(57)【要約】【課題】３−ピリジニル酢酸塩酸塩を３塩化リンと反応させて〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸及びその半−５水和物モノナトリウム塩の新規製造方法を提供する。【解決手段】３−ピリジニル酢酸塩酸塩の水溶液を０〜５℃で３塩化リンに滴加して反応させ、過剰の３塩化リンを除去し、水を加えて反応生成物を加水分解し、水に懸濁している結晶質〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸を単離し、ソーダ灰を加えそして得られた混合物を乾燥して〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸の半−５水和物モノナトリウム塩を得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ピリジニル酢酸塩酸塩を３塩化リンと反応させて〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸及びその半−５水和物モノナトリウム塩を製造するに際し、３−ピリジニル酢酸塩酸塩の水溶液を０〜５℃で３塩化リンに滴加して反応させ、過剰の３塩化リンを除去し、水を加えて反応生成物を加水分解し、水に懸濁している結晶質〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸を単離し、ソーダ灰を加えそして得られた混合物を乾燥して
式（２）：
【化１】
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で示される〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸の半−５水和物モノナトリウム塩を得ることを特徴とする上記方法。
【請求項２】
３−ピリジニル酢酸塩酸塩対３塩化リン対水のモル比が１：６：７．４である請求項１の方法。
【請求項３】
該塩を生ずる反応がｐＨ４．９〜５．０で行われる請求項１の方法。
【請求項４】
該塩の乾燥が２５〜３０℃の温度で行われる請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸の製造方法及び骨粗しょう症（オステオポローシス）の治療に有用な上記の半−５水和物（ヘミーペンタハイドレート）モノナトリウム塩の取得方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸は
式（１）
【０００３】
【化１】
2008525432.tif 000003
【０００４】
で示される化合物であり、国際的な一般名（ＩＮＮ）リセドロン酸（ｒｉｓｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）の名でも知られている。〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸の半−５水和物モノナトリウム塩は国際名レジドロネートナトリウムの名で知られており、多くのビスホスホネートの１つであり、異常カルシウム代謝が原因の疾病、即ち骨粗しょう症又はパジェット病、の治療に用いられる大きな医薬群を形成している。
【０００５】
リセドロネートナトリウムは閉経後期の骨粗しょう症の治療に用いられており、椎骨骨折及び大腿骨折のリスク低減に特に有効に用いられている。
〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸の製造方法は、主に３−ピリジニル酢酸と亜リン酸とリン酸塩化物との反応によるものである。
【０００６】
これらの合成ルートでの溶媒として、クロロベンゼン、フルオロベンゼン及びメタンスルホン酸が知られており、公知文献での収率は５２％以下である。
特許文献１には、３−ピリジニル酢酸を３塩化リンを添加して、亜リン酸と反応させる方法が開示されている。
【０００７】
特許文献２には、３−ピリジニル酢酸塩酸塩を亜リン酸及び３塩化リンと、クロロベンゼン又はフルオロベンゼン中で反応させることによるリセドロン酸の製造方法が開示されている。ここでは、次いで溶媒を除き、リセドロン酸を単離し、アルカリ金属又はアンモニウムの水酸化物、重炭酸塩又は炭酸塩と反応させてリセドロン酸のアルカリ金属塩又はアンモニウム塩を得ている。特許文献２に記載の方法によると、リセドロン酸が４９〜５０％の収率で得られる。
【０００８】
３−ピリジニル酢酸と亜リン酸はいずれもクロロベンゼン及びフルオロベンゼンに不溶である。つまり全プロセスが不均一系で行なわれ、混合が困難を伴う。生成物の単離は、無定形の油状反応生成物からクロロベンゼン又はフルオロベンゼンを傾斜して行っている。これらの実験での収率は再現性がないと共に１０〜４７％の範囲である。
【０００９】
溶媒としてメタンスルホン酸を用いると（非特許文献１）、低収率で生成物が得られる。さらなる問題は、この方法を行う場合、メタンスルホン酸が高反応性で毒性をもつということである。
【００１０】
【特許文献１】ＥＰＯ  １８６  ４０５  Ｂ１
【特許文献２】ポーランド特許出願Ｐ．３４６５１７号
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．１９９５，６０；８３１０−８３１２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は上記問題点を解決することにある。
意外にも、本発明者らは、〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸及びその半５−水和物モノナトリウム塩の製造方法において３塩化リンを溶媒兼反応試薬として用いると、反応が均一系で行われることを見出した。また、もし正しいｐＨと乾燥条件を守れば、リセドロン酸の収率が８２％、その半−５水和物モノナトリウムの収率が６７％は達成できる。リセドロン酸の結晶化が反応中に生ずるリン酸、亜リン酸及び塩酸の除去を促進する。
【００１２】
本発明は、〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸及びその半−５水和物モノナトリウム塩の新規製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、３−ピリジニル酢酸塩酸塩を３塩化リンと反応させて〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸及びその半−５水和物モノナトリウム塩を製造するに際し、３−ピリジニル酢酸塩酸塩の水溶液を０〜５℃で３塩化リンに滴加して反応させ、過剰の３塩化リンを除去し、水を加えて反応生成物を加水分解し、水に懸濁している結晶質〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸を単離し、ソーダ灰を加えそして得られた混合物を乾燥して〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸の半−５水和物モノナトリウム塩を得ることを特徴とする上記方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明では、方法の初期段階で、３−ピリジニル酢酸塩酸塩の水溶液を０〜５℃の温度で３塩化リンに滴加する。次いでこの混合物を反応させ、過剰の３塩化リンを除去する。次いで水を加えて混合物を加水分解する。結晶質〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸が単離して水に懸濁する。４５％ソーダ灰を加える。生成するモノナトリウム塩の沈澱を濾過し、乾燥する。この反応で用いる３−ピリジニル酢酸塩酸塩対３塩化リン対水のモル比は１：６：７．４（モル）である。
【００１５】
生成物を半−５水和物モノナトリウム塩の形で得るために、反応にはｐＨ４．９〜５．０が必要である。この塩の乾燥は２５〜３０℃の温度で行われる。
適切な温度で乾燥することで最終生成物は
式（２）：
【００１６】
【化２】
2008525432.tif 000004
で示される〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸の半−５水和物の形をもつものとなる。
次に実施例によって本発明を例証するが、これらは本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００１７】
〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸の製造方法。
３５．７５ｇ（０．２０６モル）の３−ピリジニル酢酸塩酸塩の水溶液を０〜５℃の温度に冷却した１６９．９３ｇ（１．２３モル）の３塩化リン酸中に、０〜５℃の温度で激しい混合下に１時間かけて滴加した。次いで反応混合物を７５〜８０℃の温度に徐々に加熱し、そして固体状態の反応混合物が得られる迄この温度を維持した。反応に用いた過剰の３塩化リンを減圧下に留去した。次いで、２００ｍｌの水を加え、混合物を６時間沸騰させて加水分解した。冷却後、混合物を濾過し、水洗し、乾燥した。結果として、４８ｇ（収率８２％）の〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸を得た。
【００１８】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ＝３．３５（ｔ．，Ｊ（Ｈ，Ｐ）＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．４２（ｄｄ．，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；８．００（ｄ．，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；８．４２（ｄｄ．，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；８．５９（ｄ．，Ｊ＝１．５１Ｈ，ＣＨ）
【００１９】
１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ＝４０．８（ＣＨ２）；７８．２（ｔ．，Ｊ＝１２８Ｈｚ，Ｃ）；１２７．８（ＣＨ）；１３８．８（ｔ．，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ）；１４４．６（ＣＨ）；１５０．５（ＣＨ）；１５５．１（ＣＨ）
１３ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ＝１８．２
【実施例２】
【００２０】
〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸の半−５水和物のモノナトリウム塩の製造方法。
２０ｇの１−〔ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸を１００ｍｌの水に懸濁させ、そして１００〜１０２℃の温度と加熱してから６．５８ｇの４５％ソーダ灰をｐＨが４．９〜５．０になる迄滴加した。この反応混合物を約２時間沸騰させ、次いで１．２５ｇの活性炭を加えた。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を２５℃の温度に冷却し、この温度に４時間維持した。次いで反応混合物をメタノールで洗い、２５〜３０℃の濃度で乾燥した。結果として、１６．５ｇ（収率６７％）で〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸の半−５水和物モノナトトリウム塩を得た。
【００２１】
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ＝３．３５（ｔ．，Ｊ（Ｈ，Ｐ）＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）；７．５４（ｂｍ．，１Ｈ，ＣＨ）；８．１６（ｂｍ．，１Ｈ，ＣＨ）；８．４１（ｄ．，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；８．６０（ｓ．，１Ｈ，ＣＨ）
【００２２】
１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ＝４０．８（ＣＨ２）；７８．１（ｔ．，Ｊ＝１３０Ｈｚ，Ｃ）；１２８．７（ＣＨ）；１４０．２（ｔ．，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ）；１４７．７（ＣＨ）；１４８．０（ＣＨ）；１５２．３（ＣＨ）
１３ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ＝１７．８
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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