(57)【要約】  本発明は、咳の治療または予防のための式(Ｉ)および(II)のホスフィン酸誘導体並びに式(III)のスルフィン酸誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
咳を治療するための薬剤の製造における、式(Ｉ)
【化１】
2008525435.tif 000010
（式中、R1はヒドロキシ基、ハロゲンまたはオキソ基を表わす）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または光学異性体の使用。
【請求項２】
ハロゲンはフッ素である請求項１記載の使用。
【請求項３】
咳を治療するための薬剤の製造における、式(II)
【化２】
2008525435.tif 000011
［式中、R2は水素、ヒドロキシ基、C1−C7アルキル、C1−C7アルコキシまたはハロゲンを表わし；
R3は水素、C1−C7アルキル（場合によりヒドロキシ、メルカプト、C1−C7アルコキシ、C1−C7チオアルコキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換される）、アリールまたはヘテロアリールを表わすが、
但し、R2およびR3は同時に水素ではない］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または光学異性体の使用。
【請求項４】
咳を治療するための薬剤の製造における、式(III)
【化３】
2008525435.tif 000012
［式中、R4は水素、ヒドロキシ基またはハロゲンを表わし；
R5は水素、ヒドロキシ基、メルカプト、ハロゲンまたはオキソ基を表わし；
R6は水素またはC1−C7アルキル(場合によりヒドロキシ、メルカプト、C1−C7アルコキシ、C1−C7チオアルコキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換される)、アリールまたはヘテロアリールを表わす］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または光学異性体の使用。
【請求項５】
治療は咳の予防のためである請求項１〜４の何れかの項記載の使用。
【請求項６】
咳は慢性の咳である請求項１〜５の何れかの項記載の使用。
【請求項７】
治療の必要な患者に薬学的かつ薬理学的に有効な量の請求項１または２記載の式(Ｉ)の化合物を投与することからなる咳の治療法。
【請求項８】
治療の必要な患者に薬学的かつ薬理学的に有効な量の請求項３記載の式(II)の化合物を投与することからなる咳の治療法。
【請求項９】
治療の必要な患者に薬学的かつ薬理学的に有効な量の請求項４記載の式(III)の化合物を投与することからなる咳の治療法。
【請求項１０】
治療は咳の予防のためである請求項７〜９の何れかの項記載の方法。
【請求項１１】
咳は慢性の咳である請求項７〜１０の何れかの項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は咳の治療および予防におけるGABAB受容体アゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
GABA(4−アミノブタン酸)は哺乳動物の神経系において主要な抑制性神経伝達物質である。GABAは３種の主要な受容体、すなわち異なる特性を有するGABAA、GABABおよびGABACを活性化する。GABAB受容体アゴニストはCNS疾患、例えば脊髄痙縮の筋弛緩、心臓血管疾患、喘息、過敏性腸症候群(IBS)(WO 01/42252)のような腸運動性疾患の治療において、並びに運動促進剤および鎮咳剤(EP 0506853)として有用であることが知られている。GABAB受容体アゴニストはまた、嘔吐の治療(WO 96/11680)および一過性下部食道括約部弛緩の抑制(WO 98/11885)において有用であることが開示されている。
【０００３】
最も研究されているGABAB受容体アゴニストはバクロフェン(4−アミノ−3−(クロロフェニル)ブタン酸)であり、とりわけスイス特許No. CH 449,046で知られている。バクロフェンはここ数年間、抗けいれん剤として使用されている。EP 0319482は(3−アミノプロピル)メチルホスフィン酸(3−APMPiA)を開示しており、またEP 0356128はこの特定化合物の治療での強力なGABAB受容体アゴニストとしての使用を記載している。EP 0181833は置換された3−アミノプロピルホスフィン酸(3−APPiA)を開示しており、それはGABAB受容体部位に対して非常に高い親和性を示すことがわかった。バクロフェンと同様に、これらの化合物は例えば筋弛緩剤として使用することができる。EP 0463969およびFR 2722192は共にブチル鎖の3−炭素で異なる複素環式置換基を有する4−アミノブタン酸誘導体に関する。WO 01/42252およびWO 01/41743は１種またはそれ以上のGABAB受容体に対して親和性を有する新規化合物および治療でのこれらの活性化合物の使用を開示している。EP 0506853は哺乳動物の咳を治療するためのGABAB選択的アゴニストの使用を開示している。幾つかのホスフィン酸類似体についてGABAB受容体に対するそれらの親和性に関する構造活性相関およびそれらの筋弛緩作用はJ. Med. Chem., 38, 3297〜3312(1995)で検討されている。
【０００４】
さらに呼吸数に影響を与えるという欠点がなく許容される生体利用性を有する咳治療法が求められている。したがって、本発明の目的は咳を治療するための新規な治療法を見い出すことである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は咳の治療および予防におけるGABAB−アゴニストである特定化合物の使用に関する。
【０００６】
したがって、本発明の一態様は咳を治療するための薬剤の製造における式(Ｉ)
【化１】
2008525435.tif 000002
（式中、R1はヒドロキシ基、ハロゲンまたはオキソ基である）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または光学異性体の使用に関する。本発明の一態様は咳を治療するための薬剤の製造におけるR1がフッ素である前記式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【０００７】
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物の例は(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸；(2R)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸；(2S)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸；(3−アミノ−2−フルオロ−1−メチルプロピル)ホスフィン酸；(3−アミノ−2−オキソプロピル)ホスフィン酸；(2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸；(R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸；および(3−アミノ−1−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸である。
【０００８】
本発明の他の態様は咳を治療するための薬剤の製造における式(II)
【化２】
2008525435.tif 000003
［式中、R2は水素、ヒドロキシ基、C1−C7アルキル、C1−C7アルコキシまたはハロゲンであり；R3は水素、C1−C7アルキル（場合によりヒドロキシ、メルカプト、C1−C7アルコキシ、C1−C7チオアルコキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換される）、アリールまたはヘテロアリールであるが、但しR2およびR3は同時に水素ではない］の化合物およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または光学異性体の使用に関する。
【０００９】
さらに他の態様において、本発明は咳を治療するための薬剤の製造における式(III)
【化３】
2008525435.tif 000004
［式中、R4は水素、ヒドロキシ基またはハロゲンであり；R5は水素、ヒドロキシ基、メルカプト、ハロゲンまたはオキソ基であり；R6は水素またはC1−C7アルキル（場合によりヒドロキシ、メルカプト、C1−C7アルコキシ、C1−C7チオアルコキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換される）、アリールまたはヘテロアリールである］の化合物およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物または光学異性体の使用に関する。
【００１０】
本発明において有用な式(III)の化合物の例は(3−アミノ−2−フルオロプロピル)スルフィン酸、(2S)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)スルフィン酸、(2R)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)スルフィン酸、(2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸、(2R)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)スルフィン酸および(3−アミノ−2−オキソプロピル)スルフィン酸である。
【００１１】
本発明の他の態様は咳の予防における上記で定義されたような式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物の使用である。本明細書で使用される「予防」なる用語は咳の抑制を包含する。さらに、本発明の「予防」効果は咳反射の抑制をもたらす。
【００１２】
さらに、本発明の他の態様は治療の必要な患者に薬学的かつ薬理学的に有効な量の上記で定義されたような式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物を投与することからなる咳の治療法に関する。本発明の一態様によれば、前記治療は咳の予防である。さらに本発明の他の態様によれば、前記咳は慢性の咳である。
【００１３】
咳は感染、有毒ガスまたは粉塵のような異物が呼吸器、すなわち咽喉、喉頭および気道を刺激すると生じる排出反射である。これは突然の空気排出をもたらし、結果として気道の異物を取り除き刺激を引き起こす。そのような咳反射は非常に複雑で、今までのところ完全に理解されていない。鼻、耳道、鼻咽頭、喉頭、気管、肺内気管支および胸膜面を含む様々な末梢部位は髄質の咳中枢とつながっており、これらの部位での受容体の刺激は咳を生じさせることがある。
【００１４】
いろいろな種類の咳がある；幾つかの咳は空咳とも呼ばれる乾性咳嗽であり、他は(痰を吐く)湿性咳嗽である。咳は急性または慢性である。咳は自然発生的かつ自発的に起こりうるものでもある。咳の患者は大抵、刺激によりこのような咳を経験し、また咳をすることは例えば睡眠障害により生活の質に影響を与えて患者の生産性を低下させることが多い。したがって、本発明は咳の患者の生活の質を改善することに関する。
【００１５】
咳、特に慢性の咳は次の要因の1つまたはそれ以上により引き起こされる：アレルギーおよび喘息、COPDとも呼ばれる慢性閉塞性肺疾患(例えば慢性気管支炎)、URTIとも呼ばれる上気道感染症(一時的な気道過敏性を引き起こしうる)、後鼻漏をもたらす副鼻腔炎、急性のウイルス性感染症、(気管支または食道)ガン、間質性肺疾患(例えば肺気腫または肉芽腫性疾患)、胃食道逆流性疾患(GERD)、気管支拡張症、慢性肺感染症(例えば結核)、反復性誤嚥、胸腔内の凝塊による圧力(例えば胸部大動脈瘤)、耳の咳受容体の刺激、ガン性リンパ管炎、反応性気道機能不全症候群、声帯機能不全、plentitis、心因性、アンギオテンシン変換酵素が誘発する咳、薬剤が関連する咳(ACE−阻害剤およびβ−ブロッカー)、うっ血性心不全、喫煙および他の環境刺激物。
【００１６】
本明細書及び特許請求の範囲全体を通して使用される「咳」なる用語は慢性の咳、急性の咳、さらに乾性咳嗽、湿性咳嗽、自然発生的な咳および自発的な咳を包含する。「慢性の咳」なる用語はKardos Pら(The German Respiratory Society's Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients with Acute and Chronic Cough, Medizinische Klinik,99(8),468〜75(2004年))に従って８週間超続く咳と定義される。しかしながら、慢性の咳は３週間超続く咳または２ヶ月超続く咳と定義することもできる。「急性の咳」なる用語もまた、上記文献に従って８週間続かない咳と定義される。
【００１７】
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。
【００１８】
式(Ｉ)の定義において、R1がオキソ基である場合、R1と炭素の間の結合は二重結合である、すなわちカルボキシ基であることは理解されよう。本発明の範囲内で、R5がオキソ基である場合、R5と炭素の間の結合は二重結合である、すなわちカルボキシ基であることも理解されよう。
【００１９】
「C1−C7アルキル」なる用語は直鎖状、分枝状または環状アルキル、例えばC1−C4アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル、さらにイソプロピル、イソブチル、第２級ブチルまたは第３級ブチルを包含するが、C5−C7アルキル基、例えばペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基であってもよい。
【００２０】
本明細書において、「C1−C7アルコキシ」なる用語は例えばC1−C4アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ、さらにイソプロポキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシまたは第３級ブトキシを包含するが、C5−C7アルコキシ基、例えばペントキシ、ヘキソキシまたはヘプトキシ基であってもよい。
【００２１】
「C1−C7チオアルコキシ」なる用語は例えばC1−C4チオアルコキシ、例えばチオメトキシ、チオエトキシ、ｎ−チオプロポキシまたはｎ−チオブトキシさらにチオイソプロポキシ、チオイソブトキシ、第２級チオブトキシまたは第３級チオブトキシであるが、C5−C7チオアルコキシ基、例えばチオペントキシ、チオヘキソキシまたはチオヘプトキシ基であってもよい。
【００２２】
本明細書で使用される「アリール」なる用語は６〜14個の炭素原子を有する芳香環、例えば単環式環および多環式環系、例えば場合によりC1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ、C1−C7チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミドまたはニトリルのような１個またはそれ以上の置換基で置換されるフェニルまたはナフチルを意味する。
【００２３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」なる用語は５〜14個の原子を有するヘテロ芳香環、例えば１個または数個の環原子が酸素、窒素または硫黄である単環式環および多環式環系を包含する。ヘテロアリールは場合によりC1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ、C1−C7チオアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミドまたはニトリルのような１個またはそれ以上の置換基で置換される。
【００２４】
式(Ｉ)、式(II)および式(III)の化合物は両性的性質を持ち、内部塩の形態で存在することができる。これらは酸付加塩および塩基との塩を形成することもできる。このような塩は特に薬学的に許容しうる酸付加塩および塩基で形成される薬学的に許容しうる塩である。このような塩を形成するのに適した酸には例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸のような鉱酸、あるいはスルホン酸およびカルボン酸のような有機酸がある。塩基との塩は例えばナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、あるいはカルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニアまたは有機アミンとの塩のようなアンモニウム塩である。
【００２５】
式(Ｉ)、式(II)および式(III)の化合物の幾つかはキラル中心および／または幾何異性中心(Ｅ−およびＺ−異性体)を持ち、本発明はすべてのこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含すると理解されよう。分子中に１個またはそれ以上の立体中心が存在する場合、式(Ｉ)、式(II)および式(III)の化合物は立体異性体の混合物、すなわちジアステレオマーおよび／またはラセミ体の混合物の形態、あるいは単独の立体異性体、すなわち単独のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形態である。化合物は溶媒和物、例えば水和物の形態であってもよい。咳を治療および予防するための式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物のこのような塩、異性体または他の形態の使用は本発明の範囲内である。
【００２６】
式(Ｉ)、式(II)および式(III)の化合物、その塩、溶媒和物または立体異性体は例えばWO 01/42252およびWO 01/41743から知られており、その文献はそれらの製造法もまた開示している。
【００２７】
文献において、リンと結合している水素原子を有するホスフィン酸は亜リン酸とも呼ばれる。しかしながら、これらは同一化合物についての２個の名称であり、両方の名称を使用することができる。
【００２８】
医薬製剤
臨床的に使用するために、化合物は本発明に従って経口投与するための医薬製剤に適当に製剤化される。経腸、非経口または他の適当な投与経路もまた、製剤分野の当業者にとって明白である。したがって、化合物は少なくとも１種の薬学的かつ薬理学的に許容しうる担体または補助剤と一緒に製剤化される。担体は固体、半固体または液体希釈剤の形態であってよい。
【００２９】
本発明に従って経口医薬製剤を製造するには、製剤化する化合物(複数可)を粉末固体の成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは他の適当な成分、並びに崩壊剤および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスと混合する。次に、混合物を加工して顆粒剤にする、または圧縮して錠剤にする。
【００３０】
軟質ゼラチンカプセル剤は活性化合物または本発明の化合物、植物油、油脂、または軟質ゼラチンカプセル剤に適した他の賦形剤からなる混合物を含有するカプセル剤として製造することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は活性化合物を粉末固体の成分、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組合せて含有することができる。
【００３１】
経腸投与するための投与単位は、(ｉ) 中性の油脂基剤と混合した活性物質(複数可)を含有する坐剤の形態；(ii) 活性物質を植物油、パラフィン油、または経腸ゼラチンカプセル剤に適した他の賦形剤と混合して含有する経腸ゼラチンカプセル剤の形態；(iii) 既製の微小浣腸剤の形態；または(iv) 投与直前に適当な溶剤で再構成される乾燥した微小浣腸剤の形態で製造することができる。
【００３２】
経口投与用液体製剤はシロップまたは懸濁液、例えば活性化合物を含有し、その残りが糖または糖アルコール、およびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる溶液または懸濁液の形態で製造することができる。所望により、このような液体製剤は着色剤、芳香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の粘稠化剤を含有してもよい。経口投与用液体製剤は使用前に適当な溶剤で再構成される乾燥粉末の形態で製造することもできる。
【００３３】
非経口投与用液剤は薬学的に許容しうる溶剤中における本発明の化合物の溶液として製造することができる。これらの液剤はさらに安定化成分および／または緩衝化成分を含有してもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分注される。非経口投与用液剤は使用前に適当な溶剤で即時に再構成される乾燥製剤として製造することもできる。
【００３４】
本発明の一態様において、GABAB受容体アゴニストは患者の症状の程度に応じて１日に１回または２回投与することができる。
GABAB受容体アゴニストの典型的な1日量は治療する患者の0.1〜100kg体重であるが、これは投与経路、患者の年齢および体重、並びに患者の症状の程度のような様々な要因に依存する。
【００３５】
本発明の化合物は吸入により、経口的または鼻腔内的に投与することもできる。これらはドライパウダー吸入器、加圧式定量吸入器またはネブライザーから投与するように適応させることもできる。前記化合物が加圧式吸入器から投与される場合、これらは液体の噴射剤混合物中に懸濁または溶解される。前記化合物がネブライザーにより投与される場合、これらは場合により適当なpHまたは張度調節剤を含有し、または含有せず、単位用量または多数回投与器具で噴霧される懸濁液または溶液の形態である。
【００３６】
驚くべきことに、特定のGABAB受容体アゴニスト化合物は患者の呼吸数に影響を与えることなく咳を治療および／または予防するために使用することができることを見い出した。さらに、これらの化合物は優れた生体利用性、優れた半減期およびこれらが経口投与に適した形態であるという重要な特性もまた有する。
【００３７】
本発明のGABAB化合物は異なる種類の活性化合物、例えばプロトンポンプ阻害剤、ACE阻害剤またはβ−ブロッカーおよびβ2−アゴニストと組合せて咳を治療および予防するための薬剤を製造することもできる。
【００３８】
生物的評価
下記の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、これらの実施例は決して本発明を制限するものではない。
【００３９】
Ｉ.  GABAB受容体アゴニストの中枢および抹消作用により咳および気管支けいれん反射を予防する能力の評価
実験計画
意識のあるモルモットにおいてクエン酸誘発咳を引き起こした。雄のHartley系モルモット(300〜400ｇ)を連続的に空気が流れている部屋に入れた。室内の陽圧および陰圧の圧力変化を利用して呼吸の呼気相および吸息相を監視した。ネブライザーを空気ポンプと直列につないでクエン酸(0.1〜１Ｍ)のエアロゾルデリバリーを可能にした。
咳は呼吸活動の外観、特徴のある音に基づいて、また通常の呼吸に伴なうものより10〜20倍高い陽圧の室内圧力をもたらす呼気努力により特徴付けられ、迅速で著しい吸気努力により進む特別な圧力痕跡によって定義した。全データをデジタルに記録した。それぞれの実験で、咳の総数と１、２および５回の咳を引き起こすクエン酸の推定濃度を測定した。
【００４０】
本試験で４つの処置グループを使用した：ビヒクル対照、バクロフェン、(2R)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸および(3−アミノプロピル)ホスフィン酸(3−APPiA)。咳チャレンジを開始する30分前にGABAB受容体アゴニストを１mg／kgの投与量で皮下投与した。相対効力を測定するために、１mg／kgの投与量で鎮咳効果を示したGABAB受容体アゴニストを数回の追加投与量(0.1〜10mg／kg)で試験した。鎮咳効果を明らかにするために、１mg／kgの投与量で殆んど鎮咳活性を示さなかったアゴニストを10および30mg／kgで試験した。これらの化合物のCNS抑制作用を評価するために、呼吸数および呼吸パターン(吸気および呼気時間)におけるそれらの効果を評価し、対照と比較した。
【００４１】
結果
Ａ.  GABABアゴニストを皮下投与した意識のあるモルモットにおけるクエン酸誘発咳の阻害
【表１】
2008525435.tif 000005
【００４２】
【表２】
2008525435.tif 000006
【００４３】
【表３】
2008525435.tif 000007
【００４４】
Ｂ.  意識のあるモルモットにおける皮下投与したGABABアゴニストの基準呼吸数に対する効果
【表４】
2008525435.tif 000008
【００４５】
II.  薬物速度論的特性の評価
本試験において、イヌに治療量の3−APPiA、(2R)−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸(Ａ)、(2S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)ホスフィン酸(Ｂ)、(3−アミノ−2−オキソプロピル)ホスフィン酸(Ｃ)および3−アミノ−2−フルオロプロピル)ホスフィン酸(Ｄ)を１回、静脈内および経口投与した。各化合物の血漿中濃度をLC−MSにより測定した。全血漿クリアランス(CL)、半減期(T1/2)、定常状態での分布容積(Vss)、経口投与の有効性(Ｆ)の平均値を表５に要約する。
【００４６】
実験計画
８匹の雌のビーグル犬および４匹のラブラドール犬を使用した。耳に数字の入れ墨をしてイヌを識別した。動物に自由に水を与え、１日に１回、午後１時頃に餌(GLP規定食)を与えた。実験当日、前日の午後１時頃から餌を食べていないイヌに投与後６時間経つまで餌を与えなかった。
【００４７】
試験製剤は前肢の表在静脈(この静脈は投与後２時間、採血のために使用しなかった)に静脈内投与するか、またはガバージュにより強制経口投与した。ガバージュのチューブを約20mLの水で洗浄し、20mLの空気で空にしてから使用した。経口および静脈内投与量はそれぞれ1および0.5mL／kgであった。
【００４８】
約２mLの血液試料を前肢の表在静脈から投与前と投与後５、10、20、40、90分、３、５、８および24時間に採取した。血液試料をヘパリン化ガラス管(Venoject(登録商標))に集めて遠心分離機にかけた(10分間、3000ｇ、＋４℃)。次に、血漿をプラスチック管に移し、分析するまで約−20℃で保存した。
【００４９】
薬物動態パラメーターはWinNonlin Professional(Pharsight社、米国カリフォルニア州)を使用して非コンパートメント解析法により計算した。血漿濃度−時間曲線下面積(AUC(0-t))は投与時間から採取時間までの線形および対数台形公式を最後の測定可能な血漿濃度(３、５、８または24時間)と組合せて使用して計算した。静脈内ボーラス投与の場合、ゼロ時での濃度(C(0))を最初の２個の濃度−時間点の対数−線形回帰分析により推定した。AUC(0-t)はCt／ｋを加えることにより無限に外挿した。Ctは最後の血漿試料の時間において測定可能な濃度により予測される血漿濃度であり、またｋは見掛けの停止速度定数である。Ctおよびｋは最後の３〜５個の血漿濃度対時間の対数の最小二乗法による線形回帰分析により得られた。見掛けの末期半減期(t1/2)はln2／ｋとして計算した。ここで、ｋは消失速度定数、すなわち減少する曲線の傾きである。
【００５０】
それぞれのイヌについて経口投与の生体利用効率(Ｆ)を個々のAUC(曲線下面積)および投与量の値から計算した。計算は次のようにして行なった：(AUCpo・投与量iv／AUCiv・投与量po)・100。
【００５１】
全血漿クリアランスおよび分布容積の推定値は静脈内ボーラス注射後に得られた血漿中濃度データから計算した。全血漿クリアランス(CL)は投与量i.v.／AUCi.v.として計算し、また定常状態での分布容積(Vss)はMRTi.v・CLとして計算した。静脈内投与後の平均滞留時間(MRTi.v)はボーラス注射についてAUMC／AUCとして計算した。ここで、AUMCは１次モーメント対時間曲線下面積である。その結果を記述統計学により示す。薬物動態パラメーターを相乗平均および範囲として示す。
【００５２】
【表５】
2008525435.tif 000009
【国際調査報告】
2008525435.tif 000013
2008525435.tif 000014
2008525435.tif 000015
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