【事件の表示】
　特許第２７６９５８４号「局所投与用抗アレルギー剤」の請求項１ないし３に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結論】
　訂正を認める。
　特許第２７６９５８４号の請求項１ないし２に係る特許を維持する。
【理由】
（１）手続の経緯
　本件特許第２７６９５８４号発明は、平成２年６月４日に特許出願され、平成１０年４月１７日にその特許の設定登録がなされ、その後、電気化学工業株式会社及び生化学工業株式会社より特許異議の申し立てがなされ、当審により取り消し理由通知がなされ、その指定期間内である平成１１年８月２日に、訂正明細書のとおり、すなわち、下記のとおり訂正することを内容とする訂正請求がなされたものである。
（２）訂正の内容
ア．特許請求の範囲の請求項１を削除する。
イ．特許請求の範囲の請求項２を請求項１と訂正し、「ヒアルロン酸またはその塩類を有効成分として含有する点眼剤であって、対象疾患がアレルギー性結膜炎、花粉症または春季カタルである点眼剤。」と訂正する。
ウ．特許請求の範囲の請求項３を請求項２と訂正し、「ヒアルロン酸またはその塩類を有効成分として含有する点鼻剤であって、対象疾患がアレルギー性鼻炎または花粉症である点鼻剤。」と訂正する。
（３）訂正の適否についての判断
　そこで、これらの訂正事項について検討すると、上記の訂正事項アは、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、訂正事項イ及びウのうち請求項の数字については上記訂正アによる請求項１の削除に伴って請求項の数字を順次繰り上げたものであるから、明りょうでない記載の釈明にあたり、それ以外の訂正は特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
　そして、上記の各訂正事項は、特許明細書に記載された事項の範囲内のものであって、かつ、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものではない。
　また、下記（４）に示す理由により、訂正後の特許請求の範囲の請求項１及び２に係る発明が、特許出願の際独立して特許を受けることができない発明ではない。
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２乃至４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
（４）特許異議の申立てについての判断
ア．本件発明
　訂正後の特許請求の範囲の請求項１及び２に係る発明は以下のとおりのものである。
「（１）ヒアルロン酸またはその塩類を有効成分として含有する点眼剤であって、対象疾患がアレルギー性結膜炎、花粉症または春季カタルである点眼剤。
（２）ヒアルロン酸またはその塩類を有効成分として含有する点鼻剤であって、対象疾患がアレルギー性鼻炎または花粉症である点鼻剤。」
イ．申立ての理由の概要
　特許異議申立人生化学工業株式会社は、甲第１号証（「応用薬理」［１９８４］２８　（６）、１１２３〜１１３５頁、以下「刊行物１」ともいう。）、甲第２号証（Ｃｏｒｎｅａ　１：１３３−１３６，１９８２、以下「刊行物２」ともいう。）、甲第３号証（南山堂医学大辞典、第１０３７頁、以下「刊行物３」ともいう。）、甲第４号証（「現代の眼科学」、金原出版株式会社、第１００頁、第１４９頁、以下「刊行物４」ともいう。）、甲第５号証（特願昭６３−５０５９１３号の国内再公表公報（国際公開Ｗ０８９／０００４４号）、以下「刊行物５」ともいう。）、甲第６号証（特開平２−３２０１３号公報、以下「刊行物６」ともいう。）、甲第７号証（特開平１−１２５３２１号公報、以下「刊行物７」ともいう。）及び甲第８号証（特開昭６１−１４３３１８号公報、以下「刊行物８」ともいう。）を提出し、訂正前の特許請求の範囲の請求項１〜３に係る発明は、上記甲第１号証〜甲第８号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、特許を受けることができず、また同請求項１〜３に係る発明は甲第１〜８号証項に記載された発明に基づき、当業者が容易になし得た程度のものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、したがって、本件請求項１〜３に係る発明の特許は、特許法第１１３条第１項第２号の規定に該当し、取り消されるべきものであると主張する。
　また、特許異議申立人電気化学工業株式会社は、甲第１号証（上記刊行物１）、甲第２号証（「薬科学大辞典」、平成２年５月２５日、株式会社　廣川書店第２版発行、扉、第３５７頁及び奥付、以下「刊行物９」ともいう。）及び甲第３号証（「医学大辞典」、１９５４年、（株）南山堂発行、扉、第４４８頁及び奥付、以下「刊行物１０」ともいう。）を提出し、訂正前の特許請求の範囲の請求項１に係る発明は、上記甲第１号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、特許を受けることができず、また同請求項１〜３に係る発明は甲第１〜３号証項に記載された発明に基づき、当業者が容易になし得た程度のものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、したがって、本件請求項１〜３に係る発明の特許は、特許法第１１３条第１項第２号の規定に該当し、取り消されるべきものであると主張する。
ウ．甲号各証の発明
　当審が通知した取消理由において引用された刊行物１には、本件明細書の薬理試験において使用されたものであるヒアルロン酸ナトリウムが、アレルギー性炎症を抑制する効果を示すものであることが示され、具体的実験例として、１）Ｗｈｉｔｔｌｅ法によりマウスの腹腔内にヒアルロン酸ナトリウムを投与する実験、２）ラットのアレルギー性空気嚢法に基づく実験及び３）ウサギのアレルギー性関節炎に関する実験が記載（第１１２５頁、１１２８〜１１２９頁、１１３４頁）され、刊行物２には、「ドライアイのヒアルロン酸ナトリウムによる処置」という表題のもとに１）シェーグレン症候群患者，２）眼天疱瘡患者及び３）ステイーヴンス・ジョンソン症候群の患者にヒアルロン酸ナトリウムを点眼投与する実験が記載（第１３４頁）され、刊行物３には、ステイーヴンス・ジョンソン症候群がアレルギー疾患であることが記載（第１０３７頁）され、刊行物４）には、ステイーヴンス・ジョンソン症候群では、偽膜性結膜炎が発生する旨が記載（第１００頁、第１４９頁）され、刊行物５には、ヒアルロン酸ナトリウムを含む水溶液が角膜乾燥症の治療等に有用であることが記載（第４頁）され、刊行物６には、ヒアルロン酸ナトリウムを含む点鼻剤が記載（特許請求の範囲）され、刊行物７には、抗アレルギー剤を点眼剤や点鼻剤に用いることが記載（第２頁左上欄）され、刊行物８には、抗アレルギー剤であるナトリウムクロモグリケートを点眼剤や点鼻剤に用いることが記載（第５〜６頁）され、刊行物９及び１０には、「局所作用」についての一般的説明が記載されている。
エ．判断
　訂正された本件明細書の請求項１に係る発明（以下、「本件発明１」ともいう。）と、刊行物１に記載された発明とを対比すると、両者はヒアルロン酸またはその塩類が抗アレルギー作用を有するものであることを開示する点で一致するものの、前者が対象疾患をアレルギー性結膜炎、花粉症または春季カタルに限定した点眼剤であるのに対し、後者が具体的に開示する１）Ｗｈｉｔｔｌｅ法によりマウスの腹腔内にヒアルロン酸ナトリウムを投与する実験、２）ラットのアレルギー性空気嚢法に基づく実験及び３）ウサギのアレルギー性関節炎に関する実験はいずれも上記対象疾患に対する効果を直接的にもまた間接的にも確認するためのものではないので、両者は別異の発明である。
　つぎに、本件発明１と刊行物２に記載された発明とを対比すると、両者はヒアルロン酸又はその塩類を眼の疾患に使用するという点で一致するものの、前者が対象疾患をアレルギー性結膜炎、花粉症または春季カタルに限定した点眼剤であるのに対し、後者はドライアイ症候群の患者を検討対象にした治療実験である点で相違する。
　そこで、この相違点について検討すると、後者における患者は１）シェーグレン症候群患者，２）眼天疱瘡患者及び３）ステイーヴンス・ジョンソン症候群患者であって、これらの患者に有効であるとしても、ドライアイ症候群は結膜と角膜の慢性で両眼性の乾燥により引き起こされるものであって、アレルギー性結膜炎、花粉症または春季カタルとは一線を画されるものであり、単に、ドライアイ症候群の患者がアレルギー性結膜炎、花粉症または春季カタルに罹ると、より症状が重くなるというほどの関係にあるにすぎないものであるから、両者は別異の発明である。
　さらに、刊行物１，２に記載の発明を刊行物３及び４（ステイーブンス・ジョンソン症候群の説明）、刊行物５（涙液補助剤としてのヒアルロン酸ナトリウムの使用）、刊行物６（活性成分としてヒアルロン酸以外のものを含有する点鼻薬）及び刊行物７及び８（抗アレルギー剤を点眼剤や点鼻剤の形態で用いる発明）と組み合わせても、当業者が容易に本件発明１を想到しうるものとは認められないものである。
　そして、本件発明１はヒアルロン酸またはその塩類を有効成分として含有する点眼剤とすることにより、目で生じたアレルギー性の炎症であるアレルギー性結膜炎、花粉症または春季カタルの治療に有用であるという、訂正された本件明細書に記載されたとおりの効果を奏するものと認められる。
　また、訂正された特許明細書の請求項２に係る発明（以下、本件発明２ともいう。）はヒアルロン酸またはその塩類を有効成分として含有する点鼻薬であって、対象疾患がアレルギー性鼻炎または花粉症である点鼻剤であるところ、上記刊行物１及び２に記載された発明の開示内容は上記のとおりであるから、対象疾患がアレルギー性結膜炎からアレルギー性鼻炎に代わり、それにともなって点眼剤が点鼻剤に代わっても、上記と同様な理由で刊行物１及び２に記載された発明と同一であるということができず、また刊行物１または２と刊行物３〜８とを組み合わせても当業者が容易に想到しえないものである。
　そして、本件発明２はヒアルロン酸またはその塩類を有効成分として含有する点鼻剤とすることにより、鼻で生じたアレルギー性の炎症であるアレルギー性鼻炎または花粉症の治療に有用であるという、訂正された本件明細書に記載されたとおりの効果を奏するものと認められる。
　なお、刊行物９及び１０は単に「局所作用」の一般的説明を記載するにすぎないものであるから、上記判断を左右するものではない。
　以上の通りであるから、いずれの特許異議申立人の主張も妥当でない。
エ．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び提出した証拠によっては、本件発明１及び２についての特許を取り消すことはできない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１１年１０月２５日（１９９９．１０．２５）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
ア．特許請求の範囲の請求項１を削除する。
イ．特許請求の範囲の請求項２を請求項１と訂正し、「ヒアルロン酸またはその塩類を有効成分として含有する点眼剤であって、対象疾患がアレルギー性結膜炎、花粉症または春季カタルである点眼剤。」と訂正する。
ウ．特許請求の範囲の請求項３を請求項２と訂正し、「ヒアルロン酸またはその塩類を有効成分として含有する点鼻剤であって、対象疾患がアレルギー性鼻炎または花粉症である点鼻剤。」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
局所投与用抗アレルギー剤
（５７）【特許請求の範囲】
（１）
て含有する点眼剤であって、対象疾患がアレルギー性結膜炎、花粉症または春季カタルである点眼剤
（２）
て含有する点鼻剤であって、対象疾患がアレルギー性鼻炎または花粉症である点鼻剤
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
　本発明はヒアルロン酸またはその塩類（以下、特記なき限りヒアルロン酸と総称する）を有効成分とする局所投与用抗アレルギー剤に関する。
「従来技術、発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段」
　花粉症に代表されるアレルギー性疾患の患者数は近年非常に増加しているが、局所でのアレルギーをすぐに治療させることは困難で、対処療法としてはステロイド剤を投与しているのが現状である。ところが、ステロイド剤を長期間にわたり投与すると副作用の問題があることから、安全性が高く長期間にわたる投与を行っても安全な局所投与用の抗アレルギー剤の研究をする必要があった。
　一方、ヒアルロン酸は鶏冠等多くの動物組織や体液中に広く存在し、その内でも高分子物質はその優れた粘弾性、保湿性等を利用し、関節の潤滑剤や眼手術時の前房の形成保持剤として用いられている。
　ヒアルロン酸を水溶液として局所に応用したものとしては、ヒアルロン酸の粘弾性を利用し角膜や結膜の保護に用いた点眼剤（特開昭６０−８４２２５号）や点鼻剤の基剤として用い、基剤に添加した薬物の薬効成分の持続効果などを目的とするものが知られている（特開平２−３２０１３号）。しかしながら、これらはヒアルロン酸の物理的性質を利用したものでって、ヒアルロン酸自身の薬理作用を応用したものではない。
　一方、ヒアルロン酸自身の薬理作用を調べ、それを局所に利用したものとしては、角膜乾燥保護作用や角膜創傷治療作用を用いた人工涙液型の点眼剤が知られている（国際公開番号８９／０００４４）。
　以上のように、ヒアルロン酸は専らその物理的性質を利用して局所用剤として用いられてきたが、まだその薬理作用についてはあまり研究されておらず、さらに研究する必要があった。
「発明の開示」
　本発明は、ヒアルロン酸またはその塩類を有効成分とする局所投与用抗アレルギー剤に関する。
　上記の塩としては医薬として許容されているものであればよく、例えばナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。
　本発明製剤の剤型は眼粘膜や鼻粘膜などの局所に投与できるものであればよく、点眼剤や点鼻剤などが挙げられ、点鼻剤の場合には吸入形態によっても投与することができる。
　本発明におけるアレルギー性疾患とはアレルギー性結膜炎、花粉症、春季カタルなどのアレルギーに起因する疾患をいう。
　花粉症に代表されるアレルギー性疾患の患者数は近年非常に増加しているが、局所でのアレルギーをすぐに治療させることは困難で、対処療法としてはステロイド剤を投与しているのが現状である。ところが、ステロイド剤を長期間にわたり投与すると副作用の問題があることから、安全性が高く長期間にわたる投与を行っても安全な局所投与用の抗アレルギー剤の研究をする必要があった。
　一方、ヒアルロン酸は鶏冠等多くの動物組織や体液中に広く存在し、その内でも高分子物質はその優れた粘弾性、保湿性等を利用し、関節の潤滑剤や眼手術時の前房の形成保持剤として用いられている。
　ヒアルロン酸を水溶液として局所に応用したものとしては、ヒアルロン酸の粘弾性を利用し角膜や結膜の保護に用いた点眼剤（特開昭６０−８４２２５号）や点鼻剤の基剤として用い、基剤に添加した薬物の薬効成分の持続効果などを目的とするものが知られている（特開平２−３２０１３号）。しかしながら、これらはヒアルロン酸の物理的性質を利用したものであって、ヒアルロン酸自身の薬理作用を応用したものではない。
　一方、ヒアルロン酸自身の薬理作用を調べ、それを局所に利用したものとしては、角膜乾燥保護作用や角膜創傷治療作用を用いた人工涙液型の点眼剤が知られている（国際公開番号８９／０００４４）。
　以上のように、ヒアルロン酸は専らその物理的性質を利用して局所用剤として用いられてきたが、まだその薬理作用についてはあまり研究されておらず、さらに研究する必要があった。
　そこで、本発明等はヒアルロン酸の新たな薬理作用を見つけるべく種々の検討を行ったところ、抗アレルギー作用を有していることを見い出した。
　本発明の有用性を示すために、局所での抗アレルギー作用を調べるときに一般に用いられている方法であるモルモットアレルギー性結膜炎モデルとヒスタミン惹起ラット実験的アレルギー性鼻炎モデルで実験を行った。
　詳細なデータについては薬理試験の項で述べるが、基剤のみの対照群と比較してヒアルロン酸を含む本発明製剤を投与したものでは結膜炎の強度が少なくなり、また、鼻炎の症状も緩和していた。
　この結果から、ヒアルロン酸を局所投与することにより、局所のアレルギーを抑制できることがわかった。ヒアルロン酸は局所投与を行っても安全性が高いことは既に知られていることから、本発明製剤は長期間投与しても副作用が少ない優れた抗アレルギー剤となりうるものである。
　本発明において用いられるヒアルロン酸の量はその効果が発揮できるものであれば良く、その症状や年令、剤型等によって異なるが０．００１〜１．０％が好ましく０．０１〜０．５％がより好ましい。
　本発明製剤の製法についてはＷＯ８９／０００４４で開示されている方法などを用いて調製すれば良く、ヒアルロン酸に必要に応じて、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、ｐＨ調製剤などを加えれば良い。
　尚、本発明製剤のｐＨは局所用剤として通常に用いられているものであれば良く、好ましくは５〜８である。
　以下に実施例として製剤例を示す。
「実施例」
処方１　１００ｍｌ中（ｐＨ６．５）
　ヒアルロン酸ナトリウム　０．１ｇ
　塩化ナトリウム　　　　　０．７５ｇ
　塩化カリウム　　　　　　０．１５ｇ
　ε−アミノカプロン酸　　０．２ｇ
　エデト酸ナトリウム　　　０．０１ｇ
　水酸化ナトリウム　　　　適量
処方２　１００ｍｌ中（ｐＨ６．５）
　ヒアルロン酸ナトリウム　０．０１ｇ
　塩化ナトリウム　　　　　０．７５ｇ
　塩化カリウム　　　　　　０．１５ｇ
　ε−アミノカプロン酸　　０．２ｇ
　エデト酸ナトリウム　　　０．０１ｇ
　水酸化ナトリウム　　　　適量
処方３　１００ｍｌ中（ｐＨ５．５）
　ヒアルロン酸ナトリウム　０．３ｇ
　塩化ナトリウム　　　　　０．７５ｇ
　塩化カリウム　　　　　　０．１５ｇ
　ε−アミノカプロン酸　　０．２ｇ
　エデト酸ナトリウム　　　０．０１ｇ
　塩化ベンザルコニウム　　０．００２ｇ
　水酸化ナトリウム　　　　適量
処方４　１００ｍｌ中（ｐＨ７．０）
　ヒアルロン酸ナトリウム　０．５ｇ
　塩化ナトリウム　　　　　０．６５ｇ
　塩化カリウム　　　　　　０．１５ｇ
　リン酸水素ナトリウム　　０．１ｇ
　エデト酸ナトリウム　　　０．０１ｇ
　塩化ベンザルコニウム　　０．００２ｇ
　リン酸水素ニナトリウム　適量
　水酸化ナトリウム　　　　適量
［薬理試験］
　本発明の有用性を示すために、局所での抗アレルギー作用を調べる時に一般に用いられている方法であるモルモットアレルギー性結膜炎モデルとヒスタミン惹起ラット実験的アレルギー性鼻炎モデルで実験を行った。
１）　モルモットアレルギー性結膜炎モデル
（実験方法）
　モタ（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ．
１２
　処方１の本発明製剤を炎症惹起の２時間、１時間及び１５分前に１０μｌずつ点眼した。感作４８時間後、１％エバンスブルーを耳に１．５ｍｇ／Ｋｇ静注した後、２．５％卵白アルブミンを両眼に１０μｌずつ点眼することにより炎症を惹起させた。炎症惹起３０分後に結膜組織への色素漏出部分を切り出してハラダ等（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
２３
（結果）
　得られた結果を表１に示した。
　基剤のみを点眼した対照群と比較して本発明の製剤を点眼した群では明らかにその吸光度が減少しており、炎症を生じていることがわかった。
２）　ヒスタミン惹起ラット実験的アレルギー性鼻炎モデル
（実験方法）
　小島らの方法に従い、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットに、ペントバルビタール麻酔下に気管を切開し、気管カニューレを挿入して呼吸を確保した後、新たにカニューレを切開部より鼻腔内に挿入した。この鼻腔カニューレを通し、３７℃に加温した生理食塩液を０．２５ｍｌ／ｍｉｎの速度でかん流し、鼻から流出するかん流液を１０分間採取した。次に、４％ブリリアントブルー溶液を静脈内投与してかん流液を１０分間採取し、次いで、本発明製剤の処方１又は処方２の溶液を１０分間かん流した。引き続き、４０μｇ／ｍｌのヒスタミンを含む生理食塩液を１０分間かん流してそのかん流液を採取した。尚、対照群としては処方１よりヒアルロン酸を除いた基剤を用いた。
　アレルギー性鼻炎の程度は、かん流液中に遊離してきたブリリアントブルーの量で表した。
（結果）
　得られた結果を表２に示した。
　基剤のみの対照群と比較して本発明の製剤を投与した群では明らかにその吸光度が減少しており、鼻炎を生じている部分が減少していることがわかった。
「発明の効果」
　以上の２つの薬理実験により本発明の製剤が眼や鼻など局所で生じたアレルギー性の炎症の治療に有用であることが示された。