(57)【要約】  【課題】本発明の目的は、性機能不全およびホスホリパーゼ５関連疾患の治療のための化合物を提供すること。  【解決手段】下記一般式Ｉで表される化合物。【化１】2008500944.tif 000026
2008500944.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉ
【化１】
2008500944.tif 000017
（式中、Ｒ１は、水素原子；炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜４のハロゲン化された分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜４のアルキニル基；ピリジル基、ピリミジル基またはイミダゾリル基を表し、水素原子を除き、上記置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシル基、グアニジノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルカノイル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、置換フェニル基、置換複素環基、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ８およびＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１またはそれ以上の基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素原子；炭素数１〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のハロゲン化された分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜４のアルキニル基；または置換フェニル基を表し、水素原子を除き、上記置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシル基、グアニジノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルカノイル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、置換複素環基、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯ２Ｒ９およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれる１またはそれ以上の基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ３は、水素原子；（ａ）炭素数３〜６のシクロアルキル基または（ｂ）炭素数１〜４のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ４は、水素原子；（ａ）炭素数３〜６のシクロアルキル基または（ｂ）炭素数１〜４のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ５は、水素原子；（ａ）ＯＨ、（ｂ）ＮＲ６Ｒ７、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＣＯＮＲ６Ｒ７または（ｅ）ＣＯ２Ｒ８で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；（ａ）ＣＮ、（ｂ）ＣＯＮＲ６Ｒ７または（ｃ）ＣＯ２Ｒ８で、任意に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニル基；  ＮＲ６Ｒ７で任意に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルコキシ基；（ａ）ＯＨまたは（ｂ）ＮＲ６Ｒ７で、任意に置換されていてもよい（炭素数２〜３のアルコキシ基）−炭素数１〜２の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯＮＲ６Ｒ７；ＣＯ２Ｒ８；ハロゲン原子；ＮＲ６Ｒ７；ＮＨＳＯ２ＮＲ６Ｒ７；ＮＨＳＯ２Ｒ９；ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１； またはメチル基で任意に置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チエニル基またはトリアゾリル基を表す；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子；炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；またはＲ６およびＲ７が、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基またはイミダゾリル基を表し、これらの基はメチル基または水酸基で任意に置換されていてもよい；
Ｒ８は、水素原子；（ａ）炭素数１〜４のアルコキシ基、（ｂ）炭素数１〜４のアルキルアミノ基または（ｃ）ジアルキルアミノ基で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；または置換フェニル基および置換複素環基を表し、該置換フェニル基および該置換複素環基の環上の置換基は前記と同意義である；
Ｒ９は、ＮＲ６Ｒ７で任意に置換されていてもよい炭素数１〜３の分枝または直鎖状のアルキル基を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して水素原子；または炭素数１〜１２の分枝または直鎖状のアルキル基；ハロゲン化された炭素数１〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜６のアルキニル基；または炭素数３〜６のシクロアルキル基；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成してもよく；またはＲ１０およびＲ１１は、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成してもよく、これらの基はＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ８、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５で任意に置換されていてもよい；置換フェニル基、置換複素環基、または置換フェニル基または置換複素環基で置換されている炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、これらの基はＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５でさらに置換されていてもよく、あるいはカルボニル基を介して別の置換フェニル基または置換複素環と結合していてもよい；
Ｒ１２は、水素原子；（ａ）フェニル基、（ｂ）水酸基で置換された炭素数２〜３のアルキル基または（ｃ）炭素数１〜４のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のフルオロアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜６のアルキニル基；または炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す；
Ｒ１３は、水素原子；炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；水酸基で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；フェニル基で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯ２Ｒ８で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状の炭化水素基；置換基として置換フェニル基又は置換複素環基を有する、炭素数２〜６の分枝または直鎖状の炭化水素基；ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＳＮＲ１４Ｒ１５またはＣ（ＮＨ）ＮＲ１４Ｒ１５；ハロゲン化された分枝または直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜６のアルキニル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基；またはポリエチレングリコール基（ｎ＝２〜２０）を表し、その末端で炭素数１〜６のアルキル基で任意に置換されていてもよい；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して水素原子；炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；または水酸基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；あるいはＲ１４およびＲ１５は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する；
上記置換フェニル基は、炭素数１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ＣＦ３、ＯＣＦ３および炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる１またはそれ以上の基でベンゼン環が置換されているフェニル基を意味し；上記置換複素環は、１個または２個の窒素原子を含む６員環およびそれらのオキサイドを、あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる２個または３個のヘテロ原子を含む５員環を意味し、該複素環上の置換基は、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアルコキシアミノ基を表す。）で表される化合物、または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、（ａ）炭素数１〜４のアルキル基、（ｂ）炭素数１〜４のアルコキシ基、（ｃ）炭素数１〜４のアルカノイル基、（ｄ）置換フェニル基、（ｅ）置換複素環、（ｆ）ＣＯＮＲ６Ｒ７および（ｇ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい、炭素数１〜３の分枝または直鎖状のアルキル基を表す；
Ｒ２は、水素原子；または（ａ）置換フェニル基、（ｂ）置換複素環基、（ｃ）ＣＯＮＲ６Ｒ７および（ｄ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれる１またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよい、炭素数１から３の分枝または直鎖状のアルキル基を表す；
Ｒ３は、水素原子；（ａ）炭素数３〜４のシクロアルキル基または（ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ４は、水素原子；（ａ）炭素数３〜５のシクロアルキル基または（ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ５は、水素原子；（ａ）ＯＨ、（ｂ）ＮＲ６Ｒ７、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＣＯＮＲ６Ｒ７または（ｅ）ＣＯ２Ｒ８で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；ＮＲ６Ｒ７で任意に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルコキシ基；ＮＲ６Ｒ７；ＮＨＳＯ２ＮＲ６Ｒ７；ＮＨＳＯ２Ｒ９；ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１；またはフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チエニル基またはトリアゾリル基を表し、これらの基はメチル基で任意に置換されていてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子；または炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；またはＲ６およびＲ７が、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基またはイミダゾリル基を表し、これらの基はメチル基および水酸基で任意に置換されていてもよい；
Ｒ８は、水素原子；または炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基を表す； 
Ｒ９は、ＮＲ６Ｒ７で任意に置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル基を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数１〜１２の分枝または直鎖状のアルキル基；ハロゲン化された炭素数１〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜６のアルキニル基、または炭素数３〜６のシクロアルキル基；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ１０およびＲ１１は、結合する窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成し；上記したこれらの基は、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ８、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５で任意に置換されていてもよい；置換フェニル基、置換複素環基、または（ａ）置換フェニル基または（ｂ）置換複素環基で置換されている、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基を表し；これらの上記した基は、さらにＯＨ、ＣＯ２Ｒ８，ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５で置換されており、カルボニル基を介して別の置換フェニル基または置換複素環基に結合している；
Ｒ１２は、水素原子；（ａ）炭素数２〜３のアルキル基または（ｂ）炭素数１〜４のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、 該アルキル基および該アルコキシ基は、フェニル基、水酸基で置換されている；炭素数２〜６のアルケニル基；または炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す；
Ｒ１３は、水素原子；炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；水酸基で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；フェニル基で置換されている、炭素数２〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＳＮＲ１４Ｒ１５またはＣ（ＮＨ）ＮＲ１４Ｒ１５；ハロゲン化された分枝または直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜６のアルキニル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す； 
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して水素原子；炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；または水酸基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；あるいはＲ１４およびＲ１５は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する；
上記置換フェニル基は、炭素数１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３および炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基を意味し；上記置換複素環基は、１個または２個の窒素原子を含む６員環およびそれらのオキサイドを表し；あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる２個または３個のヘテロ原子を含む５員環を意味し、該複素環上の置換基は、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基または炭素数１〜４のアルコキシアミノ基を表す；または薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、置換複素環基およびＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよい、炭素数２〜３の分枝または直鎖状のアルキル基を表す；
Ｒ２は、水素原子を表す；
Ｒ３は、水素原子；炭素数３〜４のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよい、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ４は、炭素数１〜３のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を表す；
Ｒ６およびＲ７は、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、またはモルホリニル基を形成する； 
Ｒ８は、水素原子；または炭素数１〜４の分枝または直鎖上のアルキル基を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して水素原子；炭素数１〜１２の分枝または直鎖状のアルキル基；または炭素数３〜６のシクロアルキル基；あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成し；あるいはＲ１０およびＲ１１は、結合する窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成し；上記したこれらの基は、ＯＨ、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５で任意に置換されていてもよい；上記置換フェニル基、置換複素環基、または置換フェニル基または置換複素環基で置換されている、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、これらの基は、さらにＯＨ、ＣＯ２Ｒ８，ＮＲ１４Ｒ１５またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５で置換されており、カルボニル基により、別の置換フェニル基または置換複素環基に結合している；
Ｒ１３は、水素原子；炭素数１〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；水酸基で置換されている、炭素数２〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；フェニル基で置換されている、炭素数２〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯ２Ｒ８またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５を表し； 
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して水素原子；炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；または水酸基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；あるいはＲ１４およびＲ１５は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する；
上記置換フェニル基は、炭素数１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３および炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる１もしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基を意味し；上記置換複素環は、１個または２個の窒素原子を含む６員環およびそれらのオキサイドを表し、あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる２個または３個のヘテロ原子を含む５員環を意味し；該複素環上の置換基は、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアルコキシアミノ基である、ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−メトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンおよびその塩酸塩；
２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンおよびその塩酸塩；
２−［２−アリルオキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−エチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−エチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エトキシカルボニルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（ピロリジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［３−（２−オキシ−ピロリジン−１−イル）−ｎ−プロピルアミノ−Ｎ−スルホニル］フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ−Ｎ−スルホニル］フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（モルホリノ−４−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（３−（モルホリン−４−イル）−ｎ−プロピルアミノ−Ｎ−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミノ−Ｎ−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（２，６−ジメチルモルホリノ−Ｎ−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（１−ベンジルピペリジル−４−アミノスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−ベンジルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−フェニルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（ピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−フェニル−ｎ−プロパン−１−イル）ピペリジル−１−スルホニル］フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（ｎ−プロピルアミノ−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニ］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル］アミノスルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチル］アミノスルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノスルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（ｐ−エトキシカルボキシルフェニルアミノ）−Ｎ−スルホニル］フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（ｏ−エトキシカルボキシルフェニルアミノ）−Ｎ−スルホニル］フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（Ｎ２−アセトヒドラジド−Ｎ１−スルホニル］フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−スルホニル］フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−エチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−モルホリノメチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−（ピリミジニル−２）−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
および
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−アリル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその１塩酸塩、２塩酸塩あるいは他の可能な塩。
【請求項５】
化合物ＩＥを、触媒としての有機塩基および酸中和剤の存在下、−２０℃〜８０℃で不活性溶媒中、化合物ＩＦと反応させて、化合物ＩＤを製造し、
【化２】
2008500944.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載したのと同意義を有する。）
次に、化合物ＩＤを酸性水溶液中で加熱して化合物ＩＡを製造し、
【化３】
2008500944.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同意義を有する。）
次に、化合物ＩＡを、酸性、塩基性または中性の溶液の条件下で加熱、還流して環化反応を行い式Ｉ
【化４】
2008500944.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同意義を有する。）
の化合物を得るか、あるいは対応する化合物ＩＤを、
ａ）五酸化リン、水および三級アミンの混合物中で１００℃〜３００℃に加熱する、または
ｂ）塩基性の過酸化水素水溶液中、室温下または加熱下に反応させる、または
ｃ）酸性の水溶液中で、あるいは無水の条件下、室温であるいは加熱して反応させる、
の条件下、直接に環化することにより、式Ｉの化合物を得ることを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法、
あるいは化合物ＩＦと化合物ＩＥ（Ｒ５は水素原子）とを反応させて化合物ＩＣ
【化５】
2008500944.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を有する。）を製造し、
次に、化合物ＩＣをクロロスルホン酸単独、またはジクロロメタン、クロロホルム、他の不活性あるいは極性の非プロトン性溶媒中で、反応させて化合物ＩＢ
【化６】
2008500944.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を有する。）を製造し、
次に、化合物ＩＢと適当なアミンとを、ジクロロメタン、クロロホルム、第３級アミンあるいは他の不活性または極性の非プロトン性溶媒中、−７８℃  〜１００℃でアシル化反応を行い、Ｒ５がＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１に記載と同意義を有する）である一般式Ｉで表される化合物を得ることを特徴とする、Ｒ５がＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である一般式Ｉで表される特定化合物の製造方法、
あるいは化合物ＩＧ
【化７】
2008500944.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載したのと同意義を有する。）と、化合物ＩＨ
【化８】
2008500944.tif 000024
（Ｒ３は、請求項１に記載したのと同意義を有し、Ｘは、塩素原子、臭素原子または沃素原子を表す。）
とを、極性の非プロトン性溶媒中、塩基性触媒の存在下、反応させて式Ｉで表される化合物Ｉを得ることを特徴とする製造方法、そして所望により、式Ｉで表される化合物を薬学的に許容される酸と反応させて対応する塩に変換する製造方法。
【請求項６】
有効成分として請求項１〜４のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする薬学的組成物。
【請求項７】
有効成分として請求項１〜４のいずれかに記載の化合物および獣医学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする動物薬。
【請求項８】
ホスホリパーゼ関連疾患およびホスホリパーゼ機能関連疾患の治療または予防用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
該疾患が雄の性交（勃起）不全、雌の性機能障害、未熟児出産、月経困難症、良性前立腺肥大症、膀胱障害、失禁、安定または不安定狭心症、高血圧症、肺高血圧症、鬱血性心不全、動脈硬化症、脳卒中、末梢循環疾患、低血管開存性、慢性喘息、アレルギー性喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、緑内障、胃腸運動障害、発作の前兆、川崎病、硝酸エステル耐性、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊疽、癌細胞転移、脱毛、食道運動障害（nutcracker syndrome）、裂肛、および低酸素誘導性血管収縮であることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の製造のための中間体ＩＡ〜ＩＧ。
【化９】
2008500944.tif 000025
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−置換フェニル−５，７−ジヒドロカルビル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体、その製造方法、それを含む組成物、およびホスホリパーゼＤ５関連の性機能不全および他の疾患の治療および／または予防のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ９４／２８９０２に開示されたシルデナフィルは、男性の勃起不全の治療における、経口投与用ホスホリパーゼ５に対する初の強力な阻害剤である。陰茎海綿体のホスホリパーゼ５を阻害することにより、ヒト海綿体の平滑筋を弛緩させることができ、陰茎の充血を高めて勃起させることができる。シルデナフィルによる、男性の性機能の勃起不全の治癒有効率は８０％である。
【０００３】
また、ファイザー社は、一連の１，６−ジヒドロピロール［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン誘導体を開発し、ホスホリパーゼ５の阻害により治療すべきと考えられていた治療領域を拡大した。これらの化合物の全ては、ＥＰ０９５１０９８、ＷＯ９８４９１１６、ＵＳ６２５１９０４およびＷＯ００２４７４５に開示されており、最後の二つの特許明細書には、５位の置換フェニル基が、置換ピリジン−２−イル基で置換された化合物が記載されている。シルデナフィルの構造に基づいて、韓国のＤＯＮＧ  Ａ  ＰＨＡＲＭＡ社は、スルホニルアミノ基の窒素原子における一連のモノ置換誘導体を、ＷＯ００／２７８４８およびＷＯ０１／９８３０４に開示しているように開発した。現在では、ＷＯ０２／１６３６４に記載されているように、さらに水溶性を高めるために、ＬＧ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｖｅｓｔ．社は、１，６−ジヒドロピロロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンのポリエチレングリコール誘導体を開発した。さらに、１，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン類および１，９−ジヒドロプリン−６−オン類が、Ｐｆｉｚｅｒ社によって、性機能不全の治療用に開発された（米国特許６，１００，２７０)。ＷＯ０１／６０８２５は、３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン類が、インポテンツの治療に有用であることを開示した。最近、バイエル社は、３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン類をドイツ特許出願１９８８１７３２中で開示した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、性機能不全およびホスホリパーゼ５関連の他の疾患の治療のための化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、一実施態様によれば、本発明は、新規なアリール置換３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類および薬学的に許容される塩（ヨンケナフィル：Ｙｏｎｋｅｎａｆｉｌともいう）を提供し、該化合物は一般式（Ｉ）：
【化１】
2008500944.tif 000003
（上記式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子；炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜４のハロゲン化された分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜４のアルキニル基；ピリジル基、ピリミジル基またはイミダゾリル基を表し、水素原子を除き、上記置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシル基、グアニジノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルカノイル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、置換フェニル基、置換複素環基、ＣＯＮＲ５Ｒ６、  ＮＲ５Ｒ６、  ＣＯ２Ｒ７、  ＮＨＳＯ２Ｒ８  および  ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１またはそれ以上の基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ２は、水素原子；炭素数１〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のハロゲン化された分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜４のアルキニル基；または置換フェニル基を表し、水素原子を除き、上記置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシル基、グアニジノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のアルカノイル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、置換複素環基、ＣＯＮＲ６Ｒ７、  ＮＲ６Ｒ７、  ＣＯ２Ｒ８、  ＮＨＳＯ２Ｒ９およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１から選ばれる１またはそれ以上の基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ３は、水素原子；（ａ）炭素数３〜６のシクロアルキル基または（ｂ）炭素数１〜４のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ４は、水素原子；（ａ）炭素数３〜６のシクロアルキル基または（ｂ）炭素数１〜４のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ５は、水素原子；（ａ）ＯＨ、（ｂ）ＮＲ６Ｒ７、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＣＯＮＲ６Ｒ７または（ｅ）ＣＯ２Ｒ８で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；（ａ）ＣＮ、（ｂ）ＣＯＮＲ６Ｒ７または（ｃ）ＣＯ２Ｒ８で、任意に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニル基；  ＮＲ６Ｒ７で任意に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルコキシ基；（ａ）ＯＨまたは（ｂ）ＮＲ６Ｒ７で、任意に置換されていてもよい（炭素数２〜３のアルコキシ基）−炭素数１〜２の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯＮＲ６Ｒ７；ＣＯ２Ｒ８；ハロゲン原子；ＮＲ６Ｒ７；ＮＨＳＯ２ＮＲ６Ｒ７；ＮＨＳＯ２Ｒ９；ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１； またはメチル基で任意に置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チエニル基またはトリアゾリル基を表す；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子；炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；またはＲ６およびＲ７が、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基またはイミダゾリル基を表し、これらの基はメチル基または水酸基で任意に置換されていてもよい；
Ｒ８は、水素原子；（ａ）炭素数１〜４のアルコキシ基、（ｂ）炭素数１〜４のアルキルアミノ基または（ｃ）ジアルキルアミノ基で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；または置換フェニル基または置換複素環基を表し、該置換フェニル基および該置換複素環基の環上の置換基は前記と同意義である；
Ｒ９は、ＮＲ６Ｒ７で任意に置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して水素原子；または炭素数１〜１２の分枝または直鎖状のアルキル基；ハロゲン化された炭素数１〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜６のアルキニル基；または炭素数３〜６のシクロアルキル基；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成してもよく；またはＲ１０およびＲ１１は、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成してもよく、これらの基はＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ８、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５で任意に置換されていてもよく；置換フェニル基、置換複素環基、または置換フェニル基または置換複素環基で置換されている炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、これらの基はＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ１４Ｒ１５あるいはＣＯＮＲ１４Ｒ１５でさらに置換されていてもよく、さらにカルボニル基を介して別の置換フェニル基または置換複素環と結合していてもよい；
Ｒ１２は、水素原子；（ａ）フェニル基、（ｂ）水酸基で置換された炭素数２〜３のアルキル基または（ｃ）炭素数１〜４のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のフルオロアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜６のアルキニル基；または炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す；
Ｒ１３は、水素原子；炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；水酸基で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；フェニル基で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯ２Ｒ８で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状の炭化水素基；置換基として置換フェニル基又は置換複素環基を有する、炭素数２〜６の分枝または直鎖状の炭化水素基；ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＳＮＲ１４Ｒ１５またはＣ（ＮＨ）ＮＲ１４Ｒ１５；ハロゲン化された分枝または直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜６のアルキニル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基；またはポリエチレングリコール基（ｎ＝２〜２０）を表し、その末端で炭素数１〜６のアルキル基で任意に置換されていてもよい；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して水素原子；炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；または水酸基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；あるいはＲ１４およびＲ１５は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する；
上記置換フェニル基は、炭素数１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ＣＦ３、ＯＣＦ３および炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる１またはそれ以上の基でベンゼン環が置換されているフェニル基を意味し；上記置換複素環は、１個または２個の窒素原子を含む６員環およびそれらのオキサイドを、あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる２個または３個のヘテロ原子を含む５員環を意味し、該複素環上の置換基は、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアルコキシアミノ基を表す。）で示される構造を有する。
【０００６】
別の実施態様では、本発明は式Ｉの化合物の製造方法および該化合物の製造に使用される中間体を提供する。
一般式Ｉの化合物の製法は、以下のとおりである。
式ＩＥの化合物と式ＩＦの化合物
【化２】
2008500944.tif 000004
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は、前記と同意義を有する。）
とを、ジクロロメタン、トルエン等の不活性溶媒中で反応させ、式ＩＤ
【化３】
2008500944.tif 000005
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は、前記と同意義を有する。）
の化合物を得る。
本反応は、触媒として第３級アミン、ピリジン等の有機塩基、および酸中和剤の存在下、−２０℃〜８０℃で実施される。
【０００７】
次いで、式ＩＤの化合物を酸性水溶液中、一般的には燐酸水溶液中で加熱することにより式ＩＡ
【化４】
2008500944.tif 000006
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は、前記と同意義を有する。）
で表される化合物を製造することができる。
【０００８】
次いで、式ＩＡの化合物を環化することにより、式Ｉ
【化５】
2008500944.tif 000007
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は、前記と同意義を有する。）
で表される化合物を製造することができる。
この環化反応は、ピリミドンの合成に対する公知の通常の方法と同様に実施される。反応は、酸性、塩基性または中性の適当な溶液中、還流して実施される。好ましくは、アルコールのアルカリ金属塩またはアミンあるいは有機塩基が、および溶媒としてエタノールが使用される。したがって、例えば、環化反応はエタノール中、第３級ブトキサイドまたはナトリウムエトキサイドの存在下、還流することにより実施される。
【０００９】
また、式Ｉの化合物は、式ＩＤの対応化合物を直接に環化することにより得ることができる。
一般的に、この反応は、式ＩＤの化合物をＰ２Ｏ５、水および第３級アミン、特にジメチルシクロヘキシルアミンの混合物中、１００℃〜３００℃で加熱して実施される。
【００１０】
別法として、本反応は、室温であるいはアルカリ性の過酸化水素水溶液中で、例えば過酸化水素および尿素の混合物中で加熱して実施される。
この反応は、無水あるいは一般的に塩酸を用いた酸性水溶液の条件下で、室温または加熱して実施される。
【００１１】
Ｒ５がＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２である、式Ｉの特定化合物は、以下の方法によって製造することができる。
式ＩＣ
【化６】
2008500944.tif 000008
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義を有する。）
の化合物は、式ＩＦの化合物と式ＩＥ（式中、Ｒ５は水素原子である）の化合物とから容易に製造することができる。
【００１２】
次いで、式ＩＢ
【化７】
2008500944.tif 000009
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義を有する。）
の化合物は、式ＩＣの化合物をクロロスルホン酸と反応させることにより製造される。
本反応は、一般的に、過剰のクロロスルホン酸の存在下、式ＩＣの化合物を加熱することにより実施される。また、この反応はジクロロメタン、クロロホルムあるいは他の不活性または極性の非プロトン性溶媒中で実施することができる。特に、反応物質がクロロスルホン酸に対する溶解性が劣るときには、上記した溶媒の使用が重要と思われる。この反応は１００℃の高温で副産物を生じることなく実施できるが、一般的には氷浴中で実施される。
【００１３】
式Ｉ（式中、Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は前記と同意義を有する。）で表される化合物は、式ＩＢの化合物を適当なアミンと反応させてアシル化することにより実施される。
上記アシル化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、第３級アミンあるいは他の不活性または極性の非プロトン性溶媒中で等量もしくは過剰のアミンを用いて、−７８℃〜１００℃で実施することができる。過剰量のアミンは、反応物質としてのみならず、溶媒としても使用される。
【００１４】
さらに、別法として、式Ｉの化合物は、式ＩＧ
【化８】
2008500944.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、前記と同意義を有する。）
と、式ＩＨ
【化９】
2008500944.tif 000011
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ３は、前記と同意義を有する。）
の化合物とを反応させて製造することができる。ここに、式ＩＧの化合物は、Ｒ３が水素原子の場合の式Ｉで表される化合物である。
本反応は、非極性プロトン溶媒中、触媒として有機塩基または非有機塩基と共に、一般的にはアセトンなどのケトン溶媒中、炭酸カリなどの炭酸アルカリと共に、加熱還流して実施される。
必要に応じて、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される酸と反応させることにより対応する塩に変換することができる。
【００１５】
式ＩＥの中間体は、市販されている、相当する芳香族カルボン酸および塩化チオニルあるいはオキザリルクロライドから、通常の酸クロライドの合成法に従い製造される。
オキザリルクロライドを使用する場合は、本反応はジクロロメタン、クロロホルム、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、−１０℃〜６０℃、２〜１０時間、等量もしくは過剰（４倍以下）のオキザリルクロライドを用い、触媒として０．０５〜１等量のジメチルホルムアミドの存在下、実施するのがよい。この反応溶液は、式ＩＤの化合物の製造に直接、用いることができるし、あるいは減圧蒸留して精製物とすることができる。
塩化チオニルを使用する場合は、本反応はジクロロメタン、クロロホルム、トルエンなどの非プロトン性溶媒中で、あるいは塩化チオニルそのものを溶媒として、より好ましくは０．５〜３時間、還流条件下で実施するのがよい。得られた反応溶液は、式ＩＤの化合物の製造に直接、用いることができるし、あるいは減圧蒸留して精製物とすることができる。
【００１６】
式ＩＦの中間体は、マロンニトリルおよび対応する置換２−アミノケトン類から、文献：Ｗｉｌｅｙ  Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９４８．７０，２００５；Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９７，１４，３８３およびＷａｍｈｏｆｆ  Ｈ．ｅｔ  ａ１，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９７６，５１に記載された方法に従い、通常の合成法により容易に合成することができる。
本反応は、水中で、触媒として水酸化カリ、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下、４℃〜６０℃で実施することができる。反応液を希釈し、ろ過し、乾燥して生成物を得る。水に対する溶解性が低い置換２−アミノケトン類を使用する場合は、この反応は、相間移動触媒の存在下、水と有機試薬の２相系で実施するか、あるいは触媒としてピリジン、トリエチルアミンなどの窒素含有有機塩基の存在下、有機溶媒中で実施することができる。得られた化合物は、再結晶によって精製することができる。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、ヒトを含む雄の動物の勃起不全の治療のための薬学的組成物に関し、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と１種またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを包含するものである。
本発明の別の実施態様は、ヒトを含む雄の動物の勃起不全の治療のための薬学的組成物の製造法に関し、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と１種またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを製剤化するものである。
本発明の化合物は、勃起不全または雄の性機能不全の治療を主として意図するものではあるが、これらの化合物はまた、雌のクリトリス障害に関連したオルガニズム不全の治療にも有用である。
したがって、本発明の実施態様によれば、式Ｉの化合物を、ヒトを含む雄の動物における勃起不全、およびＰＤＥ５関連疾患の治療または予防のための使用をも提供するものである。
上記したＰＤＥ５関連疾患としては、 該疾患が雄の性交（勃起）不全、雌の性機能障害、未熟児出産、月経困難症、良性前立腺肥大症、膀胱障害、失禁、安定または不安定狭心症、高血圧症、肺高血圧症、鬱血性心不全、動脈硬化症、脳卒中、末梢循環疾患、低血管開存性、慢性喘息、アレルギー性喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、緑内障、胃腸運動障害、発作の前兆、川崎病、硝酸エステル耐性、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊疽、癌細胞転移、脱毛、食道運動障害（nutcracker syndrome）、裂肛、および低酸素誘導性血管収縮を含む。
【００１８】
本発明の化合物は、互変異性体として存在することができる。全ての互変異性体および式Ｉの他の異性体のみならず、その混合物もまた、本発明の請求項の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素を含有することができ、エピマーとしてあるいは光学的異性体として存在することができる。さらに、動力学的な結晶化あるいはクロマトグラフィーなどの通常の方法によりエナンチオマーに分離することができる。
さらに、本発明の化合物は、キラルな出発原料あるいは試薬から不斉合成によって合成される。全てのエピマーおよび光学異性体のみならず、それらの混合物は本発明の請求項の範囲に含まれる。
【００１９】
本発明の化合物は、有機酸あるいは無機酸のみならず、有機アルカリあるいは無機アルカリとの薬学的に許容される塩を形成することができる。
本発明は、有機アルカリあるいは無機アルカリのみならず、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシ酢酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクチュロン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などの有機または無機の酸と反応させて形成される混合物あるいは薬学的に許容される単離した個々の塩を包含する。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ
【化１０】
2008500944.tif 000012
(式中、Ｒ１が、（ａ）炭素数１〜４のアルキル基、（ｂ）炭素数１〜４のアルコキシ基、（ｃ）炭素数１〜４のアルカノイル基、（ｄ）置換フェニル基、（ｅ）置換複素環、（ｆ）ＣＯＮＲ６Ｒ７および（ｇ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよい、炭素数１〜３の分枝または直鎖状のアルキル基を表す；
Ｒ２は、水素原子；または（ａ）置換フェニル基、（ｂ）置換複素環基、（ｃ）ＣＯＮＲ６Ｒ７および（ｄ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれる１またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよい、炭素数１から３の分枝または直鎖状のアルキル基を表す；
Ｒ３は、水素原子；（ａ）炭素数３〜４のシクロアルキル基または（ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ４は、水素原子；（ａ）炭素数３〜５のシクロアルキル基または（ｂ）炭素数１〜３のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ５は、水素原子；（ａ）ＯＨ、（ｂ）ＮＲ６Ｒ７、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＣＯＮＲ６Ｒ７または（ｅ）ＣＯ２Ｒ８で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；ＮＲ６Ｒ７で任意に置換されていてもよい炭素数２〜４のアルコキシ基；ＮＲ６Ｒ７；ＮＨＳＯ２ＮＲ６Ｒ７；ＮＨＳＯ２Ｒ９；ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１；またはフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チエニル基またはトリアゾリル基を表し、これらの基はメチル基で任意に置換されていてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子；または炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；またはＲ６およびＲ７が、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、４−Ｎ（Ｒ１２）−ピペラジニル基またはイミダゾリル基を表し、これらの基はメチル基および水酸基で任意に置換されていてもよい；
Ｒ８は、水素原子；または炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基を表す； 
Ｒ９は、ＮＲ６Ｒ７で任意に置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル基を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数１〜１２の分枝または直鎖状のアルキル基；ハロゲン化された炭素数１〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜６のアルキニル基、または炭素数３〜６のシクロアルキル基；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成し；Ｒ１０およびＲ１１は、結合する窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成し；上記したこれらの基は、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ８、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５で任意に置換されていてもよい；置換フェニル基、置換複素環基、または（ａ）置換フェニル基または（ｂ）置換複素環基で置換されている、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基を表し；これらの上記した基は、さらにＯＨ、ＣＯ２Ｒ８，ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５で置換されており、カルボニル基を介して別の置換フェニル基または置換複素環基に結合している；
Ｒ１２は、水素原子；（ａ）炭素数２〜３のアルキル基または（ｂ）炭素数１〜４のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、 該アルキル基および該アルコキシ基は、フェニル基、水酸基で置換されている；炭素数２〜６のアルケニル基；または炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す；
Ｒ１３は、水素原子；炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；水酸基で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；フェニル基で置換されている、炭素数２〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＳＮＲ１４Ｒ１５またはＣ（ＮＨ）ＮＲ１４Ｒ１５；ハロゲン化された分枝または直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基；炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数２〜６のアルキニル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基を表す； 
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して水素原子；炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；または水酸基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；あるいはＲ１４およびＲ１５は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する；
上記置換フェニル基は、炭素数１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３および炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる１またはそれ以上の基で置換されているフェニル基を意味し；上記置換複素環基は、１個または２個の窒素原子を含む６員環およびそれらのオキサイドを表し；あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる２個または３個のヘテロ原子を含む５員環を意味し、該複素環上の置換基は、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基または炭素数１〜４のアルコキシアミノ基を表す。)およびその薬学的に許容される塩。
【００２１】
さらに好ましい実施態様では、一般式Ｉ
【化１１】
2008500944.tif 000013
（式中、Ｒ１は、置換複素環基およびＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される１またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよい、炭素数２〜３の分枝または直鎖状のアルキル基を表す；
Ｒ２は、水素原子を表す；
Ｒ３は、水素原子；炭素数３〜４のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよい、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ４は、炭素数１〜３のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数２〜４のアルケニル基；または炭素数２〜４のアルキニル基を表す；
Ｒ５は、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１を表す；
Ｒ６およびＲ７は、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、またはモルホリニル基を形成する； 
Ｒ８は、水素原子；または炭素数１〜４の分枝または直鎖上のアルキル基を表す；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して水素原子；炭素数１〜１２の分枝または直鎖状のアルキル基；または炭素数３〜６のシクロアルキル基；あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成し；あるいはＲ１０およびＲ１１は、結合する窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または４−Ｎ（Ｒ１３）−ピペラジニル基を形成し；上記したこれらの基は、ＯＨ、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ＮＲ１４Ｒ１５またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５で任意に置換されていてもよい；上記置換フェニル基、置換複素環基、または置換フェニル基または置換複素環基で置換されている、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、これらの基は、さらにＯＨ、ＣＯ２Ｒ８，ＮＲ１４Ｒ１５またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５で置換されており、カルボニル基を介して別の置換フェニル基または置換複素環基に結合している；
Ｒ１３は、水素原子；炭素数１〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；水酸基で置換されている、炭素数２〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；ＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数２〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；フェニル基で置換されている、炭素数２〜３の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯＮＲ１４Ｒ１５で置換されている、炭素数１〜６の分枝または直鎖状のアルキル基；ＣＯ２Ｒ８またはＣＯＮＲ１４Ｒ１５を表す； 
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して水素原子；炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；または水酸基で置換されている、炭素数２〜４の分枝または直鎖状のアルキル基；あるいはＲ１４およびＲ１５は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する；
上記置換フェニル基は、炭素数１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３および炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる１もしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基を意味し；上記置換複素環は、１個または２個の窒素原子を含む６員環およびそれらのオキサイドを表し、あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる２個または３個のヘテロ原子を含む５員環を意味し；該複素環上の置換基は、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数１〜４の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアルコキシアミノ基である。）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
特に好ましい本発明の化合物は、
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−メトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−アリルエトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−ｎ−プロポキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−エチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−エチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エトキシカルボニルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（ピロリジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［３−（２−オキシ−ピロリジン−１−イル）−ｎ−プロピルアミノ−Ｎ−スルホニル］｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［２−（ピロリジン−１−イル）−エチルアミノ−Ｎ−スルホニル］フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（モルホリノ−４−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（３−（モルホリン−４−イル）−ｎ−プロピルアミノ−Ｎ−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミノ−Ｎ−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（２，６−ジメチルモルホリノ−Ｎ−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（１−ベンジルピペリジル−４−アミノスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−ベンジルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−フェニルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（ピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−フェニル−ｎ−プロパン−１−イル）ピペリジル−１−スルホニル］フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（ｎ−プロピルアミノ−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル］フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル］アミノスルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチル］アミノスルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｎ−ブチル］アミノスルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（ｐ−エトキシカルボキシルフェニルアミノ）−Ｎ−スルホニル］フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（ｏ−ベンゾイルフェニルアミノ）−Ｎ−スルホニル］フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（Ｎ２−アセトヒドラジド−Ｎ１−スルホニル］フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−スルホニル］フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−エチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−モルホリノメチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−（ピリミジニル−２）−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ｎ−ブチル］アミノスルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（ｐ−エトキシカルボキシルフェニルアミノ）−Ｎ−スルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−（ｏ−ベンゾイルフェニルアミノ）−Ｎ−スルホニル｝フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−（Ｎ２−アセトヒドラジド）−Ｎ１−スルホニル｝フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−スルホニル｝フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−エチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−モルホリノメチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−（ピリミジニル−２）−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩；
および
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−アリル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩、２塩酸塩および他の可能な塩酸塩
などが挙げられる。
【００２３】
一般式Ｉで表される化合物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤などの経口投与用の固形製剤のみならず、懸濁剤、液剤、乳化剤、シロップ剤などの液体製剤に製剤化することができる。これらの製剤は全て、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などの通常の種々の賦形剤を含むことができる。さらにまた、充填剤（澱粉、炭水化物など）、結合剤（カルボキシメチルセルロースなど）、分散剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムなど）、希釈剤（グリセリンなど）、吸収増強剤（第４級アンモニウム化合物など）滑沢剤（ステアリン酸塩など）、吸収剤（カオリンなど）などの幾種かの他の通常の機能的賦形剤を含んでいてもよい。
式Ｉの化合物は、外用目的で軟膏とすることもできる。同様に、これらの化合物は静脈注射剤とすることもできる。一般的に、ヒトに対しては、本発明の化合物は、経口投与が好ましい投与経路であり、経口投与は最も便利な投与経路であり、陰茎海綿体への投与に伴う不便さが回避される。
経口投与後の嚥下障害あるいは薬剤吸収損傷に罹患している患者の場合には、薬剤は非経口的に、例えば舌下的に、頬側的に、経皮的にあるいは注射形態で投与することができる。
動物薬として使用するために、式Ｉの化合物またはその非毒性塩は、通常の獣医学の実務にしたがい、適当な許容される剤形で投与され、獣医により特定の雄の動物に対する最適の服用量範囲および投与経路が決定される。  
さらに、ラットおよび犬に対する本発明の試験化合物は、３ｍｇ／ｋｇまで静脈内注射（ｉ．ｖ．）あるいは経口的に投与しても、急性の副作用の明らかな兆候は何も見られなかった。マウスの場合、１００ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）まで服用しても、死亡しなかった。化合物Ｉの塩酸塩のマウスにおける単回投与に対するＬＤ５０は、２０００ｍｇ／ｋｇである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明化合物の製造法を、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩および２塩酸塩を例としてさらに説明する。
【実施例】
【００２５】
実施例１
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、その１塩酸塩および２塩酸塩の製造
合成ルート
【化１２】
2008500944.tif 000014
（１ａ）：２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール；
（１ｂ）：Ｎ−プロピル−２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール；
（２）２−エトキシベンゾイルクロライド；
（３ａ）：Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−エトキシベンズアミド；
（３ｂ）Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−エトキシベンズアミド；
（４ａ）２−（２−エトキシベンズアミド）−４−メチル−１Ｈ−ピロロ−３−ホルムアミド；
（４ｂ）：２−（２−エトキシベンズアミド）−４−メチル−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ−３−ホルムアミド；
（５）：２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（６）：２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（７）：４−エトキシ３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド；
（８）：２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン。
【００２６】
製法１
Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−エトキシベンズアミド（３ａ）およびＮ−（３−シアノ−４−メチル−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−エトキシベンズアミド（３ｂ）
２−エトキシ安息香酸（１０．０  ｇ，６０．２  ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０  ｍｌ）に加え、混合液を攪拌しながら４０分間、還流した後、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２０  ｍｌ）に溶解した。３０分の範囲内で、氷浴中で攪拌し、上に得られた２−エトキシベンゾイルクロライドの溶液を、化合物（１ａ）（７．０  ｇ，５６．８  ｍｍｏｌ）のテトラハイドロフラン（８０ｍｌ）−トリエチルアミン（８．５  ｍｌ，６１．０  ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。滴下終了後、混合液を０℃で１時間、攪拌した。反応液を水洗し、珪藻土を使用してろ過した後、２０  ｇのシリカゲルと混合し、蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル（８０  ｇ）のカラムを使い、ジクロロメタンで溶出して７．５  ｇの固体（３ａ）を収率４８％で得た。さらに、分析用サンプルが、カラムクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：２）および再結晶（ジクロロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：５）により製造された。
融点  １８３〜１８４℃（１６２℃で昇華）
ＩＲ  （ｃｍ−１）：  ３３２６，  ３３０９，  ２９８１，  ２９３８，  ２９１５，  ２８５４，  ２２０８，  １６４７，  １５９３，  １４７１，  １３０９，  １３０２，  １２３２，  １０３９，  ９２３，  ７２７，  ６５５，  ６４８；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ１．７０  （ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３２  （ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．８０  （ｓ，  １Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ（ＣＨ３）  １０．６，  １５．０；  （ＣＨ２）  ６５．７；  （ＣＨ）  １１０．３，  １１２．３，  １２１．４  １３２．１，  １３４．２；  （Ｃ）  ７８．７，  １１５．６，  １１９．２，  １１９．４，  １３６．７，  １５７．０，  １６３．２；
ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ２８７  （Ｍ＋ＮＨ４）．
元素分析（Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２）：Ｃ  ６６．９０％；  Ｈ  ５．６１％；  Ｎ  １５．６０％；  Ｏ  １１．８８％．
化合物（３ｂ）は、上記した方法に従い化合物（Ｉｂ）から収率４１％で得られた。
融点  ５８〜６１℃
ＩＲ  （ｃｍ−１）：  ３５９６，  ３３３６，  ２９６９，  ２９３７，  ２８７７，  ２２１６，  １６７６，  １６５８，  １６０３，  １５７１，  １５３７，  １４７５，  １４３１，  １２９２，  １２３２，  １１２２，  １０３７，  ９２７，  ７８９，  ７５２，  ５７７；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），４．３０  （ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．６２  （ｂｒｓ，  １Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ（ＣＨ３）  １１．１，  １４．８；  （ＣＨ２）  ２３．６，  ４８．３，  ６５．２；  （ＣＨ）  １１２．５，１１７．０，  １２１．３，  １３２．５，  １３４．１；  （Ｃ）  ８９．２，  １１５．６，  １１９．８，  １２０．５，  １３１．２，  １５７．１，  １６５．０；
ＭＳ  （ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ３２９  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００２７】
製法２
２−（２−エトキシベンズアミド）−４−メチル−１Ｈ−ピロロ−３−ホルムアミド（４ａ）および２−（２−エトキシベンズアミド）−４−メチル−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロロ−３−ホルムアミド（４ｂ）
製法１で得られたＮ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−エトキシベンズアミド（３ａ）（２．００  ｇ，７．４４  ｍｍｏｌ）またはＮ−（３−シアノ−４−メチル−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−エトキシベンズアミド（３ｂ）（２．３０  ｇ，７．４４  ｍｍｏｌ）と８５％リン酸（１４．８  ｍｌ）の混合物を１３０℃で２０分間、攪拌した、冷却した後、砕氷（８０ｇ）上に注いだ。生じた沈殿物をろ取し、乾燥して化合物（３ａ）または（３ｂ）の暗赤色固体を収率８０％で得た。本工程における生成物（３ａ）および（３ｂ）は、さらに精製することなく次の工程にそのまま、使用することができる。
【００２８】
製法３
２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５）および２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（６）
製法２で得られた２−（２−エトキシベンズアミド）−４−メチル−１Ｈ−ピロロ−３−ホルムアミド（４ａ）（７．０  ｇ，２５．５  ｍｍｏｌ）およびジメチルシクロヘキシルアミン（２０  ｍｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００  ｍｌ）中で１１時間、攪拌しながら還流した。溶媒を減圧留去して、残渣をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出液を水洗した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ｎ−ヘキサン（８０  ｍｌ）を残渣に加え、擦り、ろ取して生成物（５）（６．０  ｇ）を９１％の収率で得た。
融点  ２１９〜２２１℃
ＩＲ  （ｃｍ−１）：  ３１８７，  ３１１４，  ３０６２，  ２９７８，  ２９２３，  １６５８，  １５８７，  １４６０，  １３２１，  １２９２，  １２５０，  １０４４，  ７７１，  ７６３；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．３５  （ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  １１．３５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １１．５４  （ｂｒｓ，  １Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ（ＣＨ３）  １１．２，  １４．５；  （ＣＨ２）  ６４．２；  （ＣＨ）  １１３．０，  １１８．０，  １２０．６，  １３０．１，  １３１．９，  （Ｃ）  １０５．０，  １１３．６，  １２１．９，  １４８．５，  １４９．８，  １５６．５，  １５９．２；
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ２８７  （Ｍ＋ＮＨ４）．
化合物（６）は、上記した方法に従って化合物（４ｂ）から、収率８５％で製造された。
融点  １２４〜１２７℃
ＩＲ  （ｃｍ−１）：  ３２３４，  ３１８４，  ３１４１，  ３１０３，  ３０５６，  ２９５６，  ２９４３，  ２８６９，  １６５４，  １５９５，  １５６７，  １４６８，  １３１１，  １２６７，  １２４３，  １１９１，  １１１８，  １０４７，  ７５８；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｔ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０  および  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．０２  （ｂｒｓ，  １Ｈ）．
【００２９】
製法４
２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（６）
製法３で得た化合物（５）（１．５  ｇ，５．５７  ｍｍｏｌ），臭化ｎ−プロピル（２．０  ｇ，１６．３  ｍｍｏｌ）および炭酸カリ（５  ｇ，３６．２  ｍｍｏｌ）をアセトン（１５  ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら１５時間、加熱還流し、生成する固体をろ去し、ろ液を減圧乾燥した。得られた残渣を、移動相としてジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、０．６  ｇの生成物（６）を収率３５％で得た。この生成物の物理的／化学的データは、上記したものと同一であった。
【００３０】
製法５
４−エトキシ３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（７）
製法４で得られた２−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（６）（１．２５  ｇ，４．０１  ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０  ｍｌ）に溶解したクロロスルホン酸（４  ｍｌ）に加え、二つのバッチで０℃で攪拌した。得られた溶液を０℃で３０分間、攪拌し、次いで攪拌しながら室温で３時間、反応させた。得られた溶液を氷水（５０  ｍｌ）と酢酸エチル（５０  ｍｌ）の混合液に注いだ。有機層を分離し、冷水（５  ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して１．３３ｇの黄色泡状物質を得た。収率は８１％であった。生成物は、直接、次の反応に用いた。
【００３１】
化合物１
２−［２−エトキシ５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８）
製法５で得られた４−エトキシ３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（７）（１．００  ｇ，２．４４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０  ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌し、これにゆっくりと１−エチルピペラジン（０．７８  ｍｌ，６．１０  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で５分間、攪拌し、引き続き室温で５時間攪拌した。粗生成物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して黄色泡状の生成物１．２  ｇを得た。続いて、生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製して０．８９  ｇの黄色固体の生成物を、収率７５％で得た。
融点  １７４〜１７６℃（酢酸エチル）
ＩＲ  （ｃｍ−１）：  ３３２４，  ２９６０，  ２９２３，  ２８６９，  ２８６２，  ２７６７，  １６８２，  １５６０，  １４５８，  １３５５，１２８２，  １２４７，  １１７２，  １１４９，  ７３９，  ６１５，  ５８８，  ５５５；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），  ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），  １．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），  １．７７−１．８６（ｍ，２Ｈ），  ２．３５（ｍ，２Ｈ），  ２．４１（ｓ，３Ｈ），  ２．５０（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．０５（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），  ４．２９−４．３７（ｑ，２Ｈ），  ６．６１（ｓ，１Ｈ），  ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），  ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ２．２Ｈｚ，１Ｈ），  ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６３（ｂｒｓ，  １Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ＣＨ３）１１．０，  １１．３，  １１．８，  １４．３；（ＣＨ２）２３．８，  ４５．９，  ４６．１，  ５１．６，  ５１．７，  ６５．８；（ＣＨ）１１２．９，  １２１．１，  １３０．６，  １３１．３；（Ｃ）１０５．７，１１４．６，  １２１．４，  １２７．８，  １４６．８，  １４７．３，  １５９．３，  １５９．６；
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋ＮＨ４）．
元素分析  （Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ）：  理論値  Ｃ  ５９．１２％；  Ｈ  ６．８２％；  Ｎ  １４．３６％；  実測値  Ｃ５９．３８％；  Ｈ  ７．１０％；  Ｎ  １４．１２％．
【００３２】
化合物１の１塩酸塩
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン  １塩酸塩（９）
遊離の塩基性化合物（化合物１）（１．００  ｇ，  ２．０５  ｍｍｏｌ）をエーテル（１０  ｍｌ）およびジクロロメタン（１０  ｍｌ）に溶解し、ここへエチルエーテル（１０  ｍｌ）で希釈した、４Ｍ塩酸−ジオキサン（０．５１  ｍｌ，２．０４  ｍｍｏｌ）溶液を攪拌しながら滴下した。滴下終了後、得られた溶液を室温で２０分間、攪拌し、ろ過し、乾燥して１．０１ｇの表題の１塩酸塩を９４％の収率で得た。
融点：１４７〜１５０℃
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９６４，  ２９３１，  ２６７５，  ２５９９，  ２４６２，  １６６８，  １５７４，  １４５６，  １３４８，  １１６７，  ９３３，  ５８８；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ０．７２（ｍ，  ３Ｈ）  ，１．２４（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４５（ｍ，  ３Ｈ），  １．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７−３．８１（ａｌｌ  ｂｒｓ，  ８Ｈ），  ３．２０（ｑ，  ２Ｈ），  ３．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２（ｍ，  １Ｈ），  ７．１７（ｍ，  １Ｈ），  ７．７３（ｍ，  １Ｈ），  ８．２２（ｓ，１Ｈ）．
元素分析（Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ．ＨＣｌ）：  理論値Ｃ  ５５．００％；  Ｈ  ６．５４％；  Ｎ  １３．３６％；  実測値  Ｃ５５．２８％；  Ｈ  ６．４１％；  Ｎ  １３．０７％．
【００３３】
化合物１の２塩酸塩
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン  ２塩酸塩（９）
融点：１７７〜１８０℃
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９６２，  ２９２９，  ２６７７，２５９７，２４５６，  １６５２，１５６９，１４５８，  １３５７，  １２７６，  １  １６２，  １０９３，  １０２７，  ９３９，  ７３１，  ５８２；
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ０．  ６４（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ  ，３Ｈ），  １．２３（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），  １．４０（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５１（ｍ，  ２Ｈ），  １．９８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｔ，  ２Ｈ），  ３．７８（ｄ，  ２Ｈ），  ４．１２（ｑ  ，２Ｈ），  ６．４３（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ）  ，７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ２．３Ｈｚ，１Ｈ），  ８．１６（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ）．
同様の方法を用いて相当する出発原料から以下の化合物を同様に合成した。
【００３４】
化合物２：
２−［２−メトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４−メトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）は、出発原料として、２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール（ＩＥ）および２−メトキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）を用い、相当する中間体ＩＤ、ＩＡ、ＩＧ（ＩＨ）およびＩＣを経由して製造された。得られた化合物を１−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，  ３Ｈ），  ０．９９（ｔ，  ３Ｈ），１．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２（ｑ，  ２Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｂｒｓ，  ４Ｈ），３．０４（ｂｒｓ，  ４Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），  ４．１４（ｓ，  ３Ｈ），  ６．６０（ｓ，  ｌＨ），  ７．０（ｄ，  １Ｈ），  ７．７４（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７７（ｄ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ４９１  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００３５】
化合物３：
２−［２−ｎ−プロピルオキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
４−ｎ−プロピルオキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）は、出発原料として２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール（ＩＥ）および２−ｎ−プロピルオキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）を用い、相当する中間体ＩＤ、  ＩＡ、ＩＧ（ＩＨ）およびＩＣを経由して製造された。得られた化合物を１−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８７（ｔ，  ３Ｈ），  １．００（ｔ，  ３Ｈ），  １．１６（ｔ，  ３Ｈ），  １．７９（ｍ  ２Ｈ），  ２．０１（ｍ，２Ｈ），  ２．３６（ｑ，  ２Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．０４（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．０８（ｔ，  ２Ｈ），  ４．２１（ｔ，  ２Ｈ），  ６．６０（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７７（ｄ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：    ｍ／ｚ  ５１９  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００３６】
化合物４：
２−［２−アリルオキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
４−アリルオキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニル  クロライド（ＩＢ）が、出発原料として２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール（ＩＥ）および２−アリルオキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）を用い、相当する中間体ＩＤ、ＩＡ、ＩＧ（ＩＨ）およびＩＣを経由して製造された。得られた本化合物を１−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８３（ｔ，  ３Ｈ），  ０．９７（ｔ，  ３Ｈ），  １．８２（，  ２Ｈ），  ２．３７（ｑ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．０７（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．０７（ｔ，  ２Ｈ），  ４．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ５．８３（ｍ，  １Ｈ），  ６．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１２（ｄ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．６９（ｄ，  １Ｈ），  ９．９７（ｂｒ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋ＮＨ４）．
【００３７】
化合物５：
２−［２−ｎ−プロピルオキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−エチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
４−ｎ−プロピルオキシ−３−（５−エチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニル  クロライド（ＩＢ）が、出発原料として２−アミノ−３−シアノ−４−エチルピロール（ＩＥ）および２−プロピルオキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）を用い、相当する中間体ＩＤ、ＩＡ、ＩＧ（ＩＨ）およびＩＣを経由してを製造された。得られた本化合物を１−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８８（ｔ，  ３Ｈ），  ０．９９（ｔ，  ３Ｈ），  １．０４（ｔ，３Ｈ），  １．５２（ｔ，  ３Ｈ），  １．７４−１．８４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５（ｑ，  ２Ｈ），  ２．４６（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ２．６８（ｑ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．０９（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３６（ｔ  ，２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，１Ｈ），  ７．８１（ｄｄ，  １Ｈ），８．７１（ｄ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋ＮＨ４）．
【００３８】
化合物６：
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
上記製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル  クロライド（ＩＢ）と１−メチルピペラジンとを反応させて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ：０．９０（ｔ，  ３Ｈ），  １．６２（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．０４（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．０８（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３４（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  １Ｈ），  ７．７４（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７６（ｄ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋ＮＨ４）．
【００３９】
化合物７：
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−エチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
４−エトキシ−３−（５−エチル−４−クロロ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）が、出発原料として２−エトキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）および２−プロピルオキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）を用い、相当する中間体ＩＤ、ＩＡ、ＩＧ（ＩＨ）およびＩＣを経由して製造された。得られた本化合物を１−メチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９２（ｔ，３Ｈ），  １．５４−１．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０４（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．０９（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３７（ｑ，  ２Ｈ）  ６．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７６（ｄ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００４０】
化合物８：
２−［２−エトキシ−５−（４−エトキシカルボニルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
上記製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）と１−エトキシカルボニルピペラジンとを反応させて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０（ｔ，３Ｈ），  １．２５（ｔ，  ３Ｈ），  １．６２（ｔ，  ３Ｈ），  １．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．０７（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．０５（ｑ，  ２Ｈ），  ４．３２（ｑ，  ２Ｈ），  ４．４１（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１２（ｄ，  １Ｈ），  ７．８１（ｄ，  １Ｈ），  ８．６７（ｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５４９  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００４１】
化合物９：
２−［２−エトキシ−５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
前記製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル  クロライド（ＩＢ）と１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンとを反応させて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８９（ｔ，  ３Ｈ），  １．６１（ｔ，  ３Ｈ），  １．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９−２．５８（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０７（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３３（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄｄ，  ｌＨ），  ８．６９（ｄ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５２１  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００４２】
化合物１０：
２−［２−エトキシ−５−（ピロリジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
上記製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル  クロライド（ＩＢ）とピロリジンとを反応させて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．８９（ｔ，  ３Ｈ），  １．６１（ｔ，  ３Ｈ），  １．８１（ｍ，  ６Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５（ｍ，  ４Ｈ），  ４．１０（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３４（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１２（ｄ，  １Ｈ），    ７．８５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．８３（ｔ，  １Ｈ），  １０．７６（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：    ｍ／ｚ  ４６２  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００４３】
化合物１１：
２−｛２−エトキシ−５−［３−（２−オキシ−ピロリジニル−１）−ｎ−プロピルアミノ−Ｎ−スルホニル］フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル  クロライド（ＩＢ）と３−（２−オキシ−ピロリジニル−１）−ｎ−プロピルアミンとを反応させて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０（ｔ，  ３Ｈ），  １．５５（ｔ，  ２Ｈ），  １．６８（ｍ，  ２Ｈ），１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４（ｔ，  ２Ｈ），  ２．  ２７（ｔ，  ２Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７（ｔ，  ２Ｈ），  ３．２８（ｍ，  ４Ｈ）  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．３０（ｔ，  ２Ｈ），  ６．３０（ｍ，  １Ｈ），  ６．６０（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７９（ｄ，  １Ｈ），  １０．７９（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５３３  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００４４】
化合物１２：
２−｛２−エトキシ−５−［２−（ピロリジニル−１）エチルアミノ−Ｎ−スルホニル］フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル  クロライド（ＩＢ）と２−（ピロリジニル−１）エチルアミンとを反応させて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８９（ｔ，  ３Ｈ），  １．５９（ｔ，  ３Ｈ），  １．６４（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  １．８１（ｑ，  ２Ｈ），  ２．３３（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２（ｔ，  ２Ｈ），  ３．０１（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０９（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３３（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６０（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  １Ｈ），  ７．８９（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．８４（ｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５０５  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００４５】
化合物１３：
２−［２−エトキシ−５−（モルホリノ−４−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−［２−エトキシ−５−（モルホリノ−４−スルホニル）フェニル］−５−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンが、２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピリジン（ＩＥ）と２−エトキシ−（１−モルホリノ−４−スルホニル）ベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、対応する中間体（ＩＤ）を経由して製造された。得られた本化合物を臭化ｎ−プロピル（ＩＨ）と反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）    δ：  ０．９１（ｔ，  ３Ｈ），  １．６４（ｔ，  ３Ｈ），  １．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７４（ｍ，  ４Ｈ），  ４．１０（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３９（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６６（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７７（ｄ，  １Ｈ），  １０．８９（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４７８  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００４６】
化合物１４：
２−［２−エトキシ−５−（３−（モルホリノ−４）−ｎ−プロピルアミノ−Ｎ−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）と３−（モルホリノ−４）−ｎ−プロピルアミンとを反応させて、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９２（ｔ，  ３Ｈ），  １．５９（ｔ，  ３Ｈ），  １．７２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８４（ｑ，  ２Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．５０（ｍ，  ６Ｈ），  ３．１１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．７２（ｍ，  ４Ｈ），  ４．１１（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３２（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６０（ｓ，  １Ｈ），  ７．１３（ｔ，  ｌＨ），  ７．８８（ｄ，  １Ｈ），  ８．７９（ｓ，  １Ｈ），  ９．９５（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５３５  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００４７】
化合物１５：
２−［２−エトキシ−５−（２−（モルホリノ−４）−エチルアミノ−Ｎ−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル  クロライド（ＩＢ）と２−（モルホリノ−４）エチルアミンとを反応させて、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｔ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｑ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  １Ｈ），  １０．８２（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５２１  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００４８】
化合物１６：
２−［２−エトキシ−５−（２，６−ジメチルモルホリノ−Ｎ−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール（ＩＥ）と、２−エトキシ−５−（２，６−ジメチルモルホリノ−４−スルホニル）ベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、対応する中間体（ＩＤ）を経由して２−［２−エトキシ−５−（２，６−ジメチルモルホリノ−４−スルホニル）フェニル］−５−メチル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＩＧ）を製造した。得られた本化合物を臭化ｎ−プロピル（ＩＨ）と反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８７  （ｔ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｔ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３（ｓ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｑ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  １Ｈ），  １０．７６  （ｂｒ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５０６  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００４９】
化合物１７：
２−［２−エトキシ−５−（ベンジルピペリジル−４−アミノスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−エトキシ−５−（１−ベンジルピペリジル−４−アミノスルホニル）ベンゾイルクロライド（ＩＦ）と１−ｎ−プロピル−２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール（ＩＥ）とを反応させて表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８２  （ｔ，  ３Ｈ），  １．５０−１．８０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９（ｔ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５８１  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００５０】
化合物１８：
２−［２−エトキシ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミン−１−スルホニル）フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）と２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミンとを反応させて、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｔ，  ３Ｈ），  １．４０（ｍ，  ２Ｈ），  １．５０−１．７０（ｍ，  ７Ｈ），  １．７９（ｍ  ２Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７（ｂｒｓ，，  ４Ｈ），  ２．６５（ｔ，  ２Ｈ），  ３．０７（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０８（ｔ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  １Ｈ），  ８．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５１９  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００５１】
化合物１９：
２−［２−エトキシ−５−（４−（ベンジルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル）−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−エトキシ−５−（４−ベンジルピペラジニル−１−スルホニル）ベンゾイルクロライド（ＩＦ）と１−ｎ−プロピル−２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール（ＩＥ）とを反応させ、中間体ＩＤを経由して表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９７（ｔ，  ３Ｈ），  １．６２（ｔ，  ３Ｈ），  １．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９（ｍ，  ４Ｈ），  ４．０７（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３５（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２９（ｍ，  ５Ｈ），  ７．７８（ｄｄ，  ｌＨ），  ８．７８（ｄ，  １Ｈ），  １０．６４（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５６７  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００５２】
化合物２０：
２−［２−エトキシ−５−（４−フェニルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
１−ｎ−プロピル−２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール（ＩＥ）と２−エトキシ−５−（４−ベンジルピペリジニル−１−スルホニル）ベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、中間体ＩＤを経由して、１−ｎ−プロピル−２−（２−エトキシ−５−（４−フェニルピペラジニル−１−スルホニル）ベンゾイルアミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピロロ−３−ホルムアミド（ＩＡ）を製造した。化合物ＩＡを環化して効果的に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９１（ｔ，  ３Ｈ），  １．６４（ｔ，  ３Ｈ），  １．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，３Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．１１（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３６（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６３（ｓ，  １Ｈ），  ６．８４−７．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８４（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．８２（ｄ，  １Ｈ），  １０．６４（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５５３  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００５３】
化合物２１：
２−［２−エトキシ−５−（ピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
表題化合物は、４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）と過剰のピペラジンを反応させることにより製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９１（ｔ，  ３Ｈ），  １．６０（ｔ，  ３Ｈ），  １．７７−１．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ２．９６（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．０８（ｔ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．３５（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７０（ｄ，  １Ｈ），  １０．６８（ｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４７７  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００５４】
化合物２２
２−［２−エトキシ−５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
１−ｎ−プロピル−２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール（ＩＥ）と２−エトキシ−５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルピペラジニル−１−スルホニル）ベンゾイルクロライド（ＩＦ）を反応させて、中間体ＩＤを経由して、１−ｎ−プロピル−２−（２−エトキシ−５−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルピペラジニル−１−スルホニル）ベンゾイルアミノ）−４−メチル−１Ｈ−ピロロ−３−ホルムアミド（ＩＡ）を製造した。化合物ＩＡを環化して効果的に表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８７（ｔ，  ３Ｈ），  １．６３（ｔ，  ３Ｈ），  １．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，３Ｈ），  ２．５１（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．０８  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．３４（ｑ，  ２Ｈ），  ５．８９（ｓ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ６．６２−６．８０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７６（ｄ，  １Ｈ），  １０．６４（ｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ６１１  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００５５】
化合物２３
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−フェニル−ｎ−プロパン−１−イル）ピペリジル−１−スルホニル］フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）と、４−（３−フェニル−ｎ−プロパン−１−イル）ピペリジンとを反応させて、表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ０．９０（ｔ，  ３Ｈ），  １．２３−１．３１（ｍ，  ５Ｈ），  １．５０−１．８５（ｍ，  ９Ｈ），  ２．２５（ｔ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０９（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３４（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．２９（ｍ，  ６Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７８（ｄ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５９４  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００５６】
化合物２４：
２−｛２−エトキシ−５−（ｎ−プロピルアミノ−１−スルホニル）フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
１−ｎ−プロピル−２−アミノ−３−シアノ−４−エチルピロール（ＩＥ）と２−エトキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、中間体ＩＤ、ＩＡおよびＩＣを経由して、４−エトキシ−３−（５−エチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）を製造した。得られた化合物をｎ−プロピルアミンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９４−０．９９（ｍ，  ６Ｈ），  １．５２（ｑ，  ２Ｈ），  １．６１（ｔ，  ３Ｈ），  １．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．０９（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３４（ｑ，  ２Ｈ），  ４．８２（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．６４（ｓ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ），  ７．８９（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．８３（ｄ，  １Ｈ），  １０．９０（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４５０  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００５７】
化合物２５：
２−｛２−エトキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル）フェニル｝５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
１−ｎ−プロピル−２−アミノ−３−シアノ−４−エチルピロール（ＩＥ）と２−エトキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、中間体ＩＤ、ＩＡおよびＩＣを経由して、４−エトキシ−３−（５−エチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）を製造した。得られたこの化合物をＮ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：  ０．９０（ｔ，  ３Ｈ），  １．５８（ｔ，  ３Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．８５（ｔ，  ４Ｈ），  ４．１０（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３５（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７９（ｄ，  １Ｈ），  １０．８４（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４９６  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００５８】
化合物２６：
２−｛２−エトキシ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル］アミノスルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
１−ｎ−プロピル−２−アミノ−３−シアノ−４−エチルピロール（ＩＥ）と２−エトキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、中間体ＩＤ、ＩＡおよびＩＣを経由して、４−エトキシ−３−（５−エチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）を製造した。得られた本化合物をＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０（ｔ，  ３Ｈ），  １．６２（ｔ，  ３Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．７７（ｔ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３５（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７９（ｄ，  １Ｈ），  １０．８９（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４６６  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００５９】
化合物２７：
２−｛２−エトキシ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチル］アミノスルホニル]フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
１−ｎ−プロピル−２−アミノ−３−シアノ−４−エチルピロール（ＩＥ）と２−エトキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、対応する中間体ＩＤ、ＩＡおよびＩＣを経由して、４−エトキシ−３−（５−エチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）を製造した。得られた本化合物をＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０（ｔ，  ３Ｈ），  １．１８（ｔ，  ３Ｈ），  １．６２（ｔ，  ３Ｈ），  １．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０（ｍ，  ４Ｈ），  ３，  ７５  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．０８（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３２（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  １Ｈ），  ８．８１（ｄ，  １Ｈ），  １０．６９（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４８０  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００６０】
化合物２８：
２−｛２−エトキシ−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ブチル］アミノスルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）と、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｎ−ブチルアミンを反応させて、表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８５−０．９３（ｍ，  ６Ｈ），  １．２９−１．４０（ｔ，  ２Ｈ），  １．４９−１．６５（ｍ，  ３Ｈ），  １．８２，  ２Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．３０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７８（ｔ，  ２Ｈ），  ４．１１（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３８（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６６（ｓ，  １Ｈ），  ７．１２（ｄ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．８２（ｄ，  １Ｈ），  １０．９６（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５０８  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００６１】
化合物２９：
２−｛２−エトキシ−５−（ｐ−エトキシカルボキシルフェニルアミノ）−Ｎ−スルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール（ＩＥ）と２−エトキシ−５−（ｐ−エトキシカルボキシフェニルアミノ−Ｎ−スルホニル）ベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、対応する中間体ＩＤおよびＩＡを経由して、２−[２−エトキシ−５−（ｐ−エトキシカルボキシフェニルアミノ）−Ｎ−スルホニル）フェニル]−５−メチル−３，７−ジヒドロピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン（ＩＧ）を製造した。得られた本化合物を臭化ｎ−プロピル（ＩＨ）と反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８２（ｔ，  ３Ｈ），  １．３１（ｔ，  ３Ｈ），  １．４９（ｔ，  ３Ｈ），  １．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５（ｔ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．３２（ｍ，  ４Ｈ），  ６．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．９０（ｄ，  １Ｈ），  ７．２５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．９０（ｍ，  ３Ｈ），  ８．７０（ｄ，  １Ｈ），  ８．９７（ｓ，  １Ｈ），  １０．８３（ｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５６６  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００６２】
化合物３０：
２−｛２−エトキシ−５−（ｏ−ベンゾイルフェニルアミノ）−Ｎ−スルホニル｝フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）と、ｏ−ベンゾイルフェニルアミンとを反応させて、表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９１（ｔ，  ３Ｈ），  １．５２（ｔ，  ３Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，３Ｈ），  ４．０２（ｔ，  ２Ｈ），  ４．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３（ｓ，  １Ｈ），  ６．８０（ｄ，  １Ｈ），  ７．０−７．５５（ｍ，  ７Ｈ），  ７．７２（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  ２Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ），  ９．７９（ｓ，１Ｈ，  １０．６２（ｂｒｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５８８  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００６３】
化合物３１：
２−｛２−エトキシ−５−（Ｎ２−アセトヒドラジド）−Ｎ１−スルホニル｝フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）と、アセトヒドラジドとを反応させて、表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０（ｔ，  ３Ｈ），  １．５６（ｔ，  ３Ｈ），  １．７９（ｍ，  ２Ｈ），  １．９０（ｓ，３Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０９（ｔ，  ２Ｈ），  ４．２７（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６７（ｓ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．５２（ｂｒｓ，  １Ｈ，  ７．９（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７４（ｍ，  ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４６５  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００６４】
化合物３２：
２−｛２−エトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−スルホニル｝フェニル｝−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
製法５で得られた４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−４，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）と、２−ジメチルアミノエチルアミンとを反応させて、表題化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０（ｔ，  ３Ｈ），  １．６１（ｔ，  ３Ｈ），  １．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９（ｍ，  ６Ｈ），  ２．３６（ｔ，  ２Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２（ｔ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３４（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．９０（ｄｄ，  １Ｈ），  ８，８３（ｄ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ４７９  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００６５】
化合物３３：
２−｛２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル｝−５−エチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−アミノ−３−シアノ−４−エチルピロール（ＩＥ）と２−エトキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、対応する中間体ＩＤ、ＩＡ、ＩＧ（ＩＨ）およびＩＣを経由して、４−エトキシ−３−（５−エチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）を製造した。得られた本化合物を１−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０−０．９５（ｍ，  ６Ｈ），  １．５６−１．６０（ｍ，  ６Ｈ），  １．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９（ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ２．５３（ｑ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｍ，  ４Ｈ），  ４．０５（ｑ，  ２Ｈ），  ４．３４（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７９（ｄ，  １Ｈ），  ９．９０（ｂｒ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５１９  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００６６】
化合物３４：
２−｛２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル｝−５−モルホリノメチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−アミノ−３−シアノ−４−モルホリノメチルピロール（ＩＥ）と２−エトキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、対応する中間体ＩＤ、ＩＡ、ＩＧ（ＩＨ）およびＩＣを経由して、４−エトキシ−３−（５−モルホリノメチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）を製造した。得られた本化合物を１−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０−１．００（ｍ，  ６Ｈ），  １．６１（ｔ，  ３Ｈ），  １．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．５６（ｍ，  ８Ｈ），  ３．０６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３４（ｑ，  ２Ｈ），  ６．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７５（ｄ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５７６  （Ｍ＋ＮＨ４）
【００６７】
化合物３５：
２−｛２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル｝−５−ピリミジニル−２）メチル−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−アミノ−３−シアノ−４−（ピリミジニル−２）メチルピロール（ＩＥ）と２−エトキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、対応する中間体ＩＤ、ＩＡ、ＩＧ（ＩＨ）およびＩＣを経由して、４−エトキシ−３−（５−ピリミジニル−２）メチル−４−オキシ−７−ｎ−プロピル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）を製造した。得られた本化合物を１−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．９０−１．００（ｍ，  ６Ｈ），  １．６０（ｍ，  ６Ｈ），  １．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７（ｑ，  ２Ｈ），  ２．５３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０６（ｍ，  ４Ｈ），  ４．０１（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７（ｔ，  ２Ｈ），  ４．３５（ｑ，  ２Ｈ），  ６．６９（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．６８−８．７１（ｍ，  ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５６９  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００６８】
化合物３６：
２−｛２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジニル−１−スルホニル）フェニル｝−５−メチル−７−アリル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−アミノ−３−シアノ−４−メチルピロール（ＩＥ）と２−エトキシベンゾイルクロライド（ＩＦ）とを反応させて、対応する中間体ＩＤ、ＩＡ、ＩＧ（ＩＨ）およびＩＣを経由して、４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキシ−７−アリル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（ＩＢ）を製造した。得られた本化合物を１−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．００（ｔ，  ３Ｈ），  １．６５（ｔ，  ３Ｈ），  ２．３７（ｑ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９（ｂｒ，  ４Ｈ），  ４．３１（ｑ，  ２Ｈ），  ４．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．９６（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０１（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６８（ｍ，  １Ｈ），  ６．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７１（ｄ，  １Ｈ），  ９．７７（ｂｒ，  １Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ  ５０３  （Ｍ＋ＮＨ４）．
【００６９】
実施例２
ペニスの勃起実験
機能的インポテンツの治療に、式Ｉで表される化合物が有効であることを証明するために、Ｂｉｓｃｈｏｆｆの方法（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  Ｅ．；  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｋ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００１，  １３，  ２３０−２３５）に従い、雄ウサギを実験モデルとして用い、ペニスの勃起実験を確立した。
３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体の塩酸塩を水に溶かし、覚醒ウサギに静脈注射（０．１  ｍｇ〜３  ｍｇ／ｋｇ）した。勃起は、上記薬剤の静脈注射の前、および０、３０、６０、９０、１２０分後に、ペニスの長さを比較することにより評価した。この勃起実験の代表的な薬剤の結果を表１に示した。
【００７０】
【表１】
2008500944.tif 000015
この実験結果から、上記３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体、特に化合物１の１塩酸塩は、機能的勃起不全の治療に良好な活性を有し、即効性かつ持続性の効果を示すことが判明した。
【００７１】
実施例３  雄ラットの性交機能に及ぼす単回投与効果の実験
購入後、雄ラットと発情した雌ラットとを２日間、同じケージに維持し、雄ラットは性的経験を獲得した。次いで、雌ラットをケージから取り出し、雄ラットがケージ内に単独で５日間、過ごした後に、実験を開始した。各試験化合物を経口で２４ｍｇ／ｋｇ投与し、陽性群には、クエン酸シルデナフィル（バイアグラ）を２４ｍｇ／ｋｇ投与し、対照群には、同量（０．１  ｍｌ／１０ｇ）の生理食塩水を投与した。投与５０分後に、被験雄ラットを観察用容器(容器の直径および高さはともに２４ｃｍ)に入れ、雄ラットを５分間、新しい環境に馴化させた。その後、２匹の発情した雌ラットを容器に入れた。２０分間における雄ラットの性的行動を、パナソニックＷＶＣＰ４１０Ｇモニターを使い、非干渉条件下、跨ぐ行為（ｓｔｒａｄｄｌｅ）までの時間、跨ぐ回数のみならず性交までの時間、性交回数を観察した。全ての実験は２１〜２４℃で実施され、午前１１時前には終了した。本発明化合物の比較実験結果、ブランク、陽性対照薬クエン酸シルナデフィル群を、表２に示した。
この実験結果によれば、ラットの性機能の全ての指標が、化合物１の塩酸塩を投与後、明らかに上昇した。すなわち、跨ぐ行為までの時間および性交までの時間が、非常に短縮され、性交回数は明らかに増加した。化合物１の１塩酸塩の効果は、クエン酸シルデナフィル群よりも強かった。特に、性交回数は陽性対照群（ｐ＜０．０５）のそれよりも多かった。ラットの性機能の全ての指標が、化合物６の塩酸塩の経口投与後では、明らかに上昇した。特に、性交までの時間が、陽性対照群に比べて非常に短かった。したがって、本発明の一般式Ｉで表される化合物は、明らかにラットの性機能を高め、その効果はクエン酸シルデナフィルより強かった。
【００７２】
【表２】
2008500944.tif 000016
【００７３】
実施例４  式Ｉで表される化合物によるホスホジエステラーゼ阻害生物活性
式Ｉで表される化合物のホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害生物活性は、Ｈｉｄａｋａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  １９７６，  ４２９，  ４８５およびＫｉｍ  Ｄ−Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ９，  ３０１３等の方法を参照して測定された。ＰＤＥ５の阻害活性は、ＳＰＡ手法および化学蛍光法によって測定された。この方法を以下に説明する。まず最初に、ＰＤＥ５の反応系における反応時間曲線と酵素濃度曲線とをＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）で測定し、それにより最適反応条件を決定した。最適条件下、ＰＤＥ５に対する阻害実験を実施した。その結果、化合物Ｉは、シルデナフィルよりもより強い阻害活性をホスホジエステラーゼ５に対して有していることが判明した。例えば、化合物１の塩酸塩の濃度が１０−８  ｍｏｌ／Ｌのとき、ＰＤＥ５に対する化合物１の塩酸塩の阻害割合は、６５．６２％であったが、シルデナフィルのＰＤＥ５に対する阻害割合は３１．６７％であった。
【国際調査報告】
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