(57)【要約】  本発明は、ゲピロンの高用量徐放性製剤、および、主なうつ病を治療する方法であって、該製剤を、それを必要とする患者に投与することによる方法に関する。より明確には、本発明は、ゲピロンの高用量徐放性錠剤形態に関する。本発明はまた、哺乳類においてうつ病を治療する方法であって、それを必要とする患者に本発明によるゲピロンの高用量徐放性製剤の有効量を投与することによる方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む医薬組成物：
(a) 遊離塩基またはその医薬的に許容可能な塩として、約14から約25 wt％のゲピロンもしくはその生理活性代謝産物；
(b) 約70から約85 wt％の医薬的に許容可能なセルロースポリマーマトリックス；および
(c) 適量の1以上の医薬的に許容可能な賦形剤、ここにおいて、剤形からのゲピロンの放出速度は、約90から約95％のゲピロンの吸収が達成されるのに必要な時間が、約18から24時間となるような速度である。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、(c)がさらに、着色剤、微結晶性セルロース、コロイド性シリカおよびステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される医薬的に許容可能な賦形剤を少なくとも１つ含む組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、(b)が、約15,000 cpsから約100,000 cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、(a)の濃度が、約15.5から約18.7 wt％の範囲にある組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であって、(a)が、ゲピロンまたはその医薬的に許容可能な塩である組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物であって、(a)が、ゲピロンの生理活性代謝産物またはその医薬的に許容可能な塩である組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、前記ゲピロンの生理活性代謝産物が、3’-OHゲピロン、3’,5-ジヒドロキシゲピロン、および5-OHゲピロンから成る群から選択される組成物。
【請求項８】
うつ病の治療を、それを必要とする患者に施す方法であって、該患者に請求項１に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
前記患者がヒトである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項８に記載の方法であって、前記患者が、さらに汎発性不安を患う方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の方法であって、前記有効量が、1日当り0.01から40 mg/kg体重である方法。
【請求項１２】
前記組成物が、錠剤の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、前記錠剤の総重量が350から450 mgの範囲にある組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物であって、前記錠剤中の(a)の重量が60から80 mgの範囲にある組成物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の組成物であって、前記錠剤が、両凸状表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.240±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項１７】
請求項１２に記載の組成物であって、前記錠剤が、平坦な表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.195±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項１９】
うつ病の治療を、それを必要とする患者に施す方法であって、該患者に請求項１２に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記患者がヒトである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法であって、前記患者が、さらに汎発性不安を患う方法。
【請求項２２】
請求項１９に記載の方法であって、前記有効量が、1日当り0.01から40 mg/kg体重である方法。
【請求項２３】
以下を含む組成物：
(a) 遊離塩基またはその医薬的に許容可能な塩として、約14から約24.4 wt％のゲピロンもしくはその生理活性代謝産物、
(b) 約70.5から約82.1 wt％の、約15,000から約100,000 cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c) 0から約1 wt％の着色剤、
(d) 約8.0から約16.7 wt％の微結晶性セルロース、
(e) 約0.39から約0.47 wt％のコロイド性シリカ、および、
(f) 約0.29から約1.0 wt％のステアリン酸マグネシウム。
【請求項２４】
請求項２３に記載の組成物であって、(a)が約15.5から約18.7 wt％の範囲にある組成物。
【請求項２５】
(a)が、遊離塩基としてのゲピロンである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項２３に記載の組成物であって、(a)が、ゲピロンの医薬的に許容可能な塩の形態である組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組成物であって、前記ゲピロンの医薬的に許容可能な塩の形態が、ゲピロンハイドロクロライドである組成物。
【請求項２８】
請求項２３に記載の組成物であって、(a)が、ゲピロンの生理活性代謝産物またはその医薬的に許容可能な塩である組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物であって、前記ゲピロンの生理活性代謝産物が、3’-OHゲピロン、3’,5-ジヒドロキシゲピロン、および5-OHゲピロンから成る群から選択される組成物。
【請求項３０】
請求項２３に記載の組成物であって、(c)が0から約0.3 wt％の範囲にある組成物。
【請求項３１】
請求項２３に記載の組成物であって、(c)が1以上の酸化鉄である組成物。
【請求項３２】
請求項２３に記載の組成物であって、(e)が約0.42から約0.47 wt％の範囲にある組成物。
【請求項３３】
うつ病の治療を、それを必要とする患者に施す方法であって、該患者に請求項２３に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３４】
前記患者がヒトである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項３３に記載の方法であって、前記患者が、さらに汎発性不安を患う方法。
【請求項３６】
請求項３３に記載の方法であって、前記有効量が、1日当り0.01から40 mg/kg体重である方法。
【請求項３７】
前記組成物が、錠剤の形態である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の組成物であって、前記錠剤の総重量が、350から450 mgの範囲にある組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の組成物であって、前記錠剤中の(a)の重量が、60から80 mgの範囲にある組成物。
【請求項４０】
請求項３７に記載の組成物であって、前記錠剤が、両凸状表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.240±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項４２】
請求項３７に記載の組成物であって、前記錠剤が、平坦な表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項４３】
請求項４２に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.195±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項４４】
うつ病の治療を、それを必要とする患者に施す方法であって、該患者に請求項３７に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項４５】
前記患者がヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
請求項４４に記載の方法であって、前記患者が、さらに汎発性不安を患う方法。
【請求項４７】
請求項４４に記載の方法であって、前記有効量が、1日当り0.01から40 mg/kg体重である方法。
【請求項４８】
請求項３７に記載の錠剤を作製する方法であって、以下を含む方法：
(i) 構成成分(a)から(f)の全量または一部を混ぜる、
(ii) (i)で得られた混合物を混和する、
(iii) 構成成分(a)から(f)の一部または残りを加える、
(iv) (iii)にて何れかの構成成分が加えられた場合、(iii)で得られた混合物を混和する、
(v) (iv)による混合物をスラッギングする、
(vi) (v)にて得られたスラッグを粉砕する、
(vii) (i)から(iv)において残りの部分がある場合、構成成分(f)の残りを加える、
(viii) (vii)による混合物を混和する；
(ix) (viii)による混合物を圧縮し、錠剤を形成する。
【請求項４９】
請求項３７に記載の錠剤を作製する方法であって、以下を含む方法：
i) 構成成分(a)の全量、構成成分(c)の全量、構成成分(e)の全量、および構成成分(b)の全濃度の２０％を混ぜる；
ii) (i)による混合物を混和する；
iii) (ii)の混合物に、構成成分(d)の全量、構成成分(f)の全濃度の半分、および構成成分(b)の全濃度の残り８０％を加える；
iv) (iii)による混合物を混和する；
v) (iv)による混合物をスラッギングする；
vi) (v)によるスラッグを粉砕する；
vii) (vi)による粉砕したスラッグに構成成分(f)の残り５０％を加える；
viii) (vii)による混合物を混和する；
ix) (viii)による混合物を圧縮し、最終的な所望の形態とする。
【請求項５０】
以下を含む、請求項３７に記載の組成物：
(a) 約15.6 wt％のゲピロンハイドロクロライド、
(b) 約75.3 wt％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c) 約0.31 wt％の黄色酸化鉄(III)、
(d) 約8.0 wt％の微結晶性セルロース、
(e) 約0.42 wt％のコロイド性シリカ、および
(f) 約0.31 wt％のステアリン酸マグネシウム。
【請求項５１】
請求項５０に記載の組成物であって、前記錠剤の総重量は385 mgである組成物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の組成物であって、前記錠剤中の(a)の重量は60 mgである組成物。
【請求項５３】
請求項５０に記載の組成物であって、前記錠剤が、両凸状表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項５４】
請求項５３に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.240±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項５５】
請求項５０に記載の組成物であって、前記錠剤が、平坦な表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項５６】
請求項５５に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.195±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項５７】
うつ病の治療を、それを必要とする患者に施す方法であって、該患者に請求項５０に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５８】
前記患者がヒトである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
請求項５７に記載の方法であって、前記患者が、さらに汎発性不安を患う方法。
【請求項６０】
請求項５７に記載の方法であって、前記有効量が、1日当り0.01から40 mg/kg体重である方法。
【請求項６１】
本質的に以下を含む、請求項３７に記載の組成物：
(a) 約15.6 wt％のゲピロンハイドロクロライド、
(b) 約75.3 wt％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c) 約0.31 wt％の黄色酸化鉄(III)、
(d) 約8.0 wt％の微結晶性セルロース、
(e) 約0.42 wt％のコロイド性シリカ、および
(f) 約0.31 wt％のステアリン酸マグネシウム。
【請求項６２】
請求項６１に記載の組成物であって、前記錠剤の総重量は385 mgである組成物。
【請求項６３】
請求項６２に記載の組成物であって、前記錠剤中の(a)の重量は60 mgである組成物。
【請求項６４】
請求項６１に記載の組成物であって、前記錠剤が、両凸状表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項６５】
請求項６４に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.240±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項６６】
請求項６１に記載の組成物であって、前記錠剤が、平坦な表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項６７】
請求項６６に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.195±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項６８】
うつ病の治療を、それを必要とする患者に施す方法であって、該患者に請求項６１に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項６９】
前記患者がヒトである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
請求項６８に記載の方法であって、前記患者が、さらに汎発性不安を患う方法。
【請求項７１】
請求項６８に記載の方法であって、前記有効量が、1日当り0.01から40 mg/kg体重である方法。
【請求項７２】
以下を含む、請求項３７に記載の組成物：
(a) 約19.5 wt％のゲピロンハイドロクロライド、
(b) 約70.7 wt％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c-1) 約0.24 wt％の黄色酸化鉄(III)、
(c-2) 約0.61 wt％の赤色酸化鉄(III)、
(d) 約8.2 wt％の微結晶性セルロース、
(e) 約0.39 wt％のコロイド性シリカ、および
(f) 約0.29 wt％のステアリン酸マグネシウム。
【請求項７３】
請求項７２に記載の組成物であって、前記錠剤の総重量は410 mgである組成物。
【請求項７４】
請求項７３に記載の組成物であって、前記錠剤中の(a)の重量は80 mgである組成物。
【請求項７５】
請求項７２に記載の組成物であって、前記錠剤が、両凸状表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項７６】
請求項７５に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.240±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項７７】
請求項７２に記載の組成物であって、前記錠剤が、平坦な表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項７８】
請求項７７に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.195±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項７９】
うつ病の治療を、それを必要とする患者に施す方法であって、該患者に請求項７２に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項８０】
前記患者がヒトである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
請求項７９に記載の方法であって、前記患者が、さらに汎発性不安を患う方法。
【請求項８２】
請求項７９に記載の方法であって、前記有効量が、1日当り0.01から40 mg/kg体重である方法。
【請求項８３】
本質的に以下を含む、請求項３７に記載の組成物：
(a) 約19.5 wt％のゲピロンハイドロクロライド、
(b) 約70.7 wt％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c-1) 約0.24 wt％の黄色酸化鉄(III)、
(c-2) 約0.61 wt％の赤色酸化鉄(III)、
(d) 約8.2 wt％の微結晶性セルロース、
(e) 約0.39 wt％のコロイド性シリカ、および
(f) 約0.29 wt％のステアリン酸マグネシウム。
【請求項８４】
請求項８３に記載の組成物であって、前記錠剤の総重量は410 mgである組成物。
【請求項８５】
請求項８４に記載の組成物であって、前記錠剤中の(a)の重量は80 mgである組成物。
【請求項８６】
請求項８３に記載の組成物であって、前記錠剤が、両凸状表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項８７】
請求項８６に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.240±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項８８】
請求項８３に記載の組成物であって、前記錠剤が、平坦な表面を有した卵形-長方形型である組成物。
【請求項８９】
請求項８８に記載の組成物であって、前記錠剤が、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.195±0.025インチの厚さである組成物。
【請求項９０】
うつ病の治療を、それを必要とする患者に施す方法であって、該患者に請求項８３に記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９１】
前記患者がヒトである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
請求項９０に記載の方法であって、前記患者が、さらに汎発性不安を患う方法。
【請求項９３】
請求項９０に記載の方法であって、前記有効量が、1日当り0.01から40 mg/kg体重である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲピロン(gepirone)の高用量徐放性製剤(high-dosage extended-release formulation)、および、主要なうつ病を治療する方法であって該製剤を、それを必要とする患者に投与することによる方法に関する。より具体的には、本発明は、ゲピロンの高用量徐放性錠剤形態に関する。本発明は、また、哺乳類におけるうつ病を治療する方法であって、それを必要とする被験者に対し本発明によるゲピロンの高用量徐放性製剤の有効量を投与することによる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゲピロン(4,4-ジメチル-l-[4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]-ブチル]-2,6-ピペリジネジオンハイドロクロライドとしても知られる)は、Templeによる米国特許第4,423,049号（この文献は、本出願にそのまま援用される）の実施例７に記載される方法によって得られ、以下の構造を有する。
【化１】
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【０００３】
ゲピロンおよびその塩は、抗うつ薬および抗不安薬の性質を有することで知られ、これはおそらく5-HT1A受容体のアゴニストとして作用することによる。これらは、典型的に、うつ病、情緒異常、衝動障害(impulse disorders)、不安発作等の治療に使用される。しかしながら、即放(immediate-release)製剤では、ゲピロンは短い半減期を示す。血流中のゲピロンの薬剤濃度が最大となる時間(Tmax)は、約1時間であり、そのT50 (すなわち、管理されたin vitro条件下で、薬剤の50％が放出されるまでの時間)は、約2.5-3時間である（本出願にそのまま援用されるU.S. 5,478,572を参照）。
【０００４】
すばやく代謝されることが原因で、ゲピロンはこれまで、複数回の少量投与、例えば、5から10 mgの量で1日に2から3回の投与が行われてきた。しかしながら、この複数回投与方式は、服薬遵守の問題をもたらしうる。そのうえ、2回目または3回目の投与をしそこなうと、血漿中のゲピロンレベルが容認できないほど低くなる。さらに、投与から15から20時間の間、経口即放性ゲピロン製剤は、ヒトの血漿中濃度に有意な違いをもたらし得ることが研究からわかっている。(更なる議論としては、D.S.RobinsonらのClinical Therapeutics, 1618-1633 (2003)を参照。)
しかしながら、何れの医薬化合物もそうであるように、各々の患者は、特に、その治療を、その患者の身体的性質、年齢、および疾病の複雑性に適合させるために、異なる投与量を必要とする。それゆえ、米国特許第5,478,572号に開示されるゲピロンの低用量徐放性製剤を用いてでさえ、複数回の投与が必要となる可能性があり（すなわち、高用量錠剤１つに対して、20 mg投与量の錠剤4つ）、不便で費用がかかる。そのような状況であるため、米国特許第5,478,572号に開示されるゲピロンの低用量徐放性製剤に類似した溶解プロファイルを有し、同一で関連した生物学的同等性を維持する、高用量徐放性製剤が非常に必要とされている。
【０００５】
従来、1-(2-ピリミジニル) ピペラジン(ゲピロンの主要な代謝産物であり、眩暈、悪心、頭痛および傾眠を含む有害な副作用の原因であると信じられている)の不十分な増加、または相対的な有効性の減少を生じさせない、ゲピロンの高用量徐放性製剤を処方することは不可能であると信じられていた。このような懐疑論は、ゲピロン放出の調節を十分な程度とするためには、最終的な経口投与の錠剤が「ホースピル(horse pill)」（すなわち、驚くほど大きい）になる程まで結合剤(binder)の内容量を増やさないといけない、という事実から生じた。また、製剤投与(dosage administration)は、あまり望ましくない方法（例えば、静脈内投与）による送達のために処方しなければならないと考えられる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、以下を含む医薬組成物を提供することである：
（１）遊離塩基またはその医薬的に許容可能な塩として、約14から約25 wt％のゲピロンもしくはその生理活性代謝産物；
（２）約70から約85 wt％の医薬的に許容可能なセルロースポリマーマトリックス；および
（３）適量の1以上の医薬的に許容可能な賦形剤、ここにおいて、剤形からのゲピロンの放出速度は、ゲピロンの約90から約95％の吸収が達成されるのに必要な時間が約18から24時間となるような速度である。
【０００７】
本発明のこの目的において、（３）はさらに、着色剤、微結晶性セルロース、コロイド性シリカおよびステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される、少なくとも1以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含み；（２）は、約15,000 cpsから約100,000 cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；および（２）は、約15.5から18.7 wt％の範囲である。
【０００８】
本発明の別の目的は、以下を含む組成物を提供することである：
(a) 遊離塩基またはその医薬的に許容可能な塩として、約14から約24.4 wt％のゲピロンもしくはその生理活性代謝産物、
(b) 約70.5から約82.1 wt％の、約15,000から約100,000 cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c) 0から約1 wt％の着色剤、
(d) 約8.0から約16.7 wt％の微結晶性セルロース、
(e) 約0.39から約0.47 wt％のコロイド性シリカ、および、
(f) 約0.29から約1.0 wt％のステアリン酸マグネシウム。
【０００９】
本発明の別の目的は、以下を含む組成物を提供することである：
(a) 約15.6 wt％のゲピロンハイドロクロライド、
(b) 約75.3 wt％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c) 約0.31 wt％の黄色酸化鉄(III)(yellow ferric oxide)、
(d) 約8.0 wt％の微結晶性セルロース、
(e) 約0.42 wt％のコロイド性シリカ、および、
(f) 約0.31 wt％のステアリン酸マグネシウム。
【００１０】
本発明の別の目的は、以下を含む組成物を提供することである：
(a) 約19.5 wt％のゲピロンハイドロクロライド、
(b) 約70.7 wt％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c-1) 約0.24 wt％の黄色酸化鉄(III)(yellow ferric oxide)、
(c-2) 約0.61 wt％の赤色酸化鉄(III)(red ferric oxide)、
(d) 約8.2 wt％の微結晶性セルロース、
(e) 約0.39 wt％のコロイド性シリカ、および、
(f) 約0.29 wt％のステアリン酸マグネシウム。
【００１１】
上述のそれぞれの目的において、本発明のさらなる目的は、ゲピロンの高用量徐放性形態の錠剤形態を提供することである。
【００１２】
本発明の好ましい目的において、錠剤は、両凸状表面または平坦な表面を有した卵形-長方形型(ovoid-rectangular shape)を有する。この目的において、錠剤は、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.240±0.025インチの厚さ（両凸状表面）または0.195±0.025インチの厚さ（平坦な表面）を有する。この目的においてもまた、前記錠剤の全重量は、好ましくは350から450 mgの範囲にある。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、うつ病、不安、または心理学的疾病（特にうつ病）を回復させる方法であって、それを必要とする患者（特にヒト）に対し、本発明による組成物または組成物の錠剤形態の有効量を投与することによる方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の目的は、上述した本発明による組成物の錠剤形態を作製する方法を提供する。
【００１５】
上述の目的は、本発明のある側面を強調する。本発明の付加的な目的、側面および実施態様は、続く発明の詳細な説明に示される。
【発明の詳細な説明】
【００１６】
特に定義しない限り、本出願で使用される全ての技術的および科学的用語は、生化学、化学、薬理学、および医学の分野の当業者が共通に理解するのと同じ意味を有する。
【００１７】
本出願に記載されるものと同様なまたは同等な、全ての方法および材料が、本出願に記載されている適した方法および材料によって、本発明の実施または試験にて使用することができる。本出願で言及される、全ての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、そのまま援用される。矛盾する場合、定義を含む当該詳細が優先される(control)だろう。さらに、材料、方法、および実施例は、明記がない限り、例証に過ぎず、限定を意図しない。
【００１８】
本発明は、活性成分と放出調節ポリマー（結合剤）との全割合が低下しているにもかかわらず、米国特許第5,478,572号に開示されるゲピロンの低用量徐放性形態に匹敵する溶解プロファイルおよび生物学的同等性（1-PP, 3’-OHゲピロン、およびゲピロンに対して）を有する剤形である、ゲピロンの高用量徐放性形態が得ることが可能であるという発明者らの発見に一部基づく。
【００１９】
徐放性薬剤形態（特にゲピロン）は、即放性システムに対する幾つかの優位性を提供する。徐放性剤形は24時間に1回の投与のみしか必要でないために、患者の服薬遵守は、より優れている。従って、血漿中濃度は、ERの剤形が投与される場合、容認できないほど変動することはなく、すなわち、望ましくない副作用の発生率と関連のある、初期段階において薬剤が高レベルとなること、ならびに、急速に薬剤レベルが治療的レベル未満に落ちることを示さない。加えて、ゲピロンの場合、ゆっくりとした放出のために、1-PPレベルは、良好なレベルに維持され、従って、この代謝産物から起こる重大な合併症は回避される。
【００２０】
一般的な実施態様において、本発明は、以下を含む、経口徐放性ゲピロン剤形を製作するための、医薬組成物を提供する：
（１）遊離塩基または医薬的に許容可能なその塩として、約14から約25 wt％のゲピロンもしくはその生理活性代謝産物；
（２）約70から約85 wt％の医薬的に許容可能なセルロースポリマーマトリックス；および
（３）適量の1以上の医薬的に許容可能な賦形剤、ここにおいて、剤形からのゲピロンの放出速度は、ゲピロンの約90から約95％の吸収が達成されるのに必要な時間が、約18から24時間となるような速度である。
【００２１】
本発明による特に好ましい実施態様は、重量パーセントで表して以下を含む、ゲピロンの徐放性経口剤形である：
(a) 遊離塩基またはその医薬的に許容可能な塩（例えば、塩酸塩）として、約14から約24.4 wt％（好ましくは、約15.5から約18.7％）のゲピロンもしくはその生理活性代謝産物、
(b) 約70.5から約82.1 wt％の、約15,000から約100,000 cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c) 0から約1 wt％（好ましくは、0から約0.3％）の酸化鉄、
(d) 約8.0から約16.7 wt％の微結晶性セルロース、
(e) 約0.39から約0.47 wt％（好ましくは、約0.42から約0.47％）のコロイド性シリカ、および、
(f) 約0.29から約1.0 wt％のステアリン酸マグネシウム。
【００２２】
上述した実施態様は、それぞれの構成成分の特定の化合物の点から定義されるものの、本発明の範囲において、これらの構成成分は、個々に置き換えてよく、または、以下に記載されるような様々な組み合わせで置き換えてよいと解される。以下の構成成分のそれぞれにおいて、列挙された重量パーセントは、それぞれの構成成分の全濃度を反映していると解される。例えば、定義された構成成分の群の範囲に収まる化合物の混合物がある場合、列挙された重量パーセントは、その構成成分の混合物の全体を反映している。
【００２３】
構成成分(a):
好ましい実施態様において、構成成分(a)は、徐放性経口剤形中に、約14.0から約24.4％、より好ましくは約15.5から約18.7％の重量パーセントで存在している。構成成分(a)は、ゲピロンまたは医薬的に許容可能なその塩であることが特に好ましい。
【００２４】
in vivoでゲピロンは代謝され、薬理学的に活性な、主要な代謝産物が生成される：1-(2-ピリミジニル)ピペラジン(1-PP)および3’-OHゲピロン(D.S. Robinsonら、Clinical Therapeutics, pp. 1618-1633 (2003))。生理活性を有す可能性のある2つの付加的な代謝産物もまた、in vivoで形成される：5-OHゲピロンおよび3’,5-ジヒドロキシゲピロン。
【００２５】
ヒトにおいて、1-PP、共通のアザピロン(azapirone)代謝産物の放出は、眩暈、悪心、頭痛および傾眠を含む有害な副作用の原因となると信じられている。そのうえ、1-PPは、シナプス前性α-2アドレナリン受容体アンタゴニストであり、前臨床試験において、抗うつ剤様の特性を示さないことが報告されている(D.S. Robinsonら、Clinical Therapeutics, pp. 1618-1633 (2003))。対照的に、生理活性代謝産物（特に、3’-OHゲピロン）は、5-HT1A受容体に有意な親和性を有する。3’-OHゲピロンは、海馬においてシナプス後性受容体にて完全なアゴニスト作用(agonism)を示すことがわかり、一方ゲピロンは、不完全なアゴニストであるものの(D.S. Robinsonら、Clinical Therapeutics, pp. 1618-1633 (2003))、3’-OHゲピロンは、ゲピロンと同等の様式で、5-HT神経伝達物質を修飾することが実証された。
【００２６】
前記の観点から、本発明の実施態様において、1以上の生理活性ゲピロン代謝産物3’-OHゲピロン、5-OHゲピロン、および3’,5-ジヒドロキシゲピロン、またはその医薬的に許容可能な塩を、ゲピロンの代わりに使用してよい。
【００２７】
さらに、医薬的に許容可能な塩の形態が好ましいものの、ゲピロンまたは生理活性ゲピロン代謝産物は、水和物形態、鏡像異性の形態もしくは混合物、または結晶性形態であってよいと考えられる。
【００２８】
本発明の投与に適した医薬化合物は、塩酸塩であってよいが、遊離塩基およびその他の医薬的に許容可能な塩もまた適している。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、当該分野において周知であり、当業者は、S. M. Berge,ら の文献(J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)、本出願に援用される)から、更なる詳細を得ることができる。本発明における投与に適した医薬的に許容可能な塩は、酸付加塩を含む。酸付加塩は、化合物の溶液と、医薬的に許容可能な非毒性酸の溶液とを混合することで作製してよく、そのような酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、過塩素酸、硫酸、シュウ酸、またはマロン酸である。化合物が、例えばカルボン酸基といった酸性基を有する場合、本発明はまた、その塩、好ましくは、そのナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩といった、非毒性の医薬的に許容可能なその塩が考えられる。
【００２９】
その他の医薬的に許容可能な塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩(cyclopentanepropionate)、ジグリコネート(digluconate)、ドデシル硫酸塩(dodecylsulfate)、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩(hemisulfate)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトピオン酸塩(lactobionate)、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩(lauryl sulfate)、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(pamoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクテート(pictate)、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。典型アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。更なる医薬的に許容可能な塩は、適切な場合には、アミン基の塩を含む。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、またはアラルキル基を有する四級アンモニウム塩、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、および、ハライド、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸といった対イオンを用いて作製されるアミン陽イオンを含んでもよい。
【００３０】
構成成分(b)：
好ましい実施態様において、構成成分(b)は、徐放性経口剤形中に、約70.5から約82.1％の重量パーセントで存在する。好ましくは、構成成分(b)は、約15,000から約100,000 cpsの粘度を有し、放出調節性ポリマー及び結合剤(a.k.a.、支持剤(sustaining agent))である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３１】
経口製剤および剤形において、重合性セルロースマトリックス、または支持剤(sustaining agent)が好ましい。適したマトリックスは、約15,000 cpsから約100,000 cpsの粘度を有したヒドロキシアルキル置換アルキルセルロースを含む。許容可能なヒドロキシメチルプロピルセルロース(HPMC)サンプルの例は、K15MおよびK100Mのグレード（すなわち、それぞれ、15,000 cpsおよび100,000 cps）を含む。
【００３２】
HPMCは、本発明において、（全部もしくは部分的に）置き換え、または添加してよい。HPMCマトリックスの一部または全体は、リン酸二カルシウムまたはラクトースで置き換えてよい。これらは、それぞれ、一般に溶解速度を増加させる。
【００３３】
構成成分(b)の結合剤のほかに、本発明の製剤はまた、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドンといった、補助的な結合剤を含んでよい。適した充填剤(filler)または増量剤(extender)の例はまた、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン)、ラクトース、ソルビトール、グリシン、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、クエン酸ナトリウムおよびリン酸二カルシウムを含む。その他の適した結合剤の例は、キトサン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム、およびこれらの混合物を含んでよい。
【００３４】
本発明の実施態様において、ゲピロンと結合剤の比率（ゲピロン：結合剤）は、1：3.5から1：14.5の範囲である。好ましくは、結合剤は、ヒドロキシメチルプロピルセルロース(HPMC)である。
【００３５】
構成成分(c)：
好ましい実施態様において、構成成分(c)は、徐放性経口剤形中に0から約1％、好ましくは0から約0.3％の重量パーセントで存在する。構成成分(c)は、何れかの着色剤であってよいものの、該着色剤は、酸化鉄であることが好ましい。特に好ましい実施態様において、酸化鉄は、赤色酸化鉄(III)(red ferric oxide)、黄色酸化鉄(III) (yellow ferric oxide)、またはこれらの混合物である。
【００３６】
上述したものの代わりに、またはそれに加えて使用してよい付加的な着色剤の例は、FD&CおよびD&Cレーキ(lakes)、二酸化チタン、酸化鉄、天然色素、もしくは米国医薬品管理局(the U.S. Federal Drug Administration)から摂取可能とする認可を受けた色素、またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
構成成分(d)：
好ましい実施態様において、構成成分(d)は、徐放性経口剤形中に約8.0から約16.7％の重量パーセントで存在する。構成成分(d)は、何れかの希釈剤(diluent)および/または圧縮補助剤(compression aid)であってよいものの、希釈剤/圧縮補助剤は微結晶性セルロースであることが好ましい。
【００３８】
付加的な希釈剤は、水またはその他の溶媒、可溶化剤(solubilizing agents)および乳化剤(emulsifiers)、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、ピーナッツ、コーンスターチ、胚、オリーブ、トウゴマ、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含んでよいが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明のさらに別の実施態様において、ゲピロンと希釈剤の比率（ゲピロン：希釈剤）は、1：3から2.5：1の範囲である。好ましくは、希釈剤は、微結晶性セルロースである。
【００４０】
構成成分(e)：
好ましい実施態様において、構成成分(e)は、徐放性経口剤形中に約0.39から約0.47％、好ましくは約0.42から約0.47％の重量パーセントで存在する。構成成分(e)は、何れかのグリダント(glidant)であってよいものの、グリダントはコロイド性シリカ（コロイド状二酸化ケイ素）であることが好ましい。
【００４１】
付加的なグリダントは、コーンスターチ、タルク、もしくはステアリン酸、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
構成成分(f)：
好ましい実施態様において、構成成分(f)は、徐放性経口剤形中に約0.29から約1.0％の重量パーセントで存在する。構成成分(f)は、何れかの潤滑剤(lubricant)であってよいものの、該潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウであることが好ましい。
【００４３】
付加的な潤滑剤は、セルロース、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、およびこれらの混合物を含んでよいが、これらに限定されない。
【００４４】
代替構成成分：
本発明において、徐放性経口剤形はまた、(a)から(f)の構成成分のほかに、様々な付加的な構成成分を含んでもよいと考えられる。上述の記載および「レミントンの医薬品の科学第１８版(Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Edition)」（本出願に援用される）の特にその中の第８部「医薬製剤およびその製造(Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)」に基づき、上述した好ましい実施態様に新たな化合物を添加することは、十分に当業者の技術範囲内である。
【００４５】
本発明による実施態様において、徐放性経口剤形は、１以上の付加的な医薬的に許容可能な担体を含んでよい。本出願で使用される「医薬的に許容可能な担体」という用語は、非毒性の、不活性固体、半固体もしくは液体充填剤(filer)、希釈剤、封入材料(encapsulating material)、または製剤助剤(formulation auxiliary)を意味する。医薬的に許容可能な担体として役立つ材料のある例は、既に上記に記載されている。それゆえ、本発明のこの側面において、医薬的に許容可能な担体は、まだ述べられていない、何れかの種類の充填剤(filer)、希釈剤、封入材料、または製剤助剤であってよい。
【００４６】
別の実施態様において、徐放性経口剤形はまた、１以上の放出剤(releasing agent)、コーティング剤(coating agent)、甘味料、調味剤(flavoring agent)および芳香剤(perfuming agent)、保存剤および酸化防止剤を含んでよい。
【００４７】
主に食味および/または香気の遮断のために使用される、調味剤(flavorant)は、バニリン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、ハッカ、オレンジ、レモン油、または何れかのその他の医薬的に認可された調味剤(flavorant)または食味遮蔽剤(tastemasking agent)、およびこれらの組み合わせであってよい。
【００４８】
ゲピロンの高用量徐放性製剤の形状および物理的状態
本発明は、経口投与に適した徐放性経口剤形が検討される。これらの形態は、錠剤、カプセル、キャプレッツ(caplets)、ロゼンジ、散剤、懸濁剤、シロップ等の適した形態を含む。優先的に、錠剤は、凸面型、球状（すなわち、円形）型、またはカプセル型を有したものを含むと言及される。
【００４９】
好ましい実施態様において、ゲピロンの徐放性経口剤形は、錠剤である。好ましくは、錠剤は卵円型であり、その形状によって表面積が拡大され、そこからのゲピロンの放出が増強される。より好ましくは、錠剤は、卵形-長方形型(ovoid-rectangular shape)であり、平坦な表面または両凸表面のどちらかであってよい。
【００５０】
ゲピロンの徐放性経口剤形が、卵形-長方形型の錠剤である場合、錠剤は、全体で、0.400±0.05インチ×0.325±0.05インチの寸法で、0.240±0.025インチの厚さ（両凸表面）または0.195±0.025インチの厚さ（平坦な表面）であることが好ましい。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、錠剤の全重量は、350から450 mg、好ましくは375から425 mg、より好ましくは385から410 mgの範囲である。さらに、本発明の状況において、350から450 mg、好ましくは375から425 mg、より好ましくは385から410 mgの範囲とする錠剤の重量は、単位用量形態の全重量に相当する。
【００５２】
それゆえ、本発明による医薬組成物（すなわち、ゲピロンの徐放性経口剤形）は、好ましくは単位用量当り、活性成分を約55から100 mg（好ましくは、60から80 mg、より好ましくは60または80 mg）で含む。
【００５３】
錠剤は、必要に応じて、既知の方法により賦形剤でコーティングしてよく、該賦形剤は、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて腸溶コーティングしてよい。そのような錠剤は、必要に応じて、既知の方法により、酢酸フタルセルロース(cellulose acetate phthalate)を使用した腸溶コーティングを施してよい。これらは、任意に不透明剤(opacifying agent)を含んでよく、また、腸管の特定の部位において、任意に遅延性の様式で、活性成分のみをまたは活性成分を優先的に放出する組成物とすることができる。使用可能な包埋組成物(embedding compositions)の例は、高分子物質およびワックスを含む。
【００５４】
同様に、例えばハードまたはソフトゼラチンカプセルといったカプセルであって、賦形剤を添加してまたは添加せずに活性化合物を含むカプセルは、既知の方法で作製してよく、必要に応じて、既知の様式で腸溶コーティングが施される。カプセルの内容は、既知の方法を用いて、活性成分の持続的な放出が行われるように処方してよい。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの、スクロース、ラクトースまたはデンプンといった不活性希釈剤と混合してよい。そのような剤形はまた、通常の実施においてそうであるように、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースといった、錠剤化潤滑剤(tableting lubricant)およびその他の錠剤化補助剤(tableting aid)を含んでよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤を含んでよい。これらは、任意に、不透明剤を含んでよく、また、腸管の特定の部位において、任意に遅延性の様式で、活性成分のみをまたは活性成分を優先的に放出する組成物とすることができる。使用可能な包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスを含む。
【００５５】
ラクトースまたは乳糖といった賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用するソフトおよびハード充填済みゼラチンカプセル(soft and hard-filled gelatin capsules)において、同種の固形組成物もまた、充填剤として使用してよい。
【００５６】
治療方法：
ゲピロンは、一日一度の徐放性剤形として、経口的に投与することが可能であり、該剤形は、ゲピロンハイドロクロライド（または、その生理活性代謝産物）、セルロースポリマーマトリックスおよび適量の医薬的賦形剤を含む。作製されるゲピロン製剤は、経口性生成物に、約１９から約２４時間で９０から９５％の活性薬剤を放出させるという性質をもたらす。
【００５７】
それゆえ、本発明のさらに別の実施態様は、汎発性(generalized)不安障害を伴ってまたは伴わず、主要な（原発性または汎発性）うつ病を患っていると診断された患者を治療する方法であって、該患者に、本出願に記載されるようなゲピロンの徐放性経口剤形の有効量を投与することを含む方法である。
【００５８】
この実施態様において、治療を必要とする患者（好ましくはヒトであるが、全ての動物を含む）は、最初に特定のうつ状態を患っていると診断される。患者の評価、不安およびうつ病の診断基準等の検討のために、当業者は、DSM-IV-TR (精神病の診断的および統計的マニュアル(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) American Psychiatric Association, Washington, D.C., 2000；Depressive Disorders: 369-428, and Anxiety Disorders: 429-484)を参考にできる。
【００５９】
この目的のため、ゲピロン徐放性組成物および本発明による剤形は、哺乳類、特にヒトの患者にとって、抗うつ病および/または抗不安に有効な量のゲピロンまたは医薬的に許容可能なその塩を送達するように設計される。
【００６０】
本出願で使用される「有効な」用量は、約0.01から40 mg/kg体重/日の量を表し、好ましくは0.05から20 mg/kg体重/日、より好ましくは0.1から2 mg/kg体重/日を表すと考えられる。一定の中枢神経系障害においては、15から90 mg/day、好ましくは30-60 mg/dayが推奨される。米国特許第4,771,053号および米国特許第5,478,572号を参照。あるいは、有効量または送達システムは、血漿中濃度が約1 ng/mlから約20 ng/ml、好ましくは約1 ng/mlから約5 ng/mlとなるようにすべきである。
【００６１】
上述の通り、本発明の実施態様において、本発明の方法における使用のためのゲピロンの徐放性経口剤形は、重量パーセントで表して、以下のものを含む：
(a) 遊離塩基、または、例えば塩酸塩といった、その医薬的に許容可能な塩として、約14から約24.4 wt％（好ましくは、約15.5から18.7％）のゲピロンもしくはその生理活性代謝産物、
(b) 約70.5から約82.1 wt％の、約15,000から約100,000 cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c) 0から約1 wt％（好ましくは、0から約0.3％）の酸化鉄、
(d) 約8.0から約16.7 wt％の微結晶性セルロース、
(e) 約0.39から約0.47 wt％（好ましくは、約0.42から約0.47）のコロイド性シリカ、および、
(f) 約0.29から約1.0 wt％のステアリン酸マグネシウム。
【００６２】
本願中で上述したとおり、ゲピロンの徐放性経口剤形中のゲピロンはまた、3’-OHゲピロン、3’,5-ジヒドロキシゲピロン、および5-OHゲピロンから成る群から選択される生理活性ゲピロン代謝産物を包含する。方法は、これらの化合物の何れか１つを使用してよい。しかしながら、これらの代謝産物の組み合わせ、または代謝産物とその他の活性もしくは不活性成分との組み合わせもまた検討される。
【００６３】
本発明はさらに、うつ病、不安、または心理学的障害の回復を、そのような治療を必要とする患者（好ましくはヒトであるが、全ての動物を含む）において行う方法であって、前記患者に、有効量または投与量のゲピロン、または3’-OHゲピロン、3’,5-ジヒドロキシゲピロン、および5-OHゲピロンといった生理活性ゲピロン代謝産物を投与することによる方法を提供する。本出願で使用されるとおり、ゲピロンまたは生理活性ゲピロン代謝産物の投与は、化合物の何れかの活性塩形態、水和物形態、鏡像異性形態もしくは混合物、または結晶形態の投与を含む。
【００６４】
また、ゲピロンの徐放性経口剤形が、うつ病および/または不安の治療のための併用療法において、１以上の抗うつ剤または抗不安剤とともに（連続的にまたは同時に）投与される方法も、本発明の範囲内である。
【００６５】
製造方法：
本発明によるゲピロンの徐放性経口剤形は、以下の方法によって作製してよい：(i) (a)から(f)の構成成分の全てまたは一部を混ぜる(admix)、(ii)混合物を混和(blend)する、(iii) (a)から(f)の構成成分の一部または残り（必要に応じて）を加える、(iv)（(iii)で残りを加えた場合）混合物を混和する、(v) スラッギング(slugging)する、(vi) 粉砕(milling)する、(vii) 潤滑剤（構成成分(f)；(i)から(iv)の工程で残った部分がある場合）の残りを加える、(viii)混合物を混和する；(ix)最終的に出来た錠剤混合物を圧縮する。
【００６６】
当然、上記の方法から得られる剤形の医薬的有効性が実質的に変化しない限り、上述した工程を再構成または置換してもよいと解される。これに関して、当業者は、「レミントンの医薬品の科学第１８版(Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Edition)」（本出願に援用される）の特にその中の第８部「医薬製剤およびその製造(Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)」を参考とすることができる。
【００６７】
さらに、当業者は、上述のゲピロンの徐放性経口剤形の作製方法に関連した例を提供する、米国特許第4,423,049号および第5,478,572号（本出願に援用される）に記載の作製方法を参考にできる。
【００６８】
好ましい実施態様において、以下の方法が、発明にかかるゲピロンの徐放性経口剤形の作製のために用いられる：
i) 構成成分(a)の全量、構成成分(c)の全量、構成成分(e)の全量、および構成成分(b)の全濃度の２０％を混ぜる；
ii) (i)による混合物を混和する；
iii) (ii)の混合物に、構成成分(d)の全量、構成成分(f)の全濃度の半分、および構成成分(b)の全濃度の残り８０％を加える；
iv) (iii)による混合物を混和する；
v) (iv)による混合物をスラッギングする；
vi) (v)によるスラッグ(slug)を粉砕する；
vii) (vi)による粉砕したスラッグに構成成分(f)の残り５０％を加える；
viii) (vii)による混合物を混和する；
ix) (viii)による混合物を圧縮し、最終的な所望の形態とする。
【００６９】
典型的に、最終的な混合物は、工程(ix)で、錠剤または微小丸薬(micropellets)に圧縮する。微小丸薬が作製される場合、それらは任意に通常のコーティングアジュバントで上からコーティング(overcoat)され、次に錠剤化され、または、カプセル中に充填される。
【００７０】
腸溶性コーティングが望まれる場合、このコーティングは、典型的に工程(ix)の後に付加されるだろう。
【００７１】
上記の製造方法のそれぞれは、工業的に適用可能なスケールにスケールアップしてよく、決して個人用量(individual dosage)の調製方法に制限されないと理解されるべきである。また、最終的な生成物である組成物を、上述した許容限界(tolerance limits)を超えて変化させない限り、または最終的な生成物の生物有効性(bioefficacy)を変化させない限り、個々の工程の変更を（独立に、または、一括に）、本発明にかかるゲピロンの徐放性経口剤形の作製を促進するために、行ってよいことが検討される。
【００７２】
本発明の上記の記述は、当該分野における何れの当業者も本発明を作製し使用できるように、該発明の作製および使用の様式ならびに方法を提供するものであり、この実施可能性は、特に添付された特許請求の範囲の主題のために提供され、この特許請求の範囲は当初明細書を構成する。
【００７３】
上記において使用されるような、「から成る群から選択される」、「から選択される」等という語句は、明記した物質の混合物を含む。
【００７４】
本出願中で、数値限定または数値範囲が示された場合、端点が含まれる。また、数値限定または数値範囲中の全ての値および部分範囲(subrange)は、特に、明記された場合のように含まれる。これに関して、「約」という用語が使用された場合、この用語は、その使用された値、ならびに使用された値から１％以内の値（「約」が上限または下限のどちらを定義しているかに従って、前後の値のどちらか）、好ましくは使用された値から0.5%の値を含むと理解される。
【００７５】
上記の記述は、当業者が本発明を作りおよび使用可能にするために存在し、および、特定の適用およびその必要性と関連して提供される。好ましい実施態様に対する様々な変更は、当業者にとって容易に明らかであるだろう。本出願で定義された一般的原則は、本発明の真意および範囲から離れることなく、その他の実施態様および適用に応用してよい。従って、本発明は、示された実施態様に限定するように意図されないが、本出願に開示された原則および特徴と一貫性を有した、最も広範な範囲に一致するべきである。
【００７６】
本発明を一般的に記載したが、ある特定の実施例を参考にすることで、さらなる理解を得ることができる。前記実施例は、本出願において、例示の目的のためだけに提供され、特別記載のない限り限定することを意図しない。
【実施例】
【００７７】
作製例
上記方法および米国特許第5,478,572号に記載の方法にしたがって、ゲピロンの徐放性経口剤形の錠剤形態を作製した。一般に、この方法は、(i) ゲピロンハイドロクロライドの全量、着色剤の全量、コロイド状二酸化ケイ素の全量、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの全量の２０％を混ぜる；(ii) (i)の混合物を１５分間混和し、続いてFitzmill ♯0020プレートを用いて脱塊(delumping)する；(iii) (ii)の混合物に、微結晶性セルロースの全量、ステアリン酸マグネシウムの全量の５０％、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの全量の残り８０％を添加する；(iv) (iii)の混合物を２８分間混和する；(v) (iv)の混合物を回転式錠剤プレス機(rotary tablet press)を用いてスラッギング(slugging)する；(vi) Fitzmill ♯0020プレートを用いて、(v)のスラッグを製粉する；(vii) ステアリン酸マグネシウムの残りの５０％を、(vi)の製粉したスラッグに加える；(viii) (vii)の混合物を７分間潤滑する(lubricating)/混和する；および、(ix) (viii)の混合物を圧縮して最終的な所望の錠剤形態とすることを必要とする。
【００７８】
この様式において、両凸状表面を有した卵形-長方形型が得られる。錠剤の全体的寸法は、0.405インチ（102.87 mm）×0.338インチ（85.85 mm）で、凹深度(cup depth)0.050インチ（12.70 mm）である。錠剤重量および構成成分の量/単位を、以下の表１に表す。
【表１】
2008519071.tif 000004
【００７９】
実施例１：60-mg製剤対20-mg製剤の溶解プロファイル
全てSUPAC-MR溶解培地に置いた場合の、20 mgおよび60 mg錠剤の溶解プロファイルの比較を、以下の表２に表す。
【表２】
2008519071.tif 000005
【００８０】
溶解プロファイルの比較のためのf1およびf2の計算（表３参照）から、全４つの培地における錠剤間の同等性が実証される。
【表３】
2008519071.tif 000006
【００８１】
実施例２：80-mg製剤対20-mg製剤の生物学的同等性
従来、徐放性ゲピロン錠剤の有効性および薬物動態学的データは、主に、１つまたは複数の20-mg徐放性ゲピロン錠剤（上記の作製例に記載されるものと同等）を投与することで得られてきた。それゆえ、複数の20-mg徐放性ゲピロン錠剤に対する、40-mg（データは示していない）および80-mg徐放性ゲピロン錠剤（上記の作製例に記載されるもの）の生物学的同等性を実証するために、研究を行った。
【００８２】
この目的のため、非盲検(open label)で、無作為化され、4元交差(four-way crossover)で、１回投与量の研究計画を、個別の治療の間に１週間の排除(washout)期間を設けて行った。個々の研究期間の間に、患者は、午後から、ゲピロン投与後３６時間前まで入院した。退院に続いて、血液サンプルを、投与後48、60、および72時間において採取した。研究期間の間、ゲピロンを、３２人の患者（平均年齢30.9±6.3歳；平均体重73.8±8.3 kg；平均身長178.1±5.6；および平均BMI 23.3±2.3 kg/m2）に、40 mgまたは80 mgの１回経口投与で投与した。この目的のため、以下の治療を、無作為化した順番で行った（上記の作製例に示される錠剤製剤）：
A) 1 x 40-mg徐放性ゲピロン錠剤（データは示されていない）；
B) 2 x 20-mg徐放性ゲピロン錠剤（データは示されていない）；
C) 1 x 80-mg徐放性ゲピロン錠剤；
D) 4 x 20-mg徐放性ゲピロン錠剤。
【００８３】
それぞれの治療の後、ゲピロン、1-PP、および3’-OHゲピロンの薬物動態を決定するために、７２時間の規則的な間隔で血液サンプルを患者から採取した。
【００８４】
４つの20-mg徐放性ゲピロン錠剤に対する１つの80-mg徐放性ゲピロン錠剤の生物学的同等性を決定するため、以下の薬物動態学的パラメーターを、個々の患者および治療ごとに算出した：
- tmax (TMAX)
Cmaxの発生した実際の時間；
- Cmax (CMAX)
１回投与後の血漿中における、測定された最大濃度；
- dn-Cmax (DCMAX)
用量標準化(dose-normalized)Cmaxは、Cmax/用量で算出した；
- λZ (LZ)およびt1/2 (THALF)
濃度-対-時間曲線の最終対数線形相(terminal log-linear phase)の勾配(β）を、直線回帰から決定した。データを、以下の関数に適合するようにした：
logθCi=logθCinterc-βti
ここで、最後３つの(Ci, ti)データペアから始め、Ci ≧ LOQであった；Cintercは、０時の濃度軸の切片である。tmaxとなるCmaxに到達するまで、すぐ前のデータ点を1度に1つ加え、回帰式に適合させて、この方法を続けた。最終対数線形相は、次に、回帰分析の用語で最小平均二乗誤差(MSE)が得られるデータから定義される。最終排出速度定数(λZ)を-βとして定義し、この値から、排出半減期(t1/2)をlogθ2/λZとして計算した。排出相においてLOQ未満の濃度は無視した；
- AUC0-tlast (AUCT)
0からtlastまでのAUC (AUC0-tlast)を、直線台形公式によって計算した。tlastは、患者において測定可能な濃度を示す最後の時間点を表す；
- dn-AUC0-tlast (DUCT)
用量標準化AUC0-tlastを、AUC0-tlast/用量として計算した；
- AUC0-∞ (AUC)
0から無限大までのAUCを、AUC0-∞ = AUC0-tlast + AUCtlast-∞として計算した。AUC0-tlastについては上記参照、および、AUCtlast-∞ = Ctlast/λZ。ここにおいて、Ctlastは、λZが計算された回帰直線を用いてもとまる、時間tlastのときの濃度であった；
- dn-AUC0-∞ (DAUC)
用量標準化AUC0-∞を、AUC0-∞/用量として計算した；
- CLapp (CLAPP)
1回経口投与後の真の全血漿排除(CL)は、f ・ 用量/AUC0-∞に等しく、ここで、fは、経口製剤の絶対生物学的利用率(fractional absolute bioavailability)である。fは、経口データのみからでは計算できないため、CL/F = 用量/ AUC0-∞が計算され、これを、「みかけの排除(apparent clearance)」(CLapp)と表した。ゲピロンの投与量を、遊離塩基として表した。ゲピロンの遊離塩基の量はまた、1-PPおよび3’-OHゲピロン代謝物のCLappのために使用した；
- wn-CLapp (WCLAPP)
体重標準化CLappを、CLappを体重(kg)で割った値として計算した；
- Vz,app (VZAPP)
1回経口投与後の最終相(terminal phase)における、みかけの分布体積を、Vz,app = CLapp/λZとして定義した；
- wn-Vz,app (WVZAPP)
体重標準化Vz,appを、Vz,appを体重(kg)で割った値として計算した。
【００８５】
dn-Cmax、dn-AUC0-∞、およびdn-AUC0-tlastにおいて、0.80-1.25を容認できる範囲として使用した。90％の信頼区間が、許容可能な範囲に十分含まれる場合、製剤は、試験したパラメーターに関して、生物学的に同等であるとした。これを、ゲピロン、1-PPおよび3’-OHゲピロンのために行った。その他の全ての薬物動態学的パラメーターのために、古典的仮説検定を、生物学的同等性試験のためのものと同じANOVAモデルを用いて、logθ変換値を基に行った。
【００８６】
以下の平均（std. dev.) 薬物動態学的パラメーターを、ゲピロン、1-PP、および3’-OHゲピロンのために計算した（表４参照）。
【表４】
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【００８７】
ゲピロン、1-PP、および3’-OHゲピロンの平均生物学的同等性試験に関した統計分析を、以下の表５に示した。
【表５】
2008519071.tif 000008
【００８８】
表５からわかる通り、全ての化合物において、1 x 80 mgの錠剤が、dn-AUCに関して、4つの20 mg錠剤に対して平均的に生物学的同等であることがわかった。このことは、1-PP、および3’-OHゲピロンのdn-Cmaxについても同様であった。ゲピロンにおいて、dn-Cmaxについては決定的な結果は不明であった。
【００８９】
試験および参照治療の相乗平均の割合の点推定値が、0.80 - 1.25の許容範囲内にあるという事実にもかかわらず、平均生物学的同等性試験からは、ゲピロンの特定の場合において、不明確な結論が生じた。それゆえ、集団的アプローチ(population approach)を用いた付加的な統計分析を、支持する証拠として、行った。結果は、表６に示されており、ここにおいて、
ST2 ： loge変換パラメーターに基づく、試験治療の全サンプル分散（すなわち、患者内分散および患者間分散の総和）、
SR2 ： loge変換パラメーターに基づく、参照治療の全サンプル分散（すなわち、患者内分散および患者間分散の総和）、
Sd2 ： 患者内の差のサンプル分散、
θ1, (0.50) ： θ1の生物学的同等性の基準の５０％分位数（＝θ1の中間値）、
θ1 (0.95) ： θ1の生物学的同等性の基準の９５％分位数（＝θ1の９５％信頼区間の上限）。
【００９０】
全ての分析において、SR2 > σT02 (= 0.22 = 0.04)であるため、参照スケール法(reference-scaled method)を適用した。
【表６】
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【００９１】
集団的アプローで得られた結果から、1つの80-mgゲピロン徐放性錠剤および4つの20 mgゲピロン徐放性錠剤に関して、ゲピロン、1-PPおよび3’-OHゲピロンのCmax、AUC0-oo、およびAUC0-tlastの生物学的同等性が示された（同じことが、1つの40-mgゲピロン徐放性錠剤および2つの20 mgゲピロン徐放性錠剤においても観察された）。さらに、40 mg錠剤および80 mg錠剤の間の比較から、ゲピロンまたはその代謝産物に統計学的に有意な差は示されないことがわかった。この発見は、40-80 mgの投与量範囲において、ゲピロンの投与量比例関係を示している。
【００９２】
本発明の多数の修正および変化は、上記の教示を考慮に入れて可能である。それゆえ、添付の特許請求の範囲において、本発明は、本出願に特別記載されている内容以外の通りに実施してよいと理解される。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】図１は、0.01 M HCl中での、作製例に記載されるような20 mgおよび60 mgの錠剤の溶解プロファイルの比較を示している（実施例１参照）。
【図２】図２は、水中での、作製例に記載されるような20 mgおよび60 mgの錠剤の溶解プロファイルの比較を示している（実施例１参照）。
【図３】図３は、pH 4.5培地中での、作製例に記載されるような20 mgおよび60 mgの錠剤の溶解プロファイルの比較を示している（実施例１参照）。
【図４】図４は、pH 6.8培地中での、作製例に記載されるような20 mgおよび60 mgの錠剤の溶解プロファイルの比較を示している（実施例１参照）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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