(57)【要約】  本発明は、式(I)：で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物を提供する。式(I)で表される化合物は、アデノシンA2A受容体のアゴニストであり、喘息および慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患の治療での利用が期待されるものと考えられる。2008500378.tif 000039
2008500378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-9H-プリン-6,9-ジイル)]}ビス[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロ-3,4-フランジオール]：
【化１】
2008500378.tif 000035
ならびにその塩および溶媒和物。
【請求項２】
製薬上許容可能な塩の形態の(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-9H-プリン-6,9-ジイル)]}ビス[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロ-3,4-フランジオール]。
【請求項３】
請求項1または請求項2で定義した化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、場合により1種または複数の製薬上許容可能な希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
治療で使用するための請求項1もしくは請求項2で定義した化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
炎症性疾患の治療で使用するための請求項1もしくは請求項2で定義した化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
炎症性疾患の治療用医薬の製造における、請求項1もしくは請求項2で定義した化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項７】
患者に、有効量の請求項1もしくは請求項2で定義した式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、炎症性疾患の治療または予防方法。
【請求項８】
請求項1で定義した式(I)で表される化合物の調製方法であって、
(A) 式(II)：
【化２】
2008500378.tif 000036
(式中、Lは脱離基を表す)
で表される化合物またはその保護誘導体を、[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミンと反応させるステップ；または、
(B) 式(V)：
【化３】
2008500378.tif 000037
で表される化合物を、式(IV)：
【化４】
2008500378.tif 000038
で表される化合物またはその保護誘導体と反応させるステップ；あるいは、
(C) 式(I)で表される化合物の保護誘導体を脱保護するステップ
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化学化合物、その製造法、それを含有する医薬製剤および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は組織損傷または微生物侵入に対する一次応答であって、内皮への白血球接着、血管外遊出および組織内活性化を特徴とする。白血球が活性化されると、有毒酸素種(例えば、スーパーオキシドアニオン)が生成されたり、顆粒状産物(例えば、ペルオキシダーゼおよびプロテアーゼ)が放出されたりする可能性がある。循環白血球としては、好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球が挙げられる。異なる形態の炎症には異なるタイプの浸潤白血球が関与し、その特定のプロファイルは組織内の接着分子、サイトカインおよび走化性因子発現のプロファイルによって制御されている。
【０００３】
白血球の主要な機能は、細菌および寄生虫などの侵入生物から宿主を守ることである。組織が損傷または感染を受けると、循環系から罹患組織へ白血球が局所的に動員されるという一連の現象が起こる。白血球動員は、外来細胞または死滅細胞の秩序立った破壊および食作用と、それに続く組織修復および炎症性浸潤物の分解が行われるように制御されている。しかし、慢性の炎症性状態では動員が不適切である場合が多く、分解が適確に制御されず、炎症性反応により組織破壊が引き起こされてしまう。
【０００４】
アデノシンA2A受容体で活性のある化合物は抗炎症作用を持っていることを示す、in vitroおよびin vivo双方の研究から得られた証拠がある。この分野はCronstein(1994)bによって検討されてきた。単離した好中球に関する研究では、スーパーオキシド生成、脱顆粒、凝集および接着のA2受容体介在性阻害が明らかにされている(Cronsteinら, 1983および1985； BurkeyおよびWebster, 1993； Richter, 1992； Skubitzら, 1988)。A2B受容体よりもA2A受容体に対して選択的な薬剤(例えば、CGS21680)を用いた場合、その阻害のプロファイルはA2A受容体サブタイプでの作用と一致しているように見える(Dianzaniら, 1994)。また、アデノシンアゴニストは、他のクラスの白血球をダウンレギュレートし得る(ElliotおよびLeonard, 1989； Peachellら, 1989)。動物全体に関する研究では、メトトレキサートの抗炎症作用はアデノシンおよびA2受容体活性化の介在によりもたらされていることが明らかとなっている(Asakoら, 1993； Cronsteinら, 1993および1994)。また、アデノシン自体と、アデノシンの循環レベルを上昇させる化合物もin vivoで抗炎症作用を示す(Greenら, 1991； Rosengrenら, 1995)。さらにヒトでは、(アデノシンデアミナーゼ欠損症の結果として)循環アデノシンのレベルが高い場合、免疫抑制が起こる(Hirschorn, 1993)。
【０００５】
本発明は、白血球の動員および活性化を阻害し、アデノシンA2A(以下、A2Aという)受容体のアゴニストであることが期待される化合物(ならびにその塩および溶媒和物)に関する。従って、本化合物は、白血球が炎症部位で関与している疾病において、白血球誘発性の組織損傷からの保護を提供する治療効果が期待され得る。また本発明の化合物は、炎症性疾患の治療で、その使用が副作用プロファイルによって制限され得るコルチコステロイド類に対する安全性の高い代替品に相当する可能性がある。
【０００６】
さらに、本発明の化合物は、以下の1つまたは複数の特性を持ち得るという点で、公知のA2A選択的アゴニストよりも改善されたプロファイルを示し得る：
(I) ヒトA3受容体よりもA2Aに対して約100倍の選択性があり；
(II) ヒトA2B受容体よりもA2Aに対して約100倍の選択性があり；
(III) ヒトA1受容体よりもA2Aに対して約100倍の選択性があり；
(IV) ヒト血清アルブミンへの結合が約90％以上であり；
(V) 心血管系への作用が有意に低くなる(特に頻脈が減少する)。
【０００７】
また、A3受容体も白血球(例えば好酸球)および他の炎症細胞(例えば肥満細胞)で確認され、これらの受容体の活性化が炎症誘発効果を持っている可能性があるので(Kohnoら, 1996； Van Schaickら, 1996)、このプロファイルは有益であると考えられる。さらに、喘息患者におけるアデノシンの気管支収縮誘起作用がアデノシンA3受容体を介して伝達されている可能性があるということも検討されている(Kohnoら, 1996)。また、A2B受容体も肥満細胞で確認されており、従って、肥満細胞活性化に関与している可能性がある。A1受容体は組織分布が広範囲であり、その中でも特に、心臓、脂肪細胞、呼吸器系平滑筋、好中球、腎臓、海馬および皮質で確認することができる。従って、A1受容体の活性化は、脂肪分解、利尿およびCNS活性化の低下を引き起こす可能性がある(Fozard J. R., McCarthy C, Current Opinion in Investigational Drugs 2002 Vol 3. No. 1 p69-77)。ヒト血清アルブミンへ約90％以上が結合(例えば、約95％以上が結合)することを示す化合物には、副作用プロファイルの改善が期待できる。例えば、かかる化合物には、頻脈などの心臓副作用を有意に低減することが期待され得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明に従い、本発明者らは、式(I)：
【化１】
2008500378.tif 000003
【０００９】
で表される化合物、ならびにその塩および溶媒和物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
式(I)の化合物には、テトラヒドロフラン環の一方に関して、テトラヒドロフラン環の各立体中心に関する立体化学が以下の式：
【化２】
2008500378.tif 000004
【００１１】
であるような絶対立体化学が求められる。
【００１２】
しかし、他のテトラヒドロフラン環の各立体中心に関する立体化学については固定する必要はない。この要件において、本発明は、他の立体異性体を実質的に含まない(即ち、純粋である)ように単離される個々の立体異性体としてであろうと、その混合物としてであろうと、式(I)で表される化合物のすべての立体異性体(即ち、ジアステレオ異性体)を包含する。他の立体異性体を実質的に含まない(即ち、純粋である)ように単離される個々の立体異性体は、他の立体異性体の存在が約10％未満(例えば、約1％未満または約0.1％未満)であるように単離する。
【００１３】
両方のテトラヒドロフラン環に関する立体化学が、テトラヒドロフラン環の各立体中心が式(Ia)で上述したように固定されているような式(I)の化合物が好ましい。
【００１４】
また、本発明の範囲内には、個々の異性体としてであっても、その混合物としてであっても、式(I)で表される化合物のすべての幾何異性体が含まれる。従って、トランスおよびシス立体配置(特にトランス)の式(I)で表される化合物は、本発明のさらなる態様をなす。
【００１５】
また、本発明の化合物の塩も本発明の範囲内に包含される。薬剤で使用可能であるために、式(I)で表される化合物の塩は、製薬上許容可能な塩であるのが好ましい。製薬上許容可能な塩は、酸付加塩を含み得る。製薬上許容可能な酸付加塩は、式(I)で表される化合物を好適な無機酸または有機酸(例えば、臭化水素酸、塩酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、テレフタル酸、フタル酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタリンスルホン酸など)と、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中で反応させることによって形成させて得ることができるが、この塩は、通常、例えば、結晶化および濾過によって単離される。従って、式(I)で表される化合物の製薬上許容可能な酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはナフタレンスルホン酸塩であってもよい。他の非製薬上許容可能な塩(例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩)は、例えば、本発明の化合物の単離で用いることが可能であり、これらは本発明の範囲内に含まれる。本発明は、その範囲内に、式(I)で表される化合物の塩の可能性のあるすべての化学量的形態および非化学量的形態を含む。
【００１６】
さらに、本発明の範囲内には、本発明の化合物および塩のすべての溶媒和物、水和物、複合体および多様性形態が含まれる。
【００１７】
式(I)で表される化合物またはその保護誘導体は、第1の方法(A)に従って、式(II)：
【化３】
2008500378.tif 000005
【００１８】
(式中、Lは脱離基、例えば、ハロゲン、特に塩素を表す)
で表される化合物またはその保護誘導体を、[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミン：
【化４】
2008500378.tif 000006
【００１９】
と反応させることにより調製することができる。
【００２０】
一般に、前記反応は、DMSOなどの不活性溶媒の存在下で、50℃〜150℃(例えば100℃〜130℃、特に約110℃〜120℃)の温度に試薬を加熱することを含む。あるいは、この反応は、18〜24時間などの長時間に低温で(例えば約100℃で)行なうことができる。式(II)の化合物は、ヒドロキシル基が、例えばアセトニド基またはアセチル基(特にアセチル基)で保護されている形態で用いることができる。
【００２１】
式(II)で表される化合物またはその保護誘導体は、式(III)：
【化５】
2008500378.tif 000007
【００２２】
(式中、Lは上で定義した脱離基を表す)
で表される化合物またはその保護誘導体を、1,4-ジアミノシクロヘキサン(例えば、トランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン)と反応させることによって調製することができる。一般に、この反応は、高い温度(例えば、50℃〜60℃)で、アミン塩基(例えば、アルコール(例えばイソプロパノール)などの好適な溶媒中のジイソプロピルエチルアミン)などの塩基の存在下で行なう。
【００２３】
式(III)で表される化合物またはその保護誘導体とその調製方法については、WO 98/28319に記載されている。式(III)で表される化合物は、WO 98/28319の中間体7である。簡単に説明すると、式(III)で表される化合物は、式(IV)：
【化６】
2008500378.tif 000008
【００２４】
で表される化合物またはその保護誘導体を、トリメチルシリルトリフレートなどのルイス酸の存在下において、不活性条件下の好適な溶媒中の2,6-ジクロロプリンと反応させることにより調製することができる。
【００２５】
式(III)および式(IV)の化合物は、ヒドロキシル基が、好適な保護基で(例えば、アセトニド基またはアセチル基、特にアセチル基で)保護されている形態で用いることができる。
【００２６】
式(IV)の化合物は、WO 98/28319に記載の方法によって、または類似の方法によって調製することができる。式(IV)の化合物は、WO 98/28319の中間体6である。
【００２７】
第2の方法(B)によれば、式(I)の化合物またはその保護誘導体は、式(V)：
【化７】
2008500378.tif 000009
【００２８】
で表される化合物を、上記で定義した式(IV)の化合物またはその保護誘導体と反応させることにより調製することができる。この反応は、DBUなどのヒンダード塩基およびトリメチルシリルトリフレートなどのルイス酸の存在下で実施することができる。
【００２９】
式(V)の化合物は、式(VI)：
【化８】
2008500378.tif 000010
【００３０】
(式中、L'は2-テトラヒドロピランなどの好適なアミン保護基である)で表される化合物を脱保護することにより調製することができる。脱保護は、典型的には、室温でHClなどの好適な酸との酸加水分解によって達成することができる。
【００３１】
式(VI)の化合物は、式(VII)：
【化９】
2008500378.tif 000011
【００３２】
(式中、LおよびL'は上で定義した通りである)
で表される化合物を、[2-(1-メチル-1H-イミダゾリル-4-イル)エチルアミンと反応させることによって調製することができる。一般に、前記反応は、DMSOまたはエチレングリコールなどの不活性溶媒の存在下で、50℃〜150℃(例えば100℃〜130℃、特に約110℃〜120℃)の温度まで試薬を加熱することが含まれる。また、反応性を高めるために、リン酸水素二カリウムなどの外部塩基を用いることもできる。
【００３３】
式(VII)の化合物は、式(VIII)：
【化１０】
2008500378.tif 000012
【００３４】
(式中、LおよびL'は、上で定義した脱離基である)
で表される化合物を、1,4-ジアミノシクロヘキサン(例えばトランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン)と反応させることによって調製することができる。一般にこの反応は、高い温度(例えば、60℃〜80℃)で、アミン塩基(例えば、アルコール(例えばイソプロパノールまたはn-ブタノール)などの好適な溶媒中のジイソプロピルエチルアミン)などの塩基の存在下で行なわれる。
【００３５】
式(VIII)の化合物は、WO 03/080613に記載の方法に従って、または類似の方法によって調製することができる。式(VIII)の化合物は、WO 03/080613の中間体1である。
【００３６】
式(I)で表される化合物は、さらに第3の方法(C)に従って、式(I)で表される化合物の保護誘導体(例えば、糖部分のヒドロキシル基がアセチル基により保護されている場合など)を脱保護することによって調製することができる。
【００３７】
上に記載の通り、本発明の化合物の保護誘導体または本発明の化合物を調製するための中間生成物を用いることができる。保護基の例およびそれらを除去するための手段の例は、T W Greene and P G M Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (J Wiley and Sons, 1991)で確認することができる。好適なヒドロキシル保護基としては、加水分解によって除去することができるアルキル(例えばメチル)、アセタール(例えばアセトニド)およびアシル(例えばアセチルまたはベンゾイル)、ならびに触媒水素化分解によって除去することができるアリールアルキル(例えばベンジル)が挙げられる。好適なアミン保護基としては、加水分解または必要に応じて水素化分解により除去することができるスルホニル(例えばトシル)、アシル(例えばベンジルオキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル)およびアリールアルキル(例えばベンジル)が挙げられる。
【００３８】
式(I)の化合物およびその塩または溶媒和物が白血球機能を阻害する可能性については、例えば、走化性因子(例えば、N-ホルミルメチオニル-ロイシル-フェニルアラニン(fMLP))で刺激した好中球からのスーパーオキシド(O2-)生成を阻害するそれらの能力によって証明することができる。従って、式(I)の化合物は、白血球が炎症部位で関与している疾病において、白血球誘発性の組織損傷から保護するという有望な治療効果を持ち得る。
【００３９】
白血球機能を阻害する化合物が有用な抗炎症作用を持つ可能性がある疾患症状の例としては、呼吸器病、例えば成人型呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎(慢性気管支炎を含む)、嚢胞性繊維症、喘息(アレルゲン誘発性喘息反応を含む)、肺気腫、鼻炎および敗血症性ショックなどが挙げられる。他の関連疾患症状としては、消化管疾患、例えば、炎症性腸疾患(例えばクローン病または潰瘍性大腸炎)をはじめとする腸炎症性疾患、ヘリコバクターピロリ誘発性胃炎、および放射線被曝またはアレルゲン曝露の後で生じる腸炎症性疾患、ならびに非ステロイド抗炎症剤誘発性胃疾患が挙げられる。さらなる疾病としては、皮膚病(例えば、乾癬、アレルギー性皮膚炎および過敏性反応など)、ならびに炎症性成分を有する中枢神経系疾患(例えば、アルツハイマー病および多発性硬化症)を挙げることができる。
【００４０】
かかる化合物が有効作用を持っている可能性がある疾患症状のさらなる例としては、心臓疾患、例えば末梢血管疾患、虚血後の再潅流傷害および特発性高好酸球症候群が挙げられる。
【００４１】
しかしさらに、リンパ球機能を阻害する化合物は免疫抑制剤として有用である可能性があり、そのため、慢性関節リウマチおよび糖尿病などの自己免疫疾患の治療で使用される可能性があり、また転移の阻害に有用であり得る。
【００４２】
本明細書における治療についての言及は、所定の症状の治療だけでなく予防にまで及ぶことは、当業者には認識されよう。
【００４３】
特に注目されるのは、哺乳動物(例えばヒト)における喘息、慢性肺性閉塞性疾病(COPD)、慢性気管支炎および肺気腫(emphysemia)、特に喘息およびCOPDの治療および/または予防である。
【００４４】
上述のように、式(I)で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、ヒト用医薬または動物用医薬で、特に抗炎症剤として有用であり得る。
【００４５】
従って、本発明のさらなる態様として、特に白血球誘発性の組織損傷にかかりやすい炎症状態を有する患者の治療におけるヒト用製剤または動物用製剤で使用するための、式(I)の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４６】
本発明の別の態様によれば、白血球誘発性の組織損傷にかかりやすい炎症状態を有する患者の治療用医薬の製造における式(I)の化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４７】
さらなる態様または別の態様においては、白血球誘発性の組織損傷にかかりやすい炎症状態および/またはアレルギー状態を有するヒトまたは動物被験体を治療するための方法であって、前記ヒトまたは動物被験体に、有効量の式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００４８】
医薬での使用においては、通常、本発明の化合物は医薬組成物として投与する。
【００４９】
従って、本発明は、さらなる態様で、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、必要に応じて1種または複数の製薬上許容可能な担体および/または賦形剤とともに含む、医薬組成物を提供する。
【００５０】
本医薬組成物は、本明細書に記載したすべての状態の治療および/または予防で使用することができる。
【００５１】
式(I)で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物、および/またはそれらを含有している医薬組成物は、例えば、非経口投与(例えば、静脈内投与、皮下投与または筋内投与)、吸入投与、経鼻投与、経皮投与または直腸内投与によって、あるいは局所治療(例えば、軟膏剤またはゲル剤)として投与することができる。特に注目の投与経路としては、吸入投与および鼻腔内投与が挙げられる。吸入投与には、例えば、エアロゾルまたは乾燥粉末組成物による肺への局所投与が含まれる。
【００５２】
式(I)で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物、および/またはその医薬組成物は、WO 00/50011に記載されている徐放性製剤または持続放出製剤により投与することができる。
【００５３】
非経口組成物は、殺菌した水溶性担体または非経口的に利用可能な油に溶解した本化合物またはその製薬上許容可能な塩の溶液または懸濁液を含み得る。あるいは、前記溶液は凍結乾燥することができるが、その凍結乾燥した非経口用医薬組成物は、投与直前に好適な溶媒で再構成することができる。
【００５４】
経鼻投与または吸入投与用の組成物は、水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルとともに、場合により、粘稠化剤、pHを調節するための緩衝塩または酸またはアルカリ、等張性調整剤、抗酸化剤および/または保存剤などの薬剤を添加して、エアロゾル剤、液剤、懸濁液剤、点滴剤、ゲル剤または乾燥粉末剤として都合よく製剤化することができる。
【００５５】
吸入器またはインサフレータで使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えばラミネートアルミ箔のブリスターは、本発明の化合物と好適な粉末基剤(例えば、ラクトースまたはデンプン)の粉末混合物を含有させて製剤化することができる。
【００５６】
また、成分を混合することを含む、医薬用製剤の製造法についても提供する。
【００５７】
吸入投与に好適で、かつ/または適している組成物については、典型的には、式(I)で表される化合物または塩もしくは溶媒和物は粒径を小さくした形態であり、特に、その粒径を小さくした形態は、微粉化によって入手されるか、あるいは入手可能である。一般に、粒径のサイズを小さくした(例えば、微粉化した)化合物または塩の粒径は、(例えば、レーザー回析を用いて測定した場合に)D50値が約0.5〜約10ミクロンであることにより定義することができる。
【００５８】
例えば吸入投与用などのエアロゾル製剤は、製薬上許容可能な水性または非水性の溶媒に溶解した活性物質の溶液または微細懸濁液を含み得る。エアロゾル製剤は、密封容器(これは、噴霧器具または吸入器を用いて使用するためのカートリッジまたはスペアの形態を取ることができる)中に殺菌した形態の単回用量または多回用量で提供することができる。あるいは、前記密封容器は、単回投与鼻吸入器または定量弁が付属しているエアロゾルディスペンサー(定量噴霧式吸入器)などの単位調剤器具であってもよいが、これは、一度容器の内容物を使い尽くしたならば処分の対象となる。
【００５９】
剤形がエアロゾルディスペンサーを含んでいる場合、圧搾空気、二酸化炭素または有機噴射剤(例えば、クロロフルオロカーボン(CFC)またはハイドロフルオロカーボン(HFC))などの圧力下の好適な噴射剤を含有しているのが好ましい。好適なCFC噴射剤としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンが挙げられる。好適なHFC噴射剤としては、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンおよび1,1,1,2-テトラフルオロエタンが挙げられる。またエアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【００６０】
必要に応じて、特に吸入可能な乾燥粉末組成物に関しては、吸入投与用の医薬組成物は、好適な吸入器具の内部にあるストリップまたはリボンに長手方向に取り付けられている(例えば、乾燥粉末組成物を含有する)複数の密閉１回投薬量容器に組み入れることができる。この容器は、必要な場合に裂開または剥離により開封可能であって、例えば乾燥粉末組成物の用量は、DISKUS(商標)器具(GlaxoSmithKlineによって販売されているもの)などの器具を通して、吸入により投与することができる。DISKUS(商標)吸入器具は、例えば、GB 2242134 Aに記載されているが、かかる器具では、粉末形態の医薬組成物用の少なくとも1つの容器(この1つまたは複数の容器は、ストリップまたはリボンに長手方向に取り付けられている複数の密閉された１回投薬量容器であるのが好ましい)は、互いに確実に剥離可能な2つの部材の間に定められている。この器具は、前記の1つまたは複数の容器に開口位置を定める手段と；前記開口位置で部材を剥離して容器を開封する手段と；開封した容器と連絡している出口であって、これを通して、利用者が開封した容器から粉末形態の医薬組成物を吸入することができる、前記出口とを含む。
【００６１】
本発明による局所用組成物における式(I)で表される活性化合物またはその塩もしくは溶媒和物の割合は、調製する製剤の正確なタイプによって決まるが、一般に0.001〜10重量％の範囲内であってもよい。しかし一般には、製剤のほとんどのタイプにおいて、用いられる割合は、0.005〜1％(例えば0.01〜0.5％)の範囲内であってもよい。しかし、吸入用または吹入用の粉末の場合、用いる割合は、0.1〜5％の範囲内であり得る。
【００６２】
エアロゾル製剤は、各定用量またはエアロゾルの「一吹き」が、式(I)で表される化合物の20μg〜2000μg、好ましくは20μg〜500μgを含むように調整するのが好ましい。投与は、1日1回であっても、または1日数回(例えば2、3、4または8回)であってもよく、例えば、各回に1、2または3回分の用量を与える。エアロゾルによる1日分の全用量は、100μg〜10mg、好ましくは200μg〜2000μgの範囲内にある。吸入器または吹入器内のカプセルおよびカートリッジによって送達される1日分の全用量および定用量は、一般にエアロゾル製剤を用いた場合の2倍である。
【００６３】
本発明による化合物(またはその塩および溶媒和物)ならびに医薬製剤は、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤(特にM1、M2、M1/M2もしくはM3受容体アンタゴニスト)、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤から選択される1種または複数の他の治療剤と組合せて用いてもよく、またはこれらを含んでいてもよい。従って、本発明は、さらなる態様において、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、例えば、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイドもしくはNSAID)、抗コリン剤、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤から選択される1種または複数の他の治療上有効な薬剤と一緒に含む組合せ剤を提供する。特に、本発明の組合せ剤は、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、ステロイド、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン剤および/またはPDE-4阻害剤と一緒に含む。好ましい組合せ剤は、1種または2種の他の治療剤を含むものである。
【００６４】
必要に応じて、他の治療成分を、塩の形態で(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)、またはプロドラッグの形態で、あるいはエステルとして(例えば、低級アルキルエステルとして)、または溶媒和物として(例えば、水和物として)使用し、治療成分の活性および/または安定性および/または物理的特性(例えば溶解性)を最適化することができることは当業者には明らかであろう。また、必要に応じて、治療成分を光学的に純粋な形態で用いることができることも明らかであろう。
【００６５】
従って、本発明は、さらなる態様において、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、1種または複数の他の治療上の有効成分、例えば、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤(ステロイドもしくはPDE-4阻害剤を含む)、抗コリン剤、または抗感染剤(例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス剤)と一緒に含む組合せ剤を提供する。
【００６６】
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール(これは、ラセミ化合物または単一のエナンチオマー、例えばR-エナンチオマーであってもよい)、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、またはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。好ましくは、サルメテロールまたはホルモテロールなどの長時間作用型のβ2-アドレナリン受容体アゴニストであってもよい。
【００６７】
他の長時間作用型のβ2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、WO 02/66422A、WO 02/270490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 04/022547、WO 04/037807、WO 04/037773、WO 04/037768、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 01/42193、およびWO 03/042160に記載されているものが挙げられる。
【００６８】
特定の長時間作用型のβ2-アドレナリン受容体アゴニストは、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル]フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド、および、
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン
である。
【００６９】
組合せ剤に組み入れることが可能な抗炎症剤は、コルチコステロイド(特に吸入用コルチコステロイド)、および抗炎症作用を有するそれらのプロドラッグが挙げられる。コルチコステロイドの例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステルもしくは17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えばフロ酸エステル)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、(16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、およびST-126が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、および6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルが挙げられ、さらに好ましくは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルである。
【００７０】
グルココルチコイド活性を持ち得る非ステロイド性化合物としては、以下の特許出願、WO 03/082827、WO 01/10143、WO 98/54159、WO 04/005229、WO 04/009016、WO 04/009017、WO 04/018429、WO 03/104195、WO 03/082787、WO 03/082280、WO 03/059899、WO 03/101932、WO 02/02565、WO 01/16128、WO 00/66590、WO 03/086294、WO 04/026248、WO 03/061651、WO 03/08277に網羅されているものが挙げられる。
【００７１】
抗炎症剤はとしては、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)が挙げられる。
【００７２】
組合せ剤で用いることができる有効なNSAIDとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤もしくは混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤(例えばモンテルカスト)、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト(例えばアデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えばケモカインアンタゴニスト(CCR3アンタゴニストなど))、またはサイトカイン合成阻害剤、あるいは5-リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。経口投与においては、iNOS(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤)が好ましい。他のiNOS阻害剤としては、WO 93/13055、WO 98/30537、WO 02/50021、WO 95/34534および WO 99/62875に記載されているものが挙げられる。好適なCCR3阻害剤は、WO 02/26722に記載されているものが挙げられる。
【００７３】
組合せ剤で用いることができるホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤としては、PDE4酵素を阻害することが公知であるか、あるいはPDE4阻害剤として作用することが発見されている全ての化合物であり、かつ、それはPDE4単独の阻害剤であって、PDE4だけでなくPDEファミリーの他のメンバー(例えば、PDE3およびPDE5)を阻害する化合物ではない。化合物には、シス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、およびシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]が挙げられる。他の注目される化合物は、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロミラストとしても公知である)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態であって、これは、1996年9月3日に発行された米国特許第5,552,438号に記載されている(この特許とそれに記載されている化合物は、参照によって全体を本明細書に組み入れるものとする)。
【００７４】
他のPDE4阻害剤としては、ElbionのAWD-12-281(Hofgen, N.ら, 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98； CAS参照番号第247584020-9)；NCS-613(INSERM)の特定名称を持つ9-ベンジルアデニン誘導体；ChiroscienceおよびSchering-PloughのD-4418；CI-1018(PD-168787)として特定され、Pfizerで製造されているベンゾジアゼピンPDE4阻害剤；WO 99/16766で協和発酵(Kyowa Hakko)によって記載されているベンゾジオキソール誘導体；協和発酵のK-34；NappのV-11294A(Landells, L.J.ら, Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28)： Abst P2393)；ロフルミラスト(CAS参照番号第162401-32-3)およびByk-Guldenのプタラジノン(WO 99/47505、この記載はこれにより参照によって組み入れるものとする)；Almirall-Prodesfarmaによる開発下のアロフィリン(arofylline)；VernalisのVM554/UM565；またはT-440(田辺製薬(Tanabe Seiyaku)； Fuji, K.ら, J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1)： 162)、およびT2585である。
【００７５】
さらなる化合物は、公開国際特許出願WO 04/024728 (Glaxo Group Ltd)、PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd) 、およびPCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd)に記載されている。
【００７６】
抗コリン剤は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特にM1もしくはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3もしくはM2/M3受容体の二重アンタゴニスト、M1/M2/M3受容体のパンアンタゴニスト(pan-antatonist)である。吸入投与用の具体的な化合物としては、イプラトロピウム(例えば、臭化物として、CAS 22254-24-6、Atroventの名称で販売されている)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として、CAS 30286-75-0)およびチオトロピウム(例えば、臭化物として、CAS-136310-93-5、Spirivaの名称で販売されている)が挙げられる。また注目されるものとしては、レバトロペート（revatropate)(例えば、臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8)、およびWO 01/04118に記載のLAS-34273である。経口投与用の具体的な化合物としては、ピレンゼピン(例えばCAS 28797-61-7)、ダリフェナシン(例えばCAS 133099-04-4、またはEnablexの名称で販売されている臭化水素酸塩についてはCAS 133099-07-7)、オキシブチニン(例えば、CAS 5633-20-5、Ditropanの名称で販売されている)、テロジリン(例えばCAS 15793-40-5)、トルテロジン(例えばCAS 124937-51-5、またはDetrolの名称で販売されている酒石酸塩についてはCAS 124937-52-6)、オチロニウム(例えば臭化物として、CAS 26095-59-0、Spasmomenの名称で販売されている)、塩化トロスピウム(例えばCAS 10405-02-4)およびソリフェナシン(例えばCAS 242478-37-1、またはCAS 242478-38-2、またはYM-905として知られ、Vesicareの名称で販売されているコハク酸塩)が挙げられる。
【００７７】
他の抗コリン剤としては、米国特許出願第60/487981号に記載されている、式(XXI)：
【化１１】
2008500378.tif 000013
【００７８】
(式中、
トロパン環に結合しているアルキル鎖の好ましい配向はエンド配向であり；
R31およびR32は、独立して、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、6〜10個の炭素原子を有するシクロアルキル-アルキル、2-チエニル、2-ピリジル、フェニル、4個を超える炭素原子を持たないアルキル基で置換されているフェニル、および4個を超える炭素原子を持たないアルコキシ基で置換されているフェニルからなる群から選択され；
X-は、N原子の正電荷に会合しているアニオンを表し、X-は、これらに限定されるものではないが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンおよびトルエンスルホン酸イオンでありうる)
で表される化合物が挙げられ、例えば、
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホネート；
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；または、
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられる。
【００７９】
さらに抗コリン剤としては、米国特許出願第60/511009号に記載されている、式(XXII)または式(XXIII)：
【化１２】
2008500378.tif 000014
【００８０】
(式中、
示したH原子はエキソ位置にあり；
R41-は、N原子の正電荷に会合したアニオンを表し、R1-は、これらに限定されるものではないが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンおよびトルエンスルホン酸イオンであり；
R42およびR43は、独立して、(好ましくは1〜6個の炭素原子を有する)直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、(5〜6個の炭素原子を有する)シクロアルキル基、(6〜10個の炭素原子を有する)シクロアルキル-アルキル、(5〜6個の炭素原子を有する)ヘテロシクロアルキルおよびヘテロ原子としてのNまたはO、(6〜10個の炭素原子を有する)ヘテロシクロアルキル-アルキルおよびヘテロ原子としてのNまたはO、アリール、場合により置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ならびに場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
R44は、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリール、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2O(CO)R46、-CO2R47、-CH2NH2、-CH2N(R47)SO2R45、-SO2N(R47)(R48)、-CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)SO2(R46)、-CH2N(R48)CO2(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47)からなる群から選択され；
R45は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され；
R46は、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-アリール、(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され；
R47およびR48は、独立して、H、(C1-C6)アルキル、(C3-C12)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C12)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル(C3-C7)ヘテロシクロアルキル、(C1-C6)アルキル-アリール、および(C1-C6)アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択される)
で表される化合物が挙げられるが、それには、例えば、
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル；
(エンド)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール；
N-ベンジル-3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド；
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド；
1-ベンジル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
1-エチル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]ベンゼンスルホンアミド；
[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド；および/または、
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられる。
【００８１】
本発明で有用なさらに好ましい化合物としては、
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨーダイド；および/または、
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられる。
【００８２】
抗ヒスタミン剤(H1-受容体アンタゴニストとも呼ばれる)は、H1-受容体を阻害することが知られている多数のアンタゴニストのいずれか1種または複数を含み、ヒトで使用する場合に安全である。第１世代アンタゴニストとしては、エタノールアミン、エチレンジアミンおよびアルキルアミンの誘導体が挙げられ、例えば、ジフェニルヒドラミン、ピリラミン、クレマスチン、クロルフェニラミンなどがある。非鎮静的である第２世代アンタゴニストとしては、ロラチジン、デスロラチジン、テルフェナジン、アステミゾール、アクリバスチン、アゼラスチン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、セチリジンおよびエフレチリジンが挙げられる。
【００８３】
従って、本発明はさらなる態様において、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物をPDE4阻害剤と一緒に含む組合せ剤を提供する。
【００８４】
従って、本発明はさらなる態様において、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物をβ2-アドレナリン受容体アゴニストと一緒に含む組合せ剤を提供する。
【００８５】
従って、本発明はさらなる態様において、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を抗コリン剤と一緒に含む組合せ剤を提供する。
【００８６】
従って、本発明はさらなる態様において、式(I)で表される化合物またはその製薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物を抗ヒスタミン剤と一緒に含む組合せ剤を提供する。
【００８７】
上述の組合せ剤は、使用に際し医薬用製剤の形態で提供されるのが都合よい。従って、上で定義した組合せ剤を製薬上許容可能な希釈剤または担体と一緒に含む医薬用製剤は、本発明のさらなる態様を示す。
【００８８】
かかる組合せ剤の個々の化合物は、個別のものを連続的もしくは同時に、または混合した医薬製剤として投与することができる。好ましくは、個々の化合物は、組合せた医薬製剤で同時に投与する。公知の治療剤の好適な用量は、当業者であれば容易に理解されるであろう。
【００８９】
式(I)で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、下に記載した方法(これは本発明のさらなる態様を構成する)によって製造することができる。
【００９０】
上述した組合せ剤は、使用に際し医薬組成物の形態で提供するのが都合よく、従って、上で定義した組合せ剤を含み、場合により、1種または複数の製薬上許容可能な担体および/または賦形剤を一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を示す。
【００９１】
かかる組合せ剤の個々の化合物は、個別のものを連続的もしくは同時に、または組合せた医薬製剤で投与することができる。
【００９２】
本明細書に記載されている中間化合物は、本発明のさらなる態様を形成し得る。
【００９３】
本発明の化合物は、以下の1つまたは複数の有利な特性を有し得る：有効性が高く；優れた選択性を示し；副作用が少なく；作用持続が長く；好ましい経路によって生物学的利用能が高く；吸入によって投与した場合に全身作用が少なく；かつ/または類似する公知の化合物に比べて他の多くの望ましい特性を持つ。
【００９４】
特に本発明の化合物は、A2A受容体で効力が非常に高く、他のアデノシン受容体サブタイプ(特にA1およびA3受容体サブタイプ)よりもA2A受容体サブタイプに対して優れた選択性を示し、ヒト血清アルブミンへの結合能が高く(約90％以上、特に約95％以上)、かつ/または、従来知られている公知の化合物よりも心臓への作用が少ないという可能性がある。
【００９５】
本発明の化合物は、以下のまたは類似のアッセイ/モデルに従って、in vitroおよびin vivoにおける生物活性について試験を行うことができる。
【００９６】
1) In Vitro：アデノシンA1、A2A、A2BおよびA3受容体に対するアゴニスト活性
ヒトアデノシン受容体に対する化合物のアゴニスト効力および選択性は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞または関連の受容体に関する遺伝子でトランスフェクトした酵母菌を用いて測定する。
【００９７】
(a) CHO細胞
CHO細胞では、2種類の方法を用いることができる。(i) SPAPアッセイについては、細胞をまた、サイクリックAMP(cAMP)応答エレメント促進の分泌性胎盤アルカリホスファターゼ(SPAP)に関する遺伝子でトランスフェクトした。cAMPの変化は、SPAPのレベルの変化として測定する。(ii) DiscoveRxアッセイは、β-ガラクトシダーゼの2種類のフラグメント、酵素受容体(EA)および酵素供与体(ED)を含む酵素相補アッセイである。cAMPが産生された後、EAがEDに結合し、活性酵素が産生され、基質を添加することにより発光産生物が形成される。両方法においては、試験化合物の効果は、cAMP(A2AおよびA2B)の基本レベルへのそれらの影響、またはフォルスコリンで刺激したcAMP(A1およびA3)へのそれらの影響によって測定する。
【００９８】
(b) 酵母菌
酵母アッセイでは、受容体刺激は、レポーター遺伝子(すなわち、FUS1-HIS3)を活性化させ、その結果、細胞増殖にとって必須のヒスチジンが産生される。酵母菌をヒスチジン非含有の増殖培地で培養し、試験化合物を添加すると、ヒスチジンが産生され、次に細胞増殖が刺激される。この反応は、エキソグルカナーゼ(酵母菌によって本質的に分泌される酵素)の産生から測定する。
【００９９】
すべてのin vitroアッセイでは、試験化合物の活性は、非選択的アデノシン受容体アゴニスト(N-エチルカルボキサミドアデノシン(NECA))の場合と比較して表す。
【０１００】
これらのアッセイまたは類似のアッセイでは、式(I)で表される化合物のギ酸塩に高い選択性があることが明らかとなり、それは、A1、A2BおよびA3よりもA2Aに対して100倍以上選択的であった。A2Aでの効力は0.5未満(EMR対NECA)であり、一般には約0.02であった(EMR対NECA)。
【０１０１】
In Vivoでの抗炎症アゴニスト活性
LPSモデル：
雄CDラットに試験化合物を投与した後、LPSに曝露させた。動物がイソフルラン麻酔にかかっている間に、経口経由で配置されたカニューレを通して化合物(またはビヒクル)を200μl容量で気管に注入した。30分間回復させた後、ラットをチャンバーに入れ、大腸菌由来LPSのエアロゾルに15分間暴露した。LPS暴露の4時間後、ラットを死亡させ、肺を洗浄し、全細胞数と分化(differential)細胞数の両方を測定した。好中球集積を50％減少させる試験化合物の用量(ED50)を測定した。
【０１０２】
このアッセイまたは類似のアッセイでは、式(I)で表される化合物のギ酸塩は、30μg/kg未満の用量で好中球集積を50％以上減少させた。
【０１０３】
3) 治療係数(TI)
心臓血管モデル：
雄ウィスターラットにクロラローゼ/ペントバルビトンで麻酔をかけ、頚静脈、左頚動脈および気管にカニューレを挿入した。血圧と心拍を連続で測定する変換器に動脈カニューレを接続した。化合物(またはビヒクル)を100μl容量で気管へ投与し、血圧および心拍を20％上昇させる試験化合物の用量(ED20)を測定した。
【０１０４】
試験化合物に関するTIは、LPSモデルのED50と比較した、心臓血管モデルでのED20の割合として算出する。
【０１０５】
このモデルまたは類似モデルで、式(I)の化合物のギ酸塩についてそのように算出した用量は、約7μg/kgであった。
【０１０６】
(4) HSA結合
機器：Agilent HP1100 HPLC機器を初めから終わりまで用いた。
【０１０７】
HPLCカラム：Chromtech Immobilised HSA HPLC カラム 50×3mmは、Chromtech(Cheshire, UK)から購入した。
【０１０８】
移動相と検出：移動相Aは50mM pH7.4の酢酸アンモニウム溶液で、移動相Bは2-プロパノール(HPLC等級、Runcorn, UK)であった。移動相流速は1.8ml/分であった。カラム温度は30℃に保った。勾配プロファイルおよび実行時間は各カラムで同じであり、0〜3分まで、0〜30％の2-プロパノールの直線濃度勾配を用いた。3〜10分までは、移動相組成物は、一定の30％ 2-プロパノールと70％ 50mMの酢酸アンモニウムであった。10分〜10.5分までは、移動相組成物は、100％酢酸アンモニウム緩衝液のみに変更し、流出の終わりまで同じままであった。各分離は、15分後に終えた。
【０１０９】
検出：クロマトグラムは、室温でダイオードアレイUV吸収検出器により230nmおよび254nmで記録した。
【０１１０】
タンパク質カラムのキャリブレーション：カラム性能チェックとキャリブレーションは、すべての96ウェルプレートの分析の前に行った。カラムキャリブレーションに用いる化合物は、50％ 2-プロパノールと50％ pH7.4の酢酸アンモニウム溶液の混合物に0.5mg/mlの濃度で個別に溶解した。表1に、化合物と、それらの文献の血漿タンパク結合(％)およびその線形変換値(logK lit)、ならびに典型的保持時間、それらの対数値、検量線と結合データ(％)から導かれるlog Kのキャリブレーションセットを記載する。
【表１】
2008500378.tif 000015
【０１１１】
文献の(血漿中で結合されている)PPB値(％)は、以下の方程式を用いて、直線自由エネルギー関連のlogK値(見掛けの親和定数の対数)に変換した。
【数１】
2008500378.tif 000016
【０１１２】
このアッセイまたは類似アッセイにおいて、式(I)で表される化合物のギ酸塩は、HSAへの結合が約90％を超えることがわかった。
【０１１３】
本発明の様々な態様を、以下の実施例を参照することによりここに記載する。これらの実施例は単なる例示であって、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【０１１４】
一般的な実験詳細
すべての反応は、他に特段の指示のない限り、窒素雰囲気下で実施した。温度はすべて摂氏度で記載している。
【０１１５】
生成物をカラムクロマトグラフイーで精製する場合、「フラッシュシリカ」は、0.035〜0.070mm(220〜440メッシュ)のクロマトグラフィー用のシリカゲル(例えば、Fluka silica gel 60)を意味し、この場合、カラム溶出は、10p.s.i以下の窒素加圧により促進した。
【０１１６】
薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いる場合、蛍光指示薬(254nm)を入れたプレート(典型的にはアルミニウムホイルプレート上の4×10cmシリカゲル)を用いる、シリカゲルTLCを意味する(例えば、Fluka 60778)。Biotageは、フラッシュ12iクロマトグラフィーモジュールで作動させるKP-Sil充填のプレパックシリカゲルcaRTridgesを意味する。固相抽出(SPE)カラムは、通常真空下において、パラレル精製で用いられるプレパックcaRTridgesである。これらは、Varianから購入することができる。SCX caRTridgesはイオン交換SPEカラムで、この場合、固定相はベンゼンスルホン酸ポリマーである。これらは、アミンを単離するために用いられる。
【０１１７】
Hl-nmrスペクトルは、400MHzで作動するBruker AV400 400、または250MHzで作動するBruker DPX-250に記録した。D6-DMSOは、特段の記載のない限り、溶媒として用いた。テトラメチルシランは、内部標準として用いた。
【０１１８】
LC/MS系
液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)系は、次のものを用いた。
【０１１９】
LCMS系：LCMSは、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm ID)上で実施し、溶出は、水中の0.1％ HCO2Hおよび0.01M 酢酸アンモニウム(溶媒A)と、アセトニトリル中の0.05％ HCO2H 5％ 水(溶媒B)で行い、流速3mL/分で、以下の溶出勾配、0.0〜7分 0％B、0.7〜4.2分 100％B、4.2〜5.3分 100％B、5.3〜5.5分 0％Bを用いた。質量スペクトルは、電子スプレーポジティブモードおよびネガティブモード(ES+veおよびES-ve)を用い、Fisons VGプラットフォーム分光計に記録した。
【０１２０】
分取HPLC条件
生成物を分取HPLCにより精製する場合、C18逆相カラム(内径10×2.1cm、7μm粒径を備えたGenesisカラム)でこれを実施し、流速5ml/分にて、最初に10％アセトニトリル相を用いて無勾配的に(isocratically)溶出し、次いで、水(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)中のアセトニトリル(0.1％トリフルオロ酢酸を含有)の勾配で溶出した。勾配は10％アセトニトリルで開始し、毎分1％で速度を増した。特段の記載のない限り、230nmのUV検出を用いた。
【０１２１】
質量指向性Auto Prep(MDAP)HPLC条件
分取質量指向性HPLCは、拡張ポンプヘッドを持つWaters 600ポンプ、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996ダイオードアレイおよび10cm×2.54cm ill ABZ＋カラム上のGilson 202フラクションコレクターを含むWaters FractionLynx系で実施し、溶出は水中の0.1％ギ酸(溶媒A)、およびアセトニトリル中の0.1％ギ酸(溶媒B)で行い、流速20ml/分で、以下の溶出勾配：0.0〜1.0分 15％B、1.0〜10.0分 55％B、10.0〜14.5分 99％B、14.5〜14.9分 99％B、14.9〜15.0分 15％Bを用い、室温にて200〜320nmで検出した。質量スペクトルは、電子スプレーポジティブおよびネガティブモード、オルタネートスキャンを用いて、Micromass ZMD質量分析計に記録した。用いたソフトウェアは、OpenLynxおよびFractionLynxオプションを備えたMassLyn.x 3.5であった。
【０１２２】
特定の塩のXRPD分析は、以下の方法または類似の方法に従って実施した。
【表２】
2008500378.tif 000017
【０１２３】
XRPD分析は、X'Celerator detectorを用いて、PANalytical X'Pert Pro X-線粉末回析計（モデルX' Pert Pro PW3040/60、製造番号DY1850)で実施した。獲得条件は以下の通りであった：照射線：Cu K、発生装置電圧：40kV、発生装置電流：45mA、開始角：2.000°2θ、終了角：40.000°2θ、ステップサイズ：0.0167、ステップ当たりの時間：31.75秒。試料は、フラッシュシリコンウエハーを用いて調製した。
【０１２４】
実施例で使用した略語
IPA=イソプロパノール
DCM=ジクロロメタン
THF=テトラヒドロフラン(tetrahydofuran)
MeOH=メタノール
DMF=ジメチルホルムアミド
DIPEA=ジ-イソプロピルエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
ACN=アセトニトリル
CHC=シクロヘキサン
DMSO=ジメチルスルホキシド
RT=室温
DMAP=4-ジメチルアミノピリジン
HATU=O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
NBS=N-ブロモスクシンイミド(N-bromosuccinimde)
IMS=工業用変性アルコール
TFA=トリフルオロ酢酸
Boc=第3ブチルオキシカルボニル
Rt=保持時間
h： 時間
min：分。
【０１２５】
フラッシュシリカゲルはMerck ART No. 9385を意味し；シリカゲルはMerck ART No. 7734を意味する。
【実施例】
【０１２６】
中間体1
トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-クロロ-9H-プリン-6,9-ジイル)(2R,3R,4R,5R)-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル]テトラアセテート
【化１３】
2008500378.tif 000018
【０１２７】
IPA(30mL)中の(2R,3R,4R,5R)-2-(2,6-ジクロロ-9h-プリン-9-イル)-5-(2-エチル-2h-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイルジアセテート(WO 98/28319の中間体7)(2.36g、5mmol)、トランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン(630mg、5.5mmol)およびDIPEA(0.960mL)の混合物を撹拌し、60℃で19.5時間加熱した。冷却後、真空で溶媒を除去した。粗製反応混合物をFlash Silica Isoluteカートリッジ(50g)に供し、シクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル(1：3〜1：1)を通して純酢酸エチルまでの勾配で溶出して精製した。適当な画分を合わせ、真空で溶媒を除去したところ、白色固体(1.46g)として表題化合物を得た。
【０１２８】
LC/MS Rt 3.58min m/z 983[MH]+。
【０１２９】
中間体2
トランス-N,N'-ビス[2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン
【化１４】
2008500378.tif 000019
【０１３０】
イソ-プロパノール(500ml)に溶解した2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(WO 03/080613の中間体1)(17g；62.3mmoles)の撹拌懸濁液を、トランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン(3.6g；31.5mmoles)で処理し、ジイソプロピルエチルアミン(15ml)を6時間75℃で加熱した。
【０１３１】
さらにトランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン(0.9g；7.9mmoles)を加え、加熱をさらに16時間継続した。トランス-1,4-ジアミノシクロヘキサンのさらなる分量(0.9g；7.9mmoles)を加え、加熱を85℃でさらに7時間継続した。この懸濁液を室温まで冷却させ、静置した。固体を濾過し、イソ-プロパノールで、続いてエーテルで洗浄した後、乾燥させた。固体(18.5g)を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。水相と固体を分離させ、酢酸エチルで抽出した。溶解しなかった固体を濾過し、クロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた泡状物を酢酸エチル中に懸濁したところ、固体が得られた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで倍散したところ、固体が得られ、これを濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た(16.3g)。
【０１３２】
LC/MS Rt 3.33min m/z 587,589[MH]+。
【０１３３】
中間体3
N6,N6'-トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[N2-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-2,6-ジアミン]
【化１５】
2008500378.tif 000020
【０１３４】
無水ジメチルスルホキシド(20ml)中の中間体2(10g；17.0mmoles)とN-メチルヒスタミン(25.4g；ビストシル酸(bistosylate)100gから、203mmoles)の混合物を115℃で24時間加熱した。黒ずんだ色の溶液を室温まで冷却させ、その後水(400ml)で、続いて酢酸エチル(75ml)でゆっくりと希釈した。その混合物を、粘性の塊が固化し、砕かれるまで激しく撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題化合物(12.2g)を得た。
【０１３５】
LC/MS Rt 2.08min m/z 383[(M+2H)/2]+, 765[MH]+。
【０１３６】
中間体4
N6,N6'-トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス{N2-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3H-プリン-2,6-ジアミン}
【化１６】
2008500378.tif 000021
【０１３７】
メタノール(100ml)に溶解した中間体3(11.8g；15.4mmoles)の溶液を2Mの塩酸(25ml)で処理し、室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、次いで、水(50ml)で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(70ml)を加え、混合物を1時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を水で15分間撹拌した。懸濁液をクロロホルムおよび水で混合した。メタノールを加え、混合物を振盪した。混合物を真空で濃縮し、メタノールを加え、蒸発させた。これを3回行い、固体を得た。固体をエーテルで倍散し(titurated)、濾過し、35℃で真空にて乾燥したところ、表題化合物(8.2g)が得られた。
【０１３８】
LC/MS Rt 1.73min m/z 299 [(M+2H)/2]+, 597 [MH]+。
【０１３９】
中間体5
トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-9H-プリン-6,9-ジイル)(2R,3R,4R,5R)-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル]テトラアセテート
【化１７】
2008500378.tif 000022
【０１４０】
酢酸エチル(50ml)中の中間体4(5.5g；9.22mmoles)の懸濁液を、酢酸エチル(50ml)中のrel-酢酸4R,5-ジアセトキシ-2R-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロフラン-3R-イルエステル(WO 98/28319の中間体6)(11.4g、33.2mmoles)の溶液で処理し、0℃に冷却した。DBU(3.54ml；23.6mmoles)を加えた後、トリメチルシリルトリフレート(15.4ml；92.9mmoles)を加えた。反応物を室温で4.5時間撹拌し、次いで、50℃で3時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、一晩静置した。水を加え、続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。撹拌後、3つの相が得られた。水相およびオイルを分離し、クロロホルムで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物(クロロホルムおよび酢酸エチル)を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカのカラム(Merck ART 9385 600ml)でクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム(400ml)と、続いてクロロホルム/メタノール/0.88アンモニア水溶液(95：5：0.4)で溶出した。適当な画分を合わせ、溶媒を蒸発させて表題化合物を得た(9.5g、およそ純度90％の生成物4.2g)。
【０１４１】
LC/MS 
Rt 2.33min m/z 581 [(M+2H)/2]+。
【０１４２】
実施例1
ギ酸-(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-9H-プリン-6,9-ジイル]}ビス[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロ-3,4-フランジオール](4：1)
【化１８】
2008500378.tif 000023
【０１４３】
[(2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミン(763mg、6.1mM)を、無水DMSO(5ml)に溶解した中間体1(300mg、0.31mM)に加え、この溶液を120℃で21時間窒素下にて撹拌した後、冷却した。水(20ml)を加え、沈殿物を濾過し、これを質量指向性 autoprep HPLCにより精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させたところ、オフホワイト色の固体として表題化合物(36mg)が得られた。
【０１４４】
MDAP LC/MS Rt 2.39min m/z 993.7[MH]+。
【０１４５】
1Hnmr：250MHz+
【表３】
2008500378.tif 000024
【０１４６】
実施例2
(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-9H-プリン-6,9-ジイル)]}ビス[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロ-3,4-フランジオール]
【化１９】
2008500378.tif 000025
【０１４７】
メタノール(150ml)中の中間体5(18.1g；15.6mmoles)の溶液をナトリウムメトキシド(1g；18.5mmoles)で処理した。30分後、Dowex 50[H+]を加えてこの溶液を中和し、追加のメタノール(100ml)を加えた。樹脂を濾過し、濾液を蒸発させ、泡状物/ゴム状物(13.3g)として表題化合物を得た。
【０１４８】
LC/MS Rt 2.06min m/z 497 [(M+2H)/2]+。
【０１４９】
1Hnmr：400MHz
【表４】
2008500378.tif 000026
【０１５０】
塩の製造
モノマレエート水和物塩
遊離塩基としての化合物(300mg)を75℃でエタノール(4.4ml、14.7vols)中に溶解した。マレイン酸(35.9mg、1.05当量)を室温でエタノール(1ml、3.3vols)中に溶解した。マレイン酸溶液は、必要に応じて75℃に加温しながら、シード添加とともに、この化合物/エタノール溶液に分けながら添加した。得られた懸濁液を75℃で30分間熟成させた後、2時間かけて室温に冷却し、次いで、さらに1時間室温で熟成させた。生成物を濾過により分離し、エタノール(1ml)で洗浄し、真空下で一晩室温にて乾燥させた。その収率は84.9％であった。図１にXRPDのトレースを示す。
【０１５１】
モノテレフタレート塩
遊離塩基としての化合物(300mg)とテレフタル酸(49.2mg、1.05当量)とをエタノール(5.4ml、18vols)中に懸濁した。この懸濁液を75℃で30分間加熱した後、40℃に冷却し、磁気的撹拌を行いながら、一晩0〜40℃の間の温度サイクルに置いた。生成物を濾過により分離し、エタノールで洗浄し(3×2ml)、真空下で一晩60℃にて乾燥した。その収率は71.3％であった。図2にXRPDトレースを示す。別法では、テレフタル酸塩(terephthalate salt)は以下のように製造した。遊離塩基としての化合物(1g)をエタノール(80ml、80vols)中に懸濁し、80℃で加熱して溶液を形成した。次いで、テレフタル酸(123mg、1.05eq)を7時間かけて分けながらこの溶液に加えた。次いで、懸濁液を、磁気的撹拌を行いながら2日間室温まで冷却した後、すべての磁気撹拌子を除いて、3日間室温に静置した。生成物を濾過により分離し、エタノールで洗浄し(3×5ml)、真空下で一晩乾燥させた。その収率は55％であった。
【０１５２】
モノフタレート塩
遊離塩基としての化合物(300mg)とフタル酸(49.2mg、1.05当量)をエタノール(5.4ml、18vols)中に懸濁した。この懸濁液を75℃で30分間加熱し、これにより実質的に溶液が形成された。反応混合物を40℃まで冷却し、磁気的撹拌を行いながら、一晩0〜40℃の間の温度サイクルに置いた。生成物を濾過により分離し、エタノールで洗浄し(2×2ml)、真空下で一晩60℃にて乾燥させた。その収率は80.0％であった。図3にXRPDトレースを示す。
【０１５３】
シード(seed)は、所望の酸(例えばマレイン酸、塩酸、テレフタル酸およびフタル酸)を用いる慣用の方法によって、また本明細書に記載の方法によって製造することができる。その後、得られたシードは、典型的にはその後の同一塩の塩調製で用いることができるが、塩生成物の結晶度を改善するために異なる塩の調製で用いることもできる。
【０１５４】
実施例3
方法Aによる(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-9H-プリン-6,9-ジイル)]}ビス[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロ-3,4-フランジオール]のさらなる製造
ステージ1：
酢酸,4R-アセトキシ-2R-(2,6-ジクロロ-プリン-9-イル)-5R-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロ-フラン-3R-イルエステル(WO 98/28319の中間体7)
【化２０】
2008500378.tif 000027
【０１５５】
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(Trimethylsilyl trifluromethanesulfonate)(200g、900.9mmol)をアセトニトリル(850ml)中の2,6-ジクロロプリン(85.1g、450.5mmol)の懸濁液に加え、45分間撹拌した。アセトニトリル(510ml)中のrel-酢酸4R,5-ジアセトキシ-2R-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロフラン-3R-イルエステル(WO 98/28319の中間体6)(123.2g、360.4mmol)の溶液を55分間かけて加えた。混合物を一晩室温で撹拌した後、10分間水で(200ml)、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1.6L)でクエンチした。アセトニトリルを蒸発させ、得られた水溶液をジクロロメタンで抽出した(2×400ml)。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)、水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、オイルになるまで蒸発させた。このオイルを50℃でIPA(1L)中に溶解させ、約42℃まで冷却し、シードし(seed)、超音波処理した。冷却を約28℃まで継続し、得られた混合物を30分間38〜40℃で熟成させた。この混合物を約25℃に冷却し、濾過し、IPAで洗浄し(3×170ml)、乾燥させて表題化合物(111.5g)を得た。
【０１５６】
ステージ2：
トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-クロロ-9H-プリン-6,9-ジイル)(2R,3R,4R,5R)-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル]テトラアセテート(中間体1)
【化２１】
2008500378.tif 000028
【０１５７】
ステージ1(110.3g、234.2mmol)、1,4-トランス-ジアミノシクロヘキサン(1,4-trans-diaminocylcohexane)(16.02g、140.5mmol)、ジ-イソプロピルエチルアミン(122.2ml、702.6mmol)およびイソ-プロパノール(550ml)の混合物を82℃で20時間加熱した。追加の1,4-トランス-ジアミノシクロヘキサン（1,4-trans-diaminocylcohexane)(0.8g)、ジ-イソプロピルエチルアミン(6.1ml)を加え、さらに24時間加熱を継続した。混合物を50℃まで冷却し、エチルアルコール(250ml)で希釈し、50℃で1時間加熱した。次いで、スラリーを室温まで冷却し、濾過し、エチルアルコール(250ml)で洗浄した。含水ケーキを78℃で1時間エチルアルコール(550ml)を用いて再スラリー化し、室温(約30℃)まで冷却し、濾過し、エチルアルコール(250ml)で洗浄した。含水ケーキを78℃で1時間エチルアルコール(550ml)と水(110ml)を用いて再スラリー化し、室温まで冷却し、濾過し、5：1のエチルアルコール/水(240ml)とエチルアルコール(250ml)で洗浄した後、乾燥させ、表題化合物(77.9g)を得た。
【０１５８】
ステージ3：
(3R,4S,5R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{トランス-シクロヘキサン-1,4-ジイルビス[イミノ(2-クロロ-9Hプリン-6,9-ジイル)]}ビス[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール]
【化２２】
2008500378.tif 000029
【０１５９】
ナトリウムメトキシド(0.63g、11.7mmol)を、メチルアルコール(770ml)中のステージ3(77g、78.2mmol)のスラリーに加え、23時間撹拌した。スラリーを濾過し、メチルアルコール(380ml)で洗浄し、乾燥させて表題化合物(61.4g)を得た。
【０１６０】
1H NMR (d6- DMSO,400 MHz) δ 1.45-1.68 (10 H, m), 1.83-2.07 (4 H, m), 4.03 (1.4 H, br s)*, 4.54-4.59 (2 H, m), 4.63 (0.6 H, br s)*, 4.69-4.82 (6 H, m), 5.22 (2 H, d), 5.86 (4 H, br s), 6.03-6.09 (2 H, m), 8.26-8.37 (2 H, m), 8.44 (1 H, s), 8.46 (1 H, s)。* 回転異性体が存在するため、非全体の積分を示す。
【０１６１】
ステージ4：
(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-9H-プリン-6,9-ジイル)]}ビス[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロ-3,4-フランジオール]マレエート水和物塩
【化２３】
2008500378.tif 000030
【０１６２】
ステージ3(55g、67.4mmol)、N-メチルヒスタミン(84.7g、674mmol)および無水ジメチルスルホキシド(138ml)の混合物を100℃で16.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、45分かけて水(1.4L)に添加した。スラリーを45分間撹拌し、濾過し、水で洗浄し(2×700ml)、乾燥させた。粗生成物(60g)、マレイン酸(7g)およびメチルアルコール(360ml)を65℃で90分間加熱し、30℃まで冷却し、シードし、次いで、室温(20〜25℃)まで冷却し、90分間撹拌した。スラリーを濾過し、メチルアルコール(110ml)で洗浄し、乾燥させて表題化合物(39.2g)を得た。
【０１６３】
1H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 1.39-1.53 (4 H, m), 1.6 (6 H, t), 2.10-2.21 (4 H, m), 2.92 (4 H, t), 3.64 (4 H, t), 3.71 (6 H, s), 4.06 (2 H, br s), 4.70 (4 H, q), 4.80 (2 H, br s), 4.89 (2 H, br s)*, 5.30 (2 H, d), 6.09 (2 H, d), 6.24 (2 H, s), 7.08 (2 H, s), 8.06 (2 H, s), 8.08 (2 H, s)。* HODにより不明瞭であったシグナル。
【０１６４】
実施例4
方法Bによる(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-9H-プリン-6,9-ジイル)]}ビス[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロ-3,4-フランジオール]のさらなる調製
ステージ1：
トランス-N,N'-ビス[2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イル]-1,4-シクロヘキサンジアミン(中間体2)
【化２４】
2008500378.tif 000031
【０１６５】
n-ブタノール(1.7L)中の2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(WO 03/080613の中間体1)(1.14kg)の撹拌懸濁液を、トランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン(239.2g)およびジ-イソ-プロピルエチルアミン (2.5L)で処理した後、75℃で17時間加熱した。この懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、n-ブタノールで洗浄し(2×2.3L)、60℃で真空乾燥させ、表題化合物(0.9kg)を得た。
【０１６６】
ステージ2：
N6,N6'-トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス{N2-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-3H-プリン-2,6-ジアミン}(中間体4)
【化２５】
2008500378.tif 000032
【０１６７】
エチレングリコール(60ml)中のステージ1(59.3g；100mmol)、N-メチルヒスタミン(50.5g；400mmoles)、リン酸水素二カリウム(35.1g、200mmol)の混合物を120℃で8日間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、5M 塩酸水溶液(245ml)を氷とともに加え、50分間冷却した。メタノール(296ml)を加えた後、ジ-イソプロピルエチルアミン(246ml)を30分間かけて滴下添加し、この溶液を60℃で1時間加熱した。水(178ml)を30分かけて60℃でゆっくりと加えた後、25℃で一晩撹拌した。得られたスラリーを60℃まで加熱し、水(160ml)を滴下添加した。スラリーを室温まで冷却し、濾過し、水(120ml)、1：2のメチルアルコール/水(120ml)、メチルアルコール(120ml)で洗浄し、40℃で真空乾燥させ、含水生成物(48.8g)を得た。含水生成物(40.8g)を60℃で2日間さらに真空乾燥させ、表題化合物(38.9g)を得た。
【０１６８】
ステージ3：
トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-9H-プリン-6,9-ジイル)(2R,3R,4R,5R)-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロフラン-2,3,4-トリイル]テトラアセテート(中間体5)
【化２６】
2008500378.tif 000033
【０１６９】
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(30.3ml、167mmol)を、アセトニトリル(200ml)中のステージ2(20g、33.9mmol)の懸濁液に加えた後、50℃で30分間加温した。次いで、アセトニトリル(200ml)中のrel-酢酸4R,5-ジアセトキシ-2R-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-テトラヒドロフラン-3R-イルエステル(WO 98/28319の中間体6)(28.7g、84mmol)の溶液を30分間かけて加え、20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50ml)で35分間クエンチし、次いで5Mの塩酸水溶液(2×50ml)で90分間クエンチした。この混合物をジクロロメタン(250ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(700ml)の間に分配し、ジクロロメタン層を一晩室温に静置した。次いで、有機部分を1Mの塩酸水溶液で抽出した(2×300ml)。この酸抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(750ml)で中和した後、ジクロロメタンで抽出した(2×200ml)。合わせたジクロロメタン抽出物を塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物(28.9g)を得たが、これは精製することなく用いた。
【０１７０】
ステージ4：
(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-9H-プリン-6,9-ジイル)]}ビス[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロ-3,4-フランジオール]
【化２７】
2008500378.tif 000034
【０１７１】
メタノール(515ml)中のステージ3(28.6g；推定24.7mmol)の溶液をナトリウムメトキシド(0.44g、8.13mmol)で90分間処理した後、さらなる分量のナトリウムメトキシド(0.44g、8.13mmol)で処理した。30分後、溶液を中和するためにDowex 50 [H+]を添加した。樹脂を濾過し、濾液を蒸発させ、泡状物(24g)として表題化合物を得た。
【０１７２】
ステージ5：
モノマレエート水和物塩
メタノール(2ml)に溶解したマレイン酸(0.25g、2.11mmol)の溶液を、メタノール(8ml)中の(2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{トランス-1,4-シクロヘキサンジイルビス[イミノ(2-{[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノ}-9H-プリン-6,9-ジイル)]}ビス[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)テトラヒドロ-3,4-フランジオール](2g、2.01mmol)の溶液に65℃で加え、1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し(40℃でシードし)、次いで、一晩撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄し(2×2ml)、55℃で真空乾燥した。さらに、固体をメタノール(2×5 volumes)から再結晶させ(2回)、マレエート塩(0.6g)を得た。
【０１７３】
参考文献
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【０１７４】
この明細書で引用されたすべての刊行物(特許および特許出願を含むが、これらに限定されるものではない)は、参照により本明細書に組み入れるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】XRPD分析の結果を示す図である。
【図２】XRPD分析の結果を示す図である。
【図３】XRPD分析の結果を示す図である。
【図１】
2008500378.tif 000040
【図２】
2008500378.tif 000041
【図３】
2008500378.tif 000042
【国際調査報告】
2008500378.tif 000043
2008500378.tif 000044
2008500378.tif 000045
2008500378.tif 000046
2008500378.tif 000047