(57)【要約】  本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンにより媒介される状態を治療するために有用な式（Ｉ）の医薬化合物および組成物を対象としている。    【化１】2008516947.tif 000040
2008516947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体：
【化１】
2008516947.tif 000036
［式中、
ＡおよびＢは、フェニルであり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲおよびＣＨ２から選択され、ここで、Ｒは、水素、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｘ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、オキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
Ｒ１は、ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され、ここで、一方は、水素、アルキル、ハロおよびアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｘ３は独立に、Ｂ環のＸ１に対してメタまたはパラであり、Ｘ３はさらに、Ａ環のカルボン酸鎖に対してオルト、メタまたはパラである］。
【請求項２】
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏ、ＮＲまたはＣＨ２から選択され、ここで、Ｒが、水素であり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｘ３が、−ＣＨ２−であり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、１または２であり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｘ３が、−ＣＨ２−であり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２が、エチルまたはプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｖの構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体：
【化２】
2008516947.tif 000037
［式中、
ｎは、１から３の整数であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲおよびＣＨ２から選択され、ここで、Ｒは、水素、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｒ１は、メチレン橋に対してメタまたはパラで結合している］。
【請求項６】
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏ、ＮＲおよびＣＨ２からなる群から選択され、ここで、Ｒは、水素であり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、１または２であり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式ＶＩの構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体：
【化３】
2008516947.tif 000038
［式中、
ｎは、１から３の整数であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲおよびＣＨ２から選択され、ここで、Ｒは、水素、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから選択され；ならびに
環ＢのＸ１は、Ｘ３に対してメタまたはパラで結合している］。
【請求項９】
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏ、ＮＲおよびＣＨ２からなる群から選択され、ここで、Ｒは、水素であり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
【化４】
2008516947.tif 000039
からなる群から選択される化合物ならびにその化合物の薬学的に許容できる塩またはその化合物のエステル。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
αｖβ３阻害量の請求項１に記載の化合物を、αｖβ３阻害を必要とする患者に投与することを含む、αｖβ３インテグリンを阻害する方法。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、骨粗鬆症、網膜症、腫瘍転移および血管形成からなる群から選択されるαｖβ３インテグリン媒介状態を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許は、米国特許仮出願第６０／５１０８７３号明細書（２００３年１０月１４日提出）による優先権を主張する。米国特許仮出願第６０／５１０８７３号明細書の本文全体が、参照により本特許に援用される。
【０００２】
以下の発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンアンタゴニストであり、そのまま、医薬組成物中において、およびαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンにより媒介される状態を治療する方法において有用な医薬化合物を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
αｖβ３のアンタゴニストまたは二重αｖβ３／αｖβ５アンタゴニストは、骨減少症または骨粗鬆症またはぺージェット病もしくは悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症などの他の骨病態；血管処置の後に動脈硬化または再狭窄をもたらしうる新内膜過形成；歯周病；ウイルス感染または他の病原の治療および予防；新生物形成の治療；腫瘍転移、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、関節リウマチまたは変形性関節症などの病的血管形成または血管新生を含む、多くの病的状態を治療するための有用な治療剤でありうる。
【０００４】
αｖβ５および／またはαｖβ３受容体に拮抗する化合物は、文献に何度も印刷されている。
【０００５】
例えば、国際公開第０１／９６３３４号パンフレット（その全体が参照により援用される）は、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なヘテロアリールアルカン酸化合物を提供している。
【０００６】
国際公開第９７／０８１４５号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なメタ−グアニジン、尿素、チオ尿素またはアザ環式アミノ安息香酸化合物および誘導体を提供している。
【０００７】
国際公開第９７／３６８５９号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なパラ置換フェニレン誘導体を提供している。
【０００８】
国際公開第９７／３６８６１号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なメタ−置換スルホンアミドフェニレン誘導体を提供している。
【０００９】
国際公開第９７／３６８６０号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なケイ皮酸誘導体を提供している。
【００１０】
国際公開第９７／３６８５８号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なシクロプロピルアルカン酸誘導体を提供している。
【００１１】
国際公開第９７／３６８６２号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なメタ−置換フェニレン誘導体を提供している。
【００１２】
国際公開第９９／５２８９６号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用な複素環式グリシル−ベータアラニン誘導体を提供している。
【００１３】
国際公開第００／５１９６８号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なメタ−アザ環式アミノ安息香酸化合物および誘導体を提供している。
【００１４】
国際公開第０１／９６３１０号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なジヒドロスチルベンアルカン酸誘導体を提供している。
【００１５】
国際公開第０２／１８３４０号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なシクロアルキル化合物を提供している。
【００１６】
国際公開第０２／１８３７７号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用な二環式化合物を提供している。
【００１７】
国際公開第０２／２６７１７号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なヒドロキシ酸化合物を提供している。
【００１８】
国際公開第０２／２６２２７号パンフレットは、αｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤として有用なラクトン化合物を提供している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
インテグリンアンタゴニストに関する継続研究により、さらに当技術分野の化合物および方法の欠点により証明されるように、既に記載されている化合物よりも副作用の低減、経口生物学的利用率および作用期間などの効力、薬力学的および薬物動態的特性が改善された、小分子で非ペプチド性の選択的αｖβ３および／またはαｖβ５アンタゴニストに対する必要性が未だに存在する。これらのような化合物は、αｖβ３および／またはαｖβ５受容体結合ならびに細胞接着および活性化により媒介される前記で列挙された様々な病理を治療、予防または抑制するために有用であることを証明するはずである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
一実施形態では、本発明は、一群のビフェニルインテグリンアンタゴニストを含む。
【００２１】
本発明は、式Ｉにより表される一群の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体に関する：
【００２２】
【化１】
2008516947.tif 000003
［式中、
ＡおよびＢは、フェニルであり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲおよびＣＨ２から選択され、ここで：
Ｒは、水素、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｘ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され、ここで：
一方は、水素、アルキル、ハロおよびアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｘ３は独立に、Ｂ環のＸ１に対してメタまたはパラであり、Ｘ３はさらに、Ａ環のカルボン酸鎖に対してオルト、メタまたはパラである］。
【００２３】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を含む。このような化合物および組成物は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗するのに有用であり、したがって、他の実施形態では、本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗する方法に関する。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、ぺージェット（Ｐａｇｅｔ’ｓ）病、腫瘍転移、充実性腫瘍成長（新生物形成）、腫瘍血管形成を含む血管形成、黄斑変性症および糖尿病性網膜症を含む網膜症、関節リウマチおよび変形性関節症を含む関節炎、歯周病態、乾癬、平滑筋細胞移動および再狭窄などのそれに随伴する病的状態を治療または阻害する方法を提供する。加えて、これらのような薬剤は、抗ウイルス剤および抗菌剤として有用である。本発明の化合物は、単独で使用することもできるし、他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の化合物には、１）αｖβ３インテグリンアンタゴニスト；または２）αｖβ５インテグリンアンタゴニスト；または３）混合もしくは二重αｖβ３／αｖβ５アンタゴニストが含まれる。本発明には、個々のインテグリンを阻害する化合物が含まれ、さらに、これらのような化合物を含む医薬組成物が含まれる。本発明はさらに、そのような治療を必要とする哺乳動物におけるαｖβ３および／またはαｖβ５受容体により媒介される状態を治療または予防する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物および本発明の医薬組成物を投与することを含む。本発明のこれらのような化合物および組成物を投与することにより、血管形成、腫瘍転移、腫瘍成長、乳癌の骨悪性腫瘍、骨粗鬆症、ぺージェット病、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、網膜症、黄斑変性症、関節リウマチおよび変形性関節症を含む関節炎、歯周病態、再狭窄および動脈硬化を含む平滑筋細胞移動ならびに菌またはウイルス病態が阻害される。本発明の化合物は、腫瘍転移、充実性腫瘍成長（新生物形成）、骨粗鬆症、ぺージェット病、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、骨減少症、子宮内膜症、腫瘍血管形成を含む血管形成、黄斑変性症を含む網膜症、関節リウマチおよび変形性関節症を含む関節炎、歯周病態、乾癬ならびに平滑筋細胞移動（例えば再狭窄および動脈硬化）を含む様々な状態または病態を治療または調整する際に、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用することができる。加えて、これらのような薬剤は、抗ウイルス剤、抗カビ剤および抗菌剤として有用であろうことが判明している。したがって、αｖβ３に選択的に拮抗する化合物は、これらのような状態を治療するために有利であろう。
【００２６】
αＩＩｂβ３の阻害に伴う出血の副作用を防ぐために、αＩＩｂβ３に対してαｖβ３およびαｖβ５の高い選択比を有することが有利であろう。本発明の化合物は、αＩＩｂβ３よりもαｖβ３に対して選択的なアンタゴニストを含む。
【００２７】
本発明の化合物はさらに、αｖβ６インテグリンに対してよりも、αｖβ３および／またはαｖβ５に対して高い選択性を示す。αｖβ６インテグリンが、皮膚および肺組織で通常は生じる組織修復および細胞交代の正常な生理学的プロセスにおいて役割を果たすことがあり、この機能の阻害は有害でありうるという点で、αｖβ３インテグリンに対する選択的な拮抗作用が望ましいことが判明している（Ｈｕａｎｇら、Ａｍ  Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９９８年、１９（４）：６３６〜４２ページ）。したがって、αｖβ６インテグリンに対して、αｖβ３インテグリンを選択的に阻害する本発明の化合物は、αｖβ６インテグリンの阻害に伴う副作用を低減する。
【００２８】
化合物
本発明は、一群のビフェニルインテグリンアンタゴニストを包含する。
【００２９】
一実施形態では、本発明は、式Ｉにより表される一群の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体に関する：
【００３０】
【化２】
2008516947.tif 000004
［式中、
ＡおよびＢは、フェニルであり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲおよびＣＨ２からなる群から選択され、ここで、Ｒは、水素、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｘ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
Ｒ１は、ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され、ここで、一方は、水素、アルキル、ハロおよびアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｘ３は独立に、Ｂ環のＸ１に対してメタまたはパラであり、Ｘ３はさらに、Ａ環のカルボン酸鎖に対してオルト、メタまたはパラである］。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏ、ＮＲまたはＣＨ２からなる群から選択され；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｘ３が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１がピリジニル、ピリジニルアミノおよびナフチリジニルからなる群から選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される式Ｉのそれらの化合物からなる。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は；
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｘ３が、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、非置換のピリジニルまたはナフチリジニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、水素である式Ｉのそれらの化合物からなる。
【００３３】
さらに他の実施形態では、Ｘ２は、エチルまたはプロピルである。
【００３４】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩの構造またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体を有する：
【００３５】
【化３】
2008516947.tif 000005
［式中、
ＡおよびＢは、フェニルであり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｒは、水素、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから選択される］。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１がピリジニルまたはナフチリジニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される式ＩＩのそれらの化合物からなる。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１が、ピリジニルまたはナフチリジニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、水素である式ＩＩのそれらの化合物からなる。
【００３８】
さらに他の実施形態では、Ｘ２は、エチルまたはプロピルである。
【００３９】
本発明の他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩにより表される一群の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体に関する：
【００４０】
【化４】
2008516947.tif 000006
［式中、
ＡおよびＢは、フェニルであり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲおよびＣＨ２から選択され、ここで；
Ｒは、水素、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから選択され；
環ＢのＸ１は、環ＡおよびＢを結合しているメチレン橋に対してメタまたはパラで結合している］。
【００４１】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１がピリジニルまたはナフチリジニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される式ＩＩＩのそれらの化合物からなる。
【００４２】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１が、ピリジニルまたはナフチリジニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、水素である式ＩＩＩのそれらの化合物からなる。さらに他の実施形態では、Ｘ２は、エチルまたはプロピルである。
【００４３】
本発明の他の実施形態では、本発明は、式ＩＶにより表される一群の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体に関する：
【００４４】
【化５】
2008516947.tif 000007
［式中、
ｎは、１から３の整数であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲおよびＣＨ２から選択され、ここで：
Ｒは、水素、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される］。
【００４５】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１が、ピリジニルまたはナフチリジニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される式ＩＶのそれらの化合物からなる。
【００４６】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１が、ピリジニルまたはナフチリジニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、水素である式ＩＶのそれらの化合物からなる。
【００４７】
さらに他の実施形態では、Ｘ２は、エチルまたはプロピルである。
【００４８】
本発明の他の実施形態では、本発明は、式Ｖにより表される一群の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体に関する：
【００４９】
【化６】
2008516947.tif 000008
［式中、
ｎは、１から３の整数であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲおよびＣＨ２から選択され、ここで、
Ｒは、水素、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される］。
【００５０】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１がピリジニルまたはナフチリジニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される式Ｖのそれらの化合物からなる。
【００５１】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１が、ピリジニルまたはナフチリジニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、水素である式Ｖのそれらの化合物からなる。
【００５２】
さらに他の実施形態では、Ｘ２は、エチルまたはプロピルである。
【００５３】
本発明の他の実施形態では、本発明は、式ＶＩにより表される一群の化合物またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体に関する：
【００５４】
【化７】
2008516947.tif 000009
［式中、
ＡおよびＢは、フェニルであり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲおよびＣＨ２から選択され、ここで；
Ｒは、水素、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから選択され；ならびに
環ＢのＸ１は、メチレン橋に対してメタまたはパラで結合している］。
【００５５】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１が、ピリジニルまたはナフチリジニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される式ＶＩのそれらの化合物からなる。
【００５６】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１が、ピリジニルまたはナフチリジニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、水素である式ＶＩのそれらの化合物からなる。
【００５７】
さらに他の実施形態では、Ｘ２は、エチルまたはプロピルである。
【００５８】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩの構造またはその薬学的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体を有する：
【００５９】
【化８】
2008516947.tif 000010
［式中、
ＡおよびＢは、フェニルであり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｒは、水素、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ２は、アルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、オキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１は、ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから選択される］。
【００６０】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１が、ピリジニルまたはナフチリジニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルおよびヒドロキシから選択される式ＶＩＩのそれらの化合物からなる。
【００６１】
他の実施形態では、本発明は、
ｎが、１から２の整数であり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｒ１が、ピリジニルまたはナフチリジニルであり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ、水素である式ＶＩＩのそれらの化合物からなる。
【００６２】
さらに他の実施形態では、Ｘ２は、エチルまたはプロピルである。
【００６３】
本発明の化合物は、付加的なキラル中心を有することがあり、ジアステレオマー混合物として、および前記で定義された異性体として生じうる。
【００６４】
前記で示した化合物は、様々な異性体形態で存在しうる。例えば、ベータアミノ酸の炭素は、ＲまたはＳ位にあってよい。本願明細書で使用される場合、「異性体」との用語は、鏡像異性体を除くすべての異性体を指している。さらに、互変異性体形態ならびにこれらのような異性体および互変異性体の薬学的に許容できる塩も包含される。
【００６５】
本願明細書に記載の構造および式においては、環の結合にわたって引かれている結合は、環に位置する任意の利用可能な原子に対してであってよい。
【００６６】
「薬学的に許容できる塩」との用語は、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物と、そのアニオンまたはそのカチオンが、ヒト消費に適していると通常は考えられる酸または塩基とを組み合わせることにより調製される塩を指している。親化合物よりも高い水溶性により、薬学的に許容できる塩は特に、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬において使用するためには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」との用語に包含される塩は、遊離塩基と適切な有機または無機酸とを反応させることにより通常は調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指している。本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩には、可能な場合には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸などの無機酸ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来するものが含まれる。さらなる実施形態では、代表的な塩には次のものが含まれる：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩。一実施形態では、塩化物が、医学的目的には有用である。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持している場合、それらの適切な薬学的に許容できる塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと共に形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩が含まれうる。
【００６７】
薬理学的に許容できる塩はすべて、従来の手段により調製することができる（薬学的に許容できる塩の追加的な例に関しては、その全体が参照により本願明細書に援用されるＢｅｒｇｅら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６（１）：１〜１９ページ参照）。
【００６８】
さらに、本発明の範囲には、本発明の化合物の多形体または水和物または他の修飾体も含まれる。
【００６９】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。通常、これらのようなプロドラッグは、必要な化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換しうる本発明の化合物の機能性誘導体である。例えば、カルボン酸のプロドラッグには、エステル、アミドまたはオルトエステルが含まれうる。したがって、本発明の治療法では、「投与する」との用語は、具体的に開示されている化合物を用いて、または、具体的に開示することはできないが、患者に投与した後にｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換する化合物を用いて前記の様々な状態を治療することを包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の手順は例えば、その全体が参照により援用される「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年に記載されている。これらの化合物の代謝産物には、生体環境に本発明の化合物が導入されると生じる活性種が含まれる。
【００７０】
定義
以下は、本願明細書で使用される様々な用語の定義リストである。
【００７１】
本願明細書で使用される場合、「アシル」との用語は、式：
【００７２】
【化９】
2008516947.tif 000011
の基を指しており、ここで、Ｒ２６は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルであり、すべて、本願明細書で定義されているように置換されていてもよい。このような基には、アセチル基などが包含される。
【００７３】
本願明細書で使用される場合、「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の二重結合および２から約６個の炭素原子、さらに好ましくは２から約３個の炭素原子を含み、その炭素−炭素二重結合は、二重結合炭素で置換されている基に対してアルケニル部分内でシスまたはトランス配置を有してもよい不飽和非環式炭化水素基を指している。このような基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどである。
【００７４】
本願明細書で使用される場合、「アルコキシ」との用語は、式−ＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は本願明細書に定義されているアルキル基である）の基を含む直鎖または分枝鎖オキシを指している。包含されるアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。本願明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」との用語は、アルキル基に結合している１個または複数のアルコキシ基を有する、即ち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成しているアルキル基を指している。
【００７５】
本願明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニルアルキル」との用語は、式：
【００７６】
【化１０】
2008516947.tif 000012
の基を指しており、ここで、Ｒ１１は、本願明細書で定義されているアルコキシであり、Ｒ１２は、定義されているアルキルである。
【００７７】
本願明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、約１から約１０個の炭素原子、さらに好ましくは約１から約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指している。これらのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。
【００７８】
本願明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」との用語は、式：
【００７９】
【化１１】
2008516947.tif 000013
の基を指しており、ここで、Ｒ１３は、本願明細書で定義されているアルキルである。
【００８０】
本願明細書で使用される場合、「アルキルカルボニル」との用語は、式：
【００８１】
【化１２】
2008516947.tif 000014
の基を指しており、ここで、Ｒ１４は、本願明細書で定義されているアルキルである。
【００８２】
本願明細書で使用される場合、「アルキルへテロアリール」との用語は、式：
【００８３】
【化１３】
2008516947.tif 000015
の基を指しており、ここで、Ｒ１５は、本願明細書で定義されているアルキルであり、Ｒ１６は、本願明細書で定義されているヘテロアリールである。本願明細書で使用される場合、アルキルヘテロアリールには、モノ−およびポリ−アルキルアリールの両方が含まれる。
【００８４】
本願明細書で使用される場合、「アルキルスルホニルアルキル」との用語は、式：
【００８５】
【化１４】
2008516947.tif 000016
の基を指しており、ここで、Ｒ１７は、本願明細書で定義されているアルキルである。
【００８６】
本願明細書で使用される場合、「アルキルチオ」との用語は、式−ＳＲ１８基を指しており、ここで、Ｒ１８は、本願明細書で定義されるアルキルである。
【００８７】
本願明細書で使用される場合、「アルキニル」との用語は、１個または複数の三重結合および２から約６個の炭素原子、さらに好ましくは２から約３個の炭素原子を含む非環式炭化水素基を指している。これらのような基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。
【００８８】
本願明細書で使用される場合、「アリル」との用語は、式−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２の基を指している。
【００８９】
本願明細書で使用される場合、「アミノ」との用語は、式−ＮＨ２の基により表される。
【００９０】
本願明細書で使用される場合、「アミノカルボニルアルキル」との用語は、アミノカルボニル（ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−）基が結合している本願明細書に定義されているアルキル基を指している。
【００９１】
「アリール」との用語は、十分に不飽和な単環式または多環式炭素環を意味しており、これらに限られないが、置換または非置換フェニル、ナフチルまたはアントラセニルが含まれる。
【００９２】
本願明細書で使用される場合、「ベンゾイル」との用語は、アリール基Ｃ６Ｈ５−ＣＯ−を指している。
【００９３】
本願明細書で使用される場合、「ベンジル」との用語は、基：
【００９４】
【化１５】
2008516947.tif 000017
を指している。
【００９５】
本願明細書で使用される場合、「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」または「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」との用語は、式−ＣＯ−ＮＨ２の基を指している。
【００９６】
本願明細書で使用される場合、「カルボン酸」との用語は、基−ＣＯＯＨを指している。
【００９７】
本願明細書で使用される場合、「カルボキシルエステル」との用語は、式−ＣＯＯＲ１９の基を指しており、ここで、Ｒ１９は、水素または本願明細書で定義されているアルキルからなる群から選択される。
【００９８】
本願明細書で使用される場合、本願明細書で使用される「組成物」との用語は、１種を上回る要素または成分を混合または組み合わせることから生じる生成物を意味している。
【００９９】
本願明細書で使用される場合、「シアノ」との用語は、式：
【０１００】
【化１６】
2008516947.tif 000018
の基により表される。
【０１０１】
本願明細書で使用される場合、「エチレンジオキシ」との用語は、基：
【０１０２】
【化１７】
2008516947.tif 000019
を指している。
【０１０３】
本願明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指している。
【０１０４】
本願明細書で使用される場合、「ハロアルキル」との用語は、１個または複数の炭素原子の所で１個または複数の同じまたは異なるハロ基で置換されている本願明細書で定義されているアルキル基を指している。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピルなどが含まれる。
【０１０５】
本願明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」との用語は、式−Ｏ−Ｒ２０の基を指しており、Ｒ２０は、本願明細書で定義されているハロアルキルである。
【０１０６】
本願明細書で使用される場合、「複素環式」または「複素環」との用語は、１個または複数の炭素原子がＮ、Ｓ、ＰまたはＯにより置換されていてもよい飽和または不飽和単環式または多環式炭素環を意味している。これには例えば、以下の構造が含まれる：
【０１０７】
【化１８】
2008516947.tif 000020
［式中、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３は、Ｃ、Ｓ、Ｐ、ＯまたはＮであるが、ただし、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３のうちの１個は、炭素以外であるが、二重結合により他のＺ原子に結合しているか、他のＯまたはＳ原子に結合している場合には、ＯまたはＳではない］。さらに、それぞれがＣである場合にのみ、任意選択の置換基がＺ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合していると理解される。「複素環式」には、フラニル、チエニル、ピロリル、２−イソピロリル、３−イソピロリル、ピラゾリル、２−イソイミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、１，２，３−オキサチオリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、１，２，５−オキサチアゾリル、１，３−オキサチオリル、１，２−ピラニル、１，４−ピラニル、１，２−ピラノニル、１，４−ピラノニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペラジル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル、１，２，６−オキサジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル、１，３，５，２−オキサジアジニル、モルホリノ、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、１，２，４−ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、インドリル、インドレニニル、２−イソベンザゾリル、１，５−ピリンジニル、ピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル、１，２−ベンゾピラニル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、ナフチリジル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、１，３，２−ベンゾオキサジル、１，４，２−ベンゾオキサジル、２，１，３−ベンゾオキサジル、３，１，４−ベンゾオキサジル、１，２−ベンゾイソキサジル、１，４−ベンゾイソキサジル、カルバゾリル、キサンテニル、アクリジニル、プリニル、チアゾリジル、ピペリジル、ピロリジル、１，２−ジヒドロアジニル、１，４−ジヒドロアジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジアジニル、ペルヒドロ−１，４−ジアジニル、１，２−チアピラニル、および１，４−チアピラニルが含まれる。
【０１０８】
本願明細書で使用される「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」との用語は、同意語であり、式：
【０１０９】
【化１９】
2008516947.tif 000021
の基により表される。
【０１１０】
本願明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」との用語は、式：
【０１１１】
【化２０】
2008516947.tif 000022
の基を指しており、この際、Ｒ２１は、本願明細書で定義されるアルキルである。
【０１１２】
本願明細書で使用される場合、「メチレンジオキシ」との用語は、基：
【０１１３】
【化２１】
2008516947.tif 000023
を指している。
【０１１４】
本願明細書で使用される場合、「ナフチリジニル」との用語は、構造：
【０１１５】
【化２２】
2008516947.tif 000024
を有する環系を指している。
【０１１６】
本願明細書で使用される場合、「ニトロ」との用語は、式：
【０１１７】
【化２３】
2008516947.tif 000025
の基により表される。
【０１１８】
本願明細書で使用される「薬学的に許容できる担体」との用語は、化学薬剤の担持または輸送する際に関連する液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または封入材料などの薬学的に許容できる材料、組成物または媒体を意味している。
【０１１９】
本願明細書で使用される場合、「フェネチル」との用語は、基：
【０１２０】
【化２４】
2008516947.tif 000026
を指している。
【０１２１】
本願明細書で使用される場合、「選択比」との用語は、αｖβ６またはαＩＩｂβ３の最大結合の５０％の阻害（ＩＣ５０値）に対する、αｖβ３またはαｖβ５のＩＣ５０値の比を意味することとする。
【０１２２】
本願明細書で使用される場合、「スルホン」との用語は、式：
【０１２３】
【化２５】
2008516947.tif 000027
の基を指している。
【０１２４】
本願明細書で使用される場合、「チオアルキル」との用語は、式Ｒ２３−Ｓ−の基を指しており、この際、Ｒ２３は、本願明細書で定義されているアルキルである。
【０１２５】
本願明細書で使用される場合、「治療」との用語は、症状または状態の予防、治癒、安定化または緩和が生じるように、対象、例えば動物またはヒトを医学的に管理することを意味している。この用語には、積極的な治療、即ち、障害の改善を特に目的としている治療；姑息的治療、即ち、障害の治癒よりもむしろ症状の軽減を計画している治療；予防的治療、即ち、障害の予防を目的としている治療；および支持的治療、即ち、障害の改善を目的としている他の特定の療法を補足するために使用される治療が含まれる。「治療」との用語にはさらに、対症療法、即ち、障害の構成的症状を対象とする治療が含まれる。本発明の化合物を用いて状態を「治療すること」は、このような化合物を単独で、または組合せで、かつ任意の適切な手段により、動物、細胞、細胞由来の溶解産物もしくは抽出物または細胞由来の分子に投与することを含む。
【０１２６】
略語
以下は、本願明細書で互換的に使用される略語および対応する意味のリストである：
１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴、
ＡｃＯＨ＝酢酸、
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、
Ｃａｔ．＝触媒量、
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル、
ＣＨ３Ｉ＝ヨードメタン、
ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素元素分析、
ＣＨＮＣｌ分析＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析、
ＣＨＮＳ分析＝炭素／水素／窒素／イオウ元素分析、
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、
ＤＩ水＝脱イオン水、
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
Ｅｔ＝エチル、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ＥｔＯＨ＝エタノール、
ＦＡＢ  ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析法、
ｇ＝グラム、
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ｉ−Ｐｒｏｐ＝イソプロピル、
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、
ＫＭｎＯ４＝過マンガン酸カリウム、
ＫＯＨ＝水酸化カリウム、
ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム、
Ｌ＝リットル、
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、
Ｍｅ＝メチル、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ｍｇ＝ミリグラム、
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、
ｍｌ＝ミリリットル、
ｍＬ＝ミリリットル、
ＭＳ＝質量分析法、
ＮａＨ＝水素化ナトリウム、
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、
ＮＨ４＋ＨＣＯ２−＝ギ酸アンモニウム、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
Ｐｄ＝パラジウム、
Ｐｄ／Ｃ＝炭素に担持されているパラジウム、
Ｐｈ＝フェニル、
Ｐｔ＝白金、
Ｐｔ／Ｃ＝炭素に担持されている白金、
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー、
ＲＴ＝室温、
ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、
ＴＭＳ＝トリメチルシリル、
Δ＝反応混合物を加熱。
【０１２７】
適応
一実施形態では、本発明の化合物は、αｖβ３インテグリン媒介状態を治療するために有用である。αｖβ３として識別されるインテグリン（ビトロネクチン受容体としても知られている）は、様々な状態または病態状況において役割を果たすインテグリンとして識別されている。
【０１２８】
細胞表面受容体αｖβ３は、骨への接着をもたらす破骨細胞上の主要なインテグリンであることが報告されている。破骨細胞は、骨吸収をもたらし、このような骨吸収活性が骨形成活性を上回ると、骨粗鬆症（骨の喪失）が生じ、このことは、多数の骨折、無能力化および高い死亡率をもたらす。αｖβ３のアンタゴニストは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける破骨細胞活性の強力な阻害剤であることが判明している（Ｆｉｓｈｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１３２（１９９３年）１４１１〜１４１３ページ）。インテグリンαｖβ３はさらに、骨減少症にも関与している（Ｌａｒｋら、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．２００１年、１６、３１９ページ）。αｖβ３の拮抗作用は、低い骨吸収をもたらし、したがって、骨形成と吸収活性との正常なバランスを復活させる。したがって、破骨細胞αｖβ３のアンタゴニストは、骨吸収の有効な阻害剤である。骨吸収状態には、骨化石症、骨粗鬆症、骨髄炎、高カルシウム血症、骨壊死、関節リウマチによる骨喪失、歯周学的な骨喪失、固定もしくは補綴のゆるみ、ぺージェット病、骨癌（例えば骨への転移）、骨軟化症、くる病、腎性骨ジストロフィおよび外科手術またはステロイド投与により生じた骨減少症が含まれる。
【０１２９】
一実施形態では、本発明は、骨粗鬆症、ぺージェット病、歯周骨喪失および／または骨減少症を治療するために有用である。
【０１３０】
αｖβ３インテグリンはさらに、腫瘍血管形成を含む血管形成を媒介することが知られている（Ｃｈｅｒｅｓｈ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．、１９９１年、１０、３〜１０およびＢｒｏｏｋｓら、Ｃｅｌｌ、１９９４年、７９、１１５７ページ）。血管形成は、平滑筋細胞および内皮細胞の侵襲、移動および増殖を特徴とする。αｖβ３のアンタゴニストは、新生血管系における細胞のアポトーシスを選択的に促進することによりこのプロセスを阻害する。例えばＢｒｏｏｋｓら（Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．７９（１９９４年）１１５７〜１１６４ページ）は、αｖβ３アンタゴニストの全身投与が様々な組織学的に明白なヒト腫瘍の劇的な退行をもたらしたため、αｖβ３のアンタゴニストが新生物形成を治療するための治療的手法（充実性腫瘍成長の阻害）を提供することを証明した。さらに、αｖβ３インテグリン細胞接着受容体に干渉することにより、腫瘍細胞転移経路を媒介して、腫瘍転移を妨げることが有利であり得る。
【０１３１】
他の実施形態では、本発明の化合物は、充実性腫瘍成長、腫瘍血管成長、腫瘍転移および悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症を治療するために有用である。
【０１３２】
新規血管の成長または血管形成はさらに、黄斑変性症（Ａｄａｍｉｓら、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ．、Ｖｏｌ．１１８、（１９９４年）４４５〜４５０ページ）および関節リウマチ（Ｐｅａｃｏｃｋら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．１７５、（１９９２年）、１１３５〜１１３８ページ）を含む糖尿病性網膜症などの病的状態に寄与する。したがって、本発明のαｖβ３アンタゴニストは、血管新生を随伴するこのような状態を治療するための有用な治療剤であり得る。一実施形態では、新生血管状態には、充実性腫瘍血管形成、黄斑変性症を含む網膜症、関節リウマチを含む関節炎、歯周病態、乾癬および平滑筋細胞移動（例えば再狭窄および動脈硬化が含まれる。他の実施形態では、新生血管状態は、血管腫などの血管腫瘍、糖尿病性網膜症または早産児網膜症または黄斑変性症に随伴する網膜、脈絡膜または角膜における血管新生および増殖性硝子体網膜症、関節リウマチ、クローン病、アテローム硬化症、卵巣過剰刺激、乾癬、血管新生を伴う子宮内膜症、バルーン血管形成術の後の再狭窄、例えば外科手術後に形成されるケロイドで見られるしなびた組織の過剰産生、心筋梗塞後の線維症または肺線維症に随伴する線維性病変から選択される。
【０１３３】
さらにインテグリンαｖβ５が、血管新生において役割を果たす。αｖβ５インテグリンのアンタゴニストは、血管新生を阻害し、血管形成転移、腫瘍成長、黄斑変性症および糖尿病性網膜症を治療および予防するために有用である。Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７０、１５００〜１５０２ページ（１９９５年）は、αｖβ５のためのモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびニワトリ漿尿膜モデルにおいてＶＥＦＧ誘発血管形成を阻害することを開示している。したがって、αｖβ５およびαｖβ３受容体の両方に拮抗することが有用である。このような「混合αｖβ５／αｖβ３アンタゴニスト」または「二重αｖβ３／αｖβ５アンタゴニスト」は、血管形成、腫瘍転移、腫瘍成長、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、アテローム硬化症および骨粗鬆症を治療または予防するために有用であろう。
【０１３４】
平滑筋細胞移動におけるαｖβ３インテグリンの役割により、これは、血管処置後の再狭窄の主な原因である新内膜過形成を予防または阻害するための治療的ターゲットである（Ｃｈｏｉら、Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．Ｖｏｌ．１９（１）（１９９４年）１２５〜３４ページ）。他の実施形態では、本発明の化合物は、再狭窄を予防または阻害する。
【０１３５】
Ｗｈｉｔｅ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３（９）（１９９３年）５９６〜５９９ページ）は、宿主細胞に侵入するためにアデノウイルスがαｖβ３を利用することを報告している。インテグリンは、ウイルス粒子のエンドサイトーシスのために必要であるようであり、ウイルスゲノムが宿主細胞質に侵入するために必要であり得る。したがって、本発明の化合物は、抗菌剤として、他の実施形態では抗ウイルス剤として有用である。
【０１３６】
本発明の化合物は、αｖβ３アンタゴニストおよび／または二重αｖβ３／αｖβ５アンタゴニストであり、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、前記の様々な状態または病態状況を治療または調整する際に使用することができる。
【０１３７】
治療方法
一実施形態では、本発明は、αｖβ３インテグリンおよび／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害または拮抗する方法に関し、さらに詳細には、骨吸収、歯周病態、骨粗鬆症、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、ぺージェット病、腫瘍転移、充実性腫瘍成長（新生物形成）、腫瘍血管形成を含む血管形成、黄斑変性症および糖尿病性網膜症を含む網膜症、関節リウマチを含む関節炎、平滑筋細胞移動および再狭窄を阻害する方法であって、そのような阻害を達成するために治療的に有効な量の式Ｉの化合物を薬学的に許容できる担体と共に投与することによる方法に関する。
【０１３８】
一実施形態では、本発明は、αｖβ３インテグリン媒介状態を治療する方法を対象としている。他の実施形態では、治療は、改善療法である。他の実施形態では、治療は、姑息的治療である。さらに他の実施形態では、治療は、予防的治療である。
【０１３９】
さらに詳細には、αｖβ３インテグリンおよび／またはαｖβ５選択的である化合物を投与することが有利であり、このような選択性は、望ましくない副作用を低減する際に有益であることが判明している。
【０１４０】
αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンの選択的阻害または拮抗作用のために、本発明の化合物を経口で（錠剤、カプセル（それぞれ、持続放出または時間放出製剤を含む）、丸薬粉剤、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップおよびエマルションなどにより）、非経口で、吸入スプレーにより、局所で（例えば点眼剤）または経皮的に（例えばパッチ）、すべて、従来の薬学的に許容できる担体、助剤および媒体を含む単位投与製剤の形態で投与することができる。本願明細書で使用される非経口との用語には例えば、皮下、静脈内（大量瞬時投与または点滴）、筋肉内、胸骨内、経筋注入技術または腹腔内が含まれ、すべて、当業者によく知られている形態を使用する。
【０１４１】
本発明の化合物は、リポソームを介して投与することもでき（例えばユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクル）、様々なリン脂質から形成させることができる。さらに、本発明の化合物を、目標の薬物送達のために、モノクローナル抗体もしくはその断片などの抗体と、または可溶性ポリマーと結合させることもできる。
【０１４２】
本発明の化合物を、適切な経路により、そのような経路に適した医薬組成物の形態で、所定の治療のために有効な用量で投与する。医学的状態の進行を予防または停止するためか、治療するために必要な化合物の治療有効用量は、医学分野で熟知されている前臨床的かつ臨床的手法を使用すれば、当業者により容易に確認される。
【０１４３】
したがって、本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５細胞表面受容体を選択的に阻害または拮抗することにより実現される、状態を治療する方法を提供し、この方法は、前記の式に記載されている一群の化合物から選択される化合物を治療有効量で投与することを含み、この際、１種または複数の化合物を、１種または複数の非毒性の薬学的に許容できる担体および／または希釈剤および／または助剤（本願明細書では一括して、「担体」材料と称される）ならびに所望の場合には他の活性成分と共に投与する。さらに詳細には、本発明は、αＩＩｂβ３またはαｖβ６インテグリン受容体を超えてαｖβ３および／またはαｖβ５細胞表面受容体に選択的に拮抗する方法を提供する。さらに好ましくは、本発明は、骨吸収を阻害し、骨粗鬆症を治療し、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症を阻害し、ぺージェット病を治療し、腫瘍転移を阻害し、新生物形成（充実性腫瘍成長）を阻害し、腫瘍血管形成を含む血管形成を阻害し、黄斑変性症および糖尿病性網膜症を含む網膜症を治療し、関節炎、乾癬および歯周病態を阻害し、再狭窄を含む平滑筋細胞移動を阻害する方法を提供する。
【０１４４】
当業者によりよく知られていて、認められている標準的な実験室実験技術および手順、ならびに、有用と知られている化合物との比較を元に、式Ｉ〜ＩＸの化合物を、前記の病的状態を患っている患者を治療する際に使用することができる。当業者であれば、本発明の最も適切な化合物の選択は、当業者の能力の範囲内であり、標準的なアッセイおよび動物モデルにおいて得られた結果の評価を含む様々なファクターに左右されるであろうことを理解するであろう。
【０１４５】
病的状態のうちの１種に苦しむ患者の治療は、状態を制御する際に、またはこのような治療が無い場合に予期される生存可能性を超えて患者の生存可能性を延長する際に治療的に有効である量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を、このような患者に投与することを含む。本願明細書で使用される場合、状態の「阻害」との用語は、状態の遅延、中断、抑止または停止を指しており、状態の完全な除去を必ずしも示さない。それ自体かつ単独での著しく有利な作用を上回る患者の生存可能性の延長も、その状態がある程度有利に制御されていることを示していると考えられる。
【０１４６】
前記のように、本発明の化合物は、様々な生物学的、予防的または治療的分野において使用することができる。これらの化合物は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンが役割を果たす任意の病態状況または状態を予防または治療する際に有用であることが理解される。
【０１４７】
化合物および／または化合物を含有する組成物での投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重度；投与経路；ならびに使用される特定の化合物活性を含む様々な要素に基づく。したがって、投与計画は幅広く変動しうる。体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの範囲の投与レベルが、前記の状態を治療する際に有用である。
【０１４８】
本発明のαｖβ３および／またはαｖβ５阻害剤の経口送達は、任意の数のメカニズムにより胃腸管への薬物の長期または持続送達をもたらす、当技術分野でよく知られている製剤を含みうる。これらには、これらに限られないが、小腸のｐＨ変化に基づく投与形態からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセルの遅い浸食、製剤の物理的特性に基づく胃内での滞留、胃腸管の粘膜層への投与形態の生体接着または投与形態からの活性薬物の酵素的放出が含まれる。したがって、腸溶コーティングおよび腸溶コーティング制御放出製剤は、本発明の範囲内である。適切な腸溶コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオンポリマーを含む。
【０１４９】
本発明の経口投与は、示されている作用のために使用される場合、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり、他の実施形態では、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、さらに他の実施形態では、０．１から１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与では、組成物は、一実施形態では用量を治療される患者に対症的に調節して、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供される。医薬品は通常、活性成分約０．０１ｍｇから約５００ｍｇを、一実施形態では活性成分約１ｍｇから約１００ｍｇを含有する。静脈内投与では、最も典型的な用量は、一定速度の注入で、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲内であろう。
【０１５０】
有利には、本発明の化合物を単回の１日用量で投与することもできるし、１日用量全体を、１日２、３または４回に分けた用量で投与することもできる。さらに、本発明の化合物を適切な経鼻媒体の局所使用を介して経鼻形態で、または当業者によく知られている経皮パッチの形態を使用する経皮経路を介して投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するためには、用量投与は、投与計画を通じて間欠的であるよりもむしろ、継続的であり得る。
【０１５１】
このような治療を必要とする哺乳動物に投与するために、治療有効量の化合物を通常は、投与の示されている経路に適した１種または複数の補剤と組み合わせる。化合物を、例えばラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、好都合な投与のために錠剤化または封入することができる。あるいは、化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または様々な緩衝剤に溶かすことができる。他の補剤および投与方法は、医薬分野において十分に広く知られている。
【０１５２】
本発明で有用な医薬組成物を、滅菌などの従来の医薬処置に掛けることができ、かつ／またはこれは、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の医薬的補剤を含んでもよい。
【０１５３】
経口投与に適している医薬組成物は、カプセル、カシェ、ロゼンジまたは錠剤などの個別の単位で提供することができ、これらはそれぞれ、所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物を；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルションとして含有する。示されているように、１種または複数の活性化合物および担体（１種または複数の補助的成分を構成しうる）を混合するステップを含む任意の薬学方法により、このような組成物を調製することができる。通常、活性化合物と液体もしくは微細に分割された固体の担体または両方とを均一かつ十分に混合し、次いで必要な場合には、製品を成形することにより、組成物を調製する。例えば、化合物の粉末または顆粒を、任意選択で１種または複数の補助的成分と共に圧縮または成形することにより、錠剤を調製することができる。適切な機械で、粉末または顆粒などの流動形態の化合物を、任意選択で結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性／分散剤と混合して圧縮することにより、圧縮錠剤を調製することができる。適切な機械中で、不活性液体希釈剤で加湿された粉末化合物を成形することにより、成形錠剤を製造することができる。
【０１５４】
頬（舌下）投与に適した医薬組成物には、本発明の化合物を香料添加基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に含むロゼンジならびに化合物をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に含む香錠が含まれる。
【０１５５】
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の無菌水性製剤を含むと好都合である。これらの製剤を好ましくは、静脈内投与するが、投与を皮下、筋肉内または真皮内注射により行うこともできる。簡便には、化合物と水とを混合し、生じた溶液を無菌にし、さらに血液と等張性にすることにより、これらのような製剤を調製することができる。本発明による注射可能な組成物は通常、本願明細書に開示されている化合物０．１から５％ｗ／ｗを含有する。
【０１５６】
皮膚への局所塗布に適した医薬組成物は好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態を有する。使用することができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれら２種以上の組合せが含まれる。活性化合物は通常、組成物に対して０．１から１５％ｗ／ｗ、例えば０．５から２％の濃度で存在する。
【０１５７】
経皮投与も可能である。経皮投与に適している医薬組成物は、長期間にわたって受容者の表皮との密な接触を維持するために適した個別のパッチとして提供することができる。このようなパッチは適切には、本発明の化合物を、任意選択で緩衝された水溶液の形態か、接着剤中に溶解および／または分散されているか、ポリマー中に分散されている形態で含有する。活性化合物の適切な濃度は、約１％から３５％、好ましくは約３％から１５％である。特定の一可能性として、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６年）に記載されているように、化合物を、電気輸送またはイオン導入によりパッチから送達することもできる。
【０１５８】
いずれのケースでも、投与される単一投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与方法に応じて変動する。
【０１５９】
前記のカプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒を含む経口投与のための固体投与形態は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されている１種または複数の本発明の化合物を含む。これらのような投与形態はさらに、通常の実施においてのように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、投与形態はさらに、緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸薬を追加的に、腸溶被覆を伴って調製することもできる。
【０１６０】
「治療有効量」との用語は、研究者または医師により求められている組織、系または動物の生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味することとする。
【実施例】
【０１６１】
本発明で有用な化合物を調製するための一般的な合成シークエンスを実施例１〜４で概説する。本発明の様々な実施形態の説明と、そのための実際の手順とが、適切に記載されている。次の実施例は、本発明を単に例示することを意図したものであり、本発明の範囲または意図を限定するものではない。実施例に記載されている条件およびプロセスの既知の変法を、本発明の化合物を合成するために使用することができることは、当業者であれば容易に理解するであろう。
【０１６２】
（実施例１）
【０１６３】
【化２６】
2008516947.tif 000028
３−（２−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝−フェニル）プロピオン酸の調製
【０１６４】
【化２７】
2008516947.tif 000029
【０１６５】
（実施例２）
【０１６６】
【化２８】
2008516947.tif 000030
２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝−フェニル）酢酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【０１６７】
【化２９】
2008516947.tif 000031
実施例１、ステップ１〜５に記載されているように、１−インダノンおよび臭化ｐ−メトキシフェニルマグネシウムから出発して、２−［２−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル］酢酸エチルを調製した。ＤＥＡＤ（１．０１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、２−［２−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル］酢酸エチル（０．７８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（０．０１％のＴＦＡを含有する水中３８％のＣＨ３ＣＮ）で精製すると、所望の生成物のエステルが得られた。このエステルを加水分解し（エタノール／水および水酸化ナトリウム）、ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物のＴＦＡ塩０．４７ｇ（３１％）がオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９９〜７．２１（ｍ，６Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．７８〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９４（ｍ，２Ｈ）。元素分析Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏ３の計算値：分子量４０３．２０１６（Ｍ＋Ｈ）。実測値：４０３．２０２０（Ｍ＋Ｈ）、ＨＲＭＳ）。
【０１６８】
（実施例３）
【０１６９】
【化３０】
2008516947.tif 000032
３−（２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝−フェニル）−プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【０１７０】
【化３１】
2008516947.tif 000033
実施例１、ステップ１〜５に記載されているように、１−デカロンおよび臭化ｐ−メトキシフェニルマグネシウムから出発して、３−［２−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル］プロピオン酸エチルを調製した。ＤＥＡＤ（１．０１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−エタノール（１．０３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、２−［２−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル］酢酸エチル（０．８２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＨＰＬＣ（０．０１％のＴＦＡを含有する水中３８％のＣＨ３ＣＮ）で精製すると、所望の生成物のエステルが得られた。このエステルを加水分解し（エタノール／水および水酸化ナトリウム）、ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物のＴＦＡ塩０．４７ｇ（３１％）がオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ７．５８（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．１５（ｍ，６Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１ＨＺ）、３．９４〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３３（Ｓ，１Ｈ）、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．７８〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．３１〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９４（ｍ，２Ｈ）。元素分析Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の計算値：分子量４１７．２１７３（Ｍ＋Ｈ）。実測値：４１７．２１６２（Ｍ＋Ｈ，ＨＲＭＳ）。
【０１７１】
（実施例４）
【０１７２】
【化３２】
2008516947.tif 000034
（２−｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝フェニル）の酢酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【０１７３】
【化３３】
2008516947.tif 000035
実施例１、ステップ１〜５に記載されているように、１−インダノンおよび臭化ｍ−メトキシフェニルマグネシウムから出発して、２−［２−（３−ヒドロキシベンジル）フェニル］酢酸エチルを調製した。ＤＥＡＤ（５．８ｇ、３３．３４ｍｍｏｌ）および２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド（５．６ｇ、３３．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、２−［２−（３−ヒドロキシベンジル）フェニル］酢酸エチル（４．５０ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．２０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物６ｇが得られた。生成物（６．０ｇ）、パラジウム／炭素（４ｇ、１０％）およびシクロヘキセン（９ｍＬ）の混合物をエタノール（１５０ｍｌ）中、環流で１８時間加熱した。濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮すると、残留物が得られ、これを、さらに精製することなく次の段階に移した。エタノール（１００ｍＬ）中の残留物に水酸化ナトリウム水溶液を塩基性になるまで（２．５Ｎ）加えた。２４時間後に、反応混合物を濃縮し、ＴＦＡで酸性化し、ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．２３（ｍ，６Ｈ）、６．６〜６．８４（ｍ，４Ｈ）、３．９７〜４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．５５〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜２．１７（ｍ，２Ｈ）。元素分析Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の計算値：分子量３７７．１８６５（Ｍ＋Ｈ）。実測値：分子量３７７．１８６６（Ｍ＋Ｈ，ＨＲＭＳ）。
【０１７４】
本発明の化合物の活性を次のアッセイで試験した。一実施形態では、本発明の化合物は、２９３細胞アッセイにおいて、０．１ｎＭから１００μＭのＩＣ５０でαｖβ３インテグリンに拮抗する。他の実施形態では、本発明の化合物は、２９３細胞アッセイにおいて、０．１ｎＭから０．２μＭのＩＣ５０でαｖβ３インテグリンに拮抗する。同様に、これらの化合物はさらに、細胞接着アッセイにおいて約０．１ｎＭから約１００μＭ、他の実施形態では０．１ｎＭから０．２μＭのＩＣ５０でαｖβ５インテグリンに拮抗した。
【０１７５】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物はさらに、約１μｍｏｌ／ＬμμＭを超えるＩＣ５０でＩＩｂ〜ＩＩＩａインテグリンに拮抗した。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、ＨＴ−２９細胞ベースの接着アッセイにおいて、約１μＭを上回るＩＣ５０でαｖβ６インテグリンに拮抗した。他の実施形態では、化合物はさらに、ＩＩｂ３ａインテグリン拮抗作用に対して少なくとも約１０、他の実施形態では少なくとも１００のαｖβ３インテグリン拮抗作用の選択比を有する。他の実施形態では、化合物はさらに、αｖβ６インテグリン拮抗作用に対して少なくとも約１０、他の実施形態では少なくとも１００のαｖβ３インテグリン拮抗作用の選択比を有する。
【０１７６】
ビトロネクチン接着アッセイ
材料
以前に記載されたように（Ｐｙｔｅｌａら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１４４：４７５〜４８９ページ（１９８７年））、ヒトビトロネクチン受容体αｖβ３およびαｖβ５をヒト胎盤から精製した。以前に記載されたように（Ｙａｔｏｈｇｏら、Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、１３：２８１〜２９２ページ（１９８８年））、新鮮な凍結血漿から、ヒトビトロネクチンを精製した。以前に記載されたように（Ｃｈａｒｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６６（３）：１４１５〜１４２１ページ（１９９１年））、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）からのＮＨＳ−ビオチンを精製ビトロネクチンに結合させることにより、ビオチン化ヒトビトロネクチンを調製した。アッセイ緩衝液、ＯＰＤ基質タブレットおよびＲＩＡグレードのＢＳＡをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た。抗ビオチン抗体をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た。Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ−ＩｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートをＮａｌｇｅ社（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）から得た。
【０１７７】
方法
固相受容体アッセイ
このアッセイは本質的に、以前に報告されたものと同様であった（Ｎｉｌｙａら、Ｂｌｏｏｄ、７０：４７５〜４８３ページ（１９８７年））。精製されたヒトビトロネクチン受容体αｖβ３およびαｖβ５をストック溶液から、１．０ｍＭのＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＭｎ＋＋、ｐＨ（７．４）（ＴＢＳ＋＋＋）を含有するトリス緩衝生理食塩水中で１．０μｇ／ｍＬまで希釈した。希釈された受容体を直ちに、Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートに１００μＬ／ウェル（受容体１００ｎｇ／ウェル）に移した。プレートを密閉し、４℃で一晩インキュベーションして、受容体をウェルに結合させた。残りのステップはすべて、室温であった。アッセイプレートを空にし、ＴＢＳ＋＋＋中１％のＲＩＡグレードのＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）２００μＬを加えて、露出しているプラスチック表面をブロックした。２時間のインキュベーションの後に、９６ウェルプレート洗浄機を使用して、アッセイプレートをＴＢＳ＋＋＋で洗浄した。２ｍＭのストック濃度で出発して、希釈剤としてＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中２ｎＭのビオチン化ビトロネクチンを使用して、試験化合物および対照の対数連続希釈を行った。標識されたリガンドと試験（または対照）リガンドとのこの予備混合およびアッセイプレートへの５０μＬアリコットの後続の移動をＣＥＴＵＳ  Ｐｒｏｐｅｔｔｅロボットを用いて実施した。標識リガンドの最終濃度は１ｎＭであり、試験化合物の最高濃度は１．０×１０−４Ｍであった。前と同様にすべてのウェルをプレート洗浄機で洗浄した２時間後に、拮抗を行った。アフィニティー精製されたホスラディッシュペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中で１：２０００に希釈し、１２５μＬを各ウェルに加えた。４５分後に、プレートを洗浄し、クエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）１００ｍＭ／Ｌ中でＯＰＤ／Ｈ２Ｏ２基質と共にインキュベーションした。プレートをマイクロタイタープレートリーダーを用いて４５０ｎｍの波長で読み取り、最大結合対照ウェルが約１．０の吸収に達したら、最終Ａ４５０を分析のために記録した。ＥＸＣＥＬスプレッドシートプログラムで使用するために記載されたマクロを使用して、データを分析した。平均、標準偏差および％ＣＶを、各濃度２回で決定した。平均Ａ４５０値を４個の最大結合対照（競合物質未添加）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均に対して基準化した。基準化された値を、４パラメーター曲線フィットアルゴリズム（Ｒｏｄｂａｒｄら、Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｃｙ、Ｖｉｅｎｎａ、４６９ページ（１９７７年））に掛け、片対数スケールでプロットし、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害に対応する計算濃度（ＩＣ５０）および対応するＲ２を、試験された最高濃度で５０％を上回る阻害を示したそれらの化合物に関して報告し、それ以外では、ＩＣ５０値は、試験された最高濃度を上回ると報告する。強力なαｖβ３アンタゴニスト（３〜１０ｎＭの範囲のＩＣ５０）であるβ−［［２−［［５−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸（米国特許第５６０２１５５号明細書実施例１）が��各プレートに陽性対照として含まれた。
【０１７８】
精製ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アッセイ
材料
ヒトフィブリノゲン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）を、古い血小板から精製した（Ｐｙｔｅｌａ，Ｒ．、Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．、Ａｒｇｒａｖｅｓ，Ｓ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓ．、およびＲｏｕｓｌａｈｔｉ，Ｅ．「Ａｒｇｉｎｉｎｅ−Ｇｌｙｃｉｎｅ−Ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １４４（１９８７年）：４７５〜４８９ページ）。Ｙａｔｏｈｇｏ，Ｔ．、Ｉｚｕｍｉ，Ｍ．、Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ｈ．、およびＨａｙａｓｈｉ，Ｍ．、「Ｎｏｖｅｌ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｂｙ  ｈｅｐａｒｉｎ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」、Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  １３（１９８８年）：２８１〜２９２ページに記載されているように、新鮮な凍結血漿から、ヒトビトロネクチンを精製した。以前に記載されたように（Ｃｈａｒｏ，Ｉ．Ｆ．、Ｎａｎｎｉｚｚｉ，Ｌ．、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｒ．、Ｈｓｕ，Ｍ．Ａ．、Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｒ．Ｍ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ  ｂｙ  ａ  ＧＰ  ＩＩＩａ  ｐｅｐｔｉｄｅ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（３）（１９９１年）：１４１５〜１４２１ページ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）からのＮＨＳ−ビオチンを精製ビトロネクチンに結合させることにより、ビオチン化ヒトビトロネクチンを調製した。アッセイ緩衝液、ＯＰＤ基質タブレットおよびＲＩＡグレードのＢＳＡは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た。抗ビオチン抗体をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た。Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートを、（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）から得た。ＡＤＰ試薬を、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た。
【０１７９】
固相受容体アッセイ
このアッセイは本質的に、Ｎｉｌｙａ，Ｋ．、Ｈｏｄｓｏｎ，Ｅ．、Ｂａｄｅｒ，Ｒ．、Ｂｙｅｒｓ−Ｗａｒｄ，Ｖ．Ｋｏｚｉｏｌ，Ｊ．Ａ．、Ｐｌｏｗ，Ｅ．Ｆ．およびＲｕｇｇｅｒｉ，Ｚ．Ｍ．、「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」、Ｂｌｏｏｄ  ７０（１９８７年）：４７５〜４８３ページで報告されたものと同様であった。精製されたヒトフィブリノゲン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）をストック溶液から、１．０ｍＭのＣａ＋＋、Ｍｇ＋＋およびＭｎ＋＋、ｐＨ（７．４）（ＴＢＳ＋＋＋）を含有するトリス緩衝生理食塩水中で１．０μｇ／ｍＬまで希釈した。希釈された受容体を直ちに、Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏマイクロタイタープレートに１００μＬ／ウェル（受容体１００ｎｇ／ウェル）で移した。プレートを密閉し、４℃で一晩インキュベーションして、受容体をウェルに結合させた。残りのステップはすべて、室温であった。アッセイプレートを空にし、ＴＢＳ＋＋＋中１％のＲＩＡグレードのＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ）２００μＬを加えて、露出しているプラスチック表面を遮断した。２時間のインキュベーションの後に、９６ウェルプレート洗浄機を使用して、アッセイプレートをＴＢＳ＋＋＋で洗浄した。２ｍＭのストック濃度で出発して、希釈剤としてＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中２ｎＭのビオチン化ビトロネクチンを使用して、試験化合物および対照の対数連続希釈を行った。標識されたリガンドと試験（または対照）リガンドとのこの予備混合およびアッセイプレートへの５０μＬアリコットの後続の移動をＣＥＴＵＳ  Ｐｒｏｐｅｔｔｅロボットを用いて実施した。標識リガンドの最終濃度は１ｎＭであり、試験化合物の最高濃度は１．０×１０−４Ｍであった。前と同様にすべてのウェルをプレート洗浄機で洗浄した２時間後に、競合を行った。アフィニティー精製されたホスラディッシュペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋＋／ＢＳＡ中で１：２０００に希釈し、１２５μＬを各ウェルに加えた。４５分後に、プレートを洗浄し、クエン酸緩衝液（ｐＨ５．０）１００ｍＭ／Ｌ中でＯＤＤ／Ｈ２Ｏ２基質と共にインキュベーションした。プレートをマイクロタイタープレートリーダーを用いて４５０ｎｍの波長で読み取り、最大結合対照ウェルが約１．０の吸収に達したら、最終Ａ４５０を分析のために記録した。ＥＸＣＥＬＪスプレッドシートプログラムで使用するために記載されたマクロを使用して、データを分析した。平均、標準偏差および％ＣＶを、各濃度２回で決定した。平均Ａ４５０値を４個の最大結合対照（競合物質未添加）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均に対して基準化した。基準化された値を、４パラメーター曲線フィットアルゴリズム（Ｒｏｂａｒｄら、Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｇｅｎｃｙ、Ｖｉｅｎｎａ、４６９ページ（１９７７年））に掛け、片対数スケールでプロットし、ビオチン化ビトロ���クチンの最大結合の５０％阻害に対応する計算濃度（ＩＣ５０）および対応するＲ２を、試験された最高濃度で５０％を上回る阻害を示したそれらの化合物に関して報告し、それ以外では、ＩＣ５０値は、試験された最高濃度を上回ると報告する。強力なＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（８〜１８ｎＭの範囲のＩＣ５０）である？−［［２−［［５−［（アミノイミノ−メチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸ビストリフルオロ酢酸塩（米国特許第５６０２１５５号明細書実施例１）が、各プレートに陽性対照として含まれた。
【０１８０】
ヒト血小板リッチ血漿アッセイ
健康なアスピリン不含ドナーを、志願者群から選択した。Ｚｕｃｋｅｒ，Ｍ．Ｂ．、「Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｍｅａｓｕｒｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １６９（１９８９年）：１１７〜１３３ページに記載されているように、血小板リッチ血漿の採取および後続のＡＤＰ誘発血小板凝集アッセイを行った。バタフライを使用する標準的な静脈穿刺により、全血４５ｍＬを、３．８％のクエン酸三ナトリウム５ｍＬを含有する６０ｍＬシリンジに取り出した。シリンジ中で十分に混合した後に、抗凝結全血を５０ｍＬ円錐ポリエチレン管に移した。血液を、室温で２００×ｇで１２分間遠心分離して、非血小板細胞を沈降させた。血小板リッチ血漿をポリエチレン管に移し、使用するまで室温で貯蔵した。血小板に乏しい血漿を、２０００×ｇで１５分間、残りの血液を第２遠心分離することにより得た。血小板数は通常、１マイクロリットル当たり３０００００から５０００００個である。血小板リッチ血漿（０．４５ｍＬ）を、シリコーン処理されているキュベットに分取し、３７℃で１分間攪拌（１１００ｒｐｍ）し、その後、予備希釈された試験化合物５０μＬを加えた。１分間混合した後に、２００μＭのＡＤＰ５０μＬを加えると、凝集が始まった。Ｐａｙｔｏｎデュアルチャネルアグリゴメータ（Ｐａｙｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｂｕｆｆａｌｏ、ＮＹ）で、凝集を３分間記録した。最大応答に対する一連の試験化合物希釈での阻害パーセント（食塩水対照）を使用して、用量応答曲線を決定した。すべての化合物を２回ずつ試験し、最大阻害の半分の濃度（ＩＣ５０）を、試験された最高濃度で５０％以上の阻害を示したそれらの化合物に関して用量応答曲線からグラフにより算出し、それ以外では、ＩＣ５０値は、試験された最高濃度を上回ると報告する。
【０１８１】
効力および選択性に関する細胞アッセイ
αｖβ３のβ３サブユニットは、αｖまたはαＩＩｂとの複合体に対してのみ知られているが、αｖサブユニットは、複数のβサブユニットと複合する。αｖβ３と最も相同な３種のαｖインテグリンは、それぞれβサブユニットにおけるアミノ酸同一性４３％、５６％および４７％で、αｖβ１、αｖβ５およびαｖβ６である。インテグリンαｖβ３とαｖβ６とでの化合物の選択性を評価するために、２９３ヒト胎児腎臓細胞系を使用して、細胞ベースのアッセイを確立した。２９３細胞は、αｖβ１を発現するが、検出可能なαｖβ３またはαｖβ６はほとんど発現しない。β３およびβ６に関するｃＤＮＡを別々に２９３細胞に移入して、それぞれ２９３−β３および２９３−β６細胞を生じさせる。αｖβ３およびαｖβ６の高い表面発現が、フローサイトメトリーにより確認された。各細胞系に関して、条件を確立し、その際、インテグリン特異的中和モノクローナル抗体のパネルにより決定されるように、固定化ヒトビトロネクチンに対する細胞接着は、適切なインテグリンにより媒介された。簡略には、細胞を２００μＭのＭｎ２＋の存在下に阻害剤と共にインキュベーションし、固定化ビトロネクチンに接着させ、洗浄し、内生アルカリホスファターゼおよびパラニトロフェニルホスフェートにより、接着細胞を検出する。４パラメーターロジスティック非線形モデルを当てはめることにより（ＳＡＳを使用して）、化合物の１０倍または３倍希釈を使用する８ポイント用量応答曲線を評価した。
【０１８２】
膜結合αｖβ６に関する化合物効力を評価するために、ＨＴ−２９ヒト結腸癌細胞系を使用して、付加的な細胞ベースの接着アッセイを確立した。ＨＴ−２９細胞でのαｖβ６の高い表面発現が、フローサイトメトリーにより確認された。インテグリン特異的中和モノクローナル抗体のパネルにより決定されるような、固定化ヒト潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）への細胞接着がαｖβ６により媒介される条件を確立した。簡略には、細胞を２００μＭのＭｎ２＋の存在下に阻害剤と共にインキュベーションし、固定化ＬＡＰに接着させ、洗浄し、パラニトロフェニルホスフェートを使用して、内生アルカリホスファターゼを定量することにより、接着細胞を検出する。４パラメーターロジスティック非線形モデルを当てはめることにより（ＳＡＳを使用して）、化合物の１０倍または３倍希釈を使用する８ポイント用量応答曲線を評価した。評価された化合物は、αｖβ６−媒介細胞接着の阻害において相対的に無効であった。αｖβ３インテグリンの選択的拮抗作用は、この群の化合物において望ましいと見なされる。それというのも、αｖβ６は、皮膚および肺組織において通常生じる組織修復および細胞交代の正常な生理学的プロセスにおいても役割を果たしうるためである。
【国際調査報告】
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