【事件の表示】
　特許第２７５０１７５号「ステロイド誘導体の製造方法」の請求項１ないし５に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結論】
　訂正を認める。
　特許第２７５０１７５号の請求項１ないし５に係る特許を維持する。
【理由】
１．手続の経緯
　本件特許第２７５０１７５号発明は、平成１年１０月２６日に特許出願され、平成１０年２月２０日にその特許の設定登録がなされ、その後、新井清子より特許異議申立がなされ、当審より取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１１年４月９日に訂正請求がなされたものである。
２．訂正の適否についての判断
（ア）訂正の内容
▲１▼　特許請求の範囲の請求項１の式
　　　　（Ｖ）Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘ
　　　　（ＶＩ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３Ｘを
　　　　（Ｖ）Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸ
　　　　（ＶＩ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと、
▲２▼　特許請求の範囲の請求項２の式
　（イ）（ＩＩＩ）Ｒ´＝−ＣＨ２−Ｘ
　　　　（ＩＶ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３−Ｘを
　　　　（ＩＩＩ）Ｒ´＝−ＣＨ２−ＯＸ
　　　　（ＩＶ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３−ＯＸと、
　（ロ）（Ｖ）Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘ
　　　　（ＶＩ）Ｒ´＝（ＣＨ２）３Ｘを
　　　　（Ｖ）Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸ
　　　　（ＶＩ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと、
▲３▼　特許請求の範囲の請求項３の式
　　　　（ＩＸ）Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘ
　　　　（Ｘ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３Ｘを
　　　　（ＩＸ）Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸ
　　　　（Ｘ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと
▲４▼　特許請求の範囲の請求項４の式
　（イ）（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）の
　　　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘを
　　　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸと、また
　（ロ）（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の
　　　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３Ｘを
　　　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと、
▲５▼　特許請求の範囲の請求項５の式
　（イ）（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）の
　　　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘを
　　　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸと、
　（ロ）（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＨ）の
　　　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３Ｘを
　　　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと、
▲６▼　特許請求の範囲の請求項５の式
　（イ）（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の
　　　　　　　Ｒ″＝−ＣＨ２Ｚを
　　　　　　　Ｒ″＝−ＣＨ２ＯＺと、
　（ロ）（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＶ）の
　　　　　　　Ｒ″＝−（ＣＨ２）３Ｚを
　　　　　　　Ｒ″＝−（ＣＨ２）３ＯＺと、
▲７▼　特許請求の範囲の請求項５の式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ）において、ステロイド環に結合する
　　　置換基Ｙを−ＯＹと、
▲８▼　明細書１９頁、２０頁、２１頁の式の
　（イ）（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）の
　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘを、それぞれ
　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸと、
　（ロ）（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）の
　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３Ｘを、それぞれ
　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと、
▲９▼　明細書２３頁、２４頁、２５頁および２６頁の式
　（イ）（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の
　　　　　Ｒ″＝−ＣＨ２Ｚを
　　　　　Ｒ″＝−ＣＨ２ＯＺと、
　（ロ）（ＸＶＩ）、（ＸＶＨＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）及び（ＸＸＩＶ）の
　　　　　　　Ｒ″＝−（ＣＨ２）３Ｚを、それぞれ
　　　　　　　Ｒ″＝−（ＣＨ２）３ＯＺと、
▲１０▼　明細書２２頁、２３頁及び２４頁のステロイド化合物を表わす構造式の
　　置換基Ｙを−ＯＹ
　と訂正するものである。
（イ）訂正の目的の適否、拡張・変更の存否、及び新規事項の追加の有無
（ｉ）訂正▲１▼について
　上記訂正▲１▼は、請求項１の式（Ｖ）または（ＶＩ）の置換基Ｒ´の定義として、それぞれ−ＣＨ２Ｘ、−（ＣＨ２）３Ｘと記載されていたものを、該置換基中の「水酸基の保護基」を意味するＸの前に酸素原子Ｏを挿入するものである。
　訂正前の願書に添付された明細書（以下、特許明細書という。）の請求項１には、
「　次の式（Ｖ）または式（ＶＩ）
　（但しＸは水酸基の保護基である）で示される
　１，３，５，７−テトラエン化合物。」
と記載されている。
　ところで、「水酸基の保護基」とは、出発化合物の水酸基の反応性を変化させることなく、分子内の他の部分で反応を行う必要があるとき、一時的に水酸基に保護基を結合させてから、目的の反応を行い、反応終了後、水酸基に結合させておいた保護基をはずして反応生成物を得るときに用いるものであるから、「水酸基の保護基」との用語を用いる場合、化合物の該保護基が結合した部分では、水酸基に由来する酸素原子が存在することは技術常識である。そして、一般に、「水酸基の保護基」は、水酸基の酸素原子と結合した形、すなわち保護基自体は酸素原子を含まない形、例えば、「保護基−Ｏ−」のように記載されるものである。
　そこで、請求項１に記載されている「水酸基の保護基」がどのような意味で用いられているか、本件の願書に添付した明細書（以下、特許明細書という。）の記載を検討する。
　特許明細書２８頁８〜１５行に、「出発化合物の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物はその２２位または２４位の水酸基がはじめに保護されるが、この保護基にはその後の反応処理における酸性条件下で安定であるような基、例えばアセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基などを用いることが可能である。」、及び、同３０頁４行〜末２行に「次いでこの生成物の３位の水酸基をかさ高い保護基、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基で保護して…の化合物とする。この場合の保護基としては…、例えばテトラヒドロピラニル基、ベンジル基、モノメトキシメチル基が用いられる。」と記載されている。ここでは、「水酸基の保護基」として、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、モノメトキシメチル基と明示されているものはすべて酸素原子と結合しない形で記載されている。
　更に、反応スキーム（ＩＩ）では
と記載されており、Ｒ´は−ＣＨ２ＯＡｃ、又は、−（ＣＨ２）３ＯＡｃと水酸基の保護基であるＡｃ、すなわち、アセチル基が酸素原子と結合した形で示されている。
　これらの記載からみると、本件特許明細書では、「水酸基の保護基」は保護基が酸素原子と結合し、保護基自体には酸素原子を含まないという、一般的な形での「水酸基の保護基」として用いられているものと認められる。
　そうすると、請求項１における置換基Ｒ´の定義には水酸基から由来する酸素原子が含まれるように表記すべきであるから、「水酸基の保護基」という用語を用いた場合の上記の「−ＣＨ２Ｘ又は−（ＣＨ２）３Ｘ」は［−ＣＨ２ＯＸ又は−（ＣＨ２）３ＯＸ」の誤りであることは明らかである。
　したがって、この訂正は誤記の訂正に該当し、また、特許請求の範囲を拡張するものでも、変更するものでもない。
（ｉｉ）訂正▲２▼ついて
　この訂正は、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）の置換基Ｒ´の定義が、それぞれ−ＣＨ２Ｘもしくは−ＣＨ２−Ｘ、又は−（ＣＨ２）３Ｘもしくは−（ＣＨ２）３−Ｘと記載されていたものを、上記各置換基中の「水酸基の保護基」であるＸの前に酸素原子Ｏを挿入するものである。
　上記（ｉ）で述べたとおり、「水酸基の保護基」Ｘは酸素原子と結合しているものであること、その上、訂正前の請求項２に係る発明は、１，３，５，７−テトラエン化合物の製造方法であって、その反応からみて、「水酸基の保護基」Ｘは酸素原子に結合していることが明らかである。
　すなわち、訂正前の請求項２には、
「　次の式（Ｉ）または式（ＩＩ）
で示される２２−または２４−ヒドロキシトリエン化合物の２２位または２４位の水酸基を保護して次の式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）
（但しＸは水酸基の保護基である）で示される化合物とし、
　次いでこの式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物をイソプロペニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応に付して次の式（Ｖ）または式（ＶＩ）
で示される１，３，５，７−テトラエン化合物を製造する方法。」と記載されている。
　式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の２２位又は２４位の水酸基を保護して式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で示される化合物を得る第１工程では、化学常識上、得られる化合物の置換基Ｒ´はメチレンオキシー保護基又はトリメチレンオキシ−保護基となり、置換基Ｒ´には必ず酸素原子を含まれるものである。
　してみると、請求項２におけるＲ´の表記として「Ｒ´＝−ＣＨ２−Ｘ又は−（ＣＨ２）３−Ｘ」は酸素原子は明記されていないから、Ｒ´の定義において、メチレン基又はトリメチレンとＸとの間に酸素原子Ｏが存在する「Ｒ´＝−ＣＨ２−ＯＸ又は−（ＣＨ２）３−ＯＸ」の誤記であることは明らかである。
　したがって、置換基のＸの前に酸素原子Ｏを挿入する訂正は誤記の訂正に該当し、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、または変更するものでもない。
（ｉｉｉ）訂正▲３▼〜▲１０▼について
　訂正▲３▼〜▲１０▼は、式（ＩＩＩ）〜（ＸＸＩＶ）の置換基Ｒ′又はＲ″の定義において、「水酸基の保護基」であるＸ、「かさ高い水酸基の保護基」であるＹ、又は「ＬｉＡｌＨ４およびテトラブチルアンモニウムフルオライドに安定な水酸基の保護基である」Ｚが直接メチレン基、ステロイド環の３位、又はトリメチレン基と結合していたものを、Ｘ、Ｙ、又は、Ｚの前に酸素原子Ｏを挿入するものである。
　Ｘ、Ｙ、及びＺは、いずれも水酸基の保護基であるから、上記（ｉ）及び（ｉｉ）に述べたように酸素原子Ｏ結合していることが明らかであるのに、Ｒ′又はＲ″の定義に、水酸基保護基Ｘ、Ｙ、及びＺが酸素原子に結合していることが記載されていないのは明らかな誤記である。
　したがって、これらの訂正は誤記の訂正に該当すし、また、特許請求の範囲を実質的に拡張するものでも、変更するものではない。
（ウ）独立特許要件の判断
　訂正後の本件特許は、上記（イ）に述べたように、特許請求の範囲の請求項１〜５の記載中のＲ′又はＲ″の定義は、発明の詳細な説明の記載と整合しており、本件特許が特許法第３６条第３項又は４項に規定する要件を満たしているものであるから、独立して特許を受けることができるものである。
　以上のとおりであるから、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２〜４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
３．特許異議申立についての判断
（ア）異議申立の概要
　異議申立人は、本件特許は、特許請求の範囲の各請求項のＸ、Ｙ、又はＺの定義と発明の詳細な説明の項における反応スキーム（ＩＩ）の記載とが整合しておらず、特許明細書は不備であるので、本件特許は、特許法第３６条第３項又は第４項に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであり、特許法第１１３条第１項第４号の規定により取り消されるべきであると主張している。
（イ）判断
　請求項１〜５および発明の詳細な説明は、上記２．（ア）のように訂正されたので、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の項の記載は整合している。
　したがって、本件特許明細書に不備はなく、異議申立人の主張は採用できない。
４．以上のとおりであるから、本件特許が特許法第３６条第３項及び４項に違反してされたものではない。
　また、本件特許については、他に取消理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１１年５月３１日（１９９９．５．３１）
【訂正の要旨】
▲１▼　誤記の訂正を目的として、特許請求の範囲の請求項１の式
　　　　（Ｖ）Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘ
　　　　（ＶＩ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３Ｘを
　　　　（Ｖ）Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸ
　　　　（ＶＩ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと、
▲２▼　誤記の訂正を目的として、特許請求の範囲の請求項２の式
　（イ）（ＩＩＩ）Ｒ´＝−ＣＨ２−Ｘ
　　　　（ＩＶ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３−Ｘを
　　　　（ＩＩＩ）Ｒ´＝−ＣＨ２−ＯＸ
　　　　（ＩＶ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３−ＯＸと、
　（ロ）（Ｖ）Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘ
　　　　（ＶＩ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３Ｘを
　　　　（Ｖ）Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸ
　　　　（ＶＩ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと、
▲３▼　誤記の訂正を目的として、特許請求の範囲の請求項３の式
　　　　（ＩＸ）Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘ
　　　　（Ｘ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３Ｘを
　　　　（ＩＸ）Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸ
　　　　（Ｘ）Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと
▲４▼　誤記の訂正を目的として、特許請求の範囲の請求項４の式
　（イ）（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）の
　　　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘを
　　　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸと、また
　（ロ）（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の
　　　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３Ｘを
　　　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと、
▲５▼　誤記の訂正を目的として、特許請求の範囲の請求項５の式
　（イ）（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）の
　　　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘを
　　　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸと、
　（ロ）（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）の
　　　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３Ｘを
　　　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと、
▲６▼　誤記の訂正を目的として、特許請求の範囲の請求項５の式
　（イ）（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の
　　　　　　　Ｒ″＝−ＣＨ２Ｚを
　　　　　　　Ｒ″＝−ＣＨ２ＯＺと、
　（ロ）（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＶ）の
　　　　　　　Ｒ″＝−（ＣＨ２）３Ｚを
　　　　　　　Ｒ″＝−（ＣＨ２）３ＯＺと、
▲７▼　誤記の訂正を目的として、特許請求の範囲の請求項５の式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩ）において、ステロイド環に結合する
　　　　　　置換基Ｙを−ＯＹと、
▲８▼　誤記の訂正を目的として、明細書１９頁、２０頁、２１頁の式の
　（イ）（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）の
　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２Ｘを、それぞれ
　　　　　Ｒ´＝−ＣＨ２ＯＸと、
　（ロ）（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）の
　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３Ｘを、それぞれ
　　　　　Ｒ´＝−（ＣＨ２）３ＯＸと、
▲９▼　誤記の訂正を目的として、明細書２３頁、２４頁、２５頁及び２６頁の式
　（イ）（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の
　　　　　Ｒ″＝−ＣＨ２Ｚを
　　　　　Ｒ″＝−ＣＨ２ＯＺと、
　（ロ）（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）及び（ＸＸＩＶ）の
　　　　　　　Ｒ″＝−（ＣＨ２）３Ｚを、それぞれ
　　　　　　　Ｒ″＝−（ＣＨ２）３ＯＺと、
▲１０▼　誤記の訂正を目的として、明細書２２頁、２３頁及び２４頁のステロイド化合物を表わす構造式の
　　置換基Ｙを−ＯＹ
と訂正するものである。
（５４）【発明の名称】
ステロイド誘導体の製造方法
（５７）【特許請求の範囲】
１）次の式（Ｖ）または式（ＶＩ）
（但しＸは水酸基の保護基である）で示される１，３，５，７−テトラエン化合物。
２）次の式（Ｉ）または式（ＩＩ）
で示される２２−または２４−ヒドロキシトリエン化合物の２２位または２４位の水酸基を保護して次の式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）
（但しＸは水酸基の保護基である）で示される化合物とし、
　次いでこの式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物をイソプロペニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応に付して次の式（Ｖ）または式（ＶＩ）
　で示される１，３，５，７−テトラエン化合物を製造する方法。
３）次の式（ＩＸ）または式（Ｘ）
　で示されるディールスアルダー型付加反応生成物。
４）次の式（Ｉ）または式（ＩＩ）
　で示される２２−または２４−ヒドロキシトリエン化合物の２２位または２４位の水酸基を保護して次の式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）
（但しＸは水酸基の保護基である）で示される化合物とし、
　次いでこの式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物をイソプロペニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応に付して次の式（Ｖ）または式（ＶＩ）
で示される１，３，５，７−テトラエン化合物とし、
　次いでこの式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物を還元反応に付して次の式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）
で示される３β−ヒドロキジ−１，５，７−トリエン化合物とし、
　次いでこの式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物を４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンと反応させて次の式（ＩＸ）または式（Ｘ）
で示されるディールスアルダー型付加反応生成物を製造する方法。
５）次の式（Ｉ）または式（ＩＩ）
で示される２２−または２４−ヒドロキシトリエン化合物の２２位または２４位の水酸基を保護して次の式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）
（但しＸは水酸基の保護基である）で示される化合物とし、
　次いでこの式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物をイソプロペニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応に付して次の式（Ｖ）または式（ＶＩ）
で示される１，３，５，７−テトラエン化合物とし、
　次いでこの式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物を還元反応に付して次の式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）
で示される３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合物とし、
　次いでこの式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物を４−フエニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンと反応させて次の式（ＩＸ）または式（Ｘ）
で示されるディールスアルダー型付加反応生成物である化合物とし、
　次いでこの式（ＩＸ）または式（Ｘ）の化合物の３位の水酸基をかさ高い保護基で保護して次の式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）
（但しＹはかさ高い水酸基の保護基である）で示される化合物とし、引続きこの式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の化合物の２２位または２４位の保護基を除去して次の式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）
で示される化合物とし、そして引続きこの式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の化合物の２２位または２４位の水酸基をあとの工程で使用するＬｉＡｌＨ４およびテトラブチルアンモニウムフルオライドに安定である保護基で保護して次の式（ＸＶ）または式（ＸＶＩ）
（但しＺはＬｉＡｌＨ４およびテトラブチルアンモニウムフルオライドに安定な水酸基の保護基である）で示される化合物とし、
　次いでこの式（ＸＶ）または式（ＸＶＩ）の化合物をｍ−クロロ過安息香酸で処理して次の式（ＸＶＩＩ）または式（ＸＶＩＩＩ）
で示される１α，２α−エポキシ化合物とし、
　次いでこの式（ＸＶＩＩ）または式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の３位の水酸基のかさ高い保護基をテトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液と処理して脱保護し次の式（ＸＩＸ）または式（ＸＸ）
で示される化合物とし、そして引続きこの式（ＸＩＸ）または式（ＸＸ）の化合物をＬｉＡｌＨ４を用いる還元反応に付して次の式（ＸＸＩ）または式（ＸＸＩＩ）
で示される５，７−ジエン化合物とし、
　次いでこの式（ＸＸＩ）または式（ＸＸＩＩ）の化合物の１位および３位の水酸基をアセチル化反応に付して次の式（ＸＸＩＩＩ）または式（ＸＸＩＶ）
（但しＡｃはアセチル基を表す）で示される化合物とし、
　次いでこの式（ＸＸＩＩＩ）または式（ＸＸＩＶ）の化合物の２２位または２４位の保護基を除去して次の式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）
で示される１α，３β−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−２２−オールまたは１α，３β−ジアセトキシ−コラ−５，７−ジエン−２４−オールを得るか、更にこの式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）の化合物を酸化して次の式（ＸＸＶＩＩ）または式（ＸＸＶＩＩＩ）
で示される１α，３β−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−２２−アールまたは１α，３β−ジアセトキシ−コラ−５，７−ジエン−２４−アールを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
　本発明は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤを製造する際の中間体としての有用性が期待される１α，３β−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−２２−オールまたは−２２−アール、および１α，３β−ジアセトキシ−コラ−５，７−ジエン−２４−オール−または−２４−アールとその新規な製造方法、ならびに、上記化合物の製造過程で得られる新規な中間体化合物に関する。
〔従来の技術〕
　１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は高い生物活性を示す活性型ビタミンＤ３であり、小腸におけるカルシウム、リンの吸収促進、腎尿細管におけるリン、カルシウムの再吸収の促進、骨からのカルシウムの動員、類骨組織の石灰化などの本来のビタミンＤの生理作用の他に、制ガン作用を始めとする種々の薬理活性を示すことが報告されている。また、これらの活性型ビタミンＤ３よりも、より活性の高い化合物を得るために、種々の活性型ビタミンＤ誘導体が合成されている（Ｔ．Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．
７
７
　これらのプロ体の合成法のキーステップは、１α位への水酸基の導入と、５，７−ジエン部、ステロイド側鎖の構築であり、従来は、スチグマステロール、コレイン酸などの天然に存在するステロイド化合物か誘導された２２−ヒドロキシ−２３，２４−ジノルコラ−１，４，６−トリエン−３−オン（１）
１，４，６−トリエン−３−オン（２）（Ｎ．Ｉｋｅｋａｗａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，
３６
　しかしながら、これらの方法は、Ｂｉｒｃｈ還元の際に金属リチウム−液体アンモニアを使用するため、その操作上危険性を有し、また、５，７−ジェン部を構築する際に、目的とする５，７−ジエン体の他に異性体の４，６−ジェン体が多量に副生するなどの欠点を有している。
　本発明者らはさきに下記の反応スキームＩに示すように１α−アセトキシエルゴスチリルアセテート（Ｉ）を合成し（Ｙ．Ｔａｃｈｉｂａｎａ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，
６１
〔解決すべき技術課題〕
　従って活性型ビタミンＤ誘導体を効率よく得るためにはプロビタミンＤ体のより簡便でより安全であり、かつまたより高収率で目的物を得る合成方法とそのための中間体化合物の開発が求められている。
〔課題を解決するための技術的手段〕
　本発明者らは、これらの課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、１α位に水酸基を有する活性型ビタミンＤのプロ体合成における重要中間体である次の式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）
で示される化合物と、その新規な製造方法とを見出して本発明を完成したのである。
　すなわち、本発明は次の式
で示される２２−ヒドロキシまたは２４−ヒドロキシトリエノン化合物を出発物質としてこれまでに知られていない反応工程を経て比較的わずかな工程でかつ反応操作上の危険を伴うことなく、高収率で上記した式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）を製造する方法、およびこの方法により、おびこの方法の中間過程で得られる新規な化合物に関するものである。
　本発明の方法は、次の式（Ｉ）または式（ＩＩ）
で示される２２−または２４−ヒドロキシトリエン化合物の２２位または２４位の水酸基を保護して次の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
（但しＸは水酸基の保護基である）で示される化合物とし、
　次いでこの式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物をイソプロペニルアセテートを用いるエノールアセチル化反応に付して次の式（Ｖ）または式（ＶＩ）
で示される１，３，５，７−テトラエン化合物とし、
　次いでこの式（Ｖ）または式（ＶＩ）の化合物を還元反応に付して次の式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）
で示される３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合物とし、
　次いでこの式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物を４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，：５−ジオンと反応させて次の式（ＩＸ）または式（Ｘ）
で示されるディールスアルダー型付加反応生成物である化合物とし、
　次いでこの式（ＩＸ）または式（Ｘ）の化合物の３位の水酸基をかさ高い保護基で保護して次の式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）
（但しＹはかさ高い水酸基の保護基である）で示される化合物とし、引続きこの式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の化合物の２２位または２４位の保護基を除去して次の式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）
で示される化合物とし、そして引続きこの式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の化合物の２２位または２４位の水酸基をあとの工程で使用するＬｉＡｌＨ４およびテトラブチルアンモニウムフルオライドに安定である保護基で保護して次の式（ＸＶ）または式（ＸＶＩ）
（但しＺはＬｉＡｌＨ４およびテトラブチルアンモニウムフルオライドに安定な水酸基の保護基である）で示される化合物とし、
　次いでこの式（ＸＶ）または式（ＸＶＩ）の化合物をｍ−クロロ過安息香酸で処理して次の式（ＸＶＩＩ）または式（ＸＶＩＩＩ）
で示される１α，２α−エポキシ化合物とし、
　次いでこの式（ＸＶＩＩ）または式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の３位の水酸基のかさ高い保護基をテトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液と処理して脱保護し次の式（ＸＩＸ）または式（ＸＸ）
で示される化合物とし、そして引続きこの式（ＸＩＸ）または式（ＸＸ）の化合物をＬｉＡｌＨ４を用いる還元反応に付して次の式（ＸＸＩ）または式（ＸＸＩＩ）
で示される５，７−ジエン化合物とし、
　次いでこの式（ＸＸＩ）または式（ＸＸＩＩ）の化合物の１位および３位の水酸基をアセチル化反応に付して次の式（ＸＸＩＩＩ）または式（ＸＸＩＶ）
（但しＡｃはアセチル基を表わす）で示される化合物とし、
　次いでこの式（ＸＸＩＩＩ）または式（ＸＸＩＶ）の化合物の２２位または２４位の保護基を除去して次の式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）
で示される１α，３β−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−２２−オールまたは１α，３β−ジアセトキシ−コラ−５，７−ジエン−２４−オールを得るか、更にこの式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）の化合物を酸化して次の式（ＸＸＶＩＩ）または式（ＸＸＶＩＩＩ）
で示される１α，３β−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−２２−アールまたは１α，３β−ジアセトキシ−コラ−５，７−ジエン−２４−アールを得ることを特徴とするものである。
　上記の方法において反応工程の中間において得られる化合物、および目的物のうち、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）、式（ＸＩＸ）、式（ＸＸ）、式（ＸＸＩＩ）、式（ＸＸＶＩ）、式（ＸＸＶＩＩ）、および式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物は文献未載の新規化合物である。
　上記した本発明方法の具体的な反応操作において、出発化合物の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物はその２２位または２４位の水酸基がはじめに保護されるが、この保護基にはその後の反応処理における酸性条件下で安定であるような基、例えばアセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基などを用いることが可能である。しかしながら、反応性および脱離性の容易さを考慮するとアセチル基が好ましい。このアセチル化は慣用の無水酢酸−ピリジン、塩化アセチル−ピリジンなどで容易に行うことができる。このようにして得られた式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物は酸性条件下においてイソプロピルアセテートを用いるエノールアセチル化反応に付されて式（Ｖ）または式（ＶＩ）のテトラエン化合物とされる。ここで反応を酸性条件とするために用いられる酸としてはパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などが挙げられ、これらは式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物に対して０．２〜２．０当量の量で用いられ、またイソプロペニルアセテートは１〜５０倍当量の量で用いられる。この反応は一般に有機溶媒中で還流下に行うことができ、また反応体のイソプロペニルアセテート自体を溶媒として使用することもできる。
　このようにして得られた式（Ｖ）または式（ＶＩ）のテトラエン化合物は、次いで２２位または２４位の水酸基の保護基を分解しないような還元剤、例えばＣａ（ＢＨ４）２、ＮａＢＨ４を用いて還元処理して式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の３β−ヒドロキシ−１，５，７−トリエン化合物を生成させる。
　得られた式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物を４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンと反応させて式（ＩＸ）または式（Ｘ）のディールスアルダー型付加反応生成物とし、次いでこの生成物の３位の水酸基をかさ高い保護基、例４えばｔ−ブチルジメチルシリル基で保護して式（ＸＩ）または式（ＶＩＩ）の化合物とし、この式（Ｘｌ）または式（ＶＩＩ）の化合物の２２位または２４位の保護基を除去（例えばアセチル基の場合、水酸化カリウムを用いて加水分解する）して式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の化合物としたのち、その水酸基をさらに別の保護基で保護して式（ＸＶ）またが式（ＸＶＩ）の化合物とする。この場合の保護基としては次の工程で使用されるＬｉＡｌＨ４およびテトラブチルアンモニウムフルオライドに安定であるような基、例えばテトラヒドロピラニル基、ベンジル基、モノメトキシメチル基が用いられる。この工程は好ましくはピリジニウムパラトルエンスルホナートの存在下に、ジヒドロピランを用いて処理して２２位または２４位の水酸基をテトラヒドロビラニルエーテルとして保護することで行なわれる。
　次いでこの式（ＸＶ）または式（ＸＶＩ）の化合物はｍ−クロロ過安息香酸で処理して選択的に式（ＸＶＩＩ）または式（ＸＶＩＩＩ）のα−エポキシ化合物とされる。この反応において３位の水酸基を保護しない場合はβ−エポキシ化合物が主生成物として得られることがしられており（Ｃ．Ｋａｎｅｋｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，
３０
　この式（ＸＶＩＩ）または式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は次いでその３位の保護基を除去して（ＸＩＸ）または式（ＸＸ）の化合物とされる。この脱保護工程は、例えば保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、テトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液で処理することで行なわれる。
　次いでこの式（ＸＩＸ）または式（ＸＸ）の化合物はＬｉＡｌＨ４で還元して式（ＸＸＩ）または式（ＸＸＩＩ）の化合物とされる。
　この式（ＸＸＩ）または式（ＸＸＩＩ）の化合物は慣用方法例えば無水酢酸−ピリジンまたは塩化アセチル−ピリジンを用いてアセチル化して式（ＸＸＩＩＩ）または式（ＸＸＩＶ）の化合物とされる。
　このようにして得られた式（ＸＸＩＩＩ）または式（ＸＸＩＶ）の化合物について次いで２２位または２４位の保護基が除去される。例えば保護基がトラヒドロピラニル基の場合、ピリジニウムパラトルエンスルホナートまたはパラトルエンスルホン酸の存在下にエタノール中で処理することによりこの保護基は脱離し、かくして目的化合物の１つである式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）すなわち１α，３β−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−２２−オールまたは１α，３β−ジアセトキシ−コラ−５，７−ジエン−２４−オールが得られる。
　本発明の方法に従って更に式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）の２２−オールまたは２４−オール化合物を酸化して対応するアルデヒド化合物を得ようとする場合、式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）の化合物をピリジニウムクロロクロメートまたはピリジニウムジクロロクロメートなどを用いる酸化処理に付し、目的化合物の他の１つである１α，３β−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−２２−アールまたは１α，３β−ジアセトキシ−コラ−５，７−ジエン−２４−アールを得る。
　本発明の方法を具体的な反応試薬を用いる反応によって例示すると、次の反応スキーム（ＩＩ）で示される通りである。
　以下に本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を具体例によって説明するための目的で記載するものであって、これらによって本発明は限定的に解釈されるものではない。
実施例　１
２２−アセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−１，４，６−トリエン−３−オン（化合物ＩＩＩ）
　２２−ヒドロキシ−２３，２４−ジノルコラ−１，４，６−トリエン−３−オン（化合物Ｉ）８．０ｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、塩化アセチル８ｍｌを滴下して加え、室温で１時間攪拌下に反応させ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を順次１０％塩酸水、水、重炭酸ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製し、標題の化合物ＩＩＩを８．１ｇ得た。収率９０％
　ｍｐ．９１〜９２℃（ヘキサン）；ｍ／ｅ３６８；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．０１，５．９１〜６．２３（５Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２，Ｈ−４，Ｈ−６，Ｈ−７）、３．９８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２）、１．９９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。
実施例　２
２４−アセトキシ−コラ−１，４，６−トリエン−３−オン（化合物ＩＶ）
　化合物（Ｉ）に代えて２４−ヒドロキシ−コラ−１，４，６−トリエン−３−オン（化合物ＩＩ）８．０ｇを用いた以外は実施例１の反応操作と精製操作とを繰返し、標題化合物ＩＶを７．８ｇ得た。収率８７％
　ｍｐ．１１９〜１２０℃（ヘキサン）；ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．０３，５．９４〜６．２６（５Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２，Ｈ−４，Ｈ−６，Ｈ−７）、４．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２４）、２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。
実施例　３
３，２２−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−１，３，５，７−テトラエン（化合物Ｖ）
　２２−アセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−１，４，６−トリエン−３−オン（化合物ＩＩＩ）４．０ｇをイソプロペニルアセテート４０ｍｌおよび酢酸ブチル８０ｍｌに溶解し、パラトルエンスルホン酸２．０ｇを加え、４時間還流下に加熱した。反応混合物を順次重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した後硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をアセトンより再結晶して標題の化合物Ｖを２．３ｇ得た。収率５５％
　ｍｐ．１３８〜１４０℃；ＵＶ：λｍａｘ２５２ｎｍ（ε＝１３，０００，エタノール）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝５．６７〜６．００（５Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２，Ｈ−４，Ｈ−６，Ｈ−７）、３．８０〜４．０９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２）、２．０７、２．１７（６Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。
実施例　４
２２−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２３，２４−ジノルコラ−１，６−ジエン（化合物ＩＸ）
　塩化カルシウム２０ｇをメタノール１５０ｍｌ中に溶解し、−１０〜１５℃に冷却しながらこれに水素化ホウ素ナトリウム１０ｇのエタノール溶液１５０ｍｌを滴下して加え、同温度で２時間保った。
　次いでこのようにして得られた混合物に３，２２−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−１，３，５，７−テトラエン（化合物Ｖ）１．５ｇをジクロロメタン−エーテル（３：７）５０ｍｌに溶液した溶液を−１０〜１５℃で滴下して加え、同温度で２時間攪拌した後０℃で一夜保った。次いで５０％酢酸水溶液を加えて過剰の試薬を分解したのち酢酸エチルで抽出し、抽出液を順次重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。
　このようにして得られた溶液に４−フェニル−１，２，４−トリアゾリンー３，５−ジオンを溶液の色が赤くなるまで加えたのち、酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／クロロホルム＝１／９）で精製し、標題の化合物ＩＸを１．５ｇ得た。収率７５％
　ｍｐ．１９６〜１９８℃（メタノール）；ｍ／ｅ３７０（Ｍ＋−１７５）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．２９、６．４３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．６９（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１，Ｈ−２）、５．００（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−３）、３．８０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２）、２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。
実施例　５
２４−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニルー１，２，４−トリアゾリジノ）−コラ−１，６−ジエン（化合物Ｘ）
　実施例２で得られた２４−アセトキシ−コラ−１，４，６−トリエン−３−オン（化合物ＩＶ）８．０ｇをイソプロペニルアセテート８０ｍｌおよびドルエン８０ｍｌに溶解し、パラトルエンスルホン酸４．０ｇを加え、５時間還流下に加熱した。反応混合物を順次重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物の３，２４−ジアセトキシ−コラ−１，３，５，７−テトラエン（化合物ＶＩ）８．１ｇを油状物として得た。この化合物ＶＩについて実施例４の反応操作を行なった。すなわち、塩化カルシウム８０ｇをメタノール中に溶解し、−１０〜−１５℃に冷却しながらこれに水素化ホウ素ナトリウム４０ｇのエタノール溶液を滴下して加え、同温度で２時間保ったのち、この混合物に−２０℃で化合物ＶＩ８．１ｇのエーテル溶液（１００ｍｌ）を滴下して加え、同温度で４時間攪拌したのち、一夜室温に放置した。次いで５０％酢酸水溶液を加えて過剰の試薬を分解したのち酢酸エチルで抽出し、抽出液を順次重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。このようにして得られた溶液に４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを溶液の色が赤くなるまで加えたのち酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物Ｘを３．７ｇ得た。収率３２：％
　ｍ／ｅ３９９（Ｍ＋−１７５）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４２（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、５．９７、６．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．７４（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１，Ｈ−２）、５．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４．０３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２４）、２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。
実施例　６
２２−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２３，２４−ジノルコラ−１，６−ジエン（化合物ＸＩ）
　実施例４で得られた２２−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２３，２４−ジノルコラ−１，６−ジエン（化合物ＩＸ）２．０ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１．０ｇおよびイミダゾール１．０ｇを加え、４５℃で１時間保持した。反応混合物をエーテルで抽出し、塩水で洗浄したあと乾燥した。乾燥した抽出液からエーテルを留去し、残留物にメタノールを加えると結晶が析出した。結晶を濾過して標題の化合物ＸＩを２．０ｇ得た。収率８３％
　ｍｐ．１８４〜１８．５℃；ｍ／ｅ４８４（Ｍ＋−１７５）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．２９、６．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．７１（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１，　Ｈ−２）、４．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３．８１、４．１２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２）、２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。
実施例　７
２４−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−コラ−１，６−ジエン（化合物ＸＩＩ）
　化合物ＩＸに代えて２４−アセトキシ−３β−ヒドロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−コラ−１，６−ジエン（化合物Ｘ）２．５ｇを用いた以外は実施例６の反応操作と精製操作を繰返し、標題化合物ＸＩＩを１．９ｇ得た。収率６３％
　ｍｐ．１８８〜１８９℃（エーテル／メタノール）；ｍ／ｅ５１３（Ｍ＋−１７５）；１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４１（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．２４、６．４３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．６６（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１，Ｈ−２）、４．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３．５９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２４）、２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。
実施例　８
３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２３，２４−ジノルコラ−１，６−ジエンー２２−オール（化合物ＸＩＩＩ）
　実施例６で得られた２２−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２３，２４−ジノルコラ−１，６−ジエン（化合物ＸＩ）２．０ｇを水酸化カリウム１．０ｇのエタノール溶液２０ｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液から酢酸エチルを留去して標題化合物を１．８ｇ得た。収率９６％
　ｍｐ．１９０〜１９１℃（エーテル／ヘキサン）；ｍ／ｅ４４２（Ｍ＋−１７５）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４４（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．３０、６．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．７０（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１，Ｈ−２）、４．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３．３７、３．６５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２）。
実施例　９
３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−コラ−１，６−ジエン−２４−オール（化合物ＸＩＶ）
　実施例７で得られた２４−アセトキシ−３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α，８α（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−コラ−１，６−ジエン（化合物ＸＩＩ）１．０ｇを用いた以外は実施例８の操作を繰返し標題化合物ＸＩＶを０．９ｇ得た。収率９５％
　ｍ／ｅ４７０（Ｍ＋−１７５）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４１（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．２４、６．４３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−１，Ｈ−２）、５．６５（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１，Ｈ−２）、４．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３．５９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２４）。
実施例１０
３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２２−テトラヒドロピラニロキシ２３，２４−ジノルコラ−１，６−ジエン（化合物ＸＶ）
　実施例８で得られた３β−ｔ−ブチルジメチオルシリロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２３，２４−ジノルコラ−１，６−ジエン−２２−オール（化合物ＸＩＩＩ）１．８ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、ジヒドロピラン７４０ｍｇおよびピリジニウムパラトルエンスルホナート１５０ｍｇを加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物からジクロロメタンを室温で留去し、エーテルで抽出した。抽出液を塩水で洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを留去して標題化合物を２．０ｇ得た。収率９８％
　ｍ／ｅ５２６（Ｍ＋−１７５）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０（５Ｈ，　ｍ，Ｃ６Ｈ５）６．２６、６．４３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．６７（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１，Ｈ−２）、４．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４．４７、４．５６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＴＨＰ））、３．２３〜３．９１（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，ＣＨ２（ＴＨＰ））。
実施例１１
３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソー４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２４−テトラヒドロピラニロキシ−コラ−１，６−ジエン（化合物ＸＶＩ）
　実施例９で得られた３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α，８αー（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−コラ−１，６−ジエン−２４−オール（化合物ＸＩＶ）６２０ｍｇを用いた以外は実施例１０の操作を繰返し、標題化合物ＸＶＩを６３０ｍｇ得た。収率９０％
　ｍ／ｅ４７０（Ｍ＋−ＤＨＰ−１７５）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．２６、６．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．６９（２Ｈ，ｓ，Ｈ−１，Ｈ−２）、４．９９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４．５７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＴＨＰ））、３．３３〜３．９１（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２４，ＣＨ２（ＴＨＰ））。
実施例１２
３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１α，２α−エポキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２２−テトラヒドロピラニロキシ−２３，２４−ジノルコラ−１，６−エン（化合物ＸＶＩＩ）
　実施例１０で得られた３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２２−テトラヒドロピラニロキシ−２３，２４−ジノルコラ−１，６−ジエン（化合物ＸＶ）２．０ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）２．０ｇを加え、一夜室温で攪拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液で次いで塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを留去して標題化合物ＸＶＩＩを２．Ｏｇ得た。収率９８％
　ｍ／ｅ５４２（Ｍ＋−１７５）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．２０、６．４１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−６，Ｈ−７）、４．９１（ＩＨ，ｔ，Ｈ−３）、４．４９，４．５７（ＩＨ，ｓ，ＣＨ（ＴＨＰ））、３．３７〜３．７７（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，ＣＨ２（ＴＨＰ））、３．１４、３．２１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２）。
実施例１３
３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１α，２α−エポキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２４−テトラヒドロピラニロキシ−コラ−６−エン（化合物ＸＶＩＩＩ）
　実施例１１で得られた３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２４−テトラヒドロピラニロキシ−コラ−１，６−ジエン（化合物ＸＶＩ）６３０ｍｇを用いた以外は実施例１２の操作を繰返し、標題化合物ＸＶＩＩＩを５９０ｍｇ得た。収率９２％
　１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．２１、６．４６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−６，Ｈ−７）、４．９７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、４．５７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＴＨＰ））、３．１４〜３．９１（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２４，ＣＨ２（ＴＨＰ））、３．１４、３．２４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２）。
実施例１４
１α，２α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２２−テトラヒドロピラニロキシ−２３，２４−ジノルコラ−６−エン（化合物ＸＩＸ）
　実施例１２で得られた３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１α，２α−エポキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２２−テトラヒドロピラニロキシ−２３，２４−ジノルコラ−６−エン（化合物ＸＶＩＩ）２．０ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、これにテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液１０ｍｇを加え室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−（溶出液：酢酸エチル／クロロホルム＝１／９）で精製して標題化合物（ＸＩＸ）を１．１ｇ得た。収率６５％
　ｍ／ｅ４２８（Ｍ＋−１７５）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．１７、６．４０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−６，Ｈ−７）、４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３）、４．４９，４．５７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＴＨＰ））、３．３９〜４．２０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，ＣＨ２（ＴＨＰ））、３．１９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２）。
実施例１５
１α，２α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５α，８α−３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２４−テトラヒドロピラニロキシ−コラ−６−エン（化合物ＸＸ）
　実施例１３で得られた３β−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１α，２α−エポキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２４−テトラヒドロピラニロキシ−コラ−６−エン（化合物ＸＶＩＩＩ）５９０ｍｇを用いた以外は実施例１４の操作を繰返して標題化合物ＸＸを４１０ｍｇ得た。収率８２％
　ｍ／ｅ４５６（Ｍ＋−１７５）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３（５Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５）、６．２０、６．４３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．００（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３）、４．５７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＴＨＰ））、３．３０〜３．９０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２４，ＣＨ２（ＴＨＰ））、３．１７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，　Ｈ−２）。
実施例１６
２２−テトラヒドロピラニロキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール（化合物ＸＸＩ）　
　ＬｉＡｌＨ４２．０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに加えて得られる混合物に実施例１４で得られた１α，２α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２２−テトラヒドロピラニロキシ−２３，２４−ジノルコラ−６−エン（化合物ＸＩＸ）１．１ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを滴下して加え、２時間還流下に加熱した。反応混合物に水を加えて過剰のＬｉＡｌＨ４を分解したのち固形物を濾過して除きクロロホルムで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを留去して標題化合物を４８０ｍｇ得た。収率６１％
　ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝５．３７，５．７１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）、４．４８、４．５７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＴＨＰ））、４．０７（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−３）、３．４０〜３．９１（５Ｈ，Ｈ−１，Ｈ−２２，ＣＨ２（ＴＨＰ））。
実施例１７
２４−テトラヒドロピラニロキシ−コラ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール（化合物ＸＸＩＩ）
　実施例１５で得られた１α，２α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアゾリジノ）−２４−テトラヒドロピラニロキシ）コラ−６−エン（化合物ＸＸ）４１０ｍｇを用いる以外は実施例１６の操作を繰返して標題化合物ＸＸＩＩを２１０ｍｇ得た。収率７１％
　ｍｐ．１１８〜１２１℃（メタノール）；ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋；ＵＶ：λｍａｘ２８２ｎｍ（ε＝１１，９００，エタノール）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝５．４１、５．７６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）、４．５７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＴＨＰ））、４．０９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、３．３３〜３．９１（５Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−２４，ＣＨ２（ＴＨＰ））。
実施例１８
１α，３β−ジアセトキシー２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエンー２２−オール（化合物ＸＸＶ）
　実施例１６で得られた２２−テトラヒドロピラニロキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール（化合物ＸＸＩ）４８０ｍｇをピリジン５ｍｌに溶解し、無水酢酸１ｍｌを加え、８０〜９０℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を順次重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして酢酸エチルを留去して１α，３β−ジアセトキシ−２２−テトラヒドロピラニロキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン（化合物ＸＸＩＩＩ）を５１０ｍｇ得た。収率８９％
　このようにして得られた化合物ＸＸＩＩＩ５１０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、ピリジニウムパラトルエンスルホナート２００ｍｇを加え、４０〜４５℃で３時間攪拌下に反応させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄したのち、酢酸エチルを留去した。このようにして得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−（溶出液：酢酸エチル／クロロホルム＝１／９）で精製して標題化合物ＸＸＶを３４０ｍｇ得た。収率８０％
　ｍｐ．１７２〜１７３℃（エーテル／ヘキサン）；ＵＶ：λｍａｘ２８２ｎｍ（ε＝１２，０００，エタノール）；ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝５．４０、５．６９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．００（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、３．３７、３．６４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２）、２．０４、２．０９（６Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。
実施例１９
１α，３β−ジアセトキシ−コラ−５，７−ジエン−２４−オール（化合物ＸＸＩＶ）
　実施例１７で得られた２４−テトラヒドロピラニロキシ−コラ−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール（化合物ＸＸＩＩ）２１０ｍｇを用いる以外は実施例１８の操作を繰返し、反応操作の中間において１α，３β−ジアセトキシ−２４−テトラヒドロピラニロキシ−コラ−５，７−ジエン（化合物ＸＸＩＶ）２２０ｍｇを得（収率９０％）、引続きこの化合物ＸＸＩＶについて実施例１８の操作の後半を繰返して標題化合物ＸＸＶＩ１４０ｍｇを得た。収率７５％
　ｍｐ．１７８〜１７９℃（エーテル／ヘキサン）；ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋）；ＵＶ：λｍａｘ２８２ｎｍ（ε＝１１，７００，エタノール）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝５．４０、５．６９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．０１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｈ−２４）、２．０３、２．０９（６Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。
実施例２０
１α，３β−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−２２−アール（化合物ＸＸＶＩＩ）
　実施例１８で得られた１α，３β−ジアセトキシ−２３，２４−ジノルコラ−５，７−ジエン−２２−オール（化合物ＸＸＶ）５０ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、酢酸ナトリウム１５０ｍｇおよびピリジニウムクロロクロメート１００ｍｇを加え室温で１時間攪拌下に反応させた。反応後不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／へキサン＝４／１）にて精製して標題化合物３０ｍｇを得た。収率６０％
　ｍｐ，１３３〜１３５℃；ｍ／ｅ４２８（Ｍ＋）；ＵＶ：λｍａｘ２８２ｎｍ（ε＝１１，８００，エタノール）；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝９．５４（１Ｈ，ｄ，ＣＨＯ）、５．４０、５．６９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．０１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、２．０３、２．０９（６Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。
実施例２１
１α，３β−ジアセトキシ−コラ−５，７−ジエンー２４−アール（化合物ＸＸＶＩＩＩ）
　実施例１９で得られた１α，３β−ジアセトキシ−コラ−５，７−ジエン−２４−オール（化合物ＸＸＶＩＩＩ）４０ｍｇを用いる以外は実施例２０の操作を繰返して標題化合物ＸＸＶＩＩＩを２５ｍｇ得た。収率６３％
　ｍｐ．１６７〜１６８℃（エーテル／ヘキサン）；ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋−ＣＨ３ＣＯＯＨ）；ＵＶ：λｍａｘ２８２ｎｍ（ε＝１１，８００，エタノール）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝９．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）、５．４０、５．６９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−７）、５．０１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１，Ｈ−３）、２．４３、２．６６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２３）、２．０３　２．０９（６Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３）。