(57)【要約】  本発明はデルタオピオイド受容体調節剤に関する。より特に、本発明は三環式δ−オピオイド調節剤に関する。本発明の化合物を使用する中程度ないし重篤な疼痛および種々の疾病を処置する製薬学的および獣医学的組成物並びに方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2008525483.tif 000084
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのアリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;ただしGがピリジン-3-イル、フラン-3-イル、チエン-3-イル、またはキノリン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく、そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、Rはα'-クロロでなく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換
基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し;
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニル;およびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-であり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
Aは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり；
YはOであり;
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)で
ある］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩。
【請求項２】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;ただしGがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでない請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;ただしGがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでない請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキ
ソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;ただしGがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでない請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Gが-C(Z)N(R1)R2、テトラゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、ピリジニル、場合によりオキソで置換されていてもよいオキサジアゾリル、または場合により(C1-8)アルカニルカルボニルアミノで置換されていてもよいフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、3-フリル、キノリン-3-イル、チオフェン-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R1が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択される置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が水素、メチル、およびエチルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R2が水素；C1-4アルカニル；フェニル;およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基およびC1-6シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-4アルカニル、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合に
よりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-4アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R2が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニルで置換されていてもよく；或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルを形成し、ここで該ピロリジニルが場合によりヒドロキシで置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R2が水素、メチル、エチル、およびフェネチルよりなる群から選択され;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルまたは3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分が-O(CH2)1-3O-から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル-含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニル
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、イソキノリニル、およびテトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分が-O(CH2)1-3Oから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
R3が水素、メチル、メチルブテニル、プロペニル、ベンジル、フェネチル、アリル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、およびチアゾリルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
R3が水素、ベンジル、アリル、メチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
R3が水素、メチル、ベンジル、2-フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、フル-3-イルメチル、チオフェン-2-イルメチル、および1H-イミダゾール-2-イルメチルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
R4が水素、C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ、ホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、アミノカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独
立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
R4が水素、メトキシ、メチル、フェニル、ブロモ、フルオロ、アミノカルボニル、クロロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
R4が水素、α'-メトキシ、およびα'-ヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
R4が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
R4がα'-ヒドロキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
R5が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Aが-(CH2)2-3-である請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Aが-(CH2)2-である請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ZがO、NH、またはN(OH)である請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ZがOまたはNHである請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
R1がC1-4アルカニル、または水素であり;
R2が水素または場合によりフェニルで置換されていてもよいC1-4アルカニルであり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し；
ZがNHまたは酸素であり；
R3がピリジニル(C1-8)アルカニル、フリル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニル、水素、C2-8アルケニル、チエニル(C1-8)アルカニル、イミダゾリル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、またはチアゾリル(C1-8)アルカニルであり；
R4が水素、C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、およびフェニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOであり；
ZがOまたはNHである、
請求項１に記載の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
R1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成する場合には、Zが水素である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Gが-C(Z)N(R1)R2；場合によりオキソで置換されていてもよいテトラゾリル、フラニル、キノリニル、チオフェニル、ピリジニル、オキサジアゾリル;または場合により(C1-8)アルカニルカルボニルアミノで置換されていてもよいフェニルであり；
R1がC1-4アルカニル、または水素であり;
R2が水素またはC1-4アルカニルであり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し；
ZがNHまたは酸素であり;
R3がピリジニル(C1-8)アルカニル、フリル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニル、水素、C2-8アルケニル、チエニル(C1-8)アルカニル、イミダゾリル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニルであり;
R4が水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、フェニル、ブロモ、フルオロ、およびクロロよりなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOであり；
ZがOまたはNHである、
請求項１に記載の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４１】
R1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成する場合には、Zが水素である請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、3-フリル、キノリン-3-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり;
R1が水素、エチル、またはメチルであり；
R2がメチル、エチル、フェネチル、または水素であり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、または3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成し;
ZがNHまたは酸素であり、
R3がピリジン-2-イルメチル、フル-3-イルメチル、メチル、水素、3-メチル-2-ブテニル、チオフェン-2-イルメチル、2-プロペニル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、2-フェネチル、チアゾール-2-イルメチル、ベンジル、またはアリルであり;
R4が水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フェニル、ブロモ、フルオロ、およびクロロよりなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
R5が水素であり；
AがCH2CH2であり；
YがOであり；
ZがOまたはNHである、
請求項１に記載の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、3-フリル、キノリン-3-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり；
R1が水素、またはエチルであり；
R2が水素、またはエチルであり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって3-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成し;
ZがNHまたは酸素であり；
R3がピリジン-2-イルメチル、フル-3-イルメチル、フル-2-イルメチル、メチル、水素、3-メチル-2-ブテニル、チオフェン-2-イルメチル、2-プロペニル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、2-フェネチル、チアゾール-2-イルメチル、アリル.またはベンジルであり；
R4が水素、α'-メトキシ、またはα'-ヒドロキシであり;
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOであり；
ZがOまたはNHである、
請求項１に記載の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
式(I):
【化２】
2008525483.tif 000085
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環から独立して選択され、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;ただしGがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでなく;
R1は水素またはC1-4アルカニルであり;
R2は水素；C1-4アルカニル；フェニル;およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基およびR2のC1-6シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって5-7員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルは場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
R3は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールは場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択され;
R4は水素、C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ、ホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、アミノカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;
R5は水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
AはCH2CH2であり；
YはOであり；
ZはO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
式(I):
【化３】
2008525483.tif 000086
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環から選択され、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;ただしGがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでなく;
R1は水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され;
R2は水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基R2も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;あるいはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
R3は水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され。ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれかのフェニル-含有置換基中のフェニルは場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
R4は水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
R5は水素であり;
AはCH2CH2であり；
YはOであり；
ZはO、NH、またはN(OH)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;ただしGがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでない請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルであり;ただしGがピリジン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでない請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、3-フリル、キノリン-3-イル、チオフェン-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく;そしてR3がベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル、カルバムイミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基である請求項４５に記載の化合物。
【請求項５０】
式(I):
【化４】
2008525483.tif 000087
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され;ただしGがピリジン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;そしてただしGがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでなく;
R1は水素、メチル、またはエチルであり;
R2は水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでいずれのフェニル-含有置換基R2も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく;
R3は水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル-含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
R4は水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
R5は水素であり;
AはCH2CH2であり；
YはOであり；
ZはOまたはNHである］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項５１】
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよい請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
R3がベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル、カルバムイミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基であり；そしてR4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
R3がベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル、カルバムイミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、およびフェネチルよりなる群から選択される置換基であり；R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
R3がH、ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、およびフェニルイミノメチルよりなる群から選択される置換基であり;そしてR4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基である請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
R3が水素、メチル、ベンジル、2-フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、フル-3-イルメチル、チオフェン-2-イルメチル、および1H-イミダゾール-2-イルメチルよりなる群から選択される請求項５０に記載の化合物。
【請求項５６】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-フラン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カ
ルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
8-フラン-3-イルメチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン;
3-(3-チオフェン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ピリジン-2-イルメチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ベンジル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-フェネチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;または
N-{2-[9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド
である請求項1に記載の化合物。
【請求項５７】
N-{2-[9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ピリジン-2-イルメチル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ベンジル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-フェネチル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン；
8-フラン-3-イルメチル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸
ジエチルアミド;
9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
5-ヒドロキシ-9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-フェニル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-フルオロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ブロモ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;または
[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン
である請求項1に記載の化合物。
【請求項５８】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メチル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-フラン-3-イルメチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ピリジン-2-イルメチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ベンジル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-フェネチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-(5-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール;
9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール;
6-ピリジン-3-イル-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-4-オール;
6-ピリジン-3-イル-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-4-オール;
9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール;
9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール;
3-(3-ブロモ-5-メトキシ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;または
N-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド
である請求項1に記載の化合物。
【請求項５９】
N-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-(2-{5-ヒドロキシ-9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
N,N-ジエチル-9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
N,N-ジエチル-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
N,N-ジエチル-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
N,N-ジエチル-9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
3-(9-ピペリジン-4-イル-9H-キサンテン-3-イル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
3-[9-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
3-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
[9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン;
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン;
[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;または
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン
である請求項1に記載の化合物。
【請求項６０】
5-ヒドロキシ-9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]
-フェニル}-アセトアミド;
6-ピリジン-3-イル-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-4-オール;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
N-(2-{5-ヒドロキシ-9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド;
N-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;または
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オールである請求項1に記載の化合物。
【請求項６１】
請求項１に記載の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物の左旋性異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項６２】
請求項１に記載の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物の右旋性異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項６３】
請求項１に記載の化合物のエキソ異性体を含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物のエンド異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項６４】
請求項１に記載の化合物のエンド異性体を含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物のエキソ異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項６５】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６６】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項６７】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４４に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６８】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４４に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項６９】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５０に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７０】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５０に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７１】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７２】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７３】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５７に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７４】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５７に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７５】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５８に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７６】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５８に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７７】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５９に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７８】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５９に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７９】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６０に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８０】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６０に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項８１】
式(I):
【化５】
2008525483.tif 000088
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのアリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選
択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し；
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジ
ニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニル;およびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-であり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
Aは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり；
YはOであり；
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩。
【請求項８２】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項８１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８３】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項８１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項８４】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-クロロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-(3-フラン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-キノリン;または9-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド
である請求項８１の化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロス−リファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００４年１２月２２日に出願された米国暫定出願番号第６０／６３８，３３６号の権利を主張する。
【連邦により後援された研究または開発に関する言及】
【０００２】
下記の本発明の研究および開発は連邦により後援されなかった。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
用語「オピエート」（“ｏｐｉａｔｅ”）はオピウム、例えば、モルヒネ、コデイン、およびモルヒネの多くの半合成同類、から誘導される薬理学的に活性なアルカロイド類を示すために使用されていた。モルヒネ−類似活性を有するペプチド化合物の単離後に、用語オピオイドはモルヒネ−類似活性を有する全ての薬品を総称的にさすように提案された。オピオイド類の中には、モルヒネ−類似活性を示す種々のペプチド類、例えばエンドルフィン類、エンケファリン類およびジノルフィン類、が包含される。しかしながら、ある種の出典は用語「オピエート」を総称的な意味で使用しており、そしてそのような関係においては、オピエートおよびオピオイドは互換性がある。さらに、用語オピオイドはモルヒネ−類似薬品の拮抗物質をさすため並びにそのような剤と結合する受容体または結合部位を特徴づけるために使用されていた。
【０００４】
オピオイドは一般的に鎮痛剤として使用されるが、それらは多くの他の薬理学的効果も有しうる。モルヒネおよび関連オピオイド類は中枢神経系および消化系統に対するある種のそれらの主要な効果を生ずる。効果は多様であり、鎮痛、眠気、気分変動、呼吸抑制、眩暈、精神的まだら模様、不快感、痒み、胆管内の圧力上昇、胃腸運動低下、悪心、吐き気、並びにエンドクリンおよび自律神経系統の変調を包含する。
【０００５】
モルヒネの治療服用量が疼痛のある患者に与えられる時には、彼らは疼痛の強さが弱まり、不快さが少なくなるかまたは全くなくなることを報告する。窮迫緩和実感の他に、ある患者は多幸感さえ体験する。しかしながら、選択された疼痛−緩和服用量のモルヒネが疼痛のない個体に与えられる時には、その体験は必ずしも快いものでなく、悪心が普遍的であり、そして吐き気も起きうる。眠気、集中不能、思考困難、無関心、身体活動低下、視力低下、および嗜眠が続きうる。
【０００６】
オピオイド分子の２つの別個の種類であるオピオイドペプチド類（例えば、エンケファリン類、ジノルフィン類、およびエンドルフィン類）並びにアルカロイドオピエート類（例えば、モルヒネ、エトルフィン、ジプレノルフィンおよびナロキソン）はオピオイド受容体を結合しうる。オピエート結合部位の最初の立証（非特許文献１）後に、オピオイドペプチド同族体およびアルカロイドオピエート類の両者の異なる薬理学的および生理学的効果が複数のオピオイド受容体を叙述するために機能した。従って、３種の分子的および薬理学的に別個のオピオイド受容体タイプであるデルタ、カッパおよびミューが記載されており、各タイプが亜群を有することが信じられている（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００７】
これらのオピオイド受容体の３種全てが細胞水準において同じ機能機構を共有すると思われる。例えば、オピオイド受容体はアデニレート・シクラーゼの阻害、並びにカリウム経路活性化およびＣａ２+経路の阻害の両者による神経伝達剤の阻害を引き起こす（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。機能機構は同
じであるが、受容体−選択的薬品の性能顕示は大きく異なる（非特許文献９）。そのような差異は異なる受容体の解剖学的位置に部分的に帰しうる。
【０００８】
哺乳動物のＣＮＳ内では、扁桃体、線条体、黒質、嗅球、嗅結節、海馬構成体、および大脳皮質中において高濃度で、デルタ受容体はミューまたはカッパ受容体のいずれかよりばらばらに分布されている（特許文献１０）。ラット小脳はデルタオピオイド受容体を包含するオピオイド受容体をことのほか欠いている。
【０００９】
D.Delorme、E.RobertsおよびZ.Weiの特許文献１は、オピオイド鎮痛剤であるジアリールメチリデニルピペリジン類を開示しているが、本発明の化合物を開示または示唆していない。
【００１０】
非特許文献１１は、神経弛緩剤であるチオキサンテン類、キサンテン類、ジベノキセピン類およびアクリダン類のある種のピペリジリデン誘導体を開示している。しかしながら、これらの著者は本発明の化合物の構造または活性のいずれも開示または示唆していない。
【００１１】
特許文献２は、抗コリン剤、抗痙攣剤、筋肉弛緩剤、鎮静剤、利尿剤、および／または血管作動剤である６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンの誘導体を開示している。しかしながら、これらの剤は本発明の化合物とは、構造的および薬理学的に有意に異なる。
【特許文献１】国際特許第28275(1998)号パンフレット
【特許文献２】英国特許1128734(1966)号明細書
【非特許文献１】Pert，C．B．and Snyder，S．H.，Science（1973）179:1011-1014
【非特許文献２】Wollemann，M.，J Neurochem（1990）54:1095-1101
【非特許文献３】Lord，J．A.，et al.，Nature（1977）267:495-499
【非特許文献４】Evans，C．J.，In：Biological Basis of Substance Abuse
【非特許文献５】S．G．Korenman & J．D．Barchas，eds.，Oxford University Press（in press）
【非特許文献６】North，A．R.，et al.，Proc Natl Acad Sci USA（1990）87:7025-29
【非特許文献７】Gross，R．A.，et al.，Proc Natl Acad Sci USA（1990）87:7025-29
【非特許文献８】Sharma，S．K.，et al.，Proc Natl Acad Sci USA（1975）72:3092-96
【非特許文献９】Gilbert，P．E．& Martin，W．R.，J Pharmacol Exp Ther（1976）198:66-82
【非特許文献１０】Mansour，A.，et al.，Trends in Neurosci（1988）11:308-14
【非特許文献１１】C．Kaiser，and others（J．Med．Chem．1974，Volume 17，pages 57-61）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
鎮痛剤としての新規なデルタオピオイド受容体調節剤に対する持続する要望がある。減じられた副作用を有する鎮痛剤としてのデルタオピオイド受容体選択的作用物質に対する別の要望がある。減じられた副作用を有する、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神病症状の処置剤、泌尿器科学的および生殖症状の処置剤、薬品およびアルコール乱用のための薬剤、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤並びに呼吸疾病の処置剤に関する要望もある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
本発明は、とりわけ、式(I):
【００１４】
【化１】
2008525483.tif 000002
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのアリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキ
ニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し;
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニル;およびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-であり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
Aは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり；
YはOであり;
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、また
は製薬学的許容可能な塩、並びに式（Ｉ）の化合物等を含んでなる組成物に関する。
【００１５】
ある種の態様では、Ｇがピリジン−３−イル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、またはキノリン−３−イルであり且つＲ３が水素である場合には、Ｒ４は水素でなく、そしてＧがＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルであり且つＲ３がメチルである場合には、Ｒ４は水素でなく、そしてＧがＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルであり且つＲ３が水素である場合には、Ｒ４はα'−クロロでない。
【００１６】
最後に、本発明は、とりわけ、温血動物における中程度ないし重篤な疼痛を処置するために使用される式（Ｉ）の化合物を含有する獣医学的および製薬学的組成物に関する。
【００１７】
発明の詳細な記述
ここで使用される際には、以下の下線が引かれた用語は以下の意味を有することが意図される：
「Ｃａ−ｂ」（ここでａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂ個の炭素原子を含有する基をさす。例えば、Ｃ１−３は１、２または３個の炭素原子を含有する基を示す。
【００１８】
「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルキル基はメチル；エチル類、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、など；ブチル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル、など；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。具体的な飽和水準が意図される場合には、以下で定義されているような命名法「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」が使用される。好ましい態様では、アルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
【００１９】
「アルカニル」は、親アルカンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルカニル基はメタニル；エタニル；プロパニル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、など；ブタニル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、など；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニル基は（Ｃ１−Ｃ８）アルカニルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
【００２０】
「アルケニル」は、親アルケンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。基は１個もしくは複数の二重結合に関してシスまたはトランス立体配置のいずれかでありうる。代表的なアルケニル基はエテニル；プロペニル類、例えばプロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプ
ロプ−２−エン−１−イル；ブテニル類、例えばブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、など；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。
【００２１】
「アルキニル」は、親アルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルキニル基はエチニル；プロピニル類、例えばプロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、など；ブチニル類、例えばブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル、など；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。
【００２２】
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルカニル」は、それぞれ、１個もしくはそれ以上の炭素原子（およびいずれかの必要な会合された水素原子）が独立して同一もしくは相異なるヘテロ原子（いずれかの必要な水素または他の原子を包含する）で置換されているアルキルまたはアルカニル基をさす。１個もしくは複数の炭素原子を置換するための代表的なヘテロ原子はＮ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、などを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様はＯ、ＮおよびＳである。それ故、ヘテロアルカニル基は例えばエポキシ(-O-)、エピジオキシ(-O-O-)、チオエーテル(-S-)、エピジチオ(-SS-)、エポキシチオ(-O-S-)、エポキシイミノ(-O-NR'-)、イミノ(-NR'-)、ビイミノ(-NR'-NR'-)、アジノ(=N--N=)、アゾ(--N=N--)、アゾキシ(--N--O--N--)、アズイミノ(--NR'--N=N--)、ホスファノ(-PH-)、λ4-スルファノ(-SH2-)、スルホニル(--S(O)2--)などを包含するがそれらに限定されない１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なるヘテロ原子基を含有することができ、ここで各R'は独立して水素または(C1-C6)アルキルである。
【００２３】
「親芳香族環系：」は、共役されたΠ電子系を有する不飽和の環式または多環式環系をさす。「親芳香族環系」の定義には、１個もしくはそれ以上の環が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、インダン、インデン、フェナレン、などが具体的に包含される。代表的な親芳香族環系はアセアンスリレン、アセナフチレン、アセフェナンスリレン、アンスラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２４】
「アリール：」は、親芳香族環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される１価芳香族炭化水素基をさす。代表的なアリール基はアセアンスリレン、アセナフチレン、アセフェナンスリレン、アンスラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アリール基は（Ｃ５−２０）アリールであり、（Ｃ５−１０）が特に好ましい。特に好ましいアリール基はフェニルおよびナフチル基である。
【００２５】
「アリールアルキル：」は、炭素原子、典型的には末端炭素原子、に結合された水素原子の１個がアリール基で置換された非環式アルキル基である。代表的なアリールアルキル基はベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどを包含するが、それらに限定されない。具体的なアルキル部分が意図される場合には、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが使用される。好ましい態様では、アリールアルキル基は（Ｃ６−２６）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−６）でありそしてアリール部分は（Ｃ５−２０）である。特に好ましい態様では、アリールアルキル基は（Ｃ６−１３）であり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−３）でありそしてアリール部分は（Ｃ５−１０）である。さらにより好ましいアリールアルキル基はフェニルアルカニル類である。
【００２６】
「アルカニルオキシ：」は、アルコールの水酸化物酸素からの水素原子の除去により誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価芳香族炭化水素アルコール基をさす。代表的なアルカニルオキシ基はメタニルオキシ、エタニルオキシ、プロパニルオキシ基、例えばプロパン−１−イルオキシ(CH3CH2CH2O---)、プロパン−２−イルオキシ((CH3)2CHO---)、シクロプロパン−１−イルオキシ、など;ブタニルオキシ基、例えばブタン−１−イルオキシ、ブタン−２−イルオキシ、２−メチル−プロパン−１−イルオキシ、２−メチル−プロパン−２−イルオキシ、シクロブタン−１−イルオキシ、など；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニルオキシ基は(C1-8)アルカニルオキシ基であり、(C1-3)が特に好ましい。
【００２７】
「親ヘテロ芳香族環系：」は、１個の炭素原子がヘテロ原子で置換された親芳香族環系をさす。炭素原子を置換するヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳを包含する。「親ヘテロ芳香族環系」の定義には、１個もしくはそれ以上の環が芳香族性でありそして１個もしくはそれ以上の環が飽和もしくは不飽和性である縮合環系、例えば、アルスインドール、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン、などが具体的に包含される。代表的な親ヘテロ芳香族環系はカルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、などを包含するが、それらに限定されない。
【００２８】
「ヘテロアリール：」は、親ヘテロ芳香族環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される１価ヘテロ芳香族基をさす。代表的なヘテロアリール基はカルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、などを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、ヘテロアリール基は５−２０員のヘテロアリールであり、５−１０員のヘテロアリールが特に好ましい。
【００２９】
「シクロヘテロアルキル：」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換された飽和もしくは不飽和の単環式または二環式アルキル基をさす。ある種の具体的な態様では、シク
ロヘテロアルキルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロヘテロアルキル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、などから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルキルは３−６員のシクロヘテロアルキルである。
【００３０】
「シクロヘテロアルカニル：」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換された飽和の単環式または二環式アルカニル基をさす。ある種の具体的な態様では、シクロヘテロアルカニルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロヘテロアルカニル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、などから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルカニルは３−６員のシクロヘテロアルカニルである。
【００３１】
「シクロヘテロアルケニル：」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換された飽和の単環式または二環式アルケニル基をさす。ある種の具体的な態様では、シクロヘテロアルケニルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロヘテロアルケニル部分はイミダゾリン、ピラゾリン、ピロリン、インドリン、ピラン、などから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルカニルは３−６員のシクロヘテロアルカニルである。
【００３２】
「置換された：」は、１個もしくはそれ以上の水素原子が各々独立して同一もしくは相異なる１個もしくは複数の置換基で置換された基をさす。代表的な置換基は-X、-R、-O-、=O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、=S、-NRR、=NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRRおよび-C(NR)NRRを包含するが、それらに限定されず、ここで各Xは独立してハロゲン(好ましくは-F、-Clまたは-Br)でありそして各Rは以上で定義されたように独立して-H、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、アルキリジン、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロアルキルである。好ましい置換基はヒドロキシ、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルカニルオキシ、弗素化されたアルカニルオキシ、弗素化されたアルキル、C1-8アルキルチオ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルカニルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-8アルキルアミノ、C1-8ジアルキルアミノ、C3-8シクロアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、C1-7アルカニルオキシカルボニル、C1-7アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、フェニル、アロイル、カルバモイル、アミジノ、(C1-8アルキルアミノ)カルボニル、(アリールアミノ)カルボニルおよびアリール(C1-8アルキル)カルボニルを包含するが、それらに限定されない。
【００３３】
置換基に対する言及で、用語「独立して」は、１個より多いそのような置換基が可能である場合にそのような置換基が互いに同一もしくは相異なりうることを意味する。
【００３４】
この開示全体にわたり、指定された側鎖の末端部分が最初に記述され、引き続き隣接官能基が結合点に向かって記述される。それ故、「フェニルC1-６アルカニルアミノカルボニルC1-６アルキル」置換基は、式
【００３５】
【化２】
2008525483.tif 000003
の基をさす。
【００３６】
本発明は、とりわけ、式(I):
【００３７】
【化３】
2008525483.tif 000004
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのアリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択
される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し;
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニル;およびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-であり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アル
カニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
Aは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり；
YはOであり;
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩、並びに式（Ｉ）の化合物等を含んでなる組成物に関する。
【００３８】
ある種の態様では、本発明は、とりわけ、ただしGがピリジン-3-イル、フラン-3-イル、チエン-3-イル、またはキノリン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、Rはα'-クロロでない、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００３９】
本発明の態様は、構造がここで定義されているような番号が付けられそして置換基がここで定義されているような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
【化４】
2008525483.tif 000005
本発明はまた、とりわけ、式(I):
【００４１】
【化５】
2008525483.tif 000006
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのアリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルア
ミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれかのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し;
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10ア
リールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニル;およびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-であり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
Aは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり；
YはOであり;
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩、並びに式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物の鎮痛および抗−発熱使用にも関する。
【００４２】
これらの態様のある種においては、Gがピリジン-3-イル、フラン-3-イル、チエン-3-イル、またはキノリン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、Rはα'-クロロでない。
【００４３】
本発明の態様は、好ましくは、
ａ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;ただしGがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでなく、
ｂ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでG（ここに記載されている）のフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;ただしGがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく;そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでなく、
ｃ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでG（ここに記載されている）のフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;ただしGがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく;そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでなく、
ｄ）R1が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、
ｅ）R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され、
ｆ）R1が水素、メチル、およびエチルよりなる群から選択され、
ｇ）R2が水素；C1-4アルカニル；フェニル;およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれかのフェニル-含有置換基およびC1-6シクロアルカニル置換基が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-4アルカニル、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し、
ｈ）R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでいずれかのフェニル-含有置換基R2が場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-4アルカニル
およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−７員のシクロヘテロアルキルを形成し、
ｉ）R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれかのフェニル-含有置換基が場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
ｊ）R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分が-O(CH2)1-3O-から選択され、
ｋ）R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれかのフェニル-含有置換基中のフェニルが場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
ｌ）R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択され、
ｍ）R4が水素、C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ、ホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、アミノカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
ｎ）R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ｏ）R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-
もしくはβ'-ピリジニル、およびα'-もしくはβ'-フラニルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ｐ）R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ｑ）R5が水素であり、
ｒ）Aが-(CH2)2-3-であり、
ｓ）Aが-(CH2)2-であり、
ｔ）YがOまたはSであり、
ｕ）ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)であり、
ｖ）ZがO、NH、またはN(OH)であり、
ｗ）ZがOまたはNHであり、
ａａ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
bb)Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり;ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
cc)Gが-C(Z)N(R1)R2、テトラゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、ピリジニル、場合によりオキソで置換されていてもよいオキサジアゾリル、または場合により(C1-8)アルカニルカルボニルアミノで置換されていてもよいフェニルであり;
dd)Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、3-フリル、キノリン-3-イル、チオフェン-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり;
ee)R2が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニルで置換されていてもよく；或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル環が場合によりヒドロキシで置換されていてもよく;
ff)R2が水素、メチル、エチル、およびフェネチルよりなる群から選択され；或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルまたは3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成し；
gg)R2がエチルであり或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になって3-ヒドロキシピロリジン-1-イルまたは3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成し；
hh)R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、イソキノリニル、およびテトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシ
およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択され;
ii)R3が水素、メチル、メチルブテニル、プロペニル、ベンジル、フェネチル、アリル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、およびチアゾリルよりなる群から選択され;
jj)R3が水素、ベンジル、アリル、メチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択され;
kk)R3が水素、メチル、ベンジル、2-フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、フル-3-イルメチル、チオフェン-2-イルメチル、および1H-イミダゾール-2-イルメチルよりなる群から選択され;
ll)R4が水素、メトキシ、メチル、フェニル、ブロモ、フルオロ、アミノカルボニル、クロロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
mm)R4が水素、メトキシ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、ここでメトキシおよびヒドロキシ基はα'位置にあり;
nn)R4が１つの置換基でありそしてα'位置における水素またはヒドロキシであり;
oo)R4が１つの置換基でありそして水素であり;
pp)R4が１つの置換基でありそしてα'位置におけるヒドロキシであり;
qq)Yが酸素であり、
並びに上記のa)〜qq)の組み合わせ。
【００４４】
本発明の１つの態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり;ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ただし、Gがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つＲ3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素場合には、R4はα'-クロロでなく;
R1が水素またはC1-4アルカニルであり;
R2が水素；C1-4アルカニル；フェニル；およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、R2のフェニルおよびC1-6シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
ていてもよく；或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-4アルカニル、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し；
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択され;
R４が水素、C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、C6-10アリールアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、ここでアリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシ、ホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、アミノカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
【００４５】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり;ここでG(ここに記載されている)のフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ただし、Gがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つＲ3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでなく;
R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され;
R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、R2のいずれかのフェニル-含有置換基が場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択される、ここでいずれかのフェニル-含有置換基中のフェニルが場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがO、N、またはN(OH)である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
【００４６】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環から選択され;ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ただし、Gがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つＲ3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでなく;
R1が水素、メチル、またはエチルであり；
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から独立して選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、R2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルま
たはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択され;
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩を含んでなる組成物に関する。
【００４７】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され；ただし、Gがピリジン-3-イルであり且つＲ3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでなく;
R1が水素、メチル、またはエチルであり;
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、R2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し;
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールが水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルよりなる群から選択され;ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択され；
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾ
リル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
【００４８】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、およびピリジン-3-イルから独立して選択され；ただし、Gがピリジン-3-イルであり且つＲ3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3が水素である場合には、R4はα'-クロロでなく;R1が水素、メチル、またはエチルであり;R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、R2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよいよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;R3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバムイミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基であり;R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；AがCH2CH2であり；YがOまたはSであり;そしてZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００４９】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され；ただし、Gがピリジン-3-イルであり且つＲ3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく；R1が水素、メチル、またはエチルであり;R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、メトキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチ
ル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、R2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;R3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバムイミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、およびフェネチルよりなる群から選択される置換基であり;R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、およびα'-もしくはβ'-フラニルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；AがCH2CH2であり；YがOまたはSであり;そしてZがOまたはNHである、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５０】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され；ただし、Gがピリジン-3-イルでありそしてＲ3が水素である場合には、R4は水素でなく、そしてただし、GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり且つR3がメチルである場合には、R4は水素でなく;R1が水素、メチル、またはエチルであり;R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、メトキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、R2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;R3がH、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、およびフェニルイミノメチルよりなる群から選択される置換基であり;R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、およびα'-もしくはβ'-フラニルよりなる群から独立して選択される置換基であり；AがCH2CH2であり；YがOまたはSであり;そしてZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５１】
本発明の別の態様は、R4が好ましくは式（Ｉ）のα'-もしくはβ'-位置で置換された式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり;ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル
、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
R1がC1-4アルカニル、または水素であり；
R2が水素または場合によりフェニルで置換されていてもよいC1-4アルカニルであり;
或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し；
ZがNHまたは酸素であり；
R3がピリジニル(C1-8)アルカニル、フリル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニル、水素、C2-8アルケニル、チエニル(C1-8)アルカニル、イミダゾリル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、またはチアゾリル(C1-8)アルカニルであり；
R4が水素、C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、およびフェニルよりなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５３】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、テトラゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、ピリジニル、場合によりオキソで置換されていてもよいオキサジアゾリル、または場合により(C1-8)アルカニルカルボニルアミノで置換されていてもよいフェニルであり；
R1がC1-4アルカニル、または水素であり；
R2が水素またはC1-4アルカニルであり;
或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し；
ZがNHまたは酸素であり；
R3がピリジニル(C1-8)アルカニル、フリル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニル、水素、C2-8アルケニル、チエニル(C1-8)アルカニル、イミダゾリル(C1-8)アルカニル、またはフェニル(C1-8)アルカニルであり；
R4が水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フェニル、ブロモ、フルオロ、およびクロロよりなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５４】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、3-フリル、キノリン-3-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり;
R1が水素、エチル、またはメチルであり；
R2がメチル、エチル、フェネチル、または水素であり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、または3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成し;
ZがNHまたは酸素であり、
R3がピリジン-2-イルメチル、フル-3-イルメチル、メチル、水素、3-メチル-2-ブテニル、チオフェン-2-イルメチル、2-プロペニル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、2-フェネチル、チアゾール-2-イルメチル、ベンジル、またはアリルであり;
R4が水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、フェニル、ブロモ、フルオロ、およびクロロよりなる群から選択される１〜３個の置換基であり；
R5が水素であり；
AがCH2CH2であり；
YがOであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５５】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、3-フリル、キノリン-3-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり；
R1が水素、またはエチルであり；
R2が水素、またはエチルであり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって3-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成し;
ZがNHまたは酸素であり；
R3がピリジン-2-イルメチル、フル-3-イルメチル、フル-2-イルメチル、メチル、水素、3-メチル-2-ブテニル、チオフェン-2-イルメチル、2-プロペニル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、2-フェネチル、チアゾール-2-イルメチル、アリル、またはベンジルであり；
R4が水素、α'-メトキシ、またはα'-ヒドロキシであり;
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５６】
R1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成する式(I)のある種の態様では、Zは酸素である。
【００５７】
R1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成する式(I)のある種の態様では、Zは酸素である。
【００５８】
本発明の別の態様は、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3が1H-イミダゾール-2-イル-メチルであり；R4がα'-ヒドロキシであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がフラン-3-イル-メチルであり；R4がα'-ヒドロキシであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが'-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がHであり；R4がα'-ヒドロキシであり；
R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がHであり；R4がα'-メトキシであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がピリジン-2-イル-メチルであり；R4がHであり；R5がHであり；YがOであり；Aが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がフラン-3-イル-メチルであり；R4がHであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がチエン-2-イル-メチルであり；R4がHであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がベンジルであり；R4がHであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
Gがピリジン-3-イルであり；R3がフラン-3-イルメチルであり；R4がHであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がフラン-2-イルメチルであり；R4がHであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がHであり；R4がα'-メチルであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がHであり；R4がα'-フェニルであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がHであり；R4がHであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がHであり；R4がHであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がHであり；R4がβ''-ブロモであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がHであり；R4がHであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がHであり；R4がα'-クロロであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり；R3がHであり；R4がβ''-フルオロであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり；R3がHであり；R4がHであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物、および
Gがピロリジン-1-イルであり；R3がHであり；R4がHであり；R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式(I)の化合物
よりなる群から選択される化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５９】
本発明の別の態様は、
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-フラン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド
3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-フラン-3-イルメチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン;
3-(3-フラン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-(3-チオフェン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
3-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-キノリン
3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ピリジン-2-イルメチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ベンジル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-フェネチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
N-{2-[9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
N-{2-[9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ピリジン-2-イルメチル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ベンジル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-フェネチル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン；
8-フラン-3-イルメチル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸
ジエチルアミド;
9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
5-ヒドロキシ-9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-フェニル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-フルオロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ブロモ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン；
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メチル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-クロロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-フラン-3-イルメチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ピリジン-2-イルメチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-ベンジル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
8-フェネチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-(5-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール;
9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール;
6-ピリジン-3-イル-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-4-オール;
6-ピリジン-3-イル-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-4-オール;
9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール;
9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール;
3-(3-ブロモ-5-メトキシ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
N-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-(2-{5-ヒドロキシ-9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド;
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
N,N-ジエチル-9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
N,N-ジエチル-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
N,N-ジエチル-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
N,N-ジエチル-9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキシアミジン;
3-(9-ピペリジン-4-イル-9H-キサンテン-3-イル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
3-[9-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
3-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
[9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン;
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン;
[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン
よりなる群から選択される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩、並びに化合物等を含んでなる組成物に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は式（Ｉ）の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であり、ここで該組成物は該化合物の左旋性異性体を実質的に含まない。これに関すると、実質的に含まないは２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ない、
【００６１】
【数１】
2008525483.tif 000007
として計算された左旋性異性体を意味する。
【００６２】
本発明の別の態様は式（Ｉ）の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であり、ここで該組成物は該化合物の右旋性異性体を実質的に含まない。これに関すると、実質的に含まないは２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ない、
【００６３】
【数２】
2008525483.tif 000008
として計算された右旋性異性体を意味する。
【００６４】
ある種の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物のエンド異性体を提供し、ここで該組成物は該化合物のエクソ異性体を実質的に含まない。これに関すると、実質的に含まないは２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ないエクソ異性体を意味する。
【００６５】
ある種の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物のエクソ異性体を提供し、ここで該組成物は該化合物のエンド異性体を実質的に含まない。これに関すると、実質的に含まないは２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ないエンド異性体を意味する。
【００６６】
他の態様では、本発明の組成物は式（Ｉ）の化合物のエクソおよびエンド異性体の混合物を含んでなる。
【００６７】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩の形態でも存在しうる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容可能な塩」をさす（International J．Pharm.，1986，33，201-217；J．Pharm.Sci.，1997（Jan)，66，1，1、参照)。しかしながら、当業者に既知の他の塩が本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩の製造において有用でありうる。代表的な有機または無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリンまたはトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。代表的な有機または無機塩基は塩基性またはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を包含するが、それらに限定されない。
【００６８】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般的に、そのようなプロドラッグはインビボで要求される化合物に容易に転化可能である化合物の官能性誘
導体である。それ故、本発明の方法では、用語「投与する」は具体的に開示されている化合物または具体的には開示されていないが患者への投与後にインビボで開示されている化合物に転化される化合物を用いる上記の種々の障害の処置を包括するであろう。適するプロドラッグ誘導体の一般的な選択および実施法は、例えば、“Design of Prodrugs”，ed．H．Bundgaard，Elsevier，1985に記載されている。
【００６９】
本発明に従う化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマーとして存在しうる。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマーとしても存在しうる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解すべきである。さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは多形として存在することができそしてそのままで本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００７０】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合には、これらの異性体は例えば分取クロマトグラフィーの如き普遍的技術により分離されうる。化合物はラセミ形態で製造されることもあり、または個別のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成によりまたは分解により製造することができる。化合物は、例えば、標準的技術、例えば光学活性酸、例えば(-)-ジ-p-トルイル-d-酒石酸および／または(+)-ジ-p-トルイル-l-酒石酸、を用いる塩生成によるジアステレオマー対の生成並びにその後の分別結晶化および遊離塩基の再生、によりそれらの成分エナンチオマーに分解することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル類またはアミド類の生成、並びにその後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去により分解することもできる。或いは、キラルHPLCカラムを用いて化合物を分解することができる。
【００７１】
本発明の化合物の製造方法のいずれの間でも、関係する分子のいずれかの上で敏感性または反応性基を保護することが必要および／または望ましいことがある。これは普遍的な保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry，ed．J.F.W．McOmie，Plenum Press，1973;およびT.W．Greene & P.G.M．Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991に記載されたもの、により達成されうる。保護基は当該技術から既知である方法を用いて簡便なその後の段階において除去することができる。
【００７２】
本発明の化合物（それらの製薬学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な溶媒和物を包含する）は単独で投与することができるが、それらは一般的に意図する投与経路および標準的な製薬学的または獣医学的実施法に関して選択される製薬学的担体、賦形剤または希釈剤と混合して投与されるであろう。
【００７３】
例として、本発明の製薬学的および獣医学的組成物においては、本発明の化合物を適当な１種もしくは複数の結合剤、１種もしくは複数の潤滑剤、１種もしくは複数の懸濁化剤、１種もしくは複数の着色剤、および／または１種もしくは複数の溶解化剤と混合することができる。
【００７４】
化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、単独でまたは同時に２個もしくはそれ以上で投与することができる。化合物を持続放出調剤中で投与することも可能である。
【００７５】
或いは、一般式（Ｉ）の化合物を吸入によりまたは坐剤もしくはペッサリー剤の形態で投与することができ、或いはそれらをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形態で局部的に投与することができる。経皮投与の別の手段は皮膚パッチ剤の使用による。例えば、それらはポリエチレングリコール類または液体パラフィンの水性乳剤よ
りなるクリーム剤の中に導入することができる。それらはまた、１〜１０重量％の間の濃度で、必要なら安定剤および防腐剤と一緒にされた白色蝋または白色軟質パラフィンよりなる軟膏剤の中に導入することもできる。
【００７６】
ある用途のためには、好ましくは組成物は例えば澱粉もしくはラクトースの如き賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独でもしくは賦形剤と混合されたカプセル剤もしくは小卵剤で、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に投与される。
【００７７】
組成物（並びに化合物単独）を非経口的に、例えば空洞内に、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に、注射することもできる。この場合には、組成物は適当な担体または希釈剤を含んでなるであろう。
【００７８】
非経口的投与のためには、組成物は最良には他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするのに充分な塩または単糖類、を含有しうる殺菌性水溶液の形態で使用される。
【００７９】
頬または舌下投与のためには、組成物は普遍的方法で調合できる錠剤またはロゼンジ剤の形態で投与することができる。
【００８０】
別の例として、１種もしくは複数の化合物を製薬学的担体と普遍的な製薬学的混和技術に従い密に混合することにより、ここに記載された１種もしくはそれ以上の化合物を活性成分として含有する製薬学的および獣医学的組成物を製造することができる。担体は所望する投与経路（例えば、経口、非経口）により広範囲の形態をとることができる。それ故、液体の経口調剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤のためには、適する担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを包含し；固体の経口調剤、例えば散剤、カプセル剤および錠剤、のためには、適する担体および添加剤は澱粉類、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。固体の経口調剤を例えば糖類の如き物質でコーティングすることもできまたは吸収の主要部位を調節するために腸溶性コーティングすることができる。非経口的投与のためには、担体は普通は殺菌水よりなりそして他の成分を加えて溶解性または防腐性を高めることができる。水性担体を適切な添加剤と共に使用して注射懸濁液または溶液を製造することもできる。
【００８１】
有利には、本発明の化合物は１回の１日服用量で投与することができ、或いは合計１日薬用量を１日当たり２、３または４回の分割服用量で投与することができる。さらに、本発明に関する化合物を鼻内形態で適当な鼻内装置の局部的使用により、または当業者に既知である経皮パッチ剤により投与することができる。経皮分配システムの形態で投与するには、薬用量投与はもちろん薬用量処方全体にわたり間欠的よりむしろ連続的であろう。
【００８２】
本発明の活性化合物またはその製薬学的組成物に関する治療的に有効な服用量は所望する効果に応じて変動することも当業者に明らかである。従って、投与される最適な薬用量は容易に決めることができそして使用される特定の化合物、投与の方式、調剤の強度、および疾病症状の進行度に応じて変動するであろう。さらに、患者の年令、体重、食事および投与時間を包含する処置される特定患者に関係する要素が適切な治療水準に服用量を調整する必要性を生ずるであろう。それ故、上記の薬用量は平均症例の例示である。もちろん、それより高いまたは低い薬用量範囲が有利である個別の場合があり、そしてそのようなものは本発明の範囲内である。
【００８３】
鎮痛剤としての本発明の化合物の使用がそれを必要とする患者にとって要求される時にはいつでも、本発明の化合物を前記組成物および薬用量処方のいずれかでまたは当該技術
で確立した組成物および薬用量処方により投与することができる。
【００８４】
本発明はまた、本発明の製薬学的および獣医学的組成物の１種もしくはそれ以上の成分が充填された１個もしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的もしくは獣医学的パックまたはキットも提供する。場合によりそのような１個もしくは複数の容器には薬品もしくは生物学的製品の製造、使用または販売に関する政府官庁により指示される形態での注意書きを伴うことができ、この注意書きは人間投与に関する製造、使用または販売の官庁による認可を反映する。
【００８５】
本発明の化合物は鎮痛有効服用量の投与により温血動物、例えば人間、において中程度ないし重篤な疼痛を処置するために使用することができる。薬用量範囲は平均的(70kg)人間に関しては１日当たり約1〜4回の処方の約0.1mg〜約15,000mg、特に約50mg〜約3500mg、またはより特に約100mg〜約1000mgの活性成分であるが、本発明の活性化合物に関する治療的に有効な量は処置される疼痛のタイプに応じて変動するであろう。
【００８６】
経口投与のためには、製薬学的組成物は好ましくは処置される患者に対する薬用量の徴候に応じた調節のために0.01、10.0、50.0、100、150、200、250、および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【００８７】
本発明の範囲内にあることが意図される疼痛の例は炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、内臓疼痛、構造的または軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、ニューロパシー疼痛並びに急性損傷、外傷もしくは手術により引き起こされるもののような急性疼痛、および慢性疼痛、例えば頭痛、およびニューロパシー症状、発作後症状、癌、並びに片頭痛により引き起こされるものを包含するが、それらに限定されない。
【００８８】
本発明の化合物は免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神病症状、例えば鬱病およびパーキンソン病、の処置および予防剤、泌尿器科学的および生殖症状、例えば、尿失禁および早漏、の処置剤、薬品およびアルコール乱用のための薬剤、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤および心臓保護剤並びに呼吸疾病の処置剤としても有用である。
【００８９】
本発明の化合物はまた、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、蛇噛み傷（特に、毒蛇噛み傷）、蜘蛛噛み傷、昆虫刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後イレウス、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔ニューロパシー疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、口のひりひり症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢ニューロパシー、両側末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、眼神経炎、発熱後神経炎、移動神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、スプレノパラチン神経痛(splenopalatine neuralgia)、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、炎症性腸疾病、刺激性腸症候群、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経痙攣、および癌により引き起こされる疼痛を処置する際にも有用である。
【００９０】
例えば以上で挙げられたもののような疾病または症状の処置における本発明の化合物の使用に関すると、治療的に有効な服用量は当業者により確立された動物モデルの使用により決めることができる。そのような服用量は平均的(70kg)人間に関しては１日当たり1〜4回投与される約0.01mg〜約15,000mgの活性成分の範囲に入るようである。
【００９１】
一般的合成方法
本発明の代表的化合物は下記の一般的合成方法に従い合成することができそして以下のスキームに説明される。スキームは説明用であるため、本発明は表示された化学反応および条件により限定されるとみなすべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当業者に既知である。
【００９２】
本発明の化合物の製造はスキーム１および２で説明される。両方のスキームは同じ全体的方式で進行する。段階1で、結合基-Y-により連結された２個のベンゼン環を有する中間体1Aおよび1Bが製造される。結合基-Y-は酸素または硫黄でありうる。１個のベンゼン環は基Qを有し、それはここに定義された置換基Gに容易に転換可能な基である。そのようなQ基の例はフルオロ、ブロモ、シアノ、ヨード、カルボキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。１個のベンゼン環は結合基-Y-に対してオルト配置されたカルボン酸またはカルボン酸の前駆体を有する。スキーム1および2は、スキーム1ではカルボン酸がQ基(1A)を有するベンゼン上にあるがスキーム2ではカルボン酸官能基がQ基(1B)を有していないベンゼン上にある点で異なる。
【００９３】
【化６】
2008525483.tif 000009
【００９４】
【化７】
2008525483.tif 000010
【００９５】
段階１で、結合基-Y-が２個の単環式中間体の間に構成される。スキーム1、段階1に関
すると、フェノキシドまたはチオフェンオキシド,int 1による中間体であるint 2(ここでQ′は容易にカルボン酸に転化可能な電子吸引基、例えばシアノまたはアルコキシカルボニル、である)からのフルオリドの求核性芳香族置換により架橋が構成されうる。アルカリ金属水酸化物を用いるint 3の加水分解により1A化合物が次に得られる。
【００９６】
【化８】
2008525483.tif 000011
【００９７】
スキーム2,段階1に関すると、1B化合物を製造するために、フェノキシドまたはチオフェンオキシド(int 4)による中間体であるint 5からのフルオリドの求核性芳香族置換により架橋が構成されうる。アルカリ金属水酸化物を用いるint 6の加水分解により1B化合物が次に得られる。
【００９８】
【化９】
2008525483.tif 000012
【００９９】
段階1後に、スキームは合同する。段階2では、化合物1Aおよび1Bが、例えば、BF3.Et2O-トリフルオロ酢酸またはポリ燐酸を用いる、シクロアシル化によりケトン2に転化される。或いは、酸1Aおよび1Bの酸クロリドへの転化およびその後の例えば塩化アルミニウムの如きルイス酸の存在下におけるフリーデル−クラフツ閉環により、環化を行うことができる。
【０１００】
さらに、段階1および2を逆に行って段階3に容易に導入される化合物2を与えることができる。例えば、メチルエーテル(int 7)および適当に置換された酸クロリド(int 8)の間のフリーデル−クラフツアシル化がケトン(int 9)を与え、それが反応条件下で同時に脱メチル化される。求核性芳香族置換による架橋-Y-のその後の生成が段階3に容易に導入される化合物2を与える。
【０１０１】
【化１０】
2008525483.tif 000013
【０１０２】
段階3で、化合物2のQ官能基が-C(Z)N(R1)R2、アリール置換基、またはここで定義されるような適当な複素環でありうる基Gに転化されて、式3の化合物を与える。化合物2のQ官
能基がハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合には、それを一酸化炭素、脂肪族アルコール、トリアルカニルアミン、および例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドの如きパラジウム触媒を用いるアルコキシカルボニル化によりエステルに転化することができる。引き続き、Qがエステルである場合には、エステルをカルボン酸に加水分解することができる。カルボン酸を次にアンモニア、第一級アミン、または第二級アミンと結合させて、それぞれ、第一級、第二級または第三級アミドを生成することができる。或いは、カルボン酸からアミドへの転化を塩化チオニル、塩化オキサリルなどを用いる酸クロリドを介してそしてその後のアルカリ金属水酸化物の存在下におけるアンモニアまたはアミンを用いるショッテン−バウマン(Schotten-Baumann)反応により行うことができる。或いは、カルボン酸からアミドへの転化をペプチド結合剤、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ヘキサフルオロ燐酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(HATU)、ヘキサフルオロ燐酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(HBTU)など、の使用により行うことができる。或いはジメチルアルミニウムアミドの作用によりエステルをアミドに直接転化することもできる。
【０１０３】
エステルを介して化合物3に進行する代わりに、基Qから置換基G(ここでGはアミジノまたは複素環である)への転換をニトリルにより行うことができる。ニトリルの合成はZn(CN)2および例えば(Ph3P)4Pdの如きパラジウム触媒を用いる化合物2の処置(Qがブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合)または高められた温度におけるCuCNを用いる化合物2の処置により行うことができる。アミノ官能基の合成のためには、ニトリルを塩基性条件下でヒドロキシルアミンで処理してオキシムを与える。マイクロ波照射下でのアルコール系溶媒中の第一級もしくは第二級アミン、CuCl、およびアルカリ金属炭酸塩を用いるオキシムの処理が本発明のアミジノ化合物を与える。マイクロ波で促進される反応はＧＥＭ・ディスカバー(CEM Discover)またはパーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー(Personal Chemistry Smith Synthesizer)マイクロ波器具のいずれかを用いて行うことができる。上記のオキシムは、Gが複素環である化合物の製造において役立つ。オキシムは当業者に既知である種々の求電子剤と共に環化して本発明の複素環を与えることができる。例えば、オキシムとCDIの反応がオキサジアゾロン類を与え、そしてTDDIを用いるオキシムの処理が対応するオキサジアゾールチオン類を与える。同様に、第三級アミンの存在下における塩化チオニルを用いるオキシムの処理が本発明のオキサチアジアゾール類を与える。
【０１０４】
或いは、Qがハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物は遷移金属−介在カップリング反応、例えばスズキ(Suzuki)、スチル(Stille)またはネギシ(Negishi)化学法、において沈殿しうる。
【０１０５】
段階4を行うためには、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニリデンまたは8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニリデン官能基を三環式系に結合させてケトンを置換してタイプ4の化合物を与える。この転換は、例えば四塩化チタンの亜鉛粉末への添加から得られる試薬の如きより低い価のチタン試薬によりもたらされるケトン3と9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンまたは8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンとのマックムレイ(McMurray)縮合により行うことができる。或いは、3-(9-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル)マグネシウムハライドまたは3-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタニル)マグネシウムハライドをケトンに加えてカルビノール類を与えることができる。例えばそのような蟻酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸の如き酸性試薬を用いるそのようなカルビノール類の脱水がタイプ4の化合物を与える。所望するなら、段階3および4の操作を逆の順序で行うことができる。スキーム1および2に説明されているように、化合物4の窒素原子は基Pを有することができる。この基はアルカニル、アルケニルまたはアラルカニルであることができ、この場合にそれらは本発明の治療的に有用な生成物である。基Pはトリフルオロメチルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルでもありうる。
【０１０６】
化合物4中のオレフィンを還元して対応するアルカンを得ることができる(段階5)。この転換はクロロホルム中のまたはヨウ化トリメチルシリルおよびエタノールのクロロホルム中混合物中のヨウ化水素を用いる化合物4の処理により行われて化合物5を生ずる。基Pを除去して遊離アミン類6(段階6)を製造することができる。この転換はある種の酸性試薬、例えば臭化水素またはヨウ化トリメチルシリル、を用いて行うことができる。或いは、Pがトリフルオロメチルカルボニルである場合には、アルコール系溶媒中の例えば炭酸カリウムの如き塩基性試薬をPの除去用に使用することができる。容易に分解可能な基、例えばメチル、アリルまたはベンジル、を有するタイプ5の化合物をクロロ蟻酸アルカニル類、例えばクロロ蟻酸エチルまたはクロロ蟻酸1-クロロエチル、を用いる処理により上記のアルコキシカルボニル誘導体に転換することができる。
【０１０７】
段階5および6を逆に行って化合物6を与えることができる。この場合には、オレフィンを還元する前に基が上記の通りにして除去される。
【０１０８】
最後に、第二級アミン類6を段階7に示されているように式7の化合物に転化することができる。これらの転換はカルボニル化合物および還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、を用いる還元的アルキル化により行うことができる。或いは、式6のアミンを適当なアルキル化剤、例えばハライド−もしくはトシレート−置換されたアルカニル、アルケニルまたはアラルキル基および有機もしくは無機塩基で処理することができる。
【０１０９】
最後に、段階5〜7を下記の順序、すなわち段階6、引き続き段階7、引き続き段階5、で行うことにより化合物4から化合物7への転換を行うこともできる。この場合には、基PはR3の導入前に上記方法により除去される。最終段階はオレフィンから対応する式(I)の飽和炭素−炭素結合への還元よりなる。
【０１１０】
本発明の所望する最終生成物はR4において化学的修飾を包含しうる。そのような転換は例えば三ハロゲン化ホウ素の如き試薬を用いる対応するアルコール類を与えるための低級アルキルエーテル類の脱アルキル化を包含しうる。R4がハロゲン原子である化合物は遷移金属−介在カップリング反応、例えばスズキ、スチルまたはネギシ化学法、において沈殿しうる。
【０１１１】
キラル性である式(I)の化合物は段階4、5、または6に従いキラル静止相上のクロマトグラフィーによりそれらのエナンチオマーに分離することができる。或いは、タイプ5、6、および7の塩基性化合物をキラル酸との混合によりジアステレオマー塩に転化しそして分別結晶化によりそれらのエナンチオマーに分解することができる。
【０１１２】
各工程段階の各生成物を反応混合物の他の化合物から分離しそしてその後の段階における出発物質としてのその使用前に精製にかけることが一般的に好ましい。分離技術は典型的には蒸発、抽出、沈澱および濾過を包含する。精製技術は典型的にはカラムクロマトグラフィー(Still，W．C．et．al.，J．Org．Chem．1978，43，2921)、薄層クロマトグラフィー、結晶化および蒸留を包含する。最終生成物、中間体および出発物質は分光法、分光計、並びに核磁気共鳴(NMR)、質量分光計(MS)および液体クロマトグラフィー(HPLC)を包含する分析方法により確認される。本発明の化合物の製造に関する記述では、エチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンがエーテル系溶媒の一般的な例であり;ベンゼン、トルエン、ヘキサン類およびヘプタン類が代表的な炭化水素溶媒でありそしてジクロロメタンおよびジクロロエタンが代表的なハロゲン化された炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場合には、遊離塩基が当業者に既知である技術により得られうる。生成物が酸付加塩として単離される場合には、塩は１もしくはそれ以上の当量の酸を含有しうる。本発明の化合物のエナンチオマーはキラルHPLCを用いて分離することができる。
【０１１３】
本発明の代表的な化合物は上記の一般的な合成方法に従い合成することができそして以下のスキームにより特に説明される。スキームは説明用であるため、本発明は表示された化学反応および条件により制限されると解釈すべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当業者に既知である。
略語
CDI  =1,1'-カルボニルジイミダゾール
DBN  =1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン
DMF  =N,N-ジメチルホルムアミド
Dppf =ジフェニルホスフィノフェロセン
Et   =エチル
h    =時間
HBTU =ヘキサフルオロ燐酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'
-テトラメチルウロニウム
Me   =メチル
min  =分
TCDI =1,1'-チオカルボニルジイミダゾール
PPA  =ポリ燐酸
t-Boc=tert-ブトキシカルボニル
TFA  =トリフルオロ酢酸
THF  =テトラヒドロフラン
μW  =マイクロ波照射
W    =ワット
【０１１４】
以上の発明は理解を明快にする目的のために例として詳細に記載してきたが、ある種の変更が開示により包含されておりそして説明用であり限定用でなく、表示された添付された特許請求の範囲内で過度の実験なしに実施できることは技術者には明白であろう。
【０１１５】
以上で引用された全ての文献および特許文献は引用することにより全ての目的のために各々が個別に示されている場合には同程度まで本発明の内容となる内容となる。
【実施例】
【０１１６】
【化１１】
2008525483.tif 000014
【０１１７】
工程1
4-ブロモ-2-フェノキシベンゾニトリル，1a
水素化ナトリウム(12g、300ミリモル；60重量％)をフラスコ中に重量測定添加しそして数回のヘキサンすすぎで洗浄して油を除いた。ヘキサンを傾斜させそして廃棄しそしてDMFをフラスコに加えた。フェノール(23.5g、250ミリモル)のDMF(100mL)中溶液をNaH混合物に滴下しそして室温において撹拌した。4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(50g、250ミリモル)のDMF(100mL)中溶液を滴下した。添加完了時に、反応物を２０時間にわたり加熱還流した。反応物を室温に冷却し、そして冷たい1N NaOHの中に注いだ。微細な黄褐色沈殿が生成しそしてそれを真空濾過により集めて62.04g(226ミリモル)の標記化合物である4-ブロモ-2-フェノキシベンゾニトリル，1aを与えた。MS m/z(MH+)277。
【０１１８】
工程2
4-ブロモ-2-フェノキシ安息香酸，2a
4-ブロモ-2-フェノキシベンゾニトリル，1a(35.3g、129ミリモル)のEtOH(130mL)中溶液に20%水性NaOH溶液(340mL)を加えた。反応物を２０時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に冷却しそして6N HClの中に注ぎそして沈殿が生成した。固体を真空濾過により集めそして3:1 THF-ジエチルエーテルの中に溶解させそして食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濃縮した。固体を真空下で６０℃において一晩にわたり乾燥して35.1g(128ミリモル)の標記化合物である4-ブロモ-2-フェノキシ安息香酸，2aを与えた。MS m/z(MH+)292。
【０１１９】
工程3
3-ブロモ-キサンテン-9-オン，3a
4-ブロモ-2-フェノキシ安息香酸，2a(35.1g、120ミリモル)の塩化メチレン(350mL)中懸濁液に０℃において無水トリフルオロ酢酸(20.3mL、144ミリモル)を滴下し、そして反応物を１５分間にわたり撹拌した。三弗化ホウ素ジエチルエーテレート(1.46mL、12.0ミリモル)を滴下した。１時間にわたり室温において撹拌すると反応物は均質になった。反応物を1N NaOHの中に注ぎ、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標記化合物である3-ブロモ-キサンテン-9-オン，3a(32.14g、116ミリモル)を与えた。MS m/z(MH+)275。
【０１２０】
工程4
9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，4a
3-ブロモ-キサンテン-9-オン，3a(20g、72.2ミリモル)の2:1 MeOH/ DMF 溶液(600mL)中溶液にトリエチルアミン(40mL、290ミリモル)を加えそして溶液をアルゴンで脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）(2.0g、2.85ミリモル)を加え、そして反応物を圧力容器に移しそして150psiのCO(g)を充填した。反応物を２４時間にわたり９０℃に加熱した。完了時に、反応物を４０℃に冷却しそして塩化メチレンを加えた。反応物を暖かい間に濾過しそして蒸発させて粗製生成物を与えた。エタノールからの再結晶化が16.62g(65.4ミリモル)の標記化合物である9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，4aを与えた。MS m/z(MH+)255。
【０１２１】
工程5
9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，5a
9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，4a(16.6g、65.3ミリモル)の3N NaOH(250mL)およびEtOH(250mL)中懸濁液を１時間にわたり加熱還流した。EtOHを蒸発させそして反応物を氷上の6N HClの中に注ぎそして1:1 THF/ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発させて、真空オーブンの中で５０℃において一晩にわたり乾燥した後に、13.35g(55.6ミリモル)の標記化合物である9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，5aを与えた。
【０１２２】
工程6
9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6a
9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，5a(13.4g、55.6ミリモル)の塩化メチレン（220mL)中懸濁液に塩化チオニル(24.4mL、330ミリモル)を加えた。反応物が均質になるまで毎時約10mLの追加の塩化チオニルを加えながら、混合物を６時間にわたり加熱還流した。その時点で、塩化チオニルおよび溶媒を真空下で除去しそして残存する残渣を追加の220mLの塩化メチレンで希釈した。懸濁液に氷冷1.5 N NaOH(100mL)、塩化メチレン(100mL)、およびジエチルアミンジエチルアミン(17mL、166ミリモル)を加えた。１５分間にわたり室温において撹拌した後に、有機相を分離しそしてHClおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮して標記化合物である9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6a(14.7g、49.8ミリモル)を生じた。MS m/z(MH+)296。
【０１２３】
工程7
3-(3-ジエチルカルバモイル-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エチルエステル，7a
亜鉛金属粉末(24.2g、370ミリモル)のTHF(325mL)中懸濁液をアルゴン下で５℃において四
塩化チタン（ＩＶ）(20.3mL、180ミリモル)で滴々処理した。混合物を２時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に放冷しそして9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6a(13.69，46ミリモル)およびN-カルベトキシノルトロピノン(9.21g、46ミリモル)のTHF(100mL)中溶液を滴下した。反応物をさらに２時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に放冷しそして氷水中の過剰の炭酸カリウムを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出しそして一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発させて22gのゴムを与えた。この粗製生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:1:1 EtOAc/ ヘキサン)により精製して17g(36.9ミリモル)の標記化合物である3-(3-ジエチルカルバモイル-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エチルエステル，7aを生じた。MS m/z(MH+)461.8。
【０１２４】
工程8
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8a
3-(3-ジエチルカルバモイル-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エチルエステル，7a(16.0g、34.8ミリモル)の酢酸(35mL)中溶液にアルゴン下で酢酸中30% HBr(100mL)を加えた。混合物を蒸気浴上で１時間にわたり加熱した。混合物を室温に放冷し、氷冷NaOHに加えそして塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄しそして炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発が12gの粗製物質を与え、それをカラムクロマトグラフィー(溶離剤：7% 2 N NH3メタノール中/ 93% CH2Cl2)により精製して7.66g(19.7ミリモル)の標記化合物である9-(8アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8aを生じた。MS m/z= 389.3(MH+)；1H NMR 300 MHz(CDCl3)d 1.1-1.4(m，6H)，1.7(m，2H)，2.7-3.0(m，4H)，3.4(br s，4H)，3.5-3.7(m，4H)，7.0-7.3(m，7H)。
【０１２５】
工程9
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9a
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8a(3g、7.7ミリモル)のクロロホルム(50mL)中溶液にエタノール(2.25mL、38.6ミリモル)およびヨウ化トリメチルシリル(5.25mL、38.6ミリモル)を加えた。混合物を１００℃において２時間にわたり密封管の中で撹拌した。反応物を室温に放冷しそして1N NaOH、水性Na2S2O4、および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9a(3.0g、0.53ミリモル)を生じた。MS m/z= 391.4(MH+)。
【０１２６】
工程10
9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1] オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，10a 
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9a(0.65g、1.7ミリモル)のCH2Cl2(20mL)中溶液にトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム(0.53g、2.5ミリモル)および3-フルアルデヒド(0.17mL、2.0ミリモル)を加えた。混合物を室温において２４時間にわたり撹拌し、CH2Cl2(10mL)で希釈し、そして1N NaOHで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：CH2Cl2中の5% メタノール中0.5M NH3)により精製して標記化合物である9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1] オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，10a(0.25g、0.53ミリモル)を生じた。MS m/z=471.2(MH+)。
【０１２７】
【化１２】
2008525483.tif 000015
9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，11a
工程１０に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドをベンズアルデヒドで置換して、標記化合物である9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，11a が逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後にTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)481.2。
【０１２８】
【化１３】
2008525483.tif 000016
9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，12a 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物である9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，12a が逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後にTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)495.2。
【０１２９】
【化１４】
2008525483.tif 000017
9-(8-フラン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，13a 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドを2-フルアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に標記化合物で
ある9-(8-フラン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，13a がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)471.1。
【０１３０】
【化１５】
2008525483.tif 000018
9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，14a 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドを2-チオフェンカルボキシアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，14aがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)487.1。
【０１３１】
【化１６】
2008525483.tif 000019
9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，15a 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，15aがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)482.2。
【０１３２】
【化１７】
2008525483.tif 000020
9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キ
サンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，16a 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドを1H-イミダゾール-2-カルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物である9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，16a が逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後にTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)471.1。
【０１３３】
【化１８】
2008525483.tif 000021
9-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，17a 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドをパラホルムアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である9-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，17a がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)405.1。
【０１３４】
【化１９】
2008525483.tif 000022
3-(3-ブロモ-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，1b
工程７に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6a(13.69，46ミリモル)を3-ブロモ-キサンテン-9-オン，3aで置換しそしてN-カルベトキシノルトロピノンを3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルで置換して、標記化合物である3-(3-ブロモ-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，1b が得られた。MS m/z(MH+）368.0/370.0。
【０１３５】
3-(3-ブロモ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，2b
工程９に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン
)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8aを3-(3-ブロモ-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，1bで置換して、標記化合物である3-(3-ブロモ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，2b が得られた。 MS m/z= 370.0/372.0(MH+)。
【０１３６】
工程11
3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3b
3-(3-ブロモ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，2b(0.15g、0.405ミリモル)のジオキサン(2mL)およびエタノール(0.5mL)中溶液に3-ピリジルボロン酸(0.055g、0.446ミリモル)、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(30 mg，0.041ミリモル)、および炭酸セシウム(0.277g、0.85ミリモル)を加え、そして混合物を１００℃において２時間にわたり加熱した。混合物を室温に放冷しそして濾過しそして濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)により精製して標記化合物である3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをTFA塩として与えた。MS m/z= 369.5(MH+)。
【０１３７】
工程12
8-フラン-3-イルメチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン，4b
3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3b(0.08g、0.134ミリモル)のClCH2CH2Cl(2mL)中溶液にテトラメチル-トリアセトキシホウ水素化アンモニウム(0.053g、2.01ミリモル)および3-フルアルデヒド(0.17mL、2.0ミリモル)を加えた。反応物を室温において２４時間にわたり撹拌した。反応物をCH2Cl2(10mL)で希釈しそして1N NaOHで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。 粗製生成物を逆相クロマトグラフィー(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)により精製して0.045g(75%)の標記化合物である8-フラン-3-イルメチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン，4b をTFA塩として生じた。 MS m/z= 449.1(MH+)。
【０１３８】
【化２０】
2008525483.tif 000023
3-(3-フラン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，5b 
工程１１に記載された方法の応用を用いて、ピリジルボロン酸を3-フリルボロン酸で置換して、標記化合物である3-(3-フラン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，5bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)358.1。
【０１３９】
【化２１】
2008525483.tif 000024
3-(3-チオフェン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，6b
工程１１に記載された方法の応用を用いて、ピリジルボロン酸を3-チオフェンボロン酸で置換して、標記化合物である3-(3-チオフェン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，6bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)374.0。
【０１４０】
【化２２】
2008525483.tif 000025
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7b
工程１１に記載された方法の応用を用いて、ピリジルボロン酸を2-アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7b がTFA塩として得られた。 MS m/z(MH+)425.1。
【０１４１】
【化２３】
2008525483.tif 000026
3-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-キノリン，8b 工程１１に記載された方法の応用を用いて、ピリジルボロン酸を3-キノリルボロン酸で置換して、標記化合物である3-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-キノリン，8b がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)419.1。
【０１４２】
【化２４】
2008525483.tif 000027
3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，9b 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドを2-チオフェンカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物である3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，9b がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)449.1。
【０１４３】
【化２５】
2008525483.tif 000028
8-ピリジン-2-イルメチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，10b
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物である8-ピリジン-2-イルメチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，10bがTFA塩として得られた。 MS m/z(MH+)464.9。
【０１４４】
【化２６】
2008525483.tif 000029
8-ベンジル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，11b 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドをベンズアルデヒドで置換して、標記化合物である8-ベンジル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，11ｂがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)45
9.0。
【０１４５】
【化２７】
2008525483.tif 000030
8-フェネチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，12b 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物である8-フェネチル-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，12bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)473.0。
【０１４６】
【化２８】
2008525483.tif 000031
N-{2-[9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，13b
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7bで置換して、標記化合物であるN-{2-[9-(8-フラン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，13bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)505.2。
【０１４７】
【化２９】
2008525483.tif 000032
N-{2-[9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，14b
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7bでそして3-フルアルデヒドを2-チオフェンカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物であるN-{2-[9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，14bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)521.3。
【０１４８】
【化３０】
2008525483.tif 000033
N-{2-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，15b
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7bでそして3-フルアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物であるN-{2-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，15bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)516.2。
【０１４９】
【化３１】
2008525483.tif 000034
N-{2-[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，16b 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7bでそして3-フルアルデヒドをベンズアルデヒドで置換して、標記化合物であるN-{2-[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，16bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)515.0。
【０１５０】
【化３２】
2008525483.tif 000035
N-{2-[9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，17b 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7bでそして3-フルアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物であるN-{2-[9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，17bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)529.2。
【０１５１】
【化３３】
2008525483.tif 000036
【０１５２】
工程13
N-{2-[9-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，18b 
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7b(53 mg，0.125ミリモル)のDMF(0.5mL)中溶液に０℃において炭酸カリウム(18 mg，0.13ミリモル)および臭化アリル(10.6 μL，0.122ミリモル)を加えた。混合物を一晩にわたり室温において撹拌し、そしてH2O上に注いだ。固体を濾過により分離しそしてH2Oで洗浄した。固体を逆相HPLC(溶離剤勾配：0.1% TFAを含有するH2O中の10%〜90% CH3CN)により精製して25 mg(36%)のN-{2-[9-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，18bを生じた。MS 18b：m/z ：464.9(MH+)。
【０１５３】
【化３４】
2008525483.tif 000037
3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，20b工程１１に記載された方法の応用を用いて、ピリジルボロン酸を4-ピリジルボロン酸で置換して、標記化合物である3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，20bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)369.1。
【０１５４】
【化３５】
2008525483.tif 000038
3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，21b 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，20b のTFA塩でそして3-フルアルデヒドを2-チオフェンカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物である3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，21bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)464.9。
【０１５５】
【化３６】
2008525483.tif 000039
8-ピリジン-2-イルメチル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，22b 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，20bのTFA塩でそして3-フルアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物である8-ピリジン-2-イルメチル-3-(3-
ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，22bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)459.9。
【０１５６】
【化３７】
2008525483.tif 000040
8-ベンジル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，23b 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，20bのTFA塩でそして3-フルアルデヒドをベンズアルデヒドで置換して、標記化合物である8-ベンジル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，23bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)458.9。
【０１５７】
【化３８】
2008525483.tif 000041
8-フェネチル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，24b 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，20bのTFA塩でそして3-フルアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物である8-フェネチル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，24bがTFA塩として得られた。MS
m/z(MH+)473.0。
【０１５８】
【化３９】
2008525483.tif 000042
8-フラン-3-イルメチル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，25b 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，20bのTFA塩で置換して、標記化合物である8-フラン-3-イルメチル-3-(3-ピリジン-4-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，25bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)449.1。
【０１５９】
【化４０】
2008525483.tif 000043
8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，26b 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-フルアルデヒドを1H-イミダゾール-2-カルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物である8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，26bがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)449.0。
【０１６０】
【化４１】
2008525483.tif 000044
【０１６１】
工程14
2-(2-メトキシフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1c
2-メトキシフェノール(5.7mL、51.8ミリモル)および炭酸カリウム(7.16g、51.8ミリモル)のジメチルホルムアミド(100mL)中混合物を室温において１５分間にわたり撹拌した。2-フルオロテレフタル酸ジメチル(10g、47.1ミリモル)を加え、そして混合物を３０時間にわたり１００℃に加熱した。反応混合物を室温に放冷しそして氷水(300mL)の中に注いだ。所望する物質が沈殿するまで混合物を撹拌した。固体を濾過により分離しそしてH2Oで洗浄した。空気−乾燥後に、12.75g(40.3ミリモル)の標記化合物である2-(2-メトキシ-フェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1c が得られた。MS m/z= 449.1(MH+)。
【０１６２】
工程15
5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2c
2-(2-メトキシフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1c(12.75g、40.3ミリモル)を一部分ずつポリ燐酸(280g)に加えそして混合物を２時間にわたり１２５℃に加熱した。混合物を氷水(500mL)の中に注ぎそして一晩にわたり撹拌した。ゴム状固体を分離し、H2Oで洗浄し、そしてメタノールの中に溶解させた。メタノールを蒸発させ、そして残存する固体をジエチルエーテルと共に粉砕して、10.3g(89.9%)の5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2cを生じた。MS m/z= 284.9(MH+)。
【０１６３】
5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3c
工程５に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，4aを5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2cで置換して、標記化合物である5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3c が得られた。MS m/z(MH+)271.0。
【０１６４】
工程16
5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4c
5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3c(6.8g、25.2ミリモル)のDMF(70mL)中溶液に、HBTU(10g、26.4ミリモル)およびN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン(5.27mL、30.2ミリモル)を加えた。混合物を１５分間にわたり室温において撹拌した。N,N-ジエチルアミン(3.12mL、30.2ミリモル)を加え、そして混合物を４時間にわたり室温において撹拌した。混合物を氷水(300mL)の中に注ぎ、そして固体が沈殿した。固体を濾過により分離し、H2Oで洗浄し、そして空気−乾燥した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配：1% MeOH のCH2Cl2to 5% MeOH のCH2Cl2)により精製して7.93g(96.7%)の標記化合物である5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4c生じた。MS m/z= 326.0(MH+)。
【０１６５】
5-メトキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5c
工程７に従い、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6aを5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4cでそしてN-カルベトキシノルトロピノンをN-トリフルオロアセチルノルトロピノンで置換して、標記化合物である5-メトキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5c が得られた。MS m/z= 514.8(MH+)。
【０１６６】
工程17
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6c
5-メトキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5c(3.2g，6.22ミリモル)および炭酸カリウム(1.89g，13.7ミリモル)のメタノール(50mL)中混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。混合物を蒸発させ、そして塩化メチレン(100mL)および水(100mL)の間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、2.72gの9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6cを生じた。MS m/z= 419.0(MH+)。
【０１６７】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7c
工程９に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6cで置換して、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7c が得られた。MS m/z= 421.4(MH+)。
【０１６８】
工程18
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8c
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7c(0.159g，0.38ミリモル)の塩化メチレン(4mL)中溶液に室温において塩
化メチレン中の三臭化ホウ素の1M溶液(1.52mL、1.52ミリモル)を加えそして混合物を室温において３０分間にわたり撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、そして濃アンモニアのメタノール中溶液(30mL MeOH中の3mL濃NH4OH)を加えた。混合物を蒸発させ、塩化メチレンの中に溶解させそして水および食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。逆相HPLC精製(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)が9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8cをTFA塩として生じた。MS m/z= 405.0(MH+)。
【０１６９】
9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9c
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8c で置換して、逆相HPLC精製(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記化合物である9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9cがTFA塩として得られた。MS m/z=487.1(MH+)。
【０１７０】
【化４２】
2008525483.tif 000045
5-ヒドロキシ-9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，10c 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8cでそして3-フルアルデヒドを1H-イミダゾール-2-カルボキシアルデヒドで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記化合物である5-ヒドロキシ-9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，10c がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)487.1。
【０１７１】
【化４３】
2008525483.tif 000046
2-(2-ブロモフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1d
工程１４に記載された方法の応用を用いて、2-メトキシフェノールを2-ブロモフェノールで置換して、標記化合物である2-(2-ブロモフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1d が得られた。MS m/z(MH+)364.6/366.7。
【０１７２】
5-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2d
工程１５に記載された方法の応用を用いて、2-(2-メトキシ-フェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1cを2-(2-ブロモフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1dで置換して、標記化合物である5-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2d が得られた。
【０１７３】
5-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3d
工程５に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，4aを5-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2dで置換して、標記化合物である5-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3d が得られた。
【０１７４】
5-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4d
工程１６に記載された方法の応用を用いて、5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3cを5-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3dで置換して、標記化合
物である5-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4d が得られた。 MS m/z(MH+)374/375.8。
【０１７５】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-ブロモ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5d
工程７に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6aを5-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4dで、そしてN-カルベトキシノルトロピノンを3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルで置換して、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-ブロモ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5d が得られた。 MS m/z(MH+)467/468.9。
【０１７６】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-フェニル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6d
工程１１に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ブロモ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，1bを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-ブロモ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5dでそしてピリジルボロン酸をフェニルボロン酸で置換して、逆相HPLC精製(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-フェニル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチル-アミド，6d がTFA塩として得られた。 MS m/z(MH+)465.3。
【０１７７】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-フェニル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7d 
工程９に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-フェニル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6dで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-フェニル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7dがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)467.1。
【０１７８】
【化４４】
2008525483.tif 000047
【０１７９】
工程19
2-(4-フルオロフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1e
4-フルオロフェノール(1.25g、11.15ミリモル)のトルエン(50mL)中溶液に炭酸セシウム(6.10g、18.7ミリモル)を加えそして混合物を１５分間にわたり室温において撹拌した。2-ヨードテレフタル酸ジメチルエステル(3.0g、9.37ミリモル)およびヘキサフルオロ燐酸テトラキスアセトニトリル銅(435 mg)を加え、そして混合物を１８時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に放冷しそして氷冷飽和飽和アンモニウム溶液の中に注いだ。有機層を分離し、飽和炭酸カリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配 1%〜20% EtOAcヘプタン中)により精製して1.25g(43.8%)の標記化合物である2-(4-フルオロフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1eを生じた。 MS m/z(MH+)305.0。
【０１８０】
7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2e
工程１５に記載された方法の応用を用いて、2-(2-メトキシフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1cを2-(4-フルオロフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1eで置換して、標記化合物である7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2e が得られた。MS m/z(MH+)272.9。
【０１８１】
7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3e
工程５に記載された方法の応用を用いて、-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエ
ステル，4aを7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2eで置換して、標記化合物である7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3e が得られた。MS m/z(MH+)258.9。
【０１８２】
7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4e
工程１６に記載された方法の応用を用いて、5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3dを7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3eでそしてHBTUをHATUで置換して、標記化合物である7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4e が得られた。MS m/z(MH+)314。
【０１８３】
7-フルオロ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5e
工程７に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6aを7-フルオロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4eでそしてN-カルベトキシノルトロピノンをN-トリフルオロアセチルノルトロピノンで置換して、標記化合物である7-フルオロ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5e が得られた。
【０１８４】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-7-フルオロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6e
工程１７に記載された方法の応用を用いて、5-メトキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5dを7-フルオロ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5eで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-7-フルオロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)407.1。
【０１８５】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-フルオロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7e 
工程９に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-7-フルオロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-フルオロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7e がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)409.1。
【０１８６】
【化４５】
2008525483.tif 000048
2-(4-ブロモフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1f
工程１４に記載された方法の応用を用いて、2-メトキシフェノールを4-ブロモフェノールで置換して、標記化合物である2-(4-ブロモフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1f が得られた。
【０１８７】
7-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2f
工程１５に記載された方法の応用を用いて、2-(2-メトキシ-フェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1cを2-(4-ブロモフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1fで置換して、標記化合物である7-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2fが得られた。MS m/z(MH+)332.9。
【０１８８】
7-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3f
工程５に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，4aを7-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2fで置換して、標記化合物である7-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3f が得られた。
【０１８９】
7-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4f
工程１６に記載された方法の応用を用いて、5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3dを7-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3fで置換して、標記化合物である7-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4f が得られ
た。MS m/z(MH+)373.9/376。
【０１９０】
7-ブロモ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5f
工程７に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6aを7-ブロモ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4eでそしてN-カルベトキシノルトロピノンをN-トリフルオロアセチルノルトロピノンで置換して、標記化合物である7-ブロモ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5f が得られた。
【０１９１】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-7-ブロモ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6f
工程１７に記載された方法の応用を用いて、5-メトキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5dを7-ブロモ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5fで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-7-ブロモ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6f がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)467/468.9。
【０１９２】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ブロモ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7f
工程９に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-7-ブロモ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ブロモ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7e がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)469.1。
【０１９３】
【化４６】
2008525483.tif 000049
3-(ピロリジン-1-カルボニル)-キサンテン-9-オン，1g
工程６に記載された方法の応用を用いて、ジエチルアミンをピロリジンで置換して、標記化合物である3-(ピロリジン-1-カルボニル)-キサンテン-9-オン，1g が得られた。
【０１９４】
[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン，2g
工程７に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6aを3-(ピロリジン-1-カルボニル)-キサンテン-9-オン，1gでそしてN-カルベトキシノルトロピノンを3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記化合物である[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン，2g がTFA塩として得られた。
【０１９５】
[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン，3g 
工程９に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8aを [9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン，2gで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン，3gがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)389.1。
【０１９６】
【化４７】
2008525483.tif 000050
2-o-トリルオキシ-テレフタル酸ジメチルエステル，1h
工程１４に記載された方法の応用を用いて、2-メトキシフェノールを2-メチルフェノールで置換して、標記化合物である2-o-トリルオキシ-テレフタル酸ジメチルエステル，1hが得られた。MS m/z(MH+)300.9。
【０１９７】
5-メチル-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2h
工程１５に記載された方法の応用を用いて、2-(2-メトキシフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1cを2-o-トリルオキシ-テレフタル酸ジメチルエステル，1hで置換して、標記化合物である5-メチル-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2h
が得られた。MS m/z(MH+)269.0。
【０１９８】
5-メチル-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3h
工程５に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，4aを5-メチル-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2hで置換して、標記化合物である5-メチル-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3hが得られた。MS m/z(MH+)254.9。
【０１９９】
5-メチル-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4h
工程19に記載された方法の応用を用いて、5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3dを5-メチル-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3hで置換して、標記化合物である5-メチル-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4hが得られた。MS m/z(MH+)310.1。
【０２００】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-メチル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5h
工程７に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6aを5-メチル-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4hでそしてN-カルベトキシノルトロピノンを3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルで置換して、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-メチル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5h が得られた。MS m/z(MH+)402.9。
【０２０１】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メチル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6h 
工程９に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-メチル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5hで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メチル-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6hがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)405.1。
【０２０２】
【化４８】
2008525483.tif 000051
2-(2-クロロフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1i
工程１７に記載された方法の応用を用いて、2-メトキシフェノールを2-クロロフェノールで置換して、標記化合物である2-(2-クロロフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1iが得られた。MS m/z(MH+)320.9。
【０２０３】
5-クロロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2i
工程１５に記載された方法の応用を用いて、2-(2-メトキシフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1cを2-(2-クロロフェノキシ)-テレフタル酸ジメチルエステル，1iで置換して、標記化合物である5-クロロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2iが得られた。MS m/z(MH+)289.0。
【０２０４】
5-クロロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3i
工程５に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，4aを5-クロロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル，2iで置換して、標記化合物である5-クロロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3iが得られた。
【０２０５】
5-クロロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4i
工程１６に記載された方法の応用を用いて、5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3cを5-クロロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3iで置換して、標記化合物である5-クロロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4iが得られた。MS m/z(MH+)330.0。
【０２０６】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-クロロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5i
工程７に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6aを5-クロロ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4iでそ
してN-カルベトキシノルトロピノンを3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルで置換して、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-クロロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5iが得られた。MS m/z(MH+)423.1。
【０２０７】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-クロロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6i 
工程９に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-クロロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5iで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)後に、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-クロロ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6iがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)425.1。
【０２０８】
【化４９】
2008525483.tif 000052
【０２０９】
工程20
1-[3-(3-ブロモキサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン，1j
3-(3-ブロモ-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，1b(3.12g、8.47ミリモル)およびN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン(1.92mL、11ミリモル)の塩化メチレン(100mL)中溶液に０℃において無水トリフルオロ酢酸(1.41mL、10.2ミリモル)を加え、そして混合物をそのまま室温において１８時間にわたり撹拌した。溶液を1N HCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配：5%〜25% EtOAcヘプタン中)により精製して3.93g(90%)の標記化合物である1-[3-(3-ブロモキサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノン，1jを生じた。
【０２１０】
1-[3-(3-ブロモ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン，2j
工程９に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8aを1-[3-(3-ブロモキサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン，1jで置換して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配：5%〜25% EtOAcヘプタン中)による精製後に、標記化合物である1-[3-(3-ブロモ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン，2jが得られた。MS m/z(MH+)465.8。
【０２１１】
工程21
9-[8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボニトリル，3j
1-[3-(3-ブロモ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン，2j(1.8g、3.86ミリモル)のDMF(40mL)中溶液にシアン化銅(0.69g、7.72ミリモル)およびヨウ化カリウム(50 mg)を加え、そして混合物を１８時間にわたり加熱還流した。さらなるシアン化銅(0.43 g)を加え、そして混合物を３０時間にわたり加熱還流した。混合物を濾過しそして氷水の中に注いだ。固体を濾過により分離し、水で洗浄し、そして空気−乾燥した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配：5%〜30% 酢酸エチルヘプタン中)により精製して0.956g(60%)の標記化合物である9-[8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボニトリル，3jを生じた。MS m/z(MH+)412.8。
【０２１２】
工程22
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン，4j
9-[8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボニトリル，3j(0.35 g；0.848ミリモル)のDMF(10mL)中溶液にナトリウムアジド(0.165g、2.54ミリモル)および飽和アンモニウム(0.136 g；2.5ミリモル)を加え、そして混合物を３時間にわたり１２０℃に加熱した。混合物を室温に放冷し、水の中に注ぎ、そして固体を濾過により分離して、0.33g(86%)の標記化合物である2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン，4jを生じた。
【０２１３】
工程23
3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，5j 
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン，4j(0.33g、0.724ミリモル)のメタノール(10mL)中溶液に1N NaOH溶液(2.17ミリモル，2.17mL)を加え、そして混合物を１時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に放冷しそして蒸発させた。残渣を逆相HPLC(溶離剤勾配：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)により精製して0.22g(64%)の標記化合物である3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，5j をTFA塩として生じた。MS m/z(MH+)360.1。
【０２１４】
8-フラン-3-イルメチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，6j 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，5jのTFA塩で置換して、標記化合物である8-フラン-3-イルメチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，6jがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)440.1。
【０２１５】
【化５０】
2008525483.tif 000053
3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，7j 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，5jのTFA塩でそして3-フルアルデヒドを2-チオフェンカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物である3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，7jがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)456.0。
【０２１６】
【化５１】
2008525483.tif 000054
8-ピリジン-2-イルメチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，8j
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，5jのTFA塩でそして3-フルアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデヒド置換して、標記化合物である8-ピリジン-2-イルメチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，8jがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)451.1。
【０２１７】
【化５２】
2008525483.tif 000055
8-ベンジル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，9j 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，5jのTFA塩でそして3-フルアルデヒドをベンズアルデヒドで置換して、標記化合物である8-ベンジル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，9jがTFA塩として得られた。 MS m/z(MH+)450.1。
【０２１８】
【化５３】
2008525483.tif 000056
8-フェネチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，10j 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，5jのTFA塩でそして3-フルアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物である8-フェネチル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，10jがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)464.1。
【０２１９】
【化５４】
2008525483.tif 000057
4-ブロモ-2-(2-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾニトリル，1k
工程1に記載された方法の応用を用いて、フェノールを2-メトキシフェノールで置換して、標記化合物である4-ブロモ-2-(2-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾニトリル，1kが得られた。MS m/z(MH+)303.8，305.8。
【０２２０】
4-ブロモ-2-(2-メトキシ-フェノキシ)-安息香酸，2k
工程2に記載された方法の応用を用いて、4-ブロモ-2-フェノキシベンゾニトリル，1aを4-ブロモ-2-(2-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾニトリル，1kで置換して、標記化合物である4-ブロモ-2-(2-メトキシ-フェノキシ)-安息香酸，2kが得られた。 MS m/z(MH+)322.8，324.7。
【０２２１】
3-ブロモ-5-メトキシ-キサンテン-9-オン，3k
工程3に記載された方法の応用を用いて、4-ブロモ-2-フェノキシ安息香酸，2aを4-ブロモ-2-(2-メトキシ-フェノキシ)-安息香酸，2kで置換して、標記化合物である3-ブロモ-5-メトキシ-キサンテン-9-オン，3kが得られた。MS m/z(MH+)304.8，306.7。
【０２２２】
1-[3-(3-ブロモ-5-メトキシ-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン，4k
工程７に記載された方法の応用を用いて、9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6aを3-ブロモ-5-メトキシ-キサンテン-9-オン，3kでそしてN-カルベトキシノルトロピノンを8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンで置換して、標記化合物である1-[3-(3-ブロモ-5-メトキシ-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン，4kが得られた。MS m/z(MH+)467.7，469.7。
【０２２３】
1-[3-(3-ブロモ-5-メトキシ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン，5k
工程４に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8aを1-[3-(3-ブロモ-5-メトキシ-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン，4k で置換して、標記化合物である1-[3-(3-ブロモ-5-メトキシ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン，5kが得られた。
【０２２４】
工程24
2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(5-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-エタノン，6k
1-[3-(3-ブロモ-5-メトキシ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン，5k(0.505g、1.02ミリモル)のジオキサン(15mL)中溶液に3-ピリジルボロン酸(0.188g、1.53ミリモル)、ジ-tert-ブチルホスフィンパラジウム(II)ジクロリド(35mg)、および2M炭酸ナトリウム溶液(1.3mL、2.54ミリモル)を加え、そして混合物を２時間にわたりアルゴン雰囲気下で７５℃に加熱した。混合物を室温に放冷しそして水および酢酸エチルを加えた。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配：50%〜95% EtOAcヘプタン中)により精製して0.47g(93%)の標記化合物である2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(5-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-エタノン，6kを生じた。MS m/z(MH+)495.1。
【０２２５】
3-(5-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，7k
工程２３に記載された方法の応用を用いて、2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン，4jを2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(5-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-エタノン，6kで置換して、標記化合物である3-(5-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，7kがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)399.1。
【０２２６】
工程25
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，8k 
3-(5-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，7k(0.3g、0.803ミリモル)のCH2Cl2(20mL)中溶液に塩化メチレンの1M BBr3溶液(3.2mL、3.2ミリモル)を０℃において滴下した。混合物を室温において２４時間にわたり撹拌し、そして飽和NaHCO3溶液(20mL)を用いてクエンチした。有機層をMgSO4上で乾燥しそして濃縮した。粗製生成物を逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)により精製して20 mg(4.1%)の標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，8kをTFA塩として生じた。MS m/z(MH+)385.2。
【０２２７】
9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，9k
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，8kのTFA塩で置換して、標記化合物である9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，9kがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)465.1。
【０２２８】
【化５５】
2008525483.tif 000058
6-ピリジン-3-イル-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-4-オール，10k
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，8k のTFA塩でそして3-フルアルデヒドを2-チオフェンカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物である6-ピリジン-3-イル-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-4-オール，10kがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)481.1。
【０２２９】
【化５６】
2008525483.tif 000059
6-ピリジン-3-イル-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-4-オール，11k 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，8kのTFA塩でそして3-フルアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物である6-ピリジン-3-イル-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-4-オール，11kがTFA塩として得られた。 MS m/z(MH+)476.1。
【０２３０】
【化５７】
2008525483.tif 000060
9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，12k 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，8kのTFA塩でそして3-フルアルデヒドをベンズアルデヒドで置換して、標記化合物である9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，12kがTFA塩として得られた。 MS m/z(MH+)475.1。
【０２３１】
【化５８】
2008525483.tif 000061
9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，13k 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，8kのTFA塩でそして3-フルアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物である9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-4-オール，13kがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)489.1。
【０２３２】
【化５９】
2008525483.tif 000062
3-(3-ブロモ-5-メトキシ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，14k
工程２３に記載された方法の応用を用いて、2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン，4jを1-[3-(3-ブロモ-5-メトキシ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン，5kで置換して、標記化合物である3-(3-ブロモ-5-メトキシ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，14kがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)400.2。
【０２３３】
【化６０】
2008525483.tif 000063
N-(2-{5-メトキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド，1l
工程24に記載された方法の応用を用いて、ボロン酸ピリジルボロン酸を2-アセチルアミノフェニルで置換して、標記化合物であるN-(2-{5-メトキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド，1l が得られた。MS m/z(MH+)550.1。
【０２３４】
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，2l 
工程２３に記載された方法の応用を用いて、2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン，4jをN-(2-{5-メトキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]
オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド，1lで置換して、標記化合物であるN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，2lがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)455.1。
【０２３５】
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，3l 
工程25に記載された方法の応用を用いて、3-(5-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，7kをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，2lで置換して、標記化合物であるN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，3lがTFA塩として得られた。 MS m/z(MH+)441.1。
【０２３６】
N-{2-[9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，4l 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，3lのTFA塩で置換して、標記化合物であるN-{2-[9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，4lがTFA塩として得られた。 MS m/z(MH+)521.3。
【０２３７】
【化６１】
2008525483.tif 000064
N-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，5l
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，3lのTFA塩でそして3-フルアルデヒドを2-チオフェンカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物であるN-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，5lがTFA塩として得られた。 MS
m/z(MH+)537.3。
【０２３８】
【化６２】
2008525483.tif 000065
N-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，6l 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，3lのTFA塩でそして3-フルアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物であるN-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，6lがTFA塩として得られた。 MS m/z(MH+)532.2。
【０２３９】
【化６３】
2008525483.tif 000066
N-{2-[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7l 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，3l のTFA塩でそして3-フルアルデヒドをベンズアルデヒドで置換して、標記化合物であるN-{2-[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7lがTFA塩として得られた。 MS m/z(MH+)531.3。
【０２４０】
【化６４】
2008525483.tif 000067
N-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，8l 
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，3lのTFA塩でそして3-フルアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物であるN-{2-[5-ヒドロキシ-9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，8lがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)545.3。
【０２４１】
【化６５】
2008525483.tif 000068
N-(2-{5-ヒドロキシ-9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド，9l
工程１２に記載された方法の応用を用いて、3-(3-ピリジン-3-イル-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン，3bをN-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，3lのTFA塩でそして3-フルアルデヒドを1H-イミダゾール-2-カルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物であるN-(2-{5-ヒドロキシ-9-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド，9lがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)521.0。
【０２４２】
【化６６】
2008525483.tif 000069
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボニトリル，1m
工程２３に記載された方法の応用を用いて、2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン，4jを9-[8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-9H-キサンテン-3-カルボニトリル，3jで置換して、標記化合物である9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボニトリル，1mが得られた。
【０２４３】
工程26
3-(3-シアノ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2m
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボニトリル，1m(0.48g、1.52ミリモル)の塩化メチレン中溶液にBoc無水物(0.365g,1.67ミリモル)を加え、そして混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。混合物を水で洗浄し、そして有機物を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、0.643g、定量的)の粗製3-(3-シアノ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2mを生じた。この物質をそのまま次の段階で使用した。
【０２４４】
工程27
3-[3-(N,N-ジエチル-カルバムイミドイル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3m
臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル中溶液(3.0 M，0.77mL)にN2雰囲気下でジエチルアミン(0.238mL；2.3ミリモル)のジエチルエーテル(10mL)中溶液を滴下した。混合物を３０分間にわたり加熱還流しそして室温に放冷した。4-(3-シアノフェノキサジン-10-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル，4a(1 g；0.77ミリモル)のジエチルエーテル(10mL)中懸濁液を加え、そして混合物を２時間にわたり加熱還流した。水を加え、そして有機層を分離した。水層を酢酸エチル(2 x 10mL)で抽出し、そして一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗製3-[3-(N,N-ジエチル-カルバムイミドイル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3mを生じた。残渣をそのまま次の反応用に使用した。
【０２４５】
工程28
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキ
サミジン，4m 
粗製3-[3-(N,N-ジエチル-カルバムイミドイル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3m(0.34 g)のジクロロエタン(2mL)中溶液にH2O(0.1mL)およびTFA(2mL)を加えた。混合物を室温において１時間にわたり撹拌しそして蒸発させた。残渣を逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)により精製して、0.263g(二段階に関して56%)の9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，4mをTFA塩として生じた。(MS m/z(MH+)390.3。
【０２４６】
N,N-ジエチル-9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，5m 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，4m のTFA塩で置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるN,N-ジエチル-9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，5m がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)470.1。
【０２４７】
【化６７】
2008525483.tif 000070
N,N-ジエチル-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，6m
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，4m のTFA塩でそしてフラン-3-カルボキシアルデヒドをチオフェン-2-カルボキシアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるN,N-ジエチル-9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，6m がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)486.1。
【０２４８】
【化６８】
2008525483.tif 000071
N,N-ジエチル-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，7m 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，4mのTFA塩でそしてフラン-3-カルボキシアルデヒドをピリジル-2-カルボキシアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるN,N-ジエチル-9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，7m がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)481.3。
【０２４９】
【化６９】
2008525483.tif 000072
9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，8m 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，4mのTFA塩でそしてフラン-3-カルボキシアルデヒドをベンズアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，8m がTFA塩として得られたに。MS m/z(MH+)480.2。
【０２５０】
【化７０】
2008525483.tif 000073
N,N-ジエチル-9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，9m 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，4mのTFA塩でそしてフラン-3-カルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるN,N-ジエチル-9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン，9m
がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)480.2。
【０２５１】
【化７１】
2008525483.tif 000074
【０２５２】
工程29
3-[3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1n
3-(3-シアノ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(635mg；0.877ミリモル)のエタノール(10mL)中溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(183mg；2.62ミリモル)および炭酸カリウム(242 mg；1.75ミリモル)を加え、そして混合物を１６時間にわたり加熱還流した。さらなる水酸化アンモニウム塩酸塩(183mg；2.62ミリモル)および炭酸カリウム(242mg；1.75ミリモル)を加え、そして混合物を２４時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に放冷し、水を加え、そして固体を濾過により集めて、402 mg(定量的)の3-[3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1nを生じた。粗製物質をそのまま次の反応で使用した。
【０２５３】
工程30
3-(9-ピペリジン-4-イル-9H-キサンテン-3-イル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，2n 
3-[3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1n(0.402g；0.894ミリモル)のジオキサン(10mL)中溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール(217mg；1.34ミリモル)を加え、そして混合物を１６時間にわたり１１０℃において撹拌した。さらなる1,1’-カルボニルジイミダゾール(217 mg；1.34ミリモル)を加え、そして混合物を２４時間にわたり加熱還流した。混合物を蒸発させそして水で処理した。固体を濾過により集めて、粗製のBoc-保護された3-(10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-イル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，2bを生じた。物質を塩化メチレン(5mL)の中に溶解させそして水(0.1mL)およびTFA(5mL)で処理した。混合物を室温において１時間にわたり撹拌し、蒸発させ、そして逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)により精製して、0.18g(二段階に関して41%)の3-(9-ピペリジン-4-イル-9H-キサンテン-3-イル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，2nをTFA塩として生じた。MS m/z(MH+)376.0。
【０２５４】
3-[9-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，3n 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを3-(9-ピペリジン-4-イル-9H-キサンテン-3-イル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，2n のTFA塩で置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である3-[9-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，3n がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)455.9。
【０２５５】
3-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，4n 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを3-(9-ピペリジン-4-イル-9H-キサンテン-3-イル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，2nのTFA塩でそしてフラン-3-カルボキシアルデヒドをピリジル-2-カルボキシアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である3-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，4n がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)466.9。
【０２５６】
【化７２】
2008525483.tif 000075
3-(3-カルボキシ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1o
3-(3-シアノ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2m(1.8g、4.3ミリモル)のエタノール中溶液に20%水酸化ナトリウム水溶液(2 g)を加えた。混合物を１６時間にわたり加熱還流し、室温に放冷し、そして1N HCl溶液を用いて酸性化した。混合物を塩化メチレンで抽出し、そして有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。このようにして得られた粗製標記化合物である3-(3-カルボキシ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1o をさらなる精製なしにそのまま次の反応で使用した。
【０２５７】
3-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2o
工程１６に記載された方法の応用を用いて、5-メトキシ-9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸，3cを3-(3-カルボキシ-9H-キサンテン-9-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン
-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1oでそしてN,N-ジエチルアミンを3-ヒドロキシピロリジンで置換して、標記化合物である3-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2o が得られた。
【０２５８】
[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，3o 
工程２８に記載された方法の応用を用いて、3-[3-(N,N-ジエチル-カルバムイミドイル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3mを3-[3-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-9H-キサンテン-9-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2oで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，3o がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)405.0。
【０２５９】
[9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，4o 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを [9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，3oのTFA塩で置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である[9-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，4o がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)485.0。
【０２６０】
【化７３】
2008525483.tif 000076
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン，5o 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，3oのTFA塩でそしてフラン-3-イルカルボキシアルデヒドをチオフェン-2-カルボキシアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン，5o がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)500.9。
【０２６１】
【化７４】
2008525483.tif 000077
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン，6o
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，3oのTFA塩でそしてフラン-3-イルカルボキシアルデヒドをピリジル-2-カルボキシアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン，6o がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)495.9。
【０２６２】
【化７５】
2008525483.tif 000078
[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，7o 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，3oのTFA塩でそしてフラン-3-イルカルボキシアルデヒドをベンズアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である[9-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，7o がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)494.9。
【０２６３】
【化７６】
2008525483.tif 000079
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン，8o 
工程１０に記載された方法の応用を用いて、9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9aを[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，3oのTFA塩でそしてフラン-3-イルカルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、逆相HPLC(溶離剤：0.1% TFAを含有するH2O中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[9-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-9H-キサンテン-3-イル]-メタノン，8o がTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)509.0。
【０２６４】
生物学的実施例
ラット脳デルタオピオイド受容体結合検定
工程:雄のウィスターラット(150-250g、VAF、チャールス・リバー(Charles River）、キングストン、ニューヨーク州)をCO2により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50 mM，pH 7.4)の中に入れた。前脳を脳の残部から、丘において背部に向けて始まりそして中脳−脳橋接合部を腹部に向けて通過する冠状横断により、分離した。切開後に、前脳をテフロン(Teflon)(R)-ガラスホモジェナイザー内のトリス緩衝液の中でホモジェナイズした。ホモジェネートを８０ｍＬのトリス当たり１ｇの前脳組織の濃度に希釈しそして３９，０００×ｇにおいて１０分間にわたり遠心した。ペレットを５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のトリス緩衝液の中に、ポリトロン(Polytron)ホモジェナイザーから数回の短いパルスで、再懸濁させた。この粒状調合物をデルタオピオイド結合検定用に使用した。１ｍＬの合計量を有する９６−ウエル・プレート中でのデルタ選択的ペプチド配位子である〜４ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＤＰＥまたは０．１５ｎＭ［３Ｈ］ナルトリンドールを用いる２５℃における２．５時間にわたるインキュベーション後に、プレート内容物をトムテック(Tomtec)９６−ウエル回収器上のワラック・フィルテーマット(Wallac filtermat)Ｂシートを通して濾過した。濾液を２ｍＬの１０ｍＭヘペス(HEPES)(ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そして６５０Ｗマイクロ波オーブン中で１．７５分間にわたり２回乾燥した。各試料部分に２×５０μＬのベータプレート・シント(Betaplate Scint)シンチレーション流体（ＬＫＢ）を加えそして放射活性をＬＫＢ（ワラック）１２０５ベータプレート液体シンチレーション計上で定量化した。
【０２６５】
分析：シンチレーション計からのデータを使用して対照結合（試験化合物の単一濃度だけが評価される時）またはＫｉ値（ある範囲の濃度が試験された時）を計算した。百分率評価は［（合計ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（合計ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］＊１００として計算された。ＫｄおよびＫｉ値はグラフパッド・プリズムデータ分析プログラムを用いて計算された。
【０２６６】
ラット脳ミューオピオイド受容体結合検定
工程:雄のウィスターラット(150-250g、VAF、チャールス・リバー、キングストン、ニューヨーク州)をCO2により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50 mM，pH 7.4)の中に入れた。前脳を脳の残部から、丘において背部に向けて始まりそして中脳−脳橋接合部を腹部に向けて通過する冠状横断により、分離した。切開後に、前脳をテフロン(R)-ガラスホモジェナイザー内のトリス緩衝液の中でホモジェナイズした。ホモジェネートを８０ｍＬのトリス当たり１ｇの前脳組織の濃度に希釈しそして３９，０００×ｇにおいて１０分間にわたり遠心した。ペレットを５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のトリス緩衝液の中に、ポリトロンホモジェナイザーから数回の短いパルスで、再懸濁させた。この粒状調合物をデルタオピオイド結合検定用に使用した。１ｍＬの合計量を有する９６−ウエル・プレート中でのミュー選択的ペプチド配位子である〜０．８ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いる２５℃における２．５時間にわたるインキュベーション後に、プレート内容物をトムテック９６−ウエル回収器上のワラック・フィルテーマットＢシートを通して濾過した。濾液を２ｍＬの１０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そして６５０Ｗマイクロ波オーブン中で１．７５分間にわたり２回乾燥した。各試料部分に２×５０μＬのベータプレート・シントシンチレーション流体（ＬＫＢ）を加えそして放射活性をＬＫＢ（ワラック）１２０５ベータプレート液体シンチレーション計上で定量化した。
【０２６７】
分析：シンチレーション計からのデータを使用して対照結合（試験化合物の単一濃度だけが評価される時）またはＫｉ値（ある範囲の濃度が試験された時）を計算した。百分率評価は［（合計ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（合計ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］＊１００として計算された。ＫｄおよびＫｉ値はグラフパッド・プリズムデータ分析プログラムを用いて計算された。
【０２６８】
NG108-15細胞膜内の[35S]GTPγS結合検定(デルタオピオイド)
方法:NG108-15細胞膜をアプライド・セル・サイエンセス(Applied Cell Sciences)(ロックビル、メリーランド州)から購入した。8 mg/mLの膜蛋白質を10mMトリス-HCl pH 7.2、2mM EDTA、10%スクロースの中に懸濁させた。膜を4-8℃に保った。1mL容量の膜を10mLの冷たい結合検定緩衝液の中に加えた。検定緩衝液は50mMトリス，pH 7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTTおよび1mM EGTAを含有していた。膜懸濁液をポリトロンと共にホモジェナイズし、そして3000rpmにおいて１０分間にわたり遠心した。上澄み液を次に18,000rpmにおいて２０分間にわたり遠心した。１０mLの検定緩衝液をペレット含有管の中に加えた。ペレットおよび緩衝液をポリトロンと混合した。
【０２６９】
インキュベーション工程：ペレット膜(75 μg/mL)をSPA(10mg/mL)と共に２５℃において４５分間にわたり予備インキュベートした。膜(37.5 μg/mL)と結合されたSPA(5 mg/mL)を次に0.1nM [35S] GTPγSと共に200 μLの合計量で100μM GDPを含有する同じトリス緩衝液の中でインキュベートした。増加する濃度の受容体拮抗物質を使用して[35S]- GTPγS結合を模した。基部結合を作用物質の不存在下で試験しそして非特異的結合を10μM未標識GTPγSの存在下で試験した。データをパッカード・トップ・カウント(Packard Top Count)上で分析した。
データ
基部の% =(刺激された - 非特異的)*100/(基部 - 非特異的)．
EC50値はグラフパッド・プリズムを用いて計算された。
【０２７０】
CHO-hMOR細胞膜内の[35S]GTPγS結合検定
方法：CHO-hMOR細胞膜をレセプター・バイオロジー・インコーポレーテッド(Receptor Biology，Inc.)(バルチモア、メリーランド州)から購入した。約10 mg/mLの膜蛋白質を10mMトリス-HCl pH 7.2、2mM EDTA、10%スクロースの中に懸濁させ、そして懸濁液を氷上に保った。1mL容量の膜を50mMトリス，pH 7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTTおよび1mM EGTAを含有する15mLの冷たい結合検定緩衝液の中に加えた。膜懸濁液をポリトロンと共にホモジェナイズしそして3000rpmにおいて１０分間にわたり遠心した。上澄み液を次に18,000rpmにおいて２０分間にわたり遠心した。ペレットを１０ｍＬの検定緩衝液の中にポリトロンと共に再懸濁させた。膜を小麦胚アグルチニンコーティングされたSPAビーズ（アメルシャム(Amersham)）と共に25℃において４５分間にわたり検定緩衝液の中で予備インキュベートした。SPAビーズ(5 mg/mL)結合された膜(10μg/mL)を次に0.5 nM [35S]GTPγSと共に検定緩衝液の中でインキュベートした。基部結合は加えられる試験化合物の不存在下で起きるものであり、この未調節結合が100%として考えられ、作用物質が結合を刺激してこの値より有意に高い水準に上昇させた。受容体作用物質のある範囲の濃度を使用して[35S]GTPγS結合を刺激した。基部および非特異的結合の両方を作用物質の不存在下で測定し、非特異的結合測定は10μM 未標識GTPγSを包含していた。
【０２７１】
化合物をそれらが作用物質−刺激されたGTPγS結合を阻害する能力を評価することにより拮抗物質としての機能に関して試験した。放射活性はパッカード・トップカウント上で定量化された。下記のパラメーターが計算された:
【０２７２】
【数３】
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EC50値はグラフパッド・プリズムを用いて計算された。
【０２７３】
【表１】
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【０２７４】
【表２】
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【０２７５】
【表３】
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【国際調査報告】
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