(57)【要約】【課題】親水性で抗菌性の被膜を伴う生物医学装置を製造するための方法を提供する。【解決手段】本発明は、親水性、抗菌性、または、親水性かつ抗菌性の、安定な表面の被膜、を伴う装置、を製造するための方法、を提供している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物医学装置を製造するための方法において、
（ａ）生物医学装置の少なくとも一つの表面を、コーティングに有効な量の湿潤剤に、接触させる工程と、
（ｂ）前記表面の上に安定な被膜を生成するために適している条件下において、前記装置および湿潤剤を、紫外線により、照射する工程であって、前記被膜が、親水性、抗菌性、または、親水性かつ抗菌性である、工程と、
を含む、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
前記装置は、コンタクト・レンズである、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、
前記湿潤剤は、高分子の湿潤剤、非高分子の湿潤剤、またはこれらの組み合わせ、である、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法において、
前記湿潤剤は、高分子の湿潤剤、非高分子の湿潤剤、またはこれらの組み合わせ、である、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、
前記湿潤剤は、ヒドロキシエチル・アクリレート、２−ヒドロキシエチル・メタクリレート、ジメタクリルアミド、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコール、ジ（エチレン・グリコール）ビニル・エーテル、セルロース誘導体、等、およびこれらの組み合わせ、から成る群から選択される、高分子の湿潤剤、である、方法。
【請求項６】
請求項２に記載の方法において、
前記湿潤剤は、ヒドロキシエチル・アクリレート、２−ヒドロキシエチル・メタクリレート、ジメタクリルアミド、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコール、ジ（エチレン・グリコール）ビニル・エーテル、セルロース誘導体、等、およびこれらの組み合わせ、から成る群から選択される、高分子の湿潤剤、である、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、
前記湿潤剤は、グリセリン、尿素、プロピレン・グリコール、非高分子ジオール、グリセロール、等、およびこれらの組み合わせ、から成る群から選択される、非高分子の湿潤剤、である、方法。
【請求項８】
請求項２に記載の方法において、
前記湿潤剤は、グリセリン、尿素、プロピレン・グリコール、非高分子ジオール、グリセロール、等、およびこれらの組み合わせ、から成る群から選択される、非高分子の湿潤剤、である、方法。
【請求項９】
請求項２に記載の方法において、
前記湿潤剤は、ヒドロキシエチル・アクリレートまたはポリエチレン・グリコール、である、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、
前記照射は、全体で、約１秒〜約１５分にわたり、行なわれる、方法。
【請求項１１】
請求項２に記載の方法において、
前記照射は、全体で、約１秒〜約１５分にわたり、行なわれる、方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、コーティングされた装置に関連している。特に、本発明は、生物医学装置（biomedical devices）を、安定な、親水性で、抗菌性の被膜でコーティングするための方法、を提供している。
【０００２】
〔発明の背景〕
人体の中およびその上における使用のための装置が良く知られている。このような装置の表面の化学的な組成は、装置の全体の効果を決定する枢要な役割、を果たす。例えば、カテーテル、ステント、コンタクト・レンズおよび眼内レンズ、ならびにインプラント、を含む、多くの装置は、生物学的に非付着性（non-fouling）の表面、つまり、蛋白質、脂質、および細胞が付着しない表面を必要とする。コンタクト・レンズは、装着者の快適さを確実にするために、涙液により濡らすことができること、も必要である。加えて、このような装置に抗菌性の表面を備えることは、特に、コンタクト・レンズの長期の装着において、有利である。
【０００３】
装置の表面に所望の特性を提供するために、装置の表面をコーティングするためのさまざまな方法が開発されている。例えば、レンズをコーティング材に浸すことにより、またはコーティング材をレンズの材料の中に組み入れることにより、親水性で抗菌性の被膜で、コンタクト・レンズをコーティングすること、が知られている。しかしながら、これらの方法は、被膜が、経時的に、レンズから溶脱（leach）しやすいことにおいて、不都合である。
【０００４】
〔発明の詳細な説明および好ましい実施形態〕
本発明は、安定な表面の被膜を伴う装置を製造するための、簡単で、経済的な方法、を提供しており、この被膜は、親水性であるか、抗菌性であるか、または、親水性かつ抗菌性である。なお、「抗菌性」とは、装置の表面に対する細菌の付着が、約９７パーセント以上、コーティングされていない表面に比して、減少されること、を意味する。
【０００５】
一実施形態において、本発明は、生物医学装置を製造するための方法であって、（ａ）生物医学装置の少なくとも一つの表面を、コーティングに有効な量の湿潤剤に、接触させる工程、および（ｂ）装置表面の上に安定な被膜を生成するために適している条件下において、装置および湿潤剤を照射する工程であって、この被膜が、親水性、抗菌性、または、親水性かつ抗菌性である工程を、含む方法、これらの工程により本質的に構成されている方法、および、これらの工程のみにより構成されている方法、を提供している。また、別の実施形態において、本発明は、本発明の方法により製造された生物医学装置、を提供している。
【０００６】
「生物医学装置」とは、人間の組織または体液の、いずれかまたは両方、の中またはその上において、用いられるように設計されている、任意の装置、を意味する。このような装置の例は、限定を伴わずに、ステント、インプラント、カテーテル、および眼用レンズ、を含む。好ましい実施形態において、生物医学装置は、限定を伴わずに、コンタクト・レンズ、眼内レンズ、アンレー・レンズ（onlay lenses）、等、を含む、眼用レンズ、である。さらに好ましくは、この装置は、コンタクト・レンズである。
【０００７】
「安定な被膜」とは、被膜に、オートクレーブ処理、洗浄剤による洗浄、または生理食塩水によるすすぎ、の一つ以上、を施しても、被膜の化学的な特性が実質的に変わらないこと、を意味する。また、「湿潤剤」とは、水の全体の自由エネルギーを低下させて、水に結合できる、薬剤（agent）、を意味する。
【０００８】
湿潤剤および照射の使用により、親水性、抗菌性、または、親水性かつ抗菌性の、安定な被膜が形成可能であることが、本発明の予想外の発見である。したがって、本発明の第１の工程において、装置は、湿潤剤に、接触させられる。接触は、限定を伴わずに、浸漬、噴霧、コーティング、またはこれらの組み合わせ、を含む、任意の便利な方法により、行なうことが可能である。好ましくは、接触は、浸漬または噴霧により、さらに好ましくは、浸漬コーティングにより、行なわれる。
【０００９】
選択される特定の湿潤剤、使用される量、および接触時間は、装置を形成する材料により、決まる。適当な湿潤剤は、限定を伴わずに、高分子の湿潤剤および非高分子（non-polymeric）の湿潤剤、を含む。高分子の湿潤剤は、限定を伴わずに、ヒドロキシエチル・アクリレート（hydroxyethyl acrylate、「ＨＥＡ」）、２−ヒドロキシエチル・メタクリレート（2-hydoxyethyl methacrylate、「ＨＥＭＡ」）、ジメタクリルアミド（dimethacrylamide、「ＤＭＡ」）、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・ピロリドン（polyvinyl pyrrolidone）、ポリエチレン・グリコール（「ＰＥＧ」）、ジ（エチレン・グリコール）ビニル・エーテル（di(ethylene glycol)vinyl ether、「ＥＯ2 Ｖ」）、セルロース誘導体、等、およびこれらの組み合わせ、を含む。非高分子の湿潤剤は、限定を伴わずに、グリセリン、尿素、プロピレン・グリコール、非高分子ジオール、グリセロール、等、およびこれらの組み合わせ、を含む。装置がコンタクト・レンズである実施形態において、好ましくは、湿潤剤は、ＨＥＡまたはポリエチレン・グリコール、である。また、本発明の目的である６０以上のＤｋ値を達成する、高いＤｋ値であるレンズの、シリコーン・ヒドロゲル・レンズ、においては、湿潤剤は、好ましくは、ＨＥＡである。
【００１０】
使用される湿潤剤の量は、コーティングに有効な量になる。コーティングに有効な量とは、所望の程度まで表面をコーティングするために十分な量、を意味する。便宜的に、湿潤剤の水溶液が用いられており、この水溶液において、使用される湿潤剤の量は、溶液の、約０．０５重量％〜約１０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約５重量％、さらに好ましくは、約０．２重量％〜約１重量％、である。なお、当業者は、湿潤剤の溶液が、限定を伴わずに、開始剤（initiators）、処理補助剤（processing aids）等、を含む、添加物、を含有していてよいことを認めるであろう。
【００１１】
装置の１つ以上の表面は、本発明の処理を用いて、コーティングできる。好ましくは、この表面は、シリコーン・エラストマー、ヒドロゲル、またはシリコーン含有ヒドロゲル、により、作られている。さらに好ましくは、表面は、限定を伴わずに、ポリジメチル・シロキサンのマクロマー（polydimethyl siloxane macromers）、メタクリロキシプロピル・ポリアルキル・シロキサン（methacryloxypropyl polyalkyl siloxanes）、およびこれらの混合物、シリコーン・ヒドロゲルまたはヒドロゲル、を含む、シロキサン、である。さらに好ましくは、表面は、エタフィルコン（etafilcon）、ガリフィルコン（galyfilcon）、レネフィルコン（lenefilcon）、またはセネフィルコン（senefilcon）、である。
【００１２】
装置を湿潤剤に接触させる工程において、温度および圧力は決定的な要素ではなく、この処理は、室温および常圧で、都合よく行なうことが可能である。採用される接触時間は、要望される程度まで表面をコーティングするために、十分な、時間の長さになる。概して、接触時間は、約１０秒〜約２時間、好ましくは、約５秒〜約１時間、になる。
【００１３】
この接触工程に続いて、湿潤剤をコーティングした装置は、照射される。任意の適当な照射源が使用可能であるが、好ましくは、紫外光源が用いられる。照射時間は、コーティングされている装置、および選択される湿潤剤により、変わる。好ましくは、照射は、全体で、約１秒〜約１５分、さらに好ましくは、３秒〜約１０分、最も好ましくは、１５秒〜約５分、にわたり、行なわれる。照射に続いて、表面は、未反応の湿潤剤および添加物を除去するために、水または緩衝生理食塩水により、洗浄可能である。
【００１４】
好ましくは、開始剤が、湿潤剤の溶液の中において、用いられている。選択される開始剤は、選択された照射の種類により、決まる。例えば、ＵＶ照射が用いられる場合において、ＵＶに適合可能な開始剤は、ダロキュア（DAROCUR）（商標）１１７３、イルガキュア（IRGACURE）（商標）８１９、イルガキュア（IRGACURE）（商標）１８５０、等、およびこれらの組み合わせ、である。典型的に、ＵＶ開始剤は、約０．２重量％〜約１重量％、の量で、用いられる。
【００１５】
本発明は、以下の、非限定的な実施例を参酌することにより、さらに明確になる。
【００１６】
〔実施例〕
＜実施例１＞
シリコーン・レンズを、全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，３６７，９２９Ｂ１号、の表１の配合８に従って、作成した。このレンズを、その後、レンズを完全に浸漬するために十分な量の溶液である、およそ３ｍＬのＨＥＡの中におよそ１５分間にわたり浸漬し、これに続いて、開始剤の、ダロキュア（DAROCUR）（商標）１１７３、を添加してから、３秒間にわたり、浸漬した。浸漬は、室温（およそ２２℃）および周囲条件、において、行なわれた。その後、レンズを溶液から取り出して、１００ｍＷ／ｃｍ2 を生じる４００ワットのメタル・ハライド・ランプを伴う、ダイマックス・２０００ＥＣ（Dymax 2000EC）の紫外光を用いて、照射した。ランプとサンプルとの間の距離はおよそ１８ｃｍであり、照明は、およそ３秒間にわたり、行なわれた。
【００１７】
レンズを、脱イオン（「ＤＩ」）水により２回洗浄した後に、１０ｍＬのＤＩ水の中に、およそ２時間にわたり、浸漬した。これらのレンズは、試験用の充てん溶液（packing solution）の中に、保管された。この溶液は、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸により緩衝液化されている、０．８５％ＮａＣｌ生理食塩水、であった。これらのレンズを、室温において、異なる保管時間で、保管した。
【００１８】
レンズの内の５個を、５００ｍＬの生理食塩水中に、１．９５ｇのアルブミン、０．６０ｇのリゾチーム、および０．８０ｇのイムノグロブリン、を含有している、１０ｍＬの蛋白質溶液の中において、室温および常圧で、一晩にわたり、浸漬した。その後、これらのレンズを蛋白質溶液から取り出して、減衰全反射（「ＡＴＲ」）技法を用いて調査した。まず、蛋白質溶液から取り出した１個のレンズを、フーリエ変換赤外−減衰全反射（「ＦＴＩＲ−ＡＴＲ」）技法を用いて、初めに調査した。さらに、同じレンズを、１０秒間にわたり、ＤＩ水により洗浄してから、ＦＴＩＲ−ＡＴＲ技法を用いて調査した。全てのレンズについての追跡データは、ＤＩ水による洗浄後に、レンズの表面が、蛋白質溶液の中に浸漬していないレンズの表面と、実質的に同一であること、を示しており、それゆえ、蛋白質は、処理されたレンズに、強く吸収されていなかったことを示した。
【００１９】
その後、蛋白質溶液に浸漬した後に洗浄したレンズを、蛋白質溶液の中に浸漬していないレンズと共に、ウィルヘルミー・プレート法（Wilhelmy plate method）を用いて、接触角について、さらに、調査し、これにより、これらのレンズを微量天秤にかけてから、前述の充てん溶液の中に浸したのちに、溶液から引き出すことにした。式、Ｆ＝γｐＣＯＳθ、に従って、接触角を計算するために、微量天秤により測定された湿潤力（wetting force）が用いられた。この式において、Ｆは湿潤力であり、γは充てん溶液の表面張力であり、ｐはレンズの周長であり、θは接触角である。結果は以下の表１に示されていて、２種類のサンプルの接触角の間には、全く有意差が無いことを示しており、それゆえ、蛋白質は、浸漬したレンズの上に、吸収されなかったことを示している。
【表１】
2008536156.tif 000002
【００２０】
〔実施例２〜実施例５〕
いくつかのレンズを、ＨＥＡの代わりに１．５ｍＬのＥＯ2 Ｖの中に６０分間、３ｍＬのＭＣ・ＰＥＧ３５０の中に６０分間、３ｍＬのＨＥＭＡの中に１５分間、または３ｍＬのＤＭＡの中に１５分間、浸漬したこと、およびダロキュア（DAROCUR）を使用しなかったこと、を除いて、実施例１を繰り返した。これらのレンズを、その後、以下のように照射した。すなわち、ＥＯ2 Ｖに浸漬したレンズを、５分間、ＭＣ・ＰＥＧ３５０に浸漬したレンズを、５分間、ＨＥＭＡに浸漬したレンズを、３秒間、および、ＤＭＡに浸漬したレンズを、１０分間にわたり、ＵＶ照射した。
【００２１】
その後、全てのレンズを、実施例１と同様に、処理および試験した。結果が、以下の表２において、示されている。
【表２】
2008536156.tif 000003
【００２２】
〔実施例６〕
実施例１の配合の、シリコーン・ヒドロゲル・レンズを、異なっている濃度のＨＥＡ溶液の中に浸漬した。すなわち、レンズを、０．２重量％のダロキュア（Darocur）を添加した、２０重量％、８０重量％、または１００重量％、のＨＥＡ溶液の中に、浸漬した。これらのレンズを、およそ３ｍＬのこれらそれぞれの溶液の中に、１５分間にわたり、完全に浸漬した。ＵＶ照射を、３秒間にわたり、実施例１と同様に、行ない、これらのレンズを、ＤＩ水により、２回、洗浄し、１０ｍＬのＤＩ水の中に、２時間にわたり、浸漬した後に、その後の試験のために、充てん溶液を入れたガラス・バイアルの中に保管した。
【００２３】
レンズを、その後、充てん溶液から取り出して、次に、接触角度を、実施例１において記載されているように、試験した。結果が、以下の表３において、示されている。
【表３】
2008536156.tif 000004
これらの結果は、ＨＥＡの効果が、濃度に依存していること、を示しており、ＨＥＡの濃度が高いほど、接触角は低くなる。
【００２４】
〔実施例７〕
レンズを、１００％のＥＯ2 Ｖにより充てんされているスプレー・ノズルを用いて、コーティングしながら、照射を行なったことを除いて、実施例１の配合の、シリコーン・ヒドロゲル・レンズを、実施例１と同様に、照射した。ＵＶ光および３μＬ／分の噴霧を、１５秒間にわたり行なった（turned on）後に、終了した（turned off）。このレンズを、その後、レンズの反対側の面を露光するために、ひっくり返して、前述の処置を繰り返した。このレンズを、その後、ＤＩ水により洗浄してから、充てん溶液の中に保管した。
【００２５】
〔実施例８〕
実施例１の配合の、シリコーン・ヒドロゲル・レンズを、１２個ウエル型（12-well）細胞培養クラスター・トレイを用いて、個別に処理した。およそ１．５ｍＬ〜３ｍＬの溶液を、それぞれのウエルの中に入れてから、１個のレンズを、それぞれのウエルの中に加えた。さらに、それぞれのレンズを、ＥＯ2 Ｖの中に、１５分間にわたり、入れた後に、１００ｍＷ／ｃｍ2 を生じる４００ワットのメタル・ハライド・ランプを伴う、ダイマックス・２０００ＥＣ（Dymax 2000EC）の紫外光の下に、ランプとレンズとの間に１８ｃｍの距離をおいて配置した。このレンズを、その後、ＤＩ水により、２回、洗浄して、充てん溶液の中に保管した。
【００２６】
実施例７および実施例８のレンズを、実施例１と同様の接触角試験を用いて、評価した。接触角試験の結果が、表４に、示されている。すなわち、接触角は、コーティングされていない同じレンズの接触角に比した場合に、著しく減少した。
【表４】
2008536156.tif 000005
【００２７】
いくつかのレンズを、その後、レニュー（RENU）（商標）マルチプラス（Multiplus）洗浄用液を用いて、１０秒間にわたり、指で擦った。接触角を再び測定し、結果が、表５において、示されている。
【表５】
2008536156.tif 000006
【００２８】
他のレンズを、１３１℃において、３０分間にわたり、オートクレーブ処理してから、接触角を試験した。表６において示されている結果は、ＥＯ2 Ｖの被膜が、オートクレーブ処理の後でも、無傷で残っていること、を示している。
【表６】
2008536156.tif 000007
【００２９】
〔実施例９〕
３ｍＬのＰＥＧ３５０をＥＯ2 Ｖの代わりに用いたことを除いて、実施例７および実施例８におけるのと同様に、レンズを調製して試験した。以下の、表７、表８、および表９におけるデータは、接触角のデータを示している。
【表７】
2008536156.tif 000008
【表８】
2008536156.tif 000009
【表９】
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【００３０】
〔実施例１０〕
緑膿菌（pseudomonas aeruginosa）の培養体であるＡＴＣＣ＃１５４４２（メリーランド州ロックビルのＡＴＣＣから）を、１５０ｍＬのトリプシンのダイズ・ブロス（soy broth）の中において、一晩、増殖させた。標準化されたリン酸塩緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）により洗浄した細菌の接種材料を、１×１０8 個ｃｆｕ／ｍＬを含有するように、調製した。この細菌を、実施例１の配合のシリコーン・レンズであって、コーティングしていないいくつかのレンズおよびＨＥＡによりコーティングしたいくつかのレンズに、適用した。まず、これらのコンタクト・レンズを、ＰＢＳにより洗浄した。次に、それぞれの洗浄したレンズを、ガラス・バイアル中において、１ｍＬの標準化された細菌の接種材料と、結合させ、このバイアルを、２４時間にわたり、３５℃において、ロータリー・シェーカー−インキュベータの中で、１００ｒｐｍで、撹拌した。この培養期間に続いて、レンズを、無菌のＰＢＳ中で、３回、洗浄した。次に、それぞれの洗浄したレンズを、０．０５パーセントのトウィーン（TWEEN）（商標）８０を含有している１ｍＬのＰＢＳを入れた細断管の中に入れて、３〜４の出力設定において、およそ１０〜１５秒間にわたり、細断した。この結果として得られた細断物ならびに細菌の懸濁液を、生存可能な細菌について、数えた。結果は、ＨＥＡの被膜が、レンズに対する細菌の付着を大幅に減少させていること、を示している。この結果は、以下の表１０において、示されている。
【表１０】
2008536156.tif 000011
【００３１】
〔実施の態様〕
（１）生物医学装置を製造するための方法において、
（ａ）生物医学装置の少なくとも一つの表面を、コーティングに有効な量の湿潤剤に、接触させる工程と、
（ｂ）前記表面の上に安定な被膜を生成するために適している条件下において、前記装置および湿潤剤を、紫外線により、照射する工程であって、前記被膜が、親水性、抗菌性、または、親水性かつ抗菌性である、工程と、
を含む、方法。
（２）実施態様１に記載の方法において、
前記装置は、コンタクト・レンズである、方法。
（３）実施態様１に記載の方法において、
前記湿潤剤は、高分子の湿潤剤、非高分子の湿潤剤、またはこれらの組み合わせ、である、方法。
（４）実施態様２に記載の方法において、
前記湿潤剤は、高分子の湿潤剤、非高分子の湿潤剤、またはこれらの組み合わせ、である、方法。
（５）実施態様１に記載の方法において、
前記湿潤剤は、ヒドロキシエチル・アクリレート、２−ヒドロキシエチル・メタクリレート、ジメタクリルアミド、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコール、ジ（エチレン・グリコール）ビニル・エーテル、セルロース誘導体、等、およびこれらの組み合わせ、から成る群から選択される、高分子の湿潤剤、である、方法。
【００３２】
（６）実施態様２に記載の方法において、
前記湿潤剤は、ヒドロキシエチル・アクリレート、２−ヒドロキシエチル・メタクリレート、ジメタクリルアミド、ポリビニル・アルコール、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコール、ジ（エチレン・グリコール）ビニル・エーテル、セルロース誘導体、等、およびこれらの組み合わせ、から成る群から選択される、高分子の湿潤剤、である、方法。
（７）実施態様１に記載の方法において、
前記湿潤剤は、グリセリン、尿素、プロピレン・グリコール、非高分子ジオール、グリセロール、等、およびこれらの組み合わせ、から成る群から選択される、非高分子の湿潤剤、である、方法。
（８）実施態様２に記載の方法において、
前記湿潤剤は、グリセリン、尿素、プロピレン・グリコール、非高分子ジオール、グリセロール、等、およびこれらの組み合わせ、から成る群から選択される、非高分子の湿潤剤、である、方法。
（９）実施態様２に記載の方法において、
前記湿潤剤は、ヒドロキシエチル・アクリレートまたはポリエチレン・グリコール、である、方法。
（１０）実施態様１に記載の方法において、
前記照射は、全体で、約１秒〜約１５分にわたり、行なわれる、方法。
【００３３】
（１１）実施態様２に記載の方法において、
前記照射は、全体で、約１秒〜約１５分にわたり、行なわれる、方法。
（１２）コンタクト・レンズにおいて、
実施態様２に記載の方法により製造された、コンタクト・レンズ。
（１３）コンタクト・レンズにおいて、
実施態様４に記載の方法により製造された、コンタクト・レンズ。
（１４）コンタクト・レンズにおいて、
実施態様６に記載の方法により製造された、コンタクト・レンズ。
（１５）コンタクト・レンズにおいて、
実施態様８に記載の方法により製造された、コンタクト・レンズ。
【００３４】
（１６）コンタクト・レンズにおいて、
実施態様９に記載の方法により製造された、コンタクト・レンズ。
【国際調査報告】
2008536156.tif 000012
2008536156.tif 000013
2008536156.tif 000014