(57)【要約】  本発明は、ＣＲＰレベルの上昇が関与する各種疾患、特に、炎症性疾患および癌の予防・治療剤として有用な、スクアレン合成酵素に対し阻害活性を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有する新規な医薬を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるＣＲＰ低下剤。
【請求項２】
炎症性疾患の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項３】
高ＣＲＰ血症の予防・治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項４】
動脈硬化巣の進展抑制または安定化剤である請求項１記載の剤。
【請求項５】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化１】
2008509074.tif 000047
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環を示し、環Ｊ'はＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
【請求項６】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化２】
2008509074.tif 000048
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
【請求項７】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化３】
2008509074.tif 000049
〔式中、Ｒｂは置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘｂは置換されていてもよいカルバモイル基又は脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ｂは低級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を示す。〕で表される化合物である請求項１記載の剤。
【請求項８】
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである請求項７記載の剤。
【請求項９】
Ｒ１ｂがメチルである請求項７記載の剤。
【請求項１０】
Ｗが塩素原子である請求項７記載の剤。
【請求項１１】
Ｘｂが式
【化４】
2008509074.tif 000050
〔式中、Ｒ２b及びＲ３bはそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基又はアシル基であるか、あるいはＲ２b及びＲ３bは隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個環構成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５または６員含窒素複素環を形成していてもよい〕で表される基である請求項７記載の剤。
【請求項１２】
Ｘｂが式
【化５】
2008509074.tif 000051
〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ１−４アルキルを示す〕で表される基である請求項７記載の剤。
【請求項１３】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸またはＮ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸である請求項１に記載の剤。
【請求項１４】
哺乳動物のスクアレン合成酵素を阻害することを特徴とする、ＣＲＰの上昇が関与する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１５】
哺乳動物に有効量のスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物、もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの塩を投与することを特徴とするＣＲＰの上昇が関与する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１６】
ＣＲＰの上昇が関与する疾患の予防および／または治療剤の製造のためのスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物、もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるＣＲＰ低下剤などに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ反応性蛋白質（C-Reactive Protein；ＣＲＰ）は、肺炎双球菌のＣポリサッカライドに結合する蛋白で、炎症性疾患（感染症、リウマチなど）により血中濃度が増加することが知られている。最近になってＣＲＰは従来知られていた炎症性疾患のマーカーであるだけでなく、直接炎症性疾患を悪化させる因子であることが明らかになってきた。例えば、ＣＲＰはヒトマクロファージのマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）−1の発現を増加させ、コラゲナーゼ活性を高めることが示されている（非特許文献１）。動脈硬化症における急性冠症候群（ＡＣＳ）などの合併症は、プラークの線維性被膜を構成するコラーゲン線維が泡沫細胞から分泌されるＭＭＰ群により脆弱化してプラーク破綻をきたすことによって発症すると考えられているので、ＣＲＰはプラークの不安定化に関与していることが示唆される。また、ＣＲＰはヒト動脈内皮細胞において、ＰＡＩ−1の発現を増加させることも示されている（非特許文献２）。ＭＭＰやＰＡＩ−１の発現増加により炎症性・血栓性が増すと、血管内皮細胞の機能障害を生じ、単球・マクロファージ等の炎症性細胞が血管内に侵入する。活性化したマクロファージは酸化変性したＬＤＬコレステロールを蓄積して泡沫細胞化し、炎症性サイトカインや増殖因子を産生・放出して動脈硬化病変をさらに進行させる。このことから、ＣＲＰは動脈硬化巣の進展にも関与していることが示唆される。
さらに、ＭＭＰ−1の阻害剤はリウマチ、癌の治療薬として世界中で開発されていることから、ＣＲＰ低下剤はＭＭＰ−１の発現増加を抑制することにより、リウマチ・癌の治療薬として有用であると期待される。同様に、ＰＡＩ-1阻害薬は抗血栓薬として世界中で開発中であるので、ＣＲＰ低下剤はＰＡＩ−１の発現増加を抑制することにより、抗血栓薬としても有用であると考えられる。ＣＲＰが血栓形成の危険因子であることは、ＣＲＰ遺伝子を過剰発現したトランスジェニックマウスにおいて、大腿動脈障害後に血栓形成性閉塞を生じる頻度が野生型マウスに比べて顕著に高かったことから、より直接的に示唆されている（非特許文献３）。
【０００３】
スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物は、高脂血症や動脈硬化症等の予防・治療剤、トリグリセライド低下剤、脂質低下剤、高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤、抗真菌剤、骨格筋保護剤などとして有用であることが知られているが（特許文献１〜５）、これまでに、in vitro および in vivo のいずれにおいてもＣＲＰ低下作用を示したという報告はない。また、コレステロール低下薬においてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がＣＲＰを低下させることが知られているが、別のタイプのコレステロール低下薬であるエゼチマイブはＣＲＰ低下作用を示さないことが知られているので（非特許文献４、５）、コレステロール低下薬ならばＣＲＰ低下作用を有するというわけではない。
【特許文献１】特開平６−２３９８４３号公報
【特許文献２】特開平８−１５７３６９号公報
【特許文献３】特開平９−１３６８８０号公報
【特許文献４】特開２００２−０８０４６８号公報
【特許文献５】特開２００２−２０５９５６号公報
【非特許文献１】タケイラ・Ｎ・ウィリアムスら（Takeyla N. Williams et al）, 「アーテリオスクレローシス・スロンボーシス・バスキュラー・バイオロジー（Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biology）」, 2004年, 第24巻, p.61-66
【非特許文献２】スリデビ・デバラら（Sridevi Devaraj et al）, 「サーキュレーション（Circulation）」, 2003年, 第107巻, p.398-404
【非特許文献３】ハイム・Ｄ・ダーネンベルグら（Haim D. Danenberg et al）, 「サーキュレーション（Circulation）」, 2003年, 第108巻, p.512-515
【非特許文献４】クリスティー・Ｍ・バランタインら（Christie M. Ballantyne et al）, 「サーキュレーション（Circulation）」, 2003年, 第107巻, p.2409-2415
【非特許文献５】フィリップ・Ｔ・サーガーら (Philip T. Sager et al),「アメリカン・ジャーナル・オブ・カルディオロジー (American Journal of cardiology)」, 2003年, 第92巻, p.1414-1418
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述のように、ＣＲＰは動脈硬化症をはじめとする炎症性疾患の発症／進行に積極的な役割を担っていることが示唆されるので、ＣＲＰ低下作用を有する薬物はこれらの疾患の予防・治療に有用であると期待され得る。しかしながら、既存のＣＲＰ低下作用を有する薬物は、重篤な副作用を生じる場合があり（例えば、ＨＭＧ-ＣoＡ還元酵素阻害薬は横紋筋融解症を引き起こす）、臨床上より安全でかつ有用な新規な薬剤の開発が待たれているのが現状である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を行った結果、予想外にも、スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物がＣＲＰを低下させるための医薬品として臨床的に有用であることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、
（１）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるＣＲＰ低下剤；
（２）炎症性疾患の予防・治療剤である上記（１）記載の剤；
（３）高ＣＲＰ血症の予防・治療剤である上記（１）記載の剤；
（４）動脈硬化巣の進展抑制または安定化剤である上記（１）記載の剤；
（５）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化１】
2008509074.tif 000002
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環を示し、環Ｊ'はＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物である上記（１）記載の剤；
（６）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化２】
2008509074.tif 000003
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す〕で表される化合物である上記（１）記載の剤；
（７）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、式
【化３】
2008509074.tif 000004
〔式中、Ｒｂは置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘｂは置換されていてもよいカルバモイル基又は脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ｂは低級アルキル基を、Ｗはハロゲン原子を示す。〕で表される化合物である上記（１）記載の剤；
（８）Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである上記（７）記載の剤；
（９）Ｒ１ｂがメチルである上記（７）記載の剤；
（１０）Ｗが塩素原子である上記（７）記載の剤；
（１１）Ｘｂが式
【化４】
2008509074.tif 000005
〔式中、Ｒ２b及びＲ３bはそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基又はアシル基であるか、あるいはＲ２b及びＲ３bは隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個環構成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５または６員含窒素複素環を形成していてもよい〕で表される基である上記（７）記載の剤；
（１２）Ｘｂが式
【化５】
2008509074.tif 000006
〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ１−４アルキルを示す〕で表される基である上記（７）記載の剤；
（１３）スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物が、Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸またはＮ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸である上記（１）に記載の剤；
（１４）哺乳動物のスクアレン合成酵素を阻害することを特徴とする、ＣＲＰの上昇が関与する疾患の予防および／または治療方法；
（１５）哺乳動物に有効量のスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物、もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの塩を投与することを特徴とするＣＲＰの上昇が関与する疾患の予防および／または治療方法；および
（１６）ＣＲＰの上昇が関与する疾患の予防および／または治療剤の製造のためのスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物、もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの塩の使用；などに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」としては、スクアレン合成酵素阻害作用を有するものであれば何れでもよく、例えば、スクアレスタチン類あるいはZaragozic acid 類(例えば、米国特許第5506262号、米国特許第5430055号、米国特許第5409950号、米国特許第5369125号、特開平7-173166号、特開平9-124655号、特開平9-227566号 Annual Review of Microbiology, Vol.49, 607-639頁, 1995年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 3502-3513頁, 1995年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 207-216頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 1413-1422頁, 1996年など)、基質アナローグのリン酸化合物及びカルボン酸化合物(例えば、米国特許第5374628号、米国特許第5441946号、米国特許第5428028号、特開平7-041554号、WO9504025号、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, 2596-2605頁, 1995年、Arzniemittel-Forschung Drug Research, Vol.46, 759-762頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.31, 1869-1871頁, 1988年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 657-660頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, 661-664頁, 1996年など)、カルボン酸誘導体(例えば、WO9740006号、WO9633159号、WO9521834号、WO9748701号、欧州特許第645377号、欧州特許第645378号、欧州特許第814080号、欧州特許第790235号、特開平7-173120号、特開平10-316634号、特開平10-298134号、特開平10-298177号、特開平10-316617号、特開平9-136880号、WO2000-00458号、WO2001-98282号、WO98-29380号、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.5, 1989-1994頁, 1995年、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol.6, 463-466頁, 1996年、Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, 2123-2125頁, 1997年など)、キヌクリジン誘導体などのアミン系化合物(例えば、米国特許第5385912号, 米国特許第5494918号, 米国特許第5395846号, 米国特許第5451596号、特開平8-134067号、特開2000-169474号、特開平10-152453号、特開2000-502716号、WO9403541号、WO9405660号、WO9535295号、WO9626938号、WO9531458号、WO9500146号、WO9725043号、WO9812170号など)、などと同様のものなどが挙げられるが、なかでも、式
【化６】
2008509074.tif 000007
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基から構成される基を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし８員の複素環を示し、環Ｊ'はＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸ'以外にさらに置換基を有していてもよい〕で表される化合物；あるいは、式
【化７】
2008509074.tif 000008
〔式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子，置換されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていてもよい複素環基を、Ｘ１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示す〕で表される化合物；などが好ましく用いられる。
他のスクアレン合成酵素阻害薬としては、A-104109（アボットラボラトリーズ）
【化８】
2008509074.tif 000009
F-10863-A(Zaragozic acid D3, 三共)，
ER-28448、ER-27856(ER-28448 prodrug)などのビスホスホン酸誘導体、およびER-119884、ER-132781などのキヌクリジン誘導体〔quinuclidine derivatives〕(エーザイ)
【化９】
2008509074.tif 000010
RPR-107393およびRPR-101821(アベンティス)
【化１０】
2008509074.tif 000011
チアジアゾール誘導体〔thiadiazole derivatives〕(ノボノルディスク)
【化１１】
2008509074.tif 000012
イソプロピルアミン誘導体〔isopropylamine derivatives〕およびキヌクリジン誘導体(山之内製薬)
【化１２】
2008509074.tif 000013
イソキヌクリジン誘導体〔isoquinuclidine derivatives〕(寿製薬)
【化１３】
2008509074.tif 000014
マロン酸誘導体〔malonic acid derivatives〕(日本化薬)
【化１４】
2008509074.tif 000015
プロピオニル誘導体〔propionyl derivatives〕(第一製薬)
【化１５】
2008509074.tif 000016
（Ｒは水素原子またはメチル基），
SQ-34919、SQ-32709、BMS-187745、BMS-188494（ブリストール・マイヤーズ・スクイブ）
【化１６】
2008509074.tif 000017
（Ｒはカリウム原子または-CH2OCOC(CH3)3），
J-104118（メルク）
【化１７】
2008509074.tif 000018
キヌクリジン誘導体（アストラゼネカ）
【化１８】
2008509074.tif 000019
SDZ-266-806（ノバルティス）
【化１９】
2008509074.tif 000020
国際公開第９８／１２１７０号パンフレット記載の三環式縮合環誘導体：
【化２０】
2008509074.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって各々水素原子，または置換されていてもよい低級アルキル基または低級アルケニル基を、ＸおよびＹは同一または異なって各々結合手、または−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−ＮＲ４−で表される基を、Ａはアルキレン基またはアルケニレン基を、Ｒ３は低級アルキル基、シクロアルキル基または低級アルキルアリール基を、Ｒ４は水素原子または−ＣＯ−低級アルキル基を示す）、
国際公開第０１／２３３８３号パンフレット記載のキヌクリジン化合物：
【化２１】
2008509074.tif 000022
（式中、Ｒ１は（１）水素原子または（２）水酸基を示し、ＨＡｒは１〜３個の基で置換されていてもよい芳香族複素環を示し、Ａｒは置換されていてもよい芳香環を示し、Ｗは（１）置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−、（２）置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、（３）−Ｃ≡Ｃ−、（４）−ＮＨ−ＣＯ−、（５）−ＣＯ−ＮＨ−、（６）−ＮＨ−ＣＨ２−、（７）−ＣＨ２−ＮＨ−、（８）−ＣＨ２−ＣＯ−、（９）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１０）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｌ−、（１１）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＨ−、（１２）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｌ−、または（１３）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＣＨ２−（ｌは０，１または２を示す）で表される鎖を示し、Ｘは（１）単結合、（２）置換されていてもよいＣ１−６アルキレン鎖、（３）置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン鎖、（４）置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン鎖、（５）式−Ｑ−（式中、Ｑは酸素原子、硫黄原子、ＣＯまたはＮ（Ｒ２）（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す）を示す）、（６）−ＮＨ−ＣＯ−、（７）−ＣＯ−ＮＨ−、（８）−ＮＨ−ＣＨ２−、（９）−ＣＨ２−ＮＨ−、（１０）−ＣＨ２−ＣＯ−、（１１）−ＣＯ−ＣＨ２−、（１２）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−、（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＮＨ−、（１４）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−、または（１５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＣＨ２−（式中、ｍは０，１または２を示す）、または（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎは１〜６の整数を示す）で表される鎖を示す）、および
国際公開第０２／０８３６３６号パンフレット記載のピロリジン誘導体：
【化２２】
2008509074.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、各々ハロゲン原子、水酸基、または式−Ｏ−Ｒ１０（式中、Ｒ１０はハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる置換基グループＡから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または上記置換基グループＡから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する）を表し、Ｒ３は置換基として１〜３個のメトキシ基またはニトロ基を有していてもよいベンジル基、または水素原子を表す；但し、（１）Ｒ１とＲ２が同一である場合、（２）Ｒ１およびＲ２の片方が水酸基でありもう一方がエトキシ基または塩素原子である場合を除く）、
などが挙げられ、これらのスクアレン合成酵素阻害薬も本発明の剤に用いることができる。
【０００８】
本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」は、塩、プロドラッグなどの形態で用いることもできる。
【０００９】
本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物の「塩」としては、医薬品として許容される塩ないし生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）などが用いられる。さらに、本発明で用いられる「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」がカルボン酸などの酸性基を有している場合、該「スクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物」は、例えば無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはアンモニアなど）あるいは有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ１−３アルキルアミンなど）と塩を形成していてもよい。
【００１０】
本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物またはその塩〔以下、ＳＳＩ化合物と称することがある〕の「プロドラッグ」は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりＳＳＩ化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こしてＳＳＩ化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こしてＳＳＩ化合物に変化する化合物などをいう。ＳＳＩ化合物のプロドラッグとしては、ＳＳＩ化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、ＳＳＩ化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、ＳＳＩ化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、ＳＳＩ化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によってＳＳＩ化合物から製造することができる。
【００１１】
またＳＳＩ化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件でＳＳＩ化合物に変化するものであってもよい。
また、ＳＳＩ化合物は水和物であってもよい。
【００１２】
ＳＳＩ化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の分割によって得ることができる。また、ＳＳＩ化合物は分子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ配位またはＳ配位の２種類の立体異性体が存在する場合、それら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
【００１３】
式（I）および（Ia）において、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、脂肪族鎖式（非環式）炭化水素基、脂環式炭化水素基およびアリール基などが挙げられるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。
【００１４】
該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。なかでも分枝状アルキル基が好ましい。該アルキルとしては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，１−メチルプロピル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，１，１−ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブチル，３，３−ジメチルプロピル，２−エチルブチル，ｎ−ヘプチルなどのＣ１−７アルキルが挙げられ、なかでも、ｎ−プロピル，イソプロピル，イソブチル，ネオペンチルなどのＣ３−５アルキルが好ましく、特にイソブチル，ネオペンチルなどが好ましい。該アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニルが挙げられ、なかでも、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等が特に好ましい。該アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニルが挙げられ、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が特に好ましい。
【００１５】
該炭化水素基の脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等のＣ５−６シクロアルケニル基が挙げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルのＣ５−６シクロアルカジエニル基などが挙げられる。  
【００１６】
該炭化水素基のアリール基としては、炭素数６〜１６の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０のアリール基が特に好ましい。
【００１７】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オキソ等が挙げられ、該炭化水素基はこれらの任意の置換基で置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されていてもよい。該置換されていてもよいアリール基のアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１６のアリール基が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０のアリール基が好ましい。該置換されていてもよいアリールの置換基としては、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられ、該アリール基はこれらの任意の置換基で１〜２個置換されていてもよい。該置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−７シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ３−６シクロアルケニル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基とその置換数としては、前記置換されていてもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個好ましくは１〜４個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基及び飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族複素環基としては、５〜６員の芳香族単環式複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）及び５〜６員環が２〜３個縮合した芳香族縮合複素環基（例：ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ��ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルなどの５〜６員芳香族単環式複素環基が好ましい。該非芳香族複素環基としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等４〜８員非芳香族複素環基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基（アミノ基、モノ−又はジ−置換アミノ基が含まれる），置換されていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基における置換基としては、例えば低級（Ｃ１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等）等が挙げられる。また、Ｒ１で表わされる置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式炭化水素基又はアリール基である場合、置換基としては、さらに炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピルなど）でもよい。
さらに、上述のように、Ｒ１はオキソ基と置換基として有していてもよく、Ｒ１としては、このようなオキソ置換されて炭化水素基であるカルボン酸アシル基も含まれる。このような例としては例えば置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイル，ジメチルアセチル，トリメチルアセチルなど）が挙げられる。また該アシル基は、置換可能な位置に１〜５個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素）が挙げられる。
【００１８】
式（I）および（Ia）において、Ｒ２およびＲ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として述べた基が挙げられる。但し、アルキル基とアリール基とそれらの置換基としては下記のものであってもよい。すなわち「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基としては炭素数１〜６個の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等）が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１−４アルキル基が挙げられ、例えばこの様な置換されていてもよいアルキル基は１〜４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）等が挙げられる。
【００１９】
「置換されていてもよいアリール基」としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等があげられ、なかでもフェニルが特に好ましい。「置換されていてもよいアリール基」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など），置換されていてよい低級アルキル，置換されていてよい低級アルコキシ，置換されていてもよい水酸基，ニトロ，シアノなどが挙げられ、これらの置換基の同一又は異なる１〜３個（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよい。該低級アルキルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられるが、特にメチル，エチルが好ましい。該低級アルコキシとしては、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられるが、特にメトキシ，エトキシが好ましい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられ、任意の位置に１〜５個置換されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基における置換基としては、例えば低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ３−６シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルなど）などが挙げられる。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していてもよく、Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいアリール基」のアリール基がフェニル基である場合例えば、
【化２３】
2008509074.tif 000024
で示されるものが用いられていてもよく、さらにこの様な基は低級（Ｃ１−３）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）などで１〜４個置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒ２およびＲ３で示される「置換されていてもよい複素環基」の複素環基としては、Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としてあげた「置換されていてもよい複素環基」に関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、なかでもフリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなどの５〜６員芳香族単環式複素環が特に好ましい。該複素環基の置換基としては、炭素数１〜３個のアルキル（例、メチル，エチル，プロピルなど）などが挙げられ、これらの置換基を１〜４個有していてもよい。
上記した中でも、Ｒ２およびＲ３としては、置換されていてもよいフェニル基が好ましく、さらに好ましくは、置換されたフェニル基、特に、塩素、臭素等のハロゲン，低級（Ｃ１−３）アルコキシなどで１〜３個、好ましくは１〜２個置換されたフェニル基が好ましい。またＲ２，Ｒ３のいずれか一方は水素が好ましい。
【００２１】
式（I）において、Ｘ'で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基から構成される基」としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル基を有している基が挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、下記Ｙで定義されるエステル化されていてもよいカルボキシル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいカルバモイル基から構成される基」としては、置換されていてもよいカルバモイル基および置換されていてもよいカルバモイル基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよいカルバモイル基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいカルバモイル基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよい水酸基から構成される基」としては、置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよい水酸基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよい水酸基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよい水酸基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「置換されていてもよいアミノ基から構成される基」としては、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよいアミノ基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよいアミノ基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'で示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基から構成される基」としては、脱プロトン化しうる水素原子を有する（すなわち活性プロトンを有する）、置換されていてもよい複素環残基および脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を有している基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環残基としては、下記Ｙで定義される脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基で挙げられるものと同様なものが挙げられる。
Ｘ'としては、例えば、式（a）
【化２４】
2008509074.tif 000025
〔式中、Ｘは結合手または２価もしくは３価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基を、破線部分は単結合または二重結合を示す〕で表される基が挙げられる。
【００２２】
式（a）中、Ｘで示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する原子数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。
例えば、
【化２５】
2008509074.tif 000026
で表わされるものが挙げられ、式中、ｍ、ｎは独立して０、１、２又は３を表わし、Ｅは結合手または酸素原子、イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−Ｎ(Ｒ５)−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮ(Ｒ６)−あるいは−ＮＨＣＯＮＨ−を表わす。ここでＲ４及びＲ６は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニル基を示す。また、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシル基を示す。
Ｒ４及びＲ６で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」のアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル等）が挙げられる。該置換されていてもよい低級アルキル基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基をもっていてもよく、これらの置換基としては、芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリルなどＮ、Ｏ、Ｓのヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。該置換されていてもよいアミノ基（アミノ基又はモノ−又はジ置換アミノ基）、置換されていてもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基における置換基としては、低級（Ｃ１−３）アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）などが挙げられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルなどＣ２−５アルコキシカルボニル及びＣ７−１１アリールオキシカルボニルが挙げられるが、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルである。
【００２３】
Ｒ４及びＲ６で示される「置換されていてもよいアラルキル基」のアラルキル基としてはベンジル、ナフチルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等Ｃ７−Ｃ１５アラルキル基が挙げられる。該置換されていてもよいアラルキル基は１〜４個好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ基）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられる。
Ｒ４及びＲ６で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−３アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、Ｃ１−３アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）などが挙げられる。
ただし、Ｒ４はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
また、Ｒ５で示される「低級アルキル基」及び「アラルキル基」としては、炭素数１〜４個の低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、炭素数７〜１５個のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル等）がそれぞれ挙げられる。
【００２４】
Ｒ５で示される「アシル基」としては、低級（Ｃ１−６）アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級（Ｃ３−７）アルケノイル基（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルなど）、Ｃ４−７シクロアルカンカルボニル基（例、シクロプロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基など）、低級（Ｃ１−４）アルカンスルホニル基（例、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）、Ｃ７−１４アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ６−１０アリール低級（Ｃ２−４）アルカノイル基（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリルなど）、Ｃ６−１０アリール低級（Ｃ３−５）アルケノイル基（例、シンナモイル、アトロポイルなど）、Ｃ６−１０アレーンスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基など）などが挙げられる。
さらに、Ｘとしては、二重結合を含んでいる炭素鎖または−Ｌ−ＣＨ(ＯＨ)− （Ｌは結合手または直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖を示す）でもよい。該「二重結合を含んでいる炭素鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個であるものが挙げられ、側鎖を有していてもよい。該炭素鎖における二重結合は、直鎖部分あるいは分枝鎖部分のいずれか一方または両方に含まれるものであるが、好ましくは直鎖部分に含まれるものが挙げられる。また、該炭素鎖に含まれる二重結合の数は可能な限り特に限定されないが、１〜２個が好ましい。
【００２５】
該二重結合を含んでいる炭素鎖としては、例えば、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレン，メチルプロペニレン，エチルプロペニレン，プロピルプロペニレン，メチルブテニレン，エチルブテニレン，プロピルブテニレン，メチルブタジエニレン，エチルブタジエニレン，プロピルブタジエニレン，ペンテニレン，ヘキセニレン，ヘプテニレン，ペンタジエニレン，ヘキサジエニレン，ヘプタジエニレンなどが挙げられるが、好ましくは、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレンが挙げられる。ここで、該炭素鎖が３価である場合、該炭素鎖は、環Ｊ’の環上の置換可能な炭素原子と二重結合で結ばれている。
Ｌで示される「直鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖」としては、例えば、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜６個のアルキレン鎖が挙げられ、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜３個のものが挙げられる。
【００２６】
上記した中でも、Ｘ'としては、式（b）
【化２６】
2008509074.tif 000027
〔式中、Ｘ１は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基を示す〕で表される基が好ましい。
式（b）中、Ｘ１で示される２価の原子鎖としては、前記Ｘで定義された２価の原子鎖と同様なものが挙げられる。
式（a）および（b）中、ＸまたはＸ１で示される「２価の原子鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個（より好ましくは１〜４個）である直鎖状あるいは分枝鎖状のアルキレン鎖が挙げられる。該アルキレン鎖としては、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜４個のものが挙げられる。
式（a）および（b）において、Ｙで示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、炭素数２−７の低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１４アリールオキシカルボニル（例、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル）、Ｃ８−１２アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。なかでもカルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが好ましい。
【００２７】
Ｙで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としては、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，イソヘキシル等）、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられ、これらの置換基は同一又は異なって１個又は２個置換されていてもよい。該置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルおよび置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルにおける置換基としては、低級（Ｃ１−５）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、ヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環基（例、フリル，チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなど），アミノ基，水酸基，フェニル基などが挙げられ、これらの置換基は、同一または異なって１〜３個置換していてもよい。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tｅｒｔ-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。また、該置換されていてもよいカルバモイル基において、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。また、該環状アミノ基は、さらに置換基を有していてもよい。
【００２８】
Ｙで示される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tert−ブチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，tｅｒｔ-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。
Ｙで示される「置換されていてもよいアミノ基」としてはモノ置換及びジ置換アミノ基を含み、これらの置換基としては、例えば低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチルなど）でエステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられこれらの置換基を１〜４個好ましくは１〜２個有していてもよい。また、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。また、該環状アミノ基は、さらに置換基を有していてもよい。
【００２９】
Ｙで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基」の複素環残基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの少なくとも１個を含む５〜７員（好ましくは５員）の単環状の複素環残基（好ましくは、含窒素複素環残基）が挙げられ、これらが脱離してプロトンを形成しうる水素原子を有しているのがよい。例えば、テトラゾール−５−イルまたは式
【化２７】
2008509074.tif 000028
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)２を示す〕で表される基（なかでも、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イルが好ましい）などが挙げられる。
上記複素環残基は、置換されていてもよい低級アルキル基（好ましくはＣ１−４アルキル）またはアシル基などで保護されていてもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基としては、Ｃ１−３アルキル，ニトロ，Ｃ１−３アルコキシで置換されていてもよいフェニル又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）などが挙げられる。該アシル基としては、低級（Ｃ２−５）アルカノイル，ベンゾイルなどが挙げられる。
上記した中でも、Ｘ'としては、エステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されているアルキル基、脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基で置換されているアルキル基または置換されていてもよいカルバモイル基で置換されているアルキル基が好ましい。
【００３０】
式（I）において、環Ａで示される複素環としては、Ｒ１で表わされる炭化水素基の置換基に関連して詳述されている複素環基が挙げられるが、なかでも
【化２８】
2008509074.tif 000029
で表されるものが好ましい。
環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」および「置換されていてもよい複素環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ａはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ａとしてはメトキシもしくは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原子で置換されたものが好ましい。
式（Ia）において、環Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ｂはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。環Ｂとしてはメトキシもしくは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原子で置換されたものが好ましい。
【００３１】
式（I）において、環Ｊ'で示される「環構成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７または８員の複素環」における複素環としては、例えば、Ｏ，Ｓ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうちの少なくとも１個を含む７または８員の飽和もしくは不飽和の複素環が挙げられる。ただし、該複素環の環を構成する原子（環構成原子）におけるヘテロ原子は３個以下である。
また、環Ｊ'は、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ'で示される基以外に、さらに置換基を置換可能な位置に、１〜２個有していてもよい。該置換基としては、該置換基が環Ｊ'上の窒素原子に結合する場合、アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル等のＣ１−６アルキルなど），アシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイル等のＣ１−４アシル基）などが挙げられる。該アルキル基またはアシル基は、さらにハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）で１〜５個置換されていてもよい。また、該置換基が環Ｊ'上の炭素原子に結合する場合、該置換基としては、オキソ，チオキソ，置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。該置換されていてもよい水酸基および置換されていてもよいアミノ基としては、前記Ｙで定義された「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミノ基」と同様なものが挙げられる。
環Ｊ'としては、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ'で示される基以外に、置換可能な位置に、オキソまたはチオキソが置換しているものが好ましい。
【００３２】
環Ａと環Ｊ'とからなる縮合環としては、例えば
【化２９】
2008509074.tif 000030
などが挙げられる。
【００３３】
式（I）としては、式（I'）
【化３０】
2008509074.tif 000031
〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ'，環Ａは前記と同意義を示す。環Ｊ１は７員の複素環を、Ｚ１は−Ｎ(Ｒ７)−（Ｒ７は水素原子，アルキル基またはアシル基を示す），−Ｓ(Ｏ)ｑ−（ｑは０，１または２を示す），−ＣＨ２−または−Ｏ−を、ＫはＣまたはＮを、ＧはＯまたはＳを示す。〕で表わされるものが好ましい。
【００３４】
上記式（I'）中、Ｒ７で示されるアルキル基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
Ｒ７で示されるアシル基としては、Ｃ１−４アシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチロイルなど）が挙げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などで１〜５個置換されていてもよい。
式（I'）中、Ｚ１としては、Ｓ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す），Ｏが好ましい。またＫとしてはＣが、ＧとしてはＯが好ましい。
式（I'）としては、さらに好ましくは、式（I''）
【化３１】
2008509074.tif 000032
〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ１，Ｙ，環Ａは前記と同意義を示す。Ｚ２はＳ(Ｏ)ｑ（ｑは０，１または２を示す）またはＯを示す〕で表わされるものが好ましい。
【００３５】
式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ia）
【化３２】
2008509074.tif 000033
で表される化合物が好ましい。
式（Ia）としては、式（Ia'）
【化３３】
2008509074.tif 000034
〔式中、Ｒ１，環Ｂは前記と同意義を示す。Ｑは水素または金属イオンを、環Ｃは置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表されるものであってもよい。式中、７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いているトランスを示し、（Ｒ）はＲ−配置を示す。
上記式（Ia'）において、Ｑで示される金属イオンとしては、ナトリウムイオン，カリウムイオン，カルシウムイオン，アルミニウムイオンなどが挙げられるが、なかでもナトリウムイオン，カリウムイオンが好ましい。
環Ｃで示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、前記Ｒ２およびＲ３で定義された「置換されていてもよい炭化水素基」の例として述べた「置換されていてもよいアリール基」の置換基としてあげたものと同様なものが挙げられる。
【００３６】
式（I）で表わされる化合物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。とりわけナトリウム塩が好ましい。
【００３７】
式（I）で表わされる化合物を以下に具体的に例示すると、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
【００３８】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
【００３９】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００４０】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００４１】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００４２】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
【００４３】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
【００４４】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−イル〕−アセチル〕グリシン、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノカルボニルメチル−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン、
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−チオキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
【００４５】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００４６】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
【００４７】
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、及びこれら塩などが挙げられる。
【００４８】
上記一般式（I）で表される化合物及びその塩〔以下、塩も含めて単に化合物（I）と称することがある。〕は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号）などで開示され、これらの公報の開示にしたがって製造することができる。
【００４９】
式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ib）
【化３４】
2008509074.tif 000035
で表される化合物が好ましい。
式（Ib）で表わされる化合物としては、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである化合物；
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよい分枝状のＣ３−６アルキルである化合物；
Ｒｂが２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル又は３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルである化合物；
Ｒ１ｂがメチルである化合物；
Ｗが塩素原子である化合物；
Ｘｂが式
【化３５】
2008509074.tif 000036
〔式中、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂはそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基又はアシル基であるか、あるいはＲ２ｂ及びＲ３ｂは隣接する窒素原子と一緒になって窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個環構成原子として含んでいてもよい置換されていてもよい５または６員含窒素複素環を形成する〕で表される基である化合物；
Ｘｂで表される基において、
Ｒ２ｂが水素原子又はＣ１−７アルキル基を示し、
Ｒ３ｂが
（1）（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキル、（c）Ｃ２−６アルケニル、（d）Ｃ６−１０アリール及び（e）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルから選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキル及び（c）Ｃ２−６アルケニルはそれぞれ
（i）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン又はフタルイミドから導かれるＣ１−３アルキル、ベンジル又はフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基及び
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドール又はテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよく、
（d）Ｃ６−１０アリール及び（e）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルはそれぞれ
（i）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル基、
（v）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（vi）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基及び
（vii）ハロゲン
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕、
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、又は
（3）（i）１又は２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−７アルカノイル基、及び（ii）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル基
から選ばれるアシル基を示すか、
又はＲ２ｂ及びＲ３ｂは隣接の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリン又はチオモルホリンより導かれる５員又は６員環〔ここで、５員又は６員環は
（A）Ｃ１−３アルキル又はＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、
（B）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、及び水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基又はテトラゾリルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びＣ２−５アルケニル、
（G）Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、又は４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ基、
（L）テトラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル基、
（M）Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル基、
（N）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
及び
（O）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕を形成する化合物；
Ｘｂで表される基において、
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは隣接するカルバモイル基の窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン又は２,６−ジオキソピペラジンより導かれる５員又は６員環を形成し、その５員又は６員環はそれぞれ
（i）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイル−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−３でアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基より選ばれた１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
及び
（x）テトラゾリル基
から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい環である化合物；
Ｘｂで表される基において、
Ｒ２ｂが水素原子又はＣ１−７アルキル、Ｒ３ｂがＣ１−４アルキルスルホニルである化合物；
Ｘｂで表される複素環基がテトラゾリル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル、４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル、２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリルである化合物；
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂが式
【化３６】
2008509074.tif 000037
〔式中、Ｒ２ｂ'は水素原子又はＣ１−７アルキルを示し、Ｒ３ｂ'はＣ１−４アルキルを示す。〕で表される基である化合物；
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂが式
【化３７】
2008509074.tif 000038
〔式中、Ｒｂ'は水素原子又はＣ１−７アルキルを示し、ｎは１ないし５の整数を示す。〕で表される基である化合物；
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂが式
【化３８】
2008509074.tif 000039
〔式中、Ｒ"は水素原子又はＣ１−４アルキルを示す〕で表される基である化合物；
Ｒ１ｂがメチル、
Ｗが塩素原子、
Ｒｂが水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシより選ばれる１個ないし３個の置換基で置換された分枝状のＣ３−６アルキル、
Ｘｂがテトラゾリルである化合物；
Ｒｂが１個又は２個の水酸基で置換されていてもよい低級アルキル、
Ｘｂが
（1）（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキル、（c）Ｃ２−６アルケニル、（d）Ｃ６−１０アリール及び（e）Ｃ７−１４アリールアルキルから選ばれる炭化水素基〔ここで（a）Ｃ１−７アルキル、（b）Ｃ３−７シクロアルキル、（c）Ｃ２−６アルケニルはそれぞれ
（i）Ｃ１−６アルキル又はＣ７−１０アリールアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキル又はＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよい水酸基、
（vi）Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、
（vii）カルバモイル基、
（viii）水酸基、塩素原子、フッ素原子、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基より選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
（ix）Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
及び
（x）ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン又は４−フェニルピペラジンから導かれるＣ１−３アルキル、ベンジル又はフェニルで置換されていてもよい環状アミノ基及び
（xi)ピリジン，イミダゾール，インドール又はテトラゾ−ルから導かれる芳香族５〜６員複素環基
より選ばれる１ないし４個の置換を有していてもよく、
（d）Ｃ６−１０アリール及び（e）Ｃ７−１４アリールアルキルはそれぞれ
（i）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（ii）リン酸基、
（iii）スルホン酸基、
（iv）Ｃ１−６アルキル又はＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（v）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基
又は
（vi）ハロゲン原子
より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕で置換されていてもよいカルバモイル基、
（2）テトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル又は２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル基、
（3）（i）１又は２個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−７アルカノイル基、及び（ii）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基又はＣ７−１４アリールアルキルスルホニル基から選ばれるアシル基で置換されていてもよいカルバモイル、
又は
（4）ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、２−オキソピペラジン、２,６−ジオキソピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンより導かれる環状アミノカルボニル基
〔ここで環状アミノカルボニル基は
（A）水酸基、
（B）Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、
（C）リン酸基、
（D）スルホン酸基、
（E）Ｃ１−６アルキル又はＣ７−１０アリールアルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、
（F）上記（A）、（B）、（C）、（D）又は（E）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル又はＣ２−５アルケニル、
（G）Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
（H）ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン又は４−フェニルピペラジンから導かれる環状アミノ基、
（I）シアノ基、
（J）カルバモイル基、
（K）オキソ、
（L）Ｃ１−３アルコキシ、
（M）テトラゾリル又は２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリルから導かれる複素環基及び
（N）Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル又はＣ７−１４アリールアルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル基より選ばれる1ないし4個の置換基を有していてもよい〕である化合物；
Ｒｂが２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル基である化合物；などが好ましい。
前記式中、Ｒｂで示される低級アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等Ｃ１−６アルキルが挙げられる。なかでも、Ｃ３−６アルキル基が好ましく、Ｃ４−５アルキル基がより好ましい。とりわけイソブチル，ネオペンチル等の分枝状Ｃ４−５アルキル基が好ましい。
Ｒｂで示される低級アルキルの置換基としては例えば炭素数Ｃ２−２０アルカノイル又はＣ１−７アルキルで置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。このような置換基としては例えば水酸基，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシ，ジメチルアミノアセチルオキシ及び２−アミノプロピオニルオキシ等が挙げられる。
このような置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
さらに、Ｒｂで示される置換されていてもよい低級アルキルとしては例えば、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル，３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル，３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル及び３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。
Ｘｂで示される置換されていてもよいカルバモイル基は式
【化３９】
2008509074.tif 000040
で表される基のようなものが挙げられる。
【００５０】
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂで示される「置換されていてもよい炭化水素」としては置換されていてもよいＣ１−７の直鎖又は分枝状のアルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，１,１−ジメチルエチル，ｎ−ペンチル，３−メチルブチル，２−メチルブチル，１−メチルブチル，１−エチルプロピル，ｎ−ヘキシル，４−メチルペンチル，３−メチルペンチル，２−メチルペンチル，２−エチルブチル，１−エチルブチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル）、置換されていてもよいＣ３−７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘキシルメチル等）、置換されていてもよいＣ２−６の直鎖又は分枝状のアルケニル基（例えば、ビニル，アリル，イソプロペニル，２−メチルアリル，１−プロペニル，２−メチル−１−プロペニル，２−メチル−２−プロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル，２−エチル−１−ブテニル，２−メチル−２−ブテニル，３−メチル−２−ブテニル，１−ペンテニル，２−ペンテニル，３−ペンテニル，４−ペンテニル，４−メチル−３−ペンテニル，１−ヘキセニル，２−ヘキセニル，３−ヘキセニル，４−ヘキセニル，５−ヘキセニル等）、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例えば、フェニル，ナフチル基）及び置換されていてもよいＣ７−１４アリールアルキル基（例、ベンジル，フェネチル，ナフチルメチル）等が挙げられる。
【００５１】
該「置換されていてもよいＣ１−７の直鎖又は分枝状のアルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基，Ｃ２−６の直鎖又は分枝状のアルケニル基」の置換基としては、Ｃ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基，Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）又はアセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基，Ｃ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基，Ｃ１−３のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基及びスルフヒドリル基，カルバモイル基，１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよいフェニル基，Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン，フタルイミド等の環状アミンから導かれるＣ１−３アルキル、ベンジル、フェニル等で置換されていてもよく、さらに酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基）及び、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む芳香族５〜６員複素環（例えば、ピリジン，イミダゾール，インドール，テトラゾール等）が挙げられる。
【００５２】
さらにＸｂで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」のカルバモイル基を形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基としてのＣ６−１０アリール基及びＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基の置換基としては、Ｃ１−４のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ｔｅｒｔ−ブチル基等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル）又はピバロイルオキシメチル基、アセチルオキシメチル基のようなＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基及びＣ１−４のアルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等のＣ１−６のアルキル基又はピバロイルオキシメチル基などのＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基及びＣ１−６アルキル，Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基で置換されていてもよいＣ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル），ハロゲン（例えば、フッ素，塩素）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は置換可能な位置に置換基を１ないし５個有していてもよい。
【００５３】
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、オキソ基，チオキソ基等の置換基を１〜２個（好ましくは１個）有していてもよく、かつ脱プロトン化しうる水素原子を有する複素環基が好ましい。かかる複素環基は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選ばれるヘテロ原子を１〜４個、好ましくは２〜３個含む５〜６員複素環基が好ましい。具体的にはテトラゾリル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾリル，３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル，４,５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル，４,５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル，２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−オキサジアゾリル，２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１,２,４−テトラゾリル及び２,３−ジヒドロ−３−チオキソ−１,２,４−テトラゾリル等が挙げられる。とりわけテトラゾリル基が好ましい。
【００５４】
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂで示される「アシル基」としては、カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基（例えば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，ベンゾイル等Ｃ２−７カルボン酸アシル基）及び置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基，Ｃ１−４アルキルスルホニル基及びＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，フェニルスルホニル，ナフチルスルホニル，フェニルメチルスルホニル，フェニルエチルスルホニル，ナフチルメチルスルホニル，ナフチルエチルスルホニル等）が挙げられる。アリール，アルキル−及びアリールアルキルスルホニル基の置換基としては、Ｃ１−３のアルキル（例メチル，エチル，プロピル等），Ｃ１−３のアルコキシ（例メトキシ，エトキシ，プロポキシ等），ハロゲン（例、塩素，フッ素，臭素）等が挙げられ、これらが１〜４個好ましくは１〜２個置換可能な位置に置換していてよい。
上記、カルボン酸アシル基は、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素）を１〜２個置換基として有していてもよい。
【００５５】
Ｒ２ｂ及びＲ３ｂは隣接のカルバモイルの窒素原子と一緒になって形成する、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−７アルカノイルなどで置換されていてもよい環状アミノ基としては、例えば、ピペラジン，ピペリジン，ピロリジン，ピペラジン−２−オン，ピペラジン−２,６−ジオン，モルホリン，チオモルホリンのような環状アミンであって、さらに、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個環構成原子として含んでいてもよい５又は６員環状アミンから導かれる基が挙げられる。これらの環状アミノ基は、１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基，Ｃ１−４のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ｔｅｒｔ−ブチル基等）又はＣ７−１０アリールアルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基）でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，スルホン酸基及びＣ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基、「Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル基（例えば、アセチルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基など）でモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基、スルホン酸基、Ｃ１−６アルキル又はＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいスルホンアミド基、Ｃ１−３アルキル又はＣ２−７アルカノイルで置換されていてもよい水酸基、Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基、カルバモイル基、１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニル、Ｃ１−３アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいアミノ基又はテトラゾリル」で置換されていてもよいＣ１−６アルキル及びＣ２−５アルケニル、Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基，環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン等の、Ｃ１−３アルキル，ベンジル，フェニルで置換されていてもよく、さらに窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい５−又は６−員環状アミンから導かれる基），シアノ基，カルバモイル基，オキソ基，Ｃ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，エチレンジオキシ等），上記したのと同様な脱プロトン化しうる水素原子を有するオキソ基又はチオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等），Ｘで示される「置換されていてもよいカ��バモイル基」のカルバモイルを形成する置換されていてもよいアミノ基の置換基として挙げたＣ６−１０アリールスルホニル，Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキルスルホニル及びＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル，イソプロピルスルホニル，ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル，フェニル，スルホニル，ベンジルスルホニル等）、Ｃ１−３アルキルでアルキル化されていてもよいスルフヒドリル基又は１ないし５個の置換基（例えば、水酸基、ハロゲン、アミノスルホニル及びＣ１−３アルキルで置換されていてもよいアミノ基など）で置換されていてもよいフェニルで置換されたカルバモイル基等が挙げられる。
【００５６】
Ｘｂで表される置換されていてもよいカルバモイル基の例としては例えば
【化４０】
2008509074.tif 000041
【化４１】
2008509074.tif 000042
【化４２】
2008509074.tif 000043
等が挙げられる。
Ｒ２ｂ’及びＲｂ'としては水素原子及びＣ１−７アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ２ｂ，Ｒ２ｂ'及びＲｂ'で表されるＣ１−７アルキルとしては前記の「炭化水素基」のＣ１−７アルキルと同様のものが挙げられる。
Ｒ”としては水素原子及びＣ１−４アルキル等が挙げられる。とりわけ水素原子が好ましい。
Ｒ３ｂ'及びＲ"で表されるＣ１−４アルキルとしては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００５７】
Ｘｂで示される脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基としてはブレンステッド酸的活性プロトンを有する含窒素（好ましくは１〜４個の窒素原子を含む）５〜６員複素環が好ましく、窒素原子、硫黄原子、酸素原子を１〜４個好ましくは２〜３個含んでいるのがよい。これらの置換基としては、オキソ基，チオキソ基等があげられ、これらの置換基を１〜２個、特に１個有していてもよい。Ｘで示される「脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、テトラゾリル，２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾリル等のＸで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」の置換基としての「置換されていてもよい複素環基」として例示したものなどが挙げられる。
Ｒ１ｂで示される「低級アルキル基」としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ１−６アルキル基が挙げられる。とりわけＣ１−３のアルキル基が好ましい。Ｒ１ｂとしてはとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。
Ｗで示される「ハロゲン原子」としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。とりわけ塩素原子が好ましい。
【００５８】
式（Ib）で表される化合物の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。
また、式（Ib）で表される化合物の水和物および非水和物も本発明に包含されるものである。
式（Ib）で表わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、７員環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。
【００５９】
式（Ib）で表される化合物またはその塩としては具体的には以下のものが好ましい。
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
【００６０】
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−１−〔３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセトアミド、
Ｎ−メタンスルホニル−［（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、
Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−［〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル］ピペリジン−４−酢酸、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸  エチルエステル、
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸  エチルエステル、
【００６１】
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−〔１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾ−ル−５−イル〕メチル−４,１−ベンゾオキサゼピン−２−オン、
Ｎ−〔２−（ピロリジン−１−イル）エチル〕−［（３Ｒ,５Ｓ）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド；など
【００６２】
式（Ib）で表される化合物またはその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づくＰＣＴ出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）、ＷＯ９７１０２２４号などの公報の開示の方法、又はそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
【００６３】
式（I）で表わされる化合物としては、前記式（Ic）
【化４３】
2008509074.tif 000044
で表される化合物が好ましい。
式（Ic）で表わされる化合物としては、
Ｒ１ｃが３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシエチル基、それぞれ置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基、（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基、（カルボキシフリル）−アルキル基、カルボキシ−Ｃ６−１０アリール基、（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基または（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−3アルキル）−フェニル基である化合物；
Ｒ１ｃが置換基を有していてもよい（カルボキシフリル）−アルキル基である化合物；
Ｒ２ｃがアルカノイルオキシ基および／または水酸基を有するＣ３−６アルキル基である化合物；
Ｒ２ｃが水酸基、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシおよびパルミトイルオキシから選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−６アルキル基である化合物；
Ｒ２ｃが２，２−ジメチルプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルまたは３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピルである化合物；
Ｒ３ｃがメチル基である化合物；
Ｗが塩素原子である化合物；
３位がＲ−配位で５位がＳ−配位である化合物；などが好ましい。
【００６４】
前記式中、Ｒ１ｃは置換基を有していてもよい１−カルボキシエチル基、置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ３−６直鎖アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基、または 式 −Ｘ１ｃ−Ｘ２ｃ−Ａｒ−Ｘ３ｃ−Ｘ４ｃ−ＣＯＯＨ（式中、Ｘ１ｃおよびＸ４ｃはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基を示し、Ｘ２ｃおよびＸ３ｃはそれぞれ結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい２価の芳香環基を示す。但し、Ｘ１ｃが結合手のとき、Ｘ２ｃは結合手を示し、Ｘ４ｃが結合手のとき、Ｘ３ｃは結合手を示す）で表される基を示す。
Ｒ1ｃで示される置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ３−６直鎖アルキル基におけるＣ３−６直鎖アルキル基としては、ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルが挙げられる。これらのうち、ｎ−プロピル，ｎ−ブチルが好ましく、ｎ−プロピルがより好ましい。
Ｒ1ｃで示される置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基におけるＣ３−６直鎖アルキル基としては、ｎ−プロピル，ｎ−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルが挙げられる。これらのうち、ｎ−プロピル，ｎ−ブチルが好ましく、ｎ−プロピルがより好ましい。
Ｒ1ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基におけるＣ５−７シクロアルキル基としては、シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルが挙げられる。これらのうち、シクロペンチル，シクロヘキシルが好ましく、シクロヘキシルがより好ましい。
Ｒ１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基におけるＣ１−３アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられる。これらのうち、メチル，エチルが好ましく、メチルがより好ましい。
Ｒ１ｃとしての 式 −Ｘ１ｃ−Ｘ２ｃ−Ａｒ−Ｘ３ｃ−Ｘ４ｃ−ＣＯＯＨで表される基において、Ｘ１ｃおよびＸ４ｃで示される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基」における「Ｃ１−４アルキレン基」としては、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが挙げられ、Ｃ１−３アルキレン基が好ましく、なかでも、直鎖状のものが好ましく用いられる。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」としては、例えば、２価の芳香族炭化水素基、２価の芳香族複素環基などが挙げられる。
ここで、２価の芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル，ナフチルなど）から１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられ、２価の芳香族炭化水素基としては、フェニレンが好ましく用いられる。
２価の芳香族複素環基としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基から１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジルなど）、および例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１２員の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環、より好ましくは前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
【００６５】
Ｘ１ｃおよびＸ４ｃで示される「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基」における「Ｃ１−４アルキレン基」；ならびにＡｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、（ｉ）Ｃ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基，（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル等）又はアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノ又はジ−置換されていてもよいリン酸基，（ｉｉｉ）スルホン酸基，（ｉｖ）Ｃ１−６のアルキル基又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基，（ｖ）Ｃ１−３のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル等）でアルキル化されていてもよい水酸基及びスルフヒドリル基，（ｖｉ）カルバモイル基，（ｖｉｉ）１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基，塩素，フッ素，アミノスルホニル基，Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよく、ＯまたはＳを介して結合していてもよいフェニル基，（ｖｉｉｉ）Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル等）でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基，（ｉｘ）Ｃ１−３アルキル（例、メチル，エチル等）、ベンジル、フェニル等で１ないし３個置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、ピペリジン，ピロリジン，モルホリン，チオモルホリン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，４−ベンジルピペラジン，４−フェニルピペラジン，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン，フタルイミド等の環状アミンから(水素原子を一個除いて)導かれる環状アミノ基などの窒素原子の外に酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基），（ｘ）Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、ＯまたはＳを介して結合していても５−６員芳香族複素環基（例えば、ピリジル，イミダゾリル，インドリル，テトラゾリル等），（ｘｉ）ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素など），（ｘｉｉ）Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、カルボキシルおよびフェニルから選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル等）、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，ｔ−ブトキシ等）またはＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ，ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、（ｘｉｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル等）、（���ｉｖ）Ｃ１−７アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセトキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキシ，ｔ−ブトキシカルボニルオキシ，イソブチリルオキシ，バレリルオキシ，ピバロイルオキシ等）が挙げられる。このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、２個の置換基が結合して、Ｃ３−６アルキレン、Ｃ３−６アルキレンオキシ、Ｃ３−６アルキレンジオキシなどを形成していてもよく、例えば、フェニル基上の隣接した２個の置換基が結合して、Ｃ４アルキレンを形成する場合は、テトラヒドロナフタレン基を形成することとなる。
Ｒ１ｃとしての 式 −Ｘ１ｃ−Ｘ２ｃ−Ａｒ−Ｘ３ｃ−Ｘ４ｃ−ＣＯＯＨで表される基の具体例としては、置換基を有していてもよい（カルボキシ−ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル基〔好ましくは、置換基を有していてもよい（カルボキシ−フリル）−Ｃ１−４アルキル基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよいカルボキシ−ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいカルボキシ−Ｃ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〔好ましくは、（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基〔好ましくは、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基〕、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルコキシ）−Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリールオキシ−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ６−１０アリールオキシ）−Ｃ１−４アルキル基、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキルチオ）−ヘテロアリール基などが挙げられる。
ここで、ヘテロアリールとしては、前記した「芳香族複素環基」と同様なものが挙げられ、該ヘテロアリールは、前記した「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様な置換基を有していてもよい。また、Ｃ６−１０アリールとしては、フェニル，ナフチル，アズレニルが挙げられ、フェニルが好ましく用いられ、該Ｃ６−１０アリールは、前記した「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様な置換基を有していてもよい。
Ｒ１で示される置換基を有していてもよい（カルボキシフリル）−Ｃ１−４アルキル基におけるアルキル基としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル、ｎ−ブチル，イソブチル，１，１−ジメチルエチル等のＣ１−４の直鎖または分枝状のアルキル基等が挙げられる。これらのうち、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル等のＣ１−４アルキル基が好ましく、メチル，エチル，ｎ−プロピルがより好ましい。該カルボキシフリル基としては、例えば３−カルボキシ−２−フリル、４−カルボキシ−２−フリル、２−カルボキシ−３−フリル、２−カルボキシ−５−フリル等が挙げられる。こらのうち、３−カルボキシ−２−フリル、４−カルボキシ−２−フリルが好ましく、３−カルボキシ−２−フリルがより好ましい。
Ｒ１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基におけるＣ２−３アルキルとしては、エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられ、エチル，ｎ-プロピルが好ましい。Ｃ６−１０アリール基としては、フェニル，ナフチル，アズレニルが挙げられ、フェニルが好ましい。
Ｒ１ｃで示される置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基における、Ｃ１−３アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられ、メチル，エチルが好ましく、エチルが特に好ましい。Ｃ７−１４アラルキル基（Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル基）としては、フェニルメチル，１−フェニルエチル，２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル，２−フェニルプロピル，４−フェニルブチル，（１−ナフチル）メチル，（２−ナフチル）メチル、１−（１−ナフチル）エチル，1−（２−ナフチル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル，３−（１−ナフチル）プロピル、４−（１−ナフチル）ブチル、４−（２−ナフチル）ブチルが挙げられ、フェニルメチル，１−フェニルエチル，３−フェニルプロピル，（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、（１−ナフチル）エチル、（２−ナフチル）エチルが好ましく、フェニルメチル，２−フェニルエチルが特に好ましい。
Ｒ１ｃで示される各基で置換基を有する場合の置換基としては、Ａｒで示される「置換基を有していてもよい２価の芳香環基」における「２価の芳香環基」が有していてもよい置換基と同様なものが挙げられ、このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、Ｒ１ｃで示される各基において、カルボキシル部分は無置換であることが好ましいが、カルボキシル以外の任意の部分は、置換可能位置に置換可能な置換基を有していてもよい。
Ｒ１ｃとしては、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシエチル基、それぞれ置換基を有していてもよいＣ３−６直鎖アルキル−スルホニル基、（カルボキシ−Ｃ５−７シクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル基、（カルボキシフリル）−アルキル基、カルボキシ−Ｃ６−１０アリール基、（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〔好ましくは、（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基〕、（カルボキシ−Ｃ１−３アルキル）−Ｃ７−１４アラルキル基などが好ましく、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ６−１０アリール基が好ましく、置換基を有していても良い（カルボキシ−Ｃ２−３アルキル）−Ｃ６−１０アリール基がさらに好ましく、とりわけ、置換基を有していてもよい（カルボキシ−Ｃ２−3アルキル）−フェニル基が好ましい。
【００６６】
Ｒ2ｃで示される、アルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基におけるＣ３−６アルキル基としては例えば、ｎ−プロピル，イソプロピル，１，１−ジメチルエチル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｎ−ペンチル，２，２−ジメチルプロピル，イソペンチル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル等が挙げられる。これらのうち、イソプロピル，１，１−ジメチルエチル，ｎ−ブチル、イソブチル，２，２−ジメチルプロピル，イソヘキシルが好ましく、２，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。
Ｒ2ｃで示される、アルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基におけるアルカノイルオキシ基としては例えば、ホルミルオキシ，アセトキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，イソブチリルオキシ，バレリルオキシ，ピバロイルオキシ，ラウリルオキシ，パルミトイルオキシ，ステアロイルオキシ等のＣ１−２０アルカノイルオキシ基（好ましくは、Ｃ１−７アルカノイルオキシ基など）などが挙げられる。これらのうち、アセトキシ，プロピオニルオキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ，パルミトイルオキシが好ましく、アセトキシが特に好ましい。アルカノイルオキシ基または水酸基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
Ｒ２ｃで示されるアルカノイルオキシ基または水酸基で置換されていてもよいＣ３−６アルキル基の好ましい例としては、２，２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル，３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル及び３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらのうち、２，２−ジメチルプロピル，３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル，３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピルが特に好ましい。
また、Ｒ２ｃとしては、アルカノイルオキシ基および／または水酸基を有するＣ３−６アルキル基が好ましい。
【００６７】
Ｒ３ｃで示される低級アルキル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ１−６アルキル基が挙げられる。とりわけＣ１−３のアルキル基が好ましい。Ｒ３ｃとしてはとくにメチル基が薬理活性面から好ましい。
Ｗで示されるハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。とりわけ塩素原子が好ましい。
【００６８】
式（Ic）で表わされる化合物は遊離体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような塩としては、式（Ic）で表わされる化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。
本発明の式（Ic）で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよい。
【００６９】
式（Ic）で表わされる化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、立体異性体の混合物であってもよく、また公知手段で異性体を分離することもできる。７員環の面に対して３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に３位の絶対配置がＲ配置で、５位の絶対配置がＳ配置のものが好ましい。またラセミ体または光学活性体であってもよい。光学活性体は公知の光学分割手段によりラセミ体より分離することができる。
【００７０】
本発明の式（Ic）で表わされる化合物またはその塩としては具体的には以下のもなどが好ましい。
Ｎ−プロパンスルホニル−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド、もしくはその塩
（２Ｒ）−２−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノプロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２，３-ジメトキシフェニル)-１-(２,２-ジメチルプロピル)−２−オキソ-１，２，３，５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
４-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-（２，２−ジメチルプロピル）-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノブタン酸、もしくはその塩
トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−2−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、もしくはその塩
トランス−４−〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−2−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕−アミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−メチルフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノメチル〕フェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
２−〔２−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕エチル〕フラン−３−カルボン酸、もしくはその塩
３−〔３−〔〔〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼン−３−イル〕アセチル〕アミノ〕−４−フルオロフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
３-〔３-〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノフェニル〕プロピオン酸、もしくはその塩
４-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕ブタン酸、もしくはその塩
５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-メトキシフェニル〕ペンタン酸、もしくはその塩
５-〔３-〔〔〔(３Ｒ,５Ｓ)-７-クロロ-５-(２,３-ジメトキシフェニル)-１-(３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピル)-２-オキソ-１,２,３,５-テトラヒドロ-４,１-ベンゾオキサゼピン-３-イル〕アセチル〕アミノ〕-４-フルオロフェニル〕ペンタン酸、もしくはその塩などが挙げられる。
【００７１】
上記式（Ic）で表わされる化合物またはその塩は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づく国際出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）などの公報、ＷＯ０１／９８２８２（特願２０００−１９０２５３号に基づく国際出願）などに開示の方法、又はそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の原料化合物も、上記と同様の塩が用いられるが、反応に支障のない限り特に限定されない。
【００７２】
式（I）で表わされる化合物またはその塩としては、次の式（Iｄ）で表される化合物が好ましい。
【化４４】
2008509074.tif 000045
式（Ｉｄ）において、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環Ｃはさらに置換されていてもよい芳香環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｘ1aは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ1bは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ２は結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｘ３は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。
【００７３】
式（Ｉｄ）で表わされる化合物の好ましい例としては：
5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸またはその塩；
5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸またはその塩；
5−(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)− 7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸またはその塩；および(4−｛[(3R, 5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)酢酸またはその塩が挙げられる。
【００７４】
本発明における「ＣＲＰ低下」とは、種々の要因で生体内（例えば、血中）のＣＲＰレベルが上昇した症状（本明細書において、そのような血中ＣＲＰ濃度が上昇した状態（例えば、０．３ｍｇ／ｄＬ以上）を「高ＣＲＰ血症」という）に対して、当該レベルを投与前よりも低下させて正常値に近づける作用をいい、その臨床上の意義としては、ＣＲＰレベルの上昇が関与する種々の疾患に対して治療あるいは予防効果を示すことである。
本発明によれば、ＳＳＩ化合物は血中ＣＲＰ低下作用を有することから、ＣＲＰの上昇が関与する疾患、例えば炎症性疾患、癌などの予防・治療に有用である。ここで「炎症性疾患」とは、炎症に関連する（炎症に起因する場合や結果として炎症を生じる場合を含む）あらゆる障害（疾患もしくは病態）をも包含するものとして、最も広義に解釈されるべきであり、例えば、感染性炎症（例：細菌、ウイルス、真菌、原虫その他の寄生性生物の感染による炎症）、感染のアレルギー性合併症（例：リウマチ熱、糸球体腎炎、癩性結節性紅斑（ENL）等）、慢性炎症性疾患（例：関節リウマチ、若年性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、全身性血管炎、リウマチ性多発筋痛（PMR）、ライター症候群、クローン病、家族性地中海熱等）、壊死性炎症（例：急性膵炎等）、外傷性炎症（火傷、手術、物理的もしくは化学的損傷、あるいは骨折による炎症等）、血管障害（例：冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化症、アテローム性硬化症（心臓移植アテローム性硬化症を含む）、心筋梗塞、塞栓症、末梢動脈閉塞症、ＰＴＣＡ後再狭窄、卒中、血栓症（静脈性血栓症を含む）、狭心症（不安定狭心症を含む）、石灰化（血管石灰化、弁石灰化を含む）、川崎病、その他の炎症性血管障害等）などが包含される。また、癌としては、例えば、悪性リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫）、卵巣癌、腎臓癌、膵臓癌、消化管（食道・胃・大腸・直腸を含む）癌、多発性骨髄腫、黒色腫、悪性線維性組織球腫などが挙げられるが、それらに限定されない。即ち、ＳＳＩ化合物は、高脂血症や動脈硬化症等の予防・治療剤、トリグリセライド低下剤、脂質低下剤、高密度リポタンパク−コレステロール上昇剤、抗真菌剤、骨格筋保護剤などの従来公知の用途に加えて、本発明において新たに見出されたＣＲＰ低下作用に基づいて、リウマチ、癌、血栓形成性疾患や幅広い炎症性疾患の予防・治療剤としても有効に使用され得る。さらには、動脈硬化、血管炎に起因する血管障害に基づく各種臓器障害の予防・治療剤としても有用である。
【００７５】
また、ＣＲＰは血中コレステロールとは独立した動脈硬化危険因子（惹起因子）であると言われており、血中ＣＲＰレベルの上昇（高ＣＲＰ血症）は高脂血症とは別の一疾患とみなされ得る。従って、ＳＳＩ化合物は高ＣＲＰ血症の予防・治療にも有用である。
【００７６】
前述のように、ＣＲＰは動脈硬化病変の進行やプラーク破綻に関して増悪因子として働くことが示されているので、ＳＳＩ化合物は、特に動脈硬化巣の進展抑制および／または安定化にも有用である。
ところで、心筋梗塞等を発症する虚血性心疾患患者の中には、血中コレステロール値が正常範囲内にあるにもかかわらず、高ＣＲＰ値を有する患者が相当数存在する。そのような虚血性心疾患患者あるいはその発症リスクの高い患者にＳＳＩ化合物を投与することにより、そのＣＲＰ低下作用に基づいて、虚血性心疾患の予防・進展抑制・治療を行うことができる。ＳＳＩ化合物のかかる特定患者等に対する医薬用途は、ＳＳＩ化合物がＣＲＰ低下作用を有するとの本発明の新たな知見により初めて適用可能となったものである。
なお、ＳＳＩ化合物以外のＣＲＰ低下作用を有する薬物としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が知られているが、副作用として横紋筋融解症等の筋肉症状を示す場合がある。ＳＳＩ化合物にはこのような副作用はなく、安全に投与できるとの利点を有するものである。
【００７７】
本発明で用いられるＳＳＩ化合物は毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合して医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して安全に用いることができる。
【００７８】
本発明の剤において、活性成分であるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、「ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグ」と称することもある）は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）及び保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸等）等の中から適宜、適量用いて、常法に従って調製された形で投与される。前記製剤を含む本発明の剤は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグを疾病を治療及び予防するのに有効な量を適宜含有する。ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグの本発明製剤中の含有量は、通常製剤全体の０.１ないし１００重量％である。また本発明で用いられる製剤は、活性成分としてＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグ以外の他の医薬成分を含有していてもよく、これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、徐放性注射剤、吸入剤、軟膏剤等が用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法等）に従って調製される。
【００７９】
具体的には、錠剤の製造法は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグをそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型するか又は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグをそのまま、又は賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、又はあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の製造法は、ＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグの一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、又はＳＳＩ化合物またはそのプロドラッグの一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
経口用製剤担体としては、例えばデンプン、マンニトール、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加剤することもできる。
また、本発明の製剤は、徐放性製剤として用いることもできる。該徐放性製剤は、例えば水中乾燥法（ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル（例えばマイクロスフェア・マイクロカプセル、マイクロパーティクル等）をそのまま、あるいはこのマイクロカプセル又は球状、針状、ペレット状、フィルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、投与することができる。該剤型としては、例えば非経口剤（例えば、筋肉内、皮下、臓器等への注射又は埋め込み剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
該徐放性製剤が注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０，ＨＣＯ−６０等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカイン、クロロブタノール等）等とともに水性懸濁剤とするか、植物油（例えば、ゴマ油、コーン油等）あるいはこれにリン脂質（例えば、レシチン等）を混合したもの、又は中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオール８１２等）とともに分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤とする。
該徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、その平均粒子径は、約０.１ないし約３００μｍであり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さらに好ましくは約２ないし約１００μｍである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
【００８０】
本発明の剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等によっても異なるが、例えば、動脈硬化症の予防・治療剤として成人患者に経口的に投与する場合、ＳＳＩ化合物として１日当たり１〜４００ｍｇ／日、好ましくは６〜１２０ｍｇ／日を１〜数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。
また、本発明の剤の例としての徐放性製剤の投与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等の他に、放出の持続時間等によっても種々異なるが、活性成分の有効濃度が体内で保持される量であれば特に制限されず、その投与回数は、１日ないし３日あるいは１週間ないし３ヶ月に１回等状況によって適宜選ぶことができる。
【００８１】
ＳＳＩ化合物は他の薬物と併用することができる。従って、本発明はまた、ＳＳＩ化合物と他の薬物とを組み合わせてなる併用剤を提供する。
本発明の併用剤においてＳＳＩ化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、ＳＳＩ化合物以外のＣＲＰ低下作用を有する薬物、あるいはＣＲＰの上昇が関与する上記の各種疾患のいずれかに対して予防・治療効果を示す薬物などが挙げられる。ＳＳＩ化合物以外のＣＲＰ低下作用を有する薬物としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例：米国特許4,444,784号公報を参照）、米国出願公開2003/0171251号公報に一般式（I）として開示される化合物、米国特許6,653,346号公報に一般式（I）として開示されるベンゾフラン誘導体等が挙げられるが、それらに限定されない。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、稀に副作用として横紋筋融解症等の筋肉症状を示す場合があるが、本発明で用いられるＳＳＩ化合物は骨格筋保護作用をも有するので、併用により、単にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の投与量が低減されるのみならず、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬による筋肉症状の発現を積極的に抑制し得ると考えられる。
【００８２】
一方、ＣＲＰの上昇が関与する疾患に対して予防・治療効果を示す薬物としては、例えば、抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗アレルギー薬、抗血管障害薬、抗癌薬などが挙げられるが、それらに限定されない。
より具体的には、抗炎症薬としては、例えば、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬である非ステロイド消炎鎮痛薬（例えば、各種アスピリンなどのサリチル酸系薬剤、メフェナム酸、フルフェナム酸などのアントラニール系薬剤、インドメタシン、スリンダク、アセメタシンなどのインドール酢酸系薬剤、ジクロフェナック、フェンブフェンなどのフェニル酢酸系薬剤、イブプロフェン、ケイトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェンなどのプロピオン系薬剤、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカムなどのオキシカム系薬剤、ケトフェニルブタゾンなどのピラゾロン系薬剤等）、抗サイトカイン薬（例：抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−６抗体などの抗サイトカイン抗体、サイトカイン遺伝子のアンチセンスオリゴヌクレオチド、サイトカイン結合蛋白質等）などが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィンなどの金製剤、ブシラミン、ペニシラミンなどのペニシラミン系薬剤、ロベンザリット二ナトリウムなどのロベンザリット系薬剤、アクリタット、サラゾスルファピリジン、メトトレキサート、ミゾリピン、シクロスポリン、アザチオプリン、シクロフォスファミド、ファルネシル酸プレドニゾロン等が挙げられる。
抗菌薬としては、例えば、ペニシリン系抗生物質（例：アモキシリン、アンピシリン、バカンピシリン等）、セフェム系抗生物質（例：セファレキシン、セファクロル、セフジニル、セフテラムピボキシル、セフィキシム、塩酸セフォチアム等）、マクロライド系抗生物質(例：エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ジョサマイシン等)、テトラサイクリン系抗生物質（例：ミノサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリン等）、ホスホマイシン系抗生物質（例：ホスホマイシン）、アミノグリコシド系抗生物質（例：カナマイシン等）、ニューキノロン系抗菌剤（例：レボフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、トスフロキサシン等）等が、抗真菌薬としては、例えば、ポリエン系抗真菌薬（例：トリコマイシン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン等）、イミダゾール系抗真菌薬（例：エコナゾール、ミコナゾール、クロトリマゾール等）、トリアゾール系抗真菌薬（例：フルコナゾール、イトラコナゾール等）、アリルアミン系抗真菌薬（例：ブテナフィン、塩酸テルビナフィン等）、フルシトシン（５−ＦＣ）系抗真菌薬（例：フルシトシン等）等が、抗ウイルス薬としては、例えば、核酸合成阻害型抗ウイルス薬（例：アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、ホスカルネット、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン等）、細胞内進入抑制型抗ウイルス薬（例：アマンタジン、ザナミビル、オセルタミビル等）、宿主感染防御能亢進型抗ウイルス薬（例：インターフェロン、イノシンプラノベクス等）等がそれぞれ挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えば、抗ヒスタミン系抗アレルギー薬（例：ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、塩酸エピナスチン、テルフェナジン等）、非抗ヒスタミン系抗アレルギー薬（例：塩酸オザグレル、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス等）等が挙げられる。
抗血管障害薬としては、例えば、シロスタゾール、アブシキシマブ等が挙げられる。
抗癌薬としては、例えば、分子標的薬（例：トラスツズマブ、リタキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ等）、アルキル化薬（例：サイクロフォスファミド、シスプラチン等）、代謝拮抗薬（例：メトトレキセイト、６−メルカプトプリン、５−ＦＵ等）、抗生物質（例：ブレオマイシン、アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ等）、植物アルカロイド（例：ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル等）、ホルモン（例：プレドニゾロン、タモキシフェン等）等が挙げられる。
【００８３】
本発明に用いられるＳＳＩ化合物と併用薬物の投与形態は特に限定されず、投与時に、ＳＳＩ化合物と併用薬物とが組み合わされていてもよい。このような投与形態としては、例えば、（１）ＳＳＩ化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）ＳＳＩ化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）ＳＳＩ化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）ＳＳＩ化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）ＳＳＩ化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、ＳＳＩ化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、ＳＳＩ化合物と併用薬物の配合比は、併用薬物の種類、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えばヒトに対して併用薬物としてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を投与する場合、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬１重量部に対し、ＳＳＩ化合物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【００８４】
上述のように、ＣＲＰ低下作用を有する化合物は外傷性炎症や組織の損傷（壊死）に対して予防・治療効果を示すことから、ＳＳＩ化合物は、そのままで、あるいは適当な賦形剤等の添加物とともに、医薬以外の皮膚外用剤（医薬部外品、化粧料など；以下、単に「本発明の外用剤」と略記する場合がある）として、日焼け止め、美白、皺とり等の皮膚の損傷・老化防止のために用いることができる。
本発明の外用剤は、水溶液、油液、その他の溶液、乳液、クリーム、ゲル、懸濁液、マイクロカプセル、粉末、顆粒等の形態をとり得る。それ自体既知の方法でこれらの形態に調製した上で、ローション製剤、乳液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾール剤等として、身体に塗布、貼付、噴霧することができる。
【００８５】
本発明の外用剤には、通常使用されている賦形剤、香料等をはじめ、油脂類、界面活性剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子、増粘剤、粉末成分、紫外線防御剤、保湿剤、他の薬効成分、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、洗浄剤、乾燥剤、乳化剤等を適宜配合できる。
油脂類としては、例えば、液体油脂（例：アボガド油、ツバキ油等）、固体油脂（例：カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油等）、ロウ類（例：ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ等）、炭化水素油（例：流動パラフィン、パラフィン等）、高級脂肪酸（例：ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等）、高級アルコール（例：ラウリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル（バチルアルコール）等の分岐鎖アルコール等）、合成エステル油（例：ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル等）、シリコーン類（例：ジメチルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、デカメチルポリシロキサン等の環状ポリシロキサン、３次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコーンゴム等）が挙げられる。
【００８６】
界面活性剤としては、アニオン界面活性剤（例：ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム、ロート油等）、カチオン界面活性剤（例：塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等）、両性界面活性剤（例：２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）−２−イミダゾリンナトリウム等のイミダゾリン系両性界面活性剤、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン等のベタイン系界面活性剤等）、非イオン界面活性剤（例：ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体等）が挙げられる。
【００８７】
防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等が挙げられる。
金属イオン封鎖剤としては、例えばエデト酸ナトリウム塩、ＥＤＴＡ等が挙げられる。
【００８８】
水溶性高分子としては、天然の高分子（例：アラビアガム、トラガカントガム、デンプン、グリチルリチン酸等の植物系高分子、キサンタンガム、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチン等の動物系高分子等）、半合成の高分子（例：デキストリン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子等）、合成の高分子（例：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ポリエチレングリコール２０００、４０００、６０００等のポリオキシエチレン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリルアミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー等）、無機の高分子（例：ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、無水ケイ酸等）が挙げられる。
【００８９】
粉末成分としては、タルク、カオリン、雲母、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、タングステン酸金属塩、シリカ、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム（焼セッコウ）、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、金属石鹸（ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム）、窒化ホウ素等の無機粉末、ポリアミド樹脂粉末（ナイロン粉末）、ポリエチレン粉末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、セルロース粉末等の有機粉末、二酸化チタン、酸化亜鉛等の無機白色顔料、酸化鉄（ベンガラ）、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料、γ−酸化鉄等の無機褐色系顔料、黄酸化鉄等の無機黄色系顔料、黒酸化鉄等の無機黒色系顔料、マンゴバイオレット等の無機紫色系顔料、酸化クロム等の無機緑色系顔料、群青等の無機青色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、アルミニウムパウダー等の金属粉末顔料、赤色２０１号、赤色２０２号、橙色２０３号、橙色２０４号、黄色２０５号、黄色４０１号、青色４０４号、赤色３号、赤色１０４号、橙色２０５号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号などのジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料、クロロフィル、β−カロチン等の天然色素等、チタンイエロー、紅花赤等の色剤等が挙げられる。
【００９０】
紫外線防御剤としては、化学的に紫外線を吸収する紫外線吸収剤（例えば、４−メトキシ−４’−ｔｅｒｔ−ブチルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン誘導体等の長波長紫外線（ＵＶＡ）吸収剤；パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）等の安息香酸系紫外線吸収剤、ジプロピレングリコールサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤、オクチルシンナメート等のケイ皮酸系紫外線吸収剤、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄ，１−カンファー等のカンファー誘導体等の中波長紫外線（ＵＶＢ）吸収剤など）と、物理的作用によって紫外線を散乱および反射させる紫外線遮断剤（例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等）とが挙げられる。
【００９１】
保湿剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、アテロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物等を挙げることができる。
【００９２】
他の薬効成分としては、例えば、アルブチン、ビタミンＣおよびその誘導体、コウジ酸胎盤抽出物、グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤；グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール等の消炎剤、ローヤルゼリー、感光素、コレステロール誘導体等の賦活剤、ノニル酸バニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステルカプサイシン、カフェイン、タンニン酸、ニコチン酸トコフェロール、アセチルコリン等の血行促進剤；硫黄、チアントール等の抗脂漏剤；多様な目的から、オオバク抽出成分、オウレン抽出成分、シコン抽出成分、シャクヤク抽出成分、センブリ抽出成分、セージ抽出成分、ビワ抽出成分、ニンジン抽出成分、アロエ抽出成分、ヘチマ抽出成分、ユリ抽出成分、サフラン抽出成分、オトギリソウ抽出成分、ローズマリー抽出成分、ニンニク抽出成分；ビタミンＡ類、ビタミンＢ2類、ビタミンＣ類、パントテン酸類、ニコチン酸類、ビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオチン等のビタミン類などを挙げることができる。
【００９３】
本発明の外用剤に含まれるＳＳＩ化合物の含有量は、組織損傷の予防・治療効果を発揮するに十分な量であって、かつ生体に悪影響を及ぼさない範囲であれば特に制限はないが、例えば、約０．０１〜約２０重量％の範囲で配合させることができる。
【実施例】
【００９４】
以下に、本発明の剤の薬理効果を示す実験結果について記載するが、これは単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
被検化合物１：
Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
被検化合物１は特開平９−１３６８８０号公報に実施例３６として記載された化合物であり、該公報に記載の方法などによって合成することができる。
【００９５】
試験例１  血漿ＣＲＰ低下作用
方法：
２ヶ月齢雄ＷＨＨＬウサギ（１群１１匹）にビークル或いは被検化合物１を100、200 mg/kgとなるように混餌で28日間経口投与した。投与前および28日間投与後に血漿中ＣＲＰ濃度を和光純薬工業ＣＲＰαテストワコーを用いて、日立自動分析装置７０７０を用いて測定した（表１）。
結果：
【表１】
2008509074.tif 000046
Data represent Mean ± SE (N=11)
*P<0.025 vs. コントロール（Williamsの片側検定）
【００９６】
表１の結果から、ＳＳＩ化合物は血漿中のＣＲＰ濃度を低下させることが分かる。
【製剤例】
【００９７】
本発明のＣＲＰ低下剤は、例えば、次の様な処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
【００９８】
１．カプセル剤
（１）Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
１０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ９０ｍg
（３）微結晶セルロ−ス                                    ７０ｍg
（４）ステアリン酸マグネシウム                            １０ｍg
１カプセル      １８０ｍg
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００９９】
２．錠剤
（１）Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
１０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ３５ｍg
（３）コ−ンスタ−チ                                    １５０ｍg
（４）微結晶セルロ−ス                                    ３０ｍg
（５）ステアリン酸マグネシウム                              ５ｍg
１錠            ２３０ｍg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【０１００】
３．注射剤
（１）Ｎ−〔〔（３Ｒ,５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２,３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４,１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕アセチル〕ピペリジン−４−酢酸
１０ｍg
（２）イノシトール                                      １００ｍg
（３）ベンジルアルコ−ル                                  ２０ｍg
１アンプル      １３０ｍg
（１）、（２）、（３）を全量２mlになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明で用いられるスクアレン合成酵素阻害作用を有する化合物は低毒性で、優れたＣＲＰ低下作用を有するので、本発明により、ＣＲＰレベルの上昇が関与する各種疾患、特に炎症性疾患や癌などの安全で有効な予防・治療剤を提供することができる。
【国際調査報告】
2008509074.tif 000052
2008509074.tif 000053
2008509074.tif 000054
2008509074.tif 000055