【事件の表示】
　特許第２７５９０５０号「突発性難聴治療用医薬組成物」の請求項ないし９、１１ないし１２に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結論】
　訂正を認める。
　特許第２７５９０５０号の請求項１ないし９、１１ないし１２に係る特許を維持する。
【理由】
［Ｉ］手続の経緯
　特許第２７５９０５０号の発明についての出願は、平成６年１月２７日に特許出願がなされ、平成１０年３月１３日にその発明について特許の設定登録がなされ、その後、その特許について、五島香里より特許異議の申立てがなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１１年１２月６日に訂正請求がなされたものである。
［ＩＩ］訂正の適否についての判断
ア．訂正の内容
　特許権者は、以下のａ〜ｃの訂正を請求する。
訂正ａ
　特許請求の範囲の請求項１及び１１において、「突発性難聴」を「原因不明の急性感音難聴を主症状とする内耳性難聴である突発性難聴」に訂正する。
訂正ｂ
　請求項１０の「インターフェロンが天然あるいは組み換えアルファーインターフェロンであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の治療用医薬組成物。」を「天然あるいは組み換えアルファーインターフェロンを有効成分とする、突発性難聴に対する治療用医薬組成物。」に訂正する。
訂正ｃ
　請求項１３の「インターフェロンが天然あるいは組み換えアルファーインターフェロンである、請求項１２記載の製造方法。」を「天然あるいは組み換えアルファーインターフェロン単独、あるいは他の１種もしくはそれ以上の薬剤とともに、薬学的に許容しうる媒体と天然あるいは組み換えアルファーインターフェロンとを混合することからなる、突発性難聴の治療用医薬の製造方法。」に訂正する。
イ．訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　上記訂正ａは、請求項１〜９及び１１，１２について、「突発性難聴」を、明細書の段落番号【０００１】の「突然発症する内耳性難聴のうち、原因不明のものを突発性難聴と呼んでおり」なる記載、及び「突発性難聴とは原因不明の急性感音難聴を主症状とする一つの症候群であり」なる記載に基づいて、「原因不明の急性感音難聴を主症状とする内耳性難聴である突発性難聴」に限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものあり、新規事項の追加に該当しない。
　また、上記訂正ｂ及びｃは、請求項１〜９及び１１、１２が訂正されたことに伴い、これらの請求項を引用する請求項１０及び１３は訂正されていないことを明らかにするために、その記載形式を独立形式としたものであるから、明りょうでない記載の釈明を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。
　そして、上記いずれの訂正も、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
ウ．独立特許要件
　上記訂正ａにより訂正された請求項１〜９，１１，１２に係る発明は、後記［ＩＩＩ］で示した内容から明らかなように、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項において準用する第１２６条第２〜４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
［ＩＩＩ］特許異議の申立てについて
ア．本件発明
　本件発明は、明細書の特許請求の範囲に記載された、以下のとおりのものである。
　【請求項１】インターフェロンを有効成分とする、原因不明の急性感音難聴を主症状とする内耳性難聴である突発性難聴に対する治療用医薬組成物。
　【請求項２】インターフェロンが単独、あるいは他の薬剤との合剤である、請求項１記載の治療用医薬組成物。
　【請求項３】インターフェロンを有効成分とする、突発性難聴治療効果促進のための請求項１または２記載の治療用医薬組成物。
　【請求項４】インターフェロンを有効成分とし、且つ他の薬剤との併用に供するものである、請求項１〜３のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
　【請求項５】インターフェロンを単独に含有し、且つ他の薬剤との併用に供するものである、請求項４記載の治療用医薬組成物。
　【請求項６】インターフェロンと他の薬剤とを含むキットの形態にある請求項１〜５のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
　【請求項７】他の薬剤がステロイドを含むものである、請求項１〜６のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
　【請求項８】インターフェロンと薬学的に許容される媒体を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
　【請求項９】インターフェロンが天然物から誘導されるか、又は組み換えＤＮＡ技術により調製されるものである、請求項１〜８のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
　【請求項１０】天然あるいは組み換えアルファーインターフェロンを有効成分とする、突発性難聴に対する治療用医薬組成物。
　【請求項１１】インターフェロン単独、あるいは他の１種もしくはそれ以上の薬剤とともに、薬学的に許容しうる媒体とインターフェロンとを混合することからなる、原因不明の急性感音難聴を主症状とする内耳性難聴である突発性難聴の治療用医薬の製造方法。
　【請求項１２】インターフェロンが天然物から誘導されるか、又は組み換えＤＮＡ技術により調製されるものである、請求項１１記載の製造方法。
　【請求項１３】天然あるいは組み換えアルファーインターフェロン単独、あるいは他の１種もしくはそれ以上の薬剤とともに、薬学的に許容しうる媒体と天然あるいは組み換えアルファーインターフェロンとを混合することからなる、突発性難聴の治療用医薬の製造方法。
イ．申立ての理由の概要
　これに対し、特許異議申立人五島香里は、証拠として
甲第１号証：「現代病理学体系」第２２巻Ａ［感覚器１］平行聴覚器　ｐ１６６−１８０，１９９１年９月２５日、中山書店発行
甲第２号証：Ｍｕｎｃｈ．ｍｅｄ．Ｗｓｃｈｒ．１２４（１９８２）Ｎｒ．４２，９１１−９１４
甲第３号証：Ｆｉｂｌａｆｅｒｏｎの使用説明書、１９９０年６月発行
甲第４号証：ＲＯＴＥ　ＬＩＳＴＥ　１９９１，５０　０２３
甲第５号証：米国特許第５６９８２３２号
甲第６号証：米国特許第５６９８２３２号の審査過程において提出された１９９６年８月８日付応答書を提示し、本件特許の請求項１〜９，１１，１２に係る発明は、甲第１〜４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである、と主張している。
ウ．判断
　そこで、この主張について、以下、検討する。
　本件請求項１に係る発明（以下、本件発明という。）は、インターフェロンを、原因不明の急性感音難聴を主症状とする内耳性難聴である突発性難聴の治療に適用し、その治療効果を見いだしたことを特徴とするものである。
　これに対し、甲第２号証には、インターフェロンの臨床研究が進められており、内耳のウイルス感染に起因する難聴に対してインターフェロンが日常的な治療として用いられるであろうことが期待されている、との記載があるにとどまり、実際にその治療に適用した結果、難聴に改善がみられたことは記載されていない。
　また、甲第３，４号証にも、インターフェロンの適用疾患の一つとして、聴力低下や難聴を伴うウイルス性内耳感染症が記載されているものの、インターフェロンを用いて同感染症を治療した結果、聴力低下や難聴が改善するか否か、は、何ら記載されていない。
　一方、甲第１号証には、突発性難聴の病因として、ウイルス感染が考えられるという学説が紹介されているが、この学説は、甲第２〜４号証にいうウイルス性内耳感染症の原因ウイルスと突発性難聴の原因ウイルスが同じである等、同感染症と突発性難聴が同様に治療できることを確認するものではなく、そもそも、原因不明の突発性難聴の原因がウイルスであると確認するに至ったものでも、抗ウイルス作用をもつ薬剤が突発性難聴に奏功することを明らかにするものでもない。
　結局、甲第１〜４号証の記載からは、インターフェロンがウイルス感染に由来する難聴を改善することも、ウイルス感染に由来する難聴と突発性難聴が同様に抗ウイルス作用をもつ薬剤で治療し得ることも、明らかでないといわざるを得ず、かかる甲第１〜４号証の記載に基づく限り、当業者といえども、インターフェロンが、突発性難聴の中でも原因不明の急性感音難聴を主症状とする内耳性難聴である突発性難聴に奏功し、聴力の回復をもたらすとまでいえたものではない。
　したがって本件発明は、甲第１〜４号証の記載に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　また、本件請求項２〜９に係る発明は、本件発明のインターフェロンそれ自体やその使用態様を限定する発明であるから、本件発明についての理由と同様の理由により、甲第１〜４号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　さらに、本件請求項１１，１２に係る発明は、本件発明の医薬の製造方法の発明であるから、本件発明についての理由と同様の理由により、甲第１〜４号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、本件特許異議申立人の主張は採用できない。
　なお、出願時公知の刊行物ではない甲第５，６号証の内容をみても、以上の判断を左右するものは見いだせない。
［ＩＶ］むすび
　以上のとおり、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件請求項１〜９、１１，１２に係る発明の特許を取り消すことはできない。
　また、請求項１〜９、１１，１２に係る特許について、他に取消理由を発見しない。
　よって結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１１年１２月１５日（１９９９．１２．１５）
【訂正の要旨】
　特許請求の範囲の請求項１及び１１において、「突発性難聴」を、特許請求の範囲の減縮を目的として、
「原因不明の急性感音難聴を主症状とする内耳性難聴である突発性難聴」
と訂正する。
　請求項１０の「インターフェロンが天然あるいは組み換えアルファーインターフェロンであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の治療用医薬組成物。」を、
明りょうでない記載の釈明を目的として
「天然あるいは組み換えアルファーインターフェロンを有効成分とする、突発性難聴に対する治療用医薬組成物。」
と訂正する。
　請求項１３の「インターフェロンが天然あるいは組み換えアルファ−インターフェロンである、請求項１２記載の製造方法。」を
明りょうでない記載の釈明を目的として
「天然あるいは組み換えアルファーインターフェロン単独、あるいは他の１種もしくはそれ以上の薬剤とともに、薬学的に許容しうる媒体と天然あるいは組み換えアルファーインターフェロンとを混合することからなる、突発性難聴の治療用医薬の製造方法。」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
突発性難聴治療用医薬組成物
（５７）【特許請求の範囲】
　　【請求項１】　インターフェロンを有効成分とする、
原因不明の急性感音難聴を主症状とする内耳性難聴である
　　【請求項２】　インターフェロンが単独、あるいは他の薬剤との合剤である、請求項１記載の治療用医薬組成物。
　　【請求項３】　インターフェロンを有効成分とする、突発性難聴治療効果促進のための請求項１または２記載の治療用医薬組成物。
　　【請求項４】　インターフェロンを有効成分とし、且つ他の薬剤との併用に供するものである、請求項１〜３のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
　　【請求項５】　インターフェロンを単独に含有し、且つ他の薬剤との併用に供するものである、請求項４記載の治療用医薬組成物。
　　【請求項６】　インターフェロンと他の薬剤とを含むキットの形態にある請求項１〜５のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
　　【請求項７】　他の薬剤がステロイドを含むものである、請求項１〜６のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
　　【請求項８】　インターフェロンと薬学的に許容される媒体を含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
　　【請求項９】　インターフェロンが天然物から誘導されるか、又は組み換えＤＮＡ技術により調製されるものである、請求項１〜８のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
　　【請求項１０】　
天然あるいは組み換えアルファーインターフェロンを有効成分とする、突発性難聴に対する治療用医薬組成物。
　　【請求項１１】　インターフェロン単独、あるいは他の１種もしくはそれ以上の薬剤とともに、薬学的に許容しうる媒体とインターフェロンとを混合することからなる、
原因不明の急性感音難聴を主症状とする内耳性難聴である
　　【請求項１２】　インターフェロンが天然物から誘導されるか、又は組み換えＤＮＡ技術により調製されるものである、請求項１１記載の製造方法。
　　【請求項１３】　
天然あるいは組み換えアルファーインターフェロン単独、あるいは他の１種もしくはそれ以上の薬剤とともに、薬学的に許容しうる媒体と天然あるいは組み換えアルファーインターフェロンとを混合することからなる、突発性難聴の治療用医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
　　　【０００１】
　　【産業上の利用分野】
　本発明は、ヒト患者の突発性難聴の治療用医薬組成物に関する。
　　【従来の技術】
　突然発症する内耳性難聴のうち、原因不明のものを突発性難聴と呼んでおり、たとえば文献１には次のように記載されている。
『昭和４８年の厚生省特定疾患突発性難聴調査研究班は、診断基準の一つとして「発症の日時を明記できる」ことを挙げ、さらに「明らかな原因があるものは除外」している。すなわち突発性難聴とは原因不明の急性感音難聴を主症状とする一つの症候群であり、その発生機序、病態についてはいまだに仮説のみの状態にある。発生機序については内耳循環障害説、ウイルス感染説、内耳窓破裂説が主であるが、これは突発性難聴の実験モデル作成が不可能なこと、剖検例が極めて少なくかつ陳旧性が多いことに起因している。』（文献１）。
　現在、突発性難聴の治療は主として内耳の循環改善を目的としてステロイド剤、循環改善剤、ビタミン剤の組み合わせにより行われているが、上述の如く成因、病態が未だに明らかになっていない為、症状の改善に決定的なものとはなっていない（文献１、２、３）。とりわけ高度突発性難聴は、早期に治療を開始しても実用聴力として満足のいく聴力回復が望みにくいのが現状である。
　　　【０００２】
　１９６２年にＳｃｈｕｋｎｅｃｈｔらが突発性難聴の患者の側頭骨病理所見から突発性難聴の成因としてウイルス感染説を提唱するに到った（文献４、５）。その後、主として突発性難聴患者における血清ウイルス抗体価の上昇を根拠としたウイルス感染説を支持する報告が数多くなされている（文献６、７）。しかし治療面から見ると、突発性難聴の治療に抗ウイルス剤を用いた例はほとんど無く、また治療効果も上がっていない。たとえば文献７では、突発性難聴の治療に抗ウイルス剤を使用することは本症の治療率を上昇する可能性があり得ると考え、従来の治療に抗ウイルス剤（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）を併用した治療方法を行っている。しかしステロイド及びＡｃｙｃｌｏｖｉｒ投与群、Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ投与群、ステロイド投与群の間で改善度に有意差は認められていない。このような状況のもと、ウイルス感染を考慮した積極的治療はほとんどなされていないのが現状である。
　　　【０００３】
　ところで抗ウイルス作用を示す生理活性タンパクとして、インターフェロン（以下、ＩＦＮと略す）が知られている。ＩＦＮはウイルス感染をはじめとするさまざまな要因で産生される物質で、抗ウイルス作用、抗腫瘍作用、免疫調整作用などの生物活性を有するサイトカインの１つである。ＩＦＮの抗ウイスル作用の全貌は未だ解明されていないが、ウイルスを直接攻撃せず細胞に作用し、２−５ｏｌｉｇｏａｄｅｎｙｌａｔｅ　ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ（以下、２−５ＡＳと略す）を活性化することによりウイルスのｍＲＮＡを破壊し、抗ウイルス作用を発揮することが知られている（文献１０〜１２）。しかし、生体内で、あらゆるウイルス感染に対して抗ウイルス効果を発揮するかどうかは未だ明らかにされていない。
　これらＩＦＮを突発性難聴の治療に適用した例は未だ報告されていない。突発性難聴ではないが、難聴を諸症状のうちの一つとする帯状水痘ウイルス感染症の患者にＩＦＮ（Ｈｕ　ＩＦＮ−α）を適用した例がある（文献１３）。治療の結果、他の症状（咽頭痛、右耳痛、発熱、意識障害等）の改善は見られた。しかし難聴は改善せず、発症後２か月の時点でも不変であったという報告がなされている。
　　　【０００４】
　　【発明が解決しようとする課題】
　本発明は、突発性難聴の新しい治療薬を提供することを目的とする。即ち本発明の課題は、従来にない優れた効果を有する治療剤として、ＩＦＮを有効成分とする突発性難聴治療剤を提供することを目的とする。
　　　【０００５】
　　【課題を解決するための手段】
　本発明者は、突発性難聴の患者に対し、抗ウイルス剤としてＩＦＮを単独あるいは従来の治療に用いられた薬剤との併用により使用したところ、全例に何らかの効果が認められ、今までに見られない良好な結果が得られ、本発明を完成するに到った。
　すなわち本発明は、ＩＦＮを有効成分とする、突発性難聴に対する治療用医薬組成物に関する。
　本発明の治療用医薬組成物に含有されるＩＦＮは、天然の原料（たとえば白血球、繊維芽細胞、リンパ球など）、あるいは天然由来の原料（たとえばセルラインなど）から誘導されたＩＦＮでも、組み換えＤＮＡ技術により調製されたＩＦＮでもよい。ＩＦＮのｃＤＮＡのクローニング、あるいはそのｃＤＮＡの直接発現、とりわけ大腸菌での発現の詳細については多くの発表がなされている。従って、例えば組み換えＩＦＮの調製は、例えば、Ｎａｔｕｒｅ　２９５（１９８２），５０３−５０８（Ｇｒａｙら）、Ｎａｔｕｒｅ　２８４（１９８０），３１６−３２０、Ｎａｔｕｒｅ　２９０（１９８１），２０−２６（Ｇｏｅｄｄｅｌら）、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．８（１９８０），４０５７−４０７４ｉ（ヨーロッパ特許Ｎｏ．１７４　１４３も同様）により知られた方法によって実施できる。
　ＩＦＮは、たとえばα、β、γ−ＩＦＮのいずれでもよい。さらに、ＩＦＮ−αＩあるいはＩＦＮ−α２（ＩＦＮ−α２Ａ，ＩＦＮ−α２Ｂ，ＩＦＮ−α２Ｃなど）、またはＩＦＮ−αＩＩ（ＩＦＮ−αＩＩあるいはω−ＩＦＮとも呼ばれる）などのサブタイプ、天然もしくは人為的アレル変異体、あるいは転移、欠失、挿入、修飾などを含むＩＦＮ分子（たとえばペグ化されたＩＦＮ）これらのＩＦＮから得られうるハイブリッド、あるいはコンセンサスＩＦＮ分子などの多数のタイプのＩＦＮがあり、これらのいずれもが本発明において有効に使用できる。
　　　【０００６】
　本発明の治療用医薬組成物は、薬効成分としてＩＦＮ単独であってもよいし、他の薬剤との合剤であってもよい。また、ＩＦＮを薬効成分とする薬剤を、他の薬剤との併用に供してもよい。ここで言う「他の薬剤」とは、既知の突発性難聴治療剤、すなわちステロイド剤（例えばベタメサゾン、プレドニゾロン等）、循環改善、血管拡張剤（例えばＡＴＰ、カリクレイン製剤、プロスタグランジン、低分子デキストラン等）、ビタミン剤（例えばビタミンＢ１２等）などを含む。このように、ＩＦＮを薬効成分とする薬剤を他の薬剤と併用することにより、突発性難聴の治療効果を促進することもできる。本発明の治療用医薬組成物は、ＩＦＮ及び他の薬剤を含むキットの形態であってもよい。
　ＩＦＮを含有する本発明の治療用医薬組成物は、突発性難聴を治療するのに好ましい投与経路に適した薬学的に許容される媒体を含ませてもよい。例えば注射液の場合、滅菌等張塩水、防腐剤、緩衝剤などを含んでいてもよい。また、徐放性の治療用組成物とすることも可能である。
　投与量は、１日量１００単位〜２，０００万単位程度を効果が認められるまで使用することが可能であるが、１日量５０万単位〜１，０００万単位を２週間程度投与するのが好ましい。
　用法としては筋肉注射による投与が好ましいが、経口投与、坐薬としての投与、皮下注射、静脈注射、局所注入、脳室内投与、腹腔内投与なども考えられる。
　　　【０００７】
　　【実施例】
　以下、本発明の一例として実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
実施例
（１）方法
　ＩＦＮ一α〔ＩＦＮ　ＡＬＦＡ−２Ａ（ｇｅｎｅｔｌｃａｌ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）〕３００万単位を連日１０日間、筋肉注射により投与した。
　この際、循環改善・血管拡張剤（低分子デキストラン、ＡＴＰ）、ビタミン剤（ビタミンＢ１２）、ニコチン酸に加え、ステロイド（ベタメサゾン）漸減療法を併用した。詳細を表１に示す。
　　　【０００８】
　【表１】
　　　【０００９】
（２）対象
　対象としたのは、１９９２年８月〜１９９３年１１月の間に受診した突発性難聴の患者のうち、特に予後が悪いとされる高度突発性難聴に的を絞り、初診時平均聴力が５分法（２５０、５００、１０００、２０００、４０００Ｈｚの５周波数の聴力の算術平均を測る方法）で７０ｄＢ以上、発症１週間以内の患者（Ｎ＝２４、年齢：２０〜７８才、男：７名、女：１７名、初診時平均聴力：８６．６ｄＢ（５分法）、右１２耳、左１２耳、平均受診日：３．４日）のみとした（表２）。
　　　【００１０】
　【表２】
　　　【００１１】
　この際、患者には突発性難聴の説明およびＩＦＮ−αの使用、それに伴う副作用の説明などを十分に行い、同意の上でこの治療法を行った。ただし、この２４名の患者のうち３名は糖尿病があったためステロイド療法は併用せず、ＩＦＮ−αと循環改善剤、血管拡張剤のみを使用した。
　対照群として、１９８８年１月〜１９９２年７月の間、ステロイド漸減療法を行った患者のうち初診時平均聴力が５分法で７０ｄＢ以上、発症１週間以内の患者（Ｎ＝４５、年齢１３〜８９、男．２６名、女：１９名、初診時平均聴力：８５．１ｄＢ（５分法）、右２０耳、左２５耳、平均受診日：３．８日）の治療成績を用いた。治療効果の判定には、表３に示す厚生省突発性難聴研究班の聴力回復判定基準により、４段階で分類した。
　　　【００１２】
　【表３】
　　　【００１３】
（３）結果
　図１に治療成績を示す。対照群は従来より報告されている他施設の成績（文献１、２、８、９）と大差無いものである。この両者の比較からも明らかなように、ＩＦＮ−α投与群では、完全治癒が約半数の２４名中１２名で、不変の症例は１例もなかった。一方、対照群では、治癒が２０％の４５名中９名、不変が全体の１／３にあたる４５名中１５名有り、ＩＦＮ−α投与群と大きな差が認められた。有効率は以下の通りであった。
　　有効率，ＩＦＮ−α群１００％、対照群・６６．７％
　　　　（Ｘ２ｔｅｓｔ　Ｘ２＝９．９７，ｐ＜０．００１６）。
さらに少なくともひとつ以上のスケールアウト（５つの周波数のうち少なくとも１つの周波数における聴力が、以下に示す表４のスケールアウト認定ｄＢ以上のもの）を含む平均聴力９０ｄＢ以上のより高度の難聴症例に限って比較してみた
　　　【００１４】
　【表４】
　　　【００１５】
　以下の表５に示すようにＩＦＮ−α投与群では、２４名中１０名がこれに該当し、治癒：３名、著明回復６名：回復：１名であったのに対し、対照群では４５名中１４名が該当したが、治癒、著明回復の症例が１例もなく、回復：４名、不変：１０名という結果であった。有効率は以下の通りであった。
有効率，ＩＦＮ−α群：１００％、対照群：２８．５％
（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ　Ｅｘａｃｔ　ｔｅｓｔ，２−ｔａｉｌ：ｐ＜０．０００１）
　また、糖尿病を有しステロイド療法を併用できなかった３名の患者の予後は各々、治癒、著明回復、回復であった。
　また、ＩＦＮ一α３００万単位でも、副作用は見られなかった。
　これらの治療成績の結果から、従来法で治療が困難であった、より高度の突発性難聴にもＩＦＮ一αは有効であることがわかった。
　　　【００１６】
　【表５】
　　　【００１７】
（４）２−５ＡＳ活性の測定
　前述の如く、ＩＦＮにはウイルス増殖抑制作用があり、２−５ＡＳ活性が抗ウイルス作用の指標となる（文献１０〜１２）。そこでＩＦＮ−α投与群に対し、外来初診時、およびＩＦＮ−α投与開始３日後に血液中の２−５ＡＳ活性の測定を行い、予後との間に何らかの関係がないか検討した。この際、２−５ＡＳ活性測定は、２−５ＡＳにより合成される２−５Ａの量をＲａｄｉｏ　Ｉｍｍｕｎｏ　Ａｓｓａｙ（２　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｍｅｔｈｏｄ）で測定することにより行った。測定には栄研科学社製の「２−５Ａｋｉｔ」を用いた。
　図２はＩＦＮ−α投与前後での２−５ＡＳ活性の変化と予後との関係を示すものである。２−５ＡＳは１００ｐｍｏｌ／ｄ１以上の値で抗ウイルス活性を持つ（ＳＲＬ社「２´−５´オリゴアデニル酸合成酵素検査マニュアルコード５４６２）。図２で見る通りほとんどの症例ではＩＦＮ−α投与前では２−５ＡＳの値が１００ｐｍｏｌ／ｄ１以下で抗ウイルス作用がないと考えられる。一方、ＩＦＮ−α投与３日後では１００ｐｍｏｌ／ｄ１以上の値をとるものが多く、とくに治癒したものは１例を除き、ほぼ全例２−５ＡＳ活性の上昇が認められた（Ｐａｉｒｅｄ−ｔ　ｔｅｓｔ：　ｔ＝６．１４，ｐ＜０．０００１）。
　　　【００１８】
　図３ではＩＦＮ−α投与３日後の２−５ＡＳ活性値を予後に分けて示してみた。治癒した症例の９１．７％（１２例中１１例）、著明回復した症例の７０．０％（１０例中７例）は２−５ＡＳ活性の上昇が認められるが、回復の症例では２例とも２−５ＡＳ活性の上昇が認められていないという結果になっている。これは、ＩＦＮ−α投与３日後の２−５ＡＳ活性の上昇と予後とに相関があるといえる。（Ｆｌｓｈｅｒ’ｓ　Ｅｘａｃｔ　ｔｅｓｔ，２−ｔａｉｌ：ｐ＝０．０５４）。
　以上の如く、ＩＦＮ−α投与３日目では７５．０％（２４例中１８例）で２−５ＡＳ活性の上昇が見られていることから、これらの症例では外部から投与したＩＦＮ−αにより２−５ＡＳ活性の上昇が誘発され抗ウイルス状態が作り出されたと考えられる。しかも２−５ＡＳ活性が高かった症例の大半が従来の治療に比較して有意に予後良好であったことは、突発性難聴の成因にウイルスが何らかの形で関与していることを示唆している。
　　　【００１９】
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６．本藤　良、倉田　毅、野村恭也、他：突発性難聴患者における単純ヘルペスウイルスの血清疫学的検討．耳鼻２８：８７８−８８４，１９８２．
７．中西　弘、榎本雅夫、寒川高男：突発性難聴に対する抗ウイルス剤の点滴静注療法の検討．耳鼻臨床　８１：４；５１５−５２４，１９８８．
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９．松井和夫，野末道彦，関　敦郎，他：ソルメドロールによる突発性難聴の治療：耳鼻臨床８４：１３３３−１３３８，１９９１．
１０．Ｔａｙｌｏｒ，Ｊ．Ｌ．，Ｇｒｏｓｓｂｅｒｇ，Ｓ．Ｅ．：Ｒｅｃｅｎｔ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｖｉｒｕｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５：１２６，１９９０．
１１．今西二郎：サイトカイン療法−基礎病態からのアプローチ・インターフェロン（高久文麿編）．８９−１０６頁、南江堂，東京，１９９２
１２．山崎修道．ウイルス感染症とインターフェロン．最新医学２９：６２３−６３０，１９７４
１３．小野寿之，竹中洋，他：帯状水痘ウイルスによる内耳傷害に対するインターフェロン髄腔内投与、耳喉５７（８）６２１−６２８頁，１９８５．
【図面の簡単な説明】
　　【図１】
　図１は、ＩＦＮ−α投与群および対照群での治療成績を示す。
　　【図２】
　図２は、ＩＦＮ−α投与前とＩＦＮ−α投与開始３日後の２−５ＡＳ活性の変化を示す。（２−５ＡＳは１００ｐｍｏｌ／ｄｌ以上で抗ウイルス活性を持つ。）
　　【図３】
　図３は、ＩＦＮ−α投与開始３日後の２−５ＡＳ活性値を予後に分けて示す。
　○は２−５ＡＳ活性１００ｐｍｏｌ／ｄｌ以上を、●は２−５ＡＳ活性１００ｐｍｏｌ／ｄｌ以下を表す。