(57)【要約】  本発明は、何首鳥を含む医薬組成物を開示し、これは、何首鳥、サンザシ、タンジン及び三七を含む。医薬組成物は、必要に応じて、薬学的に許容できる担体を含んでよい。本組成物中の何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の重量の割合は、何首鳥１０〜２０部、タンジン５〜１５部、サンザシ１０〜２０部及び三七１〜１０部である。本発明は、また、組成物を調製する方法を開示し、この方法は、生薬を直接に粉末に粉砕して、組成物を製造するか、又は生薬から抽出物を調製し、次いで抽出物を薬にするステップを含む。本発明の組成物は、血中脂質を低下させる効果を有し、そのため、高脂血症を治療及び／又は予防する薬を製造するのに使用することができる。本発明は、高脂血症を治療及び／又は予防する方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血中脂質を下げる効果を有する医薬組成物であって、何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七を含む医薬組成物。
【請求項２】
組成物中の何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の重量の割合が、何首鳥１０〜２０部、タンジン５〜１５部、サンザシ１０〜２０部及び三七１〜１０部である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物中の何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の重量の割合が、何首鳥１５部、タンジン１０部、サンザシ１５部及び三七５部である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
慣用の薬学的に許容できる担体を更に含む請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記薬学的に許容できる担体が、デンプン、ラクトース、タルク粉及び／又はデキストリンである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
種々の経口剤に調製することができる請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
錠剤、顆粒剤又はカプセルに調製することができる請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七をそのまま粉砕して粉末にし、次いで粉末を所望の製剤に調製することを含む請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項９】
（１）何首鳥１０〜２０重量部、タンジン５〜１５重量部、サンザシ１０〜２０重量部及び三七１〜１０重量部の各生薬を用意するステップと、
（２）前記各生薬を粉末に粉砕してから、ブレンドするステップと、
（３）場合により必要な薬学的に許容できる担体を添加した後、慣用の方法により前記所望の製剤に調製するステップと
を含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記製剤が経口剤である請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記経口剤が錠剤、顆粒剤又はカプセルの形状である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬学的に許容できる担体が、デンプン、ラクトース、タルク粉及び／又はデキストリンである請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の抽出物を用意し、次いでこれら抽出物を所望の製剤に調製することを含む請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１４】
（１）何首鳥１０〜２０重量部、タンジン５〜１５重量部、サンザシ１０〜２０重量部及び三七１〜１０重量部の各生薬を用意するステップと、
（２）前記各生薬を粉末に粉砕するステップと、
（３）何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の抽出物を用意し、これら抽出物全てをブレンドするか、又はこれら抽出物を粉末にした後、これら抽出物の粉末をブレンドするステップと、
（４）場合により必要な薬学的に許容できる担体を添加した後、前記所望の製剤に調製するステップと
を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抽出物が、前記４つの生薬各々を別々に抽出するか、又は前記４つの生薬のうちの２〜４種類を任意に組み合わせた混合物を抽出することにより得られる請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
タンジンについては、前記抽出が、水抽出法、アルコール抽出法、又はマクロポーラス樹脂による分離を伴う水抽出−アルコール沈殿法から選択され、何首鳥については、前記抽出が、水抽出法、又はマクロポーラス樹脂による分離を伴うアルコール抽出法から選択され、サンザシについては、前記抽出が、水抽出法、又はポリアミド樹脂による分離を伴う水抽出法から選択され、三七については、前記抽出が、エタノール抽出法、又はマクロポーラス樹脂による分離を伴うアルコール抽出法から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記混合物が、何首鳥とタンジンとの混合物、タンジンと三七との混合物、又は何首鳥とタンジンと三七との混合物である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記製剤が経口剤である請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記経口剤が錠剤、顆粒剤又はカプセルの形状である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬学的に許容できる担体がデンプン、ラクトース、タルク粉及び／又はデキストリンである請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
温度約５０〜６０℃での乾燥ステップを更に含む請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
血中脂質低下薬の製造のための請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
高脂血症を治療及び／又は予防する薬の製造のための請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬分野に関する。更に具体的には、本発明は、血中脂質を下げる薬理効果を有する何首鳥（Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ  Ｔｈｕｎｂ）を含有する医薬組成物、その製法、その薬理効果、並びに血中脂質低下薬又は高脂血症を治療及び／若しくは予防する薬の製造のためのその使用に関する。本発明の組成物及びこれに対応する製剤は、高脂血症を治療及び／又は予防するために使用することができる。更に、本発明は、高脂血症を治療及び／又は予防するためにこの組成物を利用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
何首鳥（別名Ｔｕｂｅｒ  ｆｌｅｅｃｅｆｌｏｗｅｒ  ｒｏｏｔ）、中国語で、首鳥及び赤首鳥とも称するが、これは、野生植物に属するタデ科のツルドクダミの多年生蔦状薬草の乾燥塊根から由来する。この植物は、主として、河南省、湖北省、広西省、広東省、貴州省、四川省、洪蘇省等を含む中国の多くの地域に分布している。
【０００３】
現代の薬理学的研究により、何首鳥が、老化防止、抗疲労、肝臓保護及び血液細胞の再生と発育の促進等々のような多様な作用を有することが示された。宋士牢等（ＳＯＮＧ，Ｓｈｉｊｕｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ  Ｔｈｕｎｂ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｂｅｉ  Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．４，９０〜９１）は、ラットやマウスで、血中脂質を低下させる何首鳥の効果を観察し、そのメカニズムを調査した。結果から示されるように、何首鳥は、ラットで、血中トリグリセリド及び血中コレステロールを著しく下げることができた。
【０００４】
これ単一の処方についての研究のほかに、何首鳥を含む複合の処方に関する多数の報告がある。
【０００５】
張ら（ＺＨＡＮＧ，Ｍｉｎｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｐｅｌ  Ｆａｔｔｙ  Ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ  ｄｉｅｓｔｅｒ  ｉｎ  ３５  ｃａｓｅｓ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ，Ｓｈａａｎｘｉ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１０，９０３〜９０４）は、脂肪消散煎じ薬（Ｄｉｓｐｅｌ  Ｆａｔｔｙ  Ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ：タンジン（Ｓａｌｖｉａ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ  Ｂｕｎｇｅ）、サンザシ（Ｆｒｕｃｔｕｓ  Ｃｒａｔａｅｇｉ）、何首鳥、決明子（Ｓｅｍｅｎ  Ｃａｓｓｉａｅ）、郁金（Ｒａｄｉｘ  Ｃｕｒｃｕｍａｅ）及びソウジュツ（Ｒｈｉｚｏｍａ  ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｉｓ）等）をアルギン酸ナトリウムジエステルと併用して使用し、脂肪肝の３５症例を治療し、かつ２３症例の対照群をセットアップした。結果は、治療群と対照群との間で有意な違いを示した。脂肪肝の治療に関し、伝統的中国医薬（ＴＣＭ）と西洋医薬との融合は、例えば肝臓の脂質代謝の増進、肝機能の調節及び生体代謝の増強等の多数の有益な効能を有することが示された。
【０００６】
李ら（ＬＩ，Ｘｉａｔｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ−Ｓｏｆｔｅｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｆａｔ−Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ｃａｐｓｕｌｅ  ｉｎ  ４５  ｃａｓｅｓ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ，Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０００，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．６，１５〜１６）は、脂肪肝の治療に、肝臓軟化・脂肪低下カプセル（Ｌｉｖｅｒ−Ｓｏｆｔｅｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｆａｔ−Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ｃａｐｓｕｌｅ：制大黄（Ｒａｄｉｘ  ｅｔ  Ｒｈｉｚｏｍａ  Ｒｈｅｉ  Ｐｒｅｐａｒａｔａ）、セキシャク（Ｒａｄｉｘ  Ｐａｅｏｎｉａｅ  Ｒｕｂｒａ）、タンジン、生サンザシ（サンザシ果）、何首鳥及び牡蠣（Ｃｏｎｃｈａ  Ｏｓｔｒｅａｅ）等から調製）を使用することを開示した。肝機能、血中脂質及び肝臓の画像変化の定期的チェックの結果から、治療前と後における肝機能及び血中脂質の顕著な差（Ｐ＜０．０５）並びに軽微の異常反応を伴う肝臓の形態上の著しい変化が示された。カプセルは、脂肪肝患者の肝機能及び血中脂質のレベルを効果的に改善でき、肝臓の画像の顕著な改善を伴うことが示された。
【０００７】
ＹＡＮＧら（ＹＡＮＧ，Ｆｕｔａｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆａｔ−Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｌｉｖｅｒ−Ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇ  Ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ６０  ｃａｓｅｓ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００４，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．３，３９〜４０）は、脂肪調整・肝臓強化煎じ薬（Ｆａｔ−Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｌｉｖｅｒ−Ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇ  Ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ：処方箋：サンザシ、何首鳥、タンジン、ブクリョウ（Ｐｏｒｉａ  ｃｏｃｏｓ（Ｓｃｈｗ．）Ｗｏｌｆ）、陳皮（Ｐｅｒｉｃａｒｐｉｕｍ  ｃｉｔｒｉ  Ｒｅｔｉｃｕｌａｔａｅ）、タクシャ（Ａｌｉｓｍａ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ（Ｓａｍ．）Ｊｕｚｅｐ．）、鶏内金（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  Ｃｏｒｎｅｕｍ  Ｇｉｇｅｒｉａｅ  Ｇａｌｌｉ）、ガジュツ（Ｒｈｉｚｏｍａ  Ｚｅｄｏａｒｉａｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔａ）、法半夏（Ｒｈｉｚｏｍａ  Ｐｉｎｅｌｌｉａｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔａ）、決明子、姜黄（Ｒｈｉｚｏｍａ  ｃｕｒｃｕｍａｅ  ｌｏｎｇａｅ）、三七（Ｒａｄｉｘ  Ｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇ）粉）の脂肪肝に及ぼす治療効果と対照薬物の治療効果とを比較し、その治療効果を観察した。生じた違いは非常に重要で（Ｐ＜０．０１）、脂肪調整・肝臓強化煎じ薬は、肝臓の脂質代謝を促進し、脂質を低下させ、かつ調整するのみばかりか、脂肪肝の治療に良好な効能も有し得ることを示した。
【０００８】
何首鳥の前記の複合処方の大部分は、工業化には複雑であり、好ましくないことが理解できる。同時に、その研究は、主に脂肪肝の治療を中心に進められている。心血管系及び脳血管系疾病に対するこれらの治療効果の研究は、今まで決して実行されていなかった。
【０００９】
ＴＣＭの理論によれば、何首鳥は、肝臓及び腎臓に栄養を与え、血液浄化に有益であり、通便を良くするというような、多くの効用を有する。現代の薬理学的研究が示すように、多数のプラスの効能が、この漢方薬に見出されており、この効能は、コレステロールを低下させること、腸を介するコレステロールの吸収を減じて、血中へのその沈積を止めること、動脈硬化の形成を軽減かつ緩和すること、脂質の血中貯留又は動脈内膜への浸透を妨げることのみにあるばかりではなく、微小循環を改良し、血栓の形成を防止することにもある。一方、タンジン及び三七は、血液循環を促進して、うっ血を除き、かつ微小循環を改善することを特徴とする。サンザシを併用することにより、微小循環を改善する目的と、血中脂質を低下させる目的とが、同時に達成でき、そのため、臨床で高脂血症の治療に効果が大となろう。
【００１０】
大量の検証された処方に関する研究に基づき、本発明の発明者は、頻繁に使用されるものより簡単な、新規のＴＣＭ組成物を提案し、これは、血中脂質を低下させる優れた作用を有する。これは、臨床的には、高脂血症に明らかに治療効果を有するのみならず、種々の心臓及び脳血管系疾病をコントロールする及び／又は緩和させる効果も有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の目的は、何首鳥を含有する医薬組成物を提供することである。この組成物及びあらゆる種類のその製剤は、血中脂質を低下させる作用を有し、高脂血症の治療及び／又は予防のために使用でき、かつ種々の高脂血症に関連する心臓及び脳血管系疾病をコントロールする及び／又は緩和させるために使用することができる。この組成物は、何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七を含む。医薬組成物は、慣用の薬学的に許容できる担体を含んでよい。
【００１２】
本発明で使用される全ての生薬は、中国薬局方の基準に従っている。これらは、調合薬草（「飲片」は、生薬から加工された薬草を示す）の形状であり、かつ好ましくはその形状で使用することができる。
【００１３】
本発明の組成物は、慣用の製剤いずれにも調製でき、特に経口剤に調製することができる。
【００１４】
本発明の組成物は、何首鳥１０〜２０重量部、タンジン５〜１５重量部、サンザシ１０〜２０重量部及び三七１〜１０重量部を含む。有利には、何首鳥１５重量部、タンジン１０重量部、サンザシ１５重量部及び三七５重量部を含む。
【００１５】
本発明の組成物は、薬学的に許容できる担体を1つ以上含んでもよく、前記担体は、製剤領域で公知の慣用のものであってよい。例えば、前記担体は、液体又は固体の賦形剤、希釈剤、湿潤剤、保存剤、甘味剤、香味並びに着色剤等である。経口剤の調製において、最も慣用の担体の例として、デンプン、ラクトース、タルク粉及び／又はデキストリン等が挙げられる。
【００１６】
担体の種類及び／又は量は、製剤領域で公知の知識に従って選択される。一般に、担体の量は、かなり差があり、例えば、担体は、１ｗｔ％から生薬の総量の数倍の量まで占めることもある。
【００１７】
本発明の他の目的は、前記医薬組成物の調製方法を提供する事である。前記組成物は、従来技術で公知の慣用の方法により調製することができる。例えば、何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の生薬は、粉砕して直接に粉末にし、その後、所望の製剤に調製する。
【００１８】
具体的には、本発明の方法は、
（１）何首鳥１０〜２０重量部、タンジン５〜１５重量部、サンザシ１０〜２０重量部及び三七１〜１０重量部の各生薬を用意するステップと、
（２）前記生薬を粉末に粉砕し、ブレンドするステップと、
（３）場合により必要な製薬担体を添加した後、慣用の方法により所望の薬剤に調製するステップとを含む。
【００１９】
あるいは、本発明の組成物を調製する際に、何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七から、先ず、その抽出物を調製することもあり、次いでこれらの抽出物を組成物へと調製する。
【００２０】
具体的には、本発明の組成物の調製法は、
（１）何首鳥１０〜２０重量部、タンジン５〜１５重量部、サンザシ１０〜２０重量部及び三七１〜１０重量部の各生薬を用意するステップと、
（２）前記各生薬を粉末に粉砕するステップと、
（３）何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の抽出物を別々に準備し、これら抽出物全てをブレンドするか、又は前記抽出物を粉末に調製した後、これら抽出物の粉末をブレンドするステップと、
（４）場合により必要な製薬上の担体を添加した後、所望の薬剤に調製するステップとを含む。
【００２１】
必要に応じて、温度約５０〜６０℃、例えば５５℃で、約１０〜１２時間、乾燥させる追加ステップを、本方法に更に含むことができる。
【００２２】
何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の抽出物を製造する際に、４つの生薬のそれぞれを別々に抽出するか、又はこれら４つの生薬をその２〜４種類の任意の組み合わせで混合し、例えば、何首鳥とタンジンとの混合物、タンジンと三七との混合物、又は何首鳥とタンジンと三七との混合物にして、その後、この混合物を別々に抽出することができる。
【００２３】
前記４つの生薬は、慣用の方法により抽出され、例えばこの方法は、水抽出−アルコール沈殿法、浸出法及びカラムクロマトグラフィー等であるが、これらに限定はされない。タンジンについては、抽出工程は、水抽出法、アルコール抽出法、又はマクロポーラス樹脂による分離を伴う水抽出−アルコール沈殿法から選択することができ、何首鳥については、抽出工程は、水抽出法、又はマクロポーラス樹脂による分離を伴うアルコール抽出法から選択することができ、サンザシについては、抽出工程は、水抽出法、又はポリアミド樹脂による分離を伴う水抽出法から選択することができ、三七については、抽出工程は、エタノール抽出法、又はマクロポーラス樹脂による分離を伴うアルコール抽出法から選択することができる。
【００２４】
本発明を容易に理解するために、本発明の組成物の成分の抽出法を以下に記載するが、以下の記載は本発明の限定を意図するものではない。
【００２５】
（何首鳥の水抽出法）
何首鳥を粉砕し、そこに水を添加して数回抽出する。生じた抽出物を集めて、濃縮し、何首鳥抽出物を得た。
【００２６】
（マクロポーラス樹脂による分離を伴う、何首鳥のためのアルコール抽出法）
何首鳥をエタノールで浸出し、生じた浸出液をマクロポーラス樹脂カラムに適用し、エタノール−水のグラジエント系で洗浄した。洗浄液を集めて、濃縮し、何首鳥抽出物を得た。
【００２７】
（タンジンの水抽出法）
タンジンを粉砕し、２０メッシュの篩に通した。水を添加し、２回抽出した。最初の回は、薬効材料を水（×９〜１０倍）に浸し、１．５時間加熱して抽出した。２回目は、水（×５〜７倍）を添加し、１時間加熱して抽出した。生じた煎汁を集め、適切に濃縮し、９５％エタノールを添加して、エタノール濃度を５０〜７０％にし、次いで、エタノールを回収して濃縮し、タンジン抽出物を得た。
【００２８】
（タンジンのアルコール抽出法）
タンジンを粉砕し、２０メッシュの篩に通した。薬草は、７〜９倍量の７０％エタノールを用いて、各回１時間で、２回加熱還流させて抽出した。抽出物を集め、濃縮して、タンジン抽出物を得た。
【００２９】
（タンジンの有効成分の抽出法（水抽出−アルコール沈殿法））
タンジンの薬効材料を粉砕し、２０メッシュの篩に通し、水又はエタノールで抽出した。抽出物を濃縮し、エタノールで沈殿させた。エタノール回収後、抽出物を水に溶解し、マクロポーラス樹脂カラムにより分離した。カラムを水で洗浄して、不純物を除き、その後、有効成分が完全に分離するまでエタノールで洗浄した。エタノール回収後に、乾燥させたタンジン抽出物を得た。
【００３０】
（サンザシの水抽出法）
サンザシを取り、適切な温度で、水により数回抽出した。抽出物を集めて、濃縮し、サンザシ抽出物を得た。
【００３１】
（ポリアミド樹脂による分離を伴う、サンザシのアルコール抽出法）
サンザシを、還流により、エタノールで数回抽出した。抽出物を集め、適切に濃縮し、その後、これをポリアミド樹脂のカラムに適用して、更に分離した。洗浄液を集め、濃縮して、サンザシ抽出物を得た。
【００３２】
（三七のアルコール抽出法）
三七は、１０倍量の１０〜３０％エタノールで３回抽出し、８時間加熱して還流させた。抽出物を集め、濃縮して、エタノールを回収し、三七抽出物を得た。
【００３３】
（三七の有効成分の抽出法（アルコール抽出―カラムクロマトグラフィーの方法））
三七を適切に粉砕し、エタノールで２回抽出した。濾過後、濾液を集め、減圧下にエタノールを回収することにより、特定の容積まで濃縮した。適切な量の水を添加し、次いで、エタノールの匂いが無くなるまでエタノールを回収した。生じた抽出物は、予備処理をしたマクロポーラス樹脂カラムに適用し、洗浄液が無色になるまで水で洗浄し、次いで、５０％エタノールで洗浄した。溶出液を集め、濃縮して、三七抽出物を得た。
【００３４】
前記の２方法により、本発明の組成物を得ることができ、更に、これから所望の具体的な製剤何れをも調製でき、特に経口剤、例えば、錠剤、ピル、顆粒剤又はカプセル等の固体経口剤、又は、シロップ及び経口液体のような液体経口剤を調製できる。所望の製剤を得るために、従来技術で公知の慣用の方法により、組成物に、慣用の担体を添加できる。
【００３５】
全ての種類の生薬抽出物を用いて経口剤を調製するのに、例えば、タルク粉及びデキストリンを担体として使用することができる。タルク粉及びデキストリンの総量は、生薬抽出物の総量の７〜２０ｗｔ％を占め、例えばタルク粉の量は、１〜５ｗｔ％を占め、デキストリンは、生薬抽出物の総量の６〜１５ｗｔ％である。有利には、タルク粉は、１〜２ｗｔ％であり、デキストリンは、６〜７ｗｔ％である。
【００３６】
動物及び臨床試験の結果が示したように、組成物は、血中脂質を低下させる作用を有し、高脂血症の治療及び／又は予防に使用することができる。
【００３７】
本発明のもう１つの目的は、血中脂質を低下させる治療薬、並びに高脂血症を治療及び／又は予防する薬の製造のために本発明に係る組成物を使用することである。
【００３８】
本発明の医薬組成物を、高脂血症の治療及び／又は予防に使用でき、かつ種々の高脂血症に関連する心臓及び脳血管系疾病をコントロールする及び／又は緩和させるために使用することができる。
【００３９】
本発明のもう１つ別の目的は、高脂血症の治療及び／又は予防の方法を提供する事であり、この方法は、この治療が必要な患者に治療に有効な量の医薬組成物及びその対応する製剤を投与することを含む。
【００４０】
本発明の方法の何れかにより製造された組成物及びその製剤を、血中脂質の低下又は高脂血症の治療及び／もしくは予防のために使用することができる。この治療目的を達成するために、成人患者に対する、組成物の１日の経口投与量は、生薬の総量の１０〜５０ｇ、有利には２０〜３０ｇに相当し、１日に１度又は数度、例えば２〜３回投与する。疾病の予防に使用する場合は、投薬量を適切に減じることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明を、以下の実施例を参照して、詳細に説明するが、以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを全く意図しない。
【００４２】
（臨床試験実施例）
この試験の目的は、本発明の医薬組成物の血中脂質を降下させる効果を調査することであった。
【００４３】
（材料）
この試験で使用される薬物は、以下の例４で調製されたカプセルであった（以降は、「何首鳥（Ｈｅ  Ｓｈｏｕ  Ｗｕ）カプセル」又は縮めて「ＨＳＷＣ」と呼ばれる）。
【００４４】
（方法）
並行して、無作為に選ぶ、二重盲式、プラセボ対照臨床研究デザインを採用し、適度に高い血中脂質を有する健康な被験者を無作為に２群に分けた。即ち、２０人の被験者をＨＳＷＣ群に、２０人の被験者をプラセボ群に分けた。試験対象患者基準は、適度に高いコレステロールレベルを有する健康な被験者である。除外基準は、潜在的な心血管系疾病又は他の疾病を有する患者又は心血管系疾病の治療期間にある患者である。１２週間の研究の間、被験者に、ＨＳＷＣ又はその相当する量のプラセボを投与した。但し、ＨＳＷＣは、本発明の例４から調製されたカプセルであり、投薬量は、３回／日及び３カプセル／回である。
【００４５】
（評価指標及び方法）
血漿の総コレステロール、低比重リポプロテイン（ＬＤＬ）、高比重リポプロテイン（ＨＤＬ）、トリグリセリド（ＴＧ）、及び心血管系リスクの他の関連マーカー。
血管系のコンプライアンス：動脈弾力性の測定及び血圧の変化に伴う容積変化の計算。
血流媒介拡張：上腕動脈において、高分解能超音波装置を使用して、反応性高脂血症による血管の直径の変化を測定。
皮膚血管系反応性：ＤＣイオントフォレシスを伴うレーザードップラー速度計測を使用して、皮膚血液流量を測定。
【００４６】
（結果）
ＨＳＷＣは、心血管系リスクを減じるプラスの効果を有するという結果が示され、この結果は、統計的に重要であった。
【００４７】
【表１】
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【００４８】
【表２】
2008522988.tif 000003
上記の結果から、プラセボ群と比較して、ＨＳＷＣ群は、重大な差を示すことが理解できる。
【００４９】
（製剤試験例）
この試験の目的は、高脂血症関連疾病に対する本発明の医薬組成物の治療効果を調査することであった。
【００５０】
（材料）
試験に使用する薬物は、例７で調製したカプセルであった。
【００５１】
（方法）
雄のＡｐｏ  Ｅ欠損マウス（このタイプのマウスが、原発性高脂血症の動物モデルである）、年齢１０週、体重２０ｇ、を選択し、２ヶ月間テストした。その半分のマウスに、普通の食事（脂肪：４．３％、コレステロール：０．０２％、普通食事群）を与え、後の半分には高脂肪の食事（脂肪：１６．０％、コレステロール：１．０％、高脂肪食事群）を与えた。普通食事群も高脂肪食事群も、治療群と対照群にそれぞれ１０匹づつ分けた。治療群にはＨＳＷＣを溶解した飲料水（薬物濃度は約０．８ｇ／Ｌ）を２ヶ月間投与し、その場合、通常の飲み方のマウスについて、薬物の投与量は、約９０〜１６０ｍｇ薬物／ｋｇ／日（生薬の総量で表現）になるように行った。対照群にはＨＳＷＣ不含の飲料水を投与した。実験後、全てのマウスを殺害し、その肝臓、腎臓及び大動脈血管を取り出して組織切片を作製し、顕微鏡による観察のために、オイルレッドＯで染色した。
【００５２】
（結果）
ＨＳＷＣは、普通食事群（図１〜３参照）のみならず、高脂肪食事群（図４〜６参照）においても、肝脂肪変性を著しく緩和できることが結果より示された。一方、高脂肪食事群において、大動脈のアテローム性硬化（図１０参照）の発生及び腎糸球体の脂質沈着（図７〜９参照）も阻止できた。統計的分析により、前記改善の全てが、統計的に重要であると考えられた。
【００５３】
（調製例１）
１．以下のように生薬を用意した。何首鳥１５０ｇ、タンジン１００ｇ、サンザシ１５０ｇ及び三七５０ｇ。
２．前記薬効材料を粉砕して粉末にし、８０メッシュの篩にかけ、１５００のカプセルに装填した。
生薬の量は、各カプセル中０．３ｇ。
【００５４】
（調製例２）
１．以下のように生薬を用意した。何首鳥１００ｇ、タンジン６０ｇ、サンザシ１００ｇ及び三七１０ｇ。
２．前記薬を粉砕して粉末にし、８０メッシュの篩にかけ、９００のカプセルに装填した。
生薬の量は、各カプセル中０．３ｇ。
【００５５】
（調製例３）
１．以下のように生薬を用意した。何首鳥２００ｇ、タンジン１３０ｇ、サンザシ２００ｇ及び三七１００ｇ。
２．前記薬を粉砕して粉末にし、８０メッシュの篩に通し、２１００のカプセルに装填した。
生薬の量は、各カプセル中０．３ｇ。
【００５６】
（調製例４）
１．以下のように生薬を用意した。何首鳥１５０ｇ、タンジン１００ｇ、サンザシ１５０ｇ及び三七５０ｇ。
２．抽出物を以下の工程により製造した。
（何首鳥抽出物の製造）何首鳥を計量し、８０％エタノールで浸出させて抽出した。生じた抽出物をマクロポーラス吸収性樹脂のカラムに施し、５０％エタノールで溶出した。溶出液を集め、減圧下でエタノールを回収することにより濃縮し、更に加熱して、何首鳥抽出物粉末１５ｇを得た。
（タンジン及び三七の抽出物の製造）この２種の薬の粗大粉末を抽出槽に装入し、そこに水（×５倍）を添加し、２時間煎じた。濾過後、残分を更に水（×４倍）と共に１時間煎じた。濾過し、残分を廃棄した。濾液を集め、減圧下に濃縮し、煎汁の容積（Ｌ）対医薬の重量（ｋｇ）の比、１：１（Ｖ／Ｗ）で抽出物を得た。９５％エタノールをゆっくりと添加し、エタノール濃度を６９〜７１％にした。これを１２時間静置した。アルコール沈殿後の上澄を取り出し、濾過し、エタノールの回収により濃縮し、タンジン及び三七の抽出物粉末１５ｇを得た。
（サンザシ抽出物の製造）サンザシを計量し、５０％エタノール（×１５倍）で、各回６０分かけて、２度抽出した。生じた抽出物を集めて、エタノールの回収により濃縮し、更に濃縮して、サンザシ抽出物粉末１５ｇを得た。
３．ステップ２の前記抽出物を十分に混合し、その中にタルク粉０．４５ｇ及びデキストリン２．７ｇを添加し、混合物を１５０のカプセルに装填した。
前記抽出物の量は、各カプセル中０．３ｇであり、これは、生薬３ｇに相当する。
【００５７】
（調製例５）
タルク粉０．９ｇ及びデキストリン３．１５ｇを添加すること以外は、例４の工程にならって、カプセルを調製した。混合物は、１５０のカプセルに装填した。
前記抽出物の量は、各カプセル中０．３ｇであり、これは、生薬３ｇに相当する。
【００５８】
（調製例６）
１．以下のように生薬を用意した。何首鳥１００ｇ、タンジン６０ｇ、サンザシ１００ｇ及び三七１０ｇ。
２．何首鳥抽出物及びサンザシ抽出物を、例４の工程により調製し、何首鳥抽出物粉末１０ｇ及びサンザシ抽出物粉末１０ｇを得た。
３．タンジン抽出物及び三七抽出物を、以下の工程により調製した。
（タンジン抽出物の調製）タンジンの薬効材料を粉砕し、２０メッシュの篩に通し、加熱することにより水で２回抽出した。最初の回は、薬効材料を水（×９〜１０倍）に浸し、１．５時間加熱して抽出した。２回目は、水（×５〜７倍）を添加し、１時間加熱して抽出した。生じた煎汁を集め、適切に濃縮し、９５％エタノールを添加して、エタノール濃度を５０〜７０％にし、エタノールを回収して濃縮し、タンジン抽出物粉末６ｇを得た。
（三七抽出物の調製）三七の薬効材料を取り、１０〜３０％エタノール（×１０倍）で３回抽出し、８時間加熱して還流させた。生じた抽出物を集め、エタノールを回収して、濃縮し、三七抽出物粉末１ｇを得た。
４．ステップ２とステップ３の抽出物を十分に混合し、そこにタルク粉０．２７ｇ及びデキストリン１．６２ｇを添加し、混合物を９０のカプセルに装填した。
前記抽出物の量は、各カプセル中０．３ｇであり、これは、生薬３ｇに相当する。
【００５９】
（調製例７）
タルク粉０．７２ｇ及びデキストリン２．８６ｇを添加し、混合物を１５０のカプセルに装填する以外は、例４の工程に従い、カプセルを調製した。
前記抽出物の量は、各カプセル中０．３ｇであり、これは、生薬３ｇに相当する。
【００６０】
（調製例８）
１．以下のように生薬を用意した。何首鳥２００ｇ、タンジン１３０ｇ、サンザシ２００ｇ及び三七１００ｇ。
２．何首鳥抽出物粉末２０ｇ、サンザシ抽出物粉末２０ｇ、タンジン抽出物粉末１３ｇ及び三七抽出物粉末１０ｇを例６の工程により製造した。
３．ステップ２の抽出物を十分に混合し、そこにタルク粉１．０１ｇ及びデキストリン４．０２ｇを添加し、混合物を２１０のカプセルに装填した。
前記抽出物の量は、各カプセル中０．３ｇであり、これは、生薬３ｇに相当する。
【００６１】
（調製例９）
１．以下のように生薬を用意した。何首鳥２００ｇ、タンジン１３０ｇ、サンザシ２００ｇ及び三七１００ｇ。
２．何首鳥抽出物粉末２０ｇ、サンザシ抽出物粉末２０ｇ、タンジン抽出物粉末１３ｇ及び三七抽出物粉末１０ｇを例６の工程により調製した。
３．ラクトースの好適な量を前記抽出物に添加し、２１０個の錠剤を調製した。
前記抽出物の量は、各錠剤中０．３ｇであり、これは、生薬３ｇに相当する。
【００６２】
前記記述は、本発明の実施形態の開示である。本発明の範囲内に包含される本発明の本質的精神から逸脱せずに、種々の変更及び修正ができることは、当業者に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】実験後の対照群における高脂血症のマウス（普通の食事）の肝臓組織薄片の写真である。
【図２】実験後の治療群における高脂血症のマウス（普通の食事）の肝臓組織薄片の写真である。
【図３】実験後の対照群と治療群における高脂血症のマウス（普通の食事）の肝脂肪変性に関する統計的分析である。
【図４】実験後の対照群における高脂血症のマウス（高脂肪の食事）の肝臓組織薄片の写真である。
【図５】実験後の治療群における高脂血症のマウス（高脂肪の食事）の肝臓組織薄片の写真である。
【図６】実験後の対照群と治療群における高脂血症のマウス（高脂肪の食事）の肝脂肪変性に関する統計的分析である。
【図７】実験後の対照群における高脂血症のマウス（高脂肪の食事）の腎臓組織薄片の写真である。
【図８】実験後の治療群における高脂血症のマウス（高脂肪の食事）の腎臓織薄片の写真である。
【図９】実験後の対照群と治療群における高脂血症のマウス（高脂肪の食事）の腎糸球体脂質沈着に関する統計的分析である。
【図１０】実験後の対照群と治療群における高脂血症のマウス（高脂肪の食事）の大動脈のアテローム性硬化に関する統計的分析であり、図中の「ＨＦ」は、高脂肪食を指す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年8月14日(2007.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血中脂質を下げる効果を有する医薬組成物であって、何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七を含む医薬組成物。
【請求項２】
組成物中の何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の重量の割合が、何首鳥１０〜２０部、タンジン５〜１５部、サンザシ１０〜２０部及び三七１〜１０部である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成物中の何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の重量の割合が、何首鳥１５部、タンジン１０部、サンザシ１５部及び三七５部である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
慣用の薬学的に許容できる担体を更に含む請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記薬学的に許容できる担体が、デンプン、ラクトース、タルク粉及び／又はデキストリンである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
種々の経口剤に調製することができる請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
錠剤、顆粒剤又はカプセルに調製することができる請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七をそのまま粉砕して粉末にし、次いで粉末を所望の製剤に調製することを含む請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項９】
（１）何首鳥１０〜２０重量部、タンジン５〜１５重量部、サンザシ１０〜２０重量部及び三七１〜１０重量部の各生薬を用意するステップと、
（２）前記各生薬を粉末に粉砕してから、ブレンドするステップと、
（３）場合により必要な薬学的に許容できる担体を添加した後、慣用の方法により前記所望の製剤に調製するステップと
を含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記製剤が経口剤である請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記経口剤が錠剤、顆粒剤又はカプセルの形状である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬学的に許容できる担体が、デンプン、ラクトース、タルク粉及び／又はデキストリンである請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の抽出物を用意し、次いでこれら抽出物を所望の製剤に調製することを含む請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１４】
（１）何首鳥１０〜２０重量部、タンジン５〜１５重量部、サンザシ１０〜２０重量部及び三七１〜１０重量部の各生薬を用意するステップと、
（２）前記各生薬を粉末に粉砕するステップと、
（３）何首鳥、タンジン、サンザシ及び三七の抽出物を用意し、これら抽出物全てをブレンドするか、又はこれら抽出物を粉末にした後、これら抽出物の粉末をブレンドするステップと、
（４）場合により必要な薬学的に許容できる担体を添加した後、前記所望の製剤に調製するステップと
を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抽出物が、前記４つの生薬各々を別々に抽出するか、又は前記４つの生薬のうちの２〜４種類を任意に組み合わせた混合物を抽出することにより得られる請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
タンジンについては、前記抽出が、水抽出法、アルコール抽出法、又はマクロポーラス樹脂による分離を伴う水抽出−アルコール沈殿法から選択され、何首鳥については、前記抽出が、水抽出法、又はマクロポーラス樹脂による分離を伴うアルコール抽出法から選択され、サンザシについては、前記抽出が、水抽出法、又はポリアミド樹脂による分離を伴う水抽出法から選択され、三七については、前記抽出が、エタノール抽出法、又はマクロポーラス樹脂による分離を伴うアルコール抽出法から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記混合物が、何首鳥とタンジンとの混合物、タンジンと三七との混合物、又は何首鳥とタンジンと三七との混合物である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記製剤が経口剤である請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記経口剤が錠剤、顆粒剤又はカプセルの形状である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬学的に許容できる担体がデンプン、ラクトース、タルク粉及び／又はデキストリンである請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
温度約５０〜６０℃での乾燥ステップを更に含む請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
血中脂質低下薬の製造のための請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
高脂血症を治療及び／又は予防する薬の製造のための請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
脂肪肝を治療及び／又は予防する薬の製造のための請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【国際調査報告】
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