)-メチルペンタ-2,4-ジエニル)オキサシクロドコサ-3,5, 11-トリエン-2-オン(49)。THF (2mL)中の48の溶液を、Et3N (0.020mL, 147μmol)及び2,4,6-トリクロロ塩化ベンゾイル(0.019mL, 122μmol)により、0℃で処理した。反応混合液を、0℃で30分間攪拌し、その後4-DMAP (12mL, トルエン中0.02M溶液)へ25℃で添加した。12時間攪拌後、反応混合液を濃縮し、Et2O (10mL)を添加し、粗生成物を1N HCl (2x5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:49)による精製は、マクロラクトン(19mg, 2工程で78％)を無色の油状物として提供した：IR (CHCl3) 2955, 2929, 2857, 1716, 1642, 1474, 1225, 1043, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.98 (dd, J=14.8, 11.3Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.52 (t, J=11.2Hz, 1H), 6.04 (t, J=10.5Hz, 1H), 6.01 (dd, J=15.4, 6.4Hz, 1H), 5.59 (d, J=11.2Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.38 (t, J=10.6Hz, 1H), 5.33 (dd, J=11.3, 8.1Hz, 1H), 5.19 (d, J=16.6Hz, 1H), 5.11 (d, J=10.5Hz, 1H), 5.06 (dd, J=7.6, 3.7Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.19 (d, J= 6.2Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.45 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.09 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.8Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.77 (d, J=6.4Hz, 3H),  0.75 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.033 (s, 6H), 0.026 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.5, 143.1, 141.8, 133.9, 132.7, 131.8, 130.2, 129.8, 128.0, 118.4, 118.1, 81.0, 78.0, 70.4, 66.5, 62.5, 43.1, 42.3, 41.4, 39.1, 35.2, 34.8, 34.5, 31.6, 30.3, 29.7, 29.3, 26.2, 26.0, 25.94, 25.85, 20.2, 19.7, 18.5, 18.24, 18.16, 18.08, 16.2, 14.0, 9.9, -2.7, -3.4, -3.5, -3.8, -3.9, -4.2, -4.3；[α]20D -18.1 (c 0.24, CHCl3)。
【０２１２】
(8S,10S,14R,20R)-テトラヒドロキシ-(7R,13S,15S,17S,21S)-ペンタメチル-(22S)- ((1S)-メチルペンタ-2,4-ジエニル)オキサシクロドコサ-3,5,11-トリエン-2-オン(ジクチオスタチン, 1)。THF (3mL)中のマクロラクトン49 (18mg, 18μmol)の攪拌溶液を、0℃の3N HCl (10mL, 濃HCl 2.5mLのMeOH 7.5mLへの添加により調製)で処理した。室温で24時間後、反応混合液を、EtOAc (4mL)及びH2O (4mL)で希釈した。有機相を取り残し、水相をEtOAc (2x4mL)で抽出した。一緒にした有機相を、NaHCO3飽和水溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 3:2)により精製し、白色固形物(5.3mg, 55％)を得た：IR (CHCl3) 3406, 2960, 2924, 2872, 1693, 1637, 1461, 1378, 1274, 1181, 1069, 998, 738 cm-1；1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.21 (dd, J=15.6, 11.1Hz, 1H), 6.71 (ddd, J=16.9, 11.0, 10.6Hz, 1H), 6.65 (dd, J=11.3, 11.3Hz, 1H), 6.17 (dd, J=15.6, 6.7Hz, 1H), 6.06 (dd, J= 11.1, 11.1Hz, 1H), 5.56 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.55 (dd, J=11.0, 11.0Hz, 1H), 5.41 (dd, J= 11.1, 8.8Hz, 1H), 5.34 (dd, J=10.7, 10.6Hz, 1H), 5.25 (dd, J=16.8, 1.8Hz, 1H), 5.15 (d, J=10.1Hz, 1H), 5.14 (dd, J=7.0, 5.0Hz, 1H), 4.65 (ddd, J=9.5, 9.5, 3.3Hz, 1H), 4.05 (ddd, J=10.6, 3.7, 2.8Hz, 1H), 3.17 (ddq, J=10.1, 6.8, 6.6Hz, 1H), 3.10 (dd, J=8.1, 2.9Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.84 (dddd, J=12.9, 11.2, 6.4, 5.4Hz, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.50 (ddd, J=14.1, 10.7, 3.5Hz, 1H), 1.42 (ddd, J=14.0, 10.0, 2.7Hz, 1H), 1.25 (ddd, J=13.7, 10.6, 3.6Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.12 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.10 (m, 1H),  1.07 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.5Hz, 3H). 0.90 (m, 1H), 0.71 (dddd, J=12.9, 12.8, 8.7, 4.9Hz, 1H)；13C NMR (150MHz, CD3OD) δ 168.10, 146.42, 144.90, 134.87, 134.54, 133.43, 131.32, 131.27, 128.60, 118.58, 118.04, 80.37, 78.64, 73.73, 70.41, 65.53, 44.07, 42.28, 40.84, 40.65, 35.84, 35.78, 35.33, 32.75, 32.51, 31.23, 21.81, 19.36, 18.08, 15.98, 13.80, 10.41；LRMS (ESI) 555.3 [M+Na]+, 449.2, 243.1；HRMS (ESI) C32H52O6Naの計算値555.3662 [M+Na]+、実測値555.3665；[α]20D -22.6 (c 0.27, MeOH)。
【０２１３】
(2Z,4E,6R,7S,9S,10Z,12S,13R,14S,16S,19R,20S,21S,22S,23Z)-メチル-7,9,13,19,21-ペンタ-ヒドロキシ-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタエノエート(50)。3N HCl (10mL, 濃HCl 2.5mLのMeOH 7.5mLへの添加により調製)を、THF (3mL)中のマクロラクトン化前駆体48 (23mg, 23μmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。室温で24時間後、反応混合液を、EtOAc (4mL)及びH2O (4mL)で希釈した。有機相を保持し、水相をEtOAc (2x4mL)で抽出した。一緒にした有機相を、NaHCO3飽和水溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 3:2)により精製し、生成物50 (4.5mg, 36％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 3399, 2917, 2849, 1713, 1635, 1600, 1461, 1439, 1197, 1178, 970, 757 cm-1；1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.36 (dd, J=15.3, 11.2Hz, 1H), 6.67 (ddd, J=16.9, 11.1, 10.6Hz, 1H), 6.63 (dd, J=11.3, 11.3Hz, 1H), 6.14 (dd, J=15.4, 8.3Hz, 1H), 6.03 (dd, J=11.0, 11.0Hz, 1H), 5.59 (d, J=11.4Hz, 1H), 5.43 (dd, J=10.7, 10.7Hz, 1H), 5.42 (dd, J=10.8, 9.2Hz, 1H), 5.32 (dd, J=10.4, 10.4Hz, 1H), 5.17 (dd, J=16.8, 2.0Hz, 1H), 5.08 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.61 (ddd, J=12.9, 8.5, 4.6Hz, 1H), 3.80 (ddd, J=8.9, 4.4, 4.4Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.46 (t, J=5.8Hz, 1H), 3.13 (dd, J=8.0, 3.2Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 3H), 1.09 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.8Hz, 3H)；13C NMR (150MHz, CD3OD) δ 168.4, 148.5, 146.9, 135.7, 135.4, 133.85, 133.82, 130.6, 128.2, 117.7, 116.2, 79.2, 78.5, 74.8, 72.4, 65.8, 51.5, 45.1, 43.2, 43.0, 41.0, 37.2, 36.5, 34.0, 33.3, 33.1, 31.0, 20.7, 18.6, 18.4, 16.7, 13.8, 7.8；LRMS (ESI) 587.5 [M+Na]+, 559.2, 485.2, 413.3, 355.1, 212.1；HRMS (ESI) C33H56O7Naの計算値587.3924 [M+Na]+、実測値587.3953；[α]20D +8.7 (c 0.30, CDCl3)。
【０２１４】
(4S,5S)-4-((2R,3S,6S,8S,9R,10S,11Z,13S,15S,16R,17E)-3,9,13,15-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,8,10,16-テトラメチル-19-トリチルオキシノナデカ-11,17-ジエン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン(51)。
42に関する手法を、41α(0.58g, 0.49mmol)、TBSOTf (0.17mL, 0.74mmol)及び2,6-ルチジン(0.11mL, 0.97mmol)で用い、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により、生成物0.62g(97％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2955, 2856, 1615, 1518, 1462, 1385, 1251, 1082, 835, 773, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.55 (m, 6H), 7.49 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 9H), 6.96 (m, 2H), 5.72 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.19 (dd, J=11.0, 4.4Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.95 (d, J=8.7Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (d, J=3.7Hz, 2H), 3.56 (t, J=11.1Hz, 1H), 3.50 (m 1H), 2.71 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 3H), 1.61-1.37 (m, 6H), 1.08 (d, J= 6.6Hz, 6H), 1.02-0.91 (m, 36H), 0.81 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.22-0.13 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.7, 144.5, 134.4, 132.8, 132.6, 131.7, 128.7, 127.7, 127.3, 126.8, 113.4, 100.9, 86.7, 81.4, 80.1, 73.4, 72.3, 71.5, 66.5, 65.1, 55.1, 42.4, 41.5, 37.9, 35.5, 35.1, 31.3, 30.8, 30.2, 27.9, 26.3, 26.01, 25.99, 25.93, 25.7, 20.6, 19.5, 18.4, 18.11, 18.07, 15.4, 13.4, 13.3, 12.2, 9.2, -2.9, -3.5, -3.7, -3.9, -4.1, -4.2, -4.3, -4.9；LRMS (ESI) 1328.0 [M+Na]+, 782.5, 659.3, 437.2；HRMS (ESI) C78H128O8Si4Naの計算値1327.8584 [M+Na]+、実測値1327.8624；[α]20D +6.1 (c 0.93, CHCl3)。
【０２１５】
(2S,3S,4R,5S,8S,10S,11R,12S,13Z,15S,17S,18R,19E)-3-(4-メトキシベンジルオキシ))-5,11,15,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4,8,10,12,18-ヘキサメチル-21-トリチルオキシヘニコサ-13,19-ジエン-1-オール(52)。43に関する手法を、51 (0.62g, 0.47mmol)及びDIBAL-H (ヘキサン中1.0M, 4.7mL, 4.7mmol)で用い、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)後、無色の油状物として生成物0.54g(87％)を得た：IR (CHCl3) 3479, 2955, 2928, 2856, 1613, 1514, 1471, 1251, 1084, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.56-7.52 (m, 6H), 7.38-7.33 (m, 9H), 7.30 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 5.72 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.67 (d, J=10.3Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.60 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 3.65 (d, J=3.7Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.71 (m 1H), 2.52 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 3H), 1.60-1.34 (m, 8H), 1.09-0.90 (m, 54H), 0.21-0.12 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.2, 144.5, 144.3, 134.4, 132.8, 132.4, 130.6, 129.0, 128.6, 127.7, 126.8, 113.8, 86.7, 84.7, 80.0, 74.8, 74.5, 72.2, 66.5, 66.2, 65.1, 55.1, 42.3, 41.4, 38.7, 35.5, 35.2, 35.0, 31.5, 30.9, 30.7, 29.8, 26.2, 26.00, 25.95, 25.89, 20.5, 19.4, 18.4, 18.13, 18.08, 18.02, 15.4, 15.2, 13.2, 10.4, -3.0, -3.6, -3.7, -3.8, -4.18, -4.24, -4.3, -4.4；LRMS (ESI) 1329.8 [M+Na]+, 782.4, 413.2；HRMS (ESI) C78H130O8Si4Naの計算値1329.8741 [M+Na]+、実測値1329.8782；[α]20D  -6.8 (c 0.66, CHCl3)。
【０２１６】
((2E,4R,5S,7S,8Z,10S,11R,12S,14S,17S,18R,19S,20S,21Z)-19-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,7,11,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14,18,20-ヘキサメチルテトラコサ-2,8,21,23-テトラエニルオキシ)トリフェニルメタン(53)。44に関する手法を、52 (0.54g, 0.41μmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(0.26g, 0.61μmol)、1-ブロモアリルトリメチルシラン(0.50g, 2.60mmol)及びCrCl2 (0.42g, 3.42mmol)、NaH (95％w/w, 0.21g, 8.31mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により、無色の油状物として生成物0.46g(3工程で83％)を得た：IR (CHCl3) 2955, 2928, 2856, 1613, 1514, 1462, 1250, 1069, 835, 773, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.58-7.54 (m, 6H), 7.40-7.35 (m, 9H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.69 (ddd, J=16.8, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.12 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.80-5.67 (m, 3H), 5.52 (t, J=10.4Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.28 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.19 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.63 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.66-1.37 (m, 7H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.09 (m, 6H), 1.03-0.92 (m, 45H), 0.23-0.10 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.1, 144.5, 144.4, 134.7, 134.5, 133.0, 132.6, 132.2, 131.4, 129.1, 129.0, 128.7, 127.7, 126.8, 117.5, 113.7, 86.8, 84.6, 79.9, 74.7, 73.6, 72.3, 66.5, 65.1, 55.2, 42.5, 42.4, 41.6, 36.1, 35.9, 34.8, 32.0, 30.8, 29.8, 26.3, 26.02, 25.96, 20.5, 19.3, 18.6, 18.5, 18.2, 18.1, 15.4, 13.3, 10.5, -2.9, -3.4, -3.7, -4.1, -4.2, -4.3；LRMS (ESI) 1352.0 [M+Na]+, 782.5, 647.6, 619.6, 437.2；HRMS (ESI) C81H132O7Si4Naの計算値1351.8948 [M+Na]+、実測値1351.8987；[α]20D -8.6 (c 1.6, CHCl3)。
【０２１７】
(2E,4R,5S,7S,8Z,10S,11R,12S,14S,17S,18R,19S,20S,21Z)-19-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,7,11,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14,18,20-ヘキサメチルテトラコサ-2,8,21,23-テトラエン-1-オール(54)。45に関する手法を、53 (0.46g, 0.35μmol)及びZnBr2 (24:5 CH2Cl2/MeOHの5.8mL中0.41g)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)の後、無色の油状物として生成物0.21g(55％)を得た：IR (CHCl3) 3410, 2956, 2929, 2856, 1614, 1514, 1471, 1462, 1251, 1075, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.28 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.60 (ddd, J=16.8, 10.7, 10.6Hz, 1H), 6.03 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.67-5.57 (m, 3H), 5.41 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.20 (d, J=18.2Hz, 1H), 5.11 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.56 (m, 3H), 4.10 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.40 (dd, J=4.6, 2.6Hz, 1H), 3.28 (dd, J=6.2, 4.2Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.51-1.19 (m, 8H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 45H), 0.11-0.00 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.0, 135.2, 134.7, 132.8, 132.7, 132.3, 131.4, 129.2, 129.1, 129.0, 117.4, 113.7, 84.6, 80.0, 74.7, 73.6, 72.2, 66.6, 63.9, 63.3, 55.3, 42.4, 41.7, 36.1, 35.8, 34.8, 31.9, 30.8, 29.8, 26.3, 26.0, 25.9, 20.5, 19.4, 19.3, 18.6, 18.5, 18.1, 15.3, 13.3, 10.5, -3.0, -3.4, -3.7, -4.2, -4.3, -4.5；LRMS (ESI) 1109.9 [M+Na]+, 947.8, 782.5, 689.2, 615.2, 541.1, 413.3, 306.3；HRMS (ESI) C62H118O7Si4Naの計算値1109.7856 [M+Na]+、実測値1109.7902；[α]20D -12.0 (c 1.7, CHCl3)。
【０２１８】
(2Z,4E,6R,7S,9S,10Z,12S,13R,14S,16S,19S,20R,21S,22S,23Z)-メチル-21-(4-メトキシベンジルオキシ)-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタエノエート(55)。46に関する手法を、54 (117mg, 0.108μmol)及びデス-マーチンペルヨージナン(69mg, 0.16μmol)、ビス(2,2,2-トリフルオロエチル)-(メトキシカルボニルメチル)リン酸(0.027mL, 0.13μmol)、18-クラウン-6 (0.14g, 0.53mmol)及びKHMDS (0.26mL, 0.13μmol, トルエン中0.5M溶液)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)後、無色の油状物として生成物69mg(2工程で56％)を得た：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2856, 1722, 1640, 1514, 1471, 1462, 1250, 1174, 1080, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J=15.2, 11.3Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.60 (ddd, J=16.7, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.56 (t, J=11.3Hz, 1H), 6.04 (dd, J=15.5, 7.1Hz, 1H), 6.00 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.62 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.21 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.11 (d, J=10.3Hz, 1H), 4.54 (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.55-1.41 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 4H),  1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.95-0.85 (m, 42H), 0.13-0.00 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.8, 159.0, 147.3, 145.5, 134.7, 132.9, 132.7, 132.3, 131.4, 129.1, 129.0, 126.9, 117.4, 115.5, 113.7, 84.6, 80.0, 74.7, 73.6, 72.1, 66.5, 55.3, 51.0, 43.5, 42.4, 41.6, 36.1, 35.8, 34.8, 31.9, 30.7, 29.8, 26.3, 26.0, 25.9, 20.5, 19.3, 18.6, 18.5, 18.1, 15.3, 13.4, 10.5, -3.0, -3.3, -3.7, -4.10, -4.15, -4.19, -4.3, -4.4；LRMS (ESI) 1163.8 [M+Na]+, 1057.7, 782.4, 541.1；HRMS (ESI) C65H120O8Si4Naの計算値1163.7958 [M+Na]+、実測値1163.8000；[α]20D -16.7 (c 0.33, CHCl3)。
【０２１９】
(2Z,4E,6R,7S,9S,10Z,12S,13R,14S,16S,19S,20R,21S,22S,23Z)-メチル-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-21-ヒドロキシ-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタエノエート(56)。47に関する手法を、55 (68mg, 60μmol)及びDDQ (15mg, 66μmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)後、無色の油状物として生成物56mg(92％)を得た：IR (CHCl3) 3499, 2956, 2929, 2856, 1723, 1641, 1471, 1462, 1255, 1175, 1081, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J=15.2, 11.3Hz, 1H), 6.64 (ddd, J= 16.9, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.52 (t, J=11.3Hz, 1H), 6.07 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.96 (dd, J=15.5, 7.1Hz, 1H), 5.56 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.44-5.33 (m, 2H), 5.26-5.21 (m, 1H), 5.17 (d, J=16.7Hz, 1H), 5.07 (d, J=10.1Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 5H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (br, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.82-1.50 (m, 4H), 1.44-1.16 (m, 7H), 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.97 (d, J=7.1Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.88-0.81 (m, 42H), 0.08-0.00 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.8, 147.3, 145.5, 136.5, 132.8, 132.7, 132.6, 129.6, 126.8, 117.3, 115.5, 79.8, 78.4, 74.2, 72.1, 66.5, 51.0, 43.5, 42.5, 41.4, 36.0, 35.9, 35.8, 35.0, 32.4, 31.9, 30.7, 26.3, 26.0, 25.9, 20.4, 19.4, 18.5, 18.12, 18.08, 17.98, 17.4, 15.3, 13.4, 10.8, -3.0, -3.4, -3.7, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.8；LRMS (ESI) 1043.7 [M+Na]+, 889.6, 758.2, 684.2, 610.1；HRMS (ESI) C57H112O7Si4Naの計算値1043.7383 [M+Na]+、実測値1043.7435；[α]20D -9.4 (c 0.62, CHCl3)。
【０２２０】
(2Z,4E,6R,7S,9S,10Z,12S,13R,14S,16S,19S,20R,21S,22S,23Z)-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-21-ヒドロキシ-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタエン酸(57)。48に関する手法を、56 (56mg, 55μmol)及び1N KOH水溶液(0.54mL)で使用し、57を得、これは更に精製することなく使用した：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2857, 1693, 1634, 1471, 1462, 1254, 1082, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=15.1, 11.4Hz, 1H), 6.64 (ddd, J=16.5, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.61 (t, J=11.2Hz, 1H), 6.07 (t, J=11.0Hz, 1H), 6.01 (dd, J=15.5, 7.2Hz, 1H), 5.58 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.44-5.34 (m, 2H), 5.23 (dd, J=11.0, 8.2Hz, 1H), 5.17 (d, J=18.0Hz, 1H), 5.08 (d, J=10.1Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 4H), 1.49-1.20 (m, 7H), 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.98 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.90-0.82 (m, 45H), 0.09-0.01 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 171.1, 148.2, 147.4, 136.4, 132.7, 132.6, 129.6, 127.0, 117.4, 115.1, 79.8, 78.4, 74.2, 72.1, 66.5, 43.5, 42.6, 41.5, 36.0, 35.9, 35.8, 35.0, 31.9, 30.8, 29.7, 26.3, 26.0, 25.9, 20.4, 19.3, 18.5, 18.13, 18.08, 17.97, 17.4, 15.4, 13.7, 10.8, -3.0, -3.4, -3.7, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.8；LRMS (ESI) 1029.8 [M+Na]+, 832.3, 758.3, 684.3, 610.2, 541.2；HRMS (ESI) C56H110O7Si4Naの計算値1029.7226 [M+Na]+、実測値1029.7255；[α]20D -6.5 (c 0.17, CHCl3)。
【０２２１】
(8S,10S,14R,20S)-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(7R,13S,15S,17S,21S)-ペンタメチル-(22S)-((1S)-メチルペンタ-2,4-ジエニル)-オキサシクロドコサ-3,5,11-トリエン-2-オン(58)。49に関する手法を、57、Et3N (0.046mL, 33μmol)、2,4,6-トリクロロ塩化ベンゾイル(0.043mL, 28μmol)及び4-DMAP (27mL, トルエン中0.02M溶液)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:49)後、無色の油状物として58の42mg(2工程で78％)を得た：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2856, 1704, 1638, 1471, 1462, 1378, 1361, 1255, 1086, 1044, 1004, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.98 (dd, J=15.3, 11.3Hz, 1H), 6.58 (ddd, J=16.9, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.42 (t, J=11.4Hz, 1H), 5.94 (t, J=9.2Hz, 1H), 5.92 (dd, J=9.5, 5.2Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.42 (d, J=11.6Hz, 1H), 5.33-5.21 (m, 3H), 5.12 (d, J=15.1Hz, 1H), 4.99 (d, J=9.7Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.61-1.42 (m, 7H), 1.37-1.18 (m, 3H), 1.10 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.98-0.82 (m, 36H), 0.79 (d, J= 6.6Hz, 3H),  0.66 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.11-0.01 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.4, 146.5, 143.9, 134.3, 132.7, 132.2, 130.8, 129.8, 127.9, 117.4, 117.1, 81.6, 78.0, 77.1, 73.0, 66.7, 46.9, 45.7, 41.2, 37.5, 35.8, 35.1, 34.5, 31.1, 29.7, 26.2, 26.1, 26.0, 25.9, 20.5, 19.5, 19.1, 18.5, 18.4, 18.2, 17.9, 17.3, 16.9, 7.9, -2.6, -3.4, -3.5, -4.3, -4.4, -4.6；LRMS (ESI) 1011.7 [M+Na]+, 803.5, 633.1, 544.2, 413.2；HRMS (ESI) C56H108O6Si4Naの計算値1011.7121 [M+Na]+、実測値1011.7164；[α]20D -61.6 (c 2.8, CHCl3)。
【０２２２】
(8S,10S,14R,20S)-テトラヒドロキシ-(7R,13S,15S,17S,21S)-ペンタメチル-(22S)-((1S)-メチルペンタ-2,4-ジエニル)-オキサシクロドコサ-3,5,11-トリエン-2-オン(59)。3N HCl (10mL, 濃HCl 2.5mLのMeOH 7.5mLへの添加により調製)を、THF (3mL)中のマクロラクトン58(42mg, 42μmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。室温で24時間後、反応混合液をEtOAc (4mL)及びH2O (4mL)で希釈した。有機相を保持し、水相をEtOAc (2x4mL)で抽出した。一緒にした有機相を、NaHCO3飽和水溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 3:2)により精製し、無色の油状物として59 (7.9mg, 35％)を得た：IR (CHCl3) 3415, 2961, 2917, 2849, 1681, 1637, 1461, 1279, 1067, 965, 758 cm-1；1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.05 (dd, J=15.3, 11.3Hz, 1H), 6.65 (ddd, J=16.9, 10.2, 10.1Hz, 1H), 6.53 (dd, J=11.5, 11.5Hz, 1H), 5.97 (dd, J=15.3, 9.5Hz, 1H), 5.94 (dd, J=11.0, 11.0Hz, 1H), 5.60 (dd, J=10.8, 9.6Hz, 1H), 5.41 (d, J=11.5Hz, 1H), 5.20 (dd, J=10.5, 10.3Hz, 1H), 5.11 (dd, J=16.9, 2.0Hz, 1H), 5.10 (dd, J=9.7, 2.1Hz, 1H), 5.01 (d, J=10.1Hz, 1H), 4.60 (ddd, J=10.1, 9.7, 2.7Hz, 1H), 3.94 (ddd, J=11.0, 2.1, 2.0Hz, 1H), 3.38 (ddd, J=9.8, 3.0, 2.0Hz, 1H), 3.09 (ddq, J=13.0, 7.0, 4.9Hz, 1H), 3.01 (dd, J=8.3, 2.7Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.23(ddd, J=9.3, 7.0, 2.4Hz, 1H), 2.07 (ddd, J=7.0, 2.6, 2.5Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.56 (ddd, J=14.0, 10.9, 2.9Hz, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.47 (ddd, J=14.1, 10.5, 1.9Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.13 (m, 1H), 1.11 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.09 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.78 (m, 1H), 0.76 (d, J=6.7Hz, 3H). 0.74 (m, 1H)；13C NMR (150MHz, CD3OD) δ 168.3, 147.6, 145.3, 135.4, 134.3, 133.5, 131.3, 131.0, 130.1, 118.1, 81.2, 79.9, 77.6, 72.0, 65.1, 45.9, 44.8, 42.4, 38.7, 36.0, 35.6, 31.8, 29.8, 27.8, 22.2, 19.8, 18.4, 17.6, 16.4, 9.1；LRMS (ESI) 555.3 [M+Na]+, 443.2；HRMS (ESI) C32H52O6の計算値555.3662 [M+Na]+、実測値555.3655；[α]20D -76.2 (c 0.45, MeOH)。
【０２２３】
(4S,5R,6S)-7-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,6-ジメチルヘプタン-1-オール(61)。DIBAL-H (19.8mL, 19.8mmol, ヘキサン中1.0M溶液)を、CH2Cl2 (40mL)中のエステル60 (3.59g. 7.94μmol)へ-78℃で滴下した。1時間攪拌後、反応混合液を、EtOAc (5mL)及び酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液(80mL)の添加により反応停止し、引き続き4時間激しく攪拌した。水相を、CH2Cl2 (3x20mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(40mL)で洗浄した。MgSO4上で乾燥後、真空下での濾過及び蒸発、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:7)は、60 (2.51g, 77％)を無色の油状物として提供した：IR (CHCl3) 3387, 2934, 2856, 1612, 1513, 1472, 1462, 1360, 1302, 1249, 1172, 1039, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.42-7.38 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.58 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.53 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.38 (dd, J=8.8, 7.6Hz, 1H), 2.31 (br, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.01 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.17 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.0, 130.7, 129.0, 113.6, 77.4, 72.6, 72.5, 62.8, 55.1, 37.8, 36.1, 30.8, 30.4, 26.0, 18.3, 15.2, 14.5, -3.8, -4.2；LRMS (ESI) 433.3 [M+Na]+；HRMS (ESI) C23H42O4SiNaの計算値433.2750 [M+Na]+、実測値433.2765；[α]20D -10.2 (c 1.0, CHCl3)。
【０２２４】
1-(((2S,3R,4S)-3,7-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4-ジメチルヘプチルオキシ)メチル)-4-メトキシベンゼン(62)。TBSCl (0.92g, 6.11mmol)を、CH2Cl2 (20mL)中の前記アルコール61 (2.51g, 6.11mmol)及びイミダゾール(0.46g, 6.76mmol)の溶液へ添加した。得られたスラリーを、室温で1時間攪拌した。有機相を、水(100mL)及びブライン(2x100mL)で洗浄した。MgSO4上での乾燥後、真空下での濾過及び蒸発後、残渣を直接次工程に使用した：IR (CHCl3) 2930, 2856, 1613, 1513, 1471, 1360, 1250, 1098, 1040, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.29-7.26 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 2H), 4.46 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.42 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.28 (dd, J=8.8, 7.7Hz, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.09 (s, 6H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.0, 130.9, 129.0, 113.6, 77.5, 72.8, 72.6, 63.4, 55.1, 38.0, 36.3, 31.1, 30.8, 26.1, 25.9, 18.4, 18.3, 15.2, 14.4, -3.8, -4.1, -5.3；LRMS (ESI) 547.4 [M+Na]+ 413.3, 212.1；HRMS (ESI) C29H56O4Si2Naの計算値547.3615 [M+Na]+、実測値547.3638；[α]20D -9.9 (c 2.5, CHCl3)。
【０２２５】
(2S,3R,4S)-3,7-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4-ジメチルヘプタン-1-オール(63)。PMBアルコール62(6.11mmol)を、CH2Cl2 (19mL)へ添加し、その後H2O (1mL)及びDDQ (1.80g, 7.93μmol)を添加した。1時間攪拌した後、反応を、NaHCO3飽和水溶液(100mL)の添加により反応停止した。有機相を、NaHCO3飽和水溶液(3x100mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)による精製は、63 (2.23g, 90％)を無色の油状物として提供した：IR (CHCl3) 3403, 2928, 2856, 1472, 1463, 1388, 1256, 1100, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.59-3.50 (m, 4H), 3.46 (dd, J=5.5, 3.7Hz, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.91 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.87-0.84 (m, 21H), 0.05 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 80.4, 65.8, 63.3, 38.1, 37.8, 31.1, 29.6, 26.0, 25.9, 18.2, 15.9, 14.9, -4.0, -4.2, -5.4；LRMS (ESI) 427.3 [M+Na]+, 256.8, 212.1；HRMS (ESI) C21H48O3Si2Naの計算値427.3040 [M+Na]+、実測値427.3050；[α]20D -14.0 (c 0.6, CHCl3)。
【０２２６】
(3S,4R,5S)-4,8-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3,5-ジメチルオクチ-1-イン(64)。三酸化イオウ/ピリジン複合体(2.63g, 16.5mmol)を、無水CH2Cl2 (12mL)及びDMSO (22mL)中のアルコール63(2.23g, 5.51mmol)及びトリエチルアミン(2.25mL, 16.5mmol)の攪拌溶液へ0℃で添加した。反応混合液を、周囲温度で1時間攪拌した。混合液を、Et2O (100mL)で希釈し、0.5N HCl水溶液(50mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。分離した有機層を、MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮、それに続くショートフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)は、粗アルデヒドを無色の油状物として生じ、これは更に精製することなく使用した。CH2Cl2 (50mL)中の四臭化炭素(3.65g, 11.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(5.78g, 22.0mmol)の混合液を、0℃で10分間攪拌した。CH2Cl2 (5mL)中の粗アルデヒド及び2,6-ルチジン(1.27mL, 11.0mmol)の溶液を、カニューレにより、この反応混合液へ移した。反応液は更に2時間0℃で攪拌し、その後NH4Cl飽和水溶液(20mL)で反応停止した。これらの層を分離し、水層をCH2Cl2 (2x20mL)で抽出した。一緒にした層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)は、二臭化ビニルを無色の油状物として生じた。THF (18mL)中の二臭化ビニルを、-78℃へ冷却し、n-BuLi (8.6mL, 13.8mmol, ヘキサン中1.6M溶液)で処理した。反応液を、-78℃で1時間攪拌し、20℃に温め、更に1時間攪拌した。NH4Cl飽和水溶液(5mL)を添加し、これらの層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。一緒にした有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)による精製は、64 (1.20g, 3工程で55％)を無色の油状物として提供した：IR (CHCl3) 3313, 2930, 2857, 1472, 1463, 1387, 1361, 1254, 1099, 835, 774, 627 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.74 (m, 2H), 3.66 (dd, J=4.7, 3.8Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.14 (d, J=2.5Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.74-1.56 (m, 4H), 1.31 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.05-1.01 (m, 18H), 0.23 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.18 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 87.4, 77.9, 69.9, 63.4, 36.5, 31.5, 31.0, 30.7, 26.1, 26.0, 18.4, 18.3, 17.5, 15.0, -3.9, -5.3；LRMS (ESI) 421.3 [M+Na]+, 372.8, 359.3, 256.8, 212.1；HRMS (ESI) C22H46O2Si2Naの計算値421.2934 [M+Na]+、実測値421.2942；[α]20D -5.3 (c 1.3, CHCl3)。
【０２２７】
(4R,5S,10S,11R,12S,E)-5,11,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12-トリメチル-1-トリチルオキシペンタデセ-2-エン-8-イン-7-オン。32に関する手法を、15 (1.31g, 2.28μmol)、64 (1.20g, 3.01mmol)及びn-BuLi (1.88mL, 1.20mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)後、無色の油状物としてイノン(1.79g, 86％)を得た：IR (CHCl3) 2929, 2856, 2209, 1675, 1471, 1462, 1385, 1254, 1093, 836, 775, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.56-7.53 (m, 6H), 7.38-7.25 (m, 9H), 5.79 (dd, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 5.67 (dt, J=15.6, 4.9Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.63 (t, J=4.1Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.00-0.97 (m, 28H), 0.18-0.13 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 186.0, 144.2, 132.8, 128.6, 127.9, 127.7, 126.8, 96.7, 86.8, 83.1, 77.8, 71.6, 64.8, 63.2, 50.1, 42.3, 37.2, 31.7, 30.9, 30.2, 26.0, 25.9, 25.8, 18.3, 18.2, 18.0, 17.3, 15.4, 14.8, -3.9, -4.1, -4.6, -4.7, -5.3；LRMS (ESI) 933.6 [M+Na]+, 795.5, 665.2, 496.1, 413.2, 243.1；HRMS (ESI) C55H86O5Si3Naの計算値933.5681 [M+Na]+、実測値933.5692；[α]20D -9.5 (c 0.55, CHCl3)。
【０２２８】
(4R,5S,7S,10S,11R,12S,2E)-5,11,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12-トリメチル-1-トリチルオキシペンタデセ-2-エン-8-イン-7-オール(65)。33に関する手法を、前記イノン(1.77g, 1.94μmol)、(S,S)-Noyori触媒(0.26g, 20mol％)及びi-PrOH (19mL)に使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)後、淡黄色油状物として65 (1.69g, 95％)を得た：IR (CHCl3) 3464, 2929, 2856, 1471, 1448, 1386, 1254, 1090, 836, 774, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.56-7.54 (m, 6H), 7.39-7.26 (m, 9H), 5.78 (dd, J=15.7, 6.4Hz, 1H), 5.68 (dt, J=15.6, 4.9Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 4H), 3.62 (t, J=4.0Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.46 (d, J=5.4Hz, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.72-1.54 (m, 3H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.13 (d, J= 6.8Hz, 3H), 1.04-0.94 (m, 27H), 0.21-0.14 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.3, 133.8, 128.6, 127.7, 127.2, 126.8, 87.8, 86.8, 83.1, 77.7, 72.5, 65.0, 63.5, 59.4, 41.9, 40.6, 36.4, 31.7, 30.7, 26.01, 25.96, 25.9, 18.3, 18.0, 17.4, 15.2, 14.5, -4.0, -4.1, -4.4, -4.5, -5.3；LRMS (ESI) 935.4 [M+Na]+；HRMS (ESI) C55H88O5Si3Naの計算値935.5837 [M+Na]+、実測値935.5851；[α]20D -10.5 (c 0.86, CHCl3)。
【０２２９】
(2E,4R,5S,7S,8Z,10S,11R,12S)-5,11,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12-トリメチル-1-(トリチルオキシ)ペンタデカ-2,8-ジエン-7-オール(66)。34に関する手法を、アルキン65 (1.69g, 1.85μmol)及びリンドラー触媒(約200mg)で使用し、淡黄色油状物として66 (1.70g, 定量的)を得た：IR (CHCl3) 3477, 2955, 2856, 1471, 1448, 1386, 1254, 1057, 835, 773, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63-7.60 (m, 6H), 7.43-7.27 (m, 9H), 5.88-5.77 (m, 2H), 5.70 (t, J=10.1Hz, 1H), 5.49 (dd, J=10.6, 8.4Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.58 (t, J=3.6Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.20 (d, J=2.8Hz, 1H), 1.73-1.48 (m, 7H), 1.18 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.15 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.08-1.02 (m, 27H), 0.29-0.20 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.3, 134.9, 134.4, 131.5, 128.6, 127.7, 127.0, 126.8, 86.7, 79.8, 72.8, 65.0, 64.7, 63.5, 42.1, 39.7, 37.9, 35.9, 31.4, 29.9, 26.2, 26.0, 25.9, 20.1, 18.4, 18.3, 18.0, 14.9, 14.5, -3.6, -3.8, -4.5, -4.6, -5.3；LRMS (ESI) 937.5 [M+Na]+；HRMS (ESI) C55H90O5Si3Naの計算値937.5994 [M+Na]+、実測値937.6016；[α]20D +2.1 (c 0.92, CHCl3)。
【０２３０】
((2E,4R,5S,7S,8Z,10S,11R,12S)-5,7,11,15-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12-トリメチルペンタデカ-2,8-ジエニルオキシ)トリフェニルメタン(67)。35に関する手法を、アルコール66 (1.70g, 1.85μmol)、TBSOTf (0.94mL, 4.07mmol)及び2,6-ルチジン(0.51mL, 4.44mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)により、無色の油状物として67 (1.82g, 96％)を得た：IR (CHCl3) 2956, 2856, 1471, 1448, 1254, 1092, 1004, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (m, 6H), 7.57-7.47 (m, 9H), 6.02-5.87 (m, 2H), 5.76 (t, J=10.8Hz, 1H), 5.61 (dd, J=10.8, 8.5Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.24-1.13 (m, 39H), 0.44-0.34 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.4, 134.4, 132.9, 132.2, 128.7, 127.7, 126.8, 86.8, 80.2, 72.3, 66.6, 65.1, 63.6, 42.4, 41.6, 38.4, 35.7, 31.6, 29.9, 26.3, 26.0, 19.6, 18.5, 18.4, 18.2, 15.1, 13.2, -2.9, -3.6, -3.7, -4.2, -5.2；LRMS (ESI) 1051.6 [M+Na]+, 918.6, 769.5, 637.4, 413.2；HRMS (ESI) C61H104O5Si4Naの計算値1051.6859 [M+Na]+、実測値1051.6848；[α]20D -8.3 (c 2.4, CHCl3)。
【０２３１】
(4S,5R,6S,7Z,9S,11S,12R,13E)-5,9,11-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,6,12-トリメチル-15-(トリチルオキシ)ペンタデカ-7,13-ジエン-1-オール(68)。36に関する手法を、67 (1.82g, 1.77μmol)及びピリジン中HF-ピリジン(100mL)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により、無色の油状物として68 (1.15g, 71％)を得た：IR (CHCl3) 3349, 2956, 2929, 2856, 1471, 1448, 1254, 1060, 836, 773, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.58-7.55 (m, 6H), 7.39-7.27 (m, 9H), 5.81-5.65 (m, 2H), 5.56 (t, J=10.7Hz, 1H), 5.41 (dd, J=11.0, 8.4Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 4H), 3.53 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.03-0.92 (m, 30H), 0.23-0.14 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.3, 134.3, 132.9, 132.0, 128.6, 127.7, 126.8, 86.7, 80.1, 72.3, 66.4, 65.0, 63.1, 42.4, 41.7, 38.2, 35.5, 31.2, 29.5, 26.2, 25.95, 25.89, 19.6, 18.4, 18.1, 18.0, 15.1, 13.3, -2.9, -3.7, -3.8, -4.17, -4.24, -4.3；LRMS (ESI) 937.6 [M+Na]+；HRMS (ESI) C55H90O5Si3Naの計算値937.5994 [M+Na]+、実測値937.6035；[α]20D -10.8 (c 0.84, CHCl3)。
【０２３２】
(2R,4E,8S,9R,10S,11Z,13S,15S,16R,17E)-9,13,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((4S,5S)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-8,10,16-トリメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-4,11,17-トリエン-3-オン(69)。39に関する手法を、アルコール68 (1.15g, 1.26μmol)、デス-マーチン試薬(0.80g, 1.89mmol)及びBa(OH)2 (0.17g, 1.01mmol)及び38 (0.49g, 1.27mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)後、無色の油状物として69 (1.22g, 83％)を得た：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2856, 1693, 1618, 1518, 1461, 1388, 1251, 1080, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.70-7.68 (m, 6H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 9H), 7.11 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.54 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.94-5.78 (m, 2H), 5.67 (t, J=10.9Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.54 (dd, J=11.0, 8.2Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.28 (dd, J=11.3, 4.6Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.11 (dd, J=9.8, 3.9Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.45 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.16-1.05 (m, 30H), 0.96 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.36-0.26 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 200.4, 159.6, 147.2, 144.2, 134.1, 133.0, 131.9, 130.9, 128.5, 127.8, 127.6, 127.1, 126.7, 113.3, 100.6, 86.6, 82.7, 79.8, 72.7, 72.1, 66.3, 64.9, 55.0, 46.8, 42.3, 41.5, 37.9, 35.3, 32.0, 31.7, 30.8, 26.1, 25.9, 19.5, 18.3, 18.0, 17.9, 14.7, 13.1, 12.3, 10.4, -3.0, -3.7, -3.9, -4.3, -4.4；LRMS (ESI) 1195.7 [M+Na]+, 1051.8；HRMS (ESI) C71H108O8Si3Naの計算値1195.7250 [M+Na]+、実測値1195.7297；[α]20D +9.1 (c 1.2, CHCl3)。
【０２３３】
(2R,8S,9R,10S,11Z,13S,15S,16R,17E)-9,13,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((4S,5S)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-8,10,16-トリメチル-19-トリチルオキシノナデカ-11,17-ジエン-3-オン(70)。40に関する手法を、69 (1.22g, 1.04μmol)、NiCl2・6H2O (0.12g, 0.52mmol)及びNaBH4 (0.079g, 2.08mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)後、無色の油状物として70 (0.80g, 65％)を得た：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2855, 1713, 1615, 1518, 1461, 1388, 1251, 1077, 1037, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.70-7.66 (m, 6H), 7.57-7.40 (m, 11H), 7.07-7.04 (m, 2H), 5.92-5.77 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.30 (dd, J=11.2, 4.6Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (d, J=3.9Hz, 2H), 3.73 (t, J=11.1Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.72 (t, J= 7.4Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 4H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.43 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.14-1.12 (m, 21H), 1.08 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.05-1.03 (m, 9H), 0.96 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.34-0.25 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 211.5, 159.8, 144.4, 144.3, 134.3, 132.9, 132.2, 130.9, 128.6, 127.6, 127.1, 126.8, 113.4, 100.8, 86.7, 83.0, 80.1, 72.8, 72.2, 66.4, 65.0, 55.0, 48.2, 42.3, 41.6, 40.6, 38.0, 35.7, 33.5, 31.2, 27.6, 26.2, 25.91, 25.87, 23.9, 19.4, 18.4, 18.05, 17.99, 14.8, 13.2, 12.0, 9.5, -3.0, -3.6, -3.8, -4.2, -4.3, -4.4；LRMS (ESI) 1197.7 [M+Na]+, 684.2, 541.1；HRMS (ESI) C71H110O8Si3Naの計算値1197.7406 [M+Na]+、実測値1197.7411；[α]20D +4.6 (c 1.1, CHCl3)。
【０２３４】
(2S,3R,8S,9R,10S,11Z,13S,15S,16R,17E)-9,13,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((4S,5S)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-8,10,16-トリメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-11,17-ジエン-3-オール(71)。LiAl(O-t-Bu)3H (2.0mL, THF中1.0M溶液)を、THF (7mL)中の70 (0.80g, 0.68mmol)の溶液に添加した。室温で30分間攪拌した後、反応を、NH4Cl飽和水溶液(1mL)で反応停止し、1時間攪拌し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ(EtOAc/ヘキサン 3:17)、71のβ異性体(0.76g, 95％)を無色の油状物として提供した：IR (CHCl3) 3538, 2929, 2855, 1615, 1518, 1461, 1385, 1251, 1072, 835, 773, 734 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.70-7.66 (m, 6H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 9H), 7.08-7.05 (m, 2H), 5.93-5.77 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.67 (t, J=10.2Hz, 1H), 5.55-5.48 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.30 (dd, J=11.4, 4.8Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (dd, J=10.0, 1.5Hz, 1H), 3.79 (d, J=3.9Hz, 2H), 3.70 (t, J=11.1Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.38 (br, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.65 (m,1H), 2.33 (m, 1H), 2.22-1.91 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 3H), 1.66-1.54 (m, 4H), 1.49-1.34 (m, 3H), 1.24 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.15-1.08 (m, 21H), 1.09 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.04 (m, 9H), 0.94 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.34-0.25 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 160.0, 144.4, 144.3, 134.3, 132.8, 132.2, 130.6, 128.6, 127.6, 127.1, 126.7, 113.6, 101.1, 88.9, 86.7, 80.1, 76.2, 73.0, 72.2, 66.4, 65.0, 55.1, 42.3, 41.6, 38.2, 37.4, 35.7, 35.0, 33.6, 30.3, 28.0, 26.5, 26.1, 25.91, 25.87, 19.5, 18.4, 18.05, 17.99, 15.0, 13.2, 11.8, 5.6, -3.0, -3.7, -3.8, -4.2, -4.3；LRMS (ESI) 1199.7 [M+Na]+, 937.6, 782.4, 413.2；HRMS (ESI) C71H112O8Si3Naの計算値1199.7563 [M+Na]+、実測値1199.7538；[α]20D +8.9 (c 0.46, CHCl3)。
【０２３５】
(2S,3R,8S,9R,10S,11Z,13S,15S,16R,17E)-9,13,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((4S,5S)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-8,10,16-トリメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-11,17-ジエン-3-オール(72)。42に関する手法を、71 (0.76g, 0.65μmol)、TBSOTf (0.22mL, 0.98mmol)及び2,6-ルチジン(0.15mL, 1.30mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)後、無色の油状物として72 (0.76g, 92％)を得た：IR (CHCl3) 2955, 2929, 2856, 1615, 1518, 1471, 1388, 1251, 1074, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.60-7.57 (m, 6H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 5.83-5.67 (m, 2H), 5.56 (t, J=9.2Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.43 (dd, J=10.9, 8.4Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 3H), 3.60 (t, J=11.1Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.74 (m 1H), 2.54 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.00 (t, J=6.7Hz, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.58-1.40 (m, 5H), 1.34-1.20 (m, 3H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10 (m, 3H), 1.05-0.95 (m, 42H), 0.84 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.25-0.17 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.7, 144.5, 144.3, 134.3, 132.9, 132.4, 131.6, 128.7, 127.7, 127.1, 126.8, 113.4, 100.5, 86.7, 81.9, 80.2, 74.7, 73.3, 72.3, 66.5, 65.0, 55.1, 42.3, 41.6, 38.9, 38.2, 35.9, 34.0, 33.7, 30.7, 28.4, 26.2, 26.0, 25.96, 25.9, 25.7, 19.4, 18.4, 18.1, 14.8, 13.2, 12.3, 10.6, -3.0, -3.5, -3.8, -4.2, -4.3；LRMS (ESI) 1313.8 [M+Na]+, 782.4, 413.2；HRMS (ESI) C77H126O8Si4Naの計算値1313.8428 [M+Na]+、実測値1313.8402；[α]20D  +9.5 (c 0.38, CHCl3)。
【０２３６】
(2S,3S,4R,5R,10S,11R,12S,13Z,15S,17S,18R,19E)-3-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,11,15,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4,10,12,18-ペンタメチル-21-トリチルオキシヘニコサ-13,19-ジエン-1-オール(73)。43に関する手法を、72 (0.76g, 0.59μmol)及びDIBAL-H (5.9mL, 5.9mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 3:17)後、無色の油状物として73 (0.69g, 90％)を得た：IR (CHCl3) 3484, 2928, 2856, 1613, 1514, 1471, 1360, 1251, 1037, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.62-7.58 (m, 6H), 7.47-7.34 (m, 11H), 7.02-7.00 (m, 2H), 5.82-5.68 (m, 2H), 5.55 (t, J=10.0Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.70 (d, J=3.3Hz, 2H), 3.59 (dd, J=6.6, 4.3Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.00 (dd, J=5.8, 4.4Hz, 1H), 2.72 (m 1H), 2.55 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 5H), 1.55-1.47 (m, 3H), 1.41-1.33 (m, 5H), 1.25 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 3H),  1.05-0.94 (m, 42H), 0.25-0.16 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.2, 144.3, 144.2, 134.3, 132.9, 132.2, 130.5, 129.2, 128.6, 127.6, 126.8, 113.8, 86.7, 85.6, 80.1, 75.1, 73.4, 72.2, 66.4, 65.0, 55.0, 42.3, 41.5, 40.5, 38.2, 37.0, 35.7, 34.7, 33.7, 28.3, 26.2, 25.9, 19.4, 18.4, 18.1, 15.7, 14.8, 13.1, 10.1, -3.0, -3.6, -3.8, -3.9, -4.3, -4.4；LRMS (ESI) 1315.8 [M+Na]+, 937.6；HRMS (ESI) C77H128O8Si4Naの計算値1315.8584 [M+Na]+、実測値1315.8534；[α]20D  -4.2 (c 1.5, CHCl3)。
【０２３７】
((2E,4R,5S,7S,8Z,10S,11R,12S,17R,18R,19S,20S,21Z)-19-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,7,11,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,18,20-ペンタメチルテトラコサ-2,8,21,23-テトラエニルオキシ)トリフェニルメタン(74)。44に関する手法を、73 (0.69g, 0.53μmol)、デス-マーチン試薬(0.34g, 0.80mmol)及び1-ブロモアリルトリメチルシラン(0.66g, 2.65mmol)、CrCl2 (0.54g, 4.39mmol)及びNaH (0.27g, 10.7mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)後、無色の油状物として74 (0.58g, 3工程で82％)を得た：IR (CHCl3) 2955, 2929, 2856, 1613, 1514, 1471, 1250, 1063, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63-7.60 (m, 6H), 7.43-7.31 (m, 11H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.74 (ddd, J=16.8, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.16 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.86-5.71 (m, 3H), 5.58 (t, J=9.8Hz, 1H), 5.46 (dd, J=11.0, 8.3Hz, 1H), 5.31 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.23 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.75-4.63 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.73 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 6H), 1.49-1.35 (m, 3H), 1.26 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.13 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.10-0.97 (m, 42H), 0.28-0.19 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.2, 144.5, 144.4, 134.6, 134.4, 133.0, 132.5, 132.4, 131.3, 129.1, 129.0, 128.7, 127.7, 126.8, 117.2, 113.7, 86.8, 84.3, 80.3, 75.0, 72.6, 72.3, 66.5, 65.1, 55.1, 42.4, 41.6, 40.7, 38.0, 36.0, 35.3, 35.2, 34.0, 28.2, 26.3, 26.03, 26.00, 25.97, 25.7, 19.4, 18.8, 18.5, 18.2, 18.14, 18.09, 14.8, 13.3, 9.4, -2.9, -3.5, -3.6, -3.8, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4；LRMS (ESI) 1337.8 [M+Na]+, 537.4, 243.1；HRMS (ESI) C80H130O7Si4Naの計算値1337.8791 [M+Na]+、実測値1337.8785；[α]20D +5.1 (c 0.37, CHCl3)。
【０２３８】
(2E,4R,5S,7S,8Z,10S,11R,12S,17R,18R,19S,20S,21Z)-19-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,7,11,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,18,20-ペンタメチルテトラコサ-2,8,21,23-テトラエン-1-オール(75)。45に関する手法を、74 (0.58g, 0.22μmol)、ZnBr (0.25g, 1.11mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 3:17)後に、無色の油状物として75 (0.42g, 89％)を得た：IR (CHCl3) 3402, 2956, 2929, 2856, 1614, 1514, 1471, 1251, 1085, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.76 (ddd, J=16.8, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.19 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.87-5.72 (m, 3H), 5.59 (t, J=10.0Hz, 1H), 5.45 (dd, J=10.9, 8.3Hz, 1H), 5.35 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.27 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.75-4.65 (m, 3H), 4.22 (d, J=4.5Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.78-1.55 (m, 8H), 1.53-1.40 (m, 3H), 1.29 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.56-1.06 (m, 45H), 1.01 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.29-0.22 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 158.9, 134.8, 134.5, 132.8, 132.4, 132.3, 131.2, 129.2, 129.1, 128.9, 117.1, 113.6, 84.3, 80.2, 75.0, 72.4, 72.2, 66.5, 63.6, 55.1, 42.3, 41.5, 40.5, 37.9, 35.7, 35.2, 33.8, 28.1, 26.2, 25.9, 25.6, 19.3, 18.8, 18.4, 18.2, 18.0, 14.6, 13.0, 9.2, -3.0, -3.5, -3.7, -3.9, -4.3, -4.4, -4.5；LRMS (ESI) 1095.7 [M+Na]+, 809.6, 677.5, 537.4, 413.2；HRMS (ESI) C61H116O7Si4Naの計算値1095.7696 [M+Na]+、実測値1095.7712；[α]20D +4.8 (c 1.7, CHCl3)。
【０２３９】
(2Z,4E,6R,7S,9S,10Z,12S,13R,14S,19R,20R,21S,22S,23Z)-メチル-21-(4-メトキシベンジルオキシ)-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,12,14,20,22-ペンタメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタエノエート(76)。46に関する手法を、75 (0.42g, 0.39μmol)、デス-マーチン試薬(0.25g, 0.59mmol)及びビス(2,2,2-トリフルオロエチル)-(メトキシカルボニルメチル)リン酸(0.10mL, 0.47μmol)、18-クラウン-6 (0.52g, 1.97mmol)及びKHMDS (0.94mL, 0.47mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)により、無色の油状物として76(0.38g, 2工程で86％)を得た：IR (CHCl3) 2955, 2856, 1722, 1640, 1514, 1462, 1250, 1174, 1084, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J=15.3, 11.3Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.04 (t, J=11.0Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.66-5.60 (m, 2H), 5.44 (t, J=10.0Hz, 1H), 5.30 (dd, J=11.1, 8.3Hz, 1H), 5.20 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.61-4.51 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=7.6, 3.1Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.61-1.41 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.7Hz, 3H),  0.99-0.87 (m, 39H), 0.16-0.07 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.7, 159.0, 147.1, 145.4, 134.5, 132.6, 132.3, 131.3, 129.0, 128.9, 126.8, 117.1, 115.4, 113.6, 84.3, 80.2, 75.0, 72.5, 72.1, 66.4, 55.1, 50.8, 43.4, 42.4, 40.6, 37.9, 35.9, 35.2, 33.9, 28.1, 26.2, 26.0, 25.90, 25.87, 25.6, 19.3, 18.8, 18.4, 18.1, 18.05, 18.04, 14.6, 13.3, 9.3, -3.0, -3.5, -3.7, -3.8, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5；LRMS (ESI) 1149.7 [M+Na]+, 995.7, 436.2；HRMS (ESI) C64H118O8Si4Naの計算値1149.7802 [M+Na]+、実測値1149.7813；[α]20D -3.8 (c 0.85, CHCl3)。
【０２４０】
(2Z,4E,6R,7S,9S,10Z,12S,13R,14S,19R,20R,21S,22S,23Z)-メチル-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-21-ヒドロキシ-6,12,14,20,22-ペンタメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタエノエート(77)。47に関する手法を、76 (0.38g, 0.34μmol)及びDDQ (0.084g, 0.37mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)後、無色の油状物として77 (0.28g, 82％)を得た：IR (CHCl3) 3542, 2956, 2856, 1722, 1640, 1462, 1254, 1175, 1086, 1004, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J=15.2, 11.2Hz, 1H), 6.63 (ddd, J=16.9, 10.5, 10.4Hz, 1H), 6.53 (t, J=11.3Hz, 1H), 6.09 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.98 (dd, J=8.3, 7.1Hz, 1H), 5.58 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 2H), 5.26 (dd, J=10.8, 8.4Hz, 1H), 5.20 (d, J=16.9Hz, 1H), 5.11 (d, J=10.1Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.20 (br, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 5H), 1.32-1.10 (m, 5H), 1.04 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.99-0.83 (m, 48H), 0.12-0.03 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.7, 147.1, 145.4, 135.2, 132.6, 132.5, 132.3, 130.0, 126.8, 117.7, 115.5, 80.2, 77.3, 76.2, 72.1, 66.5, 50.9, 43.4, 42.5, 38.3, 38.1, 36.1, 35.8, 34.7, 33.7, 28.3, 26.2, 25.94, 25.89, 25.5, 19.5, 18.4, 18.1, 17.7, 14.9, 13.3, 7.2, -3.0, -3.6, -3.8, -4.18, -4.20, -4.37, -4.41；LRMS (ESI) 1029.7 [M+Na]+, 875.6, 379.3；HRMS (ESI) C56H110O7Si4Naの計算値1029.7226 [M+Na]+、実測値1029.7244；[α]20D -18.7 (c 0.62, CHCl3)。
【０２４１】
(8S,10S,14R,20R)-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-(7R,13S,15S,21S)-テトラメチル-(22S)-((1S)-メチルペンタ-2,4-ジエニル)-オキサシクロドコサ-3,5,11-トリエン-2-オン(78)。48に関する手法を、77 (0.28g, 0.28μmol)及び1N KOH (2.8 mL, 2.8 mmol)で使用し、酸(0.27g, 定量的)を淡黄色油状物として得、これは次工程で直接使用した：IR (CHCl3) 2930, 1693, 1635, 1462, 1387, 1255, 1089, 838, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J=15.0, 11.4Hz, 1H), 6.6-6.57 (m, 2H), 6.08 (t, J=10.9Hz, 1H), 6.02 (dd, J=15.7, 7.0Hz, 1H), 5.59 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 2H), 5.26 (m, 1H), 5.20 (d, J=17.8Hz, 1H), 5.11 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 5H), 1.31-1.12 (m, 5H), 1.04 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.99-0.84 (m, 48H), 0.12-0.04 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 170.9, 147.7, 146.8, 134.9, 132.5, 132.4, 132.2, 130.0, 126.9, 117.6, 115.5, 80.1, 75.7, 72.0, 66.4, 58.1, 43.4, 42.5, 38.3, 38.1, 35.9, 35.6, 34.7, 33.5, 28.3, 26.2, 25.90, 25.85, 25.5, 25.1, 19.5, 18.4, 18.1, 18.0, 17.7, 14.9, 13.3, 7.3, -3.1, -3.7, -3.8, -3.9, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5；LRMS (ESI) 1015.7 [M+Na]+, 861.6, 729.5, 651.4；HRMS (ESI) C55H108O7Si4Naの計算値1015.7070 [M+Na]+、実測値1015.7091；[α]20D -14.6 (c 1.4, CHCl3)。49に関する手法を、酸(0.26g, 0.26μmol)、2,4,6-トリクロロ塩化ベンゾイル(0.21mL, 1.30mmol)、Et3N (0.22mL, 1.56mmol)及び4-DMAP (130mL, 2.6mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)により、無色の油状物として78 (0.19g, 2工程で76％)を得た：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2856, 1714, 1640, 1471, 1255, 1088, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.16 (dd, J=15.6, 11.2Hz, 1H), 6.61 (ddd, J=16.8, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.52 (t, J=11.3Hz, 1H), 6.03 (d, J=9.6, 5.9Hz, 1H), 6.00 (t, J=10.6Hz, 1H), 5.62 (t, J=10.5Hz, 1H), 5.56 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.39 (t, J=10.5Hz, 1H), 5.28 (dd, J=11.2, 8.0Hz, 1H), 5.20-5.14 (m, 2H), 5.09 (d, J=10.3Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.28 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 4H), 1.08 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.02 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.93-0.88 (m, 39H), 0.81 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.14-0.05 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.2, 144.1, 142.6, 133.9, 132.1, 131.5, 129.7, 128.0, 127.5, 117.8, 117.6, 80.3, 74.0, 71.2, 66.5, 62.4, 43.7, 39.8, 39.3, 34.9, 34.0, 33.0, 31.8, 27.8, 26.1, 26.05, 25.98, 20.1, 18.33, 18.28, 18.14, 18.11, 17.8, 16.1, 14.0, 10.7, -2.7, -3.8, -4.0, -4.1, -4.2, -4.3；LRMS (ESI) 997.7 [M+Na]+, 843.6, 711.5, 579.4；HRMS (ESI) C55H106O6Si4Naの計算値997.6964 [M+Na]+、実測値997.6989；[α]20D -26.4 (c 0.59, CHCl3)。
【０２４２】
(8S,10S,14R,20R)-テトラヒドロキシ-(7R,13S,15S,21S)-テトラメチル-(22S)-((1S)-メチルペンタ-2,4-ジエニル)-オキサシクロドコサ-3,5,11-トリエン-2-オン(79)。1に関する手法を、78 (0.19g, 0.19μmol)、2:1 MeOH/THFの15ml中の3N HClで使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 3:7)後、無色の油状物として79 (25mg, 24％)を得た：IR (CHCl3) 3414, 2965, 2930, 1708, 1637, 1454, 1375, 1273, 1182, 1046, 968 cm-1；1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.22 (dd, J=15.4, 11.2Hz, 1H), 6.67 (ddd, J=17.3, 11.0, 10.5Hz, 1H), 6.64 (dd, J=11.4, 11.4Hz, 1H), 6.07 (dd, J=15.4, 7.7Hz, 1H), 6.02 (dd, J=10.9, 10.9Hz, 1H), 5.55 (t, J=10.6Hz, 1H), 5.52 (d, J=11.4Hz, 1H), 5.43 (dd, J=10.9, 9.0Hz, 1H), 5.35 (dd, J=10.7, 10.6Hz, 1H), 5.20 (d, J=16.7Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.2Hz, 1H), 5.08 (dd, J=5.9, 5.9Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.86 (ddd, J=8.4, 4.7, 4.5Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.14 (dd, J=8.1, 2.6Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.14-1.11 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.6Hz, 3H)；13C NMR (150MHz, CD3OD) δ 168.2, 146.6, 144.8, 134.3, 133.8, 133.4, 132.2, 131.3, 129.1, 118.5, 118.0, 79.9, 79.3, 72.4, 71.0, 65.5, 44.9, 41.7, 40.7, 37.9, 36.0, 35.4, 35.2, 33.9, 27.4, 27.2, 19.5, 18.3, 16.4, 15.1, 10.1；LRMS (ESI) 541.3 [M+Na]+, 483.3；HRMS (ESI) C31H50O6Naの計算値541.3505 [M+Na]+、実測値541.3521；[α]20D -34.4 (c 0.18, MeOH)。
【０２４３】
(3S,4S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-メトキシ-N,4-ジメチル-7-(トリチルオキシ)ヘプテ-5-エンアミド(81)。CH2Cl2 (10mL)中の(3S,4S,E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-メチル-7-トリチルオキシヘプテ-5-エン-1-オール(0.34g, 0.66mmol)を、デス-マーチンペルヨージナン(0.41g, 0.99mmol)で処理した。1時間後、混合液を、飽和NaHCO3 (10mL)で反応停止した。水層を、エチルエーテル(10mLx2)で抽出し、一緒にした抽出物を、無水MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮、それに続くショートフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 8:2)は、デス-マーチン残渣を除去し、アルデヒドを無色の油状物として提供し、これを次反応に更に精製することなく使用した。THF (10mL)及びH2O (5mL)中の前記アルデヒドの溶液を、THF中の2-メチル-2-ブテン(1.9mL, 0.95mmol)の2M溶液、NaH2PO4・H2O (0.27g, 1.96mmol)及びNaClO2 (0.22g, 1.96mmol)で処理した。反応混合液を、2時間攪拌し、1N HCl (20mL)で希釈し、CH2Cl2 (2x40mL)で抽出した。一緒にした有機層を、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物を更に精製せずに次反応に使用した。CH2Cl2中の酸溶液に、塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(0.064g, 0.65mmol)、Et3N (0.09mL, 0.65mmol)、DMAP (8mg, 0.065mmol)を連続して添加した。反応混合液を0℃へ冷却し、DCC (0.14g, 0.65mmol)を添加した。混合液を、周囲温度で15時間攪拌し、濾過した。濾液を0.5N HCl、NaHCO3飽和水溶液、及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/EtOAc 4:1)は、ワインレブアミド81 (0.37g, 3工程で81％)を、無色の油状物として生じた：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2855, 1661, 1448, 1385, 1251, 1089, 1054, 1003, 836, 775, 706 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.64-7.61 m, 6H), 7.45-7.33 (m, 9H), 6.09 (dd, J=15.7, 6.6Hz, 1H), 5.75 (dt, J=15.7, 5.2Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.06  (s, 9H), 0.27 (s, 3H), 0.20 (s, 3H) ；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 172.5, 144.2, 133.5, 128.5, 127.6, 126.8, 86.5, 72.8, 64.6, 61.1, 42.2, 36.0, 31.9, 25.8, 18.0, 14.8, -4.7, -4.8；LRMS (EI) 573, 558, 516, 246, 165；HRMS (EI) C35H47O4NSiの計算値573.3290、実測値573.3290；[α]20D -40.1 (c 1.2, CHCl3)。
【０２４４】
(4S,5S,10S,11R,12R,14R,E)-11-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,15-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14-テトラメチル-1-(トリチルオキシ)ペンタデセ-2-エン-8-イン-7-オン(82)。アルキン80 (7.75g, 18.5mmol)を、THF (185mL)に溶解し、-78℃に冷却した。n-BuLi (11.6mL, ヘキサン中1.6M溶液)をゆっくり添加した。5分後、この混合液を0℃に温め、30分間攪拌した。その後混合液を-78℃に冷却し、THF (15mL)中のアミド81 (5.31g, 9.26mmol)をゆっくり添加した。5分後、溶液を0℃に温め、1時間攪拌した。反応を、NH4Cl水溶液により反応停止し、混合液を、分液ロートで分配した。水相を、エーテル(50mLx3)で抽出し、一緒にした有機抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で濾過及び濃縮し、引き続きシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5)は、イノン(8.45g, 98％)を淡黄色油状物として生じた：IR (CHCl3) 2955, 2929, 2856, 2208, 1674, 1514, 1470, 1249, 1092, 836, 775, 706 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.50-7.47 ?m, 6H), 7.35-7.22 (m, 11H), 6.88-6.84 (m, 2H), 5.81 (dd, J=15.6, 6.7Hz, 1H), 5.58 (dt, J=15.6, 5.2Hz, 1H), 4.64 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.54 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (d, J=5.2Hz,  2H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.18 (t, J=5.4Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.26 (d, J= 7.0Hz, 3H), 1.24 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.91 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.84 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.09-0.05 (m, 12H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 186.4, 159.1, 144.3, 133.5, 130.7, 129.2, 128.7, 127.7, 127.3, 126.9, 113.7, 96.8, 86.8, 86.2, 82.6, 74.0, 72.3, 69.2, 64.9, 55.2, 50.5, 42.3, 34.9, 33.2, 33.0, 29.5, 26.0, 25.9, 18.3, 18.1, 17.2, 16.3, 15.9, 14.8, -4.50, -4.55, -5.3；LRMS (ESI) 953.6 [M+Na]+, 855.4, 797.4, 577.5, 413.4, 359.3, 328.4；HRMS (ESI) C58H82O6Si2Naの計算値953.5548 [M+Na]+、実測値953.5552；[α]20D -9.5 (c 2.8, CHCl3)。
【０２４５】
(4S,5S,7S,10S,11R,12R,14R,E)-11-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,15-ビス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14-テトラメチル-1-(トリチルオキシ)ペンタデセ-2-エン-8-イン-7-オール(83)。イノン82(7.06g, 7.59mmol)を、i-PrOH (100mL)に溶解した。Noyori触媒(1.02g, 1.52mmol, 20mol％)を一気に添加し、この溶液を12時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)により精製し、プロパルギルアルコール83 (6.16g, 87％)を淡黄色油状物として得た：IR (CHCl3) 3434, 2955, 2928, 2855, 1613, 1513, 1462, 1250, 1091, 836, 775 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.59-7.57 (m, 6H), 7.42-7.30 (m, 11H), 6.96-6.93 (m, 2H), 5.96 (dd, J=15.7, 6.4Hz, 1H), 5.68 (dt, J=15.2, 5.3Hz, 1H), 4.79 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.63 (d, J=10.9Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (d, J=4.7Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.22 (t, J=5.5Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.67 (d, J=5.3Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.31 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.09 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.06 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 0.94 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.24 (s, 3H), 0.22 (s, 3H), 0.15 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 158.9, 144.3, 133.2, 131.0, 129.1, 128.6, 127.7, 127.0, 126.8, 113.5, 87.5, 86.79, 86.74, 82.6, 74.0, 73.3, 69.3, 65.0, 59.6, 55.1, 41.4, 40.2, 34.5, 33.1, 32.7, 29.1, 25.9, 18.3, 18.0, 17.9, 16.6, 15.8, 15.3, -4.3, -4.5, -5.4；LRMS (ESI) 955.6 [M+Na]+, 707.3, 633.3, 559.2, 413.3；HRMS (ESI) C58H84O6Si2Naの計算値955.5704 [M+Na]+、実測値955.5734；[α]20D -8.5 (c 1.5, CHCl3)。
【０２４６】
(2E,4S,5S,7S,8Z,10S,11R,12R,14R)-11-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-15-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ))-4,10,12,14-テトラメチル-1-(トリチルオキシ)ペンタデカ-2,8-ジエン-7-オール(84)。触媒量のリンドラー触媒(約200mg)を、トルエン(100mL)中のアルコール83(3.11g, 3.33mmol)溶液に添加した。フラスコをH2バルーンに装着し、H2大気下で、TLC分析により出発材料が消費されたことが示されるまで攪拌した(通常1時間)。この混合液を、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、オレフィン84を無色の油状物として得た(2.81g, 90％)：IR (CHCl3) 3434, 2956, 2928, 2856, 1613, 1514, 1471, 1249, 1062, 836, 774 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.58-7.55 (m, 6H), 7.4-7.29 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.90 (dd, J=15.6, 6.6Hz, 1H), 5.68 (dt, J=15.7, 5.4Hz, 1H), 5.60 (dd, J=11.1, 8.9Hz, 1H), 5.51 (dd, J=11.2, 7.3Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.58 (d, J=10.9Hz, 1H), 4.55 (d, J=10.9Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (dd, J=4.9Hz, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.89 (br, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.12 (d, J=5.8Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 0.89 (d, J=6.1Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.19 (s, 6H), 0.14 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 158.9, 144.3, 134.1, 133.5, 132.6, 131.0, 129.0, 128.6, 127.7, 126.8, 126.7, 113.5, 88.4, 86.7, 74.9, 73.5, 69.4, 65.2, 65.1, 55.1, 41.8, 40.2, 35.0, 34.6, 33.1, 25.9, 19.1, 18.3, 18.0, 16.6, 15.8, 15.6, -4.4, -4.5, -5.3；LRMS (ESI) 957.6 [M+Na]+, 781.4, 707.3, 559.3, 485.2, 413.4；HRMS (ESI) C58H86O6Si2Naの計算値957.5861 [M+Na]+、実測値957.5900；[α]20D +2.0 (c 1.2, CHCl3)。
【０２４７】
((2E,4S,5S,7S,8Z,10S,11R,12R,14R)-11-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,7,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14-テトラメチルペンタデカ-2,8-ジエニルオキシ)トリフェニルメタン(85)。TBSOTf (1.05mL, 4.57mmol)を、CH2Cl2 (14mL)中のアルコール84 (3.89g, 4.16mmol)及び2,6-ルチジン(0.58mL, 5.01mmol)の0℃の攪拌溶液へ添加した。1時間0℃で攪拌した後、反応混合液を、水(25mL)の添加により反応停止し、CH2Cl2で抽出し、MgSO4上で乾燥し、引き続き減圧下で溶媒を蒸発した。残渣を、ショートカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)により精製し、生成物85 (4.36g, 定量的)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2956, 2928, 2856, 1613, 1514, 1471, 1462, 1250, 1088, 836, 773, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.61-7.58 (m, 6H), 7.43-7.31 (m, 11H), 6.97-6.94 (m, 2H), 5.95 (dd, J=15.7, 6.0Hz, 1H), 5.67 (dt, J=15.7, 5.6Hz, 1H), 5.62-5.46 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (d, J=5.3Hz, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.09 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.06-0.96 (m, 27H), 0.91 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.25-0.17 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 158.9, 144.4, 134.3, 133.7, 131.4, 129.4, 129.0, 128.6, 127.7, 126.8, 126.4, 113.5, 88.8, 86.7, 74.8, 72.8, 69.5, 66.3, 65.1, 55.1, 43.0, 42.3, 35.4, 35.1, 33.4, 33.1, 26.1, 26.0, 18.8, 18.3, 18.1, 16.7, 15.7, 14.6, -2.8, -3.9, -4.1, -4.2, -5.3；LRMS (ESI) 1071.9 [M+Na]+, 413.4, 359.3, 243.2；HRMS (ESI) C64H100O6Si3Naの計算値1071.6725 [M+Na]+、実測値1071.6779；[α]20D -9.5 (c 3.0, CHCl3)。
【０２４８】
(2R,4R,5R,6S,7Z,9S,11S,12S,13E)-1,9,11-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4,6,12-テトラメチル-15-(トリチルオキシ)ペンタデカ-7,13-ジエン-5-オール(86)。前記PMBアルコール85 (2.90g, 2.77mmol)を、CH2Cl2 (25mL)及びH2O (1mL)に添加し、DDQ (0.94g, 4.15μmol)を添加した。1時間攪拌した後、反応混合液を、飽和NaHCO3 (200mL)の添加により反応停止した。有機相を、NaHCO3飽和溶液(3x100mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 5:95)による精製は、86 (2.16g, 84％)を無色の油状物として提供した：IR (CHCl3) 3477, 2956, 2928, 2856, 1471, 1386, 1254, 1088, 836, 774 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.55-7.52 (m, 6H), 7.38-7.25 (m, 9H), 5.92 (dd, J=15.7, 6.0Hz, 1H), 5.62 (dt, J=15.7, 5.5Hz, 1H), 5.52 (dd, J=11.1, 9.3Hz, 1H), 5.35 (t, J=10.5Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.63 (d, J=5.4Hz, 2H), 3.51-3.36 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.42-1.27 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 6H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.4, 135.2, 134.1, 131.1, 128.7, 127.7, 126.8, 126.4, 86.7, 79.8, 72.8, 69.6, 66.2, 65.2, 43.0, 42.1, 35.5, 33.7, 32.8, 32.5, 26.1, 26.0, 25.9, 18.4, 18.1, 17.6, 16.8, 16.3, 14.7, -2.9, -4.0, -4.15, -4.22, -5.3；LRMS (ESI) 951.7 [M+Na]+, 823.7, 577.4, 413.3, 328.4, 243.1；HRMS (ESI) C56H92O5Si3Naの計算値951.6150 [M+Na]+、実測値951.6165；[α]20D 30.0 (c 3.6, CHCl3)。
【０２４９】
((2E,4S,5S,7S,8Z,10S,11R,12R,14R)-5,7,11,15-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14-テトラメチルペンタデカ-2,8-ジエニルオキシ)トリフェニルメタン(87)。85に関する手法を、先の86 (3.34g, 3.60μmol)、TBSOTf (1.82mL, 7.9mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 5:95)により、無色の油状物として生成物3.53g(94％)を得た：IR (CHCl3) 2956, 2928, 2856, 1471, 1462, 1361, 1254, 1088, 836, 773, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.50-7.48 (m, 6H), 7.34-7.22 (m, 9H), 5.82 (dd, J=15.7, 6.0Hz, 1H), 5.57 (dt, J=15.8, 5.9Hz, 1H), 5.48 (dd, J=11.0, 9.9Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 11.0, 8.7Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.59 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.39 (dd, J=9.6, 5.8Hz, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.20-1.09 (m, 2H), 1.02 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.00 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.78 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.74 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.13-0.05 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.4, 134.5, 133.0, 131.8, 128.7, 127.7, 126.8, 126.4, 86.7, 81.2, 72.8, 69.3, 66.6, 65.3, 43.1, 42.3, 35.9, 35.1, 33.3, 29.7, 26.2, 26.1, 26.0, 19.6, 18.4, 18.3, 18.2, 16.3, 16.0, 14.6, -2.8, -3.5, -3.6, -4.0, -4.1, -5.3；LRMS (ESI) 1065.7 [M+Na]+, 953.7, 615.1, 577.3, 359.2；HRMS (ESI) C62H106O5Si4Naの計算値1065.7015 [M+Na]+、実測値1065.7068；[α]20D -22.5 (c 2.0, CHCl3)。
【０２５０】
(2R,4R,5R,6S,7Z,9S,11S,12S,13E)-5,9,11-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4,6,12-テトラメチル-15-(トリチルオキシ)ペンタデカ-7,13-ジエン-1-オール(88)。ピリジン中のHF-ピリジン(40mL, ピリジン12mLのHF-ピリジン複合体3mLへの緩徐な添加、その後のTHF 25mLによる希釈により調製)を、THF (5mL)中のTBSエーテル87 (3.54g, 4.10mmol)の溶液へ0℃でゆっくり添加した。混合液を0℃で2日間攪拌し、飽和NaHCO3 (100mL)で反応停止した。水層を分離し、Et2O (3x50mL)で抽出した。一緒にした有機層を、飽和CuSO4 (3x50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 15:85)は、アルコール2.08g (66％)を無色の油状物として生じた：IR (CHCl3) 3400, 2956, 2928, 2856, 1471, 1448, 1254, 1075, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.52-7.48 (m, 6H), 7.36-7.24 (m, 9H), 5.87 (dd, J=15.7, 5.9Hz, 1H), 5.59 (dt, J=15.7, 5.7Hz, 1H), 5.55 (dd, J=10.6, 10.4Hz, 1H), 5.33 (dd, J=11.0, 8.7Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.60 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.04 (d, J=7.6Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.79 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.15 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 144.4, 134.0, 132.7, 131.3, 128.7, 127.7, 126.8, 126.5, 86.8, 81.0, 73.0, 69.2, 66.5, 65.3, 42.6, 42.2, 36.2, 35.5, 34.6, 33.3, 26.2, 26.1, 25.9, 20.0, 18.4, 18.2, 18.1, 15.7, 15.6, 14.9, -2.8, -3.7, -3.8, -4.0, -4.1, -4.2；LRMS (ESI) 951.6 [M+Na]+, 705.1, 631.1, 557.0, 397.2, 381.2, 353.2, 243.1；HRMS (ESI) C56H92O5Si3Naの計算値951.6150 [M+Na]+、実測値 951.6158；[α]20D -33.5 (c 2.0, CHCl3)。
【０２５１】
(2R,4E,6R,8R,9R,10S,11Z,13S,15S,16S,17E)-9,13,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((4S,5S)-2-(4-メトキシ)フェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-6,8,10,16-テトラメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-4,11,17-トリエン-3-オン(89)。CH2Cl2 (30mL)中のアルコール88 (2.04g, 2.20μmol)を、デス-マーチンペルヨージナン(1.40g, 3.30μmol)で処理した。1時間後、混合液を、飽和NaHCO3 (30mL)及びNa2S2O3(30mL)で反応停止した。水層を、エチルエーテル(30mLx2)で抽出し、一緒にした抽出物を、無水MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮、それに続くショートフラッシュカラムクロマトグラフィー濾過(ヘキサン/EtOAc 4:1)は、デス-マーチン試薬から残渣を除去し、粗アルデヒドを無色の油状物として生じ、これは更に精製することなく次反応に使用した。THF (40mL)のケトホスホン酸38 (0.85g, 2.20mmol)及びBa(OH)2 (0.30g, 使用前100℃への1〜2時間の加熱により活性化)の混合液を、室温で30分間攪拌した。次に含水THF (4mL＋4x1mL洗浄, 40:1 THF/ H2O)中の前記アルデヒドの溶液を添加した。12時間攪拌後、反応混合液を、Et2O (30mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、この溶媒を真空で蒸発した。残渣をクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン/EtOAc 9:1)、89 (2.04g, 2工程で78％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2957, 2929, 2855, 1618, 1518, 1461, 1388, 1251, 1078, 1036, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.49-7.46 (m, 6H), 7.39 (m, 2H), 7.33-7.21 (m, 9H), 6.89 (m, 2H), 6.79 (dd, J=15.7, 7.4Hz, 1H), 6.20 (d, J=15.6Hz, 1H), 5.85 (dd, J=15.7, 5.9Hz, 1H), 5.58 (dt, J=15.7, 4.6Hz, 1H), 5.49 (dd, J=11.0, 10.4Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.34 (dd, J=11.1, 8.6Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.12 (dd, J=11.3, 4.6Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.29 (dd, J=5.6, 2.4Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.25 (d, J= 7.0Hz, 3H), 1.03 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.00 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.82 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.77 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 200.7, 159.8, 153.3, 144.3, 134.0, 133.3, 131.1, 130.8, 128.6, 127.7, 127.2, 126.8, 126.5, 125.7, 113.4, 100.8, 86.7, 82.7, 80.4, 72.8, 66.5, 65.8, 65.2, 55.2, 47.0, 42.8, 42.1, 39.1, 35.6, 34.9, 34.0, 32.3, 26.1, 26.0, 25.9, 19.7, 18.39, 18.36, 18.1, 16.4, 15.2, 14.7, 12.4, 10.7, -2.8, -3.6, -3.7, -4.0, -4.1；LRMS (ESI) 1209.7 [M+Na]+, 577.4, 359.2, 243.1, 165.0；HRMS (ESI) C72H110O8Si3Naの計算値1209.7406 [M+Na]+、実測値1209.7466；[α]20D - 8.6 (c 2.5, CHCl3)。
【０２５２】
(2R,6S,8R,9R,10S,11Z,13S,15S,16S,17E)-9,13,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((4S,5S)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-6,8,10,16-テトラメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-11,17-ジエン-3-オン(90)。MeOH (60mL)、THF (20mL)中の不飽和ケトン89 (2.60g, 1.72μmol)の0℃の攪拌溶液へ、NiCl2・6H2O (0.20g, 0.84mmol)を添加し、その後NaBH4(0.17g, 4.49mmol)を滴下した。1時間後、反応混合液を蒸発させ、溶離液としてEt2O (30mL)を使用し、セライトを通して濾過した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により精製し、90 (1.55g, 76％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2855, 1713, 1616, 1518, 1462, 1251, 1076, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 6H), 7.42-7.24 (m, 11H), 6.92-6.86 (m, 2H), 5.87 (dd, J=15.7, 6.0Hz, 2H), 5.60 (dt, J=15.8, 5.9Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.37 (dd, J=10.9, 8.5Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.17 (dd, J=11.3, 4.7Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H), 1.27 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.06 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.03 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.97-0.94 (m, 27H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.76 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.69 (d, J=5.7Hz, 3H), 0.17-0.05 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 211.7, 159.8, 144.4, 134.3, 133.1, 131.4, 130.9, 128.6, 127.9, 127.6, 127.1, 126.8, 126.4, 113.4, 100.8, 86.7, 82.9, 81.0, 72.8, 66.5, 65.2, 55.2, 48.3, 43.0, 42.2, 39.8, 38.3, 35.2, 35.1, 31.9, 31.3, 29.7, 26.2, 26.0, 25.9, 19.6, 18.6, 18.4, 18.1, 16.3, 14.6, 12.1, 9.7, -2.9, -3.5, -3.6, -4.0, -4.1, -4.2；LRMS (ESI) 1211.8 [M+Na]+, 577.3, 463.3, 413.3, 359.2, 316.9, 284.3；HRMS (ESI) C72H112O8Si3Naの計算値1211.7563 [M+Na]+、実測値1211.7629；[α]20D -4.3 (c 1.0, CHCl3)。
【０２５３】
(2S,3R,6S,8R,9R,10S,11Z,13S,15S,16S,17E)-9,13,15-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-((4S,5S)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-6,8,10,16-テトラメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-11,17-ジエン-3-オール(91)。MeOH (21mL)中のケトン90 (1.55g, 1.30mmol)の溶液へ、NaBH4(0.074g, 1.96mmol)を、0℃で添加した。2時間0℃で攪拌した後、反応混合液を蒸発させ、水(30mL)を添加した。反応混合液を、エーテル(2x40mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により精製し、主生成物β1.02g (少ない極性, 62％)及び副生成物α0.60g (より極性, 36％)を、無色の油状物として得た：(91β) IR (CHCl3) 3540, 2956, 2929, 2855, 1615, 1518, 1461, 1385, 1252, 1074, 835, 773, 706 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.54-7.50 (m, 6H), 7.42 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 9H), 6.94-6.91 (m, 2H), 5.88 (dd, J=15.7, 6.0Hz, 1H), 5.61 (dt, J=16.0, 5.7Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.37 (dd, J=10.8, 8.6Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.17 (dd, J=11.2, 4.6Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.20 (br, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.44 (m,1H), 2.18 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07 (m, 2H), 1.06 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.04 (d, J=7.4Hz, 3H), 0.98-0.85 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.77 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.18-0.09 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 160.0, 144.5, 144.4, 134.4, 132.9, 131.6, 130.7, 128.6, 127.6, 127.2, 126.8, 126.7, 126.4, 113.6, 101.2, 89.1, 86.7, 81.1, 76.8, 73.1, 72.8, 66.5, 55.2, 43.0, 42.3, 39.9, 37.2, 35.3, 35.1, 34.7, 32.3, 30.4, 30.2, 26.2, 26.1, 25.9, 19.6, 18.8, 18.4, 18.13, 18.10, 16.3, 14.6, 11.9, 5.5, -2.8, -3.56, -3.61, -4.0, -4.1, -4.16, -4.25；LRMS (API-ES) 1213.6 [M+Na]+, 557.0, 359.2, 243.1；HRMS (ESI) C72H114O8Si3Naの計算値1213.7719 [M+Na]+、実測値1213.7717；[α]20D -0.68 (c 7.1, CHCl3)：(91α) IR (CHCl3) 3531, 2956, 2929, 2855, 1615, 1518, 1462, 1383, 1252, 1075, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.53-7.49 (m, 6H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 9H), 6.94-6.91 (m, 2H), 5.86 (dd, J=15.7, 6.0Hz, 1H), 5.60 (dt, J=15.7, 5.7Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 5.36 (dd, J=11.0, 8.6Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.17 (dd, J=11.2, 4.6Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (d, J=4.9Hz, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.44 (m,1H), 2.16 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.14 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.06 ( (d, J=7.0Hz, 3H), 1.03 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.97-0.92 (m, 27H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.81 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.76 (d, J=5.7Hz, 3H), 0.17-0.09 (m, 18H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 160.0, 144.6, 144.4, 134.4, 133.0, 131.6, 131.1, 128.7, 127.7, 127.6, 127.3, 126.8, 126.7, 126.4, 113.6, 101.0, 86.7, 82.8, 81.2, 75.1, 73.3, 72.8, 66.6, 65.2, 55.2, 43.0, 42.3, 39.9, 37.9, 35.3, 35.1, 34.6, 33.4, 30.3, 26.3, 26.1, 26.0, 19.7, 19.0, 18.4, 18.1, 16.4, 14.6, 11.9, 11.1, -2.8, -3.5, -4.0, -4.07, -4.13；LRMS (ESI) 1213.8 [M+Na]+, 633.2, 359.2； HRMS (ESI) C72H114O8Si3Naの計算値1213.7719 [M+Na]+、実測値1213.7766；[α]20D -1.4 (c 4.7, CHCl3)。
【０２５４】
(4S,5S)-4-((2R,3R,6S,8R,9R,10S,11Z,13S,15S,16S,17E)-3,9,13,15-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,8,10,16-テトラメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-11,17-ジエン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン(92)。TBSOTf (0.30mL, 2.57mmol)を、CH2Cl2 (17mL)中のアルコール91β(1.02g, 0.86mmol)及び2,6-ルチジン(0.20mL, 1.71mmol)の攪拌溶液に0℃で添加し、反応混合液を1時間周囲温度で攪拌した。反応混合液を、水(50mL)の添加により反応停止した。反応混合液を、CH2Cl2で抽出し、MgSO4上で乾燥し、引き続き溶液を減圧下で蒸発した。残渣をショートカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)により精製し、生成物(0.97g, 86％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2955, 2928, 2856, 1615, 1518, 1471, 1462, 1387, 1251, 1074, 1038, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (m, 6H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 9H), 6.92-6.89 (m, 2H), 5.86 (dd, J=15.7, 6.0Hz, 1H), 5.59 (dt, J=15.7, 4.9Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.36 (dd, J=11.1, 8.6Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.15 (dd, J=11.2, 4.6Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.60 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.65 (m 1H), 2.42 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.40-1.21  (m, 3H), 1.14 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.04 (d, J=5.9Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.9Hz, 3H),  0.96-0.92 (m, 36H), 0.88-0.84 (m, 3H), 0.80 (m, 1H), 0.77 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.76 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.71 (d, J=5.1Hz, 3H), 0.16-0.03 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.7, 144.6, 144.4, 134.4, 133.2, 131.7, 131.4, 128.7, 127.7, 127.2, 126.8, 126.4, 113.4, 100.4, 86.7, 81.8, 81.4, 75.0, 73.3, 72.8, 66.5, 65.2, 55.2, 43.1, 42.3, 39.7, 38.9, 35.3, 35.0, 34.0, 31.2, 30.7, 30.6, 26.2, 26.1, 26.00, 25.95, 19.5, 19.1, 18.4, 18.13, 18.10, 16.5, 14.5, 12.4, 10.6, -2.8, -3.4, -3.95, -3.98, -4.2, -4.3；LRMS (ESI) 1327.8 [M+Na]+, 977.8, 739.6；HRMS (ESI) C78H128O8Si4Naの計算値1327.8584 [M+Na]+、実測値1327.8534；[α]20D  +6.7 (c 0.65, CHCl3)。
【０２５５】
(2S,3S,4R,5R,8S,10R,11R,12S,13Z,15S,17S,18S,19E)-3-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,11,15,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4,8,10,12,18-ヘキサメチル-21-(トリチルオキシ)ヘニコサ-13,19-ジエン-1-オール(93)。DIBAL (ヘキサン中1.0M, 7.4mL, 7.4mmol)を、無水CH2Cl2 (3mL)中のTBS保護されたアセタール92 (0.97g, 0.74mmol)の攪拌溶液へ、N2大気下0℃で滴下し添加した。更に30分間0℃で攪拌した後、反応混合液を、酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液(30mL)を慎重に添加し反応停止し、室温で3時間攪拌した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2 (20mL)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、引き続き有機溶液を減圧下で蒸発した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)で精製し、93 (0.94g, 97％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 3501, 2956, 2929, 2856, 1613, 1514, 1471, 1462, 1251, 1075, 835, 773, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.55-7.51 (m, 6H), 7.37-7.25 (m, 11H), 6.94-6.92 (m, 2H), 5.90 (dd, J=15.7, 5.9Hz, 1H), 5.62 (dt, J=15.6, 5.6Hz, 1H), 5.56-5.48 (m, 1H), 5.40 (dd, J=11.2, 8.5Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.64 (d, J=5.3Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.99 (m 1H), 2.70 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 3H), 1.45-1.37 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.00-0.96 (m, 36H), 0.92-0.86 (m, 2H), 0.82 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.76 (d, J=5.5Hz, 3H), 0.19-0.11 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.2, 144.5, 144.4, 134.3, 133.1, 131.5, 130.5, 129.2, 128.6, 127.6, 126.8, 126.4, 113.8, 86.7, 86.0, 81.1, 75.3, 73.6, 72.8, 66.5, 65.1, 65.0, 55.1, 43.0, 42.3, 40.5, 40.0, 36.8, 35.2, 35.1, 34.0, 32.1, 30.4, 26.2, 26.1, 26.0, 25.9, 19.6, 18.9, 18.4, 18.1, 16.5, 15.8, 14.6, 9.9, -2.8, -3.4, -3.5, -3.8, -4.0, -4.2, -4.4；LRMS (ESI) 1329.8 [M+Na]+, 1087.7, 801.5, 669.4, 537.3, 480.2, 359.2, 243.1；HRMS (ESI) C78H130O8Si4Naの計算値1329.8741 [M+Na]+、実測値 1329.8778；[α]20D  -9.9 (c 0.36, CHCl3)。
【０２５６】
((2E,4S,5S,7S,8Z,10S,11R,12R,14S,17R,18R,19S,20S,21Z)-19-(4-メトキシベンジルオキシ)-7,11,17-トリス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ))-4,10,12,14,18,20-ヘキサメチルテトラコサ-2,8,21,23-テトラエニルオキシ)トリフェニルメタン(94)。CH2Cl2 (20mL)中のアルコール93 (0.94g, 0.72μmol)を、デス-マーチンペルヨージナン(0.46g, 1.08μmol)で処理した。1時間後、混合液を、飽和NaHCO3 (20mL)及びNa2S2O3(20mL)で反応停止した。水層を、エチルエーテル(20mLx2)で抽出し、一緒にした抽出物を無水MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮、それに続くショートフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)は、デス-マーチン残渣を除去し、粗アルデヒドを無色の油状物として提供し、これは更に精製することなく次反応に使用した。無水THF(18mL)中の前記粗アルデヒド及び1-ブロモアリルトリメチルシラン(0.89g)の攪拌溶液へ、N2大気下室温で、CrCl2 (0.73g, 5.94mmol)を添加し、この混合液を更に14時間周囲温度で攪拌した。反応混合液を、ヘキサンで希釈し、引き続きセライトを通して濾過した。溶媒の減圧下での蒸発後、残渣をEtOAc/ヘキサン(1:9)を溶離液として使用するショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。THF (40mL)中の前記生成物を、0℃に冷却し、NaH (95％w/w, 0.36g, 14.4mmol)を一気に添加した。15分後に氷浴を取り除き、混合液を2時間周囲温度で攪拌した。反応混合液を0℃に冷却し、H2O (5mL)で反応停止し、エチルエーテル(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、引き続き有機溶液を減圧下で蒸発した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 98:2)により精製し、94 (0.81g, 3工程で85％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2955, 2928, 2856, 1614, 1514, 1471, 1462, 1249, 1076, 835, 772, 705 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.60-7.56 (m, 6H), 7.43-7.27 (m, 11H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.71 (ddd, J=16.9, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.14 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.97 (dd, J=15.7, 5.9Hz, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 5.61-5.56 (m, 1H), 5.46 (dd, J=11.1, 8.6Hz, 1H), 5.28 (d, J= 16.9Hz, 1H), 5.20 (d, J=10.3Hz, 1H), 4.66 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (d, J=5.2Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 3H), 1.56-1.32 (m, 3H), 1.25 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.14 (d, J= 7.1Hz, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.08-1.03 (m, 36H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.86 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.76 (d, J=5.1Hz, 3H), 0.25-0.13 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.0, 146.2, 144.6, 144.4, 134.5, 134.3, 133.2, 132.4, 131.4, 130.2, 129.0, 128.7, 127.7, 126.8, 126.5, 117.2, 113.7, 86.7, 84.5, 81.3, 75.1, 72.9, 66.6, 65.2, 55.1, 43.0, 42.3, 40.6, 40.2, 35.6, 35.25, 35.19, 33.9, 32.6, 30.3, 26.3, 26.1, 26.04, 25.99, 19.6, 18.9, 18.4, 18.2, 16.6, 14.7, 9.2, -2.8, -3.36, -3.4, -3.5, -3.9, -4.1, -4.4；LRMS (ESI) 1351.8 [M+Na]+, 837.1, 763.1, 689. 541.0；HRMS (ESI) C81H132O7Si4Naの計算値  1351.8948 [M+Na]+、実測値1351.8973；[α]20D +0.4 (c 0.51, CHCl3)。
【０２５７】
(2E,4S,5S,7S,8Z,10S,11R,12R,14S,17R,18R,19S,20S,21Z)-19-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,7,11,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14,18,20-ヘキサメチルテトラコサ-2,8,21,23-テトラエン-1-オール(95)。ZnBr2溶液(5mLのCH2Cl2及び0.8mLのMeOH中0.42g)を、MeOH (3mL)、CH2Cl2 (18mL)中のトリチルエーテル94 (0.50g, 0.38μmol)の攪拌溶液へ、0℃で30分間かけて滴下した。4時間後、反応混合液を、NaHCO3飽和溶液(20mL)により反応停止し、Et2O (10mLx2)で抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により精製し、生成物95 (83％)の0.34gを無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 3410, 2956, 2929, 2856, 1613, 1514, 1471, 1251, 1076, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31-7.29 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.60 (ddd, J=16.8, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.02 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.79 (dd, J=15.6, 5.8Hz, 1H), 5.62 (d, J=9.3Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.47 (t, J=10.3Hz, 1H), 5.32 (dd, J=10.7, 8.9Hz, 1H), 5.18 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.10 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.54 (m, 3H), 4.07 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.24 (br, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 3H), 1.38-1.21 (m, 3H), 1.12 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.02-0.99 (m, 3H), 0.98 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 40H), 0.79 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.76 (d, J=6.3Hz, 3H),  0.11-0.06 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.0, 134.9, 134.5, 133.1, 132.4, 131.5, 131.4, 129.1, 128.9, 128.7, 117.2, 113.7, 84.5, 81.3, 75.1, 72.7, 66.4, 64.1, 55.3, 42.7, 42.0, 40.5, 40.4, 35.5, 35.23, 35.20, 33.9, 32.6, 30.5, 26.3, 26.03, 26.00, 25.96, 19.7, 18.9, 18.8, 18.5, 18.2, 18.1, 16.6, 14.7, 9.2, -2.8, -3.47, -3.53, -4.03, -4.05, -4.2, -4.5, -4.7；LRMS (ESI) 1109.7 [M+Na]+, 945.3, 797.3, 723.2, 577.4, 499.2, 413.3, 359.3；HRMS (ESI) C62H118O7Si4Naの計算値1109.7852 [M+Na]+、実測値1109.7898；[α]20D -2.0 (c 2.6, CHCl3)。
【０２５８】
(2Z,4E,6S,7S,9S,10Z,12S,13R,14R,16S,19R,20R,21S,22S,23Z)-メチル-21-(4-メトキシベンジルオキシ)-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタエノエート(96)。CH2Cl2 (20mL)中のアルコール95 (0.34g, 0.31μmol)を、デス-マーチンペルヨージナン(0.20g, 0.47μmol)で処理した。1時間後、混合液を、飽和NaHCO3 (5mL)及びNa2S2O3 (5mL)で反応停止した。水層を、エチルエーテル(10mLx2)で抽出し、一緒にした抽出物を、無水MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮、それに続くショートフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1)は、デス-マーチン残渣を取り除き、粗アルデヒドを無色の油状物として提供し、これは更に精製することなく次反応に使用した。-78℃に冷却したTHF (6mL)中のビス(2,2,2-トリフルオロエチル)-(メトキシカルボニルメチル)リン酸(0.080mL, 0.37μmol)、18-クラウン-6 (0.41g, 1.55mmol)の攪拌溶液へ、ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(0.75mL, 0.37μmol, トルエン中0.5M溶液)を滴下した。その後THF (1mL)中の前記アルデヒドを添加し、この溶液を、-78℃で4時間攪拌した。反応混合液を、NH4Cl飽和溶液(5mL)の添加により反応停止し、ジエチルエーテル(20mL)で希釈した。これらの層を分離し、有機相をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 5:95)により精製し、(E,Z)-二重不飽和エステル96 (0.32g, 2工程で90％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2885, 1722, 1641, 1514, 1471, 1250, 1174, 1075, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=15.5, 11.2Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.56 (ddd, J=17.0, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.52 (t, J=11.4Hz, 1H), 6.19 (dd, J=15.5, 6.4Hz, 1H), 5.99 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.57 (t, J=10.5Hz, 1H), 5.54 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.15 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.07 (d, J=10.1Hz, 1H), 4.51 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.32 (dd, J= 7.9, 2.8Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.56-1.39 (m, 3H), 1.29-1.16 (m, 3H), 1.10 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.9Hz, 3H),  0.93-0.83 (m, 39H), 0.77 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.83 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.76 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.71 (d, J=5.9Hz, 3H), 0.10-0.02 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.8, 159.0, 147.2, 145.6, 134.5, 133.1, 132.4, 131.5, 131.4, 129.0, 128.9, 126.4, 117.1, 115.1, 113.7, 84.4, 81.3, 75.0, 72.8, 72.7, 66.4, 55.2, 50.9, 42.9, 42.6, 40.5, 40.2, 35.3, 35.2, 33.8, 32.6, 30.5, 26.3, 26.0, 25.9, 19.6, 18.9, 18.8, 18.4, 18.2, 18.1, 16.7, 14.5, 9.2, -2.8, -3.4, -3.5, -3.6, -4.07, -4.14, -4.24, -4.49；LRMS (ESI) 1163.8 [M+Na]+, 1107.9, 782.5；HRMS (ESI) C65H120O8Si4Naの計算値1163.7958 [M+Na]+, 実測値1163.8004；[α]20D -27.3 (c 5.0, CHCl3)。
【０２５９】
(2Z,4E,6S,7S,9S,10Z,12S,13R,14R,16S,19R,20R,21S,22S,23Z)-メチル-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-21-ヒドロキシ-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタエノエート(97)。エステル96 (0.15g, 0.14μmol)を、CH2Cl2 (5mL)及びH2O (0.2mL)に添加し、DDQ (34mg, 0.15μmol)を0℃で添加した。0℃で1時間攪拌後、反応混合液を、NaHCO3飽和溶液(5mL)の添加により反応停止した。有機相を、NaHCO3飽和溶液(3x10mL)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)による精製は、97 (0.12g, 90％)を無色の油状物として提供した：IR (CHCl3) 3540, 2956, 2929, 2856, 1641, 1601, 1471, 1462, 1407, 1379, 1361, 1255, 1174, 1089, 1004, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J=15.5, 11.2Hz, 1H), 6.61 (ddd, J=16.9, 10.5, 10.4Hz, 1H), 6.51 (t, J=11.4Hz, 1H), 6.17 (dd, J=15.5, 5.9Hz, 1H), 6.07 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.54 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 5.18 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.09 (d, J=10.1Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.29 (br, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 3H), 1.34-1.17 (m, 3H),  1.02 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.90-0.84 (m, 40H), 0.81 (d, J=5.8Hz, 3H), 0.77 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.76 (d, J=6.2Hz, 3H), 0.08-0.01 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.8, 147.3, 145.5, 135.3, 133.0, 132.3, 131.5, 129.9, 126.4, 117.6, 115.2, 81.3, 77.5, 76.7, 72.7, 66.4, 50.9, 42.9, 42.6, 40.1, 37.9, 36.1, 35.4, 35.2, 33.8, 32.2, 30.6, 26.2, 26.0, 25.9, 19.6, 19.0, 18.4, 18.10, 18.05, 17.7, 16.6, 14.4, 6.9, -2.8, -3.5, -3.6, -3.7, -4.1, -4.15, -4.21, -4.4；LRMS (ESI) 1043.7 [M+Na]+, 889.8, 757.6, 625.5, 544.3, 364.4；HRMS (ESI) C57H112O7Si4Naの計算値1043.7383 [M+Na]+、実測値1043.7433；[α]20D -40.3 (c 2.1, CHCl3)。
【０２６０】
(2Z,4E,6S,7S,9S,10Z,12S,13R,14R,16S,19R,20R,21S,22S,23Z)-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-21-ヒドロキシ-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタン酸(98)。1N KOH水溶液(1.2mL)を、EtOH (12mL)及びTHF (1mL)中の前記97 (0.12g, 0.12μmol)の攪拌溶液へ添加し、この混合液を、TLC分析でエステルが消失したことが決定されるまで(約5時間)、穏やかに還流した。エタノール性溶液を濃縮し、その後エーテル(4mL)で希釈した。溶液を1N HCl溶液によりpH3へ酸性とした後、有機相を分離し、水相を、Et2O (2x5mL)で抽出した。一緒にした有機相を、MgSO4で乾燥し、濃縮し、更に精製せずに使用した：IR (CHCl3) 2957, 2929, 2857, 1692, 1471, 1462, 1254, 1089, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=15.1, 11.4Hz, 1H), 6.64 (ddd, J=16.0, 10.8, 10.5Hz, 1H), 6.61 (t, J=11.2Hz, 1H), 6.22 (dd, J=15.4, 6.0Hz, 1H), 6.09 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.58 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.49-5.39 (m, 2H), 5.34-5.28 (m, 1H), 5.20 (d, J=16.7Hz, 1H), 5.11 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 3H), 1.44-1.31 (m, 3H), 1.25 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.96-0.89 (m, 40H), 0.81 (d, J=6.2Hz, 3H), 0.79 (d, J=5.9Hz, 3H), 0.11-0.05 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 171.1, 148.1, 147.3, 135.2, 132.8, 132.3, 131.6, 129.9, 126.6, 117.6, 115.0, 81.3, 77.6, 72.7, 66.4, 58.3, 43.0, 42.6, 40.1, 37.9, 36.0, 35.4, 35.2, 33.8, 32.2, 30.6, 26.3, 26.0, 25.9, 25.2, 19.6, 19.0, 18.4, 18.09, 18.05, 17.7, 16.6, 14.5, 7.0, -2.8, -3.45, -3.54, -3.7, -4.1, -4.2, -4.4；LRMS (ESI) 1029.7 [M+Na]+, 915.7, 897.7；HRMS (ESI) C56H110O7Si4Naの計算値1029.7226 [M+Na]+、実測値1029.7257；[α]20D -41.7 (c 1.4, CHCl3)。
【０２６１】
8(S),10(S),14(R),20(R)-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-7(S),13(S),15(R),17(S),21(S)-ペンタメチル-22(S)-(1(S)-メチルペンタ-2,4-ジエニル)オキサシクロドコサ-3,5,11-トリエン-2-オン(99)。THF (2mL)中の前記酸98の溶液を、0℃でEt3N (0.10mL, 0.72μmol)及び2,4,6-トリクロロ塩化ベンゾイル(0.095mL, 0.60μmol)で処理した。反応混合液を0℃で30分間攪拌し、その後25℃で4-DMAP (60mL, トルエン中0.02M溶液)に添加し、一晩攪拌した。反応混合液を濃縮し、Et2O (10mL)を添加し、粗生成物を0.5N HCl (2x10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 2:98)による精製は、マクロラクトン99 (93mg, 2工程で78％)を無色の油状物として提供した：IR (CHCl3) 2957, 2929, 2856, 1745, 1715, 1581, 1471, 1369, 1270, 1117, 1082, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.11 (dd, J=15.3, 10.5Hz, 1H), 6.59 (ddd, J=16.8, 10.7, 10.5Hz, 1H), 6.22 (dd, J=15.4, 6.0Hz, 1H), 6.07 (dd, J=15.4, 10.6Hz, 1H), 5.92 (t, J=10.9Hz, 1H), 5.70 (d, J=15.4Hz, 1H), 5.46 (t, J=10.5Hz, 1H), 5.35-5.27 (m, 2H), 5.20 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.12 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.04 (d, J=10.3Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.26-1.15 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 52H), 0.74 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.63 (d, J=6.2Hz, 3H), 0.08-0.00 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.9, 144.93, 144.88, 136.0, 135.0, 133.5, 132.4, 130.7, 129.3, 120.2, 117.2, 80.3, 75.7, 73.9, 72.7, 66.3, 42.4, 41.0, 40.6, 39.3, 36.5, 35.8, 35.1, 34.5, 31.9, 29.7, 26.2, 26.0, 25.9, 21.6, 19.8, 19.7, 18.4, 18.11, 18.07, 17.9, 14.9, 11.3, -2.6, -3.6, -3.8, -4.2, -4.5, -4.6；LRMS (ESI) 1011.8 [M+Na]+, 857.7, 725.6, 633.2, 413.3, 375.3；HRMS (ESI) C56H108O6Si4Naの計算値1011.7121 [M+Na]+、実測値1011.7148；[α]20D -16.9 (c 1.24, CHCl3)。
【０２６２】
8(S),10(S),14(R),20(R)-テトラヒドロキシ-7(S),13(S),15(R),17(S),21(S)-ペンタメチル-22(S)-(1(S)-メチル-ペンタ-2,4-ジエニル)-オキサ-シクロドコサ-3(E),5(E),11(Z)-トリエン-2-オン(100, YSS665-2)。3N HCl (10mL,濃HCl 2.5mLをMeOH 7.5mLへ添加し調製)を、0℃のTHF (3mL)中前記マクロラクトン99 (61mg, 6.17μmol)の攪拌溶液へ添加した。室温で24時間後、反応混合液を、EtOAc (4mL)及びH2O (4mL)で希釈し、有機相を分離し、水相をEtOAc (2x4mL)で抽出した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3 (10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 3:2)により精製し、生成物100 (8.2mg, 25％)を無色の油状物として得た：IR (CHCl3) 3404, 2962, 2916, 1692, 1639, 1455, 1244, 1061, 1001 cm-1；1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.15 (dd, J=15.3, 10.5Hz, 1H), 6.64 (ddd, J=16.8, 10.6, 10.3Hz, 1H), 6.29 (dd, J=15.4, 6.3Hz, 1H), 6.22 (dd, J=15.5, 10.5Hz, 1H), 5.92 (t, J=10.9Hz, 1H), 5.72 (d, J=15.3Hz, 1H), 5.44-5.37 (m, 2H), 5.25 (t, J=10.3Hz, 1H), 5.13 (dd, J=16.8, 1.8Hz, 1H), 5.06 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.04 (dd, J=9.1, 1.8Hz, 1H), 4.68 (ddd, J=9.9, 7.2, 2.4Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=9.2, 6.2, 2.7Hz, 1H), 3.40 (ddd, J=10.2, 6.2, 2.3Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.99 (dd, J=8.0, 3.3Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.55 (ddd, J=14.0, 10.5, 2.7Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=12.3, 9.6, 2.7Hz, 1H), 1.34-1.23 (m, 4H), 1.12 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9Hz, 3H),  1.00 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.79 (d, J=5.3Hz, 3H), 0.68 (d, J=6.7Hz, 3H)；13C NMR (150MHz, CD3OD) δ 168.5, 147.7, 147.4, 135.7, 134.4, 133.6, 131.7, 130.8, 129.1, 120.7, 118.0, 80.7, 76.9, 74.2, 72.8, 65.9, 44.0, 42.5, 40.9, 39.5, 36.5, 36.3, 36.1, 35.5, 31.7, 31.2, 21.1, 19.0, 17.9, 17.7, 15.7, 11.3；LRMS (ESI) 555.6 [M+Na]+, 541.4；HRMS (ESI) C32H52O6の計算値555.3662 [M+Na]+、実測値555.3684；[α]20D -6.5 (c 0.17, MeOH)。
【０２６３】
(4S,5S)-4-((2R,3S,6S,8R,9R,10S,11Z,13S,15S,16S,17E)-3,9,13,15-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-6,8,10,16-テトラメチル-19-(トリチルオキシ)ノナデカ-11,17-ジエン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-ジオキサン(101)。92と同じ手法を、前記91α(0.60g, 0.50μmol)、TBSOTf (0.17mL, 0.75mmol)及び2,6-ルチジン(0.12mL, 1.0mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により、無色の油状物として生成物0.61g(93％)を得た：IR (CHCl3) 2956, 2928, 2856, 1518, 1471, 1462, 1251, 1075, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.56-7.48 (m, 8H), 7.38-7.26 (m, 9H), 6.97-6.94 (m, 1H), 5.91 (dd, J=15.6, 5.9Hz, 1H), 5.63 (dt, J=15.7, 5.3Hz, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.41 (dd, J=10.8, 8.6Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.19 (dd, J=11.1, 4.5Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (d, J=5.0Hz, 2H), 3.56 (t, J=11.1Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.71 (m 1H), 2.48 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.76-1.56 (m, 3H), 1.52-1.42  (m, 2H), 1.40-1.31  (m, 2H), 1.09 (d, J=7.7Hz, 3H), 1.07 (d, J=7.5Hz, 3H), 1.05-0.94 (m, 42H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.86 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.21-0.13 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.7, 144.6, 144.4, 134.4, 133.0, 131.9, 131.8, 128.7, 127.7, 127.3, 126.8, 126.4, 113.4, 100.8, 86.7, 81.6, 81.3, 73.4, 72.8, 72.0, 66.6, 65.2, 55.1, 43.1, 42.3, 39.7, 38.2, 35.4, 35.3, 31.3, 30.8, 30.7, 30.3, 26.2, 26.1, 26.04, 25.97, 19.5, 18.8, 18.4, 18.1, 16.6, 14.6, 12.2, 9.1, -2.8, -3.4, -3.6, -3.9, -4.0, -4.1, -4.3；LRMS (ESI) 1327.9 [M+Na]+, 1037.9, 803.6, 647.6, 619.6, 413.3, 359.2, 229.1；HRMS (ESI) C78H128O8Si4Naの計算値1327.8584 [M+Na]+、実測値1327.8622；[α]20D +5.9 (c 0.3, CHCl3)。
【０２６４】
(2S,3S,4R,5S,8S,10R,11R,12S,13Z,15S,17S,18S,19E)-3-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,11,15,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2,4,8,10,12,18-ヘキサメチル-21-(トリチルオキシ)ヘニコサ-13,19-ジエン-1-オール(102)。93に関する手法を、101 (0.61g, 0.47μmol)、DIBAL (4.6mL, 4.6mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0.5:9.5)により、無色の油状物として生成物0.53g (87％)を得た：IR (CHCl3) 3453, 2956, 2929, 1514, 1471, 1251, 1075, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.56-7.52 (m, 6H), 7.38-7.26 (m, 11H), 6.96-6.93 (m, 2H), 5.91 (dd, J=15.7, 6.0Hz, 1H), 5.64 (dt, J=15.4, 5.5Hz, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 5.42 (dd, J=11.1, 8.4Hz, 1H), 4.70-4.58 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.30 (m 1H), 2.72 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 3H), 1.51-1.26 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.7Hz, 3H),  1.01-0.98 (m, 39H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.86 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.78 (d, J=4.6Hz, 3H), 0.21-0.13 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.2, 144.5, 144.4, 134.3, 133.1, 131.7, 130.6, 129.1, 128.6, 127.6, 126.8, 126.7, 126.4, 113.8, 86.7, 85.1, 81.3, 74.9, 74.4, 72.8, 66.5, 65.9, 65.1, 55.1, 43.0, 42.3, 41.8, 40.1, 38.4, 35.3, 35.1, 32.8, 30.7, 30.5, 26.2, 26.1, 26.0, 25.9, 19.5, 18.6, 18.4, 18.13, 18.10, 16.5, 15.4, 14.6, 10.5, -2.8, -3.4, -3.6, -3.9, -4.0, -4.2, -4.4；LRMS (ESI) 1329.8 [M+Na]+, 801.6, 659.3, 637.3, 437.2, 243.1；HRMS (ESI) C78H130O8Si4Naの計算値1329.8741 [M+Na]+、実測値1329.8788；[α]20D  -9.8 (c 2.6, CHCl3)。
【０２６５】
((2E,4S,5S,7S,8Z,10S,11R,12R,14S,17S,18R,19S,20S,21Z)-19-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,7,11,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14,18,20-ヘキサメチルテトラコサ-2,8,21,23-テトラエニルオキシ)トリフェニルメタン(103)。94に関する手法を、102 (0.52g, 0.40μmol)、デス-マーチン試薬(0.25g, 0.59mmol)及び1-ブロモアリルトリメチルシラン(0.49g, 2.0mmol)、CrCl2 (0.41g, 3.32mmol)及びNaH (0.20g, 8.0mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)により、無色の油状物として生成物0.46g (88％)を得た：IR (CHCl3) 2956, 2856, 1614, 1514, 1471, 1249, 1074, 835, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.59-7.56 (m, 6H), 7.41-7.27 (m, 11H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.71 (ddd, J=16.7, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.14 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.94 (dd, J=15.6, 5.6Hz, 1H), 5.80-5.67 (m, 2H), 5.64-5.55 (m, 1H), 5.46 (dd, J=11.0, 8.5Hz, 1H), 5.31 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.21 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (d, J=4.7Hz, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.57-1.31 (m, 5H), 1.21 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.00 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.05-1.01 (m, 36H), 0.96-0.93 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.7Hz, 3H), 0.81 (d, J=5.3Hz, 3H), 0.25-0.11 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.1, 146.2, 144.6, 144.4, 134.4, 134.3, 132.2, 131.3, 130.2, 129.0, 128.7, 127.7, 126.8, 126.5, 117.5, 113.7, 86.7, 84.9, 81.4, 74.9, 73.1, 72.9, 66.6, 65.2, 55.1, 43.1, 42.9, 42.3, 40.4, 35.9, 35.6, 35.3, 35.1, 34.5, 30.2, 29.4, 26.3, 26.1, 26.0, 19.6, 18.8, 18.6, 18.5, 18.2, 18.14, 18.11, 16.5, 14.7, 10.5, -1.1, -2.8, -3.0, -3.3, -3.5, -3.9, -4.2, -4.3；LRMS (ESI) 1351.8 [M+Na]+, 911.1, 837.1, 763.1, 689.1, 541.1, 413.2；HRMS (ESI) C81H132O7Si4Naの計算値1351.8948 [M+Na]+、実測値1351.8998；[α]20D -9.3 (c 1.5, CHCl3)。
【０２６６】
(2E,4S,5S,7S,8Z,10S,11R,12R,14S,17S,18R,19S,20S,21Z)-19-(4-メトキシベンジルオキシ)-5,7,11,17-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,10,12,14,18,20-ヘキサメチルテトラコサ-2,8,21,23-テトラエン-1-オール(104)。95に関する手法を、103 (0.33g, 0.25μmol)及びZnBr (0.28g, 1.25mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:9)により、無色の油状物として生成物0.18g (65％)を得た：IR (CHCl3) 3417, 2956, 2856, 1613, 1514, 1471, 1250, 1074, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.60 (ddd, J=16.9, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.04 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.81 (dd, J=15.7, 5.9Hz, 1H), 5.67-5.60 (m, 2H), 5.51-5.44 (m, 1H), 5.34 (dd, J=11.2, 8.7Hz, 1H), 5.21 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.60-4.52 (m, 3H), 4.10 (d, J=5.7Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.66-1.42 (m, 5H), 1.36-1.20 (m, 3H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.03 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.01 (d, J= 6.6Hz, 3H), 0.99 (d, J=5.8Hz, 3H),  0.94-0.89 (m, 38H), 0.84 (d, J=7.2Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.13-0.00 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 159.0, 135.0, 134.5, 133.2, 132.2, 131.5, 131.4, 129.1, 129.0, 128.7, 117.4, 113.7, 84.8, 81.4, 74.8, 73.1, 72.7, 66.5, 64.1, 55.2, 42.8, 42.7, 42.0, 40.4, 35.9, 35.4, 35.2, 34.4, 30.3, 29.4, 26.3, 26.03, 26.97, 25.95, 19.6, 18.7, 18.6, 18.5, 18.1, 16.6, 14.7, 10.5, -2.8, -3.4, -3.5, -4.0, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4；LRMS (ESI) 1109.8 [M+Na]+, 707.2, 633.2, 541.1, 429.1, 355.1；HRMS (ESI) C62H118O7Si4Naの計算値1109.7852 [M+Na]+、実測値1109.7874；[α]20D -15.0 (c 0.94, CHCl3)。
【０２６７】
(2Z,4E,6S,7S,9S,10Z,12S,13R,14R,16S,19S,20R,21S,22S,23Z)-メチル-21-(4-メトキシベンジルオキシ)-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルじメチルシリルオキシ)-6,12,14,16, 20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタエノエート(105)。96に関する手法を、104 (0.18g, 0.16μmol)、デス-マーチン試薬(0.10g, 0.24mmol)及びビス(2,2,2-トリフルオロエチル)-(メトキシカルボニルメチル)リン酸(0.041mL, 0.19μmol)、18-クラウン-6 (0.21g, 0.19mmol)及びKHMDS (0.39mL, 0.19mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)により、無色の油状物として生成物0.16g (84％)を得た：IR (CHCl3) 2956, 2929, 2856, 1721, 1514, 1462, 1250, 1174, 1074, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J=15.4, 11.2Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.60 (ddd, J=17.0, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.56 (t, J=11.3Hz, 1H), 6.23 (dd, J=15.5, 5.9Hz, 1H), 6.05 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.68-5.56 (m, 2H), 5.50-5.43 (m, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 5.23 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 3H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.03 (d, J=5.0Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.7Hz, 3H),  0.94-0.89 (m, 38H), 0.84 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.80 (d, J=6.1Hz, 3H), 0.14-0.00 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.8, 159.1, 147.2, 145.7, 134.4, 133.2, 132.2, 131.6, 131.4, 129.2, 129.0, 126.4, 117.5, 115.2, 113.7, 84.7, 81.5, 74.9, 73.0, 72.7, 66.4, 55.2, 50.9, 42.9, 42.8, 42.6, 40.3, 35.9, 35.4, 35.2, 34.4, 30.4, 29.5, 26.3, 26.03, 25.98, 19.6, 18.8, 18.7, 18.5, 18.1, 16.7, 14.5, 10.5, -2.8, -3.3, -3.5, -4.0, -4.1, -4.17, -4.22, -4.4；LRMS (ESI) 1163.8 [M+Na]+, 1009.7, 877.6, 513.4；HRMS (ESI) C65H120O8Si4Naの計算値1163.7958 [M+Na]+、実測値1163.7981；[α]20D -45.3 (c 0.36, CHCl3)。
【０２６８】
(2Z,4E,6S,7S,9S,10Z,12S,13R,14R,16S,19S,20R,21S,22S,23Z)-メチル-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-21-ヒドロキシ-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタエノエート(106)。97に関する手法を、105 (0.16g, 0.14μmol)及びDDQ (0.034g, 0.15mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)により、無色の油状物として、生成物0.13g(90％)を得た：IR (CHCl3) 3512, 2956, 2929, 2857, 1772, 1639, 1471, 1462, 1255, 1193, 1076, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J=15.4, 11.2Hz, 1H), 6.61 (ddd, J=16.9, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.53 (t, J=11.3Hz, 1H), 6.19 (dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 6.09 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.56 (d, J=11.3Hz, 1H), 5.44 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.31 (dd, J=11.0, 8.4Hz, 1H), 5.19 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.10 (d, J=10.1Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.40 (m, 1H),  1.32-1.25 (m, 2H), 1.22-1.13 (m, 2H), 1.04 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.1Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.91-0.86 (m, 41H), 0.81 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.11-0.05 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 166.8, 147.2, 145.6, 136.4, 133.2, 132.6, 131.5, 129.5, 126.4, 117.3, 115.2, 81.3, 78.6, 74.3, 72.7, 66.4, 50.9, 42.9, 42.6, 39.7, 36.2, 35.8, 35.4, 35.3, 34.1, 32.4, 30.6, 26.3, 26.0, 25.9, 19.6, 19.2, 18.5, 18.1, 18.0, 17.4, 16.7, 14.5, 10.9, -2.8, -3.4, -3.5, -4.06, -4.11, -4.2, -4.3, -4.4；LRMS (ESI) 1043.7 [M+Na]+；HRMS (ESI) C57H112O7Si4Naの計算値1043.7383 [M+Na]+、実測値1043.7424；[α]20D -37.8 (c 1.4, CHCl3)。
【０２６９】
(2Z,4E,6S,7S,9S,10Z,12S,13R,14R,16S,19S,20R,21S,22S,23Z)-7,9,13,19-テトラキス(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-21-ヒドロキシ-6,12,14,16,20,22-ヘキサメチルヘキサコサ-2,4,10,23,25-ペンタン酸(107)。99に関する手法を、106 (0.13g, 0.13μmol)及び1N KOH (1.2mL, 1.3mmol)、2,4,6-トリクロロ塩化ベンゾイル(0.094mL, 0.60μmol)及びEt3N (0.10mL, 0.78mmol)、4-DMAP (60mL, 1.3mmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1:19)により、無色の油状物として生成物0.054g (2工程で45％)を得た：(第二酸)IR (CHCl3) 2956, 2857, 1692, 1634, 1471, 1462, 1254, 1076, 836, 773 cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=15.2, 11.3Hz, 1H), 6.66 (ddd, J=16.8, 10.8, 10.6Hz, 1H), 6.62 (t, J=11.3Hz, 1H), 6.23 (dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 6.09 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.57 (d, J=11.2Hz, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 5.20 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.10 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 3H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.32-1.19 (m, 3H), 1.04 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.95-0.86 (m, 41H), 0.82 (d, J= .1Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.12-0.05 (m, 24H)；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 171.5, 148.3, 147.4, 136.4, 133.1, 132.6, 131.5, 129.5, 126.6, 117.3, 115.0, 81.3, 78.6, 74.3, 72.7, 66.4, 43.0, 42.7, 39.7, 36.2, 35.8, 35.5, 35.3, 34.1, 32.4, 30.6, 26.3, 26.0, 25.94, 25.92, 19.6, 19.2, 18.5, 18.1, 18.0, 17.4, 16.7, 14.5, 11.0, -2.8, -3.4, -3.5, -4.1, -4.25, -4.32, -4.7；LRMS (ESI) 1029.7 [M+Na]+, 915.8；HRMS (ESI) C56H110O7Si4Naの計算値1029.7226 [M+Na]+、実測値1029.7252；[α]20D -32.7 (c 0.51, CHCl3)。
【０２７０】
8(S),10(S),14(R),20(S)-テトラヒドロキシ-7(S),13(S),15(R),17(S),21(S)-ペンタメチル-22(S)-(1(S)-メチル-ペンタ-2,4-ジエニル)オキサシクロドコサ-3(Z),5(E),11(Z)-トリエン-2-オン(194, YSS675-1)及び8(S),10(S),14(R),20(S)-テトラヒドロキシ-7(S), 13(S),15(R),17(S),21(S)-ペンタメチル-22(S)-(1(S)-メチル-ペンタ-2,4-ジエニル)オキサシクロドコサ-3(E),5(E),11(Z)-トリエン-2-オン(108, YSS675-2)。100に関する手法を、3N HCl (5mL)及びTHF (2mL)中の107 (0.054g, 0.054μmol)で使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 7:3)により、無色の油状物として、108を13mg (45％)及び109を4.5mg (15％)得た：(108) IR (CHCl3) 3416, 2961, 2927, 2873, 1692, 1635, 1455, 1421, 1379, 1190, 1086, 998 cm-1；1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.26 (dd, J=15.2, 11.3Hz, 1H), 6.65 (ddd, J=16.8, 10.6, 10.3Hz, 1H), 6.56 (t, J=11.3Hz, 1H), 5.97 (t, J=10.9Hz, 1H), 5.91 (dd, J=15.2, 9.3Hz, 1H), 5.49 (d, J=10.7Hz, 1H), 5.42 (t, J=8.6Hz, 1H), 5.20 (t, J=10.4Hz, 1H), 5.15 (dd, J=16.9, 1.3Hz, 1H), 5.08 (d, J=10.1Hz, 1H), 5.05 (dd, J=9.6, 1.3Hz, 1H), 4.62 (ddd, J=11.5, 7.7, 4.3Hz, 1H), 3.65 (ddd, J=10.0, 7.3, 3.1Hz, 1H), 3.07 (dd, J=6.7, 4.0Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.66 (ddd, J=11.5, 8.4, 3.4Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=14.1, 10.0, 4.0Hz, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.03 (ddd, J=11.3, 7.2, 4.4Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.96 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.93 (m, 1H), 0.89 (m, 1H), 0.85 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.75 (d, J=5.9Hz, 3H)；13C NMR (150MHz, CD3OD) δ 168.1, 148.7, 146.6, 135.7, 134.0, 133.7, 132.9, 131.1, 128.2, 118.0, 117.0, 80.9, 78.4, 74.4, 72.4, 66.3, 46.4, 43.4, 42.5, 40.9, 36.3, 35.90, 35.88, 35.7, 31.8, 31.5, 19.9, 19.3, 18.3, 17.5, 8.5；LRMS (ESI) 555.3 [M+Na]+, 537.4；HRMS (ESI) C32H52O6の計算値555.3662 [M+Na]+、実測値555.3680；[α]20D +76.5 (c 0.52, MeOH)：(109) IR (CHCl3) 3428, 2962, 2928, 1690, 1635, 1380, 1243, 1145, 1064, 1000 cm-1；1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 7.20 (dd, J=15.2, 10.8Hz, 1H), 6.65 (ddd, J=17.0, 10.6, 10.5Hz, 1H), 6.38 (dd, J=15.5, 5.4Hz, 1H), 6.23 (dd, J=14.4, 10.9Hz, 1H), 5.95 (t, J=11.0Hz, 1H), 5.77 (d, J=15.3Hz, 1H), 5.40-5.39 (m, 2H), 5.23 (t, J=10.5Hz, 1H), 5.13 (d, J=18.1Hz, 1H), 5.12 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 5.07 (d, J=10.2Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=7.6, 5.1, 2.5Hz, 1H), 3.22 (dd, J=9.8, 7.9Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.95 (dd, J=9.7, 2.1Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 4H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.8Hz, 3H),  0.97 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.78 (m, 1H), 0.71 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.68 (d, J=6.5Hz, 3H)；13C NMR (150MHz, CD3OD) δ 169.4, 147.5, 147.4, 135.9, 134.3, 133.7, 131.0, 128.9, 120.0, 118.0, 80.5, 78.5, 72.6, 72.0, 65.2, 43.6, 42.6, 42.1, 39.3, 36.3, 35.8, 35.6, 35.3, 31.4, 29.7, 19.3, 18.5, 17.4, 17.1, 14.8, 9.0；LRMS (ESI) 555.5 [M+Na]+；HRMS (ESI) C32H52O6 の計算値555.3662 [M+Na]+、実測値555.3687；[α]20D -17.3 (c 0.15, MeOH)。
【０２７１】
生物学
チューブリン重合アッセイ。チューブリンアセンブリを、先に説明されたような(ter Haarら, 1996)、電子温度コントローラーを装着したGilford 250分光計において濁度でモニタリングした。化合物を伴わない反応混合液は、チューブリン(1mg/ml)、熱処理したMAP(存在する場合は0.75mg/ml)、GTP (存在する場合は100μM)、及び0.1M (4-モルホリニル)エタンスルホネート(MeS)からなった。ベースラインは、化合物以外の全ての反応成分の、0℃で維持されたキュベットへの添加後に確立した。その後最終濃度10μM又は40μMの化合物を添加し、各反応混合液(最終容量0.25mL)に、指定された温度変化を施した。
【０２７２】
抗増殖アッセイ。ジクチオスタチン及びそのアナログの、親株(A549)及びパクリタキセル-耐性(1A9/Ptx10及びPtx22)卵巣癌細胞株の増殖の阻害に対する作用を、先に説明された抗増殖アッセイプロトコール(Minguezら, 2003；Choyら, 2003；Lazoら, 2001)に従い評価した。細胞は、その中に10％FBSを伴うRPMI培地において維持し、組織培養プレートに播種し、48〜72時間増殖させ、その後これらを96-ウェルプレートへ移した。細胞を付着させ、48時間96-ウェルプレートで増殖させ、その後これらを、対照(DMSO)又は薬物のいずれかで3/4つ組で処理した。細胞は、これらの化合物と共に72時間インキュベーションした。細胞をMTS試薬で処理し、その後Dynamaxプレートリーダーでプレートを測定し、細胞数を決定した。これらの化合物について50％増殖阻害値(GI50値)を、3種の細胞株全てに対し計算した。
【０２７３】
ペレット化アッセイ(EC50の決定)：このアッセイは、以前に報告された手法(Gapudら, 2004)に従い、3種の異なる反応条件下で行った。反応条件1は、0.2Mグルタミン酸一ナトリウム(MSG)、10μMチューブリン、5％DMSO及び変動する濃度の被験物質を含んだ。反応条件2は、0.8M MSG、400μM GTP、10μMチューブリン、5％DMSO、及び変動する濃度の被験物質を含んだ。反応条件3は、0.6M MSG、200μM GTP、及び10μMチューブリン、及び5％DMSO、及び変動する濃度の被験物質を有した。3種の反応条件全てに関する実験プロトコールを以下に示す。反応混合液は、室温(20〜22℃)で15分間インキュベーションし、Eppendorfマイクロチューブ遠心機において、14,000rpmで10分間回転した。上清のアリコートを除去し、Lowry法でタンパク質濃度をアッセイした。EC50を、50％のチューブリンが重合するのに必要な薬物濃度として定義し、各システムについて決定されたDMSO対照反応において認められたペレットと比較した。DMSO対照中においてチューブリンの平均5.5±4.0％がペレット化された。
【０２７４】
マルチパラメータ蛍光顕微鏡高情報量の細胞ベースの蛍光スクリーニング：対数相で増殖しているHeLa細胞を、トリプシン処理し、ウシ皮膚コラーゲンI-コートされた384-ウェルプレート(Falcon #3962； Fisher Scientific)において、1ウェル当たり7,000から8,000個細胞の密度で40μLで播種した。細胞を、被験物質又は0.5％DMSOに、播種の2〜8時間以内に曝露した。全ての被験物質の濃縮したDMSOストック液を、HBSS培地＋10％FBSの溶液に希釈し、自動液体操作システム(Biomek(登録商標)2000；Beckman-Coulter, Inc.)を使用し、マイクロプレートウェルに添加し(10μL/ウェル)、各被験物質の連続2倍希釈を提供した。これらの細胞を、被験物質の存在下で24時間インキュベーションした。インキュベーションの最後に、培地を除去し、4％ホルムアルデヒド及び10μg/mL Hoechst 33342 (25μL/ウェル)を含有するHBSSと交換し、細胞の固定及びそれらのクロマチンの蛍光標識を提供した。室温で20〜30分間インキュベーションした後、溶液を各ウェルから除去し、HBSS (100μL/ウェル)と交換した。Biomek 2000を使用し、マイクロプレートへの更なる試薬添加を行った。各ウェルからHBSSを除去した後、細胞を、HBSS中の0.5％(w/w)Triton X-100(10μL/ウェル)により室温で5分間透過性とした。この工程は、可溶性チューブリンを含む、可溶性細胞成分の画分を抽出した。ウェルを、HBSS (100μL/ウェル)で洗浄し、その後HBSS (10μL/ウェル)中にマウス抗-α-チューブリン(1:3000)及びウサギ抗-ホスホヒストンH3 (1:500)を含有する一次抗体溶液を添加した。室温で1時間後、ウェルをHBSSで前述のように洗浄し、その後HBSS(10μL/ウェル)中に希釈したフルオレセイン-5-イソチオシアネート(FITC)-標識したロバ抗-マウス抗体(1:300)及びCy3-標識したロバ抗-ウサギ抗体(1:300)を含有する二次抗体溶液を添加した。室温で1時間後、ウェルを前述のように洗浄し、HBSSを添加した(100μL/ウェル)。これらのプレートを、Cellomics(登録商標)Store及びvHCS(商標) Discovery Toolbox (Cellomics, Inc.)に連結された、Target Activation BioApplicationソフトウェアを実装したArrayScan(登録商標)HCSリーダーへ配置し、画像解析した。簡単に述べると、この装置を使用し、384-ウェルマイクロプレートのウェルのサブセット内の、各々マルチパラメータ蛍光を備える複数の光学的視野を走査する。BioApplicationソフトウェアは、複数の特徴的数値(multiple numerical feature values)、例えば光学的視野内の各細胞に関する細胞下測定物体(object)の強度、形状及び位置などを作製する。データは、添加された被験物質が細胞の基体への接着を低下する場合を除き、最低1,000個細胞/ウェルから得た。核マスクは、Hoechst 33342-染色した核から得、並びに測定物体識別閾値及び形状のパラメータは、そのアルゴリズムが各視野の核の90％以上で同定されるように設定した。互いに接触するか又は画像の端にある測定物体は、解析から除いた。チューブリン質量は、Hoechst-定義された核マスクにより定義された領域内の平均グリーン(FITC)ピクセル強度として定義した。この核の周りの細胞質領域は、細胞骨格成分を含み、これは細胞質の特徴の感度の良い測定を行うことができる領域である。ホスホヒストンH3陽性細胞の割合は、平均レッド(Cy3)染色強度がビヒクル処理細胞の平均Cy3強度＋2標準偏差を超える細胞の数を、総細胞数で除算した値として定義した。
【０２７５】
放射標識リガンド結合アッセイ：[3H]パクリタキセル、[3H]ディスコデルモライド及び[14C]エポチロンB溶液を、50％DMSO中の125μMストック液として調製した。放射標識した化合物(最終濃度, 4.0μM)並びに本文及び表に示した最終濃度の被験物質を、4:1 (v/v)0.75M水性MSG/DMSOの50μL中で混合し、37℃に温めた。他方で、0.75M MSG、2.5μMチューブリン、及び25μM ddGTPを含有する反応混合液を調製し、37℃で30分間インキュベーションし、微小管を形成した。微小管混合液の200μLアリコートを、薬物混合液へ添加し、インキュベーションを37℃で30分間継続した。反応混合液を、Eppendorf 5417C遠心機で14,000rpmで20分間、室温で遠心した。上清(100μL)中の放射標識を、シンチレーション計で決定した。結合した放射標識された化合物は、（各反応混合液へ添加された総放射標識−上清中に認められた放射標識量）から算出した。
【０２７６】
前記説明及び添付図面は、現時点での本発明の好ましい態様を示す。前記技術を鑑み、本発明の範囲を逸脱することなく、デザインの様々な修飾、追加及び変更は、当然当業者に明らかになるであろう。本発明の範囲は、前記説明よりもむしろ、「特許請求の範囲」により示される。「特許請求の範囲」の意味内でありかつその同等の範囲に収まる全ての変更及び変動は、本発明の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０２７７】
【図１】図1は、ジクチオスタチン底断片15の合成のふたつの態様を図示する。
【図２】図2は、ジクチオスタチン中間断片29の合成のふたつの態様を図示する。
【図３】図3は、ジクチオスタチンの底及び中間断片のカップリング、並びに上側断片の構築のための合成のひとつの態様を図示する。
【図４】図4は、ジクチオスタチン1及び代表的アナログ50及び59の構築のひとつの態様を図示する。
【図５】図5は、代表的アナログC16-デスメチルジクチオスタチン79の合成の態様を図示する。
【図６】図6は、代表的C6-エピ、C14-エピ中間体95の合成の態様を図示する。
【図７】図7は、代表的アナログC2-E、C6-エピ、C14-エピジクチオスタチン100及びそのC2-C3 Z-異性体の合成の態様を図示する。
【図８】図8は、代表的アナログC6-エピ、C14-エピ、C19-エピジクチオスタチン108及びそのC2-C3 E-異性体の合成の態様を図示する。
【図９】図9は、本発明のラクタムアナログの代表例及び合成法を図示する。
【図１０】図10は、チューブリン-のみの(MAPなし、GTPなし、グルタミン酸一ナトリウムにより支援されたアセンブリ)アッセイにおける、ジクチオスタチン1と比較した、16-デスメチルジクチオスタチンの代表的濁度プロファイルを図示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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