(57)【要約】  本発明は特定の線維症の予防又は治療のための薬物としての、６位で置換された一般式(I)【化１】2008525371.tif 000012（式中、R1〜R5及びＸは請求項１に定義されたとおりである）のインドリノン、これらの異性体及び塩、特にこれらの生理学上許される塩の使用に関する。
2008525371.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維症及び改造作用、慢性気管支炎における肺組織の線維症及び改造作用、気腫における肺組織の線維症及び改造作用、線維症成分による肺線維症及び肺疾患、喘息における線維症及び改造作用、慢性関節リウマチにおける線維症、ウイルス誘発肝硬変、放射線誘発線維症、血管形成後の再狭窄、慢性腎炎、シクロスポリンを受ける患者の腎臓線維症及び高血圧のための腎臓線維症、線維症成分による皮膚の疾患、並びに過度の瘢痕形成からなる群から選ばれた線維症の疾患の予防又は治療のための薬物の調製のための６位で置換された一般式
【化１】
2008525371.tif 000011
のインドリノン、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物又はこれらの塩の使用。
〔式中、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、
R1は水素原子又はプロドラッグ基を表わし、
R2はカルボキシ基、直鎖又は分岐C1-6-アルコキシカルボニル基、C4-7-シクロアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を表わし、
R3は水素原子、C1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基又はヘテロアリール基、
フェニル基又はナフチル基；又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されたフェニル基又はナフチル基〔二置換の場合には、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい〕
を表わし、
R4は基R6により置換されたフェニル基、ピロリル基又はフラニル基（これは更にフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）を表わし、
R6はアミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル基、N-(C1-5-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル基、(フェニル-C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基（１個又は２個のアルキル部分は互いに独立にニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル基、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル基、カルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されており、又はその２位もしくは３位でアミノ基、(C1-3-アルキル)-アミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、４〜７員シクロアルキレンイミノ基、ヒドロキシ基又はメトキシ基により置換されている）、
４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基
（そのシクロアルキレン部分は２個の隣接環原子を介してフェニル環に縮合されてもよく、もしくは２個の非隣接環原子を介してメチレン基もしくはエチレン基へのブリッジを形成してもよく、又は
１個又は２個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
夫々の場合に６員又は７員シクロアルキレンイミノカルボニル基の４位のメチレン基はカルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基又はヒドロキシ基もしくはメトキシ基により置換されていてもよく、又は
酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基もしくは-NH基又は窒素原子（これはC1-3-アルキル基、フェニル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、？-ヒドロキシ-C2-3-アルキル基又はベンゾイル基により置換されている）により置換されていてもよい）を表わし、
R6として挙げられた基中に含まれる単結合フェニル基又は縮合フェニル基の全てがフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、ニトロ基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、或いはフェニル基の二つの隣接水素原子がメチレンジオキシ基により置換されていてもよく、かつ
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
アリール基という用語は必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を意味し、かつ
ヘテロアリール基という用語は必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記単環式複素環基に縮合されてもよく、その結合は窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介してであり、
上記アルキル基及びアルコキシ基又は式Ｉの先に特定された基に含まれるアルキル部分中の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
先に特定された基中に存在する２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及びアルコキシ部分は特にことわらない限り、これらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基をまた含み、また
更に存在するカルボキシ基の水素原子又は窒素原子に結合された水素原子、例えば、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはイミノ基又は飽和N-複素環、例えば、ピペリジニル基は夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
一般式Ｉの置換インドリノンが
(a) メチル 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(b) メチル 3-(Z)-[1-{4-[N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(c) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(d) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(e) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(f) メチル 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(g) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(h) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(i) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(k) メチル 3-(Z)-{1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-フェニルアミノ]-1-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(l) (S)-3-(Z)-[1-{4-[(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン] -6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、及び
(m) 3-(Z)-[1-{5-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フラン-2-イル-アミノ}-1-フェニル-メチリデン] -6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物又はこれらの塩からなる群から選ばれる、請求項１記載の使用。
【請求項３】
疾患が特発性肺線維症、巨細胞間質性肺炎、サルコドーシス、膵のう胞性線維症、呼吸困難症候群、薬物誘発肺線維症、肉芽腫症、けい肺、アスベスト肺、全身性硬皮症、Ｃ型肝炎誘発肝硬変から選ばれたウイルス誘発肝硬変から選ばれた線維症の成分による肺線維症及び肺疾患、並びに硬皮症、サルコドーシス及び全身性エリテマトーデスから選ばれた線維症の成分による皮膚の疾患からなる群から選ばれる、請求項１又は２のいずれか１項記載の使用。
【請求項４】
疾患が特発性肺線維症である、請求項１から３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
治療が坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、ステロイド、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わされた治療である、請求項１から４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
慢性閉塞性肺疾患における肺組織の線維症及び改造作用、慢性気管支炎における肺組織の線維症及び改造作用、気腫における肺組織の線維症及び改造作用、線維症成分による肺線維症及び肺疾患、喘息における線維症及び改造作用、慢性関節リウマチにおける線維症、ウイルス誘発肝硬変、放射線誘発線維症、血管形成後の再狭窄、慢性腎炎、シクロスポリンを受ける患者の腎臓線維症及び高血圧のための腎臓線維症、線維症成分による皮膚の疾患、並びに過度の瘢痕形成からなる群から選ばれた線維症の疾患の予防又は治療方法であって、請求項１又は２のいずれか１項記載の式Ｉの置換インドリノンを、必要により一種以上の医薬上許される担体又は賦形剤と一緒に、その予防又は治療を要する患者に投与することを特徴とする上記方法。
【請求項７】
疾患が特発性肺線維症、巨細胞間質性肺炎、サルコドーシス、膵のう胞性線維症、呼吸困難症候群、薬物誘発肺線維症、肉芽腫症、けい肺、アスベスト肺、全身性硬皮症、Ｃ型肝炎誘発肝硬変から選ばれたウイルス誘発肝硬変から選ばれた線維症の成分による肺線維症及び肺疾患、並びに硬皮症、サルコドーシス及び全身性エリテマトーデスから選ばれた線維症の成分による皮膚の疾患からなる群から選ばれる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
疾患が特発性肺線維症である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
治療が坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、ステロイド、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わされた治療であり、前記更なる薬理学的活性物質を同時又は逐次投与する、請求項６から８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
必要により一種以上の医薬上許される担体又は賦形剤と一緒に、坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、ステロイド、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター及びエンドセリン-アンタゴニストからなる群から選ばれた更なる薬理学的活性物質と組み合わせて請求項１又は２のいずれか１項記載の式Ｉの置換インドリノンを含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は６位で置換された一般式
【化１】
2008525371.tif 000003
のインドリノン、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学上許される塩の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、これらの混合物及びこれらの塩、特にこれらの生理学上許される塩は、有益な薬理学的性質、特に種々のキナーゼ、特に受容体チロシンキナーゼ、例えば、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、IGF1R及びHGFRだけでなく、CDK（サイクリン依存性キナーゼ）、例えば、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8及びCDK9とそれらの特異性サイクリン（Ａ、B1、B2、Ｃ、D1、D2、D3、Ｅ、Ｆ、G1、G2、Ｈ、Ｉ及びＫ）の複合体及びウイルスサイクリン（L. Mengtao著J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)を参照のこと）、並びに、例えば、血管形成における、培養されたヒト細胞、特に内皮細胞の増殖、だけでなくその他の細胞、特に腫瘍細胞の増殖に対する抑制効果を有するとWO 02/81445に記載されていた。
しかしながら、これらの化合物のいずれもが本発明に言及される線維症の治療又は予防におけるそれらの使用について記載されていなかった。
改造作用は生体中の多くの組織で観察される組織損傷及び炎症に対する通常の応答である。炎症の消散及び組織損傷の修復後に、組織は一般にその初期の状態に戻される。過度の制御されない組織修復又は改造作用を停止することの失敗（それが最早必要とされない場合の）は線維症として知られている症状をもたらす。線維症は細胞外基質成分の過度の付着及び繊維芽細胞の過剰増殖を特徴とする。線維症は全ての組織中で生じ得るが、特に肺、皮膚、消化道、腎臓及び肝臓を含む、薬品及び生物学的傷害への頻繁な暴露を受ける器官で特に広がる（Eddy, 1996, J Am Soc Nephrol, 7(12):2495-503; Dacicら, 2003, Am J Respir Cell Mol Biol, 29S: S5-9; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8): 583-94）。線維症はしばしば器官の一種以上の正常な機能をひどく悪化し、多くの線維症、例えば、特発性肺線維症(IPF)、肝硬変、硬皮症、又は腎臓線維症が、実際に、寿命に脅威であり、又は外観をひどく損なう。これらの疾患の治療選択肢はしばしば臓器移植（リスクがあり、高価な手術）に制限される。
【０００３】
大半の文献が線維症の誘発又は持続に血小板由来成長因子(PDGF)、繊維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮成長因子(VEGF)、表皮成長因子(EGF)、及び形質転換成長因子ベータ(TGFb)成長因子ファミリーを関係づけている（Levitzki, Cytokine Growth Factor Rev, 2004, 15(4):229-35; Strutzら, Kidney Intl, 2000, 57:1521-38; Strutzら, 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Riceら, 1999, Amer J Pathol, 155(1):213-221; Broekelmannら, 1991, Proc Nat Acad Sci, 88:6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94）。
PDGF、EGF及びFGFファミリー員は間葉細胞、例えば、平滑筋細胞、筋繊維芽細胞及び繊維芽細胞（Benitoら, 1993, Growth Regul 3(3):172-9; Simmら, 1998, Basic Res Cardiol, 93(S3):40-3; Klagsburn, Prog Growth Factor Res, 1989, 1(4):207-35; Kirklandら, 1998, J Am Soc Nephrol, 9(8):1464-73）、まさに線維症で正常な組織に取って代わり、組織改造作用に役割を果たすと考えられる細胞（Abboud, 1995, Annu Rev Physiol., 57:297-309; Jinninら, 2004, J Cell Physiol, online; Martinetら, 1996, Arch Toxicol 18:127-39; Desmouliere, Cell Biology International, 1995, 19:471-6; Jelaskaら, Springer Semin Immunopathol, 2000, 21:385-95）の強力なマイトジェンである。
【０００４】
PDGFの抑制は実験モデルで肝臓線維症及び肺線維症の両方を軽減し、異なる器官中の線維症が共通の起源を有し得ることを示唆する（Borkham-Kamphorstら, 2004, Biochem Biophys Res Commun; Riceら, 1999, Amer J Pathol, 155(1):213-221）。EGF受容体キナーゼインヒビターがまたこの肺線維症モデルで活性であった。マウス膵島細胞中の、EGFファミリ員、HB-EGFの３倍の過剰発現が外分泌区画及び内分泌区画の両方中の線維症の発生を生じるのに充分であった（Meansら, 2003, Gastroenterology, 124(4):1020-36）。
同様に、FGF1/FGF2欠乏マウスは慢性四塩化炭素（CCl4）暴露後に著しく減少された肝臓線維症を示す（Yuら, 2003, Am J Pathol, 163(4):1653-62）。FGF発現はそれが間質性瘢痕形成と強い相関関係がある場合のヒト腎臓間質性線維症（Strutzら, 2000, Kidney Intl, 57:1521-38）だけでなく、実験肺線維症のモデル（Barriosら, 1997, Am J Physiol, 273 (2 Pt1):L451-8）で増大され、種々の組織中の線維症が共通の基礎を有するという考えに信頼を再度与える。
加えて、上昇したレベルのVEGFが幾つかの研究で喘息を有するヒトに観察されていた（Hoshinoら, 2001, J Allergy Clin Immunol 107:1034-39; Hoshinoら, 2001, J Allergy Clin Immunol 107:295-301; Kanazawaら, 2002, Thorax 57:885-8; Asaiら, J Allergy Clin Immunol 110:571-5, 2002; Kanazawaら, 2004, Am J Respir Crit Care Med, 169:1125-30）。トランスジェニックマウスモデルにおけるVEGFの誘導発現は喘息のような表現型、水腫、血管形成及び平滑筋過形成を誘発する（Leeら, 2004, Nature Med 10:1095-1103）。
最後に、TGFbはフィブロネクチン及びコラーゲンを含む細胞外基質タンパク質の生成を刺激し、多くの組織中の線維症に重要な役割を果たすと考えられる（Leaskら, 2004, FASEB J 18(7):816-27; Bartramら, 2004, Chest 125(2):754-65; Strutzら, 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4(8):583-94）。TGFb生成及びシグナリング経路のインヒビターが幾つかの線維症動物モデルで活性である（Wangら, 2002, Exp Lung Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3(2):204-8）。
先に要約されたように、幾つかの成長因子が線維症でアップレギュレートされ、単一因子の抑制が線維症モデルで線維症の重度を軽減すると考えられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くことに、本発明者らは上記一般式Ｉの化合物が特定の線維症の治療又は予防に有効であることを見出した。
こうして、本発明は特定の線維症の治療又は予防のための薬物の調製のための上記一般式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明はまた医薬上好適な担体と一緒に、上記一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物の治療又は予防を要する患者への投与による、特定の線維症の治療又は予防方法に関する。“患者”という表現は哺乳類動物ボディ、好ましくは人体を含むことを意味する。
更に、本発明は単独又は一種以上の更なる治療薬と組み合わせての上記一般式Ｉの化合物を含む特定の繊維症の治療又は予防のための医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明によれば、上記一般式Ｉの化合物は化合物
【化２】
2008525371.tif 000004
である。
【０００７】
式中、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表わし、
R1は水素原子又はプロドラッグ基、例えば、C1-4-アルコキシカルボニル基又はC2-4-アルカノイル基を表わし、
R2はカルボキシ基、直鎖又は分岐C1-6-アルコキシカルボニル基、C4-7-シクロアルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を表わし、
R3は水素原子、C1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、トリフルオロメチル基又はヘテロアリール基、
フェニル基又はナフチル基；又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されたフェニル基又はナフチル基〔二置換の場合には、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい〕
を表わし、
R4は基R6により置換されたフェニル基、ピロリル基又はフラニル基（これは更にフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）を表わし、
【０００８】
R6はアミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル基、N-(C1-5-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル基、(フェニル-C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基（１個又は２個のアルキル部分は互いに独立にニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル基、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル基、カルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されており、又はその２位もしくは３位でアミノ基、(C1-3-アルキル)-アミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、４〜７員シクロアルキレンイミノ基、ヒドロキシ基又はメトキシ基により置換されている）、
４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基
（そのシクロアルキレン部分は２個の隣接環原子を介してフェニル環に縮合されてもよく、もしくは２個の非隣接環原子を介してメチレン基もしくはエチレン基へのブリッジを形成してもよく、又は
１個又は２個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
【０００９】
夫々の場合に６員又は７員シクロアルキレンイミノカルボニル基の４位のメチレン基はカルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ヒドロキシ基もしくはメトキシ基により置換されていてもよく、又は
酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基もしくは-NH基又は窒素原子（これはC1-3-アルキル基、フェニル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、？-ヒドロキシ-C2-3-アルキル基又はベンゾイル基により置換されている）により置換されていてもよい）を表わし、
R6として挙げられた基中に含まれる単結合フェニル基又は縮合フェニル基の全てがフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、ニトロ基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、或いはフェニル基の二つの隣接水素原子がメチレンジオキシ基により置換されていてもよく、かつ
【００１０】
R5は水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
アリール基という用語は必要によりフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を意味し、かつ
ヘテロアリール基という用語は必要により炭素骨格中でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい単環式５員又は６員ヘテロアリール基を意味し、
その６員ヘテロアリール基は１個、２個又は３個の窒素原子を含み、また
その５員ヘテロアリール基は必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子もしくは硫黄原子そして更に窒素原子又は
必要によりC1-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいイミノ基及び２個の窒素原子
を含み、
また更にフェニル環は２個の隣接炭素原子を介して上記単環式複素環基に縮合されてもよく、その結合は窒素原子又は複素環部分もしくは縮合フェニル環の炭素原子を介してであり、
上記アルキル基及びアルコキシ基又は式Ｉの先に特定された基に含まれるアルキル部分中の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
先に特定された基中に存在する２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及びアルコキシ部分は特にことわらない限り、これらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基をまた含み、また
更に存在するカルボキシ基の水素原子又は窒素原子に結合された水素原子、例えば、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはイミノ基又は飽和N-複素環、例えば、ピペリジニル基は夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体及びこれらの混合物並びにこれらの塩がまた本発明に含まれる。
【００１１】
生体内でイミノ基又はアミノ基から開裂し得る基は、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基もしくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基又はヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基又はフェニルプロポキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基又はReCO-O-(RfCRg)-O-CO基（式中、
ReはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表わし、
Rfは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表わし、かつ
Rgは水素原子、C1-3-アルキル基又はReCO-O-(RfCRg)-O基（式中、Re〜Rgは先に定義されたとおりである）を表わす）
を意味し、更にアミノ基はフタルイミド基であってもよく、上記エステル基がまた生体内でカルボキシ基に変換し得る基として使用されてもよい。
【００１２】
本発明の必須の特徴はR6が未置換アミノカルボニル基又は先に、もしくは以下に定義されるように置換されているアミノカルボニル基を表わすことである。
一般式Ｉの好ましい化合物は
Ｘが酸素原子を表わし、
R1が水素原子、C1-4-アルコキシカルボニル基又はC2-4-アルカノイル基を表わし、
R2がカルボキシ基又は直鎖又は分岐C1-4-アルコキシカルボニル基を表わし、
R3が水素原子、C1-6-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基、
フェニル基又はナフチル基；又はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換又は二置換されたフェニル基又はナフチル基〔二置換の場合には、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい〕
を表わし、
R4がアミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキル-アミノカルボニル基により置換されたフラニル基（そのC1-4-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は一つ又は両方のアルキル部分中で２位からアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基により置換されていてもよい）、
アミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキル-アミノカルボニル基により置換されたピロリル基（そのC1-4-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は一つ又は両方のアルキル部分中で２位からアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基により置換されていてもよく、またそのピロリル環の窒素原子が必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、又は
基R6により置換されたフェニル基（これは更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノ基、アセチルアミノ基、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-3-アルキル-アミノスルホニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基により一置換又は二置換されていてもよく、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい）を表わし、
【００１３】
R6がアミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C3-7-シクロアルキル-アミノ-カルボニル基、N-(C1-5-アルキル)-C3-7-シクロアルキルアミノカルボニル基、(フェニル-C1-3-アルキル)アミノ-カルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基（１個又は２個のアルキル部分が互いに独立にニトロ基、シアノ基、カルバモイル基、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル基、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル基、カルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されており、又はその２位もしくは３位でアミノ基、(C1-3-アルキル)-アミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピペラジニル基又はピペリジニル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基により置換されている）、
【００１４】
４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基
（そのシクロアルキレン部分が２個の隣接環原子を介してフェニル環に縮合されてもよく、もしくは２個の非隣接環原子を介してメチレン基もしくはエチレン基へのブリッジを形成してもよく、又は
１個又は２個の水素原子が夫々C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
夫々の場合に６員又は７員シクロアルキレンイミノカルボニル基の４位のメチレン基がカルボキシ基、C1-4-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ基もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ基、ヒドロキシ基もしくはメトキシ基により置換されていてもよく、又は
酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基もしくは-NH基又は窒素原子（これはC1-3-アルキル基、フェニル基、C1-3-アルキル-カルボニル基、C1-4-アルコキシ-カルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、？-ヒドロキシ-C2-3-アルキル基又はベンゾイル基により置換されている）により置換されていてもよい）を表わし、かつ
R5が水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
上記アルキル基及びアルコキシ基又は式Ｉの先に特定された基に含まれるアルキル部分中の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
先に特定された基中に存在する２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及びアルコキシ部分が特にことわらない限り、これらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基をまた含み、また
更に存在するカルボキシ基の水素原子又は窒素原子に結合された水素原子、例えば、アミノ基、アルキルアミノ基もしくはイミノ基又は飽和N-複素環、例えば、ピペリジニル基が夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい、化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体及びこれらの混合物並びにこれらの塩である。
【００１５】
好ましいサブグループは
Ｘが酸素原子を表わし、
R1が水素原子を表わし、
R2がカルボキシ基又はC1-2-アルコキシカルボニル基を表わし、
R3がフェニル基又はナフチル基；又はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル基、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基により一置換されたフェニル基を表わし、
R4がアミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基により置換されたピロリル基（そのC1-4-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-4-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基は一つ又は両方のアルキル部分中で２位からアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)アミノ基により置換されていてもよく、またそのピロリル環の窒素原子が必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、又は
３位又は４位で基R6により置換されたフェニル基を表わし、
R6がアミノカルボニル基、C1-4-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、C5-6-シクロアルキル-アミノ-カルボニル基、N-(C1-5-アルキル)-C5-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基（１個又は２個のアルキル部分が互いに独立にカルバモイル基、N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル基、ジ-N-(C1-3-アルキル)-カルバモイル基、C1-3-アルコキシカルボニル基により置換されており、又はその２位もしくは３位でアミノ基、(C1-3-アルキル)-アミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、(C1-4-アルコキシカルボニル)-アミノ基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-N-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ピペラジノ基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノ基、ピペラジニル基又はピペリジニル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基により置換されている）、
【００１６】
ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、ホモピペラジノカルボニル基又は2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-アゼピノ-カルボニル基
（これは２個の隣接未置換炭素原子を介してフェニル環に縮合されてもよく、又は
その４位でC1-3-アルキル基、C1-4-アルコキシカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、2-ヒドロキシ-エチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ基により置換されていてもよい）、又は
2,5-ジアザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-2-イル-カルボニル基（これはその５位でC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を表わし、かつ
R5が水素原子又はC1-3-アルキル基を表わし、
上記メチル基及びメトキシ基中の水素原子が１個、２個又は３個のフッ素原子により置換されていてもよく、
先に特定された基中に存在する２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及びアルコキシ部分がこれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基及びイソブチル基をまた含む、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体及びこれらの混合物並びにこれらの塩に関する。
【００１７】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Ｘが酸素原子を表わし、
R1及びR5が夫々水素原子を表わし、
R2がメトキシカルボニル基を表わし、
R3がフェニル基を表わし、かつ
R4が３位又は４位で基R6により一置換されているフェニル基を表わし、
R6がアミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、N-(C1-5-アルキル)-シクロヘキシルアミノカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-カルボニル基、
ピペリジノカルボニル基、4-ヒドロキシ-ピペリジノカルボニル基、4-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ〕-ピペリジノカルボニル基、4-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル〕-ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル基、N-(C1-4-アルコキシカルボニル)-ピペラジノカルボニル基、N-〔ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル〕-ピペラジノカルボニル基、N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジノカルボニル基、ホモピペラジノカルボニル基、N-(C1-3-アルキル)-ホモピペラジノカルボニル基、2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ〔d〕アゼピノ-カルボニル基又は5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-2-イル-カルボニル基、
C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN-(C1-5-アルキル)-C1-3-アルキルアミノカルボニル基（１個又は２個のアルキル部分がカルバモイル基により置換されており、又は２位もしくは３位でアミノ基、(C1-3-アルキル)-アミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基もしくはメトキシ基により置換されている）を表わす、化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体及びこれらの混合物並びにこれらの塩である。
下記の化合物が最も特に好ましい化合物の例として挙げられる。
【００１８】
(a) メチル 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(b) メチル 3-(Z)-[1-{4-[N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(c) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(d) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(e) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(f) メチル 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(g) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(h) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(i) メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(k) メチル 3-(Z)-{1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-フェニルアミノ]-1-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン-6-カルボキシレート、それらの互変異性体、それらの立体異性体又はこれらの生理学上許される塩。
【００１９】
上記例示化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体又はこれらの生理学上許される塩だけでなく、それらの製造方法が、WO 02/81445（その内容が参考として本明細書に含まれる）に記載されていた。
本発明の意味内で好ましい上記一般式Ｉの更なる化合物は下記の化合物である。
(l) (S)-3-(Z)-[1-{4-[(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン] -6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び(S)-4-(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル-カルボニル)-アニリンから調製した。
融点：265-266℃
C30H30N4O4
質量スペクトル：m/z=511〔M+H〕+
(m) 3-(Z)-[1-{5-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フラン-2-イル-アミノ}-1-フェニル-メチリデン] -6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
1-アセチル-3-(1-エトキシ-1-フェニルメチレン)-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン及び2-アミノ-5-〔(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル〕-フランから調製した。
Rf値：0.30（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール=9:1）
C27H28N4O5
質量スペクトル：m/z=489〔M+H〕+
それらの互変異性体、それらの立体異性体又はこれらの生理学上許される塩。
【００２０】
これらの化合物はWO 02/81445の化合物と同様にして、そこに記載された方法を使用して調製されてもよい。
これらの化合物の互変異性体、立体異性体又は生理学上許される塩がまた本発明の範囲内で意図されており、WO 02/81445（その内容が参考として本明細書に含まれる）に記載された方法を使用して得られてもよい。
特定の化合物の下記のリストは本発明の例示であり、その範囲の限定を構成しない。
(1)   メチル 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(2)   メチル 3-(Z)-[1-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(3)   メチル 3-(Z)-[1-{4-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(4)   メチル 3-(Z)-[1-{4-[N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(5)   メチル 3-(Z)-[1-{4-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-エチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(6)   メチル 3-(Z)-[1-{4-[(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(7)   メチル 3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(8)   メチル 3-(Z)-[1-{3-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(9)   メチル 3-(Z)-[1-{3-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(10)  メチル 3-(Z)-[1-{3-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
【００２１】
(11)  メチル 3-(Z)-[1-{3-[(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(12)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(13)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(14)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[N-シクロヘキシル-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(15)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[イソプロピル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(16)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[2,3,4,5-テトラヒドロ-1(H)-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(17)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(18)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(19)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(20)  メチル 3-(Z)-[1-(4-カルバモイル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
【００２２】
(21)  メチル 3-(Z)-[1-(4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(22)  メチル 3-(Z)-[1-(4-ジメチルカルバモイル]-フェニルアミノ)-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(23)  メチル 3-(Z)-[1-{3-[N-(カルバモイル-メチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(24)  メチル  3-(Z)-[1-{3-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(25)  メチル 3-(Z)-[1-{3-[(2-カルバモイル-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(26)  メチル 3-(Z)-[1-{3-[N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(27)  メチル 3-(Z)-[1-{1-メチル-2-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-ピロール-4-イル-アミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(28)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(29)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(30)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
【００２３】
(31)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(32)  メチル 3-(Z)-{1-[4-(5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル)-フェニルアミノ]-1-フェニル-メチリデン}-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(33)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-tert-ブチルオキシカルボニル-トランス-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(34)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(35)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(36)  メチル (R)-3-(Z)-[1-{4-[(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(37)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(38)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(39)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(40)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート -トリフルオロアセテート
【００２４】
(41)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[([1,4]ジアゼパン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート -トリフルオロアセテート
(42)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[N-(2-メチルアミノ)-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート 
(43)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(トランス-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート -トリフルオロアセテート
(44)  3-(Z)-[1-{4-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボン酸
(45)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(2-ジメチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(46)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(47)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(2-ジエチルアミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(48)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(49)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[N-(カルバモイル-メチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(50)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(2-カルバモイル-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
【００２５】
(51)  メチル 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(52)  メチル 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-メチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(53)  メチル 3-(Z)-[1-{3-[N-(2-アミノエチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(54)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(2-(tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート(55)  メチル 3-(Z)-[1-{5-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フラン-2-イル-アミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(56)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(2-アミノ-エチル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート   
(57)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ピペリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(58)  メチル 3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ピロリジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(59)  メチル (S)-3-(Z)-[1-{4-[(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-2-インドリノン-6-カルボキシレート
(60)  (S)-3-(Z)-[1-{4-[(3,4-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル]-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
(61)  3-(Z)-[1-{5-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-N-メチル-カルバモイル]-フラン-2-イル-アミノ}-1-フェニル-メチリデン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン
だけでなく、それらの互変異性体、それらの立体異性体又はこれらの生理学上許される塩。
【００２６】
こうして、一般式Ｉの化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体又はこれらの生理学上許される塩は
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、及び気腫における肺組織の線維症及び改造作用、
特発性肺線維症(IPF)、巨細胞間質性肺炎(GIP)、サルコドーシス、膵のう胞性線維症、呼吸困難症候群(ARDS)、肉芽腫症、けい肺、薬物誘発肺線維症（例えば、薬物、例えば、ブレオマイシン、ビス-クロロニトロソ尿素、シクロホスファミド、アミオダロン、プロカインアミド、ペニシラミン、金又はニトロフラントインにより誘発される）、けい肺、アスベスト肺、全身性硬皮症を含むが、これらに限定されない線維症成分による肺線維症及び肺疾患、
喘息における線維症及び改造作用、
慢性関節リウマチにおける線維症、
ウイルス誘発肝硬変、例えば、Ｃ型肝炎、
放射線誘発線維症、
血管形成後の再狭窄、
慢性腎炎、シクロスポリンを受ける患者の腎臓線維症及び高血圧のための腎臓線維症を含む腎臓障害、
硬皮症、サルコドーシス、全身性エリテマトーデスを含むが、これらに限定されない線維症成分による皮膚の疾患、
過度の瘢痕形成からなる群から選ばれた特定の線維症の疾患の予防又は治療に適している。
本発明の好ましい実施態様において、一般式Ｉの化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体又はこれらの生理学上許される塩は特発性肺線維症の予防又は治療に特に適している。
【実施例】
【００２７】
生物学的活性
下記の実験結果は本発明を説明し、その範囲の限定に相当しない。
略号
DEPC（ジエチルピロカーボネート）
dNTP（デオキシリボヌクレオチドトリホスフェート）
CT（増幅が設定閾値に達するサイクル）
DNA（デオキシリボ核酸）
cDNA（相補DNA）
RNA（リボ核酸）
mRNA（メッセンジャーRNA）
PCR（ポリメラーゼ連鎖反応）
実施例B1：
実施例B1の下記の実験において、例Ａは化合物メチル3-(Z)-〔1-{4-〔(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-カルボニル〕-フェニルアミノ}-1-フェニル-メチリデン〕-2-インドリノン-6-カルボキシレート（これは化合物のリストの化合物(12)及び化合物の好ましいリストの化合物(c)である）を表わす。
(A)ブレオマイシン誘発肺線維症後の肺形態に関する代表的な化合物の効果
物質及び方法
ブレオマイシンスルフェート（ブレオマイシンHEXALTM）を地方の薬局から購入した。
ブレオマイシン投与及び治療プロトコル
全ての実験を動物福祉に関するドイツガイドラインに従って行ない、動物を扱うことを公認されており、かつ担当当局により認可されている人により行なった。５分間の麻酔薬イソフルオランへの暴露後に、雄のウィスターラットにカテーテル（内径0.5mm、外径1.0mm）を使用して鼻通過によりブレオマイシンスルフェート（食塩水300μl中、体重1kg当り10U）又は食塩水単独（食塩水対照）を気管内注入した。翌日、ラットを0.1％のナトロソール中に懸濁された例Ａ（化合物(12)）又は食塩水で経口治療した。対照ラットに0.1％のナトロソール（ビヒクル対照）1mlを投与した。
合計30匹のラットを調べ、表１に示されるようにグループに分け、治療した。
【００２８】
表１
2008525371.tif 000005
【００２９】
ブレオマイシン点滴注入の21日後に、ラットをナルコレンTM（ペントバルビタールナトリウム、ロン・メリオイクス）の致死の腹腔内注射で殺した。次いで肺を除去し、乾燥ブロットし、半分を液体窒素中でスナップ凍結し、-80℃で貯蔵した。別の半分をその後のパラフィン包埋及び組織学のために４％のホルマリン中で固定した。
組織学
４％のホルマリン中に固定された肺組織をパラフィンに包埋し、マイクロトーム（ライカSM200R）を使用して５μｍの切片を切断し、ポリ-L-リシン被覆スライドの上に置いた。次いで切片をスライド上で乾燥させ（60℃、２時間）、次いで室温に冷却した。マッソンのトリクローム染色を使用してコラーゲン付着を評価した。
結果
図1Aはブレオマイシンに代えて食塩水及びビヒクルを気管内に受けた対照グループで得られた結果を示す。
ブレオマイシン及びビヒクルで気管内治療されたラットは図1Bに見られるように、ひどい肺線維症を発生した。肺胞が殆ど繊維芽細胞及び細胞外基質により置換され、正常な肺構造が殆ど消失されている。
50mg/kgの例Ａ（化合物(12)）によるブレオマイシン治療ラットの毎日の治療はこのモデルで肺線維症の一貫した、ほぼ完全な反転を示した。典型的な例を図1Cに示す。肺胞が無傷であり、繊維芽細胞浸潤又は細胞外基質付着が殆ど又は全く生じなかった。正常な肺構造が維持され、これが図1Cと図1Aの比較により証明される。
【００３０】
(B)ブレオマイシン誘発肺線維症後の線維症のマーカー遺伝子の発現に関する代表的な化合物の効果
mRNA抽出及びcDNAの合成
遺伝子発現の研究に指示された凍結された肺組織の一部を無菌メスブレードを使用して小片に切断した。次いで組織約100mgを2mlのエッペンドルフ管に入れ、トリゾール（インビトロゲン）1.5mlを添加した。次いで無菌炭化タングステンビード（キアゲン）をその管に添加し、管を８分間にわたって30.0Hzの周波数でレッシュMM300組織分断装置（キアゲン）に入れた。この時間後に、ビードを除去し、サンプルを12000rpmで10分間遠心分離して組織デブリを除去した。トリゾールとともに供給された製造業者のプロトコルの改良バージョンを使用してRNAを抽出した。簡単に言えば、クロロホルム0.3mlをその管に添加し、管を激しく振とうし、次いで室温で５分間インキュベートし、その後に管を12000rpmで４℃で15分間遠心分離した。次いで上の無色の水相を集め、イソプロパノール750μlに添加した。次いでこれを激しく振とうし、-80℃で一夜貯蔵した。次いでサンプルを室温で15分間インキュベートし、その後にそれらを12000rpmで４℃で40分間遠心分離した。次いで上澄みを除去し、70％のエタノール500μlを添加してペレットを洗浄し、次いでサンプルを12000rpmmで４℃で10分間遠心分離し、この洗浄工程を２回繰り返し、その後にペレットを10-15分間にわたって乾燥させた。最後にペレットをRNaseを含まない水20μl中で再度懸濁させ、-80℃で貯蔵した。次いで分光光度計を使用して夫々のサンプルの濃度を測定した。
【００３１】
スーパースクリプトTMIII（インビトロゲン、パイスレイ、UK）RT-第一ストランド合成キットを使用して、製造業者のプロトコルの改良バージョンを使用して夫々のmRNAサンプル２μgを逆転写した。簡単に言えば、RNA２μg、ランダムヘキサマープライマー（50ng/μl）１μl、dNTPミックス（10mM）１μlの混合物をDEPC処理水で10μlに補給し、65℃で５分間インキュベートし、その後にそれを氷の上に５分間置いた。これの後に、夫々の反応液に、RT緩衝液(10X)２μl、MgCl2（25mM）４μl、DTT（0.1M）２μl、RNaseOUTTM（40U/μl）１μl及びスーパースクリプトTMIII酵素（200U/μl）１μlを添加し、その混合物を下記の条件下で熱サイクラー（アプライド・バイオシステムズ）に入れた：25℃で10分間、50℃で50分間そして85℃で５分間。その後にRNaseH１μlを添加し、37℃で20分間インキュベートした。そのRT反応がmRNAの全てをcDNAに完全に転写し、100ng/μlの濃度であるという仮定を使用して合成したcDNAを5ng/μlに希釈した。
実時間PCRを使用する遺伝子発現の研究
アプライド・バイオシステムズ7700配列検出システムを使用して、遺伝子発現をサンプルの夫々で調べた。18S内因性対照のためのプライマーを既に開発されたアッセイ試薬キットとして購入し、一方、プライマーエクスプレスTM（アプライド・バイオシステムズ）を使用してプロ-コラーゲンＩ及びフィブロネクチンのためのプライマー及びプローブ（下記の表２を参照のこと）を設計し、夫々のセット中のプライマー又はプローブの少なくとも一つがイントロン／エキソン結合と重なることを確実にし、こうしてcDNAサンプル中の汚染ゲノムDNAを増幅する可能性を排除した。購入したPDARがまたcDNAのみを増幅した。
【００３２】
表２
2008525371.tif 000006
【００３３】
反応当り25ng（５μl）のcDNAを使用して、25μl反応で、実時間PCRを行なった。定量的PCRコアーキットを購入し（ユーロゲンテック）、マスター-ミックスを100の反応について以下のように補給した：10X反応緩衝液500μl、MgCl2（50mM）500μl、dNTPミックス溶液（5mM）200μl、ホット・ゴールドスター酵素25μl、18S PDAR 75μl、フォワードプライマー22.5μl、リバースプライマー22.5μl、プローブ15μl及びDEPC処理水640μl。次いでこのマスター-ミックス20μlを標的cDNA25ng（５μl）に添加した。夫々の分析を3回反復で行なった。
遺伝子発現を定量するために、標準曲線を夫々のプライマー組についてつくり、夫々のプレートに含めた。標準物を研究下の全てのcDNAのミックスに補給した。cDNAのこのミックスを10倍、20倍、50倍、100倍、100倍に連続希釈した。標準曲線を希釈係数のLOG10に対して得られたCT（増幅が設定閾値に達するサイクル）からつくった。曲線を標的遺伝子及び18S rRNA内因性対照について描いた。次いで標準曲線を使用してサンプルの夫々についての両方の標的に関するCT値を希釈倍数に変換し、標的遺伝子値を18S遺伝子値に標準化した。
統計
グラフパッド・プリズムV4.02ソフトウェアを使用して全ての統計分析を行なった。非パラメトリックT-検定（マン-ウィットニイＵ検定）を使用して比較を行ない、有意な値をp=0.05であると考えた。
結果
結果を図２（プロコラーゲンＩ）及び図３（フィブロネクチン）に示す。夫々のデータ点は単一ラットの肺から分離されたRNAを表わす。
ブレオマイシンの気管内投与及びその後のビヒクルのみによる治療は図1Bに見られた組織学上明らかな肺線維症と合致する、図２及び図３に見られるような、肺中のプロコラーゲンＩ及びフィブロネクチン遺伝子発現の大きな増大を示した。
50mg/kgの例Ａ（化合物(12)）によるブレオマイシン治療ラットの毎日の治療は、図２及び図３に見られるように、このモデルで線維症のマーカー遺伝子の発現の有意な（p<0.0001）抑制を示した。
こうして、この実験は線維症のマーカーの発現、ひいては細胞外基質の付着が、例Ａ（化合物(12)）による治療により著しく減少し得ることを実証する。
こうして、線維症のマーカーの発現、ひいては細胞外基質の付着が、本発明の化合物による治療により著しく減少し得る。
それらの生物学的性質の理由により、本発明の化合物は単一療法又はその他の薬理学的活性化合物と連係して使用し得る。このような薬理学的活性化合物は、例えば、線維症の治療にまた薬理学的に活性である化合物であってもよい。このような薬理学的活性化合物はまた分泌物溶解(secretolytic)活性、気管支溶解(broncholytic)活性及び／又は坑炎症活性を有する物質であってもよい。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様において、このような薬理学的活性化合物は坑コリン作用薬、ベータ-2ミメチックス、ステロイド、PDE-IVインヒビター、p38 MAPキナーゼインヒビター、NK1アンタゴニスト、LTD4アンタゴニスト、EGFRインヒビター及びエンドセリンアンタゴニストからなる群から選ばれることが好ましい。
坑コリン作用薬はチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩及びトロスピウム塩からなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。
ベータ-2ミメチックスは、例えば、米国特許第4,460,581号（これは参考として本明細書に含まれる）に開示されたベータ-2ミメチックスから選ばれることが好ましいかもしれない。
PDE-IVインヒビターはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、CP-325,366、BY343、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン、(-)p-〔(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ〔s〕〔1,6〕ナフチリジン-6-イル〕-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-〔(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル〕-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-〔N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド〕ベンジル)-2-ピロリドン、シス〔4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸〕、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス〔4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール〕、(R)-(+)-エチル〔4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン〕アセテート、(S)-(-)-エチル〔4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン〕アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ〔3,4-c〕-1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ〔3,4-c〕-1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジンからなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。これらの化合物は入手したまま、それらのラセミ体、鏡像体もしくはジアステレオマーの形態、又はこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、或いはそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用されてもよい。
【００３５】
ステロイドはプレドニソロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、RPR-106541、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクルソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、６α,9α-ジフルオロ-17α-〔(2-フラニルカルボニル)オキシ〕-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸(S)-フルオロメチルエステル、及び６α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルからなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。これらの化合物は入手したまま、それらのラセミ体、鏡像体もしくはジアステレオマーの形態、又はこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、或いはそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用されてもよい。
【００３６】
p38 MAPキナーゼインヒビターは、例えば、米国特許第5,716,972号、同第5,686,455号、同第5,656,644号、同第5,593,992号、同第5,593,991号、同第5,663,334号、同第5,670,527号、同第5,559,137号、同第5,658,903号、同第5,739,143号、同第5,756,499号、同第6,277,989号、同第6,340,685号、及び同第5,716,955号並びにPCT出願WO 92/12154、WO 94/19350、WO 95/09853、WO 95/09851、WO 95/09847、WO 95/09852、WO 97/25048、、WO 97/25047、WO 97/33883、WO 97/35856、WO 97/35855、WO 97/36587、WO 97/47618、WO 97/16442、WO 97/16441、WO 97/12876、WO 98/25619、WO 98/06715、WO 98/07425、WO 98/28292、WO 98/56377、WO 98/07966、WO 98/56377、WO 98/22109、WO 98/24782、WO 98/24780、WO 98/22457、WO 98/52558、WO 98/52559、WO 98/52941、WO 98/52937、WO 98/52940、WO 98/56788、WO 98/27098、WO 98/47892、WO 98/47899、WO 98/50356、WO 98/32733、WO 99/58523、WO 99/01452、WO 99/01131、WO 99/01130、WO 99/01136、WO 99/17776、WO 99/32121、WO 99/58502、WO 99/58523、WO 99/57101、WO 99/61426、WO 99/59960、WO 99/59959、WO 99/00357、WO 99/03837、WO 99/01441、WO 99/01449、WO 99/03484、WO 99/15164、WO 99/32110、WO 99/32111、WO 99/32463、WO 99/64400、WO 99/43680、WO 99/17204、WO 99/25717、WO 99/50238、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/26209、WO 00/18738、WO 00/17175、WO 00/20402、WO 00/01688、WO 00/07980、WO 00/07991、WO 00/06563、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/31072、WO 00/31063、WO 00/23072、WO 00/31065、WO 00/35911、WO 00/39116、WO 00/43384、WO 00/41698、WO 00/69848、WO 00/26209、WO 00/63204、WO 00/07985、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 00/55152、WO 00/55139、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 00/55120、WO 00/55153、WO 00/56738、WO 01/21591、WO 01/29041、WO 01/29042、WO 01/62731、WO 01/05744、WO 01/05745、WO 01/05746、WO 01/05749、WO 01/05751、WO 01/27315、WO 01/42189、WO 01/00208、WO 01/42241、WO 01/34605、WO 01/47897、WO 01/64676、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/36403、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 01/27089、DE 19842833、並びに特開2000-86657（これらの開示が全て参考として本明細書にそのまま含まれる）に開示されているp38キナーゼインヒビターからなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。米国特許第6,277,989号、同第6,340,685号、WO 00/12074、WO 00/12497、WO 00/59904、WO 00/71535、WO 01/64676、WO 99/61426、WO 00/10563、WO 00/25791、WO 01/37837、WO 01/38312、WO 01/38313、WO 01/38314、WO 01/47921、WO 99/61437、WO 99/61440、WO 00/17175、WO 00/17204、WO 00/36096、WO 98/27098、WO 99/00357、WO 99/58502、WO 99/64400、WO 99/01131、WO 00/43384、WO 00/55152、WO 00/55139、及びWO 01/36403に開示されたこれらのp38インヒビターが本発明の組み合わせに特に重要である。好ましい実施態様において、p38キナーゼインヒビターはWO 99/01131に開示されたような下記の式(I)の化合物又はこれらの医薬上許される塩から選ばれる。
【００３７】
【化３】
2008525371.tif 000007
式中、
R1は4-ピリジル環、ピリミジニル環、4-ピリダジニル環、1,2,4-トリアジン-5-イル環、キノリル環、イソキノリニル環、又はキナゾリン-4-イル環（その環はY-Raで置換されており、必要によりC1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、CH2OR12、アミノ、モノ及びジ-C1-6アルキル置換アミノ、N-複素環（その環は５〜７員を有し、必要により酸素、硫黄又はNR15から選ばれた付加的なヘテロ原子を含んでもよい）から選ばれた付加的な独立の置換基で置換されていてもよい）、N(R10)C(O)Rb又はNHRaであり、
Ｙは酸素又は硫黄であり、
R4はフェニル、ナフト-1-イルもしくはナフチル、又はヘテロアリール〔これは必要により１個又は２個の置換基（これらの夫々が独立に選ばれ、これは、4-フェニル置換基、4-ナフト-1-イル置換基、5-ナフト-2-イル置換基又は6-ナフト-2-イル置換基について、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16、又は(CR10R20)vNR10R20であり、またこれは、置換のその他の位置について、ハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m''COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ置換C1-4アルキル、C1-4アルキル、(CR10R20)m''R10C(Z)R3、NR10S(O)m'R8、NR10S(O)m'NR7R17、ZC(Z)R3又は(CR10R20)m''NR13R14である）により置換されていてもよい〕であり、
【００３８】
Ｚは酸素又は硫黄であり、
ｎは１〜10の値を有する整数であり、
ｍは０、又は整数１もしくは２であり、
m'は１又は２の値を有する整数であり、
m''は０、又は１〜５の値を有する整数であり、
ｖは０、又は１〜２の値を有する整数であり、
R2は-C(H) (A) (R22)であり、
Ａは必要により置換されていてもよいアリール、複素環、もしくはヘテロアリール環であり、又はＡは置換C1-10アルキルであり、
R22は必要により置換されていてもよいC1-10アルキルであり、
Raはアリール、アリールC1-6アルキル、複素環、複素環C1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-6アルキルであり、これらの部分の夫々が必要により置換されていてもよく、
Rbは水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、複素環、又は複素環C1-4アルキルであり、これらの部分の夫々が必要により置換されていてもよく、
R3は複素環、複素環C1-10アルキル又はR8であり、
R5は水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル又はNR7R17であり（SNR7R17である部分SR5及びSOHである部分SOR5を除く）、
R6は水素、医薬上許されるカチオン、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-4アルキル、複素環、アリール、又はC1-10アルカノイルであり、
R7及びR17は夫々独立に水素もしくはC1-4アルキルから選ばれ、又はR7及びR17はそれらが結合されている窒素と一緒になって５〜７員の複素環（その環は必要により酸素、硫黄又はNR15から選ばれた付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、
R8はC1-10アルキル、ハロ置換C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14であり、そのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは必要により置換されていてもよく、
R9は水素、C(Z)R11又は必要により置換されていてもよいC1-10アルキル、S(O)2R18、必要により置換されていてもよいアリール又は必要により置換されていてもよいアリールC1-4アルキルであり、
R10及びR20は夫々独立に水素又はC1-4アルキルから選ばれ、
【００３９】
R11は水素、C1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、複素環、複素環C1-10アルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキルであり、これらの部分は必要により置換されていてもよく、
R12は水素又はR16であり、
R13及びR14は夫々独立に水素又は必要により置換されていてもよいC1-4アルキル、必要により置換されていてもよいアリールもしくは必要により置換されていてもよいアリールC1-4アルキルから選ばれ、又はそれらが結合されている窒素と一緒になって５〜７員の複素環（その環は必要により酸素、硫黄又はNR9から選ばれた付加的なヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、
R15はR10又はC(Z)-C1-4アルキルであり、
R16はC1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルであり、
R18はC1-10アルキル、C3-7シクロアルキル、複素環、アリール、アリールC1-10アルキル、複素環、複素環-C1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1-10アルキルである。
NK1アンタゴニストはN-〔2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル〕-2-{4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド(BIIF1149)、CP-122721、FK-888、NKP608C、NKP608A、CGP60829、SR48968（サレデュタント）、SR140333（ノルピタンチウムベシレート／クロリド）、LY303870（ラネピタント）、MEN-11420（ネパデュタント）、SB223412、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK333A、SR-144190、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、ニューロノルム、YM-35375、DA-5018、アプレピタント(MK-869)、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-I、CJ-11974、TAK-637、GR205171及び一般式(VIII)
【００４０】
【化４】
2008525371.tif 000008
のアリールグリシンアミド誘導体（必要により鏡像体、鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい）からなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。
式中、
R1及びR2はそれらが結合されているＮ原子と一緒になって式
【００４１】
【化５】
2008525371.tif 000009
の環を形成し、
ｒ及びｓは独立に数２又は３を表わし、
R6はＨ、C1-C5-アルキル、C3-C5-アルケニル、プロピニル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、メトキシ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキル、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、モノフルオロ〜ペンタフルオロ(C1-C2)アルキル、N-メチルピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを表わし、
R7は(a)〜(d)に特定された基のいずれかを表わし、
(a)ヒドロキシ
(b)4-ピペリジノピペリジル、
(c)
【００４２】
【化６】
2008525371.tif 000010
（式中、R16及びR17は独立にＨ、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2-C4)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C2-C4)アルキル、フェニル(C1-C4)アルキル又はジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキルを表わす）、かつ
R8はＨを表わす。
前記式(VIII)の化合物がWO 96/32386、WO 97/32865及びWO 02/32865に記載されている。これらの国際特許出願の開示が参考として本明細書にそのまま含まれる。
LTD4アンタゴニストはモンテルカスト、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-アセテート、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ〔3,2-b〕ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン-アセテート、プランルカスト、ザフィルルカスト、〔2-〔〔2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル〕オキシメチル〕フェニル〕アセテート、MCC-847（ZD-3523）、MN-001、MEN-91507（LM-1507）、VUF-5078、VUF-K-8707及びL-733321からなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。これらの化合物は入手したまま、それらのラセミ体、鏡像体もしくはジアステレオマーの形態、又はこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、或いはそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用されてもよい。
EGFRインヒビターは4-〔(3-クロロ-4-フルオルフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオルフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオルフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ〕-キナゾリン、
【００４３】
4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
【００４４】
4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン、3-シアノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{〔3-クロロ-4-(3-フルオル-ベンジルオキシ)-フェニル〕アミノ}-6-(5-{〔(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ〕メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-({4-〔N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-〔（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-7-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-6-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{2-〔4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００４５】
4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(メトキシメチル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔（モルホリン-4-イル）カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔（モルホリン-4-イル）スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(ピペリジン-1-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔（テトラヒドロピラン-4-イル）カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔（モルホリン-4-イル）カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００４６】
4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔（モルホリン-4-イル）スルホニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔（ピペリジン-1-イル）カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{シス-4-〔(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
【００４７】
4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{シス-4-〔N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔（モルホリン-4-イル）カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(2-メトキシエチル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【００４８】
4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-{N-〔（モルホリン-4-イル）カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-〔(3-クロロ-4-フルオル-フェニル)アミノ〕-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF及びMab ICR-62からなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。これらの化合物は入手したまま、それらのラセミ体、鏡像体もしくはジアステレオマーの形態、又はこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、或いはそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用されてもよい。これらの化合物が従来技術、例えば、WO 96/30347、WO 97/02266、WO 99/35146、WO 00/31048、WO 00/78735、WO 01/34574、WO 01/61816、WO 01/77104、WO 02/18351、WO 02/18372、WO 02/18373、WO 02/18376、WO 02/50043、WO 03/082290、Cancer Research 2004, 64:11 (3958-3965)、Am J Health-Syst Pharm 2000, 57(15), 2063-2076、Clinical Therapeutics 1999, 21(2), 309-318、WO 98/50433、及びWO 95/20045に開示されている。
【００４９】
エンドセリン-アンタゴニストはテゾセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シクスタセンタン、T-0201、BMS-193884、K-8794、PD-156123、PD-156707、PD-160874、PD-180988、S-0139及びZD-1611からなる群から選ばれることが好ましいかもしれない。本発明の範囲内のエンドセリン-アンタゴニストについてのあらゆる言及はその塩、好ましくは薬理学上許される酸付加塩、又はエンドセリン-アンタゴニストから生成し得る誘導体についての言及を含む。
これらの組み合わせは同時又は逐次に投与されてもよい。
医薬上の使用について、本発明の化合物は体重1kg当り0.0001-100mgの用量で温血脊椎動物、特にヒトに使用されることが好ましい。
これらの化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路もしくは鼻内経路、吸入、又は経皮、或いは経口によりそれら自体で投与されてもよく、又はその他の活性物質と連係して投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。
投与のために、それらは通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、注射溶液、アンプル、懸濁液、溶液、スプレー又は座薬中で一種以上の通常の不活性固体、半固体又は液体担体、例えば、澱粉、異なる型のセルロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、リン酸カルシウム、硬質脂肪、脂肪アルコール、グリセロール、中間鎖トリグリセリド及び関連エステル、ポリエチレングリコール、精製特殊油、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及び／又は機能性賦形剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウム澱粉グリコレート、二酸化ケイ素、ポリソルベート、ポロキサマー、ゲルシアー、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、又はこれらの好適な混合物で製剤化される。
下記の製剤の実施例が本発明を説明し、その範囲の限定に相当しない。
【００５０】
実施例F1：活性物質75mgを含む被覆錠剤
組成
１個の錠剤コアーは下記の成分を含む。
活性物質                                  75.0mg
リン酸カルシウム                         131.0mg
ポリビニルピロリドン                      10.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      10.0mg
二酸化ケイ素                               2.5mg
ステアリン酸マグネシウム                   1.5mg
230.0mg
調製（直接圧縮）
活性物質を全成分と混合し、篩分け、錠剤製造機中で圧縮して所望の形状の錠剤を形成する。
コアーの重量：          230mg
コアーの外観：          9mm、２凸形
こうして製造した錠剤コアーを実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆する。
被覆錠剤の重量：      240mg
【００５１】
実施例F2：活性物質100mgを含む錠剤
組成
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質                              100.0mg
ラクトース                             80.0mg
トウモロコシ澱粉                       34.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                2.0mg
220.0mg
調製（湿式造粒）
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩分け（2.0mmのメッシュサイズ）、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥させた後、それを再度篩分け（1.5mmのメッシュサイズ）、滑剤を添加する。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
錠剤の外観：10mm、平らな表面仕上げ
面取り端部及び一面上の破断ノッチを有する。
【００５２】
実施例F3：活性物質150mgを含む錠剤
組成
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質                                150.0mg
ラクトース                               85.0mg
微結晶性セルロース                       40.0mg
ポリビニルピロリドン                     10.0mg
二酸化ケイ素                             10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                  5.0mg
300.0mg
調製（乾式造粒）
ラクトース、ポリビニルピロリドン、及び微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムの一部と混合された活性物質を、例えば、ロールコンパクターで圧縮する。リボンを0.8mmのメッシュサイズを有する篩により微細な顆粒に分解する。続いて0.5mmのメッシュサイズを有する篩により篩分け、残りの成分とブレンドした後、錠剤を混合物から圧縮する。
錠剤の重量：300mg
錠剤の外観：10mm、平ら
【００５３】
実施例F4：活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
組成
１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性物質                              150.0mg
ラクトース                             85.0mg
微結晶性セルロース                     40.0mg
ポリビニルピロリドン                   10.0mg
二酸化ケイ素                           10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                5.0mg
300.0mg
調製
ラクトース、ポリビニルピロリドン、及び微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムの一部と混合された活性物質を、例えば、ロールコンパクターで圧縮する。リボンを0.8mmのメッシュサイズを有する篩により微細な顆粒に分解する。続いて0.5mmのメッシュサイズを有する篩により篩分け、残りの成分とブレンドした後、完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填：  約300mg
カプセルシェル：サイズ１硬質ゼラチンカプセル
【００５４】
実施例F5：活性物質150mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む。
活性物質                             150.0mg
ポリエチレングリコール1500           800.0mg
ポリエチレングリコール6000           850.0mg
ポリオキシル40水添ヒマシ油           200.0mg
2,000.0mg
調製
座薬塊を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷却金型に注入する。
実施例F6：活性物質50mgを含む懸濁液
懸濁液100mlは下記の成分を含む。
活性物質                              1.00g
カルボキシメチルセルロースナトリウム  0.10g
メチルp-ヒドロキシベンゾエート        0.05g
プロピルp-ヒドロキシベンゾエート      0.01g
グルコース                           10.00g
グリセロール                          5.00g
70％ソルビトール溶液                 20.00g
矯味矯臭薬                            0.30g
蒸留水                              100ml添加
蒸留水を70℃に加熱する。メチルp-ヒドロキシベンゾエート及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエートと一緒にグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩を撹拌しながらその中に溶解する。その溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を添加し、撹拌しながらその中に均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び矯味矯臭薬を添加し、溶解した後、懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除く。
こうして、懸濁液5mlは活性物質50mgを含む。
【００５５】
実施例F7：活性物質10mgを含むアンプル
組成
活性物質                              10.0mg
0.01N塩酸                            充分な量
２回蒸留水                             2.0ml添加
調製
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
実施例F8：活性物質50mgを含むアンプル
組成
活性物質                              50.0mg
0.01N塩酸                            充分な量
２回蒸留水                            10.0ml添加
調製
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。
実施例F9：活性物質50mgを含む粉末吸入のためのカプセル
１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性物質                    5.0mg
吸入のためのラクトース     15.0mg
20.0mg
調製
活性物質を吸入のためのラクトースと混合する。その混合物をカプセル製造機中でカプセルに詰める（空のカプセルの重量約50mg）。
カプセルの重量：70.0mg
カプセルのサイズ＝サイズ３
【００５６】
実施例F10：活性物質2.5mgを含む手保持ネブライザー用の吸入のための溶液
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質                    2.500mg
塩化ベンザルコニウム        0.001mg
1N塩酸                    充分な量
エタノール／水(50/50)      15.000mg添加
調製
活性物質及び塩化ベンザルコニウムをエタノール／水(50/50)に溶解する。その溶液のpHを1N塩酸で調節する。得られる溶液を濾過し、手保持ネブライザー用の好適な容器（カートリッジ）に移す。
容器の内容物：4.5g
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】実施例B1の実験(A)で得られた結果を示す。
【図２】実施例B1の実験(B)の統計分析の結果（プロコラーゲンＩに関する）を示す。
【図３】実施例B1の実験(B)の統計分析の結果（フィブロネクチンに関する）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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