【事件の表示】
　特許第２８４８４５７号「オリゴマー化受容体を用いる測定方法」の請求項１ないし３，５ないし８、１１ないし１４に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２８４８４５７号の請求項１ないし３、５ないし７、１０ないし１３に係る特許を維持する。
【理　由】
Ｉ　手続の経緯
　　本件特許第２，８４８，４５７号の発明は、平成９年（１９９７）５月２６日（パリ条約による優先権主張１９９６年５月２４日、ドイツ）に出願されたものであり、平成１０年（１９９８）１１月６日に設定登録されたものである。
　本件特許について、申立人小林美弥子より特許異議の申立てがあり、取消理由が通知なされ、その指定期間内である平成１２年４月１０日に訂正請求がなされた。
　
II　訂正請求の適否の検討
　前記訂正請求書による請求の適否について以下検討する。
１．設定登録時の明細書の特許請求の範囲
　設定登録時の明細書の特許請求の範囲は次のとおりである。
　　【請求項１】　第１の受容体が可溶性であり、第２の受容体が（ａ）固相に結合しているか、（ｂ）固相に結合し得るものである、測定すべき分析物と結合し得る少なくとも２つの受容体と、サンプル液とを、固相の存在下でインキュベートし、固相および／または液相中の標識を測定することにより分析物を検出することからなるサンドイッチアッセイの原理に従って、サンプル液中の分析物を免疫測定する方法であって、第１の受容体が抗体、抗体断片およびそれらの混合物から選択される結合性分子のオリゴマーであることを特徴とする方法。
　　【請求項２】　第１の受容体のオリゴマー化度が２〜１５である、請求項１に記載の方法。
　　【請求項３】　第１の受容体が１〜２０の標識基を有する、請求項１または２に記載の方法。
　　【請求項４】　標識基が発光金属キレート標識基である、請求項３に記載の方法。
　　【請求項５】　固相が粒状の磁気材料から構成され、第２の受容体または第２の受容体と結合し得る物質でコーティングされている、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
　　【請求項６】　標識した第１の受容体および未標識の分析物特異的受容体の存在下で前記の測定を実施する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
　　【請求項７】　少なくとも２つの抗体、抗体断片および／またはそれらの混合物のコンジュゲートからなるオリゴマー抗体であって、オリゴマー化度が２〜１５であることを特徴とするオリゴマー抗体。
　　【請求項８】　少なくとも１つの標識基を有する、請求項７に記載のオリゴマー抗体。
　　【請求項９】　標識基が発光金属キレート標識基である、請求項８に記載のオリゴマー抗体。
　　【請求項１０】　標識基の数が２〜２０である、請求項８または９に記載のオリゴマー抗体。
　　【請求項１１】　抗体および／または抗体断片を互いと共有結合させることを含んでなる、請求項７〜１０のいずれか１つに記載のオリゴマー抗体の製造方法。
　　【請求項１２】　サンドイッチアッセイ用の検出試薬としての請求項７〜１０のいずれか１つに記載のオリゴマー抗体の使用。
　　【請求項１３】　免疫学的方法におけるフック効果(Hook effect) を低減および／または回避するための請求項７〜１０のいずれか１つに記載のオリゴマー抗体の使用。
　　【請求項１４】　抗原を免疫測定するための試薬キットであって、請求項７〜１０のいずれか１つに記載のオリゴマー抗体、および固相に結合しているか、固相に結合し得る抗体を含んでなる試薬キット。
　
２．  取消理由通知の概要
　取消理由通知の概要は、次のとおりである。
(1)  取消理由が通知された請求項
　請求項１、請求項２、請求項３、請求項５、請求項６、請求項７、請求項８（訂正により削除）、請求項１１（訂正後の請求項１０）、請求項１２（訂正後の請求項１１）、請求項１３（訂正後の請求項１２）、請求項１４（訂正後の請求項１３）
(2)引用刊行物
　刊行物１：
　「超高感度酵素免疫測定法」　石川栄治著、1993年12月19日発行、学会出版センター
　刊行物２：
　日本臨床，53巻，9号，2183〜2187（9，1995）
　刊行物３
　米国特許第4,743,542号
(3)　特許法２９条１項違反
　本件請求項１、請求項２、請求項３、請求項７、請求項８（訂正により削除）、請求項１１（訂正後の請求項１０）、請求項１２（訂正後の請求項１１）の各発明は、上記刊行物１に記載の発明と同一である。
  したがって、これらの各発明に係る特許は、特許法２９条１項の規定に違反してされたものである。
(4)　特許法２９条２項違反
　本件請求項５、請求項６、請求項１４（訂正後の請求項１３）の各発明は、上記刊行物１〜刊行物３に記載の発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
  したがって、これらの各発明に係る特許は、特許法２９条２項の規定に違反してされたものである。
(5)　特許法３６条違反
　本件請求項１、請求項７、請求項８（訂正により削除）、請求項１１（訂正後の請求項１０）、請求項１２（訂正後の請求項１１）、請求項１３（訂正後の請求項１２）、請求項１４（訂正後の請求項１３）の各発明に関して、本件明細書には、特許異議申立人が指摘した記載不備がある。
　したがって、これらの各発明に係る特許は、特許法３６条の要件を満たしていない特許出願に対してされたものである。
３．訂正事項
　本件訂正請求書の訂正事項は次のとおりである。
(1)　訂正事項ａ：
　請求項１中の「結合性分子のオリゴマーである」を、「結合性分子のオリゴマーであり、該オリゴマーが複数個の標識基を有する」と訂正する。
(2)　訂正事項ｂ：
　特許請求の範囲の請求項３中の標識基の数「１〜２０」を、「２〜２０」と訂正する。
(3)　訂正事項ｃ
　請求項７中の「オリゴマー化度が２〜１５である」を、「オリゴマー化度が２〜１５であり、複数個の標識基を有する」と訂正する。
(4)　訂正事項ｄ
　特許請求の範囲の請求項８を削除し、請求項９〜１４の請求項番号を請求項８の削除に合わせて訂正する。
(5)　訂正事項ｅ
　請求項１１中の「共有結合させる」を、「共有結合させ、次に複数個の標識基を結合させる」と訂正する。
　
４．　訂正の目的、記載事項の範囲内
(1)　訂正事項ａは、「結合性分子のオリゴマー」を複数個の標識基を有するものに限定しようとするものである。第１の受容体である結合性分子のオリゴマーが複数の標識基を含有することは、特許明細書の【００１９】に記載されていたものである。
　したがって、この訂正事項ａは、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、明細書の記載事項の範囲内である。
(2)　訂正事項ｂは、オリゴマーが複数個の標識基を有することに合わせて標識基の数「１〜２０」を「２〜２０」に限定するものであり、この数字限定は特許明細書の【００１９】に記載されていたものである。
　したがって、この訂正事項ｂは、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、明細書の記載事項の範囲内である。
(3)　訂正事項ｃは、「オリゴマー抗体」を複数個の標識基を有するものに限定しようとするものである。オリゴマー抗体が複数の標識基を含有することは、特許明細書の【００１９】に記載されていたものである。したがって、この訂正事項ｃは、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、明細書の記載事項の範囲内である。
(4)　訂正事項ｄは、請求項８を削除しようとするものと、それに伴う訂正であり、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであって、明細書の記載事項の範囲内である。
(5)　訂正事項ｅは、オリゴマー抗体が複数の標識基を含有することに合わせて、「抗体および／または抗体断片を互いと共有結合させる」工程の後に「複数個の標識基を結合させる」工程を追加するものであり、この追加工程は特許明細書の【００３５】に記載されていたものである。
　したがって、この訂正事項ｅは、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、明細書の記載事項の範囲内である。
　
４．　拡張・変更
　そして、上記訂正事項ａ〜訂正事項ｅは、、いずれも、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものでもない。
　
５．　独立特許要件
　上記各訂正事項は、特許請求の範囲を減縮することを目的とするものであるので、これらの訂正事項による訂正後おける特許請求の範囲に記載されている事項により構成される、訂正後の請求項１ないし１３に係る各発明が、特許出願の際に独立して特許を受けることができるものであるかどうかについて以下検討する。
(1)  本件訂正発明
  本件訂正明細書の特許請求の範囲は、以下のとおりである。（なお、訂正前の各請求項と区別するため、以下、「【訂正請求項１】」のように記載する。）
　　【訂正請求項１】　第１の受容体が可溶性であり、第２の受容体が（ａ）固相に結合しているか、（ｂ）固相に結合し得るものである、測定すべき分析物と結合し得る少なくとも２つの受容体と、サンプル液とを、固相の存在下でインキュベートし、固相および／または液相中の標識を測定することにより分析物を検出することからなるサンドイッチアツセイの原理に従って、サンプル液中の分析物を免疫測定する方法であって、第１の受容体が抗体、抗体断片およびそれらの混合物から選択される結合性分子のオリゴマーであり、該オリゴマーが複数個の標識基を有することを特徴とする方法。
　　【訂正請求項２】　第１の受容体のオリゴマー化度が２〜１５である、請求項１に記載の方法。
　　【訂正請求項３】　第１の受容体が２〜２０の標識基を有する、請求項１または２に記載の方法。
　　【訂正請求項４】　標識基が発光金属キレート標識基である、請求項３に記載の方法。
　　【訂正請求項５】　固相が粒状の磁気材料から構成され、第２の受容体または第２の受容体と結合し得る物質でコーティングされている、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
　　【訂正請求項６】　標識した第１の受容体および末標識の分析物特異的受容体の存在下で前記の測定を実施する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
　　【訂正請求項７】　少なくとも２つの抗体、抗体断片および／またはそれらの混合物のコンジュゲートからなるオリゴマー抗体であって、オリゴマー化度が２〜１５であり、複数個の標識基を有することを特徴とするオリゴマー抗体。
　　【訂正請求項８】　標識基が発光金属キレート標識基である、請求項７に記載のオリゴマー抗体。
　　【訂正請求項９】　標識基の数が２〜２０である、請求項７または８に記載のオリゴマー抗体。
　　【訂正請求項１０】　抗体および／または抗体断片を互いと共有結合させ、次に複数個の標識基を結合させることを含んでなる、請求項７〜９のいずれか１つに記載のオリゴマー抗体の製造方法。
　　【訂正請求項１１】　サンドイッチアツセイ用の検出試薬としての請求項７〜９のいずれか１つに記載のオリゴマー抗体の使用。
　　【訂正請求項１２】　免疫学的方法におけるフック効果（Ｈｏｏｋｅｆｆｅｃｔ）を低減および／または回避するための請求項７〜９のいずれか１つに記載のオリゴマー抗体の使用。
　　【訂正請求項１３】　抗原を免疫測定するための試薬キツトであって、請求項７〜９のいずれか１つに記載のオリゴマー抗体、および固相に結合しているか、固相に結合し得る抗体を含んでなる試薬キツト。
　
(2)　引用刊行物の記載事項
　刊行物１：
　刊行物１には、下記の事項が記載されている。
(1a)　刊行物１記載のサンドイッチ法（第９３頁の表ＩＶ−17の下方欄）
「　固相：直径３．２ｍｍのポリスチレンボールにＩｇＧを物理吸着により不溶化する。
　第１反応：固相とｈＣＧ １ｍＵ／０．１５ｍｌを37℃、４時間、４℃、一夜インキュべー トする。
   酵素活性の測定：０．１ｍｍｏｌ／ｌ　４-methylumbelliferylphosphateを基質として30 ℃、１時間測定する。       」
(1b)　Ｆａｂ′のウシ小腸・アルカリホスファターゼ標識（第９２頁下から２行〜第９３頁４行）
「　ウシ小腸・アルカリホスファターゼは，大腸菌・β‐Ｄ‐ガラクトシダーゼとは異なり，チオール基がなく，アミノ基を使って標識を行うことになる．また，西洋ワサビ・ペルオキシダーゼと異なりアミノ基の数が多いので，酵素１分子とＦａｂ′１分子とから成るモノマー標識Ｆａｂ′を調製するには後述の特別な方法を必要とする．通常は，β‐Ｄ‐ガラクトシダーゼの場合と同様に，モル比にして過剰のＦａｂ′を反応させて酵素分子のすべてにＦａｂ′が結合するようにする．酵素１分子に結合するＦａｂ′分子の数は一定ではなく，１〜３個のものが混合することになる．」
　
　刊行物２：
　刊行物２には、免疫測定法に使用される固相として、磁性微粒子が挙げられている。
　
　刊行物３：
　刊行物３には、サンドイッチアッセイを利用した免疫測定法において、反応系に未標識の分析物特異的受容体を添加することが記載されている。
　
(3)  本件訂正請求項１に係る発明と刊行物１記載の発明との対比
  刊行物１に記載のサンドイッチ法は、第１反応（固相抗体とｈＣＧとの反応）と第２反応（第１反応による固相抗体−ｈＣＧ結合体と標識抗体との反応）が別々に行われるものであり、標識抗体（第１の受容体）と固相抗体（第２の受容体）とをサンプル液とインキュベートするものではない。
  そして、刊行物１の標識抗体（ウシ小腸アルカリホスファターゼ）は、酵素１分子に１〜３個のFab'分子が結合しているものである。酵素１分子にFab'分子が３個結合するものはオリゴマーに該当するとはいえないが、Fab’分子が２個結合するものは酵素がリンカーとなりＦａｂ’分子が結合しているものといえる。
　
(4)  一致点
　そうすると、両発明は、次の点で一致する。
「　第１と第２の２つの受容体と、サンプル液とを反応させ、固相および／または液相中の標識を測定することにより分析物を検出することからなるサンドイッチアツセイの原理に従って、サンプル液中の分析物を免疫測定する方法であって、第１の受容体が抗体、抗体断片およびそれらの混合物から選択される結合性分子が複数個結合したものであることを特徴とする方法。」
　
(5)　相違点
　そして、両発明は、次の点で相違する。
（相違点１）
　本件訂正請求項１の発明では、第１と第２の２つの受容体と、サンプル液とを、同時に固相の存在下でインキュベートするのに対し、刊行物１の発明では、各受容体を別々にインキュベートする点。
（相違点２）
　本件訂正請求項１の発明では、「第１の受容体」が複数個の標識基を有するオリゴマーであるのに対し、刊行物１発明では、標識基を連結基とするものである点。
　
（6）　相違点についての検討
　そこで、この相違点について検討する。この点に関して、本件明細書には次のような事項が記載されている。
イ）　第１と第２の２つの受容体と、サンプル液とを、同時に固相の存在下でインキュベートする、サンドイッチ法においては、検査すべきサンプル中の分析物の高濃度に関係した問題はいわゆるフック効果であり、このフック効果は分析物の濃度が非常に高いときに起こる検出可能シグナルの減少として理解されていること（【0004】）。
ロ）  この問題の一つの解決策は、当然のことながら、検査すべきサンプルを適度に希釈することであること（【0005】）。
ハ）　この問題に対する別の解決策は、サンドイッチアッセイで用いる両方の抗体の濃度を高めることであること（【0006】）。
ニ）　更なる解決策は米国特許第４，７４３，５４２号に開示されている。この特許は、未標識の第１もしくは第２抗体またはこれらの混合物を添加することで、分析物の高濃度において標準曲線を線形にすることを教示している。これはより低い測定範囲では感度を低下させるが、より高い分析物濃度では感度を増強させ、結果的に標準曲線の全体的な線形をもたらすこと（【0007】）。
ホ）  驚いたことに、可溶性のオリゴマー抗体を用いると、フック効果を低減させることができ、それゆえ測定範囲を延長させ得ることが判明したこと（【0011】）。
へ）  本発明による方法では、オリゴマー第１受容体を標識された形で用いるのが好ましいこと（【0014】）。
ト）  本件明細書のこれらの記載事項によれば、本件訂正請求項１の発明は、上記相違点１および相違点２の構成により、フック効果を低減させることができ、測定範囲を延長させる効果を奏するものと認められる。
　
  これに対して、刊行物１には、通常の製法では、酵素１個に複数個の抗体断片が結合したものができること、特別な製法により、酵素１個に１個の抗体断片を製造できることが開示されている。また、酵素１個に複数個の抗体断片が結合したものを２段階のサンドイッチ法に適用することが開示されているが、刊行物１に記載の標識酵素１個に抗体断片が複数個結合したものは、「オリゴマーが複数個の標識基を有するもの」ということはできないし、一段階法のサンドイッチ法に適用することも記載されていない。
　そして、刊行物１には、このような顕著な効果を示唆する記載もない。
  そうすると、本件訂正請求項１発明は、上記刊行物１に記載の発明と同一であるということはできない。また、本件訂正請求項１発明は、上記刊行物１に記載の発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものということもできない。
　
(7)　訂正請求項２ないし６に係る発明について
　訂正請求項２ないし６に係る発明は、訂正請求項１を引用する方法の発明であるから、前述したのと同様の理由により、上記刊行物１に記載の発明と同一であるということはできない。また、上記刊行物１に記載された発明に上記刊行物２および刊行物３に記載された発明を組み合わせてみても、それらに基づいて当業者が容易に発明をすることができたものということもできない。
　
(8)　訂正請求項７ないし１３に係る各発明について
　訂正請求項７ないし１３に係る各発明は、「複数の標識基を有するオリゴマー抗体」、その製造方法、その使用、それを含む試薬キットを必須の構成とするものであるから、前述したのと同様の理由により、上記刊行物１に記載の発明と同一であるということはできない。また、上記刊行物１〜刊行物３に記載に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものということもできない。
　
(9)　記載不備の理由
　特許異議申立書に記載された本件明細書を「記載不備」とする理由は、次のとおりである。
(イ)  「結合性分子のオリゴマー」
　本件請求項１の「結合性分子のオリゴマー」については、明細書中にその定義が存在せず、当業者に一般的に知られていたものでもないと考えられるので、構成成分である結合性分子が共有結合で結合されたものであるか、水素結合や疎水結合で結合されたものであるか、これらとは全く別異のものであるか、又は、共有結合、水素結合若しくは疎水結合で結合されたものやこれらとは全く別異のものまでを全て含む概念であるのかが、本件特許明細書からは不明である。
(ロ)  「オリゴマー抗体」
　本件請求項７、請求項８（訂正削除）、請求項１１（訂正請求項１０）〜請求項１４（訂正請求項１３）の「オリゴマー抗体」については、本件特許発明（請求項１）の「結合性分子のオリゴマー」に関して上で詳述した理由と同じ理由により、特許を受けようとする発明の外延を理解することができない結果、特許を受けようとする発明が不明確である
(ハ)  「フック効果を低減および／または回避する」
　本件請求項１３（訂正請求項１２）の「フック効果（Hook effect）を低減および／または回避する」ことについては、本件特許明細書の実施例３の結果と技術的に矛盾するものであり、発明を特定するための事項の内容に技術的な欠陥がある結果、特許を受けようとする発明が不明確である。
　
(10)　記載不備の理由についての検討
(イ)  「結合性分子のオリゴマー」について
　「オリゴマー」という用語は、特許異議申立人の主張するように、共有結合で結合されたものにも使用され、会合されたものにも使用される（異議申立書32頁参照）。そうすると、本件明細書においてもいずれかのものに限定されている必要はない。そして、本件明細書には、「結合成分子の直接結合とは、抗体または抗体断片が単純な化学結合によってまたは適当な二官能性リンカー／スペーサー分子を介して一緒に結合されていることを意味する。」（【0027】）と記載されていて、化学結合によるものが明示されている。
　したがって、この点で本件明細書に記載不備があるということはできない。
　
(ロ)  「オリゴマー抗体」について
  本件明細書には、「本発明により用いられる第１の受容体は抗体および／または抗体断片から選択される結合性分子のオリゴマーであるが、以後、簡略化するために「オリゴマー抗体」と記す。」と記載されている（【0012】）。すなわち「オリゴマー抗体」は、前記(イ)の「結合性分子のオリゴマー」と同義である。
  したがって、この点でも前記(イ)と同様に本件明細書に記載不備があるということはできない。
　
(ハ)  「フック効果を低減および／または回避する」について
　実施例３の結果は表１に示されている。表１について本件明細書には次のように記載されている。
「　表１から、架橋度（＝分子量）が増加するにつれて、高い方の標準のシグナルは増加するが、ブランク値（ゼロ標準ａのシグナル）は一定のままであることがわかる。それゆえ、試験の感度がよくなる。すなわち、オリゴマー化度の増加により、検出下限を保持する一方で、より広い測定範囲が得られる。」（【0039】）
　　また、実施例６には、「【0047】ブランク値（標準ａ）および他のサンプル（ヒト血清と標準品）のシグナルレベルは・・・より低いＨＣＧ濃度範囲における測定の正確度を保持したままで測定範囲が実際に十分な程度まで拡張されたこととなる。」と、標識オリゴマー抗体が測定範囲を増加させることが明記されている。（なお、【0045】の「オリゴマーモノクローナル抗体を用いるＨＣＧの検出」という記載に続き、「未標識抗体の添加」と、さらに【0046】の【表３】の説明記載に「＊それぞれの濃度の未標識抗体における測定範囲を１μｇ／ｍｌの未標識抗体を用いたときの測定範囲で割った商。」と記載されているが、ルテニウム化オリゴマー抗体は、【0015】〜【0018】に記載されているように発光金属キレートで標識されたオリゴマー抗体であり、【0045】の「手順は実施例２に従うもので、本発明によるルテニウム化オリゴマー抗体（オリゴマー化度：役４〜８）を１，２および４μｇ／ｍｌの濃度で検出抗体として用いた。結果を表３にまとめてある。」という記載、および【表３】中の「ルテニウム化オリゴマー抗ＨＣＧ抗体［μｇ／ｍｌ］」という記載からして、上記の各「未標識抗体」はそれぞれ「標識抗体」の誤記と認められる。）　　
　
　　なお、異議申立人は、「オリゴマー化度の大きいオリゴマー抗体（Ｐ１およびＰ２）よりも、モノマー抗体Ｐ５を用いた場合の方が、より広い測定範囲が得られ、フック効果を低減することができたもの」と主張しているが（異議申立書38頁）、 仮にＰ１およびＰ２を使用した場合がより狭い測定範囲であったとしても、他の例のＰ３、Ｐ４のものを使用した場合がＰ１使用の場合より狭い測定範囲ということはできない。そして、実施例６において標識オリゴマー抗体が測定範囲を増加させることが明記されている点も考慮すれば、訂正請求項１２ （訂正前の請求項１３）の「フック効果（Hook effect）を低減および／または回避するための請求項・・・いずれか１つに記載のオリゴマー抗体の使用」について、実施例３の結果と矛盾するということはできない。
　したがって、この点で本件明細書に記載不備があるということはできない。
　
(11)　独立特許要件についての検討結果
　以上検討したところによれば、本件訂正後の請求項に係る各発明は、本件特許出願の際、独立して特許を受けることができる。
　
６．  訂正適否の検討結果
  したがって、本件訂正は、特許法第１２０条の４第２項および同条第３項で準用する同第１２６条第２項ないし第４項の規定に適合するので、訂正を認める。
　
III　特許異議の申立
１．　本件発明
  本件の請求項１ないし１３に係る各発明は、本件訂正明細書の特許請求の範囲の各請求項の記載事項により特定されるもので、その特許請求の範囲は前記ＩＩ　５．（１）に記載したとおりである。
　
２．　申立の概要
　特許異議申立人の申立の概要は、前記取消理由通知の内容と同様である。
　
３．　申立についての検討
  本件の各請求項に係る発明が、刊行物１に記載の発明と同一ではないこと、そして、刊行物１〜３に記載された発明に基づいて容易に発明をすることができたものでないこと、また、本件明細書に記載不備がないことは、前記ＩＩ　５．で述べたとおりである。
  そうすると、特許異議申立人の申立は、理由がない。
　
IV　むすび
 　前記IIIで検討したように、本件特許異議申立の理由によっては、本件請求項１ないし３、請求項５ないし７、請求項１０ないし１３に係る発明の特許を取り消すことができない。
　また、他に本件請求項１ないし３、請求項５ないし７、請求項１０ないし１３に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年６月９日（２０００．６．９）