(57)【要約】部分的には、本発明は、必要とする対象に脂質組成物を含む治療薬を投与するステップを含む、肺疾患及び前癌病変などの前肺疾患状態を治療する方法に関する。更に本発明は、治療薬を含む脂質錯体を投与するための吸入器具にも関する。該吸入器具は使い捨てでもよい。ある実施態様では、本発明の方法により前治療される肺疾患は、タバコ関連製品に関係する疾患である。更に本発明は、高い捕獲率を生ずる輸注法によるリポソーム調製法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗癌剤を含む脂質組成物を、肺疾患又は前肺疾患状態の治療を必要とする対象に投与するステップを含む、前記対象を治療する方法であって、但し
ａ）抗癌剤の用量が1.5 mg/m2
乃至 80 mg/m2の範囲内であり、そして
ｂ）治療サイクルの頻度が3週間を超えない、
方法。
【請求項２】
前記抗癌剤がプラチナ化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗癌剤がシスプラチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記脂質調合物がホスホリピドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記脂質調合物がステロイドである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記脂質調合物がステロールである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記脂質調合物がホスホリピド及びステロールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記脂質調合物がジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）及びコレステロールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
治療サイクルの頻度が２週間を超えない、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
治療サイクルの頻度が１週間を超えない、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
治療が１から８日間までの間のいずれかの毎日である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
抗癌剤の用量が3.0、6.0、12.0、24.0、30.0、36.0、40.0、48.0、又は 60.0 mg/m2 乃至 80 mg/m2の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記脂質調合物が吸入により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記脂質調合物が腹腔内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記脂質調合物が静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗癌剤がプラチナ化合物であり、そして前記リポソーム調合物がホスホリピド及びステロールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗癌剤がプラチナ化合物であり、そして治療サイクルの頻度が２週間を超えない、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗癌剤がプラチナ化合物であり、そして治療サイクルの頻度が１週間を超えない、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗癌剤がプラチナ化合物であり、そして前記プラチナ化合物の用量が3.0、6.0、12.0、24.0、30.0、36.0、40.0、48.0、又は 60.0 mg/m2 乃至 80 mg/m2の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、そして前記リポソーム調合物がホスホリピド及びステロールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、そして前記リポソーム調合物がDPPC及びコレステロールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、そして治療サイクルの頻度が２週間を超えない、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、そして治療サイクルの頻度が１週間を超えない、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、そして前記シスプラチンの用量が3.0、6.0、12.0、24.0、30.0、36.0、40.0、48.0、又は 60.0 mg/m2 乃至 80 mg/m2の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、前記脂質調合物がDPPC及びコレステロールを含み、そして治療サイクルの頻度が２週間を超えない、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、前記脂質調合物がDPPC及びコレステロールを含み、治療サイクルの頻度が２週間を超えず、そして前記シスプラチンの用量が3.0、6.0、12.0、24.0、30.0、36.0、40.0、48.0、又は 60.0 mg/m2 乃至 80 mg/m2の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、前記脂質調合物がDPPC及びステロールを含み、そして治療サイクルの頻度が１週間を超えない、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、前記脂質調合物がDPPC及びステロールを含み、そして治療サイクルの頻度が１週間を超えず、そして前記シスプラチンの用量が3.0、6.0、12.0、24.0、30.0、36.0、40.0、48.0、又は 60.0 mg/m2 乃至 80 mg/m2の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、前記脂質調合物がDPPC及びコレステロールを含み、治療サイクルの頻度が２週間を超えず、そして前記シスプラチンの用量が3.0、6.0、12.0、24.0、30.0、36.0、40.0、48.0、又は 60.0 mg/m2 乃至 80 mg/m2の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、前記脂質調合物がDPPC及びステロールを含み、そして治療サイクルの頻度が１週間を超えない、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗癌剤がシスプラチンであり、前記脂質調合物がDPPC及びコレステロールを含み、治療サイクルの頻度が１週間を超えず、そして前記シスプラチンの用量が3.0、6.0、12.0、24.0、30.0、36.0、40.0、48.0、又は 60.0 mg/m2 乃至 80 mg/m2の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
ａ）抗癌剤を含む脂質調合物であって、抗癌剤の用量が1.5 mg/m2 乃至 80 mg/m2の範囲内であり、そして治療サイクルの頻度が３週間を超えない、脂質調合物と、
ｂ）吸入器具と
を含む、肺疾患又は前肺疾患状態の治療を必要とする対象の肺疾患又は前肺疾患状態を治療するシステム。
【請求項３３】
前記吸入器具が使い捨てである、請求項３２に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００４年５月２１日出願の米国仮特許出願No.
60/573,088の利益を主張するものである。前記特許出願の全文を、引用をもってここに援用することとする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、治療薬（例えばシスプラチン、（cis-ジアミン-ジクロロプラチナム(II)など）を含む脂質組成物を治療上有効量、患者の呼吸管に送達することにより、肺疾患及び前肺疾患状態（例えば前癌病変）を治療する方法に関する。具体的には、本発明は、タバコ関連製品を喫煙した結果としての肺疾患の治療及び前治療に関する。本方法により、前癌状態の早期治療が可能になり、また、数多くの癌細胞毒性薬剤の全身投与に共通する付随する副作用（例えば腎毒性、骨髄毒性）のない、より頻回の治療が可能になる。
【０００３】
典型的には、肺癌の化学療法には、細胞毒性物質などの化学療法薬を患者へ全身投与することが含まれる。静脈内投与などのこのような投与には、しばしば、腎毒性及び骨髄毒性を含むいくつかの有害な副作用が伴う。例えば、肺癌の全身治療で用いられる有効性の高い抗腫瘍薬の一つであるシスプラチンを全身投与すると、しばしば、腎毒性などの症状の負担を患者が被ることがある。この腎毒性は、臨床医がシスプラチンを患者に投与することのできる頻度に制限を与える。実際、シスプラチンの継続的治療サイクルは、典型的に、シスプラチンの血中レベルが腎毒性に相関するものに達しないように、治療サイクル間に３週間以上の期間を要する。化学療法計画には、典型的に、５回以上の治療サイクルが必要であるため、このような治療サイクル間の遅延により、全体的な化学療法計画に必要な時間が長くなる。シスプラチンの全身投与期間が長期に渡ると、患者の深い及び不都合が増し、患者のコンプライアンス低下も招きかねない。
【０００４】
吸入用治療薬は、肺内に高い薬物レベルを提供し、使用が容易であり、またコストも低いため、肺疾患を治療する注射用薬に代わる魅力的な代替物である。しかしながら、現在の吸入療法には、例えば１）肺からの薬物クリアランスが急速であるために治療薬の効果が短期間になり、頻回の薬物投与を要する、２）罹患細胞への高いターゲティングがない、３）肺内でのin vivo分解からの保護がない、など、この分野でのそれらの使用に限界をきたす著しい短所がある。
【０００５】
従って、治療薬の吸入投与により、肺疾患早期段階で患者を前治療する新規な方法が望ましい。このような方法は、好ましくは、典型的に治療薬の吸入投与の問題となる、肺内からの治療薬の急速なクリアランスを克服するものでもあるとよい。
【０００６】
発明の概要
本発明は、現在の吸入治療に伴う短所に対処するために徐放脂質吸入ターゲティング技術を利用し、薬物の肺ミクロ環境への徐放及びターゲティングを最適化し、かつ、in vivo分解から薬物を保護するように操作された脂質、脂質複合体及びリポソームを用いることにより、吸入療法の可能性を広げるものである。本発明の脂質ベースの送達系は伝統的な特許外吸入器具を用いることができ、噴霧スプレー又は乾燥粉末のいずれかとして、吸入で投与することができる。薬物の使い易さ及び治療指数を高めるための脂質送達系の利用は、注射用薬物の開発において成功を収めてきた。
【０００７】
部分的には、本発明は、ある実施態様では、本発明の脂質調合物を含有する、ニコチン吸入器（例えばNicotrol吸入器）に同様なものとして想到された手持ち式器具を包含する。本脂質調合物は治療薬を含む。いくつかの実施態様では、本調合物は液体型であっても、又は粉末型であってもよい。更なる実施態様では、本器具は、吸入時に、本発明の脂質調合物が計算された量、送達されるように調節可能であろう。本発明を、喫煙者が罹り易い疾患（例えば細胞変化を起こす前の喫煙者の肺癌）の化学的防止、高リスク群への予防的処置（例えば細胞変化を初めて示した喫煙者への遺伝子治療又は抗新生物薬）及び疾患の疾患段階治療（例えば癌を持つ喫煙者への抗新生物薬、又は、感染のある喫煙者への抗菌剤）で用いてもよい。更なる実施態様では、本吸入器具は使い捨てである。
【０００８】
発明の詳細な説明
定義
便宜上、本発明を更に解説する前に、本明細書、実施例及び付属の請求の範囲で用いられるいくつかの用語をここに集める。これらの定義は、本開示の他の箇所と照らせ合わせて読まれねばならず、また、当業者が理解する通りに理解されねばならない。他に定義しない限り、ここで用いられる全ての技術用語及び科学用語は、当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。
【０００９】
冠詞「一つの（原語「a」）」及び「一つの（原語「an」）」は、ここでは、一つ以上（即ち少なくとも一つ）の、この冠詞の文法上の主語を言うために用いられている。例を挙げると、「ある要素」とは、一つの要素又は二つ以上の要素を意味する。
【００１０】
用語「生物学的利用能のある」は当業で公知であり、投与された先の対象又は患者に、それが、又はその投与された量の一部分が、吸収され得る、取り入れられ得る、又は生理学的に利用可能である、ような、本発明の形態を言う。
【００１１】
文言「有効量」とは、いずれかの治療に当てはまる妥当な利益／リスク比で、いくらかの所望の局所的又は全身的効果を生じるような、物質の量を言う。このような物質の有効量は、治療しようとする対象及び疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、投与の形態等、当業者であれば容易に決定することのできるものに依るであろう。
【００１２】
「患者」、「対象」又は「ホスト」はヒトでも、又は非ヒト動物でもよい。
【００１３】
用語「薬学的に許容可能な塩」は当業で公知であり、例えば本発明の組成物に含有されたものなどを含め、化合物の比較的に非毒性の無機及び有機の酸添加塩を言う。
【００１４】
用語「薬学的に許容可能な担体」は当業で公知であり、いずれか対象の組成物又はその成分を一つの器官又は身体部分から、別の器官又は身体部分に運ぶ又は輸送することに関与する、例えば液体又は固体の充填剤、希釈剤、医薬品添加物、溶媒又は封入剤など、薬学的に許容可能な組成物又は賦形剤を言う。各担体は、当該の組成物及びその成分に対して適合性があり、かつ、患者にとって有害でないという意味において許容可能でなくてはならない。薬学的に許容可能な医薬品添加物として役立つであろう材料のいくつかの例には：（１）乳糖、ブドウ糖及びショ糖などの糖類；（２）コーンスターチ及びいもでんぷんなどのでんぷん；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテートなどのセルロース及びその誘導体；（４）粉末トラが間と；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び座薬用ろうなどの医薬品添加物；（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）無発熱原水；（１７）等張の生理食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝生理食塩水；及び（２１）薬剤調合に用いられる他の非毒性適合性物質、がある。
【００１５】
用語「予防的」又は「治療的」は当業で公知であり、一種以上の本組成物のホストへの投与を言う。望ましくない状態（例えばホスト動物の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床上の発現前にそれがホストに投与されるのであれば、その処置は予防的であり、即ち、それはホストを、望ましくない状態の発症から防御するものであり、他方、望ましくない状態の発現後に投与されるのであれば、その処置は治療的である（即ち、既存の望ましくない状態又はそこから来る副作用を弱める、改善する又は維持することが意図されている）。
【００１６】
文言「治療効果」は当業で公知であり、動物、具体的には哺乳動物、そしてより具体的にはヒトにおいて、薬理学的に活性な物質により引き起こされる局所又は全身の効果を言う。従ってこの用語は、動物又はヒトにおける疾患の診断、治癒、軽減、治療又は防止に、あるいは、望ましい肉体的又は精神的発達及び／又は状態の促進に、使用されることが意図されたいずれかの物質を意味する。文言「治療上有効量」は、いずれかの治療に当てはまる妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の局所又は全身の効果を生ずるような、このような物質の量を意味する。このような物質の治療上有効量は、治療しようとする対象及び疾患状態、対象の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、投与の形態等、当業者であれば容易に判断することのできるものに依るであろう。
【００１７】
用語「治療する」は当業で公知であり、いずれかの状態又は疾患の少なくとも一つの症状の治癒や改善を言う。
【００１８】
脂質
本発明の脂質組成物で用いられる脂質は、合成でも、半合成でも、又は天然で生じる資質でもよく、その中には典型的には、ホスホリピドや、ステロール類などを含むステロイ類がある。ホスホリピドの関係では、これらには、卵ホスファチジルコリン (EPC)、卵ホスファチジルグリセロール (EPG)、卵ホスファチジルイノシトール (EPI)、卵ホスファチジルセリン(EPS)、ホスファチジルエタノールアミン (EPE)、及びホスファチジン酸 (EPA)などの脂質；大豆の相当物、ダイズホスファチジルコリン (SPC)；SPG、SPS、SPI、SPE、及びSPA；水素化卵及びダイズ相当物、１２乃至２６の炭素原子を含有する、グリセロール位置の2及び3の脂肪酸のエステル結合と、コリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミンを含むグリセロールの１位置の異なる先頭基とから成る他のホスホリピドや、対応するホスファチジン酸が含まれよう。これらの脂肪酸の鎖は飽和していても、不飽和でもよく、また当該のホスホリピドは、異なる鎖長及び異なる不飽和度の脂肪酸から成っていてもよい。特に、本調合物の組成には、天然で生じる肺表面活性物質の主要な成分であるDPPCを含めることができる。他の例には、ジミリストイルホスファチジルコリン (DMPC) 及びジミリストイルホスファチジルグリセロール (DMPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール (DPPG) ジステアロイルホスファチジルコリン (DSPC) 及びジステアロイルホスファチジルグリセロール (DSPG)、ジオレイルホスファチジル-エタノールアミン (DOPE) 、及び、パルミトイルステアロイルホスファチジル-コリン (PSPC) 及びパルミトイルステアロールホスファチジルグリセロール (PSPG)のような複合ホスホリピドや、モノ-オレオイル-ホスファチジルエタノールアミン (MOPE)のような単純アシル化ホスホリピドがある。
【００１９】
ステロイド類には、例えばステロールが含まれよう。ステロールには、コレステロール、コレステロールヘミ-スクシネートを含むコレステロールのエステル、硫酸水素コレステロールや硫酸コレステロールを含むコレステロールの塩、エルゴステロール、エルゴステロールヘミ-スクシネートを含むエルゴステロールのエステル、硫酸水素エルゴステロール及び硫酸エルゴステロールを含むエルゴステロールの塩、ラノステロール、ラノステロールヘミ-スクシネートを含むラノステロールのエステル、硫酸水素ラノステロール及び硫酸ラノステロールを含むラノステロールの塩、を含めることができる。
【００２０】
本発明のある好適な実施態様では、本脂質組成物は、５０乃至１００モル％のDPPC及び０乃至５０モル％のコレステロールを含有する。より好ましくは、本脂質錯体は、５０乃至６５モル％のＤＰＰＣ及び３５乃至５０モル％のコレステロールを含有するとよい。
【００２１】
本脂質組成物を調製する方法
本脂質組成物は、好ましくは、引用をもってその全文をここに援用することとする２００３年８月４日出願の同時係属米国特許出願 No. 10/634,144に解説された通りに形成されるとよい。簡単に説明すると、本脂質錯体は、当該治療薬（例えばシスプラチン）を、溶媒（例えばエタノール）に溶解又は懸濁させた、適した脂質と混合し、この混合液に、二種類の別々の温度を有する一回以上のサイクルに曝すことにより、形成することができる。このプロセスにより、活性化合物凝集体の形であると考えられる脂質錯体を含む治療薬が生じる。
【００２２】
本プロセスは、治療薬を疎水性のマトリックス担持系（脂質／溶媒混合物）と混合し、この溶液を、暖かい温度と冷たい温度の間で循環させるステップを含む。好ましくは、前記の循環が２回以上、行われるとよい。より好ましくは、前記のステップが二回以上、又は３回以上、行われるとよい。サイクルの冷たい方の温度部分では、例えば約−２５接しから約２５℃の間の温度を用いることができる。より好ましくは、前記のステップで、約−５℃から約５℃の間、又は約１から約５℃の間の温度を用いるとよい。製造上の便宜のためには、そして所望の温度を確実に確立するためには、前記の低温ステップ及び高温ステップを、例えばほぼ約５から約３００分間、又は約３０から約６０分間など、一定の時間、維持することができる。前記の暖めるステップには、反応容器を約４から約７０℃に暖めるステップが含まれる。より好ましくは、前記暖めるステップが、反応容器を約４５℃から約５５℃に加熱するステップを含むとよい。上記の温度範囲は、主にジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）及びコレステロールを含有する脂質組成物で用いることが特に好ましい。
【００２３】
温度を循環させるステップを考慮する他の方法は、当該サイクルの加熱するステップと、冷却するステップとの間の温度差の観点においてである。この温度差は、例えば約２５乃至約７０℃の差、好ましくは約４０乃至約５５℃の差など、約２５℃などであってよい。低温ステップと高温ステップの温度は、治療薬の捕獲率増に基づいて選択される。理論に制限される訳ではないが、処理後の混合物中への活性プラチナ化合物の可溶性を実質的に高めるために有効な、より高温を選択すると有用であろうと考えられる。好ましくは、前記の加熱するステップの温度が約５０℃以上であるとよい。更にこの温度は、脂質組成物中の脂質の遷移温度よりも下、及び上で選択することができる。
【００２４】
上記の方法に適した温度は、場合によっては、通常の実験で判断できるように、本方法で用いる脂質組成物に応じて異なるであろう。
【００２５】
治療薬
当該の吸入系の組成物中に存在させることのできる治療薬や、疾患の治療におけるこの系の使用のいくつかの具体的な例には：スルホンアミドなどのスルホンアミド、スルファメトキサゾール及びスルファセタミド；特にスルファメトキサゾールと組み合わせた、トリメトプリム；ノルフロキサシン及びシプロフロキサシンなどのキノリン；ペニシリンG、ペニシリンV、アンピシリン、アモキシシリン、及びピペラシリンなどのペニシリン、セファロスポリンCなどのセファロスポリン、セファロチン、セホキシチン及びセフタジジムを含むベータ-ラクタム化合物、イミペネム及びアズトレオナムなどのベータ-ラクタム抗生物質；クラブラン酸などのベータ・ラクタマーゼ阻害剤；ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ネオマイシン、カナマイシン及びネチルミシンなどのアミノグリコシド；クロロテトラサイクリン及びドキシサイクリンなどのテトラサイクリン；クロラムフェニコール；エリスロマイシンなどのマクロライド；又は、抗菌剤用及び場合によっては抗カビ剤用、抗感染剤用のクリンダマイシン、ポリミキシン及びバシトラシンなどのその他の抗生物質；アンホテリシンB、ナイスタチン、及びハミシン（原語：hamycin）などのポリエン抗生物質；フルシトシン；ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール及びフルコナゾールなどのイミダゾール又はトリアゾール；アスペルギルス症、カンジダ症又はヒストプラズマ症などの抗カビ疾患用のグリセオフルビン；抗ウィルス疾患用のジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、インターフェロン（例えばインターフェロンアルファ-2a又はインターフェロンアルファ-2b）及びリバビリン；アスピリン、フェニルブタゾン、フェナセチン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、スリンダック、ピロキシカム、ジクロフェナック；関節炎などの炎症性疾患用の金及びステロイド系抗炎症剤；カプトプリル、エナラプリル、及びリシノプリルなどのACE阻害剤；亜硝酸アミル、ニトログリセリン及びイソソルビドジノトレートなどの有機硝酸塩；ジルチアゼム、ニフェジピン及びベラパミルなどのカルシウム・チャンネル遮断剤；心臓血管疾患用のプロプラノロールなどのベータアドレナリン作動性アンタゴニスト；チアジドなどの利尿剤；例えばベンゾジアゼピン、又は、フルセミドなどのループ利尿薬；メチルドーパ、クロニジン、グナベンズ、グナエチジン及びレセルピンなどの交感神経遮断薬；ヒダラジン及びミノキシジルなどの血管拡張剤、；ベラパミルなどのカルシウム・チャンネル遮断剤；高血圧治療のためのカプトプリルなどのACE 阻害剤；心臓不整脈の治療のためのキニジン、プロカインアミド、リドカイン、エンカイニド、プロプラノロール、エスモロール、ブレチリウム、ベラピミル（原語：verapimil）及びジルチアゼム；低脂血症の治療のためのロボスタチン、リピトール（原語：lipitor）、クロフィブレート、コレストリアミン、プロブコール、及びニコチン酸；ドキソルビシン、ダウノルビシン及びイダルビシンなどのアントラサイクリン；シスプラチン及びカルボプラチンなど、供給結合的によるDNA結合化合物、共有結合によるDNA結合化合物並びにプラチナ化合物；メトトレキセート及びトリメトレキセートなどの葉酸アンタゴニスト；フルオロウラシル、5-フルオロウラシル及びフルオロデオキシウリジンなどの抗代謝産物及びピリミジンアンタゴニスト；メルカプトプリン、6-メルカプトプリン及びチオグアニンなどの抗代謝産物及びプリンアンタゴニスト；シタラビン及びフルダラビンなどの抗代謝産物及び糖修飾類似体；ヒドロキシウレア等の抗代謝産物及びリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；シクロホスファミド及びイフォスファミドなどの共有結合によるDNA結合化合物及びナイトロジェン・マスタード化合物；ブスルファンなどの共有結合によるDNA結合化合物及びアルカンスルホネート；カルムスチンなどのニトロソウレア；プロカルバジンなどの共有結合によるDNA結合化合物及びメチル化剤；ミトマイシンなどの共有結合によるDNA結合化合物及びアジリジン；共有結合によらないDNA結合化合物；ミトキサントロン及びブレオマイシンなどの共有結合によらないDNA結合化合物；エトポシド、テニポシド、カンプトテシン及びトポテカンなどのクロマチン機能阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンジシン、及びパクリタキセルを含むビンカアルカロイド、タキソテル
又は別のタキサンなどのクロマチン機能阻害剤及び微小管阻害剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、タモキシフェン、ロイプロリド、エチニルエストラジオールなどの内分泌機能に影響する化合物、又はハーセプチンなどの抗体；p-53 遺伝子、p 16 遺伝子、MIT 遺伝子、及び遺伝子E-カドヘリンなどの遺伝子；インターフェロン、特にIL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8 及びIL- 12、などのサイトカイン、腫瘍壊死因子-アルファ及び腫瘍壊死因子-ベータなどの腫瘍壊死因子、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF)、マクロファージ・コロニー刺激因子 (M-CSF) 及び、顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激因子 (GM-CSF) などのコロニー刺激因子、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-ベータ１、インターフェロン-ベータ２、及びインターフェロン-ガンマなどのインターフェロン；癌の治療のための全-transレチノイン酸又は別のレチノイド；シクロスポリン、免疫グロブリン、及びスルファサジン、メトキサレン及びサリドイミドなどの免疫抑制剤；糖尿病用のインシュリン及びグルコーゲン；骨粗鬆症、カルシウム過剰血症及びパジェット病の治療のためのカルシトニン及びナトリウムアレンドロネート（原語：sodium alendronate）；モルヒネ及び関連するオピオイド；メペリジン又は同属種；メタドン又は同属種；ナロルフィンなどのオピオイド・アンタゴニスト；デキサメトロファンなどの中枢作用性鎮咳薬；疼痛治療のためのテトラヒドロカンナビノール又はマリノール、リドカイン及びブピビカイン；クロロプロマジン、プロクロルペラジン；テトラヒドロカンナビノールなどのカンナビノイド、ドロペリドールなどのブチロフェノン；吐気及び嘔吐の治療のためのメトクロプラミドなどのベンズアミド；抗凝固剤、抗血栓薬又は抗血小板薬としてのヘパリン、クマリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（t-PA）；炎症性腸疾患の治療のためのヘパリン、スルファサラジン、ニコチン及び副腎皮質ステロイド及び腫瘍壊死因子-アルファ；喫煙中毒を治療するためのニコチン；ホルモン治療のための成長ホルモン、黄体形成ホルモン、コルチコトロピン、及びソマトスタチン；並びに一般的なアナフィラキシー用のアドレナリン、がある。
【００２６】
本吸入系の組成物中に存在していてもよい更なる治療薬や、疾患の治療における前記系の使用には：セオフィリンなどのメチルキサンチン；クロモリン；アルブテロール及びテトラブタリンなどのベータ-アドレナリン作動性アゴニスト；アトロピン及びイパトロピウムブロミドなどの抗コリン作動性アルカロイド；喘息及び炎症性疾患用のプレドニゾン、ベクロメタゾン及びデキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド；肺疾患患者の抗細菌感染及び抗カビ感染用の、上述した抗菌剤及び抗カビ剤（これらは、肺疾患に含まれる上記の特定の疾患である）、特にこれには、嚢胞性線維症患者などにおけるグラム陰性細菌感染の治療、肺結核患者のグラム陰性感染の治療、慢性気管支炎及び気管支拡張症患者のグラム陰性感染の治療、及び一般的に免疫無防備状態の患者におけるグラム陰性感染の治療、におけるアミノグリコシド（例えばアミカシン、トブラマイシン及びゲンタマイシン）、ポリミキシン（例えばポリミキシンＥ、コリスチン）、カルボキシシリン（チカルシリン）及びモノバクタムの使用が含まれる；ニューモシスティス-カリニ感染患者（例えばHIV/AIDS患者）の治療のためのペンタミジンの使用；アンホテリシンＢ、ナイスタチン、及びハミシンなどのポリエン抗生物質の使用；フルシトシン；ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール及びフルコナゾールなどのイミダゾール又はトリアゾール；アスペルギルス症、カンジダ症及びヒストプラズマ症、特に肺を起源とするか、肺に播種しているものなど、真菌感染の治療のためのグリセオフルビンの使用；肺疾患患者の抗炎症状態（これらは、肺疾患に含まれる上記の特定の疾患である）の治療のための、コルチコステロイド及び上述した他のステロイドや、非ステロイド系抗炎症薬の使用；嚢胞性線維症の治療のためのDNase、アミロリド、CFTRcDNAの使用；肺気腫の治療のためのアルファ- 1 -アンチトリプシン及びアルファ- 1 -アンチトリプシンcDNAの使用；肺結核又はミコバクテリア感染の治療のためのアミカシン、トブラマイシン又はゲンタマイシンなどのアミノグリコシド、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン及びその類似体；呼吸系発疹ウィルスの治療のためのリバビリン；肺癌のための上述した抗がん剤、特にシスプラチン、カルボプラチン、及びパクリタキセルなどのタキサン、及びカンプトテシン、トポテシン、及び他のカンプトテシン、ハーセプチン、p-53遺伝子及びIL-2、の使用、がある。加えて、Tarceva及びIressaなどの薬学的治療薬を用いてもよい。
【００２７】
本発明の吸入系の医薬調合物は、二種以上の治療薬（例えば相乗効果を狙った二種の治療薬など）を含有していてもよい。
【００２８】
活性作用物質としてのシスプラチン
水溶液中では、シスプラチンは結晶直径が１、２ミクロンを超える大型の結晶凝集体を形成する。脂質二重層など、両親媒性のマトリックス系の存在下では、シスプラチンは脂質と共に錯体を形成する。例えば、この錯体は、脂質二重層の炭化水素コア領域に形成されるかも知れない。該プロセスの加熱サイクルの間、シスプラチンは、二重層中でのよりも、プロセス混合物の水性領域中の方がより高速に溶液に戻ると考えられる。２回以上の加熱／冷却サイクルを適用する結果、シスプラチンは脂質二重層中に更に蓄積する。この提案される説に本発明を制限する訳ではないが、実験では、シスプラチン錯体により、界面二重層領域のすぐ周囲が、より疎水性かつ密になることが示される。その結果、冷却及び加熱サイクルを繰り返す程、活性プラチナ化合物より高レベル捕獲されることになる。
【００２９】
本調合物は、著しく高いシスプラチン捕獲率を有する。この捕獲は、場合によっては、最高で約20、30、40、50、60、70、80、又は約90%にも達することが示されている。この量は、ほぼ2-10%の捕獲という、従来の水性の捕獲から予測される最も効率的な捕獲よりも遥かに高い。
【００３０】
実験では、主にリポソーム製ベシクルの形成中にシスプラチンを捕獲することにより、捕獲が達成されたことが強く示されている。更にこの結果は、シスプラチンの濃度が可溶性限界よりも遥かに高いために、シスプラチンの物理的状態が固体（凝集体）又は脂質結合型であることも示している。結果では、更に、プロセスには組成物の凍結ステップは必要ではなく、凍結よりも高い温度まで冷却するとより優れた結果を生じることも示されている。結果では、更に、３回のサイクルで達成される捕獲効率は、６回のサイクルの冷却及び加熱サイクルで達成されるもので同様であることが示されており、３回の温度処理があれば、好適度の高い捕獲を達成するには充分であったことが示唆されている。
【００３１】
結果では、更に、シスプラチンを捕獲する上でのプロセス効率を上げながら、このプロセスの規模を拡大することができることも示されている。従って、更に本発明は、約200mL以上、約400mL以上、又は約800mL以上の総投与量（適したより小さな増分量にして）に適合された両を提供するように行われるプロセスを紹介するものである。その他の点では同じであれば、より大量の製造を行う方が、より小規模なプロセスよりも一般に効率が高くなると考えられる。このような量は投与には適当であるが、保管のためにはこの量を減じることもできることは認識されよう。
【００３２】
結果では、更に、この方法により作製された脂質と錯体形成したシスプラチンが、捕獲されたシスプラチンを、１年以上も漏出が最小限なまま保持できることを示している。これは、本調合物の独自性の更なる証左であり、シスプラチンがリポソーム構造内に結合しており、容易に漏出することができないことを示している。
【００３３】
投与の方法
一般的には、本発明の脂質調合物を、非経口又は吸入により投与してよい。非経口による投与経路には、身体の多様な区画への注射が含まれる。非経口経路には、静脈内（iv）、即ち、静脈を通じた血管系への直接の投与；動脈内（ia）、即ち、動脈を通じた血管系への直接の投与；腹腔内（ip）、即ち、肺腔への投与；皮下（sc）、即ち皮膚下への投与；筋肉内（im）、即ち、筋肉内への投与；及び経皮（id）、即ち、皮膚の層間への投与、がある。多くの場合、非経口経路が経口のものよりも好ましい。例えば、投与しようとする薬物が胃腸管で部分的又は完全に分解するであろう場合、非経口投与が好ましい。同様に、緊急の場合で急速な応答が必要な場合、通常では非経口投与が経口よりも好ましい。
【００３４】
肺疾患又は前肺疾患状態の治療には吸入が一般的に好ましく、そして送達器具を用いる。当該の吸入系の吸入送達器具は、本吸入系の吸入送達器具は、ネブライザでも、計量吸入器(MDI)でも、又は乾燥粉末吸入器（DPI）でもよい。本器具には、一回分の用量の本脂質組成物を含有させて、これを送達するために用いることもできるが、あるいは、本器具に複数回分の用量の本発明の脂質組成物を含有させて、これを送達させるために用いることもできる。別の実施態様では、当該のネブライザは使い捨てであることが想到される。
【００３５】
ネブライザ型の吸入送達器具には、本発明の組成物を、溶液、通常は水溶液として、あるいは懸濁液として、含有させることができる。吸入に向けて本組成物の噴霧を生じさせるには、このネブライザ型の送達器具を超音波により、圧縮空気により、他の気体により、あるいは電気的又は機械的（例えば振動性の多孔膜を含む）に、駆動してもよい。超音波によるネブライザ器具は、通常、高速振動する波形を本調合物の液体フィルムに、電気化学的振動表面を介して印加することにより、作動する。所定の振幅でこの波形は不安定となることで液体フィルムを崩壊させて、本調合物の小さな液滴を生じさせる。空気又は他の気体により駆動されるネブライザ器具は、高圧の気流が局部的な圧力低下を起こすと、当該の液体調合物がこの気流に毛管作用を通じて吸い込まれることに基づいて作動する。こうして、この微細な液体流がせん断力により崩壊させられる。当該のネブライザは携帯可能で、手持ち式デザインでもよく、また自納式電気装置を備えていてもよい。当該のネブライザ器具は、そこを通る液体調合物を加速することのできる、規定された孔サイズの2つの一致する吐出チャンネルを有するノズルから成っていてもよい。その結果、2つの流れの衝突が起きて、本調合物が噴霧化する。当該のネブライザは、機械的アクチュエータを用いて、本液体調合物を規定された孔サイズの多オリフィス・ノズルを通じて吐出させるように強制することで、吸入に向けて本調合物のエーロゾルを生じさせるものでもよい。一回分の用量型のネブライザのデザインにおいては、一回分の用量の本調合物を含有するブリスター・パックを用いてもよい。
【００３６】
本発明においては、前記のネブライザを用いて、薬物−脂質粒子を含有する水性の液滴の大きさが、肺内などにこの粒子を位置決めするのに最適な大きさに確実になるようにする。噴霧される脂質組成物にとって典型的な液滴のサイズは約１乃至約５ミクロンである。
【００３７】
ネブライザと一緒に用いる場合、本脂質組成物は好ましくは水性成分を含有するとよい。典型的には、重量で少なくとも約８０％、そして好ましくは重量で少なくとも約９０％の水性成分が、ネブライザで投与しようとする脂質組成物中にあるとよい。この水性成分は例えば生理食塩水であってもよい。加えて、本水性成分は、重量で最高約２０％の、エタノールなどの水性適合性溶媒を含んでいてもよい。
【００３８】
ネブライザを用いた総投与時間は、流速と、本脂質組成物中のシスプラチンの濃度とに依存するであろう。総投与時間の変更例は、当業者の権限の範囲内である。一般的には、ネブライザの流速は、少なくとも約0.15 mL/分であり、例えば約 0.2
mL/分の流速が典型的である。例を挙げると、約1mg/mLの濃度を有する脂質組成物を用いた約24 mg/m2 の用量の投与は、約４時間であろう （患者の体表面面積が約2 m2であることを想定して）。この投与時間を、例えば一回の治療サイクルを終えるのに１又は２日間の経過にわたって行われる２回の投与に分けてもよいだろう。
【００３９】
代替的な実施態様では、計量吸入器（MDI）を、本吸入系の吸入送達器具として利用することができる。この器具は加圧式 (pMDI) であり、その基本構造は、計量バルブと、アクチュエータと、容器とから成る。推進薬を用いて本調合物をこの器具から排出させる。本組成物は、加圧された液体推進薬に懸濁させた規定されたサイズの粒子から成ることもできるが、あるいは、本組成物は、加圧された液体推進薬の溶液又は懸濁液中にあってもよい。用いられる推進薬は、134a 及び 227など、主に大気に優しいハイドロフルオロカーボ（HFC）である。CFC-1 1、12 及び114のような伝統的なクロロフルオロカーボンは、 必須である場合にのみ、用いられる。本吸入系の器具は、ブリスター・パックなどを通じて一回分の用量を送達してもよく、あるいはそれはデザイン上、複数回分の用量であってもよい。本吸入系の加圧された計量吸入器は、本脂質ベースの組成物の精確な用量を送達するために呼吸で作動するものであってもよい。投与量が確実に精確であるように、本調合物の送達を、吸入サイクルの特定の時点で起きるようにマイクロプロセッサでプログラムしてもよい。該MDIは携帯式でも、手持ち式でもよい。
【００４０】
別の代替的な実施態様では、乾燥粉末吸入器（DPI）を本吸入系の吸入送達器具として用いることができる。この器具の基本的デザインは、計量システムと、粉末状組成物と、該組成物を分散させる方法とから成る。回転及び振動などの力を用いて該組成物を分散させることができる。この計量及び分散システムを機械的に駆動しても、又は電気的に駆動してもよく、またマイクロプロセッサでプログラム可能にしてもよい。この器具は携帯式でも、手持ち式でもよい。該吸入器はデザイン上、複数回分の用量でも、一回分の用量でもよく、硬質ゼラチン・カプセル、及びブリスター・パックなど、精確な単位用量のための任意の部材を用いるものでもよい。本組成物を、受動的吸入、即ち患者自身の吸気努力、により器具から分散させることもできるが、あるいは能動的分散系を用いてもよい。本組成物の乾燥粉末は、例えばジェット粉砕、噴霧乾燥及び超臨界流体製造などのプロセスを通じてサイズ決定することができる。糖類マンニトール及びマルトースなどの許容可能な医薬品添加物を、粉末状調合物の調製に用いてもよい。これらは、凍結乾燥させたリポソーム及び脂質錯体の調製において特に重要である。これらの糖類は、凍結乾燥時にリポソームの物理的特性を維持する上で、またそれらを吸入により投与するときの凝集を抑える上で役立つ。前記糖の水酸基はベシクルがそれらの三級水化状態を維持するのに役立ち、また粒子の凝集を抑えるのにも役立つであろう。
【００４１】
本発明の方法は、肺癌の前治療及び治療にとって特に適している。加えて、原発性及び転移性肺癌の両者とも、本発明の方法にとって優れた候補である。
【００４２】
投薬量及び治療
本発明の組成物の投与は、当業者が認識する通りの治療効果を達成するのに充分な量であろう。
【００４３】
本発明のいずれかの組成物の投薬量は、患者の症状、年齢及び体重や、治療又は防止しようとする異常の性質及び重篤度、投与経路、及び当該の組成物の形、に応じて様々であろう。当該の調合物のいずれも、単一用量にして投与しても、又は分割された用量にして投与してもよい。本発明の組成物の投薬量は、当業者に公知の技術により、あるいはここで教示する通りに容易に決定されよう。
【００４４】
いくつかの実施態様では、本化合物の投薬量は、一般的には、体重1kg当り約 0.01 ng 乃至約 10 g 、具体的には1kg当り約 1 ng 乃至約 0.1 g の範囲内、そしてより具体的には1kg当り約 100 ng 乃至約 10 mgの範囲内であろう。
【００４５】
いくつかの実施態様では、本化合物の投薬量は、一般的には、約 1.5 mg/m2 乃至約 80 mg/m2の範囲内であろう。別の実施態様では、該投薬量は、約 3.0 mg/m2 乃至約 80 mg/m2の範囲内であろう。別の実施態様では、該投薬量は、約 6.0 mg/m2 乃至約 80 mg/m2の範囲内であろう。別の実施態様では、該投薬量は、約 12.0 mg/m2 乃至約 80 mg/m2の範囲内であろう。別の実施態様では、該投薬量は、約 24.0 mg/m2 乃至約 80 mg/m2の範囲内であろう。別の実施態様では、該投薬量は、約 30.0 mg/m2 乃至約 80 mg/m2の範囲内であろう。別の実施態様では、該投薬量は、約 36.0 mg/m2 乃至約 80 mg/m2の範囲内であろう。別の実施態様では、該投薬量は、約 40.0 mg/m2 乃至約 80 mg/m2の範囲内であろう。別の実施態様では、
該投薬量は、約 48.0 mg/m2 乃至約 80 mg/m2の範囲内であろう。別の実施態様では、該投薬量は、約 60.0 mg/m2
乃至約 80 mg/m2の範囲内であろう。
【００４６】
本調合物の有効な用量又は量、及び、投与のタイミングに対するいずれかの可能な影響を、本発明の特定の組成物について判明させる必要がある場合がある。これは、ここで解説する通りの慣例的な実験により、一群以上（好ましくは１群当り少なくとも５匹の動物）の動物か、あるいは適当な場合にはヒトでの治験を用いて、達成されよう。本組成物を投与し、一つ以上の該当する指数を測定して、これらの指数の治療後の数値を、治療前の同じ指数の数値に比較することにより、投与の効果を評価することで、いずれかの組成物の有効性や、治療又は防止の方法を評価してもよい。
【００４７】
ある患者において最も有効な治療を生ずるであろう、いずれか特定の組成物の投与の精確な時間及び量は、当該の組成物の活性、薬物動態、及び生物学的利用能や、患者の生理学的条件（年齢、性別、疾患の種類及び一般的な身体状態、ある投薬量及び医薬の種類に対する応答性を含む）、投与経路等に依るであろう。ここで紹介する指針を用いて、例えば投与の最適な時間及び／又は量を決定するなど、治療を最適化してもよく、それには、対象を観察し、投薬量及び／又は時期を調節することから成る慣例的な実験しか要さないであろう。
【００４８】
対象を治療中、治療期間にわたって所定の時期で、関係する指数のうちの一つ以上を測定することにより、この患者の健康を観察してもよい。組成物量を含む治療や、投与の時間、並びに調合物を、このような観察の結果に従って最適化してもよい。患者を周期的に再評価して、同じパラメータを測定することにより、改善の程度を判定してもよい。投与される組成物に対する、そして可能性として投与時間に対する調節を、これらの再評価に基づいて行ってもよい。
【００４９】
本化合物の最適な用量よりも少ない少量の投薬量で治療を開始してもよい。その後、最適な治療効果が得られるまで、この投薬量を少量ずつ、増加させていってもよい。
【００５０】
治療サイクルの観点で治療を記述してもよい。ここで用いられる場合の治療サイクルとは、治療の頻度や、その意味において、治療と治療の間の時間を記述するものである。例えば３週間の治療サイクルとは、患者が３週毎に一回、治療を受けることを意味する。２週間の治療サイクルとは、患者が２週毎に一回、治療を受けることを意味する。１週間の治療サイクルとは、患者が毎週一回、治療を受けることを意味する。
【００５１】
実際の治療自体は、時間数、日数、１日置き、２日置き等で記述されよう。例えば、治療には、１日間から７日間のいずれかの間の毎日の治療が含まれる場合がある。代替的には、治療に、１日間から１４日間までの間のいずれか、あるいは１日間から７日間までの間のいずれかの、一日置きの治療が含まれるかも知れない。可能な変更量は、当業者の推奨される計画によってのみ、制約を受ける。例えば、治療は１日間から７日間の間のいずれかの毎日であってもよく、そしてこのような治療は、週毎の時間サイクルで施与されてもよく、このことは、このような治療を施与後は、患者には同じ治療又は更改された治療（例えば、本発明者は、最初の治療が高用量及び頻度を含むが、患者が改善するにつれ、その後の治療は減じられることを想到している）を受けるまでに１週間の休みがあることを意味する。
【００５２】
治療法を実際の投与時間、即ち、患者が実際の治療を受けている時間、の観点で記述してもよい。一般的には、患者にとっての利便性や、患者が病院で過ごさねばならない時間が短くなるために時間が短いほど良い。実際の治療時間は、例えば３時間から６時間までの間のいずれかなど、数時間にわたるものでもよく、あるいはそれはちょうど２時間又は１時間、又は１時間未満であってもよい。例えば、実際の治療時間は２０分未満と短くてもよい。
【００５３】
異なる薬剤の効果の開始及び持続時間が補完的になることもあるため、本組成物の使用が、本組成物中に含まれたいずれかの個別の薬剤（例えばステロイド系抗炎症薬など）の必要な投薬量を減じる場合がある。
【００５４】
当該の組成物の毒性及び治療効果を、例えばLD50及びED50を判定するためなど、細胞培養又は実験動物での標準的な薬学的手法により判定してもよい。
【００５５】
細胞培養検定及び動物研究で得られたデータを、ヒトで用いる投薬量範囲を処方する際に用いてもよい。いずれかの組成物の投薬量は、好ましくは、毒性が少ないか、又は全くないようなED50を含む循環濃度の範囲内にあるとよい。投薬量は、この範囲内で、用いる剤型及び用いる投与経路に応じて様々であろう。本発明の組成物の場合、治療上の有効量を、細胞培養検定からまず、推定してもよい。
【００５６】
一般的には、活性な薬物の用量は、年齢、身体状態、体重、及び、医業で公知の他の因子に基づいて医師により選択されよう。
【００５７】
治療の効果
本組成物による治療効果は、当業者に公知の数多くの態様で判定できよう。
【００５８】
ある例示的な方法では、当該組成物による治療からの腫瘍又は病変の大きさの減少の中央値速度を、当該組成物に含まれた特定の治療薬による、あるいは、他の治療薬による、他の形の治療に比較してもよい。当該の組成物による治療の場合の、別の方法による治療に比較したときの腫瘍又は病変サイズの減少は、10、25、50、75、100、150、200、300、400% を超えるか、あるいは更にはそれより大きいかも知れない。
このような疾患を観察する時間は、約 1、3、5、10、15、30、60 又は 90時間又はそれ以上の時間であってもよい。比較は、当該組成物中に含まれた特定の治療薬による、あるいは、他の治療薬による、あるいは、当該組成物とは異なる方法での、又は異なる薬物送達器具の一部としての、同じ又は異なる薬剤の投与による、治療に対して行われてもよい。また比較は、同じ又は異なる有効投薬量の多様な薬剤に対して行われてもよい。
【００５９】
代替的には、上述した異なる治療計画の比較は、当業者に公知の標準的な指数を用いて、当該治療の有効性に基づいていてもよい。ある治療法が、別の方法よりも10%、20%、30%、50%、75%、100%、150%、200%、300%、より有効であるかも知れない。
【００６０】
代替的には、当該の組成物による治療の、それらの各々についての治療指数を、同じ又は異なる治療薬を用いた別の方法による治療の、２倍、３倍、５倍又は７倍の治療指数、あるいは、１、２、３又はそれより大きいオーダーの治療指数を有する別の計画と比較することにより、異なる治療計画を分析してもよい。
【００６１】
キット
更に本発明は、本発明の方法を便利かつ有効に実施するためのキットも提供する。このようなキットは、いずれかの組成物と、本発明の方法へのコンプライアンスを促す手段とを含む。このようなキットは、治療しようとする対象が、正しい投薬量の適した活性成分を正しい態様で確実に摂取するために便利かつ有効な手段を提供するものである。このようなキットのコンプライアンス手段は、本発明の方法による活性成分の投与を促すいずれかの手段を含む。このようなコンプライアンス手段は、指示、梱包手段及び分配手段、並びにこれらの組み合わせを含む。前述の方法を手動で、又は部分的もしくは完全に自動で実施できるように、キットの構成要素を梱包してもよい。キットに関係する他の実施態様では、本発明は、本発明の組成物と、選択的に、それらの使用に関する指示とを含むキットを考察するものである。
【実施例１】
【００６２】
実施例
実施例１
70 mg のDPPC 及び28 mg のコレステロールを1 mL のエタノールに溶解させて、0.9%の生理食塩水溶液に入れた10 mL の4 mg/mL シスプラチンに加えた。一アリクォート (50%) の試料を、４℃に冷却し５０℃に加熱するサイクル３回で処理した。試験管に入れたこのアリクォートを冷蔵で冷却し、水槽で加熱した。その結果の、捕獲されていないシスプラチン（遊離シスプラチン）を透析で除去した。この試料の残りは温度サイクルで処理せず、透析で直接、洗浄した。表１は、冷却し、加熱するというサイクルを行った場合及び行わない場合の、シスプラチンの捕獲率を表す。
【００６３】
【表１】
2008500397.tif 000002
【実施例２】
【００６４】
実施例２
1.0 g のDPPC 及び0.4 g のコレステロールを6 mL のエタノールに溶解させた。60 mg のシスプラチンを、６５℃の0.9%生理食塩水溶液10 mLに溶解させた。1 mL の生成した脂質混合溶液を10
mL の生成したシスプラチン溶液に加えた。この脂質／シスプラチン懸濁液をほぼ４℃に冷却し、その温度で２０分間維持し、５０℃まで加熱し、その温度で２０分間、維持した。該加熱時間中、懸濁液中にN2ガスを通気させることにより、エタノールを取り除いた。この冷却及び加熱ステップを更に５回、繰り返した。総シスプラチンの濃度は、5.8 mg/mLであり、シスプラチンは91.6%が捕獲され、そして薬物：脂質比（重量で）は１：２６だった。
【実施例３】
【００６５】
実施例３
リポソーム調合物をホスファチジルコリン
(PC) 及びコレステロール（５７：４３のモル比で）を用いて調製した。0.55 mmoleのPC 及び0.41 mmoleのコレステロールを2mLのコレステロールに溶解させ、20
mL の4 mg/mL シスプラチン溶液に加えた。一アリクォート (50%) の各試料を３回のサイクルの冷却及び加熱で処理した後、透析で洗浄した。各試料の別の部分は、透析により直接、洗浄された。捕獲は、最終濃度及び当初濃度の比から推定された。
【００６６】
【表２】
2008500397.tif 000003
【実施例４】
【００６７】
実施例４
脂質調合物（5:2 w/wの比のDPPC:コレステロール）をエタノールに溶解させ、シスプラチン溶液に加えた。この調合物の一部分を４℃までの冷却及び５５℃までの加熱を数サイクルして処理し、他方の部分はこのようには処理されなかった。その後、脂質／シスプラチン懸濁液を透析で洗浄した。
【００６８】
【表３】
2008500397.tif 000004
2008500397.tif 000005
【実施例５】
【００６９】
実施例５
投薬スケジュール
生理食塩水で調合された脂質組成物（約1mg/mLのシスプラチンを含有する）を最高7mL、充填したジェット・ネブライザ（Pari LC Star）で患者を投薬する。このネブライザからの脂質組成物の流速は約 0.2 mL/分である。この速度では、例えば約4mLの脂質組成物の投与には約２０分、かかる。表４は、この投薬スケジュールを示す。
【００７０】
【表４】
2008500397.tif 000006
【００７１】
表５は前記の研究の結果を含む。
【００７２】
【表５】
2008500397.tif 000007
2008500397.tif 000008
【００７３】
前述の研究の患者番号 1、3、5、6、7、9、10、11、13、14、16、17、及び18 は安定化（即ち、腫瘍成長がそれ以上ないか、又は、腫瘍成長が20%未満であること）を示した。
【００７４】
引用による援用
ここで引用された特許及び公開文献のすべて、引用をもってここに援用することとする。
【００７５】
均等物
当業者であれば、ごく慣例的な実験を用いるのみで、ここに解説された本発明の具体的な実施例の均等物を数多く認識され、又は確認できることであろう。
【国際調査報告】
2008500397.tif 000009
2008500397.tif 000010