(57)【要約】  本発明は、血管内皮リパーゼ(ＥＬ)阻害物質などのリパーゼ阻害物質およびその医薬品組成物、およびこれら阻害物質の利用方法に関する。これら阻害物質の原型は、親油性の部分と求電子的な部位を有している。
2008519853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｉの構造を持つ化合物またはその医薬品として認容可能な塩もしくはプロドラッグ：
【化１】
2008519853.tif 000013
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルケニルおよびＣ１-６アルキニルから選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６アラルキルから選択され、
Ｌは、存在しないか、または、Ｏ、ＮＲ、およびＳから選択され、
Ｘは、目標とするリパーゼの活性部位にある残基と反応して共有結合付加体を形成する官能基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは１〜３の整数である。
【請求項２】
Ｘが、ボロン酸、‐ＣＮ、‐ＳＯ２Ｚ１、‐Ｐ(＝Ｏ)Ｚ１、‐Ｐ(＝Ｒ３)Ｒ４Ｒ５、‐Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、‐ＣＨ＝ＮＲ６、および‐Ｃ(＝Ｏ)‐Ｒ６から選択され、
Ｒ３は、ＯまたはＳであり、
Ｒ４は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、およびＯＹＲ７から選択され、
Ｒ５は、低級アルキル、アミノ、ＯＹＲ７、およびそれらの医薬品的に許容可能な塩から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、リンと共に５〜８員複素環を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐ＮＨ２、‐(ＣＨ２)ｐ‐Ｒ７、‐(ＣＨ２)ｑ‐ＯＨ、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｏ‐アルケニル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｏ‐アルキニル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｏ‐(ＣＨ２)ｐ-Ｒ７、‐(ＣＨ２)ｑ‐ＳＨ、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｓ‐アルキル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｓ‐アルケニル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｓ‐アルキニル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｓ‐(ＣＨ２)ｐ-Ｒ７、‐Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、‐Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、およびＣ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３)から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリルから選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキルおよびアルケニルから選択され、
Ｙは存在しないか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、(ＣＨ２)ｒ(ＯＣＨ２)ｒ-、‐(ＣＨ２)ｒＮＲ２(ＣＨ２)ｒ‐、および‐(ＣＨ２)ｒＳ(ＣＨ２)ｒ‐から選択され、
Ｚ１はハロゲンであり、
Ｚ２およびＺ３は、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され、
ｐは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜８の整数であり、
ｑは、それぞれ存在ごとに独立して、１〜８の整数であり、
ｒは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜１０の整数である、
ことを特徴とする請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが-Ｂ(Ｙ１)(Ｙ２)の化学式で表される基であり、ここでＹ１およびＹ２は、独立してＯＨであるか、または、-Ｂ(Ｙ１)(Ｙ２)が、加水分解されてボロン酸になりうる基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立してＣ１‐６アルキルであり、前記Ｌが存在せず、前記ｎが２であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して非置換のＣ１‐６アルキルであることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０であり、Ｒ１が非置換のＣ３‐４アルキルであり、Ｒ２が非置換のＣ４アルキルであることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１であり、Ｒ１が非置換のＣ３‐４アルキルであり、Ｒ２が非置換のＣ４アルキルであることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項８】
下記の化学式IIの構造を有する化合物、もしくはその医薬品として認容可能な塩またはプロドラッグ：
【化２】
2008519853.tif 000014
ここで、環Ａは、随意的に１以上の官能基で置換され、
ＢＹ１Ｙ２は、Ｂ(ＯＨ)２、または、Ｂ(ＯＨ)２に加水分解可能な基である。
【請求項９】
環Ａが、少なくとも１つのアルキル基で置換されていることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
アルキル基が非置換であるか、またはオキソ基で置換されていることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、下記化学式IIIの構造を持つことを特徴とする請求項８記載の化合物：
【化３】
2008519853.tif 000015
ここで、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、‐Ｈ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ”、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐ＮＲ’Ｒ”、-ＯＨ、‐ＳＨ、もしくは、随意的に１つ以上の‐ＣＯＯＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ”、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐ＮＲ’Ｒ”、-ＯＨ、および‐ＳＨで置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
Ｒ２２は、非置換のＣ１-１２アルキル基、またはオキソ基で置換されたＣ１-１２アルキル基であり、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、-Ｈまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり、
ＢＹ１Ｙ２は、Ｂ(ＯＨ)２、もしくは加水分解されてＢ(ＯＨ)２になりうる基である。
【請求項１２】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２４のうちの３つが-Ｈであり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２４の残る１つが、随意的に１つ以上の‐ＣＯＯＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ”、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐ＮＲ’Ｒ”、-ＯＨ、および‐ＳＨで置換されたアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基であることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物がリパーゼ阻害物質であることを特徴とする請求項１または請求項８記載の化合物。
【請求項１４】
前記リパーゼ阻害物質が血管内皮リパーゼを阻害することを特徴とする請求項１３記載の阻害物質。
【請求項１５】
医薬品として認容可能な担体と、
請求項１または請求項８記載の化合物、もしくは、それらの医薬品として認容可能な塩またはプロドラッグと、
を有してなる医薬品組成物。
【請求項１６】
請求項１または請求項８記載の化合物を、治療的に有効な量で患者に投薬することを包含する、それを必要としている患者におけるリパーゼ阻害方法。
【請求項１７】
前記化合物が血漿のHDL濃度を上昇させることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
請求項１または請求項８記載の化合物を、治療的に有効な量で患者に投薬することを包含する、それを必要としている患者におけるHDLの代謝の調節方法。
【請求項１９】
前記患者が、血管性の疾病または症状を患っていることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記血管性の疾病または症状が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、鬱血性心不全、高血圧、心筋梗塞、および脳梗塞から選択されることを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
１種類以上の抗異常脂質血症薬の投薬をさらに包含することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
前記抗異常脂質血症薬が、(１)胆汁酸金属イオン封鎖剤、(２)HMG-CoA還元酵素阻害剤、(３)HMG-CoAシンターゼ阻害剤、(４)コレステロール吸収阻害剤、(５)アシルCoAコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、(６)コレステリルエステル転送蛋白(CETP)阻害剤、(７)スクアレンシンテターゼ阻害剤、(８)酸化防止剤、(９)PPAR-αアゴニスト、(１０)FXR受容体アゴニスト、(１１)LXR受容体アゴニスト、(１２)リポ蛋白合成阻害剤、(１３)レニン‐アンギオテンシン系阻害剤、(１４)ミクロソームトリグリセリド転送(蛋白)阻害剤、(１５)胆汁酸再吸収阻害剤、(１６)PPAR‐γアゴニスト、(１７)トリグリセリド合成阻害剤、(１８)転写モジュレーター、(１９)スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、(２０)低比重リポ蛋白(LDL)受容体誘導剤、(２１)血小板凝集阻害剤、(２２)５−LOまたはFLAP阻害剤、(２３)PPAR部分的アゴニスト、もしくは、(２４)ニコチン酸またはニコチン酸受容体アゴニスト、およびこれらの医薬品として認容可能な塩およびエステルであることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
請求項１または請求項８記載の化合物を、治療的に有効な量で患者に投薬することを包含する、必要としている患者におけるメタボリック・シンドロームの治療方法。
【請求項２４】
１種類以上の抗異常脂質血症薬、抗糖尿病薬、またはそれらの組合せをさらに包含することを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項１または請求項８記載の化合物および医薬品として認容可能な担体の調合薬と、
リパーゼ阻害のための該調合薬の用法についての説明、図面もしくはその両方が記載された説明書と、
を有してなる包装された医薬品。
【請求項２６】
請求項１または請求項８記載の化合物および医薬品として認容可能な担体の調合薬と、
HDL代謝調節のための該調合薬の用法についての説明、図面もしくはその両方が記載された説明書と、
を有してなる包装された医薬品。
【請求項２７】
前記化合物が、１種類以上の抗異常脂質血症薬、抗糖尿病薬、またはそれらの組合せと共に混合処方もしくは混合包装されることを特徴とする請求項２６記載の包装された医薬品。
【請求項２８】
前記化合物が、HMG-CoA還元酵素阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ニコチン酸またはフィブラート系薬剤と共に混合処方もしくは混合包装されることを特徴とする請求項２７記載の包装された医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管内皮リパーゼなどのリパーゼ阻害物質、およびその医薬品組成物、ならびにこれら阻害物質の利用方法に関する。これらの分子の原型は、親油性の部分および求電子的な部位を有している。
【背景技術】
【０００２】
循環器疾患は、健康上の主要なリスクであり、工業化された世界の至るところで見受けられる。最も一般的な循環器疾患であるアテローム性動脈硬化症は、心臓発作および脳梗塞の主要原因であり、アメリカ合衆国における主な死因となっている。アテローム性動脈硬化症は、多くの細胞型および分子要因を含んだ複雑な疾病である(詳細な検討に関しては、非特許文献１を参照のこと)。疫学の研究の結果、ステロイド産生組織への選択的コレステロールエステルの輸送に介在し、また、内因性コレステロールを組織から肝臓へ輸送する、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）の濃度とアテローム性動脈硬化症の危険性との間に反比例の関係があることが、明確に立証されている(非特許文献２)。
【０００３】
HDLの代謝作用は、トリグリセリド、リン脂質、およびコレステロールエステルを加水分解し、脂肪酸を生成することにより、腸内吸収、エネルギー生成、もしくは貯蔵を促進する、トリアシルグリセロール（ＴＧ）リパーゼ・ファミリーに属する数種類の蛋白質の影響を受ける。ＴＧリパーゼの中で、リポ蛋白リパーゼ（ＬＰＬ）は、トリグリセリドリッチ(TG rich)リポ蛋白中のトリグリセリドを加水分解することにより、ＨＤＬコレステロールの代謝に影響を与え、結果として、脂質およびアポリポ蛋白をＨＤＬへ輸送し、また、筋肉および脂肪組織中のカイロミクロンや超低比重リポ蛋白の加水分解に関与する。肝性リパーゼ（ＨＬ）は、ＨＤＬトリグリセリドおよびリン脂質を加水分解し、さらに小さい、脂質を失ったＨＤＬ粒子を生成し、ＨＤＬコレステロールの吸収に影響を与える(非特許文献３、非特許文献４)。血管内皮リパーゼ(ＥＤＬ、ＥＬ、ＬＩＰＧ、血管内皮由来リパーゼ、および血管内皮細胞由来リパーゼとしても知られている)は、血管内皮細胞内で合成され、この特徴のために、このリパーゼはそのファミリーに属する他の物質から区別される。
【０００４】
ＨＤＬコレステロール濃度の変化の少なくとも５０％は、遺伝学的に決定される。高ＨＤＬコレステロールの表現型は優性遺伝である場合が多いが、ＨＤＬコレステロールの上昇に起因する同型接合的なＨＬ欠損症もしくはコレステリルエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）欠損症は劣性遺伝である。近頃、ヒト血管内皮リパーゼ遺伝子の遺伝的変異が確認されており、そのうちの６種類は、潜在的に機能性変異蛋白を生成し、これら変異蛋白の発現頻度は人体におけるＨＤＬコレステロールの上昇レベルと関係があることが見出された(非特許文献５)。とりわけ、血管内皮リパーゼが介在するＨＤＬ粒子の結合および吸収、ならびにＨＤＬ由来のコレステロールエステルの選択的吸収が、自身の酵素の脂肪分解活性とは無関係であることが報告されている(非特許文献６)。
【０００５】
組換え型の血管内皮リパーゼ蛋白は、強いホスホリパーゼ活性を有するが、トリグリセリド脂質に対する加水分解活性は少ないことが報告されている(非特許文献７、非特許文献８)。しかしながら、血管内皮リパーゼには、ＨＤＬホスホリパーゼ活性に加えて、生体外においてトリグリセリドリパーゼ活性が存在し、また、血管内皮リパーゼは、他のリポ蛋白よりも効率的にＨＤＬを加水分解することが見いだされた(非特許文献９)。
【０００６】
マウス肝におけるヒト血管内皮リパーゼ遺伝子の過剰発現は、血漿中のＨＤＬコレステロール濃度およびその主要蛋白であるアポリポ蛋白Ａ-Ｉ（アポＡ-Ｉ)の濃度を著しく低減させる(非特許文献８)。
【非特許文献１】Ross, 1993, Nature 362, pp.801-809
【非特許文献２】Gordon and Rifkind, N. Engl. J. Med. 1989, 321, 1311-1316
【非特許文献３】Jin et al., Trends Endocrinol. Metab., 2002, 13, 174-178
【非特許文献４】Wong and Schotz, J. Lipid Res., 2002, 43, 993-999
【非特許文献５】deLemos et al., Circulation, 2002, 106, 1321-1326
【非特許文献６】Strauss et al., Biochem. J., 2002
【非特許文献７】Hirata et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 14170-14175
【非特許文献８】Jaye et al., Nat. Genet, 1999, 21, 424-428
【非特許文献９】McCoy et al., J. Lipid Res., 2002, 43, 921-929
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
よって、リパーゼ、特に血管内皮リパーゼを阻害し、医薬品の用途に適した化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のある態様は、リパーゼ、特に、リポ蛋白リパーゼ、肝性リパーゼ、膵リパーゼおよび血管内皮リパーゼを含むトリグリセリドリパーゼ阻害物質に関するものであり、下記化学式Ｉまたはその医薬品として認容可能な塩の構造を有する：
【化１】
2008519853.tif 000003
【０００９】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルケニルおよびＣ１-６アルキニルから選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６アラルキルから選択され、
Ｌは、存在しないか、または、Ｏ、ＮＲ、およびＳから選択され、
Ｘは、阻害するリパーゼの活性部位にある残基と反応して共有結合付加体を形成する官能基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは１〜３の整数である。
【００１０】
本発明の第２の態様は、リパーゼ、特に、リポ蛋白リパーゼ、肝性リパーゼ、膵リパーゼおよび血管内皮リパーゼを含むトリグリセリドリパーゼの阻害物質に関するものであり、下記化学式IIまたはその医薬品として認容可能な塩の構造を有する：
【化２】
2008519853.tif 000004
【００１１】
ここで、環Ａは、随意的に１つ以上の官能基で置換される。
【００１２】
本発明の別の態様では、医薬品として認容可能な担体および１種類以上の本課題のリパーゼ阻害物質、もしくはその組成物の医薬品として認容可能な塩またはプロドラッグ、を有してなる医薬品組成物を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様では、生体内のリパーゼを阻害する薬剤の製造における、本課題の１種類以上の阻害物質の利用について提供する。ある実施の態様では、本課題の阻害物質を、結晶中のＨＤＬ濃度を上昇させるための薬剤の製造に利用して構わない。ある実施の態様では、本課題の阻害物質を、血管性の疾病または症状などの、疾病または症状を治療する薬剤の製造に利用してもよい。ある実施の態様では、血管性の疾病または症状は、狭心症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、鬱血性心不全、高血圧、心筋梗塞、および脳梗塞から選択される循環器疾病または症状である。
【００１４】
本発明の別の態様では、血漿中のＨＤＬ濃度を増加させる方法に関する。ある実施の態様では、本発明は、本発明の課題とされる阻害物質を投薬することを包含する、血管性の疾病または症状の治療方法に関する。ある実施の態様では、血管性の疾病または症状は、狭心症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、鬱血性心不全、高血圧、心筋梗塞、および脳梗塞から選択される循環器疾病または症状である。
【００１５】
本発明のさらに別の態様では、1種類以上の本課題のリパーゼ阻害物質の調合、医薬品として認容可能な担体、および、ＨＤＬの代謝調節用など、生体内リパーゼを阻害するための製剤の用法について述べた書面および／または図で表された使用説明書、を有してなる包装された医薬品を提供する。
【００１６】
本発明にかかる化合物は、血管内皮リパーゼが介在するような様々な疾病または症状の治療の一環として利用可能である。例えば、本課題の阻害物質は、ＨＤＬの代謝を調節する目的で利用することができ、さらに一般的には、本課題の阻害物質は、血管性の疾病または症状の治療に利用して構わない。
【００１７】
本発明にかかるある態様は、下記化学式Ｉの構造を有するリパーゼ阻害物質に関するものであり、
【化３】
2008519853.tif 000005
【００１８】
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１‐６のアルキル、Ｃ１‐６のアルケニルおよびＣ１‐６のアルキニルから選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキルおよびＣ１‐６アラルキルから選択され、
Ｌは、存在しないか、または、Ｏ、ＮＲ、およびＳから選択され、
Ｘは、目標とするリパーゼの活性部位にある残基と反応して共有結合付加体を形成する官能基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは１〜３の整数である。
【００１９】
ある実施の態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１‐６のアルキルである。このような実施の態様では、Ｌは存在しない。このような実施の態様では、Ｌは存在せず、ｎは１または２であり、Ｒ１およびＲ２は、独立してＣ１‐６のアルキルであることが、より好ましい。
【００２０】
Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、炭素原子の数が７〜１６、７〜１５、または７〜１４となるように選択されることが好ましい。得られるアルキル基とアルケニル基の組合せは、典型的には、飽和されている(すなわち、すべてアルキル)か、１つの二重結合を有するか、のどちらかである。二重結合が存在する場合は、典型的に、遠い側の炭素鎖末端(すなわち、Ｘから離れている)に位置するか、もしくはＸに近接している。これらの基は、典型的には、非置換である。
【００２１】
ある実施の態様では、Ｌは存在せず、ｍは０、ｎは２、Ｒ１は３または４、Ｒ２は４である。ある実施の態様では、Ｌは存在せず、ｍは１、ｎは２、Ｒ１は３または４、Ｒ２は４である。
【００２２】
ある実施の態様では、Ｘは、ボロン酸もしくは加水分解されてボロン酸になる基である‐ＣＮ、‐ＳＯ２Ｚ１、‐Ｐ(＝Ｏ)Ｚ１、‐Ｐ(＝Ｒ３)Ｒ４Ｒ５、‐Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、‐ＣＨ＝ＮＲ６、および‐Ｃ(＝Ｏ)‐Ｒ６から選択され、ここで、
Ｒ３はＯまたはＳであり、
Ｒ４は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２、およびＯＹＲ７から選択され、
Ｒ５は、低級アルキル、アミノ、ＯＹＲ７、およびそれらの医薬品として許容可能な塩から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、リンと共に、５〜８員複素環を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐ＮＨ２、‐(ＣＨ２)ｐ‐Ｒ７、‐(ＣＨ２)ｑ‐ＯＨ、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｏ‐アルキル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｏ‐アルケニル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｏ‐アルキニル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｏ‐(ＣＨ２)ｐ-Ｒ７、‐(ＣＨ２)ｑ‐ＳＨ、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｓ‐アルキル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｓ‐アルケニル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｓ‐アルキニル、‐(ＣＨ２)ｑ‐Ｓ‐(ＣＨ２)ｐ-Ｒ７、‐Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、‐Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、およびＣ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３)から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリルから選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキルおよびアルケニルから選択され、
Ｙは存在しないか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、‐(ＣＨ２)ｒ(ＯＣＨ２)ｒ、‐(ＣＨ２)ｒＮＲ２(ＣＨ２)ｒ‐、および‐(ＣＨ２)ｒＳ(ＣＨ２)ｒ‐から選択され、
Ｚ１はハロゲンであり、
Ｚ２およびＺ３は、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され、
ｐは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜８の整数であり、
ｑは、それぞれ存在ごとに独立して、１〜８の整数であり、
ｒは、それぞれ存在ごとに独立して、０〜１０の整数である。
【００２３】
ある実施の態様では、Ｘは、ＣＮ、ＣＨＯ、およびＣ(＝Ｏ)Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３)から選択され、ここでＺ１はハロゲンであり、Ｚ２およびＺ３は、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される。別の実施の態様では、ＸはＣ(＝Ｏ)Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３)であり、ここでＺ１はフッ素であり、Ｚ２およびＺ３は、Ｈまたはフッ素を表す。
【００２４】
ある好ましい実施の態様では、Ｘは、-Ｂ(Ｙ１)(Ｙ２)の化学式で表される基であり、ここでＹ１およびＹ２は、独立して-ＯＨであるか、あるいは、-Ｂ(Ｙ１)(Ｙ２)は、加水分解されてボロン酸になる５〜８員環などの、ボロン酸へと加水分解される基である。
【００２５】
本発明の別の態様は、下記の化学式IIの構造を有するリパーゼ阻害物質、もしくはそれらの医薬品として認容可能な塩に関し：
【化４】
2008519853.tif 000006
【００２６】
ここで、環Ａは、随意的に１以上の官能基で置換され、
-Ｂ(Ｙ１)(Ｙ２)は、Ｂ(ＯＨ)２、もしくは加水分解されてボロン酸になる５〜８員環などの、Ｂ(ＯＨ)２へと加水分解される基である。
【００２７】
環Ａは、少なくとも１つのアルキル基で置換されていることが好ましい。典型的には、１つのアルキル基は非置換であるか、あるいはオキソ基(例えば、アセチル基)で置換されている。２つ以上の置換基が存在している場合、２つ目以降のアルキル基は、活性部位またはその近辺などで、リパーゼ(例えば、血管内皮リパーゼ)と相互作用する基と、有利に置換される。アルキル基における適切な置換基には、カルボキシラート、エステル、アミド、アミノ、ヒドロキシ、およびチオール基が挙げられる。これらの置換基は、ハロゲンと共に、直接、環Ａ上で置換することが可能である。
【００２８】
ある実施の態様では、化学式IIの化合物は、下記の化学式IIIもしくはそれらの医薬品として認容可能な塩によって表現することができる：
【化５】
2008519853.tif 000007
【００２９】
ここで、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、‐Ｈ、‐ＣＯＯＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ”、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐ＮＲ’Ｒ”、-ＯＨ、および‐ＳＨ、もしくは、随意的に１つ以上の‐ＣＯＯＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ”、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐ＮＲ’Ｒ”、-ＯＨ、および‐ＳＨで置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、
Ｒ２２は、非置換のＣ１-１２アルキル基、またはオキソ基で置換されたＣ１-１２のアルキル基であり、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、-Ｈまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり、
ＢＹ１Ｙ２は、Ｂ(ＯＨ)２、もしくは加水分解されてボロン酸になる５〜８員環などの、Ｂ(ＯＨ)２へと加水分解される基である。
【００３０】
ある実施の態様では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２４の３つは-Ｈである。このような実施の態様では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２４のうちの残る１つは、随意的に１以上の‐ＣＯＯＲ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ”、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ’、‐ＮＲ’Ｒ”、-ＯＨ、および‐ＳＨ、特に‐ＣＯＯＨ、で置換されたアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基である。
【００３１】
ある実施の態様では、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３およびＲ２４が上記の定義を有する場合、Ｒ２２は、非置換のＣ１-８のアルキル基である。
【００３２】
ある実施の態様では、リパーゼ阻害物質は、５０ｎｍ以下のＫｉを伴って、血管内皮リパーゼを阻害する。
【００３３】
ある実施の態様では、阻害物質は、経口で有効である。
【００３４】
ある実施の態様では、阻害物質は、例えばＨＤＬ代謝調節のための治療指数などでは、少なくとも２、さらには５、１０が好ましく、もしくは１００と同等のヒトにおける治療指数を有する。
【００３５】
本発明にかかる別の態様では、医薬品として認容可能な担体、および1種類以上の本課題の阻害物質またはその医薬品として認容可能な塩もしくはプロドラッグからなる医薬品組成物を提供する。
【００３６】
本発明にかかる別の態様では、生体内においてリパーゼを阻害する薬剤の製造における1種類以上の本課題の阻害物質の利用について提供する。ある実施の態様では、本課題の阻害物質を、血漿中のＨＤＬ濃度を上昇させるための薬剤の製造に（例えば、メタボリック・シンドロームまたはシンドロームＸの治療の一環として）利用して構わない。ある実施の態様では、本課題の阻害物質を、血管性の疾病または症状などの、疾病または症状を治療する薬剤の製造に利用してもよい。ある実施の態様では、血管性の疾病または症状は、狭心症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、鬱血性心不全、高血圧、心筋梗塞、および脳梗塞から選択される循環器疾病または症状である。
【００３７】
本発明の別の態様では、血漿中のＨＤＬ濃度を増加させる方法に関する。ある実施の態様では、本発明は、本発明の阻害物質を投与することを包含する、血管性の疾病または症状の治療方法に関する。ある実施の態様では、血管性の疾病または症状は、狭心症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、鬱血性心不全、高血圧、心筋梗塞、および脳梗塞から選択される循環器疾病または症状である。
【００３８】
本発明の別の態様では、本発明は、1種類以上の他の治療薬をリパーゼ阻害物質と共に投与する併薬療法を提供する。このような併薬した治療では、治療の個々の成分の投薬はは、同時、順次、もしくは別々に行って差し支えない。
【００３９】
ある実施の態様では、阻害物質は、抗異常脂質血症薬と併せて投薬している。本発明の組成物における有用な抗異常脂質血症薬には、(１)胆汁酸金属イオン封鎖剤、(２)ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤、(３)ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、(４)コレステロール吸収阻害剤、(５)アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、(６)コレステリルエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤、(７)スクアレンシンテターゼ阻害剤、(８)酸化防止剤、(９)ＰＰＡＲ‐αアゴニスト、(１０)FXR受容体アゴニスト、(１１)ＬＸＲ受容体アゴニスト、(１２)リポ蛋白合成阻害剤、(１３)レニン‐アンギオテンシン系阻害剤、(１４)ミクロソームトリグリセリド転送(蛋白)阻害剤、(１５)胆汁酸再吸収阻害剤、(１６)ＰＰＡＲ‐γアゴニスト、(１７)トリグリセリド合成阻害剤、(１８)転写モジュレーター、(１９)スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、(２０)低比重リポ蛋白(LDL)受容体誘導剤、(２１)血小板凝集阻害剤、(２２)５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、(２３)ＰＰＡＲ部分的アゴニスト、および(２４)ニコチン酸またはニコチン酸受容体アゴニスト、もしくはこれらの医薬品として認容可能な塩およびエステルが含まれる。
【００４０】
胆汁酸金属イオン封鎖剤には、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレセベラム(colesevelam)、セベラマー(Sevelamer)、およびこれらの医薬品として認容可能な塩およびエステルが含まれる。
【００４１】
ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、アトルバアスタチン(atorvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、イタバスタチン(itavastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン、プラバスタチン(pravastatin)、リバスタチン(rivastatin)、シムバスタチン(simvastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)、およびＺＤ‐４５２２、ならびにこれらの医薬品として認容可能な塩およびエステルが含まれる。
【００４２】
コレステロール吸収阻害剤には、β‐シトステロール、エゼチミブ(ezetimibe)、およびチキジウムならびにこれらの医薬品として認容可能な塩およびエステルが含まれる。
【００４３】
アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤には、アバシミブ(avasimibe)、エフルチミブ(eflucimibe)、ＫＹ５０５およびＳＭＰ７９７、ならびにこれらの医薬品として認容可能な塩およびエステルが含まれる。
【００４４】
抗酸化剤には、プロブコール、およびその医薬品として認容可能な塩およびエステルが含まれる。
【００４５】
ＰＰＡＲ‐αアゴニストには、ベクロフィブラート(beclofibrate)、ベンザフィブラート(benzafibrate)、シプロフィブラート(ciprofibrate)、クロフィブラート(clofibrate)、エトフィブラート(etofibrate)フェノフィブラート(fenofibrate)、クリノフィブラート(clinofibrate)およびジェムフィブロジル(gemfibrozil)などのフィブラート系薬剤、ならびにこれらの医薬品として認容可能な塩およびエステルが含まれる。
【００４６】
リポ蛋白合成阻害剤には、ナイアシンまたはニコチン酸およびニコチンアミド、ならびにこれらの医薬品として認容可能な塩およびエステルが含まれる。
【００４７】
別の実施の態様では、阻害物質は、通常、脂質障害の治療に用いられる別の薬剤と、併薬投与される。これらの薬剤には、チアゾリジネジオン(thiazolidinedione)(例えばグリタゾン(glitazone))、コレステロールエステル転送蛋白阻害剤、アポＡ1模倣薬(apoAl mimetics)、アポＢ分泌阻害剤、およびＭＴＰ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。グリタゾンの例には、トリグリタゾン(triglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、およびロシグリタゾン(rosiglitazone)が含まれる。ＭＴＰ阻害剤の例には、ＢＭＳ‐２０１０３８ (9-[4-[4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンゾイルアミノ] ピペリジン-1-イル]ブチル]-N-(2,2,2- トリフルオロ-エチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド)および ＣＰ‐３４６０８６ (4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-カルボン酸 [2-(2H-[l,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-l,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]アミド)が含まれる。
【００４８】
本発明のさらなる実施の態様では、阻害物質は、糖尿病の治療に一般的に用いられる別の薬剤と、併薬投与される。これらの薬剤の例には、インスリン、DPIV阻害剤（例えば、ボロン酸、米国特許第５，４６２，９２８号明細書、同第６，８０３，３５７号明細書、同第６，８２５，１６９号明細書、同第６，８９０，８９８号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１５３５０９号明細書、同第２００４／０１７６３０７号明細書、同第２００４／０２２９８２０号明細書および同第２００５／０２０３０２７号明細書、および国際公開第２００５／０８２８４９号パンフレットおよび同第２００５／０８２３４８号パンフレットの各引用例によってここに内容が盛り込まれる各薬剤）、ＧＬＰ‐Ｉおよびその類似物質（例えば、エキセンディン−４(exendin-4)などのエキセンディン）、ペプチドホルモン（例えば、ＧＬＰ−２、ＧＩＰまたはＮＰＹ）、その薬剤の異所性発現を引き起こす遺伝子治療ベクター、および自然発生的に変異したペプチドホルモン、1つ以上のアミノ酸を添加、除去、または置換した合成ペプチドホルモン、Ｍ１受容体アンタゴニスト、およびコリン作用薬(例えば、第４アミン(メタンテリン、イプラトロピウム、プロパンテリン)、 第３アミン (ジサイクロミン(dicyclomine)およびスコポラミン)、および３環系アミン（テレンゼピン(telenzepine)）、 とりわけピレンゼピンおよびメチルスコポラミン、などのムスカリン性コリン受容体の活性を直接的にまたは間接的に遮断する物質）が含まれる。他の適切なムスカリン性コリン受容体には、ベンズトロピン（メルク社（ドイツ国、ヘッセン）からコゲンチン（登録商標）として市販されている）、ヘキサヒドロシラジフェニドール塩酸塩(hexahydro-sila-difenidol hydrochloride)、(+/-)‐３‐キヌクリジニルキサンチン‐９‐カルボキシラートヘミオキサラート((+/-)-3-quinuclidinyl xanthene-9-carboxylate hemioxalate)(ＱＮＸ‐ヘミオキサラート(QNX-hemioxalate))、テレンゼピンニ塩酸塩(telenzepine dihydrochloride)、およびアトロピンが含まれる。糖尿病の治療用の薬剤の追加の例としては、ｄ２ドーパミン作用薬(例えば、ブロモクリプチン)、プロラクチン阻害麦角アルカロイド(prolactin-inhibiting ergo alkaloids)およびプロラクチン阻害ドーパミン作用薬(prolactin-inhibiting dopamine agonists)(例えば、２-ブロモ-α-エルゴクリプチン、６‐メチル‐８ β- カルボベンジルオキシアミノエチル-10-α-エルゴリン、8-アシルアミノエルゴリン, ６‐メチル‐８‐α‐（Ｎ-アシル）アミノ‐９‐エルゴリン、６‐メチル‐８‐α‐（Ｎ‐フェニルアセチル)アミノ‐９‐エルゴリン、エルゴコルニン、９，１０‐ジヒドロエルゴコルニン, Ｄ‐２‐ハロ‐６‐アルキル‐８‐置換エルゴリン、Ｄ‐２‐ブロモ‐６‐メチル‐８‐シアノメチルエルゴリン、カルビドパ(carbidopa)、ベンセラジドおよび他のドーパ脱炭酸酵素阻害剤、Ｌ‐ドーパ、ドーパミン、およびこれらの毒性のない塩)などのプロラクチン阻害剤が含まれる。糖尿病の治療用の薬剤のさらなる例としては、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネル上で作用するものである(例えば、グリベンクラミド、グリピザイド(glipizide)、グリクラジド、ＡＧ‐ＥＥ６２３ＺＷ)、メトホルミンおよび関連化合物、グルコシダーゼ阻害剤(例えばアクラボス(acarbose))。
【００４９】
本発明にかかる阻害剤は、また、女性のホルモン補充療法(hormone replacement therapy) にも、(例えば、エストロゲン、プロゲスチン、それらの組合せ等と共に)、こういった療法における心臓保護作用を促進する目的で利用できる。
【００５０】
本発明のさらに別の態様では、1種類以上の本課題のリパーゼ阻害物質の調合薬と、医薬品として認容可能な担体と、ＨＤＬの代謝を調節するなど、生体内のリパーゼを阻害する目的で製剤を利用することについて述べた書面および／または図入りの使用説明書と、
から構成される包装された医薬品を提供する。
【００５１】
包装された医薬品は、さらに、例えば、リパーゼ阻害物質として、混合製剤を含んでも、または、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン（fluvastatin）またはアトルバスタチンなど）、胆汁酸金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム(colesevelam)など)、ニコチン酸、フィブラート（ジェムフィブロジル(gemfibrozil）など）、エゼチミブ(ezetimide)、胆汁酸金属イオン封鎖剤、グリタゾン(glitazone)、ＭＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ホルモン補充療法に用いられる薬剤、および／または副作用としてＨＤＬ濃度に望まない変化を引き起こす薬剤など、上記の1種類以上の薬剤と共に、ただ単に混合包装されても差し支えない。
【００５２】
ある好ましい実施の態様では、本方法は、好ましくは、24時間という所定時間において、アテローム性動脈硬化症についての異常指数を1以上改善する効果が見られる量で、リパーゼ阻害物質を投与することを含む。
【００５３】
定義
本明細書中で用いられる「混合製剤」もしくは「混合処方する」という語句は、溶液、錠剤、丸薬など、成分が単一の組成物からなる、２種類以上の治療薬のことをいう。
【００５４】
本明細書中で用いられる「混合包装」という語句は、末端利用者用に、同一の包装に含まれる、組成が個々に独立している（渾然一体となっていない）２種類以上の治療薬のことをいう。混合包装には、例えば、瓶Ａに入っている治療薬Ａの溶液および瓶Ｂに入っている治療薬Ｂの溶液が1つのキットとして一緒に包装されているものも含んで構わない。
【００５５】
「Ｃｘ‐ｙアルキル」は、鎖の中にｘ〜ｙ個の炭素を包含する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む随意的に置換された飽和炭化水素基のことをいう。「低級アルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有する。「Ｃ2‐ｙアルケニル」および「Ｃ2‐ｙアルキニル」という語句は、長さが似ていて上記のアルキル基に置換可能ではあるが、それぞれ少なくとも1つの二重結合もしくは三重結合を含む、置換または非置換の不飽和脂肪族基のことをいう。
【００５６】
「アリール」という語句は、芳香族炭化水素の環系のことをいう。芳香族環は、フェニル、ナフチルなどの単環式もしくは融合した二環系である。単環式芳香族環は、環の中に約５〜約１０個の炭素原子を含み、５〜７個の炭素原子を含むことが好ましく、５〜６個の炭素原子を含むことが最も好ましい。二環式の芳香族環は、環の中に８〜１２個の炭素原子を含み、９または１０個の炭素原子を含むことが好ましい。「アリール」という語句には、また、一方の環のみが芳香族であるもの、例えばもう一方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである二環式の環系も含まれる。芳香族環は、置換されていないか、または、環が１〜約５の置換基で置換されていても良い。
【００５７】
「ヘテロアリール」という語句は、環内に炭素および１〜約４個のヘテロ原子を含む芳香族環系のことをいう。複素環式芳香族環は、単環式もしくは融合した二環系である。単環の複素環式芳香族環は、環の中に約５〜約１０個の原子（炭素およびヘテロ原子）を含み、５〜７個が好ましく、５〜６個が最も好ましい。二環式の芳香族環は、環の中に８〜１２個の原子を含み、９または１０個の原子を含むことが好ましい。「ヘテロアリール」という語句には、また、一方の環のみが芳香族であるもの、例えばもう一方の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである二環式の環系も含まれる。複素環式芳香族環は、非置換、または、環が１〜約４の置換基で置換されていても良い。典型的な複素環式芳香族環には、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、プリニル、ピリミジル、ピリジル、およびフラニルが含まれる。
【００５８】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基のための適した置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルマート(thioformate))など）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルフォナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、もしくは芳香族部分もしくは複素環式芳香族部分を含む。アルデヒド基などの求電子基は、典型的には、本発明にかかる化合物における置換基ではない。
【００５９】
本明細書では、「阻害物質」および「阻害剤」という語句は、酵素の活性を遮断または低減する化合物について表現することを意図している。阻害剤は、拮抗阻害剤、不競争阻害剤または非拮抗阻害剤として作用することが可能である。阻害剤は、可逆的、あるいは非可逆的に結合することが可能であり、したがって、この語句には酵素の自殺基質である化合物も含まれる。阻害剤は、酵素の活性部位およびその近くにある１以上の部位を修飾することが可能であり、もしくは、酵素上の他の部位に構造変化をもたらすことが可能である。本課題の方法によって治療される「患者」または「対象」は、人間または人間以外の対象の両方を意味する。疾病または症状を治療する必要のある患者や対象は、本発明にかかる化合物を治療に効果的な量で投与することにより治療可能な、病態生理学的症状または病態生理学的症状へと発展する可能性のある症状を持つ患者または対象である。
【００６０】
「ＩＣ５０」という語句は、生物活性を５０%阻害する投薬量、例えば、生体内における血管内皮リパーゼ（もしくは別のリパーゼ）の活性を、少なくとも５０％阻害することが必要とされる阻害剤の量を意味する。
【００６１】
「プロドラッグ」という語句は、生理条件下において、本発明にかかる治療的に活性な薬剤へと変化する化合物をも包含する意図である。プロドラッグ作製の慣用的な方法には、生理条件下で加水分解されて所望の分子となる選択的部位が含まれる。他の実施の態様では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変化している。
【００６２】
「予防法または治療法」という語句は、当業者に認識されており、一種類以上の本課題の組成物の宿主への投与を含む。望ましくない症状についての臨床所見がなされるより前に投薬される場合（例えば、疾病もしくは宿主動物にとって望ましくない状態）、その処置は予防（例えば、望ましくない状態の進行に対し宿主を保護する）であり、一方、望ましくない症状についての臨床所見がなされた後に投薬される場合、その処置は治療（例えば、存在している望ましくない症状もしくはその副作用を減少、改善、または安定させる）である。
【００６３】
「予防(preventing)」という語句は、当業者に認識されており、局所再発（例えば、疼痛）などの症状、心不全もしくは他の病状など、複合性の症候群などの疾患に関して用いられる場合は、この技術分野において周知であり、組成物を受容しない対象と比較して、対象の病状の頻度を低下させ、あるいはその兆候の開始を遅延させる組成物の投薬を含む。血管性の疾病または症状の予防には、たとえば、対象となる治療をしていない母集団と比較して、治療された母集団における血管性の疾病または症状の診断の数が減少すること、および／または、対象となる治療をしていない母集団と比較して、治療された母集団における血管性の疾病または症状の兆候の開始が遅延されること、が含まれる。伝染病の予防には、例えば、対象となる治療をしていない母集団と比較して、治療された母集団における伝染病の診断の数が減少すること、および／または、対象となる治療をしていない母集団と比較して、治療された母集団における伝染病の兆候の開始が遅延されること、が含まれる。疼痛の予防には、例えば、対象となる治療をしていない母集団と比較して治療された母集団における対象の体験による痛みの感覚の程度を低減させるか、もしくは遅延させること、が含まれる。
【００６４】
例えば、本課題の治療方法に関する、本発明にかかるリパーゼ阻害物質などの化合物の「治療に効果的な量」とは、望ましい用法・用量を守って（哺乳類、好ましくは人間に）投薬する場合に、例えば、いずれかの医療に適用可能な適度な便益／リスク比で、疾病または症状の治療もしくは美容の目的に認容可能な医療水準に従って、兆候を軽減し、状態を改善し、あるいは病状の始まりを遅らせる調合薬における化合物の量のことをいう。
【００６５】
本明細書中では、「血管性の疾病または症状」とは、心臓および血管を含めた脈管系に影響を及ぼす疾病または症状のことをいう。血管性の疾病または症状には、例えば、アテローム斑および疾患の進行、およびそれによる障害が原因の血管狭窄（狭くなること)あるいは血管閉塞（詰まり）を含めた血管機能障害によって特徴付けられる疾病または症状が含まれる。血管性の疾病または症状の例としては、限定はしないが、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、心筋梗塞（ＭＩ）、狭心症、虚血、脳梗塞、抹消血管障害、静脈血栓塞栓症、および肺塞栓症が挙げられる。
【００６６】
医薬品組成物（薬剤調合）
本明細書中に示すように調合された阻害物質は、当該技術分野で周知のとおり、治療すべき疾患、および、患者の年齢、状態、体重に応じて様々な形態で投薬することが可能である。例えば、化合物が経口投薬される場合は、それらは、錠剤、カプセル、顆粒、粉末もしくはシロップの形態であり、注射（静脈注射、筋肉注射、もしくは皮下注射）、点滴液、もしくは座剤の形態でも構わない。目の粘膜へ投与する場合は、点眼剤または眼軟膏剤の形態でよい。これらの形態は、従来法により調製することが可能であり、必要に応じて、活性成分を、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯味薬、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、またはコーティング剤などの従来の添加剤と混合して差し支えない。投薬量は患者の年齢、状態、および体重、治療または予防すべき疾患の性質および重症度、投薬経路、薬剤の形態に応じて変化するが、一般に、成人の患者を対象とした化合物の1日の投薬量は0.001〜200mgであり、一回または分割して投薬して構わない。
【００６７】
投薬される患者の治療の有効性の点からみて最も効果的な投薬に適した時間および／または阻害剤の量は、特定の化合物における活性、薬剤動態学、および生体利用効率、患者の生理的状態（年齢、性別、疾病の種類および段階、全身的な身体状態、投薬に対する反応性、投薬の種類を含む）、投薬経路などによって決定される。しかしながら、上記の指針は、例えば、投薬に最適な時間および／または量を決定するためなど、対象を観察して投薬量および／またはタイミングを調整するという所定の実験のみが単に要求される、治療を微調整するための基礎として用いることが可能である。
【００６８】
本明細書中で用いられる「医薬品として認容可能な」という句は、正しい医療判断の範囲内で用いられ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題または複雑な事情がない、適度な便益／リスク比に相応した、人間および動物の組織と接触して用いるのに適したリガンド、材料、組成物、および／または投薬形態に用いられる。
【００６９】
本明細書中で用いられる「医薬品として認容可能な担体」という句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤またはカプセル材料などの医薬品として認容可能な材料、組成物、または媒体を意味する。それぞれの担体は、製剤の他の材料と混合が可能で、患者にとって有害ではないという意味での「認容可能」でなければならない。医薬品として認容可能な担体としての機能を果たす材料の例には、(1) 乳糖、ブドウ糖、しょ糖などの糖類; (2) コーン・スターチおよび馬鈴薯でん粉などのでん粉、; (3) カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、エチル・セルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよび／またはその誘導体; (4) トラガント末; (5) 麦芽; (6) ゼラチン; (7)タルク; (8) ココア・バターおよび座剤用のロウなどの賦形剤; (9) ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油類; (10) プロピレングリコールなどのグリコール類; (11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレン・グリコールなどのポリオール類; (12) オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル; (13) 寒天; (14) 水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝液; (15)アルギン酸; (16) パイロジェン除去水(pyrogen-free water); (17) 等張食塩水; (18) リンガー溶液; (19) エチルアルコール; (20) リン酸緩衝液; および (21) 薬剤的に用いられる他の非毒性の相性の良い材料が挙げられる。ある実施の態様では、本発明にかかる医薬品組成物は、発熱物質を含まず、例えば、患者に投薬した場合に顕著な体温上昇を引き起こさない。
【００７０】
「医薬品として認容可能な塩」という語句は、阻害物質の、比較的、毒性のない無機または有機の酸付加塩のことをいう。これらの塩は、阻害物質の最終的な単離および精製の間に自然に、もしくは、精製した阻害物質を遊離塩基の形態で適切な有機または無機酸と反応させ、形成した塩を単離することによって調製することが可能である。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、メシル酸塩、ヘプトグルコン酸塩（glucoheptonate）ラクトビオン酸塩（lactobionate）、ラウリルスルホン酸塩（laurylsulphonate）などが含まれる（例としては、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1- 19を参照されたい）。
【００７１】
他の事例では、本発明にかかる方法に有用な阻害物質には、1以上の酸性基を含んでもよく、それによって医薬品として認容可能な塩基と共に医薬品として認容可能な塩を形成することが可能になる。これらの事例において「医薬品として認容可能な塩」という語句は、阻害物質の、比較的、毒性のない無機または有機の塩基付加塩のことをいう。これらの塩も、阻害物質の最終的な単離および精製の間に自然に、もしくは、精製した阻害物質を遊離酸の形態で、アンモニアと共に、あるいは、医薬品として認容可能な有機の第１、第２または第３アミンと共に、医薬品として認容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、反応させることによって同様に調製することが可能である。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウムなどの塩が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、などが挙げられる（例としては、Berge et al., supraを参照のこと)。
【００７２】
湿潤剤、乳化剤ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存料、酸化防止剤と同様に、組成物中に存在して構わない。
【００７３】
医薬品として認容可能な酸化防止剤の例には、(1) アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性の酸化防止剤; (2) アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなどの油溶性の酸化防止剤; および (3) クエン酸、エチレンジアミン4酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【００７４】
本発明の方法に有用な剤形には、経口、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸内、膣内、噴霧、および／または非経口的投与に適しているものが含まれる。剤形は、便利なことに、単位投薬形態で存在して差し支えなく、また、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製されて構わない。担体材料と組み合わせて１回分の投薬形態を生成することが可能な活性成分の量は、治療される宿主および個々の投薬方法に応じて変化するであろう。担体材料と組み合わせて１回分の投薬形態を生成することが可能な活性成分の量とは、一般的に、治療効果を生じさせる化合物の量であろう。一般に、１００％中、この量が、活性成分の約１％〜約９９％の範囲であり、約５％〜約７０％であることが好ましく、約１０％〜約３０％であることが最も好ましい。
【００７５】
これらの剤形もしくは組成物の調合方法には、阻害物質と担体および随意的に１種類以上の副成分を混合する工程が含まれる。一般に、リガンドを、液体担体もしくは微粉化した固体の担体もしくはその両方と、均一かつ密接に混合し、次に、必要に応じて成形して剤形を調製する。経口投薬に適した剤形は、カプセル、カシェ剤(cachet)、丸薬、錠剤、薬用キャンディ（香味付けされた基材、通常は、しょ糖およびアカシアまたはトラガカンスを用いる）、粉剤、顆粒の形態、もしくは溶液あるいは水または水以外の液体を用いた懸濁液として、もしくはＯ／Ｗ型またはＷ／Ｏ型の乳濁液として、もしくはエリキシル剤またはシロップ剤として、もしくはトローチ剤（ゼラチンおよびグリセリン、または、しょ糖およびアカシアなどの不活性な基材を用いる）および／またはうがい薬などの形態であり、それぞれ、所定の量の阻害物質を活性成分として含む。化合物はまた、大丸薬(bolus)、甜剤または塗布剤として投薬されてもよい。
【００７６】
経口投薬（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒など）用の固体投薬形態においては、活性成分を、１種類以上の医薬品として認容可能な担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムおよび／または (1) でん粉、乳糖、しょ糖、ブドウ糖、マンニト−ルおよび／またはケイ酸などの充填剤もしくは増量剤; (2) 例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニル・ピロリドン、 しょ糖および／またはアカシアなどの結合剤; (3) グリセロールなどの湿潤剤; (4) 寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯でん粉もしくはタピオカでん粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤; (5)パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agents); (6) 第4アンモニウム化合物などの吸収促進剤; (7) 例えば、アセチルアルコールおよびグリセロール・モノステアレートなどの湿潤剤、wetting agents, such as, for example, acetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) カオリンおよびベントナイトなどの吸収・吸着剤; (9) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレン・グリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤; および (10) 着色剤のいずれかと混合する。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、医薬品組成物にはさらに緩衝化剤を含めてもよい。同じような種類の固体の組成物には、高分子量のポリエチレン・グリコールなどと同様に、乳糖もしくはラクトースなどの賦形剤を、軟カプセル剤および硬カプセル剤の充填剤として利用してもよい。
【００７７】
錠剤は、随意的に副成分と共に、圧縮もしくは成形によって作製してよい。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチル・セルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、錠剤分割剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋されたカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム）、 界面活性剤または分散剤を用いて調製して差し支えない。打錠剤(molded tablet)は、不活性な液体の希釈剤で湿らせた粉末のペプチドまたはペプチド模倣薬の混合物を適切な機械で成形することにより作製してよい。
【００７８】
錠剤ならびに糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒などの他の固体の投薬形態の薬剤は、随意的に、分割しても差し支えなく、また、腸溶コーティングおよび薬剤製造技術の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびカプセル(shell)を用いて調製してもよい。また、錠剤に用いられている活性成分を徐放または制御放出するために、例えば、ヒドロキシプロピルメチル・セルロースの割合を様々に変化させて用い、所望の放出特性、他の高分子マトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを提供してもよい。それらは、例えば、微生物吸着フィルターでろ過、もしくは、利用する直前に滅菌水もしくは他の無菌注射液に溶解できる場合は、滅菌された固体の組成物に殺菌剤を入れることによって殺菌して構わない。これらの組成物は、また、随意的に、乳白剤を含んでもよく、活性成分のみ、もしくは、消化管のある特定部位に対して選択的に、随意的に遅延する方法で、放出される組成物であって構わない。利用可能な包埋組成物の例には、高分子物質およびロウが含まれる。活性成分は、適切な場合には、１種類以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセルに封入される形態であっても構わない。
【００７９】
経口投薬用の液体の薬剤形態には、医薬品として認容可能な乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体の薬剤形態には、例えば、水または他の溶液、可溶化剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（とりわけ、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリル・アルコール、ポリエチレン・グリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物などの、通常、当該技術分野で利用されている不活性な希釈剤も含めて構わない。
【００８０】
不活性な希釈剤以外にも、経口組成物に、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香味料、着色料、香料および保存料などの補助剤も含めることができる。
【００８１】
懸濁剤には、活性な阻害剤に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリル・アルコール、ポリオキシエチレンのソルビトールおよびソルビタン・エステル、微結晶性セルロース、アルミニウム・メタハイドロオキサイド(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天およびトラガカンス、およびこれらの混合物などの懸濁化剤を含めてもよい。
【００８２】
直腸もしくは膣内へ投薬する剤形は、1種類以上の阻害物質を、例えば、ココア・バター、ポリエチレン・グリコール、坐剤用のロウおよびサリチル酸塩を包含する、室温では固体だが体温では液体となり、よって直腸および膣内で溶けて活性成分を放出する、1種類以上の刺激性の少ない賦形剤もしくは担体と混合して調製される坐剤であって構わない。
【００８３】
膣内投薬に適した剤形には、適切な従来技術としての担体などを含めた、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームもしくはスプレーの剤形も含まれる。
【００８４】
阻害剤を局所もしくは経皮投薬するための投与形態には、粉末、噴霧、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、貼付および吸入が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、医薬品として認容可能な担体、および、必要に応じて、保存料、緩衝液、もしくは推進剤と共に混合してよい。
【００８５】
軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、阻害剤に加えて、動物および植物性の脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカンス、セルロース誘導体、ポリエチレン・グリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛またはこれらの混合物などの賦形剤を含んでも差し支えない。
【００８６】
粉末およびスプレー剤には、阻害剤に加えて、乳酸、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、もしくはこれら基材の混合物などの賦形剤を含めることが可能である。スプレーには、付加的に、クロロフルオロハイドロカーボンおよびブタンやプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素などの慣用的な推進剤を含めることが可能である。
【００８７】
本明細書では、吸入による投薬は、経口および／または経鼻であって構わない。噴霧投薬するための薬剤的な装置の例には、定量吸入器（ＭＤＩｓ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩｓ）およびエアジェット噴霧器が挙げられる。本課題の阻害剤の輸送に容易に適合可能な、吸入による典型的な核酸輸送システムの例が、例えば、米国特許第５，７５６，３５３号明細書および同第５，８５８，７８４号明細書、ならびに国際公開第９８／３１３４６号パンフレット、同第９８／１０７９６号パンフレット、同第００／２７３５９号パンフレット、同第０１／５４６６４号パンフレット、および同第０２／０６０４１２号パンフレット中に記載されている。本阻害剤の輸送に用いてよい他の噴霧形態に関しては、米国特許第６，２９４，１５３号明細書、同第６，３４４，１９４号明細書、および同第６，０７１，４９７号明細書、ならびに国際公開第０２／０６６０７８号パンフレット、同第０２／０５３１９０号パンフレット、同第０１／６０４２０号パンフレットおよび同第００／６６２０６号パンフレットに記載されている。
【発明を実施するための最良の手段】
【００８８】
好ましい実施の形態では、特に阻害剤の全身投与が要求される場合、噴霧される阻害剤は、微粒子の形態である。０．５〜１０μｍの範囲の直径を持つ微粒子は、大部分の天然バリアを通り抜け、肺に浸透することが可能である。のどを通り抜ける(bypass)ためには、直径１０μｍ未満であることが要求され、また、吐き出されるのを防ぐためには、直径０．５μｍ以上であることが要求される。
【００８９】
通常、水溶性の噴霧剤は、従来的な医薬品として認容可能な担体および安定剤と共に薬剤の水溶性の溶液または懸濁液の形態で作製される。担体および安定剤は、特定の化合物の要求に応じて変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（トウィーン(Tweens)、プルロニクス(Pluronics)、またはポリエチレン・グリコール）、血清アルブミンなどの無毒性の蛋白、ソルビタン・エステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖および糖アルコールが挙げられる。噴霧剤は、一般に、等張液から調製される。
【００９０】
経皮貼布は、阻害剤の体内輸送を調節できるという別の利点がある。これら投薬形態は薬剤を適切な溶剤に溶解もしくは分散することにより作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚から阻害剤が浸透するのを増進させる目的で利用可能である。この浸透率は、速度調節膜を用いるか、あるいはポリマー基質またはゲルにペプチド模倣剤を分散させることにより調節が可能である。
【００９１】
非経口投薬に適した本発明にかかる医薬品組成物は、1種類以上の阻害剤と、1種類以上の医薬品として認容可能な滅菌された等張水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、もしくは乳濁液、あるいは、滅菌された粉剤との組合せを包含し、ここで、滅菌された粉剤には、滅菌された注射液または分散液に直前に溶かしても差し支えなく、酸化防止剤、緩衝材、静菌剤、対象とされる受容者の血液によって製剤が等張になる溶質、または懸濁もしくは増粘剤を含めても構わない。
【００９２】
本発明にかかる医薬品組成物に用いられる適切な水溶性または非水溶性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレン・グリコールなど）およびこれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動率は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の利用、分散の場合に要求される粒径の維持、もしくは、界面活性剤の利用によって維持することができる。
【００９３】
これらの組成物に、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含めてもよい。微生物活性の予防のためには、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を、組成物に加えるとよい。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることもまた、望ましいであろう。さらには、注射可能な医薬品形態の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされて差し支えない。
【００９４】
いくつかの事例では、薬剤の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉注射によって投与される薬の吸収を遅延させることが望まれている。これについては、難水溶性の結晶または非結晶の材料を液体懸濁液として用いることにより達成されるであろう。次に、薬の吸収速度はその溶解速度に依存する、すなわち、結晶の大きさおよび形態によって決定される。あるいは、非経口的に投与される薬剤の吸収の遅延は、油の賦形剤に薬剤を溶解もしくは懸濁することによって達成される。
【００９５】
注射可能な持続性の薬剤は、ポリラクチド-ポリグリコリド(polylactide-polyglycolide)などの生分解性高分子で阻害剤のマイクロカプセル基材を形成することにより作製される。薬剤／高分子の割合および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬の放出速度を調節することが可能である。他の生分解性高分子の例には、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が含まれる。持続性の注射剤は、リポソームもしくは生体組織に適合するマイクロエマルションに薬剤を緩く取り込ませる(entrap)ことによっても調製される。
【００９６】
本発明にかかる阻害剤は、人間および動物に対する医薬品として投薬する場合、それ自体、もしくは、例えば、０．１〜９９．５％（さらに好ましくは０．５〜９０％）の活性成分を、医薬品として認容可能な担体と共に含む医薬品組成物として投与することが可能である。
【００９７】
調合した薬剤は、経口、非経口、局所もしくは直腸経由で投与して構わない。それらは、当然ながら、個別の投薬経路に適した形態で投薬される。例えば、それらは、錠剤またはカプセルの形態で、注射、吸入、目薬、軟膏、坐剤もしくは注入によって、水薬または軟膏によって局所的に、および坐剤によって直腸経由で投薬される。好ましいのは経口投薬である。
【００９８】
本明細書中で用いられる「非経口的投薬」および「非経口的に投薬される」という語句は、腸溶性および局所的投薬以外の、通常は注射による投薬形態を意味し、限定はしないが、静脈、筋肉、動脈、髄膜、嚢内(intracapsular)、口腔内、心臓内、皮内、腹腔内、経皮気管内、皮下、表皮下、関節内、皮膜下、くも膜下、髄腔内、および胸骨内への注射ならびに注入が挙げられる。
【００９９】
本明細書中で用いられる「全身投与」、「全身的に投与」「末梢投与」および「末梢的に投与」という句は、直接、中枢神経系へ投薬される以外の、例えば、皮下投与など、患者の系に入り、代謝や他の作用の支配下に置かれるリガンド、薬剤、または他の材料を投薬することを意味する。
【０１００】
これらの阻害剤は、経口的、噴霧などの経鼻、直腸内、膣内、非経口、槽内(intracisternally)、および、粉剤、軟膏または点滴剤などで口腔および舌下を含め局所的に、適した投薬経路で人間および他の動物に投薬し、治療して差し支えない。
【０１０１】
選択された投薬経路にかかわらず、適切な水和した形態で用いられるであろう阻害剤および／または本発明にかかる医薬品組成物は、当業者に周知の従来法によって、医薬品として認容可能な投薬形態に製剤される。
【０１０２】
本発明にかかる医薬品として認容可能な組成物中の活性成分の実際の用量は、患者に対して毒性がなく、個別の患者にとって望ましい治療反応、組成物および投薬形態を達成するのに効果的な活性成分量を得るために様々に変化させて差し支えない。
【実施例】
【０１０３】
本発明について、一般的に述べてきたが、本発明の態様ならびに実施態様については、単に例示の目的で示す以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解されるであろう。
【０１０４】
I． テトラデシルホロン酸(Tetradecylhoronic Acid)
2008519853.tif 000008
削り状のマグネシウム(2.84g)を、アルゴンを流した還流冷却器を備えた乾燥した三つ口丸底フラスコに入れた。次に、乾燥エーテル(5.0mL)とヨウ素の結晶を１つ加えた。1-ブロモテトラデカンｂ(10mL、10.16g、36.6mmol)をエーテル(12mL)に溶解し、マグネシウムに1時間かけて加えた。臭化物を完全に加えた後、溶液を加熱せずに２時間攪拌した。
【０１０５】
−７８℃に冷却された側管付き滴下ロートを備えた乾燥した丸底フラスコにアルゴンを流し、続いて乾燥エーテル(90mL)およびトリメチルホウ酸塩 (4.2mL、37mmol)を加えた。次に、化合物ｂに1時間かけて滴下した。溶液をさらに1時間攪拌した後、冷浴をはずし、反応物を室温まで戻した。10%のＨＣｌ(50mL)を次に、室温で反応フラスコに滴下して加えた。さらに１５分間攪拌の後、ニ相性の溶液をエーテルで抽出した。エーテル溶液をMgSO4で乾燥し、エーテルを減圧下で除去した。
【０１０６】
得られた白色固体を次の手順で精製した。まず、水(90℃)を加えて生成物を溶かし、次に、溶液を４℃まで冷却し、ホウ酸を白色固体として沈殿させた。これをろ過し、固体を回収し、次に、ヘキサン(60℃)で洗浄した。フラスコを1時間、冷凍庫内に置いた。沈殿をろ過、回収し、真空下で乾燥させ、阻害物質Ａを得た。
【０１０７】
II.  ヘキサデシルボロン酸 (Hexadecylboronic Acid)
2008519853.tif 000009
削り状のマグネシウム(2.55g)を、アルゴンガスを流した還流冷却器を備えた乾燥した三つ口丸底フラスコに入れた。次に、乾燥エーテル(4.5mL)を加え、続いてヨウ素の結晶を１つ加えた。1-ブロモヘキサデカン (10mL、10.0g、32.75mmol)を11mLのエーテルに溶解し、エーテル存在下、マグネシウムに1時間かけて加えた。臭化物を完全に加えた後、溶液を加熱せずに２時間攪拌した。
【０１０８】
−７８℃に冷却された側管付き滴下ロートを備えた乾燥した250mLの丸底フラスコにアルゴンガスを流し、続いて乾燥エーテル(80mL)をフラスコに加え、続いてトリメチルホウ酸塩 (3.75 mL, 33 mmol)を加えた。次に、化合物ｂに1時間かけて滴下した。溶液をさらに1時間攪拌した後、冷浴をはずし、反応物を室温まで戻した。10%のＨＣｌ(50mL)を次に、室温で反応フラスコに滴下して加えた。さらに１５分間攪拌の後、ニ相性の溶液をエーテルで抽出した。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、エーテルを減圧下で除去した。
【０１０９】
得られた白色固体を次の手順で精製した。まず、水(90℃)を加えて生成物を溶かし、次に、溶液を４℃まで冷却し、ホウ酸を白色固体として沈殿させた。これをろ過し、固体を回収し、次に、ヘキサン(60℃)で洗浄した。フラスコを1時間、冷凍庫内に置いた。沈殿をろ過、回収し、真空下で乾燥させ、阻害物質Ｂを得た。
【０１１０】
III.  ペンタデシルボロン酸(Pentadecylboronic Acid)
2008519853.tif 000010
アルゴンを流した還流冷却器を備えた、乾燥した三つ口丸底フラスコに削り状のマグネシウム(1.35g)を入れ、続いて、2.3mLの乾燥エーテルとヨウ素の結晶を１つ加えた。1-ブロモペンタデカン (5mL、5.0g、17.3mmol)を6mLのエーテルに溶解し、エーテル存在下、マグネシウムに1時間かけてゆっくりと加えた。臭化物を完全に加えた後、溶液を加熱せずに２時間攪拌した。
【０１１１】
−７８℃に冷却された250mLの側管付き滴下ロートを備えた、乾燥した250mLの丸底フラスコにアルゴンガスを流し、続いて40mLの乾燥エーテルと2.0mL(17.5mmol)のトリメチルホウ酸塩を加えた。次に、化合物ｂに1時間かけて滴下した。溶液をさらに1時間攪拌した後、冷浴をはずし、反応物を室温まで戻した。次に、10%のＨＣｌ(50mL)を室温で反応フラスコに滴下して加えた。さらに１５分間攪拌の後、ニ相性の溶液をエーテルで抽出した。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、エーテルを減圧下で除去した。得られた白色固体を次の手順で精製した。まず、水(90℃)を加えて生成物を溶かし、次に、溶液を４℃まで冷却し、ホウ酸を白色固体として沈殿させた。これをろ過し、固体を回収し、次に、ヘキサン(60℃)で洗浄した。フラスコを1時間、冷凍庫内に置いた。沈殿をろ過、回収し、真空下で乾燥させ、阻害物質Ｃを得た。
【０１１２】
IV.  脂肪族系ボロン酸(Aliphatic Boronic Acids)のリパーゼ阻害活性
様々な種類の脂肪族系ボロン酸について血管内皮リパーゼ阻害活性の試験を行った。各化合物の５０マイクロモル（μＭ）濃度の溶液を用いて行った実験結果を下記に示す。血管内皮リパーゼについての化合物のＩＣ５０の値も求めた。ｎ‐Ｃ１４Ｈ２９Ｂ（ＯＨ）２、ｎ‐Ｃ15Ｈ31Ｂ（ＯＨ）２、ｎ‐Ｃ１６Ｈ３３Ｂ（ＯＨ）２ およびミリスチン酸の血管内皮リパーゼ活性の比較を図に示した。
【表１】
2008519853.tif 000011
【０１１３】
V.  芳香族系ボロン酸のリパーゼ阻害活性
様々な種類の芳香族系ボロン酸について血管内皮リパーゼ阻害活性の試験を行った。各化合物の５０マイクロモル（μＭ）濃度の溶液を用いて行った実験結果を下記に示す。血管内皮リパーゼについての化合物のＩＣ５０の値も求めた。
【表２】
2008519853.tif 000012
【０１１４】
均等論
単なる例示に過ぎない実験を利用して、本明細書中で述べた本発明にかかる具体的な実施例と等価の多くの実験を行いうることは、当業者に理解され、もしくは確認することが可能であろう。このような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されることを意味する。
【０１１５】
先に引用した参考文献および公報のすべてが、参照されることによって、本明細書中に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】血管内皮リパーゼ活性におけるミリスチン酸の効果と比較した、阻害化合物Ａ〜Ｃの効果
【図１】
2008519853.tif 000016