(57)【要約】  （＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの代謝産物、およびその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の単離および精製された代謝産物、もしくはその類縁体、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物。
【化１】
2008500382.tif 000006
【請求項２】
式（ＩＩ）を有する単離および精製された化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化２】
2008500382.tif 000007
［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一でも異なっていてもよく、Ｏ−Ｇｌｕｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから各々独立して選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは各々、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンズヒドリル、およびＯ−Ｇｌｕｃからなる群から選択される基であり、前記ベンズヒドリルのフェニル部分のうちの１つは、ナフチル、およびフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−によって置き換えられていてもよく、前記アリール基ならびに前記フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびベンズヒドリルのフェニル部分は、ハロ、ニトロ、Ｏ−ｇｌｕｃ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、前記炭素原子のうちの１つは、酸素、窒素またはイオウによって置き換えられていてもよく、
ｑは、１〜５の整数であり、
環１は、１または２個のオキソ基で置換されていてよいが、
ただし、Ｘ１が、−ＯＣＨ３の場合、Ｘ２は、−ＯＣＦ３ではなく、Ｘ２が、−ＯＣＨ３の場合、Ｘ１は、−ＯＣＦ３ではない］。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２が各々、同一でも異なっていてもよく、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｒ１が、アリールであり、
Ｒ２が、Ｈであり、
ｑが、２である
請求項２に記載の単離および精製された化合物。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２が各々、同一でも異なっていてもよく、−ＯＣＦ３であり、
Ｒ１が、フェニルであり、
Ｒ２が、Ｈであり、
ｑが、２である
請求項３に記載の単離および精製された化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）を有する単離および精製された化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化３】
2008500382.tif 000008
［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一でも異なっていてもよく、ハロ、水素、ニトロ、Ｏ−Ｇｌｕｃ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、ベンズヒドリルからなる群から各々独立して選択され、前記ベンズヒドリルのフェニル部分のうちの１つは、ナフチルによって置き換えられていてもよく、前記アリール基ならびに前記アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびベンズヒドリルのアリール部分は、ハロ、ニトロ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、ベンズヒドリルからなる群から各々独立して選択され、前記ベンズヒドリルのフェニル部分のうちの１つは、ナフチルによって置き換えられていてもよく、前記アリール基ならびに前記アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびベンズヒドリルのアリール部分は、ハロ、ニトロ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項６】
Ｘ１が、水素または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｘ２およびＸ３が、同一でも異なっていてもよく、水素、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Ｍが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６が各々、同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキルである
請求項５に記載の単離および精製された化合物。
【請求項７】
Ｘ１が、ＨまたはＯＣＨ３であり、
Ｘ２およびＸ３が、同一でも異なっていてもよく、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、およびヒドロキシからなる群から各々独立して選択される
請求項６に記載の単離および精製された化合物。
【請求項８】
式ＩＶを有する単離および精製された化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物もしくは光学異性体、またはそのプロドラッグ
【化４】
2008500382.tif 000009
［式中、Ｒ７は、アミンまたはオキソである］。
【請求項９】
２−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ベンゼン−１，４−ジオールまたはそのグルクロニド抱合体、
２−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシフェノール、
５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン、
２−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはその硫酸抱合体もしくはグルクロニド抱合体、
２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメトキシフェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンまたはそのグルクロニド抱合体、
５−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２−オンまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
５−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−ヒドロキシフェノール−ピペリジン−２−オンまたはそのグルクロニド抱合体、
６−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ（１，３）オキサジン−２−オールまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
５−トリフルオロメトキシサリチル酸、
２−フェニル−３−アミノ−ピペリジン、
２−フェニル−３−オキソ−ピペリジン、
２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、
２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４１トリフルオロメトキシ−フェノール、
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンおよび
５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の単離および精製された代謝産物。
【請求項１０】
請求項１に記載の単離および精製された代謝産物を含む（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの体内動態を評価するためのアッセイ。
【請求項１１】
炎症性疾患、不安症、嘔吐、うつ病性障害、大腸炎、精神病、疼痛、胃食道逆流疾患、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障害、血管攣縮性疾患、線維化性およびコラーゲン疾患、反射性交感神経性ジストロフィー、中毒障害、ストレス関連の身体疾患、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害、免疫促進または抑制に関連する障害、およびリウマチ性疾患からなる群から選択される状態を哺乳類において治療するための医薬組成物であって、その受容体部位におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するのに有効な量の請求項１に記載の化合物の単離および精製された代謝産物、もしくはその類縁体、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性疾患、不安症、嘔吐、うつ病性障害、大腸炎、精神病、疼痛、胃食道逆流疾患、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障害、血管攣縮性疾患、線維化性およびコラーゲン疾患、反射性交感神経性ジストロフィー、中毒障害、ストレス関連の身体疾患、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害、免疫促進または抑制に関連する障害、およびリウマチ性疾患からなる群から選択される病態を哺乳類において治療する方法であって、その受容体部位におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するのに有効な量の請求項１に記載の化合物の単離および精製された代謝産物、もしくはその類縁体、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を前記哺乳類に投与することを含み、前記哺乳類は、前記治療を必要としている方法。
【請求項１３】
前記状態または障害が、嘔吐または大うつ病、気分変調性障害もしくは特定不能のうつ病性障害から選択されるうつ病性障害である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの哺乳類代謝産物である化合物、そのような代謝産物を含む医薬組成物、ならびに炎症性および中枢神経系障害、ならびにいくつかの他の障害の治療および予防におけるそのような代謝産物の使用に関する。本発明の医薬代謝産物は、サブスタンスＰ受容体拮抗薬である。また、本発明は、そのようなサブスタンスＰ受容体拮抗薬の合成において使用される新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する天然に存在するウンデカペプチドであり、タキキニンは、平滑筋組織に対するその速やかな刺激作用ゆえに付けられた名前である。より具体的には、サブスタンスＰは、哺乳類において産生され（初めは腸から単離された）、米国特許第４，６８０，２８３号においてＤ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒ他によって説明されている特徴的なアミノ酸配列を有する薬理学的に活性な神経ペプチドである。多くの疾患の病態生理学におけるサブスタンスＰおよび他のタキキニンの広範な関与は、当技術分野において十分に立証されてきた。例えば、サブスタンスＰは、疼痛または片頭痛の伝達（Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅｒｇ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５、１００９（１９８２）を参照）、ならびに不安症および統合失調症などの中枢神経系障害、喘息および関節リウマチなどの呼吸器および炎症性疾患、結合組織炎などのリウマチ性疾患、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病などの胃腸障害および胃腸管の疾患（Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ（「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｈｅａｄａｃｈｅ」、Ｆ．Ｓｉｃｕｔｅｒｉ他編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）、ｐｐ．８５〜９５（１９８７）を参照）に関与していることが最近になって明らかにされている。
【０００３】
最近、上記に列挙した様々な障害および疾患をより効率的に治療するため、サブスタンスＰおよび他のタキキニンペプチドに対する拮抗薬を提供するいくつかの試みが行われている。これまで記載されてきたわずかなそのような拮抗薬は、一般的にペプチド様の性質であるため、代謝の観点からすると、疾患の治療において実用的な治療薬としての役割を果たすには不安定すぎる。一方、本発明の非ペプチド拮抗薬は、この欠点を有することなく、代謝の観点からしても、上記で言及した薬剤に比べはるかに安定である。
【０００４】
サブスタンスＰ受容体拮抗薬としての活性を示すキヌクリジン誘導体および関連化合物。サブスタンスＰ拮抗薬として有用であるピペリジン誘導体および関連複素環窒素含有化合物。
【０００５】
上述の特許および特許出願はすべて、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施において、本発明は、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、そのラセミ−ジアステレオマー混合物および光学異性体、そのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容できるその塩または溶媒和物に関する。
【０００７】
別の実施において、本発明は、式Ｉを有する（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、そのラセミ−ジアステレオマー混合物もしくは光学異性体、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
【０００８】
別の実施において、本発明は、式Ｉを有する（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、またはその医薬組成物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物および光学異性体、そのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容できるその塩または溶媒和物を用いる過剰のサブスタンスＰに伴う疾患状態を治療する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
一実施において、限定されるものではなく、本発明は、式（Ｉ）を有する（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの単離および精製された代謝産物およびその類縁体、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物に関する。
【００１０】
【化１】
2008500382.tif 000002
【００１１】
本発明の化合物は、式Ｉの代謝産物、またはそれらの類縁体、または薬学的に許容できるそれらの塩または溶媒和物と定義される。本発明の化合物には、それらのラセミ−ジアステレオマー混合物もしくは光学異性体、またはそれらのプロドラッグが含まれる。本発明の好ましい化合物は、以下の式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物である。
【００１２】
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンを製造する方法は、米国特許第５，７４４，４８０号および第５，７７３，４５０号に記載されており、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００１３】
他に指示がない限り、
「ハロゲン」および「ハロ」などには、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００１４】
「アルコキシ」および「アルコキシカルボニル」などの任意の用語、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６などの任意の置換基中に現れるアルキルを含む「アルキル」には、直鎖または分岐部分を有する飽和一価炭化水素基が含まれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
「シクロアルキル」には、アルキルが上記で定義した通りである非芳香族の飽和環式アルキル部分が含まれる。シクロアルキルは、同一でも異なっていてもよく、上記で定義した通りである１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル；ならびに、それぞれ２個または３個の環からなる非芳香族の飽和炭素環式基であり、前記環が、少なくとも１個の炭素原子を共有するビシクロアルキルおよびトリシクロアルキル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明のため、他に指示がない限り、ビシクロアルキル基には、スピロ基および縮合環基が含まれる。ビシクロアルキル基の例には、ビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ビシクロ−２．２．１］−ヘプタ−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４，５］デシル、スピロ［４，４］ノニル、スピロ［４，３］オクチル、およびスピロ［４，２］ヘプチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。トリシクロアルキル基の例は、アダマンタニルである。また、シクロアルキル基には、１個または複数のオキソ部分で置換されている基が含まれる。オキソ部分のあるそのような基の例は、オキソシクロペンチルおよびオキソシクロヘキシルである。
【００１６】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、およびフルオレニル；ならびに少なくとも１個の環が芳香族である縮合環基などの、１個の水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基が含まれる単環式および多環式基を指す。アリール基は、同一でも異なっていてもよく、上記で定義した通りである１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。また、本発明のアリール基には、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系が含まれてよい。
【００１７】
「アルコキシ」は、アルキルが上記で定義されている−Ｏ−アルキル基を指す。
【００１８】
「オキソ」は、＝Ｏである。
【００１９】
「ヘテロシクロアルキル」は、各々がＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族の環式基を指す。ヘテロシクロアルキルは、１個または複数の「環系置換基」で置換されていてもよい。本明細書で使用する用語「１個または複数の置換基」には、１から利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の最大数までが含まれる。
【００２０】
「治療すること」「治療」および類似用語は、障害または状態の進行を逆転、軽減、または抑制することを指す。また、本明細書で使用する「治療」および「治療すること」ならびに類似用語は、本発明に従い、未治療の対照集団と比較した哺乳類において、または治療前の同一哺乳類において疾患もしくは状態の確率もしくは発生率もしくは出現を減少させることを指す。また、「治療」または「治療すること」には、疾患または状態の発現を遅延または予防することが含まれる。また、本明細書で使用する「治療」または「治療すること」は、疾患または状態の再発を予防することを包含する。また、「治療」または障害もしくは状態の「治療」は、障害または状態の１個または複数の症状を治療すること（本明細書で使用する）を包含する。
【００２１】
「Ｇｌｕｃ．」は、グルクロニド置換基を指す。グルクロン酸は、代謝産物または親化合物上の酸またはアルコールまたはフェノール部分と反応し、「グルクロニド」を形成する。グルクロン酸は、グルクロン酸抱合の第２相結合反応から代謝産物に移動される置換基である。
【００２２】
「対象」は、哺乳類を含み、ヒトを含む動物である。
【００２３】
「哺乳類」は、ヒト、イヌ、およびネコを含むがこれらに限定されない、「哺乳類」綱の任意のメンバーを指す。
【００２４】
「単離および精製された」には、当業者により理解されているように、本発明の目的にとって十分に実質的に純粋で単離されていることが含まれる。
【００２５】
本発明には、当業者により理解されているように、１個または複数の原子が、天然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数のうちの１つによって置き換えられていることを除いては本発明の式（Ｉ）〜（ＸＸＩＶ）の代謝産物および他の代謝産物と同一である同位体標識した代謝産物が含まれる。
【００２６】
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン代謝産物と１種または複数の追加化合物の組合せの「併用投与」は、それらの成分を、組成物または同じ単位剤形の一部として一緒に投与できることを意味する。「併用投与」には、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン代謝産物および１種または複数の追加化合物を別々に、しかし、同じ治療用処置プログラムまたは投与計画の一部として投与することも含まれる。成分は、必ずしも基本的に同時に投与する必要はないが、そうであることが望ましい場合には同時に投与することができる。したがって、「併用投与」には、例えば、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン代謝産物および追加化合物を別々の用量または剤形として、同時に投与することが含まれる。「併用投与」には、異なる時間および任意の順序による別々の投与も含まれる。例えば、適切な場合には、患者は、治療のうちの１個または複数の成分を朝に、他の成分のうちの１個または複数を夜に摂取することができる。
【００２７】
本発明の化合物の「溶媒和物」も本明細書に企図されている。「溶媒和物」は、１種または複数の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。場合によっては、例えば、１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合には、溶媒和物を単離することができるはずである。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的例には、エタノレート、メタノレートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００２８】
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換され、本発明の代謝産物を生じる化合物である。変換は、血液中の加水分解によるなどの様々な機構により起きることがある。プロドラッグの使用についての良質な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４により、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７中に提供される。
【００２９】
例えば、本発明の代謝産物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ２））アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルなどの基による酸性基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含むことができる。
【００３０】
同様に、本発明の代謝産物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシルα−アミノアシル（各αアミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（ヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基の除去により生じる基）などの基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成することができる。
【００３１】
本発明の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、ＲＸ−カルボニル、ＲＸＯ−カルボニル、ＮＲＸＲＸ１−カルボニル（ＲＸおよびＲＸ１は各々独立して、（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいは、ＲＸ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹＸ（ＹＸは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹＸ０）ＹＸ（ＹＸ０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ＹＸ１は、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（ＹＸ２）ＹＸ３（ＹＸ２は、Ｈまたはメチルであり、ＹＸ３は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基によるアミン基における水素原子の置き換えによって形成することができる。
【００３２】
本明細書で使用する用語「有効量」は、特定の疾患および病的状態を治療することができる本発明の方法の１種または複数の化合物の量を意味する。本発明に従って投与される化合物の具体的投与量は、例えば、投与される化合物、投与の経路、対象の状態、および治療されている病的状態の重症度を含む症例を取り囲む特定の環境によって決定されることは言うまでもない。
【００３３】
本明細書で使用する「薬物依存」は、ある薬物に対する異常な渇望もしくは欲求、または中毒を意味する。一般に、そのような薬物は、経口、非経口、経鼻または吸入を含む様々な投与手段のいずれかによって罹患者に投与される。本発明の方法により治療可能な薬物依存の例は、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、およびベンゾジアゼピン（例えば、バリウム（商標））への依存である。本明細書で使用する「薬物依存を治療すること」は、そのような依存を低減または軽減することを意味する。
【００３４】
別の実施において、本発明は、式（ＩＩ）を有する単離および精製された化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物に関し、
【００３５】
【化２】
2008500382.tif 000003
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一でも異なっていてもよく、Ｏ−Ｇｌｕｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから各々独立して選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、１〜３個のハロ原子で各々置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンズヒドリル、およびＯ−Ｇｌｕｃからなる群から選択される基であり、前記ベンズヒドリルのフェニル部分のうちの１つは、ナフチル、およびフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−によって置き換えられていてもよく、前記アリール基ならびに前記フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびベンズヒドリルのフェニル部分は、ハロ、ニトロ、Ｏ−ｇｌｕｃ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、前記炭素原子のうちの１つは、酸素、窒素またはイオウによって置き換えられていてもよく、
ｑは、１〜５の整数であり、
環１は、１または２個のオキソ基で置換されていてよいが、
ただし、Ｘ１が、−ＯＣＨ３の場合、Ｘ２は、−ＯＣＦ３ではなく、Ｘ２が、−ＯＣＨ３の場合、Ｘ１は、−ＯＣＦ３ではない。
【００３６】
この実施の好ましい実施形態において、Ｘ１およびＸ２は各々、同一でも異なっていてもよく、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、Ｒ１は、アリールであり、Ｒ２は、Ｈであり、ｑは、２である。
【００３７】
この実施の別の好ましい実施形態において、Ｘ１およびＸ２は各々、同一でも異なっていてもよく、−ＯＣＦ３であり、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２は、Ｈであり、ｑは、２である。
【００３８】
別の実施において、本発明は、式ＩＩＩを有する単離および精製された化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物に関し、
【００３９】
【化３】
2008500382.tif 000004
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一でも異なっていてもよく、ハロ、水素、ニトロ、Ｏ−Ｇｌｕｃ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、ベンズヒドリルからなる群から各々独立して選択され、前記ベンズヒドリルのフェニル部分のうちの１つは、ナフチルによって置き換えられていてもよく、前記アリール基ならびに前記アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびベンズヒドリルのアリール部分は、ハロ、ニトロ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、ベンズヒドリルからなる群から各々独立して選択され、前記ベンズヒドリルのフェニル部分のうちの１つは、ナフチルによって置き換えられていてもよく、前記アリール基ならびに前記アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびベンズヒドリルのアリール部分は、ハロ、ニトロ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
この実施の一実施形態において、Ｘ１は、水素または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、Ｘ２およびＸ３は、同一でも異なっていてもよく、水素、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択され、Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は各々、同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキルである。
【００４１】
この実施の別の実施形態において、Ｘ１は、Ｈまたは−ＯＣＨ３であり、Ｘ２およびＸ３は、同一でも異なっていてもよく、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される。
【００４２】
別の実施において、本発明は、式ＩＶを有する単離および精製された化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物に関し、
【００４３】
【化４】
2008500382.tif 000005
式中、Ｒ７は、アミンまたはオキソである。
【００４４】
上記の式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの単離および精製された代謝産物は、
２−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ベンゼン−１，４−ジオールまたはそのグルクロニド抱合体、
２−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシフェノール、
５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン、
２−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはその硫酸抱合体もしくはグルクロニド抱合体、
２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメトキシフェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンまたはそのグルクロニド抱合体、
５−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２−オンまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
５−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−ヒドロキシフェノール−ピペリジン−２−オンまたはそのグルクロニド抱合体、
６−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ（１，３）オキサジン−２−オールまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
５−トリフルオロメトキシサリチル酸、
２−フェニル−３−アミノ−ピペリジン、
２−フェニル−３−オキソ−ピペリジン、
２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、
２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４１トリフルオロメトキシ−フェノール、
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンおよび
５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２−オン
からなる群から選択されることが好ましい。
【００４５】
また、本発明は、薬学的に許容できる式Ｉの化合物の代謝産物、またはそれらの類縁体の酸付加塩および塩基塩に関する。薬学的に許容できる本発明の上述の塩基化合物の酸付加塩を調製するのに使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））などの薬理学的に許容できる陰イオンを含む塩を形成する酸である。
【００４６】
式Ｉの化合物は、光学中心を有するため、様々な鏡像異性立体配置で存在することがある。本発明には、式Ｉのそのような化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに他の立体異性体および光学異性体、ならびにそれらのラセミおよび他の混合物が含まれる。例えば、式Ｉの化合物には、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体ならびにシスおよびトランス異性体が含まれる。本発明には、式Ｉの化合物のすべての放射性標識体がさらに含まれる。好ましい放射性標識化合物は、放射性標識が、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉから選択される化合物である。そのような放射性標識化合物は、代謝薬物動態試験、マスバランス、薬物代謝産物の定量および定性分析において、ならびに動物およびヒトにおける結合アッセイにおいて研究および診断ツールとして有用である。
【００４７】
別の実施において、本発明は、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの代謝的運命を評価するためのアッセイに関し、前記アッセイは、式（Ｉ）の代謝産物またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの代謝産物を個々に、またはそれらの任意の組合せで含む。
【００４８】
別の実施において、本発明は、哺乳類においてサブスタンスＰの効果に拮抗するための医薬組成物であって、サブスタンスＰに拮抗する量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００４９】
別の実施において、本発明は、その受容体部位における過剰なサブスタンスＰの効果に伴う状態を哺乳類において治療するための医薬組成物であって、その受容体部位におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００５０】
別の実施において、本発明は、その受容体部位における過剰なサブスタンスＰの効果に伴う状態を哺乳類において治療するための医薬組成物であって、前記状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００５１】
別の実施において、本発明は、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患）；不安症；嘔吐；うつ病性障害；大腸炎；精神病；疼痛；胃食道逆流疾患；湿疹もしくは鼻炎などのアレルギー；慢性閉塞性気道疾患；ツタウルシなどの過敏性障害；狭心症、片頭痛およびレイノー病などの血管攣縮性疾患；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維化性およびコラーゲン疾患；肩手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー；アルコール症などの中毒障害；ストレス関連の身体疾患；末梢神経障害；神経痛；アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連の認知症、糖尿病性神経障害または多発性硬化症などの神経病理学的障害；全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑制に関連する障害；ならびに結合組織炎などのリウマチ性疾患、好ましくは嘔吐および大うつ病、気分変調性障害もしくは特定不能のうつ病性障害などのうつ病性障害からなる群から選択される状態を哺乳類において治療するための医薬組成物であって、その受容体部位におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
別の実施において、本発明は、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患）；不安症；嘔吐；うつ病性障害；大腸炎；精神病；疼痛；胃食道逆流疾患；湿疹もしくは鼻炎などのアレルギー；慢性閉塞性気道疾患；ツタウルシなどの過敏性障害；狭心症、片頭痛およびレイノー病などの血管攣縮性疾患；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維化性およびコラーゲン疾患；肩手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー；アルコール症などの中毒障害；ストレス関連の身体疾患；末梢神経障害；神経痛；アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連の認知症、糖尿病性神経障害または多発性硬化症などの神経病理学的障害；全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑制に関連する障害；ならびに結合組織炎などのリウマチ性疾患、好ましくは嘔吐および大うつ病、気分変調性障害もしくは特定不能のうつ病性障害などのうつ病性障害からなる群から選択される状態を哺乳類において治療するための医薬組成物であって、前記状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００５３】
別の実施において、本発明は、その治療または予防が、サブスタンスＰ仲介性神経伝達の減少により達成または促進される哺乳類における状態を治療するための医薬組成物であって、その受容体部位におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００５４】
別の実施において、本発明は、その治療または予防が、サブスタンスＰ仲介性神経伝達の減少により達成または促進される哺乳類における状態を治療するための医薬組成物であって、前記状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００５５】
別の実施において、本発明は、哺乳類においてサブスタンスＰの効果に拮抗する方法であって、サブスタンスＰに拮抗する量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を前記哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００５６】
別の実施において、本発明は、その受容体部位における過剰のサブスタンスＰの効果に伴う状態を哺乳類において治療する方法であって、その受容体部位におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を前記哺乳類に投与することを含み、前記哺乳類は、前記治療を必要としている方法に関する。
【００５７】
別の実施において、本発明は、その受容体部位における過剰のサブスタンスＰの効果に伴う状態を哺乳類において治療する方法であって、前記状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を前記哺乳類に投与することを含み、前記哺乳類は、前記治療を必要としている方法に関する。
【００５８】
別の実施において、本発明は、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患）；不安症；嘔吐；うつ病性障害；大腸炎；精神病；疼痛；胃食道逆流疾患；湿疹もしくは鼻炎などのアレルギー；慢性閉塞性気道疾患；ツタウルシなどの過敏性障害；狭心症、片頭痛およびレイノー病などの血管攣縮性疾患；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維化性およびコラーゲン疾患；肩手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー；アルコール症などの中毒障害；ストレス関連の身体疾患；末梢神経障害；神経痛；アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連の認知症、糖尿病性神経障害または多発性硬化症などの神経病理学的障害；全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑制に関連する障害；ならびに結合組織炎などのリウマチ性疾患、好ましくは嘔吐および大うつ病、気分変調性障害もしくは特定不能のうつ病性障害などのうつ病性障害からなる群から選択される状態を哺乳類において治療する方法であって、その受容体部位におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を前記哺乳類に投与することを含み、前記哺乳類は、前記治療を必要としている方法に関する。
【００５９】
別の実施において、本発明は、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患）；不安症；嘔吐；うつ病性障害；大腸炎；精神病；疼痛；胃食道逆流疾患；湿疹もしくは鼻炎などのアレルギー；慢性閉塞性気道疾患；ツタウルシなどの過敏性障害；狭心症、片頭痛およびレイノー病などの血管攣縮性疾患；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維化性およびコラーゲン疾患；肩手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー；アルコール症などの中毒障害；ストレス関連の身体疾患；末梢神経障害；神経痛；アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連の認知症、糖尿病性神経障害または多発性硬化症などの神経病理学的障害；全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑制に関連する障害；ならびに結合組織炎などのリウマチ性疾患、好ましくは嘔吐および大うつ病、気分変調性障害もしくは特定不能のうつ病性障害などのうつ病性障害からなる群から選択される状態を哺乳類において治療する方法であって、前記状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を前記哺乳類に投与することを含み、前記哺乳類は、前記治療を必要としている方法に関する。
【００６０】
別の実施において、本発明は、その治療または予防が、サブスタンスＰ仲介性神経伝達の減少により達成または促進される哺乳類における状態を治療する方法であって、その受容体部位におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を前記哺乳類に投与することを含み、前記哺乳類は、前記治療を必要としている方法に関する。
【００６１】
別の実施において、本発明は、その治療または予防が、サブスタンスＰ仲介性神経伝達の減少により達成または促進される哺乳類における状態を治療する方法であって、前記状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物の単離および精製された代謝産物、またはその類縁体、好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物を前記哺乳類に投与することを含み、前記哺乳類は、前記治療を必要としている方法に関する。
【００６２】
有利には、式Ｉの代謝産物、またはそれらの類縁体を、１種または複数の他の治療薬と併せて使用することができる。当然のことながら、本発明は、他の治療薬と併せた、一般式Ｉの代謝産物、もしくはその類縁体、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用を包含する。
【００６３】
化学者には当然のことながら、本発明の特定の化合物は、特定の立体化学的、互変異性、または幾何学的立体配置をとることがある１個または複数の原子を含み、立体異性体、互変異性体、位置および立体配置異性体を生じる。そのようなすべての異性体およびそれらの混合物は、本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物および溶媒和物も含まれる。
【００６４】
本発明には、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、本発明によって包含される他の化合物はあるが、式Ｉ〜ＸＸＩＶに示される化合物と同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
【００６５】
上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容できる前記化合物または前記プロドラッグの塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量所要量の低減による特定の治療上の利点を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。一般的に、本発明の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、下記に例示される手順または当技術分野において知られている手順を行うことにより調製することができる。本発明の１４Ｃ標識化合物は、米国特許第５，５５２，４１２号に概説および例示されている方法により、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
【００６６】
実質的に純粋な形態または知られている組成の混合物である本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏの代謝研究のための分析標準品として、または新たな化学物質の化学合成または生合成のための中間体として使用することができる。化合物は、固体として、または溶液で単離することができる。
【００６７】
本発明の治療の方法において、ある代謝産物を、錠剤中などで対象に直接投与することができ、またはその代謝産物を、代謝を介して対象の体内で生じさせることによって投与することができる。例えば、投与後に、代謝を介して対象の体内で望ましい代謝産物が生成する量の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン（ヒトに３０ｍｇの遊離塩基を単回経口投与）を対象に投与することにより、本発明の代謝産物を効率的に投与し、疾患または状態を治療することができる。さらに、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの投与経路および用量を要望通りに変え、代謝産物の望ましいｉｎ  ｖｉｖｏ濃度および産生速度を得ることができる。
【００６８】
薬学的に許容できる本発明の代謝産物の酸付加塩は、化合物それ自体から、またはそのエステルのいずれかから形成されてよく、製薬化学において使用されることが多い薬学的に許容できる塩が含まれる。例えば、塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの試剤を含むスルホン酸、硫酸、硝酸、リン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、コハク酸、ギ酸、フタル酸、乳酸などの無機または有機酸と、最も好ましくは塩酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、酢酸およびプロピオン酸と形成することができる。
【００６９】
上述のように、本発明の代謝産物は、薬学的に許容できる塩の形態で投与することができる。塩は、上記に記載してきたように、本発明の代謝産物を、塩基性の場合には適当な酸と反応させることにより、有機化学においてよくあるように好都合に形成される。塩は、適度な温度にて高収率で瞬時に形成され、合成の最終ステップとしての適当な酸性洗浄液から代謝産物を単に単離することにより調製されることが多い。塩を形成する酸は、アルカノール、ケトンまたはエステルなどの適切な有機溶媒、または水性有機溶媒に溶かされる。一方、本発明の代謝産物が遊離塩基形態であることが望ましい場合、通常の実施に従い、塩基性の最終洗浄ステップから単離される。塩酸塩を調製するために好ましい技法は、適当な溶媒に遊離塩基を溶かし、モレキュラーシーブ上で溶液を完全に乾燥し、それに塩化水素ガスを通気することである。
【００７０】
薬剤として使用される場合、ヒトに投与される本発明の化合物の投与量は、かなり広く変化し、主治医の判断に左右される。注目すべきは、その塩形成部分がかなりの分子量を有するラウリル酸塩などの塩の形態で投与される場合、代謝産物の投与量を調整することが必要な場合がある。有効な投与は、約５ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは３０ｍｇ／日であってよい。その日の様々な時間に薬物の１日投与量を少しずつ投与することが実際的であることが多いのは言うまでもない。しかしながら、ある症例において、投与される化合物の量は、活性成分の溶解性、使用される製剤および投与経路などの要素に左右されるはずである。
【００７１】
本発明の代謝産物の投与経路は、重要ではない。代謝産物を消化管から吸収することができるが、ある場合において望ましい場合、代謝産物を、経皮的に、または直腸による吸収のための坐剤として投与することができる。錠剤、チュアブル錠剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤および懸濁剤を含む通常のタイプの組成物すべてを使用することができる。組成物は、単一の錠剤もしくはカプセルまたは好都合な容積の液体であってよい用量単位中に１日投与量、または１日投与量の好都合な分画を含有するように製剤化される。
【００７２】
通常、組成物のすべては、製薬化学において通常である方法に従って調製され、かつ／または本明細書に例示されている反応などのｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝反応から単離される。親化合物、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンは、米国特許第５，７７３，４５０号に概説および／または例示されている手順により調製される。代謝産物は、直接合成するか、あるいは実施例に記載の反応などのｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏの酵素または代謝反応によって作製することができる。
【００７３】
製剤化の方法は、当技術分野においてよく知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１９版（１９９５）に開示されている。本発明内で使用するための医薬組成物は、滅菌した非発熱性の液状液剤もしくは懸濁剤、コーティングされたカプセル剤、坐剤、凍結乾燥散剤、経皮パッチ剤の形態、または当技術分野において知られている他の形態であってよい。
【００７４】
カプセル剤は、代謝産物を適当な希釈剤と混ぜ、適量の混合物をカプセルに充填することにより調製される。通常の希釈剤には、様々な種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトールおよびスクロースなどの糖、穀粉および類似の食用粉末などの不活性な粉末物質が含まれる。
【００７５】
錠剤は、直接圧縮により、湿式造粒により、または乾式造粒により調製される。通常、それらの製剤は、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに代謝産物を組み入れる。典型的な希釈剤には、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸または硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩および粉末糖が含まれる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンならびにラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖などの物質である。アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含む天然および合成ガムも好都合である。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスも、結合剤としての役割を果たすことができる。
【００７６】
錠剤およびパンチがダイ中に固着するのを防ぐため、錠剤製剤化において滑沢剤を使用することができる。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、ステアリン酸ならびに水素化植物油などの滑りやすい固体から選択される。
【００７７】
錠剤崩壊剤は、錠剤が濡れた場合に、代謝産物を放出するために錠剤の崩壊を容易にする物質である。それらには、デンプン、粘土、セルロース、アルギンおよびガム、より詳細には、コーンスターチおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプおよびカルボキシメチルセルロースが含まれ、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを同様に使用することができる。
【００７８】
錠剤は、香料および封止剤としての糖で、または錠剤の溶解特性を修正するために塗膜形成性保護剤でコーティングされることが多い。また、代謝産物を、当技術分野において今では十分に確立しているように、製剤化において大量のマンニトールなどのおいしい味のする物質を用いることにより、チュアブル錠剤として製剤化することができる。
【００７９】
本発明の代謝産物が坐剤として投与される場合には、典型的な基剤を使用することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であり、ワックスの添加により修飾し、その融点をわずかに上昇させることができる。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基剤が広く用いられている。
【００８０】
代謝産物の効果は、適切な製剤化により遅延または延長することができる。例えば、代謝産物のゆっくりと溶けるペレットを調製し、錠剤またはカプセルに組み入れることができる。この技法は、いくつかの異なる溶解速度のペレットを製造し、ペレットの混合物をカプセルに充填することにより改良することができる。錠剤またはカプセル剤を、予測可能な期間、溶解に抵抗する塗膜でコーティングすることができる。しかも、非経口調製物を、血清中でのみゆっくりと分散させる油状または乳化ビヒクルに代謝産物を溶解または懸濁することにより、長時間作用性にすることができる。
【００８１】
サブスタンスＰ拮抗薬としての本発明の化合物の活性は、オートラジオグラフィーによってタキキニン受容体を可視化するための放射性リガンドを用い、ウシ尾状核組織においてその受容体部位におけるサブスタンスＰの結合を阻害するそれらの能力により決定することができる。本明細書に記載の化合物のサブスタンスＰに拮抗する活性は、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．２５８、ｐ．５１５８（１９８３）で報告されているように、Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉ他により記載されている標準的アッセイ手順を用いることにより評価することができる。基本的に、この方法は、前記摘出ウシ組織において、それらの受容体部位における放射性標識サブスタンスＰリガンドの量を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を決定し、それにより、試験される各化合物について特徴的なＩＣ５０値を得るものである。
【００８２】
この手順において、ウシ尾状核組織を、−７０℃フリーザーから取り出し、７．７のｐＨを有する氷冷した５０倍量（ｗ．／ｖ．）の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトリメタミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ））塩酸塩緩衝液中でホモジナイズする。ホモジネートを、３０，０００×Ｇにて２０分間遠心分離する。ペレットを、５０倍量のＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、再ホモジナイズし、次いで、３０，０００×Ｇにてさらに２０分間遠心分離する。次いで、ペレットを、２ｍＭの塩化カルシウム、２ｍＭの塩化マグネシウム、４０ｇ／ｍｌのバシトラシン、４μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇのキモスタチンおよび２００ｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有する４０倍量の氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．７）に再懸濁する。このステップは、組織調製物の製造を完結させる。
【００８３】
次いで、放射性リガンド結合手順を、以下の方法で、すなわち、１μＭの濃度にした試験化合物１００μｌの添加と、続く０．５ｍＭの最終濃度にした放射性リガンド１００μｌの添加、次いで、最後の上述のように製造した組織調製物８００μｌの添加により反応を開始させることによって行う。したがって、最終容量は１．０ｍｌであり、次に、反応混合物をボルテックスし、室温（約２０℃）にて２０分間インキュベートする。次いで、セルハーベスターを用いてチューブを濾過し、ガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．７）で４回洗浄する。フィルターは、濾過手順に先立って、前もって２時間予浸させておいた。次いで、放射能を、５３％の計数効率にてＢｅｔａカウンター中で決定し、標準的な統計的方法を用いることによりＩＣ５０値を計算する。
【００８４】
様々な精神病性障害を管理するための神経遮断薬としての本発明の化合物の抗精神病活性は、主に、モルモットにおけるサブスタンスＰ誘発性またはサブスタンスＰ作動薬誘発性運動過剰を抑制するそれらの能力についての研究により決定される。この研究は、まず、対照化合物または本発明の適切な試験化合物をモルモットに投与し、次いで、カニューレを介する脳内投与によりサブスタンスＰまたはサブスタンスＰ作動薬をモルモットに注射し、その後、前記刺激物に対する個々の自発運動応答を測定することにより行われる。
【００８５】
本発明の組成物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体を用い、従来の方法で製剤化することができる。すなわち、本発明の活性化合物は、経口、口腔、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）もしくは直腸投与用に、または吸入または吹送による投与に適している形態で製剤化することができる。
【００８６】
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容できる賦形剤と一緒に従来の手段によって調製される、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によりコーティングすることができる。経口投与のための液状調製物は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとるか、あるいは使用前の水または他の適当なビヒクルによる構成のために乾燥製品として提供することができる。そのような液状調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤と一緒に従来の手段によって調製することができる。
【００８７】
口腔投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
【００８８】
本発明の化合物は、従来のカテーテル処置技法または注入を用いることを含む注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、追加の保存剤と一緒に、単位剤形で、例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器中に提供することができる。組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化物質を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌したパイロジェンフリーの水による再構成用の粉末形態であってよい。
【００８９】
また、本発明の化合物は、坐剤または保留浣腸剤などの、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する直腸組成物に製剤化することができる。
【００９０】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の化合物は、患者によって圧搾または排出されるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いた加圧式容器またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、定量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末ミックスを含有するインヘイラーまたはインサフレーターで使用するためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）を製剤化することができる。
【００９１】
上記で言及されている状態（例えば、うつ病）の治療のために平均的な成人したヒトに経口、非経口または口腔投与するための本発明の化合物の推定投与量は、単位投与量当たり化合物０．１〜２００ｍｇであり、例えば、１日当たり１〜４回投与される。
【００９２】
平均的な成人したヒトにおける上記で言及されている状態（例えば、片頭痛）を治療するためのエアゾール製剤は、エアゾールの各定量すなわち「パフ」が、本発明の化合物２０μｇ〜１０００μｇを含有するように構成されることが好ましい。エアゾールによる全１日投与量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内とする。投与は、１日数回、例えば、２、３、４または８回であってよく、例えば、毎回１、２または３ドーズが投与される。
【００９３】
注目すべきことに、本発明の化合物は、これまでに示した経路のいずれかにより、単独か、あるいは薬剤として許容できる担体と組み合わせて投与することができ、そのような投与は、単一の剤形と複数の剤形双方で行うことができる。より詳細には、本発明の化合物または本発明の化合物と他の化合物の組合せは、多種多様な異なる剤形で投与することができ、すなわち、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、水性懸濁液、注射用液剤、エリキシール剤、シロップ剤などの形態で様々な薬学的に許容できる不活性な担体と組み合わせることができる。そのような担体には、固形の希釈剤または充填剤、滅菌した水性媒質および様々な非毒性有機溶媒などが含まれる。さらに、そのような経口医薬製剤は、そのような目的で一般に用いられるタイプの様々な物質により適当に甘くし、かつ／または味をつけることができる。一般に、本発明の化合物は、全組成物の約０．５重量％〜約９０重量％の濃度レベルでそのような剤形中に存在する。
【００９４】
上記で言及されている状態の治療のために平均的な成人したヒトに経口、非経口、直腸または口腔投与するための組合せ製剤における本発明の活性化合物の推定１日投与量は、単位投与量当たり化合物約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、例えば、１日当たり１〜４回投与される。
【００９５】
平均的な成人したヒトにおける上記で言及されている状態を治療するためのエアゾール組合せ製剤は、エアゾールの各定量すなわち「パフ」が、本発明の化合物約０．０１μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくはそのような化合物約１μｇ〜約１０ｍｇを含有するように構成されることが好ましい。投与は、１日数回、例えば、２、３、４または８回であってよく、例えば、毎回１、２または３ドーズが投与される。
【００９６】
本明細書に引用されているすべての参考文献および特許は、参照により組み込まれるものとする。
【００９７】
以下のスキームおよび実施例において、下記の用語は、下記の一般的意味を有することが意図されている。
℃：セ氏温度
ｄ：二重線（スペクトルの）
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｍｇ：ミリグラム
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：結合定数（ＮＭＲにおいて）
Ｌ：リットル
ｍＭまたはｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍ／ｅ  質量電荷比（質量分析法において）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｐｐｍ：百万分率
ｒｔまたはＲＴ：室温
ｓ：一重線（ＮＭＲ）
ｔ：三重線（ＮＭＲ）
μｇ：マイクログラム
【００９８】
下記のスキームおよび実施例は、本発明の説明として提供されるもので、それらは、決して本発明の範囲を制約するものではない。
【実施例】
【００９９】
（実施例１）
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの単離
材料および方法
６名の健常な男性ヒト対象（４名はＣＹＰ２Ｄ６の迅速代謝者（ＥＭ）であり、２名は、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝欠損者（ＰＭ）である）に、［１４Ｃ］−（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン（Ｌｏｔ＃  ４９８００−５９−３、比放射能１．２２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、放射性純度＞９９％）１００＊Ｃｉを含有する単回３０ｍｇ（遊離塩基）経口投与量の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンを投与した。血液試料を、下記の時点、すなわち投与後１、４、８、１２、および２４時間目にレッドトップチューブ（保存剤および抗凝血剤および血清分離剤なし）中に集めた。血液試料を４℃にて遠心分離し、血清をきれいなチューブに移した。
【０１００】
血清試料からの代謝産物の抽出
ａ）血清試料を、ヒト対象ごとに別々にプールし（各サンプリング時間から３ｍｌ、合計１５ｍｌ）、各プールからの１．５ｍＬのアリコートを、アセトニトリル５ｍＬで抽出した。混合物を、５分間ボルテックス混合し、３５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、沈殿したタンパク質を除去した。上清を合わせ、少量の上清をカウントした。放射能の約９６％（全対照の平均）が上清中に回収された。上清を、室温にてターボバップで窒素中蒸発させた。残渣を、移動相で再構成し、各対象について１００Ｌのアリコートを、プロファイリングおよび代謝産物同定のためにＨＰＬＣシステムに注入した。
ｂ）．試料容量に従い、尿試料をプールした。尿試料約２〜５ｍＬを、室温にてターボバップで窒素中蒸発させ、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ４．０）／メタノール／ジメチルスルホキシド（１．５：１．５：１）２００ｕｌ中で再構成した。１００μＬのアリコートを、プロファイリングのためにさらに精製することなくＨＰＬＣ−Ａｒｃシステムに注入した。約８０ｍＬの尿プールを、室温にてターボバップで乾燥し、次いで、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ４．０）／メタノール／ジメチルスルホキシド（１．５：１．５：１）６００μｌ中で再構成した。８０μＬのアリコートを、代謝産物同定のためにＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
ｃ）．試料重量に従い、糞便試料をプールした。代謝産物プロファイリングの場合、各試料プール約１ｇをアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（６：１  ｖ／ｖ）７ｍＬで２回抽出し、両抽出液の１００μＬアリコートをカウントし、回収率を決定した。放射能の約８８．２％が上清中に回収された。上清を、室温にてターボバップで窒素中蒸発させ、残渣を、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ５．０）／メタノール／ジメチルスルホキシド（１．５：１．５：１）５００μＬで再構成した。１００μＬのアリコートを、プロファイリングのためにＨＰＬＣ−Ａｒｃシステムに注入した。代謝産物同定の場合、各試料プール１０ｇをアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（５：１  ｖ／ｖ）３０ｍＬで２回抽出した。上清を合わせ、室温にてＴｕｒｂｏｖａｐで乾燥させた。乾燥させた残渣を水５ｍＬに溶かし、ヘキサン１５ｍＬで２回抽出した。ヘキサン層を除き、水層を酢酸エチル１５ｍｌでさらに２回抽出した。抽出液を合わせ、室温にてターボバップで乾燥し、残渣を、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ５．０）／メタノール／ジメチルスルホキシド（１．５：１．５：１）３６０μＬで再構成した。９０μＬのアリコートを、代謝産物同定のためにＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【０１０１】
血清中の代謝産物のプロファイリングおよび定量的評価
−ＲＡＭ検出器を用い、ＨＰＬＣカラム上で分離された個々のピークにおける放射能を測定することにより、各代謝産物を定量化することができた。−ＲＡＭは、ｃｐｍで統一された関心領域を含むプリントアウト、これらの関心領域における放射性標識材料のパーセンテージ、およびラジオクロマトグラムを提供した。−ＲＡＭは、ＭＳ検出後のＨＰＬＣカラム溶出液にＴｒｕ−Ｃｏｕｎｔシンチレーションカクテル４ｍＬ／ｍｉｎを添加し、均一な液体シンチレーション計数モードで操作した。
【０１０２】
ヒト肝Ｓ９抽出物における５−トリフルオロメトキシサリチル酸の生成の定性的評価
ヒト肝Ｓ９画分（ＨＬ−１１２３）を用い、５−トリフルオロメトキシサリチル酸の生成を調べた。［１４Ｃ］−（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの溶液（約２７Ｍ）を、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４、および補因子溶液（９ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５４ｍＭ  ＮＡＤＰ、６．２ｍＭ  ＤＬ−イソクエン酸、および０．５Ｕ／ｍｌイソクエン酸デヒドロゲナーゼ）の存在下、総容量１０ｍｌでＨＬ−１１２３（３７ｍｇ／ｍｌＳ９タンパク質）と共にインキュベートした。反応は、Ｓ９抽出物の添加によって開始させ、インキュベーションを、３７℃にて振盪水浴中で行った。反応混合物は、１、１５および２４時間目にモニターし、ＡＣＮ（５ｍＬ）の添加により停止させた。混合物を、５分間ボルテックス混合し、３５００ｒｐｍにて５分間遠心分離し、沈殿したタンパク質を除去した。上清を、室温にてターボバップで窒素中蒸発させた。残渣を、移動相で再構成し、各反応について１００Ｌのアリコートを、プロファイリングのためにＨＰＬＣシステムに注入した。
【０１０３】
以下に記載の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ５）／ＡＣＮ  ＨＰＬＣシステムを用い、１５および２４時間の肝Ｓ９インキュベーション混合物から５−トリフルオロメトキシサリチル酸代謝産物を単離および精製した。精製されたＨＰＬＣ分画（２７〜３０分）を窒素気流中で乾燥し、使用するまで−２０℃にて保存した。
【０１０４】
上述の方法を用い、下記の化合物を単離した。
２−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ベンゼン−１，４−ジオールのグルクロニド抱合体  ｍ／ｚ  ４７９
２−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシフェノール  ｍ／ｚ  ２０８
５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン  ｍ／ｚ  ４０９
２−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシ−フェノールの硫酸抱合体  ｍ／ｚ  ３０５
２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメトキシフェノールのグルクロニド抱合体  ｍ／ｚ  ３８５
ヒドロキシ２−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールのグルクロニド抱合体  ｍ／ｚ  ７３５
ヒドロキシ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンのグルクロニド抱合体  ｍ／ｚ  ５７３
５−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２−オンのグルクロニド抱合体  ｍ／ｚ  ５５７
ヒドロキシ２−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールのグルクロニド抱合体  ｍ／ｚ  ５５９
２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールのグルクロニド抱合体  ｍ／ｚ  ５４３
５−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−ヒドロキシフェノール−ピペリジン−２−オンのグルクロニド抱合体  ｍ／ｚ  ４１０
６−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ（１，３）オキサジン−２−オールのグルクロニド抱合体  ｍ／ｚ  ３９５
ヒドロキシ２−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールのグルクロニド抱合体  ｍ／ｚ  ５５９
５−トリフルオロメトキシサリチル酸  ｍ／ｚ  ２２１
２−フェニル−３−アミノ−ピペリジン  ｍ／ｚ  １７７
２−フェニル−３−オキソ−ピペリジン  ｍ／ｚ  １７６
２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド  ｍ／ｚ  ３９７
ヒドロキシ２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノール  ｍ／ｚ  ３８３
２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４１トリフルオロメトキシ−フェノール  ｍ／ｚ  ３６７
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン  ｍ／ｚ  ３８１
５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２−オン  ｍ／ｚ  ３８１
５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２−オン  ｍ／ｚ  ３９５
【０１０５】
（実施例２）
５−トリフルオロメトキシサリチル酸の化学合成
Ａ．２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸の合成
２−ブロモ−１−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の無水エーテル（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中、−７８℃にて、５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（０．７３８ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を、磁気的に撹拌しながら加えた。１５分後、無水一酸化炭素を、反応混合物に１０分間通気した。反応混合物を室温まで温めた。エーテル溶液を、５％水酸化ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液を、１Ｎ塩酸溶液（ｐＨ２）で酸性化し、次いで、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸約０．２６ｇが得られた。
【０１０６】
Ｂ．２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（５−トリフルオロメトキシサリチル酸）の合成
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（２３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．９ｍＬ）溶液に、０℃にて三臭化ホウ素（０．１００ｍＬ、１Ｍ塩化メチレン溶液）を加えた。反応を１６時間続けた。溶液を、１Ｎ塩酸溶液を用いて酸性（ｐＨ＝０）とし、酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸（５−トリフルオロメトキシサリチル酸）約１１ｍｇが得られた。
【０１０７】
核磁気共鳴
核磁気共鳴実験は、４００ＭＨｚ（１Ｈ）にて行った。典型的な１Ｄプロトン実験は、スペクトル領域０〜８または０〜１３百万分率（ｐｐｍ）にわたって行った。
【０１０８】
結果
５−トリフルオロメトキシサリチル酸
５−トリフルオロメトキシサリチル酸は、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ５．０）／ＡＣＮ  ＨＰＬＣシステムで約２８．５分の保持時間を有し、イオン化効率は低かった。５−トリフルオロメトキシサリチル酸は、すべてのＥＭおよびＰＭ対象において検出され、ＥＭおよびＰＭ対象についてそれぞれ、総放射能の約５６％および２９％を占めた。
【０１０９】
ＨＰＬＣ精製された分画の陰イオンＥＳＩマススペクトルの全イオン流（ＴＩＣ）レスポンスは、ｍ／ｚ２２１に脱プロトン化分子イオン［Ｍ−Ｈ］−を示した。５−トリフルオロメトキシサリチル酸のＣＩＤマススペクトルは、ｍ／ｚ２２１に脱プロトン化分子イオンを有し、５−トリフルオロメトキシサリチル酸が、窒素原子がゼロまたは偶数である切断生成物であることを示唆した。
【０１１０】
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸
共鳴は、−ＣＯＯＨに対応する１３．０３ｐｐｍ（broad、ｓ、１Ｈ）、−ＯＣＨ３に対応する３．８１ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、３個の置換基を含む環系と一致する７．５５〜７．４９（ｍ、２Ｈ）および７．２ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、ならびに、それぞれＤＭＳＯ（部分的に重水素化された）およびＨ２Ｏに対応する２．４７ｐｐｍ（ｍ）および３．３２ｐｐｍ（broad、ｓ）で観察された。上記のデータに基づき、２−ブロモ−１−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンのカルボキシル化生成物は、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸として同定された。
【０１１１】
５−トリフルオロメトキシサリチル酸
共鳴は、−ＯＣＨ３（出発材料２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸由来の不純物）に対応する３．８１ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、それぞれＤＭＳＯ（部分的に重水素化された）およびＥｔＯＡｃに対応する２．４７ｐｐｍ（ｍ）および１．９５ｐｐｍ（ｓ）、ならびに３個の置換基を含む環系と一致する７．６４ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．５３〜７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１、２．９Ｈｚ）、および７．０５ｐｐｍ（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）で観察された。
【０１１２】
本説明および特許請求の範囲の読解に基づき、本明細書に記載の組成物および方法に対する特定の変更形態は、当業者にとって明らかなはずである。本明細書に添付される特許請求の範囲は、これらの変更形態を包含することを意図するものである。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月3日(2007.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の単離および精製された代謝産物、もしくはその類縁体、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物。
【化１】
2008500382.tif 000010
【請求項２】
式（ＩＩ）を有する単離および精製された化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化２】
2008500382.tif 000011
［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一でも異なっていてもよく、Ｏ−Ｇｌｕｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＨ、−ＯＳＯ２ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから各々独立して選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは各々、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンズヒドリル、およびＯ−Ｇｌｕｃからなる群から選択される基であり、前記ベンズヒドリルのフェニル部分のうちの１つは、ナフチル、およびフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−によって置き換えられていてもよく、前記アリール基ならびに前記フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびベンズヒドリルのフェニル部分は、ハロ、ニトロ、Ｏ−ｇｌｕｃ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、前記炭素原子のうちの１つは、酸素、窒素またはイオウによって置き換えられていてもよく、
ｑは、１〜５の整数であり、
環１は、１または２個のオキソ基で置換されていてよいが、
ただし、Ｘ１が、−ＯＣＨ３の場合、Ｘ２は、−ＯＣＦ３ではなく、Ｘ２が、−ＯＣＨ３の場合、Ｘ１は、−ＯＣＦ３ではない］。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２が各々、同一でも異なっていてもよく、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｒ１が、アリールであり、
Ｒ２が、Ｈであり、
ｑが、２である
請求項２に記載の単離および精製された化合物。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２が各々、同一でも異なっていてもよく、−ＯＣＦ３であり、
Ｒ１が、フェニルであり、
Ｒ２が、Ｈであり、
ｑが、２である
請求項３に記載の単離および精製された化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）を有する単離および精製された化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化３】
2008500382.tif 000012
［式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同一でも異なっていてもよく、ハロ、水素、ニトロ、Ｏ−Ｇｌｕｃ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、ベンズヒドリルからなる群から各々独立して選択され、前記ベンズヒドリルのフェニル部分のうちの１つは、ナフチルによって置き換えられていてもよく、前記アリール基ならびに前記アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびベンズヒドリルのアリール部分は、ハロ、ニトロ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、ベンズヒドリルからなる群から各々独立して選択され、前記ベンズヒドリルのフェニル部分のうちの１つは、ナフチルによって置き換えられていてもよく、前記アリール基ならびに前記アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびベンズヒドリルのアリール部分は、ハロ、ニトロ、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、１〜３個のハロ原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項６】
Ｘ１が、水素または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシであり、
Ｘ２およびＸ３が、同一でも異なっていてもよく、水素、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択され、
Ｍが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６が各々、同一でも異なっていてもよく、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキルである
請求項５に記載の単離および精製された化合物。
【請求項７】
Ｘ１が、ＨまたはＯＣＨ３であり、
Ｘ２およびＸ３が、同一でも異なっていてもよく、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、およびヒドロキシからなる群から各々独立して選択される
請求項６に記載の単離および精製された化合物。
【請求項８】
式ＩＶを有する単離および精製された化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物もしくは光学異性体、またはそのプロドラッグ
【化４】
2008500382.tif 000013
［式中、Ｒ７は、アミンまたはオキソである］。
【請求項９】
２−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ベンゼン−１，４−ジオールまたはそのグルクロニド抱合体、
２−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシフェノール、
５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン、
２−アミノメチル−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはその硫酸抱合体もしくはグルクロニド抱合体、
２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメトキシフェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンまたはそのグルクロニド抱合体、
５−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２−オンまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
５−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−ヒドロキシフェノール−ピペリジン−２−オンまたはそのグルクロニド抱合体、
６−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−ベンゾ（１，３）オキサジン−２−オールまたはそのグルクロニド抱合体、
ヒドロキシ２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェノールまたはそのグルクロニド抱合体、
５−トリフルオロメトキシサリチル酸、
２−フェニル−３−アミノ−ピペリジン、
２−フェニル−３−オキソ−ピペリジン、
２−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、
２−［（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４１トリフルオロメトキシ−フェノール、
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンおよび
５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−６−フェニル−ピペリジン−２−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の単離および精製された代謝産物。
【請求項１０】
請求項１に記載の単離および精製された代謝産物を含む（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジンの体内動態を評価するためのアッセイ。
【請求項１１】
炎症性疾患、不安症、嘔吐、うつ病性障害、大腸炎、精神病、疼痛、胃食道逆流疾患、アレルギー、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障害、血管攣縮性疾患、線維化性およびコラーゲン疾患、反射性交感神経性ジストロフィー、中毒障害、ストレス関連の身体疾患、末梢神経障害、神経痛、神経病理学的障害、免疫促進または抑制に関連する障害、およびリウマチ性疾患からなる群から選択される状態を哺乳類において治療するための医薬組成物であって、その受容体部位におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するのに有効な量の請求項１に記載の化合物の単離および精製された代謝産物、もしくはその類縁体、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記状態または障害が、嘔吐または大うつ病、気分変調性障害もしくは特定不能のうつ病性障害から選択されるうつ病性障害である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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