(57)【要約】【課題】【解決手段】  本発明は、一種の内服する薬物又は栄養物の吸収ルートを変え、生物利用度全体を高める方法と組合物調剤に関する。具体的に言えば、生物活性が親脂性、親水性である化合物或は両者の混合物類の薬物が胃腸系での吸収と生物利用度全体を高める方法と組合物調剤及びその応用に関している。その具体的な方法と組合物調剤は、単量体化合物と混合物を含む薬用又は栄養用物質を有機溶剤の１種又は多種と混合し、それに１種又は多種の耐酸保護剤と混合する。組合物調剤を通常の薬物又は栄養物の形の製造方法により薬物又は栄養物の形を調製する。臨床では、上述の方法により調製した薬物又は栄養物の調合剤を内服によって体内に送り込み、薬物又は栄養物の人体の胃内部での吸収を増加でき、それによって消化管の化合物に対する分解と代謝作用を減らし、薬物又は栄養物の生物利用度全体を高める。
2008536879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物又は栄養物の組合物調剤であって、
薬物又は栄養物を、少なくとも有機溶剤と、薬物の有効成分の物理・化学特性を胃腸環境に破壊させない保護剤とによって調合して形成される有機溶液混合物からなることを特徴とする組合物調剤。
【請求項２】
前記有機溶剤は、魚油、サフロワーオイル、精製ダイズ油、精製落花生油、イブニングプリムローズ油、オオアザミ油、グレープシードオイル、ヒマワリ油、沙棘（サジー）オイルなどの動物油と植物油。及びアルコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ポリグリコール、酢酸エチル、プロピレン・カーボネートなど有機溶剤の１種又は多種の混合から選んで得られることを特徴とする請求項１記載の組合物調剤。
【請求項３】
前記保護剤は、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ  ２１、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｔｗｅｅｎ  ８１、Ｂｒｉｊ、  Ｓｐａｎｓ（イソソルビド脂肪酸エステルとも言う）、ポリグリコール２００−ポリグリコール６００、ダイズレシチン、レシチン、ポリグリセリンエステル、蔗糖エステル、ヒドロ植物油のポリエチレン・グリコール産物（例えばポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、ポリエチレン・グリコール−イソソルビド脂肪酸エステル（例えばポリエチレン・グリコール・ソルビッタンモノラウレット、Ｔｗｅｅｎ  ２０）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ４０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ５０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ６０、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウム塩、ドデシル硫酸塩ナトリウム塩、テトラデシル硫酸ナトリウム、グリセロール・モノステアレートの１種又は多種の混合から選んで得られることを特徴とする請求項１記載の組合物調剤。
【請求項４】
前記保護剤は、有機溶剤薬物の耐酸保護剤として、ヒドロ植物油のポリエチレン・グリコール産物であるポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０からなることを特徴とする請求項１記載の組合物調剤。
【請求項５】
薬物又は栄養物の含有量は５％−−９０％（重量、以下同じ）で、最適化方案は１０％−−５０％であり、アルコールの含有量は５％−−９０％で、最適化方案は５％−−５０％であり、ポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０の含有量は５％−−９０％で、最適化方案は１２．５％−−６０％であることとする調合比例を有することを特徴とする請求項４記載の組合物調剤。
【請求項６】
薬物又は栄養物における成分を原形で血液に吸収させることを特徴とする請求項１〜５記載の組合物調剤。
【請求項７】
薬物又は栄養物における成分の体内吸収部位を変えて、胃による吸収を増加することを特徴とする請求項１〜５記載の組合物調剤。
【請求項８】
薬物又は栄養物における成分の内服吸収率と生物利用度を高めることを特徴とする請求項１〜５記載の組合物調剤。
【請求項９】
請求項１記載の前記組合物調剤によって生成された薬物又は栄養物の調合剤であって、
薬物又は栄養物を、少なくとも有機溶剤と薬物の耐酸保護剤によって調合した混合溶液からなることを特徴とする薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項１０】
薬物又は栄養物における成分は、親水性化合物、親脂性化合物、あるいは両者の混合物からなることを特徴とする請求項９記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項１１】
薬物又は栄養物における成分は、クマリン類、「３−テルペノイド」サポニン類或はアグリコン類、ステロイド・サポニン類、フラボン類、ジテルペン、セスキテルペン類ラクトン或はキノン類。ジンセノシドＲｈ２、Ｒｇ３、プロトパナキサジオール・アグリコン、プロトパナキサトリオール・アグリコン、ジンセノサイド、アストラガロシド、プラティコジン、サイコシド、ジオスチン、バイカリン、プエラリン、ゲニステイン、ダイズイソフラボン、ギンゴライド、ビロバライド、プロポリス、ソラレン、インペラトリン、タンシノンなどの化合物の１種或は多種混合から選んで得られることを特徴とする請求項９記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項１２】
薬物又は栄養物における成分は、ジンセノシドＲｈ２、Ｒｇ３、プロトパナキサジオール・アグリコン、プロトパナキサトリオール・アグリコン、ジンセノサイド、アストラガロシド、プラティコジン、サイコシド、ジオスチン、バイカリンを含む「３−テルペノイド」サポニン類或はアグリコン類、ステロイド・サポニン類の化合物の１種或は多種混合から選んで得られることを特徴とする請求項９記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項１３】
薬物又は栄養物における成分は、ジンセノシドＲｈ２、Ｒｇ３、プロトパナキサジオール・アグリコン、プロトパナキサトリオール・アグリコン、各種ジンセノシド、ジンセノサイドなどの化合物の１種或は多種混合から選んで得られることを特徴とする請求項９記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項１４】
薬物又は栄養物成分は、アストラガロシド、プラティコジン、サイコシド、ジオスチン、バイカリンなどの化合物の１種或は多種混合から選んで得られることを特徴とする請求項９記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項１５】
有機溶剤は、魚油、サフロワーオイル、精製ダイズ油、精製落花生油、イブニングプリムローズ油、オオアザミ油、グレープシードオイル、ヒマワリ油、沙棘（サジー）オイルなどの動物油と植物油、及びアルコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ポリグリコール、酢酸エチル、プロピレン・カーボネートの１種又は多種の混合から選んで得られることを特徴とする請求項９記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項１６】
薬物耐酸保護剤は、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ  ２１、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｔｗｅｅｎ  ８１、Ｂｒｉｊ、  Ｓｐａｎｓ（イソソルビド脂肪酸エステルとも言う）、ポリグリコール２００−ポリグリコール６００、ダイズレシチン、レシチン、ポリグリセリンエステル、蔗糖エステル、ヒドロ植物油のポリエチレン・グリコール産物（例えばポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、ポリエチレン・グリコール−イソソルビド脂肪酸エステル（例えばポリエチレン・グリコール・ソルビッタンモノラウレット、Ｔｗｅｅｎ  ２０）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ４０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ５０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ６０、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウム塩、ドデシル硫酸塩ナトリウム塩、テトラデシル硫酸ナトリウム、グリセロール・モノステアレートの１種又は多種の混合から選んで得られることを特徴とする請求項９記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項１７】
有機溶剤薬物の耐酸保護剤は、アルコールとヒドロ植物油のポリエチレン・グリコールとの産物（ポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油）であることを特徴とする請求項９記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項１８】
薬物又は栄養物の含有量は５％−−９０％（重量、以下同じ）で、最適化方案は１０％−−５０％であり、アルコールの含有量は５％−−９０％で、最適化方案は５％−−５０％であり、ポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油の含有量は５％−−９０％で、最適化方案は１２．５％−−６０％であることにした具体的な調合比例を有することを特徴とする請求項９記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項１９】
薬物又は栄養物における成分を原形で血液に吸収させることを特徴とする請求項９〜１８記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項２０】
薬物又は栄養物における成分の体内吸収部位を変えて、胃による吸収を増加することを特徴とする請求項９〜１８記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項２１】
薬物又は栄養物における成分の内服吸収率と生物利用度とを高めることを特徴とする請求項９〜１８記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項２２】
最終の薬剤の形は、内服液、内服ソフトカプセル、内服ハード液体カプセル及びその他の公知している薬物又は栄養物の形からなることを特徴とする請求項９記載の薬物又は栄養物の調合剤。
【請求項２３】
薬物又は栄養物を特殊な調剤による有機溶剤に溶解して調製した薬物の内服剤、主要な吸収部位は伝統の腸部から胃部に変え、原形薬物の溶解状態を維持し、代謝産物でなく原形薬物を直接に吸収させ、それによって薬物の全体原形生物利用度を高めることを特徴とする１種の薬物の胃部における吸収を促進し全体の生物利用度を高める方法であって、具体的には下記の手順を含むことを特徴とする。
手順１：薬物又は栄養物が有機溶剤中における溶解度を確定する。溶解度の確定は当分野の公知の実験方法により行い、又は文献から調べることができる。それから溶解度内で薬物又は栄養物と有機溶剤の調合比例を確定する。
手順２：（１），薬物又は栄養物を完全に異なった純度の有機溶剤で溶解し、有機溶剤は下記の有機溶剤から選ぶ１種又は多種の混合であり、魚油、サフロワーオイル、精製ダイズ油、精製落花生油、イブニングプリムローズ油、オオアザミ油、グレープシードオイル、ヒマワリ油、沙棘（サジー）オイルなどの動物油と植物油。及びアルコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ポリグリコール、酢酸エチル、プロピレン・カーボネート。溶解した後、「中間溶液Ａ」を得る。
（２），「中間溶液Ａ」にプラスする溶液保護剤の比例を確定する。溶液保護剤は下記から選ぶ一種又は多種の混合である。Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ  ２１、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｔｗｅｅｎ  ８１、Ｂｒｉｊ、  Ｓｐａｎｓ（イソソルビド脂肪酸エステルとも言う）、ポリグリコール２００−ポリグリコール６００、ダイズレシチン、レシチン、ポリグリセリンエステル、蔗糖エステル、ヒドロ植物油のポリエチレン・グリコール産物（例えばポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、ポリエチレン・グリコール−イソソルビド脂肪酸エステル（例えばポリエチレン・グリコール・ソルビッタンモノラウレット、Ｔｗｅｅｎ  ２０）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ４０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ５０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ６０、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウム塩、ドデシル硫酸塩ナトリウム塩、テトラデシル硫酸ナトリウム、グリセロール・モノステアレート。それから当分野の公知している実験方法によって、まず人工胃液と人工腸液を模擬し、前記の薬物又は栄養物を含む特殊組合物調剤を模擬の人工胃液と腸液に入れて安定性実験を行い、薬物溶液が模擬胃液と腸液環境で完全に溶解し、安定で結晶しなく析出されないのを標準にして、それぞれ胃液と腸液中で析出されない時の溶液保護剤の割合を取る。このように得た薬物又は栄養物と前記の有機溶剤及び前期の溶剤保護剤の相互の割合が、本発明が公開する特殊組合物調剤である。
手順３：前記手順で獲得した薬物又は栄養物を含む組合物調剤により、また、製薬業界と食品業界の生産標準によって公知している内服剤を調製する。例えば内服液、ソフトカプセル、液体カプセルなどである。また、必要に応じて調味剤或はその他の食用できる薬用アクセサリ或は食用添加剤をプラスできる。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法を、薬物、健康食品、栄養食品或は機能性食品の内服剤の調合に応用することを特徴とする応用方法。
【請求項２５】
請求項２３に記載の方法を、潰瘍抵抗、鎮痛、高血圧抵抗、心臓血管疾病抵抗、バラマイシン、精神病抵抗薬、腫瘍抵抗、ムスカリン抵抗、利尿剤、偏頭痛抵抗、抗ウィルス、消炎剤、鎮静剤、内分泌調節、糖尿病抵抗、鬱病抵抗剤、ヒスタミン抵抗剤、寄生物抵抗、てんかん抵抗、脂抵抗薬物などの内服剤の調合、及び健康食品、栄養食品、機能性食品など健康製品の調合に応用するが、これらに限らないことを特徴とする応用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一種の内服する薬物又は栄養物の吸収ルートを変え、生物利用度全体を高める方法と組合物調剤に関する。具体的に言えば、薬用又は栄養用の生物活性を有する親脂性化合物、親水性化合物或は両者の混合物が胃腸系での吸収と薬物と栄養物の生物利用度全体を高める方法と組合物調剤及びその応用に関している。
【背景技術】
【０００２】
内服による給薬方式は、薬物と栄養物の最もよく用いられ、最も便利な給薬ルートで、薬物又は栄養物が胃腸の各吸収方式により胃腸系に吸収されて血液に入る。しかし、天然物から開発されてきた多くの薬物又は栄養物は、その内服剤を開発する際に、これらの薬物或いは栄養物の親脂性或は親水性のプロパティによって、その胃腸による吸収はその人体内での代謝吸収機能及び人体の胃腸での吸収過程中の多くの要素に影響されている。影響要素として、薬物自身の物理・化学特性及び薬物の溶解度と溶解速度、胃腸の異なる位置のＰＨ、胃の排出速度と腸の蠕動、胃腸内の食べ物及びその他の内容物、胃腸内の細菌などを含んでいる。これらの要素に影響されて、一部の薬物又は栄養物の人体内での全体吸収率と生物利用度が低くなり、それによって薬物又は栄養物の治療効果と作用が制限されている。
通常では、内服する薬物又は栄養物の吸収ルートは胃腸となり、そして主には腸となっている。それは、薬物が胃で停留する時間が短くて、それに吸収面積が小さく、腸で停留する時間が長くて腸壁の吸収面積が大きいことからである。薬物が内服により消化系に入れられる際に、胃で崩れる。胃液の環境要素、例えばＰＨ、生物酵素、菌団の影響、及び薬物の胃で停留する時間が短いため（通常は２時間以下である）、薬物が水分解、酵素分解或は析出などの情況があり、薬物は吸収されにくくなって、又は少ない部分しか吸収されない。薬物のこういう吸収過程中で、親脂性と親水性の化合物薬物の吸収情況は異なるものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
親脂性化合物類の薬物又は栄養物は、脂類（油）といくつかの有機溶剤に溶解でき、同時にほぼ水に溶解しなく或は水溶性がとても低い。生物活性が親脂性である化合物は水媒質の中での可溶性不足は、その治療用途を制限する重要な制限要素になり、これらの薬物又は栄養物を有効に患者に与えにくくしている。これらの親脂性薬物又は栄養物を、油或はいくつかのタイプの水溶液と／或いは油懸濁液或は乳化剤の形式で給薬する場合、吸収率と生物利用度がとても低くなる。この化合物は胃腸液の環境中では、胃液にある酸と水に影響されて結晶し析出され、胃と腸はこのような析出された固体物を吸収できない。生物活性は親水性である化合物類の薬物は、水及び大多数の有機溶剤で溶解でき、これらの化合物は上述の胃腸液環境の中では、析出されないが、しかし酸と水、多種の酵素、菌団に作用されて、胃腸で水分解と酵素分解が発生し、その代謝産物になり、そこで最後血に吸収された原形の化合物の割合も減らしてしまう。最後に血に吸収された大部分の成分は、内服する前の原形の薬物ではなくなったため、原形の薬物の薬理活性も実現できなくなる。
【０００４】
天然植物から抽出された薬用又は栄養用活性成分で調合された薬物又は栄養物は特にこのようである。天然植物から抽出された薬用活性成分は、大部分がサポニン類に属している。サポニンは多種の薬用と栄養用価値を持っているため、すでに広範に各種の疾病を治療する薬物又は営養品の調合に用いられて、例えばジンセノシド、サンシチニンジンサポニンなどのダンマラン類サポニン類薬物又は栄養物である。これらの化合物の一部は親水性の化合物であり、水溶性のサポニンが胃酸に遇うと水分解され（薬物の化学構造が変化する）、腸に入った後、引き続き水分解されるか酵素分解されて、極めて小さい部分しか腸の中で腸菌団代謝過程中により吸収されない。また、脂溶性サポゲニン類は、胃或は腸の中で、胃液或は腸液のいずれに遇っても結晶し析出されて、ほとんど吸収されることができない。
【０００５】
例えば、パナキサジオール系サポニン（ジンセノシド）とパナキサトリオール系サポニン（ジンセノシド）はすべて親水性の化合物に属する。ジンセノシドは朝鮮人参の主要有効成分であり、ジンセノシドが内服されたら消化系により吸収されるが、吸収率はきわめて低い。例えば、ジンセノシドＲｂ１の吸収率は１％しかなく、  Ｒｈ２は３．４％、Ｒｇ１は１．９％（董淑華など、ジンセノシドの体内代謝反応研究、《人参研究》２００３年第１５巻第１号の第２ページ〜第６ページ）しかない。例えば、文献によって（王利平、ジンセノシドの体内代謝、《海峡薬学》２０００年第１２巻第４号の第４ページ〜第６ページ）、実験用ネズミに口先から給薬した後、ジンセノシドＲｇ１は胃酸に影響されて、Ｒｈ１、Ｒｈ１のＣ−２０（Ｒ）異性体とＲｈ１のＣ−２５水酸基産物に分解される。また、ジンセノシドＲｂ１、Ｒｂ２が胃内部でＲｂ１、Ｒｂ２のＣ−２５水酸基産物、Ｒｂ１、Ｒｂ２のＣ−２４水酸基産物、Ｒｂ１、Ｒｂ２のＣ−２５過酸化産物、及びＲｂ１、Ｒｂ２のＣ−２４過酸化産物に分解される。Ｋａｒｉｋｕｒａなどの研究によって（Ｋａｒｉｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  （Ｔｏｋｙｏ）  １９９９  Ｆｅｂ，  ３９  （２）：４００）、実験用ネズミの胃内部でジンセノシドＲｈ２の水分解はとても少なくて、分解された部分は４種類の代謝産物：ジンセノシドＲｈ２の２５−水酸基−２３アルケン、２４−水酸基−２５−アルケン、２５−過酸化水酸基−２３−アルケン誘導体、及び２４−過酸化水酸基−２５−アルケン誘導体を得る。
【０００６】
前記の吸収過程中で、親水性のジンセノシド化合物における原形のサポニン化合物は水分解、分解、代謝によって、二次代謝産物或は最終代謝産物になって吸収され、それによってサポニン化合物は、原形で十分にその生物活性と薬理活性を発揮できなく、そのあるべき薬用価値を下げたのである。
【０００７】
天然植物中の薬用又は栄養用活性成分の相当な部分は、アルカロイドとフラボン類化合物であり、皆広範な薬用価値を持っていて、各種の疾病を治療する薬物と健康食品の調合に用いられている。例えばダイズ・イソフラボン、ゲニステイン、ギンゴライド、プロポリスなどである。これらの薬物又は栄養物はすべて上述の二種類、即ち親水性と親脂性の薬物に分けられる。これらの薬物の内服吸収剤も、上述のサポニン類薬物が吸収される場合に発生するボトルネックの問題が現れる。
【０００８】
薬物又は栄養物が胃腸を通る時に、その生物作用と薬理作用が胃腸液の環境に影響されることを避けるため、現在の製薬分野はこれについて広範で深い研究を行い、どのように薬物を制御して胃を通る時つぶれなく、腸の部位に入ってからつぶれ、釈放し始めて、吸収されることを研究している。胃液に溶解されない皮殻或は包み物の設計によって、薬物又は栄養物の活性成分に胃を通す時つぶれず釈放せずに、腸の部位まで釈放させるように遅らせ、それによって予想する特定の血中薬濃度と薬物の生物利用度を獲得し、更に良い治療効果を達成することをねらっている。しかし、薬物又は栄養物が順調に胃液を経て腸の部位までつぶれて、釈放し始め、又は胃の分解を経ても一部の残り薬物が小腸に到着しても、腸の環境（ＰＨ、酵素、菌など）に影響され、それに大多数の薬物活性成分自身の物理・化学特性のため、その吸収率と生物利用度は依然として大きく影響される。
【０００９】
そのため、実用の角度から、１種の切実な需要が存在している。原形の薬物又は栄養物を、胃腸で胃腸環境（酸、酵素と菌）により分解され破壊されることなく、及び胃腸環境で析出しないように保護して、溶解する分子状態を維持し、薬物又は栄養物を胃の中で大量に吸収させ、薬物の腸での吸収される割合を縮小し、薬物又は栄養物の吸収に影響する各種の要素を減らすか免れさせて、同時に薬物又は栄養物を代謝産物でなく原形状態で胃と腸の中で効果的に吸収させ、それによって薬物又は栄養物全体の吸収率と生物利用度を増加する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的は、現有技術の上述した不足に対して、１種の内服薬物又は栄養物の吸収ルートを変え、生物利用度全体を高める方法と調剤を提出し、薬物又は栄養物を、吸収される前に胃腸環境の液体に影響されずまた分解されないように保護して、原形の薬物又は栄養物の溶解状態と吸収しやすい分子状態を維持でき、薬物又は栄養物を胃の中で大量に吸収されるようにし、薬物又は栄養物の腸の部位での吸収される割合を縮小して、薬物の吸収に影響する各種要素を減らすか免れる。当方法は、有効な治療分量を含む薬物又は栄養物に、胃液、腸の吸収環境と接触する時もその物理・化学の安定性を維持させて、即ち胃液と腸の環境で分解されず及び破壊されず、また胃腸の中で析出されず、同時に主に胃の中で大量に吸収され、内服する薬物又は栄養物の大部分が腸によって吸収される伝統の吸収ルートを変えて、極めて大きく内服薬物又は栄養物の全体の原形吸収率と生物利用度を高める。
【００１１】
本発明が提供する方法と組合物調剤は薬用又は栄養用の水溶性化合物と脂溶性化合物の内服剤の調合に応用するだけではなく、その上いっそう特別なのは、水溶性化合物と脂溶性化合物を含む薬用又は栄養用混合物の内服剤の調合に応用できる。この混合物の内服剤を胃液、腸の吸収環境と接触する際に、胃液と腸の環境に分解されず及び破壊されず、また胃腸の中で析出されず、同時に主には胃の中で大量に吸収され、内服薬物又は栄養物の大部分が腸により吸収される伝統的な吸収ルートを変え、極めて大きく内服する薬物の全体吸収と生物利用度を高める。
【００１２】
本発明の目的を実現するため、本発明の方法として、１種の特殊な有機溶剤組合物調剤を提供することによって、薬用又は栄養用の水溶性化合物、脂溶性化合物、或は両者の混合物で内服剤を調合する。本発明方法によって調合された内服剤は、胃腸環境の中で酸、水、酵素と菌の影響に耐えられることができて、分解されたり析出されることはない。この調剤によって、薬物が代謝産物でなく、原形薬物の形で人体に吸収され、しかも主に胃の中で大量に吸収されて、それによって極めて大きく薬用又は栄養用化合物或は混合物の全体吸収率と生物利用度を高める目的を達成し、薬物又は栄養物の生物活性と薬理活性を実現させる。
【００１３】
本発明が提供する有機溶剤組合物調剤は、単量体化合物と混合物を含む薬用又は栄養用の化合物或は混合物と、下記から選ぶ１種又は多種の有機溶剤との混合である。これらの有機溶剤は下記のものを含むがこれに限らない。魚油、サフロワーオイル、精製ダイズ油、精製落花生油、イブニングプリムローズ油、オオアザミ油、グレープシードオイル、ヒマワリ油、沙棘（サジー）オイルなどの動物油と植物油。及びアルコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ポリグリコール、酢酸エチル、プロピレン・カーボネートなど有機溶剤の１種又は多種の混合。また、下記から選ぶ１種又は多種の耐酸保護剤と混合するが、これらの耐酸保護剤は下記の化合物を含むがこれに限らない。例えばＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ  ２１、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｔｗｅｅｎ  ８１、Ｂｒｉｊ、  Ｓｐａｎｓ（イソソルビド脂肪酸エステルとも言う）、ポリグリコール２００−ポリグリコール６００、ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）、レシチン、ポリグリセリンエステル、蔗糖エステル、ヒドロ植物油のポリエチレン・グリコール産物（例えばポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、ポリエチレン・グリコール−イソソルビド脂肪酸エステル（例えばポリエチレン・グリコール・ソルビッタンモノラウレット、Ｔｗｅｅｎ  ２０）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ４０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ５０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ６０、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウム塩、ドデシル硫酸塩ナトリウム塩、テトラデシル硫酸ナトリウム、グリセロール・モノステアレートの１種又は多種の混合、構成された特殊な薬物又は栄養物を含む有機溶剤の調剤である。この調剤が調合された後、常用する薬用又は栄養用の薬剤、例えば内服液、液体カプセル、ソフトカプセルなどを調製できる。
【００１４】
本発明が提供する最適化する方法と有機溶剤の組合物調剤は、薬用又は栄養用の水溶性化合物、脂溶性化合物、或は両者の混合物を、異なった純度のアルコールと異なった割合のヒドロ植物油のポリエチレン・グリコール産物（ポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０）と混合して調製してきたので、前記の方法で前記の組合物調剤を調製してから、更に組合物調剤を公知の内服剤（内服液、ソフトカプセル、ハード液体カプセル、及びその他の公知の内服剤を含むがこれに限らない）を調製する。前記の調剤は治療の有効分量の薬物又は栄養物を含み、そして少なくともアルコールとヒドロ植物油のポリエチレン・グリコール産物（ポリエチレン・グリコールヒドロひまし油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０）と配合する。また、充填剤、表面活性剤、食品添加剤などを含むその他の薬学上で受け入れる薬用キャリヤー或はアクセサリをプラスできる。
【００１５】
本発明方法は下記のような特徴及び革新を持っている。
１．  異なった純度のアルコール（或は上述のその他の有機溶剤）と異なった割合のポリエチレン・グリコールヒドロひまし油（或は上述のその他の耐酸保護剤）を運用し、薬物又は栄養物の特殊有機組合物調剤として、溶解した薬物の溶液を、胃液環境（酸、酵素、菌）と腸の環境（酸、酵素、菌）で分解されなく、代謝されなく、或は結晶され析出されないように保護する。
２．  この特殊組合物調剤の有機溶剤は、生物活性が親水性及び親脂性である化合物を溶解できるだけではなく、また、親水性と親脂性の混合物を溶解することもできる。
３．  本発明の特殊組合物調剤は、薬物の有効成分を主に胃の中で吸収されられることを特徴としている。伝統の薬物の主要な吸収部位は腸であったので、本発明は内服薬物の伝統の吸収部位を変えた。
４．  有効な成分が胃腸内での分解或は代謝を減らすことができて、それによって原形薬物の本来の生物活性と薬理活性が維持されて、しかも二次代謝産物のもたらすかもしれない不良な作用を免れることができる。
【００１６】
本発明が公開する方法は下記の手順を含む。
手順１：薬物又は栄養物の有機溶剤での溶解度を確定する。溶解度の確定は、当分野の公知の実験方法によって行い、又は文献から調べることができる。それから溶解度内で薬物又は栄養物の有機溶剤との調合割合を確定する。
手順２：
（１），薬物又は栄養物を完全に異なった純度の有機溶剤で溶解し、有機溶剤は下記の有機溶剤の１種或は多種の混合から選ぶ。魚油、サフロワーオイル、精製ダイズ油、精製落花生油、イブニングプリムローズ油、オオアザミ油、グレープシードオイル、ヒマワリ油、沙棘（サジー）オイルなどの動物油と植物油。及びアルコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ポリグリコール、酢酸エチル、プロピレン・カーボネート。溶解した後「中間溶液Ａ」を得る。
（２），「中間溶液Ａ」にプラスする溶液保護剤の割合を確定する。溶液保護剤は下記から選ぶ１種或は多種の混合である。Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ  ２１、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｔｗｅｅｎ  ８１、Ｂｒｉｊ、  Ｓｐａｎｓ（イソソルビド脂肪酸エステルとも言う）、ポリグリコール２００−ポリグリコール６００、ダイズレシチン、レシチン、ポリグリセリンエステル、蔗糖エステル、ヒドロ植物油のポリエチレン・グリコール産物（例えばポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、ポリエチレン・グリコール−イソソルビド脂肪酸エステル（例えばポリエチレン・グリコール・ソルビッタンモノラウレット、Ｔｗｅｅｎ  ２０）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ４０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ５０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ６０、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウム塩、ドデシル硫酸塩ナトリウム塩、テトラデシル硫酸ナトリウム、グリセロール・モノステアレートなど。また、当分野の公知となっている実験方法により、まず人工胃液と人工腸液を模擬して、上述の薬物又は栄養物を含む特殊組合物調剤を模擬の人工胃液と人工腸液に入れて、安定性の実験を行う。薬物溶液が模擬の胃液と腸液環境で完全に溶解し、安定で結晶化せず析出しないのを標準とし、それぞれ胃液と腸液の中で析出しない時の溶液保護剤の割合を獲得する。このように薬物又は栄養物の上述の有機溶剤及び上述の溶剤保護剤の割合を得ると、本発明が公開する特殊組合物調剤となる。
手順３：上述の手順で獲得した薬物又は栄養物を含む組合物調剤により、更に製薬と食品業界の生産標準によって公知の内服剤を調製する。例えば内服液、ソフトカプセル、液体カプセルなど。また、必要に応じて調味剤或はその他の食用できる薬用アクセサリ或は食用添加剤を添加することができる。
【００１７】
本発明が提供する組合物調剤の割合は：
（１）薬物又は栄養物の含有量は５％−−９０％（重量、以下同じ）で、最適化方案は１０％−−５０％である。
（２）有機溶剤である魚油、サフロワーオイル、精製ダイズ油、精製落花生油、イブニングプリムローズ油、オオアザミ油、グレープシードオイル、ヒマワリ油、沙棘（サジー）オイルなどの動物油と植物油。及びアルコール、プロピレン・グリコール、グリセリン、ポリグリコール、酢酸エチル、プロピレン・カーボネートの１種又は多種の混合の含有量は５％−−９０％で、最適化方案は５％−−５０％である。
（３）薬物溶液保護剤であるＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ  ２１、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｔｗｅｅｎ  ８１、Ｂｒｉｊ、  Ｓｐａｎｓ（イソソルビド脂肪酸エステルとも言う）、ポリグリコール２００−ポリグリコール６００、ダイズレシチン、レシチン、ポリグリセリンエステル、蔗糖エステル、ヒドロ植物油のポリエチレン・グリコール産物（例えばポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、ポリエチレン・グリコール−イソソルビド脂肪酸エステル（例えばポリエチレン・グリコール・ソルビッタンモノラウレット、Ｔｗｅｅｎ  ２０）、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ４０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ５０、Ｎｉｋｋｏｌ  ＨＣＯ  ６０、ドデシル硫酸ナトリウム、マグネシウム塩、ドデシル硫酸塩ナトリウム塩、テトラデシル硫酸ナトリウム、グリセロール・モノステアレートの１種又は多種の混合の含有量は５％−−９０％で、最適化方案は１２．５％−−６０％である。
【００１８】
本発明が提供する特殊組合物調剤の最適化調剤とその割合は：
（１）薬物含有量は５％−−９０％（重量、以下同じ）、最適化方案は１０％−−５０％である。
（２）アルコールが有機溶剤とする含有量は５％−−９０％で、最適化方案は５％−−５０％である。
（３）ポリエチレン・グリコールヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０が薬物溶液保護剤とする含有量は５％−−９０％で、最適化方案は１２．５％−−６０％である。
【００１９】
本発明の方法と組合物調剤は、生物活性は親水性の化合物、親脂性の化合物、及び両者の混合物を含む内服薬物、栄養物、健康製品、保健食品、或は機能性食品の調合に応用できる。
【００２０】
本発明が公開する方法と組合物調剤の最終薬剤の形式は、内服液体、内服ソフトカプセル、内服ハード液体カプセル、或はその他の公知している薬剤形式を含み、これらの薬剤の形の有効成分の中に本発明が公開する組合物調剤を含む。
【００２１】
本発明の述べる薬物又は栄養物は生物活性が親脂性である化合物、親水性である化合物及び両者の混合物である。最適化成分は天然産物から獲得したクマリン類、「３−テルペノイド」サポニン類或はアグリコン類、ステロイド・サポニン類、フラボン類、ジテルペン、セスキテルペン類ラクトン或はキノン類、下記の種類の薬物を含むがこれに限らない：ジンセノシドＲｈ２、Ｒｇ３、プロトパナキサジオール・アグリコン、プロトパナキサトリオール・アグリコン、ジンセノサイド、アストラガロシド、プラティコジン、サイコシド、ジオスチン、バイカリン、プエラリン、ゲニステイン、ダイズイソフラボン、ギンゴライド、ビロバライド、プロポリス、ソラレン、インペラトリン、タンシノンなど。
【００２２】
本発明の方法に、その他の公知となっている又は薬学上で受け入れる薬用キャリヤー或はアクセサリ、例えば甘味剤、可溶化剤、表面活性剤などをプラスすることができるが、しかし本発明の必要成分を構成しない。
【００２３】
本発明方法の応用について、生物活性の親脂性と親水性の薬物の異なる薬用価値によって、内服剤を調合でき、潰瘍抵抗、鎮痛、高血圧抵抗、抗菌、精神病抵抗薬、心臓血管疾病抵抗、抗菌、腫瘍抵抗、ムスカリン抵抗、利尿剤、偏頭痛抵抗、抗ウィルス、消炎剤、鎮静剤、糖尿病抵抗、内分泌調節、老衰抵抗、鬱病抵抗剤、ヒスタミン抵抗剤、寄生物抵抗、てんかん抵抗、脂抵抗薬物の調合に応用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
次に図面と実施例を結び付けて本発明をさらなる説明を行い、ここで挙げた実施例は本発明の範囲に対するいかなる制限も構成しない。
【実施例１】
【００２５】
生物活性の親水性と親脂性の薬物のアルコールにある溶解度の測定方法：
中国薬典２０００版には、薬物の溶解度を極易溶、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶、殆ど不溶或は不溶という７つのレベルを定めている。相応する要求は次の通りである。
極易溶は、溶質１ｇ（ｍｌ）が溶剤１ｍｌ内で溶解できることを指す。
易溶は、溶質１ｇ（ｍｌ）が溶剤１−１０ｍｌ内で溶解できることを指す。
溶解は、溶質１ｇ（ｍｌ）が溶剤１０−３０ｍｌ内で溶解できることを指す。
略溶は、溶質１ｇ（ｍｌ）が溶剤３０−１００ｍｌ内で溶解できることを指す。
微溶は、溶質１ｇ（ｍｌ）が溶剤１００−１０００ｍｌ内で溶解できることを指す。
極微溶は、溶質１ｇ（ｍｌ）が溶剤１０００−１００００ｍｌ内で溶解できることを指す。
殆ど不溶或は不溶は、溶質１ｇ（ｍｌ）が溶剤１００００ｍｌの中で完全に溶解できないことを指す。
【００２６】
中国薬典２０００版２部凡例の中には、標準的な溶解度の測定方法をも定めている：
細い粉の試験品又は液体試験品を取り、２５℃±２℃の一定量の溶剤に入れて、５分ごとに強く３０秒振り動かす。３０分以内の溶解情況を観察し、もし溶質の粒子或は液体の滴が見えないならば、完全に溶解したと見なす。
【実施例２】
【００２７】
人工胃液環境と人工腸環境の模擬方法：
《薬物調合剤通則》における「カプセル剤」の「付注」に規定された方法によって人工胃液と人工腸液を調合する。
１．人工胃液：希塩酸１６．４ｍｌを取り、水約８００ｍｌとペプシン１０ｇをプラスして、均等に振った後に、水をプラスして１０００ｍｌまで希釈する。
２．人工腸液：カリウム二水素リン酸塩６．８ｇを取り、水５００ｍｌをプラスして溶解させて、０．４％水酸化ナトリウム溶液でＰＨを６．８まで調節する。また、パンクレアチン１０ｇを取り、水をプラスして溶解させ、２つの液体を混合した後に、水をプラスして１０００ｍｌまで希釈する。
【実施例３】
【００２８】
生物活性が親水性である配糖体類化合物薬物の内服剤の調合方法。
１．アルコール中におけるジンセノシドＲｇ３の溶解：
異なる重さのジンセノシドＲｇ３試験品１００ｍｇを取り、それぞれ２５℃±２℃で１００  ｍｌの９０％のアルコール溶液中に入れ、５分ごとに強く３０秒振り動かす。３０分以内の溶解情況を観察し、完全に溶解する。
２．薬物のアルコール溶剤の調合：
前記手順で獲得した溶解度によってジンセノシドＲｇ３の有効分量を含むアルコール溶液１００ｍｌを調合し、ポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油の割合を確定するのに使う。
３．模擬する人工胃液環境と腸環境を作成する：
実施例２の方法によって、人工胃液と人工腸液を調合する。
４．ジンセノシドＲｇ３を含む薬物溶液中の保護剤であるポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０の割合を確定する：
上述の手順によって獲得したジンセノシドＲｇ３アルコール溶液１００ｍｌに、それぞれ５％―９０％比例のポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０をプラスし、薬物アルコール溶液を模擬の人工胃液と人工腸液に入れて試験を行い、薬物が水分解、代謝、析出されないことを標準にして、それぞれ人工胃液と人工腸液における比例データを獲得し、両者の中の比例が高いものに準じて、配置割合にし、５０％、１７５ｍｇに確定する。
５．前記で獲得した比例により、そして製薬業界と食品業界の共通規則及び標準によって、ジンセノシドＲｇ３の各種の内服剤を調合する。
【実施例４】
【００２９】
生物活性が親脂性である配糖体類化合物薬物の内服剤の調合方法。
１．アルコールにおけるプロトパナキサジオール・サポゲニンａＰＰＤの溶解：
異なる重さのプロトパナキサジオール・サポゲニンａＰＰＤ試験品４０ｍｇを取り、それぞれ２５℃±２℃で１００  ｍｌの９０％のアルコール溶液中に入れ、５分ごとに強く３０秒振り動かす。３０分以内の溶解情況を観察し、完全に溶解する。
２．薬物のアルコール溶剤の調合：
前記手順で獲得した溶解度によってプロトパナキサジオール・サポゲニンａＰＰＤの有効分量を含むアルコール溶液１００ｍｌを調合し、ポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０の割合を確定するのに使う。
３．模擬する人工胃液環境と腸環境を作成する：
実施例２の方法によって、人工胃液と人工腸液を調合する。
４．プロトパナキサジオール・サポゲニンａＰＰＤを含む薬物溶液中の保護剤であるポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０の割合を確定する：
上述の手順によって獲得したプロトパナキサジオール・サポゲニンａＰＰＤアルコール溶液１００ｍｌに、それぞれ５％―９０％比例のポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０をプラスし、薬物アルコール溶液を模擬の人工胃液と人工腸液に入れて試験を行い、薬物が水分解、代謝、析出されないことを標準にして、それぞれ人工胃液と人工腸液における比例データを獲得し、両者の中の比例が高いものに準じて、配置割合にし、４０％、１５０ｍｇに確定する。
５．前記で獲得した比例により、そして製薬業界と食品業界の共通規則及び標準によって、プロトパナキサジオール・サポゲニンａＰＰＤの各種の内服剤を調合する。
【実施例５】
【００３０】
親水性親脂性の配糖体とアグリコン類混合物薬物の内服剤の調合方法
１．アルコールにおける配糖体とアグリコン類混合物薬物の溶解：
異なる重さの配糖体とアグリコン類混合物薬物試験品１５０ｍｇを取り、それぞれ２５℃±２℃で１００  ｍｌの９０％のアルコール溶液中に入れ、５分ごとに強く３０秒振り動かす。３０分以内の溶解情況を観察し、完全に溶解する。
２．薬物のアルコール溶剤の調合：
前記手順で獲得した溶解度によって配糖体とアグリコン類混合物の有効分量を含むアルコール溶液１００ｍｌを調合し、ポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０の割合を確定するのに使う。
３．模擬する人工胃液環境と腸環境を作成する：
実施例２の方法によって、人工胃液と人工腸液を調合する。
４．配糖体とアグリコン類混合物を含む薬物溶液中の保護剤であるポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０の割合を確定する：
上述の手順によって獲得した配糖体とアグリコン類混合物アルコール溶液１００ｍｌに、それぞれ５％―９０％比例のポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０をプラスし、薬物アルコール溶液を模擬の人工胃液と人工腸液に入れて試験を行い、薬物が水分解、代謝、析出されないことを標準にして、それぞれ人工胃液と人工腸液における比例データを獲得し、両者の中の比例が高いものに準じて、配置割合にし、３７％、１５０ｍｇに確定する。
５．前記で獲得した比例により、そして製薬業界と食品業界の共通規則及び標準によって、配糖体とアグリコン類混合物の各種の内服剤を調合する。
【実施例６】
【００３１】
生物活性親脂性の人参サポゲニン化合物健康食品の内服剤の調合
１．プロトパナキサジオール・サポゲニンａＰＰＤ  １００ｍｇ、アルコール１２０ｍｇを取り、プロトパナキサジオール・サポゲニンａＰＰＤをアルコールの中に入れ、完全に溶解するまで攪拌する。
２．１７５ｍｇヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ４０を取り、真空乳化ミキサーの中に入れて、３５℃まで予熱し、それから上述のプロトパナキサジオール・サポゲニンａＰＰＤのアルコール溶液をプラスして、混合液を完全に溶解し均等にかき混ぜ、澄明な状態を呈するまで攪拌する。
３．前記の均一に混合した薬物混合液を均質機に入れて脱泡をし、脱泡を完成した混合液を清潔な容器に入れる。
４．前記の内服液溶液を製薬業界の共通標準によって注ぎ込み、品質検査コントロールと衛生標準などを含む。
【実施例７】
【００３２】
サポニン類とアグリコン類薬物の生物利用度実験
本発明が公開する特殊組合物調剤の生物利用度を普通の薬剤の形の生物利用度と比較して、本発明が極めて大きく内服薬物の生物利用度を高められること証明する。
【００３３】
１．ジンセノシドＲｇ３薬物の人体血中薬濃度と生物利用度試験：
（１）  人体血中薬濃度の試験方法：
（ａ）  試験対象：成年（４０−４５歳）で健康な男性志願者６人。
（ｂ）  薬剤：本発明方法によって調合したジンセノシドＲｇ３で特殊組合物調剤、その割合として、ジンセノシドＲｇ３：１００ｍｇ、無水アルコール：７５ｍｇ、ポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０：１７５ｍｇ。また、当特殊組合物調剤を公知している方法によりソフトカプセルとジンセノシドＲｇ３の普通のハード粉剤カプセルが商業市場で獲得する「参一カプセル」Ｒｇ３の２種類の薬剤を調製する。
（ｃ）  分量：一次の薬品使用は皆３００ｍｇとする。
（ｄ）  検査用採血の時間間隔：薬品使用後の３０、６０、１２０、１８０、２４０と３００分に際してそれぞれ検査用採血を取る。
（ｅ）  個体の血中薬濃度を得た後、その平均値を求め下記の結果を得る。
（２）血中薬濃度の試験結果：（図１を参照）
（３）相対生物利用度の比較
【表１】
2008536879.tif 000003
【表２】
2008536879.tif 000004
【００３４】
２．プロトパナキサジオール・アグリコン薬物の人体血中薬濃度試験と生物利用度試験：
本発明によって調製したプロトパナキサジオール内服ソフトカプセルとプロトパナキサジオール・アグリコンの静脈注射液（ＩＶ）、及び通常の方法によって調製した普通のハード粉剤カプセルという三種類の薬剤の生物利用度を比較して、本発明が極めて大きく内服薬物の生物利用度を高められること証明する。
（１）  人体血中薬濃度の試験方法：
（ａ）  試験対象：成年（４０−４５歳）で健康な男性志願者１２人。
（ｂ）  薬剤：
（ｉ）ソフトカプセル：本発明方法によって調合したプロトパナキサジオール・アグリコンａＰＰＤの特殊組合物調剤、その割合として、プロトパナキサジオール・アグリコンａＰＰＤ：１００ｍｇ、無水アルコール：１２０ｍｇ、ポリエチレン・グリコール・ヒドロひまし油Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０：１５０ｍｇ。また、当特殊組合物調剤を公知している方法によってソフトカプセルを調製する。
（ｉｉ）静脈注射液：本発明方法によって調合したプロトパナキサジオール・アグリコンを含む静脈注射液。
（ｉｉｉ）ハード粉剤カプセル：通常の公知している方法によって調合したプロトパナキサジオール・アグリコンを含むハード粉剤カプセル。
（ｃ）  分量：一次の薬品使用は皆８００ｍｇとする。
（ｄ）  検査用採血の時間、６０分間間隔：静脈注射液の採血は、点滴（ＩＶ）が完成する前５分に第１回の採血を行い、それから３０分、１２０分、１８０分、２４０分にそれぞれ採血を行う。その他の３種類の内服薬剤については、薬品使用後の３０、６０、１２０、１８０、２４０と３００分にそれぞれ採血を行う。
（ｅ）  個体の血中薬濃度を得た後、その平均値を求め、血中薬濃度の試験結果は図２に示す。
（２）  絶対生物利用度の比較結果は次の表の通りである。
【表３】
2008536879.tif 000005
【表４】
2008536879.tif 000006
【００３５】
上記の試験によると、本発明で調合した生物活性が親水性であるジンセノシドＲｇ３と生物活性が親脂性であるプロトパナキサジオール・アグリコンのソフトカプセルと内服液の生物利用度は、大いに伝統の調合方法により調合したハード粉剤カプセルより高いのを表明している。伝統の調合方法により調合したハードカプセルは、胃腸吸収環境の影響及び薬物自身の物理・化学特性のため、胃腸液の中で分解しやすくて、析出されるか又は分解されるなど、胃腸での吸収が不良になっている。本発明では、溶解した薬物を胃腸液に分解されない保護剤を応用しているので、薬物溶液は胃腸液の中で依然として分子状態を維持できる。同時に胃腸の吸収するキャリヤーとして、アルコールを応用しているため、アルコールが吸収されると同時に、薬物もいっしょに胃腸に吸収されて、配糖体或はアグリコン類薬物が主に腸による吸収という吸収ルートを変えて、極めて大きく薬物の生物利用度を高めた。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】ジンセノシドＲｇ３が異なった薬剤の形で飲まれた後の血中薬濃度の時間に従う変化曲線である。
【図２】プロトパナキサジオール・アグリコンが異なった薬剤の形で飲まれるか又は注射された後の血中薬濃度の時間に従う変化曲線である。
【図１】
2008536879.tif 000007
【図２】
2008536879.tif 000008
【国際調査報告】
2008536879.tif 000009
2008536879.tif 000010
2008536879.tif 000011
2008536879.tif 000012
2008536879.tif 000013
2008536879.tif 000014