(57)【要約】式Ｉの化合物：【化１】2008500323.tif 000020  そのアイソマー、前記化合物若しくはアイソマーのプロドラッグ、または前記化合物、アイソマー若しくはプロドラッグの製剤的に許容される塩の、反芻動物のネガティブエネルギーバランスを緩和、予防または治療するための製剤の製造における使用。反芻動物のネガティブエネルギーバランスに関連した反芻動物の疾患の緩和、予防または治療処置のための製剤の製造における式Ｉの化合物の使用であって、ここで好ましくは反芻動物のネガティブエネルギーバランスが関与する反芻動物の疾患は脂肪肝症、異常分娩、免疫不全、免疫機能障害、中毒、原発ケトン症、続発ケトン症、倒牛病、消化障害、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮内膜炎、不妊症、低受胎、跛行から選択される。
2008500323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2008500323.tif 000017
［ここでｍおよびｎはそれぞれ独立して１または２であり；
ＶおよびＹはそれぞれ独立してａ）メチレン、またはｂ）カルボニルであり；
ＦおよびＧはそれぞれ独立的にａ）水素、ｂ）ハロ、ｃ）１〜９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｄ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはｇ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであり；
Ｘはａ）−Ｚまたはｂ）−Ｂ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｚであり；
Ｂは、ａ）オキシ、ｂ）チオ、ｃ）スルフィニル、ｄ）スルホニル、ｅ）メチレン、またはｆ）−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｚはａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−アリール、ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ｅ）ヒドロキシアミノカルボニル、ｆ）テトラゾリル、ｇ）テトラゾリルアミノカルボニル、ｈ）４、５−ジヒドロ−５−オキソ−１、２、４−オキサジアゾール−３−イル、ｉ）３−オキソイソキサゾリジン−４−イル−アミノカルボニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４、またはｋ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４であり；ここでＲ４はａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｂ）アミノまたはｃ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、ここでＲ４の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は独立的に１〜９のフッ素で置換されていてもよく；  
Ｒ１はａ）Ｈ、ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはｃ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２はａ）Ｈ、ｂ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、またはｃ）完全若しくは部分飽和、または完全不飽和の１〜４員直鎖若しくは分岐鎖の炭素鎖であり；ここで前記炭素鎖中の１つまたはそれ以上の炭素は、酸素および硫黄から独立的に選択される１つまたは２つのヘテロ原子で置換されていてもよく；そしてここで前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく；
ここでＲ２の炭素鎖の１つまたはそれ以上の炭素は、独立的に以下のように置換されていてもよい：ａ）前記１つまたはそれ以上の炭素は独立的にハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい、ｂ）１つまたはそれ以上の炭素はヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシでモノ−置換されていてもよい、およびｃ）１つまたはそれ以上の炭素はオキソでモノ−置換されていてもよい；および  
ここでＲ２の炭素鎖の１つまたはそれ以上の炭素はＱでモノ−置換されていてもよい；
ここでＱは、１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環、または２つの縮合した部分若しくは完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環を独立的に採用する二環であり；ここで前記二環は酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択される１〜４のヘテロ原子を有していてもよく；
ここで、前記Ｑ環はａ）ハロ、ｂ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｄ）ヒドロキシ、ｅ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｆ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ｇ）アミノ、ｈ）ニトロ、ｉ）シアノ、ｊ）オキソ、ｋ）カルボキシ、ｌ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、またはｍ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい；ここでＱ環上の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基は独立的にａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｄ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ｅ）アミノ、ｆ）ニトロ、ｇ）シアノ、ｈ）オキソ、ｉ）カルボキシ、ｊ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、またはｋ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく；ここでＱ環上の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はまた１〜９のフッ素で置換されていてもよい；
または、ここでＲ１およびＲ２は共に連結し３〜６員の完全飽和環状炭素を形成し、酸素、硫黄、および窒素から選択される１つのヘテロ原子を有するヘテロ環を形成してもよく；
Ｅはａ）カルボニル、ｂ）スルホニル、またはｃ）メチレンであり；
Ｗはａ）結合、ｂ）カルボニル、ｃ）−Ｎ（Ｈ）−、ｄ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、ｅ）（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ｆ）オキシ、ｇ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−、ｈ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；ここでＷ中の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基は独立的にａ）オキソ、  ｂ）ハロ、ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｅ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｆ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｇ）ヒドロキシ、ｈ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ｊ）アミノ、ｋ）シアノ、ｌ）ニトロ、ｍ）  モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはｎ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ）アルキルアミノでモノ−またはジ−置換されていてもよく；
または、ここでＷはＣＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７とＲ８は共に連結し、３〜６員の完全飽和環状炭素を形成し；
Ａはａ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ｂ）（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｄ）１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環、またはｅ）２つの縮合した部分若しくは完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環を独立的に採用する二環；ここで前記二環は酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択される１〜４のヘテロ原子を有していてもよく；そして
ここで前記Ａ環は、独立的にａ）オキソ、ｂ）カルボキシ、ｃ）ハロ、ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ｅ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｆ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｇ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｈ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｉ）ヒドロキシ、ｊ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｋ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ｌ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、ｍ）アミノ、ｎ）シアノ、ｏ）ニトロ、またはｐ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく；ここでＡ環上の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基はまた独立的にａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）１〜９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｄ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｅ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｆ）アミノ、またはｇ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく；
またはここでＡ環は、１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環でモノ−置換されていてもよく；またここでこの３〜８員環は独立的にａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）  １〜９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｄ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｅ）１〜９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｆ）アミノ、ｇ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはｈ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されてもよい；
ただし：
１）ＶおよびＹがそれぞれメチレンであり、そしてｍおよびｎがそれぞれ１つの６員ピペリジニル環を形成するとき、この環は４−位以外でフェニル環（Ｊで示した）で置換されており；
２）Ｅがカルボニルであり、Ｗが結合であり、そしてＸが−Ｂ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−ＺでここでＲ１およびＲ２はそれぞれ水素であり、Ｂが−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−、およびＺは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるとき、ＦまたはＧの１つはａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｂ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｃ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはｄ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオである。]
そのアイソマー、前記化合物またはアイソマーのプロドラッグ、または前記化合物、アイソマー若しくはプロドラッグの製剤的に許容される塩の、反芻動物のネガティブエネルギーバランスの緩和、予防または治療処置のための製剤の製造における使用。
【請求項２】
請求項１の使用であって、さらに：
Ｅはカルボニルであり、Ｗは結合であり、Ｘは−Ｚであり、そしてＺは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のとき、ＦまたはＧの１つはａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｂ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｃ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはｄ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオである、前記使用。
【請求項３】
請求項１記載の使用であって、ここで：
ＶおよびＹはそれぞれメチレン、またはＶおよびＹの１つはカルボニルで他方はメチレンであり；
Ｅはカルボニルであり；
Ｗはａ）結合、ｂ）オキシ、ｃ）−Ｎ（Ｈ）−、ｄ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ｅ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ｆ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−またはｇ）−ＣＲ７Ｒ８−で、ここでＲ７およびＲ８は共に連結して３員完全飽和環状炭素を形成する、であり；および
Ａは、１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環であり；
ここで前記Ａ環は、独立的にａ）オキソ、ｂ）カルボキシ、ｃ）ハロ、ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ｅ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｆ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｇ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｈ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｉ）ヒドロキシ、ｊ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｋ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ｌ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、ｍ）アミノ、ｎ）シアノ、ｏ）ニトロ、またはｐ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく；ここで  前記Ａ環上の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基はまた独立的にａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）１〜９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｄ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｅ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｆ）アミノ、またはｇ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく；
またはここで前記Ａ環は１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環でモノ−置換されていてもよく；またここでこの３〜８員環は独立的にａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）１から９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｄ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｅ）１〜９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｆ）アミノ、ｇ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはｈ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい。
【請求項４】
請求項１または３記載の使用であって、ここで：
Ａはａ）独立的に１つまたは２つの１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２）−ＣＦ３、３）−ＯＣＦ３、４）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、５）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、６）ハロ、７）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、または８）ヒドロキシで置換されていてもよいフェニルであり；またはｂ）独立的に１）１つまたは２つのメチル、または２）独立的に１つまたは２つのａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＯＣＦ３、ｄ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｅ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｆ）ハロ、ｇ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいチアゾリルであり；
ＦおよびＧはそれぞれ独立的にａ）水素、ｂ）ハロ、ｃ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはｄ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｘはａ）−Ｚまたはｂ）−Ｂ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｚであり；
Ｂはａ）オキシ、ｂ）チオまたはｃ）−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｚはａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはｄ）テトラゾリルであり；
Ｒ１はａ）水素またはｂ）メチルであり；および
Ｒ２はａ）水素またはｂ）完全若しくは部分飽和、または完全不飽和の１〜４員直鎖若しくは分岐鎖の炭素鎖であり；ここで前記炭素鎖の１つまたはそれ以上の炭素は酸素および硫黄から独立的に選択される１つまたは２つのヘテロ原子で置換されていてもよく；ここでＲ２の炭素鎖中の１つまたはそれ以上の炭素はＱでモノ−置換されていてもよく；  ここでＱは１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環である。
【請求項５】
請求項１、３または４記載の使用であって、ここで：
Ｒ１はａ）水素またはｂ）メチルであり；
Ｒ２はａ）水素、ｂ）メチルまたはｃ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり；
ｍは１で、ｎは１で、ＶおよびＹはそれぞれはメチレンでピペリジニル環を形成し；
Ｘは−Ｂ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｚであり；
Ｂはオキシであり；および
フェニル環（Ｊで示した）はピペリジニル環の３−位に結合している。
【請求項６】
請求項１、３、４または５記載の使用であって、ここで式Ｉの化合物は式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｃの化合物であり：
【化２】
2008500323.tif 000018
ここでＲ１およびＲ２は、それぞれ独立的にａ）水素またはｂ）メチルであり；
ＦおよびＧは、それぞれ独立的にａ）水素またはｂ）メチルであり；および
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【請求項７】
請求項１又は３〜６のいずれか一項記載の使用であって、ここで：
Ｗはａ）オキシ、ｂ）−Ｎ（Ｈ）−、ｃ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−またはｅ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり；およびＡはａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＯＣＦ３、ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ｅ）シクロプロピル、ｆ）ハロ、ｇ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェニルであり；または
Ｗは結合であり；そして  Ａはａ）１つまたは２つの−メチル、またはｂ）１）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２）−ＣＦ３、３）−ＯＣＦ３、４）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、５）シクロプロピル、６）ハロまたは７）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいチアゾリルである。
【請求項８】
請求項１、３または４記載の使用であって、ここで：  
ｍは１であり、ｎは１であり、そしてＶおよびＹはそれぞれメチレンであって、ピペリジニル環を形成し；
Ｘは−Ｚであり；
および
フェニル環（Ｊで示した）はピペリジニル環の３−位に結合している。
【請求項９】
式Ｉ−Ｂまたは式Ｉ−Ｄの請求項８の化合物の請求項８記載の使用：
【化３】
2008500323.tif 000019
ここでＦおよびＧはそれぞれａ）水素、ｂ）メチル、ｃ）フッ素、またはｄ）メトキシであり；およびＺはａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【請求項１０】
請求項９記載の使用であって、ここで  
Ｗはａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−またはｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり；およびＡはａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＯＣＦ３、ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ｅ）シクロプロピル、ｆ）ハロ、ｇ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、またはｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェニルであり；または
Ｗは結合であり；およびＡはａ）１）１つまたは２つの−メチルまたは２）ｉ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｉｉ）−ＣＦ３、ｉｉｉ）−ＯＣＦ３、ｉｖ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、  ｖ）シクロプロピル、またはｖｉ）ハロで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいチアゾリル；またはｂ）１）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２）−ＣＦ３、３）−ＯＣＦ３  ４）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、５）シクロプロピル、６）ハロ、または７）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオで置換されていてもよいフェニルである。。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項記載の使用であって、ここで式Ｉの化合物は以下から選択される：
２−｛３−［１−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−｛３−［１−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−｛３−［１−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−（３−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（３−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−（３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−メチル−２−（３−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（３−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（Ｓ）−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（Ｒ）−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル；
（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル；
３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル；
２−｛３−［１−（４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−｛３−［１−（４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−｛３−［１−（４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（Ｓ）−２−メチル−２−｛３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−｛３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
２−メチル−２−｛３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル；
（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−（３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（Ｒ）−３−（３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
３−（３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（Ｒ）−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−メチル−２−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；
（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル；および
３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル。
【請求項１２】
反芻動物のネガティブエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患の緩和、予防または治療処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の使用。
【請求項１３】
請求項１２記載の使用であって、ここで反芻動物のネガティブエネルギーバランスが関与する反芻動物の疾患が脂肪肝症、異常分娩、免疫不全、免疫機能障害、中毒（toxification）、原発ケトン症、続発ケトン症、倒牛病、消化障害、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮内膜炎、不妊症、低受胎、跛行、亜急性第１胃酸性症およびストレスに関連する不適切な栄養摂取から選択される、前記使用。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の使用であって、ここで式Ｉの化合物は分娩前３０日から分娩後７０日の期間の間投与される、前記使用。
【請求項１５】
請求項１４記載の使用であって、ここで式Ｉの化合物は分娩後の最初の７日間３回まで投与される、前記使用。
【請求項１６】
請求項１５記載の使用であって、ここで式Ｉの化合物は分娩後の最初の２４時間の間に一回投与される、前記使用。
【請求項１７】
反芻動物のミルク品質および／またはミルク収量を高める製剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項記載の使用。
【請求項１８】
請求項１７記載の使用であって、ここで反芻動物が乳牛である、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本明細書に記載された発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、特にＰＰＡＲアルファアゴニストの反芻動物におけるネガティブエネルギーバランス（negative energy balance）の処置のための用途、そしてより特定的には反芻動物のネガティブエネルギーバランス（ＮＥＢ）に関連する疾患の処置のための新規用途に関する。
【０００２】
発明の背景
反芻動物の移行期（transition period）は、懐胎後期から授乳期間にわたる期間として定義される。これは、ときに分娩の３週間前から分娩後３週間として定義されるが、分娩前３０日から分娩後７０日に延ばされる（J N Spain and W A Scheer、 Tri-State Dairy Nutrition Conference、 2001、 13）。
【０００３】
エネルギーバランスは、エネルギーインプットマイナスエネルギーアウトプットと定義され、もしエネルギー摂取が維持および生産（例えばミルク）のための需要を満たすに不十分であれば、動物がネガティブエネルギーバランスであると定義される。ＮＥＢ（ネガティブエネルギーバランス）の牛は、不足分を補うためにその体中の蓄積からエネルギーを見つけなければならない。このように、ＮＥＢの牛は、体のコンディションを悪くし生体重を失う傾向にあり、よりエネルギーが不足した牛はより速い速度でコンディションを悪くし体重を失う傾向にある。    
【０００４】
移行期は乳牛のその後の健康、生産、および利益に決定的に重要であるので、移行期はミネラルとエネルギーバランスおよび牛の総体的な健康を維持するのが重要である。
反芻動物は、単胃哺乳動物とは違い、グルコース需要を満たすために肝臓での糖新生にほとんど排他的に依存し、わずかなグルコースが消化管から直接吸収される。食物採取は自然分娩の頃減じられ、第一胃で形成される主要なグルコゲネシス前駆体であるプロピオネート（propionate）も不十分な量が利用可能である。食物または骨格筋からのアミノ酸の分解代謝もまたグルコース合成に大いに貢献する。
【０００５】
長鎖脂肪酸（または非エステル化脂肪酸：ＮＥＦＡｓ）もまた、体脂肪から動員される。分娩前７日頃からすでに高められたＮＥＦＡｓは、分娩後の時期の牛への重要なエネルギー供給源であり、そしてエネルギー不足が大きければ血中のＮＥＦＡ濃度も高い。ある者は、乳分泌初期における（上述のＢｅｌｌ、およびそこに挙げられている参考文献）ＮＥＦＡｓの乳房摂取は、いくらかのミルク脂肪合成の原因になると提案している。その循環するＮＥＦＡｓは肝臓で吸収され、そしてミトコンドリアで二酸化炭素または３−ハイドロオキシブチレートを含むケトン体に酸化され、またはエステル化によってトリグリセリドに再変換され貯蔵される。非−反芻哺乳動物では、ＮＥＦＡｓのミトコンドリアへの流入は、酵素カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ−１）によってコントロールされると考えられている。しかし、いくつかの研究では、反芻動物中では移行期の間にＣＰＴ−１の活性は僅かに変化するのみであることが示されている（Ｄｒａｃｋｌｅｙ−上述）。さらに、肝臓からトリグリセリドを運び出すために超低比重リポ蛋白質を合成する肝臓の能力は限られている。
【０００６】
重要なことは、もし牛の肝臓によるＮＥＦＡ取り込みが過剰になると、ケトン体の蓄積はケトン症を招き、そしてトリグリセリドの過剰な蓄積は脂肪肝を招きうる。脂肪肝は、他の疾患の回復の長期化、健康問題の多発、および死亡する歩行困難牛の進展を招きうる。
【０００７】
このように、脂肪肝は反芻動物の代謝障害であり、特に移行期の高産生乳牛において、病気の抵抗性（第４胃変位、跛行）、免疫機能（乳腺炎、子宮炎）、生殖能力（発情、自然分娩間隔、胎児生存能力、卵巣嚢腫、子宮炎、胎盤遺残）、およびミルク産生（ピークミルク収量、３０５日ミルク収量）に不の影響を与える。脂肪肝は主に分娩後に発達し、誘発（二次的）ケトン症に先立つ。それは普通は、超低比重リポ蛋白質としてトリグリセリドを分泌する反芻動物肝臓の低能力を伴った、血液から吸収されるＮＥＦＡの増加したエステル化に起因する。
【０００８】
エネルギーバランスを改善することによって、またはネガティブエネルギーバランスを処置することによって、続発症の負の程度（negative extent）が低減されるであろう。
ヒトでは、ＰＰＡＲアルファ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ）活性の刺激物質の長期投与は、異脂肪症、冠動脈疾患、およびある遺伝性酵素欠損症（P. T. Ines、 P. Gervois、 B. Staels、 Current Opinion Lipidology、 1999、 10、 2、 151）の処置に治療的利益を提供することができる。しかし、多くの生物的、代謝的および生理的経路は、単胃哺乳動物と反芻動物で異なる。第一胃中の微生物は食物中の炭水化物のみを消化するので、この適用における１つの典型的で重要な例はエネルギー代謝である。牛中の炭水化物の主な供給源は、それゆえ肝臓でグルコースに再合成される揮発性脂肪酸である。
【０００９】
ＰＰＡＲアルファの遺伝子はまた、哺乳動物の糖新生、ケトン体形成、脂肪酸吸収および酸化に関与する遺伝子を制御することによって多くの代謝プロセスに関与している  （M. C. Sugden、 K. Bulmer、 G. F. Gibbons、 B. L. Knight、 M. J. Holness、 Biochem J.、 2002、 364、 361）。
【００１０】
最も最近では、Ｄｒａｃｋｌｅｙは分娩前の高脂肪食はＰＰＡＲアルファの発現を増加させ、増加した肝臓での酸化および移行期牛の肝臓での減少した脂肪酸のエステル化を招くという仮説を立てた。しかし、上述のように生物的プロセスの相互作用は複雑であり、移行期牛において、エネルギーバランスを最適化するために要求される重要な遺伝子、酵素および内生の基質の知見は限られている。さらに、ＮＥＦＡ’ｓはミルクとグルコース生合成の両方のために重要な基質であるので、ＰＰＡＲ発現の調節がいかにミルク産生または品質、脂肪分解または糖新生に影響を与えるかは知られていない。    
【００１１】
反芻動物におけるネガティブエネルギーバランスの安全で有効な処置が一般的に必要とされている。特に、羊および牛のような反芻動物の処置の必要性、より特定的には周産期羊および牛、特に周産期（periparturient）乳牛のための処置の必要性がある。
【００１２】
より特定的には、原発性および後発性ケトン症、倒牛病、消化障害、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、免疫機能障害、乳腺炎、子宮内膜炎（(endo-)-metritis）、不妊症、低受胎、跛行、亜急性第１胃酸性症および熱、貧困生活、過密、輸送（shipping）、優劣性（dominance）または疾患のようなストレスに関連する不適当な栄養摂取を含む、反芻動物のネガティブエネルギーバランスに関連する反芻動物の病気の治療に安全で有効な処置が必要とされている。
【００１３】
その処置は、好ましくは容易に経口または非経口的に投与され、好ましくは肉および／またはミルク中の残渣には存在せず、そして好ましくは投与停止期間を要求しない。それはまた好ましくは飼料および動物取扱者に非−毒性である。
【００１４】
我々は、反芻動物のネガティブエネルギーバランスの緩和、予防または治療処置のための式Ｉの化合物の新規使用を発見した。特に、我々は反芻動物のネガティブエネルギーバランスに関連した反芻動物疾患の緩和、予防または治療処置のための式Ｉの化合物の新規使用を発見した。
【００１５】
本発明の１つの側面は、式Ｉの化合物、そのアイソマー、前記化合物またはアイソマーのプロドラッグ、または前記化合物、アイソマー若しくはプロドラッグの製剤的に許容される塩の、反芻動物のネガティブエネルギーバランスの緩和、予防または治療処置のための製剤の製造における使用である。
【００１６】
本発明の他の側面は、式Ｉの化合物、そのアイソマー、前記化合物またはアイソマーのプロドラッグ、または前記化合物、アイソマー若しくはプロドラッグの製剤的に許容される塩の治療的有効量の反芻動物への投与を含む、反芻動物のネガティブエネルギーバランスの緩和、予防または治療処置の方法である。
【００１７】
本発明の更なる側面は、詳細な説明および特許請求の範囲に記載されている。
ＵＳ仮特許出願番号（ＵＳ）６０／５７４１７１（本発明の優先日時点では公開されていない）は、国際特許出願公開番号（ＷＯ）０４／０４８３３４で公開され、それには心血管および代謝障害を含む様々な障害に有効であると記載されているＰＰＡＲ活性剤について記載している。
【００１８】
ＵＳ仮特許出願番号（ＵＳ）６０／５７４１３６（本発明の優先日を共有する）は、反芻動物のグルコース血清レベルを上昇させるＰＰＡＲアゴニストの使用を開示している。
発明の概要  
第一の側面として、本発明はＵＳ６０／５７４１７１およびＷＯ０４／０４８３３４に記載されている下記の式Ｉの化合物の反芻動物におけるネガティブエネルギーバランスの緩和、予防または治療処置のための薬剤の製造における使用を提供する：
【００１９】
【化１】
2008500323.tif 000003
【００２０】
そのアイソマー、前記化合物若しくはアイソマーのプロドラッグ、または前記化合物、アイソマー若しくはプロドラッグの製剤的に許容される塩；
ここでｍおよびｎはそれぞれ独立して１または２であり；
ＶおよびＹはそれぞれ独立してａ）メチレン、またはｂ）カルボニルであり；
ＦおよびＧはそれぞれ独立してａ）水素、ｂ）ハロ、ｃ）１〜９のフッ素で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｄ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはｇ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオであり；
Ｘはａ）−Ｚまたはｂ）−Ｂ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｚであり；
Ｂは、ａ）オキシ、ｂ）チオ、ｃ）スルフィニル、ｄ）スルホニル、ｅ）メチレン、またはｆ）−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｚはａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−アリール、ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ｅ）ヒドロキシアミノカルボニル、ｆ）テトラゾリル、ｇ）テトラゾリルアミノカルボニル、ｈ）４、５−ジヒドロ−５−オキソ−１、２、４−オキサジアゾール−３−イル、ｉ）３−オキソイソキサゾリジン−４−イル−アミノカルボニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４、またはｋ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４であり；ここでＲ４はａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｂ）アミノまたはｃ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノであり、ここで前記Ｒ４の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基は独立的に１〜９のフッ素で置換されていてもよい；    
Ｒ１はａ）Ｈ、ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはｃ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２はａ）Ｈ、ｂ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはｃ）完全若しくは部分飽和、または完全不飽和の１〜４員直鎖若しくは分岐鎖の炭素鎖であり；ここで炭素鎖中の１つまたはそれ以上の炭素は酸素および硫黄から独立的に選択される一つまたは２つのヘテロ原子で置換されていてもよく；そしてここで前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよい；
ここで、Ｒ２の炭素鎖中の１つまたはそれ以上の炭素は、独立的に以下で置換されていてもよい：ａ）前記１つまたはそれ以上の炭素は独立的にハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい、ｂ）前記１つまたはそれ以上の炭素はヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシでモノ−置換されていてもよい、そしてｃ）前記１つまたはそれ以上の炭素はオキソでモノ−置換されていてもよい；および
ここでＲ２の炭素鎖の１つまたはそれ以上の炭素は、Ｑでモノ−置換されていてもよい；
ここでＱは１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環、または２つの縮合した部分若しくは完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環を独立的に採用する二環であり；ここで前記二環は酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択される１〜４のヘテロ原子を有していてもよく；
ここで、前記Ｑ環はａ）ハロ、ｂ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、  ｄ）ヒドロキシ、ｅ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｆ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ｇ）アミノ、ｈ）ニトロ、ｉ）シアノ、ｊ）オキソ、ｋ）カルボキシ、ｌ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、またはｍ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい；ここでＱ環上の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基は独立的にａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｄ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ｅ）アミノ、ｆ）ニトロ、ｇ）シアノ、ｈ）オキソ、ｉ）カルボキシ、ｊ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、またはｋ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく；ここでＱ環上の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基はまた１〜９のフッ素で置換されていてもよい；
または、ここでＲ１およびＲ２は共に連結し３〜６員の完全飽和環状炭素を形成し、酸素、硫黄、および窒素から選択される１つのヘテロ原子を有するヘテロ環を形成してもよく；
Ｅはａ）カルボニル、ｂ）スルホニル、またはｃ）メチレンであり；
Ｗはａ）結合、ｂ）カルボニル、ｃ）−Ｎ（Ｈ）−、ｄ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、ｅ）（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ｆ）オキシ、ｇ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−、ｈ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはｉ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり；ここでＷ中の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基は独立的にａ）オキソ、ｂ）ハロ、ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｅ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｆ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｇ）ヒドロキシ、ｈ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ｊ）アミノ、ｋ）シアノ、ｌ）ニトロ、ｍ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはｎ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ）アルキルアミノでモノ−またはジ−置換されていてもよく；
または、ここでＷはＣＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７とＲ８は共に連結し、３〜６員の完全飽和環状炭素を形成し；
Ａはａ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ｂ）（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｄ）１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環、またはｅ）２つの縮合した部分若しくは完全飽和、または完全不飽和の３〜６員環を独立的に採用する二環；ここで前記二環は酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択される１〜４のヘテロ原子を有していてもよく；そして
ここで前記Ａ環は、独立的にａ）オキソ、ｂ）カルボキシ、ｃ）ハロ、ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ｅ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｆ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｇ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｈ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｉ）ヒドロキシ、ｊ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｋ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ｌ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、ｍ）アミノ、ｎ）シアノ、ｏ）ニトロ、またはｐ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく；ここでＡ環上の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基はまた独立的にａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）１〜９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｄ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｅ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｆ）アミノ、またはｇ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく；
またはここでＡ環は、１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環でモノ−置換されていてもよく；またここでこの３〜８員環は独立的にａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）１〜９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｄ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｅ）１〜９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｆ）アミノ、ｇ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはｈ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されてもよい、
ただし：
１）ＶおよびＹがそれぞれメチレンであり、そしてｍおよびｎがそれぞれ１つの６員ピペリジニル環を形成するとき、この環は４−位以外でフェニル環（Ｊで示した）で置換されており；
２）Ｅがカルボニルであり、Ｗが結合であり、そしてＸが−Ｂ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−ＺでここでＲ１およびＲ２はそれぞれ水素であり、Ｂが−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−、およびＺは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるとき、ＦまたはＧの１つはａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｂ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｃ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはｄ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオである。
【００２１】
より特定的には、本発明は式Ｉの化合物の使用であって、さらに以下の条件での使用を提供する：
３）Ｅはカルボニルであり、Ｗは結合であり、Ｘは−Ｚであり、およびＺは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるとき、ＦまたはＧの１つはａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｂ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｃ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはｄ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオである。
【００２２】
より特定的には、本発明は式Ｉの化合物（ここでＶおよびＹはそれぞれメチレン；またはここでＶおよびＹの１つはカルボニルで他方はメチレンである）の使用を提供する。
より特定的には、本発明は式Ｉの化合物の使用を提供し、ここで  
Ｅはカルボニルであり；
Ｗはａ）結合、ｂ）オキシ、ｃ）−Ｎ（Ｈ）−、ｄ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ｅ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ｆ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−またはｇ）−ＣＲ７Ｒ８−、ここでＲ７およびＲ８は共に連結して３員完全飽和環状炭素を形成する；および
Ａは、１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環であり；
ここで前記Ａ環は、独立的にａ）オキソ、ｂ）カルボキシ、ｃ）ハロ、ｄ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ｅ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｆ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ｇ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｈ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｉ）ヒドロキシ、ｊ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｋ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、ｌ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、ｍ）アミノ、ｎ）シアノ、ｏ）ニトロ、またはｐ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく；ここで前記Ａ環上の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基はまた独立的にａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）１〜９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｄ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ｅ）（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｆ）アミノ、またはｇ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく；
またはここで前記Ａ環は１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環でモノ−置換されていてもよく；またここでこの３〜８員環は独立的にａ）ハロ、ｂ）ヒドロキシ、ｃ）１から９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｄ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｅ）１〜９のフッ素で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｆ）アミノ、ｇ）モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはｈ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい。
【００２３】
より特定的には、本発明は式Ｉの化合物の使用を提供し、ここで    
Ａはａ）独立的に１つまたは２つの１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２）−ＣＦ３、３）−ＯＣＦ３、４）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、５）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、６）ハロ、７）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたは８）ヒドロキシで置換されていてもよいフェニルであり；またはｂ）独立的に１）１つまたは２つのメチル、または２）独立的に１つまたは２つのａ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＯＣＦ３、ｄ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ｅ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ｆ）ハロ、ｇ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいチアゾリルである。
【００２４】
より特定的には、本発明は式Ｉの化合物の使用を提供し、  
ここで、ＦおよびＧはそれぞれ独立的にａ）水素、ｂ）ハロ、ｃ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはｄ）（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｘはａ）−Ｚまたはｂ）−Ｂ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｚであり；
Ｂはａ）オキシ、ｂ）チオまたはｃ）−Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｚはａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはｄ）テトラゾリルであり；
Ｒ１はａ）水素またはｂ）メチルであり；および
Ｒ２はａ）水素またはｂ）完全若しくは部分飽和、または完全不飽和の１〜４員直鎖若しくは分岐鎖の炭素鎖であり；ここで前記炭素鎖の１つまたはそれ以上の炭素は酸素および硫黄から独立的に選択される１つまたは２つのヘテロ原子で置換されていてもよく；
ここでＲ２の炭素鎖中の１つまたはそれ以上の炭素はＱでモノ−置換されていてもよく；
ここでＱは１〜４の酸素、硫黄、および窒素から独立的に選択されるヘテロ原子を有してもよい、部分または完全飽和、または完全不飽和の３〜８員環である。
【００２５】
より特定的には、本発明は式Ｉの化合物の使用を提供し、ここで
Ｒ１はａ）水素またはｂ）メチルであり；そして
Ｒ２はａ）水素、ｂ）メチルまたはｃ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。
【００２６】
より特定的には、本発明は、ｍは１であり、ｎは１であり、そしてＶおよびＹはそれぞれメチレンでありピペリジニル環を形成し；
Ｘは−Ｂ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｚであり；
Ｂはオキシであり；そして
フェニル環（Ｊで示した）はピペリジニル環の３位に結合している］である化合物を提供する。
【００２７】
特に、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物の使用を提供し、ここで
【００２８】
【化２】
2008500323.tif 000004
【００２９】
ここでＲ１およびＲ２は、それぞれ独立的にａ）水素またはｂ）メチルであり；
ＦおよびＧは、それぞれ独立的にａ）水素またはｂ）メチルであり；そして
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００３０】
特に、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物の使用を提供する［ここで
Ｗはａ）オキシ、ｂ）−Ｎ（Ｈ）−、ｃ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはｅ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり；そして
Ａはａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＯＣＦ３、ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ｅ）シクロプロピル、ｆ）ハロ、ｇ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェニルである］。
【００３１】
特に、本発明はまた式Ｉ−Ａの化合物の使用を提供する［ここで
Ｗは結合であり；そして
Ａはａ）１つまたは２つの−メチル、またはｂ）１）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２）−ＣＦ３、３）−ＯＣＦ３  ４）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、５）シクロプロピル、６）ハロまたは７）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいチアゾリルである］。      
【００３２】
より特定的には、本発明は式Ｉの化合物の使用を提供する［ここで            
ｍは１であり、ｎは１であり、そしてＶおよびＹはそれぞれメチレンでピペリジニル環を形成し；
Ｘは−Ｚであり；
そして
フェニル環（Ｊで示した）はピペリジニル環の３−位に結合している］である。
【００３３】
特に、本発明は、式Ｉ−Ｂの化合物の使用を提供する：
【００３４】
【化３】
2008500323.tif 000005
【００３５】
ここでＦおよびＧはそれぞれａ）水素、ｂ）メチル、ｃ）フッ素、またはｄ）メトキシであり；そして
Ｚはａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００３６】
より特定的には、本発明は式Ｉ−Ｂの化合物を提供する［ここで  
Ｗはａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−またはｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり；そして
Ａは、ａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＯＣＦ３、ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ｅ）シクロプロピル、ｆ）ハロまたはｇ）ヒドロキシにて置換されていてもよいフェニルである］。
【００３７】
より特定的には、本発明は式Ｉ−Ｂの化合物の使用を提供する：
ここで
Ｗは結合であり；そして
Ａは、ａ）１つまたは２つのメチル、またはｂ）１）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２）−ＣＦ３、３）−ＯＣＦ３、４）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、５）シクロプロピルまたは６）ハロで置換されていてもよいフェニル、で置換されていてもよいチアゾリルである。
【００３８】
特に、本発明は式Ｉ−Ｃの化合物の使用を提供する：
【００３９】
【化４】
2008500323.tif 000006
【００４０】
ここでＲ１及びＲ２は、それぞれ独立的にａ）水素またはｂ）メチルであり；
ＦおよびＧは、それぞれ独立的にａ）水素またはｂ）メチルであり；および
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００４１】
より特定的には、本発明は式Ｉの化合物−Ｃの使用を提供する：ここで
Ｗはａ）オキシ、ｂ）−Ｎ（Ｈ）−、ｃ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−またはｅ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり；および
Ａはａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＯＣＦ３、ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ｅ）シクロプロピル、ｆ）ハロ、ｇ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェニルである。
【００４２】
より特定的には、本発明はまた、式Ｉ−Ｃの化合物の使用を提供する：ここで
Ｗは結合であり；および
Ａはａ）１つまたは２つのメチル、またはｂ）１）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２）−ＣＦ３、３）−ＯＣＦ３、４）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、５）シクロプロピル、６）ハロまたは７）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいチアゾリルである。
【００４３】
特に、本発明は式Ｉ−Ｄの化合物の使用を提供する：
【００４４】
【化５】
2008500323.tif 000007
【００４５】
ここでＦおよびＧはそれぞれ独立的にａ）水素、ｂ）メチル、ｃ）フッ素またはｄ）メトキシであり；および
Ｚはａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００４６】
より特定的には、本発明は式Ｉ−Ｄの化合物の使用を提供する：ここで  
Ｗはａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−またはｂ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり；および
Ａは、ａ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｂ）−ＣＦ３、ｃ）−ＯＣＦ３、ｄ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ｅ）シクロプロピル、ｆ）ハロ、ｇ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオまたはｈ）ヒドロキシで置換されていてもよいフェニルである。
【００４７】
より特定的には、本発明はまた、式Ｉ−Ｄの化合物の使用を提供する：ここで  
Ｗは結合であり；および
Ａはａ）１）１つまたは２つのメチルまたは２）ｉ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ｉｉ）−ＣＦ３、ｉｉｉ）−ＯＣＦ３、ｉｖ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ｖ）シクロプロピルまたはｖｉ）ハロで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいチアゾリル；またはｂ）１）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、２）−ＣＦ３、３）−ＯＣＦ３、４）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、５）シクロプロピル、６）ハロまたは７）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオで置換されていてもよいフェニルである。
【００４８】
より特定的には、本発明は、本明細書の実験の部分の実施例に記載された式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明の他の側面は、反芻動物のネガティブエネルギーバランスに関連する疾患の緩和、予防または治療処置のための製剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００４９】
本発明の他の側面は、反芻動物のネガティブエネルギーバランスの緩和、予防または治療処置のための製剤の製造における式Ｉの化合物の使用であって、ここで肝臓組織でのトリグリセリドの過剰蓄積は予防または軽減され、および／または血清中の非−エステル化脂肪酸レベルの過剰上昇は予防または軽減される。
【００５０】
本発明の他の側面は、反芻動物のネガティブエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患の緩和、予防または治療処置のための製剤の製造における式Ｉの化合物の使用であって、ここで肝臓組織でのトリグリセリドの過剰蓄積は予防または軽減され、および／または血清中の非−エステル化脂肪酸レベルの過剰上昇は予防または軽減される。
【００５１】
好ましくは、本明細書で本発明の側面として述べた反芻動物のネガティブエネルギーバランスに関連した反芻動物の疾患には、独立的に脂肪肝症、異常分娩、免疫不全、免疫機能障害、中毒（toxification）、原発および続発ケトン症、倒牛病、消化障害、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮内膜炎、不妊症、低受胎、跛行、亜急性第１胃酸性症  および熱、貧困生活、過密、輸送（shipping）、優劣性（dominance）または疾患のようなストレスに関連する不適当な栄養摂取から選択される１つまたはそれ以上の疾患が含まれる。本発明はまた、適当なエネルギーバランスを維持しつつ標準乳牛食を修正（modify）する能力を提供する。
【００５２】
さらにより好ましくは、本明細書で本発明の側面として述べた反芻動物のネガティブエネルギーバランスが関与する反芻動物の疾患には、脂肪肝症、原発ケトン症、倒牛病、子宮内膜炎および低受胎から選択される１つまたはそれ以上の疾患を含む。
【００５３】
本発明の他の側面は、減少したサービスレートへの戻り（decreased return to service rates）、正常発情サイクル、改善された受胎率および改善された胎児生存能力を含む、出生率の改善のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００５４】
本発明の他の側面は、分娩および乳汁産生を調節すつための有効なホメオレーシスを調整するための製剤の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
本発明の他の側面は、反芻動物の移行期での肝臓および恒常性シグナルの機能を改善するまたは維持するための製剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００５５】
本発明の１つの側面では、式Ｉの化合物は分娩前３０日から分娩後７０日の期間の間に投与される。
本発明の他の側面では、式Ｉの化合物は分娩前、および場合により分娩時に投与される。
【００５６】
本発明の更なる他の側面では、式Ｉの化合物は分娩後に投与される。
本発明の更なる他の側面では、式Ｉの化合物は分娩時に投与される。
より好ましくは、式Ｉの化合物は分娩前３週間から分娩後３週間の期間の間に投与される。
【００５７】
本発明の他の側面では、式Ｉの化合物は分娩後の最初の７日間に３回まで投与される。
好ましくは、式Ｉの化合物は分娩後２４時間の間に一度投与される。
本発明の他の側面では、式Ｉの化合物は分娩前および分娩後に４回まで投与される。
【００５８】
本発明の他の側面では、式Ｉの化合物は分娩時およびそれから分娩後４回まで投与される。
本発明の他の側面は、反芻動物のネガティブエネルギーバランスの緩和、予防または治療処置のための、および反芻動物のミルクの品質および／またはミルク収量を高めるための、製剤の製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００５９】
本発明の好ましい側面では、反芻動物のミルク中のケトン体のレベルが低下するという、ミルク品質の向上が見られる。
本発明の他の側面では、ピークのミルク収量は増加する。
【００６０】
好ましくは、反芻動物は牛または羊である。
本発明の他の側面では、反芻動物ミルク収量の総体的な増加は牛授乳期の３０５日間に得られる。
【００６１】
本発明の他の側面は、反芻動物の総体的なミルク収量の増加が、牛授乳期間の最初６０日に得られる。
好ましくは、反芻動物の総体的なミルク収量の増加、またはピークミルク収量の増加、またはミルク品質の向上が、乳牛にて得られる。
【００６２】
本発明の他の側面では、反芻動物のミルク品質の向上および／またはミルク収量の増加が、健康な反芻動物への式Ｉの化合物の投与後に得られる。
本発明の他の側面では、獣医学にて使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
本発明の好ましい側面では、反芻動物のネガティブエネルギーバランスの緩和、予防または治療処置のための式Ｉの化合物を提供する。
本発明のさらにより好ましい側面では、反芻動物のネガティブエネルギーバランスに関連した反芻動物の疾患の緩和、予防または治療処置のために使用する式Ｉの化合物を提供し、ここで前記疾患は脂肪肝症、異常分娩、免疫不全、免疫機能障害、中毒、原発および続発ケトン症、倒牛病、消化障害、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮内膜炎、不妊症、低受胎、跛行、亜急性第１胃酸性症および熱、貧困生活、過密、輸送（shipping）、優劣性（dominance）または疾患のようなストレスに関連する不適当な栄養摂取から選択される。
【００６４】
本発明の他の側面では、反芻動物のネガティブエネルギーバランスの緩和、予防または治療処置に使用するため、または反芻動物のミルク量および／または品質向上のために使用する式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
本発明の他の側面では、反芻動物のネガティブエネルギーバランスの治療、予防または緩和処置のためのキットであって：
ａ）式Ｉの化合物、および  
ｂ）場合により、１つまたはそれ以上の製剤的に許容される担体、賦形剤または希釈剤、および  
ｃ）ａ）および場合によりｂ）を含むパッケージ、
を含むものを提供する。
【００６６】
好ましくは、前記キットは、反芻動物のネガティブエネルギーバランスに関連する反芻動物の疾患を緩和、予防または治療処置するためのものである。
より好ましくは、前記キットは、脂肪肝症、異常分娩、免疫不全、免疫機能障害、中毒、原発および続発ケトン症、倒牛病、消化障害、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮内膜炎、不妊症、低受胎および跛行の緩和、予防または治療処置するためのものである。
【００６７】
さらにより好ましくは、前記キットはさらに反芻動物のネガティブエネルギーバランスに関連するネガティブエネルギーバランスまたは反芻動物の疾患を緩和、予防または治療処置するためのインストラクション（instructions）を含む。
【００６８】
“移行期”とは分娩前３０日から分娩後７０日を意味する。
ここで使用される用語“処置すること”、“処置する”、“処置する”または“処置”は、予防、緩和および治療処置を含む。
【００６９】
ここで使用される“ネガティブエネルギーバランス”は、食物からのエネルギーが維持および生産（ミルク）のための要求を満たさないことを意味する。
ここで使用される“牛”は、未経産牛、初産および複産の牛を含む。
【００７０】
“健康な反芻動物”は、反芻動物が以下の症状を示さない場合を意味する：脂肪肝症、異常分娩、免疫不全、免疫機能障害、中毒、原発および続発ケトン症、倒牛病、消化障害、食欲不振、胎盤遺残、第四胃変位、乳腺炎、子宮内膜炎、不妊症、低受胎および／または跛行。
【００７１】
ここで使用されるミルク“品質”は、ミルク中のタンパク、脂肪、ラクトース、体細胞およびケトン体のレベルに関する。ミルク品質の向上は、脂肪、タンパクまたはラクトース含量の増加、または体細胞およびケトン体レベルの減少により得られる。
【００７２】
ミルク収量の増加は、ミルク固形分またはミルク脂肪またはミルクタンパク質含量の増加、ならびに、またはむしろミルク生産量の増加を意味する。
ここで用いられる“トリグリセリドの過剰蓄積”は、肝臓組織中での１０％ｗ／ｗの生理的トリグリセリド含量より高いことを意味する。
【００７３】
ここで使用される“血清中の非−エステル化脂肪酸レベルの過上昇”は、血清中の非−エステル化脂肪産レベルが８００μｍｏｌ／Ｌより高いことを意味する。
特に断らなければ、“分娩前”は自然分娩前３週間〜自然分娩の日までを意味する。
【００７４】
特に断らなければ、“分娩後”は、新生児が子宮から押し出されたときから、新生児が子宮から押し出された後６週間を意味する。
“分娩時”は、新生児が子宮から押し出されてから２４時間を意味する。
【００７５】
“周産期”は、分娩前の時間の始まりから、分娩後の期間の終わりまでの期間を意味する。
“製剤的に許容される”とは、担体、希釈剤、ベヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、賦形剤、および／または塩が調剤中の他の成分と適合性で、その受容者に無害でなければならない。
【００７６】
ここで使用される“治療的に有効な量の化合物”とは、（過度の毒性、刺激またはアレルギー反応のような）過度の副作用を示すことなく、本発明の様式で使用されたときに合理的な利益／リスクで、反芻動物の活性部位で治療的または生物的活性を示すに有効な量を意味する。
【００７７】
本発明の化合物の使用という言及では、すべての場合に、特に断りがなければ、例えばその遊離体例えば遊離酸または遊離塩基形、およびまたすべてのプロドラッグ、多形、水和物、溶媒和物、互変異性体、ステレオアイソマー（例えばジアステレオマーおよびエナンチオマー）等、および上述のすべての製剤的に許容される塩を含む、そのような化合物のすべての活性形態を含むことは理解されるべきである。また、そのような化合物のいかなる適用な形態での、適当な活性代謝物の使用も含まれることは理解されるであろう。
【００７８】
用語“プロドラッグ”は、投与後にインビボである化学あるいは生理的プロセス（例えば、プロドラッグは生理的ｐＨに置かれたときまたは酵素反応により望ましい薬剤形態に転換される）によって薬剤を放出する薬剤前駆体である化合物のことである。
【００７９】
切断により相当する遊離酸を放出するプロドラッグの例、そしてそのような水解可能なエステルを形成する式Ｉ化合物の基には、限定的ではなく、カルボキシル基を有するもの（ここで遊離水素は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルのような）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリン−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置換される）が含まれる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物中の含まれる一般的環の記述のための代表的環の記載、および放射ラベル化合物を含む、式（Ｉ）および製造プロセスセクションで使用される他の用語の記述は、ＵＳ６０／５７４１７１およびＷＯ０４／０４８３３４のページ３７−４１に見られ、それらを参照として本明細書に援用する。
発明の詳細な説明
一般的に、本発明に使用される化合物は、化学分野の当業者に知られた方法、およびＵＳ６０／５７４１７１およびＷＯ０４／０４８３３４の４１−６７ページ（参照として本明細書に援用する）に類似の方法を含むプロセスにて調製することができる。
【００８１】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、当業者に知られた方法、およびＵＳ６０／５７４１７１およびＷＯ０４／０４８３３４の６８−６９ページ（参照として本明細書に援用する）に類似の方法に従い調製することができる。
【００８２】
本発明に使用される式Ｉ化合物またはそれらの合成中間体は、非対称性の炭素原子を有し、それゆえエナンチオマーまたはジアステレオマーである。ジアステレオマー性およびエナンチオマー性混合物の分離方法には当業者によく知られた方法が含まれ、さらにＵＳ６０／５７４１７１およびＷＯ０４／０４８３３４のページ８４に記載されており、それを本明細書に参照として援用する。
【００８３】
本発明に使用される式Ｉ化合物のいくつかは酸性で、それらは製剤的に許容されるカチオンと塩を形成する。本発明に使用される式Ｉ化合物のいくつかは塩基性で、製剤的に許容されるアニオンと塩を形成する。すべてのそのような塩は本発明の範囲内であり、それらは酸性と塩基性体を、普通は化学量論的比率で、適当に水性、非−水性または部分水性媒体中で、組み合わせるような通常の方法で調製することができる。塩は、ろ過、非溶媒での沈殿後にろ過、溶媒による蒸発、または水性溶液の場合は凍結乾燥のいずれかによって適宜回収される。その化合物は、エタノール、ヘキサン、または水／エタノール混合物のような適当な溶媒に溶解することによって結晶形で得ることができる。
【００８４】
本発明化合物のいくつかは、いくつかの互変異性型として存在することができることを、当業者は理解できるであろう。すべてのそのような互変異性型は、本発明の一部と考えられる。例えば、本発明に使用される式Ｉの化合物のすべてのエノール−ケト形は、本発明に含まれる。
【００８５】
さらに、本発明に使用される式Ｉの化合物が水和物または溶媒和物を形成するとき、それらもまた本発明の範囲に含まれる。
本発明に使用するための式Ｉの化合物、それらのプロドラッグおよびそのような化合物およびプロドラッグの塩はすべて、反芻動物のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）活性を活性化する薬剤として治療的使用に適用される。このように、ＰＰＡＲ受容体を活性化することによって本発明に使用するための化合物は、脂肪酸酸化に関与する重要な遺伝子の転写を刺激すると考えられている。それらの活性により、それらの薬剤もトリグリセリドおよびＮＥＦＡ’ｓの血漿レベルを低下させ、反芻動物の肝臓におけるトリグリセリドの蓄積を防ぐ。
【００８６】
本発明に使用するための式Ｉの化合物、それらのプロドラッグおよびそのような化合物およびプロドラッグの塩の反芻動物の上述の疾患／状態を処置するための薬剤としての有用性は、以下のアッセイでの本発明化合物の活性によって示される。
ＰＰＡＲ  ＦＲＥＴアッセイ
受容体−リガンド結合後の核内レセプターによる共活性化剤の要求の測定は、核内レセプターを通しての作用反応を生み出すリガンドの能力を評価するための方法である。ＰＰＡＲ  ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイは、核内レセプターと共活性化剤間のリガンド−依存相互作用を測定する。ＧＳＴ／ＰＰＡＲ（α、β、およびγ）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）はユーロピウム−タグ抗−ＧＳＴ抗体でラベルされていて、アミノ末端長鎖ビオチン分子を含むＳＲＣ−１（ステロイド受容体コアクチベーター−１）合成ペプチドはストレプタジンラベル化アロフィコシアニン（ＡＰＣ）でラベルされている。ＰＰＡＲ  ＬＢＤのリガンドの結合は構造変化を起こし、ＳＲＣ−１が結合するのを可能とする。ＳＲＣ−１が結合すると、供与体ＦＲＥＴ分子（ユーロピウム）は、アクセプター分子（ＡＰＣ）に近接し、供与体（３３７ｎｍ励起および６２０ｎｍ放射）およびアクセプター（６２０ｎｍ励起および６６５ｎｍ放射）の間の蛍光エネルギー転移を招く。６６５ｎｍ励起と６２０ｎｍ放射の比率が増加は、リガンド−ＰＰＡＲ  ＬＢＤのＳＲＣ−１合成ペプチドを引き付ける能力の測定であり、そしてそれゆえＰＰＡＲ受容体を通しての作用応答を生み出すリガンドの能力の測定である。
［１］ＧＳＴ／ＰＰＡＲ  ＬＢＤ発現  
ヒトＰＰＡＲα  ＬＢＤ（アミノ酸２３５−５０７）をｐＧＥＸ−６Ｐ−１（Pharmacia、 Piscataway、 N.J.）中でグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）のＣ末端に融合する。そのＧＳＴ／ＰＰＡＲa  ＬＢＤ融合タンパクは、室温にて１６時間５０μＭＩＰＴＧ誘導を使用してＢＬ２１［ＤＥ３］ｐＬｙｓＳ細胞中で発現させる（Ａ６００〜０．６で誘導される細胞）。融合タンパクは、グルタチオンセファロース４Ｂビーズで精製され、１０ｍＭ還元グルタチオンで溶出し、そして４℃にて１×ＰＢＳに対して透析する。融合タンパクは、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（M.M. Bradford、 Analst. Biochem. 72:248-254;1976）にて定量し、そして−２０℃にて４０％グリセロールおよび５ｍＭＤＤＴを含む１×ＰＢＳ中で貯蔵する。
［２］ＦＲＥＴアッセイ  
ＦＲＥＴアッセイ反応ミックスは、２０ｎＭ  ＧＳＴ／ＰＰＡＲαＬＢＤ、４０ｎＭのＳＲＣ−１ペプチド（アミノ酸６７６−７００、５’−長鎖ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＮＨ２、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡから購入）、２ｎＭのユーロピウム−抗ＧＳＴ抗体複合体  （Ｗａｌｌａｃ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）、４０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ複合体（Ｗａｌｌａｃ）、およびコントロールを含む１×ＦＲＥＴ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ８．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、および２ｍＭ  ＤＴＴ）、および試験化合物からなる。最終体積は水で１００μｌとし、黒い９６穴プレート（Microfuor B、 Dynex (Chantilly、 VA））に移す。反応混合液を１時間４℃にてインキュベートし、そして蛍光をＶｉｃｔｏｒ  ２プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）にて測定する。データは６６５ｎｍと６１５ｎｍでの放射の比として示される。
選択性測定
ＨｅｐＧ２肝腫瘍細胞株を使用した一過性トランスフェクションアッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を、ｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲβまたはｍＰＰＡＲγキメラ受容体およびルシフェラーゼレポーター遺伝子をコントロールするウィルスＥ１Ｂプロモーターの上流に酵母上流活性化配列（ＵＡＳ）を含むレポーターをコードする発現プラスミドで一過的にトランスフェクトした。さらに、プラスミドｐＲＳＶβ−ｇａｌをトランスフェクション効率をコントロールするために使用した。ＨｅｐＧ２細胞は、１０％ＦＢＳと１μＭ非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ中で培養した。第一日目に、細胞を１００ｍｍディッシュに２．５ｘ１０６／ディッシュで分け、終夜３７℃／５％ＣＯ２で培養した。２日目に、細胞をキメラ受容体、ルシフェラーゼレポーター遺伝子；およびβ−ｇａｌをコードするプラスミドＤＮＡで一過的にトランスフェクトした。それぞれの１００ｍｍディッシュに、１５μｇのルシフェラーゼレポーター（ＰＧ５Ｅ１ｂ）ＤＮＡ、１５μｇのＧａｌ４−ＰＰＡＲキメラ受容体ＤＮＡ、および１．５μｇのβ−ｇａｌプラスミドＤＮＡを、チューブ中で１．４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭと混合した。２８μｌのＬｉｐｏＦｅｃｔａｍｉｎｅ−２０００試薬をチューブ中の１．４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭに添加し、そして５分間室温で培養した。希釈したＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ−２０００試薬をＤＮＡ混合物とコンバインし、そして２分間室温で培養した。それぞれの１００ｍｍディッシュの細胞に新鮮な培地を添加した後、２．８ｍｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００−ＤＮＡ混合物を１４ｍｌの培地を含む１００ｍｍディッシュに一滴毎添加し、そして３７℃で終夜培養した。３日目に、細胞を１００ｍｍディッシュからトリプシン処理し、そして９６穴プレートに移した。細胞をそれぞれの穴に１５０μｌの培地中に２．５ｘ１０４細胞で移し、そして培地で希釈した５０μｌの化合物を添加した。５０μＭから５０ｐＭの範囲で、参照試薬とテスト化合物を添加した。化合物の添加後、プレートを３７℃で２４時間培養した。続いて、細胞を１００μｌのＰＢＳで一度洗浄し、溶解、そしてＤｕａｌ−Ｌｉｇｈｔルシフェラーゼキット（Ｔｒｏｐｉｘ（登録商標））を製造者の推奨に従い使用してルシフェラーゼおよびβ−ｇａｌ活性を、ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｔｈｏｌｄ  ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ  ＬＢ９６Ｐルミノメーターにて測定するために加工した。ＨｅｐＧ２−ｈＢｅｔａ  ＥＣ５０値（“ＥＣ５０β”）およびＨｅｐＧ２−ｈアルファＥＣ５０値、（“ＥＣ５０α”）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）プログラムを使用して得た。ＥＣ５０は、ＰＰＡＲ仲介転写応答が最大応答の半分に達する濃度である。
ネガティブエネルギーバランス  
ネガティブエネルギーバランスを決定するために、ＮＥＦＡｓまたはケトン体の血清濃度、または肝臓組織のトリグリセリドレベルを測定する。ＮＥＦＡ’ｓおよび／またはトリグリセリドおよび／またはケトン体の普通レベルより高いれべるは、ネガティブエネルギーバランスの指標である。“普通レベルより高い”または“過剰”と考えられるレベルは：
血清中ＮＥＦＡ’ｓ  ＞８００μｍｏｌ／Ｌ。
肝臓組織中トリグリセリド＞１０％ｗ／ｗ。
血清中ケトン体  ＞１．２μｍｏｌ／Ｌ。
血中の非−エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）濃度と肝臓トリグリセリドレベルの変化の測定：
化合物は、実験室種でのインビトロ受容体アフィニティーテストおよび牛での薬物動態学的評価の結果を比較することによって有効と推測される投与レベルで、移行期に一度または数回投与された。ＮＥＦＡレベルは、標準的な実験室的方法、例えば市販のＷＡＫＯ  ＮＥＦＡキット（Wako Chemical Co.、 USA、 Dallas、 TX、 994-75409）を使用して測定し、そして肝臓トリグリセリド含量は文献（J. K. Drackley、 J. J. Veenhuizen、 M. J. Richard and J. W. Young、 J Dairy Sci、 1991、 74、 4254））に記載の方法に従って測定した。
【００８７】
全ての動物は、自然分娩が予期されるおよそ３０日前に、商業酪農場から得た。その牛を自然分娩が予期されるおよそ１０−１４日前に別の建物に移し、ＴＭＲ−Ｃｌｏｓｅ−Ｕｐ  ｄｒｙ  ｄｉｅｔに転換した。本検討への動物の登録は、予期される自然分娩のおよそ７日前に開始した。その動物を“試験”檻に移し、体重を量り、そしてそれぞれのＡＭを飼料支柱につないだ。その時、適当な投与量を投与し、適当な血液サンプルを採取した（下の表参照）。
【００８８】
【表１】
2008500323.tif 000008
【００８９】
自然分娩後（〜３０分）できるだけすぐに、牛を次の計画されたミルキング（６：００および１９：００）のためにフリーストールバーン（freestall barn）に移動させた。分娩後動物の処置は、一日置きに８日間投与した。自然分娩前と後で、ＮＥＦＡサンプルをＷＡＫＯ  ＮＥＦＡ−Ｃテストキット（＃９９４−７５４０９）を使用して測定した。自然分娩後、肝臓生検をすべての牛で自然分娩後５、１０および１４日後に実施した。組織を氷上に置き、−７０°Ｆで冷凍保存した。本検討の結論として、サンプルの肝臓トリグリセリドレベルをDrackley、J.K.et al.（1991、 J Dairy Sci (74):4254-4264）に記載された方法にて測定した。
【００９０】
化合物Ｚ、（３Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、で処理したすべての動物において、コントロールと比較して検討の１日（自然分娩後）から６日まで顕著に低い血清ＮＥＦＡレベルを示した。さらに、処置群Ｔ０３の動物は、すべての時間ポイントにおいてコントロールと比較して顕著に低い血清ＮＥＦＡレベルを示した。すべての処置処方は、測定したすべての時間ポイント（自然分娩後５日、１０日および１４日）において、プラセボと比較して顕著に肝臓トリグリセリドレベルを低下させた。
ケトン体
血清中のケトン体のレベルは、当業者に良く知られた標準的な方法、例えばオーダーナンバー３１０−ＡのシグマＢＨＢＡキットを含む、この目的のために市販されているキットを用いて、測定される。
ミルク含量：
ミルクタンパク、脂肪またはラクトース含量をアッセイする装置は市販されている（Foss Groupより市販されていMilkoScanTM 50、MilkoScanTM 4000、 MilkoScanTM FT 6000）。体細胞含量をアッセイする装置もまた、市販されている（Foss Group から市販されているFossomatic TM FC、 Fossomatic TM Minor）。
【００９１】
１２４の妊娠し乳分泌していないホルスタイン牛を２つのグループに配分した（プラセボ群とおよそ０．５ｍｇ／ｋｇの化合物群）。牛に子供を産ませ、自然分娩の日および自然分娩後５日に皮下注入で処置した。病気の発生およびミルク産生をその後６０日間記録した。処置群牛の日々の平均ミルク収量は４１．８から４３．２ｋｇ／ｄａｙ（ｐ＝０．０５２）に増加した。また、ミルク品質（増加したタンパクおよびラクトース収量、減少した体細胞数）においても顕著な利益があった。結果を図３および図４に化合物を化合物Ｚと示して、記載した。
【００９２】
本発明に使用する化合物は、単独で、または本発明の１つまたはそれ以上の他の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて（またはそのいずれかの組み合わせ）投与することができる。
【００９３】
例えば、本発明の化合物はまた、さらに広い獣医学的または農学的有用性のスペクトラムを与える、鎮静剤、鎮痛薬、抗炎症薬、興奮薬、抗菌剤、下痢止め剤、抗−エンドトキシン剤、抗真菌薬、呼吸促進剤、コルチコステロイド類、利尿薬、殺寄生虫薬、電解質調剤および栄養補助剤、成長促進剤、ホルモンおよび代謝疾患治療剤から選択される、１つまたはそれ以上の生物的に活性な化合物または薬剤と混合することができる。
【００９４】
適当な活性化合物または薬剤の例は以下である：
第一胃アミラーゼおよびまたはグルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース
鎮静薬：アルファアドレナリンアゴニスト、例えばキシラジン、  
鎮痛薬および抗炎症薬：リグノカイン、プロカイン、フルニキシン、オキシテトラサイクリン、ケトプロフェン、メロキシカムおよびカルプロフェン。
興奮薬：エタミフィリン、ドキサプラム、ディペルノルフィン、ヒヨスチン、ケトプロフェン、メロキシカム、ペチジン、キシラジンおよびブトルファノール、  
抗菌剤：クロルテトラサイクリン、タイロシン、アモキシシリン、アンピシリン、アプロマイシン、セフキノム、セファレキシン、クラブラン酸、フロルフェニコール、ダノフロキサシン、エンロフロキサシン、マルボフロキサシン、フラマイセチン（Ｆｒａｍｙｃｅｔｉｎ）、プロカインペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、ベンザチンペニシリン、  スルファドキシン、トリメトプリム、サルファジミジン（ｓｕｌｐｈａｄｉｍｉｄｉｎｅ）、バクイロプリム、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、サルファメトキシピリダジン、サルファメトキシプリダジン、オキシテトラサイクリン、フルニキシン、チルミコシン、クロキサシリン、エチロマイシン（ｅｔｈｙｒｏｍｙｃｉｎ）、ネオマイシン、ナフシリン、オーレオマイシン、リネオマイシン（ｌｉｎｅｏｍｙｃｉｎ）、セフォペラゾン、セファロニウム、オキシテトラサイクリン、ホルモサルファチアゾール、サルファジアジン（ｓｕｌｐｈａｄｉａｚｉｎｅ）および亜鉛。
下痢止め剤：ヒヨスチン、ジピロン、活性炭、アタパルジャイト、カオリン、イスパキュラハスク、  
抗−エンドトキシン剤：フルニキシン、ケトプロフェン、  
抗真菌薬：エニルコナゾール、ナタマイシン、  
呼吸促進剤：フロルフェニコール、  
コルチコステロイド類：デキサメタゾン、ベタメタゾン、  
利尿薬：フルセミド、
殺寄生虫薬−アミトラズ、デルタメトリン、モキシデクチン、ドラメクチン、アルファシペルメトリン、フェンバレレート、エプリノメクチン、ペルメトリン、イベルメクチン、  アバメクチン、リコベンダゾール、レバミゾール、フェバンテル、トリクラベンダゾール、  フェンベンダゾール、アルベンダゾール、ネトビミン、オキシフェナゾール（ｏｘｆｅｎａｚｏｌｅ）、オキシクロアニド（ｏｘｙｃｌｏｚａｎｉｄｅ）、ニトロキシニル、モランテル、  
電解質調剤およぶ栄養補助剤：デキストロース、ラクトース、プロピレングリコール、ホエイ、グルコース、グリシン、カルシウム、コバルト、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、リン、亜鉛、ビオチン、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、および他のビタミン類、
成長促進剤：モネンシン、フラボホスホリポル、バンベルマイシン（ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎ）、サリノマイシン（ｓａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）、タイロシン、  
ホルモン：絨毛性ゴナドトロピン、血清性性腺刺激ホルモン、アトロピン、メラトニン、オキシトシン、ジノプロスト、クロプロステノール、エチプロストン、ラプロスチオール（ｌｕｐｒｏｓｔｉｏｌ）、ブセレリン、エストラジオール、プロゲストロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｌｏｎｅ）、および牛ソマトトロピン、
代謝疾患治療剤：グルコン酸カルシウム、カルシウムボログルコネート（calcium borogluconate）、プロピレングリコール、硫酸マグネシウム、    
本発明の化合物はまた、１つまたはそれ以上の生物的に活性な化合物、またはイミドカルブのような抗原虫薬、ジメチコーンおよびポロキサレンのような鼓脹療剤、乳酸菌およびストレプトコッカスのようなプロバイオティクスから選択される薬剤と混合することもできる。
【００９５】
本発明の使用のために化合物と混合される他の化合物には、第一胃保護コリン；ＤＣＡＤ；アミノ酸、例えばグルタミン、リジン、セリン、メチオニン、アラニン、アスパルタミン；プロバイオティクス、例えばプロピオン酸菌、テイコマイシンＡ２；酵母；糖質コルチコイド：グルコース前駆体、例えばグルカゴン、プロピレングリコール、プロピオン酸、プロピルエステル、プロピルアルコール、ラクトース、グリセロール、ピルビン酸；野菜油、例えばサフラワー；魚油；不飽和脂肪酸、例えばＣＬＡ；藻抽出物（ω脂肪酸を増加させるため）；植物ステロール、例えばエルゴステロール；アルファ−ケトイソカプロ  ン酸；ビタミンＤ；カルシウムおよびマグネシウム塩；多ブランド治療剤（miscellaneous branded treatments）：リレアスアー（Reassure）、ラリー（Rally）、ＭＥＧＡＬＡＣ、ファーメンテン（Fermenten）、Rumensin crc bolus；および多種抗炎症剤（miscellaneous antiinflammatory agents）：プレドニゾロン；抗生物質イオノホア、例えばナイジェリシン、テトロナシン；抗生物質：セファメジンおよびメトロニダゾールが含まれる。
【００９６】
本発明の好ましい特徴として、アルファアミラーゼおよびアルファグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）は、本明細書に記載したＰＰＡＲアゴニスト化合物、特に例示したまたは好ましい化合物と、本発明に従った使用のために組み合わされる。
【００９７】
一般的に、それらは１つまたはそれ以上の製剤的に許容される賦形剤とともに調剤として投与される。用語“賦形剤”は、本明細書では本発明化合物以外の成分を意味するように使用している。賦形剤の選択は、投与様式、溶解性および安定性における賦形剤の効果、および投与形態の性質のような要因に大きく依存する。
【００９８】
本発明の化合物の送達のために適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には明白であろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’、19thEdition(Mack Publishing Company、 1995）に記載されている。
【００９９】
反芻動物におけるそれらの使用に関して、本発明の化合物は単独で、または意図された特定の用途に適した調剤として投与することができる。本発明に従う使用のための調剤の投与ルートおよび方法は、本願の優先権基礎出願に十分に記載されており、またＵＳ６０／５７４１７１およびＷＯ０４／０４８３３４、ページ９４−９７にて公開されており、それらを参照として本明細書に援用する。
【０１００】
そのような調剤は、標準的な獣医学的手順に従い、通常の方法で調製される。
それらの調剤は、処理されるホスト動物の種、感染の激しさおよびタイプ、およびホストの体重に応じて、調剤に含まれる活性化合物の重量は変化するであろう。非経口、局所および経口投与では、活性成分の典型的な投与範囲は、０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ動物体重である。好ましくは、その範囲は０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０１０１】
あるいは、該化合物は飲み水または飼料とともに反芻動物に投与され、そしてこの目的のために、濃縮された飼料添加物またはあらかじめ混合されたものとして、通常の動物飼料または飲み物に混合する用として調製することができる。
【０１０２】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で活性化合物の組み合わせを投与することが望ましいので、２つまたはそれ以上の医薬組成物で少なくともその１つに本発明に従った化合物を含むものを、共投与として適当なキットの形態で便宜的に組み合わせることも本発明の範囲内である。
【０１０３】
このように、本発明のキットは、二つまたはそれ以上の別の医薬組成物（少なくともその１つは本発明の式（Ｉ）の化合物を含む）、および容器、分けられたボトル、または分けられたホイル包（foil packet）のような、前記組成物を分けて収めるための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどのようなパッケージのために使用されるよく知られたブリスター包装である。
【０１０４】
本発明のキットは、例えば経口および非経口のような異なった投与態様の場合、異なった投与間隔の別々の組成物を投与する場合、または互いに別々の組成物を滴定（titrating）する場合に特に適している。投与指示に従うのを手助けするために、キットは典型的には投与のための指示書を含み、そして所謂記憶補助（memory aid）として提供することもできる。
【０１０５】
反芻動物への投与では、本発明化合物のトータルの日々の投与量は、もちろん投与様式に依存して、典型的には０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇである。例えば、経口投与ではトータルの日々投与量は０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇが必要であるが、静脈投与では０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇが要求されるにすぎない。トータルの日々の投与量は、単回または分割投与にて投与することができる。獣医は、個々の反芻動物に対し、年齢、体重および必要性に従って、投与量を速やかに決定することができるであろう。
調剤例
以下の調剤では、“活性成分”は本発明で使用される化合物を意味する。
調剤１：非経口投与用溶液
活性成分の溶液は以下のように調製される：
【０１０６】
【表２】
2008500323.tif 000009
【０１０７】
または
調剤２：非経口投与用溶液
活性成分の溶液は以下のように調製される：
【０１０８】
【表３】
2008500323.tif 000010
【０１０９】
または
調剤３：非経口投与用溶液
活性成分溶液は以下のように調製される：
【０１１０】
【表４】
2008500323.tif 000011
【０１１１】
調剤４：皮下投与のための溶液
活性成分溶液は以下のように調製される：
【０１１２】
【表５】
2008500323.tif 000012
【０１１３】
調剤５：ゼラチンカプセル
固いゼラチンカプセルを以下を使用して調製する：
【０１１４】
【表６】
2008500323.tif 000013
【０１１５】
調剤６：錠剤−錠剤製剤を以下の成分を使用して調製する。
【０１１６】
【表７】
2008500323.tif 000014
【０１１７】
前記成分をブレンドし、そして錠剤を形成するために圧縮する。
あるいは、活性成分１−５００ｍｇをそれぞれ含む錠剤を以下のように調製する：
調剤７：錠剤
【０１１８】
【表８】
2008500323.tif 000015
【０１１９】
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブ（ｓｉｅｖｅ）に通し、そしてよくかき混ぜる。ポリビニルピロリドンの溶液を得られたパウダーと混合し、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。そのように調製される顆粒を５０℃−６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。カルボキシメチルナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク（事前にＮｏ．６０Ｕ．Ｓ．シーブに通した）をその顆粒に添加し、混合後、錠剤を得るために錠剤機械で圧縮する。
【０１２０】
５ｍｌの一投与当たりそれぞれ活性成分１−７５０ｍｇ含む懸濁液は以下のように調製される：
調剤４：懸濁液  
【０１２１】
【表９】
2008500323.tif 000016
【０１２２】
活性成分をＮｏ．４５メッシュのＵ．Ｓ．シーブ（ｓｉｅｖｅ）に通し、そしてカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ剤を混合してスムースなペーストを調製した。安息香酸溶液、着香剤および着色剤を水で希釈して添加し、攪拌しながら添加する。それから十分な水を必要堆積となるように添加する。
一般的実験手順
簡潔さの観点から、以下に示す調製と実施例の手順は、本願の優先出願には完全に記載され、ＵＳ６０／５７４１７１およびＷＯ０４／０４８３３４に開示されている。すべての実験の詳細を本明細書に参照として援用する。
調製１：３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピペリジン
調製２：２−メチル−２−（３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）−プルピオン酸アルキルエステル類
調製３：２−メチル−２−（３−ピペリジン−３−イル−フェノキシ）−プルピオン酸アルキルエステル類の分割（resolution）
実施例１  ２−：（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ベンジルエステル
実施例１−１２−：（３−｛１−［（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２２−：（３−｛１−［（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−３２：（３−｛１−［（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４：２−（３−｛１−［（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−５：２−｛３−［１−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−６：２−（３−｛１−［（２、４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−７：２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−８：２−（３−｛１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−９：２−メチル−２−｛３−［１−（ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−１０：２−メチル−２−｛３−［１−（ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−１１：２−メチル−２−｛３−［１−（ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−１２：２−［３−（１−シクロヘキシルアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−１３：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−１４：（Ｒ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−１５：２−［３−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−１６：２−メチル−２−［３−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例１−１７：２−メチル−２−｛３−［１−（３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−１８：２−メチル−２−［３−（１−ｍ−トリルアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例１−１９：２−メチル−２−｛３−［１−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−２０：２−メチル−２−｛３−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−２１：２−［３−（１−ベンゾイル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２２：２−（３−｛１−［（３−フルオロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２３：２−（３−｛１−［（３−クロロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２４：２−（３−｛１−［（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２５：２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−２６：２−メチル−２−｛３−［１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−２７：２−メチル−２−｛３−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−２８：２−（３−｛１−［（４−エトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２９：２−（３−｛１−［（２−メトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−３０：２−メチル−２−［３−（１−ｏ−トリルアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例  １−３１：２−メチル−２−［３−（１−ｐ−トリルアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例１−３２：２−（３−｛１−［（３、５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−３３：２−メチル−２−（３−｛１−［（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−３４：２−（３−｛１−［（３、５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−３５：２−メチル−２−（３−｛１−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−３６：２−メチル−２−（３−｛１−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−３７：２−メチル−２−｛３−［１−（ピペリジン−１−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−３８：２−メチル−２−｛３−［１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−３９：２−メチル−２−｛３−［１−（ピペラジン−１−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−４０：２−（３−｛１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４１：２−｛３−［１−（ベンゾ［１、３］ジオキソール−５−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４２：２−（３−｛１−［（２−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４３：２−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４４：２−（３−｛１−［（４−エチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４５：２−｛３−［１−（４−イソブチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４６：２−（３−｛１−［（４−イソブチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４７：２−メチル−２−（３−｛１−［４−（２、２、２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンゾイル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−４８：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４９：（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−５０：（Ｒ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−５１：（Ｒ）−２−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−５２：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−シクロヘキシル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−５３：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−５４：（Ｓ）−２−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−５５：（Ｓ）−２−メチル−２−｛３−［１−（ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−５６：（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−５７：（Ｓ）−２−メチル−２−｛３−［１−（ナフタレン−１−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−５８：（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−５９：２−（４−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−６０：２−メチル−２−（４−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−６１：２−｛４−［１−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−６２：２−メチル−２−｛４−［１−（ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−６３：２−（４−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−６４：（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
実施例２：２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２−１：２−（３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２−２：２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例２−３：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２−４：（Ｒ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２−５：（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例２−６：（Ｒ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例２−７：２−（３−｛１−［（３−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２−８：２−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２−９：２−メチル−２−［３−（１−ｍ−トリルオキシアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２−１０：２−メチル−２−（３−｛１−［（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例２−１１：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（３−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例３：２−（３−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例３−１：２−メチル−２−（３−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例３−２：２−メチル−２−（３−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例４：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル
実施例４−１：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−イソプロピル−フェニルエステル
実施例４−２：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル
実施例４−３：（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル
実施例４−４：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル
実施例５：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例５−１：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例５−２：（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例５−３：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例５−４：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロヘキシルベンジルエステル
実施例５−５：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−エチル−ベンジルエステル
実施例５−６：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例５−７：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
実施例５−８：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸−ベンジルエステル
実施例５−９：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル
実施例５−１０：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例５−１１：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例５−１２：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
実施例６：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例６−１：（３Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例６−２：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル
実施例７：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例７−１：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチルエステル
実施例７−２：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸  イソプロピル  エステル
実施例７−３：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸−エチルエステル
実施例７−４：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
実施例７−５：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル
実施例８：２−メチル−２−｛３−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例８−１から８−６は、実施例８に記載したものと類似の方法を使用して、類似の出発原料から調製した。
実施例８−１：２−｛３−［１−（４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例８−２：２−メチル−２−｛３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例８−３：（Ｓ）−２−メチル−２−｛３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例８−４：（Ｓ）−２−｛３−［１−（４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例８−５：（Ｓ）−２−｛３−［１−（シクロヘキシルメチルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例８−６：２−｛３−［１−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例９：（Ｒ）−３−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル  
実施例９−１：（Ｒ）−２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−２：（Ｓ）−２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−３：２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−４：（Ｓ）−３−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例９−５：３−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例９−６：２−メチル−５−｛１−［（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−７：５−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
実施例９−８：２−メチル−５−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−９：２−メチル−５−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−１０：５−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
実施例９−１１：２−メチル−５−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−１２：５−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
実施例９−１３：３−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例９−１４：（Ｒ）−２−メチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−安息香酸
実施例９−１５：（Ｓ）−２−メチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−安息香酸
実施例９−１６：（Ｒ）−３−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル
実施例９−１７：２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−安息香酸
実施例９−１８：２−メチル−４−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−１９：２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−２０：２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−２１：３−（４−カルボキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例９−２２：４−［１−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−２−メチル−安息香酸
実施例９−２３：４−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
実施例９−２４：４−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
実施例９−２５：３−（４−カルボキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例９−２６：２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−２７：４−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
実施例９−２８：Ｌ酒石酸から２−メトキシ５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸のアイソマー。
実施例９−２９：Ｄ酒石酸から２−メトキシ５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸のアイソマー。
実施例９−３０：２−フルオロ−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−３：１  ３−（３−カルボキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例１０：｛３−［４−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノン
実施例１１：（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−  
実施例１１−１：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル  
実施例１１−２：（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１１−３：（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例１１および１１−１に記載した方法と類似の方法を使用して実施例１１−４、１１−５および１１−６は調製された。
実施例１１−４：２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１１−５：３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例１１−６：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステルおよび（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル  
実施例１２：（Ｓ）−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
実施例１２−２：（Ｒ）−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１２−３：（Ｒ）−３−（３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例１２−４：（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１２−５：３−（４−カルボキシメトキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−
実施例１３：Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
実施例１３−１：［３−（カルボキシメチル−アミノ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸
４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例１３−２：（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェニルアミノ）−酢酸。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】図１は、分娩後でそして式Ｉの化合物の投与後の牛肝トリグリセリド含量を示す。
【図２】図２は、分娩後でそして式Ｉの化合物の投与後の牛血清ＮＥＦＡレベルを示す。
【図３】図３は、プラセボと比較した、ＰＰＡＲアゴニストで処理した１２４匹の妊娠し、乳を分泌しない牛の平均ミルク日量を記載している。
【図４】図４は、プラセボと比較した、ＰＰＡＲアゴニストで処理した１２４匹の妊娠し、乳を分泌しない牛の週毎平均タンパク収量を記載している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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