【事件の表示】
　特許第２８２２０５８号「安定な点眼剤」の請求項1ないし請求項7に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２８２２０５８号の請求項１ないし５に係る特許を維持する。
【理　由】
(1)手続の経緯
　
　特許第2822058号の請求項１ないし５に係る発明は、平成元年5月29日に特許出願され、平成10年9月4日にその特許権の設定登録がなされ、その後、参天製薬株式会社より特許異議の申立てがなされ、平成12年4月21日付けで取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成12年7月14日に訂正請求がなされたものである。
　
(2)訂正の適否についての判断
　
(2-1)訂正の内容
　
　特許権者の求める訂正は、特許第２８２２０５８号の明細書中
　
(a)特許請求の範囲に
　
「【請求項1】フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、多価アルコール類を配合することを特徴とする点眼剤。
【請求項2】シアノコバラミンと非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、多価アルコール類0.01〜5w/v%を配合することを特徴とする点眼剤。
【請求項3】非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のうちから選ばれる1種又は2種以上である請求項1又は2記載の点眼剤。
【請求項4】多価アルコール類がプロピレングリコール又はグリセリンの一方又は両方である請求項1又は2記載の点眼剤。
【請求項5】フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムを0.01〜0.05w/v%、非イオン性界面活性剤を0.01〜0.5w/v%で配合する請求項2記載の点眼剤。
【請求項6】シアノコバラミンを0.004〜0.02w/v%、非イオン性界面活性剤を0.01〜0.5w/v%の割合で配合する請求項2記載の点眼剤。
【請求項7】多価アルコール類を0.01〜5w/v%の割合で配合する請求項1記載の点眼剤。」
　
とあるのを、
　
「【請求項1】フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、多価アルコール類を配合することにより、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤との共存により起こるフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの安定性悪化を改善することを特徴とする点眼剤。
【請求項2】非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のうちから選ばれる1種又は2種以上である請求項1記載の点眼剤。
【請求項3】多価アルコール類がプロピレングリコール又はグリセリンの一方又は両方である請求項1記載の点眼剤。
【請求項4】フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムを0.01〜0.05w/v%、非イオン性界面活性剤を0.01〜0.5w/v%で配合する請求項1記載の点眼剤。
【請求項5】多価アルコール類を0.01〜5w/v%の割合で配合する請求項1記載の点眼剤。」
　
と訂正し、
　
(b)発明の詳細な説明中、［産業上の利用分野］において
　
「本発明はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム又はシアノコバラミンと非イオン性界面活性剤を同時に配合し、さらに多価アルコール類を配合することによってフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム又はシアノコバラミンを安定に配合する点眼剤に関するものである」
　
とあるのを、
　
「本発明はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤を同時に配合し、さらに多価アルコール類を配合することによってフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤との共存により起こるフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの安定性悪化を改善する点眼剤に関するものである」
　
と訂正するものである。
　
(2-2)訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　
　訂正(a)は、
　(a-1)請求項1において「フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤との共存により起こるフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの安定性悪化を改善する」点を追加し、
　(a-2)請求項2及び請求項6を削除し、
　(a-3)請求項3で引用する請求項から請求項2を削除し、
　(a-4)請求項3ないし請求項5、請求項7をそれぞれ請求項2ないし請求項4、請求項5に繰り上げるものであるが、訂正(a-1)は請求項1において多価アルコールを配合する意義を訂正前の明細書の[従来技術及び発明が解決しようとする課題]、[課題を解決するための手段]の項の記載に基いて追加するものであり、点眼剤の配合成分を変更するものではないから、明りようでない記載の釈明に該当し、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内のものである。また、訂正(a-2)、(a-3)はそれぞれ、請求項の削除、引用請求項の一部削除であるから、特許請求の範囲の減縮に該当し、訂正(a-4)は明りようでない記載の釈明に該当する。訂正(a-2)ないし(a-4)のいずれも願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内のものである。
　訂正(b)は、上記訂正(a)に伴って特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載の整合を図るため、明りようでない記載の釈明を目的とするものに該当する。訂正(b)も、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内のものである。
　そして、いずれの訂正も実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　
(2-3)独立特許要件の判断
　
　訂正後の本件特許の請求項1ないし請求項5に係る発明は、前記(2-1)(a)に記載したとおりである。(以下、訂正後の本件請求項1に係る発明を「本件発明1」という。)
　
　特許異議申立人の提出した甲第1号証(「医療薬日本医薬品集」(1988年版、1988年7月25日、株式会社薬事時報社発行)、434〜435頁、974頁)には、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムを含む点眼剤及びシアノコバラミンを含む点眼剤が記載されている。
　同じく甲第2号証(「一般用医薬品集〈添付文書要約〉」1988年版、1988年5月15日、株式会社薬事時報社発行、148頁、168頁)には、シアノコバラミンを含む点眼剤及びフラビンアデニンジヌクレオチドを含む点眼剤が記載されている。
　同じく甲第3号証(特公昭57-13523号公報)には、「脂溶性物質を界面活性剤で可溶化する際には、界面活性剤の添加量が多い程、可溶化は容易である。しかし脂溶性物質の水溶液を注射剤として用いる場合は、界面活性剤による溶血、局所刺激、および血液中にヒスタミンまたはヒスタミン様物質の遊離を惹起するという問題があり、しかもこれらの現象は界面活性剤の量が多いほど顕著である。したがつて界面活性剤の添加量は安全性の点からは少量である事が好ましいが、可溶化の点からは多量である事が好ましいという相反する面がある。そこで近年、この問題の解決のため、比較的少量の界面活性剤と共にプロピレングリコール、・・・などの溶解補助剤あるいは安定化剤を添加して脂溶性物質の可溶化が行われている。」(1頁左欄25行〜右欄2行)という記載がある。
　同じく甲第4号証(「点眼剤」(南山堂、1986年2刷発行)、58〜63頁、68〜70頁)には、点眼剤の調製に当って使用する等張化に使用する薬品としてグリセリン、プロピレングリコールが、安定剤として使用するものとしてプロピレングリコール、グリセリン等の多価アルコールが、粘漿剤としてグリセリン等の多価アルコールが用いられることが記載されている。
　同じく甲第5号証(特開昭54-67021号公報)には、「カルボキシビニルポリマー水溶液に、水溶性塩基物質および点眼用医薬品が混和せられ、pHが5〜8であり、20℃において1,000センチポイズないし100,000センチポイズの粘度を有するゲル状製剤であることを特徴とする点眼剤」が記載されており(特許請求の範囲)、「製剤を透明にし、或いは体内吸収を促進せしめるために溶解補助剤を使用するか、或いは予め点眼用医薬品を水溶性有機溶剤に溶解して製剤化してもよい。かゝる水溶性有機溶剤としては、プロピレングリコール、・・・が挙げられ、就中、プロピレングリコールが最も汎用性があって好適である。・・・また、溶解補助剤としてはポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートの如きポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、・・・等の非イオン性界面活性剤、・・・を例示することができる。本発明に使用される点眼用医薬品には、製剤中、即ち水性媒体中で安定であり、非イオン性のものが好ましい。本発明のゲル状製剤に使用される好適な点眼用医薬品としては、例えば、・・・ビタミンB2、・・・ビタミンB12、・・・などのビタミン剤、・・・フラビンアデニンジヌクレオチド・・・を挙げることができる。」(3頁左上欄4行〜左下欄9行)という記載があり、実施例15、25等にプロピレングリコール、フラビンアデニンジヌクレオチド、カルボキシビニルポリマーを含むゲル製剤が示されている。
　同じく甲第6号証(特開昭61-43114号公報)には、「5-(3-エトキシ-4-ペンチルオキシフェニル)-2,4-チアゾリジンジオンを有効成分として含有する光彩・毛様体疾患治療用眼局所投与剤」が記載されており(特許請求の範囲)、「眼局所投与剤の具体例としては、たとえば点眼剤、眼軟膏剤があげられる。点眼剤は有効成分を水に分散または溶解したものであり、この場合、通常緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、また必要により防腐剤、増粘剤が添加される。・・・該溶解補助剤としては、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンステアリン酸トリグリセライド、ポリエチレングリコールなどの非イオン性界面活性剤、・・・などが、該等張化剤としては・・・グリセリンなどが、・・・あげられる。・・・溶解補助剤は非イオン性界面活性剤を用いる場合は0.05−5%、・・・の割合で配合される。」(2頁左上欄4行〜右上欄13行)という記載もある。
　同じく甲第7号証(特開昭63-270625号公報)には、「シプロヘプタジン又はその塩類を薬効が発揮できる濃度で含有することを特徴とする点眼剤」が記載されており(特許請求の範囲)、「点眼剤への応用研究において、溶解性が悪い薬物の可溶化を検討する場合、通常界面活性剤を用いる。代表的な界面活性剤であるポリソルベート80を生理食塩水に0.1%加え塩酸シプロヘプタジンの可溶化を検討したが溶解度の改善はほとんど認められなかった。このように単に界面活性剤を加えただけでは可溶化の問題は解決できず、さらに特別な工夫が必要であった。そこで、D-マンニトールなどの糖類、グリセリン、プロピレングリコール・・・を等張化剤として用いると塩酸シプロヘプタジンの溶解性が格段に向上され点眼剤としての応用が可能となることを見い出した。等張化剤は一種でも、二種以上を混合して用いる事もできる。」(2頁左上欄8行〜右上欄2行)という記載もある。
　同じく甲第8号証(特開昭62-277323号公報)には、「等張化剤として多価アルコール類を使用することを特徴とするフマル酸ケトチフェン含有点眼液の製法」が記載されており(特許請求の範囲)、「本発明に使用される多価アルコール類としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール・・・をあげることができる。」(1頁右下欄13行〜2頁左上欄5行)という記載もあり、実施例3、4にグリセリン、プロピレングリコールを使用した例がある。
　同じく甲第9号証(特開昭63-174930号公報)には、「式(式略)で示される化合物又はその塩に多価アルコール又はホウ酸を加え等張化し、さらにpHを3〜6.5に調製することを特徴とするI式のキノロンカルボン酸を含有する安定な水性組成物」が記載されており(特許請求の範囲)、本発明の水性組成物は点眼剤として医療に使用するにあたって有用である旨の記載(2頁左上欄19〜22行)、「多価アルコールとしては、グリセリン、・・・プロピレングリコール等が例示される。本化合物の濃度は、全量に対し0.01%〜10%程度、・・・多価アルコールまたはホウ酸の量は等張化に必要な量を含有させればよい。たとえば・・・グリセリンは約2.6%程度、・・・である。」(2頁右上欄4〜12行)という記載もあり、グリセリンを配合した例が実施例1として示され、グリセリンを使用した場合の安定性試験の結果も示されている。
　同じく甲第10号証(特表昭62-500789号公報)には、「粘度が約2500乃至6500cpsであるために十分な糊稠剤を含有するPH約4乃至6の等張水性緩衝液中に治療有効量のビタミンB12を有してなる経鼻投与用の治療組成物」が記載されており(請求の範囲第1項)、「本発明の範囲内の好ましい組成物は粘膜の乾燥を抑制し刺激を予防するために湿潤剤を含有する。さまざまの湿潤剤の何れもが、例えばソルビトール、プロピレングリコール又はグリセロールを含めて使用できる。・・・界面活性剤を使用して粘膜でのB12の吸収を促進させることもできる。これらの治療用組成物に対して有用な代表的な界面活性剤は、トゥイーン80、ポリオキシル40ステアレート、ポリオキシエチレン50ステアレート・・・を含む。通常の濃度は全重量の1〜10%である。」(3頁右上欄21行〜左下欄10行)という記載があり、実施例1Cにグリセリンを配合した組成物が示されている。
　同じく甲第11号証(特開昭56-75438号公報)には、「タウリンを添加することを特徴とするシアノコバラミン水溶液の安定化法」が記載されており(特許請求の範囲第1項)、「コバラミン関連化合物の安定化剤としては従来デキストラン、プロピレングリコール、・・・グリセリン、ソルビトール、・・・などが知られているが、いずれも未だ充分満足すべきものではない。」という記載がある。
　
　本件発明1と甲第5号証に記載された発明を比較すると、いずれもフラビンアデニンジヌクレオチド(ナトリウム)(FAD)を含有する点眼剤であるが、FAD以外の配合成分として、本件発明1では非イオン性界面活性剤と多価アルコールを含有しているのに対し、甲第5号証に記載された発明では、水溶性有機溶剤として多価アルコールであるプロピレングリコール等が挙げられ、溶解補助剤として非イオン性界面活性剤が例示されているが、配合例として具体的に示されているのはプロピレングリコールのみのものであり、非イオン性界面活性剤と多価アルコールを同時に配合したものが具体的に示されていない点で相違する。
　
　甲第5号証に記載された発明では、「製剤を透明にし、或いは体内吸収を促進せしめるために溶解補助剤を使用するか、或いは予め点眼用医薬品を水溶性有機溶剤に溶解して製剤化してもよい。」とされていることから、溶解補助剤の使用と水性有機溶剤への溶解は択一的なものと認識されていて、両者を併用することについて示唆されているものと見ることはできない。そして、併用する場合の効果について記載または示唆はされていない。すなわち、本件発明1の多価アルコールにより非イオン性界面活性剤がFADの安定性を悪化させることを防止するという効果については甲第5号証の記載から予測することはできるものではない。よって、本件発明1が甲第5号証記載の発明から容易になし得たものとすることはできない。
　
　次に、非イオン性界面活性剤と多価アルコールの併用が他の甲号各証の記載から容易になし得るかどうかについて検討する。
　
　甲第1号証、甲第2号証はFADが眼科用製剤の有効成分として使用できることを示唆するにとどまり、非イオン性界面活性剤あるいは多価アルコールの使用について記載、示唆はない。
　甲第3号証には脂溶性ビタミン等の可溶化において、安全性の点から界面活性剤の使用量を少量にするために界面活性剤とプロピレングリコール等を併用することが記載されているが、FAD を対象としたものではなく、また、水溶液を注射剤として用いるためのものであり、FADを含有する点眼剤について示唆するものではない。
　甲第4号証は点眼剤の成分に関する一般的な文献で、グリセリンやプロピレングリコールが一般に等張化剤、安定剤、粘漿剤として使用されていることを示すにとどまり、ただ、グリセリンがFADの分解防止剤(加水分解など)として使用される旨の記載(69頁表3-6)はあるが、非イオン性界面活性剤がFADの安定性を悪化させることを防止するという点についてまでの示唆はなく、FADに対して非イオン性界面活性剤と多価アルコールを併用することについても示唆はない。
　甲第6号証〜甲第11号証はFADに関するものではなく、また、眼科用製剤に関して一般的な技術を開示するものでもないので、FADに対して非イオン性界面活性剤と多価アルコールを併用することについて示唆するものではない。
　そして、本件発明1の多価アルコールにより非イオン性界面活性剤がFADの安定性を悪化させることを防止するという効果は甲第1〜甲第11号証の記載から予測することのできない格別のものである。
　したがって、本件発明1は刊行物1ないし刊行物11に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではないので、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。
　
　また、訂正後の本件請求項2〜請求項5に係る発明は、請求項1に係る発明における点眼剤において、その成分の非イオン性界面活性剤あるいは多価アルコールを特定したものあるいはFAD、非イオン性界面活性剤あるいは多価アルコールの使用割合を特定したものであるから、請求項1に係る発明の場合と同様の理由によって、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。
　
(2-4)むすび
　
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第120条の4第2項及び同条第3項で準用する同法第126条第2項から第4項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
(3)特許異議の申立てについての判断
　
(3-1)特許異議申立ての理由の概要
　
　特許異議申立人参天製薬株式会社は、本件請求項1ないし請求項7に係る発明は、甲第1号証ないし甲第11号証(それぞれ前記(2-3)に記載の通り。)の刊行物に記載された発明に基づいて容易に発明をすることができたものであるから、特許法第29条第2項の規定により特許を受けることができないものであると主張している。
　
(3-2)当審の判断
　
　前記(2-3)で述べた理由により、訂正後の本件請求項1ないし請求項5に係る発明は、甲第1号証ないし甲第11号証に記載された発明に基づいて容易に発明をすることができたものであるとすることもできない。また、他に本件請求項1ないし請求項5に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年８月１１日（２０００．８．１１）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
　特許第２８２２０５８号の明細書中
１．特許請求の範囲の
「【請求項１】フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、多価アルコール類を配合することを特徴とする点眼剤。
　【請求項２】シアノコバラミンと非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、多価アルコール類０．０１〜５ｗ／ｖ％を配合することを特徴とする点眼剤。
　【請求項３】非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のうちから選ばれる１種又は２種以上である請求項１又は２記載の点眼剤。
　【請求項４】多価アルコール類がプロピレングリコール又はグリセリンの一方又は両方である請求項１又は２記載の点眼剤。
　【請求項５】フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムを０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％、非イオン性界面活性剤を０．０１〜０．５ｗ／ｖ％で配合する請求項２記載の点眼剤。
　【請求項６】シアノコバラミンを０．００４〜０．０２ｗ／ｖ％、非イオン性界面活性剤を０．０１〜０．５ｗ／ｖ％の割合で配合する請求項２記載の点眼剤。
　【請求項７】多価アルコール類を０．０１〜５ｗ／ｖ％の割合で配合する請求項１記載の点眼剤。」
を、特許請求の範囲の減縮及び明りょうでない記載の釈明を目的として
　【請求項１】フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、多価アルコール類を配合することにより、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤との共存により起こるフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの安定性悪化を改善することを特徴とする点眼剤。
　【請求項２】非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のうちから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の点眼剤。
　【請求項３】多価アルコール類がプロピレングリコール又はグリセリンの一方又は両方である請求項１記載の点眼剤。
　【請求項４】フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムを０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％、非イオン性界面活性剤を０．０ｌ〜０．５ｗ／ｖ％で配合する請求項１記載の点眼剤。
　【請求項５】多価アルコール類を０．０１〜５ｗ／ｖ％の割合で配合する請求項１記載の点眼剤。」
と訂正し、
２．発明の詳細な説明中、［産業上の利用分野］において
「本発明はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム又はシアノコバラミンと非イオン性界面活性剤を同時に配合し、さらに多価アルコール類を配合することによってフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム又はシアノコバラミンを安定に配合する点眼剤に関するものである」
とあるのを、明りょうでない記載の釈明を目的として
「本発明はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤を同時に配合し、さらに多価アルコール類を配合することによってフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤との共存により起こるフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの安定性悪化を改善する点眼剤に関するものである」
と訂正する。
（５４）【発明の名称】
安定な点眼剤
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、多価アルコール類を配合することにより、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤との共存により起こるフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの安定性悪化を改善することを特徴とする点眼剤。
　【請求項２】非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のうちから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の点眼剤。
　【請求項３】多価アルコール類がプロピレングリコール又はグリセリンの一方又は両方である請求項１記載の点眼剤。
　【請求項４】フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムを０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％、非イオン性界面活性剤を０．０１〜０．５ｗ／ｖ％の割合で配合する請求項１記載の点眼剤。
　【請求項５】多価アルコール類を０．０１〜５ｗ／ｖ％の割合で配合する請求項１記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
　本発明は、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤を同時に配合し、さらに多価アルコール類を配合することによって、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと非イオン性界面活性剤との共存により起こるフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの安定性悪化を改善する点眼剤に関するものである。
［従来技術及び発明が解決しようとする課題］
　フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムは角膜の上皮に比較的多く含まれ、角膜の酸素消費能を顕著に増加させ呼吸代謝を亢進させる成分であり、眼の各組織の機能保持を目的として点眼剤に配合されている。また、シアノコバラミンは抗貧血作用のほか眼に対しては角膜上皮の再生を促進し視神経機能を賦活する作用があり、調節性眼精疲労における微動調節の改善を目的として点眼剤に配合される。
　一方、非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類やポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類は、脂溶性ビタミンであるビタミンＥ類やビタミンＡ類、さらにはメントールやボルネオールなどの脂溶性成分を点眼剤に配合するときの可溶化剤として用いるほか、点眼剤の経時的沈殿の発生を防止する成分として広く用いられている。しかし、これらの非イオン性界面活性剤はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムやシアノコバラミンの成分安定性を著しく悪化させ、従来フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムやシアノコバラミンと非イオン性界面活性剤を同時に配合し安定な点眼剤とすることは困難であった。本発明は、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム又はシアノコバラミンと非イオン性界面活性剤を同時に配合する点眼剤においてフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムやシアノコバラミンを安定化し、従来困難であった組合せ処方を可能とし、安定な点眼剤を提供することを目的とする。
［課題を解決するための手段］
　本発明者らは、前述の目的を達成する手段について鋭意検討を重ねた結果、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム又はシアノコバラミンと非イオン性界面活性剤を同時に配合する点眼剤において、多価アルコール類を配合することによってフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム及びシアノコバラミンの安定な点眼剤を得ることに成功した。すなわちフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム又はシアノコバラミンと非イオン性界面活性剤を同時に配合した点眼剤ではフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム及びシアノコバラミンの成分安定性が非常に悪いのに対して、多価アルコール類を配合することによってフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム及びシアノコバラミンの安定性を改善し、有用な点眼剤として提供する点で従来の技術と大きく異なり、これが本発明の大きな特徴である。本発明で使用される非イオン性界面活性剤のうち、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類としてはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類としてはポリエチレングリコールモノステアレート２５、ポリエチレングリコールモノステアレート４０及びポリエチレングリコールモノステアレート４５、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類としてはポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンモノステアレート、及びポリオキシエチレンソルビタントリステアレート等が挙げられる。また、本発明に使用される多価アルコール類としてはプロピレングリコール及びグリセリン等が挙げられる。
　本発明の点眼剤は、例えば非イオン性界面活性剤と多価アルコール類を、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム又はシアノコバラミンと共に精製水に溶解することによって得られる。
　本発明の点眼剤は、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムの場合０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％、シアノコバラミンの場合０．００４〜０．０２ｗ／ｖ％の割合に対し、非イオン性界面活性剤を０．０１〜０．５ｗ／ｖ％の割合で配合し、多価アルコール類を０．０１〜５ｗ／ｖ％の割合で配合するのが好ましい。
　このようにして得られた点眼剤は、経時的なフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム及びシアノコバラミンの分解がなく安定である。
　本発明の安定な点眼剤には、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分やグリチルリチン酸二カリウム、ε−アミノカプロン酸、塩化ベルペリン等の消炎収れん成分、また酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、塩酸ピリドキシン等のビタミン類等の点眼剤に配合されることの多い薬効成分やホウ酸、ホウ砂やリン酸水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム等の緩衝塩、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、アルキルパラベン等の防腐剤、メントール、ボルネオール、ハッカ油等の清涼化剤などの添加剤も加えることができる。
　本発明を詳細に説明するために以下実施例を挙げるが、本発明はこれによって限定されるものではない。また、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム及びシアノコバラミンの従来の点眼剤の製造例を比較例に示した。
実施例１
　Ｌ−メントール１０ｍｇをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　２００ｍｇに加温しながら溶解し、この混合物を精製水に溶解し、これにフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム３０ｍｇ、プロピレングリコール１ｇを溶解した後、塩化ベンザルコニウム１０％水溶液０．１ｍ１を添加した。これに、ホウ酸１ｇを溶解し、ホウ砂の適量を加えｐＨ６．０に調整した。この水溶液を精製水で全量１００ｍｌとし、０．２２μｍメンブランフィルターでろ過後、無菌的に１０ｍ１点眼容器に充填し、施栓して点眼剤とした。
実施例２
　酢酸トコフェロール３０ｍｇをポリオキシエチレンソルビタンモノオレート３００ｍｇに加温しながら溶解し、この混合物を精製水に溶解し、これにシアノコバラミン１０ｍｇ、グリセリン２ｇを溶解した後、塩化ベンザルコニウム１０％水溶液０．１ｍｌを添加した。これに、ホウ酸１．０ｇを溶解し、ホウ砂の適量を加えｐＨ６．０に調整した。以下、実施例１と同様に操作して点眼剤とした。
実施例３
　酢酸トコフェロール２０ｍｇをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　２００ｍｇに加温しながら溶解し、この混合物を精製水に溶解し、これにフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム５０ｍｇ、グリセリン２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１００ｍｇ、クロロブタノール２００ｍｇを溶解した。これに、ホウ酸１．０ｇを溶解し、ホウ砂の適量を加えｐＨ６．０に調整した。以下、実施例１と同様に操作して点眼剤とした。
実施例４
　Ｌ−メントール２０ｍｇをポリオキシエチレンソルビタンモノオレート３５０ｍｇに加温しながら溶解し、この混合物を精製水に溶解し、これにシアノコバラミン２０ｍｇ、プロピレングリコール１ｇ、塩酸ナファゾリン２ｍｇを溶解した後、塩化ベンザルコニウム１０％水溶液０．１ｍｌを添加した。これに、ホウ酸１．０ｇを溶解し、ホウ砂の適量を加えｐＨ６．０に調整した。以下、実施例１と同様に操作して点眼剤とした。
実施例５
　酢酸レチノール１０ｍｇをポリエチレングリコールモノステアレート４０　２００ｍｇに加温しながら溶解し、この混合物を精製水に溶解し、これにフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム３０ｍｇ、プロピレングリコール１ｇ、ε−アミノカプロン酸１ｇ、クロロブタノール２００ｍｇを溶解した。これにホウ酸１．０ｇを溶解し、ホウ砂の適量を加えｐＨ６．０に調整した。以下、実施例１と同様に
操作して点眼剤とした。
実施例６
　ハッカ油１０ｍｇをポリエチレングリコールモノステアレート４０　３００ｍｇに加温しながら溶解し、この混合物を精製水に溶解し、これにシアノコバラミン１０ｍｇ、グリセリン２ｇ、塩酸ピリドキシン５００ｍ、メチルパラベン１０ｍｇを溶解した。これにホウ酸１．０ｇを溶解し、ホウ砂の適量を加えｐＨ６．０に調整した。以下、実施例１と同様に操作して点眼剤とした。
比較例１
　Ｌ−メントール１０ｍｇをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　２００ｍｇに加温しながら溶解し、この混合物を精製水に溶解し、これにフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム３０ｍｇを溶解した後、塩化ベンザルコニウム１０％水溶液０．１ｍｌを添加した。これにホウ酸１ｇを溶解し、ホウ砂の適量を加えｐＨ６．０に調整した。以下、実施例１と同様に操作して点眼剤とした。
比較例２
　酢酸トコフェロール３０ｍｇをポリオキシエチレンソルビタンモノオレート３００ｍｇに加温しながら溶解し、この混合物を精製水に溶解しこれにシアノコバラミン１０ｍｇを溶解した後、塩化ベンザルコニウム１０％水溶液０．１ｍｌを添加した。これに、ホウ酸１．０ｇを溶解し、ホウ砂の適量を加えｐＨ６．０に調整した。以下、実施例１と同様に操作して点眼剤とした。
［作用］
　各実施例及び比較例の点眼剤を防湿フィルムで包み６０℃、４０℃（相対湿度７５％）及び室温に保存して、経時的にフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム及びシアノコバラミンを定量し、残存率を求めた。結果を表１〜６に示す。尚、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムは逆相分配高速液体クロマトグラフ法、シアノコバラミンは吸光光法計（５５０ｎｍ）によって定量を行った。
　各表から明らかなように、比較例では経時的にフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム及びシアノコバラミンの残存率が顕著に低下していくのに対し、本発明の点眼剤である実施例では安定であった。
［発明の効果］
　本発明は、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム又はシアノコバラミンと非イオン性界面活性剤を同時に配合する点眼剤であり、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム及びシアノコバラミンが安定化されており、点眼剤として極めて有用である。