(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）：2008525408.tif 000173            （Ｉ）の化合物Ｓに関する。
2008525408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008525408.tif 000171
（Ｉ）
［式中：
Ａは、１個または複数のＣ1-4アルキル基により置換されていてもよいＣ1-4アルキレン基であり；
環Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子を含む単環−、二環−または三環式アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＲ1基により置換されていてもよく、該Ｒ1基は独立して、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）nヘテロシクリルまたは−Ｓ（Ｏ）nヘテロアリール（その各々は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよい）から選択されてもよく；或いはＲ1はさらに、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ3Ｒ4、ニトロ、シアノ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、−ＮＲ7ＣＯＲ8、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10または−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）mＲ12から独立して選択されてもよく；
Ｒ2は、Ｃ3-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフェニルであり、その各々は、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルから選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-6アルキル、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＣＯＲ5、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3aＲ4aから独立して選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよく；
或いはＲ3およびＲ4は、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ここで、該５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−ＮＲ3aＲ4a、ＣＯＲ5、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＣＯＲ5、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3aＲ4aから独立して選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよい）から選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ3aおよびＲ4aは独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールから独立して選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよく；
或いはＲ3aおよびＲ4aは、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ここで、該５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールから独立して選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよい）から選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-6アルキル、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-4アルキル（ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
或いはＲ7およびＲ8は、それらが結合している相互連結の原子と一緒になって、４−ないし７−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよく、ここで、該複素環は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ9およびＲ10は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ3Ｒ4、またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよく；
或いはＲ9およびＲ10は、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ここで、該５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−ＮＲ3Ｒ4、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよい）から選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-4アルキル（ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ12は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよく；
或いはＲ11およびＲ12は、それらが結合している相互連結の原子と一緒になって、４−ないし７−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよく、ここで、該複素環は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよく；
ｎは、０、１または２であり；および
ｍは、１または２である］
の化合物およびその生理学上許容される誘導体から選択される、１個または複数の化合物。
【請求項２】
式（ＩＡ）の化合物および生理学上許容される誘導体を含有する少なくとも１つの化合物であって、該式（ＩＡ）の化合物が、
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［２−（４−ピリジニル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−（４−ピリジニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
Ｎ−（３−｛２−［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−フェニル−２，５−ピペラジンジオン；および
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルフィニル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン：
以外の請求項１にて定義した式（Ｉ）の化合物である、化合物。
【請求項３】
Ａが、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２である、請求項１または請求項２記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項４】
環Ｂが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニルまたはピラゾリルである、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項５】
１個または複数のＲ1基が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（その各々は、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよい）から独立して選択されてもよく；或いはＲ1が、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ3Ｒ4、ニトロ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、−ＮＲ7ＣＯＲ8、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10または−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）mＲ12からさらに独立して選択されてもよいものである、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項６】
Ｒ2がＣ3-5アルキルであるか、或いはＲ2が、Ｃ1-2アルキルによりさらに置換されていてもよいＣ3-5シクロアルキルであり、ここで、該Ｒ2基上の炭素原子の総数が３〜５である、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項７】
Ｒ3およびＲ4が独立して、Ｈであるか、またはヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたは−ＮＲ3aＲ4aから独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよいＣ1-4アルキルであるか、或いはＲ3およびＲ4が、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員の複素環を形成し、該環が、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ここで、該５−もしくは６−員の複素環が、Ｃ1-4アルキルによりさらに置換されていてもよいものである、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項８】
Ｒ3aおよびＲ4aが独立してＣ1-6アルキルである、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシまたは−ＮＲ3Ｒ4で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシである、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１０】
Ｒ6が、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロＣ1-6アルキルまたはヘテロシクリルであり、その各々が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-6アルキル、ヘテロシクリルまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよい、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１１】
Ｒ7がＨまたはＣ1-4アルキルである、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１２】
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキルまたはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、その各々が、Ｃ1-6アルキルまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよい、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１３】
Ｒ9およびＲ10が独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、その各々が、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、アリール  −ＮＲ3Ｒ4、またはＣ1-6アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよく、或いはＲ9およびＲ10が、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−、６−または７−員の複素環を形成し、該環が、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ここで、該５−、６−または７−員の複素環が、Ｃ1-4アルキルまたは−ＮＲ3Ｒ4から選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよい（ここで、Ｃ1-4アルキル基はＣ1-6アルコキシによりさらに置換されていてもよい）、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１４】
Ｒ11がＨまたはＣ1-4アルキルである、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１５】
Ｒ12がＣ1-6アルキルである、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１６】
Ｒ11およびＲ12が、それらが結合している相互連結の原子と一緒になって、５−もしくは６−員の複素環を形成し、該環が、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよく、ここで、該複素環が、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基によりさらに置換されていてもよい、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１７】
ｎが２である、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１８】
ｍが２である、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１９】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［２（ヒドロキシメチル）ベンジル］ピペラジン−２，５−ジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸メチル；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（４−モルホリニルメチル）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン・ギ酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（１−ピペリジニルメチル）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン・ギ酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，６−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（２−ピリジニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（２−ニトロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（｛３−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（フェニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［３−（２−ピリジニルオキシ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルフェニル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−メチルエチル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ジシクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（メチルオキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルオキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛２−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（２−ニトロベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミド・ギ酸塩；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド・ギ酸塩；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−４−ピペリジニルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンゼン−スルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンゼン−スルホンアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛２−［（４−エチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝スルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン・塩酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−ピペリジニルチオ）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−ピペリジニルスルホニル）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン・塩酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（｛１−［２−（メチルオキシ）−エチル］−４−ピペリジニル｝スルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］チオ｝フェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］スルホニル｝フェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］チオ｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）チオ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン・ギ酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン・ギ酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛２−［（１−エチル−４−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−アミノフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−メチル｝フェニル）エタン−スルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−メチル｝フェニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］メチル｝−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ１−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド・ギ酸塩；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−フェニル）−４−（ジメチル−アミノ）ブタンアミド・ギ酸塩；
（ギ酸−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
Ｎ−（３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛２−［４−（メチルオキシ）−３−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（３−ピリジニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（４−ピリジニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１，１−ジメチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−メチルエチル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロペンチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−ビフェニリルメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ジシクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
ギ酸−（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−  （｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（１：１）；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−メチルエチル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［３−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（２−ピラジニルアミノ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（２−ピリミジニルアミノ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（２−ピリミジニルアミノ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−（｛４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛４−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−（｛４−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロ安息香酸；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−フルオロ−２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝メチル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−ピペリジニル｝ベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（メチルオキシ）エチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（｛２，４−ビス［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）−２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（４−（メチルスルホニル）−２−｛［（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル｝フェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］スルホニル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］スルホニル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−メチルエチル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）スルホニル］グリシン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−アミノフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
ギ酸−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド（１：１）；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
ギ酸−（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（１：１）；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロペンチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン：
およびその生理学上許容される誘導体からなる群より選択される、前記請求項いずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項２０】
請求項２ないし１９のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）の化合物およびその生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物ならびに医薬上許容される担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２１】
治療用途のための、請求項２ないし１９のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）の化合物およびその生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物。
【請求項２２】
オキシトシンの作用により介在される疾患または症状の治療または予防用途のための、請求項２ないし１９のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）の化合物およびその生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物。
【請求項２３】
オキシトシン受容体におけるオキシトシンの効果を拮抗するための医薬の製造における、請求項２ないし１９のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）の化合物およびその生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項２４】
早産、月経困難症および子宮内膜症から選択される１個または複数の疾患または症状の治療用医薬の製造における、請求項２ないし１９のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）の化合物およびその生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項２５】
オキシトシンの作用により介在される疾患または症状の治療または予防方法であって、その必要のある哺乳類へ請求項２ないし１９のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）の化合物およびその生理学上許容される誘導体を含む有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
疾患または症状が早産、月経困難症および子宮内膜症から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、適切な酸または塩基の存在下で行ってもよい、式（ＶＩＩ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｊは任意の置換基である］の化合物の環化を含む、方法。
【化２】
2008525408.tif 000172
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシトシン受容体において強力かつ選択的なアンタゴニスト作用を有する新規ジケトピペラジン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第５８１７７５１号は、多種多様なジケトピペラジン誘導体を合成するためのコンビナトリアル法および固相法、ならびに多種多様なジケトピペラジン誘導体のライブラリを作成するためのこれらの方法の使用を記載している。
【０００３】
ＷＯ９９／４７５４９は、フルクトース１，６−ビスホスフェート（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤としての３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン誘導体を含むジケトピペラジン誘導体を記載している。
【０００４】
ＷＯ９９／３８８４４は、Ｎ−［（脂肪族または芳香族）カルボニル］−２−アミノアセトアミド化合物の調製方法を記載し、とりわけ、ジケトピペラジン誘導体を得るためのそれらの環化を記載している。
【０００５】
ＷＯ９９／３７３０４は、Ｘａ因子の阻害剤であるオキサピペラジニル化合物を含むオキサヘテロシクリル化合物を記載している。
【０００６】
ＷＯ０３／０５３４４３は、オキシトシン受容体における選択的アンタゴニストとして活性を示すジケトピペラジン誘導体を記載している。
【０００７】
ＷＯ２００５／０００８４０は、オキシトシン受容体における選択的アンタゴニストとして活性を示すジケトピペラジン誘導体を記載している。
【０００８】
オキシトシンホルモンは子宮の強力な収縮剤であり、陣痛を誘発または増強するのに用いられる。さらに、子宮オキシトシン受容体の密度は、妊娠の間に１００倍を超えて有意に増大し、陣痛時にピークとなる（早産および出産）。
【０００９】
早産／早期陣痛（２４〜３７週の間）は約６０％の新生児の死亡／病的状態を惹起し、そのため、オキシトシンの子宮作用を阻害する化合物、例えば、オキシトシンアンタゴニストは、早産の予防または制御に有用であろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明者らは、オキシトシン受容体における選択的アンタゴニストとして特に有用なレベルの活性を示すジケトピペラジン誘導体の一群を見出した。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008525408.tif 000003
（Ｉ）
［式中：
Ａは、１個または複数のＣ1-4アルキル基により所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキレン基であり；
【００１２】
環Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環−、二環−または三環式アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＲ1基により所望により置換されていてもよく、ここで、該Ｒ1基は独立して、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）nヘテロシクリルまたは−Ｓ（Ｏ）nヘテロアリール（その各々は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）から選択されてもよく；或いはＲ1はさらに独立して、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ3Ｒ4、ニトロ、シアノ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、−ＮＲ7ＣＯＲ8、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10または−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）mＲ12から選択されてもよく；
【００１３】
Ｒ2は、Ｃ3-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフェニルであり、その各々はさらに、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルから選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００１４】
Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-6アルキル、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＣＯＲ5、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3aＲ4aから独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００１５】
或いはＲ3およびＲ4は、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ここで、該５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環はさらに、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−ＮＲ3aＲ4a、ＣＯＲ5、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＣＯＲ5、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3aＲ4aから独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）から選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００１６】
Ｒ3aおよびＲ4aは独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールから独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００１７】
或いはＲ3aおよびＲ4aは、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ここで、該５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環はさらに、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールから独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）から選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００１９】
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-6アルキル、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００２０】
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-4アルキル（ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）であり；
【００２１】
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００２２】
或いはＲ7およびＲ8は、それらが結合している相互連結の原子と一緒になって、４−ないし７−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよく、ここで、該複素環はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００２３】
Ｒ9およびＲ10は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、アリール、−ＮＲ3Ｒ4、またはＣ1-6アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００２４】
或いはＲ9およびＲ10は、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ここで、該５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環はさらに、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−ＮＲ3Ｒ4、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは４−ないし７−員の複素環上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）から選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００２５】
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-4アルキル（ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）であり；
【００２６】
Ｒ12は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００２７】
或いはＲ11およびＲ12は、それらが結合している相互連結の原子と一緒になって、４−ないし７−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよく、ここで、該複素環はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
ｎは、０、１または２であり；および
ｍは、１または２である］
の化合物およびその生理学上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化合物を提供する。
【００２８】
本発明の一の態様において、式（ＩＡ）の化合物およびその生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物であって、該式（ＩＡ）の化合物がリスト１から選択される化合物以外の式（Ｉ）の化合物である化合物が提供される：
【００２９】
リスト１
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［２−（２−ピリジニル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［２−（４−ピリジニル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−（４−ピリジニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
【００３０】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
Ｎ−（３−｛２−［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］エチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
【００３１】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−６−フェニル−２，５−ピペラジンジオン；および
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルフィニル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン。
【００３２】
本発明の別の一の態様において、式（Ａ）：
【化２】
2008525408.tif 000004
（Ａ）
［式中：
Ａは、１個または複数のＣ1-4アルキル基により所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキレン基であり；
環Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環−、二環−または三環式アリールまたはヘテロアリール基であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数のＲ1基により所望により置換されていてもよく、ここで、該Ｒ1基は独立して、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｏヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）nヘテロシクリルまたは−Ｓ（Ｏ）nヘテロアリール（その各々は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）から選択されてもよく；或いはＲ1はさらに、Ｈ、ハロ、−ＮＲ3Ｒ4、ニトロ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、−ＮＲ7ＣＯＲ8、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10または−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）mＲ12から独立して選択されてもよく、；
【００３３】
Ｒ2は、Ｃ3-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフェニルであり、その各々はさらに、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルから選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００３４】
Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3aＲ4a基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００３５】
或いはＲ3およびＲ4は、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ここで、該５−もしくは６−員のヘテロアリール環はさらに、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−ＮＲ3aＲ4a、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、５−もしくは６−員のヘテロアリール環上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3aＲ4a基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）から選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００３６】
Ｒ3aおよびＲ4aは独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールから独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００３７】
或いはＲ3aおよびＲ4aは、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ここで、該５−もしくは６−員のヘテロアリール環はさらに、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−ＮＲ3aＲ4a、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、５−もしくは６−員のヘテロアリール環上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールから独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）から選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００３８】
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００３９】
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、トリフルオロＣ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００４０】
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-4アルキル（ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4基から独立して選択される１個または複数の基で所望により置換されていてもよい）であり；
【００４１】
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００４２】
或いはＲ7およびＲ8は、それらが結合している相互連結の原子と一緒になって、５−もしくは６−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよく、ここで、該複素環はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００４３】
Ｒ9およびＲ10は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００４４】
或いはＲ9およびＲ10は、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員のヘテロアリールまたは複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ここで、該５−もしくは６−員のヘテロアリール環はさらに、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−ＮＲ3Ｒ4、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ここで、５−もしくは６−員のヘテロアリール環上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）から選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００４５】
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-4アルキル（ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）であり；
【００４６】
Ｒ12は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
【００４７】
或いはＲ11およびＲ12は、それらが結合している相互連結の原子と一緒になって、５−もしくは６−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよく、ここで、該複素環はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4基から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；
ｎは、０、１または２であり；および
ｍは、１または２である］
の化合物およびその生理学上許容される誘導体、塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される少なくとも１つの化合物が提供される。
【００４８】
本発明の一の態様において、式（Ａ’）の化合物およびその生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物であって、該式（Ａ’）の化合物が前記のリスト１から選択される化合物以外の式（Ａ）の化合物である化合物が提供される。
【００４９】
式（Ｉ）または式（Ａ）の特定化合物は立体異性体として存在してもよい（例えば、それらは１個または複数の不斉炭素原子を含有してもよい）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１個または複数のキラル中心が反転した異性体との混合物として、式（Ｉ）または式（Ａ）により示される化合物の個々の異性体も包含する。同様に、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、式で示されているもの以外の互変異性体として存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【００５０】
式（Ｉ）または式（Ａ）［ここで、Ｒ1またはＲ２基の少なくとも１つは塩基性または酸性基を含む］の化合物は生理学上許容される酸または塩基と塩を形成してもよく、本明細書中、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物への言及はかかる塩を含む。
【００５１】
用語および定義
本明細書において用いる場合、「生理学上許容される誘導体」または「医薬上許容される誘導体」なる語は、受容者に投与されると式（Ｉ）もしくは式（Ａ）の化合物を（直接的または間接的に）提供することのできる式（Ｉ）もしくは式（Ａ）の化合物の任意の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルもしくはカルバメート、またはかかるプロドラッグの塩もしくは溶媒和物、またはその活性代謝物もしくは残渣を意味する。好ましい医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。
【００５２】
本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」なる語は、体内で、例えば、血中での加水分解により医薬効果を有する活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されており、その両方を出典明示により本明細書の一部とする。エステルはそれ自体に活性があってもよく、および／またはヒト体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。医薬上許容される適当なインビボ加水分解性エステル基は、ヒト体内で容易に分解されて、親酸またはその塩を放出するものを包含する。かかるエステルの例としては、アルキルおよび１−（アセチルオキシ）エチルエステルが挙げられる。
【００５３】
本明細書において用いる場合、「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を言う。例えば、Ｃ１−６アルキルは、最小１個および最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する。本明細書において用いられる「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１，１−ジメチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書において用いる場合、「アルコキシ」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を言う。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、最小１個および最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。本明細書において用いられる「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書において用いる場合、基または基の一部としての「アルキレン」なる語は、指示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素リンカー基を言う。かかる基の例としては、メチレン、エチレンなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書において用いる場合、基または基の一部としての「アラルキル」なる語は、指示された数の炭素原子を含有し、本明細書において定義したアリール基で置換されている、本明細書において定義したアルキル基を言う。
【００５７】
本明細書において用いる場合、基または基の一部としての「シクロアルキル」なる語は、３〜７個の炭素原子からなる飽和環式炭化水素基を言う。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基が挙げられる。
【００５８】
本明細書において用いる場合、基または基の一部としての「シクロアルキルオキシ」なる語は、シクロアルキルが本明細書において定義したものである、−Ｏ−シクロアルキル基を言う。
【００５９】
本明細書において用いる場合、「ハロゲン」またはハロなる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を言う。
【００６０】
本明細書において用いる場合、「アリール」なる語は、１個または複数のベンゼン環で構成される環式化合物を言い、フェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルを含み、その各々は、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書において用いる場合、基または基の一部としての「ヘテロアリール」なる語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、所望により置換されていてもよい芳香族基を言い、該芳香族基は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環と共役または縮合した１、２または３個の５−または６−員環を含む。ヘテロアリール基は、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよい。かかる５−員のヘテロアリール基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルが挙げられ、これらの複素環は上記のように置換されていてもよい。６−員のヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられ、これらの複素環は上記のように置換されていてもよい。縮合ヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニルが挙げられ、これらのヘテロアリール基は上記のように置換されていてもよい。
【００６２】
本明細書において用いる場合、基または基の一部としての「ヘテロシクリル」なる語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、所望により置換されていてもよい３−ないし７−員の飽和または部分飽和の環式炭化水素基を言う。ヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により置換されてもよい。５−員のヘテロシクリル基の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニルが挙げられ、その各々は上記のように置換されていてもよい。６−員のヘテロシクリル基の例としては、ピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニルが挙げられ、その各々は上記のように置換されていてもよい。７−員のヘテロシクリル基の例としては、ホモピペラジン（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）が挙げられる。加えて、「ヘテロシクリル」なる語は、縮合ヘテロシクリル基、例えば、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニルを含み、その各々は上記のように置換されていてもよい。
【００６３】
本明細書において用いる場合、「置換された」なる語は、指定された１個または複数の置換基での置換を言い、別記しない限り、種々の程度の置換が許容される。
【００６４】
誤解を避けるために、「独立して」なる語は、１以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、それらの置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００６５】
本発明の化合物は医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。実際、本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）または式（Ａ）に記載の化合物の医薬上許容される塩は、各々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましくあり得、というのも、かかる塩は分子により大きな安定性または溶解性を付与し、それにより、投与形態の処方が容易になるからである。従って、本発明はさらに式（Ｉ）または式（Ａ）に記載の化合物の医薬上許容される塩に関する。
【００６６】
本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」なる語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の所望されない毒性効果を示す塩を言う。適切な塩についての報文については、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。用語「医薬上許容される塩」は、医薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される塩基付加塩の両方を含む。これらの医薬上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、或いはその遊離酸または遊離塩基形態の精製された化合物を適切な酸または塩基各々と別々に反応させることにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製されてもよい。該塩は、溶液から沈殿されてもよく、濾過により収集されてもよく、或いは溶媒を蒸発させることにより回収されてもよい。
【００６７】
医薬上許容される酸付加塩は、所望により有機溶媒のごとき適切な溶媒中、式（Ｉ）の化合物を適切な無機または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、琥珀酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、アクリル酸、ギ酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、ブタン酸、イソブタン酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、洒石酸、乳酸、マンデル酸、安息香酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ピルビン酸、パモン酸、マロン酸、ラウリン酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、２−ナフタレンスルホン酸）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸（すなわち、スルファニル酸）、ヘキサン酸、ヘプタン酸またはフタル酸）と反応させることにより形成され得、得られた塩は、通常、例えば、結晶化および濾過により単離される。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、洒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸の塩、イセチオン酸塩またはヘキサン塩を含み得るか、または上記塩であり得る。一の実施態様において、本発明の化合物のギ酸塩および塩酸塩が提供される。
【００６８】
医薬上許容される塩基付加塩は、所望により有機溶媒のごとき適切な溶媒中、式（Ｉ）の化合物を適切な無機または有機塩基（例えば、アンモニア、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）と反応させることにより形成され得、得られた該塩基付加塩は、通常、例えば、結晶化および濾過により単離される。医薬上許容される塩基塩は、アンモニウム塩、ならびに脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを含む一級、二級および三級アミンの塩を含む有機塩基との塩を包含する。他の適切な医薬上許容される塩基塩は、医薬上許容される金属塩、例えば、医薬上許容されるアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩；特に、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物中に存在してもよい１個または複数のカルボン酸部分の医薬上許容される金属塩を含む。
【００６９】
シュウ酸塩のごとき他の医薬上許容されない塩は、例えば、本発明の化合物の単離において用いられてもよく、これらは本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００７１】
本明細書において用いる場合、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）もしくは式（Ａ）の化合物またはそれらの塩）および溶媒により形成された可変の化学量論的な複合体を言う。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を阻害しなくともよい。適切な溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水であり、溶媒和物は水和物として言及されてもよい。
【００７２】
本発明の一の態様において、Ａは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ２である。別の態様において、Ａは、ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である。さらなる一の態様において、Ａは、ＣＨ２である。
【００７３】
本発明の一の態様において、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニルまたはピラゾリルである。別の態様において、環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラゾリルである。さらなる一の態様において、環Ｂは、フェニルである。
【００７４】
一の態様において、環Ｂは、１または２個のＲ1基より所望により置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ1基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（その各々は、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）から独立して選択されてもよく；或いはＲ1はさらに、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ3Ｒ4、ニトロ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、−ＮＲ7ＣＯＲ8、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10または−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）mＲ12から独立して選択されてもよい。別の態様において、Ｒ1基は、Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、例えば、ピラゾリル（その各々は、Ｃ1-6アルコキシまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）から独立して選択されてもよく；或いはＲ1はさらに、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、−ＮＲ7ＣＯＲ8または−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10から独立して選択されてもよい。
【００７５】
本発明の一の態様において、Ｒ2は、Ｃ3-5アルキルであるか、或いはＲ2は、Ｃ1-2アルキルにより所望によりさらに置換されていてもよいＣ3-5シクロアルキルであり、ここで、Ｒ2基中の炭素原子の総数は３〜５である。
【００７６】
本発明の一の態様において、Ｒ3およびＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基はさらに、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3aＲ4aから独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく；或いはＲ3およびＲ4は、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく（例えば、モルホリンまたはピペラジン）；ここで、該５−もしくは６−員の複素環はさらに、Ｃ1-4アルキルにより所望により置換されていてもよい（ここで、該Ｃ1-4アルキル基はさらに、ヘテロシクリルまたはアリールから独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい）。別の態様においてＲ3およびＲ4は独立して、Ｈであるか、或いはヒドロキシル、Ｃ１−２アルキルまたは−ＮＲ3aＲ4aから独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり、或いはＲ3およびＲ4は、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−もしくは６−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく（例えば、モルホリンまたはピペラジン）；ここで、該５−もしくは６−員の複素環はさらにＣ1-4アルキルにより所望により置換されていてもよい。
【００７７】
本発明の一の態様において、Ｒ3aおよびＲ4aは独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルである。別の態様において、Ｒ3aおよびＲ4aは独立して、Ｃ1-6アルキルである。
【００７８】
本発明の一の態様において、Ｒ5は、所望によりヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシまたは−ＮＲ3Ｒ4（例えば、ＮＭｅ２、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンまたはピロリジン）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシである。別の態様において、Ｒ５はＣ１−３アルコキシである。
【００７９】
本発明の一の態様において、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロＣ1-6アルキルまたはヘテロシクリルであり、その各々は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-6アルキル、ヘテロシクリルまたは−ＮＲ3Ｒ4（例えば、ＮＭｅ２、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジン）から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ6は、Ｃ１−３アルキルである。
【００８０】
本発明の一の態様において、Ｒ7は、ＨまたはＣ1-4アルキルである。
【００８１】
本発明の一の態様において、Ｒ8は、Ｃ1-6アルキルまたはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、その各々は、Ｃ1-6アルキルまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい。
【００８２】
本発明の一の態様において、Ｒ9およびＲ10は独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、その各々は、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、アリール  −ＮＲ3Ｒ4、またはＣ1-6アルキルにより所望により置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよく、或いはＲ9およびＲ10は、それらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、５−、６−または７−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１または２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく（例えば、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジン）；ここで、該５−、６−または７−員の複素環はさらにＣ1-4アルキルまたは−ＮＲ3Ｒ4（ここで、該Ｃ1-4アルキル基はさらにＣ1-6アルコキシにより所望により置換されていてもよい）から選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ9およびＲ10は共に、ＣＨ３であるか、或いはＲ9およびＲ10はそれらが結合している相互連結のＮ−原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンまたはピロリジン環を形成する。
【００８３】
本発明の一の態様において、Ｒ11は、ＨまたはＣ1-4アルキルである。本発明の別の態様において、Ｒ12は、Ｃ1-6アルキルである。さらなる一の態様において、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している相互連結の原子と一緒になって、５−もしくは６−員の複素環を形成し、該環は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個または複数のヘテロ原子をさらに含んでもよく、ここで、該複素環はさらに、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロＣ1-4アルキル、トリフルオロＣ1-4アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）nＲ6、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールまたは−ＮＲ3Ｒ4から独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されていてもよい。
【００８４】
本発明の一の態様において、ｎは２である。
【００８５】
本発明の一の態様において、ｍは２である。
【００８６】
式（Ａ）の化合物に関する本発明の一の態様において、中心のピペラジン−２，５−ジオン環上の二つのキラル中心の立体化学は（３Ｒ，６Ｒ）である。
【００８７】
本発明は、上記した適切で、都合のよい、かつ好ましい基を含む本発明の態様の全ての組み合わせを包含することが理解されるべきである。
【００８８】
一の態様において、本発明において有用な化合物は：
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［２（ヒドロキシメチル）ベンジル］ピペラジン−２，５−ジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸メチル；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
【００８９】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（４−モルホリニルメチル）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン・ギ酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（１−ピペリジニルメチル）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン・ギ酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
【００９０】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，６−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（２−ピリジニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
【００９１】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（２−ニトロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
【００９２】
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（｛３−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
【００９３】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（フェニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［３−（２−ピリジニルオキシ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルフェニル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−メチルエチル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ジシクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２，２−ジメチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）−スルホニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（メチルオキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
【００９４】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルオキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛２−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（２−ニトロベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミド；
【００９５】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミド・ギ酸塩；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド・ギ酸塩；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−４−ピペリジニルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
【００９６】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンゼン−スルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ベンゼン−スルホンアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−ベンゼンスルホンアミド；
【００９７】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛２−［（４−エチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝スルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン・塩酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−ピペリジニルチオ）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−ピペリジニルスルホニル）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン・塩酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（｛１−［２−（メチルオキシ）−エチル］−４−ピペリジニル｝スルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］チオ｝フェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］スルホニル｝フェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］チオ｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
【００９８】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）チオ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン・ギ酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（１−メチル−４−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン・ギ酸塩；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛２−［（１−エチル−４−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−アミノフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−メチル｝フェニル）エタン−スルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−メチル｝フェニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］メチル｝−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ１−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド・ギ酸塩；
【００９９】
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−フェニル）−４−（ジメチル−アミノ）ブタンアミド・ギ酸塩；
（ギ酸−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−１−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
Ｎ−（３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
【０１００】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛２−［４−（メチルオキシ）−３−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（３−ピリジニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（４−ピリジニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１，１−ジメチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−メチルエチル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
【０１０１】
（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロペンチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−ビフェニリルメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［２−（３−ピリジニル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ジシクロプロピルメチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
ギ酸−（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（１：１）；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−メチルエチル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド；
【０１０２】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［３−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（２−ピラジニルアミノ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（２−ピリミジニルアミノ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（２−ピリミジニルアミノ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−（｛４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛４−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−（｛４−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
【０１０３】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロ安息香酸；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−フルオロ−２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
【０１０４】
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸；
３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド；
３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
【０１０５】
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝メチル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−ピペリジニル｝ベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
【０１０６】
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス［２−（メチルオキシ）エチル］−１，３−ベンゼンジカルボキサミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（｛２，４−ビス［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）−２−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（４−（メチルスルホニル）−２−｛［（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル｝フェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）スルホニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
【０１０７】
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−エチル−２−ピロリジニル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］スルホニル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］スルホニル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−メチルエチル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）スルホニル］グリシン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−アミノフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
ギ酸−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド（１：１）；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
ギ酸−（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルホニル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（１：１）；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロペンチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
【０１０８】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン；
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン：
からなる群より選択される少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される誘導体から選択されてもよい。
【０１０９】
式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物のオキシトシン作用を阻害する能力は、様々な慣用的手順を用いて測定されてもよい。
【０１１０】
故に、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、ラットおよびヒトの子宮上のオキシトシン受容体に対して高い親和性を有し、これは慣用的手順を用いて測定されてもよい。例えば、ラット子宮上のオキシトシン受容体に対する親和性は、Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３（３０）ｐｐ１２９−１４２の手順により測定されてもよい。本発明の化合物は、ＣＨＯ細胞中のヒト組換えオキシトシン受容体において高い親和性も示し、これはＷｙａｔｔら．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１（１１）ｐｐ１３０１−１３０５により記載された手順を用いて慣用的に実証されてもよい。
【０１１１】
従って、本発明の化合物は、オキシトシンの作用に介される疾患および／または症状の処置または予防において有用である。かかる疾患および／または症状の例としては、早産、月経困難症、子宮内膜症および良性前立腺肥大症が挙げられる。
【０１１２】
該化合物はまた、帝王切開を選択する前または患者を三次医療センターに移送するのに陣痛を遅らせるため、性機能障害（男性および女性）、特に、早漏、肥満、摂食障害、うっ血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、腎性高血圧または高眼圧症、強迫性障害および神経精神病の処置に有用であってもよい。本発明の化合物は、動物、例えば、家畜動物における出生率を改善するのにも有用であってもよい。
【０１１３】
従って、本発明は、治療において用いるための、特に、オキシトシン受容体におけるオキシトシンの作用を拮抗するための医薬として用いるための、およびオキシトシンの作用に介される疾患または症状の処置または予防において用いるための、式（ＩＡ）もしくは式（Ａ’）の化合物またはそれらの生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物の使用を提供する。
【０１１４】
本発明は、オキシトシン受容体におけるオキシトシンの作用を拮抗するための医薬の製造における、式（ＩＡ）もしくは式（Ａ’）の化合物およびそれらの生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物の使用も提供する。一の実施態様において、本発明は、早産、月経困難症および子宮内膜症から選択される１個または複数の疾患または症状の処置のための医薬の製造における、式（ＩＡ）もしくは式（Ａ’）の化合物およびそれらの生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物の使用を提供する。
【０１１５】
さらなる一の態様に従って、本発明は、オキシトシン受容体におけるオキシトシンの作用を拮抗するための方法であって、その必要のある患者へ拮抗作用量の式（ＩＡ）もしくは式（Ａ’）の化合物およびそれらの生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法も提供する。
【０１１６】
別の態様に従って、本発明は、オキシトシンの作用に介される疾患または症状の処置または予防方法であって、その必要のある哺乳類へ有効量の式（ＩＡ）もしくは式（Ａ’）の化合物およびそれらの生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法も提供する。一の態様において、該疾患または症状は早産、月経困難症および子宮内膜症から選択される。
【０１１７】
本明細書における処置への言及は確立された疾患または徴候の処置だけでなくその予防にも及ぶことが当業者により理解されよう。
【０１１８】
処置用に必要とされる本発明の化合物の用量は、処置されるべき症状の性質、投与経路および患者の年齢および状態に応じて変化し、最終的には担当医の判断となり得ることがさらに理解されよう。しかし、一般的には、成人処置に用いられる用量は、典型的には、投与形路に応じて、一日当たり２〜８００ｍｇの範囲であり得る。
【０１１９】
故に、非経口投与の場合、一日用量は、典型的に、一日当たり２〜５０ｍｇ、好ましくは、５〜２５ｍｇの範囲であり得る。経口投与の場合、一日用量は、典型的に、一日当たり１０〜８００ｍｇ、例えば、２０〜１５０ｍｇの範囲であり得る。
【０１２０】
望ましい用量は、都合よくは、単回用量にて、或いは適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、一日あたり２回、３回、４回またはそれ以上の分割用量として提供されてもよい。
【０１２１】
組成物
治療にて用いる際に本発明の化合物を生の化合物として投与することが可能であるが、有効成分を医薬処方として提供することが好ましい。
【０１２２】
故に、本発明は、式（ＩＡ）もしくは式（Ａ’）の化合物およびそれらの生理学上許容される誘導体を含む少なくとも１つの化合物ならびに医薬上許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物をさらに提供する。所望により、該処方は、他の治療成分および／または予防成分を含有してもよい。担体（複数も可）は、処方の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないという意味で「許容される」ものである必要がある。
【０１２３】
本発明の組成物は、経口、頬側、非経口、吸入または吸引、移植または経直腸投与用に特に処方された形態のものを含む。
【０１２４】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；或いは湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は、当該分野において周知の方法に従って被覆されてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、或いは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンドオイル、分別ココヤシ油、油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；可溶化剤、例えば、界面活性剤、例えば、ポリソルベートまたは他の物質、例えば、シクロデキストリン；ならびに防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはアスコルビン酸を含有してもよい。組成物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのごとき慣用的な坐剤用基剤を含有する坐剤として処方されてもよい。
【０１２５】
頬側投与の場合、組成物は、慣用的方法にて処方された錠剤またはロゼンジの形態とされてもよい。
【０１２６】
本発明に記載の組成物は、注射または連続的注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用処方は、アンプル中の単位投与形にて、または保存剤を添加した複数回投与用容器にて提供されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのごとき形態としてもよく、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のごとき処方剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、パイロジェン不含滅菌水で復元される散剤形態であってもよい。
【０１２７】
本発明に記載の組成物は０．１〜９９％の活性成分を含有してもよく、都合よくは、錠剤およびカプセル剤の場合には３０〜９５％、液体製剤の場合には３〜５０％にて含有してもよい。
【０１２８】
本発明の化合物は医薬組成物中での使用が意図されるが、好ましくは、それら各々が本質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋な、より適当には、少なくとも７５％純粋な、好ましくは、少なくとも８５％、特に、少なくとも９８％純粋な（％は重量に対する重量を基本とする）形態にて提供されることが容易に理解されよう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物中で用いられるより純粋な形態の調製のために用いられてもよく；化合物のこれらのより純粋でない調製物は、少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％の本発明の化合物を含有すべきである。
【０１２９】
調剤実施例
錠剤
ａ）
【表１】
2008525408.tif 000005
【０１３０】
本発明の化合物、微結晶セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロリドンを、５００ミクロンのシーブを介して篩にかけ、適切なミキサーにて混合する。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのシーブを介して篩にかけ、活性混合物と混合する。適切なパンチを用いて混合物を錠剤に圧縮する。
【０１３１】
ｂ）
【表２】
2008525408.tif 000006
【０１３２】
本発明の化合物、ラクトースおよびアルファ化デンプンを一緒に混合し、水で造粒する。湿塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンのシーブを介してスクリーニングし、顆粒と混合する。適切なタブレットパンチを用いて得られた混合物を圧縮する。
【０１３３】
カプセル剤
ａ）
【表３】
2008525408.tif 000007
【０１３４】
本発明の化合物およびアルファ化デンプンを５００ミクロンのメッシュシーブを介してスクリーニングし、共に混合し、（２５０ミクロンのシーブを介して篩にかけた）ステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。混合物を適切な大きさのハードゼラチンカプセル中に充填する。
ｂ）
【表４】
2008525408.tif 000008
【０１３５】
本発明の化合物およびラクトースを共に混合し、ポリビニルピロリドン溶液で造粒する。湿塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンのシーブを介してスクリーニングし、顆粒と混合する。得られた混合物を適切な大きさのハードゼラチンカプセル中に充填する。
【０１３６】
注射用処方
【表５】
2008525408.tif 000009
【０１３７】
塩化ナトリウムを加えて溶液の張力を調整し、希酸またはアルカリを用いるかまたは適切なバッファー塩を加えることにより、ｐＨを調整して、安定性を最大としてもよく、および／または本発明の化合物の溶解を容易にしてもよい。共溶媒のごとき可溶化剤を加えて、本発明の化合物の溶解を容易にしてもよい。抗酸化剤および金属キレート塩を含ませてもよい。溶液を清浄化し、水を用いて最終容量とし、ｐＨを再度測定し、必要に応じて調整し、１ｍｇ／ｍｌの式（Ｉ）もしくは式（Ａ）の化合物を得る。例えば、アンプル、バイアルまたはシリンジ中に充填および密封することにより溶液を注射用に包装してもよい。アンプル、バイアルまたはシリンジは無菌的に充填されてもよく（例えば、溶液は濾過により滅菌され、次いで、無菌条件下で無菌アンプル中に充填されてもよい）および／または最終的に滅菌されてもよい（例えば、許容されるサイクルの１つを用いてオートクレーブ中で加熱することにより）。溶液は窒素の不活性雰囲気下にて包装されてもよい。
【０１３８】
好ましくは、溶液はアンプル中に充填され、ガラス融合により密封され、最終的に滅菌される。
【０１３９】
０．０５、０．２０および０．５％ｗ／ｖの本発明の化合物を含有するさらなる無菌処方は同様に調整され、各々、０．５、２および５ｍｇ／ｍｌの本発明の化合物を提供する。
【０１４０】
本発明の化合物は他の治療剤と併用されてもよい。故に、さらなる一の態様において、本発明は、さらなる治療剤と共に本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有する組み合わせ物を提供する。
【０１４１】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が同一の病状に対して有効な第２の治療剤と併用される場合、各化合物の用量はそれらが単独で用いられる場合とは異なってもよい。適切な用量は当業者に容易に理解されよう。治療用に必要とされる本発明の化合物の用量は処置されるべき症状の性質ならびに患者の年齢および状態に応じて変化し得、最終的には担当医師または担当獣医の判断となり得ることが理解されよう。本発明の化合物は子宮収縮抑制剤または予防用医薬と併用されてもよい。これらは、ベータ−アゴニスト、例えば、テルブタリンまたはリトドリン、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェデピン、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、インドメタシン、マグネシウム塩、例えば、硫酸マグネシウム、他のオキシトシンアンタゴニスト、例えば、アトシバン、ならびにプロゲステロンアゴニストおよび処方を含むが、これらに限定されない。加えて、本発明の化合物は、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンを含む出産前ステロイド、出産前ビタミン、特に葉酸サプリメント、アンピシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、メトロニダゾール、クリンダマイシンを含むがこれらに限定されない抗生物質、ならびに抗不安薬と併用されてもよい。
【０１４２】
都合よくは、上記した組み合わせは医薬処方の形態での使用のために提供されてもよく、それ故に、医薬上許容される担体または賦形剤と共に上記定義の組み合わせを含有する医薬処方は、本発明のさらなる一の態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は別個または複合の医薬処方にて連続的または同時的のいずれかで任意の都合のよい経路により投与されてもよい。
【０１４３】
投与が連続的である場合、本発明の化合物または第２の治療剤のいずれかが初めに投与されてもよい。投与が同時的である場合、同一または異なる医薬組成物のいずれかの組み合わせが投与されてもよい。同一処方中に複合される場合、２つの化合物は安定であり、互いにおよび処方の他の成分に適合する必要があることが理解されよう。別個に処方される場合、それらは任意の有用な処方、都合よくは、当該分野においてかかる化合物について知られているごとき様式にて提供されてもよい。
【０１４４】
省略形
本発明の記載において、化学元素は元素周期表に従って同定される。本明細書中用いられる省略形および記号は、かかる省略形および記号について化学技術分野の当業者により一般的に使用されているものに従う。以下の省略形を本明細書中にて用いる：
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ  ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルアミン
ジオキサン  １，４−ジオキサン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（カルボジイミド）塩酸塩
ＥＳ＋ＭＳ  ポジティブエレクトロスプレー質量分析
ｈ  時間
【０１４５】
ＥＳ−ＭＳ  ネガティブエレクトロスプレー質量分析
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
メシラート  メチルスルホン酸塩
ｍｉｎ  分間
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
Ｐｄ／Ｃ  炭素担持パラジウム
Ｒｔ  滞留時間
ＲＴ  室温
ＳＰＥ  固相抽出
ＴＢＤＭＳＯ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
トシラート  ４−トルエンスルホン酸塩
キサントホス  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１４６】
化合物調製
本発明の化合物は様々な方法にて周知の様式にて調製されてもよい。別記しない限り、以下の反応スキームおよび本明細書中以下において、Ｒ1〜Ｒ12、Ａ、ｎおよびｍは式（Ｉ）または式（Ａ）に関して上記定義したとおりであり、環Ｂは、Ｏ、ＳもしくはＮから独立して選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含有する単環−、二環−もしくは三環式アリールまたはヘテロアリール基、例えば、フェニル、ピラゾールもしくはピリジニル環である。これらの過程は本発明のさらなる態様を形成する。
【０１４７】
本明細書を通して、一般式は、式（Ａ）を除き、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等のローマ数字で示される。式（Ｉ）および（Ａ）の化合物のサブセットは、（Ｉａ）、（Ａａ）、（Ｉｂ）、（Ａｂ）、（Ｉｃ）、（Ａｃ）、（Ｉｄ）、（Ａｄ）、（Ｉｅ）、（Ａｅ）、（Ｉｆ）、（Ａｆ）、（Ｉｇ）、（Ａｇ）、（Ｉｆ）、（Ａｆ）、（Ｉｉ）、（Ａｉ）、（Ｉｊ）、（Ａｊ）、（Ｉｋ）、（Ａｋ）、（Ｉｍ）、（Ａｍ）、（Ｉｎ）、（Ａｎ）、（Ｉｏ）、（Ａｏ）、（Ｉｐ）、（Ａｐ）、（Ｉｑ）および（Ａｑ）として定義される。
【０１４８】
式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、一般的な反応スキーム１に従って、スキームにて示される以下の工程により、調製されてもよい：
【０１４９】
工程（ａ）
式（ＶＩ）［ここで、Ｊは任意の置換基であり、例えば、Ｊはクロロ、ベンジルオキシまたはＴＢＤＭＳＯ置換基であるか、またはＪはなくともよい］の化合物を得るための、メタノール、トリフルオロエタノールまたはクロロホルムのごとき適切な溶媒中、式（ＩＩ）［ここで、Ｐは適切な窒素保護基、例えば、アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）またはＣｂｚである］のキラルＮ−保護カルボン酸；式（ＩＩＩ）の適切なアミン、アルデヒド（ＩＶ）およびイソニトリル（Ｖ）［ここで、Ｊは任意の置換基であり、例えば、Ｊはクロロ、ベンジルオキシもしくはＴＢＤＭＳＯ置換基であるか、またはＪはなくともよい］の間の反応。
【０１５０】
当業者には、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を様々な順番で共に加えてもよいことが理解されよう。例えば、カルボン酸（ＩＩ）およびイソニトリル（ＩＶ）を添加する前にアルデヒド（ＩＶ）およびアミン（ＩＩＩ）の間でイミンが形成されてもよく、または試薬は「ワンポット」混合物として共に加えられてもよい。
【０１５１】
さらに、当業者には、アミン（ＩＩＩ）が塩酸塩のごとき塩の形態で反応物へ加えられてもよいことが理解されよう。かかる場合において、塩基は反応混合物、例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡへ加えられてもよい。
【０１５２】
工程（ｂ）
式（ＶＩ）の化合物から窒素保護基Ｐを除去し、式（ＶＩＩ）［ここで、Ｊは任意の置換基であり、例えば、Ｊはクロロ、ベンジルオキシまたはＴＢＤＭＳＯ置換基であるか、またはＪはなくともよい］の化合物を得る、脱保護反応。Ｐがアルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である場合、脱保護は、１，４−ジオキサンもしくはメタノールのごとき適切な溶媒中、またはメタノール中塩化アセチルの存在下にて、ＴＦＡまたはＨＣｌのごとき適切な酸を用いて実施されてもよい。ＰがＣｂｚ基である場合、脱保護は、酢酸もしくはメタノールのごとき適切な溶媒中、Ｐｄ／Ｃのごとき適切な触媒の存在下での水素化により実施されてもよい。
【０１５３】
工程（ｃ）
式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物を得るための、式（ＶＩＩ）の化合物の環化反応。環化は、氷酢酸のごとき適切な酸の存在下、クロロホルムのごとき適切な溶媒中で実施されてもよい。或いは、環化は、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムおよびトリエチルアミンの混合物のごとき適切な塩基の存在下で実施されてもよい。或いは、環化は、適切な溶媒中、酸または塩基の不在下で実施されてもよい。
【０１５４】
当業者には、ｃｉｓ−ジアステレオ異性体、すなわち、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物がクロマトグラフィーのごとき慣用的精製技法によりｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体から分離されてもよいことが明かであろう（両異性体はスキーム１に示す）。或いは、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ジアステレオ異性体の混合物は、官能基相互変換（複数も可）、例えば、本明細書中の以下の反応スキーム３〜１２に示されているものに付され、その後、慣用的技法により分離される。
【０１５５】
スキーム１
【化３】
2008525408.tif 000010
【０１５６】
或いは、Ｐがアルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である場合、脱保護工程および環化工程は、ＨＣｌのごとき適切な酸の存在下、１，４−ジオキサンおよびＤＣＭの混合物のごとき適切な溶媒中、スキーム２に示すような一工程反応にて実施されてもよい。
【０１５７】
スキーム２
【化４】
2008525408.tif 000011
【０１５８】
式（Ｉｂ）または式（Ａｂ）［ここで、Ｒ1は−ＣＯＮＲ3Ｒ4である］の化合物は、反応スキーム３に従って式（Ｉａ）または式（Ａａ）［ここで、Ｒ1は−ＣＨ2ＯＨである］の化合物から調製されてもよい。化合物（Ｉａ）または（Ａａ）はＲ1位置においてカルボン酸基−ＣＯ２Ｈに酸化されてもよい。これは、例えば、ジクロロメタンのごとき適切な溶媒中、式（Ｉａ）または（Ａａ）の化合物を４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＮＯ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）と反応させ、次いで、得られたアルデヒドを塩化ナトリウムのごとき適切な酸化剤を用いて酸化し、カルボン酸を得るという、二工程の方法により実施され得る。次いで、カルボン酸を、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートのごときカップリング剤の存在下、トリエチルアミンのごとき適切な塩基の存在下、ジクロロメタンのごとき溶媒中、適切なアミンＨＮＲ３Ｒ４と反応させて、式（Ｉｂ）または式（Ａｂ）の化合物を形成させてもよい。
【０１５９】
スキーム３
【化５】
2008525408.tif 000012
【０１６０】
式（Ｉｂ）または式（Ａｂ）［ここで、Ｒ1は−ＣＯＮＲ3Ｒ4基であり、Ｒ3またはＲ4のいずれか１つは、ＮＨ部分を含む基、例えば、窒素−含有ヘテロシクリル基、例えば、ピペリジンである］の化合物は、反応スキーム４（ピペリジンは例示目的で示されている）に従って、式（Ｉｃ）または（Ａｃ）［ここで、Ｐは適切な窒素保護基である］の対応するＮ−保護化合物の脱保護により、調製されてもよい。Ｐが例えばアルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である場合、脱保護は、ＨＣｌのごとき酸の存在下、１，４−ジオキサンのごとき適切な溶媒中、実施されてもよい。
【０１６１】
スキーム４
【化６】
2008525408.tif 000013
【０１６２】
式（Ｉｄ）または（Ａｄ）［ここで、Ｒ1は−ＮＲ3Ｒ4基で置換されているＣ1-6アルキルである］の化合物は、反応スキーム５に従って、適切なアミンＨＮＲ3Ｒ4の存在下、式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド化合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのごとき適切なカップリング剤と反応させることにより、調製されてもよい。
【０１６３】
スキーム５
【化７】
2008525408.tif 000014
【０１６４】
式（Ｉｅ）または式（Ａｅ）［ここで、Ｒ1は−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10基である］の化合物は、反応スキーム６に従って、式（Ｉｆ）または（Ａｆ）のスルファニル化合物を脱保護し、チオール化合物ＩＸを形成することにより調製されてもよい。これは、例えば、トリエチルアミンのごとき適切な塩基、およびＤＭＦのごとき適切な溶媒、およびトリス（カルボキシエチル）ホスフィン・塩酸塩の存在下、塩化ニトロアリールスルフェニル、例えば、塩化２−ニトロベンゼンスルフェニルを用いて実施されてもよい。化合物ＩＸを、例えば、硝酸カリウムのごとき適切な塩基の存在下、塩化スルフリルを用いて酸化し、式（Ｉｉ）または（Ａｉ）の塩化スルホニル化合物を形成させてもよく、その後、これを適切なアミンＨＮＲ９Ｒ10と反応させて、アミド（Ｉｅ）または（Ａｅ）を形成させる。
【０１６５】
スキーム６
【化８】
2008525408.tif 000015
【０１６６】
式（Ｉ）または式（Ａ）［ここで、Ｒ1は−Ｓ（Ｏ）nＲ6基である］の化合物は、式ＩＸのチオール化合物から出発して、反応スキーム７に従って、調製されてもよい。これを適切なＮ−保護アミンＲ6Ｘ［ここで、Ｘは適切な脱離基、例えば、メシラート、トシラートまたはハロである］と反応させて、式（Ｉｊ）または（Ａｊ）［ここで、Ｐは適切な窒素保護基である］のスルファニル化合物を形成してもよい。該化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸のごとき適切な酸化剤を用いてスルホン（Ｉｍ）または（Ａｍ）［ここで、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である］に酸化されるか、または例えば酸を用いて簡単に脱保護されて、式（Ｉｋ）または（Ａｋ）のスルファニル化合物を形成し得る。スルホン（Ｉｍ）または（Ａｍ）［ここで、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である］は、例えば酸を用いて脱保護されてもよく、所望により、炭酸カリウムのごとき適切な塩基の存在下、ＤＭＦのごとき適切な溶媒中、Ｒ９Ｙ［ここで、Ｙは適切な脱離基、例えば、メシラート、トシラートまたはハロである］での処理により、さらに修飾されて、アミン上に適切なＲ９基を導入してもよい。
【０１６７】
スキーム７
【化９】
2008525408.tif 000016
【０１６８】
式（Ｉ）または式（Ａ）［ここで、Ｒ1は−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）mＲ12基であり、Ｒ11はＨである］の化合物は、反応スキーム８に従って、ニトロ化合物（Ｉｎ）または（Ａｎ）から出発して、例えば、これをＰｄ／Ｃ触媒の存在下にて標準的条件を用いて水素化して、アミン（Ｉｏ）または（Ａｏ）を形成し、これをトリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンのごとき適切な塩基の存在下、式（Ｘ）の適切な塩化スルホニル化合物と反応させて、スルホンアミド化合物（Ｉｐ）または（Ａｐ）を形成することにより、調製されてもよい。
【０１６９】
スキーム８
【化１０】
2008525408.tif 000017
或いは、式（Ｉ）または式（Ａ）［ここで、Ｒ1は−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）mＲ12基であり、Ｒ11は所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキル基である］の化合物は、反応スキーム９に従って、炭酸カリウムのごとき適切な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき適切な溶媒中、スルホンアミド（Ｉｐ）または（Ａｐ）を適切なハロゲン化アルキルＲ11Ｚ［ここで、Ｚはハロゲンのごとき脱離基であり、例えば、Ｒ１１Ｚはヨードメタンである］と反応させることにより、調製されてもよい。
【０１７０】
スキーム９
【化１１】
2008525408.tif 000018
式（Ｉ）または式（Ａ）［ここで、Ｒ1は環化スルホンアミドを形成する−ＮＲ11Ｓ（Ｏ）mＲ12基である］の化合物は、反応スキーム１０に従って、対応するアミン化合物（Ｉｏ）または（Ａｏ）から出発して、これをヨウ化テトラブチルアンモニウムのごとき適切な触媒の存在下、適切なクロロアルキル塩化スルホニルと反応させることにより、調製されてもよい。
【０１７１】
スキーム１０
【化１２】
2008525408.tif 000019
式（Ｉ）または式（Ａ）［ここで、Ｒ1は−ＮＲ7ＣＯＲ8基である］の化合物は、反応スキーム１１に従って、ジクロロメタンのごとき適切な溶媒およびピリジンのごとき塩基の存在下、一級アミン式（Ｉｏ）または（Ａｏ）の化合物を塩化アセチルのごとき適切な酸クロリドで処理することにより、調製されてもよい。
【０１７２】
スキーム１１
【化１３】
2008525408.tif 000020
【０１７３】
式（Ｉ）または式（Ａ）［ここで、Ｒ1は−ＮＲ7ＣＯＲ8基であり、Ｒ7およびＲ8はそれらが結合しているカルボニル基と一緒になって環状基を形成する］の化合物は、反応スキーム１２に従って、ヨウ化銅のごとき適切な触媒の存在下、１，４−ジオキサンのごとき適切な溶媒中、ブロモ化合物（Ｉｑ）または（Ａｑ）を適切なアミドＨＮＲ7ＣＯＲ8［ここで、Ｒ７およびＲ8はそれらが結合しているカルボニル基と一緒になって環状基を形成する］と反応させ、次いで、混合物をマイクロ波照射に付し、結果として生じる環式アミドを形成させることにより、調製されてもよい。
【０１７４】
スキーム１２
【化１４】
2008525408.tif 000021
【０１７５】
当業者には、式（Ｉ）または（Ａ）の化合物が分子中の任意の位置にてアミド基を有する場合、例えば、Ｒ1位置にて−ＣＯＮＲ３Ｒ４基を有する場合、この基が様々な標準的方法を用いて、例えば、対応するカルボン酸−ＣＯ２ＨおよびアミンＨＮＲ３Ｒ４の間のカップリング反応から合成されてもよいことが理解されよう。カルボン酸は、対応するアルデヒド−ＣＨＯまたは対応するアルコール−ＣＨ２ＯＨの酸化により、或いは対応するエステル−ＣＯ２ＲＸ［ここで、ＲＸは例えばＣ１−４アルキル基である］の加水分解により、或いは、例えば、二酸化炭素の存在下、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬での処理により対応するハロ化合物から、合成されてもよい。
【０１７６】
当業者には、式（Ｉ）または（Ａ）の化合物が分子中の任意の位置にてスルホンアミド、例えば、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10基を有する場合、この基が様々な標準的方法を用いて、例えば、対応する塩化スルホニル−ＳＯ２Ｃｌおよびアミンの間の反応から合成されてもよいことが理解されよう。塩化スルホニル−ＳＯ２Ｃｌは、標準的条件を用いて対応するチオール化合物の酸化により、例えば、適切な塩基の存在下、塩化スルフリルとの反応により、合成されてもよい。チオール化合物−ＳＨは、標準的条件を用いて脱保護反応を実施することにより、対応するスルファニル化合物−ＳＣ１−４アルキルから獲得される。
【０１７７】
当業者には、さらに、式（Ｉ）または（Ａ）の化合物が分子中の任意の位置にてスルホキシドまたはスルホン、例えば、−Ｓ（Ｏ）1-2Ｒ6基を有する場合、この基が、例えば、標準的条件下、対応するスルファニル化合物−ＳＲ6の酸化反応により合成されてもよいことが理解されよう。例えば、スルホン化合物−ＳＯ2Ｒ6を得るためのスルファニル化合物−ＳＲ6の酸化は、３−クロロペルオキシ安息香酸のごとき適切な酸化剤を用いて実施されてもよい。スルファニル化合物−ＳＲ6は、標準的条件下、アルキル化剤Ｒ6Ｘ［ここで、Ｘは適切な脱離基、例えば、メシラート、トシラートまたはハロである］を用いて対応するチオール化合物−ＳＨをアルキル化することにより獲得される。
【０１７８】
当業者には、式Ｉの化合物またはその溶媒和物の調製において、望ましくない副反応を防ぐために分子または適切な中間体中の１個または複数の感受性基を保護することが必要および／または所望されてもよい。本発明に従って使用するための適当な保護基は当業者によく知られており、慣用的様式にて用いられてもよい。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適切なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適切な酸素保護基の例は、例えば、アルキルシリル基、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えば、酢酸塩を含んでもよい。
【実施例】
【０１７９】
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための手引きを当業者に提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されているが、当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な改変および修正がなされ得ることが理解されよう。
【０１８０】
一般的精製および分析方法
分析用ＨＰＬＣを以下の方法の１つにより実施した：
Ａ）Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ）にて、以下の溶離勾配；０〜０．７分０％Ｂ、０．７〜４．２分０％〜１００％Ｂ、４．２〜５．３分１００％Ｂ、５．３〜５．５分０％Ｂ；を流速３ｍｌ／分で用いて、水中０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍアンモニウム酢酸塩（溶媒Ａ）、ならびにアセトニトリル中０．０５％ＨＣＯ２Ｈおよび５％水（溶媒Ｂ）で溶離する。
【０１８１】
Ｂ）Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍカラム（５０×２．１ｍｍ，ｉ．ｄ．）装着のＡｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣにて、以下の溶離勾配；０．６５分間５％〜９５％（溶媒Ｂ）および０．３５分間９５％で保持；を流速０．８ｍｌ／分で用いて、水中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶離する。
【０１８２】
Ｃ）ＹＭＣ−ＡＱ（５０×２．０ｍｍ  ＺＤ）カラム装着のＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０１０  ＨＰＬＣにて、以下の溶離勾配；３．０分間１０％〜８０％（溶媒Ｂ）および０．５分間８０％で保持；を流速０．８ｍｌ／分で用いて、水中０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶離する。
【０１８３】
Ｄ）Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ５．０μｍカラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ，ｉ．ｄ．）にて、以下の溶離勾配；３．０分間１０％〜９９％（溶媒Ｂ）および１．０分間９９％で保持；を流速１．０ｍＬ／分間で用いて、水中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶離する。
【０１８４】
質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシリーズ２またはＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計におけるポジティブ［ＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを与えるＥＳ＋ｖｅ］またはネガティブ［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを与えるＥＳ−ｖｅ］モードのエレクトロスプレーを用いて、Ｆｉｓｏｎｓ  ＶＧ  ＰｌａｔｆｏｒｍまたはＷａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ−Ａｄｖａｎｔａｇｅにおいて記録した。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、外部標準としてテトラメチルシランを用いるＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸまたはＡｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚもしくはＡｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ分析計を用いて記録した。
【０１８６】
シリカカラムクロマトグラフィーは、Ｉｓｃｏから市販されている包装済みシリカ順相（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標））カートリッジまたはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄより市販されているＳＰＥ（固相抽出）カートリッジを用いて実施される精製を言う。アミノプロピルＳＰＥおよびＳＣＸ−ＳＰＥは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄより市販されているアミノプロピルおよびフラッシュＳＣＸ−２カートリッジを言う。Ｇｉｌｓｏｎ精製は、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８  ５μｍカラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ  ｉ．ｄ．）上の、水中０．１％ＴＦＡおよびアセトニトリル中０．１％ＴＦＡを流速２５ｍｌ／分で用いる勾配溶離を利用して溶離する高速液体クロマトグラフィーにより実施される精製を言う。質量特異的自動精製は、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ  ｉ．ｄ．）上の、水中０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）を流速８ｍｌ／分で用いる勾配溶離を利用する高速液体クロマトグラフィーにより物質が精製される方法を言う。Ｇｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクターは、目的の質量を検出するＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計に連動した。
【０１８７】
疎水性フリットは、Ｗｈａｔｍａｎより市販されている濾過用チューブを言う。
【０１８８】
調製用相クロマトグラフィーは、シリカゲル６０Ｆ２５４でコーティングされているＭｅｒｃｋにより市販されているＴＬＣプレートの使用を言う。
【０１８９】
中間体１
１−［２−（メチルスルホニル）フェニル］メタンアミン
【化１５】
2008525408.tif 000022
５℃で、１−［２−（メチルチオ）フェニル］メタンアミン（５ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中強力攪拌溶液へ、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２２．７ｇ）を少しずつ加えた。反応物を０℃で３０分間、次いで、２０℃で１８時間攪拌した。反応物を３×２０ｇのＳＣＸ−ＳＰＥカートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、２Ｍアンモニア／メタノール中で溶離した。後者を濃縮することにより、生成物を黄色油状物として得た（３．９ｇ，６４％）。
【０１９０】
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝０．３８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝１８６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｂｒ  ｓ，２．５Ｈ（水を含む））．
中間体２
１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝メタンアミン
【化１６】
2008525408.tif 000023
２０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾニトリル（１．６ｇ）へ、カニューレを介してボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ，１３．４ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、その後、１８時間加熱還流し、０℃に冷却し、次いで、メタノール（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を７０℃に加熱し、次いで、冷却し、溶媒を真空除去した。得られた残りをメタノール中に溶解し、２０ｇのＳＣＸ−ＳＰＥカートリッジに通した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物アミンを２．０Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。溶媒の真空除去により、アミンを黄色油状物として得た（１．４ｇ，８９％）。
【０１９１】
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝１．６６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝２４０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
中間体３
｛［２−（メトキシ）−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝アミン・塩酸塩
【化１７】
2008525408.tif 000024
０℃で、２−（メトキシ）−４−（メチルチオ）安息香酸（４．０ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液へ、水素化アルミニウムリチウムのエチルエーテル（１．０Ｍ，３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を２０℃で３日間攪拌し、水（１．２ｍＬ）、水性ＮａＯＨ（１５％，１．２ｍＬ）および水（３．４ｍＬ）でクエンチした。硫酸ナトリウム（無水、２ｇ）を加え、混合物を５分間攪拌し、次いで、固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄し、濾液を真空で減じた。残りの一部（０．９２ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、温度を３５℃未満に調節しながら、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．４６ｍＬ）を加えた。混合物を４８時間攪拌し、水（５ｍＬ）を加え、水相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空で減じた。得られた残りをジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解し、ビス（１，１−ジメチルエチル）イミドジカルボナート（１．３ｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６７ｇ）のジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中混合物へ加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を真空で約８０％まで減じ、次いで、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。上澄みを水（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空で減じた。残りをシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）に付し、イミド−カルボナート（２．２ｇ）を得、次いで、その０．４９ｇをジクロロメタン（７ｍＬ）および水（６ｍＬ）中に溶解し、次いで、炭酸水素ナトリウム（０．４９ｇ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（１．５ｇ）を加えた。混合物を２４時間攪拌し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）間で分配した。合わせた有機相を真空で減じ、残りをシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製した。次いで、得られたスルホン（０．３５ｇ）をメタノール／ジクロロメタン（４：１，１０ｍＬ）中に溶解し、塩化アセチル（０．３５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２４時間攪拌し、真空で減じ、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
【０１９２】
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝０．３８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝２１６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｑ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）．
Ｕｇｉ反応に含める前に、アミノプロピル−ＳＰＥカートリッジ手段によるか、またはトリエチルアミンの一等価物での処理により、アミンの遊離塩基を得た。
【０１９３】
中間体４
｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝アミン・塩酸塩
【化１８】
2008525408.tif 000025
０℃で、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（４．５ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液へ、水素化アルミニウムリチウムのエチルエーテル（１．０Ｍ，３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を２０℃で３日間攪拌し、水（１．２ｍＬ）、水性ＮａＯＨ（１５％，１．２ｍＬ）および水（３．４ｍＬ）でクエンチした。硫酸ナトリウム（無水、２ｇ）を加え、混合物を５分間攪拌し、その後、固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄し、濾液を真空で減じた。残り（２．８ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、温度を３５℃に調節しながら、ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（１．２ｍＬ）を加えた。混合物を４８時間攪拌し、水（５ｍＬ）を加え、水相をクロロホルム（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空で減じた。得られた残りをジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解し、ビス（１，１−ジメチルエチル）イミドジカルボナート（３．４ｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中混合物へ加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を真空で約８０％まで減じ、次いで、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。上澄みを水（２×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空で減じた。残りをシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）に付し、イミド−カルボナート（２．３ｇ）を得、これをメタノール／ジクロロメタン（４：１，１０ｍＬ）中に溶解し、塩化アセチル（０．３５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２４時間攪拌し、真空で減じ、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
【０１９４】
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝０．３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝２２０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｂｒ  ｓ．，３Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）．
Ｕｇｉ反応に含める前に、アミノプロピル−ＳＰＥカートリッジ手段によるか、またはトリエチルアミンの一等価物での処理により、アミンの遊離塩基を得た。
【０１９５】
中間体５
［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミン
【化１９】
2008525408.tif 000026
Ｎ２下、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（４ｍｌ）中溶液を−７５℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ，８．６ｍｌ）を１０分間かけて加え、反応物を−７０℃で２時間攪拌した。次いで、乾燥メタノール（０．８５ｍｌ）を加え、反応物をさらに１時間攪拌した。塩酸（２Ｍ，４．５ｍｌ）を加え、反応物を室温に温めておき、２０分間攪拌した。有機相を分け、水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを淡黄色固体（８１６ｍｇｓ，１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．１５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝１８９
【０１９６】
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（７６ｍｇ）を、（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（８１６ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（７５４ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Å）の乾燥ジクロロメタン（１２．６ｍｌ）中混合物へ加えた。反応物を４０分間攪拌し、次いで、シリカプラグから濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濃縮により、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを淡黄色固体（７６３ｍｇ，９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．３９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝１８７
【０１９７】
５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（７６３ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）およびピリジン（３ｍｌ）中に溶解し、次いで、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（４４１ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。反応物を室温に冷却しておき、次いで、水およびクロロホルム（２×２０ｍｌ）間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシムを異性体混合物、淡黄色固体として得た（８５８ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．３８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝２０２
【０１９８】
０℃で、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドオキシム（５８８ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４．８ｍｌ）中溶液へ、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，４．４ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、１８時間加熱還流した。反応物を０℃に冷却し、水（０．１６７ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（０．１６７ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加えることにより、クエンチした。次いで、Ｎａ２ＳＯ４（０．３３ｇ）を加えた。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミンを黄色油状物として得た（６１５ｍｇ，１１２％，若干テトラヒドロフランを含有する）。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝１．６２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝１８８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ）７．５−７．３７（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ）．
【０１９９】
中間体６
（｛２−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］フェニル｝メチル）アミン
【化２０】
2008525408.tif 000027
市販の２−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］ベンズアルデヒドから、［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミン（中間体５）と同様に調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
【０２００】
中間体７
｛［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝アミン
【化２１】
2008525408.tif 000028
市販の１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルから、［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミン（中間体５）と同様に調製した。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝０．４２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝１８０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０２０１】
中間体８
４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−フルオロベンゾニトリル
【化２２】
2008525408.tif 000029
０〜５℃で、カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中１．０Ｍ溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．７５ｍＬ，７．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液へ徐々に加え、その溶液を３０分間攪拌した。この混合物を、−６５℃で、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液へ加え、次いで、得られた混合物を−６５℃で３時間攪拌し、室温に温めておき、一晩攪拌した。次いで、混合物を５℃に冷却し、水（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（５０ｍＬ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記化合物を黄色油状物として得た（８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）
【０２０２】
中間体９
４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル
【化２３】
2008525408.tif 000030
ナトリウムメタンチオラート（０．４６ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した；この溶液を、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−フルオロベンゾニトリル（１．２５ｇ）（中間体８）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を９０分間かけて加えて処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水性塩化アンモニウム（１７ｍＬ）で処理し、その１０分後に、水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）で処理した。水相をジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し、有機相を水性炭酸水素ナトリウム、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮し、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−フルオロベンゾニトリルおよび４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル（１．６５ｇ）の約２：１混合物を得た。これを乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、窒素下で１時間にわたって、ナトリウムメタンチオラート（０．７２ｇ）の乾燥ＤＭＦ中溶液へ加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、水性塩化アンモニウム（３０ｍＬ）および水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。水相をＤＣＭで抽出し、有機相を水性炭酸水素ナトリウム、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮し、標記化合物を黄色油状物として得た（５７％）。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝１．８２分，［Ｍ＋］＋＝２３７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，１Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）
【０２０３】
中間体１０
４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
【化２４】
2008525408.tif 000031
窒素下、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル（中間体９）（１．０６ｇ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、その溶液をｍＣＰＢＡ（３．３５ｇ）で処理した。得られた混合物を一晩攪拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、次いで、水（２０ｍＬ）を加えた。水相を硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムで飽和した。次いで、混合物を３０分間攪拌し、相を分けた。水相をＤＣＭ（×３）で洗浄し、有機相を飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、標記化合物を油状物（４７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ブロード  ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ブロード  ｓ，２Ｈ），２．３５（ブロード  ｓ，６Ｈ）
【０２０４】
中間体１１
２−｛［４−（アミノメチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【化２５】
2008525408.tif 000032
１気圧の水素にて、３時間にわたって、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（中間体１０）（０．５２ｇ）の氷酢酸（４０ｍＬ）中溶液を１０％炭素担持パラジウム（０．４ｇ）上で水素化した。系を窒素でパージした後、窒素下で、触媒を濾過により除去し、少量のＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を黄色油状物として得た。これを２Ｍ塩酸中に溶解し、その溶液を減圧下で濃縮し、次いで、メタノールおよびトルエンの混合物中に溶解し、この溶液を減圧下で濃縮し、標記化合物の二塩酸塩を得た。メタノールで溶離する１０ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジを用いて、該塩を遊離塩基に変換した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下で蒸発させ、標記化合物を黄色油状物（８０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）
【０２０５】
中間体１２
１−［３−（３−ピリジニル）フェニル］メタンアミン
【化２６】
2008525408.tif 000033
３−ブロモピリジン（０．１２ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）、［３−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸（５６８ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の水性炭酸ナトリウム（１Ｍ，４ｍｌ）およびジメトキシエタン（８ｍｌ）中混合物を３時間加熱還流し、次いで、冷却した。混合物を５０ｍｌの水で処理し、３×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を得た。生成物を、５ｇのｂｏｎｄ  ｅｌｕｔｅ  ＳＰＥカートリッジにて、ジクロロメタン、エタノールおよび水性アンモニアの混合物（２００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーにより精製し、１００ｍｇ（４５％）の標記化合物を無色油状物として得た。
ＬＣＭＳ  ＭＨ＋１８５．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９７（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｂｓ，１Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．５８−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．８４−８．８７（ｍ，１Ｈ）．
【０２０６】
中間体１３
［２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル］メタノール
【化２７】
2008525408.tif 000034
−３０℃で、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中溶液へ、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ，１５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド（５．７９ｍｌ，７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温めておき、１時間攪拌した。次いで、反応物を−１０℃に冷却し、塩酸（２Ｍ，３７ｍｌ）を加え、反応物を２０分間攪拌した。次いで、反応物を元の容量の約１／３に減じ、酢酸エチルで分配した。次いで、有機相を乾燥し、濃縮し、４−フルオロ−２−ホルミルベンゾニトリルを茶色固体、２．７８ｇとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝１０．３５（１Ｈ，ｓ）；７．９−７．８６（１Ｈ，ｍ）；７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１６，２．６４Ｈｚ），７．４９−７．４４（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ：滞留時間２．２５，ＥＳ＋は全く観察されず。
【０２０７】
０℃で、４−フルオロ−２−ホルミルベンゾニトリル（２．７８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３４ｍｌ）中溶液へ、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，３７．２ｍｌ，３７．２ｍｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。水（１．１４ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（１．１４ｍｌ）および水（３．４２ｍｌ）を連続して加え、次いで、硫酸ナトリウム（１．４ｇ）を加えた。次いで、反応物を濾過し、濃縮し、［２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル］メタノールを茶色油状物、２．８ｇとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）＝７．２４−７．２０（１Ｈ，ｍ）；７．１１−７．０８（１Ｈ，ｍ）；６．９７−６．９２（１Ｈ，ｍ）；４．６（２Ｈ，ｍ）；４．０（２Ｈ，ｍ）．
【０２０８】
中間体１４
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−フェニル］メチル｝−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン
【化２８】
2008525408.tif 000035
［２−（アミノメチル）フェニル］メタノール（３．５０９ｇ，２５．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、３−メチルブタナール（２．７５ｍｌ，２５．６３ｍｍｏｌ）、次いで、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（７．４５３ｇ，２５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、その後、２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニルイソシアニド（５．３５ｇ，２５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．３時間攪拌し、次いで、室温で７晩静置させておき、その後、氷／水浴中で冷却した。次いで、塩化アセチル（１０．９ｍｌ，１５３．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を氷浴中でさらに１０分間攪拌し、その後、室温で攪拌した。４．２５時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、暗褐色泡沫体を得た。泡沫体をクロロホルム（５０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）中で６０分間攪拌し、その後、それをクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、相を分けた。水相をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で約８０ｍｌに濃縮した。クロロホルム溶液を氷酢酸（２ｍｌ）で処理し、室温で５晩静置させておいた。次いで、反応混合物を２Ｍ塩酸（７０ｍｌ）で洗浄し、クロロホルム（１４０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾過した有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、真空乾燥し、暗褐色固体を得た。固体をジクロロメタン中、３３０ｇのフラッシュシリカクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサン中２０％酢酸エチルで予め溶離した）にロードした。カラムをシクロヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチルで溶離させ、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（１．５６３ｇ）を淡茶色泡沫体として得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．１７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４０７．
【０２０９】
中間体１５
３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸１，１−ジメチルエチル
【化２９】
2008525408.tif 000036
３−（アミノメチル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（２．６９ｇ，１２．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解し、２−エチルブタナール（１．６ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）、次いで、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（４．２２５ｇ，１２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１分間攪拌し、その後、２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニルイソシアニド（２．７３ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．８時間攪拌し、次いで、週末にわたって（６５時間）静置させておき、その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、砂色泡沫体を得た。酢酸（１．５ｍｌ）含有エタノール（９０ｍｌ）中溶液中の泡沫体を、室温および室内圧力下、１０％Ｐｄ／炭素（１．４２ｇ）上で１８．５時間水素化した。反応物をガラス繊維フィルターから濾過し、溶媒を真空除去し、淡茶色泡沫体を得た。泡沫体をクロロホルム（５０ｍｌ）中で攪拌し、氷酢酸（２ｍｌ）で処理した。混合物を一晩（２１．５時間）室温で攪拌した。次いで、反応混合物をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（４０ｍｌ）、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。疎水性フリットにより相を分け、有機相を減圧下で蒸発させ、真空乾燥し、茶色固体を得た。固体をジクロロメタン中、１２０ｇのフラッシュシリカクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサン中１０％酢酸エチルで予め溶離した）にロードした。カラムをシクロヘキサン中１０％〜１００％酢酸エチルで溶離し、３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸１，１−ジメチルエチルを淡黄色固体（２．１１５ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．７７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５０８．
【０２１０】
中間体１６
Ｎ−［（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）スルホニル］グリシン酸フェニルメチル
【化３０】
2008525408.tif 000037
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝塩化ベンゼンスルホニル（中間体２０）（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（７８ｕｌ）およびグリシン酸フェニルメチル・塩酸塩（３９ｍｇ）を加え、混合物を２０℃で３時間攪拌した。メタノール（２ｍｌ）を加え、混合物を２ｇのアミノプロピル−ＳＰＥカラムに通し、溶媒を除去した。得られた残りを、２ｇのＳｉ−ＳＰＥカラムにて、酢酸エチル／シクロヘキサン（４０〜５０％）で溶離して精製し、標記化合物（６９ｍｇ）を油状物として得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．６７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝６１８，［Ｍ］−＝６１６．
【０２１１】
中間体１７〜１８は、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸（実施例６５）から、実施例６６に記載のものと類似する方法により調製した。
【表６】
2008525408.tif 000038
【０２１２】
中間体１９
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−メルカプトフェニル）−メチル］−２，５−ピペラジンジオン
【化３１】
2008525408.tif 000039
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛２−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］フェニル｝メチル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（実施例６０）（８．０ｇ）の酢酸（８０ｍＬ）中溶液へ、塩化２−ニトロベンゼンスルフェニル（３．３ｇ）を加え、混合物を２０℃で２４時間攪拌した。酢酸を真空で減じ、得られた黄色残渣をジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）中に溶解し、２０分間、窒素ガス気流を用いて、混合物を脱気した。次いで、トリエチルアミン（３．３ｍＬ）およびトリス（カルボキシエチル）ホスフィン・塩酸塩（６．７ｇ）を加え、混合物を窒素下２０℃で１．５時間攪拌した。混合物を真空で約５０％まで減じ、その後、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、混合物を脱気水（２×２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の真空除去およびシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）により標記化合物（５．８ｇ，８２％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４２３
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．１５−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），１．５２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ）．
【０２１３】
中間体２０
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝塩化ベンゼンスルホニル
【化３２】
2008525408.tif 000040
０℃で、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−メルカプトフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン（中間体１９）（２．４ｇ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）中溶液へ、硝酸カリウム（１．７ｇ）、次いで、塩化スルフリル（１．４ｍｌ）を滴下して加えた。混合物を０〜１０℃で２．５時間攪拌した。炭酸ナトリウム（４ｇ）を水（１００ｍｌ）中に溶解し、０℃で反応物へ加え、混合物を２分間攪拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間で分配した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の真空除去およびシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテルおよび酢酸エチル）により標記化合物（１．５ｇ，５４％）を得た。
【０２１４】
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４８９
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．
【０２１５】
中間体２１
４−［（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）チオ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３３】
2008525408.tif 000041
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−メルカプトフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン（中間体１９）（８００ｍｇ）のアセトニトリル（３．２ｍｌ）中溶液へ、４−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４７７ｍｇ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、２０分間、窒素ガス気流を用いて、脱気した。炭酸カリウム（３３０ｍｇ）を加え、反応物を８０℃で３時間に加熱した。反応物を水（１２ｍｌ）および酢酸エチル（１２ｍｌ）間で分配し、水相を酢酸エチル（２×１２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残りをシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、標記化合物（６７０ｍｇ，６５％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝４．０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝６０６
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，７Ｈ），６．５２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ）．
【０２１６】
中間体２２
４−［（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）スルホニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化３４】
2008525408.tif 000042
４−［（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）チオ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２１）（６７０ｍｇ）のジクロロメタン（７．４ｍｌ）中溶液へ、３−クロロペルオキシ安息香酸（５７０ｍｇ）を加え、混合物を２時間攪拌した。１０％硫酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）を滴下して加えることにより混合物をクエンチし、混合物を５分間攪拌した。有機相を分け、水相をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を真空で減じた。残りをメタノール中に溶解し、生成物をメタノール中で溶離するアミノプロピル−ＳＰＥにより精製した。真空蒸発により、標記化合物（６９０ｍｇ，９８％）を得た。
【０２１７】
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝６３８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），６．５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），２．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．
【０２１８】
中間体２３
４−（ピラジン−２−イル）アミノベンジルアミン
【化３５】
2008525408.tif 000043
４−ブロモベンゾニトリル（３．７６ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、アミノピラジン（２．４ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．２５ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を窒素下で２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＴＨＦで希釈し、濾過し、真空濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル／石油エーテル１：３）に付し、粗４−（ピラジン−２−イル）アミノベンゾニトリル（２．６４ｇ）を得た。さらに精製することなく、この物質（２．３８ｇ）を、メタノール性アンモニア（１２０ｍｌ）中、ラネーニッケル（０．３６ｇ）上、５０ｐｓｉにて３時間水素化した。触媒を濾過して除き、溶液を蒸発させて、４−（ピラジン−２−イル）アミノベンジルアミン（２．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｃ）Ｒｔ＝０．６４分；ｍ／ｚ［Ｍ−ＮＨ２］＋＝１８４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）．
【０２１９】
中間体２４〜２５は、中間体２３について記載したものと類似の方法により調製した。
【表７】
2008525408.tif 000044
【０２２０】
中間体２６
４−（５−メチル−１，４，５−チアジアゾール−２−イル）アミノベンジルアミン
【化３６】
2008525408.tif 000045
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１９ｇ，１６５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４ｇ，２０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間攪拌した。４−フルオロベンゾニトリル（１０．８ｇ，８８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液を１５分間にわたって滴下して加えた。反応物を５０℃に加熱し、３０分間攪拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を形成させた。２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を用いて溶液をｐＨ＝５に調節し、次いで、濾過した。沈殿物を水および石油エーテルで洗浄した。固体をＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０．２ｇの４−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］ベンゾニトリルを得た。この物質（２．２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール性アンモニア（１２５ｍＬ）中、ラネーニッケル（０．４０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）上、５０ｐｓｉにて室温で３時間水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を蒸発させて、１．９ｇのＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ＝０．８０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝２２１
【０２２１】
中間体２７は、炭酸ナトリウムを塩基として使用することを除き中間体２３について記載したものと類似の方法により調製した。
【表８】
2008525408.tif 000046
【０２２２】
中間体２８および２９
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルおよび４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化３７】
2008525408.tif 000047
４−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液へ、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．８１ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１ｍｌ，６．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６ｇ，１１６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物を窒素下、１１０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、酢酸エチルを残りへ加え、得られた溶液を濾過し、乾燥し、蒸発させて、２つの位置異性体の混合物を得た。クロマトグラフィーにより、
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（中間体２８）（３．５ｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（２Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｓ），８．２３（２Ｈ，ｄ）；および
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（中間体２９）（２．３ｇ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４−８．０７（６Ｈ，ｍ）；
を得た。
【０２２３】
中間体３０
｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝アミン
【化３８】
2008525408.tif 000048
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル（中間体２９）（２．３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を氷中冷却し、水素化アルミニウムリチウム（２．４ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、氷中で再冷却し、水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を濾過し、ＴＨＦ相を乾燥し、蒸発させて、｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝アミン（２．５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｃ）Ｒｔ＝０．４５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝１７５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．９６（２Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，狭い  ｄ），７．９８（１Ｈ，狭い  ｄ）．
【０２２４】
中間体３１
４−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジルアミン
【化３９】
2008525408.tif 000049
この化合物は、中間体３０について記載したものと類似の方法により中間体２８から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．９２（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ）．
【０２２５】
中間体３２〜３３は、この場合ではただ１つの位置異性体が得られるということを除き、中間体２９および３０について記載したものと類似の方法により２工程にて調製した。
【表９】
2008525408.tif 000050
【０２２６】
中間体３４
２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸
【化４０】
2008525408.tif 000051
アントラニル酸（１０．０ｇ，７３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１４．０ｇ，２１７ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２３．６ｍｌ，２２０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２５０ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌した。得られた固体を濾過で取り出し、乾燥し、所望の生成物（８．７３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｍ），９．７９（１Ｈ，ｓ）
【０２２７】
中間体３５
２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化４１】
2008525408.tif 000052
２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸（中間体３４）（３．０ｇ）、塩化アンモニウム（１．６８ｇ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６．０ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０．８ｍｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４．２ｇ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）中混合物を室温、アルゴン下で１５時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６３−７．７９（４Ｈ，ｍ），９．４３（１Ｈ，ｓ）
【０２２８】
中間体３６
２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化４２】
2008525408.tif 000053
室温で、トリエチルアミン（０．４ｍｌ）を、２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド（中間体３５）（１１０ｍｇ）のオキシ塩化リン（１０ｍｌ）中攪拌溶液へ加えた。３０分後、混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、有機相を蒸発させて、所望の生成物（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９−７．９４（４Ｈ，ｍ），９．２６（１Ｈ，ｓ）
【０２２９】
中間体３７
｛［２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝アミン
【化４３】
2008525408.tif 000054
２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（中間体３６）（１２０ｍｇ）のメタノール性アンモニア（２０ｍｌ）中溶液をラネーニッケル（０．５ｇ）上、４０ｐｓｉにて２時間水素化した。触媒を濾過して除き、溶液を蒸発させて、所望の生成物（８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｃ）Ｒｔ＝０．４７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝１７６
【０２３０】
中間体３８
４−ブロモイソフタル酸ジメチルエステル
【化４４】
2008525408.tif 000055
４−ブロモイソフタル酸（１０ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却した。塩化チオニル（１０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して加え、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去した。黄色固体を１００ｍＬジクロロメタン中で処理し、３０ｍＬ飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−ブロモイソフタル酸ジメチルエステルを白色固体（１１．０ｇ，９７％）として得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．６０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝２７３
【０２３１】
中間体３９
４−シアノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジメチル
【化４５】
2008525408.tif 000056
４−ブロモイソフタル酸ジメチルエステル（中間体３８）（１１ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（１４．４ｇ，１６１．２ｍｍｏｌ）、シアン化テトラエチルアンモニウム（６．３８ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．９６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（７．１４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）および１００ｍＬジオキサンを混合し、Ｎ２下で２時間灌流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、４００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、セライトから濾過した。次いで、濾液を１００ｍＬ飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルで溶離するコンビフラッシュシリカゲルカラムにより精製し、４−シアノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジメチルを淡黄色固体（７．１ｇ，８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．２３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝２２０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０２３２】
中間体４０
［４−（アミノメチル）ベンゼン−１，３−ジイル］ジメタノール
【化４６】
2008525408.tif 000057
０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２．４２ｇ，６３．９ｍｍｏｌ）の２００ｍＬ乾燥ＴＨＦ中懸濁液へ、４−シアノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジメチル（中間体３９）（７．０ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）を数バッチで加えた。次いで、懸濁液を室温に温め、６時間攪拌した。０℃に冷却した後、１５ｍＬＭｅＯＨを慎重に加え、反応をクエンチし、次いで、１５ｍＬ水を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。次いで、懸濁液を１００ｇセライトから濾過し、ＭｅＯＨ（５×６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、次いで、真空乾燥し、［４−（アミノメチル）ベンゼン−１，３−ジイル］ジメタノールを茶色油状物（５．０ｇ，９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝０．２６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝１６８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２９−７．４６（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ）．
【０２３３】
中間体４１
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸メチル
【化４７】
2008525408.tif 000058
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（２０ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。塩化チオニル（１０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下して加え、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去した。黄色固体を２５０ｍＬ酢酸エチル中で処理し、３０ｍＬ飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸メチルを白色固体（２３．２ｇ，１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．７６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝２１７
【０２３４】
中間体４２
２−シアノ−５−（メチルチオ）安息香酸メチル
【化４８】
2008525408.tif 000059
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸メチル（中間体４１）（２３．２ｇ，１０６．９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（１９．２ｇ，２１３．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮ−メチルピロリジノン中に溶解した。得られた混合物を１６０℃で７２時間加熱した。ＬＣＭＳは、シアン酸エステルおよび加水分解された酸の１：１の比での存在を示した。室温に冷却した後、反応混合物を２５０ｍＬ水および３００ｍＬ酢酸エチルで処理し、セライトから濾過した。相を分けた。水相を２×２５０ｍＬ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を２５０ｍＬ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油状物を得た。粗物質を、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶離するコンビフラッシュシリカゲルカラムにより精製し、２−シアノ−５−（メチルチオ）安息香酸メチル（６．１４ｇ，２８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．４２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝２０８
【０２３５】
中間体４３
［２−（アミノメチル）−５−（メチルチオ）フェニル］メタノール
【化４９】
2008525408.tif 000060
０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３．３７ｇ，８８．９ｍｍｏｌ）の７０ｍＬ乾燥ＴＨＦ中懸濁液へ、２−シアノ−５−（メチルチオ）安息香酸メチル（中間体４２）（６．１４ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）を数バッチで加えた。次いで、懸濁液を室温に温め、１８時間攪拌した。０℃に冷却した後、１５ｍＬＭｅＯＨを慎重に加え、反応をクエンチし、次いで、１５ｍＬ水を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、懸濁液を５０ｇセライトから濾過し、ＭｅＯＨ（５×６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、真空乾燥し、［２−（アミノメチル）−５−（メチルチオ）フェニル］メタノール（３．８０ｇ，７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝０．４０分；ｍ／ｚ［Ｍ−ＮＨ３］＋＝１６７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｂｓ，２Ｈ）．
【０２３６】
中間体４４
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド
【化５０】
2008525408.tif 000061
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン（実施例２０６）（８８０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．１３ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。粗反応混合物を、ヘキサン中０〜７５％酢酸エチルで溶離するコンビフラッシュシリカゲルカラムにより直接精製し、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（７１０ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．７３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４９７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．
【０２３７】
中間体４５は、（｛２−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］フェニル｝メチル）アミンおよび２−メチルプロピオンアルデヒドを用いて、実施例１に類似の方法により調製した。
【表１０】
2008525408.tif 000062
【０２３８】
中間体４６は、中間体１９に類似の方法により中間体４５から調製した。
【表１１】
2008525408.tif 000063
【０２３９】
中間体４７は、中間体２０に類似の方法により中間体４６から調製した。
【表１２】
2008525408.tif 000064
【０２４０】
中間体４８
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルバルデヒド
【化５１】
2008525408.tif 000065
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（実施例１９６）（４９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．３８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。粗反応混合物を、ヘキサン中０〜７５％酢酸エチルで溶離するコンビフラッシュシリカゲルカラムにより直接精製し、４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルバルデヒド（４８５ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．８２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４４７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３６−．１４１（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．
【０２４１】
中間体４９
４−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸および４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸のジアステレオマー混合物
【化５２】
2008525408.tif 000066
４−（アミノメチル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（０．７９ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（４ｍＬ）中溶液へ、２−エチルブタナール（０．４７ｍＬ，３．８１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で３０分間攪拌した。（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（１．１１ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を穏やかに加熱して、インダニルグリシンを溶解した。室温で３０分間攪拌した後、４−クロロフェニルイソニトリル（０．５２ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩（２２時間）攪拌し、次いで、氷／水浴中で冷却した。塩化アセチル（１．６ｍＬ，２２．８６ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下して加えた。氷浴を除き、反応物を室温で週末にわたり攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、茶色固体を得た。塩化メチレン（２０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を粗残渣へ加え、次いで、３０分間攪拌した。相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、１．０ｇの粘性茶色固体を得た。クロロホルム（２０ｍＬ）を残りへ加え、得られた溶液を氷酢酸（０．６ｍＬ）で処理し、室温で一晩（１６時間）攪拌した。反応物を濃縮し、茶色油状物を得た。酢酸エチルを残りへ加え、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３×）で抽出した。合わせた水性抽出物を２ＮのＨＣｌ（ｐＨ＝２−３）で酸性化し、酢酸エチル（３×）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、０．４２ｇの標記化合物を黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ（Ｄ）Ｒｔ＝２．７０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４３５．
【０２４２】
中間体５０
４−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチル−プロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸および４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸のジアステレオマー混合物
【化５３】
2008525408.tif 000067
４−（アミノメチル）安息香酸１，１−ジメチルエチル（０．７０ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液へ、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（０．９８ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、次いで、４−クロロフェニルイソニトリル（０．４６ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、次いで、イソバレルアルデヒド（０．３７ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩（１８時間）攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。塩化メチレン（３ｍＬ）を残りへ加え、次いで、氷浴を用いて０℃に冷却した。４ＭのＨＣｌジオキサン（５ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下して加えた。氷浴を除き、反応物を室温で週末にわたり攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、暗褐色油状物を得た。塩化メチレン（２０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を粗残渣に加え、次いで、３０分間攪拌した。相を分けた。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３×）でさらにで抽出した。合わせた水性抽出物を２ＮのＨＣｌ（ｐＨ＝２〜３）で酸性化し、酢酸エチル（３×）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１．０１ｇの標記化合物を黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ（Ｄ）Ｒｔ＝２．６１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４２１．
【０２４３】
中間体５１
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル｝ベンズアルデヒド
【化５４】
2008525408.tif 000068
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−ベンジル］ピペラジン−２，５−ジオン（実施例１）（４．０４ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を４Åモレキュラーシーブ（３．４３ｇ）含有乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解した。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．６ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を攪拌混合物へ加え、次いで、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１０１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間攪拌し、その後、それを４０ｇのフラッシュシリカクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサンで予め溶離した）にロードした。カラムをシクロヘキサン中０％〜１００％酢酸エチルで溶離し、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル｝ベンズアルデヒド（２．５ｇ）を淡クリーム色固体として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４１９．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），５．４７（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）．
【０２４４】
中間体５２
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸
【化５５】
2008525408.tif 000069
スルファミン酸（２７７ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を、４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルバルデヒド（中間体４８）（４９０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中攪拌溶液に５分間にわたってを滴下して加え、次いで、塩化ナトリウム（２９８ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。混合物を室温で９０分間攪拌した後、それを減圧下で蒸発させ、有機溶媒を除去した。水性残渣を５ｍＬ水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、真空乾燥し、４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸を白色固体（４９０ｍｇ，９８％）として得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．４７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４７９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．５０（ｂｓ，１Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．１０−．１２５（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ）．
【０２４５】
中間体５３
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）安息香酸
【化５６】
2008525408.tif 000070
スルファミン酸（１３０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（中間体４４）（５００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中攪拌溶液へ５分間にわたって滴下して加え、次いで、塩化ナトリウム（１３６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。混合物を室温で９０分間攪拌した後、それを減圧下で蒸発させ、有機溶媒を除去した。水性残渣を１０ｍＬ水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、真空乾燥し、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）安息香酸を白色固体（５２０ｍｇ，９９％）として得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．５４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５１３
【０２４６】
以下の中間体は、中間体１５に類似の方法により調製した。
【表１３】
2008525408.tif 000071
【０２４７】
実施例１
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［２（ヒドロキシメチル）−ベンジル］ピペラジン−２，５−ジオン
【化５７】
2008525408.tif 000072
［２−（アミノメチル）フェニル］メタノール（４．１２ｇ，３０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、２−エチルブタナール（３．７ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）、次いで、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（８．７４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、その後、４−クロロフェニルイソニトリル（４．１３ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．２５時間攪拌し、次いで、室温で一晩（１６．３時間）静置し、その後、それを氷／水浴中で冷却した。次いで、反応温度を２０℃未満に保ちながら、塩化アセチル（１２．７５ｍｌ，１７９．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、混合物を冷却浴中でさらに１０分間攪拌し、その後、それを室温で攪拌した。５時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、暗褐色ガムを得た。ガムをクロロホルム（７５ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍｌ）中で２０分間攪拌し、その後、それをクロロホルム（７５ｍｌ）で希釈し、相を分けた。水相をクロロホルム（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で約７５ｍｌに濃縮した。クロロホルム溶液を氷酢酸（３ｍｌ）で処理し、週末にわたり室温で静置した。次いで、反応混合物を２Ｍ塩酸（７５ｍｌ）で洗浄し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、乾燥し、茶色泡沫体を得た。泡沫体をジクロロメタン中、３３０ｇのフラッシュシリカクロマトグラフィーカラム（シクロヘキサン中２０％酢酸エチルで予め溶離した）にロードした。カラムを、シクロヘキサン中２０％〜１００％酢酸エチルで溶離し、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］ピペラジン−２，５−ジオン（４．１２ｇ）を淡茶色固体として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．２６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４２１．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），４．７４  および４．６３（ｄ，２Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ）．
【０２４８】
実施例２〜１２、１７〜３１、３３、４３〜４７を、４−クロロフェニルイソニトリルを用いて実施例１に記載のものと類似の方法により、アミンの塩酸塩が使用されるならば所望によりトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのごとき塩基を添加して、調製した。この方法を修飾して、実施例１３〜１６、３２、３４〜４２、４８を、２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニルイソシアニドを用いて実施例１２４に類似の様式にて、アミンの塩酸塩が使用されるならば所望によりトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのごとき塩基を添加して、調製した。
【表１４】
2008525408.tif 000073
【０２４９】
【表１５】
2008525408.tif 000074
【表１６】
2008525408.tif 000075
【０２５０】
【表１７】
2008525408.tif 000076
【表１８】
2008525408.tif 000077
【０２５１】
【表１９】
2008525408.tif 000078
【表２０】
2008525408.tif 000079
【０２５２】
【表２１】
2008525408.tif 000080
【表２２】
2008525408.tif 000081
【０２５３】
【表２３】
2008525408.tif 000082
【表２４】
2008525408.tif 000083
【０２５４】
実施例４９〜６１を、指定される中間体を用いて実施例１について記載のものと類似の方法により、アミンの塩酸塩が使用されるならば所望によりトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのごとき塩基を添加して、調製した。
【表２５】
2008525408.tif 000084
【表２６】
2008525408.tif 000085
【０２５５】
【表２７】
2008525408.tif 000086
【表２８】
2008525408.tif 000087
【０２５６】
実施例６２
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン
【化５８】
2008525408.tif 000088
１−［３−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］メタンアミン（１８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および２−エチルブタナール（１２４ｕＬ，１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）中に溶解し、混合物を室温で６３時間放置した。（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（２９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、４−クロロフェニルイソニトリル（１３８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、４８時間放置した。溶媒を窒素で飛ばし、残りをメタノール（１０ｍＬ）中で処理し、溶液を０℃に冷却し、次いで、塩化アセチル（０．５ｍＬ）を慎重に滴下して加えた。混合物を室温で一晩放置し、次いで、溶媒を窒素で飛ばし、残りをジクロロメタン（１０ｍＬ）中で処理し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）と共に攪拌し、発泡が止むまで固体炭酸水素ナトリウムを慎重に加えた。疎水性フリットを用いて有機相を分け、氷酢酸（０．１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で一晩放置した。次いで、それを飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）と共に攪拌し、発泡が止むまで固体炭酸水素ナトリウムを慎重に加え、次いで、疎水性フリットを用いて有機相を分けた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を質量特異的自動精製、次いで、ジクロロメタン中２．５％イソプロパノールで３回溶離するシリカ上の調製用相クロマトグラフィー（２０×２０ｃｍプレート、厚さ２ｍｍ）により精製し、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［３−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン（３３ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．１８分，［Ｍ＋］＋＝４７０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１８−２．８０（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，６Ｈ）
【０２５７】
実施例６３
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（２−ニトロベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン
【化５９】
2008525408.tif 000089
［（２−ニトロフェニル）メチル］アミン・塩酸塩（５．０２ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）を加えた。有機相を分け、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、［（２−ニトロフェニル）メチル］アミンを黄色油状物（２．４８ｇ，６１．４％）として得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝０．４６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝１５３．
【０２５８】
［（２−ニトロフェニル）メチル］アミン（２．４８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液へ、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）エタン酸（４．７２ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）、２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニルイソシアニド（３．７８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）および２−エチルブタナール（２ｍｌ，１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、塩化アセチル（６．９ｍｌ）を加えた。反応物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りをクロロホルム（１２５ｍｌ）中に溶解した。重炭酸ナトリウムを加え（１２５ｍｌ）、二相性混合物を３時間攪拌した。有機相を分け、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残りをクロロホルム（１２０ｍｌ）中に溶解し、酢酸（１．２ｍｌ）を加え、反応物を室温で１８時間、次いで、５０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応物を塩酸（２Ｍ，３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分け、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、茶色固体を得、これをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（２−ニトロベンジル）ピペラジン−２，５−ジオンを淡茶色固体（２．８８ｇ，４４．４％）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３９分間，ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４３６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（ｄｄ，１Ｈ），  ７．６２（ｄｔ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）．
【０２５９】
実施例６５
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸
【化６０】
2008525408.tif 000090
スルファミン酸（７５０ｍｇ，７．７２ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中溶液を、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル｝ベンズアルデヒド（中間体５１）（２．４８ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）中攪拌溶液へ５分間にわたって滴下して加え、次いで、塩化ナトリウム（７７５ｍｇ，８．５７ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中溶液を滴下して加えた。混合物を室温で７０分間攪拌した後、それを減圧下で蒸発させ、有機溶媒を除去した。水性残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）間で分配した。有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、真空乾燥し、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸を白色固体（２．５ｇ）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４３５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．
【０２６０】
実施例６６
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６１】
2008525408.tif 000091
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸（実施例６５）（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、次いで、トリエチルアミン（６４ｕｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、その７分後に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、その後、メチルアミン（０．６ｍｌ，テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩（１７時間）静置しておき、その後、それをジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（疎水性フリット）、蒸発させて、黄色ガムを得た。ガムを、質量特異的自動精製を用いて精製し、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固体（７３ｍｇ）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．０９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４４８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｑ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．
【０２６１】
実施例６７〜８０を、実施例６６について記載したものと類似の方法により、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸（実施例６５）から調製した。
【表２９】
2008525408.tif 000092
【０２６２】
【表３０】
2008525408.tif 000093
【０２６３】
【表３１】
2008525408.tif 000094
【０２６４】
【表３２】
2008525408.tif 000095
【０２６５】
実施例８３
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−４−ピペリジニルベンズアミド
【化６２】
2008525408.tif 000096
４−｛［（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１７）（８４５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）中４Ｍ塩化水素で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、それを減圧下で蒸発させ、黄色泡沫体を得た。泡沫体を１：１のメタノール：ジクロロメタン中、ＳＣＸ−ＳＰＥカラム（メタノールで予め溶離した）にロードした。カラムをメタノールで溶離し、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。メタノール中アンモニアフラクションから、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−４−ピペリジニルベンズアミドを淡黄色固体（５４７ｍｇ）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝２．５４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．
【０２６６】
実施例８４は、実施例８３について記載したものと類似の方法により中間体１８から調製した。
【表３３】
2008525408.tif 000097
【０２６７】
実施例８５
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニルメチル）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン
【化６３】
2008525408.tif 000098
窒素下、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル｝ベンズアルデヒド（中間体５１）（１６４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中に溶解し、モルホリン（３４．５ｕｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌混合物を氷／水浴中で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を冷却浴中で１．３時間攪拌し、その後、それを室温で３日間攪拌した。次いで、混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液（２ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）間で分配した。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（疎水性フリット）、蒸発させて、淡黄褐色固体を得た。その固体をジクロロメタン中、ＳＣＸ−ＳＰＥカラム（５ｇのカートリッジ，メタノールで予め溶離した）にロードした。カラムをメタノールで溶離し、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。メタノール中アンモニアフラクションから、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニルメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオンをオレンジ色／茶色固体（１４５ｍｇ）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝２．７０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４９０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５０（ＡＢｑ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
【０２６８】
実施例８６を、実施例８５について記載したものと類似の方法により調製した。
【表３４】
2008525408.tif 000099
【０２６９】
実施例８９
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2008525408.tif 000100
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝塩化ベンゼンスルホニル（中間体２０）（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（３９ｕｌ）およびメチルアミン（２Ｍ，０．３１ｍｌ，３当量，ＮＢ，一般的には３当量の揮発性アミン，１当量の非揮発性アミン）を加え、混合物を３時間２０℃で攪拌した。メタノール（２ｍｌ）を加え、混合物を２ｇのアミノプロピル−ＳＰＥカラムへ通し、生成物（８５ｍｇ，８３％）を得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４８４
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），５．６８（ｑ，３Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｄ，３Ｈ），１．４−１．８（ｍ，５Ｈ），０．９６（２ｔ，６Ｈ）．
実施例９０−１００を、実施例８９について記載したものと類似の方法により調製した。
【表３５】
2008525408.tif 000101
【０２７０】
【表３６】
2008525408.tif 000102
【０２７１】
【表３７】
2008525408.tif 000103
【０２７２】
実施例１０２
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−ピペリジニルチオ）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン
【化６５】
2008525408.tif 000104
４−［（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）チオ］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２１）（４５ｍｇ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液へ、ジオキサン（０．１ｍＬ）中４Ｍ塩化水素を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を真空で減じ、アミノプロピル−ＳＰＥおよび質量特異的自動精製により精製し、標記化合物（１２．２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝２．８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５０６
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，７Ｈ），６．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｍ，５Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），１．９５−２．２０（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），１．７０（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ）．
【０２７３】
実施例１０４
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−ピペリジニルスルホニル）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン・塩酸塩
【化６６】
2008525408.tif 000105
４−［（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）スルホニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２２）（９４ｍｇ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）中溶液へ、ジオキサン（０．２７ｍＬ）中４Ｍ塩化水素を加え、混合物を３日間攪拌した。溶媒を真空除去し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝２．７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５３８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｔｔ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｂｙ  水）），２．８０−３．０５（ｍ，６Ｈ），２．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）．
【０２７４】
実施例１０５
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（｛１−［２−メトキシ−エチル］−４−ピペリジニル｝スルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン
【化６７】
2008525408.tif 000106
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン・塩酸塩（実施例１０４）（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液を、アミノプロピルＳＰＥカラムにロードし、メタノールで洗浄した。濃縮により、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオンを緑色油状物（１３１ｍｇ，９３％）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝２．６６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５３８
【０２７５】
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（４−ピペリジニルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン（１３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）中溶液へ、炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（２２．６μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で３時間加熱した。さらなる２−ブロモエチルメチルエーテル（２２．６μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１時間加熱した。反応物をＳＣＸ−ＳＰＥカラムにロードし、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。濃縮により、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（｛１−［２−（メトキシ）エチル］−４−ピペリジニル｝スルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオンを無色油状物（１１７ｍｇ，８２％）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝２．７２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５９６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．２（ｍ，５Ｈ），６．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２−２．９５（ｍ，７Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）．
【０２７６】
実施例１０６〜１１１は、中間体２１（スルフィド）および中間体２２（スルホン）について記載したものと類似の方法により調製した。
【表３８】
2008525408.tif 000107
【０２７７】
【表３９】
2008525408.tif 000108
【０２７８】
実施例１１２
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−アミノフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン
【化６８】
2008525408.tif 000109
室温および室内圧力で、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（２−ニトロベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン（実施例６３）（１．９９ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（３６ｍｌ）中溶液を、１０％Ｐｄ／炭素（７０７ｍｇ）上で２．５時間水素化した。反応物をセライトから濾過し、溶媒を真空除去し、（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−アミノフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオンを淡茶色固体（１．７９ｇ，９７％）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４０６／４０７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｔ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
【０２７９】
実施例１１３
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【化６９】
2008525408.tif 000110
０℃で、（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−アミノフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（実施例１１２）（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中溶液へ、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４５０μｇ）を加えた。５分後、塩化メシル（３４μｌ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣＭＳにより出発物質の不在が確認されるまで、反応物を室温で攪拌した。反応物を濃縮し、残りをテトラヒドロフラン中（３．５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．７ｍｌ）で処理した。１時間後、反応物を中和し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出した。有機相を分け、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残りをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミドを白色固体（１１１ｍｇ，６２％）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．１５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４８４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
【０２８０】
実施例１１４〜１１５は、実施例１１３について記載したものと類似の方法により調製した。
【表４０】
2008525408.tif 000111
【０２８１】
実施例１１６
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化７０】
2008525408.tif 000112
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１１３）（１７８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液へ、炭酸カリウム（１０２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、次いで、ヨードメタン（６９μｌ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。メタノール中アンモニア溶液（２Ｍ，０．７４ｍｌ）を加えることにより反応をクエンチした。次いで、反応物をジクロロメタン（４ｍｌ）および水（４ｍｌ）で希釈した。有機相を分け、疎水性フリットへ通し、濃縮した。残りをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］−メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを白色固体（６２ｍｇ，３４％）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４９８
室温における１Ｈ  ＮＭＲは、１２０℃で融合する明瞭な回転異性体を示し、以下のスペクトルを与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２０℃）：δ  ７．９１（ｂｒ  ｓ  １Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，８Ｈ），１．６−１．２８（ｍ，５Ｈ），０．９２−０．８（ｍ，６Ｈ）．
【０２８２】
実施例１１７
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−フェニル］メチル｝−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン
【化７１】
2008525408.tif 000113
０℃で、（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−アミノフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（実施例１１２）（１３０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）中溶液へ、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ）、次いで、塩化３−クロロプロパンスルホニル（７７ｕｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．２ｍｇ）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を濃縮し、残りをエタノール（１ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ）で処理し、５時間加熱還流した。反応物を濃縮し、残りをジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。疎水性フリットを介して有機相を収集し、濃縮し、残りをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］メチル｝−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオンを淡黄色固体（５８ｍｇ，３６％）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），１．７７  （ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），δ  １．３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，６Ｈ）．
【０２８３】
実施例１１８
Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセトアミド  ＧＳＫ６８１８８４Ａ  Ｒ１１３５１／１８９／１
【化７２】
2008525408.tif 000114
窒素雰囲気下、（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−アミノフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（実施例１１２）（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液へ、ピリジン（３２ｕｌ）および塩化アセチル（１４．７ｕｌ）を加えた。１６時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび水間で分配した。相を疎水性フリットにより分け、有機相を２ｇのＳＣＸ−ＳＰＥカートリッジにロードし、メタノールで溶離した。メタノールを真空蒸発させ、ジオキサンから凍結乾燥させて、Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセトアミドを白色凍結乾燥物（４２ｍｇ）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．２１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４４８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，１Ｈ）；７．２７（ｔ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，４Ｈ）；７．０７（ｔ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｄ，１Ｈ）；４．１６（ｄ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｄ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，３Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．３１（ｍ，１Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ）
【０２８４】
実施例１１９
Ｎ１−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド・ギ酸塩
【化７３】
2008525408.tif 000115
窒素雰囲気下、（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−アミノフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（実施例１１２）（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液へ、ピリジン（３２ｕｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−β−アラニルクロリド塩酸塩（３６ｍｇ）を加えた。１６時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび水間で分配した。相を疎水性フリットから分け、有機相を２ｇのＳＣＸ−ＳＰＥカートリッジへロードし、メタノールで溶離し、次いで、メタノール中１Ｎアンモニアで溶離した。塩基性フラクションを真空蒸発させ、質量特異的自動精製システムを用いて、残りをさらに精製した。ジオキサンから凍結乾燥させて、Ｎ１−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド・ギ酸塩（１８．８ｍｇ）を白色凍結乾燥物として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝２．６０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５０５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  １０．１４（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．３３（ｔ，１Ｈ）；７．３０−７．１４（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；５．１６（ｄ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，３Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．６７（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｓ，６Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．０３（ｔ，３Ｈ）；０．９２（ｔ，３Ｈ）．
【０２８５】
実施例１２０〜１２１は、実施例１１９について記載したものと類似の方法により調製した。
【表４１】
2008525408.tif 000116
【０２８６】
実施例１２２
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン
【化７４】
2008525408.tif 000117
炭酸カリウム（１２６ｍｇ）、ヨウ化第一銅（１８ｍｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４８ｍｇ）、２−ピロリジノン（６２ｍｇ）および（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（実施例３０）（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．４ｍｌ）を２ｍｌマイクロ波管へ連続して加えた。１５０℃で攪拌しながら、混合物をマイクロ波（Ｅｍｒｙｓ（登録商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）にて４０００秒加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、メタノール：ジクロロメタン（０〜３％）で溶離するＳＰＥカートリッジ（５ｇ，シリカ）にて精製した。関連フラクションを真空蒸発させ、さらに、２ｇのＳＣＸ−ＳＰＥカートリッジにて、ジクロロメタン、次いで、メタノールで溶離することにより精製した。メタノールを真空蒸発させ、ジオキサンから凍結乾燥させることにより、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオンを白色凍結乾燥物（２７ｍｇ）として得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．１４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４７４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．
【０２８７】
実施例１２３
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン
【化７５】
2008525408.tif 000118
２−｛［４−（アミノメチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（中間体１１）（０．４２ｇ）および２−エチルブタナール（０．２０ｍＬ）を、２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。次いで、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（０．４５ｇ）および４−クロロフェニルイソニトリルを加え、混合物を３日間攪拌した。０℃で混合物をメタノール中に溶解し、塩化アセチル（１．７ｍＬ）を加えた。次いで、それを１時間攪拌したが、ＬＣＭＳはＢｏｃ基の損失を全く示さなかった。そこで、塩化アセチル（さらに１．７ｍＬ）を加え、溶液を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルム（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）と共に１時間攪拌した。次いで、有機相を分け、水相をクロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、クロロホルム（２０ｍＬ）中に再度溶解した。酢酸（１２ｍＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色固体を得、これを、ＳＰＥカートリッジ、次いで、質量特異的自動精製、最後に、逆相ＨＰＬＣを用いてさらに精製し、標記化合物を固体として得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），４．５１−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．９４−２．７３（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８７（ｍ，６Ｈ）  
【０２８９】
実施例１２４
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2008525408.tif 000119
４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４６７ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液へ、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（６４０ｍｇ）、２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニルイソシアニド（５１５ｍｇ）、次いで、３−メチルブタナール（０．２４ｍｌ）を加えた。次いで、反応物を１８時間攪拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、塩化アセチル（０．９４ｍｌ）で処理し、周囲温度に一晩温めておいた。反応物を濃縮し、残りをクロロホルム（１０ｍｌ）および重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）間で分配し、室温で７２時間攪拌した。有機相を集め、水相をさらにクロロホルムで抽出した。次いで、合わせた有機相を濃縮し、残りをメタノール中に溶解し、ＳＣＸ  ＳＰＥへ通し、メタノールで溶離した。メタノールを濃縮し、その残渣をＲｅｄｉｓｅｐ（１２ｇ）カラムにより精製し、標記化合物を黄色固体、２９０ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．２４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４８４；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４８２
【０２９０】
実施例１２５
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン
【化７７】
2008525408.tif 000120
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン（０．２ｍｍｏｌ）および２−エチルブタナール（０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｍｏｌ）、次いで、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液、次いで、２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニルイソシアニド（０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中溶液で処理した。次いで、反応物を２日間攪拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、塩化アセチル（２００ｕｌ）で処理し、周囲温度に一晩温めておいた。反応物を濃縮し、残りをクロロホルムおよび重炭酸ナトリウム間で分配し、５０℃で４時間加熱した。有機相を集め、濃縮し、残りを自動調製用ＨＰＬＣ（１０〜３５％ＣＨ３ＣＮ）により精製した。適切なフラクションの濃縮により、標記化合物をガム、１０．５ｍｇとして得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４６２
【０２９１】
以下の実施例は、実施例１２４について記載したものと類似の方法により調製した。
【表４２】
2008525408.tif 000121
【０２９２】
【表４３】
2008525408.tif 000122
【０２９３】
以下の実施例は、実施例１２５について記載したものと類似の方法により調製した。
【表４４】
2008525408.tif 000123
【０２９４】
以下の実施例は、実施例１について記載したものと類似の方法により、アミンの塩酸塩が使用されるならば所望によりトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのごとき塩基を添加して、調製した。
【表４５】
2008525408.tif 000124
【表４６】
2008525408.tif 000125
【０２９５】
【表４７】
2008525408.tif 000126
【０２９６】
【表４８】
2008525408.tif 000127
【０２９７】
【表４９】
2008525408.tif 000128
【０２９８】
以下の実施例は、中間体１２を出発として、実施例１２５について記載したものと類似の方法により、調製した。
【表５０】
2008525408.tif 000129
【０２９９】
以下の実施例は、指定した中間体を用いて、実施例１について記載したものと類似の方法により、アミンの塩酸塩が使用されるならば所望によりトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡのごとき塩基を添加して、調製した。
【表５１】
2008525408.tif 000130
【０３００】
【表５２】
2008525408.tif 000131
【０３０１】
【表５３】
2008525408.tif 000132
【０３０２】
【表５４】
2008525408.tif 000133
【０３０３】
実施例１７３は、中間体アルデヒドの単離を行うことなく、中間体５１および実施例６５について記載したものと類似の方法により、実施例１５７から調製した。
【表５５】
2008525408.tif 000134
【０３０４】
以下の実施例は、トリエチルアミンの代わりに塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いることを除き、実施例６６について記載したものと類似の方法により、実施例１７３から、調製した。
【表５６】
2008525408.tif 000135
【０３０５】
実施例１７７
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸
【化７８】
2008525408.tif 000136
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（中間体１４）（１．４８８ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍｌ）、水（１２ｍｌ）および酢酸エチル（１２ｍｌ）中で攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（３．２１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を攪拌混合物へ加え、次いで、三塩化ルテニウム（３＋）水和物（２４ｍｇ）を加えた。混合物を２．７５時間強力攪拌し、その後、それを濾過し、残りを酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、相を分けた。水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、茶色泡沫体（１．６４ｇ）を得た。茶色泡沫体（１．６３ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）中で攪拌し、スルファミン酸（４２６ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）中溶液を滴下して加え、その３分後、塩化ナトリウム（４３０ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）中溶液を滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、それを室温で一晩（１６．３３時間）静置させ、その後、それを減圧下で蒸発させ、有機溶媒を除去した。水性残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）間で分配した。有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、真空乾燥し、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸をオレンジ色／茶色泡沫体（１．６０８ｇ）として得た。２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸の一部をさらに質量特異的自動精製により精製し、白色固体（４５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．２２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４２１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，６Ｈ）．
【０３０６】
実施例１７８
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド
【化７９】
2008525408.tif 000137
窒素下、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸（実施例１７７）（６００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（９ｍｌ）およびトリエチルアミン（３５３．４ｕｌ，２．５３ｍｍｏｌ）中に溶解した。２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（４８８ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を混合物へ加え、それを６時間室温で攪拌し、その後、それを４分割し、各部分をアミンで処理した。
【０３０７】
１部分へ、アンモニアのメタノール（１ｍｌ，２ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を加えた。混合物を室温で週末にわたって静置させておき、その後、それをジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２ｍｌ）、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）で洗浄した。疎水性フリットを用いて相を分け、有機相を窒素下で飛ばし、茶色泡沫体を得た。泡沫体を質量特異的自動精製により精製し、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド（４７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．９４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４２０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ）．
【０３０８】
以下の実施例は、実施例１７８について記載したものと類似の方法により調製した。
【表５７】
2008525408.tif 000138
【０３０９】
実施例１８２
３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸
【化８０】
2008525408.tif 000139
３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸１，１−ジメチルエチル（中間体１５）（５１８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をエーテル（２ｍｌ）中２Ｍ塩酸中に溶解し、室温で一晩（１８．２５時間）静置させた。次いで、ジオキサン（１ｍｌ）中４Ｍ塩酸を混合物へ加え、それをさらに４７時間静置させておき、その後、さらなるジオキサン（０．４ｍｌ）中４Ｍ塩酸を加えた。さらに５．５時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、泡沫体を得た。泡沫体をジオキサン（１ｍｌ）中４Ｍ塩酸中に溶解し、一晩（２２．３３時間）静置させておき、その後、それを減圧下で蒸発させ、ガム得た。これをシクロヘキサンから蒸発させ、真空乾燥し、３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸を淡茶色泡沫体（５４０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４３５
【０３１０】
実施例１８３
３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミド
【化８１】
2008525408.tif 000140
窒素下、３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸（実施例１８２）（４９３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（９ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２６７．２ｕｌ，１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（３６９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を混合物へ加え、それを２時間攪拌し、それを室温で一晩（１８．２５時間）放置しておき、次いで、３部分に分け、各部分をアミンで処理した。
【０３１１】
一部分へ、アンモニアのメタノール（１ｍｌ，２ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を加えた。混合物を室温で５時間静置しておき、その後、それをジクロロメタン（３ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１ｍｌ）、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）で洗浄した。疎水性フリットを用いて相を分け、有機相を窒素下で飛ばし、茶色泡沫体を得た。泡沫体を質量特異的自動精製により精製し、３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝ベンズアミドを淡茶色泡沫体（８０ｍｇ，５６％）として得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．０１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４３４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．
【０３１２】
以下の実施例を、実施例１８３について記載したものと類似の方法により調製した。
【表５８】
2008525408.tif 000141
【０３１３】
以下の実施例を、実施例１８２について記載したものと類似の方法により、中間体５４から調製した
【表５９】
2008525408.tif 000142
【０３１４】
以下の実施例を、実施例１８３について記載したものと類似の方法により、実施例１８６から調製した。
【表６０】
2008525408.tif 000143
【０３１５】
実施例１９０
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【化８２】
2008525408.tif 000144
中間体４９（１００ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）の混合立体異性体および２−アミノエタノール（３０μＬ，０．４６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ，０．５０６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）（４９ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳにより完了したと判断されるまで、反応混合物を室温で攪拌した。１６時間目に、ＬＣＭＳは約５５％の変換を示したので、さらなる２−アミノエタノール（１０μＬ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに４日間攪拌し続けた。ＬＣＭＳは約６５％の変換を示した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、８０ｍｇの白色固体を得た。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ，４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １％−１０％］により精製し、２９ｍｇの４−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（ｔｒａｎｓ−異性体）を油状物として、および１５ｍｇの実施例１９０、４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（ｃｉｓ−異性体）を油状物として得た。
ＨＰＬＣ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４７８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）．
【０３１６】
以下の実施例を、実施例１９０について記載したものと類似の方法により、中間体４９から調製した。
【表６１】
2008525408.tif 000145
【０３１７】
実施例１９４
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝メチル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン
【化８３】
2008525408.tif 000146
中間体５０（１１０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の混合立体異性体のＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）中溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（５５μＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン（３２μＬ，０．２８８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１１９ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１８０ｍｇのオフホワイト色固体を得た。粗残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ，４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １％−１０％］により精製し、５３ｍｇの（３Ｒ，６Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝メチル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（ｔｒａｎｓ−異性体）を白色粉末として、および４１ｍｇの実施例１９３，（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝メチル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（ｃｉｓ−異性体）を白色粉末として得た。
ＨＰＬＣ（Ｂ）Ｒｔ＝０．６２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５０３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ）．
【０３１８】
実施例１９５
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−ピペリジニル｝ベンズアミド
【化８４】
2008525408.tif 000147
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−４−ピペリジニルベンズアミド（実施例８３）（１０１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中攪拌溶液へ、炭酸カリウム（２７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（２０．２ｕＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間攪拌した。さらなる炭酸カリウム（１３．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１５ｕＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２．５時間攪拌し、その後、さらなる２−ブロモエチルメチルエーテル（１５ｕＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を室温で週末にわたって（７１時間）攪拌し、その後、さらなる２−ブロモエチルメチルエーテル（１５ｕＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を２５．５時間攪拌し、その後、さらに炭酸カリウム（１６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（１５ｕＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）および飽和水性塩化アンモニウム（５ｍｌ）間で分配した。水相をジクロロメタン（４ｍｌ）で抽出した。疎水性フリットを用いて相を分けた。合わせた有機相を減圧下で蒸発させ、淡オレンジ色固体を得た。少量のジクロロメタン中の固体をＳＣＸ−ＳＰＥカラムにロードし、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍアンモニア／メタノールで溶離した。濃縮により、淡クリーム色泡沫体を得、これを１２ｇのフラッシュシリカクロマトグラフィーカラム（酢酸エチル中０．４％トリエチルアミンで予め溶離した）にロードした。カラムを、溶媒Ａ中０％〜１００％の溶媒Ｂ（溶媒Ａ＝酢酸エチル中０．４％トリエチルアミン、および溶媒Ｂ＝酢酸エチル中２０％エタノール）で溶離し、２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−｛１−［２−（メチルオキシ）エチル］−４−ピペリジニル｝ベンズアミドを白色固体（６８ｍｇ，６０％）として得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．６４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５７５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
【０３１９】
実施例１９６
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン
【化８５】
2008525408.tif 000148
［４−（アミノメチル）ベンゼン−１，３−ジイル］ジメタノール（２．２２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（３．８７ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬメタノール中に溶解した。２−エチルブタナール（１．３３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）をその溶液へ加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、４−クロロフェニルイソシアニド（１．４４ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空除去した。残りを２０ｍＬクロロホルム中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、冷却溶液をジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理した。次いで、得られた混合物を室温に温め、一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去し、１５０ｍＬクロロホルム中に再溶解した。次いで、溶液を３０ｍＬ飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水性溶液を２×３０ｍＬクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残りを３０ｍＬクロロホルム中に溶解した。その溶液を１．５ｍＬ酢酸で処理し、室温で一晩攪拌した。次いで、溶液を濃縮した。残りを、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（１．０５ｇ，１７％）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４５１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｂｓ，３Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，６Ｈ）．
【０３２０】
実施例１９７
（（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン
【化８６】
2008525408.tif 000149
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（０．８０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、［２−（アミノメチル）−５−（メチルチオ）フェニル］メタノール（０．５０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）および２−エチルブタナール（０．３６ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬメタノール中に溶解した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、４−クロロフェニルイソシアニド（０．３０ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去した。次いで、残りを、ヘキサン中１０〜１００％ジクロロメタンで溶離するｉｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、［（１Ｒ）−２−（（１−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルブチル）｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルチオ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．２６ｇ，６７％）を白色固体として得た。この物質（０．８６ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を室温で２時間、ジオキサン溶液（１２．４ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）中４Ｍ塩酸塩で処理し、次いで、−２０℃のフリーザーにて７２時間静置させた。２時間室温まで温めた後、溶媒を除去し、１５ｍＬクロロホルム中に再溶解した。次いで、溶液を１０ｍＬ飽和重炭酸ナトリウムと共に２０分間攪拌した。相を分けた。水性溶液を２×１５ｍＬクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残りを１５ｍＬクロロホルム中に溶解した。溶液をジオキサン中２０％ｖ／ｖの酢酸，０．７５ｍＬで処理し、室温で一晩攪拌した。次いで、溶液を濃縮した。次いで、残りを５０ｍＬ酢酸エチル中に再溶解し、１５ｍＬ飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残りを、ヘキサン中３０〜７０％酢酸エチルで溶離するｉｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン（０．１７ｇ，３０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．８９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４６７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，２Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．１１−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），３．０９−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．
【０３２１】
実施例１９９
（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン
【化８７】
2008525408.tif 000150
４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸（中間体５２）（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９．４ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１７．９ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬジクロロメタン中に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５４．１ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、粗反応混合物を、アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸で溶離するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮した。残りを２０ｍＬ酢酸エチル中に再溶解し、５ｍＬ飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、（３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２，４−ビス（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（３０ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５８５．４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｔ，４Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．２７（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，８Ｈ），１．４８−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，６Ｈ）．
【０３２２】
以下の実施例を、実施例１９９について記載したものと類似の方法により調製した。
【表６２】
2008525408.tif 000151
【０３２３】
【表６３】
2008525408.tif 000152
【０３２４】
実施例２０６
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン
【化８８】
2008525408.tif 000153
８０℃で６時間、（（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン（実施例１９７）（１６７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、３０％過酸化水素（０．１６ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）および１ｍＬ酢酸で処理した。次いで、溶媒を除去した。粗物質を、ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶離するコンビフラッシュシリカゲルカラムにより精製し、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン（０．１３３ｇ，７５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４９９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，２Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．００（ｍ，６Ｈ）．
【０３２５】
実施例２０８
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン
【化８９】
2008525408.tif 000154
２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）安息香酸（中間体５３）（５０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１６μＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）を１ｍＬアセトニトリル中に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳによりモニターされるように、出発物質がもはや残存しなくなるまで、得られた溶液を室温で攪拌した。次いで、粗反応混合物を、アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸で溶離するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮した。残りを２０ｍＬ酢酸エチル中に再溶解し、５ｍＬ飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン（８．８ｍｇ，１６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５６６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．
【０３２６】
以下の実施例は、実施例２０８に類似する方法により調製した。
【表６４】
2008525408.tif 000155
【０３２７】
【表６５】
2008525408.tif 000156
【０３２８】
以下の実施例は、実施例８９に類似する方法により調製した。
【表６６】
2008525408.tif 000157
【０３２９】
【表６７】
2008525408.tif 000158
【０３３０】
以下の実施例は、中間体４７を出発として、実施例８９に類似する方法により調製した。
【表６８】
2008525408.tif 000159
【０３３１】
実施例２２０
Ｎ−［（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）スルホニル］グリシン
【化９０】
2008525408.tif 000160
炭素担持パラジウム（２０ｍｏｌ％Ｐｄ）の存在下、大気圧で、Ｎ−［（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）スルホニル］グリシン酸フェニルメチル（中間体１６）（６０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中で水素化した。得られた生成物をＭＤＡＰにより精製し、３ｍｇの純粋な物質を得た。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．２８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５２８，［Ｍ］−＝５２６．
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．８２−３．１８（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）．
【０３３２】
実施例２２１
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−（｛２−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン
【化９１】
2008525408.tif 000161
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−［（２−メルカプトフェニル）−メチル］−２，５−ピペラジンジオン（中間体１９）（１００ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中２−ヨードプロパン（２６ｕＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（４５ｕＬ）と共に１８時間攪拌し、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９ｍｇ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱し、真空で減じた。得られた残りをＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（２０７ｍｇ）を加えた。混合物を４８時間攪拌し、２ｇのアミノプロピルＳＰＥカラムに通し、メタノール（１０ｍＬ）中で粗生成物を溶離した。溶離液を真空で減じ、ＭＤＡＰにより精製し、２０ｍｇの白色固体を得た。
ＨＰＬＣ（Ａ）  Ｒｔ＝３．４２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４９６．
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），６．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｓｅｘ．，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓｅｐｔ．，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），１．６３（ｍ  ，２Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）．
【０３３３】
実施例２２２
（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−アミノフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン
【化９２】
2008525408.tif 000162
ヒドラジン水和物（０．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（２−ニトロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン（実施例３５）（１．３ｇ）およびラネーニッケル（０．５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物へ滴下して加えた。１時間後、触媒を濾過して除き、溶液を真空濃縮し、所望の生成物（１．３ｇ，粗）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．６３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３９２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７−７．１３（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７７−６．６７（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ）．
【０３３４】
以下の実施例を、実施例１１８に類似の方法により調製した。
【表６９】
2008525408.tif 000163
【０３３５】
以下の実施例を、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを用いないことを除き、実施例１２２に類似の方法により調製した。
2008525408.tif 000164
【０３３６】
以下の実施例は、中間体２１に類似の方法により、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−クロロプロピルアミンをアルキル化剤として用いて、その後、中間体２２に類似の方法により、中間体スルフィドを単離することなく、酸化を行うことにより、調製した。
【表７０】
2008525408.tif 000165
【０３３７】
実施例２２６
（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロペンチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン
【化９３】
2008525408.tif 000166
｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝アミン・塩酸塩（０．８５ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、シクロペンタンカルバルデヒド（０．３１ｍＬ，３．８３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（１．１１ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ，３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、その後、４−クロロフェニルイソニトリル（０．５２ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．２５時間攪拌し、次いで、室温で一晩（２０時間）静置させておき、その後、それを氷／水浴中で冷却した。次いで、反応を２０℃未満に保ちながら、塩化アセチル（１．６ｍＬ，２２．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、混合物を冷却浴中でさらに１０分間攪拌し、その後、それを室温で攪拌した。１８時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、暗褐色ガムを得た。ガムをクロロホルム（４０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）中で２０分間攪拌し、その後、それをクロロホルム（４０ｍＬ）で希釈し、相を分けた。水相をクロロホルム（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロロホルム（４０ｍＬ）を残りへ加え、得られた溶液を氷酢酸（１．６ｍＬ）で処理し、室温で週末にわたって静置させておいた。次いで、反応混合物を２Ｍ塩酸（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、茶色泡沫体を得た。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［Ｉｓｃｏ，４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０％６０％］により精製し、２００ｍｇの（３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロペンチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオンを無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．４７（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）．
ＨＰＬＣ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４６７．
【０３３８】
実施例２２７
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン
【化９４】
2008525408.tif 000167
アミノプロピルイオン交換カラムを用いて、［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミン・塩酸塩を遊離アミンとして単離した。この物質（２８０ｍｇ）および（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エタン酸（５８０ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中溶液へ、２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニルイソシアニド（４７０ｍｇ）、次いで、２−エチルブタナール（２５０μｌ）およびモレキュラーシーブを加えた。次いで、反応物を一晩攪拌した。次いで、塩化アセチル（１．４３ｍｌ）を加え、反応物を５０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、残りをクロロホルムおよび重炭酸ナトリウム間で分配し、５０℃で６時間加熱した。次いで、トリエチルアミン（３当量）を加え、次いで、反応物を室温で１週間攪拌した。有機相を真空濃縮し、残りをＭＤＡＰにより精製した。
ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４０９．
【０３３９】
実施例２２８−２２９
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオンの異性体
【化９５】
2008525408.tif 000168
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルチオ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン（実施例１４３）（２５４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、湿アルミナ（５８０ｍｇ，調製についてはＳｙｎｌｅｔｔ，１９９２，２３５を参照のこと）およびオキソン（３５７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．９ｍｌ）中強力攪拌懸濁液へ加え、混合物を４０℃で慎重に加熱し、反応が完了したと考えられるまで、ＬＣＭＳによりモニターした。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮し、白色固体を得、これをシリカクロマトグラフィー（ＳＰＥ，クロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、酢酸エチル、アセトンおよびメタノール）により精製し、スルホキシドエピマーの２：１混合物を白色固体（１６０ｍｇ）として得た。
【０３４０】
この混合物の５４ｍｇ部分をキラルＨＰＬＣ（キラルｐａｋ  ＡＤ，溶離液５０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、１５ｍｌ／分）により分離し：
実施例２２８，異性体１（２６ｍｇ），ＨＰＬＣ  滞留時間＝１１．６分
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．１５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４５３；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝４９７；
実施例２２９，異性体２（１４ｍｇ），ＨＰＬＣ  滞留時間１８．０６分
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．１７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４５３；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝４９７
を得た。
【０３４１】
これらの各異性体に関する硫黄における絶対立体化学は現在のところ知られていない。
【０３４２】
実施例２３０−２３１
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］エチル｝−２，５−ピペラジンジオンの異性体を、キラル分離用溶離液として４０％エタノール／ヘプタンを用いて、実施例２２８−２２９に類似の方法により、実施例１４４から調製した。
【化９６】
2008525408.tif 000169
実施例２３０，異性体１
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．０５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４３９；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝４８２
実施例２３１，異性体２
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．０７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４３９；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝４８２
これらの各異性体に関する硫黄の絶対立体化学は現在のところ知られていない。
【０３４３】
実施例２３２
（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン
【化９７】
2008525408.tif 000170
炭酸カリウム（１１８ｍｇ）、ヨウ化第一銅（１８ｍｇ）、ピラゾール（５８ｍｇ）、（３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン（実施例３０）（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．５ｍｌ）を２ｍｌマイクロ波管へ連続して加えた。攪拌しながら、混合物をマイクロ波（Ｅｍｒｙｓ（登録商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中、１９０℃で２時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、アンモニア／ＤＣＭで溶離するＳＰＥカートリッジ（５ｇ，ＳＣＸ２）にて精製した。関連するフラクションを真空蒸発させ、緑色油状物を得、さらにこれを、ジクロロメタン中メタノール（０〜１０％）で溶離する５ｇのＳｉ−ＳＰＥカートリッジにて精製した。関連するフラクションを真空蒸発させ、ジオキサンから凍結乾燥させ、標記化合物（１００ｍｇ）をクリーム色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．４１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４５７
【０３４４】
実施例２３３  （３Ｒ，６Ｒ）−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチル−プロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝５．５１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４１３；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４１１．
【０３４５】
実施例２３４  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（メチルスルホニル）−フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．０１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４５５；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４５３．
【０３４６】
実施例２３５  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）−エチル］−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．４３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４３６；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４３４．
【０３４７】
実施例２３６  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（４−ニトロフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４２２；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４２０．
【０３４８】
実施例２３７  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．０１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３８２；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝３８０．
【０３４９】
実施例２３８  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［２−（４−モルホリニル）フェニル］−メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４６２；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４６０．
【０３５０】
実施例２３９  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．９５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３９５；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝４３９．
【０３５１】
実施例２４０  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．３３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３９５；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝３９３．
【０３５２】
実施例２４１  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．９７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３９５；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝４３９．
【０３５３】
実施例２４２  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（４−モルホリニル）−］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４６２．
【０３５４】
実施例２４３  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（２−ｏｘｏ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．７６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３９４；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝３９２．
【０３５５】
実施例２４４  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［１−（４−メチル分）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メチル｝−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ）．
【０３５６】
実施例２４５  Ｎ−（３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２５−７．０７（ｍ，６Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）．
【０３５７】
実施例２４６  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［５−（２−ピリジニル）−２−チエニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４６０；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝５０４．
【０３５８】
実施例２４７  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（１Ｓ）−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．２１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４１２；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝４５６．
【０３５９】
実施例２４８  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（５−メチル−３−分−４−イソオキサゾリル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４５８；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝５０２．
【０３６０】
実施例２４９  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．９１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３９５．
【０３６１】
実施例２５０  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−分］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．８３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４４３．
【０３６２】
実施例２５１  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（３−イソオキサゾリルメチル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．００分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３６８；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝３６６．
【０３６３】
実施例２５２  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（５−メチル−２−ピラジニル）−メチル］−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．９３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３９３；
【０３６４】
実施例２５３  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．９６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４３１；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４２９．
【０３６５】
実施例２５４  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］メチル｝分）−メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．６１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４６３．
【０３６６】
実施例２５５  （３Ｒ，６Ｒ）−１−［（４−アセチルフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３０分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４１９；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４１７．
【０３６７】
実施例２５６  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−［（２−分−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．５３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４４４．
【０３６８】
実施例２５７  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−（フェニルメチル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．３６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３７７；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝４２１．
【０３６９】
実施例２５８  （３Ｒ，６Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．５２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４１１．
【０３７０】
実施例２５９  ３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．９６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４３４．ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４３２．
【０３７１】
実施例２６０  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．０３分；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４５３．
【０３７２】
実施例２６１  ４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．２１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４８４；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４８２．
【０３７３】
実施例２６２  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４９０．
【０３７４】
実施例２６３  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．０１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３８３；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝３８１．
【０３７５】
実施例２６４  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝メチル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．４９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５０９．
【０３７６】
実施例２６５  （３Ｒ，６Ｒ）−１−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．１５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４８９／４９１；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４８７／４８９．
【０３７７】
実施例２６６  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．２１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４５７；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝５０１．
【０３７８】
実施例２６７  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．５９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４６２；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝５０６．
【０３７９】
実施例２６８  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝２．６１分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４７４．
【０３８０】
実施例２６９  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−６−フェニル−２，５−ピペラジンジオン  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８１（ｍ，２Ｈ）．
【０３８１】
実施例２７０  （３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．６５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４１７；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝４６１．
【０３８２】
実施例２７１  （３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロプロピル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．２４分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝３７５；ｍ／ｚ［Ｍ＋ギ酸塩］−＝４１９．
【０３８３】
実施例２７２  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−メチルエチル）−１−｛［２−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン・塩酸塩  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．７９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４９１；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４８９．
【０３８４】
実施例２７３  ３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸１，１−ジメチルエチル  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．７７分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４９１；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４８９．
【０３８５】
実施例２７４  （３Ｓ，６Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−１−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ａ）  Ｒｔ＝３．２５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４６９；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−＝４６７．
【０３８６】
実施例２７５  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（２−ピラジニルアミノ）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７８分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４７０．
【０３８７】
実施例２７６  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４４４．
【０３８８】
実施例２７７  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４４４．
【０３８９】
実施例２７８  （３Ｒ，６Ｒ）−６−シクロペンチル−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５０２．
【０３９０】
実施例２７９  Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−４−モルホリンカルボキサミド  ＨＰＬＣ（Ｄ）Ｒｔ＝２．９２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５１９．
【０３９１】
実施例２８０  （３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−１−｛［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−２，５−ピペラジンジオン  ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．８５分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４４４．
【０３９２】
実施例２８１  ４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド  ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．６９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４６４．
【０３９３】
実施例２８２  ４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド  ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．６２分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４９２．
【０３９４】
実施例２８３  ４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド  ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．３９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝４７８．
【０３９５】
実施例２８４  Ｎ−（２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−４−モルホリンカルボキサミド  ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ＝０．７６分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５０５．
【０３９６】
実施例２８５  ４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド  ＬＣＭＳ（Ｄ）Ｒｔ＝２．２９分；ｍ／ｚ［Ｍ＋］＋＝５０５．
【０３９７】
実施例２８６：この化合物の調製は中間体１４について記載した：（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−６−（２−メチルプロピル）−２，５−ピペラジンジオン
【０３９８】
実施例２８７：この化合物の調製は中間体１５について記載した：３−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸１，１−ジメチルエチル
【０３９９】
実施例２８８：この化合物の調製は中間体４５について記載した：（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（｛２−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］フェニル｝メチル）−６−（１−メチルエチル）−２，５−ピペラジンジオン
【０４００】
実施例２８９：この化合物の調製は中間体５２について記載した：４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−ベンゼンジカルボン酸
【０４０１】
実施例２９０：この化合物の調製は中間体５３について記載した：２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝−５−（メチルスルホニル）安息香酸
【０４０２】
実施例２９１：この化合物の調製は中間体５４について記載した：４−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−（１−エチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸１，１−ジメチルエチル
【０４０３】
アッセイ手順
アッセイ１）ＦＬＩＰＲを用いるヒトオキシトシン−１受容体におけるアンタゴニスト親和性の測定
細胞培養
組換えヒトオキシトシン−１（ｈＯＴ）受容体を安定に発現する接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号０１０００−１４７）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号２５０３０−０２４）および０．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号．１０１３１−０２７）を補足したＤＭＥＭ：Ｆ１２培地（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ６４２１）中の培養下で維持した。９５％：５％の空気：ＣＯ２下、３７℃で細胞を単層として成長させ、ＴｒｙｐＬＥ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号１２６０４−０１３）を用いて３〜４日毎に継代した。
【０４０４】
ＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いる［Ｃａ２＋］ｉの測定
ＣＨＯ−ｈＯＴ細胞を上記した培養培地中、ブラックウォールクリアーベース３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）へ１ウェルあたり１０，０００細胞の密度で播種し、一晩維持した（９５％：５％空気：ＣＯ２，３７℃）。培養培地を除去した後、プロベネシド（ｐｒｏｂｅｎａｃｉｄ）（０．７ｍｇ／ｍｌ）、細胞質カルシウム指示薬、Ｆｌｕｏ−４（４ｕＭ；Ｔｅｆｌａｂｓ，ＵＳＡ）およびクエンチ剤Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｂｌａｃｋ（２５０ｕＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）を含有するタイロード培地（ＮａＣｌ，１４５ｍＭ；ＫＣｌ，２．５ｍＭ；ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ；グルコース，１０ｍＭ；ＭｇＣｌ２，１．２ｍＭ；ＣａＣｌ２，１．５ｍＭ）中で細胞を１時間３７℃でインキュベートした。次いで、バッファー単独またはＯＴアンタゴニスト含有バッファーのいずれかと共に細胞をさらに３０分間３７℃でインキュベートし、その後、ＦＬＩＰＲ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）にセットし、最大下濃度のオキシトシン（ＥＣ８０）の添加前後で、細胞の蛍光（λｅｘ＝４８８ｎｍ，λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニターした。
【０４０５】
データ解析
ＦＬＩＰＲを用いる機能応答を、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ、バージョン５．０．１０を用いて分析した。
【０４０６】
アッセイ２）蛍光偏光法を用いるヒトオキシトシン−１受容体における推定されるアンタゴニスト親和性の測定
細胞培養
組換えヒトオキシトシン−１（ｈＯＴ）受容体を安定に発現する接着性チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号０１０００−１４７）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号２５０３０−０２４）および０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号１０１３１−０２７）を補足したＤＭＥＭ：Ｆ１２培地（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ６４２１）中の培養下で維持した。９５％：５％の空気：ＣＯ２下、３７℃で細胞を単層として成長させ、ＨＢＳＳ＋０．６ｍＭのＥＤＴＡを用いて３〜４日毎に継代した。
【０４０７】
メンブレン調製（ＧＳＫ  ＵＫ遺伝子発現および蛋白質生化学）
メンブレンを、１８００ｃｍ２のローラーボトル中で培養した細胞から調製した。回収した細胞（ＨＢＳＳ＋０．６ｍＭのＥＤＴＡ）を２５０ｇ、４℃で５分間遠心分離した。ＨＢＳＳ＋０．６ｍＭのＥＤＴＡの２００ｍｌ中にペレットを再懸濁した後、これを繰り返した。続く全ての工程は４℃で実施した。細胞を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋１０−４Ｍのロイペプチン＋２５ｕｇ／ｍｌバシトラシン＋１ｍＭのＥＤＴＡ＋１ｍＭのＰＭＳＦ＋２ｕＭのペプスタチンＡ（後ろの２試薬は各々エタノール中の新鮮な×１００および×５００ストックとして加えられた）の２００ｍｌ中で２×１５秒間ホモジナイズした。初めのバーストから５分後および最後のバーストから１０〜４０分後にホモジネートを氷中に沈め、泡を消した。次いで、ホモジネートを５００ｇで２０分間遠心分離し、上清を４８，０００ｇで３６分間遠心分離した。ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まないことを除き上記と同じバッファー中に該ペレットを再懸濁した。次いで、その物質を０．６ｍｍニードルに押し通し、必要量を構成し（通常、元々の細胞ペレットの４倍容量）、アリコートとし、−８０℃で凍結貯蔵した。
【０４０８】
蛍光偏光法を用いるＯＴ結合の測定
化合物を、１００％ＤＭＳＯ中の４段階希釈の１つとして調製した。希釈した化合物を０．５μｌ／ウェルでブラックＧｒｅｉｎｅｒ３８４マイクロプレートへ加えた。Ｂｏｄｉｐｙ  Ｔａｍｒａ標識したオキシトシン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｃｕｓｔｏｍ  ｒｅｑｙｅｓｔ  ＣＵＳ５４８０１）をアッセイバッファー（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ，１０ｍＭのＭｇＣｌ２，０．１２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン：ＫＯＨでｐＨ７．４とする）中に希釈し、マイクロプレートに加え、０．５ｎＭ＠２０μｌ／ウェルの最終アッセイ濃度を得、次いで、ＣＨＯ−ｈＯＴメンブレンを加え、アッセイバッファー中２０μｌ／ウェルに希釈し、２．５μｇ／ウェルの最終アッセイ濃度を得た。そのプレートを光保護して室温で２時間インキュベートし、その後、励起フィルター波長５３５／２２、発光フィルター：波長５８０／３０を用いてＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）にて読み取った。
【０４０９】
データ解析
平行および垂直双方の読み取りからの蛍光偏光ユニットを用いて、化合物の異方性強度および合計強度を算出した。異方性の値を正規化変換に付し、次いで、４パラメーターロジスティック方程式に当てはめた。該アッセイは受容体親和性の推定値を提供しているため、機能的ｐＫｉ補正（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの関係）を適用し、Ｂｏｄｉｐｙ  ＴａｍｒａのｐＫｄを９．９と推定した（４×リガンド濃度を加えた）。全解析はＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ，バージョン５．０（ＩＤＢＳ）を用いて行った。
【０４１０】
本発明の化合物の活性および有用性
実施例１〜１８５、１８７〜２３２は：
ｉ）アッセイ１では６．９以上のｐＫｉ値；
ｉｉ）アッセイ２では７．５以上のｐＫｉ値：
の少なくとも１つを有することが見出された。
【０４１１】
実施例２３３〜２８５は、アッセイ１およびアッセイ２の少なくとも１つにおいて測定可能な活性を有することが見出された。実施例２３３〜２８５は、式（Ｉ）または式（Ａ）の他の化合物の調製における中間体として有用性を有してもよい。
【０４１２】
実施例１８６および２８６〜２９１は上記アッセイにおいて試験されなかったが、式（Ｉ）または式（Ａ）の他の化合物の調製における中間体として有用性を有する。
【国際調査報告】
2008525408.tif 000174
2008525408.tif 000175
2008525408.tif 000176