(57)【要約】  本発明は、下記の一般式(I)の化合物の製造方法を提供する：【化１】2008519004.tif 000016（式中、R2、R4、R5、R11およびQは、請求項１におけるとおりに定義する)。一般式(I)の化合物は、HIV逆転転写酵素の効果的な阻害薬である。
2008519004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Ｉ：
【化１】
2008519004.tif 000012
(式中、R2は、H、F、Cl、C1-4アルキル、C3-4シクロアルキルおよびCF3からなる群から選ばれ；
R4は、HまたはMeであり；
R5は、H、MeまたはEtであり；
R11は、Me、Et、シクロプロピル、プロピル、イソプロピルまたはシクロブチルであり；
Qは、下記：
【化２】
2008519004.tif 000013
からなる群から選ばれる)
を有する化合物並びにその製薬上許容し得る塩の製造方法であって、下記の工程を含むことを特徴とする製造方法：
下記の式II：
【化３】
2008519004.tif 000014
(式中、R2、R4、R5およびR11は、前記で定義したとおりであり；
基QSは、下記：
【化４】
2008519004.tif 000015
からなる群から選ばれる)
を有する出発化合物を、ペルオキソ一硫酸、ペルオキソ一硫酸の塩、ペルオキソ二硫酸およびペルオキソ二硫酸の塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の試薬を含む酸化剤と、少なくとも１種のケトンの存在下に反応させる工程。
【請求項２】
前記酸化剤が、少なくとも１種のペルオキソ一硫酸の塩を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ペルオキソ一硫酸水素を、例えば、式 2KHSO5 × KHSO4 × K2SO4によって示される三重塩成分として含む酸化剤に特徴を有する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１種のケトンが、C3-8-アルカノン、C5-7-シクロアルカノンまたは1-フェニル-C2-4-アルカノンからなる群から選ばれ、前記シクロアルカノン、前記アルカノンまたは前記フェニル-アルカノンのアルカノン基のC原子が、置換されていないかまたは１個以上のフッ素原子によって置換されており、前記フェニル基が、置換されていないかまたは１個以上の置換基によって置換されている、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１種のケトンがアセトンである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記工程を、水性溶媒相を含む反応混合物中で実施し、それによって水性溶媒相のpH値が約7以上である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記工程を、相間移動条件下に、２つの液相を含む反応混合物中で実施する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、下記の一般式Iの化合物の製造方法に関する：
【化１】
2008519004.tif 000003
(式中、R11、R2、R4、R5およびQは、本明細書において定義するとおりである)。
【０００２】
（背景技術）
国際特許第WO 01/96338 A1号においては、下記の一般式Iの化合物が記載されており、R11、R2、R4、R5およびQは、該公報に定義されているとおりである。
【化２】
2008519004.tif 000004
これらの化合物およびその製薬上許容し得る塩は、野生タイプHIV逆転写酵素の有効な阻害薬並びに幾つかの変異株の阻害薬である。それらのHIV-1抑制活性により、これらの化合物は、AIDS、ARCおよびHIV-1感染に伴う関連疾患の治療において有用である。
Qが、1-オキシド-4-キノリニル-または1-オキシド-5-キノリニル-基である上記式Iに従う幾つかの化合物は、WO 01/96338 A1号に記載されている。これらの合成は、ヒドロキシキノリンを5,11-ジヒドロ-8-(2-ヒドロキシエチル)-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン誘導体にTHF中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)およびPh3Pの存在下に付加させている方式５に示されている(実施例IX、工程g参照)。
【０００３】
さらにまた、WO 04/02989号においては、上記式IのHIV逆転写酵素阻害薬の製造方法およびそのための新規な中間体が記載されている。該方法は、ハロゲン置換5,11-ジヒドロ-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンとマロネートまたはマロネート代替物との反応、カルボン酸またはエステルを得るための上記中間体の加水分解、およびヒドロキシメチル基を得るためのカルボン酸またはエステル基の還元を含む。最終工程においては、キノリノールまたはオキシキノリノールを縮合させている。
M. E. Brik (Tetrahedron Letters Vol. 36, No. 31, 1995, pp. 5519-5522)は、第二級アミンの水性緩衝溶液中でのOXONER (商品名、E.I. du Pont de Nemours社)によるるニトロキシドへの酸化を記載している。OXONERの活性成分は、注記してあるようにペルオキソ一硫酸塩である(脚注19参照)。該文献に報告されている相間移動反応は、酸化的変換のために僅かに過剰のOXONERを使用して0℃で実施している。ペルオキソ一硫酸塩(OXONER)によるアセトン触媒性酸化は、CH2Cl2/緩衝化水(pH 7.5〜8)二相系および相間移動触媒としてのBu4NHSO4中で実施している。該工程は、カルボニル炭素上でのペルオキソ一硫酸塩の求核作用(その後、硫酸水素カリウムの喪失を伴う)によるジメチルオキシランの形成を含む。酸素は二相媒質中の第二級アミンに移行させて、酸化生成物(ニトロキシド)を生成し、初期のケトンを再生させる。第二級アミンとしては、2,5-ジヒドロピロール、ピロリジン、オキサゾリジン、ジフェニルアミン、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピンの誘導体を、それぞれのニトロキシド生成物へ転換させている。
【０００４】
（本発明の開示）
本発明は、下記の一般式I：
【化３】
2008519004.tif 000005
(式中、R2は、H、F、Cl、C1-4アルキル、C3-4シクロアルキルおよびCF3からなる群から選ばれ；
R4は、HまたはMeであり；
R5は、H、MeまたはEtであり；
R11は、Me、Et、シクロプロピル、プロピル、イソプロピルまたはシクロブチルであり；
Qは、下記：
【化４】
2008519004.tif 000006
からなる群から選ばれる)
を有する化合物並びにその製薬上許容し得る塩の製造方法を提供し、該方法は、下記の工程を含むことを特徴とする：
下記の式II：
【化５】
2008519004.tif 000007
(式中、R2、R4、R5およびR11は、上記で定義したとおりであり；
基QSは、下記：
【化６】
2008519004.tif 000008
からなる群から選ばれる)
を有する出発化合物を、ペルオキソ一硫酸、ペルオキソ一硫酸の塩、ペルオキソ二硫酸およびペルオキソ二硫酸の塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の試薬を含む酸化剤と、少なくとも１種のケトンの存在下に反応させる工程。
【０００５】
本発明者等は、驚くべきことに、ペルオキソ一硫酸、ペルオキソ一硫酸の塩、ペルオキソ二硫酸、ペルオキソ二硫酸の塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の試薬を含む酸化剤を少なくとも１種のケトンの存在下に使用することによって、キノリン基のN原子を選択的に酸化させることを見出した。予期に反して、5,11-ジヒドロ-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オン骨格のN原子は、酸化されないか或いは無視し得る程の割合でしか酸化されない。
本発明方法は、非ヌクレオシド逆転転写阻害薬の安全な製造を可能にする。さらにまた、本発明方法においては、望ましくない副生成物は、ほぼ生成しないか或いは極めて僅かしか生成しない。本発明方法は、極めて良好な純度で生成物を生成する。従って、さらなる精製工程は、不要であり得る。
即ち、本発明に従う方法は、式Iの逆転転写阻害薬の合成を、高収率で、高純度で、低技術的コストで且つ高空間/時間収率でもって可能にする。
【０００６】
（発明を実施するための最良の形態）
本明細書において使用するとき、用語“C1-4アルキル”は、1〜4個の炭素原子を含有する線状または枝分れのアルキル基を意味するものとし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを包含する。用語“Me”および“Et”は、それぞれ、メチルまたはエチル基を示す。
本明細書において使用するとき、用語“C3-4シクロアルキル”は、3〜4個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素を意味するものとし、シクロプロピルおよびシクロブチルを包含する。
本発明の好ましい実施態様は、R2がCl、FまたはHである一般式Iの化合物の製造方法に関する。より好ましくは、R2は、ClまたはHである。最も好ましくは、R2は、Hである。
さらにまた、本発明の好ましい実施態様は、R4がHである一般式Iの化合物の製造方法に関する。
本発明のさらに好ましい実施態様は、R5がMeである一般式Iの化合物の製造方法に関する。
本発明に従う方法においては、一般式Iの化合物は、R11がEtまたはシクロプロピルであることが好ましい。より好ましくは、R11は、Etである。
さらにまた、本発明の好ましい実施態様は、Qが下記である一般式Iの化合物の製造方法に関する：
【化７】
2008519004.tif 000009
本発明のとりわけ好ましい実施態様は、下記からなる群から選ばれた化合物の製造方法に関する：
【化８】
2008519004.tif 000010
【０００７】
本発明に従う方法においては、上記酸化剤は、ペルオキソ一硫酸、ペルオキソ一硫酸の塩、ペルオキソ二硫酸およびペルオキソ二硫酸の塩からなる群から選ばれる少なくとも１種の試薬を含む。
また、ペルオキソ一硫酸は、カロ酸としてしても知られており、HOSO2-O-OH (H2SO5)として示し得る。
ペルオキソ一硫酸の塩は、とりわけ、ペルオキソ一硫酸アルカリ塩、ペルオキソ一硫酸アンモニウム、ペルオキソ一硫酸塩テトラアルキルアンモニウムおよびペルオキソ一硫酸ホスホニウムが知られている。アルカリ塩の例としては、ペルオキソ一硫酸水素カリウム(KHSO5 および KHSO5 × H2O)、一過硫酸カリウム、および安定な三重塩 2KHSO5 × KHSO4 × K2SO4がある。テトラアルキルアンモニウム塩の例としては、テトラ-n-ブチルアンモニウムペルオキソモノサルフェート、テトラ-n-ペンチルアンモニウムペルオキソモノサルフェートおよびテトラ-n-ヘキシルアンモニウムペルオキソモノサルフェートがある。ホスホニウム塩の例としては、ベンジルトリフェニルホスホニウムペルオキソモノサルフェートのようなアリール-/アリールアルキル-ホスホニウムペルオキソモノサルフェートがある。
ペルオキソ二硫酸は、HO3S-O-O-SO3H (H2S2O8)として示し得る。
また、ペルオキソ二硫酸の塩は、過硫酸塩としても知られている。それら塩の例は、過硫酸アンモニウム、ペルオキソ二硫酸ナトリウムおよびペルオキソ二硫酸カリウムである。さらにまた、テトラアルキルアンモニウムペルオキソ二硫酸塩、例えば、ビス(テトラブチルアンモニウム)ペルオキソジサルフェートも知られている。また、過硫酸ナトリウム硫酸銅は、ケルダールタブレットの成分としても知られている。
【０００８】
本発明によれば、少なくとも１種のペルオキソ一硫酸の塩を含む酸化剤が好ましい。とりわけ、アルカリ塩およびテトラアルキルアンモニウム塩が好ましく、アルキルは、C1-8アルキル基、好ましくはC1-6アルキル基、最も好ましくは直鎖のC4-6アルキル基であり、アルカリは、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムである。
とりわけ好ましいペルオキソ一硫酸水素アルカリ塩は、ペルオキソ一硫酸水素カリウムである。ペルオキソ一硫酸水素カリウムは、一般に、一過硫酸カリウムとしてまたはペルオキシ一硫酸カリウムとして知られている。
とりわけ好ましいペルオキソ一硫酸水素テトラアルキルアンモニウムは、テトラ-n-ブチルアンモニウムペルオキソモノサルフェートである。
最も好ましくは、上記酸化剤は、例えば、三重塩成分としてのペルオキソ一硫酸水素カリウムを含む。そのような三重塩は、式 2KHSO5 × KHSO4 × K2SO4 によって示され、カロ塩として知られている。
式 2KHSO5 × KHSO4 × K2SO4の三重塩は、例えば、商品名OXONER(商標、E.I. du Pont de Nemours社)およびCAROATR(商標、Degussa, Peroxid-Chemie GmbH & Co. KG社；ドイツ国プファルツ、Dr.-Gustav-Adolph-Str. 3, D-82049)が商業的に入手可能である。
ペルオキソ一硫酸テトラアルキルアンモニウムの合成は、当該技術において公知である(例えば、B. R. Travis et al., Eur. J. Org. Chem. 2002, 3429-3434)。
一般に、２モルのペルオキソ一硫酸塩(塩として、とりわけペルオキソ一硫酸水素として、或いは遊離酸として)が、１モルのN-含有化合物を酸化してそれぞれのN-オキシド誘導体を得るのに理論的に必要である。
従って、酸化剤の好ましい量は、式IIの出発物質１モル当り少なくとも2モルのペルオキソ一硫酸水素に相当するような量である。三重塩１モル当り2モルのペルオキソ一硫酸水素を含有する上記で示した式の三重塩を使用する場合は、好ましい量は、式IIの出発物質１モル当り少なくとも１モルに相当する。
より好ましくは、酸化剤の量は、式IIの出発物質１モル当り2〜6モル、とりわけ2〜４モル、最も好ましくは2.1〜3モルの範囲のペルオキソ一硫酸水素に相当するような量である。
上記で示した式の三重塩を使用する場合は、酸化剤の好ましい量は、式IIの出発物質１モル当り1〜3モル、とりわけ1〜2モル、最も好ましくは1.05〜1.5モルの範囲に相当する。
【０００９】
本発明に従う方法は、上記酸化剤を、少なくとも１種のケトンの存在下に使用する。好ましいケトンは、C3-8-アルカノン、C5-7-シクロアルカノンまたは1-フェニル-C2-4-アルカノンであり；上記シクロアルカノン、アルカノンまたはフェニル-アルカノンのアルカノン基のC-原子は、置換されていないかまたは１個以上のフッ素原子によって置換されており、上記フェニル基は、置換されていないかまたは１個以上の置換基によって置換されている。上記フェニル基の好ましい置換基は、互に個々に、F、Cl、Br、ヒドロキシ、シアノ、C1-3-アルキルおよびC1-3-アルコキシからなる群から選ばれ、上記アルキルまたはアルコキシ基は、１個以上のフッ素置換基によって置換し得る。
最も好ましいケトンは、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、アセトフェノン、プロピオフェノン、ブチロフェノン、フェニルアセトン(1-フェニル-2-プロパノン)、4-フェニル-2-ブタノンまたはそれらの混合物、とりわけアセトンである。
上述したケトンは、おそらくは触媒として作用する。触媒としてのその機能におけるケトンは、相応するジオキシラン(例えば、アセトンの場合はジメチルジオキシラン)にほぼ転換されるようであり、その後、酸素を移行させてN-オキシドを形成し、最終的には再生される。従って、使用すべきケトンの量は、原理的には、本発明方法にとって本質的ではない。しかしながら、反応速度を抑制しないようにするためには、ケトンは、式IIの出発物質と比較して化学量論的に過剰で使用するのが有利である。触媒としてのその機能以外に、ケトンは、反応混合物中の溶媒としても機能し得る。
【００１０】
第１の実施態様によれば、本発明方法は、式IIの出発物質および酸化剤に関して十分な溶解特性を示す溶媒または溶媒混合物中で実施し得る。水と水に十分に可溶性である少なくとも１種の有機溶媒との混合物が好ましい。そのような特性を有する好ましい有機溶媒は、アルコール類およびケトン類である。好ましい有機溶媒の例としては、メタノール、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンおよびシクロペンタノンがある。この実施態様によれば、本発明方法は、最も好ましくは、アセトン/水混合物中で実施する。
第２の実施態様によれば、本発明方法は、２つの液相を含む反応混合物中で、好ましくは相間移動条件下で実施する。有利には、二相溶媒系および１種以上の相間移動触媒を使用する。第１相の好ましい溶媒は、非プロトン有機溶媒、とりわけ、ベンゼン、トルエン、キシレン類、アルカン類(例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン)、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ハロゲン化アルカン類(例えば、CH3Cl、CH2Cl2、CHCl3、CCl4)、およびそれらの混合物である。第１相のとりわけ好ましい溶媒は、塩素化C1-3-アルカン(１個以上のフッ素置換基をさらに有し得る)、最も好ましくはCH2Cl2を含む。
第２相は、好ましくは、溶媒の水性混合物である。好ましくは、第２相は、水と、アルカノール類およびケトン類から選ばれた少なくとも１種の溶媒とを含む。とりわけ好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンおよびシクロペンタノン、およびこれらの混合物；最も好ましくは、メタノールおよび/またはエタノールから選ばれる。好ましい第２相は、メタノール/水またはエタノール/水混合物、或いはメタノールおよびエタノールと水との混合物をベースとし、アルコール対水の好ましい容量比は、1：1〜1：10である。
第１溶媒相の容量対第２(水性)相の容量の好ましい比率は、1：1〜1：20の範囲内である。
【００１１】
好ましい相間移動触媒は、例えば、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物またはテトラブチルアンモニウム化合物のようなテトラアルキルアンモニウム化合物としての第四級アンモニウムカチオンを有する。最も好ましい相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム化合物、とりわけ、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等のような無機酸とのテトラブチルアンモニウム塩である。
相間移動触媒の好ましい量は、使用する溶媒の種類およびその量に依存し、標準的な実験によって決定し得る。通常、式IIの出発物質１モル当り、0.01〜0.5モル量の相間移動触媒を使用する。
有利には、水性溶媒相を、塩基性化または緩衝化する。酸化剤の添加中または添加後において、水性溶媒相の好ましいpH値は、約7以上、とりわけ約7〜約13の範囲、より好ましくは約8〜約12の範囲、最も好ましくは約10〜約11の範囲である。
上記pH値は、好ましくは水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩、リン酸塩および/またはホウ酸塩からなる群から選ばれた少なくとも１種の塩基性化試薬の添加によって有利に所望の塩基性pH範囲に保つ。相応するアルカリ塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、水酸化カリウムおよび/またはホウ酸ナトリウムが好ましい。有利には、塩基性化試薬は、水溶液の形で添加する。
好ましくは、緩衝系を使用することによってpH値を所望の塩基性pH範囲に保ち、pH調節を容易にする。１種以上の緩衝化試薬は、好ましくは、重炭酸塩、炭酸塩、リン酸塩および/またはホウ酸塩からなる群から選択する。相応するアルカリ塩は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素カリウムおよび/またはホウ酸ナトリウムが好ましい。有利には、緩衝化試薬は、水溶液の形で使用する。塩基性化試薬、例えば、水酸化物は、緩衝系に加えて使用し得る。
【００１２】
有利には、酸化剤は、式IIの出発物質を含む溶媒系に、所定の期間、例えば、20分〜24時間、好ましくは40分〜10時間に亘って連続して(例えば、滴下して)添加する。酸化剤の添加後、反応混合物を、有利には、さらなる時間、好ましくは20分〜24時間撹拌する。
酸化剤の添加中および添加後の反応混合物の好ましい温度範囲は、約-10℃〜約40℃の範囲、より好ましくは約-1℃〜約30℃の範囲、最も好ましくは約10℃〜約25℃の範囲である。
本発明に従う方法は、好ましくは、標準大気圧で実施する。本発明方法は、圧力に対し感受性ではないので、僅かに減圧下または昇圧下においても実施し得る。
好ましくは、本発明に従う方法は、生成物の潜在的な光感受性故に、光の不存在下または薄暗い条件下に実施する。
有利には、あり得る過剰の酸化剤は、生成物を単離する前に除外する。酸化剤の分解に適する試薬は、当業者にとって既知である。例としては、チオ硫酸塩、亜硫酸塩剤または亜ジチオン酸塩、とりわけ、チオ硫酸ナトリウムである。１種以上のこれら試薬を、過酸化物がもはや検出し得なくなるまで、反応混合物に添加する。有利には、反応混合物の温度を、試薬の添加中および/または添加後、約10〜約40℃の昇温下に保つ。
式Iの生成物は、当業者にとって極周知の方法により、反応混合物から単離し、精製し得る。例えば、生成物は、反応混合物を濾過し、生固形生成物を水および/または水溶性溶媒またはこれらの混合物で洗浄することによって得ることができる。生成物を、必要に応じて、塩、とりわけ製薬上許容し得る塩に転化し得る。
式IIに従う出発物質は、例えば、WO 01/96338号またはWO 04/02989号に記載されているような方法によって得ることができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明をその範囲に限定するものではない。
【００１３】
（実施例）
実施例は、全て以下の反応式を参照する：
【化９】
2008519004.tif 000011
式II.1に従う出発物質の合成は、WO 01/96338号およびWO 04/02989号に記載されている。
【００１４】
実施例１
フラスコに、30gの化合物II.1、1.41gの硫酸水素テトラブチルアンモニウム、75mlのCH2Cl2および105mlのメタノールを装填する。混合物を、化合物が溶解するまで撹拌し、その後、75mlのアセトンと、45mlの水中3.74gの炭酸ナトリウムからなる溶液を添加する。得られた溶液は、約11.4のpHを有する。228mlの水中56.38gのOXONER (2KHSO5 × KHSO4 × K2SO4)からなる溶液を滴下により添加する。上記OXONER溶液の添加中、反応混合物のpHを、約24mlの8モル/l水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって約10〜約11の範囲に保つ。得られた懸濁液を約１時間連続撹拌する。反応終了後、42mlの水中約28gのチオ硫酸ナトリウムからなる溶液を添加し、反応混合物を約32℃に加熱し、さらに約１時間撹拌する。過酸化物試験キットを使用し、過酸化物が反応混合物中に残存しないことを証明する。懸濁液を約19℃に冷却し、さらに30分間撹拌する。最後に、懸濁液を濾過し、残留固形物を225mlの水と120mlのアセトンで洗浄する。湿潤生成物を真空下に50℃で乾燥させる。34.6gの固形物を得る。HPLCにより、約99.3%の純度を算出する。主工程は、薄暗い条件下にまたは光の不存在下においてさえも実施する。
【００１５】
実施例２
フラスコに、2g (4.7ミリモル)の化合物II.1、0.09gの硫酸水素テトラブチルアンモニウム、3mlのCH2Cl2、7mlのメタノールおよび5mlのアセトンを装填する。6mlの水中0.47gの炭酸水素カリウムの溶液を添加する。得られた溶液は、約9.7のpHを有する。17mlの水中4.33gのOXONER (2KHSO5 × KHSO4 × K2SO4)からなる溶液を滴下により添加する。上記OXONER溶液の添加中、反応混合物のpHを、4モル/lの水酸化カリウム水溶液を添加することによって約8〜9範囲に保ち、温度を20℃〜26℃の範囲に維持する。得られた懸濁液を約20℃の温度で約18時間連続撹拌する。最後に、18mlの水中約3.5gのチオ硫酸ナトリウムからなる溶液を添加し、反応混合物を約30℃に加熱し、さらに約１時間撹拌する。過酸化物試験キットを使用し、過酸化物が反応混合物中に残存しないことを証明する。反応懸濁液に、H2SO4水溶液(18%)を、約2のpHが得られる量で添加する。懸濁液を約20℃に冷却する。最後に、懸濁液を濾過し、残留固形物をpH約2の20mlのH2SO4水溶液で洗浄し、次いで10mlの水で洗浄する。湿潤生成物を真空下に50℃で乾燥させる。2.26gの固形物を得る。HPLCにより、約97%の純度を算出する。主工程は、薄暗い条件下にまたは光の不存在下においてさえも実施する。
【００１６】
実施例３
式II.1の出発物質の塩酸塩を使用する場合、第１の工程においては、中性(非塩)形の化合物II.1が得られる。フラスコに、60mlの水および50mlのCH2Cl2と一緒に、1.85g (4ミリモル)の塩酸塩形の化合物II.1を装填する。NaOH溶液を使用して、9.7のpHを得、相を激しく混合し、相を分離させる。水性相を10mlのCH2Cl2で洗浄し、有機相を寄せ合わせる。この有機溶液に、80mlのアセトン、0.08gの硫酸水素テトラブチルアンモニウム、および60mlの水中1.07gのリン酸水素二ナトリウム水溶液を添加する。得られたエマルジョンを約1℃に冷却し、水酸化ナトリウムを添加することによって8.7のpHに塩基性化する。混合物を撹拌し、90mlの水中2.5gのOXONER (2KHSO5 × KHSO4 × K2SO4)からなる溶液を約１時間に亘ってゆっくり添加する。得られた混合物を約-1℃〜約2℃に保つ。上記OXONER溶液の添加中、反応混合物のpHを、水酸化ナトリウム水溶液の添加によって約8〜9.5の範囲に保つ。得られた懸濁液を約２時間連続撹拌する。HPLCによるようにして、残存出発物質は判明し得、さらなる0.25gのOXONERを添加し、反応混合物を約0℃の温度でさらに１時間撹拌する。反応終了後、50mlの水中約1gのチオ硫酸ナトリウムからなる溶液を２回添加する。約2時間後、反応混合物を約20℃に加熱し、さらに約１時間撹拌する。最後に、懸濁液を濾過し、残留固形物を50mlの水で洗浄する。湿潤生成物を真空下に30℃で乾燥させる。2.6gの固形物を得る。主工程は、薄暗い条件下にまたは光の不存在下においてさえも実施する。
【００１７】
実施例４
式II.1の出発物質の塩酸塩を使用する場合、第１の工程においては、中性(非塩)形の化合物II.1が得られる。フラスコに、20mlの水および20mlのCH2Cl2と一緒に、1.85g (4ミリモル)の塩酸塩形の化合物II.1を装填する。NaOH水溶液を使用して、8.5のpHを得、相を激しく混合し、次いで相を分離する。有機相を蒸発させて、残留物として油状物を得る。この残留物に、20mlのジメチルアセトアミド、60mlのアセトンおよび0.08gの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加する。約20℃の温度で、15mlの水中3.69gのOXONER (2KHSO5 × KHSO4 × K2SO4)溶液を滴下により添加する。OXONERの添加中、10mlの水を添加し、2モル/lのNaOH水溶液を使用して、pHを、8〜9の範囲に保つ。反応混合物を約6時間撹拌する。残存出発物質の転化のために、5mlの水中1.23gのOXONER溶液を滴下により添加し、反応混合物を１夜(さらに16時間)撹拌する。反応懸濁液を、60mlの水に注ぎ入れ、数分間撹拌し、最後に濾過する。固形物を真空下に40℃で乾燥させる。3.91gを得る。
【００１８】
実施例５
フラスコに、200mlのアセトンおよび160mlのリン酸緩衝溶液(pH7.2；リン酸二水素カリウムおよび水酸化ナトリウムから調製；Aldrich社から商業的に入手可能)と一緒に、12.8g (28ミリモル)の塩酸塩形の化合物II.1を装填する。約20℃の温度で、240mlの水中51.6gのOXONER (2KHSO5 × KHSO4 × K2SO4)溶液を約20℃の温度でゆっくり添加する。OXONERの添加中、2モル/lのNaOH水溶液を添加して、pHを約7〜8範囲に保つ。NaOH溶液の総量は、約120mlである。反応混合物を１夜撹拌する。反応懸濁液を濾過し、固形物を80mlの水で洗浄する。固形物を真空下に65℃で乾燥させる。
各実施例において、式I.1の生成物の構造をNMRおよびHPLC-MSによって確認する。
【国際調査報告】
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