(57)【要約】  ヒトなどの温血動物においてインスリン様増殖因子１受容体活性を阻害する際に使用するための式(I)：｛式中、置換基は本明細書中に定義の通りである｝の化合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008536843.tif 000031
｛式中、R1はシアノから、または(C1-C6)アルキル、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C4)アルキル]アミノ、カルバモイル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは-N(R1a)C(O)R1b基から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、この基はそれぞれ場合によりハロゲノ及び(C1-C6)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい；
qは０、１、２または３であり；
R2は、水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択され；
R3は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルコキシアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)アルキル]R3b、-S(O)mR3aまたは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでｍは０、１または２であり、R3aは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-または6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択される、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-または6-員の複素環であり、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環であり、
またはR3は、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基であり、
R3内の基または環のそれぞれは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、ここでR3dは、水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基、または飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員環から選択され、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、置換基のいずれかは、一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって場合により置換されていてもよい；
-NQ1はN-結合アゼチジニルまたはピロリジニル環であり；
Q2は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環であり、この環はQ3により置換されており、且つこの環は任意の利用可能な環原子の上で、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C4)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)p(C1-C4)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から独立して選択されるさらに一つ以上の置換基によって場合により置換されており、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、及びｐは０、１または２であり；
Q3は、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル若しくは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル基または、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和若しくは不飽和の5-若しくは6-員の単環式環から選択され、ここでQ3は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基により場合により置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR10R11、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR12R13及び-SO2NR14R15から独立して選択される一つ以上の置換基により場合により置換されており、ここでR10、R11、R12、R13、R14及びR15はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR10とR11、若しくはR12とR13、若しくはR14とR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、及びｎは０、１または２であり；
ここで任意の飽和単環式環は、場合により１または２つのオキソまたはチオキソ置換基を保持する｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
式中、R1は(C1-C2)アルキル及びシアノから選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
式中、qは０または１である、請求項１または２に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
式中、R2は水素である、請求項１〜３のいずれか１項以上に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
式中、R3は水素、ヒドロキシ若しくはハロゲノから、または(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C3)アルコキシ、アミノ、(C1-C3)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C3)アルキル]アミノ、(C3-C6)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C3)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C3)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b若しくは-S(O)mR3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C3)アルキル基であり、ｍは０であり、及びR3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくともひとつの環へテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であるか、
またはR3は窒素及び酸素から選択される少なくともひとつの環へテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であるか、
またはR3は窒素及び酸素から選択される少なくともひとつの環へテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環であり、
R3の中の基または環はそれぞれ、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1-C3)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C3)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C3)アルキル、カルバモイル、(C1-C3)アルキルカルバモイル、(C1-C3)アルキルチオ、(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eから独立して選択される一つ以上の置換基により場合により置換されていてもよく、ここでR3dは水素及び(C1-C3)アルキルから選択され、且つR3eは(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基、または飽和単環式3-、4-、5-若しくは6-員環から選択され、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、置換基のいずれかは、場合により一つ以上の(C1-C2)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって置換されていてもよい、
ここでR3内の任意の飽和単環式環は、場合により一つのオキソ置換基を保持する、請求項１〜４のいずれか1項以上に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
式中、R3はハロゲノから、または(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択されるか、あるいはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であり、
R3内の基または環はそれぞれ、ヒドロキシ及び(C1-C3)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか1項以上に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
式中、R3は、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びモルホリノから選択される、請求項１〜６のいずれか1項以上に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
式中、-NQ1は、N-結合ピロリジニル基である、請求項１〜７のいずれか1項以上に記載の式（I）の化合物。
【請求項９】
式中、Q2はチエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピリジルから選択される、請求項１〜８のいずれか1項以上に記載の式（I）の化合物。
【請求項１０】
式中、Q2はイソキサゾリルである、請求項９に記載の式（I）の化合物。
【請求項１１】
式中、Q3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の環ヘテロ原子を含む不飽和5-若しくは6-員の単環式環であり、
ここでQ3は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基により場合により置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR10R11、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR12R13及び-SO2NR14R15から独立して選択される一つ以上の置換基により場合により置換されており、ここでR10、R11、R12、R13、R14及びR15はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR10とR11、若しくはR12とR13、若しくはR14とR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、ｎは０、１または２であり；
ここで任意の飽和単環式環は、１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を場合により保持する、請求項１〜１０のいずれか1項以上に記載の式（I）の化合物。
【請求項１２】
式中、Q3はピラジニル、ピリミジニル、ピリジル及びチアゾリルから選択され、
ここでQ3は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基により場合により置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR10R11、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR12R13及び-SO2NR14R15から独立して選択される一つ以上置換基により場合により置換されており、ここでR10、R11、R12、R13、R14及びR15はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR10とR11、若しくはR12とR13、若しくはR14とR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、ｎは０、１または２であり；
ここで任意の飽和単環式環は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、請求項１〜１１のいずれか1項以上に記載の式（I）の化合物。
【請求項１３】
式中、Q3は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル及びチアゾリルから選択され、
ここでQ3は、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ及びシアノから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換される、請求項１２に記載の式（I）の化合物。
【請求項１４】
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-クロロ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-モルホリノ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(4-メチルピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチルピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(4-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；及び
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジンの一つ以上から選択される式(I)の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと共同して請求項１〜１４のいずれか１項以上に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ガンの共同処置のための請求項１〜１４のいずれか１項以上に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と追加の抗腫瘍剤とを含む、医薬製品。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項以上に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
温血動物において抗増殖作用を生み出すために使用する薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項以上に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
抗増殖作用の処置の必要な温血動物で抗増殖作用を発生させる方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項以上に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
温血動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼによって単独または部分的に媒介された疾病または症状の処置で使用する薬剤の製造における請求項１〜１４のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２１】
IGF-1Rチロシンキナーゼによって単独または部分的に媒介された疾病または症状の処置の必要な温血動物におけるかかる処置法であって、請求項１〜１４のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
温血動物において腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル変換段階に関与するIGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置で使用する薬剤の製造における請求項１〜１４のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２３】
腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル変換段階に関与するIGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置の必要な温血動物におけるかかる予防または処置法であって、請求項１〜１４のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む前記方法。
【請求項２４】
温血動物のガンの処置用薬剤の製造における請求項１〜１４のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２５】
ガンの処置の必要な温血動物におけるガンの処置法であって、請求項１〜１４のいずれか1項以上に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の製造プロセスであって：
(a)  好都合には好適な塩基の存在下、式(II)：
【化２】
2008536843.tif 000032
｛式中、L1は好適な置換可能な基を表し、q、R1、R2及びR3は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式(III)：
【化３】
2008536843.tif 000033
｛式中、-NQ1、Q2及びQ3は必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；または
(b)  好都合には好適な酸の存在下、式(IV)：
【化４】
2008536843.tif 000034
｛式中、L2は好適な置換可能な基であり、R2、R3、-NQ1、Q2及びQ3は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式(V)：
【化５】
2008536843.tif 000035
{式中、q及びR1は必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝のアミノ-ピリジンとの反応；または
プロセス(c)：好都合には好適な塩基の存在下、式(VI)：
【化６】
2008536843.tif 000036
｛式中、-NQ1、Q2及びQ3はは必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式(VII)：
【化７】
2008536843.tif 000037
｛式中、Xは酸素原子を表し、且つｒは１であるか、Xは窒素原子を表し、且つｒは２であり、R16は(C1-C6)アルキル基であり、q、R1、R2及びR3は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；または
(d)  式(VIII)：
【化８】
2008536843.tif 000038
｛式中、-NQ1、Q2、Q3、R2及びR3は必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式(IX)：
【化９】
2008536843.tif 000039
｛式中、L3は好適な置換可能な基であり、q及びR1はは必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；または
(e)  式(I)｛式中、R3は(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)アルキル]R3bまたは-S(O)mR3a基であり、ここでmは０であり、R3a及びR3bは請求項１の定義通りである(及び基R3は請求項１の定義のように少なくとも一つの基によって場合により置換される)｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基の存在下、式(X)：
【化１０】
2008536843.tif 000040
｛式中、L4は好適な置換可能な基であり、q、R1、R2、-NQ1、Q2及びQ3は必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式：
H-Xa
｛式中、XaはOR17、NH2、NHR17、N(R17)2、OR3b、SR3b、NHR3b、N[(C1-C6)アルキル]R3b及びSR3aを表し、ここでR17は、場合により置換された、(C1-C6)アルキル基であり、R3a及びR3bは必要により官能基を保護する以外には、それぞれ請求項１の定義通りである｝の化合物との反応；または
(f)  式(I)｛式中、R3は、
(i)少なくとも一つの環窒素と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上の追加のヘテロ原子とを含む、場合により置換された、飽和単環式5-若しくは6-員の複素環、または
(ii)場合により置換された2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基である｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基の存在下、式(X)：
【化１１】
2008536843.tif 000041
｛式中、L4は好適な置換可能な基であり、q、R1、R2、-NQ1、Q2及びQ3は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、
(i)式(Xb)：
【化１２】
2008536843.tif 000042
｛式中、Q4は、上記窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であり、この環は場合により請求項１に定義のような少なくとも一つの基によって置換されている｝の化合物、または
(ii)場合により置換された2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナンとの反応；または
(g)  式(I)｛式中、R3は(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニル基であり、基R3は請求項１に定義のような少なくとも一つの基によって場合により置換されている｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基と好適な触媒の存在下、式(X)：
【化１３】
2008536843.tif 000043
｛式中、L4は好適な置換可能な基であり、q、R1、R2、-NQ1、Q2及びQ3は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式(Xc)または式(Xc’)：
【化１４】
2008536843.tif 000044
｛式中、R18は水素及び、場合により置換された、(1-4C)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシカルボニル基から選択される｝の化合物との反応；または
(h)  式(I)｛式中、R3は炭素原子を介してピリミジン環に結合する｝の化合物に関しては、好都合には好適な触媒の存在下、式(X)：
【化１５】
2008536843.tif 000045
｛式中、L4は好適な置換可能な基であり、q、R1、R2、-NQ1、Q2及びQ3は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式：
M-R3
｛式中、R3は好適には、請求項１に定義のようなR3基から選択され、Mは金属である｝の化合物との反応；または
(i)  式(I)｛式中、R3は(C1-C6)アルコキシカルボニル基である(及び基R3は場合により請求項１に定義のような少なくとも一つの基により置換される)｝の化合物に関しては、好都合には好適な酸の存在下、式(XI)：
【化１６】
2008536843.tif 000046
｛式中、q、R1、R2、-NQ1、Q2及びQ3は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式：
H-O-(C1-C6)アルキル
｛式中、(C1-C6)アルキル基はR3に関する置換基として請求項１に定義のような少なくとも一つの基により場合により置換されており、必要により置換基を保護する｝の化合物との反応；または
(j)  式(I)｛式中、R3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む5-員の複素環式芳香環である(及び基R3は請求項１に定義のような少なくとも一つの基により場合により置換されている)｝の化合物に関しては、適当な出発物質と好適な脱水剤を使用した内部縮合(internal  condensation)反応；または
(k)  式(I)｛式中、R3は、請求項１に定義のような少なくとも一つの基ににより置換された(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル若しくは(C1-C6)アルコキシ基である｝の化合物に関しては、式(XIII)：
【化１７】
2008536843.tif 000047
｛式中、L5は好適な置換可能な基であり、Wは場合により置換された(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル若しくは(C1-C6)アルコキシ基であり、q、R1、R2、-NQ1、Q2及びQ3は、必要により官能基を保護する以外には、請求項１の定義通りである｝の化合物と、式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)若しくはM-R3の化合物とを反応させる各段階を含み；
及び、場合によりプロセス(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)または(k)の後で、以下の：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物に転換する、
・化合物の医薬的に許容可能な塩を形成する、の一つ以上を実施することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有し、且つヒトまたは動物の身体の処置法で有用な特定の新規ピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩に関する。また本発明は、ヒトなどの温血動物で充実性腫瘍疾患の予防または処置で使用するための薬剤の製造などにおける、ピリミジン誘導体の製造プロセス、それらを含む医薬組成物及び治療法におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
インスリン様増殖因子(IGF)軸は、リガンド、受容体、結合タンパク質とプロテアーゼとからなる。この二つのリガンド、IGF-IとIGF-IIは、１型インスリン様増殖因子受容体(IGF-1R)、ヘテロ-テトラマー細胞表面受容体との相互作用を介して信号を伝達授受する細胞分裂ペプチド(mitogenic  peptide)である。いずれのリガンドの結合も、β-鎖の細胞内領域のチロシンキナーゼドメインの活性化を刺激し、幾つかのチロシン残基のリン酸化を引き起こし、種々のシグナル伝達分子の動員(recruitment)及び活性化を引き起こす。細胞内ドメインは、細胞内で有糸分裂誘発、生存、形質転換及び細胞分化に関するシグナルを伝達することが判っている。IGF-1Rの構造及び機能は、Adamsら(Cellular  and  Molecular  Life  Sciences、57、1050-1093、2000)により精査されてきた。IGF-IIR(マンノース6-ホスフェート受容体としても公知)は、そのようなキナーゼドメインを持たず、有糸分裂誘発もシグナル伝達しないが、細胞表面におけるリガンド利用可能性を調節するように作用して、IGF-1Rの作用と反対に機能するかもしれない。IGF結合タンパク質(IGF  binding  protein：IGFBP)は、IGFを循環させる利用可能性を制御し、これらからのIGFの放出は、タンパク質分解的切断によって媒介することができる。IGF軸のこれら他の成分は、Collett-Solberg及びCohenによって精査されてきた(Endocrine、12、121-136、2000)。
【０００３】
細胞の形質転換をシグナル伝達するIGFと腫瘍の発現及び進行とを結びつける考慮すべき証拠がある。IGFは、腫瘍遺伝子が誘発した細胞死から保護する主な生存因子として同定されてきた(Harringtonら、EMBO  J、13、3286-3295、1994)。IGF-1Rを欠く細胞は、対応する野生型細胞を効率的に形質転換する種々の腫瘍遺伝子(SV40T抗原及びrasを含む)によって形質転換に対して反応しないことが知見された(Sellら、Mol．Cell  Biol.、14、3604-12、1994)。IGF軸の成分をアップレギュレーションすることは、種々の細胞系及び組織、特に乳ガン(Surmacz、Journal  of  Mammary  Gland  Biology  &  Neoplasia、5、95-105、2000)、前立腺ガン(Djavanら、World  J．Urol.、19、225-233、2001、及びO’Brienら、Urology、58、1-7、2001)及び結腸ガン(Guoら、Gastroenterology、102、1101-1108、1992)で記載されてきた。逆にIGF-IIRは、腫瘍抑制遺伝子としても見なされており、ガンによっては欠失している(DaCostaら、Journal  of  Mammary  Gland  Biology  &  Neoplasia、5、85-94、2000)。多くの循環IGF(高い割合のIGF-1対IGFBP3)とガンのリスクとを結びつけるますます多くの疫学的研究がなされている(Yu及びRohan、J．Natl．Cancer  Inst.、92、1472-1489、2000)。トランスジェニックマウスモデルも、腫瘍細胞の増殖開始におけるIGFシグナル伝達に関係しているとみなされる(Lamm及びChristofori、Cancer  Res．58、801-807、1998、Fosterら、Cancer  Metas．Rev.、17、317-324、1998、並びにDiGiovanniら、Proc．Natl．Acad．Sci.、97、3455-3460、2000)。
【０００４】
数種のin-vitro及びin-vivo戦略では、IGF-1Rシグナル伝達を阻害すると形質転換された表現型を逆転させ、腫瘍細胞の増殖を阻害するという主張を証明してきた。これらの例としては、中和抗体(Kalebicら、Cancer  Res.、54、5531-5534、1994)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(Resnicoffら、Cancer  Res.、54、2218-2222、1994)、三重らせんを形成するオリゴヌオクレオチド(Rinninslandら、Proc．Natl．Acad．Sci.、94、5854-5859、1997)、アンチセンスmRNA(Nakamuraら、Cancer  Res.、60、760-765、2000)及び優性ネガティブ受容体（dominant  negative  receptor）(D’Ambrosioら、Cancer  Res.、56、4013-4020、1996)が挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、IGF-1Rの発現を阻害すると、in-vivoで細胞内にアポトーシスを誘導することを示し(Resnicoffら、Cancer  Res.、55、2463-2469、1995)、ヒトに投与されてきた(Resnicoffら、Proc．Amer．Assoc．Cancer  Res.、40  Abs  4816、1999)。しかしながらこれらのどのアプローチも、主な充実性腫瘍疾患の処置に関して特段魅力的というわけではない。
【０００５】
多くのIGFシグナル伝達が腫瘍細胞の増殖及び生存に関係していると見なされており、IGF-1R機能を遮断するとこれを逆転することができるので、IGF-1Rチロシンキナーゼドメインの阻害は、ガンを処置するための好適な治療である。ドメイン-ネガティブIGF-1R変異体を使用するin-vitro及びin-vivo研究がこれを裏付けている。特に、受容体チロシンキナーゼ活性を遮断するATP結合部位における点変異は、腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効であることを証明した(Kulikら、Mol．Cell．Biol.、17、1595-1606、1997)。幾つかの証拠は、正常細胞は、IGFシグナル伝達を阻害することによって生じるアポトーシスに対してあまり影響を受けにくいことをほのめかしており、治療限界はそのような処置で可能であることを示している(Baserga、Trends  Biotechnol.、14、150-2、1996)。
【０００６】
選択的IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤については殆ど報告がない。Parrizasらは、in-vitroとin-vivoで幾らか効能があったチロホスチン(tyrphostin)について記載した(Parrizasら、Endocrinology、138：1427-33(1997))。これらの化合物は、インスリン受容体よりも穏和な効能と選択性をもつものであった。Telik  Inc．は、インスリン受容体を超える選択性をもつが、in-vitroでの腫瘍細胞に対する効能は穏和なままであるヘテロアリール-アリール尿素について記載した(PCT国際特許出願国際公開第WO00/35455号)。Novartisは、ピラゾロピリミジン化合物(NVP-AEW541として公知)について開示し、この化合物がIGF-1Rチロシンキナーゼを阻害すると報告する(Garcia-Echeverriaら、Cancer  Cell、5：231-39(2004))。Axelarは、特異的IGFRチロシンキナーゼ阻害剤としてポドフィロトキシン(podophyllotoxin)誘導体(Vasilcanuら、Oncogene、23：7854-62(2004))について記載し、Aventisは、環式尿素誘導体とIGF-1Rチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用について記載した(WO2004/070050)。
【０００７】
さらに、数種の抗-IGFR抗体は、受容体のシグナル伝達を遮断し、動物モデルにおいて腫瘍の増殖を阻害すること示すと報告している(Cohenら、Clin．Canc．Res.、11：2063-73(2005)；Burtrumら、Canc．Res.、63：8912-21(2003)；Goetschら、Int．J．Cancer、113：316-28(2005)及びMaloneyら、Canc．Res.、63：5073-83(2003))。
【０００８】
IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害活性をもつ置換アミノ基によってその2-及び4-位置で置換されたピリミジン誘導体は、WO03/048133号に記載されている。アミノ置換基の窒素原子が複素環の一部を形成する化合物はWO03/048133号には開示されていない。
【０００９】
WO02/50065号は、特定のピラゾリル-アミノ置換ピリミジン誘導体は、特にAurora-2及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3(GSK-3)の阻害剤として、タンパク質キナーゼ阻害活性をもち、ガン、糖尿病及びアルツハイマー病などの疾患の処置に有用であると開示する。この文献に開示された化合物は、ピリミジン環の2-位置に置換アミノ置換基をもつが、アミノ置換基の窒素原子が複素環の一部を形成する化合物は開示されていない。
【００１０】
WO01/60816号は、特定の置換ピリミジン誘導体がタンパク質キナーゼ阻害活性をもつと開示する。WO01/60816号には、ピリミジン環の４-位置にピリジル-アミノ置換基と、ピリミジン環の2-位置にN-結合アゼチジンまたはピロリジン環をもつピリミジン誘導体についての開示はない。
【００１１】
ピリミジン環の2-位置がN-結合複素環で置換されているAurora-2及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3(GSK-3)阻害活性をもつピラゾリル-アミノ置換ピリミジン誘導体は、総称的にWO02/22601、WO02/22602、WO02/22603、WO02/22604、WO02/22605、WO02/22606、WO02/22607及びWO02/22608に開示されている。ピリミジン環の4-位置にピリジル-アミノ置換基及び／またはピリミジン環の2-位置にアゼチジニル若しくはピロリジニル置換基を含み、そのアゼチジニルまたはピロリジニル置換基はそれ自体、置換ヘテロアリール環によって置換されているピリミジン化合物については、これらの文献には開示されていない。
【００１２】
WO2005/040159(国際特許出願番号第PCT/GB2004/004307)は、特定のピリミジン誘導体と、インスリン様増殖因子１受容体活性の調節におけるそれらの使用について開示する。ピリミジン環の4-位置にピリジル-アミノ置換基を含むピリミジン化合物は、この文献には開示されていない。
【００１３】
WO2004/048365号は、特定のピリミジン誘導体と、ホスホチジルイノシトール(PI)3-キナーゼ阻害剤としてのその使用について開示する。ピリミジン環の2-位置にアゼチジニルまたはピロリジニル置換基を含み、そのアゼチジニルまたはピロリジニル置換基はそれ自体、置換ヘテロアリール基によって置換されているピリミジン化合物については、この文献には開示されていない。
【００１４】
置換ピリミジン誘導体は、WO00/39101号、WO2004/056786号及びWO2004/080980号に開示されているが、ピリミジン環の2-位置にN-アゼチジニルまたはピロリジニル環をもつピリミジン誘導体(特にアゼチジニルまたはピロリジニル置換基はそれ自体、置換ヘテロアリール環によって置換されている)はこれらの文献のいずれにも記載されていない。
【００１５】
本出願人は、ピリミジン環の4-位置にピリジル-アミノ置換基と、2-位置に置換アゼチジンまたはピロリジン環を含む特定のピリミジン化合物は、強い抗腫瘍活性をもつことを知見した。本発明に開示の化合物が、単一生物学的プロセスでの効果だけによって薬理学的活性をもつと暗示するものではないが、本化合物は、IGF-1Rチロシンキナーゼ活性を阻害することによって抗腫瘍作用を提供するものと考えられる。
【００１６】
本発明の第一の側面に従って、
式(I)：
【００１７】
【化１】
2008536843.tif 000002
【００１８】
｛式中、R1はシアノから、または(C1-C6)アルキル、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C4)アルキル]アミノ、カルバモイル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは-N(R1a)C(O)R1b基から選択され、ここでR1a及びR1bは、それぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、この基はそれぞれ場合によりハロゲノ及び(C1-C6)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい；
qは０、１、２または３であり；
R2は、水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択され；
R3は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルコキシアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)アルキル]R3b、-S(O)mR3aまたは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでｍは０、１または２であり、R3aは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-または6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択される、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-または6-員の複素環であり、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環であり、
またはR3は、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基であり、
R3内の基または環のそれぞれは、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、ここでR3dは、水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基、または飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員環から選択され、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、置換基のいずれかは、一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって場合により置換されていてもよい；
-NQ1はN-結合アゼチジニルまたはピロリジニル環であり；
Q2は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環であり、この環はQ3により置換されており、且つこの環は任意の利用可能な環原子の上で、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C4)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)p(C1-C4)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から独立して選択されるさらに一つ以上の置換基によって場合により置換されており、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、及びｐは０、１または２であり；
Q3は、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル若しくは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル基または、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和若しくは不飽和5-若しくは6-員の単環式環から選択され、ここでQ3は、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基により場合により置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR10R11、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR12R13及び-SO2NR14R15から独立して選択される一つ以上の置換基により場合により置換されており、ここでR10、R11、R12、R13、R14及びR15はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR10とR11、若しくはR12とR13、若しくはR14とR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、及びｎは０、１または２であり；
ここで任意の飽和単環式環は、場合により１または２つのオキソまたはチオキソ置換基を保持する｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１９】
本明細書において、他に記載しない限り、単独または組み合わせて使用される際の「アルキル」なる用語は、直鎖と分岐鎖アルキル基の両方を含み、たとえばプロピル、イソプロピル及びtert-ブチルが挙げられる。しかしながら、プロピルなどの個々のアルキル基を参照する場合には、直鎖型のみに特異的であり、イソプロピルなどの個々の分岐鎖アルキル基を参照する場合には、分岐型のみに特異的である。(C1-C6)アルキル基は１〜６個の炭素原子をもち、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどが挙げられる。従って「(C1-C4)アルキル」を参照する場合には、１〜４個の炭素原子をもつ、直鎖または分岐鎖アルキル部分を指すものと理解されよう。
【００２０】
同様の慣習を他の一般的な用語に適用する。たとえば単独または組み合わせて使用するとき、「(C1-C6)アルコキシ」及び「(C1-C4)アルコキシ」なる用語は、それぞれ１〜６個または１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖基を指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及ぶブトキシなどの基が挙げられると理解されよう。
【００２１】
「(C2-C6)アルケニル」基としては、ビニル、イソプレニル、アリル及びブト-2-エニルなどの２〜６個の炭素原子をもつ直鎖と分岐鎖アルケニル基の両方が挙げられる。同様に「(C2-C6)アルキニル」基としては、エチニル、2-プロピニル及びブト-2-イニルなどの２〜６個の炭素原子をもつ直鎖と分岐鎖アルキニル基の両方が挙げられる。
【００２２】
単独または組み合わせて使用するとき、「(C3-C8)シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの３〜８個の炭素原子をもつ飽和非環式部分を指す。従って、「(C3-C6)シクロアルキル」を参照する際は、上記の代表例などの３〜６個の炭素原子をもつ飽和非環式部分を指すものと理解されよう。
【００２３】
本明細書中で使用するように、「ハロゲノ」なる用語としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。
「場合により置換された」なる用語は、本明細書中、任意の利用可能な位置に特定された単数または複数の基による任意選択の置換を意味する。
【００２４】
「ヘテロ原子」は窒素、硫黄または酸素原子である。環が窒素原子を含む場合、これらは窒素原子の結合要件を満足するのに必要なように置換されるか、これらは窒素原子によって構造の残りの部分に結合することができる。窒素原子は、N-オキシドの形態であってもよい。硫黄原子は、S(O)またはSO2の形態であってもよい。
【００２５】
上記の一般的な基の好適な価としては、以下に列記したものが挙げられる。
「飽和3-、4-、5-、6-、または7-員の環であり、この環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい」とき、R3上の置換基の好適な価は、3、4、5、6若しくは7個の原子を含む炭素環(すなわち環炭素原子のみをもつ脂環式環)であるか、その内の少なくとも一つが窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である、3、4、5、6若しくは7個の原子を含む複素環である。「窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の環」が複素環であるとき、この複素環は、好適には窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個（たとえば１〜３個、または１若しくは2個）のヘテロ原子を含む。他に記載しない限り、この複素環は結合した炭素または窒素であってもよい。飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の炭素環式環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。好適な飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の複素環の例としては、オキシラニル、アゼチジニル、ジオキサニル、トリオキサニル、オキセパニル、ジチアニル、トリチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニル(特にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニル)が挙げられる。１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する飽和複素環は、たとえば2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニルまたは2,6-ジオキソピペリジニルであってもよい。
【００２６】
「窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環」であるとき、R3bの好適な価は、４、５若しくは6個の環原子を含む複素環であり、代表例は上記されている。
【００２７】
「窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環」であるとき、R3の好適な価は、５または６個の環原子を含む複素環であり、代表例は列記されている。
【００２８】
「窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環」であるときのQ2またはR3の好適な価は、その少なくとも一つが窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である、５または6個の原子を含む完全不飽和飽和、芳香族単環式環であり、この環は、他に記載しないかぎり、結合した炭素または窒素であってもよい。特に、5-または6-員の複素環式芳香環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個の(たとえば、１〜３個、または１または２個の)ヘテロ原子を含む。そのような複素環式芳香環の例としては、ピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチエニルが挙げられる。
【００２９】
「窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和5-または6-員の単環式環」であるときのQ3の好適な価は、少なくとも一つが場合により窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、その環は他に記載しないかぎり、結合した炭素または窒素であってもよい、５または６個の原子を含む飽和または完全若しくは部分不飽和単環式環である。この環は、脂環式または芳香族の特性をもっていてもよい。この芳香族単環式環は、アリール(たとえばフェニル)または複素環式芳香族であってもよく、その代表例は上記に列記する。
【００３０】
R3が2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基であるとき、窒素原子を介してピリミジン環に結合するのが好ましく、特に7-位置で窒素原子を介して結合するのが好ましい。2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基が置換基を保持するとき、これは任意の利用可能な炭素または窒素原子、たとえばピリミジン環に結合していない任意の窒素原子であってもよい。特定の置換2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基は、たとえば2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナンであってもよい。
【００３１】
R4とR5、またはR6とR7、またはR8とR9、またはR10とR11、またはR12とR13、またはR14とR15が飽和複素環を形成する場合、存在する唯一のヘテロ原子は、R4とR5、またはR6とR7、またはR8とR9、またはR10とR11、またはR12とR13、またはR14とR15に結合している窒素原子である。飽和複素環は、好ましくは、R4とR5、またはR6とR7、またはR8とR9、またはR10とR11、またはR12とR13、またはR14とR15に結合している窒素原子を含む、4-、5-、6-若しくは7-員環であるのが好ましい。
【００３２】
誤解を避けるために、ピリミジン環が結合しているN-結合アゼチジンまたはピロリジン環(-NQ1)内の窒素原子は、四級化されていない。即ち、ピリミジン基は、アゼチジンまたはピロリジン環のNH基の置換基を介してアゼチジンまたはピロリジン環の窒素原子に結合している。
【００３３】
N-結合アゼチジンまたはピロリジン環(-NQ1)は、Q2によって環内の任意の置換可能な位置で置換されていてもよい。好ましくは、N-結合アゼチジンまたはピロリジン環(-NQ1)は、本発明の化合物のピリミジン環に、アゼチジンまたはピロリジン環に結合している窒素原子に隣接する環原子でQ2によって置換されている。
【００３４】
本明細書における置換基、たとえばR基(R1〜R15、R3a、R3b、R3c、R3d若しくはR3e)またはQ2若しくはQ3基内の種々の基の好適な価としては、以下のものが挙げられる：
ハロゲノに関しては：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
(C1-C6)アルキルに関しては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシル；
(C2-C6)アルケニルに関しては：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブト-2-エニル；
(C2-C6)アルキニルに関しては：エチニル、2-プロピニル及びブト-2-イニル；
(C1-C6)アルコキシに関しては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシに関しては：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ及びブトキシメトキシ；
(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルに関しては：メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、プロポキシメチル及びブトキシメチル；
トリ-[(C1-C4)アルキル]シリルに関しては：トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル-エチルシリル及びメチル-ジエチルシリル；
(C1-C6)アルキルチオに関しては：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
(C1-C6)アルキルアミノに関しては：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノに関しては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN,N-ジイソプロピルアミノ；
アミノ(C1-C6)アルキルに関しては：アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル及びアミノブチル；
(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキルに関しては：メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノエチル及びブチルアミノメチル；
ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキルに関しては：ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル及びN,N-ジイソプロピルアミノエチル；
(C1-C6)アルキルカルボニルに関しては：メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル及びtert-ブチルカルボニル；
(C1-C6)アルコキシカルボニルに関しては：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert-ブトキシカルボニル；
(C1-C6)アルキルカルバモイルに関しては：N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル及びN-プロピルカルバモイル；
ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイルに関しては：N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイル；
(C3-C8)シクロアルキルに関しては：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル；
(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルに関しては：シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチル；
(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシに関しては：シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシ；
(C3-C8)シクロアルキルカルボニルに関しては：シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル及びシクロヘプチルカルボニル；
(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルカルボニルに関しては：シクロプロピルメチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル及びシクロヘキシルメチルカルボニル；
(C3-C8)シクロアルキルアミノに関しては：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ及びシクロヘプチルアミノ；
(C3-C8)シクロアルキルアミノ(C1-C6)アルキルに関しては：シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルアミノプロピル、シクロブチルアミノメチル、シクロペンチルアミノエチル、シクロペンチルアミノプロピル、シクロヘキシルアミノエチル及びシクロヘプチルアミノエチル；
(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルアミノに関しては：シクロプロピルメチルアミノ、シクロプロピルエチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ及びシクロヘキシルメチルアミノ；
(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキルに関しては：シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノプロピル、シクロプロピルエチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノブチル、シクロペンチルメチルアミノエチル、シクロペンチルメチルアミノブチル及びシクロヘキシルメチルアミノエチル；
(C1-C6)アルコキシアミノに関しては：メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ及びブトキシアミノ；
(C1-C6)アルカノイルに関しては：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリル；
(C2-C6)アルカノイルアミノに関しては：アセトアミド及びプロピオンアミド；
(C1-C6)アルキルスルホニルに関しては：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；並びに
(C1-C6)アルキルスルフィニルに関しては：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル。
【００３５】
本発明の化合物が一つ以上の非対称置換炭素原子を含む場合、本発明は、鏡像異性体及びジアステレオマー、並びにそれらのラセミ混合物を含む混合物など全ての立体異性体を包含する。
【００３６】
従って、上記定義の式（Ｉ）の特定の化合物が一つ以上の非対称炭素原子によって光学活性またはラセミ形で存在する限り、本発明は、上記活性を有するそのような全ての光学活性またはラセミ形をその定義に含む。特に、式（Ｉ）の化合物は基Q2に結合した炭素原子でピロリジンまたはアゼチジン環-NQ1上にキラル中心をもつ。本発明は、たとえば(2R)及び(2S)異性体(特に(2S)異性体)などの、本明細書中で定義した活性をもつそのような全ての立体異性体を包含する。さらに、キラル化合物の名前(R,S)は、全てのスケールミック(scalemic)またはラセミ混合物を指し、(R)及び(S)は鏡像異性体を指すと理解されるべきである。名称の中に(R,S)、(R)も(S)も存在しない場合には、その名称は任意のスケールミックまたはラセミ混合物を指し、スケールミック混合物は任意の相対比でRとS鏡像異性体を含み、ラセミ混合物は50：50の比でRとS鏡像異性体を含むものと理解されるべきである。光学活性形の合成は、たとえば光学活性な出発物質からの合成またはラセミ形の分割などによって、当業界で公知の有機化学の標準的な方法によって実施することができる。ラセミ化合物は、公知方法を使用して個々の鏡像異性体に分離することができる(たとえば、Advanced  Organic  Chemistry：第三版：著者J  March、104〜107頁)。好適な手順では、ラセミ物質とキラル助剤とを反応させることによってジアステレオマー誘導体を形成し、続いて、ジアステレオマーをクロマトグラフィーなどによって分離し、次いで助剤部分を開裂させることを含む。同様に、上記活性は、以下に参照する標準的な研究室的方法を使用して評価することができる。
【００３７】
上記定義の式（Ｉ）の特定の化合物が互変異性形で存在する限り、本発明は、上記活性を有するそのような全ての互変異性形をその定義に含むものと理解されるべきである。かくして、本発明は、ヒトまたは動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼ活性を阻害する式(I)の化合物の全ての互変異性形に関する。
【００３８】
式(I)の特定の化合物は、たとえば水和形などの溶媒和形並びに非溶媒和形で存在することができると理解されるべきである。本発明はヒトまたは動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼ活性を阻害するそのような全ての溶媒和形を包含するものと理解されるべきである。
【００３９】
式(I)の特定の化合物は、多形で存在することができ、且つ本発明は、ヒトまたは動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼ活性を阻害するそのような全ての多形を包含するものと理解されるべきである。
【００４０】
本発明に従った化合物は、医薬的に許容可能な塩として提供することができる。好適な医薬的に許容可能な塩としては、塩基性塩、たとえばナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム若しくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミンなどの有機アミン塩、リジンなどのアミノ酸が挙げられる。別の側面では、化合物が十分に塩基性である場合、好適な塩としては、酸付加塩、たとえばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩並びに、リン酸及び硫酸で形成した塩がある。
【００４１】
本発明の一つの側面において、ｑは０、１または２であり、特に０または１であり、特に０である。
本発明の別の側面において、ｑは１である。
【００４２】
本発明の一つの側面において、R1が存在するとき、その好適な価は(C1-C6)アルキル基(たとえば(C1-C4)アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはtert-ブチル)、(C3-C8)シクロアルキル基(たとえば(C3-C6)シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル)または(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル基(たとえば(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル基、たとえばシクロプロピルメチル)であり、その基のそれぞれは、場合によりハロゲノ及び(C1-C4)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４３】
本発明の別の側面において、存在する場合には、R1の好適な価は(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル基(たとえばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル若しくはシクロヘキシルメチル)であり、この基は場合によりハロゲノ及び(1-4C)アルコキシから選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の別の側面において、存在する場合には、R1の好適な価は(C1-C6)アルキル基(たとえば(C1-C4)アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはtert-ブチル)または(C3-C8)シクロアルキル基(たとえば(C3-C6)シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル)であり、この基は、場合によりハロゲノ及び(1-4C)アルコキシから選択される一つ以上の置換基によって置換されている。存在する場合には、R1の別の好適な価は、非置換(C1-C6)アルキル基(たとえば(C1-C4)アルキル基)または非置換(C3-C8)シクロアルキル基(たとえば(C3-C6)シクロアルキル基)である。
【００４５】
本発明の別の側面において、存在する場合には、R1の好適な価は非置換(C1-C2)アルキル基(たとえばメチル)またはシアノ基である。
本発明の別の側面において、存在する場合には、R1の好適な価は非置換(C1-C4)アルキル基である。たとえば、R1は、メチル、エチルまたはtert-ブチルであってもよく、特にメチルまたはtert-ブチルであり、特にメチルである。
【００４６】
本発明のさらに別の側面において、存在する場合には、R1の好適な価はメチルである。
本発明のさらに別の側面において、存在する場合には、R1の好適な価はシアノである。
本発明の別の側面において、R1の好適な価は(C3-C6)シクロアルキル基、たとえばシクロプロピルである。
【００４７】
本発明のさらに別の側面において、R2の好適な価は水素またはトリフルオロメチルである。
本発明の別の側面において、R2の好適な価はハロゲノ(たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、特にクロロ若しくはフルオロ、特にクロロ)である。
【００４８】
本発明の別の側面において、R2の好適な価は水素である。
本発明の一つの側面において、R3は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルコキシアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)アルキル]R3b、-S(O)mR3aまたは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C6)アルキルまたは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、mは０、１または２であり、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、あるいはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であるか、あるいはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環であるか、あるいはR3は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基である。R3内のこれらの基または環はそれぞれ、場合により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eから独立して選択される一つ以上（たとえば一つまたは二つ、特に一つの）置換基によって置換されていてもよく、ここでR3dは、水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-または7-員環から選択され、この置換基のいずれかは、場合により一つ以上(たとえば一つまたは二つ、特に一つの)(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって置換されていてもよい。R3内の任意の飽和単環式環は、場合により一つまたは二つのオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【００４９】
本発明の別の側面において、R3は、水素、ヒドロキシ若しくはハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b若しくは-S(O)mR3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C6)アルキル基であり、mは０であり、且つR3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であるか、あるいはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であるか、あるいはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環である。R3内のこれらの基または環はそれぞれ、場合により(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eから独立して選択される一つ以上(たとえば一つまたは二つ、特に一つの)置換基により置換されていてもよく、ここでR3dは、水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-若しくは6-員の環から選択され、これらの置換基のいずれかは、一つ以上の(たとえば一つまたは二つ、特に一つの)(C1-C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基によって置換されていてもよい。R3内の任意の飽和単環式環は場合により１または２個のオキソ置換基を保持する。
【００５０】
本発明の別の側面において、R3は水素、ヒドロキシ若しくはハロゲノから、または(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C3)アルコキシ、アミノ、(C1-C3)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C3)アルキル]アミノ、(C3-C6)シクロアルキルアミノ、カルバモイル、(C1-C3)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C3)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b若しくは-S(O)mR3a基から選択され、ここでR3aは(C1-C3)アルキル基であり、mは０であり、且つR3bは窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であるか、あるいはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であるか、あるいはR3は、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環である。R3内のこれらの基または環はそれぞれ場合により上記定義の一つ以上の置換基により置換されていてもよく、特に(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1-C3)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C3)アルキル]アミノ、アミノ(C1-C3)アルキル、カルバモイル、(C1-C3)アルキルカルバモイル、(C1-C3)アルキルチオ、(C1-C3)アルキルスルホニル、(C1-C3)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eから独立して選択される一つ以上(たとえば一つまたは二つ、特に一つの)置換基により置換されていてもよく、ここでR3dは水素及び(C1-C3)アルキルから選択され、R3eは、(C1-C3)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-若しくは6-員の環から選択され、これらの置換基のいずれかは、場合により一つ以上の(たとえば一つまたは二つ、特に一つの)(C1-C2)アルキル、ヒドロキシまたはシアノ基により置換されていてもよい。R3内の任意の飽和単環式環は場合により一つのオキソ置換基を保持する。
【００５１】
本発明の一つの側面において、置換されている場合には、R3は(C1-C6)アルコキシ(たとえばメトキシ若しくはエトキシ)、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ(たとえばメトキシエトキシ)または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の(たとえば4-、5-、6-若しくは7-員の)環(たとえばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル若しくはピペラジニル)から独立して選択される一つ以上の(たとえば一つ、二つまたは三つ、特に一つまたは二つ、特に一つの)置換基によって置換されていてもよい。
【００５２】
本発明の別の側面において、置換されている場合には、R3は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及びジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい、飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の(たとえば4-、5-、6-若しくは7-員の)から独立して選択される一つ以上の(たとえば一つまたは二つ、特に一つの)置換基によって置換されていてもよい。
【００５３】
本発明の別の側面において、R3が飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の(たとえば4-、5-、6-若しくは7-員の)環である置換基を保持し、その環は場合により、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい場合、その環は好ましくは窒素と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される一つまたは二つの追加のヘテロ原子を含む。たとえばR3上の飽和単環式3-、4-、5-、6-または7-員の環置換基は、ピロリジンであってもよい。
【００５４】
本発明のさらに別の側面において、R3は水素から、または(C1-C4)アルキル、(C1-C3)アルコキシ若しくは(C3-C5)シクロアルキル基から選択されるか、あるいはR3は窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環である。R3内のこれらの基または環はそれぞれ、場合により上記定義の一つ以上(たとえば一つまたは二つ、特に一つ)の置換基、特にヒドロキシ及び(C1-C3)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の別の側面において、R3は水素及びハロゲノから、または(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択されるか、あるいはR3は窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環である。R3内のこれらの基または環はそれぞれ、場合により上記定義の一つ以上(たとえば一つまたは二つ、特に一つ)の置換基、特にヒドロキシ及び(C1-C3)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５６】
本発明のさらに別の側面において、R3はハロゲノから、または(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C3)アルコキシ基から選択されるか、あるいはR3は窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環である。R3内のこれらの基または環はそれぞれ、場合により上記定義の一つ以上(たとえば一つまたは二つ、特に一つ)の置換基、特にヒドロキシ及び(C1-C3)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５７】
本発明の別の側面において、R3は水素若しくはハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、カルバモイル、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)アルキル]R3b若しくは-S(O)mR3a基(式中、m、R3a及びR3bは上記定義の通りである)から選択されるか、あるいはR3は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であり、ここでこれらの基または環はそれぞれ、上記定義のような一つ以上(たとえば一つまたは二つ、特に一つ)の置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００５８】
本発明の別の側面において、R3は水素から、または(C1-C6)アルキル(たとえば(C1-C4)アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはtert-ブチル)、(C3-C8)シクロアルキル(たとえば(C3-C6)シクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル)、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル(たとえば(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキル、たとえばシクロプロピルメチル)、(C1-C6)アルコキシ(たとえば(C1-C4)アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ)、(C1-C6)アルキルカルボニル(たとえば(C1-C4アルキルカルボニル、たとえばメチルカルボニル)、(C3-C8)シクロアルキルカルボニル(たとえば(C3-C6)シクロアルキルカルボニル、たとえばシクロプロピルカルボニル)、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルカルボニル(たとえば(C3-C6)シクロアルキル(C1-C4)アルキルカルボニル、たとえばシクロプロピルメチルカルボニル)、(C1-C6)アルコキシカルボニル(たとえば(C1-C4)アルコキシカルボニル、たとえばメトキシカルボニル)、(C1-C6)アルキルアミノ(たとえば(C1-C4)アルキルアミノ、たとえばメチルアミノ若しくはエチルアミノ)、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルコキシアミノ若しくは-S(O)mR3a(ここでm及びR3aは上記定義の通りである)から選択される置換若しくは非置換基から選択される。
【００５９】
本発明の別の側面において、R3の好適な価としては、たとえば水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ若しくはヨード、またはメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N-ブチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル若しくは2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル基が挙げられ、その基若しくは環はそれぞれ一つ以上の(たとえば一つまたは二つ、特に一つの)上記定義のような置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００６０】
本発明のさらに別の側面では、R3の好適な価ととしては、たとえば水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、2-(エトキシカルボニル)エチル、2-(N-メチルカルバモイル)エチル、3-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、3-エトキシプロピル、3-アミノプロプ-1-イル、3-N,N-ジメチルアミノプロピル、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロプ-1-イル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、3-ヒドロキシプロプ-1-エン-1-イル、3-アミノプロプ-1-エン-1-イル、2-(メトキシカルボニル)エテン-1-イル、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロプ-1-エン-1-イル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル、3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル、2-(トリメチルシリル)エチニル、3-アミノプロプ-1-イン-1-イル、3-メチルアミノプロプ-1-イン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル、3-(N-メチルアセトアミド)プロプ-1-イン-1-イル、3-アセトアミドプロプ-1-イン-1-イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-エトキシエトキシ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ、2-メトキシエトキシ、(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-{N-[2-ヒドロキシエチル]-N-メチル-アミノ}エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ、2-(イミダゾリド-2-オン-1-イル)エトキシ、3-ヒドロキシプロピルオキシ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルオキシ、3-メトキシプロプ-1-イルオキシ、2-メトキシプロプ-1-イルオキシ、3-モルホリノプロプ-1-イルオキシ、3-(メチルチオ)プロプ-1-イルオキシ、3-(メチルスルホニル)プロピル-1-オキシ、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ、メチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-アミノエチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、(N-2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ、3-イソプロポキシプロプ-1-イルアミノ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2-(アセトアミド)エチルアミノ、2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ、2-メチルプロプ-1-イルアミノ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ、3-メトキシプロピルアミノ、3-エトキシプロピルアミノ、2-イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ、ジメチルアミノ、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、4-メチルシクロヘキシルアミノ、4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、カルバモイル、N-ヒドロキシカルバモイル、N-シクロプロピルカルバモイル、N-シクロペンチルカルバモイル、N-アミノカルバモイル、N-(アセチルアミノ)カルバモイル、N-メチルカルバモイル、2-ヒドロキシエチルカルバモイル、N-(2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル、N-(4-ヒドロキシブチル)カルバモイル、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N-(2-(アセチルアミノ)エチル)カルバモイル、N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバモイル、N-(カルバモイルメチル)カルバモイル、N-[2-(メチルチオ)エチル]カルバモイル、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)カルボニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノ、4-テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル、4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル、4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル、1-ホルミル-ピペラジン-4-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル、3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル、cis-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル、5-メチル-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル及び(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イルが挙げられる。
【００６１】
R3のさらに好適な価としては、たとえば水素、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、モルホリノメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、2-メトキシエチル、2-(エトキシカルボニル)エチル、2-(N-メチルカルバモイル)エチル、3-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、3-アミノプロプ-1-イル、3-N,N-ジメチルアミノプロピル、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロプ-1-イル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、エテニル、ペント-3-エン-1-イル、3-ヒドロキシプロプ-1-エン-1-イル、3-アミノプロプ-1-エン-1-イル、2-(メトキシカルボニル)エテン-1-イル、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロプ-1-エン-1-イル、エチニル、3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル、3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル、2-(トリメチルシリル)エチニル、3-アミノプロプ-1-イン-1-イル、3-メチルアミノプロプ-1-イン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル、3-(N-メチルアセトアミド)プロプ-1-イン-1-イル、3-アセトアミドプロプ-1-イン-1-イル、メトキシ、エトキシ、(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ(たとえば(2S)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ若しくは(2R)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-エトキシエトキシ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ、2-メトキシエトキシ、(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-{N-[2-ヒドロキシエチル]-N-メチル-アミノ}エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ、2-(イミダゾリド-2-オン-1-イル)エトキシ、3-ヒドロキシプロピルオキシ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルオキシ(たとえば(2R)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルオキシ)、3-メトキシプロプ-1-イルオキシ、2-メトキシプロプ-1-イルオキシ(たとえば(2S)-2-メトキシプロプ-1-イルオキシ)、3-モルホリノプロプ-1-イルオキシ、3-(メチルチオ)プロプ-1-イルオキシ、3-(メチルスルホニル)プロピル-1-オキシ、メトキシカルボニル、N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ、メチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-アミノエチルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、(N-2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ、3-イソプロポキシプロプ-1-イルアミノ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2-(アセトアミド)エチルアミノ、2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ、2-メチルプロプ-1-イルアミノ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ(たとえば(2R)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ若しくは(2S)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ)、3-メトキシプロピルアミノ、3-エトキシプロピルアミノ、2-イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ(たとえば(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)、ジメチルアミノ、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-エチルアミノ、シクロブチルアミノ、4-メチルシクロヘキシルアミノ、4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、カルバモイル、N-ヒドロキシカルバモイル、N-シクロプロピルカルバモイル、N-シクロペンチルカルバモイル、N-アミノカルバモイル、N-(アセチルアミノ)カルバモイル、N-メチルカルバモイル、2-ヒドロキシエチルカルバモイル、N-(2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル(たとえばN-((R)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル(たとえばN-((2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル)、N-(4-ヒドロキシブチル)カルバモイル、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N-(2-(アセチルアミノ)エチル)カルバモイル、N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバモイル、N-(カルバモイルメチル)カルバモイル、N-[2-(メチルチオ)エチル]カルバモイル、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)カルボニル(たとえば(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル)、メチルチオ、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノ、4-テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル、4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル、4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル、1-ホルミル-ピペラジン-4-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-アミノピペリジン-1-イル、4-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル(たとえば(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)、3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル(たとえば(3R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)、cis-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル、5-メチル-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル及び(tert-ブトキシカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イルが挙げられる。
【００６２】
R3のさらに好適な価としては、たとえば水素、クロロ、ヨード、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、モルホリノメチル、3-ヒドロキシプロピル、3-メトキシプロピル、3-N,N-ジメチルアミノプロピル、エテニル、3-ヒドロキシプロプ-1-エン-1-イル、エチニル、3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル、3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル、3-アミノプロプ-1-イン-1-イル、3-メチルアミノプロプ-1-イン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル、3-(N-メチルアセトアミド)プロプ-1-イン-1-イル、3-アセトアミドプロプ-1-イン-1-イル、メトキシ、エトキシ、(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ(たとえば(2S)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ若しくは(2R)-(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)、テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-エトキシエトキシ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ、2-メトキシエトキシ、(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-{N-[2-ヒドロキシエチル]-N-メチル-アミノ}エトキシ、2-モルホリノエトキシ、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ、2-(イミダゾリド-2-オン-1-イル)エトキシ、3-ヒドロキシプロピルオキシ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルオキシ(たとえば(2R)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルオキシ)、3-メトキシプロプ-1-イルオキシ、2-メトキシプロプ-1-イルオキシ(たとえば(2S)-2-メトキシプロプ-1-イルオキシ)、3-モルホリノプロプ-1-イルオキシ、3-(メチルチオ)プロプ-1-イルオキシ、3-(メチルスルホニル)プロピル-1-オキシ、メチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、2-(メトキシエチル)アミノ、2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ、2-メチルプロプ-1-イルアミノ、2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ(たとえば(2R)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ若しくは(2S)-2-ヒドロキシプロプ-1-イルアミノ)、3-メトキシプロピルアミノ、3-エトキシプロピルアミノ、2-イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ(たとえば(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノ)、ジメチルアミノ、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-エチルアミノ、シクロブチルアミノ、カルバモイル、N-シクロプロピルカルバモイル、N-メチルカルバモイル、2-ヒドロキシエチルカルバモイル、N-(2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル(たとえばN-((R)-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル)、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N-[2-(メチルチオ)エチル]カルバモイル、ピロリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、メチルチオ、4-テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-イソプロピルピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-シアノエチル)ピペラジン-1-イル、4-アセチルピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イル(たとえば(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)、3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル(たとえば(3R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)及び1-ホルミル-ピペラジン-4-イルが挙げられる。
【００６３】
本発明の別の側面では、R3はクロロ、メチル、エチル、メトキシ及びモルホリノから選択される。
本発明のさらに別の側面では、R3はクロロ、メチル、メトキシ及びモルホリノから選択される。
【００６４】
本発明のさらに別の側面では、R3はメチルである。
本発明のさらに別の側面では、R3はメトキシである。
本発明の一つの側面では、-NQ1はN-結合ピロリジニル基である。
【００６５】
本発明の一つの側面では、Q2の好適な価は、窒素、酸素及び硫黄から選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または4個の環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環である。たとえばQ2の好適な価としては、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピリジルが挙げられる。
【００６６】
本発明の別の側面では、Q2の好適な価は窒素及び酸素から選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環である。たとえば、Q2の好適な価としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル及びイソキサゾリル(とくにテトラゾリル及びイソキサゾリル)が挙げられる。
【００６７】
本発明の別の側面では、Q2の好適な価は、窒素及び酸素環ヘテロ原子を含む5-または6-員の(特に5-員の)複素環式芳香環であり、たとえばイソキサゾリル環(たとえばイソキサゾール-5-イル)である。
【００６８】
本発明のさらに別の側面では、Q2の好適な価は、１〜４つの窒素環ヘテロ原子を含む5-または6-員の複素環式芳香環である。たとえばQ2の好適な価としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピリジルが挙げられる。
【００６９】
環Q2は、好適には、任意の利用可能な環原子を介してN-結合アゼチジンまたはピロリジン環(-NQ1)に結合することができ、たとえば環炭素または環窒素原子を介して結合することができる。特にQ2は、環炭素原子を介して、たとえばヘテロ原子に隣接する環炭素原子を介してN-結合アゼチジンまたはピロリジン環(-NQ1)に結合することができる。
【００７０】
Q3によって置換されていることに加えて、Q2は場合により(C1-C6)アルキル(たとえばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル若しくはn-ヘキシル)及び(C1-C6)アルコキシ(たとえばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ若しくはn-ヘキソキシ)(この(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも、場合によりハロゲノ(たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード)、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される少なくとも一つの置換基、たとえば１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよい)、ハロゲノ(たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード)、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル(たとえばエテニル)、(C3-C8)シクロアルキル(たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル)、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル(たとえばシクロプロピルメチル)、(C1-C4)アルコキシカルボニル(たとえばメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニル)、(C1-C4)アルキルカルボニル(たとえばメチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル若しくはn-ブチルカルボニル)、(C2-C6)アルカノイルアミノ(たとえばアセトアミド若しくはプロピオンアミド)、フェニルカルボニル、-S(O)p(C1-C4)アルキル(たとえばメチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル若しくはエチルスルホニル)、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9(ここでp、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は上記定義の通りである)から独立して選択される、同一または異なっていてもよい、少なくとも一つの置換基(たとえば１、２、３または４個の置換基)により置換される。
【００７１】
本発明の一つの側面において、R4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ好適には、独立して水素若しくは(C1-C4)アルキル(たとえばメチル、エチル、プロピル若しくはブチル)を表すか、または好適には、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、それぞれ独立して飽和複素環、たとえばピロリジニルまたはピペリジニルを形成することができる。
【００７２】
本発明の一つの側面において、Q2はQ3によって置換されており、且つ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲノ及び(C3-C8)シクロアルキルから独立して選択される少なくとも一つの置換基で場合により置換されている。
【００７３】
本発明の別の側面において、Q2はQ3によってのみ置換されている。
本発明の一つの側面において、Q3の好適な価は、置換または非置換(C1-C6)アルキル(たとえばメチル、エチル、プロピル若しくはブチル)、(C3-C8)シクロアルキル(たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル)または(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル(たとえばシクロプロピルメチル)基、あるいは窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子(たとえば、１、２、３若しくは4個のヘテロ原子)を含んでいてもよい飽和若しくは不飽和5-若しくは6-員の単環式環(たとえばフェニル、ピリジル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル若しくはチエニル、特にピリジル、ピラジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル若しくはピリミジニル、特にピリジル、ピラジニル若しくはチアゾリル)である。
【００７４】
本発明の別の側面において、Q3の好適な価は、置換若しくは非置換(C1-C6)アルキル若しくは(C3-C8)シクロアルキル基、または窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和5-若しくは6-員の単環式環である。たとえばQ3の好適な価としては、メチル、シクロプロピル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニルまたはピリミジニルから選択される置換または非置換基が挙げられる。
【００７５】
本発明のさらに別の側面において、Q3の好適な価は、置換若しくは非置換(C1-C4)アルキル(たとえばメチル)または(C3-C6)シクロアルキル(たとえばシクロプロピル)基、あるいは窒素、酸素及び硫黄から選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の環ヘテロ原子を含む場合により置換された不飽和5-または6-員の単環式環であり、たとえばイミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル(たとえばピラジン-2-イル)、ピリダジニル、ピリミジニル(たとえばピリミジン-2-イル)、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニルまたはチエニル、特にピリジル(たとえばピリド-2-イル若しくはピリド-3-イル)またはチアゾリル(たとえばチアゾール-2-イル若しくはチアゾール-4-イル)またはテトラヒドロフラニル(たとえばテトラヒドロフラン-3-イル)である。
【００７６】
本発明のさらに別の側面において、Q3の好適な価は、１または２個の環窒素原子を含む場合により置換された不飽和5-または6-員の単環式環であり、たとえばピリジル(特にピリド-2-イル若しくはピリド-3-イル、特にピリド-2-イル)、ピラジニル(特にピラジン-2-イル)またはピリミジニル(特にピリミジン-2-イル)である。本発明のこの側面においてQ3の特別な価は、ピリジル(特にピリド-2-イル若しくはピリド-3-イル、特にピリド-2-イル)である。
【００７７】
本発明のさらに別の側面において、Q3の好適な価は、窒素、酸素及び硫黄から選択される(特に窒素及び硫黄から選択される)、同一または異なっていてもよい、１または２個の環ヘテロ原子を含む場合により置換された不飽和5-または6-員の単環式環であり、たとえばイミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル(特にピラジン-2-イル)、ピリダジニル、ピリミジニル(特にピリミジン-2-イル)、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニルまたはチエニル、特にピリジル(好ましくはピリド-2-イル若しくはピリド-3-イル)またはチアゾリル(特にチアゾール-2-イル若しくはチアゾール-4-イル)またはテトラヒドロフラニル(特にテトラヒドロフラン-3-イル)である。本発明のこの側面においてQ3の特別な価としては、ピリジル(特にピリド-2-イル若しくはピリド-3-イル、特にピリド-2-イル)、チアゾリル(特にチアゾール-2-イル若しくはチアゾール-4-イル、特にチアゾール-2-イル)またはピラジニル(特にピラジン-2-イル)が挙げられる。
【００７８】
本発明のさらに別の側面において、Q3の好適な価は、窒素、酸素及び硫黄から選択される(特に窒素及び硫黄から選択される)、同一または異なっていてもよい、１または２個の環ヘテロ原子を含む場合により置換された不飽和5-または6-員の単環式環であり、たとえばピラジニル(特にピラジン-2-イル)、ピリミジニル(特にピリミジン-2-イル)、ピリジル(特にピリド-2-イル若しくはピリド-3-イル)またはチアゾリル(特にチアゾール-2-イル)である。
【００７９】
本発明の一つの側面において、置換されている場合のQ3の好適な置換基としては、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれもハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される少なくとも一つの置換基(たとえば１、２、３または4個の置換基)によって場合により置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR10R11、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR12R13及び-SO2NR14R15(ここでn、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は上記定義の通りである)から独立して選択される一つ以上(たとえば１、２、３または4個)の置換基が挙げられる。
【００８０】
本発明の別の側面において、置換されている場合、Q3の好適な置換基としては、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、シアノ及び-NR10R11(式中、R10及びR11は上記定義の通りである)から独立して選択される一つ以上(たとえば、１または２、特に１つ)の置換基が挙げられる。
【００８１】
本発明の別の側面において、置換されている場合、Q3の好適な置換基としては、(C1-C4)アルキル(たとえばメチル)、(C1-C4)アルコキシ(たとえばメトキシ)及びシアノから独立して選択される(たとえば、１または２、特に１つ)の置換基が挙げられる。
【００８２】
本発明の別の側面において、置換されている場合、Q3の好適な置換基としては、(C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシ、特に(C1-C6)アルコキシ(たとえば、１または２、特に１つ)の置換基が挙げられる。
【００８３】
好適には、R10、R11、R12、R13、R14及びR15はそれぞれ独立して水素若しくは(C1-C4)アルキル(たとえばメチル)を表すことができるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、R10とR11、若しくはR12とR13、若しくはR14とR15は、それぞれ好適には飽和複素環、たとえばピロリジニル若しくはピペリジニルを形成することができる。
【００８４】
本発明の化合物の環上の置換基の数及び性質は、本発明の化合物の環上の置換基の数と性質は、立体的に不都合な組み合わせを避けるように選択されると考えられる。
本発明に従った式（Ｉ）の化合物の一群では、qは０であり；R2は水素であり；R3は、ハロゲノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ並びに、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環から選択される；-NQ1はN-結合アゼチジニルまたはピロリジニル環であり；Q2は窒素及び酸素から選択される、同一または異なっていてもよい一つまたは二つの環ヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環であり；及びQ3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される、同一または異なっていてもよい、一つまたは二つのヘテロ原子を含む場合により置換された不飽和5-または6-員の単環式環である。たとえば、この基の中で、Q2の好適な価はイソキサゾリル及びテトラゾリル(特にイソキサゾリル)であり、Q3の好適な価は、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジル(特にピリジル、チアゾリル及びピラジニル、特にピリジル)である。
【００８５】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物の別の群では、qは０または１であり；存在するときには、R1は(C1-C4)アルキル及びシアノから選択され；R2は水素であり；R3はハロゲノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ並びに、窒素及び酸素から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式6-員の複素環から選択される；-NQ1はN-結合ピロリジニル環であり；Q2は窒素及び酸素から選択される、同一または異なっていてもよい、一つまたは二つの環ヘテロ原子を含む5-員の複素環式芳香環であり；Q3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される、同一または異なっていてもよい、一つまたは二つの環ヘテロ原子を含む場合により置換された不飽和5-または6-員の単環式環である。たとえばこの基の中で、Q2の好適な価はイソキサゾリルであり、Q3の好適な価はピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジル(特にピリジル、チアゾリル及びピラジニル、特にピリジル)である。
【００８６】
本発明の一つの側面において、式(i)の基の好適な価(式(I)のピリミジン環の2-位置に結合している)：
【００８７】
【化２】
2008536843.tif 000003
【００８８】
としては、たとえば、2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル及び2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]アゼチジン-1-イル(ここで誤解を避けるために、式(I)のピリミジン環の2-位置に結合しているのはピロリジニル-1-イルまたはアゼチジン-1-イル基である)が挙げられる。
【００８９】
本発明の別の側面において、式(i)の基の好適な価(式(I)のピリミジン環の2-位置に結合している)：
【００９０】
【化３】
2008536843.tif 000004
【００９１】
としては、たとえば2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル、2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル及び2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル(ここで誤解を避けるために、式(I)のピリミジン環の2-位置に結合しているのはピロリジニル-1-イル基である)が挙げられる。
【００９２】
本発明の特別な態様は、式(Ia)：
【００９３】
【化４】
2008536843.tif 000005
【００９４】
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、R1はシアノから、または(C1-C6)アルキル、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C4)アルキル]アミノ、カルバモイル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは-N(R1a)C(O)R1b基から選択され、ここでR1a及びR1bはそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、その基はそれぞれ、場合によりハロゲノ及び(C1-C6)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく；
qは０、１、２または３であり；
R2は水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルコキシアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)アルキル]R3b、-S(O)mR3a若しくは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでmは０、１または２であり、R3aは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であるか、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環であるか、
またはR3は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基であり、
R3内の基または環はそれぞれ場合により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでR3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の環から選択され、置換基のいずれかは一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノ基によって場合により置換されていてもよい；
Q2は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環であり、この環はQ3によって置換されており、且つ場合により任意の利用可能な環原子上で、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C4)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)p(C1-C4)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から独立して選択される一つ以上のさらなる置換基によって置換され、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているとき、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、pは０、１または２であり；
Q3は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル若しくは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル基、または窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和若しくは不飽和の5-若しくは6-員の単環式環から選択され、ここでQ3は場合により、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR10R11、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR12R13及び-SO2NR14R15から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されており、ここでR10、R11、R12、R13、R14及びR15はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR10とR11、若しくはR12とR13、若しくはR14とR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているとき、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、ｎは０、１または２であり；
ここで任意の飽和単環式環は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【００９５】
式(Ia)の化合物において、Q2の好適な価は、窒素及び酸素から選択される、同一または異なっていてもよい１または2個の環ヘテロ原子を含む5-または6-員の(特に5-員の)複素環式芳香環(たとえばイソキサゾリル)である。
【００９６】
式(Ia)の化合物において、Q3の好適な価は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一または異なっていてもよい１または2個の環ヘテロ原子を含む場合により置換された不飽和5-または6-員の単環式環(たとえば、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジル、特にピリジル、チアゾリル及びピラジニル、特にピリジル)である。
【００９７】
式(Ia)の化合物において、基Q3の好適な置換基としては、たとえばたとえば(C1-C4)アルキル(たとえばメチル)、(C1-C4)アルコキシ(たとえばメトキシ)及びシアノが挙げられる。
【００９８】
本発明の別の特別な態様は、式(Ib)：
【００９９】
【化５】
2008536843.tif 000006
【０１００】
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、R1はシアノから、または(C1-C6)アルキル、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C4)アルキル]アミノ、カルバモイル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは-N(R1a)C(O)R1b基から選択され、ここでR1a及びR1bはそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、その基はそれぞれ場合により、ハロゲノ及び(C1-C6)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい；
qは０、１、２または３であり；
R2は水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルコキシアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)アルキル]R3b、-S(O)mR3a若しくは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでmは０、１若しくは２であり、R3aは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であるか、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環であるか、
またはR3は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基であり、
R3内の基または環はそれぞれ、場合により(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでR3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の環から選択され、置換基のいずれかは、場合により一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノ基によって置換されていてもよい；
Q3は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル若しくは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルから、または窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和若しくは不飽和5-若しくは6-員の単環式環から選択され、ここでQ3は、場合により(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも、場合によりハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR10R11、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR12R13及び-SO2NR14R15から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換され、ここでR10、R11、R12、R13、R14及びR15はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR10とR11、若しくはR12とR13、若しくはR14とR15はこれらが結合している窒素原子と一緒になっているとき、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、nは０、１若しくは２であり；
ここで任意の飽和単環式環は場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【０１０１】
式(Ib)の化合物において、Q3の好適な基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される、同一または異なっていてもよい１または２個の環ヘテロ原子を含む場合により置換された不飽和5-または6-員の単環式環(たとえば、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジル、特にピリジル、チアゾリル及びピラジニル、特にピリジル)である。
【０１０２】
式(Ib)の化合物において、Q3の好適な置換基としては、たとえば(C1-C4)アルキル(たとえばメチル)、(C1-C4)アルコキシ(たとえばメトキシ)及びシアノが挙げられる。
本発明の別の特別な態様は、式(Ic)：
【０１０３】
【化６】
2008536843.tif 000007
【０１０４】
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、R1はシアノから、または(C1-C6)アルキル、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C4)アルキル]アミノ、カルバモイル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは-N(R1a)C(O)R1b基から選択され、ここでR1a及びR1bはそれぞれ独立して、水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、その基はそれぞれハロゲノ及び(C1-C6)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい；
qは０、１、２または３であり；
R2は水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルコキシアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)アルキル]R3b、-S(O)mR3a若しくは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでmは０、１若しくは２であり、R3aは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であるか、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環であるか、
またはR3は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基であり、
R3内の基または環はそれぞれ場合により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでR3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の環から選択され、置換基のいずれかは場合により一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノ基によって置換されていてもよい；
Q2は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環であり、この環は、任意の利用可能な環原子の上で、(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも場合によりハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR4R5、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルコキシカルボニル、(C1-C4)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)p(C1-C4)アルキル、-C(O)NR6R7及び-SO2NR8R9から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されており、ここでR4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR4とR5、若しくはR6とR7、若しくはR8とR9はこれらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、pは０、１若しくは２であり；
Q3は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル若しくは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル基から、または窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和若しくは不飽和の5-若しくは6-員の単環式環から選択され、ここでQ3は、場合により(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも場合により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR10R11、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR12R13及び-SO2NR14R15から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されており、ここでR10、R11、R12、R13、R14及びR15はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR10とR11、若しくはR12とR13、若しくはR14とR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているときは、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、nは０、１若しくは２であり；
ここで任意の飽和単環式環は場合により１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【０１０５】
本発明のもう一つの特別な態様は、式(Id)：
【０１０６】
【化７】
2008536843.tif 000008
【０１０７】
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中、R1はシアノから、または(C1-C6)アルキル、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C4)アルキル]アミノ、カルバモイル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは-N(R1a)C(O)R1b基から選択され、ここでR1a及びR1bはそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、その基はそれぞれ、ハロゲノ及び(C1-C6)アルコキシから独立して選択される一つ以上の置換基によって場合により置換されていてもよい；
qは０、１、２若しくは３であり；
R2は水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選択され；
R3は水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、または(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキルカルボニル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルカルボニル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルコキシアミノ、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)アルキル]R3b、-S(O)mR3a若しくは-N(R3c)C(O)R3a基から選択され、ここでmは０、１若しくは２であり、R3aは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から選択され、R3bは窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式4-、5-若しくは6-員の複素環であり、R3cは水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であるか、
またはR3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の複素環式芳香環であるか、
あるいはR3は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基であり、
R3内の基または環はそれぞれ場合により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ-[(C1-C4)アルキル]シリル、シアノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、(C3-C8)シクロアルキルアミノ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ、アミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C3)アルキルアミノ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルカノイル、アルカノイルアミノ基-N(R3d)C(O)R3eから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでR3dは水素及び(C1-C6)アルキルから選択され、R3eは(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル(C1-C6)アルキル若しくは(C1-C6)アルコキシ基から、または窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい飽和単環式3-、4-、5-、6-若しくは7-員の環から選択され、置換基のいずれかは、一つ以上の(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ若しくはシアノ基によって場合により置換されていてもよい；
Q3は(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル若しくは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキル基から、または窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和若しくは不飽和の5-若しくは6-員の単環式環から選択され、ここでQ3は、場合により(C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ((C1-C6)アルキル及び(C1-C6)アルコキシ置換基のいずれも、場合によりハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される一つ以上の置換基によって置換されていてもよい)、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、-NR10R11、カルボキシ、ヒドロキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルカルボニル、(C2-C6)アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、-S(O)n(C1-C6)アルキル、-C(O)NR12R13及び-SO2NR14R15から独立して選択される一つ以上の置換基によって置換され、ここでR10、R11、R12、R13、R14及びR15はそれぞれ独立して水素及び(C1-C6)アルキルから選択されるか、またはR10とR11、若しくはR12とR13、若しくはR14とR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になっているとき、それぞれ独立して飽和複素環を形成することができ、nは０、１若しくは２であり；
ここで任意の飽和単環式環は場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【０１０８】
本発明の特定の化合物としては、たとえば：
S-6-メチル-4-(2-ピリジルアミノ)-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン；
S-6-クロロ-4-(2-ピリジルアミノ)-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン；
S-6-モルホリノ-4-(2-ピリジルアミノ)-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン；
S-6-メトキシ-4-(2-ピリジルアミノ)-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン；
S-6-メチル-4-(2-ピリジルアミノ)-2-{2-[3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン；及び
S-6-メチル-4-(2-ピリジルアミノ)-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジンから選択される式(I)の任意の一つ以上の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１０９】
本発明の別の側面では、本発明の特定の化合物としては、たとえば：
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-クロロ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-モルホリノ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(4-メチルピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチルピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(4-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；並びに
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジンから選択される任意の一つ以上の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１１０】
本発明の別の側面では、本発明の特定の化合物としては、たとえば：
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-モルホリノ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-エチル-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(4-メチルピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチルピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(4-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン；及び
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジンから選択される任意の一つ以上の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩は、化学的に関連する化合物の製造に提供し得ることが公知の任意のプロセスによって製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造するために使用するとき、そのようなプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、且つ以下の代表的なプロセス変異形によって説明される。ここで他に記載しない限り、-NQ1、Q2、Q3、q、R1、R2及びR3は、上記定義のいずれかの意味を有する。必要な出発物質は有機化学の標準的な方法によって得ることができる。そのような出発物質の製造は、以下の代表的なプロセス変異形と合わせて、付記実施例内で記載する。あるいは必要な出発物質は、有機化学者の通常の技量範囲内である、記載のものと類似の手順によって得ることができる。
【０１１２】
プロセス(a)：好都合には好適な塩基の存在下、式(II)：
【０１１３】
【化８】
2008536843.tif 000009
【０１１４】
｛式中、L1は好適な置換可能な基を表し、q、R1、R2及びR3は、必要により官能基を保護する以外には、式(I)の定義通りである｝の化合物と、式(III)：
【０１１５】
【化９】
2008536843.tif 000010
【０１１６】
｛式中、-NQ1、Q2及びQ3は必要により官能基を保護する以外には、式(I)の定義通りである｝の化合物との反応；または
プロセス(b)：好都合には好適な酸の存在下、式(IV)：
【０１１７】
【化１０】
2008536843.tif 000011
【０１１８】
｛式中、L2は好適な置換可能な基であり、R2、R3、-NQ1、Q2及びQ3は、必要により官能基を保護する以外には、式(I)の定義通りである｝の化合物と、式(V)：
【０１１９】
【化１１】
2008536843.tif 000012
【０１２０】
{式中、q及びR1は必要により官能基を保護する以外には、式(I)の定義通りである｝のアミノ-ピリジンとの反応；または
プロセス(c)：好都合には好適な塩基の存在下、式(VI)：
【０１２１】
【化１２】
2008536843.tif 000013
【０１２２】
｛式中、-NQ1、Q2及びQ3はは必要により官能基を保護する以外には、式(I)の定義通りである｝の化合物と、式(VII)：
【０１２３】
【化１３】
2008536843.tif 000014
【０１２４】
｛式中、Xは酸素原子を表し、且つｒは１であるか、Xは窒素原子を表し、且つｒは２であり、R16は(C1-C6)アルキル基であり、q、R1、R2及びR3は、必要により官能基を保護する以外には、式(I)の定義通りである｝の化合物との反応；または
プロセス(d)：式(VIII)：
【０１２５】
【化１４】
2008536843.tif 000015
【０１２６】
｛式中、-NQ1、Q2、Q3、R2及びR3は必要により官能基を保護する以外には、式(I)の定義通りである｝の化合物と、式(IX)：
【０１２７】
【化１５】
2008536843.tif 000016
【０１２８】
｛式中、L3は好適な置換可能な基であり、q及びR1はは必要により官能基を保護する以外には、式(I)の定義通りである｝の化合物との反応；または
プロセス(e)：式(I)｛式中、R3は(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)アルキル]R3bまたは-S(O)mR3a基であり、ここでmは０であり、R3a及びR3bは上記定義通りである(及び基R3は上記定義のように少なくとも一つの基によって場合により置換される)｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基の存在下、式(X)：
【０１２９】
【化１６】
2008536843.tif 000017
【０１３０】
｛式中、L4は好適な置換可能な基であり、q、R1、R2、-NQ1、Q2及びQ3は必要により官能基を保護する以外には、式(I)の定義通りである｝の化合物と、式：
H-Xa
｛式中、XaはOR17、NH2、NHR17、N(R17)2、OR3b、SR3b、NHR3b、N[(C1-C6)アルキル]R3b及びSR3aを表し、ここでR17は、場合により置換された、(C1-C6)アルキル基であり、R3a及びR3bは必要により官能基を保護する以外には、それぞれ上記定義通りである｝の化合物との反応；または
プロセス(f)：式(I)｛式中、R3は、
(i)少なくとも一つの環窒素と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上の追加のヘテロ原子とを含む、場合により置換された、飽和単環式5-若しくは6-員の複素環、または
(ii)場合により置換された2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン基である｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基の存在下、上記定義の式(X)の化合物と、
(i)式(Xb)：
【０１３１】
【化１７】
2008536843.tif 000018
【０１３２】
｛式中、Q4は、上記窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含む飽和単環式5-若しくは6-員の複素環であり、この環は場合により上記定義のような少なくとも一つの基によって置換されている｝の化合物、または
(ii)場合により置換された2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナンとの反応；または
プロセス(g)：式(I)｛式中、R3は(C2-C6)アルケニルまたは(C2-C6)アルキニル基であり、基R3は上記定義のような少なくとも一つの基によって場合により置換されている｝の化合物に関しては、好都合には好適な塩基と好適な触媒の存在下、上記定義の式(X)の化合物と、式(Xc)または式(Xc’)：
【０１３３】
【化１８】
2008536843.tif 000019
【０１３４】
｛式中、R18は水素及び、場合により置換された、(1-4C)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシカルボニル基から選択される｝の化合物との反応；または
プロセス(h)：式(I)｛式中、R3は炭素原子を介してピリミジン環に結合する｝の化合物に関しては、好都合には好適な触媒の存在下、上記定義の式(X)の化合物と、式：
M-R3
｛式中、R3は好適には、上記定義のようなR3基から選択され、Mは金属基、たとえばZnBr、B(OH)2、CuCN若しくはSnBu3である｝の化合物との反応；または
プロセス(i)：式(I)｛式中、R3は(C1-C6)アルコキシカルボニル基である(及び基R3は場合により上記定義のような少なくとも一つの基により置換される)｝の化合物に関しては、好都合には好適な酸の存在下、式(XI)：
【０１３５】
【化１９】
2008536843.tif 000020
【０１３６】
｛式中、q、R1、R2、-NQ1、Q2及びQ3は、必要により官能基を保護する以外には、式(I)の定義通りである｝の化合物と、式：
H-O-(C1-C6)アルキル
｛式中、(C1-C6)アルキル基はR3に関する置換基として上記定義のような少なくとも一つの基により場合により置換されており、必要により置換基を保護する｝の化合物との反応；または
プロセス(j)：式(I)｛式中、R3は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む5-員の複素環式芳香環である(及び基R3は上記定義のような少なくとも一つの基により場合により置換されている)｝の化合物に関しては、適当な出発物質と好適な脱水剤を使用した内部縮合(internal  condensation)反応。たとえば、式(I)｛式中、R3は、1,3,4-オキサジアゾール基である｝の化合物に関しては、式（XII）：
【０１３７】
【化２０】
2008536843.tif 000021
【０１３８】
｛式中、Zは上記定義のようなR3に関する任意の好適な置換基を表し、q、R1、R2、-NQ1、Q2及びQ3は、必要により置換基を保護する以外には、式(I)の定義通りである｝の化合物と、好適な脱水剤、たとえば(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシドとの反応；または
プロセス(k)：式(I)｛式中、R3は、上記定義のような少なくとも一つの基により置換された(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル若しくは(C1-C6)アルコキシ基である｝の化合物に関しては、式(XIII)：
【０１３９】
【化２１】
2008536843.tif 000022
【０１４０】
｛式中、L5は好適な置換可能な基であり、Wは場合により置換された(C1-C6)アルキル、(C3-C6)アルケニル、(C3-C6)アルキニル若しくは(C1-C6)アルコキシ基であり、q、R1、R2、-NQ1、Q2及びQ3は、必要により官能基を保護する以外には、式(Ｉ)の定義通りである｝の化合物と、上記定義の式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)若しくはM-R3の化合物とを反応させる各段階を含み；
及び、場合によりプロセス(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)または(k)の後で、以下の：
・得られた化合物を本発明のさらなる化合物に転換する、
・化合物の医薬的に許容可能な塩を形成する、の一つ以上を実施することを含む。
【０１４１】
プロセス(a)
プロセス（ａ）の反応条件
式(II)の化合物中の好適な置換可能な基L1は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ若しくはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。特別な基L1は、フルオロ、クロロまたはメチルスルホニルオキシである。
【０１４２】
プロセス(a)は、好都合には、好適な塩基の存在下及び／または好適なルイス酸の存在下で実施することができる。好適な塩基としては、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンまたは、たとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カルシウム、または、たとえばアルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウムがある。好適な塩基は有機塩基、たとえばN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。好適なルイス酸な酢酸亜鉛である。
【０１４３】
プロセス(a)は、好都合には好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下、たとえばアセトンなどのケトンまたは、エタノール、ブタノール若しくはn-へキサノールなどのアルコールまたは、キシレン、トルエン若しくはN-メチルピロリド-2-オンなどの芳香族炭化水素の存在下、０℃〜環流温度、特に環流温度で実施することができる。
【０１４４】
あるいはプロセス(a)は、好都合には標準的なBuchwald条件(たとえば、J．Am．Chem．Soc.，118、7215；J．Am．Chem．Soc.、119、8451；J．Org．Chem.、62、1568及び6066)のもとで実施することができる。たとえばプロセス(a)は、酢酸パラジウムまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)の存在下、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤、たとえばジオキサンなどのエーテル、またはトルエン、ベンゼン若しくはキシレンなどの芳香族溶媒中、好適な塩基、たとえば炭酸セシウムなどの無機塩基若しくは、カリウム-t-ブトキシドなどの有機塩基の存在下、及び好適なリガンド、たとえば2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル若しくは9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンの存在下、及び25〜80℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１４５】
プロセス(a)の出発物質
式(II)の化合物は慣用手順によって得ることができる。たとえば、式(II)の化合物は、好都合には好適な塩基の存在下、式(IIa)：
【０１４６】
【化２２】
2008536843.tif 000023
【０１４７】
｛式中、L5は好適な置換可能な基であり、L1、R2及びR3は必要により官能基を保護する以外には上記定義のいずれかの意味を有する｝の化合物と、式(V)：
【０１４８】
【化２３】
2008536843.tif 000024
【０１４９】
｛式中、q及びR1は、必要により官能基を保護する以外には、上記定義のいずれかの意味を有する｝のアミノ-ピリジンとの反応によって得ることができる。
式(IIa)の化合物の好適な置換可能な基L5は、たとえばハロゲノ若しくはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ若しくはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。特別な基L5はクロロである。
【０１５０】
式(IIa)のピリミジンと式(V)のアミノ-ピリジンとの反応用の好適な塩基としては、たとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カルシウム、または有機アミン塩基、たとえばジ-イソプロピルエチルアミンが挙げられる。
【０１５１】
あるいは、反応は、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下で好都合に実施することができる。
反応は好都合には、好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下、たとえばアセトンなどのケトン、エタノール、ブタノール若しくはn-へキサノールなどのアルコール、またはトルエン若しくはN-メチルピリド-2-オンなどの芳香族炭化水素の存在下で実施することができる。反応は、好都合には10〜150℃の範囲の温度、特に室温で実施する。
【０１５２】
あるいは、式(IIa)のピリミジンと式(V)のアミノ-ピリジンとの反応は、上記のごとく標準的なBuchwald条件下で好都合に実施することができる。
式(IIa)のピリミジンと式(V)のアミノ-ピリジンは、市販されているか、または文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
【０１５３】
式(III)の化合物は、慣用の手順によって得ることができる。たとえば、Q2がイソキサゾールであるとき、式(III)の化合物は、反応スキーム１で説明するように得ることができる。
【０１５４】
【化２４】
2008536843.tif 000025
【０１５５】
反応スキーム１において、Pg1は好適な保護基、たとえばtert-ブトキシカルボニルである。基-NQ1及びQ3は上記定義の通りである。Q3はたとえばピリジル(たとえばピリド-2-イル)であってもよい。
【０１５６】
あるいは、たとえばQ2がイソキサゾールであるとき、式(III)の化合物は、反応スキーム２で説明するように得ることができる。
【０１５７】
【化２５】
2008536843.tif 000026
【０１５８】
反応スキーム２において、Pg1は上記のような好適な保護基である。同様に、Pg2は好適な保護基、たとえばシクロヘキシルである。基-NQ1及びQ3は上記定義の通りである。
あるいは、たとえばQ2がイソキサゾールであるとき、式(III)の化合物は、反応スキーム３で説明するように得ることができる。
【０１５９】
【化２６】
2008536843.tif 000027
【０１６０】
反応スキーム３において、Pg1は上記のような好適な保護基である。基-NQ1及びQ3は上記定義の通りである。
反応スキーム３において、段階(a)は、好都合には、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの好適な還元剤によって実施することができる。段階(a)は、好都合には好適な不活性溶媒若しくは希釈剤、エーテルまたは、トルエンなどの芳香族炭化水素、あるいはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素の存在下、たとえば−78℃〜25℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１６１】
段階(b)は、好都合には、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素などの好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえば−20℃〜50℃の範囲の温度で、ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネートとの反応により実施することができる。
【０１６２】
あるいは、段階(b)は、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素などの好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえば−20〜50℃の範囲の温度で、四臭化炭素、亜鉛とトリフェニルホスフィンとの反応を実施して、2-(ジブロモエチル)中間体を提供することができる。2-(ジブロモエチル)中間体から2-エチニル中間体への転換は、テトラヒドロフランなどのエーテルなどの好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえば−70〜０℃の範囲の温度で、n-ブチルリチウムとの反応により実施することができる。
【０１６３】
段階(c)は好都合には、N-クロロスクシンイミドなどの好適な塩素化剤との処理によって実施して、α-クロロアルデヒドオキシム中間体を提供し，次いでトリエチルアミンなどの塩基との処理でニトリルオキシド中間体を提供し、これは3＋2付加環化反応に関与する。あるいは、オキシム(Q3-CH=N-OH)は次亜塩素酸ナトリウムとの処理によって、直接酸化ニトリル中間体に転換することができる。そのような反応は、好都合には好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえばジクロロメタンなどの塩素化炭化水素の存在下、たとえば−20℃〜50℃の範囲の温度で実施することができる。
【０１６４】
当業者には明らかなように、あるいは中間体(IIIa)は、標準条件を使用して好適なアゼチジノンまたはピロリジノン化合物から得ることができる。そのような変形用の好適な条件としては、好適な不活性溶媒または希釈剤(たとえばエーテルまたは、トルエンなどの芳香族炭化水素またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素)の存在下で、−50℃〜100℃の温度で、ボラン、ジイソブチルアルミニウムヒドリドまたは水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤との反応が挙げられる。
【０１６５】
スキーム１、２及び３のそれぞれにおいて、保護基は使用する特定の保護基の除去に好適として当業者に公知であるか、または文献記載の任意の好都合な方法によって除去することができる。
【０１６６】
プロセス(b)
プロセス(b)の反応条件(b)
式(IV)の好適な置換可能な基L2は、たとえば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ若しくはトルエン-4-スルホニルオキシである。
【０１６７】
プロセス(b)は好都合には、好適な酸の存在下で実施する。好適な酸は、たとえば無水塩化水素などの無機酸である。
プロセス(b)は、好都合には、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤、アセトンなどのケトン、またはエタノール、ブタノール、若しくはn-へキサノールなどのアルコール、またはN-メチルピリド-2-オンなどの芳香族炭化水素の存在下、０℃〜環流の範囲の温度、特に環流温度で実施することができる。
【０１６８】
あるいは、プロセス(b)は好都合には、プロセス(a)に関して上記のような標準的なBuchwald条件下で実施することができる。
【０１６９】
プロセス(b)の出発物質
式(IV)の化合物は、たとえば上述のような慣用法を使用して製造することができる。
式(V)のアミノ-ピリジンは、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
【０１７０】
プロセス(c)
プロセス(c)の反応条件
プロセス(c)は好都合には、N-メチルピロリジノンまたはブタノールなどの好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、100〜200℃の範囲の温度、特に150〜170℃の範囲の温度で実施することができる。反応は、好ましくはナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で実施する。
【０１７１】
プロセス(c)の出発物質
式(VI)及び(VII)の化合物は市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
【０１７２】
プロセス(d)
プロセス(d)の反応条件
プロセス(d)の反応は、好都合にはプロセス(a)に関して上記のものと類似の条件を使用して実施する。特にプロセス(d)の反応は、上記のような標準Buchwald条件下で好都合に実施することができる。
【０１７３】
プロセス(d)の出発物質
式(VIII)の化合物は、慣用法にて得ることができる。たとえば式(VIII)の化合物は、好都合には、好適な塩基の存在下、式(VIIIa)：
【０１７４】
【化２７】
2008536843.tif 000028
【０１７５】
｛式中、L7は好適な置換可能な基であり、R2及びR3は必要により官能基を保護する以外には上記定義のいずれかの意味を有する｝のピリミジンと、上記定義のような式(III)の化合物との反応によって得ることができる。
【０１７６】
式(VIIIa)の化合物中の好適な置換可能な基L7は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。特別な基L7はクロロである。
【０１７７】
式(VIIIa)のピリミジンと式（III）の化合物との反応用の好適な塩基としては、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムが挙げられる。
【０１７８】
反応は、好都合には好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばアセトンなどのケトン、またはエタノール、ブタノール若しくはn-へキサノールなどのアルコール、またはトルエン若しくはN-メチルピロリド-2-オンなどの芳香族炭化水素の存在下で実施することができる。反応は好都合には、10〜150℃の範囲の温度、特に室温で実施する。
【０１７９】
式(VIIa)のピリミジンは、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
式(III)の化合物は、上記のような慣用法によって得ることができる
【０１８０】
プロセス(e)
プロセス(e)の反応条件
式(X)の化合物中の好適な置換可能な基L4は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシである。
【０１８１】
プロセス(e)は好都合には好適な塩基の存在下で実施する。好適な塩基は、たとえば水素化ナトリウムまたは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン塩基である。別の好適な塩基は、アルカリ金属のアルコキシド、たとえばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドである。
【０１８２】
プロセス(e)は好都合には、好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばアセトンなどのケトン、またはメタノール、エタノール、ブタノール若しくはn-へキサノールなどのアルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、またはトルエン若しくはN-メチルピロリド-2-オンなどの芳香族炭化水素の存在下、場合により好適な塩基の存在下で実施する。
【０１８３】
プロセス(e)は好都合には、０℃〜環流の範囲の温度、特に環流温度で実施する。好都合には、プロセス(e)はマイクロ波ヒーターなどの好適な加熱装置を使用して封止容器中で反応体を加熱することによっても実施することができる。
【０１８４】
プロセス(e)の出発物質
式(X)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
式H-Xaの化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
【０１８５】
プロセス(f)
プロセス(f)の反応条件
プロセス(f)の反応は、好都合にはプロセス(e)に関して上記のものと類似の条件を使用して実施する。
【０１８６】
プロセス(f)の出発物質
式(X)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
式Xbの化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン(及びその置換誘導体)は市販されている。
【０１８７】
プロセス(g)
プロセス(g)の反応条件
プロセス(g)は好都合には好適な塩基の存在下で実施する。好適な塩基は、有機アミン塩基、たとえばトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１８８】
プロセス(g)は好都合には好適な触媒の存在下で実施する。好適な触媒はたとえば、ヨウ化銅/塩化パラジウム(II)-ビス(トリフェニル)ホスフィンである。
プロセス(g)は好都合には好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばアセトニトリル、THF若しくはジオキサンの存在下、０℃〜環流温度で実施する。好都合には、プロセス(g)はマイクロ波ヒーターなどの好適な加熱装置を使用して封止容器中で反応体を加熱することによっても実施することができる。
【０１８９】
プロセス(g)の出発物質
式(X)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
式Xc及びXc’の化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
【０１９０】
プロセス(h)
プロセス(h)の反応条件
プロセス(h)は好都合には好適な触媒の存在下で実施する。好適な触媒は、たとえばパラジウム(0)触媒、たとえばテトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウム(0)である。当業者には明らかなように、パラジウム(0)触媒はin-situで製造することができる。
プロセス(h)は好都合には、好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばTHF若しくはジオキサンの存在下、０℃〜環流温度、特に環流温度で実施する。
【０１９１】
プロセス(h)の出発物質
式(X)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
式M-R3の化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
【０１９２】
プロセス(i)
プロセス(i)の反応条件
プロセス(i)は好都合には好適な酸の存在下で実施する。好適な酸は、たとえば濃硫酸である。
プロセス(i)は好都合には不活性溶媒も希釈剤も非存在下で、室温〜環流温度、特に環流温度で実施する。
【０１９３】
プロセス(i)の出発物質
式(XI)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
式H-O-(C1-C6)アルキルの化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
【０１９４】
プロセス(j)
プロセス(j)の反応条件
プロセス(j)は好都合には好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばジクロロメタン、THFまたはジオキサンの存在下で実施する。プロセス(j)は好都合には０℃から環流温度、特に環流温度で実施する。
【０１９５】
プロセス(j)の出発物質
式(XII)の化合物は好都合には、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
好適な脱水剤は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
【０１９６】
プロセス(k)
プロセス(k)の反応条件
式（XIII）の化合物中の好適な置換可能な基L5はたとえば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ若しくはトルエン-4-スルホニルオキシである。
プロセス(k)の反応は、好都合にはプロセス(e)に関して上記のものと類似の条件を使用して実施する。
【０１９７】
プロセス(k)の出発物質
式(XIII)の化合物は、上記のような慣用法を使用して製造することができる。
式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)またはM-R3の化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または当業界で公知の標準的なプロセスによって製造することができる。
【０１９８】
上記のように、式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(X)、HXa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)及びM-R3の化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または公知方法を使用して製造することができる。たとえば、これらの化合物は、PCT国際公開第WO03/048133号に記載のものと類似のプロセスによって製造することができる。これらの化合物の特定の製造例は、以下の実施例に記載する。
【０１９９】
式(I)の化合物は、当業界で慣用の標準的な手順、たとえば上記プロセスの前、または直後のいずれかで慣用の官能基置換または慣用の官能基変形手段によって式(I)のさらなる化合物に転換することができ、そのような手順は本発明のプロセス側面に含まれることが理解されよう。
【０２００】
使用し得る転換反応の種類としては、芳香族置換反応、求核置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化によって置換基を導入することが挙げられる。そのような手順のための試薬及び反応条件は、化学業界で公知である。
【０２０１】
芳香族置換反応の特別な例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；フリーデルクラフツ条件下、たとえばハロゲン化アシル及びルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)を使用するアシル基の導入：フリーデルクラフツ条件下、ハロゲン化アシル及びルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)を使用するアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入が挙げられる。求核置換反応の特別な例としては、標準条件を使用する、アルコキシ基またはアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、若しくはN-含有複素環の導入が挙げられる。反応条件の特別な例としては、ナトリウムボロヒドリドを使用するカルボニル基のヒドロキシ基への還元、またはニッケル触媒を使用する接触水素化によるニトロ基のアミノ基への還元、または加熱しつつ、塩酸の存在下での鉄での処理が挙げられ；酸化反応の特別な例としては、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。使用し得る他の転換反応としては、カルボン酸のアルコールを使用する触媒エステル化が挙げられる。
【０２０２】
好適な転換反応の例としては、式(I)｛式中、R3は(C1-C6)アルケニル基である｝の化合物の式(I)｛式中、R3は、ジ-[(C1-C6)アルキル]アミノ基により、または飽和単環式4-〜7-員環により置換された(C1-C6)アルキル基であり、この環は、窒素と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含む｝の化合物への転換がある。そのような転換は、標準的な手順、たとえば四酸化オスミウムを使用するアルケニル基のジヒドロキシアルキル基への転換、好適な酸化剤（たとえば過ヨウ素酸ナトリウム）を使用する対応するケトンへの酸化及び、好適な還元剤（たとえばナトリウムシアノボロヒドリド)の存在下、好適なアミンとの反応によるケトン基の上記定義のような所望の置換基への転換がある。
【０２０３】
好適な転換反応の別の例は、式(I)｛式中、R3は場合により置換された(C1-C6)アルコキシカルボニル基である｝から式(I)｛式中、R3は場合により置換されたカルバモイル、(C1-C6)アルキルカルバモイルまたはジ-[(C1-C6)アルキル]カルバモイル基、または場合により置換された-C(O)R3b基（式中、R3bは上記定義の通りである）である｝の化合物への転換がある。そのような転換は、標準的な手順、たとえば式(I)｛式中、R3は場合により置換された(C1-C6)アルコキシカルボニル基である｝の化合物と、アンモニア、場合により置換された一級、二級若しくは三級アミンと、または場合により置換されたH-R3b基との反応が挙げられる。当業者には理解されることであろうが、この転換は、たとえばカルボン酸から出発し、4-(4,6-ジメトキシ[1,3,5]トリアジン-2-イル)-4-メチル-モルホリウムクロリドを使用して活性化エステルを製造し、次いでこれを必要なアミンと反応させることによって実施することができる。
【０２０４】
好適な転換反応の別の例としては、式(I)｛式中、R3は(C1-C6)アルコキシカルボニル基である｝の化合物を、式(I)｛式中、R3はヒドロキシ-(C1-C6)アルキル基である｝の化合物への転換がある。そのような転換は、水素化ホウ素リチウムまたは水素化リチウムアルミニウムを使用する還元によるなど、標準的なプロセスを使用して実施することができる。
【０２０５】
式(I)の化合物の製造法は、種々の段階で、一種以上の保護基の付加及び除去を含むことができると理解されよう。上記プロセスで使用する保護基は、通常、当該基の保護に関して好適なものと文献に記載されているか、当業者に公知である基のいずれかから選択することができ、慣用法にて導入することができる。保護基は、当該基の除去に関して好適なものと文献に記載されているか、当業者に公知である任意の慣用法によって除去することができ、そのような方法は、分子の他の場所の基への妨害が最小としつつ、保護基を効率的に除去できるように選択される。
【０２０６】
保護基の具体的な例としては、便宜上、以下に列記するものがあるが、ここで低級アルキルの「低級」とは、好ましくは１〜４個の炭素原子をもつものに適用される基を表す。これらの実施例は、包括的ではないと理解されよう。保護基の除去法の具体的な例を以下に示すが、これも同様に包括的ではない。特記されていない保護基の使用及び脱保護法ももちろん、本発明の範囲内である。
【０２０７】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族若しくは芳香族脂肪族アルコールまたはエステル形成性シラノール(前記アルコールまたはシラノールは、好ましくは１〜20個の炭素原子を含む)の残基であってもよい。カルボキシ保護基の例としては、直鎖または分岐鎖(1〜12C)アルキル基(たとえばイソプロピル、及びtert-ブチル)；低級アルコキシ-低級アルキル基(たとえばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル)；低級アシルオキシ-低級アルキル基(たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ-低級アルキル基(たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチル及び1-エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール-低級アルキル基(たとえばベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル-低級アルキル基(たとえばトリメチルシリルエチル)；並びに(2-6C)アルケニル基(たとえばアリル)が挙げられる。カルボキシ保護基の除去に特に好適な方法としては、たとえば酸-、塩基-、金属-または酵素触媒的開裂が挙げられる。
【０２０８】
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基(たとえばtert-ブチル)、低級アルケニル基(たとえばアリル)；低級アルカノイル基(たとえばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)及びアリール-低級アルキル(たとえばベンジル)基が挙げられる。
【０２０９】
アミノ保護基の例としては、ホルミル、アリール-低級アルキル基(たとえばベンジル及び置換ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル及び2,4-ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル)；ジ-4-アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；低級アルカノイルオキシアルキル基(たとえばピバロイルオキシメチル)；トリアルキルシリル(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(たとえばメチリデン)並びにベンジリデン及び置換ベンジリデン基が挙げられる。
【０２１０】
ヒドロキシ及びアミノ基の除去に好適な方法としては、たとえば2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては、酸-、塩基-、金属-または酵素触媒的加水分解、ベンジルなどの基に関しては水素化、及び2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては光分解が挙げられる。たとえばtert-ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を使用して酸触媒化加水分解によってアミノ基から除去することができる。
【０２１１】
反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスに関しては、Advanced  Organic  Chemistry、第四版、J．March、John  Wiley&Sons、1992年と、保護基の一般的なガイダンスに関しては、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第二版、T．Greenら、John  Wiley&Sonを参照されたい。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩、たとえば酸付加塩が必要な場合、慣用法を使用して前記化合物と好適な酸との反応などによって得ることができる。式(I)の化合物の塩から遊離塩基を得たい場合、塩の溶液を好適な塩基、たとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムで処理することができる。
【０２１３】
上記のごとく、本発明に従った化合物の幾つかは、一つ以上のキラル中心をもつ可能性があるので、立体異性体として存在することがある。立体異性体は、分割晶出、分割またはHPLCによってラセミ体の分離することにより単離できる。鏡像異性体は、ジアステレオ異性体の種々の物理的特性によって、たとえば分別晶出、HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーによって分離することにより単離できる。あるいは、特定の立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も起こさない条件下で、キラル出発物質からのキラル合成により、またはキラル試薬との誘導体形成化によって製造することができる。具体的な立体異性体を単離する場合、他の立体異性体を実質的に含まず、たとえば他の立体異性体が20重量％未満、特に10重量％未満、さらには５重量％未満で単離するのが好適である。
【０２１４】
式（I）の化合物の製造に関する上記セクションにおいて、「不活性溶媒」なるよう表現は、所望の生成物の収率に悪影響を与えないように、出発物質、試薬、中間体とも生成物とも反応しない溶媒を指す。
【０２１５】
当業者は、別のまたは幾つかの状況で本発明の化合物を得るために、より好都合な方法で、上記の個々のプロセス段階を異なる順番で実施することができ、及び／または個々の反応を全体の経路で別の段階で実施することができる（即ち、化学変換は、特定の反応に関して上記の関連するものへの異なる中間体上で実施することができる)。
【０２１６】
上記プロセスで使用した特定の中間体は新規であり、本発明のさらなる特徴を形成する。従って、上記式(III)〜(III-Pg1)の化合物から選択される化合物、またはその塩を提供する。中間体は、中間体の塩の形態であってもよい。そのような塩は、医薬的に許容可能な塩である必要はない。たとえば、そのような塩が式（I）の化合物の製造に有用である場合、医薬的に非許容可能な塩の形態で中間体を製造することも有用である。
【０２１７】
一つの側面において、本発明の特定の中間体化合物としては、たとえば：
2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；及び
2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジンから選択される式（III）の一種以上の中間体化合物並びにその塩が挙げられる。
【０２１８】
別の側面において、本発明の特定の中間体化合物としては、たとえば：
N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(3-(2-ピリジル)イソキサゾール-5-イル)ピロリジン；
N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル)ピロリジン；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジンから選択される式(III-Pg1)の一種以上の中間体化合物並びにその塩が挙げられる。
【０２１９】
別の側面において、本発明の特定の中間体化合物としては、たとえば：
S-2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；及び
S-2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジンから選択される式(III)の一種以上の中間体化合物並びにその塩が挙げられる。
【０２２０】
別の側面において、本発明の特定の中間体化合物としては、たとえば：
S-N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(3-(2-ピリジル)イソキサゾール-5-イル)ピロリジン；
S-N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル)ピロリジン；
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン；
S-N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジンから選択される式(III-Pg1)の一種以上の中間体化合物並びにその塩が挙げられる。
【０２２１】
本発明に従った化合物の活性及び選択性は、たとえばPCT国際公開第WO03/048133号に記載及び以下に詳細が記載される好適なアッセイを使用して決定することができる。
【０２２２】
生物学的アッセイ
IGF-1Rキナーゼアッセイ
a)タンパク質クローニング、発現及び精製
グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)、トロンビン開裂部位(thrombin  cleavage  site)及びIGF-1R細胞内ドメイン(アミノ酸930-1367)を含む融合タンパク質をコードする、それ以降GST-IGFRと称されるDNA分子を構築し、標準的な生物学的方法を使用してpFastBac1(Life  Technologies  Ltd、UK)にクローニングした(Molecular  Cloning-A  Laboratory Manual、第二版、1989；Sambrook、Fritsch及びManiatis；Cold  Spring  Harbour  Laboratory  Press)。
【０２２３】
組み換えウイルスの産生は、以下の製造業者のプロトコルに従って実施した。
手短に言えば、GST-IGFRを含むpFastBac-1ベクターを、バキュロウイルスゲノム(Bacmid  DNA)を含む大腸菌DH10Bac細胞に細胞内の転移事象を介して形質転換し、バキュロウイルスポリへドリンプロモーターを含むGST-IGFR発現カセットとゲンタマイシン耐性遺伝子を含むpFastBacベクターの領域を、Bacmid  DNAに直接転移した。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン及びX-gal上で選択することにより、得られた白色コロニーはGST-IGFRをコードする組み換えBacmid  DNAを含むはずである。Bacmid  DNAを幾つかのBHBac白色コロニーの小さなスケール培地から抽出し、製造業者のプロトコルに従って、CellFECTIN試薬(Life  Technologies  Ltd、UK)を使用して10％血清を含むTC100培地(Life  Technologies  Ltd、UK)で成長させたスポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera  frugiperda)Sf21細胞にトランスフェクトした。ウイルス粒子は、トランスフェクション後72時間で細胞培地を集めることによって収穫した。培地0.5mlを使用して、１×107個/mlを含むSf21の100ml懸濁液培地を感染させた。細胞培地は感染後48時間で収穫し、標準プラークアッセイ方法を使用してウイルス滴定(virus  titre)を実施した。ウイルスストックを使用して、組み換えGST-IGFRの発現を解明するために、感染の多重度(Multiplicity  of  infection：MOI)３でSf9と「High  ５」細胞を感染させた。
【０２２４】
GST-IGFRタンパク質は、グルタチオン-セファロース上のアフィニティクロマトグラフィーで、続いてグルタチオンで溶離させて精製した。手短に言えば、細胞を50mM  HEPES  pH7.5(Sigma、H3375)、200mM  NaCl(Sigma、S7653)、完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Complete  Protease  Inhibitor  cocktail)(Roche、1  873  580)及び1mM  DTT(Sigma、D9779)（以後、溶解緩衝液という）上で溶解した。澄ませた溶解物上清をグルタチオンセファロースをパックしたクロマトグラフィーカラムに充填した(Amersham  Pharmacia  Biotech  UK  Ltd.)。汚染物は、280nmにおけるUV吸収がベースラインに戻るまで、溶解緩衝液でマトリックスから洗浄した。20mM還元グルタチオンを含む溶解緩衝液(Sigma、D2804)で溶離を実施し、GST融解タンパク質を含む画分をプールし、50mM  HEPES、pH7.5、200mM  NaCl、10%グリセロール(v/v)、3mM還元グルタチオン及び1mM  DTTを含むグリセロール含有緩衝液に透析した。
【０２２５】
b)キナーゼ活性アッセイ
精製した酵素の活性は、96ウェルフォーマット中のELISA検出系を使用して合成ポリGluAlaTyr(EAY)６：３：１ペプチド(Sigma-Aldrich  Company  Ltd、UK、P3899)のリン酸化により測定した。
【０２２６】
b.i)使用した試薬
ストック溶液
200mM  HEPES、pH7.4、４℃で貯蔵(Sigma、H3375)；
1M  DTT、−20℃で貯蔵(Sigma、D9779)；
100mM  Na3VO4、４℃で貯蔵(Sigma、S6508)；
1M  MnCl2、４℃で貯蔵(Sigma、M3634)；
1mM  ATP、−20℃で貯蔵(Sigma、A3377)；
Neat  Triton  X-100、室温で貯蔵(Sigma、T9284)；
10mg/ml  BSA、４℃で貯蔵(Sigma、A7888)。
【０２２７】
酵素溶液
GST-IGF-1R融合タンパク質、75ng/ml、100mM  HEPES中、pH7.4、5mM  DTT、0.25mM  Na3VO4、0.25%Triton  X-100、0.25mg/mlBSA、新しく調製した。
補因子溶液
100mM  HEPES、pH7.4、60mM  MnCl2、5mM  ATP。
【０２２８】
Poly  EAY基質
Sigma基質ポリ(Glu、Ala、Tyr)６：３：１(P3899)。PBS中１mg/ml以下で作成し、−20℃で貯蔵した。
アッセイプレート
Nunc  Maxisorp  96ウエルイムノプレート(Life  Technologies  Ltd、UK)。
【０２２９】
抗体
抗-ホスホチロシン抗体、モノクロナール、Upstate  Biotechnology  Inc.，NY、USA(UBI05-321)。３μlをアッセイプレートあたり11ml  PBS/T＋0.5%  BSAで希釈。
ヒツジ-抗マウスIgG  HRP-結合二次抗体、Amersham  Pharmacia  Biotech  UK  Ltd.(NXA931)。アッセイプレートあたりストック20μlを11ml  PBS/T＋0.5%BSAで希釈。
【０２３０】
TMB溶液
１mg  TMB錠剤(Sigma  T5525)を１mlのDMSO(Sigma、D8779)に暗所で、室温で１時間で溶解した。この溶液を新しく調製した50mMリン酸塩-クエン酸緩衝液pH5.0＋0.03%過ホウ酸ナトリウム[蒸留水100mlあたり1緩衝液カプセル(Sigma  P4922)]９mlに添加した。
停止溶液は、1M  H2SO4(Fisher  Scientific  UK.カタログ番号S/9200/PB08)であった。
【０２３１】
試験化合物
DMSOに10mMを溶解し、次いで希釈液を蒸留水中で希釈して、アッセイウエル中、１〜２％DMSO最終濃度中、200〜0.0026μMの範囲とした。
【０２３２】
b.ii)アッセイプロトコル
ポリEAY基質をPBS中、１μg/mlに希釈し、次いで96ウェルプレートにウエルあたり100μlの量で分配した。プレートをシールし、４℃で一晩培養した。過剰のポリEAY溶液を廃棄し、プレートを洗浄し(2×PBS/T；ウエルあたり250μl  PBS)、洗浄の間にドライブロットした。次いでプレートを再び洗浄し(1×50mM  HEPES、pH7.4；ウエルあたり250μl)、ドライのままブロットした(バックグラウンドのリン酸塩レベルを除去するためには重要である)。10μlの試験化合物溶液を、キナーゼ溶液40μlと一緒に各ウエルに添加した。ついで補因子溶液50μlをそれぞれのウエルに添加して、プレートを室温で60分間培養した。
【０２３３】
プレートを空にして(すなわち、内容物を廃棄した)、PBS/T(250μl/ウエル)で２回洗浄し、洗浄の間にドライブロットした。希釈抗ホスホチロシン抗体100μlをそれぞれのウエルに添加し、プレートを室温で60分間培養した。
【０２３４】
プレートを再度空にして、PBS/T(250μl/ウエル)で２回洗浄し、洗浄の間にドライブロットした。希釈ヒツジ-抗-マウスIgG抗体100μlをそれぞれのウエルに添加し、室温で60分間放置した。内容物を廃棄し、プレートをPBS/T(250μl/ウエル)で２回洗浄し、洗浄の間に２回ドライブロットした。TMB溶液100μlをそれぞれのウエルに添加し、プレートを室温で５〜10分間培養した(溶液はセイヨウワサビペルオキシダーゼの存在下で青になる)。
【０２３５】
反応はそれぞれのウエルに50μlのH2SO4を添加し(青い溶液が黄色になる)、プレートをVersamaxプレートリーダー(Molecular  Devices  Corporation、CA、USA)または同様のもので450nmで読み取った。
実施例の化合物は、上記試験において100μM未満のIC50であることが判明した。
【０２３６】
c)IGF-誘導細胞増殖の阻害
ヒトIGF-1受容体を過剰発現するネズミ線維芽細胞(NIH3T3)の構築に関しては、Lammersらにより記載されてきた(EMBO  J、8、1369-1375、1989年)。これらの細胞は、IGF-Iに対して増殖反応を示し、これは新しく合成されたDNAにBrdUを組み込むことによって測定できる。化合物の効力は、以下のアッセイでIGF-刺激増殖の増殖を生じるものとして決定した。
【０２３７】
c.i)使用した試薬：
細胞増殖ELISA、BrdU(比色分析)[Boehringer  Mannheim(Diagnostics  and  Biochemicals)Ltd、UK．カタログ番号1  647  229]。
DMEM、FCS、グルタミン、HBSS(全てLife  Technologies  Ltd.、UK)。
チャコール/デキストランストリップドFBS(HyClone  SH30068.02、Perbio  Science  UK  Ltd)。
BSA(Sigma、A7888)。
ヒト組み換えIGF-1動物/培地グレード(GroPep  Limited  ABN  78  008  176  298、Australia、カタログ番号IU  100)。
【０２３８】
IGFの製造及び貯蔵
凍結乾燥されたIGF  100μgを100ulの10mＭ  HCl中で再構築した。
PBS中の１mg/mlBSAを400μlを添加する。
25μlアリコート＠200μ/ml  IGF-1。
−20℃で貯蔵した。
【０２３９】
アッセイに関して：
ストックIGF  10μl＋12.5ml成長培地で160ng/mlの８×ストックとなる。
完全成長培地
DMEM、10%  FCS、2mMグルタミン。
【０２４０】
飢餓培地
DMEM、1%チャコール/デキストランストリップドFCS、2mMグルタミン。
試験化合物
化合物は、最初にDMSO中で10mMに溶解し、ついでDMEM＋1%FCS＋グルタミン中で希釈すると、アッセイウエル中、１〜0.00045%DMSO中100〜0.0.45μM終濃度の範囲となる。
【０２４１】
c.ii)アッセイプロトコル
1日目
対数増殖期NIH3T3/IGFR細胞を収穫し、平底96ウエル組織培養グレードプレート(Costar  3525)に100μlの容積中、1.2×104個/ウエルで播種した。
【０２４２】
２日目
成長培地をマルチチャネルピペットを使用して、それぞれのウエルから注意深く除去した。ウエルをHBSS  200μlで３回、注意深くすすいだ。飢餓培地100μlをそれぞれのウエルに添加し、プレートを24時間再び培養した。
【０２４３】
３日目
試験化合物の４×濃縮物50μlを好適なウエルに添加した。IGF添加前に、細胞を化合物のみで30分間培養した。IGFで処理した細胞に関しては、好適な容積(すなわち25μl)の飢餓培地を添加して、ウエル当たり200μl以下の終容積とし、続いて160ng/mlでIGF-1  25μlを添加した(終濃度20ng/mlとした)。IGFで刺激しなかった対照細胞も飢餓培地の適当な容積(すなわち50μl)を添加して、ウエル当たり200μl以下の最終容積とした。プレートを20時間、再び培養した。
【０２４４】
４日目
細胞へのBrdUの配合(４時間の配合期間後)は、製造業者のプロトコルに従ってBrdU  Cell  Proliferation  Elisaを使用して評価した。
実施例の化合物は、上記試験において50μM未満のIC50であることが判明した。
【０２４５】
d)活性アッセイのメカニズム
IGF-IR媒介シグナルトランスダクションの阻害は、MCF-7細胞（ATCC番号HTB-22）のIGF-I刺激に応答したIGF-IR、Akt及びMAPK(ERK1及び2)のリン酸化における変化を測定することによって決定した。選択性の尺度は、同一細胞系におけるEGFに対する応答におけるMAPKリン酸化での効果によって提供した。
【０２４６】
d.i)使用した試薬：
RPMI  1640培地、フェノールレッドを含まないRPMI  1640倍地、FCS、グルタミン(すべてLife  Technologies  Ltd.、UK)。
チャコール/デキストランストリップドFBS(HyClone  SH30068.02、Perbio  Science  UK  Ltd)。
SDS(Sigma、L4390)。
2-メルカプトエタノール(Sigma、M6250)。
ブロモフェノールブルー(Sigma、B5525)。
Ponceau  S(Sigma、P3504)。
トリス塩基(Tris  base)(TRIZMA（商標）塩基、Sigma、T1503)。
グリシン(Sigma、G7403)。
メタノール(Fisher  Scientific  UK.カタログ番号M/3950/21)。
乾燥粉乳(Marvel(商標)、Premier  Brands  UK  Ltd.)。
ヒト組み換えIGF-1動物/培地グレード(GroPep  Limited  ABN  78  008  176  298、Australia.カタログ番号IU  100)。
ヒト組み換えEGF(Promega  Corporation、WI、USA.カタログ番号G5021)。
【０２４７】
完全成長培地
RPMI  1640、10%FCS、2mMグルタミン。
飢餓培地
フェノールレッドを含まないRPMI1640培地、1%チャコール/デキストランストリップドFCS、2mMグルタミン。
【０２４８】
試験化合物
化合物は、最初にDMSO中で10mMに溶解し、続いてフェノールレッドを含まないRPMI  1640培地＋1%FCS＋２mMグルタチオンで希釈すると、アッセイウエル中で１〜0.00045%DMSO中、100〜0.0.45μM終濃度となる。
【０２４９】
ウエスタントランスファー緩衝液
50mM  Tris塩基、40mMグリシン、0.04%SDS、20%メタノール。
Laemmli緩衝液×２：
100mM  Tris-HCl  pH6.8、20%グリセロール、4%SDS。
サンプル緩衝液×４：
200mM  2-メルカプトエタノール、蒸留水中0.2%ブロモフェノールブルー。
【０２５０】
一次抗体
ウサギ抗−ヒトIGF-1Rβ(Santa  Cruz  Biotechnology  Inc.、USA、カタログ番号sc-713)。
ウサギ抗-インスリン/IGF-1R[pYpY1162/1163]Dual  Phosphospecific(BioSource  International  Inc、CA、USA.カタログ番号44-8041)。
マウス抗-PKBα/Akt(Transduction  Laboratories、KY、USA.カタログ番号P67220)。
ウサギ抗-ホスホ-Akt(Ser473)(Cell  Signalling  Technology  Inc、MA、USA.カタログ番号#9271)。
ウサギ抗-p44/p42  MAPキナーゼ(Cell  Signalling  Technology  Inc、MA、USA.カタログ番号#9102)。
ウサギ抗-ホスホp44/p42  MAPキナーゼ(Cell  Signalling  Technology  Inc、MA、USA.カタログ番号#9101)。
マウス抗-アクチンクローンAC-40(Sigma-Aldrich  Company  Ltd、UK、A4700)。
【０２５１】
抗体希釈液
【０２５２】
【表１】
2008536843.tif 000029
【０２５３】
二次抗体
ヤギ抗-ウサギ、HRP結合(Cell  Signalling  Technology  Inc、MA、USA.カタログ番号#7074)。
ヒツジ-抗-マウスIgG  HRP-結合(Amersham  Pharmacia  Biotech  UK  Ltd.カタログ番号NXA931)。
希釈抗-ウサギ1：2000、PBST＋5%ミルク中。
希釈抗-マウス1：5000、PBST＋5%ミルク中。
【０２５４】
d.ii)アッセイプロトコル
細胞の処理
MCF-7細胞を、１ml完全成長培地中、１×105個/ウエルで24ウエルプレートにプレートアウトした。プレートを24時間培養して、細胞を定着させた。培地を除去し、PBS２ml/ウエルで３回、プレートを静かに洗浄した。飢餓培地１mlをそれぞれのウエルに添加し、プレートを血清飢餓細胞に対して２４時間培養した。
【０２５５】
次いで、それぞれの化合物の希釈液25μlを添加し、細胞と化合物を37℃で30分間培養した。化合物を30分間培養した後、25μlのIGF(終濃度20ng/mlに関しては)またはEGF(終濃度0.1ng/mlに関しては)を必要に応じてそれぞれのウエルに添加し、細胞をIGFまたはEGFと一緒に37℃で５分間培養した。培地を（ピペットで）除去し、次いで100μlの２×Laemmli緩衝液を添加した。細胞を収穫するまで、プレートを４℃で貯蔵した。(収穫は、緩衝液を細胞に添加して２時間以内とすべきである。)
細胞を収穫するために、ピペットを使用してLaemmli緩衝液/細胞混合物を繰り返し汲み出して、1.5mlエッペンドルフ管に移した。収穫した細胞溶解物を必要になるまで−２０℃で貯蔵した。それぞれの溶解物のタンパク質濃度は、DCタンパク質アッセイキット(Bio-Rad  Laboratories、USA、製造業者のインストラクションに従う)を使用して決定できた。
【０２５６】
ウエスタンブロット方法
細胞サンプルは、21ゲージ針のついたシリンジで４×サンプル緩衝液で製造し、５分間沸騰させた。サンプルを等容積で充填し、分子量ラダー4〜12%Bis-Trisゲル(Invitrogen  BV、オランダ)とゲルを、製造業者のインストラクションに従って、Xcell  SureLock（商標）Mini-Cell装置(Invitrogen)で実施した。ゲルをHybond  C  Extra（商標）膜(Amersham  Pharmacia  Biotech  UK  Ltd.)に、ウエスタントランスファー緩衝液を使用して、Xcell  SureLock（商標）Mini-Cell装置中、30ボルトで１時間ブロットした。ブロットした膜を0.1%  Ponceau  Sで染めて移動したタンパク質を視覚化し、次いで分子量標準に従って、多くの抗体培養用のストリップを水平に切断した。別々のストリップをIGF-1R、Akt、MAPK及びアクチン対照の検出用に使用した。
【０２５７】
膜は、PBST＋５％ミルク溶液中、室温で１時間ブロックした。次いで膜を４つのウエルプレート中３ml一時抗体溶液に設置し、プレートを４℃で一晩培養した。膜を５mlのPBSTで、それぞれのウエルに関して５分間、３回洗浄した。HRP-結合二次抗体溶液を調製し、５mlを膜毎に添加した。膜は、撹拌しながら、室温で１時間培養した。膜を５mlのPBSTで、それぞれのウエルに関して５分間、３回洗浄した。ECL溶液(SuperSignal  ECL、Pierce、Perbio  Science  UK  Ltd)を調製し、膜と一緒に１分間培養し（製造業者のインストラクションに従う)、その後、感光性フィルムに暴露し、現像した。
【０２５８】
実施例の化合物は、上記試験において、20μM未満のIC50であることが判明した。
ほんの一例として、以下の表は、本発明に従った代表的な化合物の活性を示す。表の第2欄は、ネズミ線維芽細胞（NIH3T3）過剰発現ヒトIGF-1受容体でIGF-刺激増殖の阻害に関して上記の試験（ｃ）からのIC50データを示す。
【０２５９】
【表２】
2008536843.tif 000030
【０２６０】
本出願人は、本発明の化合物がそのIGF-1Rチロシンキナーゼ阻害活性から生じると考えられている抗ガン特性などの抗-増殖特性をもつことを知見した。さらに、本発明に従った特定の化合物は、他のチロシンキナーゼ酵素に対するよりもIGF-1Rチロシンキナーゼに対して実質的に強い活性をもつ。そのような化合物は、IGF-1Rチロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用することができるIGF-1Rチロシンキナーゼに対して十分な効力をもち、同時に他のチロシンキナーゼに対して殆ど活性を示さないか、または非常に低い活性を示す。そのような化合物は、IGF-1Rにより誘発された腫瘍の効果的な処置に有用であろう。
【０２６１】
従って本発明の化合物は、IGF-1Rチロシンキナーゼによって単独または部分的に媒介された疾患または症状の処置に有用であると予想される。すなわち、本化合物は、そのような処置の必要な温血動物でIGF-1Rチロシンキナーゼ調節または阻害作用を生み出すのに使用することができる。かくして本発明の化合物は、IGF-1Rチロシンキナーゼの調節または阻害を特徴とする悪性細胞の処置法を提供する。特に本発明の化合物は、IGF-1Rチロシンキナーゼの調節または阻害によって単独または一部媒介される抗-増殖及び/またはプロアポトーシス及び/または抗-侵襲的作用を生み出すのに使用することができる。特に本発明の化合物は、これらの腫瘍細胞の増殖及び生存を誘発するシグナルトランスダクション段階に関与するIGF-1Rチロシンキナーゼの調節または阻害に対して感受性であるこのような腫瘍の予防または処置に有用であると予想される。従って本発明の化合物は、多くの増殖性及び過剰増殖性疾患/症状の処置及び/または予防に有用であると予想される。そのような疾患/症状の例としては、以下のガンが挙げられる。
(1)  ガン、たとえば膀胱、脳、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、頸部、結腸、甲状腺及び皮膚；
(2)  リンパ系の造血腫瘍、たとえば急性リンパ性白血病、B-細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫(Burketts  lymphoma)；
(3)  骨髄細胞系列の造血腫瘍、たとえば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄球白血病及び多発性骨髄腫；
(4)  間葉に由来する腫瘍、たとえば線維肉腫及び横紋筋肉腫；及び
(5)  他の腫瘍、たとえば黒色腫、セミノーマ、テラトカルシノーマ(tetratocarcinoma)、神経芽細胞腫及び神経膠種。
【０２６２】
本発明の化合物は、乳房、結腸及び前立腺の腫瘍の処置並びに多発性骨髄腫の処置で特に有用であると予想される。
本発明のこの側面に従って、薬剤として使用するための上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２６３】
本発明のこの側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させる際に使用する薬剤の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２６４】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、抗増殖作用を産生させる処置の必要なヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させる方法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２６５】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させる際に使用するための上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２６６】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼを阻害することによって単独または一部効果が発生する、抗増殖作用を産生させるために使用する薬剤の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２６７】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、抗増殖作用の処置の必要なヒトなどの温血動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼを阻害することによって単独または一部抗増殖作用を発生させる方法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２６８】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼを阻害することによって単独または一部効果が発生する抗増殖作用を産生させる際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２６９】
本発明のさらなる側面に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼによって単独または一部媒介される疾患または症状（たとえば本明細書中で述べたガン）の処置で使用する薬剤の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２７０】
本発明のさらなる側面に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼにより単独または一部媒介される疾患または症状の処置の必要なヒトなどの温血動物における、IGF-1Rチロシンキナーゼにより単独または一部媒介される疾患または症状（たとえば本明細書中で述べたガン）の処置法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２７１】
本発明のさらなる側面に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼによって単独または一部媒介される疾患または症状（たとえば本明細書中で述べたガン）の処置で使用するための、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２７２】
本発明のさらなる側面に従って、腫瘍細胞の増殖を引き起こすシグナル変換段階に関与するIGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置で使用する薬剤の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２７３】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置の必要なヒトなどの温血動物において腫瘍細胞の増殖及び／または生存を引き起こすシグナル変換段階に関与する、IGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２７４】
本発明のさらなる側面に従って、腫瘍細胞の増殖及び／または生存を引き起こすシグナル変換段階に関与する、IGF-1Rチロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置で使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２７５】
本発明のさらなる側面に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害作用を提供する際に使用する薬剤の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２７６】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害作用の処置の必要なヒトなどの温血動物においてIGF-1Rチロシンキナーゼ阻害作用を提供する方法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２７７】
本発明のさらなる側面に従って、IGF-1Rチロシンキナーゼ阻害作用を提供する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、ガン、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、頸部、子宮内膜腺ガン、胃、頭頸部、肝臓、肺、筋肉、神経、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮及び外陰部ガンから選択されるガンの処置において使用する薬剤の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２７８】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、ガンの処置の必要なヒトなどの温血動物における、ガン、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、頸部、子宮内膜腺ガン、胃、頭頸部、肝臓、肺、筋肉、神経、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮及び外陰部ガンから選択されるガンの処置法であって、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２７９】
本発明のさらなる側面に従って、ガン、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、頸部、子宮内膜腺ガン、胃、頭頸部、肝臓、肺、筋肉、神経、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮及び外陰部ガンから選択されるガンの処置で使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２８０】
上記のごとく、特定の疾患の治療的または予防的処置の必要な投与量は、中でも処置する宿主、投与経路及び処置する疾病の重篤度に依存して必然的に変動する。
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与することができ、プロドラッグとは、ヒトなどの温血動物内で分解して、本発明の化合物を放出する化合物を意味する。プロドラッグは本発明の化合物の物理的特性及び／または薬物動態学的特性を変更するために使用することができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性を変更する基が結合している好適な基または置換基を含むときに形成することができる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸またはヒドロキシル基で形成し得るin-vivo開裂可能なエステル誘導体が挙げられる。
【０２８１】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能になり、且つそのプロドラッグの開裂によってヒトまたは動物の体内で利用可能になる上記定義の式（Ｉ）の化合物を包含する。従って、本発明は、有機合成手段によって製造される式（Ｉ）の化合物及び前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で産生されるそのような化合物を包含する。即ち、式（Ｉ）の化合物は、合成によって製造された化合物であっても、代謝によって産生された化合物であってもよい。
【０２８２】
式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、不都合な薬物導体学的活性をもたず、且つ不適当な特性ももたずに、ヒトまたは動物の体に投与するのに好適であるという妥当な医学的判断を基づくものである。
【０２８３】
種々の形態のプロドラッグが記載されてきた。たとえば以下のようなものがある：
a)  Methods  in  Enzymology、第42巻、309〜396頁、  K．Widderら編(Academic  Press、1985)；
b)  Design  of  Pro-drugs、H．Bundgaard編(Elsevier、1985)；
c)  A  Textbook  of  Drug  Design  and  Development、Krogsgaard-Larsen及びH．Bundgaard編、第5章“Design  and  Application  of  Pro-drugs”、H．Bundgaard編、113〜191頁(1991)；
d)  H．Bundgaard、Advanced  Drug  Delivery  Reviews、8、1〜38頁(1992)；及び
e)  H．Bundgaardら、Journal  of  Pharmaceutical  Sciences、77、285(1988)。
【０２８４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、そのままでも使用することができるが、通常、式（Ｉ）の化合物/塩(活性成分)を医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと関連する医薬組成物の形態で一般に投与される。
【０２８５】
かくして、本発明は、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤと共同して、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物も提供する。
【０２８６】
本発明の組成物は、経口用途(たとえば、錠剤、ロゼンジ、ハード若しくはソフトカプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末若しくは粒子、シロップまたはエリキシル)、局所用(たとえばクリーム、軟膏、ゲル、または水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液)、吸入投与用(たとえば微粉末若しくは液体エーロゾル)、吸入投与用(insufflation)(たとえば微粉末)または非経口投与用(たとえば静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性若しくは油性溶液、あるいは直腸投与用の座薬)に好適な形態であってもよい。
【０２８７】
本発明の組成物は、当業界で公知の慣用の医薬賦形剤を使用して慣用手順にて得ることができる。かくして、経口用途用の組成物は、たとえば一種以上の着色剤、甘味料、フレーバー剤及び／または防腐剤を含むことができる。
【０２８８】
本発明はさらに、上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤またはキャリヤとを混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造プロセスも提供する。
【０２８９】
一回分の剤形を製造するために一種以上の賦形剤と混合する活性成分量は、処置する宿主及び特定の投与経路に依存して必然的に変動する。たとえばヒトに経口投与するための製剤は、通常、全組成物の約５〜約98重量％を変動し得る、好適且つ好都合な量の賦形剤と組み合わせた、たとえば0.5mg〜0.5gの活性成分(より好適には0.5〜100mg、たとえば１〜30mg)を含む。
【０２９０】
式（Ｉ）の化合物の治療または予防目的の用量サイズは、薬剤の公知原理に従って、症状の種類及び重篤度、動物若しくは患者の年齢及び性別、並びに投与経路に依存して当然変動する。
【０２９１】
治療的または予防目的で式（Ｉ）の化合物を使用する際、分割した用量が必要な場合でも、たとえば0.1mg/kg〜75mg/kg体重となる範囲の一日分の用量となるように投与する。通常、非経口経路を使用する場合には、少ない容量を投与する。かくして、たとえば静脈投与の場合、通常、たとえば0.1mg/kg〜30mg/kg体重の投与範囲を使用する。同様に、吸入により投与する場合、たとえば0.05mg/kg〜25mg/kg体重の投与範囲を使用する。経口投与が好ましく、特に錠剤形が好ましい。通常、単位剤形は、本発明の化合物約0.5mg〜0.5gを含む。
【０２９２】
上記定義の抗増殖処置は、単独治療として適用することができ、また本発明の化合物に加えて、慣用の外科手術若しくは放射線治療若しくは化学療法を含むことができる。そのような化学療法としては、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの一つ以上を含むことができる。
【０２９３】
(i)  医学腫瘍学において使用される他の抗増殖/抗新生物薬及びその組み合わせてあって、アルキル化剤(たとえばシスプラチン、オキサプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素)；代謝拮抗物質(たとえばゲンタマイシン、並びに5-フルオロウラシル及びテガフルのようなフルオロピリジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシル尿素などの葉酸拮抗剤)；抗腫瘍抗生物質(たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；抗有糸分裂薬(たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド並びにポロキナーゼ阻害剤)；並びにトポイソメラーゼ阻害剤(たとえばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)など；
(ii)  細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン(たとえばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(たとえばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(たとえばゴセレリン、ロイプレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(たとえば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(たとえばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエクセメスタン)並びにフィナステリドなどの5α-レダクターゼの阻害剤など；
(iii)  抗侵害活性薬(たとえば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530；国際特許出願国際公開第WO01/94341号)及びN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825；J.Med.Chem.，2004年、47、6658-6661)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤並びにウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベータ機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体など)；
(iv)  増殖因子機能の阻害剤：たとえばこのような増殖因子には、増殖因子抗体及び増殖因子レセプター抗体(たとえば抗-erbB2抗体タラツズマブ[Herceptin（商標）]及び抗-erbB1抗体セツキシマブ[C225])が挙げられ；そのような阻害剤としては、たとえばチロシンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィニチブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エロチニブ、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI  1033)並びにerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばラパチニブ)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、たとえばイマチニブ、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(たとえばRas/Rafシグナリング阻害剤、たとえばファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、たとえばソラフェニブ(BAY  43-9006))並びにMEK、AKT及び／またはPI3Kキナーゼを介する細胞シグナリングの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤(たとえばAZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及びAX39459)並びにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、たとえばCDK2及び／またはCDK4阻害剤；
(v)  他の抗血管形成薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの[たとえば抗-血管内皮細胞増殖因子抗体ベバチツマブ(Avastin(商標))及びVEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474；PCT国際特許出願国際公開第WO01/32651号の実施例２)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171；PCT国際特許出願国際公開第WO00/47212号の実施例240)、バタラニブ(PTK787；PCT国際特許出願国際公開第WO98/35985号)及びSU11248(スニチニブ；国際特許出願国際公開第WO01/60814号)、PCT国際特許出願国際公開第WO97/22596号、同第WO97/30035号、同第WO97/32856号及びWO98/13354号並びに他のメカニズムによって作用する化合物(たとえばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン)]；
(vi)  血管損傷剤、たとえばコンブレスタチン(Combretastatin)A4並びに国際特許出願国際公開第WO99/02166号、同第WO00/40529号、同第WO00/41669号、同第WO01/92224号、同第WO02/04434号及び同第WO02/08213号に開示される化合物；
(vii)  アンチセンス治療、たとえば上記の標的、たとえばISIS  2503、抗rasアンチセンスなどに指向されるもの；
(viii)  遺伝子治療アプローチ、たとえば異常p53または異常BRCA1若しくはBRCA2、GDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線療法への患者の耐性を高めるアプローチ；並びに
(ix)  免疫療法アプローチ、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのex-vivo及びin-vivoアプローチ、T-細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗-イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０２９４】
こうした併用処置は、治療の個別成分の同時、連続、または個別の投薬により達成することができる。そのような組合せ製品は、上記投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０２９５】
本発明のこの側面に従って、ガンの併用処置のための上記追加の抗腫瘍剤と、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩とを含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は(ヒトを含む)温血動物で使用する治療薬として何よりも重要であるが、これらはIGF-1Rチロシンキナーゼの作用を阻害するのに必要なときはいつでも有用である。かくして、これらは新規薬剤の研究及び新規生物学的試験の開発で使用するための薬理学的標準として有用である。
【０２９６】
実施例
本発明を以下の具体的な実施例を参照として詳述する。他に記載しない限り、以下の通りである：
(i)温度は摂氏(℃)で表す。操作は室温または周囲温度、即ち18〜25℃の範囲の温度で実施した。
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の蒸発は、60℃以下の浴温で減圧(600〜400パスカル；4.5〜30mmHg)でロータリーエバポレーターを使用して実施した。
【０２９７】
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で実施した。
(iv)通常、反応の進行はTLCで追随し、反応時間は説明のためだけに提供する。
(v)最終生成物は、十分な核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び／またはマススペクトルデータであった。
【０２９８】
(vi)収率は説明のためだけに提供し、必ずしも入念なプロセス開発によって得られるものではない。多量の反応生成物が必要な場合には、反応を繰り返した。
(vii)NMRデータは、主な特徴的なプロトンのデルタ値の形であり、他に記載しない限り、DMSO-d6中、300MHzで測定した、内部標準のテトラメチルシラン（TMS）に対する100万分の１(ppm)で表す。以下の略号を使用した：s，一重線；d，二重線；t，三重線；q，四重線；m，多重線；br，ブロード。NMRスペクトルが(ヒンダード回転またはプロトン交換が遅いため)ブロードであるとき、NMRスペクトルは100℃で実施した。
【０２９９】
(viii)化学記号はその通常の意味である。SI単位及び記号を使用する。
(ix)溶媒比は容積：容積(v/v)で表す。
(x)マススペクトルは、直接暴露プローブを使用する化学イオン化(CI)モードで70エレクトロンボルトの電子エネルギーで実施した。ここで表示されたイオン化は、電子衝撃(EI)、高速電子衝撃(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)で実施した。m/zの価を示す。通常、親質量を示すイオンだけを報告する。他に記載しない限り、マスイオンは(MH)+である。
【０３００】
(xi)以下の略号を使用した：
THF：テトラヒドロフラン；
EtOAc：酢酸エチル；
DCM：ジクロロメタン；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン；
NMP：N-メチルピリド-2-オン；
tBuOH：tert-ブチルアルコール；
TFA：トリフルオロ酢酸；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；及び
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド。
【０３０１】
実施例１
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
n-へキサノール(5.0ml)中の2-クロロ-6-メチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(229mg，1.03mmol)、S-2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(267mg，1.24mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(186mg，1.44mmol)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で１時間加熱した。この反応混合物を50gのアイソリュート(isolute)SCX-2イオン交換カラムに注いだ。このカラムをメタノールで溶離して全ての中性物質を溶出し、続いて7Mメタノール性アンモニアで溶離して生成物を溶出した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をDCM、次いでメタノール/DCM(２：98)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、ガム状の表記化合物が得られた(100mg，24.3%)；NMRスペクトル(DMSO-d6＋d4-酢酸，100℃)；2.10(m，3H)，2.37(m，1H)，3.70(m，1H)，3.80(m，1H)，5.45(d，1H)，6.49(s，1H)，6.66(s，1H)，6.86(m，1H)，7.41(m，1H)，7.59(t，1H)，7.85(m，1H)，7.92(d，1H)，8.18(d，1H)，8.61(d，1H)；マススペクトル400[MH]＋。
【０３０２】
2-クロロ-6-メチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中２N溶液の1.6ml，3.2mmol)をTHF(50ml)中の6-メチル-2,4-ジクロロピリミジン(348mg，2.13mmol)の溶液に周囲温度で添加した。THF(50ml)中の2-アミノピリジン(211mg，2.24mmol)の溶液をこの反応混合物にゆっくりと添加した。次いでこの反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、THFを蒸発により除去した。水性残渣を次いでDCMで抽出し、溶媒を有機相から蒸発によって除去した。残渣をメタノール/DCM(０：100〜極性を５：95に上昇させる)で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をジエチルエーテル/イソヘキサンから再結晶すると、固体状の2-クロロ-6-メチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(242mg，51%)が得られた；NMRスペクトル2.35(s，3H)，7.03(m，1H)，7.50(d，1H)，7.71(s，1H)，7.75(t，1H)，8.32(d，1H)，10.5(s，1H)；マススペクトル221[MH]＋。
【０３０３】
S-2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジンは以下のようにして製造した。
水(4.6ml)中の次亜塩素酸ナトリウム13%溶液(4.6ml)を、DCM(15ml)中のS-N-tert-ブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997年，134，141-144及びJ．Med．Chem．1994年，37，4455-4463に記載のように製造)(1.0g，5.2mmol)とピリド-2-イルカルボキシアルデヒドオキシム(577mg，4.72mmol)の激しく攪拌している溶液に−３℃で２時間で添加した。添加完了後、反応物を０℃で2.5時間攪拌した。混合物を水とDCMで希釈し、層を分離した。有機層を順に水、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、揮発性物質を蒸発によって除去した。残渣を10%イソヘキサン/酢酸エチル(90：10から極性を75：25に上昇させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、蝋状固体のS-N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(3-(2-ピリジル)イソキサゾール-5-イル)ピロリジン(0.69g，47%)が得られた；NMRスペクトル(主回転)：1.4(s，9H)，1.95(m，3H)，2.28(m，1H)，3.35(m，1H)，3.5(m，1H)，5.0(s，1H)，6.76(s，1H)，7.5(m，1H)，7.97(m，2H)，8.68(d，1H)；マススペクトル316[MH]+；回転αD=−104.8(c＝1.0，メタノール)。
【０３０４】
TFA(2.3ml)をDCM(12ml)中のS-N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(3-(2-ピリジル)イソキサゾール-5-イル)ピロリジン(0.744g，2.36mmol)の攪拌溶液に０℃で添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度で18時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣を蒸留水(23ml)に溶解した。固体炭酸ナトリウムを注意深く添加して、溶液をpH10.5に調整し、次いで40%水酸化ナトリウム水溶液で終点まで調整した。水溶液をDCMで抽出し（×４）、有機抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発によって除去すると、ガム状のS-2-(3-(2-ピリジル)イソキサゾール-5-イル)ピロリジン(0.446g，88%)が得られた；NMRスペクトル1.8(m，3H)，2.13(m，1H)，2.9(t，2H)，4.35(t，1H)，6.8(s，1H)，7.48(t，1H)；7.96(m，2H)，8.67(d，1H)；マススペクトル216[MH]＋；回転αD=−15.2(c=1.0，メタノール)。
【０３０５】
実施例２
S-6-クロロ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
n-ブタノール(30ml)中の2,6-ジクロロ-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(401mg，1.66mmol)、S-2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(395mg，1.83mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(259mg，1.99mmol)の混合物を70℃で18時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をEtOAc/イソヘキサン(10：90から極性を40：60に上昇させる)で、次いでメタノール/DCM(10：90)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、泡状の表記化合物(360mg，52%)が得られた；NMRスペクトル(DMSO-d6＋d4-酢酸、100℃)2.11(m，3H)，2.40(m，1H)，3.68(m，1H)，3.77(m，1H)，5.42(m，1H)，6.71(d，1H)，6.92(m，1H)，7.40(m，1H)，7.61(t，1H)，7.75(d，1H)，7.85(t，1H)，7.92(d，1H)，8.21(d，1H)，8.62(d，1H)；マススペクトル420[MH]＋。
【０３０６】
2,6-ジクロロ-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
ナトリウム(トリメチルシリル)アミド(THF中２N溶液の19.3ml，38.4mmol)を、THF(200ml)中の2,4,6-トリクロロピリミジン(5.88g，32.0mmol)と2-アミノピリジン(3.175g，33.6mmol)の溶液に０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃で２時間、次いで周囲温度で18時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、THFを蒸発によって除去した。得られた水性懸濁液を濾過し、固体を単離し、次いでジエチルエーテルですりつぶした。得られた濾液を蒸発させるとガム状となり、これをDCMに再び溶解し、DCM(100％)と10〜40%EtOAc/イソヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。蒸発後に得られた固体をイソヘキサンですりつぶすと、固体状の2,6-ジクロロ-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(1.12g，14.5%)が得られた；NMRスペクトル7.10(m，1H)，7.42(d，1H)，7.80(t，1H)，8.07(br  s，1H)，8.38(d，1H)；マススペクトル241[MH]＋。
【０３０７】
実施例３
S-6-モルホリノ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
S-6-クロロ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(333mg，0.79mmol)とモルホリン(20g)の混合物を130℃で２時間加熱した。混合物を放冷し、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をDCMに溶解し、メタノール/DCM(0：100から極性を10：90に増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、泡状の表記化合物(280mg，75%)が得られた；NMRスペクトル2.09(m，3H)，2.39(m，1H)，3.40(m，4H)，3.60(m，4H)，3.70(m，1H)，3.78(m，1H)，5.39(d，1H)，6.08(s，1H)，6.67(s，1H)，6.82(m，1H)，7.43(t，1H)，7.55(t，1H)，7.84(m，1H)，7.91(m，2H)，8.15(d，1H)，8.64(d，1H)，8.77(s，1H)；マススペクトル471[MH]＋。
【０３０８】
実施例４
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
メタノール（4ml）中のS-6-クロロ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-[N-(tert-ブチルカルボニル)ピリド-2-イルアミノ]ピリミジン(480mg，0.93mmol)とナトリウムメトキシド(529mg，9.80mmol)の混合物をマイクロ波照射下、66℃で１時間加熱した。反応混合物を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。揮発性物質を蒸発により除去し、水性残渣をDCMで抽出した。溶媒を蒸発によって抽出物から除去し、残渣を2〜5%メタノール/DCM(0：100から極性を5：95に上昇させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をジエチルエーテル/イソヘキサンから再結晶し、濾過により集めると、固体状の表記化合物(54mg，14%)が得られた；NMRスペクトル2.13(m，3H)，2.39(m，1H)，3.55(m，1H)，3.70(m，1H)，3.76(s，3H)，5.47(d，1H)，6.55(s，1H)，6.75(s，1H)，6.86(m，1H)，7.45(m，1H)，7.61(m，2H)，7.90(t，1H)，7.95(d，1H)，8.21(d，1H)，8.66(d，1H)，9.16(s，1H)；マススペクトル416[MH]＋。
【０３０９】
S-6-クロロ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-[N-(tert-ブチルカルボニル)ピリド-2-イルアミノ]ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
【０３１０】
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中１N溶液の2.91ml，2.90mmol)を、THF(100ml)中の2,6-ジクロロ-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(500mg，2.07mmol)とジ-tert-ブチルジカーボネート(590mg，2.69mmol)の溶液に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度で３時間、最終的に５０℃で３時間加熱した。反応物を放冷し、水でクエンチし、次いでジエチルエーテルで抽出した。溶媒を蒸発によって有機層から除去し、残渣をイソヘキサン/DCM(100：0から極性を0：100に増加させる)で、次いでジエチルエーテルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、ガム状の2,6-ジクロロ-4-[N-(tert-ブチルカルボニル)ピリド-2-イルアミノ]ピリミジン(629mg，89%)が得られた；NMRスペクトル1.40(s，9H)，7.45(m，2H)，7.95(t，1H)，8.03(s，1H)，8.50(d，1H)；マススペクトル241[MH]＋。
【０３１１】
n-ブタノール(30ml)中の2,6-ジクロロ-4-[N-(tert-ブチルカルボニル)ピリド-2-イルアミノ]ピリミジン(629mg，1.84mmol)、S-2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(436mg，2.02mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(286mg，2.21mmol)の混合物を70℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をメタノール/DCM(0：100から極性を5：95に増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、油状のS-6-クロロ-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-[N-(tert-ブチルカルボニル)ピリド-2-イルアミノ]ピリミジン(480mg，50%)が得られた；マススペクトル420[MH]＋。
【０３１２】
実施例５
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-6-メチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(100mg，0.45mmol)、S-2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(110mg，0.45mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16ml，0.90mmol)とn-ヘキサノール(2ml)の混合物を130℃で40分間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで水/アセトニトリル/TFA(95：5：0.2から0：100：0.2に極性を低下させる)で溶出するC18カラムを使用する逆相HPLCで直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、50gのアイソリュートSCX-2イオン交換カラムを通した。カラムをメタノールで全ての中和物質を溶出し、続いて７Mエタノール性アンモニアで生成物を溶出した。溶媒を蒸発によって除去すると、白色泡状の表記化合物(35mg，18%)が得られた；NMRスペクトル2.10(m，3H)，2.14(s，3H)，2.39(m，1H)，3.76(m，2H)，3.98(s，3H)，5.49(dd，1H)，6.54(s，1H)，6.67(s，1H)，6.92(m，1H)，7.60(t，1H)，7.85(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.29(s，2H)，9.14(s，1H)；マススペクトル431[MH]＋。
【０３１３】
S-2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
3-メトキシピラジン-2-カルボキシアルデヒド(Tetrahedron(1999)，56(2)，265-273)(2.1g，15mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.27g，18mmol)、エタノール(20ml)とトリエチルアミン(4.17ml，30mmol)の混合物を60℃で90分間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をヘキサン/EtOAc(100：0から極性を0：100に上昇させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体状の3-メトキシピラジン-2-カルボキシアルデヒドオキシム(740mg，32%)が得られた；NMRスペクトル3.96(s，3H)，8.22(s，2H)，8.23(m，1H)，11.89(s，1H)。
【０３１４】
次亜塩素酸ナトリウム(13％水溶液の5.23ml，9.16mmol)を、０℃に冷却したDCM(20ml)中のS-N-tert-ブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997，134，141-144及びJ．Med．Chem．1994，37，4455-4463に記載のようにして製造)(1.07g，5.50mmol)、3-メトキシピラジン-2-カルボキシアルデヒドオキシム(方法67)(0.7g，4.58mmol)の攪拌混合物にゆっくりと添加した。反応物を周囲温度に放冷し、次いで12時間攪拌した。層を分離し、溶媒を有機層から分離し、残渣をヘキサン/EtOAc(100：0から極性を0：100に上昇させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物は静置すると固化し、これをTFA(10ml)に溶解し、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をDCMに溶解し、アイソリュートSCX-2イオン交換カラムに注いだ。このカラムをメタノールで溶出して全ての中性物質を溶出し、次いで７Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。溶媒を蒸発により除去すると、茶色油状のS-2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(260mgs，23%)が得られた；NMRスペクトル1.78(m，3H)，2.14(m，1H)，2.92(t，2H)，4.01(s，3H)，4.36(dd，1H)，6.78(s，1H)，8.36(s，2H)；マススペクトル247[MH]＋。
【０３１５】
実施例６
S-6-メチル-2-{2-[3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
2-クロロ-6-メチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(100mg，0.45mmol)、S-2-[3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(100mg，0.45mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16ml，0.90mmol)とn-ヘキサノール(2ml)の混合物を130℃で40分間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで水/アセトニトリル/TFA(95：5：0.2から極性を0：100：0.2に低下させる)で溶出するC18カラムの逆相HPLCで直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、50gのアイソリュートSCX-2イオン交換カラムを通した。カラムをメタノールで溶出して全ての中性物質を溶出し、次いで７Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出すると、白色泡状の生成物(27mg，15%)が得られた；NMRスペクトル2.10(m，3H)，2.16(s，3H)，2.39(m，1H)，3.76(m，2H)，5.47(dd，1H)，6.50(s，1H)，6.67(s，1H)，6.90(m，1H)，7.59(t，1H)，7.81(s1H)，7.85(d，1H)，8.01(d，1H)，8.22(d，1H)，9.14(s，1H)；マススペクトル406.5[MH]＋。
【０３１６】
S-2-[3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
N-クロロスクシンイミド(10.6g，80mmol)を、−５℃に冷却したDMF(30ml)中のチアゾール-2-カルボキシアルデヒドオキシム(10.35g，80mmol)の溶液に何回かに分けて添加した。反応物を−５℃で１時間攪拌し、放置して３時間かけて周囲温度にした。混合物をエーテル、EtOAc及び水で希釈した。固体生成物を濾過により集めた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去し、浴温を周囲温度に保持すると、固体生成物が得られた。固体2バッチ分を合わせ、THF(200ml)に直接溶解し、溶液を、０℃に冷却したTHF(200ml)中のS-N-tert-ブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997，134，141-144とJ．Med．Chem．1994，37，4455-4463に記載のようにして製造)(31g，160mmol)とトリエチルアミン(13.4ml，96mmol)の溶液に滴下添加し、混合物を放置してゆっくりと周囲温度に温め、１８時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、水を残渣に添加し、混合物をDCMで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1：4〜極性を1：1に増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、最初に回収した出発物質のアセチレンを溶出すると、次に橙色油状のS-N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル)ピロリジン(8.32g，32%)が得られた；NMRスペクトル1.22及び1.38(2×br  s，9H)，1.85(m，3H)，2.15(br  m，1H)，3.37(m，1H)，3.50(m，1H)，5.00(br  m，1H)，6.78及び6.83(2×br  s，1H)，7.97(d，1H)，8.05(d，1H)；マススペクトル266[MH−C4H9]＋。
【０３１７】
3M塩酸(26ml)を、メタノール(26ml)中のS-N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-(3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル)ピロリジン(8.32g，26mmol)の溶液に添加し、混合物を周囲温度で１８時間、次いで60℃で１時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、水性層をDCMで洗浄し、40％水酸化ナトリウム水溶液でpH11〜12に調節し、DCMで抽出した(×６)。抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をメタノール/DCM(5：95)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状のS-2-(3-(チアゾール-2-イル)イソキサゾール-5-イル)ピロリジン(4.01g，70%)が得られた；NMRスペクトル1.75(m，3H)，2.10(m，1H)，2.89(t，2H)，4.33(m，1H)，6.78(s，1H)，7.95(d，1H)，8.03(d，1H)；マススペクトル222[MH]＋。
【０３１８】
実施例７
S-6-エチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
n-へキサノール(10ml)中の2-クロロ-6-エチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(184mg，0.78mmol)、S-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(252mg，1.09mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41ml，2.34mmol)の混合物を、窒素下、130℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、混合物をSCX２イオン交換カラムに注いでヘキサノールを除去し、次いでメタノールで溶出した。生成物を７Mメタノール性アンモニアで溶離した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をEtOAc/イソヘキサン(35：65)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(24mg，8%)が得られた；NMRスペクトル1.16(t，3H)，2.0-2.2(m，3H)，2.48-2.53(m，3H)，2.76(s，3H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，5.49(d，1H)，6.53(s，1H)，6.70(s，1H)，6.89(dd，1H)，7.60(dd，1H)，8.89(d，1H)，8.20(d，1H)，8.57(s，2H)，9.18(s，1H)；マススペクトル429[MH]＋。
【０３１９】
2-クロロ-6-エチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
1,4-ジオキサン(50ml)中の2,4-ジクロロ-6-エチルピリミジン(J．Am．Chem．Soc．1936，58，78)(1.7g，9.6mmol)、2-アミノピリジン(701mg，7.45mmol)と炭酸セシウム(3.4g，10.5mmol)の混合物を窒素で10分間パージした。9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(375mg，0.64mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(375mg，0.42mmol)を添加し、100℃で1.5時間加熱した。混合物を放冷し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/イソヘキサン(0：100から15：85に極性を増加させる)で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、2-クロロ-6-エチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(290mg，13%)が得られた；NMRスペクトル1.20(t，3H)，2.64(q，2H)，7.05(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.71(s，1H)，7.78(dd，1H)，8.34(d，1H)，10.52(s，1H)；マススペクトル235[MH]＋。
【０３２０】
S-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
EtOAc(500ml)中の2,3-ジメチルピラジン(20g，18.5mmol)、二酸化セレン(41.06g，37mmol)と珪藻土(20g)の混合物を攪拌し、70℃で２時間加熱した。混合物を放冷し、不溶性物質を珪藻土で濾別除去した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水酸化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発により溶媒を除去した。残渣を水(100ml)に懸濁し、ヒドロキシルアミン(50％水溶液の45ml)を添加した。混合物を周囲温度で18時間攪拌し、次いで混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をイソヘキサンですりつぶすと、3-メチルピラジン-2-カルボキシアルデヒドオキシム(9.65g，38%)が得られた；NMRスペクトル2.67(s，3H)，8.23(s，1H)，8.45-8.49(m，2H)，11.87(s，1H)。
【０３２１】
次亜塩素酸ナトリウム(13％水溶液の18ml，25.9mmol)を、DCM(50ml)中の3-メチルピラジン-2-カルボキシアルデヒドオキシム(2.74g，20mmol)とS-N-tertブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997年，134，141-144とJ．Med．Chem．1994年，37，4455-4463に記載のようにして製造)(5.85g，30mmol)の攪拌懸濁液に０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度に放置して温め、18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を最初にDCM、次いでEtOAc/イソヘキサン(25：75)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(2.62g，48%)が得られた；マススペクトル275[M-C4H9]＋。
【０３２２】
TFA(20ml)を、DCM(100ml)中のS-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(2.6g，7.9mmol)の溶液に添加し、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶解した。水性混合物を40％水酸化ナトリウム水溶液でpH10〜11に調節し、DCMで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去すると、油状のS-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.69g，93%)が得られた；NMRスペクトル(CDCl3)1.81-2.04(m，3H)，2.17(s，1H)，2.19-2.32(m，1H)，2.91(s，3H)，3.03-3.19(m，2H)，4.41-4.50(m，1H)，6.77(s，1H)，8.51(s，2H)；マススペクトル231[MH]＋。
【０３２３】
実施例８
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
n-へキサノール(10ml)中の2-クロロ-6-メチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(172mg，0.78mmol)、S-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(252mg，1.09mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41ml，2.34mmol)の混合物を窒素下、130℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、SCX2イオン交換カラムに混合物を注ぎ、メタノールで溶出してヘキサノールを除去した。生成物を7Mメタノール性アンモニアで溶出した。揮発性物質を蒸発により除去し、、残渣をEtOAc/イソヘキサン(40：60)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(105mg，33%)が得られた；NMRスペクトル2.05-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，2.76(s，3H)，3.68-3.72(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，5.50(d，1H)，6.50(s，1H)，6.68(s，1H)，6.89(dd，1H)，7.60(t，1H)，7.85(d，1H)，8.20(d，1H)，8.56-8.58(d，2H)，9.20(s，1H)；マススペクトル415[MH]＋。
【０３２４】
2-クロロ-6-メチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
1,4-ジオキサン(100ml)中の2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(4.0g，24.7mmol)、2-アミノピリジン(1.65g，17.5mmol)と炭酸セシウム(8.76g，26.9mmol)の混合物を窒素で10分間パージした。9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(953mg，1.62mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(953mg，1.07mmol)を添加し、100℃で1.5時間加熱した。混合物を放冷し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/イソヘキサン(0：100から極性を15：85に増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、2-クロロ-6-メチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(340mg，7%)が得られた；マススペクトル221[MH]＋。
【０３２５】
実施例９
S-6-メチル-2-{2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
n-へキサノール(10ml)中の2-クロロ-6-メチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(150mg，0.78mmol)、S-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(263mg，1.09mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41ml，2.34mmol)の混合物を窒素下、130℃で１８時間加熱した。混合物を放冷し、SCX2イオン交換カラムに混合物を注いでヘキサノールを除去し、メタノールで溶離した。生成物を7Mメタノール性アンモニアで溶出した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をEtOAc/イソヘキサン(40：60)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(70mg，24%)が得られた；NMRスペクトル2.05-2.12(m，3H)，2.20(s，3H)，2.40-2.45(m，1H)，3.70-3.83(m，2H)，5.50(d，1H)，6.55(s，1H)，6.84(s，1H)，6.87-6.91(m，1H)，7.60(t，1H)，7.81-7.84(m，2H)，8.20(d，1H)，8.30(d，1H)，8.80(d，1H)，9.15(s，1H)；マススペクトル425[MH]＋。
【０３２６】
S-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
水(1.8ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(533mg，7.6mmol)の溶液を、水(２ml)中の水酸化ナトリウム(708mg，17mmol)に滴下添加した。得られた溶液を、エタノール(7ml)、水(7ml)及び氷(15g)中の2-クロロピリド-3-イルカルボキシアルデヒド(1g，7mmol)の溶液に添加した。混合物を周囲温度で18時間攪拌した。混合物を6M塩酸でpH7に中性化した。固体生成物を濾過により集め、水洗し、乾燥すると、2-クロロピリド-3-イルカルボキシアルデヒドオキシム(800mg，73%)が得られた；NMRスペクトル7.45(dd，1H)，8.18(dd，1H)，8.32(s，1H)，8.42(dd，1H)；マススペクトル157[MH]＋。
【０３２７】
次亜塩素酸ナトリウム(13％水溶液の5.3ml)を、DCM(20ml)中の2-クロロピリド-3-イルカルボキシアルデヒドオキシム(800mg，5.1mmol)とS-N-tert-ブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997年，134，141-144及びJ．Med．Chem．1994年，37，4455-4463に記載のようにして製造)(1.99g，10.2mmol)の激しく攪拌した懸濁液に約０〜５℃で滴下添加した。混合物を放置して温め、周囲温度で18時間攪拌した。
【０３２８】
揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をEtOAc/ヘキサン(20：80)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(955mg，54%)が得られた；NMRスペクトル1.22-1.42(m，9H)，1.95-2.0(m，3H)，2.22-2.38(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.43-3.55(m，1H)，5.0(s，1H)，6.78(s，1H)，7.58(s，1H)，8.12(d，1H)，8.55(dd，1H)；マススペクトル350[MH]＋。
【０３２９】
1,4-ジオキサン(20ml)中のS-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-クロロピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(1.28g，3.67mmol)、シアン化銅(I)(1.31g，14.7mmol)、トリス(ジベンリデンアセトン)ジパラジウム(0)(134mg，0.15mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(479mg，0.59mmol)とテトラエチルアンモニウムシアニド(574mg，3.68mmol)の混合物を、繰り返し排気し、窒素充填することにより脱気し、混合物を窒素下で２日間、環流下加熱した。混合物を放冷し、EtOAc/メタノールで希釈し、不溶性物質を濾別除去した。濾液を水洗し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(30：70)で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(578mg，47%)が得られた；NMRスペクトル1.22-1.42(m，9H)，1.89-2.0(m，3H)，2.23-2.39(m，1H)，3.37-3.43(m，1H)，3.43-3.54(m，1H)，5.02-5.12(m，1H)，6.96(s，1H)，7.89(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.86(dd，1H)。
【０３３０】
TFA(1ml)をDCM(5ml)中のS-N-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(570mg，1.67mmol)の溶液に添加し、混合物を周囲温度で３日間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣を水に溶解した。水性混合物を40％水酸化ナトリウム水溶液でpH10〜11に調節し、DCMで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をメタノール/DCM(1：39)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-2-[3-(2-シアノピリド-3-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(250mg，63%)が得られた；マススペクトル241[MH]＋。
【０３３１】
実施例１０
S-6-エチル-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
n-へキサノール(10ml)中の2-クロロ-6-エチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(125mg，0.53mmol)、S-2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(171mg，0.79mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28ml，1.6mmol)の混合物を、窒素下、130℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、SCX2イオン交換カラムに混合物を注いでヘキサノールを除去し、メタノールで溶出した。生成物を７Mメタノール性アンモニアで溶出した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をEtOAc/イソヘキサン(45：45)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物(77mg，35%)が得られた；NMRスペクトル1.16(t，3H)，2.05-2.20(m，3H)，2.35-2.46(m，4H)，3.76-3.89(m，2H)，5.47(d，1H)，6.54(s，1H)，6.73(s，1H)，6.91(t，1H)，7.54(t，1H)，7.63(dd，1H)，7.89(d，1H)，8.22(d，1H)，8.91(d，1H)，9.19(s，1H)；マススペクトル415[MH]＋。
【０３３２】
S-2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン出発物質は以下のようにして製造した。
次亜塩素酸ナトリウム13％水溶液(4.25ml，7.45mmol)をゆっくりと、０℃に冷却したDCM(15ml)中のS-N-tert-ブトキシカルボニル-2-エチニルピロリジン(Bull．Soc．Chim．Fr．1997年，134，141-144とJ．Med．Chem．1994年，37，4455-4463に記載のようにして製造)(1.45g，7.45mmol)とピリミジン-2-カルボアルデヒドオキシム(0.47g，3.82mmol，Khimiya  Geterotsiklicheskikh  Soedinenii，(1972)，10，1422-4)の混合物に添加した。反応混合物を放置して周囲温度に温め、次いで12時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、層を分離し、溶媒を蒸発によって有機層から除去した。残渣をEtOAc/ヘキサン(0：100から極性を100：0に上昇させる)で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を蒸発させると、金色油状となり、これを静置すると固化した(250mg，20%)。この固体をTFA(2ml)に溶解し、室温で45分間攪拌した。反応物を蒸発乾涸させ、残渣をDCMに溶解し、アイソリュートSCX-2イオン交換カラムに注いだ。このカラムをメタノールで溶出して全ての中性物質を溶離し、次いで7Mメタノール性アンモニアで生成物を溶出した。生成物を含む画分を蒸発させると橙色固体状のS-2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(125mg，15%)が得られた；NMRスペクトル1.78(m，3H)，2.14(m，1H)，2.92(t，2H)，4.36(t，1H)，6.82(s，1H)，7.60(t，1H)，8.96(d，2H)；マススペクトル217[MH]＋。
【０３３３】
実施例１１
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
n-へキサノール(10ml)中の2-クロロ-6-メチル-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(148mg，0.67mmol)、S-2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(270mg，1.25mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml，2.0mmol)の混合物を、窒素下、130℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、ヘキサノールは、混合物をSCX2イオン交換カラムに注ぎ、メタノールで溶出することにより除去した。生成物を7Mメタノール性アンモニアで溶出した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をEtOAc/イソヘキサン(40：60)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表記化合物が得られた(95mg，36%)；NMRスペクトル2.07-2.13(m，3H)，2.20(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，3.80-3.85(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，5.48(d，1H)，6.53(s，1H)，6.72(d，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.54(t，1H)，7.62(t，1H)，7.87(d，1H)，8.21-8.23(m，1H)，8.91(d，1H)，9.19(s，1H)；マススペクトル401[MH]＋。
【０３３４】
実施例１２
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(4-メチルピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
1,4-ジオキサン(4ml)中のS-4-クロロ-6-メチル-2-{2-[3-(ピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(200mg，0.58mmol)、2-アミノ-4-メチルピリジン(54mg，0.5mmol)、炭酸セシウム(230mg，0.7mmol)の混合物を、窒素で10分間パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(25mg，0.027mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(25mg，0.043mmol)を添加し、混合物を攪拌し、100℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、不溶性物質を濾過により除去し、残渣をDCMで洗浄した。混合した濾液を20gのSCXイオン交換カラムに注ぎ、メタノールで溶出して中性不純物を除去した。次いでカラムを２Mメタノール性アンモニアで溶出し、生成物を含む画分を合わせ、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣を水/アンモニア水溶液/アセトニトリル(99：1：0から極性を0：1：99に低下させる)で溶出するC18カラムを使用する逆相HPLCで精製した。精製した生成物をDCM/ヘキサン(1：10)ですりつぶすと、白色固体状の表記化合物(112mg，54%)が得られた；NMRスペクトル(398K)2.00-2.10(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，2.18(s，3H)，2.25(s，3H)，2.30-2.45(m，1H)，3.65-3.85(m，2H)，5.45-5.55(d，1H)，6.50(s，1H)，6.65(s，1H)，6.70-6.75(d，1H)，7.4-7.45(t，1H)，7.80(s，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.02-8.08(d，1H)，8.60-8.65(d，1H)，9.05-9.15(br  s，1H)；マススペクトル414[MH]＋。
【０３３５】
S-4-クロロ-6-メチル-2-{2-[3-(ピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-(メチルチオ)ピリミジン(8.13g，52.1mmol)とS-2-[3-(ピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(13.13g，60.8mmol)の混合物を窒素下、170℃で４時間、溶融反応中で加熱した。反応混合物を放冷し、粗な生成物をメタノール/EtOAc(5：95から極性を10：90に上昇させる)で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、ベージュ色結晶状のS-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-{2-[3-(ピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(12.2g，71%)が得られた；NMRスペクトル(400MHz，CDCl3)2.08(s，3H)，2.17-2.23(m，2H)，2.30(t，2H)，3.56-3.63(m，1H)，3.89-3.94(m，1H)，5.63(m，2H)，6.71(s，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，8.04(d，1H)，8.64(d，1H)，11.60(s，1H)；マススペクトル324[MH]＋。
【０３３６】
オキシ塩化リン(III)(200ml)中のS-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-{2-[3-(ピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(11.5g，35.6mmol)の溶液を窒素下、85℃で１時間加熱した。過剰量のオキシ塩化リン(III)を蒸発により除去し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で処理して、得られた水性混合物をpH9に調節した。混合物をEtOAc(4×150ml)で抽出し、抽出液を乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/イソヘキサン(25：75)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、薄黄色粘稠油状の4-クロロ-6-メチル-2-{2-[3-(ピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(11.35g，93%)が得られた；NMRスペクトル(400MHz，CDCl3)2.08-2.18(m，2H)，2.21(m，1H)，2.30-2.32(m，1H)，2.28-2.37(m，3H)，3.60-3.70(m，1H)，3.84-3.90(m，1H)，5.53(t，1H)，6.44(s，1H)，6.64(s，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，8.04-8.07(m，1H)，8.64-8.65(m，1H)；マススペクトル342[MH]＋。
【０３３７】
実施例１３
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-メチルピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
1,4-ジオキサン(4ml)中のS-4-クロロ-6-メチル-2-{2-[3-(ピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(200mg，0.58mmol)、2-アミノ-5-メチルピリジン(54mg，0.5mmol)、炭酸セシウム(230mg，0.7mmol)の混合物を窒素で10分間パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(25mg，0.027mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(25mg，0.043mmol)を添加し、混合物を攪拌し、100℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、不溶性物質を濾別除去し、残渣をDCMで洗浄した。合わせた濾液を20gのSCXイオン交換カラムに注ぎ、メタノールで溶出して中性不純物を除去した。次いでカラムを2Mのメタノール性アンモニアで溶出し、生成物を含む画分を合わせ、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣を水/アンモニア水溶液/アセトニトリル(99：1：0から極性を0：1：99に低下させる)で溶出するC18カラムの逆相HPLCで精製した。精製した生成物をDCM/ヘキサン(1：10)ですりつぶすと、表記化合物(111mg，54%)が得られた；NMRスペクトル(398K)2.00-2.10(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，2.30-2.45(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，5.42-5.48(d，1H)，6.45(s，1H)，6.65(s，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.70-7.78(d，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.05-8.08(br  s，1H)，8.60-8.65(d，1H)，9.05-9.10(br  s，1H)；マススペクトル414[MH]＋。
【０３３８】
実施例１４
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg，0.022mmol)及び9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(20mg，0.034mmol)を、1,4-ジオキサン(4ml)中の2-アミノ-5-シアノピリジン(60mg，0.5mmol)、S-4-クロロ-6-メチル-2-{2-[3-(ピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(188mg，0.55mmol)及び炭酸セシウム(326mg，1.0mmol)の混合物に窒素下で添加し、反応混合物を窒素下、60℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、不溶性物質を濾別除去し、溶媒を濾液から蒸発により除去した。残渣は、EtOAc/DCM(10：90)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体状の表記化合物(33mg，16%)が得られた；NMRスペクトル2.05-2.20(m，3H)，2.22(s，3H)，2.32-2.47(m，1H)，3.68-3.78(m，1H)，3.78-3.88(m，1H)，5.45-5.50(d，1H)，6.56(s，1H)，6.70(s，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.85-7.90(m，1H)，7.90-8.00(m，2H)，8.00-8.07(d，1H)，8.57(s，1H)，8.62-8.66(d，1H)，9.85(s，1H)。マススペクトル425[MH]＋。
【０３３９】
実施例１５
S-6-メチル-2-{2-[3-(ピリド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(4-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg，0.022mmol)と9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(20mg，0.034mmol)を、1,4-ジオキサン(4ml)中の2-アミノ-4-シアノピリジン(60mg，0.5mmol)、S-4-クロロ-6-メチル-2-{2-[3-(ピリジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(188mg，0.55mmol)と炭酸セシウム(326mg，1.0mmol)の混合物に窒素下で添加し、反応混合物を窒素下、60℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、不溶性物質を濾別除去し、溶媒を濾液から蒸発により除去した。残渣は、EtOAc/DCM(25：75)で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体状の表記化合物(140mg，66%)が得られた；NMRスペクトル1.95-2.32(m，6H)，2.32-2.47(m，1H)，3.55-3.75(m，1H)，3.75-3.95(m，1H)，5.47-5.51(d，1H)，6.46(s，1H)，6.70(s，1H)，7.32(br  s，1H)，7.42-7.54(t，1H)，7.70-8.05(m，2H)，8.20-8.55(br  m，2H)，10.12(br  s，1H)；マススペクトル425[MH]＋。
【０３４０】
実施例１６
S-6-メチル-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(5-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
n-へキサノール(10ml)中の2-クロロ-6-メチル-4-(5-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(120mg，0.49mmol)、S-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(158mg，0.69mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26ml，1.48mmol)の混合物を窒素下、130℃で18時間加熱した。次いで溶媒を蒸発により除去し、残渣は、水/アセトニトリル/TFA(75：25：0.2から50：50：0.2に極性を低下させる)で溶出するC18カラムの逆相HPLCで精製した。生成物を含む画分を合わせ、有機溶媒を蒸発により除去し、水性残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理した。得られた固体沈殿物を濾過により集め、乾燥すると、表記化合物が得られた(125mg，58%)；NMRスペクトル2.0-2.2(m，4H)，2.23(s，3H)，2.75(s，3H)，3.30-3.76(m，1H)，3.80-3.91(m，1H)，5.50(d，1H)，6.58(s，1H)，6.73(s，1H)，7.96(d，1H)，8.03(d，1H)，8.57(dd，3H)，9.84(s，1H)；マススペクトル440[MH]＋。
【０３４１】
2-クロロ-6-メチル-4-(5-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
1,4-ジオキサン(20ml)中の2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(2.0g，12.3mmol)、2-アミノ-5-シアノピリジン(1.1g，9.48mmol)と炭酸セシウム(4.3g，13.2mmol)の混合物を窒素で10分間パージした。9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(470mg，0.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(470mg，0.53mmol)を添加し、100℃で8時間加熱した。混合物を放冷し、珪藻土を通して濾過し、メタノール洗浄し、溶媒を濾液から蒸発により除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/イソヘキサン(40：60)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、2-クロロ-6-メチル-4-(5-シアノピリド-2-イルアミノ)ピリミジン(370mg，10%)が得られた；NMRスペクトル2.41(s，3H)，7.67(d，1H)，7.74(s，1H)，8.22(dd，1H)，8.79(d，1H)，11.06(s，1H)；マススペクトル245[MH]＋。
【０３４２】
実施例１７
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
1,4-ジオキサン(4ml)中のS-4-クロロ-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(180mg，0.46mmol)、2-アミノピリジン(91mg，0.97mmol)、炭酸セシウム(230mg，0.71mmol)の混合物を、窒素で10分間パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(25mg，0.027mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(25mg，0.043mmol)を添加し、混合物を窒素で１分間パージし、反応容器を封止した。混合物をマイクロ波照射下で150℃で２時間加熱した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を水/アセトニトリル/TFA(70：20：0.2から50：50：0.2に極性を低下させる)で溶出するC18カラムの逆相HPLCで精製した。生成物を含む画分を合わせ、有機溶媒を蒸発により除去し、水性残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理した。得られた固体沈殿物を濾過により集め、エーテル/ヘキサン洗浄し、乾燥すると、表記化合物(6mg，3%)が得られた；NMRスペクトル2.09-2.14(m，3H)，2.42-2.45(m，1H)，3.73-3.79(m，2H)，3.76(s，3H)，4.01(s，3H)，5.47(d，1H)，6.20(s，1H)，6.71(s，1H)，6.88-6.91(m，1H)，7.60-7.62(m，1H)，7.79(d，1H)，8.21(d，1H)，8.31(s，2H)，9.11(s，1H)；マススペクトル447[MH]＋。
【０３４３】
S-4-クロロ-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
メタノール(300ml)中のバルビツール酸(19.5g，0.152mol)と三フッ化ホウ素エーテレート(75ml)の混合物を加熱し、蒸留によりエーテルを除去した。次いで混合物を環流下、３時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、固体物質を濾過により集め、水洗した。固体を100℃に加熱した水中に懸濁させ、放冷し、濾過により集め、アセトン/水で洗浄し、乾燥すると、2,4-ジヒドロキシ-6-メトキシピリミジン(14.5g，67%)が得られた；NMRスペクトル3.78(s，3H)，4.93-4.94(m，1H)，10.67(s，1H)，11.26(s，1H)。
【０３４４】
オキシ塩化リン(III)(400ml)中の2,4-ジヒドロキシ-6-メトキシピリミジン(15g，0.106mol)の混合物を環流下４時間加熱すると、溶液が得られた。過剰量のオキシ塩化リン(III)を蒸発により除去し、残渣を氷/水で処理し、EtOAc抽出した。合わせた抽出物を水洗し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発により除去すると、油状の2,4-ジクロロ-6-メトキシピリミジン(5.5g，30%)が得られた；NMRスペクトル3.96(s，3H)，6.63(s，1H)；マススペクトル179[MH]＋。
【０３４５】
イソプロパノール(10ml)中の2,4-ジクロロ-6-メトキシピリミジン(200mg，1.12mmol)、S-2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(実施例５に記載)(246mg，1.0mmol)、酢酸亜鉛(II)(159mg，1.0mmol)の混合物を100℃で18時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を塩化アンモニウム水溶液とDCMとの間で分配した。有機層を分離し、溶媒を蒸発により除去し、残渣をEtOAc/イソヘキサン(25：75)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-4-クロロ-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メトキシピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(188mg，43%)が得られた；マススペクトル390[MH]＋。
【０３４６】
実施例１８
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
1,4-ジオキサン(4ml)中のS-4-クロロ-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(160mg，0.43mmol)、2-アミノピリジン(94mg，1.0mmol)、炭酸セシウム(230mg，0.71mmol)の混合物を窒素で10分間パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg，0.011mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(10mg，0.017mmol)を添加し、混合物を窒素で１分間パージし、反応容器を封止した。混合物をマイクロ波照射下、100℃で18時間加熱した。混合物を放冷し、さらに2-アミノピリジン(94mg，1.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg，0.011mmol)と9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(10mg，0.017mmol)を添加し、混合物を窒素で１分間パージし、次いで100℃で２時間、次いでマイクロ波照射下で150℃で90分間加熱した。混合物を放冷し、不溶性物質を濾別除去し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を、EtOAc/イソヘキサン(0：100から40：60に極性を増加させる)で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、精製した生成物をDCM/ヘキサン(1：10)ですりつぶすと、ベージュ色固体状の表記化合物(39mg，21%)が得られた；NMRスペクトル(373K)2.04-2.20(m，3H)，2.4-2.5(m，1H)，2.75(s，3H)，3.70-3.80(m，1H)，3.78(s，3H)，3.78-3.88(m，1H)，5.40-5.50(d，1H)，6.18(s，1H)，6.70(s，1H)，6.85-6.90(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)，8.15-8.20(d，1H)，8.50-8.58(m，2H)，9.05-9.10(brs，1H)；マススペクトル431[MH]＋。
【０３４７】
S-4-クロロ-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
イソプロパノール(7ml)中の2,4-ジクロロ-6-メトキシピリミジン(260mg，1.5mmol)、S-2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(230mg，1.0mmol)及び酢酸亜鉛(II)(185mg，1.0mmol)の混合物を環流下、18時間加熱した。溶液を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を塩化アンモニウム水溶液とDCMとの間で分配した。有機層を分離し、水性相をDCMで抽出した。抽出物を合わせ、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を、EtOAc/イソヘキサン(10：90から25：75に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、S-4-クロロ-6-メトキシ-2-{2-[3-(3-メチルピラジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(160mg，43%)が得られた；NMRスペクトル(373K)2.04-2.20(m，3H)，2.40-2.50(m，1H)，2.75(s，3H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.82(s，3H)，5.40-5.48(d，1H)，6.15(s，1H)，6.75(s，1H)，8.55-8.60(m，2H)；マススペクトル373[MH]＋。
【０３４８】
実施例１９
S-6-メトキシ-2-{2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}-4-(ピリド-2-イルアミノ)ピリミジン
1,4-ジオキサン(4ml)中のS-4-クロロ-6-メトキシ-2-{2-[3-(ピリミジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(90mg，0.25mmol)、2-アミノピリジン(28mg，0.3mmol)及び炭酸セシウム(163mg，0.5mmol)の混合物を窒素で10分間パージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23mg，0.025mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(22mg，0.038mmol)を添加し、混合物を窒素でさらに５分間パージし、次いで80℃で16時間加熱した。さらに2-アミノピリジン(7mg，0.07mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12mg，0.013mmol)と9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(14mg，0.024mmol)を添加し、混合物を窒素で１分間パージし、次いで80℃で５時間、次いでマイクロ波照射下で150℃で90分間加熱した。混合物を放冷し、不溶性物質を濾別除去し、溶媒を濾液から蒸発により除去した。残渣をメタノール/DCM(0：100から5：95に極性を増加させる)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物をEtOAc/イソヘキサン(50：50〜65：35に極性を増加させる)勾配液で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで再精製した。精製した生成物をジクロロメタン/イソヘキサン(1：9)ですりつぶし、濾過により集め、乾燥すると、白色固体状の表記化合物(20mg，19%)が得られた；NMRスペクトル2.12(m，3H)，2.42(m，1H)，3.74(m，4H)，3.82(m，1H)，5.45(m，1H)，6.18(s，1H)，6.74(s，1H)，6.86(m，1H)，7.52(m，1H)，7.59(m，1H)，7.75(m，1H)，8.18(m，1H)，8.90(m，2H)，9.06(s，1H)；マススペクトル417[MH]＋。
【０３４９】
S-4-クロロ-6-メトキシ-2-{2-[3-(ピリミジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン出発物質は以下のようにして製造した。
イソプロパノール(4ml)中の2,4-ジクロロ-6-メトキシピリミジン(260mg，1.50mmole)、S-2-[3-(ピリミド-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン(238mg，1.10mmole)及び酢酸亜鉛(II)(159mg，1.0mmole)の混合物を環流下、18時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を塩化アンモニウム水溶液とDCMとの間で分配した。水性相を分離し、水性相をDCMで抽出した。抽出物を合わせ、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をEtOAc/イソヘキサン(10：90から極性を25：75に増加させる)で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、油状のS-4-クロロ-6-メトキシ-2-{2-[3-(ピリミジン-2-イル)イソキサゾール-5-イル]ピロリジン-1-イル}ピリミジン(184mg，43%)が得られた。NMRスペクトル(373K)2.04-2.20(m，3H)，2.40-2.50(m，1H)，2.90(s，3H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，3.80(s，3H)，5.44(d，1H)，6.14(s，1H)，6.77(s，1H)，7.54(t，1H)，8.92(d，2H)；マススペクトル357[MH]＋。
【国際調査報告】
2008536843.tif 000048
2008536843.tif 000049
2008536843.tif 000050