(57)【要約】  本発明は、構造式（Ｉ）をもつ新規化合物及びその医薬組成物並びにその使用法に関する。これらの新規化合物は、癌の処置または予防を提供する。2008509977.tif 000070【選択図】なし
2008509977.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物の鏡像異性体、その医薬的に許容可能な塩またはin-vivo加水分解可能なエステル：
【化１】
2008509977.tif 000069
式中、Xは、-C(CH3)-または-S-から選択され、但しXが-S-であるとき、Yは-C(CH3)-であり；
Yは-C(CH3)-または-O-若しくは-S-から選択され、但しYが-C(CH3)-であるとき、Xは-C(CH3)-ではない；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3は、独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；R2とR3が両方ともC１−３アルキルから選択される場合、これらは同一である；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたベンゾチオフェンであり、ここで任意選択の置換基の数は１または２個であり、それぞれ独立してF、Cl、Br、CH3またはCH2CH3から選択され；及び
“＊”はキラル中心を表し；
ここで前記鏡像異性体は実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない；且つ前記鏡像異性体がメタノール中に１mg/mlの濃度で溶解するとき、20.0℃、589nMで測定された前記鏡像異性体の旋光度は(+)である。
【請求項２】
式中、Xは-C(CH3)-である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項３】
式中、Xは-S-である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項４】
式中、Yは-C(CH3)-である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項５】
式中、Yは-Sである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項６】
式中、Yは-O-である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項７】
式中、mは０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項８】
式中、mは１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項９】
式中、R2及びR3が両方ともメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項１０】
式中、R2はメチルであり、R3はHである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項１１】
式中、nは２である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項１２】
式中、ｎは３である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項１３】
式中、R4及びR5が両方ともHであるか、両方ともメチルであるか、またはR4はHであり、R5はイソプロピルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項１４】
式中、Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルであって、式中、
Xは、-C(CH3)-または-S-から選択され、但しXが-S-であるとき、Yは-C(CH3)-であり；
Yは-C(CH3)-または-O-若しくは-S-から選択され、但しYが-C(CH3)-であるとき、Xは-C(CH3)-ではない；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2とR3の一方がHであり、他方はメチルであるか、R2とR3が両方ともメチルであり；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC1-3アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；及び
“＊”はキラル中心を表し；
ここで前記鏡像異性体は実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない；且つ前記鏡像異性体がメタノール中に１mg/mlの濃度で溶解するとき、20.0℃、589nMで測定された前記鏡像異性体の旋光度は(+)である。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルであって、式中、
Yは-S-であり、Xは-C(CH3)-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方がHであり、他方がメチルであるか、R2及びR3が両方ともメチルであり；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC1-3アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；及び
“＊”はキラル中心を表し；
ここで前記鏡像異性体は実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない；且つ前記鏡像異性体がメタノール中に１mg/mlの濃度で溶解するとき、20.0℃、589nMで測定された前記鏡像異性体の旋光度は(+)である。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルであって、式中、
Yは-O-であり、Xは-C(CH3)-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方がHであり、他方がメチルであるか、R2及びR3が両方ともメチルであり；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC1-3アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；及び
“＊”はキラル中心を表し；
ここで前記鏡像異性体は実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない；且つ前記鏡像異性体がメタノール中に１mg/mlの濃度で溶解するとき、20.0℃、589nMで測定された前記鏡像異性体の旋光度は(+)である。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルであって、式中、
Yは-C(CH3)-であり、Xは-S-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方がHであり、他方がメチルであるか、R2及びR3が両方ともメチルであり；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC1-3アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；及び
“＊”はキラル中心を表し；
ここで前記鏡像異性体は実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない；且つ前記鏡像異性体がメタノール中に１mg/mlの濃度で溶解するとき、20.0℃、589nMで測定された前記鏡像異性体の旋光度は(+)である。
【請求項１９】
以下のものから選択される、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル：
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-クロロ-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-2，3-ジクロロ-ベンズアミド；
(+)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ジメチル(3-アミノ-プロピル)-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]アミド；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-ブロモ-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；または
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(6-ベンジル-3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド。
【請求項２０】
実質的にその対応する（−）鏡像異性体を含まない、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項２１】
１重量%以下の対応する（−）鏡像異性体を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項２２】
２重量%以下の対応する（−）鏡像異性体を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項２３】
薬剤として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項２４】
癌に伴う疾患の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用。
【請求項２５】
ヒトなどの温血動物においてＥｇ５阻害作用を産生させるのに使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用。
【請求項２６】
脳、乳房、卵巣、肺、結腸及び前立腺の悪性腫瘍、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の処置で使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用。
【請求項２７】
癌の予防的処置法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の治療的有効量をかかる処置の必要なヒトに投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
癌の処置法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの治療的有効量をヒトに投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
Eg5阻害の必要なヒトなどの温血動物においてEg5阻害作用を産生させる方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量をかかる処置の必要なヒトに投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
脳、乳房、卵巣、肺、結腸及び前立腺の悪性腫瘍、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の処置の必要なヒトなどの温血動物におけるかかる処置法であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルと、少なくとも一種の医薬的に許容可能なキャリヤ、希釈剤または賦形剤とを一緒に含む医薬組成物。
【請求項３２】
ヒトなどの温血動物においてEg5阻害作用を産生するのに使用するための、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルとを含む医薬組成物。
【請求項３３】
ヒトなどの温血動物において抗癌作用を産生させるのに使用するための、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを含む医薬組成物。
【請求項３４】
ヒトなどの温血動物において脳、乳房、卵巣、肺、結腸及び前立腺の悪性腫瘍、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の処置で使用するための、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に請求項１〜１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規縮合複素環類、その医薬組成物及び使用法に関する。さらに本発明は、癌の処置及び予防のための治療法並びに、癌の処置及び予防で使用する薬剤の製造におけるこれらの化学化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
臨床で広く使用されている抗癌剤(タキセン類、ビンカ-アルカロイド類)の一種は、微小管を対象としており、紡錘体の正常な組み立てまたは分解を妨げることによって細胞分裂周期を妨害する(Chabner，B.A.，Ryan，D.P.，Paz-Ares，l.，Garcia-Carbonero，R.，及びCalabresi，P：Antineoplastic  agents．In  Hardman，J.G.，Limbird，L.E.，及びGilman，A.G.，編。Goodman  and  Gilman’s  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics，第10版，2001年，The  MacGraw-Hill  Companies，Inc参照)。Taxol(登録商標)(パクリタキセル：paclitaxel)、この種の最も効果的な薬剤の一つは、微小管安定剤（microtubule  stabilizer）である。これは微小管の正常な成長及び収縮を妨害して、有糸分裂の中期の細胞をブロックする。有糸分裂ブロックの後、正しく分割することなく次の細胞周期へずれ、そして最終的にはこれらの異常細胞のアポトーシスがおきる(Blagosklonny，M.V.及びFojo，T.：Molecular  effects  of  paclitaxel：myths  and  reality(批判的な批評)。Int  J  Cancer，1999年，83巻：151-156頁)。
【０００３】
パクリタキセルを用いる処置の副作用としては、好中球減少及び末梢神経疾患がある。パクリタキセルは、間期細胞の異常な束状化を起こすことが知られている。その上、腫瘍タイプによっては、パクリタキセルの処置でも難治性であり、他の腫瘍では処置の間に鈍感になる。パクリタキセルは、多剤耐性ポンプ、P-グリコ蛋白質の基質でもある(Chabnerら，2001年を参照されたい)。
【０００４】
かくして、抗-微小管薬よりも副作用が少ない効果的な抗分裂薬(anti-mitotic  agent)及び、タキセン耐性腫瘍に効果的な薬剤に対する需要がある。
キネシン類は、分子モーター蛋白質の大きな群であり、アデノシン5’-三リン酸(ATP)加水分解のエネルギーを使用して微小管に沿って段階的に移動する。Sablin，E.P.：Kinesins  and  microtubules： their  structures  and  motor  mechanisms．Curr  Opin  Cell  Biol，2000年，12巻：35-41頁及びSchief，W.R.及びHoward，J.：Conformational  changes  during  kinesin  motility．Curr  Opin  Cell  Biol  2001年，13巻：19-28頁を参照されたい。
【０００５】
この群のいくつかは、微小管に沿って分子カーゴを必要とされる細胞内の部位に輸送する。たとえば、あるキネシンは小胞に結合してこれらを軸策中の微小管に沿って輸送する。この群のいくつかは分裂キネシンである。というのもこれらは、二極紡錘体を確立する微小管の認識に関与するからである。微小管の陰極は中心体、即ち紡錘極を端緒とし、陽極はそれぞれの染色体の中心体領域の動原体に結合する。紡錘体は分裂の中期で染色体をならべ、その動きを調整し後期及び終期で個々の娘細胞へ分割させる（細胞質分裂）。Alberts，B.，Bray，D.，Lewis，J.，Raff，M.，Roberts，K.，及びWatson，J.D.，Molecular  Biology  of  the  Cell，第三版，第18章，The  Mechanics  of  Cell  Division，1994年，Garland  Publishing，Inc.New  Yorkを参照されたい。
【０００６】
HsEg5(ホモサピエンスEg5)(信託番号X85137；Blangy，A.，Lane  H.A.，d’Heron，P.，Harper，M.，Kress，M.及びNigg，E.A.：Phosphorylation  by  p34cdc2  regulates  spindle  association  of  human  Eg5，a  kinesin-related  motor  essential  for  bipolar  spindle  formation  in  vivo．Cell，1995年，83(7)巻：1159-1169頁)またはKSP(キネシン紡錘体蛋白質)は、多くの有機体でその類似体が有糸分裂の前期で中心体分離に、及び両極紡錘体の組み立てに必要であることが判明した有糸分裂キネシンである。Kashina，A.S.，Rogers，G.C.，及びScholey，J.M.：The  bimC  family  of  kinesins：essential  bipolar  mitotic  motors  driving  centrosome  separation．Biochem  Biophys  Acta，1997年，1357：257-271頁を参照されたい。Eg5は四量体モーター(tetrameric  motor)を形成し、微小管を交差結合させ、束状化に関与すると考えられている(Walczak，C.E.，Vernos，I.，Mitchison，T.J.，Karsenti，E.，及びHeald，R.：A  model  for  the  proposed  roles  of  different  microtubule-based  motor  proteins  in  establishing  spindle  bipolarity．Curr  Biol，1998年，8巻：903-913頁)。幾つかの報告から、Eg5機能を阻害することによって、中期ブロックが起き、ここで細胞は一分子紡錘体(monastral  spindle)を示す。近年、モナストロールと呼ばれるEg5阻害剤が、有糸分裂阻害剤の細胞ベースのスクリーニングで単離された(Mayer，T.U.，Kapoor，T.M.，Haggarty，S.J.，King，R.W.，Schreiber，S.L.，及びMitchison，T.J.：Small  molecule  inhibitor  of  mitotic  spindle  bipolarity  identified  in  a  phenotype-based  screen．Science，1999年，286巻：971-974頁)。
【０００７】
モナストロール処置は、異なる機能を持つもう一つの非常に関連するモーター、キネシン重鎖よりもEg5に特異的であることが判明した(Mayerら，1999年)。モナストロールは、Eg5モーターからのADP(アデノシン5’-二リン酸)の放出をブロックする(Maliga，Z.，Kapoor，T.M.，及びMitchison，T.J.：Evidence  that  monastrol  is  an  allosteric  inhibitor  of  the  mitotic  kinesin  Eg5，Chem  &  Biol，2002年，9巻：989-996頁及びDeBonis，S.，Simorre，J.-P.，Crevel，I.，Lebeau，L，Skoufias，D.A.，Blangy，A.，Ebel，C.，Gans，P.，Cross，R.，Hackney，D.D.，Wade，R.H.，及びKozielski，F.：Interaction  of  the  mitotic  inhibitor  monastrol  with  human  kinesin  Eg5．Biochemistry  2003年，42巻：338-349頁)キネシンモーター蛋白質の触媒サイクルにおける重要な段階(Sablin，2000；Schief  及びHoward，2001年を参照されたい)。モナストロールを使用する処置は、全てのDNAが所定の位置になるまで、細胞分裂周期の進行を停止する有糸分裂紡錘体チェックポイントを反転及び活性化させることが判明した(Kapoor，T.M.，Mayer，T.U.，Coughlin，M.L.，及びMitchison，T.J.：Probing  spindle  assembly  mechanisms  with  monastrol，a  small  molecule  inhibitor  of  the  mitotic  kinesin，Eg5．J  Cell  Biol，2000年，150(5)巻：975-988頁)。近年の報告からも、Eg5の阻害剤は処理細胞のアポトーシスを導き、幾つかの腫瘍細胞系及び腫瘍モデルに対して効果的であることを示している(Mayerら，1999年)。
【０００８】
Eg5は全ての細胞の有糸分裂に必須であると考えられているが、ある報告では腫瘍細胞では過剰発現されていることが示されており(PCT国際公開第WO01/31335号)、このことは、この阻害に対して特に感受性であるかもしれないことを示唆している。Eg5は間期細胞の微小管には存在せず、有糸分裂の初期でリン酸化により微小管を標的とする(Blangyら，1995年)。Sawin，K.E.及びMitchison，T.J.：Mutations  in  the  kinesin-like  protein  Eg5  disrupting  localization  to  the  mitotic  spindle．Proc  Natl  Acad  Sci，USA，1995年，92(10)巻：4289-4293頁も参照されたい。かくしてモナストロールは、間期細胞において微小管の列で検知可能な効果をもたない(Mayerら，1999年)。別の報告では、Eg5はマウスの神経発達に関与しているが、生後すぐにニューロンから消失するのでEg5阻害はパクリタキセル及び他の抗微小管薬を使用する処置に関連する末梢神経疾患を発症しないかもしれないと示唆している(Ferhat，L.，Expression  of  the  mitotic  motor  protein  Eg5  in  postmitotic  neurons： implications  for  neuronal  development．J  Neurosci，1998年，18(19)巻：7822-7835頁)。本明細書において、本出願人は、腫瘍性疾患の処置で有用であると予測されるEg5の特異的且つ重要な阻害剤の一種を単離する。
【０００９】
近年、あるピリミドン類はKSPの阻害剤として記載されてきている(WO03/094839号，WO03/099211号，WO03/050122号，WO03/050064号，WO03/049679号，WO03/049527号，WO04/078758号，WO04/106492号及びWO04/111058号)。
【００１０】
本発明に従って、本発明者らはEg5阻害活性をもち、抗細胞増殖（たとえば抗癌）活性に有用であり、且つヒトまたは動物の身体の処置法で有用な新規化学化合物を発見した。
【００１１】
発明の概要
式（I）の化合物の鏡像異性体、その医薬的に許容可能な塩またはin-vivo加水分解可能なエステル：
【００１２】
【化１】
2008509977.tif 000003
【００１３】
式中、Xは、-C(CH3)-または-S-から選択され、但しXが-S-であるとき、Yは-C(CH3)-であり；
Yは-C(CH3)-または-O-若しくは-S-から選択され、但しYが-C(CH3)-であるとき、Xは-C(CH3)-ではない；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3は、独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；R2とR3が両方ともC1-3アルキルから選択される場合、これらは同一である；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC1-3アルキルから選択され；
Zは場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたベンゾチオフェンであり、ここで任意選択の置換基の数は１または２個であり、それぞれ独立してF、Cl、Br、CH3またはCH2CH3から選択され；及び
“＊”はキラル中心を表し；
ここで前記鏡像異性体は実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない；且つ前記鏡像異性体がメタノール中に１mg/mlの濃度で溶解するとき、20.0℃、589nMで測定された前記鏡像異性体の旋光度は(+)である。
【００１４】
本発明は、式Iの化合物の立体異性体、 鏡像異性体、in-vivo加水分解可能な前駆体及び医薬的に許容可能な塩、これらを含む医薬組成物及び製剤、これら単独または他の治療的に活性な化合物または物質と組み合わせた疾患及び症状を処置するためのこれらを使用する方法、これらを製造するために使用するプロセス及び中間体、薬剤としてのこれらの使用、薬剤の製造におけるこれらの使用、並びに診断及び検出目的のためのこれらの使用を包含する。
【００１５】
発明の詳細な説明
第一の具体例において、本発明は、構造式（I）の化合物を有する新規鏡像異性体、その医薬的に許容可能な塩またはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
【００１６】
【化２】
2008509977.tif 000004
【００１７】
式中、Xは、-C(CH3)-または-S-から選択され、但しXが-S-であるとき、Yは-C(CH3)-であり；
Yは-C(CH3)-または-O-若しくは-S-から選択され、但しYが-C(CH3)-であるとき、Xは-C(CH3)-ではない；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3は、独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；R2とR3が両方ともC1-3アルキルから選択される場合、これらは同一である；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたベンゾチオフェンであり、ここで任意選択の置換基の数は１または２個であり、それぞれ独立してF、Cl、Br、CH3またはCH2CH3から選択され；及び
“＊”はキラル中心を表し；
ここで前記鏡像異性体は実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない；且つ前記鏡像異性体がメタノール中に１mg/mlの濃度で溶解するとき、20.0℃、589nMで測定された前記鏡像異性体の旋光度は(+)である。
【００１８】
本発明のさらなる具体例において、（＋）の旋光度をもつ式（I）の化合物、その医薬的に許容可能な塩またはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
【００１９】
【化３】
2008509977.tif 000005
【００２０】
式中、Xは、CまたはSから選択され、但しXが-S-であるとき、YはCであり；
YはCまたはOまたはSから選択され、但しYがCであるとき、XはCではない；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3は、独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたベンゾチオフェンであり、ここで任意選択の置換基の数は１または２個であり、それぞれ独立してF、Cl、Br、CH3またはCH2CH3から選択される。
【００２１】
もう一つの具体例において、本発明は、式（Ia）の（R）鏡像異性体、その医薬的に許容可能な塩またはin-vivo加水分解可能なエステルを含む鏡像異性体を提供する：
【００２２】
【化４】
2008509977.tif 000006
【００２３】
式中、Xは、-C(CH3)-または-S-から選択され、但しXが-S-であるとき、Yは-C(CH3)-であり；
Yは-C(CH3)-または-O-若しくは-S-から選択され、但しYが-C(CH3)-であるとき、Xは-C(CH3)-ではない；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3は、独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；R2とR3が両方ともC１−３アルキルから選択される場合、これらは同一である；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC1-3アルキルから選択され；
Zは場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたベンゾチオフェンであり、ここで任意選択の置換基の数は１または２個であり、それぞれ独立してF、Cl、Br、CH3またはCH2CH3から選択され；
ここで前記鏡像異性体は実質的に（S）鏡像異性体を含まない。
【００２４】
別の具体例において、本発明は、(Ib)の（S）鏡像異性体、式（I）の化合物、その医薬的に許容可能な塩またはin-vivo加水分解可能なエステルを含む鏡像異性体を提供する：
【００２５】
【化５】
2008509977.tif 000007
【００２６】
式中、Xは、-C(CH3)-または-S-から選択され、但しXが-S-であるとき、Yは-C(CH3)-であり；
Yは-C(CH3)-または-O-若しくは-S-から選択され、但しYが-C(CH3)-であるとき、Xは-C(CH3)-ではない；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3は、独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；R2とR3が両方ともC1-3アルキルから選択される場合、これらは同一である；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは場合により置換されたフェニル、または場合により置換されたベンゾチオフェンであり、ここで任意選択の置換基の数は１または２個であり、それぞれ独立してF、Cl、Br、CH3またはCH2CH3から選択され；及び
ここで前記鏡像異性体は実質的に（R）鏡像異性体を含まない。
【００２７】
式(I)において、点線は一重結合または二重結合を表し、窒素と、XとYのどちらかがCであるものの間の結合が二重結合であるとき、もう一つは一重結合である。
さらなる具体例（embodiment）において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Xは-C(CH3)-である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００２８】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Xは-S-である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００２９】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Yは-C(CH3)-である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００３０】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Yは-S-である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００３１】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Yは-O-である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００３２】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Yは-S-であり、Xは-C(CH3)-である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００３３】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Yは-O-であり、Xは-C(CH3)-である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００３４】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Yは-C(CH3)-であり、Xは-S-である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００３５】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、ｍは０である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００３６】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、ｍは１である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００３７】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R2はHである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００３８】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R2はメチルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００３９】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R2はエチルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００４０】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R2はプロピルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００４１】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R2はイソプロピルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００４２】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R3はメチルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００４３】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R3はエチルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００４４】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R3はプロピルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００４５】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R3はイソプロピルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００４６】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R2はHであり、R3はメチルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００４７】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R2及びR3はメチルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００４８】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、nは2である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００４９】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、nは3である｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００５０】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R3はHである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００５１】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R4はHである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００５２】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R4はメチルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００５３】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R4はエチルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００５４】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R4はプロピルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００５５】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R4はイソプロピルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００５６】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R5はHである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００５７】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R5はメチルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００５８】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R5はエチルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００５９】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R5はプロピルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００６０】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R5はイソプロピルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００６１】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、R4及びR5は両方ともHであるか両方ともメチルであるか、またはR4はHであり、R5はイソプロピルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００６２】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Zは場合により置換されたフェニルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。 
【００６３】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Zは場合により置換されたベンゾチオフェンである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００６４】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Zは4-メチルフェニルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００６５】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Zはベンゾチオフェン-2-イルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００６６】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Zは4-クロロフェニルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００６７】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Zは4-ブロモフェニルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００６８】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Zは4-メチル-3-フルオロフェニルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００６９】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Zは2,3-ジクロロフェニルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００７０】
さらなる具体例において、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Zは4-メチルフェニル， ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルである｝の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【００７１】
可変基（variable groups）の特定値（particular values）は以下の通りである。このような値は、上記または下記定義、請求の範囲または具体例のどれにも適切な場合に使用することができる。
【００７２】
Xは-C(CH3)-である。
XはSである。
YはCである。
【００７３】
YはSである。
YはOである。
Yは-S-であり、Xは-C(CH3)-である。
【００７４】
Yは-O-であり、Xは-C(CH3)-である。
Yは-C(CH3)-であり、Xは-S-である。
mは0である。
【００７５】
mは1である。
R2はHである。
R2はメチルである。
【００７６】
R2はエチルである。
R2はプロピルである。
R2はイソプロピルである。
【００７７】
R3はメチルである。
R3はエチルである。
R3はプロピルである。
【００７８】
R3はイソプロピルである。
R2はHであり、R3はメチルである。
R2及びR3はメチルである。
【００７９】
nは2である。
nは3である。
R3はHである。
【００８０】
R4はHである。
R4はメチルである。
R4はエチルである。
【００８１】
R4はプロピルである。
R4はイソプロピルである。
R5はHである。
【００８２】
R5はメチルである。
R5はエチルである。
R5はプロピルである。
【００８３】
R5はイソプロピルである。
R4及びR5は両方ともHであるか、若しくは両方ともメチルであるか、またはR4はHであり、R5はイソプロピルである。
【００８４】
Zは場合により置換されたフェニルである。
Zは場合により置換されたベンゾチオフェンである。
Zは4-メチルフェニルである。
【００８５】
Zはベンゾチオフェン-2-イルである。
Zは4-クロロフェニルである。
Zは4-ブロモフェニルである。
【００８６】
Zは4-メチル-3-フルオロフェニルである。
Zは2,3-ジクロロフェニルである。
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルである。
【００８７】
本発明のさらなる側面において、本発明は、(上記)式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能なエステルを提供する：式中、
Xは、-C(CH3)-または-S-から選択され、但しXが-S-であるとき、Yは-C(CH3)-であり；
Yは-C(CH3)-または-O-若しくは-S-から選択され、但しYが-C(CH3)-であるとき、Xは-C(CH3)-ではない；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方はHであり且つ他方がメチルであるか、R2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zはメチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；及び
“＊”はキラル中心を表し；
ここで前記鏡像異性体は実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない；且つ前記鏡像異性体がメタノール中に１mg/mlの濃度で溶解するとき、20.0℃、589nMで測定された前記鏡像異性体の旋光度は(+)である。
【００８８】
本発明のさらなる側面において、（上記）式（Ｉａ）の化合物の(R)鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
式中、Xは、-C(CH3)-または-S-から選択され、但しXが-S-であるとき、Yは-C(CH3)-であり；
Yは-C(CH3)-または-O-若しくは-S-から選択され、但しYが-C(CH3)-であるとき、Xは-C(CH3)-ではない；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方がHであり、他方がメチルであるか、R2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；及び
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり、ここで前記鏡像異性体は実質的に（S）鏡像異性体を含まない。
【００８９】
本発明のさらなる側面において、（上記）式（Ib）の化合物の(S)鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
式中、Xは、-C(CH3)-または-S-から選択され、但しXが-S-であるとき、Yは-C(CH3)-であり；
Yは-C(CH3)-または-O-若しくは-S-から選択され、但しYが-C(CH3)-であるとき、Xは-C(CH3)-ではない；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方はHでありもう一方がメチルであるか、R2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；
ここで前記鏡像異性体は実質的に（R）鏡像異性体を含まない。
【００９０】
本発明のさらなる側面において、（上記）式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
式中、Yは-S-であり、Xは-C(CH3)-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方はHであり、もう一方はメチルであるか、R2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zはメチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；及び
“＊”はキラル中心を表し；
ここで前記鏡像異性体は実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない；且つ前記鏡像異性体がメタノール中に１mg/mlの濃度で溶解するとき、20.0℃、589nMで測定された前記鏡像異性体の旋光度は(+)である。
【００９１】
本発明のさらなる側面において、（上記）式（Ia）の化合物の(R)鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
式中、Yは-S-であり、Xは-C(CH3)-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方はHであり、もう一方がメチルであるか、またはR2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチルフェニル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；
ここで前記鏡像異性体は実質的に（S）鏡像異性体を含まない。
【００９２】
本発明のさらなる側面において、（上記）式（Ib）の化合物の(S)鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
式中、Yは-S-であり、Xは-C(CH3)-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方はHであり、他方はメチルであるか、またはR2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；
ここで前記鏡像異性体は実質的に（Ｒ）鏡像異性体を含まない。
【００９３】
本発明のさらなる側面において、（上記）式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
式中、Yは-O-であり、Xは-C(CH3)-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方はHでありもう一方がメチルであるか、またはR2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；及び
“＊”はキラル中心を表し；
ここで前記鏡像異性体は実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない；且つ前記鏡像異性体がメタノール中に１mg/mlの濃度で溶解するとき、20.0℃、589nMで測定された前記鏡像異性体の旋光度は(+)である。
【００９４】
本発明のさらなる側面において、（上記）式（Ia）の化合物の(R)鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
式中、Yは-O-であり、Xは-C(CH3)-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方はHであり、もう一方はメチルであるか、R2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；及び
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；
ここで前記鏡像異性体は実質的に（S）鏡像異性体を含まない。
【００９５】
本発明のさらなる側面において、（上記）式（Ib）の化合物の(S)鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
式中、Yは-O-であり、Xは-C(CH3)-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方はHであり、もう一方はメチルであるか、またはR2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；
ここで前記鏡像異性体は実質的に（R）鏡像異性体を含まない。
【００９６】
本発明のさらなる側面において、（上記）式（I）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
式中、Yは-C(CH3)-であり、Xは-S-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方はHでありもう一方はメチルであるか、またはR2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；及び
“＊”はキラル中心を表し；
ここで前記鏡像異性体は実質的にもう一方の鏡像異性体を含まない；且つ前記鏡像異性体がメタノール中に１mg/mlの濃度で溶解するとき、20.0℃、589nMで測定された前記鏡像異性体の旋光度は(+)である。
【００９７】
本発明のさらなる側面において、（上記）式（Ia）の化合物の(R)鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
式中、Yは-C(CH3)-であり、Xは-S-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方はHであり、もう一方がメチルであるか、R2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；
ここで前記鏡像異性体は実質的に（S）鏡像異性体を含まない。
【００９８】
本発明のさらなる側面において、（上記）式（Ib）の化合物の(S)鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
式中、Yは-C(CH3)-であり、Xは-S-であり；
mは０または１であり；
ｍが１であるとき、R1はFであり；
R2及びR3の一方はHであり、もう一方がメチルであるか、R2とR3は両方ともメチルである；
nは２または３であり；
R4及びR5は独立してHまたはC１−３アルキルから選択され；
Zは4-メチルフェニル、ベンゾチオフェン-2-イル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-メチル-3-フルオロフェニルまたは2,3-ジクロロフェニルであり；
ここで前記鏡像異性体は実質的に（R）鏡像異性体を含まない。
【００９９】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
追加の具体例において、本発明は、以下のものから選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-クロロ-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-2,3-ジクロロ-ベンズアミド塩酸塩；
(+)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(3-アミノ-プロピル)-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]アミド塩酸塩；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-ブロモ-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(6-ベンジル-3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド。.
追加の具体例において、本発明は、以下のものから選択される式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-クロロ-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-2,3-ジクロロ-ベンズアミド；
(+)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(3-アミノ-プロピル)-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]アミド；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-ブロモ-ベンズアミド；
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；または
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(6-ベンジル-3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド。
【０１００】
追加の具体例において、本発明は、以下のものから選択される式（Ia）の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-クロロ-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-2,3-ジクロロ-ベンズアミド；
(R)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(3-アミノ-プロピル)-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]アミド；
(R)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(R)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(R)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-ブロモ-ベンズアミド；
(R)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；または
(R)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(6-ベンジル-3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド。
【０１０１】
追加の具体例において、本発明は、以下のものから選択される式（Ib）の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-クロロ-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-2,3-ジクロロ-ベンズアミド；
(S)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(3-アミノ-プロピル)-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]アミド；
(S)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(S)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(2-アミノ-エチル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-ベンズアミド；
(S)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-ブロモ-ベンズアミド；
(S)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-フルオロ-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(4-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド；または
(S)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(6-ベンジル-3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド。
【０１０２】
本発明の特定の具体例は、式(I)、(Ia)または(Ib)の化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩に関する。
式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルは、その対応する（−）鏡像異性体を実質的に含まない。
【０１０３】
「実質的に含まない」なる用語は、もう一方の異性体が10%未満、特に５%未満、特に２%未満、さらに１%未満、さらに0.5%未満、特に0.2%未満であることを指す。
対応する（−）鏡像異性体約１重量%以下を含む式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【０１０４】
対応する（−）鏡像異性体１重量%以下を含む式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
対応する（−）鏡像異性体約２重量%以下を含む式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【０１０５】
対応する（−）鏡像異性体２重量%以下を含む式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
追加の具体例において、本発明は、薬剤として使用するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【０１０６】
本明細書において、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を投与することを含む処置法、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用とは、「式（Ｉ）の化合物」が、(i)式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体；または（ii）式（Ia）の（R）鏡像異性体；または(iii)式（Ib）の(S)鏡像異性体を指すと理解する。
【０１０７】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物においてEg5阻害作用を産生させるために使用する薬剤の製造における、上記定義の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１０８】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗-増殖作用を産生させるために使用する薬剤の製造における、上記定義の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１０９】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を産生させる薬剤の製造における上記定義の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１１０】
本発明のさらなる特徴に従って、脳、乳房、卵巣、肺、結腸及び前立腺の悪性腫瘍、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の処置で使用する薬剤の製造における、上記定義の式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１１１】
追加の具体例において、本発明は、癌に関連する疾患の処置若しくは予防のための薬剤の製造における、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１１２】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、Eg5阻害作用を産生させる処置の必要なヒトなどの温血動物においてEg5阻害作用を産生させる方法であって、上記定義の式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【０１１３】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、抗増殖作用を産生させる処置の必要なヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させる方法であって、上記定義の式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【０１１４】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、抗癌作用を産生させる処置の必要なヒトなどの温血動物において抗癌作用を産生させる方法であって、上記定義の式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【０１１５】
追加の具体例において、本発明は、癌の予防処置であって、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を前記処置の必要なヒトに投与することを含む、前記方法を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、癌の予防処置であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの治療的有効量を前記処置の必要なヒトに投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１１６】
追加の具体例において、本発明は、細胞周期阻害(抗-細胞増殖)作用を産生させる処置の必要なヒトなどの温血動物においてかかる作用を産生させる方法であって、かかる処置の必要な前記動物に式（I）の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１１７】
さらなる具体例において、本発明は、細胞周期阻害（抗-細胞増殖）作用を産生する処置の必要なヒトなどの温血動物においてかかる作用を産生させる方法であって、かかる処置の必要な動物に式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１１８】
追加の具体例において、本発明は、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの治療的有効量をヒトに投与することを含む癌の処置法を提供する。
【０１１９】
さらなる具体例において、本発明は、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの治療的有効量をヒトに投与することを含む、癌の処置法を提供する。
【０１２０】
追加の具体例において、本発明は、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを投与することによる、乳ガン、結腸直腸癌、卵巣癌、肺(非小細胞)癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫、及びリンパ腫の処置法を提供する。
【０１２１】
さらなる具体例において、本発明は、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを投与することによる、乳ガン、結腸直腸癌、卵巣癌、肺(非小細胞)癌、悪性脳腫瘍、肉腫、黒色腫、及びリンパ腫の処置法を提供する。
【０１２２】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、本発明は、脳、乳房、卵巣、肺、結腸及び前立腺の悪性腫瘍、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の処置の必要なヒトなどの温血動物においてかかる処置で使用するための薬剤の製造法であって、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を前記動物に投与することを含む前記方法を提供する。
【０１２３】
追加の具体例において、本発明は、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルと抗腫瘍剤とをヒトに投与することによる、癌の処置法を提供する。
【０１２４】
追加の具体例において、本発明は、少なくとも一種の医薬的に許容可能なキャリヤ、希釈剤または賦形剤と一緒に、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルとを含む医薬組成物を提供する。
【０１２５】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物におけるEg5阻害作用を産生するのに使用するための医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせた、上記定義の式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルとを含む医薬組成物を提供する。
【０１２６】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させるために使用するための、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせた、上記定義の式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを含む医薬組成物を提供する。
【０１２７】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を産生させるために使用するための、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせた、上記定義の式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを含む医薬組成物を提供する。
【０１２８】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物において、脳、乳房、卵巣、肺、結腸及び前立腺の悪性腫瘍、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の処置の処置で使用するための医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせた、上記定義の式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを含む医薬組成物を提供する。
【０１２９】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物においてEg5阻害作用の産生で使用するための上記定義の式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１３０】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における抗増殖作用の産生で使用するための上記定義の式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１３１】
本発明のこの側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗癌作用の産生における式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１３２】
本発明のさらなる特徴に従って、脳、乳房、卵巣、肺、結腸及び前立腺の悪性腫瘍、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに骨肉腫の処置で使用するための、上記定義の式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１３３】
さらなる具体例において、本発明は、癌に関連する疾患の処置または予防のための、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１３４】
本節における定義は、本出願で使用する用語を明確化するためのものである。「本明細書」なる用語は、本出願全体を意味する。
単独または接頭語として使用される「Cｍ−ｎ」または「Cｍ−ｎ基」なる用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子をもつ任意の基を指す。
【０１３５】
単独または接頭語として使用される「炭化水素」なる用語は、14個以下の炭素原子と水素原子だけを含む任意の構造を指す。
単独または接尾語若しくは接頭語として使用される「炭化水素基」なる用語は、炭化水素から一つ以上の水素を除去した結果の任意の構造を指す。
【０１３６】
単独または接尾語若しくは接頭語として使用される「アルキル」なる用語は、他に記載しない限り、１〜約１２個の炭素原子を含む、一価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。他に記載しない限り、「アルキル」は飽和アルキル及び不飽和アルキルの両方を含む。特に「アルキル」は、飽和アルキルを指す。特に「C１−３アルキル」は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを指す。
【０１３７】
接頭語として使用される「5員の」なる用語は、５個の環原子を含む環をもつ基を指す。
第一の構造、分子または基の接頭語として使用される一つ以上の化学基が後についた「置換された」なる用語は、第一の構造、分子または基の一つ以上の水素を一つ以上の指定の化学基で置き換えた結果である、第二の構造、分岐または基を指す。たとえば、「ニトロにより置換されたフェニル」とは、ニトロフェニルを指す。
【０１３８】
「RT」または「rt」は室温を指す。
任意選択の変数(たとえば、R1、R4など)がある化合物に関する式または任意選択成分中で二つ以上ある場合、毎回の定義は、他の全ての定義と独立である。従って、たとえば、ある基が０〜３個のR1で置換されると示されている場合、前記基は、場合により、０、１、２または３個のR1基で置換されていてもよく、それぞれの場合においてR1はR1の定義から独立して選択される。また、置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【０１３９】
置換基への結合が、環の二つの原子を接続している結合と交差するとき、そのような置換基は前記環の任意の原子に結合することができる。ある置換基が原子を示すことなく列記され、それを介して所定の式の化合物の残りの部分に結合するとき、そのような置換基は、そのような置換基の中の任意の原子を介して結合する。置換基及び／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【０１４０】
本明細書中で使用するように、「医薬的に許容可能な」なる用語は、妥当な損益比(benefit/risk  ratio)と釣り合った、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応も他の問題も合併症もなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した、信頼できる医学判断の範囲内である、これらの化合物、材料、組成物及び／または用量を指す。
【０１４１】
本明細書中で使用するように、「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、親化合物がその酸または塩基性塩を作ることによって修飾されている開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容可能な塩の例としては、これらに限定されないが、アミン類などの塩基性残基の鉱酸若しくは有機酸塩；またはカルボン酸などの酸性残基のアルカリ若しくは有機塩などが挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては、非毒性の無機若しくは有機酸から形成した親化合物の慣用の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられる。たとえば、そのような慣用の非毒性塩としては、塩酸、リン酸などの無機酸から誘導したもの；乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸などの有機酸から製造した塩が挙げられる。本発明の医薬的に許容可能な塩としては、以下の酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸またL-酒石酸の一つと製造した塩も挙げられる。
【０１４２】
本発明の一つの側面において、本発明の化合物、医薬的に許容可能な塩として、本発明の実施例の一つ、特に、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸またはL-酒石酸塩を提供する。
【０１４３】
本発明の医薬的に許容可能な塩は、慣用の化学方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。通常、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸若しくは塩基形と、好適な塩基若しくは酸の化学量論量とを、水若しくは有機溶媒、またはこれらの混合物中で反応させることにより製造することができ、通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。
【０１４４】
本明細書中で使用するように、「in-vivo加水分解可能なエステル」とは、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のin-vivo加水分解可能な（または開裂可能な）エステルを意味する。たとえば、アミノ酸エステル、メトキシメチルのようなC１−６アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルのようなC１−６アルカノイルオキシメチルエステル；1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシまたはホスホルアミド環式エステルのようなC３−８シクロアルコキシカルボニルオキシC１−６アルキルエステルである。
【０１４５】
全ての化学名は、ISIS描画によって操作したAutoNom  Nameとして公知のソフトウエアを使用して生成した。
【０１４６】
組み合わせ
本明細書で定義した抗癌処置は、単独治療として適用することができるか、または本発明の化合物に加えて、慣用の外科または放射線治療若しくは化学療法を含むことができる。そのような化学療法としては、以下の種類の抗癌剤の一つ以上を含むことができる：
(i)  医薬腫瘍学で使用するような抗増殖薬/抗新生物薬及びその組み合わせ、たとえばアルキル化剤(たとえばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド及びニトロソウレア類)；代謝拮抗物質[たとえばゲムシタビン(gemcitabine)及び抗葉酸剤、たとえば5-フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、テガフール(tegafur)、ラルテトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、チトシンアラビノシド及びヒドロキシウレア]；抗腫瘍抗生物質(たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン及びミスラマイシンなどのアントラサイクリン類)；抗有糸分裂薬（たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド類並びに、タキソール及びタキソテールなどのタキソイド類)ポロキナーゼ阻害剤；及びトポイソメラーゼ阻害剤(たとえばエトポシドなどのエピポドフィルロトキシン類並びに、テニポシド、アムサクリン、トポテカン及びカンポテシン)；
(ii)  細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬(antioestrogen)(たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(たとえば、フルベストラント：fulvestrant)；抗男性ホルモン(たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及びシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(たとえばゴセレリン、リューロプロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(たとえばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(たとえばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)並びに５α-レダクターゼの阻害剤、たとえばフィナステリド；
(iii)  癌細胞侵入を阻害する薬剤(マリマスタットなどのたとえばメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベーター受容体機能の阻害剤または、SRCキナーゼの阻害剤(4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530：PCT国際特許出願出願公開第WO01/94341号)及びN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダスチニブ、BMS-354825；J．Med．Chem．2004年、47巻、6658〜6661頁)またはへパラナーゼ(Heparanase)に対する阻害剤)；
(iv)  成長因子機能の阻害剤、たとえばそのような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、(たとえば抗-errb2抗体トラストウズマブ：anti-errb2  antibody  trastuzumab[Herceptin(商標)]及び抗-erbb1抗体セツキシマブ：anti-erbb1  antibody  cetuximab[Erbitux，C225]、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナリング阻害剤(たとえばソラフェニブ：sorafenib(BAY  43-9006)及びチピファルニブ：tipifanib)、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、たとえば上皮成長因子ファミリーの阻害剤[たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニチブ：gefitinib、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ：erlotinib、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI1033)及びラパチニブ：lapatinibなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤]、たとえばイマチニブ：imatinibなどの血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤並びに肝実質細胞成長因子ファミリーの阻害剤、c-キット阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGFレセプター(インスリン様成長因子)キナーゼ阻害剤及び、MEK、AKT及び／またはP13Kキナーゼを介する細胞シグナリングの阻害剤；
(v)  抗血管新生薬、たとえば血管内皮成長因子の作用を阻害するもの(たとえば、抗-血管内皮細胞成長因子抗体ベバチズマブ：bevacizumab[Avastin(商標)]、PCT国際公開第WO97/22596号、WO97/30035号、WO97/32856号及びWO98/13354号に開示のもののようなVEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害剤、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシキナゾリン（ZD6474；実施例２，PCT国際公開第01/326531号)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン（AZD2171；PCT国際公開第00/47212号の実施例240）、バタラニブ：vatalanib(PTK787；PCT国際公開第98/35985号)及びSU11248(スニチニブ：sunitinib、PCT国際公開第01/60814号)及び他の機序によるもの(たとえば、リノミド、インテグリンαvβ３機能の阻害剤及びアンギオスタチン)、ang１及び２阻害剤；
(vi)  Combrestastatin  A4などの血管損傷性薬剤(vascular  damaging  agent)、並びにたとえばPCT国際公開第WO99/02166号、同第WO00/40529号、同第WO00/41669号、同第WO01/92224号、同第WO02/04434号及び同第WO02/08213号に開示の化合物；
(vii)  アンチセンス治療(antisense  therapy)、たとえばISIS2503、アンチ-rasアンチセンスなどの上記ターゲットを対象とするようなもの；
(viii)  遺伝治療アプローチ、たとえば異常p53または異常BRCA1またはBRCA２、GDEPT(遺伝子誘導酵素プロドラッグ治療：gene-directed  enzyme  pro-drug  therapy)アプローチ、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなもの、及びマルチドラッグ耐性遺伝子治療(multi-drug  resistance  gene  therapy)などの化学療法または放射線療法に対して患者の耐性を高めるためのアプローチ；
(ix)  免疫療法アプローチ、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインの感染などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるための細胞外及び細胞内アプローチ、T-細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカイン-トランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン-トランスフェクト腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗-イディオタイプ抗体を使用するアプローチ；
x)   細胞周期薬(cell  cycle  agent)、たとえばオーロラキナーゼ阻害剤(たとえば、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528、AX39459、並びに本明細書中、参照として含まれるPCT国際公開第WO02/00649号、同第WO03/055491号、同第WO2004/058752号、同第WO2004/058781号、同第 WO2004/058782号、同第 WO2004/094410号、同第WO2004/105764号、同第 WO2004/113324号に記載の特定の実施例)、及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、たとえばCDK2及び／またはCDK4阻害剤(たとえば、本明細書中、参照として含まれるPCT国際公開第WO01/14375号、同第WO01/72717号、同第WO02/04429号、同第WO02/20512号、同第WO02/66481号、同第WO02/096887号、同第WO03/076435号、同第WO03/076436号、同第WO03/076434号、同第WO03/076433号、同第WO04/101549号及び同第WO04/101564号の特定の実施例)；並びに
xi)  細胞毒性薬、たとえばゲムシチビン(gemcitibine)、トポイソメラーゼ１阻害剤(アドリアマイシン、エトポシド)及びトポイソメラーゼII阻害剤。
【０１４７】
そのような結合処置(conjoint  treatment)は、処置の個々の成分の同時、逐次または別個の投薬によって達成することができる。そのような組み合わせ製品は、上記の投薬範囲内の本発明の化合物と、その認可された範囲内での他の医薬的に活性な薬剤とを使用する。
【０１４８】
本発明のさらなる側面において、本発明は、上記リストより選択される抗腫瘍剤または種類の同時、逐次または個別投与と組み合わせた、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【０１４９】
従って、さらなる具体例において、本発明は、上記リストより選択される抗腫瘍剤または種類の同時、逐次または別個投与と組み合わせた、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルをヒトに投与することによる、癌の処置法を提供する。
【０１５０】
本発明のさらなる側面において、本発明は、癌の処置で使用する薬剤の製造における、上記リストから選択される抗腫瘍剤または種類の同時、逐次または別個投与と組み合わせた、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１５１】
本発明のさらなる側面において、本発明は、癌の処置で使用するための上記リストから選択される抗腫瘍剤または種類の同時、逐次または個別投与と組み合わせて、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１５２】
本発明において定義される抗癌処置は、以下の薬品のカテゴリーの一つ以上も含むことができる：
i)  貧血の処置で有用な薬、たとえば、連続エイトロポイエシス(continuous  eythropoiesis)レセプター活性化剤(たとえばエポエチンアルファ：epoetin  alfa)；
ii)  好中球減少の処置で有用な薬剤、たとえば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、たとえばフィルグラスチン(filgrastim)などの好中球の産生及び機能を制御する造血成長因子(hematopoietic  growth  factor)；及び
iii)  悪心または嘔吐を処置するための吐き気止め薬(anti-emetic  agent)、たとえば急性、遅延型、晩期及び先行嘔吐、これは単独または放射線治療と共に本発明の化合物を使用して発症することがある、このような吐き気止め薬の好適な例としては、ニューロキニン１レセプターアンタゴニスト、5H13レセプターアンタゴニスト、たとえばオンダセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)、トロピセトロン(tropisetron)、及びザチストロン(zatisetron)、GABABレセプターアンタゴニスト、たとえばバクロフェン(baclofen)、コルチコステロイド、たとえばデカドロン：Decadron(デキサメタゾン：dexamethasone)、ケナログ：Kenalog、アリストコルト：Aristocort、ナサリド：Nasalide、プレフェリド：Preferidまたはベネコルテン：Benecorten、抗ドーパミン作用薬(antidopaminergic)、たとえばフェノチアジン：phenothiazines(たとえば、プロクロルペラジン：prochlorperazine、フルフェナジン：fluphenazine、チオリダジン：thioridazine、メソリダジン：mesoridazine)、メトクロプラミド：metoclopramideまたはドロナビノール：dronabinol。
【０１５３】
そのような共同処置は、処置の個々の成分の同時、逐次または個別投与により実施することができる。そのような共同処置は、上記投与範囲内で本発明の化合物と、認可された投薬範囲での他の医薬的に許容可能な活性剤とを使用する。
【０１５４】
本発明のさらなる側面において、本発明は、上記リストから選択されたもう一種の薬剤または種類の同時、逐次または個別投与と組み合わせた、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【０１５５】
従って、さらなる具体例において、本発明は、上記リストから選択されたもう一種の薬剤または種類の同時、逐次または個別投与と組み合わせた、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルをヒトに投与することによる癌の処置法を提供する。
【０１５６】
本発明のさらなる側面において、本発明は、癌の処置で使用する薬剤の製造で使用するための、上記リストから選択されたもう一種の薬剤または種類の同時、逐次または個別投与と組み合わせた、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１５７】
本発明のさらなる側面において、本発明は、癌の処置で使用するための、上記リストから選択されたもう一種の薬剤または種類の同時、逐次または個別投与と組み合わせた、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０１５８】
治療薬での使用に加えて、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、新規治療薬の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びネズミなどの研究用動物におけるEg5阻害剤の開発における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１５９】
上記の他の薬理学的組成物、プロセス、方法、使用及び薬剤製造特徴において、本発明の化合物の別の具体例及び好ましい具体例も適用する。
製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、頬内、膣内、直腸内、吸入、吸入麻酔、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、硬膜内、くも膜内、脳室内及び関節内への注射により投与することができる。
【０１６０】
特定の患者に最も好適な個々の処方計画及び投薬レベルを決定する際に、用量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに主治医により通常判断される他の因子に依存する。
【０１６１】
感染治療で使用するための本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトで症状を緩和する、または感染の進行を遅延させる、または感染症状を示す患者で症状が悪化する危険性を軽減させるのに十分な量である。
【０１６２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不活性の医薬的に許容可能なキャリヤは固体または液体であってもよい。固体形製剤としては、粉末、錠剤、分散性粒子、カプセル、サシェ及び座剤が挙げられる。
【０１６３】
固体キャリヤは一種以上の物質であってもよく、これは希釈剤、フレーバー剤、溶解補助剤、潤滑剤、懸濁化剤、バインダー、または錠剤崩壊剤としても作用することができ、被包性材料ともなる。
【０１６４】
粉末では、キャリヤは微粉末であり、これは微粉化活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は、好適な割合で必要なバインダー特性をもつキャリヤと混合し、所望の形状及びサイズに圧縮する。
【０１６５】
座薬組成物を製造するためには、脂肪酸グリセリドとココアバターとの混合物などの低融解ワックスを最初に融解し、活性成分をたとえば撹拌することによってその中に分散させる。次いで、融解した均質混合物を慣用サイズの型に流し込み、放冷して固化させる。
【０１６６】
好適なキャリヤとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。
【０１６７】
本発明の化合物のあるものは、種々の無機及び有機酸及び塩基と塩を形成し得、そのような塩は本発明の範囲に含まれる。そのような酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2-ヒドロキシエチル硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2-ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモエート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩(p-トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばアルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン、並びにアミノ酸との塩、たとえばアルギニン、リジン、オルニチンなどが挙げられる。また、塩基性窒素を含有する基を、低級アルキルハライド、たとえばメチル、エチル、プロピル、及びブチルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどのジアルキルサルフェート；ジアミルサルフェート；長鎖ハライド、たとえばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルハライド；アラルキルハライド、たとえば臭化ベンジルなどの薬剤で四級化することができる。非毒性の生理的に許容可能な塩が好ましいが、生成物を単離または精製するなどにおいて、他の塩も有用である。
【０１６８】
塩は、慣用手段、たとえば生成物の遊離塩基形と好適な酸の一当量以上とを、塩が非溶解性である溶媒若しくは溶質中、または水などの溶媒中で反応させ、これを真空中若しくは凍結乾燥、または好適なイオン交換樹脂上で現存する塩のアニオンをもう一種のアニオンに交換することによって除去する。
【０１６９】
ヒトなどの哺乳類で（予防処置を含む）治療的処置のための式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な薬務に従って配合する。
【０１７０】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本明細書中で参照される一つ以上の症状の処置で有用な一種以上の薬剤も含むことができるか、または同時投与（同時または逐次）することができる。
【０１７１】
「組成物」なる用語は、医薬的に許容可能なキャリヤと共に活性成分または医薬的に許容可能な塩を配合することを意味するものとする。たとえば、本発明は、当業界で公知の手段によって、たとえば錠剤、カプセル、水性若しくは油性溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、鼻スプレー、座薬、微粉末若しくはエーロゾルまたは吸入用ネブライザー、非経口用途（たとえば静脈内、筋肉内、または輸液）に関しては、滅菌の水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液または滅菌エマルションの形態に配合することができる。
【０１７２】
液状組成物としては、溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられる。活性化合物の滅菌の水性または水-プロピレングリコール溶液は、非経口投与に好適な液体製剤の一つの例として記載することができる。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液に配合することもできる。経口投与用の水溶液は、水中に活性成分を溶解し、次いで所望の好適な着色剤、フレーバー剤、安定化剤及び増粘剤を添加することにより製造することができる。経口用途用の水性懸濁液は、粘稠な物質、たとえば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び、医薬製剤業界で公知の他の懸濁化剤と一緒に、微粉砕活性成分を水中に分散させることによって製造することができる。
【０１７３】
医薬組成物は単位剤形とすることができる。そのような形状において、本組成物は、活性成分の好適量を含む単位剤形に分割する。単位剤形は包装製剤、製剤の個々の量を含む包装、たとえば包装した錠剤、カプセル及びバイアル若しくはアンプル中の粉末であってもよい。単位剤形は、カプセル、サシェまたは錠剤そのものであってもよいか、またはこれらの包装形の任意の好適な数であってもよい。
【０１７４】
合成
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成法と共に以下に記載の方法、または当業者により理解されている変形法を使用して合成することができる。そのような方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に引用した全ての文献は、本明細書中、その全体を参照として含む。
【０１７５】
本発明の新規化合物は、本明細書に記載の反応及び方法を使用して製造することができる。反応は、使用する試薬及び物質に好適な溶媒中で実施し、変形に好適である。また、以下に記載の合成法の記載においては、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間及び仕上げ手順の選択を含む全ての提案された反応条件は、当業者によって容易に理解されるべき反応に標準的な条件であるように選択する。分子の種々の位置に存在する官能基は、提案された試薬及び反応と適合性でなければならないことは、有機合成の当業者には理解される。反応条件に適合性である置換基に対するそのような制限は、当業者には明らかであり、別法を使用しなければならない。
【０１７６】
本明細書中に含まれる実施例の出発物質は、市販品が入手可能であるか、公知物質から標準的な方法により容易に製造する。たとえば、以下の反応は説明のためのものであり、本明細書中で使用する出発物質及び実施例の幾つかの製造を限定するものではない。
【０１７７】
個々の鏡像異性体を分離する全てのキラル精製は、他に記載しない限り、流速20ml/分でChirapak  ADカラム(寸法250×20mm，10μｍ)を使用して実施した。正確な溶離時間は、充填した化合物の濃度に依存して変動し得る。通常、キラル精製は、（＋）鏡像異性体99%純度となった。シグナルは、表示の溶媒組成中、周囲温度でAdvanced  Laser  Polarimeter(PDR-Chiral，Inc.，Lake  Park，FL)により測定して670nmで偏光の回転方向を指す(参考文献：Liu  Y.S.，Yu  T.，Armstrong  D.W.，LC-GC  17(1999年)，946〜957頁)。
【０１７８】
実施例
本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。他に記載しない限り、以下のようである。
【０１７９】
(i)  温度は摂氏(℃)で表す。操作は室温または周囲温度、即ち18〜30℃の範囲の温度で実施した；
(ii)  有機溶媒は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発は減圧(600〜4000パスカル；4.5〜30mmHg)下、浴温60℃以下で、ロータリーエバポレータを使用して実施した；
(iii)  通常、反応の進行はTLC及びまたは分取LC-MSで追随し、反応時間は説明のためだけに示されている；
(iv)  最終生成物は、十分な核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び／またはマススペクトルデータを有していた；
(v)  収率は、説明のためだけに与えられており、必ずしも正確なプロセス開発によって得ることができるものではない；もっと材料が必要な場合には調製を繰り返した；
(vii)  与えられる場合には、NMRデータは、他に記載しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム(CDCl3)を使用する400MHzで測定した、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)に対する100万分の１部(ppm)で与えられた、主な診断プロトンのデルタ値である；
(vii)  元素記号はその通常の意味をもつ；SI単位系及び記号を使用する；
(viii)  溶媒比は、容積：容積’v/v)で表す；及び
(ix)  マススペクトルデータは、直接暴露プローブを使用して化学イオン化(CI)モードで70エレクトロンボルトの電子エネルギーで実施した；表示する場合には、イオン化は電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)、エレクトロスプレー(ESP)または周囲圧力化学イオン化(APCI)により実施した；m/zの値で表す；通常、親質量を示すイオンのみを報告する；
(x)  合成は、先の実施例で記載したものと類似するものとして記載し、使用した量は先の実施例で使用したものとミリモル比当量である；
(xi)  以下の略号を使用した：THF：テトラヒドロフラン；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；EtOAc：酢酸エチル；DCM：ジクロロメタン；及びDMSO：ジメチルスルホキシド；並びに
(xii)  Vigreuxカラムは、もう一つのセットの凹みが壁からカラムの中心まで液体の再分布を促進させるために、45度の角度で下向きになるように、一連の凹みがついているガラス管である。本明細書中で使用したVigreuxカラムは、直径20mmの150mm長さ(刻み目の間)であり、Lab  Glass製であった。
【０１８０】
方法１
2-(1-エトキシ-エチリデン)-マロノニトリル
トリエチルオルトアセテート(97g，0.6mol)、マロノニトリル(33g，0.5mol)と氷酢酸(1.5g)をスターラー、温度計及びその上部に蒸留コンデンサが取り付けられているVigreuxカラム(20×1インチ)を備えた１Lフラスコに設置した。反応混合物を加熱し、反応温度が85〜90℃の時にエチルアルコールが蒸留し始めた。約40分後、反応混合物の温度は140℃に到達した。次いで反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、低沸点物質を除去し、残渣を無水アルコールから結晶化すると、薄黄色固体状の純粋な生成物(62.2g，91%)が得られた（融点：91.6℃）。
【０１８１】
方法２
(2E)-2-シアノ-3-エトキシブト-2-エンチオアミド
2-(1-エトキシ-エチリデン)-マロノニトリル(方法1)(62g，0.45mol)を無水ベンゼン(800mL)に溶解し、トリエチルアミン１mLを触媒として添加した。混合物を撹拌し、硫化水素をこの溶液に40分間吹込むと、固体が形成した。沈殿した固体を濾別し、乾燥した。この固体を無水アルコール(100mL)から再結晶化し、濾過し、乾燥すると、薄茶色結晶状の純粋な(2E)-2-シアノ-3-エトキシブト-2-エンチオアミド(19.3g，25%)が単離した。
【０１８２】
方法３
(2E)-3-アミノ-2-シアノブト-2-エンチオアミド
(2E)-2-シアノ-3-エトキシブト-2-エンチオアミド(方法2)(19.2g，0.136mol)を、メタノール(500mL)中のアンモニア飽和溶液に溶解し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を熱水(600mL)に溶解し、溶解しなかった固体を濾過し、乾燥すると、出発物質のチオクロトンアミド６ｇを回収した。この水溶液を一晩静置すると、白色結晶状の純粋な(2E)-3-アミノ-2-シアノブト-2-エンチオアミド(6.85g，63%)が得られた。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，7.73(bs，1H)，8.53(bs，1H)，9.01(bs，1H)，11.60(bs，1H)。
【０１８３】
方法４
5-アミノ-3-メチルイソチアゾール-4-カルボニトリル
メタノール(300mL)中の(2E)-3-アミノ-2-シアノブト-2-エンチオアミド(方法3)(6.83g，48.4mmol)の撹拌溶液に、30%過酸化水素13.6mL(124mmoL)を滴下添加した。この混合物を60℃で４時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで60mLに濃縮し、氷浴中で冷却した。結晶化した生成物を濾過し、EtOAcから再結晶させると、白色結晶質固体状の純粋な生成物5-アミノ-3-メチルイソチアゾール-4-カルボニトリル(5.41g，80%)が得られた。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，8.00(bs，2H)。
【０１８４】
方法５
N-(4-シアノ-3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-ブチルアミド
DCM(200mL)中の5-アミノ-3-メチルイソチアゾール-4-カルボニトリル(方法4)(5.31g，38.2mmol)の溶液に、０℃でNEt3(5g，50mmol)を添加し、続いてDCM(50mL)中の塩化ブチリル(4.88g，45.8mmol)の溶液を滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温に放置して温め、一晩撹拌した。反応混合物を水(100mL)、1N  HCl(100mL)、塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。DCM層を濃縮すると粗な生成物が得られ、これをDCM/ヘキサン(1/10)ですりつぶし、濾過すると、橙色固体状の純粋なN-(4-シアノ-3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-ブチルアミド(7.57g，95%)が単離した。
【０１８５】
方法６
5-ブチリルアミノ-3-メチル-イソチアゾール-4-カルボン酸アミド
30%NH4OH水溶液(250mL)中のN-(4-シアノ-3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-ブチルアミド(方法5)(4.18g，20mmol)の溶液に、室温で過酸化水素100mLを滴下添加した。添加完了後、この反応混合物を60℃で一晩撹拌し、その後TLCはSM（出発物質）が完全に消失したことを示した。この反応混合物を冷却し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、白色固体状の純粋な5-ブチリルアミノ-3-メチル-イソチアゾール-4-カルボン酸アミド(2.9g，72%)が得られた。1H-NMR(300MHz)δ1.03(t，3H)，1.79(m，2H)，2.54(t，3H)，2.69(s，3H)，5.97(bs，2H)，11.78(bs，1H)。
【０１８６】
方法７
3-メチル-6-プロピル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
5-ブチリルアミノ-3-メチル-イソチアゾール-4-カルボン酸アミド(方法6)(1.9g，8.3mmol)を、30%NH3(75mL)中に懸濁し、次いで圧力反応器中、140℃に４時間加熱した。この混合物を冷却し、pH8に中和した。沈殿した3-メチル-6-プロピル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オンを濾過し、水洗(100mL)し、40℃で真空オーブン中で一晩乾燥すると、純粋な生成物800mg(34%)が得られた。1H-NMR(300MHz)δ1.03(t，3H)，1.74(m，2H)，2.67(t，3H)，2.78(s，3H)。
【０１８７】
方法８
5-ベンジル-3-メチル-6-プロピル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
無水DMF20ｍL中の3-メチル-6-プロピル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法7)(800mg，3.8mmol)の溶液に、無水K2CO31.38g(10mmol)、続いて臭化ベンジル(655mg，3.8mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物のTLCから、出発物質が完全に消失したことが判明した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。混合した抽出物を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。TLC及びその1H-NMRから、二種類のN-アルキル化並びにO-アルキル生成物が１：１の割合で存在していたことが判明した。この生成物をヘキサン中10〜20%EtOAcを使用するカラム(シリカゲル，116g)クロマトグラフィーにより分離した。所望のN-アルキル化生成物5-ベンジル-3-メチル-6-プロピル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オンが白色結晶質固体として単離した(369mg，32%)。1H-NMR(300MHz)δ0.96(t，3H)，1.71-1.84(m，2H)，2.73(t，3H)，2.81(s，3H)，5.38(s，2H)，7.14-7.38(m，5H)。
【０１８８】
方法８a−８b
以下の化合物は、方法８に従って合成した。
【０１８９】
【表１】
2008509977.tif 000008
【０１９０】
方法９
5-ベンジル-6-(1-ブロモ-プロピル)-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
酢酸(5mL)中の5-ベンジル-3-メチル-6-プロピル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法8)(369mg，1.23mmol)及び酢酸ナトリウム(1g)の溶液に、100℃で、酢酸(10mL)中の臭素(318mg，2mmol)の溶液を20分で滴下添加した。添加後、この反応混合物を冷却し、TLC(溶離液：ヘキサン中10%EtOAc)とMSから、出発物質が完全に消失し、生成物のみであったことが判明した。この反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を混合し、２%チオ硫酸ナトリウム溶液(60mL)、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この有機層を濃縮すると、白色結晶質固体の純粋な5-ベンジル-6-(1-ブロモ-プロピル)-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(460mg，100%)が得られた。1H-NMR(300MHz)δ0.76(t，3H)，2.1-2.47(m，2H)，2.84(s，3H)，4.62(t，1H)，4.88(d，1H)，6.20(d，1H)，7.10-7.40(m，5H)。
【０１９１】
方法９a−９b
以下の化合物は、方法９に従って合成した。
【０１９２】
【表２】
2008509977.tif 000009
【０１９３】
方法１０
{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
無水エタノール(20mL)中の5-ベンジル-6-(1-ブロモ-プロピル)-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法9)(0.46g，1.22mmol)の溶液に、tert-ブチル3-アミノプロピル-カルバメート(0.211g，1.22mmol)、続いて無水ジイソプロピルエチルアミン(0.258g，2mmol)を添加し、この混合物を16時間還流した。反応混合物のTLCから、出発物質の臭素化物が完全に消失したことが判明した。この反応混合物を氷水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機層を濃縮すると、粗な生成物が得られ、これをヘキサン中30〜50%EtOAcを使用するカラム(シリカゲル)クロマトグラフィーにより精製すると、白色泡状の純粋なアミン{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.1g，17%)が得られた。1H-NMR(300MHz)δ0.95(t，3H)，1.33(t，2H)，1.42(s，9H)，1.49-1.51(m，2H)，1.87-1.99(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.83(s，3H)，2.92-3.20(m，2H)，3.64-3.70(m，1H)，4.98(d，1H)，5.17(bs，1H)，5.85(d，1H)，7.10-7.40(m，5H)。
【０１９４】
方法１０a−１０d
以下の化合物は、方法１０に従って合成した。
【０１９５】
【表３】
2008509977.tif 000010
【０１９６】
方法１１
{3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
DCM(20mL)中の{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法10)(0.1g，0.21mmol)とトリエチルアミン(0.303g，3mmol)の溶液に、室温で、DCM（10mL）中のp-トルイルクロリド(0.1g，0.6mmol)の溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、その後、TLCから出発物質が消失したことが判明した。この反応混合物をDCM(60mL)で希釈し、飽和NaHCO3(100mL)、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機層を濃縮すると粗な生成物が得られ、これをヘキサン中20〜30%EtOAcを溶離液として使用するカラム(シリカゲル)クロマトグラフィーにより精製した。収量は0.117g(94%)であった。m/z590(MH+)。
【０１９７】
方法１１a−１１i
以下の化合物は、方法１１に従って合成した。
【０１９８】
【表４】
2008509977.tif 000011
【０１９９】
【表５】
2008509977.tif 000012
【０２００】
方法１２
(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルのキラル精製
100mgの(＋/−){3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法11)を2：1のIPA：ヘキサンに溶解し、この化合物を溶離液として80%ヘキサン、20%イソプロパノール(0.1%ジエチルアミン)を使用して、Chiralpak  AD，250×20mm，10μカラムを使用して精製した。溶離時間：−10.42分。通常、キラル精製により、（＋）鏡像異性体99%純度となった。
【０２０１】
方法１２a−１２i
以下の化合物は、(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法12)と同様の方法によりキラル精製した。
【０２０２】
【表６】
2008509977.tif 000013
【０２０３】
【表７】
2008509977.tif 000014
【０２０４】
【表８】
2008509977.tif 000015
【０２０５】
【表９】
2008509977.tif 000016
【０２０６】
【表１０】
2008509977.tif 000017
【０２０７】
方法１３及び実施例A-１
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩
(+){3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (方法12) (0.117g，0.19mmol) をエーテル中2MのHClに溶解し、この混合物を室温で20時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、エーテル洗浄し、真空下で乾燥すると、純粋な (+) N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド クロリド塩 (91 mg， 87%)が得られた。白色粉末、融点：127.8-129.2℃。m/z 490 (MH+)， 1H-NMR (DMSO-d6， 500MHz， 96 °C)δ： 0.63 (t， 3H)， 1.40-1.74 (m， 2H)， 1.75-1.96 (m， 1H)， 2.05-2.20 (m， 1H)， 2.39 (s， 3H)， 2.46 (t， 2H)， 2.72 (s， 3H)， 3.36 (t， 2H)， 4.83 (d， 1H)， 5.50 (bs， 1H)， 5.77 (d， 1H)， 6.95-7.37 (m， 9H)， 7.79 (bs， 3H)。
【０２０８】
方法１３a−１３h
以下の化合物は、方法１３に従って合成した。
【０２０９】
【表１１】
2008509977.tif 000018
【０２１０】
【表１２】
2008509977.tif 000019
【０２１１】
方法１４
N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミド
モレキュラーシーブ(2g)の存在下、N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩(方法13g)(1.24g，2.54mmol)の溶液をアセトン(1mL)に添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をMSにより分析すると、シフ塩基が完全に形成したことが判明した。この混合物に、酢酸二滴、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(220mg)を添加し、混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を水洗し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、粗な生成物が得られ、これをヘキサン中０〜30%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製した。N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミドは白色泡状で単離した。収量0.206g(15%)。m/z532(MH+)；1H-NMR(DMSO-d6，96°C)δ：0.65(t，3H)，1.05(d，6H)，1.26-1.48(m，1H)，1.65-1.70(m，1H)，1.80-1.98(m，1H)，2.00-2.17(m，1H)，2.35(s，3H)，2.63(b，2H)，2.80(s，3H)，3.05(b，1H)，3.40(t，2H)，4.90(d，1H)，5.50(bs，1H)，5.80(d，1H)，7.35-7.00(m，9H)。
【０２１２】
方法１５及び実施例B−１
(+)N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-N-(3-イソプロピルアミノ-プロピル)-4-メチル-ベンズアミドのキラル精製
以下の化合物は、(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法12)と同様の方法でキラル精製した。キラル精製により、通常、（＋）鏡像異性体99%純度となった。
【０２１３】
【表１３】
2008509977.tif 000020
【０２１４】
方法１６
5-ブチリルアミノ-3-メチル-イソキサゾール-4-カルボン酸アミド
無水酪酸10ml中の5-アミノ-3-メチル-イソキサゾール-4-カルボン酸アミド(2g，14.18mmol)の混合物を150℃で0.5〜１時間撹拌した。この茶色の溶液をヘキサン(100ml)で希釈し、室温に冷却した。混合物から絞り出した固体を濾過し、ヘキサン洗浄し、真空下で乾燥した。表記アミド(2.6g)が白色固体状で得られた。
【０２１５】
方法１７
3-メチル-6-プロピル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
２Ｎ  NaOH3.5ml中の5-ブチリルアミノ-3-メチル-イソキサゾール-4-カルボン酸アミド(方法16)(2.6g，20個のバイアルに分ける)の懸濁液を140℃の温度で20分間、マイクロ波照射にかけた。得られた溶液を氷浴で冷却し、pHを濃HClで１〜３に調節した。絞り出した固体を濾過し、水洗し、40℃で一晩真空乾燥した。表記ピリミジノン(1.749g)が白色固体状で得られた。1H-NMR(DMSO-d6)：0.91(t，3H)，1.71(m，2H)，2.44(s，3H)，2.64(t，2H)，12.78(s，1H)。
【０２１６】
方法１８
5-ベンジル-3-メチル-6-プロピル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
DMF10ml中の3-メチル-6-プロピル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法17)(1.698g，8.8mmol)、臭化ベンジル(1.5g，8.8mmol)、炭酸カリウム(2.43g，17.6mmol)の懸濁液を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAc(50ml´3)で抽出し、混合した有機相を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン-EtOAc=5：1)で精製した。表記化合物1.69g(68%)が白色固体状で得られた。1H-NMR(DMSO-d6)：0.80(t，3H)，1.61(m，2H)，2.43(s，3H)，2.73(t，2H)，5.35(s，2H)，7.12-7.35(m，5H)。
【０２１７】
方法１９
5-ベンジル-6-(1-ブロモ-プロピル)-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
氷酢酸(26ml)中の5-ベンジル-3-メチル-6-プロピル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法18)(3.167g，11.2mmol)と酢酸ナトリウム(4.59g，56mmol，5当量)の溶液を予備形成しておいた臭素溶液(氷酢酸10ml中の臭素0.7ml)(8.64ml，22.4mmol，2当量)で処理した。この混合物を100℃で24時間撹拌した。過剰量の臭素(8.64ml，22.4mmol，2当量)をこの混合物に添加した。次いでこの混合物を100℃でさらに24時間撹拌した。反応混合物に水、続いて炭酸カリウム水溶液を添加した。この混合物をDCM(50ml´3)で抽出し、混合した有機相を水洗し、乾燥し、濃縮すると粗な生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン-EtOAc)で精製した。白色固体状の生成物2.5gが得られた。1H-NMR(DMSO-d6)：0.79(t，3H)，2.18(m，1H)，2.35(m，1H)，2.58(s，3H)，5.12(t，1H)，5.25(d，1H)，5.80(d，1H)，7.27-7.42(m，5H)。
【０２１８】
方法２０
{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
アセトニトリル(100ml)中の5-ベンジル-6-(1-ブロモ-プロピル)-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法19)(2.8g，7.73mmol)と炭酸カリウム(2.67g，19.38mmol)の懸濁液に、tert-ブチル-N-(3-アミノプロピル)-カルバメート(1.345g，7.73mmol)を添加した。この混合物を100℃で一晩撹拌した。水(30ml)をこの混合物に添加し、これをEtOAc(3´50ml)で抽出した。混合した有機相を塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮すると粗な表記アミンが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーカラム(溶離液：EtOAc-ヘキサン=1-4~1-1)で精製すると、白色固体の生成物2.6g(74%)が得られた。1H-NMR(DMSO-d6)：0.85(t，3H)，1.32(m，2H)，1.41(s，9H)，1.58(m，1H)，1.65(m，1H)，2.09(m，1H)，2.40(m，1H)，2.60(s，3H)，2.81(m，2H)，3.29(m，1H)，3.75(m，1H)，5.42(d，1H)，5.63(d，1H)，6.72(br，1H)，7.25-7.45(m，5H)。
【０２１９】
方法２１
(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
DCM(4ml)中の{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法20)(135mg，0.297mmol)の溶液を4-メチル-ベンゾイルクロリド(46mg，0.297mmol)、続いてトリエチルアミン(60mg，0.594mmol)に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。DCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒：EtOAc-ヘキサン)で精製すると、白色固体状の(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(130mg)(76%収率)が得られた。1H-NMR(500MHz，100°C，DMSO-d6)：0.71(t，3H)，1.12(m，1H)，1.35(s，9H)，1.47(m，1H)，1.92(m，1H)，2.14(m，1H)，2.37(s，3H)，2.56(s，3H)，2.57(m，2H)，3.29(m，2H)，5.01(d，1H)，5.68(m，br，1H)，5.79(d，1H)，6.06(br，1H)，7.14-7.36(m，9H)。
【０２２０】
方法２２
(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルのキラル精製
以下の化合物は、(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法12)と同様の方法でキラル精製した。キラル精製は、通常、（＋）鏡像異性体99%純度となった。
【０２２１】
【表１４】
2008509977.tif 000021
【０２２２】
方法２３及び実施例C−1
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]-ピリミジン-6-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩
ジオキサン中4M  HClの中の(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法22)(23mg，0.04mmol)の溶液を室温で２時間撹拌した。この溶媒を減圧下で留去し、残渣を40〜50℃で真空下、一晩乾燥した。対応する塩化アミン塩が得られた。収量は19mg(93%)であった。m/z474(MH+)；1H-NMR(500MHz，100°C，DMSO-d6)：0.68(t，3H)，1.52(m，1H)，1.72(m，1H)，1.92(m，1H)，2.10(m，1H)，2.39(s，3H)，2.51(m，2H)，2.57(s，3H)，3.41(m，2H)，4.85(br，1H)，5.50(br，1H)，5.77(d，1H)，7.07(br，2H)，7.24-7.35(m，7H)，7.73(br，3H)。
【０２２３】
方法２４
N-(4-シアノ-3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-3-メチル-ブチルアミド
ピリジン(20mL)中の5-アミノ-3-メチルイソチアゾール-4-カルボニトリル(方法4)(6.38g，45.9mmol)の溶液に、０℃で、塩化イソバレリル(6.65g，55mmol)を滴下添加した。添加完了後、この反応混合物を室温に放置して温め、一晩撹拌した。TLCとMSから、出発物質が完全に消失したことが判明した。この反応混合物をCHCl3(200mL)で希釈し、水(200mL)、2N  HCl(225mL)、飽和NaHCO3(200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。CHCl3層を濃縮すると、粗な生成物が得られ、これをDCM/ヘキサン(1/10)ですりつぶし、濾過すると、白色結晶質固体状のN-(4-シアノ-3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-3-メチル-ブチルアミド(8.1g，79%)が得られた。1H-NMR(300MHz)δ：1.04(d，6H)，2.18-2.32(m，1H)，2.46(d，2H)，2.53(s，3H)，9.87(bs，1H)。
【０２２４】
方法２５
3-メチル-5-(3-メチル-ブチリルアミノ)-イソチアゾール-4-カルボン酸アミド
30%NH4OH水溶液(200mL)中のN-(4-シアノ-3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-3-メチル-ブチルアミド(方法24)(8g，35.8mmol)の溶液に、室温で過酸化水素100mLを滴下添加した。添加完了後、この反応混合物を60℃で一晩撹拌し、その後、TLCから、出発物質が完全に消失したことが判明した。この反応混合物を40mLに濃縮し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、薄黄色固体状の3-メチル-5-(3-メチル-ブチリルアミノ)-イソチアゾール-4-カルボン酸アミド(6.1g，71%)が得られた。1H-NMR(300MHz)δ：1.03(d，6H)，2.24(m，1H)，2.43(d，2H)，2.69(s，3H)，5.98(bs，2H)，11.77(bs，1H)。
【０２２５】
方法２６
6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
3-メチル-5-(3-メチル-ブチリルアミノ)-イソチアゾール-4-カルボン酸アミド(方法25)(6g，25mmol)を30%NH3150mL中に懸濁し、次いで圧力反応器中、140℃に５時間加熱した。この混合物を冷却し、pH７に中和した。反応混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、混合した有機層を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、濃縮すると粗な生成物が得られ、これをヘキサン中30%EtOAcを溶離液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分の生成物を濃縮すると、オフホワイト粉末状の6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(2.2g，38%)が得られた。1H-NMR(300MHz)δ：1.05(d，6H)，2.32(m，1H)，2.69(d，2H)，2.82(s，3H)。
【０２２６】
方法２７
5-ベンジル-6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
無水DMF20ｍL中の6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法26)(1.31g，5.8mmol)の溶液に、無水K2CO31.38g(10mmol)、続いて臭化ベンジル(1.18g，6.9mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物のTLCから、出発物質が完全に消失したことが判明した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。混合した抽出物を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。TLCと1H-NMRから、二種類のアルキル化並びにO-アルキル化生成物が7：3の割合で存在することが判明した。生成物は、ヘキサン中10%EtOAcを使用するカラム（シリカゲル、116g）クロマトグラフィーにより精製した。5-ベンジル-6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オンが白色結晶質固体状で得られた(1.3g，70%)。m/z314(MH+)，1H-NMR(300MHz)δ：0.94(d，6H)，2.23-2.37(m，1H)，2.64(d，2H)，2.82(s，3H)，5.38(s，2H)，7.10-7.38(m，5H)。
【０２２７】
方法２７a−b
以下の化合物は、方法２７に従って合成した。
【０２２８】
【表１５】
2008509977.tif 000022
【０２２９】
方法２８
5-ベンジル-6-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
酢酸(10mL)中の5-ベンジル-6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法27)(1.3g，4.2mmol)と酢酸(10mL)中の酢酸ナトリウム(2g)の溶液に、100℃で酢酸(10mL)中の臭素(1.32g，8.4mmol)の溶液を20分で滴下添加した。この反応混合物をその温度で30分間撹拌し、冷却した。TLC(溶離液は、ヘキサン中10%EtOAc)とMSから、出発物質が完全に消失し、生成物のみであることが判明した。この反応混合物を氷水に添加し、EtOAc(3×60mL)で抽出し、有機層を混合し、2%チオ硫酸ナトリウム溶液(60mL)、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮すると、白色結晶質固体状の5-ベンジル-6-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(1.61g，99%)が得られた。m/z392，394(MH+)，1H-NMR(300MHz)δ：0.54(d，3H)，1.11(d，3H)，2.62-2.76(m，1H)，2.83(s，3H)，4.42(d，1H)，4.80(d，1H)，6.22(d，1H)，7.12-7.42(m，5H)。
【０２３０】
方法２８a−b
以下の化合物は方法２８に従って合成した。
【０２３１】
【表１６】
2008509977.tif 000023
【０２３２】
方法２９
6-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
無水DMF(20mL)中の5-ベンジル-6-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法28)(0.6g，1.52mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.65g，10mmol)を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物のTLCは、出発物質の臭化物が完全に消失したことを示した。この反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機層を濃縮すると、粗な生成物が得られ、これをヘキサン中30%EtOAcを溶離液として使用するカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーにより精製すると、6-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(0.506g，94%)が低融点固体として得られた。m/z355(MH+)，1H-NMR(300MHz)δ：0.57(d，3H)，1.07(d，3H)，2.50-2.74(m，1H)，2.98(s，3H)，3.71(d，1H)，5.05(d，1H)，5.78(d，1H)，7.12-7.40(m，5H)。
【０２３３】
方法２９a−b
以下の化合物は方法２９に従って合成した。
【０２３４】
【表１７】
2008509977.tif 000024
【０２３５】
方法３０
6-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
メタノール(20mL)中の6-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法29)(0.5g，1.41mmol)の溶液に5%Pd/C(20重量%)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気中、室温で撹拌し、反応の進行をMSによりモニターした。出発物質が消失した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、EtOAc洗浄した。濾液を濃縮すると、粘稠油状の6-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オンが得られた。この生成物は、さらに精製することなく、次の反応にそのまま使用した。m/z349(MH+)。
【０２３６】
方法３０a−b
以下の化合物は、方法３０に従って合成した。
【０２３７】
【表１８】
2008509977.tif 000025
【０２３８】
方法３１
{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
DCM(30mL)中の6-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法30)の溶液に、4Åモレキュラーシーブ(5g)、続いて(3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.2当量)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行はMSによりモニターした。出発物質のアミンが完全に消失した後、触媒量の酢酸、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.2当量)を反応物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後(MS)、反応混合物を濾過し、残渣をDCMで洗浄し、濾液を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、濃縮すると粗な生成物が得られ、これを次の反応にそのまま使用した。m/z486(MH+)。
【０２３９】
方法３１a-c
以下の化合物は、方法３１に従って合成した。
【０２４０】
【表１９】
2008509977.tif 000026
【０２４１】
方法３２
5-ベンジル-6-[1-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチルアミノ)-2-メチル-プロピル]-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
無水DMF(20mL)中の6-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法30)(1.6g，4.88mmol)の溶液に、2-(2-ブロモ-エチル)-[1,3]ジオキソラン(0.88g，4.88mmol)を添加し、得られた溶液を70℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAc(3×60mL)で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、粗な生成物(2g)が得られ、これを次の反応にそのまま使用した。m/z429(MH+)；1H-NMR(300MHz)δ：0.88(d，3H)，0.96(d，3H)，1.54-1.62(m，2H)，1.86-2.05(m，2H)，2.18(bs，1H)，2.38-2.46(m，1H)，2.84(s，3H)，3.57(d，1H)，3.74-3.94(m，4H)，4.78(t，1H)，4.99(d，1H)，5.85(d，1H)，7.15-7.38(m，5H)。
【０２４２】
方法３３
{3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ピリジン(10mL)中の粗な{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法31)の溶液に、室温で、DCM(10mL)中のp-トルイルクロリド(0.616g，4mmol)を滴下添加し、得られた溶液を室温で２日間撹拌した。この反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(2×100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機層を濃縮すると粗な生成物が得られ、これを溶離液としてヘキサン中20〜30%EtOAcを使用するカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーにより精製した。単離された生成物は0.276gであった。m/z604(MH+)。
【０２４３】
方法３３a−g
以下の化合物は、方法３３に従って合成した。
【０２４４】
【表２０】
2008509977.tif 000027
【０２４５】
【表２１】
2008509977.tif 000028
【０２４６】
方法３４a−g
以下の化合物は、(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法12)と同様の方法でキラル精製した。通常キラル精製により、（＋）鏡像異性体99%純度となった。
【０２４７】
【表２２】
2008509977.tif 000029
【０２４８】
【表２３】
2008509977.tif 000030
【０２４９】
【表２４】
2008509977.tif 000031
【０２５０】
方法３５
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩
{3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法33)(0.245g，0.40mmol)を1,4-ジオキサン中の4M  HClに溶解し、この混合物を室温で20分間撹拌した。TLCから出発物質が完全に消失したことが判明した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をエーテルですりつぶした。沈殿した生成物を濾過し、エーテル洗浄し、真空下で乾燥すると、塩酸塩としてN-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド(0.219g，100%)が得られた。白色粉末、mp.139-140℃。m/z504(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，96°C)δ：0.45(d，3H)，0.90(d，3H)，1.12-1.30(m，1H)，1.46-1.63(m，1H)，2.25(t，2H)，2.36(s，3H)，2.64-2.7(m，1H)，2.68(s，3H)，3.34(t，2H)，5.06(d，1H)，5.59(d，1H)，5.90(d，1H)，7.20-7.40(m，9H)，7.71(bs，3H)。
【０２５１】
方法３５a−g
以下の化合物は、方法３５に従って合成した。
【０２５２】
【表２５】
2008509977.tif 000032
【０２５３】
【表２６】
2008509977.tif 000033
【０２５４】
方法３６及び実施例D-2
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドのキラル精製
以下の化合物は、(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法12)と同様の方法でキラル精製した。キラル精製により、通常（＋）鏡像異性体99%純度となった。
【０２５５】
【表２７】
2008509977.tif 000034
【０２５６】
方法３７
N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-N-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-ベンズアミド
5-ベンジル-6-[1-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチルアミノ)-2-メチル-プロピル]-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法32)(1g，2.33mmol)をクロロホルム(70mL)に溶解し、このクロロホルム溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.9g，6.99mmol)を添加し、続いて4-ブロモベンゾイルクロリド(0.76g，3.49mmol)を添加し、この混合物を一晩還流した。MSから、出発物質が完全に消失し、611(MH+)の生成物のみであることが判明した。この反応混合物を濃縮し、溶離液としてヘキサン中10〜20%EtOAcを使用してカラム精製(シリカゲル，160g)した。生成物画分を濃縮すると、白色泡状の純粋な生成物が得られた(1.1g，77%)。m/z611，613(MH+)；1H-NMR(300MHz)δ：0.35(d，3H)，0.94(d，3H)，0.94-1.06(m，1H)，1.36-1.46(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.88(s，3H)，3.38-3.52(m，1H)，3.54-3.70(m，5H)，4.34(t，1H)，5.18(d，1H)，5.73(d，1H)，6.13(d，1H)，7.20(d，2H)，7.26-7.46(m，5H)，7.56(d，2H)。
【０２５７】
方法３７a−b
以下の化合物は、方法３７に従って合成した。
【０２５８】
【表２８】
2008509977.tif 000035
【０２５９】
方法３８
N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-N-(3-オキソ-プロピル)-ベンズアミド
N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-N-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-ベンズアミド(方法37)(1.1g，1.8mmol)を80%酢酸20mLに溶解し、この溶液を80℃で２時間加熱した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ｐH8になるまで固体NaHCO3をゆっくり添加して中和した。こうして得られた混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。混合した有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。DCM層を濃縮すると、黄色泡状物(1g粗収量)が得られ、これを次の反応にそのまま使用した。m/z567，569(MH+)。
【０２６０】
方法３８a−b
以下の化合物は、方法３８に従って合成した。
【０２６１】
【表２９】
2008509977.tif 000036
【０２６２】
方法３９
N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド
メタノール(20mL)中のN-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-ブロモ-N-(3-オキソ-プロピル)-ベンズアミド(方法38)(1g，1.76mmol)の溶液に、酢酸二滴を添加し、続いてジメチルアミン（１mL，THF中2M溶液)とナトリウムシアノボロヒドリド(0.314g，5mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をDCM(100mL)に溶解し、有機層を飽和NaHCO3(3×100mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、粗な生成物を、EtOAc中０〜10%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物の画分を濃縮し、このようにして得られた泡状物をエーテル/ヘキサンから再結晶させると、結晶質固体状の生成物が得られた。収量は0.366g(35%)であった。m/z596，598(MH+)；1H-NMR(300MHz)δ：0.35(d，3H)，0.66-0.77(m，1H)，0.93(d，3H)，0.18-1.27(m，1H)，1.65-1.85(m，2H)，1.80(s，6H)，2.66-2.76(m，1H)，2.89(s，3H)，3.30-3.41(m，2H)，5.20(d，1H)，5.73(d，1H)，6.15(d，1H)，7.20(d，2H)，7.28-7.41(m，5H)，7.56b(d，2H)。
【０２６３】
方法３９a−b
以下の化合物は、方法３９に従って合成した。
【０２６４】
【表３０】
2008509977.tif 000037
【０２６５】
方法４０−４０b
以下の化合物は、(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法12)と同様の方法でキラル精製した。キラル精製により、通常（＋）鏡像異性体99%となった。
【０２６６】
【表３１】
2008509977.tif 000038
【０２６７】
方法４１
3-メチル-5-(3-メチル-ブチリル)-イソキサゾール-4-カルボン酸アミド
イソバレリン酸無水物25ml中の5-アミノ-3-メチル-イソキサゾール-4-カルボン酸アミド(10g，70mmol)の混合物を110〜145℃で１時間撹拌した。この茶色溶液をヘキサン(500ml)で希釈し、冷却した。沈殿したガムを混合物から分離し、混合物をヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。3-メチル-5-(3-メチル-ブチリル)-イソキサゾール-4-カルボン酸アミドが黄色ガム状で得られた。さらに精製することなく方法４２で使用した。
【０２６８】
方法４２
6-イソブチル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
2N  NaOH水溶液3.5ml中の3-メチル-5-(3-メチル-ブチリル)-イソキサゾール-4-カルボン酸アミド(方法41)(40個のバイアルに分割)の懸濁液を、140℃でマイクロ波照射に20分間かけた。得られた溶液を氷浴で冷却し、pHは、濃HClで１〜３に調節した。固体を濾過し、水洗し、40℃で一晩真空乾燥した。6-イソブチル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(8g)が白色固体状で得られた。二段階で収率55%。m/z：208(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)：0.76(d，6H)，1.95(m，1H)，2.25(s，3H)，2.32(d，2H)，12.55(s，1H)。
【０２６９】
方法４３
5-ベンジル-6-イソブチル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
DMF20ml中の6-イソブチル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法42)(5g，24.4mmol)、臭化ベンジル(4.17g，24.4mmol)、炭酸カリウム(6.7g，48.8mmol)の懸濁液を室温で２日間撹拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAc(100ml´3)で抽出し、混合した有機相を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン-EtOAc=7：1)で精製した。.5-ベンジル-6-イソブチル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オンが白色固体状で得られた(3g，10.1mmol)(41%)。m/z：298(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)：0.90(d，6H)，2.30(m，1H)，2.55(s，3H)，2.75(d，2H)，5.42(s，2H)，7.22-7.43(m，5H)。
【０２７０】
方法４３a−b
以下の化合物は、方法４３に従って合成した。
【０２７１】
【表３２】
2008509977.tif 000039
【０２７２】
方法４４
5-ベンジル-6-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
氷酢酸(2ml)中の5-ベンジル-6-イソブチル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法43)(130mg，0.44mmol)と酢酸ナトリウム(90mg，1.09mmol，2.5当量)の溶液を予め形成しておいた氷酢酸(氷酢酸10ml中の臭素0.7ml)の臭素溶液(1.54ml，2mmol)で処理した。この混合物を110〜120℃で一日撹拌した。過剰量の臭素(1.54ml，2mmol)をこの混合物に110〜120℃で４時間毎に２度添加した。水をこの混合物に添加し、続いて炭酸カリウムを添加し、DCM(20ml´3)で抽出し、混合した有機相を水洗し、乾燥し、濃縮すると、粗な生成物が得られた。これをISCO(溶離液：ヘキサン-EtOAc)で精製した。100mg(60%)の5-ベンジル-6-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オンが黄色ガム状で得られた。m/z：376，378(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)：0.55(d，3H)，1.02(d，3H)，2.48(m，4H)，4.75(d，1H)，5.60(d，1H)，5.70(d，1H)，7.16-7.30(m，5H)。
【０２７３】
方法４４a−b
以下の化合物は、方法４４に従って合成した。
【０２７４】
【表３３】
2008509977.tif 000040
【０２７５】
方法４５
6-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
DMF(2ml)中の5-ベンジル-6-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法44)(100mg，0.266mmol)とアジ化ナトリウム(34.5mg，0.53mmol)の懸濁液を60℃で１時間撹拌した。水(5ml)をこの混合物に添加し、次いでEtOAc(3´20ml)で抽出した。混合した有機相を塩水(10ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、6-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オンが得られ、これをISCO(ヘキサン-EtOAc)で精製した。無色油状物50mg(56%)が得られた。m/z：339(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)：0.60(d，3H)，0.95(d，3H)，2.25(m，1H)，2.45(s，3H)，4.19(d，1H)，5.30(d，1H)，5.42(d，1H)，7.12-7.30(m，5H)。
【０２７６】
方法４５a−b
以下の化合物は、方法４５に従って合成した。
【０２７７】
【表３４】
2008509977.tif 000041
【０２７８】
方法４６
6-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン
THF中の6-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法45)(40mg，1.118mmol)、トリフェニルホスフィン(62mg，0.237mmol)と水(4μl)の混合物を60℃で５時間撹拌した。過剰量の水(30μl)を混合物に添加し、さらに10時間60℃で撹拌した。揮発性溶媒を留去し、粗な生成物をISCO(EtOAc：ヘキサン=60%)で精製した。25mg(68%)の6-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オンが無色油状物として得られた。.m/z：313(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)：0.55(d，3H)，0.95(d，3H)，2.02(m，1H)，2.15(br，2H)，2.55(s，3H)，3.59(d，1H)，5.38(d，1H)，5.65(d，1H)，7.25-7.42(m，5H)。
【０２７９】
方法４６a−b
以下の化合物は、方法４６に従って合成した。
【０２８０】
【表３５】
2008509977.tif 000042
【０２８１】
方法４７
{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
４ÅのMSで乾燥したDCM(5ml)中の6-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法46)(20mg，0.064mmol)と(3-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(11mg，0.064mmol)のこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2当量)と酢酸１滴を混合物に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を２μカートリッジで濾過し、濾液を濃縮し、粗な混合物をISCO(溶離液：EtOAc-ヘキサン=30%~60%)で精製すると、18mg(60%)の{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルが白色固体状で得られた。m/z：470(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)：0.65(d，3H)，0.80(d，3H)，1.10(m，2H)，1.25(s，9H)，1.32(d，1H)，1.70-1.90(m，2H)，2.18(m，1H)，2.49(s，3H)，2.70(m，2H)，3.48(d，1H)，5.15(d，1H)，5.51(d，1H)，6.55(br，1H)，7.12-7.32(m，5H)。
【０２８２】
方法４７a−b
以下の化合物は、方法４７に従って合成した。
【０２８３】
【表３６】
2008509977.tif 000043
【０２８４】
方法４８
{3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
DCM(4ml)中の{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法47)(100mg，0.213mmol)の溶液に、p-トルイルクロリド(66mg，0.426mmol)、続いてトリエチルアミン(65mg，0.639mmol)を添加した。この混合物を30〜40℃で２日間撹拌した。次いでこの混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗な油状物をISCO(溶媒：EtOAc-ヘキサン)で精製すると、白色固体状の{3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルが得られた(115mg，0.196mmol)。m/z：588(MH+)。
【０２８５】
方法４８a−b
以下の化合物は、方法４８に従って合成した。
【０２８６】
【表３７】
2008509977.tif 000044
【０２８７】
方法４９
(+){3-[{1-[5-(3-フルオロ-ベンジル)-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチル-プロピル}-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルのキラル精製
以下の化合物は、(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法12)と同様の方法でキラル精製した。キラル精製により、通常、（＋）鏡像異性体99%となった。
【０２８８】
【表３８】
2008509977.tif 000045
【０２８９】
方法５０
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩
ジオキサン中4M  HCl３ml中の{3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法48)(0.058g，0.1mmol)の溶液を室温で２時間撹拌した。この溶媒を真空により留去し、残渣を40〜50℃で一晩真空乾燥した。HCl塩としてN-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドが得られた。収量0.046g(88%)。m/z488(MH+)，1H-NMR(500MHz，100°C，DMSO-d6)：0.48(d，3H)，0.94(d，3H)，1.30(m，1H)，1.60(m，1H)，2.35(m，2H)，2.38(s，3H)，2.58(s，3H)，2.70(m，1H)，3.37(m，2H)，5.11(d，1H)，5.64(d，1H)，5.90(d，1H)，7.23-7.39(m，9H)，7.63(br，3H)。
【０２９０】
方法５０a−b
以下の化合物は、方法５０に従って合成した。
【０２９１】
【表３９】
2008509977.tif 000046
【０２９２】
方法５１及び５１a
以下の化合物は、(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法12)と同様の方法でキラル精製した。キラル精製により、通常（＋）鏡像異性体99%となった。
【０２９３】
【表４０】
2008509977.tif 000047
【０２９４】
方法５２
3-アミノ-2-チオホルミル-ブト-2-エノン酸エチルエステル
塩化ホスホリル(20mL，220mmol)の氷冷溶液に、無水DMF(60mL)を滴下添加し、得られた溶液を、無水THF(400mL)中のクロトン酸エチル(25.83g，200mmol)の撹拌溶液に、温度を０℃に保持しながら30分で滴下添加した。得られた混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌し、次いで30℃で４時間撹拌した。次いでこれを冷蔵庫内に一晩静置しておいた。エーテル(200mL)を添加すると黄色油状物となり、これからエーテルをデカンテーションした。得られた油状物を、エーテル層が透明になるまで数回エーテル洗浄した。この油性生成物をDCM(800mL)に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液(2M；500mL)で激しく撹拌した。有機層を分離し、水性層をDCM(100mL)で洗浄した。混合した有機層を水(600mL)、塩水(400mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると、橙色結晶となった。このようにして得られた生成物をDCM/ヘキサンですりつぶすと、橙色結晶として純粋な生成物が得られた(25.6g，74%)。1H-NMR(300MHz)δ：1.33(t，3H)，2.57(s，3H)，4.23(q，2H)，6.83(bs，1H)，10.97(s，1H)，13.93(s，1H)。
【０２９５】
方法５３
3-メチル-イソチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
エタノール(300mL)中の3-アミノ-2-チオホルミル-ブト-2-エノン酸エチルエステル(方法52)(25.6g，147mmol)の溶液に、エタノール(20mL)中のm-クロロ過安息香酸(33.3g，77%，149mmol)を室温で、撹拌しながら滴下添加した。添加完了後、反応混合物を75℃で２時間加熱し、その後、MSから出発物質が完全に消失したことが判明した。この反応混合物をエーテル(500mL)で希釈し、このエーテル性溶液を0.1MNaOH溶液(3×500mL)、次いで水(400mL)で１回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると薄茶色油状の純粋な生成物が得られた。収量23.5g(93%)。1H-NMR(300MHz)δ：1.40(t，3H)，2.73(s，3H)，5.07(t，1H)，4.36(q，2H)，9.24(s，1H)。
【０２９６】
方法５４
3-メチル-イソチアゾール-4-カルボン酸
THF(200mL)中の3-メチル-イソチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(方法53)(23.3g，136mmol)の溶液に、NaOH水溶液(6.5g，162mmol，水100ml中)を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物のTLCから、出発物質が完全に消失したことが判明した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、６MHClを使用してｐH5に酸性化し、得られた混合物をエーテル(3×100mL)抽出した。このエーテル層を混合し、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮すると約10mLとなった。ヘキサンをこの上記混合物に添加すると、生成物の沈殿が生じ、これを濾過し、ヘキサン洗浄し、乾燥すると、褐色粉状の純粋な生成物が得られた。収量15.3g(79%)。1H-NMR(300MHz)δ：2.39(s，3H)，8.98(s，1H)。
【０２９７】
方法５５
(3-メチル-イソチアゾール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
無水t-BuOH(100mL)中の3-メチル-イソチアゾール-4-カルボン酸(方法54)(14.8g，103mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10.5g，104mmol)、続いてアジ化ジフェニルホスホリル(28.6g，104mmol)を滴下添加し、得られた混合物を一晩還流下で加熱した。この後、TLCから、出発物質が完全に消失したことが判明した。この反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(500mL)に注いだ。水性層をエーテル(3×100mL)で抽出し、混合した有機層を飽和NaHCO3(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。エーテル溶液を濃縮すると粗な生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄茶色結晶状の純粋な生成物が得られた。収量21.4g(97%)。1H-NMR(300MHz)δ：1.53(s，9H)，2.40(s，3H)，6.50(s，1H)，8.66(s，1H)。
【０２９８】
方法５６
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-イソチアゾール-5-カルボン酸
無水THF(200mL)中の(3-メチル-イソチアゾール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法55)(21.4g，100mmol)の溶液に、−78℃でLDA(139mL，1.8M溶液，250mmol)を１時間で滴下添加した。この反応混合物をその温度でさらに３時間撹拌し、その後、粉末化ドライアイスを添加し、反応物を一晩かけて室温にゆっくりと温めた。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液を添加してクエンチし、エーテル(3×100mL)抽出し、混合したエーテル層を飽和NaHCO3(3×100mL)で逆抽出した。水性層を混合し、６M  HClを使用してｐH5に酸性化し、エーテル(4×100mL)抽出した。混合したエーテル層を乾燥(Na2CO3)し、濃縮すると、白色粉末状の純粋な酸が得られた。収量(39%)。1H-NMR(300MHz)δ：1.47(s，9H)，2.44(s，3H)，8.53(bs，1H)，9.68(bs，1H)。
【０２９９】
方法５７
4-アミノ-3-メチル-イソチアゾール-5-カルボン酸
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-イソチアゾール-5-カルボン酸(方法56)(11g，45mmol)を1,4-ジオキサン(200mmol)中のHClの４M溶液(50mL)に溶解し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。TLCから、出発物質が完全に消失したことが判明した。反応物を濃縮し、残渣をエーテルですりつぶし、沈殿した塩酸塩を濾過し、エーテル洗浄し、乾燥すると、薄茶色粉末状の生成物が得られた。収量8.2g(100%)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.30(s，3H)，8.85(bs，3H)。
【０３００】
方法５８
3-メチル-5-プロピル-イソチアゾロ[4,5-d][1,3]オキサジン-7-オン
ピリジン(20mL)中の4-アミノ-3-メチル-イソチアゾール-5-カルボン酸(方法57)(2.91g，15mmol)の溶液に、０℃で、クロロホルム(30mL)中の塩化ブチリル(3.18g，30mmol)の溶液を滴下添加した。この反応混合物を室温に放置して温め、一晩撹拌した。クロロホルム(200mL)を反応混合物に添加し、続いて2M  HCl(200mL)を添加し、反応混合物を撹拌した。このクロロホルム層をさらに2M  HCl(100mL)、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、濃縮した。このようにして得られた粗な生成物をカラム精製すると、薄茶色固体状の純粋な生成物が得られた。収量2g(64%)。1H-NMR(300MHz)δ：1.03(t，3H)，1.80-1.92(m，2H)，2.65(s，3H)，2.76(t，2H)。
【０３０１】
方法５９
6-ベンジル-3-メチル-5-プロピル-6H-イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-オン
3-メチル-5-プロピル-イソチアゾロ[4,5-d][1,3]オキサジン-7-オン(方法58)(200mg，1.02mmol)を10mLのマイクロ波パイレックス（登録商標）管に取り、これにベンジルアミン(1g，9.34mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波合成器(CEM’s  Discoverer)中、200℃で20分間加熱した。この反応混合物のMSから、出発物質が完全に消失し、286(MH+)の生成物のピークの存在が判明した。この反応混合物を1N  HCl(10mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。混合したEtOAc層を水、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。このようにして得られた粗な生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体状の純粋な生成物が得られた。収量208mg(71%)。1H-NMR(300MHz)δ：0.98(t，3H)，1.76-1.88(m，2H)，2.68(s，3H)，2.74(t，2H)，5.42(s，2H)，7.10-7.19(m，2H)，7.28-7.39(m，3H)。
【０３０２】
方法６０
6-ベンジル-5-(1-ブロモ-プロピル)-3-メチル-6H-イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-オン
酢酸(10mL)中の6-ベンジル-3-メチル-5-プロピル-6H-イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-オン(方法59)(208mg，0.69mmol)と酢酸ナトリウム(0.5g，5mmol)の溶液に、100℃で、酢酸(20mL)中の臭素(0.232g，1.46mmol)の溶液を30分で滴下添加した[臭素の次の滴下は、先の液滴が脱色をモニターすることによって完全に反応した後でのみ加えた]。添加後、この反応混合物を冷却し、TLC(溶離液：ヘキサン中10%EtOAc)とMSから、出発物質が完全に消失し、生成物のみであることが判明した。この反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を混合し、2%チオ硫酸ナトリウム溶液(30mL)、水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機層を濃縮すると、生成物が得られ、これは次の段階で使用するのに十分に純粋であった。収量260mg(99%)。1H-NMR(300MHz)δ：0.77(t，3H)，2.20-2.54(m，2H)，2.70(s，3H)，4.67(t，1H)，4.95(d，1H)，6.25(d，1H)7.10-7.19(m，2H)，7.30-7.39(m，3H)。
【０３０３】
方法６１
N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(6-ベンジル-3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミド塩酸塩
無水DMF(10mL)中の6-ベンジル-5-(1-ブロモ-プロピル)-3-メチル-6H-イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-オン(方法60)(260mg，0.70mmol)の溶液に、エチルジイソプロピルアミン(387mg，3mmol)とN-(3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(174mg，1mmol)とを室温で冷却し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この後、MS分析から、出発物質が完全に消失したことが判明し、472(MH+)での生成物のピークのみが観察された。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×60mL)で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥し、濃縮すると粗なアミンが得られた。これをクロロホルム(40mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(387mg，3mmol)を添加し、混合物を60℃に加熱した。撹拌した熱溶液に、クロロホルム(20mL)中のp-トルイルクロリド(154mg，1mmol)を滴下添加し、混合物を１２時間還流した。この後、MSから、アミンが完全に消失し、590(MH+)の生成物ピークのみであることが判明した。この反応混合物を濃縮し、粗な生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋なアシル化生成物(80mg，臭化物から全体で20%)を単離し、これを1,4-ジオキサン(10mL)中４M  HClで30分間処理した。ジオキサンをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を水に溶解し、凍結乾燥するとふわふわした固体状の純粋な生成物が得られた。収量60mg(臭化物から全体で16%)。m/z490(MH+)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，96°C)δ：0.65(t，3H)，1.36-1.50(m，1H)，1.60-1.72(m，!H)，1.88-1.99(m，1H)，2.14-2.26(m，1H)，2.35(s，3H)，2.47(t，2H)，2.68(s，3H)，3.32-3.44(m，2H)，4.90(d，1H)，5.50(bs，1H)，5.76(d，1H)，6.96-7.34(m，9H)，7.68(bs，3H)。
【０３０４】
方法６２
(+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(6-ベンジル-3-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-イソチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)-プロピル]-4-メチル-ベンズアミドのキラル精製
以下の化合物は、(+)(3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法12)と同様の方法でキラル精製した。キラル精製により、通常（＋）鏡像異性体99%となった。
【０３０５】
【表４１】
2008509977.tif 000048
【０３０６】
特定の出発物質を製造するための別法
方法１
2-(1-エトキシ-エチリデン)-マロノニトリル(別法)
トリエチルオルトアセテート(1.6L，9mol)、マロノニトリル(500g，7.57mol)及び氷酢酸(25ml)を、スターラー、温度計と、その上部には蒸留コンデンサが取り付けられているVigreuxカラム(20×1インチ)を備えた５ｌ丸底フラスコに設置した。この反応混合物を加熱し、反応混合物の温度が約８５〜９０℃のときに、エチルアルコールが蒸留し始めた。約３時間後、反応混合物の温度は140℃に到達した。この反応物をロータリーエバポレーターで濃縮して、低沸点物質を除去し、残渣をイソプロピルアルコール(1l)で撹拌し、氷浴中で冷却した。結晶化した生成物を濾過し、イソプロピルアルコール(200ml)、ヘキサン(600ml)で洗浄し、真空オーブン中50℃で一晩乾燥すると、金色固体状の2-(1-エトキシ-エチリデン)-マロノニトリル(974g，94%)が得られた[融点92.°C(l文献値：90-92°C，MCCall  M.  A，J.Org.Chem.1962年、27巻，2433-2439頁)]。
【０３０７】
方法２
(2E)-2-シアノ-3-エトキシブト-2-エンチオアミド(別法)
2-(1-エトキシ-エチリデン)-マロノニトリル(方法1)(300g，2.2mol)を無水ベンゼン(3.1l，少し温めなければならない)に溶解し、トリエチルアミン20mlを添加した。この混合物を機械的に撹拌し、硫化水素をこの溶液中、２時間吹込むと、固体が形成した。次いでN2を反応混合物中に40分間吹き込んだ。沈殿した固体を濾過し、冷ベンゼン(200ml)で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥すると、薄茶色結晶状の(2E)-2-シアノ-3-エトキシブト-2-エンチオアミド(332g，88%)が得られた。
【０３０８】
方法３
(2E)-3-アミノ-2-シアノブト-2-エンチオアミド(別法)
(2E)-2-シアノ-3-エトキシブト-2-エンチオアミド(方法2)(150g，0.88mol)をメタノール中のアンモニア7M溶液(2.9L)に溶解し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を熱水(1.L)から結晶化すると、茶色結晶状の(2E)-3-アミノ-2-シアノブト-2-エンチオアミド(111.6g，89%)が得られた。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.22(s，3H)，7.73(bs，1H)，8.53(bs，1H)，9.01(bs，1H)，11.60(bs，1H)。
【０３０９】
方法４
5-アミノ-3-メチルイソチアゾール-4-カルボニトリル(別法)
メタノール(2L)中の(2E)-3-アミノ-2-シアノブト-2-エンチオアミド(方法3)(111g，0.78mol)の溶液に、35%過酸化水素200mlを30分で滴下添加した。添加完了後、混合物を60℃で３時間撹拌し、この後TLCから反応が完了したことが判明した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで300mlに濃縮し、氷浴中で冷却した。結晶化した生成物を濾過し、イソプロピルアルコール(100ml)で洗浄し、50℃、真空下で一晩乾燥すると、薄黄色結晶質固体の5-アミノ-3-メチルイソチアゾール-4-カルボニトリル(105.63g，96%)が得られた。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.24(s，3H)，8.00(bs，2H)。
【０３１０】
方法２４
N-(4-シアノ-3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-3-メチル-ブチルアミド(別法)
ピリジン(250ml)中の5-アミノ-3-メチルイソチアゾール-4-カルボニトリル(方法4)(105.6g，0.76mol)の溶液に、０℃でクロロホルム(300ml)中の塩化イソバレリル(100g，0.83mol)を滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温に放置して温め、一晩撹拌した。TLCとMSから、出発物質が完全に消失したことが判明し、この反応混合物をCHCl3(600ml)で希釈し、水(200ml)、2N  HCl(600ml)、飽和NaHCO3(200ml)、塩水(200ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CHCl3層を濃縮すると粗な生成物が得られ、これをDCM/ヘキサン(1/10)からすりつぶし、濾過すると、オフホワイト結晶質固体のN-(4-シアノ-3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-3-メチル-ブチルアミド(149.7g，88%)が単離した。1H-NMR(300MHz)δ：1.04(d，6H)，2.18-2.32(m，1H)，2.46(d，2H)，2.53(s，3H)，9.87(bs，1H)。
【０３１１】
方法２５
3-メチル-5-(3-メチル-ブチリルアミノ)-イソチアゾール-4-カルボン酸アミド(別法)
30%水性NH4OH(2.1L)中のN-(4-シアノ-3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-3-メチル-ブチルアミド(方法24)(72g，322mmol)の溶液に、40℃で過酸化水素1.3Lを滴下添加した。20分後、反応混合物の温度は60℃に上昇した。添加は1.5時間で完了した。さらに２時間後、MSから反応が完了したことが判明した。この反応混合物を氷で冷却し、反応混合物のpHが7.6になるまで、冷却しながら濃HClをゆっくりと添加した。沈殿した生成物を濾過し、真空乾燥すると、純粋なポアアミド(pore  amide)(36g，46%)が得られた。濾液をNaClで飽和させ、スーパー溶媒(super  solvent)(34：66，t-ブタノール：1,2-ジクロロエタン)で抽出し、混合した有機抽出物を水(500ml)、塩水(600ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1/4)ですりつぶすと、純粋な生成物がさらに9.8g得られた。全収量は45.8g(58%)の3-メチル-5-(3-メチル-ブチリルアミノ)-イソチアゾール-4-カルボン酸アミドであった。1H-NMR(300MHz)δ：1.03(d，6H)，2.24(m，1H)，2.43(d，2H)，2.69(s，3H)，5.98(bs，2H)，11.77(bs，1H)。
【０３１２】
方法２６
6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(別法)
3-メチル-5-(3-メチル-ブチリルアミノ)-イソチアゾール-4-カルボン酸アミド(方法25)(45.8g，190mmol)を30%NH3（700ml）に懸濁させ、次いで加圧反応器中、140℃に５時間加熱した。この混合物を４Lビーカーに注ぎ、氷浴中で冷却した。この冷たい溶液に、濃HCl(560ml)をpHが7.5になるまで滴下添加すると、白色沈殿が形成した。沈殿した生成物を濾過し、水(100ml)で洗浄し、真空下で一晩乾燥した。オフホワイト粉末状の6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(11g，26%)が単離した。1H-NMR(300MHz)δ：1.05(d，6H)，2.32(m，1H)，2.69(d，2H)，2.82(s，3H)。
【０３１３】
方法２７
5-ベンジル-6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(別法)
無水DMF60ml中の6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法26)(11g，49mmol)の溶液に、０℃で、無水K2CO313.8g（100mmol）、続いて臭化ベンジル(9.3g，54mmol)を添加し、この混合物を０〜20℃で一晩撹拌した。この反応混合物のTLCから、出発物質が完全に消失したことが判明した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。混合した抽出物を水(100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。TLCと1H-NMRから、二種類の生成物、Nアルキル化生成物並びにO-アルキル化生成物が75：25の比で存在することが判明した。この生成物をヘキサン中10%EtOAcを使用するカラム(シリカゲル)クロマトグラフィーで分離した。主なN-アルキル化生成物5-ベンジル-6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オンは、白色結晶質固体状で単離した(10.8g，70%)。1H-NMR(300MHz)δ：0.94(d，6H)，2.23-2.37(m，1H)，2.64(d，2H)，2.82(s，3H)，5.38(s，2H)，7.10-7.38(m，5H)。
【０３１４】
方法２８
5-ベンジル-6-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(別法)
酢酸(100ml)中の5-ベンジル-6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法27)(5.81g，18.5mmol)と酢酸ナトリウム(10g)の溶液に100℃で、酢酸(60ml)中の臭素(6g，38mmol)の溶液を20分で滴下添加した。この反応混合物をその温度で30分間撹拌し、次いで冷却すると、TLC(溶離液：ヘキサン中10%EtOAc)とMSから、出発物質が完全に消失し、生成物のみであることが判明した。この反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAc(3×60ml)で抽出し、有機層を混合し、２%チオ硫酸ナトリウム溶液(60ml)、水(100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濃縮することにより、白色結晶質固体状で5-ベンジル-6-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(7.27g，99%)が得られた。1H-NMR(300MHz)δ：0.54(d，3H)，1.11(d，3H)，2.62-2.76(m，1H)，2.83(s，3H)，4.42(d，1H)，4.80(d，1H)，6.22(d，1H)，7.12-7.42(m，5H)。
【０３１５】
方法２９
6-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(別法)
無水DMF(60ml)中の5-ベンジル-6-(1-ブロモ-2-メチル-プロピル)-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法28)(7.27g，18.5mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(2.33g，37mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物のTLCから、出発物質の臭化物が完全に消失したことが判明した。反応混合物を氷水(300ml)に注ぎ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。有機層を水(100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機層を濃縮すると粗な生成物が得られ、これをヘキサン中30%EtOAcを溶離液として使用するカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーにより精製すると、低融点固体として6-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(6.16g，94%)が得られた。1H-NMR(300MHz)δ：0.57(d，3H)，1.07(d，3H)，2.50-2.74(m，1H)，2.98(s，3H)，3.71(d，1H)，5.05(d，1H)，5.78(d，1H)，7.12-7.40(m，5H)。
【０３１６】
方法３０
6-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(別法)
メタノール(400ml)中の6-(1-アジド-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法29)(6.8g，19.2mmol)の溶液に、5%Pd/C(1g，20重量%)を添加し、得られた混合物をH2雰囲気中、室温で撹拌し、反応の進行をMSによりモニターした。出発物質が消失した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮すると、6-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(5.42g，86%)が得られた。
【０３１７】
方法３１
{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(別法)
DCM(100ml)中の6-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法30)(5.4g，16.5mmol)の溶液に、４Åモレキュラーシーブ(50g)、続いてN-boc保護化3-アミノプロパノール(2.84g，16.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌して、反応の進行はMSによりモニターした。出発物質のアミンが完全に消失した後、触媒量の酢酸を反応混合物に添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.49g，16.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後(MS)、反応混合物を濾過し、残渣をDCMで洗浄し、濾液を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、濃縮すると、{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8.3g，理論収量=7.9g)が得られた。これを次の反応にそのまま使用した。
【０３１８】
方法３３
{3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(別法)
クロロホルム(300ml)中の、方法３１（別法）により得られた{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(6g，46.5mmol)を添加し、この反応混合物を60℃に加熱した。この熱溶液に、クロロホルム(150ml)中のp-トルオイルクロリド(3.78g，24.4mmol)の溶液を滴下添加し、得られた溶液を一晩還流した。TLCから出発物質が完全に消失したことが判明した。この反応混合物を水(2×100ml)、飽和NaHCO3(200ml)、塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。有機層を濃縮すると、粗な生成物が得られ、これを溶離液としてヘキサン中10〜30%EtOAcを使用するカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーにより精製した。収量=6.14g(62%)。{3-[[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピル]-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル。白色泡状物、mp.70-71℃。m/z604(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，95°C)δ：0.48(d，3H)，0.90(d，3H)，1.26m，1H)，1.28(s，9H)，2.33(s，3H)，2.47(d，2H)，2.72-2.64(m，1H)，2.72(s，3H)，3.24(t，2H)，5.08(d，1H)，5.60(d，1H)，5.90(d，1H)，7.20-7.40(m，9H)。
【０３１９】
方法６３
5-アミノ-3-メチルイソチアゾール-4-カルボキサミド
硫酸(7.2容積，12.9当量)の冷却溶液に、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール-4-カルボニトリル(方法4)(1.0当量)を充填した。この温度を55℃未満に維持した。反応混合物を70℃に加熱し、TLCが出発物質の消失を示すまで１時間維持した。この混合物を60〜65℃に冷却してから、アンモニア(21容積)を充填してpH10とした。この混合物を20℃に冷却し、一晩エージングし、濾過した。得られた固体を希アンモニア(3.6容積)で洗浄し、40℃で乾燥すると、薄茶色固体が得られた(通常、収率80%)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.46(s，3H)，6.28(s，1H)。
【０３２０】
方法２６
6-イソブチル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(別法)
ディーンスタークを備えた２Lのフラスコに、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール-4-カルボキサミド(方法63)(1当量)、p-トルエンスルホン酸(0.049当量)、DMF(9.75容積)を充填した。溶液が得られるまで反応物を撹拌し、イソバレルアルデヒド(1.10当量)とトルエン(4.9容積)を添加した。得られた混合物を130℃に加熱し、１時間還流に保持して、ディーンスターク装置により水を除去した。反応が完了したら、トルエンを真空下の蒸留により除去した。重硫酸ナトリウム(2.50当量)を充填し、混合物を115℃で７時間保持し、次いで室温で一晩冷却した。固体をハーバーライト(harborlite)で濾過し、DMF(1容積)で洗浄した。分析から生成物への転換が判明し、反応物を50℃に加熱し、水(15容積)を添加し、得られた沈殿を室温に冷却し、１時間所持した。生成物は、濾過により単離し、水(2×0.5容積)で洗浄し、乾燥すると、薄茶色固体(通常、収率89%)が得られた。
【０３２１】
方法３１
{3-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-2-メチル-プロピルアミノ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(別法)
THF(2容積)中の(3,3-ジエトキシプロピル)アミン(1.00容積)に、THF(３容積)中のジ-t-ブチルジカーボネート(1.05当量)を充填した。反応物を45℃に加熱し、1/2時間保持した。分析から出発物質が消失したことが判明し、得られた溶液を65℃に加熱した。p-トルエンスルホン酸(0.1当量)と水(5容積)とを、65℃で加熱を継続しながら10分で充填し、1/2時間保持した。分析からtert-ブチル(3,3-ジエトキシプロピル)カルバメートが消失したことが判明した。トルエン(15容積)を充填し、層を分離し、水(5容積)洗した。得られた溶液の画分(0.95当量)を6-(1-アミノ-2-メチル-プロピル)-5-ベンジル-3-メチル-5H-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-4-オン(方法30)(1当量)、トルエン(5容積)とモレキュラーシーブ(1重当量(weightequivalent))を含む溶液に充填した。この反応混合物を、反応が完了するまで室温で一晩撹拌した。THF(2.5当量)を充填し、続いてナトリウムアセトキシボロヒドリド(2.0当量)を添加し、得られた混合物を、反応が完了するまで保持した。酢酸水溶液(20%v/v，2.5容積)を10分で充填し、室温で10分間撹拌し、濾過し、水(2.5容積)で洗浄した。層を分離し、有機層を50℃、真空下で濃縮した。さらにトルエンを充填し(2.5容積)、溶媒を除去した。生成物は、橙色油状物として得られた(通常、収率92%)。m/z486(MH+)。
【０３２２】
【化６】
2008509977.tif 000049
【０３２３】
実施例A
以下の化合物は、上記合成スキームAに従って合成した。
【０３２４】
【表４２】
2008509977.tif 000050
【０３２５】
【表４３】
2008509977.tif 000051
【０３２６】
【表４４】
2008509977.tif 000052
【０３２７】
【表４５】
2008509977.tif 000053
【０３２８】
【化７】
2008509977.tif 000054
【０３２９】
実施例B
以下の化合物は、上記合成スキームBに従って合成した。
【０３３０】
【表４６】
2008509977.tif 000055
【０３３１】
【化８】
2008509977.tif 000056
【０３３２】
実施例C
以下の化合物は、上記合成スキームCに従って合成した。
【０３３３】
【表４７】
2008509977.tif 000057
【０３３４】
【化９】
2008509977.tif 000058
【０３３５】
実施例D
以下の化合物は、上記合成スキームDに従って合成した。
【０３３６】
【表４８】
2008509977.tif 000059
【０３３７】
【表４９】
2008509977.tif 000060
【０３３８】
【表５０】
2008509977.tif 000061
【０３３９】
【化１０】
2008509977.tif 000062
【０３４０】
実施例E
以下の化合物は、上記合成スキームEに従って合成した。
【０３４１】
【表５１】
2008509977.tif 000063
【０３４２】
【化１１】
2008509977.tif 000064
【０３４３】
実施例F
以下の化合物は、上記合成スキームFに従って合成した。
【０３４４】
【表５２】
2008509977.tif 000065
【０３４５】
【化１２】
2008509977.tif 000066
【０３４６】
実施例G
以下の化合物は、上記合成スキームGに従って合成した。
【０３４７】
【表５３】
2008509977.tif 000067
【０３４８】
実施例のキラル回転
回転は、Perkin  Elmer  Model  341偏光計を使用して測定した。化合物はメタノールに1mg/mlの濃度で溶解し、測定は20.0℃、589nMで実施した。溶液１mlを使用した。
【０３４９】
【表５４】
2008509977.tif 000068
【０３５０】
有用性
式（Ｉ）の化合物は、in-vitroで微小管モーター蛋白質HsEg5を阻害することが判明した。Eg5の阻害剤は、紡錘体の形成を阻害するので、細胞分裂を阻害することが解った。Eg5の阻害剤は、有糸分裂の中期で細胞を妨害して、薬を作用させた細胞のアポトーシスを導くので、抗増殖作用を持つことが判明した。Eg5阻害剤は、細胞分裂のモジュレーターとして作用して、脳、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の悪性腫瘍、並びに、多発性骨髄腫白血病、たとえば骨髄性白血病、急性リンパ芽球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、及びリンパ腫、たとえばホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫及び骨肉腫などの他の腫瘍系の新生物に対して活性であると考えられる。従って、式（Ｉ）の化合物は、新生物疾患の処置に使用できると考えられる。しかし式（Ｉ）の化合物及びその塩及びそのin-vivo加水分解可能なエステルは、脳、乳房、卵巣、結腸、前立腺及び他の組織の悪性腫瘍、並びに白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫及び骨肉腫などの他の腫瘍系に対して活性であると予測される。式（Ｉ）の化合物及びその塩及びin-vivo加水分解可能なエステルは、脳、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の悪性腫瘍、並びに、多発性骨髄腫白血病、たとえば骨髄性白血病、急性リンパ芽球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、及びリンパ腫、たとえばホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫、ユーイング肉腫及び骨肉腫などの他の腫瘍系の新生物疾患に対して活性であると考えられる。式（Ｉ）の化合物は、広範な種類の薬剤と組み合わせて使用する可能性が最も高いが、単一薬剤として使用することもできると考えられる。
【０３５１】
通常、式（Ｉ）の化合物は、100マイクロモル未満のIC50値をもつものとして、本明細書中に記載のマラカイトグリーンアッセイ(Malachite  Green  Assay)で同定した。たとえば、化合物A7：((+)N-(3-アミノ-プロピル)-N-[1-(5-ベンジル-3-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-イソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-6-イル)-プロピル]-2,3-ジクロロ-ベンズアミド塩酸塩)は、136nMのIC50値をもつ。
【０３５２】
本明細書により提供される化合物は、Eg5に対して強力な薬理活性を決定する際の標準及び試薬としても有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含む市販のキットでも提供されるだろう。
【０３５３】
マラカイトグリーンアッセイ(Malachite  Green  Assay)
Eg5モーターの酵素活性及び阻害剤の作用は、マラカイトグリーンアッセイを使用して測定し、このアッセイは、ATPから遊離したリン酸を測定し、キネシンモーターの活性を予め測定しておいた(Hackney及びJiang，2001年)。酵素は組換えHsEg5モータードメイン(アミノ酸1-369-8His)であり、終濃度6nM〜100μl反応で添加した。緩衝液は、25mMのPIPES/KOH、pH6.8、2mM  MgCl2、1mM  EGTA、1mM  dtt、0.01%Triton  X-100及び5μMパクリタキセルからなっていた。マラカイトグリーン/モリブデン酸アンモニウム試薬は以下のようにして製造した：終容積800mlに対しては、マラカイトグリーン(J.T.Baker)0.27gをポリプロピレンボトル中、H2O600mlに溶解した。モリブデン酸アンモニウム(Sigma)8.4gを4N  HCl200ml中に溶解した。溶液を20分間撹拌し、0.02μmフィルターを通してポリプロピレン容器に直接濾過した。
【０３５４】
12%DMSO中に希釈した化合物5μlを96ウェルプレートに加えた。上記の酵素溶液中に希釈した酵素80μlをウェル毎に添加し、20分間化合物と一緒にインキュベートした。この予備インキュベーション後、緩衝液15μl中に2mM  ATP(終濃度：300μM)と6.053μMポリマー化チューブリン(終濃度：908nM)を含む基質溶液をそれぞれのウェルに添加して反応を開始した。反応物を混合し、室温でさらに20分間インキュベートした。次いで、反応は、150μlマラカイトグリーン/モリブデン酸アンモニウム試薬を添加してクエンチし、クエンチして正確に５分後の650ナノメートルにおける吸収は、Spectramax  Plusプレートリーダー(Molecular  Devices)を使用して読み取った。データをグラフ化し、IC50はExCel  Fit(Microsoft)を使用して計算した。
【国際調査報告】
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