(57)【要約】  アミン作動性化合物と補体化合物を用いる医薬組成物および方法。（ａ）亜有効量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物またはアドレナリン作動性アンタゴニストと、（ｂ）安全かつ有効量の補体化合物とを含んでなる組成物が提供される。（ａ）低用量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物または任意のアドレナリン作動性アンタゴニスト、および（ｂ）安全かつ有効量の補体化合物の投与を含んでなる方法も提供される。非アドレナリン性のアミン作動性化合物は、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性の化合物を含んでなることができる。補体化合物としては、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロール、システイン、それらの置換誘導体および類似体、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい補体としては、アスコルベート、特にアスコルビン酸が挙げられる。方法としては、神経学的および神経障害、気分および行動障害、心臓、脈管および循環器障害、高血圧、頭痛、呼吸障害、胃腸障害、肥満、喘息、アレルギー、平滑筋収縮障害、鼻または鼻咽頭疾患、尿生殖器障害、目の障害、緑内障、ホルモン−または神経伝達物質−放出または−分泌障害の治療が挙げられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）  亜有効量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物と、
（ｂ）  安全かつ有効量の補体化合物と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性の化合物を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、またはセロトニン作動性の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
補体化合物が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アスコルベートがアスコルビン酸である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
補体がポリカルボン酸キレート化剤を含んでなる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
補体がＥＤＴＡである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
補体がオピオイドを含んでなる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
オピオイドが、アルフェンタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キョートルフィン、レボルファノール、酢酸レボメタジル、ロペラミド、マルブフィン、メプタジノール、メタドン、メペリジン、モルフィセチン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
補体がレスベラトロールファミリーのものを含んでなる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
レスベラトロールファミリーのものが、レスベラトロール、ポリダチン、グネトール、グネツクレイストール、ピセアタノール、ピノスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチン、ラポンチゲニン、ピセイド、アストリンジン、コンブレタスタチン、ムルベロシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
補体がシステインファミリーのものを含んでなる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
システインファミリーのものが、システイン、タウリン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−システイン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−タウリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
経口投与に適する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
補体がアスコルベートである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
アスコルベートが、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、デヒドロソアスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
非経口投与に適する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
補体がアスコルベートである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
アスコルベートが、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、デヒドロソアスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
アスコルベートが約０．０１ミリモル−約５ミリモル濃度のレベルで含まれる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
補体がオピオイドを含んでなる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
オピオイドが、アルフェンタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キョートルフィン、レボルファノール、酢酸レボメタジル、ロペラミド、マルブフィン、メプタジノール、メタドン、メペリジン、モルフィセチン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
補体がレスベラトロールファミリーのものを含んでなる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
レスベラトロールファミリーのものが、レスベラトロール、ポリダチン、グネトール、グネツクレイストール、ピセアタノール、ピノスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチン、ラポンチゲニン、ピセイド、アストリンジン、コンブレタスタチン、ムルベロシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
補体がシステインファミリーのものを含んでなる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
システインファミリーのものが、システイン、タウリン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−システイン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−タウリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
局所投与に適する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
補体がアスコルベートである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
アスコルベートが、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、デヒドロソアスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
アスコルベートが約０．０１ミリモル−約５ミリモル濃度のレベルで含まれる、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
補体がポリカルボン酸キレート化剤である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
補体がＥＤＴＡである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
補体がオピオイドを含んでなる、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
オピオイドが、アルフェンタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キョートルフィン、レボルファノール、酢酸レボメタジル、ロペラミド、マルブフィン、メプタジノール、メタドン、メペリジン、モルフィセチン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
補体がレスベラトロールファミリーのものを含んでなる、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
レスベラトロールファミリーのものが、レスベラトロール、ポリダチン、グネトール、グネツクレイストール、ピセアタノール、ピノスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチン、ラポンチゲニン、ピセイド、アストリンジン、コンブレタスタチン、ムルベロシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
補体がシステインファミリーのものを含んでなる、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
システインファミリーのものが、システイン、タウリン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−システイン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−タウリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
投与が経皮的である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
投与が鼻内または肺である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
投与が目である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
（ａ）  非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性化合物であり、かつ
（ｂ）  補体化合物が、高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のモルフィン、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
（ａ）  亜有効量のアミン作動性化合物と、
（ｂ）  レスベラトロールファミリーのものまたはシステインファミリーのもののいずれかである安全かつ有効量の補体化合物と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項４５】
（ａ）  安全かつ有効量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物と、
（ｂ）  高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のモルフィン、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される補体化合物と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項４６】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性の化合物を含んでなる、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
経口投与に適する、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
非経口投与に適する、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
注射に適する、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
安全かつ有効量の麻酔薬を更に含んでなる、局部麻酔を誘発する、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
局所投与に適する、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
投与が鼻内または肺である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
投与が目である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
ヒトまたは動物患者の非アドレナリンアミン受容体に関連する疾患を治療する方法であって、
（ａ）  患者に低用量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物を投与し、および
（ｂ）  患者に安全かつ有効量の補体化合物を投与する
ことを含んでなる、方法。
【請求項５６】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性の化合物を含んでなる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
補体化合物が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
補体がポリカルボン酸キレート化剤を含んでなる、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
補体がオピオイドを含んでなる、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
補体がレスベラトロールファミリーのものを含んでなる、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
補体がシステインファミリーのものを含んでなる、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
（ａ）  アミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、またはセロトニン作動性の化合物であり、および
（ｂ）  補体が、高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のモルフィン、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
投与が経口である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
投与が非経口である、請求項５５に記載の方法。
【請求項６６】
投与が筋肉内注射によるものである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
投与が静脈内である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
投与が皮下注射によるものである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
投与が局所である、請求項５５に記載の方法。
【請求項７０】
投与が経皮的である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
投与が鼻内または肺である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
投与が目である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ドパミン作動性化合物である、請求項５６に記載の方法。
【請求項７４】
ドパミン作動性化合物が、キンピロール、カルモキシロール、２−アミノ−５，６−ジヒドロキシ−ｌ，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、リスリド、ペルゴリド、アポモルフィン、ハロペリドール、ドムペリドン、メタクロプラミド、スピペロン、ハロペリドール、ジフェニルブチルピペリジン、エコピパム、フェノルドパム、フルフェナジン、フルペンチキソール、スルピリド、フェノチアジン、チオキサンテン、ナロキソン、ブロモクリプチン、置換ドパミン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つを含んでなる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
神経学的または神経障害の治療方法である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
神経学的または神経障害が、パーキンソン病、運動障害、精神障害、自閉症、またはＡＤＨＤのいずれか１つである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
心疾患の治療方法である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
過プロラクチン血症の治療方法である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
肥満または肥満暗示または関連状態の治療方法である、請求項７３に記載の方法。
【請求項８０】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性化合物である、請求項５６に記載の方法。
【請求項８１】
ヒスタミン作動性化合物が、２−（２−ピリジル）エチルアミン、ヒスタプロジフェン（２−［２−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチルアミン）、Ｎ−メチル−ヒスタプロジフェン、Ｎ−α−２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ヒスタプロジフェン、（６−［２−（４−イミダゾールイル）エチルアミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタンカルボキサミド）、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、アンタミン、クロザピン、クロベンプロピット、ジマプリット、イメタイト、イメピップ、イムプロミジン、（＋）−クロルフェニラミン、シメチジン、シプロキシファン、クロベンプロピット、ピリラミン、メピラミン、ラニチジン、テルフェナジン、チオペラミド、チオチジン、トリプロリジン、置換ヒスタミン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つを含んでなる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
神経学的または気分障害の治療方法である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
神経学的障害が、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病、統合失調症、癲癇、または睡眠関連障害であり、かつ気分障害が鬱病である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
視動性または前庭障害の治療方法である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８５】
胃腸障害の治療方法である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８６】
胃腸障害が、酸逆流疾患または潰瘍である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
アレルギーまたは鼻咽頭感染症の治療方法である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８８】
アレルギーが、季節性アレルギー、喘息、または蕁麻疹であり、かつ鼻咽頭感染症が風邪またはインフルエンザである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
肥満の治療方法である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９０】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ムスカリン作動性化合物である、請求項５６に記載の方法。
【請求項９１】
ムスカリン作動性化合物が、アセクリジン、アレコリン、アトロピン、ベンズヘキソール、ベンズトロピン、セビメリン、２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−ｌ，３−ジオン、Ｒ−（Ｚ）−（＋）−α−（メトキシイミノ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アセトニトリル、ミラメリン、オキソトレモリン、ピロカルピン、ピレンゼピン、スコポラミン、タルサクリジン、テレンゼピン、トリヘキシフェニジル、キサノメリン、置換アセチルコリン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つを含んでなる、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
胃腸障害の治療方法である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
胃腸障害が、酸逆流疾患、潰瘍、胃不全麻痺、または過敏性腸管症候群のいずれか１つである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
呼吸障害の治療方法である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
呼吸障害が、気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または呼吸分泌障害のいずれか１つである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
神経学的または神経障害の治療方法である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９７】
神経学的または神経障害が、振顫麻痺または運動障害のいずれか１つである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
鼻、口または目の障害の治療方法である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９９】
鼻の障害が鼻炎であり、口の障害が唾液分泌過多であり、および目の障害が緑内障である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
膀胱障害の治療方法である、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０１】
心臓障害の治療方法である、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０２】
乗物酔いの治療方法である、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０３】
キノコ中毒の治療方法である、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０４】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、セロトニン作動性化合物である、請求項５６に記載の方法。
【請求項１０５】
セロトニン作動性化合物が、アンフェタミン、エルゴタミン、リセルゲート誘導体、アルモトリプタン、ブスピロン、クロルプロマジン、クロザピン、シサプリド、シアノピンドロール、シプロヘプタジン、デクスフェンフルラミン、デクストロメトロファン、ドラセトロン、ドニトリプタン、エレトリプタン、エルトプラジン、フェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、グラニセトロン、ケタンセリン、ロキサピン、メペリジン、メスレルジン、メチオテピン、メテルゴリン、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ナラトリプタン、１−ナフチルピペラジン、ネファゾドン、オランザピン、オンダンセトロン、パロキセチン、ピンドロール、プロプラノロール、リスペリドン、リタンセリン、リザトリプタン、スピペロン、セルトラリン、スマトリプタン、トロピセトロン、ゾルミトリプタン、８−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリン、２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）プロパン酸、または置換５−ヒドロキシ−トリプタミン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つを含んでなる、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
神経学的または行動傷害の治療方法である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
神経学的または行動障害が、精神病、統合失調症、強迫性障害、または自閉症のいずれか１つである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
頭痛の治療方法である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０９】
気分障害の治療方法である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１０】
胃腸障害の治療方法である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１１】
ヒトまたは動物患者の非アドレナリンアミン受容体に関連する疾患の治療方法であって、
（ａ）  患者に安全かつ有効量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物を投与し、かつ
（ｂ）  患者に、高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のオピエート、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される補体化合物を投与する
ことを含んでなる、方法。
【請求項１１２】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、またはセロトニン作動性化合物であり、かつ、受容体が、それぞれヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、またはセロトニン作動性受容体である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
補体化合物が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物がドパミン作動性化合物である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１６】
ドパミン作動性化合物が、キンピロール、カルモキシロール、２−アミノ−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、リスリド、ペルゴリド、アポモルフィン、ハロペリドール、ドムペリドン、メタクロプラミド、スピペロン、ハロペリドール、ジフェニルブチルピペリジン、エコピパム、フェノルドパム、フルフェナジン、フルペンチキソール、スルピリド、フェノチアジン、チオキサンテン、ナロキソン、ブロモクリプチン、置換ドパミン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つを含んでなる、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
神経学的または神経障害の治療方法である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
神経学的または神経障害が、パーキンソン病、運動障害、精神障害、自閉症、またはＡＤＨＤのいずれか１つである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
心疾患の治療方法である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２０】
過プロラクチン血症の治療方法である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２１】
肥満または肥満暗示または関連状態の治療方法である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２２】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物がヒスタミン作動性化合物である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２３】
ヒスタミン作動性化合物が、２−（２−ピリジル）エチルアミン、ヒスタプロジフェン  （２−［２−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチルアミン）、Ｎ−メチル−ヒスタプロジフェン、Ｎ−α−２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ヒスタプロジフェン、（６−［２−（４−イミダゾールイル）エチルアミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタンカルボキサミド）、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、アンタミン、クロザピン、クロベンプロピット、ジマプリット、イメタイト、イメピップ、イムプロミジン、（＋）−クロルフェニラミン、シメチジン、シプロキシファン、クロベンプロピット、ピリラミン、メピラミン、ラニチジン、テルフェナジン、チオペラミド、チオチジン，トリプロリジン、置換ヒスタミン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つを含んでなる、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
神経学的または気分障害の治療方法である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２５】
神経学的障害が、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病、統合失調症、癲癇、または睡眠関連障害のいずれか１つであり、かつ気分障害が鬱病である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
視動性または前庭障害の治療方法である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２７】
胃腸障害の治療方法である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２８】
胃腸障害が、酸逆流疾患または潰瘍である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
アレルギーまたは鼻咽頭感染症の治療方法である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１３０】
アレルギーが、季節性アレルギー、喘息、または蕁麻疹であり、かつ鼻咽頭感染症が風邪またはインフルエンザである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
肥満の治療方法である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１３２】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物がムスカリン作動性化合物である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１３３】
ムスカリン作動性化合物が、アセクリジン、アレコリン、アトロピン、ベンズヘキソール、ベンズトロピン、セビメリン、２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−ｌ，３−ジオン、Ｒ−（Ｚ）−（＋）−α−（メトキシイミノ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アセトニトリル、ミラメリン、オキソトレモリン、ピロカルピン、ピレンゼピン、スコポラミン、タルサクリジン、テレンゼピン、トリヘキシフェニジル、キサノメリン、置換アセチルコリン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つを含んでなる、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
胃腸障害の治療方法である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３５】
胃腸障害が、酸逆流疾患、潰瘍、胃不全麻痺、または過敏性腸管症候群のいずれか１つである、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
呼吸障害の治療方法である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３７】
呼吸障害が、気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または呼吸分泌障害のいずれか１つである、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
神経学的または神経障害の治療方法である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３９】
神経学的または神経障害が、振顫麻痺または運動障害のいずれか１つである、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
鼻、口または目の障害の治療方法である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１４１】
鼻の障害が鼻炎であり、口の障害が唾液分泌過多であり、および目の障害が緑内障である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
膀胱障害の治療方法である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１４３】
心臓障害の治療方法である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１４４】
乗物酔いの治療方法である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１４５】
キノコ中毒の治療方法である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１４６】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物がセロトニン作動性化合物である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１４７】
セロトニン作動性化合物アンフェタミン、エルゴタミン、リセルゲート誘導体、アルモトリプタン、ブスピロン、クロルプロマジン、クロザピン、シサプリド、シアノピンドロール、シプロヘプタジン、デクスフェンフルラミン、デクストロメトロファン、ドラセトロン、ドニトリプタン、エレトリプタン、エルトプラジン、フェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、グラニセトロン、ケタンセリン、ロキサピン、メペリジン、メスレルジン、メチオテピン、メテルゴリン、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ナラトリプタン、１−ナフチルピペラジン、ネファゾドン、オランザピン、オンダンセトロン、パロキセチン、ピンドロール、プロプラノロール、リスペリドン、リタンセリン、リザトリプタン、スピペロン、セルトラリン、スマトリプタン、トロピセトロン、ゾルミトリプタン、８−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリン、２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）プロパン酸、または置換５−ヒドロキシ−トリプタミン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つを含んでなる、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
神経学的または行動傷害の治療方法である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
神経学的または行動障害が、精神病、統合失調症、強迫性障害、または自閉症のいずれか１つである、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
頭痛の治療方法である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
気分障害の治療方法である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５２】
胃腸障害の治療方法である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５３】
ヒトまたは動物患者の生体アミン受容体を調節する投薬計画を決定する方法であって、
（ａ）  受容体を調節するのに有用なアミン作動性化合物を選択し、アミン作動性化合物が非アドレナリン性のアミン作動性化合物またはアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物であり、
（ｂ）補体化合物を選択し、
（ｃ）  補体の非存在下にて患者に投与するときには、受容体の調節に用いるアミン作動性化合物を投与する投薬量レベルおよび頻度を決定し、
（ｄ）  補体の存在下にて患者に投与するときには、受容体の調節におけるアミン作動性化合物の有効性をアミン作動性化合物の投薬量レベルおよび補体の投薬量レベルの関数として評価し、
（ｅ）（ｉ）  上記評価段階（ｄ）において有効であると決定されかつ上記段階（ｃ）で決定された投薬量レベルより低いアミン作動性化合物の用量レベルを選択し、
（ii）  上記評価段階（ｄ）において有効であると決定されかつ上記段階（ｃ）で決定された投薬頻度より長い投薬頻度を選択し、または
（iii）  （ｉ）および（ii）の両方
によって、患者での受容体を調節する投薬計画を決定する
ことを含んでなる、方法。
【請求項１５４】
選択段階（ｂ）が、補体とアミン作動性化合物との結合を検出するための少なくとも１種類の物理的、化学的または免疫学的手法を用いて補体を同定することを含んでなる、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
アミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性の化合物である、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５６】
補体が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５７】
非アドレナリン性生体アミン受容体によって伝達される障害の治療方法であって、請求項１５３に記載の方法に従って決定した投薬計画を用いることを含んでなる、方法。
【請求項１５８】
アミン作動性化合物と補体化合物を含んでなる医薬組成物を同定する段階を更に含んでなり、ここで、投薬計画に用いるときには、組成物が受容体の調節に有効である、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５９】
請求項１５８に記載の方法に従って同定された、医薬組成物。
【請求項１６０】
（ａ）  亜有効量のアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物と、
（ｂ）  安全かつ有効量の補体化合物と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１６１】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物アフルゾシン、ブフロメジル、ブナゾシン、コリナンチン、ダピプラゾール、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ドキサゾシン、エルゴタミン、エルゴトキシン、グアナドレル、グアネチジン、イダゾキサン、イフェンプロジル、インドラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、モキシシライト（moxisylyte）、ナフトピジル、ニセルゴリン、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、プラゾシン、ラウバシン、レセルピン、タムスロシン、テラゾシン、チモキサミン、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジル、またはヨヒンビン、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つを含んでなる、請求項１６０に記載の医薬組成物。
【請求項１６２】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン、ブトフィロロール、カプシノロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプトロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、ジプラフェノン、エパノロール、エルセンチリド、エスモロール、エスプロロール、インデノロール、ランディオロール、レボブノロール、レドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネサロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、チリプトロール、トリメプラノール、キサモテロール、キシベノロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、またはニプラジロール、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つを含んでなる、請求項１６０に記載の医薬組成物。
【請求項１６３】
補体化合物が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６０に記載の医薬組成物。
【請求項１６４】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項１６３に記載の医薬組成物。
【請求項１６５】
アスコルベートがアスコルビン酸である、請求項１６４に記載の医薬組成物。
【請求項１６６】
補体がポリカルボン酸キレート化剤を含んでなる、請求項１６３に記載の医薬組成物。
【請求項１６７】
補体がＥＤＴＡである、請求項１６６に記載の医薬組成物。
【請求項１６８】
補体がオピオイドを含んでなる、請求項１６３に記載の医薬組成物。
【請求項１６９】
オピオイドが、アルフェンタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キョートルフィン、レボルファノール、酢酸レボメタジル、ロペラミド、マルブフィン、メプタジノール、メタドン、メペリジン、モルフィセチン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６８に記載の医薬組成物。
【請求項１７０】
補体がレスベラトロールファミリーのものを含んでなる、請求項１６３に記載の医薬組成物。
【請求項１７１】
レスベラトロールファミリーのものが、レスベラトロール、ポリダチン、グネトール、グネツクレイストール、ピセアタノール、ピノスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチン、ラポンチゲニン、ピセイド、アストリンジン、コンブレタスタチン、ムルベロシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７０に記載の医薬組成物。
【請求項１７２】
補体がシステインファミリーのものを含んでなる、請求項１６３に記載の医薬組成物。
【請求項１７３】
システインファミリーのものが、システイン、タウリン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−システイン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−タウリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７２に記載の医薬組成物。
【請求項１７４】
経口投与に適する、請求項１６３に記載の医薬組成物。
【請求項１７５】
補体がアスコルベートである、請求項１７４に記載の医薬組成物。
【請求項１７６】
アスコルベートが、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、デヒドロソアスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７５に記載の医薬組成物。
【請求項１７７】
非経口投与に適する、請求項１６３に記載の医薬組成物。
【請求項１７８】
補体がアスコルベートである、請求項１７７に記載の医薬組成物。
【請求項１７９】
アスコルベートが、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、デヒドロソアスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１７８に記載の医薬組成物。
【請求項１８０】
アスコルベートが約０．０１ミリモル−約５ミリモル濃度のレベルで含まれる、請求項１７８に記載の医薬組成物。
【請求項１８１】
補体がオピオイドを含んでなる、請求項１７７に記載の医薬組成物。
【請求項１８２】
オピオイドが、アルフェンタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キョートルフィン、レボルファノール、酢酸レボメタジル、ロペラミド、マルブフィン、メプタジノール、メタドン、メペリジン、モルフィセチン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８１に記載の医薬組成物。
【請求項１８３】
補体がレスベラトロールファミリーのものを含んでなる、請求項１７７に記載の医薬組成物。
【請求項１８４】
レスベラトロールファミリーのものが、レスベラトロール、ポリダチン、グネトール、グネツクレイストール、ピセアタノール、ピノスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチン、ラポンチゲニン、ピセイド、アストリンジン、コンブレタスタチン、ムルベロシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８３に記載の医薬組成物。
【請求項１８５】
補体がシステインファミリーのものを含んでなる、請求項１７７に記載の医薬組成物。
【請求項１８６】
システインファミリーのものが、システイン、タウリン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−システイン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−タウリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８５に記載の医薬組成物。
【請求項１８７】
局所投与に適する、請求項１６３に記載の医薬組成物。
【請求項１８８】
補体がアスコルベートである、請求項１８７に記載の医薬組成物。
【請求項１８９】
アスコルベートが、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、デヒドロソアスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８８に記載の医薬組成物。
【請求項１９０】
アスコルベート約０．０１ミリモル−約５ミリモル濃度のレベルで含まれる、請求項１８８に記載の医薬組成物。
【請求項１９１】
補体がポリカルボン酸キレート化剤である、請求項１８７に記載の医薬組成物。
【請求項１９２】
補体がＥＤＴＡである、請求項１９１に記載の医薬組成物。
【請求項１９３】
補体がオピオイドを含んでなる、請求項１８７に記載の医薬組成物。
【請求項１９４】
オピオイドが、アルフェンタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キョートルフィン、レボルファノール、酢酸レボメタジル、ロペラミド、マルブフィン、メプタジノール、メタドン、メペリジン、モルフィセチン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９３に記載の医薬組成物。
【請求項１９５】
補体がレスベラトロールファミリーのものを含んでなる、請求項１８７に記載の医薬組成物。
【請求項１９６】
レスベラトロールファミリーのものが、レスベラトロール、ポリダチン、グネトール、グネツクレイストール、ピセアタノール、ピノスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチン、ラポンチゲニン、ピセイド、アストリンジン、コンブレタスタチン、ムルベロシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９５に記載の医薬組成物。
【請求項１９７】
補体がシステインファミリーのものを含んでなる、請求項１８７に記載の医薬組成物。
【請求項１９８】
システインファミリーのものが、システイン、タウリン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−システイン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−タウリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９７に記載の医薬組成物。
【請求項１９９】
投与が経皮的である、請求項１８７に記載の医薬組成物。
【請求項２００】
投与が鼻内または肺である、請求項１８７に記載の医薬組成物。
【請求項２０１】
投与が目である、請求項１８７に記載の医薬組成物。
【請求項２０２】
補体化合物が、高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のモルフィン、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６０に記載の医薬組成物。
【請求項２０３】
（ａ）  安全かつ有効量のアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物と、
（ｂ）  高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のモルフィン、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される補体化合物と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２０４】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、アフルゾシン、ブフロメジル、ブナゾシン、コリナンチン、ダピプラゾール、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ドキサゾシン、エルゴタミン、エルゴトキシン、グアナドレル、グアネチジン、イダゾキサン、イフェンプロジル、インドラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、モキシシライト、ナフトピジル、ニセルゴリン、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、プラゾシン、ラウバシン、レセルピン、タムスロシン、テラゾシン、チモキサミン、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジル、ヨヒンビン、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン、ブトフィロロール、カプシノロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプトロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、ジプラフェノン、エパノロール、エルセンチリド、エスモロール、エスプロロール、インデノロール、ランディオロール、レボブノロール、レドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネサロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、チリプトロール、トリメプラノール、キサモテロール、キシベノロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、またはニプラジロール、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つを含んでなる、請求項２０３に記載の組成物。
【請求項２０５】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項２０３に記載の医薬組成物。
【請求項２０６】
経口投与に適する、請求項２０３に記載の医薬組成物。
【請求項２０７】
非経口投与に適する、請求項２０３に記載の医薬組成物。
【請求項２０８】
注射に適する、請求項２０３に記載の医薬組成物。
【請求項２０９】
安全かつ有効量の麻酔薬を更に含んでなる、局部麻酔を誘発するための、請求項２０８に記載の医薬組成物。
【請求項２１０】
局所投与に適する、請求項２０３に記載の医薬組成物。
【請求項２１１】
投与が鼻内または肺である、請求項２１０に記載の医薬組成物。
【請求項２１２】
投与が目である、請求項２１０に記載の医薬組成物。
【請求項２１３】
ヒトまたは動物患者におけるアドレナリン受容体に関連する障害の治療方法であって、
（ａ）  患者に低用量のアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物を投与し、および
（ｂ）  患者に安全かつ有効量の補体化合物を投与する
ことを含んでなる、方法。
【請求項２１４】
補体化合物が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１５】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１６】
補体がポリカルボン酸キレート化剤を含んでなる、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１７】
補体がオピオイドを含んでなる、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１８】
補体がレスベラトロールファミリーのものを含んでなる、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１９】
補体がシステインファミリーのものを含んでなる、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２２０】
補体が、高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のモルフィン、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２２１】
投与が経口である、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２２】
投与が非経口である、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２３】
投与が筋肉内注射による、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２４】
投与が静脈内である、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２５】
投与が皮下注射による、請求項２２２に記載の方法。
【請求項２２６】
投与が局所である、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２７】
投与が経皮的である、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２８】
投与が鼻内または肺である、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２９】
投与が目である、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２３０】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、αアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物である、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２３１】
αアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、アフルゾシン、ブフロメジル、ブナゾシン、コリナンチン、ダピプラゾール、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ドキサゾシン、エルゴタミン、エルゴトキシン、グアナドレル、グアネチジン、イダゾキサン、イフェンプロジル、インドラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、モキシシライト、ナフトピジル、ニセルゴリン、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、プラゾシン、ラウバシン、レセルピン、タムスロシン、テラゾシン、チモキサミン、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジル、ヨヒンビン，アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、またはニプラジロール、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つである、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
脈管性障害の治療方法である、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３３】
脈管性障害が、高血圧、偏頭痛、血管痙攣、または血管収縮障害のいずれか１つである、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３４】
非脈管平滑筋収縮障害の治療方法である、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３５】
神経学的または神経障害の治療方法である、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３６】
ホルモン−または神経伝達物質−放出または−分泌障害の治療方法である、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３７】
尿生殖器障害の治療方法である、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３８】
尿生殖器障害が、排尿困難（dysuria）、前立腺障害、または性機能障害のいずれか１つである、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２３９】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、βアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物である、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２４０】
βアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン、ブトフィロロール、カプシノロール、  カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプトロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、ジプラフェノン、エパノロール、エルセンチリド、エスモロール、エスプロロール、インデノロール、ランディオロール、レボブノロール、レドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネサロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、チリプトロール、トリメプラノール、キサモテロール、キシベノロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、またはニプラジロール、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つである、請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４１】
循環器障害の治療方法である、請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４２】
循環器障害が、高血圧、冠状動脈疾患、心臓障害、アンギナ、または不整脈のいずれか１つである、請求項２４１に記載の方法。
【請求項２４３】
緑内障の治療方法である、請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４４】
偏頭痛の治療方法である、請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４５】
恐慌性障害の治療方法である、請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４６】
ヒトまたは動物患者におけるアドレナリン受容体に関連する障害の治療方法であって、
（ａ）  患者に安全かつ有効量のアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物を投与し、かつ
（ｂ）  患者に高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のオピエート、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される補体化合物を投与する
ことを含んでなる、方法。
【請求項２４７】
補体化合物が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２４６に記載の方法。
【請求項２４８】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項２４７に記載の方法。
【請求項２４９】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、αアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物である、請求項２４６に記載の方法。
【請求項２５０】
αアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、アフルゾシン、ブフロメジル、ブナゾシン、コリナンチン、ダピプラゾール、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ドキサゾシン、エルゴタミン、エルゴトキシン、グアナドレル、グアネチジン、イダゾキサン、イフェンプロジル、インドラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、モキシシライト、ナフトピジル、ニセルゴリン、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、プラゾシン、ラウバシン、レセルピン、タムスロシン、テラゾシン、チモキサミン、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジル、ヨヒンビン，アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、またはニプラジロール、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つである、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５１】
脈管性障害の治療方法である、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５２】
脈管性障害が高血圧、偏頭痛、血管痙攣、または血管収縮障害のいずれか１つである、請求項２５１に記載の方法。
【請求項２５３】
非脈管平滑筋収縮障害の治療方法である、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５４】
神経学的または神経障害の治療方法である、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５５】
ホルモン−または神経伝達物質−放出または−分泌障害の治療方法である、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５６】
尿生殖器障害の治療方法である、請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５７】
尿生殖器障害が、排尿困難（dysuria）、前立腺障害、または性機能障害のいずれか１つである、請求項２５６に記載の方法。
【請求項２５８】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、βアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物である、請求項２４６に記載の方法。
【請求項２５９】
βアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン、ブトフィロロール、カプシノロール、  カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプトロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、ジプラフェノン、エパノロール、エルセンチリド、エスモロール、エスプロロール、インデノロール、ランディオロール、レボブノロール、レドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネサロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、チリプトロール、トリメプラノール、キサモテロール、キシベノロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、またはニプラジロール、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つである、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６０】
循環器障害の治療方法である、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６１】
循環器障害が、高血圧、冠状動脈疾患、心臓障害、アンギナ、または不整脈のいずれか１つである、請求項２６０に記載の方法。
【請求項２６２】
緑内障の治療方法である、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６３】
偏頭痛の治療方法である、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６４】
恐慌性障害の治療方法である、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６５】
ヒトまたは動物患者におけるアドレナリン受容体を調節する投薬計画を決定する方法であって、
（ａ）  受容体の調節に有用なアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物選択し、
（ｂ）  補体化合物を選択し、
（ｃ）  補体の非存在下にて患者に投与するときには、受容体の調節に用いるアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物の投与の投薬量レベルおよび頻度を決定し、
（ｄ）  補体の存在下にて患者に投与するときには、受容体の調節におけるアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物の有効性をアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物の投薬量レベルおよび補体の投薬量レベルの関数として評価し、
（ｅ）（ｉ）  上記評価段階（ｄ）において有効であると決定されかつ上記段階（ｃ）で決定された投薬量レベルより低いアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物の用量レベルを選択し、
（ii）  上記評価段階（ｄ）において有効であると決定されかつ上記段階（ｃ）で決定された投薬頻度より長い投薬頻度を選択し、または
（iii）  （ｉ）および（ｉｉ）の両方
によって患者での受容体を調節する投薬計画を決定する
ことを含んでなる、方法。
【請求項２６６】
選択段階（ｂ）が、補体を補体とアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物との間に結合を検出するための少なくとも１種類の物理的、化学的または免疫学的手法によって同定することを含んでなる、請求項２６５に記載の方法。
【請求項２６７】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、アフルゾシン、ブフロメジル、ブナゾシン、コリナンチン、ダピプラゾール、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ドキサゾシン、エルゴタミン、エルゴトキシン、グアナドレル、グアネチジン、イダゾキサン、イフェンプロジル、インドラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、モキシシライト、ナフトピジル、ニセルゴリン、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、プラゾシン、ラウバシン、レセルピン、タムスロシン、テラゾシン、チモキサミン、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジル、ヨヒンビン、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン、ブトフィロロール、カプシノロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプトロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、ジプラフェノン、エパノロール、エルセンチリド、エスモロール、エスプロロール、インデノロール、ランディオロール、レボブノロール、レドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネサロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、チリプトロール、トリメプラノール、キサモテロール、キシベノロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、またはニプラジロール、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せのいずれか１つである、請求項２６５に記載の方法。
【請求項２６８】
補体が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６５に記載の方法。
【請求項２６９】
アドレナリン受容体によって伝達される障害の治療方法であって、請求項２６５に記載の方法に従って決定した投薬計画を用いることを含んでなる、方法。
【請求項２７０】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物と補体化合物を含んでなる医薬組成物を同定する段階を更に含んでなり、ここで、投薬計画に用いるときに、組成物が受容体の調節に有効である、請求項２６５に記載の方法。
【請求項２７１】
請求項２７０に記載の方法に従って同定された、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、米国特許法第１１９条の下で、２００５年４月１５日に出願された米国仮出願第６０／６７２，２２４号、および２００５年８月５日に出願された米国仮出願第６０／７０６，２４９号、および２００５年１１月１８日に出願された米国仮出願第６０／７３８，２９４号に対して優先権を主張するものである。これら出願の開示内容は、引用することにより本願の開示の一部とされる。
【０００２】
背景技術
この節の記載は、単に本発明の開示内容に関する背景情報を提供するものであり、従来技術を構成しないことがある。
【０００３】
本発明は、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）によって伝達される障害の新規治療方法およびアミン作動性化合物を含む新規医薬組成物に関する。例えば、本発明の組成物および方法は、様々な障害の治療におけるアミン作動性化合物およびアスコルベート（ascorbates）の使用を含んでなる。
【０００４】
生体アミンは、多種多様な身体機能の調節に関与している。アミン作動性化合物としては、活性生体アミン、その誘導体および合成類似体、並びに生体アミンＧＰＣＲ受容体に影響を及ぼす活性を有する完全な合成化合物が挙げられる。例えば、アミン作動性化合物は、身体中にあり、高血圧、心不整脈、心疾患、アレルギーおよび喘息、ショック、およびアナフィラキシーなどの疾患およびその治療を伝達するαおよびβアドレナリン受容体に直接的または間接的に影響を及ぼす。同様に、他の（非アドレナリン）アミン作動性化合物は、他の主要な生体アミン受容体ファミリーのもの、すなわちヒスタミン、ドパミン、ムスカリンアセチルコリン、セロトニン、オクトパミンおよび微量アミン受容体に直接的または間接的に結合することによってその効果を発揮する。
【０００５】
非アドレナリンファミリーの中からの受容体も、広義には様々な疾病、障害および疾患に関与しており、それらの例としては、パーキンソン病および運動障害（例えば、運動異常症）、発作または嘔吐障害、双極性疾患、統合失調症および他の精神病、他のＣＮＳ疾患および障害、鬱病および恐慌性障害、強迫性障害、過食症および大食障害、嗜癖および快感反応、肥満、学習、記憶、および認識機能不全、神経血管障害および偏頭痛、急性および慢性痛、ホルモンおよび神経伝達物質放出障害、涙液、唾液および胃液分泌障害、喘息、アレルギーおよび炎症、および副交感神経作動障害、例えば、特に腸、膀胱および他の平滑筋収縮に関係したものが挙げられる。これらの受容体を利用して、それらの治療を伝達することもできる。
【０００６】
しかしながら、一般的に投与されたアミン作動性化合物の場合と同様に、治療の目的で投与された非アドレナリン性のアミン作動性化合物は通常は全身に供給される。通常は、一つの疾病のみが治療を必要とし、その上アドレナリン作動薬および非アドレナリン性のアミン作動性化合物は身体中のそれぞれの受容体に広くそれらの効果を発揮するので、他の効果は非特異的に誘発される。その結果、これらの化合物は望ましくない副作用を示すことが見出されている。これがため、適切ではあるが過剰にならない用量レベルの選択が精密さを要する測定となっている。その結果、副作用が減少しおよび／または一層少用量のアミン作動性化合物を用いた非アドレナリン性のアミン作動性ＧＰＣＲによって伝達される治療を提供し、更に副作用が減少しおよび／または一層少用量のアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物を用いたアドレナリンＧＰＣＲ拮抗作用によって伝達される治療を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、アミン作動性化合物と補体化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。（複数の）補体化合物は、アミン作動性化合物の効果の程度または期間を増し、従って、所定の用量のアミン作動薬の効果を高めるのに用いることができ、または所定レベルの効果に対して、アミン作動薬の用量を少なくして用いることができる。本発明の態様としては、
（ａ）  亜有効量（subefficacious amount）の非アドレナリン性のアミン作動性化合物またはアドレナリン性アンタゴニスト化合物と、
（ｂ）  安全かつ有効量の補体化合物と
を含んでなる、組成物が挙げられる。
【０００８】
他の態様としては、
（ａ）  安全かつ有効量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物またはアドレナリン性アンタゴニスト化合物と、
（ｂ）  高保存量（hyperpreservign amounts）のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のオピエート、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの（resveratrol family member）、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される補体化合物と
を含んでなる、組成物が挙げられる。
【０００９】
（ａ）  低用量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物またはアドレナリン性アンタゴニスト化合物と、
（ｂ）  安全かつ有効量の補体化合物と
の投与を含んでなる、
ヒトまたは動物患者におけるアドレナリン、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性受容体を調節する方法も提供される。
【００１０】
好ましくは、非アドレナリン性のアミン作動性化合物は、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性の化合物を含んでなり、好ましくは、アミン作動性化合物はヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、またはセロトニン作動性の化合物である。好ましい補体としては、アスコルベート、特にアスコルビン酸が挙げられる。方法としては、神経学的および神経障害、気分および行動障害、心臓、脈管および循環器障害、高血圧、頭痛、呼吸障害、胃腸障害、肥満、喘息、アレルギー、平滑筋収縮障害、鼻または鼻咽頭疾患、尿生殖器障害、目の障害、緑内障、ホルモン−または神経伝達物質−放出または−分泌障害が挙げられる。
【００１１】
本発明の組成物および方法は、非アドレナリン性生体アミン受容体に関連した広汎な障害の治療に有効であることが見出された。これらの方法および組成物の使用は、当該技術分野で知られている非アドレナリン性のアミン作動性組成物および方法と比較して、効力増加、作用期間増加、副作用の減少、および用量の柔軟性の点で有利である。
【００１２】
応用可能性の更なる範囲は、本明細書に提供される説明から明らかになるであろう。この説明と具体例は単に例示の目的のためのものであり、本発明の開示内容の範囲を制限しようとするものではないことを理解すべきである。
【００１３】
本明細書に記載の図面は単に例示目的のためであり、本発明の開示内容の範囲を制限しようとするものではない。
【００１４】
本発明は、詳細な説明および添付図面から一層完全に理解されるであろう。
【００１５】
例えば、図１および２に示されるプロットは、本明細書の態様を説明する目的で本発明の治療および受容体効果の一般的特性を示そうとするものであることに留意すべきである。これらのプロットは任意の所定の態様の特性を正確に反映していないことがあり、必ずしも本発明の範囲内の具体的態様を画定しまたは制限しようとするものではない。
【発明の具体的説明】
【００１６】
下記の説明は単なる例示的な性質のものであり、本発明の開示内容、応用または使用を制限しようとするものではない。
【００１７】
本発明の応用は、カテコールアミン医薬組成物および方法についての米国特許出願第１０／４０１，４２１号明細書（２００３年３月２８日出願）、アスコルベート結合ペプチドについての米国特許出願第６０／６７２，２２４号明細書（２００５年４月１５日出願）、およびＧＰＣＲモジュレーターについての米国特許出願第６０／７０６，２４９号明細書（２００５年８月５日出願）に関するものであり、上記特許明細書のそれぞれの内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている。
【００１８】
本発明は、ヒトまたは動物患者へのアミン作動性化合物のある種の新規組成物および投与方法を包含する。本発明で用いられる特定の化合物および組成物は、従って、有用性の点で許容可能でなければならない。本明細書で用いられる「薬学上許容可能な」成分は、過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激およびアレルギー反応）がなく妥当な利益／危険比に対応するヒトおよび／または動物で用いるのに適している成分である。
【００１９】
本発明の組成物および方法は、好ましくは、少なくとも例えばアミン作動性化合物の１分子が結合する受容体に例えば補体化合物の１分子が結合することができるレベルでのアミン作動性化合物と補体化合物の投与を含んでなる。一態様では、補体化合物とアミン作動薬のモル比は約１：１であることができ、幾つかの態様では、このモル比は約１：１０以上であることができ、幾つかの態様では、このモル比は約１０：１にまでなる。
【００２０】
好ましくは、このレベルは、併用が受容体に基づく効果を増加することができる、すなわち、補体のみおよびアミン作動薬のみをそれぞれ別々に投与するときに示される効果、すなわち投与されるアミン作動薬が補体の存在なしのときまたはその逆のときに示される効果の和を上回る点において相乗的であるということができる。このような効果としては、受容体に対するアミン作動性化合物の効果の程度の増加、例えば、受容体による反応の増強または反応の阻害、受容体に対するアミン作動性化合物の効果の期間の増加、およびその投与水準以外では効果が見られなくなるような組成物の投与水準で受容体に対してアミン作動性化合物を有効にすることの１つ以上が挙げられる。これは、アミン作動性受容体アンタゴニスト並びにアゴニストの効果の程度または期間を増し、または一層低用量で同様に有効とすることを包含する。（本明細書で用いられる「包含する」という単語およびその別形は、非制限的であると解釈され、リストにおける用語の引用が、本発明の材料、組成物および方法においても有用であることがある他の同様な用語を除外しない。また本明細書で用いられる「好ましい」および「好ましくは」という単語は、一定の状況下では一定の利益を生じる本発明の態様を指す。しかしながら、他の態様が同一または他の状況下で好ましい可能性もある。更に、１以上の好ましい態様の列挙は、他の態様が有用ではないことを意味するものではなく、他の態様を本発明の範囲から除外しようとするものではない。）
【００２１】
従って、本発明による組成物は、少なくとも１種類のヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性化合物、または少なくとも１種類のアドレナリン性のアンタゴニスト化合物を含んでなることができ、またアドレナリン性のアゴニスト化合物を含むことはできない。好ましくは、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または本発明による組成物で用いる目的で選択された（複数の）微量アミン作動性化合物は、非アドレナリン性のヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または（複数の）微量アミン作動性化合物、すなわち治療を受けた患者のアドレナリン受容体に実質的調節効果を持たないもの、好ましくは有意な効果を持たないものであることができる。
【００２２】
本発明による組成物は、アミン作動性化合物と補体化合物の混合物を含んでなることができ、この混合物は、アミン作動性化合物が分子レベルで補体化合物に安定に固着しない、すなわちそれらが物理的に離れているか、またはそれらが生物学的に穏和な条件下（例えば、５０℃を下回る温度でｐＨ５．５−ｐＨ８．５）で溶媒へ溶解するなど単純な物理的処理によって分離することができる任意の組合せである。従って、この混合物は、例えば、任意の媒質にそれぞれの化合物のばらばらな粒子を並置したものまたは任意の媒質にこれらの化合物を溶解または懸濁させたもの、共凝固（例えば、これらの化合物単独で互いにまたは少なくとももう１種類の成分と一緒の溶融−冷却または圧縮による）、化合物同士の共結晶化、またはアミン作動性化合物と補体化合物との間に形成した塩を含んでなる形式を有することができる。
【００２３】
アミン作動性化合物
本発明で有用なアミン作動性化合物（aminergic compound）は、生体アミン受容体に直接的または間接的に作用または拮抗する機能的に許容可能な化合物である。一態様では、アミン作動性化合物は受容体結合部位リガンド、すなわち直接的アゴニストまたはアンタゴニストであることができる。多種多様なアミン作動性化合物が当該技術分野で知られており、アミン作動性化合物の実例は、ドパミン作動性、ヒスタミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、および微量アミン作動性化合物の主要クラス、並びにアドレナリン作動性化合物について下記に提供される。本発明によるアミン作動性化合物は、薬学上許容可能なその塩およびエステル、およびその混合物、並びにそれへイン・ビボ転換することができるそれらの前駆体を包含する。
【００２４】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物
本明細書で用いられるアドレナリン作動性化合物は、αまたはβアドレナリン作動性受容体に直接的または間接的に作用しまたは拮抗し、交感神経興奮性応答を誘発する機能上許容可能な化合物である。一態様では、アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物は、受容体結合部位リガンド、すなわち直接的アンタゴニストであることができる。多くのアドレナリン作動性アンタゴニストおよび他のアミン作動性化合物が当該技術分野で知られており、Goodman and Gillman著「治療薬の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）」，第８版（１９９０年）（その内容は、その開示の一部として本明細書に引用）に記載のものが挙げられる。
【００２５】
本発明で有用なアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物としては、例えば、アフルゾシン、ブフロメジル、ブナゾシン、コリナンチン、ダピプラゾール、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ドキサゾシン、エルゴタミン、エルゴトキシン、グアナドレル、グアネチジン、イダゾキサン、イフェンプロジル、インドラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、モキシシライト、ナフトピジル、ニセルゴリン、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、プラゾシン、ラウバシン、レセルピン、タムスロシン、テラゾシン、チモキサミン、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジルおよびヨヒンビン  （αアドレナリン作動性アンタゴニスト）、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン、ブトフィロロール、カプシノロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプトロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、ジプラフェノン、エパノロール、エルセンチリド、エスモロール、エスプロロール、インデノロール、ランディオロール、レボブノロール、レドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネサロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、チリプトロール、トリメプラノール、キサモテロールおよびキシベノロール（βアドレナリン作動性アンタゴニスト）、およびアモスラロール、アロチノロール、ラベタロールおよびニプラジロール（αおよびβアドレナリン作動性アンタゴニスト）、それらの誘導体、それらの前駆体、薬学上許容可能なそれらの塩およびエステル、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００２６】
本発明の一態様による組成物では、アドレナリン作動性アゴニストは、本発明による補体化合物と組み合わせて提供することができる。上記のようなアドレナリン作動性アンタゴニストも、これに用いられる。本発明による方法の一態様では、任意のこのようなアドレナリン作動性アンタゴニストを本発明による補体化合物と共に投与することができる。
【００２７】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物は、様々な疾病や障害の治療に有用である。αアドレナリン作動性アンタゴニストは、例えば、高血圧、偏頭痛、血管痙攣（例えば、  レイノー病関連末梢血管痙攣）、血管収縮関連壊死（すなわち、高血管拡張薬濃度の部位における壊死展開）などの脈管収縮（例えば、過収縮）障害のような脈管性障害、非脈管平滑筋収縮（例えば、過収縮）障害、交感神経緊張障害、ジスキネジー（例えば、パーキンソン病における、遅発性ジスキネジー）、行動または気分障害（例えば、鬱病、短気、非協力性、攻撃性のようなアルツハイマー病関連破壊的行動）、ノルエピネフリン放出阻害、アセチルコリン放出阻害、インスリン分泌阻害、のようなホルモン−または神経伝達物質−放出または−分泌障害、脂質分解阻害、排尿困難のような尿生殖器障害（例えば、尿排出口閉塞）、前立腺障害（例えば、良性前立腺過形成、良性前立腺肥厚）、性機能障害（例えば、勃起不全、女性性機能障害）、および褐色細胞腫の治療に有用である。
【００２８】
βアドレナリン作動性アンタゴニストは、例えば、高血圧、冠状動脈疾患  （例えば、大動脈瘤、マルファン症候群関連大動脈瘤の展開）、心臓障害（例えば、心筋梗塞、鬱血性心不全、心筋症）、アンギナ、不整脈（例えば、再発性心室性頻拍、再発性心室性細動、褐色細胞腫関連不整脈）、甲状腺機能亢進関連循環器症状、および心房細動（例えば、心房細動速度制御のため）のような循環器障害、緑内障、偏頭痛、および恐慌性障害症状、例えば、頻脈、筋肉振顫の治療に有用である。
【００２９】
ドパミン作動性化合物
本明細書で用いられるドパミン作動性化合物は、ドパミン受容体に直接的または間接的に作用しまたは拮抗する機能上許容可能な化合物である。一態様では、ドパミン作動性化合物、受容体結合部位リガンド、すなわち直接的アゴニストまたはアンタゴニストであることができる。当該技術分野で知られているドパミン作動性化合物としては、例えば、置換ドパミン誘導体、キンピロール、カルモキシロール、２−アミノ−５，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、リスリド、ペルゴリド、アポモルフィン、ハロペリドール、ドムペリドン、メタクロプラミド、スピペロン、ハロペリドール、ジフェニルブチルピペリジン、エコピパム、フェノルドパム、フルフェナジン、フルペンチキソール、スルピリド、フェノチアジン（例えば、チオリダジン）、チオキサンテン（例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール）ナロキソンおよびブロモクリプチン、およびそれらの誘導体、それらの前駆体、薬学上許容可能なそれらの塩およびエステル、およびそれらの組合せが挙げられる。ドパミン作動性化合物の前駆体の一例は、Ｌ−ドーパ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）である。
【００３０】
ドパミン作動性化合物は、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）（例えば、ＰＤ関連アカシジア、ＰＤ関連筋骨格痛など）、精神障害、自閉症（例えば、乳児自閉症）、ＡＤＨＤ、運動障害（例えば、不穏下肢症候群、周期的四肢運動障害、および例えば、ドーパ応答性失調症などの小児運動障害）のような神経学的または神経障害、化学療法によって誘発される悪心（嘔吐）、過プロラクチン血症、心不全、および過食症、高血糖症、高脂血症および過剰体脂肪蓄積のような肥満または肥満によって示唆されるまたはに関連した疾患などの障害の治療に有用である。
【００３１】
ヒスタミン作動性化合物
本明細書で用いられるヒスタミン作動性化合物は、ヒスタミン受容体に直接的または間接的に作用しまたは拮抗する機能上許容可能な化合物である。一態様では、ヒスタミン作動性化合物は受容体結合部位リガンド、すなわち直接的アゴニストまたはアンタゴニストであることができる。当該技術分野で知られている多くのヒスタミン作動性化合物としては、例えば置換ヒスタミン誘導体、例えば４−メチルヒスタミン、Ｎ−α−メチルヒスタミン、Ｒ−α−メチルヒスタミン、２−フェニルヒスタミン（例えば、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒスタミン、Ｎ−α−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒスタミン）、２−（２−ピリジル）エチルアミン、ヒスタプロジフェン  （２−［２−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチルアミン）、Ｎ−メチル−ヒスタプロジフェン、Ｎ−α−２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ヒスタプロジフェン、（６−［２−（４−イミダゾリル）エチルアミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタンカルボキサミド）、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、アンタミン、クロザピン、クロベンプロピット、ジマプリット、イメタイト、イメピップ、インプロミジン、（＋）−クロルフェニラミン、シメチジン、シプロキシファン、クロベンプロピット、ピリラミン／メピラミン、ラニチジン、テルフェナジン、チオペラミド、チオチジンおよびトリプロリジン、およびそれらの誘導体、それらの前駆体、薬学上許容可能なそれらの塩およびエステル、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００３２】
ヒスタミン作動性化合物は、例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、統合失調症、認識機能不全、覚醒欠損、癲癇、睡眠関連障害（例えば、睡眠時不眠障害、過睡眠、睡眠発作）のような神経学的障害、乗物酔い、眩暈のような視動性または前庭障害、胃酸分泌障害（例えば、胃食道逆流性疾患または「酸逆流」）、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、ストレス潰瘍のような胃腸障害、季節性アレルギー（例えば、枯草熱）、喘息、蕁麻疹およびその症状（例えば、鼻炎、結膜炎）のようなアレルギー、風邪およびインフルエンザのような鼻咽頭感染症、肥満、鬱病のような気分障害など様々な障害の治療に有用であり、鎮静薬および催眠薬として用いられる。
【００３３】
ムスカリン作動性化合物
本明細書で用いられるムスカリン作動性化合物は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に直接的または間接的に作用しまたは拮抗する機能上許容可能な化合物である。一態様では、ムスカリン作動性化合物は、受容体結合部位リガンド、すなわち直接的アゴニストまたはアンタゴニストであることができる。当該技術分野で知られているムスカリン作動性化合物としては、例えば、置換アセチルコリン誘導体、アセクリジン、アレコリン、アトロピン、ベンズヘキソール、ベンズトロピン、セビメリン、２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−１，３−ジオン、Ｒ−（Ｚ）−（＋）−α−（メトキシイミノ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アセトニトリル、ミラメリン、オキソトレモリン、ピロカルピン、ピレンゼピン、スコポラミン、タルサクリジン、テレンゼピン、トリヘキシフェニジルおよびキサノメリン、およびその誘導体、それらの前駆体、薬学上許容可能なそれらの塩およびエステル、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００３４】
ムスカリン作動性化合物は、例えば、胃腸疾患、胃（過）分泌障害（例えば、胃酸障害、食道「酸」逆流性疾患）、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃不全麻痺、腹部膨満、胃アトニー、過敏性腸管症候群のような胃腸障害、気道分泌障害、気管支拡張障害（例えば、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、すなわちＣＯＰＤ）のような呼吸障害、尿膀胱障害（例えば、遺尿症における尿膀胱収縮頻数、痙性体麻痺における排尿機能不全）、（急性）心筋梗塞のような心臓障害、振顫麻痺、運動障害（ジストニー）のような神経学的または神経障害、乗物酔いのような視動性または前庭障害、唾液分泌障害、例えば、過剰唾液分泌、口内乾燥症のような口障害、緑内障、光彩毛様体炎または脈絡膜炎（および散瞳および毛様体筋麻痺の誘発因子）のような目の障害、鼻炎のような鼻障害、およびキノコ中毒など様々な障害の治療に有用である。
【００３５】
セロトニン作動性化合物
本明細書で用いられるセロトニン作動性化合物は、セロトニン受容体に直接的または間接的に作用しまたは拮抗する機能上許容可能な化合物である。一態様では、セロトニン作動性化合物は、受容体結合部位リガンド、すなわち直接的アゴニストまたはアンタゴニストであることができる。当該技術分野で知られている多くのセロトニン作動性化合物としては、例えば、置換５−ヒドロキシ−トリプタミン誘導体、例えば５−メトキシトリプタミン、ａ−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン、５−カルボキサミドトリプタミン、２−エチル−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン、アンフェタミン、例えば２，５−ジメトキシ−４−ハロアンフェタミン、２，５−ジメトキシ−４−メタンフェタミン、エルゴタミンおよびリセルゲート誘導体、例えばリセルギン酸ジエチルアミド、ジヒドロエルゴタミン、アルモトリプタン、ブスピロン、クロルプロマジン、クロザピン、シサプリド、シアノピンドロール、シプロヘプタジン、デクスフェンフルラミン、デクストロメトロファン、ドラセトロン、ドニトリプタン、エレトリプタン、エルトプラジン、フェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、グラニセトロン、ケタンセリン、ロキサピン、メペリジン、メスレルジン、メチオテピン、メテルゴリン、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ナラトリプタン、１−ナフチルピペラジン、ネファゾドン、オランザピン、オンダンセトロン、パロキセチン、ピンドロール、プロプラノロール、リスペリドン、リタンセリン、リザトリプタン、スピペロン、セルトラリン、スマトリプタン、トロピセトロン、ゾルミトリプタン、８−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリンおよび２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）プロパン酸、およびそれらの誘導体、それらの前駆体、薬学上許容可能なそれらの塩およびエステル、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００３６】
セロトニン作動性化合物は、例えば、精神病、統合失調症、強迫性障害、自閉症（例えば、自閉症関連の攻撃的自滅的行動、または知識欠損）のような神経学的および行動障害、脈管頭痛（例えば、偏頭痛、ホートン症候群）のような頭痛、不安、鬱病のような気分障害、過敏性腸管症候群のような胃腸障害、および化学療法によって誘発される悪心などの障害の治療に有用である。
【００３７】
オクトパミン作動性化合物
本明細書で用いられるオクトパミン作動性化合物は、オクトパミン受容体に直接的または間接的に作用しまたは拮抗する機能上許容可能な化合物である。一態様では、オクトパミン作動性化合物は、受容体結合部位リガンド、すなわち直接的アゴニストまたはアンタゴニストであることができる。当該技術分野で知られているオクトパミン作動性化合物としては、例えば、オクトパミン、Ｎ−メチルオクトパミンのようなアゴニスト、デメチルクロルジメホルム、ＮＣ３（トリクロルＰＩＩ）、ＮＣ５（ジエチルＰＩＴ）、ＮＣ７（２−メチル−４−クロロＰＩＩ）およびＮＣ１３（とりメチルＰＩＩ）のような置換フェニルイミノイミダゾリジン（ＰＩＩ）、２−（３−クロロフェニルアミノ）−２−チアゾリンのような２−（置換フェニルアミノ）−２−チアゾリン、２−（３−クロロフェニルアミノ）−２−オキサゾリンのような２−（置換フェニルアミノ）−２−オキサゾリン、２−（２，６−ジエチルフェニル）イミダゾリジンおよび１−（２，６−ジエチルフェニル）イミダゾリジン−２−チオンのような置換フェニルイミダゾリジン、例えば、A. Hirashima et al., ゴキブリのニューロンオクトパミン受容体に対するオクトパミン作動性アゴニスト（Octopaminergic agonists for the cockroach neuronal octopamine receptor), J Insect Sci., 3:10-18 (April 21, 2003)(http://insectscience.org/3.10でオンライン入手可能）に記載されているような他のもの、およびシプロヘプタジン、エピナスチン、ミアンセリンおよびフェントールアミンのようなアンタゴニスト、およびそれらの誘導体、それらの前駆体、薬学上許容可能なそれらの塩およびエステル、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００３８】
微量アミン作動性化合物
本明細書で用いられる微量アミン作動性化合物（trace aminergic compound）は、微量アミン受容体に直接的または間接的に作用しまたは拮抗する機能上許容可能な化合物である。一態様では、微量アミン作動性化合物は、受容体結合部位リガンド、すなわち直接的アゴニストまたはアンタゴニストであることができる。当該技術分野で知られている微量アミン作動性化合物としては、例えば、トリプタミンのようなアゴニスト、βフェニルエチルアミン、チラミン、３−メトキシチラミン、５−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール、３，４−メチレンジオキシメタンフェタミンのようなアンフェタミン、エルゴタミン、ノルメタネフリン、メタネフリン、およびヨヒンビンのようなアンタゴニスト、およびそれらの誘導体、それらの前駆体、薬学上許容可能なそれらの塩およびエステル、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００３９】
「機能上許容可能な」という用語は、所望な機能、すなわち所望な目的に対する所定の方法または材料の許容可能性を表す。この用語は、「薬学上許容可能な」並びに他の（例えば、非薬学上許容可能な）クラスの方法および材料より広義であり、これを包含する。他の「機能上許容可能な」クラスとしては、
殺生物的に許容可能な（例えば、動物／昆虫またはヒトの殺生物性および／または毒性誘発目的について）、
生物静力学的に許容可能な（例えば、動物／昆虫またはヒトの幼若化、生殖不能を招来するおよび／または避妊目的について）、
抑止的に許容可能な（例えば、動物／昆虫またはヒトの忌避、刺激、前炎症性および／または前疼痛目的に関する）、および
鎮静的または固定的に許容可能な（例えば、動物／昆虫またはヒトの中枢神経系の抑制が所望な、１種類以上の例えば、鎮静催眠剤、抗不安薬、麻酔薬薬、オピオイド鎮痛薬、骨格筋弛緩薬、麻痺薬、および他の鎮静、弛緩または固定を誘発することができる薬剤を用いるものなど、非医学目的に関する）
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
このような目的の特定例としては、例えば、犯罪抑止または固定、群衆制御、野生動物および昆虫制御（例えば、抑止、防虫）および動物／昆虫個体群の成長制御、幾つかの場合には、材料または方法は、複数の目的について許容可能とすることができ、例えば生物静力学的に許容可能な薬剤は薬学上許容可能とすることもできる。
【００４１】
本明細書で用いられる「薬学上許容可能な」という用語は、正しい医学的判断で重要であると考えられるように（複数の）患者の生存能力および他の（複数の）健康因子に関して評価される妥当な利益／危険比に対応して過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激およびアレルギー反応）がなく、ヒトおよび／または動物患者または（複数の）組織中、上またはを用いて使用するのに適することを意味する。ここにおいて、「薬学的」とは、例えば、予防、治療、待機的、栄養、化粧（例えば、生体化粧、神経化粧）、または診断目的の任意の１以上に、直接的または間接的のいずれであっても用いることができる材料および方法を表す。間接的に薬学的有用性を説明する例としては、別の治療の補助として用いられる材料および方法  例えば、外科治療に関連して用いられる麻酔薬または筋肉麻痺誘発剤、または放射線で標的とする集団を局限しまたは可視化するのに用いられる検出剤、または治療投薬計画に従って検証できる投与された処方物に含まれる標識またはトレーサーが挙げられるが、これらに限定されない。「薬学上許容可能な」賦形剤（例えば、キャリヤーおよび他の添加剤）は、本発明による医薬処方物のような混合物の（複数の）活性成分の生物活性の有効性を妨げない材料とすることもできる。
【００４２】
本明細書で用いられる亜有効量（subefficacious amount）という用語は、必要とするアミン作動性化合物を単独で投与して所定のＧＰＣＲに基づく効果を提供しようとするときの最少量を下回る量を意味する。例えば、亜有効量の抗ヒスタミン薬は、所定の抗ヒスタミン効果を得るために単独で投与するときに（抗ヒスタミン薬と共にまたはの投与の約１−２時間以内に投与される本明細書に記載の補体化合物なしで）必要とされる抗ヒスタミン薬の最少用量を下回る。
【００４３】
アミン作動性化合物補体
本発明の組成物および方法は、補体化合物である化合物を含んでなる。本明細書で用いられる「補体化合物」は、（塩、エステル、または他の形態のいずれの形態で投与されるにしても）そのアミン受容体に対する直接的または間接的なアミン作動性ＧＰＣＲアゴニストまたはアンタゴニスト化合物の効果を高めることができる化合物である。この増加は、アミン作動性化合物−アミン作動性ＧＰＣＲ受容体の相互作用の効果または幾つかの他の特性の程度または期間の増加であることができる。幾つかの態様では、「補体」とは、所定の組成物または方法で、上記組成物または方法に用いられるアミン作動性化合物に結合する化合物である。このような「結合」は、共有結合以外の手段を介する補体とアミン作動性化合物の物理的−化学的相互作用による複合体の形成である。このような結合は、Root-Bernstein and Dillon, 「分子相補性Ｉ：生命の起源および発生の相補性理論（Molecular Complementarity I: The Complementarity Theory of the Origin and Evolution of Life）」J. Theoretical Biology 188: 447-449 (1997)、および Root-Bernstein, 「カテコールアミンはエンケファリン、モルフィセプチンおよびモルフィンに結合する（Catecholamines Bind to Enkephalin、 Morphiceptin, and Morphine）」, Brain Research Bulletin 18: 509-532 (1987)に記載されており、これらの文献の内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている。
【００４４】
補体とアミン作動性化合物の結合は、任意の物理的、化学的、または免疫学的手法によって立証することができる。物理化学的方法としては、核磁気共鳴画像化法、紫外または可視光線分光光度法、毛細管または他の形態の電気泳動、高圧液体および他の形態のクロマトグラフィー、ｐＨ滴定、および緩衝化が挙げられる。化学的方法としては、ゲル、セルロース、ガラス、プラスチックおよび／または他の結合リガンドを用いるアフィニティー選択のような結合を立証できる処置が挙げられる。分子相補性を立証することができる免疫学的処置としては、二重抗体拡散法（ＤＡＤ）、二重抗体酵素結合免疫吸着分析法（ＤＡ−ＥＬＩＳＡ）であって、アミン作動薬に対する抗体およびその潜在的補体に対する抗体を調製して試験し、抗体の対同士が互いに結合しているかどうかを決定する方法が挙げられる。
【００４５】
好ましい補体としては、アスコルベート、オピオイド（opioid）（モルフィンなど）、ポリカルボン酸キレート化剤（ＥＤＴＡなど）、およびそれらの誘導体、それらの類似体、それらの前駆体、薬学上許容可能なそれらの塩およびエステル、およびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。「薬学上許容可能な塩」とは、任意の酸性（例えば、カルボニル）基で形成したカチオン性塩、または任意の塩基性（例えば、アミノ）基で形成したアニオン性塩である。多くのこのような塩が当該技術分野で知られており、例えば、１９８７年９月１１日に公表されたJohnston et al.の国際特許公開第８７／０５２９７号に記載されている（上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている）。好ましいカチオン性塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）およびアルカリ土類金属塩  （例えば、マグネシウムおよびカルシウム）が挙げられる。好ましいアニオン性塩としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物塩）が挙げられる。「薬学上許容可能なエステル」とは、本明細書で用いられる化合物の活性を本質的に妨げないまたはヒトまたは動物患者で容易に代謝されて活性化合物を生成するエステルである。
【００４６】
アスコルベートとしては、アスコルビン酸、およびその薬学誘導体および代謝物が挙げられる。好ましいアスコルベートとしては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルベート、デヒドロソアスコルビン酸、デヒドロソアスコルベート、２−メチル−アスコルビン酸、２−メチル−アスコルベート、アスコルビン酸２−リン酸塩、アスコルビン酸２−スルフェート、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム二水和物、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルエステル、およびそれらの混合物が挙げられる。アスコルビン酸は、特に好ましいアスコルベートである。ポリカルボン酸キレート化剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸、それらの薬学上許容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００４７】
本明細書で言及される「オピオイド」とは、オピエート、合成オピオイドアゴニスト、合成オピオイド部分アゴニスト、それらの誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましいオピオイドとしては、オピエートおよび合成オピオイドアゴニストが挙げられる。好ましいオピオイドとしては、アルフェンタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、エンドルフィン（Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡおよびダイノルフィンＢなど）、フェンタニル、ヘロイン（ジアセチルモルフィン）、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キョートルフィン、レボルファノール、酢酸レボメタジル、ロペラミド、マルブフィン、メプタジノール、メタドン、メペリジン、モルフィセチン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびそれらの混合物が挙げられる。特に好ましいオピオイドは、アルフェンタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、エンドルフィン（Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡおよびダイノルフィンＢなど）、フェンタニル、ヘロイン（ジアセチルモルフィン）、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キョートルフィン、レボルファノール、酢酸レボメタジル、ロペラミド、マルブフィン、メタドン、メペリジン、モルフィセチン、モルフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびそれらの混合物からなる群から選択され、更に好ましくは、アポモルフィン、モルフィセチン、モルフィン、Ｌｅｕ−エンケファリン、Ｍｅｔ−エンケファリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４８】
用いることができる他の補体化合物としては、アスコルベート結合ペプチドについての米国特許出願第６０／６７２，２２４号明細書（２００５年４月１５日出願）、およびＧＰＣＲモジュレーターについての米国特許出願第６０／７０６，２４９号明細書（２００５年８月５日出願）に記載されているアスコルベート、モルフィン、キレート化剤、アスコルベート類似体、モルフィン類似体およびＥＤＴＡ類似体、およびそれらの前駆体が挙げられる。
【００４９】
上記補体化合物とは別個にまたはこれに加えて用いることができる他の補体化合物としては、レスベラトロールファミリーのものおよびシステインファミリーのもの、それらの類似体などが挙げられる。
【００５０】
本明細書で用いられるレスベラトロールファミリーのものは、天然に存在するモノマー性ポリヒドロキシスチルベン、天然でグルコシル化したポリヒドロキシスチルベンのアグリコシド、これらのいずれかの置換誘導体、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル置換誘導体、Ｃ５−Ｃ１０アリール−およびシクロアルキル−置換誘導体、およびヘテロ原子置換（例えば、ヒドロキシ−、スルホキシ−、ハロ−、アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−、ジ（Ｃｌ−Ｃ４アルキル）アミノ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−およびＣ５−Ｃ１０アリールオキシ−およびシクロアルコキシ−）誘導体、それらのデヒドロ同族体、上記のもののいずれかのシス−およびトランス−異性体、エーテル（およびチオエーテル）、エステル（およびチオエステル）、アミド、および上記のものの塩、例えばＣ１−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびシクロアルキルエーテル、グリコシド、スルホキシエステル、ニトロキシエステル、ホスホキシエステル、Ｃ１−Ｃ１８アシルおよびアロイルエステル、およびそれらの塩のいずれかの構造を有する化合物である。
【００５１】
レスベラトロールファミリーの置換体は、１個以上の置換基を含んでなることができる。例えば、モノ−またはジ−グリコシル化レスベラトロールを用いることができる。このファミリーのグリコシル化体における（複数の）糖は、モノ−、ジ−、または５までのモノマーのオリゴ糖のいずれかであることができ、例えば、（複数の）糖または糖モノマーはアルドース、ケトース、アミノ糖、デオキシ糖、アルキレン架橋糖、アルキリデン架橋糖、糖エーテル（好ましくは、メチルおよび／またはエチルエーテル）、糖酸、糖アルコールなどであることができる。ピセイドはレスベラトロールファミリーの置換体の好ましい例であり、この場合には、グリコシル化レスベラトロール、レスベラトロール−３−Ｏ−β−グルコシドである。
【００５２】
天然に存在するモノマー性ポリヒドロキシスチルベンとしては、レスベラトロール、ポリダチン、グネトール、グネツクレイストール、ピセアタノール、ピノスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチン、ラポンチゲニン、ピセイド、アストリンジン、コンブレタスタチン、ムルベロシド、およびそれらのジヒドロ−、オキシ−、デオキシ−、ヒドロキシ−、メチル−、メトキシ−誘導体および異性体性変異体が挙げられる。ビニフェリンおよびシルプシン（scirpusin）は、オリゴマー性（二量体性を含む）ポリヒドロキシスチルベンの好ましい例である。本明細書で用いられるレスベラトロールファミリーのものは、スチルベンのフェニル基に結合した少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個のオキシ基（ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、グリコキシなど）を含んでなり、スチルベンのそれぞれのフェニル基は環上の置換基として少なくとも１種類の上記オキシ基を有する。好ましい態様では、オキシ基の少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個はヒドロキシ基であることができる。
【００５３】
一態様では、少なくとも３個のヒドロキシ基がポリヒドロキシスチルベンに存在することができる。一態様では、ポリヒドロキシスチルベンは、スチルベンの４’位に少なくともオキシ基、好ましくは４’−ヒドロキシ基を含んでなることができる。一態様では、ポリヒドロキシスチルベンは、スチルベンの３、５および４’位にオキシ基を含んでなることができる。一態様では、ポリヒドロキシスチルベンは、３，５，４’−トリヒドロキシスチルベンを含んでなることができる。ポリヒドロキシスチルベンシス−またはトランス−スチルベンのいずれであることもできる。ラセミ混合物のような混合物を用いることができる。一態様では、ポリヒドロキシスチルベン（類）は、ポリヒドロキシ−トランス−スチルベン（類）であることができる。好ましい態様では、ポリヒドロキシスチルベン（類）は、４’−（オキシ基）−トランス−スチルベン、好ましくは３，５，４’−トリ（オキシ基）−トランス−スチルベン、更に好ましくは３，５，４’−トリヒドロキシ−トランス−スチルベンを含んでなることができる。
【００５４】
好ましい態様では、レスベラトロールファミリーのものは、レスベラトロール、ポリダチン、グネトール、グネツクレイストール、ピセアタノール、ピノスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチン、ラポンチゲニン、ピセイド、アストリンジン、コンブレタスタチン、ムルベロシド、または上記の化合物のジヒドロ−、オキシ−、デオキシ−、ヒドロキシ−、メチル−および／またはメトキシ−誘導体いずれかの異性体または活性形態の構造を有することができる。混合物を用いることができる。
【００５５】
本明細書で用いられるシステインファミリーのものは、システイン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−システイン（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、Ｎ−（Ｃｌ−Ｃ１８アロイル）−システイン、シスチン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−シスチン（例えば、Ｎ−アセチル−シスチン）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アロイル）−シスチン、タウリン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−タウリン（例えば、Ｎ−アセチル−タウリン）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アロイル）−タウリン、およびＬ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸のいずれかである。これらの化合物としては、任意のキラリティーまたはキラリティー類のものが挙げられ、ラセミ混合物を用いることができる。一態様では、用いられるファミリーの（複数の）ものは、Ｌ−システインファミリーの（複数の）ものであることができる。好ましい態様では、システインファミリーのものは、システイン、タウリン、またはそれらのＮ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−誘導体、またはそれらの混合物のいずれかであることができる。好ましいＮ−アシル誘導体としては、システインおよびタウリンのＣ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２  Ｎ−アシル誘導体が挙げられる。
【００５６】
システインファミリーのものとしては、上記のモノマー性化合物、並びに任意のシステインファミリーのもののホモ−オリゴマー（二量体を含む）およびホモ−ポリマー、およびシステインファミリーのもの同士のオリゴマーおよびポリマーが挙げられ、更に、アミノアシルポリアミドオリゴマーおよびポリマーの場合には、システインファミリーメンバー残基（類）ではないアミノ酸残基を有するポリマーは天然に存在しないアミノ酸配列であるアミノ酸配列（類）を有することができる。本明細書で用いられているように、システインファミリーのものとしては、例えばグリコシル化、（非アミノアシル）アミド化、エステル化などによって誘導体形成したモノマー性、オリゴマー性（二量体性を含む）およびポリマー性のものが挙げられる。好ましい態様では、モノマー性または二量体性システインファミリーのものを用いることができ、好ましくはモノマー性のものを用いることができる。混合物を用いることができる。
【００５７】
アミン作動性化合物は、レスベラトロールファミリーのものまたはシステインファミリーのものに共有結合して、二官能価化合物を提供することができる。このような結合は、例えば、米国特許出願第６０／７０６，２４９号明細書（２００５年８月５日出願）に記載の方法で行うことができる。
【００５８】
医薬組成物
本発明の組成物は、好ましくは単位投薬形態で提供される。本明細書で用いられる「単位投薬形態」は、グッド・メディカル・プラクティス（good medical practice）に準じてヒトまたは動物患者に単一用量で投与するのに適しているある量のアミン作動性化合物と補体化合物を含む本発明の組成物である。
【００５９】
アミン作動性化合物の投薬量
本発明の方法で有用な組成物は、安全かつ有効量のアミン作動性化合物と安全かつ有効量の補体化合物を含んでなる。一態様では、本発明の好ましい組成物は、亜有効量のアミン作動性化合物。所定のアミン作動性化合物の「亜有効量」とは、本発明の組成物または方法でヒトまたは動物患者に投与するときに安全かつ有効であるが、補体化合物なしで投与するときには所定の臨床的効果を誘発するのに必要な最少量未満である量である。アミン作動性化合物の「安全かつ有効」量は、本発明の方法で用いるときに過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激およびアレルギー反応）がなく妥当な利益／危険比に対応するヒトおよび／または動物で所望な治療効果を有するのに十分な量である。アミン作動性化合物の特定の安全かつ有効量は、治療を行う特定の疾患、患者の肉体条件、併用療法（もしあれば）の性質、用いる特異的アドレナリン作動性化合物、具体的投与経路および投薬形態、用いるキャリヤーおよび所望な投薬法のような要因によって変化する可能性がある。
【００６０】
一般に、本発明の単位用量組成物におけるアミン作動性化合物の量は、好ましくは一日に投与される上記アミン作動性化合物の補体なしで臨床的に有効な量を一日に投与される上記化合物の投与回数で割ったものの約１％−約９０％であり、好ましくは約１０％−約５０％である。「補体なしで臨床的に有効な量」とは、補体化合物を投与せずにグッド・メディカル・プラクティスに準じて所望な治療効果を有することが立証されている量である。好ましくは、補体なしで臨床的に有効な量は、好ましくは制御された臨床研究によって、更に好ましくは商業的マーケッティングが認可されている治療を行う障害の治療に臨床的有用性を有することが当該技術分野で立証されている量である。所定のアミン作動性化合物の「投与回数」とは、化合物が治療効果を有することになる（複数の）部位における化合物の有効濃度を保持するのに必要な投与回数である。補体なしで臨床的に有効な量および投与回数は、アミン作動性化合物およびその薬物動態特性、治療を行う障害、および投与経路によって変化することができる。好ましくは、本発明の組成物におけるアミン作動性化合物の量は、当該技術分野で用いられているアミン作動性化合物の補体なしで臨床的に有効な組成物におけるアミン作動性化合物の量の約１％−約９０％であり、好ましくは約１０％−約５０％である。
【００６１】
補体化合物の投薬量
本発明の組成物はまた、安全かつ有効量の補体化合物を含んでなる。補体化合物の「安全かつ有効量」とは、本発明の方法で用いるときに過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激およびアレルギー反応）がなく妥当な利益／危険比に対応するヒトおよび／または動物で所定のアミン作動性化合物の臨床効果を増加するのに十分な量である。補体化合物の特定の「安全かつ有効量」は、用いる特定のアミン作動性化合物、治療を行う特定の疾患、患者の肉体条件、治療期間、併用療法（もしあれば）の性質、用いる特定の投薬形態、用いるキャリヤー、化合物の溶解度、および所望な投薬法のような要因によって変化する可能性がある。
【００６２】
本発明の幾つかの態様では、組成物は、安全かつ有効量の非アドレナリン性のアミン作動性、またはアドレナリン性アンタゴニスト化合物、および高保存量（hyperpreserving amount）のアスコルベート、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、またはそれらの混合物を含んでなることができる。他の態様は、亜有効量のアミン作動性化合物、および高保存量の任意のアスコルベート、高保存量の任意のポリカルボン酸キレート化剤、高保存量の任意のレスベラトロールファミリーのもの、およびそれらの混合物からなる群から選択される補体化合物を含んでなる。
【００６３】
本明細書で言及されるように、アスコルベート、ポリカルボン酸キレート化剤、またはレスベラトロールファミリーのものの「高保存量」は、アミン作動性化合物を（例えば、溶液でのアミン作動性化合物の酸化を防止するための）ある投薬形態で保存するのに通常に用いられる量を超過している量である。好ましくは、補体の防腐レベルは、臨床的投薬形態でのアミン作動性化合物を典型的な保管条件下で合理的な貯蔵寿命（例えば、２年）の間分解から保護することが立証されている量である。好ましくは、防腐レベルは、アミン作動性化合物を好ましくはこれらの生成物の商業的マーケッティングについて認可されているレベルで含んでなる組成物において防腐剤としての有用性を有することが当該技術分野で立証されているレベルである。本発明の同様な態様では、本発明の投薬形態は、アミン作動性化合物の濃度より少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２５倍、好ましくは少なくとも約５０倍、好ましくは少なくとも約１００倍、好ましくは少なくとも約１５０倍、好ましくは約２００倍高い濃度の補体を含んでなる。
【００６４】
好ましい態様では、防腐レベルは、下記の酸化防止剤効果法に従って測定される。（しかしながら、上記のように、他の方法を用いることができる。）この方法では、アミン作動性化合物（例えば、抗ヒスタミン薬）を含む溶液を、３７℃に保持された水ジャケットを取り付けたチャンバーに入れ、時間を記録する。溶液に、既知量の酸素および／または他の気体を含む気体混合物を通気する。様々な時間に、溶液の一部をチャンバーから採取して毛細管電気泳動装置に注入し、化合物を電荷対質量比に基づいて分離する。（アミン作動薬の測定に用いる条件は、当該技術分野で知られている。）試料を７．７ｎＬ／秒の流速で２秒間９８ｃｍ毛細管に真空注入を用いて注入する。試料に、地面に対して２０ｋＶの駆動力を加える。キャリヤー緩衝液は２５ｍＭホウ酸ナトリウム，ｐＨ９．４である。アミン作動薬を表すピークが毛細管の検出窓に予め決定可能な時間に現れ、１９５ｎｍの吸光度の変化によって測定される。酸化によってアミン作動薬（類）の電荷対質量比が変化し、酸化化合物は未酸化形態とは異なる時間に現れる。例えば、酸化されたテルフェナジン（例えば、４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−ピペリジンとして、および／またはテルフェナジンアルコールまたはカルボキシレート代謝物として）は、未酸化テルフェナジンのピークより早いピークまたはピーク類として現れる。未酸化ピークのサイズを測定する。残っている酸化ピークの画分の対数を、溶液を最初にチャンバーに入れてからの時間に対してプロットする。このプロットから、傾きを計算する。この方法で決定される方程式はＦ＝１−ｅ−ｔ／τ（式中、「Ｆ」は酸化画分であり、「ｅ」は自然対数であり、「ｔ」は溶液をチャンバーに入れてからの時間であり、「τ」は指数時間定数であり、ｔ＝τのときには、Ｆ＝６３．２％が酸化されている）である。時間定数は酸化速度の逆比であり、時間定数が増加すると、酸化速度が減少することを示している。
【００６５】
補体（例えば、アスコルビン酸、「ＡＡ」、または他のアスコルベート）のアミン作動性化合物（例えば、テルフェナジン）に対する効果および防腐レベルを測定するため、補体化合物をアミン作動性化合物を含む溶液に加える。溶液を上記のように処理する。それぞれの溶液の酸化防止剤濃度は異なっているが、テルフェナジンの濃度は一定である。酸化速度を上記の方法および異なる値のτで測定し、テルフェナジンの酸化速度を酸化防止剤のそれぞれの濃度について測定する。酸化防止剤の非存在下（τ０）での酸化速度と増加酸化防止剤濃度での速度との間には、Ｓ字状関係がある。酸化防止剤の濃度が増加するときに接近した漸近線（τｍａｘ）は、（τｍａｘ／τ０）の比の対数に対してプロットした酸化防止剤濃度の対数の線状最小二乗適合度を用い誤差が最少になるまで用いたτｍａｘの反復値で測定する。（τｍａｘ−τ）＝（τ−τ０）のときに、テルフェナジン酸化の阻害が半極大（half-maximal）となる。半極大阻害比の酸化防止剤濃度は、テルフェナジン酸化速度をテルフェナジン酸化における最大減少の２分の１だけ減少させる補体量対テルフェナジン量の比である。本発明の好ましい態様では、本発明の投薬形態は、濃度  ｏｆ補体酸化防止剤効果法によって測定される半極大阻害比によって決定される補体化合物の防腐レベルより少なくとも約２ばい、好ましくは少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２５倍、好ましくは少なくとも約５０倍、好ましくは少なくとも約１００倍、好ましくは少なくとも約１５０倍高い補体濃度を含んでなる。好ましくは、補体の濃度は、酸化防止剤効果法によって測定される半極大阻害比での酸化防止剤濃度より少なくとも約２倍、少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２５倍、好ましくは少なくとも約５０倍、好ましくは少なくとも約１００倍、好ましくは少なくとも約１５０倍、好ましくは少なくとも約２００倍高い。
【００６６】
幾つかの好ましい態様では、アスコルベート、オピエート、ポリカルボキシレートキレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの，システインファミリーのもの、または補体化合物（類）として用いられる類似体化合物の量は、水性溶液および懸濁液について好ましくは約１０ミクロモル−１０ミリモル、更に好ましくは約１００ミクロモル−１約ミリモルである。幾つかの態様では、組成物は、アミン作動薬１ｍｇ当たり補体約１ｍｇ−約１ｇ、更に好ましくはアミン作動薬１ｍｇ当たり補体約１０ｍｇ−約１００ｍｇを含んでなる。幾つかの態様では、経口投薬形態については、本発明の組成物は、１日当たりアスコルベート約５００ｍｇ−５ｇ（またはアスコルベート類似体１モル当量）を送達する。オピオイド（または類似体）を含んでなる組成物については、低レベルのオピオイドを用いて全身効果を回避するのが好ましい。このようなオピオイド含有組成物では、組成物は、約０．０１−約１ｍｇ／ｍｌ溶液または懸濁液で、または１ｍｇ／１日用量未満（または類似体について１モル当量）を含んでなる丸剤、吸乳剤、または他の固形形態で約０．０１ｍｇ／７０ｋｇ体重−約１ｍｇ／７０ｋｇ体重／日を溶液で送達することができるのが好ましい。オピオイドのレベルは、亜有効量であるのが好ましい。「亜有効量」のオピオイドは、本発明の組成物または方法でヒトまたは動物患者に投与するときに安全であるが、臨床的に有意な麻薬効果を生じない量である。ポリカルボン酸キレート化剤（または類似体）を含んでなる組成物については、組成物は、好ましくは約１μＭ−約１００μＭ濃度、更に好ましくは約５−約２０μＭ濃度（または類似体についてはモル当量）を含んでなる。このような組成物は、全部で１．５ｍｇ／投与または１．５ｍｇ／分のみ（輸液または静脈内滴注などの際）で、好ましくは０．１５ｍｇ／投与または０．１５ｍｇ／分未満で投与される。
【００６７】
レスベラトロールファミリーのもの（または類似体）を含んでなる組成物については、組成物は、好ましくは約１μＭ−約１００μＭ濃度、更に好ましくは約５−約２０μＭ濃度（または類似体についてはモル当量）の溶液を含んでなる。このような組成物は、全部で１．５ｍｇ／投与または１．５ｍｇ／分のみ（輸液または静脈内滴注などの際）で、好ましくは０．１５ｍｇ／投与または０．１５ｍｇ／分未満で投与される。
【００６８】
システインファミリーのもの（または類似体）を含んでなる組成物については、組成物は、好ましくは約１μＭ−約１００μＭ濃度、更に好ましくは約５−約２０μＭ濃度（または類似体についてはモル当量）の溶液を含んでなる。このような組成物は、全部で１．５ｍｇ／投与または１．５ｍｇ／分のみ（輸液または静脈内滴注などの際）で、好ましくは０．１５ｍｇ／投与または０．１５ｍｇ／分未満で投与される。
【００６９】
投薬形態および任意材料
本発明の組成物は、（例えば）経口、直腸、局所または非経口投与に適した様々な形態のいずれであることもできる。所望な特定の投与経路によって、当該技術分野で周知の様々な薬学上許容可能なキャリヤーを用いることができる。これらのものとしては、固形または液状充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ剤、表面活性剤およびカプセル化物質が挙げられる。アミン作動性化合物の活性を実質的に妨げない任意の薬学活性材料を包含することができる。アミン作動薬および補体化合物と共に用いられるキャリヤーの量は、単位用量当たりの投与を行う上で実際的量の材料を提供するのに十分である。本発明の方法に有用な投薬形態を作製する技術および組成物は、下記の文献に記載されており、それらの文献の内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている：７  最新の医薬（7 Modern Pharmaceutics). 第９および１０章（Banker & Rhodes, 編集, 1979); Lieberman et al., 医薬品の投薬形態：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets) (1981)、および Anse1, 医薬品投薬形態入門（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms), 第２版 (1976)、および米国特許第５，６４６，１３９号明細書， White et al., １９９７年７月８日発行。
【００７０】
特に、全身投与用の薬学上許容可能なキャリヤーとしては、砂糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水およびパイロジェン不含水が挙げられる。非経口投与用の好ましいキャリヤーとしては、プロピルエングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油が挙げられる。好ましくは、非経口投与用の組成物における薬学上許容可能なキャリヤーは、総組成物の少なくとも約９０重量％を含んでなる。
【００７１】
錠剤、カプセル、顆粒および散剤のような固形形態などの様々な経口投薬形態を用いることができる。錠剤は、圧縮し、錠剤を粉砕し、腸溶性コーティングを施し、糖コーティングを施し、フィルムコーティングを行い、または複数回圧縮することができ、適当な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色料、フレーバー剤、流れ誘発剤、および融解剤を含んでいる。液状経口投薬形態としては、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成した溶液および／または懸濁液、および発泡性顆粒から再構成した発泡性製剤が挙げられ、適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色料およびフレーバー剤を含んでいる。経口投与用の好ましいキャリヤーとしては、ゼラチン、プロピルエングリコール、綿実油およびゴマ油が挙げられる。
【００７２】
本発明の組成物は、患者の表皮または上皮組織に組成物を直接塗布しまたは塗り広げることによって、患者に局所投与することもできる。このような組成物としては、例えばローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固形物が挙げられ、例えば、経皮的にまたは鼻内、肺  （例えば、気管支内吸入による）、目、または他の粘膜送達によって局所または全身投与することができる。皮膚での局所投与用の適当なキャリヤーは、好ましくは皮膚上の定位置に連続フィルムとして留まり、発汗または水への浸漬による除去に抵抗する。一般に、キャリヤーは有機性の性質のものであり、その中にアドレナリン作動性および補体化合物を分散または溶解させることができる。キャリヤーは、薬学上許容可能な皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤および溶媒を含むことができる。
【００７３】
吸入により粘膜投与に適当な処方物は、当該技術分野で知られている吸入装置によって分散させることができる形態でアドレナリン作動性および補体化合物の組成物を包含している。このような処方物は、好ましくは噴霧および気管支中での使用に適する液状または粉末状組成物、または計量した用量を投薬するエアゾールユニットを介して投与されるエアゾール組成物を含んでなる。適当な液状組成物は、水性の薬学上許容可能な吸乳剤溶媒，  例えば、等張食塩水または静菌水中の活性成分を含んでなる。溶液は、ポンプまたは圧搾によって始動した噴霧スプレーディスペンサーによって、または液状組成物の必要投薬量を肺に吸入させまたは吸入を可能とする任意の他の通常手段によって投与される。
【００７４】
適当な粉末組成物としては、例えばラクトースとまたは気管支内投与に許容可能な他の不活性粉末で十分に混合した活性成分の粉末状製剤が挙げられる。粉末組成物はエアゾールディスペンサーによって投与しまたは破ることができるカプセルに入れ、このカプセルは患者が装置に挿入して、カプセルに穴を空けて、吸入に適する一定気流で粉末を吹き出すことによって投与することができる。エアゾール処方物は、好ましくは噴射剤、界面活性剤および補助溶媒を含むことができ、適当な計量弁によって閉じられる通常のエアゾール容器に充填することができる。
【００７５】
治療方法
本発明は、アミン作動性受容体の調節に関連した障害の治療方法も提供する。本発明の方法としては、
（ａ）  低用量のアミン作動性化合物の投与、および
（ｂ）  安全かつ有効量の補体化合物の投与
を含んでなる方法が挙げられる。
【００７６】
本発明の他の方法は、
（ａ）  患者への安全かつ有効量のアミン作動性化合物の投与、および
（ｂ）  患者への高保存量のアスコルベート、安全かつ有効量のオピオイド、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、高保存量のシステインファミリーのもの、およびそれらの混合物からなる群から選択される補体化合物の投与
を含んでなる。
【００７７】
アミン作動性化合物と補体化合物は、同時にまたは別々に投与することができる。好ましくは、アミン作動薬および補体化合物は、治療しようとする組織において所望な治療期間中化合物の有効レベルを生じる投薬計画で投与される。好ましくは、アミン作動薬および補体化合物は、互いに１時間以内に、更に好ましくは１０分以内に、更に好ましくは同時に投与される。幾つかの態様では、アミン作動薬と補体の組合せが投与される。従って、アミン作動薬の投与と補体の投与を含む方法としては、２種類の化合物を同時に、すなわち組合せ形態で投与するための一段階法、２種類の化合物を異なる時間に別々に投与するための二段階法、および２種類の化合物を同時に、すなわち互いに独立して投与するための二段階法が挙げられる。
【００７８】
本発明のアミン作動性化合物と補体は、局所または全身に投与することができる。全身投与としては、身体の組織に化合物を導入する任意の方法、例えば、鞘内、硬膜外、尾、筋肉内、経皮的、動脈内、心臓内、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、鼻、肺および経口投与が挙げられる。投与を行う化合物の具体的投薬量と治療期間は、相互に変化する。投薬量と治療投薬計画も、用いる具体的化合物、化合物が作用部位で治療濃度に達する能力、他の障害（もしあれば）の性質および程度、患者の個人的特性（例えば、体重）、治療投薬計画の承諾、共存療法（もしあれば）の性質、および治療の任意の副作用の存在および重篤度のような要因によって変化する。
【００７９】
「低用量」の所定アミン作動性化合物とは、所定の効果レベルを得るために所定時間にわたってヒトまたは動物患者に投与される上記アミン作動性化合物の補体なしでの（uncomplemented）臨床的に有効な用量１％−９０％、好ましくは約１０％−約５０％である。本発明の方法は、当該技術分野で実施されているより低いレベルのアミン作動性化合物を投与することによって、当該技術分野で実施されているより長い投薬頻度でアミン作動性化合物を投与することによって、または両方によって、行うことができる。本発明の方法は、好ましくは同一（またはより長い）時間中に同一（またはより大きな）効果を得るのに少ない薬剤を用い、同一（または短い）時間中に同一（または少ない）量の薬剤を用いてより大きな効果を提供し、同一（または少ない）量の薬剤を用いて同一（またはより大きな）効果で効力の持続時間をより長くする。従って、本発明の方法は、本発明の組成物を当該技術分野で用いられているアミン作動性化合物の投与回数と同じ投与回数で、しかし投薬量レベルを減少させて投与する方法を包含する。本発明の方法は、当該技術分野における組成物を同一単位投薬量で頻度を減少させて投与する方法も包含する。好ましくは、所定の時間中本発明に準じて投与されるアミン作動性化合物の総量は、当該技術分野で投与される薬剤の投与回数に、所定の時間中に当該技術分野でのそれぞれの投与において投与されるアミン作動性化合物の量を掛けた積の約１％−約９０％、好ましくは約１０％−約５０％である。
【００８０】
本発明の方法は、αまたはβ受容体によって伝達される任意の障害の治療または予防の目的でアミン作動性化合物と補体化合物をヒトまたは動物患者に投与することを含む。このような方法としては、血圧、脈管システム、心臓、平滑筋、または代謝に影響を与えるものが挙げられるが、これらに限定されない。このような神経学的障害としては、統合失調症、パーキンソン病および注意欠陥過活動性障害が挙げられる。心臓障害としては、低血圧、前方心不全、後方心不全および鬱血性心不全が挙げられる。脈管障害としては、ショック、低血圧、出血、および麻酔に関連した障害が挙げられる。呼吸障害としては、鼻鬱血、口および鼻の炎症および腫脹（例えば、風邪またはインフルエンザによって引き起こされるもの）、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫および気管支痙攣が挙げられる。胃腸障害としては、結腸疾患およびクローン病が挙げられる。他の障害および使用としては、アナフィラキシー、間質性膀胱炎、過剰活動性膀胱症候群、早期分娩、重症筋無力症、緑内障、瞳孔散大、および体重減少が挙げられる。
【００８１】
本発明の組成物および方法は、麻酔作用の期間を増加させる局所麻酔薬薬についてホメオスタシスを生じさせるためのアミン作動性化合物の投与も包含する。このような麻酔薬は、例えば歯の処置または皮膚手術の際に筋肉内注射によって投与される。従って、本発明の組成物および方法は、更に安全かつ有効量の麻酔薬、例えばリドカインまたはプロカインを含んでなる。好ましい態様では、麻酔薬のレベルは、低用量で注入される材料の容積を少なくして投与し、補体を含まない通常の組成物と同等の麻酔レベルおよび時間にする。
【００８２】
本発明は、ヒトまたは動物患者のアミン作動性受容体を調節する投薬計画を決定する方法であって、
（ａ）  上記受容体を調節するのに有用な非アドレナリン性のアミン作動性化合物またはアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物を選択し、
（ｂ）補体化合物を選択し、
（ｃ）  上記補体の非存在下にて上記患者に投与するときには、上記受容体の調節に用いる上記アミン作動性化合物を投与する投薬量レベルおよび頻度を決定し、
（ｄ）  上記補体の存在下にて上記患者に投与するときには、上記受容体の調節における上記アミン作動性化合物の有効性を上記アミン作動性化合物の投薬量レベルおよび上記補体の投薬量レベルの関数として評価し、
（ｅ）（ｉ）  上記評価段階（ｄ）において有効であると決定されかつ上記段階（ｃ）で決定された投薬量レベルより低い上記アミン作動性化合物の用量レベルを選択し、
（ii）  上記評価段階（ｄ）において有効であると決定されかつ上記段階（ｃ）で決定された投薬頻度（dosage frequencies）より長い投薬頻度を選択し、または
（iii）  （ｉ）および（ｉｉ）の両方
によって上記患者での上記受容体を調節する投薬計画を決定する
ことを含んでなる、方法も提供する。
【００８３】
幾つかの態様では、選択段階（ｂ）は、補体結合に関して上記した物理的、化学的または免疫学的手法のいずれかを用いて補体を同定することを含んでなることができる。好ましくは、補体の非存在下にて投薬量レベルおよび投与頻度を決定するための段階（ｃ）は、上記アミン作動性化合物の補体なしでの（uncomplemented）臨床的に有効な用量に関して上記した通りに行われる。本明細書で用いられる補体の「非存在」とは、有意ではなく、好ましくはこれらの補体の典型的な食事レベルと関連したものより高くないアミン作動性化合物の作用部位における補体のレベルを指す。好ましくは、上記補体の存在下での有効性を評価する段階（ｄ）は、本発明の投薬形態でにおける亜有効レベルのアミン作動性化合物に関して上記した通りに行われる。本明細書で用いられる補体の「存在」とは、アミン作動性化合物の作用部位にアミン作動性化合物と補体が同時に存在することを指す。
【００８４】
下記の非制限的例によって、本発明の組成物および方法を説明する。
【実施例１】
【００８５】
例１
ヒトＨ１ヒスタミン受容体（Jena Bioscience, Jena, Germany）が入手可能であることから、受容体に対するＡｓｃの効果を直接実験することができる。市販のＨ１ヒスタミン受容体（ＨＲ）５００μｌを２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ７．４を用いて、超音波処理、遠心分離、および再懸濁を用いて洗浄する。ＨＲは、このようにしてリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ７．４の１４．３μＭ  ＨＲ懸濁液として存在する。アスコルベートは、２０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ７．４の１０ｍＭ保存液として調製される。
【００８６】
３９２±１．７μＭ  Ａｓｃ（９４．１μｇ／ｍｌ）  ａｎｄ  ０．５６μＭ（３１．４μｇ／ｍｌ），０．１７μＭ（９．４μｇ／ｍｌ）、または５６ｎＭ（３．１μｇ／ｍｌ）ＨＲ受容体を含む３個ずつの試料２５５μｌを調製する。Ｈ１ヒスタミン受容体の分子量は、５５．８ｋＤａｌである。それぞれの試料２００μｌを９６穴プレートに加え、スペクトルをSpectramax分光光度計で１時間にわたり一連の反復読み中に１９０−３１０ｎｍまで１ｎｍの増加で集める。差スペクトル（ＡｓｃまたはＨＲのみについての吸光度の読みに対する）を上記と同様に用いて、アスコルベートの結合を定量的に検討した。これにより、アスコルベート酸化に対するＨＲの存在の効果を測定できる。アスコルベート酸化速度に対するＨＲの効果は、２６７ｎｍにピークを有するアスコルベート共鳴の消失によって測定できる。アスコルベート酸化速度はアスコルベートの対数を時間に対してプロットすることによって測定され、速度定数は傾きの計算値から決定される。実験は、ＨＲ濃度が１７０ｎＭを超過すると、アスコルベート酸化が実質的に停止されることを示している。ＨＲによる酸化されたアスコルベートの還元は、アスコルベート単独の酸化速度とＨＲの存在下でのアスコルベートの酸化速度の差として計算される。モルＡｓｃ還元／モルＨＲは、Ａｓｃ還元のこの濃度が飽和するＨＲ濃度よりずっと低い最低ＨＲ濃度５６ｎＭを用いて、計算される。結果を図１および２に示す。
【００８７】
図１は、イン・ビトロ懸濁液におけるアスコルベートのヒトＨ１ヒスタミン受容体（ＨＲ）への結合を示すスペクトルを示している。この図では、黒塗り記号はアスコルベートを含まないＨＲ受容体の様々な濃度のスペクトルであり、白塗り記号は、ＨＲ＋３９２μＭの初期アスコルベートのスペクトルであり、いずれもアスコルベートの添加から２０分後に測定している。２６７ｎｍに中心がある大きなピークは、未酸化アスコルベートを表す。アスコルベートが酸化されると、その吸光度は消失する。しかしながら、これらのデーターは、例えば、酸化されたアスコルベートを還元することによってＨＲがアニオン形態でアスコルベートを保持する補助をすることを示している。アスコルベート酸化のバックグラウンドレベルを表しているＨＲを含まない緩衝液でのアスコルベートについて生成した対照スペクトルを差し引くと、１９０−２０５ｎｍの範囲の吸光度の読みが減少するが、ＨＲを含む試料の３つ総てについて２６７ｎｍに中心がある有意なピークは残る（データーは示さないが、上部の３個のスペクトルを、ＨＲを含まないＡｓｃを表している第四の最高のスペクトルと比較されたい）。
【００８８】
アスコルベート酸化速度に対するＨ１ヒスタミン受容体（ＨＲ）の効果についてのデーターを、図２に示す。図２Ａは２６７ｎｍのアスコルベート吸光度を表し、すなわち最高のスペクトルピークのピーク高さであり、２６７ｎｍは最強のＡｓｃ吸光度の波長である。データーを、吸光度差スペクトルとして様々なＨＲ濃度について経時的に測定する。最も急激な降下曲線は、ＨＲの非存在下でのアスコルベートの酸化を示す。上部の２つの曲線は実質的に平坦であり、この量のＨＲの存在下ではアスコルベートはほとんどまたは全く酸化されないことを示している。プロットしたデーターから、速度定数を計算した。実験結果は、１．７μＭ  ＨＲは、５６０ｎＭ  ＨＲの場合と同様にアスコルベート酸化を防止することを示している（データーは示さず）。図２Ｂでは、様々なＨＲ濃度でのアスコルベート酸化定数を、ＨＲモル数対アスコルベートのモル数の関数としてプロットしている。比が０．０００４のＨＲモル／アスコルベートモルを上回るときには、この時間中にはアスコルベートの有意な真の酸化はない。このような低い比での酸化の防止は、酸化保護が単に直接的ＨＲ−アスコルベート結合によるものでないことを示している。図２Ｃは、アスコルベートのみの酸化速度と所定濃度のＨＲの存在下での速度との差として計算される酸化されたアスコルベートのＨＲ還元の速度を示している。初期の傾きは、これらの実験で測定されたアスコルベートのＨＲ還元の最高速度を示している。この値は、ＨＲ１μＭ当たりＡｓｃ還元の７１μＭ／分として計算された。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】イン・ビトロ懸濁液でのヒトＨ１ヒスタミン受容体（ＨＲ）へのアスコルベートの結合を示すスペクトル：●＝０μｇ／ｍｌ  ＨＲ（アスコルベートなし），○＝０μｇ／ｍｌ  ＨＲ（アスコルベートあり），黒四角＝３．１μｇ／ｍｌ  ＨＲ（アスコルベートなし），□＝３．１μｇ／ｍｌ  ＨＲ（アスコルベートあり），▲＝９．４μｇ／ｍｌ  ＨＲ（アスコルベートなし），Δ＝９．４μｇ／ｍｌ  ＨＲ（アスコルベートあり），◆＝３１．４μｇ／ｍｌ  ＨＲ（アスコルベートなし），◇＝３１．４μｇ／ｍｌ  ＨＲ（アスコルベートあり）。
【図２】図２Ａ−２Ｃでは、Ａｓｃの酸化および還元の速度に対する絶対および相対ヒトＨ１ヒスタミン受容体（ＨＲ）濃度の効果を示すグラフ；図２Ａでは、●＝０ｎＭ  ＨＲ、▲＝５６ｎｍ  ＨＲ、黒四角＝１７０ｎｍ  ＨＲ、◆＝５６０ｎｍ  ＨＲ。
【図１】
2008536866.tif 000002
【図２】
2008536866.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月18日(2007.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）  亜有効量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物と、
（ｂ）  安全かつ有効量の補体化合物と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性の化合物を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
補体化合物が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アスコルベートがアスコルビン酸である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
補体がポリカルボン酸キレート化剤を含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
補体がＥＤＴＡである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
補体がオピオイドを含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
オピオイドが、アルフェンタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キョートルフィン、レボルファノール、酢酸レボメタジル、ロペラミド、マルブフィン、メプタジノール、メタドン、メペリジン、モルフィセチン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
補体がレスベラトロールファミリーのものを含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
レスベラトロールファミリーのものが、レスベラトロール、ポリダチン、グネトール、グネツクレイストール、ピセアタノール、ピノスチルベン、プテロスチルベン、ラポンチン、ラポンチゲニン、ピセイド、アストリンジン、コンブレタスタチン、ムルベロシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
補体がシステインファミリーのものを含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
システインファミリーのものが、システイン、タウリン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−システイン、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ１８アシル）−タウリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
経口投与に適する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
局所投与に適する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
補体がアスコルベートである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
アスコルベートが約０．０１ミリモル−約５ミリモル濃度のレベルで含まれる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
投与が経皮的である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
投与が鼻内または肺である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
投与が目である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、キンピロール、カルモキシロール、２−アミノ−５，６−ジヒドロキシ−ｌ，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、リスリド、ペルゴリド、アポモルフィン、ハロペリドール、ドムペリドン、メタクロプラミド、スピペロン、ハロペリドール、ジフェニルブチルピペリジン、エコピパム、フェノルドパム、フルフェナジン、フルペンチキソール、スルピリド、フェノチアジン、チオキサンテン、ナロキソン、ブロモクリプチン、置換ドパミン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せからなる群から選択されるドパミン作動性化合物である、請求項２に記載の組成物。
【請求項２２】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、２−（２−ピリジル）エチルアミン、ヒスタプロジフェン  （２−［２−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチルアミン）、Ｎ−メチル−ヒスタプロジフェン、Ｎ−α−２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ヒスタプロジフェン、（６−［２−（４−イミダゾールイル）エチルアミノ］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ヘプタンカルボキサミド）、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、アンタミン、クロザピン、クロベンプロピット、ジマプリット、イメタイト、イメピップ、イムプロミジン、（＋）−クロルフェニラミン、シメチジン、シプロキシファン、クロベンプロピット、ピリラミン、メピラミン、ラニチジン、テルフェナジン、チオペラミド、チオチジン、トリプロリジン、置換ヒスタミン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せからなる群から選択されるヒスタミン作動性化合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、アセクリジン、アレコリン、アトロピン、ベンズヘキソール、ベンズトロピン、セビメリン、２−エチル−８−メチル−２，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−ｌ，３−ジオン、Ｒ−（Ｚ）−（＋）−α−（メトキシイミノ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アセトニトリル、ミラメリン、オキソトレモリン、ピロカルピン、ピレンゼピン、スコポラミン、タルサクリジン、テレンゼピン、トリヘキシフェニジル、キサノメリン、置換アセチルコリン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せからなる群から選択されるムスカリン作動性化合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、アンフェタミン、エルゴタミン、リセルゲート誘導体、アルモトリプタン、ブスピロン、クロルプロマジン、クロザピン、シサプリド、シアノピンドロール、シプロヘプタジン、デクスフェンフルラミン、デクストロメトロファン、ドラセトロン、ドニトリプタン、エレトリプタン、エルトプラジン、フェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、グラニセトロン、ケタンセリン、ロキサピン、メペリジン、メスレルジン、メチオテピン、メテルゴリン、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ナラトリプタン、１−ナフチルピペラジン、ネファゾドン、オランザピン、オンダンセトロン、パロキセチン、ピンドロール、プロプラノロール、リスペリドン、リタンセリン、リザトリプタン、スピペロン、セルトラリン、スマトリプタン、トロピセトロン、ゾルミトリプタン、８−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリン、２−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）プロパン酸、または置換５−ヒドロキシ−トリプタミン誘導体、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せからなる群から選択されるセロトニン作動性化合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項２５】
（ａ）  亜有効量のアドレナリン化合物と、
（ｂ）  安全かつ有効量のレスベラトロールファミリーのものまたはシステインファミリーのもののいずれかである補体化合物と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２６】
（ａ）  安全かつ有効量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物と、
（ｂ）  高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のモルフィン、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される補体化合物と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２７】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性化合物を含んでなる、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトまたは動物患者の非アドレナリンアミン受容体に関連する疾患を治療する方法であって、
（ａ）  患者に低用量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物を投与し、および
（ｂ）  患者に安全かつ有効量の補体化合物を投与する
ことを含んでなる、方法。
【請求項３０】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性化合物を含んでなる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
補体化合物が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
（ａ）  アミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、またはセロトニン作動性化合物であり、および
（ｂ）  補体が、高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のモルフィン、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物がドパミン作動化合物であり、かつ、神経学的または神経障害、心疾患、過プロラクチン血症、肥満または肥満暗示または関連状態の治療方法である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物がヒスタミン作動性化合物であり、かつ、神経学的、気分、視動性、前庭、または胃腸障害の治療、またはアレルギー、鼻咽頭感染症、または肥満の治療方法である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物がムスカリン作動性化合物であり、かつ、胃腸、呼吸、神経学的、神経、鼻、口、目、膀胱、または心臓障害の治療、または乗物酔いの治療方法である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物がセロトニン作動性化合物であり、かつ、神経学的、行動、または胃腸障害の治療、または頭痛の治療方法である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
ヒトまたは動物患者の非アドレナリンアミン受容体に関連する疾患の治療方法であって、
（ａ）  患者に安全かつ有効量の非アドレナリン性のアミン作動性化合物を投与し、かつ
（ｂ）  患者に、高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のオピエート、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される補体化合物を投与する
ことを含んでなる、方法。
【請求項３９】
非アドレナリン性のアミン作動性化合物が、ヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、またはセロトニン作動性化合物であり、かつ、受容体がそれぞれヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、またはセロトニン作動性受容体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
補体化合物が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
ヒトまたは動物患者の生体アミン受容体を調節する投薬計画を決定する方法であって、
（ａ）  受容体を調節するのに有用なアミン作動性化合物を選択し、アミン作動性化合物が非アドレナリン性のアミン作動性化合物またはアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物であり、
（ｂ）補体化合物を選択し、
（ｃ）  補体の非存在下にて患者に投与するときには、受容体の調節に用いるアミン作動性化合物を投与する投薬量レベルおよび頻度を決定し、
（ｄ）  補体の存在下にて患者に投与するときには、受容体の調節におけるアミン作動性化合物の有効性をアミン作動性化合物の投薬量レベルおよび補体の投薬量レベルの関数として評価し、
（ｅ）（ｉ）  上記評価段階（ｄ）において有効であると決定されておりかつ上記段階（ｃ）で決定された投薬量レベルより低いアミン作動性化合物の用量レベルを選択し、
（ii）  上記評価段階（ｄ）において有効であると決定されておりかつ上記段階（ｃ）で決定された投薬頻度より長い投薬頻度を選択し、または
（iii）  （ｉ）および（ｉｉ）の両方
によって患者での受容体を調節する投薬計画を決定する
ことを含んでなる、方法。
【請求項４２】
選択段階（ｂ）が、補体とアミン作動性化合物との結合を検出するための少なくとも１種類の物理的、化学的または免疫学的手法を用いて補体を同定することを含んでなる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
アミン作動性化合物がヒスタミン作動性、ドパミン作動性、ムスカリン作動性、セロトニン作動性、オクトパミン作動性、または微量アミン作動性化合物である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
補体が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
（ａ）  亜有効量のアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物と、
（ｂ）  安全かつ有効量の補体化合物と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項４６】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物アフルゾシン、ブフロメジル、ブナゾシン、コリナンチン、ダピプラゾール、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ドキサゾシン、エルゴタミン、エルゴトキシン、グアナドレル、グアネチジン、イダゾキサン、イフェンプロジル、インドラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、モキシシライト（ｍｏｘｉｓｙｌｙｔｅ）、ナフトピジル、ニセルゴリン、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、プラゾシン、ラウバシン、レセルピン、タムスロシン、テラゾシン、チモキサミン、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジル、またはヨヒンビン、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
アドレナリン作動性アンタゴニスト化合物が、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリン、ブトフィロロール、カプシノロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプトロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、ジプラフェノン、エパノロール、エルセンチリド、エスモロール、エスプロロール、インデノロール、ランディオロール、レボブノロール、レドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネサロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、チリプトロール、トリメプラノール、キサモテロール、キシベノロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、またはニプラジロール、薬学上許容可能なそれらの塩またはエステル、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
補体化合物が、アスコルベート、オピオイド、ポリカルボン酸キレート化剤、レスベラトロールファミリーのもの、システインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
補体がアスコルベートを含んでなる、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
（ａ）  安全かつ有効量のアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物と、
（ｂ）  高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のモルフィン、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される補体化合物と
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項５１】
ヒトまたは動物患者におけるアドレナリン受容体に関連する障害の治療方法であって、
（ａ）  患者に安全かつ有効量のアドレナリン作動性アンタゴニスト化合物を投与し、かつ
（ｂ）  患者に高保存量のアスコルベート、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のオピエート、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のポリカルボン酸キレート化剤、それらの類似体および置換誘導体、高保存量のレスベラトロールファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、安全かつ有効量のシステインファミリーのもの、それらの類似体および置換誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される補体化合物を投与する
ことを含んでなる、方法。
【国際調査報告】
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