(57)【要約】【化１】2008525482.tif 000130  本発明はデルタオピオイド受容体調節剤に関する。より特に、本発明は三環式【化２】2008525482.tif 000131−オピオイド調節剤に関する。本発明の化合物を使用する中程度ないし重篤な疼痛および種々の疾病を処置する製薬学的および獣医学的組成物並びに方法も開示される。
2008525482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2008525482.tif 000125
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのアリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;
ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル
、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し;
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-であり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
Aは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり；
YはOまたはSであり;
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩。
【請求項２】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Gが-C(Z)N(R1)R2、テトラゾリル、ピリジニル、場合によりオキソで置換されていても
よいオキサジアゾリル、または場合により(C1-8)アルカニルカルボニルアミノで置換されていてもよいフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R1が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択される置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が水素、メチル、およびエチルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R2が水素；C1-4アルカニル；フェニル;およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基およびC1-6シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-4アルカニル、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-4アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置
換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R2が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニルで置換されていてもよく；或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルを形成し、ここで該ピロリジニルが場合によりヒドロキシで置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R2が水素、メチル、エチル、およびフェネチルよりなる群から選択され;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジン-1-イル、3-ヒドキシピロリジン-1-イルまたは3-(S)-ヒドキシピロリジン-1-イルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分が-O(CH2)1-3O-から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分が-O(CH2)1-3O-から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル-含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
R3が水素、メチル、メチルブテニル、プロペニル、ベンジル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、およびチアゾリルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
R3が水素、メチル、３−メチル−２−ブテニル、２−プロペニル、ベンジル、２−フェネチル、ピリジン−２−イルメチル、フル−３−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、およびチアゾール−２−イルメチルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
R4が水素；C1-6アルカニル；C1-6アルカニルオキシ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；ハロゲン；ヒドロキシ；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
R4が水素、メトキシ、メチル、フェニル、ブロモ、フルオロ、アミノカルボニル、クロロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
R4が水素、α'-メトキシ、またはα'-ヒドロキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
R4が水素でありそしてYがOである請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがOである請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがSである請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
R4が水素でありそしてYがSである請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
R5が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Aが-(CH2)2-3-である請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Aが-(CH2)2-である請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
YがOである請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
YがSである請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ZがO、NH、またはN(OH)である請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
ZがOまたはNHである請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、またはピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
R1がC1-4アルカニル、または水素であり;
R2が水素または場合によりフェニルで置換されていてもよいC1-4アルカニルであり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し；
ZがNHまたは酸素であり；
R3がピリジニル(C1-8)アルカニル、フリル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニル、水素、C2-8 アルケニル、チエニル(C1-8)アルカニル、イミダゾリル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、またはチアゾリル(C1-8)アルカニルであり；
R4が水素、C1-6 アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、またはフェニルであり；
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNHである、
請求項１に記載の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
Gが-C(Z)N(R1)R2；テトラゾリル；場合によりオキソで置換されていてもよいオキサジアゾリル;フリル；キノリニル；チエニル；場合により(C1-8)アルカニルカルボニルアミノで置換されていてもよいフェニル；またはピリジニルである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
YがOである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
YがSである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
R1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成する場合には、Zが水素である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
Gが-C(Z)N(R1)R2;テトラゾリル；場合によりオキソで置換されていてもよいオキサジアゾリル；場合により(C1-8)アルカニルカルボニルアミノで置換されていてもよいフェニル；またはピリジニルであり；
R1がC1-4アルカニル、または水素であり;
R2が水素または場合によりフェニルで置換されていてもよいC1-4アルカニルであり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し；
ZがNHまたは酸素であり;
R3がピリジニル(C1-8)アルカニル、フリル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニル、水素、C2-8アルケニル、チエニル(C1-8)アルカニル、イミダゾリル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、またはチアゾリル(C1-8)アルカニルであり;
R4が水素、α'-ヒドロキシ、またはα'-メトキシであり；
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNHである、
請求項１に記載の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
YがOである請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
YがSである請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり；
R1が水素、エチル、またはメチルであり；
R2がメチル、エチル、フェネチル、または水素であり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、または3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成し;
ZがNHまたは酸素であり；
R3がピリジン-2-イルメチル、フル-3-イルメチル、メチル、水素、3-メチル-2-ブテニル、チオフェン-2-イルメチル、2-プロペニル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、2-フェネチル、チアゾール-2-イルメチル、またはベンジルであり；
R4が水素、α'-メトキシ、またはα'-ヒドロキシであり;
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNH である、
請求項１に記載の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項５０】
式(I):
【化２】
2008525482.tif 000126
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環から独立して選択され、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ただしGがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく;
R1は水素またはC1-4アルカニルであり;
R2は水素；C1-4アルカニル；フェニル;およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基およびR2のC1-6シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって5-7員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルは場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
R3は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択され;
R4は水素；C1-6アルカニル；C1-6アルカニルオキシ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；ハロゲン；ヒドロキシ；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;
R5は水素 およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
AはCH2CH2であり；
YはOまたはSであり；
ZはO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項５１】
式(I):
【化３】
2008525482.tif 000127
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環から選択され、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され;
R2は水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリ
ジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
R3は水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル-含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
R4は水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
R5は水素であり;
AはCH2CH2であり；
YはOまたはSであり；
ZはO、NH、またはN(OH)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項５２】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルである請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルである請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく;そしてR3がベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒド
ロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基である請求項５１に記載の化合物。
【請求項５６】
R1が水素、エチル、およびメチルであり、R２がメチル、エチル、フェネチル、または水素であり;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、または3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成する請求項５１に記載の化合物。
【請求項５７】
式(I):
【化４】
2008525482.tif 000128
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され;
R1 は水素、メチル、またはエチルであり;
R2は水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく;
R3は水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル-含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
R4は水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基
であり、
R5は水素であり;
AはCH2CH2であり；
YはOまたはSであり；
ZはOまたはNHである］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項５８】
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれかのフェニル-含有置換基が場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよい請求項３１に記載の化合物。
【請求項５９】
R3がベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基であり；そしてR4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項６０】
R3がベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、およびフェネチルよりなる群から選択される置換基であり；R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項６１】
R3がH、ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、およびフェニルイミノメチルよりなる群から選択される置換基であり;そしてR4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項６２】
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3が1H-イミダゾール-2-イル-メチルであり;R4がα'-ヒドロキシであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がフラン-3-イル-メチルであり;R4がα'-ヒドロキシであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物
；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がα'-ヒドロキシであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がα'-メトキシであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がピリジン-2-イル-メチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり；Aが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がフラン-3-イル-メチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がチエン-2-イル-メチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物； 
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がベンジルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
Gがピリジン-3-イル;R3がフラン-3-イルメチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がフラン-2-イルメチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がα'-メチルであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がα'-フェニルであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がβ''-ブロモであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がα'-クロロであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がβ''-フルオロであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり;R3がHであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
Gがピロリジン-1-イル;R3がHであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がフラン-3-イル-メチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；および
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がフラン-3-イル-メチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物
よりなる群から選択される、式(I):
【化５】
2008525482.tif 000129
の化合物。
【請求項６３】
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-メタノン;
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチル-フェネチル-アミド;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン;
エンド-N,N-ジエチル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン;
エンド-N,N-ジエチル-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン;
エンド- 3-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸アミド;
エンド-3-[10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン；
エンド-3-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
6-ヒドロキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-1
0H-フェノキサジン;
N,N-ジエチル-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン;
3-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン;
N-{2-[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン;
3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン;
10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノチアジン;
3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン;または
3-ピリジン-4-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
N-{2-[10-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-(2-{10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド;
N-{2-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン;
N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
10-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-3-ピリジン-3-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-3-ピリジン-4-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エクソ-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;
エクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エクソ-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エクソ-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;または
エクソ-3-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
{10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン;
{10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-(3-メチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン;
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸エチルアミド;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-チアゾール-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-ピリジン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-ピリジン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;または
エクソ-10-(8-チアゾール-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
エクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-7-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-7-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-6-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エンド-N-{2-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エンド-N-{2-[10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エンド-N-{2-[10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エクソ-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン;
10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン;
N,N-ジエチル-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン;
N,N-ジエチル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン;
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン;
N,N-ジエチル-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン-4-オール;
6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;または
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
エンド-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン;
エンド-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-3-[10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
エンド-10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-7-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エンド-10-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
6-ヒドロキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-ピリジン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン-4-オール;または
エンド-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
請求項１に記載の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物の左旋性異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項６９】
請求項１に記載の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物の右旋性異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項７０】
請求項１に記載の化合物のエキソ異性体を含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物のエンド異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項７１】
請求項１に記載の化合物のエンド異性体を含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物のエキソ異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項７２】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７３】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７４】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７５】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７６】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４９に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７７】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４９に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７８】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５０に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７９】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５０に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項８０】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８１】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項８２】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５７に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８３】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５７に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項８４】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６２に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８５】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６２に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項８６】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６３に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８７】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６３に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項８８】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６４に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８９】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６４に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項９０】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６５に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９１】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６５に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項９２】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９３】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項９４】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６７に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９５】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６７に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロス−リファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００４年１２月２２日に出願された米国暫定出願番号第６０／６３８，３１５号の権利を主張する。
【連邦により後援された研究または開発に関する言及】
【０００２】
下記の本発明の研究および開発は連邦により後援されなかった。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
用語「オピエート」（“ｏｐｉａｔｅ”）はオピウム、例えば、モルヒネ、コデイン、およびモルヒネの多くの半合成同類、から誘導される薬理学的に活性なアルカロイド類を示すために使用されていた。モルヒネ−類似活性を有するペプチド化合物の単離後に、用語オピオイドはモルヒネ−類似活性を有する全ての薬品を総称的にさすように提案された。オピオイド類の中には、モルヒネ−類似活性を示す種々のペプチド類、例えばエンドルフィン類、エンケファリン類およびジノルフィン類、が包含される。しかしながら、ある種の出典は用語「オピエート」を総称的な意味で使用しており、そしてそのような関係においては、オピエートおよびオピオイドは互換性がある。さらに、用語オピオイドはモルヒネ−類似薬品の拮抗物質をさすため並びにそのような剤と結合する受容体または結合部位を特徴づけるために使用されていた。
【０００４】
オピオイドは一般的に鎮痛剤として使用されるが、それらは多くの他の薬理学的効果も有しうる。モルヒネおよび関連オピオイド類は中枢神経系および消化系統に対するある種のそれらの主要な効果を生ずる。効果は多様であり、鎮痛、眠気、気分変動、呼吸抑制、眩暈、精神的まだら模様、不快感、痒み、胆管内の圧力上昇、胃腸運動低下、悪心、吐き気、並びにエンドクリンおよび自律神経系統の変調を包含する。
【０００５】
モルヒネの治療服用量が疼痛のある患者に与えられる時には、彼らは疼痛の強さが弱まり、不快さが少なくなるかまたは全くなくなることを報告する。窮迫緩和実感の他に、ある患者は多幸感さえ体験する。しかしながら、選択された疼痛−緩和服用量のモルヒネが疼痛のない個体に与えられる時には、その体験は必ずしも快いものでなく、悪心が普遍的であり、そして吐き気も起きうる。眠気、集中不能、思考困難、無関心、身体活動低下、視力低下、および嗜眠が続きうる。
【０００６】
オピオイド分子の２つの別個の種類であるオピオイドペプチド類（例えば、エンケファリン類、ジノルフィン類、およびエンドルフィン類）並びにアルカロイドオピエート類（例えば、モルヒネ、エトルフィン、ジプレノルフィンおよびナロキソン）はオピオイド受容体を結合しうる。オピエート結合部位の最初の立証（非特許文献１）後に、オピオイドペプチド同族体およびアルカロイドオピエート類の両者の異なる薬理学的および生理学的効果が複数のオピオイド受容体を叙述するために機能した。従って、３種の分子的および薬理学的に別個のオピオイド受容体タイプであるデルタ、カッパおよびミューが記載されており、各タイプが亜群を有することが信じられている（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００７】
これらのオピオイド受容体の３種全てが細胞水準において同じ機能機構を共有すると思われる。例えば、オピオイド受容体はアデニレート・シクラーゼの阻害、並びにカリウム経路活性化およびＣａ２+経路の阻害の両者による神経伝達剤の阻害を引き起こす（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。機能機構は同
じであるが、受容体−選択的薬品の性能顕示は大きく異なる（非特許文献９）。そのような差異は異なる受容体の解剖学的位置に部分的に帰しうる。
【０００８】
哺乳動物のＣＮＳ内では、扁桃体、線条体、黒質、嗅球、嗅結節、海馬構成体、および大脳皮質中において高濃度で、デルタ受容体はミューまたはカッパ受容体のいずれかよりばらばらに分布されている（特許文献１０）。ラット小脳はデルタオピオイド受容体を包含するオピオイド受容体をことのほか欠いている。
【０００９】
D.Delorme、E.RobertsおよびZ.Weiの特許文献１は、オピオイド鎮痛剤であるジアリールメチリデニルピペリジン類を開示しているが、本発明の化合物を開示または示唆していない。
【００１０】
非特許文献１１は、神経弛緩剤であるチオキサンテン類、キサンテン類、ジベノキセピン類およびアクリダン類のある種のピペリジリデン誘導体を開示している。しかしながら、これらの著者は本発明の化合物の構造または活性のいずれも開示または示唆していない。
【００１１】
特許文献２は、抗コリン剤、抗痙攣剤、筋肉弛緩剤、鎮静剤、利尿剤、および／または血管作動剤である６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンの誘導体を開示している。しかしながら、これらの剤は本発明の化合物とは、構造的および薬理学的に有意に異なる。
【００１２】
【特許文献１】国際特許第28275(1998)号パンフレット
【特許文献１】英国特許1128734(1966)号明細書
【非特許文献１】Pert，C．B．and Snyder，S．H.，Science（1973）179:1011-1014
【非特許文献２】Wollemann，M.，J Neurochem（1990）54:1095-1101
【非特許文献３】Lord，J．A.，et al.，Nature（1977）267:495-499
【非特許文献４】Evans，C．J.，In: Biological Basis of Substance Abuse
【非特許文献５】S．G．Korenman & J．D．Barchas，eds.，Oxford University Press（in press）
【非特許文献６】North，A．R.，et al.，Proc Natl Acad Sci USA（1990）87:7025-29
【非特許文献７】Gross，R．A.，et al.，Proc Natl Acad Sci USA（1990）87:7025-29
【非特許文献８】Sharma，S．K.，et al.，Proc Natl Acad Sci USA（1975）72:3092-96
【非特許文献９】Gilbert，P．E．& Martin，W．R.，J Pharmacol Exp Ther（1976）198:66-82
【非特許文献１０】Mansour，A.，et al.，Trends in Neurosci（1988）11:308-14
【非特許文献１１】C．Kaiser，and others（J．Med．Chem．1974，Volume 17，pages 57-61）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
鎮痛剤としての新規なデルタオピオイド受容体調節剤に対する持続する要望がある。減じられた副作用を有する鎮痛剤としてのデルタオピオイド受容体選択的作用物質に対する別の要望がある。減じられた副作用を有する、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神病症状の処置剤、泌尿器科学的および生殖症状の処置剤、薬品およびアルコール乱用のための薬剤、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤並びに呼吸疾病の処置剤に関する要望
もある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、とりわけ、式(I):
【００１５】
【化１】
2008525482.tif 000003
【００１６】
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのアリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し;
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-であり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
Aは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり；
YはOまたはSであり;
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩、並びに式（Ｉ）の化合物等を含んでなる組成物に関する。
本発明はまた、とりわけ、温血動物における中程度ないし重篤な疼痛を処置するために使用される式（Ｉ）の化合物を含有する獣医学的および製薬学的組成物にも関する。
【００１７】
詳細な記述
ここで使用される際には、以下の下線が引かれた用語は以下の意味を有することが意図される：
「Ｃａ−ｂ」（ここでａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂ個の炭素原子を含有する基をさす。例えば、Ｃ１−３は１、２または３個の炭素原子を含有する基を示す。
【００１８】
「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルキル基はメチル；エチル類、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、など；ブチル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル、など；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。具体的な飽和水準が意図される場合には、以下で定義されているような命名法「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」が使用される。好ましい態様では、アルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
【００１９】
「アルカニル」は、親アルカンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルカニル基はメタニル；エタニル；プロパニル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、など；ブタニル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、など；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニル基は（Ｃ１−Ｃ８）アルカニルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
【００２０】
「アルケニル」は、親アルケンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。基は１個もしくは複数の二重結合に関してシスまたはトランス立体配置のいずれかでありうる。代表的なアルケニル基はエテニル；プロペニル類、例えばプロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル；ブテニル類、例えばブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、など；および同様なも
のを包含するが、それらに限定されない。
【００２１】
「アルキニル」は、親アルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルキニル基はエチニル；プロピニル類、例えばプロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、など；ブチニル類、例えばブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル、など；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。
【００２２】
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルカニル」は、それぞれ、１個もしくはそれ以上の炭素原子（およびいずれかの必要な会合された水素原子）が独立して同一もしくは相異なるヘテロ原子（いずれかの必要な水素または他の原子を包含する）で置換されているアルキルまたはアルカニル基をさす。１個もしくは複数の炭素原子を置換するための代表的なヘテロ原子はＮ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、などを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様はＯ、ＮおよびＳである。それ故、ヘテロアルカニル基は例えばエポキシ(-O-)、エピジオキシ(-O-O-)、チオエーテル(-S-)、エピジチオ(-SS-)、エポキシチオ(-O-S-)、エポキシイミノ(-O-NR'-)、イミノ(-NR'-)、ビイミノ(-NR'-NR'-)、アジノ(=N--N=)、アゾ(--N=N--)、アゾキシ(--N--O--N--)、アズイミノ(--NR'--N=N--)、ホスファノ(-PH-)、λ4-スルファノ(-SH2-)、スルホニル(--S(O)2--)などを包含するがそれらに限定されない１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なるヘテロ原子基を含有することができ、ここで各R'は独立して水素または(C1-C6)アルキルである。
【００２３】
「親芳香族環系：」は、共役されたΠ電子系を有する不飽和の環式または多環式環系をさす。「親芳香族環系」の定義には、１個もしくはそれ以上の環が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、インダン、インデン、フェナレン、などが具体的に包含される。代表的な親芳香族環系はアセアンスリレン、アセナフチレン、アセフェナンスリレン、アンスラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２４】
「アリール：」は、親芳香族環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される１価芳香族炭化水素基をさす。代表的なアリール基はアセアンスリレン、アセナフチレン、アセフェナンスリレン、アンスラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アリール基は（Ｃ５−２０）アリールであり、（Ｃ５−１０）が特に好ましい。特に好ましいアリール基はフェニルおよびナフチル基である。
【００２５】
「アリールアルキル：」は、炭素原子、典型的には末端炭素原子、に結合された水素原子の１個がアリール基で置換された非環式アルキル基である。代表的なアリールアルキル基はベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどを包含するが、それらに限定されない。
具体的なアルキル部分が意図される場合には、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが使用される。好ましい態様では、アリールアルキル基は（Ｃ６−２６）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−６）でありそしてアリール部分は（Ｃ５−２０）である。特に好ましい態様では、アリールアルキル基は（Ｃ６−１３）であり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−３）でありそしてアリール部分は（Ｃ５−１０）である。さらにより好ましいアリールアルキル基はフェニルアルカニル類である。
【００２６】
「アルカニルオキシ：」は、アルコールの水酸化物酸素からの水素原子の除去により誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価芳香族炭化水素アルコール基をさす。代表的なアルカニルオキシ基はメタニルオキシ、エタニルオキシ、プロパニルオキシ基、例えばプロパン−１−イルオキシ(CH3CH2CH2O-)、プロパン−２−イルオキシ((CH3)2CHO-)、シクロプロパン−１−イルオキシ、など;ブタニルオキシ基、例えばブタン−１−イルオキシ、ブタン−２−イルオキシ、２−メチル−プロパン−１−イルオキシ、２−メチル−プロパン−２−イルオキシ、シクロブタン−１−イルオキシ、など；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニルオキシ基は(C1-8)アルカニルオキシ基であり、(C1-3)が特に好ましい。
【００２７】
「親ヘテロ芳香族環系：」は、１個の炭素原子がヘテロ原子で置換された親芳香族環系をさす。炭素原子を置換するヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳを包含する。「親ヘテロ芳香族環系」の定義には、１個もしくはそれ以上の環が芳香族性でありそして１個もしくはそれ以上の環が飽和もしくは不飽和性である縮合環系、例えば、アルスインドール、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン、などが具体的に包含される。代表的な親ヘテロ芳香族環系はカルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、などを包含するが、それらに限定されない。
【００２８】
「ヘテロアリール：」は、親ヘテロ芳香族環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される１価ヘテロ芳香族基をさす。代表的なヘテロアリール基はカルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、などを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、ヘテロアリール基は５−２０員のヘテロアリールであり、５−１０員のヘテロアリールが特に好ましい。
【００２９】
「シクロヘテロアルキル：」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換された飽和もしくは不飽和の単環式または二環式アルキル基をさす。ある種の具体的な態様では、シクロヘテロアルキルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロヘテロアルキル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、などから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルキルは３−６員のシクロヘテロアルキルである。
【００３０】
「シクロヘテロアルカニル：」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換された飽和の単環式または二環式アルカニル基をさす。ある種の具体的な態様では、シクロヘテロアルカニルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロヘテロアルカニル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、などから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルカニルは３−６員のシクロヘテロアルカニルである。
【００３１】
「シクロヘテロアルケニル：」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換された飽和の単環式または二環式アルケニル基をさす。ある種の具体的な態様では、シクロヘテロアルケニルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロヘテロアルケニル部分はイミダゾリン、ピラゾリン、ピロリン、インドリン、ピラン、などから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルケニルは３−６員のシクロヘテロアルケニルである。
【００３２】
「置換された：」は、１個もしくはそれ以上の水素原子が各々独立して同一もしくは相異なる１個もしくは複数の置換基で置換された基をさす。代表的な置換基は-X、-R、-O-、=O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、=S、-NRR、=NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRRおよび-C(NR)NRRを包含するが、それらに限定されず、ここで各Xは独立してハロゲン(好ましくは-F、-Clまたは-Br)でありそして各Rは以上で定義されたように独立して-H、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、アルキリジン、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロアルキルである。好ましい置換基はヒドロキシ、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルカニルオキシ、弗素化されたアルカニルオキシ、弗素化されたアルキル、C1-8アルキルチオ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルカニルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-8アルキルアミノ、C1-8ジアルキルアミノ、C3-8シクロアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、C1-7アルカニルオキシカルボニル、C1-7アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、フェニル、アロイル、カルバモイル、アミジノ、(C1-8アルキルアミノ)カルボニル、(アリールアミノ)カルボニルおよびアリール(C1-8アルキル)カルボニルを包含するが、それらに限定されない。
【００３３】
置換基に対する言及で、用語「独立して」は、１個より多いそのような置換基が可能である場合にそのような置換基が互いに同一もしくは相異なりうることを意味する。
【００３４】
この開示全体にわたり、指定された側鎖の末端部分が最初に記述され、引き続き隣接官能基が結合点に向かって記述される。それ故、「フェニルC1-６アルカニルアミノカルボニルC1-６アルキル」置換基は式
【００３５】
【化２】
2008525482.tif 000004
【００３６】
の基をさす。
【００３７】
本発明は、とりわけ、式(I):
【００３８】
【化３】
2008525482.tif 000005
【００３９】
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのアリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、
チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し;
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-であり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
Aは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり；
YはOまたはSであり;
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩、並びに式（Ｉ）の化合物等を含んでなる組成物に関する。
【００４０】
本発明の態様は、構造がここで定義されているような番号が付けられそして置換基がこ
こで定義されているような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
【化４】
2008525482.tif 000006
【００４２】
本発明はまた、とりわけ、式(I):
【００４３】
【化５】
2008525482.tif 000007
【００４４】
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのアリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカル
ボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し;
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-で
あり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
Aは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり；
YはOまたはSであり;
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩、並びに式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物の鎮痛および抗−発熱使用にも関する。
【００４５】
本発明の態様は、好ましくは、
ａ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ｂ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでG（ここに記載されている）のフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
ｃ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでG（ここに記載されている）のフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
ｄ）R1が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、
ｅ）R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され、
ｆ）R1が水素、メチル、またはエチルよりなる群から選択され；
ｇ）R2が水素；C1-4アルカニル；フェニル;およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、
シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基およびC1-6シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-4アルカニル、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し；
ｈ）R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-4アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し、；
ｉ）R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ｊ）R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分が-O(CH2)1-3O-から選択され；
ｋ）R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル-含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく；
ｌ）R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリ
ールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択され；
ｍ）R4が水素；C1-6アルカニル；C1-6アルカニルオキシ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；ハロゲン；ヒドロキシ；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
ｎ）R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
ｏ）R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ｐ）R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
ｑ）R5が水素であり；
ｒ）Aが-(CH2)2-3-であり；
ｓ）Aが-(CH2)2-であり；
ｔ）YがOまたはSであり；
ｕ）ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)であり；
ｖ）ZがO、NH、またはN(OH)であり；
ｗ）ZがOまたはNHであり；
ａａ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
bb)Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり;ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
cc)Gが-C(Z)N(R1)R2、テトラゾリル、ピリジニル、場合によりオキソで置換されていてもよいオキサジアゾリル、または場合により(C1-8)アルカニルカルボニルアミノで置換されていてもよいフェニルであり;
dd)Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ
-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり;
dd)R2が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニルで置換されていてもよく；或いはR1およびＲ2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルを形成し、ここで該ピロリジニルが場合によりヒドロキシで置換されていてもよく;
ee)R2が水素、メチル、エチル、およびフェネチルよりなる群から選択され；或いはR1およびＲ2 がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルまたは3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成し；
ff)R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択され;
gg)R3が水素、メチル、メチルブテニル、プロペニル、ベンジル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、およびチアゾリルよりなる群から選択され;
hh)R3が水素、メチル、3-メチル-2-ブテニル、2-プロペニル、ベンジル、2-フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、フル-3-イルメチル、チオフェン-2-イルメチル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、およびチアゾール-2-イルメチルよりなる群から選択され;
ii)R4が水素、メチル、フェニル、ブロモ、フルオロ、アミノカルボニル、クロロおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
jj)R4が水素、α'-ヒドロキシおよびα'-メトキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
kk)R4が未置換であるかまたはα'位置で置換されており;
ll)R4が水素でありそしてYがOであり;
mm)R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがOであり;
nn)R4が水素でありそしてYがSであり;
oo)R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがSであり;
並びに上記のa)〜oo)の組み合わせ。
【００４６】
本発明の１つの態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
R1が水素またはC1-4アルカニルであり;
R2が水素；C1-4アルカニル；フェニル;およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のフェニルおよびC1-6シクロアルカニル置換基が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-４アルカニル、ヒドロキシ(C1-４)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル）アミノ、およびフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のヘテロシクロアルキルを形成し；
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択され;
R4が水素；C1-6アルカニル；C1-6アルカニルオキシ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；ハロゲン；ヒドロキシ；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;
R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
【００４７】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでG（ここに記載されている）のフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニ
ルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され;
R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシおよびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル-含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがO、NH、またはN(OH)である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
【００４８】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
R1が水素、メチル、またはエチルであり;
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の
置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく;
R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択され；
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩を含んでなる組成物に関する。
【００４９】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、キノリニル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり;ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
R1がC1-4アルカニル、または水素であり；
R2が水素または場合によりフェニルで置換されていてもよいC1-4アルカニルであり;
或いはR1 およびＲ2 がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し；
ZがNHまたは酸素であり；
R3がピリジニル(C1-8)アルカニル、フリル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニル、水素、C2-8アルケニル、チエニル(C1-8)アルカニル、イミダゾリル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、またはチアゾリル(C1-8)アルカニルであり；
R4が水素、C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、およびフェニルであり；
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５０】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、テトラゾリル、場合によりオキソで置換されていてもよいオキサジアゾリル、場合により(C1-8)アルカニルカルボニルアミノで置換されていてもよいフェニル、またはピリジニルであり；
R1がC1-4アルカニル、または水素であり;
R2が水素または場合によりフェニルで置換されていてもよいC1-4アルカニルであり;
或いはR1 およびＲ2 がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し；
ZがNHまたは酸素であり；
R3がピリジニル(C1-8)アルカニル、フリル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニル、水素、C2-8アルケニル、チエニル(C1-8)アルカニル、イミダゾリル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、またはチアゾリル(C1-8)アルカニルであり；
R4が水素、α'-ヒドロキシ、またはα'-メトキシであり;
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５１】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、3-フリル、キノリン-3-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり;
R1が水素、エチル、またはメチルであり；
R2がメチル、エチル、フェネチル、または水素であり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、または3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成し;
ZがNHまたは酸素であり、
R3がピリジン-2-イルメチル、フル-3-イルメチル、メチル、水素、3-メチル-2-ブテニル、チオフェン-2-イルメチル、2-プロペニル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、2-フェネチル、チアゾール-2-イルメチル、ベンジル、またはアリルであり;
R4が水素、α'-メチル、α'-フェニル、β''-ブロモ、β''-フロオロ、またはα'-アミノカルボニル、α'-クロロ、α'-メトキシ、またはα'-ヒドロキシであり;
R5が水素であり；
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５２】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、1H-テトラゾール-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり；
R1が水素、エチル、またはメチルであり；
R2がメチル、エチル、フェネチル、または水素であり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、または3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルを形成し;
ZがNHまたは酸素であり；
R3がピリジン-2-イルメチル、フル-3-イルメチル、メチル、水素、3-メチル-2-ブテニル、チオフェン-2-イルメチル、2-プロペニル、1H-イミダゾール-2-イルメチル、2-フェネチル、チアゾール-2-イルメチル、またはベンジルであり；
R4が水素、α'-ヒドロキシ、またはα'-メトキシであり;
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNH である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５３】
R1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成する式(I)のある種の態様では、Zは酸素である。
【００５４】
R1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成する式(I)のある種の態様では、 Zは酸素である。
【００５５】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され;
R1 が水素、メチル、またはエチルであり;
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し;
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールが水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルよりなる群から選択され；ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、およびピリジニルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分が-O(CH2)1-3O-から選択され；
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
R5が水素であり;
AがCH2CH2であり；
YがOまたはSであり；
ZはOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
【００５６】
本発明の別の態様は、Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、およびピリジン-3-イルから独立して選択され;R1 が水素、メチル、またはエチルであり;R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれかのフェニル-含有置換基が場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；R3がベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基であり；R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；R5がHであり;AがCH2CH2であり;YがOまたはSであり;そしてZがOまたはNHである、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５７】
本発明の別の態様は、Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され;R1 が水素、メチル、またはエチルであり;R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、メトキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれかのフェニル-含有置換基が場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；R3がベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、およびフェネチルよりなる群から選択される置換基であり；R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α
'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；R5がHであり;AがCH2CH2であり;YがOまたはSであり;そしてZがOまたはNHである、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５８】
本発明の別の態様は、Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され;R1 が水素、メチル、またはエチルであり;R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、メトキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれかのフェニル-含有置換基が場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；R3がH、ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イルメチル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、およびフェニルイミノメチルよりなる群から選択される置換基であり;そしてR４が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基であり；R5がHであり;AがCH2CH2であり;YがOまたはSであり;そしてZがOまたはNHである、式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５９】
本発明の別の態様は、R4が好ましくは式（Ｉ）のα'-もしくはβ'-位置で置換されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3が1H-イミダゾール-2-イル-メチルであり;R4がα'-ヒドロキシであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がフラン-3-イル-メチルであり;R4がα'-ヒドロキシであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がα'-ヒドロキシであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がα'-メトキシであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がピリジン-2-イル-メチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり；Aが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がフラン-3-イル-メチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がチエン-2-イル-メチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物； 
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がベンジルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
Gがピリジン-3-イル;R3がフラン-3-イルメチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がフラン-2-イルメチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がα'-メチルであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がα'-フェニルであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がβ''-ブロモであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がα'-クロロであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がHであり;R4がβ''-フルオロであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり;R3がHであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
Gがピロリジン-1-イルであり;R3がHであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物；
GがN,N-ジエチルアミノカルボニルであり;R3がフラン-3-イル-メチルであり;R4がHであり;R5がHであり；YがOであり;そしてAが-CH2CH2-である式（Ｉ）の化合物
よりなる群から選択される化合物を含んでなる組成物に関する。
【００６１】
本発明の別の態様は、
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-メタノン;
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチル-フェネチル-アミド;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン;
エンド-N,N-ジエチル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン;
エンド-N,N-ジエチル-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン;
エンド- 3-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン
酸アミド;
エンド-3-[10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン；
エンド-3-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
6-ヒドロキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
N,N-ジエチル-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン;
3-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン;
N-{2-[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン;
3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン;
10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノチアジン;
3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン;
3-ピリジン-4-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン
N-{2-[10-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-{2-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
N-(2-{10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド;
N-{2-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン;N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
10-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-3-ピリジン-3-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-クロロ-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-3-ピリジン-4-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エクソ-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;
エクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エクソ-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-クロロ-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エクソ-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル;
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル;
6-ヒドロキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル;
[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
{10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-ピロリジン-1-イル-メタノン;
[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン;
{10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-(3-メチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン;
[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン;
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン;
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸エチルアミド;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-チアゾール-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-ピリジン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-ピリジン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
エクソ-10-(8-チアゾール-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エクソ-10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-7-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-クロロ-6-メトキシ-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-7-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール;
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-6-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン;
エンド-6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン;
エンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エンド-N-{2-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エンド-N-{2-[10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エンド-N-{2-[10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エクソ-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
エンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド;
10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン;
10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン;
N,N-ジエチル-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン;
N,N-ジエチル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン;
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン;
N,N-ジエチル-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン-4-オール;
6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド
よりなる群から選択される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩、並びに化合物等を含んでなる組成物に関する。
【００６２】
本発明の別の態様は式（Ｉ）の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であり、ここで該組成物は該化合物の左旋性異性体を実質的に含まない。これに関すると、実質的に含まないは２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ない、
【００６３】
【数１】
2008525482.tif 000008
【００６４】
として計算された左旋性異性体を意味する。
【００６５】
本発明の別の態様は式（Ｉ）の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であり、ここで該組成物は該化合物の右旋性異性体を実質的に含まない。これに関すると、実質的に含まないは２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ない、
【００６６】
【数２】
2008525482.tif 000009
【００６７】
として計算された右旋性異性体を意味する。
【００６８】
ある種の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物のエンド異性体を提供し、ここで該組成物は該化合物のエクソ異性体を実質的に含まない。これに関すると、実質的に含まないは２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ないエクソ異性体を意味する。
【００６９】
ある種の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物のエクソ異性体を提供し、ここで該組成物は該化合物のエンド異性体を実質的に含まない。これに関すると、実質的に含まないは
２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ないエンド異性体を意味する。
【００７０】
他の態様では、本発明の組成物は式（Ｉ）の化合物のエクソおよびエンド異性体の混合物を含んでなる。
【００７１】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩の形態でも存在しうる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容可能な塩」をさす（International J．Pharm.，1986，33，201-217；J．Pharm.Sci.，1997（Jan)，66，1，1、参照)。しかしながら、当業者に既知の他の塩が本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩の製造において有用でありうる。代表的な有機または無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリンまたはトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。代表的な有機または無機塩基は塩基性またはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を包含するが、それらに限定されない。
【００７２】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般的に、そのようなプロドラッグはインビボで要求される化合物に容易に転化可能である化合物の官能性誘導体である。それ故、本発明の方法では、用語「投与する」は、具体的に開示されている化合物または具体的には開示されていないが患者への投与後にインビボで開示されている化合物に転化される化合物を用いる上記の種々の障害の処置を包括するであろう。適するプロドラッグ誘導体の一般的な選択および実施法は、例えば、“Design of Prodrugs”，ed．H．Bundgaard，Elsevier，1985に記載されている。
【００７３】
本発明に従う化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマーとして存在しうる。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマーとしても存在しうる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解すべきである。さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは多形として存在することができそしてそのままで本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００７４】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合には、これらの異性体は例えば分取クロマトグラフィーの如き普遍的技術により分離されうる。化合物はラセミ形態で製造されることもあり、または個別のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成によりまたは分解により製造することができる。化合物は、例えば、標準的技術、例えば光学活性酸、例えば(-)-ジ-p-トルイル-d-酒石酸および／または(+)-ジ-p-トルイル-l-酒石酸、を用いる塩生成によるジアステレオマー対の生成並びにその後の分別結晶化および遊離塩基の再生、によりそれらの成分エナンチオマーに分解することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル類またはアミド類の生成、並びにその後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去により分解することもできる。或いは、キラルHPLCカラムを用いて化合物を分解することができる。
【００７５】
本発明の化合物の製造方法のいずれの間でも、関係する分子のいずれかの上で敏感性または反応性基を保護することが必要および／または望ましいことがある。これは普遍的な保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry，ed．J.F.W．McOmie，Plenum Press，1973;およびT.W．Greene & P.G.M．Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991に記載されたもの、により達成されうる。保護基は当該技術から既知である方法を用いて簡便なその後の段階において除去することができる。
【００７６】
本発明の化合物（それらの製薬学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な溶媒和物を包含する）は単独で投与することができるが、それらは一般的に意図する投与経路および標準的な製薬学的または獣医学的実施法に関して選択される製薬学的担体、賦形剤または希釈剤と混合して投与されるであろう。
【００７７】
例として、本発明の製薬学的および獣医学的組成物においては、本発明の化合物を適当な１種もしくは複数の結合剤、１種もしくは複数の潤滑剤、１種もしくは複数の懸濁化剤、１種もしくは複数の着色剤、および／または１種もしくは複数の溶解化剤と混合することができる。
【００７８】
化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、単独でまたは同時に２個もしくはそれ以上で投与することができる。化合物を持続放出調剤中で投与することも可能である。
【００７９】
或いは、一般式（Ｉ）の化合物を吸入によりまたは坐剤もしくはペッサリー剤の形態で投与することができ、或いはそれらをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形態で局部的に投与することができる。経皮投与の別の手段は皮膚パッチ剤の使用による。例えば、それらはポリエチレングリコール類または液体パラフィンの水性乳剤よりなるクリーム剤の中に導入することができる。それらはまた、１〜１０重量％の間の濃度で、必要なら安定剤および防腐剤と一緒にされた白色蝋または白色軟質パラフィンよりなる軟膏剤の中に導入することもできる。
【００８０】
ある用途のためには、好ましくは組成物は例えば澱粉もしくはラクトースの如き賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独でもしくは賦形剤と混合されたカプセル剤もしくは小卵剤で、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に投与される。
組成物（並びに化合物単独）を非経口的に、例えば空洞内に、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に、注射することもできる。この場合には、組成物は適当な担体または希釈剤を含んでなるであろう。
【００８１】
非経口的投与のためには、組成物は最良には他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするのに充分な塩または単糖類、を含有しうる殺菌性水溶液の形態で使用される。
【００８２】
頬または舌下投与のためには、組成物は普遍的方法で調合できる錠剤またはロゼンジ剤の形態で投与することができる。
【００８３】
別の例として、１種もしくは複数の化合物を製薬学的担体と普遍的な製薬学的混和技術に従い密に混合することにより、ここに記載された１種もしくはそれ以上の化合物を活性成分として含有する製薬学的および獣医学的組成物を製造することができる。担体は所望する投与経路（例えば、経口、非経口）により広範囲の形態をとることができる。それ故、液体の経口調剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤のためには、適する担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを包含し；固体の経口調剤、例えば散剤、カプセル剤および錠剤、のためには、適する担体および添加剤は澱粉類、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含
する。固体の経口調剤を例えば糖類の如き物質でコーティングすることもできまたは吸収の主要部位を調節するために腸溶性コーティングすることができる。非経口的投与のためには、担体は普通は殺菌水よりなりそして他の成分を加えて溶解性または防腐性を高めることができる。水性担体を適切な添加剤と共に使用して注射懸濁液または溶液を製造することもできる。
【００８４】
有利には、本発明の化合物は１回の１日服用量で投与することができ、或いは合計１日薬用量を１日当たり２、３または４回の分割服用量で投与することができる。さらに、本発明に関する化合物を鼻内形態で適当な鼻内装置の局部的使用により、または当業者に既知である経皮パッチ剤により投与することができる。経皮分配システムの形態で投与するには、薬用量投与はもちろん薬用量処方全体にわたり間欠的よりむしろ連続的であろう。
【００８５】
本発明の活性化合物またはその製薬学的組成物に関する治療的に有効な服用量は所望する効果に応じて変動することも当業者に明らかである。従って、投与される最適な薬用量は容易に決めることができそして使用される特定の化合物、投与の方式、調剤の強度、および疾病症状の進行度に応じて変動するであろう。さらに、患者の年令、体重、食事および投与時間を包含する処置される特定患者に関係する要素が適切な治療水準に服用量を調整する必要性を生ずるであろう。それ故、上記の薬用量は平均症例の例示である。もちろん、それより高いまたは低い薬用量範囲が有利である個別の場合があり、そしてそのようなものは本発明の範囲内である。
【００８６】
鎮痛剤としての本発明の化合物の使用がそれを必要とする患者にとって要求される時にはいつでも、本発明の化合物を前記組成物および薬用量処方のいずれかでまたは当該技術で確立した組成物および薬用量処方により投与することができる。
【００８７】
本発明はまた、本発明の製薬学的および獣医学的組成物の１種もしくはそれ以上の成分が充填された１個もしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的もしくは獣医学的パックまたはキットも提供する。場合によりそのような１個もしくは複数の容器には薬品もしくは生物学的製品の製造、使用または販売に関する政府官庁により指示される形態での注意書きを伴うことができ、この注意書きは人間投与に関する製造、使用または販売の官庁による認可を反映する。
【００８８】
本発明の化合物は鎮痛有効服用量の投与により温血動物、例えば人間、において中程度ないし重篤な疼痛を処置するために使用することができる。薬用量範囲は平均的(70 kg)人間に関しては１日当たり約1〜4回の処方の約0.1mg〜約15,000mg、特に約50mg〜約3500mg、またはより特に約100mg〜約1000mgの活性成分であるが、本発明の活性化合物に関する治療的に有効な量は処置される疼痛のタイプに応じて変動するであろう。
【００８９】
経口投与のためには、製薬学的組成物は好ましくは処置される患者に対する薬用量の徴候に応じた調節のために0.01、10.0、50.0、100、150、200、250、および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【００９０】
本発明の範囲内にあることが意図される疼痛の例は炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、内臓疼痛、構造的または軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、ニューロパシー疼痛並びに急性損傷、外傷もしくは手術により引き起こされるもののような急性疼痛、および慢性疼痛、例えば頭痛、およびニューロパシー症状、発作後症状、癌、並びに片頭痛により引き起こされるものを包含するが、それらに限定されない。
【００９１】
本発明の化合物は免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神病症状、例えば鬱病およびパーキンソン病、の処置および予防剤、泌尿器科学的および生殖症状、例えば、尿失禁
および早漏、の処置剤、薬品およびアルコール乱用のための薬剤、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤および心臓保護剤並びに呼吸疾病の処置剤としても有用である。
【００９２】
本発明の化合物はまた、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、蛇噛み傷（特に、毒蛇噛み傷）、蜘蛛噛み傷、昆虫刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後イレウス、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔ニューロパシー疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、口のひりひり症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢ニューロパシー、両側末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、眼神経炎、発熱後神経炎、移動神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、スプレノパラチン神経痛(splenopalatine neuralgia)、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、炎症性腸疾病、刺激性腸症候群、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経痙攣、および癌により引き起こされる疼痛を処置する際にも有用である。
【００９３】
例えば以上で挙げられたもののような疾病または症状の処置における本発明の化合物の使用に関すると、治療的に有効な服用量は当業者により確立された動物モデルの使用により決めることができる。そのような服用量は平均的(70 kg)人間に関しては１日当たり1〜4回投与される約0.01mg〜約15,000mgの活性成分の範囲に入るようである。
【００９４】
一般的合成方法
本発明の代表的化合物は下記の一般的合成方法に従い合成することができそして以下のスキームに説明される。スキームは説明用であるため、本発明は表示された化学反応および条件により限定されるとみなすべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当業者に既知である。
【００９５】
【化６】
2008525482.tif 000010
【００９６】
本発明の化合物の製造をスキーム1〜11で説明する。スキーム1における全体的な作戦は式1.5の適当に置換された化合物と縮合された式1.4(Y=O，S)の適当に置換された化合物の合成に基づく。式1.5の化合物において、X2およびX3は互いにハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはニトロ基でありうる。段階1.1で、架橋されたN1-保護された4-アミノピペリジン1.1を適切に置換されたO-保護されたフェノール(Y=O)またはチオ
フェノール(Y=S)1.2と縮合させる。1.1のN1窒素上の保護基(Pとして表示される)はアルカニル、アルケニルまたはアルアルカニル基を包含することができ、その場合にはそれらは本発明の治療的に有用な生成物である。基Pはトリフルオロメチルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルでもありうる。架橋Aは(CH2)2および(CH2)3を包含しうる。有用なフェノールまたはチオフェノール保護基(R)は低級アルキル基、ベンジル、トリアルキルシリルなどを包含する。2-位置における保護されたフェノールまたはチオフェノール上の適当な置換基(X1)はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。5-位置におけるQ基は例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヨード、カルボキシ、ジアルキルアミノスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシの如き置換基でありうる。段階1.2はフェノールまたはチオフェノール保護基の脱保護を包含する。そのような転換は、例えばトリハライド類の如き試薬を用いる対応するアルコール類を与えるための低級アルキルエーテル類の脱アルキル化または例えばNa/NH3の如き試薬を用いる低級アルキルチオエーテル類の脱アルキル化を包含しうる。ベンジル保護基は水素化条件下で例えばパラジウムの如き遷移金属の存在下で除去することができる。トリアルキルシリル保護基は例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドの如き弗化物源を用いる処理により、または例えば水性塩化水素などの如き無機酸への露呈により除去することができる。
【００９７】
段階1.3で、ヒドロキシアニリン(Y=O)またはチオアニリン(Y=S)1.4を適当に置換されたベンゼン部分1.5と縮合させることができる。置換基X2およびX3はハロゲン類、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはニトロ基を包含しうる。アニリノ窒素と式1.5の化合物との有用なカップリング条件は例えばPd2(dba)3の如きホスフィン配位子および例えば炭酸セシウムの如き塩基の存在下におけるパラジウムで触媒作用を受ける縮合を包含する。ヒドロキシまたはチオ部分と残存する置換されたフェニル基とのカップリングはウルマンタイプカップリング条件を用いて進行しうる。さらに、段階1.3に記載された二段階を逆にすることもでき、ビアリールエーテルまたはビアリールチオエーテルがビアリールアミンの生成に進む。或いは、一段階で式1.6の化合物を生ずるための式1.4の化合物および式1.5の化合物の間の縮合を例えばジメチルホルムアミドの如き適当な溶媒中での例えば炭酸カリウムの如き無機塩基を用いる処理により行うことができる。
【００９８】
式1.4の化合物および式1.5の化合物の間の縮合の位置化学的結果は式1.5の化合物中のR4置換基の位置および縮合用に使用される反応条件に依存する。この課題に関する広範囲の論評は文献に見られる(例えば:‘The Smiles and Related Rearrangements of aromatic Systems’ by W．E．Truce，E．M．Kreider，and W．W．Brand in Organic Reactions，1970，Vol．18，pp.99-215参照)。
【００９９】
段階1.4に関して説明されているように保護基Pを除去して第二級アミン類1を得ることができる。これらの転換は例えば臭化水素またはヨウ化トリメチルシリルの如きある種の酸性試薬を用いて行うことができる。例えばメチル、アリルまたはベンジルの如き容易に分解可能な基を有するタイプ1.6のフェノキサジン類(Y=O)またはフェノチアジン類(Y=S)を例えばクロロ蟻酸エチルまたはクロロ蟻酸1-クロロエチルの如きクロロ蟻酸アルカニル類を用いる処理により上記のアルコキシカルボニル誘導体に転換させそしてその結果としてフェノキサジン類およびフェノチアジン類1の源として機能することができる。トリフルオルメチルカルボニル基を有するタイプ1.6のフェノキサジン類またはフェノチアジン類を例えばメタノールの如きアルコール系溶媒中で炭酸カリウムで処理してフェノキサジン類およびフェノチアジン類1を生ずる。
【０１００】
最後に、段階1.5に示されているように第二級アミン類1を式2の化合物に転化させることができる。これらの転換はカルボニル化合物並びにカルボニル化合物および例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
、またはトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムの如き還元剤を用いる還元的アルキル化により行うことができる。それらをアルカニル、アルケニルまたはアラルキルハライド並びに有機または無機塩基を用いるアルキル化により行うこともできる。
【０１０１】
化合物1または2中のQ官能基を-C(Z)NR1R2、アリール置換基、またはここで定義されている適当な複素環でありうる基Gに転化して式Iの化合物を与えることができる。Q官能基がハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合には、それを一酸化炭素、脂肪族アルコール、トリアルカニルアミン、および例えばビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）の如きパラジウム触媒を用いるアルコキシカルボニル化によりエステルに転化させることができる。引き続き、Qがエステルである場合には、エステルをカルボン酸に加水分解することができる。カルボン酸を次にアンモニア、第一級アミン、または第二級アミンとカップリングさせて、それぞれ、第一級、第二級または第三級アミドを生成することができる。或いは、カルボン酸からアミドへの転化を塩化チオニル、塩化オキサリルなどを用いて酸塩化物を介しそして引き続きアルカリ金属水酸化物の存在下におけるアンモニアまたはアミンを用いるショッテン−バウマン反応により行うこともできる。或いは、カルボン酸からアミドへの転化を例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボンジイミド(DCC)、ヘキサフルオロ燐酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(HATU)、ヘキサフルオロ燐酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(HBTU)などの如きペプチドカップリング剤の使用により行うこともできる。或いは、エステルをジメチルアルミニウムアミドの作用によりアミドに直接転化することもできる。
【０１０２】
或いは、Q官能基がハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合には、それを例えばモリブデンヘキサカルボニルの如き一酸化炭素源、適当なアミン、および例えばハーマン触媒の如きパラジウム触媒を用いるアミノカルボニル化によりアミドに直接転化することもできる。
【０１０３】
或いは、基Qから置換基G(ここでGはアミジノまたは複素環である)への転換をニトリルにより行うこともできる。ニトリルの合成はZn(CN)2および例えば(Ph3P)4Pdの如きパラジウム触媒を用いる化合物1または2(Qがブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合)の処理によりまたは高められた温度におけるCuCNを用いる化合物1または2の処理により行うことができる。アミジノ官能基の合成のためには、ニトリルを塩基性条件下でヒドロキシルアミンで処理してオキシムを与える。マイクロ波照射下でのアルコール系溶媒中での第一級もしくは第二級アミン、CuCl、およびアルカリ金属炭酸塩を用いるオキシムの処理が本発明のアミジノ化合物を与える。マイクロ波で促進される反応はCEM・ディスカバー(CEM Discover)またはパーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー（Personal Chemistry Smith Synthesizer）マイクロ波装置のいずれかを用いて行うことができる。上記のオキシムはGが複素環である化合物の製造において役立つ。オキシムを当業者に既知の種々の求電子剤を用いて環化して本発明の複素環を与えることができる。例えば、オキシムとCDIとの反応がオキサジアゾロン類を与え、そしてTCDIを用いるオキシムの処理が対応するオキサジアゾールチオン類を与える。同様に第三級アミンの存在下における塩化チオニルを用いるオキシムの処理が本発明のオキサチアジアゾール類を与える。
【０１０４】
或いは、Qがハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物を例えばスズキ(Suzuki)、スチル(Stille)またはネギシ(Negishi)化学法の如き遷移金属−関係カップリング反応において沈殿させうる。本発明の所望する最終生成物はR4において化学的修飾を包含しうる。そのような転換は例えば三ハロゲン化ホウ素の如き試薬を用いる対応するアルコール類を与えるための低級アルキルエーテル類の脱アルキル化を包含しうる。R4がハロゲン原子である化合物は遷移金属−介在カップリング反応、例えばスズ
キ、スチルまたはネギシ化学法、において沈殿しうる。
【０１０５】
【化７】
2008525482.tif 000011
【０１０６】
スキーム2はフェノキサジン類(Y=O)またはフェノチアジン類(Y=S)1.6の合成に関する別の方式を略述する。このスキームで、段階2.1に示されているようにタイプ2.2の適当に置換されたフェノール(Y=O)またはチオフェノール(Y=S)を例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムの如き塩基の存在下で例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの如き有機溶媒中で適当に置換されたベンゼン部分2.1と反応させる。このスキームにおける適当な置換基X1およびX2はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。段階2.2で、ニトロ官能基を対応するアミンに還元する。この還元は例えばエタノールの如きアルコール系溶媒中での塩化錫(II)を用いる処理により行うことができる。段階2.3は第一級アニリン2.4から第二級アニリン2.6への転化を記述しており、それはカルボニル化合物2.5および例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムの如き還元剤を用いる還元的アルキル化により行うことができる。段階2.4は式1.6の化合物の生成を記述しており、それは例えば炭酸カリウムの如き適当な塩基を用いる第二級アニリン2.6の処理により行うことができる。
【０１０７】
【化８】
2008525482.tif 000012
【０１０８】
スキーム3は化合物2.3の別の合成を説明する。この方式では、適当に置換された2-ニトロフェノール(Y=O)または2-ニトロチオフェノール(Y=S)をウルマンタイプカップリング条件下でタイプ3.2の適当に置換されたベンゼン部分と縮合させることができる。適当な置換基X1およびX2はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含する。
【０１０９】
【化９】
2008525482.tif 000013
【０１１０】
スキーム4はフェノキサジン類(Y=O)またはフェノチアジン類(Y=S)1.6の合成に関する別の方式を説明する。段階4.1に示されているようなウルマンタイプカップリング条件下における適当に置換されたフェノール類(Y=O)またはチオフェノール類(Y=S)2.2と置換されたベンゼン部分1.5との縮合がビアリールエーテル類(Y=O)またはビアリールチオエーテル類(Y=S)4.1の生成をもたらしうる。適当なX1、X2およびX3置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。段階4.2に示されているような例えばPd2(dba)3の如きホスフィン配位子および例えば炭酸セシウムの如き塩基の存在下における架橋されたN1-保護された4-アミノピペリジン類1.1を用いるビアリールエーテル類またはビアリールチオエーテル類4.1のパラジウム触媒作用を受ける縮合がフェノキサジン類またはフェノチアジン類 1.6の生成をもたらしうる。
【０１１１】
【化１０】
2008525482.tif 000014
【０１１２】
4.1の合成に関する別の方式はスキーム5に記述されておりそしてウルマンタイプカップリング条件下における適当に置換されたフェノール類(Y=O)またはチオフェノール類(Y=S)5.1と適当に置換されたベンゼン部分3.2との反応に基づく(段階5.1)。置換基X1、X2、およびX3はハロゲン類またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。
【０１１３】
【化１１】
2008525482.tif 000015
【０１１４】
スキーム6は中間体2.6の合成に関する別の方式を説明する。段階6.1に示されているように式1.5の適当に置換された化合物を例えばPd2(dba)3の如きパラジウム触媒、ホスフィン配位子および例えば炭酸セシウムの如き塩基の存在下で架橋されたN1-保護された4-アミノピペリジン類1.1と反応させることができる。適当なX1およびX2置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。段階6.2に示されているように式6.1の化合物を次にウルマンタイプカップリング条件下で適当に置換されたフェノール類(Y=O)またはチオフェノール類(Y=S)2.2と反応させてアニリン類2.6を生ずることができる。
【０１１５】
【化１２】
2008525482.tif 000016
【０１１６】
スキーム7はフェノキサジン類(Y=O)またはフェノチアジン類(Y=S)1.6の合成に関する別の方式を説明する。段階7.1に示されているように式3.2の適当に置換された化合物と架橋されたN1-保護された4-アミノピペリジン類1.1との縮合が中間体7.1の生成をもたらしうる。適当なX1、X2、およびX3置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。段階7.2に示されているようにウルマン類似カップリング条件下における化合物7.1と適当に置換されたフェノール(Y=O)またはチオフェノール類(Y=S)7.2との反応が化合物7.3の生成をもたらしうる。最後に、段階7.3に示されているように化合物7.4の閉環は例えばPd2(dba)3の如きパラジウム触媒、例えば4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントフォス)の如きホスフィン配位子および例えばカリウムtert-ブトキシドまたは炭酸セシウムの如き塩基の存在下で行うことができる。
【０１１７】
【化１３】
2008525482.tif 000017
【０１１８】
スキーム8はフェノキサジン類(Y=O)またはフェノチアジン類(Y=S)1.6の別の合成を説明しておりそして段階8.1に示されているように架橋されたN1-保護された4-アミノピペリジン類1.1と適当に置換されそして保護されたフェノール類(Y=O)またはチオフェノール類(Y=S)8.1とのウルマン-類似カップリングに基づく。化合物8.1に関する有用なフェノールまたはチオフェノール保護基は低級アルキル基、ベンジル、トリアルキルシリルなどを包含する。適当なX1、X2、およびX3置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。生じた化合物8.2を適当に官能化されたベンゼン化合物3.2と縮合させてジアリールアニリン類8.3を生ずることができる。段階8.3はフェノールまたはチオフェノール保護基の脱保護を包含する。そのような転換は例えば三ハロゲン化ホウ素の如き試薬を用いる対応するアルコール類への低級アルキルエーテル類の脱アルキル化またはNa/NH3を用いるアルキルチオエーテル類の脱アルキル化を包含しうる。ベンジル保護基は水素化条件下で例えばパラジウムの如き遷移金属の存在下で除去することができる。トリアルキルシリル保護基は例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドの如き弗化物アニオン源を用いる処理によりまたは例えば水性塩化水素などの如き無機酸への露呈により除去することができる。最後に、段階8.4に示されているように化合物8.3からフェノキサジン類またはフェノチアジン類1.6への閉環はウルマンタイプ転換により行うことができる。
【０１１９】
【化１４】
2008525482.tif 000018
【０１２０】
スキーム9は化合物7.4に関する別の合成方式を説明する。段階9.1に示されているように式9.1の適当に置換された化合物による式9.2の適当に置換された化合物中のX1の置換がビアリールエーテル類(Y=O)およびビアリールチオエーテル類(Y=S)9.3をもたらしうる。
適当なX1およびX2置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。段階9.2に示されているように化合物9.3からアミン類9.4への還元は塩化錫(II)を用いて例えばエタノールの如きアルコール系溶媒中で行うことができる。段階9.3は第一級アニリン類9.4から第二級アニリン類7.4への転化を記述しておりそしてカルボニル化合物2.5および例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムの如き還元剤を用いる還元的アルキル化により行うことができる。
【０１２１】
【化１５】
2008525482.tif 000019
【０１２２】
スキーム10は化合物9.3に関する別の合成方式を説明する。ジアリールエーテル類(Y=O)およびジアリールチオエーテル類(Y=S)9.3の構成用に、段階10.1に示されているように適当に置換された2-ヒドロキシニトロベンゼン類または2-チオニトロベンゼン類10.1をウルマンタイプ条件下で式1.5の適当に置換された化合物と反応させることができる。適当なX2およびX3置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。
【０１２３】
【化１６】
2008525482.tif 000020
【０１２４】
スキーム11は化合物1.6に関する別の合成方式を説明する。段階11.1は適当に置換された2-ヒドロキシアニリン類(Y=O)11.1から化合物11.2(Y=O)への転化を記述しており、それはカルボニル化合物2.5およびホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムの如き還元剤を用いる還元的アルキル化により行うことができる。段階11.3に示されているように適当に置換された2-ヒドロキシアニリン類11.2をウルマンタイプ条件下または例えばDMF中の炭酸カリウムの如き塩基性条件下で(X1=NO2である場合)適当に置換
されたベンゼン3.2と反応させて式1.6の化合物を生ずることができる。適当なX1およびX2置換基はハロゲン類、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、およびニトロ基を包含しうる。式11.2の化合物と式3.2 の化合物との縮合の位置化学的結果は式3.2の化合物中のQ置換基の位置および縮合用に使用される反応条件に依存する。この課題に関する広範囲の論評は文献に見られる(例えば:‘The Smiles and Related Rearrangements of aromatic Systems’ by W．E．Truce，E．M．Kreider，and W．W．Brand in Organic Reactions，1970，Vol．18，pp.99-215参照)。Yが硫黄である式11.1の化合物では、式11.3の中間体スピロ化合物が生成しうる。式11.3の化合物を例えば水素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如き水素化物試薬を用いる処理により式11.2(Y= S)の化合物に転化することができる。
【０１２５】
上記のスキーム1〜11で、 化合物2のQ官能基が-C(Z)N(R1)R2、アリール置換基、またはここで定義されるような適当な複素環でありうる基Gに転化されて、式3の化合物を与える。化合物2のQ官能基がハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合には、それを一酸化炭素、脂肪族アルコール、トリアルカニルアミン、および例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドの如きパラジウム触媒を用いるアルコキシカルボニル化によりエステルに転化することができる。引き続き、Qがエステルである場合には、エステルをカルボン酸に加水分解することができる。カルボン酸を次にアンモニア、第一級アミン、または第二級アミンと結合させて、それぞれ、第一級、第二級または第三級アミドを生成することができる。或いは、カルボン酸からアミドへの転化を塩化チオニル、塩化オキサリルなどを用いる酸クロリドを介してそしてその後のアルカリ金属水酸化物の存在下におけるアンモニアまたはアミンを用いるショッテン−バウマン(Schotten-Baumann)反応により行うことができる。或いは、カルボン酸からアミドへの転化をペプチド結合剤、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ヘキサフルオロ燐酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(HATU)、ヘキサフルオロ燐酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(HBTU)など、の使用により行うことができる。或いはジメチルアルミニウムアミドの作用によりエステルをアミドに直接転化することもできる。
【０１２６】
エステルを介して化合物3に進行する代わりに、基Qから置換基G(ここでGはアミジノまたは複素環である)への転換をニトリルにより行うことができる。ニトリルの合成はZn(CN)2および例えば(Ph3P)4Pdの如きパラジウム触媒を用いる化合物2の処置(Qがブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合)または高められた温度におけるCuCNを用いる化合物2の処置により行うことができる。アミノ官能基の合成のためには、ニトリルを塩基性条件下でヒドロキシルアミンで処理してオキシムを与える。マイクロ波照射下でのアルコール系溶媒中の第一級もしくは第二級アミン、CuCl、およびアルカリ金属炭酸塩を用いるオキシムの処理が本発明のアミジノ化合物を与える。マイクロ波で促進される反応はＧＥＭ・ディスカバー(CEM Discover)またはパーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー(Personal Chemistry Smith Synthesizer)マイクロ波器具のいずれかを用いて行うことができる。上記のオキシムは、Gが複素環である化合物の製造において役立つ。オキシムは当業者に既知である種々の求電子剤と共に環化して本発明の複素環を与えることができる。例えば、オキシムとCDIの反応がオキサジアゾロン類を与え、そしてTDDIを用いるオキシムの処理が対応するオキサジアゾールチオン類を与える。同様に、第三級アミンの存在下における塩化チオニルを用いるオキシムの処理が本発明のオキサチアジアゾール類を与える。
【０１２７】
化合物2(Qがブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合)をパラジウム触媒およびアルカリ金属炭酸塩の存在下で適当に置換されたアリールボロン酸とカップリングさせることによりアリール置換基を官能基Qの代わりにつけることができる。
【０１２８】
本発明の所望する最終生成物はR4において化学的修飾を包含しうる。そのような転換は例えば三ハロゲン化ホウ素の如き試薬を用いる対応するアルコール類を与えるための低級アルキルエーテル類の脱アルキル化を包含しうる。R4がハロゲン原子である化合物は遷移金属−介在カップリング反応、例えばスズキ、スチルまたはネギシ化学法、において沈殿しうる。
【０１２９】
各工程段階の各生成物を反応混合物の他の化合物から分離しそしてその後の段階における出発物質としてのその使用前に精製にかけることが一般的に好ましい。分離技術は典型的には蒸発、抽出、沈澱および濾過を包含する。精製技術は典型的にはカラムクロマトグラフィー(Still，W．C．et．al.，J．Org．Chem．1978，43，2921)、薄層クロマトグラフィー、結晶化および蒸留を包含する。最終生成物、中間体および出発物質は分光法、分光計、並びに核磁気共鳴(NMR)、質量分光計(MS)および液体クロマトグラフィー(HPLC)を包含する分析方法により確認される。本発明の化合物の製造に関する記述では、エチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンがエーテル系溶媒の一般的な例であり;ベンゼン、トルエン、ヘキサン類およびヘプタン類が代表的な炭化水素溶媒でありそしてジクロロメタンおよびジクロロエタンが代表的なハロゲン化された炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場合には、遊離塩基が当業者に既知である技術により得られうる。生成物が酸付加塩として単離される場合には、塩は１もしくはそれ以上の当量の酸を含有しうる。本発明の化合物のエナンチオマーはキラルHPLCを用いて分離することができる。
【０１３０】
本発明の代表的な化合物は上記の一般的な合成方法に従い合成することができそして以下のスキームにより特に説明される。スキームは説明用であるため、本発明は表示された化学反応および条件により制限されると解釈すべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当業者に既知である。
【０１３１】
略語
AcOH            =       酢酸
Boc             =       tert-ブトキシカルボニル
DIEA            =       N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン
DMF             =       N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO            =       ジメチルスルホキシド
Et              =       エチル
h               =       時間
HBTU            =       ヘキサフルオロ燐酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'
-テトラメチルウロニウム
K2CO3           =       炭酸カリウム
Me              =       メチル
min             =       分
rt              =       室温
キサントフォス  =       4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサネｔン
(xantphos)
【０１３２】
以上の発明は理解を明快にする目的のために例として詳細に記載してきたが、ある種の変更が開示により包含されておりそして説明用であり限定用でなく、表示された添付された特許請求の範囲内で過度の実験なしに実施できることは技術者には明白であろう。
以上で引用された全ての文献および特許文献は引用することにより全ての目的のために各々が個別に示されている場合には同程度まで本発明の内容となる内容となる。
【実施例】
【０１３３】
【化１７】
2008525482.tif 000021
【０１３４】
工程1
3-ヒドロキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル，1a
4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(2.0g；12ミリモル)および8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(1.1g；10.8ミリモル)のジクロロエタン(30mL）中溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(3.2g；15.1ミリモル)および酢酸(0.65mL；11.4ミリモル）を加えた。混合物を室温において16時間にわたり撹拌した。混合物を1N NaHCO3溶液で希釈しそしてクロロホルムを加えた。有機層を分離し、そして水相を凍結乾燥した。凍結乾燥された残渣を逆相HPLC（溶離剤勾配:0.1%TFAを含有する水中の10〜50%アセトニトリル）により精製して1.61g(36.9%)の3-ヒドロキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル，1aのエンドおよびエクソ異性体の混合物をTFA塩として生じた。MSm/z(MH+)291。
【０１３５】
工程2
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチルエステル，2a
3-ヒドロキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル，1aのTFA塩（0.424g，0.734ミリモル)、2-フルオロニトロベンゼン(95μL，0.9ミリモル)および炭酸カリウム(564mg，4ミリモル）のDMF中混合物を70分間にわたり加熱還流した。混合物を室温に放冷し、濾過し、そして逆相HPLCにより精製して440 mg(88%)の10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチルエステル，2aをTFA塩として生じた。MS m/z(MH+)365.1。
【０１３６】
工程3
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボ
ン酸，3a
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチルエステル，2a(440mg，0.646ミリモル)のTHF(5mL)中溶液に1N NaOH(5mL)を加え、そして混合物を3時間にわたり室温において撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDMF中に溶解させそして2NTFA溶液で酸性化し、そして逆相HPLCにより精製して 295 mg(63%)の10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸，3a,をTFA塩として生じた。MSm/z(MH+)351.1。
【０１３７】
工程4
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4a
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸3aのTFA塩(65 mg，0.14ミリモル)およびHBTU(64 mg；0.17ミリモル)のDMF(2mL）中溶液にトリエチルアミン(69μL，0.43ミリモル）を加えた。混合物を1時間にわたり室温において撹拌し、そして予めクエンチせずに逆相HPLC(溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中のアセトニトリル)により精製して44.4 mg(61%)の標記化合物である10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4aをTFA塩として生じた。MS m/z(MH+)406.2。
【０１３８】
【化１８】
2008525482.tif 000022
【０１３９】
（3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-メタノン，5a
工程4の応用を用いて、そしてジエチルアミンを3-ヒドロキシピロリジンで置換して、標記化合物である(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-メタノン，5aがTFA塩として得られた。Sm/z(MH+)420.1。
【０１４０】
【化１９】
2008525482.tif 000023
【０１４１】
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチル-フェネチル-アミド，
工程4の応用を用いて、そしてジエチルアミンをN-メチル-N-フェネチルアミンで置換して、標記化合物である10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチル-フェネチル-アミド，6aがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)
468.3。
【０１４２】
【化２０】
2008525482.tif 000024
【０１４３】
工程5
エンド-3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1band エクソ-3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2b
2-アミノフェノール(5.0g；45.82ミリモル)および3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(15.5g；68.8ミリモル)のジクロロエタン(200mL）中溶液に酢酸(2.62mL；45.77ミリモル）を加えた。混合物を室温において1時間にわたり撹拌しそしてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(11.6g；54.73ミリモル)を小部分ずつ加えた。混合物を室温において16時間にわたり撹拌しそしてH2O(200mL)で処理した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配:ヘプタン中10〜30%酢酸エチル）により精製して8g(55%)のエンド-3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1bおよび1.5g(10%)のエクソ-3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1bを生じた。MSm/z(MH+)318.9。
【０１４４】
工程6
エンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3b
4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(0.29 g；1.74ミリモル)およびエンド-3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエス
テル，1b(0.55g；1.73ミリモル)のDMF(6mL）中溶液に炭酸カリウム(0.48 g；3.47ミリモル）を加えた。混合物を30分間にわたり170 ℃において撹拌した。混合物を室温に放冷しそして氷水910mL)中に注いだ。固体を濾過により分離し、水で洗浄し、そして乾燥して0.63g(86%)のエンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3bを生じた。MSm/z(MH+)417.9。物質をそのまま次の反応に使用した。
【０１４５】
工程7
エンド-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4b
エンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3b(1g；2.4ミリモル)のDMF(20mL）中溶液にナトリウムアジド(0.47 g，7.23ミリモル)および塩化アンモニウム(0.39 g；7.29ミリモル)を加えそして混合物16時間にわたりを120℃に加熱した。混合物を室温に放冷し、そして濾過した。 濾液を1N 塩酸(10mL)で酸性化しそして酢酸エチル(3 x 10mL）で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をそのまま次の段階で使用した。
【０１４６】
工程8
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5b
エンド-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4b(2.4ミリモル)のジオキサン(5mL）中溶液に4N塩酸溶液(5mL)を加えた。混合物を室温において16時間にわたり撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー(溶離剤勾配:0.1%TFAを含有する水中のアセトニトリル）により精製して粗製エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをTFA塩として生じた。MS m/z(MH+)360.9。物質をそのまま次の段階で使用した。
【０１４７】
工程9
エンド-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，6b
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bのHCl塩(0.2g；0.5ミリモル)および2-ピリジルカルボキシアルデヒド(0.071mL；0.74ミリモル)のジクロロエタン(4mL)中懸濁液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.13g；0.61ミリモル）を加えた。混合物を室温において15時間にわたり撹拌しそして飽和NaHCO3溶液(3mL)を加えた。有機層を乾燥し、そして水相を酢酸エチル(5mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を逆相HPLC（溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のアセトニトリル）により精製して139.8 mg(定量的)の標記化合物であるエンド-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，6bをTFA塩として生じた。MS m/z(MH+)452.0。
【０１４８】
【化２１】
2008525482.tif 000025
【０１４９】
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，7b
工程9の応用を用いて、そして2-ピリジルカルボキシアルデヒドをアセトアルデヒドで置換して、標記化合物であるエンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，7bがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)464.9。
【０１５０】
【化２２】
2008525482.tif 000026
【０１５１】
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，8b 
工程9の応用を用いて、そしてエンド-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4bをエンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3bで置換して、標記化合物であるエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，8bがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)317.9。
【０１５２】
【化２３】
2008525482.tif 000027
【０１５３】
工程10
エンド-3-[3-(N,N-ジエチル-カルバミミドイル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1c
臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル中溶液（3.0 M ，2.4mL，7.2ミリモル)に窒素下でジエチルアミン(0.749mL，7.19ミリモル)のジエチルエーテル(2mL）中溶液を滴下した。混合物を30分間にわたり加熱還流し、室温に冷却し、そしてエンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3b(1.0g，2.4ミリモル）の懸濁液を加えた。混合物を40 ℃において2時間にわたり撹拌しそして水(10mL)を加えた。有機層を乾燥し、そして水層をさらにクロロホルム(2x 10mL）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、標記化合物であるエンド-3-[3-(N,N-ジエチル-カルバミミドイル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル1cを生じた。 MS m/z(MH+)491.0.残渣をそのまま次の段階で使用した。
【０１５４】
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，2c 
工程8の応用を用いて、そしてエンド-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4bをエンド-3-[3-(N,N-ジエチル-カルバミミドイル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4bで置換して、標記化合物であるエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，2cがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)390.9。
【０１５５】
エンド-N,N-ジエチル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，3c 
工程8の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-N,N-ジエチル-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン2cで置換して、標記化合物であるエンド-N,N-ジエチル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[
3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，3cがTFA塩として得られた。 MS m/z(MH+)482.0。
【０１５６】
【化２４】
2008525482.tif 000028
【０１５７】
エンド-N,N-ジエチル-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，4c
工程9の応用を用いて、エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエンド-N,N-ジエチル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，3cでそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物であるエンド-N,N-ジエチル-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，4cがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)495.0。
【０１５８】
【化２５】
2008525482.tif 000029
【０１５９】
工程11
エンド-3-[3-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1dおよびエンド-3-(3-カルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2d
エンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3b(1g；2.40ミリモル)のエタノール(20mL）中溶液に水酸化アンモニウム塩酸塩(0.5 g；7.19ミリモル)および炭酸カリウム(0.66 g；4.78ミリモル）を加えそして混合物を16時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に放冷し、水(20mL)を加えそして混合物を酢酸エチル(2x 20mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物であるエンド-3-[3-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1dおよびエンド-3-(3-カルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-ア
ザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2dの〜2:1混合物を生じた。粗製混合物をそのまま次の反応で使用した。1d:MS m/z(MH+)451.2.，2d: MS m/z(MH+)458.3。
【０１６０】
工程12
エンド- 3-[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3dエンド-3-[3-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1dおよびエンド-3-(3-カルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2d(2.33ミリモル）の2:1混合物のジオキサン(20mL)中溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.57 g；3.52ミリモル）を加え、そして混合物を110 ℃において4時間にわたり撹拌した。混合物を室温に放冷し、そしてエンド-3-[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3d(MSm/z(MH+)477.1)およびエンド-3-(3-カルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2dの粗製混合物を含有する溶液をそのまま次の反応で使用した。
【０１６１】
エンド- 3-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，4dおよびエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸アミド，5d
工程8の応用を用いて、そしてエンド-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4bをエンド-3-[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3dおよびエンド-3-(3-カルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2dの混合物で置換して、標記化合物であるエンド- 3-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，4dおよびエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸アミド，5dがTFA塩として得られた。 4d: MS m/z(MH+)377.0；5d: MS m/z(MH+)335.9。
【０１６２】
エンド-3-[10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，6d
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエンド-3-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，4dで置換して、標記化合物であるエンド-3-[10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，6dがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)467.9。
【０１６３】
【化２６】
2008525482.tif 000030
【０１６４】
エンド-3-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，7d
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bおよびフェニルアセトアルデヒド2-ピリジルカルボキシアルデヒドをエンド-3-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，4dで置換して、標記化合物であるエンド-3-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，7dがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)480.9。
【０１６５】
【化２７】
2008525482.tif 000031
【０１６６】
工程13
1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼン，1e
2,6-ジフルオロニトロベンゼン(5 g，32ミリモル)のメタノール(50mL）中溶液に水酸化カリウム(1.8g，32.5ミリモル)を加え、そして混合物を3時間にわたり加熱還流した。水を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて5.1g(95%)の1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼン，1eを生じた。MS m/z(MH+)172。
【０１６７】
6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチルエステル，2e
工程2の応用を用いて、そして4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリルを1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼン，1eで置換して、標記化合物である6-メトキシ-10-(8-メチル-8-
アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチルエステル，2eがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MS m/z(MH+)395。
【０１６８】
工程14
6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸，3e
6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチルエステル，2eのTFA塩(270mg，0.7ミリモル)のジオキサン(15mL）中溶液に10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチルエステル，2aの代わりに水酸化ナトリウム(31mg，0.77ミリモル)を加えた。標記化合物である6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸，3eがエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)381。
【０１６９】
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4e
工程4の応用を用いて、そして10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸，3aを6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸，3eで、トリエチルアミンをN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミンで、そしてHBTUをHATUで置換して、標記化合物である10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4eがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)436。
【０１７０】
工程15
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5e
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4eのTFA塩(110mg，0.25ミリモル)の塩化メチレン(10mL）中溶液にクロロ蟻酸1-クロロエチル(0.58mL，0.75ミリモル）を加えた。混合物を2時間にわたり加熱還流した。混合物を蒸発させ、メタノール(5mL)中に溶解させ、そして2時間にわたり還流下で加熱した。水を加え、そして溶液を塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、蒸発させ、そして逆相HPLCにより精製して69mg(44.8%)の標記化合物である10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5e,をTFA塩として生じた。MS m/z= 422(M+1)。
【０１７１】
6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6e
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bを10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5eでそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物である6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 526(M+1)。
【０１７２】
工程16
6-ヒドロキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7e
6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eのTFA塩(55mg，0.086ミリモル)の1,2-ジクロロメタン(5mL）中溶液に0 ℃においてBBr3(0.43mL，0.43ミリモル）の1M溶液を加えた。混合物をそのまま2時間にわたり室温において撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、そして有機相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を逆相HPLC（溶離剤: 0.1% TFAを含有する水中のCH3CN）により精製して23 mg(42.8%)の標記化合物である6-ヒドロキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7eをTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として生じた。MS m/z= 512(M+1)。
【０１７３】
【化２８】
2008525482.tif 000032
【０１７４】
6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8e
工程16の応用を用いて、そして6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eのTFA塩を10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4のTFA塩eで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤勾配:0.1%TFAを含有する水中のアセトニトリル）後に、標記化合物である6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8eがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MS m/z(MH+)422。
【０１７５】
【化２９】
2008525482.tif 000033
【０１７６】
2-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-フェノール，1f
工程5の応用を用いて、そして3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-3-オンで置換して、
逆相クロマトグラフィー(溶離剤勾配:0.1%TFAを含有する水中のアセトニトリル）後に、標記化合物である2-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-フェノール，1fがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)232.9。
【０１７７】
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，2f
工程6の応用を用いて、そして3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1bを2-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-フェノール，1fのTFA塩で置換して、標記化合物である10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，2fがエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)332.0。
【０１７８】
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，3f
工程７の応用を用いて、そして3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2bを10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，2fで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤勾配:0.1%TFAを含有する水中のアセトニトリル)後に、標記化合物である10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，3fがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)375.1。
【０１７９】
【化３０】
2008525482.tif 000034
【０１８０】
N,N-ジエチル-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，1g
工程10の応用を用いて、そしてエンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3bを10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，2fで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤勾配:0.1%TFAを含有する水中のアセトニトリル）後に、標記化合物であるN,N-ジエチル-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，1gがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)405.3。
【０１８１】
【化３１】
2008525482.tif 000035
【０１８２】
N-ヒドロキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，1h
工程11の応用を用いて、そしてエンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3bを10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，2fで置換して、標記化合物であるN-ヒドロキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，1hが得られた。MSm/z(MH+)365.0。
【０１８３】
工程17
3-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，2h
N-ヒドロキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン，1h(0.66g；1.81ミリモル)のジオキサン(20mL）中溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.44 g；2.71ミリモル）を加え、そして混合物を110 ℃において4時間にわたり撹拌した。混合物を室温に放冷し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を逆相HPLC（溶離剤勾配:0.1% TFAを含有するH2O中の20〜45% CH3CN）により精製して161 mg(17.6%)の標記化合物である3-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，2hをTFA塩として生じた。MS m/z(MH+)390.9。
【０１８４】
【化３２】
2008525482.tif 000036
【０１８５】
工程18
スピロ化合物，1i
2-アミノチオフェノール(4.3mL，39.9ミリモル)およびトロピノン(5.6g，39.9ミリモル）の混合物をそのまま16時間にわたり室温において撹拌しそして放置した。混合物を真空(<0.3 mm Hg）下に6時間にわたり置いた。HPLC-MS分析が所望する化合物である1iへの〜60%転化率を示した。物質をそのまま次の反応に使用した。
【０１８６】
工程19
[2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニルスルファニル)-フェニル]-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-アミン，2i
前の反応から得られた混合物(工程18)にTHF(20mL）を加え、そして混合物を-78℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル中1M溶液(60mL，60ミリモル)を小部分ずつ加えた。冷却浴を除去した。さらなるTHF(60mL)および10mLの水素化アルミニウ
ムリチウムの1M溶液を加えた。混合物を室温において90分間にわたり撹拌した、-78℃に冷却し、そして水(2.6mL)で処理した。冷却浴を除去しそして混合物をそのまま室温に暖めた。1N NaOH溶液(10.6mL)を加えそして混合物をそのまま15分間にわたり撹拌した。MgSO4(1g)およびTHF(40mL)を加え、そして混合物を濾過した。濾液に2-フルオロ-5-ブロモ-ニトロベンゼン(5.4mL，43.8ミリモル）を加え、そして混合物を15分間にわたり撹拌した。反応混合物を濾過し、そして固体をTHF(3x 20mL)および酢酸エチル(4 x 20mL)で洗浄した。一緒にした濾液を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配: ヘプタン中に1%Et3Nを含有する 20% EtOAcからEtOAc中に1% Et3Nを含有する20% MeOH）により精製して、10g(55.9%)の標記化合物である[2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニルスルファニル)-フェニル]-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-アミン，2iをエンドおよびエクソ異性体の混合物として生じた。
【０１８７】
工程20
3-ブロモ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3i
[2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニルスルファニル)-フェニル]-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-アミン，2i(9.7g，21.6ミリモル)のDMSO(220mL）中溶液に炭酸カリウム(3.3 g，23.8ミリモル）を加えた。混合物をN2雰囲気下で45分間にわたり170℃に加熱した。混合物を室温に放冷し、H2O(250mL)で希釈し、そしてEtOAc(4 x 100mL)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配: EtOAc中の1% Et3Nから1% Et3Nを含有するEtOAc中の30%MeOH)により精製して、1.9 g(21.9%)の標記化合物である3-ブロモ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3iをエンドおよびエクソ異性体の混合物として生じた。MSm/z(MH+)401.1/403.1。
【０１８８】
工程21
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ブロモ-10H-フェノチアジン，4i
3-ブロモ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3i(1.0 g，2.49ミリモル)の1,2-ジクロロエタン(15mL）中溶液にクロロ蟻酸1-クロロエチル(807 -L，7.5ミリモル)およびN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン(1.4mL，7.97ミリモル）を加えた。混合物を2.5時間にわたり加熱還流し、室温に放冷し、そして蒸発させた。混合物を蒸発させそして残渣をメタノール(15mL)中に溶解させそして1時間にわたり加熱還流した。処理後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配:1% トリエチルアミンを含有するEtOAc中の0〜30% MeOH）により精製し150 mgの回収された出発物質3iおよび382 mg(66%)のエンドおよびエクソ異性体の混合物としての標記化合物である3-ブロモ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン，4iを生じた。MS m/z(MH+)387.1/389.1。
【０１８９】
工程22
3-ブロモ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，5i
3-ブロモ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン，4i(11.2mg；0.029ミリモル)および3-フリルカルボキシアルデヒド(8.4 mg；0.087ミリモル)のジクロロエタン(120 μL）中溶液に酢酸(5μL)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(12 mg，0.057ミリモル)のDMF(100μL)中溶液を加えた。混合物を室温において18時間にわたり撹拌し、水(50μL)でクエンチし、そして凍結乾燥した。このようにしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた粗製3-ブロモ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，5iをそのまま次の段階で使用した。
【０１９０】
工程23
10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン，6i
3-ブロモ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，5i(13.5mg，0.029ミリモル)、3-ピリジルボロン酸(10.7 mg，0.087ミリモル)、炭酸カリウム(12 mg，0.087ミリモル)およびPd(PPh3)4(3mg，2.5 μモル)のNMP(300μL)およびH2O(100μL）中混合物を10分間にわたりマイクロ波中で160℃に加熱した。混合物を1gのSPEカートリッジ上で吸収させそして溶離した(溶離剤: 1% トリエチルアミンを含有する酢酸エチル中の10% メタノール)。溶離剤(〜15mL)を集めそして蒸発させた。残渣を逆相HPLC（溶離剤:0.1%TFAを含有する水中のアセトニトリル）により精製して標記化合物である10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン，6iをTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として生じた。MS m/z(MH+)466.2。
【０１９１】
【化３３】
2008525482.tif 000037
【０１９２】
N-{2-[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7i
工程23に記載された方法の応用を用いて、3-ピリジルボロン酸を2-アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるN-{2-[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，7iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)522.2。
【０１９３】
【化３４】
2008525482.tif 000038
【０１９４】
10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン，8i
工程22および23に記載された方法の応用を用いて、工程22における3-フリルカルボキシアルデヒドを3-メチル-ブト-2-エナルで置換して、標記化合物である10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン，8iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z
(MH+)454.3。
【０１９５】
【化３５】
2008525482.tif 000039
【０１９６】
3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，9i
工程22および23に記載された方法の応用を用いて、工程22における3-フリルカルボキシアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物である3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，9iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)477.2。
【０１９７】
【化３６】
2008525482.tif 000040
【０１９８】
10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノチアジン，10i
工程22および23に記載された方法の応用を用いて、工程22における3-フリルカルボキシアルデヒドを3-メチル-ブト-2-エナルでそして工程23における3-ピリジルボロン酸を4-ピリジルボロン酸で置換して、標記化合物である10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノチアジン，10iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)454.3。
【０１９９】
【化３７】
2008525482.tif 000041
【０２００】
3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，11i
工程22および23に記載された方法の応用を用いて、工程22における3-フリルカルボキシアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデヒドでそして工程23における3-ピリジルボロン酸を4-ピリジルボロン酸で置換して、標記化合物である3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，11iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)477.3。
【０２０１】
【化３８】
2008525482.tif 000042
【０２０２】
3-ピリジン-4-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，12i
工程22および23に記載された方法の応用を用いて、工程22における3-フリルカルボキシアルデヒドを2-チオフェンカルボキシアルデヒドでそして工程23における3-ピリジルボロン酸を4-ピリジルボロン酸で置換して、標記化合物である3-ピリジン-4-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，12iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)482.2。
【０２０３】
【化３９】
2008525482.tif 000043
【０２０４】
N-{2-[10-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，13i
工程22および23に記載された方法の応用を用いて、工程22における3-フリルカルボキシアルデヒドをプロペナルでそして工程23における3-ピリジルボロン酸を2-アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるN-{2-[10-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，13iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。
【０２０５】
【化４０】
2008525482.tif 000044
【０２０６】
N-{2-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，14i
工程22および23に記載された方法の応用を用いて、工程22における-フリルカルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドでそして工程23における3-ピリジルボロン酸を2-アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるN-{2-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，14iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MS
m/z(MH+)546.3。
【０２０７】
【化４１】
2008525482.tif 000045
【０２０８】
N-(2-{10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド，15i
工程22および23に記載された方法の応用を用いて、工程22における3-フリルカルボキシアルデヒドを1H-イミダゾール-2-カルボキシアルデヒドでそして工程23における3-ピリジルボロン酸を2-アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるN-(2-{10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド，15iがTFA塩としてそしてエンドおよびエク
ソ異性体の混合物として得られた。MS m/z(MH+)522.3。
【０２０９】
【化４２】
2008525482.tif 000046
【０２１０】
N-{2-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，16i
工程23に記載された方法の応用を用いて、3-ブロモ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，5iを3-ブロモ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3iでそして3-ピリジルボロン酸を2-アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるN-{2-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，16iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MS m/z(MH+)456.2。
【０２１１】
【化４３】
2008525482.tif 000047
【０２１２】
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン，17i
工程23に記載された方法の応用を用いて、3-ブロモ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，5iを3-ブロモ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン，4iで置換して、標記化合物である10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン，17iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MS m/z(MH+)386.2。
【０２１３】
【化４４】
2008525482.tif 000048
【０２１４】
N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェ
ニル}-アセトアミド，18i
工程23に記載された方法の応用を用いて、そして3-ブロモ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，5iを10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ブロモ-10H-フェノチアジン，4iでそして3-ピリジルボロン酸を2-アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるN-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，18iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MS m/z(MH+)442.2。
【０２１５】
【化４５】
2008525482.tif 000049
【０２１６】
10-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン，19i
工程22および23に記載された方法の応用を用いて、工程22における3-フリルカルボキシアルデヒドを2-プロペナルで置換して、標記化合物である10-(8-アリル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン，19iがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MS m/z(M+18+H)444.2。
【０２１７】
【化４６】
2008525482.tif 000050
【０２１８】
エンド-3-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1jand エクソ-3-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル-アミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2j
工程1に記載された方法の応用を用いて、4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを2-アミノ-5-クロロフェノールでそして8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルで置換して、標記化合物であるエンド-3-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1jおよびエクソ-3-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニル-アミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2jの3:1混合物が得られた。化合物 1jおよび2j をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配: ヘキサン中の3%〜65%EtOAc)により分離して。70%のエンド異性体1j(最初に溶離する異性体);および19%のエクソ異性体2j(二番目に溶離する異性体)を生じた。
【０２１９】
エンド-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3j
工程2に記載された方法の応用を用いて、3-ヒドロキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル，1aのTFA塩をエンド-3-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル，1jで置換して、標記化合物であるエンド-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3jが得られた。
【０２２０】
工程24
エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4j
3-ピリジルボロン酸(70.1 mg，0.57ミリモル)、Cp2Fe(P-tBu2)2PdCl2(62mg，0.095ミリモル)、炭酸カリウム(88 mg，0.63ミリモル）の混合物にエンド-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3j(135mg，0.317ミリモル)のジオキサン(3mL，アルゴンを用いて脱気した5分間にわたり使用前に）中溶液を加えた。混合物を30分間にわたりマイクロ波（300 W）中で120℃に加熱した。混合物を室温に放冷し、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて195 mgの粗製標記化合物であるエンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4j.を生じた。物質をそのまま次の反応に使用した。
【０２２１】
工程25
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，5j 
前の反応から得られた粗製エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをTFA(3mL)で処理しそして混合物を30分間にわたり室温において撹拌した。TFAを窒素流下で除去しそして残渣を逆相HPLC（溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中の10%〜30% CH3CN)により精製した。所望する画分を一緒にし、凍結乾燥し、そしてジエチルエーテル中に溶解させた。溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、そして一緒にした有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて58mg(43% 2段階に関して)の標記化合物であるエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，5jを生じた。MS m/z(MH+)370.2。
【０２２２】
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，6j
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，5jでそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物であるエンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，6jがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)474.2。
【０２２３】
【化４７】
2008525482.tif 000051
【０２２４】
エンド-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，7j
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，5jでそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデで置換して、標記化合物であるエンド-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，7jがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)461.2。
【０２２５】
【化４８】
2008525482.tif 000052
【０２２６】
エンド-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，8j
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，5jでそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドを3-フルアルデヒドで置換して、標記化合物であるエンド-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，8jがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)450.2。
【０２２７】
【化４９】
2008525482.tif 000053
【０２２８】
エンド-3-ピリジン-3-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，9j
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，5jでそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドを2-チオフェンカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物であるエンド-3-ピリジン-3-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，9jがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)466.2。
【０２２９】
【化５０】
2008525482.tif 000054
【０２３０】
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-クロロ-10H-フェノキサジン，10j 
工程25に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエンド-3-(3-クロロ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3jで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)後に、標記化合物であるエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-3-イル)-3-クロロ-10H-フェノキサジン，10jがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)327.1。
【０２３１】
【化５１】
2008525482.tif 000055
【０２３２】
エンド- 3-(3-ピリジン-4-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1k
工程24に記載された方法の応用を用いて、3-ピリジルボロン酸を4-ピリジルボロン酸で置換して、標記化合物であるエンド-3-(3-ピリジン-4-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1kが得られた。
【０２３３】
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，2k 
工程25に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエンド-3-(3-ピリジン-4-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1kで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中の10%〜30% CH3CN）後に、標記化合物であるエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，2kがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)370.2。
【０２３４】
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，3k
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジンのTFA塩，2kでそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物であるエンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，3kがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)474.3。
【０２３５】
【化５２】
2008525482.tif 000056
【０２３６】
エンド-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，4k
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，2kのTFA塩で置換して、標記化合物であるエンド-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，4kがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)461.3。
【０２３７】
【化５３】
2008525482.tif 000057
【０２３８】
エンド-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，5k
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，2kのTFA塩でそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドを3-フルアルデヒドで置換して、標記化合物であるエンド-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，5kがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)450.3。
【０２３９】
【化５４】
2008525482.tif 000058
【０２４０】
エンド-3-ピリジン-4-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，6k
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，2kのTFA塩でそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドを2-チオフェンカルボキシアルデヒドで置換して、標記化合物であるエンド-3-ピリジン-4-イル-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，6kがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)466.2。
【０２４１】
【化５５】
2008525482.tif 000059
【０２４２】
エクソ-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1l
工程2に記載された方法の応用を用いて、3-ヒドロキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル，1aのTFA塩をエクソ-3-(4-クロロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2jで置換して、標記化合物であるエクソ-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1lが得られた。
【０２４３】
エンド- 3-(3-ピリジン-4-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2l
工程24に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3jをエクソ-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1lで置換して、標記化合物である3-(3-ピリジン-4-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2lが得られた。
【０２４４】
エクソ-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3l
工程25に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエクソ-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2lで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中の10%〜30% CH3CN)後に、標記化合物であるエクソ-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル，3lがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)370.2。
【０２４５】
エクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，4l
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエクソ-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3lのTFA塩でそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物であるエクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，4lがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)474.3。
【０２４６】
【化５６】
2008525482.tif 000060
【０２４７】
エクソ-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，5l
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエクソ-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3lのTFA塩で置換して、標記化合物であるエクソ-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，5lがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)461.3。
【０２４８】
【化５７】
2008525482.tif 000061
【０２４９】
エクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，6l
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエクソ-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3lのTFA塩でそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドを3-フルアルデヒドで置換して、標記化合物であるエクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2
.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，6lがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)450.2。
【０２５０】
【化５８】
2008525482.tif 000062
【０２５１】
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-クロロ-10H-フェノキサジン，7l 
工程25に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエクソ-3-(3-クロロ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1lで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤: 0.1% TFAを含有する水中のCH3CN）後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-3-イル)-3-クロロ-10H-フェノキサジン，7lがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)327.1。
【０２５２】
【化５９】
2008525482.tif 000063
【０２５３】
エクソ-3-(3-ピリジン-4-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1m
工程24に記載された方法の応用を用いて、3-ピリジルボロン酸を4-ピリジルボロン酸で置換して、標記化合物であるエクソ-3-(3-ピリジン-4-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1mが得られた。
【０２５４】
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，2m 
工程25に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエクソ-3-(3-ピリジン-4-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1lで置換して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配:10%〜30% 0.1% TFAを含有する水中のCH3CN）後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，2mがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)370.2。
【０２５５】
エクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，3m
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，2mのTFA塩でそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、標記化合物であるエクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，3mがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)474.3。
【０２５６】
【化６０】
2008525482.tif 000064
【０２５７】
エクソ-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，4m
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，2mのTFA塩で置換して、標記化合物であるエクソ-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，4mがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)461.2。
【０２５８】
【化６１】
2008525482.tif 000065
【０２５９】
エクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，5m
工程9に記載された方法の応用を用いて、10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，4bのHCl塩をエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，2mのTFA塩でそして2-ピリジルカルボキシアルデヒドを3-フルアルデヒドで置換して、標記化合物であるエクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，5mがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)450.2。
【０２６０】
【化６２】
2008525482.tif 000066
【０２６１】
エクソ- 3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1n
工程6に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1bをエクソ-3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2bで置換して、標記化合物であるエクソ- 3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1nが得られた。MSm/z(MH+)439.9。
【０２６２】
エクソ-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2n
工程7に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3bをエクソ-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1nで置換して、標記化合物であるエクソ-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2nが得られた。MSm/z(MH+)460.9。
【０２６３】
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，3n
工程8に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル，4bをエクソ-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2nで置換して、逆相HPLC(溶離剤: 0.1% TFAを含有する水中のCH3CN）精製による後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，3nがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)360.9。
【０２６４】
【化６３】
2008525482.tif 000067
【０２６５】
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，4n 
工程25に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエクソ- 3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1n で置換し、そしてTFA;CH2Cl2の1:1溶液の代わりに未希釈のTFAを使用して、逆相HPLC精製(溶離剤勾配: 0.1%TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN）後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，4nがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)317.9。
【０２６６】
【化６４】
2008525482.tif 000068
【０２６７】
エクソ-3-[3-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1o
工程11に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3bをエクソ-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-
ブチルエステル，1nで置換して、標記化合物であるエクソ-3-[3-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1oが得られた。MSm/z(MH+)450.9。
【０２６８】
エクソ-3-[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2o工程12に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-[3-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1dおよびエンド-3-(3-カルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2dの混合物をエクソ-3-[3-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1oで置換して、標記化合物であるエクソ-3-[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2oが得られた。
【０２６９】
エクソ-3-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，3o 
工程8の応用を用いて、そしてエンド-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4bをエクソ-3-[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2o で置換して、逆相HPLC(溶離剤勾配: 0.1% TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN)による精製後に、標記化合物であるエクソ-3-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン，3oがTFA塩として得られた。MS m/z(MH+)376.8。
【０２７０】
【化６５】
2008525482.tif 000069
【０２７１】
3-メトキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-ベンゾニトリル，1p
工程2の応用を用いて、3-ヒドロキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル，1aのTFA塩を8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミンで、2-フルオロニトロベンゼンを1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベン
ゼン，1eで、そして炭酸カリウムを炭酸セシウムで置換して、逆相HPLC(溶離剤勾配:0.1%
TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN)による精製後に、標記化合物である3-メトキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-ベンゾニトリル，1pがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 272(M+1)。
【０２７２】
3-ヒドロキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-ベンゾニトリル，2p
工程13の応用を用いて、6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eのTFA塩を3-メトキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-ベンゾニトリル，1pのTFA塩で置換して、逆相HPLC(溶離剤勾配: 0.1% TFAを含有する水中20%〜45% CH3CN）による精製後に、標記化合物である3-ヒドロキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-ベンゾニトリル，2pがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 258(M+1)。
【０２７３】
6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，3p
工程2の応用を用いて、3-ヒドロキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル，1aのTFA塩を3-ヒドロキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-ベンゾニトリル，2pのTFA塩でそして2-フルオロニトロベンゼンを1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼン，1eで置換して、逆相HPLC(溶離剤勾配: 0.1% TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN）による精製後に、標記化合物である6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，3pがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 362(M+1)。
【０２７４】
6-ヒドロキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，4p
工程13の応用を用いて、6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eのTFA塩を6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，3pのTFA塩で置換して、逆相HPLC(溶離剤勾配: 0.1% TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN）による精製後に、標記化合物である6-ヒドロキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル，4pがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 348(M+1)。
【０２７５】
【化６６】
2008525482.tif 000070
【０２７６】
工程26
[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン，1q
3-ブロモ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン，4iのエンドおよびエクソ異性体の混合物(15 mg，0.04ミリモル)のジクロロエタン(0.4mL)中溶液に3-フルアルデヒド(10μL，0.12ミリモル)、酢酸(5μL)およびトリアセトキシ−ホウ水素化ナトリウム(17 mg，0.08ミリモル)を加えた。混合物をそのまま室温において16時間にわたり撹拌し、そして2NNaOH溶液(200μL)でクエンチした。混合物を1 gのSPEカートリッジ上に吸収させそして溶離した(溶離剤: 1% トリエチルアミンを含有する酢酸エチル中の10%メタノール)。 溶離剤(〜15mL)を集めそして蒸発させた。残渣をTHF(0.4mL)中に溶解させ、そしてピロリジン(19μL，0.15ミリモル)、Mo(CO)6(16mg，0.06ミリモル)、ハーマン触媒(6 mg，0.006ミリモル)、およびDBU(27μL，0.18ミリモル)を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中で150℃において15分間にわたり照射した。混合物を蒸発させ、そして残渣を逆相HPLC（溶離剤勾配: 0.1% TFAを含有する水中のCH3CN）により精製して[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノンを1q TFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として生じた。 MS m/z(MH+)486.2。
【０２７７】
【化６７】
2008525482.tif 000071
【０２７８】
[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン，2q
工程26の応用を用いて、3-フルアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換して、逆相
HPLC(溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN）による精製後に、標記化合物である[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン，2qがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 510.3(M+1)。
【０２７９】
【化６８】
2008525482.tif 000072
【０２８０】
{10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-ピロリジン-1-イル-メタノン，3q
工程26の応用を用いて、3-フルアルデヒドを3-メチル-ブト-2-エナルで置換して、逆相HPLC(溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN)による精製後に、標記化合物である{10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-ピロリジン-1-イル-メタノン，3qがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 474.2(M+1)。
【０２８１】
【化６９】
2008525482.tif 000073
【０２８２】
[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，4q
工程26の応用を用いて、ピロリジンを3-ヒドロキシピロリジンで置換して、逆相HPLC(溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN)による精製後に、標記化合物である[10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-メタノン，4qがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 502.2(M+1)。
【０２８３】
【化７０】
2008525482.tif 000074
【０２８４】
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン，5q
工程26の応用を用いて、3-フルアルデヒをフェニルアセトアルデヒドでそしてピロリジンを3-ヒドロキシピロリジンで置換して、逆相HPLC(溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN)による精製後に、標記化合物である(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン，5qがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 526.2(M+1)。
【０２８５】
【化７１】
2008525482.tif 000075
【０２８６】
{10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-(3-メチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン，6q
工程26の応用を用いて、3-フルアルデヒドを3-メチル-ブト-2-エナルでそしてピロリジンを3-ヒドロキシピロリジンで置換して、逆相HPLC(溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN)による精製後に、標記化合物である{10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-(3-メチル-ピロリジン-1-イル)-メタノン，6qがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 490.2(M+1)。
【０２８７】
【化７２】
2008525482.tif 000076
【０２８８】
工程27
[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン，1r
3-ブロモ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3i(15 mg，0.04ミリモル)のTHF(0.3mL)中溶液にピロリジン(12μL，0.15ミリモル)、Mo(CO)6(16 mg，0.06ミリモル)、ハーマン触媒(6mg，0.006ミリモル)、およびDBU(27μL，0.18ミリモル)を加え、そして混合物をマイクロ波オーブン中で150 ℃において15分間にわたり照射した。混合物を蒸発させ、そして残渣を逆相HPLC（溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN）により精製して [10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン，1rをTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として生じた。 MS m/z(MH+)420.2。
【０２８９】
【化７３】
2008525482.tif 000077
【０２９０】
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン，2r
工程27の応用を用いて、ピロリジンを3-ヒドロキシピロリジンで置換して、逆相HPLC(溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN)による精製後に、標記化合物である(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-[10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン，2rがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 436.2(M+1)。
【０２９１】
【化７４】
2008525482.tif 000078
【０２９２】
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸エチルアミド，3r
工程27の応用を用いて、ピロリジンをエチルアミンで置換して、逆相HPLC(溶離剤勾配:0.1% TFAを含有する水中の20%〜45% CH3CN)による精製後に、標記化合物である10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸エチルアミド，3rがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z= 394.2(M+1)。
【０２９３】
【化７５】
2008525482.tif 000079
【０２９４】
エンド-3-(3-ジエチルカルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1t
工程6の応用を用いて、そして3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1bをエンド-3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1bで置換して、標記化合物であるエンド-3-(3-ジエチルカルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1tが得られた。粗製物質をそのまま次の反応で使用した。
【０２９５】
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2t 
工程25の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエンド-3-(3-ジエチルカルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1tで置換し、そして未希釈のTFAの代わりにTFAの塩化メチレン中25%溶液を使用して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN）による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2tがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)392.1。
【０２９６】
エンド-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，3t
工程9の応用を用いて、エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テト
ラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2tで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドをチオフェン-2-カルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，3tがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)488.1。
【０２９７】
【化７６】
2008525482.tif 000080
【０２９８】
エンド-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4t
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2tで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムでそしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN）による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4tがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)483.1。
【０２９９】
【化７７】
2008525482.tif 000081
【０３００】
エンド-10-(8-チアゾール-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5t
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2tで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドをチアゾール-2-イルメチルカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そし
てジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-チアゾール-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5tがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)489.1。
【０３０１】
【化７８】
2008525482.tif 000082
【０３０２】
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6t
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2tで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシ-ホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロ-エタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN）による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6tがTFA塩として得られた。
【０３０３】
【化７９】
2008525482.tif 000083
【０３０４】
エンド-10-(8-ピリジン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7t
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2tで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドを3-ピリジルカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシ-ホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロ-エタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-ピリジン-3-イルメチル-8-アザ-ビシ
クロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7tがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)483.1。
【０３０５】
【化８０】
2008525482.tif 000084
【０３０６】
エンド-10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2tで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドを3-メチル-ブト-2-エニルカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8tがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)460.1。
【０３０７】
【化８１】
2008525482.tif 000085
【０３０８】
エンド-10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9t
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2tで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドを1H-イミダゾール-2-イルメチルカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9tがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)472.1。
【０３０９】
【化８２】
2008525482.tif 000086
【０３１０】
エンド-10-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，10t
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2tで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドをベンズアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，10tがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)482.1。
【０３１１】
【化８３】
2008525482.tif 000087
【０３１２】
エクソ-3-(3-ジエチルカルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1u
工程6の応用を用いて、そして3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1bをエクソ-3-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2bで置換して、標記化合物であるエクソ-3-(3-ジエチルカルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-
アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1uが得られた。粗製物質をそのまま次の反応で使用した。
【０３１３】
エクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2u 
工程25の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエクソ-3-(3-ジエチルカルバモイル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1uで置換し、そして未希釈のTFAの代わりにTFAの塩化メチレン中25%溶液を使用して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2uがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)392.1。
【０３１４】
エクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，3u
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2uで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシ-ホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロ-エタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，3uがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)
【０３１５】
【化８４】
2008525482.tif 000088
【０３１６】
エクソ-10-(8-ピリジン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4u
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2uで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドを3-ピリジルカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシ-ホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロ-エタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-ピリジン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，4uがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)483.1。
【０３１７】
【化８５】
2008525482.tif 000089
【０３１８】
エクソ-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5u
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2uで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドをチオフェン-2-カルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，5uがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)488.1。
【０３１９】
【化８６】
2008525482.tif 000090
【０３２０】
エクソ-10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6u
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2uで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドを3-メチル-ブト-2-エニルカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエクソ-10-[8-(3-メチル-ブト-2-エニル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6uがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)460.1。
【０３２１】
【化８７】
2008525482.tif 000091
【０３２２】
エクソ-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7u
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2uで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，7uがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)483.1。
【０３２３】
【化８８】
2008525482.tif 000092
【０３２４】
エクソ-10-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8u
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2uで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドをベンズアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，8uがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)482.1。
【０３２５】
【化８９】
2008525482.tif 000093
【０３２６】
エクソ-10-(8-チアゾール-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9u
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2uで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドをチアゾール-2-イルメチルカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-チアゾール-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，9uがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)489.1。
【０３２７】
【化９０】
2008525482.tif 000094
【０３２８】
エクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，10u
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2uで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドをチアゾール-2-イルメチルカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエクソ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，10uがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)472.1。
【０３２９】
【化９１】
2008525482.tif 000095
【０３３０】
エクソ-10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，11u
工程9の応用を用いて、そしてエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン，5bをエクソ-10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2uで、2-ピリジルカルボキシアルデヒドを1H-イミダゾール-2-イルメチルカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムで、そしてジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるxxo-10-[8-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，11uがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)472.1。
【０３３１】
【化９２】
2008525482.tif 000096
【０３３２】
エンド-3-(3-クロロ-6-メトキシ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1v
工程2の応用を用いて、そして4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリルを6-フルオロ-2-メトキシ-ニトロベンゼン，1eでそして3-ヒドロキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル，1aのTFA塩をエンド-3-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルで置換して、標記化合物であるエンド-3-(3-クロロ-6-メトキシ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1vが得られた。MSm/z(MH+)457.2。
【０３３３】
エンド-3-(6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2v
工程24に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3jをエンド-3-(3-クロロ-6-メトキシ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1vで置換して、標記化合物であるエンド-3-(6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2vが得られた。MSm/z(MH+)500.3。
【０３３４】
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン-4-オール，3v
工程16に記載された方法の応用を用いて、6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eのTFA塩をエンド-3-(6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2vで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン-4-オール，3vがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)386.1。
【０３３５】
エンド-7-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-4-オール，4v
工程1に記載された方法の応用を用いて、4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン-4-オール，3vのTFA塩でそして8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-7-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-4-オール，4vがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)477.2。
【０３３６】
【化９３】
2008525482.tif 000097
【０３３７】
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-クロロ-6-メトキシ-10H-フェノ
キサジン，5v 
工程25に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエンド-7-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-4-オール，4vのTFA塩で置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-クロロ-6-メトキシ-10H-フェノキサジン，5vがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)357.1。
【０３３８】
【化９４】
2008525482.tif 000098
【０３３９】
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，6v
工程25に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエンド-3-(6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2vで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン，6vがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)400.2。
【０３４０】
【化９５】
2008525482.tif 000099
【０３４１】
エンド-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，7v
工程1に記載された方法の応用を用いて、4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルをエンド-3-(6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，2vで、そして8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，7vがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+
)491.2。
【０３４２】
【化９６】
2008525482.tif 000100
【０３４３】
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール，8v
工程24および16に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3jをエンド-3-(3-クロロ-6-メトキシ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1vで、そして工程24における3-ピリジルボロン酸を4-ピリジルボロン酸で置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール，8vがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)386.2。
【０３４４】
【化９７】
2008525482.tif 000101
【０３４５】
エンド-7-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-4-オール，9v
工程1に記載された方法の応用を用いて、4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール，8vのTFA塩で、そして8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1%
TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-7-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-4-オール，9vがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)477.3。
【０３４６】
【化９８】
2008525482.tif 000102
【０３４７】
エンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール，10v
工程1に記載された方法の応用を用いて、4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール，8vのTFA塩で、そして8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンをフェニルアセトアルデヒドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール，10vがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)490.3。
【０３４８】
【化９９】
2008525482.tif 000103
【０３４９】
エンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，11v
工程24および25に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3jをエンド-3-(3-クロロ-6-メトキシ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1vで、そして工程24における3-ピリジルボロン酸を4-ピリジルボロン酸で置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，11vがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)400.2。
【０３５０】
【化１００】
2008525482.tif 000104
【０３５１】
エンド-6-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，12v
工程1に記載された方法の応用を用いて、4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，11vのTFA塩で、そして8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-6-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン，12vがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)491.2。
【０３５２】
【化１０１】
2008525482.tif 000105
【０３５３】
エンド-6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，13v
工程1に記載された方法の応用を用いて、4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルをエンド-10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，11vのTFA塩で、そして8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンをフェニルアセトアルデヒドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン，13vがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)504.3。
【０３５４】
【化１０２】
2008525482.tif 000106
【０３５５】
エンド-3-[3-(2-アセチルアミノフェニル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1x
工程24に記載された方法の応用を用いて、3-ピリジルボロン酸をN-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-アセトアミドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-3-[3-(2-アセチルアミノフェニル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1xがTFA塩として得られた。
【０３５６】
エンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，2x
工程25の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエンド-3-[3-(2-アセチルアミノフェニル)-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1xのTFA塩で置換して、逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，2xがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)426.2。
【０３５７】
エンド-N-{2-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，3x
工程1に記載された方法の応用を用いて、4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルをエンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，2xのTFA塩で、そして8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンをフェニルアセトアルデヒドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-N-{2-[10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フ
ェニル}-アセトアミド，3xがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)530.3。
【０３５８】
【化１０３】
2008525482.tif 000107
【０３５９】
エンド-N-{2-[10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，4x
工程1に記載された方法の応用を用いて、4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルをエンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，2xのTFA塩で、そして8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを2-チオフェンカルボキシアルデヒドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-N-{2-[10-(8-チオフェン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，4xがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)522.2。
【０３６０】
【化１０４】
2008525482.tif 000108
【０３６１】
エンド-N-{2-[10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，5x
工程1に記載された方法の応用を用いて、4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルをエンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，2xのTFA塩で、そして8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-N-{2-[10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，5xがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)517.2。
【０３６２】
【化１０５】
2008525482.tif 000109
【０３６３】
エクソ-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，1y
工程24および25に記載された方法の応用を用いて、そしてエンド-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3jをエクソ-3-(3-クロロフェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1lで、そして工程24における3-ピリジルボロン酸をN-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-アセトアミドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエクソ-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，1yがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)426.2。
【０３６４】
【化１０６】
2008525482.tif 000110
【０３６５】
エンド-3-[3-(2-アセチルアミノフェニル)-6-メトキシ-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1z
工程24に記載された方法の応用を用いて、3-ピリジルボロン酸をN-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-アセトアミドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-3-[3-(2-アセチルアミノフェニル)-6-メトキシ-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1zがTFA塩として得られた。
【０３６６】
エンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，2z
工程16に記載された方法の応用を用いて、6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eのTFA塩をエンド-3-[3-(2-アセチルアミノフェニル)-6-メトキシ-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1zのTFA塩で置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，2zがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)442.2。
【０３６７】
【化１０７】
2008525482.tif 000111
【０３６８】
エンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，3z
工程25に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-ピリジン-3-イル-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，4jをエンド-3-[3-(2-アセチルアミノフェニル)-6-メトキシ-フェノキサジン-10-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，1zのTFA塩で置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるエンド-N-{2-[10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド，3zがTFA塩として得られた。MSm/z(MH+)456.2
【０３６９】
【化１０８】
2008525482.tif 000112
【０３７０】
工程28
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，1aa
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ブロモ-10H-フェノチアジン，4i(50mg，0.13ミリモル)のDMF(750μL)中溶液にシアン化亜鉛(15 mg，0.13ミリモル)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(4 mg）を加え、溶液に窒素を流しそして混合物をマイクロ波中で5分間にわたり160℃に加熱した。混合物を室温に放冷し、そして逆相HPLC（溶離剤: 0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)により精製して標記化合物である10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，1aaをTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として生じた。MSm/z(MH+)334.1。
【０３７１】
10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，2aa
工程22に記載された方法の応用を用いて、3-ブロモ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン，4iを10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，1aaのTFA塩で置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，2aaがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。
【０３７２】
工程29
10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン，3aa
10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，2aa(10mg，29μモル)のジメトキシエタン中溶液にトリメチルシリルアジド(15μL，115μモル)および酸化ジブチル錫(1.5 mg）を加え、そして混合物をマイクロ波中で15分間にわたり150 ℃に加熱した。混合物を室温に放冷し、そして逆相HPLC（溶離剤: 0.1% TFAを含有する水中のCH3CN）により精製して標記化合物である10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン
，3aaをTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として生じた。MS m/z(MH+)481.2。
【０３７３】
【化１０９】
2008525482.tif 000113
【０３７４】
10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン，4aa
工程22および29に記載された方法の応用を用いて、3-ブロモ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン，4iを10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，1aaのTFA塩でそして工程22における3-フリルカルボキシアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン，4aaがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)468.2。
【０３７５】
【化１１０】
2008525482.tif 000114
【０３７６】
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン，5aa
工程29に記載された方法の応用を用いて、10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，2aaを10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，1aaのTFA塩で置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン，5aaがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)377.2。
【０３７７】
【化１１１】
2008525482.tif 000115
【０３７８】
N,N-ジエチル-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン，6aa
工程10に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3bを10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，2aaのTFA塩で置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるN,N-ジエチル-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン，6aaがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)511.3。
【０３７９】
【化１１２】
2008525482.tif 000116
【０３８０】
N,N-ジエチル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン，7aa
工程22および10に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3bを10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，1aaのTFA塩で、そしてリルカルボキシアルデヒドを2-ピリジルカルボキシアルデヒドで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤: 0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物であるN,N-ジエチル-10-(8-ピリジン-2-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン，7aaがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。
MS m/z(MH+)498.3。
【０３８１】
【化１１３】
2008525482.tif 000117
【０３８２】
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，1bb
工程28に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3bを3-ブロモ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3iで置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，1bbがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)348.1。
【０３８３】
10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン，2bb
工程29に記載された方法の応用を用いて、10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，2aaを10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，1bbのTFA塩で置換して、逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、標記化合物である10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン，2bbがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)391.1。
【０３８４】
【化１１４】
2008525482.tif 000118
【０３８５】
N,N-ジエチル-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン，3bb
工程10に記載された方法の応用を用いて、エンド-3-(3-シアノ-フェノキサジン-10-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル，3bを10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル，1bbのTFA塩で置換して、標記化合物であるN,N-ジエチル-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-逆相クロマトグラフィー(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)による精製後に、3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン，3bbがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。MSm/z(MH+)421.2。
【０３８６】
【化１１５】
2008525482.tif 000119
【０３８７】
スピロ化合物，1cc
工程18に記載された方法の応用を用いて、2-アミノチオフェノールを2-アミノ-5-ブロモチオフェノールで置換して、標記化合物である1ccが得られた。
【０３８８】
[2-(3-メトキシ-2-ニトロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-アミン，2cc
工程19に記載された方法の応用を用いて、スピロ化合物 1iをスピロ化合物，1ccで置換して、標記化合物である[2-(3-メトキシ-2-ニトロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-アミン，2ccがエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。
【０３８９】
3-ブロモ-6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3cc
工程20に記載された方法の応用を用いて、 [2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニルスルファニル)-フェニル]-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-アミン，2iを[2-(3-メトキシ-2-ニトロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-アミン，2ccで置換して、標記化合物である3-ブロモ-6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3ccがエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。
【０３９０】
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ブロモ-6-メトキシ-10H-フェノチアジン，4cc
工程21に記載された方法の応用を用いて、3-ブロモ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3iを3-ブロモ-6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3ccで置換して、標記化合物である10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ブロモ-6-メトキシ-10H-フェノチアジン，4ccがエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。
【０３９１】
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ブロモ-10H-フェノチアジン-4-オール，5cc
工程16に記載された方法の応用を用いて、6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eを10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ブロモ-6-メトキシ-10H-フェノチアジン，4ccで置換して、標記化合物であるエンドおよびエクソ異性体の混合物としての10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ブロモ-10H-フェノチアジン-4-オール，5cc並びに出発物質10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ブロモ-6-メトキシ-10H-フェノチアジン，4ccの混合物が得られた。
【０３９２】
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン，6ccおよび10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン-4-オール，7cc
工程23に記載された方法の応用を用いて、3-ブロモ-10-(8-フラン-3-イルメチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，5iを10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-ブロモ-6-メトキシ-10H-フェノチアジン，4ccおよび10-(8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ブロモ-10H-フェノチアジン-4-オール，5ccの混合物で置換して、標記化合物である10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン，6ccおよび10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン-4-オール，7ccの混合物が得られた。化合物を逆相HPLC(溶離剤:0.1% TFAを含有する水中のCH3CN)により分離して6cc [MS m/z(MH+)416.2]および7cc[MS m/z(MH+)402.2] を、両者ともTFA塩並びにエンドおよびエクソ異性体の混合物として生じた。
【０３９３】
【化１１６】
2008525482.tif 000120
【０３９４】
6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，1dd
工程26に記載された方法の応用を用いて、3-ブロモ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン，4iを3-ブロモ-6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3ccのエンドおよびエクソ異性体の混合物で置換して、標記化合物である6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，1ddがエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。
【０３９５】
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2dd
工程21に記載された方法の応用を用いて、3-ブロモ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3iを3-ブロモ-6-メトキシ-10-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノチアジン，3ccで置換して、標記化合物である10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2ddがTFA塩としてそしてエンドおよびエクソ異性体の混合物として得られた。
【０３９６】
10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，3dd
工程16に記載された方法の応用を用いて、6-メトキシ-10-(8-フェネチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，6eを10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-メトキシ-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，2ddで置換して、標記化合物である10-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸ジエチルアミド，3ddの混合物が得られた。MSm/z(MH+)424.2。
【０３９７】
生物学的実施例
ラット脳デルタオピオイド受容体結合検定
工程:雄のウィスターラット(150-250g、VAF、チャールス・リバー(Charles River）、キングストン、ニューヨーク州)をCO2により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50mM，pH 7.4)の中に入れた。前脳を脳の残部から、丘において背部に向けて始まりそして中脳−脳橋接合部を腹部に向けて通過する冠状横断により、分離した。切開後に、前脳をテフロン(Teflon)(R)-ガラスホモジェナイザー内のトリス緩衝液の中でホモジェナイズした。ホモジェネートを８０ｍＬのトリス当たり１ｇの前脳組織の濃度に希釈しそして３９，０００×ｇにおいて１０分間にわたり遠心した。ペレットを５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のトリス緩衝液の中に、ポリトロン(Polytron)ホモジェナイザーから数回の短いパルスで、再懸濁させた。この粒状調合物をデルタオピオイド結合検定用に使用した。１ｍＬの合計量を有する９６−ウエル・プレート中でのデルタ選択的ペプチド配位子である〜４ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＤＰＥまたは０．１５ｎＭ［３Ｈ］ナルトリンドールを用いる２５℃における２．５時間にわたるインキュベーション後に、プレート内容物をトムテック(Tomtec)９６−ウエル回収器上のワラック・フィルテーマット(Wallacfiltermat)Ｂシートを通して濾過した。濾液を２ｍＬの１０ｍＭヘペス(HEPES)(ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そして６５０Ｗマイクロ波オーブン中で１．７５分間にわたり２回乾燥した。各試料部分に２×５０μＬのベータプレート・シント(Betaplate Scint)シンチレーション流体（ＬＫＢ）を加えそして放射活性をＬＫＢ（ワラック）１２０５ベータプレート液体シンチレーション計上で定量化した。
【０３９８】
分析：シンチレーション計からのデータを使用して対照結合（試験化合物の単一濃度だけが評価される時）またはＫｉ値（ある範囲の濃度が試験された時）を計算した。百分率評価は［（合計ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（合計ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］＊１００として計算された。ＫｄおよびＫｉ値はグラフパッド・プリズムデータ分析プログラムを用いて計算された。
【０３９９】
ラット脳ミューオピオイド受容体結合検定
工程:雄のウィスターラット(150-250g、VAF、チャールス・リバー、キングストン、ニューヨーク州)をCO2により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50mM，pH 7.4)の中に入れた。前脳を脳の残部から、丘において背部に向けて始まりそして中脳−脳橋接合部を腹部に向けて通過する冠状横断により、分離した。切開後に、前脳をテフロン(R)-ガラスホモジェナイザー内のトリス緩衝液の中でホモジェナイズした。ホモジェネートを８０ｍＬのトリス当たり１ｇの前脳組織の濃度に希釈しそして３９，０００×ｇにおいて１０分間にわたり遠心した。ペレットを５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のトリス緩衝液の中に、ポリトロンホモジェナイザーから数回の短いパルスで、再懸濁させた。この粒状調合物をデルタオピオイド結合検定用に使用した。１ｍＬの合計量を有する９６−ウエル・プレート中でのミュー選択的ペプチド配位子である〜０．８ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いる２５℃における２．５時間にわたるインキュベーション後に、プレート内容物をトムテック９６−ウエル回収器上のワラック・フィルテーマットＢシートを通して濾過した。濾液を２ｍＬの１０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そして６５０Ｗマイクロ波オーブン中で１．７５分間にわたり２回乾燥した。各試料部分に２×５０μＬのベータプレート・シントシンチレーション流体（ＬＫＢ）を加えそして放射活性をＬＫＢ（ワラック）１２０５ベータプレート液体シンチレーション計上で定量化した。
【０４００】
分析：シンチレーション計からのデータを使用して対照結合（試験化合物の単一濃度だけが評価される時）またはＫｉ値（ある範囲の濃度が試験された時）を計算した。百分率評価は［（合計ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（合計ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］＊１００として計算された。ＫｄおよびＫｉ値はグラフパッド・プリズムデータ分析プログラムを用いて計算された。
【０４０１】
NG108-15細胞膜内の[35S]GTPγS結合検定(デルタオピオイド)
方法:NG108-15細胞膜をアプライド・セル・サイエンセス(Applied Cell Sciences)(ロックビル、メリーランド州)から購入した。8 mg/mLの膜蛋白質を10mMトリス-HCl pH 7.2、2mM EDTA、10%スクロースの中に懸濁させた。膜を4-8℃に保った。1mL容量の膜を10mLの冷たい結合検定緩衝液の中に加えた。検定緩衝液は50mMトリス，pH7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTTおよび1mM EGTAを含有していた。膜懸濁液をポリトロンと共にホモジェナイズし、そして3000rpmにおいて１０分間にわたり遠心した。上澄み液を次に18,000rpmにおいて２０分間にわたり遠心した。１０mLの検定緩衝液をペレット含有管の中に加えた。ペレットおよび緩衝液をポリトロンと混合した。
【０４０２】
インキュベーション工程：ペレット膜(75 μg/mL)をSPA(10mg/mL)と共に２５℃において４５分間にわたり予備インキュベートした。膜(37.5 μg/mL)と結合されたSPA(5mg/mL)を次に0.1nM [35S] GTPγSと共に200 μLの合計量で100μM GDPを含有する同じトリス緩衝液の中でインキュベートした。増加する濃度の受容体拮抗物質を使用して[35S]-GTPγS結合を模した。基部結合を作用物質の不存在下で試験しそして非特異的結合を10μM未標識GTPγSの存在下で試験した。データをパッカード・トップ・カウント(Packard Top Count)上で分析した。
【０４０３】
データ
基部の% =(刺激された -非特異的)*100/(基部 - 非特異的)．
EC50値はグラフパッド・プリズムを用いて計算された。
【０４０４】
CHO-hMOR細胞膜内の[35S]GTPγS結合検定
方法: CHO-hMOR細胞膜をレセプター・バイオロジー・インコーポレーテッド(Receptor Biology，Inc.)(バルチモア、メリーランド州)から購入した。約10 mg/mLの膜蛋白質を10mMトリス-HCl pH 7.2、2mM EDTA、10%スクロースの中に懸濁させ、そして懸濁液を氷上に保った。1mL容量の膜を50mMトリス，pH7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTTおよび1mM EGTAを含有する15mLの冷たい結合検定緩衝液の中に加えた。膜懸濁液をポリトロンと共にホモジェナイズしそして3000rpmにおいて１０分間にわたり遠心した。上澄み液を次に18,000rpmにおいて２０分間にわたり遠心した。ペレットを１０ｍＬの検定緩衝液の中にポリトロンと共に再懸濁させた。膜を小麦胚アグルチニンコーティングされたSPAビーズ（アメルシャム(Amersham)）と共に25℃において４５分間にわたり検定緩衝液の中で予備インキュベートした。SPAビーズ(5mg/mL)結合された膜(10μg/mL)を次に0.5 nM [35S]GTPγSと共に検定緩衝液の中でインキュベートした。基部結合は加えれる試験化合物の不存在下で起きるものであり、この未調節結合が100%として考えられ、作用物質が結合を刺激してこの値より有意に高い水準に上昇させた。受容体作用物質のある範囲の濃度を使用して[35S]GTPγS結合を刺激した。基部および非特異的結合の両方を作用物質の不存在下で測定し、非特異的結合測定は10μM未標識GTPγSを包含していた。
【０４０５】
化合物をそれらが作用物質−刺激されたGTPγS結合を阻害する能力を評価することにより拮抗物質としての機能に関して試験した。放射活性はパッカード・トップカウント上で定量化された。下記のパラメーターが計算された:
【０４０６】
【数３】
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【０４０７】
EC50値はグラフパッド・プリズムを用いて計算された。
【０４０８】
【表１】
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【０４０９】
【表２】
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【０４１０】
【表３】
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【国際調査報告】
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