(57)【要約】  EPA又はその代謝産物(複数可)を含有する製剤を被験者に投与することを含む、重度のメランコリー型うつ病を治療する方法。【選択図】  図1【特許請求の範囲】
【請求項１】
重度のメランコリー型うつ病を治療する方法であって、EPAを含有する製剤を被験者に投与することを含む、重度のメランコリー型うつ病を治療する方法。
【請求項２】
製剤が、純度90%のEPA又は当該EPAの代謝産物(複数可)を含む組成物を含有する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
製剤が純度95%のEPA又は当該EPAの代謝産物(複数可)を含む組成物を含有する、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
製剤が0.5g/日の割合で投与される、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
製剤が1g/日の割合で投与される、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
製剤が2g/日の割合で投与される、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
治療開始から2週間後、投与割合が0.5g/日まで減少する、請求項5又は6に記載の方法。
【請求項８】
ハミルトンうつ病評価尺度(HDRS)を使用して前記被験者を試験すること、及び早朝覚醒(項目6)、食欲不振(項目12)及び体重減少(項目16)から選択される少なくとも1つのHDRSの項目で最大2の得点を得た被験者を選択することを含む、EPAによる治療から治療の利益を得やすい、うつ病に苦しむ患者を同定する方法。
【請求項９】
EPAを含有する製剤を抗うつ剤と共に投与することを含む、重度のメランコリー型うつ病を治療する方法。
【請求項１０】
EPA及び抗うつ剤が同じ製剤中に含有される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
EPA及び抗うつ剤が別々の製剤中に含有される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項１２】
抗うつ剤が、三環系及び関連の抗うつ剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、並びに非定型抗うつ剤作用を有する薬剤から選択される、請求項9から11のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、重度のメランコリー型うつ病に苦しむ患者の治療、及びうつ病の患者が特定の治療から利益を受けるか否かを評価する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病は、世界中で何百万人の人々に影響を及ぼしている深刻で、且つ複雑な疾患である。近年では、うつ病に苦しむ患者を治療するために、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRIs)を使用している。必須脂肪酸も、この疾患に苦しむ患者に有効な治療法として認識されている(特許文献1及び特許文献2参照)。しかしながら、うつ病に苦しむ患者に発症する症状が非常に多様であることが知られているにもかかわらず、今日までこれら2つの治療法がうつ病に対する一般的な治療法として使用されている。
【０００３】
一部のうつ病は、より深刻な疾患の重度のメランコリー型うつ病である。ハミルトンうつ病評価尺度(HDRS)(非特許文献1参照)は、患者のうつ病の重症度を試験する手段を提供する。 しかしながら、この尺度をもってさえ、多くの場合うつ病の患者に適した治療法を処方することは難しい。たとえ重度のメランコリー型うつ病に苦しむ患者を同定しても、効果的な治療法は限られた数しか利用可能でない。過去には、SSRIsを使用して、重度のメランコリー型うつ病に苦しむ患者を治療していたが、限られた効果しかあげられていない。したがって、重度のメランコリー患者を治療するための代替の改良された方法、及び治療から利益を受ける患者を同定するための代替の改良された方法を見出すことが依然として望まれている。
本発明は、EPAを含有する製剤を被験者に投与することを含む、重度のメランコリー型うつ病を治療する方法に関する。
【特許文献１】国際公開 WO 00/44361
【特許文献２】国際公開 WO 98/16216
【非特許文献１】Hamilton M「A Rating Scale for Depression Defined」J. Neurol Psyciatry(1960); 23: pp.56-62
【非特許文献２】DF Horrobin, Progr Drug Res, 2002
【非特許文献３】N. Willumsen et al., Biochimica Biophysica Acta, 1998, 1369: pp.193-203
【非特許文献４】Bech(2002) ActaPsychiatry Scand vol 106; p252-264
【非特許文献５】American Psychiatric Association:第4版, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、重度のメランコリー型うつ病を治療するために、薬物の製造過程でEPAを使用することにも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
EPAは、一連の3つの反応によって食物の必須脂肪酸であるα-リノレン酸から得ることができる、高度不飽和脂肪酸である(図1)。EPAは、20個の炭素原子及び全てシス配置の5個の二重結合を含む脂肪酸である。この二重結合は、5、8、11、14及び17位に位置しており、したがって省略しない正式化学名は全て、シス(又は全てZ体)5,8,11,14,17-エイコサペンタエン酸(又はイコサペンタエン酸のときもある)である。常に使用される略語はEPAである。
【０００６】
EPAは、高度不飽和脂肪酸の1つであり、主な種類を図2に示す。α-リノレン酸をEPAに転換させる反応はヒトでは遅く、食物のα-リノレン酸のごく一部だけがEPAに変換される。EPAはまた海洋微生物で見出され、食物連鎖を介して、脂肪分の多い魚及び海洋哺乳類由来の天然水産油の3%〜30%を構成している。EPAは、多くの異なる化学構造と結合することが見出されている。EPAは、リン脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、アミド、多くの異なる型のエステル、塩及び他の化合物の形態で見出され得る。いずれの場合も、通常、EPA部分は複合分子から分割可能で、後に他の複合分子と再結合できる遊離酸の形態をとることができる。
【０００７】
従来、EPA及び関連の脂肪酸の使用に関するほとんどの研究では、部分的にEPAを濃縮したが相当量の他の脂肪酸(特に、ほとんどの天然油でEPAと共に見出されるドコサヘキサエン酸(DHA))をも含む材料が使用されている。通常、脂肪酸はトリグリセリド型又はエチルエステル型であり、遊離酸形態及びリン脂質型であることもある。ドコサペンタエン酸(DPA n-3)もまた、このような材料の共通の成分である。しかしながら、EPAの作用メカニズムとしてどのようなものがあり得るかということについて、本発明者らが発展させた新たな理解によると、EPAがより高純度であれば、その活性がより高くなるということが分かった。確かに投与量は高純度のEPAを利用する場合の重要な側面であるが、これは投与量の問題だけではない。患者、特に精神障害の患者の視点からみて、同じ総量のEPAである場合、例えば純度19%の製剤5gよりも例えば純度95%の製剤としてのEPA1gの方が明らかに良好である。患者は、非常に高純度の化合物であれば必要とされる量はより少なくて済む傾向が非常に強い。
【０００８】
EPAの精製は難しく、且つ複雑である。EPAの5つの二重結合は全て、炭素鎖中の正しい位置になければならず、全てシス配置でなければならないので、EPAを合成することは難しい。自然界においては、ほとんどいつも、EPAはトリグリセリド及びリン脂質の形態の他の脂肪酸と混合されて見出される。EPAの精製の原理は当業者に良く知られており、低温での結晶化、尿素分画、リチウム結晶化、分留、高圧液体クロマトグラフィ、超臨界二酸化炭素クロマトグラフィ、並びにシリカゲル及び他のカラム充填剤を使用した様々な他の形態のクロマトグラフィが挙げられる。これらの既知の技法の適用は、これまで大規模で実用化することが難しかったが、ごく最近になって高純度のEPA(純度90%以上、好ましくは純度95%以上)が利用可能になっている。精製工程の1つの修正版においては、EPAが豊富な天然の魚油トリグリセリドをけん化して、脂肪酸をエチルエステル型に変換させている。分子蒸留で適切な画分を回収することによって、エチルEPAが濃縮された製剤を調整する。次に、尿素沈澱によって、この画分を80%を超えるエチルEPAを含有する製剤に変換する。さらに、シリカゲルクロマトグラフィ又は高圧液体クロマトグラフィのいずれかによって、純度96%以上のエチルEPAである最終製剤を得る。
【０００９】
EPAを合成することはできるが、非常に難しい。というのは、その32個の異性体の中で、1つだけが全ての二重結合をシス配置で有し、生物学的に活性があるからである。したがって通常、微細藻類及び他の微生物、魚、貝類及び海洋哺乳類由来の広範囲の異なる水産油などの天然のEPA含有源からEPAを調整する。さらに、遺伝子組み換えした微生物又は高等植物からの調製も増加している。これらのどの源のEPAも本発明において使用することができる。これらは、当該酸、その誘導体及びその代謝産物の源となる。
【００１０】
EPAは天然油の形態で、好ましくは部分的に若しくは完全に精製した抽出物の形態で使用することができるし、又は好ましくは70%以上、非常に好ましくは90%以上か95%以上の高純度の化合物(遊離酸及び/又はその誘導体)を含む半合成誘導体での形態で使用することができる。高純度のEPAトリグリセリド又は高純度のEPAのエチルエステルはこれらの目的に特に適している。EPAが細胞内の高度に特異的な部位と結合すること及び他の脂肪酸によってこの結合が阻害され、それによりEPA自体の活性が阻害される可能性があることが次第に明らかになっている(非特許文献2参照)。したがって、最終医薬品剤形が含む、EPAの作用を阻害する可能性のある他の脂肪酸が、全量で10%未満かつ個々に3%未満である場合に最良の治療結果が得られる。好ましくは、最終剤形が含む、EPAの作用を阻害する可能性のある他の脂肪酸は、全量で5%未満かつ個々に2%未満であるべきである。この文脈で最も関心のある脂肪酸は、関連の脂肪酸のドコサヘキサエン酸(DHA)である。この計算において考慮されるべき他の脂肪酸は、リノール酸(LA)、アラキドン酸(AA)である。好ましくは、EPAが含むDHA、LA、AAは、全体で10%未満かつ個々に3%未満である。さらに好ましくは、EPAが含む、DHA、LA、AAは、全体で5%未満かつ個々に2%未満である。EPA中に存在するAAは、2%未満であることも好ましい。DHA、LA、又はAAが1%以下のEPA製剤を使用することができる。代替的には、DHA、LA、又はAAが実質的に存在しないEPA製剤を使用することができる。
【００１１】
EPAはまた、遊離酸、ナトリウム、カリウム、リチウム若しくは他の塩、任意のエステル(エチルエステル又はコレステロールエステルを含む)、アミド、リン脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、又はモノグリセリドの形態でもよい。EPAはまた、酸化速度を減速させるが、それ以外では精神疾患又は脳疾患に対する生物学的作用を実質的には変えない2-置換誘導体又は他の誘導体の形態でもよい(非特許文献3参照)。血液又は組織中の脂肪酸のレベルを上げることができる他の誘導体を使用してもよい。好ましい形態のEPAは、エチルエステル又はトリグリセリドである。これらは、消化管が特に良く寛容することができる。
【００１２】
ヒトへ投与した場合に、相当量のEPAが常にDPAに変換されるので、DPAはEPAと類似の効果があると考えられる。同様に、EPA又はDPAの代謝産物として、シリーズ3のプロスタグランジン(prostoglandins)及びトロンボキサン並びにシリーズ5のロイコトリエンを含む他の脂質メディエーターを使用することができる。
【００１３】
したがって本発明の態様は、記載された治療法、方法及び使用を含むが、EPAはDPA又はEPA若しくはDPAの脂質メディエーター代謝産物で置換される。
【００１４】
当業者に既知の任意の適切な剤形で、EPAを投与してもよい。経口投与のためには、例えば、硬ゼラチン、軟ゼラチン、寒天、若しくは他の非タンパク質カプセル、任意の型のマイクロカプセル、又は風味付けした液体及び乳液は、全て適切である。高純度のEPAに匂いがないことは、魚油又はより純度の低い産物の場合とは異なり、胃腸不良、ガスの逆流、又は悪臭の呼気のおそれがほとんどないことを意味する。局所投与のためには、EPAを任意の適切なクリーム、軟膏、又は乳液に入れ込むことができる。高純度のEPAは匂いがなく、このことは局所投与に関して魚油及びより純度の低い産物よりも大きな利点である。静脈内投与のためには、例えば、EPAをエチルエステルの形態で滅菌バイアル中で調整し、それから患者への投与のために任意の市販の静脈内用液体製剤と混合することができる。代替的には、EPAを低速の静脈注射によって直接注射することもでき、又は患者への投与のために、静脈内用滅菌乳液を製造することもできる。
【００１５】
EPAを含有する製剤は、0.5g/日、1g/日、又は2g/日の割合で投与することができる。EPA投与の初期の割合が1g/日又は2g/日である場合、EPAによる治療開始から2、3、4、又は5週間後、投与の割合を0.5g/日に減速させることができる。
本発明はさらに、DPAを含有する製剤を被験者に投与することを含む、重度のメランコリー型うつ病の治療方法を提供する。
本発明はまたさらに、シリーズ3のプロスタグランジン、トロンボキサン及びシリーズ5のロイコトリエンから選択されるEPAの代謝産物を含有する製剤を被験者に投与することを含む、重度のメランコリー型うつ病の治療方法を提供する。
本発明はまた、重度のメランコリー型うつ病の治療のための薬物の製造におけるDPA、シリーズ3のプロスタグランジン、シリーズ3のトロンボキサン、又はシリーズ5のロイコトリエンの使用を提供する。
【００１６】
EPAは重度のメランコリー型うつ病の治療における単剤療法として有用なだけではない。標準的な抗うつ剤と共に投与することができ、重度のメランコリー型うつ病に苦しむ患者の、標準的な治療法に対する応答性を大幅に高めて、また標準的な治療法の副作用の多くを低減することができる。
【００１７】
本発明はさらに、重度のメランコリー型うつ病を治療する方法を提供し、当該方法はEPAを含有する製剤を抗うつ作用を有する標準的な薬剤と共に投与することを含み、当該薬剤は三環系抗うつ剤及び関連の抗うつ剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及び、同じ処方又は同じパッケージングの何れかに関わる非定型抗うつ剤作用を有する薬剤を含む。
【００１８】
60年代に導入されて以来、ハミルトンうつ病評価尺度(HDRS)は被験者のうつ病の重症度を決定するための確立したシステムになっている。これは、被験者が回答できるうつ病に伴う17の症状に関連した質問(項目)から成る(図3)。被験者の全得点によって、被験者のうつ病の重症度がわかる。試験の特定の範囲の得点が高いと、患者が苦しむうつ病の型の示唆が得られることも見出されている。
【００１９】
重度のメランコリー型うつ病に苦しむ患者を治療する場合、できる限り早期に正しい薬物が処方されることを確実にすることが重要である。重度のメランコリー被験者は、しばしば、薬剤を服用することや服用を継続することに消極的なので、服薬遵守を確実にするためには説得をしてからプログラムを開始し、可能な限り早く肯定的な結果を得ることが重要である。
【００２０】
さらに本発明は、EPAによる治療から治療の利益を受けやすい患者を同定するための方法を提供し、当該方法はハミルトンうつ病評価尺度(HDRS)を使用して被験者を試験すること、早朝覚醒(項目6)、食欲不振(項目12)及び体重減少(項目16)から選択される少なくとも1つのHDRSの項目で最大2の得点を得た被験者を選択することを含む。
【００２１】
以下の結果は、例示として、重度のメランコリー型うつ病の患者に対するEPAの意外な正の効果を示す。
【実施例１】
【００２２】
高純度のEPAを用いたメランコリーの特徴を有するうつ病患者の治療
うつ病の治療のための単剤療法として、エチルエステルとして純度96%のEPAを使用して、うつ病が新たに発症した外来患者で研究を行った。
【００２３】
第1の目的は、うつ病が新たに発症した又は症状が再発した患者において、ハミルトンうつ病評価尺度(HDRS)についてのプラシーボと比較した純度96%のEPAの効果を試験することであった。
【００２４】
1.全ての被験者における有効性を測定するための道具として、ベック尺度(定められた6つの項目の合計)を使用した。 すなわち、活性群のベック得点の変化をプラシーボ群のものと比較することによる、この治験の過程でのベック得点の減少である。ベック尺度は、最初のHDRSの6つの項目:抑うつ気分、罪悪感、仕事/興味、精神運動遅滞、精神的不安、及び一般的な身体症状(エネルギー喪失、疲労感)から成っており、幾つかの治験において成功裡に使用されている(非特許文献4参照)。
【００２５】
2.被験者のサブグループを区別するためには、重度のメランコリーの特徴に苦しむ被験者を同定するためにHDRSから項目6(早朝覚醒)、項目12(食欲不振)、及び項目16(体重減少)を選択した。これらの項目は、DSM-IV(非特許文献5参照)による抑うつの特定指標(melancholia specifier)の定義にも関係している。この特定は1回だけ、すなわち基準線来院(baseline visit)(v1)時に行った。これら3つの任意の項目で2の得点を有する患者は重度のメランコリー項目を有するものと見なされ、したがって重度のメランコリー群に属するものと見なされ、それ以外の患者はこの群には属さないものと見なされた。この特徴は治療中に変化する可能性があり、したがって基準線の状態のみを定義に使用したことが重要であった。
【００２６】
結果
分割されていない集団のベック得点を表1に示し、分割された集団のベック得点を表2に示す。
ITT群(治療意図群、全ての被験者を含む)(表1)では、プラシーボ群が3.9点変化したのに対し、活性群は4.0点変化した。すなわち、有意差を実証することはできなかった。
【００２７】
重度のメランコリー徴候の有無によりこの群を分割することによって、我々は重度ではないメランコリー群において、プラシーボを用いた場合に5.0の変化、及び純度96%のEPAを用いた場合に4.1の変化を見出したが、これには有意な差はなかった。
【００２８】
しかしながら、驚くべきことに、本発明者等は、重度のメランコリー徴候の患者において、プラシーボが2.9点だけの変化をもたらした一方で、純度96%のEPAは3.8点改善したことを見出した(p<0.05)。
【表１】
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【表２】
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【００２９】
使用される頻度は低いが前もって特定された得点小計(すなわちうつ病得点小計)の分析によって、この発見が確認された。うつ病得点小計は項目1(抑うつ気分)、項目2(罪悪感)、及び項目3(自殺傾向)の合計である、共変動(covariate)(前もって特定された)として基準線を用いて、結果を統計的比較検定(ANVOVA分析)することによって、重度のメランコリー徴候を有する患者における純度96%のEPAの有意な優越性が導かれた(表3及び表4)。
【表３】
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【表４】
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【００３０】
重度のメランコリー徴候の患者は、プラシーボ群において0.7点のみの改善を示したが、活性群においては1.8点の改善を示した。これには統計的に有意差があった(P<0.05)。
臨床試験においては、p値が0.05未満では臨床的に有意差がある一方で、p値が0.05を超えると有意差がないと考えられることが理解されるであろう。
驚くべきことに、これらのデータは、純度96%のEPAが、標準的な治療に対して反応しない傾向がある患者の群である重度のメランコリー徴候の患者におけるうつ病の中核症状を治療することを示している。
【実施例２】
【００３１】
追加型治療(add on therapy)としての高純度のEPAの使用に関する研究
興味深いことに、初期の治験の結果を分析すると、重度のメランコリーの各群へ明確に分割することによって、反応性のサブグループも明確になった。当該治験においては、非応答性の患者に対する標準的な治療への追加として純度96%のEPAが使用された。以下で、重度のメランコリー徴候を示さないこれらの被験者と対比して、重度のメランコリー群における経時的なベック得点を示す。
【表５】
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特に重度のメランコリー徴候を有する患者のプラシーボ群については、患者の数が比較的少ないが、12週での結果(共変動としての基準線)は、プラシーボに比べて、純度96%のEPA群において統計的に有意に優れていた(最後の観察を繰り越したANVOVAモデルを使用した)。
【００３２】
やはり、重度のメランコリーの特徴を有する患者において、純度96%のEPAはプラシーボに対して統計的に有意な優越性を示している。プラシーボ群の改善は2.8点であったが、重度のメランコリー徴候を示す群においては、3.7点が観察された。これは統計学的に有意な差であった(P<0.05)。
【００３３】
これら両方の試験から得られた臨床的なデータによって、重度のメランコリー型うつ病に苦しむ患者におけるEPAの驚くべき効果が示された。プラシーボ治療を処方した重度のメランコリー患者よりもEPAで治療した重度のメランコリー患者において、著しく且つ予想外の改善が見られた。
【００３４】
したがって、重度のメランコリー型うつ病に苦しむ被験者を最初に選別するために3項目のHDRS試験を使用することによって、EPAによる治療及びこれに起因する本発明で示される驚くべき効果から最も利益を受ける可能性がある被験者を同定することが可能である。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明は、DPAを含有する製剤を被験者に投与することを含む、重度のメランコリー型うつ病の治療方法を提供する。
本発明はさらに、シリーズ3のプロスタグランジン、トロンボキサン及びシリーズ5のロイコトリエンから選択されるEPAの代謝産物を含有する製剤を被験者に投与することを含む、重度のメランコリー型うつ病の治療方法を提供する。
本発明はまた、重度のメランコリー型うつ病の治療のための薬物の製造におけるDPA、シリーズ3のプロスタグランジン、シリーズ3のトロンボキサン、又はシリーズ5のロイコトリエンの使用を提供する。
本発明はさらに、重度のメランコリー型うつ病を治療する方法を提供し、当該方法はEPAを含有する製剤を抗うつ作用を有する標準的な薬剤と共に投与することを含み、当該薬剤は三環系抗うつ剤及び関連の抗うつ剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及び、同じ処方又は同じパッケージングの何れかに関わる非定型抗うつ剤作用を有する薬剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】一連の3つの反応による、α-リノレン酸からのEPAの誘導を示す。
【図２】主要な型の高度不飽和脂肪酸を示す。
【図３−１】ハミルトンうつ病評価尺度の例を示す。
【図３−２】図3-1の続きであり、ハミルトンうつ病評価尺度の例を示す。
【図３−３】図3-2の続きであり、ハミルトンうつ病評価尺度の例を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年5月21日(2008.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重度のメランコリー型うつ病を治療するための、EPAを含有する製剤。
【請求項２】
純度90%のEPA又は当該EPAの一つ以上の代謝産物を含む組成物を含有する、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
純度95%のEPA又は当該EPAの一つ以上の代謝産物を含む組成物を含有する、請求項1又は2に記載の製剤。
【請求項４】
0.5g/日の割合で投与される、請求項1から3のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項５】
1g/日の割合で投与される、請求項1から3のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項６】
2g/日の割合で投与される、請求項1から3のいずれか1項に記載の製剤。
【請求項７】
治療開始から2週間後、投与割合を0.5g/日まで減少させる、請求項5又は6に記載の製剤。
【請求項８】
ハミルトンうつ病評価尺度(HDRS)を使用して前記被験者を試験すること、及び早朝覚醒(項目6)、食欲不振(項目12)及び体重減少(項目16)から選択される少なくとも1つのHDRSの項目で最大2の得点を得た被験者を選択することを含む、EPAによる治療から治療の利益を得やすい、うつ病に苦しむ患者を同定する方法。
【請求項９】
重度のメランコリー型うつ病を治療するための医薬の製造のために、EPA及び抗うつ剤を共に有効成分として使用する方法。
【請求項１０】
EPA及び抗うつ剤が同じ製剤中に含有される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
EPA及び抗うつ剤が別々の製剤中に含有される、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
抗うつ剤が、三環系及び関連の抗うつ剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、並びに非定型抗うつ剤作用を有する薬剤から選択される、請求項9から11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
EPAの代わりにDPAを含有する、請求項1から7のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
EPAの代わりにDPAを含有する、請求項8から12のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
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