(57)【要約】  患者の胃腸（ＧＩ）に輸送される薬物（３５）と連動して使用するための装置が提供される。この装置は、１以上の電極（１６）を含む摂取可能なカプセル（３０）、そして、ＧＩ管の標的組織において薬物（３６）の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極（１６）を駆動するように適用される制御部（１４）を含む。追加の態様もまた記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の胃腸（ＧＩ）管に輸送される薬物とともに使用するための装置であって、薬物周辺でＧＩ管における患者の血管収縮を誘導するように適合される摂取可能なカプセルを含む、前記装置。
【請求項２】
前記カプセルが、化学物質を貯蔵し、そして化学物質を放出して血管収縮を誘導するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記カプセルが、血管収縮を誘導可能な電流をＧＩ管に適用するように適合される、１又はそれより多くの血管収縮を誘導する電極を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記カプセルが、血管収縮を誘導可能な１又はそれより多くの機械的力をＧＩ管に適用するように適合される、１又はそれより多くの血管収縮を誘導する機械的作動装置を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記カプセルが、薬物を貯蔵及び放出するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
１又はそれより多くの薬物通過促進電極；及び
電流を適用するための薬物通過促進電極を駆動することによって、薬物の通過を促進するように適合される制御部
を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
前記摂取可能なカプセルによって、患者の非胃腸（ＧＩ）管のいずれの血管収縮の誘導よりも大きな程度までＧＩ管の血管収縮を誘導するように適合される該カプセルを含む、患者のＧＩ管において使用する装置。
【請求項８】
前記カプセルが薬物を含む、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記カプセルが薬物を含まない、請求項７に記載の装置。
【請求項１０】
複数個の摂取可能なカプセルを含む請求項７に記載の装置であって、前記カプセルは、患者による１日当り少なくとも１個のカプセルの摂取が、血管収縮に起因して１週間当り少なくとも１ｋｇの患者の体重減少を誘導するのに十分な程度までＧＩ管の血管収縮を誘導するように適合される、前記装置。
【請求項１１】
前記カプセルが、化学物質を貯蔵し、化学物質を放出して血管収縮を誘導するように適合される、請求項７に記載の装置。
【請求項１２】
前記カプセルが、血管収縮を誘導可能な電流をＧＩ管に適用するように適合される、１又はそれより多くの血管収縮を誘導する電極を含む、請求項７に記載の装置。
【請求項１３】
前記カプセルが、血管収縮を誘導可能な１又はそれより多くの機械的力をＧＩ管に適用するように適合される、１又はそれより多くの血管収縮を誘導する機械的作動装置を含む、請求項７に記載の装置。
【請求項１４】
患者の胃腸（ＧＩ）管に輸送される薬物とともに使用する装置であって、
１又はそれより多くの電極；及び
ＧＩ管の標的組織に薬物の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される制御部
を含む摂取可能なカプセルを含む、前記装置。
【請求項１５】
前記カプセルが、ＧＩ管内の部位でカプセルの配置に応答してその状態を変えるように適合される環境感受性の機材を含み、そして前記制御部が状態変化に応答して電極を駆動するように適合される、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記制御部が電極を駆動している時間の少なくとも一部の期間、前記カプセルがＧＩ管を通るカプセルの速度を減少させるように適合される速度減少要素を含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
前記薬物が抗炎症剤を含み、前記制御部が抗炎症剤の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される、請求項１４に記載の装置。
【請求項１８】
前記薬物が化学療法剤を含み、前記制御部が化学療法剤の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される、請求項１４に記載の装置。
【請求項１９】
前記薬物が抗菌剤を含み、前記制御部が抗菌剤の局所輸送を誘導する電流を適用するために電極を駆動するように適合される、請求項１４に記載の装置。
【請求項２０】
前記標的組織が小腸の粘膜層を含み、ここで、前記制御部が、粘膜層に薬物の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される、請求項１４に記載の装置。
【請求項２１】
前記標的組織が小腸の粘膜下層を含み、ここで、前記制御部が、粘膜下層に薬物の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される、請求項１４に記載の装置。
【請求項２２】
前記標的組織が小腸の筋層を含み、ここで、前記制御部が、筋層に薬物の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される、請求項１４に記載の装置。
【請求項２３】
前記カプセルが、薬物を貯蔵及び放出するように適合される、請求項１４に記載の装置。
【請求項２４】
前記カプセルが、薬物周辺でＧＩ管における患者の血管収縮を誘導するように適合される、請求項１４に記載の装置。
【請求項２５】
前記１又はそれより多くの電極間の少なくとも１つの電極間距離が、薬物の局所輸送を誘導するには十分小さい、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの電極間距離が５ｍｍ未満である、請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの電極間距離が３ｍｍ未満である、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記制御部が、薬物の局所輸送を誘導するのに十分に低い振幅を有する低強度時変（ＬＩＴＶ）シグナルを適用するために電極を駆動するように設定される、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２９】
前記制御部が、ＬＩＴＶシグナルの振幅を０．８ｍＡ未満に調節するように設定される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
前記制御部が、（ａ）薬物が密接結合を貫通し、ＧＩ管の上部の上皮層に移入することを可能にするのには十分であるが、より深い層及び血管内に薬物を運搬するには十分でない「オン」の継続期間、そして（ｂ）薬物が標的組織に到達することを可能にするには十分である「オフ」の継続期間を有する負荷サイクルを伴うＬＩＴＶシグナルを適用するための電極を駆動するように設定される、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３１】
前記制御部が、それぞれの「オン」の期間を０．５〜２秒の間の継続時間を有するように調節し、そして、それぞれの「オフ」の期間を５〜２０秒の間の継続時間を有するように調節するように設定される、請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
カプセルに貯蔵された第一及び第二薬物；
１又はそれより多くの電極；そして
第一薬物の全身輸送を誘導する第一電流を適用するための第一セットの２又はそれより多くの電極を駆動するようにし、及び
患者の胃腸（ＧＩ）管の標的組織に第二薬物の局所輸送を誘導する第二電流を適用するための第二セットの２又はそれより多くの電極を駆動するように適合される制御部
を含む、摂取可能なカプセルを含む装置。
【請求項３３】
第一及び第二セットの電極が、少なくとも１つの共通電極を含む、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
第二セットの２又はそれより多くの電極間の少なくとも１つの電極間が、薬物の局所輸送を誘導するには十分に小さい、請求項３２に記載の装置。
【請求項３５】
前記制御部が、薬物の局所輸送を誘導するには十分に低い振幅を有する低強度時変（ＬＩＴＶ）シグナルを適用するための第二セットの電極を駆動するように設定される、請求項３２に記載の装置。
【請求項３６】
前記制御部が、（ａ）薬物が密接結合を貫通し、ＧＩ管の上部の上皮層に移入することを可能にするには十分であるが、より深い層及び血管内に薬物を運搬するのには十分でない「オン」の継続期間、そして（ｂ）薬物が標的組織に到達することを可能にするには十分である「オフ」の継続期間を有する負荷サイクルを伴うＬＩＴＶシグナルを適用するための第二セットの電極を駆動するように設定される、請求項３２に記載の装置。
【請求項３７】
前記カプセルが、第二の薬物周辺でＧＩ管における患者の血管収縮を誘導するように適合される、請求項３２に記載の装置。
【請求項３８】
第一薬物が、ＧＩ管の感染を治療するための全身性抗生剤を含み、そして第二薬物が、感染の局所治療剤を含む、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３９】
前記感染がピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）による感染を含み、ここで、前記全身性抗生物質がピロリ菌を治療するための全身性抗生剤を含み、そして前記局所治療剤がピロリ菌感染の局所治療剤を含む、請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
カプセルに貯蔵された薬物；
１又はそれより多くの電極；
患者の胃腸（ＧＩ）管内の第一セグメントでカプセルの配置に応答してその第一状態を変化し、及び、ＧＩ管内の第二セグメントでカプセルの配置に応答してその第二状態を変化するように適合される環境感受性の機材；そして
第一状態の変化に応答して、第一期間、第一セグメントに薬物の通過を促進する電流を適用するための電極を駆動するように適合され、及び
第二状態の変化に応答して、第二期間、第二セグメントに薬物の通過を促進する電流を適用するための電極を駆動するように適合される制御部
を含む、摂取可能なカプセルを含む装置。
【請求項４１】
前記制御部が、少なくとも１つの第一期間及び第二期間、ＧＩ管の標的組織において薬物の局所輸送を誘導するための電流を設定するように適合される、請求項４０に記載の装置。
【請求項４２】
前記カプセルが、少なくとも１つの第一期間及び第二期間、薬物周辺でＧＩ管における患者の血管収縮を誘導するように適合される、請求項４０に記載の装置。
【請求項４３】
前記薬物が胃潰瘍の治療のための薬物を含む、請求項４０に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、本出願の譲受人に譲渡された２００４年１２月１４日出願の米国仮特許出願６０／６３６，４４７の利益を主張し、これは本明細書に参照により援用される。
【０００２】
本出願は、本出願の譲渡人に譲渡された「透過性を増大する薬物溶離丸薬の長期化された通過時間」と題する、本出願と同日付けで出願されたＰＣＴ出願に関連し、本明細書中に参照により援用される。
【０００３】
発明の分野
本発明は、胃腸管薬物輸送システムに関し、より具体的には、胃腸壁を通して薬物の吸収を増大する摂取可能な薬物輸送促進システムに関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
体循環内への薬物（又は薬物前駆体）の吸収は、薬物の物理化学的特性、その製剤、及び投与経路、経口、直腸内、局所、吸引又は静脈内投与によって決定される。経口投与は、嚥下、咀嚼、吸い込み、並びに口腔投与、即ち、ガムと頬の間に薬物を置くこと、そして舌下投与、即ち、舌下へ薬物を置くことを含む。吸収の前提条件は薬物溶解である。
【０００５】
経口投与された薬物の腸環境への吸収は、一般的に、小腸においてほとんど独占的に行われる。小腸は、密接結合によって連結した上皮細胞の層で裏打ちされている。小腸の内腔から内部環境に、そして、そこから体循環に通過するために、溶解した薬物は、上皮細胞の半透性膜を介して（細胞間通過）又は上皮細胞間の密接結合を介して通過しなければならない。細胞間通過の速度は、小さな脂質可溶性分子を除いて、一般的には低い。さらに、密接結合は、一般的に、大部分の溶解した分子の通過を妨げる。薬物は、受動拡散によって、あるいは他の天然に発生する移動方法、例えば、促進した受動拡散、活性移動又は飲作用によって、生体障壁を横切るするかもしれない。その代わりに、薬物は、生体障壁を横切るように人工的に支援されてもよい。
【０００６】
受動拡散において、運搬は、生体障壁を横切る溶質の濃度勾配に依存する。薬物分子は、体循環によって急激に除去されるので、投与部位の周辺における血中の薬物濃度は、投与部位と比較して低く、大きな濃度勾配を生じる。薬物拡散速度は、その勾配に正比例する。薬物拡散速度はまた、他のパラメータ、例えば、分子の脂質可溶性及び大きさに依存する。細胞膜は脂質であるため、脂質可能性薬物は、相対的に脂質に不溶性の薬物よりもより急速に分散する。同様に、小さい薬物分子は、大きいものよりも急速に生体障壁を貫通する。
【０００７】
別の天然に発生する移動様式は、グルコースのようなある種の分子に対して発生する促進した受動分散である。担体成分は、細胞膜の外側で基質分子と可逆的に一緒になると信じられている。担体−基質複合体は、膜を横切って急速に分散し、内表面で基質を放出する。この過程は、選択性及び飽和性によって特徴付けられる。担体は、相対的に特定の分子の立体構造を有する基質に対してのみ有効であり、この過程は、担体の有効性によって制限される。
【０００８】
能動運搬は、別の天然に発生する移動様式であり、構造的には、内因性物質に類似した薬物に制限されるようである。能動運搬は、選択性及び飽和性によって特徴付けられ、細胞によってエネルギー消費を要求する。種々のイオン、ビタミン、糖、及びアミノ酸について同定されている。
【０００９】
更に別の天然に発生する移動様式は、飲作用であり、流動物や粒子が細胞によってその中に取り込まれる。細胞膜は、流動仏又は粒子を取り囲み、次に、再度、融合し、後で細胞内部に離し移動する小胞を形成する。能動運搬のように、この機構は、エネルギー消費を要求する。タンパク質薬物の薬物運搬において役割を果たすことが知られる。
【００１０】
前述の検討は、天然に発生する移動様式に関連する。これらが不十分である場合、例えば、巨大分子及び極性化合物の場合において、生体障壁を効果的に横切ることができず、薬物運搬は人工的に誘導してもよい。
【００１１】
電気運搬は、一般的には、生体障壁を通る薬物（又は薬物前駆体）の電気的に誘導した通過を意味する。いくつかの電気運搬機構が、下記のように知られている：
イオントフォレーシスは、低レベルの直流（ＤＣ）を薬剤の溶液に適用することによって、荷電イオンの電気的に誘導した運搬を必要とする。電荷は反発するのと同様に、正電流の適用は、正に荷電した薬物分子を電極から離し、組織へと駆動し；同様に、負電流は、負に荷電したイオンを組織内に駆動するであろう。イオントフォレーシスは、水溶性のイオン化した薬剤を輸送するための効果的であり迅速な方法である。薬物分子自体が水溶性でない場合、それは、水溶性の実態を形成してもよいコーティング（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））でコーティングしてもよい。
【００１２】
電気浸透は、電場の影響下で膜を通る試薬を含む溶質の移動を必要とする。
電気泳動は、電磁場における荷電種の移動に基づく。電荷を有するイオン、分子、及び粒子は、電磁場がかけられる場合、溶液中に電流を運ぶ。荷電種の動きは、反対の電荷の電極に向かう傾向がある。連続的な電気泳動の電圧はむしろ高い（数百ボルト）。
【００１３】
エレクトロポレーションは、生体障壁が高電圧交流（ＡＣ）サージ即ちパルスに供される方法である。ＡＣパルスは、生物学的膜に一時的な孔を作る。孔は、大きな分子、例えば、タンパク質、ＤＮＡ，ＲＮＡ及びプラスミドが生体障壁を介して通過することを可能にする。
【００１４】
イオントフォレーシス、電気浸透、及び電気泳動は、電気的若しくは電磁的駆動力により拡散が促進される拡散過程である。対照的に、エレクトロポレーションは、細胞の境界に沿って生体障壁を物理的に穿孔して、大きな分子の上皮の通過を可能にする。
【００１５】
一般的に、電気運搬中、１を越えるこれらの方法の組み合わせは、受動拡散及び他の天然に発生する移動様式と一緒に発生する。したがって、電気運搬は、少なくとも１つの、及び可能であれば、前述した運搬機構の組み合わせを意味し、天然に発生する移動様式を補足する。
【００１６】
電気運搬による薬物輸送を含む医療機器は、例えば、米国特許第５，６７４，１９６号（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎら）、米国特許第５，９６１，４８２号（Ｃｈｉｅｎら）、米国特許第５，９８３，１３１号（Ｗｅａｖｅｒら）、米国特許第５，９８３，１３４号（Ｏｓｔｒｏｗ）、米国特許第６，４７７，４１０号（Ｈｅｎｌｅｙら）、及び米国特許第６，４９０，４８２号（Ｍｏｒｉら）に記載され、これら全ては、本明細書中に参照により援用される。
【００１７】
前述の電気運搬法に加えて、他の電気的に支援された薬物輸送機構が存在し、下記を含む。
ソノフォレーシス、即ち超音波の適用は、空洞部分（空洞化として知られる現象）の増大と振動を誘導する。これらは、それによって運搬を増大する脂質二重層を破壊する。効果的な薬物運搬については、治療的周波数よりはむしろ２０ｋＨｚと１ＭＨｚ未満との間の低周波数が使用されるべきである。ソノフォレーシス装置は、例えば、米国特許第６，００２，９６１号、第６，０１８，６７８号及び第６，００２，９６１号（Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉら）、米国特許第６，１９０，３１５号及び第６，０４１，２５３号（Ｋｏｓｔら）、米国特許第５，９４７，９２１号（Ｊｏｈｎｓｏｎら）、そして、米国特許第６，４９１，６５７号及び第６，２３４，９９０号（Ｒｏｗｅら）に記載され、これら全ては、本明細書中に参照により援用される。
【００１８】
アブレーションは、生体障壁を介した薬物通過を促進する別の方法である。例えば、皮下注射針を用いた機械的アブレーションに加えて、アブレーション技術には、レーザーアブレーション、低温アブレーション、熱アブレーション、マイクロ波アブレーション、高周波アブレーション、液体ジェットアブレーション又は電気的アブレーションが含まれる。
【００１９】
米国特許第６，４７１，６９６号（Ｂｅｒｕｂｅら）は、薬物輸送装置として用いてもよいマイクロ波アブレーションカテーテルを記載する。米国特許第６，４４３，９４５号（Ｍａｒｃｈｉｔｔｏら）は、レーザーアブレーションを用いて医薬輸送のための装置を記載する。米国特許第４，８６９，２４８号（Ｎａｒｕｌａ）は、薬物投与の目的で、局所的熱アブレーションを実行するためのカテーテルを記載する。米国特許第６，１４８，２３２号及び第５，９８３，１３５号（Ａｖｒａｈａｍｉ）は、電気的アブレーションを用いた薬物輸送システムを記載する。これら全ての特許の開示は、本明細書中に参照により援用される。
【００２０】
経口的薬物投与は、普通の薬物輸送経路である。経口的に投与される薬物の薬物生物学的利用能、即ち、薬物が標的組織に利用され得る程度は、薬物溶解、胃腸（ＧＩ）管での薬物分解、及び薬物吸収によって影響される。
【００２１】
薬物溶解は、薬物が、塩、結晶又は水和物形態であるかどうかによって影響される。溶解を改善するために、崩壊剤及び他の賦形剤、例えば、希釈剤、潤滑剤、界面活性剤（薬物の湿潤性、可溶性、及び分散性による溶解速度を増加する物質）、結合剤又は分散剤はまた、しばしば、製造過程で添加される。
【００２２】
ＧＩ管における薬物分解は、ＧＩ分泌物、低いｐＨ値、及び分解酵素による。管腔のｐＨは、ＧＩ管に沿って変化するので、薬物は、異なるｐＨ値に抵抗しなければならない。血液、食物スタッフ、粘液及び胆汁との相互作用はまた、薬物に影響してもよい。薬物に影響を与え、生物利用能を減少する反応は、（ａ）例えばテトラサイクリンと多価金属イオンの間の錯体形成；（ｂ）胃酸又は消化酵素による加水分解、例えば、ペニシリン及びパルミチン酸クロラムフェニコール加水分解；（ｃ）腸壁における抱合、例えば、イソプロテレノールの硫酸抱合；（ｄ）他の薬物、例えば、ジゴキシン及びコレスチラミンへの吸着；そして、（ｅ）管腔の微生物叢による代謝を含む。
【００２３】
経口投与された薬物の薬物吸収は、ＧＩ管の上皮細胞によって示された生体障壁を横切る薬物の運搬に関する。腸上皮の性質は、薬物吸収を阻害する傾向にある。図１（Ｍａｒｔｉｎｉｔ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ａｎａｔｏｍｙ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ，ＮＪ，１９９５）に見られるように、小腸の腸上皮は、腸絨毛と呼ばれる一連の指様突起として形成される。これらは、微絨毛で絨毯を敷いた柱状上皮によって覆われる。微絨毛に沿っている上皮細胞は、閉塞帯とも呼ばれる密接結合によって互いに強力に結合される。密接結合は、腸管腔から身体の内部環境をシールする。ヒトにおける密接結合間のギャップの大きさは、空腸において約８ｎｍ、回腸及び結腸において約０．３ｎｍである。したがって、約１１．５オングストロームより大きな直径、及び／又は数千ダルトンを有する粒子は、一般的に、このギャップを貫通することができない。
【００２４】
全体としては、低い生物学的利用能は、水に難溶性であり、徐々に吸収される薬物の経口投与形体で最も一般的である。ＧＩ管における不十分な時間は、低い生物学的利用能の別の一般的な原因である。摂取された薬物は、１〜２日の間、全体のＧＩ管に、そして、たった約２〜４時間、小腸に晒される。薬物が容易には溶解せず、急速に上皮膜に貫通できない場合、その生物学的利用能は低いであろう。年齢、性別、活動性、遺伝的表現形、ストレス、疾患（例えば、塩酸欠乏症、吸収不良症候群）又は以前のＧＩ外科的処置は、薬物の生物学的利用能に影響し得る。
【００２５】
下記の表１（Ｅｄｉｔｈ  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚによって編集されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙから）は、薬物の生物学的利用能に影響する経口経路のいくつかのパラメータを要約する。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
上皮細胞の物理的障壁に加えて、化学的及び酵素的障壁が薬物吸収に影響を与える。
上皮層を横切る薬物の通過を直接的に促進する薬物及び化学物質を含む摂取可能なカプセルを提供することが知られる。例えば、薬物（化学物質の作用によって間接的に促進される）が分散によって上皮層を横切ると直に、化学物質は、薬物に対して一時的により透過性よくさせる上皮層の変化を誘導してもよい。
【００２８】
薬物吸収に対する別の重要な障壁は、全身前の初回通過の代謝である大部分の肝代謝である。この代謝の支配的な酵素は、薬物の代謝に中心的な役割を有するシトクロームＰ４５０の多遺伝子ファミリーである。個体間のＰ４５０の変異体は、それらの同じ薬物を代謝する能力における変形体へと導くようである。
【００２９】
加えて、多剤耐性（ＭＤＲ）は、薬物吸収に対して障壁となってもよい。ＭＤＲは、癌治療の失敗の主要な原因であり、それによって、癌細胞が広範な化学療法剤に対する広い耐性を発生する現象である。ＭＤＲは、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現又は多剤耐性に関連したタンパク質（ＭＲＰ）と関連しており、２つの膜貫通型トランスポーター分子が腫瘍細胞からの毒性薬物を除去するポンプとして作用する。Ｐ−糖タンパク質は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の膜における一方向流出ポンプとして作用し、白血病細胞の外へそれらをポンプで汲み出すことによって細胞毒製剤の細胞内濃度を低下させる。さらに、ダウノルビシンを含む種々の化学療法剤に対して耐性を授与する。
【００３０】
送信機及び他の電気的部分を含有する摂取可能なカプセルである摂取可能なラジオ丸薬が知られる。１９６４年に、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ大学の研究者は、ＧＩ管のｐＨを監視するための丸薬を開発した（Ｎｏｌｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．，“Ｔｈｅ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｃａｐｓｕｌｅ  Ｕｓｅｄ  Ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ａｒｏｓｐａｃｅ  Ｍｅｄｃｉｎｅ，  Ｆｅｂ，１９６４、ｐｐ．１１５−１１７）。
【００３１】
１９８９年７月に発行された“Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ  ｓｉｚｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ  ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎｇ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｐｉｌｌ”と題する米国特許第４，８４４，０７６号（Ｌｅｓｈｏら）は、本明細書中に参照により援用されるが、摂取可能な大きさのカプセルにカプセル化した温度応答性送信機を記載する。このカプセルは、小腸的に、平均的な体温を監視するように構成される。摂取可能な大きさの温度丸薬は、再充電可能な態様において構成することが可能である。この態様において、この丸薬は、再充電可能なニッケルカドミウム電池を充電するために磁気ピックアップとしてタンク回路に誘導コイルを使用する。
【００３２】
“Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ  ｃａｐｓｕｌｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓ”と題する米国特許第５，２７９，６０７号（Ｓｃｈｅｎｔａｇら）は、本明細書中に参照により援用され、消化管への薬剤の輸送、特に繰り返し可能な輸送のための摂取可能なカプセル及び方法を記載する。摂取可能なカプセルは、本質的に消化されないカプセルであり、電気エネルギー放出手段、無線シグナル送達手段、薬剤貯蔵手段及び遠隔作動可能な薬剤放出手段を含有する。カプセルは、予め計画された経路において消化管を通じて進行する場合、遠隔の受信機にシグナルを送信し、特定の部位に到達した場合に、薬剤の投与量を放出するように遠隔的に誘発される。
【００３３】
“Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｃａｐｓｕｌｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓ”を題する米国特許第５，３９５，３６６号（Ｄ’Ａｎｄｒｅａら）は、本明細書中に参照により援用され、消化管の流動体のサンプリングのための類似の摂取可能なカプセル及び方法を記載する。
【００３４】
蠕動を促進するための電気刺激カプセルの使用が知られる。ＰＣＴ公開ＷＯ９７／３１６７９（Ｄｉｒｉｎ）及びＷＯ９７／２６０４２（Ｔｅｒｅｋｈｉｎ）は、両者とも本明細書中に参照により援用され、例えば、外科的処理後の治療として、消化管疾患の予防対策として、又は蠕動の促進のために使用される消化管の電気刺激のための摂取可能なカプセルを記載する。
【００３５】
ＰＣＴ公開ＷＯ９７／３１６７９は、さらに、“Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ”と題するＰｅｋａｒａｓｋｙらによるＵＳＳＲ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒ’ｓ  Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ  Ｎｏ．１２２３９２２，Ｉｎｔ．Ｃｌ．Ａ６１Ｎ  １／３６，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｎｏ．１４を開示し、それは、本明細書中に参照により援用され、外科的処置後の治療として、消化管疾患の予防対策として、又は蠕動の促進のための消化管の電気刺激のために適合される飲み込めるカプセルを記載し、それは、さらに、薬剤投薬のために適合される。
【００３６】
米国特許出願２００３／０１２５７８８（Ｌｏｎｇ）は、本明細書中に参照により援用され、体腔内に導入するためのカプセルを記載する。このカプセルは、導電性流動体で満たされたバルーンを含み、あるいは、電極を支持する羽根を作動するための機構を含む。臍孔は、カプセルの後端に付着してもよい。制御ユニットは、体腔を通してカプセルの推進力を制御する。
【００３７】
米国出願２００３／００９３０３１（Ｌｏｎｇ）は、本明細書中に参照により援用され、下記：体腔へ導入するためのカプセル；カプセルが体腔の内側にある場合の体腔の外側に伸長するのに十分な柔軟性と長さであるカプセルに付着した臍孔；及びカプセルを通して内腔に薬剤を投薬する手段を含む薬物輸送システムを記載する。このカプセルは、第一及び第二電極を含んでもよい。チャネルは、体腔の外側から体腔の壁まで薬剤を流動的に連結するためのカプセル中に複数の水抜き孔まで臍孔を通して伸長してもよい。
【００３８】
ラジオ丸薬のような摂取可能な装置を追跡する方法は、例えば、上述の米国特許第５，２７９，６０７号（Ｓｃｈｅｎｔａｇら）、上述の米国特許第５，３９５，３６６号（Ｄ’Ａｎｄｒｅａら）及び米国特許第６，０８２，３６６号（Ａｎｄｒｉｉら）（“Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｄｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｉｎ  ａｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃａｖｉｔｙ”と題する）に記載され、これら全ては、本明細書中に参照により援用される。
【００３９】
摂取可能な装置によるＧＩ管の視覚的試験が知られる。米国特許第５，９８４，４６０号は、“Ｐａｓｓ−ｔｈｒｏｕｇｈ  ｄｕｏｄｅｎａｌ  ｅｎｔｅｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｄｅｖｉｃｅ”と題し、この開示は、本明細書中に参照により援用され、小腸の自然の収縮波を利用して小腸の中のいかなる他の物体ともほぼ同一速度で進ませる、繋留した摂取可能な腸検査ビデオカメラを記載する。ビデオカメラは、前端で照明源を含む。より良好に見るためにカメラの直前の小腸を穏やかに膨張させるように適合化された透明の膨張可能なバルーンが、カメラのレンズおよび発光源を覆っている。小径の通信および電源ケーブルは、カメラが小腸を通って動く際に、カメラの後方の開口を通ってほどける。小腸を通る動きが完了すると、ケーブルは自動的に分離して、該ケーブルが胃および腸を通って引き出されることを可能にする。カメラは大腸を通り続け、そして直腸を通って患者から通り抜ける。
【００４０】
米国特許第５，６０４，５３１号（Ｉｄｄａｎら）（“Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｖｉｄｅｏ  ｃａｍｅｒａ  ｓｙｓｔｅｍ”と題する）は、本明細書中に参照により援用され、摂取可能なカプセル内にカプセル化されたビデオカメラシステムを記載し、これは、全体の消化管を通じて通過するように配置され、自立したビデオ内視鏡として作動する。摂取可能なカプセルは、カメラシステム、及びこのカメラシステム上の目的とする領域を画像化するための光学系、及びカメラシステムのビデオアウトプットを体外の受信システムに中継する送信機を含む。光源は光学系のボアホール内に配置される。
【００４１】
同様に、米国特許出願２００１／００３５９０２（Ｉｄｄａｎら）（“Ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｍａｇｉｎｇ” と題する）は、本明細書中に参照により援用され、インビボ画像を得るためのシステム及び方法を記載する。このシステムは、画像化系、およびＣＭＯＳ画像化カメラから患者の体外に配置した受信系にシグナルを送信する超低出力高周波送信機を含有する。
【００４２】
その代わりに、米国特許第６，４２８，４６９号（Ｉｄｄａｎら）（“Ｅｎｅｒｇｙ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｖｉｄｅｏ  ｃａｐｓｕｌｅ”と題する）は、本明細書中に参照により援用され、胃腸管のインビボでの画像を得るための省エネルギー装置を記載する。自立したカプセルのような装置は、少なくとも１つの画像ユニット、この画像ユニットに接続された制御ユニット、及びこの制御ユニットに接続された電源を含む。制御ユニットは、スイッチユニット、及びスイッチシステムに接続した軸方向運動検出器を含み、重複画像の獲得を避けるために電源の電源を切る。
【００４３】
米国特許第６，６３２，２１６号（Ｈｏｕｚｅｇｏら）及び米国特許出願公開２００５／００７５５５９（Ｈｏｕｚｅｇｏら）は、本明細書中に参照により援用され、ＧＩ管における選択された位置に物質を輸送するための摂取可能な装置を記載する。この装置は、物質の投与のための開口した位置に装置の開口可能部に電力で動かすための電磁気放射の受信機を含む。受信機は、エネルギー場を結合するコイル状ワイヤーを含み、このワイヤーは空芯若しくはフェライトコアを有する。装置は、場合により、発熱エレメント及び可溶性制限によって規定されるラッチを含む。装置はまた、物質の投与を知らせるための送信機回路の起動および該物質を排出するために使用されるピストンの抑止の一方若しくは双方の機能を果たしうる可撓性部材を含んでもよい。
【００４４】
ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０９４３６９（Ｗａｌｌａ）は、本明細書中に参照により援用され、特にイオントフォレーシスの手段によって、皮膚を通じて、液体、軟膏又はゲル様稠度を有する薬剤のような物質を適用するための装置を記載する。物質の吸収は、ＤＣ電流の適用によって生じる。この刊行物はまた、身体開口部への挿入のためのカプセル状の密封容器を記載し、外側部分の連続的な電場を発生する少なくとも２つの電極を有する。適用される物質を受け入れる装置は、電極上に提供される。容器は、身体開口部、特に、泌尿生殖器、膣、及び／又は肛門管、及び／又は口、耳及び／鼻の空洞における粘膜及び／又は皮膚と接触するように配置される。
【００４５】
米国特許第５，２１７，４４９号（Ｙｕｄａら）は、本明細書中に参照により援用され、外筒、及び外筒中を動くことができるピストンを有するカプセルを記載し、このピストンはカプセルの外側に薬剤を排出し、又はサンプリング目的で体液を吸収するように外部から与えられたシグナルにより起動される。カプセルは、外的に与えられる磁気シグナルに応答して起動手段に電源を接続してそれによりカプセルの起動を開始する、通常は開放のリードスイッチを包含する遠隔制御可能な手段を有する。
【００４６】
米国特許第５，４６４，３９５号（Ｆａｘｏｎら）は、本明細書中に参照により援用され、身体の通路を取り囲む組織内に直接的に治療薬及び／又は診断薬を輸送するカテーテルを記載する。カテーテルは、組織に所望の試薬を輸送するように、カテーテルの外側に突出されることが可能な少なくとも１つの針カニューレを含む。カテーテルはまた、好ましくは、１又はそれより多くの膨張可能なバルーンを含む。
【００４７】
米国特許第５，９２５，０３０号（Ｇｒｏｓｓら）は、本明細書中に参照により援用され、透水性材料の壁を有するハウジング、及び置換可能なメンブレンによって分別された少なくとも２つのチャンバーを有する経口薬物輸送装置を記載する。第一チャンバーは、薬物を受け入れ、薬物が圧力で放出される開口部を有する。第二チャンバーは、第二チャンバー内にイオン性水溶液の移入によって閉ざされる電気回路の部分を形成する２つの間隔を空けて離れた電極の１つを含有する。電流は回路を通じて流れる場合、気体が発生し、第一チャンバーを圧縮し、ＧＩ管に進行的な輸送のための開口部を通じて有効成分を排除する置換可能なメンブレンに作用する。
【００４８】
米国特許第４，２３９，０４０号（Ｈｏｓｏｙａら）は、本明細書中に参照により援用され、身体に薬物を排出し、身体からサンプルを回収するためのカプセルを記載する。カプセルは、内筒がスライド可能なように据え付けられている外筒を含む。内筒は、圧縮バネのバイアス力に対して外筒の一端で溶解可能な糸によって保持される。糸の溶解に応じて、バネが、外筒の他端に内筒の滑動をもたらし、この滑動中に、移動中の内筒より先の外筒から薬物が押し出され、あるいは、身体サンプルが、動いている内筒の後ろの外筒中に引き出される。調節可能な受信機を含む電気回路は、外部から送信された電気シグナルに応答して、糸を溶融するためのヒーターにエネルギーを与え、それによって所望の時間で内筒の滑動をもたらす。
【００４９】
米国特許第４，４２５，１１７号（Ｈｕｇｅｍａｎｎら）は、本明細書中に参照により援用され、消化管の所定又は所望の位置で物質を放出するカプセルを記載する。カプセルは、内部に分離壁を有し、第一チャンバー及び第二チャンバーを形成し、第一チャンバーは、その壁に１個の孔がある。圧縮した状態で、圧縮バネは、第二チャンバー内に位置した本体に固着される。針は、分離壁に面する圧縮バネ上に据え付けられる。第二チャンバーの共振回路は、高周波数の電磁場に同調させられている。共振回路は、本体周辺に位置したカップリング回路、コイルの他端に接続し、第一チャンバーから離れて伸長するコンデンサ、及びカップリング回路及びコンダンサーに取り付けられた抵抗ワイヤーを有する。ヒューズワイヤーは、圧縮バネに接続され、本体の縦の通路を通じて伸長し、第一チャンバーから離れて面する本体端に接続される。ヒューズワイヤーは、抵抗ワイヤーに接続する。膨張した状態のバルーンは、第一チャンバーに配置される。該共振回路が同調させられている高周波数を有する外的電磁場に装置がかけられる場合に、ヒューズワイヤが過熱しかつ破断する。圧縮バネが解放されて針の先端を分離壁およびバルーンを通して押し、バルーンが破裂して第一チャンバーに含有される任意の物質を放出する。
【００５０】
米国特許第４，５０７，１１５号（Ｋａｍｂａｒａら）は、本明細書中に参照により援用され、内側に形成されたチャンバー及びチャンバーを外部と連絡するための連絡用通路を有するカプセル本体、チャンバー内に配置され、該チャンバーの体積が最大となる液体受領位置と該チャンバーの体積が最小となる液体押出位置との間で移動できる移動可能な部材、そして、選択的に液体を受領し押し出す位置に移動可能な部材を移動するために超音波によって加熱される形状記憶合金からできたコロイド状の操作部材を含むカプセルを記載する。
【００５１】
米国特許第５，９５１，５３８号（Ｊｏｓｈｉら）は、本明細書中に参照により援用され、生物学的に活性な試薬を保持し、投与するための制御された輸送装置を記載する。この装置は、第一端部を有するハウジング、第二端部、そしてハウジングに付属したポートを含む。置換部材、化学的又は電機化学的ガス発生セル、そして起動及び制御回路はハウジングの中に取り囲まれる。電気化学的又は化学的セルは、ハウジングの中にガスを発生し、ハウジングの中に含有した有益な試薬に対して置換部材を押し、そして、予め決定した速度で出口ポートを通り、体腔に有益な試薬を押す。ハウジングを体腔の内側に固定するための固定機材をハウジングに付属させてもよい。
【００５２】
米国特許第５，１６７，６２６号及び第５，１７０，８０１号（Ｃａｓｐｅｒら）は、本明細書中に参照により援用され、ＧＩ管の所定の位置に物質を放出するためのカプセルを記載する。カプセル本体は、その外周壁に１以上の開口を規定し、その中に回転可能に配置されたスリーブ弁は、その外周壁に１個若しくはそれ以上の対応する開口を有する。該スリーブ弁は、コイルおよび電気的に接続された加熱可能な抵抗器を含み、それらは熱に応答して形状記憶合金から成形した作動装置部材と動作上関連づけられ、加熱されない第一の形状から加熱された第二の形状に移行することができる。加熱されない第一の形状から加熱された第二の形状までの移行の間に作動装置部材の動きがスリーブ弁を開放位置まで回転させるのに役立つように作動装置部材により係合されるために、カプセル本体中に作動装置停止手段が提供される。
【００５３】
ＰＣＴ公開ＷＯ０１／４５５５２（Ｈｏｕｚｅｇｏら）は、本明細書中に参照により援用され、部位特異的薬物輸送カプセル（ＳＳＤＣ）の物質リザーバーのための閉鎖部材を記載する。ＳＳＤＣは、閉鎖部材の開口に抵抗する非直線的な力を提供する保持装置を包含する。非直線的な力は、開放力が抵抗力の最大値を超えた場合にのみ閉鎖部材がリザーバーを開封し、それによりリザーバーの時期尚早の又は偶発的な排出を確実に防止できるとして記載されている。抵抗力の好ましい提供手段は、開口中に閉鎖部材を付加的に封止する回転するエラストマー製Ｏリングである。
【００５４】
米国特許第６，３４４，０２７号（Ｇｏｌｌ）は、本明細中に参照により援用され、心組織において注入液（流動物）保持を増加するために高圧注入を利用して、心組織内に流動物を輸送及び注入するための技術を記載する。カテーテルを通じて伸長する注入管腔を有する軸を含むカテーテルが記載され、軸の近位端は、１０００ｐｓｉを越える一時的な圧力を生じることができる加圧した流動物供給源に接続されている。軸の遠位末端は、注入管腔を有する流動物伝達における注入部分を有するノズルを含み、それによって、加圧した流動物供給源からの流動体が、部分的に心組織を貫通するのに十分に高い流出速度で心組織に輸送されてもよい。
【００５５】
米国特許第６，３６９，０３９号（Ｐａｌａｓｉｓら）は、本明細書中に参照により援用され、体腔、脈管系又は組織内の標的位置に部位特異的に治療薬を輸送するための方法を記載する。この方法は、関連した治療薬の実質的に飽和した溶液を有する医療用装置を提供し；体腔、脈管系又は組織へ医療用装置を導入し；標的位置で約０〜約５気圧の圧力で最大約５分で医療用装置から多量の治療薬の溶液を放出し；そして、体腔、脈管系又は組織から医療用装置を引き出すことを含む。本特許はまた、体腔、脈管系又は組織への治療薬を輸送するためのシステムを記載し、それに関連した治療薬の実質的に飽和した溶液を有する装置を含む。
【００５６】
米国特許第５，９６４，７２６号（Ｋｏｒｅｎｓｔｅｉｎら）は、本明細書中に参照により援用され、（ａ）連続した低い単極若しくは交流電圧パルスを分子／巨大分子および細胞に適用すること、（ｂ）細胞の表面で該分子／巨大分子の濃度を増大させて、該分子／巨大分子の細胞の膜との増大した相互作用に導きつつ、細胞膜中の荷電したタンパク質および脂質の電気泳動的動きもまた引き起こすこと、ならびに（ｃ）細胞膜の脱安定化を引き起こして、それによりエンドサイトーシス過程および膜脂質二重層中の構造的欠陥を通る拡散を介して細胞質中に分子／巨大分子が浸透することによる、分子および巨大分子の膜小胞、細胞若しくは組織中への導入技術を記載する。
【００５７】
ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０９８５０１（Ｋｅｉｓａｒｉら）は、本明細書中に参照により援用され、腫瘍組織を治療する方法を記載し、この方法は、腫瘍組織の細胞に、エンドサイトーシスを介した細胞死を誘導できる選択された強度、繰り返し周波数、及びパルス幅を有する電場パルスを適用することを含み、それによって腫瘍組織を治療する。
【００５８】
米国特許第３，６５９、６００号（Ｍｅｒｒｉｌｌ）は、本明細書中に参照により援用され、薬物を放出するために磁力によって起動される移植可能なカプセルを記載する。米国特許第３，４８５，２３５号（Ｆｅｌｓｏｎ）、第３，３１５，６６０号（Ａｂｅｌｌａ）、第３，１１８，４３９号（Ｐｅｒｒｅｎｏｕｄ）、及び第３，０５７，３４４号（Ａｂｅｌｌａ）は、本明細書中に参照により援用され、治療及び／診断目的でＧＩ管に挿入するためのカプセルを記載する。
【００５９】
米国特許第６，５７２，７４０号（Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍら）、本明細書中に参照により援用され、電解質Ｋ2ＨＰＯ4又はより小さなアルカリ性リン酸緩衝液、（ｂ）修飾した組成物を有する電極、あるいは（ｃ）電解質及び修飾した組成物電極の組み合わせを含む電解セルを記載する。Ｋ2ＨＰＯ4電解質又はより小さいアルカリ性リン酸緩衝液、及び修飾した電極は、液体輸送装置に使用することができ、それは、経時的に一定速度で、又は制御した可変速度で液体を輸送する。
【００６０】
米国特許出願公開２００４／０１６２５０１（Ｉｒａｍ）は、本明細書中に参照により援用され、腸管を通過するカプセルを用いて、腸管の状態をマッピングし、診断し及び治療する技術を記載する。手術の治療及び／又は検出様式を採用するため、腸管の長さに沿ってカプセルの位置を追跡するためのカプセル追跡システムが記載される。記載されている治療様式は、管の特定の部分での能動若しくは受動薬物輸送、又は遺伝子治療を含む。例えば、平滑筋応答、即ち、収縮又は蠕動運動の刺激又は阻害を引き起こすために、電気シグナルを小腸組織に輸送することもまた記載される。
【００６１】
米国特許第６，７０９，３８８号（Ｍｏｓｓｅら）は、本明細書中に参照により援用され、収縮組織を含有する壁を有する通路を通じて、本体、及び選択的に順方向に装置を駆り立てる壁を刺激するために少なくとも１つの収縮組織刺激手段を含む。刺激手段は、電極であってよく、通路は、動物又はヒトの消化管であり得る。この装置は、内視鏡として特に有用であるように記載される。
【００６２】
米国特許出願公開２００５／０１５８２４６（Ｔａｋｉｚａｗａら）は、本明細書中に参照により援用され、カプセル薬剤投与システムを記載し、身体内部のマーキングのための第一カプセル；薬剤のための第二カプセル；生体内でマーキングを行うマーキング装置；薬物を放出する放出装置；検出装置によって検出されたマーキングが特定のマーキングであるかどうかを決定する決定装置；そして、特定したマーキングであることを決定装置によって検出された場合、放出装置を操作する放出制御装置を含み、ここで、第一カプセルがマーキング装置を含む。第二カプセルは、薬物保持セクション及び放出装置を含む。
【００６３】
米国特許第６，９５１，５３６号（Ｙｏｋｏｉら）は、本明細書中に参照により援用され、複数のハードユニット、及びその複数のハードユニットに接続するソフト接続ユニットを含むカプセル型医療用装置を記載し、それは、ハードユニットのいずれかよりも小さな径を有し、複数のハードユニットの１つは、他のハードユニットとはサイズが異なる。
【００６４】
米国特許第６，９５８，０３４号（Ｉｄｄａｎ）は、本明細書中に参照により援用され、典型的には、実質的に又は完全に検出装置内にある推進システムを含む検出装置を記載する。推進システムは、例えば、回転プロペラを含んでもよい。検出装置は、撮影装置を有するインビボで自立したカプセルであってもよい。
【００６５】
米国特許出願公開２００３／０１６７０００（Ｍｕｌｌｉｃｋら）は、本明細書中に参照により援用され、複数の治療又は診断的機能を実行することができる小規模の摂取可能なカプセルを記載し、外部制御、ポーズビーコン、そして視覚アレイ及び送信機から中継される情報の組み合わせによって制御される。
【００６６】
米国特許第６，５３５，７６４号（Ｉｍｒａｎら）は、本明細書中に参照により援用され、胃疾患の診断及び治療のための技術を記載する。機能的装置は、患者の胃の内部に駐在し、付属装置による胃壁に固定される。機能的装置は、胃の種々のパラメータ又は胃の環境感受性であるセンサーであってもよく、あるいは治療的輸送装置であってもよい。一態様において、胃の電気的刺激を適用するための電極を刺激することは、付着措置又は別のものによる胃壁に固定される。内視鏡装置システムは、それが胃壁に付着される場合、食道を通じて胃内に機能的装置を輸送する。内視鏡器具は、付着装置及び機能的装置を胃壁に接着又は取り除き、最適な付着位置の決定を支援するために使用されてもよい。
【００６７】
ＧＩ運動性を調節するための移植可能な電極が記載されている。例えば、米国特許第６，３２７，５０３号（Ｆａｍｉｌｏｎｉ）は、本明細書中に参照により援用され、移植可能なパルス発生装置を用いて、ＧＩ管の要求に応じた刺激を提供する技術を記載し、１以上の治療用導線を通じて胃システムに結合してよいことが記載され、そして、米国特許第６，２３８，４２３号（Ｂａｒｄｙ）は、本明細書中に参照により援用され、導線及びいくつかの電極対を通じて、食道から肛門まで、患者の管の標的部分と関連した筋肉に電気的刺激を供給する移植可能な刺激発生機器を用いることを含む便秘予防技術を記載する。
【００６８】
ＧＩ運動性を調節するための化学物質もまた記載されている。例えば、米国特許第５，９８７，１３６号（Ｋｒｅｅｋら）は、本明細書中に参照により援用され、オピオイド拮抗薬の投与によるヒトにおける胃腸運動障害を調節する方法を記載し、そして、米国特許第４，９５９，４８５号（Ｙｏｕｓｓｅｆｙｅｈら）は、本明細書中に参照により援用され、ある種のジベンゾフランカルボキサミド、及び支障のある胃腸の運動性に関連した障害を治療するための５ＨＴ3拮抗剤としてのそれらの使用を記載する。
【００６９】
米国特許出願公開２００４／０１２７９４２（Ｔｏｍｔｏｖら）は、本明細書中に参照により援用され、神経組織の電気刺激のための技術及び患者への調節された薬物輸送を記載する。装置は、複数の容器、各容器に含有した少なくとも１つの薬物を含む放出システム、及び各容器から医薬として有効量の薬物を選択的に放出するための調節手段を含む移植可能な薬物の輸送モジュール；患者の神経組織を用いた操作可能な連動のための少なくとも１つの刺激電極に連結したシグナル発生装置を含む神経電気的刺激体；そして、薬物輸送モジュール及び新規電気刺激体の操作可能な相互作用を調節するための少なくとも１つのマイクロコントローラーを含む。マイクロコントローラーは、薬物モジュールのシグナル送信機及び制御手段を調節してもよい。この装置はまた、例えば、電気刺激、薬物又はその両方を輸送する場合に表示するマイクロコントローラーにシグナルを輸送するための操作可能なセンサーをさらに含んでもよい。
【００７０】
Ｃｈｅｕｎｇ  Ｅらによる、“Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ”（ＮａｎｏＲｏｂｏｔｉｃｓ  Ｌａｂ  ａｔ  Ｃａｒｎｅｇｉｅ  Ｍｅｌｌｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）と題する日付のない調査企画書は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅ．ｃｍｕ．ｅｄｕ／ｆａｃｕｌｔｙ１／ｓｉｔｔｉ／ｎａｎｏ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ｃａｐｓｕｌｅｓ／で利用可能であり、本明細書中に参照により援用され、カプセルがＧＩ管に付着し、消化器系内に移動できるようにするためのマイクロカプセルに関する制御系を開発する企画を記載する。
【００７１】
Ｌａｍｂｅｒｔらによる、“Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ  ｔｅｌｅｍｅｔｒｉｃ  ｃａｐｓｕｌｅ  ｔｏ  ｅｘｐｌｏｒｅ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ”（Ｍｅｄ  Ｂｉｏ  Ｅｎｇ  Ｃｏｍｐｕｔ  ２９（２）：１９１−６（１９９１））と題する論文は、本明細書中に参照により援用され、ヒトにおける小腸を研究するために開発された腸の遠隔測定カプセルを記載する。それは、位置検出器、無線送信機、リチウム電池及び互換性の先端を含有するシリンダー（直径１１ｍｍ、長さ３９ｍｍ）からなる。患者によって飲み込まれた後、カプセルは、全管を通して通過し、排泄物中で回収される。小腸を通過中、無線送信機から提供される情報はまた、幽門から包括される距離ならびに進行の方向および速度の連続的モニタリングを可能にする。さらに、互換性の先端のタイプにしたがって、その後の分析のために０．５ｍｌの管腔内液をサンプリングすること、又は薬理学的研究のために正確に決定された場所でいずれかの液体物質を１ｍｌ放出することが、遠隔制御により可能である。
【００７２】
Ｃｏｎｗａｙ  ＢＲによる“Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ”Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  １１（６）：７７５−９０（２００５）は、本明細書中に参照により援用され、ピロリ菌の治療のための薬物輸送戦略を要約する。彼は、「胃粘膜における滞留部位への薬物輸送は、現在の新しい治療の効率を改善するかもしれない。胃保持輸送システムは、潜在的に、粘液層の貫通を増加させ、したがって、作用部位での薬物濃度を増加させることができる。局所薬物輸送の増大のための提案される胃保持システムは、フローティングシステム、拡張できる膨潤システム及び生体接着システムを含む。一般的に、これらの製剤に伴う問題は、特異性の欠如であり、粘液の代謝回転に限定され、胃に保持することができない。胃粘膜接着システムは、この組織を処置するための見込みある技術として支持され、粘膜層を貫通し、粘膜−上皮内面で活性を延長する。」と記載した。
【００７３】
下記の論文は、本明細書中に参照により援用され、関心があるものである。
Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ−ｅｎｈａｎｃｅｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ  ｆｌｕｘ  ｏｆ  ｐｏｌａｒ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｃｒｏｓｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ”，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １７（４）：４７６−８（２０００）
Ｇｈａｒｔｅｙ−Ｔａｇｏｅ  ＥＢ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ｍｏｄｅｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａ”，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ２７０（１−２）：１２７−３８（２００４）
Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ  ＫＲ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｎｅｕｒｏｒｅｇｕｌａｉｔｏｎ  ｏｆ  ｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｄｉｓｔａｌ  ｊｅｊｕｎｕｍ”Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２５５（１）：２８５−９２（１９９０）
Ｎｅｕｎｌｉｓｔ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｕｍａｎ  ＥＮＳ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ａ  ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｅｉｎ  ＺＯ−１  ｖｉａ  ＶＩＰｅｒｇｉｃ  ｐａｔｈｗａｙｓ”，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８５（５）：Ｇ１０２８−３６（２００３）（Ｅｐｕｂ  Ｊｕｌｙ  ２４，２００３）
【００７４】
Ｍｏｓｓｅ  ＣＡ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ  ｅｎｄｏｓｃｏｅｓ”，Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ  ５４（１）：７９−８３（２００１）
Ｗａｎｇ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｎ  Ｎｄ：ＹＡＧ  ｌａｓｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｌｏｃａｌ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｅｓｏｐｈａｇｕｓ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｒｄｉａ”，Ｌａｓｅｒｓ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  １６（４）：２９９−３０３（２００１）
Ｈｅｊａｚｉ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｏｍａｃｈ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉ−Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ  ｔｈｅｒａｐｙ；ｐａｒｔ  ＩＩＩ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｈｉｔｏｓａｎ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｆａｓｔｅｄ  ｇｅｒｂｉｌｉｓ”，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ２７２（１−２）９９−１０８（２００４）
Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｏｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｕｌｃｅｒ  ｈｅａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｕｃｏｓｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１  ａｎｄ  −２”，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  ６４（１）：１５−２９（２００１）
【００７５】
Ｌｕｎｄｉｎ  ＰＤ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｉｄｅａｌ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｃａｐｓｕｌｅｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｅ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ”，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １７（１）：８５−９２（２００３）
Ｓｈｏｊａｅｉ  ＡＨ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｕｃｃａｌ  ｍｕｃｏｓａ  ａｓ  ａ  ｒｏｕｔｅ  ｆｏｒ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ”，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃｉ  １（１）：１５−３０（１９９８）
Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．， “Ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ：ｔｈｅ  ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １７：１４３５−１４５０（２００３）
【００７６】
米国特許第６，６００，９５３号（Ｆｌｅｓｌｅｒら）は、本明細書中に参照により援用され、肥満のような状態を治療するための装置を記載する。この装置は、一連の１以上の電極を含み、それらは、患者の胃本体の周辺で１以上のそれぞれの部位に適用されるように適合される。制御ユニットは、胃の本体にシグナルを適用するために電極セットを駆動すように適合され、その応用が、胃の本体の筋組織の部分の伸縮レベルを増加させ、約３秒よりも長い実質的に連続した期間、胃の本体の一部の断面積を減少させる。ある実施態様において（図４）、１又はそれより多くの電極は、患者の小腸の動脈供給の各部位に又はその周辺で適用される。例えば、電極のいくつか又は全部は、上腸間膜動脈上又はその周辺に配置されるように記載される。制御ユニットは、これらの電極が接続する動脈の収縮の制御可能なレベルを引き起こすシグナルを適用するための電極を駆動することを記載する。その代わりに又は加えて、他の変換機（示されていない）は、動脈供給の周辺におきて患者に移植され、収縮するための動脈供給における動脈のいくつか又は全部を誘導する制御ユニットによって駆動されることが記載される。例えば、これらの変換機は、機械的又は化学的手段を用いてこの収縮を誘導するように記載される。この装置によって発生する収縮は、肉を摂取中及び摂取後の患者の血流への最終的に吸収される総カロリー数を減少させるために、小腸への血液の流れを一時的及び制御可能に減少することを記載する。
【００７７】
米国特許第６，６７６，６５７号（Ｗｏｏｄ）は、本明細書中に参照により援用され、中空器官の内壁に高周波エネルギーを輸送することによって中空器官の内腔を閉塞するための技術を記載する。配置された状態で、器官の壁を収縮するために伸長する高周波電極が記載される。いくつかの態様において、電極は、治療的収縮を増加するための内壁に実質的に適合する。’６５７特許はまた、中空器官の内腔を閉塞することに加えて、いくつかの臨床的状況下において、気管支、食道、腸のセグメント、又は血管における絞窄又は狭窄を減少するような、内腔の直径を増加することが治療的に望まれるかもしれない。
【発明の開示】
【００７８】
発明の概要
本発明のいくつかの実施態様において、摂取可能な活性薬物輸送システムは、胃腸（ＧＩ）管に提供される薬物の吸収を増加するための電気的手段を含む。いくつかの適用について、このような手段は、ＧＩ管の壁を通して薬物を能動的に輸送するために、薬物の電気運搬を実行するための装置を含む。典型的には、この薬物輸送システムは、輸送手段を含み、ＧＩ管に薬物が放出されるまで保持する丸薬形状でありその大きさのカプセルを含む。
【００７９】
典型的には、ＧＩ管の壁を介した薬物の能動的駆動は、（ａ）小腸の上皮層の密接結合を介した薬物の通過によって壁を通じて薬物を駆動すること、及び／又は（ｂ）上皮細胞それ自体を貫通することによる壁を通じて薬物を駆動することによって達成される。典型的には、薬物の治療的に重要な部分が、それによってＧＩ管の毛細管供給との直接的接触に通じ、それから全身循環へと通じる。したがって、この態様は、典型的には、（例えば、大きさ又は化学的特性により）正常に大部分排除されるであろう薬物分子の血流への移入を可能にすることに気づかれたい。
【００８０】
本発明のいくつかの実施態様において、薬物輸送システムは、電気運搬を促進するために設計された電気シグナル送信機及び少なくとも２つの電極を含む。いくつかの適用について、電気運搬は、「低強度時変」（ＬＩＴＶ）シグナルによって促進され、それは、請求の範囲を含む本出願において、下記：
・約５ボルト／ｃｍ未満であり、約１Ｈｚを超える比率で変化する場を付与するシグナル；
・（ＬＩＴＶシグナルがない場合の薬物の通過の程度と比較して）薬物の通過における少なくとも１００％の増加を可能にするの十分な程度までＧＩ管の上皮層の密接結合を開口することができるシグナル；及び
・ＧＩ管の上皮層の細胞のエレクトロポレーションを引き起こすには不十分なシグナル
からなるリストから選択される電気シグナルを含むものとして理解されるべきである。
【００８１】
その代わりに又はそれに加えて、電気運搬は、上皮細胞を通じた拡散過程を増加するイオントフォレーシス、電気浸透及び電気泳動法、及び／又はエレクトロポレーションのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせを含む。エレクトロポレーションは、請求の範囲を含む本出願において（本明細書中に参照により引用された特許、特許出願又は論文のいずれかにおいて見出されるいずれかの他の定義にかかわらず）、典型的には、高電圧を用いて、上皮を通じて大きな分子の通過を可能にする上皮細胞膜における一時的な透過可能な構造又は微小孔を創作する電気運搬として理解されるべきである。
【００８２】
本発明のいくつかの態様において、電気運搬に達成するパラメータは、少なくとも部分的に薬物の特定の性質に基づいて選択される。より大きな分子を含む薬物は、より強力な刺激を要求する。その代わりに又はそれに加えて、パラメータは、薬物が輸送されるべきＧＩ管の部分に少なくとも部分的に基づいて選択される。典型的には、パラメータは、ＧＩ管壁を通じた薬物通過を達成するのに十分な最低量のエネルギーを適用するパラメータが選択される。
【００８３】
本発明のいくつかの実施態様において、薬物輸送システムは、例えば、ｐＨ感受性コーティングのような環境に応答するように作動的である機材を含む。コーティングは、典型的には、当該技術分野に既知の技術を用いて、患者の小腸への移入に応じて溶解するように設定される。本発明の他の実施態様に従って、環境感受性の機材は、例えば、センサー（例えば、電気センサー、及び／又は温度センサー若しくはｐＨセンサー）、タイマー、送信機／受信機又はカメラを含む。
【００８４】
本発明のいくつかの実施態様において、コーティングの溶解は、次々とＧＩ管壁の壁を通じて薬物を能動的に駆動する駆動手段の活性化を誘発する。いくつかの適用について、コーティングは、小腸に典型的なｐＨ範囲で溶解するように設定される。
【００８５】
本発明のいくつかの実施態様において、コーティングは、カプセルの第一部分全体の第一の厚さで、そして、カプセルの第二部分全体の第二の厚さで適用される。その代わりに又はそれに加えて、異なるタイプのコーティングは、異なる時間で小腸に晒されるべきであるカプセルのそれぞれの部分を提供するために、カプセルの異なる部分に適用される。
【００８６】
本発明のいくつかの実施態様において、駆動機材を活性化するための官能性は、コーティングによって提供されるものとして上記に記載され、他の活性化官能性によって補足又は置換される。いくつかの適用について、カプセルは、生物学的又は生理学的パラメータを検出し、それに応答する駆動機材を活性化するバイオセンサーを含む。必要に応じて、バイオセンサーは、下記：酵素センサー、温度センサー、ｐＨセンサー又はタイマー（典型的には、カプセルを押し込んでいる患者又はカプセルを摂取している患者のような事象の所定時間で駆動機材を活性化するために既知のやり方で反応する化学物質を含むタイマー）の１又はそれより多くを含んでもよい。その代わりに又はそれに加えて、カプセルは、オンボード分析のためのＧＩ管の画像、及び、必要に応じて、この画像に応答して駆動機材の活性化を記録するカメラを含む。
【００８７】
いくつかの適用について、カプセルは、カメラによって記録された画像に応答して、及び／又はバイオセンサーによる読み取りに応答して、シグナルを伝達するように適合される送信／受信ユニットを含む。送信されたデータは、典型的には、リアルタイムで分析され、そして、薬物を投与するかどうか、及びいつ薬物を投与するかの決定が、（例えば、医師によって又は患者の外部のコンピュータによって）なされる。
【００８８】
本発明のいくつかの実施態様において、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送促進システムは、例えば、このシステムを摂取する前、同時又はその後に、薬物輸送システムを摂取することと連動して、患者によって摂取される商業的に利用可能な薬物丸薬に含有される薬物の吸収を増加する電気的な手法を含む。このように、このシステムは、ＧＩ管において薬物丸薬から放出された薬物の吸収を増加するために使用される。これらの態様において、薬物輸送システムは薬物を含有せず、薬物を含む統合ユニットに取り付けられない。
【００８９】
本発明のいくつかの実施態様において、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送促進システムは、このシステムに結合した商業的に利用可能な薬物丸薬に含有した薬物の吸収を増大するための電気的手法を含む。丸薬は、例えば、医療、安全性、商業的考察又は他の考察に応じて、製造業者、患者又はヘルスケアワーカーによってシステムに結合させてもよい。
【００９０】
本発明のいくつかの実施態様において、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送又は薬物輸送促進システムは、小腸における薬物の輸送時間を延長するために、このシステムが小腸にある期間を延長するように適合される。いくつかの適用については、薬物は、延期された薬物輸送期間、実質的に継続的に輸送され、一方、他の適用については、薬物は、脈動的に輸送される。いくつかの適用について、薬物の制御された放出形態が使用され、その放出曲線は、システム及び薬物が小腸にある延長された期間と調和するように構成される。得られる長期の平らな放出曲線は、しばしば、薬物の有効性及び／又は安全性を改善する。
【００９１】
いくつかの実施態様において、薬物輸送システムは、ＧＩ管に電流を適用することによる薬物輸送期間を延長するように設定され、薬物輸送システムの周辺の平滑筋の局所的収縮を誘導するために電流を設定し、それによってＧＩ管内でシステムの動きを減少（即ち、停止、減速又は逆転）する。結果として、薬物輸送システムの移動時間及び／又はＧＩ管における薬物の滞留時間が延長される。薬物輸送システムは、本目的のために使用される電極を用いて、あるいはＬＩＴＶシグナルをも適用する電極を用いて電流を適用する。その代わりに又はそれに加えて、薬物輸送システムは、ＧＩ管における薬物輸送システムの動きを緩める機械的手段を用いることによって、薬物輸送期間を延長するように設定される。いくつかの適用について、この薬物輸送システムは、１又はそれより多くの延長可能な要素を含み、これらはＧＩ管の壁によって本システムに適用される抵抗を増加するために拡大するように適合される。
【００９２】
本発明のいくつかの実施態様において、速度減少成分は、薬物輸送要素と連動してＧＩ管に輸送されるように適合する自己膨張性であり柔軟性のある構造を含む。いくつかの適用について、薬物輸送要素は、（ａ）摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム又は薬物促進システム（例えば、本明細書中に記載したもの）、（ｂ）慣用的な薬物丸薬、及び／又は（ｃ）徐放性薬物リザーバーを含む。ＧＩ管の適した位置で一度、この構造は膨張し、結果として生じるＧＩ管との接触は、ＧＩ管を通じた構造の動き、つまり、薬物輸送成分の動きを減少する。典型的には、この構造は、薬物輸送要素に結合し、又は薬物輸送要素の統合された成分である。
【００９３】
いくつかの適用について、この構造は、当該分野において知られた技術を用いて、崩壊形態で、ＧＩ管のある種の位置、例えば、小腸におけるある種の位置で溶解するように構成されるカプセルでＧＩ管に輸送される。ＧＩ管とのカプセルの天然に発生する配列は、ＧＩ管を有する構造を適切に配列するように使用される。
【００９４】
典型的には、自己膨張性の構造は、ＧＩ管において膨張後、ある種の期間、その形状を喪失するように適合される。例えば、この構造の全て又は部分は、ＧＩ管の流動体との接触に応じた制御したやり方で溶解する材料を含んでもよい。いくつかの適用について、自己膨張性構造は、少なくとも同じ数の連結要素によって連結した３個又はそれより多く（例えば、４個）のリングを含む。典型的には、この要素は、ＧＩ管の流動体との接触に応じて制御したやり方で溶解するように適合される固体状の徐々に溶解する材料を含む。これらの要素が溶解する場合、構造は、別々のリングに分解し、それらは、ＧＩ管を通じた通路と関連した実質的に正常な速度で、実質的に、ＧＩ管に薬物輸送システム又は他の材料の通過をさらに遮断又は減速することなしに、ＧＩ管を通過する。この構造は、典型的には、ＧＩ管で膨張する前に集密貯蔵のために折り畳まれる。例えば、構造は、溶解可能なカプセル中に折り畳まれ貯蔵されてもよい。
【００９５】
したがって、本発明の実施態様にしたがって、下記：
カプセルによって貯蔵される薬物；
患者の胃腸（ＧＩ）管内にカプセルの位置に応答可能なようにその状態を変化するように適合された環境に反応性の構造；
第一及び第二電極；そして
約５ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚ〜約２４Ｈｚの周波数で一連のパルスを約０．５ミリ秒〜約３ミリ秒の間のパルス幅を伴って適用するための第一及び第二電極を駆動することによって、ＧＩ管の上皮層を通じて、環感受性の機材の様態変化に応じて、薬物の通過を促進するように適合される制御部
を含む、摂取可能なカプセルを含む薬物投与のための装置を提供する。
【００９６】
いくつかの適用について、パルスは、単相方形パルスを含み、制御部は、一連の単相方形パルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
いくつかの適用について、第一及び第二電極はステンレススチールを含む。
【００９７】
いくつかの適用について、環境感受性の機材は、ＧＩ管におけるカプセルによって移動した距離の指示を察知するために適用されるセンサーを含み、環境感受性の機材は、距離に応答した状況変化を受けるために適用される。その代わりに又はそれに加えて、環境感受性の構造はＧＩ管を画像にするために適用されるカメラを含み、制御部は、カメラによって獲得した画像に応答して、一連のパルスを適用するために第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【００９８】
いくつかの適用について、カプセルの配置は、カプセル周辺の温度を含み、環境感受性の機材は、温度センサーを含み、そして、制御部は、温度センサーによって察知した温度に応答して、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。その代わりに又はそれに加えて、カプセルの配置はカプセル周辺のｐＨを含み、環境感受性の機材はｐＨセンサーを含み、制御部はｐＨセンサーによって察知したｐＨに応答して、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【００９９】
いくつかの適用について、環境感受性の構成は、ＧＩ管の特徴を察知するように適合されるセンサーを含み、制御部は察知した特徴に応答して、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１００】
いくつかの適用について、制御部は、一連のパルスを適用するために第一及び第二電極を駆動するように、そして、第一電極と第二電極との間のイオントフォレーシス電流を駆動するように適合される。
【０１０１】
いくつかの適用について、制御部は、ＧＩ管内でカプセルの配置に応答して少なくとも部分的に選択されるパラメータを用いて一連のパルスを設定するように適合される。その代わりに又はそれに加えて、制御部は、薬物の特性に応答可能なように、少なくとも部分的に選択されるパラメータを用いて一連のパルスを設定するように適合される。
【０１０２】
いくつかの適用について、カプセルは、第一及び第二電極の中間にある中心部分を含み、中心部分の形状は、ＧＩ管の内腔中の電流を減じるようなものである。いくつかの適用について、カプセルは、第一及び第二電極の中間にある中心部分を含み、中心部分は、ＧＩ管の上皮層と接触して、中心部分をもたらすようにな径を有し、それによりＧＩ管の内腔に電流を減じる。いくつかの適用について、カプセルは、第一及び第二電極の中間にある自己膨張性の中心部分を含み、ＧＩ管に存在することに応答して、膨張するように適合される中心部分は、ＧＩ管の上皮層と接触して、中心部分をもたらすようにする径を有し、それにより、ＧＩ管の内腔中の電流を減じる。いくつかの適用について、カプセルは、第一及び第二電極の中間にある中心部分を含む、中心部分の外側表面は、疎水性材料を含む。いくつかの適用について、カプセルは、第一及び第二電極の中間にある中心部分を含み、中心部分の外側の表面が脂溶性材料を含む。
【０１０３】
いくつかの適用について、環境感受性の機材は、本質的に全体として生分解性である。いくつかの適用について、第一及び第二電極及び制御部は、本質的に全体として生分解性である。
【０１０４】
いくつかの適用について、少なくとも８０％の量のカプセルは生分解性である。いくつかの適用について、少なくとも９５％の量のカプセルは生分解性である。いくつかの適用について、本質的に全カプセルは生分解性である。
【０１０５】
いくつかの適用について、環境感受性の機材は、カプセル表面へのコーティングを含む。いくつかの適用について、コーティングは、ｐＨ感受性コーティングを含む。
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡとの間の電流で一連のパルスを適用するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約３ｍＡの電流で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１０６】
ある実施態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１０７】
ある実施態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス幅を有する一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス幅を有する一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１０８】
ある実施態様において、制御部部は、約１分と約３６０分との間の期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するために適用される。いくつかの適用において、制御部は、約６０分と約２４０分との間の期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１０９】
本発明の一態様にしたがって、薬物を貯蔵するのに適合した摂取可能なカプセルであって、下記：
患者の胃腸（ＧＩ）管内にカプセルの配置に応答可能なようにその状態を変化するように適合される環境感受性の機材；
第一及び第二電極；そして
約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用するために第一及び第二電極を駆動することによって、ＧＩ管の上皮層を通じて、環境感受性の機材の状態の変化に応答して、薬物の通過を促進するように適合される制御部
を含むカプセルを含む、薬物を投与するための装置もまた提供される。
【０１１０】
ある実施態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡとの間の電流で一連のパルスを適用するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約３ｍＡの電流で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１１１】
ある実施態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１１２】
ある実施態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒との間のパルス幅を適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス幅を用いて一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１１３】
ある実施態様において、制御部は、約１分と約３６０分との間の期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約６０分と約２４０分との間の期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１１４】
本発明の態様に従って、丸薬に含有される薬物の投与を促進するための装置であって、薬物を含有し及び統合ユニットに薬物で積層しないように適合される摂取可能なハウジングを含み、このハウジングは、下記：
患者の胃腸（ＧＩ）管内でその配置に応答可能なようにその状態を変化するよう適合される摂取可能な環境感受性の機材；
第一及び第二電極；そして
約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用するために第一及び第二電極を駆動することによって、ＧＩ管の上皮層を通じて、環境感受性の機材の状態の変化に応答して、薬物の通過を促進するように適合される制御部
を含む。
【０１１５】
いくつかの適用について、環境感受性の機材は、ＧＩ管にハウジングによって移動した距離の指示に感受性であるように適合されるセンサーを含み、環境感受性の機材は、その距離に応答して状態変化を受けるように適合される。
【０１１６】
いくつかの適用について、環境感受性の機材は、ＧＩ管を画像にするように適合されるカメラを含み、制御部は、カメラによって獲得した画像に応答して、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１１７】
いくつかの適用について、環境感受性の機材の配置は、環境感受性の機材の周辺の温度を含み、その環境感受性の機材は温度センサーを含み、制御部は、温度センサーによって察知される温度に応答して一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するために適用される。
【０１１８】
いくつかの適用について、環境感受性の機材の配置は、環境感受性の機材の周辺におけるｐＨを含み、環境感受性の機材は、ｐＨセンサーを含み、制御部は、ｐＨセンサーによって察知されるｐＨに応答して一連のパルスを提供するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１１９】
いくつかの適用について、環境感受性の機材は、ＧＩ管の特徴を察知するように適合されるセンサーを含み、制御部は、察知された特徴に応答して、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１２０】
いくつかの適用について、環境感受性の機材は、薬物丸薬からの薬物の放出の期待される時間で一般的に状態変化を受けるように適用される。
いくつかの適用について、環境感受性の機材は、ハウジングの表面上にコーティングを含む。いくつかの適用について、このコーティングはｐＨ感受性のコーティングを含む。
【０１２１】
ある実施態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡとの間の電流で一連のパルスを適用するように適合される。いくつかの適用において、制御部は、約３ｍＡの電流で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１２２】
ある実施態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適用される。いくつかの適用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１２３】
ある実施態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒との間のパルス幅を有する一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス幅を有する一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１２４】
ある実施態様において、制御部は、約１分と約３６０分との間の期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約６０分と約２４０分との間の期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１２５】
本発明の実施態様に従って、下記：
薬物丸薬を装置に結合するように適合されるカップリング機構；
第一及び第二電極；そして
約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用するために第一及び第二電極を駆動することによって、ＧＩ管の上皮層を通じて、環境感受性の機材の状態変化に応答して、薬物の通過を促進するように適合される制御部
を含む薬物丸薬を用いた使用のための装置が提供される。
【０１２６】
いくつかの適用について、薬物丸薬は、商業的に利用可能な薬物丸薬を含み、そして、カップリング機構は、商業的に利用可能な薬物丸薬を装置に結合させるように適合させる。いくつかの適用について、カップリング機構は接着剤を含む。
【０１２７】
いくつかの適用について、カップリング機構は、少なくとも１つの電極を含む。いくつかの適用について、少なくとも１つの電極は、薬物丸薬が装置に結合された場合に、薬物丸薬の部分を取り囲むように構成される。
【０１２８】
ある実施態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡとの間の電流で一連のパルスを適用するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約３ｍＡの電流で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆使するように適合される。
【０１２９】
ある実施態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１３０】
ある実施態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒との間のパルス幅を有する、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス幅を有する一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１３１】
ある実施態様において、制御部は、約１分と約３６０分との間の時間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用において、制御部は、約６０分と約２４０分との間の時間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１３２】
さらに追加として、本発明の実施態様に従って、患者への薬物投与を促進するための装置が提供され、この装置は、下記：
センサーユニット：
患者の血液循環において物質濃度の指示を検出するように適合されるセンサー；及び
無線でその指示を送信するように適合される無線送信機；そして
摂取可能なカプセル：
この指示を受信するように適合される無線受信機；
第一及び第二電極；及び
約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用するために第一及び第二電極を駆動することによって、胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通じて、環境感受性の機材の状態変化に応答して、薬物の通過を促進するように適合される制御部
を含む。
【０１３３】
いくつかの適用について、物質は薬物を含み、センサーは血液循環中の薬物濃度の指示を検出するように適合される。
いくつかの適用について、物質は検定物質を含み、センサーは血液循環中の検定物質の濃度の指示を検出するように適合され、そして、制御部は、受信した指示に応答可能なように、ＧＩ管の上皮層を通じた検定物質及び薬物の通過を促進するように適合される。
【０１３４】
いくつかの適用について、センサーは、非侵襲性外部センサーを含む。その代わりに、センサーは、侵襲性センサーを含む。
いくつかの適用について、摂取可能なカプセルは、薬物を貯蔵するように適合される。その代わりに、摂取可能なカプセルは、薬物を含有するために、及び薬物を含む統合ユニットに積層されるために適合されない。
【０１３５】
いくつかの適用について、薬物は薬物丸薬に含有され、摂取可能なカプセルは、カップリング機構を有し、摂取可能なカプセルに薬物丸薬を結合するように適合される。
いくつかの適用について、摂取可能なカプセルは、環境感受性の機材を含み、ＧＩ管内にカプセルの配置に応用可能なようにその状態を変化するように適合され、そして、環境感受性の機材の状態変化に応答して、上皮層を通じて薬物の通過を促進するように適合される。
【０１３６】
いくつかの適用について、指示は、それぞれの第一及び第二時間で察知されるそれぞれの第一及び第二指示を含み、無線送信機は、第一時間の経過後に第一指示を送信するように適合され、そして、第二時間の経過後に第二指示を送信するように適合され、並びに、制御部は、第一及び第二指示に応答して、第一及び第二の一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、センサーユニットは、少なくとも１０分によって第一及び第二時間を隔てるために適合される。いくつかの適用について、制御部は、少なくとも１つの指示に応答して、一連のパルスの少なくとも１つのパラメータを制御するように適合される。
【０１３７】
いくつかの適用について、摂取可能なカプセルは、カプセル無線送信機を含み、センサーユニットは、センサーユニット無線受信機を含み、そして、摂取可能なカプセルは、カプセル無線送信機及びセンサーユニット無線受信機を介して、カプセルの特性のセンサーユニットを無線的に通知するために適合される。いくつかの適用について、その特性は、カプセルの位置、制御部の状況、ＧＩ管のｐＨレベル、及びＧＩ管の温度からなるリストから選択され、そして、カプセルは、選択された性質のセンサーを無線的に通知するために適合される。
【０１３８】
いくつかの適用について、物質は、化学物質を含み、その血液濃度は、薬物の血中濃度によって影響され、そして、センサーは、血液循環中の化学物質の濃度の指示を検出するように適合される。いくつかの適用について、化学物質は、グルコース、成長ホルモン、及びヘモグロビン結合酸素からなるリストから選択され、そして、センサーは、血液循環中の選択された化学物質の濃度の指示を検出するように適合される。
【０１３９】
ある実施態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡとの間の電流で一連のパルスを適用するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約３ｍＡの電流で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１４０】
ある実施態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１４１】
ある実施態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒との間のパルス幅を有する一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス幅を有する一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１４２】
ある実施態様において、制御部は、約１分と約３６０分との間の期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約６０分と約２４０分との間の期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１４３】
さらに加えて、本発明の態様に従って、患者への薬物投与を促進するための装置が提供され、この装置は、下記：
下記：
患者の生理的パラメータの指示を検出するように適合されるセンサー；及び
この指示を無線で送信するように適合される無線送信機
を含むセンサー；そして
下記：
この指示を受信するように適合される無線受信機；
第一及び第二電極；及び
約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用するために第一及び第二電極を駆動することによって、胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通じて、環境感受性の機材の状態の変化に応答して、薬物の通過を促進するように適合される制御部
を含む摂取可能なカプセル
を含む。
【０１４４】
いくつかの適用について、本発明は、患者の血圧の指示を含み、そして、センサーは、血圧の指示を察知するために適用される。その代わりに又はそれに加えて、この指示は、患者の心臓に関連したパラメータの指示を含み、このセンサーは、心臓に関連したパラメータの指示を察知するように適合される。さらに、その代わりに又はそれに加えて、この指示は、患者の活性レベルの指示を含み、そして、センサーは、活性レベルの指示を察知するように適合される。
【０１４５】
いくつかの態様について、この指示は、患者の温度の指示を含み、そして、センサーは、温度の指示を察知するように適合される。その代わりに又はそれに加えて、指示は、患者の２４時間周期の指示を含み、そして、センサーは、２４時間周期の指示を察知するように適合されるクロック回路を含む。
【０１４６】
ある実施態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡとの間の電流で一連のパルスを適用するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約３ｍＡの電流で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１４７】
ある実施態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚとの間の周波数で、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数で、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１４８】
ある実施態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒との間のパルス期間を有する一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス期間を有する一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１４９】
ある実施態様において、制御部は、約１分と約３６０分との間の期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約６０分と約２４０分との間の期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１５０】
なお更には、本発明の態様に従って、患者に薬物の投与を促進するための装置が提供され、この装置は、下記：
第一及び第二電極；そして
約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用するために第一及び第二電極を駆動することによって、胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通じて、薬物の通過を促進するように適合される制御部
を含む。
【０１５１】
ある実施態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡとの間の電流で一連のパルスを適用するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約３ｍＡの電流で一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１５２】
ある実施態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚとの間の周波数で、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数で、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１５３】
ある実施態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒との間のパルス幅を有する一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。いくつかの適用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス幅を有する一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１５４】
ある実施態様において、制御部は、約１分と約３６０分との間の期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適用される。いくつかの適用について、制御部は、約６０分と約２４０分との期間、一連のパルスを適用するための第一及び第二電極を駆動するように適合される。
【０１５５】
本発明の実施態様に従って、薬物の投与方法は、下記：
薬物を含む摂取可能なカプセルを患者に投与すること；
患者の胃腸（ＧＩ）管内でカプセルの配置を検出すること；そして
配置の検出に応じて、このカプセルによって、約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用することによって、ＧＩ管の上皮層を通じて、薬物の通過を促進するように適合されること
を含む。
【０１５６】
さらに、本発明の実施態様に従って、丸薬に含有される薬物の投与方法は、下記：
丸薬を患者に経口的に投与すること；
薬物含まない摂取可能なカプセルを患者に経口的に投与すること；
患者の胃腸（ＧＩ）管内でカプセルの標的位置を検出すること；そして
標的位置の検出に応じて、カプセルによって、約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用することによって、ＧＩ管の上皮層を通じて、薬物の通過を促進すること
を含む。
【０１５７】
なお更に、本発明の実施態様に従って、薬物の投与方法は、下記：
摂取可能なカプセルに薬物丸薬を含有する薬物を結合すること；
カプセルを患者に投与すること；
患者の胃腸（ＧＩ）管内でカプセルの標的位置を検出すること；そして
標的位置の検出に応じて、カプセルによって、約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用することによって、ＧＩ管の上皮層を通じて、薬物の通過を促進すること
を含む。
【０１５８】
さらに、本発明の実施態様に従って、患者への薬物投与を促進するための方法が提供され、この方法は、下記：
摂取可能なカプセルを患者に投与すること；
患者の血液循環中の物質濃度の指示を検出すること；
この指示を無線送信すること；
摂取可能なカプセルを受信すること；
受信した指示に応答可能なように、カプセルによって、約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用することによって、胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通じて、薬物の通過を促進すること
を含む。
【０１５９】
さらに付加的に、本発明の実施態様に従って、患者への薬物投与を促進する方法が提供され、この方法は、下記：
摂取可能なカプセルを患者に投与すること；
患者の生理学的パラメータの指示を検出すること；
この指示を無線送信すること；
摂取可能なカプセルで指示を受信すること；そして
受信した指示に応答可能なように、カプセルによって、約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用することによって、胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通じて、薬物の通過を促進すること
を含む。
【０１６０】
いくつかの適用について、指示は、患者の２４時間周期の指示を含み、そして、この指示を検出することには、２４時間周期の指示を検出することが含まれる。いくつかの適用について、薬物は抗血栓剤を含み、この薬物の通過を促進することは、上皮層を通じて抗血栓剤の通過を促進することを含む。
【０１６１】
いくつかの適用について、指示は、患者の体温の指示を含み、そして、この指示を検出することには、体温の指示を検出することが含まれる。いくつかの適用について、薬物は、抗生物質を含み、そして、この薬物の通過を促進することは、上皮層を通じて抗生物質の通過を促進することを含む。
【０１６２】
本発明の実施態様に従って、薬物の投与方法もまた提供され、この方法は、下記：
患者の胃腸（ＧＩ）管に薬物を投与すること；そして
約０．５ミリ秒及び約３ミリ秒との間のパルス幅を有し、約５ｍＡ未満の電流で、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚとの間の周波数で一連のパルスを適用することによって、ＧＩ管の上皮層を通じて、薬物の通過を促進すること
を含む。
【０１６３】
さらに、本発明の実施態様に従って、薬物投与のための装置は、摂取可能なカプセルを含み、下記：
カプセルに貯蔵された薬物；
患者の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に応答可能なようにその状態を変化するように適合される環境感受性の機材；
環境感受性の機材の状態変化に応答して、電流を適用するための薬物通過促進電極を駆動することによって、薬物通過を促進するように適合される制御部；そして
制御部が薬物通過を促進している少なくとも一時期にＧＩ管を通じてカプセルの速度を減少するように適合される速度減少要素
を含む。
【０１６４】
いくつかの適用について、速度減少要素は、１又はそれより多くの速度減少要素を含み、そして、制御部は、ＧＩ管に、薬物輸送システム周辺の平滑筋の局部収縮を含むことができる電流を適用するための速度減少電極を駆動するために適用され、それによって、速度を減少するように、ＧＩ管内でカプセルの動きが減少する。いくつかの適用について、速度減少電極は、薬物通過促進電極を含む。その代わりに又はそれに加えて、速度減少要素は、速度を減少するように膨張するように適合される１又はそれより多くの膨張性要素を含む。
【０１６５】
さらに、本発明の実施態様に従って、薬物投与のための装置が提供され、この装置は、下記：
薬物の貯蔵及び放出に適合される摂取可能な薬物輸送要素；そして
薬物輸送要素が薬物を放出している少なくとも期間の一部で患者の胃腸（ＧＩ）管を通じて薬物輸送要素の速度を減少するように適合される速度減少
を含む。
【０１６６】
なおさらに、本発明の実施態様に従って、患者の胃腸（ＧＩ）管に輸送される薬物とともに使用される装置が提供され、この装置は、薬物周辺でＧＩ管に患者の血管収縮を誘導するように適合される摂取可能なカプセルを含む装置である。
【０１６７】
いくつかの適用について、カプセルは化学物質を貯蔵し、そして、血管収縮を誘導するための化学物質を放出するように適合される。その代わりに又はそれに加えて、カプセルは、血管収縮を誘導することができる電流をＧＩ管に適用するように適合される１又はそれより多くの血管収縮を誘導する電極を含む。さらに、その代わりに又はそれに加えて、カプセルは、血管収縮を誘導することができる１又はそれより多くの力をＧＩ管に適用するように適合される１又はそれより多くの血管収縮誘導機械的作動装置を含む。
【０１６８】
ある実施態様において、カプセルは、薬物を貯蔵及び放出するために適用される。
ある実施態様において、装置は、電流を適用するための薬物通過促進電極を駆動することによって薬物の通過を促進するように適合される１又はそれより多くの薬物通過促進要素、及び制御部を含む。
【０１６９】
さらに追加的に、本発明の実施態様に従って、患者の胃腸（ＧＩ）管における使用のための装置が提供され、この装置は、カプセルによる非ＧＩ管の血管収縮のいずれかの誘導よりも大きな程度まで患者のＧＩ管の血管収縮を誘導するように適合される摂取可能なカプセルを含む。
【０１７０】
ある実施態様において、カプセルは薬物を含む。その代わりに、カプセルは、薬物を含まない。
いくつかの適用について、装置は、複数の摂取可能なカプセルを含み、カプセルは、患者による１日当り少なくとも１つのカプセルの摂取が、血管収縮によって、１週間当り少なくとも１ｋｇの患者の体重減少を誘導するのに十分な程度までＧＩ管の血管収縮を誘導するように適合される。
【０１７１】
いくつかの適用について、カプセルは、化学物質を貯蔵し、血管収縮を誘導する化学物質を放出するように適合される。その代わりに又はそれに加えて、カプセルは、血管収縮を誘導することができる電流をＧＩ管に適用するように適合される１又はそれより多くの血管収縮誘導電極を含む。さらに、その代わりに又はそれに加えて、カプセルは、血管収縮を誘導することができる１又はそれより多くの血管収縮機械的力をＧＩ管に適用するように適合される、１又はそれより多くの血管収縮誘導の機械的作動装置を含む。
【０１７２】
なおさらに、本発明の実施態様に従って、患者の胃腸（ＧＩ）管に輸送される薬物とともに使用するための装置が提供され、この装置は、下記：
１又はそれより多くの電極；そして
ＧＩ管の標的組織に薬物の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を誘導するために適用される制御部
を含む。
【０１７３】
ある実施態様において、カプセルは、ＧＩ管内の部位でカプセルの配置に応答して、その状態を変化するように適合される環境感受性の機材を含み、そして、制御部は、その状態変化に応答して、電極を駆動するように適合される。
【０１７４】
いくつかの適用について、薬物は、抗炎症剤を含み、そして、制御部は、抗炎症剤の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される。その代わりに又はそれに加えて、薬物は、化学物質を含み、そして、制御部は、化学療法剤の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される。さらに、その代わりに又はそれに加えて、薬物は抗菌剤を含み、そして、制御部は、抗菌剤の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される。
【０１７５】
いくつかの適用について、標的組織は、小腸の粘膜層を含み、そして、制御部は、粘膜層に薬物の局所輸送を含む電流を適用するための電極を駆動するように適合される。その代わりに又はそれに加えて、標的組織は、小腸の粘膜下層を含み、そして、制御部は、粘膜下層に薬物の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される。さらに、その代わりに又はそれに加えて、標的組織は、小腸の粘膜層を含み、そして、制御部は、粘膜下層に薬物の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適用される。
【０１７６】
ある実施態様において、カプセルは、薬物の貯蔵及び放出に適合される。
いくつかの適用について、カプセルは、薬物周辺でＧＩ管において患者の血管収縮を誘導するように適合される。
【０１７７】
ある実施態様において、１又はそれより多くの電極間の少なくとも１つの電極間は、薬物の局所輸送を誘導するように十分に小さい。例えば、少なくとも１つの電極間距離は、５ｍｍ未満、例えば３ｍｍ未満であってよい。
【０１７８】
ある実施態様において、制御部は、薬物の局所輸送を誘導するのに十分に低い振幅を有する低強度時変（ＬＩＴＶ）シグナルを適用するための電極を駆動するように設定される。例えば、制御部は、ＬＩＴＶシグナルの振幅を０．８ｍＡ未満になるようにセットするように設定してもよい。
【０１７９】
ある実施態様において、制御部は、薬物が密接結合を貫通し、ＧＩ管の上部の上皮層に入ることを可能にするのには十分であるが、より深い層及び血管内に薬物を運搬するのには十分でない「オン」の継続期間、そして、（ｂ）薬物が標的組織に到達することができるのに十分な「オフ」の継続期間を有する負荷サイクルを伴うＬＩＴＶシグナルを適用するために電極を駆動するように制御部が設定される。例えば、制御部は、０．５〜２秒の継続期間を有するようなそれぞれの「オン」の期間、そして、５〜２０秒の期間を有するようなそれぞれの「オフ」の期間を設定するように設定されてもよい。
【０１８０】
本発明の実施態様に従って、摂取可能なカプセルを含む装置はまた提供され、この装置は、下記：
カプセルに貯蔵された第一及び第二薬物；
１又はそれより多くの電極；そして
下記：
第一薬物の全身輸送を誘導する第一電流を適用するための２又はそれより多くの電極の第一セットを駆動し、及び
患者に胃腸（ＧＩ）管の標的組織において第二の薬物の局所輸送を誘導する第二の電流を適用するための２又はそれより多くの電極の二次セットを駆動する
ために適合された制御部
を含む。
【０１８１】
いくつかの適用について、電極の第一及び第二セットは少なくとも１つの共通の電極を含む。
いくつかの態様について、第二セットの２又はそれより多くの電極間の少なくとも１つの電極間距離が、薬物の局所輸送を誘導するのに十分に小さい。その代わりに又はそれに加えて、制御部は、薬物の局所輸送を誘導するには十分に低い振幅を有する低強度時変（ＬＩＴＶ）シグナルを適用するための第二セットの電極を駆動するように設定される。さらに、その代わりに又はそれに加えて、薬物が密接結合を貫通し、ＧＩ管の上部の上皮層に入ることを可能にするのには十分であるが、より深い層及び血管内に薬物を運搬するのには十分でない「オン」の継続期間、そして、（ｂ）薬物が標的組織に到達するのに十分な「オフ」の継続期間を有する負荷サイクルを伴うＬＩＴＶシグナルを適用するために電極を駆動するように制御部が設定される。
【０１８２】
いくつかの適用について、カプセルは、第二薬物の周辺のＧＩ管における患者の血管収縮を誘導するように適合される。
ある実施態様において、第一薬物は、ＧＩ管の感染を治療するための全身性抗生物質を含み、第二薬物は、感染の局所的治療のための試薬を含む。いくつかの適用について、感染は、ピロリ菌による感染を含み、全身性抗生物質は、ピロリ菌感染を治療するための全身性抗生物質を含み、そして、局所治療のための試薬は、ピロリ菌感染の局所治療のための試薬を含む。
【０１８３】
さらに、本発明のある実施態様に従って、摂取可能なカプセルを含む装置が提供され、この装置は、下記：
カプセルに貯蔵された薬物；
１又はそれより多くの電極；
患者の胃腸（ＧＩ）管内の第一セグメントでカプセルの配置に応答してその第一状態を変化させ、そして、ＧＩ管内の第二セグメントでカプセルの配置に応答してその第二状態を変化させるために適合した環境的に感受性のメカニズム；そして
下記：
第一状態の変化に応答して、第一セグメントで薬物の通過を促進する電流を適用するために、第一期間、電極を駆動し、および
第二状態の変化に応答して、第二セグメントで薬物の通過を促進する電流を適用するために、第二期間、電極を駆動する
ように適合される制御部を含む。
【０１８４】
いくつかの適用について、制御部は、第一期間及び第二期間の少なくとも１つの期間、ＧＩ管の標的組織における薬物の局所輸送を誘導するための電流を構成するように適合される。
【０１８５】
いくるかの応用について、カプセルは、第一期間及び第二期間の少なくとも１つの期間、薬物周辺でＧＩ管における患者の血管収縮を誘導するように適合される。
いくつかの適用について、薬物は、胃潰瘍の治療のための薬物を含む。
【０１８６】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される全ての技術的及び科学的用語は、この発明の属する技術分野における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載したのと同じか又は均等な方法及び材料は本発明の実施又は試験に用いることができるが、適した方法及び材料が下記に記載される。不一致の場合、定義を含む特許明細書が規制するであろう。さらに、材料、方法及び実施例は、例示のみであり、限定されることは意図されない。
【０１８７】
例示のみを目的として、添付の図面を参照しながら、本発明は、本明細書中に記載される。図面を詳細に具体的に参照しながら、示される具体的なものは、一例として、及び本発明のみの態様の例示的な検討の目的のためであり、そして、本発明の原理及び概念的側面の最も有用であり容易に理解される記載であると信じられるものの提供のために提示されることが強調される。この点に関して、本発明の本質的な理解に必要であるよりも詳細に本発明の構成的詳細を示すという試みはなされておらず、図面を伴う記載は、本発明のいくつかの形態が実施においてどのように具体化されるのかを当業者に明確にする。
【０１８８】
実施態様の詳細な説明
本発明のいくつかの実施態様は、典型的には、摂取可能な電気的に支援した薬物輸送システムを含む。具体的には、本発明のこれらの実施態様は、薬剤担体として作用し、それは、胃腸（ＧＩ）管壁を通じて薬剤の吸収を増大する電気的に誘導される手段を利用する。
【０１８９】
典型的な摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの原理及び操作は、本発明のこれらの実施態様に従って、図面及び添付の記述を参照にしてより良く理解され得る。
詳細に本発明の少なくとも１つの実施態様を説明する前に、本発明が、その適用において、下記の記述に記載され又は図面に例示された構成の詳細及び成分のアレンジに限定されないことは理解されるべきである。本発明は、他の態様又は種々の方法で実行され又は実施されることができる。また、本明細書中で使用した語法及び術後は記載の目的であり、限定とみなすべきでないことは理解されるべきである。
【０１９０】
実際に図面を参照すると、図２は、本発明のいくつかの実施態様に従って、電気的に支援された薬物装置１０の略図である。装置１０は、生物学的に不活性であり、生物学的に適合性があり、そして、典型的には摂取に適合される。装置１０は、電源１２、電源１２を有する電力通信における制御部１４、及び電気的に支援された薬物運搬のための少なくとも１つの装置１７を含み、制御部１４を有する単一通信及び電源１２を有する電力通信である。制御部１４は、当該技術分野において知られる専用の回路、コントローラー、又はマイクロコンピュータであってもよい。
【０１９１】
いくつかの適用について、装置１７は、電気運搬のために設計された電気的シグナル発生装置１５及び少なくとも２つの電極１６を含む。その代わりに、４又はそれより多くの電極１６が提供されてもよい。装置１７は、米国特許第５，６７４，１９６号（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎら）、米国特許第５，９６１，４８２号（Ｃｈｉｅｎら）、米国特許第５，９８３，１３１号（Ｗｅａｖｅｒら）、米国特許５，９８３，１３４号（Ｏｓｔｒｏｗ）、及び米国特許第６，４７７，４１０号（Ｈｅｎｌｅｙら）のいずれか１つ又はそれらの組み合わせに記載されるように、例えば、電気運搬装置として設計されてもよく、そして、これらの文献は、本明細書中に参照により援用される。いくつかの適用について、電極１６は、ステンレススチール型３１６Ｓリードを含む。その代わりに、電極は、他の材料を含む。いくつかの適用について、電極１６は、約１と約１００ｍｍ2の間、例えば、約１０と約５０ｍｍ2の間、例えば、３６ｍｍ2又は４２ｍｍ2の表面積を有する。
【０１９２】
それに加えて又はその代わりに、装置１７は、ソフォレーシスを実行するため、又はソノフォレーシス及び電気運搬の組み合わせを実行するために設計され、少なくとも１つの超音波変換機２２を含む。装置１７は、米国特許第６，００２，９６１号、第６，０１８，６７８号、及び第６，００２，９６１号（Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉら）、米国特許第６，１９０，３１５号及び代６，０４１，２５３号（Ｋｏｓｔら）、米国特許第５，９４７，９２１号（Ｊｏｈｎｓｏｎら）、そして米国特許第６，４９１，６５７号及び第６，２３４，９９０号（Ｒｏｗｅら）のいずれか１つ又はそれらの組み合わせに記載されるように、例えば、ソノフォレーシス装置として設計されてもよく、それらの文献は全て、本明細書中に参照により援用される。
【０１９３】
それに加えて又はその代わりに、装置１７は、アブレーションを実行するため、又はアブレーションと電気運搬、アブレーションとソノフォレーシス、又はアブレーション、電気運搬とソノフォレーシスの組み合わせを実行するために設計され、少なくとも１つのアブレーション装置２４を含む。アブレーション法は、例えば、レーザーアブレーション、低温アブレーション、温度アブレーション、マイクロ波アブレーション、ラジオ波（ＲＦ）アブレーション、電気アブレーション、及び液体ジェットアブレーションのいずれか１つ又はそれらの組み合わせであってもよい。装置１７は、米国特許第６，４７１，６９６号（Ｂｅｒｕｂｅら）（薬物輸送装置として使用してもよいマイクロ波アブレーションカテーテルを記載する）、米国特許第６，４４３，９４５号（Ｍａｒｃｈｉｔｔｏら）（レーザーアブレーションを用いた医薬輸送のための装置を記載する）、米国特許第４，８６９，２４８号（Ｎａｒｕｌａ）（薬物輸送用の局所化された温度アブレーションを実行するためのカテーテルを記載する）、そして、米国特許第６，１４８，２３２号及び第５，９８３，１３５号（Ａｖｒａｈａｍｉ）（電気アブレーションを用いた薬物輸送システムを記載する）のいずれか１つ又はそれらの組み合わせに記載されるように、例えば、アブレーション装置として設計されてもよい。これら特許の全ては、本明細書中に参照により援用される。
【０１９４】
本発明のいくつかの態様に従って、装置１０は、さらに、少なくとも１つのセンサー１８を含む。センサー１８は、例えば、温度センサー又は圧力センサーのような物理センサーであってもよい。その代わりに、センサー１８は、ｐＨセンサー又は薬物濃度センサーのような化学センサーであってもよい。その代わりに、センサー１８は、フルコースセンサー又は細菌カウントセンサーのような生物センサーであってよい。いくつかの適用について、１を超えるセンサー１８が使用される。これらは、同じタイプ又は異なるタイプのであってもよい。
【０１９５】
本発明のいくつかの態様に従って、装置１０は、さらに、体外ステーション、例えば、リモートコントールを用いた通信を提供するために、例えば、ＲＦ赤外放射によって、又は超音波によって操作される遠隔測定システム２０を含む。その代わりに又はそれに加えて、体外ステーション２１は、コンピュータシステムを含む。その代わりに又はそれに加えて、遠隔測定システム２０は、必要に応じて、体外ステーション２１に送信される電磁波放射又は超音波エネルギーを受信するように、そして、薬物輸送装置１０の操作に電力を供給するための電流に放射を変換するように適合される、当該技術分野において既知である電力変換器（例えば、コイル又は圧電変換器）を含む。必要に応じて、電力変換器は、電源１２に置換し、又はその操作を補足してもよい。
【０１９６】
本発明のいくつかの態様に従って、装置１０は、さらに、例えば、センサー１８からのインプットに応答して、薬剤を拡散するための少なくとも１つの電子バルブ２６を含む。
実際に図３Ａ及び３Ｂに参照されるように、それらは、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３０を例示する。システム３０は、例えば、ステンレススチール若しくはシリコン、又は別の生体適合性な不活性な材料から形成された生体適合性の生物学的に不活性なハウジング３２内に包含される装置１０を含む。本実施態様の装置１０は、典型的には、電気輸送を提供するために、少なくとも電源１２、制御部１４、シグナル発生装置１５、及び少なくとも２つの電気刺激電極１６を含む。
【０１９７】
図３Ａに示される実施態様において、装置１０のハウジング３２は、装置１０の部分が位置される内部空洞を定義する。図３Ｂに示される実施態様において、ハウジング３２は、空洞なしとして定義され；むしろ、装置１０の部分が埋め込まれている場合、例えばシリコンの鋳物として形成される。
【０１９８】
システム３０は、さらに、装置１０及び薬物３６の両方をカプセルにする装置１０に接合し、ハウジング３４によって閉ざされた薬物３６を含む。その代わりに、ハウジング３４は、薬物３６だけをカプセルにする。薬物３６は、薬物拡散空洞２３に保持され、典型的には、システム３０の２つの端で、又は一端で形成される。ハウジング３４は、典型的には、ＧＩ管への薬物３６の分散を可能にする生物学的に適合可能であり、生物学的に不活性な高分子剤狼、例えば、酢酸セルロース又はエチルセルロースを含む。その代わりに、ハウジング３４は、水溶性マトリックス、例えばポリ酢酸ビニル又はアクリル酸共重合体中に水溶性粒子の混合物から形成され、それにより、水溶性粒子は、ＧＩ管に溶解し、マトリックス中の微小孔から離れ、約部３６が微小孔を通じて拡散する。その代わりに、ハウジング３４は、薬物３６が吸収されるまで薬物が装置１０と一緒に移動する場合、ＧＩ管に薬物３６を放出するように、水と接触した場合、又は特定のｐＨで分解する生物学的に分解性材料から形成される。例えば、生物学的に分解性材料は、ヒドロキシプロピルセルロール又はベヘン酸グリセロールを含んでもよい。システム３０は、ＧＩ管中で移動するので、小腸上皮を横切って吸収を増加する電気ウレアパンのために装置１０の電極１６が提供される。
【０１９９】
本発明のいくつかの実施態様に従って、電気運搬体は、上皮細胞を通じて拡散プロセスを増加するイオントフォレーシス、電気浸透及び電気泳動のいずれか１つ又はそれらの組み合わせを含んでもよく、そして、いくつかの適用について、典型的には、高圧で、上皮を通じて巨大分子の通過を可能にする上皮細胞膜に一時的な透過性構造又は微小孔を作製するエレクトロポレーションを付加的に含んでもよい。
【０２００】
本発明のいくつかの実施態様において、エレクトロトランスポレートは、上記で定義したように、「低強度時変」（ＬＩＴＶ）シグナルを適用することによって促進される。
いくつかの適用について、適切な電気刺激パラメータは、３ボルトまでのＤＣ電圧を含み、又は１〜５０Ｈｚの低周波数で３ボルトまでの方形パルスを含んでもよい。これらのパラメータは、典型的には、イオントフォレーシスに適している。その代わりに、パラメータは、約１Ｈｚと約３００Ｈｚとの間の周波数で、約３ボルトと約５０ボルトの間のＡＣボルトを含んでもよい。これらのパラメータは、典型的には、エレクトロポレーションに適している。さらに、その代わりに、ＬＩＴＶシグナルを応用するために、電気刺激は、（ａ）約５ｍＡより小さい電流、（ｂ）約１Ｈｚと約１０Ｈｚとの間、又は約１０Ｈｚと約１００Ｈとの間の周波数、（ｃ）約０．１ミリ秒と約１０ミリ秒との間、又はｙ区１ミリ秒と約１０ミリ秒との間のパルス幅、そして、（ｄ）約１分と約１５分との間、又は約１５分と約１２０分との間の刺激期間を含むパラメータを有する一連のパルスとして適用されてもよい。パルスは、単相又は二相であってもよい。ＬＩＴＶシグナルは、典型的には、平滑筋の局所活性化を引き起こさないように十分弱く、正常に発生する蠕動運動を妨げてもよい。約５ｍＡ未満の電流の適用は、電極の表面積、薬物３６が輸送されるべきＧＩ管の部分、ＧＩ管の容積、患者の個々の生理機能（例えば、患者のＧＩ壁組織）、及び他の因子に依存して、典型的には、約０．１と８ボルト／ｃｍの間（例えば、約０．５と約５ボルト／ｃｍの間）の電圧に帰着する。
【０２０１】
いくつかの適用について、ＬＩＴＶシグナルは、高周波数バーストの低周波数トレインに適用される。典型的には、トレインは、約６〜約３０Ｈｚの間の反復周波数を有し、即ち、約６〜約３０バーストが１秒当たり適用される。各バーストは、各連続パルスの開始の間で約４〜約８ミリ秒（即ち、約１２５〜２５０Ｈｚの間のバースト内のパルスの周波数）の遅延を伴って、１と約４パルスの間に典型的には含む。各パルスは、典型的には、約０．１と約２ミリ秒の幅を有する。
【０２０２】
いくつかの適用について、ＤＣ又は低周波方形パルス電圧及びＡＣ電圧は、２以上の電気運搬法の組み合わせを促進するために付加される。
他の形状及び（又は）負荷サイクルのシグナルが同様に使用されてもよいことは理解されるであろう。さらに、前述のパラメータは、例として提供され；本発明の実施態様に従って、より高い又はより低いものであってよい他のパラメータが使用されてもよい。
【０２０３】
一般的に、ＧＩ管の上皮細胞を横切る薬物の運搬に適した電気運搬パラメータは、ＧＩ管が皮膚に見られる角質層障壁を欠損しているため、経皮的な薬物運搬に適したパラメータより低いことが理解されるであろう。
【０２０４】
本発明の実施態様において、刺激パラメータは、下記の少なくとも一部に基づいて選択される：
・薬物３６の特性。より大きな分子を含む薬物は、典型的には、より強力な刺激を必要とする。例えば、電気運搬は、ＬＩＴＶシグナルを適用することによって促進される場合、より強力な刺激は、より長いパルス、より多くのパルスのより長いパルストレイン、及び／又はより高い電圧を用いて刺激することによって提供されてもよい。さらに、より長いパルスでさえ、荷電した分子を有する薬物の吸収を増加するために使用されてもよい。
・薬物３６が輸送されるべきであるＧＩ管の部分。例えば、空腸の固有の吸収特性は、回腸のものとは異なる。結果として、同じパラメータを用いた刺激は、一般的に、回腸よりも空腸におけるより多い吸収の原因となる。したがって、いくつかの適用について、より強力な刺激は、薬物３６が回腸よりも空腸において放出される場合に適用される。
【０２０５】
いくつかの適用について、ＧＩ管壁を通じて薬物の通過を達成するのに十分なエネルギーの最低量を適用するパラメータが選択される。より高いエネルギーレベルの使用は、いくつかの場合において、（組織に対する実際の障害が、使用されるエネルギーの範囲のより高い末端でさえなさそうであるが）上皮組織の局所照射の可能性を増大するかもしれない。さらに、より低いエネルギーレベルは、より長い刺激期間と増大した薬物吸収を可能にし得る。このような増大した薬物吸収は、薬物のより低い服用量を可能にし得て、いくつかの適用については、薬物の費用及び／又は薬物輸送システムの大きさを低減することができる。
【０２０６】
その代わりに、他の適用について、この最低量のエネルギーより大きなエネルギーを適用するパラメータが選択される。
現に図４及び５に参照されるように、これらは、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物システム３０を図示する。これらの実施態様において、薬物輸送システム３０は、複数の電極１６を含む。例えば、図４に示される構造において、システム３０は、１個の陰極１６Ａと２個の陽極１６Ｂ、又は１個の陽極１６Ａと２個の１６Ｂを含む。その代わりに、図５に示されるように、システム３０は、複数の陽極及び陰極１６を含む。
【０２０７】
図６Ａ及び６Ｂは、本発明の実施態様に従って、それぞれ休止段階及びその薬物輸送段階の摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３０を図示する。この実施態様において、装置１０は、生物学的に不活性であり生体適合性の弾性フィルム、例えば、天然又は合成の薄いゴムに取り囲まれた自己膨張性部分３３を含む。いくつかの適用について、電極１６は、電極１６とＧＩ壁との間のより良好な接触のために弾性フィルム上に塗布される。自己膨張性効果は、例えば、ＣＯ2（図６Ｂ）のようなガス３７を生成する物質３５（図６Ａ）の化学反応によって生じさせてもよい。本態様において、投薬空洞２３は、自己膨張性部分３３と装置１０の本体との間に位置してもよい。いくつかの適用について、本態様のシステム３０は、電極１６と結腸のＧＩ壁との間の接触を促進するために使用される。
【０２０８】
いくつかの適用について、装置１０は、その上の電極１６を有する自己膨張性部分３３の間に配置された自己膨張性部分を含む中心部分３３ａを含む。典型的には、部分３３ａは、胃腸管の内壁に接触するまで膨張するように適合される。このように、部分３３ａは、典型的には、自己膨張性部分３３と少なくとも同じ径まで膨張することができ、それによって、胃腸管の内腔の流動体に電流フローを阻害し、（一定の電圧について）胃腸管の組織自体により高い電流を促進する。必要に応じて、同じような中心の自己膨張性部分は、本特許出願の他の１以上の図を参考にして記載される本発明の実施態様に統合されてもよい。
【０２０９】
あるいは部分３３ａは、自己膨張性部分を含まないが、代わりに患者に摂取される前に、図６Ｂにおいて波線によって示された状態にある。この場合において、部分３３ａは、薬物輸送が期待される胃腸管の領域において胃腸管の内部の壁に接触するのに適した径となるように予め大きさが設定される。必要に応じて、同じような中心の部分３３ａは、本特許出願の１以上の図を参考にして記載される本発明の実施態様に統合されてもよい。
【０２１０】
いくつかの態様について、部分３３ａの外部表面は、胃腸管の内腔自体の内部に電極１６間に流れる電流が通過する程度を最小にするために、疎水性及び／又は脂溶性材料を含む。ある実施態様において、部分３３ａは、疎水性及び／又は脂溶性材料を含み、自己膨張性部分３３より小さい径を有する。
【０２１１】
図７、８及び９は、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３０を図示する。これらの実施態様において、システム３０は、複数の電極１６及び自己膨張性形態を含む。
【０２１２】
図１０は、本発明の実施態様に従って、ＧＩ管５０に移動するような摂取可能な電極的に支援された薬物輸送システム３０を図示する。その外部を覆うシステム３０の自己膨張性部分及び複数の電極１６は、電気的刺激に適するように、ＧＩ管５０の壁及びシステム３０との間の滑動接触を促進するために作動する。
【０２１３】
図１１Ａ−１１Ｄは、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３０を図示する。これらの態様において、自己膨張性薬物マトリックスが使用される。典型的には、薬物３６は、膨潤性高分子４２によって取り囲まれ、それは、ＧＩ流動体と接触した場合に膨張する、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−ＨＰＭＣ又はＰＯＬＹＯＸ（商標）（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙによって製造される）のような生分解性であってもよい。典型的には、薬物は、それとともに膨潤するような膨潤性高分子と混合される。
【０２１４】
図１２は、本発明の実施態様に従って、カプセル４５として形成され、マイクロペレット４３として薬物３６を含有する摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３０を図示する。生分解性フィルム４６は、マイクロペレット４３をカプセル化する。フィルム４６はＧＩ管で分解されるので、マイクロペレット４３の形態で薬物３６が放出される。
【０２１５】
図１３は、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３０を図示する。この実施態様において、薬物３６を含有するためにフィルムは使用されない。むしろ、薬物３６は、生体適合性固体バー４８上に圧縮され、ＧＩ管に徐々に溶解する。
【０２１６】
図１４Ａ及び１４Ｂは、本発明の実施態様に従って、それぞれ休止段階及び薬物輸送段階の摂取可能な電気的に支援される薬物輸送システム３０を図示する。本実施態様において、薬物輸送は、浸透作用によって生じる。水溶性プラグ２９（図１４Ａ）が溶解されるので、開口部３８が開く（図１４Ｂ）。投薬空洞２３への水の取り込みは、このシステム内で浸透圧を増加する。浸透圧勾配の集積は、制御されるやり方で開口部３８を通じてを輸送する。
【０２１７】
その代わりに、薬物３６のさや３４は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と組み合わせた酢酸セルロースのように形成されてもよい。摂取後、ＰＥＧが溶解し、浸透機構によって薬物の放出を制御する半透過膜で覆われた薬物３６を放出する。薬物コアに添加される、ＮａＣｌのようなオスモグネート（ｏｓｍｏｇｎａｔｅ）な付加物、及び／又はさや３４のせん孔は、放出パターンをより良く調節することに貢献するかもしれない（オスモグネートは、高溶解性及び高浸透圧を作るための能力を有し、水を攻撃するための高溶解性、そして、高浸透圧を作る水を攻撃するための材料であり、通常、塩である）。
【０２１８】
図１５は、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３０を図示する。この実施態様において、薬物放出はｐＨ依存的である。薬物３６は、少なくとも１つのフィルム４６Ａによって取り囲まれ、特異的なｐＨ値で溶解する。いくつかの態様について、ｐＨ値は、胃において薬物の初期の放出を実質的に妨げながら、小腸内に薬物３６を放出するために、小腸に一般的に見られる範囲、例えば、約４．７〜約６．５であるように選択される。その代わりに、ｐＨは、大腸のようなＧＩ管の別の部分に一般的に見られる範囲にあるように選択される。（例示的なｐＨ値に関する背景欄の表１を参照されたい。）
【０２１９】
他の適用について、ｐＨ値は、胃において一般的に見られる範囲、例えば、約１．２〜約３．５になるように選択され、それにより、フィルム４６は、胃において溶解し、薬物３６の少なくとも部分３６Ａを放出する。場合により、システム３０は、第二のフィルム４６Ｂを含み、小腸のようなＧＩ管のより遠い部分のｐＨ特性で溶解し、その中で薬物３６の第二の部分３６Ｂを放出する。さらに、場合により、システム３０は、第三のフィルム４６Ｃを含み、大腸のようなＧＩ管のさらにより遠い部分のｐＨ特性（大腸については約７．５及び約８．０のｐＨ値）で溶解し、それによって、薬物３６の第三の部分３６Ｃを放出する。このようなやり方で、特定の薬物部分、又は異なってさえいる薬物３６Ａ、３６Ｂ及び３６Ｃは、ＧＩ管の異なる部分に対して標的化されてもよい。その代わりに又はそれに加えて、ｐＨ値は、小腸における薬物の第一の部分、そして、大腸における第二の部分を放出するために選択される。
【０２２０】
図１６は、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援される薬物輸送システム３０を図示する。この実施態様において、薬物放出はｐＨ依存的である。薬物３６は、３つの電子管２６Ａ、２６Ｂ、及び２６Ｃによってシールされた、それぞれ投薬空洞２３Ａ、２３Ｂ、及び２３Ｃのような２以上の薬物空洞のハウジング３２によって取り囲まれ、その操作は、制御部１４によって調節される。ｐＨセンサー１８は、典型的には、特定のｐＨ値又は値の範囲を察知し、制御部１４に情報を送信し、その察知に応答して、１以上の値２６Ａ、２６Ｂ、及び２６Ｃを開口する。
【０２２１】
図１７は、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３０を図示する。この実施態様において、装置１０は、薬物運搬機構としてソノフォレーシスを適用するための超音波変換機２２を含む。ソノフォレーシスは、電極１６を用いて、単独で適用されてもよく、あるいは電気運搬と組み合わせて適用されてもよいことは、理解されるであろう。
【０２２２】
図１８は、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３０を図示する。この実施態様において、装置１０は、薬物輸送機構として、ＲＦアブレーションのようなアブレーションを提供するこためのアブレーション装置２４を含む。アブレーションは、電極１６を用いて、単独で適用されてもよく、あるいは電気運搬と組み合わせて適用されてもよいことは、理解されるであろう。
【０２２３】
典型的には、ＲＦアブレーションは、約５０〜約１５０ｋＨｚの周波数、及び約３〜１００ボルトの電位を含む。これらのパラメータは、例として提供され；本発明の実施態様に従って、他のパラメータは、より高いか又はより低いものであってもよく、使用されてもよい。
【０２２４】
その代わりに、アブレーション装置２４は、マイクロ波アブレーション、レーザーアブレーション、低温アブレーション、温度アブレーション、又は液体ジェットアブレーションを実行する。
【０２２５】
図１９は、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３０を図示する。この実施態様において、装置１０は、体外ステーション２１との通信を提供するために遠隔測定システム２０を含む（図２）。例えば、センサー１８は、ＧＩ管に沿って、体外ステーション２１に温度値を送信してもよい。これらの値は、システム３０を用いて、問題を思わせる突然の又は局在化した温度上昇をヒトに知らせるために使用されてもよい。その代わりに、センサー１８は、ｐＨセンサーを含んでもよく、そして、体外ステーション２１は、図１６の値２６Ａ、２６Ｂ、及び２６Ｃのような値を遠隔に調節するために使用されてもよい。
【０２２６】
図２０は、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３０を図示する。この実施態様において、装置１０の電源は、陽極６４、陰極６６、及び開口部６８を含むガルバニ電池６０として構成される。システム３０は、ＧＩ管を通して移動するので、ＧＩ流動体６２は、開口部６８を介してガルバニ電池６０に入り、電池の電極として使用される。
【０２２７】
薬物の半減期が所望より小さい場合、放出制御された剤形は、血漿の薬物濃度におけるばらつきを減少し、より均一な治療効果を提供するように設計されてもよい。経口的な放出制御形態は、しばしば、少なくとも１２時間、治療的な薬物濃度を維持するように設計される。いくつかの放出制御した機構は、例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｖｏｌｕｍｅ  ２，Ｅｄｉｔｈ  Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚにより編集，ｐｐ．８３８−８４１に教示されるように使用されてもよい。これらは、特定の物質、一般的には、マトリックス又はコーティングのような高分子の使用に基づく。これらは、所望の効果に依存して、即座又は徐々に分解する材料であってよい。
【０２２８】
本発明の実施態様に従って、薬物３６は、制御されたやり方で、１以上の下記の技術を用いて放出される：
・薬物は、固体、液体又は液体中の懸濁物であってもよく、高分子材料にカプセル化されてもよく、それによって、薬物放出が、カプセルの壁を介した分散によって調節される。
・薬物粒子は、ワックス又は難溶性材料、あるいは水溶性孔質形成化合物と混合した不溶性材料（例えば、ポリ塩化ビニル）でコーティングされてもよく、それにより、薬物放出が、コーティングの崩壊によって調節される。
・薬物は、生分解性又は非生分解性であってもよい徐放出性マトリックス中に包埋されてもよく、それにより、薬物放出が、材料、材料の侵食又はその両方を介した分散によって調節される。
・薬物は、その放出をゆっくりにするイオン交換レジンと複合化されてもよい。
・薬物は、生分解性又は非生分解性であってもよい高分子材料のようなフィルムを用いて、ゼリーロールとして薄板にされてよく、それによって、薬物は、拡散、浸食又はその両方によって放出される。
・薬物は、ハイドロゲル中、又はＧＩ管においてハイドロゲルを形成する物質中に分散されてもよく、それによって、薬物放出は、水で膨潤したハイドロゲルから薬物の分散によって調節される。
【０２２９】
・浸透圧は、制御されたやり方で薬物を放出するために使用されてもよい。剤形単位への水の取り込みは、システム内で浸透圧を増加する。浸透圧勾配の作製は、剤形中の１以上の開口部を介して薬物を駆動し、調節されたやり方で薬物を放出する。
・薬物は、ＧＩ流動体よりも低い密度であるマイクロペレットとして形成されてもよい。マイクロペレットは、溶解前に長期間浮かせてもよい。
・薬物は、ＧＩ管における薬物の期間を拡張するために、上皮表面に接着する生体付着性高分子を含有してもよい。
・薬物は、高分子に化学的に結合し、加水分解によって放出されてもよい。
・薬物の巨大分子構造は、イオン又は共有結合を介して形成されてもよく、加水分解、熱力学的解離又は微生物分解によって薬物放出を調節する。
・薬物は、可溶性及び不溶性高分子の組み合わせを用いてコーティングされてもよい。可溶性粒子が溶解する場合、それらは薬物コアの周辺で微小孔性層を形成し、それによって、薬物は微小孔を通じて徐々に浸透する。放出速度は、コーティング層の多孔率及び厚さに依存する。コーティング層は、投与単位が特定のｐＨ（例えば、結腸標的について）の存在下になるまで薬物の放出を長期化するのを変化し得る。
【０２３０】
・薬物は、ＧＩ管の特定部分を標的化するために、特定のｐＨ値で溶解するように設計された層で薄板にさせてもよい。
・薬物は、いくつかの層で薄板にさせてもよく、各々は、ＧＩ管の異なる部分を標的化するために、例えば、結腸を標的化するために異なる特定のｐＨ値で溶解するように設計される。
・薬物は、ｐＨに依存しない放出制御のために設計され、そして、緩衝剤及び適切な賦形剤と混ぜた酸性又は塩基性薬物を湿式造粒によって製造してもよく、ここで、顆粒は、ＧＩ流動体中に浸透されるフィルムでコーティングされ、錠剤に圧縮される。経口投与に応じて、ＧＩ流動体は、フィルムコーティングを浸透し、緩衝剤は錠剤のｐＨ値を調整し、それによって、薬物は、ＧＩ管のｐＨレベルとは独立して、溶解し、一定速度で投与形態の外へ浸透することができる。薬物製剤は、水溶性プラグ及びハイドロゲルプラグの手段で不溶性カプセル本体にシールされてもよい。カプセルが膨潤する場合、水溶性プラグは、胃液中で溶解し、ハイドロゲルを晒し、膨潤が開始する。摂取後の所定の時間で、ハイドロゲルプラグは、押し出され、カプセル化した薬物製剤は、消化管に放出される。
【０２３１】
その代わりに又はそれに加えて、当該技術分野において知られた他の放出制御手段が使用される。
必要に応じて、カプセルのいくつか又は全ての部分は、患者の結腸における細菌によって生分解されるように設定される。
【０２３２】
本発明の実施態様に従って、薬物放出は、下記のオプション：放出制御、遅延制御、パルス放出、時間療法的放出、即時放出、腸管被服放出（活性化は小腸で開始し、ｐＨ依存性コーティングが胃酸環境から保護される）のいずれかを採用してもよい。剤形は、複数のコーティングシステムに基づいて、時間療法的（２４時間周期のリズムに適合）又は結腸輸送タイプであってもよい。薬物は、硬質ゼラチンのカプセル、圧縮粉末、又は当該技術分野において既知の任意の他の代替物、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）として形成されてもよい。
【０２３３】
薬物がペプチド形成又はタンパク質薬物である場合、機能的付加物は、経口輸送を可能にするために使用されてもよい。典型的な実体は、プロテアーゼ阻害剤、安定化剤、吸収促進剤、及びＰＧＰ阻害剤、例えば、ベラパミル又はキニジンである。
【０２３４】
加えて、種々の付加物は、薬物３６とともに使用されてもよい。これらは、プロテアーゼ阻害剤を含んでもよく、それらは、内腔ブラシ、広範なペプチダーゼ、例えば、トリプシン阻害剤、ケモスタチン、ボーマン・バーク阻害剤、アプロチニン、ＳＢＴＩ、及びポリカルボフィルに対して保護する。
【０２３５】
加えて、吸収促進剤、例えば、ＮＳＡＩＤ、デカン酸、サリチル酸ナトリウム、ＳＬＳ、四級アンモニウム塩、胆汁塩−Ｎａ−コール酸塩、オクタン酸、グリセリド、サポニン、及び／又は中鎖脂肪酸が使用されてもよい。
【０２３６】
多数の場合において、化学的促進剤は、ペプチド及びタンパク質と相互作用することが理解されるであろう。本発明のいくつかの実施態様の利点は、化学的促進剤に代えて、電気的に支援した吸収を用いることによって、この相互作用を回避する能力である。
【０２３７】
加えて、安定化剤、例えば、タンパク質、糖類、ポリオール、アミノ酸、無機塩、及び／又は界面活性剤が使用されてもよい。
さらに、ペプチドに対する他の医薬的なアジュバント、例えば、緩衝剤及び／又は抗酸化剤が使用されてもよい。
【０２３８】
経口薬物の制御放出又は減速放出のためのマトリックス形成に適した高分子は、アクリレート、アクリル酸共重合体、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、ＲＬ／ＲＳタイプ、エチルセルロースのようなセルロース誘導体、ＨＰＭＣ、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、酢酸セルロース、ＰＶＡ、ゴム、及び任意の他の医薬として許容される高分子を含む。
【０２３９】
高分子に加えて、ある種のタイプの脂質は、例えば、ベヘン酸グリセロール又はモノステアリン酸グリセロールと同じく、マトリックス形成体として使用してもよい。
マトリックス形成高分子は、カプセル中に充填され、又は錠剤中に圧搾されてもよいことは理解されるであろう。
【０２４０】
制御又は減速薬物放出のための経口薬物の機能的コーティングに適した高分子は、Ｅｔｈｏｃｅｌ（エチルセルロース）、ＨＰＭＣ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（ＰＶＡ、ＰＶＰ併用物）、ＣＡエステル、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、及び腸溶コーティング（ｐＨ依存性）タイプの高分子（Ｅｕｄｒａｇｉ  Ｌ，Ｓ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＰ等）を含む。加えて、ＭＣＣ、ラクトース、及びＣａ−リン酸塩のような医薬として許容されるフィルムが同様に使用されてもよい。
【０２４１】
これらのコーティング剤は、錠剤及びカプセル剤の両方に適用されてよい。
コーティングのタイプは、薬物、及び徐放、腸溶（主に、ペプチドタイプに関する）、時間的療法、結腸、浸透などのような所望の放出プロフィールに従って決定されるであろう。
【０２４２】
さらに、コーティングは、錠剤又はカプセル剤のいずれかのためのマトリックスを基礎とした剤形に付加的であってもよいことが理解されるであろう。
本発明のいくつかの実施態様に関する薬物候補は、ペプチド、タンパク質、巨大分子、ホルモン、極性化合物、及び難溶性化合物を含む。
【０２４３】
本発明の実施態様に従って、薬物３６として使用してもよい薬物のいくつかの例は、インターロイキン２、ＴＧＦ−ベータ３、ヘパリン、エリスロポエチン、シクロスポリン、抗癌剤、遺伝子輸送用のウイルス性及び非ウイルス性ベクター、ＴＮＦ、ソマトロピン、インターフェロン、コパキソン、組換えタンパク質、免疫系調節剤、モノクローナル抗体（ハーセプチン）、ワクチン、フィルガストリン、ソマトスタチン、インスリン、ＬＨＲＨ拮抗剤及び類似体（デカペプチド、ロイプロリド、ゴセラリン、カルシトニン、トリプトレリン、オキシトシン、及びサンドスタチン）を含む。
【０２４４】
加えて、小分子薬物、例えば、スタチン、免疫抑制剤（例えば、シロリムス、タクロリムス）、ガランタミン、セレブレックス、及び他の難溶性薬物、又は低利用性の薬物が使用されてもよい。これらの薬物は、Ｃｏｘ２阻害剤、ＣＮＳ薬物、抗生物質、及びそれらの経口的生物学的利用能において改良を要求する任意の他の物であり得る。
【０２４５】
加えて、吸収の弱い他の既知の薬物を使用してもよい。
下記の実施例が参照され、上記の記載と一緒に、本発明の実施態様を非制限的に例証する。
【実施例】
【０２４６】
実施例１
電気的に支援された薬物輸送装置１０
活性薬物：インスリン
充填剤：微結晶性セルロース、ラクトース
プロテアーゼ阻害剤：ケモスタチン、トリプシン阻害剤
これらの化合物を錠剤に混合し圧搾する。腸溶コーティングが適用され、胃環境から保護する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌを使用してもよい。
【０２４７】
実施例２
実施例１に類似するが、加えて、デカン酸のような吸収促進剤を含む。
実施例３
コパキソンの経口輸送のためのカプセルは、実施例１のように調製した。化合物は、乾燥混合し、カプセルに充填し、ＨＰＭＣＰのような腸溶性高分子でコーティングする。
【０２４８】
実施例４
シクロスポリンの放出制御用の錠剤。
装置１０及びＨＰＭＣと薬剤物質の両方を一緒に混合し、錠剤に圧搾する（図１３を参照されたい）。完成のシステム３０は、次に、セルロースエチルでコーティングし、ＨＰＭＣと一緒に、薬剤放出を遅延及び制御する。
【０２４９】
実施例５
浸透性装置。実施例４の錠剤は、ＰＥＧと組み合わせた酢酸セルロースでコーティングしてもよい。摂取後、ＰＥＧが溶解し、浸透機構によって薬物放出を制御する半透膜でコーティングした錠剤を放出する。オスモグネート付加物（上記で定義される）、例えば、ＮａＣｌは、薬物コアに添加され、コーティングのせん孔は、放出パターンをより良く制御するために貢献してもよい。
【０２５０】
薬物−高分子の任意の既知の組み合わせ、剤形は、本発明の実施態様に従って許容されることが理解されるであろう。
本発明の実施態様に従って、電気的に支援された薬物輸送システムは、さらに、例えば、米国特許第５，９８４，８６０号（Ｓｈａｎ）、米国特許第５，６０４，５３１号及び第６，４２８，４６９号、及び米国特許出願２００１／００３５９０２（全て、Ｉｄｄａｎら）に記載されるように、視覚的画像装置を含み、これらの文献は全て、本発明中に参照により援用される。
【０２５１】
本発明の実施態様に従って、電気的に支援された薬物輸送システムは、さらに、徐々に溶解する薬物の溶解速度を増加する。例えば、ソノフォレーシスは、キャビテーションを生じ、研磨効果を有し、そして、難溶性薬物の溶解を促進するために有効であるかもしれない。
【０２５２】
本発明の実施態様に従って、電気的に支援された薬物輸送システムは、摂取可能である。典型的には、ＧＩ管を自由に通過する。その代わりに、患者の身体の一部、例えば、歯、患者の頭部の周りにセットされたバンドにつながれてもよい。その代わりに、電気的に支援された薬物輸送システムは、カテーテル上に積層されてもよい。
【０２５３】
本発明の実施態様に従って、電気的に支援された薬物輸送システムは、内視鏡（例えば、結腸内視鏡）を含む。内視鏡は、刺激電極を含み、一方、このシステムの他の要素（例えば、電源及び制御ユニット）は、内視鏡に連結し、典型的には、体外に残存するように適合される。この実施態様において、薬物は、典型的には、液体溶液中に投与される。さらに、内視鏡は、内視鏡に付着した柔軟性のある管のような薬物輸送機構を含む。このような管の遠位端は、典型的には、刺激電極に近い薬物を放出するように位置される。いくつかの適用について、この実施態様のシステムは、慣用的な内視鏡の機能性を用いて同定される、例えば、内視鏡を用いて視覚的に同定される特定部位に薬物を輸送するために使用される。刺激内視鏡及び薬物輸送管の遠位端は、典型的には、薬物放出の視覚的観察及び標的化を可能にするために、内視鏡の遠位端の近傍に配置される。
【０２５４】
本発明の実施態様は、経口的に輸送されるタンパク質及びペプチド薬物の以前には満たされていない効率及び生物学的利用性を達成するために設計される。電気的に支援された改良は、既知の薬物促進剤及び安定化剤に加えて及び相乗的に実行されてもよいことは理解されるであろう。本発明の実施態様において、低濃度の化学的促進剤と併用して、本明細書中に記載した電気的に促進する技術の少なくとも１つを用いて達成される相乗的な薬物吸収促進は、（ａ）電気的促進技術単独で達成可能な促進、及び（ｂ）低濃度の化学的促進剤単独で達成可能な促進の合計よりも多い。
【０２５５】
図２１を参照すると、それは、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物促進システム３００の略図である。システム３００は、一般的には、例えば、図３Ａ及び３Ｂに関連して、上述して薬物輸送システム３０に類似する。システム３００は、装置１０、ハウジング３２、電源１２、制御部１４、シグナル発生機１５、及び少なくとも２つの電気刺激電極１６を含む。システム３００は、システム３０に関して上記で記載した電極立体構造のいずれか、例えば、必要に応じて変更を加えて、図４、５、６Ａ、６Ｂ、７、８及び９に関して記載されるものを採用してもよい。
【０２５６】
しかしながら、システム３０とは異なって、システム３００は、薬物３６を含まない。その代わりに、患者は、典型的には、例えば、薬物丸薬を摂取する前、同時、又はその後に薬物３６を含有する商業的に利用可能な薬物丸薬の摂取とともにシステム３００を摂取する。このように、システム３００は、ＧＩ管において薬物丸薬から放出される薬物の吸収を促進するために使用される。いくつかの適用について、システム３００は、一般的に、例えば、上述した１以上の放出時間技術を用いることによって、薬物丸薬からの期待される放出を伴う電気刺激の応用を協調する（例えば、同調する）ように設定される。例えば、システム３００は、薬物丸薬の制御された放出時間を一般的に適合する放出制御されるコーティングを用いてコーティングされてもよい。電気刺激と薬物放出とを協調するための無数の技術は本特許出願を読んだ当業者に明らかとなるであろうし、本発明の範囲内である。
【０２５７】
図２２を参照すると、それは、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム３５０の略図である。システム３５０は、一般的に、例えば、図３Ａ及び３Ｂに関連して、上述した薬物輸送システム３０に類似する。システム３５０は、装置１０、電源１２、制御部１４、及びシグナル発生機１５を含む。これらの要素は、典型的には、システム３８０のハウジング３５８内に含有される。システム３５０は、典型的には、ＧＩ管内にその配置に応答してその状態を変化するように適合される、摂取可能な環境的に応答性の構造を含む。
【０２５８】
しかしながら、システム３０とは異なって、システム３５０は、薬物３６を含まない。その代わりに、システム３５０は、商業的に利用可能な薬物丸薬３６２をシステム３５０に結合させるカップリング機構３６０を含む。いくつかの適用について、カップリング機構３６０は、適所に丸薬３６２を保持する付着体３６４を含む。他のカップリング機構、例えば、クリップ又は他の圧力調整機構（構成は示されない）は、本出願を読んだ当業者に明らかになるであろうし、本発明の範囲内である。丸薬３６２は、例えば、医療、安全性、コマーシャル、又は他の考慮に依存して、製造業者、患者又はヘルスケアワーカーによってシステム３５０に結合されてもよい。
【０２５９】
システム３５０は、さらに、ＧＩ管の上皮層と通じて薬物丸薬に含有される薬物の通過を促進するように適合される薬物通過促進機構を含む。いくつかの適用について、薬物通過促進機構は、少なくとも２つの電気刺激電極３６６を含む。図２２に示される構成において、電極３６６は、丸薬が一度システム３５０に結合すると、丸薬３６２の部分を取り囲むように構成される。電極は、典型的には、１以上の電気的に絶縁された支持要素３６８によって支持される。その代わりに、電極３６６は、丸薬３６２の周辺の他の場所、例えば、ハウジング３５８上に配置される。例えば、システム３５０は、システム３０に関して上述した電極配置のいずれかを使用してもよく、必要な変更を加えて、図３Ａ、３Ｂ、４、５、６Ａ、６Ｂ、７、８及び９に関して記載したものを使用してもよい。
【０２６０】
図２３を参照すると、それは、本発明の実施態様に従って、カップリング機構３７０の略図である。この実施態様において、システム３５０は、カップリング機構３６０（図２２）に代えて又はそれに加えて、カップリング機構３７０を含む。カップリング機構３７０は、少なくとも１つの電気刺激電極３６６（図２２）を含む。電極は、２つの実質的に半円のセグメント３７２を含み、各々は、１以上のスパイク３７４を含み、又はそれを定義するように形成される。丸薬３６２（図２３には示されていない）は、セグメント間に挿入され、そして、セグメントの遠位端３７６は一緒になって、それにより、スパイク３７４を丸薬３６２に圧縮され、丸薬を適所に保持する。丸薬の摂取後、遠位端３７６は、典型的には、例えば、端に挿入されるピン３７８によって、又は別の閉鎖機構によって一緒に保持される。
【０２６１】
図２３に示される特定の形状は、丸薬がシステム３５０に結合され得る方法の別の非制限的な例の提供を意図することが理解されるべきである。必要に応じて、図２３に示される種々の化合物は、システム３５０への丸薬の積層を促進するように、大きさ、位置、又は数において変化させてもよい。
【０２６２】
図２４を参照すると、それは、本発明の実施態様に従って測定されるインビトロの実験結果を示すグラフである。３００ｇのウィスターラットは、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔する。上部の空腸の３ｃｍの長さの２つの切片を取り出し、２つの長方形の組織片が利用可能なように内腔に沿って開いた。漿膜層及び筋層は、顕微鏡のカバーガラスを用いて取り出した。腸組織セグメントはスライドに置き、図２６に関して下記に記載するように、実験的拡散チャンバー５００に類似した拡散チャンバーに挿入した。各拡散チャンバーは、２．８ｃｍ×８ｍｍの窓によって連結したドナー及びアクセプター細胞を有した。スライド上の組織セグメントは、ドナー細胞とアクセプター細胞との間の窓を完全に覆った。細胞は、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ７．４）の１５ｍｌで満たした。次に、ドナー細胞は、組織を僅かに接している分離板で２つの別々のセクションに分割し、それにより、各ドナー細胞の２つの部分の間での流動体通過が（不可能でなければ）減速する。溶液は、３７℃で維持し、各細胞の底に位置した１ｍｍ  ＩＤ管を通して提供される９５％  Ｏ2／５％  ＣＯ2を供給する。正方形のステンレススチール電極（３１６Ｓ、６ｍｍ×６ｍｍ）は、組織から０．５ｍｍの距離で、組織セグメントと平衡してドナー細胞（各セクションに１つの電極）を配置した。電極中心間の距離は、１０ｍｍであった。この状態で３０分後、ドナー細胞中のＨＢＳＳは、１ｍｇ／ｍｌの酢酸オクトレオチド（サンドスタチン）を含有するＨＢＳＳで置換した。
【０２６３】
分散チャンバー（対照として使用される）の１つにおいて、組織セグメントを介したオクトレオチドの透過は、電気刺激の適用なしに測定した。別の拡散チャンバーにおいて、１ミリ秒の長さの１２Ｈｚの単相パルスのトレインは、Ｔｈｕｒｌｂｙ  Ｔｈａｎｄａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＰ１１０パルス送信機を用いて生じた。パルス発生機の電圧出力は、３ｍＡの電流が電極を通じて流れるように調節した。電極に連続的に連結したＥＺ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｃｏ．ＤＭ３３０デジタルマルチメーターは、電流を測定するために使用された。このマルチメーターは、電流メーターとして操作し、ｍＡレベルの電流に感受性があるようにセットした。１ｍｌの試料は、パルストレイン開始後３０分、その後１５分毎に９０分間にわたってアクセプター細胞の各々から採用した。試料をオクトレオチドの含有量についてＨＰＬＣ−ＵＶ  ２０５ｎｍ分光器（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００，アセトニトリル：リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（４０：６０）、Ｃ１８カラム）によって分析した。
【０２６４】
図２４のグラフに見ることができるように、オクトレオチド透過の実質的により大きな増加が、対照のアクセプター細胞に発生したものより、ＬＩＴＢパルスに晒されたアクセプター細胞に発生した。（酢酸オクトレオチドは、実験のｐＨで帯電した分子ではないので、発明者らは、イオントフォレーシスがチャンバー間でその通過の原因ではないと信じている。）
【０２６５】
本出願を読んだ当業者に明確になるであろうので、投与される薬物１０６の量を制御するカプセル１０２を構成することも可能である。例えば、薬物１０６は、カプセル１０２内でいくつかのチャンバーに貯蔵されてもよく、送信／受信ユニットに送信されるシグナルは、チャンバーのない、１つ、いくつか、又は全てからの薬物を輸送する駆動機構を指示する。
【０２６６】
図２５を参照すると、それは、本発明の実施態様に従って、閉ループの活性薬物輸送システム４００の略図である。システム４００は、患者４１４のＧＩ管４１２の上皮層を通じた薬物の通過を促進するための少なくとも１つの摂取可能な薬物輸送装置４１０（例えば、下記に記載する摂取可能な薬物輸送装置の１つ）を含む。システム４００は、さらにセンサー４１５を含み、それは、無線的に又はワイヤ上のいずれかで無線送信機４１７に結合したセンサー４１６を含む。
【０２６７】
センサー４１６は、患者４１４の血液循環における薬物濃度の指示を検出するように適合される。例えば、センサー４１６は、非侵入的外部センサー４１８、例えば、腕時計として使い古されるように適合されるセンサーを含んでもよい。非侵入的センサー４１８は、例えば、イオントフォレーシス、赤外分光法、又は血糖値を察知するための当該技術分野において既知であるような薬物の血中濃度を検出するためのソノフォレーシス技術を利用してもよい。その代わりに、センサー４１６は、侵入的センサー、例えば、血糖値を検出するための当該技術分野において既知であるような移植可能なセンサーを含む（構成は示されていない）。
【０２６８】
送信機４１７は、摂取可能な薬物輸送装置４１０に結合した受信機に対して検出した指示を無線的に送信するように適合される（受信機は示されていない）。薬物輸送装置４１０は、血液循環における薬物のレベルを制御するために、受信した指示に応答して、薬物通過の促進レベルを調節するために構成される。装置４１０は、典型的には、血中薬物レベルが標的値よりも低い場合には促進レベルを増加させ、そして、血中薬物レベルが標的値よりも高い場合には促進レベルを減少する。このような血中薬物レベルの閉ループ制御は、医師が、薬物の投与量のみというよりはむしろ、薬物の血液レベルを予め処方することを可能にする。いくつかの適用について、薬物輸送装置４１０は、付加的に送信機を含み、そして、センサーユニット４１５は、付加的に受信機を含む。薬物輸送装置は、薬物輸送装置の位置（例えば、小腸における装置の到着）、運搬の促進状態、ＧＩ管のｐＨ、ＧＩ管の温度、及び／又は薬物輸送装置の他の操作上のパラメータのセンサーユニット４１５を無線的に通知するように適合される。
【０２６９】
本発明のある実施態様において、摂取可能な薬物輸送装置４１０は、上皮層を通じた薬物のトランス−上皮通過を促進することに加えて、較正物質のトランス−上皮通過を促進する。使用される薬物輸送装置４１０の特定のタイプに依存して、較正物質は、典型的には、装置内、装置に結合した丸薬内、又は装置と連結して投与される丸薬内に含有される。（いくつかの適用について、薬物及び較正物質は、同じ丸薬内に含有される。その代わりに、いくつかの適用について、薬物及び較正物質は別々の丸薬内に含有される。）センサーユニット４１５は、血液循環における薬物のレベルの代用として、血液循環における較正物質のレベルを測定する。較正物質の使用は、一般的に、センサー４１６の血液濃度検出技術の標準化を可能にし、特定の薬物の血中濃度がセンサー４１６によって容易に検出できない場合でさえも薬物輸送システム４００の使用を可能にする。
【０２７０】
いくつかの適用について、センサー４１６は、薬物１０６の服用が薬物輸送装置４１０によって投与又は差し控えられる応答により、化合薬品（例えば、グルコース ）の血液レベルを検出するように適合される。その代わりに又はそれに加えて、ＬＩＴＶシグナル又は別の適用されるシグナルのパラメータは、検出されるレベルに応答して変化する。適したパラメータは、シグナル増幅、バースト周期（即ち、単位時間当たりのバースト数）、内部バーストパルス周波数、及び／又は適用されるパルスのパルス幅を含む。断続的に（例えば、毎分又は１０分毎に）、センサー４１６は、別の読み取りを実行し、そして、薬物輸送装置４１０の操作は、更新した読み取りに応答して制御される。他の応用について、インスリン投与を調節するために化学グルコースを測定する代わりに、他の化学物質／薬物対が利用され、例えば、成長ホルモンの血中濃度及び投与される成長ホルモン阻害剤（例えば、サンドスタチン）、並びにセンサー４１６中のパルス酸素測定ユニットによって測定される血液酸化及び血管を拡張する投与される薬物である。
【０２７１】
ある実施態様において、センサー４１６は、薬物輸送装置４１０の操作の適した制御を促進するために、非化学的パラメータを測定する。例えば、センサー４１６は、血圧を測定してもよく、薬物１０６は、利尿薬を含んでもよい。この例において、血圧レベルが正常であれば、利尿薬投与は、典型的には、減少し又は差し控えられる。別の応用において、センサー４１６は、心臓モニター（例えば、パルスモニター又はＥＣＧモニター）を含む。さらに別の応用において、センサー４１６は、加速度計及び／又は患者４１４の２４時間周期の状態の指示計（例えば、タイミング回路）を含み、そして、薬物輸送装置４１０の操作は、それに応答して制御される。例えば、薬物輸送装置４１０は、その日中、抗血栓剤（例えば、低分子量ヘパリン）の投与を増加してもよく、夜にはその投与を減少してもよい。別の応用において、センサー４１６は、温度センサーを含み、そして、薬物１０６は、抗生物質（例えば、セファゾリン）を含む。
【０２７２】
薬物輸送システム４００の各々の使用に関して、いくつかの適用について、患者４１４は、スケジュールに従って、一般的には、薬物に必要な電流は関係なく、カプセルを取り込んでもよい。必要性が生じた場合、薬物は、典型的には、リアルタイムで（即ち、カプセルが患者の身体にあること）制御される投与量で輸送される。必要性が生じなければ、薬物は投与されない。
【０２７３】
図２６を参照すると、それは、実験的拡散チャンバー５００の図示的な断面図であり、図２７〜３６は、本発明のそれぞれの実施態様に従って生じたインビトロの実験結果において示されるグラフである。多数の３００ｇのウィスターラットは、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔した。腸の３ｃｍの長さの２つのセクションは、各ラットから取り出し、腸間膜線に沿って開き、それにより、２つの長方形の組織片は、各ラットから利用可能であった（１つの組織片５１０は、図２６に示される）。図２７〜３５に関して下記に記載される実験に関して、腸片は、上部の空腸から採取され、一方、図３６に関して下記に記載される実験に関して、腸片は、上部の空腸、近接した回腸、及び遠方の回腸から採取した。腸片の漿膜層及び筋層は、顕微鏡のカバーガラスを用いて取り除かれた。各腸組織片は、スライド上に位置し、拡散チャンバー５００挿入した。
【０２７４】
拡散チャンバー５００は、２８ｍｍ×８ｍｍ窓５２４に連結したドナー細胞５２０及びアクセプター細胞５２２を規定するように形成される。スライド上の組織切片５１０は、窓５２４を完全に覆った。組織セグメント５１０は、窓５２４を完全に覆うように設置され、それにより、ドナー細胞及びアクセプター細胞５２２を分離する。組織セグメント５１０は、その粘膜部がドナー細胞５２０に面し、その漿膜部がアクセプター細胞５２２に直面するように配置した。ドナー細胞５２０は、ｐＨ７．４に調整した１５ｍｌのハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で満たした（ｍＭ：１３６．９  ＮａＣｌ、５．４  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ2、０．４  ＭｇＳＯ4、４．５  ＫＨ2ＰＯ4、０．３５  Ｎａ2ＨＰＯ4、１．０  ＣａＣｌ2、４．２  ＮａＨＣＯ3、５．５  Ｄ−グルコース）。アクセプター細胞５２２は、ｐＨ７．４に調整されたＤ−グルコース添加リン酸緩衝塩溶液（ＰＢＳ）で満たした（ｍＭ：１３６．９  ＮａＣｌ、２．７  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ2、１．５  ＫＨ2ＰＯ4、８．１  Ｎａ2ＨＰＯ4、０．７  ＣａＣｌ2、５．５  Ｄ−グルコース）。
【０２７５】
組織セグメント５１０は、窓５２４にわたって置かれた後、ドナー細胞は、組織セグメント５１０に僅かに接触するように配置した電気的に分離する分割機５２８によって、２つの別々の区分５２６ａと５２６ｂに分割し、それにより、区分５２５ａと５２６ｂとの間の流動体通過が（不可能でなければ）減速した。（ドナー細胞５２０は、図３３に関連して、下記に記載される実験において区分５２６ａ及び５２６ｂに分割しなかった。）溶液は、３７℃で維持し、核細胞に底に設置した１ｍｍ  ＩＤ管を介して提供される９５％  Ｏ2／５％  ＣＯ2を提供した（管は図２６に示されていない）。
【０２７６】
１つの正方形の電極５３０は、ドナー細胞５２０の区分５２６ａと５２６ｂの各々に設置し、それにより、各電極の電極表面５３２は、組織セグメント５１０から０．５ｍｍ離れて、組織セグメント５１０の表面に平行した（図３２に関して下記に記載される実験を除く）。電極５３０は、ステンレススチール（ＳＳ３１６Ｌ、６ｍｍ×６ｍｍ）を含んだ（図３４に関して下記に記載される実験を除く）。電極表面５３２の中心間の距離は、１０ｍｍであった。組織セグメントが３０分間、窓５２４を覆って配置された後、ドナー細胞５２０のＨＢＳＳを１ｍｇ／ｍｌの酢酸オクトレオチド（サンドスタチン）含有のＨＢＳＳと置換した。
【０２７７】
図２７〜３６に関して下記に記載される実験の各々において、ドナー細胞５２０のＨＢＳＳのオクトレオチドによる置換を開始して、ＬＩＴＶパルスのトレインは、電極５３０を介して適用され、組織セグメント５１０を介したドナー細胞５２０からアクセプター細胞５２２へのオクトレオチドの透過を測定した。単相方形パルスのこのトレインは、Ｔｈｕｒｌｂｙ  Ｔｈａｎｄａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＰ１１０パルス発生装置を用いて発生させた。パルス発生機の電圧出力は、３ｍＡの電流が電極を通じて流れるように調整した。ＥＺ Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｃｏ．ＤＭ３３０デジタルマルチメーターは、電極に連続的に連結され、電流を測定するために使用した。マルチメーターは、電流メーターとして操作し、ｍＡレベルの電流に感受性のあるようにセットした。
【０２７８】
インキュベーション培地の１ｍｌの試料は、ＨＢＳＳをオクトレオチドで置換後の７分及び１４分、その後１５分毎で９０分に亘ってアクセプター細胞５２２から採取した。試料は、ＨＰＬＣ−ＵＶ  ２０５ｎｍ分光器（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００）によってオクトレオチドの含有量について分析した。定組成溶離は、移動層としてリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）とアセトニトリル（４０：６０ｗ／ｗ）を用いて、流速１．２ｍｌ／分で実行した。１００×３ｍｍ  Ｃ１８カラムを使用した。
【０２７９】
各々の実験について、異なったラットからの少なくとも２つの組織セグメントは、実験群又は群（いずれかの実験のいずれかの実験群に対して１より多くの組織セグメントを提供した１つのラットもなかった）として使用した。各組織セグメントは、拡散チャンバー５００に別々に設置し、電機パルスを適用し、そして、組織セグメントを介してオクトレオチドの透過を測定した。加えて、各々の実験について、異なるラットからの少なくとも２つ（通常、３つ）の組織セグメントは対照（いずれかの実験の対照群に対して１より多くの組織セグメントを提供したラットは１匹もいなかった）として使用した。対照群の組織セグメントは、拡散チャンバーに別々に設置し、そして、組織セグメントを介したオクトレオチドの透過は、電気シグナルの適用なしに測定した。
【０２８０】
図２７〜３６に関して下記に記載される実験について、電気シグナルの適用の有効性は、透過効率（ＰＥ）として表現され、（ａ）組織切片５１０を介して透過したオクトレオチドの量と（ｂ）拡散チャンバー５００のドナー細胞５２０におけるオクトレオチドの初期量と比較として定義され、下記の式：
ＰＥ（％）＝ｄＱ／Ｑi×１００％
（ここで、ｄＱは、所定の時間点までチャンバー５００のアクセプター細胞５２２を入ってオクトレオチド量を表し、そして、Ｑiは、チャンバー５００のドナー細胞５２０に投与したオクトレオチドの初期量を表す）
によって定義される。
【０２８１】
図２８、３０及び３２に関して下記に記載される実験について、電気シグナルの適用の有効性は、運搬増強率（ＥＲ）として表現され、（ａ）実験群におけるシグナル適用中に測定したＰＥと（ｂ）対照群において測定したＰＥの比として定義される。
【０２８２】
図２７を参照すると、それは、本発明の実施態様によって生じた透過効率における電気シグナル適用の効果を示すグラフである。単相方形パルスは、６匹の異なるラットから採取した６つの空腸組織試料に適用され、一方、３匹の異なるラットから採取した３つの空腸組織試料は対照群として使用した。（これらの実験群及び対照群からのデータはまた、図２８〜３６に関して下記に記載される実験において使用した。）パルスは、１ミリ秒のパルス幅、１８Ｈｚの周波数、及び３ｍＡの強度を有した。このグラフに示すことができるように、パルスの適用は、刺激していない対照群におけるオクトレオチド透過と比較したオクトレオチド透過を実質的に促進した。
【０２８３】
図２８及び２９は、本発明の実施態様に従って生じる、透過効率に対するパルス周波数の効果を示すグラフである。単相方形パルスは、図２８に示されるデータを生じるために１５個の空腸組織試料に適用され、そして、図２９に示されるデータを生じるために８個の空腸組織試料に適用される。上述したように、図２７の対照群が対照群として使用された。パルスは、１ミリ秒のパルス幅及び３ｍＡの強さを有した。いくつかのパルス周波数が試験された（５Ｈｚ（ｎ＝１）、１２Ｈｚ（ｎ＝５）、１８Ｈｚ（ｎ＝６）、２４Ｈｚ（ｎ＝２）、３０Ｈｚ（ｎ＝２）、及び６０Ｈｚ（ｎ＝１））。（１８Ｈｚの実験群については、図２７の実験群が使用された。）図２８のグラフに見られるように、ＨＢＳＳをオクトレオチドに置換後３０分で、１８Ｈｚでパルスの適用が最大の促進率を達成した。図２９のグラフに見ることができるように、５Ｈｚ及び６０Ｈｚでのパルスの適用は、対照群におけるオクトレオチド透過より高いオクトレオチド透過を生じなかった。
【０２８４】
図３０は、本発明の実施態様に従って生じた、透過効率に対するパルス幅の効果を示すグラフである。単層方形パルスは、１３個の空腸組織試料に適用され、図２７の対照群が対照群として使用された。パルスは、１８Ｈｚの周波数及び３ｍＡの強さを有した。いくつかのパルス幅が試験された（０．２ミリ秒（ｎ＝２）、０．５ミリ秒（ｎ＝３）、１ミリ秒（ｎ＝６）、及び３ミリ秒（ｎ＝２））。（１ミリ秒の実験群については、図２７の実験群が使用された。）グラフに見ることができるように、ＨＢＳＳをオクトレオチドによる置換後１５分で、１ミリ秒のパルス幅を有するパルスの適用が、最大の促進率を達成した。
【０２８５】
図３１は、本発明の実施態様に従って生じた、透過効率に対するパルスサイクルの効果を示すグラフである。単相方形パルスは、１０個の空腸組織試料に適用され、図２７の対照群が対照群として使用された。パルスは、１８Ｈａの周波数、３ｍＡの強さ、及び１ミリ秒のパルス幅を有した。いくつかのパルスサイクル（即ち、パルスのトレインにおいてパルス適用当りのパルス数）が試験された（１パルス／サイクル（ｎ＝６）；２パルス／サイクル（ｎ＝２）、一次パルス（ｎ＝２）の開始後５ミリ秒を始める二次パルスを用いる；そして、３パルス／サイクル、５ミリ秒の間隔（ｎ＝２）を始める連続パルスを用いる）。（１パルス／サイクルの実験群については、図２７の実験群が使用された。）グラフに見られるように、１サイクル当りのパルス数が増加するにつれて、透過効率が減少し、それによい、最大の透過効率が１パルス／サイクルで達成された。
【０２８６】
図３２は、本発明の実施態様に従って生じた、透過効率に対する空腸組織からの電極距離の効果を示すグラフである。単相方形パルスは、８個の空腸試料に適用され、図２７の対照群が対照群として使用された。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、そして、１ミリ秒のパルス幅を有した。パルスは、空腸組織からの２つの電極距離、０．５ｍｍ（ｎ＝２）及び３ｍｍ（ｎ＝６）で適用された。（３ｍｍの実験群については、図２７の実験群が使用された。）グラフに見られるように、ＨＢＳＳのオクトレオチドによる置換後１５分で、透過効率の大きさは、空腸組織から３ｍｍより０．５ｍｍ大きかった。
【０２８７】
図３３は、本発明の実施態様に従って生じた、透過効率に対する電極絶縁の効果を示すグラフである。単相方形パルスは、７個の空腸組織試料に適用し、図２７の対照群が対照群として使用された。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、そして、１ミリ秒のパルス幅を有した。パルスは、２つの電極（図２７の実験群が使用された（ｎ＝６））の間での電気絶縁を提供される分割機５２８（図２６）を用いて、そして、分割機５２８を用いないで適用し、それにより、電極は、双方から電気的に絶縁されなかった（ｎ＝１）。グラフに見ることができるように、パルスの適用は、電極が分割機５２８によって双方から絶縁されない場合、透過効率を増加しなかった。
【０２８８】
図３４は、本発明の実施態様に従って生じた、透過効率に対する電極材料の効果を示すグラフである。単相方形パルスは、１１個の空腸組織試料に適用され、図２７の対照群が対照群として使用された。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、そして、１ミリ秒のパルス幅を有した。パルスは、ステンレススチール（ＳＳ３１６Ｌ）電極（ｎ＝６）、窒化チタン（ＴＮ）電極（ｎ＝３）、及び塩化銀（ＡｇＣｌ）電極（ｎ＝２）を用いて適用された。（ステンレススチール電極の実験群については、図２７の実験群が使用された。）グラフに示されるように、ステンレススチール電極を用いたパルスの適用は、実質的に、透過効率を増加させたが、一方、窒化チタン電極及び塩化銀電極を用いてパルスの適用は、透過効率を増加させなかった。
【０２８９】
図３５は、本発明の実施態様に従って生じた、透過効率に対するパルス適用の効果を示すグラフである。単相方形パルスは、７個の空腸組織試料に適用された。実験群は、パルス適用が適用１０分後に停止された１つの組織試料を含んだ。図２７に関連して上述した実験群は、対照群として使用され；パルスは、実験期間を通じて連続的に対照群に適用された（全６０分に対して、４５分を図３５に示す）。実験群及び対照群の両方に適用したパルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、及び１ミリ秒のパルス幅を有した。グラフに見られるように（図２７の対照群のオクトレオチド透過に対して標準化される）は、パルスの連続適用が、１０分後のパルス適用の停止と比較して実質的により高い透過効率に帰着した。
【０２９０】
図３６は、本発明の実施態様に従って生じた、腸の異なる領域における透過効率を示すグラフである。単相方形パルスは、６個の空腸組織試料（図２７の実験群が使用された）、２近位回腸組織試料、及び２遠位回腸組織試料に適応された。３つの回腸組織試料（図２７の対照群が使用された）、２つの近位回腸組織試料、及び３つの遠位回腸組織試料は、対照群として使用した。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強度、及び１ミリ秒のパルス幅を有した。グラフに見ることができるように、ＨＢＳＳのオクトレオチドによる置換後７分で、３つ全ての腸領域由来の組織に対するパルス適用は、透過効率を増加させ、空腸組織試料におけるパルス適用の最大の効果をもたらし、遠位回腸試料においてポジティブであるがより小さい顕著な効果をもたらした。
【０２９１】
これらの実験におけるパラメータがラットに適用されたが、発明者らは、同様のパラメータが、ラットとヒトとの間の関連した生理学的類似性を与えるので、ヒト患者への適用に適していると信じる。
【０２９２】
本発明のある実施態様において、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送又は薬物輸送促進システムは、小腸において薬物の輸送時間を延長するために、このシステムが小腸に存在する期間を延長するように適合される。例えば、薬物輸送システムは、図３Ａ〜２０及び図２２に関して下記に記載されるそれぞれ輸送システム３０又は薬物輸送システム３５０を含んでもよく、薬物輸送促進システムは、図２１に関して下記に記載される薬物輸送促進システム３００を含んでもよい。いくつかの適用について、薬物は、延長された薬物輸送期間、実質的に連続的に輸送され、一方、他の応用については、薬物は、パルス的に輸送される。いくつかの適用について、薬物の制御放出が使用され、その放出曲線は、システムと薬物が小腸に存在する延長された期間と対応するように構成される。得られたより長く及びより平らな放出曲線は、しばしば、薬物の有効性及び／又は安全性を改善する。いくつかの適用について、上述した１以上の制御された薬物放出技術が使用される。
【０２９３】
ある実施態様において、薬物輸送システムは、ＧＩ管に電流を適用することによって、そして、薬物輸送システム周辺の平滑筋の局所的収縮に電流を設定することによって、薬物輸送期間を延長するように設定され、それによって、ＧＩ管内のシステムの動きを減少（即ち、停止、減速及び反転）する。結果として、薬物輸送システムの移動時間及び／又はＧＩ管における薬物の滞留時間が延長される。いくつかの適用について、１つの電極セットは、速度を減少する電流及び薬物輸送を促進する電流（例えば、システム３０又は３５０の電極１６、又はシステム３００の電極３６６）を適用するために使用される。その代わりに、電極の別々のセットは、これらの機能のそれぞれについて使用される。同様に、１つのセット又は別々のセットのシステムの他の成分、例えば、電源、制御ユニット、及びセンサーが提供されてもよい。典型的には、ＧＩ管の任意の可能性のある閉塞を妨げるために、薬物輸送システムの動きは、数時間減速されるだけである。いくつかの適用について、上記の米国特許第６，７０９，３８８号（Ｍｏｓｓｅら）、及びＭｏｓｓｅ  ＣＡらによる文献に記載された技術は、必要な変更を加えて、ＧＩ管内の薬物輸送システムの動きを減少するために使用される。
【０２９４】
ある実施態様において、薬物輸送システムは、ＧＩ管における薬物輸送システムの動きを減じるための機械的手段を用いることによって、薬物輸送期間を延長するように設定される。いくつかの適用について、薬物輸送システムは、１以上（例えば、１、２又は３）の膨張性要素を含み、ＧＩ管の壁によるシステムに適用される抵抗を増加するのを拡大するように適合される。いくつかの適用について、膨張性の要素は、１以上の、図６Ａと６Ｂに関して下記に記載される自己膨張性部分３３のような自己膨張性要素、又は図８、９、１１Ｂ又は１１Ｄに関して下記に記載される自己膨張性要素を含む。これらの応用において、自己膨張性部分は、典型的には、抵抗を増加させ、及びＧＩ管の壁とより近接してその上に電極をもたらすために使用する。その代わりに、別々の膨張性要素が適用され、ＧＩ管の壁と電気的な接触を用いては必ずしも支援されない。
【０２９５】
典型的には、膨張性要素は、約１００％と約３００％との間まで薬物輸送システムの少なくとも一部の径を増加する。膨張性要素は、典型的には、必ずしもそうではないが、数時間までの期間に亘って接触するように構成され、それによって、薬物輸送システムがＧＩ管を通じてその正常な移動速度を回復することを可能にする。
【０２９６】
本発明のある実施態様において、速度減少要素は、薬物輸送要素とともにＧＩ管に輸送されるように適合される自己膨張性のフレキシブルな構造を含む。いくつかの適用について、薬物輸送要素は、（ａ）摂取可能な電気的に支援される薬物輸送システム又は薬物輸送促進システム（例えば、本明細書中に記載される）、（ｂ）慣用的な薬物丸薬、及び／又は（ｃ）放出緩和薬物リザーバーを含む。ＧＩ管の適切な位置で一度、この構造が拡張し、ＧＩ管との得られた接触は、ＧＩ管を通じた構造の動き、つまり、薬物輸送要素のうごきを減速する。典型的には、この構造は、薬物輸送要素に結合し、又は薬物輸送要素の統合した成分である。
【０２９７】
いくつかの適用について、この構築物は、当該技術分野において既知の技術を用いて、小腸におけるある位置のようなＧＩ管のある位置で溶解するように構成されるカプセル中において崩壊性の形態でＧＩ管に輸送される。カプセルとＧＩ管の天然に発生する整列は、典型的には、この構造とＧＩ管とを適切に整列するために使用する。
【０２９８】
典型的には、自己膨張性構造は、ＧＩ管において伸長後、ある期間その形状を失うように適合される。例えば、この構造の全部又は一部は、ＧＩ管の流動体との接触に応じて、制御されてやり方で溶解する材料を含んでもよい。
【０２９９】
図３７を参照すると、それは、本発明の実施態様に従って、ＧＩ管（ＧＩ管は示されていない）の中心軸４６０周囲に配置した例示の自己膨張性フレキシブル構造４５０の略図である。上述したように、構造４５０は、薬物輸送要素とともにＧＩ管に輸送されるように適合される。構造４５０は、少なくとも多くの連結要素４６４に連結した３以上（例えば、図に示されるように４）の環４６２を含む。いくつかの適用について、連結要素４６４の数は、環４６２の数に等しい。いくつかの適用について、環４６２は、ニチノールを含む。構造４５０はＧＩ管の直径に近い、それを通じた縦の開口を定義するように形成されるので、ＧＩ管の閉塞は、一般的に避けられる。つまり、構造４５０は、実質的な期間、ＧＩ管に膨張したままであり得る。（図３７の点線は、構造４５０の配列を図示するために使用し、構造の要素を表していない。）
【０３００】
図３８を参照すると、それは、本発明の実施態様に従って、別の自己膨張性フレキシブル構造４７０の略図である。構造４７０は、ＧＩ管の内腔とほぼ等しい径Ｄを有し、縦開口部が一般的に断面において回状であるように環４６２が湾曲していることを除き、図３７に関連して下記に記載される構造４５０に類似する。（図３８の点線は、構造４７０の配列を図示するために使用し、構造の要素を表していない。）
【０３０１】
いくつかの適用について、構造４５０又は４７０の環４６２は、システム３０又は３５０の電極１６として、あるいはシステム３００の電極３６６として使用する。
典型的には、要素４６４は、ＧＩ管の流動体との接触に応じて、制御されるやり方で溶解するように適合される、固体であり徐々に溶解する材料を含む。要素４６４が溶解する場合、構造４５０は、別々の環４６２に分けられ、実質的に、ＧＩ管における薬物輸送システム又は他の材料の通過を崩壊又は減速することなしに、ＧＩ管の実質的に正常な速度でＧＩ管を通して通過する。
【０３０２】
構造４５０は、典型的には、ＧＩ管において拡大する前に、コンパクトな貯蔵のために折り畳むことができる。例えば、構造４５０は、折り畳むことができ、溶解性カプセルに貯蔵し得る。いくつかの適用について、各環４６２は、１．５ｃｍの径を有し、そして、構造４５０は、折り畳まれ、カプセルの中心軸に平行な構造の中心軸を有して、標準サイズ０カプセルに貯蔵される。
【０３０３】
本発明の実施態様において、システム３０、３００又は３５０は、システムによって輸送される薬物分子の局所的輸送を促進し、その全身輸送を減少するように適合される。いくつかの適用について、このシステムは、ＧＩ管の標的組織、例えば、小腸の粘膜層、粘膜下層、及び／又は筋層に薬物分子の局所輸送を促進するように適合される。請求の範囲を含む本出願において使用されるとき、薬物分子の「局所輸送」は、下記の条件：
（ａ）ＧＩ管における分子の放出に起因する薬物分子の任意の所定の全身濃度について、ＧＩ管の標的組織における分子の濃度は、局所輸送技術の適用なしに起こったであろう標的組織における分子の濃度の少なくとも３００％である；あるいは
（ｂ）ＧＩ管における分子の放出に起因する薬物分子の任意の所定の濃度は、分子の全身濃度は、局所輸送技術の適用なしに起こったであろう分子の全身濃度の３３％以下である
の１つが満たされる場合に発生すると言われる。
【０３０４】
いくつかの適用について、このシステムは、（ａ）腸の潰瘍性大腸炎を治療するために粘膜層に抗炎症剤の輸送、（ｂ）クローン病を治療するために粘膜層、粘膜下層、及び／又は筋層に抗炎症剤の輸送、（ｃ）典型的にはＧＩ管における特異的部位への化学療法剤の局所輸送、又は（ｄ）細菌感染、例えば、ヘリコバクター・ピロリ菌に対する薬物の局所輸送を促進する。本明細書中に記載される活性薬物輸送技術の使用は、典型的には、このような試薬に対するＧＩ管の天然の薬物耐性を克服する。いくつかの適用について、このシステムは、局所薬物輸送を送信し、そして、システムが小腸に存在する期間を延長するように適合され、これは、例えば、上記に、及び／又は“Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｔｒａｎｓｉｔ  ｔｉｍｅ  ｏｆ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｅｌｕｔｉｎｇ  ｐｉｌｌ”と題する、同日付で出願された上述のＰＣＴ出願において記載される延長技術を用いることによる。例えば、このシステムは、上記に、及び／又は上述したＰＣＴ出願に記載される１以上の速度減少要素を含んでもよい。
【０３０５】
薬物分子の局所輸送の促進及び全身輸送の減少のための第一の技術に従って、システム３０又は３５０の電極間の距離が減少される。結果として、電気シグナルの効果は、ＧＩ管の壁のより深い層よりはむしろ電極に近い組織層に集中する。したがって、薬物分子は、上皮層に浸透することができるが、しかし、より深い層に浸透し血管に入る能力が低下する。典型的な電極間距離は、約５ｍｍ未満、例えば、約１と約３ｍｍとの間である。
【０３０６】
薬物分子の局所輸送の促進及び全身輸送の減少のための第二の技術に従って、ＬＩＴＶシグナルの振幅が減少し、それにより、血管への薬物分子の運搬を減少する。例えば、この振幅は、約０．３と約０．８ｍＡとの間にセットされてもよい。
【０３０７】
薬物分子の局所輸送の促進及び全身輸送の減少のための第三の技術に従って、ＬＩＴＶシグナルは、相対的に短い「オン」の期間を有する負荷サイクルをもって適用される。刺激は、（ａ）薬物分子が密接結合を貫通し、上部の上皮層に入ることを可能にするのに十分であるが、より深い層及び血管に分子を運搬するには十分でない「オン」の期間、そして、（ｂ）薬物分子が組織の標的治療部位を到達することができるには十分である「オフ」の期間で適用される。いくつかの適用について、ＬＩＴＶシグナルは、「オン」と「オフ」を変更する期間に適用され、約０．５と約２秒の間の「オン」期間の各々の期間、及び約５と約２０秒との間の「オフ」機関の各々の期間である。典型的には、各「オン」機ｋン中の上皮層を貫通する薬物分子の治療効果は、その後の「オフ」期間の少なくとも一部を通じて継続する。次いで、追加の薬物分子は、次の「オン」期間中、上皮層を貫通する。薬物輸送システムは、ＧＩ管を通じて蠕動的に動いている場合、このような短い「オン」期間は、典型的には、少量の薬物だけがＧＩ管の任意の所定の領域で上皮層を貫通することができる。
【０３０８】
薬物分子の局所輸送の促進及び全身輸送の減少のための第四の技術に従って、血管収縮は、薬物分子の周辺でＧＩ管の血管において誘導される。このような血管収縮は、（ａ）化学的には、薬物分子と一緒に血管収縮剤を提供することによって、（ｂ）機械的には、例えば、バイブレーションの適用によって、及び／又は（ｃ）電気的には、適切に構成した電気シグナルをＧＩ管に適用することによって誘導される。血管収縮は、ＧＩ管の血管の透過性を減少し、及び／又は薬物分子を含有するＧＩ管の所定部位を通過する血液量を減少する。このやり方で、本明細書中に提供されるような血管収縮は、典型的には、薬物分子がＧＩ管壁の組織に残存する程度を増加し、そして薬物分子の全身輸送を減少する。
【０３０９】
本発明の実施態様において、ＬＩＴＶシグナルを必ずしも適用せずに、薬物分子の周辺でＧＩ管の血管において血管収縮は、化学的、機械的及び／又は電気的に誘導される。典型的には、丸薬の形状をしたシステムは、機械的若しくは電気的シグナルを適用することによって、及び／又は化学的な血管収縮剤を放出することによって血管収縮を誘導する。いくつかの適用について、丸薬の形状をしたシステムは、薬物分子を貯蔵及び放出し、一方、他の応用については、薬物分子は、慣用的な丸薬のように別々に投与され、そして、丸薬の形状をしたシステムは、薬物分子の別々の投与と連動して飲み込まれる。いくつかの適用について、丸薬の形状をしたシステムは、化学的な血管収縮剤を含む薬物丸薬を含み、丸薬は、薬物分子の別々の投与と連動して飲み込まれる。その代わりに、化学的な血管収縮剤は、薬物分子を含む薬物丸薬に含有される。
【０３１０】
本発明のある実施態様において、血管収縮は、ＧＩ管から全身の血液循環に栄養物（脂肪を含む）の吸収を減少するために、ＧＩ管の血管に化学的、機械的及び／又は電気的に誘導される。化学的、機械的及び／又は電気的に誘導される血管収縮は、典型的には、食事の始めと終わりの直前、その期間、又はその後に患者によって飲み込まれるシステムによって適用される。吸収におけるこのような減少は、典型的には、肥満の治療に使用される。いくつかの態様において、複数の血管収縮誘導カプセルは、１日当り少なくとも１個のカプセルの患者による摂取が血管収縮により、１週間当り少なくとも１ｋｇの患者の体重減少を誘導するのに十分な程度までＧＩ管の血管の血管収縮を誘導するように適合される。
【０３１１】
本発明のある実施態様において、システム３０、３００又は３５０は、ＧＩ管の状態の治療のための第一及び第二薬物を輸送するように適合される。第一薬物は、ＧＩ管を介して全身的に輸送され、第二薬物は、ＧＩ管の壁の組織に局所的に輸送される。典型的には、２つの薬物は、システムの別々の薬物を分注する空洞に貯蔵される。第一に、全身薬は、全身輸送のための上記で記載した技術を用いて輸送され、一方、第二に、局所薬は、任意に、全身輸送を減少するための上記に記載した１以上の技術を含む、局所剤を送信するための上記で記載した技術を用いて輸送される。例えば、ＧＩ管の部位のピロリ菌による感染を治療するために、第一薬物は、ＧＩ管を通して全身輸送用の抗生物質を含んでもよく、そして、第二薬物は、試薬の局所輸送によって感染の局所治療のための試薬を含んでもよい。
【０３１２】
本発明のある実施態様において、システム３０、３００又は３５０は、ＧＩ管の複数の非接触セグメントに薬物を局所的に輸送するように適合される。このシステムは、ある種の期間（例えば、約１と約２時間との間、約３０分と１時間との間、約１５分と約３０分との間、又は約１０分と約１５分との間）のセグメントの第一に薬物を輸送し、そして、薬物の輸送を停止する。このシステムがセグメントの第二に到達する場合、システムはある種の期間、第二のセグメントに薬物を輸送する。この薬物のオン／オフ輸送は、複数のセグメントのそれぞれについて繰り返される。例えば、このシステムは、ＧＩ管の複数のセグメントにおける胃潰瘍を治療するための薬物を輸送してもよい。胃潰瘍の治療のための典型的な薬物は、増殖因子及びｃｏｘ−２特異的阻害剤（例えば、上述したＢｒｚｏｚｏｗｓｋｉ  Ｔらによる記事を参照されたい）を含む。いくつかの適用について、このシステムは、薬物の局所輸送のための、及び／又は薬物の全身輸送を減少するための上記に記載した１以上の技術を使用する。
【０３１３】
本発明のある実施態様において、システム３０、３００又は３５０は、ＧＩ管の特異的セグメントに対する経口薬物を輸送するように適合される。例えば、このシステムは、クローン病（例えば、上述したＬｕｎｄｉｎ  ＰＤらによる記事を参照されたい）を治療するための局所的グルココルチコステロイド治療薬を輸送してもよい。このシステムは、典型的には、ＧＩ管内の所望の位置で薬物を輸送するための上記で記載した１以上の技術を使用する。
【０３１４】
本明細書中に記載した技術は、例えば、限定されないが、潰瘍性大腸炎、ＧＩシステムの癌、クローン病、及び胃の分割の合併症を含む状態を治療するために使用されてもよい。
【０３１５】
いくつかの適用について、上記で記載した技術は、下記の１以上の特許出願に記載される技術を併用して実施され、これらの文献は、本出願の譲受人へ譲渡され、本明細書中に参照により援用される。
・米国仮特許出願６０／４４３，１７３（２００３年１月２９日出願、「摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システム及び方法」と題する）
・米国特許出願１０／７６７，６６３（Ｇｒｏｓｓら、２００４年１月２９日出願、「胃腸管による活性薬物輸送」と題する）、及び国際特許出願（Ｇｒｏｓｓら、同日付で出願、「胃腸管における活性薬物輸送」と題する）
・米国特許出願１０／８３８，０７２（Ｇｒｏｓｓら、２００４年５月３日出願、「胃腸管における活性薬物輸送」と題する）
・米国特許出願１０／９１０，７４２（Ｇｒｏｓｓら、２００４年７月２９日出願、「胃腸管における活性薬物輸送」と題する）
・上述したＰＣＴ出願（同日付で出願、「透過性を促進する薬物溶離丸薬の長期化した輸送時間」と題する）
【０３１６】
いくつかの適用について、上記で記載した技術は、１以上の上述した文献、特許及び／又は特許出願に記載される技術と併用して実施される。例の目的であって、限定されないで、ピストン及びバネを含む本発明の実施態様は、１以上のこれらの特許及び特許出願に記載されるバネ放出技術を使用してもよい。
【０３１７】
この特許の期間中、多くの関連薬物は、開発されるであろうことが期待され、用語「薬物」の範囲は全てのこのような新規な技術を推測的に含むことが意図される。
本明細書中で使用されるとき、用語「約」は、±１０％を意味する。
【０３１８】
本発明の実施態様の上記の記載において、種々の経口剤形、例えば、カプセル剤及び錠剤が記載される。請求の範囲において、用語「カプセル」は、一般的に、即ち、薬物輸送システム３０に関して図３〜２０に示されるように、あるいは、カプセル１０２に関して図２１〜３０に示されるようなカプセル剤、錠剤、及び類似の形態を含む経口剤形を意味することが理解されるべきである。
【０３１９】
本特許出願の内容及び請求の範囲において使用するとき、用語「薬物」は、疾患若しくは他の異常な状態の診断、治療、治癒、軽減又は予防の補助として投与されてもよい、あるいは健康を改善するための任意の天然若しくは合成の化学物質を意味する。
【０３２０】
本発明のある種の特徴はまた、明確にするために、別々の実施態様の内容に記載され、１つの実施態様に組み合わせて提供されてもよい。反対に、本発明の種々の特徴はまた、簡潔にするために、１つの実施態様の内容に記載され、別々に又は任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。
【０３２１】
必要に応じて、本特許出願に記載される技術は、米国特許出願１０／７６７，６６３及びＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＬ２００４／００００９３（ともに、「胃腸管における活性薬物輸送」と題し、２００４年１月２９日に出願された）に記載される技術と組み合わせて実施されてもよく、本明細書中に参照により援用され、本特許出願の譲受人に譲渡される。
【０３２２】
本発明は、その特定の実施態様と連動して記載されているが、多くの代替、修飾及び変形が当業者に明確であろうことは明らかである。したがって、添付した請求の範囲の精神及び広範囲にある全てのこのような代替、修飾及び変形を包含することが意図される。本出願に記述した全ての刊行物、特許及び特許出願は、本明細書中、あたかもそれぞれの刊行物、特許又は特許出願が具体的に及び個別的に参照により本明細書中に援用されることが意図されているのと同程度に、参照により明細書中に全体として援用される。加えて、本出願における任意の参照の引用又は認定は、このような参照が本発明に対する先行技術として利用可能であるという承認として解釈されるべきでない。
【図面の簡単な説明】
【０３２３】
【図１】図１は、小腸壁の略図である。
【図２】図２は、本発明のある実施態様に従った電気的に支援された薬物輸送のための装置の略図である。
【図３】図３Ａ及び３Ｂは、本発明の実施態様に従った摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図４】図４は、本発明の実施態様に従った複数の電極を有する摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図５】図５は、本発明の実施態様に従った複数の電極を有する摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図６Ａ】図６Ａは、本発明の実施態様に従った自己膨張性部分を有する摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、本発明の実施態様に従った自己膨張性部分を有する摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図７】図７は、本発明の実施態様に従った複数の電極を有する摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図８】図８は、本発明の実施態様に従った複数の電極及び自己慎重性部分を有する摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図９】図９は、本発明の実施態様に従った複数の電極及び自己慎重性部分を有する摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１０】図１０は、本発明の態様に従って、胃腸管である場合、複数の電極及び自己膨張性部分を有する電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１１Ａ−Ｂ】図１１Ａ及びＢは、本発明の態様に従って、投薬する空洞が自己膨張性部分として形成される、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、本発明の態様に従って、投薬する空洞が自己膨張性部分として形成される、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１１Ｄ】図１１Ｄは、本発明の態様に従って、投薬する空洞が自己膨張性部分として形成される、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１２】図１２は、本発明の実施態様に従って、生分解性キャップを有する薬物空洞を有する摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１３】図１３は、本発明の実施態様に従って、薬物がシステムと一緒に統合された錠剤に圧縮される、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１４】図１４Ａ及び１４Ｂは、本発明の実施態様に従って、胃腸管において浸透ポンプを形成するように適合される、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１５】図１５は、本発明の実施態様に従って、ｐＨ依存的に制御された薬物放出を有する、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１６】図１６は、本発明の実施態様に従って、電気的に活性化されたｐＨ依存的に制御された薬物放出を有する、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１７】図１７は、本発明の実施態様に従って、ソノフォレーシス用に適合される、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１８】図１８は、本発明の実施態様に従って、アブレーション用に適合される、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図１９】図１９は、本発明の実施態様に従って、遠隔測定通信用に適合される、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図２０】図２０は、本発明の実施態様に従って、本体を有するガルバニ電池の作製に適合される、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図２１】図２１は、本発明の実施態様に従って、摂取可能な電気的に支援された薬物輸送促進システムの略図である。
【図２２】図２２は、本発明の実施態様に従って、別の摂取可能な電気的に支援された薬物輸送システムの略図である。
【図２３】図２３は、本発明の実施態様に従って、カップリング機構の略図である。
【図２４】図２４は、本発明の実施態様に従って測定されたインビトロの実験結果を示すグラフである。
【図２５】図２５は、本発明の実施態様に従って、閉ループの活性薬物輸送システムの略図である。
【図２６】図２６は、本発明の実施態様に従って、実験的拡散チャンバーの略図である。
【図２７】図２７は、本発明の各実施態様に従って生じたインビトロの実験結果を示すグラフである。
【図２８】図２８は、本発明の各実施態様に従って生じたインビトロの実験結果を示すグラフである。
【図２９】図２９は、本発明の各実施態様に従って生じたインビトロの実験結果を示すグラフである。
【図３０】図３０は、本発明の各実施態様に従って生じたインビトロの実験結果を示すグラフである。
【図３１】図３１は、本発明の各実施態様に従って生じたインビトロの実験結果を示すグラフである。
【図３２】図３２は、本発明の各実施態様に従って生じたインビトロの実験結果を示すグラフである。
【図３３】図３３は、本発明の各実施態様に従って生じたインビトロの実験結果を示すグラフである。
【図３４】図３４は、本発明の各実施態様に従って生じたインビトロの実験結果を示すグラフである。
【図３５】図３５は、本発明の各実施態様に従って生じたインビトロの実験結果を示すグラフである。
【図３６】図３６は、本発明の各実施態様に従って生じたインビトロの実験結果を示すグラフである。
【図３７】図３７は、本発明の各実施態様に従って自己膨張性構造の略図である。
【図３８】図３８は、本発明の各実施態様に従って自己膨張性構造の略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ−Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年8月16日(2007.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の胃腸（ＧＩ）管に輸送される薬物とともに使用する装置であって、
１又はそれより多くの電極；及び
ＧＩ管の標的組織に薬物の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される制御部
を含む摂取可能なカプセルを含む、前記装置。
【請求項２】
前記カプセルが、化学物質を貯蔵し、そして、化学物質を放出して血管収縮を誘導するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記１又はそれより多くの電極が１又はそれより多くの血管収縮を誘導する電極を含み、そして、前記制御部が血管収縮を誘導することができるＧＩ管に適用される電流を設定するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記摂取可能なカプセルが、該カプセルによって患者の非胃腸（ＧＩ）管のいずれの血管収縮の誘導よりも大きな程度までＧＩ管の血管収縮を誘導するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
複数個の摂取可能なカプセルを含む請求項４に記載の装置であって、前記カプセルは、患者による１日当り少なくとも１個のカプセルの摂取が、血管収縮に起因して１週間当り少なくとも１ｋｇの患者の体重減少を誘導するのに十分な程度までＧＩ管の血管収縮を誘導するように適合される、前記装置。
【請求項６】
前記カプセルが、ＧＩ管内の部位でカプセルの配置に応答してその状態を変えるように適合される環境感受性の機材を含み、前記制御部がその状態変化に応答して電極を駆動するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記制御部が電極を駆動している時間の少なくとも一部の期間、前記カプセルがＧＩ管を通るカプセルの速度を減少させるように適合される速度減少要素を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記薬物が抗炎症剤を含み、前記制御部が抗炎症剤の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記薬物が化学療法剤を含み、前記制御部が化学療法剤の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記薬物が抗菌剤を含み、前記制御部が抗菌剤の局所輸送を誘導する電流を適用するための電極を駆動するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記カプセルが、薬物を貯蔵及び放出するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記カプセルが、薬物周辺でＧＩ管における患者の血管収縮を誘導するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記１又はそれより多くの電極間の少なくとも１つの電極間距離が、薬物の局所輸送を誘導するには十分小さい、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの電極間距離が５ｍｍ未満である、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの電極間距離が３ｍｍ未満である、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記制御部が、薬物の局所輸送を誘導するのに十分に低い振幅を有する低強度時変（ＬＩＴＶ）シグナルを適用するための電極を駆動するように設定される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１７】
前記制御部が、ＬＩＴＶシグナルの振幅を０．８ｍＡ未満に調節するように設定される、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
前記制御部が、（ａ）薬物が密接結合を貫通し、ＧＩ管の上部の上皮層に移入することを可能にするには十分であるが、より深い層及び血管内に薬物を運搬するのには十分でない「オン」の継続期間、そして（ｂ）薬物が標的組織に到達することを可能にするには十分である「オフ」の継続期間を有する負荷サイクルを伴うＬＩＴＶシグナルを適用するための電極を駆動するように設定される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１９】
前記制御部が、それぞれの「オン」の期間を０．５〜２秒の間の継続時間を有するように調節し、そして、それぞれの「オフ」の期間を５〜２０秒の間の継続時間を有するように調節するように設定される、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
全身輸送用に指定される第一薬物を含む請求項１に記載の装置であって、ここで、
ＧＩ管の標的組織に局所輸送される薬物が第二薬物を規定し；
前記第一薬物及び第二薬物がカプセルに貯蔵され；そして
前記制御部が、
第一薬物の全身輸送を誘導する第一電流を適用するための第一セットの２又はそれより多くの電極を駆動するようにし、及び
患者のＧＩ管の標的組織に第二薬物の局所輸送を誘導する電極を含む第二電流を適用するための第二セットの２又はそれより多くの電極を駆動するように適合される、前記装置。
【請求項２１】
第一及び第二セットの電極が、少なくとも１つの共通電極を含む、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
第一薬物が、ＧＩ管の感染を治療するための全身性抗生剤を含み、そして第二薬物が、感染の局所治療剤を含む、請求項２０又は２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記感染がピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）による感染を含み、ここで、前記全身性抗生剤がピロリ菌を治療するための全身性抗生剤を含み、そして前記局所治療剤がピロリ菌感染の局所治療剤を含む、請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記薬物がカプセルに貯蔵され；
前記カプセルが、患者のＧＩ管内の第一セグメントでカプセルの配置に応答してその第一状態を変化するようにし、及びＧＩ管内の第二セグメントでカプセルの配置に応答してその第二状態を変化するように適合される環境感受性の機材を含み；そして
前記制御部が、
第一状態の変化に応答して、第一期間、第一セグメントに薬物の通過を促進する電流を適用するための電極を駆動するように適合され、及び
第二状態の変化に応答して、第二期間、第二セグメントに薬物の通過を促進する電流を適用するための電極を駆動するように適合される、請求項１に記載の装置。
【請求項２５】
前記薬物が胃潰瘍の治療のための薬物を含む、請求項２４に記載の装置。
【国際調査報告】
2008522778.tif 000045