(57)【要約】  本発明は、胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において、当該運動性を刺激する方法であって、該患者が、胃腸系の疾患(即ち、障害又は病気)に苦しんでいる当該方法に関係する。この方法は、該方法を必要とする患者に、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物を投与することを含む。この成長ホルモン分泌促進物質は、緩下剤、Ｈ2レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ4アゴニスト、制酸剤、オピオイドアンタゴニスト、プロトンポンプ、モチリンレセプターアゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、コリンエステラーゼインヒビター、ソマトスタチン、オクトレオチド、又はこれらの任意の組合せと同時投与することができる。
2008509930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド誘発された便秘の治療を必要とする患者において該便秘を治療する方法であって、該患者に、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物を投与することを含む当該方法。
【請求項２】
患者が、外科手術後の疼痛を処理するためにオピオイドを用いている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者が、慢性的疼痛を処理するためにオピオイドを用いている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
オピオイドを、パーコセット、モルヒネ、ビコデン、メタドン、オキシコドン及びフェンタニルよりなる群から選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記の患者に、治療上有効な量の緩下剤、末梢で作用するオピオイドアンタゴニスト又はこれらの組合せを投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式Ｉで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩を投与することを含む当該方法：
【化１】
2008509930.tif 000105
{式中：
Ｒ1は、水素、又は、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6−アルキルであり；
ａ及びｄは、独立に、０、１、２又は３であり；
ｂ及びｃは、独立に、０、１、２、３、４又は５であり、但し、ｂ＋ｃは３、４又は５であり；
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−(ＣＲ3Ｒ4)e−(ＣＨ2)f−Ｍ−(ＣＨＲ5)g−(ＣＨ2)h−であり
(式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり;又は
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、適宜、
−(ＣＨ2)i−Ｕ−(ＣＨ2)j−を形成することができ(式中、ｉ及びｊは、独立に、１又は２であり且つＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合である)；
ｈ及びｆは、独立に、０、１、２又は３であり；
ｇ及びｅは、独立に、０又は１であり；
Ｍは、共有結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、又は、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6−アルキルである)；
Ｇは、−Ｏ−(ＣＨ2)k−Ｒ8、
【化２】
2008509930.tif 000106
であり；
Ｊは、−Ｏ−(ＣＨ2)l−Ｒ13、
【化３】
2008509930.tif 000107
であり(式中：
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
ｋ及びｌは、独立に、０、１又は２である)；
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＯＲ20、−(ＣＨ2)m−ＯＲ19、−(ＣＨ2)m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ(Ｒ18)Ｒ19、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり；又は
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である(式中、Ｒ22は、水素、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキル、又は適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキルで置換されたアリール若しくはヘタリールであり；Ｒ23は、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキル、又はＣ1-7アシルであり；及びＲ24は、水素、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；又は適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキルで置換されたアリール若しくはヘタリールであり；又は
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；又は
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；又は
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；
ここに、ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立に、水素又は、適宜、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ25)Ｒ26(式中、Ｒ25及びＲ26は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルである)；ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
又はＲ19は、
【化４】
2008509930.tif 000108
であり(式中、
Ｑは、−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立に、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は共有結合であり(式中、Ｒ27は、水素又はＣ1-6アルキルである)；
ｎ及びｏは、独立に、０、１、２、３又は４である)；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキル、アリール又はヘタリールである)
但し、Ｍが共有結合であるならば、Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である}。
【請求項７】
成長ホルモン分泌促進化合物が、下記の構造式ＩＩによって表され又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項６に記載の方法
【化５】
2008509930.tif 000109
【請求項８】
成長ホルモン分泌促進化合物が、下記の構造式ＩＩＩによって表され又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項６に記載の方法
【化６】
2008509930.tif 000110
【請求項９】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＩＶで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩を投与することを含む当該方法：
【化７】
2008509930.tif 000111
{式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｌは、
【化８】
2008509930.tif 000112
であり(式中、
Ｒ4は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化９】
2008509930.tif 000113
である(式中：
ｏは、０、１又は２であり；
Ｔは、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、アリール又はヘタリールである))；
又は、Ｌは、
【化１０】
2008509930.tif 000114
であり(式中、
ｐは、０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13であり、又は
【化１１】
2008509930.tif 000115
である(式中、
ｏは、０、１又は２であり；
Ｔは、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、アリール又はヘタリールである))；
Ｇは、−Ｏ−(ＣＨ2)−Ｒ17、
【化１２】
2008509930.tif 000116
であり(式中、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
Ｋは、０、１又は２である）；
Ｊは、−Ｏ−(ＣＨ2)l−Ｒ22、
【化１３】
2008509930.tif 000117
であり(式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
ｌは、０、１又は２である）；
ａは、０、１又は２であり；
ｂは、０、１又は２であり；
ｃは、０、１又は２であり；
ｄは、０又は１であり；
ｅは、０、１、２又は３であり；
ｆは、０又は１であり；
Ｒ5は、水素又は、適宜、少なくとも一つのヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、適宜、−(ＣＨ2)i−Ｕ−(ＣＨ2)j−を形成することができ(式中、ｉ及びｊは、独立に、１、２又は３であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合である)；
Ｍは、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−である(Ｒ27及びＲ28は、独立に、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルである)}。
【請求項１０】
成長ホルモン分泌促進化合物が、下記の構造式Ｖによって表され又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項９に記載の方法
【化１４】
2008509930.tif 000118
【請求項１１】
成長ホルモン分泌促進化合物が、下記の構造式ＶＩによって表され又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項９に記載の方法
【化１５】
2008509930.tif 000119
【請求項１２】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＶＩＩで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化１６】
2008509930.tif 000120
【請求項１３】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＶＩＩＩで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化１７】
2008509930.tif 000121
【請求項１４】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＩＸで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化１８】
2008509930.tif 000122
【請求項１５】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式Ｘで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化１９】
2008509930.tif 000123
【請求項１６】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＩで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化２０】
2008509930.tif 000124
【請求項１７】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＩＩで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化２１】
2008509930.tif 000125
【請求項１８】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＩＩＩで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化２２】
2008509930.tif 000126
【請求項１９】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＩＶで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化２３】
2008509930.tif 000127
【請求項２０】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＶで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化２４】
2008509930.tif 000128
【請求項２１】
胃腸系の運動性を刺激する必要のある患者において胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＶＩで表される成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化２５】
2008509930.tif 000129
【請求項２２】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式Ｉにより表される成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩を投与することを含む当該方法：
【化２６】
2008509930.tif 000130
{式中：
Ｒ1は、水素、又は、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6−アルキルであり；
ａ及びｄは、独立に、０、１、２又は３であり；
ｂ及びｃは、独立に、０、１、２、３、４又は５であり、但し、ｂ＋ｃは３、４又は５であり；
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−(ＣＲ3Ｒ4)e−(ＣＨ2)f−Ｍ−(ＣＨＲ5)g−(ＣＨ2)h−であり
(式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり;又は
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、適宜、
−(ＣＨ2)i−Ｕ−(ＣＨ2)j−を形成することができ(式中、ｉ及びｊは、独立に、１又は２であり且つＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合である)；
ｈ及びｆは、独立に、０、１、２又は３であり；
ｇ及びｅは、独立に、０又は１であり；
Ｍは、共有結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、又は、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6−アルキルである)；
Ｇは、−Ｏ−(ＣＨ2)k−Ｒ8、
【化２７】
2008509930.tif 000131
であり；
Ｊは、−Ｏ−(ＣＨ2)l−Ｒ13、
【化２８】
2008509930.tif 000132
であり(式中：
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
ｋ及びｌは、独立に、０、１又は２である)；
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＯＲ20、−(ＣＨ2)m−ＯＲ19、−(ＣＨ2)m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ(Ｒ18)Ｒ19、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり；又は
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である(式中、Ｒ22は、水素、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキル、又は適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキルで置換されたアリール若しくはヘタリールであり；Ｒ23は、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキル、又はＣ1-7アシルであり；及びＲ24は、水素、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；又は適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキルで置換されたアリール若しくはヘタリールであり；又は
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；又は
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；又は
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；
ここに、ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立に、水素又は、適宜、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ25)Ｒ26(式中、Ｒ25及びＲ26は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルである)；ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
又はＲ19は、
【化２９】
2008509930.tif 000133
であり(式中、
Ｑは、−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立に、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は共有結合であり(式中、Ｒ27は、水素又はＣ1-6アルキルである)；
ｎ及びｏは、独立に、０、１、２、３又は４である)；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキル、アリール又はヘタリールである)
但し、Ｍが共有結合であるならば、Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である}。
【請求項２３】
成長ホルモン分泌促進化合物が、下記の構造式ＩＩによって表され又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項２２に記載の方法
【化３０】
2008509930.tif 000134
【請求項２４】
成長ホルモン分泌促進化合物が、下記の構造式ＩＩＩによって表され又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項２２に記載の方法
【化３１】
2008509930.tif 000135
【請求項２５】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＩＶにより表される成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩を投与することを含む当該方法：
【化３２】
2008509930.tif 000136
{式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｌは、
【化３３】
2008509930.tif 000137
であり(式中、
Ｒ4は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化３４】
2008509930.tif 000138
である(式中：
ｏは、０、１又は２であり；
Ｔは、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、アリール又はヘタリールである))；
又は、Ｌは、
【化３５】
2008509930.tif 000139
であり(式中、
ｐは、０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13であり、又は
【化３６】
2008509930.tif 000140
である(式中、
ｏは、０、１又は２であり；
Ｔは、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、アリール又はヘタリールである))；
Ｇは、−Ｏ−(ＣＨ2)−Ｒ17、
【化３７】
2008509930.tif 000141
であり(式中、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
Ｋは、０、１又は２である）；
Ｊは、−Ｏ−(ＣＨ2)l−Ｒ22、
【化３８】
2008509930.tif 000142
であり(式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
ｌは、０、１又は２である）；
ａは、０、１又は２であり；
ｂは、０、１又は２であり；
ｃは、０、１又は２であり；
ｄは、０又は１であり；
ｅは、０、１、２又は３であり；
ｆは、０又は１であり；
Ｒ5は、水素又は、適宜、少なくとも一つのヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、適宜、−(ＣＨ2)i−Ｕ−(ＣＨ2)j−を形成することができ(式中、ｉ及びｊは、独立に、１、２又は３であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合である)；
Ｍは、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−である(Ｒ27及びＲ28は、独立に、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルである)}。
【請求項２６】
成長ホルモン分泌促進化合物が、下記の構造式Ｖにより表され又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項２５に記載の方法
【化３９】
2008509930.tif 000143
【請求項２７】
成長ホルモン分泌促進化合物が、下記の構造式ＶＩにより表され又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項２５に記載の方法
【化４０】
2008509930.tif 000144
【請求項２８】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該方法は、該患者に、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含み、該成長ホルモン分泌促進化合物が下記の構造式ＶＩＩにより表され又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である当該方法
【化４１】
2008509930.tif 000145
【請求項２９】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該方法は、該患者に、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含み、該成長ホルモン分泌促進化合物が下記の構造式ＶＩＩＩにより表され又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である当該方法
【化４２】
2008509930.tif 000146
【請求項３０】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該方法は、該患者に、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含み、該成長ホルモン分泌促進化合物が下記の構造式ＩＸにより表され又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である当該方法
【化４３】
2008509930.tif 000147
【請求項３１】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式Ｘにより表される成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化４４】
2008509930.tif 000148
【請求項３２】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＩにより表される成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化４５】
2008509930.tif 000149
【請求項３３】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＩＩにより表される成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化４６】
2008509930.tif 000150
【請求項３４】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＩＩＩにより表される成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化４７】
2008509930.tif 000151
【請求項３５】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＩＶにより表される成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化４８】
2008509930.tif 000152
【請求項３６】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＶにより表される成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化４９】
2008509930.tif 000153
【請求項３７】
オピオイド誘発された便秘、糖尿病関連胃不全麻痺、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群、便秘及び手術後腸閉塞よりなる群から選択する病気又は異常を治療し又は予防することを必要とする患者において、該病気又は異常を治療し又は予防する方法であって、該患者に、治療上有効な量の、下記の構造式ＸＶＩにより表される成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物を投与することを含む当該方法
【化５０】
2008509930.tif 000154
【請求項３８】
患者が、ヒトである、前記の請求項の何れか一つに記載の方法。
【請求項３９】
成長ホルモン分泌促進物質を、経口投与する、前記の請求項の何れか一つに記載の方法。
【請求項４０】
治療上有効な量のドーパミンアンタゴニストを投与することを更に含む、前記の請求項の何れか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
胃腸(Ｇ１)の運動性は、消化器系を通して栄養素を輸送する神経筋肉協同過程である。C. Scarpignato,「Pharmacological Stimulation of Gastrointestinal Motility: Where We Are And Where Are We Going？」Dig.Dis., 15:112 (1997)。胃腸系の運動性の障害(例えば、低速化)は、胃食道逆流疾患、胃不全麻痺(例えば、糖尿病及び外科手術後)、過敏性大腸症候群及び便秘に関係しうるが、工業国の最大の健康管理上の心配の一つである。S.D. Feighner等、「Receptor for Motilin Identified in the Human Gastrointestinal System」Science, 284:2184-2188(1999年６月25日)。
【０００２】
上記の故に、胃腸系の運動性を刺激するための有効な、生理学的方法は、多いに望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、胃腸系の運動性を刺激することを必要とする患者の胃腸系の運動性を刺激する方法であって、患者が胃腸系の疾患(即ち、障害又は病気)に苦しんでいる当該方法に関係する。この方法は、該方法を必要とする患者に、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物を投与することを含む。
【０００４】
一具体例において、胃腸運動性の刺激は、オピオイド誘導された便秘を治療する方法を必要とする患者において、オピオイド誘導された便秘を治療する方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物又はその製薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物を投与することを含む当該方法において用いられる。一具体例において、患者は、外科手術後の疼痛処理にオピオイドを用いている。他の具体例においては、患者は、慢性的痛みの処理にオピオイドを用いている。適当なオピオイドには、パーコセット、モルヒネ、ビコデン、メタドン、オキシコドン及びフェンタニルが含まれるが、これらに限られない。特別の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜Ｖ、又はそれらの製薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物により表される。
【０００５】
他の具体例において、胃腸運動性の刺激は、糖尿病関連胃不全麻痺を治療する方法を必要とする患者において糖尿病関連胃不全麻痺を治療する方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む当該方法において用いられる。特別の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜Ｖ、又はそれらの製薬上許容しうる塩、水和物又は溶媒和物により表される。
【０００６】
更なる具体例において、胃腸運動性の刺激は、胃食道逆流疾患(ＧＥＲＤ)の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む当該方法おいて用いられる。特定の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜Ｖ又は製薬上許容しうるそれらの塩、水和物若しくは溶媒和物により表される。特定の具体例において、この胃食道逆流疾患は、夜間の胃食道逆流疾患である。
【０００７】
更に別の具体例において、胃腸運動性の刺激は、過敏性大腸症候群(ＩＢＳ)の治療を必要とする患者において該症候群を治療する方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む当該方法において用いられる。特定の具体例において、この成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜Ｖ、又は製薬上許容しうるそれらの塩、水和物若しくは溶媒和物により表される。一具体例において、過敏性大腸症候群は、便秘を主とする過敏性大腸症候群である。他の具体例においては、過敏性大腸症候群は、便秘と下痢を交互に起こす過敏性大腸症候群である。
【０００８】
一具体例において、胃腸運動性の刺激は、便秘の治療を必要とする患者において便秘を治療する方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む当該方法において用いられる。特定の具体例において、この成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜Ｖ又は製薬上許容しうるそれらの塩、水和物若しくは溶媒和物により表される。
【０００９】
一具体例において、胃腸運動性の刺激は、手術後腸閉塞の治療を必要とする患者において該腸閉塞を治療する方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む当該方法において用いられる。特定の具体例において、この成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜Ｖ又は製薬上許容しうるそれらの塩、水和物若しくは溶媒和物により表される。
【００１０】
特定の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式Ｉにより表され：
【化１】
2008509930.tif 000003
{式中：
Ｒ1は、水素、又は、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6−アルキルであり；
ａ及びｄは、独立に、０、１、２又は３であり；
ｂ及びｃは、独立に、０、１、２、３、４又は５であり、但し、ｂ＋ｃは３、４又は５であり；
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−(ＣＲ3Ｒ4)e−(ＣＨ2)f−Ｍ−(ＣＨＲ5)g−(ＣＨ2)h−であり
(式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり;又は
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、適宜、
−(ＣＨ2)i−Ｕ−(ＣＨ2)j−を形成することができ(式中、ｉ及びｊは、独立に、１又は２であり且つＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合である)；
ｈ及びｆは、独立に、０、１、２又は３であり；
ｇ及びｅは、独立に、０又は１であり；
Ｍは、共有結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、又は、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6−アルキルである)；
Ｇは、−Ｏ−(ＣＨ2)k−Ｒ8、
【化２】
2008509930.tif 000004
であり；
Ｊは、−Ｏ−(ＣＨ2)l−Ｒ13、
【化３】
2008509930.tif 000005
であり(式中：
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
ｋ及びｌは、独立に、０、１又は２である)；
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＳＯ2Ｒ20、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＯＲ20、−(ＣＨ2)m−ＯＲ19、−(ＣＨ2)m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ(Ｒ18)Ｒ19、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり；又は
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である(式中、Ｒ22は、水素、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキル、又は適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキルで置換されたアリール若しくはヘタリールであり；Ｒ23は、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキル、又はＣ1-7アシルであり；及びＲ24は、水素、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；又は適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキルで置換されたアリール若しくはヘタリールであり；又は
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；又は
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；又は
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；
ここに、ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立に、水素又は、適宜、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ25)Ｒ26(式中、Ｒ25及びＲ26は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルである)；ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
又はＲ19は、
【化４】
2008509930.tif 000006
であり(式中、
Ｑは、−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立に、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は共有結合であり(式中、Ｒ27は、水素又はＣ1-6アルキルである)；
ｎ及びｏは、独立に、０、１、２、３又は４である)；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキル、アリール又はヘタリールである)
但し、Ｍが共有結合であるならば、Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である｝
又は、製薬上許容しうるその塩である。
【００１１】
式Ｉの化合物は、Hansen等の米国特許第６，３０３，６２０号に完全に記載されている(その全内容を、参考として、本明細書中に援用する)。
【００１２】
他の具体例において、式Ｉの成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式ＩＩによって、一層特定して表され：
【化５】
2008509930.tif 000007
又は、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００１３】
式ＩＩの化合物は、Hansen等の米国特許第６，３０３，６２０号に完全に記載されている(その全内容を、参考として、本明細書中に援用する)。
【００１４】
更に別の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式ＩＩＩにより表され：
【化６】
2008509930.tif 000008
又は、製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００１５】
式ＩＩＩの化合物は、Hansen等の米国特許第６，３０３，６２０号に完全に記載されている(その全内容を、参考として、本明細書中に援用する)。式ＩＩＩの化合物の化学名は、２−アミノ−Ｎ−{(１Ｒ)−２−[３−ベンジル−３−(Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−１−イル]−１−((１Ｈ−インドール−３−イル)−２−オキソエチル}−２−メチルプロピオンアミドであり、ここでは、ＲＣ−１２９１と呼ぶ。
【００１６】
特定の具体例において、この成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式ＩＶによって表され：
【化７】
2008509930.tif 000009
{式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｌは、
【化８】
2008509930.tif 000010
であり(式中、
Ｒ4は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化９】
2008509930.tif 000011
である(式中：
ｏは、０、１又は２であり；
Ｔは、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、アリール又はヘタリールである))；
又は、Ｌは、
【化１０】
2008509930.tif 000012
であり(式中、
ｐは、０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13であり、又は
【化１１】
2008509930.tif 000013
である(式中、
ｏは、０、１又は２であり；
Ｔは、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、アリール又はヘタリールである))；
Ｇは、−Ｏ−(ＣＨ2)−Ｒ17、
【化１２】
2008509930.tif 000014
であり(式中、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
Ｋは、０、１又は２である）；
Ｊは、−Ｏ−(ＣＨ2)l−Ｒ22、
【化１３】
2008509930.tif 000015
であり(式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
ｌは、０、１又は２である）；
ａは、０、１又は２であり；
ｂは、０、１又は２であり；
ｃは、０、１又は２であり；
ｄは、０又は１であり；
ｅは、０、１、２又は３であり；
ｆは、０又は１であり；
Ｒ5は、水素又は、適宜、少なくとも一つのヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、適宜、−(ＣＨ2)i−Ｕ−(ＣＨ2)j−を形成することができ(式中、ｉ及びｊは、独立に、１、２又は３であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合である)；
Ｍは、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−である(Ｒ27及びＲ28は、独立に、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルである)}
又は、製薬上許容しうるその塩である。
【００１７】
式ＩＶの化合物は、Peschke等の公開された国際出願ＷＯ００／０１７２６に完全に記載されている(その全内容を参考として本明細書中に援用する)。
【００１８】
他の具体例において、式ＩＶの成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式Ｖによって、一層特定して表され：
【化１４】
2008509930.tif 000016
又は、その製薬上許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００１９】
式Ｖの化合物の化学名は、(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(ビフェニル−４−イル)エチル)−Ｎ−メチルアミドであり、ここでは、ＲＣ−１１３９と呼ぶ。
【００２０】
式Ｖの化合物は、Peschke等の公開された国際出願ＷＯ００／０１７２６に完全に記載されている(その全内容を参考として本明細書中に援用する)。
【００２１】
図面の簡単な説明
図１は、塩溶液又はＲＣ−１１３９を(０．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与された正常ラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。これらの結果は、１．０ｍｇ／ｋｇ及び２．５ｍｇ／ｋｇのＲＣ−１１３９(投与量に関連して胃を空にすることの促進を示す)における胃残留物の統計的に有意の減少を示している。
【００２２】
図２は、塩溶液又はＲＣ−１１３９を(１．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与された手術後胃閉塞を誘発されたラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。これらの結果は、２．５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの投与量での胃残留物の統計的に有意の減少を示している。
【００２３】
図３は、塩溶液又はＲＣ−１１３９を(２．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与された手術後胃閉塞を誘発されてモルヒネ(４ｍｇ／ｋｇ)処理されたラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。これらの結果は、ＲＣ−１１３９の１０ｍｇ／ｋｇの投与量での胃残留物の統計的に有意の減少を示している。
【００２４】
図４は、塩溶液又はＲＣ−１１３９を(１０ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与された手術後胃閉塞を誘発されてモルヒネ(１２ｍｇ／ｋｇ)処理されたラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。これらの結果は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＲＣ−１１３９が遅延して胃を空にすることを塩溶液処理した対照を超えて促進しなかったことを示している。
【００２５】
図５は、塩溶液又はＲＣ−１１３９を(２．５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与されたモルヒネ(４ｍｇ／ｋｇ)処理を受けた正常ラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。これらの結果は、ＲＣ−１１３９の２．５ｍｇ／ｋｇ投与量及び１０ｍｇ／ｋｇ投与量での胃残留物の統計的に有意な減少を示している。
【００２６】
図６は、塩溶液又はＲＣ−１１３９を(２．５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与されたモルヒネ(１２ｍｇ／ｋｇ)処理を受けた正常ラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。これらの結果は、ＲＣ−１１３９の２．５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ投与量での胃残留物の減少(統計的に有意でない)を示している。
【００２７】
図７は、ここに記載した実験条件にかけられたラットの胃を空にすることを刺激するための、ＲＣ−１１３９の見積もられた有効投与量の棒グラフである。
【００２８】
この発明の前述の及び他の目的、特徴及び利点は、下記のこの発明の好適具体例の一層詳細な記載から明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は、胃腸系の運動性の刺激を必要とする患者の胃腸系の運動性を刺激する方法であって、該患者が胃腸系の疾病(即ち、障害又は病気)に苦しんでいる、当該方法に関係する。この方法は、該方法を必要とする患者に、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物を投与することを含む。特定の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜ＸＶＩの何れかにより表される化合物、又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００３０】
一具体例において、胃腸運動性の刺激は、オピオイド誘導された便秘を治療する必要のある患者において当該便秘を治療する方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物を投与することを含む当該方法において用いられる。一具体例において、患者は、オピオイドを手術後の疼痛管理のために使用している。他の具体例においては、患者は、オピオイドを、慢性的疼痛の管理のために使用している。適当なオピオイドには、パーコセット、モルヒネ、ビコデン、メタドン、オキシコドン及びフェンタニルが含まれるが、これらに限られない。特定の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜ＸＶＩの何れか、又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物により表される化合物である。
【００３１】
他の具体例において、胃腸運動性の刺激は、糖尿病関連胃不全麻痺を治療する必要のある患者において当該麻痺を治療する方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む当該方法において用いられる。特定の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は。式Ｉ〜ＸＶＩの何れか、又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物により表される化合物である。
【００３２】
更なる具体例において、胃腸運動性の刺激は、胃食道逆流疾患(ＧＥＲＤ)の治療を必要とする患者において該疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む当該方法において用いられる。特定の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜ＸＶＩの何れかにより表される化合物であり、又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物は投与される。特定の具体例において、胃食道逆流疾患は、夜間の胃食道逆流疾患である。
【００３３】
更に別の具体例において、胃腸運動性の刺激は、過敏性大腸症候群(ＩＢＳ)の治療を必要とする患者において当該症候群を治療する方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む当該方法において用いられる。特定の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜ＸＶＩの何れか、又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物によって表される化合物である。特定の具体例において、過敏性大腸症候群は、便秘が優勢な過敏性大腸症候群である。一具体例において、過敏性大腸症候群は、交互に便秘／下痢が起きる過敏性大腸症候群である。
【００３４】
一具体例において、胃腸運動性の刺激は、便秘の治療を必要とする患者において便秘を治療するための方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む当該方法において用いられる。特定の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜ＸＶＩの何れか、又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物によって表される化合物である。
【００３５】
一具体例において、胃腸運動性の刺激は、手術後腸閉塞の治療を必要とする患者において当該腸閉塞を治療する方法であって、治療上有効な量の成長ホルモン分泌促進化合物を投与することを含む当該方法において用いられる。特定の具体例において、この成長ホルモン分泌促進物質は、式Ｉ〜ＸＶＩの何れか、又は製薬上許容しうるその塩、水和物若しくは溶媒和物によって表される化合物により表される。
【００３６】
オピオイド誘導された便秘
【００３７】
慢性的疼痛を軽減するためのオピオイド鎮痛剤の使用は、中枢神経系内の標的以外の器官に対する効果を引き起こしうる。例えば、オピオイド作用は、胃が空になるのを遅くして、腸の運動を阻害しうる。便が長時間腸内にあると、便からの水分とナトリウムの過度の吸収が生じて、一層固く乾燥した大便と便秘とを生じ、鎮痛性鎮痛剤に依存している個人の約９０％を苦しめている。オピオイド投薬に依存している慢性疼痛患者に関して、その結果生じた便秘は、投与量を制限する副作用である。加えて、手術後疼痛の管理に用いられる鎮痛剤は、オピオイド誘導された便秘を引き起こしうる。適当なオピオイドには、パーコセット、モルヒネ、ビコデン、メタドン、オキシコドン及びフェンタニル、又はこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限られない。
【００３８】
一具体例において、オピオイド誘導された便秘を治療する方法は、成長ホルモン分泌促進化合物を、治療上有効な量の末梢で作用するオピオイドアンタゴニスト、緩下剤、又はこれらの任意の組合せと同時投与することを含む。適当な末梢で作用するオピオイドアンタゴニストには、メチルナルトレキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナロキソン及びアルビモパン又はこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限られない。適当な緩下剤には、塊形成緩下剤、潤滑緩下剤、大便軟化剤、又はこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限られない。
【００３９】
便秘
【００４０】
便秘は、人が、不愉快な又は稀な腸の運動を有する状態である。便秘を有する人は、排便困難でありうる固い大便を生じる。その人は又、直腸が完全には空になっていないように感じうる。急性の便秘は、突然顕著に始まる。他方、慢性の便秘は、潜行性にて始まり数カ月又は数年間持続する。
【００４１】
便秘の治療における候補の成長ホルモン分泌促進化合物の効力は、例えば、フェノールフタレイン又はダイオウなどの接触性緩下剤を与えることにより便秘が誘導されるラットの瀉下性大腸モデルを利用して評価することができる(例えば、Liu等、World J. Gastroenterol. 10:1672-1674 (2004)参照)。瀉下性大腸の誘導後に、単位時間当たりの糞ペレットの数又は重さとして(例えば、Nakamura等、J. Nutr. Sci. Vitaminol. 47:367-372(2001))又はチャコールミール試験などの胃腸通過時間アッセイを利用して(Singh等、Eur.J.Pharmacol.307:283-289 (1996))便秘を評価する。瀉下性大腸を有するラットは、対照用ラットと比較して減少した糞産出又は増大した胃腸通過時間を示す。便秘の治療に有効である成長ホルモン分泌促進化合物の投与は、ラット瀉下性大腸モデルにおける糞ペレットの数若しくは重量を増大させ又は胃腸通過時間を減少させる。便秘を治療するための成長ホルモン分泌促進物質の有効投与量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内、好ましくは、１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内、及び一層好ましくは、２〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。
【００４２】
一具体例において、便秘を治療する方法は、成長ホルモン分泌促進化合物を治療上有効な量の緩下剤と同時投与することを含む。適当な緩下剤には、塊形成緩下剤、潤滑性緩下剤、大便軟化剤、又はこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限られない。
【００４３】
手術後腸閉塞
【００４４】
胃腸(ＧＩ)管の運動性が、手術後に、一時的に障害を受けるということは、十分確立されている。腹部の手術が胃腸運動性に有する影響は、一般的に、「手術後腸閉塞」と呼ばれ、この用語は、腸の正常な調和した運動の混乱を意味し、腸内容物の推進機能不全を生じる。腸閉塞は又、腸の機能的、非機械的閉塞としても定義されている。用語「手術後」腸閉塞は、正常な胃及び大腸が空になるのを遅延させることをいう。
【００４５】
一具体例において、この手術後腸閉塞を治療する方法は、成長ホルモン分泌促進化合物を治療上有効な量のドーパミンアンタゴニストと同時投与することを含んでいる。適当なドーパミンアンタゴニストには、ベタニコール、メトクロプラミド、ドンペリドン、アミスルプリド、クレボプリド、モサプラミン、ネモナプリド、レモキシプリド、リスペリドン、スルピリド、スルトプリド及びジプラシドン、又はこれらの任意の組合わせが含まれるが、これらに限られない。
【００４６】
過敏性大腸症候群
【００４７】
過敏性大腸症候群(ＩＢＳ)は、全胃腸管の運動性を達成する機能の障害であり、腹痛、便秘及び／又は下痢を生じうる。ＩＢＳにおける消化管の運動障害は、炎症又は腫瘍などの肉体的構造の変化によって達成されるものではない。ＩＢＳの症状は、腸の何れかの部分における異常な筋収縮に関係すると考えられている。
【００４８】
この症候群において、胃腸管は、特に、胃腸刺激に対して敏感である。ストレス、ダイエット、薬物、ホルモン、又は副次的刺激物は、胃腸管を異常に収縮させうる。次のような種々の型のＩＢＳがある：便秘が優勢なＩＢＳ、下痢が優勢なＩＢＳ、及び交互に便秘優性／下痢優性となるＩＢＳ。
【００４９】
ＩＢＳの治療における候補の成長ホルモン分泌促進化合物の効力は、例えば、４％酢酸の結腸内導入によって大腸炎が誘導されるラットモデルを利用して評価することができる(例えば、La等、World J. Gastroenterol. 9:2791-2795 (2003)参照)。大腸炎が静まった後(例えば、酢酸処理の約７日後)に、これらのラットを、拘束ストレス試験にかけ、ストレスに誘発された糞産生を測定する。大腸炎の誘導を受けたラットは、対照用ラットと比較して増大したストレスに誘発された糞産生を示す。ＩＢＳの治療に有効である成長ホルモン分泌促進化合物の投与は、ラット大腸炎モデルにおけるストレスにより誘発される排便の量を減少させる。ＩＢＳの治療のための成長ホルモン分泌促進物質の有効投与量は、体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲、好ましくは１〜２０ｍｇの範囲、一層好ましくは２〜１０ｍｇの範囲であってよい。
【００５０】
一具体例において、ＩＢＳを治療する方法は、成長ホルモン分泌促進化合物を治療上有効な量のＨ2レセプターアンタゴニスト；セロトニン５−ＨＴ4アゴニスト；緩下剤；又はこれらの任意の組合せと同時投与することを含む。
【００５１】
適当なＨ2レセプターアンタゴニストには、ニザチジン、ラニチジン、ファモチジン及びシメチジン、ラベプラゾール、又はこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限られない。適当な５−ＨＴ4レセプターアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒムビン、メトクロプラミド、テガセロド、又はこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限られない。適当な緩下剤には、塊形成性緩下剤、潤滑緩下剤、大便軟化剤、又はこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限られない。
【００５２】
胃食道逆流疾患
【００５３】
胃食道逆流疾患(ＧＥＲＤ)は、胃の内容物(例えば、胆汁酸塩)が、食道に逆流して、胃から内容物が食道下部に慢性的に逆流を生じる状態である。一般的に、胸焼けとして知られたＧＥＲＤは、食道の刺激及び炎症を引き起こす。
【００５４】
ＧＥＲＤを有する人々については、食道括約筋(食道の下端に位置して胃内容物が食道に戻るのを阻止する環形状の筋肉)は、その防護的任務の実行に失敗しうる。人が飲食しているときのみ開く代わりに、それは、弛緩して消化液を食道に逆流させて、食道の内面を刺激する。
【００５５】
２つの型のＧＥＲＤ、直立型即ち昼間のＧＥＲＤ及び仰向け型即ち夜間のＧＥＲＤが同定されている。夜間の逆流症状発現の起きる頻度は一層少ないが、酸の除去は一層延期される。夜間の逆流は、食道糜爛、潰瘍形成及び呼吸症状などのＧＥＲＤの合併症を伴いうる。推定１７００万人の米国人が、現在、胸焼け又は他のＧＥＲＤの症状に苦しんでいる。
【００５６】
候補の成長ホルモン分泌促進化合物のＧＥＲＤ治療における効力は、例えば、下記のラットの胃を空にするアッセイ(「正常意識ラット」中の「ラットモデルにおける研究」を参照されたい)と共に幽門結紮外科手順(例えば、Tugay等、J.Surg.Res.115:272-8(2003)参照)によりＧＥＲＤが誘導されるラットモデルを利用して評価することができる。胃を空にするアッセイは、ラットが外科手術から回復した後で行なうことができる。模擬手術を施したラットを対照として利用することができる。幽門結紮を受けたラットは、アッセイの最後において、対照用ラットと比較して一層多量の胃放射能を有する。ＧＥＲＤの治療で有効である成長ホルモン分泌促進化合物の投与は、アッセイの最後において胃放射能の量を減少させる。ＧＥＲＤ治療についての成長ホルモン分泌促進物質の有効投与量は、体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲、好ましくは、１〜２０ｍｇの範囲、一層好ましくは、２〜１０ｍｇの範囲でありうる。
【００５７】
一具体例において、ＧＥＲＤを治療する方法は、成長ホルモン分泌促進化合物を、治療上有効な量のＨ2レセプターアンタゴニスト；制酸剤；プロトンポンプインヒビター；又はこれらの任意の組合せと同時投与することを含む。
【００５８】
適当なＨ2レセプターアンタゴニストには、ニザチジン、ラニチジン、ファモチジン、及びシメチジン、ラベプラゾール、又はこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限られない。適当な制酸剤には、水酸化アルミニウム及びマグネシウム及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限られない。適当なプロトンポンプインヒビターには、エソメプラゾール(ＮＥＸＩＵＭ(登録商標))、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、又はこれらの組合せが含まれるが、これらに限られない。
【００５９】
糖尿病関連胃不全麻痺
【００６０】
胃不全麻痺(遅延された胃の空腹化とも呼ばれる)は、胃が空になるのに長すぎる時間を要する障害である。それは、しばしば、１型又は２型糖尿病の人々において起きる。胃不全麻痺は、胃への神経がダメージを受け又は働きを停止した場合に起こりうる。迷走神経は、消化管を通過する食物の運動を制御している。迷走神経がダメージを受けたならば、胃及び腸の筋肉は正常に働かなくなり、食物の動きは遅くなり又は停止する。糖尿病は、血中グルコースレベルが長時間にわたって高いままであるならば、迷走神経にダメージを与えうる。高い血中グルコースは、神経に化学変化を引き起こして、神経に酸素と栄養素とを運ぶ血管にダメージを与える。
【００６１】
糖尿病に誘発される胃不全麻痺を含む胃不全麻痺の治療における候補の成長ホルモン分泌促進化合物の効力は、例えば、下記のラットの胃を空にするアッセイを利用して評価することができる(「正常意識ラット」中の「ラットモデルにおける研究」参照)。ストレプトゾトシンを用いて誘導された糖尿病を有するラットを対照と比較する。例えば、様々な糖尿病のラットモデルの検討については、Ree等、Diabet.Med.22:359-70(2005)を参照されたい。糖尿病により誘発された胃不全麻痺を示すラットは、アッセイの最後において正常な対照用マウスと比較して一層多量の胃放射能を有する。糖尿病に誘発された胃不全麻痺の治療において有効である成長ホルモン分泌促進化合物の投与は、アッセイの終了時における胃放射能の量を減少させる。糖尿病に誘発された胃不全麻痺の治療のための成長ホルモン分泌促進物質の有効投与量は、体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲、好ましくは１〜２０ｍｇの範囲、一層好ましくは２〜１０ｍｇの範囲であってよい。糖尿病ラットの胃の運動性のアッセイを利用して、所与の候補の化合物の最適な有効投与量を決定することができる。
【００６２】
一具体例において、糖尿病関連胃不全麻痺を治療する方法は、成長ホルモン分泌促進化合物を治療上有効な量のドーパミンアンタゴニストと同時投与することを含む。適当なドーパミンアンタゴニストには、ベタニコール、メトクロプラミド、ドンペリドン、アミスルプリド、クレボプリド、モサプラミン、ネモナプリド、レモキシプリド、リスペリドン、スルピリド、スルトプリド及びジプラシドン、又はこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限られない。
【００６３】
この発明は、更に、胃腸系の運動性を刺激する(即ち、誘導する)のに有用な医薬組成物に関係する。この医薬組成物は、成長ホルモン分泌促進物質及び適宜製薬上許容しうるキャリアーを含む。この医薬組成物は、第二の量の適当な治療剤を含むことができる。適当な治療剤は、患者における治療すべき状態に基づいて決定することができる。
【００６４】
例えば、医薬組成物は、便秘を治療する場合には、第一の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第二の量の緩下剤を含むことができる。本発明の医薬組成物は、適宜、製薬上許容しうるキャリアーを含むことができる。この成長ホルモン分泌促進物質及び緩下剤は、各々、この医薬組成物中に治療上有効な量で存在しうる。他の面において、前記の第一及び第二の量は、一緒に、治療上有効な量を構成することができる。
【００６５】
特定の具体例において、この医薬組成物は、第一の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第二の量のＨ2レセプターアンタゴニストを含むことができる。本発明の医薬組成物は、適宜、製薬上許容しうるキャリアーを含むことができる。この成長ホルモン分泌促進物質及びＨ2レセプターアンタゴニストは、各々、この医薬組成物中に、治療上有効な量で存在することができる。他の面において、該第一及び第二の量は、一緒に、治療上有効な量を構成することができる。
【００６６】
他の具体例において、この医薬組成物は、第一の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第二の量のセロトニン５−ＨＴ4アゴニストを含むことができる。本発明の医薬組成物は、適宜、製薬上許容しうるキャリアーを含むことができる。この成長ホルモン分泌促進物質及びセロトニン５−ＴＨ4アゴニストは、各々、この医薬組成物中に、治療上有効な量で存在することができる。他の面において、該第一及び第二の量は、一緒に、治療上有効な量を構成することができる。
【００６７】
更に別の具体例において、この医薬組成物は、第一の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第二の量の制酸剤を含むことができる。本発明の医薬組成物は、適宜、製薬上許容しうるキャリアーを含むことができる。この成長ホルモン分泌促進物質及び制酸剤は、各々、この医薬組成物中に治療上有効な量で存在しうる。他の面において、該第一及び第二の量は、一緒に、治療上有効な量を構成することができる。
【００６８】
特定の具体例において、この医薬組成物は、第一の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第二の量のオピオイドアンタゴニストを含むことができる。本発明の医薬組成物は、適宜、製薬上許容しうるキャリアーを含むことができる。この成長ホルモン分泌促進物質及びオピオイドアンタゴニストは、各々、この医薬組成物中に、治療上有効な量で存在しうる。他の面において、該第一及び第二の量は、一緒に、治療上有効な量を構成することができる。
【００６９】
他の具体例において、この医薬組成物は、第一の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第二の量のプロトンポンプインヒビターを含むことができる。本発明の医薬組成物は、適宜、製薬上許容しうるキャリアーを含むことができる。この成長ホルモン分泌促進物質及びプロトンポンプインヒビターは、各々、この医薬組成物中に、治療上有効な量で存在することができる。他の面において、該第一及び第二の量は、一緒に、治療上有効な量を構成することができる。
【００７０】
他の具体例において、この医薬組成物は、第一の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第二の量のモチリンレセプターアゴニストを含むことができる。本発明の医薬組成物は、適宜、製薬上許容しうるキャリアーを含むことができる。この成長ホルモン分泌促進物質及びモチリンレセプターアゴニストは、各々、この医薬組成物中に、治療上有効な量で存在しうる。他の面において、該第一及び第二の量は、一緒に、治療上有効な量を構成することができる。
【００７１】
他の具体例において、この医薬組成物は、第一の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第二の量のドーパミンアンタゴニストを含むことができる。本発明の医薬組成物は、適宜、製薬上許容しうるキャリアーを含むことができる。この成長ホルモン分泌促進物質及びドーパミンアンタゴニストは、各々、この医薬組成物中に、治療上有効な量で存在しうる。他の面において、該第一及び第二の量は、一緒に、治療上有効な量を構成することができる。
【００７２】
他の具体例において、この医薬組成物は、第一の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第二の量のコリンエステラーゼインヒビターを含むことができる。本発明の医薬組成物は、適宜、製薬上許容しうるキャリアーを含むことができる。この成長ホルモン分泌促進物質及びコリンエステラーゼインヒビターは、各々、この医薬組成物中に、治療上有効な量で存在することができる。他の面において、該第一及び第二の量は、一緒に、治療上有効な量を構成することができる。
【００７３】
他の具体例において、この医薬組成物は、第一の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第二の量のソマトスタチンを含むことができる。本発明の医薬組成物は、適宜、製薬上許容しうるキャリアーを含むことができる。この成長ホルモン分泌促進物質及びソマトスタチンは、各々、この医薬組成物中に、治療上有効な量で存在しうる。他の面において、該第一及び第二の量は、一緒に、治療上有効な量を構成することができる。
【００７４】
他の具体例において、この医薬組成物は、第一の量の成長ホルモン分泌促進物質及び第二の量のオクトレオチドを含むことができる。本発明の医薬組成物は、適宜、製薬上許容しうるキャリアーを含むことができる。この成長ホルモン分泌促進物質及びオクトレオチドは、各々、この医薬組成物中に、治療上有効な量で存在しうる。他の面において、該第一及び第二の量は、一緒に、治療上有効な量を構成することができる。
【００７５】
この発明は、更に、成長ホルモン分泌促進化合物の、胃腸系の運動性を刺激する(即ち、誘導する)ための医薬の製造のための利用に関係する。
【００７６】
成長ホルモン分泌促進物質／グレリンアゴニスト
【００７７】
ここで用いる場合、用語成長ホルモン分泌促進化合物及びグレリンアゴニストは、同義語である。それ故、成長ホルモン分泌促進物質又はグレリンアゴニストは、成長ホルモン分泌促進物質レセプター(ＧＨＳレセプター)(この分野では、グレリンレセプターとも呼ばれる)の少なくとも一つの機能的特徴を促進する(誘導又は増進する)物質(例えば、分子、化合物)を指す。一具体例において、この成長ホルモン分泌促進化合物又はグレリンアゴニストは、ＧＨＳレセプター又はグレリンレセプターに結合し(即ち、グレリン又はＧＨＳレセプターアゴニストである)、成長ホルモンの分泌を誘導する。ＧＨＳレセプターアゴニスト活性を有する化合物(例えば、ＧＨＳレセプター又はグレリンレセプターアゴニスト)は、任意の適当な方法により、同定して活性を評価することができる。例えば、ＧＨＳレセプターアゴニストのＧＨＳレセプターへの結合親和性は、レセプター結合アッセイを用いて測定することができ、成長ホルモン刺激は、公開された国際出願第ＷＯ００／０１７２６(参考として、本明細書中に援用する)に記載されたようにして評価することができる。
【００７８】
ＧＨＳレセプター及びグレリンレセプターは、他の組織のうちで、視床下部、下垂体及び膵臓において発現される。下垂体におけるこれらのレセプターの活性化は、成長ホルモンの分泌を誘導する。成長ホルモンの分泌の誘導に加えて、最近の研究は、この成長ホルモン分泌促進物質が食欲及び体重を増大させうることを示している。典型的投与量において、成長ホルモン分泌促進物質は又、ＩＧＦ−１の分泌を誘導することも知られている。特定の具体例において、この成長ホルモン分泌促進化合物は、米国特許第６，３０３，６２０号、６，５７６，６４８号、５，９７７，１７８号、６，５６６，３３７号、６，０８３，９０８号、６，２７４，５８４号及び公開された国際出願第ＷＯ００／０１７２６(これらの全内容を、参考として、本明細書中に援用する)に記載されたものである。
【００７９】
特定の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式Ｉにより表され：
【化１５】
2008509930.tif 000017
{式中：
Ｒ1は、水素、又は、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6−アルキルであり；
ａ及びｄは、独立に、０、１、２又は３であり；
ｂ及びｃは、独立に、０、１、２、３、４又は５であり、但し、ｂ＋ｃは３、４又は５であり；
Ｄは、Ｒ2−ＮＨ−(ＣＲ3Ｒ4)e−(ＣＨ2)f−Ｍ−(ＣＨＲ5)g−(ＣＨ2)h−であり
(式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり;又は
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、適宜、
−(ＣＨ2)i−Ｕ−(ＣＨ2)j−を形成することができ(式中、ｉ及びｊは、独立に、１又は２であり且つＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合である)；
ｈ及びｆは、独立に、０、１、２又は３であり；
ｇ及びｅは、独立に、０又は１であり；
Ｍは、共有結合、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、又は、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6−アルキルである)；
Ｇは、−Ｏ−(ＣＨ2)k−Ｒ8、
【化１６】
2008509930.tif 000018
であり；
Ｊは、−Ｏ−(ＣＨ2)l−Ｒ13、
【化１７】
2008509930.tif 000019
であり(式中：
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
ｋ及びｌは、独立に、０、１又は２である)；
Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18ＳＯ2Ｒ20、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＯＲ20、−(ＣＨ2)m−ＯＲ19、−(ＣＨ2)m−ＯＣＯＲ20、−ＣＨ(Ｒ18)Ｒ19、−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＳ−ＮＲ19Ｒ21又は−(ＣＨ2)m−ＮＲ18−ＣＯ−ＮＲ19Ｒ21であり；又は
Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である(式中、Ｒ22は、水素、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキル、又は適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキルで置換されたアリール若しくはヘタリールであり；Ｒ23は、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキル、又はＣ1-7アシルであり；及びＲ24は、水素、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；又は適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキルで置換されたアリール若しくはヘタリールであり；又は
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；又は
Ｒ22及びＲ24は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；又は
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；
ここに、ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｒ18、Ｒ19及びＲ21は、独立に、水素又は、適宜、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ25)Ｒ26(式中、Ｒ25及びＲ26は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルである)；ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
又はＲ19は、
【化１８】
2008509930.tif 000020
であり(式中、
Ｑは、−ＣＨ＜又は−Ｎ＜であり、
Ｋ及びＬは、独立に、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ27−又は共有結合であり(式中、Ｒ27は、水素又はＣ1-6アルキルである)；
ｎ及びｏは、独立に、０、１、２、３又は４である)；
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキル、アリール又はヘタリールである)}；
又は、製薬上許容しうるその塩である；
(但し、Ｍが共有結合であるならば、Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である)。
【００８０】
他の具体例において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルである。更に別の具体例において、ａは、１である。
【００８１】
一具体例において、ｄは、１である。他の具体例においては、ｂ＋ｃは、４である。
【００８２】
更に別の具体例において、Ｄは、
Ｒ2−ＮＨ−(ＣＲ3Ｒ4)e−(ＣＨ2)f−Ｍ−(ＣＨＲ5)g−(ＣＨ2)h−であり
(式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり、適宜、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されており;又は
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、適宜、
−(ＣＨ2)i−Ｕ−(ＣＨ2)j−を形成することができ(式中、ｉ及びｊは、独立に、１又は２であり且つＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合である)；
ｈ及びｆは、独立に、０、１、２又は３であり；
ｇ及びｅは、独立に、０又は１であり；
Ｍは、−ＣＲ6＝ＣＲ7−、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素、又はＣ1-6−アルキルである)。
【００８３】
更なる具体例において、Ｄは、
Ｒ2−ＮＨ−(ＣＲ3Ｒ4)e−(ＣＨ2)f−Ｍ−(ＣＨＲ5)g−(ＣＨ2)h−であり
(式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり、適宜、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されており;又は
Ｒ2及びＲ3又はＲ2及びＲ4又はＲ3及びＲ4は、適宜、
−(ＣＨ2)i−Ｕ−(ＣＨ2)j−を形成することができ(式中、ｉ及びｊは、独立に、１又は２であり且つＵは、−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合である)；
ｈ及びｆは、独立に、０、１、２又は３であり；ｇ及びｅは、独立に、０又は１であり；Ｍは、共有結合である)。
【００８４】
他の具体例において、Ｇは、
【化１９】
2008509930.tif 000021
であり(式中：
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；そしてｋは、０、又は２である)。
【００８５】
更に別の具体例において、Ｊは、
【化２０】
2008509930.tif 000022
であり(式中：
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシである)。
【００８６】
一具体例において、Ｅは、−ＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＯＲ19又は−(ＣＨ2)m−ＯＲ19であり、
(式中：
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ18及びＲ19は、独立に、水素又は、適宜、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ25)Ｒ26(式中、Ｒ25及びＲ26は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルである)；ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルである)。
【００８７】
他の具体例において、Ｅは、−ＣＯＮＲ22ＮＲ23Ｒ24である
(式中：
Ｒ22は、水素、適宜アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキル、又は適宜Ｃ1-6アルキルで置換されたアリール若しくはヘタリールであり；
Ｒ23は、適宜少なくとも一つのアリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキル、又はＣ1-7アシルであり；及び
Ｒ24は、水素、適宜アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；又は適宜Ｃ1-6アルキルで置換されたアリール若しくはヘタリールであり；又は
Ｒ22及びＲ23は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；又はＲ22及びＲ24は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができ；又は
Ｒ23及びＲ24は、それらが結合している窒素原子と一緒に、適宜Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで置換されたヘテロ環系を形成することができる)。
【００８８】
特定の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式ＩＩにより表される：
【化２１】
2008509930.tif 000023
【００８９】
好適具体例において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩにおいてアスタリスク(*)により示したキラル炭素において(Ｒ)配置を有する。示したキラル炭素において(Ｒ)配置を有する式ＩＩの化合物の化学名は、２−アミノ−Ｎ−{(１Ｒ)−２−[３−ベンジル−３−(Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−１−イル]−１−((１Ｈ−インドール−３−イル)−２−オキソエチル}−２−メチルプロピオンアミドである。下記の構造式ＩＩＩにより表され：
【化２２】
2008509930.tif 000024
及び製薬上許容しうるその塩。
【００９０】
特定の具体例において、この成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式ＩＶによって表され：
【化２３】
2008509930.tif 000025
{式中、
Ｒ1は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｌは、
【化２４】
2008509930.tif 000026
であり(式中、
Ｒ4は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化２５】
2008509930.tif 000027
である(式中：
ｏは、０、１又は２であり；
Ｔは、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、アリール又はヘタリールである))；
又は、Ｌは、
【化２６】
2008509930.tif 000028
であり(式中、
ｐは、０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13であり、又は
【化２７】
2008509930.tif 000029
である(式中、
ｏは、０、１又は２であり；
Ｔは、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、アリール又はヘタリールである))；
Ｇは、−Ｏ−(ＣＨ2)−Ｒ17、
【化２８】
2008509930.tif 000030
であり(式中、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
Ｋは、０、１又はＲ２である）；
Ｊは、−Ｏ−(ＣＨ2)l−Ｒ22、
【化２９】
2008509930.tif 000031
であり(式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシであり；
ｌは、０、１又は２である）；
ａは、０、１又は２であり；
ｂは、０、１又は２であり；
ｃは、０、１又は２であり；
ｄは、０又は１であり；
ｅは、０、１、２又は３であり；
ｆは、０又は１であり；
Ｒ5は、水素又は、適宜、少なくとも一つのヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は、独立に、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、水素又は、適宜、少なくとも一つのハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7又はＲ6及びＲ8又はＲ7及びＲ8は、適宜、−(ＣＨ2)i−Ｕ−(ＣＨ2)j−を形成することができ(式中、ｉ及びｊは、独立に、１、２又は３であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合である)；
Ｍは、アリーレン、ヘタリーレン、−Ｏ−、−Ｓ−又はＣＲ27＝ＣＲ28である
(Ｒ27及びＲ28は、独立に、適宜、少なくとも一つのアリール又はヘタリールで置換されたＣ1-6アルキルである)}
又は、製薬上許容しうるその塩である。
【００９１】
他の具体例において、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルである。
【００９２】
更に別の具体例において、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルである。
【００９３】
一具体例において、Ｌは、
【化３０】
2008509930.tif 000032
である(式中、
Ｒ4は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
ｐは、０又は１であり；
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、互いに独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13又は
【化３１】
2008509930.tif 000033
である(式中：
ｏは、０、１又は２であり；
Ｔは、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ14は、水素、アリール又はヘタリールである))。
【００９４】
他の具体例において、Ｌは、
【化３２】
2008509930.tif 000034
であり(式中、
ｑ、ｓ、ｔ、ｕは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ｒは、０又は１であり；
ｑ＋ｒ＋ｓ＋ｔ＋ｕは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、互いに独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｑは、＞Ｎ−Ｒ13であり、又は
【化３３】
2008509930.tif 000035
である(式中、
ｏは、０、１又は２であり；
Ｔは、−Ｎ(Ｒ15)(Ｒ16)又はヒドロキシルであり；
Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立に、水素又はＣ1-6アルキルであり；そしてＲ14は、水素、アリール又はヘタリールである))。
【００９５】
更に別の具体例において、Ｇは、
【化３４】
2008509930.tif 000036
であり(式中、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシである)。
【００９６】
一具体例において、Ｊは、
【化３５】
2008509930.tif 000037
であり(式中、
Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシである)。
【００９７】
他の具体例において、Ｍは、アリーレン又は−ＣＲ27＝ＣＲ28−である(式中、Ｒ27及びＲ28は、互いに独立に、水素又は、適宜アリール若しくはヘタリールで置換されたＣ1-6アルキル)。
【００９８】
更に別の具体例において、Ｒ6及びＲ7は、互いに独立に、水素又はＣ1-6アルキルである。
【００９９】
更に別の具体例において、Ｒ6及びＲ7は、−(ＣＨ2)i−Ｕ−(ＣＨ2)j−を形成する(式中、ｉ及びｊは、独立に、１、２又は３であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は共有結合である)。
【０１００】
一具体例において、Ｒ8は、水素又はＣ1-6アルキルである。
【０１０１】
他の具体例において、成長ホルモン分泌促進化合物は、下記の構造式Ｖより表される。式Ｖの化合物の化学名は、(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(ビフェニル−４−イル)エチル)−Ｎ−メチルアミドであり、ここでは、ＲＣ−１１３９とも呼ぶ。このＲＣ−１１３９は、下記の構造式Ｖにより表され：
【化３６】
2008509930.tif 000038
及び製薬上許容しうるその塩である。
【０１０２】
他の関心ある化合物には、下記が含まれる：
１−{(２Ｒ)−２−[Ｎ−((２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイル)−Ｎ−メチルアミノ]−３−(２−ナフチル)プロピオニル}−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド、
【化３７】
2008509930.tif 000039
１−{(１Ｒ)−２−[Ｎ−((２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２−エノイル)−Ｎ−メチルアミノ]−３−(２−ナフチル)プロピオニル}−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【化３８】
2008509930.tif 000040
１−{(２Ｒ)−２−[Ｎ−((２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイル)−Ｎ−メチルアミノ]−３−(ビフェニル−４−イル)プロピオニル}４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【化３９】
2008509930.tif 000041
１−{(２Ｒ)−２−[Ｎ−((２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２−エノイル)−Ｎ−メチルアミノ]−３−(ビフェニル−４−イル)プロピオニル}４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【化４０】
2008509930.tif 000042
１−((２Ｒ)−２−{Ｎ−[(２Ｅ)４−(１−アミノシクロブチル)ブト−２−エノイル]−Ｎ−メチルアミノ}−３−(ビフェニル−４−イル)プロピオニル)４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
【化４１】
2008509930.tif 000043
２−アミノ−Ｎ−[(１Ｒ)−２−[４−ベンジル−４−(Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−１−イル]−１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２−オキソエチル]−２−メチルプロピオンアミド
【化４２】
2008509930.tif 000044
２−アミノ−Ｎ−{(１Ｒ)−２−[(３Ｒ)−３−ベンジル−３−(Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)−ピペリジン−１−イル]−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル}−２−メチル−プロピオンアミド
【化４３】
2008509930.tif 000045
２−アミノ−Ｎ−[(１Ｒ)−２−[(３Ｒ)−３−ベンジル−３−(Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−ピペリジン−１−イル]−１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２−オキソエチル]−２−メチルプロピオンアミド
【化４４】
2008509930.tif 000046
１−{(２Ｒ)−２−[Ｎ−((２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイル)−Ｎ−メチルアミノ]−３−(ビフェニル−４−イル)プロピオニル}−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化４５】
2008509930.tif 000047
１−{(２Ｒ)−２−[Ｎ−((２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２−エノイル)−Ｎ−メチルアミノ]−３−(ビフェニル−４−イル)プロピオニル}−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化４６】
2008509930.tif 000048
１−{(２Ｒ)−２−[Ｎ−((２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２−エノイル)−Ｎ−メチルアミノ]−３−(２−ナフチル)プロピオニル}−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化４７】
2008509930.tif 000049
１−{(２Ｒ)−２−[Ｎ−((２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイル)−Ｎ−メチルアミノ]−３−(２−ナフチル)プロピオニル}−４−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化４８】
2008509930.tif 000050
(３Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−((２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイルアミノ)−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロピオニル]−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化４９】
2008509930.tif 000051
(３Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−((２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２−エノイルアミノ)−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロピオニル]−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化５０】
2008509930.tif 000052
(３Ｓ)−１−[(２Ｒ)−２−(３−(アミノメチル)ベンゾイルアミノ)−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロピオニル]−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化５１】
2008509930.tif 000053
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−{(１Ｒ)−２−[４−ベンジル−４−(Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)ピペリジン−１−イル]−１−((２−ナフチル)メチル)−２−オキソエチル}−Ｎ−メチルアミド
【化５２】
2008509930.tif 000054
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−[(１Ｒ)−２−[３−ベンジル−３−(Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)−ピペリジン−１−イル]−１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２−オキソエチル]アミド
【化５３】
2008509930.tif 000055
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−{(１Ｒ)−２−[３−ベンジル−３−(Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)−ピペリジン−１−イル]−１−((２−ナフチル)メチル)−２−オキソエチル}−Ｎ−メチルアミド
【化５４】
2008509930.tif 000056
２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸{(１Ｒ)−２−[３−ベンジル−３−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノカルボニル]ピペリジン−１−イル}−１−(ベンジルオキシメチル)−２−オキソエチル}アミド
【化５５】
2008509930.tif 000057
２−アミノ−Ｎ−{２−[３−ベンジル−３−(Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−１−イル]−１−((２−ナフチル)メチル)−２−オキソ−エチル}−２−メチル−プロピオンアミド
【化５６】
2008509930.tif 000058
２−アミノ−Ｎ−{(１Ｒ)−２−[３−ベンジル−３−(Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−１−イル]−１−((ビフェニル−４−イル)メチル)−２−オキソエチル}−２−メチルプロピオンアミド
【化５７】
2008509930.tif 000059
２−アミノ−Ｎ−{(１Ｒ)−２−[３−ベンジル−３−(Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−１−イル]−１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２−オキソエチル}−２−メチルプロピオンアミド
【化５８】
2008509930.tif 000060
２−アミノ−Ｎ−{２−[３−ベンジル−３−(Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−１−イル]−１−(ベンジルオキシメチル)−２−オキソエチル}−２−メチルプロピオンアミド
【化５９】
2008509930.tif 000061
２−アミノ−Ｎ−{(１Ｒ−２−[３−ベンジル−３−(Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−１−イル]−１−(ベンジルオキシメチル)−２−オキソエチル)−２−メチルプロピオンアミド
【化６０】
2008509930.tif 000062
１−[(２Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−(１−Ｈ−インドール−３−イル)プロピオニル]−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸(ピロリジン１−イル)アミド
【化６１】
2008509930.tif 000063
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化６２】
2008509930.tif 000064
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−((３Ｓ)−３−(ジメチルアミノメチル)ピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化６３】
2008509930.tif 000065
(２Ｅ)−４−(１−アミノシクロブチル)ブト−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−((３Ｓ)−３−(ジメチルアミノメチル)ピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルボニル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化６４】
2008509930.tif 000066
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−((２Ｓ)−２−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化６５】
2008509930.tif 000067
Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−((２Ｓ)−２−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチル−３−((メチルアミノ)メチル)ベンズアミド
【化６６】
2008509930.tif 000068
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド。
【化６７】
2008509930.tif 000069
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ)−１−(Ｎ−メチル−Ｎ−{(１Ｒ)−１−[Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)カルバミル]−２−フェニルエチル}カルバミル)−２−(２−ナフチル)エチル]アミド
【化６８】
2008509930.tif 000070
３−アミノメチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル]−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６９】
2008509930.tif 000071
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)−Ｎ−メチルアミド
【化７０】
2008509930.tif 000072
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ)−２−フェニル−１−((２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル)カルバミル)エチル]カルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)アミド
【化７１】
2008509930.tif 000073
３−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)１−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ)−２−フェニル−１−((２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル)カルバミル)エチル]カルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)ベンズアミド
【化７２】
2008509930.tif 000074
(２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ−１−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ)−２−フェニル−１−((２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル)カルバミル)エチル]カルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)アミド
【化７３】
2008509930.tif 000075
(２Ｅ)−４−(１−アミノシクロブチル)ブト−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)１−{Ｎ−[(１Ｒ)１−ベンジル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化７４】
2008509930.tif 000076
(２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)１−{Ｎ−[(１Ｒ)１−ベンジル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化７５】
2008509930.tif 000077
(２Ｅ)−４−(１−アミノシクロブチル)ブト−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(ビフェニル−４−イル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化７６】
2008509930.tif 000078
(２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(ビフェニル−４−イル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化７７】
2008509930.tif 000079
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化７８】
2008509930.tif 000080
(２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化７９】
2008509930.tif 000081
(２Ｅ)−４−(１−アミノシクロブチル)ブト−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化８０】
2008509930.tif 000082
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化８１】
2008509930.tif 000083
(２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−(４−フルオロベンジル)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化８２】
2008509930.tif 000084
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシ−４−(２−チエニル)ピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化８３】
2008509930.tif 000085
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−(３−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミル)−２−フェニルエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化８４】
2008509930.tif 000086
(２Ｅ)４−(１−アミノシクロブチル)ブト−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化８５】
2008509930.tif 000087
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(２Ｒ)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソ−１−((２−チエニル)メチル)エチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化８６】
2008509930.tif 000088
(２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(２Ｒ)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソ−１−((２−チエニル)メチル)エチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化８７】
2008509930.tif 000089
(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−{Ｎ−[(２Ｒ)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソ−１−((２−チエニル)メチル)エチル]−Ｎ−メチルカルバミル}エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化８８】
2008509930.tif 000090
(２Ｅ)−５−アミノ−３，５−ジメチルヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソ−１−((２−チエニル)メチル)エチル]−Ｎ−メチルカルバミル}エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化８９】
2008509930.tif 000091
(２Ｅ)−５−メチル−５−(メチルアミノ)ヘクス−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(ビフェニル−４−イル)エチル)−Ｎ−メチルアミド
【化９０】
2008509930.tif 000092
(２Ｅ)−４−(１−アミノシクロブチル)ブト−２−エン酸((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(ビフェニル−４−イル)エチル)アミド
【化９１】
2008509930.tif 000093
及び製薬上許容しうるこれらの塩。
【０１０３】
他の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式ＶＩにより表され、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である。この構造式ＶＩにより表される化合物の化学名は、(２Ｅ)−４−(１−アミノシクロブチル)ブト−２−エン酸Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−[(１Ｒ)−１−ベンジル−２−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−２−オキソエチル]−Ｎ−メチルカルバミル}−２−(ビフェニル−４−イル)エチル)−Ｎ−メチルアミドである。
【化９２】
2008509930.tif 000094
【０１０４】
更に別の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式ＶＩＩにより表され、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である。この構造式ＶＩＩにより表される化合物の化学名は、(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ)−２−フェニル−１−(Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル]カルバミル}−２−(２−ナフチル)エチル)アミドである。
【化９３】
2008509930.tif 000095
【０１０５】
一具体例において、成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式ＶＩＩＩにより表され、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【０１０６】
この構造式ＶＩＩＩにより表される化合物の化学名は、(２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−{Ｎ−メチル−Ｎ−[(１Ｒ)−２−フェニル−１−(Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル]カルバミル}２−(２−ナフチル)エチル)アミドである。
【化９４】
2008509930.tif 000096
【０１０７】
他の具体例において、この成長ホルモン分泌促進物質は、下記の構造式ＩＸにより表され、又は製薬上許容しうるその塩、溶媒和物若しくは水和物である。この構造式ＩＸにより表される化合物の化学名は、２−アミノ−Ｎ−(２−(２−(Ｎ−((２Ｒ)−２−(Ｎ−((２Ｅ)−５−アミノ−５−メチルヘクス−２−エノイル)−Ｎ−メチルアミノ)−３−(２−ナフチル)プロピオニル)−Ｎ−メチルアミノ)エチル)フェニル)アセタミドである。
【化９５】
2008509930.tif 000097
【０１０８】
更なる具体例において、この成長ホルモン分泌促進物質は、ＧＨＲＰ−１(式Ｘ)、ＧＨＲＰ−２(式ＸＩ)、ＧＨＲＰ−６(式ＸＩＩ)、ＮＮ７０３(式ＸＩＩＩ)、イパモレリン(式ＸＩＶ)、カプロモレリン(式ＸＶ)及びＭＫ−６７７(式ＸＶＩ)並びに上記の何れかの類似体から選択することができる。
【化９６】
2008509930.tif 000098
【化９７】
2008509930.tif 000099
【化９８】
2008509930.tif 000100
【化９９】
2008509930.tif 000101
【化１００】
2008509930.tif 000102
【化１０１】
2008509930.tif 000103
【化１０２】
2008509930.tif 000104
【０１０９】
末梢で作用するオピオイドアンタゴニスト
【０１１０】
末梢で作用するオピオイドレセプターアンタゴニスト例えばメチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン及びアルビモパン(ENTEREG(商標))(これらは、血液−脳関門を横切らない)を投与して、オピオイド誘導される副作用を、オピオイド離脱症状又は逆無痛を誘発することなく治療することができる。(Holzer P., 「Opioids and Opioid Receptors in the Enteric Nervous System: From a Problem in Opioid Analgesia to a Possible New Prokinetic Therapy in Humans」Neurosci Lett., 361(1-3): 192-5 (2004)、参考として本明細書中に援用する)。
【０１１１】
ここで用いる場合、末梢で作用するオピオイドアンタゴニストは、末梢で作用する(即ち、中枢では作用せず、例えば、中枢神経系では作用しない)オピオイドアンタゴニストを指す。
【０１１２】
プロトンポンプインヒビター
【０１１３】
プロトンポンプインヒビターは、胃酸の分泌(酸生成の最終ステップ)を、Ｈ+Ｋ+−ＡＴＰアーゼ酵素系の、胃壁細胞の分泌表面での特異的阻害によって抑制する。プロトンポンプインヒビターは、ベンズイミダゾール化合物、例えば、エソメプラゾール(NEXIUM(登録商標))、オメプラゾール(PRILOSEC(商標))、ランソプラゾール(PREVACID(商標))、及びパントプラゾールを含む。これらのプロトンポンプインヒビターは、置換されたベンズイミダゾールとピリジン環との間に位置したスルフィニル基を含む。中性ｐＨにおいて、エソメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、及びパントプラゾールは、化学的に安定で、阻害活性の全くない、脂溶性の、弱塩基である。これらの非帯電弱塩基は、血液から壁細胞に到達して、分泌小管中に拡散し、そこで、プロトン化されて、それによりトラップされる。これらのプロトン化された種は、再配列されて、スルフェン酸及びスルフェンアミドを形成し、後者の種は、Ｈ+Ｋ+−ＡＴＰアーゼのスルフヒドリル基と相互作用することができる。完全な阻害が、酵素分子当たり２分子のインヒビターにより起きる。プロトンポンプインヒビターの効果の特異性は、ａ）Ｈ+Ｋ+−ＡＴＰアーゼの選択的分布；ｂ）反応性インヒビターの生成を触媒するための酸性条件の必要性；及びｃ）プロトン化薬物及びカチオン性スルフェンアミドの、酸性小管内でのトラッピング及び標的酵素への適合に由来すると考えられている。Goodman及びGilmanの The Pharmacological Basis of Therapeutics、 ９版、９０１-９１５頁(１９９６)(参考として本明細書中に援用する)。
【０１１４】
Ｈ2アンタゴニスト
【０１１５】
Ｈ2レセプターアンタゴニストは、ヒスタミンとＨ2レセプターとの相互作用を競争的に阻害する。それらは、高度に選択的であり且つＨ1レセプターに対する影響を殆ど又は全く有しない。Ｈ2レセプターは、血管及び気管支の平滑筋を含む多くの組織に存在するが、Ｈ2レセプターアンタゴニストは、胃酸分泌以外の生理的機能に殆ど干渉しない。Ｈ2レセプターアンタゴニストには、ニザチジン(AXID(商標))、ラニチジン(ZANTAC(商標)及びTRITEC(商標))、ファモチジン(PEPCID AC(商標))、及びシメチジン(TAGAMET(商標))及びラベプラゾール(ACIPHEX(商標))が含まれるが、これらに限られない。Goodman及びGilmanの The Pharmacological Basis of Therapeutics、 ９版、９０１-９１５頁(１９９６)(参考として本明細書中に援用する)。
【０１１６】
Ｈ2レセプターアンタゴニストは、ヒスタミン、他のＨ2アゴニスト、ガストリン及びムスカリン性アゴニスト(一層低い程度)により誘出される胃酸分泌を阻害する。Ｈ2レセプターアンタゴニストは又、基底及び夜間分泌をも阻害する。
【０１１７】
制酸剤
【０１１８】
この発明の化合物は、胃酸を中和するために制酸剤と共に投与することができる。例えば、水酸化アルミニウム及びマグネシウム(MAALOX(商標)及びMYLANTA(商標))は、胃の酸度を中和して、胃及び十二指腸球部におけるｐＨの増大を生じる。
【０１１９】
緩下剤
【０１２０】
緩下剤には、次のような様々な形態がある：液体、錠剤、座薬、粉末、顆粒、カプセル、チューインガム、チョコレート風味のウェハース、及びキャラメル。緩下剤の基本的型は、塊形成性緩下剤、潤滑性緩下剤、大便軟化剤(軟化性緩下剤とも呼ばれる)、及び刺激性緩下剤である。
【０１２１】
塊形成性緩下剤
【０１２２】
塊形成性緩下剤は、消化管を消化されずに通過する物質例えばセルロース及びシャゼンシを含む。腸内において、これらの物質は、液体を吸収して膨潤し、大便を軟らかい塊にして、通過しやすくする。その後、塊状の大便は、腸を刺激して運動させる。このグループの緩下剤には、FIBERCON(登録商標)、FIBERALL(登録商標)、及びMETAMUCIL(登録商標)などの銘柄が含まれる。
【０１２３】
潤滑性緩下剤
【０１２４】
鉱油は、最も広く用いられている潤滑性緩下剤である。口から摂取すれば、該油は、大便を被覆する。これは、大便を湿潤且つ軟らかに維持して、容易に排便できるようにする。潤滑性緩下剤は、しばしば、排便いきみを避ける必要のある患者(例えば、腹部手術後の患者)に用いられる。
【０１２５】
大便軟化剤(軟化性緩下剤)
【０１２６】
名前が示唆するように、大便軟化剤は、大便を一層軟らかくして、それらの水分含量を多くすることにより排便を容易にする。この型の緩下剤は、実際は、腸運動を刺激しないが、排便いきみなしで腸の運動を有することを可能にする。大便軟化剤は、例えば外科手術後のために排便いきみを避ける必要のある人々において便秘を防止するのに用いられる最良のものである。次の３種類の大便軟化剤が利用可能である：ドクセートナトリウム(COLACE(登録商標)、REGUTOL(登録商標)、その他)、ドクセートカルシウム(SURFAK(登録商標)、DC SOFTGELS(登録商標))及びドクセートカリウム(DIALOSE(登録商標)、DIOCTO-K(登録商標))。
【０１２７】
セロトニン５−ＨＴ4アゴニスト
【０１２８】
５−ＨＴ4アゴニストは、腸内容物の大腸を通過する動きを加速して、腸の神経刺激に対する感度を低下させる。この発明の化合物と組み合わせて利用することのできる適当なセロトニン５−ＨＴ4アゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミド、プルカロプリド及びテガセロド(ZELNORM(登録商標))が含まれる。Spiller R., 「Serotonergic Modulating Drugs for Functional Gastrointestinal Diseases」、Br J Clin Pharmacol. 54:11-20(2002)及び米国特許第６，４１３，９８８号(参考として本明細書中に援用する)。
【０１２９】
モチリンレセプターアゴニスト
【０１３０】
モチリンは、多くの種の胃腸系において生成される２２アミノ酸のペプチドである。モチリンは、イヌ、ウサギ、及びヒトの胃組織並びにウサギの大腸において平滑筋収縮を誘導する。局所的胃腸腸組織を除くと、モチリン及びそのレセプターは、他の組織において見出されている。
【０１３１】
モチリンそれ自体を除いて、モチリンレセプターのアゴニストであって、胃腸を空にすることを誘出する他の物質がある。それらの剤の一つは、抗生物質のエリスロマイシンである。研究は、エリスロマイシンが、モチリンそれ自体に匹敵し、それ故に、慢性特発性擬似腸閉塞及び胃不全麻痺などの病気の治療に有用でありうる生物学的応答を誘出することを示した。Weber, F.等、The American Journal of Gastroenterology, 88:4,485-90(1993)(参考として本明細書中に援用する)。
【０１３２】
ドーパミンアンタゴニスト
【０１３３】
ドーパミンアンタゴニストは、ドーパミンレセプターに結合するが活性化せず、それにより、ドーパミン又は外因性アゴニストの作用をブロックする薬物である。このクラスの薬物には、ベタニコール、メトクロプラミド、ドンペリドン、アミスルプリド、クレボプリド、モサプラミン、ネモナプリド、レモキシプリド、リスペリドン、スルピリド、スルトプリド及びジプラシドンが含まれるが、これらに限られない。
【０１３４】
コリンエステラーゼインヒビター
【０１３５】
用語「コリンエステラーゼインヒビター」は、アセチルコリンの作用を、コリンエステラーゼによるその破壊又は加水分解を阻害することにより延長する少なくとも一種の剤を指す。コリンエステラーゼインヒビターは又、アセチルコリンエステラーゼインヒビターとしても知られている。コリンエステラーゼインヒビターの例には、エドロホニウム、ネオスチグミン、ネオスチグミンメチルサルフェート、ピリドスチグミン、タクリン及びフィソスチグミン、アンベノニウムクロリド(MYTELASE(登録商標))、エドロホニウムクロリド(TENSILON(登録商標))、ネオスチグミン(PROSTIGMINE(登録商標))、ピリドグスチミナ(MESTINON(登録商標))、シスチグミンブロミド、エプタスチグミン、ガランタミン、アクセクリジン、アセチルコリンブロミン、アセチルコリンクロリド、アクラトニウムナパジシレート、ベンズピリニウムブロミド、カルバコール、カルポニウムクロリド、セメカリウムブロミド、デクスパンテノール、ジイソプロピルパラオキソン、エコチオフェートクロリド、エセリジン、フルトレトニウム、メタコリンクロリド、ムスカリン、オキサプロパニウムヨージド、及びキサノメリンが含まれるが、これらに限られない。
【０１３６】
患者は、ここで用いる場合、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ゲッ歯類又はマウス種を含む(但し、これらに限られない)哺乳動物などの動物を指す。好適具体例において、哺乳動物は、ヒトである。
【０１３７】
ここで用いる場合、治療は、胃腸系の運動性を刺激する(例えば、誘導する)ことを指す。
【０１３８】
ここで用いる場合、治療上有効な量は、所望の生物学的応答を誘出するのに十分な量を指す。本発明において、所望の生物学的応答は、胃腸系の運動性を刺激する(例えば、誘導する)ことである。一具体例において、所望の生物学的応答はオピオイド誘発された便秘を治療することを必要とする患者において該便秘を治療するために、胃腸系の運動性を刺激する(例えば、誘導する)ことである。他の具体例において、患者は、オピオイドを外科手術後の疼痛管理のために利用している。更に別の具体例において、患者は、オピオイドを、慢性的疼痛の管理のために利用している。
【０１３９】
一具体例において、所望の生物学的応答は、糖尿病関連胃不全麻痺の治療を必要とする患者において該麻痺を治療するために、胃腸系の運動性を刺激すること(例えば、誘導すること)である。
【０１４０】
他の具体例において、所望の生物学的応答は、胃食道逆流疾患の治療を必要とする患者において該疾患を治療するために、胃腸系の運動性を刺激する(例えば、誘導する)ことである。更に別の具体例において、胃食道逆流疾患は、夜間の胃食道逆流疾患である。
【０１４１】
一具体例において、所望の生物学的応答は、過敏性大腸症候群の治療を必要とする患者において該症候群を治療するために、胃腸系の運動性を刺激する(例えば、誘導する)ことである。他の具体例において、過敏性大腸症候群は、便秘が優勢な過敏性大腸症候群である。更に別の具体例において、過敏性大腸症候群は、便秘／下痢性過敏性大腸症候群である。
【０１４２】
他の具体例において、所望の生物学的応答は、便秘の治療を必要とする患者において便秘を治療するために、胃腸系の運動性を刺激する(例えば、誘導する)ことである。
【０１４３】
他の具体例において、所望の生物学的応答は、手術後腸閉塞の治療を必要とする患者において該腸閉塞を治療するために、胃腸系の運動性を刺激する(例えば、誘導する)ことである。
【０１４４】
治療上有効な量又は投与量は、患者の年齢、性別及び体重、並びに患者の現在の健康状態に依存する。当業者は、適当な投薬量を、これらの及び他の因子に依って決定して、所望の生物学的応答を達成することができる。
【０１４５】
成長ホルモン分泌促進物質の１日当たりの適当な投与量は、約１ｎｇ〜約１０,０００ｍｇ、約５ｎｇ〜９,５００ｍｇ、約１０ｎｇ〜９,０００ｍｇ、約２０ｎｇ〜８,５００ｍｇ、約３０ｎｇ〜７,５００ｍｇ、約４０ｎｇ〜７,０００ｍｇ、約５０ｎｇ〜６,５００ｍｇ、約１００ｎｇ〜６,０００ｍｇ、約２００ｎｇ〜５,５００ｍｇ、約３００ｎｇ〜５,０００ｍｇ、約４００ｎｇ〜４,５００ｍｇ、約５００ｎｇ〜４,０００ｍｇ、約１μｇ〜約３,５００ｍｇ、約５μｇ〜約３,０００ｍｇ、約１０μｇ〜約２,６００ｍｇ、約２０μｇ〜約２,５７５ｍｇ、約３０μｇ〜約２,５５０ｍｇ、約４０μｇ〜約２,５００ｍｇ、約５０μｇ〜約２,４７５ｍｇ、約１００μｇ〜約２,４５０ｍｇ、約２００μｇ〜約２,４２５ｍｇ、約３００μｇ〜約２,０００、約４００μｇ〜約１,１７５ｍｇ、約５００μｇ〜約１,１５０ｍｇ、約.５ｍｇ〜約１,１２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１,１００ｍｇ、約１.２５ｍｇ〜約１,０７５ｍｇ、約１.５ｍｇ〜約１,０５０ｍｇ、約２.０ｍｇ〜約１,０２５ｍｇ、約２.５ｍｇ〜約１,０００ｍｇ、約３.０ｍｇ〜約９７５ｍｇ、約３.５ｍｇ〜約９５０ｍｇ、約４.０ｍｇ〜約９２５ｍｇ、約４.５ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５ｍｇ〜約８７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７２５ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約６７５ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約５２５ｍｇ〜約６２５ｍｇの範囲内であってよい。
【０１４６】
成長ホルモン分泌促進物質の１日当たりの他の適当な投与量は、約１ｎｇ、約５ｎｇ、約１０ｎｇ、約２０ｎｇ、約３０ｎｇ、約４０ｎｇ、約５０ｎｇ、約１００ｎｇ、約２００ｎｇ、約３００ｎｇ、約４００ｎｇ、約５００ｎｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約１００μｇ、約２００μｇ、約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μg(０.５ｍｇ)、約１ｍｇ、約１.２５ｍｇ、約１.５ｍｇ、約２.０ｍｇ、約２.５ｍｇ、約３.０ｍｇ、約３.５ｍｇ、約４.０ｍｇ、約４.５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約３,０００ｍｇ、約３,５００ｍｇ、約４,０００ｍｇ、約４,５００ｍｇ、約５,０００ｍｇ、約５,５００ｍｇ、約６,０００ｍｇ、約６,５００ｍｇ、約７,０００ｍｇ、約７,５００ｍｇ、約８,０００ｍｇ、約８,５００ｍｇ、約９,０００ｍｇ、又は約９,５００ｍｇ以上の投与量を含む。
【０１４７】
特定の具体例において、成長ホルモン分泌促進物質の適当な投与量は、１日当たり、約０．２０〜４０００ｍｇ、例えば約１〜４０００ｍｇ、例えば約５〜３０００ｍｇ、例えば約１０〜２４００ｍｇの範囲内であってよい。この投与量は、１日当たり単一の投薬で投与しても、多数回の投薬(例えば、１日あたり１〜４回以上)であってもよい。多数回の投薬を用いる場合には、各投薬量は、同じであっても異なってもよい。
【０１４８】
更なる治療剤の適当な投与量は、成長ホルモン分泌促進物質についての上記の範囲と同じ範囲であってよい。成長ホルモン分泌促進物質と更なる薬剤の投与量は、同じであっても異なってもよい。更なる薬剤の適当な投与量は、文献中に見出すことができる。
【０１４９】
組み合わせた投与
【０１５０】
成長ホルモン分泌促進物質の投与は、更なる治療剤例えば緩下剤、Ｈ2レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ4アゴニスト、制酸剤、オピオイドアンタゴニスト、プロトンポンプインヒビター、又はこれらの組合わせでの治療の前、後、又は該治療と同時に開始することができる。この治療剤は、成長ホルモン分泌促進物質投与の期間中に投与することができるが、成長ホルモン分泌促進物質治療の全期間にわたって行なう必要はない。
【０１５１】
投与様式
【０１５２】
この発明の方法において使用するための化合物は、任意の適当な経路例えば経口又は非経口例えば経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)頬)、膣(例えば、経膣及び膣周囲)、鼻(内)及び(経)直腸、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、吸入及び局所投与により投与するために配合することができる。
【０１５３】
適当な組成物及び投薬形態には、錠剤、カプセル、キャプレッツ、ピル、ゲルキャップ、トローチ、分散、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ剤、ロゼンジ、クリーム、ペースト、プラスター、ローション、ディスク、座薬、液体スプレー、ドライパウダー又はエーロゾル化配合物が含まれる。
【０１５４】
これらの化合物は、経口投与するのが好適である。適当な経口投薬形態には、例えば、慣用手段によって、製薬上許容しうる賦形剤例えば結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はカルシウムホスフェート)；潤滑剤(例えば、マグネシウムステアレート、タルク又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ナトリウム澱粉グリコレート)；又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて製造される錠剤、カプセル又はキャプレットが含まれる。所望であれば、これらの錠剤は、例えば容易に膨潤するように又は活性剤の遅延した放出を与えるように、適当な方法を用いて被覆することができる。経口投与のための液体製剤は、溶液、シロップ又は懸濁液の形態であってよい。液体製剤(例えば、溶液、懸濁液及びシロップ)は又、経口投与にも適しており、慣用の手段により製薬上許容しうる添加剤例えば懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースセルロース又は水素化した食べられる脂肪)；乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア)；非水性ビヒクル(例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール)；及び防腐剤(例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)を用いて製造することができる。
【０１５５】
ここで、用語製薬上許容しうる塩は、無機酸、有機酸を含む製薬上許容しうる無毒性の酸から製造された投与すべき化合物の塩、その溶媒和物、水和物又はクラスレートを指す。かかる無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪族、芳香族、カルボキシル及びスルホンクラスから選択することができ、その例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモイン酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸(ベシレート)、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、などである。
【０１５６】
開示した成長ホルモン分泌促進物質は、それらの水和物例えば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などの形態で及び溶媒和物として製造することができる。
【０１５７】
成長ホルモン分泌促進化合物は、例えば、適当な方法を用いて、分子のライブラリー又はコレクションをスクリーニングすることによって同定することができるということは理解される。他の関心ある化合物の起源は、多くの構造的に異なる分子種を含むことのできるコンビナトリアルライブラリーである。コンビナトリアルライブラリーは、リード化合物を同定し、又は以前に同定されたリード化合物を最適化するのに用いることができる。かかるライブラリーは、コンビナトリアル化学の周知の方法により製造して適当な方法によってスクリーニングすることができる。
【０１５８】
立体化学
【０１５９】
ここに記載した化合物の多くは、少なくとも一つのキラル中心を有することができ、それ故、種々のエナンチオマー形態にて存在しうる。所望であれば、キラル炭素を、アスタリスク(*)で示すことができる。この発明の式においてキラル炭素への結合が直線で描かれているならば、キラル炭素の(Ｒ)及び(Ｓ)配置の両方(それ故、両エナンチオマー及びそれらの混合物)がその式に含まれると理解される。当分野で用いる場合、キラル炭素周囲の絶対配置を特定することを望むのであれば、キラル炭素への結合の一つをくさび(紙面の上の原子への結合)として描き、他は、短い平行線のシリーズ又はくさび(紙面の下の原子への結合)として描くことができる。Cahn-Inglod-Prelogシステムを用いて、キラル炭素の(Ｒ)又は(Ｓ)配置を割り当てることができる。
【０１６０】
本発明の化合物が２以上のキラル炭素を有する場合には、それは、２つより多くの光学異性体を有しえて、ジアステレオマー形態で存在しうる。例えば、２つのキラル炭素があるならば、その化合物は、最大４つの光学異性体及び２対のエナンチオマー((Ｓ，Ｓ)／(Ｒ，Ｒ)及び(Ｒ，Ｓ)／(Ｓ，Ｒ))を有しうる。エナンチオマー(例えば、(Ｓ，Ｓ)／(Ｒ，Ｒ))の対は、互いに鏡像立体異性体である。鏡像でない立体異性体(例えば、(Ｓ，Ｓ)と(Ｒ，Ｓ))は、ジアステレオマーである。ジアステレオマー対は、当業者に公知の方法例えばクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができ、各対中の個々のエナンチオマーは、上記のようにして分離することができる。本発明は、かかる化合物及びその混合物の各ジアステレオマーを含む。
【０１６１】
変形物の定義
【０１６２】
上記の構造式及び本明細書中で、下記の用語は、示した意味を有する：
【０１６３】
上で特定したＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルキレン基は、直鎖若しくは分枝鎖又は環状構造の(許されれば)示した長さのアルキル又はアルケニル基を包含することを意図している。直鎖アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル並びにそれらの対応する二価部分例えばエチレンである。分枝鎖アルキルの例は、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並びにそれらの対応する二価部分例えばイソプロピレンである。環状アルキルの例は、Ｃ3-6シクロアルキル例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル並びにそれらの対応する二価部分例えばシクロプロピレンである。
【０１６４】
上で特定したＣ1-6アルコキシ基は、直鎖若しくは分枝鎖又は環状構造の示した長さのアルコキシ基を包含することを意図している。直鎖アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソペントキシ、及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプロピロルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
【０１６５】
上で特定したＣ1-7アシル基は、直鎖若しくは分枝鎖又は環状構造の、示した長さのアシル基を包含することを意図している。直鎖アシルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどである。分枝アシルの例は、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどである。環状アシルの例は、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどである。
【０１６６】
本願のコンテキストにおいて、用語「アリール」は、一価の炭素環式芳香族環部分を包含することを意図しており、それは、適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換された単環、二環又は多環例えばフェニル及びナフチルである。
【０１６７】
本願のコンテキストにおいて、用語「アリーレン」は、二価の炭素環式芳香族環部分を包含することを意図しており、それは、例えば適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されたフェニレン及びナフチレンよりなる群から選択する単環、二環又は多環である。
【０１６８】
本願のコンテキストにおいて、用語「ヘタリール」は、一価のヘテロ環式芳香族環部分を包含することを意図しており、それは、例えば、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又はイソチアゾリルよりなる群から選択する適宜少なくとも一つのＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換された単環、二環又は多環である。
【０１６９】
本願のコンテキストにおいて、用語「ヘタリーレン」は、二価のヘテロ環式芳香族環部分を包含することを意図しており、それは、例えば、適宜、少なくとも一つのＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換された、ピリジンジイル、１−Ｈ−テトラゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル、又はイソチアゾールジイルよりなる群から選択する単環、二環又は多環である。
【０１７０】
本願のコンテキストにおいて、用語「ヘテロ環系」は、芳香族並びに非芳香族環部分を包含することを意図しており、それは、単環、二環又は多環であってよく、それらの環構造中に少なくとも一つの例えば１、２又は３個の窒素原子を含み、適宜、少なくとも一つの例えば１個又は２個の他のヘテロ原子例えば硫黄又は酸素原子を含むことができる。このヘテロ環系は、好ましくは、ピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、アジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、又はモルホリンから選択する。
【０１７１】
用語「ハロゲン」は、塩素(Ｃｌ)、フッ素(Ｆ)、臭素(Ｂｒ)及びヨウ素(Ｉ)を含むことを意図している。
【実施例】
【０１７２】
典型的具体例
【０１７３】
本発明を、今から、下記の実施例により説明するが、これらは、制限することは意図していない。
【０１７４】
ラットモデルにおける研究
【０１７５】
この実験は、成長ホルモン分泌促進物質ＲＣ−１１３９の前運動的効果を測定するために行なった。この化合物ＲＣ−１１３９を、正常な意識のある動物並びに随伴するモルヒネ投与を含む手術後の期間にある動物において試験して、殆どの手術後の患者がオピエート無痛法を受けている臨床条件を真似た(該オピエート無痛法は、手術後胃腸閉塞に寄与し又は増大させうる)。
【０１７６】
研究計画
【０１７７】
正常意識ラット
【０１７８】
健康なラットにおいて胃を空にすることを研究した。全部で１８匹(ｎ＝１８)の動物に、ＲＣ−１１３９を投与した(６匹の動物(ｎ＝６)／グループ)。動物に１．５％メチルセルロースを含む蒸留水溶液(１．５ｍｌ)を投与して、テクネチウム−９９ｍ(99mＴｃ)(約１００，０００カウント／分)をステンレス鋼チューブを通して、正常意識のラットの胃内に投与した。１０匹(ｎ＝１０)の対照用動物に、メチルセルロース溶液を投与したが、ＲＣ−１１３９の代わりに塩溶液を投与した。試験する物質(塩溶液対ＲＣ−１１３９)を、メチルセルロース投与の最後(時間０)に静脈注射した。ＲＣ−１１３９の投与量レベルは、次の通りであった：０．２５、１．０及び２．５ｍｇ／ｋｇ。ＲＣ−１１３９は、１分間のボーラス注射として与えられ、すべての投与量で十分許容された。
【０１７９】
胃を空にすることを、下記の技術によって測定した。動物をＣＯ2吸入により犠牲にし、１５分後に、開腹した。胃を幽門及び噴門で締め付けて取り出して、ガンマー計数器を用いて胃に残された放射能の量を計数するために試験管内に入れた。これらの結果を図１に示してある。
【０１８０】
手術後腸閉塞
【０１８１】
手術後腸閉塞を、１グループ当たり９匹の動物(ｎ＝９)で研究した。胃閉塞を次のようにして誘発した：これらのラットをイソフルランで麻酔して、開腹術にかけた。盲腸を体外に出して、穏やかに操作した(塩溶液を浸したガーゼ中で、１分間にわたって手で軽くたたいた)。次いで、腹部の筋肉を絹の縫合糸で閉じて、これらの動物を、胃を空にする研究のための胃管栄養法の前に、５分間回復させた。その後、１．５％メチルセルロースを含む蒸留水溶液(１．５ｍｌ)及びテクネチウム−９９ｍ(99mＴｃ)(約１００，０００カウント／分)を、ステンレス鋼チューブにより、正常意識のラットの胃に投与した。試験する物質(塩溶液対ＲＣ−１１３９)を、メチルセルロース投与の最後(時間０)に、静脈注射した。ＲＣ−１１３９の投与量レベルは、次の通りであった：１．０、２．５及び１０ｍｇ／ｋｇ。ＲＣ−１１３９を１分間のボーラス注射として与え、すべての投与量で十分許容された。
【０１８２】
胃を空にすることを、下記の技術によって測定した。動物をＣＯ2吸入により１５分後に犠牲にして、開腹した。胃を幽門及び噴門で締め付けて取り出して、ガンマー計数器を用いて胃に残された放射能の量を計数するために試験管内に入れた。これらの結果を図２に示してある。
【０１８３】
手術後腸閉塞及びモルヒネ
【０１８４】
オピエート無痛法に誘発される手術後腸閉塞を研究するために、１グループ当たり８匹(ｎ＝８)のラットに、モルヒネ(４ｍｇ／ｋｇ)を、メチルセルロース投与の３０分(３０min)前に投与した。上記のように、ラットをイソフルランで麻酔した後に腹壁切開にかけることにより胃閉塞を誘発した。盲腸を体外に出して、穏やかに操作した(塩溶液を浸したガーゼ中で、１分間にわたって手で軽くたたいた)。次いで、腹部の筋肉を絹の縫合糸で閉じて、これらの動物を、胃を空にする研究のための胃管栄養法の前に、５分間回復させた。その後、１．５％メチルセルロースを含む蒸留水溶液(１．５ｍｌ)及びテクネチウム−９９ｍ(99mＴｃ)(約１００，０００カウント／分)を、ステンレス鋼チューブにより、正常意識のラットの胃に投与した。試験する物質(塩溶液対ＲＣ−１１３９)を、メチルセルロース投与の最後(時間０)に、静脈注射した。投与量レベルは、次の通りであった：２．５、１０及び５０ｍｇ／ｋｇ。ＲＣ−１１３９を１分間のボーラス注射として与え、すべての投与量で十分許容された。
【０１８５】
胃を空にすることを、下記の技術によって測定した。動物をＣＯ2吸入により１５分後に殺して、開腹した。胃を幽門及び噴門で締め付けて取り出して、ガンマー計数器を用いて胃に残された放射能の量を計数するために試験管内に入れた。これらの結果を図３に示してある。
【０１８６】
オピエートが過剰投与される状況を研究するために、上記のように誘発された手術後腸閉塞を有するラットにおいて実験を行なったが、モルヒネの投与量は、１２ｍｇ／ｋｇであった。これらの結果を図４に示す。
【０１８７】
実験は、正常意識ラットにおいても、上記のように、４ｍｇ／ｋｇ(図５)及び１２ｍｇ／ｋｇ(図６)のモルヒネの両方で行なった。
【０１８８】
研究の終点
【０１８９】
胃が空になることを評価するために、胃内に残っている胃残留物を、メチルセルロース溶液の摂取の１５分後に、取り出した臓器内の99mＴｃの量を計数することにより測定した。投与した投与量のパーセンテージで表したデータを、平均値±ＳＥＭとして示す。統計分析を、ＡＮＯＶＡ(１対１比較を用いるTukey-Kramerポストテストを利用)により行なった。
【０１９０】
結果
【０１９１】
正常意識のラット
【０１９２】
１５分後に、投与したメチルセルロースの４７．１±６．６％が胃内に残っていた(ｎ＝１０)。ＲＣ−１１３９で処理した動物(ｎ＝６)においては、０．２５、１、２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、胃内に残ったメチルセルロースの量は、それぞれ、３６±８．６(ｐ＝ＮＳ)、１１．９±３．６(ｐ＜０．０１)及び１０．５±３．８(ｐ＜０．０１)であった。
【０１９３】
手術後腸閉塞
【０１９４】
塩溶液で処理した動物において、胃が空になるのは、投与したメチルセルロースの８８±２．５％が１５分後に胃内に残ったので、遅延された。１ｍｇ／ｋｇＩ．Ｖ．の投与量でＲＣ−１１３９で処理した動物(ｎ＝９)は、胃残留物において、小さな有意でない減少を有し(６６．３±７．４％)；ＲＣ−１１３９を２．５又は１０ｍｇ／ｋｇＩ．Ｖ．の投与量で与えた場合には、胃が空になるのが加速されて正常値に回復した(胃残留物は、それぞれ、５２．９±９．２及び５０．７±６．２％であった；ｐ＜０．０１)。
【０１９５】
手術後腸閉塞とモルヒネ
【０１９６】
塩溶液で処理された動物(ｎ＝８)において胃が空になるのが示され(７５．４±４．５％の残留物)、この効果は、２．５ｍｇ／ｋｇ(上記のように、モルヒネの非存在下で手術後腸閉塞を逆転させるのに有効であることが見出された投与量)で与えたＲＣ−１１３９によって逆転されなかった(６９．４±５．３％)。オピエート無痛法により誘発された手術後胃腸閉塞を逆転させて正常の空になる値(５３．８±４．８％；ｐ＜０．０５)にするには、一層高投与量のＲＣ−１１３９(１０ｍｇ／ｋｇ)を必要とした。一層大きい５０ｍｇ／ｋｇの投与量は、更に良い改善を与えなかった(５９±８．５％)。
【０１９７】
誘発された手術後腸閉塞及び１２ｍｇ／ｋｇのモルヒネを有するラットにおいてオピエート過剰投与を真似た実験において、１０ｍｇ／ｋｇＩ．Ｖ．で与えたＲＣ−１１３９は、塩溶液で処理した動物で見出された胃が遅く空になるのを加速することができなかった(７５．７±３．３対７５．１±４．９；ｐ＝ＮＳ；ｎ＝６動物／グループ)。
【０１９８】
４ｍｇ／ｋｇのモルヒネ及び１２ｍｇ／ｋｇのモルヒネを投与された正常意識のラットにおける実験において、モルヒネは、これらの動物において胃が空になることに対する強力なインヒビターであった(ｎ＝６／グループ)。高投与量のモルヒネ(１２ｍｇ／ｋｇ)を用いた場合、２．５又は１０ｍｇ／ｋｇで与えたＲＣ−１１３９は、胃が遅く空になるのを加速することができなかった(９２．６±３．２対７９．５±２．４又は７９．７±５．９％；ｐ＝ＮＳ)。一層低い投与量のモルヒネ(４ｍｇ／ｋｇ)を用いた場合には、胃残留物(９９．１±０．５％)は、それぞれ、２．５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ(両者共ｐ＜０．０１)の投与量のＲＣ−１１３９によって、７７±４．１又は７１．３±６．７％に減少しえた；しかしながら、これらの値は、正常の基底条件下で見出される正常の胃が空になる値よりも依然として高かった。
【０１９９】
この発明を、特に、その好適具体例を参照して示して記載してきたが、添付の請求の範囲に含まれるこの発明の範囲から離れることなく様々な形態的変化及び細かい変化が為されうるということは、当業者には理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】塩溶液又はＲＣ−１１３９を(０．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ又は２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与された正常ラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。
【図２】塩溶液又はＲＣ−１１３９を(１．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与された手術後胃閉塞を誘発されたラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。
【図３】塩溶液又はＲＣ−１１３９を(２．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与された手術後胃閉塞を誘発されてモルヒネ(４ｍｇ／ｋｇ)処理されたラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。
【図４】塩溶液又はＲＣ−１１３９を(１０ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与された手術後胃閉塞を誘発されてモルヒネ(１２ｍｇ／ｋｇ)処理されたラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。
【図５】塩溶液又はＲＣ−１１３９を(２．５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与されたモルヒネ(４ｍｇ／ｋｇ)処理を受けた正常ラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。
【図６】塩溶液又はＲＣ−１１３９を(２．５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で)投与されたモルヒネ(１２ｍｇ／ｋｇ)処理を受けた正常ラットについての、胃が空のパーセンテージの棒グラフである。
【図７】ここに記載した実験条件にかけられたラットの胃を空にすることを刺激するための、ＲＣ−１１３９の見積もられた有効投与量の棒グラフである。る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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