(57)【要約】  本発明は、グルココルチコイドエステルと酸を含有する非水性の製薬学的製剤および前記製剤に入っているグルココルチコイドエステルを酸で安定化させることに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のグルココルチコイドと少なくとも１種の酸を含んで成る非水性流体の製薬学的製剤。
【請求項２】
酸が０．０１から１０％の範囲の濃度で用いられている請求項１記載の製剤。
【請求項３】
用いられている酸が蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ソルビン酸、クエン酸、オキサロ酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、乳酸またはアスコルビン酸である先行する請求項記載の方法。
【請求項４】
ソルビン酸、ステアリン酸またはプロピオン酸が酸として用いられている請求項３記載の製剤。
【請求項５】
ソルビン酸が酸として用いられている請求項４記載の製剤。
【請求項６】
プロトン性の溶媒も分散剤も含有しない先行する請求項のいずれか記載の製剤。
【請求項７】
グルココルチコイドエステルがＣ１７またはＣ２１の所がエステル化されている先行する請求項のいずれか記載の製剤。
【請求項８】
酢酸デキサメタゾンまたは吉草酸ベタメタゾンがグルココルチコイドエステルとして用いられている先行する請求項のいずれか記載の製剤。
【請求項９】
先行する請求項のいずれか記載の製剤の使用であって、局所使用用薬剤を製造するための使用。
【請求項１０】
先行する請求項のいずれか記載の製剤の使用であって、獣医用薬剤で用いるための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイドエステルと酸を含んで成る非水性製薬学的製剤および前記製剤中のグルココルチコイドエステルの酸による安定化に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイドは合成で製造可能であることから、それらはヒトおよび獣医用医薬で炎症性疾患を治療する目的で用いられている。しかしながら、長期全身投与すると血中コルチコイド濃度が高くなることが理由でしばしば満月様顔貌、ステロイド座瘡、中心性肥満（ｃｅｎｔｒａｌ  ｏｂｅｓｉｔｙ）、多血症、皮膚線条（ｓｔｒｉａｅ  ｒｕｂｒａｅ）、本態性高血圧（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、活力の一般的欠乏、内分泌性精神症候群、骨粗鬆症、糖尿病、性的不能、過少月経から無月経、多毛症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｃｈｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ）を伴ういわゆるクッシング症候群が発症する。加うるに、感染および潜伏感染突発の危険性が増し、胃潰瘍が活性化する可能性がありかつ創傷治癒が遅れる。異化効果が理由で筋肉、皮膚および脂肪組織の萎縮が起こる可能性がある。血栓症の危険性が増す。
【０００３】
全身がグルココルチコイドにさらされる度合を低くする目的で、有効成分を局所的投与で疾患部位に直接持ち込む試みが成された。そのようなケースで全身的に利用される量は、投与された投薬量の約１−１０％のみである。被覆炎症の治療は一般にグルココルチコイドが溶解または分散している半固体（軟膏、クリーム、ゲル）または液状の製薬学的形態物（懸濁液、乳液、溶液）を局所的に投与することで行われる。
【０００４】
グルココルチコイドに加えて、また、グルココルチコイドエステルも公知である。
【０００５】
Ｃ１７および／またはＣ２１の所に位置するヒドロキシル基にエステル化を受けさせるとグルココルチコイドの効力が高まる。親油性がより高くなると細胞への侵入がより良好になる。それと同時に、被覆内の蓄積が改善される。このように、例えばヒドロコルチゾンは弱グルココルチコイドの１つである一方、１７−酪酸ヒドロコルチゾンは強グルココルチコイドの１つである。グルココルチコイドであるデキサメタゾン、即ち２１−酢酸デキサメタゾンおよびベタメタゾン、即ち１７−吉草酸ベタメタゾンを用いても同様な効果を期待することができる。
【０００６】
しかしながら、グルココルチコイドエステルは多少とも加水分解に敏感であり、相当して、エステル化されていなくて活性が低いコルチコイドに変化する。そのような加水分解は、その性質から、特に、上述した局所用製薬学的形態物が水性製剤の時に起こる。しかしながら、製剤を無水にしたとしても加水分解を完全に排除するのは不可能である、と言うのは、水分を周囲から取り込むからである。水蒸気を透過しない包装材の使用はしばしば美的または経済的考慮から実用的でない。
【０００７】
しかしながら、ｐＨを若干酸性範囲に調整することでコルチコイドエステルを安定にすることは可能である。より強い酸性ｐＨ範囲および中性−塩基性ｐＨ範囲にした時に比べて加水分解の度合が低下する（非特許文献１、２）。
【０００８】
また、有機酸を添加することでコルチコイドエステル含有粉末混合物に安定化を受けさせることも行われた（特許文献１、２）。その記述された粉末製剤にはさらなる賦形剤（例えばセルロースエーテル）によって持ち込まれた水がかなりの量で入っている。加うるに、それを取り巻く空気の湿気からさらなる水の取り込みが起こる可能性もある。このように、結果として粉末粒子に接着する水層が示すｐＨが酸の添加でシフトし、このようにして、コルチコイドエステルが安定になると推理すべきである。
【０００９】
しかしながら、有機もしくは無機酸を添加してｐＨをシフトさせると、その性質から、それが可能なのは上述した水性製剤または水含有製剤の場合のみである。ここに、驚くべきことに、酸を非水性溶解用もしくは分散用媒体に添加すると前記酸が前記溶解もしくは分散用媒体中で解離し得なくてもグルココルチコイドエステルが加水分解に対して同様に安定になり得ることを見いだした。
【特許文献１】Ｔｅｉｊｉｎ  Ｌｔｄ．、Ｐｏｗｄｅｒｙ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｓｔｅｒｉｏｄａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ、ＪＰ６００２８９２３
【特許文献２】Ｔｅｉｊｉｎ  Ｌｔｄ．、Ｐｏｗｄｅｒ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ｆｏｒ  ｎａｓａｌ  ｍｕｃｏｕｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ＪＰ６００３２７１４
【非特許文献１】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＢＤ他、Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｓｔａｂｌｅ，ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｐｒｏｄｕｒｇｓ  Ｉ：ａ  ｐｙｓｉｃａｌ−ｏｒｇａｎｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ２１−３ｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７４（４）、３６５−３７４、１９８５
【非特許文献２】Ｇｏｎｚａｌｏ−Ｌｕｍｂｒｅｒａｓ  Ｒ他、Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ａｌｃｏｈｏｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ａ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｓｃｉ．３５（９）、４３９−４４５、１９９７
【発明の開示】
【００１０】
従って、本発明は、少なくとも１種のグルココルチコイドと少なくとも１種の酸を含んで成る非水性流体の製薬学的製剤に関する。
【００１１】
グルココルチコイドエステルは、一般に、グルココルチコイドと有機酸、例えばカルボン酸または炭酸化合物などのエステルである。好適にはコルチコイドのＣ１７またはＣ２１の所のヒドロキシル基がエステル化されているが、また、両方のヒドロキシル基がエステル化されていることもあり得る。前記エステルの酸成分は、例えば炭素原子数が１０以下、好適には８以下、特に好適には６以下の飽和脂肪族カルボン酸に由来する。挙げることができるそのようなエステルの例は、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、ヘキサン酸エステル、ピバル酸エステルである。アセポネートは混合プロピオン酸−酢酸ジエステルを指し、そしてブテプレートは混合酪酸−酢酸ジエステルを指す。適切なさらなるエステルは、複素環置換カルボン酸に由来するエステル、例えばフロ酸エステルなどである。炭素原子数が好適には１から６のアルコキシカルボニル基（挙げることができる例はエトキシカルボニル基である）を導入する結果としてもたらされる混合炭酸エステルも同様に適切である。
【００１２】
グルココルチコイドエステルの例は、プロピオン酸アクロメタゾン、ジプロピオン酸ベ
タメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、ヘキサン酸クロコルトロン、ピバル酸クロコルトロン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ピバル酸フルメタゾン、ヘキサン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドイデン、プロピオン酸フルチカゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、メチルプレドニソロンアセポネート、フロ酸モメタゾン、プレドニカルベートおよび酢酸プレドニゾロンである。
【００１３】
ここで、流体製剤は、液状の製剤、例えば溶液、懸濁液、乳液などを意味することを意図し、これは、また、粘度がより高い場合には半固体粘ちょう度を示す可能性もある（例えば軟膏、クリーム、ゲルなど）。
【００１４】
本非水性製剤は有機溶媒もしくは分散剤の基材を含有して成る。非水性製剤は、本発明の意味で、また、水も１％（質量／体積（Ｍ／Ｖ））以下、好適には０．５％（質量／体積）以下の量で含有する可能性もある（例えば、出発材料自身が水を少量含有する場合には）［「％（質量／体積）」は、完成製剤１００ｍｌ当たりの関係物質の質量（グラム）を意味する］。
【００１５】
本発明の製剤はプロトン性もしくは非プロトンの溶媒もしくは分散剤または両方の種類の混合物を含んで成り得る。
【００１６】
挙げることができるプロトン性の溶媒もしくは分散剤は下記である：
一価もしくは多価アルコール：一価アルコールの例はプロパノール、イソプロパノール、エタノール、ブタノール、イソブタノール、２−ヘキシルデカノール、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびオクタノールである。多価アルコールの例はグリセロール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールである。
【００１７】
本発明の製剤は、好適には、非プロトン性の溶媒もしくは分散剤を含有して成る。特に下記を挙げることができる：
アルカン、例えばヘキサン、パラフィンおよびジオクチルシクロヘキサンなど、
ケトン、例えばアセトン、エチルメチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなど、
アミド、例えば２−ピロリドンおよびＮ−メチルピロリドンなど、
モノ−、ジ−およびトリグリセリド（脂肪酸とグリセロールのエステル）、例えばココカプリレート／カプレート、モノリノール酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、リシノール酸グリセリル、中鎖トリグリセリド、綿実油、落花生油、アーモンド油、ゴマ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、菜種油、グリセロールモノステアレート、グリセロールジステアレートおよび大豆油など、
脂肪酸と一価アルコールのエステル、例えばミリスチン酸２−オクチルドデシル、エチルヘキサン酸セテアリル、デシルココエート、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、パルミチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸オクチルおよびエルカ酸オレイルなど、
脂肪酸とプロピレングリコールのエステル、例えばプロピレングリコールカプリレート／カプレート、プロピレングリコールジペラルゴネート、プロピレングリコールラウレートおよびプロピレングリコールモノカプリレートなど、
他の脂肪酸エステル、例えばアジピン酸ジブチル、ジカプリリルカーボネート、ジエチルヘキシルカーボネートなど、
環式カーボネート、例えばプロピレンカーボネートなど、
アルコキシル化アルコール（ポリエチレングリコールとアルコールのエーテル）、例えば
ラウレス、セテス、セテアレス、ステアレス、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジプロピレングリコールモノメチルエーテルなど、
他のエーテル、例えばジカプリリルエーテルおよびオクチルドデカノールなど、
シリコーンオイル、例えばジメチコーンおよびセチルジメチコーンなど。
【００１８】
特に好適な本発明の製剤は、プロトン性の溶媒も分散剤も用いていない製剤である。当該酸を前記溶媒に溶解または懸濁させてもよい。そのような酸を好適には溶媒に溶解させる。
【００１９】
適切な酸は有機もしくは無機酸である。
【００２０】
無機酸の例は、塩酸、硫酸、亜硫酸および燐酸である。
【００２１】
有機酸の例は、炭素原子数が１８以下の飽和脂肪族モノカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸など、炭素原子数が１８以下の一不飽和もしくは多不飽和脂肪族モノカルボン酸、例えばオレイン酸またはソルビン酸など、炭素原子数が１０以下の脂肪族ヒドロキシカルボン酸、例えばクエン酸、酒石酸、乳酸など、ジカルボン酸、例えばしゅう酸、マロン酸、こはく酸またはアジピン酸など、ケトカルボン酸、例えばオキサロ酢酸など、芳香族カルボン酸、例えば安息香酸またはフタル酸など、有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸など、脂環式カルボン酸、例えばアスコルビン酸などである。
【００２２】
そのような酸を好適には０．０１から１０％（質量／体積）、好適には０．０５から５％（質量／体積）、特に好適には０．０５から１％（質量／体積）の濃度で用いる。
【００２３】
本製剤に更に通常の製薬学的に受け入れられる添加剤および賦形剤を含有させてもよい。挙げることができる例は下記である：
・  防腐剤、例えばフェノール（クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンなど）、脂肪族アルコール（ベンジルアルコール、エタノール、ブタノールなど）、第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム）など、
・  抗酸化剤、例えば亜硫酸塩（亜硫酸Ｎａ、メタ重亜硫酸Ｎａ）、有機スルフィド（シスチン、システイン、システアミン、メチオニン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸）、フェノール［トコフェロールばかりでなくビタミンＥおよびビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）］、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸誘導体（没食子酸プロピル、オクチルおよびドデシル）など、
・  湿潤剤または乳化剤、例えば脂肪酸塩、脂肪アルキルスルフェート、脂肪アルキルスルホネート、直鎖アルキルベンゼンスルホネート、脂肪アルキルポリエチレングリコールエーテルスルフェート、脂肪アルキルポリエチレングリコールエーテル、アルキルフェノールポリエチレングリコールエーテル、アルキルポリグリコシド、脂肪酸Ｎ−メチルグルカミド、ポリソルベート、ソルビタンの脂肪酸エステル、レシチンおよびポロキサマーなど、
・  製薬学的に受け入れられる着色剤、例えば酸化鉄、カロチノイドなど、
・  使用可能な展着剤は、とりわけヘキシルドデカノール、オレイン酸デシル、アジピン酸ジブチル、ジメチコーン、リシノール酸グリセリル、オクチルドデカノール、ステアリン酸オクチル、プロピレングリコールジペラルゴネート、好適にはミリスチン酸イソプロピルまたはパルミチン酸イソプロピルである。
・  浸透促進剤（または透過促進剤）は、薬剤の経皮投与を改善しかつ原則として従来技術で公知である（例えばＤｅｒｍａｔｏｐｈａｒｍａｚｉｅの６章、Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈ
ａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、２００１を参照）。挙げることができる例は、展着用油、例えばミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、シリコーンオイルおよびそれとポリエーテルの共重合体、脂肪酸エステル（例えばオレイン酸オレイル）、トリグリセリド、脂肪アルコールおよびリノレンなどである。ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、オクチルドデカノール、オレイルマクロゴールグリセリドまたはプロピレングリコールラウレートも同様に使用可能である。
【００２４】
本発明の薬剤は一般にヒトおよび動物で用いるに適する。それらを好適にはとりわけ農業および飼育用家畜、動物園、実験室および実験用動物およびペット、具体的には特にとりわけ哺乳動物の動物管理および動物飼育で用いる。
【００２５】
農業および飼育用家畜には、哺乳動物、例えば牛、馬、羊、豚、山羊、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ファロージカ、トナカイ、毛皮動物、例えばミンク、チンチラ、アライグマなど、鳥類、例えば鶏、ガチョウ、七面鳥、アヒル、ハトおよびダチョウなどが含まれる。好適な農業用家畜の例は牛、羊、豚および鶏である。
【００２６】
実験室および実験用動物には、犬、猫、ウサギおよび齧歯類、例えばマウス、ラット、モルモットおよびゴールデンハムスターなどが含まれる。
【００２７】
ペットには、犬、猫、馬、ウサギ、齧歯類、例えばゴールデンハムスター、モルモット、マウスなど、また家庭および動物園で飼育される爬虫類、両生類および鳥類が含まれる。
【００２８】
本発明の製剤は原則としてあらゆる通常方法で投与可能であり、例えば非経口、経口または特に局所（例えば皮膚）投与可能である。
［実施例］
【実施例１】
【００２９】
０．０５ｇの２１−酢酸デキサメタゾン、０．５ｇのクロトリマゾールおよびＸｇの酸（以下を参照）を９３１ｇの中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２）に溶解させる。それを激しく撹拌しながらそれの中に０．１１４ｇのプラドフロキサシン（ｐｒａｄｏｆｌｏｘａｃｉｎ）三水化物および１．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）を分散させる。次に、その懸濁液をローター−ステーターで均一にする。
実施例１ａ：０．１ｇのソルビン酸
実施例１ｂ：０．２ｇのソルビン酸
実施例１ｃ：０．５ｇのソルビン酸
実施例１ｄ：０．１ｇのステアリン酸
実施例１ｅ：０．２ｇのステアリン酸
実施例１ｆ：０．５ｇのステアリン酸
実施例１ｇ：０．１ｇのプロピオン酸
実施例１ｈ：０．２ｇのプロピオン酸
実施例１ｉ：０．５ｇのプロピオン酸
【００３０】
酢酸デキサメタゾンを２５℃、４０℃および５０℃で６週間貯蔵することでそれの安定性を調査した。図１は、酸を用いると劣化生成物であるデキサメタゾンの生成量が濃度依存様式で減少し得ることを示している。
【実施例２】
【００３１】
０．１ｇの２１−吉草酸ベタメタゾンおよび０．２ｇのプロピオン酸を９４０ｇのプロ
ピレングリコールカプリレート／カプレート（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０）に溶解させる。それを激しく撹拌しながらそれの中に２．０ｇの疎水性コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ  ９７４）を分散させる。次に、その懸濁液をローター−ステーターで均一にする。その結果として生じた液体は若干濁った無色の液体である。
【実施例３】
【００３２】
０．５ｇの酢酸ヒドロコルチゾンおよび０．５ｇのステアリン酸を８５０ｇのイソプロパノールに溶解させる。その結果として生じた液体は無色透明な液体である。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の実施例１ａ−１ｆで６週間貯蔵した時に酢酸デキサメタゾンからデキサメタゾンが生じる劣化
【図１】
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【国際調査報告】
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