(57)【要約】  テトラヒドロキノリン含有化合物の合成方法を、そうした方法に関連する合成中間体および生成物と合わせて提供する。2008519046.tif 000067        ＩＩ
2008519046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2008519046.tif 000038
ＩＩ
［式中、
Ｒ１はアルキル、アルカノイル、アロイル、カルボアルコキシまたはカルボアルコキシアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、カルボアルコキシ、ペルフルオロアルキル、シアノ、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペルフルオロアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル、アロイル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素またはアルキルであり、
ｎは１または２であり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素またはアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子は酸化されてスルホキシドまたはスルホンとなっていてよい）である環部分を形成しており、
点線は任意選択の二重結合を表す］
で示される化合物を調製する方法であって、式Ｉ：
【化２】
2008519046.tif 000039
Ｉ
［式中、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記定義の通りである］
で示される化合物を、ルイス酸および反応溶媒の存在下で、少なくとも１種のホルムアルデヒド等価体および式：Ｒ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５または式Ｒ４−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義した通りである）のいずれかを有する試薬と反応させて、式ＩＩの化合物を形成させることを含む（ただし、そのホルムアルデヒド等価体は少なくともその反応前には固体状である）方法。
【請求項２】
ホルムアルデヒド等価体がパラホルムアルデヒドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応溶媒がアルキルニトリルを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がアセチルである、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル部分を形成している、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が水素である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
反応溶媒が少なくとも約９０重量％のアセトニトリルを含む、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩの化合物の収率が約６０％を超える、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法によって生成される生成物。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物を、ｐＫａが１未満である酸と反応させて式ＩＩＩ：
【化３】
2008519046.tif 000040
ＩＩＩ
［式中、ＸはｐＫａが１未満である酸の対イオンである］
で示されるビス塩を形成させることをさらに含む、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘがハロゲン、硫酸水素またはアルキルもしくはアリールスルホン酸である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
酸が塩酸である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１１ないし１３のいずれか一項に記載の方法によって生成される生成物。
【請求項１５】
式ＩＩＩのビス塩を塩基と反応させて式ＩＶ：
【化４】
2008519046.tif 000041
ＩＶ
で示される遊離塩基を形成させることをさらに含む請求項１１ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
塩基が水性水酸化ナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＶの遊離塩基を水と非混和性の抽出溶媒で抽出する、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物を塩基と反応させて式ＩＶ：
【化５】
2008519046.tif 000042
ＩＶ
で示される遊離塩基を形成させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
塩基が無機強塩基を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
塩基と式ＩＩの化合物を極性溶媒の存在下で接触させる、請求項１８または請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
塩基が水酸化カリウムであり、極性溶媒がメタノールを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１５ないし２１のいずれか一項に記載の方法によって生成される生成物。
【請求項２３】
式ＩＶの遊離塩基をキラル分割酸と反応させて、ジアステレオマー塩を形成させることをさらに含む、請求項１５ないし２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
キラル分割酸が一官能性カルボン酸、二官能性カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸またはその組合せである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式ＩＶの遊離塩基とキラル分割酸を、式ＩＶの化合物の溶解能を有し、そこからのジアステレオマー塩の結晶化能を有する極性溶媒の存在下で反応させる、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
酸がジトルオイル酒石酸であり、極性溶媒がイソプロパノール、酢酸エチルまたはその組合せを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
生成するジアステレオマー塩が式Ｆ：
【化６】
2008519046.tif 000043
Ｆ
［式中、Ｔｏｌはトルオイル基である］
で示される少なくとも１つの塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２３ないし２７のいずれか一項に記載の方法によって生成される生成物。
【請求項２９】
ジアステレオマー塩と、キラル分割酸より低いｐＫａを有する酸を接触させて、対応する鏡像異性体塩を形成させることをさらに含む、請求項２３ないし２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ジアステレオマー塩と酸を、対応する鏡像異性体塩をそれから結晶化させることができる極性溶媒の存在下で接触させる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
酸が塩酸であり、極性溶媒が酢酸エチルを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
鏡像異性体塩を、水性アルコールを含む溶液から結晶化させることをさらに含む、請求項２９ないし３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
請求項２９ないし３２のいずれか一項に記載の方法によって生成される生成物。
【請求項３４】
鏡像異性体塩が式Ｇ：
【化７】
2008519046.tif 000044
Ｇ
の少なくとも１つの化合物である、請求項２９ないし３２に記載の方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法によって生成される生成物。
【請求項３６】
式ＩＶ：
【化８】
2008519046.tif 000045
ＩＶ
［式中、
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、カルボアルコキシ、ペルフルオロアルキル、シアノ、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペルフルオロアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル、アロイル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素またはアルキルであり、
ｎは１または２であり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素またはアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい）である環部分を形成しており、
点線は任意選択の二重結合を表す］
で示される化合物を調製する方法であって、式Ｉ：
【化９】
2008519046.tif 000046
Ｉ
［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記定義の通りである］
で示される化合物を、ルイス酸および反応溶媒の存在下で、少なくとも１種のホルムアルデヒド等価体および式：Ｒ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５または式：Ｒ４−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５のいずれかの試薬と反応させて、式ＩＶの化合物を形成させることを含む（ただし、そのホルムアルデヒド等価体は少なくともその反応前には固体状である）方法。
【請求項３７】
ホルムアルデヒド等価体がパラホルムアルデヒドを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
反応溶媒がアルキルニトリルを含む、請求項３６または請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素と一緒に、シクロペンチル部分を形成している、請求項３６ないし３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が水素である、請求項３６ないし３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ｎが１である、請求項３６ないし４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
反応溶媒が少なくとも約９０重量％のアセトニトリルを含む、請求項３６ないし４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
式ＩＶの遊離塩基をキラル分割酸と接触させて、ジアステレオマー塩を形成させることをさらに含む、請求項３６ないし４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
キラル分割酸がジトルオイル酒石酸である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
生成するジアステレオマー塩が式Ｆ：
【化１０】
2008519046.tif 000047
Ｆ
［式中、Ｔｏｌはトルオイル基である］
で示される化合物の少なくとも１つである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
請求項４３ないし４５のいずれか一項に記載の方法によって生成される生成物。
【請求項４７】
ジアステレオマー塩を、キラル分割酸より低いｐＫａを有する酸と接触させて対応する鏡像異性体塩を形成させることをさらに含む、請求項４３ないし４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
酸が塩酸を含み、ジアステレオマー塩と酸を、酢酸エチルを含む極性溶媒の存在下で接触させる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
請求項４７または請求項４８に記載の方法によって生成される生成物。
【請求項５０】
水性アルコールを含む溶液から鏡像異性体塩を結晶化させることをさらに含む、請求項４７または請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
結晶化した鏡像異性体塩が式Ｇ：
【化１１】
2008519046.tif 000048
Ｇ
で示される少なくとも１つの化合物である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項５０または５１に記載の方法によって生成される生成物。
【請求項５３】
式：
【化１２】
2008519046.tif 000049
［式中、Ｘは１未満のｐＫａを有する酸の対イオンである］
で示される化合物。
【請求項５４】
ＸがＣｌである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
ジアロイル−Ｌ−酒石酸のジアステレオマー塩と式ＶＩｂ：
【化１３】
2008519046.tif 000050
ＶＩｂ
［式中、
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、カルボアルコキシ、ペルフルオロアルキル、シアノ、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペルフルオロアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル、アロイル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素またはアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてよい）から選択される環部分を形成しており、
点線は任意選択の二重結合を表し、
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素またはアルキルであり、
ｎは１または２である］
で示される遊離塩基とを含む、組成物。
【請求項５６】
ジアロイル酒石酸がジトルオイル−Ｌ−酒石酸である、請求項５５に記載のジアステレオマー塩。
【請求項５７】
式Ｆ：
【化１４】
2008519046.tif 000051
Ｆ
［式中、Ｔｏｌはトルオイル基である］
で示される、請求項５５に記載のジアステレオマー塩。
【請求項５８】
ａ）少なくとも約９０面積％（ＨＰＬＣ）の式ＩＩ：
【化１５】
2008519046.tif 000052
ＩＩ
［式中、
Ｒ１はアルキル、アルカノイル、アロイル、カルボアルコキシまたはカルボアルコキシアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、カルボアルコキシ、ペルフルオロアルキル、シアノ、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペルフルオロアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル、アロイル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素またはアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい）から選択される環部分を形成しており、
点線は任意選択の二重結合を表し、
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素またはアルキルであり、
ｎは１または２である］
で示される化合物と、
ｂ）約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満の量の式ＶＩＩ：
【化１６】
2008519046.tif 000053
ＶＩＩ
で示される化合物を含む、組成物。
【請求項５９】
Ｒ１がアセチルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素と一緒に、シクロペンチル部分を形成している、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
ａ）式ＩＩＩ：
【化１７】
2008519046.tif 000054
ＩＩＩ
［式中、
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、カルボアルコキシ、ペルフルオロアルキル、シアノ、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペルフルオロアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル、アロイル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素またはアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてよい）から選択される環部分を形成しており、
点線は任意選択の二重結合を表し、
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素またはアルキルであり、
ｎは１または２であり、
Ｘは１未満のｐＫａを有する酸の対イオンである］
で示される化合物と、
ｂ）約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満の量の式：
【化１８】
2008519046.tif 000055
で示される化合物またはその塩
とを含む、組成物。
【請求項６１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が水素であり、ｎが１であり、ＸがＣｌであり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素と一緒に、シクロペンチル部分を形成している、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
ａ）ジアロイル酒石酸のジアステレオマー塩と式ＩＶ：
【化１９】
2008519046.tif 000056
ＩＶ
［式中、
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、カルボアルコキシ、ペルフルオロアルキル、シアノ、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペルフルオロアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル、アロイル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素またはアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてよい）から選択される環部分を形成しており、
点線は任意選択の二重結合を表し、
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素またはアルキルであり、
ｎは１または２である］
で示される遊離塩基と、
ｂ）約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満の量の式：
【化２０】
2008519046.tif 000057
で示される化合物またはその塩
とを含む、組成物。
【請求項６３】
ジアロイル酒石酸がジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素であり、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素と一緒に、シクロペンチル部分を形成している、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
ａ）式Ｇ：
【化２１】
2008519046.tif 000058
Ｇ
と、
ｂ）約２面積％（ＨＰＬＣ）以下の合計量の１種または複数の有機不純物、または１．０重量％以下の合計量の１種または複数の残留溶媒あるいはその組み合わせ
とを含む、組成物。
【請求項６５】
化合物Ｇが、組成物の全重量に対して無水物を基礎として少なくとも約９６．５重量％の量で存在する、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
有機不純物または残留溶媒が、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、メタノールまたは式：
【化２２】
2008519046.tif 000059
で示される二量体の化合物あるいはその塩の少なくとも１つを含む、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６７】
有機不純物または残留溶媒が、二量体化合物もしくはその塩、またはエタノールの少なくとも１つを含む、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６８】
最大の単一有機不純物が約０．６面積％（ＨＰＬＣ）以下の量で存在する、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６９】
最大の単一不純物が、式：
【化２３】
2008519046.tif 000060
で示される化合物またはその塩である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
合計残留溶媒が０．５重量％以下の量で存在する、請求項６４に記載の組成物。
【請求項７１】
残留溶媒がエタノールを含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
ａ）式Ｇ：
【化２４】
2008519046.tif 000061
Ｇ
で示される化合物と
ｂ）組成物の全重量に対して約２．０重量％以下の量の水
とを含む、組成物。
【請求項７３】
針状晶の形態の式Ｇ：
【化２５】
2008519046.tif 000062
Ｇ
で示される化合物。
【請求項７４】
針状晶が約３未満のアスペクト比を有するように小さくされている、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
約２５ミクロン未満の粒径中央値を有する式Ｇ：
【化２６】
2008519046.tif 000063
Ｇ
で示される化合物。
【請求項７６】
粒子の９０％が約７０ミクロン未満の粒径を有する、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
イオンクロマトグラフィーで測定して、組成物の全重量に対して塩化水素含量が約１２．８重量％ないし約１４．８重量％である式Ｇ：
【化２７】
2008519046.tif 000064
Ｇ
で示される化合物を含む、組成物。
【請求項７８】
式Ｇの化合物が少なくとも約９９．５面積％（ＨＰＬＣ）の組成物のキラル純度を有する、請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
式ＩＸ：
【化２８】
2008519046.tif 000065
ＩＸ
［式中、
Ｒ８は分岐もしくは直鎖アルキル基、ヘテロ置換アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基であり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されてもよい）である環部分を形成している］
で示される化合物を調製する方法であって、
式ＶＩＩＩ：
【化２９】
2008519046.tif 000066
ＶＩＩＩ
で示される化合物を、ルイス酸、ホルムアルデヒド等価体および反応溶媒の存在下で、式Ｒ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５または式Ｒ４−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５を有する試薬と反応させて式ＩＸの化合物を形成させことを含む（ただし、そのホルムアルデヒド等価体は少なくともその反応前には固体状である）、方法。
【請求項８０】
試薬がシクロペンテンであり、ルイス酸が三フッ化ホウ素であり、ホルムアルデヒド等価体がパラホルムアルデヒドであり、反応溶媒がアセトニトリルであり、Ｒ４およびＲ５が一緒にシクロペンチル部分を形成しており、Ｒ８がメチルまたはベンジルである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
請求項７９または８０に記載の方法によって生成される生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロキノリン化合物の合成方法、ならびにそうした方法に関連する中間体および生成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙの国際特許出願ＷＯ０３／０９１２５０は、テトラヒドロキノリン含有化合物、その調製方法、ならびに、例えば精神病薬および抗肥満薬としてそれを用いるための方法を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
これらおよび他のテトラヒドロキノリン含有化合物の代替の合成方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、本発明は、ベンゾジアゼピンを、パラホルムアルデヒドおよびアルケン（ジエンを含む）またはアルキンなどの適切な不飽和部分と反応させることによって、テトラヒドロキノリン含有化合物を調製する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明の方法は、テトラヒドロキノリンの調製を対象とし、ルイス酸および反応溶媒の存在下で、ベンゾジアゼピンを、パラホルムアルデヒドなどの固体ホルムアルデヒド等価体およびアルケンまたはアルキンと反応させることを用いる。そうしたテトラヒドロキノリン含有化合物を形成させるのに有用な反応溶媒には、アルキルニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリル）、エステル（例えば、酢酸エチル）、クロル化炭化水素（例えば、塩化メチレン）、Ｎ−アルキルホルムアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）ならびにその混合物などの極性非プロトン性溶媒が含まれる。
【０００５】
具体的な好ましい方法は、式Ｉの化合物
【０００６】
【化１】
2008519046.tif 000003
Ｉ
（式中、
Ｒ１はアルキル、アルカノイル、アロイル、カルボアルコキシまたはカルボアルコキシアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、カルボアルコキシ、ペルフルオロアルキル、シアノ、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペルフルオロアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル、アロイル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立に水素またはアルキルであり、
ｎは１または２である）
を提供する工程と、
式Ｉの化合物を、ルイス酸および反応溶媒の存在下で、少なくとも１種のホルムアルデヒド等価体および式Ｒ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５または式Ｒ４−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５のいずれかを有する試薬と接触させて、式ＩＩの化合物
【０００７】
【化２】
2008519046.tif 000004
ＩＩ
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７のそれぞれ、およびｎは上記定義の通りであり、
そのホルムアルデヒド等価体は、接触させる前のある時点では固体状であり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子は所望により酸化されてスルホキシドまたはスルホンとなっている）である環部分を形成しており、
点線は任意選択の二重結合を表す。）
を形成させる工程とを含む。
【０００８】
本発明の好ましい方法は、式ＩＩの化合物を、１未満のｐＫａを有する酸と接触させて式ＩＩＩのビス塩
【０００９】
【化３】
2008519046.tif 000005
ＩＩＩ
（式中、Ｘは、例えばハロゲン、硫酸水素またはアルキルもしくはアリールスルホン酸などの酸の対イオンである）
を形成させることをさらに含む。
【００１０】
本発明の方法は、式ＩＩＩのビス塩を塩基と接触させ、それによって式ＩＶ
【００１１】
【化４】
2008519046.tif 000006
ＩＶ
を有する遊離塩基を形成させることをさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、有機塩基およびその組合せである。水酸化ナトリウムの水溶液が特に好ましい。あるいは、本発明による遊離塩基は、式ＩＩの化合物を塩基と接触させて形成させることができる。本発明による遊離塩基は、式Ｉの化合物（Ｒ１は水素で置き換えられている）を、ルイス酸および反応溶媒の存在下で、ホルムアルデヒド等価体および式Ｒ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５かまたは式Ｒ４−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５のいずれかを有する試薬と接触させて調製することもできる。ただし、このホルムアルデヒド等価体は少なくとも接触させる前は固体状である。
【００１３】
式ＩＶの遊離塩基は一般に、ラセミ混合物として形成される。特定の鏡像異性体が好ましい場合、例えば高速液体クロマトグラフィーおよびキラル塩分割を含む当業界で周知の単離または分離方法、あるいは本明細書で述べる技術によって、遊離した対応鏡像異性体を実質的に含まないで提供することができる。
【００１４】
式ＩＶのラセミ化合物をキラル化剤で処理してそのジアステレオマー混合物を形成させる。特定の実施形態では、式ＩＶのラセミ化合物をキラル酸で処理してそのジアステレオマー塩を形成させる。本明細書で用いる「ジアステレオマー塩」という用語は、式ＩＶのキラル化合物のキラル酸との付加体を指す。次いで、得られたジアステレオマー混合物を適切な手段で分離して所望のジアステレオマー塩を得る。ジアステレオマー混合物を分離するためのそうした適切な手段は当業者によく知られており、これらに限定されないが、それらには本明細書で述べる方法が含まれる。用いるキラル酸に応じて、１つまたは複数のカルボン酸塩部分が存在できることが理解されよう。特定の実施形態では、キラル酸は、例えば酒石酸またはその誘導体のような２つのカルボン酸塩部分を有する。
【００１５】
「適切な物理的手段で分離する」という用語は、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を分離する方法を指す。そうした方法は当業界で周知であり、とりわけ、優先晶出、蒸留および粉砕が含まれる。キラル化剤および分離方法は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ．出版のＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｄｓ，Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，１９９４に詳細に記載されている。
【００１６】
好ましい実施形態では、形成したジアステレオマー塩を、キラル分割酸より小さいｐＫａを有する有機酸または無機酸と接触させて所望の鏡像異性体塩を形成させる。本明細書で用いる「鏡像異性体塩」という用語は、分割された式ＩＶのキラル化合物の塩を指し、前記式ＩＶの化合物は１つの鏡像異性体に濃縮されている。本明細書で用いる「鏡像異性体的に濃縮された」という用語は、１つの鏡像異性体が調製物の少なくとも８５％を占めることを意味する。特定の実施形態では、鏡像異性体的に濃縮されていということは、調製物の少なくとも９０％が鏡像異性体のうちの１つであることを意味する。他の実施形態では、この用語は、調製物の少なくとも９５％が鏡像異性体のうちの１つであることを意味する。鏡像異性体塩を形成させるための酸には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、アルキルおよびアリールスルホン酸ならびにその組合せが含まれる。
【００１７】
したがって、代表的な鏡像異性体塩は、例えば式ＶａまたはＶｂ
【００１８】
【化５】
2008519046.tif 000007
Ｖａ            または            Ｖｂ
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のそれぞれおよびｎは上記定義の通りであり、各Ｚは上記酸の対イオンである）
を有するものである。Ｚの例には、これらに限定されないが、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン、ＨＳＯ４、Ｈ２ＰＯ４、ＭｓＯ（Ｍｓはメシラートである）、ＡｃＯ（Ａｃはアセチルである）、マレイン酸およびコハク酸を含むイオンが含まれる。形成した鏡像異性体塩は再結晶化させて純度を高めることが好ましい。適切な再結晶化溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールのようなアルキルアルコールなどの水性アルコールが含まれる。好ましい実施形態では、鏡像異性体塩は約９０面積％超のキラル純度、好ましくは約９５面積％超のキラル純度、より好ましくは約９９面積％超のキラル純度（立体異性体（鏡像異性体）の合計ＨＰＬＣ面積に対する所望の鏡像異性体のＨＰＬＣ面積％）の式Ｇの化合物
【００１９】
【化６】
2008519046.tif 000008
Ｇ
である。化合物Ｇの遊離塩基の名称は、（９ａＲ，１２ａＳ）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンである。式Ｇで示すような塩は（−）旋光度を有する。当業者は、遊離塩基の形態に転換させた場合、Ｇの旋光度は変化する可能性があることを理解されよう。
【００２０】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｇ、ＶａおよびＶｂの化合物、ならびに上記方法によって生成される他の合成中間体および生成物も提供する。そうした化合物は約９０重量％超の純度で提供されることが好ましい。
【００２１】
例えば、本発明は式Ｖの化合物
【００２２】
【化７】
2008519046.tif 000009
Ｖ
（式中、Ｘは１未満のｐＫａを有する酸の対イオンである）
を提供する。
【００２３】
本発明は、ジアロイル−Ｌ−酒石酸のジアステレオマー塩と式ＶＩｂの遊離塩基
【００２４】
【化８】
2008519046.tif 000010
ＶＩｂ
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のそれぞれおよびｎは上記定義の通りであり、Ｒ４およびＲ５のどちらも水素ではない）
を含む組成物も提供する。
【００２５】
他の実施形態では、少なくとも約９０面積％（ＨＰＬＣ）の式ＩＩの化合物
【００２６】
【化９】
2008519046.tif 000011
ＩＩ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のそれぞれおよびｎは上記定義の通りである）
と約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満の量の式ＶＩＩの化合物
【００２７】
【化１０】
2008519046.tif 000012
ＶＩＩ
を含む組成物を提供する。
【００２８】
さらに他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物
【００２９】
【化１１】
2008519046.tif 000013
ＩＩＩ
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のそれぞれ、ｎおよびＸは上記定義の通りである）
と、式Ｘの化合物
【００３０】
【化１２】
2008519046.tif 000014
Ｘ
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のそれぞれおよびｎは上記定義の通りである）
またはその塩を約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満の量で含む組成物を提供する。
【００３１】
さらに他の実施形態では、アロイル酒石酸のジアステレオマー塩および式ＩＶの遊離塩基
【００３２】
【化１３】
2008519046.tif 000015
ＩＶ
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のそれぞれおよびｎは上記定義の通りである）と、次式の化合物
【００３３】
【化１４】
2008519046.tif 000016
Ｘ
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のそれぞれおよびｎは上記定義の通りである）
またはその塩（ジアステレオマー塩を含む）を約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満の量で含む組成物を提供する。
【００３４】
他の実施形態では、式Ｇの化合物
【００３５】
【化１５】
2008519046.tif 000017
Ｇ
と、合計約２面積％（ＨＰＬＣ）以下の量の１種もしくは複数の有機不純物、または１．０重量％以下の量の１種もしくは複数の残留溶媒を含む組成物を提供する。
【００３６】
他の実施形態は、式Ｇの化合物
【００３７】
【化１６】
2008519046.tif 000018
Ｇ
と、ＫＦ滴定で測定して約２．０重量％以下の量の水を含み、かつ／またはＧが、イオンクロマトグラフィーで測定して、組成物全重量に対して約１２．８重量％〜約１４．８重量％の塩化水素含量を有する組成物を提供する。
【００３８】
さらに他の実施形態は、針状結晶の形態であるか、かつ／または約２５未満の粒径中央値を有する式Ｇの化合物
【００３９】
【化１７】
2008519046.tif 000019
Ｇ
を提供する。
【００４０】
さらに他の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物
【００４１】
【化１８】
2008519046.tif 000020
ＶＩＩＩ
を提供する工程と、式ＶＩＩＩの化合物を、ルイス酸および反応溶媒の存在下で、少なくとも１種のホルムアルデヒド等価体および式Ｒ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５または式Ｒ４−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５のいずれかを有する試薬と接触させて、式ＩＸの化合物
【００４２】
【化１９】
2008519046.tif 000021
ＩＸ
を形成させる工程を含む方法を提供する。ただし、そのホルムアルデヒド等価体は少なくとも接触させる前は固体状であり、
Ｒ８は分岐もしくは直鎖アルキル基、ヘテロ置換アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基であり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子は所望により酸化されてスルホキシドまたはスルホンとなっている）である環部分を形成している。
【００４３】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下に示す反応スキーム
【００４４】
【化２０】
2008519046.tif 000022
によって調製される。
【００４５】
式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物
【００４６】
【化２１】
2008519046.tif 000023
Ｉ
（式中、
Ｒ１はアルキル、アルカノイル、アロイル、カルボアルコキシまたはカルボアルコキシアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、カルボアルコキシ、ペルフルオロアルキル、シアノ、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペルフルオロアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル、アロイル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素またはアルキルであり、
ｎは１または２である）
を、ルイス酸および反応溶媒の存在下で、パラホルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド等価体および好ましくは式Ｒ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５または式Ｒ４−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５を有する不飽和試薬と接触させ、式ＩＩの化合物
【００４７】
【化２２】
2008519046.tif 000024
ＩＩ
（式中、
Ｒ１はアルキル、アルカノイル、アロイル、カルボアルコキシまたはカルボアルコキシアリールであり、
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、カルボアルコキシ、ペルフルオロアルキル、シアノ、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペルフルオロアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル、アロイル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素またはアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子は所望により酸化されてスルホキシドまたはスルホンとなっている）である環部分を形成しており、
点線は任意選択の二重結合を表し、
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素またはアルキルであり、
ｎは１または２である）
を形成させることによって調製することが好ましい。
【００４８】
本発明による代表的な化合物は、Ｒ１がアルキル、アルカノイル、アロイル、カルボアルコキシまたはカルボアルコキシアリールである化合物である。好ましい化合物はＲ１がアセチルである化合物である。
【００４９】
上記に概略定義したように、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、カルボアルコキシ、ペルフルオロアルキル、シアノ、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ペルフルオロアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイル、アロイル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ２とＲ３の両方が水素である。
【００５０】
上記に概略定義したように、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子は所望により酸化されてスルホキシドまたはスルホンとなっている）である環部分を形成している。点線は任意選択の二重結合を表す。好ましい実施形態では、任意選択の二重結合は存在しない。特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル環を形成している。Ｒ４およびＲ５によって形成される環状基は、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で所望により置換されている。特に好ましい化合物は、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル部分を形成している化合物である。
【００５１】
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素またはアルキルであってよく、両方とも水素であることが好ましい。
【００５２】
上記に概略定義したように、ｎは１または２であり、好ましい実施形態では１である。
【００５３】
本発明の方法により形成される化合物は不斉炭素原子を含むことができ、したがって光学的異性体およびジアステレオマーをもたらす。立体構造に関係なく、本明細書でいくつかの式（ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ等）を示しているが、本発明は、そうしたすべての光学的異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ型の立体異性体ならびに分割され鏡像異性体として純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物および薬剤として許容されるその塩を含む。
【００５４】
鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応する鏡像異性体が実質的に存在しないものを提供することができる。本明細書で用いる「実質的に存在しない」という用語は、化合物が１つの鏡像異性体で実質的に大部分占められていることを意味する。好ましい実施形態では、少なくとも約９５重量％の好ましい鏡像異性体が存在する。本発明の他の実施形態では、少なくとも約９９重量％の好ましい鏡像異性体が存在する。好ましい鏡像異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）やキラル塩分割を含む当業者に周知の任意の方法によってラセミ混合物から単離するか、あるいは本明細書で述べる方法によって調製することができる。
【００５５】
本明細書で用いる「ジアステレオマー塩」という用語は、
【００５６】
【化２３】
2008519046.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のそれぞれおよびｎは上記定義の通りである）
などのキラルアミンと、Ｌ−酒石酸などキラル酸との付加体であり、２つのカルボキシル基を含む分割キラル酸の場合、それはモノ塩と半塩の両方を含む。本明細書で用いる「鏡像異性体塩」という用語は、
【００５７】
【化２４】
2008519046.tif 000026
Ｖａ                            Ｖｂ
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のそれぞれおよびｎは上記定義の通りである）
などの分割されたキラルアミンの塩を指す。
【００５８】
本明細書で用いる「有機不純物」は所望の生成物（式ＩＶまたはＶＩまたはその塩など）中に存在する任意の有機副生物または残留物質を指し、残留する溶媒または水は含まない。「全有機不純物」は所望のキノリン生成物中に存在する有機不純物の合計量を指す。全有機不純物および最大の単一の不純物などの有機不純物パーセントは、別段の指定のない限り、本明細書ではＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対するＨＰＬＣ面積％で表す。ＨＰＬＣ面積％は、所望の生成物および最大数値の有機不純物が吸収する波長で報告する。
【００５９】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を指す。「アルキル」という用語は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどの直鎖および分岐基を含む。「低級アルキル」という用語は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００６０】
本明細書で用いるアリールアルコキシは、ｒが１〜６である基−Ｏ（ＣＨ２）ｒＡｒを指す。
【００６１】
本明細書で用いるアルカンアミドは、Ｒがアルキル基である基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを指す。
【００６２】
本明細書で用いるアルカノイルは、Ｒがアルキル基である基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。
【００６３】
本明細書で用いるアルカノイルオキシは、Ｒがアルキル基である基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指す。
【００６４】
本明細書で用いるアルカンスルホンアミドは、Ｒがアルキル基である基−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒを指す。
【００６５】
アルカンスルホニルは、Ｒがアルキル基である基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指す。
【００６６】
本明細書で用いるアルコキシは、Ｒがアルキル基である基−ＯＲを指す。
【００６７】
「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」というように、単独かまたはより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、その系の少なくとも１個の環が芳香環であり、系の各環が３〜７個の環員数を含む、合計６から１４個の環員数を有する単環、二環および三環系を指す。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と互換性をもって用いることができる。
【００６８】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」というように、単独かまたはより大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、５〜６個の環員数と窒素、酸素またはイオウから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環系を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香環」という用語と互換性をもって用いることができる。特定の実施形態では、そうしたヘテロアリール環系には、若干挙げるとすれば、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが含まれる。
【００６９】
アリールまたはヘテロアリール部分を含む基は、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシ基から独立に選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてよい。
【００７０】
本明細書で用いるアロイルは、Ａｒが上記定義のアリールである基−Ｃ（Ｏ）Ａｒを指す。
【００７１】
本明細書で用いるアリールアルキルは、Ａｒが上記定義のアリールであり、ｒが１〜６である基−（ＣＨ２）ｒＡｒを指す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピルおよび４−フェニルブチルが含まれる。
【００７２】
本明細書で用いるヘテロアリールアルキルは、Ｈｅｔが上記定義のヘテロアリール基であり、ｒが１〜６である基−（ＣＨ２）ｒＨｅｔを指す。
【００７３】
本明細書で用いるカルボキサミドは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００７４】
本明細書で用いるカルボアルコキシは、Ｒがアルキルである基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。
【００７５】
本明細書で用いるカルボアルコキシアリールは、Ａｒが上記定義のアリールであり、ｒが１〜３である基−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｒＡｒを指す。Ａｒがフェニルであり、ｒが１であってベンジル部分を形成することが好ましい。
【００７６】
本明細書で用いるハロゲン（すなわちハロ）は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。
【００７７】
本明細書で用いるシクロアルキルおよびシクロアルケニルは、３〜８個の炭素原子を含み、好ましくは５、６または７個の炭素原子からなる環を含む、それぞれ、飽和および部分的に不飽和の単環炭化水素環を指す。シクロアルケニルの場合、炭化水素環は１〜２個の二重結合、より好ましくは１個の二重結合を含むことが好ましい。
【００７８】
本明細書で用いる架橋二環シクロアルキルおよび架橋二環シクロアルケニルは８〜１０個の炭素原子を含む、それぞれ、飽和および部分的に不飽和の二環炭化水素環を指す。本明細書で用いる「架橋（した）」という用語は、炭化水素環の２つの隣接していない炭素原子間に少なくとも１つの炭素−炭素結合が存在することを指す。架橋二環シクロアルケニルの場合、炭化水素環は１〜２個の二重結合、より好ましくは１個の二重結合を含むことが好ましい。
【００７９】
式ＩＩの化合物の収率は好ましくは約６０％超、より好ましくは約７５％超、より好ましくは約８５％超、さらにより好ましくは約９１％超である。本明細書で用いる。本明細書で用いる収率は、別段の指定のない限り、全体合成ではなく都度の（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ）反応の収率を指す。
【００８０】
本発明の好ましい化合物はｎが１である化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ１がアセチルまたは水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が水素であり、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素と一緒にシクロペンチル部分を形成している化合物である。好ましいシクロペンチル含有化合物は、式Ｇの塩
【００８１】
【化２５】
2008519046.tif 000027
Ｇ
で例示される立体構造を有する化合物である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ホルムアルデヒド等価体を固体状で反応溶媒に加えて反応懸濁液を形成させるか、または固体ホルムアルデヒド等価体を反応溶媒中に懸濁させ、反応混合物に加えることができる。いくつかの好ましい実施形態では、ホルムアルデヒド等価体としてパラホルムアルデヒドを用いて、式Ｉの化合物を消費するのに十分な量で加える。いくつかの実施形態では、パラホルムアルデヒドは、式Ｉの出発化合物に対して、好ましくは少なくとも約０．９０モル当量の量、より好ましくは約０．９０モル当量〜約１．１０モル当量の量、最も好ましくは約１．０モル当量〜約１．０５モル当量の量で加える。
【００８３】
パラホルムアルデヒドは固体状であることが好ましい。反応に適したパラホルムアルデヒドは、様々な供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ，Ｃｅｌａｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｉｌｊａｃ  Ｉｎｃ．，Ｓｅｇｏ  Ｉｎｔ．Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｍｆｇ．，Ｔｏｔａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ，Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｅｒｉｖａｄｏｓ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅから、小球状（または他の顆粒形態）および粉末状で市販されている。好ましい粉末形態は、少なくとも約１０％の粒子が２００メッシュのスクリーン上に残るものである。
【００８４】
本発明で有用なルイス酸は電子対受容体として作用する化合物である。本発明で有用なルイス酸には、式ＴｉＸ４、ＺｒＸ４、ＡｌＸ３、ＢＸ３、ＳｉＸ４、ＳｎＸ２、ＳｎＸ２、ＲｙＡｌＸ（３−ｙ）、Ｒ（ｙ）ＳｉＸ４−ｙ、ＲｙＢＸ（３−ｙ）およびその組合せが含まれる。ただし、Ｘはハロゲンまたは−ＯＲであり、Ｒはアルキルまたはアリールであり、ｙは０〜３である。ＢＦ３が特に好ましい。ＢＦ３などのルイス酸を、式Ｉの化合物に対して約２モル当量〜約４モル当量の量で用いることが好ましい。
【００８５】
式ＩＩの化合物を形成させるのに用いる不飽和試薬は、好ましくはアルケン（モノ−およびジエンを含む）またはアルキンである。好ましい試薬には式Ｒ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５または式Ｒ４−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５の試薬が含まれる。シクロペンテンが特に好ましい。シクロペンテンなどの不飽和部分は、好ましくは式Ｉの化合物に対して約２モル当量〜約８モル当量の量で用いる。
【００８６】
式ＩＩの化合物を形成させるために本発明で有用な反応溶媒には、アルキルニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリル）、アルキルエステル（例えば、酢酸エチル）、Ｎ−アルキルホルムアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、およびクロル化炭化水素（例えば、塩化メチレン）などの極性非プロトン性溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、固体ホルムアルデヒド等価体を懸濁させることができる反応溶媒が選択される。アセトニトリル含有溶媒が好ましい。ほとんどすべてがアセトニトリルである反応溶媒が特に好ましい。好ましい溶媒には、少なくとも約９０重量％のアセトニトリル、好ましくは少なくとも約９５重量％のアセトニトリル、さらにより好ましくは少なくとも約９８重量％のアセトニトリルを含む溶媒が含まれる。反応溶媒は、式Ｉの化合物を溶解させるのに十分な量で加えることが好ましい。いくつかの実施形態では、溶媒は式Ｉの化合物グラム当たり少なくとも約６ｍｌ溶媒の濃度で加える。
【００８７】
式ＩＩの化合物を形成させるために特に好ましい反応条件は、約２．０モル当量〜約４．０モル当量のＢＦ３およびアセトニトリル（式Ｉの化合物１ｇ当たり約５〜約２０ｍｌ用いて）の存在下で、式Ｉの化合物を、約２モル当量〜約９モル当量のシクロペンテンおよび約０．９モル当量〜約１．２モル当量のパラホルムアルデヒド（好ましくは小球）と接触させることを含む。この実施形態では、少なくとも約９０重量％のアセトニトリルを含む、好ましくはほとんどすべてアセトニトリルである反応溶媒が特に好ましい。反応温度は好ましくは約２０℃〜約５０℃、より好ましくは約３０℃〜約４５℃である。
【００８８】
スキームＩによれば、望むなら、式ＩＩの化合物は、適切な溶媒の存在下で塩基と接触させることによるか、あるいは適切な溶媒の存在下で酸と接触させて式ＩＩＩのビス塩を形成させ、続いてビス塩を塩基と接触させて式ＩＶの遊離塩基を形成させることによって、式ＩＶの遊離塩基化合物に転換させることができる。
【００８９】
式ＩＩの化合物の本発明の式ＩＩＩのビス塩への転換は、式ＩＩＩのビス塩を形成させるのに適した溶媒の存在下、ビス塩を形成させるのに十分な温度と時間で、式ＩＩの化合物を、１未満のｐＫａを有する酸を接触させて実施することが好ましい。その酸は、好ましくは式ＩＩの化合物に対して少なくとも約２モル当量の量、より好ましくは少なくとも約２モル当量〜約４モル当量の量で加える。用いることができる酸には、例えば、塩酸、アルキルおよび／またはアリール−スルホン酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸およびその組合せが含まれる。ビス塩の形成に適した好ましい溶媒には、アルカノールなどのプロトン性溶媒、ならびにジオキサンまたはグリムおよびその組合せなどの水と混和する極性非プロトン性溶媒が含まれる。プロトン性溶媒の他の例には、酢酸またはＣ１〜Ｃ４アルコールが含まれる。好ましいアルコールには、エタノール、メタノール、２−プロパノールまたは１−ブタノールが含まれる。塩酸および変性エタノールの使用が特に好ましい。
【００９０】
式ＩＩの化合物の式ＩＩＩのビス塩への転換は、アルコールと濃厚な酸水溶液の約３：１混合物、より好ましくはアルコールと濃厚な酸水溶液の約２：１混合物、さらにより好ましくはアルコールと濃厚な酸水溶液の約１：１混合物（容量または重量で）中で実施することが好ましい。後者の場合、一般に、ビス塩の回収率を高めるために酢酸エチルを加える。好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物を、エタノールの存在下、還流条件で式ＩＩＩのビス塩を形成させるのに十分な時間、濃塩酸と接触させる。式ＩＩＩのビス塩は約８０％、より好ましくは約８５％の収率で形成させることが好ましい。
【００９１】
式ＩＩＩのビス塩を塩基と接触させて式ＩＶの対応する遊離塩基化合物を形成することができる。熱水（約６０℃〜８０℃）、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール）などのアルキルアルコール、ジオキサンもしくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）またはその組合せなどの極性溶媒などのビス塩が少なくとも部分的に溶解する適切な溶媒の存在下でビス塩と塩基を一緒にして、対応する遊離塩基を形成させることが好ましい。塩基は、式ＩＩＩのビス塩に対して少なくとも約２モル当量の量、より好ましくは少なくとも約２モル当量〜約３モル当量の量で加えることが好ましい。好ましい塩には、アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、ならびに有機塩基およびその組合せが含まれる。水酸化ナトリウムが好ましい。形成した遊離塩基は、所望により抽出溶媒を用いて抽出することができる。好ましい抽出溶媒には、水と非混和性であり、式ＩＶの化合物
【００９２】
【化２６】
2008519046.tif 000028
ＩＶ
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のそれぞれおよびｎは本明細書で定義した通りである）
を、少なくとも部分的に溶解する溶媒が含まれる。
【００９３】
そうした溶媒の例には、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジエチルエーテル、トルエンまたは酢酸エチルなどのアルキルエーテル、アルキルアセテートまたは芳香族炭化水素およびその組合せが含まれる。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの使用が特に好ましい。遊離塩基の好ましい調製方法は、水酸化ナトリウム溶液（例えば、水中のＮａＯＨ）を、水の中のビス−ＨＣｌ塩の熱懸濁液（７０℃〜１００℃）に加えて、ＴＢＭＥでの抽出によって分離可能な油状物として遊離塩基を形成させることを含む。
【００９４】
式ＩＶの遊離塩基は、例えば、好ましくは遊離塩基の形成に適した溶媒の存在下で、式ＩＩの化合物を適切な塩基に接触させて調製する。この転換に好ましい塩基は強い無機塩基、すなわち水酸化物アニオンの形成下で水の中で完全に解離する塩基である。塩基は、式ＩＩの化合物に対して少なくとも約１モル当量の量、より好ましくは少なくとも約１モル当量〜約１０モル当量の量で加えることが好ましい。そうした塩基の例には、アルカリ金属、アルカリ土類金属水酸化物およびその組合せが含まれる。水酸化カリウムが好ましい。遊離塩基形成の際に用いるのに適した溶媒の例には、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール）などのアルキルアルコール、水、ジオキサンまたはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）またはその組合せなどの極性溶媒が含まれる。好ましい溶媒には、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのＣ１〜Ｃ４などのアルコール、水およびその組合せが含まれる。水酸化カリウムとメタノールの両方の使用が好ましい。好ましい実施形態では、式ＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物１ｇ当たり約２ｇメタノール／１．５ｇ水／０．７ｇ水酸化カリウムの割合のメタノール、水および水酸化カリウムの混合物中で還流させる。
【００９５】
あるいは、本発明による式ＩＶの遊離塩基は、式Ｉの化合物（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記定義の通りであり、Ｒ１は水素である）を、ルイス酸およびアルキルニトリル含有溶媒の存在下で、パラホルムアルデヒドなどのホルムアルデヒド等価体および式Ｒ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５かまたは式Ｒ４−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５を有する試薬と接触させて、直接調製することができる。ただし、ホルムアルデヒド等価体、試薬、ルイス酸および反応溶媒は、式ＩＩの化合物の形成に関連して上述したものと同様のものである。式Ｉの化合物に対するホルムアルデヒド等価体、不飽和試薬、ルイス酸および反応溶媒の割合を含む反応条件は本明細書で上述したものと同様であることが好ましい。より好ましい実施形態では、式Ｉの化合物に対して約１．１モル当量のパラホルムアルデヒド、約８モル当量のシクロペンテンおよび約３．５モル当量のＢＦ３を用いて式ＩＶの遊離塩基化合物を生成させる。
【００９６】
式ＩＩＩのビス塩から式ＩＶの遊離塩基を生成させると、一般に、強い無機塩基を用いた直接加水分解で遊離塩基を生成させた場合より、続くジアステレオマー塩の形成についてより高い収率が得られる。さらに、ビス塩からの遊離塩基の形成は一般に、高い苛性条件を用いることなく実施することができる。
【００９７】
しかし、形成される式ＩＶのキラル遊離塩基は、例えば高速液体クロマトグラフィーやキラル塩分割を含む当業界で周知の単離法または分離法で分割するか、あるいは本明細書で説明の方法で調製することができる。
【００９８】
好ましい実施形態では、鏡像異性体の分離は、式ＩＶの遊離塩基を、キラル分割酸および溶媒と、対応するジアステレオマー塩を形成させるための時間および条件下で接触させることによって実施する。有用なキラル分割酸の例には、一官能性カルボン酸、二官能性カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、およびその組合せが含まれる。これらは比較的、光学的に純粋である、すなわち、少なくとも約８５パーセントの単一鏡像異性体が存在する。二官能性カルボン酸には、ジアロイル−（例えば、ジトルオイル−、ジベンゾイル−）、ジアセチル、ジｔｅｒｔブチル−酒石酸、およびその組合せなどの酒石酸エステルが含まれる。そうした一官能性カルボン酸の例はマンデル酸およびその酸素置換誘導体ならびにその組合せである。分割の際に用いるのに好ましい溶媒には、式ＩＶの化合物およびキラル酸を溶解させることができ、所望のジアステレオマー塩は僅かしかその中に溶解しない極性プロトン性および非プロトン性溶媒が含まれる。そうした溶媒の例には、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールなどのＣ２〜Ｃ４アルコール；酢酸エチル；酢酸イソプロピル；テトラヒドロフラン；アセトニトリル；およびその組合せが含まれる。このように形成するジアステレオマー塩は、５０％の最大収率に対して（鏡像異性体は１つだけしか得られないので、最大収率は５０％である）約２５％、より好ましくは約３０％、さらにより好ましくは約３５％の収率であることが好ましい。
【００９９】
塩の形成は、ジトルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ）などのジアロイル酒石酸を用いて実施することが好ましい。好ましいジアステレオマー塩は、溶媒の存在下で、ジトルオイル−Ｌ−酒石酸を遊離塩基Ｅ
【０１００】
【化２７】
2008519046.tif 000029
Ｅ
と接触させて、式Ｆ
【０１０１】
【化２８】
2008519046.tif 000030
Ｆ
（式中、Ｔｏｌはトルオイル基である）
を有するジアステレオマー塩を形成させることによって形成したものである。ジトルオイル酒石酸と、イソプロパノール、酢酸エチルおよびその組合せを含む溶媒の使用が特に好ましい。一実施形態では、キラル分割酸は、遊離塩基に対して約０．２モル当量〜約０．４モル当量の量の遊離塩基と接触させることが好ましい。他の実施形態では、反応は、グラム遊離塩基Ｅ当たり約４ｍｌ〜約６ｍｌ溶媒（イソプロパノールなど）の濃度を有する高温溶液（約７０℃〜約８０℃の温度）に加えられた、約１０ｍｌ溶媒当たり（イソプロパノールおよび／または酢酸エチルなど）当たり約０．７ｇ〜約１．３ｇのキラル分割酸を有する溶液を用いることを含む。
【０１０２】
次いで、ジアステレオマー塩Ｆなどの形成したジアステレオマー塩を当業界で周知の方法で単離する。例えば、キラル分割酸と遊離塩基の溶液を、沸点近くまで加熱し、次いで得られたジアステレオマー塩を、ある時間かけて徐々に室温またはそれより低温に（望むなら）冷却することができる。冷却後、溶液をろ過して結晶を単離する。ジアステレオマー塩Ｆについてのそうした手順は一般に、容易にろ過できる結晶をもたらす。純度を高めるために、得られたジアステレオマー塩を、所望により、イソプロパノールなどの溶媒中に再懸濁させ、十分な時間還流させ（例えば約１時間〜約３時間）、徐々に塩を再結晶化させることができる。
【０１０３】
ジアステレオマー塩Ｆの好ましい収率は、約２５％超、より好ましくは約３０％超、さらにより好ましくは約３５％超（５０％の収率が可能な最大収率である）である。ジアステレオマー塩の好ましいキラル純度は、ジアステレオマー塩の合計ＨＰＬＣ面積に対して約８０面積％（ＨＰＬＣ）超、より好ましくは約８５面積％（ＨＰＬＣ）超、さらにより好ましくは約９０面積％（ＨＰＬＣ）超である。
【０１０４】
所望の鏡像異性体を含む得られたジアステレオマー塩を、好ましくは所望の鏡像異性体を単離させるのに適した溶媒存在下で、キラル分割酸より低いｐＫａを有する有機酸または無機酸と接触させて所望の分割された鏡像異性体塩を形成させることができる。そうした酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、アルキルおよびアリール−スルホン酸およびその組合せが含まれる。鏡像異性体塩を形成させるための適切な溶媒には、エタノール、メタノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびその組合せなどの極性溶媒が含まれる。濃塩酸水溶液および酢酸エチルを用いることが好ましい。
【０１０５】
好ましい手順では、酢酸エチルおよびジアステレオマー塩に対して約１〜約１．５モル当量の塩酸（濃厚水溶液の形態で）中のジアステレオマー塩Ｆの懸濁液を、約４時間加熱還流して鏡像異性体塩Ｇ
【０１０６】
【化２９】
2008519046.tif 000031
Ｇ
を形成させる。
【０１０７】
得られた鏡像異性体塩は、結晶化、続く結晶の分離などの当業者に周知の技術で単離することができる。例えば、１つの好ましい実施形態では、得られた鏡像異性体塩の溶液を徐々に冷却して鏡像異性体塩の結晶を形成させ、続いてろ過して結晶を分離させることができる。次いで単離した結晶を、所望により再結晶化させて純度を高めることができる。例えば、１つの好ましい実施形態では、単離した粗鏡像異性体塩を、適切な溶媒中で混合し、加熱して鏡像異性体塩を溶解させることができる。次いで溶液を徐々に冷却して結晶化させる。鏡像異性体塩を再結晶化させる好ましい溶媒の例には、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールを含むＣ１〜Ｃ４アルコールなどのプロトン性溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルなどの水混和性極性非プロトン性溶媒；水；およびその組合せが含まれる。用いる再結晶化溶媒はＣ１〜Ｃ４アルコールまたはＣ１〜Ｃ４アルコールと水の混合物が好ましい。
【０１０８】
好ましい実施形態では、粗鏡像異性体塩Ｇを熱変性エタノール（約６０℃〜約７５℃）中に溶解させ、次いで水を、約１０ｍｌ〜１５ｍｌエタノール当たり１ｍｌの水の割合で加える。次いで得られた溶液を３時間かけて約５℃に冷却する。得られた鏡像異性体塩Ｇは容易にろ過することができ、針状結晶形態を有する。次いで結晶を、所望により摩砕および／または微粒化などによって粒径を小さくすることができる。鏡像異性体塩Ｇの粒径を小さくして、針状から、好ましくは約３未満のアスペクト比を有する短い棒状に転換させることが好ましい。針状粒子のサイズを小さくすると、続く処理の際の粉末の流れが容易になる。粒径を小さくした後、レーザー回折法（例えばＭａｌｖｅｒｎ粒径分析器または同等物）で測定して、鏡像異性体塩Ｇの平均（５０％）粒径が約２５ミクロン未満であり、粒子の９０％が好ましくは約７０ミクロン未満であることが好ましい。
【０１０９】
しかし、形成した式Ｇの化合物は、立体異性体の合計ＨＰＬＣ面積に対して、少なくとも約９０面積％（ＨＰＬＣ）のキラル純度、より好ましくは少なくとも約９５面積％（ＨＰＬＣ）のキラル純度、さらにより好ましくは少なくとも約９９面積％（ＨＰＬＣ）または９９．５面積％（ＨＰＬＣ）のキラル純度で存在することが好ましい。上記経路を通しての生成物の好ましい収率は、約６０％、より好ましくは約７０％、さらにより好ましくは約８０％である。
【０１１０】
どのような理論にも拘泥するわけではないが、反応溶媒中で徐々に溶解し、および／または破壊されてホルムアルデヒドになるパラホルムアルデヒドなどの固体ホルムアルデヒド等価体またはトリオキサンを用いた、式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物への転換によって、対応するメチレン二量体の形成が最少化されると考えられる。
【０１１１】
例えば、アセトニトリルにおいてパラホルムアルデヒドまたはトリオキサンなどの固体ホルムアルデヒド等価体を用いた場合、式ＩＩの化合物と、好ましくはせいぜい約１０面積％（ＨＰＬＣ）（２２０ｎｍでのＵＶ吸収で測定して）、より好ましくはせいぜい約５面積％（ＨＰＬＣ）の式ＶＩＩの対応するメチレン二量体
【０１１２】
【化３０】
2008519046.tif 000032
ＶＩＩ
を含む組成物が形成する（ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積ベースで）。アセトニトリル中でジメトキシメタンを用いる場合、約５０面積％（ＨＰＬＣ）の対応するメチレン二量体が形成する。ホルムアルデヒド水溶液を用いた場合、二量体が約２０面積％（ＨＰＬＣ）まで形成し、式Ｉの出発化合物は分解していた。粉末パラホルムアルデヒドが一般に好ましく、特に高い希釈度（１ｇの式Ｉの化合物当たり２０ｍｌアセトニトリル）で用いる場合特に好ましい。トリオキサンは、パラホルムアルデヒド小球に同様の結果をもたらしたが、一般に反応時間は長くなった。パラホルムアルデヒド小球を用いると、約４面積％（ＨＰＬＣ）のメチレン二量体の形成がもたらされる。
【０１１３】
合成スキームにおいてこの転換の反応生成が進行している限り、対応するビス塩、遊離塩基、ジアステレオマー塩および鏡像異性体塩の二量体の形成も最少化される。本発明は、式ＩＩの化合物およびそれから誘導されるすべての反応生成物を、式ＩＩの化合物またはその誘導体と、約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満、より好ましくは約７面積％（ＨＰＬＣ）未満、さらにより好ましくは約５面積％（ＨＰＬＣ）未満の対応するメチレン二量体（ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積ベースで）を含む組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、式ＩＩの化合物と約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満のその対応するメチレン二量体を含む組成物、式ＩＩＩのビス塩と約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満のその対応するメチレン二量体を含む組成物、式ＩＶの遊離塩基と約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満のその対応するメチレン二量体を含む組成物、本発明のジアステレオマー塩と約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満のその対応するメチレン二量体を含む組成物、ならびに本発明の鏡像異性体塩と約１０面積％（ＨＰＬＣ）未満のその対応するメチレン二量体（ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積ベースで）を提供する。
【０１１４】
好ましい実施形態では、本発明の方法は鏡像異性体塩Ｇを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、その組成物は、組成物の全重量に対して、無水ベースで少なくとも約９６．５重量％、より好ましくは少なくとも約９８重量％の量の鏡像異性体塩Ｇを含む。
【０１１５】
いくつかの他の実施形態では、鏡像異性体塩Ｇを含む組成物は、イオンクロマトグラフィーで測定して、組成物の全重量に対して約１２．８重量％〜約１４．８重量％、より好ましくは約１３．５重量％〜約１４．５重量％のＧからのＨＣｌを含むことが好ましい。
【０１１６】
他の実施形態では、鏡像異性体塩Ｇを含む組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対してせいぜい約２．０面積％（ＨＰＬＣ）の全有機不純物、より好ましくはせいぜい約１．５面積％（ＨＰＬＣ）の全有機不純物を含むことが好ましい。他の実施形態では、鏡像異性体塩Ｇを含む組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対してせいぜい約０．６面積％（ＨＰＬＣ）の対応するメチレン二量体などの任意の単一不純物、より好ましくはせいぜい約０．５面積％（ＨＰＬＣ）の任意の単一不純物を含むことが好ましい。他の実施形態によれば、鏡像異性体塩Ｇを含む組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対してせいぜい約０．２面積％（ＨＰＬＣ）の任意の単一不純物を含むことが好ましい。さらに他の実施形態によれば、鏡像異性体塩Ｇを含む組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対してせいぜい約０．２面積％（ＨＰＬＣ）の合計不純物を含むことが好ましい。
【０１１７】
さらに本発明の他の実施形態では、鏡像異性体塩Ｇを含む組成物は、カールフィッシャー滴定法で測定して、組成物の全重量に対してせいぜい約２．０重量％の水、より好ましくはせいぜい約０．３０重量％の水を含むことが好ましい。
【０１１８】
他の実施形態では、組成物はＧおよび約０．５重量％以下の量の少なくとも１種の残留溶媒を含む。他の実施形態は、化合物Ｇと、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、メタノールまたは式Ｈの二量体化合物
【０１１９】
【化３１】
2008519046.tif 000033
Ｈ
またはその塩の少なくとも１つから選択される少なくとも１種の有機不純物または残留溶媒を含む組成物を提供する。本発明のさらに他の実施形態では、鏡像異性体塩Ｇを含む組成物は、せいぜいおよそ以下の残留溶媒、すなわち、組成物の全重量に対して０．５重量％のエタノール、０．５重量％のメタノール、０．５重量％の酢酸エチル、０．５重量％のイソプロパノールおよび／または０．５重量％のｔ−ブチルメチルエーテルを、単独かまたはいずれかの組合せで含むことが好ましい。
【０１２０】
式Ｇを有する化合物の１つの代表的な合成を以下の合成スキームに示し、以下に続く実施例でさらに詳細に説明する。
【０１２１】
【化３２】
2008519046.tif 000034
【０１２２】
このタイプの合成の好ましい総合収率は約１０％超、より好ましくは１５％超、さらにより好ましくは約２０％超である。
【０１２３】
本発明は式ＩＸの化合物およびその調製方法にも関する。そうした式ＩＸの化合物は、例えば、精神病薬および抗肥満薬の合成に有用である。好ましい実施形態では、式ＩＸの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物
【０１２４】
【化３３】
2008519046.tif 000035
ＶＩＩＩ
を、ルイス酸、ホルムアルデヒド等価体および反溶媒応の存在下で、式Ｒ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５またはＲ４−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５を有する不飽和試薬と接触させ、それによって式ＩＸの化合物
【０１２５】
【化３４】
2008519046.tif 000036
ＩＸ
を調製する。そのホルムアルデヒド等価体は少なくとも接触させる前は固体状であることが好ましい。
【０１２６】
本発明による代表的な化合物は、Ｒ４およびＲ５は独立に、水素または１〜６個の炭素原子のアルキルであるか、あるいは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロアルキル、シクロアルケニル、架橋二環アルキル、架橋二環アルケニル、ピラニルまたはチオピラニル（そのイオウ原子は所望により酸化されてスルホキシドまたはスルホンとなっている）である環部分を形成している化合物である。Ｒ４およびＲ５によって形成される環状基は、所望により、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。特に好ましい化合物はＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素と一緒に、シクロペンチル部分を形成している化合物である。
【０１２７】
Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチルまたは第三ブチルなどの分岐もしくは直鎖アルキル基；保護エチルアミノまたはエトキシ基などのヘテロ置換アルキル基；アリール；あるいはアリールアルキル基である。好ましい実施形態では、Ｒ８はメチルかまたはベンジルのいずれかである。
【０１２８】
式ＩＸの化合物を調製するのに有用なルイス酸には、ホルムアルデヒド等価体を解重合させることができるもの、およびアニリニウムイオンの形成を容易にするものが含まれる。適切な酸には、上記したもの、例えば、式ＴｉＸ４、ＺｒＸ４、ＡｌＸ３、ＢＸ３、ＳｉＸ４、ＳｎＸ２、ＳｎＸ２、ＲｙＡｌＸ（３−ｙ）、Ｒ（ｙ）ＳｉＸ４−ｙ、ＲｙＢＸ（３−ｙ）（Ｘはハロゲンまたは−ＯＲであり、Ｒはアルキルまたはアリールであり、ｙは０〜３である）およびその組合せが含まれる。三フッ化ホウ素が特に好ましい。
【０１２９】
式ＩＸの化合物を形成させるのに適したホルムアルデヒド等価体には、パラホルムアルデヒド（小球および粉末を含む）、ジメトキシメタン、ホルマリン、トリオキサンまたは通常のポリマーおよびオリゴマーの形態のホルムアルデヒド、ならびにホルムアルデヒドの溶液などの上記のものが含まれる。パラホルムアルデヒドやトリオキサンなどの固体形態で反応に供されるホルムアルデヒド等価体が特に好ましい。本発明で用いるのに好ましい不飽和試薬はシクロペンテンである。
【０１３０】
式ＩＸの化合物を調製するのに有用な溶媒には、アルキルニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリル）、エステル（例えば、酢酸エチル）、Ｎ−アルキルホルムアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、クロル化炭化水素（例えば、塩化メチレン）およびその混合物などの極性非プロトン性溶媒が含まれる。アルキルニトリル含有溶媒が好ましい。ほぼすべてがアセトニトリルである溶媒が特に好ましい。好ましい溶媒は、少なくとも約９０重量％のアルキルニトリル、好ましくは少なくとも約９５重量％のアルキルニトリル、さらにより好ましくは少なくとも約９８重量％のアルキルニトリルを含む溶媒を含む。
【０１３１】
溶媒は、出発材料を溶解させるのに十分な量で加えることが好ましい。いくつかの実施形態では、溶媒を、式ＶＩＩＩの出発化合物１ｇ当たり少なくとも約６ｍｌ溶媒の濃度で加える。三フッ化ホウ素、パラホルムアルデヒドおよびアセトニトリルの組合せが特に好ましい。約１℃〜約３０℃の温度での反応が好ましい。好ましい実施形態では、式ＩＸの化合物を形成させるための反応には、式ＶＩＩＩの化合物に対して、アセトニトリル（１ｇ出発材料当たり約１０ｍｌ〜約２０ｍｌを用いる）中に約２〜約４モル当量のＢＦ３、約２〜約９モル当量のシクロペンテンおよび約０．９〜約１．１当量のパラホルムアルデヒド（小球）を用いることが特に好ましい。
【０１３２】
式ＩＸの化合物は少なくとも約５５％の収率で形成することが好ましい。好ましい実施形態では、式ＩＸの化合物は、約６０％の収率、より好ましくは約７０％の収率、さらにより好ましくは８０％の収率、さらにより好ましくは約９０％の収率で形成する。
【０１３３】
本発明を以下の実施例でさらに説明する。これらの実施例は説明のためであって、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例】
【０１３４】
（実施例１）
４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｂ）
オーバーヘッドスターラー、熱電対および凝縮器を備えた、窒素正圧下の１０Ｌジャケット付き反応器に、６．８Ｌのアセトニトリル、４３０．０ｇ（２．９０モル）の化合物Ａ（１，４−ベンゾジアゼピン）および４４１．０ｇ（３．１９モル、１．１当量）の炭酸カリウムをチャージした。撹拌混合物を０℃に冷却した。無水酢酸（３１１．４ｇ、３．０５モル、１．０５当量）を３０分間かけて反応混合物に滴下した。反応をＨＰＬＣでモニターして、３０分後に化合物Ａはせいぜい２％であることが分かった。反応にブチルアミン（２１．２ｇ、０．２９モル、０．１当量）を加えてクエンチし、無機固体をろ別した。
【０１３５】
ケーキを１．１Ｌのアセトニトリルで洗浄した。ろ液を真空蒸留（４２〜５５℃、１７７〜１９０ｍｍＨｇ）で０．９５Ｌの容量に濃縮し、濃縮物にトルエン（２．１Ｌ）を加えた。混合物を再度真空蒸留で１．２０Ｌの容量に濃縮し、トルエン（０．５２Ｌ）を加えた。反応混合物を３５℃に冷却し、種物質（２００ｍｇの化合物Ｂ）を加えた。ヘプタン（１．７２Ｌ）を２０℃で加え、混合物を１時間で０℃に冷却し、０．５時間で−５℃に冷却した。
【０１３６】
固形の生成化合物Ｂをろ取し、ケーキを０．５５Ｌのヘプタンで２回洗浄した。黄色固体を、真空下、４０℃で２４時間乾燥して５１５．５ｇの化合物Ｂ（理論量の９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．００（ｓ，１．２Ｈ）、２．１（ｓ，１．８Ｈ）、３．０２〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，０．４Ｈ）、４．５６（ｓ，０．６Ｈ）、５．５９（ｓ，０．４Ｈ）、５．６５（ｓ，０．６Ｈ）６．６７〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．００〜７．１６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３７】
（実施例２）
５−アセチル−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン］（Ｃ）
オーバーヘッドスターラー、熱電対、凝縮器および添加漏斗を備えた、窒素正圧下の１．０Ｌジャケット付き反応器に、アセチルベンゾジアゼピン（４０．０ｇ、２１０ミリモル、１．０当量）、パラホルムアルデヒド小球（６．３０ｇ、２１０ミリモル、１．０当量）、アセトニトリル（４８０ｍｌ）およびシクロペンテン（８６．０ｇ、１．２６モル、６．０当量）をチャージした。反応懸濁液に三フッ化ホウ素エーテラート（８０．５ｇ、５６７ミリモル、２．７当量）を１２℃で２０分かけて加えた。反応混合物を加熱した。反応をＨＰＬＣでモニターした。反応が完了した後、水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌの水に５０．０ｇＮａＯＨ）を加えた。得られた混合物をろ過し、頂部の有機層をブライン（５０．０ｍｌ）で洗浄した。有機層を１３３ｍｌに濃縮した。水（１６０ｍｌ）を高温の濃縮混合物に加えた。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ケーキを水とアセトニトリル（５：１、６０ｍｌ、２回）の混合物で洗浄した。湿潤生成物（８２．０ｇ）を、真空オーブン中で、４５℃で２０時間かけて乾燥して化合物Ｃ（５２．８ｇ、収率９３％）を灰白色固体として得た。ＨＰＬＣ（面積％）：９４．５％のＣ、３．１５％の二量体不純物化合物メチレンビス［（±）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン］１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．１７〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８５〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．４Ｈ）、４．５６（ｄ，ｊ＝１５．３Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．３５（ｄ，ｊ＝１５．３Ｈｚ，０．６Ｈ）、４．１６（ｍ，０．６Ｈ）、３．９８（ｄ，ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．４Ｈ）、３．７３（ｍ，０．４Ｈ）、３．４９（ｍ，０．４Ｈ）、３．３０〜２．８１（ｍ，４．６Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。（２５℃での配座異性体２種）二量体不純物化合物のメチレンビス［（±）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン］：δ＝７．０８〜６．７７（ｍ，４Ｈ）、４．９５（ｍ，０．６Ｈ）、４．３９（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｍ，０．４Ｈ）、３．２９〜２６７（ｍ，３Ｈ）、２．３３〜１．９３（ｍ，１５Ｈ）、１．７６〜１．２０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：（５５２ｍ／ｚ）
【０１３８】
（実施例３）
アルカリ加水分解による（−）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン（Ｒ，Ｒ）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩（Ｆ）
オーバーヘッドスターラー、熱電対および凝縮器を備えた、窒素正圧下の（２Ｌ）ジャケット付き反応器に、メタノール（５００ｍｌ）、水（１４０ｍｌ）をチャージし、混合物を５±５℃に冷却した。水酸化カリウムペレット（２８４．７ｇ、２．２６３モル）を３〜４分割して加えた。反応混合物を３５±５℃に加温し、化合物Ｃ（スキーム２、１９５．４ｇ、０．６５０モル）を加えた。懸濁液を１８時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却後、反応混合物に水（３８５．０ｇ）を加え、続いて濃塩酸（３２５．０ｇ、３．２５モル．５．０当量）を加えた。酢酸エチル（６００ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、ろ過した。ケーキを酢酸エチル（１４００ｍｌ）で洗浄し、その洗浄液を母液から分離して保持した。ろ液層を分配させ、水層をろ液からの洗浄液で抽出した。一緒にした有機層を４５０ｍｌの容量に濃縮した。酢酸エチル（８５０ｍｌ）を混合物に加えた。溶液を３００ｍｌの容量に濃縮した。濃縮物を、イソプロパノール（７５０ｍｌ）を用いて共沸的に２回蒸留した。残留物にイソプロパノール（７００ｍｌ）をチャージし、混合物を７０℃に加熱した。濁った溶液をｃｅｌｉｔｅ（セライト）（１６ｇ）でろ過して清澄化し、イソプロパノール（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｅ（ラセミ体）の溶液を７０℃に加熱し、内温を７０℃超に保持しながら、イソプロパノール（６００ｍｌ）中のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（ＤＴＴＡ）（７５．４ｇ、０．１６５モル、０．３０当量）の溶液を加えた。
【０１３９】
種物質を加え、反応混合物を３時間かけて２０±５℃に冷却した。形成した固体Ｆをろ取した（ろ過時間＝１５分、ケーキ：高さ＝２．０ｃｍ、直径＝１１．５ｃｍ）。湿潤した粗製Ｆ（８９．１ｇ）（８７％キラル純度）をイソプロパノール（６３０ｍｌ）中に懸濁させ、２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、固体をろ取し、イソプロパノール（１５５ｍｌ）で洗浄した。４０℃で１２時間乾燥後、Ｆ（６５．８ｇ、５０％の理論収率に対して２４％の収率）を９２％のキラル純度で得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８６（ｄ，ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．１４（ｄ，ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，ｊ＝６．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，ｊ＝１３，８，３６．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜２．８７（ｍ，１０Ｈ）、２．５９（ｔ，ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）、２．１９〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．２１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。キラルＨＰＬＣ：キロバイオティック（ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ）Ｖ  ３．９×１５０ｍｍ  ５μｍ、溶出液１Ｌメタノール／０．９ｇ  ＮＨ４ＣＦ３ＣＯ２、流量：１．５ｍｌ、２２０ｎｍ  ＵＶで検出、保持時間：Ｅ（Ｓ）＝４．７１分、Ｅ（Ｒ）＝４．３８分。
【０１４０】
（実施例４）
酸性加水分解による（−）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン（Ｒ，Ｒ）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩（Ｆ）
化合物Ｃ（０．３０ｋｇ、１．１モル）を濃ＨＣｌ（２．５当量、０．２７４ｋｇ、２．７７モル）とエタノール（０．３０Ｌ、０．２３ｋｇ）の５〜１０℃の混合物に加えた。懸濁液を１２〜１５時間還流させ、反応の完了をＨＰＬＣでモニターした。反応が完了した後、４０分間かけて酢酸エチル（０．８０２ｋｇ、０．９０Ｌ）を加えた。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチル（０．４０Ｌ、０．３５６ｋｇ）で洗浄してジヒドロクロリド塩Ｄ（０．２９１ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．１２（ｍ，２Ｈ）、９．０５（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，ｊ＝６．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｔ，ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。元素分析Ｃ１５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２の計算値：Ｃ，５９．８０；Ｈ，７．３６；Ｃｌ，２３．５４；Ｎ，９．３０。実測値：Ｃ，５９．８２，Ｈ，７．７０；Ｃｌ，２３．４２，Ｎ，９．３９。
【０１４１】
Ｄを、水（０．８７０Ｌ、０．８７４ｋｇ）中、７５±５℃で加熱して溶液とした。水性ＮａＯＨ（０．２４９ｋｇ、０．１１９ｋｇ水中の５０／５０重量／重量の水酸化ナトリウム溶液）中に遊離塩基を生成させ、１時間で３５±５℃に冷却し、次いでＴＢＭＥ（０．４５０Ｌ、０．３２９ｋｇ）で抽出した。溶媒をイソプロパノール（０．９２Ｌ、０．７１０ｋｇ）に交換した後、有機層を（０．５Ｌ、０．４５９ｋｇ）に濃縮した。イソプロパノール（０．９２０Ｌ、０．７１０ｋｇ）を濃縮混合物に加えた。酢酸エチル（１．２０Ｌ、１．０２ｋｇ）溶液中のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（ＤＴＴＡ）（０．２３当量、０．１０１ｋｇ、０．２６モル）を、７５±５℃で１時間かけて遊離塩基溶液に滴下した。溶液を６時間で室温に冷却した。生成物をろ過し、酢酸エチル（０．４００Ｌ、０．３５２ｋｇ）で洗浄した。最後に、粗製ＦをＩＰＡ（０．８６Ｌ、０．６６７ｋｇ）中で、２時間還流下で再スラリー化させ、次いで４時間かけて室温に冷却した。生成物をろ過し、ＩＰＡ（０．１５３ｋｇ、０．２Ｌ）で洗浄した。湿潤生成物（２２３．７ｇ）を真空オーブン中、４０℃で２４時間かけて乾燥してＦ（１５０．７ｇ、Ｃから３２．３％収率）を得た。ＨＰＬＣ：９８．７７％、キラル純度：９０％。
【０１４２】
（実施例５）
（−）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリンヒドロクロリド（Ｇ）
２．０Ｌフラスコ中でのＦ（７２．０ｇ、１７１ミリモル）の酢酸エチル（８６０ｍｌ）中の懸濁液に濃ＨＣｌ（２０．０ｇ、２０５ミリモル、１．２当量）を室温で加えた。懸濁液を３時間還流させ、室温に冷却した。これをろ過し、酢酸エチル（１１５ｍｌ）で洗浄して粗製ヒドロクロリド塩（４６．０ｇ、Ｇ）を得た。後者を、エタノール（２７６ｍｌ、標準強度（ｐｒｏｏｆ）２００、４％酢酸エチルで変性化）中で７０℃に加熱し、次いで水（２２ｍｌ）を加えた。溶液を３時間かけて５℃に冷却した。生成物をろ過し、エタノール（４６ｍｌ）で洗浄した。湿潤生成物（３４．６ｇ）を、真空オーブン中、４０℃で２０時間乾燥してＧ（３２．０ｇ、収率７０％）を灰白色固体として得た。ＨＰＬＣ（面積％）：９９．４５％キラル純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％
【０１４３】
実施例１、２、４および５の手順により調製したＧの別個のバッチの分析を以下の表に示す。
【０１４４】
【表１】
2008519046.tif 000037
ＮＤ＝検出されず。
ＤＬ＝検出限界。
ＮＭＴ＝せいぜい。
ＲＲＴ＝相対保持時間。
ａ：予備的展開法で純度を試験した。
ｂ：実際のＲＲＴ＝３．２２（ＨＰＬＣ勾配に起因する変動）。
【０１４５】
（実施例６）
（±）−４，５，６，７，９，９ａ，１０，１１，１２，１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン
ＢＦ３．ＯＥｔ２（２．２ｍｌ、１７．５ミリモル）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中のベンゾジアゼピン（０．７４ｇ、５ミリモル）、シクロペンテン（３．６ｍｌ、４０．０ミリモル）、パラホルムアルデヒド（１６５ｍｇ、５．５ミリモル）の混合物に室温で加えた。混合物を４５℃（油浴）で５時間加熱した。これを真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）にとり、まずＮａ２ＣＯ３とＮａＯＨ（２００ｍｌ）の水溶液の混合物で洗浄し、次いでブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中に１Ｎ、１０ｍｌ）を加え、得られた沈殿物をろ取した。混合物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中に５〜１５％ＭｅＯＨ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製してＥ（０．７０ｇ、５３％収率）を得た。
【０１４６】
（実施例７）
５−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン
Ｎ−フェニル−ベンジルアミン（４．５８ｇ、２５．００ミリモル）をＮ２雰囲気下で５７ｍｌアセトニトリル中に溶解した。シクロペンテン（１０．２２ｇ、１５０．０ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（７８８ｍｇ、２６．２５ミリモル）を一括して加えた。混合物を１．５℃に冷却し、ＢＦ３．ＯＥｔ２（８．８７ｇ、６２．５０ミリモル）を２分間かけて加えた。添加が完了したら（反応温度＝９℃）、冷却浴を取り外した。反応は２時間後に完了した（ＨＰＬＣ）。
【０１４７】
ＮａＯＨ（２０ｍｌの水の中に１０．５ｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。層を分離させた。ろ過により無機固体を分離し、有機層を酢酸エチル（３回、１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ヘプタン／酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて５−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン（５．９７ｇ、９１％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５１〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，ｊ＝７．４Ｈｚ，ｌＨ）、６．８８（ｔ，ｊ＝７．４Ｈｚ，ｌＨ）、６．５７〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄｄ，ｊ＝１６．５，２４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｄｄ，ｊ＝５．０，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８〜２８４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．４０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
ＬＣ−ＭＳ：（２６３ｍ／ｚ）
【０１４８】
（実施例８）
５−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン
Ｎ−メチルアニリン（１．０７ｇ、１０．０ミリモル）をＮ２雰囲気下で２３ｍｌアセトニトリル中に溶解させた。シクロペンテン（４．０８ｇ、６０．０ミリモル）とパラホルムアルデヒド（３００ｍｇ、１０．０ミリモル）を一括して加えた。混合物を１．５℃に冷却し、ＢＦ３．ＯＥｔ２（３．５５ｇ、２５．０ミリモル）を２分間かけて加えた。添加が完了したら（反応温度＝９℃）、冷却浴を取り外した。反応は２時間後に完了した（ＨＰＬＣ）。ＮａＯＨ（２０ｍｌ水中に１０．５ｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。層を分離させた。ろ過により無機固体を分離し、有機層を酢酸エチル３×１０ｍｌで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ヘプタン／酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて５−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン（１．０８ｇ、５７％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．０４〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．６３〜６．５８（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，ｊ＝９．９３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１３（９ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．３４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
ＬＣ−ＭＳ：（１８７ｍ／ｚ）
【国際調査報告】
2008519046.tif 000068
2008519046.tif 000069
2008519046.tif 000070
2008519046.tif 000071