(57)【要約】  反芻動物の血清グルコース濃度を上昇させるための薬剤の製造におけるＰＰＡＲアゴニストの使用、および好ましくは、低下した血清グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患の対症的、予防的または治癒的治療のための使用。低下した血清グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患には、脂肪肝症候群、難産、免疫不全、免疫機能障害、中毒、原発性ケトーシス、続発性ケトーシス、歩行困難牛症候群、消化不良、食欲不振、停留胎盤、偏位第四胃、乳腺炎、子宮（内膜）炎、不妊、低受受胎能、跛行、亜急性第１胃アシドーシスおよびストレス例えば熱、粗末な収容施設、過密、輸送、優占度もしくは病気に関連する不適切な栄養摂取が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
反芻動物血清グルコース濃度を上昇させる薬剤の製造におけるＰＰＡＲアゴニストの使用。
【請求項２】
付属文書Ａの式Ｉの化合物は使用しないという条件での、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＰＰＡＲアゴニストがＰＰＡＲアルファ選択的アゴニストである請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ＰＰＡＲアゴニストが付属文書Ａ、付属文書Ｂまたは付属文書Ｃで開示された式から選択された式のものである請求項１に記載の使用。
【請求項５】
ＰＰＡＲアゴニストが付属文書Ｃで開示された式のものである請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ＰＰＡＲアゴニストがＷＯ２００３０８４９１６Ａ２の式（Ｉ）の化合物である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
低下した血清グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患の対症的、予防的または治癒的治療のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
低下した血清グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患が、脂肪肝症候群、難産、免疫不全、免疫機能障害、中毒、原発性ケトーシス、続発性ケトーシス、歩行困難牛症候群、消化不良、食欲不振、停留胎盤、偏位第四胃、乳腺炎、子宮（内膜）炎、不妊、低受胎能、跛行、亜急性第１胃アシドーシスおよびストレス（例えば熱、粗末な収容施設、過密、輸送、優占度もしくは病気）に関連する不適切な栄養摂取から選択される請求項７に記載の使用。
【請求項９】
肝組織中の過剰なトリグリセリド蓄積が予防または緩和される請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
脂肪肝の対症的、予防的または治癒的治療のための請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
血清中の非エステル化脂肪酸レベルの過上昇が予防または緩和される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
分娩前３０日から分娩後７０日の期間中にＰＰＡＲアゴニストを投与する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
分娩後最初の７日の間にＰＰＡＲアゴニストを最大３回投与する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
分娩時にＰＰＡＲアゴニストを投与する請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
反芻動物の乳汁の質が向上および／または収量が増大する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
最高乳汁収量が増大する請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
反芻動物の乳汁収量の総体的増大がウシの乳汁分泌期間の３０５日の間得られる請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
反芻動物の乳汁収量の総体的増大がウシの乳汁分泌期間の最初の６０日の間に得られる請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
ＰＰＡＲアゴニストを健康な反芻動物に投与する請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載する発明は、反芻動物の血清グルコースのレベルを上昇させるための、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストの新規な使用に関する。特に本発明は、低下した血清グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患の治療におけるＰＰＡＲアゴニストの使用を提供する。別の態様として、ネコ科の肝リピドーシスの治療におけるＰＰＡＲの使用も提供される。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、多くの生物学的過程ならびに高コレステロール血症、異脂肪血症、および糖尿病を含む疾患状態に関係している。ＰＰＡＲはステロイド、甲状腺製剤（ｔｈｙｒｏｉｄ）、およびビタミンＤ受容体を含む転写因子の核内受容体スパーファミリーの構成要素である。それらは脂質および炭水化物代謝を制御するタンパク質の発現制御に役割を果たし、脂肪酸および脂肪酸代謝物によって活性化される。ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲベータ（ＰＰＡＲデルタといわれることもある）、およびＰＰＡＲガンマの３つのＰＰＡＲサブタイプがある。各受容体は組織発現の異なるパターン、および構造的に多様の化合物による活性化において相違を示す。ＰＰＡＲ受容体は、インスリン感度および血清グルコースのレベル、マクロファージ分化、炎症反応、および細胞分化の制御に関連している。したがってＰＰＡＲは、肥満、糖尿病、癌発生、炎症、不妊、高血圧、過形成、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、および高コレステロール血症に関連付けられてきた（Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒ、Ｄ．Ｅ．Ｍｏｌｌｅｒ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２００２年、５３巻、４０９頁）。
【０００３】
それに加えて、ＰＰＡＲアルファアゴニストは、血漿トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールを低下させ、それ故に高トリグリセリド血症、異脂肪血症および肥満の治療に有用である。ＰＰＡＲガンマは非インスリン依存性（真性）糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、冠動脈疾患、異脂肪血症およびある種の悪性腫瘍の発生に関連付けられている。最後に、ＰＰＡＲベータの活性化はＨＤＬレベルを上昇させることが明確に示されている（Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ、ＷＯ９７／２８１４９、１９９７年８月）。その後、ＰＰＡＲベータ選択的アゴニストは、インスリン抵抗性の中年のアカゲザルで、投与量に依存して、血清ＨＤＬ−Ｃを上昇させ、ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−ＴＧを低下させることを示したと報告された（Ｗ．Ｒ．Ｏｌｉｖｅｒら、ＰＮＡＳ、９８巻、５３０６〜５３１１頁、２００１年）。
【０００４】
ＰＰＡＲ遺伝子の全てが、血漿中のグルコースのレベルを低下させることを示した（Ｆ．Ａ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｅ．Ｆａｙａｒｄ、Ｆ．Ｐｉｃａｒｄ、Ｊ．Ａｕｗｅｒｘ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００３年、６５巻、２６１頁）。ＰＰＡＲアルファ遺伝子は、哺乳類における糖新生、ケトン体生成、脂肪酸取込みおよび酸化に関連する遺伝子を制御することにより多くの代謝過程に関係付けられてきた（Ｍ．Ｃ．Ｓｕｇｄｅｎ、Ｋ．Ｂｕｌｍｅｒ、Ｇ．Ｆ．Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｂ．Ｌ．Ｋｎｉｇｈｔ、Ｍ．Ｊ．Ｈｏｌｎｅｓｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ、２００２年、３６４巻、３６１頁）。ＰＰＡＲアルファアゴニストは、糖新生に関連してマウスの肝臓で酵素をダウンレギュレーションすることが示された（Ａ．Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａ、Ｄ．Ｇｅｒｈｏｌｄ、Ｓ．Ｓ．Ｍｕｎｄｔ、Ｖ．Ａ．Ｌｏｖｉｎｇ、Ｍ．Ｌｕ、Ｙ．Ｃｈｅｎ、Ａ．Ｅｌｂｅｃｈｔ、Ｍ．Ｗｕ、Ｔ．Ｄｏｅｂｂｅｒ、Ｌ．Ｋｅｌｌｙ、Ｄ．Ｍｉｌｏｔ、Ｑ．Ｇｕｏ、Ｐ．Ｗａｎｇ、Ｍ．Ｉｐｐｏｌｉｔｏ、Ｙ．Ｃｈａｏ、Ｓ．Ｄ．Ｗｒｉｇｈｔ、Ｒ．Ｔｈｉｅｒｉｎｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２０００年、２７９巻、３３０頁）。遊離脂肪酸はグルコース利用に影響し、ＰＰＡＲアルファアゴニストで治療すると、グルコース利用が改善された（Ｂ．Ｊａｃｏｔｏｔ、Ｄ．Ｍａｔｈｅ、Ｊ．Ｃ．Ｆｒｕｃｈａｒｔ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｘｉｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｈｌｅｒｏｓｉｓ、Ｐａｒｉｓ、１９９７年１０月５〜９日（１９９８年）、３３頁）。ＰＰＡＲアルファアゴニストも、グルコースのレベルを低下させることが示された（Ｋ．Ｋｕｗａｂａｒａ、Ｋ．Ｍｕｒａｋａｍｉ、Ｍ．Ｔｏｄｏ、Ｔ．Ａｏｋｉ、Ｔ．Ａｓａｋｉ、Ｍ．Ｍｕｒａｉ、Ｊ．Ｙａｎｏ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、２００４年）。ＰＰＡＲアルファはまた、インスリン分泌に関連している可能性があり、これはグルコース処理を増加させる（Ｍ．Ｃ．Ｓｕｇｄｅｎ、Ｍ．Ｊ．Ｈｏｌｎｅｓｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００４年、５３巻、補巻１、７１頁）。興味あることに、グルコースは膵臓ベータ細胞中のＰＰＡＲアルファの発現をダウンレギュレーションし（Ｒ．Ｒｏｄｕｉｔ、Ｊ．Ｍｏｒｉｎ、Ｆ．Ｍａｓｓｅ、Ｌ．Ｓｅｇａｌｌ、Ｅ．Ｒｏｃｈｅ、Ｃ．Ｂ．Ｎｅｗｇａｒｄ、Ｆ．Ｊｅａｎｎｅｔ−Ａｓｓｉｍａｃｏｐｏｕｌｏｓ、Ｍ．Ｐｒｅｎｔｋｉ、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、２７５巻、４６号、３５７９９頁）、したがって、慢性的に上昇したグルコースのレベルは、低下した脂肪酸化および脂質解毒に関連している可能性がある。それ故、脂質代謝に悪影響を惹起せずに負のエネルギーバランスを修正するためには、精密なバランスを達成する必要がある。
【０００５】
ＰＰＡＲガンマ遺伝子は脂質およびグルコースの恒常性の重要な制御因子である。改善されたインスリン感受性はグルコース処理に関連する遺伝子の転写に基づくと考えられている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００４年、５３巻、補巻１、６０頁）。ＰＰＡＲベータ遺伝子もグルコース処理を増加させることが示されている。しかしながら、ＰＰＡＲ遺伝子が反芻動物中の脂肪酸または炭水化物過程において役割を演じているのか否かは不明確である。同様に、畜牛におけるＰＰＡＲ遺伝子の発現に影響する要因およびそれらの内生のリガンドへの応答性も未知である。正常な条件下で反芻動物は、彼らのグルコースの要求を満たすのに、肝臓におけるプロピオン酸塩からの糖新生に殆ど全面的に依存していて、単胃哺乳動物と異なり、グルコースは消化管から直接には殆ど吸収されない。
【０００６】
乳牛は乳汁収量が増加するように遺伝的に選択されている（ある雌牛では乳汁収量は乳汁分泌期間に１５,０００ｋｇを超える）。この生産量を維持するために、飼料からの大きなエネルギー投入が雌牛によって要求される。疾患、ストレス、および／または分娩は雌牛の食欲を低下させ、しばしばエネルギー投入が減少し、全体としてエネルギーバランスが負になる結果になる。
【０００７】
エネルギーバランスはエネルギー摂取からエネルギー排出量を差し引いたものと定義され、動物はエネルギー摂取が維持と生産（例えば乳汁）への要求を満足させるのに不十分であれば、負のエネルギーバランスにあると表現される。負のエネルギーバランスにある雌牛はその体の蓄えから不足に見合うエネルギーを求めなければならない。したがって、負のエネルギーバランスにある雌牛は体調および生体重が低下する傾向があり、よりエネルギーが不足する雌牛はより早い速度で体調と体重が低下する。雌牛のエネルギーバランスおよび全体的健康を移行期間によく管理することは、この間隔は、乳汁分泌周期を通して乳牛におけるその後の健康、生産、および収益性にとって決定的に重要なので、重要である。
【０００８】
例えば、高い繁殖効率（種付け当りの高い妊娠率など）は満足な移行期間と関係している（Ｊ．Ｆ．Ｒｏｃｈｅ、Ｄ．Ｍａｃｋｅｙ、Ｍ．Ｄ．Ｄｉｓｋｉｎ、Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、６０〜６１巻、７０３頁）。同様に、負のエネルギーバランスおよび移行期間中の負のエネルギーバランスに関連する疾患の要因は、最初の排卵への間隔を増加させて卵胞発育を阻止することにより受胎能力を低下させる（Ｍ．Ｃ．Ｌｕｃｙ、Ｊ．Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、８４巻、１２７７頁）。最適の分娩間隔は、乳汁生産が最大になるように継続的な乳汁分泌周期を調節する目的で決められる。最近、畜群受胎能が多くの地域で低下してきており、その結果として継続的乳汁分泌の間の時間が増加して、経時的に乳汁収量の減少をきたしている（すなわち乳汁生産における経済効率が低下している）。
【０００９】
乳汁生産量も移行期間中に直接影響され得る；初期の乳汁分泌で減少した乳汁収量は全乳汁分泌の間の収量に影響して、重大な経済的損失という結果になる（Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、ＸＸＩＩ  Ｗｏｒｌｄ  Ｂｕｉａｔｒｉｃｓ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ、Ｈａｎｎｏｖｅｒ、２００２年、２２４頁、Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、Ｊ．Ｄａｉｒｙ  ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、８２巻、２２５９頁）。
【００１０】
なお未解決の特別の問題は、分娩後の乳汁合成のための基質を供給するために求められる実質的な代謝調節である。初期の分娩におけるエネルギー不足が蔓延しており、概説が生物学的事象にいくらかの見識を提供するが、この領域におけるさらなら理解が必要である（Ｃ．Ｋ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｐ．Ｃ．Ａｉｋｍａｎ、Ｂ．Ｌｕｐｏｌｉ、Ｄ．Ｊ．Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ、Ｄ．Ｅ．Ｂｅｅｖｅｒ、Ｊ．Ｄａｉｒｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、８６巻、１２０１頁；Ａ．Ｗ．Ｂｅｌｌ、Ｊ  Ａｎｉｍ  Ｓｃｉ、１９９５年、７３巻、２８０４頁；Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、Ｈ．Ｍ．Ｄａｎｎ、Ｎ．Ｂ．Ｌｉｔｈｅｒｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ｐ  Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ａｎｉｍａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｆｒｅｓｎｏ、ＣＡ、ＵＳＡ、５月１３〜１４日、２００３年、１〜１６頁；Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、Ｊ．Ｄａｉｒｙ  ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、８２巻、２２５９頁；Ｒ．Ｒ．Ｇｒｕｍｍｅｒ、Ｊ  Ａｎｉｍ  Ｓｃｉ、１９９５年、７３巻、２８２０頁）。乳汁産生（Ｇ．Ｃ．Ｗａｇｈｏｒｎ、Ｒ．Ｌ．Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｊ  Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ、１９８４年、６７巻、５３１頁）は、分娩１日前からラクトース合成のための前駆体としてグルコース、ならびに乳汁合成のためのアミノ酸および脂肪酸に対する要求を増大させ、分娩後に要求はさらに増大する。残念ながら、移行期間の雌牛の飲料水の補足的グルコースは血清グルコース濃度またはエネルギーバランスに効果がなく、何らかの利点よりもむしろ反芻胃のアシドーシスの原因になる可能性がある（Ｖ．Ｒ．Ｏｓｂｏｒｎｅ、Ｋ．Ｅ．Ｌｅｓｌｉｅ、Ｂ．Ｗ．ＭｃＢｒｉｄｅ、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、４２７頁）。乳汁分泌中の雌牛にグルコースを静脈注射することは乳汁産生に効果がなかった（Ｄ．Ｍ．Ａｍａｒａｌ、Ｊ．Ｊ．Ｖｅｅｎｈｕｉｚｅｎ、Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、Ｍ．Ｈ．Ｃｏｏｌｅｙ、Ａ．Ｄ．ＭｃＧｉｌｌｉａｒｄ、Ｊ．Ｗ．Ｙｏｕｎｇ、Ｊ．Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ．、１９９０年、７３巻、１２４４頁）。さらに、乳汁分泌を立証した雌牛をグルココルチコイドで処置することは、血液グルコース濃度を上昇させたにも拘らず乳汁産生を減少させた（Ｒ．Ｋ．Ｂｒａｕｎ、Ｅ．Ｎ．Ｂｅｒｇｍａｎ、Ｔ．Ｆ．Ａｌｂｅｒｔ、Ｊ．Ａ．Ｖ．Ｍ．Ａ．、１９７０年、１５７巻、７、９４１頁）。
【００１１】
後期妊娠および分娩後の期間にインスリン応答性が低下し、その結果脂肪分解、ＮＥＦＡ（非エステル化脂肪酸）代謝、アミノ酸代謝が増加し、かつグルコース利用が減少することを示す幾つかの研究がヒツジで行われている（上記のＢｅｌｌの文献および引用文献参照）。乳汁分泌の開始時のヒツジでは、脂質生成の欠如、およびグルコース利用の低下および脂肪によるアセテートは血漿インスリンの低レベルに関連している。畜牛におけるインスリン感受性は研究されていない。
【００１２】
本発明の目的は、ストレス、疾患に関連するおよび移行期間中のエネルギーバランスの改善のために内生のグルコースを増加させることである。
【００１３】
飼料摂取はストレス、疾患によりおよび移行期間中は減少し、その結果糖新生のために利用できるプロピン酸エステルが不十分になる。食餌からまたは骨格筋からのアミノ酸の異化作用はグルコース合成に顕著に貢献する。長鎖脂肪酸（または非エステル化脂肪酸、ＮＥＦＡ）もまた体脂肪から移動する。ＮＥＦＡは分娩のおよそ７日前から既に上昇して、分娩後初期期間中の雌牛にとって重要なエネルギー源であり、エネルギー不足が大きければ大きいほど血中のＮＥＦＡ濃度は高くなる。循環しているＮＥＦＡは肝臓に取り込まれ、ミトコンドリアにより二酸化炭素または３−ヒドロキシ酪酸塩を含むケトン体に酸化されるか、またはエステル化によりトリグリセリドに再変換されて貯蔵される。さらに、肝臓からトリグリセリドを移出するために超低密度リポタンパク質を合成する肝臓の能力は限られている。
【００１４】
ウシ肝臓によるＮＥＦＡ取込みが過剰になれば、明らかに、ケトン体の蓄積はケトーシスの原因になり得て、またトリグリセリドの過剰蓄積は脂肪肝を起こす可能性がある。脂肪肝は糖新生などの正常な肝機能、およびある解毒過程を損なう。他の疾患の快復が長引き、健康問題の発生が増大し、また死亡する「歩行困難牛」が発生することになる脂肪肝症候群が起こる結果になる可能性がある。
【００１５】
したがって、移行期雌牛続発症には、脂肪肝症候群、ケトーシス、低疾患抵抗性、（偏位第四胃、跛行）、免疫不全、（乳腺炎、子宮炎）、低繁殖能（不規則発情、分娩間隔の延長、低い胎児生存率、卵巣嚢胞、子宮炎、停留胎盤）、低下した乳汁産生（最高乳汁収量、３０５日乳汁収量）が含まれる。脂肪肝は概して分娩後の日までに発生しており、誘発された（続発性）ケトーシスに先行する。それは通常、超低密度リポタンパク質としてトリグリセリドを分泌する反芻動物の肝臓の能力の低さと対になった負のエネルギーバランスに基づく血液から吸収されたＮＥＦＡのエステル化の増加の結果から生じる。エネルギーバランスを改善するかまたは負のエネルギーバランスを治療することにより、続発症の負の程度は減少するであろう。
【００１６】
移行期間以外では、ＰＰＡＲアゴニストを用いる治療は、雌牛が、下痢、細菌感染、低い繁殖能、偏位第４胃、ショック、免疫不全、肺炎、電解質不均衡、疼痛、ケトーシス、食欲不振、飼料摂取低下に苦しんでいるときに、血漿グルコース濃度の上昇によりエネルギーバランスを正常な生理的レベルに是正することに基づいて、役に立つであろう。
【００１７】
ＰＰＡＲアゴニストに対する応答は、種に依存していて、ある種は他の種よりもよく応答する（Ｇ．Ｄ．Ｃａｐｐｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｍ．Ｌｉｕ、Ｓ．Ｒ．Ｆｒａｍｅ、Ｍ．Ｅ．Ｈｕｒｔｔ、Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２００２年、２５巻、３号、２５５頁）。
【００１８】
ごく最近、Ｄｒａｃｋｌｅｙが、分娩前の高脂肪食餌がＰＰＡＲアルファ発現を増加させて、その結果移行期の雌牛の肝組織において肝臓での酸化を増加させ、脂肪酸のエステル化を減少させるという仮説を出している。しかしながら、生物学的過程の相互作用は既に記載したように複雑であって、雌牛におけるエネルギーバランスを最適化するために要求される重要な遺伝子、酵素および内生基質の知識は限られている。さらに、ＮＥＦＡは乳汁およびグルコースの生合成の重要な基質であるから、ＰＰＡＲ発現の修正が乳汁の産生または品質、脂肪分解または糖新生にどのように影響するかは知られていない。
【００１９】
本発明と優先権主張日を共有する米国仮特許出願番号（ＵＳ）６０／５７４１７１は、反芻動物における負のエネルギーバランスの治療における、国際特許出願公開番号（ＷＯ）０４／０４８３３４に記載されたＰＰＡＲアゴニストの使用を開示している。
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｅｒｇｅｒ、Ｄ．Ｅ．Ｍｏｌｌｅｒ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２００２年、５３巻、４０９頁
【非特許文献２】Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ、ＷＯ９７／２８１４９、１９９７年８月
【非特許文献３】Ｗ．Ｒ．Ｏｌｉｖｅｒら、ＰＮＡＳ、９８巻、５３０６〜５３１１頁、２００１年
【非特許文献４】Ｆ．Ａ．Ｇｏｒｄｏｎ、Ｅ．Ｆａｙａｒｄ、Ｆ．Ｐｉｃａｒｄ、Ｊ．Ａｕｗｅｒｘ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００３年、６５巻、２６１頁
【非特許文献５】Ｍ．Ｃ．Ｓｕｇｄｅｎ、Ｋ．Ｂｕｌｍｅｒ、Ｇ．Ｆ．Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｂ．Ｌ．Ｋｎｉｇｈｔ、Ｍ．Ｊ．Ｈｏｌｎｅｓｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ、２００２年、３６４巻、３６１頁
【非特許文献６】Ａ．Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓａｔｋａ、Ｄ．Ｇｅｒｈｏｌｄ、Ｓ．Ｓ．Ｍｕｎｄｔ、Ｖ．Ａ．Ｌｏｖｉｎｇ、Ｍ．Ｌｕ、Ｙ．Ｃｈｅｎ、Ａ．Ｅｌｂｅｃｈｔ、Ｍ．Ｗｕ、Ｔ．Ｄｏｅｂｂｅｒ、Ｌ．Ｋｅｌｌｙ、Ｄ．Ｍｉｌｏｔ、Ｑ．Ｇｕｏ、Ｐ．Ｗａｎｇ、Ｍ．Ｉｐｐｏｌｉｔｏ、Ｙ．Ｃｈａｏ、Ｓ．Ｄ．Ｗｒｉｇｈｔ、Ｒ．Ｔｈｉｅｒｉｎｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２０００年、２７９巻、３３０頁
【非特許文献７】Ｂ．Ｊａｃｏｔｏｔ、Ｄ．Ｍａｔｈｅ、Ｊ．Ｃ．Ｆｒｕｃｈａｒｔ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｘｉｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｈｌｅｒｏｓｉｓ、Ｐａｒｉｓ、１９９７年１０月５〜９日（１９９８年）、３３頁
【非特許文献８】Ｋ．Ｋｕｗａｂａｒａ、Ｋ．Ｍｕｒａｋａｍｉ、Ｍ．Ｔｏｄｏ、Ｔ．Ａｏｋｉ、Ｔ．Ａｓａｋｉ、Ｍ．Ｍｕｒａｉ、Ｊ．Ｙａｎｏ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、２００４年
【非特許文献９】Ｍ．Ｃ．Ｓｕｇｄｅｎ、Ｍ．Ｊ．Ｈｏｌｎｅｓｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００４年、５３巻、補巻１、７１頁
【非特許文献１０】Ｒ．Ｒｏｄｕｉｔ、Ｊ．Ｍｏｒｉｎ、Ｆ．Ｍａｓｓｅ、Ｌ．Ｓｅｇａｌｌ、Ｅ．Ｒｏｃｈｅ、Ｃ．Ｂ．Ｎｅｗｇａｒｄ、Ｆ．Ｊｅａｎｎｅｔ−Ａｓｓｉｍａｃｏｐｏｕｌｏｓ、Ｍ．Ｐｒｅｎｔｋｉ、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、２７５巻、４６号、３５７９９頁
【非特許文献１１】Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００４年、５３巻、補巻１、６０頁
【非特許文献１２】Ｊ．Ｆ．Ｒｏｃｈｅ、Ｄ．Ｍａｃｋｅｙ、Ｍ．Ｄ．Ｄｉｓｋｉｎ、Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、６０〜６１巻、７０３頁
【非特許文献１３】Ｍ．Ｃ．Ｌｕｃｙ、Ｊ．Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、８４巻、１２７７頁
【非特許文献１４】Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、ＸＸＩＩ  Ｗｏｒｌｄ  Ｂｕｉａｔｒｉｃｓ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ、Ｈａｎｎｏｖｅｒ、２００２年、２２４頁、
【非特許文献１５】Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、Ｊ．Ｄａｉｒｙ  ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、８２巻、２２５９頁
【非特許文献１６】Ｃ．Ｋ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｐ．Ｃ．Ａｉｋｍａｎ、Ｂ．Ｌｕｐｏｌｉ、Ｄ．Ｊ．Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ、Ｄ．Ｅ．Ｂｅｅｖｅｒ、Ｊ．Ｄａｉｒｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年、８６巻、１２０１頁
【非特許文献１７】Ａ．Ｗ．Ｂｅｌｌ、Ｊ  Ａｎｉｍ  Ｓｃｉ、１９９５年、７３巻、２８０４頁
【非特許文献１８】Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、Ｈ．Ｍ．Ｄａｎｎ、Ｎ．Ｂ．Ｌｉｔｈｅｒｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｊ．Ｐ  Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ａｎｉｍａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｆｒｅｓｎｏ、ＣＡ、ＵＳＡ、５月１３〜１４日、２００３年、１〜１６頁
【非特許文献１９】Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、Ｊ．Ｄａｉｒｙ  ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、８２巻、２２５９頁
【非特許文献２０】Ｒ．Ｒ．Ｇｒｕｍｍｅｒ、Ｊ  Ａｎｉｍ  Ｓｃｉ、１９９５年、７３巻、２８２０頁）
【非特許文献２１】Ｇ．Ｃ．Ｗａｇｈｏｒｎ、Ｒ．Ｌ．Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｊ  Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ、１９８４年、６７巻、５３１頁
【非特許文献２２】Ｖ．Ｒ．Ｏｓｂｏｒｎｅ、Ｋ．Ｅ．Ｌｅｓｌｉｅ、Ｂ．Ｗ．ＭｃＢｒｉｄｅ、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２年、４２７頁
【非特許文献２３】Ｄ．Ｍ．Ａｍａｒａｌ、Ｊ．Ｊ．Ｖｅｅｎｈｕｉｚｅｎ、Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、Ｍ．Ｈ．Ｃｏｏｌｅｙ、Ａ．Ｄ．ＭｃＧｉｌｌｉａｒｄ、Ｊ．Ｗ．Ｙｏｕｎｇ、Ｊ．Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ．、１９９０年、７３巻、１２４４頁
【非特許文献２４】Ｒ．Ｋ．Ｂｒａｕｎ、Ｅ．Ｎ．Ｂｅｒｇｍａｎ、Ｔ．Ｆ．Ａｌｂｅｒｔ、Ｊ．Ａ．Ｖ．Ｍ．Ａ．、１９７０年、１５７巻、７、９４１頁
【非特許文献２５】Ｇ．Ｄ．Ｃａｐｐｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｍ．Ｌｉｕ、Ｓ．Ｒ．Ｆｒａｍｅ、Ｍ．Ｅ．Ｈｕｒｔｔ、Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２００２年、２５巻、３、２５５頁
【特許文献１】米国仮特許出願第６０／５７４１７１号
【特許文献２】国際特許出願公開第ＷＯ０４／０４８３３４号、２００４年６月１０公開
【特許文献３】ＰＣＴ／ＩＢ０４／００１１７８
【特許文献４】ＰＣＴ／ＩＢ０４／０００３８
【特許文献５】ＰＣＴ／ＩＢ０４／００１１５９
【非特許文献２６】Ｃｅｎｔｅｒ  Ｓ．Ａ．「Ｆｅｌｉｎｅ  ｈｅｐａｔｉｃＩｉｐｉｄｏｓｉｓ．」Ｖｅｔ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍ  Ｐｒａｃｔ．２００５年１月；３５巻（１）：２２５〜６９頁
【非特許文献２７】Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  Ｇ．ら「ＰＬＡＳＭＡ  ｌｉｐｉｄｓ，ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐｉｄｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃａｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｎｅ  ｄａｉｌｙ  ｍｅａｌ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｃａｔｓ．」Ｊ  Ａｎｉｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ａｎｉｍ  Ｎｕｔｒ（Ｂｅｒｌ）．２００４年４月；８８巻（３〜４）：７３〜８７頁
【非特許文献２８】Ｐａｚａｋ  Ｈ．Ｅ．「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｈｅａｌｔｈｙ，ａｄｕｌｔ  ｃａｔｓ  ａｎｄ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｆｅｌｉｎｅ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐｉｄｏｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．」Ｊ  Ｎｕｔｒ．１９９８年１２月；１２８（１２  Ｓｕｐｐｌ）：２７４７〜２７５０頁
【非特許文献２９】Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  Ｇ．「Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｃａｔｓ  ａｌｔｅｒｓ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｋｅｔｏｓｉｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｆａｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐｉｄｏｓｉｓ．」Ｊ  Ｎｕｔｒ．２００２年２月；１３２（２）：２０４〜１０頁
【非特許文献３０】Ｍ．Ｍ．Ｂｒａｄｆｏｒｄ、Ａｎａｌｓｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２巻：２４８〜２５４頁；１９７６年
【非特許文献３１】Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、Ｊ．Ｊ．Ｖｅｅｎｈｕｉｚｅｎ、Ｍ．Ｊ．ＲｉｃｈａｒｄおよびＪ．Ｗ．Ｙｏｕｎｇ、Ｊ  Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ、１９９１年、７４巻、４２５４頁
【非特許文献３２】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）
【非特許文献３３】ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１巻（６）、９８１〜９８６頁（２００１年）
【非特許文献３４】Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、による「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）
【特許文献６】米国特許第６１０６８６４号
【非特許文献３５】Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５巻（２）、１〜１４頁（２００１年）
【非特許文献３７】ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８巻（１０）、９５５〜９５８頁（１９９９年１０月）
【特許文献７】国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２
【特許文献８】国際特許出願ＷＯ９４／０２５１８
【特許文献９】国際特許出願ＷＯ９８／５５１４８
【特許文献１０】米国特許仮出願ＵＳ６０／４２９５０６、２００３年１１月２６日出願
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
反芻動物の血清グルコースのレベルを上昇させる安全で、効果的な薬剤に対する一般的な必要性がある。特に、低下した血清グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患を治療する薬剤に対する必要性がある。ヒツジおよび畜牛などの反芻動物のため、さらに特別に周産期のヒツジおよび畜牛のため、特に周産期の乳牛のための薬剤に対する特別の必要性がある。
【００２１】
疾患に原発性もしくは続発性ケトーシス、歩行困難牛症候群、消化不良、食欲不振、停留胎盤、偏位第四胃、免疫機能障害、乳腺炎、子宮（内膜）炎、不妊、低受胎能、跛行、亜急性第１胃アシドーシスおよびストレス例えば熱、粗末な収容施設、過密、輸送、優占度もしくは病気に関連する不適切な栄養摂取が含まれる場合に、低下した血清グルコース濃度に関連する反芻動物の安全で効果的な治療に対する必要性もある。
【００２２】
特に、反芻動物の血清グルコースのレベルを上昇させかつ脂肪肝症候群を治療する両用の薬剤に対する必要性がある。
【００２３】
治療剤は、好ましくは経口的または非経口的に容易に投与され、好ましくは食肉および／または乳汁に残留物を示さず、かつ好ましくは保留期間を必要としない。それはまた、好ましくは飼料および動物飼育者にも無毒性である。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者らは、反芻動物の血清グルコース濃度を上昇させるＰＰＡＲアゴニストの新規な使用を発見した。特に、本発明者らは、低下したグルコース濃度に関連する反芻動物の疾患の対症的、予防的または治癒的治療のためのＰＰＡＲアゴニストの新規な使用を発見した。
したがって、本発明の１態様は反芻動物血清グルコース濃度を上昇させる薬剤の製造における、ＰＰＡＲアゴニストの使用である。
【００２５】
本発明の他の態様は、ＰＰＡＲアゴニストの有効量の反芻動物への投与を含む、反芻動物血清グルコース濃度を上昇させる方法である。
本発明のさらなる態様は前記の説明および特許請求範囲において明らかにした通りである。
【００２６】
好ましい使用は、後記の付属文書Ａ、付属文書Ｂおよび付属文書Ｃに記載したＰＰＡＲアゴニストの群の使用である。
【００２７】
本発明は反芻動物の血清グルコース濃度を上昇させる薬剤の製造におけるＰＰＡＲアゴニストの使用を提供する。
【００２８】
本発明の他の態様は、付属文書Ａの式Ｉの化合物は使用しないという条件で、反芻動物の血清グルコース濃度を上昇させる薬剤の製造におけるＰＰＡＲアゴニストの使用である。
本発明の好ましい１つの態様は、ＰＰＡＲアルファ選択的アゴニストの使用である。
本発明の別の態様は、ＰＰＡＲガンマ選択的アゴニストの使用である。
本発明のさらに別の態様は、ＰＰＡＲベータ選択的アゴニストの使用である。
本発明の他の態様は、ＰＰＡＲベータよりもＰＰＡＲアルファおよびガンマに対して選択的なＰＰＡＲアゴニストの使用である。
本発明の別の態様は、ＰＰＡＲアルファよりもＰＰＡＲベータおよびガンマに対して選択的なＰＰＡＲアゴニストの使用である。
本発明のさらに別の態様は、ＰＰＡＲガンマよりもＰＰＡＲベータおよびアルファに対して選択的なＰＰＡＲアゴニストの使用である。
本発明の好ましい態様は、付属文書Ａ、付属文書Ｂまたは付属文書Ｃで開示された式から選択された式のＰＰＡＲアゴニストの使用である。
【００２９】
本発明の別の態様は、付属文書Ｂまたは付属文書Ｃで開示された式から選択された式のＰＰＡＲアゴニストの使用である。
本発明の他の態様は、付属文書Ａで開示された式１のＰＰＡＲアゴニストの使用である。
本発明の好ましい態様は、付属文書Ｃで開示された式から選択された式のＰＰＡＲアゴニストの使用である。
本発明のさらに好ましい態様は、付属文書Ａ、付属文書Ｂまたは付属文書Ｃで開示された化合物から選択されたＰＰＡＲアゴニスト化合物の使用である。
さらにより好ましいのは、付属文書Ｃで開示された化合物から選択された化合物の使用である。
【００３０】
別の好ましい使用は、ＰＰＡＲアゴニストが、付属文書Ｃ中で、ＰＣＴ／ＩＢ０４／００１１７８またはＰＣＴ／ＩＢ０４／０００３８またはＰＣＴ／ＩＢ０４／００１１５９の表題で開示された式から選択された式のものであるときである。
最も好ましくは、ＰＰＡＲアゴニストは、付属文書Ｃ中で、ＰＣＴ／ＩＢ０４／００１１７８またはＰＣＴ／ＩＢ０４／０００３８またはＰＣＴ／ＩＢ０４／００１１５９の表題で開示された好ましい化合物から選択される。
【００３１】
本発明の好ましい態様は、低下した血清グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患の対症的、予防的または治癒的治療のための薬剤の製造におけるＰＰＡＲアゴニストの使用である。
【００３２】
本発明の他の態様は、肝組織中の過剰なトリグリセリド蓄積も予防または緩和され、および／または血清中の非エステル化脂肪酸レベルの過上昇も予防または緩和される、反芻動物血清グルコース濃度を上昇させる薬剤の製造におけるＰＰＡＲアゴニストの使用である。
【００３３】
本発明の他の態様は、肝組織中の過剰なトリグリセリド蓄積も予防または緩和され、および／または血清中の非エステル化脂肪酸レベルの過上昇も予防または緩和される、低下した反芻動物血清グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患の対症的、予防的または治癒的治療のための薬剤の製造におけるＰＰＡＲアゴニストの使用である。
【００３４】
好ましくは、低下した血清グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患は、脂肪肝症候群、難産、免疫不全、中毒、原発性ケトーシス、続発性ケトーシス、歩行困難牛症候群、消化不良、食欲不振、停留胎盤、偏位第四胃、免疫機能障害、乳腺炎、子宮（内膜）炎、不妊、低受胎能、跛行、亜急性第１胃アシドーシスおよびストレス例えば熱、粗末な収容施設、過密、輸送、優占度もしくは病気に関連する不適切な栄養摂取から選択される。
【００３５】
さらに好ましくは、反芻動物の疾患は、脂肪肝症候群、原発性ケトーシス、歩行困難牛症候群、子宮（内膜）炎および低受胎能から選択される。
【００３６】
好ましくは、ＰＰＡＲアゴニストは、標準よりも低下したまたは低い血清グルコース濃度を有する反芻動物に投与される。
【００３７】
本発明のなおその他の態様は、反芻動物における負のエネルギーバランスの治療のための、好ましくは反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する疾患の治療のためのＰＰＡＲアゴニストの使用である。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、脂肪肝症候群および／または脂肪肝症候群に関連する疾患の治療用の薬剤の製造のためのＰＰＡＲアゴニストの使用である。
【００３９】
好ましくは、反芻動物における負のエネルギーバランスに関連する、または脂肪肝症候群に関連する疾患は、脂肪肝症候群、難産、免疫不全、免疫機能障害、中毒、原発性ケトーシス、続発性ケトーシス、歩行困難牛症候群、消化不良、食欲不振、停留胎盤、偏位第四胃、乳腺炎、子宮（内膜）炎、不妊、低受胎能、肝蛭症および跛行から選択される。
【００４０】
さらに好ましくは、本発明が反芻動物における負のエネルギーバランスの、もしくは負のエネルギーバランスに関連する疾患の治療のための、または脂肪肝症候群および／もしくは脂肪肝症候群に関連する疾患の治療のための薬剤の製造のためのＰＰＡＲアゴニストの使用である場合、ＰＰＡＲアゴニストは付属文書Ｃ中で、ＰＣＴ／ＩＢ０４／００１１７８、またはＰＣＴ／ＩＢ０４／０００３８、またはＰＣＴ／ＩＢ０４／００１１５９の表題で開示された式から選択された式のものである。最も好ましくは、ＰＰＡＲアゴニストは付属文書Ｃ中で、ＰＣＴ／ＩＢ０４／００１１７８、またはＰＣＴ／ＩＢ０４／０００３８、またはＰＣＴ／ＩＢ０４／００１１５９の表題で開示された好ましい化合物から選択される。
【００４１】
本発明の他の態様は、反芻動物の血清グルコース濃度を上昇させるための、および種付け料金に対する収益低下を含む受胎能の改善、正常な発情周期、改善された受胎率、および改善された胎児生存率のための薬剤の製造におけるＰＰＡＲアゴニストの使用である。
本発明のさらなる態様は、分娩および乳汁産生に適応する効果的なホメオレーシスの管理のための薬剤の製造におけるＰＰＡＲアゴニストの使用である。
本発明の他の態様は、反芻動物の血清グルコース濃度を上昇させるためならびに反芻動物の肝機能および移行期間中の恒常性のシグナルの改善または維持のための薬剤の製造における式１の化合物の使用である。
【００４２】
本発明の１態様においては、分娩前３０日から分娩後７０日までの期間中にＰＰＡＲアゴニストを投与する。
本発明の他の態様においては、分娩前におよび場合により分娩時にもＰＰＡＲアゴニストを投与する。
本発明のさらなる態様においては、分娩後にＰＰＡＲアゴニストを投与する。
本発明のさらなる態様においては、分娩時にＰＰＡＲアゴニストを投与する。
さらに好ましくは、分娩前３週から分娩後３週までの期間中にＰＰＡＲアゴニストを投与する。
本発明の他の態様においては、分娩後最初の７日の間に最高３回までＰＰＡＲアゴニストを投与する。
好ましくは、分娩後最初の２４時間の間に１回ＰＰＡＲアゴニストを投与する。
本発明の他の態様においては、分娩後に最高４回までＰＰＡＲアゴニストを投与する。
本発明の他の態様においては、分娩時におよびそれに続いて分娩後に最高４回までＰＰＡＲアゴニストを投与する。
【００４３】
本発明の他の態様は、反芻動物の血清グルコース濃度を上昇させるため、および反芻動物の乳汁品質を向上および／または乳汁収量を増大させるための薬剤の製造におけるＰＰＡＲアゴニストの使用である。
【００４４】
本発明の好ましい態様において、乳汁品質向上は反芻動物乳汁中のケトン体レベルの減少において見られる。
本発明の他の態様においては、最高乳汁収量が増加する。
好ましくは反芻動物は雌牛またはヒツジである。
本発明の他の態様において、反芻動物乳汁収量における全体としての増加はウシの乳汁分泌期間の３０５日の間に得られる。
【００４５】
本発明の他の態様において、反芻動物乳汁収量における全体としての増加はウシの乳汁分泌期間の最初の６０日の間に得られる。
好ましくは、反芻動物乳汁収量における全体としての増加、または最高乳汁収量における増加、または乳汁品質の向上は乳牛から得られる。
【００４６】
本発明の１態様において、反芻動物乳汁品質の向上および／または乳汁収量の増大は、健康な反芻動物に対するＰＰＡＲアゴニストの投与後に得られる。
本発明の他の態様においては、反芻動物の血清グルコース濃度を上昇させるためにＰＡＲアゴニストが提供される。
【００４７】
本発明の好ましい態様において、低下した血清グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患の対症的、予防的または治癒的治療のためにＰＰＡＲアゴニストが提供され、その際好ましくは、疾患は、脂肪肝症候群、難産、免疫不全、免疫機能障害、中毒、原発性および続発性ケトーシス、歩行困難牛症候群、消化不良、食欲不振、停留胎盤、偏位第四胃、乳腺炎、子宮（内膜）炎、不妊、低受胎能および跛行から選択される。
【００４８】
本発明の他の態様において、反芻動物の血清グルコース濃度を上昇させるために、および反芻動物の乳汁量を増大および／または品質を向上させるためにＰＰＡＲアゴニストが提供される。
【００４９】
本発明の他の態様において、
ａ）ＰＰＡＲアゴニスト、および
ｂ）場合により１つまたはそれ以上の薬理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤、および
ｃ）ａ）および場合によりｂ）を容れるための包装
を含む、反芻動物の血清グルコース濃度を上昇させるためのキットが提供される。
【００５０】
好ましくは、前記キットは、低下した血清グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患の対症的、予防的または治癒的治療のためのものである。
【００５１】
さらに好ましくは、前記キットは、脂肪肝症候群、難産、免疫不全、免疫機能障害、中毒、原発性および続発性ケトーシス、歩行困難牛症候群、消化不良、食欲不振、停留胎盤、偏位第四胃、乳腺炎、子宮（内膜）炎、不妊、低受胎能および跛行の対症的、予防的または治癒的治療のためのものである。
【００５２】
さらになお好ましくは、前記キットはさらに、反芻動物の血清グルコース濃度を上昇させるための、または低下した血液グルコース濃度に関連する反芻動物の疾患の対症的、予防的または治癒的治療のための使用説明書を含む。
【００５３】
別の態様として、ネコの肝リピドーシスの治療におけるＰＰＡＲアゴニスト、特にＰＰＡＲアルファアゴニストの使用が提供される。本発明における使用のための特別のＰＰＡＲアゴニストは、好ましいとして強調したものを含めて下に提示した、ならびに下に列挙しまたは参照により組み込む特許および特許出願の対象の中にあるこれらの化合物から選択される。ネコの肝リピドーシスは、肝臓中の脂質蓄積に特徴付けられ、脂肪肝および肝機能障害に通じ、結果として黄疸、嘔吐、食欲減退、食欲不振、および嗜眠を惹き起こす。肝リピドーシスは、肝臓におけるトリグリセリドの全肝重量の５％を超える蓄積として定義されてきた。ＦＨＬにおいて、トリグリセリドの蓄積は、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の増加した摂取、障害された脂肪酸酸化、ＶＬＤＬ構築および分泌の阻害または上記経路の任意の組み合せにおける途絶と共に生じ得る。引用文献には、Ｃｅｎｔｅｒ  Ｓ．Ａ．「Ｆｅｌｉｎｅ  ｈｅｐａｔｉｃＩｉｐｉｄｏｓｉｓ．」Ｖｅｔ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍ  Ｐｒａｃｔ．２００５年１月、３５巻（１）、２２５〜６９頁；総説  Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  Ｇ．ら「ＰＬＡＳＭＡ  ｌｉｐｉｄｓ，ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐｉｄｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃａｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｏｎｅ  ｄａｉｌｙ  ｍｅａｌ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｃａｔｓ．」Ｊ  Ａｎｉｍ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ａｎｉｍ  Ｎｕｔｒ（Ｂｅｒｌ）、２００４年４月、８８巻（３〜４）、７３〜８７頁；Ｐａｚａｋ  Ｈ．Ｅ．「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｈｅａｌｔｈｙ，ａｄｕｌｔ  ｃａｔｓ  ａｎｄ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｆｅｌｉｎｅ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐｉｄｏｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．」Ｊ  Ｎｕｔｒ．、１９９８年１２月、１２８巻（１２  Ｓｕｐｐｌ）、２７４７Ｓ〜２７５０頁；およびＢｌａｎｃｈａｒｄ  Ｇ．「Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｃａｔｓ  ａｌｔｅｒｓ  ｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｋｅｔｏｓｉｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｆａｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｌｉｐｉｄｏｓｉｓ．」Ｊ  Ｎｕｔｒ．、２００２年２月、１３２巻（２）、２０４〜１０頁が含まれる。
【００５４】
「移行期間」は分娩前３０日から分娩後７０日までを意味する。
「治療する」または「治療」という用語は、本明細書においては予防的、対症的および治癒的治療を含む。
本明細書で使用する「雌牛」という用語は、未経産の、初産のおよび経産の雌牛を含む。
「ＰＰＡＲアルファアゴニスト」という用語は、ＰＰＡＲガンマまたはベータよりもＰＰＡＲアルファに選択的なアゴニストを意味する。
「ＰＰＡＲガンマアゴニスト」という用語は、ＰＰＡＲアルファまたはベータよりもＰＰＡＲガンマに選択的なアゴニストを意味する。
「ＰＰＡＲベータアゴニスト」という用語は、ＰＰＡＲアルファまたはガンマよりもＰＰＡＲベータに選択的なアゴニストを意味する。
「ＰＰＡＲベータアゴニスト」は「ＰＰＡＲデルタアゴニスト」としても知られている。本明細書において使用する場合、これらの定義は交換可能と見なすべきである。
【００５５】
本明細書において、「ＰＰＡＲベータ」または「ベータ」または「ＰＰＡＲベータアゴニスト」が使用される場合、それもそれぞれ「ＰＰＡＲデルタ」または「デルタ」または「ＰＰＡＲデルタアゴニスト」を意味するものとする。２元または混合ＰＰＡＲアゴニストは、使用薬量（治療投与量）で２種類以上の受容体に受容体部位で効果をもたらす十分高いレベルを生ずる薬理学的に活性な化合物として定義できる。
【００５６】
本明細書で使用する「負のエネルギーバランス」は、食物によるエネルギーが維持および（乳汁）産生の要求を満たさないことを意味する。
【００５７】
「健康な反芻動物」は、反芻動物が次の徴候の気配を示さない場合を意味する：脂肪肝症候群、難産、免疫不全、免疫機能障害、中毒、原発性および続発性ケトーシス、歩行困難牛症候群、消化不良、食欲不振、停留胎盤、偏位第四胃、乳腺炎、子宮（内膜）炎、不妊、低受胎能および／または跛行。
【００５８】
本明細書で使用する乳汁「品質」は、タンパク質、脂肪、ラクトース、体細胞、およびケトン体の乳汁中のレベルを指す。乳汁品質の向上は脂肪、タンパク質もしくはラクトース含有量の増加、または体細胞レベルもしくはケトン体レベルの減少に基づいて得られる。
【００５９】
乳汁収量の増加は、乳汁固形分または乳汁脂肪または乳汁タンパク質含有量の増加ならびに、さもなくば、産生した乳汁の容量の増加を意味し得る。
【００６０】
本明細書で使用する「トリグリセリドの過剰蓄積」は、肝組織中で生理的トリグリセリド含有量が１０％ｗ／ｗを超えることを意味する。
本明細書で使用する「血清中における非エステル化脂肪酸の過上昇」は、血清中で８００μｍｏｌ／Ｌを超える非エステル化脂肪酸レベルを意味する。
特に断らない限り、「分娩前」は分娩前３週から分娩の日までを意味する。
特に断らない限り、「分娩後」は、新生児が子宮から「排出」されたときから新生児が子宮から排出された後６週までを意味する。
「分娩時に」は、新生児が子宮から排出された後２４時間を意味する。
「周産期」または「周産期間」は「移行期間」を意味する。
【００６１】
「薬理学的に許容し得る」により、担体、希釈剤、ビヒクル、賦形剤、および／または塩が製剤の他の成分と適合性でなければならず、かつその受容者に有害であってはならないことが意味される。
【００６２】
本明細書で使用される「化合物の治療的に有効な量」は、不適当な副作用（過度の毒性、刺激またはアレルギー反応）なしに、反芻動物の活性のある部位に治療的または生物学的な活性を示すために有効で、本発明の方法で使用したときに妥当なベネフィット／リスク比と釣合いのとれる量を意味する。
【００６３】
本発明における化合物使用の記述は、特に断らない限り、如何なるときも、例えばその遊離形、例えば遊離酸または塩基形、および全てのプロドラッグ、多形体、水和物、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマー等々を含むそのような化合物の全ての活性形ならびに上記の全ての薬理学的に許容し得る塩を含むと理解すべきである。そのような化合物の適当な活性代謝物の使用も、如何なる適当な形態にしても、本発明に含まれるということも認識されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
ＰＰＡＲのＦＲＥＴ測定
受容体−リガンド会合後の核内受容体によるコアクチベーターのリクルートの測定は、核内受容体を通して機能的反応を生ずるリガンドの能力を評価する方法である。ＰＰＡＲ・ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイは、核内受容体とコアクチベーターとの間のリガンド依存性相互作用を測定する。ＧＳＴ／ＰＰＡＲ（α、βおよびγ）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）をヨーロピウム標識抗ＧＳＴ抗体で標識し、一方アミノ末端長鎖ビオチン分子を含むＳＲＣ−１（ステロール受容体コアクチベーター−１）合成ペプチドをストレプトアビジン連結アロフィコシアニン（ＡＰＣ）で標識する。リガンドのＰＰＡＲ・ＬＢＤへの結合は、ＳＲＣ−１に結合を許す立体配座変化を起こす。ＳＲＣ−１結合が起こるとドナーのＦＲＥＴ分子（ヨーロピウム）はアクセプター分子（ＡＰＣ）に密接した近傍に来て、その結果ドナー（３３７ｎｍ励起および６２０ｎｍ発光）とアクセプター（６２０ｎｍ励起および６６５ｎｍ発光）との間で蛍光エネルギー移動が起こる。６６５ｎｍの発光の６２０ｎｍの発光に対する比の増加がリガンド−ＰＰＡＲ・ＬＢＤのＳＲＣ−１合成ペプチドをリクルートする能力の尺度であり、それ故リガンドがＰＰＡＲ受容体を通して機能的反応を生ずる能力の尺度である。
【００６５】
［１］ＧＳＴ／ＰＰＡＲ・ＬＢＤ発現。ヒトＰＰＡＲα・ＬＢＤ（アミノ酸２３５〜５０７）をｐＧＥＸ−６Ｐ−１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージーランド）中のグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）のカルボキシ末端に融合させる。ＧＳＴ／ＰＰＡＲａ・ＬＢＤ融合タンパク質を、５０μＭ  ＩＰＴＧ誘導を使用して室温で１６時間かけてＢＬ２１［ＤＥ３］ｐＬｙｓＳ細胞中で発現させる（約０.６のＡ600で細胞を誘導する）。融合タンパク質はグルタチオン・セファロース４Ｂビーズで精製し、１０ｍＭ還元グルタチオンで溶出して、１×ＰＢＳに対して４℃で透析する。融合タンパク質はＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｍ．Ｍ．Ｂｒａｄｆｏｒｄ、Ａｎａｌｓｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７２巻、２４８〜２５４頁、１９７６年）で定量して、４０％グリセロールおよび５ｍＭ  ＤＴＴを含む１×ＰＢＳ中−２０℃で保存する。
【００６６】
［２］ＦＲＥＴアッセイ。ＦＲＥＴアッセイ反応混合物は、２０ｎＭ  ＧＳＴ／ＰＰＡＲα・ＬＢＤ、４０ｎＭのＳＲＣ−１ペプチド（アミノ酸６７６〜７００、５’−長鎖ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＮＨ2、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡから購入）、２ｎＭのヨーロピウム結合抗ＧＳＴ抗体（Ｗａｌｌａｃ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）、４０ｎＭのストレプトアビジン結合ＡＰＣ（Ｗａｌｌａｃ）を含有する１×ＦＲＥＴ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ８.０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０.１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、および２ｍＭ  ＤＴＴ）、ならびに対照および試料化合物からなる。最終容積を水で１００μｌにして、９６ウェルのプレート（Ｍｉｃｒｏｆｕｏｒ  Ｂ、Ｄｙｎｅｘ（Ｃｈａｎｔｉｌｙ、ＶＡ））に移した。４℃で１時間インキュベートして蛍光をＶｉｃｔｏｒ２プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）で読む。データは６６５ｎｍの発光の６１５ｎｍの発光に対する比として提示される。
【００６７】
選択性の測定
ＨｅｐＧ２肝癌細胞ラインを使用する一過的トランスフェクション・アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を、ｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲβまたはｍＰＰＡＲγキメラ受容体およびルシフェラーゼ・レポーター遺伝子を制御するウィルスＥ１Ｂプロモーターの上流にある酵母上流活性化配列（ＵＡＳ）を含むレポーターをコードする発現プラスミドで、一過的にトランスフェクトした。それに加えて、プラスミドｐＲＳＶβ−ｇａｌをトランスフェクション効率の対照とするために使用した。ＨｅｐＧ２細胞を、１０％ＦＢＳおよび１μＭ非必須アミノ酸を補充したＤＭＥＭ中で成長させた。第１日に、細胞を１００ｍｍシャーレに２.５×１０6／ｄｉｓｈで撒き、３７℃／５％ＣＯ2で一晩インキュベートした。第２日に細胞を、キメラ受容体、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子、およびβ−ｇａｌをコードするプラスミドＤＮＡでトランスフェクトした。各１００ｍｍシャーレに対して、１５μｇのルシフェラーゼ／レポーター（ＰＧ５Ｅ１ｂ）ＤＮＡ、１５μｇのＧａｌ４−ＰＰＡＲキメラ受容体ＤＮＡ、および１.５μｇのβ−ｇａｌプラスミドＤＮＡを１.４ｍｌの光学グレードＭＥＭと試験管中で混合した。２８μｌのリポフェクタミン２０００試薬を試験管中で１.４ｍｌの光学グレードＭＥＭに加えて、室温で５分インキュベートした。前記の希釈したリポフェクタミン試薬を前記のＤＮＡ混合物と合わせ、室温で２０分間インキュベートした。新鮮な媒質を細胞の各１００ｍｍシャーレに加え、２.８ｍｌのリポフェクタミン２０００−ＤＮＡ混合物を１４ｍｌの媒質を含む１００ｍｍシャーレに滴下して、３７℃で一晩インキュベートした。第３日に細胞をトリプシン処理して１００ｍｍシャーレから剥離し、９６ウェル・プレートに入れ換えた。細胞をウェルごとに１５０μｌの媒体中２.５×１０4細胞でプレートに入れ、媒体で希釈した５０μｌの化合物を加えた。加えた参照物質および試験化合物の濃度は５０μＭ〜５０ｐＭの範囲内であった。化合物添加後、プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。それに続いて細胞は１００μｌのＰＢＳで１回洗浄し、溶解して、ルシフェラーゼおよびβ−ｇａｌ活性を、ＴｒｏｐｉｘのＤｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ  ｌｕｓｉｆｅｒａｓｅ（登録商標）をメーカーの助言に従って使用し、ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｔｈｏｌｄ  ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ  ＬＢ９６Ｐルミノメーターで測定するために処理した。ＨｅｐＧ２−ｈベータのＥＣ50値（「ＥＣ50β）」）およびＨｅｐＧ２−ｈアルファのＥＣ50値（［ＥＣ50α」）をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）プログラムを使用して得た。ＥＣ50はＰＰＡＲ媒介転写応答がその最高応答の２分の１に達する濃度である。
【００６８】
血清グルコースのレベル
実施例１
１２頭の乳汁分泌中の雌牛を選び、２ＰＰＡＲαアゴニスト、化合物「Ｘ」および化合物「Ｙ」の薬物動態学的および薬力学的特性を調べた。両化合物は下表で簡単に説明するようにＩＶおよびＳＣ経路によって投与した。
【表１】
2008500328.tif 000002
【００６９】
全動物は化合物投与の１日前および１５分前に放血した。血液試料は化合物投与後５および１０分にＩＶにより治療した動物から採取した。血液試料を全ての動物から化合物投与後０.５、１、２、４、６、２４、３０、４８、５４、および７２時間に採取した。試料は、Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ＲＸＬ血清化学アナライザーを使用して、グルコース濃度を分析した。両化合物による治療は、投与経路に関わらず、ベースライン値に対してグルコースの増加を生じさせた（図１参照）。グルコースのレベル試験用の他の市販の標準的装置も同様に使用できる。
【００７０】
化合物Ｘは、下記構造を有する２−メチル−５−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルスルファモイル）−安息香酸であり、化合物Ｙは下記構造を有する３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステルである。
【化１】
2008500328.tif 000003
【００７１】
実施例２
低デンプン／高脂肪食餌を与えた１０頭の乳汁分泌中の雌牛を選んで、グルコースの循環レベルに対する投与の効果を調べた。動物は投与の前１週間低デンプン／高脂肪食餌を与え、研究中同じ食餌を続けた。
【表２】
2008500328.tif 000004
【００７２】
全動物は化合物投与の５分前に放血した。血液試料を全ての動物から化合物投与後、２、４、６、８、２４、３２、および４８時間に採取した。この実施例において、化合物ＡはＰＰＡＲアゴニスト（３Ｓ）−３−［３（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステルである。
【化２】
2008500328.tif 000005
【００７３】
試料はＯｌｙｍｐｕｓ  ＡＵ６４０アナライザーを使用してグルコース濃度を分析した。前記化合物による治療は、生理食塩水の対照に比較して、グルコースに一過性の増加を生じさせた。結果は図２に示した。
【００７４】
血液非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）濃度および肝トリグリセリド・レベルにおける変化の定量
実施例１
実験種におけるｉｎ−ｖｉｔｒｏ受容体親和性試験および畜牛における薬理動態評価の結果により有効と予想される投与量で、移行期間に１回または数回化合物を投与した。ＮＥＦＡレベルは、標準的な試験方法、例えば市販のＷＡＫＯ  ＮＥＦＡキット（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、米国、Ｄａｌｌａｓ，、ＴＸ、９９４〜７５４０９）を使用して定量し、肝トリグリセリド含有量は文献（Ｊ．Ｋ．Ｄｒａｃｋｌｅｙ、Ｊ．Ｊ．Ｖｅｅｎｈｕｉｚｅｎ、Ｍ．Ｊ．ＲｉｃｈａｒｄおよびＪ．Ｗ．Ｙｏｕｎｇ、Ｊ  Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ、１９９１年、７４巻、４２５４頁）に記載された方法を使用して定量した。
【００７５】
全ての動物は、商業的酪農場から、分娩予定日の約３０日前に入手した。前記の雌牛は分娩予定日の約１０〜１４日前に別々の建物に移して、ＴＭＲ−Ｃｌｏｓｅ−Ｕｐ乾餌に切り替えた。研究中の動物の環境は彼らの分娩予定日の約７日前に開始した。動物は「試験中」の囲いに移し、体重を量って、給餌支柱に各ＡＭを固定した。その時に適当な投与量を投与し、適当な血液試料を採った（下表参照）。
【表３】
2008500328.tif 000006
【００７６】
分娩後できるだけ速やかに（約３０分）、次に予定している搾乳（６：００時および１９：００時）のために雌牛を行動自由の畜舎に移した。分娩後の動物への治療剤は１日おきに第８日まで投与した。分娩前および後のＮＥＦＡ試料はＷＡＫＯ  ＮＥＦＡ−Ｃ試験キット（＃９９４−７５４０９）を使用して分析した。分娩後の肝生検は全ての雌牛について分娩後第５、１０、および１４日に実施した。組織は氷冷して運び−７０°Ｆ（−５６.７℃）で冷凍保存した。研究の終末に、試料を、Ｄｒａｃｋｌｅｙ，Ｊ．Ｋ．ら（１９９１年、Ｊ  Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ（７４巻）：４２５４〜４２６４頁）により記載されている方法を使用して肝トリグリセリドレベルについて分析した。化合物「Ｚ］すなわち（３Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステルで治療した全ての動物が、第１日（分娩後）から研究の終りまで、第８日のＴ０２を例外として、対照と比較して有意に低いＮＥＦＡレベルを示した。全ての投薬計画が、測定した全時点（分娩後第５、１０および１４日）でプラセボに比較して肝トリグリセリド・レベルを有意に低下させた（図３および４参照）。
【００７７】
実施例２
低デンプン／高脂肪食餌を与えた１１頭の初期乳汁分泌雌牛を選び、血清ＮＥＦＡの循環レベルに対する化合物「Ａ」の投与効果を調べた。動物は投与に先立って１週間低デンプン／高脂肪食餌を与えられ、研究期間中同じ食餌を継続した。
【表４】
2008500328.tif 000007
【００７８】
全ての動物は化合物投与の５分前に放血した。血液試料を全ての動物から化合物投与後１１、２４、３５、４８、５９、７２、８３、９６、１０７、１２０、１３１、および１４４時間に時間に採取した。この実施例において、化合物ＡはＰＰＡＲアルファ／ベータアゴニスト｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸で、下に示した構造を有する。
【化３】
2008500328.tif 000008
【００７９】
試料はＷＡＫＯ  ＮＥＦＡ−Ｃキットを使用して、ＮＥＦＡについて分析した。前記化合物による治療は治療前の値に比較して、および対照の生理食塩水に比較して循環血清ＮＥＦＡ値における減少を惹起した。結果を図５に示した。
【００８０】
ケトン体
血清中のケトン体レベルは、当業者によく知られた標準的な方法、例えば、Ｓｉｇｍａ注文番号３１０−ＡのＢＨＢＡキットを含む、この目的用の市販キットを使用することにより測定できる。
【００８１】
「正常よりも高い」または「過剰」と見なされるＮＥＦＡ、トリグリセリドおよびケトン体のレベルは：
ＮＥＦＡ＞８００μｍｏｌ／Ｌ血清
トリグリセリド＞１０％ｗ／ｗ肝組織
ケトン体＞１.２μｍｏｌ／Ｌ血清
【００８２】
成牛における血清グルコースの正常値は３.３〜３.９〜４.４ｍｍｏｌ／ｌ（範囲および平均レベル）で、５９〜７０〜７９ｍｇ／ｄｌすなわちｍｇ／１００ｍｌに相当する。「低下した」すなわち「標準より低い」血清グルコースのレベルは、反芻動物にとって正常値よりも低いという意味である。
【００８３】
乳汁含有量
乳汁のタンパク質、脂肪、またはラクトース含有量をアッセイする機器は市販されている（ＭｉｌｋｏＳｃａｎＴＭ５０、ＭｉｌｋｏＳｃａｎＴＭ４０００、ＭｉｌｋｏＳｃａｎＴＭ  ＦＴ６０００がＦｏｓｓ  Ｇｒｏｕｐから入手できる）。体細胞をアッセイする機器も市販されている（Ｆｏｓｓｏｍａｔｉｃ  ＴＭ  ＦＣ、Ｆｏｓｓｏｍａｔｉｃ  ＴＭ  ＭｉｎｏｒがＦｏｓｓ  Ｇｒｏｕｐから入手できる）。
【００８４】
１２４頭の妊娠した、乳汁分泌のないホルスタイン雌牛を２つの治療群に配分した（プラセボおよび化合物（約０.５ｍｇ／ｋｇ））。この実施例において、化合物は（３Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステルである。動物は自然に分娩させ、分娩当日および分娩後第５日に皮下注射により治療した。それに続く６０日間、疾患事象および毎日の乳汁産生を記録した。治療した雌牛の平均日間乳汁収量は４１.８〜４３.２ｋｇ／日（ｐ＝０.０５２）増加した。結果を図６に示す。
【００８５】
本発明で使用する化合物は単独でまたは１つもしくはそれ以上の本発明の化合物と併用してまたは１つもしくはそれ以上の他の薬物と併用して（またはその任意の組み合せとして）投与できる。
【００８６】
例えば、本発明の化合物は、鎮静薬、鎮痛薬、抗炎症薬、中枢神経興奮薬、抗菌薬、下痢止め剤、抗内毒素薬、抗真菌薬、呼吸刺激薬、コルチコステロイド、利尿薬、殺寄生生物薬、電解質製剤および栄養補助剤、成長促進物質、ホルモン、および代謝病治療薬から選択される１つまたはそれ以上の生物学的活性化合物もしくは薬剤と混合することもできて、さらに広汎な範囲の獣医学用または農業用に役立つ。
【００８７】
適当な活性化合物または薬剤を以下に示す。
反芻胃アミラーゼ、およびまたはグルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース
鎮静薬：アルファアドレナリン作動性アゴニスト、例えばキシラジン、
鎮痛薬および抗炎症薬：リグノカイン、プロカイン、フルニキシン、オキシテトラサイクリン、ケトプロフェン、メロキシカムおよびカルプロフェン。
滋養強壮剤：エタミフィリン、ドキソプラム、ジプレノルフィン、ヒヨスチン、ケトプロフェン、メロキシカム、ペチジン、キシラジンおよびブトルファノール
抗菌薬：クロルテトラサイクリン、タイロシン、アモキシシリン、アンピシリン、アプロアマイシン（Ａｐｒｏａｍｙｃｉｎ）、セフキノム、セファレキシン、クラブラン酸、フロルフェニコール、ダノフロキサシン、エンロフロキサシン、マルボフロキサシン、フラマイセチン、プロカインペニシリン、プロカインベンジルペニシリン（ｐｒｏｃａｉｎｅ  ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、ベンザチンペニシリン、スルファドキシン、トリメトプリム、スルファジミジン、バキロプリム、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシプリダジン（ｓｕｌｐｈａｍｅｔｈｏｘｙｐｕｒｉｄａｚｉｎｅ）、オキシテトラサイクリン、フルニキシン、チルミコシン、クロキサシリン、エリスロマイシン、ネオマイシン、ナフシリン、オーレオマイシン、リネオマイシン（ｌｉｎｅｏｍｙｃｉｎ）、セフォペラゾン、セファロニウム、オキシテトラサイクリン、ホルモスルファチアゾール、スルファジアジンおよび亜鉛。下痢止め剤：ヒヨスチン、ジピロン、木炭、アタパルガイト、カオリン、イスファグラ殻（Ｉｓｐｈａｇｈｕｌａ  ｈｕｓｋ）、
抗内毒素薬：フルニキシン（ｆｌｕｎｉｘｉｎ）、ケトプロフェン、
抗真菌薬：エニルコナゾール、ナタマイシン、
呼吸刺激薬：フロルフェニコール、
コルチコステロイド：デキサメタゾン、ベタメタゾン、
利尿薬：フルセミド、
殺寄生生物薬：アミトラズ、デルタメトリン、モキシデクチン、ドラメクチン、アルファシペルメトリン、フェンバレレート、エプリノメクチン、ペルメトリン、アイバメクチン、アバメクチン、リコベンダゾール（ｒｉｃｏｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、レバミゾール、フェバンテル、トリクラベンダゾール、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、ネトビミン、オクスフェナゾール（ｏｘｆｅｎａｚｏｌｅ）、オキシクロザニド、ニトロキシニル、モランテル、
電解質製剤および栄養補助剤：デキストロース、ラクトース、プロピレングリコール、乳清、グルコース、グリシン、カルシウム、コバルト、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、リン、セレン、亜鉛、ビオチン、ビタミンＢ12、ビタミンＥ、および他のビタミン類、
成長促進物質：モネンシン、フラボフォスフォリポール、バンベルマイシン、サリノマイシン、タイロシン、
ホルモン：絨毛性ゴナドトロピン、血清ゴナドトロピン、アトロピン、メラトニン、オキシトシン、ジノプロスト、クロプロステノール、エチプロストン、ルプロスチオール、ブセレリン、エストラジオール、プロゲステロン、およびウシ・ソマトトロピン、
代謝性疾患治療薬：グルコン酸カルシウム、ボログルコン酸カルシウム、プロピレングリコール、硫酸マグネシウム、
【００８８】
本発明の化合物は、イミドカルブなどの抗原虫薬、ジメチコンおよびポロキサレンなどの抗原虫薬、および乳酸菌および連鎖球菌などのプロバイオティックスから選択した１つもしくはそれ以上の生物学的活性化合物または薬剤と混合することもできる。
【００８９】
本発明における使用のために化合物と混合できる他の化合物には、第１胃に保護されたコリン；ＤＣＡＤ；アミノ酸例えばグルタミン、リジン、セリン、メチオニン、アラニン、アスパルタミン；プロバイオティクス例えばプロピオン酸菌属、テイコマイシンＡ２（ＴｅｉｃｈｏｍｙｃｉｎＡ２）、酵母；グルココルチコイド；グルコース前駆物質例えばグルカゴン、プロピレングリコール、プロピオン酸、プロピルエステル、プロピルアルコール、ラクトース、グリセロール、ピルバート、植物油、例えばベニバナ油；魚油；不飽和脂肪酸例えばＣＬＡ；藻類抽出物（オメガ脂肪酸を増加させるため）；植物性ステロール例えばエルゴステロール；アルファ−ケトイソカプロエート；ビタミンＤ；カルシウムおよびマグネシウム塩；種々の商標付き治療剤：Ｒｅａｓｓｕｒｅ、Ｒａｌｌｙ、ＭＥＧＡＬＡＣ、Ｆｅｒｍｅｎｔｅｎ、Ｒｕｍｅｎｓｉｎ  ｃｒｃ丸薬；および種々の抗炎症薬：プレドニゾロン；抗生物質イオノファ例えばニゲリシン、テトロナシン；抗生物質：セファメジンおよびメトロニダゾール。
【００９０】
本発明の好ましい特徴として、アルファアミラーゼおよびアルファグルコシダーゼ阻止剤例えばアカルボースを、ＰＰＡＲアゴニスト、好ましくはＰＰＡＲアルファアゴニストと、本発明による使用のために併用することができる。
【００９１】
一般に、これらは１つまたはそれ以上の薬理学的に許容できる賦形剤と併せた製剤として投与されるであろう。本明細書で使用する「賦形剤」という用語は本発明の化合物以外の任意の成分を表わす。賦形剤の選択は、投与の特定の様式、溶解性および安定性への賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく依存するであろう。
【００９２】
本発明の化合物の送達に適した薬剤組成物およびそれらの製造方法は、当業者には容易に理解できるであろう。そのような組成物およびそれらの製造方法は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見出される。
【００９３】
反芻動物における使用に関して、前記化合物は単独でまたは想定する特定の用途に適当な製剤で投与できる。
【００９４】
本発明の化合物は経口的に投与できる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を含んでよく、または化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を利用することができる。
【００９５】
経口投与に適当な製剤には、錠剤、微粒子を含むカプセルなどの固形製剤、液剤、または散剤、トローチ（液剤充填を含む）、咀嚼剤、マルチ−かつナノ−粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性を含む）、小卵形剤、スプレー剤および液状製剤が含まれる。
【００９６】
液状製剤には、懸濁液、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟質または硬質のカプセル中の充填物として使用でき、かつ通常担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種またはそれ以上の乳化剤および／もしくは懸濁剤を含む。液状製剤は例えば小容器からの固体の再形成によっても調製できる。
【００９７】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによりＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１巻（６）、９８１〜９８６頁（２００１年）に記載された剤形などの急速溶解、急速崩壊剤形でも使用できる。
【００９８】
錠剤の剤形として、投与量に依存して、薬物は剤形の１ｗｔ％〜８０ｗｔ％、より普通には剤形の５ｗｔ％〜６０ｗｔ％を構成する。薬物に加えて錠剤は一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例には、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に崩壊剤は剤形の１ｗｔ％〜２５ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％〜２０ｗｔ％を構成するであろう。
【００９９】
結合剤は通常錠剤製剤に接着性を付与するために使用する。適当な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、砂糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含むことができる。
【０１００】
錠剤はまた場合により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素およびタルクなどの滑剤を含んでよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０.２ｗｔ％〜５ｗｔ％を構成することができ、また滑剤は錠剤の０.２ｗｔ％〜１ｗｔ％を構成することができる。
【０１０１】
錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤も含む。滑沢剤は通常、錠剤の０.２５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、好ましくは０.５ｗｔ％〜３ｗｔ％を構成する。
【０１０２】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤、防腐剤および調味剤が含まれる。
【０１０３】
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％の結合剤、約０ｗｔ％〜約８５ｗｔ％の希釈剤、約２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の崩壊剤、および約０.２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の滑沢剤を含む。
【０１０４】
錠剤用ブレンドは、錠剤に形成するために直接またはローラーにより圧縮できる。あるいは、錠剤用ブレンドまたはブレンドの一部は、錠剤成形の前に湿式、乾式、もしくは溶融式で顆粒化する、溶融凝結する、または押出すことができる。最終的な製剤は、１つまたはそれ以上の層を含むことができて、コートしてもしなくてもよく、さらにカプセル化することもできる。
【０１０５】
錠剤の処方は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、による「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論じられている。
【０１０６】
経口投与のための固体製剤は、即時および／または改良された放出になるように製剤化できる。改良放出製剤には、遅延型、徐放型、パルス型、制御型、標的型およびプログラム型が含まれる。
【０１０７】
本発明のために適当な改良放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記述されている。高エネルギー分散体ならびに浸透性およびコートされた粒子など他の適当な放出技法の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５巻（２）、１〜１４頁（２００１年）に見出される。
【０１０８】
本発明の化合物は直接血流中に、筋肉中に、または内臓中に投与することもできる。非経口投与のための適当な手段には、大量瞬時投与、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。耳内埋め込みも使用できる。非経口投与に適当な用具には、針（マイクロニードルを含む）式注射器、無針式注射器および輸液技法が含まれる。
【０１０９】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物のような添加剤および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９に）などを含有していてもよい水溶液であるが、ある用途では、それらは無菌で発熱物質を含まない水などの適当な担体と共に使用される無菌非水溶液としてまたは乾燥形態として、さらに適当に製剤化できる。
【０１１０】
無菌条件下での、例えば凍結乾燥による、非経口製剤調製は、当業者によく知られた標準的な製薬技法を使用して容易に達成できる。
【０１１１】
非経口液剤の調製に使用されるＰＰＡＲアゴニストの溶解性は、溶解性増強剤の混和など適当な製剤技法の使用により増大させることができる。
【０１１２】
非経口投与のための製剤は、即時および／または改良された放出になるように製剤化できる。改良放出製剤には、遅延型、徐放型、パルス型、制御型、標的型およびプログラム型が含まれる。したがって本発明の化合物は、活性化合物の改良された放出を提供する埋め込みデポーとして投与するために、固体、半固体、またはチキソトロープ性液剤として製剤化できる。そのような製剤の例に、薬物コート・ステントおよびＰＧＬＡ微小球が挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、すなわち経皮的にまたは経粘膜的に、局所的に投与することもできる。この目的の典型的な製剤には、水薬、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、泡沫、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびミクロエマルションが含まれる。リポソームもまた使用できる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増強剤も使用でき、例えばＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８巻（１０）、９５５〜９５８頁（１９９９年１０月）を参照されたい。ポアオンまたはスポットオン製剤は、ブチルジゴール、液体パラフィンまたは非揮発性エステルなどの許容できる液状担体ビヒクルに、場合によりプロパン−２−オールなどの揮発性成分を添加して、活性成分を溶解することにより調製できる。あるいは、動物の表面に活性剤の残留物を残すために、カプセル化によってポアオン、スポットオンまたはスプレー製剤を調製することができる。注射可能な製剤は、他の物質、例えば、血液と等張な液剤をつくるために十分な塩またはグルコースを含んでいてもよい無菌液剤の形で調製できる。
【０１１４】
局所投与の他の手段は、電気穿孔法、イオン導入法、フォノフォレシス（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、超音波導入法（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）およびマイクロニードルまたは無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）その他）注射による送達を含む。
【０１１５】
局所投与のための製剤は、即時および／または改良された放出になるように製剤化できる。改良放出製剤には、遅延型、徐放型、パルス型、制御型、標的型およびプログラム型が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物は、典型的には、乾燥散剤吸入器から乾燥散剤（単独で、例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した成分混合微粒子としてのいずれかとして）の形態で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧機（好ましくは、微細な霧を生ずる電気流体力学を使用する噴霧器）もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤を使用するかもしくはしないでエアロゾル・スプレーとして、経鼻的にまたは吸入によって投与することもできる。経鼻的使用のために、散剤は生体付着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１１７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えば、活性成分を分散する、溶解する、もしくはその放出を引き伸ばすためのエタノール、エタノール水溶液、もしくは適当な他の物質、溶媒としての噴射剤および場合によりソルビタントリオレエート、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む本発明の化合物の液剤または懸濁液を含む。
【０１１８】
乾燥散剤または懸濁液製剤での使用に先立って、薬物製品は吸入による送達に適当なサイズ（通常５ミクロン未満）に微粉化する。これはスパイラル・ジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成させるための超臨界液体法、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥など任意の適当な微粉細方法によって達成できる。
【０１１９】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣからつくられた）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースもしくはデンプンなどの適当な散剤基剤およびＬ−ロイシン、マンニトール、もしくはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤を含むように製剤化できる。ラクトースは無水または一水和物の形であり、好ましくは後者である。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１２０】
微細な霧を生じさせるために電気流体力学を使用する噴霧機で使用する適当な液剤製剤は、作動ごとに本発明の化合物を１μｇ〜２０ｍｇ含むことができ、作動容積は１μｌ〜１００μｌに変化してよい。典型的な製剤は、式（１）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替液剤はグリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１２１】
メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリムなどの甘味剤を、吸入／鼻内投与を意図したこれらの本発明の製剤に添加することができる。
【０１２２】
吸入／鼻内投与のための製剤は即時および／または改良された放出になるように、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−共グリコール酸（ＰＧＬＡ））を使用して製剤化できる。改良された放出の製剤には、遅延型、徐放型、パルス型、制御型、標的型およびプログラム型が含まれる。
【０１２３】
乾燥散剤吸入器およびエアロゾルの場合、投与量単位は測定した量を供給するバルブによって決定される。本発明に従う単位は、典型的には、式（１）の化合物の測定された投与量すなわち１〜１０００μｇ含む一吹きを投与するように用意されている。全日間投与量は、典型的には１００μｇ〜１００ｍｇの範囲になり、単回投与量でも、またはより通常の場合には、１日を通して分割した投与量で投与できる。
【０１２４】
本発明の化合物は、経直腸的に、または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で投与できる。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物が適宜使用できる。シリコーンゴムを基剤とする膣内デバイスを適宜使用できる。
【０１２５】
直腸／膣投与のための製剤は、即時および／または改良された放出になるように製剤化できる。改良放出製剤には、遅延型、徐放型、パルス型、制御型、標的型およびプログラム型が含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物は、眼または耳に直接、典型的には、等張のｐＨを調節した無菌食塩水中に微細化した懸濁液または液剤の滴剤の形態で投与できる。眼または耳への投与のための他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば吸収可能なスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）のインプラント、オブラート、レンズおよびニオソームもしくはリポソームなどの粒子もしくは小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムを、塩化ベンズアルコニウムなどの防腐剤と共に包含させることができる。そのような製剤もイオン導入法により送達できる。
【０１２７】
眼／耳への投与のための製剤は、即時および／または改良された放出になるように製剤化できる。改良放出製剤には、遅延型、徐放型、パルス型、制御型、標的型およびプログラム型が含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物は、上記の任意の投与様式で使用するために、その溶解性、溶解速度、味遮蔽、生物学的利用能および／または安定性を改良する目的で、シクロデキストリンおよびその適当な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子要素と組み合せることができる。
【０１２９】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路に対して一般的に有用であることがわかっている。包接および非包接両錯体が使用できる。薬物との直接錯体形成への代替として、シクロデキストリンは補助的添加剤すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用できる。これらの目的のために最も広く使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−デキストリンであり、その例は国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１３０】
許容できる液状担体には、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピルなどのエステルおよびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体、ならびにピロリジン−２−オンおよびグリセロールホルマールなどの有機溶媒が含まれる。製剤は、最終の製剤が０.０１〜１０質量％の活性成分を含有するように、液状担体に活性成分を溶解または懸濁することにより調製する。
【０１３１】
そのような製剤は、標準的な獣医学的手法に従って従来の方法で調製できる。
【０１３２】
これらの製剤は、その中に含有される活性化合物の重量に関して、治療される主体の動物の種、感染の重症度および種類ならびに前記主体の体重に依存して、変化するであろう。非経口、局所および経口投与に対して、活性成分の典型的投与量の範囲は動物の体重１ｋｇ当り０.０５〜５ｍｇである。好ましくはその範囲は０.０１〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０１３３】
別の方法として、前記化合物を飲料水または飼料で反芻動物に投与でき、この目的で、通常の動物飼料または飲料と混合するために濃縮した飼料添加物またはプレミックスを調製できる。
【０１３４】
例えば、特定の疾患または健康状態を治療する目的のために、活性化合物の組み合せを投与することが望ましいので、少なくともその中に１つは本発明の化合物を含む２つまたはそれ以上の薬剤組成物を、便利なように、組成物の共投与に適したキットの形態で組み合せることができるということは本発明の範囲内である。
【０１３５】
したがって本発明のキットは、その中の少なくとも１つは本発明のＰＰＡＲアゴニストを含む２つ以上の別の薬剤組成物、および容器、分包瓶、もしくは分包箔パケットなど前記組成物を別々に保つ手段を含む。そのようなキットの１例は錠剤、カプセル等の包装のために使用される見慣れたブリスターパックである。
【０１３６】
本発明のキットは、特に異なる剤形、例えば経口および非経口の剤形を投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別々の組成物を相互に定量的に比較するために、特に適している。服薬遵守の助けとするために、キットには通常投与の使用書が入れてあり、いわゆるメモリーエイド付きで提供することができる。
【０１３７】
反芻動物への投与のためには、本発明の化合物の全日間投与量は、通常０.０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、勿論投与の様式による。例えば、経口投与には０.０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇが必要かもしれないが、一方静脈内投与では０.０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇだけでよい。全日間投与量は単回でまたは分割した投与量で投与できる。獣医師は個々の反芻動物のために年齢、体重および必要に従って投与量を容易に決定できるであろう。
【０１３８】
製剤化実施例
次の製剤において、「活性成分」とは本発明で使用される化合物を意味する。
【０１３９】
製剤１：非経口投与のための液剤
活性成分液剤は次のようにして調製した：
【表５】
2008500328.tif 000009
または
製剤１ａ：非経口投与のための液剤
活性成分液剤は次のようにして調製した：
【表６】
2008500328.tif 000010
【０１４０】
製剤２：非経口投与のための液剤
活性成分液剤は次のようにして調製した：
【表７】
2008500328.tif 000011
【０１４１】
製剤３：非経口投与のための液剤
活性成分液剤は次のようにして調製した：
【表８】
2008500328.tif 000012
【０１４２】
製剤４：皮下投与のための液剤
活性成分液剤は次のようにして調製した：
【表９】
2008500328.tif 000013
【０１４３】
製剤５：ゼラチン・カプセル
硬質ゼラチン・カプセルは次記を使用して調製した：
【表１０】
2008500328.tif 000014
【０１４４】
製剤６：錠剤−錠剤製剤は下記成分を使用して調製した：
【表１１】
2008500328.tif 000015
上記成分を混合して圧縮し、錠剤を成形した。
【０１４５】
あるいは、各々１〜５００ｍｇの活性成分を含む錠剤を、次のようにして作製した：
製剤７：錠剤
【表１２】
2008500328.tif 000016
【０１４６】
前記活性成分、デンプン、およびセルロースはＵ.Ｓ.Ｎｏ.４５の篩を通して、徹底的に混合した。ポリビニルピロリドン溶液を前記処理した粉末と混合してから、Ｕ.Ｓ.Ｎｏ.１４の篩を通した。そのようにして製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ.１８の篩を通した。カルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクは、予めＵ.Ｓ.Ｎｏ.６０の篩を通してから、前記顆粒に加え、混合後、錠剤成形機で圧縮して錠剤を得た。
【０１４７】
５ｍｌの投与量につき各々１〜７５０ｍｇの活性成分を含む懸濁液を、次のようにして作製した。
製剤４：懸濁液
【表１３】
2008500328.tif 000017
【０１４８】
上記活性成分はＵ.Ｓ.Ｎｏ.４５の篩に通してカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成させた。安息香酸溶液、香料、および色素を若干の水で希釈して撹拌しつつ加えた。それから十分な水を加えて必要な容積にした。
【０１４９】
付属文書Ａ
この付属文書は２００４年６月１０日に公開された国際特許出願ＷＯ０４／０４８３３４と共に２００３年１１月２６日に出願されかつ公開された米国特許仮出願ＵＳ６０／４２９５０６の主題の参照である。ＵＳ６０／４２９５０６の主題は本発明に対する前記優先権出願の中で全部列挙した。簡潔のため、ＵＳ６０／４２９５０６およびＷＯ０４／０４８３３４に従って、式（１）の化合物、好ましい部分構造式により記述した化合物、リストに挙げた好ましい化合物の例示化合物は全て参照により本発明に組み込み、本発明の一部とする。疑問を回避するために、６０／４２９５０６からの次の実施例は本発明による使用のために適当な化合物である：
【０１５０】
実施例１  ２−：（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸ベンジルエステル
実施例１−１２−：（３−｛１−［（３−メトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２２−：（３−｛１−［（４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−３２：（３−｛１−［（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４：２−（３−｛１−［（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−５：２−｛３−［１−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−６：２−（３−｛１−［（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−７：２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−８：２−（３−｛１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−９：２−メチル−２−｛３−［１−（ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−１０：２−メチル−２−｛３−［１−（ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−１１：２−メチル−２−｛３−［１−（ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−１２：２−［３−（１−シクロヘキシルアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−１３：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−１４：（Ｒ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−１５：２−［３−（１−イソブチリル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−１６：２−メチル−２−［３−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例１−１７：２−メチル−２−｛３−［１−（３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−１８：２−メチル−２−［３−（１−ｍ−トリルアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例１−１９：２−メチル−２−｛３−［１−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−２０：２−メチル−２−｛３−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
【０１５１】
実施例１−２１：２−［３−（１−ベンゾイル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２２：２−（３−｛１−［（３−フルオロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２３：２−（３−｛１−［（３−クロロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２４：２−（３−｛１−［（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２５：２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−２６：２−メチル−２−｛３−［１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−２７：２−メチル−２−｛３−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−２８：２−（３−｛１−［（４−エトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−２９：２−（３−｛１−［（２−メトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−３０：２−メチル−２−［３−（１−ｏ−トリルアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例１−３１：２−メチル−２−［３−（１−ｐ−トリルアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例１−３２：２−（３−｛１−［（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−３３：２−メチル−２−（３−｛１−［（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−３４：２−（３−｛１−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−３５：２−メチル−２−（３−｛１−［（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−３６：２−メチル−２−（３−｛１−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−３７：２−メチル−２−｛３−［１−（ピペリジン−１−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−３８：２−メチル−２−｛３−［１−（モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−３９：２−メチル−２−｛３−［１−（ピペラジン−１−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−４０：２−（３−｛１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【０１５２】
実施例１−４１：２−｛３−［１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４２：２−（３−｛１−［（２−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４３：２−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４４：２−（３−｛１−［（４−エチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４５：２−｛３−［１−（４−イソブチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４６：２−（３−｛１−［（４−イソブチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４７：２−メチル−２−（３−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンゾイル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−４８：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−４９：（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−５０：（Ｒ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−５１：（Ｒ）−２−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−５２：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−シクロヘキシル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−５３：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−５４：（Ｓ）−２−｛３−［１−（ビフェニル−４−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−５５：（Ｓ）−２−メチル−２−｛３−［１−（ナフタレン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−５６：（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−５７：（Ｓ）−２−メチル−２−｛３−［１−（ナフタレン−１−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−５８：（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−５９：２−（４−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−６０：２−メチル−２−（４−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１−６１：２−｛４−［１−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−６２：２−メチル−２−｛４−［１−（ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例１−６３：２−（４−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例１−６４：（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸
【０１５３】
実施例２：２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２−１：２−（３−｛１−［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸実施例２−２：２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例２−３：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２−４：（Ｒ）−２−（３−｛１−［（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２−５：（Ｓ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例２−６：（Ｒ）−２−メチル−２−（３−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例２−７：２−（３−｛１−［（３−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２−８：２−（３−｛１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２−９：２−メチル−２−［３−（１−ｍ−トリルオキシアセチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸
実施例２−１０：２−メチル−２−（３−｛１−［（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例２−１１：（Ｓ）−２−（３−｛１−［（３−イソプロピル−フェノキシ）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【０１５４】
実施例３：２−（３−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
実施例３−１：２−メチル−２−（３−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例３−２：２−メチル−２−（３−｛１−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例４：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル
実施例４−１：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−イソプロピル−フェニルエステル
実施例４−２：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル
実施例４−３：（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル
実施例４−４：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−フェニルエステル
【０１５５】
実施例５：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例５−１：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例５−２：（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例５−３：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例５−４：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロヘキシル−ベンジルエステル
実施例５−５：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−エチル−ベンジルエステル
実施例５−６：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例５−７：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
実施例５−８：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例５−９：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルエステル
実施例５−１０：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例５−１１：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例５−１２：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸３−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
【０１５６】
実施例６：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例６−１：（３Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例６−２：３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−シクロプロピル−ベンジルエステル
実施例７：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例７−１：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
実施例７−２：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
実施例７−３：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例７−４：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
実施例７−５：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル
実施例８：２−メチル−２−｛３−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例８−１：２−｛３−［１−（４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例８−２：２−メチル−２−｛３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例８−３：（Ｓ）−２−メチル−２−｛３−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸
実施例８−４：（Ｓ）−２−｛３−［１−（４−イソプロピル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例８−５：（Ｓ）−２−｛３−［１−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
実施例８−６：２−｛３−［１−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０１５７】
実施例９：（Ｒ）−３−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例９−１：（Ｒ）−２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−２：（Ｓ）−２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−３：２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−４：（Ｓ）−３−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例９−５：３−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例９−６：２−メチル−５−｛１−［（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−７：５−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
実施例９−８：２−メチル−５−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−９：２−メチル−５−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−１０：５−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
【０１５８】
実施例９−１１：２−メチル−５−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−１２：５−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
実施例９−１３：３−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例９−１４：（Ｒ）−２−メチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−安息香酸
実施例９−１５：（Ｓ）−２−メチル−５−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピペリジン−３−イル］−安息香酸
実施例９−１６：（Ｒ）−３−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル
実施例９−１７：２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−安息香酸
実施例９−１８：２−メチル−４−｛１−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−１９：２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−２０：２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
【０１５９】
実施例９−２１：３−（４−カルボキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例９−２２：４−［１−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−ピペリジン−３−イル］−２−メチル−安息香酸
実施例９−２３：４−｛１−［（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
実施例９−２４：４−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリロイル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
実施例９−２５：３−（４−カルボキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−イソプロピル−ベンジルエステル
実施例９−２６：２−メチル−４−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−２７：４−｛１−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニル］−ピペリジン−３−イル｝−２−メチル−安息香酸
実施例９−２８：Ｌ−酒石酸からの２−メトキシ−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸の異性体
実施例９−２９：Ｄ−酒石酸からの２−メトキシ−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸の異性体
実施例９−３０：２−フルオロ−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−安息香酸
実施例９−３：１  ３−（３−カルボキシ−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
【０１６０】
実施例１０：｛３−［４−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノン
実施例１１：（Ｓ）−２−メチル−２−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−
実施例１１−１：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例１１−２：（Ｒ）−２−メチル−２−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１１−３：（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例１１−４、１１−５および１１−６は実施例１１および１１−１で記述した方法に類似の方法を使用して製造した。
実施例１１−４：２−メチル−２−（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸
実施例１１−５：３−［４−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例１１−６：（Ｓ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステルおよび（Ｒ）−３−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル
【０１６１】
実施例１２：（Ｓ）−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸。
実施例１２−２：（Ｒ）−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１２−３：（Ｒ）−３−（３−カルボキシメトキシ−４−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル。
実施例１２−４：（２−メチル−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェノキシ）−酢酸
実施例１２−５：３−（４−カルボキシメトキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸４−
実施例１３  Ｃ：，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
実施例１３−１３−：［３−（カルボキシメチル−アミノ）−４−メチル−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
実施例１３−２：（２−メチル−５−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−フェニルアミノ）−酢酸
【０１６２】
付属文書Ｂ
本発明の好ましい態様は、下に開示する式または構造のＰＰＡＲアゴニストの使用である。付属文書Ｂで開示する化合物を製造する方法は、前記関連刊行物を参照することにより見出すことができ、それらの関連刊行物は全て参照により本発明に組み込む。
【０１６３】
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４００５３９７９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０２０４２０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１４０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４００６１１６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＦＲ２８４１９００Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例２６〜３１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＦＲ２８４１７８４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例２９〜３４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０００７９０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０００７８９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１３８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０００２９５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０００２９４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０９９８２１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０９９７９３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３７９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６６５３３３４Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１８５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０８４９１６Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜１３４を含む。
【０１６４】
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００３１８１４９４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０７４０５２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０７４０５１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０７４０５０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０７２１０２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１３３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０７２１００Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２０６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０７２０９９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００３１５８２３２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０５９８７５Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０５３９７６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０５３９７４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０５１８２６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３を含む。
【０１６５】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０５１８２２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０５１８２１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０４８１３０Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２２１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０４８１１６Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜５２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０４８１０８Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜４８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０４３９９７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０４３９８５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０３３４８１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０２０２６９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３００６０２２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３００４４５８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜９０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２１００８１３Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜３７９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２１００４０３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７５８を含む。
【０１６６】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０９６８９５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４、特に実施例２、２−メチル−２−［４−｛［（４−メチル−５−［４−エチルフェニル］チアゾール−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ］プロピオン酸、および実施例４、２−メチル−２−［４−｛［（４−メチル−５−［４−フルオロフェニル］チアゾール−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−フェノキシ］プロピオン酸を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０９６８９４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８、特に実施例２および４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０９６３５８Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜６２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０９６３５７Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜１５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００２１７３６６３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０９２０８４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０８１４５４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０７６１７７Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜１５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６４４４８１６Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６４４０９６１Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０６４０９４Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜３３を含む。
【０１６７】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０６２７９８Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜５０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０６２７７４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００２０１０３２４２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０５９０９８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１４〜１２３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０５００４７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０４６１７４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０３８５５３Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜１５７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０３０９１４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６３６９０６７Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０２６７２９Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０１８３５５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０１６３３２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０１６３３１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１４７を含む。
【０１６８】
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００２００２２００Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０８７８６２Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜１３２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０７９１５０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０５５０８６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０５５０８５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１５５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０４０２０７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０２５２２６Ａ１の請求項１の主題および実施例３２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０１６１２０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００００７８３１３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００００７８３１２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００００６６５７２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＥＰ１０４４９６６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００００２３４０７Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜５、特に実施例５、２−（４−（２−（１−ヘプチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）エチルフェニルチオ）−２−メチルプロピオン酸を含む。
【０１６９】
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６０５４４５３Ａの請求項１の主題を含み、実施例１〜２３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２０００００８００２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ９９５８５１０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１５０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ９９３８８５０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ９９１９３１３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ９９０８５０１Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜６４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４００５２３３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０００７８５Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜１０７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０７４４９５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１４４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０９６８９３Ａ１の請求項１の化合物：２−メチル−２−［４−｛［（４−メチル−２−［４−トリフルオロメチルフェニル］チアゾール−５−イル−カルボニル）アミノ］メチル｝フェノキシ］プロピオン酸を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０１１８１９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０６２７９９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０６０４３４Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２９を含む。
【０１７０】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０６０４３４Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００２０５５５０２Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２２６７３７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１６０８０７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２０００６３１９０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２０００６３２０９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２０００６４８８８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６１３０２１４Ａの請求項１の主題を含み、実施例１〜３４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＦＲ２７８１２２２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ９９３２４６５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ９９１６７５８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０２４７２６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０２０４０８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１８９を含む。
【０１７１】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４００５２６６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０００７６２Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜５８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０００３１５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１１４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０６６５８１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０４３９９８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０３３４５３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０１８５５３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ０６０２８０８８の請求項１の主題を含み、化合物３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４０１９２６８８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４０２０９９３６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２０７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４０２２４９９５Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４０２４８９５１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４０２５９９５０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４２を含む。
【０１７２】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ００００４０１１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００２３４１５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００２３４１６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００２３４１７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００２３４２５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００２３４４５Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００２３４５１Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００２７８３２Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜３６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００３９１１３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例３５〜８９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００５０４１４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００５３６０１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００５５１１８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００６３１５３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００６３１６１Ａ１の請求項１の主題を含み、化合物１〜８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００６３１９０Ａ１の請求項１の主題を含む。
【０１７３】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００６３１９６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００６３２０９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０００７８３１４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０２０５３５４６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０２０６２７７２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０２０６４１３０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１１９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０２０６４５４９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０７４２９１Ａ２の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０８０９１３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０９２５９０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１７４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０２１００８３６Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例３１〜３２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０１１８０７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０１１８１４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０１１８３４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２を含む。
【０１７４】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０２４３９５Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０３３４８１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０３５６０３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０６６６１２Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０７４５０４Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０７８４２５Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０８０５４５Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜３３８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０８０６０５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３０８４５３５Ａ１の請求項１の主題を含み、１〜３頁に詳述された実施例を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ０３１０４２０８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１−１〜４−１５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４００５２４３Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜４２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０２２５３３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０２４９３９Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０３１１１６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１４を含む。
【０１７５】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０３１１６２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０３７２１３Ａ２の請求項１の主題を含み、５２〜６０頁に詳述された実施例を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０３７２４８Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜９１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０３７７７５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０３７７７６Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜４１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０３７７７７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０３７７７８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０３７７７９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０３７８２９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０４１２７５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０４３９５１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０４６０９１Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜３７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０４８３３３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２９を含む。
【０１７６】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０４８３３４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１−１〜１３−２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０４８３３８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０４８３５１Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０５２８４０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０５６７４０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０５６７４８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０５８２５１Ａ１の請求項１および請求項２の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０６０８７１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０６３１４８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１７６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０６３１５５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１１０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０６３１６５Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０６３１８４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０６３１９０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０６６９６３Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜９を含む。
【０１７７】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０６６９６４Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜１６８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７１５０４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１４１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７２０２２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７３６０６Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜４２０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７４２８４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７５８１５Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜１３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７６４０１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７６４０２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７６４２６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７６４２７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７６４２８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜９１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７６４４７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０８２６２１Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０９２１１７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４１を含む。
【０１７８】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０９２１３０Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜４１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０９２１３１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１７９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０９２１４５Ａ１の請求項１の主題を含み、５３〜１６２頁に詳述された実施例を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０９３８７９Ａ１の請求項１の主題を含み、３７〜４６頁に詳述された実施例を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１００９４５Ａ１の請求項１の主題を含み、５〜７頁に詳述された実施例を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１０３９９７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１０８６８６Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２２２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１０９８３Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２６７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１０９８４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１０９８５Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１３２７０Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１３２７６Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１３２８２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１３２８３Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１３２８４Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１３２８５Ａ１の請求項１の主題を含む。
【０１７９】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１３３３１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００５０００８４１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００５００２５２４Ａ２の請求項１および請求項２の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０９９７６６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０９１２１１Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＪＰ２００３２９２４３９Ａ２の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０４２１９４Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４１９８７７４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＥＰ１４２４３３０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＥＰ１４５２５２１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１７８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０１４０７３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３００４４８４Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＥＰ１４０５８４８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４１０２６３４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５９６を含む。
【０１８０】
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４２１４８８８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４１４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４１３８２７１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４１１６７０８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４０６３７７５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＪＰ２００２１９３９４８Ａ２の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４１３８２１３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０４６１７６Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＥＰ１３４８６９８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０４６１４６Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０４４１３１Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０４４１３０Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０４４１２９Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０４４１２７の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＪＰ２００２０８０３６２Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００３１８７０６８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＥＰ１２７７４６９Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００３１０９５７０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００３２１２１００Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２８を含む。
【０１８１】
本発明の適切な化合物は、ＪＰ２００１２６１６１２Ａ２の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０３８３２５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３４６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６７３４１９９Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６５４５０２６Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６７３０６８７Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６５０６７９７Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１９７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６８２１９９４Ｂ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６５０６７５７Ｂ１の請求項１〜１０の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００３０３２６７１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１−１〜４−３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ９９１１２５５Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＥＰ１２１６９８０Ａ１の請求項１〜３の主題を含み、実施例１〜３５１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００５００５４２１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６および７−１〜７−１５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００５００４１８７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０８９２７６Ａ１の請求項１の主題を含み、４〜７頁に詳述された実施例を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４１９８８１４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２３２を含む。
【０１８２】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７４２３９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０６３１６６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１６３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００４１２２０６９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０４８３７１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１０４１９Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１０３９９５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３５を含み、特に好ましい実施例には実施例２０、２−エチルプロパンがある。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０３０８９５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３６０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０２８８２１Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜３６０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０５００４８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０４００２０Ａ１の請求項１の主題、特に化合物５−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０２８４３４Ａ２の請求項６の主題、特に化合物｛２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルチオ］フェノキシ｝−酢酸を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０２８４３３Ａ２の請求項６の主題、特に化合物｛２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イルメチルチオ］フェノキシ｝−酢酸を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０１７９９４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１９を含む。
【０１８３】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０００６０３Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ９７３６５７９Ａ１の請求項３の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ９７３１９０７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＦＲ２８４９８４９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜７０を含む。
本発明の適切な化合物は、ＦＲ２８４５０８７Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０２０４０９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０１９８６９Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜５７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０１０９９２Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０１０９３６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４００７４６８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５７を含む。
【０１８４】
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２０００、２２（１０）：９０６、２９２５３８で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００１、２３（３）：２６６、２９６２００および２９６２０１で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００１、２３（３）：２６７、２９６２１２、２９６２１３、２９６２１４、２９６２１６および２９６２１８で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（３）：２４１、３３０４０８、３３０４１３、３３０４１７、３３０４１９および３３０４２１で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（６）：５２３、３３７２９３、３３７２９４、３３７２９５、３３７２９６、３３７２９７、３３７２９８、３３７２９９、３３７３００、３３７３０１、３３７３０２、３３７３０３および３３７３０４で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００１、２３（８）：７８８、２５９６３５で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００１、２３（９）：８９０、２７５４３７で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２２０１、２３（６）：５６６、２７８３０６で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、１９９９、２１（１１）：１０３４、２８０３０３で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２０００、２２（４）：３３８、２８５５６１で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２０００、２２（５）：４３９、２８６４６１、２８６４６４、２８６４６５、２８６４６６、２８６４６７、２８６４６８および２８６４６９で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
【０１８５】
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２０００、２２（８）：７０９、２８９３６４、２８９３６５、２８９３６６および２８９３６７で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγモジュレーターである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（６）：５７２、２９２３１４で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００１、２３（２）：１４８、２９４０５９、２９４０６４および２９４０６５で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（２）：１９１、２９８４６５で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００１、２３（８）：７８０、３０２２０４、３０２２０５、３０２２０８、３０２２０９  ３０２２１０、３０２２１１、３０２２１２、３０２２１３、３０２２１４、３０２２１５および３０２２１６で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００１、２３（８）：７８１、３０２２１７、３０２２１８、３０２２１９、３０２２２０、３０２２２１、３０２２２２、３０２２２３、３０２２２４および３０２２２５で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００１、２３（８）：７８２、３０２３２３、３０２３２４、３０２３２５、３０２３２７、３０２３２８および３０２３２９で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（５）：４３６、３０２３２４で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００１、２３（９）：８８８、３０３９９８および３０３９９９で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００１、２３（９）：８８９、３０７３７４で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
【０１８６】
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００１、２３（１１）：１０７７、３０８９９３、３０８９９４、３０８９９５、３０８９９６、３０８９９７、３０８９９３、３０８９９９および３０９０００で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（２）：１３９、３１２２５７、３１２２５９、３１２２６０、３１２２６１、３１２２６２および３１２２６４で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（８）：７５９、３２２１２４で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（３）：２４０、３１４９９６で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（１）：９３、３１７３６８で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（６）：５３０、３１８９０３、３１８９０６、３１８９０７、３１８９０９、３１８９１０、３１８９１１、３１８９１２および３１８９１３で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（８）：７２１、３２１２８６、３２１２８７、３２１２８８、３２１２８９、３２１２９０、３２１２９１、３２１２９２、３２１２９３および３２１２９４で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（１０）：９４２、３２２６３８、３２２６３９、３２２６４０、３２２６４１および３２２６４２で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（１０）：９４３、３２２６４３、３２２６４４、３２２６４５、３２２６４６、３２２６４８および３２２６４９で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
【０１８７】
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（９）：８４９、３２２７４４で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（９）：８０６、３２４５１８、３４５３２４、３４５３２５、３４５３２６および３４５３２７で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（１１）：９９６、３２５４２８、３２５４２９、３２５４３０、３２５４３１、３２５４３２、３２５４３３、３２５４３４、３２５４３５および３２５４３７で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（１１）：１０４５、３２５７１７、３２５７１８、３２５７１９、３２５７２０、３２５７２２、３２５７２４、３２５７２７および３２５７２８で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（１１）：９９７、３２５９５６、３２５９５７、３２５９５９、３２５９６０、３２５９６１、３２５９６２、３２５９６３、３２５９６４および３２５９６６で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００２、２４（１１）：９９８、３２５９７０、３２５９７１、３２５９７２、３２５９７３、３２５９７５、３２５９７６、３２５９７８、３２５９８２および３２５９８４で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（３）：２４４、３３１４１０、３３１４１２、３３１４１５、３３１４１６、３３１４１８、３３１４２０、３３１４２３、３３１４２６、３３１４２９、３３１４３３および３３１４３６で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（３）：２４５、３３３１８７および３３３１８５で同定された化合物は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニストである。
【０１８８】
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（４）：３４４、３３３７６４、３３３７６５、３３３７６６、３３３７６７、３３３７６８、３３３７６９、３３３７７０、３３３７７１および３３３７７２で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（４）：３４５、３３４８２１、３３６８２０および３３６８２１で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（５）：４３３、３３５７１４で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（７）：６２３、３３９４２５、３３９４２６、３３９４２７および３３９４２８で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（９）：８０９、３４７８７８、３４７８７９、３４７８８０、３４７８８１、３４７８８２、３４７８８４、３４７８８５、３４７８８６および３４７８８７で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００３、２５（１１）：９９５、３５４３８３、３５４３８４、３５４３８５、３５４３８６、３５４３８７、３５４３８８および３５４３８９で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００４、２６（２）：１４１、３５９３３１で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００４、２６（２）：１４１、３５９３３４および３５９３３５で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
参考文献Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ  Ｒｅｐｏｒｔ、２００４、２６（２）：１４２、３５９３３６、３５９３３７、３５９３３８および３５９３３９で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
【０１８９】
参考文献Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１３、Ｎｏ  ５、９３１〜３５、２００３：実施例９で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１３、Ｎｏ  １６、２７９５−９８、２００３：実施例１２で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｂｉｏ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１３、Ｎｏ  １９、３１８５−９０、２００３：実施例５で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｂｉｏ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１３、Ｎｏ  ３、３９９−４０３、２００３：実施例２ｃで同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｂｉｏ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１３、Ｎｏ  ２０、３５４１〜４４、２００３：実施例１２で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｂｉｏ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１２、Ｎｏ  ３、３３３〜３５、２００２：実施例（＋）−５で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｂｉｏ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、４２、Ｎｏ  １９、３７８５〜８８、１９９９：ＧＷ−９５７８で同定された化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストである。
参考文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６、Ｎｏ  １７、３５８１〜９９、２００３：化合物１０で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
参考文献Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３０９、Ｎｏ  ３、９７０−９７７、２００４：ＮＳ−２２０で同定された化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストである。
【０１９０】
本発明の適切な化合物はまた、参考文献Ｗｉｎｅｇａｒ  Ｄ  Ａ、Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ＆Ｒｅｎａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２０００、Ｖｏｌ  ２  Ｎｏ  ３：２３５頁、表１で同定された化合物、特にＰＰＡＲαアゴニスト：ベクロフィブレート（Ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィリン−クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ＧＷ−９８２０、ＷＹ−１４６４６およびＧＷ−９５７８；およびＰＰＡＲγアゴニスト：トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ダルグリタゾン、イサグリタゾン（Ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン、ＧＷ−７８４５、ＬＹ−３００５１２、ＧＷ−１９２９、ＡＤ−５０７５およびＬ−７９６４４９を含む。
本発明の適切な化合物はまた、参考文献：Ｗｉｌｓｏｎ  Ｔ、Ｂｒｏｗｎ  Ｐ、Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ  Ｄ、Ｈｅｎｋｅ  Ｂ：Ｔｈｅ  ＰＰＡＲｓ：ｆｒｏｍ  ｏｒｐｈａｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２０００）４３：５２７−５５０で同定された化合物を含む。
【０１９１】
本発明の適切な化合物はまた、参考文献：Ｈｅｒｔｚ  Ｒ、Ｂｉｓｈａｒａ−Ｓｈｉｅｂａｎ  Ｊ、Ｂａｒ−Ｔａｎａ  Ｊ：Ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ  ａｓ  ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ｄｒｕｇｓ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｌｌｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ−ＩＩＩ．Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（１９９５）２７０：１３４７０−１３４７５で同定された化合物を含む。
本発明の適切な化合物はまた、参考文献：Ｇａｗ  Ａ、Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  Ｊ：Ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ（１９９１）２：３９−４２で同定された化合物を含む。
本発明の適切な化合物はまた、参考文献：Ｂｒｏｗｎ  Ｐ、Ｗｉｎｅｇａｒ  Ｄ、Ｐｌｕｎｋｅｔ  Ｋ、Ｍｏｏｒｅ  Ｌ、Ｌｅｗｉｓ  Ｍ、Ｗｉｌｓｏｎ  Ｊ、Ｓｕｎｄｓｅｔｈ  Ｓ、Ｋｏｂｌｅ  Ｃ、Ｗｕ  Ｚ、Ｃｈａｐｍａｎ  Ｊ、Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｊ、Ｋｌｉｅｗｅｒ  Ｓ、Ｗｉｌｓｏｎ  Ｔ：Ａ  ｕｒｅｉｄｏ−ｔｈｉｏｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＧＷ９５７８）ｉｓ  ａ  ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ＰＰＡＲα  ａｇｏｎｉｓｔ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ｌｉｐｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（１９９９）４２：３７８５〜３７８８で同定された化合物を含む。
【０１９２】
本発明の適切な化合物はまた、参考文献：Ｗｉｌｓｏｎ  Ｔ、Ｃｏｂｂ  Ｊ、Ｃｏｗａｎ  Ｄ、Ｗｉｅｔｈｅ  Ｒ、Ｃｏｒｒｅａ  Ｉ、Ｐｒａｋａｓｈ  Ｓ、Ｂｅｃｋ  Ｋ、Ｍｏｏｒｅ  Ｌ、Ｋｌｉｅｗｅｒ  Ｓ、Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｊ：Ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  γ  ａｇｏｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（１９９６）３９：６６５−６６８で同定された化合物を含む。
本発明の適切な化合物はまた、参考文献：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｊ、Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ  Ｍ、Ｄｏｅｂｂｅｒ  Ｔ、Ｅｌｂｒｅｃｈｔ  Ａ、Ｚｈａｎｇ  Ｂ、Ｚｈｏｕ  Ｇ、Ｂｉｓｗａｓ  Ｃ、Ｃｕｌｌｉｎａｎ  Ｃ、Ｈａｙｅｓ  Ｎ、Ｌｉ  Ｙ、Ｔａｎｅｎ  Ｍ、Ｖｅｎｔｒｅ  Ｊ、Ｗｕ  Ｍ、Ｂｅｒｇｅｒ  Ｒ、Ｍｏｓｌｅｙ  Ｒ、Ｍａｒｑｕｉｓ  Ｒ、Ｓａｎｔｉｎｉ  Ｃ、Ｓａｈｏｏ  Ｓ、Ｔｏｌｍａｎ  Ｒ、Ｓｍｉｔｈ  Ｒ、Ｍｏｌｌｅｒ  Ｄ：Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）γ  ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（１９９９）２７４：６７１８−６２７５で同定された化合物を含む。
【０１９３】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０２４７０５Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０１９９２７Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００３１９１１４４Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００３１８１４３４Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００３１３４８８５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＦＲ２８３３９４９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００３１０９５６０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＪＰ２００３１２８６３９Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＪＰ２００３１２８５３９Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ２００３０８３３２９Ａ１の請求項１の主題を含み、化合物１〜１３２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００３０１６２６５Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２１０２７８０Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２１００８１２Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２１００４１３Ａ１の請求項１および２の主題を含む。
【０１９４】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０９８８４０Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０９６８８０Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＪＰ２００２３３８５５５Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０８０８９９Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０７９１６２Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０７６９５７Ａ１の請求項１の主題、特に［４−［４−［２−［２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブチリル］フェニル］アセトニトリルを含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０７１８２７Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜６５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０５１８２０Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＪＰ２００２１７９５６８Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６３５３０１１Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０１３８６４Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０１２２１０Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２００８１８８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００２０００６３３Ａ１の請求項１の主題を含み、化合物１〜５０５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０８７８６０Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０８３４２７Ａ１の請求項１の主題、特にＮ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）カルボキサミドを含む。
【０１９５】
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０８０８５４Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＪＰ２００１１３１１７３Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＪＰ２００１０９７９５４Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６７０６７６３Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６７８０４３１Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜９および特に実施例１、Ｎ−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］−２−メトキシベンズアミドを含む。
本発明の適切な化合物は、ＵＳ６７８７５５６Ｂ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０１２１８７Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜３１を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００１０００５７９Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜３７２を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００００６４８７６Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜１０４を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００００６３１６１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜８を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ９９３８８４５Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜４９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ９９１５５２０Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４１１０９８２Ａ１の請求項１の主題を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０６９２４１Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜６を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７３５９３Ａ２の請求項１の主題を含み、実施例１〜２３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＷＯ２００４０７３６９８Ａ１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２６を含む。
【０１９６】
付属文書Ｃ
本発明の好ましい態様は、下に開示する式または構造のＰＰＡＲアゴニストの使用である。付属文書Ｃで開示する化合物を製造する方法は、前記関連刊行物を参照することにより見出すことができ、それらの関連刊行物は全て参照により本発明に組み込む。
本発明の適切な化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ０２／０００４３、ＷＯ２００２０６４１３０の請求項１の主題を含み、実施例１〜１１９を含む。
本発明の適切な化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ０２／０００４５、ＷＯ２００２０６４５４９の請求項１の主題を含み、実施例１〜７７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ０２／０２８４３、ＷＯ０３／０１８５５３８の請求項１の主題を含み、実施例１〜１２７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ０４／００１１５９、ＷＯ２００４／０９２１４５の請求項１の主題を含み、実施例Ａ１−Ａ２２、Ｂ１−Ｂ２９、Ｃ１−Ｃ９５およびＤ１−Ｄ４３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０１１３１、ＷＯ０３／０８２２７６の請求項１の主題を含み、実施例１−１から１−１５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００３３８、ＷＯ２００４−０７４２８４の請求項１の主題を含み、実施例１〜４３を含む。
本発明の適切な化合物は、ＰＣＴ／ＩＢ０３／００８１７、ＷＯ２００３／０７４０５２の請求項１の主題を含み、実施例１〜７を含む。
本発明の適切な化合物は、ＰＣＴ／１Ｂ０３／００８８２、ＷＯ０３／０７４０５１の請求項１の主題を含み、実施例１〜２５を含む。
本発明の適切な化合物は、ＰＣＴ／ＩＢＯ４／００１１７８、ＷＯ０４／０９１６０４の請求項１の主題を含み、実施例１〜２０７を含む。
【図面の簡単な説明】
【０１９７】
【図１】２種のＰＰＡＲアゴニスト、化合物Ｘおよび化合物Ｙを投与後のウシ血清グルコース濃度における変化を示す図である。
【図２】ＰＰＡＲアゴニスト、化合物Ａを投与後のウシ血清グルコース濃度における変化を記載した図である。
【図３】ＰＰＡＲアゴニスト、化合物Ｚを投与後のウシ肝臓トリグリセリド含有量を示す図である。
【図４】ＰＰＡＲアゴニスト、化合物Ｚを投与後のウシ血清ＮＥＦＡレベルを示す図である。
【図５】ＰＰＡＲアゴニスト、化合物Ａを投与後のウシ血清ＮＥＦＡレベルを示す図である。
【図６】１２４頭の妊娠、非乳汁分泌雌牛をＰＰＡＲアゴニスト、「化合物」で治療して、毎日の平均乳汁収量をプラセボに対比して記載した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2008500328.tif 000021
【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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