(57)【要約】本発明は、以下の（ａ）治療剤を有する下層領域と（ｂ）被験者の中へ配置されると医療装置からの治療剤の放出を調節する、下層領域を覆う蒸着ナノポーラス被覆（例えば、ポリマーの、セラミックのまたは金属のナノポーラス被覆）とを有する医療装置を対象とする。【選択図】図1
2008522752.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)治療剤を有する下層領域と、（ｂ）被験者の中へ配置されると医療装置からの前記治療剤の放出を調節する、前記下層領域を覆う蒸着ナノポーラス被覆とを有する前記医療装置。
【請求項２】
前記蒸着ナノポーラス被覆がポリマー被覆である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３】
前記蒸着ナノポーラス被覆がセラミック被覆である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項４】
前記蒸着ナノポーラス被覆が金属被覆である、請求項１に記載の医療装置
【請求項５】
前記ナノポーラス被覆が物理的蒸着によって付着する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項６】
前記ナノポーラス被覆が化学的蒸着によって付着する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項７】
前記ナノポーラス被覆がプラズマ化学蒸着によって付着する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項８】
前記ナノポーラス被覆が酸化ケイ素被覆である、請求項７に記載の医療装置。
【請求項９】
前記酸化ケイ素被覆がシリコンオキシカーバイド被覆である、請求項８に記載の医療装置。
【請求項１０】
前記シリコンオキシカーバイド被覆が水素化シリコンオキシカーバイド被覆である、請求項９に記載の医療装置。
【請求項１１】
前記ナノポーラス被覆が熱分解化学蒸着によって付着する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１２】
前記ナノポーラス被覆がフルオロカーボンポリマーまたはコポリマーを有する、請求項１１に記載の医療装置。
【請求項１３】
前記ナノポーラス被覆がシリコンポリマーまたはコポリマーを有する、請求項１１に記載の医療装置。
【請求項１４】
前記ナノポーラス被覆が、１つまたは複数の付加重合可能な不飽和モノマーから形成されるポリマーまたはコポリマーを有する、請求項１１に記載の医療装置。
【請求項１５】
前記放出がゼロ次放出である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１６】
前記下層領域が複数の異なる治療剤を有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１７】
前記下層領域が支持領域内に拡散した治療剤を有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１８】
前記支持領域がポリマーを有する、請求項１７に記載の医療装置。
【請求項１９】
前記下層領域が、（ａ）治療剤を有する治療剤包含被覆と、（ｂ）該治療剤が配置される下層支持領域とを有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２０】
前記治療剤包含被覆が前記治療剤とポリマーとを有する、請求項１９に記載の医療装置。
【請求項２１】
前記治療剤包含被覆が基本的に前記治療剤から構成される、請求項１９に記載の医療装置。
【請求項２２】
前記下層支持領域が金属の支持領域である、請求項１９に記載の医療装置。
【請求項２３】
前記相互連結ナノポーラスの横方向の寸法が、前記治療剤の水和した半径に近づく、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２４】
前記医療装置が複数の異なるナノポーラス被覆領域を有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２５】
前記医療装置が複数の異なる下層領域を有する、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２６】
前記医療装置が植え込み可能または挿入可能な医療装置である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項２７】
前記植え込み可能または挿入可能な医療装置が、カテーテル、ガイドワイヤ、フィルタ、ステント、血管グラフト、エンドグラフト、寒栓コイル、心臓弁、関節プロステーゼ、骨板およびロッド、歯科インプラント、口腔インプラント、子宮スリング、縫合糸、結さつ糸および軟組織復元インプラントから選択される、請求項２６に記載の医療装置。
【請求項２８】
前記医療装置が、冠状脈管構造、周辺血管系、食道、気管、結腸、胆管、泌尿生殖器系または脳に植え込みまたは挿入するのに適合した、請求項２６に記載の医療装置。
【請求項２９】
前記治療剤が、抗トロンビン剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗遊走剤、細胞外マトリックス生産および編成作用剤、抗腫瘍剤、抗縮瞳剤、麻酔剤、抗凝固剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長阻害剤、コレステロール低下剤、血管拡張剤、ＴＧＢ−β亢進剤および内因性血管作動機構を妨げる薬剤からなる群の１つまたは複数から選択される、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３０】
前記装置が、その内側の管腔面に第１の治療剤を有する第１の下層領域と、その外側の管腔外の面に、前記第１の生物活性物質とは異なる第２の治療剤を有する第２の下層領域とを有する植え込み可能または挿入可能な管状医療装置である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３１】
前記装置が血管ステントであり、前記第１の生物活性物質が抗トロンビン剤であり、前記第２の生物活性物質が抗増殖剤である、請求項３０に記載の医療装置。
【請求項３２】
前記蒸着ナノポーラス被覆がパターン化される、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３３】
前記装置が、植え込み可能または挿入可能な管状医療装置であり、前記蒸着ナノポーラス被覆が、前記装置の前記内側の管腔面にのみ、前記装置の前記外側の管腔外の面にのみ、または前記装置の前記管腔および前記管腔外の面の間の境界にのみ形成される、請求項１に記載の医療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療装置を包含する治療剤に関し、より詳細には治療剤の放出を制御する蒸着ナノポーラス被覆を有する医療装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
患者の体内で生物活性物質のその場の提示および／または送達は、現代医療の実施において一般的である。生物活性物質のその場の提示および／または送達はしばしば、体内の標的位置に一時的にまたは恒久的に配置してよい医療装置を使用して実行される。これらの医療装置は所望により、生物活性物質を標的位置に送達するために、その標的位置で短期間または長期間の間維持することができる。
ナノポーラス物質は、薬物送達に革命をもたらす可能性を有する。
例えば、ｉＭｅｄｄ．Ｉｎｃ．は、４から５０ｎｍの範囲の平行するチャネルを備えたシリコン薄膜を生成してきた。このような薄膜を通る種々の溶質の拡散速度は測定されており、いくつかの例でゼロ次キネティックスを満たす（すなわち、放出は時間と一致する）。濃度が段階的に変化することから、一般に薬剤拡散速度は時間と共に減衰し、これにより拡散させる力も時間と共に減衰すると予想される。ゼロ次行動の一つの解釈は、薬剤の直径よりもほんのわずかに大きいナノポーラスの直径を形成することによって、ナノポーラスが瓶の首として作用し、薄膜を通ってほぼ一列縦隊の方式で薬剤を進ませることである。ｉＭｅｄｄは、溶質のサイズに関連してチャネルの幅を調整することによって、拡散の速度を制御するように薄膜を設計することができることを主張する。適切なバランスが与えられた場合、ゼロ次拡散キネティックスは可能である。ｉＭｅｄｄはその後、装置の内部貯蔵器と外部の媒体の間の唯一の結合部として、ナノポーラス薄膜に適合された薬剤が充填された筐体から構成される薬物送達装置を製造した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は異なる手法をとり、以下の（ａ）治療剤を有する下層領域と（ｂ）被験者の中へ配置されると医療装置からの治療剤の放出を調節する、下層領域を覆う蒸着ナノポーラス被覆（例えば、ポリマーの、セラミックのまたは金属のナノポーラス被覆）とを有する医療装置を対象とする。
いくつかの実施形態で、本発明のナノポーラス被覆内のナノ細孔の横方向の寸法は、生物活性物質の水和した半径に近づくように制御される。
本発明の利点は、患者への投与後高度に制御された方式で生物活性物質を放出し、いくつかの例では放出のプロフィールがゼロ次放出に近づく医療装置を提供することである。
本発明のこれらのおよび他の実施形態および利点は、以下の詳細な説明および冒頭の特許請求の範囲を検討すれば、当業者に直ちに明確になるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、１つまたは複数の治療剤の制御された送達に適合された医療装置を対象とする。上述のように、本発明の医療装置は典型的に以下の（ａ）１つまたは複数の治療剤を有する下層領域と、（ｂ）下層領域上に配置される蒸着ナノポーラス被覆とを有する。
「生物活性物質」、「薬物」、「治療剤」、「薬学的活性剤」、「薬学的活性物質」およびその他の関連用語は、本明細書で互換的に使用することができる。
蒸着ナノポーラス被覆は多くの理由から有利である。例えば、それらは被覆物であるので、例えば中でも粘着性、血栓形成性および最適でない血管の適合性を含めた下層領域のある望ましくない特性をこの被覆によって遮蔽することができる。
さらに蒸着すると、本発明のナノポーラス被覆はまた、下層領域に形状を適合させることから種々の実施形態で有利である。さらに多くの実施形態で、視線（ｌｉｎｅ  ｏｆ  ｓｉｇｈｔ）技法ではない蒸着技術が使用され，極めて複雑な３次元形状を有する下層領域にナノポーラス層を配置させることができる。
さらに本発明の蒸着被覆は、それらがナノポーラスであることから、下層領域からの治療剤の放出を制御するために使用することができる。例えば孔のサイズによって、平行または平行に近い孔構造を有する薬物送達装置（例えば上記の背景技術で記載されたｉＭｅｄｄ装置）は、ゼロ次放出プロフィールに従って治療剤を放出することができる。しかし本発明のある実施形態で、ナノポーラス領域が良好に形成されず、治療剤がナノポーラスの相互連結ネットワークを介して、ナノポーラス被覆を通って進む医療装置が提供される。相互連結ナノポーラスが十分なサイズでありその被覆の厚みに及ぶ限り、治療剤は被覆を通って拡散することができる。いくつかの例では、相互連結ナノポーラスの横方向の寸法（例えば、円弧）は、放出される生物活性物質の横方向の寸法（例えば、水和した半径）に近づく。その結果、薬剤はこれら直径の孔の中に移動することができ、最終的にそこから放出されることができる（より小さい直径を有する孔によって封じ込められるのと反対に）。さらに生物活性物質とナノポーラスの壁の間の相互作用は、観察される放出プロフィールに対して重要な効果を有するであろう。すなわち孔の寸法が送達される薬剤の直径に近づくと、表面の相互作用が放出速度を抑制し始める。例えばシリコンナノ薄膜を介してのインシュリン放出を記載するＴｅｊａｌ  Ａ．  Ｄｅｓａｉ，  Ｄｅｒｅｋ  Ｈａｎｓｆｏｒｄ，  ”Ｍａｕｒｏ  Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｅｄ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｊ．  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，”１５９（１９９９）２２１ー２３１  を参照のこと。平行の孔構造を有するので、本発明のシステムは、高度に制御された方法で治療剤を放出し、ゼロ次放出キネティクスに近づく可能性を有する。放出される生物活性物質の量およびその放出の継続時間は、ナノポーラス被覆内のナノポーラスの深さおよびねじれによっても影響される。
本明細書で使用されるように、「ナノポーラス」被覆は複数のナノポーラスを包含するものである。「ナノ細孔」は、長さが１００ｎｍを超えない少なくとも１つの寸法を有する空隙である。典型的にはナノ細孔は、１００ｎｍを超えない少なくとも２つの直交する（すなわち垂直の）寸法および１００ｎｍより大きくてよい第３の直交する寸法を有する。例として、図１に理想化した円筒形のナノ細孔を示す。ナノ細孔であるので、図１の円筒形の孔は、長さが１００ｎｍを超えない少なくとも１つの寸法（この例では直交する寸法「ｘ」および「ｙ」）を有する。図１の円筒形の孔の第３の直交する寸法は、長さが１００ｎｍより大きくてよい。ナノポーラス被覆はさらにナノポーラスではない孔を有してよい。
本発明によるナノポーラス被覆は、任意の特定の物質に限定されず、以下に記載するものを含めた蒸着ナノポーラス金属物質（すなわち１つまたは複数の金属から形成された物質）、セラミック物質（すなわち１つまたは複数のセラミックから形成された物質）およびポリマー物質（すなわち１つまたは複数のポリマーを含有する物質）の広範な範囲から選択することができる。さらにナノポーラス被覆は装置の全体または一部のみを覆うことができる。１つまたは複数のナノポーラス被覆領域は、所望の位置および／または所望の形状で（例えばリソグラフィック技術を含めた適切なマスキング技術を使用する、例えば所望のパターンで）、医療装置の表面に配置することができる。例えばステントなどの管状装置（例えばレーザまたは機械的に切断された管、１つまたは複数の網状の、織物または編物フィラメントなどを有することができる）で、ナノポーラス被覆領域は、両端で装置の管腔のまたは管腔外の長さに沿ってパターン化されるなどして、管腔表面上、管腔外表面上、管腔と管腔外表面の間の側面上に配置することができる。さらに複数のナノポーラス被覆領域は、同様のまたは異なる技術を使用して形成することができ、同様のまたは異なる下層の生物活性物質を有することができる。したがって、例えば装置の異なる場所から異なる速度で、同様のまたは異なる治療剤を放出することが可能である。他の例として、その内部の管腔表面で第１の生物活性物質（例えば、非血栓形成剤）上に配置される第１のナノポーラス被覆、およびその外部の管腔外表面（ならびに、その両端で）第１の生物活性物質と異なる第２の生物活性物質（例えば、抗増殖剤）上に配置される第２のナノポーラス被覆を有する管状医療装置（例えば血管ステント）を提供することが可能である。
【０００５】
下層の治療剤包含領域上に形成することができる本発明による蒸着技術被覆の例は、物理的および化学的蒸着技術を含める。物理的蒸着は典型的に真空状態で行なわれる（すなわち、周囲の大気圧より小さい圧力で）。真空環境を与えることによって、効果の中でもとりわけ、蒸気の粒子（原子、分子、イオンなどを含む）の衝突間の平均自由行程が増大し、気体の汚染物質の濃度が減少する。
物理的蒸着（ＰＶＤ）プロセスは、典型的には固体物質である原料物質を気化し、物質の薄膜（すなわち層）が形成される基板（本発明によると、１つまたは複数の治療剤を有する）へ移送されるプロセスである。ＰＶＤプロセスはより大きな厚みも可能であるが、一般的には数ナノメータから数千ナノメータの範囲の厚みを有する薄膜を付着するのに使用される。ＰＶＤは、例えば一般的には１０‐５から１０‐９Ｔｏｒｒの範囲の広い範囲のガス圧で行なうことができる。多くの実施形態でＰＶＤ技術に関する圧力は、基板へ進む間、気化した原料と周辺ガス分子間の衝突の発生が少ないまたはないように十分に低い。したがって、蒸気の軌道は一般に直線（視線方向）の軌道である。
ナノポーラス被覆を形成するために使用される本発明によるいくつかの特定のＰＶＤ方法は、気化、昇華、スパッタ蒸着およびレーザアブレーション蒸着を含む。例えばいくつかの実施形態では、少なくとも１つの原料を気化または昇華させ、結果として生じる蒸気が原料から基板へと進むことで該基板上に層が付着する。これらのプロセスの原料の例は中でも、抵抗性のある熱原料、熱ボートおよび熱るつぼを含む。スパッタ蒸着は別のＰＶＤプロセスであり、表面（一般的にスパッタターゲットとして知られる）に高エネルギーイオンを衝突させることによって、表面原子または分子が表面から物理的に射出される。上記のように、結果として生じる蒸気は原料からそれが付着する物質へと進む。スパッタリング用のイオンは、なかでもアーク形成（例えばダイオードスパッタリング）、磁界トラバース（例えばマグネトロンスパッタリング）およびグロー放電からの抽出（イオンビームスパッタリング）を含めた種々の技術を使用して生成することができる。一般的に使用されるスパッタ原料の１つは、プレーナーマグネトロンであり、ここではプラズマはターゲット面に近接して磁気的に閉じ込められ、イオンはプラズマからターゲット面へ加速される。レーザアブレーション蒸着はさらに別のＰＶＤプロセスであり、これはスパッタ蒸着と似ているが、気化した物質が高エネルギーイオンではなく、直接レーザ放射（例えばパルスレーザ放射）によって原料物質（一般的にターゲットと称する）上に生成される。気化した原料物質は次に基板上に付着する。
一般に低い温度（例えば、薄膜の付着物の溶解地点Ｔｍに対する基板の温度Ｔｓの比率が０．３より小さい）の薄膜成長は、より高温で生成された薄膜より、より多孔性になりやすい薄膜を生成する。ｈｔｔｐ：／／ｌｐｃｍ．ｅｓｍ．ｐｓｕ．ｅｄｕ／〜ｔｊｙ１０７／ｒｅｓｅｒａｃｈ．ｈｔｍｌを参照のこと。
ＰＶＤに関する別の情報は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐｈａｓｅ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．  Ｖｏｌ．  １．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｚｈｏｎｇ  Ｌｉｎ  Ｗａｎｇ，  Ｙｉ  Ｌｉｕ，  ａｎｄ  Ｚｅ  Ｚｈａｎｇ，  Ｅｄｉｔｏｒｓ；  Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ９，  「Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｆｉｌｍｓ  ａｎｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｂｙ  Ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓｐｕｔｔｅｒｉｎｇ，  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｓｐｒａｙｉｎｇ，  Ｅｌｅｃｔｒｏ‐ａｎｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｌｅｓｓ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ」に見ることができる。
本発明の別の態様は、基板（本発明によると、１つまたは複数の治療剤を含む）上にナノポーラス被覆を生成する化学的蒸着（ＣＶＤ）の使用を包含する。ＣＶＤは、気相の前駆体化学種の化学反応に関連して、原子または分子が付着することによるプロセスである。圧力が気圧より低い場合、ＣＶＤプロセスは低圧化学蒸着（ＬＰＣＶＤ）プロセスと称されることがある。プラズマ化学蒸着（ＰＥＣＶＤ）技術は、前駆体のガスが少なくとも部分的にイオン化され、これにより化学反応に必要とされる温度を低減させるためにプラズマを使用する化学蒸着技術である。上述の物理的蒸着プロセスとは異なり、化学的蒸着プロセスは必ずしも視線方向のプロセスではなく、複雑な構造の基板上に被覆を形成することができる。
【０００６】
以下は、化学的蒸着技術によってナノポーラスポリマー薄膜が付着するいくつかの実施例である。例えば、典型的にはＮ２Ｏ，  Ｏ２，  Ｏ３，  Ｈ２Ｏ２などの酸化物の存在下で、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）などの有機ケイ素の前駆体化合物を使用するＰＥＣＶＤによってナノポーラスシリコン誘電薄膜（例えば、二酸化ケイ素などの酸化ケイ素）を付着させることが知られている。例えば、Ｖｉｎｃｅｎｔ等の米国特許出願第２００２／０１４２５７９号を参照のこと。
他の例として、酸化物（すなわちＮ２Ｏ）の存在下で（ＣＨ３）３ＳｉＨのＰＥＣＶＤ酸化によってナノポーラスシリコンオキシカーバイト薄膜（具体的には水素化シリコンオキシカーバイドとしても知られるＳｉＯＣＨ）を付着させることが知られている。例えば、Ｄ．Ｓｈａｍｉｒｙａｎ  ｅｔ．  ａｌ．，  ”Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＳｉＯＣＨ  ｌｏｗ‐ｋ  ｆｉｌｍｓ  ｗｉｔｈ  ｖａｒｉｅｄ  ｐｏｒｏｓｉｔｙ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｅｔｃｈｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｌｅａｎｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ，”  Ｊ．  Ｖａｃ．  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｂ，  ２０（５），  Ｓｅｐ／Ｏｃｔ  ２００２，  ｐｐ．  １９２３‐１９２８を参照のこと。
さらに別の例として、（熱分解ＣＶＤまたは熱ワイヤＣＶＤとしても知られる）熱フィラメントＣＶＤにおいて、前駆体ガスはフィラメントなどの熱源によって熱分解される。結果として生じる熱分解生成物は次いで、低温（典型的には室温に近い）に維持された基板上で吸着し反応して薄膜を形成する。熱分解ＣＶＤに関する利点の１つは、下地基板を室温でまたは室温近くに維持することができることである。結果として、その熱感受性のために、他のより高温のプロセスでは耐え抜くことができない多くの治療剤を含めた広い範囲の治療剤を有する下地基板の上に薄膜を付着することができる。
例えばいくつかの実施形態で、フルオロカーボンポリマー薄膜はモノマーを熱分解し、重合を促進する反応化学種を生成するのに十分な温度を有する熱源にフルオロカーボンモノマー（中でも例えば、ヘキサフルオロプロピレンオキシド）を曝すことによって作成される。基板領域を反応化学種の近傍に維持し、基板領域を熱源の温度より実質的に低い温度で維持することによって、基板表面上の反応化学種の付着および重合が引き起こされる。他の実施形態で、フルオロカーボン有機ケイ素コポリマー薄膜は、フルオロカーボンモノマー（中でも例えば、ヘキサフルオロプロピレンオキシド）および有機ケイ素モノマー（中でも例えば、ヘキサメチルシクロトリシロキサンまたはオクタメチルシクロテトラシロキサン）を熱源に曝すことによって作成される。ＨＦＣＶＤプロセスの核生成および成長機構により、ナノポーラス薄膜はＨＦＣＶＤを使用して形成することができる。さらなる情報については、それぞれが参照により全体を組み込まれたＧｌｅａｓｏｎ等の米国特許出願第２００３／０１３８６４５号、Ｇｌｅａｓｏｎ等の米国特許第６，１５６，４３５号およびＫ．Ｋ．Ｓ．  Ｌａｕ  等の「Ｈｏｗ‐ｗｉｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｖａｐｏｒ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ（ＨＷＣＶＤ）ｏｆ  ｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ  ａｎｄ  ｏｒｇａｎｏｓｉｌｉｃｏｎ  ｔｈｉｎ  ｆｉｌｍｓ”  Ｔｈｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｆｉｌｍｓ，  ３９５（２００１）ｐｐ，２８８ー２９１を参照のこと。
例えば以下の（ａ）アクリル酸およびその塩形態（例えば、アクリル酸カリウムおよびアクリル酸ナトリウム）などのアクリル酸モノマー、アクリル酸無水物、アクリル酸アルキル（例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ｓｅｃ‐ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ｔｅｒｔ‐ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸シクロヘキシル、アクリル酸イソボニル、アクリル酸２‐エチルヘキシル、アクリル酸ドデシル、アクリル酸ヘキサデシル）、アクリル酸アリールアルキル（例えば、アクリル酸ベンジル）、アクリル酸アルコキシアルキル（例えば、２‐アクリル酸エトキシエチル、アクリル酸メトキシエチル）、ハロアクリル酸アルキル（例えば、２，２，２‐アクリル酸トリフルオロエチル）およびアクリル酸シアノアルキル（例えば、２‐アクリル酸シアノエチル）を含めたアクリル酸エステル、アクリル酸アミド（例えばアクリルアミド、Ｎ‐イソプロピルアクリルアミドおよびＮ，Ｎ‐ジメチルアクリルアミド）および他のアクリル酸誘導体（例えば、アクリロニトリル）（ｂ）メタクリル酸およびその塩（例えば、メタクリル酸ナトリウム）などのメタクリル酸モノマー、メタクリル酸無水物、メタクリル酸アルキル（メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸イソプロピル、メタクリル酸ブチル、メタクリルイソブチル、メタクリル酸ｔ‐ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸２‐エチルヘキシル、メタクリル酸オクチル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸ヘキサデシル、メタクリル酸オクタデシル、メタクリル酸芳香族（例えば、メタクリル酸フェニルおよびメタクリル酸ベンジル）、メタクリル酸ヒドロキシアルキル（例えば、メタクリル酸２‐ヒドロキシエチルおよびメタクリル酸２‐ヒドロキシプロピル）、メタクリル酸アミノアルキル（例えば、メタクリル酸ジエチルアミノエチルおよびメタクリル酸２‐ｔｅｒｔ‐ブチルアミノエチル）および付加的メタクリル酸（例えば、メタクリル酸イソボルニルおよびメタクリル酸トリメチルシリル）および他のメタクリル酸誘導体（例えば、メタクリロニトリル）を含めたメタクリル酸エステル（メタクリレート）（ｃ）非置換のビニル芳香族（例えば、スチレンおよび２‐ビニルナフタレン）などのビニル芳香族モノマー（すなわち、芳香性およびビニル成分を有するもの）、ビニル置換芳香族（例えば、αメチルスチレン）、および環アルキル化されたビニル芳香族（例えば、３‐メチルスチレン、４‐メチルスチレン、２，４‐ジメチルスチレン、２，５‐ジメチルスチレン、３，５‐ジメチルスチレン、２，４，６‐トリメチルスチレンおよび４‐ｔｅｒｔ‐ブチルスチレン），環アルコキシ化されたビニル芳香族（例えば、４‐メトキシスチレン、４‐エトキシスチレン）、環ハロゲン化されたビニル芳香族（例えば、２‐クロロスチレン、３‐クロロスチレン、４‐クロロスチレン、２，６‐ジクロロスチレン、４‐ブロモスチレンおよび４‐フルオロスチレン）および環エステル置換されたビニル芳香族（例えば４‐アセトキシスチレン）を含めた環置換ビニル芳香族（ｄ）ビニルアル���ールなどのビニルモノマー（ビニル芳香族モノマー以外の）、ビニルエステル（例えば、安息香酸ビニル、４‐ｔｅｒｔブチル安息香酸ビニル、シクロヘキサノア‐トビニル、ピバリン酸ビニル、トリフルオロ酢酸ビニル、ビニールブチラール）、ビニルアミン（例えば、２‐ビニルピリジン、４‐ビニルピリジンおよびビニルカルバゾール）、ビニルハライド（例えば、塩化ビニルおよびフッ化ビニル）、アルキルビニルエーテル（例えば、メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、プロピルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、イソブチルビニルエーテル、２‐エチルヘキシルビニルエーテル、ドデシルビニルエーテル、ｔｅｒ‐ブチルビニルエーテルおよびシクロヘキシビニルエーテル）および他のビニル化合物（例えば１‐ビニル‐２‐ピロリドンおよびビニルフェロセン）、（ｅ）アセナフタレンおよびインデンなどの芳香族モノマー（ビニル芳香族以外の）、（ｆ）テトラヒドロフラン、トリメチレンオキシド、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、メチルグリシジルエ‐テル、ブチルグリシジルエーテル、アリールグリシジルエーテル、エピブロモヒドリン、エピクロロヒドリン、１‐２‐エポキシブタン、１‐２‐エポキシオクタンおよび１‐２‐エポキシデカンなどの環状エーテルモノマー、（ｇ）マロン酸エチレン、酢酸ビニルおよびプロピオン酸ビニルなどのエステルモノマー（先に記載したもの以外の）、（ｈ）非置換のアルケンモノマー（例えば、エチレン、プロピレン、イソブチレン、１‐ブテン、ｔｒａｎｓ‐ブタジエン、４‐メチルペンテン、１‐オクテン、１‐オクタデセンおよびほかのαオレフィンならびにｃｉｓ‐イソプレンおよびｔｒａｎｓ‐イソプレン）などのアルケンモノマーおよびハロゲン化アルケンモノマー（例えば、ビニリデンクロリド、ビニリデンフルオリド、ｃｉｓ‐クロロブタジエン、ｔｒａｎｓ‐クロロブタジエンおよびテトラフルオロエチレン）および（ｈ）ジメチルシロキサン、ジエチルシロキサン、メチルエチルシロキサン、メチルフェニルシロキサンおよびジフェニルシロキサンなどの有機シロキサンモノマーの１つまたは複数のモノマーから上述のもの以外の反応性モノマーを選択することができる。
上記のおよび他の蒸着技術を使用して、治療剤包含領域の広い範囲にわたってナノポーラス被覆を形成することができる。
【０００７】
例えばいくつかの実施形態で、ナノポーラス被覆は、支持物質内、例えばポリマーの、セラミックのまたは金属の支持物質内に拡散する１つまたは複数の治療剤を有する下層領域上に形成される。他の実施形態で、ナノポーラス被覆は、（ａ）１つまたは複数の治療剤、および任意選択で１つまたは複数の付加的物質（例えば、ポリマーの、セラミックのまたは金属物質）と、（ｂ）この付加的物質が配置される下層の支持物質とを含む下層領域上に形成される。支持物質は金属の、セラミックのおよびポリマー物質を含む。
ある有益な実施形態で、１つまたは複数の治療剤は、ポリマー領域内、例えばポリマー支持物質内または支持物質の上に配置されるポリマー層内に配置される。ポリマー領域を形成することができる種々のポリマーを以下に記載する。
ポリマー領域を形成するために熱可塑性および溶剤による技術を含めた様々な技術が使用される。例えばポリマー領域を形成するために選択されるポリマー（またはポリマー類）が熱可塑特性を有する場合、同領域を形成するために、圧縮成形、射出成形、吹込み成形、スピニング、真空成形およびカレンダリングならびに板、線維、ロッド、管および種々の長さの他の横断面形状への押出し成形を含めた様々な標準的熱可塑性の処理技術を使用することができる。これらのおよび他の技術を使用して、装置全体またはその一部を形成することができる。例えば、ステント全体は上記の技術を使用して押出し成形することができる。他の例として、すでに在るステントの上に被覆層を押出し成形することによって被覆を形成することができる。さらに別の例として、下層ステント本体と共に共押出し成形することによって形成されてもよい。治療剤が処理温度で安定している場合、次いで、それを熱可塑処理の前にポリマー（類）と結合させることができる。そうでない場合、例えば以下に記載するように、次いで治療剤をすでに在るポリマー領域に添加してよい。
ポリマー領域に１つまたは複数の治療剤をもたらすために溶剤による技術を使用する場合、まずポリマー（類）を溶剤系に溶解または拡散し、続いて結果として生じる混合物をポリマー領域を形成するのに使用する。選択される溶剤系は典型的には、１つまたは複数の溶剤化学種を包含するであろう。溶剤系は好ましくはポリマー（類）に適正であり、また包含される場合には治療剤（類）にとっても同様に適正である。好ましい溶剤による技術は限定するものではないが、溶剤注入成形技術、スピン被覆技術、ウェブ被覆技術、溶剤噴霧技術、ディッピング技術、エアサスペンション、インクジェット技術、静電気技術およびこれらのプロセスの組合せを含めた機械的サスペンションによる被覆を含む技術を含める。
ある実施形態で、溶剤、ポリマー（類）および任意選択で治療剤（類）を包含する混合物は、ポリマー領域を形成するために基板に添加される。例えば基板は、ポリマー領域が添加される下層支持物質（例えば、ステントなどの金属製の植え込み可能または挿入可能な医療装置または装置部分）の全体または一部となることができる。一方、基板は例えば、溶剤除去後にポリマー領域が除去される鋳型または他の型板などの取外し可能な基板であってもよい。さらに他の技術、例えば線維形成技術で、ポリマー領域は基板の助けなしで形成される。
本発明のある実施形態で、治療剤はポリマー／溶剤混合物中に溶解または拡散し、これによりポリマー領域と共に確立される。他のある実施形態で、治療剤は溶剤中に溶解または拡散し、結果として生じる溶液が、治療剤をポリマー領域へ組み込むためにすでに形成されたポリマー領域と接触する。
上述のように、金属の、セラミックのおよびポリマー物質は、例えば蒸着ナノポーラス被覆ならびに支持領域と、支持領域の上に配置される層とを含む種々の下層領域を含めた本発明の種々の構成要素を形成するために使用される。これらの金属の、セラミックのおよびポリマー物質は、以下を含めた広い範囲の物質から選択することができる。
本発明に関連して使用する金属物質は、例えば以下の金属、中でも（例えば、銀、金、プラチナ、パラジウム、イリジウム、オスミウム、ロジウム、チタン、タングステンおよびルテニウム）およびコバルトクロム合金、ニッケルチタン合金（例えばニチノール）、鉄クロム合金（例えば、少なくとも５０％の鉄と少なくとも１１．５％のクロムを含むステンレス鋼）、コバルトクロム鉄合金（例えば、エリジロイ合金）およびニッケルクロム合金（例えば、インコネル合金）などの金属合金から選択することができる。
本発明に関連して使用するガラスセラミックおよび鉱物セラミックを含めたセラミック物質は、例えば以下のリン酸カルシウムセラミック（例えばヒドロキシアパタイト）、セラミックガラスと称されることもあるリン酸カルシウムガラス（例えばバイオガラス）、非遷移金属酸化物（例えば、例えばケイ素酸化物、酸化アルミニウムを含めた、周期表の１３，１４および１５族からの金属および半導体の酸化物）および遷移金属（例えば、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、モリブデン、タングステン、レニウム、イリジウムなどの酸化物を含めた、周期表の３，４，５，６，７，８，９，１０，１１および１２族からの金属の酸化物）を含めた種々の酸化物、金属窒化物（例えばチタン窒化物）および半導体窒化物（例えばシリコン窒化物）、などの窒化物、金属カーバイド（例えばチタンカーバイド）および半導体カーバイド（例えばシリコンカーバイド、シリコンオキシカーバイド、例えば水素化されたシリコンオキシカーバイドとしても知られるＳｉＯＣＨ，）などのカーバイドから選択することができる。
【０００８】
本発明に関連して使用するポリマー物質は、例えば以下のポリアクリル酸を含めたポリカルボン酸ポリマーおよびコポリマー、アセタールポリマーおよびコポリマー、アクリレートおよびメタアクリレートポリマーおよびコポリマー（例えば、ｎーブチルメタアクリレート）、セルロースアセテート、セルロース硝酸塩、セルロースプロピオン酸塩、セルロースアセテート酪酸塩、セロファン、レーヨン、レーヨントリアセテートならびにカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルを含めたセルロースポリマーおよびコポリマー、ポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミドおよびポリエーテルイミドなどのポリイミドポリマーおよびコポリマー、ポリアリルスルフォンおよびポリエーテルスルフォンを含めたポリスルフォンポリマーおよびコポリマー、ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリカブロラクタンおよびポリアクリルアミドを含めたポリアミドポリマーおよびコポリマー、アルキド樹脂、フェノール樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂およびエピキシド樹脂を含めた樹脂、ポリカーボネート、ポリアクリロニトリル、ポリビニルピロリドン（架橋のおよび別の方法での）、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルエチレン（ＥＶＡ）などのポリビニルハロゲン化物、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテル、ポリスチレン、無水マレイン酸スチレンコポリマー、スチレンブタジエンコポリマー、スチレンーエチレンーブタジエンコポリマー（例えば、Ｋｒａｔｏｎ商標Ｇ  シリーズポリマーとして入手可能なポリスチレンーポリエチレン／ブチレンーポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー）、スチレンーイソプレンコポリマー（例えば、ポリスチレンーポリイソプレンーポリスチレン）、アクリロニトリルースチレンコポリマー、アクリロニトリルーブタジエンースチレンコポリマー、スチレンーブタジエンコポリマーおよびスチレンーイソブチレンコポリマー（例えばＳＩＢＳなどのポリイソブチレンーポリスチレンブロックコポリマー）などのポリビニルエーテル、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、および酢酸ポリビニルなどのポリビニルエステルを含めたビニルモノマーのポリマーおよびコポリマー、ポリベンゾイミダゾール、イオノマー、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含めたポリアルキルオキシドポリマーおよびコポリマー、グリコサミノグリカン、ポリエチレンテフタレート、およびラクチド（乳酸ならびにｄ‐，１‐およびメソラクチドを含む）ポリマーとコポリマー、エピシロンーカプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシ酢酸塩、ヒドロキシ吉草塩、パラジオキサノン、トリメチレンカーボネート（およびそのアルキル誘導体）、１‐，４‐ジオキセパン‐２‐オン、１，５‐ジオキセパン‐２‐オンおよび６，６‐ジメチル‐１，４‐ジオキサン‐２‐オン（ポリ乳酸およびポリカプロラクトンのコポリマーは１つの特例である）などの脂肪族ポリエステルを含めたポリエステル、ポリフェニンレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンなどのポリアリルエーテルを含めたポリエーテルポリマーおよびコポリマ���、ポリフェニレン硫化物、ポリイソシアネート、ポリプロピレン、ポリエチレン（低および高密度の、低および高分子量の）、（ポリブチ‐１‐エンおよびポリイソブチレンなどの）ポリブチレン、ポリ‐４‐メチル‐ペン‐１‐エン、エチレン‐α‐オレフィンコポリマー、エチレン‐メチルメタクリレートコポリマーおよび酢酸ビニルエチレンコポリマーなどのポリアルキレンを含めたポリオレフィンポリマーおよびコポリマー、ポリオレフィンエラストマー（例えば、サントプレーン）、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ），ポリ（テトラフルオロエチレン‐ｃｏ‐ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）変性エチレンーテトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）およびポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含めたフッ化ポリマーおよびコポリマー、シリコンポリマーおよびコポリマー、ポリウレタン、Ｐーキシレンポリマー、ポリイミノカルボネート、ポリエチレンオキシドーポリ乳酸コポリマーなどのコポリ（エーテルーエステル）、ポリホスファジン、ポリアルキレンシュウ酸塩、ポリオキサアミドおよびポリオキサエステル（アミン基および／またはアミド基含有のものを含む）、ポリオルトエステル、フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、スターチ、ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンを含めた、ポリペプチド、タンパク質、多糖類および脂肪酸（およびそのエステル）などのバイオポリマー、ならびに上記の配合物およびさらなるコポリマーから選択することができる。
このようなポリマーは、環状、直鎖および分岐構造を含めた種々の構造で提供することができる。分岐形状としては、星形構造（例えば、単一の分岐点から３つ以上の鎖が放射状に広がる構造）、櫛形構造（例えば、１つの主鎖と、複数の分岐する側鎖とを有するグラフトポリマー）およびデンドリック構造（例えば、枝分かれおよびハイパーブランチポリマー）がある。ポリマーは、単一のモノマー（すなわち、それはホモポリマーであってよい）から形成することができ、またはそのコモナー（ｃｏｍｍｏｎｅｒ）を例えば、規則的な方式で（例えば、交互の方式で）またはブロックに無作為に分配することができる複数のモノマー（すなわち、それらはコポリマーであってよい）から形成することができる。
本発明は制御された薬物送達装置、および他の医療装置を含めた様々な医療装置に適用可能である。本発明の種々の実施形態と関連して使用する医療装置は、処置上の使用のためまたはインプラントとしてのいずれでも、体内に植え込まれるまたは挿入される装置を含める。本発明に関連して使用する医療装置の例としては、骨グラフト、骨板、関節プロステーゼ、中央静脈カテーテル、血管アクセスポート、カニューレ、金属ワイヤ結さつ糸、ステント（冠状血管ステント、大脳の、尿道の、尿管の、胆管の、気管の、胃腸のおよび食道のステントを含む）、ステントグラフト、血管グラフト、カテーテル（例えばバルーンカテーテルなどの腎臓または血管カテーテル），ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば大静脈フィルタ、組織足場装置（ｔｉｓｓｕｅ  ｓｃａｆｆｏｌｎｄｇ  ｄｅｖｉｃｅ）、組織バルキング装置（ｔｉｓｓｕｅ  ｂｕｌｋｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ）、大脳動脈瘤フィラーコイル（例えば、Ｇｕｇｌｉｍｉ脱着式コイルおよび金属コイル）を含めた動脈塞栓装置、心臓弁、左心室補助心臓およびポンプ、ならびに総合的人工心臓などの整形外科のプロステーゼが挙げられる。
本発明の医療装置は、任意の哺乳類の組織または器官の全身性処置または局所性処置に使用することができる。例としては、腫瘍、限定するものではないが、心臓、冠状および周辺の血管組織（全体を「血管系」と称する）、肺、気管、食道類、脳、肝臓、腎臓、泌尿生殖器系（膣、子宮、卵巣、前立線、膀胱、尿道、尿管を含めた）、眼、腸、胃、すい臓を含めた器官および器官系、骨格筋、平滑筋、胸部、軟骨および骨が挙げられる。
本明細書で使用されるように、「処置」は、病気および症状の防止、病気および症状に関連する症状の低減または除去気、または病気または症状の大幅なまたは完全な除去を指す。好ましい被験体は（「患者」とも称される）脊椎動物披験体であり、より好ましくは哺乳類披験体であり、より好ましくはヒト披験者である。
「生物活性物質」、「薬物」、「治療剤」、「薬学的活性剤」、「薬学的活性物質」および他の関連用語は、本明細書で互換性をもって使用することができ、遺伝的生物活性物質、非遺伝的生物活性物質および細胞を含んでよい。生物活性物質は単独でまたは組み合わせて使用してよい。組み合わせて使用する場合、ある生物活性物質は、別の生物活性物質にマトリックスを提供することができる。本発明に関連して生物活性物質の広範な多様性を使用することができる。多数の生物活性物質を本明細書に記載する。
本発明に関連して使用する非遺伝的生物活性物質の例としては、（ａ）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼおよびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓剤、（ｂ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメザラミンなどの抗炎症剤、（ｃ）パクリタキセル、５ーフルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞繁殖を遮断することができるモノクロナール抗体およびチミジンキナーゼ誘導体などの抗腫瘍性／抗繁殖性／抗縮瞳剤（ａｎｔｉーｍｉｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ、（ｄ）リドカイン、ブビバカインおよびロピバカインなどの麻酔剤，（ｅ）ＤーＰｈｅーＰｒｏーＡｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびダニ性抗血小板ペプチドなどの抗凝固剤、（ｆ）成長因子、転写活性剤および翻訳促進剤などの血管細胞成長促進剤（ｇ）成長因子誘導体、成長因子受容体アンタゴニスト、転写レプレッサー、翻訳レプレッサー、複製阻害剤、抑制抗体、成長因子指向性抗体、成長因子および細胞毒素から成る二機能性分子、抗体および細胞毒素から成る二機能性分子などの血管細胞成長阻害剤、（ｈ）プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チルホスチン、ゲニスタイン、キノキサリン）、（ｉ）プロスタサイクリン類似体、（ｊ）コレステロール低下剤、（ｋ）アンギオポイエチン、（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、マガイニン、アミノグリコシドおよびニトロフラントインなどの抗菌ペプチドなどの抗菌剤、（ｍ）細胞障害剤、細胞増殖抑制剤および細胞繁殖影響因子、（ｎ）血管拡張剤、（ｏ）内因性血管作用メカニズムを妨げる薬剤、（ｐ）モノクロナール抗体などの白血球補充阻害剤、（ｑ）サイトカイン、（ｒ）ホルモンおよび（ｓ）ゲルダナマイシンを含めたＨＳＰ９０タンパク質（すなわち、シャペロン分子またはハウスキーピングタンパク質であり、細胞の成長および生存を担う他のクライアントタンパク質／信号導入タンパク質の安定および機能のために必要とされるヒートショックタンパク質）の阻害剤が挙げられる。
好ましい非遺伝的生物活性物質には、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、Ｅｐｏ  Ｄ，デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフギノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ‐５７８（アボット研究所）、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシン、レステン‐ＮＧ，Ａｐ‐１７，アブシキシマブ、クロピドグレルおよびリドグレルが挙げられる。
本発明に関連して使用する例示の遺伝的生物活性物質には、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡならびに（ａ）アンチセンスＲＮＡ，（ｂ）欠損または欠失内因性分子に代わるｔＲＮＡまたはｒＲＮＡ（ｃ）酸性および塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、表皮成長因子、形質転換成長因子αおよびβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞性長因子およびインシュリン様成長因子などの成長因子を含めた血管由来因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含めた細胞周期阻害剤および（ｅ）チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）および細胞増殖を妨げるのに有益な薬剤をコードするＤＮＡが挙げられる。また興味深いのはＤＮＡが、ＢＭＰ‐２，  ＢＭＰ‐３，  ＢＭＰ‐４、ＢＭＰ‐５、ＢＭＰ‐６（Ｖｇｒ‐１）、ＢＭＰ‐７（ＯＰ‐１）、ＢＭＰ‐８、ＢＭＰ‐９、ＢＭＰ‐１０、ＢＭＰ‐１１、ＢＭＰ‐１２、ＢＭＰ‐１３、ＢＭＰ‐１４、ＢＭＰ‐１５およびＢＭＰ‐１６を含む骨形成タンパク質のファミリーをコードすることである。現在好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ‐２，  ＢＭＰ‐３，  ＢＭＰ‐４、ＢＭＰ‐５、ＢＭＰ‐６およびＢＭＰ‐７のいずれかである。これらの二量体タンパク質は単独で、または他の分子と合わせてホモ二量体、ヘテロ二量体またはそれらの組合せとして提供することができる。あるいは、または加えてＢＭＰの上流または下流の効果を誘発することができる分子を提供することができる。かかる分子は、「ヘッジホッグ」タンパク質またはそれらをコードするＤＮＡのいずれかを包含する。
遺伝的治療剤を送達するベクターには、アデノウイルス、弱毒性（ｇｕｔｔｅｄ）アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス（Ｓｅｍｌｌｉｋｉ  Ｆｏｒｅｓｔ，  Ｓｉｎｄｂｉｓなど）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、増殖性（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）（例えばＯＮＹＸ‐０１５）およびハイブリッドベクターなどのウイルスベクター、および人工染色体、ミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えばｐＣＯＲ）、カオチンポリマー（例えばポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ），グラフトコポリマー（例えばポリエーテル‐ＰＥＩおよびポリエチレンオキシド‐ＰＥＩ），中性ポリマーＰＶＰ，ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ），カチオン脂質、リポゾーム、リポプレックス（Ｌｉｐｏｐｌｅｘｅｓ）、粒子または微小粒子などのタンパク質導入領域（ＰＴＤ）などの標的配列を有するおよび有さない脂質が挙げられる。
本発明に関連して使用する細胞には、全骨髄、骨髄由来単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉の、造血の、神経の）、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周細胞、心筋細胞、骨格筋細胞またはマクロファージを含めたヒト由来細胞（自己由来または同種の）、または所望により対象タンパク質を送達するために遺伝子操作することができる動物、細菌または菌源（異種の）由来の細胞が挙げられる。
多数の生物活性物質は、必ずしも上記に記載したものに限らず、例えば再狭窄を目的とした薬剤として血管処置計画の候補として同定されてきた。かかる作用物質は本発明の実施に有益であり、以下の（ａ）ジルチアゼムおよびクレンチアゼムなどのベンゾチアゼピン、ニフェジピン、アムロジピンおよびニカルダピン（ｎｉｃａｒｄａｐｉｎｅ）などのジヒドロピリジンおよびベラパミルなどのフェニルアルキルアミンを含めたカルシウム流入阻害剤、（ｂ）ケタンセリンおよびナフチドロフリルなどの５‐ＨＴアンタゴニスト、ならびにフルオキセチンなどの５‐ＨＴ摂取阻害剤を含めたセロトニン経路モジュレータ、（ｃ）シロスタゾ‐ルおよびジピリダモ‐ルなどのホスホジエストラーゼ阻害剤、ホルスコリンなどのアデニレート／グアニレートシクラーゼ刺激薬ならびにアデノシン類自体を含めた環状ヌクレオシド経路作用物質、（ｄ）プラゾシンおよびブナゾシンなどのα‐アンタゴニスト、プロパラノールなどのβ‐アンタゴニストならびにラベタロールおよびカルベジロールなどのα／β‐アンタゴニストを含めたケテコールアミンモジュレータ、（ｅ）エンドテリン受容体アンタゴニスト、（ｆ）ニトログリセリン、二硝酸イソソルビドおよび亜硝酸アミルなどの有機硝酸塩／亜硝酸塩、ニトロフェリシアン化ナトリウムなどの無機ニトロソ化合物、モルシドミンおよびリンシドミンなどのシドノンイミン、ジアゼニウムジオラートおよびアルカンジアミンＮＯ付加体などのｎｏｎｏアート（ｎｏｎｏａｔｅ）、低分子量化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオンおよびＮ‐アセチルペニシラミンのＳ‐ニトロソ誘導体）および高分子量化合物（例えばタンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成ポリマー／オリゴマーおよび天然のポリマー／オリゴマーのＳ‐誘導体）を含めたＳ‐ニトロソ化合物、ならびにＣ‐ニトロソ化合物、Ｏ‐ニトロソ化合物、Ｎ‐ニトロソ化合物およびＬ‐アルギニンを含めた酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、ホシノプリルおよびエナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤、（ｈ）サララシンおよびロサルチンなどのＡＴＩＩ‐受容体アンタゴニスト、（ｉ）アルブミンおよびポリエチレンオキシドなどの血小板凝着阻害剤、（ｊ）シロスタゾ‐ル、アスピリンおよびチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）、およびアブシキシマブ、エプチフィバイドおよびチロフィバンなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤を含めた血小板凝集阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストランおよびβ‐シクロデキストリンテトラデカ硫酸などのヘパリン類似物質、ヒルジン、ヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）、ＰＰＡＣＫ（Ｄ‐フェ‐Ｌ‐プロピル‐Ｌ‐アルギ‐クロロメチルケトン）およびアルガトロバンなどのトロンビン阻害剤、アンチスタチンおよびＴＡＰ（ダニ性抗血液凝固ペプチド）などのＦＸａ阻害剤、ワルファリンなどのビタミンＫ阻害剤ならびに活性ビタミンＣを含めた血小板凝固経路モジュレータ、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシンおよびスルフィルピラゾンなどのシクロオキシゲナ‐ゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、メタプレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンなどの天然��および合成のコルチコステロイド、（ｎ）ノルジヒドログアヤレチック酸およびコーヒー酸などのリボキシグナーゼ経路阻害剤、（ｏ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、（ｐ）Ｅ‐およびＰ‐セレクチンのアンタゴニスト、（ｑ）ＶＣＡＭ‐１およびＩＣＡＭ‐１相互作用の阻害剤、（ｒ）ＰＧＥ１およびＰＧＩ２などのプロスタグラジンおよびシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロストおよびベラプロストなどのプロスタサイクリン類似体を含めたプロスタグラジンおよびその類似体，（ｓ）ビスホスホナート含めたマクロファージ活性化防止剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンおよびセリバスタチンなどのＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｕ）魚油およびオメガ‐３‐脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣおよびＥ、エブセレン、レチノイン酸およびＳＯＤ擬態などのフリーラジカルスカベンジャ（ｓｃａｖｅｎｇｅｒｓ）／抗酸化物質、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体およびキメラ融合タンパク質などのＦＧＦ経路剤、トラピジルなどのＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、アンギオペプチンおよびオクレオチドなどのソマトスタチン類自体を含めたＩＧＦ経路剤、ポリアニオン剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリンおよびＴＧＦ‐β抗体などのＴＧＦ‐β経路剤、ＥＧＦ抗体、受容体アンタゴニストおよびキメラ融合タンパク質などのＥＧＦ経路剤、サリドマイドおよびその類似体などのＴＮＦ‐α経路剤、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシバンおよびリドグリルなどのトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路モジュレータ、ならびにチルホスチン、ゲニステインおよびキノキサリン誘導体などのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含めた様々な成長因子に作用する薬剤、（ｘ）マリマスタット、イオマスタットおよびメタスタットなどのＭＭＰ経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢなどの細胞運動阻害剤（ｚ）プリン類似体（例えば、塩素化されたプリンヌクレオシド類似体である６‐メルカプトプリンまたはクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えばシタラビンおよび５‐フルオロウラシル）およびメトトレキセートなどの代謝拮抗剤、窒素マスタード、アルキルスルホネート、エチレンイミン、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソ尿素、シスプラチン、微小管力学に作用する薬剤（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、コルチシン、ＥｐｏＤ，  パクリタキセルおよびエポチロン）、カスパーゼ活性剤、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（例えば、エンドスタチン、アンギオスタチンおよびスクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドールおよびスラミンを含めた抗増殖／抗腫瘍剤、（ａａ）ハロフギノンまたは他のキナゾリノン誘導体およびトラニラストなどのマトリックス付着／編制経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦおよびＲＧＤペプチドなどの内皮化（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）促進剤および（ｃｃ）ペントキシフィリンなどの血液レオロジーモジュレータの１つまたは複数を包含する。
本発明の実施に有益な多数の付加的生物活性物質は、参照によりその全開示が組み込まれたＮｅｏＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  に譲渡された米国特許第５，７３３，９２５号にも開示される。
本発明の種々の実施形態に関連して、様々な生物活性物質の積載レベルを使用することができ、積載量は当業者によって容易に決定され、最終的には、例えば処置される症状、生物活性物質の特質、生物活性物質の所望の被験者への投与の手段などによって決まる。
本明細書で種々の実施形態を具体的に示し記載するが、本発明の修正および変形形態は上述の教示によって包含され、本発明の精神および所望の範囲から逸脱することなく添付の特許請求の範囲の権限内にあることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】円筒形の孔の概略図である。
【図１】
2008522752.tif 000003
【国際調査報告】
2008522752.tif 000004
2008522752.tif 000005
2008522752.tif 000006