(57)【要約】【化１】2008500992.tif 000034  本発明は、薬剤耐性マイコバクテリウム株による感染の処置用の薬剤の製造のための置換キノリン誘導体の使用に関し、ここで置換キノリン誘導体は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態である。製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として上記の化合物及び１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の治療的に有効な量を含んでなる組成物も特許請求される。
2008500992.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株による感染の処置用の薬剤の製造のための置換キノリン誘導体の使用であって、置換キノリン誘導体が式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）
【化１】
2008500992.tif 000032
［式中：
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【化２】
2008500992.tif 000033
の基であり、ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ；
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個の近接Ｒ６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；
ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；そして
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ８は水素又はアルキルであり；
Ｒ９はオキソであるか；あるいは
Ｒ８及びＲ９は一緒になって基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である］
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である使用。
【請求項２】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）におけるＲ６が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルである請求項１に従う使用。
【請求項３】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ１がハロである請求項１又は２に従う使用。
【請求項４】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてｐが１に等しい請求項１〜３のいずれか１項に従う使用。
【請求項５】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ２がアルキルオキシである請求項１〜４のいずれか１項に従う使用。
【請求項６】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ３がそれぞれ場合によりハロで置換されていることができるナフチル又はフェニルである請求項１〜５のいずれか１項に従う使用。
【請求項７】
Ｒ３がナフチルである請求項６に従う使用。
【請求項８】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてｑが１に等しい請求項１〜７のいずれか１項に従う使用。
【請求項９】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素又はアルキルである請求項１〜８のいずれか１つに従う使用。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立してＣ１−４アルキルである請求項９に従う使用。
【請求項１１】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ６が水素である請求項１〜１０のいずれか１項に従う使用。
【請求項１２】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ７が水素である請求項１〜１１のいずれか１項に従う使用。
【請求項１３】
化合物が：
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−ｐ−トリル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−メチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；及び
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態より成る群から選ばれることを特徴とする請求項１に従う使用。
【請求項１４】
化合物が：
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態より成る群から選ばれる請求項１３に従う使用。
【請求項１５】
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である請求項１に従う使用。
【請求項１６】
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項１５に従う使用。
【請求項１７】
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその立体化学的異性体である請求項１５に従う使用。
【請求項１８】
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はそのＮ−オキシド形態である請求項１５に従う使用。
【請求項１９】
化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項１５に従う使用。
【請求項２０】
化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールである請求項１９に従う使用。
【請求項２１】
薬剤耐性マイコバクテリウム株が多剤耐性である請求項１〜２０のいずれか１項に従う使用。
【請求項２２】
マイコバクテリウム株がマイコバクテリウム・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株である請求項１〜２１のいずれか１項に従う使用。
【請求項２３】
（ａ）請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組み合わせ。
【請求項２４】
薬剤として用いるための（ａ）請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組み合わせ。
【請求項２５】
製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として（ａ）請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２６】
マイコバクテリア性疾患の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬を含有する製品。
【請求項２７】
１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬がピラジンアミドを含んでなる請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品。
【請求項２８】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品。
【請求項２９】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールである請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品。
【請求項３０】
薬剤耐性マイコバクテリウム株による感染の処置のための請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品の使用。
【請求項３１】
薬剤耐性マイコバクテリウム株が薬剤耐性Ｍ．チュベルクロシス株である請求項３０に従う使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株の成長抑制を含む薬剤耐性マイコバクテリウム株の成長を抑制するための置換キノリン誘導体の使用に関する。かくして置換キノリン誘導体を薬剤耐性、特に多剤耐性マイコバクテリアによって引き起こされるマイコバクテリア性疾患の処置又は予防のために用いることができる。さらに特定的に、本キノリン誘導体を、多剤耐性を含む薬剤耐性マイコバクテリウム・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）により引き起こされるマイコバクテリア性疾患の処置又は予防のために用いることができる。本発明は、（ａ）本発明に従う置換キノリン誘導体及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組合せにも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マイコバクテリウム・チュベルクロシスは、世界中に分布する重症で命にかかわる可能性のある感染である結核（ＴＢ）の原因となる因子（ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）からの概算は、毎年８００万より多くの人々がＴＢに罹り、年に２００万の人々が結核で死亡すると示している。この１０年内にＴＢ患者は世界で２０％増加し、最も貧しい地域社会において苦しみが最も大きい。これらの傾向が続くと、ＴＢ発生率は次の２０年内に４１％増加するであろう。有効な化学療法の導入から５０年、ＴＢは、世界で成人の死亡率の筆頭の感染性の原因であるＡＩＤＳに次ぐものであり続けている。ＴＢ流行を複雑にするものは、多剤耐性株の増加する形勢及び命取りのＨＩＶとの共生である。ＨＩＶ−陽性であり、且つＴＢに感染する人々は、ＨＩＶ−陰性である人々より３０倍活性ＴＢを発症し易く、ＴＢは世界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する人々の３人に１人の死亡に責任がある。
【０００３】
結核の処置のための現存する方法はすべて、複数の薬剤の組み合わせを含む。例えば米国公衆衛生事業（Ｕ．Ｓ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）が薦める管理は、２ヶ月間のイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）及びピラジンアミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）の組み合わせ、及び続くさらに４ヶ月間の単独のイソニアジド及びリファムピシンである。これらの薬剤は、ＨＩＶに感染した患者においてさらに７ヶ月間続けられる。Ｍ．チュベルクロシスの多剤耐性株に感染した患者の場合、エタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、サイクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）及びオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）のような薬剤が組み合わせ治療に加えられる。結核の臨床的処置において有効な単独の薬剤も、６ヶ月未満の持続時間の治療の可能性を与えるいずれの薬剤の組み合わせも存在しない。
【０００４】
患者及び供給者のコンプライアンスを助長する管理を可能にすることにより、現在の処置を向上させる新規な薬剤に対する高い医学的要求がある。より短い管理及びより少ない監督しか必要としない管理がこれを達成するのに最も良い方法である。４種の薬剤が一緒に与えられると、処置からの利益のほとんどは最初の２ヶ月内、集中又は殺バクテリア期の間に現れ、バクテリア負荷量は非常に減少し、そして患者は非感染性になる。残存する桿菌（ｂａｃｉｌｌｉ）を除去するため及び再発の危険を最小にするために、４−〜６−ヶ月の継続又は滅菌期が必要である。処置を２ヶ月かもしくはそれ未満に短縮する有力な滅菌薬は非常に有益であろう。より少ない集中的な監督しか必要としないことにより、コンプライアンスを助長する薬剤も必要である。明らかに、処置の合計の長さ及び薬剤投与の頻度の両方を減少させる化合物は最も大きな利益を与えるであろう。
【０００５】
ＴＢ流行を複雑にするものは、多剤耐性株又はＭＤＲ−ＴＢの発生率の増加である。世界中ですべての事例の最高で４％がＭＤＲ−ＴＢ−４−薬標準の最も有効な薬剤、イソニアジド及びリファムピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）に耐性のもの−と考えられる。ＭＤＲ−ＴＢは処置されないと致命的であり、標準的な治療を介して十分に処置され得ず、従って処置は最高で２年の「第２次」薬（“ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ”ｄｒｕｇｓ）を必要とする。これらの薬剤は多くの場合に毒性であり、高価であり、且つかろうじて有効である。有効な治療の不在下で、感染性ＭＤＲ−ＴＢ患者は疾患を広め続け、ＭＤＲ−ＴＢ株による新しい感染を生ずる。耐性及び／又はＭＤＲ株に対する活性を示す薬剤に対する高い医学的要求がある。
【０００６】
前記又は後記で用いられる「薬剤耐性」という用語は、微生物学における熟練者が十分に理解する用語である。薬剤耐性マイコバクテリウムは、少なくとも１種の以前に有効であった薬剤にもはや感受性でないマイコバクテリウムであり；それは少なくとも１種の以前に有効であった薬剤による抗生物質攻撃に耐える能力を発現した。薬剤耐性株は、その耐える能力をその子孫に中継することができる。該耐性は、１種の薬剤又は種々の薬剤へのバクテリア細胞の感受性を変える、バクテリア細胞における無作為な遺伝子突然変異の故であり得る。
【０００７】
ＭＤＲ結核は、少なくとも現在２つの最も強力な抗−ＴＢ薬であるイソニアジド及びリファムピシンへの（他の薬剤への耐性を有するか、もしくは有していない）バクテリアの耐性の故の薬剤耐性結核の特別な形態である。かくして前記又は後記で用いられる場合は常に、「薬剤耐性」は多剤耐性を含む。
【０００８】
予期せぬことに今回、本発明の置換キノリン誘導体が薬剤耐性、特に多剤耐性マイコバクテリアの成長の抑制のために非常な有用であり、従って薬剤耐性、特に多剤耐性マイコバクテリアにより引き起こされる疾患、特に薬剤耐性、特に多剤耐性病原性マイコバクテリウム（Ｍ．）・チュベルクロシス、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．フォルツイツム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．レプラエ（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）及びＭ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、さらに特定的にマイコバクテリウム・チュベルクロシスにより引き起こされる疾患の処置に有用であることが見出された。
【０００９】
本発明に関連する置換キノリン誘導体はすでに特許文献１において開示された。該文書は敏感な感受性のマイコバクテリウム株に対する置換キノリン誘導体の抗マイコバクテリア性を開示しているが、薬剤耐性、特に多剤耐性マイコバクテリアに対するそれらの活性については沈黙している。
【特許文献１】国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット
【発明の開示】
【００１０】
かくして、本発明は、薬剤耐性マイコバクテリウム株に感染した温血動物の処置用の薬剤の製造のための置換キノリン誘導体の使用に関し、ここで置換キノリン誘導体は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）
【００１１】
【化１】
2008500992.tif 000003
【００１２】
［式中：
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００１３】
【化２】
2008500992.tif 000004
【００１４】
の基であり、ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ
；
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個の近接Ｒ６基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；
ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；そして
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ８は水素又はアルキルであり；
Ｒ９はオキソであるか；あるいは
Ｒ８及びＲ９は一緒になって、基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である］
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である。
【００１５】
さらに特定的に、本発明は薬剤耐性マイコバクテリウム株による感染の処置用の薬剤の製造のための置換キノリン誘導体の使用に関し、ここで置換キノリン誘導体は式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）に従う化合物である。
【００１６】
本発明は、薬剤耐性マイコバクテリウム株による感染に苦しむか、又はその危険にある患者の処置方法にも関し、それは本発明に従う化合物又は製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む。
【００１７】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物は、例えばオキソに等しいＲ９を有する式（Ｉｂ）に従う化合物がヒドロキシに等しいＲ２を有する式（Ｉａ）に従う化合物の互変異性的同等物である点で（ケト−エノール互変異性）、相互に関連している。
【００１８】
本出願の枠内で、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができる。好ましくは、アルキルはメチル、エチル又はシクロヘキシルメチルである。
【００１９】
本出願の枠内で、Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれる。好ましくは、Ａｒはナフチル又はフェニルであり、それぞれ場合により１もしくは２個のハロ置換基で置換されていることができる。
【００２０】
本出願の枠内で、ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる。好ましくは、Ｈｅｔはチエニルである。
【００２１】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そしてハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロ又はクロロであり、好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。アルキルが１個より多いハロ原子で置換されている場合、各ハロ原子は同一であるか又は異なることができる。
【００２２】
好ましくは、本発明は式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
【００２３】
【化３】
2008500992.tif 000005
【００２４】
［式中：
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００２５】
【化４】
2008500992.tif 000006
【００２６】
の基であり、ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ
；
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個の近接Ｒ６基は一緒になって式＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ＝Ｃ−の２価の基を形成することができ；
ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；そして
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ８は水素又はアルキルであり；
Ｒ９はオキソであるか；あるいは
Ｒ８及びＲ９は一緒になって、基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態の上記で定義された使用に関する。
【００２７】
本発明は、
Ｒ１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐが１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００２８】
【化５】
2008500992.tif 000007
【００２９】
の基であり、ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり；
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑがゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ；
Ｒ６が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｒが１、２、３、４又は５に等しい整数であり；そして
Ｒ７が水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ８が水素又はアルキルであり；
Ｒ９がオキソであるか；あるいは
Ｒ８及びＲ９が一緒になって、基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルが、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基
あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の前記で定義された使用にも関する。
【００３０】
本発明は、
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル及びアルキルオキシであり；
ｐがゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ又は式
【００３１】
【化６】
2008500992.tif 000008
【００３２】
の基であり、ここでＹはＯであり；
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル又はＨｅｔであり；
ｑがゼロ、１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ；
Ｒ６が水素、ハロ又はアルキルであるか；あるいは
２個の近接Ｒ６基が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；
ｒが１に等しい整数であり；そして
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素又はアルキルであり；
Ｒ９がオキソであるか；あるいは
Ｒ８及びＲ９が一緒になって、基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ又はヒドロキシで置換されていることができ；
Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシ及びモルホリニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２もしくは３個のアルキル置換基で置換されていることができ；
ハロがフルオロ、クロロ及びブロモの群から選ばれる置換基である
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の前記で定義された使用にも関する。
【００３３】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物の場合、好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、Ａｒ、アルキル又はアルキルオキシである。より好ましくは、Ｒ１はハロである。最
も好ましくは、Ｒ１はブロモである。
【００３４】
好ましくは、ｐは１に等しい。
【００３５】
好ましくは、Ｒ２は水素、アルキルオキシ又はアルキルチオである。より好ましくは、Ｒ２はアルキルオキシ、特にＣ１−４アルキルオキシである。最も好ましくは、Ｒ２はメチルオキシである。
【００３６】
Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどである。
【００３７】
好ましくは、Ｒ３はナフチル、フェニル又はチエニルであり、それぞれ場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、その置換基は、好ましくはハロ又はハロアルキルであり、最も好ましくはハロである。より好ましくは、Ｒ３はナフチル又はフェニルであり、それぞれ場合によりハロ、好ましくは３−フルオロで置換されていることができる。さらにもっと好ましくは、Ｒ３はナフチル又はフェニルである。最も好ましくは、Ｒ３はナフチルである。
【００３８】
好ましくは、ｑはゼロ、１又は２に等しい。より好ましくは、ｑは１に等しい。
【００３９】
好ましくは、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素又はアルキル、特に水素又はＣ１−４アルキル、さらに特定的にＣ１−４アルキル、より好ましくは水素、メチル又はエチル、最も好ましくはメチルである。
【００４０】
Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどである。
【００４１】
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は一緒になって、且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル又はアルキルチオアルキルで置換されていることができる、好ましくはアルキルで置換されていることができる、最も好ましくはメチルまたはエチルで置換されていることができるイミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成する。
【００４２】
好ましくは、Ｒ６は水素、アルキル又はハロである。最も好ましくは、Ｒ６は水素である。好ましくは、ｒは０、１又は２である。
【００４３】
好ましくは、Ｒ７は水素又はメチル、より好ましくは水素である。
【００４４】
式（Ｉｂ）に従う化合物のみに関し、好ましくは、Ｒ８はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ９は酸素である。
【００４５】
興味深い群の化合物は、式（Ｉａ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である。
【００４６】
興味深い群の化合物は、Ｒ１が水素、ハロ、Ａｒ、アルキル又はアルキルオキシであり、ｐ＝１であり、Ｒ２が水素、アルキルオキシ又はアルキルチオであり、Ｒ３がナフチル、フェニル又はチエニルであり、それぞれ場合によりハロ及びハロアルキルの群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、ｑ＝０、１、２又は３であり、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素又はアルキルであるか、あるいはＲ４及びＲ５が一緒になって、且つそれらが結合しているＮを含んで、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成し、Ｒ６が水素、アルキル又はハロであり、ｒが０又は１に等しく、Ｒ７が水素である式（Ｉａ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である。
【００４７】
好ましくは、化合物は：
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールに相当する１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−ｐ−トリル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−メチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；及び
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である。
【００４８】
さらにもっと好ましくは、化合物は
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールに相当する１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である。
【００４９】
１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オールに関する別の化学名は６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールである。該化合物を以下の通りに示すこともできる：
【００５０】
【化７】
2008500992.tif 000009
【００５１】
最も好ましくは、化合物は以下の１つである：
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態；あるいは
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩；あるいは
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその立体化学的異性体；あるいは
６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はそのＮ−オキシド形態；あるいは
（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、すなわち化合物１２又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩；あるいは
（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、すなわち化合物１２。
【００５２】
かくして最も好ましくは、化合物は（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールであり、それは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オールに相当する。該化合物を以下の通りに示すこともできる：
【００５３】
【化８】
2008500992.tif 000010
【００５４】
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式
（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物の塩基の形態を、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸を用いて処理することにより、該酸付加塩を得ることができる。
【００５５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性の塩基付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン及びリシンとの塩を含む。
【００５６】
逆に、適した塩基又は酸を用いる処理により、該酸もしくは塩基付加塩の形態を遊離の形態に転換することができる。
【００５７】
本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物ならびにそれらの塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物及びアルコラートである。
【００５８】
本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかの化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか、又は示さなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価の環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置を有することができる。式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかの化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
【００５９】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかの化合物ならびに中間化合物のいくつかは、必ずそれらの構造中に少なくとも２個のステレオジェン中心を有し、それは少なくとも４個の立体化学的に異なる構造に導き得る。
【００６０】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかの化合物の互変異性体は、例えばエノール基がケト基に転換される式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかの化合物を含むものとする（ケト−エ
ノール互変異性）。
【００６１】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第３級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかの化合物を含むものとする。
【００６２】
下記に記載する方法で製造される式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかの化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離されることができる。式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかのラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかの化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００６３】
本発明は、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロ−ドラッグ」と呼ばれる）も含み、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロ−ドラッグは通常（しかし必ずではなく）、標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロ−ドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それはあまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロ−ドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００６４】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグ形態は一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のいずれかに従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００６５】
【化９】
2008500992.tif 000011
【００６６】
の１つである。アミド化された基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。
【００６７】
アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ  ｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。
【００６８】
本発明の興味深い態様は、上記で定義された薬剤耐性マイコバクテリウム株による感染の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）に従う置換キノリン誘導体、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの使用であり、ここで薬剤耐性マイコバクテリウム株は薬剤耐性Ｍ．チュベルクロシス株である。
【００６９】
本発明のさらに興味深い態様は、薬剤耐性マイコバクテリウム株、特に薬剤耐性Ｍ．チュベルクロシス株に感染した人間の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）に従う置換キノリン誘導体、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの使用である。
【００７０】
本発明のさらにもっと興味深い態様は、多剤耐性マイコバクテリウム株、特に多剤耐性Ｍ．チュベルクロシス株の感染の処置用の薬剤の製造のため、特に多剤耐性マイコバクテリウム株、特に多剤耐性Ｍ．チュベルクロシス株に感染した人間を含む哺乳類の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）に従う置換キノリン誘導体、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールの使用である。
【００７１】
すでに上記で記載した通り、多剤耐性を含む薬剤耐性マイコバクテリア性疾患の処置のために式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を用いることができる。正確な用量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的身体条件ならびに患者が受けてい得る他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該有効な１日の量を少なくするか又は多くすることができることは明らかである。
【００７２】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物が多剤耐性を含む薬剤耐性マイコバクテリウム株に対して活性であるという事実を与えられ、マイコバクテリア性疾患を有効に防除するために、本化合物を他の抗マイコバクテリア薬と組み合わせることができる。
【００７３】
従って本発明は、（ａ）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又は製薬学的に許容され得るその酸付加塩及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組合せにも関する。
【００７４】
本発明は、薬剤として用いるための（ａ）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又は製薬学的に許容され得るその酸付加塩及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組合せにも関する。
【００７５】
製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として（ａ）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又は製薬学的に許容され得るその酸付加塩及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテ
リア薬の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物も本発明に含まれる。
【００７６】
本発明は、薬剤耐性マイコバクテリウム株、特に薬剤耐性Ｍ  チュベルクロシス株による感染の処置のための上記で定義された組み合わせ又は製薬学的組成物の使用にも関する。上記で定義された組み合わせ又は製薬学的組成物を、感受性マイコバクテリア株、特に感受性Ｍ．チュベルクロシスによる感染の処置のために用いることもできる。
【００７７】
上記で定義された組み合わせ又は製薬学的組成物において、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、好ましくは式（Ｉａ）の化合物である。
【００７８】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物と組み合わせることができる他のマイコバクテリア薬は、例えばリファムピシン（＝リファムピン）；イソニアジド；ピラジンアミド；アミカシン；エチオナミド；モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）；エタムブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン（ｔｈｉｏａｃｅｔａｚｏｎｅ）；ＰＡ−８２４；キノロン類／フルオロキノロン類、例えばオフロキサシン、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）；マクロライド類、例えばクラリトロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）、クラブラン酸と一緒のアモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）；リファマイシン（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）；リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）；リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）である。
【００７９】
好ましくは、本式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールをリファペンチン及びモキシフロキサシンと組み合わせる。
【００８０】
本発明に従う他の興味深い組み合わせは、（ａ）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組み合わせであり、ここで該１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬はピラジンアミドを含む。かくして本発明は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩ならびにピラジンアミド及び場合により１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組合せにも関する。そのような組み合わせの例は、（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩及びピラジンアミドの組み合わせ；（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩、ピラジンアミド及びリファペンチンの組み合わせ；（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩、ピラジンアミド及びイソニアジドの組み合わせ；（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩、ピラジンアミド及びモキシフロキサシンの組み合わせ；（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩、ピラジンアミド及びリファムピンの組み合わせである。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、特に（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩及びピラジンアミドは相乗的に作用することが見出された。
【００８１】
やはり興味深い組み合わせは、表１１及び１２に記載されるような式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を含んでなる組み合わせである。
【００８２】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として上記の組み合わせ中に挙げられる活性成分の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物も本発明に含まれる。
【００８３】
本製薬学的組成物は、投与目的のために種々の製薬学的形態を有することができる。適した組成物として、全身的に薬剤を投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。
【００８４】
投与の様式に依存して、製薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の活性成分及び１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容され得る担体を含み、すべてのパーセンテージは合計組成物に基づく。
【００８５】
組み合わせとして与えられる場合の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物対（ｂ）他の抗マイコバクテリア薬の重量対重量比は、当該技術分野における熟練者が決定することができる。該比及び正確な用量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び他の抗マイコバクテリア薬、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的身体条件ならびに患者が受けてい得る他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該有効な１日の量を少なくするか又は多くすることができることは明らかである。
【００８６】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び１種もしくはそれより多い他の抗マイクバクテリア薬を単一の調製物において組み合わせることができるか、あるいはそれらを個別の調製物において調製し、それらを同時に、個別に又は逐次的に投与することができる。かくして本発明は、マイクバクテリア性疾患の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物としての（ａ）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしく
はそれより多い他の抗マイクバクテリア薬を含有する製品にも関する。
【００８７】
製薬学的組成物はさらに、当該技術分野において既知の種々の他の成分、例えば滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調整剤、界面活性剤、防腐剤、風味料又は着色剤を含有することができる。
【００８８】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤などならびに分離されたそれらの複数である。本発明に従う化合物の毎日の投薬量は、もちろん用いられる化合物、投与の様式、所望の処置及び指示されるマイコバクテリア性疾患とともに変るであろう。しかしながら一般に、本発明に従う化合物を体重のｋｇ当たり１グラムを超えない、例えば１０〜５０ｍｇの範囲内の毎日の投薬量で投与すると、満足できる結果を得られるであろう。
【００８９】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物ならびにそれらの製造は、国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されており、その記載事項は引用することにより本明細書の内容となる。
【００９０】
いくつかの化合物の、その中にあるステレオジェン炭素原子の絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、第２のものを「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置へのそれ以上の言及をしない。しかしながら、当該技術分野における熟練者は当該技術分野において既知の方法、例えばＸ−線回折を用いて該「Ａ」及び「Ｂ」異性体を明確に特性化することができる。
【００９１】
「Ａ」及び「Ｂ」が立体異性体混合物である場合、それらをさらに分離し、それによりそれぞれの単離される第１の画分を「Ａ１」及び「Ｂ１」と称し、第２のものを「Ａ２」及び「Ｂ２」と称し、実際の立体化学的配置へのそれ以上の言及をしない。
【００９２】
以下の表は式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を挙げており、それらはすべて国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている方法に従って製造することができる。
【００９３】
【表１】
2008500992.tif 000012
【００９４】
【表２】
2008500992.tif 000013
【００９５】
【表３】
2008500992.tif 000014
【００９６】
【表４】
2008500992.tif 000015
【００９７】
【表５】
2008500992.tif 000016
【００９８】
【表６】
2008500992.tif 000017
【００９９】
【表７】
2008500992.tif 000018
【０１００】
【表８】
2008500992.tif 000019
【０１０１】
【表９】
2008500992.tif 000020
【０１０２】
【表１０】
2008500992.tif 000021
【０１０３】
【表１１】
2008500992.tif 000022
【０１０４】
【表１２】
2008500992.tif 000023
【実施例】
【０１０５】
薬理学的実施例
耐性マイコバクテリア株に対して化合物を試験するための試験管内法
固体培地中における最小阻止濃度（ＭＩＣ：ＭＩＣは、抗生物質なしの標準培地上におけるバクテリア成長の９９％より多くを阻止する最低の薬剤濃度である）の決定により、試験管内活性を評価した。
【０１０６】
試験管内試験のために、以下の培地を用いた：１０％オレイン酸アルブミンデキストロースカタラーゼ（ＯＡＤＣ）−濃厚７Ｈ１１培地。
【０１０７】
接種材料として：マイコバクテリア種に依存して３〜１４日令の１０％ＯＡＤＣ−濃厚７Ｈ９ブロス培養物の２種類の適切な希釈液（最終的な接種材料＝約１０２及び１０４ｃ
ｆｕ（コロニー形成単位））を用いた。
【０１０８】
マイコバクテリア種に依存して３０℃又は３７℃で３〜４２日間、インキュベーションを行なった。
【０１０９】
表７及び８は、耐性マイコバクテリウム株の種々の臨床的単離物に対するＭＩＣｓ（ｍｇ／Ｌ）を挙げている。表９及び１０は、フルオロキノロン類に対して耐性のマイコバクテリウム株の種々の臨床的単離物に対するＭＩＣｓ（ｍｇ／Ｌ）を挙げている。表中にリファムピン及びオフロキサシンも参照として含まれる。
【０１１０】
【表１３】
2008500992.tif 000024
【０１１１】
【表１４】
2008500992.tif 000025
【０１１２】
【表１５】
2008500992.tif 000026
【０１１３】
【表１６】
2008500992.tif 000027
【０１１４】
これらの結果から、本化合物は薬剤耐性マイコバクテリウム株に対して高度に活性であると結論することができる。抗結核薬：イソニアジド、リファムピン、ストレプトマイシン、エタムブトール及びピラジンアミドとの交差耐性の証拠はない。同じように、フルオロキノロンとの交差耐性の証拠はない。
【０１１５】
化合物１２を２種の多剤耐性Ｍ．チュベルクロシス株、すなわちイソニアジド１０ｍｇ／Ｌ及びリファムピンに耐性の株ならびにイソニアジド０．２ｍｇ／Ｌ及びリファムピンに耐性の株に対しても試験した。両方の株に対して得られる化合物１２に関するＭＩＣは
０．０３ｍｇ／Ｌである。
【０１１６】
Ｍ．チュベルクロシス感染マウスに対して組み合わせを試験するための生体内法
４週令の雌のＳｗｉｓｓマウスを５ｘ１０６ＣＦＵのＭ．チュベルクロシスＨ３７Ｒｖ株に静脈内的に感染させた。感染に続くＤ１及びＤ１４に、１０匹のマウスを犠牲にして接種後及び処置の開始時の脾臓重量ならびに脾臓及び肺中のＣＦＵカウントのベースライン値を決定した。残るマウスを以下の処置群に割り当てた：生存監視のための未処置標準群、毎日イソニアジド２５ｍｇ／ｋｇ、リファムピン１０ｍｇ／ｋｇ、ピラジンアミド１５０ｍｇ／ｋｇで２ヶ月間処置される感受性結核のための管理を有する一方と毎日アミカシン１５０ｍｇ／ｋｇ、エチオナミド５０ｍｇ／ｋｇ、モキシフロキサシン１００ｍｇ／ｋｇ及びピラジンアミド１５０ｍｇ／ｋｇで２ヶ月間処置される多剤耐性結核のための管理を有する他方の２つの正の標準群。３つの負の標準群は以下の薬剤、毎日のリファムピン１０ｍｇ／ｋｇ、毎日のモキシフロキサシン１００ｍｇ／ｋｇ及び毎日の化合物１２  ２５ｍｇ／ｋｇの１つで２ヶ月間処置された。感受性結核又はＭＤＲ結核に関して調べられたすべての管理を表１１にまとめる。すべての群は１０匹のマウスを含有し、Ｄ１４からＤ７０まで８週間、週に５日間処置された。感染の重度及び処置の有効性の評価のために用いられるパラメーターは：生存率、脾臓重量、肉眼的肺病変ならびに脾臓中及び肺中のＣＦＵカウントであった。
生存率：未処置マウスは感染から後の２１日までに死亡し始め、すべてのマウスが感染の２８日までに死亡した。すべての処置はマウスの死亡を妨げることができ、数匹のマウスは強制栄養（ｇａｖａｇｅ）の事故の故に死亡した。
【０１１７】
【表１７】
2008500992.tif 000028
【０１１８】
以下の表は２ヶ月間の実験の結果を示す。
【０１１９】
【表１８】
2008500992.tif 000029
【０１２０】
固体培地アッセイにおける完全に感受性及び多剤耐性Ｍ．チュベルクロシス株の化合物１２への感受性の試験管内試験
７３種のＭ．チュベルクロシス株の化合物１２に対する感受性を固体培地アッセイ（寒天プレート）において調べた。株のパネルは、標準的な抗−結核薬に完全に感受性の株（４１種）ならびに多剤耐性（ＭＤＲ）株（３２種）、すなわち少なくともリファムピン及びイソニアジドに対して耐性の株を含んだ。
【０１２１】
０．００２ｍｇ／Ｌ〜０．２５６ｍｇ／Ｌの範囲の濃度で化合物１２を含有する溶液と寒天プレートを密着させた（８種の濃度を調べた）。次いでＭ．チュベルクロシス単離物を各寒天プレート上にプレート化し（ｐｌａｔｅｄ）、プレートを密封し、３６℃で３週間インキュベーションした。
【０１２２】
単離物の成長をプレートの接種に続く３週間分析し、単離物のＭＩＣを成長が観察され
ない最初の濃度として定義した。
【０１２３】
調べられたすべての株の場合に、０．０６４ｍｇ／Ｌより高い濃度では成長が見られず、株の大部分は０．０３２ｍｇ／ＬのＭＩＣを示した。
【０１２４】
完全に感受性及びＭＤＲ  Ｍ．チュベルクロシス株の間でＭＩＣにおける差は見られなかった。
【０１２５】
他の抗マイコバクテリア薬と組み合わされた化合物１２へのＭ  チュベルクロシスの感受性の生体内試験
Ｓｗｉｓｓマウスに１０６対数コロニー形成単位（ｌｏｇ  ｃｏｌｏｎｙ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｕｎｉｔｓ）（ＣＦＵ）の株Ｈ３７Ｒｖを静脈内的に接種した。化合物１２（Ｊ）を、接種から後の１４日から７０日まで５日／週（１日１回処置群）又は週に１回、モノテラピー（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）において、あるいはイソニアジド（Ｈ）、リファムピン（Ｒ）、ピラジンアミド（Ｚ）又はモキシフロキサシン（Ｍ）と一緒に、強制栄養により投与した。処置から１又は２ヶ月後に肺ＣＦＵを決定した。
結果を表１３及び１４に集める。
【０１２６】
【表１９】
2008500992.tif 000030
【０１２７】
【表２０】
2008500992.tif 000031
【国際調査報告】
2008500992.tif 000035
2008500992.tif 000036
2008500992.tif 000037