(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩について記載する：式（Ｉ）。その製造の方法、それらを含有する医薬組成物、医薬品としてのその使用と、細菌感染症の治療におけるその使用についても記載する。
2008500321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008500321.tif 000220
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
ｎは、１〜４であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）の化合物である、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化２】
2008500321.tif 000221
【請求項３】
式（ＩＢ）の化合物である、請求項１又は２の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化３】
2008500321.tif 000222
【請求項４】
式（ＩＣ）の化合物である、請求項１〜３のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化４】
2008500321.tif 000223
【請求項５】
式（ＩＤ）：
【化５】
2008500321.tif 000224
［式中、環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される基により随意に置換されてよい］の化合物である、請求項１〜４のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＥ）：
【化６】
2008500321.tif 000225
［式中：
Ｙは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、又はＳであり；
ここでＲ５ａとＲ５ｂは、Ｒ５について定義される置換基であるか、又はそれらが付く炭素と一緒になって、同じでも異なってもよくてＲ１４より選択される１又は２の基により置換される６員カルボシクリル環を形成する］の化合物である、請求項１〜５のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＦ）の化合物である、請求項１〜６のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化７】
2008500321.tif 000226
【請求項８】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
４−アセチル−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｒ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）−２−（３−クロロ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）−２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；又は
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸である化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
細菌感染症を、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において治療する方法であって、請求項１〜８のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
細菌のＤＮＡジャイレースを、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において阻害する方法であって、請求項１〜８のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
医薬品としての使用のための、請求項１〜８のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜８の式（Ｉ）のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって：
方法ａ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩ）：
【化８】
2008500321.tif 000227
［式中、Ｒａはシアノであり、Ｒｂはジメチルアミノ又はジエチルアミノである；又はＲａとＲｂは、Ｃ１−４アルキルチオより独立して選択される；又はＲａとＲｂは、一緒に１，３−ジチアニル又は１，３−ジチオラニルを形成する］の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
方法ｂ）Ｗが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩＩ）：
【化９】
2008500321.tif 000228
の化合物を式（ＩＶ）：
【化１０】
2008500321.tif 000229
の化合物と反応させること；
方法ｃ）Ｗが−Ｎ（Ｒ６）−である式（Ｉ）の化合物では；式（Ｖ）：
【化１１】
2008500321.tif 000230
の化合物を式（ＩＶ）の化合物又はその活性化酸誘導体と反応させること；
方法ｄ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩ）：
【化１２】
2008500321.tif 000231
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2008500321.tif 000232
の化合物と反応させること；
方法ｅ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2008500321.tif 000233
［式中、Ｍは、有機金属基である］の化合物を式（ＩＸ）：
【化１５】
2008500321.tif 000234
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法ｆ）式（Ｘ）：
【化１６】
2008500321.tif 000235
の化合物を式（ＸＩ）：
【化１７】
2008500321.tif 000236
［式中、Ｄは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法ｇ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物では；式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
【化１８】
2008500321.tif 000237
の化合物と反応させること：そしてその後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景技術
本発明は、抗菌活性を明示する化合物、その製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのその使用、及び、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるその使用に関する。特に、本発明は、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に有用な化合物に、より特別には、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における上記化合物の使用に関する。
【０００２】
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が効かなくなる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類することができる。グラム陽性及びグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体とある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効とみなされる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、及びマイコバクテリウムは、処置することが難しく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００４】
こうした耐性グラム陽性病原体の処置の最後の手段に好ましいに臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性を含む様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis が含まれるある種のグラム陰性株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対しても耐性発現が増加しつつある。
【０００５】
必然的に、広まった多剤耐性病原体の脅威を克服するために、新たな抗生物質、特に新規の作用機序及び／又は新たな薬作用発生基（pharmacophoric groups）のいずれかを含有するものを開発することへの現行のニーズがある。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼのＩＩ型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。ＩＩ型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解からの自由エネルギーを使用して、一過性の二本鎖切れ目をＤＮＡ中に導入し、切れ目の鎖通過を触媒して、ＤＮＡを再結合させることによって、ＤＮＡのトポロジーを改変する。ＤＮＡジャイレースは、細菌において必須の保存酵素であり、負の超らせんをＤＮＡへ導入するその能力において、トポイソメラーゼの中で独特である。この酵素は、ｇｙｒＡ及びｇｙｒＢによりコードされる２つのサブユニットを含み、Ａ２Ｂ２四量体の複合体Ａを形成する。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断及び再結合に関与して、鎖通過の間にＤＮＡへ一過性の共有結合を形成する保存チロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒して、Ａサブユニットと相互作用して、加水分解からの自由エネルギーを酵素中のコンホメーション変化へ翻訳して、鎖通過とＤＮＡ再結合を可能にする。
【０００７】
トポイソメラーゼＩＶと呼ばれる、細菌中の別の保存された必須のＩＩ型トポイソメラーゼは、主に、複製時に産生される、連結した閉環状の細菌染色体を分離することに責任がある。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連して、ＧｙｒＡ及びＧｙｒＢに相同なサブユニットより形成される同様の四量体構造を有する。ジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの間の全体的な配列同一性は、様々な細菌種において高い。故に、細菌のＩＩ型トポイソメラーゼを標的にする化合物には、既存のキノロン抗菌薬の場合のように、細胞中の２つの標的、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶを阻害するポテンシャルがある（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン類やクマリン類が含まれる、十分に検証された抗菌薬の標的である。キノロン類（例、シプロフロキサシン）は、該酵素のＤＮＡ切断及び再結合活性を阻害して、ＤＮＡと共有複合したＧｙｒＡサブユニットを捕捉する、広域スペクトル抗菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗菌薬のメンバーもトポイソメラーゼＩＶを阻害して、結果として、これら化合物の主要標的は、種間で異なる。キノロン類は成功した抗菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ）中の主に突然変異により産生される耐性は、ブドウ球菌及び肺炎連鎖球菌が含まれる、いくつかの病原体においてますます問題となっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。さらに、ある化学品クラスとしてのキノロン類は、小児での使用を妨げる関節症が含まれる、有毒な副作用が悩みである（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。さらに、ＱＴｃ間隔の延長により予測される、心毒性の潜在可能性は、キノロン類の毒性懸念として特記されてきた。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットへの結合についてＡＴＰと競合する、ＤＮＡジャイレースの天然産物阻害剤がいくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン類は、ストレプトマイセス属（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン、及びクメルマイシンＡ１である。これらの化合物はＤＮＡジャイレースの強力な阻害剤であるが、それらの治療有用性は、真核生物における毒性とグラム陰性菌における乏しい透過のために限定されている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的にする別の天然産物クラスの化合物は、Streptomyces filipensis より単離される、シクロチアリジンである（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対する強力な活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、一部の真性細菌種にしか活性を示さない、弱い抗菌剤である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶのＢサブユニットを標的とする合成阻害剤が当該技術分野で知られている。例えば、特許出願番号ＷＯ９９／３５１５５にはクマリン含有化合物が記載され、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９には５，６−二環系複素芳香族化合物が記載され、ＷＯ０１／５２８４５（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７）にはピラゾール化合物が記載されている。
【００１１】
我々は、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶを阻害するのに有用である新たなクラスの化合物を発見した。
発明の要約
故に、本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2008500321.tif 000003
【００１３】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
ｎは、１〜４であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明はまた、式（ＩＡ）：
【００１５】
【化２】
2008500321.tif 000004
【００１６】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
ｎは、１〜４であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
本発明はまた、式（ＩＢ）：
【００１８】
【化３】
2008500321.tif 000005
【００１９】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
ｎは、１〜４であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明はまた、式（ＩＣ）：
【００２１】
【化４】
2008500321.tif 000006
【００２２】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２３】
本発明はまた、式（ＩＤ）：
【００２４】
【化５】
2008500321.tif 000007
【００２５】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本発明はまた、式（ＩＥ）：
【００２７】
【化６】
2008500321.tif 000008
【００２８】
［式中：
Ｙは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、又はＳであり；
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり；
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択される、炭素上の置換基であり；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ５ａとＲ５ｂは、Ｒ４について定義される置換基であるか、又はそれらが付く炭素と一緒になって、同じでも異なってもよくてＲ１４より選択される１又は２の基により置換される６員カルボシクリル環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２９】
本発明はまた、式（ＩＦ）：
【００３０】
【化７】
2008500321.tif 000009
【００３１】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択される、炭素上の置換基であり；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ５ａとＲ５ｂは、Ｒ４について定義される置換基であるか、又はそれらが付く炭素と一緒になって、同じでも異なってもよくてＲ１４より選択される１又は２の基により置換される６員カルボシクリル環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３２】
本発明はまた：
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
４−アセチル−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｒ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）−２−（３−クロロ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）−２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；又は
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸である化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３３】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、細菌感染症を、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００３４】
本発明はまた、細菌のＤＮＡジャイレースを、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において阻害する方法を提供し、該方法は、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００３５】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明はまた、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、ＩＤ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００３７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供し、該方法は：
方法ａ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩ）：
【００３８】
【化８】
2008500321.tif 000010
【００３９】
［式中、Ｒａはシアノであり、Ｒｂはジメチルアミノ又はジエチルアミノである；又はＲａとＲｂは、Ｃ１−４アルキルチオより独立して選択される；又はＲａとＲｂは、一緒に１，３−ジチアニル又は１，３−ジチオラニルを形成する］の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
方法ｂ）Ｗが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩＩ）：
【００４０】
【化９】
2008500321.tif 000011
【００４１】
の化合物を式（ＩＶ）：
【００４２】
【化１０】
2008500321.tif 000012
【００４３】
の化合物と反応させること；
方法ｃ）Ｗが−Ｎ（Ｒ６）−である式（Ｉ）の化合物では；式（Ｖ）：
【００４４】
【化１１】
2008500321.tif 000013
【００４５】
の化合物を式（ＩＶ）の化合物又はその活性化酸誘導体と反応させること；
方法ｄ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩ）：
【００４６】
【化１２】
2008500321.tif 000014
【００４７】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【００４８】
【化１３】
2008500321.tif 000015
【００４９】
の化合物と反応させること；
方法ｅ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩＩＩ）：
【００５０】
【化１４】
2008500321.tif 000016
【００５１】
［式中、Ｍは、有機金属基である］の化合物を式（ＩＸ）：
【００５２】
【化１５】
2008500321.tif 000017
【００５３】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法ｆ）式（Ｘ）：
【００５４】
【化１６】
2008500321.tif 000018
【００５５】
の化合物を式（ＸＩ）：
【００５６】
【化１７】
2008500321.tif 000019
【００５７】
［式中、Ｄは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法ｇ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物では；式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
【００５８】
【化１８】
2008500321.tif 000020
【００５９】
の化合物と反応させること：そしてその後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる。
【００６０】
発明の詳細な説明
定義
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、プロピルのような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般基へ適用される。
【００６１】
随意の置換基が１以上の基より選択される場合、この定義には、特定された基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定された基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
【００６２】
「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜１２の原子を含有し、他に特定しなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えられてよく、環窒素及び／又は環イオウ原子は、随意に酸化されてＮ又はＳ−オキシドを形成してよい。本発明の１つの側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５又は６の原子を含有し、他に特定しなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えられてよく、環イオウ原子は、随意に酸化されてＳ−オキシドを形成してよい。本発明のさらなる側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５又は６の原子を含有する、不飽和、炭素連結、単環系の環である。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダリジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」のさらなる例と好適な意義は、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、及びピリジニルである。
【００６３】
「カルボシクリル」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の炭素環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えられてよい。特に、「カルボシクリル」は、５又は６の原子を含有する単環系の環、又は９又は１０の原子を含有する二環系の環である。「カルボシクリル」に適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の特別な例は、フェニルである。
【００６４】
「Ｃ１−４アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイル」の例には、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例には、ジＮ−メチルアミノ、ジ（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、メトキシアミノカルボニル及びイソプロポキシアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル及びＮ−メチル−Ｎ−エトキシアミノカルボニルである。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル及びＮ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル及びＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、及びｔ−ブチルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル」の例には、メチルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル、及びｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルスルホニル」の例には、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、及びｔ−ブチルスルホニルが含まれる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸又は塩基性塩を生成してよく、そのような場合、塩としての化合物の投与が適正である場合があり、以下に記載のような慣用の方法によって医薬的に許容される塩を作製することができる。
【００６６】
好適な医薬的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び（さほど好ましくはないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸と生成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、ｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トロメタミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びグリシン又はリジンのようなアミノ酸）塩のような塩基性塩である。荷電官能基の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１より多いカチオン又はアニオンが存在する場合がある。好ましい医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００６７】
しかしながら、製造の間の塩の単離を容易にするには、医薬的に許容されるかどうかに拘らず、選択される溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
本発明内では、式（Ｉ）の化合物又はその塩が互変異性の現象を明示する場合があること、そして本明細書内の式図が可能な互変異性型の１つしか表し得ないことを理解されたい。本発明にはＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するどの互変異性型も含まれ、式図内で利用するどの１つの互変異性型だけに限定されないと理解されたい。本明細書内の式図は、可能な互変異性型の１つしか表し得ず、本明細書には、ここで図示的に示すことが可能であった形態だけでない、図示化合物のすべての可能な互変異性型が含まれると理解されたい。同じことが化合物名にも適用される。当業者には、式（Ｉ）のある化合物が不斉に置換された炭素及び／又はイオウ原子を含有し、それ故に光学活性及びラセミの形態で存在して、単離される場合があることが理解されよう。多形を明示する化合物もある。本発明には、その型がＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に有用な特性を保有する、あらゆるラセミ、光学活性、多形、又は立体異性型、又はこれらの混合物が含まれると理解され、光学活性型を（例えば、ラセミ型の再結晶技術による分割により、光学活性の出発材料からの合成により、キラル合成により、酵素分割により、バイオ変換により、又はキラル定常相を使用するクロマトグラフィー分離により）製造する方法と、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害の効力を以下に記載の標準試験により定量する方法は、当該技術分野でよく知られている。
【００６８】
式（Ｉ）のある種の化合物とその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００６９】
本明細書に言及するある種の置換基及び基に特別で適した意義を以下に列挙する。これらの意義は、本明細書に開示する定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。それぞれ述べられる種は、本発明の特別で独立した側面を表す。
【００７０】
式Ｉの化合物へ言及すると、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。Ｒ１は、メチルである。Ｒ１は、ハロである。Ｒ１は、水素である。
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。Ｒ２は、メチルである。Ｒ２は、ハロである。Ｒ２は、フルオロ又はクロロである。Ｒ２は、水素である。Ｒ２は、クロロである。
【００７１】
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。Ｒ３は、メチルである。Ｒ３は、ハロである。Ｒ３は、フルオロ又はクロロである。Ｒ３は、水素である。Ｒ３は、ＣＮである。Ｒ３は、Ｃ＝Ｎ−ＯＨである。Ｒ３は、クロロである。
【００７２】
Ｗは、−Ｏ−である。Ｗは、−Ｎ（Ｒ６）−である。Ｗは、−ＮＨ−である。Ｗは、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である。
Ｘは、直結合である。Ｘは、−ＣＨ２−である。Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）である。
【００７３】
環Ａは、カルボシクリルである。環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよい。環Ａは、ヘテロシクリルである。環Ａは、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、又はピリジニルである。環Ａは、チアゾール−２−イル、キノリン−４−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、又はピリジン−４−イルである。
【００７４】
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここでＲ４は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよい。Ｒ１２は、ヒドロキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより選択され；そしてＲ１１は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７５】
あるいは、Ｒ４は、炭素上の置換基であり、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、メトキシ、プロポキシ、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシカルボニル、又はモルホリノ−Ｒ１１−より選択され；ここでＲ４は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよい。Ｒ１２は、ヒドロキシ、エテニル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノより選択され；そしてＲ１１は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７６】
あるいは、Ｒ４は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、及びカルボキシより選択される。
【００７７】
あるいは、Ｒ４は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、カルボキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、（メチルチオ）メチル、（メチルスルフィニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、ベンジルオキシ、プロピニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、クロロ、メチル、シクロプロピルメトキシ、チアゾリルメトキシ、エトキシ、オキシ酢酸、エチルアミノカルボニルオキシ、アリルアミノカルボニルオキシ、ピリジニルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、メトキシ（メチル）アミノ、及びアジドより選択される。
【００７８】
あるいは、Ｒ４は、ハロ、特にフルオロである。
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ５は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよい。Ｒ１２は、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボシクリル−Ｒ１４−より選択され；そしてＲ１４は、直結合である。
【００７９】
あるいは、Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシ、Ｎ−（イソプロピル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルより選択され；ここでＲ５は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよい。Ｒ１２は、メトキシ又はフェニル−Ｒ１４−より選択され；そしてＲ１４は、直結合である。
【００８０】
あるいは、Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルより選択される。
【００８１】
あるいは、Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ホルミル、（メトキシイミノ）メチル、イソプロポキシカルボニル、エトキシ、モルホリノカルボニル、ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾリルカルバモイル、Ｎ−２，２−ジフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−１−シアノシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−シアノ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−（ヒドロキシメチル−２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル、Ｎ−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−３−（２−オキソピロリジン−１−イルプロピルカルバモイル、Ｎ−ピリジン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルチオ）エチルカルバモイル、Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、モルホリン−４−イルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（ヒドロキシイミノ）メチル、１，１−ジフルオロメチル、アジドメチル、シアノ（モルホリン−４−イル）メチル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、シアノ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、シクロプロピルメチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル、Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシ−２−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、Ｎ−メトキシプロピルカルバモイル、及びメトキシメチル）エチル］アミノ｝カルバモイルより選択される。
【００８２】
あるいは、Ｒ５は、カルボキシである。
Ｒ６は、水素である。
ｎは、１である。
【００８３】
ｍは、１又は２であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよい。ｍは、１である。ｍは、２である。
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示される）［ここで：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルより選択され；
Ｒ２は、ハロより選択され；
Ｒ３は、水素又はハロより選択され；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｘは、直結合であり；
環Ａは、ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここでＲ４は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ５は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、又はカルボシクリル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１４は、直結合であり；
ｎは、１であり；そして
ｍは、１又は２であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００８４】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示される）［ここで：
Ｒ１は、メチルより選択され；
Ｒ２は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロ選択され；
Ｗは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、直結合であり；
環Ａは、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、又はピリジニルであり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、及びカルボキシより選択され；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシメチル）エチル］アミノ｝カルバモイル、メトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルより選択され；
ｎは、１であり；そして
ｍは、１又は２であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００８５】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示される）［ここで：
Ｒ１は、水素又はメチルより選択され；
Ｒ２は、水素、ブロモ、フルオロ、クロロ、ＣＮ、又は−Ｃ＝ＮＯＭｅであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、又はクロロより選択され；
Ｗは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、直結合であり；
環Ａは、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、又はピリジニルであり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、カルボキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、（メチルチオ）メチル、（メチルスルフィニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、ベンジルオキシ、プロピニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、クロロ、メチル、シクロプロピルメトキシ、チアゾリルメトキシ、エトキシ、オキシ酢酸、エチルアミノカルボニルオキシ、アリルアミノカルボニルオキシ、ピリジニルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、メトキシ（メチル）アミノ、及びアジドより選択され；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ホルミル、（メトキシイミノ）メチル、イソプロポキシカルボニル、エトキシ、モルホリノカルボニル、ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾリルカルバモイル、Ｎ−２，２−ジフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−１−シアノシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−シアノ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−（ヒドロキシメチル−２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル、Ｎ−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−３−（２−オキソピロリジン−１−イルプロピルカルバモイル、Ｎ−ピリジン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルチオ）エチルカルバモイル、Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、モルホリン−４−イルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（ヒドロキシイミノ）メチル、１，１−ジフルオロメチル、アジドメチル、シアノ（モルホリン−４−イル）メチル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、シアノ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、シクロプロピルメチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル、Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシ−２−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、Ｎ−メトキシプロピルカルバモイル、及びメトキシメチル）エチル］アミノ｝カルバモイルより選択され；
ｎは、１であり；そして
ｍは、１又は２であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００８６】
本発明のさらなる側面において、式（ＩＡ）：
【００８７】
【化１９】
2008500321.tif 000021
【００８８】
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、又はＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、又はＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨより選択され；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑであり（ここでｑは、１又は２である）；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
ｎは、１〜４であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物である本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００８９】
本発明のさらなる側面において、式（ＩＢ）：
【００９０】
【化２０】
2008500321.tif 000022
【００９１】
［式中：
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、カルボキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、（メチルチオ）メチル、（メチルスルフィニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、ベンジルオキシ、プロピニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、クロロ、メチル、シクロプロピルメトキシ、チアゾリルメトキシ、エトキシ、オキシ酢酸、エチルアミノカルボニルオキシ、アリルアミノカルボニルオキシ、ピリジニルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、メトキシ（メチル）アミノ、及びアジドより選択され；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ホルミル、（メトキシイミノ）メチル、イソプロポキシカルボニル、エトキシ、モルホリノカルボニル、ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾリルカルバモイル、Ｎ−２，２−ジフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−１−シアノシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−シアノ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−（ヒドロキシメチル−２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル、Ｎ−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−３−（２−オキソピロリジン−１−イルプロピルカルバモイル、Ｎ−ピリジン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルチオ）エチルカルバモイル、Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、モルホリン−４−イルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（ヒドロキシイミノ）メチル、１，１−ジフルオロメチル、アジドメチル、シアノ（モルホリン−４−イル）メチル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、シアノ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、シクロプロピルメチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル、Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシ−２−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、Ｎ−メトキシプロピルカルバモイル、及びメトキシメチル）エチル］アミノ｝カルバモイルより選択され；
ｎは、１であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；そして
ｍは、１又は２であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよい］の化合物である、式（ＩＡ）の化合物が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる側面において、式（ＩＣ）の化合物である、式（ＩＢ）の化合物が提供される。
【００９３】
【化２１】
2008500321.tif 000023
【００９４】
本発明のさらなる側面において、式（ＩＤ）：
【００９５】
【化２２】
2008500321.tif 000024
【００９６】
［式中：
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される基により随意に置換されてよい］の化合物である、式（ＩＣ）の化合物が提供される。
【００９７】
本発明のさらなる側面において、式（ＩＥ）：
【００９８】
【化２３】
2008500321.tif 000025
【００９９】
［式中：
Ｙは、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ、又はＯであり；
Ｒ５ａは、Ｈであるか、又はＲ５について定義される通りであり；
Ｒ５ｂは、Ｈであるか、又はＲ５について定義される通りであり；又は
Ｒ５ａとＲ５ｂは、それらが付く炭素と一緒になって、同じでも異なってもよくてＲ１４より選択される１又は２の基により置換される６員カルボシクリル環を形成し；
Ｒ１４は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され、そしてｐは、０〜２である］の化合物である、式（ＩＤ）の化合物が提供される。
【０１００】
本発明のさらなる側面において、式（ＩＦ）の化合物である、式（ＩＥ）の化合物が提供される。
【０１０１】
【化２４】
2008500321.tif 000026
【０１０２】
本発明の特別な化合物は、「実施例」の化合物であり、そのそれぞれが本発明のさらに独立した側面を提供する。さらなる側面において、本発明は、「実施例」のどの２以上の化合物も含む。
【０１０３】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、代わりの態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩が提供される。
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【０１０４】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩を以下のような方法により製造することができることを提供する（ここで、可変基（variables）は、他に特定しなければ、上記に定義される通りである）。
【０１０５】
方法ａ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩ）：
【０１０６】
【化２５】
2008500321.tif 000027
【０１０７】
［式中、Ｒａはシアノであり、Ｒｂはジメチルアミノ又はジエチルアミノである；又はＲａとＲｂは、Ｃ１−４アルキルチオより独立して選択される；又はＲａとＲｂは、一緒に１，３−ジチアニル又は１，３−ジチオラニルを形成する］の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
方法ｂ）Ｗが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩＩ）：
【０１０８】
【化２６】
2008500321.tif 000028
【０１０９】
の化合物を式（ＩＶ）：
【０１１０】
【化２７】
2008500321.tif 000029
【０１１１】
の化合物と反応させること；
方法ｃ）Ｗが−Ｎ（Ｒ６）−である式（Ｉ）の化合物では；式（Ｖ）：
【０１１２】
【化２８】
2008500321.tif 000030
【０１１３】
の化合物を式（ＩＶ）の化合物又はその活性化酸誘導体と反応させること；
方法ｄ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩ）：
【０１１４】
【化２９】
2008500321.tif 000031
【０１１５】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【０１１６】
【化３０】
2008500321.tif 000032
【０１１７】
の化合物と反応させること；
方法ｅ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩＩＩ）：
【０１１８】
【化３１】
2008500321.tif 000033
【０１１９】
［式中、Ｍは、有機金属基である］の化合物を式（ＩＸ）：
【０１２０】
【化３２】
2008500321.tif 000034
【０１２１】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法ｆ）式（Ｘ）：
【０１２２】
【化３３】
2008500321.tif 000035
【０１２３】
の化合物を式（ＸＩ）：
【０１２４】
【化３４】
2008500321.tif 000036
【０１２５】
［式中、Ｄは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法ｇ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物では；式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
【０１２６】
【化３５】
2008500321.tif 000037
【０１２７】
の化合物と反応させること：そしてその後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成すること。
【０１２８】
Ｌは、置換可能基である。Ｌに適した意義には、ハロ、例えばクロロ及びブロモ、ペンタフルオロフェノキシ、及び２，５−オキソピロリジン−１−イルオキシが含まれる。
Ｄは、置換可能基である。Ｄに適した意義には、ハロ、例えばクロロ、ブロモ及びヨード、トシラート、及びメシレートが含まれる。
【０１２９】
Ｍは、有機金属基であり、Ｍに適した意義には、有機第一銅塩、例えばＣｕＬｉ、有機亜鉛、Ｚｎ、又はグリニャール試薬、例えばＭｇＧ（ここでＧはハロ、例えばクロロである）が含まれる。
【０１３０】
上記反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換することができる：
（ｉ）Ｒａがシアノであり、Ｒｂがジメチルアミノ又はジエチルアミノである場合；塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、好適な溶媒、例えば水性メタノールにおいて、室温で。
【０１３１】
（ｉｉ）又は、ＲａとＲｂが、Ｃ１−４アルキルチオより独立して選択される；又はＲａとＲｂが一緒に１，３−ジチアニル又は１，３−ジチオラニルを形成する場合；水銀、銅、又は銀の塩のような試薬、例えばＨｇ（ＣｌＯ４）２、ＣｕＣｌ２、又はＡｇＮＯ３／Ａｇ２Ｏの存在下、好適な溶媒、例えばメタノール、アセトン、又はエタノールの存在下に、室温〜還流に及ぶ温度で。
【０１３２】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に従って製造することができる：
【０１３３】
【化３６】
2008500321.tif 000038
【０１３４】
［ここで、Ｐｇは、下記に定義されるようなヒドロキシ保護基であり；そしてＤは、上記に定義されるような置換可能基である］。
ヒドロキシ保護基の脱保護化は、当該技術分野でよく知られている。そのような脱保護化の例は、下記に示す。
【０１３５】
ＦＧＩは、官能基相互変換を表す。上記のスキームにおいて、ヒドロキシ基とＤ基との間のそのような変換は、当該技術分野でよく知られていて、十分に当業者の能力内にある。
【０１３６】
式（ＩＩａ）及び（ＩＩｄ）の化合物は、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
方法ｂ）式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はＥＤＣの存在下に、好適な溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、又はジエチルエーテルにおいて、一緒に反応させることができる。
【０１３７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２：
【０１３８】
【化３７】
2008500321.tif 000039
【０１３９】
［ここでＰｇは、下記に定義されるようなヒドロキシ保護基である］に従って製造することができる。
ヒドロキシ保護基の脱保護化は、当該技術分野でよく知られている。そのような脱保護化の例は、下記に示す。
【０１４０】
式（ＩＩＩａ）及び（ＩＶ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１４１】
方法ｃ）式（Ｖ）及び（ＩＶ）の化合物は、好適なカップリング試薬の存在下に一緒にカップリングすることができる。当該技術分野で知られた標準のペプチドカップリング試薬を好適なカップリング試薬として利用してよく、又は、例えばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、随意にジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下に、随意に塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン又は２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキル−ピリジン）の存在下に利用してよい。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【０１４２】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）と活性エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルルエステル）が含まれる。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当該技術分野でよく知られていて、例えばそれらは、上記に記載したような塩基の存在下に、そして上記に記載したような好適な溶媒において反応させてよい。この反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【０１４３】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム３：
【０１４４】
【化３８】
2008500321.tif 000040
【０１４５】
［ここでＰｇは、下記に定義されるようなアミノ保護基である］に従って製造することができる。熟練した読者は、Ｒ６が水素である場合、この水素も、好適な保護基により保護することが必要であると理解されよう。
【０１４６】
アミノ保護基の脱保護化は、当該技術分野でよく知られている。そのような脱保護化の例は、下記に示す。
式（Ｖａ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１４７】
方法ｄ）式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンのような好適な溶媒において、随意にルイス酸、例えばＡｌＣｌ３の存在下に、０℃〜室温で反応させることができる。
【０１４８】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム４：
【０１４９】
【化３９】
2008500321.tif 000041
【０１５０】
［ここでＲａＯＣ（Ｏ）はエステル基である］に従って製造することができる。
Ｒａに適した意義には、Ｃ１−６アルキルが含まれる。Ｒａカルボキシ保護基の脱保護化は、標準条件下で（例えば、下記に示す条件のような酸又は塩基加水分解で）達成することができる。
【０１５１】
ＦＧＩは、官能基相互変換を表す。上記のスキームにおいて、酸基と−Ｃ（Ｏ）Ｌ基との間のそのような変換は、当該技術分野でよく知られていて、十分に当業者の能力内にある。
【０１５２】
式（ＶＩａ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１５３】
方法ｅ）式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、ＴＨＦ又はエーテルのような好適な非プロトン溶媒において、−７８℃〜０℃の範囲の温度で反応させてよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物より、当該技術分野で知られた標準条件下に製造することができる。例えば、Ｍが有機第一銅試薬である場合、そのような化合物は、スキーム５：
【０１５４】
【化４０】
2008500321.tif 000042
【０１５５】
に従って製造することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１５６】
方法ｆ）式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルアセトアミドのような好適な溶媒において、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、加熱条件下又はマイクロ波反応器で反応させてよい。
【０１５７】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム６：
【０１５８】
【化４１】
2008500321.tif 000043
【０１５９】
［ここでＭは、上記に定義されるような有機金属基である］に従って製造することができる。
式（Ｘａ）、（Ｘｂ）及び（ＸＩ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１６０】
方法ｇ）式（Ｘ）及び（ＸＩＩ）の化合物は、方法ｃ）において概説した条件下で一緒にカップリングさせてよい。
式（ＸＩＩ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１６１】
医薬的に許容される塩の生成は、標準技術を使用して、通常の有機化学者の技量内にある。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に述べた方法に先立って、又はそのすぐ後で、標準の芳香族置換反応により導入しても、官能の官能基修飾により生成してもよく、それ自体が本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。そのような環置換基を導入するために使用する試薬は、市販品を利用可能であるか、又は当該技術分野で知られた方法により作製する。
【０１６２】
置換基の環への導入により、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換することができる。そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。そのような手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応に続くチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１６３】
熟練した有機化学者は、上記の参考文献とその中の付帯の実施例、そして本明細書の実施例に含まれて参考になる情報を使用して採用して、必要な出発材料と生成物を入手することができよう。市販品が利用可能でなければ、上記に記載のような手順に必要な出発材料は、標準の有機化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似した技術、又は上記に記載の手順又は実施例に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって作製することができる。上記に記載のような合成法の出発材料の多くは、市販品を利用可能である、及び／又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告された方法の適用を使用して、市販品を利用可能な化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件及び試薬に関する一般ガイダンスとして「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）第４版」Jerry March 著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版（1992）がさらに参考になる。
【０１６４】
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例は、そのような保護化に適した方法と同様に、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（1991）を参照のこと）。
【０１６５】
ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって除去してよく；又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化により除去してよい。
【０１６６】
アミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により除去してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０１６７】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
【０１６８】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階で除去してもよく、また、それらは、後の反応工程又は後処理の間に除去してもよい。
【０１６９】
本発明の化合物の光学活性型が求められる場合、それは、光学活性の出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉誘導により生成する）を使用して上記手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用して化合物又は中間体のラセミ型を分割することによるか、又はジアステレオマー（生成される場合）のクロマトグラフィー分離により入手することができる。光学活性化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術が有用な場合もある。
【０１７０】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記の手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用して位置異性体又は中間体の混合物を分割することによって入手することができる。
【０１７１】
酵素力価試験法
化合物について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を使用して、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験した。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、５．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１６iｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、４ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ（大腸菌）ＧｙｒＡ、４ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＢ、２５０iＭ  ＡＴＰ、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含有する１００μｌ反応液中で実施した。１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍ塩酸を含有する１５０iｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で反応液を失活させた。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて６２５ｎｍで読取り、ジメチルスルホキシド（２％）含有反応液を０％阻害として、そしてノボビオシン含有（２iＭ）反応液を１００％阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出した。化合物について、１００μｌ反応液が以下：２０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）、５０ｍＭ酢酸アンモニウム、８ｍＭ塩化マグネシウム、５％グリセロール、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、０．００５％  Ｂｒｉｊ−３５、５iｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、１０ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＡ、１０ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＢ、１６０iＭ  ＡＴＰ、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含有すること以外は、ＧｙｒＢについて上記に記載したようにして、トポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験した。化合物の力価は、１０の異なる化合物濃度の存在下で実施した反応より定量されるＩＣ５０測定値に基づいた。
【０１７２】
実施例の化合物は、全般に、２０iｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値を有する。
細菌感受性試験法
化合物について、液体培地中の感受性試験によって抗菌活性を試験した。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、１０回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験した。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁した。この懸濁液を０．５マクファーランド（McFarland）として、同じ液体培地でさらに１０倍希釈して、最終の微生物懸濁液を１００iＬで調製した。プレートを適切な条件下に３７℃で２４時間インキュベートしてから読み取った。増殖を８０％以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度を決定した。
【０１７３】
実施例４８は、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）に対して０．１３μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。他の実施例を以下の表に提供する。
【０１７４】
【表１】
2008500321.tif 000044
【０１７５】
本発明のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩がヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供される。
我々は、本発明の化合物が細菌のＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶを阻害して、それ故に、その抗菌効果が興味深いことを見出した。
【０１７６】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗菌効果を産生するための方法が提供され、該方法は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７７】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害の方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７８】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において細菌感染症を治療する方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７９】
本発明のさらなる特徴は、医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩である。好適には、医薬品は、抗菌剤である。
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１８０】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１８１】
従って、本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１８２】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生における使用に提供される。
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が、ヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供される。
【０１８３】
従って、本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供される。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩（以下、医薬組成物に関する本節において「本発明の化合物」）をヒトが含まれる哺乳動物の療法（予防が含まれる）治療に、特に感染症を治療するのに使用するために、それは、標準の製剤実践に従って、医薬組成物として通常製剤化される。
【０１８４】
故に、別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が、ヒトのような温血動物において抗菌効果を産生することの使用に提供される。
【０１８５】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が、ヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供される。
【０１８６】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供される。
【０１８７】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１８８】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１８９】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１９０】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１９１】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの濃縮生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１９２】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０１９３】
水の添加による水性懸濁液剤又は溶液剤の調製に適した分散性又は凍結乾燥性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１９４】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【０１９５】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１９６】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０１９７】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１９８】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０１９９】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と投与の特別な経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図された製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０２００】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、マクロライド、キノロン、β−ラクラム、又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌薬のトリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の薬物を含有しても、それとともに（同時に、連続的に、又は別個に）投与してもよい。これらには、治療有効性を拡げるために、カルバペネム（例えば、メロペネム又はイミペネム）を含めてよい。本発明の化合物は、グラム陰性菌と抗微生物剤に抵抗性の細菌に抗する活性を向上させるために、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物又は流出ポンプ阻害剤を含有しても、それとともに投与してもよい。
【０２０１】
上記に述べたように、特別な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、並びに治療される病気の重症度に応じて必然的に変動する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、並びに治療される病気の重症度に応じて必然的に変動するものである。故に、最適投与量は、特別な患者を治療している医療実施者により決定され得る。
【０２０２】
治療医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるＤＮＡジャイレースの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【０２０３】
上記の他の医薬組成物、方法、手法、使用、及び医薬品製造の特徴には、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの特別な態様も適用される。
実施例
以下に、本発明を、限定されないが、以下の実施例により例示する。ここで、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションによって行って、後処理手順は、残留固形物の濾過により除去の後で行った；
（ｉｉ）各種操作は、典型的には、１８〜２６℃の範囲である周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で、不活性気体下で作業するのでなければ、空気を排除せずに行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するために使用して、他に述べなければ、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｖ）収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、概してＮＭＲと質量スペクトル技術によって確定した［他に述べなければ、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００分光計を使用して、プロトン磁気共鳴スペクトルを引用して、概してＤＭＳＯ−ｄ６において決定した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの百万分率下方磁場（δスケール）で報告し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢ又はｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項，ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで操作するＰｌａｔｆｏｒｍ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製）を使用して入手して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータを採取した］。あるいは、ＡＰＣＩモードで操作する、Ｓｅｄｅｘ  ７５ＥＬＳＤ付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤを使用して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータを採取した；光学回転は、パーキンエルマー偏光計３４１を使用して、５８９ｎｍ（２０℃）で決定した；逆相ＨＰＬＣは、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ（内径１００ｘ２０ｍｍ，粒径Ｓ−５μ，孔径１２ｎｍ）を使用して行った；
（ｖｉ）各中間体は、後続の段階に必要とされる水準まで精製して、十分詳しく特性決定して、帰属構造が正しいことを確かめた；ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、又はＮＭＲにより純度を評価して、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析法、又はＮＭＲ分光法によって同一性を適宜決定した；
（ｖｉｉ）以下の略語を使用する場合がある：
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムであり；ＭＳは、質量分析法であり；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化であり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＨＡＴＵは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシドであり；ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分析法であり；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；
（ｖｉｉｉ）温度は、℃として引用する；
（ｉｘ）Ｓｍｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（スミス・マイクロ波合成機）は、マイクロ波エネルギーを使用して、有機反応物を短い時間で加熱する機器を意味し；これは、製造業者の説明書に従って使用して、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ウプサラ）ＡＢより入手した；
（ｘ）Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留は、空気浴オーブン温度を使用して、液体と熱感受性の化合物を蒸留する機器の一部を意味し；これは、製造業者の説明書に従って使用して、Ｂｕｃｈｉ（スイス）又はアルドリッチ（ミルウォーキー、アメリカ）より入手した；
（ｘｉ）ｃｉｓ（±）又はｔｒａｎｓ（±）を使用する場合、これは、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ異性体のラセミ混合物を意味し、（−）又は（＋）は、引用される場合、Ｒ，Ｒ又はＳ，Ｓと同様に、単一のエナンチオマーを意味すると理解されたい。合成スキーム中の最初のキラル化合物では、エナンチオマーが溶出される時点で、パーキンエルマー偏光計３４１を使用して、キラルカラムからの溶出液の旋光度を測定することによって、旋光度を測定し（例えば、中間体５７及び５８を参照のこと）、次いで、合成中のすべての化合物についてｃｉｓ（−）又はｃｉｓ（＋）の命名を続けた（例えば、実施例４２は、中間体５７より出発した合成の最終化合物である）；そして
（ｘｉｉ）ＧＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔにより製造される、質量分光計（モデル５９７３）付き気相クロマトグラフィー（モデル６８９０Ｎ）であり、製造業者の説明書に従って使用した。
【０２０４】
実施例１
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０２０５】
【化４２】
2008500321.tif 000045
【０２０６】
方法１
ｃｉｓ（±）３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体５０；３８０ｍｇ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（２７６ｍｇ）を無水ＤＭＡ（５ｍｌ）に溶かした。ＤＩＥＡ（２１６μｌ）を加えて、この混合物を１２０℃で７時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸緩衝液、水、塩水でよく洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を真空で濃縮して、表題化合物（３３７ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。
【０２０７】
方法２
あるいは、表題化合物は、Ｓｍｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを使用して、ＤＭＡ、ＮＭＰ、又は１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩のような極性の非プロトン溶媒を反応溶媒として使用して、反応混合物を単一モードマイクロ波に１５０℃で３０分間、又は反応がＬＣＭＳにより完了と判断されるまで処すことによって製造した。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４４７；NMR: 1.65 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.07 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 11.19 (s, 1H)。
【０２０８】
実施例２〜３３
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例１に記載の手順によって製造した。
【０２０９】
【表２】
2008500321.tif 000046
【０２１０】
【表３】
2008500321.tif 000047
【０２１１】
【表４】
2008500321.tif 000048
【０２１２】
【表５】
2008500321.tif 000049
【０２１３】
【表６】
2008500321.tif 000050
【０２１４】
【表７】
2008500321.tif 000051
【０２１５】
【表８】
2008500321.tif 000052
【０２１６】
【表９】
2008500321.tif 000053
【０２１７】
実施例３４
ｃｉｓ（±）４−（アミノカルボニル）−２−（４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例２１；０．０５８ｇ，０．１ミリモル）を等量のＴＦＡ及びＤＣＭに溶かした。この反応物を密封管において８６℃の外部温度まで一晩加熱した。この反応混合物を濃縮して、ＤＣＭと過剰のＴＦＡを除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３で分画して、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して黄色い固形物（０．０５０ｇ，１００％）とした。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５Ｓに対して４５６。
【０２１８】
実施例３５
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０２１９】
【化４３】
2008500321.tif 000054
【０２２０】
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例１；２００ｍｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かした。２Ｎ  ＬｉＯＨ（１００ｍｌ）を加えて、この混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、２０％クエン酸水溶液で酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を真空で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（１６４ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４３３，４３１; NMR: 1.87 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.32 (m, 6H), 3.63 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 12.30 (s, 1H)。
【０２２１】
実施例３６〜７１
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３５に類似した方法によって合成した。
【０２２２】
【表１０】
2008500321.tif 000055
【０２２３】
【表１１】
2008500321.tif 000056
【０２２４】
【表１２】
2008500321.tif 000057
【０２２５】
【表１３】
2008500321.tif 000058
【０２２６】
【表１４】
2008500321.tif 000059
【０２２７】
【表１５】
2008500321.tif 000060
【０２２８】
【表１６】
2008500321.tif 000061
【０２２９】
【表１７】
2008500321.tif 000062
【０２３０】
実施例７２
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例３５；１００ｍｇ）を無水ＤＭＡ（２ｍｌ）に溶かした。ＨＡＴＵ（９７ｍｇ）、ＨＯＡＴ（３１ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４１μｌ）を加えて、この混合物を３０分間撹拌した。Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（１９．３ｍｇ）に続いてＤＩＥＡ（４１μｌ）を加えて、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、２０％クエン酸溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を真空で濃縮して、表題化合物（８２ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４６２，４６０；NMR: 1.64 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.33 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 12.05 (s, 1H)。
【０２３１】
実施例７３
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例７２に記載の手順によって製造した。
【０２３２】
【表１８】
2008500321.tif 000063
【０２３３】
実施例７４
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例３５；１００ｍｇ）を無水ＤＣＭに懸濁させた。ＢＢｒ３／ＤＣＭ（１５ｍｌ）を加えて、この混合物を４０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を−５０℃へ冷やして、水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を真空で濃縮して薄褐色の固形物を得て、これをアセトニトリル／水混合物に溶かして、凍結乾燥させた（４６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４１９；NMR: 1.87 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3-4 (brm, 6H), 6.9 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 12.19 (s, 1H)。
【０２３４】
実施例７５
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例７４に記載の手順によって製造した。
【０２３５】
【表１９】
2008500321.tif 000064
【０２３６】
実施例７６
ｃｉｓ（±）４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸
ｃｉｓ（±）３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−（２−メチルキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例２９；１７０ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶かした。二酸化セレン（２１１ｍｇ）を加えて、この混合物を１３０℃で３時間加熱した。この褐色溶液を室温へ冷やし、水で希釈して、セライトのベッドに通して濾過した．濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。分離した茶褐色の固形物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、ｎ−ヘキサンでよく洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１７６ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４に対して４７７；NMR: 1.34 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 12.30 (brs, 1H)。
【０２３７】
実施例７７
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［５−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
１００ｍｌ丸底フラスコにおいて、ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸塩酸塩（中間体７９；１．８４ｇ）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かした。２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸メチル（１．４３ｇ）に続き、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍｌ）を室温で加えた。この反応物を５５℃まで１４時間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍｌ）に続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。このＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％  ＣＨ３ＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。回収した生成物をＥｔＯＡｃより再結晶させてジアステレオマー過剰をさらに高めて、これを９０：１０  ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物から９６：４  ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物へ高めた（ＨＰＬＣ分析による）。この再結晶生成物（２ｇ）を次の工程に導いた。ＭＳ（ＥＳ−（Ｍ＋Ｈ）＋）：Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４６１，４６３；NMR: 1.71 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.81 (dt, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H), 12.06 (s, 1H)。
【０２３８】
実施例７８
ｃｉｓ（±）２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
表題化合物は、ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［５−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７７）とモルホリンより出発して、（中間体３７）に類似したやり方で製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓに対して５３０，５３２。
【０２３９】
実施例７９〜８２
以下の化合物は、実施例７７と以下の表に示す出発材料より、実施例７８に類似した方法によって合成した。
【０２４０】
【表２０】
2008500321.tif 000065
【０２４１】
実施例８３
ｃｉｓ（±）６−（４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸
ｃｉｓ（±）２−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例２３；０．１２ｇ，０．２７ミリモル）をＭｅＯＨ中０．５Ｍナトリウムメトキシド（５．４ｍｌ，２．７ミリモル）に溶かして、マイクロ波において８５℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して固形物とし、これを逆相クロマトグラフィー（０．５％  ＴＦＡ入りの水中２０〜５０％  ＣＨ３ＣＮからの勾配溶出）により精製した。凍結乾燥により、生成物を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５に対して４２４；NMR: 1.62 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.53 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.88 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.91 Hz, 1H), 11.63 (s, 1H)。
【０２４２】
実施例８４
以下の化合物は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例８３の手順によって製造した。
【０２４３】
【表２１】
2008500321.tif 000066
【０２４４】
実施例８５〜８６
以下の化合物は、示す出発材料（ＳＭ）を使用して、中間体３７の手順によって製造した。
【０２４５】
【表２２】
2008500321.tif 000067
【０２４６】
実施例１〜８６の出発材料の製造
中間体１
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０２４７】
【化４４】
2008500321.tif 000068
【０２４８】
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体２；７．７６５ｇ，０．０３４９６モル）をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かして、７０℃の２Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（１０５ｍｌ，０．２１モル）へゆっくり加えた。２時間後、この反応混合物を室温へ、次いで氷浴に冷やして、２Ｎ  ＨＣｌでの酸性化を続けた。この混合物を０℃で１時間撹拌して、紫色の固形物を濾過し、水で洗浄し、一晩凍結乾燥させて、４．３１４ｇ（０．０２２２モル，収率６４％）の所望される生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：Ｃ６Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ２に対して１９２．１３，１９４．１３；NMR: 2.17 (s, 3H)。
【０２４９】
中間体２
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
方法１
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体３；７．００ｇ，０．０４５７モル）のテトラクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を窒素下に０℃へ冷やした。装置に使用するゴム栓に針で穿刺してから、ＳＯ２Ｃｌ２（７．８ｍｌ，０．０９６モル）を２５分にわたり滴下した。１時間以内に、この反応混合物は、スラリーを生成していた。固形物を吸引濾過により採取し、冷テトラクロロメタンで洗浄し、真空で一晩乾燥させて、表題生成物（７．８４ｇ，０．０３５３モル，収率７７％）を桃色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ−）：Ｃ８Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ２に対して２２２．００，２２４．００；NMR: 1.34-1.40 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.32-4.38 (m, 2H)。
【０２５０】
方法２
オーバーヘッド撹拌子、還流冷却器、窒素インレット、及び内部温度プローブの付いた４つ首の２２Ｌ丸底フラスコに（中間体２５３，１０００ｇ，３．９モル）、１−メチル−２−ピロリジノン（１０Ｌ）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（３８２ｇ，６．１モル，１．５６当量）を入れた。生じる溶液を７５〜８０℃で６時間加熱して、そのまま周囲温度へ一晩冷やした。反応溶液を水（２０Ｌ）へ注ぎ、淡褐色の懸濁液を得て、生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２ｘ１０Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して濃厚なスラリーとして、これを濾過し、固形物を対流式オーブンで乾燥させて、（４）（５１８ｇ，６０％）を淡褐色の固形物として得た。
【０２５１】
中間体３
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
ナトリウム（２．７９ｇ，０．１２１ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶かしてから、２，２，２−トリクロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（中間体４；２２．５ｇ，０．０９９ミリモル）を少量ずつ加えた。この濃褐色の溶液を室温で３０分間撹拌してから、真空で少量まで濃縮した。この混合物を氷浴に冷やして、３Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えてから、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。このエーテル抽出物を１０％  ＮａＨＣＯ３、水、及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１５．０４ｇ）を茶褐色の固形物として得た。NMR: 1.32 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.371 (q, 2H), 5.96 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 11.67 (s, 1H)。
【０２５２】
中間体４
２，２，２−トリクロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
塩化トリアセチル（２９ｇ，０．１６ミリモル）の無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）撹拌溶液へ無水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の２−メチル−１Ｈ−ピロール（中間体５；１０ｇ，０．１２３ミリモル）を１時間にわたり滴下した。この混合物をさらに１時間撹拌してから、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ／３０ｍｌ）を滴下漏斗よりゆっくり加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、室温で３０分間、脱色活性炭（３ｇ）で処理した。生じる紫色の溶液を濃縮し、ｎ−ヘキサンで摩砕して、表題化合物（１６．７２ｇ）を紫色の固形物として得た。NMR (CDCl3): 2.36 (s, 3H), 6.04 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 10.344 (s, 1H)。
【０２５３】
中間体５
２−メチル−１Ｈ−ピロール
エチレングリコール（７５０ｍｌ）及び１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（５０ｇ，０．５３ミリモル）の溶液へ水酸化カリウム（５０ｇ，０．８９ミリモル）を加えた。ヒドラジン水和物（３７ｍｌ，０．７４５ミリモル）を１５分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物を９０℃で９０分間還流させた。この混合物を室温へ冷やして、冷水（２５０ｍｌ）を加えた。この水性混合物をＤＣＭ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留により、表題化合物（２９．７５ｇ）を無色澄明の液体として得た。NMR: 2.1 (s, 3H), 5.77 (s, 1H), 5.9 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 10.54 (s, 1H)。
【０２５４】
中間体６
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０２５５】
【化４５】
2008500321.tif 000069
【０２５６】
水酸化リチウム（２Ｍ，４ｍｌ）を５０℃へ温めて、それへ４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体７；０．３０ｇ，１．６０ミリモル）のＭｅＯＨ溶液を加えた。この反応物を８０℃へ加熱して、２時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去して、この水溶液を０℃へ冷やして、３０％  ＨＣｌで酸性化した。沈殿生成物（０．２３ｇ，９２％）を濾過して、乾燥させた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ２に対して１６０（Ｍ＋１）；NMR (CDCl3): 2.25 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 8.98 (brs, 1H)。
【０２５７】
中間体７
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体３；０．６５ｇ，４．２３ミリモル）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（０．６７ｇ，５．０８ミリモル）を加えた。この反応物を４０℃へ温めて、４時間撹拌してから、２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を含有するビーカーへ０℃で注いだ。層を分離させて、水層をクロロホルム（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生じるオフホワイトの固形物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１６：１）により精製して、表題生成物（０．３ｇ，３８％）を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮＯ２に対して１８８（Ｍ＋１）；NMR (CDCl3): 1.34 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.76 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H)。
【０２５８】
中間体８
３，４−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロール
氷水浴で冷やした３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（中間体１９；３．８２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液へＮ２下にＢＨ３ＴＨＦ（４００ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＭｅＯＨをゆっくり加えて、過剰のＢＨ３を失活させてから、溶媒を真空において０℃で除去した。生じる黄色いオイルをヘキサン／ＤＣＭで摩砕して、黄色い沈殿を濾過により除去した。濾液をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において０℃で濃縮して、薄黄色いオイル（３．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ５Ｈ５Ｆ２Ｎに対して１１６；NMR (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 6.22 (m, 1H)。
【０２５９】
中間体９
４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，３−（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル
４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（２５ｇ）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）に懸濁させた。ＤＩＥＡ（４１．６ｇ）を１分量で加えて、生じる均質の溶液を０℃へ冷やした。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２９．５ｇ，１．０５モル）のＤＣＭ溶液を１時間にわたり滴下した。この添加の後で、この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を半分量へ濃縮して、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、オイルとした。この粗生成物を（２０％  ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（３３ｇ）を得た。NMR (CDCl3): 1.48 (s, 9H), 2.37 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (brs, 2H), 11.9 (s, 1H)。
【０２６０】
中間体１０
４−クロロキノリン−２−カルボン酸エチル
【０２６１】
【化４６】
2008500321.tif 000070
【０２６２】
４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸エチル（１．０１ｇ）へオキシ塩化リン（５ｍｌ）を加えた。スミス・マイクロ波合成機を使用して、この反応混合物を単一モードマイクロ波へ１００℃で３０分間処した。溶媒を真空で除去して、アセトンで再結晶させて、表題化合物（１．９０ｇ）を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ２に対して２３５，２３７；NMR (CDCl3): 1.44 (t, 3H, J = 7.16), 4.51 (q, 2H, J = 7.16), 7.19 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 8.29)。
【０２６３】
中間体１１
２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（５．０ｇ）（Sinha, Subhash C et al. Tet. Lett. 2000, 41 (43), 8243-8246）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かして、２Ｎ  ＬｉＯＨ（７４ｍｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、この反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残渣を水に懸濁させて、濃ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化した。白い沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物（３．４２ｇ）を得た。NMR: 2.72 (s, 3H), 8.35 (s, 1H)。
【０２６４】
中間体１２
２−（メチルチオ）−４−チアゾールカルボニルクロリド
塩化チオニル（１０ｍｌ）中の２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（中間体１１；１．０ｇ）を加熱して、３０分間還流させた。この溶液を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦで洗浄し、濃縮して黒い固形物を得て、これを乾燥させて、窒素下に冷蔵保存した（１．２ｇ）。NMR (CDCl3): 2.76 (s, 3H), 8.32 (s, 1H)。
【０２６５】
中間体１３
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
クミル（cumyl）アミン（３．２ｍｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（２．２４ｍｌ）を加えた。１５分間撹拌後、２−（メチルチオ）−４−チアゾールカルボニルクロリド（中間体１２；３．１ｇ）の無水ＴＨＦ溶液を加えて、この反応混合物を１５分後に真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水で分画し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して橙色のオイルとした。ＤＣＭの定組成溶出を用いたシリカゲルでのフラッシュ精製によって、生成物（３．７ｇ）を黄色いオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２ＯＳ２に対して２９３；NMR: 1.68 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 7.20 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.54 Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。
【０２６６】
中間体１４
４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
ジイソプロピルアミン（４．２ｍｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、−７８℃へ冷やして、これへｎ−ブチルリチウム（１２ｍｌ）をゆっくり加えた。この溶液を０℃へ温めてから、再び−７８℃へ冷やした。温度を−７０℃未満に維持しながら、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（中間体１３；２．８ｇ）の無水ＴＨＦ溶液をゆっくり加えた。３０分間撹拌後、シアノギ酸メチル（１．６ｍｌ）の無水ＴＨＦ溶液を１分量で加えて、この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて室温へゆっくり温めた。この反応混合物を水で希釈して、エーテルで抽出した。水性部分を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、橙色の固形物（０．９ｇ）とした。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ２に対して３３７；NMR: 1.66-1.74 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 7.23 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.54 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 9.07 (s, 1H)。
【０２６７】
中間体１５
４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０２６８】
【化４７】
2008500321.tif 000071
【０２６９】
４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（中間体１４；０．９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（０．３７ｇ）とヨードメタン（０．１７ｍｌ）を加えて、密封管において８５℃の外部温度で３０分間加熱した。この反応混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃと水で分画した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、橙色の固形物（０．６３ｇ）とした。NMR: 1.60-1.65 (m, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.63 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.35 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H)。
【０２７０】
中間体１６
４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体１５；０．６３ｇ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液へ３−クロロ過安息香酸（０．８９ｇ）を加えた。一晩撹拌後、反応は完了した。重硫酸ナトリウム水溶液を加えて、あらゆる未反応ペルオキシドを失活させて、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色い固形物（０．６ｇ）とした。NMR: 1.63-1.68 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.23 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.63 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.54 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H)。
【０２７１】
中間体１７
２−クロロ−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｍｌ，１８．６ミリモル）と塩化第一銅（１．５ｇ）を無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に懸濁させた。（Kennedy, Alan R. et al. Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications (1999, C55 (7) 2）に記載のように製造した２−アミノ−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（２．５ｇ）を１分量で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌して、温度を７０℃まで１時間高めた。この混合物を室温へ冷やして、濾過した。濾液を６Ｎ  ＨＣｌへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黒いオイルとした。勾配溶出（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルでのフラッシュ精製によって、生成物（０．８２ｇ）を黄色い液体として得た。NMR: 3.31 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.71 (s, 2H)。
【０２７２】
中間体１８
３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピロール
３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピロールは、Eric K. Woller et al., J. Org. Chem., 1998 63(16), 5706-5707 とその参考文献に記載されるように製造した。即ち、氷水浴に冷やした、３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン塩酸塩（３０．２ｇ）の乾燥ＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）溶液へｔ−ＢｕＯＫ（１００ｇ）をＮ２下に加えた。この添加の完了後（〜０．５時間）、この反応混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。これを０℃へ冷やして、氷水（３００ｍｌ）で失活させた。固形物が溶けた後で、この混合物を水で約１．５ｌへ希釈し、ＨＣｌでｐＨ７へ中和して、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。ＤＣＭを真空において０℃で除去し、生じる橙色のオイルを室温でペンタンに溶かし、−２０℃へ一晩冷やし、Ｎ２下に濾過して、表題化合物（４．６ｇ）を金色の結晶として得た。NMR (CDCl3): 6.38 (d, 1H), 6.41 (d, 1H)。
【０２７３】
中間体１９
３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
ＤＭＦ（４．３ｍｌ）をＮ２下で氷水浴に冷やして、ＰＯＣｌ３（５．２ｍｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間撹拌した。氷水浴を取り換えて、この混合物をＤＣＭ（４５ｍｌ）で希釈した。３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピロール（中間体１８；４．５７ｇ）のＤＣＭ（４５ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を３０分間還流させ、室温へ冷やして、ＮａＯＡｃ（２３ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。生じる混合物を３０分間還流させ、有機相を分離して、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。粗製の固形物をＤＣＭ（２０ｍｌ）／ペンタン（１００ｍｌ）で摩砕してから、−２０℃へ冷やして、表題化合物（４．７３ｇ）を薄褐色の針状物として得た。NMR (CDCl3): 6.87 (m, 1H), 9.6 (m, 1H)。  中間体２０
３，４−ジフルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０２７４】
【化４８】
2008500321.tif 000072
【０２７５】
ＮａＯＨの水溶液（１８ｍｌ）へ２，２，２−トリクロロ−１−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（中間体８０；１．０３ｇ）をＮ２下に０℃で加えた。この混合物を室温でさらに２時間撹拌し、０℃へ冷やして、ＨＣｌで約ｐＨ２へ酸性化した。褐色の沈殿の生成物を濾過により採取した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でのシリカゲル溶出のカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ（１ｍｌ）／ペンタン（６ｍｌ）での摩砕により、表題化合物（３０６ｍｇ）を薄褐色の固形物として得た。融点１４０℃（分解）。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ６Ｈ５Ｆ２ＮＯ２に対して１６０，１６１；NMR (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 11.5 (s, 1H), 12.8 (brs, 1H)。
【０２７６】
中間体２１
ｃｉｓ（±）４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、Lee, C. et al. Synth. Comm. 2001, 31(7), 10881-10890 及び／又はＷＯ９４／１２４９４に記載のように、又は中間体１５７より、以下の手順によって製造することができる；
ベンジルアミン（３６．４５ｇ，１２５ミリモル）及び１０％パラジウム担持活性炭（５０％湿分；ほぼ４ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）撹拌溶液へ室温で、Ｎ２の雰囲気下にギ酸アンモニウム（３１．５０ｇ，５００ミリモル）を固形物として加えた。温度を７０℃へ高めて、この反応物をこの温度で、Ｎ２の雰囲気下に一晩撹拌した。翌朝、ＴＬＣ（酢酸エチル中６％メタノール；１５％メタノール及び３０％アセトンの塩化メチレン溶液においてＲｆ〜０．０６）により、完全な変換が示唆された。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、真空で濃縮した。残渣へほぼ５０ｍＬの水を加え、この混合物より、クロロホルム中約３％メタノールの溶液（４Ｘ３００ｍＬ）で粗生成物を抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。２４．１８ｇ（９６％）のオフホワイトの固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対して２０２。
【０２７７】
中間体２２
ｃｉｓ（±）４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
ｃｉｓ（±）４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体２１；５ｇ）の飽和ＮａＨＣＯ３冷溶液へクロロギ酸ベンジル（３．３ｍｌ）を滴下した。この混合物を室温で１４時間撹拌した。白い沈殿を濾過し、水でよく洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（６．６６ｇ）を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に対して３３６；NMR: 1.21 (t, 3H), 1.52-1.67 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.74-3.92 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (m, 5H)。
【０２７８】
中間体２３及び中間体２４
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルと（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
ｃｉｓ（±）４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２２；６．２ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（溶出液：ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ；７０／１５／１５；０．１％ジエチルアミン）でのキラルクロマトグラフィーによって、そのエナンチオマーへ分離させた。最初のクロマトグラフィーピーク（ｃｉｓ（−）異性体）に対応する分画を採取し、蒸発させて、表題化合物（２．６２ｇ）を白い固形物として得た。第二のクロマトグラフィーピーク（ｃｉｓ（＋）異性体）に対応する分画を採取し、蒸発させて、表題化合物（２．７１ｇ）を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＋：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に対して３６０；NMR: 1.21 (t, 3H), 1.52-1.67 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.74-3.92 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (m, 5H)。
【０２７９】
中間体２５
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０２８０】
【化４９】
2008500321.tif 000073
【０２８１】
ｃｉｓ（＋）４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２４；３．９８ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）と１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）に溶かした。１０％Ｐｄ−木炭（６００ｍｇ）を加え、脱気して、Ｈ２ガスの雰囲気下に室温で３時間水素分解した。触媒をセライトのベッドに通して濾過し、真空で濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対して２０２。
【０２８２】
中間体２６
表題化合物は、示す出発材料より、中間体２５に類似したやり方で製造した。
【０２８３】
【表２３】
2008500321.tif 000074
【０２８４】
中間体２７
ｃｉｓ（±）３−（アリルオキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
臭化アリル（６９３ｍｇ，５．７０ミリモル）、ｃｉｓ（±）４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（参考文献：C. H. Lee et al. Syn. Commun., 2001, 31, 1081)（７５０ｍｇ，２．６ミリモル）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４ｍｇ，触媒量）及びトルエン（８ｍｌ）の懸濁液へ水酸化ナトリウムの５０％水溶液（３ｍｌ）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）と水（３５ｍｌ）で希釈した。有機相を分離して、水相を再びＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，３：２）により精製して、７３４ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対して３２９；NMR : 1.28 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 2.88 (brt, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.00-4.45 (m, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.92 (brs, 1H), 5.20 (m, 2H), 5.86 (m, 1H)。
【０２８５】
中間体２８
ｃｉｓ（±）３−（アリルオキシ）−４−アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩
ｃｉｓ（±）３−（アリルオキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２７；５７２ｍｇ）へ４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、真空で乾燥させて、表題化合物を油状の泡沫として得て、これをさらに精製せずに使用した（４４９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３に対して２２８。
【０２８６】
中間体２９〜３６
以下の化合物は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体２８に類似したやり方で製造した。
【０２８７】
【表２４】
2008500321.tif 000075
【０２８８】
【表２５】
2008500321.tif 000076
【０２８９】
中間体３７
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１；３０４ｍｇ）を無水ＤＭＦに溶かした。ＨＡＴＵ（５９６ｍｇ）、ＨＯＡＴ（２１３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（２７４μｌ）を加えて、周囲温度で１５分間撹拌した。ｃｉｓ（±）４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２１；３１７ｍｇ）を加えて、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸塩緩衝液、水、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を真空で濃縮して、表題化合物（５０３ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４に対して３７８，３８０；NMR: 1.29 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.83-4.16 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 12.23 (s, 1H)。
【０２９０】
中間体３８〜４９
以下の化合物は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体３７に類似したやり方で製造した。
【０２９１】
【表２６】
2008500321.tif 000077
【０２９２】
【表２７】
2008500321.tif 000078
【０２９３】
【表２８】
2008500321.tif 000079
【０２９４】
中間体５０
ｃｉｓ（±）３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２９５】
【化５０】
2008500321.tif 000080
【０２９６】
表題化合物は、以下に記載する方法によって製造した：
方法Ａ
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体３７；５０３ｍｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶かした。１Ｍ  ＮａＯＨを加えて、この混合物を１００℃で１２時間加熱した。この反応混合物を周囲へ冷やして、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を茶褐色の油状のゴムとして得て、これをさらに精製せずに使用した（３３６ｍｇ）。
【０２９７】
方法Ｂ
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体３７；３．８５ｇ）を無水ＣＨ３ＣＮに懸濁させた。ヨードトリメチルシラン（２．２ｍｌ）をゆっくり加えた。この反応物を加熱して、ＬＣＭＳによる完了まで数時間還流させた。この粗製の反応混合物を水で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を５０％  ＮａＯＨでｐＨ１０へ塩基性にした。水層を塩化ナトリウムで飽和して、ＴＨＦで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄褐色の固形物（２．１ｇ）とした。ＭＨ＋：Ｃ１２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対して３０６；NMR: 1.61 (d, J=3.77 Hz, 2H), 1.76 (dt, J=6.50, 3.16 Hz, 1H), 2.16-2.20 (m, 3H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.90 (d, J=13.19 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=13.75, 3.01 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 3H), 3.56-3.64 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, J=8.10, 7.72, 7.72, 3.01 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.29 Hz, 1H)。
【０２９８】
中間体５１〜５６
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体５０に記載の一般法により記載されるように製造した。
【０２９９】
【表２９】
2008500321.tif 000081
【０３００】
中間体５７と中間体５８
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０１】
【化５１】
2008500321.tif 000082
【０３０２】
キラルＨＰＬＣを使用して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（溶出液：ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ；９０／２．５／２．５；０．１％ジエチルアミン）での中間体２３と中間体２４に類似したやり方で、ｃｉｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８２；２．２ｇ）を表題化合物へ分離した。第一のクロマトグラフィーピーク（ｃｉｓ（＋）異性体；中間体５７）に対応する分画を採取して、蒸発させて、表題化合物（９４２ｍｇ）を白い固形物として得た。第二のクロマトグラフィーピーク（ｃｉｓ（−）異性体；中間体５８）に対応する分画を採取して、蒸発させて、表題化合物（９８０ｍｇ）を白い固形物として得た。NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H)。
【０３０３】
中間体５９
ｃｉｓ（±）４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のｃｉｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８２；７１１ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（５８２ｍｇ）、及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を５０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、珪藻土に通して濾過し、減圧で濃縮して、表題化合物（５０３ｍｇ，定量的）を得た。NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H)。
【０３０４】
中間体６０〜６４
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体５９に記載の手順によって製造した。
【０３０５】
【表３０】
2008500321.tif 000083
【０３０６】
中間体６５
ｔｒａｎｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０７】
【化５２】
2008500321.tif 000084
【０３０８】
表題化合物は、Monique B. van Neil et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 とその参考文献に記載のように製造した。NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H)。
【０３０９】
中間体６６
［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物（１５０ｍｇ）は、Synth. Commun., 2001, 31, 1081-1089 において（類似の化合物について）記載される手順によって、［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより製造した。NMR (CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.97-2.11 (m, 3H), 2.68 (d, 1H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H)。
【０３１０】
中間体６７
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物（４２６ｍｇ）は、Synth. Commun., 2001, 31, 1081-1089 において（類似の化合物について）記載される手順によって、［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより製造した。NMR (CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.97-2.11 (m, 3H), 2.68 (d, 1H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H)。
【０３１１】
中間体６８〜６９
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例１に記載の手順によって製造した。
【０３１２】
【表３１】
2008500321.tif 000085
【０３１３】
中間体７０
４−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル
【０３１４】
【化５３】
2008500321.tif 000086
【０３１５】
表題化合物は、（Cordero, F.M et al. Gazz. Chim. Ital. 1997, 127, 25-29）に従って製造した。即ち、４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，３−（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル（中間体９；３３ｇ）とＮＨ４ＯＡｃ（１００ｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶かした。ＮａＣＮＢＨ３（８．１ｇ）を３つの等分量において１時間間隔で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＧＣ／ＭＳによりモニタリングして、反応が完了するまで、追加のＮＨ４ＯＡｃ（２．５当量）とＮａＣＮＢＨ３（０．２５当量）を加えた。この反応物を−１０℃へ冷やし、濃ＨＣｌでｐＨ＝２へ酸性化して、溶媒を真空で除去した。固体の残渣を水に溶かして、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水相のｐＨを固体ＫＯＨで８〜９へ調整し、溶液をＮａＣｌで飽和させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オイル（２５ｇ）とした。ＧＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対して２５８。
【０３１６】
中間体７１
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボキン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル（中間体４６；４．２６ｇ）とＬｉＢＨ４（３２１ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に合わせた。ＭｅＯＨ（６００μｌ）を１分量で加えた。この反応物を加熱して１時間還流させた。この混合物を室温へ冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈して、０．５％  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物とし、これを（６０％  ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサン）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．１１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４に対して４０６；NMR (CDCl3): 1.47 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.16 (m, 5H), 6.58 (d, 1H), 10.1 (brs, 1H)。
【０３１７】
中間体７２
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７１；１．４６ｇ）を乾燥ピリジン（２０ｍｌ）に溶かして、０℃へ冷やした。塩化トシル（８２２ｍｇ）を１分量で加えた。この反応物をそのまま室温へゆっくり温めて、一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この泡沫を（４０％  ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ２４Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６Ｓに対して５６０；NMR (CDCl3): 1.46 (brs, 11H), 1.89 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.96-4.23 (m, 4H), 6.4 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 10.3 (brs, 1H)。
【０３１８】
中間体７３
ｃｉｓ（±）４−［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｃｉｓ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７２；３２５ｍｇ）を５ｍｌの３０重量％ＭｅＯＨ溶液（ＮａＯＭｅを含有する）とさらに５ｍｌの乾燥ＭｅＯＨに溶かした。この均質な反応物を室温で２日間撹拌した。反応と同時に、固形物が溶液から沈殿しはじめた。この反応物を濃縮して固体の残渣とし、ＥｔＯＡｃに再び溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留の材料を（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１９Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４に対して４２０。
【０３１９】
中間体７４
ｃｉｓ（±）３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７３；１９２ｍｇ，０．４５ミリモル）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）と１０ｍｌのＭｅＯＨに溶かした。この混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させ、ＭｅＯＨと共沸させ、過剰のＨＣｌ（５ｘ２０ｍｌ）を除去して表題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した（粗製混合物：１９５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対して３２０。
【０３２０】
中間体７５〜７６
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体７４に記載の手順によって製造した。
【０３２１】
【表３２】
2008500321.tif 000087
【０３２２】
中間体７７
ｃｉｓ（±）４−［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７２；５００ｍｇ，０．８９ミリモル）を５ｍｌの２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（ＭｅＮＨ２を含有する）に溶かした。反応容器を密封して、１００℃まで２時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃで希釈してから、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の固体泡沫とし、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３に対して４１９。
【０３２３】
中間体７８
表題化合物は、示す出発材料より、中間体７７に類似したやり方で製造した。
【０３２４】
【表３３】
2008500321.tif 000088
【０３２５】
中間体７９
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸塩酸塩
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（中間体４６；２．２４ｇ）へＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（８ｍｌ）を加えた。生じる混合物を０へ冷やして、水酸化リチウム（０．３７ｇ）の水（５ｍｌ）溶液を０℃でピペットより滴下して、澄明な淡黄色の溶液を生成した。この反応物を０℃で２時間撹拌し、撹拌せずに冷凍庫に一晩保存してから、再び０℃で６時間撹拌した。この反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（９〜７ｍｌ）でｐＨ３へ酸性化して、真空で濃縮した。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に溶かし、続いて２Ｎ  ＨＣｌ（〜１ｍｌ）を加えて、水層をｐＨ１へ酸性化した。相を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。生じる白い固形物をアルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（３５ｍｌ）に懸濁させ、０℃へ冷やし、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ，４０ミリモル）の添加を続けた。この反応物を室温へ温めると、澄明な橙〜赤色の溶液を生じた。この反応物を室温で一晩撹拌し、５ｍｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの添加を続けた。この反応物を室温で２日間撹拌してから、５０℃まで２時間加熱して、そのまま室温へ一晩ゆっくり冷やした。この反応物を真空で濃縮して、さらに精製せずに次の反応へ導いた（５．１６ミリモル）。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３に対して３２０，３２２。
【０３２６】
中間体８０
２，２，２−トリクロロ−１−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
【０３２７】
【化５４】
2008500321.tif 000089
【０３２８】
３，４−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロール（中間体８；３．８ｇ）を無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶かした。無水Ｋ２ＣＯ３（１２．５ｇ）に続いて塩化トリクロロアセチル（１０ｍｌ）を加えた。この混合物をＮ２下に室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の冷飽和溶液へ注ぎ、１０分間撹拌して、エーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、赤褐色のオイルを得た。−２０℃で一晩ペンタン（５０ｍｌ）／ＤＣＭ（２ｍｌ）で摩砕して、表題化合物（１．３ｇ）を茶褐色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ７Ｈ４Ｃｌ３Ｆ２ＮＯに対して２６２；NMR (CDCl3): 2.35 (d, 3H), 9.0 (brs, 1H)。
【０３２９】
中間体８１
ｃｉｓ（±）４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（プロピオキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
ｃｉｓ（±）３−（アリルオキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２７；５２８ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶かした。１０％  Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、この混合物を真空にして、Ｈ２ガスで２回交換した。この混合物をＨ２ガスの雰囲気下に１２時間撹拌した。触媒をセライトのベッドで除去し、溶媒を真空で除去して、表題化合物（４４５ｍｇ）をオイルとして得た。NMR: 0.94 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.5 (d, 1H)。
【０３３０】
中間体８２
ｃｉｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、Monique B. van Neil et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 とその参考文献に記載のように製造した。NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H)。
【０３３１】
実施例８７〜１９３
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例１に記載の手順によって製造した。
【０３３２】
【表３４】
2008500321.tif 000090
【０３３３】
【表３５】
2008500321.tif 000091
【０３３４】
【表３６】
2008500321.tif 000092
【０３３５】
【表３７】
2008500321.tif 000093
【０３３６】
【表３８】
2008500321.tif 000094
【０３３７】
【表３９】
2008500321.tif 000095
【０３３８】
【表４０】
2008500321.tif 000096
【０３３９】
【表４１】
2008500321.tif 000097
【０３４０】
【表４２】
2008500321.tif 000098
【０３４１】
【表４３】
2008500321.tif 000099
【０３４２】
【表４４】
2008500321.tif 000100
【０３４３】
【表４５】
2008500321.tif 000101
【０３４４】
【表４６】
2008500321.tif 000102
【０３４５】
【表４７】
2008500321.tif 000103
【０３４６】
【表４８】
2008500321.tif 000104
【０３４７】
【表４９】
2008500321.tif 000105
【０３４８】
【表５０】
2008500321.tif 000106
【０３４９】
【表５１】
2008500321.tif 000107
【０３５０】
【表５２】
2008500321.tif 000108
【０３５１】
【表５３】
2008500321.tif 000109
【０３５２】
【表５４】
2008500321.tif 000110
【０３５３】
【表５５】
2008500321.tif 000111
【０３５４】
【表５６】
2008500321.tif 000112
【０３５５】
【表５７】
2008500321.tif 000113
【０３５６】
【表５８】
2008500321.tif 000114
【０３５７】
実施例１９４
ｃｉｓ（±）５−アミノ−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸エチル
４３６ｍｇ（０．８７ミリモル）のｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−ニトロイソニコチン酸エチル（実施例３０８）の３０ｍｌ酢酸溶液へＳｎＣｌ２二水和物（８７０ｍｇ，３．８ミリモル）の５ｍｌ濃ＨＣｌ溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分画した。ＥｔＯＡｃを分離して、塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、溶媒の除去、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２に続いて１００％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出、次いでＥｔＯＡｃ中１０％  ＭｅＯＨ）によって、２３０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４に対して４７０；NMR (CDCl3): 1.5 (t, 3H), 2.1 (m, 2H) 2.4 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.5 (q, 2H), 7.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H)。
【０３５８】
実施例１９５
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］イソニコチン酸エチル
【０３５９】
【化５５】
2008500321.tif 000115
【０３６０】
６０ｍｇ（０．１３ミリモル）のｃｉｓ（±）５−アミノ−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸エチル（実施例１９４）の３ｍｌピリジン溶液へクロロギ酸メチル（１５μｌ，０．１９ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、さらに７μｌのクロロギ酸メチルを加えた。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（水溶液）の間に分画した。ＥｔＯＡｃを分離して、水と塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去により、４３ｍｇの生成物を得た。NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 1.7 (m, 2H) 2.2 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 4.0-4.3 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。
【０３６１】
実施例１９６
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸エチル
３ｍｌピリジン中６６ｍｇ（０．１４ミリモル）のｃｉｓ（±）５−アミノ−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸エチル（実施例１９４）へ塩化メタンスルホニル（１６μｌ，２１ミリモル）を加えた。１時間撹拌後、さらに５μｌの塩化メタンスルホニルを加えた。室温で一晩撹拌した．溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（水溶液）の間に分画した。ＥｔＯＡｃを分離して、水と塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去により、６３ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ２１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６Ｓに対して５３４。NMR (d6-DMSO): 1.4 (t, 3H), 1.8 (m, 2H) 2.2 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3 -3.5 (m), 3.6 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。
【０３６２】
実施例１９７
ｃｉｓ（±）−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（エトキシカルボニル）ニコチン酸
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−ホルミルイソニコチン酸エチル（実施例１５４）の２０ｍｌアセトン溶液へ１３３ｍｇ（０．８４ミリモル）ＫＭｎＯ４の５ｍｌ水溶液を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＨＳＯ３水溶液で失活させた後で、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝４へ酸性化して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して固形物を得て、これをＭｅＯＨで摩砕して、１７５ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６に対して４９９；NMR: 1.25 (t, 3H), 1.5-1.8, (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 13.3 (s, 1H)。
【０３６３】
実施例１９８
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝イソニコチン酸エチル
１１８ｍｇ（０．２４ミリモル）ｃｉｓ（±）−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（エトキシカルボニル）ニコチン酸（実施例１９７）、０．０４０ｍｌ（２８ミリモル）Ｅｔ３Ｎ、及び３３ｍｇ（０．２４ミリモル）クミルアミンの３ｍｌ  ＤＭＦ溶液へＨＡＴＵ（８７ｍｇ，２４ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃを水で２回、塩水で１回洗浄した後で乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、１０３ｍｇの固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ３０Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５に対して６１６。
【０３６４】
実施例１９９〜２００
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例１９８に記載の手順によって製造した。
【０３６５】
【表５９】
2008500321.tif 000116
【０３６６】
実施例２０１
ｃｉｓ（±）５−（アミノカルボニル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸エチル
１０３ｍｇ（０．１７ミリモル）のｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝イソニコチン酸エチル（実施例１９８）の１０ｍｌ  ＴＦＡ溶液を４０℃で一晩と５０℃で６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨで摩砕して、６２ｍｇの白い固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５に対して４９８。
【０３６７】
実施例２０２
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例２０１に記載の手順によって製造した。
【０３６８】
【表６０】
2008500321.tif 000117
【０３６９】
実施例２０３
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
ｃｉｓ（±）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０６２ｇ，０．１２ミリモル，実施例１８８）、ジメチルアミン（０．０６ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ溶液、アルドリッチ）、ＨＡＴＵ（０．０５ｇ，０．１３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．１３ミリモル）の溶液を、ＬＣＭＳにより完了となるまで（約３０分）室温で撹拌した。この粗製の反応混合物を水へゆっくり注ぎ、生じる白い沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、純粋な生成物（０．０２８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓに対して５３２；NMR: 1.20 (t, 3H) 1.76 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 2.78 (s, 3H) 2.93 (s, 3H) 3.29 (d, 1H) 3.36 (s, 3H) 3.39-3.43 (m, 1H) 3.55 (s, 1H) 3.91 (s, 1H) 4.15 (q, 2H) 4.29 (s, 2H) 7.15 (d, 1H) 12.14 (s, 1H)。  実施例２０４〜２４１
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例２０３に記載の手順によって製造した。
【０３７０】
【表６１】
2008500321.tif 000118
【０３７１】
【表６２】
2008500321.tif 000119
【０３７２】
【表６３】
2008500321.tif 000120
【０３７３】
【表６４】
2008500321.tif 000121
【０３７４】
【表６５】
2008500321.tif 000122
【０３７５】
【表６６】
2008500321.tif 000123
【０３７６】
【表６７】
2008500321.tif 000124
【０３７７】
【表６８】
2008500321.tif 000125
【０３７８】
【表６９】
2008500321.tif 000126
【０３７９】
【表７０】
2008500321.tif 000127
【０３８０】
実施例２４２〜２４５
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３４に記載の手順によって製造した。
【０３８１】
【表７１】
2008500321.tif 000128
【０３８２】
実施例２４６
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１５ｇ，０．３１ミリモル，実施例２５２）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液へトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１ｇ，０．４７ミリモル）とモルホリン（０．０３ｍＬ，０．３４ミリモル）を加えた。反応物を室温で撹拌して、ＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後すぐに、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈してから、ＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで分画した。塩水での洗浄、ＭｇＳＯ４での乾燥、及び濃縮により、固形物を得た。シリカゲルフラッシュカラム（７０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２での勾配溶出）による精製によって、純粋な生成物（０．０９１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＋：Ｃ２３Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓに対して５６０；NMR: 1.24 (t, 3H) 1.75 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.32 (s, 2H) 3.36 (s, 3H) 3.52 (s, 2H) 3.54 (d, 4H) 3.65-3.75 (m, 2H) 3.76-3.86 (m, 2H) 3.93 (s, 1H) 4.18 (q, 2H) 4.27 (s, 1H) 7.16 (d, 1H) 12.16 (s, 1H)。
【０３８３】
実施例２４７〜２４９
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例２４６に記載の手順によって製造した。
【０３８４】
【表７２】
2008500321.tif 000129
【０３８５】
実施例２５０
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３８６】
【化５６】
2008500321.tif 000130
【０３８７】
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１０ｇ，０．２ミリモル，実施例２５２）、酢酸ナトリウム（０．０４１ｇ，０．５ミリモル）、及び塩酸ヒドロキシルアミン（０．０２８ｇ，０．４ミリモル）の無水エタノール溶液を加熱して３時間還流させた。室温へ冷却後、エタノール減圧でを除去し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ分画化、ＭｇＳＯ４での乾燥を続け、濃縮して黄色い固形物（０．０８１ｇ）とした。ＭＳ（ＥＳ）：５０４；NMR: 1.25 (t, 3H) 1.75 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.31 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.55 (s, 1H) 3.95 (s, 1H) 4.18-4.26 (m, 2H) 4.26 (d, 2H) 7.16 (d, 1H) 8.61 (s, 1H) 11.72 (s, 1H) 12.16 (s, 1H)。
【０３８８】
実施例２５１
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例２５０に記載の手順によって製造した。
【０３８９】
【表７３】
2008500321.tif 000131
【０３９０】
実施例２５２
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．６３ｇ，１．３ミリモル，実施例１４３）の塩化メチレン溶液へＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．６１ｇ，１．４ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応は完了した。この粗製の反応混合物を水（ｘ２）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４での乾燥を続け、最少量の塩化メチレンへ濃縮して、その後でこれをシリカゲルフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中１：１  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）に直接載せた。純粋な分画を濃縮して、澄明な黄色い固形物（０．５６ｇ）とした。NMR: 1.29 (t, 3H) 1.75 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.38 (s, 4H) 3.44 (s, 1H) 3.57 (s, 1H) 4.03 (d, 1H) 4.22-4.35 (m, 4H) 7.15 (d, 1H) 10.31 (s, 1H) 12.16 (s, 1H)。
【０３９１】
実施例２５３
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（ジフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１０ｇ，０．２ミリモル，実施例２５２）の塩化メチレン溶液へジエチルアミノスルフル三フッ化物（０．０３ｍＬ，０．２２ミリモル）を加えた。この反応は、還流で一晩加熱後に完了した。室温への冷却後すぐに、この反応物を水（ｘ３）と塩水（ｘ１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色い固形物とし、これを摩砕して、澄明な白い固形物（０．０２１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して５１１；NMR: 1.26 (t, 3H) 1.75 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.43 (s, 1H) 3.56 (s, 1H) 3.96 (s, 1H) 4.25 (s, 1H) 4.36 (s, 2H) 7.16 (s, 1H) 7.31 (s, 1H) 12.17 (s, 1H)。
【０３９２】
実施例２５４
４−（アジドメチル）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１０ｇ，０．２ミリモル，実施例１４３）の無水トルエン懸濁液へジフェニルホスホリルアジド（０．０５３ｍＬ，０．２４ミリモル）を加えた。この反応物を０℃へ冷やして、ＤＢＵをゆっくり加えた。０℃で３０分間撹拌後、この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌した。二相性の反応混合物を水（ｘ３）、１Ｎ  ＨＣｌ（ｘ１）、塩水（ｘ１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した（０．０４８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：Ｃ１９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５１６。
【０３９３】
実施例２５５
ｃｉｓ（±）４−［シアノ（モルホリン−４−イル）メチル］−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３９４】
【化５７】
2008500321.tif 000132
【０３９５】
シアン化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２２ミリモル）及びモルホリン（０．０１８ｍＬ，０．２１ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を０℃へ冷やした。１Ｎ  ＨＣｌ（０．２２ｍＬ，０．２２ミリモル）をゆっくり加えた。室温へ加温後、ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１０ｇ，０．２ミリモル，実施例２５２）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温で６週間撹拌後、反応は完了した。この反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、塩水（ｘ１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ピンク色の固形物（０．０５５ｇ）とした。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓに対して５８５。
【０３９６】
実施例２５６
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１０７ｇ，０．１８ミリモル，実施例２３８）の塩化メチレン冷溶液へｍ−ＣＰＢＡ（０．０９１ｇ，０．３７ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ｘ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白い固形物（０．０９２ｇ）とした。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：Ｃ２２Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ７Ｓ２に対して６１０；NMR: 1.21 (q, 3H) 1.66-1.80 (m, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.29 (s, 4H) 3.36 (s, 3H) 3.51-3.62 (m, 3H) 3.99 (s, 1H) 4.17 (q, 2H) 4.28 (s, 2H) 7.15 (d, 1H) 8.72 (t, 1H) 12.17 (s, 1H)。
【０３９７】
実施例２５７〜３８１
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３５に類似した方法によって合成した。
【０３９８】
【表７４】
2008500321.tif 000133
【０３９９】
【表７５】
2008500321.tif 000134
【０４００】
【表７６】
2008500321.tif 000135
【０４０１】
【表７７】
2008500321.tif 000136
【０４０２】
【表７８】
2008500321.tif 000137
【０４０３】
【表７９】
2008500321.tif 000138
【０４０４】
【表８０】
2008500321.tif 000139
【０４０５】
【表８１】
2008500321.tif 000140
【０４０６】
【表８２】
2008500321.tif 000141
【０４０７】
【表８３】
2008500321.tif 000142
【０４０８】
【表８４】
2008500321.tif 000143
【０４０９】
【表８５】
2008500321.tif 000144
【０４１０】
【表８６】
2008500321.tif 000145
【０４１１】
【表８７】
2008500321.tif 000146
【０４１２】
【表８８】
2008500321.tif 000147
【０４１３】
【表８９】
2008500321.tif 000148
【０４１４】
【表９０】
2008500321.tif 000149
【０４１５】
【表９１】
2008500321.tif 000150
【０４１６】
【表９２】
2008500321.tif 000151
【０４１７】
【表９３】
2008500321.tif 000152
【０４１８】
【表９４】
2008500321.tif 000153
【０４１９】
【表９５】
2008500321.tif 000154
【０４２０】
【表９６】
2008500321.tif 000155
【０４２１】
【表９７】
2008500321.tif 000156
【０４２２】
【表９８】
2008500321.tif 000157
【０４２３】
【表９９】
2008500321.tif 000158
【０４２４】
実施例３８２
ｃｉｓ（±）−５−（アミノカルボニル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
５５ｍｇ（２３ミリモル）のｃｉｓ（±）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体５０）、５５ｍｇ（０．２３ミリモル）の５−（アミノカルボニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体２２０）、及び３３ｍｇ（０．２３ミリモル）Ｋ２ＣＯ３の３ｍｌ  ＮＭＰ溶液をマイクロ波反応器において１５０℃で１時間加熱した。水（０．１ｍｌ）を加えて、この混合物を１５０℃でさらに１時間加熱した。この溶液を水で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後で、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して固形物を得て、これをＭｅＯＨで摩砕して、４１ｍｇの白い固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓに対して４７９；NMR: 1.75 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s), 3.5 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 7.15 (d 1H), 7.8 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。
【０４２５】
実施例３８３
ｃｉｓ（±）−５−（アミノカルボニル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸
３ｍｌ  ＭｅＯＨと２ｍｌの水中の８５ｍｇ（０．１７ミリモル）のｃｉｓ（±）５−（アミノカルボニル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸エチル（実施例１９８）及び８６ｍｇ（０．５０ミリモル）Ｂａ（ＯＨ）２の混合物を１２０℃で１時間加熱した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝４へ酸性化して、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。ＥｔＯＡｃを濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ入り水中２０〜４０％  ＣＨ３ＣＮ勾配）により精製して、８ｍｇの生成物を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５に対して４７０；NMR: 1.5-1.8 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.2-4.5 (m, 2H), 4.9 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 13.1 (s, 1H)。
【０４２６】
実施例３８４〜３８５
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３８３に類似した方法によって合成した。
【０４２７】
【表１００】
2008500321.tif 000159
【０４２８】
実施例３８６
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０７８ｇ，０．１５ミリモル，実施例２１８）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液／溶液へ水酸化バリウム（０．０５２ｇ，０．３０ミリモル）と水（０．５ｍＬ）を加えた。数時間撹拌後、反応は完了した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してから、濃縮ししてメタノールを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白い固形物（０．０５９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＋：Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓに対して４９０；NMR: 1.76 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 2.86 (s, 3H) 3.38 (s, 3H) 3.56 (s, 2H) 4.02 (s, 1H) 4.27 (s, 2H) 4.40 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 9.38 (s, 1H) 12.15 (s, 1H)。
【０４２９】
実施例３８７〜４１２
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３８６に記載の手順によって製造した。
【０４３０】
【表１０１】
2008500321.tif 000160
【０４３１】
【表１０２】
2008500321.tif 000161
【０４３２】
【表１０３】
2008500321.tif 000162
【０４３３】
【表１０４】
2008500321.tif 000163
【０４３４】
【表１０５】
2008500321.tif 000164
【０４３５】
【表１０６】
2008500321.tif 000165
【０４３６】
実施例４１３
４−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
４−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．０９ｇ，０．１６ミリモル，実施例２３０）のメタノール（２ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（０．０２２ｇ，０．１６ミリモル）と水（０．５ｍＬ）を加えた。マイクロ波において８０℃で３０分間加熱後、反応は、ＬＣＭＳ分析によれば完了していた。この反応混合物を水で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。濃縮してメタノールを除去した後で、生じる白い沈殿を濾過し、水で洗浄して、乾燥させた（０．０７１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＋：Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓに対して５４１；NMR: 1.33-1.41 (m, 2H) 1.64 (s, 2H) 1.75 (s, 2H) 2.19 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.43 (s, 1H) 3.57 (s, 1H) 4.08 (s, 1H) 4.27 (d, 2H) 4.40 (s, 1H) 7.16 (d, 1H) 9.87 (s, 1H) 12.17 (s, 1H)。
【０４３７】
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例４１３に記載の手順によって製造した。
【０４３８】
【表１０７】
2008500321.tif 000166
【０４３９】
実施例４１５
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
【０４４０】
【化５８】
2008500321.tif 000167
【０４４１】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１０ｍｇ，０．０２４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、ＨＡＴＵ（９．１ｍｇ，０．０２４ミリモル）、トリエチルアミン（７．２７ｍｇ，０．０７２ミリモル）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（４．６５ｍｇ，０．０４８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、冷水（３０ｍｌ）へ注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄して、所望される生成物（オフホワイトの固形物、１０ｍｇ）として採取した。
【０４４２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して４６５（ＭＨ＋）。
NMR (CDCl3) δ: 1.87 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 4.01 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 4.96 (d, br, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 12.09 (s, 1H)。
【０４４３】
以下の化合物は、実施例３３４とＮ−メトキシアミン塩酸塩より、実施例４１５に記載の手順に従って製造した。
実施例４１６
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４７６；NMR: 1.66-1.79 (m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 水ピーク下に埋もれている), 3.35 (s, 3H), 33.50-3.55 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.15-4.31 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 10.79 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。
【０４４４】
実施例４１７
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（０．０３ｇ，０．０５６ミリモル，実施例３８７）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液へ水酸化ナトリウム（０．０５６ｍＬ，０．０５６ミリモル，Ａｃｒｏｓ  １Ｎ）を加えた。五分撹拌後、この反応物は均質になった。この反応混合物を濃縮し、生じる白い固形物を一晩乾燥させた（０．０３０ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６ＳＮａに対して５３４；NMR: 1.73 (s, 2H) 2.19 (s, 3H) 3.24 (s, 3H) 3.32 (s, 2H) 3.36 (s, 3H) 3.51 (s, 1H) 3.84 (s, 1H) 4.22 (d, 2H) 7.17 (d, 1H) 12.17 (s, 1H) 13.26 (s, 1H)。
【０４４５】
実施例４１９〜４２３
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例４１７に記載の手順によって製造した。
【０４４６】
【表１０８】
2008500321.tif 000168
【０４４７】
実施例４２４
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸Ｎ−エチルエタンアミニウム
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（０．０３ｇ，０．０５６ミリモル，実施例３８７）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液へジエチルアミン（０．００５８ｍＬ，０．０５６ミリモル，アルドリッチ）を加えた。５分撹拌後、溶液が均質になるまで、塩化メチレンを加えた。この反応物を濃縮し、生じる固形物を一晩乾燥させた（０．０２４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２４Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対して５３４；NMR: 1.16 (t, 3H) 1.74 (s, 2H) 2.19 (s, 3H) 2.91 (q, 3H) 3.25 (s, 3H) 3.32 (s, 4H) 3.37 (s, 3H) 3.42 (d, 2H) 3.53 (s, 1H) 3.94 (s, 1H) 4.22 (s, 2H) 7.17 (d, 1H)。
【０４４８】
以下の化合物は、実施例４２４に記載の手順に従って合成した。
【０４４９】
【表１０９】
2008500321.tif 000169
【０４５０】
実施例４２６
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸カリウム
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例４２，２００ｍｇ，０．４７５ミリモル）のメタノール（３５ｍｌ）溶液へ水酸化カリウムの水溶液（０．１Ｍ，４．７５ｍｌ，０．４７５ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌してから、減圧で濃縮して、粗製の塩（２３０ｍｇ）を得た。この塩をアセトン／水（５０ｍｌ；４８：２）に溶かして、この撹拌混合物へ、それが濁るまでアセトンをゆっくり加えた。撹拌を続けて、さらにアセトンを２０分にわたりごくゆっくり加えた。この混合物を４℃で一晩保存した。固形物を濾過により採取し、２４時間空気乾燥させて、塩（１６０ｍｇ）を得た。
【０４５１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３Ｓに対して４２１（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)  δ: 1.75 (d, 1H); 2.04 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 3.34 (m, 2H); 3.75 (d, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.39 (t, 1H); 4.83 (d, 1H); 7.17 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 14.12 (s, 1H)。
【０４５２】
実施例４２７
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム
トロメタミン（４３ｍｇ，０．３６ミリモル）、２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例４２，１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）、メタノール（５０ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）を合わせて、６０℃でこの混合物が均質の溶液になるまで（３０分）撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、減圧で濃縮した。粗製の塩（８０ｍｇ）を酢酸エチル／メタノール（８ｍｌ；５０：５０）に溶かし、この撹拌溶液へ、それが濁るまで酢酸エチルをゆっくり加えた。撹拌を続けて、この混合物へ追加の酢酸エチル（約１５ｍｌ）をゆっくり加えた。この混合物を４℃で一晩保存した。固形物を濾過により採取し、２４時間空気乾燥させて、塩（６４ｍｇ）を得た。
【０４５３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３Ｓに対して４２１（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ: 2.00 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 3.33 (m, 2H); 3.30-3.55 (m, 2H); 3.67 (s, 6H); 4.10 (d, 1H); 4.35 (m, 2H); 4.90 (d, 1H); 7.57 (s, 1H)。
【０４５４】
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、実施例１に記載の手順によって製造した。
【０４５５】
【表１１０】
2008500321.tif 000170
【０４５６】
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３５に類似した方法によって合成した。
【０４５７】
【表１１１】
2008500321.tif 000171
【０４５８】
実施例４３０〜４３３
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、実施例１に記載の手順によって製造した。
【０４５９】
【表１１２】
2008500321.tif 000172
【０４６０】
実施例４３４〜４３７
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３５に類似した方法によって合成した。
【０４６１】
【表１１３】
2008500321.tif 000173
【０４６２】
実施例４３８〜４４０
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、実施例４１７に記載の手順によって製造した。
【０４６３】
【表１１４】
2008500321.tif 000174
【０４６４】
出発材料の製造
中間体８３
ｃｉｓ（±）（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル
１６７ｍｇ（０．９ミリモル）のｃｉｓ（±）（４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体１５２）、２３５μｌ（１．２５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、及び２８０ｍｇ（１．３５）の３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（中間体２０２）の溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液と塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４での乾燥と溶媒の除去によりオイルを得て、これをクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２に続く１００％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）により精製して、１４５ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３に対して３６２；NMR (d6-DMSO): 0.8 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 12.0 (s, 1H)。
【０４６５】
中間体８４〜１１４
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体３７又は中間体８３に類似した方法によって合成した。
【０４６６】
【表１１５】
2008500321.tif 000175
【０４６７】
【表１１６】
2008500321.tif 000176
【０４６８】
【表１１７】
2008500321.tif 000177
【０４６９】
【表１１８】
2008500321.tif 000178
【０４７０】
【表１１９】
2008500321.tif 000179
【０４７１】
【表１２０】
2008500321.tif 000180
【０４７２】
中間体１１５〜１４４
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体５０又は中間体７４に類似した方法によって合成した。
【０４７３】
【表１２１】
2008500321.tif 000181
【０４７４】
【表１２２】
2008500321.tif 000182
【０４７５】
【表１２３】
2008500321.tif 000183
【０４７６】
【表１２４】
2008500321.tif 000184
【０４７７】
【表１２５】
2008500321.tif 000185
【０４７８】
中間体１４５〜１５７
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体５９に類似した方法によって合成した。
【０４７９】
【表１２６】
2008500321.tif 000186
【０４８０】
【表１２７】
2008500321.tif 000187
【０４８１】
【表１２８】
2008500321.tif 000188
【０４８２】
中間体１５８〜１６７
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体２８又は中間体５９に類似した方法によって合成した。
【０４８３】
【表１２９】
2008500321.tif 000189
【０４８４】
【表１３０】
2008500321.tif 000190
【０４８５】
中間体１６８
３−メトキシ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル
メトキシケタール（中間体１７３，５５．１５ｇ，２２３ミリモル，粗製）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液へ室温で、そして周囲気体下にＨ２ＳＯ４の水溶液（５％，ｖ／ｖ，１９０ｍＬ）を加えた。温度が６０℃へ高まり；この反応物をこの温度で撹拌した。２時間後、ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ染色；Ｒｆ〜０．４３）により、完全な変換が示唆された。この反応混合物をそのまま室温とした。ＴＨＦを真空で除去した。この水溶液へ固体重炭酸ナトリウムを加えて塩基性にして、固体塩化ナトリウムを加えて飽和させ、さらに必要な水を加えた。粗生成物を塩化メチレン（３Ｘ３００ｍＬ）で抽出し；有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製材料をさらに精製せずに使用した；収率は定量的とみなされた。
【０４８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４に対して２０１。1H NMR (CDCl3): 1.28 (t, 3H), 2.38-2.60 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.17 (q, 2H)。
【０４８７】
中間体１６９〜１７２
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体１６８に類似した方法によって合成した。
【０４８８】
【表１３１】
2008500321.tif 000191
【０４８９】
中間体１７３
３，４，４−トリメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム（６．９６ｇ，２９０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液へ０℃でＮ２の雰囲気下にヒドロキシケタール（中間体２５５，２２３ミリモル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液をほぼ３０分にわたり滴下漏斗より加えた。生じる溶液をＮ２の雰囲気下に０℃でほぼ１５分間撹拌してから、ヨウ化メチル（１８．０ｍＬ，４１．０ｇ，２９０ミリモル）をシリンジより少量ずつほぼ５分にわたり加えた。この反応物をＮ２の雰囲気下に一晩撹拌すると、徐々に室温に達した。翌朝、ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ染色；Ｒｆ〜０．５７）によれば、完全な変換が示唆された。この反応物を少量の水で失活させてから、真空で濃縮した。残渣へほぼ５０ｍｌの水を加え；この混合物より粗生成物を酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製材料をさらに精製せずに使用した；収率は定量的とみなされた。
【０４９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ：Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ５に対して２４７。1H NMR (CDCl3): 1.24 (t, 3H), 1.72-1.83 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.20-4.37 (m, 2H)。
【０４９１】
中間体１７４〜１７５
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体１７３に類似した方法によって合成した。
【０４９２】
【表１３２】
2008500321.tif 000192
【０４９３】
中間体１７６
２−オキソブタン酸エチル
シュウ酸ジエチル（１０ｇ；６８ミリモル）をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）に溶かして、−７８℃へ冷やした。臭化マグネシウムエチル（ＴＨＦ中１．０Ｍ；７２ｍｌ；７１．８ミリモル；１．０５当量）をシリンジよりゆっくり加えた。このドライアイス／アセトン浴をそのまま融かして、１０℃へ温めた。この反応は、１Ｈ  ＮＭＲによりモニタリングした。反応物を０℃へ冷やして、飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させた。Ｈ２Ｏで希釈して、相を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。７．６ｇの粗製の黄色いオイルを収率８６％で得た。さらに精製せず。
【０４９４】
中間体１７７
３−ブロモ−２−オキソブタン酸エチル
ＣｕＢｒ２（３９．３ｇ；１７６ミリモル；３当量）をＥｔＯＡｃ（１６０ｍｌ）に懸濁させた。２−オキソブタン酸エチル（中間体１７６，７．６ｇ；５８．７ミリモル）を含有するＣＨＣｌ３溶液を滴下した。次いで、この懸濁液を加熱して６時間還流させて、１Ｈ  ＮＭＲによりモニタリングした。固形物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過して、母液を濃縮した。この粗製オイルをシリカゲルの短プラグに通過させて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１混合物で溶出させた。黄色いバンドを採取し、濃縮して、１２．２ｇの生成物を得た。さらに精製せず。
【０４９５】
中間体１７８
２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
３−ブロモ−２−オキソブタン酸エチル（中間体１７７，１２．２ｇ；５８．７ミリモル）とチオ尿素（４．４６ｇ；７６．１；５８．７ミリモル）を合わせて、加熱して還流させた。この溶液をそのまま室温へ冷やして、１２時間撹拌した。この反応物をＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。この塩基を２０％  ＮＨ４ＯＨ（１０ｍｌ）で沈殿させてから、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で再び溶かし、次いで最後に２０％  ＮＨ４ＯＨで再沈殿させた。この沈殿を採取して、Ｈ２Ｏで洗浄した。次いで、粗生成物を９：１  エタノール／水より結晶させて、５．９５ｇの生成物を収率５５％で得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓに対して１８７。
【０４９６】
中間体１７９
２−クロロ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体１７８，３ｇ；１６．１ミリモル）と無水ＣｕＣｌ２（３．２５ｇ；２４．２ミリモル；１．５当量）を乾燥アセトニトリル（２８ｍｌ）中で合わせた。亜硝酸ｔ−ブチル（９０％  ｔｅｃｈ；２．７７ｇ；２４．２ミリモル；１．５当量）を滴下した。この懸濁液を室温で１２時間撹拌して、ＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。アセトニトリルを真空で除去して、固形物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏに再び溶かした。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、相を分離させた。水相をＣＨＣｌ３で再び抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４と脱色カーボンで１時間乾燥させた。Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濃縮してオイルとした。単離により、２．６２ｇの表題化合物を収率８０％で得た。この化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーと結晶化によりさらに精製することができる。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮＯ２Ｓに対して２０６，２０８。
【０４９７】
中間体１８０
５−（ブロモメチル）−２−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【０４９８】
【化５９】
2008500321.tif 000193
【０４９９】
２−クロロ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体１７９，２．８ｇ；１３．６ミリモル）をＣＣｌ４（２５ｍｌ）に溶かした。ＮＢＳ（２．３ｇ；１３ミリモル）とＡＩＢＮ（２．１２ｇ；１３ミリモル）を１分量で加えて、生じる反応混合物を加熱して２４時間還流させた。追加のＮＢＳ（６９０ｍｇ；０．３当量）及びＡＩＢＮ（６３６ｍｇ；０．３ミリモル）を加えて、この反応を完了へ進めた。さらに４時間加熱することを続けた。室温へ冷やし、濾過して、母液を濃縮した。最少のＤＭＳＯ（７ｍｌ）に再び溶かして、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜９５％  ＡＣＮ／０．１％  ＴＦＡ；操作時間＝３５分）により精製した。１．１５ｇの所望される生成物を収率２９％で単離した。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ７Ｈ７ＢｒＣｌＮＯ２Ｓに対して２８４，２８６，２８８。
【０５００】
中間体１８１
２−クロロ−５−ホルミル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
５−（ブロモメチル）−２−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体１８０，９２０ｍｇ；３．２ミリモル）を、分子篩いで乾燥させたアセトニトリルに溶かした。この溶液を０℃へ冷やし、ＮＭＯ（５７０ｍｇ；１．５当量）を１分量で加えた。この反応は、ＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。追加の１．５当量のＮＭＯを２分量で２時間にわたり加えた。この反応物を濃縮して固体の残渣とし、ＥｔＯＡｃに再び溶かして、Ｈ２Ｏで洗浄した。この有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。さらに精製せず。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ７Ｈ６ＣｌＮＯ３Ｓに対して２２０，２２２。
【０５０１】
中間体１８２
３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（市販品、８ｇ，４０ミリモル）、トリエチルアミン（１２．３ｍｌ，８８ミリモル）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）の溶液へ室温でクロロトリメチルシラン（５．６ｍｌ，４４ミリモル）をゆっくり加えた。生じる溶液を７５℃まで加熱して、窒素下に一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ、次いで氷浴で冷やした。この反応混合物へ冷ヘキサン（２５０ｍｌ）に続き、冷（飽和）重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）をゆっくり加えた。有機相を分離して、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。粗製のシリルエノールエーテルをＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かして、０℃へ冷やした。Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．１ｇ，４０ミリモル）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶かし、この反応混合物へゆっくり（４５分）加えた。生じる混合物をそのまま室温へゆっくり温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，５：１）により精製して、表題化合物（１１ｇ）を白い固形物として得た。
【０５０２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮＯ３に対して２２２．１（Ｍ−ｔＢｕ）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25 (s, 9H); 2.30 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 3.42-3.80 (m, 3H); 3.93 (m, 1H); 4.60 (m, 1H)。
【０５０３】
中間体１８３
３−（メチルチオ）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８２，３．２０ｇ，１１．５ミリモル）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）の溶液へ０℃でナトリウムチオメトキシド（８０５ｍｇ，１１．５ミリモル）を加えた。生じる混合物をそのまま室温へゆっくり温めて、一晩撹拌した。この反応物を水（１５ｍｌ）で失活させて、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離して、塩水で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，７：１）により精製して、表題化合物（２．４ｇ）を得た。
【０５０４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対して１９０．２（Ｍ−ｔＢｕ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (s, 9H); 2.02 (s, 3H); 2.23 (dt, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.20-3.40 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.90-4.20 (m, 2H)。
【０５０５】
中間体１８４
ｃｉｓ（±）４−アミノ−３−（メチルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（メチルチオ）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１８３，１．０７ｇ，４．４０ミリモル）、酢酸アンモニウム（３．２４ｇ，４２ミリモル）及びメタノール（１５ｍｌ）の溶液へシアノホウ水素化ナトリウム（３４４ｍｇ，５．４８ミリモル）を加えた。生じる混合物を４時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）の添加により失活させた。この反応混合物へ重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、５０ｍｌ）をゆっくり加えて、続いて酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗製アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓに対して２４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
中間体１８５
ｔｒａｎｓ（±）４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５０７】
【化６０】
2008500321.tif 000194
【０５０８】
表題化合物は、Marquis R.W. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 3563-3567 及び／又はＷＯ９８０５３３６に記載のように製造した。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３に対して２１７；NMR: 1.45 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 8.20 (m, 1H)。
【０５０９】
中間体１８６
３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
この化合物は、中間体２に記載の手順によって製造した。
【０５１０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮＯ２に対して１８８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (t, 3H); 2.26 (s, 3H); 4.32 (q, 2H); 5.96 (s, 1H); 8.81 (br, 1H)。
【０５１１】
中間体１８７
４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
この化合物は、中間体２に記載の手順によって製造した。
【０５１２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ２に対して２３４（ＭＨ＋）。
1H-NMR δ: 1.27 (t, 3H); 2.17 (s, 3H); 4.22 (q, 2H); 6.74 (s, 1H); 12.10 (s, br, 1H)。
【０５１３】
中間体１８８
４−ブロモ−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体１８７，２．８７ｇ，１２．４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６６ｇ，１２．４ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌し、さらにＮ−クロロスクシンイミド（０．８３ｇ，６．２ミリモル）を加えて、反応温度を３５℃へ高めて、４時間撹拌した。この混合物を冷水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（５０ｍｌ）へ注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機相を水（２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、勾配）により精製して、所望される生成物（１．２ｇ）を白い結晶として得た。
【０５１４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ８Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ２に対して２６８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (t, 3H); 2.30 (s, 3H); 4.34 (q, 2H); 9.0 (br, 1H)。
中間体１８９
４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
３，５−ジメチル−２−ピロールカルボン酸エチル（２．１１ｇ，１２．６２ミリモル）のクロロホルム（４５ｍＬ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（１．７７ｇ，１３．２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、２Ｎ  ＮａＯＨへ注いだ。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗製固形物を得た。この粗製固形物を温ＭｅＯＨに溶かし、室温へ冷やして、沈殿を（４９３ｍｇ，１９％）濾過により採取した。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮＯ２に対して１７４。
【０５１５】
中間体１９０
４−クロロ−３−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【０５１６】
【化６１】
2008500321.tif 000195
【０５１７】
中間体１９１（３００ｍｇ，１．３９ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液とピリジン（１．５ｍＬ）を塩酸メチルアミン（２５５ｍｇ，３．０６ミリモル）とともに６０℃まで一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やしてから、塩化メチレンと１０％  ＨＣｌの間に分画した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、オフホワイトの固形物を得た。
【０５１８】
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３に対して２４５；
NMR (DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 8.03 (s, 1H), 12.31 (s, 1H)。
【０５１９】
中間体１９１
４−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（４．３７ｍＬ，５９．７９ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液へ１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）中のＰＯＣｌ３をゆっくり加えた。この反応混合物を１５分間撹拌してから、中間体７（２．０４ｇ，１０．８７ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で３時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を水（２５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（１０ｇ）で処理して、１時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、所望される化合物（７２０ｍｇ）を得た。
【０５２０】
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ３に対して２１６。
中間体１９２
３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
１ｇ（５．３ミリモル）の４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体７）と０．８ｍｌ（５．７ミリモル）Ｅｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液へ臭素（０．５６ｍｌ，１１ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌後、ＮａＨＳＯ３水溶液を加えて、ＣＨ２Ｃｌ２を除去して、水性の残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分画した。ＥｔＯＡｃを分離して、塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去により、１．５ｇの生成物を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ８Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ２に対して２４０；NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 12.3 (s, 1H)。
【０５２１】
中間体１９３
４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
１５ｍｌ  ＤＭＦ中の１．４ｇ（５．２５ミリモル）の３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体１９２）、４７０ｇ（４モル）Ｚｎ（ＣＮ）２、２５０ｍｇ（０．２６ミリモル）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、及び３０２ｍｇ（０．２６ミリモル）ｄｐｐｆの混合物に窒素ガスを１５分間泡立てて通した。この混合物を１３０℃で１時間加熱した。追加のＺｎ（ＣＮ）２（１ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５００ｍｇ）、及びｄｐｐｆ（６０４ｍｇ）を加えた。Ｎ２を１５分間泡立てて通して、１３０℃で２時間加熱した後で、追加のＺｎ（ＣＮ）２（０．５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５０ｍｇ）、及びｄｐｐｆ（３０２ｍｇ）を加えた。加熱を１３０℃で２時間続けた。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分画した。ＥｔＯＡｃを分離して、塩水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで再び抽出し、これを塩水で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２に続く、ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨへの勾配溶出）により精製して、７５０ｍｇの生成物を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２に対して２１３；NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.3 (q, 2H), 13.1 (s, 1H)。
【０５２２】
中間体１９４
３，５−ジクロロ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
氷水浴に冷やした３０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２中２．０ｇ（１３ミリモル）の４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルと３．１ｍｌ  ＳＯ２Ｃｌ２の溶液へＥｔ３Ｎ（５．５ｍｌ，３９ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を一晩撹拌しながら室温へ温めた。ＮａＨＳＯ３水溶液での処理後、ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、水性の残渣を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。固体の残渣を５０％水性ＥｔＯＨより２回再結晶させて、１．３８ｇの生成物を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ−Ｈ−）：Ｃ８Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ２に対して２２２；NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 1.9 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 12.8 (s, 1H)。
【０５２３】
中間体１９５
４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０５２４】
【化６２】
2008500321.tif 000196
【０５２５】
中間体１８９を出発材料として使用して、中間体１に記載の手順によって製造した。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮＯ２に対して１７４。
中間体１９６
３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
中間体１８６を出発材料として使用して、中間体１に記載の手順を使用して製造した。
【０５２６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ２に対して１６０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29 (s, 3H); 6.02 (s, 1H); 8.83 (br, 1H)。
中間体１９７
４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
中間体１８７を出発材料として使用して、中間体１に記載の手順を使用して製造した。
【０５２７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ６Ｈ６ＢｒＮＯ２に対して２０６（ＭＨ＋）。
NMR (CDCl3) δ: 2.31 (s, 3H); 6.97 (s, 1H); 9.08 (s, br, 1H)。
中間体１９８
４−ブロモ−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
中間体１と中間体１８８に記載の手順を使用して製造した。ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮＯ２に対して２４０（ＭＨ＋）。
【０５２８】
中間体１９９
４−クロロ−３−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
中間体１９０より、中間体１に記載のように合成した。
【０５２９】
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３に対して２１７。
中間体２００
４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０５３０】
【化６３】
2008500321.tif 000197
【０５３１】
６７０ｍｇ（３．２ミリモル）の４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体１９３）と３．２ｍｌ（３．２ミリモル）１Ｎ  ＮａＯＨの２０ｍｌ  ＭｅＯＨ溶液をマイクロ波反応器において１００℃で２時間加熱した。この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。合わせた水層を濃ＨＣｌで酸性化してＥｔＯＡｃで２回抽出し、各抽出物を塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去により、５３５ｍｇの生成物を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ−Ｈ−）：Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ２に対して１８３；NMR (d6-DMSO): 2.2 (s, 3H), 12.9 (s, 1H), 13.3 (s, 1H)。
【０５３２】
中間体２０１
３，５−ジクロロ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
１．１グラム（４．９５ミリモル）の３，５−ジクロロ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体１９４）と１．７ｇ（９．９ミリモル）のＢａ（ＯＨ）２の５０ｍｌ（１：１）ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液を８５℃で９時間加熱した。この混合物を水で希釈し、２０ｍｌ  １Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、エーテルで３回抽出した。このエーテルを水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、１．０ｇの生成物を固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ−Ｈ−）：Ｃ６Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ２に対して１９４；NMR (d6-DMSO): 1.9 (s, 3H), 12.7 (s, 1H), 12.8 (s, 1H)。
【０５３３】
中間体２０２
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド
１０．４ｇ（５４ミリモル）の３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１）の１００ｍｌ  ＳＯＣｌ２溶液を還流で３０分間加熱した。溶媒を除去して、生成物を得た。NMR (CDCl3): 2.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H)。
【０５３４】
中間体２０３
２，２，２−トリクロロ−１−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１．００ｇ，４７．０６ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液へ塩化スルフィリル（１．６０ｍＬ，０．１８８モル）を室温でゆっくり加えた。この反応物を一晩撹拌し、水で失活させて、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、水、及び塩水で洗浄した。次いで、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、所望される生成物（０．９０ｇ）を白い固形物として得た。
【０５３５】
ＭＳ（ＥＳ）Ｍ−：Ｃ６Ｈ２ＮＣｌ５Ｏに対して２７９。
中間体２０４
２−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（２２９ｍｇ，１．０２ミリモル）の０℃混合物へ亜硝酸ｔ−ブチル（０．１５ｍＬ，１．２８ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を１５分間撹拌してから、中間体２０５（２５０ｍｇ，０．８５ミリモル）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、ジエチルエーテルと水の間に分画して、珪藻土に通して濾過した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，１：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、所望される生成物（３８ｍｇ，１６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓに対して１７４。
【０５３６】
中間体２０５
２−アミノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル
中間体２０６（９４４ｍｇ，４．２０ミリモル）の酢酸（１２ｍＬ）溶液へ三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（１．６７ｇ，４．２８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌して、生成した固形物を濾過により採取して、所望される化合物（１．２０ｇ）を酢酸塩として得た。
【０５３７】
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｓに対して２２４。
中間体２０６
２−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］イソニコチン酸エチル
中間体２０７（２．１０ｇ，６．３８ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液と炭酸カリウム（８８２ｍｇ，６．３８ミリモル）を８０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、生成した固形物を濾過により採取して、所望される化合物を得た。      
【０５３８】
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓに対して２２６；
NMR (DMSO-d6): 1.17 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)。
【０５３９】
中間体２０７
２−｛［（ベンゾイルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝イソニコチン酸エチル
イソチオシアン酸ベンジル（１．２５ｍＬ，９．２７ミリモル）のアセトン（１５ｍＬ）０℃溶液へ２−アミノイソニコチン酸エチル（１．４ｇ，８．４３ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を１時間撹拌してから、氷上へ注いだ．生成した固形物を濾過により採取し、水で洗浄して、所望される生成物（２．１０ｇ）を得た。
【０５４０】
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓに対して３３０。
中間体２０８
２−クロロ−５−ニトロイソニコチン酸
１００ｍｌ濃Ｈ２ＳＯ４に溶かした３．０ｇ（１７．４ミリモル）の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンの溶液へ氷水中で冷やしながら１３．７ｇ（４６ミリモル）のＮａ２Ｃｒ２Ｏ３の１００ｍｌ濃Ｈ２ＳＯ４溶液をゆっくり加えた。そのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この溶液を６００ｍｌの氷へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、各抽出物を塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、生成物をゴム状のオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ６Ｈ３ＣｌＮ２Ｏ４に対して２０３。
【０５４１】
中間体２０９
２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
５．０ｇ（３７ミリモル）の３−クロロフラン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンと３．３ｇ（４３ミリモル）のチオ尿素の５０ｍｌ  ＥｔＯＨ溶液を還流で４時間加熱した。溶媒を除去して、１Ｎ  ＨＣｌを加えた水に残渣を溶かした。この水溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。生成した濃厚な固形物を濾過し、水で濯いで、真空で乾燥させた。NMR: 1.2 (t, 3H), 4.2 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.9 (s, ブロード, 1H), 7.8 (s, 2H)。      
【０５４２】
中間体２１０
２−アミノ−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０５４３】
【化６４】
2008500321.tif 000198
【０５４４】
２．０ｇ（９．８ミリモル）の２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体２０９）と１．３ｇ（１９．４ミリモル）のイミダゾールの２０ｍｌ  ＤＭＦ溶液へ１．６ｇ（１０．６ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加えた。２時間撹拌後、溶媒を除去して、残渣を水に取った。不溶性の固形物を採取し、粉砕し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、２．９５ｇの生成物を得た。
【０５４５】
ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３ＳＳｉに対して３１７；NMR (d6-DMSO): 0.03 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.2 (t, 3H), 4.1 (q, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.8 (s, 2H)。
【０５４６】
中間体２１１
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
ＣＨ３ＣＮ中２．９ｇ（９．２ミリモル）の２−アミノ−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体２１０）と１．９５ｇ（１４ミリモル）ＣｕＣｌ２の混合物へ亜硝酸ｔ−ブチル（１．８ｍｌ，１４ミリモル）をゆっくり加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃに取り、これを１Ｎ  ＨＣｌで２回、塩水で１回洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去により、２．９５ｇの生成物をオイルとして得た。NMR (CDCl3): 0.1 (s, 6H), 0.9 (s, 9H), 1.35 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 5.0 (s, 2H)。
【０５４７】
中間体２１２
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体２１１に類似した方法によって合成した。
【０５４８】
【表１３３】
2008500321.tif 000199
【０５４９】
中間体２１４
２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
２０ｍｌ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中１．１４ｇ（５．２モル）の４−アセチル−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体２１２）のドライアイス−アセトン浴へ５．６ｍｌ（１１．２ミリモル）の２Ｎ  ＡｌＭｅ３のトルエン溶液を加えた。この混合物をそのまま室温へゆっくり温めた後で、ＭｅＯＨで失活させた。室温で一晩撹拌後、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、１５分撹拌してから水で希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃを塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮してオイルを得て、これをクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５０％ヘキサンから１００％  ＣＨ２Ｃｌ２での勾配溶出）により精製して、７２０ｍｇの生成物をオイルとして得た。NMR (CDCl3): 1.5 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 5.7 (s, ブロード, 1H)。
【０５５０】
中間体２１５
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０５５１】
【化６５】
2008500321.tif 000200
【０５５２】
１７．７ｇ（５３ミリモル）の４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体２１１）と５３ｍｌ（５３ミリモル）の１Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、これを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、１１．３ｇの橙色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、固形物を得た。NMR (CDCl3): 1.2 (t, 3H), 3.1 (s, ブロード, 1H), 4.2 (q, 2H), 4.8 (s, 2H)。
【０５５３】
中間体２１６
４−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝モルホリン
０．１６ｍｌ（１．８ミリモル）のモルホリンの４ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液へＭｅ３Ａｌの２Ｎヘキサン溶液（０．９１ｍｌ，１．８２ミリモル）をゆっくり加えた。１５分間撹拌後、０．５ｇ（１．５ミリモル）の４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体２１８）の４ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。この溶液をマイクロ波反応器において８０℃で１時間加熱した後で、希ＨＣｌ水溶液へ注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、これを塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２に続くＣＨ２Ｃｌ２中３０％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）により精製して、３１５ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３ＳＳｉに対して３７７；NMR (d6-DMSO): 0.1 (s, 6H), 0.9 (s, 9H), 3.6 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 4.1 (q, 2H), 4.75 (s, 2H)。
【０５５４】
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体２１６に類似した方法によって合成した。
【０５５５】
【表１３４】
2008500321.tif 000201
【０５５６】
中間体２１８
２−クロロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
氷水浴において冷やした３ｍｌアセトン中３１０ｍｇ（０．８２ミリモル）の４−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝モルホリン（中間体２１６）の溶液へ１ｍｌの４：１  水／Ｈ２ＳＯ４中１７３ｍｇ（１．７ミリモル）のＣｒＯ３の溶液を加えた。この混合物を９０分にわたり室温へ温めながら撹拌した。数滴のイソプロパノールを加えて、この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、１９０ｍｇの白い固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓに対して２７７；NMR (d6-DMSO): 3.3 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 13.7 (s, 1H)。
【０５５７】
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体２１８に類似した方法によって合成した。
【０５５８】
【表１３５】
2008500321.tif 000202
【０５５９】
中間体２２０
５−（アミノカルボニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【０５６０】
【化６６】
2008500321.tif 000203
【０５６１】
２１０ｍｇの２−クロロ−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体２３３）の５ｍｌ  ＴＦＡ溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣を５ｍｌ  ＭｅＯＨに溶かした。溶媒を再び除去し、残渣をエーテルで摩砕して、５７ｍｇの白い固形物を得た。NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 8.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H)。
【０５６２】
中間体２２１
２−クロロ−４，４−ジメトキシ−３−オキソペンタン酸メチル
氷水浴において冷やした３０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２中５．０ｇ（２６ミリモル）の４，４−ジメトキシ−３−オキソペンタン酸メチル溶液へＳＯ２Ｃｌ２（２．２ｍｌ，２７ミリモル）をゆっくり加えた。この溶液を室温へ温めて、１時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃに取り、これを水と塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去により、６．１ｇのオイルを得た。NMR: (CDCl3): 1.5 (s, 3H), 3.25 (2s, 6H), 4.8 (s, 3H), 5.3 (s, 1H)。
【０５６３】
中間体２２２
４−アセチル−２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
４．３７ｇ（１９ミリモル）の２−クロロ−４，４−ジメトキシ−３−オキソペンタン酸メチル（中間体２２１）と１．８ｇ（２４ミリモル）のチオ尿素の５０ｍｌ  ＥｔＯＨ溶液を還流で３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を（１：１）アセトン−５Ｎ  ＨＣｌに溶かして、この溶液を還流で４時間加熱した。アセトンを除去して、水性の残渣を５０％  ＮａＯＨで中和してから、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、真空で乾燥させた。NMR (d6-DMSO): 2.4 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 8.0 (s, 2H)。
【０５６４】
中間体２２３
４−クロロピリジン−２−カルボン酸イソプロピル１−オキシド
２．５５ｇ（１４ミリモル）の４−クロロピリジン−２−カルボン酸イソプロピル（中間体２３２）と１．４ｇ（２６ミリモル）のｍ−ＣＰＢＡの３０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で２日間撹拌した。この混合物をＮａＨＳＯ３水溶液で失活させて、ＣＨ２Ｃｌ２を除去した。水性の残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで繰返し抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残渣をエーテルに取り、不溶性の材料を濾過して除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２から１００％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）でクロマトグラフ処理して、２．１ｇの生成物をオイルとして得た。NMR (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 5.3 (7重項, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (d, 1H)。
【０５６５】
中間体２２４
４−クロロ−６−シアノピリジン−２−カルボン酸イソプロピル
２００ｍｇ（０．８６ミリモル）の４−クロロピリジン−２−カルボン酸イソプロピル１−オキシド（中間体２２３）、０．１４ｍｌ（１ミリモル）Ｅｔ３Ｎ、及び０．３６ｍｌ（２．７ミリモル）のシアン化トリメチルシリルの３ｍｌ  ＣＨ３ＣＮ溶液を９０℃で一晩加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水と塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去によりオイルを得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２に続く、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）により精製して、１３０ｍｇの生成物を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１９Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２に対して２２４；NMR (d6-DMSO): 1.35 (d, 6H), 5.2 (7重項, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)。
【０５６６】
中間体２２５
２−クロロ−５−ホルミルイソニコチン酸エチル
【０５６７】
【化６７】
2008500321.tif 000204
【０５６８】
ドライアイス−アセトン浴において冷やした１６ｍｌ（９５ミリモル）のテトラメチルピペリジンのＴＨＦ溶液へｎ−ブチルリチウムの２．５Ｎヘキサン溶液の５１ｍｌ（１２８ミリモル）をゆっくり加えた。この溶液を−３０℃へ温めて、−６０℃へ冷やしてから、５．０ｇ（３２ミリモル）の６−クロロニコチン酸を少量ずつ加えた。この混合物を−２５℃へ温めて、３０分間撹拌した。次いで、これを−７０℃へ冷やして、１０ｍｌ（１２９ミリモル）ＤＭＦを速やかに加えた。１Ｎ  ＨＣｌで失活させた後で、この溶液を室温へ温めた。追加の１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約４として、この溶液を連続的にＥｔＯＡｃで一晩抽出した。このＥｔＯＡｃを乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残渣を１００ｍｌ  ＥｔＯＨに溶かして、２ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。この溶液を還流で２４時間加熱した。この混合物を５０％  ＮａＯＨで約ｐＨ＝４として、エーテルで２回抽出した。このエーテルを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮してオイルを得て、これをシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中５０％ヘキサンから１００％  ＣＨ２Ｃｌ２への勾配溶出）でクロマトグラフ処理して、１ｇの生成物を、ゆっくり固化するオイルとして得た。NMR (CDCl3): 1.4 (t, 3H), 4.5 (q, 2H), 7.7 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 10.7 (s, 1H)。
【０５６９】
中間体２２６
２−クロロ−５−ニトロイソニコチン酸エチル
１００ｍｌトルエン中の２−クロロ−５−ニトロイソニコチン酸（中間体２０８）と１６ｍｌオルト酢酸トリエチルの混合物を還流で２時間加熱した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌとともに３０分間撹拌した後で、ＥｔＯＡｃと水の間に分画した。このＥｔＯＡｃを分離させ、水と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲル（１００％ヘキサンから１００％  ＣＨ２Ｃｌ２への勾配溶出）でクロマトグラフ処理して、生成物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ４に対して２３１；NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 4.4 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 9.2 (s, 1H)。
【０５７０】
中間体２２７〜２３３
以下の化合物は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体２２６に類似したやり方で製造した。
【０５７１】
【表１３６】
2008500321.tif 000205
【０５７２】
中間体２３４
１，３−チアゾール−２−イルメタノール
市販品を利用可能な１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（５．３６ｇ，４７ミリモル）の乾燥メタノール（１００ｍＬ）撹拌溶液へ０℃でＮ２の雰囲気下にホウ水素化ナトリウム（２．１５ｇ，５７ミリモル）を固形物としてほぼ２０分にわたり加えた。この反応物をＮ２の雰囲気下に周囲温度で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル；Ｒｆ〜０．２３）によれば、完全な変換が示唆された。この反応物を真空で濃縮した。残渣へ１５ｍｌの塩化アンモニウム水溶液と１５ｍｌの塩化ナトリウム水溶液を加え、この混合物より粗生成物を酢酸エチル（４Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。この粗製材料をさらに精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ４Ｈ５ＮＯＳに対して１１６。1H NMR (DMSO): 4.72 (d, 2H), 6.03 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.71 (d, 1H)。
【０５７３】
中間体２３５
２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール
【０５７４】
【化６８】
2008500321.tif 000206
【０５７５】
この化合物は、Tetrahedron 61(2005), p. 137 に記載の手順を使用して、上記の中間体２３４より合成した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１５％酢酸エチル）により精製した。薄橙色の液体（収率５７％）を入手した；この材料はすぐに分解したので、次の工程に即座に使用した。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ４Ｈ４ＢｒＮＳに対して１７９。1H NMR (CDCl3): 4.75 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (d, 1H)。
【０５７６】
中間体２３６
２−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
中間体１７に記載の手順に従って合成した。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮＯ２Ｓに対して２０６，２０８；1H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ: 1.28 (t, 3H); 2.60 (s, 3H); 4.28 (q, 2H)。
【０５７７】
中間体２３７
４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
４−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（１３．０ｇ）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させた。ＤＩＥＡ（２９．２ｍＬ）をシリンジよりゆっくり加えると、やや濁った溶液を生成した。この反応物を０℃へ冷やして、ジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１６．１ｇ）を加えると、発熱反応を生じた。この反応混合物を一晩撹拌したままにして、室温へゆっくり温めた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（３５０ｍＬ）の間に分画した。ＥｔＯＡｃ層を塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮すると、黄色いオイルを生成した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１〜２５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１４．７ｇ，８５．１％）を無色澄明なオイルとして生成した。ＭＳ（ＥＳ）［（Ｍ−Ｈ）−］：Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ５に対して２５６；NMR (CDCl3): 1.46 (s, 9H), 2.36 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.76 (s, 3H) 4.04 (s, 2H), 11.97 (s, 1H)。
【０５７８】
中間体２３８
４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
４−ブロモ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（製法：Izamanishi, T. et al; 1982, Chem. Pharm. Bull., 30: 3617-3623）（５．１ｇ）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、続いて１８−クラウン−６（０．２７ｇ）とアジ化ナトリウム（２．８９ｇ）を加えた。この反応物を９０℃で２〜３時間加熱してから、一晩撹拌し、室温へゆっくり冷やした。次いで、この反応物を脱イオン水（１５０ｍＬ）へ加えてそれを失活させ、固体塩化ナトリウムで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、表題化合物（４．３ｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＧＣ−ＥＩ）［（Ｍ−Ｎ２）＋］：Ｃ８Ｈ１４ＢｒＮ４Ｏ３に対して１８６。
【０５７９】
中間体２３９
４−アジド−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２３８，１．７１ｇ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．４２ｇ）をショットとして加え、０℃で２０分間撹拌し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｍＬ）のシリンジによるゆっくりした添加を続けて、０℃でさらに２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の間に分画して、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１．７８ｇ，１０３％）を粗生成物として得た。ＭＳ（ＧＣ−ＥＩ）［（Ｍ−Ｎ２）＋］：Ｃ１４Ｈ２４Ｎ４Ｏ５に対して３００。
【０５８０】
中間体２４０
４−アミノ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０５８１】
【化６９】
2008500321.tif 000207
【０５８２】
４−アジド−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２３９，１．７５ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、脱イオン水（５ｍＬ）とＰＳ−トリフェニルホスフィン樹脂（１０．６ｇ）の添加を続けて、室温で週末にわたり撹拌した。この反応混合物を濾過し、樹脂をＭｅＯＨと１：５  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物で繰返し濯ぎ、濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ，７５％）を得た。ＭＳ（ＧＣ−ＥＩ）［（Ｍ）＋］：Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に対して３０２。
【０５８３】
中間体２４１
４−ブロモ−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル
４−ブロモ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（製法：Izamanishi, T. et al; 1982, Chem. Pharm. Bull., 30: 3617-3623）（１０．１７ｇ）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。ジメチルシリルトリフルオロメチルスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２ｍＬ）をシリンジより滴下し、続いて２，６−ルチジン（４．７ｍＬ）もシリンジより滴下した。この反応物を一晩撹拌し、室温へゆっくり温めてから、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（（１５０ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１５．１ｇ，１０２％）を粗生成物として得た。ＭＳ（ＧＣ−ＥＩ）［（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）＋］：Ｃ１４Ｈ２８ＢｒＮＯ３Ｓｉに対して３１０，３１２；NMR (CDCl3): 0.10 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.84-3.40 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.13 (q, 2H)。
【０５８４】
中間体２４２
４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル
表題化合物は、４−ブロモ−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２４１）より出発して、（中間体２３８）に類似したやり方で製造した。ＭＳ（ＧＣ−ＥＩ）［（Ｍ−Ｎ２）＋］：Ｃ１４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓｉに対して３００。
【０５８５】
中間体２４３
４−アミノ−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル
表題化合物は、４−アジド−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２４２）より出発して、（中間体２４０）に類似したやり方で製造した。ＭＳ（ＧＣ−ＥＩ）［（Ｍ）＋］：Ｃ１４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓｉに対して３０２。
【０５８６】
中間体２４４
３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体１１４，０．８０５ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物に溶かし、これへ１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えて、加熱して２４時間還流させた。追加の５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを５ｍｌの１，４−ジオキサンとともに加えて、この反応物をさらに４２時間加熱してから、０℃へ冷やして、２Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で約ｐＨ９へ酸性化した。この冷混合物を濾過して脱イオン水で洗浄して、表題化合物を粗生成物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対して２９２，２９４。
【０５８７】
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体１６に記載の手順によって製造した。
【０５８８】
【表１３７】
2008500321.tif 000208
【０５８９】
中間体２４６
４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
ジイソプロピルアミン（５．３ｍｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かして、−７８℃へ冷やして、これへｎ−ブチルリチウム（１５ｍｌ）をゆっくり加えた。この溶液を０℃へゆっくり温めてから、再び−７８℃へ冷やした。温度を−７０℃未満に維持しながら、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（中間体１３；３．７ｇ）の無水ＴＨＦ溶液をゆっくり加えた。３０分間撹拌後、シアノギ酸エチル（２．５ｍｌ）の無水ＴＨＦ溶液を１分量で加えて、この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて室温へゆっくり温めた。この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル（Ｘ３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黒いオイル（０．８４ｇ）とした。NMR: 1.22-1.29 (m, 3H) 1.63 (s, 6H) 2.76 (s, 3H) 4.28 (q, 2H) 7.20 (t, 1H) 7.32 (t,2H) 7.46 (d, 2H) 8.75 (s, 1H)。
【０５９０】
中間体２４７
２−クロロ−１，３−チアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｍＬ，２８ミリモル）及び塩化銅（ＩＩ）（３．７ｇ，２８ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液へ２−アミノ−１，３−チアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル（４．６ｇ，１９ミリモル，中間体２４８）をすべて１分量で加えた。ガスの発生を観察した。室温で４５分の撹拌後、ＬＣＭＳは、生成物の完全な生成を示した。濃縮してアセトニトリルを除去した後で、残渣をクロロホルムと１Ｎ  ＨＣｌ（Ｆｉｓｈｅｒ）で分画し、クロロホルムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して橙色のオイルとした。フラッシュカラムによる精製によって、薄黄色いオイル（４．２ｇ，８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２６４；NMR: 1.25-1.29 (t, 3H) 1.29-1.33 (t, 3H) 4.28-4.33 (q, 2H) 4.33-4.39 (q, 2H)。
【０５９１】
中間体２４８
２−アミノ−１，３−チアゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル
チオ尿素（１．７ｇ，２２ミリモル）及び２−クロロ−３−オキソコハク酸ジエチル（５．０ｇ，２２ミリモル）の無水エタノール（５０ｍＬ）溶液を還流で１時間加熱した。室温へ冷却後、溶媒を除去すると、白い固形物が残った。この固形物を水（１００ｍＬ）に溶かし、生じる沈殿を濾過して、乾燥させた（４．６ｇ，８７％）。ＭＳ（ＥＳ）：２４５；NMR: 1.21 (t, 3H) 1.26 (t, 3H) 4.16 (q, 2H) 4.26 (q, 2H) 8.04 (s, 2H)。
【０５９２】
中間体２４９
４−クロロ−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸イソプロピル
無水ＴＨＦ中のモルホリン（０．４２ｍＬ，４．８ミリモル）の−７８℃溶液へｎ−ブチルリチウム（１．９２ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下し、続けて室温へゆっくり温めた。この溶液をカニューレ注入により滴下漏斗へ移してから、４−クロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ，４．４ミリモル，中間体２５１）の無水ＴＨＦ溶液へ滴下した。この滴下の間に、かすかな沈殿を観察した。室温で２時間撹拌後、さらに０．５当量のモルホリノ−リチウム試薬をこの反応物へ加えて、さらに２時間の撹拌後、さらに０．５当量を加えて、１時間の撹拌を続けて、完了に達した。溶媒を減圧で除去し、残渣を塩化メチレンに懸濁させて、生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｘ３）で抽出した。重炭酸ナトリウム部分を濃ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化してから、ＥｔＯＡｃ（ｘ１０）で抽出し、ＭｇＳＯ４での乾燥を続けて、濃縮して固形物（０．８ｇ，７０％）とした。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ４に対して２７１．この固形物を無水トルエン（７５ｍＬ）に懸濁させて、これへオルトギ酸トリイソプロピルをゆっくり加え、続けて加熱して１２時間還流させた。室温へ冷却後、溶媒を減圧で除去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌに懸濁させた。飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ８へ塩基性にして、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）での抽出を続け、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒の除去により、黄褐色の固形物を得た。シリカゲルフラッシュカラム（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２への勾配溶出）による精製によって、白い固形物（０．２３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４に対して３１３；NMR: 1.33 (s, 3H) 1.35 (s, 3H) 3.41 (s, 2H) 3.44 (d, 2H) 3.58 (d, 2H) 3.68 (s, 4H) 5.17 (dt, 1H) 8.01 (d, 1H) 8.13 (d,1H)。
【０５９３】
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体２４９に記載の手順によって製造した。
【０５９４】
【表１３８】
2008500321.tif 000209
【０５９５】
中間体２５１
４−クロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチル
五塩化リン（４５．５ｇ，２１８ミリモル）を密閉フラスコ中で秤量して、クロロホルムに懸濁させた。４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸（１０．０ｇ，５５ミリモル）を加えて、穏やかな還流で３日間加熱後、この反応は完了した（６０％変換）。０℃へ冷却後、無水メタノール（１５０ｍＬ）を滴下した。発熱が止んだならば、溶媒を減圧で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水で分画し、不溶性の材料を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、乾燥させた（６．７ｇ）。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。メタノールでの再結晶により、追加の純粋な生成物（０．６４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ８ＣｌＮＯ４に対して２３０；NMR: 3.94 (s, 3H) 8.32 (s, 1H)。
【０５９６】
中間体２５２
２−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（２．５ｇ，１１ミリモル，中間体２１１）のアセトン溶液へ三酸化クロム（２．２６ｇ，２２ミリモル）の水中２０％濃硫酸（２０ｍＬ）の溶液を０℃でゆっくり加えた。室温で２時間撹拌後、イソプロパノール（１ｍＬ）を加えて、未反応の三酸化クロムを失活させた。この反応物を水で希釈して、アセトンを除去した。塩化メチレン（ｘ３）での分画、ＭｇＳＯ４での乾燥、そして濃縮によって、白い固形物（２．３ｇ，９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ７Ｈ６ＣｌＮＯ４Ｓに対して２３６；NMR: 1.26 (t, 3H) 4.31 (q, 2H) 13.99-14.15 (m, 1H)。
【０５９７】
中間体２５３
３，４−ジクロロ−５−クロロメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
オーバーヘッド撹拌子、液体滴下漏斗、窒素インレット、及び内部温度プローブの付いた４つ首の２２Ｌ丸底フラスコに（中間体２５４，２０００ｇ，１３．６モル）と四塩化炭素（１２Ｌ）を入れた。この反応混合物を−５℃へ冷やして、温度が０℃を超えない速度で塩化スルフィリルを加えた（１時間）。生じる反応混合物は、ごく濃厚になり（沈殿が重くなるにつれて、顕著なガスの発生を観察した）、そのまま０℃で、添加後全４時間の間撹拌した。沈殿を濾過して、固形物をトルエンと共沸させて、過剰の塩化スルフィリルを除去した。この固形物を対流式オーブンにおいて５０℃で乾燥させて、（３）（２０７７ｇ，６２％）を濃紫色の固形物として得た。
【０５９８】
中間体２５４
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
オーバーヘッド撹拌子、液体滴下漏斗、窒素インレット、及び内部温度プローブの付いた４つ首の２２Ｌ丸底フラスコに３−オキソブタン酸エチル（１９５２ｇ，１５．０モル）と氷酢酸（５Ｌ）を入れた。生じる溶液を氷水浴で０℃へ冷やして、亜硝酸ナトリウムの水溶液（１８７５ｍｌの水中１２４２ｇ，１８．０モル，１．２当量）を、内部温度が１０℃を超えないようにして、ゆっくり加えた（４．５時間）。この均質な赤い溶液をそのまま周囲温度へ温めて、４８時間撹拌した。溶液の色は、淡赤色から黄色へ変化した。次いで、反応容器を還流冷却器付き加熱マントルに入れて、アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール（１９８２ｇ，１５．０モル，１当量）を１分量で加えた（還流冷却器の上部は開けておき、亜鉛の添加の間の迅速なガス発生を可能にした）。亜鉛（微粉末、２１５６ｇ，３３モル，２．２当量）を４時間にわたり数分量で（ガス発生を制御するような速度で）加えた。亜鉛の添加により反応物を還流させ、添加の後で、この濃赤色の溶液を還流でさらに１．５時間加熱した。この反応物の中身を、２０ｋｇの氷を入れた５０Ｌ容器へ熱いまま注いで、そのまま１６時間撹拌した。生じる懸濁液を濾過し、対流式オーブンにおいて乾燥させ、温ヘプタンで再結晶させて、淡黄色の固形物（３１２ｇ，収率１３．６％）を得た。
【０５９９】
中間体２５５
３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０６００】
【化７０】
2008500321.tif 000210
【０６０１】
水酸化カリウム（４２ｇ，７５２ミリモル）の乾燥メタノール（１００ｍＬ）撹拌溶液へ０℃で、そしてＮ２の雰囲気下に、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチル（２６．４ｍＬ，２９．９６ｇ，１７５ミリモル）の乾燥メタノール（７５ｍＬ）溶液をシリンジより加えた。生じる溶液をＮ２の雰囲気下に０℃でさらに３０分間撹拌した。これへ、ほぼ９０分にわたり少量ずつ、ヨードベンゼンジアセテート（８４．６ｇ，２６２ミリモル）を加えた。この時間を通して、温度は０℃付近に保った。この反応物をＮ２の雰囲気下に一晩撹拌して、徐々に室温へ達せしめた。翌朝、ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ染色；Ｒｆ〜０．２６）により、完全な変換が示唆された。この反応物を真空で濃縮した。残渣へほぼ５０ｍＬの水を加え；この混合物より粗生成物を酢酸エチル（３Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中１０〜６５％酢酸エチル）を使用して粗生成物を精製して、２６．７４ｇ（６６％）の薄黄色いオイルを得た。
【０６０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ：Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ５に対して２３３。1H NMR (CDCl3): 1.22 (t, 3H), 1.69-1.86 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.86 (t, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.11 (q, 2H)。
【０６０３】
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体２８又は中間体５９に類似した方法によって合成した。
【０６０４】
【表１３９】
2008500321.tif 000211
【０６０５】
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体３７又は中間体８３に類似した方法によって合成した。
【０６０６】
【表１４０】
2008500321.tif 000212
【０６０７】
以下の中間体は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体５０又は中間体７４に類似した方法によって合成した。
【０６０８】
【表１４１】
2008500321.tif 000213
【０６０９】
中間体２６２
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−フルオロ−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２５９，８０ｍｇ，０．１６ミリモル）を無水ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）とエチレンジアミン（１ミリモル）の添加を続けてから、この混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）と塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％〜７０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、所望される生成物（５５ｍｇ）を得た。
【０６１０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３に対して３７８（ＭＮａ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H); 1.84 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.89 (m, 2H); 4.28 (m, 2H); 4.50 (m, 1H); 4.70 (m, br, 1H); 6.32 (m, 1H); 9.36 (br, 1H)。
【０６１１】
中間体２６３
４−クロロ−３−フルオロ−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
４−クロロ−３−フルオロ−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６４，１００ｍｇ）をＮ−メチルピロリジノン（１０ｍｌ）に溶かし、２００℃まで３０分間加熱した。生じる溶液をさらに精製せずに次の工程へ導いた。
【０６１２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１９ＣｌＦＮＯ３Ｓｉに対して３０７（Ｍ−）。
中間体２６４
４−クロロ−３−フルオロ−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６５，４８０ｍｇ，１．１３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶かし、−７８℃へ冷やし、この混合物へｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，３．３９ミリモル）をシリンジより滴下して、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５ｍｌのＴＨＦ／トルエン（１：１）中１．２５ｇ，３．９６ミリモル）の速やかな添加を続けてから、生じる混合物を−７８℃で３０分間撹拌して、室温へ１２時間の間ゆっくり温めた。この反応物を数滴の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で、０℃で失活させて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）でさらに希釈した。有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してオイルとし、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望される生成物（１２５ｍｇ）をオイルとして得た。
【０６１３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２７ＣｌＦＮＯ３Ｓｉに対して３６４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (s, 9H); 0.90 (t, 2H); 1.58 (s, 9H); 2.31 (s, 3H); 3.52 (t, 2H); 5.70 (s, 2H)。
【０６１４】
19F-NMR (CDCl3) δ: -148.85。
中間体２６５
３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６１５】
【化７１】
2008500321.tif 000214
【０６１６】
３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体２６６，５６４ｍｇ，１．４２ミリモル）、酢酸ｔ−ブチル（３３０ｍｇ，２．８４ミリモル）、及びカリウムｔ−ブトキシド（０．１４ミリモル）を一緒に混合して、室温で１０分間撹拌し、真空で濃縮してオイルとした。この反応混合物へ酢酸ｔ−ブチル（３３０ｍｇ，２．８４ミリモル）とカリウムｔ−ブトキシド（０．１４ミリモル）を再び加えて、同じ手順を再び繰り返した。生じる反応粗製物をショートパスのシリカゲルに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮してオイルとして、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％酢酸エチル）により精製して、所望される生成物（４８５ｍｇ）をオイルとして得た。
【０６１７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (s, 9H); 0.90 (t, 2H); 1.58 (s, 9H); 2.33 (s, 3H); 3.52 (t, 2H); 5.75 (s, 2H)。
中間体２６６
３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム（７６ｍｇ，３．１６ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液へ３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体２６７，４２０ｍｇ，１．５８ｍｇ）の溶液を加え、生じる混合物を０℃で３０分間撹拌すると、ガスの発生が止んだ。トリメチルシリル−エトイルメチルクロリド（３１５ｍｇ，１．８９ミリモル）を滴下して、反応混合物を室温へゆっくり温めながら、一晩撹拌した。この反応物を冷水で失活させ、エーテル（２０ｍｌ）で希釈し、水と塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中９５％ヘキサン）により精製して、所望される生成物（６２４ｍｇ）をオイルとして得た。
【０６１８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ２３ＢｒＣｌＮＯ３Ｓｉに対して３９７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (s, 9H); 0.90 (t, 2H); 1.43 (t, 3H); 2.38 (s, 3H); 3.55 (t, 2H); 4.34 (q, 2H); 5.75 (s, 2H)。
【０６１９】
中間体２６７
３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体７，３００ｍｇ，１．６ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８５ｍｇ，１．６ミリモル）を０℃で加え、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を冷水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（２０ｍｌ）へ注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機相を水（２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，勾配）により精製して、所望される生成物（４２４ｍｇ）を黄色がかった固形物として得た。
【０６２０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ８Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ２に対して２６６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (t, 3H); 2.32 (s, 3H); 4.34 (q, 2H); 9.04 (s, br, 1H)。
【０６２１】
中間体２６８
ｔｒａｎｓ（±）４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．９ｇ；５５ミリモル）とベンゾフェノンイミン（１０ｇ；５９ミリモル；１．０５当量）を無水トルエンに溶かし、加熱して１８時間還流させた。この反応は、ＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋０．１％トリエチルアミン）によりモニタリングした。この粗製の反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離によって、１８．４ｇの表題化合物を収率８６％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対して３８１。
【０６２２】
中間体２６９
ｃｉｓ（±）３−アジド−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
火炎乾燥フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン（３．８６ｇ；１４．７ミリモル；２当量）を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かして、０℃へ冷やした。ＤＩＡＤ（２．９７ｇ；１４．７ミリモル；２当量）をゆっくり滴下した。添加時に、白い沈殿が生成した。４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６８，２．８ｇ；７．３６ミリモル）を含有するＴＨＦ溶液を加えた（加えるＴＨＦの量は、アルコールの最終濃度が０．５〜１Ｍとなるようにした）。生じる反応スラリーを０℃で３０分間撹拌した。次いで、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（４．０５ｇ；１４．７ミリモル；２当量）を加え、この反応物をそのまま室温へ温めて、１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。この反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋０．１％トリエチルアミン）により精製した。単離によって、２．１３ｇの表題化合物を収率７１％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対して４０６。
【０６２３】
中間体２７０
ｃｉｓ（±）４−アミノ−３−アジドピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６２４】
【化７２】
2008500321.tif 000215
【０６２５】
３−アジド−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６９，１．３６ｇ；３．３ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦ水溶液（５％  Ｈ２Ｏ）に溶かした。ＰＰＴＳ（８５０ｍｇ；３．４ミリモル；１．０３当量）を１分量で加えた。当初の濁った溶液が数分以内に澄明になった。完了（ＬＣ／ＭＳ分析により決定される）後すぐに、この反応物を濃縮し、共沸的にアセトニトリルで乾燥させた。さらに精製せず（ＬＣ／ＭＳ：出発材料の消失とＰｈ２Ｃ＝Ｏの生成を見ること。生成物は、発色団がないために観察可能ではない）。
【０６２６】
中間体２７１
ｃｉｓ（±）３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
粗製の４−アミノ−３−アジドピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２７０，３．３ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）とＤＩＥＡ（１．２７ｇ；１．６ｍｌ；９．９ミリモル；３当量）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（７３６ｍｇ；３．５ミリモル；１．０５当量）を加えた。この反応は、３０分以内に完了した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ（ｘ２）、塩水で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製。単離によって、９６７ｍｇを２工程連続にわたり収率６９％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ−）［（Ｍ−Ｈ）−］：Ｃ１６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３に対して４１５，４１７。
【０６２７】
中間体２７２
ｃｉｓ（±）Ｎ−（−３−アジドピペリジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩
３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２７１，９６７ｍｇ；２．３ミリモル）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）に溶かした。この溶液を２時間撹拌して、ＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。完了後すぐに、溶媒を除去し、粗製の反応混合物をメタノールと共沸させて、過剰のＨＣｌを除去した。さらに精製せず。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ６Ｏに対して３１７，３１９。
【０６２８】
中間体２７３
（２Ｒ）−２−メトキシプロパン−１−アミン塩酸塩（１７２５−１６２）
［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２７７，０．３３ｇ，１．７４ミリモル）と塩酸（４Ｍ，１．５ｍＬ）を合わせて、室温で２時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、白い結晶性固形物（０．２０ｇ）を生成物として得た。
【０６２９】
NMR: 1.14 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.35- 3.45 (m, 2H), 7.99 (brs, 3H)。
以下の化合物は、中間体２７３の手順に従うか、又は収載する出発材料を使用する水素化によって生成した。
【０６３０】
【表１４２】
2008500321.tif 000216
【０６３１】
中間体２７６
［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバミン酸ベンジル（０．５ｇ，２．３８ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液へ酸化銀（３．８ｇ，１３．０９ミリモル）を加えて、ヨウ化メチル（１．９４ｍＬ，２３．８ミリモル）の添加を続けた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。不溶性の塩を濾過して取り、濾液を濃縮した。シリカと溶出液としての酢酸エチル／ヘキサン系を使用して残渣をフラッシュ処理して、所望される生成物（０．３８ｇ）をオイルとして得た。
【０６３２】
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋Ｎａ：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３に対して２４６；
NMR: 1.01 (d, 3H), 3.12- 3.17 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.25-3.26 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H)。
【０６３３】
中間体２７７
［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，２．２８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（０．０６ｇ，２．５１ミリモル）を０℃で加えた。生じる溶液をその温度で３０分間撹拌してから、ヨウ化メチル（０．１４ｍＬ，２．２８ミリモル）を加えた。この反応物を室温へゆっくり温めて、そのままさらに２時間撹拌した。水を加えることによってこの反応物を失活させて、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を重炭酸ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。所望される生成物（０．３１ｇ）を澄明なオイルとして得て、これはさらなる精製を必要としなかった。
【０６３４】
NMR (CDCl3): 1.15 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.31- 3.33 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H)。
中間体２７８
［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７２５−１６０）
表題化合物は、［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより出発して、中間体２７７の合成に類似した方法を使用して、それをヨウ化メチルでアルキル化することによって合成した。
【０６３５】
NMR (CDCl3): 1.15 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.31- 3.33 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.66 (brs, 1H)。
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例２０３に記載の手順によって製造した。
【０６３６】
【表１４３】
2008500321.tif 000217
【０６３７】
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３８３に記載の手順によって製造した。
【０６３８】
【表１４４】
2008500321.tif 000218
【０６３９】
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例４１７に記載の手順によって製造した。
【０６４０】
【表１４５】
2008500321.tif 000219
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月14日(2007.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008500321.tif 000238
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６は水素であり；
ｎは、１〜４であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＢ）の化合物である、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化２】
2008500321.tif 000239
【請求項３】
式（ＩＣ）の化合物である、請求項１又は２のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化３】
2008500321.tif 000240
【請求項４】
式（ＩＣ）：
【化４】
2008500321.tif 000241
［式中、環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される基により随意に置換されてよい］の化合物である、請求項１〜３のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＥ）：
【化５】
2008500321.tif 000242
［式中：
Ｙは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、又はＳであり；
ここでＲ５ａとＲ５ｂは、Ｒ５について定義される置換基であるか、又はそれらが付く炭素と一緒になって、同じでも異なってもよくてＲ５より選択される１又は２の基により置換される６員カルボシクリル環を形成する］の化合物である、請求項１〜４のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＦ）の化合物である、請求項５の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【化６】
2008500321.tif 000243
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜６のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がクロロである、請求項１〜７のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３がクロロである、請求項１〜８のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル及びカルボキシから選択される、請求項１〜９のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５が炭素上の置換基であり、ハロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル又はＣ１−４アルコキシカルボニルから選択され、Ｒ５は炭素上に１つ以上のＲ１２により置換されていてもよく、Ｒ１２はＣ１−４アルコキシ又はカルボシクリル−Ｒ１４−から選択され、そしてＲ１４は直結合である、請求項１〜５、７〜１０のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
４−アセチル−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｒ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）−２−（３−クロロ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）−２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；又は
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸である化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−カルボキシ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；又は
４−アセチル−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
である化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１３のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１３の式（Ｉ）のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼの阻害のための医薬品の製造における使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって：
式（Ｖ）：
【化７】
2008500321.tif 000244
の化合物を式（ＩＶ）
【化８】
2008500321.tif 000245
の化合物又はその活性化酸誘導体と反応させること；そしてその後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる、前記方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって：
式（Ｘ）：
【化９】
2008500321.tif 000246
の化合物を式（ＸＩ）：
【化１０】
2008500321.tif 000247
［式中、Ｄは、置換可能基である］の化合物と反応させること；そしてその後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる、前記方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって：
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物では；式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
【化１１】
2008500321.tif 000248
の化合物と反応させること：そしてその後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる、前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
背景技術
本発明は、抗菌活性を明示する化合物、その製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのその使用、及び、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるその使用に関する。特に、本発明は、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に有用な化合物に、より特別には、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における上記化合物の使用に関する。
【０００２】
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が効かなくなる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類することができる。グラム陽性及びグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体とある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効とみなされる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、及びマイコバクテリウムは、処置することが難しく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００４】
こうした耐性グラム陽性病原体の処置の最後の手段に好ましいに臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性を含む様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及びM. catarrhalis が含まれるある種のグラム陰性株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対しても耐性発現が増加しつつある。
【０００５】
必然的に、広まった多剤耐性病原体の脅威を克服するために、新たな抗生物質、特に新規の作用機序及び／又は新たな薬作用発生基（pharmacophoric groups）のいずれかを含有するものを開発することへの現行のニーズがある。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼのＩＩ型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。ＩＩ型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解からの自由エネルギーを使用して、一過性の二本鎖切れ目をＤＮＡ中に導入し、切れ目の鎖通過を触媒して、ＤＮＡを再結合させることによって、ＤＮＡのトポロジーを改変する。ＤＮＡジャイレースは、細菌において必須の保存酵素であり、負の超らせんをＤＮＡへ導入するその能力において、トポイソメラーゼの中で独特である。この酵素は、ｇｙｒＡ及びｇｙｒＢによりコードされる２つのサブユニットを含み、Ａ２Ｂ２四量体の複合体Ａを形成する。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断及び再結合に関与して、鎖通過の間にＤＮＡへ一過性の共有結合を形成する保存チロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒して、Ａサブユニットと相互作用して、加水分解からの自由エネルギーを酵素中のコンホメーション変化へ翻訳して、鎖通過とＤＮＡ再結合を可能にする。
【０００７】
トポイソメラーゼＩＶと呼ばれる、細菌中の別の保存された必須のＩＩ型トポイソメラーゼは、主に、複製時に産生される、連結した閉環状の細菌染色体を分離することに責任がある。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連して、ＧｙｒＡ及びＧｙｒＢに相同なサブユニットより形成される同様の四量体構造を有する。ジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの間の全体的な配列同一性は、様々な細菌種において高い。故に、細菌のＩＩ型トポイソメラーゼを標的にする化合物には、既存のキノロン抗菌薬の場合のように、細胞中の２つの標的、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶを阻害するポテンシャルがある（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン類やクマリン類が含まれる、十分に検証された抗菌薬の標的である。キノロン類（例、シプロフロキサシン）は、該酵素のＤＮＡ切断及び再結合活性を阻害して、ＤＮＡと共有複合したＧｙｒＡサブユニットを捕捉する、広域スペクトル抗菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗菌薬のメンバーもトポイソメラーゼＩＶを阻害して、結果として、これら化合物の主要標的は、種間で異なる。キノロン類は成功した抗菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ）中の主に突然変異により産生される耐性は、ブドウ球菌及び肺炎連鎖球菌が含まれる、いくつかの病原体においてますます問題となっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。さらに、ある化学品クラスとしてのキノロン類は、小児での使用を妨げる関節症が含まれる、有毒な副作用が悩みである（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。さらに、ＱＴｃ間隔の延長により予測される、心毒性の潜在可能性は、キノロン類の毒性懸念として特記されてきた。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットへの結合についてＡＴＰと競合する、ＤＮＡジャイレースの天然産物阻害剤がいくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン類は、ストレプトマイセス属（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン、及びクメルマイシンＡ１である。これらの化合物はＤＮＡジャイレースの強力な阻害剤であるが、それらの治療有用性は、真核生物における毒性とグラム陰性菌における乏しい透過のために限定されている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的にする別の天然産物クラスの化合物は、Streptomyces filipensis より単離される、シクロチアリジンである（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対する強力な活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、一部の真性細菌種にしか活性を示さない、弱い抗菌剤である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶのＢサブユニットを標的とする合成阻害剤が当該技術分野で知られている。例えば、特許出願番号ＷＯ９９／３５１５５にはクマリン含有化合物が記載され、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９には５，６−二環系複素芳香族化合物が記載され、ＷＯ０１／５２８４５（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７）にはピラゾール化合物が記載されている。
【００１１】
我々は、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶを阻害するのに有用である新たなクラスの化合物を発見した。
発明の要約
故に、本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１】
2008500321.tif 000249
【００１３】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−であり；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
ｎは、１〜４であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
本発明はまた、式（ＩＡ）：
【００１５】
【化２】
2008500321.tif 000250
【００１６】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
ｎは、１〜４であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
本発明はまた、式（ＩＢ）：
【００１８】
【化３】
2008500321.tif 000251
【００１９】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
ｎは、１〜４であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明はまた、式（ＩＣ）：
【００２１】
【化４】
2008500321.tif 000252
【００２２】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２３】
本発明はまた、式（ＩＣ）：
【００２４】
【化５】
2008500321.tif 000253
【００２５】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２６】
本発明はまた、式（ＩＥ）：
【００２７】
【化６】
2008500321.tif 000254
【００２８】
［式中：
Ｙは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、又はＳであり；
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり；
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択される、炭素上の置換基であり；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ５ａとＲ５ｂは、Ｒ４について定義される置換基であるか、又はそれらが付く炭素と一緒になって、同じでも異なってもよくてＲ５より選択される１又は２の基により置換される６員カルボシクリル環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２９】
本発明はまた、式（ＩＦ）：
【００３０】
【化７】
2008500321.tif 000255
【００３１】
［式中：
Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ１は、炭素上で、１以上のハロ又はシクロプロピルにより随意に置換されてよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ２は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’（ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、及びＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここでＲ３は、炭素上で、１以上のハロ又はＣ３−６シクロアルキルにより随意に置換されてよく；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）であり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択される、炭素上の置換基であり；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ５ａとＲ５ｂは、Ｒ４について定義される置換基であるか、又はそれらが付く炭素と一緒になって、同じでも異なってもよくてＲ５より選択される１又は２の基により置換される６員カルボシクリル環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３２】
本発明はまた：
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
４−アセチル−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［（１Ｒ、２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）−２−（３−クロロ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）−２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
ｃｉｓ（±）２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；又は
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸である化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３３】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、細菌感染症を、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において治療する方法を提供し、該方法は、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００３４】
本発明はまた、細菌のＤＮＡジャイレースを、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において阻害する方法を提供し、該方法は、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００３５】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
本発明はまた、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＡ、１Ｂ、ＩＣ、又はＩＥの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００３７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供し、該方法は：
方法ａ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩ）：
【００３８】
【化８】
2008500321.tif 000256
【００３９】
［式中、Ｒａはシアノであり、Ｒｂはジメチルアミノ又はジエチルアミノである；又はＲａとＲｂは、Ｃ１−４アルキルチオより独立して選択される；又はＲａとＲｂは、一緒に１，３−ジチアニル又は１，３−ジチオラニルを形成する］の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
方法ｂ）Ｗが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩＩ）：
【００４０】
【化９】
2008500321.tif 000257
【００４１】
の化合物を式（ＩＶ）：
【００４２】
【化１０】
2008500321.tif 000258
【００４３】
の化合物と反応させること；
方法ｃ）Ｗが−Ｎ（Ｒ６）−である式（Ｉ）の化合物では；式（Ｖ）：
【００４４】
【化１１】
2008500321.tif 000259
【００４５】
の化合物を式（ＩＶ）の化合物又はその活性化酸誘導体と反応させること；
方法ｄ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩ）：
【００４６】
【化１２】
2008500321.tif 000260
【００４７】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【００４８】
【化１３】
2008500321.tif 000261
【００４９】
の化合物と反応させること；
方法ｅ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩＩＩ）：
【００５０】
【化１４】
2008500321.tif 000262
【００５１】
［式中、Ｍは、有機金属基である］の化合物を式（ＩＸ）：
【００５２】
【化１５】
2008500321.tif 000263
【００５３】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法ｆ）式（Ｘ）：
【００５４】
【化１６】
2008500321.tif 000264
【００５５】
の化合物を式（ＸＩ）：
【００５６】
【化１７】
2008500321.tif 000265
【００５７】
［式中、Ｄは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法ｇ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物では；式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
【００５８】
【化１８】
2008500321.tif 000266
【００５９】
の化合物と反応させること：そしてその後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含んでなる。
【００６０】
発明の詳細な説明
定義
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、プロピルのような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般基へ適用される。
【００６１】
随意の置換基が１以上の基より選択される場合、この定義には、特定された基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定された基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
【００６２】
「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜１２の原子を含有し、他に特定しなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えられてよく、環窒素及び／又は環イオウ原子は、随意に酸化されてＮ又はＳ−オキシドを形成してよい。本発明の１つの側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５又は６の原子を含有し、他に特定しなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えられてよく、環イオウ原子は、随意に酸化されてＳ−オキシドを形成してよい。本発明のさらなる側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５又は６の原子を含有する、不飽和、炭素連結、単環系の環である。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダリジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」のさらなる例と好適な意義は、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、及びピリジニルである。
【００６３】
「カルボシクリル」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の炭素環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えられてよい。特に、「カルボシクリル」は、５又は６の原子を含有する単環系の環、又は９又は１０の原子を含有する二環系の環である。「カルボシクリル」に適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の特別な例は、フェニルである。
【００６４】
「Ｃ１−４アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイル」の例には、プロピオニル及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例には、ジＮ−メチルアミノ、ジ（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、メトキシアミノカルボニル及びイソプロポキシアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニル及びＮ−メチル−Ｎ−エトキシアミノカルボニルである。「Ｃ３−６シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、及びシクロヘキシルである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニル及びＮ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニル及びＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、及びｔ−ブチルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル」の例には、メチルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル、及びｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルスルホニル」の例には、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、及びｔ−ブチルスルホニルが含まれる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸又は塩基性塩を生成してよく、そのような場合、塩としての化合物の投与が適正である場合があり、以下に記載のような慣用の方法によって医薬的に許容される塩を作製することができる。
【００６６】
好適な医薬的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び（さほど好ましくはないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸と生成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、ｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トロメタミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びグリシン又はリジンのようなアミノ酸）塩のような塩基性塩である。荷電官能基の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１より多いカチオン又はアニオンが存在する場合がある。好ましい医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００６７】
しかしながら、製造の間の塩の単離を容易にするには、医薬的に許容されるかどうかに拘らず、選択される溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
本発明内では、式（Ｉ）の化合物又はその塩が互変異性の現象を明示する場合があること、そして本明細書内の式図が可能な互変異性型の１つしか表し得ないことを理解されたい。本発明にはＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するどの互変異性型も含まれ、式図内で利用するどの１つの互変異性型だけに限定されないと理解されたい。本明細書内の式図は、可能な互変異性型の１つしか表し得ず、本明細書には、ここで図示的に示すことが可能であった形態だけでない、図示化合物のすべての可能な互変異性型が含まれると理解されたい。同じことが化合物名にも適用される。当業者には、式（Ｉ）のある化合物が不斉に置換された炭素及び／又はイオウ原子を含有し、それ故に光学活性及びラセミの形態で存在して、単離される場合があることが理解されよう。多形を明示する化合物もある。本発明には、その型がＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に有用な特性を保有する、あらゆるラセミ、光学活性、多形、又は立体異性型、又はこれらの混合物が含まれると理解され、光学活性型を（例えば、ラセミ型の再結晶技術による分割により、光学活性の出発材料からの合成により、キラル合成により、酵素分割により、バイオ変換により、又はキラル定常相を使用するクロマトグラフィー分離により）製造する方法と、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害の効力を以下に記載の標準試験により定量する方法は、当該技術分野でよく知られている。
【００６８】
式（Ｉ）のある種の化合物とその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００６９】
本明細書に言及するある種の置換基及び基に特別で適した意義を以下に列挙する。これらの意義は、本明細書に開示する定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。それぞれ述べられる種は、本発明の特別で独立した側面を表す。
【００７０】
式Ｉの化合物へ言及すると、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。Ｒ１は、メチルである。Ｒ１は、ハロである。Ｒ１は、水素である。
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。Ｒ２は、メチルである。Ｒ２は、ハロである。Ｒ２は、フルオロ又はクロロである。Ｒ２は、水素である。Ｒ２は、クロロである。
【００７１】
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。Ｒ３は、メチルである。Ｒ３は、ハロである。Ｒ３は、フルオロ又はクロロである。Ｒ３は、水素である。Ｒ３は、ＣＮである。Ｒ３は、Ｃ＝Ｎ−ＯＨである。Ｒ３は、クロロである。
【００７２】
Ｗは、−Ｏ−である。Ｗは、−Ｎ（Ｒ６）−である。Ｗは、−ＮＨ−である。Ｗは、−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である。
Ｘは、直結合である。Ｘは、−ＣＨ２−である。Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、１又は２である）である。
【００７３】
環Ａは、カルボシクリルである。環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよい。環Ａは、ヘテロシクリルである。環Ａは、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、又はピリジニルである。環Ａは、チアゾール−２−イル、キノリン−４−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、又はピリジン−４−イルである。
【００７４】
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここでＲ４は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよい。Ｒ１２は、ヒドロキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノより選択され；そしてＲ１１は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７５】
あるいは、Ｒ４は、炭素上の置換基であり、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、メトキシ、プロポキシ、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシカルボニル、又はモルホリノ−Ｒ１１−より選択され；ここでＲ４は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよい。Ｒ１２は、ヒドロキシ、エテニル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノより選択され；そしてＲ１１は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７６】
あるいは、Ｒ４は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、及びカルボキシより選択される。
【００７７】
あるいは、Ｒ４は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、カルボキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、（メチルチオ）メチル、（メチルスルフィニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、ベンジルオキシ、プロピニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、クロロ、メチル、シクロプロピルメトキシ、チアゾリルメトキシ、エトキシ、オキシ酢酸、エチルアミノカルボニルオキシ、アリルアミノカルボニルオキシ、ピリジニルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、メトキシ（メチル）アミノ、及びアジドより選択される。
【００７８】
あるいは、Ｒ４は、ハロ、特にフルオロである。
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ５は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよい。Ｒ１２は、Ｃ１−４アルコキシ又はカルボシクリル−Ｒ１４−より選択され；そしてＲ１４は、直結合である。
【００７９】
あるいは、Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシ、Ｎ−（イソプロピル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルより選択され；ここでＲ５は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよい。Ｒ１２は、メトキシ又はフェニル−Ｒ１４−より選択され；そしてＲ１４は、直結合である。
【００８０】
あるいは、Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルより選択される。
【００８１】
あるいは、Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ホルミル、（メトキシイミノ）メチル、イソプロポキシカルボニル、エトキシ、モルホリノカルボニル、ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾリルカルバモイル、Ｎ−２，２−ジフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−１−シアノシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−シアノ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−（ヒドロキシメチル−２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル、Ｎ−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−３−（２−オキソピロリジン−１−イルプロピルカルバモイル、Ｎ−ピリジン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルチオ）エチルカルバモイル、Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、モルホリン−４−イルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（ヒドロキシイミノ）メチル、１，１−ジフルオロメチル、アジドメチル、シアノ（モルホリン−４−イル）メチル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、シアノ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、シクロプロピルメチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル、Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシ−２−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、Ｎ−メトキシプロピルカルバモイル、及びメトキシメチル）エチル］アミノ｝カルバモイルより選択される。
【００８２】
あるいは、Ｒ５は、カルボキシである。
Ｒ６は、水素である。
ｎは、１である。
【００８３】
ｍは、１又は２であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよい。ｍは、１である。ｍは、２である。
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示される）［ここで：
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルより選択され；
Ｒ２は、ハロより選択され；
Ｒ３は、水素又はハロより選択され；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｘは、直結合であり；
環Ａは、ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より選択され；ここでＲ４は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、又はＣ１−４アルコキシカルボニルより選択され；ここでＲ５は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１２は、ヒドロキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、又はカルボシクリル−Ｒ１４−より選択され；
Ｒ１４は、直結合であり；
ｎは、１であり；そして
ｍは、１又は２であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００８４】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示される）［ここで：
Ｒ１は、メチルより選択され；
Ｒ２は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ又はクロロ選択され；
Ｗは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、直結合であり；
環Ａは、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、又はピリジニルであり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、及びカルボキシより選択され；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシメチル）エチル］アミノ｝カルバモイル、メトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルより選択され；
ｎは、１であり；そして
ｍは、１又は２であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００８５】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（上記に図示される）［ここで：
Ｒ１は、水素又はメチルより選択され；
Ｒ２は、水素、ブロモ、フルオロ、クロロ、ＣＮ、又は−Ｃ＝ＮＯＭｅであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、又はクロロより選択され；
Ｗは、−ＮＨ−であり；
Ｘは、直結合であり；
環Ａは、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、又はピリジニルであり；
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、カルボキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、（メチルチオ）メチル、（メチルスルフィニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、ベンジルオキシ、プロピニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、クロロ、メチル、シクロプロピルメトキシ、チアゾリルメトキシ、エトキシ、オキシ酢酸、エチルアミノカルボニルオキシ、アリルアミノカルボニルオキシ、ピリジニルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、メトキシ（メチル）アミノ、及びアジドより選択され；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ホルミル、（メトキシイミノ）メチル、イソプロポキシカルボニル、エトキシ、モルホリノカルボニル、ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾリルカルバモイル、Ｎ−２，２−ジフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−１−シアノシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−シアノ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−（ヒドロキシメチル−２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル、Ｎ−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−３−（２−オキソピロリジン−１−イルプロピルカルバモイル、Ｎ−ピリジン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルチオ）エチルカルバモイル、Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、モルホリン−４−イルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（ヒドロキシイミノ）メチル、１，１−ジフルオロメチル、アジドメチル、シアノ（モルホリン−４−イル）メチル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、シアノ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、シクロプロピルメチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル、Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシ−２−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、Ｎ−メトキシプロピルカルバモイル、及びメトキシメチル）エチル］アミノ｝カルバモイルより選択され；
ｎは、１であり；そして
ｍは、１又は２であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよい］の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００８６】
本発明のさらなる側面において、式（ＩＡ）：
【００８７】
【化１９】
2008500321.tif 000267
【００８８】
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、又はＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、又はＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨより選択され；
Ｘは、直結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）ｑであり（ここでｑは、１又は２である）；
環Ａは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ４とＲ５は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｃ１−４アルコキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、Ｃ１−４ヒドラジノ、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１２により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
ｎは、１〜４であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；
ｍは、０〜４であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ１２は、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１４−、又はヘテロシクリル−Ｒ１５−より選択され；ここでＲ１２は、互いに独立して、炭素上で、１以上のＲ１６により随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＲ１５は、直結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−、又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−より独立して選択され；ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、水素又はＣ１−４アルキルより独立して選択されて、ｐは、０〜２であり；
Ｒ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］の化合物である本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００８９】
本発明のさらなる側面において、式（ＩＢ）：
【００９０】
【化２０】
2008500321.tif 000268
【００９１】
［式中：
Ｒ４は、炭素上の置換基であり、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、フルオロ、アリルオキシ、プロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、モルホリノカルボニル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、ジメチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、カルボキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシエチルカルバモイル、ヒドロキシメチル、（メチルチオ）メチル、（メチルスルフィニル）メチル、（メチルスルホニル）メチル、ベンジルオキシ、プロピニルオキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、クロロ、メチル、シクロプロピルメトキシ、チアゾリルメトキシ、エトキシ、オキシ酢酸、エチルアミノカルボニルオキシ、アリルアミノカルボニルオキシ、ピリジニルメトキシ、ヒドロキシプロポキシ、メトキシ（メチル）アミノ、及びアジドより選択され；
Ｒ５は、炭素上の置換基であり、クロロ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、メトキシメチル、メトキシ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ホルミル、（メトキシイミノ）メチル、イソプロポキシカルボニル、エトキシ、モルホリノカルボニル、ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾリルカルバモイル、Ｎ−２，２−ジフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−１−シアノシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−シアノ−１−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−１−（ヒドロキシメチル−２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル、Ｎ−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−３−（２−オキソピロリジン−１−イルプロピルカルバモイル、Ｎ−ピリジン−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルチオ）エチルカルバモイル、Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イルメチルカルバモイル、Ｎ−２−フルオロエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、モルホリン−４−イルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル、（ヒドロキシイミノ）メチル、１，１−ジフルオロメチル、アジドメチル、シアノ（モルホリン−４−イル）メチル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、シアノ、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、シクロプロピルメチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシシクロプロピルカルバモイル、Ｎ−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル、Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルカルバモイル、Ｎ−１−カルボキシ−２−ヒドロキシメチルカルバモイル、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル、Ｎ−メトキシプロピルカルバモイル、及びメトキシメチル）エチル］アミノ｝カルバモイルより選択され；
ｎは、１であり；ここでＲ４の意義は、同じでも異なってもよく；そして
ｍは、１又は２であり；ここでＲ５の意義は、同じでも異なってもよい］の化合物である、式（ＩＡ）の化合物が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる側面において、式（ＩＣ）の化合物である、式（ＩＢ）の化合物が提供される。
【００９３】
【化２１】
2008500321.tif 000269
【００９４】
本発明のさらなる側面において、式：
【００９５】
【化２２】
2008500321.tif 000270
【００９６】
［式中：
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される基により随意に置換されてよい］の化合物である、式（ＩＣ）の化合物が提供される。
【００９７】
本発明のさらなる側面において、式（ＩＥ）：
【００９８】
【化２３】
2008500321.tif 000271
【００９９】
［式中：
Ｙは、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｓ、又はＯであり；
Ｒ５ａは、Ｈであるか、又はＲ５について定義される通りであり；
Ｒ５ｂは、Ｈであるか、又はＲ５について定義される通りであり；又は
Ｒ５ａとＲ５ｂは、それらが付く炭素と一緒になって、同じでも異なってもよくてＲ１４より選択される１又は２の基により置換される６員カルボシクリル環を形成する］の化合物である、式（ＩＣ）の化合物が提供される。
【０１００】
本発明のさらなる側面において、式（ＩＦ）の化合物である、式（ＩＥ）の化合物が提供される。
【０１０１】
【化２４】
2008500321.tif 000272
【０１０２】
本発明の特別な化合物は、「実施例」の化合物であり、そのそれぞれが本発明のさらに独立した側面を提供する。さらなる側面において、本発明は、「実施例」のどの２以上の化合物も含む。
【０１０３】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、代わりの態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩が提供される。
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【０１０４】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩を以下のような方法により製造することができることを提供する（ここで、可変基（variables）は、他に特定しなければ、上記に定義される通りである）。
【０１０５】
方法ａ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩ）：
【０１０６】
【化２５】
2008500321.tif 000273
【０１０７】
［式中、Ｒａはシアノであり、Ｒｂはジメチルアミノ又はジエチルアミノである；又はＲａとＲｂは、Ｃ１−４アルキルチオより独立して選択される；又はＲａとＲｂは、一緒に１，３−ジチアニル又は１，３−ジチオラニルを形成する］の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
方法ｂ）Ｗが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＩＩＩ）：
【０１０８】
【化２６】
2008500321.tif 000274
【０１０９】
の化合物を式（ＩＶ）：
【０１１０】
【化２７】
2008500321.tif 000275
【０１１１】
の化合物と反応させること；
方法ｃ）Ｗが−Ｎ（Ｒ６）−である式（Ｉ）の化合物では；式（Ｖ）：
【０１１２】
【化２８】
2008500321.tif 000276
【０１１３】
の化合物を式（ＩＶ）の化合物又はその活性化酸誘導体と反応させること；
方法ｄ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩ）：
【０１１４】
【化２９】
2008500321.tif 000277
【０１１５】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物を式（ＶＩＩ）：
【０１１６】
【化３０】
2008500321.tif 000278
【０１１７】
の化合物と反応させること；
方法ｅ）Ｗが−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−である式（Ｉ）の化合物では；式（ＶＩＩＩ）：
【０１１８】
【化３１】
2008500321.tif 000279
【０１１９】
［式中、Ｍは、有機金属基である］の化合物を式（ＩＸ）：
【０１２０】
【化３２】
2008500321.tif 000280
【０１２１】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法ｆ）式（Ｘ）：
【０１２２】
【化３３】
2008500321.tif 000281
【０１２３】
の化合物を式（ＸＩ）：
【０１２４】
【化３４】
2008500321.tif 000282
【０１２５】
［式中、Ｄは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法ｇ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物では；式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＩ）：
【０１２６】
【化３５】
2008500321.tif 000283
【０１２７】
の化合物と反応させること：そしてその後必要ならば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成すること。
【０１２８】
Ｌは、置換可能基である。Ｌに適した意義には、ハロ、例えばクロロ及びブロモ、ペンタフルオロフェノキシ、及び２，５−オキソピロリジン−１−イルオキシが含まれる。
Ｄは、置換可能基である。Ｄに適した意義には、ハロ、例えばクロロ、ブロモ及びヨード、トシラート、及びメシレートが含まれる。
【０１２９】
Ｍは、有機金属基であり、Ｍに適した意義には、有機第一銅塩、例えばＣｕＬｉ、有機亜鉛、Ｚｎ、又はグリニャール試薬、例えばＭｇＧ（ここでＧはハロ、例えばクロロである）が含まれる。
【０１３０】
上記反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物へ変換することができる：
（ｉ）Ｒａがシアノであり、Ｒｂがジメチルアミノ又はジエチルアミノである場合；塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、好適な溶媒、例えば水性メタノールにおいて、室温で。
【０１３１】
（ｉｉ）又は、ＲａとＲｂが、Ｃ１−４アルキルチオより独立して選択される；又はＲａとＲｂが一緒に１，３−ジチアニル又は１，３−ジチオラニルを形成する場合；水銀、銅、又は銀の塩のような試薬、例えばＨｇ（ＣｌＯ４）２、ＣｕＣｌ２、又はＡｇＮＯ３／Ａｇ２Ｏの存在下、好適な溶媒、例えばメタノール、アセトン、又はエタノールの存在下に、室温〜還流に及ぶ温度で。
【０１３２】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に従って製造することができる：
【０１３３】
【化３６】
2008500321.tif 000284
【０１３４】
［ここで、Ｐｇは、下記に定義されるようなヒドロキシ保護基であり；そしてＤは、上記に定義されるような置換可能基である］。
ヒドロキシ保護基の脱保護化は、当該技術分野でよく知られている。そのような脱保護化の例は、下記に示す。
【０１３５】
ＦＧＩは、官能基相互変換を表す。上記のスキームにおいて、ヒドロキシ基とＤ基との間のそのような変換は、当該技術分野でよく知られていて、十分に当業者の能力内にある。
【０１３６】
式（ＩＩａ）及び（ＩＩｄ）の化合物は、文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
方法ｂ）式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、カップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又はＥＤＣの存在下に、好適な溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、又はジエチルエーテルにおいて、一緒に反応させることができる。
【０１３７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２：
【０１３８】
【化３７】
2008500321.tif 000285
【０１３９】
［ここでＰｇは、下記に定義されるようなヒドロキシ保護基である］に従って製造することができる。
ヒドロキシ保護基の脱保護化は、当該技術分野でよく知られている。そのような脱保護化の例は、下記に示す。
【０１４０】
式（ＩＩＩａ）及び（ＩＶ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１４１】
方法ｃ）式（Ｖ）及び（ＩＶ）の化合物は、好適なカップリング試薬の存在下に一緒にカップリングすることができる。当該技術分野で知られた標準のペプチドカップリング試薬を好適なカップリング試薬として利用してよく、又は、例えばカルボニルジイミダゾール及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、随意にジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下に、随意に塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン又は２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキル−ピリジン）の存在下に利用してよい。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【０１４２】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）と活性エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルルエステル）が含まれる。これらの種類の化合物のアミンとの反応は、当該技術分野でよく知られていて、例えばそれらは、上記に記載したような塩基の存在下に、そして上記に記載したような好適な溶媒において反応させてよい。この反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施してよい。
【０１４３】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム３：
【０１４４】
【化３８】
2008500321.tif 000286
【０１４５】
［ここでＰｇは、下記に定義されるようなアミノ保護基である］に従って製造することができる。熟練した読者は、Ｒ６が水素である場合、この水素も、好適な保護基により保護することが必要であると理解されよう。
【０１４６】
アミノ保護基の脱保護化は、当該技術分野でよく知られている。そのような脱保護化の例は、下記に示す。
式（Ｖａ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１４７】
方法ｄ）式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンのような好適な溶媒において、随意にルイス酸、例えばＡｌＣｌ３の存在下に、０℃〜室温で反応させることができる。
【０１４８】
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム４：
【０１４９】
【化３９】
2008500321.tif 000287
【０１５０】
［ここでＲａＯＣ（Ｏ）はエステル基である］に従って製造することができる。
Ｒａに適した意義には、Ｃ１−６アルキルが含まれる。Ｒａカルボキシ保護基の脱保護化は、標準条件下で（例えば、下記に示す条件のような酸又は塩基加水分解で）達成することができる。
【０１５１】
ＦＧＩは、官能基相互変換を表す。上記のスキームにおいて、酸基と−Ｃ（Ｏ）Ｌ基との間のそのような変換は、当該技術分野でよく知られていて、十分に当業者の能力内にある。
【０１５２】
式（ＶＩａ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１５３】
方法ｅ）式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、ＴＨＦ又はエーテルのような好適な非プロトン溶媒において、−７８℃〜０℃の範囲の温度で反応させてよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物より、当該技術分野で知られた標準条件下に製造することができる。例えば、Ｍが有機第一銅試薬である場合、そのような化合物は、スキーム５：
【０１５４】
【化４０】
2008500321.tif 000288
【０１５５】
に従って製造することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１５６】
方法ｆ）式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン又はジメチルアセトアミドのような好適な溶媒において、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、加熱条件下又はマイクロ波反応器で反応させてよい。
【０１５７】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム６：
【０１５８】
【化４１】
2008500321.tif 000289
【０１５９】
［ここでＭは、上記に定義されるような有機金属基である］に従って製造することができる。
式（Ｘａ）、（Ｘｂ）及び（ＸＩ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１６０】
方法ｇ）式（Ｘ）及び（ＸＩＩ）の化合物は、方法ｃ）において概説した条件下で一緒にカップリングさせてよい。
式（ＸＩＩ）の化合物は、市販品を利用可能な化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法により製造する。
【０１６１】
医薬的に許容される塩の生成は、標準技術を使用して、通常の有機化学者の技量内にある。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に述べた方法に先立って、又はそのすぐ後で、標準の芳香族置換反応により導入しても、官能の官能基修飾により生成してもよく、それ自体が本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。そのような環置換基を導入するために使用する試薬は、市販品を利用可能であるか、又は当該技術分野で知られた方法により作製する。
【０１６２】
置換基の環への導入により、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換することができる。そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。そのような手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応に続くチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１６３】
熟練した有機化学者は、上記の参考文献とその中の付帯の実施例、そして本明細書の実施例に含まれて参考になる情報を使用して採用して、必要な出発材料と生成物を入手することができよう。市販品が利用可能でなければ、上記に記載のような手順に必要な出発材料は、標準の有機化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似した技術、又は上記に記載の手順又は実施例に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって作製することができる。上記に記載のような合成法の出発材料の多くは、市販品を利用可能である、及び／又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告された方法の適用を使用して、市販品を利用可能な化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件及び試薬に関する一般ガイダンスとして「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）第４版」Jerry March 著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版（1992）がさらに参考になる。
【０１６４】
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例は、そのような保護化に適した方法と同様に、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（1991）を参照のこと）。
【０１６５】
ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって除去してよく；又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化により除去してよい。
【０１６６】
アミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により除去してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０１６７】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
【０１６８】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階で除去してもよく、また、それらは、後の反応工程又は後処理の間に除去してもよい。
【０１６９】
本発明の化合物の光学活性型が求められる場合、それは、光学活性の出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉誘導により生成する）を使用して上記手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用して化合物又は中間体のラセミ型を分割することによるか、又はジアステレオマー（生成される場合）のクロマトグラフィー分離により入手することができる。光学活性化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術が有用な場合もある。
【０１７０】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記の手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用して位置異性体又は中間体の混合物を分割することによって入手することができる。
【０１７１】
酵素力価試験法
化合物について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を使用して、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験した。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、５．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１６iｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、４ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ（大腸菌）ＧｙｒＡ、４ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＢ、２５０iＭ  ＡＴＰ、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含有する１００μｌ反応液中で実施した。１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍ塩酸を含有する１５０iｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で反応液を失活させた。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて６２５ｎｍで読取り、ジメチルスルホキシド（２％）含有反応液を０％阻害として、そしてノボビオシン含有（２iＭ）反応液を１００％阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出した。化合物について、１００μｌ反応液が以下：２０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）、５０ｍＭ酢酸アンモニウム、８ｍＭ塩化マグネシウム、５％グリセロール、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、０．００５％  Ｂｒｉｊ−３５、５iｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、１０ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＡ、１０ｎＭ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＢ、１６０iＭ  ＡＴＰ、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含有すること以外は、ＧｙｒＢについて上記に記載したようにして、トポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験した。化合物の力価は、１０の異なる化合物濃度の存在下で実施した反応より定量されるＩＣ５０測定値に基づいた。
【０１７２】
実施例の化合物は、全般に、２０iｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値を有する。
【０１７３】
細菌感受性試験法
化合物について、液体培地中の感受性試験によって抗菌活性を試験した。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、１０回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験した。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁した。この懸濁液を０．５マクファーランド（McFarland）として、同じ液体培地でさらに１０倍希釈して、最終の微生物懸濁液を１００iＬで調製した。プレートを適切な条件下に３７℃で２４時間インキュベートしてから読み取った。増殖を８０％以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度を決定した。
【０１７４】
実施例４８は、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）に対して０．１３μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。他の実施例を以下の表に提供する。
【０１７５】
【表１】
2008500321.tif 000290
【０１７６】
本発明のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩がヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供される。
我々は、本発明の化合物が細菌のＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶを阻害して、それ故に、その抗菌効果が興味深いことを見出した。
【０１７７】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗菌効果を産生するための方法が提供され、該方法は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７８】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害の方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１７９】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において細菌感染症を治療する方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１８０】
本発明のさらなる特徴は、医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩である。好適には、医薬品は、抗菌剤である。
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１８１】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１８２】
従って、本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１８３】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生における使用に提供される。
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が、ヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供される。
【０１８４】
従って、本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供される。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩（以下、医薬組成物に関する本節において「本発明の化合物」）をヒトが含まれる哺乳動物の療法（予防が含まれる）治療に、特に感染症を治療するのに使用するために、それは、標準の製剤実践に従って、医薬組成物として通常製剤化される。
【０１８５】
故に、別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が、ヒトのような温血動物において抗菌効果を産生することの使用に提供される。
【０１８６】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が、ヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供される。
【０１８７】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供される。
【０１８８】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１８９】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１９０】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１９１】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１９２】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの濃縮生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１９３】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０１９４】
水の添加による水性懸濁液剤又は溶液剤の調製に適した分散性又は凍結乾燥性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１９５】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【０１９６】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１９７】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０１９８】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１９９】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０２００】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と投与の特別な経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図された製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０２０１】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、マクロライド、キノロン、β−ラクラム、又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌薬のトリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の薬物を含有しても、それとともに（同時に、連続的に、又は別個に）投与してもよい。これらには、治療有効性を拡げるために、カルバペネム（例えば、メロペネム又はイミペネム）を含めてよい。本発明の化合物は、グラム陰性菌と抗微生物剤に抵抗性の細菌に抗する活性を向上させるために、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物又は流出ポンプ阻害剤を含有しても、それとともに投与してもよい。
【０２０２】
上記に述べたように、特別な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、並びに治療される病気の重症度に応じて必然的に変動する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、並びに治療される病気の重症度に応じて必然的に変動するものである。故に、最適投与量は、特別な患者を治療している医療実施者により決定され得る。
【０２０３】
治療医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるＤＮＡジャイレースの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及びin vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【０２０４】
上記の他の医薬組成物、方法、手法、使用、及び医薬品製造の特徴には、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの特別な態様も適用される。
【０２０５】
実施例
以下に、本発明を、限定されないが、以下の実施例により例示する。ここで、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションによって行って、後処理手順は、残留固形物の濾過により除去の後で行った；
（ｉｉ）各種操作は、典型的には、１８〜２６℃の範囲である周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で、不活性気体下で作業するのでなければ、空気を排除せずに行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するために使用して、他に述べなければ、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｖ）収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、概してＮＭＲと質量スペクトル技術によって確定した［他に述べなければ、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００分光計を使用して、プロトン磁気共鳴スペクトルを引用して、概してＤＭＳＯ−ｄ６において決定した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの百万分率下方磁場（δスケール）で報告し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢ又はｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項，ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで操作するＰｌａｔｆｏｒｍ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製）を使用して入手して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータを採取した］。あるいは、ＡＰＣＩモードで操作する、Ｓｅｄｅｘ  ７５ＥＬＳＤ付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤを使用して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータを採取した；光学回転は、パーキンエルマー偏光計３４１を使用して、５８９ｎｍ（２０℃）で決定した；逆相ＨＰＬＣは、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ（内径１００ｘ２０ｍｍ，粒径Ｓ−５μ，孔径１２ｎｍ）を使用して行った；
（ｖｉ）各中間体は、後続の段階に必要とされる水準まで精製して、十分詳しく特性決定して、帰属構造が正しいことを確かめた；ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、又はＮＭＲにより純度を評価して、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析法、又はＮＭＲ分光法によって同一性を適宜決定した；
（ｖｉｉ）以下の略語を使用する場合がある：
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムであり；ＭＳは、質量分析法であり；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化であり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＨＡＴＵは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシドであり；ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノンであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分析法であり；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；
（ｖｉｉｉ）温度は、℃として引用する；
（ｉｘ）Ｓｍｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（スミス・マイクロ波合成機）は、マイクロ波エネルギーを使用して、有機反応物を短い時間で加熱する機器を意味し；これは、製造業者の説明書に従って使用して、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ウプサラ）ＡＢより入手した；
（ｘ）Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留は、空気浴オーブン温度を使用して、液体と熱感受性の化合物を蒸留する機器の一部を意味し；これは、製造業者の説明書に従って使用して、Ｂｕｃｈｉ（スイス）又はアルドリッチ（ミルウォーキー、アメリカ）より入手した；
（ｘｉ）ｃｉｓ（±）又はｔｒａｎｓ（±）を使用する場合、これは、ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ異性体のラセミ混合物を意味し、（−）又は（＋）は、引用される場合、Ｒ，Ｒ又はＳ，Ｓと同様に、単一のエナンチオマーを意味すると理解されたい。合成スキーム中の最初のキラル化合物では、エナンチオマーが溶出される時点で、パーキンエルマー偏光計３４１を使用して、キラルカラムからの溶出液の旋光度を測定することによって、旋光度を測定し（例えば、中間体５７及び５８を参照のこと）、次いで、合成中のすべての化合物についてｃｉｓ（−）又はｃｉｓ（＋）の命名を続けた（例えば、実施例４２は、中間体５７より出発した合成の最終化合物である）；そして
（ｘｉｉ）ＧＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔにより製造される、質量分光計（モデル５９７３）付き気相クロマトグラフィー（モデル６８９０Ｎ）であり、製造業者の説明書に従って使用した。
【０２０６】
実施例１
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０２０７】
【化４２】
2008500321.tif 000291
【０２０８】
方法１
ｃｉｓ（±）３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体５０；３８０ｍｇ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（２７６ｍｇ）を無水ＤＭＡ（５ｍｌ）に溶かした。ＤＩＥＡ（２１６μｌ）を加えて、この混合物を１２０℃で７時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸緩衝液、水、塩水でよく洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を真空で濃縮して、表題化合物（３３７ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。
【０２０９】
方法２
あるいは、表題化合物は、Ｓｍｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを使用して、ＤＭＡ、ＮＭＰ、又は１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩のような極性の非プロトン溶媒を反応溶媒として使用して、反応混合物を単一モードマイクロ波に１５０℃で３０分間、又は反応がＬＣＭＳにより完了と判断されるまで処すことによって製造した。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４４７；NMR: 1.65 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.07 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 11.19 (s, 1H)。
【０２１０】
実施例２〜３３
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例１に記載の手順によって製造した。
【０２１１】
【表２】
2008500321.tif 000292
【０２１２】
【表３】
2008500321.tif 000293
【０２１３】
【表４】
2008500321.tif 000294
【０２１４】
【表５】
2008500321.tif 000295
【０２１５】
【表６】
2008500321.tif 000296
【０２１６】
【表７】
2008500321.tif 000297
【０２１７】
【表８】
2008500321.tif 000298
【０２１８】
【表９】
2008500321.tif 000299
【０２１９】
実施例３４
ｃｉｓ（±）４−（アミノカルボニル）−２−（４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例２１；０．０５８ｇ，０．１ミリモル）を等量のＴＦＡ及びＤＣＭに溶かした。この反応物を密封管において８６℃の外部温度まで一晩加熱した。この反応混合物を濃縮して、ＤＣＭと過剰のＴＦＡを除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３で分画して、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して黄色い固形物（０．０５０ｇ，１００％）とした。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５Ｓに対して４５６。
【０２２０】
実施例３５
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０２２１】
【化４３】
2008500321.tif 000300
【０２２２】
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例１；２００ｍｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かした。２Ｎ  ＬｉＯＨ（１００ｍｌ）を加えて、この混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、２０％クエン酸水溶液で酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を真空で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（１６４ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４３３，４３１; NMR: 1.87 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.32 (m, 6H), 3.63 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 12.30 (s, 1H)。
【０２２３】
実施例３６〜７１
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３５に類似した方法によって合成した。
【０２２４】
【表１０】
2008500321.tif 000301
【０２２５】
【表１１】
2008500321.tif 000302
【０２２６】
【表１２】
2008500321.tif 000303
【０２２７】
【表１３】
2008500321.tif 000304
【０２２８】
【表１４】
2008500321.tif 000305
【０２２９】
【表１５】
2008500321.tif 000306
【０２３０】
【表１６】
2008500321.tif 000307
【０２３１】
【表１７】
2008500321.tif 000308
【０２３２】
実施例７２
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例３５；１００ｍｇ）を無水ＤＭＡ（２ｍｌ）に溶かした。ＨＡＴＵ（９７ｍｇ）、ＨＯＡＴ（３１ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４１μｌ）を加えて、この混合物を３０分間撹拌した。Ｎ−メトキシアミン塩酸塩（１９．３ｍｇ）に続いてＤＩＥＡ（４１μｌ）を加えて、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、２０％クエン酸溶液、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を真空で濃縮して、表題化合物（８２ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４６２，４６０；NMR: 1.64 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.33 (m, 5H), 3.73 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 12.05 (s, 1H)。
【０２３３】
実施例７３
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例７２に記載の手順によって製造した。
【０２３４】
【表１８】
2008500321.tif 000309
【０２３５】
実施例７４
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例３５；１００ｍｇ）を無水ＤＣＭに懸濁させた。ＢＢｒ３／ＤＣＭ（１５ｍｌ）を加えて、この混合物を４０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を−５０℃へ冷やして、水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を真空で濃縮して薄褐色の固形物を得て、これをアセトニトリル／水混合物に溶かして、凍結乾燥させた（４６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４１９；NMR: 1.87 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3-4 (brm, 6H), 6.9 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 12.19 (s, 1H)。
【０２３６】
実施例７５
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例７４に記載の手順によって製造した。
【０２３７】
【表１９】
2008500321.tif 000310
【０２３８】
実施例７６
ｃｉｓ（±）４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸
ｃｉｓ（±）３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−（２−メチルキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例２９；１７０ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）に溶かした。二酸化セレン（２１１ｍｇ）を加えて、この混合物を１３０℃で３時間加熱した。この褐色溶液を室温へ冷やし、水で希釈して、セライトのベッドに通して濾過した．濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。分離した茶褐色の固形物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、ｎ−ヘキサンでよく洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１７６ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４に対して４７７；NMR: 1.34 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 12.30 (brs, 1H)。
【０２３９】
実施例７７
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［５−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
１００ｍｌ丸底フラスコにおいて、ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸塩酸塩（中間体７９；１．８４ｇ）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かした。２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸メチル（１．４３ｇ）に続き、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍｌ）を室温で加えた。この反応物を５５℃まで１４時間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍｌ）に続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。このＥｔＯＡｃ溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％  ＣＨ３ＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。回収した生成物をＥｔＯＡｃより再結晶させてジアステレオマー過剰をさらに高めて、これを９０：１０  ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物から９６：４  ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物へ高めた（ＨＰＬＣ分析による）。この再結晶生成物（２ｇ）を次の工程に導いた。ＭＳ（ＥＳ−（Ｍ＋Ｈ）＋）：Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４６１，４６３；NMR: 1.71 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.81 (dt, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.50 (brs, 1H), 12.06 (s, 1H)。
【０２４０】
実施例７８
ｃｉｓ（±）２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
表題化合物は、ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［５−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７７）とモルホリンより出発して、（中間体３７）に類似したやり方で製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓに対して５３０，５３２。
【０２４１】
実施例７９〜８２
以下の化合物は、実施例７７と以下の表に示す出発材料より、実施例７８に類似した方法によって合成した。
【０２４２】
【表２０】
2008500321.tif 000311
【０２４３】
実施例８３
ｃｉｓ（±）６−（４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸
ｃｉｓ（±）２−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（実施例２３；０．１２ｇ，０．２７ミリモル）をＭｅＯＨ中０．５Ｍナトリウムメトキシド（５．４ｍｌ，２．７ミリモル）に溶かして、マイクロ波において８５℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して固形物とし、これを逆相クロマトグラフィー（０．５％  ＴＦＡ入りの水中２０〜５０％  ＣＨ３ＣＮからの勾配溶出）により精製した。凍結乾燥により、生成物を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５に対して４２４；NMR: 1.62 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.53 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.88 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.91 Hz, 1H), 11.63 (s, 1H)。
【０２４４】
実施例８４
以下の化合物は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例８３の手順によって製造した。
【０２４５】
【表２１】
2008500321.tif 000312
【０２４６】
実施例８５〜８６
以下の化合物は、示す出発材料（ＳＭ）を使用して、中間体３７の手順によって製造した。
【０２４７】
【表２２】
2008500321.tif 000313
【０２４８】
実施例１〜８６の出発材料の製造
中間体１
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０２４９】
【化４４】
2008500321.tif 000314
【０２５０】
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体２；７．７６５ｇ，０．０３４９６モル）をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かして、７０℃の２Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（１０５ｍｌ，０．２１モル）へゆっくり加えた。２時間後、この反応混合物を室温へ、次いで氷浴に冷やして、２Ｎ  ＨＣｌでの酸性化を続けた。この混合物を０℃で１時間撹拌して、紫色の固形物を濾過し、水で洗浄し、一晩凍結乾燥させて、４．３１４ｇ（０．０２２２モル，収率６４％）の所望される生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：Ｃ６Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ２に対して１９２．１３，１９４．１３；NMR: 2.17 (s, 3H)。
【０２５１】
中間体２
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
方法１
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体３；７．００ｇ，０．０４５７モル）のテトラクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を窒素下に０℃へ冷やした。装置に使用するゴム栓に針で穿刺してから、ＳＯ２Ｃｌ２（７．８ｍｌ，０．０９６モル）を２５分にわたり滴下した。１時間以内に、この反応混合物は、スラリーを生成していた。固形物を吸引濾過により採取し、冷テトラクロロメタンで洗浄し、真空で一晩乾燥させて、表題生成物（７．８４ｇ，０．０３５３モル，収率７７％）を桃色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ−）：Ｃ８Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ２に対して２２２．００，２２４．００；NMR: 1.34-1.40 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.32-4.38 (m, 2H)。
【０２５２】
方法２
オーバーヘッド撹拌子、還流冷却器、窒素インレット、及び内部温度プローブの付いた４つ首の２２Ｌ丸底フラスコに（中間体２５３，１０００ｇ，３．９モル）、１−メチル−２−ピロリジノン（１０Ｌ）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（３８２ｇ，６．１モル，１．５６当量）を入れた。生じる溶液を７５〜８０℃で６時間加熱して、そのまま周囲温度へ一晩冷やした。反応溶液を水（２０Ｌ）へ注ぎ、淡褐色の懸濁液を得て、生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２ｘ１０Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して濃厚なスラリーとして、これを濾過し、固形物を対流式オーブンで乾燥させて、（４）（５１８ｇ，６０％）を淡褐色の固形物として得た。
【０２５３】
中間体３
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
ナトリウム（２．７９ｇ，０．１２１ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶かしてから、２，２，２−トリクロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（中間体４；２２．５ｇ，０．０９９ミリモル）を少量ずつ加えた。この濃褐色の溶液を室温で３０分間撹拌してから、真空で少量まで濃縮した。この混合物を氷浴に冷やして、３Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えてから、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。このエーテル抽出物を１０％  ＮａＨＣＯ３、水、及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１５．０４ｇ）を茶褐色の固形物として得た。NMR: 1.32 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.371 (q, 2H), 5.96 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 11.67 (s, 1H)。
【０２５４】
中間体４
２，２，２−トリクロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
塩化トリアセチル（２９ｇ，０．１６ミリモル）の無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）撹拌溶液へ無水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の２−メチル−１Ｈ−ピロール（中間体５；１０ｇ，０．１２３ミリモル）を１時間にわたり滴下した。この混合物をさらに１時間撹拌してから、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ／３０ｍｌ）を滴下漏斗よりゆっくり加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、室温で３０分間、脱色活性炭（３ｇ）で処理した。生じる紫色の溶液を濃縮し、ｎ−ヘキサンで摩砕して、表題化合物（１６．７２ｇ）を紫色の固形物として得た。NMR (CDCl3): 2.36 (s, 3H), 6.04 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 10.344 (s, 1H)。
【０２５５】
中間体５
２−メチル−１Ｈ−ピロール
エチレングリコール（７５０ｍｌ）及び１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（５０ｇ，０．５３ミリモル）の溶液へ水酸化カリウム（５０ｇ，０．８９ミリモル）を加えた。ヒドラジン水和物（３７ｍｌ，０．７４５ミリモル）を１５分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物を９０℃で９０分間還流させた。この混合物を室温へ冷やして、冷水（２５０ｍｌ）を加えた。この水性混合物をＤＣＭ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留により、表題化合物（２９．７５ｇ）を無色澄明の液体として得た。NMR: 2.1 (s, 3H), 5.77 (s, 1H), 5.9 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 10.54 (s, 1H)。
【０２５６】
中間体６
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０２５７】
【化４５】
2008500321.tif 000315
【０２５８】
水酸化リチウム（２Ｍ，４ｍｌ）を５０℃へ温めて、それへ４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体７；０．３０ｇ，１．６０ミリモル）のＭｅＯＨ溶液を加えた。この反応物を８０℃へ加熱して、２時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去して、この水溶液を０℃へ冷やして、３０％  ＨＣｌで酸性化した。沈殿生成物（０．２３ｇ，９２％）を濾過して、乾燥させた。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ２に対して１６０（Ｍ＋１）；NMR (CDCl3): 2.25 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 8.98 (brs, 1H)。
【０２５９】
中間体７
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体３；０．６５ｇ，４．２３ミリモル）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（０．６７ｇ，５．０８ミリモル）を加えた。この反応物を４０℃へ温めて、４時間撹拌してから、２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を含有するビーカーへ０℃で注いだ。層を分離させて、水層をクロロホルム（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生じるオフホワイトの固形物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１６：１）により精製して、表題生成物（０．３ｇ，３８％）を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮＯ２に対して１８８（Ｍ＋１）；NMR (CDCl3): 1.34 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.76 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H)。
【０２６０】
中間体８
３，４−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロール
氷水浴で冷やした３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（中間体１９；３．８２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液へＮ２下にＢＨ３ＴＨＦ（４００ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＭｅＯＨをゆっくり加えて、過剰のＢＨ３を失活させてから、溶媒を真空において０℃で除去した。生じる黄色いオイルをヘキサン／ＤＣＭで摩砕して、黄色い沈殿を濾過により除去した。濾液をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において０℃で濃縮して、薄黄色いオイル（３．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ５Ｈ５Ｆ２Ｎに対して１１６；NMR (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 6.22 (m, 1H)。
【０２６１】
中間体９
４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，３−（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル
４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（２５ｇ）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）に懸濁させた。ＤＩＥＡ（４１．６ｇ）を１分量で加えて、生じる均質の溶液を０℃へ冷やした。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２９．５ｇ，１．０５モル）のＤＣＭ溶液を１時間にわたり滴下した。この添加の後で、この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を半分量へ濃縮して、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、オイルとした。この粗生成物を（２０％  ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（３３ｇ）を得た。NMR (CDCl3): 1.48 (s, 9H), 2.37 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (brs, 2H), 11.9 (s, 1H)。
【０２６２】
中間体１０
４−クロロキノリン−２−カルボン酸エチル
【０２６３】
【化４６】
2008500321.tif 000316
【０２６４】
４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸エチル（１．０１ｇ）へオキシ塩化リン（５ｍｌ）を加えた。スミス・マイクロ波合成機を使用して、この反応混合物を単一モードマイクロ波へ１００℃で３０分間処した。溶媒を真空で除去して、アセトンで再結晶させて、表題化合物（１．９０ｇ）を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ２に対して２３５，２３７；NMR (CDCl3): 1.44 (t, 3H, J = 7.16), 4.51 (q, 2H, J = 7.16), 7.19 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 8.29)。
【０２６５】
中間体１１
２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（５．０ｇ）（Sinha, Subhash C et al. Tet. Lett. 2000, 41 (43), 8243-8246）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かして、２Ｎ  ＬｉＯＨ（７４ｍｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、この反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残渣を水に懸濁させて、濃ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化した。白い沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物（３．４２ｇ）を得た。NMR: 2.72 (s, 3H), 8.35 (s, 1H)。
【０２６６】
中間体１２
２−（メチルチオ）−４−チアゾールカルボニルクロリド
塩化チオニル（１０ｍｌ）中の２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（中間体１１；１．０ｇ）を加熱して、３０分間還流させた。この溶液を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を無水ＴＨＦで洗浄し、濃縮して黒い固形物を得て、これを乾燥させて、窒素下に冷蔵保存した（１．２ｇ）。NMR (CDCl3): 2.76 (s, 3H), 8.32 (s, 1H)。
【０２６７】
中間体１３
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
クミル（cumyl）アミン（３．２ｍｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（２．２４ｍｌ）を加えた。１５分間撹拌後、２−（メチルチオ）−４−チアゾールカルボニルクロリド（中間体１２；３．１ｇ）の無水ＴＨＦ溶液を加えて、この反応混合物を１５分後に真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水で分画し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して橙色のオイルとした。ＤＣＭの定組成溶出を用いたシリカゲルでのフラッシュ精製によって、生成物（３．７ｇ）を黄色いオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２ＯＳ２に対して２９３；NMR: 1.68 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 7.20 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.54 Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。
【０２６８】
中間体１４
４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
ジイソプロピルアミン（４．２ｍｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、−７８℃へ冷やして、これへｎ−ブチルリチウム（１２ｍｌ）をゆっくり加えた。この溶液を０℃へ温めてから、再び−７８℃へ冷やした。温度を−７０℃未満に維持しながら、Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（中間体１３；２．８ｇ）の無水ＴＨＦ溶液をゆっくり加えた。３０分間撹拌後、シアノギ酸メチル（１．６ｍｌ）の無水ＴＨＦ溶液を１分量で加えて、この反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて室温へゆっくり温めた。この反応混合物を水で希釈して、エーテルで抽出した。水性部分を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、橙色の固形物（０．９ｇ）とした。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ２に対して３３７；NMR: 1.66-1.74 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 7.23 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.54 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 9.07 (s, 1H)。
【０２６９】
中間体１５
４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０２７０】
【化４７】
2008500321.tif 000317
【０２７１】
４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（中間体１４；０．９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（０．３７ｇ）とヨードメタン（０．１７ｍｌ）を加えて、密封管において８５℃の外部温度で３０分間加熱した。この反応混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃと水で分画した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、橙色の固形物（０．６３ｇ）とした。NMR: 1.60-1.65 (m, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.63 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.35 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H)。
【０２７２】
中間体１６
４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−（メチルチオ）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体１５；０．６３ｇ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液へ３−クロロ過安息香酸（０．８９ｇ）を加えた。一晩撹拌後、反応は完了した。重硫酸ナトリウム水溶液を加えて、あらゆる未反応ペルオキシドを失活させて、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色い固形物（０．６ｇ）とした。NMR: 1.63-1.68 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.23 (d, J=7.16 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.63 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.54 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H)。
【０２７３】
中間体１７
２−クロロ−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｍｌ，１８．６ミリモル）と塩化第一銅（１．５ｇ）を無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に懸濁させた。（Kennedy, Alan R. et al. Acta Crystallographica, Section C: Crystal Structure Communications (1999, C55 (7) 2）に記載のように製造した２−アミノ−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（２．５ｇ）を１分量で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌して、温度を７０℃まで１時間高めた。この混合物を室温へ冷やして、濾過した。濾液を６Ｎ  ＨＣｌへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黒いオイルとした。勾配溶出（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルでのフラッシュ精製によって、生成物（０．８２ｇ）を黄色い液体として得た。NMR: 3.31 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.71 (s, 2H)。
【０２７４】
中間体１８
３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピロール
３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピロールは、Eric K. Woller et al., J. Org. Chem., 1998 63(16), 5706-5707 とその参考文献に記載されるように製造した。即ち、氷水浴に冷やした、３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン塩酸塩（３０．２ｇ）の乾燥ＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）溶液へｔ−ＢｕＯＫ（１００ｇ）をＮ２下に加えた。この添加の完了後（〜０．５時間）、この反応混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。これを０℃へ冷やして、氷水（３００ｍｌ）で失活させた。固形物が溶けた後で、この混合物を水で約１．５ｌへ希釈し、ＨＣｌでｐＨ７へ中和して、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。ＤＣＭを真空において０℃で除去し、生じる橙色のオイルを室温でペンタンに溶かし、−２０℃へ一晩冷やし、Ｎ２下に濾過して、表題化合物（４．６ｇ）を金色の結晶として得た。NMR (CDCl3): 6.38 (d, 1H), 6.41 (d, 1H)。
【０２７５】
中間体１９
３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
ＤＭＦ（４．３ｍｌ）をＮ２下で氷水浴に冷やして、ＰＯＣｌ３（５．２ｍｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間撹拌した。氷水浴を取り換えて、この混合物をＤＣＭ（４５ｍｌ）で希釈した。３，４−ジフルオロ−１Ｈ−ピロール（中間体１８；４．５７ｇ）のＤＣＭ（４５ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を３０分間還流させ、室温へ冷やして、ＮａＯＡｃ（２３ｇ）の水（６０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。生じる混合物を３０分間還流させ、有機相を分離して、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。粗製の固形物をＤＣＭ（２０ｍｌ）／ペンタン（１００ｍｌ）で摩砕してから、−２０℃へ冷やして、表題化合物（４．７３ｇ）を薄褐色の針状物として得た。NMR (CDCl3): 6.87 (m, 1H), 9.6 (m, 1H)。
【０２７６】
中間体２０
３，４−ジフルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０２７７】
【化４８】
2008500321.tif 000318
【０２７８】
ＮａＯＨの水溶液（１８ｍｌ）へ２，２，２−トリクロロ−１−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（中間体８０；１．０３ｇ）をＮ２下に０℃で加えた。この混合物を室温でさらに２時間撹拌し、０℃へ冷やして、ＨＣｌで約ｐＨ２へ酸性化した。褐色の沈殿の生成物を濾過により採取した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でのシリカゲル溶出のカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ（１ｍｌ）／ペンタン（６ｍｌ）での摩砕により、表題化合物（３０６ｍｇ）を薄褐色の固形物として得た。融点１４０℃（分解）。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ６Ｈ５Ｆ２ＮＯ２に対して１６０，１６１；NMR (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 11.5 (s, 1H), 12.8 (brs, 1H)。
【０２７９】
中間体２１
ｃｉｓ（±）４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、Lee, C. et al. Synth. Comm. 2001, 31(7), 10881-10890 及び／又はＷＯ９４／１２４９４に記載のように、又は中間体１５７より、以下の手順によって製造することができる；
ベンジルアミン（３６．４５ｇ，１２５ミリモル）及び１０％パラジウム担持活性炭（５０％湿分；ほぼ４ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）撹拌溶液へ室温で、Ｎ２の雰囲気下にギ酸アンモニウム（３１．５０ｇ，５００ミリモル）を固形物として加えた。温度を７０℃へ高めて、この反応物をこの温度で、Ｎ２の雰囲気下に一晩撹拌した。翌朝、ＴＬＣ（酢酸エチル中６％メタノール；１５％メタノール及び３０％アセトンの塩化メチレン溶液においてＲｆ〜０．０６）により、完全な変換が示唆された。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、真空で濃縮した。残渣へほぼ５０ｍＬの水を加え、この混合物より、クロロホルム中約３％メタノールの溶液（４Ｘ３００ｍＬ）で粗生成物を抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。２４．１８ｇ（９６％）のオフホワイトの固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対して２０２。
【０２８０】
中間体２２
ｃｉｓ（±）４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
ｃｉｓ（±）４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体２１；５ｇ）の飽和ＮａＨＣＯ３冷溶液へクロロギ酸ベンジル（３．３ｍｌ）を滴下した。この混合物を室温で１４時間撹拌した。白い沈殿を濾過し、水でよく洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（６．６６ｇ）を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に対して３３６；NMR: 1.21 (t, 3H), 1.52-1.67 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.74-3.92 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (m, 5H)。
【０２８１】
中間体２３及び中間体２４
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルと（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
ｃｉｓ（±）４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２２；６．２ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（溶出液：ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ；７０／１５／１５；０．１％ジエチルアミン）でのキラルクロマトグラフィーによって、そのエナンチオマーへ分離させた。最初のクロマトグラフィーピーク（ｃｉｓ（−）異性体）に対応する分画を採取し、蒸発させて、表題化合物（２．６２ｇ）を白い固形物として得た。第二のクロマトグラフィーピーク（ｃｉｓ（＋）異性体）に対応する分画を採取し、蒸発させて、表題化合物（２．７１ｇ）を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＋：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ５に対して３６０；NMR: 1.21 (t, 3H), 1.52-1.67 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.74-3.92 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (m, 5H)。
【０２８２】
中間体２５
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０２８３】
【化４９】
2008500321.tif 000319
【０２８４】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２４；３．９８ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）と１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）に溶かした。１０％Ｐｄ−木炭（６００ｍｇ）を加え、脱気して、Ｈ２ガスの雰囲気下に室温で３時間水素分解した。触媒をセライトのベッドに通して濾過し、真空で濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対して２０２。
【０２８５】
中間体２６
下記化合物は、示す出発材料より、中間体２５に類似したやり方で製造した。
【０２８６】
【表２３】
2008500321.tif 000320
【０２８７】
中間体２７
ｃｉｓ（±）３−（アリルオキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
臭化アリル（６９３ｍｇ，５．７０ミリモル）、ｃｉｓ（±）４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（参考文献：C. H. Lee et al. Syn. Commun., 2001, 31, 1081)（７５０ｍｇ，２．６ミリモル）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（４ｍｇ，触媒量）及びトルエン（８ｍｌ）の懸濁液へ水酸化ナトリウムの５０％水溶液（３ｍｌ）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）と水（３５ｍｌ）で希釈した。有機相を分離して、水相を再びＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，３：２）により精製して、７３４ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対して３２９；NMR : 1.28 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 2.88 (brt, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.00-4.45 (m, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.92 (brs, 1H), 5.20 (m, 2H), 5.86 (m, 1H)。
【０２８８】
中間体２８
ｃｉｓ（±）３−（アリルオキシ）−４−アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル塩酸塩
ｃｉｓ（±）３−（アリルオキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２７；５７２ｍｇ）へ４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、真空で乾燥させて、表題化合物を油状の泡沫として得て、これをさらに精製せずに使用した（４４９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３に対して２２８。
【０２８９】
中間体２９〜３６
以下の化合物は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体２８に類似したやり方で製造した。
【０２９０】
【表２４】
2008500321.tif 000321
【０２９１】
【表２５】
2008500321.tif 000322
【０２９２】
中間体３７
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１；３０４ｍｇ）を無水ＤＭＦに溶かした。ＨＡＴＵ（５９６ｍｇ）、ＨＯＡＴ（２１３ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（２７４μｌ）を加えて、周囲温度で１５分間撹拌した。ｃｉｓ（±）４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２１；３１７ｍｇ）を加えて、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸塩緩衝液、水、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を真空で濃縮して、表題化合物（５０３ｍｇ）を茶褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４に対して３７８，３８０；NMR: 1.29 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.83-4.16 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 12.23 (s, 1H)。
【０２９３】
中間体３８〜４９
以下の化合物は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体３７に類似したやり方で製造した。
【０２９４】
【表２６】
2008500321.tif 000323
【０２９５】
【表２７】
2008500321.tif 000324
【０２９６】
【表２８】
2008500321.tif 000325
【０２９７】
中間体５０
ｃｉｓ（±）３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メトキシピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２９８】
【化５０】
2008500321.tif 000326
【０２９９】
表題化合物は、以下に記載する方法によって製造した：
方法Ａ
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体３７；５０３ｍｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶かした。１Ｍ  ＮａＯＨを加えて、この混合物を１００℃で１２時間加熱した。この反応混合物を周囲へ冷やして、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を茶褐色の油状のゴムとして得て、これをさらに精製せずに使用した（３３６ｍｇ）。
【０３００】
方法Ｂ
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体３７；３．８５ｇ）を無水ＣＨ３ＣＮに懸濁させた。ヨードトリメチルシラン（２．２ｍｌ）をゆっくり加えた。この反応物を加熱して、ＬＣＭＳによる完了まで数時間還流させた。この粗製の反応混合物を水で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を５０％  ＮａＯＨでｐＨ１０へ塩基性にした。水層を塩化ナトリウムで飽和して、ＴＨＦで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄褐色の固形物（２．１ｇ）とした。ＭＨ＋：Ｃ１２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対して３０６；NMR: 1.61 (d, J=3.77 Hz, 2H), 1.76 (dt, J=6.50, 3.16 Hz, 1H), 2.16-2.20 (m, 3H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.90 (d, J=13.19 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=13.75, 3.01 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 3H), 3.56-3.64 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, J=8.10, 7.72, 7.72, 3.01 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.29 Hz, 1H)。
【０３０１】
中間体５１〜５６
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体５０に記載の一般法により記載されるように製造した。
【０３０２】
【表２９】
2008500321.tif 000327
【０３０３】
中間体５７と中間体５８
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０４】
【化５１】
2008500321.tif 000328
【０３０５】
キラルＨＰＬＣを使用して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（溶出液：ヘキサン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ；９０／２．５／２．５；０．１％ジエチルアミン）での中間体２３と中間体２４に類似したやり方で、ｃｉｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８２；２．２ｇ）を表題化合物へ分離した。第一のクロマトグラフィーピーク（ｃｉｓ（＋）異性体；中間体５７）に対応する分画を採取して、蒸発させて、表題化合物（９４２ｍｇ）を白い固形物として得た。第二のクロマトグラフィーピーク（ｃｉｓ（−）異性体；中間体５８）に対応する分画を採取して、蒸発させて、表題化合物（９８０ｍｇ）を白い固形物として得た。NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H)。
【０３０６】
中間体５９
ｃｉｓ（±）４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のｃｉｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８２；７１１ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（５８２ｍｇ）、及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を５０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、珪藻土に通して濾過し、減圧で濃縮して、表題化合物（５０３ｍｇ，定量的）を得た。NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H)。
【０３０７】
中間体６０〜６４
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体５９に記載の手順によって製造した。
【０３０８】
【表３０】
2008500321.tif 000329
【０３０９】
中間体６５
ｔｒａｎｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１０】
【化５２】
2008500321.tif 000330
【０３１１】
表題化合物は、Monique B. van Neil et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 とその参考文献に記載のように製造した。NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H)。
【０３１２】
中間体６６
［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物（１５０ｍｇ）は、Synth. Commun., 2001, 31, 1081-1089 において（類似の化合物について）記載される手順によって、［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより製造した。NMR (CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.97-2.11 (m, 3H), 2.68 (d, 1H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H)。
【０３１３】
中間体６７
［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−メトキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物（４２６ｍｇ）は、Synth. Commun., 2001, 31, 1081-1089 において（類似の化合物について）記載される手順によって、［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルより製造した。NMR (CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.97-2.11 (m, 3H), 2.68 (d, 1H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H)。
【０３１４】
中間体６８〜６９
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例１に記載の手順によって製造した。
【０３１５】
【表３１】
2008500321.tif 000331
【０３１６】
中間体７０
４−アミノピペリジン−１，３−ジカルボキン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル
【０３１７】
【化５３】
2008500321.tif 000332
【０３１８】
表題化合物は、（Cordero, F.M et al. Gazz. Chim. Ital. 1997, 127, 25-29）に従って製造した。即ち、４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピリジン−１，３−（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル（中間体９；３３ｇ）とＮＨ４ＯＡｃ（１００ｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶かした。ＮａＣＮＢＨ３（８．１ｇ）を３つの等分量において１時間間隔で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＧＣ／ＭＳによりモニタリングして、反応が完了するまで、追加のＮＨ４ＯＡｃ（２．５当量）とＮａＣＮＢＨ３（０．２５当量）を加えた。この反応物を−１０℃へ冷やし、濃ＨＣｌでｐＨ＝２へ酸性化して、溶媒を真空で除去した。固体の残渣を水に溶かして、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水相のｐＨを固体ＫＯＨで８〜９へ調整し、溶液をＮａＣｌで飽和させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オイル（２５ｇ）とした。ＧＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対して２５８。
【０３１９】
中間体７１
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−ピペリジン−１，３−ジカルボキン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル（中間体４６；４．２６ｇ）とＬｉＢＨ４（３２１ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に合わせた。ＭｅＯＨ（６００μｌ）を１分量で加えた。この反応物を加熱して１時間還流させた。この混合物を室温へ冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈して、０．５％  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固形物とし、これを（６０％  ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサン）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．１１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４に対して４０６；NMR (CDCl3): 1.47 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.16 (m, 5H), 6.58 (d, 1H), 10.1 (brs, 1H)。
【０３２０】
中間体７２
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７１；１．４６ｇ）を乾燥ピリジン（２０ｍｌ）に溶かして、０℃へ冷やした。塩化トシル（８２２ｍｇ）を１分量で加えた。この反応物をそのまま室温へゆっくり温めて、一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この泡沫を（４０％  ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ２４Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６Ｓに対して５６０；NMR (CDCl3): 1.46 (brs, 11H), 1.89 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.96-4.23 (m, 4H), 6.4 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 10.3 (brs, 1H)。
【０３２１】
中間体７３
ｃｉｓ（±）４−［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｃｉｓ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７２；３２５ｍｇ）を５ｍｌの３０重量％ＭｅＯＨ溶液（ＮａＯＭｅを含有する）とさらに５ｍｌの乾燥ＭｅＯＨに溶かした。この均質な反応物を室温で２日間撹拌した。反応と同時に、固形物が溶液から沈殿しはじめた。この反応物を濃縮して固体の残渣とし、ＥｔＯＡｃに再び溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留の材料を（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１９Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４に対して４２０。
【０３２２】
中間体７４
ｃｉｓ（±）３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７３；１９２ｍｇ，０．４５ミリモル）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）と１０ｍｌのＭｅＯＨに溶かした。この混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固させ、ＭｅＯＨと共沸させ、過剰のＨＣｌ（５ｘ２０ｍｌ）を除去して表題化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した（粗製混合物：１９５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ１３Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対して３２０。
【０３２３】
中間体７５〜７６
以下の中間体は、示す出発材料（ＳＭ）より、中間体７４に記載の手順によって製造した。
【０３２４】
【表３２】
2008500321.tif 000333
【０３２５】
中間体７７
ｃｉｓ（±）４−［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７２；５００ｍｇ，０．８９ミリモル）を５ｍｌの２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（ＭｅＮＨ２を含有する）に溶かした。反応容器を密封して、１００℃まで２時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃで希釈してから、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の固体泡沫とし、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１８Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３に対して４１９。
【０３２６】
中間体７８
表題化合物は、示す出発材料より、中間体７７に類似したやり方で製造した。
【０３２７】
【表３３】
2008500321.tif 000334
【０３２８】
中間体７９
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−３−カルボン酸塩酸塩
ｃｉｓ（±）４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（中間体４６；２．２４ｇ）へＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（８ｍｌ）を加えた。生じる混合物を０へ冷やして、水酸化リチウム（０．３７ｇ）の水（５ｍｌ）溶液を０℃でピペットより滴下して、澄明な淡黄色の溶液を生成した。この反応物を０℃で２時間撹拌し、撹拌せずに冷凍庫に一晩保存してから、再び０℃で６時間撹拌した。この反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（９〜７ｍｌ）でｐＨ３へ酸性化して、真空で濃縮した。生じる混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に溶かし、続いて２Ｎ  ＨＣｌ（〜１ｍｌ）を加えて、水層をｐＨ１へ酸性化した。相を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。生じる白い固形物をアルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（３５ｍｌ）に懸濁させ、０℃へ冷やし、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ，４０ミリモル）の添加を続けた。この反応物を室温へ温めると、澄明な橙〜赤色の溶液を生じた。この反応物を室温で一晩撹拌し、５ｍｌの１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの添加を続けた。この反応物を室温で２日間撹拌してから、５０℃まで２時間加熱して、そのまま室温へ一晩ゆっくり冷やした。この反応物を真空で濃縮して、さらに精製せずに次の反応へ導いた（５．１６ミリモル）。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３に対して３２０，３２２。
【０３２９】
中間体８０
２，２，２−トリクロロ−１−（３，４−ジフルオロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
【０３３０】
【化５４】
2008500321.tif 000335
【０３３１】
３，４−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピロール（中間体８；３．８ｇ）を無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶かした。無水Ｋ２ＣＯ３（１２．５ｇ）に続いて塩化トリクロロアセチル（１０ｍｌ）を加えた。この混合物をＮ２下に室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の冷飽和溶液へ注ぎ、１０分間撹拌して、エーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、赤褐色のオイルを得た。−２０℃で一晩ペンタン（５０ｍｌ）／ＤＣＭ（２ｍｌ）で摩砕して、表題化合物（１．３ｇ）を茶褐色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ７Ｈ４Ｃｌ３Ｆ２ＮＯに対して２６２；NMR (CDCl3): 2.35 (d, 3H), 9.0 (brs, 1H)。
【０３３２】
中間体８１
ｃｉｓ（±）４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（プロピオキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
ｃｉｓ（±）３−（アリルオキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２７；５２８ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶かした。１０％  Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、この混合物を真空にして、Ｈ２ガスで２回交換した。この混合物をＨ２ガスの雰囲気下に１２時間撹拌した。触媒をセライトのベッドで除去し、溶媒を真空で除去して、表題化合物（４４５ｍｇ）をオイルとして得た。NMR: 0.94 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.5 (d, 1H)。
【０３３３】
中間体８２
ｃｉｓ（±）４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物は、Monique B. van Neil et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 2087-2104 とその参考文献に記載のように製造した。NMR (CDCl3): 1.40 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.66 (d, 1H)。
【０３３４】
実施例８７〜１９３
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例１に記載の手順によって製造した。
【０３３５】
【表３４】
2008500321.tif 000336
【０３３６】
【表３５】
2008500321.tif 000337
【０３３７】
【表３６】
2008500321.tif 000338
【０３３８】
【表３７】
2008500321.tif 000339
【０３３９】
【表３８】
2008500321.tif 000340
【０３４０】
【表３９】
2008500321.tif 000341
【０３４１】
【表４０】
2008500321.tif 000342
【０３４２】
【表４１】
2008500321.tif 000343
【０３４３】
【表４２】
2008500321.tif 000344
【０３４４】
【表４３】
2008500321.tif 000345
【０３４５】
【表４４】
2008500321.tif 000346
【０３４６】
【表４５】
2008500321.tif 000347
【０３４７】
【表４６】
2008500321.tif 000348
【０３４８】
【表４７】
2008500321.tif 000349
【０３４９】
【表４８】
2008500321.tif 000350
【０３５０】
【表４９】
2008500321.tif 000351
【０３５１】
【表５０】
2008500321.tif 000352
【０３５２】
【表５１】
2008500321.tif 000353
【０３５３】
【表５２】
2008500321.tif 000354
【０３５４】
【表５３】
2008500321.tif 000355
【０３５５】
【表５４】
2008500321.tif 000356
【０３５６】
【表５５】
2008500321.tif 000357
【０３５７】
【表５６】
2008500321.tif 000358
【０３５８】
【表５７】
2008500321.tif 000359
【０３５９】
【表５８】
2008500321.tif 000360
【０３６０】
実施例１９４
ｃｉｓ（±）５−アミノ−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸エチル
４３６ｍｇ（０．８７ミリモル）のｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−ニトロイソニコチン酸エチル（実施例３０８）の３０ｍｌ酢酸溶液へＳｎＣｌ２二水和物（８７０ｍｇ，３．８ミリモル）の５ｍｌ濃ＨＣｌ溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣を水とＥｔＯＡｃの間に分画した。ＥｔＯＡｃを分離して、塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、溶媒の除去、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２に続いて１００％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出、次いでＥｔＯＡｃ中１０％  ＭｅＯＨ）によって、２３０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４に対して４７０；NMR (CDCl3): 1.5 (t, 3H), 2.1 (m, 2H) 2.4 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.5 (q, 2H), 7.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H)。
【０３６１】
実施例１９５
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−［（メトキシカルボニル）アミノ］イソニコチン酸エチル
【０３６２】
【化５５】
2008500321.tif 000361
【０３６３】
６０ｍｇ（０．１３ミリモル）のｃｉｓ（±）５−アミノ−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸エチル（実施例１９４）の３ｍｌピリジン溶液へクロロギ酸メチル（１５μｌ，０．１９ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、さらに７μｌのクロロギ酸メチルを加えた。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（水溶液）の間に分画した。ＥｔＯＡｃを分離して、水と塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去により、４３ｍｇの生成物を得た。NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 1.7 (m, 2H) 2.2 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 4.0-4.3 (m, 4H), 4.6 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。
【０３６４】
実施例１９６
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸エチル
３ｍｌピリジン中６６ｍｇ（０．１４ミリモル）のｃｉｓ（±）５−アミノ−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸エチル（実施例１９４）へ塩化メタンスルホニル（１６μｌ，２１ミリモル）を加えた。１時間撹拌後、さらに５μｌの塩化メタンスルホニルを加えた。室温で一晩撹拌した．溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（水溶液）の間に分画した。ＥｔＯＡｃを分離して、水と塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）と溶媒の除去により、６３ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ＭＨ＋）：Ｃ２１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６Ｓに対して５３４。NMR (d6-DMSO): 1.4 (t, 3H), 1.8 (m, 2H) 2.2 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3 -3.5 (m), 3.6 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。
【０３６５】
実施例１９７
ｃｉｓ（±）−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（エトキシカルボニル）ニコチン酸
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−ホルミルイソニコチン酸エチル（実施例１５４）の２０ｍｌアセトン溶液へ１３３ｍｇ（０．８４ミリモル）ＫＭｎＯ４の５ｍｌ水溶液を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＨＳＯ３水溶液で失活させた後で、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝４へ酸性化して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して固形物を得て、これをＭｅＯＨで摩砕して、１７５ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６に対して４９９；NMR: 1.25 (t, 3H), 1.5-1.8, (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 13.3 (s, 1H)。
【０３６６】
実施例１９８
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝イソニコチン酸エチル
１１８ｍｇ（０．２４ミリモル）ｃｉｓ（±）−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（エトキシカルボニル）ニコチン酸（実施例１９７）、０．０４０ｍｌ（２８ミリモル）Ｅｔ３Ｎ、及び３３ｍｇ（０．２４ミリモル）クミルアミンの３ｍｌ  ＤＭＦ溶液へＨＡＴＵ（８７ｍｇ，２４ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌後、この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃを水で２回、塩水で１回洗浄した後で乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、１０３ｍｇの固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ３０Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５に対して６１６。
【０３６７】
実施例１９９〜２００
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例１９８に記載の手順によって製造した。
【０３６８】
【表５９】
2008500321.tif 000362
【０３６９】
実施例２０１
ｃｉｓ（±）５−（アミノカルボニル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸エチル
１０３ｍｇ（０．１７ミリモル）のｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝イソニコチン酸エチル（実施例１９８）の１０ｍｌ  ＴＦＡ溶液を４０℃で一晩と５０℃で６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨで摩砕して、６２ｍｇの白い固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５に対して４９８。
【０３７０】
実施例２０２
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例２０１に記載の手順によって製造した。
【０３７１】
【表６０】
2008500321.tif 000363
【０３７２】
実施例２０３
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
ｃｉｓ（±）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０６２ｇ，０．１２ミリモル，実施例１８８）、ジメチルアミン（０．０６ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ溶液、アルドリッチ）、ＨＡＴＵ（０．０５ｇ，０．１３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．１３ミリモル）の溶液を、ＬＣＭＳにより完了となるまで（約３０分）室温で撹拌した。この粗製の反応混合物を水へゆっくり注ぎ、生じる白い沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、純粋な生成物（０．０２８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ２１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓに対して５３２；NMR: 1.20 (t, 3H) 1.76 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 2.78 (s, 3H) 2.93 (s, 3H) 3.29 (d, 1H) 3.36 (s, 3H) 3.39-3.43 (m, 1H) 3.55 (s, 1H) 3.91 (s, 1H) 4.15 (q, 2H) 4.29 (s, 2H) 7.15 (d, 1H) 12.14 (s, 1H)。
【０３７３】
実施例２０４〜２４１
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例２０３に記載の手順によって製造した。
【０３７４】
【表６１】
2008500321.tif 000364
【０３７５】
【表６２】
2008500321.tif 000365
【０３７６】
【表６３】
2008500321.tif 000366
【０３７７】
【表６４】
2008500321.tif 000367
【０３７８】
【表６５】
2008500321.tif 000368
【０３７９】
【表６６】
2008500321.tif 000369
【０３８０】
【表６７】
2008500321.tif 000370
【０３８１】
【表６８】
2008500321.tif 000371
【０３８２】
【表６９】
2008500321.tif 000372
【０３８３】
【表７０】
2008500321.tif 000373
【０３８４】
実施例２４２〜２４５
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３４に記載の手順によって製造した。
【０３８５】
【表７１】
2008500321.tif 000374
【０３８６】
実施例２４６
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１５ｇ，０．３１ミリモル，実施例２５２）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液へトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１ｇ，０．４７ミリモル）とモルホリン（０．０３ｍＬ，０．３４ミリモル）を加えた。反応物を室温で撹拌して、ＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後すぐに、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈してから、ＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸ナトリウムで分画した。塩水での洗浄、ＭｇＳＯ４での乾燥、及び濃縮により、固形物を得た。シリカゲルフラッシュカラム（７０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２での勾配溶出）による精製によって、純粋な生成物（０．０９１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ＋：Ｃ２３Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓに対して５６０；NMR: 1.24 (t, 3H) 1.75 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.32 (s, 2H) 3.36 (s, 3H) 3.52 (s, 2H) 3.54 (d, 4H) 3.65-3.75 (m, 2H) 3.76-3.86 (m, 2H) 3.93 (s, 1H) 4.18 (q, 2H) 4.27 (s, 1H) 7.16 (d, 1H) 12.16 (s, 1H)。
【０３８７】
実施例２４７〜２４９
以下の実施例は、表示した出発材料（ＳＭ）より、実施例２４６に記載の手順によって製造した。
【０３８８】
【表７２】
2008500321.tif 000375
【０３８９】
実施例２５０
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３９０】
【化５６】
2008500321.tif 000376
【０３９１】
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１０ｇ，０．２ミリモル，実施例２５２）、酢酸ナトリウム（０．０４１ｇ，０．５ミリモル）、及び塩酸ヒドロキシルアミン（０．０２８ｇ，０．４ミリモル）の無水エタノール溶液を加熱して３時間還流させた。室温へ冷却後、エタノール減圧でを除去し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ分画化、ＭｇＳＯ４での乾燥を続け、濃縮して黄色い固形物（０．０８１ｇ）とした。ＭＳ（ＥＳ）：５０４；NMR: 1.25 (t, 3H) 1.75 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.31 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.55 (s, 1H) 3.95 (s, 1H) 4.18-4.26 (m, 2H) 4.26 (d, 2H) 7.16 (d, 1H) 8.61 (s, 1H) 11.72 (s, 1H) 12.16 (s, 1H)。
【０３９２】
実施例２５１
以下の実施例は、表示した出発材料（ＳＭ）より、実施例２５０に記載の手順によって製造した。
【０３９３】
【表７３】
2008500321.tif 000377
【０３９４】
実施例２５２
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．６３ｇ，１．３ミリモル，実施例１４３）の塩化メチレン溶液へＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．６１ｇ，１．４ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応は完了した。この粗製の反応混合物を水（ｘ２）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４での乾燥を続け、最少量の塩化メチレンへ濃縮して、その後でこれをシリカゲルフラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中１：１  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）に直接載せた。純粋な分画を濃縮して、澄明な黄色い固形物（０．５６ｇ）とした。NMR: 1.29 (t, 3H) 1.75 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.38 (s, 4H) 3.44 (s, 1H) 3.57 (s, 1H) 4.03 (d, 1H) 4.22-4.35 (m, 4H) 7.15 (d, 1H) 10.31 (s, 1H) 12.16 (s, 1H)。
【０３９５】
実施例２５３
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（ジフルオロメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１０ｇ，０．２ミリモル，実施例２５２）の塩化メチレン溶液へジエチルアミノスルフル三フッ化物（０．０３ｍＬ，０．２２ミリモル）を加えた。この反応は、還流で一晩加熱後に完了した。室温への冷却後すぐに、この反応物を水（ｘ３）と塩水（ｘ１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色い固形物とし、これを摩砕して、澄明な白い固形物（０．０２１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して５１１；NMR: 1.26 (t, 3H) 1.75 (s, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.43 (s, 1H) 3.56 (s, 1H) 3.96 (s, 1H) 4.25 (s, 1H) 4.36 (s, 2H) 7.16 (s, 1H) 7.31 (s, 1H) 12.17 (s, 1H)。
【０３９６】
実施例２５４
４−（アジドメチル）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１０ｇ，０．２ミリモル，実施例１４３）の無水トルエン懸濁液へジフェニルホスホリルアジド（０．０５３ｍＬ，０．２４ミリモル）を加えた。この反応物を０℃へ冷やして、ＤＢＵをゆっくり加えた。０℃で３０分間撹拌後、この反応物を室温へ温めて、一晩撹拌した。二相性の反応混合物を水（ｘ３）、１Ｎ  ＨＣｌ（ｘ１）、塩水（ｘ１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した（０．０４８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：Ｃ１９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ４Ｓに対して５１６。
【０３９７】
実施例２５５
ｃｉｓ（±）４−［シアノ（モルホリン−４−イル）メチル］−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３９８】
【化５７】
2008500321.tif 000378
【０３９９】
シアン化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２２ミリモル）及びモルホリン（０．０１８ｍＬ，０．２１ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を０℃へ冷やした。１Ｎ  ＨＣｌ（０．２２ｍＬ，０．２２ミリモル）をゆっくり加えた。室温へ加温後、ｃｉｓ（±）２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−ホルミル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１０ｇ，０．２ミリモル，実施例２５２）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温で６週間撹拌後、反応は完了した。この反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、塩水（ｘ１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ピンク色の固形物（０．０５５ｇ）とした。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：Ｃ２４Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５Ｓに対して５８５。
【０４００】
実施例２５６
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（｛［２−（メチルチオ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（０．１０７ｇ，０．１８ミリモル，実施例２３８）の塩化メチレン冷溶液へｍ−ＣＰＢＡ（０．０９１ｇ，０．３７ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ｘ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白い固形物（０．０９２ｇ）とした。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ：Ｃ２２Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ７Ｓ２に対して６１０；NMR: 1.21 (q, 3H) 1.66-1.80 (m, 2H) 2.18 (s, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.29 (s, 4H) 3.36 (s, 3H) 3.51-3.62 (m, 3H) 3.99 (s, 1H) 4.17 (q, 2H) 4.28 (s, 2H) 7.15 (d, 1H) 8.72 (t, 1H) 12.17 (s, 1H)。
【０４０１】
実施例２５７〜３８１
以下の実施例は、以下の表に示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３５に類似した方法によって合成した。
【０４０２】
【表７４】
2008500321.tif 000379
【０４０３】
【表７５】
2008500321.tif 000380
【０４０４】
【表７６】
2008500321.tif 000381
【０４０５】
【表７７】
2008500321.tif 000382
【０４０６】
【表７８】
2008500321.tif 000383
【０４０７】
【表７９】
2008500321.tif 000384
【０４０８】
【表８０】
2008500321.tif 000385
【０４０９】
【表８１】
2008500321.tif 000386
【０４１０】
【表８２】
2008500321.tif 000387
【０４１１】
【表８３】
2008500321.tif 000388
【０４１２】
【表８４】
2008500321.tif 000389
【０４１３】
【表８５】
2008500321.tif 000390
【０４１４】
【表８６】
2008500321.tif 000391
【０４１５】
【表８７】
2008500321.tif 000392
【０４１６】
【表８８】
2008500321.tif 000393
【０４１７】
【表８９】
2008500321.tif 000394
【０４１８】
【表９０】
2008500321.tif 000395
【０４１９】
【表９１】
2008500321.tif 000396
【０４２０】
【表９２】
2008500321.tif 000397
【０４２１】
【表９３】
2008500321.tif 000398
【０４２２】
【表９４】
2008500321.tif 000399
【０４２３】
【表９５】
2008500321.tif 000400
【０４２４】
【表９６】
2008500321.tif 000401
【０４２５】
【表９７】
2008500321.tif 000402
【０４２６】
【表９８】
2008500321.tif 000403
【０４２７】
【表９９】
2008500321.tif 000404
【０４２８】
実施例３８２
ｃｉｓ（±）−５−（アミノカルボニル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
５５ｍｇ（２３ミリモル）のｃｉｓ（±）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体５０）、５５ｍｇ（０．２３ミリモル）の５−（アミノカルボニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体２２０）、及び３３ｍｇ（０．２３ミリモル）Ｋ２ＣＯ３の３ｍｌ  ＮＭＰ溶液をマイクロ波反応器において１５０℃で１時間加熱した。水（０．１ｍｌ）を加えて、この混合物を１５０℃でさらに１時間加熱した。この溶液を水で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後で、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して固形物を得て、これをＭｅＯＨで摩砕して、４１ｍｇの白い固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓに対して４７９；NMR: 1.75 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s), 3.5 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 7.15 (d 1H), 7.8 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 12.2 (s, 1H)。
【０４２９】
実施例３８３
ｃｉｓ（±）−５−（アミノカルボニル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸
３ｍｌ  ＭｅＯＨと２ｍｌの水中の８５ｍｇ（０．１７ミリモル）のｃｉｓ（±）５−（アミノカルボニル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）イソニコチン酸エチル（実施例１９８）及び８６ｍｇ（０．５０ミリモル）Ｂａ（ＯＨ）２の混合物を１２０℃で１時間加熱した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ＝４へ酸性化して、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。ＥｔＯＡｃを濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ入り水中２０〜４０％  ＣＨ３ＣＮ勾配）により精製して、８ｍｇの生成物を白い固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５に対して４７０；NMR: 1.5-1.8 (m, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4.2-4.5 (m, 2H), 4.9 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 12.1 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