(57)【要約】肺の病気の患者を治療する方法であって、上記方法は、患者の呼吸システムに結合された人工呼吸器回路に、エーロゾル化された薬を断続的に供給することを含む。さらに、肺の病気の患者を治療する方法であって、上記方法は、患者から人工呼吸器を外し、約１００μｇ〜約５００ｍｇの薬を含む噴霧されたエーロゾルを患者に投与することを含む。加えて、肺の病気を治療するためのエーロゾル化された薬であって、上記薬は、約５．５〜約６．３の調整されたｐＨを有する水溶液と混合されたアミカシンを含む。ｐＨは、水溶液に塩酸または水酸化ナトリウムを追加することによって調整される。
2008536546.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺の病気を有する患者を治療する方法であって、該方法は、
該患者の呼吸システムに結合された人工呼吸器回路に、一投与のエーロゾル化された薬を断続的に供給すること
を包含する、方法。
【請求項２】
前記エーロゾル化された薬の前記断続的な供給は、前記患者の呼吸サイクルの各吸入段階において、供給を開始および停止することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エーロゾル化された薬の前記断続的な供給は、前記患者の呼吸サイクルの各吸入段階において、供給を開始し、該呼吸サイクルの各呼気段階において、供給を停止することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記エーロゾル化された薬の前記断続的な供給は、前記患者の呼吸サイクルの各呼気段階において、供給を開始することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記人工呼吸器回路は、人工呼吸器非実装型の構成である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記肺の病気は、人工呼吸器に関連する肺炎、病院で感染した肺炎、嚢胞繊維症、マイコバクテリア感染、気管支炎、ブドウ球菌の感染、真菌性の感染、ウィルス性の感染、プロトゾアの感染、および慢性閉塞性肺疾患の急性の再燃からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記薬は、抗生物質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬は、抗酸化物質、気管支拡張薬、コルチコステロイド、ロイコトリン、プロテアーゼ阻害薬、および界面活性剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記抗生物質は、アミノ配糖体、β−ラクタム、およびキノリンからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミノ配糖体は、アミカシンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
肺の病気を有する患者を治療する方法であって、該方法は、
人工呼吸器回路を介し、約１００μｇ〜約５００ｍｇの薬からなる噴霧されたエーロゾルを患者に投与すること
を包含し、該噴霧されたエーロゾルの少なくとも４０％は、該患者に供給される、方法。
【請求項１２】
前記噴霧されたエーロゾルの少なくとも７０％は、前記患者に供給される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬は、少なくとも３日にわたって、１日につき１回または２回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
肺の病気を有する患者を治療する方法であって、該方法は、
患者から人工呼吸器を外すことと、
約１００μｇ〜約５００ｍｇの薬を含む噴霧されたエーロゾルを該患者に投与することと
を包含する、方法。
【請求項１５】
前記噴霧されたエーロゾルの少なくとも７０％は、前記患者によって吸入される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
肺の病気を治療する方法であって、該方法は、
ｐＨ５．５〜６．３に調整された塩化ナトリウムを含む水溶液に溶解された抗生物質を含む薬を患者に投与することであって、アパーチャを有する振動部材を用いて噴霧することによって投与されること
を包含し、該部材は、約１μｍ〜約７μｍの平均質量の空気動力学的直径を有するエーロゾル粒子のうち７０％以上を生成するように構成されている、方法。
【請求項１７】
前記薬は、約１時間の期間にわたって投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬は、前記患者に対して１日につき１回または２回投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療は、３日以上にわたって続く、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬は、約４００ｍｇ投与のアミカシンで投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
肺の病気を有する患者を治療する方法であって、該方法は、
エーロゾル化された薬を患者に投与することと、
第２の薬を該患者に断続的に投与することであって、該第２の薬もまた、該肺の病気を治療する、ことと
を包含する、方法。
【請求項２２】
前記エーロゾル化された薬および前記第２の薬は、活性成分を共有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記活性成分は、抗生物質である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗生物質は、アミカシンを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
肺の病気を治療するエーロゾル化された薬であって、該薬は、
約５．５〜約６．３の調整されたｐＨを有する水溶液と混合されたアミカシンを含み、
該ｐＨは、塩酸および水酸化ナトリウムを該水溶液に追加することによって調整される、薬。
【請求項２６】
前記アミカシンは、アミカシンスルフェートを含む、請求項２５に記載の薬。
【請求項２７】
前記薬は、約１２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する、請求項２５に記載の薬。
【請求項２８】
前記薬は、界面活性剤をさらに含む、請求項２５に記載の薬。
【請求項２９】
患者の呼吸システムにエーロゾル化された薬を供給する噴霧器−フィルタデバイスであって、該デバイスは、
フィルタであって、該フィルタは、第１および第２の保持エレメントを互いに対向するように結合することにより、取り外し可能なように定位置に保持される、フィルタと、
該第１の保持エレメントに形成された第１のポート、ならびに該第２の保持エレメントに形成された第２のポートと、
エーロゾル化された薬を生成する噴霧器であって、該噴霧器は、該第１のポートから分離可能なように結合される、噴霧器と、
患者の呼吸インターフェースであって、該インターフェースは、該第２のポートから分離可能なように結合される、インターフェースと
を備え、該エーロゾル化された薬は、患者の吸入段階の間に、該噴霧器から該患者の該呼吸システムに移動し、残留したエーロゾル化された薬は、患者の呼気段階の間に、該フィルタを通過する、デバイス。
【請求項３０】
前記人工呼吸器のポートは、前記第１の保持エレメントに形成され、分離可能なように導管に結合されており、該導管は、噴霧器から該患者の呼吸インターフェースに空気を供給する、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記噴霧器からの前記空気は、前記患者の呼吸インターフェースに到達する前に、前記フィルタを通過する、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記患者の呼吸インターフェースは、該患者の呼吸システムに結合するように動作可能なマウスピース、フェースマスク、またはノーズプラグを含む、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３３】
前記フィルタは、円形のディスクのように形成され、該ディスクは、該ディスクの中心に開口部を有する、請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記エーロゾル化された薬は、該ディスクの開口部を介し、前記噴霧器から前記患者の呼吸インターフェースに移動する、請求項３３に記載のデバイス。
【請求項３５】
薬をエーロゾル化するシステムであって、
吸入ガスとエーロゾル化された薬とを混合するエーロゾル化チャンバと、
第１の入口ポートであって、該第１の入口ポートは、該チャンバに形成され、噴霧器に結合されており、該噴霧器は、該第１の入口ポートを介し、該エーロゾル化された薬を該チャンバに提供する、第１の入口ポートと、
第２の入口ポートであって、該第２の入口ポートもまた、該チャンバに形成され、吸入ガスソースに結合されており、該吸入ガスソースは、該第２のポートを介し、該吸入ガスを該チャンバに提供する、第２の入口ポートと、
該チャンバに形成された出口ポートであって、吸入ガスとエーロゾル化された薬との混合を患者の呼吸システムに提供する、出口ポートと、
該出口ポートに結合されたフィルタハウジングであって、該フィルタハウジングは、該患者の呼気サイクルの間に、該システムから逃げる該エーロゾル化された薬の量を低減させるフィルタを含む、フィルタハウジングと
を備える、システム。
【請求項３６】
前記出口ポートは、前記患者からの呼気の流体が前記エーロゾル化チャンバに入ることを防ぐ一方向バルブを備える、請求項３５に記載のシステム。
【請求項３７】
前記フィルタハウジングは、前記呼気の流体が前記システムを出ることを可能にする複数の開口部を含む、請求項３６に記載のシステム。
【請求項３８】
前記呼気の流体は、前記開口部を介して出る前に、前記フィルタを通過する、請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
前記吸入ガスソースは、人工呼吸器、ポンプ、または圧縮ガスソースを含む、請求項３５に記載のシステム。
【請求項４０】
前記出口ポートは、患者の呼吸インターフェースに結合される、請求項３５に記載のシステム。
【請求項４１】
前記患者の呼吸インターフェースは、該患者の呼吸システムに結合するように動作可能なマウスピース、フェースマスク、またはノーズプラグを含む、請求項４０に記載のシステム。
【請求項４２】
薬をエーロゾル化するシステムであって、
吸入ガスとエーロゾル化された薬とを混合するエーロゾル化チャンバと、
第１の入口ポートであって、該第１の入口ポートは、該チャンバに形成され、噴霧器に結合されており、該噴霧器は、該第１の入口ポートを介し、該エーロゾル化された薬を該チャンバに提供する、第１の入口ポートと、
第２の入口ポートであって、該第２の入口ポートもまた、該チャンバに形成され、吸入ガススースに結合されており、該吸入ガスソースは、該第２のポートを介し、該吸入ガスを該チャンバに提供する、第２の入口ポートと、
該チャンバに形成された出口ポートであって、吸入ガスとエーロゾル化された薬との混合を患者の呼吸システムに提供する、出口ポートと
を備え、該出口ポートは、該患者からの呼気の流体が該エーロゾル化チャンバに入ることを防ぐ一方向バルブを備える、システム。
【請求項４４】
前記フィルタハウジングは、前記出口ポートに結合されており、該フィルタハウジングは、前記患者の呼気サイクルの間に、前記システムから逃げる前記エーロゾル化された薬の量を低減させるフィルタを含む、請求項４３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、エーロゾル薬の供給のためのシステムおよび方法に関する。より具体的には、本発明の実施形態は、エーロゾル発生器と人工呼吸器回路とを結合させ、エーロゾル薬が患者によって吸入されることを可能にすることに関する。
【背景技術】
【０００２】
エーロゾル薬は、様々な呼吸性の病気に苦しむ患者を治療するために用いられる。薬は、エーロゾル発生器に結合されたチューブおよび／またはマウスピースを介し、患者にエーロゾルを吸入させることにより、直接的に肺に供給され得る。エーロゾル薬を吸入することにより、患者は、治療部位（例えば、患者の気道または肺）に集中された一投与量の薬を迅速に受容することができる。概して、このことは、最初に患者の循環器系を介して薬を投与すること（例えば、静脈注射）よりも、呼吸性の病気を治療するための、より効果的かつ効率的な方法である。しかしながら、依然として、エーロゾル薬の供給に関する問題が存在し得る。
【０００３】
人工呼吸器の補助なしには正常に呼吸することができない患者は、人工呼吸器回路を介してエーロゾル薬を受容することのみが可能であり得る。したがって、エーロゾル発生器は、人工呼吸器を介してエーロゾルを供給するように、適合化される。不都合にも、組み合わされた噴霧器−人工呼吸器システムに対する薬の供給効率は、非常に低く、しばしば２０％を下回る。人工呼吸器回路は、典型的には、エーロゾルに、患者の口または鼻に到達する前に、多くのバルブ、導管、およびフィルタを通過させ、全ての表面および障害物は、エーロゾル粒子が凝縮して液相に戻るための多くの機会を提供する。
【０００４】
１つの問題は、従来のエーロゾル化技術は、人工呼吸器回路に組み込むにはあまり適していなかったということである。従来のジェット式または超音波式の噴霧器は、通常、エーロゾル化された薬を回路に導入するために、５０〜１００ミリ秒を要求する。これらはまた、大きな平均小滴サイズを有するエーロゾルを生成し、乏しい空気動力学的な質（回路の壁および表面上で小滴が凝縮する可能性を高める）を生成する傾向がある。
【０００５】
供給効率はまた、患者が人工呼吸器に呼気する際にエーロゾルが供給されるときに、悪影響を受け得る。従来の噴霧器は、エーロゾルの一定の流れを人工呼吸器回路に供給するが、患者が吸入していないとき、エーロゾルは、居残ったり、回路から逃げたりすることさえもあり得る。居残ったエーロゾルは、システム内で凝縮する可能性が高く、最後には、患者に対してなんら利益を与えずに、回路から除去される。
【０００６】
かなりの量のエーロゾル薬が患者に到達できないということは、いくつかの理由で非常に問題があり得る。第１に、患者によって実際に吸入される薬剤の投薬量は、かなり不正確であり得る。なぜならば、患者が自らの呼吸器系の中に実際に受容する薬の量は、患者の呼吸パターンの変化にしたがって、変動し得るからである。さらに、エーロゾル化されたかなりの量の薬剤が、結局は浪費され、かつ、特定の薬が、非常に高価であるために、結果として、医療コストが、エスカレートする。
【０００７】
使用されない薬の一部はまた、周囲の外気に逃げ得る。これは、結局、患者の近くに居る人々に投薬することにつながり、それらの人々を有害な医療的影響にさらすことになる。病院環境において、これらの人々は、医療提供者（そのような空気の汚染に長時間さらされ得る）、またはその他の患者（体が弱った状態であるか、そうでなくても、任意の薬にさらされること、または薬の過剰摂取に敏感である）であり得る。
【０００８】
これらの理由のために、噴霧器−人工呼吸器システムのエーロゾル供給効率を増加させることが、望ましい。本発明の実施形態は、エーロゾル化された薬を用いて患者を治療するための従来のシステムおよび方法により、これらの問題とその他の問題とに対処する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、患者に対する安全性のレベルを向上させるデバイスおよび方法を提供し、患者に対するエーロゾルの供給の向上された効率を提供する。
【００１０】
本発明の実施形態は、肺の病気を有する患者を治療する方法を含む。方法は、患者の呼吸システムに結合された人工呼吸器回路に、エーロゾル化された一投与の薬を断続的に供給することを含む。
【００１１】
本発明の実施形態はまた、肺の病気を有する患者を治療する方法を含み、上記方法は、人工呼吸器回路を介し、約１００μｇ〜約５００ｍｇの薬からなる噴霧されたエーロゾルを患者に投与することによる。上記方法の効率は、エーロゾル化された薬の少なくとも４０％が患者に供給されるような効率である。
【００１２】
本発明の実施形態はまた、肺の病気を有する患者を治療する方法を含み、上記方法は、患者から人工呼吸器を外し、約１００μｇ〜約５００ｍｇの薬からなる噴霧されたエーロゾルを患者に投与することによる。
【００１３】
本発明の実施形態は、さらに、肺の病気を有する患者を治療する方法を含み、ｐＨ５．５〜６．３に調整された塩化ナトリウムを含む水溶液に抗生物質を溶解させることにより患者に薬を投与することによる。薬は、アパーチャを有する振動部材を用いて噴霧されることによって投与され、上記部材は、約１μｍ〜約７μｍの平均質量の空気動力学的直径を有するエーロゾル粒子のうち７０％以上を生成するように構成されている。
【００１４】
本発明の実施形態は、追加的に、肺の病気を有する患者を治療する方法を含み、エーロゾル化された薬を患者に投与し、第２の薬（これも肺の病気を治療する）を患者に断続的に投与することによる。
【００１５】
本発明の実施形態は、さらに、肺の病気を治療するエーロゾル化された薬を含む。薬は、約５．５〜６．３の調整されたｐＨを有する水溶液と混合されたアミカシンを含む。ｐＨは、塩酸および水酸化ナトリウムを水溶液に追加することによって調整される。
【００１６】
実施形態はまた、液体を噴霧する方法をも含む。方法は、１回以上の呼吸をとり、呼吸の特性を測定することを含む。別の呼吸がとられ、１回以上の呼吸の測定された特性に基づいて、エーロゾル発生器が動作される。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態は、噴霧器システムを提供する方法を含み、上記噴霧器システムは、ハウジング、エーロゾル発生器、エーロゾル発生器に結合されたコントローラ、およびエーロゾル発生器と連通する容器を含む。
【００１８】
さらなる実施形態において、本発明は、噴霧器システムを提供し、上記噴霧器システムは、エーロゾル化された液体をユーザに供給するのに適合した通路を規定するハウジングを含む。エーロゾル発生器は、エーロゾル化された液体を通路に提供するように配置される。メモリと、エーロゾル発生器の動作を制御する複数のエーロゾル発生器の動作プログラムとを有するコントローラは、エーロゾル発生器に結合される。
【００１９】
さらなる実施形態において、本発明は、人工呼吸器の呼吸回路に噴霧された流体を提供するように配置された噴霧エレメントを提供し、人工呼吸器から空気を受容する患者に噴霧された流体を提供する。噴霧エレメントは、本明細書ではエーロゾル化エレメントとも称されることに留意されたい。また、人工呼吸器はまた、本明細書では呼吸器とも称されることに留意されたい。
【００２０】
本発明の実施形態はまた、動作シーケンスを提供し、上記動作シーケンスにより、人工呼吸器によって提供された呼吸サイクルの所定の点にエーロゾルが提供される。一局面において、本発明は、動作シーケンスを提供し、上記動作シーケンスにおいて、エーロゾル生成は、吸入段階（これは、本明細書では吸息段階とも称される）内の所定の点で開始し、同じ吸入段階内の第２の所定の点で停止する。別の局面において、本発明は、動作プログラムと称され得る動作シーケンスを提供し、上記動作シーケンスにおいて、エーロゾル生成は、吸入段階の所定の点で開始し、吸入段階が終了した後の点（すなわち、呼気段階の所定の点）で停止する。呼気段階はまた、呼息段階とも称され得、一切の吸入段階が実行されない全時間を含み得ること；言い換えれば、呼気段階は、患者の実際の呼気のみならず、呼気の前後に発生し得る休止をも含み得ることに、留意されたい。別の局面において、本発明は、動作シーケンスを提供し、上記動作シーケンスにおいて、エーロゾル化は、呼気段階内の所定の点で開始し、その呼気段階内で停止するか、あるいは呼気段階内の所定の点で開始し、その後の吸入段階内の所定の点で停止する。
【００２１】
本発明の実施形態はまた、複数の利用可能な動作シーケンスの中から特定の動作シーケンスの選択を提供する。同様に、本発明は、動作モードを提供し、上記モードは、１つ以上の動作シーケンスを含み得る。
【００２２】
実施形態は、追加的に、動作シーケンスの説明、動作シーケンスの選択、または動作モードの選択に関するアルゴリズムを提供する。
【００２３】
実施形態はまた、アルゴリズムの実行、動作モードの選択、または動作シーケンスの選択または実行の際に、投与され薬剤の識別に関する考慮を提供する。
【００２４】
本発明の実施形態はまた、例えば抗体（例えば、ＩｇＧ）または抗生物質（例えば、アミカシンのようなアミノ配糖体）のような、特定の薬剤または薬剤の群の噴霧をも提供する。
【００２５】
実施形態は、さらに、人工呼吸器と共に用いる噴霧された小滴の射出デバイスを提供し、上記デバイスは、呼吸サイクルの選択された間隔の間に、アパーチャを有する振動エレメントによって小滴を生成する。
【００２６】
実施形態は、追加的に、噴霧された霧の粒子サイズの分布を変動させる装置および方法を提供し、アパーチャを有する振動性のエーロゾル化エレメントのアパーチャ出口の直径を変動させることによる。
【００２７】
追加的な実施形態および特徴は、一部は、以下の記載に開示され、一部は、本明細書を検討すると、当業者に理解され得るか、あるいは本発明の実施により、教示され得る。本発明の特徴および利点は、本明細書に記載されている手段、組み合わせ、および方法を用いることにより、実現または達成され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
（概観）
上述されたように、従来の噴霧器−人工呼吸器システムは、薬の供給効率が低い（例えば、２０％未満）。本発明の実施形態は、供給効率を少なくとも４０％にまで増加させる方法およびシステムを含み、上記方法およびシステムは、多くの実施例では、約７０パーセント以上にまで増加させる。エーロゾル薬を供給するための増加された効率は、部分的には、本発明の実施形態で実施され得る１つ以上の特徴に起因し得る。これらの特徴は、エーロゾルの発生と人工呼吸器のサイクルの吸息段階とを同期化させること（例えば、段階的な供給）を含む。特徴は、エーロゾル発生の後に、空気を供給すること（例えば、「空気追跡（ａｉｒ  ｃｈａｓｅｒ）」）をも含み得、このことは、気管内チューブをクリアにし、患者によって呼気された薬の量を低減させる。特徴は、エーロゾル発生ユニットを、患者に連結された気管内チューブのハブに直接的に結合することをもさらに含む。さらに他の特徴は、エーロゾル化された薬をより小さな粒子サイズ（例えば、平均の直径が約１〜５μｍ）で発生させることを含む。追加的な特徴はまた、円錐形の容器に薬を格納し、残留する薬の体積を最小化することをも含む。
【００２９】
システムの実施形態は、人工呼吸器実装型および人工呼吸器非実装型の両方で、エーロゾル化された薬を患者に投与するように構成することが可能である。人工呼吸器実装型の治療方法は、噴霧されたエーロゾルを、人工呼吸器を介して患者に投与することを含む。エーロゾルの投与量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの薬を含み、段階的または非段階的な方法で、人工呼吸器回路を介して、供給され得る。人工呼吸器非実装型の治療方法は、噴霧されたエーロゾルを投与する前に、患者から人工呼吸器を取り外すことを含み得る。一旦、治療セッションが終了すると、患者は、再び人工呼吸器を装着するか、あるいは彼または彼女自身で、補助なしに呼吸し得る。
【００３０】
本発明の実施形態は、エーロゾル化可能な様々な薬を用いた、様々な病気に対する治療法を提供する。病気は、特に、人工呼吸器に関連する肺炎、病院で感染した肺炎、嚢胞繊維症、マイコバクテリア感染、気管支炎、ブドウ球菌の感染、真菌性の感染、ウィルス性の感染、プロトゾアの感染（ｐｒｏｔｏｚｏａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、および慢性閉塞性肺疾患の急性の再燃、等の肺の病気を含み得る。病気を治療するのに用いられるエーロゾル薬は、特に、抗生物質、抗酸化物質、気管支拡張薬、コルチコステロイド、ロイコトリン、プロテアーゼ阻害薬、および界面活性剤、等の薬を含み得る。
【００３１】
（例示的な肺の薬供給システム）
図１Ａは、本発明にしたがう、肺の薬供給システム（「ＰＤＤＳ」；ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）１００の実施形態を示す。ＰＤＤＳ１００は、噴霧器１０２（エーロゾライザーとも呼ばれる）を含み得、上記噴霧器は、容器１０４に格納された液体の薬をエーロゾル化する。噴霧器１０２を出たエーロゾルは、まず、噴霧器１０２を人工呼吸器回路に結合しているＴ字アダプタ１０６に入り得る。Ｔ字アダプタ１０６はまた、分岐した人工呼吸器のリム１１０および１１２を有する回路のＹ字部１０８にも結合されている。
【００３２】
空気圧力フィードバックユニット１１４が、人工呼吸器のリム１１０または１１２のうちの一方に結合され得、上記空気圧力のフィードバックユニットは、リム内の圧力と制御モジュール１１８に連結された空気圧力フィードバックのチューブ１１６の圧力を等化する。示されている実施形態において、フィードバックユニット１１４は、人工呼吸器のリム１１２を受容するように動作可能なメス連結端部（例えば、ＩＳＯ  ２２ｍｍ  メスフィッティング）と、人工呼吸器に挿入されるように動作可能な反対に面しているオス連結端部（例えば、ＩＳＯ  ２２ｍｍ  オスフィッティング）とを有する。フィードバックユニットはまた、フィルタ１１５を受容するようにも動作可能であり、上記フィルタは、人工呼吸器回路とチューブ１１６との間を移動しようとする粒子およびバクテリアを捕らえ得る。
【００３３】
制御モジュール１１８は、チューブ１１６を介して、人工呼吸器のリムにおける圧力をモニタし得、その情報を用いて、システムケーブル１２０を介して噴霧器１０２を制御し得る。その他の実施形態（示されず）において、制御モジュール１１８は、噴霧器１０２上の無線制御モジュールへと無線信号を伝送することにより、エーロゾルの発生を制御し得る。
【００３４】
患者の呼吸サイクルの吸入段階の間、Ｔ字アダプタ１０６に入るエーロゾル化された薬は、吸息の人工呼吸器のリム１１２からの、患者の鼻および／または肺に流れる呼吸ガスと混合され得る。示されている実施形態において、エーロゾルおよび呼吸ガスは、ノーズピース１２２を通過し、患者の気道の鼻腔に流れ得る。
【００３５】
本発明の実施形態において、図１Ａに示されている回路のＹ字部１０８のその他の実施形態もまた、考えられる。例えば、Ｙ字部１０８の代替的な実施形態は、図１Ｂに示されており、この図は、噴霧器１０２から下流に構成され得る接合デバイス１３５を示している。下流の構成において、エーロゾル化された薬を含むガスの流れ１５０は、第１の端部１４３において、接合デバイス１３５に入り、呼吸回路の第２の端部１４４において出る。接合デバイス１３５は、まっすぐな縦の管腔１４２を有するチューブ状の本体部１４１を含んでおり、上記管腔は、吸息チューブ１１２に取り付け可能な第１の端部１４３における開口部と、患者インターフェース（例えば、マウスピース１２２）に取り付け可能な第２の端部１４４における開口部とを連結する。接合デバイス１３５は、管腔１４６を有するチューブ状の分岐部材１４５をさらに含んでおり、上記管腔は、中間の開口部１４７において、管腔１４２と連通する。ガスの流れ１５０は、噴霧器１０２によって噴射された薬のエーロゾル粒子を含み、上記流れは、吸息チューブ１１２から、第１の端部１４３における端部１４３を介して、管腔１４２に送られる。
【００３６】
「Ｙ」字型の接合デバイスとは対照的に、接合デバイス１３５は、分岐部材１４５に迂回する部分を一切有することなしに、呼吸回路を通る障害のないまっすぐな経路にしたがうガスの流れ１５０（エーロゾル化された薬を含む）を提供する。言い換えると、ガスの流れ１５０の経路の角度に関し、一切の変化がない。結果として、ガスの流れ１５０に含まれる薬のエーロゾル粒子の全体量は、呼吸回路を介して患者へと効率的に供給される。患者による呼吸の努力があると、管腔１４２から分岐部材１４５の管腔１４６までと、呼吸チューブ１１０からもとの人工呼吸器（図示されず）までと経路に、呼吸ガスの流れ１５２がしたがう。
【００３７】
図２は、ＰＤＤＳ２００の別の実施形態を示しており、ノーズピース１２２は、ＥＴチューブ２２２に置換されている。この実施形態において、吸入の間、噴霧器２０２によって発生されたエーロゾル化された薬は、ＥＴチューブ２２２を介し、呼吸ガスの流れによって、患者の気道および肺へと搬送される。
【００３８】
図３を参照すると、噴霧器８５（上部９３を有し、これを介して液体が提供される）は、人工呼吸器されている患者の人工呼吸器の呼吸回路に組み込まれ得る。呼吸回路は、「Ｙ」コネクタ８８を備え得、これは、入口部８９と、気管内チューブ部９０と、出口部９１とを有し得る。入口部８９は、人工呼吸器９２から提供された空気を患者に向けて搬送する。Ｙコネクタ８８の気管内チューブ部９０は、入ってくる空気を患者の気道に搬送する；この方向は、矢印「ａ」によって表されている。気管内チューブ部９０はまた、患者の呼気を、Ｙコネクタ８８の出口部９１に搬送し、出口部は、上記出口部は、矢印「ｂ」によって表されている排気を導き、患者の呼気をシステムから除去する。本発明の噴霧器８５のエーロゾル化エレメントは、エーロゾル雲９４を発生させる。上述のエーロゾル化エレメントが発生する霧は低速度なので、上記エーロゾル雲は、入口部を通って流れる吸息空気が一切ないとき、実質的に、Ｙコネクタ８８の入口部８９内に残留する。このようにして、提供される吸入空気が一切ないとき、発生されたエーロゾルは、Ｙコネクタの出口部９１を介して搬送され、周囲の環境に捨てられることがなくなる。したがって、一投与量のエーロゾル化された薬は、プレロードされ得る（すなわち、人工呼吸器９２によって送信される吸入段階の前に、実質的に入口部８９内に発生され、配置される）。このようにして、そのような薬は、吸入サイクルの非常に初期に、患者の呼吸システム内にスイープされ得る。このことは、新生児の患者の場合、ならびにその他の例（吸入段階の初期の突風のみが、呼吸システムの標的部に到達し得る）において、特に利益があり得る。代替的な実施形態において、人工呼吸器は、人工呼吸器回路を介する連続的なバイアス流を発生し得る。バイアス流は、一部のエーロゾル化された薬を、出口部９１を介して押し出すが、人工呼吸器回路を介してプレロードされたエーロゾル化された薬を有することからの全体的な利益は、依然としてある。
【００３９】
図１〜３における上述されたようなＰＤＤＳシステムは、エーロゾル化された薬を段階的に供給するための装備を含み得る。この装備は、呼吸特性センサを含み得、上記呼吸特性センサは、ＰＤＤＳを用いている患者の呼吸特性をモニタし得る。センサは、ＰＤＤＳコントローラに呼吸特性情報を送信し、患者に対してエーロゾル化された液体の適切な伝達サイクルをコントローラが選択することを可能にする。典型的に、呼吸特性センサは、患者の呼吸パターン、ピーク流、呼吸速度、呼気に関するパラメータ、呼吸の規則性、等を測定するために用いられる。そのような測定された呼吸特性のデータは、アナログ信号またはデジタル信号によって、コントローラに供給され、ソフトウェアアルゴリズムを実行させ、患者に対して測定された呼吸サイクルに対する適切な供給シーケンスが決定される。
【００４０】
例えば、センサによって感知され得る１つの例示的な呼吸特性は、患者に対して空気を提供する人工呼吸器のサイクルであり；例えば、人工呼吸器によって発生される吸入サイクルの開始である。センサはまた、その他のパラメータを感知し得る。センサは、例えば、音響性のセンサであり得、上記センサは、吸入の流速に比例した音響トーンを発生するために、音響性のチャンバを通る患者の呼吸の流れにより、活性化される。音響トーンの周波数は、呼吸サイクルの任意の瞬間における呼吸の流速を示す。音響信号は、コントローラによって検出され、流速と時間との統合により、一呼吸器量が生成される。その後、流速と一呼吸量との両方は、コントローラにより、エーロゾル発生器がいつ小滴を発生するのか、ならびに小滴の最大堆積が得られる流速はどのくらいか、を決定するために用いられ得る。さらに、マイクロプロセッサに格納され得る患者の呼吸パターンの記録を生成するために、音響トーンは、記録され得る。この情報は、その後、同じ患者に対する小滴の射出を同期化するために用いられる。そのような情報はまた、その後、その他の診断目的のために用いられる。そのようなセンサのより完全な記載は、同一出願人の米国特許第５，７５８，６３７号に記載されており、上記米国特許は、参考のために援用される。
【００４１】
一部の実施形態において、センサは、供給レジームの間、患者の呼吸特性をモニタし、これにより、エーロゾルが、エーロゾル化処理の間、効率的に供給されることを確実にする。そのような実施形態において、コントローラは、エーロゾル化の間の患者の呼吸パターンにおける任意の測定された変化に基づいて、エーロゾルの供給を調整し得る。このモニタリングおよび調整により、エーロゾル化の開始および終了に関する所定の時間は、患者の実際の呼吸に基づいて、リセットされ得る。しかしながら、その他の実施形態において、呼吸センサは、周期的な呼吸の呼吸サイクルを決定するために、かつ、コントローラのメモリに格納されたあらかじめ適切にプログラムされた供給サイクルを選択するために、用いられ得る。その他の実施形態において、コントローラは、時間に基づいて、エーロゾルを提供するように構成され得る。例えば、コントローラは、呼吸サイクルの吸入段階の開始時にエーロゾルの発生を開始し、所定の割合の吸入がなされた時点で停止するように構成され得る。あるいは、コントローラは、第１の所定の割合が満たされる第１の時点で、エーロゾル化を開始し、その吸入の第２の所定の割合が満たされる第２の時点で、エーロゾル化を終了するように構成される。あるいは、エーロゾルは、吸入段階の間に開始し、その後の呼気段階の間に終了する。あるいは、コントローラは、呼気の間の特定の時点でエーロゾルの発生を開始し、その呼気の間またはその後の吸入の間に、停止する。このようにして、ＰＤＤＳの実施形態は、エーロゾル発生器を有する噴霧器と、コントローラ（呼気の間にエーロゾル化を開始し、呼気の間またはその後の吸入の間に停止するようなコントローラを有するように構成されている）とを含み得る。さらに他の実施形態において、コントローラは、呼吸サイクルの開始時にエーロゾル発生を開始し、患者の呼吸サイクルがどのように変動するかに関わらず、設定された時間の間に、エーロゾル発生を継続する。この時間の最後に、エーロゾル発生は、次の開始時点が呼吸サイクル内に存在するまで、停止する。さらなる実施形態において、コントローラは、患者の呼吸サイクルとは独立なあらかじめプログラムされた時間の間、エーロゾル発生を開始および停止するように構成され得る。
【００４２】
コントローラは、動作モードを選択することを可能にするように動作可能である。上記動作モードは、例えば、一旦特定の呼吸特性（例えば、十分なレベルの吸入）が検出されるとエーロゾル化が開始し、もはや十分なレベルでなくなると終了するようなモード；一旦特定の呼吸特性（例えば、十分なレベルの吸入）が検出されるとエーロゾル化が開始し、吸入サイクル内の所定の時間（例えば、吸入のレベルがエーロゾル化エレメントの動作に要求されるレベルを下回る前）で終了するか、あるいは代替的に、吸入サイクル内のその他任意の時点（例えば、呼気が開始する前または呼気が開始した後における、サイクルの吸入段階の後）で終了するようなモードである。
【００４３】
吸入のレベルは、圧力センサによって感知され得る。そのようなトランスデューサは、人工呼吸器回路と液体連通するチャンバ内部の空気圧力の下降（ｄｒｏｐ）または空気圧力の上昇（ｒｉｓｅ）をモニタし得る。このようにして、圧力の下降は、（例えば、患者の吸入の開始によって開始される補助付きの呼吸を人工呼吸器が提供する場合に）回路を介して吸入する患者によって感知され得る。同様に、圧力の上昇は、患者の呼吸の開始なしに人工呼吸器が空気を患者にプッシュする場合に）感知され得る。コントローラが動作可能であり得る別のモードは、エーロゾル発生器のオン／オフ動作が時間によってトリガされるモードであり、これは、内部クロックデバイス（例えば、マイクロプロセッサに内蔵されたクロック）から確かめられるか、または外部ソースから確かめられ得る。コントローラが動作可能であり得る別のモードは、エーロゾルのオン／オフ動作が外部信号（例えば、人工呼吸器からの信号）を受信するコントローラによってトリガされるモードであり、これは、吸入段階の開始の人工呼吸器のサイクルにおける時点に対応し得、この時点で、人工呼吸器は、吸息空気を人工呼吸器回路にプッシュすることを開始する。コントローラは、そのようなモード（呼吸サイクルにおける所定の時点でエーロゾル化が開始し、呼吸サイクルにおける所定の時点で終了するモードを含む）の間で動作し得る。第３のモードにおける第１および第２の所定の時間は、吸入の間にあり得る。あるいは、第１および第２の所定の時間は、呼気の間にあり得るか、または第１の所定の時間は呼気の間にあり、第２の所定の時間はその後の吸入の間にあり得る。これらの時間は、実行する吸入段階の特定の割合に対応するか、または呼吸サイクル内のその他任意の参照点（ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  ｒｅｆｅｒｅｃｅ）に対応し得る。
【００４４】
あるいは、第１の所定の時間および第２の所定の時間は、単一の呼吸サイクル内の任意の時点として企図され得るか、または代替的に、第１の所定の時点は、呼吸サイクル内の任意の時点であり、第２の所定の時点は、その後の呼吸サイクルの任意の時点であり得る。コントローラは、いつ開始するか、すなわちいつエーロゾル化動作を開始するかの決定を行い、エーロゾル化の停止をいつ停止するか、およびエーロゾル化の停止をいつ引き起こすかの決定を行ない得る。コントローラは、そのような決定を行い得、格納されたプログラムを確認することに基づいて、そのようなアクションを行ない得る。コントローラは、参照点を確立する人工呼吸器からの信号を受信し得るが、それにもかかわらずコントローラは、格納されたプログラムおよび／または投与される薬剤の識別に関する情報に基づいて、決定を行い、アクションを行なうことにより、人工呼吸器サイクルに対する人工呼吸器の瞬間的な位置とは独立的に、エーロゾル発生を開始および／または終了し得る。
【００４５】
実施形態はまた、単一の動作モードを可能にするように動作可能なコントローラを含み得、単一の動作モードは、上述されたモードを含む任意のモードであり得るが、それらには限定されない。例えば、一旦特定の呼吸特性（例えば、十分なレベルの吸入）が検出されるとエーロゾル化が開始し、もはや十分なレベルではなくなったときに終了するようなモードである。同様に、コントローラは、一旦特定の呼吸特性（例えば、十分なレベルの吸入）が検出されるとエーロゾル化を開始し、もはやエーロゾル化エレメントのレベルが十分ではなくなる前の吸入における所定の時間に終了する。
【００４６】
あるいは、モードは、患者の呼吸の出力サイクルまたは吸入サイクル内の特定の時点での達成を示す人工呼吸器からの信号に基づいて開始されるモードであり得る。（人工呼吸器の人工呼吸器出力サイクルは、患者の吸入サイクルと一致し得、その結果、人工呼吸器出力サイクルの人工呼吸器出力段階と、患者の吸息サイクルの吸入段階とは、実質的に同時に発生し得る。そのようなことは、患者が完全に受動的であり、人工呼吸器サイクルの出力段階の間に人工呼吸器からの空気の生成によってのみ、吸入が発生する場合に当てはまり得る）。そのような時点は、人工呼吸器の出力サイクルの出力段階の間、または患者の吸入サイクルの吸入段階の間に存在し得る。所定の時点は、人工呼吸器からの特定の出力のレベルに一致するように、または、人工呼吸器の出力サイクルの間の特定の時間に選択され得る。そのような所定の時点は、人工呼吸器サイクルの出力段階における特定の時点であり得るか、または、人工呼吸器サイクルの非出力段階における特定の時点であり、例えば、人工呼吸器の以前のまたはその後の出力段階に基づき得る。別の局面において、本発明は、人工呼吸器ならびにエーロゾル発生器およびコントローラを提供する。本発明の一局面において、所定の時間は、ユーザに空気を供給する人工呼吸器のタイミングに基づき得る。このようにして、コントローラは、１つのモードにおいて人工呼吸器のタイミングの外で動作し、一方で別のモードにおいて患者の呼吸の努力から外れて動作するように設定されるか、あるいは患者の吸息の努力と人工呼吸器のタイミングとの組み合わせを可能にするようなモード（例えば、患者の吸息の努力があったときに空気を供給することによって患者を補助するように人工呼吸器が設定されるか、または患者が所定の時間内に十分な努力をする必要がないモード）に設定され得る。
【００４７】
（例示的な人工呼吸器非実装型の構成）
図４Ａ〜図４Ｄを参照すると、ＰＤＤＳの人工呼吸器非実装型の構成が示されている。図４Ａにおいて、人工呼吸器非実装型のＰＤＤＳ４００は、エンドピース４０２を含み、上記エンドピースは、噴霧器４０４およびワイ４０６に結合されている。噴霧器４０４は、容器４０８を含み得、上記容器は、エーロゾル化される液体の薬をコネクタ４１０に供給する。コネクタ４１０は、エーロゾル化された薬およびガスに対し、導管を提供し、ワイ４０６からエンドピース４０２へと移動させ、その後患者の口および／または鼻に移動させる。第１のワイのリム４１２は、ポンプまたは加圧された呼吸ガス（図示されず）のソースに連結され得、上記ガスは、ワイのリム４１２を介し、エンドピース４０２へと流れる。一方向バルブ４１３もまた、リム４１２に配置され、呼吸ガスがポンプまたはガスのソースに逆流することを防ぎ得る。リム４１２はまた、圧力フィードバックポート４１４をも含み、これは、ガス圧力フィードバックユニット（図示されず）に結合され得る。示されている実施形態において、フィードバックフィルタ４１６は、ポート４１４とフィードバックユニットとの間に結合され得る。
【００４８】
人工呼吸器非実装型のＰＤＤＳ４００はまた、第２のワイのリム４２０をも含み得、上記第２のワイのリムは、フィルタ４２２と、一方向バルブ４２４とを含み、これを介し、呼気サイクルの間、ガスが通過し得る。フィルタ４２２は、エーロゾル化された薬と、患者によって呼気された感染因子とをフィルタし、これらの物質が周囲の外気に逃げることを防ぎ得る。一方向バルブ４２４は、周囲の空気がＰＤＤＳ４００に逆流することを防ぎ得る。
【００４９】
図４Ｂは、人工呼吸器非実装型のＰＤＤＳ４５０の別の実施形態を示しており、ここでは、エンドピースは、マウスピース４５２によって置換されており、患者の唇と密着して係合するように動作することが可能である。マウスピース４５２は、Ｔ−ピース４５６に結合されたコネクタ４５４により、人工呼吸器非実装型のＰＤＤＳ４５０の残りに取り外し可能なように取り付けられ得る。コネクタ４５４は、エラストマ材料（例えば、ゴム、シリコン、等）から構成され得、これは、マウスピース４５２をＴ−ピース４５６へと弾力的に結合し得る。示されている実施形態において、ＰＤＤＳ４５０はまた、ガス入口ポート４５８をも含み得、上記ガス入口ポートは、例えば酸素のような追加的なガスのソース（図示されず）に密着するように、ワイ４６２の吸入リム４６０上に取り付けられる。
【００５０】
図４Ｃは、人工呼吸器非実装型のＰＤＤＳ４７０のさらに別の実施形態を示し、ここでは、エンドピースは、フェースマスク４７２によって置換されており、患者の鼻および口を密着するように取り囲んで動作することが可能である。フェースマスク４７２は、結合端部を含み得、これは、フェースマスクをＰＤＤＳ４７０の残りに弾力的に結合することが可能である。結合端部は、フェースマスク４７２の残りと連続的であり、単一ピースを形成し得る。
【００５１】
図４Ｄは、人工呼吸器非実装型のＰＤＤＳ４９０のなおも別の実施形態を示しており、エンドピース、Ｔ−ピース、およびワイは、単一の連続的なピース４９２を形成している。ガスの入口が、ピース４９２に連続的に形成され、ガスのソース（例えば、酸素）に結合し得る。噴霧器を取り外し可能なように受容する噴霧器の入口もまた、ピース４９２に形成され得る。加えて、フィルタ４９６および一方向バルブ４９８は、ピース４９２のバランス端部に結合され得る。ピース４９２の別のバランス端部もまた、一方向バルブ４９９に結合され、バランスエンドに結合されたポンプまたはその他の加圧されたガスのソース（図示されず）からガスが逆流することを防ぐように動作し得る。
【００５２】
人工呼吸器実装型および人工呼吸器非実装型の構成のＰＤＤＳは、人工呼吸器実装型の構成と人工呼吸器非実装型の構成との間を患者が切り替える際に、治療を連続させることを可能にする。両方の構成において、患者は、同じ投与レベルで同じエーロゾル化された薬を受容することが可能であり、人工呼吸器実装型の治療から人工呼吸器非実装型の治療に患者が移りかえるときに、治療の連続性を提供する。このことは、患者がエーロゾル化された薬を数日または数週間にわたって受容するとき、拡張された治療レジームに対して特に有用であり得る。
【００５３】
（例示的な噴霧器）
噴霧器（すなわち、エーロゾル発生器）に関し、例えば、振動可能な部材が超音波振動数で振動して、液体の小滴を生成するタイプの噴霧器が存在する。細かい液体の小滴を生成するための、一部の特定の非限定的な実施例は、複数の先細りにされたアパーチャを有するアパーチャプレートに液体を供給し、アパーチャプレートを振動させることにより、アパーチャを介して液体を射出する。そのような技術は、米国特許第５，１６４，７４０号；５，９３８，１１７号；５，５８６，５５０号；５，７５８，６３７号、６，０１４，９７０号、ならびに米国特許第６，０８５，７４０号に概して記載されており、上記米国特許の完全な開示は、参考のために援用される。しかしながら、本発明は、そのようなデバイスを用いることのみには限定されないことに留意されたい。
【００５４】
図５を参照すると、Ｔ−ピース５０４に結合された噴霧器５０２が示されている。噴霧器５０２は、Ｔ−ピース５０４に対して直角でない角度で方向付けられた容器５０６を含み得る。例えば、容器５０６は、Ｔ−ピース５０４のベースの導管と同一直線上の軸に対して約１０°〜約７５°の間の角度に形成され得る。容器５０６は、容器５０６の開口部に密着するように係合し得るキャップ５０８を含み得、液体の薬５０９を容器の本体５１０に収容し得る。キャップ５０８および容器５０６の上面は、容器を閉じるように密着して係合され得る共役な（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）スレッドまたはグルーブを含み得る。あるいは、キャップ５０８は、エラストマ材料から構成され得、容器５０６の開口部の周囲の場所に弾性的に密封するか、または弾性的にはめ込まれ得る。容器５０６は、キャップ５０８を取り外し、液体の薬を容器の本体５１０に追加し、容器５０６上のキャップ５０８を再び装着することにより、再充填され得る。示された実施形態において、約４ｍＬの薬が、容器の本体５１０に格納され得る。追加的な実施形態において、格納された薬の体積は、約１ｍＬ〜約１０ｍＬまで変動し得、大きな容器は、１０ｍＬまたはそれ以上の薬を保持し得る。
【００５５】
噴霧器５０２はまた、噴霧器に電力を供給するプラグ５１４を受容し得る電力入口５１２をも含み得る。あるいは、電力入口５１２は、電源（図示されず）にプラグインし得るプラグで終端する電力コードによって置換され得る。入口５１２はまた、噴霧器が容器５０６からの薬をエーロゾル化するタイミングおよび周波数を制御し得る電気制御信号を受信し得る。
【００５６】
図６は、本発明の実施形態にしたがう、Ｔ−ピース（図示されず）から切り離された噴霧器６００の分解組立図である。Ｔ−ピースまたはＰＤＤＳにおけるその他のなんらかの入口に結合する噴霧器６００における開口部６０２は、保持エレメント６０６によって開口部６０２内に固定されるエーロゾル化エレメント６０４を含み得る。動作中、容器６０８からの薬は、出口６１０を通過し、エーロゾル化エレメント６０４によってエーロゾル化され得る。その後、エーロゾル化された薬は、保持エレメント６０６を通過し、ＰＤＤＳ内へとドリフトまたは流れ得る。代替的な実施形態は、示されていないが、開口部６０２に永続的に固定された（または一体化された）エーロゾル化エレメント６０４を含み得、保持エレメント６０６は、存在しない。
【００５７】
エーロゾル化エレメント６０４は、液体の薬をエーロゾル化するアパーチャプレートに対して動く振動可能な部材を有し得る。振動可能な部材の電力供給によってエーロゾルを発生するエーロゾル発生器を用いることにより、エーロゾル発生の開始および停止は、マイクロ秒またはミリ秒のレベルの精度で制御され、これにより、精確な投与を提供し得る。振動可能な部材は、アパーチャプレートに、その１つの面から、アパーチャを介して液体を射出させ、その他の面から、霧を射出させる部材であり、概略的には上記に記載されている（そして、米国特許第５，１６４，７４０号；５，９３８，１１７号；５，５８６，５５０号；５，７５８，６３７号、６，０８５，７４０号；および６，２３５，１７７号に概略的に記載されている）。エーロゾル発生のタイミングは、呼吸サイクル内の所定のタイミング唯一のみに基づいて、以前の呼吸またはその一部の長さに関連するタイミングに基づいて、その他の呼吸特性に基づいて、投与される特定の薬に基づいて、またはこれらの基準の任意のものの組み合わせに基づいて、なされ得る。
【００５８】
エーロゾル化エレメントは、様々な材料から構成され得、上記材料は、例えば、金属（
これは、電気鋳造され、エレメントが形成されるときにアパーチャを形成する）を含み得る。例えば、米国特許第６，２３５，１７７号に記載されており、上記米国特許は、本出願の譲受人に譲渡されており、本明細書にその全体が参考のために援用されている。パラジウムは、電気鋳造されたマルチアパーチャのエーロゾル化エレメントを製作する際に、ならびに液体をエーロゾル化する動作の際に、特に有用であると考えられている。用いられ得るその他の金属は、例えば８０パーセントのパラジウムと２０％のニッケルのＰｄＮｉのようなパラジウム合金である。その他の金属および材料が、本発明から逸れることなしに、用いられ得る。
【００５９】
図７および図８を参照すると、エーロゾル化エレメント７０は、ドーム状のような湾曲を有するように構成されており、上記湾曲は、球状、放物状、またはその他任意の湾曲であり得る。エーロゾル化エレメントは、その大部分にわたって、ドーム部７３を有するように形成され、上記ドーム部は、エーロゾル化エレメントの中心と同心であり得、エーロゾル化エレメントの一部分（実質的に平面状の周辺リング部７５である）があとに残る。エーロゾル化エレメントは、第１の面７１と第２の面７２とを有し得る。図８に示されているように、エーロゾル化エレメントはまた、それを通る複数のアパーチャ７４をも有し得る。第１の面７１は、ドーム部７２の凹側を備え、第２の面７２は、エーロゾル化エレメント７０のドーム部７２の凸側を備え得る。アパーチャは、第１の面７１において狭い部分７６を有し、エーロゾル化エレメント７０の第２の面において広い部分７８を有するように、先細りにされ得る。典型的に、液体は、エーロゾル化エレメントの第１の面に配置され得、液体は、アパーチャ７４の狭い部分７６に引き込まれ、エーロゾル化エレメント７０の第２の面７２におけるアパーチャ７４の広い部分７８から、エーロゾル化されたまたは霧または雲７９として射出され得る。
【００６０】
エーロゾル化エレメントは、エーロゾルアクチュエータ８０（それを通るアパーチャ８１を規定する）に搭載され得る。これは、エーロゾルアクチュエータ８０の第１の面８２に隣接するエーロゾル化エレメント７０の第２の面上において、エーロゾル化エレメントのドーム部が、エーロゾル化エレメント８０のアパーチャ８１と実質的に平面状の周辺リング部７４とを通って突出するような方法で、なされ得る。振動エレメント８４が、提供され得、エーロゾルアクチュエータ８０の第１の面８２上に搭載され得るか、代替的に、エーロゾルアクチュエータ８０の対向する第２の面８３上に搭載され得る。エーロゾル化エレメントは、第１の面から第２の面へとエーロゾル化エレメント７０のアパーチャ７４を介して液体を引き込み、液体が噴霧された霧として排出されるような方法で、振動され得る。エーロゾル化エレメントは、振動エレメント８４によって振動され得、上記振動エレメントは、圧電エレメントであり得る。振動エレメントは、エーロゾルアクチュエータに搭載され得、その結果、振動エレメントの振動が、エーロゾルアクチュエータからエーロゾル化エレメントへと機械的に伝達され得る。振動エレメントは、環状であり得、例えば、同心的な配置で、エーロゾルアクチュエータのアパーチャを包囲し得る。
【００６１】
本発明の実施形態は、エーロゾル化エレメントまたはエーロゾル発生器を含み、エーロゾル化エレメント７０、エーロゾルアクチュエータ８０、および振動エレメント８６を備えているが、これは、異なるサイズのアパーチャ（例えば、異なるサイズの出口）を有するそれぞれのアセンブリによって置換され、異なるエーロゾル粒子のサイズを有する霧を発生し得る。回路８６は、電源から電力を提供し得る。回路は、振動エレメントならびにエーロゾル化エレメントを振動させるように動作可能であり得るスイッチを含み得、このようにして実行されたエーロゾル化は、数ミリ秒以内のスイッチ動作で達成され得る。回路は、コントローラ８７を含み得、上記コントローラは、例えば、振動エレメント８４に電力を提供し、数ミリ秒以内でエーロゾル化エレメント７０からエーロゾルを発生する（または信号の１ミリ秒の数分の１でこれを行なう）マイクロプロセッサであり得る。例えば、エーロゾル発生は、そのような信号の約０．２ミリ秒〜約５０ミリ秒の範囲内で開始し得、第１の信号または第２の信号（これらのいずれかは、エーロゾル化のターンをトリガするように機能し得る）の中断から、約０．２ミリ秒〜約５０ミリ秒の範囲内で停止し得る。同様に、エーロゾル発生は、そのようなそれぞれの信号伝達の約０．２ミリ秒〜約２０ミリ秒の範囲内に開始し、終了し得る。同様に、エーロゾル発生は、そのようなそれぞれの信号伝達の約０．２ミリ秒〜約２ミリ秒の範囲内に開始し、終了し得る。さらに、このエーロゾル化の方法は、スイッチ動作を用いて効果的かつ瞬間的に発生された実質的に一様な粒子のサイズを有する低速の霧７９により、完全なエーロゾル化を提供し得る。
【００６２】
上述のスイッチは、圧力トランスデューサによって動作可能であり得、上記圧力トランスデューサは、噴霧器のマウスピースに配置され得る。圧力トランスデューサは、回路と電気的に通信し、マイクロプロセッサもまた、回路と電気的に通信し、マイクロプロセッサは、圧力トランスデューサからの電気信号をインタープリットし、さらに、エーロゾル化を開始するように、スイッチを動作させ得る。このようにして、噴霧は、マウスピース上の吸入と共に、実質的に瞬間的に、開始し得る。そのようなセンサスイッチの実施例は、同一譲受人の同時係属中の米国特許出願第０９／７０５，０６３号に見出され得、上記米国特許出願は、本出願の譲受人に譲渡され、その全内容は、本明細書に参考のために援用される。
【００６３】
別のトランスデューサは、例えば、エーロゾル化エレメントの振動特性の間の差（例えば、ウェット状態の振動と実質的にドライ状態の振動との間の周波数または振幅の差）を感知することにより、容器内の液体の不在または存在を感知するように用いられ得る。このようにして、回路（例えば、マイクロプロセッサを用いる回路）は、エーロゾル化のための液体が実質的にもはやなくなったときに（すなわち、投与の終了が達成されたときに）振動をオフにし、これにより、ドライ状態でのエーロゾル化エレメントの動作を最小化する。同様に、スイッチは、その後の投与が容器に供給される前に、振動を防ぎ得る。そのようなスイッチの実施例は、同一譲受人の同時係属中の米国特許出願第０９／８０５，４９８号に示されており、その全内容は、本明細書に参考のために援用される。
【００６４】
（例示的な噴霧器−フィルタ構成）
図９は、本発明の実施形態にしたがう、フィルタ９０４に結合された噴霧器９０２の分解組立図を示している。噴霧器９０２およびフィルタ９０４のこの構成は、患者にエーロゾル化された薬を供給するための人工呼吸器非実装型の装置の一部であり得る。フィルタ９０４は、第１の保持エレメント９０６（これは、噴霧器９０２を受容する噴霧器ポート９０８を有する）と、第２の保持エレメント９１０（これは、マウスピース、フェースマスク、ノーズプラグ等を受容するポート９１２を有する）との間で挟まれる。第１の保持エレメント９０６は、１つ以上の開口部を含み、上記開口部は、フィルタ９０４を通過するフィルタされたガスが、周囲の環境に逃げることを可能にする。エレメント９０６はまた、ガス入９１４入口をも有し、上記ガス入口は、圧縮された呼吸ガスのソース（例えば、酸素、空気、等）またはポンプ（図示されず）に密着するように係合し得る。第２の保持エレメント９１０は、圧力ポート９１６を有し得、上記圧力ポートは、装置内のガス圧力を測定する圧力センサ（図示されず）に密着するように係合し得る。
【００６５】
図１０Ａ〜図１０Ｂは、患者の呼吸サイクルの吸入段階（図１０Ａ）および呼気段階（図１０Ｂ）の間に動作している、上述の噴霧器−フィルタ構成を示している。吸入の間、圧縮されたガスは、ガス入口９１４およびフィルタ９０４を通過し、噴霧器９０２によって発生されたエーロゾル化された薬とガスとが混合される領域に入る。その後、エーロゾルとガスとの混合は、ポート９１２を介して患者の肺に流れる。呼気段階において、患者によって呼吸されたガスは、ポート９１２を介して装置に入り、フィルタ９０４によってフィルタされた後に、保持エレメント９０６における開口部を介して出る。
【００６６】
装置内の圧力は、圧力ポート９１６に結合された圧力センサを用い、呼吸サイクルの間中、モニタされ得る。圧力センサ（図示されず）は、装置内の圧力レベルについての情報を含むアナログまたはデジタルの電子信号を生成し得る。信号は、エーロゾル化された薬の量および／または患者の呼吸サイクルの間にわたって装置に入るガスの量を制御するように用いられ得る。例えば、患者が吸入する際に装置内の圧力が低減するとき、圧力信号は、噴霧器９０２に、エーロゾル化された薬を装置に加えさせ、かつ／またはガスソースまたはポンプに、入口９１４を介してガスを加えさせる。その後、患者が呼気する際に装置内の圧力が増加するとき、圧力信号は、噴霧器９０２に、エーロゾル化された薬を装置に加えることを停止させ、かつ／またはガスソースまたはポンプに、入口９１４を介してガスを加えることを停止させる。患者の呼吸サイクルに基づいてエーロゾルおよび／またはガスの流れを制御すること（すなわち、段階的なガスまたはエーロゾルの供給の制御）は、以下でさらに詳しく記載される。
【００６７】
（例示的なエーロゾルチャンバ）
本発明の実施形態は、ガスを保持するチャンバ１１０２を含み得、上記チャンバは、患者の肺に供給するために、ガスとエーロゾルとの混合を保持し得る。チャンバは、人工呼吸器実装型および人工呼吸器非実装型の構成の両方に用いられ得る。チャンバ内の拡張された体積は、システムの患者インターフェースエンドにおける表面対体積の比を低減させ、これは、エーロゾル供給効率を増加させ得る。図１１Ａ〜図１１Ｂは、患者によって吸入および呼気されるガスおよびエーロゾルに対する流れの経路を用い、そのようなチャンバの実施形態を示している。チャンバ１１０２は、ガス入口ポート１１０４を含む複数のポートを含み得、上記ガス入口ポートは、人工呼吸器、ポンプ、および／または圧縮されたガスのソース（例えば、圧縮された空気およびガスのタンク、等）からガスを受容し得る。チャンバ１１０２はまた、噴霧器（図示されず）を受容し得る第２のポート１１０６と、エンドピース（例えば、マウスピース、フェースマスク、等）を受容し得る第３のポート１１０８をも含み得る。
【００６８】
ポート１１０８は、バルブ１１１０を含み得、上記バルブは、患者の呼吸サイクルの段階に依存して、ポート１１０８を通過する流体の流れを変化させ得る。例えば、吸入段階の間（図１１Ａ）、バルブ１１００は、チャンバ１１０２から離れるように押され、ガスおよびエーロゾルを、バルブの端部の周囲、エンドピース（図示されず）、ならびに最終的には患者の肺へと流れるように、導き得る。その後、呼気段階（図１１Ｂ）の間、バルブ１１１０は、患者の呼吸ガスによって押され、ポート１１０８を閉じ、フィルタハウジング１１１７から周囲の環境に出る前に、ガスが開口部１１１２およびフィルタ１１１６を通るようにする。フィルタハウジング１１１７は、呼気されたガスが出て行くことを可能にする穿孔を有し得、かつ／またはガス透過性の材料（これを介して呼気されたガスが拡散し得る）から構成され得る。
【００６９】
（例示的な薬）
本発明の実施形態は、エーロゾル化され患者の肺に供給され得る様々な薬を企図する。これらの薬は、特に、例えばアミノ配糖体、β−ラクタム、およびキノリンのような、抗生物質を含み得る。アミノ配糖体は、特に、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、およびトブラマイシンのような、アミノ配糖体を含み得る。その他の薬もまた用いられ得、抗酸化物質、気管支拡張薬、コルチコステロイド、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、プロテアーゼ阻害薬、界面活性剤のような、薬を含み得る。表１は、薬の種類、およびそれらがエーロゾル状態で治療に用いられ得る一部のアライメント（ａｌｉｍｅｎｔ）を列挙している。
【００７０】
【表１】
2008536546.tif 000003
（例示的な段階的供給方法）
図１２Ａ〜図１２Ｃは、呼吸サイクルの間におけるエーロゾル化の様々なモードのグラフを示している。図１２Ａは、呼吸サイクルの間に一定の速度でエーロゾル化された薬が生成される連続的なエーロゾル化モードを示している。連続的（すなわち、非段階的（ａｐｈａｓｉｃ））な生成モードは、典型的に、約１０％〜約１５％のエーロゾル供給効率を有する。図１２Ｂは、段階的な供給モードを示しており、エーロゾル化された薬は、呼吸サイクルの実質的に全ての吸入段階の間に、投与され得る。これらのモードは、典型的に、約１５％〜約２５％の効率を有する。図１２Ｃは、別の段階的な供給モードを示しており、エーロゾル化された薬は、吸入段階の始めの所定の部分（例えば、吸入の開始）の間に、投与される。これらのモードは、典型的に、エーロゾル化される薬の全体量の重さで、約６０％〜約８０％の間の供給効率を有することが、発見されている。
【００７１】
本発明の実施形態は、呼吸サイクルの所定の割合（例えば、呼吸サイクルの吸入段階の所定の割合）に供給を制御し、連続的な吸入または全吸入段階の間の吸入のいずれよりも、より高い供給効率を提供することにより、この発見の利点を利用する。本発明の実施形態はまた、全吸入段階の間の供給にわたる吸入段階のそのような所定の部分に対する供給効率の増加の割合が、非段階的なエーロゾルの投薬に比べて、吸入段階の間の供給効率の増加よりも大きいという、驚くべき発見を利用する。
【００７２】
段階的な供給方法は、患者が吸入した呼吸（典型的には、一呼吸量）の特性を測定し、測定結果を用いることにより、エーロゾル発生器の動作を制御することを含み得る。図１３は、単純化なフローチャートを示しており、上記フローチャートは、本発明の実施形態にしたがう、エーロゾル化された薬の段階的な供給に対するいくつかのステップを示している。段階的な供給方法は、患者に１回以上の呼吸をさせること１３２０と、呼吸の特性を測定すること１３２２とを含み得る。測定される呼吸の特性は、呼吸パターン、ピークの吸入流量、呼吸速度、呼気に関するパラメータ、呼吸の規則性、一呼吸量、等を含むがこれらには限定されず、そのような情報に基づいて、ユーザの一呼吸量を予測し得る。
【００７３】
ユーザは、別の周期的な呼吸を行い得、エーロゾル発生器は、周期的な呼吸の測定された特性に基づいて、動作され得る（１３２４）。しかしながら、周期的な呼吸の代わりに、被験者がその他の呼吸を行ない得ることが、理解され得る。あるいは、コントローラは、エーロゾル発生器の動作のタイミングに基づき、その結果、エーロゾルが、呼吸サイクルの特定の時間に生成され得る。例えば、コントローラは、第１の５０％の吸息の間にエーロゾル発生器を動作させ得る。あるいは、コントローラは、吸入の一部が行なわれた後にエーロゾルを生成し、吸入の別の部分が行なわれた後にエーロゾルの生成を中断するように動作し得る。例えば、コントローラは、吸入の２０％が行なわれた後にエーロゾルの発生を開始させ、吸入の７０％が行なわれた後にエーロゾルの発生を中断させ得る。コントローラは、例えば、呼気の９０％が行なわれた後にエーロゾルの発生を開始させ、例えば、その後の吸入の３０％が行なわれた後にエーロゾルの発生を停止させ得る。エーロゾル化された薬が呼吸回路に提供される呼吸サイクル内の特定のタイミングを制御することにより、薬の投与に関するより高い効率性が達成され得る。
【００７４】
一部のエーロゾル化される医薬品は、患者の呼吸サイクルの開始近くに供給されるときに効果的であり得るが、一方で、その他の医薬品は、患者の呼吸サイクルの終了近くに供給されるときにより効果的であり得るので、エーロゾル生成のタイミングは、供給される薬のタイプに依存する。どのようなタイプの薬または薬剤が供給されるかが知られている場合、コントローラは、メモリに格納されたその薬に対する所定のレジームに基づいて、エーロゾルを供給するための患者の呼吸サイクルの間の最良の時点を選択し得る。追加的な利点として、例えば、一呼吸量および呼吸速度を測定することにより、患者の年齢および／または苦痛の予測がなされ得る。そのような測定は、呼吸毎の投与の効率要求に影響を与え得る。これらまたはその他の変数は、エーロゾルの供給に対する様々なレジームを確立する際に用いられ、特に、人工呼吸器の呼吸回路への供給に用いられ得る。これらのレジームは、メモリに格納され、その後、与えられた患者状態に適切なように、コントローラによってアクセスされ得る。
【００７５】
例えば、気管支拡張薬に対し、供給のための最良の時は、吸入の流れが低減することに起因して埋伏が低減したときに呼吸の吸入段階が半分過ぎたときであり得る。ステロイドに対しては、呼吸の吸入段階の終わりに向けて供給することが最良であり得る。抗生物質に対しては、わずかにプレロードすること、例えば、呼気段階の間にエーロゾルを供給すること、または呼吸のまさに開始する時点に供給することが、最良であり得る。例えば、抗生物質は、人工呼吸器によって提供される吸入の開始時点に供給され得、所定の割合の吸入が提供された後に、エーロゾル供給が停止し得る。本発明の実施形態にしたがって投与され得る抗生物質の１つの種類は、抗生物質のアミノ配糖体の種類として公知である種類である。この種類の抗生物質は、典型的には、静脈内に投与されるが、しかしながら、そのような供給は、時々、全身系の望ましくない副作用を有し得る。本発明の実施形態は、例えばアミノ配糖体（アミカシンを含む）のような抗生物質の投与を、人工呼吸器上で患者の呼吸回路へとエーロゾル化された形態でそれらを供給することにより、提供する。このようにして、アミカシンは、典型的には患者が機械的に人工呼吸を受けているときに生じる肺の感染状態を治療するために用いられ得る。あるいは、その他のアミカシンまたはその他の抗生物質は、治療の標的および肺の管に直接的に供給され、静脈内投与から生じ得る副作用を回避し得る。さらに、そのような薬剤はコストが非常に高いので、この静脈内供給を介してはるかに高い効率が達成され得る。図１２Ｃを参照して上記で注意されたように、呼吸サイクルの吸入段階の開始の割合の間、エーロゾルの供給は、約６０％〜約８０％の効率に向上され、これは、連続的なエーロゾル化、または吸入サイクルの全吸入段階の間のエーロゾル化よりも、顕著に高い効率である。
【００７６】
本発明の実施形態は、状況に依存して、エーロゾル化の様々なレジームの実行を提供する。例えば、図１４において、第１、第２および第３のレジームの間の選択が示されている。レジームは、例えば、入力された情報または格納された情報に基づいて、動作プログラムを選択するアルゴリズムの適用を介し、手動または自動で選択され得る。手動の選択に対し、ユーザは、レジームを選択するように機械的なスイッチを動作するか、またはそのような入力を、例えばキーボードのような電子的な入力デバイスに入力し得る。あるいは、上述のように、コントローラは、薬剤のネビュール（ｎｅｂｕｌｅ）上の薬剤コードと薬剤レジームの組み合わせとを適合することにより、自動的にレジームを選択し得る。（図１４〜図１７から理解されるように、動作シーケンスのアルゴリズムの概略的なフローチャートが示されている。図中のアイテムは、議論を簡単にするためのステップを意味するが、本明細書では、それらは、より広く、システムが存在するかサイクルが通る動作または様相の状態を意味する。長方形において示されるステップは、本質的には、動作、アクションまたは様相の状態である。菱形において示されるステップは、選択、あるいは所定の条件が満たされるまでの前述の動作、アクションまたは様相の状態の続行のいずれかである。２つの連続する菱形は、第１の条件の満足および第２の条件の満足をそれぞれ意味し、第２のものは、第１のもののサブセットであり得る）。
【００７７】
ステップ１４００において、特定のレジームにしたがう選択がなされる。この場合、レジームＩは、エーロゾルが連続的に生成される（ステップ１４０２）レジームである。レジームＩＩは、吸入段階のみの間に、エーロゾル生成を提供する（ステップ１４０４）。この場合、ステップ１４０６において、エーロゾル生成は、吸入段階の開始において始まるように設定され、ステップ１４０８において、エーロゾル生成は、吸入が終了したときに停止するように設定される。ステップ１４１０において、エーロゾル生成は、吸入段階の開始時において開始する。ステップ１４１２において、吸入段階が終了したときに、エーロゾル生成が停止する（ステップ１４１４）。
【００７８】
レジームＩＩＩは、所定の割合の吸入段階の間に、吸入を提供する（ステップ１４１６）。所定の割合の吸入段階（または呼気段階）は、人工呼吸器サイクルにおける離散点から測定された時間（例えば、人工呼吸器によって生成された吸入空気の瞬間的な開始）に基づき得る。あるいは、そのような所定の割合は、人工呼吸器における連続的な離散点の間の時間間隔（例えば、人工呼吸器による連続的な吸入空気の生成の連続的な開始）に基づき得る。あるいは、そのような割合は、人工呼吸器回路内の空気圧力またはその他任意のパラメータに基づき得る。この場合、レジームＩＩＩに関して、ステップ１４１８において、第１の所定の点が、第１の所定の割合の吸入の終了に対応するように設定される。ステップ１４２０において、第２の所定の点が、終了した第２の所定の割合の吸入に対応するように設定される。例えば、上述のように、第１の所定の点は、終了した吸入段階の２０％に対応し得、第２の所定の点は、実行された同じ吸入の７０％の点に対応し得る。ステップ１４２２において、エーロゾル生成は、吸入段階の第１の所定の点で開始する。ステップ１４２４において、第２の所定の点に到達すると、コントローラは、ステップ１４１４を実行し、エーロゾル生成を停止する。
【００７９】
同様に、上述のように、その他のレジームにしたがうことがあり得、例えば、上記レジームにおいて、エーロゾル生成は、吸入段階の間に開始し、呼気段階の間に停止する、あるいはエーロゾル生成は、呼気の間に開始し、呼気の間に停止する、あるいは呼気の間に開始し、その後の呼吸サイクルにおいて（例えば、その後の吸入サイクルの所定の点において）終了する。したがって、図１５に戻ると、上述のように、ステップ１４３０において、レジームＩＩ（ステップ１４３２）とレジームＩＩＩ（ステップ１４３４）との間で選択がなされ、別のレジームＩＶ（ステップ１４３６〜１４４２）もまた、選択に利用可能である。レジームＩＶにおいて、エーロゾル生成は、第１の所定の点で開始し（ステップ１４３６）、この第１の所定の点は、所定の割合の吸入段階が実行された後に存在し得るか、または吸入段階が終了した後の所定の点であり得る。例えば、この点は、所定の割合の呼気段階が実行された後の所定の点であり得るか、またはその後の吸入段階の開始の前の所定の点であり得る。エーロゾル生成は、呼気の間に停止するか（レジームＩＶａ、ステップ１４３８）、呼気の終了時に停止し（レジームＩＶｂ、ステップ１４４０）、あるいはエーロゾル生成は、次の呼吸サイクルに入り（レジームＩＶｃ、ステップ１４４２）、例えばその後の吸入段階の間の所定の点の後に、停止し得る。
【００８０】
この例においては、レジームＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに対応する動作シーケンスの間の選択を有するコントローラを用い、動作シーケンスの概略的表示は、図１６に示されている。ステップ１４５０において、レジームが選択される。ステップ１４５２において、エーロゾル発生器のコントローラは、選択されたレジームに基づいて、動作シーケンスを選択する。ステップ１４５４において、コントローラは、人工呼吸器が吸入段階に供給を開始したことを示す信号を受信する。信号は、上述のように、人工呼吸器から直接的に提供された信号であり得る。あるいは、信号は、センサによって提供され得、そのようなセンサは、上述のように、呼吸回路における圧力の変化を感知することにより、人工呼吸器によって提供された吸入段階の開始を感知し得る。ステップ１４５６において、コントローラは、選択された動作シーケンスを実行する。レジームＩＩの場合（ステップ１４５８）、コントローラは、人工呼吸器によって提供される吸入段階が開始すると、エーロゾル発生器をオンにする。コントローラは、吸入段階が終了する（ステップ１４６０）点まで、エーロゾル発生器を動作させることを継続し得る。ステップ１４６２において、コントローラは、エーロゾル発生器をオフにし得る。
【００８１】
レジームＩＩＩの場合、コントローラは、終了した吸入段階の割合に対応する吸入段階の所定の点（ステップ１４６４）まで、エーロゾルを生成するためのアクションを一切とらない。ステップ１４６６において、吸入段階の所定の点で、コントローラは、エーロゾル発生器をオンにする。ステップ１４６８において、吸入段階の終了の第２の割合の点に対応する吸入段階の第２の所定の点まで、エーロゾル生成を継続する。この点において、コントローラは、ステップ１４６２を実行し、エーロゾル発生器をオフにする。レジームＩＶに関し、エーロゾル生成は、吸入段階の終了の所定の点（ステップ１４６４）の後に開始し、この点は、吸入段階が終了し、呼気段階が開始した後に、生じるように予め決定され得る（ステップ１４７０）。ステップ１４７２において、コントローラは、エーロゾル発生器をオンにして、エーロゾル化を開始させる。エーロゾル生成をオフにする点に関し、変更がなされ得る。呼気段階の終了の前にエーロゾル生成が終了することが所望される場合（レジームＩＶａ）、エーロゾル生成は、その後の吸入の前の所定の点まで継続し得る（ステップ１４７６）。あるいは、レジームＩＶｂにおけるように、呼気の終了まで、エーロゾル化を継続することが所望され得、これは、その後の吸入の開始の点に対応し得る（ステップ１４７８）。あるいは、レジームＩＶｃにしたがうことが所望され得、エーロゾル生成は、その後の呼吸サイクル（ステップ１４８０）を介し、その後の吸入段階の所定の割合が終了するまで継続する（ステップ１４８２）。これらのレジームにおいて、エーロゾル化は、これらの条件を満足するまで継続し（レジームＩＶａに対してはステップ１４７６、レジームＩＶｂに対してはステップ１４７８、またはレジームＩＶｃに対してはステップ１４８２）、その点で、コントローラは、ステップ１４６２を実行し、エーロゾル生成を停止する。プロセスは、人工呼吸器が吸入段階を提供することを開始したことを次の信号が示すまで、継続し得る（ステップ１４５４）。
【００８２】
さらに、どの動作シーケンスにしたがうかについての選択は、少なくとも部分的には、投与される薬剤の識別に依存し、この情報は、上述のように、コントローラによって考慮され得る。加えて、本発明から逸れることなしに、これらの例に改変がなされ得ることに、留意されたい。例えば、３つ以上の主要なレジームが選択されることが可能になるように、システムが構成されるか、または方法が実行され得る。例えば、上述のようなレジームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、同時に選択可能であり得る。さらに、様々なステップが変更され得る；例えば、一部のステップは、離散的なステップとはなり得ない。このため、ステップ１４５６は、離散的なステップとはならないが、選択されたレジームにしたがう動作シーケンスにしたがうことがあり得る。同様に、ステップの順序が変更され得、例えば、コントローラは、人工呼吸器が吸入段階の提供を開始したという信号を受信した（ステップ１４５４）後に、動作シーケンスを選択し得る（ステップ１４５２）。ステップはまた、組合され得、例えば、レジームＩＶにおいて、ステップ１４６４とステップ１４７０とが単一のステップに組合され得る。なぜならば、これら２つのステップは、単一の第１の所定の点が満足することを決定する連続する基準を示しているからである。同様に、ステップ１４７４は、ステップ１４７６、１４７８、またはステップ１４８０と組合され得る。なぜならば、ステップ１４７４は、その他の連続するテストステップ１４７６、１４７８またはステップ１４８０の各々において特定される条件テストに対する述部（ｐｒｅｄｉｃａｔｅ）だからである。アルゴリズムの実施例は、その他の動作シーケンスを形成するように変更され得る。例えば、ステップ１４５８におけるレジームＩＩのように、動作シーケンスは、コントローラを呼び出し、人工呼吸器によって提供された吸入サイクルの開始において、エーロゾル生成を開始し得、ステップ１４６８（およびステップ１４６２）におけるレジームＩＩＩのように、所定の割合の吸入段階が終了する点で、エーロゾル生成をオフにし得る。同様に、その他の基準が、エーロゾル発生器のオンおよびオフをトリガするために用いられ得る。例えば、上述のように、エーロゾル化の開始は、特定の圧力または人工呼吸器回路内の圧力の変化を感知することによりトリガされ得、上述のように、レジームＩＩＩ（ステップ１４６８、１４６２）またはレジームＩＶ（ステップ１４７４、１４７６、１４７８またはステップ１４８０およびステップ１４８２、その後にステップ１４６２が続く）のシーケンスをオフにすることにしたがうことにより、終了し得る。
【００８３】
図１７は、アルゴリズムの概略的な図を示しており、上記アルゴリズムにより、複数の独立した情報の組の組み合わせ（この場合では、薬剤の識別と、人工呼吸器からの信号）に基づいて、動作シーケンス（人工呼吸器から空気を受容する患者に噴霧された薬剤を提供する）が選択され得る。ステップ１７００において、薬剤レジームのライブラリが提供され、上記ライブラリは、投与され得る様々な薬剤に基づいている。ステップ１７０２において、特定の薬剤の識別がシステムに提供され、これは、上述のように、薬剤を含むネビュール上のマーカーによって提供され得、上記マーカーは、システムによって読み取られ得る。ステップ１７０４において、コントローラは、格納されたレジームのライブラリからレジームを調べ、投与される特定の薬剤に基づいて、レジームを選択する。ステップ１７０６において、コントローラは、人工呼吸器から信号を受信する。その後、ステップ１７０８において、コントローラは、部分的に、薬剤の識別と薬剤のレジームに基づいて、ならびに部分的に、人工呼吸器からの信号によって提供された独立な情報に基づいて、動作シーケンスを選択する。ステップ１７１０において、コントローラは、動作シーケンスを実行し、これは、薬剤と人工呼吸器の吸入サイクルを考慮に入れて上記薬剤に提供されるレジームとに基づいて、人工呼吸器サイクルにおける所定の間隔で、エーロゾルを生成し得る。これらの記載は例示的なものである。したがって、上述のように、ステップの順序は変更され得、その他の変更、追加、および改変が、なおも本発明にしたがって、なされ得る。
【００８４】
上記に概説された段階的供給方法はまた、連続的な正の気道圧力（「ＣＰＡＰ」；ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｉｒｗａｙ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）システムのような追加的なシステムを用いて実践され、そのようなものの１つは、２００４年４月２０日に出願された、米国特許出願第１０／８２８，７６５号、２００４年６月３０日に出願された、米国特許出願第１０／８８３，１１５号、２００４年９月９日に出願された、米国特許出願第１０／９５７，３２１号、２００４年＿＿に出願された、米国特許出願第１０／＿＿、＿＿号に記載されており、上記出願の全ての全内容は、あらゆる目的のために、本明細書に援用される。
【実施例】
【００８５】
（実験）
アミカシンスルフェートの水溶液をエーロゾル化させる人工呼吸器実装型のＰＤＤＳを用いて、供給効率のテストが実施された。ＰＤＤＳ人工呼吸器の回路構成は、上記で図２に示されたものと同様であった。４００ｍｇ投与のアミカシンが、ＰＤＤＳを通過した。ＰＤＤＳは、図１２Ｃに示されているものと類似した段階的な供給レジームによってエーロゾル化された薬を供給するように構成されていた。薬の投与は、約５０分〜約６０分にわたって供給された。
【００８６】
表２は、本発明の実施形態にしたがうシステムを介するようにエーロゾル化された薬を供給するための効率に関するデータを示している。実験用の設定において、患者のエンドインターフェースに配置された吸入フィルタに堆積されたエーロゾル化された小滴は、重さが量られ、エーロゾル化された薬の投与の全重量と比較された。吸入フィルタに堆積された投与量の割合は、患者によって吸入され得るエーロゾル化された全投与の一部分を示しているので、したがって、システムの効率の分量を示している。
【００８７】
【表２】
2008536546.tif 000004
表２は、本発明の実施形態にしたがうシステムに対する７つの測定の効率を示しており、平均効率７１％±６％を有していた。この効率のレベルは、エーロゾル化された薬を供給する従来のシステムよりも良好であった。効率のレベルは、１０％以下であった。
【００８８】
いくつかの実施形態が記載されてきたが、当業者は、様々な改変、代替的な構成、および等価物が、本発明の精神から逸れることなしに用いられ得ることを理解し得る。加えて、多くの周知なプロセスおよびエレメントは、本発明を不必要に不明瞭にすることを回避するために、記載されてこなかった。したがって、上記の記載は、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではない。
【００８９】
値の範囲が提供されたが、中間的な値（文脈上明確に示されていない限り、その範囲の上限および下限の間であって、下限の単位の１０分の１までの値）の各々もまた、特に開示されている。任意の記述された値または記述された範囲内の中間的な値と、その他任意の記述された値または記述された範囲内の中間的な値との間のより小さな範囲の各々もまた、包含され得る。これらより小さな範囲の上限および下限は、独立的に範囲内に含められるか範囲外に除外され得る。さらに、記述された範囲に特に除外された極限がある場合、極限のうちの一方、極限が含まれない、極限のうちの両方が小さな範囲に含まれるような各範囲もまた、本発明に包含され得る。記述された範囲は、極限のうちの一方または両方を含み、それに含まれる極限のうちの一方または両方を除外した範囲もまた、含まれ得る。
【００９０】
本明細書において用いられているように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上特に断りがない限り、複数の意味を含む。したがって、例えば、「ａ  ｐｒｏｃｅｓｓ（プロセス）」の意味は、複数のそのようなプロセス（ｐｒｏｃｅｓｓ）を含み、「ｔｈｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ（電極）」の意味は、１つ以上の電極（ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）と、当業者に公知な等価物等とを含み得る。
【００９１】
また、本明細書および以後の請求の範囲において用いられるとき、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（備える）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（備えている）」、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含んでいる）」および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」は、記述された特徴、整数、コンポーネント、またはステップの存在を特定するように意図されるが、それらは、１つ以上のその他の特徴、整数、コンポーネント、行動、または群の存在または追加を妨げない。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の実施形態にしたがう、肺の薬剤供給システムのコンポーネントを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の実施形態にしたがう、肺の薬剤供給システムに用いられ得る接合デバイスの実施形態を示す。
【図２】図２は、本発明の実施形態にしたがう、肺の薬物供給システムの人工呼吸器実装型の構成を示す。
【図３】図３は、本発明にしたがう、人工呼吸器の呼吸回路に組み込まれる噴霧器の概略透視図である。
【図４】図４Ａ〜図４Ｄは、本発明の実施形態にしたがう、肺の薬剤供給システムの人工呼吸器非実装型の構成を示す。
【図５】図５は、本発明の実施形態にしたがう、人工呼吸器回路に対するＴ−ピースのアダプタ結合された噴霧器を示す。
【図６】図６は、本発明の実施形態にしたがう、噴霧器の分解組立図を示す。
【図７】図７は、本発明の実施形態にしたがう、エーロゾル発生器の概略断面図である。
【図８】図８は、図６Ａに示されたエーロゾル発生器の概略的な切断断面の詳細である。
【図９】図９は、本発明の実施形態にしたがう、フィルタに結合された噴霧器の分解組立図を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、本発明の実施形態にしたがう、噴霧器−フィルタシステムを通るガスおよび薬の流れを示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、本発明の実施形態にしたがう、噴霧器−フィルタシステムを通るガスおよび薬の流れを示す。
【図１１】図１１Ａ〜図１１Ｂは、本発明の実施形態にしたがう、チャンバおよびフィルタを通るガスの流れを示す。
【図１２】図１２Ａ〜図１２Ｃは、呼吸サイクルの経路上のエーロゾル化の様々なモードのグラフを示す。
【図１３】図１３は、本発明の簡略化された方法を示す。
【図１４】図１４は、本発明にしたがう、動作系列のアルゴリズムの概略図である。
【図１５】図１５は、図１４の動作系列のアルゴリズムの代替的な概略図である。
【図１６】図１６は、本発明にしたがう、図１５に示された動作系列のアルゴリズムのさらなる概略図である。
【図１７】図１７は、アルゴリズムの概略図を示しており、上記アルゴリズムにより、動作系列が複数の独立した情報の組に基づいて選択され得る。
【図１Ａ】
2008536546.tif 000005
【図１Ｂ】
2008536546.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
2008536546.tif 000018
【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
2008536546.tif 000020
【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
2008536546.tif 000023
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年10月3日(2007.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺の病気を有する患者を治療する装置であって、
該装置は、一投与のエーロゾル化された薬を供給する噴霧器手段を備え、
該噴霧器手段は、該患者の呼吸システムに結合された人工呼吸器回路に該薬を断続的に供給するスイッチ手段を含む、装置。
【請求項２】
前記エーロゾル化された薬を断続的に供給するスイッチ手段は、前記患者の呼吸サイクルの各吸入段階において該供給を開始および停止する手段を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記薬は、抗生物質を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記薬は、抗酸化物質、気管支拡張薬、コルチコステロイド、ロイコトリエン、プロテアーゼ阻害薬、および界面活性剤からなる群から選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記抗生物質は、アミノ配糖体、β−ラクタム、およびキノリンからなる群から選択される、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記アミノ配糖体は、アミカシンを含む、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
肺の病気を有する患者を治療する装置であって、該装置は、
約１００μｇ〜約５００ｍｇの薬を含む噴霧されたエーロゾルを患者に投与する振動メッシュ噴霧器手段を備え、
該噴霧されたエーロゾルの少なくとも４０％は、該患者に供給される、装置。
【請求項８】
前記噴霧されたエーロゾルの少なくとも７０％は、前記患者に供給される、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
肺の病気を治療する装置であって、該装置は、
塩化ナトリウムを含む水溶液に溶解された抗生物質を含む薬および複数のアパーチャを有する振動メッシュ噴霧器を備え、該溶液は、５．５〜６．３のｐＨによって特徴付けられ、該噴霧器は、約１μｍ〜約７μｍの平均質量の空気動力学的直径を有するエーロゾル粒子のうち７０％以上を生成するように構成されている、装置。
【請求項１０】
前記薬は、アミカシンを含有する、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
肺の病気を治療するエーロゾル化された薬であって、該薬は、
約５．５〜約６．３の調整されたｐＨを有する水溶液と混合されたアミカシンを含み、
該ｐＨは、塩酸および水酸化ナトリウムを該水溶液に追加することによって調整される、薬。
【請求項１２】
前記アミカシンは、アミカシンスルフェートを含む、請求項１１に記載の薬。
【請求項１３】
前記薬は、約１２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する、請求項１１に記載の薬。
【請求項１４】
前記薬は、界面活性剤をさらに含む、請求項１１に記載の薬。
【請求項１５】
患者の呼吸システムにエーロゾル化された薬を供給する噴霧器−フィルタデバイスであって、該デバイスは、
フィルタであって、該フィルタは、第１および第２の保持エレメントを互いに対向するように結合することにより、取り外し可能なように定位置に保持される、フィルタと、
該第１の保持エレメントに形成された第１のポート、ならびに該第２の保持エレメントに形成された第２のポートと、
エーロゾル化された薬を生成する噴霧器であって、該噴霧器は、該第１のポートから分離可能なように結合される、噴霧器と、
患者の呼吸インターフェースであって、該インターフェースは、該第２のポートから分離可能なように結合される、インターフェースと
を備え、該エーロゾル化された薬は、患者の吸入段階の間に、該噴霧器から該患者の該呼吸システムに移動し、残留したエーロゾル化された薬は、患者の呼気段階の間に、該フィルタを通過する、デバイス。
【請求項１６】
人工呼吸器のポートは、前記第１の保持エレメントに形成され、分離可能なように導管に結合されており、該導管は、噴霧器から該患者の呼吸インターフェースに空気を供給する、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記噴霧器からの前記空気は、前記患者の呼吸インターフェースに到達する前に、前記フィルタを通過する、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記患者の呼吸インターフェースは、該患者の呼吸システムに結合するように動作可能なマウスピース、フェースマスク、またはノーズプラグを含む、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記フィルタは、円形のディスクのように形成され、該ディスクは、該ディスクの中心に開口部を有する、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記エーロゾル化された薬は、該ディスクの開口部を介し、前記噴霧器から前記患者の呼吸インターフェースに移動する、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
薬をエーロゾル化するシステムであって、
吸入ガスとエーロゾル化された薬とを混合するエーロゾル化チャンバと、
第１の入口ポートであって、該第１の入口ポートは、該チャンバに形成され、噴霧器に結合されており、該噴霧器は、該第１の入口ポートを介し、該エーロゾル化された薬を該チャンバに提供する、第１の入口ポートと、
第２の入口ポートであって、該第２の入口ポートは、該チャンバに形成され、該第２の入口ポートを介し、吸入ガスは該チャンバに入り得る、第２の入口ポートと、
該チャンバに形成された出口ポートであって、吸入ガスとエーロゾル化された薬との混合を患者の呼吸システムに提供する出口ポートと、
該出口ポートに結合されたフィルタハウジングであって、該フィルタハウジングは、該患者の呼気サイクルの間に、該システムから逃げる該エーロゾル化された薬の量を低減させるフィルタを含む、フィルタハウジングと
を備える、システム。
【請求項２２】
前記出口ポートは、前記患者からの呼気の流体が前記エーロゾル化チャンバに入ることを防ぐ一方向バルブを備える、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記フィルタハウジングは、前記呼気の流体が前記システムを出ることを可能にする複数の開口部を含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記呼気の流体は、前記開口部を介して出る前に、前記フィルタを通過する、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記吸入ガスのソースは、人工呼吸器、ポンプ、または圧縮ガスソースを含む、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２６】
前記出口ポートは、患者の呼吸インターフェースに結合される、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２７】
前記患者の呼吸インターフェースは、該患者の呼吸システムに結合するように動作可能なマウスピース、フェースマスク、またはノーズプラグを含む、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
薬をエーロゾル化するシステムであって、
吸入ガスとエーロゾル化された薬とを混合するエーロゾル化チャンバと、
第１の入口ポートであって、該第１の入口ポートは、該チャンバに形成され、噴霧器に結合されており、該噴霧器は、該第１の入口ポートを介し、該エーロゾル化された薬を該チャンバに提供する、第１の入口ポートと、
第２の入口ポートであって、該第２の入口ポートもまた、該チャンバに形成され、吸入ガスソースに結合されており、該吸入ガスソースは、該第２の入口ポートを介し、該吸入ガスを該チャンバに提供する、第２の入口ポートと、
該チャンバに形成された出口ポートであって、吸入ガスとエーロゾル化された薬との混合を患者の呼吸システムに提供する、出口ポートと
を備え、該出口ポートは、該患者からの呼気の流体が該エーロゾル化チャンバに入ることを防ぐ一方向バルブを備える、システム。
【請求項２９】
前記フィルタハウジングは、前記出口ポートに結合されており、該フィルタハウジングは、前記患者の呼気サイクルの間に、前記システムから逃げる前記エーロゾル化された薬の量を低減させるフィルタを含む、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
Ｔ字部品に適合可能な噴霧エレメントであって、
該Ｔ字部品に対して約１０度〜約７５度の角度に配向された円錐形の容器と、
複数のアパーチャを有するエーロゾル化エレメントを振動させるように構成された振動エレメントを含むエーロゾル生成器であって、該エーロゾル化エレメントは、第１の面と第２の面とを備え、該複数のアパーチャは、該第１の面と該第２の面との間に延びている、噴霧エレメント。
【請求項３１】
電力入口をさらに備える、請求項３０に記載の噴霧エレメント。
【請求項３２】
噴霧エレメントであって、
該噴霧エレメントの基部に対して約１０度〜約７５度の角度に配向された円錐形の容器と、
複数のアパーチャを有するエーロゾル化エレメントを振動させるように構成された振動エレメントを含むエーロゾル生成器であって、該エーロゾル化エレメントは、第１の面と第２の面とを備え、該複数のアパーチャは、該第１の面と該第２の面との間に延びている、噴霧エレメント。
【請求項３３】
前記噴霧エレメントは、人工呼吸器の呼吸回路またはＴ字部品に適合可能である、請求項３２に記載の噴霧エレメント。
【請求項３４】
電力入口をさらに備える、請求項３２に記載の噴霧エレメント。
【請求項３５】
容器キャップをさらに備える、請求項３２に記載の噴霧エレメント。
【請求項３６】
前記容器は、約１ｍＬ〜約１０ｍＬの体積を保持する、請求項３２に記載の噴霧エレメント。
【請求項３７】
前記エーロゾル化エレメントは、パラジウムを含む、請求項３２に記載の噴霧エレメント。
【国際調査報告】
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2008536546.tif 000029
2008536546.tif 000030
2008536546.tif 000031
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