(57)【要約】本発明は、持続的な投与に適した、式（１）：【化１】2008525314.tif 000008（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効成分とする胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤を提供する。上記式（１）で表されるエリスロマイシン誘導体は胃不全麻痺様症状の改善作用を有し、また、この胃不全麻痺様症状の改善作用は、別のモチリンアゴニストであるエリスロマイシン誘導体ＡＢＴ−２２９には見られない作用である。更に、上記式（１）で表される化合物は、その抗菌作用がエリスロマイシンよりも弱く、長期の臨床使用にも向いている。従って、本発明により、胃不全麻痺様症状の改善において安全で、優れた治療及び／又は予防効果を示す薬剤が提供される。
2008525314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2008525314.tif 000005
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤。
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピル基である、請求項１記載の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基である、請求項１又は２に記載の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤。
【請求項４】
胃不全麻痺様症状を示す患者が症状性胃不全麻痺患者である請求項１記載の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤。
【請求項５】
症状性胃不全麻痺患者が胃排出遅延を伴わない患者である請求項４記載の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤。
【請求項６】
症状性胃不全麻痺患者が機能性胃炎患者である請求項４記載の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤。
【請求項７】
症状性胃不全麻痺患者が糖尿病患者である請求項４記載の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤。
【請求項８】
糖尿病患者が１型糖尿病患者である請求項６記載の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤。
【請求項９】
胃不全麻痺様症状を長期にわたり改善するものである請求項１〜８のいずれか一項に記載の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤。
【請求項１０】
症状性胃不全麻痺患者の胃不全麻痺様症状を治療及び／又は予防する方法であって、該患者に請求項１〜９のいずれか一項に記載の胃不全麻痺症状の治療及び／又は予防剤を、該患者の胃不全麻痺症状を治療及び／又は予防するのに十分量を投与することを含む方法。
【請求項１１】
式（１）：
【化２】
2008525314.tif 000006
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩及び当該化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む医薬組成物を投与するための指示書を含むキット。
【請求項１２】
胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防のために使用する薬剤の製造における式（１）：
【化３】
2008525314.tif 000007
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エリスロマイシン誘導体を有効成分とする胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤、並びに該治療及び／又は予防剤の有効量を患者に投与することからなる胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防方法、当該治療及び／又は予防のために使用する薬剤、当該薬剤の製造における前記エリスロマイシン誘導体の使用、並びに、前記エリスロマイシン誘導体及び当該エリスロマイシン誘導体を有効成分として含む医薬組成物を投与するための指示書を含むキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロマイシンおよびその誘導体はモチリンアゴニストとしての作用を有することが知られており、その代表的な作用は胃排出を促進することであると考えられている(Janssens, Peeters et al. 1990)。胃不全麻痺は、糖尿病などに伴い発症する消化器症状であり、従来は胃排出遅延により生じる症状と考えられており、本邦においては伝統的に胃排出遅延を測定することが胃不全麻痺の確定診断とされている。
【０００３】
胃排出遅延を示す患者にモチリンアゴニストを用いて胃排出を促進することにより治療することが考案されて、実際にこれらの薬剤が臨床において胃排出を促進することが示されている(Maganti, Onyemere et al. 2003; Russo, Stevens et al. 2004)。また、ここでみられるような胃排出の遅延は、胃電図で計測される消化管運動と相関することが示されている(Cucchiara, Franzese et al. 1998)。しかしながら、胃不全麻痺治療の主目的は、上腹部の胃不全麻痺様症状を改善することであることから、胃排出を促進することが治療の最終目的ではない。加えて、胃排出の遅延と胃不全麻痺様症状とが必ずしも相関しないこと(De Block, De Leeuw et al. 2002)、胃不全麻痺様症状を有する患者において胃排出遅延を示さない多数の患者が存在することが明らかとなり(Kong, Horowitz et al. 1999)、胃排出の促進により症状の改善を期待するという戦略は、合理的な戦略ではなくなっている。症状性胃不全麻痺患者の胃不全麻痺様症状を改善することが治療の重要な目的として考えられており、患者の胃不全麻痺様症状を改善する薬剤が求められている。
【０００４】
さらには、胃排出促進作用が臨床でも示されている下記式で示されるエリスロマイシン誘導体ＡＢＴ−２２９の胃不全麻痺患者383例を用いた成績では、胃排出遅延の有無に関わらず有効性が認められなかったことが報告され、胃排出促進が胃不全麻痺様症状の改善に結びつかないことが示された(Talley, Verlinden et al. 2001)。なお、ＡＢＴ−２２９については、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，Ｖｏｌ／４７，ｐｐ．１７０４−１７０８に記載されている。
【０００５】
【化１】
2008525314.tif 000003
【０００６】
このような背景から、胃不全麻痺の治療においては、胃排出のような消化管運動を促進するのみではなく、胃不全麻痺様症状を改善する医薬の開発が求められている。現状では、胃不全麻痺様症状を改善することが証明された薬剤はいまだ開発されておらず(Talley 2003)、患者自身が症状の改善を自覚できるとともに、長期に服用しても症状の改善が持続することができる不全麻痺様症状を改善する薬剤が求められている。
【０００７】
一方、特開平６−５６８４３号公報や国際公開  ＷＯ９３／２４５０９号公報には、特定のエリスロマイシン誘導体がモチリンアゴニスト作用を有し、上部消化管運動促進作用を有することが記載されている。また更に、そのうちの化合物の一つである8,9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6,11-dideoxy-6,9-epoxy-12-O-methyl-N-(1-methylethyl)-11-oxoerythromycinは、抗菌作用がエリスロマイシンと比較して弱いことが報告されており、長期の臨床使用の可能性が示唆されている(Koga, Sato et al. 1994)。さらには、上記化合物は臨床において胃排出を促進することが示されている(Fang, McCallum et al. 2001)。しかしながら、これら化合物が先に述べたエリスロマイシン誘導体ABT-229と異なり、胃不全麻痺様症状に対する改善作用については知られていない。したがって、上述の如く、持続的な投与に適した、胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤が求められていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定のエリスロマイシン誘導体が、持続的な投与にも適しており、上部消化管の消化器症状を改善し胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤として好適であることを見出した。また、本発明化合物は、臨床で胃排出を促進するが胃不全麻痺様症状を改善しなかったエリスロマイシン誘導体ABT229とは異なるタイプの化合物であることを見出した。換言すれば、本発明のエリスロマイシン誘導体は、排出遅延を起こしている場合であっても、またそのような遅延を起こしていない場合でああっても、いずれの場合も胃不全麻痺様症状自体、それによって惹起される胃の不消化疾患自体を改善する作用を有することを本発明者らは見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、本発明は、式（１）：
【００１０】
【化２】
2008525314.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤に関する。
【００１２】
また、本発明は、消化器疾患患者の胃不全麻痺様症状を治療及び／又は予防する方法であって、該患者に上記の式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分とする胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤を、該患者の胃不全麻痺様症状を治療及び／又は予防するのに十分量を投与することを含む前記症状の治療及び／又は予防方法にも関する。
【００１３】
更に、本発明は、このような治療及び／又は予防のために使用する薬剤の製造における式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
加えて、本発明は、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩及び当該化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む医薬組成物を投与するための指示書を含むキットに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の有効成分である上記の式（１）で表される化合物に関し、好ましい態様においては、上記の式（１）で表される化合物はＲ１がイソプロピル基である。更に好ましい態様においては、上記の式（１）で表される化合物はＲ２がメチル基である。
【００１５】
本発明の対象疾患は症状性胃不全麻痺であり、好ましい態様においては、胃排出遅延を伴わない症状性胃不全麻痺であり、更に好ましい態様においては、糖尿病における症状性胃不全麻痺である。
【００１６】
以下に本発明を更に具体的に説明する。
本発明の有効成分である式（１）で表される化合物において、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、炭素数１から６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。このうち、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１から３の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。Ｒ１の特に好ましい例としてはイソプロピル基が挙げられ、Ｒ２の特に好ましい例としてはメチル基が挙げられる。
【００１７】
式（１）で表される化合物は塩を形成していてもよい。可能な塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられ、好ましくはフマル酸塩である。また、式（１）で表される化合物はさらに水和物を形成していてもよい。
【００１８】
好ましい式（１）の化合物は、Ｒ１がイソプロピル基、Ｒ２がメチル基である化合物、即ち、8,9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6,11-dideoxy-6,9-epoxy-12-O-methyl-N-(1-methylethyl)-11-oxoerythromycin（８，９−ジデヒドロ−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−６，１１−ジデオキシ−６，９−エポキシ−１２−Ｏ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１１−オキシエリスロマイシン）である。より好ましくは、そのフマル酸塩の化合物、即ち、8,9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6,11-dideoxy-6,9-epoxy-12-O-methyl-N-(1-methylethyl)-11-oxoerythromycin, (2E)-2-butenedioate （８，９−ジデヒドロ−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−６，１１−ジデオキシ−６，９−エポキシ−１２−Ｏ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１１−オキシエリスロマイシン，（２Ｅ）−２−ブテンジオアート）〔以下「ＧＭ−６１１」と称する〕である。
【００１９】
本発明で用いられる式（１）で表される化合物は公知であり、例えば、バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ（Bioorg & Med Chem Lett）４巻、１１号、１３４７ページ、１９９４年、特開平６−５６８４３号公報（ＷＯ９３／２４５０９号公報）、特開平９−１００２９１号公報（ＷＯ９７／０６１７７号公報）、ＷＯ０２／１８４０３号公報、ＷＯ０２／３０９４３号公報等に記載の方法によって合成することができる。
【００２０】
本発明の対象疾患は症状性胃不全麻痺である。症状性胃不全麻痺とは、その原因を問わず、上部消化管に胃不全麻痺と類似の不定愁訴が見られる状態を指す。ここでいう症状性胃不全麻痺患者の中には、胃排出が正常レベルの患者、糖尿病に伴う患者等が含まれる。
【００２１】
本発明でいう「治療及び／又は予防剤」とは、治療、予防、又は治療及び予防のために用いられる薬剤を指し、具体的には前記対象疾患の治療、予防、病態の進展抑制（悪化防止や現状維持）等のために用いられる薬剤をいう。
【００２２】
本発明の症状性胃不全麻痺の治療及び／又は予防剤は、患者自身が症状の改善を自覚できることが好ましく、さらに長期に服用しても症状の改善が持続することが好ましい。ここで、「症状の改善を自覚」とは、患者へのインタビューにおいて「治療開始前に比較して適切な胃不全麻痺様症状の全般的評価の改善」の有無として評価することができる。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、有効成分である式（１）で表される化合物に、投与経路に応じて、生理的に許容される固体または液体の製剤担体を配合し、各種の剤形に調製することができる。投与経路には、経口投与、静脈注射などの非経口投与、徐放性製剤による徐放性投与、および局所投与カテーテルなどによる局所投与がある。製剤担体には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、油脂および溶剤がある。剤形には、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、シロップ剤、懸濁剤、乳濁剤および注射剤がある。
【００２４】
本発明の式（１）で表される化合物の投与量は、患者の年齢、疾患の種類、症状の重篤度、投与経路などによって適宜選択されるが、一日あたり成人で、例えば０．１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇである。具体的には、特に好ましい化合物であるＧＭ−６１１を投与するにあたっては、２ｍｇ〜６０ｍｇが好ましい。この量は、１回に纏めて投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。
【実施例】
【００２５】
以下に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例においては、式（１）で表される化合物として、ＷＯ０２／１８４０３号公報及びＷＯ０２／３０９４３号公報に記載の方法に従って中外製薬株式会社の研究所にて合成したＧＭ−６１１（8,9-didehydro-N-demethyl-9-deoxo-6,11-dideoxy-6,9-epoxy-12-O-methyl-N-(1-methylethyl)-11-oxoerythromycin, (2E)-2-butenedioate（８，９−ジデヒドロ−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−６，１１−ジデオキシ−６，９−エポキシ−１２−Ｏ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１１−オキシエリスロマイシン，（２Ｅ）−２−ブテンジオアート））を用いた。また、本実施例化合物の胃不全麻痺自覚症状の改善作用の評価対象としては、インシュリンを使用中の糖尿病患者を用いた。今回の解析においては、臨床試験の事後解析であることから、両側検定でＰ＜０．０１となった場合に有意な効果を示し、両側検定でＰ＜０．１となった場合に傾向を示すと考えた。
実施例１：胃排出が正常レベルである糖尿病患者における胃不全麻痺様症状にもたらすＧＭ−６１１の効果
ＧＭ−６１１の胃不全麻痺自覚症状に対する改善作用を検討するために、胃排出が正常レベルではあるけれども胃不全麻痺症状を有する糖尿病患者を用いた。胃排出が正常レベルの患者を選んだ理由は、本発明化合物には胃排出促進作用があるため胃排出遅延の改善が症状の改善に寄与し、直接の症状改善作用の有無を判断できなくなることを避けるためである。図１に示される投与量を用いて、3ヶ月の間1日2回食事のときに服用することにより本発明化合物の作用を検討した。ｐｌａｃｅｂｏとしてＧＭ−６１１を含まない錠剤を用いた。胃不全麻痺自覚症状の改善は、電話インタビューにより評価した。服薬開始の1週間後より毎週の電話インタビューにより過去7日間に服薬開始前に比較した適切な症状改善の有無を記録した。1ヶ月間の毎週の評価において５０％以上の頻度で自覚症状の改善が得られた場合にはその患者はその月の症状改善患者（monthly responder）とした。また、服薬期間すべての月において症状改善患者であった患者を完全症状改善患者（complete responder）とした。
〔結果〕
結果を図１に示す。いずれのＧＭ−６１１投薬群においても有意な抑制効果は認められなかったが、ＧＭ−６１１投与の両群とも改善患者率はＰｌａｃｅｂｏ群に比較して高値であった（P=0.025; CR rate in whole GM-611 treated group vs placebo group by chi-square test）。また、ＧＭ−６１１の作用に明らかな用量依存性は認められなかった。
【００２６】
このように、改善傾向のみが認められた原因として、患者の病態が不均一なため個体差が大きく、薬剤の効果の検出が困難であると考えられた。そのため、薬剤の効果の有無を明確にするために、患者の病態をより均一にした追加解析を実施した。患者病態を均一にする方法として、糖尿病のタイプを1型に限定する、血糖コントロールの良好な患者に限定する、糖尿病歴の長い患者に限定する方法を用いた。これらの結果を以下の実施例２、３、４に示す。
実施例２：胃排出が正常レベルである１型糖尿病患者における胃不全麻痺様症状にもたらすＧＭ−６１１の効果
２型糖尿病は発症の程度により種々の治療がなされており、病態も多様であると考えられるため、１型糖尿病患者に限定して胃不全麻痺自覚症状の改善作用を検討した。なお、ｐｌａｃｅｂｏとしてＧＭ−６１１を含まない錠剤を用いた。
〔結果〕
結果を図２に示す。図から明らかなように、ＧＭ−６１１の症状改善作用は図1に比較して顕著になり、有意な改善作用を示した（P=0.001; CR rate in whole GM-611 treated group vs placebo group by chi-square test）。また、その作用は用量依存的なものであった。より均一と考えられる患者群で用量依存的で有意な症状改善が認められたことは、本発明化合物が胃不全麻痺自覚症状を改善できることを示していると考えられた。
実施例３：胃排出が正常レベルであり、血糖コントロールが良好な糖尿病患者における胃不全麻痺様症状にもたらすＧＭ−６１１の効果
消化器症状は血糖コントロールの良否に影響を受けると考えられるため、血糖コントロールの良否の指標であるヘモグロビンＡ１Ｃが８％以下である血糖コントロールの良好な患者に限定して胃不全麻痺自覚症状の改善作用を検討した。なお、ｐｌａｃｅｂｏとしてＧＭ−６１１を含まない錠剤を用いた。
〔結果〕
結果を図３に示す。ＧＭ−６１１は有意な改善作用を示した（P=0.010; CR rate in whole GM-611 treated group vs placebo group by chi-square test）。より均一と考えられる患者群で用量依存的で有意な症状改善が認められたことは、本発明化合物が胃不全麻痺自覚症状を改善できることを示していると考えられた。
実施例４：胃排出が正常レベルであり、１０年より長い病歴を持つ糖尿病患者における胃不全麻痺様症状にもたらすＧＭ−６１１の効果
糖尿病の発症の初期では病態、特に消化器症状の変動が大きいと考えられるため、糖尿病の発症から１０年より長い病歴を持つ患者に限定して胃不全麻痺自覚症状の改善作用を検討した。なお、ｐｌａｃｅｂｏとしてＧＭ−６１１を含まない錠剤を用いた。
〔結果〕
結果を図４に示す。ＧＭ−６１１は有意な改善作用を示した（P=0.001; CR rate in whole GM-611 treated group vs placebo group by chi-square test）。より均一と考えられる患者群で用量依存的で有意な症状改善が認められたことは、本発明化合物が胃不全麻痺自覚症状を改善できることを示していると考えられた。
【００２７】
実施例１においては症状改善傾向を示すのみであったが、より均質な患者での解析（実施例２，３，４）においては有意な胃不全麻痺自覚症状の改善を認めたことにより、本発明を完成した。
【００２８】
参考文献
以下に本発明に関連する参考文献を掲げる。
Cucchiara, S., A. Franzese, G. Salvia, L. Alfonsi, V. D. Iula, A. Montisci and F. L. Moreira (1998). "Gastric emptying delay and gastric electrical derangement in IDDM." Diabetes Care 21(3): 438-43.
De Block, C. E., I. H. De Leeuw, P. A. Pelckmans, D. Callens, E. Maday and L. F. Van Gaal (2002). "Delayed gastric emptying and gastric autoimmunity in type 1 diabetes." Diabetes Care 25(5): 912-7.
Fang, J., R. McCallum, K. Kipnes, Mark, G. Tougas, B. Miner, Phillip, M. Schmitt, Colleen, L. Abell, Thomas, C. Clinkingbeard, H. Robert, N. Verne and P. Daniel (2001). "GM-611, a motilin-receptor agonist,accelerates gastric emptying in patients with symptomatic gastroparesis (GP)." Gastroenterology120(5): Suppl1.
Janssens, J., T. L. Peeters, G. Vantrappen, J. Tack, J. L. Urbain, M. De Roo, E. Muls and R. Bouillon (1990). "Improvement of gastric emptying in diabetic gastroparesis by erythromycin. Preliminary studies." N Engl J Med 322(15): 1028-31.
Koga, Hiroshi, T. Sato, K. Tsuzuki, H. Onoda, H. Kuboniwa and H. Takanashi (1994). "Potent, acid-stable and orally active macrolide-type motilin receptor agonists, GM-611 and the derivatives." Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 4(11): 1347-1352.
Kong, M. F., M. Horowitz, K. L. Jones, J. M. Wishart and P. E. Harding (1999). "Natural history of diabetic gastroparesis." Diabetes Care 22(3): 503-7.
Maganti, K., K. Onyemere and M. P. Jones (2003). "Oral erythromycin and symptomatic relief of gastroparesis: a systematic review." Am J Gastroenterol 98(2): 259-63.
Russo, A., J. E. Stevens, N. Giles, G. Krause, D. G. O'Donovan, M. Horowitz and K. L. Jones (2004). "Effect of the motilin agonist KC 11458 on gastric emptying in diabetic gastroparesis." Aliment Pharmacol Ther 20(3): 333-8.
Talley, N. J. (2003). "Diabetic gastropathy and prokinetics." Am J Gastroenterol 98(2): 264-71.
Talley, N. J., M. Verlinden, D. J. Geenen, R. B. Hogan, D. Riff, R. W. McCallum and R. J. Mack (2001). "Effects of a motilin receptor agonist (ABT-229) on upper gastrointestinal symptoms in type 1 diabetes mellitus: a randomised, double blind, placebo controlled trial." Gut49(3): 395-401.
【産業上の利用可能性】
【００２９】
前記の実施例に示されたとおり、式（１）で表されるエリスロマイシン誘導体が胃不全麻痺様症状の改善作用を有し、それが症状性胃不全麻痺患者において臨床的に症状を改善するということが、本発明者らにより初めて見出された。また、この胃不全麻痺様症状の改善作用は、これまで類薬と考えられてきたエリスロマイシン誘導体であるABT-229では認められておらず、本発明化合物を用いて始めて見出された作用である。更に、本発明の式（１）で表される化合物は、その抗菌作用がエリスロマイシンよりも弱く、長期の臨床使用にも向いている。これらに示されたとおり、本発明により、胃不全麻痺様症状の治療において安全で、優れた治療及び／又は予防効果を示す薬剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１（標題「胃排出が正常レベルである糖尿病患者における胃不全麻痺様症状にもたらすＧＭ−６１１の効果」）は、本発明の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤を胃排出が正常レベルであり症状性胃不全麻痺症状を示す糖尿病患者に投与した際の、自覚症状の改善率を評価した結果を示すグラフである。Ｍ１Ｒ（Month 1 responder）は最初の1ヶ月間において毎週の評価の５０％以上で自覚症状の改善が認められた患者を、ＣＲ（Complete responder）は連続する３ヶ月すべてにおいて毎月の自覚症状の改善が認められた患者を示す。
【図２】図２（標題「胃排出が正常レベルである１型糖尿病患者における胃不全麻痺様症状にもたらすＧＭ−６１１の効果」）は、本発明の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤を胃排出が正常レベルであり胃不全麻痺症状を示す１型糖尿病患者に投与した際の、自覚症状の改善率を評価した結果を示すグラフである。Ｍ１Ｒ（Month 1 responder）は最初の1ヶ月間において毎週の評価の５０％以上で自覚症状の改善が認められた患者を、ＣＲ（Complete responder）は連続する３ヶ月すべてにおいて毎月の自覚症状の改善が認められた患者を示す。
【図３】図３（標題「胃排出が正常レベルであり、血糖コントロールが良好な糖尿病患者における胃不全麻痺様症状にもたらすＧＭ−６１１の効果」）は、本発明の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤を胃排出が正常レベルであり胃不全麻痺症状を示す血糖コントロールが良好な糖尿病患者に投与した際の、自覚症状の改善率を評価した結果を示すグラフである。Ｍ１Ｒ（Month 1 responder）は最初の1ヶ月間において毎週の評価の５０％以上で自覚症状の改善が認められた患者を、ＣＲ（Complete responder）は連続する３ヶ月すべてにおいて毎月の自覚症状の改善が認められた患者を示す。
【図４】図４（標題「胃排出が正常レベルであり、１０年より長い病歴を持つ糖尿病患者における胃不全麻痺様症状にもたらすＧＭ−６１１の効果」）は、本発明の胃不全麻痺様症状の治療及び／又は予防剤を胃排出が正常レベルであり胃不全麻痺症状を示す１０年より長い病歴を持つ糖尿病患者に投与した際の、自覚症状の改善率を評価した結果を示すグラフである。Ｍ１Ｒ（Month 1 responder）は最初の1ヶ月間において毎週の評価の５０％以上で自覚症状の改善が認められた患者を、ＣＲ（Complete responder）は連続する３ヶ月すべてにおいて毎月の自覚症状の改善が認められた患者を示す。
【図１】
2008525314.tif 000009
【図２】
2008525314.tif 000010
【図３】
2008525314.tif 000011
【図４】
2008525314.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月11日(2007.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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