(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物に関する。ここで、ｎ、ｍおよびｐは、同一または異なってもよく、０または１のいずれかである。その製法、該化合物を含有する医薬組成物、特に中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の治療における医薬としてのその使用に関する。2008519799.tif 000030
2008519799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008519799.tif 000029
［式中：
ｎ、ｍおよびｐは、同一または異なってもよく、０または１のいずれかである］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
ａ）ｍが０で、ｎが１であるか、またはｂ）ｍが１で、ｎが０であるかのいずれかである、請求項１記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項３】
ｍが１で、ｎが０である、請求項２記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項４】
ｍおよび／またはｎが１であり、フッ素基がフェニル基のメタ位に結合している、上記した請求項の何れか一項に記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
ｐが０である、上記した請求項の何れか一項に記載の化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル］−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（３−フルオロフェニル）メチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４−キノリンカルボキシアミド；
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の一覧から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミド
【請求項８】
医薬として用いるための請求項１ないし７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＮＫ３受容体の制御により媒介される疾患または症状を治療するのに用いるための請求項１ないし７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
疾患または症状が鬱病；不安障害；恐怖症；精神病または精神異常である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＮＫ３受容体の制御により媒介される疾患または症状を治療あるいは予防するための医薬の製造における請求項１ないし７の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
疾患または症状が鬱病；不安障害；恐怖症；精神病または精神異常である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
有効量の請求項１ないし７の何れか一項に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるＮＫ３受容体の制御により媒介される疾患または症状の治療方法。
【請求項１４】
疾患または症状が鬱病；不安障害；恐怖症；精神病または精神異常である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項１ないし７の何れか一項に記載の化合物、および１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なキノリン誘導体、その製法、その誘導体を含有する医薬組成物、および医薬としての、特に中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の治療における医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物ペプチドニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）をも包含するタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。薬理学的および分子生物学的証拠は、ＴＫ受容体の３つのサブタイプ（ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）の存在を示している。ＮＫＢは優先的にＮＫ３受容体に結合するが、より低いアフィニティーで他の２つの受容体も認識する（Maggiら、1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93）。
【０００３】
ＮＫＢなどのペプチド性ＮＫ３受容体アゴニスト（内在性アゴニストリガンド）またはセンクチドの効果を試験する研究は、ＮＫ３の活性化が気道、皮膚、脊髄、胃腸管の、および中枢神経系内の神経入力の制御にて重要な役割を果たすことを明らかにした（MyersおよびUndem、1993, J.Phisiol., 470, 665-679；Countureら、1993, Regul.  Peptides, 46, 426-429；MccarsonおよびKrause、1994, J. Neurosci., 14 (2), 712-720；Arenasら、1991, J.Neurosci., 11, 2332-8）。選択的ペプチド性ＮＫ３受容体アンタゴニストが知られており（Drapeau、1990 Regul. Pept., 31, 125-135）、これらのアゴニスト性作用を逆転すると期待される。
国際特許出願ＷＯ９８／５２９４２およびＷＯ０２／０８３６６３はＮＫ−３およびＮＫ−２受容体アンタゴニストとしての一群のキノリン４−カルボキシアミド誘導体を開示する。
【０００４】
第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008519799.tif 000003
［式中：
ｎ、ｍおよびｐは、同一または異なってもよく、０または１のいずれかである］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【０００５】
一の実施形態において、ａ）ｍが０で、ｎが１であるか、またはｂ）ｍが１で、ｎが０であるかのいずれかである。一の実施形態においては、さらに言えば、ｍが１で、ｎが０である。
一の実施形態においては、ｍおよび／またはｎが１である場合、フッ素基がフェニル基のメタ位に結合している。
【０００６】
式（Ｉ）の代表的な化合物として、
Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル］−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（３−フルオロフェニル）メチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル］−２−（３−フルオロフェニル）−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４−キノリンカルボキシアミド；
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物が挙げられる。
一の実施形態において、該化合物はＮ−［（Ｓ）−シクロプロピル（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミド（実施例１）である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、適当な酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；および塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸との一塩基性塩を包含する。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機性溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。かかる場合、溶媒和物が形成されうる。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの工程によって生成されうる可変量の水を含有する化合物を包含する。
【０００８】
以下、本発明の態様において定義された化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物およびプロドラッグ（化学工程における中間体化合物を除く）を「本発明の化合物」と称する。
本発明の化合物は医薬組成物において用いることを意図とするので、一の実施形態において、各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度、一の実施形態にて少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量／重量を基準とする）にて提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよく、これらのあまり純粋でない調製物は化合物を、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、一の実施形態において１０ないし５９％の本発明の化合物を含有するべきである。
【０００９】
ＣＮＳ適応症の薬剤候補として考えられるＮＫ３アンタゴニストの場合には、とりわけ、以下の特性：
ｉ）ヒトＮＫ３受容体への良好な結合性；
ｉｉ）ヒトＮＫ３受容体に対する良好な機能強度；
ｉｉｉ）適当な投薬（例えば、経口投与）後の高インビボ脳曝露（高脳曝露がＣＮＳ障害を治療する化合物にて重要な特性であることが理解されよう）；
ｉｖ）良好な水溶性；および
ｖ）動物実験における良好な効能、例えばＮＫ３アゴニスト作動性行動の逆転（例えば、Life Science 1995, 56, PL27-PL32およびCan.J.Physiol.Pharmacol. 2002, 80, 482-488に記載されるようなスナネズミにおける対側性回転；またはBr.J.Pharmacol. 1997, 122, 715-725に記載されるようなモルモットの激しい震え）または機構的相互関係（例えば、Gueudetら、Synapse, 1999, 33, 71-79に記載されるようなドーパミン細胞燃焼の電気生理学）
を証明する必要がある。
【００１０】
本発明の化合物は特性ｉ）ないしｖ）を示すものであり、これらの特性の組み合わせにて、上記した従来の化合物よりも優れた特性を有する。
本発明の化合物は以下の反応スキームに従って製造され得る。以下の反応スキームおよび今後にて、特記しない限り、ｍ、ｎおよびｐは第一の態様にて定義されたとおりである。これらの工程は本発明の別の態様を形成する。
明細書全体を通して、一般式はローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで示される。これら一般式の部分集合を（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など.．．．（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などと定義する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、反応スキーム１に従って、アミドカップリング試薬を用いて式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることで調製され得る。適当なアミドカップリング試薬はＥＤＣ／ＨＯＢｔまたはＨＡＴＵを組み合わせたものである。一の実施形態において、反応は、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で実施される。
【００１２】
【化２】
2008519799.tif 000004
【００１３】
式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム２に従って、２工程にて調製され得る。式（ＩＶ）の化合物をカリウムtert−ブトキシなどの適当な塩基の存在下で２−ピロリジノンと反応させてピロリジノン誘導体を得、つづいてそのエステルをカルボン酸に変換する。その加水分解工程のための適当な反応条件は、水酸化リチウムと高温で処理し、つづいて鉱酸で酸性化することを含む。
【００１４】
【化３】
2008519799.tif 000005
【００１５】
式（ＩＶ）の化合物は、反応スキーム３に従って、式（Ｖ）の化合物より２工程にて調製され得る。式（Ｖ）の化合物は、第一に、種々の条件の１つを用いてメチルエステルに変換される。適当な条件は、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ジメチルホルムアミドが触媒作用を及ぼす室温で塩化オキサリルで処理し、系内にて酸塩化物を形成させ、つづいてメタノールで処理することを含む。ついで、式（ＩＶ）の化合物が臭素化することで調製される。適当な反応条件は、適当な溶媒（炭酸ジメチルなど）中、高温でのＮ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルを用いての処理である。
【００１６】
【化４】
2008519799.tif 000006
【００１７】
式（Ｖ）の化合物は、反応スキーム４に従って、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることで調製され得る。適当な反応条件は、濃塩酸を高温（約７５℃）で（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の酢酸中混合物に添加し、つづいて還流下で加熱するか、または（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の混合物を水酸化カリウムと一緒に８０℃でエタノール中にて加熱すること（J. Med. Chem.、1997, 40, 1794-1807）からなる。
【００１８】
【化５】
2008519799.tif 000007
【００１９】
式（ＶＩ）の化合物は、Sigma-Aldrich Chemicalsから入手するか、Synthesis 2003、13、2047-52またはJ. Heterocyclic Chem. 1965、2（4）、459−62に記載の操作を用いて調製され得る。
式（ＩＩＩ）の化合物（スキーム１を参照のこと）は、反応スキーム５に従って、メチルアミンなどの適当な塩基の存在下で過ヨウ素酸と反応させることで式（ＶＩＩＩ）の化合物より調製され得る。
【００２０】
【化６】
2008519799.tif 000008
【００２１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム６に従って、（シクロプロピルブロミドおよびtert-ブチルリチウムより系内で生成される）シクロプロピルリチウムとの反応により式（ＩＸ）の化合物より調製した。
【化７】
2008519799.tif 000009
【００２２】
式（ＩＸ）の化合物は、反応スキーム７に従って、バリノールと反応させ、つづいてアルコール官能基をそのトリメチルシリルエーテルとして保護することで、市販されているベンズアルデヒド（Ｘ）より調製され得る。
【００２３】
【化８】
2008519799.tif 000010
【００２４】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのさらなる詳細な記載は、下記の実施例のセクションで見られる。
【００２５】
上記したように、ＮＫＢ（内因性アゴニストリガンド）またはセンクチドなどのペプチド性ＮＫ３受容体アゴニストの効果を試験する実験は、ＮＫ３受容体の活性化が、気道、皮膚、脊髄および黒質線状体経路における、および中枢神経系内での神経系入力の調節において重要な役割を有することを示す。
したがって、さらなる態様によると、本発明は、医薬、例えばヒトの医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２６】
さらなる態様によると、本発明は、ＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２７】
一の実施形態において、ＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態は、ＣＮＳ障害、例えば、鬱病（該用語は、双極性（躁）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、精神病性特徴、緊張病性特徴、憂鬱性特徴、非典型的特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）もしくは分娩後発症を伴うまたは伴わない単発または再発性大鬱病エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病に関連する不安、心因性鬱病、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的病状に起因する抑鬱障害を包含する）；不安障害（全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、動揺、緊張、精神病患者における社会的または感情的引きこもり、パニック障害、および強迫障害を包含する）；恐怖症（広場恐怖症および社会恐怖症を包含する）；精神病および精神異常（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様疾患、急性精神病、アルコール精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁病を包含する）、躁鬱精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執障害および妄想障害、産褥期精神障害、およびアルツハイマー病などの神経変性障害に付随した精神病を包含する）；外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；認識障害（例えば、注意、適応、記憶を包含する認識機能の障害（記憶障害、健忘症、健忘性障害および加齢に関連した記憶障害）および言語機能を包含する認識機能の障害、および卒中、アルツハイマー病、エイズに関連した痴呆または他の痴呆状態、ならびにせん妄または鬱病などの認識低下（偽痴呆状態）を惹起しうる他の急性または亜急性状態の結果としての認識障害）；痙攣性障害、例えば、癲癇（単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、アブサンス発作を包含する全身性発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を包含する）；性心理機能不全（性的関心欠損症（低リビドー）、性的刺激または興奮欠損症、オルガズム機能不全、女性オルガズム欠損症および男性オルガズム欠損症、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、女性性的欲求障害（ＦＳＤＤ）、およびＳＳＲＩクラスの抗鬱剤治療によって誘導された性機能不全副作用を包含する）；睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常（dyssomnia）、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含する）；摂食行動の障害（神経性無食欲症および神経性食欲昂進症を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加している障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中度および重度）、運動不能、硬直、バランスおよび調整における障害、および姿勢の障害を包含する運動機能欠損および／または運動障害の軽減を包含する）、パーキンソン病における痴呆、ハンティングトン病における痴呆、神経安定薬誘導性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジー、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄傷害などの後の神経変性、および脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症を包含する）；禁煙または喫煙量または喫煙頻度の低下を包含する薬物濫用（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、アヘン、例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ、鎮静剤、睡眠薬、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬、例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンまたはその組み合わせの濫用）からの離脱；疼痛（神経因性疼痛（糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛または癌に付随した疼痛；ＡＩＤＳ関連およびＨＩＶ関連ニューロパシー；化学療法誘導性ニューロパシー；神経痛、例えば、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛；交感神経依存性疼痛および身体外傷、切断、癌、毒または慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチおよび骨関節炎に起因する疼痛；反射性交感神経性ジストロフィー、例えば、肩／手症候群を包含する）、急性疼痛（例えば、筋骨格疼痛、術後疼痛および外科的手術痛）、炎症性疼痛および慢性疼痛、普通は痛くない感覚に付随する疼痛、例えば「しびれる感覚（pins and needles）」（錯感覚および異常錯感覚）、接触感受性増加（知覚過敏）、無害刺激後の痛い感覚（動的、静的または温度的異痛）、侵害刺激に対する感受性増加（温熱、寒冷、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の持続性痛覚（痛覚過敏）または選択的感覚系経路の不在もしくは欠損（痛覚鈍麻）、偏頭痛に付随する疼痛、および非心臓性胸痛を包含する）；および特定のＣＮＳ−媒介性障害（例えば、嘔吐、過敏性大腸症候群および非潰瘍性消化不良）である。
【００２８】
本発明の文脈内では、本明細書に用いる用語は、American Psychiatric Association（DSM-IV）発行のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、および／またはInternational Classification of Diseases、第１０版（ICD-10）で分類されているものである。本明細書で言及する障害の様々な亜型は、本発明の部分として企図されるものである。以下に列挙する疾患の後の括弧内の番号は、DSN-IVにおける分類番号を意味する。
【００２９】
本発明の文脈内では、「精神障害」なる語は：
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）、および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；亜型である双極型および鬱型を含む、統合失調感情障害（２９５．７０）；亜型である色情型、誇大妄想型、嫉妬型、被害妄想型、身体型、混合型、および非特定型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共有精神障害（２９７．３）；妄想を伴う亜型および幻覚を伴う亜型を含む一般的な医学的病状による精神障害；妄想を伴う亜型（２９３．８１）および幻覚を伴う亜型（２９３．８２）を含む物質誘発性精神障害；および他に特定されない精神障害（２９８．９）の処置に有用である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物はまた、以下の障害：
【００３１】
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、および軽躁病エピソードを含む鬱病および気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、他に特定されない鬱病性障害（３１１）を含む鬱病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁病エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、循環障害（３０１．１３）、および他に特定されない双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；鬱病の特徴を伴う亜型、大鬱病様エピソードを伴う亜型、躁病の特徴を伴う亜型、および混合型の特徴を伴う亜型）を含む一般的な医学的病状による気分障害（２９８．８３）、物質誘発性気分障害（鬱病の特徴を伴う亜型、躁病の特徴を伴う亜型、および混合型の特徴を伴う亜型を含む）、ならびに他に特定されない気分障害を含む気分障害（２９６．９０）を含む、他の気分障害：
【００３２】
パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型、およびその他の型の亜型を含む特定恐怖症（３００．２９、以前の単純恐怖症）、対人恐怖症（対人不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的な医学的病状による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および他に特定されない不安障害（３００．００）：
【００３３】
物質依存症、物質切望症および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性痴呆、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性的機能不全、物質誘発性睡眠障害、および幻覚発現薬性持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、および他に特定されないアルコールに関連する障害（２９１．９）などのアルコールに関連する障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能障害、アンフェタミン誘導性睡眠障害、および他に特定されないアンフェタミンに関連する障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）に関連する障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害、および他に特定されないカフェインに関連する障害（２９２．９）などのカフェインに関連する障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害、および他に特定されない大麻に関連する障害（２９２．９）などの大麻に関連する障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害、および他に特定されないコカインに関連する障害（２９２．９）などのコカインに関連する障害；幻覚発現薬依存症（３０４．５０）、幻覚発現薬乱用（３０５．３０）、幻覚発現薬中毒（２９２．８９）、幻覚発現薬性持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚発現薬中毒せん妄、幻覚発現薬誘導性精神障害、幻覚発現薬誘導性気分障害、幻覚発現薬誘導性不安障害、および他に特定されない幻覚発現薬に関連する障害（２９２．９）などの幻覚発現薬に関連する障害；吸入薬依存症（３０４．６０）、吸入薬乱用（３０５．９０）、吸入薬中毒（２９２．８９）、吸入薬中毒せん妄、吸入薬誘発性持続性痴呆、吸入薬誘発性精神障害、吸入薬誘発性気分障害、吸入薬誘発性不安障害、および他に特定されない吸入薬に関連する障害（２９２．９）などの吸入薬に関連する障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、および他に特定されないニコチンに関連する障害（２９２．９）などのニコチンに関連する障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害、および他に特定されないオピオイドに関連する障害（２９２．９）などのオピオイドに関連する障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害、および他に特定されないフェンシクリジンに関連する障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）に関連する障害；鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬持続性痴呆、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性精神障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性性的機能不全、鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬誘発性睡眠障害、および他に特定されない鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬に関連する障害（２９２．９）などの鎮静薬、催眠薬、または抗不安薬に関連する障害；各種薬物の依存症（３０４．８０）などの各種薬物に関連する障害；ならびに、同化ステロイド、硝酸吸入薬、および亜酸化窒素などの他の（もしくは未知の）物質に関連する障害を含む、物質に関連する障害：
【００３４】
原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、日周期リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に特定されない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症障害（３０７．４６）、夢遊障害（３０７．４６）、および他に特定されない錯睡眠（３０７．４７）などの錯睡眠；別の心的障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の心的障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の心的障害に関連する睡眠障害；一般的な医学的病状による睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心肺疾患としてこれらの疾患に付随する睡眠障害；および亜型である不眠型、過眠型、錯睡眠型、および混合型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群を含む睡眠障害：
【００３５】
亜型である制限型およびむちゃ食い／排出型を含む拒食症（３０７．１）；亜型である排出型および非排出型を含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；むちゃ食い障害；および他に特定されない摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害：
【００３６】
自閉性障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および他に特定されない広汎性障害（２９９．８０、非典型性自閉症を含む）を含む、自閉症領域障害：
【００３７】
亜型である注意欠陥多動障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥多動障害不注意優勢型（３１４．００）、注意欠陥多動障害多動性優勢型（３１４．０１）、および他に特定されない注意欠陥多動障害（３１４．９）を含む注意欠陥多動障害；多動性障害；亜型である小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）、および特定されない発症（３１２．８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、および他に特定されない破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
【００３８】
亜型である妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調質人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）、および他に特定されない人格障害（３０１．９）を含む人格障害：
【００３９】
統合失調症、双極性障害、鬱病、認知障害に付随する他の精神障害および精神病、例えばアルツハイマー病などの他の疾患における認識障害の治療を含む、認知の向上：および
【００４０】
性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的衝動障害；女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）などの性的刺激障害；女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）、および早発射精（３０２．７５）などのオルガスム障害；性交疼痛（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）などの性交疼痛障害；他に特定されない性的機能不全（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェチシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェチシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）、および他に特定されない性倒錯（３０２．９）などの性倒錯；小児における性同一性障害（３０２．６）、および青年期または成年における性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに他に特定されない性的障害（３０２．９）を含む、性的機能不全
の治療にて有用であり得る。
【００４１】
本明細書にて言及する種々の形態および下位の形態の障害はすべて本発明の一部として包含される。
一の実施形態にて、ＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態は、鬱病；不安障害；恐怖症；精神病および精神異常；心的外傷後ストレス障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；禁煙または喫煙量または喫煙頻度の低下を包含する薬物濫用からの離脱；過敏性腸症候群；認識障害；痙攣性障害；性心理機能不全；睡眠障害；摂食行動の障害；神経変性疾患；疼痛；嘔吐；過敏性腸症候群；および非潰瘍性消化不良である。
【００４２】
一の実施形態において、ＮＫ３受容体の調節によって媒介される疾患または状態は、鬱病；不安障害；恐怖症；および精神病および精神異常（特に、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様疾患）である。
本明細書において、「治療」に対する言及は、予防、再発予防および症状（軽度、中度、または重度）の抑制または緩和ならびに確立された病状の治療にまで及ぶであろう。本発明の化合物は、化学原料のまま投与してもよいが、好ましくは、活性成分は、医薬処方として提供されてもよい。
【００４３】
さらなる態様によると、本発明は、本発明の化合物を１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体、希釈剤および／または賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」なければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならない。
【００４４】
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた通常の操作にしたがって、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と混合することによって調製された通常の剤形において投与されてもよい。これらの操作は、所望の製剤に適するように、材料を混合、造粒および圧縮または溶解することを含みうる。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路によって投与されるように処方されてもよく、ヒトを包含する哺乳動物への経口、局所または非経口投与に適合した形態を包含する。
組成物はいずれかの経路による投与用に処方されてもよい。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口用溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００４６】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、浸漬した包帯およびエアロゾルとして提供されてもよく、また、軟膏およびクリームにおける薬物浸透および皮膚軟化を補助するために、適当な通常の添加剤、例えば、保存料、溶媒を含有していてもよい。
該処方は、また、適合性のある慣用的担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有してもよい。かかる担体は、処方の約１％ないし約９８％配合されていてもよい。より一般的には、それらは、該処方の約８０％までを構成するであろう。
【００４７】
経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤成形用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られた方法に従って被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に、水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸、および所望により、通常のフレーバーまたは着色剤を含有してもよい。
【００４８】
坐剤は、通常の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与の場合、流体単位剤形は、該化合物および滅菌ビヒクル、例えば水を用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶液の調製においては、該化合物を注射用水に溶かし、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填して密封することができる。
【００４９】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの薬剤をビヒクルに溶かすことができる。安定性を上げるために、該組成物をバイアルに充填後、凍結させ、真空下で水を除去することができる。ついで、該凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、注射用水を入れたバイアルを供給して使用前に液体を復元してもよい。非経口用懸濁液は、該化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌処理を濾過によって行うことができないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌して、滅菌ビヒクル中に懸濁させてもよい。有利には、該化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤を該組成物中に含有させる。
【００５０】
該組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０−６０重量％の活性成分を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は５０−５００ｍｇの活性成分を含有してもよい。成人治療に用いるような投与量は、投与経路および頻度に応じて、１日につき１０ないし３０００ｍｇ、例えば、１日につき１５００ｍｇである。かかる投与量は、１日につき０．１〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。
【００５１】
本発明の化合物の個々の投与量の最適な量および投与間隔は、治療されている病状の性質および程度、投与形態、経路および部位、および治療されている特定の哺乳動物によって決定され、かかる最適量および投与間隔は、一般的技法を用いて決定できることは、当業者によって理解されるであろう。また、当業者が、通常の治療コース決定試験を用いて、最適な治療コース、すなわち、所定の日数の間、１日に与えられる本発明の化合物の投与回数を決定することができることは、当業者に明らかであろう。
【００５２】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
本発明は以下のさらなる態様を包含する。第一の態様について記載されている実施形態はこれらのさらなる態様にまで及ぶ。上記した疾患および病態は、適宜、これらの態様にまで及ぶ。
ｉ）  ＮＫ３受容体の調節により媒介される疾患または病態の治療または予防に有用な本発明の化合物；
ｉｉ）  哺乳動物においてＮＫ３受容体の調製により媒介される疾患または病態を治療または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法；および
ｉｉｉ）  本発明の化合物と抗精神病薬との組合せ。
【００５３】
下記の非限定的な実施例は、本発明を説明するものである。
略語
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ      Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−Ｃｌ  トリメチルシリルクロリド
ＡＰＣｌ      大気圧化学イオン化
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはBruker B-ACS 60 400MHzまたはBruker DPX 400に記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ，δ単位）で表す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）で示す。
マススペクトルおよび液体クロマトグラフィーマススペクトルは、Agilent HP1100 Liquid Deliveryシステム、Gilson 233自動サンプラーおよびSedex 75cc蒸発光散乱検出器を備えたMicromass MS2 Platform LC スペクトロメーター上に４分間の作動時間を用いて記録した。マススペクトルはすべて、特記しない限り、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法で取得した。反応は、ＵＶ光、５％エタノール性ホスホモリブデン酸、ｐ−アニスアルデヒド溶液、水性過マンガン酸カリウムまたはヨウ化カリウム／塩化白金水溶液で視覚化される０．２５ｍｍ  E.Merckシリカゲルプレート（60F-254）上で薄層クロマトグラフィーによってモニター観察した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行った。
【００５５】
中間体１：３−メチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸
【化９】
2008519799.tif 000011
【００５６】
イサチン（９.７ｇ、６６ミリモル）および３−フルオロプロピオフェノン（１０ｇ、６６ミリモル）の酢酸（５０ｍｌ）中攪拌混合物を７５℃で濃ＨＣｌ（１２０ｍｌ）と反応させ、ついで還流温度で２０時間加熱した。該反応混合物を冷却し、ついで攪拌させながら水中（５００ｍｌ）に注いだ。２、３分後、沈殿物を濾過し、水で、ついでＥｔ２Ｏで洗浄して乾燥させた。該固体を２：１のＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中で０.２５時間攪拌させてさらに洗浄し、ついで濾過し、乾燥させて標記化合物を淡褐色固体として得た（１０.３ｇ、５６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ２.３９（３Ｈ，ｓ）、７.３２−７.４０（１Ｈ，ｍ）、７.４２−７.５２（２Ｈ，ｍ）、７.５３−７.６１（１Ｈ，ｍ）、６.６７−７.７３（１Ｈ，ｍ）、７.７６−７.８５（２Ｈ，ｍ）、８.０６（１Ｈ，ｄ）。
【００５７】
中間体２：３−メチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸メチル
【化１０】
2008519799.tif 000012
【００５８】
中間体１（５.７ｇ、２０ミリモル）のＤＣＭ中攪拌懸濁液を塩化オキサリル（６.５ｇ、５１ミリモル）と反応させ、その２、３分後に３滴のＤＭＦで処理し、ついで該混合物を室温で２０時間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。該有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、残渣を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物を淡クリーム色固体として得た（３.３２ｇ、５５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２.４０（３Ｈ，ｓ）、４.１０（３Ｈ，ｓ）、７.１２−７.２０（１Ｈ，ｍ）、７.２５−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.５０（１Ｈ，ｍ）、７.５６−７.６２（１Ｈ，ｍ）、７.７０−７.７６（２Ｈ，ｍ）、８.１４（ｄ，１Ｈ）。
【００５９】
中間体３：３−ブロモメチル−２−（３−フルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸メチル
【化１１】
2008519799.tif 000013
【００６０】
中間体２（３.３２ｇ、１１ミリモル）の炭酸ジメチル（３０ｍｌ）中攪拌溶液を、アルゴン下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２.２８ｇ、１３ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.２８ｇ、１.１ミリモル）と反応させ、８０℃で４時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）に溶かし、水（５ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させて真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）および６０−８０℃の石油エーテル（２０ｍｌ）の混合液中で攪拌させることで精製し、ついで固体を濾過し、乾燥させて標記化合物をクリーム色固体として得た（３.７１ｇ、８８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４.１７（３Ｈ，ｓ）、４.６７（２Ｈ，ｓ）、７.１８−７.２５（１Ｈ，ｍ）、７.４０−７.４６（１Ｈ，ｍ）、７.４８−７.５２（２Ｈ，ｍ）、７.６０−７.６６（１Ｈ，ｍ）、７.７６−７.８６（２Ｈ，ｍ）、８.１６（１Ｈ，ｄ）。
【００６１】
中間体４：３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチル
【化１２】
2008519799.tif 000014
【００６２】
３−ブロモメチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチル（J. Med. Chem.、2001、44（11）、1675）（１.５ｇ、４.２ミリモル）および２−ピロリジノン（０.５１ｇ、６.０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中攪拌溶液を、アルゴン下、０℃でカリウムｔ−ブトキシド（０.５６ｇ、５.０ミリモル）と反応させ、ついで０℃で０.５時間維持し、１時間にわたって室温にまで加温した。さらには、２−ピロリジノン（０.３ｇ、３.５ミリモル）およびＫＯｔＢｕ（０.３ｇ、２.７ミリモル）を加え、攪拌を２時間維持した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出させた。その抽出液を水およびブラインで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を０−２５％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を白色固体として得た（１.３ｇ、８６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １.７８−１.８８（２Ｈ，ｍ）、２.２３（２Ｈ，ｔ）、２.９０（２Ｈ，ｔ）、４.０５（３Ｈ，ｓ）、４.７６（２Ｈ，ｓ）、７.４３−７.５５（５Ｈ，ｍ）、７.６０−７.６５（１Ｈ，ｍ）、７.７５−７.８３（２Ｈ，ｍ）、８.１９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：３６１.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
中間体５：２−（３−フルオロフェニル）−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４−キノリンカルボン酸メチル
【化１３】
2008519799.tif 000015
【００６４】
標記化合物を中間体４の調製と同様の手段を用いて中間体３より調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １.８０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２５（２Ｈ，ｔ）、２.９３（２Ｈ，ｔ）、４.０５（３Ｈ，ｓ）、４.７４（２Ｈ，ｓ）、７.１４−７.２１（１Ｈ，ｍ）、７.２２−７.３０（３Ｈ，ｍ）、７.４３−７.５２（１Ｈ，ｍ）、７.６０−７.６７（１Ｈ，ｍ）、７.７５−７.８３（１Ｈ，ｍ）、８.１７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：３７９.３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
中間体６：３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸
【化１４】
2008519799.tif 000016
【００６６】
中間体４（１.３ｇ、３.６ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中攪拌溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.７５ｇ、１８ミリモル）の水（２０ｍｌ）中溶液と反応させ、還流下で７時間加熱した。該溶液を真空下で約２０ｍｌの容量にまで濃縮し、ついで２ＭＨＣｌ酸でｐＨ２の酸性とした。該混合物を５℃で２時間放置し、ついで沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（１.１３ｇ、９０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  １.６６−１.７８（２Ｈ，ｍ）、２.００（２Ｈ，ｔ）、２.９１（２Ｈ，ｔ）、４.５６（２Ｈ，ｓ）、７.４５−７.６０（５Ｈ，ｍ）、７.６８−７.７５（１Ｈ，ｍ）、７.８１−７.９０（２Ｈ，ｍ）、８.０７（１Ｈ，ｄ）、１４.２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００６７】
中間体７：２−（３−フルオロフェニル）−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−４−キノリンカルボン酸
【化１５】
2008519799.tif 000017
【００６８】
標記化合物を中間体６の調製と同様の手段を用いて中間体５より調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  １.６８−１.７８（２Ｈ，ｍ）、１.９８（２Ｈ，ｓ）、２.９３（２Ｈ，ｍ）、４.５５（２Ｈ，ｓ）、７.２５−７.３１（１Ｈ，ｍ）、７.３２−７.３８（１Ｈ，ｍ）、７.３８−７.４５（１Ｈ，ｍ）、７.４７−７.５７（１Ｈ，ｍ）、７.７０−７.７８（１Ｈ，ｍ）、７.８２−７.９１（２Ｈ，ｍ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）、１４.３５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００６９】
中間体８：（Ｓ）−２−（ベンジリデンアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
【化１６】
2008519799.tif 000018
【００７０】
（Ｓ）−（＋）−バリノール（４.１６ｇ、４０.３ミリモル）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かし、硫酸マグネシウム（２０ｇ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、ベンズアルデヒド（４.２８ｇ、４０.３ミリモル）を滴下して処理した。攪拌を０℃で２時間、ついで外界温度で１８時間続けた。該反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（６.７ｇ、８７％）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：１９２.１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
中間体９：（Ｓ）−２−［（３−フルオロベンジリデン）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール
【化１７】
2008519799.tif 000019
【００７２】
標記化合物を３−フルオロベンズアルデヒドを用いて中間体８の手段と同様の手段にて調製し、該化合物を淡褐色油として単離した（１６.７２ｇ、９９％）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：２１０.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
中間体１０：（２Ｓ）−３−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−フェニルメチリデン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ブタンアミン
【化１８】
2008519799.tif 000020
【００７４】
中間体８（６.７ｇ、３５ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かし、アルゴン下でトリエチルアミン（５.４ｍｌ、３８.５ミリモル）およびトリメチルシリルクロリド（４.９ｍｌ、３８.５ミリモル）と反応させた。該混合物を外界温度で７２時間攪拌し、濾過し、ついで蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾液を真空下で蒸発乾固させ、標記化合物を無色油として得た（８.４３ｇ、９１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０.０１（９Ｈ，ｓ）、０.８８−０.９０（６Ｈ，ｍ）、１.８７−１.９５（１Ｈ，ｍ）、２.９２−２.９７（１Ｈ，ｍ）、３.５９−３.６４（１Ｈ，ｍ）、３.８２−３.８５（１Ｈ，ｍ）、７.２２−７.３７（３Ｈ，ｍ）、７.６８−７.７３（２Ｈ，ｍ）、８.１７（１Ｈ，ｓ）。
【００７５】
中間体１１：（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−（３−フルオロフェニル）メチリデン］−３−メチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ブタンアミン
【化１９】
2008519799.tif 000021
【００７６】
出発物質として中間体９を用い、中間体１０の手段と同様の手段にて標記化合物を調製し、淡褐色油として単離した（２２.１２ｇ、９８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０.０１（９Ｈ，ｓ）、０.８６−０.９０（６Ｈ，ｍ）、１.８７−１.９５（１Ｈ，ｍ）、２.９４−２.９８（１Ｈ，ｍ）、３.５８−３.６３（１Ｈ，ｍ）、３.８１−３.８４（１Ｈ，ｍ）、７.０４−７.０６（１Ｈ，ｍ）、７.３２−７.３５（１Ｈ，ｍ）、７.４２−７.４８（２Ｈ，ｍ）、８.１３（１Ｈ，ｓ）。
【００７７】
中間体１２：（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（フェニル）メチル］−３−メチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ブタンアミン
【化２０】
2008519799.tif 000022
【００７８】
臭化シクロプロピル（４.６４ｇ、３８.４ミリモル）を、アルゴン下で乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１.７Ｍ溶液、４５ｍＬ、７６.５ミリモル）で処理した。１０分後、冷却を止め、該混合物を室温で１時間攪拌した。再び−４０℃に冷却した後、中間体１０（８.４３ｇ、３２ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中溶液を添加し、攪拌を−４０℃で１.５時間続けた。５Ｍ  ＨＣｌ酸（５０ｍｌ）を添加し、相を分離させた。水相をジエチルエーテル（破棄される）で洗浄し、ジエチルエーテルの存在下でＫＯＨペレットを用いてそのｐＨを１０よりも高い塩基性とした。有機相を水およびブラインで洗浄し、ついで真空下で蒸発乾固させ、標記化合物を無色油として得た（６.４２ｇ、８６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０.１３−０.１５（１Ｈ，ｍ）、０.３４−０.３７（２Ｈ，ｍ）、０.６０−０.７０（１Ｈ，ｍ）、０.８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０.９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０.９８−１.００（１Ｈ，ｍ）、１.７１−１.７７（１Ｈ，ｍ）、２.４４−２.４８（１Ｈ，ｍ）、３.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３.３２および３.３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５および１１Ｈｚ）、３.５９および３.６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５および１１Ｈｚ）、７.２５−７.４２（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）：２３４.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
中間体１３：（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（３−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ブタンアミン
【化２１】
2008519799.tif 000023
【００８０】
出発物質として中間体１１を用い、中間体１２の手段と同様の手段にて標記化合物を調製し、褐色油として単離した（１５.４７ｇ、９１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０.１５−０.１７（１Ｈ，ｍ）、０.３５−０.３８（２Ｈ，ｍ）、０.６５−０.６７（１Ｈ，ｍ）、０.８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０.９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１.００−１.０３（１Ｈ，ｍ）、１.７０−１.７７（１Ｈ，ｍ）、２.４０−２.４４（１Ｈ，ｍ）、２.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３.３６および３.３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５および１１Ｈｚ）、３.５９および３.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５および１１Ｈｚ）、６.９４−６.９７（１Ｈ，ｍ）、７.０３−７.０８（２Ｈ，ｍ）、７.２６−７.２９（１Ｈ，ｍ）
【００８１】
中間体１４：（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−フェニルメチルアミン塩酸塩
【化２２】
2008519799.tif 000024
【００８２】
中間体１２（１.６７ｇ７.２ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、水性メチルアミン（水中４０％溶液、９ｍｌ）を添加した。この混合物をＨ５ＩＯ６（５.３０ｇ、２３.３ミリモル）の水（５ｍｌ）中溶液で処理した。最初の発熱（約５０℃）が観察された。外界温度で２４時間経過した後、ＴＬＣ（ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９：９０）はいくらかの出発物質の存在を明らかにし、そこで該混合物を３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、さらにＨ５ＩＯ６（１.８ｇ、７.９ ミリモル）の水（５ｍｌ）中部分および水性メチルアミン（５ｍｌ）を添加し、攪拌をさらに１８時間外界温度で続けた。不溶性物質をすべて濾過で除去し、メタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（ｘ５）と水の間に分配させた。合した有機抽出液を真空下で低容量にまで濃縮し、５Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、外界温度で１８時間攪拌した。容量を減少させた後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ついでジエチルエーテルの存在下でＫＯＨペレットを用いて塩基性（ｐＨ＞１０まで）にした。相を分離し、有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾液をＨＣｌ（エーテル中１Ｍ溶液、１０ｍｌ）で処理し、生成物を濾過により集めた（０.９７２ｇ、７４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ０.３６−０.３８（１Ｈ，ｍ）、０.４７−０.４９（１Ｈ，ｍ）、０.６０−０.６５（２Ｈ，ｍ）、１.３０−１.３５（１Ｈ，ｍ）、３.５４−３.５８（１Ｈ，ｍ）、７.３５−７.４４（３Ｈ，ｍ）、７.５５−７.５８（２Ｈ，ｍ）、８.７１（３Ｈ，ｂｒｓ，交換可能）；［α］２８Ｄ＝＋４５.９°（ｃ＝１／ＭｅＯＨ）。
【００８３】
中間体１５：（Ｓ）−１−シクロプロピル−１−（３−フルオロフェニル）メチルアミン塩酸塩
【化２３】
2008519799.tif 000025
【００８４】
出発物質として中間体１３を用い、中間体１４と同様の手段にて標記化合物を調製し、それをクリーム色固体として単離した（４.３６ｇ、７２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６ＤＭＳＯ）：δ  ０.３９−０.４２（１Ｈ，ｍ）、０.４７−０.５１（１Ｈ，ｍ）、０.６０−０.６７（２Ｈ，ｍ）、１.２９−１.３５（１Ｈ，ｍ）、３.５９−３.６２（１Ｈ，ｍ）、７.２０−７.２４（１Ｈ，ｍ）、７.３９−７.４１（１Ｈ，ｍ）、７.４５−７.５１（２Ｈ，ｍ）、８.７３（３Ｈ，ｂｒｓ，交換可能）；［α］２５Ｄ＝＋４２.１°（ｃ＝１／ＥｔＯＨ）。
【００８５】
実施例１：Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピル（３−フルオロフェニル）メチル］−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボキシアミド
【化２４】
2008519799.tif 000026
【００８６】
中間体６（１.１ｇ、３.２ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中攪拌溶液を、アルゴン下、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ、１１ミリモル）および中間体１５（０.８１ｇ、４.０ミリモル）と反応させ、ついでＨＡＴＵ（Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１.５２ｇ、４.０ミリモル）を加え、該混合物を２４時間維持した。該溶液を真空下で濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出させた。該抽出液を０.５Ｍ  ＨＣｌ酸、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液、水およびブラインで連続して洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣を０−２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を灰白色固体として得た（０.９４ｇ、６０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（回転異性体のため、極めて複雑）：δ  ０.４０−０.７４（４Ｈ，ｂｒｍ）、１.２０−１.３３（１Ｈ，ｂｒｍ）、１.４０−２.００（３Ｈ，数個のｂｒｍ）、２.１３（２Ｈ，ｂｒｓ）、２.８５＆３.０７（１Ｈ、２ｘｂｒｍ）、４.００−４.９０（３Ｈ，数個のｂｒｍ）、６.９７（１Ｈ，ｂｒｍ）、７.１７（１Ｈ，ｂｒｄ）、７.２０−７.３２（２Ｈ，ｍ）、７.３５−７.６５（６Ｈ，ｂｒｍ）、７.６５−８.０５（２Ｈ、２ｘｂｒｍ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、９.１０＆９.２９（１Ｈ、２ｘｂｒｓ）；（ＡＰＣＩ）：４９４.３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８７】
一般式（Ｉ）の以下の化合物を、実施例１と同様の操作にて、中間体６または７を中間体１４または１５と適宜反応させることにより調製した。
【化２５】
2008519799.tif 000027
【００８８】
【表１】
2008519799.tif 000028
【００８９】
生物学的アッセイおよび方法
ａ）ＮＫ３結合アフィニティーの測定
本発明の化合物のＮＫ３結合アフィニティーは、下記のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて決定された（例えば、H. M. Sarauら、J. Pharmacol. Experimental Therapeutics  1997、281(3)、1303-1311；H. M. Sarauら、J. Pharmacol. Experimental Therapeutics  2000、295(1)、373-381；G. A. M. Giardinaら、J.Med.Chem 1999、42、1053-1065を参照）。ポリスチレン・リードシーカーＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences）を、アッセイバッファー（７５ｍＭトリスｐＨ７．８、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｃｈａｐｓ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中、ＮＫ３受容体を発現するＣＨＯセルラインから調製した原形質膜と、２０：１（ｗ／ｗ）のビーズ／膜の比で混合した。該混合物を氷上に２０分間置いて、膜／ビーズ複合体を形成させて、ＢＳＡを最終濃度１％まで加えた。さらに氷上で２０分インキュベートした後、該ビーズ／膜複合体をアッセイバッファーで２回洗浄し、その中に懸濁させた。ついで、１２５Ｉ［ＭｅＰｈｅ７］−ＮＫＢをビーズ／膜複合体に加えた。そして、得られた混合物の１０μｌを、１００ｎｌの化合物を１００％ＤＭＳＯ中に予め分注させた低容量のGreiner３８４−ウェルプレートの各ウェルに分注した。ついで、該プレートを密閉し、１１００ｒｐｍでパルススピンに付した。振盪させながら室温で２−３時間インキュベートした後、該プレートを１１００ｒｐｍで２分間スピンさせ、Ｖｉｅｗｌｕｘイメージャー（PerkinElmer）にて５分間、６１８ｎｍフィルターを用いて測定した。ＮＫ３受容体に結合する放射性リガンドの阻害はシグナルの減少によって測定された。ｐＫｉは、別の実験にて決定された放射性リガンドのＫｄを用いて算定した。
【００９０】
ｂ）ＮＫ３機能活性の測定
本発明の化合物のＮＫ３機能活性を、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1997、281（3）、1303に記載の方法を用いて評価した。
【００９１】
ｃ）脳曝露量の測定
本発明の化合物の脳における曝露は以下の操作を用いて測定しうる。化合物を１％メチルセルロース（ｗ／ｖ）懸濁液としてラットに経口投与した（３ｍｇ／ｋｇ）。一定時間のインターバルの後、ラットを殺し、脳ホモジネート中の本発明の化合物の濃度を蛋白沈降法により、つづいてそのエキスを脳ホモジネートにて調製された標体に対するＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析に付して測定した。脳濃度の時間に対するグラフを１２時間にわたってプロットした。曲線下の面積（ＡＵＣ、単位＝時間、脳または血液１ｇ当たりのｎｇ）を脳曝露量の測定値とした。
【００９２】
ｄ）本発明の化合物の水溶性は以下のように測定され得る。化合物の２つのアリコート（約１ｍｇ）を標識されたスクリュー式キャップの４ｍｌのガラス管に秤量した。１つのアリコートはその含有物をアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（６０：４０、１０ｍｌ）に溶かすことで標体として用いた。水中での溶解度を、０．１ｍｌの水を残りの管に添加し、攪拌式ミキサーを用いて該化合物を分散させた。付加的に、化合物が溶けるか、あるいは合計で１ｍｌが添加されるまで、０．１ｍｌのアリコートを該管に加えた。ついで、該管をスパイラミックス（spiramix）上に２４時間置いた。管のすべての中身が溶けなかった場合、その時点で残っている物質を遠心分離により沈降させた（１００００ｒｐｍで５分間）。上澄をサンプル摂取し、必要ならば、６０：４０のアセトニトリル：Ｈ２Ｏで希釈し、その溶液中の濃度が標体の範囲内、約０．１ｍｇ／ｍｌにあるように、希釈量を概算した。サンプルを一般的ＨＰＬＣ勾配法を用い、外部標体を参考にすることでアッセイした。
【００９３】
ｅ）動物実験におけるＮＫ３アゴニスト活性の逆転
本発明の化合物の治療薬としての可能性はＮＫ３アゴニスト作動的行動の逆転を測定することで決定され得る。
ｉ）Life Science 1995, 56, PL27-PL32およびCan. J. Physiol. Pharmacol. 2002, 80, 482-488に記載されるようなアレチネズミの反対方向への回転；
ｉｉ）Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 715-725に記載されるようなモルモットの激しい震え；あるいは
ｉｉｉ）機構的な相互関連性（例えば、Gueudetら、Synapse, 1999, 33, 71-79に記載されるようなドパミン細胞燃焼の電気生理学）
【００９４】
本発明の化合物はＮＫ３受容体に対して拮抗作用を及ぼす。すべての実施例の化合物についてのＮＫ３結合アフィニティをアッセイａ）を用いて測定した。すべての実施例は８．０以上のｐＫｉを示した。実施例１は８．５のｐＫｉを示した。
【国際調査報告】
2008519799.tif 000031
2008519799.tif 000032
2008519799.tif 000033