(57)【要約】本発明は、目の感染症の治療薬の工業生産のためのアジスロマイシンの利用を対象としており、該治療薬は、薬学的に許容可能な中鎖脂肪酸トリグリセリドの賦形剤に溶解している、濃度が１から２％のアジスロマイシンから主として成り、治療されるべきそれぞれの目への局所的経路による１日二回で四日未満の間の塗布用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
目の感染症の治療薬の工業生産のためのアジスロマイシンの利用であって、該治療薬が、薬学的に許容可能な中鎖脂肪酸トリグリセリドの液体の賦形剤に溶解している、濃度が１から２％のアジスロマイシンから主として成り、治療されるべきそれぞれの目への局所用手段による１日二回で四日未満の間の塗布用である、目の感染症の治療薬の工業生産のためのアジスロマイシンの利用。
【請求項２】
利用であって、アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物１重量％と１．５重量％の間に含まれる濃度で中鎖脂肪酸トリグリセリドの中に溶解して存在することを特徴とする、請求項１に記載のアジスロマイシンの利用。
【請求項３】
利用であって、アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物１．３重量％と１．５重量％の間に含まれる濃度で中鎖脂肪酸トリグリセリドの中に溶解して存在することを特徴とする、請求項２に記載のアジスロマイシンの利用。
【請求項４】
利用であって、アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物１．５重量％と２重量％の間に含まれる濃度で中鎖脂肪酸トリグリセリドの中に溶解して存在することを特徴とする、請求項１に記載のアジスロマイシンの利用。
【請求項５】
利用であって、二日あるいは三日の継続期間のあいだ投与されるべき薬の製造のための、請求項１から４のいずれか一つに記載のアジスロマイシンの利用。
【請求項６】
利用であって、片方の目につき一回分の用量を４回点眼し、その４回の点眼が２日の継続期間にわたって分配されて投与されるべきトラコーマの治療用の薬の製造のための、請求項５に記載のアジスロマイシンの利用。
【請求項７】
利用であって、一回分の用量の容器類で包装される薬の製造のための、請求項１から６のいずれか一つに記載のアジスロマイシンの利用。
【請求項８】
利用であって、防腐剤を含まない薬の製造のための、請求項１から７のいずれか一つに記載のアジスロマイシンの利用。
【請求項９】
人間における目の感染症とりわけトラコーマのタイプの感染症の治療薬の製造のためのアジスロマイシンの利用であって、該薬において、アジスロマイシンが、アジスロマイシン二水和物１重量％と２重量％の間に含まれる濃度、とりわけアジスロマイシン二水和物１重量％と１．５重量％の間あるいはアジスロマイシン二水和物１．５重量％と２重量％の間に含まれる濃度で、中鎖脂肪酸トリグリセリドから成る賦形剤の中に溶解して存在し、前記薬が、局所的経路によって１日につき二回の塗布で二日あるいは三日の継続期間を通じて投与されるべきものである、アジスロマイシンの利用。
【請求項１０】
細菌性結膜炎とりわけトラコーマの治療のための薬であって、中鎖脂肪酸トリグリセリドから主として成るまた防腐剤のない油状の賦形剤において、アジスロマイシン二水和物１重量％と２重量％の間に含まれる濃度、とりわけアジスロマイシン二水和物１重量％と１．５重量％の間あるいはアジスロマイシン二水和物１．５重量％と２重量％の間に含まれる濃度の溶液を３４から１００μｌ与えることができるのに必要な量をそれぞれが含む一回分の用量の容器４つあるいは６つを収容する箱で提供されることを特徴とする、細菌性結膜炎とりわけトラコーマの治療のための薬。
【請求項１１】
薬であって、１回分の用量の容器が、手で破ることのできる頸部で終わる塗布用止め栓を形成する、プラスチック製素材のアンプルの形で個々に製作される、請求項１０に記載の薬。
【請求項１２】
目の感染症の治療薬の製造方法であって、アジスロマイシンを薬学的に許容可能な中鎖脂肪酸トリグリセリドの液体の賦形剤において１から２重量％の濃度で溶解すること、および得られた溶液を目の中への局所的経路による１日二回四日未満の間の塗布用の点眼薬の形で包装すること、から主として成ることを特徴とする、目の感染症の治療薬の製造方法。
【請求項１３】
方法であって、薬が請求項１から９のいずれか一つにかなう、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
細菌性結膜炎とりわけトラコーマの治療のための薬用の包装であって、中鎖脂肪酸トリグリセリドから主として成るまた防腐剤のない油状の賦形剤において、アジスロマイシン二水和物１重量％と２重量％の間に含まれる濃度、とりわけアジスロマイシン二水和物１重量％と１．５重量％の間あるいはアジスロマイシン二水和物１．５重量％と２重量％の間に含まれる濃度の溶液を３４から１００μｌ与えることができるのに必要な量をそれぞれが収容する一回分の用量の容器４つあるいは６つを含む箱から成ることを特徴とする、細菌性結膜炎とりわけトラコーマの治療のための薬用の包装。
【請求項１５】
包装であって、１回分の用量の容器が、手で破ることのできる頸部で終わる塗布用止め栓を形成するプラスチック製素材のアンプルの形で個々に製作される、請求項１４に記載の包装。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、目の感染症の治療および／または予防を目的とした薬の製造のためのアジスロマイシンの利用に関するものである。本発明はまた、細菌性結膜炎、とりわけトラコーマ、あるいは化膿性結膜炎の治療の完全な処置に対応する形を呈する、アジスロマイシンを主成分にした薬にも関するものである。
【０００２】
アジスロマイシン、すなわちＮ‐メチル‐１１‐アザ‐１０‐デオキソ‐１０‐ジヒドロエリスロマイシンは、マクロライド系抗生物質の種類の抗生物質であり、該抗生物質はその抗菌作用で、しかもとりわけ、結膜炎の感染症の治療用にとりわけよく適合したその作用スペクトルで既知である。すなわち、このタイプの感染症の原因である病原性種の大部分は、この抗生物質に感受性を示す。
【背景技術】
【０００３】
古典的な結膜炎あるいは化膿性結膜炎に加えて、アジスロマイシンは、クラミジア結膜炎の治療用にとりわけ関心を引くものであるが、それはこれらの細胞内バクテリアおよび非定型バクテリアの、アジスロマイシンへの感受性の高さが理由である。クラミジア結膜炎は、その頻度はおそらく西洋の国々において過小評価されているであろうが、病原菌のついた生殖器の分泌物との直接の接触によって移るか（新生児におけるように）、あるいは間接な仕方で、例えば消毒が不充分なプールおいて移る。世界の他の地域では、とりわけ暑い国々において（アフリカ、アジア、中東）、トラコーマが超慢性的な仕方で猛威を振るうのが見られるのだが、トラコーマというのは、原因であるバクテリアがクラミジア・トラコマチスである目の感染症である。トラコーマは、感染性の失明の重大な原因の一つであり、また目の罹病率の主要な原因である。したがって、細菌性結膜炎を、しかも不確実な公衆衛生環境の地域におけるトラコーマについてとりわけ、効果的に治療をすることができることが重大な争点である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
好んで利用することになっている賦形剤は、主として中鎖脂肪酸トリグリセリド（略してＭＣＴ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｃｈａｉｎ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）から成る。アジスロマイシンの濃度は好ましくは０．７重量％と２重量％の間に含まれる。
【０００５】
本発明は、１から２％の濃度（アジスロマイシン二水和物の重量で表示）の範囲における、および液相のそのような油状の賦形剤の中で溶解したアジスロマイシンを主成分にした特徴的な組成物が、短い治療継続期間、有利には４日未満にわたって分配されるわずかな用量で、眼球に及ぶ感染症の病状を効果的に治療することを可能にするということの発見から来ている。この特徴が、生活環境が感染を助長しているハイリスクの地域において、あるいは公衆衛生の教育や実践が不完全である集団に対して、治療の有効な実施のために非常に重要であることは明白である。
【０００６】
日々の少ない服用量もまた、同じ条件において利点である。本発明が、治療を１日に２回の点眼に減少させることに至る限りにおいて、うっかりしたり忘れたりする危険性が非常に少なくなり、そのうえ一方、二、三日、遅くとも四日で治る患者は、治療を時期尚早に中断する傾向はあまりないであろう。
【０００７】
本発明によると、治療が必要なそれぞれの目における、１日に二回の塗布は、好ましくは１日の中で間隔を置いて分配され、一回目はとりわけ朝そして二回目は夜に行われるが、より優れた効き目を獲得するために二度の投与の間に少なくとも６時間の間隔を守る。それぞれの塗布は、これらの条件において治療として効果をもつ有効成分の用量を与える。
【０００８】
本発明の先行技術は、国際公開第０２／０８３１７８号パンフレットを参照しながら既に言及された本出願人の一連の特許から主として生じる。同じようにアジスロマイシンを、局所的経路による眼科治療において有効成分として対象とする他の参考文献も存在するが、しかしそれらはアジスロマイシンを非常に異なる賦形剤と組合わせている。たとえば、Ｉｎｓｉｔｅ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ社の特許文献である米国特許第２００３／２０６９５６号明細書やＰｆｉｚｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．社の特許文献である欧州特許第０９２５７８９号明細書がある。どちらの場合においても、アジスロマイシンは溶解しておらず、まして油を含んだ媒質において溶解していない。アジスロマイシンは、水を含んだ媒質や軟膏状の媒質の中を浮遊している固体の形状である。
【０００９】
そのうえ、それらの発明者たちは、０．０１％から２％、あるいは２．５％に及ぶ非常に広い濃度の範囲におけるいかなるアジスロマイシン濃度の値についても、合計でわずかな治療用量で済ますことが可能であるはずであろうことを主張しているが、しかし該発明者たちが敢えて提供する例は、アジスロマイシン二水和物で表示される０．５％の濃度を超えない。そのうえ、これらの条件において治療の効き目の裏付けとなることができる実験結果は一つも示されていない。しかるに今日では、これらの特許が示す期待は効果のなかったこと、そして話題になっている組成物は実際には治療が少なくとも５日間継続されないと目の感染症を適切に治療することは出来ないこと、を確認することができた。
【００１０】
事実、ＭＣＴは、本発明にしたがった薬の調製において、ならびに、製品が通常さらされる可能性があるあらゆる温度および圧力の条件において液体の状態であるこれらの脂肪酸トリグリセリドにおけるアジスロマイシンの溶解において、不可欠な構成要素である。対象とする条件における薬の効き目および治療の成功のためのもう一つの重要な要因は、溶液における有効成分の濃度に関するものであり、該濃度は、溶液の保存と安定性の満足する条件においてこの効き目を保証する値で、精確に選ばれることができる。
【００１１】
かくして本発明にしたがって、アジスロマイシンは、有利には、１から２％の範囲の中に含まれるままである濃度で存在する。大多数の応用の場合において満足する本発明の実施態様において、人間においてにせよ動物においてにせよ、この濃度は１％と１．５％の間で、とりわけ１．３％と１．５％の間で、そして好ましくは約１．５％で選ばれるが、これは組成物の総重量に対するアジスロマイシン二水和物の重量で表示されるとおりである。しかしながら、ウサギのような動物について獣医学において観察される結果は、人間あるいは羊や牛のような他の品種の動物に常に直接置き換えられるものではないことが確認された。これらの後者の場合において、またとりわけ人間におけるトラコーマの場合において、１．５から２重量％、とりわけおよそ１．５から１．７重量％（アジスロマイシン二水和物の重量）の濃度にすることが多くの場合好まれるであろう。
【００１２】
アジスロマイシンの溶解のために選ばれる賦形剤は、油を含んだ液体であって、低い不飽和度を示す脂肪油である。該賦形剤は目に塗布するのが容易で、また塗布後の視力の障害が軟膏に比べて非常に顕著に最小限に抑えられる。涙および結膜におけるその存在時間が増すが、それは、一部には、目の表面に形成される油を含んだ薄膜が、涙によってなかなか簡単には取り除かれないからである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の推奨される実施態様において、ＭＣＴタイプの賦形剤は、炭素原子５から１８の飽和脂肪酸エステルから成るものであり、とりわけ、カプリン酸（オクタン酸、Ｃ8で表示）およびカプリル酸（デカン酸、Ｃ10で表示）のような、グリセロールのアルコール機能が中鎖飽和炭化水素酸によって完全にエステル化される飽和脂肪酸トリグリセリドから成る。
【００１４】
実際には、利用される賦形剤はココヤシ種から抽出される脂肪油であり、該油は精製油および／または硬化油で、カプリン酸および／またはカプリル酸を少なくとも９５％含むものである。この賦形剤は、化学的に非常によく定義されているものであり、とりわけ目に対して炎症を起こさせないようにするという利点を提供する。該賦形剤は、従来の仕方で、カプリル酸を５０から８０％、およびカプリン酸を２０から５０％有する。本発明の推奨される実施態様において、カプリル酸を５０から６５％、およびカプリン酸を３０から４５％有する賦形剤が利用される。
【００１５】
そのうえ、このような賦形剤に溶解したアジスロマイシンは、化学的面においても物理的面においても、優れた安定性を呈す。とりわけ、本発明にしたがって調製される薬は、室温で保存することができるという利点を提供するが、これには室温が高い場合も、例えば３０℃までも含まれ、またこのことは数ヶ月間にわたるものであり、有効成分の劣化が観察されることはない。この結果は、溶液中に防腐剤がなくても得られる。そのような特徴はまったく有益であり、また、該特徴がこれらの溶解物を主成分にして得られる薬の貯蔵と輸送の作業を容易にするため、暑い国々において猛威を振るうトラコーマの治療の範囲内でいっそう有益である。抗生物質による他の眼科用組成物とは違って、本発明による薬を冷蔵の環境において保存することは必要ではない。本発明による薬は、室温で、温度が高い外の環境においてでさえも、すっかり安心して保存されることができる。
【００１６】
本発明にしたがって製造される薬は、とりわけ、最長三日の継続期間の間投与されるべきものである。２日あるいは３日の継続期間の間、局所的経路による１日に２回の塗布で、薬を投与することがとりわけ有利である。
【００１７】
これほど短い治療継続期間は、局所的経路による眼科治療について、アジスロマイシンに関するにせよ、今日において既知である他のあらゆる抗生物質に関するにせよ、先行技術において一度も提案されたことがない。ところが、そのような治療継続期間はとりわけ有利であり、またこのことは複数の理由によるものである。
【００１８】
一方では、そのような短い治療継続期間は、長い治療継続期間にわたって繰り返される投与に結びついたアレルギーや炎症の危険性を減少させる。他方では、合計投与回数が少なくてすむため、治療が行われるのが簡単である。このように、治療が時期尚早に中断される危険性が減少される（長い継続期間の治療の場合、治療を実施するのにより大きな拘束力を持つため、治療が時期尚早に中断されることが頻繁に起こる）。短く単純な治療はそのうえ、労働している人たちにとってにせよ集団生活を営む子供達の治療の場合においてにせよ、現代の生活とより適合している。
【００１９】
さらに、薬量を遵守しないこと、そしてとりわけ治療の時期尚早の中断は、抗生物質に耐性のある細菌株の選抜を助長する。このことは、病院の環境においていっそう顕著である。局所用の眼科治療の目的は、病因の可能性を秘める一連の病原微生物によって微生物学的に汚染された環境を治療することであるが、耐性のある細菌株の選抜の危険性を回避する重要さと、それゆえの、効き目のある薬量を正確に守る必要性とが容易に理解される。本発明によって提案されるような短い継続期間の治療は、処方された薬量の遵守に有利に働く。
【００２０】
本発明によって提案されるような治療はまた、経口による治療と比べて局所的経路の利点も有する。とりわけ、治療を行うために飲む必要がない。この特徴が、暑い国々において、トラコーマの治療の範囲内で全体としてその重要性を帯びるのは、暑い国々では、水が不純であることが頻繁であり、またただ薬を摂取するために飲むという行為が他の病気の原因になりうるためである。
【００２１】
したがって、細菌性結膜炎とりわけトラコーマや化膿性結膜炎の治療のための本発明による治療体制の効き目は、とりわけ先行技術に比べて完全に有利である。アジスロマイシンとＭＣＴタイプの賦形剤との組合わせは、１日二回（とりわけ朝起床時と夜就寝時）で四日未満とりわけ二日から三日の間の投与の処方条件ににおいて、目の感染症に関して優れた効き目を示す。少ない回数の投与により、抗生物質の使用を治癒に必要な最低限なものに制限することになり、このことは公衆衛生機関の要求に応じるものである。とりわけ、化膿性結膜炎の治療のために、３日の治療継続期間、これは（病んだそれぞれの目について）合計で６回の一方の目の中への点眼に相当するものである、が選ばれるであろう。この治療継続期間は、トラコーマ（目の部位のクラミジア・トラコマチスによる感染症）の抜本的な除去のために、有利にはたったの２日に短くすることができるが、これは４回の点眼に相当するものである。
【００２２】
本発明のもう一つの目的を達成するために、それは製品の利用の容易さおよび副作用のないことに関するものであるが、本発明は、アジスロマイシンを主成分にした目薬の一回分の用量の容器での包装を提案する。それにより、本発明の実施態様にしたがって、目の中に投与されるべき製品が少ない容量の気密性容器の中に含まれていること、そして、これらの容器それぞれが、処方される各塗付に十分な、したがってとりわけ個体の二つの目のそれぞれの中へ塗布するのに適した十分な薬の量を含むこと、を意味する。
【００２３】
各容器は、治療として効き目のある有効成分の用量が点眼の際にそれぞれの目の中に与えられることを確かなものにするのに十分な組成物の量を収容する。この用量は好ましくは片方の目につき少なくとも約０．２４ｍｇが選ばれるが、各容器は例えば、少なくとも二滴に相当する組成物の容量、したがってとりわけ、ＭＣＴにおけるアジスロマイシン溶液から成る液体の３４μｌと１００μｌの間に含まれる容量、すなわち３０から９６ｍｇの容量を含む。例として、一つの容器は約４００μｌの組成物を含むことができるが、このことにより、およそ１７から５０μｌすなわち１５から４８ｍｇの容量である一滴を、それぞれの目の中に投与することができることを確かなものにすることができる。一回分の用量の容器は投与の後に捨てられるべきものである：一回分の用量の容器は、ただ一度の使用用である。
【００２４】
そのような体裁により多くの利点がもたらされる。まず、このような体裁は、各投与で治療として効き目のある用量を容易に与えることができる。さらに、病院の環境において、そのような体裁は、容器の止め栓による感染の危険性を取り除くことによって、患者間および患者自身の内部での感染の危険性を回避する。このことは、室温での組成物の優れた安定性との組み合わせによって、利用の最適な公衆衛生の条件を獲得することを可能にする。このことは、暑い国々における利用の場合においていっそう有利である。
【００２５】
一回分の用量の容器での体裁の形は、組成物の中に防腐剤を利用することを免れることもまた可能にする。このように、本発明の推奨される実施態様において、薬には防腐剤がないので、このことは利用者にとって目の炎症の危険性を有利に減らす。防腐剤がないことは、そのうえプラスチック製素材で容易に製作される容器への薬の有利な包装を容易にすることをメリットとしてもつ。このように、本発明の推奨される実施態様にしたがって、一回分の用量の容器は、利用者が手で破ることのできる頸部で終わる塗布用止め栓を形成する、プラスチック製素材のアンプルの形で個々に製作される。
【００２６】
一回分の用量の形での包装は、目の感染症の治療に必要である少ない服用回数（本発明によると好ましくは４あるいは６）との組み合わせにより、用量のすべてが治療のために利用されるので、製品の乱用の危険性を有利に減少させる。一回分の用量の形での包装は、少ない用量を考慮して、経済的な視点から有利である。
【００２７】
同じ意味で、細菌性結膜炎、とりわけトラコーマや化膿性結膜炎の治療のための薬は、治療のための徹底的な療法に対応する形を有利には呈する。本発明によるその包装は、有利には一回分の用量の容器が４つから６つ入った箱の形状をしており、それぞれの容器は、中鎖脂肪酸トリグリセリドから主として成る油状の賦形剤においてアジスロマイシン二水和物が約１．５重量％の溶液を３４から１００マイクロリットル（すなわち３０から９６ｍｇ）与えることができるのに必要な量を含む。好ましくは、防腐剤はいっさい付加されない。
【００２８】
各容器は有利にはただ一度の使用用である、すなわち、各塗布後の過剰の内容物は捨てられるべきものであり、そして利用者は、処方された治療が両目に関わろうとただ片方の目に関わろうと、各塗布ごとに新しい容器を開けることになるということである。セットは、１日に２回の割合での２日あるいは３日間の目の中への局所的経路による投与のために準備される。トラコーマの治療のためには２日の継続期間で十分である。
【００２９】
そのような包装を呈する薬は、交通の便が悪い地域あるいは比較的怠慢な公衆衛生の習慣をもつ集団の地域を支援するために、製造工場から出発する、厳しい保健衛生の要求を遵守する流通経路の場合においてとりわけ有利である。
【００３０】
本発明は今度は、それらの推奨される特徴およびそれらの有利な結果において、以降の実施例の対象となる特定の実施態様の詳細な記述によっていっそう明確にされるであろう。相反する約定がなければ、数字化されるあらゆる大きさや他の表示は、一方では国際規格準拠に応じて、他方では比量で表示されることになる。
【実施例１】
【００３１】
１．５重量％のアジスロマイシンを主成分にした眼科用組成物を実現するが、該組成物は次の式に相応する：
アジスロマイシン二水和物：１．５ｇ
ＭＣＴ：ｑ．ｓ．１００ｇ
【００３２】
この組成物は防腐剤を含まない。該組成物は、一回分の用量の容器類で包装されることを目的としている。
【００３３】
利用される油状の賦形剤は、グリセロールのアルコール機能が、鎖が線状で中間の長さの飽和炭化水素のカルボン酸、すなわち主としてカプリン酸および／またはカプリル酸によって完全にエステル化される中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）の、９５％に精製される脂肪油についてのヨーロッパ薬局方の専攻論文の定義に相当する。本実施例の対象となる推奨される実施態様において、利用される中鎖トリグリセリドの質は、カプリル酸を５０から６５％、およびカプリン酸を３０から４５％含むものである。
【００３４】
普通の最終質量の９８％に相当するＭＣＴの質量を、水浴で７０℃に熱する。アジスロマイシンの粉末を、攪拌しながらトリグリセリドの中に溶解する。その全体を数分間７０℃に保ち、ついで得られた溶液を室温になるまで冷ましておく。そのときＭＣＴを用いて重さに調整し、そして数分攪拌して混合物を完成する。
【００３５】
アジスロマイシンは冷めたあとも溶解状態を維持し、そして得られた溶液は透明で澄みきっている。アジスロマイシンは、濾過によって行われる殺菌処理を受ける。室温で行われる。濾過は、無菌雰囲気のもと、ポリエーテルスルホンの膜で作られた０．２μｍのメッシュ式フィルターで実現される。正真正銘の溶液が獲得される。この溶液は３０ｍＰａ．ｓ（２０℃で３０ｃＰｏ）の粘度を示す。その密度は、０．９５である。その屈折率は、１．４５に等しい。この値は涙の値に非常に近いが、涙の値は、健康な被験者で１．３３に等しい。その結果、目の中への組成物の点眼の際に視覚を曇らせる危険性が最小になる。
【００３６】
安定性の調査が、次の仕方で実施された。溶液は、温度と湿度の条件が、それぞれ２５℃と６０％から、４０℃と２５％未満までにおいて、暗所保存される。アジスロマイシンの変質を経過観察するために、サンプルをさまざまな時間の間隔で溶液から採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析する。結果は、得られた溶液が、４０℃での六ヶ月を超える継続期間の間中、持続して安定したままであることを示す。得られた溶液を、その安定性を確保するために冷蔵庫で保存する必要はない。
【００３７】
包装された状態で、溶液は、３０℃まで及ぶことができる温度で少なくとも２４ヶ月の間安定したままである。
【実施例２】
【００３８】
実施例１についてと同じ仕方で、１重量％のアジスロマイシンを主成分にした眼科用組成物を実現するが、該組成物は次の式に相応する：
アジスロマイシン二水和物：１ｇ
ＭＣＴ：ｑ．ｓ．１００ｇ
【００３９】
この組成物は防腐剤を含まない。該組成物は、一回分の用量の容器類で包装されることを目的とする。
【実施例３】
【００４０】
実施例１についてと同じ仕方で、１．７重量％のアジスロマイシンを主成分にした眼科用組成物を実現するが、該組成物は次の式に相応する：
アジスロマイシン二水和物：１．７ｇ
ＭＣＴ：ｑ．ｓ．１００ｇ
【００４１】
この組成物は防腐剤を含まない。該組成物は、一回分の用量の容器類で包装されることを目的とする。
【実施例４】
【００４２】
目の薬物動態学の三つの調査が、動物で実現された。実施例１の組成物の一滴、すなわち最大５０μｌあるいは４８ｍｇが、ウサギの目の中にただ一回のみか、あるいは１２時間の間隔をおいて２回、あるいは３日の継続期間にわたって一定の間隔をおいて４回に分配して点眼された。
【００４３】
サンプルは、涙液、結膜、および角膜から、最後の点眼の８時間後、１２時間後、２４時間後、２日後、３日後、および６日後に採取された。それぞれのサンプルにおけるアジスロマイシンの割合は、質量分析法につなぎ合わされる高速液体クロマトグラフィーによって測定された。
【００４４】
これらの三つの調査は、次の情報を明確にすることを可能にした：
‐実施例１の組成物のただ一回の点眼の後、アジスロマイシンの割合は、アジスロマイシンについて目の部位の治療の効き目を獲得するために必要であるとして記述される臨界濃度Ｓより明らかに高い、このことは、涙膜において少なくとも１２時間、結膜において８時間、そして角膜において２４時間の間みられる。
‐１２時間の間隔をおいて実行される二回の点眼の後、アジスロマイシンの割合は、最後の点眼に続いて涙膜において少なくとも２４時間の間、結膜において８時間の間、そして角膜において２４時間の間、濃度Ｓより非常に高い。
‐３日にわたって４回に分配して点眼した後、アジスロマイシンの割合は、涙膜に関しては治療された目の三分の二について、また結膜においては治療された目のほぼ全体について、最後の点眼の後なお２日間、濃度Ｓより高い。角膜においては、アジスロマイシンの割合は最後の点眼の６日後濃度Ｓよりまだ明らかに高い。
【００４５】
結論として、実施例の組成物の形でウサギの目に投与されるアジスロマイシンは、検討される治療作用の標的である目の表面構造、すなわち、涙膜、結膜、角膜において、大きな意味を持つ割合で、目の表面への優れた分布および長く続く滞留を示すが、このことは、短い継続期間にわたって分配される少ない回数の点眼の後に示されるものである。
【００４６】
とりわけ角膜は、最後の点眼の後長い間、アジスロマイシンの大きな割合を示す。角膜はおそらくタンクの役割を果たすのであり、該タンクは、その中にアジスロマイシンが各点眼で集結し、そして時間の経過とともに涙膜の中にアジスロマイシンを徐々に放出するものである。この角膜の役割は、短い継続期間わたって少ない回数の点眼で実現される治療の効き目の説明に貢献する。
【実施例５】
【００４７】
実施例１の組成物の目の中毒学の三つの調査が、動物において実現された。これらの調査は、この組成物の影響を、ウサギで角膜の感受性について、ラットで目の急性の耐性について、そしてラットで投与を繰り返し行った後の目の耐性について明確にすることを目ざしていた。
‐ウサギにおける角膜の感受性：角膜の感受性は、実施例１の組成物のただ一度の投与のあと変更されなかった。
‐目の急性の耐性：実施例１、２および３の三つの組成物が、Ｄｒａｉｚｅ法にしたがって、目の中へのただ一度の点眼のあと検査された。いかなる治療も目の炎症を引き起こさなかった。
‐ラットにおける、繰り返される投与による目の耐性：
【００４８】
複数の調査が、１日二回あるいは三回の２８日間の点眼によって実施例の組成物を利用することによって、１日３回点眼される実施例１の組成物の賦形剤におけるプラシーボ（生理的食塩水）と比較して実施された。
【００４９】
結果は、治療の血液循環系の優れた耐性を示した。目の平面では、アジスロマイシン二水和物１．５％、１％および１．７％の各組成物の多数の点眼が、治療の第二週目から初めて目の炎症を誘発した（赤み、結膜浮腫、分泌物）。目の組織病理学的検査は、いかなる病変部も示さなかった。
【００５０】
目の中毒学の調査の結果は、本発明による組成物が以下であることを示した：
ａ）角膜の知覚麻痺を誘発しない、
ｂ）炎症を起こさせるものではない、
ｃ）確認された不具合が１日に三回の点眼についてのみ現れ、また治療の第二週目より前には現れないので、推奨される治療の条件において副作用を誘発しない。
【実施例６】
【００５１】
人間における五つの臨床調査が、健康な個体において実施例１、２および３の組成物を用いて実現された。合計で、２６０人の被験者がこれらの実験に参加した。
【００５２】
二つの実験で、三つの組成物の目の耐性を、片方の目だけへの一滴の投与のあとに、賦形剤のみとの比較によって、主として分析した。三つの実験で、ただ一回の両目の点眼あるいは１日二回で一日あるいは三日の間繰り返される片方の目だけの点眼の後、目の耐性、並びに涙の薬物動態学および結膜の薬物動態学を分析した。
【００５３】
これらの五つの調査で、健康な個体において、分析された三つの濃度での組成物の点眼が目の表面に副作用を起こす心配のないことを論証することができた。
【００５４】
点眼への反応として最も一般に報告される目の症状は、点眼のあと３０分で始まりそして数分であるいは数時間で終わる痛みの感覚とちくちくする感触であった。これらの調査において、賦形剤のグループにおいて観察された目の症状は、類似したものであった。このことは、組成物の点眼の回数および治療の継続期間を本発明にしたがって制限することを、いっそう有利にする。
【００５５】
これらの調査の際、テストされた三つの濃度は副作用の心配のないものであった、また目の表面の眼科検査のあと、耐性という観点から治療のグループ間で臨床的に適切な相違は観察されなかった。とりわけ、１日二回で三日間繰り返された片方の目だけの点眼による調査において、局所の余計な好ましくない効果は一つも観察されなかった。いずれにせよ、治療に起因するいかなる系統立った副作用も記録されなかった。
【００５６】
別の面では、健康な被験者についての薬物動態的調査が、アジスロマイシン二水和物が１．５％の組成物の用量のただ一回の点眼をそれぞれの目の中に受ける健康な個体９１人に対して、０．５％の組成物との比較によって行われた。アジスロマイシンの分量測定は、点眼の１０分後、３０分後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、および２４時間後に採取された涙において行われた。
【００５７】
１．５％の点眼薬は、感受性の高い病原微生物についておよび中程度の感受性の病原微生物についての最小発育阻止濃度と関連した濃度の値と継続期間という観点から、０．５％の点眼薬より非常に大幅に優れていることを示した。効果を持つ濃度の保持時間は、アジスロマイシン二水和物が１．５％の点眼薬についてより長く、常に２４時間を超える継続期間を伴う。さらに、涙におけるアジスロマイシンの割合は、０．５％の点眼薬について非常に劣っている。この後者の場合において、一回きりの用量の点眼では、涙膜の中に何時間ものあいだ治療的に効果を持つ濃度のアジスロマイシンの保持を保証するには不十分である。
【００５８】
さらに別の調査において、３６人の健康な被験者が、アジスロマイシン二水和物１．５％の組成物の一滴、これは一回の用量に相当する、を、片方のみの目に１日二回三日間受けた。アジスロマイシンは、最後の一滴の点眼の１２時間後に採取された涙において分量測定された。得られた結果は、涙についての割合が、この遅い時間でまだ相対的に高いことを示した。
【００５９】
０．５μｇ／ｍｌ（感受性の高い病原微生物についての臨界閾値の最大値）を超える涙のアジスロマイシンの割合、あるいは４μｇ／ｍｌ（中程度の感受性の病原微生物についての臨界閾値の最大値）を超える涙のアジスロマイシンの割合を、実施例１の組成物の最後の一滴の点眼の１２時間後に呈する治療された眼の数は、それぞれに１２のうち１２、および１２のうち８であった。１％の点眼薬を用いると、これらの同じ割合はそれぞれに１２のうち１１、および１２のうち３、したがって少し有利さが劣るものであった。
【００６０】
これらの涙の薬物動態的調査の結果は、本発明による組成物の１から２滴の、１日二回（朝と夜）３日間の薬量が、目の細菌性感染症の効果的な治療を可能にすることを示す。
【００６１】
同じく３６人の被験者（１２人のグループを３つ）を対象に行われる五つ目の調査において、涙および結膜のアジスロマイシンの濃度を、さらにより遅い時間で、すなわちアジスロマイシン二水和物１．５％の組成物の２滴のただ１日のみあるいは連続した３日間の点眼による治療の始まりの７日後（涙および結膜において）および１４日後（結膜において）に測定した。比較として、被験者の一つのグループは、１グラムのアジスロマイシンを経口でただ一回の摂取で受けた。
【００６２】
これらの調査の結果は、１日につき１滴を２回で３日間の薬量（すなわち投与されるアジスロマイシンが合計で約２ｍｇ）の本発明による組成物の点眼の後で、点眼の停止の５日後なお目立つ残存している結膜についての割合を明らかにするが、このことは、とりわけ目の毒性の観点から副作用の不都合を避けそして短い継続期間の治療の全ての利点をもたらしながら、この投与体制の効き目を保証するものである。
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月29日(2008.2.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明人によって発表される国際公開第０２／０８３１７８号パンフレットには、有効成分としてアジスロマイシンを主成分にした局所用の塗布のための眼科用組成物が記述されている。そこではアジスロマイシンの分子は、油状の賦形剤の中で溶解して存在する。好んで利用することになっている賦形剤は、主として中鎖脂肪酸トリグリセリド（略してＭＣＴ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｃｈａｉｎ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）から成る。アジスロマイシンの濃度は好ましくは０．７重量％と２重量％の間に含まれる。
【国際調査報告】
2008536908.tif 000002
2008536908.tif 000003
2008536908.tif 000004
2008536908.tif 000005
2008536908.tif 000006
2008536908.tif 000007