(57)【要約】  本発明は、本明細書中上記で定義される通りの式（Ｉ）の化合物、薬学的に受容可能なキャリアと混合して薬学的に有効な量の１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、及びアレルギー疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息及び食物アレルギー）、全身性マスト細胞症、全身性マスト細胞活性化に伴う障害、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、蕁麻疹、湿疹、そう痒に伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹）、そう痒に伴う行動（例えば、ひっかき及び叩き）の結果として二次的に生じる疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染及び睡眠障害）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性再灌流障害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎などが挙げられるがこれらに限定されないＰＧＤ２媒介性障害を患う患者を、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物をこの患者に投与することによって処置する方法に関する。  【化１】2008516974.tif 000293
2008516974.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008516974.tif 000272
の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
式中、
（Ａ） Ｃｙ1は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、アリール又は多環式アルカリールで、これらの各々は、
アシル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、多環式アルカリール、アロイル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｎ−メトキシスルファモイル、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキレン−Ｚ1−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｚ1−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキレン−Ｚ1−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；
アルコキシ又はヒドロキシで場合により置換されるアルケニル；
Ｙ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換されるアルコキシカルボニル；
ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されるアルキニル；
１〜３の同じか又は異なるハロゲン、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、多環式アルカリール；カルボキシ、アリール若しくはヘテロアリールで場合により置換されるアルコキシ；又はＹ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換されるアルコキシカルボニルで場合により置換されるアルキル；及び
１〜３の同じか又は異なるカルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、−ＮＹ1Ｙ2、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール又は多環式アルカリールで場合により置換されるアルコキシ；
からなる１〜３の同じか又は異なる上記のＣｙ1置換基で場合により置換され、
ここで
Ｃｙ1置換基中のアリール又はヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され；そして、
Ｃｙ1置換基中のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又は多環式アルカリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され；
そしてさらに、Ｃｙ1がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又は多環式アルカリールであるという条件で、これらの各々は独立してオキソでまた置換され得；
（Ｂ） Ｃｙ2は、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール又は多環式アルカリールで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なるアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリールで場合により独立して置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換され；
（Ｃ） Ｌ1は、１〜約６の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖アルキレンで、そしてカルボキシ若しくはヒドロキシで場合により置換されるか；若しくは
Ｌ1は、−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ5）ハロアルキレンであるか、若しくは
Ｌ1は、１〜約７の炭素原子を含むシクロアルキレンで、そしてヒドロキシで場合により置換されるか；又は
Ｌ1及びＣｙ2は、一緒になってアリールシクロアルキル若しくはシクロアルキルアリールを表し；
（Ｄ） Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ、Ｙ4Ｙ5Ｎ−；１〜３のハロゲンで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ；又は１〜３のハロゲン、ヒドロキシ若しくはアルコキシで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
（Ｅ） Ｌ2は、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ2−Ｏ−であり；
そしてここで：
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＨ又はアルキルであり、
Ｒ6は、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されるアルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ8は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで、ここでこのアリール又はヘテロアリール部分は、ハロゲンで場合により置換され；
Ｙ1及びＹ2は、各々独立して水素、又は１〜３の同じか若しくは異なるカルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール若しくは多環式アルカリールで場合により置換されるアルキルで；ここでこのアリール及びヘテロアリールは独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキル若しくはアルコキシで場合により置換され、そしてこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル及び多環式アルカリールは独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ若しくはオキソで場合により置換されるか；又は
Ｙ1及びＹ2は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ若しくはＮＹ3から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、窒素を含有した３〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、ここでＹ3は、水素若しくはアルキルであり、そしてこのヘテロシクリルは、１〜３の同じか若しくは異なるカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで場合により置換され；
Ｙ4及びＹ5は、各々独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｚ1は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）、ＮＲ4又はＳ（Ｏ）nであり；そして
ｎは、０、１又は２であり；
但し、Ｒ1がメトキシであり、Ｌ1が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｌ2が結合であり、そしてＣｙ2が２，４−ジクロロフェニルであるならば、Ｃｙ1は、１−メチル−２−エチルオキシカルボニル−インドール−５−イルではない。
【請求項２】
Ｒ1が、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、エチル、メチルチオ、メチルアミノ又は２，２，２−トリフルオロエトキシである、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｃｙ1が、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、フラニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、チエニル又はピペリジニルであり、ここでこれらの各々は独立して、１〜３の同じか又は異なるＣｙ1置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｃｙ1が、フェニル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル  イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、フェニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又はピペリジン−１−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なるＣｙ1置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｃｙ2が、フェニル、シクロヘキセニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イミダゾリル、インドリル、イソクロマニル、フェニル、ナフタレニル、ピリジル又はチエニルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基：アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリール；で場合により置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｃｙ2が、フェニル、シクロヘキサ−１−エニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ナフタレン−２−イル、イソクロマン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はチエン−２−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基：アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリール；で場合により置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、
【化２】
2008516974.tif 000273
である、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｌ1及びＣｙ2が、一緒になってインダン−１−イル又はインダン−２−イルを表す、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｌ1が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｌ1が−ＣＨ2−ＣＦ2−である、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｃｙ1が、非置換フェニル又は１〜３の同じか若しくは異なる次の置換基：
アシル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｚ1−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；
１〜３の同じか若しくは異なるカルボキシ若しくはヘテロアリールで場合により置換されるアルコキシ；若しくは
１〜３の同じか若しくは異なるハロゲン、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール多環式アルカリール、シアノ、ヒドロキシ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−；若しくはカルボキシ若しくはヘテロアリールで場合により置換されるアルコキシで場合により置換されるアルキル；
で置換されるフェニルで、
ここで、この置換基中のアリール又はヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され；
そしてここで、この置換基中のヘテロシクレニル又は多環式アルカリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｒ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−又はオキソで場合により独立して置換される、
請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｃｙ1が、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル  イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、フェニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又はピペリジン−１−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基：低級アルカノイル、低級アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール；又は１〜３の同じか若しくは異なるハロゲン、カルボキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ若しくはＹ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換される低級アルキル；で場合により置換され、ここでこの置換基中のヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル又はアルコキシで場合により独立して置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｃｙ1が、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル  イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、フェニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又はピペリジン−１−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基：ホルミル、アセチル、メトキシ、カルボキシ、シアノ、クロロ、メチル、−ＣＨＦ2−、オキサゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ3）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ3）−、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−、ＣＨ3ＮＨＣＨ2−、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、ＣＨ3ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化３】
2008516974.tif 000274
で場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｃｙ1が、フェニル又は１〜３の同じか若しくは異なる次の基：ホルミル、アセチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＣＨ3Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ3−ＳＯ−、ＣＨ3ＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、
【化４】
2008516974.tif 000275
５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、オキサゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、
【化５】
2008516974.tif 000276
３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、Ｈ2Ｎ−、（ＣＨ3）2Ｎ−、
【化６】
2008516974.tif 000277
ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、
【化７】
2008516974.tif 000278
ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、
【化８】
2008516974.tif 000279
ＨＯ2Ｃ−ＣＦ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＰｈＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ2−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（ＣＨ3）2ＮＣ（＝Ｏ）−、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2ＣＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2ＣＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2ＣＣＨ（ＣＨ｛ＣＨ3｝2）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2ＣＣＨ（ＣＨ2ＣＨ｛ＣＨ3｝2）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化９】
2008516974.tif 000280
ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、ＣＨ3ＮＨＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−Ｏ−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１０】
2008516974.tif 000281
ＣＨ3−ＳＯ2−ＮＨ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ベンジル、ＮＣ−ＣＨ2−、
【化１１】
2008516974.tif 000282
ＨＯＣＨ2−、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ2ＮＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−ＮＨＣＨ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＮＨＣＨ2−、
【化１２】
2008516974.tif 000283
Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ3ＯＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＣＨ3ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ2−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ2−、
【化１３】
2008516974.tif 000284
で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｃｙ2がシクロヘキサ−１−エニルである、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｃｙ2がナフチル又はフェニルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の基：アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリール；で場合により置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｃｙ2がナフチル又はフェニルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の基：メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｆ2ＨＣＯ−、Ｆ3ＣＯ−、Ｆ3Ｃ−、アミノ、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ又は５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；で場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｃｙ2が、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はチエン−２−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の基：アルコキシ、ハロ又はヒドロキシ；で場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｌ2が結合である、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２０】
化合物が、次の式（ＩＩ）
【化１４】
2008516974.tif 000285
で表わされる、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｃｙ1が、フェニル又は１〜３の同じか若しくは異なる次の置換基：
アシル、アルキルスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｚ1−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、
アルコキシで場合により置換されるアルケニル、
カルボキシ若しくはヘテロアリールで場合により置換されるアルコキシ；若しくは
ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、若しくはカルボキシで場合により置換されるアルコキシで場合により置換されるアルキル；
で置換されるフェニルであり、
ここで、置換基中のヘテロシクリル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され；そして
置換基中のヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換される、
請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｃｙ1が、フェニル又は１〜３の同じか若しくは異なる次の置換基：ホルミル、アセチル、シアノ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、オキサゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、Ｈ2Ｎ−、ＣＨ3−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ3ＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、ＣＨ3ＮＨＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−Ｏ−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−ＳＯ2−ＮＨ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＮＣ−ＣＨ2−、ＣＨ3ＯＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、
【化１５】
2008516974.tif 000286
ＨＯ2Ｃ−ＣＦ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＰｈＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ2−、
【化１６】
2008516974.tif 000287
で置換されるフェニルである、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｃｙ1が、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル  イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、フェニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又はピペリジン−１−イルであり、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基：
アシル、カルボキシ、ヘテロアリール、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、又は
カルボキシ、ヘテロアリール若しくはヒドロキシで場合により置換されるアルキル；
で場合により置換され、
ここで、置換基中のヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル又はアルコキシで場合により独立して置換される、
請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｃｙ1が、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル  イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、フェニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又はピペリジン−１−イルであり、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基、ホルミル、アセチル、メチル、メトキシ、カルボキシ、オキサゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ3）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ3）−、ＣＨ3ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１７】
2008516974.tif 000288
で場合により置換される、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｃｙ2が、ナフチル又はフェニルであり、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基、アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリールで場合により置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換される、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｃｙ2が、ナフチル又はフェニルであり、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基：メトキシ、メチル、エチル、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｆ2ＨＣＯ−、Ｆ3ＣＯ−、Ｆ3Ｃ−、ニトロ又は５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルで場合により置換される、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｃｙ2が、シクロヘキサ−１−エニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ナフタレン−２−イル、イソクロマン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はチエン−２−イルである、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｃｙ2が、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル  ピリジン−４−イル又はチエン−２−イルである、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｃｙ1が、１〜３の同じか又は異なる次の置換基：
アシル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−；
カルボキシ若しくはヘテロアリールで場合により置換されるアルコキシ；又は
ハロゲン、カルボキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−；若しくはアルコキシ（このアルコキシはカルボキシで場合により置換される）で場合により置換されるアルキル；
で場合により置換されるフェニルで、
ここで、置換基中のヘテロシクリル部分が、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され、
この置換基中のヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換される、
請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｃｙ1が、１〜３の同じか又は異なる次の置換基、ホルミル、メトキシ、カルボキシ、クロロ、フルオロ、シアノ、テトラゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2−、
【化１８】
2008516974.tif 000289
ＨＯ2Ｃ−ＣＦ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＰｈＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ2−、
【化１９】
2008516974.tif 000290
で場合により置換されるフェニルである、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｃｙ1が、
【化２０】
2008516974.tif 000291
である、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｃｙ1が、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又は１−ピペリジン−１−イルであり、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の基、アシル、カルボキシ、テトラゾール−５−イル；Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−；又はカルボキシ若しくはヒドロキシ；で場合により置換されるアルキルで場合により置換される、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｃｙ1が、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又は１−ピペリジン−１−イルであり、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の基：ホルミル、カルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−又はＨＯ−ＣＨ2−；で場合により置換される、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３４】
Ｃｙ1が、
【化２１】
2008516974.tif 000292
である、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｃｙ2が、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は４−トリフルオロメトキシフェニルである、請求項２０に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３６】
３−｛６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル、
［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］アミン、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−エチル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メトキシカルボニル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル、
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド、
４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド、
［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（６−イソキノリン−５−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール、
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−６−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
Ｎ−（２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、
４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド、
［２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
１−（４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン、
［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
２，２’−ジメトキシ−Ｎ6，Ｎ6'−ビス−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［４，４’］ビピリミジニル−６，６’−ジアミン、
［２−メトキシ−６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
２−メトキシ−６−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［６−（５−ジフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
６−｛４−フルオロ−３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
４−［２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノール、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［６−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
６−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−エトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ4−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル、
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル、
２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸、
（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
｛２−メトキシ−６−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド、
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム、
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム、
１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノンオキシム、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム、
［６−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミン、
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イル）アミン、
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（６−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（６−ビフェニル−４−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
３−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド、
１−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド、
１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノン、
３−｛６−［２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−メトキシ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−メトキシ−６−（ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、
２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル、
｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−  ［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
１−エチル−３−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−尿素、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン、
３−｛２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−オール、
［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ａｍｉｎ）、
［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン、
［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（４−メトキシ−ベンジル）−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フェニル−プロピル）−アミン、
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（２Ｓ）−２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
（２−メトキシ−６−オキサゾール−５−イル−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
３−｛６−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
Ｎ−（３−｛６−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン、
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（２−メチル−６−｛３−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−メトキシ−６−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル、
（５−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸、
［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アンモニウム、
［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル、
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルオキシ）−酢酸、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸エチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸、
エチル−カルバミン酸３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニルエステル、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミド、
（３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド、
［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−オキシラニルメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
２−｛３−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−（２−メトキシ−６−｛２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸、
５−（３−｛６−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−１−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、
２−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛２−メトキシ−６−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、
１−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール、
（３’−クロロ−４’−｛２−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−ビフェニル−３−イル）−メタノール、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、
Ｎ−［４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、
４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−アミド、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−アセトニトリル、
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−｛３−［ジフルオロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−｛３−［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛３−［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
Ｎ−［４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、
４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステル、
２−（３−｛６−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［（イソクロマン−１−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛２−メトキシ−６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［（ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
Ｎ−（６−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド、
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソブチルアミド、
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
２−（２−クロロ−５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
である、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３７】
３−｛６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル；
［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］アミン；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メトキシカルボニル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル；
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド；
４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド；
［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［２−メトキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（６−イソキノリン−５−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール；
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−６−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
Ｎ−（２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド；
［２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
１−（４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン；
［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［２−メトキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
２，２’−ジメトキシ−Ｎ6，Ｎ6'−ビス−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［４，４’］ビピリミジニル−６，６’−ジアミン；
［２−メトキシ−６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
２−メトキシ−６−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（５−ジフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
６−｛４−フルオロ−３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩；
４−［２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノール塩酸塩；
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩；
［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
６−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール塩酸塩；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−エトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、１；
６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ4−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩；
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル；
（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル；
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル；
２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン塩酸塩；
｛２−メトキシ−６−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド；
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム；
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム；
１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノンオキシム；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム；
［６−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩；
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド塩酸塩；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミン；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩；
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩；
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イル）アミン；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（６−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（６−ビフェニル−４−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
３−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド；
１−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール塩酸塩；
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド；
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド；
１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノン；
３−｛６−［２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩；
［２−メトキシ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
［２−メトキシ−６−（ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド；
２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル；
｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
１−エチル−３−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−尿素；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル；
［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン塩酸塩；
３−｛２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−オール；
［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩；
［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン塩酸塩；
［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩；
（４−メトキシ−ベンジル）−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フェニル−プロピル）−アミン塩酸塩；
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（２Ｓ）−２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［２−メトキシ−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
（２−メトキシ−６−オキサゾール−５−イル−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
３−｛６−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩；
Ｎ−（３−｛６−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド塩酸塩；
［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル塩酸塩；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルジヒドロクロリド；
（５−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アンモニウムトリフルオロアセテート；
［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、ナトリウム塩；
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル；
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルオキシ）−酢酸；
ナトリウム；２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオネート；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸エチルエステル；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸；
エチル−カルバミン酸３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニルエステル；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセテート、
［２−メトキシ−６−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩、
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（２−メチル−６−｛３−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩、
（３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド塩酸塩、
［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−オキシラニルメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
２−｛３−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−（２−メトキシ−６−｛２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸、
５−（３−｛６−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−１−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、
２−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛２−メトキシ−６−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、
１−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール、
（３’−クロロ−４’−｛２−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−ビフェニル−３−イル）−メタノール、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、
Ｎ−［４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、
４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸、エタンスルホン酸；
［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−アミド、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−アセトニトリル、
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−｛３−［ジフルオロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−｛３−［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛３−［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
Ｎ−［４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、
４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸塩酸塩、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステル、
２−（３−｛６−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［（イソクロマン−１−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛２−メトキシ−６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［（ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
Ｎ−（６−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド、
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソブチルアミド、
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
２−（２−クロロ−５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール又は
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩、
である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に受容可能な塩。
【請求項３８】
Ｎ−メトキシカルボニル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド；
（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−６−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール塩酸塩；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩；
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン塩酸塩；
｛２−メトキシ−６−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム；
１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノンオキシム；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム；
３−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩；
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩；
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
３−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド；
３−｛６−［２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩；
（５−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アンモニウムトリフルオロアセテート；
［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン；
３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、ナトリウム塩；
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルオキシ）−酢酸；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸；
エチル−カルバミン酸３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニルエステル；
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（２−メチル−６−｛３−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセテート、
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、
４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、
Ｎ−［４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸、
エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−アミド、
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−｛３−［ジフルオロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
Ｎ−［４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド、
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド又は
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソブチルアミド、
である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に受容可能な塩。
【請求項３９】
薬学的に有効な投薬量の請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を、薬学的に受容可能なキャリアと混合して包含する、薬学的組成物。
【請求項４０】
アレルギー障害を患う患者を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を該患者に投与することを包含する方法。
【請求項４１】
気管支喘息を患う患者を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を該患者に投与することを包含する方法。
【請求項４２】
アレルギー性鼻炎を患う患者を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を該患者に投与することを包含する方法。
【請求項４３】
アレルギー性皮膚炎を患う患者を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を該患者に投与することを包含する方法。
【請求項４４】
アレルギー性結膜炎を患う患者を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を該患者に投与することを包含する方法。
【請求項４５】
慢性閉塞性肺疾患を患う患者を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を該患者に投与することを包含する方法。
【請求項４６】
薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、次からなる群より選択される化合物：抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、βアゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＰアンタゴニスト及びＣｒＴｈ２アンタゴニスト、を薬学的に受容可能なキャリアと混合して包含する、薬学的組成物。
【請求項４７】
抗ヒスタミン剤が、フェキソフェナジン、ロラタジン又はセチリジンであり、ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト又はザフィルルカストであり、βアゴニストが、アルブテロール、サルブタモール又はテルブタリンであり、ＰＤＥ４阻害剤が、ロフルミラスト又はシロミラストであり、ＴＰアンタゴニストがラマトロブランであり、そしてＣｒＴｈ２アンタゴニストがラマトロブランである、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン化合物、それらの製造、これらの化合物を含む薬学的組成物、及びプロスタグランジンＤ２受容体の阻害によって調節され得る疾患状態の処置におけるそれらの薬学的使用に関する。
【０００２】
アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎及びアトピー性皮膚炎の患者への局所的なアレルゲン攻撃は、鼻及び気管支の洗浄液、涙並びに皮膚房液（ｓｋｉｎ  ｃｈａｍｂｅｒ  ｆｌｕｉｄｓ）中のプロスタグランジンＤ２「（ＰＧＤ２）」レベルの急速な上昇をもたらすことが示されている。ＰＧＤ２は、例えば結膜及び皮膚の血管透過性の増大、鼻気道抵抗の増大、気道狭小化並びに結膜及び気管への好酸球浸潤のような多くの炎症作用を有する。
【０００３】
ＰＧＤ２は、免疫学的攻撃の際にマスト細胞から産生されるアラキドン酸の主要なシクロオキシゲナーゼ産物である［Ｌｅｗｉｓ，ＲＡ、Ｓｏｔｅｒ  ＮＡ、Ｄｉａｍｏｎｄ  ＰＴ、Ａｕｓｔｅｎ  ＫＦ、Ｏａｔｅｓ  ＪＡ、Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＬＪ  ＩＩ、ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｄ２  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉ−ＩｇＥ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２９、１６２７−１６３１、１９８２］。ＰＧＤ２の主要な源である活性化マスト細胞は、アレルギー応答を、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎及び他の疾患のような状態にかり立てる主要なたて役者の１つである［Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ  ＣＥ、Ｂｒａｄｄｉｎｇ  Ｐ、Ｐａｖｏｒｄ  ＩＤ、Ｗａｒｄｌａｗ  ＡＪ、Ｎｅｗ  Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｉｎ  ａｓｔｈｍａ、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ３３、５５０−５５６、２００３］。
【０００４】
ＰＧＤ２の作用の多くは、上皮及び平滑筋上に発現されるＧタンパク質共役受容体であるＤ型プロスタグランジン（「ＤＰ」）受容体への作用を通じて媒介される。
【０００５】
喘息において、これまでに気道上皮は、疾患の進行を駆動する炎症性サイトカイン及びケモカインの主要源として長い間認識されている［Ｈｏｌｇａｔｅ  Ｓ、Ｌａｃｋｉｅ  Ｐ、Ｗｉｌｓｏｎ  Ｓ、Ｒｏｃｈｅ  Ｗ、Ｄａｖｉｅｓ  Ｄ、Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ａｓ  ａ  Ｋｅｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ａｉｒｗａｙ  Ａｌｌｅｒｇｅｎ  Ｓｅｎｓｉｓｉｔｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ａｓｔｈｍａ、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６２、１１３−１１７、２０００］。喘息の実験マウスモデルにおいて、ＤＰ受容体は、抗原攻撃を受けると気道上皮上で劇的にアップレギュレーションされる［Ｍａｔｓｕｏｋａ  Ｔ、Ｈｉｒａｔａ  Ｍ、Ｔａｎａｋａ  Ｈ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｙ、Ｍｕｒａｔａ  Ｔ、Ｋａｂａｓｈｉｍａ  Ｋ、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｙ、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｔ、Ｕｓｈｉｋｕｂｉ  Ｆ、Ａｚｅ  Ｙ、Ｅｇｕｃｈｉ  Ｎ、Ｕｒａｄｅ  Ｙ、Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｎ、Ｋｉｍｕｒａ  Ｋ、Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ  Ａ、Ｈｏｎｄａ  Ｙ、Ｎａｇａｉ  Ｈ、Ｎａｒｕｍｉｙａ  Ｓ、ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｄ２  ａｓ  ａ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７、２０１３−２０１７、２０００］。ＤＰ受容体を欠いたノックアウトマウスにおいて、ヒト喘息の主要な特徴のうちの２つである気道過敏性及び慢性的炎症が著しく減少している［Ｍａｔｓｕｏｋａ  Ｔ、Ｈｉｒａｔａ  Ｍ、Ｔａｎａｋａ  Ｈ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ  Ｙ、Ｍｕｒａｔａ  Ｔ、Ｋａｂａｓｈｉｍａ  Ｋ、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｙ、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｔ、Ｕｓｈｉｋｕｂｉ  Ｆ、Ａｚｅ  Ｙ、Ｅｇｕｃｈｉ  Ｎ、Ｕｒａｄｅ  Ｙ、Ｙｏｓｈｉｄａ  Ｎ、Ｋｉｍｕｒａ  Ｋ、Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ  Ａ、Ｈｏｎｄａ  Ｙ、Ｎａｇａｉ  Ｈ、Ｎａｒｕｍｉｙａ  Ｓ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｄ２  ａｓ  ａ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７、２０１３−２０１７、２０００］。
【０００６】
ＤＰ受容体はまた、くしゃみ、そう痒、鼻漏及び鼻のうっ血の症状によって特徴付けられるよくあるアレルギー疾患であるヒトアレルギー性鼻炎に関与すると考えられている。鼻へのＰＧＤ２の局所投与は、鼻のうっ血の用量依存的増大を引き起こす［Ｄｏｙｌｅ  ＷＪ、Ｂｏｅｈｍ  Ｓ、Ｓｋｏｎｅｒ  ＤＰ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ｗｉｔｈ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ，  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ，  ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ，  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｎａｓａｌ  ａｌｌｅｒｇｙ、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．８６（６  Ｐｔ  １）、９２４−３５、１９９０］。
【背景技術】
【０００７】
ＤＰ受容体アンタゴニストは、モルモットの実験喘息モデルにおいて気道炎症を減少させることを示している［Ａｒｉｍｕｒａ  Ａ、Ｙａｓｕｉ  Ｋ、Ｋｉｓｈｉｎｏ  Ｊ、Ａｓａｎｕｍａ  Ｆ、Ｈａｓｅｇａｗａ  Ｈ、Ｋａｋｕｄｏ  Ｓ、Ｏｈｔａｎｉ  Ｍ、Ａｒｉｔａ  Ｈ（２００１）、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、Ｓ−５７５１、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２９８（２）、４１１−９、２００１］。従ってＰＧＤ２はＤＰ受容体に作用するようであり、そしてアレルギー性喘息の或る種の明白な主要な特徴を誘発させる重要な役割を果たしているように思われる。
【０００８】
ＤＰアンタゴニストは、多くの種でアレルギー性鼻炎の症状を軽減するのに有効であることが示されており、より具体的には、アレルギー性鼻炎の最も明白な症状である抗原で誘発される鼻のうっ血を阻害することが示されている［Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｒ．、Ｓａｖｏｉｅ，Ｃ．、Ｒｏｂｉｃｈａｕｄ，Ａ．、Ｓｔｕｒｉｎｏ，Ｃ．、Ｓｃｈｅｉｇｅｔｚ，Ｊ．、Ｌａｃｈａｎｃｅ，Ｎ．、Ｒｏｙ，Ｂ．、Ｂｏｙｄ，Ｍ．、Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ＤＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  ｓｈｅｅｐ  ａｎｄ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６７、Ａ２１８、２００３；及びＡｒｉｍｕｒａ  Ａ、Ｙａｓｕｉ  Ｋ、Ｋｉｓｈｉｎｏ  Ｊ、Ａｓａｎｕｍａ  Ｆ、Ｈａｓｅｇａｗａ  Ｈ、Ｋａｋｕｄｏ  Ｓ、Ｏｈｔａｎｉ  Ｍ、Ａｒｉｔａ  Ｈ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、Ｓ−５７５１．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２９８（２）、４１１−９、２００１］。
【０００９】
ＤＰアンタゴニストはまた、アレルギー性結膜炎及びアレルギー性皮膚炎の実験モデルにおいて有効である［Ａｒｉｍｕｒａ  Ａ、Ｙａｓｕｉ  Ｋ、Ｋｉｓｈｉｎｏ  Ｊ、Ａｓａｎｕｍａ  Ｆ、Ｈａｓｅｇａｗａ  Ｈ、Ｋａｋｕｄｏ  Ｓ、Ｏｈｔａｎｉ  Ｍ、Ａｒｉｔａ  Ｈ、Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、Ｓ−５７５１．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２９８（２）、４１１−９、２００１；及びＴｏｒｉｓｕ  Ｋ、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｋ、Ｉｗａｈａｓｈｉ  Ｍ、Ｎａｋａｉ  Ｙ、Ｏｎｏｄａ  Ｔ、Ｎａｇａｓｅ  Ｔ、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  Ｉ、Ｏｋａｄａ  Ｙ、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｒ、Ｎａｎｂｕ  Ｆ、Ｏｈｕｃｈｉｄａ  Ｓ、Ｎａｋａｉ  Ｈ、Ｔｏｄａ  Ｍ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ，  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，  ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｄ2  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２、５３６１−５３７８、２００４］。
【００１０】
本出願人は、ここに有益な薬学的性質、特にＤＰ受容体に結合し、そしてこのＤＰ受容体を調節する能力を有する新規な２，６−置換−４−一置換アミノピリミジン化合物を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、次の式（Ｉ）の２，６−置換−４−一置換アミノ−ピリミジン化合物
【化１】
2008516974.tif 000003
又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【００１２】
式中、
（Ａ） Ｃｙ1は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、アリール又は多環式アルカリールで、これらの各々は、
アシル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、多環式アルカリール、アロイル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｎ−メトキシスルファモイル、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキレン−Ｚ1−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｚ1−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキレン−Ｚ1−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；
アルコキシ又はヒドロキシで場合により置換されるアルケニル；
Ｙ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換されるアルコキシカルボニル；
ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されるアルキニル；
１〜３の同じか又は異なるハロゲン、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリ
ール−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、多環式アルカリール；カルボキシ、アリール若しくはヘテロアリールで場合により置換されるアルコキシ；又はＹ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換されるアルコキシカルボニルで場合により置換されるアルキル；及び
１〜３の同じか又は異なるカルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、−ＮＹ1Ｙ2、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール又は多環式アルカリールで場合により置換されるアルコキシ；
からなる１〜３の同じか又は異なるこのＣｙ1置換基で場合により置換され、
ここで
このＣｙ1置換基中のアリール又はヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され；
そしてここで
このＣｙ1置換基中のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又は多環式アルカリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され；
そしてさらに、Ｃｙ1がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又は多環式アルカリールであるという条件で、これらの各々は独立してオキソでまた置換され得；
【００１３】
（Ｂ）Ｃｙ2は、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール又は多環式アルカリールで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なるアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリールで場合により独立して置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換され；
（Ｃ）Ｌ1は、１〜約６の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖アルキレンで、そしてカルボキシ若しくはヒドロキシで場合により置換されるか；若しくは
Ｌ1は、−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ5）ハロアルキレンであるか、若しくは
Ｌ1は、１〜約７の炭素原子を含むシクロアルキレンで、そしてヒドロキシで場合により置換されるか；又は
Ｌ1及びＣｙ2は、一緒になってアリールシクロアルキル若しくはシクロアルキルアリールを表し；
（Ｄ）Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ、Ｙ4Ｙ5Ｎ−；１〜３のハロゲンで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ；又は１〜３のハロゲン、ヒドロキシ若しくはアルコキシで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
（Ｅ）Ｌ2は、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ2−Ｏ−であり；
そしてここで：
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＨ又はアルキルであり、
Ｒ6は、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されるアルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ8は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで、ここでこのアリール又はヘテロアリール部分は、ハロゲンで場合により置換され；
Ｙ1及びＹ2は、各々独立して水素、又は１〜３の同じか若しくは異なるカルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール若しくは多環式アルカリールで場合により置換されるアルキルで；ここでこのアリール及びヘテロアリールは独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキル若しくはアルコキシで場合により置換され、そしてここでこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル及び多環式アルカリールは独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ若しくはオキソで場合により置換されるか；又は
Ｙ1及びＹ2は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ若しくはＮＹ3から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、窒素を含有した３〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、ここでＹ3は、水素若しくはアルキルであり、そしてここでこのヘテロシクリルは、１〜３の同じか若しくは異なるカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで場合により置換され；
Ｙ4及びＹ5は、各々独立してＨ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｚ1は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）、ＮＲ4又はＳ（Ｏ）nであり；そして
ｎは、０、１又は２であり；
但し、Ｒ1がメトキシ、Ｌ1が−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｌ2が結合及びＣｙ2が２，４−ジクロロフェニルであるならば、Ｃｙ1は、１−メチル−２−エチルオキシカルボニル−インドール−５−イルではない。）
【００１４】
本発明の別の局面は、薬学的に有効な量の１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと混合して含む薬学的組成物である。
【００１５】
本発明の別の局面は、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息及び食物アレルギー）、全身性マスト細胞症、全身性マスト細胞活性化に伴う障害、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、蕁麻疹、湿疹、そう痒に伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹）、そう痒に伴う行動（例えば、ひっかき及び叩き）の結果として二次的に生じる疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染及び睡眠障害）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性再灌流障害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎などが挙げられるがこれらに限定されないＰＧＤ２媒介性障害を患う患者を、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物をこの患者に投与することによって処置する方法である。
【００１６】
上記及び本発明の明細書の全体にわたって使用される次の用語は、別段の通知がない限り次の意味を有することが理解されるべきである。
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−又は（脂肪族若しくはシクリル）−ＣＯ−を意味する。好ましいアシルとしては、低級アルキルを含む低級アルカノイルが挙げられる。代表的なアシルとしては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、パルミトイル、アクリロイル、プロピノイル及びシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
「脂肪族」は、アルキル、アルケニル又はアルキニルを意味する。
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、そして２〜約１５の炭素原子を有する直線又は分枝した脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニルは、２〜約１２の炭素原子を有する。より好ましいアルケニルは、２〜約４の炭素原子を有する。分枝は、１つ又はそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖のアルケニル鎖に結合することを意味する。「低級アルケニル」は、鎖中の約２〜約４の炭素原子を意味し、これは直鎖又は分枝鎖であり得る。代表的なアルケニルとしては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及びデセニルが挙げられる。
【００１７】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味する。代表的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが挙げられる。
「アルコキシアルキレン」は、アルキル−Ｏ−アルキレンを意味する。代表的なアルコキシアルキレンとしては、メトキシメチレン及びエトキシメチレンが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−を意味する。代表的なアルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔ−ブチルオキシカルボニルが挙げられる。
「アルキル」は、１〜約２０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキルは、１〜約１２の炭素原子を有する。より好ましくは、低級アルキルである。分枝鎖は、１つ又はそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖のアルキル鎖に結合することを意味する。「低級アルキル」は、直鎖のアルキル鎖中の１〜約４の炭素原子を意味し、これは直鎖又は分枝鎖であり得る。
「アルキルアミノ」は、アルキル−ＮＨ−を意味する。好ましいアルキルアミノは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノである。代表的なアルキルアミノとしては、メチルアミノ及びエチルアミノが挙げられる。
「アルキレン」は、１〜約１５の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素を意味する。好ましいアルキレンは、１〜約６の炭素原子を有する低級アルキレンである。代表的なアルケニレンとしては、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが挙げられる。
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−を意味する。好ましいアルキルスルフィニルは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニルである。代表的なアルキルスルフィニル基としては、ＣＨ3−ＳＯ−が挙げられる。
【００１８】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−を意味する。好ましいアルキルスルホニルは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルである。代表的なアルキルスルホニルとしては、ＣＨ3−ＳＯ2−及びＣＨ3ＣＨ2−ＳＯ2−が挙げられる。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−を意味する。代表的なアルキルチオとしては、ＣＨ3−Ｓ−が挙げられる。
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、そして２〜約１５の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキニルは、２〜約１２の炭素原子を有する。より好ましいアルキニルは、２〜約６の炭素原子を有する。分枝鎖は、１つ又はそれ以上の低級アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖のアルキニル鎖に結合することを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖のアルキニル鎖中の２〜約４の炭素原子を意味し、これは直鎖又は分枝鎖であり得る。代表的なアルキニルとしては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル及びデシニルが挙げられる。
【００１９】
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−を意味する。代表的なアロイルとしては、ベンゾイル並びに１−ナフトイル及び２−ナフトイルが挙げられる。
「アリール」は、約６〜約１４の炭素原子の芳香族単環式又は多環式環系を意味する。好ましいアリールは、約６〜約１０の炭素原子が挙げられる。代表的なアリールとしては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−を意味する。好ましいアリールアルキルは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル部分を含む。代表的なアリールアルキルとしては、ベンジル、２−フェネチル及びナフトレンメチルが挙げられる。
「アリールアルコキシ」は、アリールアルキル−Ｏ−を意味する。代表的なアリールアルコキシとしては、ベンジルオキシ及び１−ナフタレンメトキシ又は２−ナフタレンメトキシが挙げられる。
「アリールアルコキシカルボニル」は、アリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−を意味する。代表的なアリールアルコキシカルボニルとしては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。
【００２０】
「アリールアルキルチオ」は、アリールアルキル−Ｓ−を意味する。代表的なアリールアルキルチオとしては、ベンジルチオが挙げられる。
「アリールシクロアルケニル」は、縮合したアリール及びシクロアルケニルを意味する。好ましいアリールシクロアルケニルは、このアリールがフェニルであり、そしてこのシクロアルケニルが、約５〜約７の環原子からなるものである。アリールシクロアルケニルは、このように結合し得るこのシクロアルケニル部分の任意の原子を通じて結合される。代表的なアリールシクロアルケニルとしては、１，２−ジヒドロナフチレン及びインデンが挙げられる。
「アリールシクロアルキル」は、縮合したアリール及びシクロアルキルを意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、このアリールがフェニルであり、そしてこのシクロアルキルが、約５〜約６の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、このように結合し得るこのシクロアルキル部分の任意の原子を通じて結合される。代表的なアリールシクロアルキルとしては、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチレンが挙げられる。
【００２１】
「アリールヘテロシクレニル」は、縮合したアリール及びヘテロシクレニルを意味する。好ましいアリールヘテロシクレニルは、このアリールがフェニルであり、そしてこのヘテロシクレニルが、約５〜約６の環原子からなるものである。アリールヘテロシクレニルは、このように結合し得るこのヘテロシクレニルの任意の原子を通じて結合される。アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。アリールヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このアリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。代表的なアリールヘテロシクレニルとしては、３Ｈ−インドリニル、１Ｈ−２−オキソキノリル、２Ｈ−１−オキソイソキノリル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル及び３，４−ジヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００２２】
「アリールヘテロシクリル」は、縮合したアリール及びヘテロシクリルを意味する。好ましいヘテロシクリルアリールは、このアリールがフェニルであり、そしてこのヘテロシクリルが、約５〜約６の環原子からなるものである。アリールヘテロシクリルは、このように結合し得るこのヘテロシクリル部分の任意の原子を通じて結合される。このアリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。アリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このアリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。代表的なアリールヘテロシクリルとしては、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１Ｈ−２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｇ］−イソキノリン−２−イルが挙げられる。
【００２３】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−を意味する。代表的なアリールオキシとしては、フェノキシ及びナフトキシが挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−を意味する。代表的なアリールオキシカルボニルとしては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。
「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−を意味する。代表的なアリールスルフィニルとしては、フェニルスルフィニル及びナフチルスルフィニルが挙げられる。
「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ2−を意味する。代表的なアリールスルホニルとしては、フェニルスルホニル及びナフチルスルホニルが挙げられる。
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−を意味する。代表的なアリールチオとしては、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。
【００２４】
「本発明の化合物」及び相当する表現は、本明細書中上記の式（Ｉ）の化合物を包含することを意味し、この表現は、文脈からそれが可能であれば、エステルプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩及び溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体への言及は、それ自体が特許請求されているか否かにかかわらず、文脈からそれが可能であればそれらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００２５】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子の非芳香族の単環式又は多環式環系を意味し、これは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。この環系の好ましい環は、約５〜約６の環原子を含み、そしてこのような好ましい環サイズはまた、「低級」といわれる。代表的な単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられる。代表的な多環式シクロアルケニルは、ノルボルニレニルである。
【００２６】
「シクロアルケニルアリール」は、縮合したアリール及びシクロアルケニルを意味する。好ましいシクロアルケニルアリールは、このアリールがフェニルであり、そしてこのシクロアルケニルが、約５〜約６の環原子からなるものである。シクロアルケニルアリールは、このように結合し得るこのアリール部分の任意の原子を通じて結合される。代表的なシクロアルケニルアリールとしては、１，２−ジヒドロナフチレン及びインデンが挙げられる。
【００２７】
「シクロアルケニルヘテロアリール」は、縮合したヘテロアリール及びシクロアルケニルを意味する。好ましいシクロアルケニルヘテロアリールは、このヘテロアリールが約５〜約６の環原子からなり、そしてこのシクロアルケニルが、約５〜約６の環原子からなるものである。シクロアルケニルヘテロアリールは、このように結合し得るこのヘテロアリールの任意の原子を通じて結合される。このシクロアルケニルヘテロアリールのヘテロアリール部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。シクロアルケニルヘテロアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このシクロアルケニルヘテロアリールのヘテロアリール部分の窒素原子はまた、場合により対応するＮ−オキシドに酸化され得る。代表的なシクロアルケニルヘテロアリールとしては、５，６−ジヒドロキノリル、５，６−ジヒドロイソキノリル、５，６−ジヒドロキノキサリニル、５，６−ジヒドロキナゾリニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル及び４，５−ジヒドロベンゾオキサゾリルが挙げられる。
【００２８】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子の非芳香族単環式又は多環式飽和環系を意味する。好ましい環系は、約５〜約７の環原子を含み、そしてこのような好ましい環系はまた、「低級」といわれる。代表的な単環式シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。代表的な多環式シクロアルキルとしては、１−デカリン、ノルボルニル及びアダマンタ−（１−又は２−）イルが挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキルアリール」は、縮合したアリール及びシクロアルキルを意味する。好ましいシクロアルキルアリールは、このアリールがフェニルであり、そしてこのシクロアルキルが、約５〜約６の環原子からなるものである。シクロアルキルアリールは、このように結合し得るこのシクロアルキル部分の任意の原子を通じて結合される。代表的なシクロアルキルアリールとしては、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチレンが挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキレン」は、約４〜約８の炭素原子を有する二価のシクロアルキル基を意味する。好ましいシクロアルキレンは、約５〜約７の環原子を含み、そしてこのような好ましい環系はまた、「低級」といわれる。このシクロアルキレン基上の結合点としては、１，１−、１，２−、１，３−又は１，４−結合パターンが挙げられ、そして該当する場合には、この結合点の立体化学的関係は、シス又はトランスのいずれかである。代表的な単環式シクロアルキレンとしては、（１，１−、１，２−又は１，３−）シクロヘキシレン及び（１，１−又は１，２−）シクロペンチレンが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキルヘテロアリール」は、縮合したヘテロアリール及びシクロアルキルを意味する。好ましいシクロアルキルヘテロアリールは、このヘテロアリールが約５〜約６の環原子からなり、そしてこのシクロアルキルが、約５〜約６の環原子からなるものである。シクロアルキルヘテロアリールは、このように結合し得るこのヘテロアリールの任意の原子を通じて結合される。この縮合シクロアルキルヘテロアリールのヘテロアリール部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。シクロアルキルヘテロアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このシクロアルキルヘテロアリールのヘテロアリール部分の窒素原子はまた、場合により対応するＮ−オキシドに酸化され得る。代表的なシクロアルキルヘテロアリールとしては、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラ−ヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル及び４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾリルが挙げられる。
【００３２】
「シクリル」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを意味する。
「ジアルキルアミノ」は、（アルキル）2−Ｎ−を意味する。好ましいジアルキルアミノは、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ−である。代表的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノが挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましくは、フルオロ又はクロロである。
「ハロアルコキシ」は、１〜３のハロ基で置換されるアルコキシを意味する。好ましくは、１〜３のハロゲンで置換される低級アルコキシである。最も好ましくは、１つのハロゲンで置換される低級アルコキシである。
「ハロアルキル」は、１〜３のハロ基で置換されるアルキルを意味する。好ましくは、１〜３のハロゲンで置換される低級アルキルである。最も好ましくは、１つのハロゲンで置換される低級アルキルである。
「ハロアルキレン」は、１〜３のハロ基で置換されるアルキレンを意味する。好ましくは、１〜３のハロゲンで置換される低級アルキレンである。最も好ましくは、１つのハロゲンで置換される低級アルキルである。代表的なハロアルキレンとしては、−ＣＨＦ−、ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−及び−ＣＨ2−ＣＦ2−が挙げられる。
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−を意味する。代表的なヘテロアロイルとしては、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、１−ナフトイル及び２−ナフトイル並びにピリジノイルが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４の炭素原子の芳香族単環式又は多環式環系を意味し、これにおいて、この環系の１つ又はそれ以上の炭素原子は、炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である。好ましくは芳香族環系は、約５〜約１０の炭素原子を含み、そして１〜３のヘテロ原子を含む。この環系の環の最も好ましい環サイズは、約５〜約６の環原子を含む。ヘテロアリールの前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。ヘテロアリールの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得、そしてまた、場合により対応するＮ−オキシドに酸化され得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基で置換されるとき、これはまた、このようにヒドロキシ置換されるヘテロアリールは可能であればその対応する互変異性体を含む。代表的なヘテロアリールとしては、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−を意味する。好ましいヘテロアリールアルキルは、Ｃ1-4アルキル部分を含む。代表的なヘテロアリールアルキルとしては、テトラゾール−５−イルメチルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリール−アルキル−Ｏ−を意味する。
「ヘテロアリールアルコキシカルボニル」は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−を意味する。
【００３５】
「ヘテロアリールシクロアルケニル」は、縮合したヘテロアリール及びシクロアルケニルを意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルケニルは、このヘテロアリールが約５〜約６の環原子からなり、そしてこのシクロアルケニルが、約５〜約６の環原子からなるものである。ヘテロアリールシクロアルケニルは、このように結合し得るこのシクロアルケニルの任意の原子を通じて結合される。このヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の窒素原子はまた、場合により対応するＮ−オキシドに酸化され得る。代表的なヘテロアリールシクロアルケニルとしては、５，６−ジヒドロキノリル、５，６−ジヒドロイソキノリル、５，６−ジヒドロキノキサリニル、５，６−ジヒドロキナゾリニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル及び４，５−ジヒドロベンゾオキサゾリルが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロアリールシクロアルキル」は、縮合したヘテロアリール及びシクロアルキルを意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルは、このヘテロアリールが、約５〜約６の環原子からなり、そしてこのシクロアルキルが、約５〜約６の環原子からなるものである。ヘテロアリールシクロアルキルは、このように結合し得るこのシクロアルキルの任意の原子を通じて結合される。この縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子はまた、場合により対応するＮ−オキシドに酸化され得る。代表的なヘテロアリールシクロアルキルとしては、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラ−ヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル及び４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾリルが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、縮合したヘテロアリール及びヘテロシクレニルを意味する。好ましいヘテロアリールヘテロシクレニルは、このヘテロアリールが、約５〜約６の環原子からなり、そしてこのヘテロシクレニルが、約５〜約６の環原子からなるものである。ヘテロアリールヘテロシクレニルは、このように結合し得るこのヘテロシクレニルの任意の原子を通じて結合される。このヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリール又はヘテロシクレニル部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。ヘテロアリールアザヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシドに酸化され得る。このヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。代表的なヘテロアリールヘテロシクレニルとしては、７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ［２，７］−ナフチリジニル、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル及び１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジニルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリールヘテロシクリル」は、縮合したヘテロアリール及びヘテロシクリルを意味する。好ましいヘテロアリールヘテロシクリルは、このヘテロアリールが、約５〜約６の環原子からなり、そしてこのヘテロシクリルが、約５〜約６の環原子からなるものである。ヘテロアリールヘテロシクリルは、このように結合し得るこのヘテロシクリルの任意の原子を通じて結合される。この縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシドに酸化され得る。このヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。代表的なヘテロアリールヘテロシクリルとしては、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，７］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラ−ヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−３−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２イル、５，６，７，８−テトラ−ヒドロ［１，７］ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｔｒｈｙｄｒｏ）［２，７］ナフチリジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ［４，６］ジアザナフタレニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、６，７−ジヒドロ［５，８］ジアザナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，５］−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジニル及び１，２，３，４−テトラ−ヒドロ［２，６］ナフチリジニルが挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−を意味する。代表的なヘテロアリールオキシとしては、ピリジルオキシが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０の炭素原子の非芳香族単環式又は多環式炭化水素環系を意味し、ここで、この環系の１つ又はそれ以上の炭素原子は、炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄原子であり、そしてこれは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む。好ましくはこの非芳香族環系は、約５〜約１０の炭素原子を含み、そして１〜３のヘテロ原子を含む。この環系の環の最も好ましい環サイズは、約５〜約６の環原子を含み、そしてこのような好ましい環サイズはまた、「低級」といわれる。ヘテロシクレニルの前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。ヘテロシクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であり得る。このヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。代表的な単環式アザヘテロシクレニルとしては、１，２，３，４−テトラヒドロヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラ−ヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル及び２−ピラゾリニルが挙げられる。代表的なオキサヘテロシクレニルとしては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル及びフルオロジヒドロ−フラニルが挙げられる。代表的な多環式オキサヘテロシクレニルは、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。代表的な単環式チオヘテロシクレニルとしては、ジヒドロチオフェニル及びジヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００４１】
「ヘテロシクレニルアリール」は、縮合したアリール及びヘテロシクレニルを意味する。好ましいヘテロシクレニルアリールは、このアリールがフェニルであり、そしてこのヘテロシクレニルが、約５〜約６の環原子からなるものである。ヘテロシクレニルアリールは、このように結合し得るこのアリールの任意の原子を通じて結合される。この縮合ヘテロシクレニルアリールのヘテロシクレニル部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。ヘテロシクレニルアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このヘテロシクレニルアリールのヘテロシクレニル部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。代表的なヘテロシクレニルアリールとしては、３Ｈ−インドリニル、ＩＨ−２−オキソキノリル、２Ｈ−１−オキソイソキノリル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル及び３，４−ジヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００４２】
「ヘテロシクレニルヘテロアリール」は、縮合したヘテロアリール及びヘテロシクレニルを意味する。好ましいヘテロシクレニルヘテロアリールは、このヘテロアリールが、約５〜約６の環原子からなり、そしてこのヘテロシクレニルが、約５〜約６の環原子からなるものである。ヘテロシクレニルヘテロアリールは、このように結合し得るこのヘテロアリールの任意の原子を通じて結合される。このヘテロシクレニルヘテロアリールのヘテロアリール又はヘテロシクレニル部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。アザヘテロシクレニルヘテロアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このヘテロシクレニルヘテロアリールのヘテロアリール部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシドに酸化され得る。このヘテロシクレニルヘテロアリールのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。代表的なヘテロシクレニルヘテロアリールとしては、７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ［２，７］−ナフチリジニル、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル及び１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジニルが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０の炭素原子の非芳香族飽和単環式又は多環式環系を意味し、これにおいて、この環系の１つ又はそれ以上の原子は、炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である。好ましくはこの環系は、約５〜約１０の炭素原子を含み、そして１〜３のヘテロ原子を含む。この環系の環の好ましい環サイズは、約５〜約６の環原子を含み、そしてこのような好ましい環サイズはまた、「低級」といわれる。ヘテロシクリルの前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。ヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子はまた、場合により２０の対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。代表的な単環式ヘテロシクリルとしては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、ＴＨＦイル、テトラヒドロチオフェニル及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロシクリルアリール」は、縮合したアリール及びヘテロシクリルを意味する。好ましいヘテロシクリルアリールは、このアリールがフェニルであり、そしてこのヘテロシクリルが、約５〜約６の環原子からなるものである。ヘテロシクリルアリールは、このように結合し得るこのアリール部分の任意の原子を通じて結合される。このヘテロシクリルアリールのヘテロシクリル部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。ヘテロシクリルアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このヘテロシクリルアリールのヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。代表的なヘテロシクリルアリールとしては、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１Ｈ−２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル及び２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｇ］−イソキノリン−２−イルが挙げられる。
【００４５】
「ヘテロシクリルヘテロアリール」は、縮合したヘテロアリール及びヘテロシクリルを意味する。好ましいヘテロシクリルヘテロアリールは、このヘテロアリール（ｈｅｔｅｏｒａｒｙｌ）が、約５〜約６の環原子からなり、そしてこのヘテロシクリルが、約５〜約６の環原子からなるものである。ヘテロシクリルヘテロアリールは、このように結合し得るこのヘテロシクリルの任意の原子を通じて結合される。このヘテロシクリルヘテロアリールのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチオの呼称は、それぞれ少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを明らかにするものである。ヘテロシクリルヘテロアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子であり得る。このヘテロシクリルヘテロアリールのヘテロアリール部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシドに酸化され得る。このヘテロシクリルヘテロアリールのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子はまた、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。代表的なヘテロシクリルヘテロアリールとしては、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，７］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラ−ヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−３−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２−イル、５，６，７，８−テトラ−ヒドロ［１，７］ナフチリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｔｒｈｙｄｒｏ）［２，７］ナフチリジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ［４，６］ジアザナフタレニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、６，７−ジヒドロ［５，８］ジアザナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，５］−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジニル及び１，２，３，４−テトラ−ヒドロ［２，６］ナフチリジニルが挙げられる。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキレン−を意味する。代表的なヒドロキシアルキルとしては、ＨＯ−ＣＨ2−及びＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−が挙げられる。
「多環式アルカリール」は、飽和又は不飽和であり得る少なくとも１つの非芳香族環に縮合した少なくとも１つの芳香族環を含み、そしてまたこの環系に、１つ又はそれ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含み得る多環式環系を意味する。代表的な多環式アルカリールとしては、アリールシクロアルケニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクレニル、アリールヘテロシクリル、シクロアルケニルアリール、シクロアルキルアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクレニル、ヘテロアリールヘテロシクリル、ヘテロシクレニルアリール、ヘテロシクレニルヘテロアリール、ヘテロシクリルアリール及びヘテロシクリルヘテロアリールが挙げられる。好ましい多環式アルカリール基は、１つの非芳香族環に縮合した１つの芳香族環を含み、そしてまたこの環系に、１つ又はそれ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含み得る二環式環である。
「患者」は、ヒト及び他の哺乳動物を含む。
【００４７】
本明細書中で使用される「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、相応な利益／危険比率に対応するアレルギー応答を有する患者の組織と接触して使用するのに好適であり、そして本発明の化合物の意図された使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解によって本発明の親化合物を生じるようにインビボで変換される化合物をいう。インビボで代謝的開裂により急速に変換され得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性のクラスの基を形成する。これらとしては、アルカノイル（例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイルなど）、非置換及び置換アロイル（例えばベンゾイル及び置換ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えばトリメチル及びトリエチルシリル（ｔｒｉｅｔｈｙｓｉｌｙｌ））及びジカルボン酸で形成されるモノエステル（例えばスクシニル）のような基が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物の代謝により開裂可能な基はインビボで容易に開裂されるので、このような基を保持する化合物は、プロドラッグとして作用する。代謝により開裂可能な基を保持する化合物は、この代謝により開裂可能な基が存在するために、親化合物と比較して溶解度及び／又は吸収速度が増大する結果として、バイオアベイラビリティの改善を示し得るという利点を有する。十分な議論が、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ；Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、４２、３０９−３９６（１９８５）；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂａｎｄａｇｅｄ編、第５章、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」１１３−１９１（１９９１）；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ、８、１−３８、（１９９２）；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７７、２８５（１９８８）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｎ．Ｎａｋｅｙａら、３２、６９２（１９８４）；Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、１４  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供され、これらは、本明細書に参照によって組み込まれる。
【００４８】
「エステルプロドラッグ」は、代謝的手段により（例えば、加水分解により）式（Ｉ）の化合物にインビボで変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボで加水分解により親分子に変換可能であり得る。あるいは、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルは、インビボで加水分解により親分子に変換可能であり得る。代表的なエステルプロドラッグは、
【化２】
2008516974.tif 000004
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル及びこれらの鏡像異性体；
【化３】
2008516974.tif 000005
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル及びこれらの鏡像異性体；
【化４】
2008516974.tif 000006
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、２−ジメチルアミノ−エチルエステル；並びに
【化５】
2008516974.tif 000007
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸、メチルエステルである。
【００４９】
「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の無毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩並びに塩基付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製され得る。
【００５０】
代表的なＮ−オキシドは、
【化６】
2008516974.tif 000008
［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンである。
【００５１】
「溶媒和物」は、１つ又はそれ以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。特定の場合、例えば１つ又はそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に含まれるときには、この溶媒和物は単離され得る。「溶媒和物」は、液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート及びメタノレートが挙げられる。
【００５２】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の好適なエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファメート及びキネートである。
【００５３】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の好適なエステルは、例えばＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９頁に記載されるエステルである。
【００５４】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の特に有用なクラスのエステルは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９、３２、２５０３−２５０７頁に記載された酸部分から選択されて形成されたものであることができ、そして置換（アミノメチル）−ベンゾエート、例えば２つのアルキル基が互いに結合され、そして／又は酸素原子若しくは場合により置換窒素原子、例えばアルキル化窒素原子で中断されることがありうるジアルキルアミノ−メチルベンゾエート、より特定的には（モルホリノ−メチル）ベンゾエート、例えば３−又は４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートを含む。
【００５５】
本発明の化合物のいくつかは塩基性であり、そしてこのような化合物は、遊離塩基の形態又はこの薬学的に受容可能な酸付加塩の形態で有用である。
【００５６】
酸付加塩は、使用により好都合な形態であり、そして実際この塩形態の使用は、本質的に遊離塩基形態の使用に等しい。酸付加塩の調製に使用され得る酸としては、好ましくは遊離塩基に結合すると薬学的に受容可能な塩、すなわち薬学的用量の塩でアニオンが患者に無毒性であり、その結果遊離塩基に固有の有益な阻害効果が、アニオンに起因する副作用によって損なわれない塩を生成する酸が挙げられる。この塩基性化合物の薬学的に受容可能な塩が好ましいが、すべての酸付加塩は、たとえ特定の塩それ自体が、例えばこの塩が精製及び同定目的のためだけに形成されるか、又はイオン交換方法による薬学的に受容可能な塩の調製の際の中間体として使用されるときの中間生成物としてのみ所望されるとしても遊離塩基形態の出所源として有用である。特に酸付加塩は、その遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機酸又は無機酸と別々に反応させ、そしてこのように形成される塩を単離することによって調製され得る。本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩は、鉱酸及び有機酸に由来する塩を含む。代表的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、キナ酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルホン酸塩及びラウリルスルホン酸塩が挙げられる。例えば、本明細書に参照によって組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１−１９（１９７７）を参照のこと。
【００５７】
本発明の化合物が酸性部分で置換される場合、塩基付加塩が形成され得、そしてこれは単に使用により好都合な形態であり、そして実際この塩形態の使用は、本質的に遊離酸形態の使用に等しい。塩基付加塩の調製に使用され得る塩基としては、好ましくは遊離酸に結合すると薬学的に受容可能な塩、すなわち薬学的用量の塩でカチオンが患者に無毒性であり、その結果遊離塩基に固有の有益な阻害効果が、カチオンに起因する副作用によって損なわれない塩を生成する塩基が挙げられる。塩基付加塩はまた、その酸形態の精製化合物をアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩由来の好適な有機塩基又は無機塩基と別々に反応させ、そしてこのように形成される塩を単離することによって調製され得る。塩基付加塩は、薬学的に受容可能な金属塩及びアミン塩を含む。好適な金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウム塩及びカリウム塩が好ましい。好適な無機塩基付加塩は、金属塩基から調製され、これは、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む。好適なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するに十分な塩基性度を有するアミンから調製され、そして、低毒性であることと医学的使用に許容されるために、好ましくは医薬品化学にしばしば使用されるアミンを含む。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウム水酸化物、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジン及びアルギニン、並びにジシクロヘキシルアミン。
【００５８】
それ自身活性化合物として有用であることに加えて、本発明の化合物の塩は、当業者に周知の技術によって、例えば、塩と親化合物、副生成物及び／又は出発物質との間の溶解度の差異を利用することにより、化合物の精製目的として有用である。
【００５９】
本発明の化合物が不斉中心を含み得ることが理解される。これらの不斉中心は、独立してＲ配置又はＳ配置のいずれかであり得る。特定の本発明の化合物はまた、幾何異性を示し得ることも当業者に明らかである。本発明が、本明細書中上記の式（Ｉ）の化合物の個々の幾何異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）を含むことが理解されるべきである。このような異性体は、公知の方法を適用又は適合させることによってそれらの混合物から分離され得る。キラルクロマトグラフィー技術は、それらの混合物から異性体を分離する１つの手段を代表する。キラル再結晶技術は、それらの混合物から異性体を分離する別の手段として試みられ得る。個々の異性化合物はまた、該当する場合にはキラル前駆体を使用することによって調製され得る。
【００６０】
好ましい本発明の化合物のより詳細な説明に関して、本発明の１つの特定の実施態様は、Ｒ1がアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、エチル、メチルチオ、メチルアミノ又は２，２，２−トリフルオロエトキシである式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６１】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1がフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、フラニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、チエニル又はピペリジニルで、ここでこれらの各々は独立して、１〜３の同じか又は異なるＣｙ1置換基で場合により置換される式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６２】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1がフェニル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル  イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、フェニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又はピペリジン−１−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なるＣｙ1置換基で場合により置換される式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６３】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ2がフェニル、シクロヘキセニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イミダゾリル、インドリル、イソクロマニル、フェニル、ナフタレニル、ピリジル又はチエニルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基、アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリールで場合により置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換される式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６４】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ2がフェニル、シクロヘキサ−１−エニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ナフタレン−２−イル、イソクロマン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はチエン−２−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基、アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリールで場合により置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換される式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６５】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｌ1が−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、
【化７】
2008516974.tif 000009
である式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６６】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｌ1及びＣｙ2が一緒になってインダン−１−イル又はインダン−２−イルを表す式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６７】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｌ1が−ＣＨ2−ＣＨ2−である式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６８】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｌ1が−ＣＨ2−ＣＦ2−である式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００６９】
本発明の別の特定の実施態様は、
Ｃｙ1が、非置換フェニル又は１〜３の同じか若しくは異なる次の置換基：
アシル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｚ1−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；
１〜３の同じか若しくは異なるカルボキシ若しくはヘテロアリールで場合により置換されるアルコキシ；若しくは
１〜３の同じか若しくは異なるハロゲン、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール多環式アルカリール、シアノ、ヒドロキシ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ＝Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−；若しくはカルボキシ若しくはヘテロアリールで場合により置換されるアルコキシで場合により置換されるアルキル；
で置換されるフェニルで、
ここで
この置換基中のアリール又はヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され；
そしてここで
この置換基中のヘテロシクレニル又は多環式アルカリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｒ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−又はオキソで場合により独立して置換される、
式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００７０】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1がベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル  イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル）、フェニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又はピペリジン−１−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基、低級アルカノイル、低級アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール；又は１〜３の同じか若しくは異なるハロゲン、カルボキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ若しくはＹ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換される低級アルキルで場合により置換され、ここでこの置換基中のヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル又はアルコキシで場合により独立して置換される、式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００７１】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1がベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル  イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル）、フェニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又はピペリジン−１−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基、ホルミル、アセチル、メトキシ、カルボキシ、シアノ、クロロ、メチル、−ＣＨＦ2−、オキサゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ3）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ3）−、Ｈ2Ｎ−ＣＨ2−、ＣＨ3ＮＨＣＨ2−、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、ＣＨ3ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化８】
2008516974.tif 000010
で場合により置換される、式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００７２】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1がフェニル又は１〜３の同じか若しくは異なる次の基、ホルミル、アセチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＣＨ3Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ3−ＳＯ−、ＣＨ3ＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、
【化９】
2008516974.tif 000011
５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、オキサゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、
【化１０】
2008516974.tif 000012
３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、Ｈ2Ｎ−、（ＣＨ3）2Ｎ−、
【化１１】
2008516974.tif 000013
ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、
【化１２】
2008516974.tif 000014
ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、
【化１３】
2008516974.tif 000015
ＨＯ2Ｃ−ＣＦ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＰｈＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ2−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（ＣＨ3）2ＮＣ（＝Ｏ）−、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2ＣＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2ＣＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2ＣＣＨ（ＣＨ｛ＣＨ3｝2）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2ＣＣＨ（ＣＨ2ＣＨ｛ＣＨ3｝2）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１４】
2008516974.tif 000016
ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、ＣＨ3ＮＨＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−Ｏ−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−Ｏ−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１５】
2008516974.tif 000017
ＣＨ3−ＳＯ2−ＮＨ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ベンジル、ＮＣ−ＣＨ2−、
【化１６】
2008516974.tif 000018
ＨＯＣＨ2−、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ2ＮＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−ＮＨＣＨ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）−ＮＨＣＨ2−、
【化１７】
2008516974.tif 000019
Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ3ＯＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＣＨ3ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ2−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ2−、
【化１８】
2008516974.tif 000020
で置換されるフェニルである、式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００７３】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ2がシクロヘキサ−１−エニルである式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００７４】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ2がナフチル又はフェニルであり、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の基、アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリールで場合により置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換される、式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００７５】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ2がナフチル又はフェニルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の基、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｆ2ＨＣＯ−、Ｆ3ＣＯ−、Ｆ3Ｃ−、アミノ、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ又は５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルで場合により置換される、式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００７６】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ2がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はチエン−２−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の基、アルコキシ、ハロ又はヒドロキシで場合により置換される、式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００７７】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｌ2が結合である式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
本発明の別の特定の実施態様は、次の式（ＩＩ）の化合物
【化１９】
2008516974.tif 000021
又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物であり、式中、Ｃｙ1及びＣｙ2  は、本明細書中上記で定義される通りである。
【００７９】
本発明の別の特定の実施態様は、
Ｃｙ1が、フェニル又は１〜３の同じか若しくは異なる次の置換基：
アシル、アルキルスルホニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｚ1−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；
アルコキシで場合により置換されるアルケニル；
カルボキシ若しくはヘテロアリールで場合により置換されるアルコキシ；若しくは
ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−；若しくはカルボキシで場合により置換されるアルコキシで場合により置換されるアルキル；
で置換されるフェニルで、
ここで
この置換基中のヘテロシクリル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され；そして
この置換基中のヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合に
より独立して置換される；
式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００８０】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1がフェニル又は１〜３の同じか若しくは異なる次の置換基、ホルミル、アセチル、シアノ、メトキシ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、オキサゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、Ｈ2Ｎ−、ＣＨ3−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ3ＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、ＣＨ3ＮＨＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−Ｏ−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−ＳＯ2−Ｎ（ＣＨ3）−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ3−ＳＯ2−ＮＨ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＨＯ−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＮＣ−ＣＨ2−、ＣＨ3ＯＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、
【化２０】
2008516974.tif 000022
ＨＯ2Ｃ−ＣＦ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＰｈＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ2−、
【化２１】
2008516974.tif 000023
で置換されるフェニルである、式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００８１】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1がベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル  イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、フェニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又はピペリジン−１−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基：
アシル、カルボキシ、ヘテロアリール、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−；又は
カルボキシ、ヘテロアリール若しくはヒドロキシで場合により置換されるアルキル；
で場合により置換され、
ここで
この置換基中のヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル又はアルコキシで場合により独立して置換される、
式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００８２】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1がベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル  イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、フェニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又はピペリジン−１−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基、ホルミル、アセチル、メチル、メトキシ、カルボキシ、オキサゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ3）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ3）−、ＣＨ3ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化２２】
2008516974.tif 000024
で場合により置換される、式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００８３】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ2がナフチル又はフェニルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基、アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリールで場合により置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換される、式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００８４】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ2がナフチル又はフェニルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基、メトキシ、メチル、エチル、シアノ、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｆ2ＨＣＯ−、Ｆ3ＣＯ−、Ｆ3Ｃ−、ニトロ又は５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルで場合により置換される、式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００８５】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ2がシクロヘキサ−１−エニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ナフタレン−２−イル、イソクロマン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はチエン−２−イルである、式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００８６】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ2がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル  ピリジン−４−イル又はチエン−２−イルである、式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００８７】
本発明の別の特定の実施態様は、
Ｃｙ1が、１〜３の同じか又は異なる次の置換基：
アシル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリールヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−；
カルボキシ若しくはヘテロアリールで場合により置換されるアルコキシ；又は
ハロゲン、カルボキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−；若しくはアルコキシ（このアルコキシはカルボキシで場合により置換される）で場合により置換されるアルキル
で場合により置換されるフェニルで、
ここで
この置換基中のヘテロシクリル部分が、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され、
この置換基中のヘテロアリール部分が、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換される、
式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００８８】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1が、１〜３の同じか又は異なる次の置換基、ホルミル、メトキシ、カルボキシ、クロロ、フルオロ、シアノ、テトラゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ3−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＣＨ3−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、ＨＯ2Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ＨＯＣＨ2−、
【化２３】
2008516974.tif 000025
ＨＯ2Ｃ−ＣＦ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＰｈＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）2−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＦ2−、
【化２４】
2008516974.tif 000026
で場合により置換されるフェニルである、式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００８９】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1が
【化２５】
2008516974.tif 000027
である、式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００９０】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1が１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、１Ｈ
−インダゾール−６−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又は１−ピペリジン−１−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の基、アシル、カルボキシ、テトラゾール−５−イル；Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−；又はカルボキシ若しくはヒドロキシで場合により置換されるアルキルで場合により置換される、式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００９１】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1が１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又は１−ピペリジン−１−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の基、ホルミル、カルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｈ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、ＣＨ3−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ2Ｃ−ＣＨ2−又はＨＯ−ＣＨ2−で場合により置換される式（ＩＩ）の化合物である。
【００９２】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ1が
【化２６】
2008516974.tif 000028
である、式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００９３】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｃｙ2が４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェ
ニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は４−トリフルオロメトキシフェニルである、式（ＩＩ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００９４】
本発明の別の特定の実施態様は、
３−｛６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル、
［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］アミン、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−エチル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−メトキシカルボニル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル、
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド、
４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド、
【００９５】
［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（６−イソキノリン−５−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール、
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−６−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
Ｎ−（２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、
４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド、
［２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
【００９６】
１−（４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン、
［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
２，２’−ジメトキシ−Ｎ6，Ｎ6'−ビス−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［４，４’］ビピリミジニル−６，６’−ジアミン、
［２−メトキシ−６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
２−メトキシ−６−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［６−（５−ジフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
６−｛４−フルオロ−３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
４−［２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノール、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン、
［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
【００９７】
［６−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
６−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−エトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ4−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
【００９８】
２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル、
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル、
２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸、
（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
｛２−メトキシ−６−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
【００９９】
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド、
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム、
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム、
１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノンオキシム、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム、
［６−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミン、
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン、
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
【０１００】
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
３−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イル）アミン、
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（６−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
（６−ビフェニル−４−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
３−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド、
１−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン、
【０１０１】
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド、
１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノン、
３−｛６−［２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−メトキシ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、
【０１０２】
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−メトキシ−６−（ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、
２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル、
｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
１−エチル−３−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−尿素、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
【０１０３】
［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン、
３−｛２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−オール、
［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（ａｍｉｎ）、
［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン、
［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（４−メトキシ−ベンジル）−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フェニル−プロピル）−アミン、
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（２Ｓ）−２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸、
【０１０４】
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［２−メトキシ−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
（２−メトキシ−６−オキサゾール−５−イル−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例４５；
３−｛６−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、
Ｎ−（３−｛６−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、
［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン、
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（２−メチル−６−｛３−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン、
［２−メトキシ−６−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル、
【０１０５】
（５−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸、
［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アンモニウム、
［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル、
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルオキシ）−酢酸、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸エチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸、
エチル−カルバミン酸３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニルエステル、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミド、
（３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−安息香酸メチルエステル、
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド、
【０１０６】
［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−オキシラニルメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
２−｛３−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−［３−（２−メトキシ−６−｛２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸、
５−（３−｛６−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−１−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、
２−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛２−メトキシ−６−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、
１−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル、
【０１０７】
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール、
（３’−クロロ−４’−｛２−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−ビフェニル−３−イル）−メタノール、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、
Ｎ−［４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、
４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−アミド、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エチルエステル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル、
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−アセトニトリル、
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−｛３−［ジフルオロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、
【０１０８】
２−｛３−［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛３−［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、
Ｎ−［４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、
４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸、
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステル、
２−（３−｛６−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［（イソクロマン−１−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛２−メトキシ−６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
２−（３−｛６−［（ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
【０１０９】
Ｎ−（６−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、
エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド、
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド、
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソブチルアミド、
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
２−（２−クロロ−５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール又は
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
である式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【０１１０】
本発明の別の特定の実施態様は、
３−｛６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル、実施例１；
［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］アミン、実施例２；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、実施例３；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、実施例４（ａ）；
Ｎ−エチル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、実施例４（ｂ）；
Ｎ−メトキシカルボニル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、実施例４（ｃ）；
６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例５；
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、実施例６（ａ）；
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド、実施例６（ｂ）；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル、実施例６（ｃ）；
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例７；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート、実施例８（ａ）；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド、実施例８（ｂ）；
４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド、実施例８（ｃ）；
【０１１１】
［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例８（ｄ）；
［２−メトキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例８（ｅ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、実施例８（ｆ）；
（６−イソキノリン−５−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例８（ｇ）；
（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール、実施例（９ａ）；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール、実施例９（ｂ）；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール、実施例９（ｃ）；
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール、実施例９（ｄ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−６−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、実施例１０（ａ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、実施例１０（ｂ）；
［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１０（ｃ）；
Ｎ−（２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド、実施例１０（ｄ）；
４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド、実施例１０（ｅ）；
［２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１０（ｆ）；
【０１１２】
（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１０（ｇ）；
１−（４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン、実施例１０（ｈ）；
［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１０（ｉ）；
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１０（ｊ）；
［２−メトキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１０（ｋ）；
［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１０（ｌ）；
２，２’−ジメトキシ−Ｎ6，Ｎ6'−ビス−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［４，４’］ビピリミジニル−６，６’−ジアミン、実施例１０（ｍ）；
［２−メトキシ−６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１１（ａ）；
２−メトキシ−６−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１１（ｂ）；
［６−（５−ジフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１２；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、実施例１３（ａ）；
６−｛４−フルオロ−３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩、実施例１３（ｂ）；
【０１１３】
４−［２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノール塩酸塩、実施例１３（ｃ）；
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩、実施例１３（ｄ）；
［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１４（ａ）；
［６−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１４（ｂ）；
６−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、実施例１４（ｃ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール塩酸塩、実施例１５（ａ）；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩、実施例１５（ｂ）；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩、実施例１５（ｃ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩、実施例１５（ｄ）；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン、実施例１６（ａ）；
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例１６（ｂ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン、実施例１６（ｃ）；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン、実施例１７（ａ）；
【０１１４】
［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−エトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１７（ｂ）；
［２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１８；
６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ4−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩、実施例１９；
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例２０（ａ）；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例２０（ｂ）；
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例２０（ｃ）；
［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例２１（ａ）；
［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、実施例２１（ｂ）；
２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、実施例２２（ａ）；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、実施例２２（ｂ）；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、実施例２２（ｃ）；
（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル、実施例２２（ｄ）；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル、実施例２２（ｅ）；
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル、実施例２２（ｆ）；
【０１１５】
２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、実施例２３（ａ）；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸、実施例２３（ｂ）；
（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸、実施例２３（ｃ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、実施例２３（ｄ）；
２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩、実施例２３（ｅ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、実施例２４（ａ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン塩酸塩、実施例２４（ｂ）；
｛２−メトキシ−６−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例２４（ｃ）；
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド、実施例２５（ａ）；
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド、実施例２５（ｂ）；
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム、実施例２６（ａ）；
【０１１６】
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム、実施例２６（ｂ）；
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム、実施例２６（ｃ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム、実施例２６（ｄ）；
１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノンオキシム、実施例２６（ｅ）；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム、実施例２６（ｆ）；
［６−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩、実施例２７；
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド塩酸塩、実施例２８；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミン、実施例２９；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン、実施例３０；
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、実施例３１；
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、実施例３２；
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、実施例３３；
【０１１７】
３−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、実施例３４（ａ）；
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、実施例３４（ｂ）；
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、実施例３４（ｃ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例３５（ａ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例３５（ｂ）］；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イル）アミン、実施例３５（ｃ）；
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（６−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、実施例３５（ｄ）；
（６−ビフェニル−４−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例３５（ｅ）；
３−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩、実施例３５（ｆ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド、実施例３５（ｇ）；
１−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン、実施例３５（ｈ）；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、実施例３５（ｉ）；
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、実施例３５（ｊ）；
【０１１８】
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例３５（ｋ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド、実施例３５（ｌ）；
１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノン、実施例３５（ｍ）；
３−｛６−［２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩、実施例３５（ｎ）；
［２−メトキシ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例３５（ｏ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、実施例３５（ｐ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、実施例３５（ｑ）；
２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、実施例３５（ｒ）；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル、実施例３５（ｓ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル、実施例３５（ｔ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、実施例３５（ｕ）；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、実施例３５（ｖ）；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例３５（ｗ）；
［２−メトキシ−６−（ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例３５（ｘ）；
【０１１９】
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、実施例３５（ｙ）；
２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル、実施例３５（ｚ）；
｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例３６；
｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例３７；
｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例３８；
｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例３９；
［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、実施例４０；
１−エチル−３−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−尿素、実施例４１；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、実施例４２；
［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン、実施例４３（ａ）；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例４３（ｂ）；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例４３（ｃ）；
【０１２０】
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩、実施例４３（ｄ）；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン塩酸塩、実施例４３（ｅ）；
３−｛２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−オール、実施例４３（ｆ）；
［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩、実施例４３（ｇ）；
［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩、実施例４３（ｈ）；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン塩酸塩、実施例４３（ｉ）；
［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩、実施例４３（ｊ）；
（４−メトキシ−ベンジル）−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩、実施例４３（ｋ）；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フェニル−プロピル）−アミン塩酸塩、実施例４３（ｌ）；
［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、実施例４３（ｍ）；
（２Ｓ）−２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸、実施例４３（ｎ）；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例４３（ｏ）；
［２−メトキシ−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例４４；
【０１２１】
（２−メトキシ−６−オキサゾール−５−イル−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例４５；
３−｛６−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例４６（ａ）；
［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩、実施例４６（ｂ）；
Ｎ−（３−｛６−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド塩酸塩、実施例４６（ｃ）；
［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩、実施例４６（ｄ）；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、実施例４６（ｅ）；
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（２−メチル−６−｛３−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩、実施例４７；
［２−メトキシ−６−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩、実施例４８；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩、実施例４９（ａ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、実施例４９（ｂ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル塩酸塩、実施例５０；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルジヒドロクロリド、実施例５１；
【０１２２】
（５−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸、実施例５２；
［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アンモニウムトリフルオロアセテート、実施例５３（ａ）；
［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例５３（ｂ）；
３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例５３（ｃ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、ナトリウム塩、実施例５４；
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル、実施例５５；
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルオキシ）−酢酸、実施例５６；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸ナトリウム、実施例５７；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸エチルエステル、実施例５８；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸、実施例５９；
エチル−カルバミン酸３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニルエステル、実施例６０；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸、実施例６１；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセテート、実施例６２；
【０１２３】
（３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−安息香酸メチルエステル、実施例６３；
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−アセトアミド、実施例６４；
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド塩酸塩、実施例６５；
［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−オキシラニルメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、実施例６６；
２−｛３−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、実施例６７；
２−［３−（２−メトキシ−６−｛２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸、実施例６８；
５−（３−｛６−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−１−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン、実施例６９；
２−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、実施例７０；
２−（３−｛２−メトキシ−６−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、実施例７１；
２−（３−｛６−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、実施例７２；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、実施例７３；
１−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩、実施例７４；
【０１２４】
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル、実施例７５；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル、実施例７６；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル、実施例７７；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール、実施例７８（ａ）；
（３’−クロロ−４’−｛２−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−ビフェニル−３−イル）−メタノール、実施例７８（ｂ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、実施例７９；
４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、実施例８０（ａ）；
Ｎ−［４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、実施例８０（ｂ）；
４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル、実施例８０（ｃ）；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸、実施例８１（ａ）；
エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−アミド、実施例８１（ｂ）；
【０１２５】
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エチルエステル、実施例８１（ｃ）；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル、実施例８２（ａ）；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−アセトニトリル、実施例８２（ｂ）；
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−｛３−［ジフルオロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、実施例８２（ｃ）
２−｛３−［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、実施例８３（ａ）；
２−｛３−［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸、実施例８３（ｂ）；
Ｎ−［４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、実施例８４（ａ）；
４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル、実施例８４（ｂ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、実施例８５；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、実施例８６；
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸、実施例８７；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸塩酸塩、実施例８８；
【０１２６】
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステル、実施例８９；
２−（３−｛６−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、実施例９０；
２−（３−｛６−［（イソクロマン−１−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、実施例９１；
２−（３−｛２−メトキシ−６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、実施例９２；
２−（３−｛６−［（ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、実施例９３；
Ｎ−（６−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド、実施例９４；
エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド、実施例９５（ａ）；
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、実施例９５（ｂ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン、実施例９５（ｃ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド、実施例９５（ｄ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソブチルアミド、実施例９５（ｅ）；
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、実施例９６；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、実施例９７；
２−（２−クロロ−５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール、実施例９８；又は
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩、実施例９９
である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２７】
本発明の別の特定の実施態様は、
Ｎ−メトキシカルボニル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、実施例４（ｃ）；
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例７；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート、実施例８（ａ）；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド、実施例８（ｂ）；
（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール、実施例（９ａ）；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール、実施例９（ｃ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−６−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、実施例１０（ａ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン、実施例１０（ｂ）；
［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１０（ｃ）；
［６−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例１４（ｂ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール塩酸塩、実施例１５（ａ）；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩、実施例１５（ｂ）；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩、実施例１５（ｃ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩、実施例１５（ｄ）；
【０１２８】
２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例２０（ａ）；
３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例２０（ｂ）；
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例２０（ｃ）；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、実施例２２（ｂ）；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、実施例２２（ｃ）；
（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸、実施例２３（ｂ）；
（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸、実施例２３（ｃ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、実施例２３（ｄ）；
２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩、実施例２３（ｅ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、実施例２４（ａ）；
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン塩酸塩、実施例２４（ｂ）；
｛２−メトキシ−６−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例２４（ｃ）；
【０１２９】
Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド、実施例２５（ａ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム、実施例２６（ｂ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム、実施例２６（ｄ）；
１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノンオキシム、実施例２６（ｅ）；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム、実施例２６（ｆ）；
３−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、実施例３４（ａ）；
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、実施例３４（ｂ）；
３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、実施例３４（ｃ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例３５（ａ）；
３−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩、実施例３５（ｆ）；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール、実施例３５（ｉ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボアルデヒド、実施例３５（ｌ）；
【０１３０】
３−｛６−［２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩、実施例３５（ｎ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル、実施例３５（ｔ）；
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド、実施例３５（ｕ）；
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩、実施例３５（ｗ）；
［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、実施例４０；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例４３（ｂ）；
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例４３（ｏ）；
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（２−メチル−６−｛３−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩、実施例４７；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩、実施例４９（ａ）；
（５−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸、実施例５２；
［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アンモニウムトリフルオロアセテート、実施例５３（ａ）；
［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、実施例５３（ｂ）；
３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸、実施例５３（ｃ）；
【０１３１】
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、ナトリウム塩  実施例５４；
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルオキシ）−酢酸、実施例５６；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸、実施例５９；
エチル−カルバミン酸３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニルエステル、実施例６０；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセテート、実施例６２；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、実施例７３；
４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、実施例８０（ａ）；
Ｎ−［４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、実施例８０（ｂ）；
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸、実施例８１（ａ）；
エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−アミド、実施例８１（ｂ）；
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−｛３−［ジフルオロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン、実施例８２（ｃ）；
【０１３２】
Ｎ−［４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド、実施例８４（ａ）；
エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド、実施例９５（ａ）；
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、実施例９５（ｂ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン、実施例９５（ｃ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド、実施例９５（ｄ）；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソブチルアミド、実施例９５（ｅ）；又は
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン、実施例９６
である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受容可能な塩である。
【０１３３】
本発明の化合物及び中間体並びにその調製に使用される出発物質は、ＩＵＰＡＣ命名規則に従って命名され、ここにおいて特性基は、主基としての列挙において、次の通りの、すなわち、酸、エステル、アミドなどの低下する優先度を有する。あるいは化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ  ４（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）によって命名される。例えば、Ｒ1がメトキシであり、Ｌ1がエチレンであり、Ｌ2が結合であり、Ｃｙ1が３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルであり、Ｃｙ2が３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルである式（Ｉ）の化合物、すなわち次の構造を有する化合物
【化２７】
2008516974.tif 000029
は、［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンと命名される。
【０１３４】
しかし、構造式及び命名法による名称の両方によって表される特定の化合物に関して、この構造式及び命名法による名称が互いに矛盾するときには、命名法による名称よりも構造式が優先されることが理解される。
【０１３５】
本発明の化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニスト活性を示し、そして薬理学的に活性な剤として有用である。従って、これらは薬学的組成物に組み入れられ、そして特定の医学的障害を患う患者の処置に使用される。
【０１３６】
本発明の範囲内の化合物は、文献に記載される試験及び本明細書中以下に記載される薬理学的試験の項に記載される試験によればプロスタグランジンＤ２受容体のアンタゴニストであり、そしてこの試験結果は、ヒト及び他の動物の薬理学的活性に相関すると考えられる。従ってさらなる実施態様において、本発明は、ＰＧＤ２アンタゴニストの投与により改善され得る状態を患う、すなわちこのような状態下にある患者の処置に使用するための本発明の化合物及び本発明の化合物を含む組成物を提供する。従って例えば、本発明の化合物は、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息及び食物アレルギー）、全身性マスト細胞症、全身性マスト細胞活性化に伴う障害、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、蕁麻疹、湿疹、そう痒に伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹）、そう痒に伴う行動（例えば、ひっかき及び叩き）の結果として二次的に生じる疾患（例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染及び睡眠障害）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性再灌流障害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎などが挙げられるがこれらに限定されない種々のＰＧＤ２媒介性障害の処置に有用であり得る。
【０１３７】
本発明の化合物はさらに、次との併用治療を含む処置に有用である：
（ｉ）アレルギー性鼻炎の処置のための抗ヒスタミン剤、例えばフェキソフェナジン、ロラタジン及びシチリジン（ｃｉｔｉｒｉｚｉｎｅ）；
（ｉｉ）アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のためのロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト及びザフィルラスト（ｚａｆｉｒｕｌａｓｔ）−具体的にはＷＯ  ０１／７８６９７  Ａ２の特許請求の範囲を参照のこと；
（ｉｉｉ）喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のためのβアゴニスト、例えばアルブテロール、サルブテロール（ｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ）及びテルブタリン；
（ｉｖ）喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のための抗ヒスタミン剤、例えばフェキソフェナジン、ロラタジン及びシチリジン；
（ｖ）喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のためのＰＤＥ４（ホスホジエステラーゼ４）阻害剤、例えばロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）；又は
（ｖｉ）ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のためのＴＰ（トロンボキサンＡ２受容体）若しくはＣｒＴｈ２（化学誘引物質受容体−Ｔｈ２細胞上に発現する相同分子）アンタゴニスト、例えばラマトロバン（ＢＡＹ−ｕ３４０５）。
【０１３８】
本発明の治療方法の特定の実施態様は、アレルギー性鼻炎の処置である。
本発明の治療方法の別の特定の実施態様は、気管支喘息の処置である。
【０１３９】
本発明のさらなる特徴に従って、プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストの投与により改善され得る状態、例えば本明細書中上記に記載される状態を患う、すなわちこのような状態下にあるヒト又は動物患者を処置する方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物をこの患者に投与することを包含する。「有効量」は、プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストとして有効であり、従って所望の治療効果を生じさせる本発明の化合物の量を示すことを意味する。
【０１４０】
本明細書中での処置への言及は、予防治療及び認められた状態の処置を含むことが理解されるべきである。
【０１４１】
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと混合して含む薬学的組成物をその範囲内に含む。
【０１４２】
実際に本発明の化合物は、経口、吸入、直腸、鼻、頬、舌下、膣、結腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含む）、槽内及び腹腔内を含む局所投与又は全身性投与によって、薬学的に受容可能な投薬形態でヒト及び他の動物に投与され得る。好ましい経路が、例えばレシピエントの状態により変化し得ることはよく理解されることである。
【０１４３】
「薬学的に受容可能な投薬形態」は、本発明の化合物の投薬形態をいい、そして例えば、錠剤、糖剤、散剤、エリキシル、シロップ、懸濁剤を含む液体製剤、スプレー、吸入錠剤、ロゼンジ、乳剤、溶液、顆粒、カプセル及び坐剤並びにリポソーム調製物を含む注射用液体製剤が挙げられる。技術及び処方は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版に見出され得る。
【０１４４】
本発明の特定の局面は、薬学的組成物の形態で投与されるべき本発明の化合物を提供する。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物及び薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【０１４５】
薬学的に受容可能なキャリアは、投与の様式及び投薬形態の性質如何により、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、コーティング、補助薬、賦形剤又はビヒクル、例えば防腐剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、乳剤安定化剤、懸濁剤、等張剤、甘味剤、香味剤、香料、着色料、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療因子、平滑剤、吸着遅延剤又は吸着促進剤及び調剤因子を含む群から選択される少なくとも１つの成分を含む。
【０１４６】
代表的な懸濁剤としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物が挙げられる。
微生物の活動を阻止するための代表的な抗菌剤及び抗真菌剤としては、パラベン（ｐａｒａｂｅｎ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。
代表的な等張剤としては、砂糖、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
吸収を延長させる代表的な吸着遅延剤としては、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンが挙げられる。
吸収を増大させる代表的な吸着促進剤としては、ジメチルスルホキシド及び関連アナログが挙げられる。
【０１４７】
代表的な希釈剤、溶媒、ビヒクル、可溶化剤、乳化剤及び乳剤安定化剤としては、水、クロロホルム、スクロース、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリオール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）６０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル、植物油（例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ（ｃｏｍ）胚種油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）及び注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルなど又はこれらの物質の好適な混合物が挙げられる。
【０１４８】
代表的な賦形剤としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムが挙げられる。
代表的な崩壊剤としては、デンプン、アルギン酸及びある種の錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ）シリケートが挙げられる。
代表的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４９】
薬学的に受容可能なキャリアの選択は一般に、活性化合物の化学的性質、例えば溶解度、投与の特定の様式及び薬務において遵守されるべき条件に従って決定される。
【０１５０】
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、別個の単位、例えば所定量の活性成分を各々含むカプセル、カシェ剤若しくは錠剤、又は散剤若しくは顆粒のような固体投薬形態；水性液若しくは非水性液中の溶液若しくは懸濁剤、又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤のような液体投薬形態で提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はパスタとして提供され得る。
【０１５１】
「固体投薬形態」は、本発明の化合物の投薬形態が、固体形態、例えばカプセル、錠剤、丸剤、散剤、糖剤又は顆粒であることを意味する。このような固体投薬形態において、本発明の化合物は、少なくとも１つの不活性な慣例の賦形剤（すなわちキャリア）、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム又は（ａ）賦形剤（ｆｉｌｌｅｒ）又は増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の錯体シリケート及びＮａ2ＣＯ3、（ｅ）溶液凝固遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）浸潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、（ｊ）乳白剤、（ｋ）緩衝剤、並びに腸管の特定の部分に本発明の化合物を遅延様式で放出する因子と混合される。
【０１５２】
錠剤は、場合により１つ又はそれ以上の補助成分とともに圧縮又は成形され得る。圧縮錠剤（ｔａｂｌｅｓ）は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤又は分散剤と混合される易流動性形態、例えば散剤又は顆粒の活性成分を、好適な機械で圧縮することによって製造され得る。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクと組み合わせた賦形剤、例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及び崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びある種の錯体シリケートが使用され得る。不活性液体希釈剤で湿らせられる粉末状化合物の混合物は、好適な機械で成形されて、成形錠剤を作製し得る。この錠剤は、場合によりコーティングされ得るか又は刻みをつけられ得、そして、その中の活性成分を緩効的又は徐放的に提供するように処方され得る。
【０１５３】
固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、ソフト充填及びハード充填ゼラチンカプセルの増量剤として使用され得る。
【０１５４】
所望であれば、そしてより有効に分配するために、この化合物は、緩効性又は標的化送達系、例えば生体適合性の生分解性の高分子マトリックス（例えばポリ（ｄ，ｌ−ラクチドコ−グリコリド））、リポソーム及びミクロスフェア中又はそれらの系に結合してマイクロカプセル化され得、そして化合物を２週間又はそれ以上の間継続的かつ緩効的に提供する皮下又は筋肉内デポー剤と呼ばれる技術によって皮下注射又は筋肉内注射され得る。この化合物は、例えば細菌保持フィルターを通じた濾過又は使用直前に滅菌水若しくはいくらかの他の滅菌注射可能媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌作因を組み込むことにより滅菌され得る。
【０１５５】
「液体投薬形態」は、液体形態、例えば薬学的に受容可能な乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ及びエリキシルで、患者に投与される活性化合物の用量を意味する。活性化合物に加えて、この液体投薬形態は、溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。
【０１５６】
水性懸濁剤が使用されるとき、これらは、乳化剤又は懸濁を容易にする薬剤を含み得る。
【０１５７】
局所投与に好適な薬学的組成物は、患者に局所的に投与するに好適な形態の処方物を意味する。この処方物は、当該分野で一般的に公知の局所軟膏、軟膏剤、散剤、スプレー及び吸入剤、ゲル（水又はアルコール基剤）、クリームとして提供され得るか、又は経皮バリアを通じた化合物の徐放を可能にするパッチを塗布するためのマトリックス基剤に包含され得る。軟膏に処方されるとき、この活性成分は、パラフィン混和性又は水混和性のいずれかの軟膏基剤とともに使用され得る。あるいはこの活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリームに処方され得る。眼への局所投与に好適な処方物としては、活性成分が好適なキャリア、特に活性成分の水性溶媒中に溶解又は懸濁される点眼剤が挙げられる。口への局所投与に好適な処方物としては、活性成分を香味基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に含むロゼンジ；活性成分を不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に含む香錠；並びに活性成分を好適な液体キャリア中に含む含そう剤が挙げられる。
【０１５８】
乳剤の薬学的組成物の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。この相は、単に乳化剤（そうでなければ乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として公知）を含み得るが、これは望ましくは脂肪若しくは油又は脂肪及び油の両方との少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。特定の実施態様において、親水性の乳化剤は、安定化剤として作用する親油性の乳化剤とともに包含される。総合して、安定化剤を含むか又は含まない乳化剤は、乳化ろうを構成し、そして油及び脂肪と一緒の方法は、クリーム処方物の油分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。
【０１５９】
所望であれば、このクリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０％  ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２つ又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）並びにそれらの混合物を含み得る。局所処方物は、望ましくは皮膚又は他の患部を通じて活性成分の吸収又は浸透を増大する化合物を含み得る。
【０１６０】
組成物に好適な油又は脂肪の選択は、所望の性質の達成に基づく。従ってクリームは、チューブ又は他の容器から漏れるのを防ぐために、好ましくは好適な硬度の非脂肪性、非着色性及び可洗性の製品であるべきである。直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性のアルキルエステル、例えばジイソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート又はＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルの混合物が使用され得る。これらは、必要とされる性質如何により単独又は併用して使用され得る。あるいは高融点脂質、例えば白色ワセリン及び／若しくは流動パラフィン又は他の鉱油が使用され得る。
【０１６１】
直腸又は膣投与に好適な薬学的組成物は、患者に直腸又は膣を通じて投与するに好適な形態であり、そして少なくとも１つの本発明の化合物を含む処方物を意味する。坐剤は、本発明の化合物を好適な非刺激性の賦形剤又はキャリア、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ろうと混合することによって製造され得る処方物の特定の形態であり、これは、通常温度では固体であるが、体温では液体であり、従って直腸又は膣腔中で融解し、そして活性成分を放出する。
【０１６２】
注射により投与される薬学的組成物は、筋肉内（ｔｒａｎｓｍｕｓｃｕｌａｒ）注射、静脈内注射、腹腔内注射及び／又は皮下注射であり得る。本発明の組成物は、液体溶液、特に生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス液又はリンガー液中に処方される。さらにこの組成物は、固体形態で処方され得、そして使用直前に再溶解又は懸濁され得る。凍結乾燥形態がまた包含される。この処方物は滅菌されており、そして乳剤、懸濁剤、懸濁化剤及び粘稠化剤を含み得る水性及び非水性の注射溶液、並びに抗酸化剤、緩衝液、静菌薬並びにこの処方物を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含み、そして対象のレシピエントの血液に好適に調整されたｐＨを有する。
【０１６３】
鼻投与又は吸入投与に好適な本発明の薬学的組成物は、患者に鼻又は吸入により投与するに好適な形態の組成物を意味する。この組成物は、例えば１〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズ（２０ミクロンと５００ミクロンとの間の範囲で５ミクロンずつ段階的に増量する粒子サイズ、例えば３０ミクロン、３５ミクロンなどの粒子サイズを含む）を有する粉末形態のキャリアを含み得る。例えば経鼻スプレー又は点鼻剤としての投与に好適なキャリアが液体の組成物は、活性成分の水溶液又は油性液を含む。エーロゾル投与に好適な組成物は、従来方法に従って製造され得、そして他の治療因子とともに送達され得る。計量吸入器は、吸入治療として本発明の組成物を投与するのに有用である。
【０１６４】
本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の組成物及び患者への投与方法に対して所望の治療応答を得るに有効な活性成分の量を得るように変化され得る。従って、任意の特定の患者に対して選択された投薬レベルは、所望の治療効果を含む種々の因子、投与経路、所望の処置期間、疾患の病因及び重症度、患者の状態、体重、性別、食事及び年齢、各々の活性成分の型及び効力、吸収速度、代謝速度及び／又は排出速度、並びに他の因子に左右される。
【０１６５】
単一用量又は分割用量で患者に投与される本発明の化合物の合計の日用量は、例えば一日当たり体重１ｋｇにつきおよそ０.００１ｍｇ〜およそ１００ｍｇ、そして好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の量であり得る。例えば成人において、吸入による用量は一般的に、一日当たり体重１ｋｇにつきおよそ０.０１ｍｇ〜およそ１００ｍｇ、好ましくはおよそ０.０１ｍｇ〜およそ１０ｍｇであり、経口投与による用量は、一日当たり体重１ｋｇにつきおよそ０.０１ｍｇ〜およそ１００ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇ〜７０ｍｇ、より特に０.５ｍｇ〜１０ｍｇであり、そして静脈内投与による用量は、一日当たり体重１ｋｇにつきおよそ０.０１ｍｇ〜およそ５０ｍｇ、好ましくは０.０１ｍｇ〜１０ｍｇである。組成物中の活性成分のパーセンテージは変化し得るが、好適な投薬が得られるべき比率を構成するべきである。投薬単位の組成物は、日用量を構成するのに使用され得るようなその分量の量を含み得る。当然のことながらいくらかの単位投薬形態は、ほぼ同時に投与され得る。投薬量は、所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与され得る。或る患者は、より高い用量又はより低い用量で迅速に反応することがあり得、そしてよりわずかな維持量が適切であることを見出し得る。他の患者に関して、各々の特定の患者の生理学的な要件に従って、一日当たり１〜４の用量速度で長期間の処置を有することが必要であり得る。他の患者に関して、一日当たり１又は２以下の用量を処方することが必要であることは言うまでもない。
【０１６６】
この処方物は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって単位投薬形態に製造され得る。このような方法は、１つ又はそれ以上の補助成分を構成するキャリアと活性成分とを結合させる工程を含む。一般にこの処方物は、活性成分を液体キャリア若しくは微細な固体キャリア又は両方と均一かつ均質に結合させ、次いで必要であれば製品を形作ることによって製造される。
【０１６７】
この処方物は、単位用量又は多用量容器、例えばエラストマーのストッパーを有する密封アンプル及びバイアル中に提供され得、そして使用直前に滅菌された液体キャリア、例えば注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保管され得る。即時調合される注射溶液及び懸濁剤は、これまでに記載された種類の滅菌散剤、顆粒及び錠剤から製造され得る。
【０１６８】
本発明の化合物は、公知の方法を適用又は適合することにより調製され得るが、これには今まで使用されたか又は文献に記載される方法、例えばＲ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによってＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９に記載される方法が意図される。
【０１６９】
本明細書中以下に記載の反応において、反応中に望ましくない関与を避けるために、最終生成物に必要とされる反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護することが必要であり得る。慣用の保護基が、標準実施法に従って使用され得、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９を参照のこと。好適なアミン保護基としては、スルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これは適宜、加水分解又は水素化分解により除去され得る。他の好適なアミン保護基としては、塩基触媒性加水分解により除去され得るトリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］、又は例えばトリフルオロ酢酸を用いた酸触媒性加水分解により除去され得る固相樹脂に結合したベンジル基、例えばメリフィールド樹脂に結合した２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）若しくは２，６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジルが挙げられる。
【０１７０】
Ｒ1、Ｃｙ1、Ｃｙ2、Ｌ1及びＬ2が本明細書中上記で定義される通りの式（Ｉ）の化合物は、Ｌ2、Ｒ1及びＣｙ1が本明細書中上記で定義される通りであり、そしてＸ1がハロゲン好ましくは塩素、又はトリフレート基である式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｌ1及びＣｙ2が本明細書中上記で定義される通りの式（ＩＶ）のアミンと反応させることにより調製され得る。
【化２８】
2008516974.tif 000030
【０１７１】
この反応は、例えば好適な塩基、例えば重炭酸ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えば１−メチル−２−ピロリジノン中で、およそ１６０℃の温度で都合よく行われ得る。
【０１７２】
Ｌ2が結合であり、そしてＲ1、Ｃｙ1、Ｃｙ2及びＬ1が本明細書中上記で定義される通りの式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ1、Ｌ1及びＣｙ2が本明細書中上記で定義される通りであり、そしてＸ2がハロゲン好ましくは塩素、又はトリフレート基である式（Ｖ）の化合物を、Ｃｙ1が本明細書中上記で定義される通りの式（ＶＩ）のボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）又は式（ＸＶＩＩ）のボロン酸ピナコールエステルと反応させることによって調製され得る。
【化２９】
2008516974.tif 000031
【０１７３】
このカップリング反応は、例えば錯金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びＣｓ2ＣＯ3の存在下、不活性溶媒、例えば水性エチレングリコールジメチルエーテル中でおよそ１００℃の温度で都合よく行われ得る。この反応はまた、マイクロ波オーブン中およそ１４０℃で都合よく行われ得る。このカップリング反応はまた、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体及びＣｓ2ＣＯ3の存在下、不活性溶媒、例えば水性アセトニトリル中でおよそ還流温度までの温度で行われ得る。
【０１７４】
Ｌ2が−ＣＨ2−Ｏ−であり、そしてＲ1、Ｃｙ1、Ｃｙ2及びＬ1が本明細書中上記で定義される通りの式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ1、Ｌ1及びＣｙ2が本明細書中上記で定義される通りであり、そしてＸ3がハロゲン好ましくは塩素、又はトリフレート基である式（Ｖ）の化合物を、Ｃｙ1が本明細書中上記で定義される通りの式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることによって調製され得る。この反応は、水素化ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で還流までの温度で行われ得る。
【化３０】
2008516974.tif 000032
【０１７５】
Ｌ2が−Ｏ−であり、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ又は１〜３の同じか若しくは異なるハロゲン、ヒドロキシ若しくはアルコキシで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、Ｃｙ1、Ｃｙ2及びＬ1が本明細書中上記で定義される通りの式（Ｉ）の化合物はまた、Ｃｙ1が本明細書中上記で定義される通りであり、そしてＸ4がハロゲン好ましくは塩素、又はトリフレート基である式（ＸＶ）の化合物を、Ｃｙ1が本明細書中上記で定義される通りの式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによって調製され得る。この反応は、例えば好適な塩基、例えば重炭酸ナトリウム又はＣｓ2ＣＯ3の存在下、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で還流までの温度で都合よく行われ得る。
【化３１】
2008516974.tif 000033
【０１７６】
Ｌ2が−Ｏ−であり、Ｒ1が−ＮＹ4Ｙ5又は１〜３のハロゲンで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであり、Ｃｙ1、Ｃｙ2及びＬ1が本明細書中上記で定義される通りの式（Ｉ）の化合物がまた、（ｉ）Ｒ1がメチルチオである対応する式（Ｉ）の化合物を、酸化剤、例えば３−クロロ−ペルオキシ安息香酸とともに不活性溶媒、例えばＤＣＭ中でおよそ室温で酸化させ、そして（ｉｉ）次いでアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムアルコキシド又はＨＮ4Ｙ5と不活性溶媒中で反応させることによって調製され得る。
【０１７７】
Ｌ2が結合であり、Ｃｙ1が、その窒素環原子を通じてピリミジン環に結合する窒素含有ヘテロシクリルで、ここでこのＣｙ1は、本明細書中上記で定義される通りの同じか又は異なるＣｙ1置換基で１〜３回場合により置換され、そしてＬ1、Ｃｙ2及びＲ1が、本明細書中上記で定義される通りの式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1、Ｌ1及びＣｙ2が本明細書中上記で定義される通りであり、そしてＸ2がハロゲン、好ましくは塩素である対応する式（Ｖ）の化合物を、Ｃｙ1が本明細書中上記で定義される通りの対応する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製され得る。
【化３２】
2008516974.tif 000034
【０１７８】
この反応は、例えば好適な塩基、例えば重炭酸ナトリウム又はＫ2ＣＯ3の存在下、不活性溶媒、例えば１−メチル−２−ピロリジノン中でおよそ１４０℃の温度で都合よく行われ得る。
【０１７９】
本発明の化合物はまた、他の本発明の化合物と相互転換することにより調製され得る。
【０１８０】
従って、例えばＣｙ1がカルボキシ基で置換される式（Ｉ）の化合物は、対応するエステルを加水分解することによって調製され得る。この加水分解は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はアルカリ金属カーボネート、例えばＫ2ＣＯ3のような塩基を用いて、水性溶媒／有機溶媒の混合物の存在下、有機溶媒、例えばジオキサン、ＴＨＦ又はメタノールを用いて、およそ周囲温度からおよそ還流温度でアルカリ加水分解することによって都合よく行われ得る。このエステルの加水分解はまた、無機酸、例えば塩酸を用いて、水性／不活性有機溶媒の混合物の存在下、有機溶媒、例えばジオキサン又はＴＨＦを用いて、およそ５０℃〜およそ８０℃の温度で酸加水分解することによって行われ得る。
【０１８１】
別の例として、Ｃｙ1がカルボキシ基で置換された式（Ｉ）の化合物は、標準的な反応条件、例えばおよそ室温でのトリフルオロ酢酸との反応を用いて、対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルのｔｅｒｔ−ブチル基を酸触媒により除去することによって調製され得る。
【０１８２】
別の例として、Ｃｙ1がカルボキシ基で置換された式（Ｉ）の化合物は、対応するベンジルエステルの水素化によって調製され得る。この反応は、ギ酸アンモニウム及び好適な金属触媒、例えば炭素のような不活性キャリア上に支持されたパラジウムの存在下、好ましくは溶媒、例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中でおよそ還流温度で行われ得る。この反応は、別法として好適な金属触媒、例えば炭素のような不活性キャリア上に場合により支持された白金又はパラジウムの存在下、好ましくは溶媒、例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中で行われ得る。
【０１８３】
別の例として、Ｃｙ1がカルボキシ基で置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がホルミル基で置換される対応する式（Ｉ）の化合物を酸化することによって調製され得る。この反応は、リン酸二水素ナトリウム一水和物及び亜塩素酸ナトリウムを用いて、およそ室温で行われ得る。
【０１８４】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がＹ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された式（Ｉ）の化合物は、標準的なペプチドカップリング方法を用いて、Ｃｙ1がカルボキシ基で置換された式（Ｉ）の化合物を式Ｙ1Ｙ2ＮＨのアミンとカップリングさせて、アミド結合を提供することによって調製され得る。例としては、（ｉ）Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート及びトリエチルアミン（又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ＴＨＦ（又はジメチルホルムアミド）中室温でのカップリング、（ｉｉ）カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、トリエチルアミンの存在下でのカップリング、（ｉｉｉ）不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中でおよそ室温での１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びカルボジイミド、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドとの処理を含む。このカップリングはまた、Ｃｙ1がカルボキシ基で置換された式（Ｉ）の化合物を、好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中およそ室温でＮ−｛（ジメチルアミノ）（１Ｈ−１，２，３−トリアザオロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチレン｝−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシドと反応させ、その後式Ｙ1Ｙ2ＮＨのアミンと反応させることによって引き起こされ得る（塩化アンモニウムが、Ｃｙ1がＨ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された式（Ｉ）の化合物の調製に使用され得る）。
【０１８５】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がアルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された式（Ｉ）の化合物は、標準的なペプチドカップリング方法を用いて、Ｃｙ1がカルボキシ基で置換された式（Ｉ）の化合物を、式アルキル−ＳＯ2−ＮＨ2のアルキルスルホンアミドとカップリングさせて、アミド結合を提供することによって調製され得る。
【０１８６】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がＲ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−基で置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がＨＮ（Ｒ5）−基で置換された式（Ｉ）の化合物を、不活性溶媒、例えばＤＣＭ中、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、およそ０℃の温度で式Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌの酸塩化物と反応させることによって調製され得る。
【０１８７】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−基で置換された式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）Ｃｙ1がＨ2Ｎ−で置換された式（Ｉ）の化合物を、塩酸の存在下、およそ０℃の温度で亜硝酸ナトリウムと反応させ、その後得られるジアゾニウム塩を、塩化銅の存在下で二酸化硫黄と処理すること、及び（ｉｉ）Ｃｙ1がＣｌ−ＳＯ2−で置換された得られる式（Ｉ）の化合物を、およそ０℃の温度で式Ｙ1Ｙ2ＮＨのアミンと引き続いて処理することによって調製され得る。
【０１８８】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がアルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−基で置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がＨ2Ｎ−ＳＯ2−で置換された式（Ｉ）の化合物を、水酸化ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中およそ０℃の温度でアルキルクロロホルメートと反応させることによって調製され得る。
【０１８９】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がＨＯＣＨ2−基で置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がＣ1-4アルキルＯ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された対応する式（Ｉ）の化合物を還元することによって調製され得る。この還元は、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中、およそ室温からおよそ還流温度で水素化アルミニウムリチウムと反応させることによって都合よく行われ得る。
【０１９０】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がＨＯＣＨ2−基で置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された対応する式（Ｉ）の化合物を還元することによって調製され得る。この還元は、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中、およそ０℃からおよそ室温で水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって都合よく行われ得る。
【０１９１】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がＦ2ＣＨ−基で置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換された対応する式（Ｉ）の化合物を、不活性溶媒、例えばＤＣＭ中還流温度でジエチルアミノ硫黄トリフルオリドと反応させることによって調製され得る。
【０１９２】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がＲ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−基で置換され、Ｒ2及びＲ3が両方ともＨである式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がホルミル基で置換された対応する式（Ｉ）の化合物を、好適な塩基、例えばピリジンの存在下、およそ室温でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって調製され得る。Ｃｙ1がＲ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−基で置換され、Ｒ3がＨであり、そしてＲ2がアルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がアルキル−ＣＯ−基で置換される式（Ｉ）の化合物から同様に調製され得る。
【０１９３】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がＲ7−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基で置換され、Ｒ7が本明細書中上記で定義される通りの式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がアミノ基で置換された対応する式（Ｉ）の化合物を、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中、そして室温で式Ｒ7Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによって調製され得る。
【０１９４】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1が
【化３３】
2008516974.tif 000035
で置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換される対応する式（Ｉ）の化合物を、Ｋ2ＣＯ3の存在下、不活性溶媒、例えばＭｅＯＨ中でおよそ還流温度でトシルメチルイソシアニドと反応させることによって調製され得る。
【０１９５】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1が
【化３４】
2008516974.tif 000036
で置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がＣＨ3Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−で置換された対応する式（Ｉ）の化合物を、不活性溶媒、例えばＭｅＯＨ及びＤＣＭの混合物中、そして室温でヒドラジンと反応させ、その後得られるヒドラジドを、トリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えばＮ−メチルピロリジン中室温で１，１−カルボニルジイミダゾールと処理することによって調製され得る。
【０１９６】
相互転換方法の別の例として、
【化３５】
2008516974.tif 000037
基を含む式（Ｉ）の化合物は、ＮＣ−ＣＨ2−基を含む対応する式（Ｉ）の化合物を（ｉ）ナトリウムメトキシドの存在下、不活性溶媒、例えばＭｅＯＨ及びＤＣＭの混合物中室温でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させること、（ｉｉ）得られたＮ−ヒドロキシ−アセトアミジンを、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンの存在下、不活性溶媒、例えばＮ−メチルピロリジン中室温で１，１−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって、調製され得る。
【０１９７】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1が
【化３６】
2008516974.tif 000038
基で置換され、式中Ｒaがアルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がカルボキシ基で置換された対応する式（Ｉ）の化合物を、ＴＢＴＵの存在下で式Ｒa−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＯＨの化合物と反応させ、その後マイクロ波オーブン中およそ１４０℃の温度で照射することによって調製され得る。
【０１９８】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1が
【化３７】
2008516974.tif 000039
基で置換され、式中Ｒaがアルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がＨ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された対応する式（Ｉ）の化合物を、およそ１１０℃の温度で式Ｒa−Ｃ（ＯＣＨ3）2−Ｎ（ＣＨ3）2の化合物と反応させ、その後ヒドラジンと反応させることによって調製され得る。
【０１９９】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1が
【化３８】
2008516974.tif 000040
基で置換され、式中Ｒaがアルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された対応する式（Ｉ）の化合物を、およそ９０℃の温度で式Ｒa−Ｃ（ＯＣＨ3）2−Ｎ（ＣＨ3）2の化合物と反応させ、その後ヒドロキシルアミンと反応させることによって調製され得る。
【０２００】
相互転換方法の別の例として、スルホキシド結合を含む式（Ｉ）の化合物は、−Ｓ−結合を含む対応する化合物の酸化によって調製され得る。例えばこの酸化は、好ましくは不活性溶媒、例えばＤＣＭ中、好ましくは室温又はほぼ室温で、過酸、例えば３−クロロ過安息香酸と反応させることによって都合よく行われ得るか、あるいは媒体、例えばおよそｐＨ５に緩衝処理された水性メタノール中およそ０℃と室温との間の温度で、ペルオキソ一硫酸水素カリウムによって行われ得る。この後者の方法は、酸に不安定な基を含む化合物が好ましい。
【０２０１】
相互転換方法の別の例として、スルホン結合を含む式（Ｉ）の化合物は、−Ｓ−又はスルホキシド結合を含む対応する化合物を酸化することによって調製され得る。例えばこの酸化は、好ましくは不活性溶媒、例えばＤＣＭ中、好ましくは室温又はほぼ室温で過酸、例えば３−クロロ過安息香酸と反応させることによって都合よく行われ得る。
【０２０２】
相互転換方法の別の例として、Ｎ−オキシド基が存在する式（Ｉ）の化合物は、好適な第三級窒素原子を含む対応する化合物を酸化することによって調製され得る。例えばこの酸化は、好ましくは不活性溶媒、例えばＤＣＭ中、好ましくは室温又はほぼ室温で過酸、例えば３−クロロ過安息香酸と反応させることによって都合よく行われ得る。
【０２０３】
相互転換方法の別の例として、シアノ基を含む式（Ｉ）の化合物は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2基を含む対応する式（Ｉ）の化合物を、トリエチルアミンの存在下で五塩化リンと反応させることによって調製され得る。この反応は、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中およそ還流温度で都合よく行われ得る。
【０２０４】
相互転換方法の別の例として、テトラゾリル基を含む式（Ｉ）の化合物は、シアノ基を含む対応する式（Ｉ）の化合物を、アジドトリブチルスズと反応させることによって調製され得る。この反応は、不活性溶媒、例えばトルエン中でおよそ還流温度で都合よく行われ得る。あるいはこの反応は、不活性溶媒、例えばトルエン中およそ９５℃の温度でトリメチルシリルアジド及びジブチルスズオキシドを用いて行われ得る。
【０２０５】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がヒドロキシで置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がメトキシで置換された対応する式（Ｉ）の化合物を、不活性溶媒、例えばＤＣＭ中およそ０℃〜およそ室温でルイス酸、例えば三臭化ホウ素と反応させることによって調製され得る。
【０２０６】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1が−ＯＲa（式中Ｒaは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール又は多環式アルカリールで場合により置換されるアルキルである）で置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がヒドロキシで置換された対応する式（Ｉ）の化合物を、標準的なアルキル化条件を用いて、次の式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｒa−Ｘ3                （ＶＩＩ）
とともにアルキル化することによって調製され得、式中Ｒaは、本明細書中すぐ上記で定義される通りであり、そしてＸ3はハロゲン、好ましくは臭素原子又はトシル基である。このアルキル化は、例えば塩基、例えばアルカリ金属カーボネート（例えばＫ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウム第三級ブトキシド）又はアルカリ金属水素化物（例えば水酸化ナトリウム）の存在下、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中およそ０℃〜およそ１００℃の温度で行われ得る。
【０２０７】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1が
【化３９】
2008516974.tif 000041
（式中Ｒaは、アリール、多環式アルカリール、シクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクリル；又はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール若しくは多環式アルカリールで場合により置換されたアルキルである）である式（Ｉ）の化合物は、標準的なアルキル化条件を用いて、Ｃｙ1が
【化４０】
2008516974.tif 000042
である対応する式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物でアルキル化することによって調製され得、式中Ｒaは、本明細書中すぐ上記で定義される通りであり、そしてＸ3はハロゲン、好ましくは臭素原子又はトシル基である。このアルキル化は例えば、塩基、例えばアルカリ金属カーボネート（例えばＫ2ＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウム第三級ブトキシド）又はアルカリ金属水素化物（例えば水酸化ナトリウム）の存在下、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中およそ０℃〜およそ１００℃の温度で行われ得る。
【０２０８】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がＹ1Ｙ2Ｎ−ＣＨ2−で置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換された対応する式（Ｉ）の化合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及び酢酸の存在下、不活性溶媒、例えばＭｅＯＨ及び１，２−ジクロロエタンの混合物中およそ室温で、式Ｙ1Ｙ2ＮＨのアミンと還元的アミノ化を行うことによって調製され得る。この還元的アミノ化はまた、ナトリウムシアノボロヒドリド又はリチウムシアノボロヒドリドの存在下、メタノール中およそ室温で行われ得る。
【０２０９】
相互転換方法の別の例として、Ｃｙ1がＨ2Ｎ−ＣＨ2−で置換された式（Ｉ）の化合物は、Ｃｙ1がＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−で置換された対応する式（Ｉ）の化合物を還元することによって調製され得る。この還元は、酢酸の存在下室温で亜鉛を用いて行われ得る。
【０２１０】
相互転換方法の別の例として、Ｒ1がアルコキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がメタンスルホニルである対応する式（Ｉ）の化合物を、水素化ナトリウムの存在下、適切なアルコールと反応させることによって調製され得る。この反応は、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中およそ０℃〜およそ２０℃の温度で都合よく行われ得る。
【０２１１】
相互転換方法の別の例として、Ｒ1がアルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がメタンスルホニルである対応する式（Ｉ）の化合物を、適切なアルキルマグネシウムブロミドと反応させることによって調製され得る。この反応は、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中およそ−５０℃〜およそ２０℃の温度で都合よく行われ得る。
【０２１２】
相互転換方法の別の例として、Ｒ1がジアルキルアミノである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1がメタンスルホニルである対応する式（Ｉ）の化合物を、適切なジアルキルアミノと反応させることによって調製され得る。この反応は、マイクロ波オーブン中およそ１５０℃の温度で、不活性溶媒、例えばメタノール中で都合よく行われ得る。
【０２１３】
本発明の化合物が不斉中心を含み得ることがよく理解される。これらの不斉中心は独立して、Ｒ配置又はＳ配置のいずれかであり得る。特定の本発明の化合物がまた、幾何異性を示し得ることが当業者に明らかである。本発明が、本明細書中上記の式（Ｉ）の化合物の個々の幾何異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）を含むことが理解されるべきである。このような異性体は、公知の方法、例えばクロマトグラフィー技術及び再結晶技術を適用若しくは適合させることによってそれらの混合物から分離され得るか、又はこれらの中間体の適切な異性体から別々に調製される。
【０２１４】
Ｃｙ1が本明細書中上記で定義される通りであり、Ｒ1がアルキルチオであり、そしてＸ1が塩素原子である式（ＩＩ）の中間体は、Ｒが（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである式（ＩＸ）のジクロロピリミジンを、錯金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びＣｓ2ＣＯ3の存在下、本明細書中上記で記載される条件を用いて、Ｃｙ1が本明細書中上記で定義される通りの式（ＶＩ）のボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）と反応させることによって調製され得る。
【化４１】
2008516974.tif 000043
【０２１５】
Ｃｙ1が本明細書中上記で定義される通りであり、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであり、そしてＸ1が塩素原子である式（ＩＩ）の中間体は、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオである対応する式（ＩＩ）の中間体から（ｉ）不活性溶媒、例えばＤＣＭ中およそ室温でメタ−クロロペルオキシ安息香酸と処理すること及び（ｉｉ）不活性溶媒、例えばエチレングリコールジメチルエーテル中、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムアルコキシドと反応させることによって、調製され得る。
【０２１６】
Ｌ1及びＣｙ2が本明細書中上記で定義される通りであり、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであり、そしてＸ2が塩素原子である式（Ｖ）の中間体は、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオである対応する式（Ｖ）の中間体から同様に調製され得る。
【０２１７】
Ｌ1及びＣｙ2が本明細書中上記で定義される通りであり、そしてＲ1が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである式（Ｖ）の中間体は、Ｒがアルキルである式（Ｘ）のジクロロピリミジンを、好適な塩基、例えば重炭酸ナトリウムの存在下、不活性溶媒、例えばエタノール中還流温度までの温度で、Ｌ1及びＣｙ2が本明細書中上記で定義される通りの式（ＩＶ）のアミンと反応させることによって調製され得る。
【化４２】
2008516974.tif 000044
【０２１８】
Ｃｙ2が本明細書中上記で定義される通りであり、そしてＬ1がエチレンである式（ＩＶ）の中間体の亜属、すなわち式（ＩＶ’）の中間体は、（ｉ）Ｃｙ2が本明細書中上記で定義される通りの式（ＸＩ）のアリール−又はヘテロアリールアルデヒドを、氷酢酸中およそ１１０℃の温度で酢酸アンモニウムと反応させること、及び（ｉｉ）得られる式（ＸＩＩ）の２−ニトロ−ビニル誘導体を、不活性溶媒、例えばエーテル中およそ４０℃の温度で水素化アルミニウムリチウムで還元することによって調製され得る。
【化４３】
2008516974.tif 000045
【０２１９】
Ｃｙ2が本明細書中上記で定義される通りであり、そしてＬ1がエチレンである式（ＩＶ）の中間体はまた、ラネーニッケル及びアンモニアを用いて、式（ＸＩＩＩ）のアセトニトリルを還元することによって調製され得る。この還元は、水中およそ５０℃の温度で、Ｐａｒｒ振盪機において５０ＰＳＩで都合よく行われる。
【化４４】
2008516974.tif 000046
【０２２０】
本発明のさらなる特徴に従って、本発明の化合物の酸付加塩は、公知の方法を適用又は適合させることによって、遊離塩基を適切な酸と反応させることによって調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、この遊離塩基を、適切な酸を含む水若しくは水性アルコール溶液若しくは他の好適な溶媒に溶解し、そしてこの溶液を蒸発させることによって塩を単離すること、又はこの遊離塩基と有機溶媒中の酸とを反応させることのいずれかによって調製され得、後者の場合、塩を直接分離するか、又は溶液を濃縮することによって得ることができる。
【０２２１】
例えば、本明細書中に記載される特定の種である式（Ｉ）の化合物のコリン塩は、次の方法によって調製され得る：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の式（Ｉ）の化合物溶液（０.２８３ｍｍｏｌ）に、５０％（ｗ／ｗ）コリン水溶液（６７μＬ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で数分間撹拌する。この混合物を、真空中で濃縮する。この残留物を、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解する。必要ならば、この溶液を濾過して、すべての不溶性固体を除去する。この濾液を、結晶が現れるまで真空中で濃縮する。ＥｔＯＡｃ（〜２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、５０〜６０℃に温め、次いで室温まで冷却する。この結晶を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして室温、真空下で乾燥させて、化合物の所望のコリン塩を得る。
【０２２２】
例えば、本明細書中に記載される特定の種である式（Ｉ）の化合物のリン酸塩は、次の方法によって調製され得る：
リン酸（３.２１ｍＬ、１.４９Ｎ水溶液）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の式（Ｉ）の化合物溶液（４.５６ｍｍｏｌ）に添加する。この混合物は曇り始め得、そして１０分間撹拌する。必要ならば、この混合物が透明な溶液になるまで、間隔をあけて水を滴下により添加する。この混合物を、室温に１.５時間置く。この混合物を真空中で濃縮し、そしてこの残留物をアセトンから再結晶して、化合物の所望のリン酸塩を得る。
【０２２３】
例えば、本明細書中に記載される特定の種である式（Ｉ）の化合物の硫酸塩は、次の方法によって調製され得る：
式（Ｉ）の化合物（０.１２２ｍｍｏｌ）を、加熱しながらアセトン（２ｍＬ）に溶解する。標準的な１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4（１２５２μＬ）を、この溶液に添加する。この混合物を撹拌しながら加熱し、そして水を滴下により添加して、熱いままの透明な溶液を得る。この溶液を室温まで冷却し、そしてこの溶媒を、窒素ガス流下で蒸発させる。この残留物を、真空中で一晩室温で乾燥させて、化合物の所望の硫酸塩を得る。
【０２２４】
本発明の化合物の酸付加塩は、公知の方法を適用又は適合させることによって塩から再生され得る。例えば本発明の親化合物は、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水溶液又はアンモニア水溶液との処理によって、その酸付加塩から再生され得る。
【０２２５】
本発明の化合物は、公知の方法を適用又は適合させることによってその塩基付加塩から再生され得る。例えば本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸との処理によって、その塩基付加塩から再生され得る。
【０２２６】
本発明の化合物は、本発明の方法の間に溶媒和物（例えば水和物）として都合よく調製され得るか又は形成され得る。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキサン、ＴＨＦ又はメタノールを用いて、水性溶媒／有機溶媒の混合物から再結晶によって都合よく調製され得る。
【０２２７】
本発明のさらなる特徴に従って、本発明の化合物の塩基付加塩は、公知の方法を適用又は適合させることによって、遊離酸を適切な塩基と反応させることによって調製され得る。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、この遊離酸を、適切な塩基を含む水若しくは水性アルコール溶液若しくは他の好適な溶媒に溶解し、そしてこの溶液を蒸発させることによって塩を単離すること、又はこの遊離酸と有機溶媒中の塩基とを反応させることのいずれかによって調製され得、後者の場合、塩を直接分離するか、又は溶液を濃縮することによって得ることができる。
【０２２８】
出発物質及び中間体は、公知の方法、例えば参考実施例に記載される方法又はそれと明らかに化学的に等しい方法を適用又は適合させることによって調製され得る。
【０２２９】
本発明は、以下の説明的な実施例及び中間体によってさらに例示されるが、これらに限定されない。
保持時間（ＲT）及び関連した質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、次の方法のうちの１つを用いて行う。
【０２３０】
方法Ａ：実験を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０×４.６ｍｍカラム及び２ｍｌ／分の流速を用いて、陽イオン及び陰イオンエレクトロスプレー並びにＥＬＳ／ダイオードアレイ検出を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ分光計で行う。この溶媒系は、最初の０.５分間は９５％  溶媒Ａ及び５％  溶媒Ｂであり、その後次の４分間で５％  溶媒Ａ及び９５％  溶媒Ｂまでの勾配となる。最終的な溶媒系は、さらに０.５分間一定に保つ。
４００ＭＨｚ  1Ｈ磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を、三重共鳴５ｍｍプローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を用いて周囲温度で記録する。ＮＭＲにおいて化学シフト（δ）は、テトラメチルシランに相関したｐｐｍで表される。化学シフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関連した百万分率（ｐｐｍ）で示される。
方法Ａを、実施例８（ａ）〜（ｇ）、９（ａ）〜（ｂ）、１０（ａ）〜（ｍ）、１１（ａ）、１２、１３（ａ）、１４（ａ）〜（ｃ）、２６（ｄ）〜（ｆ）、３５（ｌ）〜（ｍ）、６１及び６２に適用して、対応する分析データを提供する。
【０２３１】
方法Ｂ：質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分光計を用いて記録する。この方法は、質量ｍ／ｚを１００〜１０００までスキャンするポジティブエレクトロスプレーイオン化である。液体クロマトグラフィーを、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ  ＆  Ｄｅｇａｓｓｅｒ；固定相：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  ２０×４.０ｍｍカラム、移動相：Ａ＝水中０.１％ギ酸（ＦＡ）、Ｂ＝アセトニトリル中０.１％ＦＡで行う。注入容量は、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＰＡＬ  Ｓｙｓｔｅｍにより５μＬである。流量は、１ｍＬ／分である。勾配は、３分間で１０％  Ｂ〜９０％  Ｂ、及び２分間で９０％  Ｂ〜１００％  Ｂである。補助検出器は次の通りである：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ及びＳｅｄｅｒｅ  ＳＥＤＥＸ  ７５  Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ（ＥＬＳ）検出器、温度＝４６℃、窒素圧＝４ｂａｒ。
３００ＭＨｚ  1Ｈ磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を、ＡＳＷ  ５ｍｍプローブを備え
たＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ（３００ＭＨｚ）分光計を用いて周囲温度で記録する。ＮＭＲにおいて化学シフト（δ）は、テトラメチルシランに相関したｐｐｍで表される。化学シフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関連した百万分率（ｐｐｍ）で示される。
【０２３２】
方法Ｂを残りの実施例に適用して、対応する分析データを提供する。
以下の実施例及び調製に使用されるように、その中で使用される用語は、以下に示される意味を有するべきである：「ｋｇ」はキログラムをいい、「ｇ」はグラムをいい、「ｍｇ」はミリグラムをいい、「μｇ」はマイクログラムをいい、「ｍｏｌ」はモルをいい、「ｍｍｏｌ」はミリモルをいい、「Ｍ」はモル濃度をいい、「ｍＭ」はミリモル濃度をいい、「μＭ」はマイクロモル濃度をいい、「ｎＭ」はナノモル濃度をいい、「Ｌ」はリットルをいい、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットルをいい、「μＬ」はマイクロリットルをいい、「℃」は摂氏温度をいい、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は融点をいい、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は沸点をいい、「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルの圧力をいい、「ｃｍ」はセンチメートルをいい、「ｎｍ」はナノメートルをいい、「ａｂｓ．」は無水をいい、「ｃｏｎｃ．」は濃縮したをいい、「ｃ」はｇ／ｍＬの濃度をいい、「ｒｔ」は室温をいい、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーをいい、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーをいい、「ｉ．ｐ．」は腹腔内をいい、「ｉ．ｖ．」は静脈内をいう。「ｓ」＝一重線、「ｄ」＝二重線、「ｔ」＝三重線、「ｑ」＝四重線、「ｍ」＝多重線、「ｄｄ」＝二重線の二重線、「ｂｒ」＝ブロード、「ＬＣ」＝液体クロマトグラフ、「ＭＳ」＝質量スペクトログラフ、「ＥＳＩ／ＭＳ」＝エレクトロスプレーイオン化／質量スペクトログラフ、「ＲT」＝保持時間、「Ｍ」＝分子イオン、「ＰＳＩ」＝ポンド／平方インチ、「ＤＭＳＯ」＝ジメチルスルホキシド、「ＤＭＦ」＝ジメチルホルムアミド、「ＣＤＩ」＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、「ＤＣＭ」＝ジクロロメタン、「ＨＣｌ」＝塩酸、「ＴＢＴＵ」＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、「ＰＳ−ＴＢＤ」＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンポリスチレン、「ＰＳ−ＢＥＭＰ」＝２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンポリスチレン、「ＭＰ−カーボネート」＝マクロ孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート、「ＳＰＡ」＝シンチレーション近接アッセイ、「ＡＴＴＣ」＝アメリカン  タイプ  カルチュア  コレクション、「ＦＢＳ」＝ウシ胎仔血清、「ＭＥＭ」＝最少必須培地、「ＣＰＭ」＝毎分カウント数、「ＥｔＯＡｃ」＝酢酸エチル、「ＴＨＦ」＝テトラヒドロフラン、「ＭｅＯＨ」＝メタノール、「ＥｔＯＨ」＝エタノール、「ＰＢＳ」＝リン酸緩衝化生理食塩水、「ＴＭＤ」＝膜貫通ドメイン、「ＩＢＭＸ」＝３−イソブチル−１−メチルキサンチン、「ｃＡＭＰ」＝サイクリックアデノシン一リン酸、「ｐｄｄｆ」＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体、「ビス−（ピナコラト）−二ホウ素」＝４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］。
【０２３３】
実施例１
３−｛６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
【化４５】
2008516974.tif 000047
【０２３４】
工程１．３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド［５.０５ｇ、中間体（１）］、ニトロメタン（５.３ｍＬ）および酢酸アンモニウム（６.３ｇ）の氷酢酸（６０ｍＬ）溶液を、１１０℃で１６時間加熱し、冷却し、そして水（３００ｍＬ）に注ぐ。水溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を、重炭酸ナトリウム溶液（１０％）で、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートし、２−フルオロ−１−メトキシ−４−（２−ニトロ−ビニル）ベンゼン［４.２ｇ、中間体（２）］を得る。ＭＳ：１９８（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；７.５（１Ｈ，ｄ，１０Ｈｚ）；７.３（２Ｈ，ｍ）；６.９５−７.１５（１Ｈ，ｍ）；４（３Ｈ，ｓ）。
【０２３５】
工程２．２−フルオロ−１−メトキシ−４−（２−ニトロ−ビニル）ベンゼン（１.５ｇ、中間体（２）］のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウムのエーテル（２３ｍＬ、１Ｍ）溶液を滴下して処理する。混合物を４０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、エーテルで希釈し、そしてＮａ2ＳＯ4・１０  Ｈ2Ｏ（１０４ｇ）でクエンチする。室温で一晩放置した後、反応混合物を濾過し、濾液をエバポレートする。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、油状物として２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン［０.８１ｇ、中間体（３）］を得る。ＭＳ：１７０（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６.９−７（３Ｈ，ｍ）；３.８５（３Ｈ，ｓ）；２.９５（２Ｈ，ｔ）；２.７（２Ｈ，ｔ）。
【０２３６】
工程３．４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン［０.７ｇ、中間体（４）］、２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン［０.６６ｇ、中間体（３）］および重炭酸ナトリウム（０.８８ｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を８０℃で３時間加熱し、水（４００ｍＬ）に注ぐ。得られた固体を濾過し、そして空気乾燥させ、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチル］アミン［１.１ｇ、中間体（５）］を得る。ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ６.９−７（３Ｈ，ｍ）；６.０５（１Ｈ，ｓ）；３.９５（３Ｈ，ｓ）；３.８５（３Ｈ，ｓ）；３.６−３.７（２Ｈ，ｍ）；２.９５（２Ｈ，ｔ）。
【０２３７】
工程４．水（８ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（３２ｍＬ）の溶液中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−エチル］アミン［１.６ｇ、中間体（５）］、３−シアノ−フェニルボロン酸［１.５ｇ、中間体（６）］、Ｃｓ2ＣＯ3（８.３ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５ｍｇ）を９０℃で１６時間加熱する。溶液を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートする。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３−｛６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル［１.１ｇ、実施例１］を得る。ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８.３（１Ｈ，ｓ）；８.２（１Ｈ，ｄ（Ｊ＝５.１Ｈｚ））；７.９（１Ｈ，ｄ（Ｊ＝５.１Ｈｚ））；７.６（１Ｈ，ｔ）；７−７.２（４Ｈ，ｍ）；６.４（１Ｈ，ｓ）；５（１Ｈ，ｍ）；３.９５（３Ｈ，ｓ）；３.８（３Ｈ，ｓ）；３.７（２Ｈ，ｔ）；３（２Ｈ，ｔ）。
【０２３８】
実施例２
［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］アミン
【化４６】
2008516974.tif 000048
工程１．実施例１、工程３と同様の手順に従うが、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン［３.１ｇ、中間体（４）］、２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン［０.６６ｇ、中間体（７）］および重炭酸ナトリウム（０.８８ｇ）を使用して、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ）−フェニル］−アミン［５ｇ、中間体（８）］を製造する。ＭＳ：２９４（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７.１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７）；６.８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７）；６（１Ｈ，ｓ）；３.９５（３Ｈ，ｓ）；３.８（３Ｈ，ｓ）；３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）；２.８（２Ｈ，ｔ）。
工程２．実施例１、工程４と同様の手順に従うが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］アミン［０.２６ｇ、中間体（８）］、３−アミノ−フェニルボロン酸［０.２７ｇ、中間体（９）］、Ｃｓ2ＣＯ3（１.４３ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ）を使用して、そして９０℃で１６時間反応を行って、［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］アミン［０.２２ｇ、実施例２］を製造する。ＭＳ：３５１（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７.２（１Ｈ，ｓ）；７−７.１（４Ｈ，ｍ）；６.８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０）；６（１Ｈ，ｓ）；３.９５（３Ｈ，ｓ）；３.７５（３Ｈ，ｓ）；３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）；２.８（２Ｈ，ｔ）。
【０２３９】
実施例３
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2008516974.tif 000049
工程１．ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］アミン［１.４６ｇ、実施例２］を、濃塩酸およびクラッシュ・アイス（８ｍＬ）に添加する。混合物を０℃に冷却し、水（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０.３２ｇ）を滴下して処理する。０℃で１５分間撹拌した後、先に０℃に冷却しておいた二酸化硫黄の酢酸（１５ｍＬ）中の飽和溶液に塩化銅（０.３６ｇ）を溶解した溶液で、この混合物を処理する。反応混合物を３０分かけて室温にし、そして水に注ぐ。得られた沈殿物を濾過し、そして空気乾燥させ、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホニルクロリド［０.４ｇ、中間体（１０）］を得る。1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８（１Ｈ，ｓ）；７.７−７.８（１Ｈ，ｍ）；７.５（１Ｈ，ｍ）；  ７.２（１Ｈ，ｓ）；７.１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０）；６.８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０）；６.６（１Ｈ，ｓ）；４（３Ｈ，ｓ）；３.８５（３Ｈ，ｓ）；３.７−３.８（２Ｈ，ｍ）；２.８（２Ｈ，ｔ）。
工程２．ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホニルクロリド［０.２ｇ、中間体（１０）］およびトリエチルアミン（０.３ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、そしてアンモニアの１，４−ジオキサン（５ｍＬ、０.５Ｍ）溶液で処理する。溶液を一晩かけて室温にし、そして水（１００ｍＬ）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド［１４０ｍｇ、実施例３］を得る。ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.４（１Ｈ，ｓ）；８.２（１Ｈ，ｍ）；７.９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７.７（１Ｈ，ｍ）；７.４（２Ｈ，ｍ）；７.１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６.８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６.６（１Ｈ，ｓ）；３.９（３Ｈ，ｓ）；３.７（３Ｈ，ｓ）；３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）；２.８（２Ｈ，ｔ）。ＩＣ50＝２.９ｎＭ
【０２４０】
実施例４
（ａ）３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2008516974.tif 000050
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホニルクロリド［０.０５ｇ、中間体（１０）］およびトリエチルアミン（０.０６４ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、そしてメチルアミンのＴＨＦ（５ｍＬ、２Ｍ）溶液で処理する。混合物を一晩かけて室温にし、水（１００ｍＬ）に注ぐ。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド［２１.５ｍｇ、実施例４（ａ）］を得る。ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.４（１Ｈ，ｓ）；８.２（１Ｈ，ｍ）；７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７.７５−７.８（１Ｈ，ｍ）；７.５−７.６（２Ｈ，ｍ）；７.２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６.９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６.６（１Ｈ，ｓ）；３.９（３Ｈ，ｓ）；３.７（３Ｈ，ｓ）；３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）；２.８（２Ｈ，ｔ）；２.４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０２４１】
（ｂ）Ｎ−エチル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2008516974.tif 000051
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホニルクロリド［０.０６５ｇ、中間体（１０）］およびトリエチルアミン（０.２５ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、そしてエチルアミンのＭｅＯＨ（３ｍＬ、２Ｍ）溶液で処理する。混合物を一晩かけて室温にし、そして水（１００ｍＬ）に注ぐ。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｎ−エチル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド［２０ｍｇ、実施例４（ｂ）］を得る。ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.４（１Ｈ，ｓ）；８.２（１Ｈ，ｍ）；７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７.７５−７.８（１Ｈ，ｍ）；７.５−７.６（２Ｈ，ｍ）；７.２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６.９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６.６（１Ｈ，ｓ）；３.９（３Ｈ，ｓ）；３.７（３Ｈ，ｓ）；３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）；２.８（４Ｈ，ｍ）；１（３Ｈ，ｔ）。ＩＣ50＝６.６ｎＭ
【０２４２】
（ｃ）Ｎ−メトキシカルボニル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
2008516974.tif 000052
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド［１００ｍｇ、実施３］のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（２０ｍｇ）で処理する。混合物を０℃で６０分間撹拌し、クロロギ酸メチル（１ｍＬ）で処理し、そして０℃でさらに６０分間撹拌し続ける。反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（１：１，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体としてＮ−メトキシカルボニル−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゼンスルホンアミド［４１ｍｇ、実施例４（ｃ）］を得る。ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １２.２（１Ｈ，ｓ）；８.４（１Ｈ，ｓ）；８.１５（１Ｈ，ｍ）；８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７.６５−７.８（１Ｈ，ｍ）；７.２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６.９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６.７（１Ｈ，ｓ）；３.９（３Ｈ，ｓ）；３.７（３Ｈ，ｓ）；３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）；３.６（３Ｈ，ｓ）；２.８（２Ｈ，ｔ）。
【０２４３】
実施例５
［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化５１】
2008516974.tif 000053
【０２４４】
工程１．
方法Ａ．（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトニトリル［５.０５ｇ、中間体（１１）］のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液をアンモニアガスで飽和し、水（２ｍＬ、５０％）中のラネーニッケルで処理する。懸濁液を５０  ＰＳＩかつ５０℃のＰａｒｒ振とう器に３時間置き、セライトに通して濾過する。濾液をエバポレートし、そして残りの油状物を水と酢酸エチルとの間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物をＭｅＯＨに溶解し、そして濃塩酸（１ｍＬ）で処理した溶液を添加する。溶液を固体になるまで真空でエバポレートし、これをエーテルで摩砕し、そして空気乾燥させ、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩［５.１５ｇ、中間体（１２）］を得る。ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８.２（２Ｈ，ｍ）；７.４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；７.３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；３−３.１（２Ｈ，ｍ）；２.９−３（２Ｈ，ｍ）。
【０２４５】
方法Ｂ．４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１ｇ、５.２６ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（０.９６ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０.６ｍＬ）溶液を、酢酸アンモニウム（１.０１ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃のマイクロ波で１５分間加熱する。反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた抽出物を２Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として４−トリフルオロメトキシ−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１.２３ｇ）を得る。４−トリフルオロメトキシ−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０.５０４ｇ、２.１６ｍｍｏｌ）の一部をバルーン中の水素、濃塩酸（０.２７ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中１０％  Ｐｄ／Ｃ（１１５ｍｇ、５ｍｏｌ％）を用いて、室温で１５時間水素化する。混合物を濾過し、そして濾液を固体になるまで濃縮し、これをジエチルエーテルで洗浄し、固体として２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩［０.３ｇ、５７％、中間体（１２）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
工程２．実施例１、工程３と同様の手順に従うが、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン［０.３９ｇ、中間体（４）］、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）
−エチルアミン塩酸塩［０.３８ｇ、中間体（１２）］および重炭酸ナトリウム（０.７４ｇ）を使用して、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［０.６１ｇ、中間体（１３）］を製造する。ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７.４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７.３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６.２（１Ｈ，ｓ）；３.８（３Ｈ，ｓ）；３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）；２.８（２Ｈ，ｔ）。
【０２４７】
工程３．実施例１，工程４と同様の手順に従うが、水（２０ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）の溶液中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチル］アミン［３.２６ｇ、中間体（１３）］、３−アミノ−フェニルボロン酸［２.９ｇ、中間体（９）］、Ｃｓ2ＣＯ3（１２.４３ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ）を使用して、［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［３.５ｇ、実施例５］を製造する。ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ９.６（２Ｈ，ｍ）；８.２（１Ｈ，ｓ）；７.８（１Ｈ，ｍ）；７.６−７.７（３Ｈ，ｍ）；７.３−７.４（３Ｈ，ｍ）；７.２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）６.８（１Ｈ，ｓ）；４（３Ｈ，ｓ）；３.７−３.７（２Ｈ，ｍ）；２.９（２Ｈ，ｔ）。ＩＣ50＝９.６ｎＭ
【０２４８】
実施例６
（ａ）Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド
【化５２】
2008516974.tif 000054
０℃の６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［８５０ｍｇ、実施例５］およびトリエチルアミン（０.３２ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、塩化アセチル（０.１７ｍＬ）で処理する。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（１：１，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体としてＮ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド［５５０ｍｇ、実施例６（ａ）］を得る。ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １０.４（１Ｈ，ｓ）；９.６（１Ｈ，ｍ）；８.２（１Ｈ，ｓ）；７.８（１Ｈ，ｍ）；７.７−７.８（３Ｈ，ｍ）；７.４−７.５（３Ｈ，ｍ）；７.２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）６.６（１Ｈ，ｓ）；４.０５（３Ｈ，ｓ）；３.７−３.８（２Ｈ，ｍ）；３（２Ｈ，ｔ）；２.０５（３Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝４.８ｎＭ
【０２４９】
（ｂ）Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド
【化５３】
2008516974.tif 000055
［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンアセテート［１５６ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ、実施例２］のピリジン（１.３ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（３２μＬ、０.４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水（２０ｍＬ）の添加でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸銅水溶液（１０ｍＬ）で４回、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターによって濃縮する。得られた固体を、ＤＣＭ中３％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（４.５ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド［５１ｍｇ、３４％、実施例６（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３分、ＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
（ｃ）（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
【化５４】
2008516974.tif 000056
実施例６（ｂ）と同様の手順によるが、［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１６９ｍｇ、実施例２］およびクロロギ酸エチル（４７μＬ）を使用して、そして反応生成物をヘプタン中２０〜４０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（１０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル［４０.１ｍｇ、２３％、実施例６（ｃ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.８４分、ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
実施例７
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
【化５５】
2008516974.tif 000057
【０２５２】
工程１．実施例５、工程１と同様の手順に従うが、（２，４−ジフルオロフェニル）−アセトニトリル［５.０５ｇ、中間体（１７）］を使用して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン塩酸塩［４.８ｇ、中間体（１８）］を製造する。ＭＳ：１５８（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.８（１Ｈ，ｍ）；７.３（１Ｈ，ｓ）；７.３（１Ｈ，ｔ）；６.９（１Ｈ，ｔ）；３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）；２.８（２Ｈ，ｔ），
工程２．実施例１、工程３と同様の手順に従うが、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン［１.０３ｇ、中間体（４）］、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン塩酸塩［１.４ｇ、中間体（１８）］および重炭酸ナトリウム（２.４４ｇ）を使用して、（６クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミン［１.４ｇ、中間体（１９）］を製造する。ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.８（１Ｈ，ｍ）；７.３−７.４（１Ｈ，ｍ）；７.３（１Ｈ，ｔ）；６.９（１Ｈ，ｔ）；６.２（１Ｈ，ｓ）；３.８（３Ｈ，ｓ）；３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）；２.８（２Ｈ，ｔ）。
工程３．実施例１、工程３と同様の手順に従うが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチル］アミン［２２０ｍｇ、中間体（１９）］、３−カルボキシフェニルボロン酸［２４０ｍｇ、中間体（２０）］、Ｃｓ2ＣＯ3（１.２ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.４ｍｇ）を使用して、３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［９３ｍｇ、実施例７］を製造する。ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.４５（２Ｈ，ｍ）；８−８.１（３Ｈ，ｍ）；７.６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６.２（１Ｈ，ｓ）；４（３Ｈ，ｓ）；３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）；２.９（２Ｈ，ｔ）。ＩＣ50＝０.８ｎＭ
【０２５３】
実施例８
（ａ）５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
【化５６】
2008516974.tif 000058
アセトニトリル（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［２５０ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ、実施例２、工程１に記載されるように製造される中間体（８）］、５−（ジヒドロキシルボリル）−２−チオフェンカルボン酸［２００ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ、中間体（２１）］、Ｃｓ2ＣＯ3（７６０ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（５４ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素で数回脱気し、そして９０℃で４.５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機相を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。混合物を濾過し、そして濃縮して固体を得、これをＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。物質をＭｅＯＨで再結晶させ、そしてＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配）によって精製し、５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩［３４ｍｇ、１０.４％収率、実施例８（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝７.４４分；ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.３３ｎＭ
【０２５４】
（ｂ）５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド
【化５７】
2008516974.tif 000059
実施例８（ａ）中の上記と同様の手順によるが、５−（ジヒドロキシルボリル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸を用いて、５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド［実施例８（ｂ）］を製造する。ＩＣ50＝０.６ｎＭ
【０２５５】
（ｃ）４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド
【化５８】
2008516974.tif 000060
実施例８（ａ）中の上記と同様の手順によるが、５−（ジヒドロキシルボリル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ホルミル−３−チオフェンボロン酸を用いて、４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド［実施例８（ｃ）］を製造する。
【０２５６】
（ｄ）［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化５９】
2008516974.tif 000061
実施例８（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（２５０ｍｇ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（１２０ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（９８５ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（７０ｍｇ）を使用して、［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［実施例８（ｄ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝６.４９分、ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１.９ｎＭ
【０２５７】
（ｅ）［２−メトキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化６０】
2008516974.tif 000062
実施例８（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（２９３.７６ｍｇ）、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸（２９０ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１.１８１ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（７５ｍｇ）を使用して、そして反応混合物を還流温度で一晩加熱して、そして粗反応生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［２−メトキシ−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［２５２ｍｇ、７０％、実施例８（ｅ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝７.８７分、ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝８.２ｎＭ
【０２５８】
（ｆ）［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化６１】
2008516974.tif 000063
実施例８（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（２５０ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２９ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（９８５ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（７０ｍｇ）を使用して、そして反応混合物を９０℃で５時間加熱し、そして粗反応生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン［５０ｍｇ、１８％、実施例８（ｆ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝５.０４分、ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２６ｎＭ
【０２５９】
（ｇ）（６−イソキノリン−５−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化６２】
2008516974.tif 000064
実施例８（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（２５０ｍｇ）、５−イソキノリンボロン酸（２４９ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（９８５ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（７０ｍｇ）を使用して、そして反応混合物を９０℃で５時間加熱し、そして粗反応生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、（６−イソキノリン−５−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１６３ｍｇ、５０％、実施例８（ｇ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝５.０５分、ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝６４ｎＭ
【０２６０】
実施例９
（ａ）（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール
【化６３】
2008516974.tif 000065
０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド［２００ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ、実施例８（ｂ）］の混合物を、水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして回転エバポレーターで濃縮し、溶媒を除去する。残りの固体を水に溶解し、そして溶液を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体を得、これをＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、固体として（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール［７５ｍｇ、３７％、実施例９（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝６.０９分；ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.５５ｎＭ
【０２６１】
（ｂ）（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール
【化６４】
2008516974.tif 000066
実施例９（ａ）中の上記と同様の手順によるが、５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド［１１０ｍｇ、０.２９８ｍｍｏｌ、実施例３５（ｌ）］を用いて、そして粗生成物をＭｅＯＨおよび酢酸エチル中アンモニア（２Ｍ）で溶出するＳＣＸカラムのクロマトグラフィーに付し、固体として（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−メタノール［４５ｍｇ、４１％、実施例９（ｂ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝５.８７分、ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］δ  ７.４８（１Ｈ，ｓ），７.４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），７.３５（１Ｈ，ｓ），７.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.４（１Ｈ，ｓ），５.９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），３.８５（３Ｈ，ｓ），３.７２（３Ｈ，ｓ），３.４５（２Ｈ，ｍ），２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）。ＩＣ50＝１.７ｎＭ
【０２６２】
（ｃ）（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール
【化６５】
2008516974.tif 000067
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中の３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［３３ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ、実施例３５（ｕ）］の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）で処理する。２０℃で１０分後、混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてシリカゲルのプラグに通して濾過し、（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール［３２ｍｇ、１００％、実施例９（ｃ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.１８分、ＭＳ：３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
（ｄ）（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール
【化６６】
2008516974.tif 000068
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［１５０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、実施例３５（ｖ）］の溶液を、０℃の水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ）で処理する。２０℃で１時間後、混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてシリカのプラグに通して濾過し、（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール［１１０ｍｇ、７３％、実施例９（ｄ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７９分、ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２.４ｎＭ
【０２６４】
実施例１０
（ａ）［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−６−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化６７】
2008516974.tif 000069
（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１５０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ、実施例２、工程１に記載されるように製造される中間体（８））、キノリン−６−ボロン酸［１７６ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ、中間体（２２）］、Ｃｓ2ＣＯ3（５９０ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物をマイクロ波管に置き、密閉し、そして真空にし、そしてアルゴンで３回フラッシュし、そして１４０℃のマイクロ波オーブン中で１０分間照射する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水との間で分配する。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてエバポレートする。残りの固体をＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。物質をＭｅＯＨから再結晶させ、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−６−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン［１４０ｍｇ、７１％、実施例１０（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝５.９７分、ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.６ｎＭ
【０２６５】
（ｂ）［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化６８】
2008516974.tif 000070
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（２００ｍｇ）、３キノリンボロン酸（２３５ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８７ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ）を使用して、そして１４０℃のマイクロ波オーブン中で６分間反応を行い、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−キノリン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン［１５６ｍｇ、５９％、実施例１０（ｂ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝７.４４分、ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.７ｎＭ
【０２６６】
（ｃ）［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化６９】
2008516974.tif 000071
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１５０ｍｇ）、５−インドリルボロン酸（１６５ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５９０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ）を使用して、［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［実施例１０（ｃ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝６.３分、ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.２２（１Ｈ，ｓ），７.７３（１Ｈ，ｍ），７.４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），７.３９（２Ｈ，ｍ），７.１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.６（１Ｈ，ｓ），６.５５（１Ｈ，ｓ），３.９（３Ｈ，ｓ），３.７２（３Ｈ，ｓ），３.５５（２Ｈ，ｍ），２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）。ＩＣ50＝０.７ｎＭ
【０２６７】
（ｄ） Ｎ−（２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化７０】
2008516974.tif 000072
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１５０ｍｇ）、２−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸（２１９ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５９０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ）を使用して、そして粗反応生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド［１１５ｍｇ、５３％、実施例１０（ｄ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝８.１７分、ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２ｎＭ
【０２６８】
（ｅ）４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド
【化７１】
2008516974.tif 000073
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１５０ｍｇ）、（４−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸（１６８ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５９０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ）を使用して、そして粗反応生成物を２０〜１００％  ＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド［３０ｍｇ、１５.５％、実施例１０（ｅ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝５.３２分、ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２.３ｎＭ
【０２６９】
（ｆ）［２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化７２】
2008516974.tif 000074
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１５０ｍｇ）、Ｎ−メチルインドール−５−ボロン酸（１７８.５ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５９０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ）を使用して、そして粗反応生成物を２０〜１００％  ＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［２−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［７０ｍｇ、３５％、実施例１０（ｆ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝６.７５分、ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.２５（１Ｈ，ｓ），７.７８（１Ｈ，ｓ），７.５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），７.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ），７.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.６２（１Ｈ，ｓ），６.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ），３.９（３Ｈ，ｓ），３.８２（３Ｈ，ｓ），３.７２（３Ｈ，ｓ），３.４５（２Ｈ，ｍ），２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）。
【０２７０】
（ｇ）（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化７３】
2008516974.tif 000075
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１５０ｍｇ）、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（１８２ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５９０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ）を使用して、そして，粗反応生成物を２０〜１００％  ＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［８５ｍｇ、４２％  収率、実施例１０（ｇ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝１０.３９分、ＭＳ：３９２（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝５.１ｎＭ
【０２７１】
（ｈ）１−（４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン
【化７４】
2008516974.tif 000076
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（２００ｍｇ）、４−アセチルフェニルボロン酸（２２３ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８７ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ）を使用して、そして１４０℃のマイクロ波オーブン中で６分間反応を行い、そして粗反応生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、１−（４−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン［１６０ｍｇ、６２％、実施例１０（ｈ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝６.２分、ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.１（４Ｈ，ｍ），７.７８（１Ｈ，ｓ），７.６２（１Ｈ，ｓ），７.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.７（１Ｈ，ｓ），３.９（３Ｈ，ｓ），３.７（３Ｈ，ｓ），３.５５（２Ｈ，ｍ），２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），２.６（３Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝６.３ｎＭ
【０２７２】
（ｉ）［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化７５】
2008516974.tif 000077
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１５０ｍｇ）、３−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（２０４ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５９０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ）を使用して、そして粗反応生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１４２ｍｇ、６７％、実施例１０（ｉ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝６.７４分、ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.４５（１Ｈ，ｓ），８.３５（１Ｈ，ｓ），８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），７.７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ），７.６５（１Ｈ，ｓ），７.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），３.９（３Ｈ，ｓ），３.７（３Ｈ，ｓ），３.５５（２Ｈ，ｍ），３.２５（３Ｈ，ｓ），２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）。ＩＣ50＝７.３ｎＭ
【０２７３】
（ｊ）［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化７６】
2008516974.tif 000078
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（２００ｍｇ）、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸（２２３ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８７ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ）を使用して、そして１４０℃のマイクロ波オーブン中で３５分間反応を行い、そして粗反応生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１６５ｍｇ、６４％、実施例１０（ｊ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝５.５６分、ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.９（１Ｈ，ｓ），８.７９（１Ｈ，ｓ），７.４（１Ｈ，ｓ），７.２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.５（１Ｈ，ｓ），４.６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３.８５（３Ｈ，ｓ），３.７（３Ｈ，ｓ），３.５５（２Ｈ，ｍ），３.２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）。ＩＣ50＝１３ｎＭ
【０２７４】
（ｋ）［２−メトキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化７７】
2008516974.tif 000079
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１５０ｍｇ）、４−（モルホリノ）−フェニルボロン酸（２１１ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５９０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ）を使用して、そして１４０℃のマイクロ波オーブン中で１０分間、そして１６５℃で１０分間反応を行い、そして粗反応生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［２−メトキシ−６−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１３０ｍｇ、６１％、実施例１０（ｋ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝６.２８分、ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１３ｎＭ
【０２７５】
（ｌ）［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化７８】
2008516974.tif 000080
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（２００ｍｇ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（２２４.４ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（７８７ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ）を使用して、そして粗反応生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、次いでメタノールで摩砕し、［６−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［５０ｍｇ、１９％、実施例１０（ｌ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝５.７７分、ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝４２ｎＭ
【０２７６】
（ｍ）２，２’−ジメトキシ−Ｎ6，Ｎ6'−ビス−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［４，４’］ビピリミジニル−６，６’−ジアミン
【化７９】
2008516974.tif 000081
実施例１０（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１５０ｍｇ）、（４−アミノカルボニルフェニル）−ボロン酸（１６８ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５９０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ）を使用して、そして粗反応生成物をシクロヘキサン中２０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配溶出条件下、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、次いでメタノールから再結晶させ、副生物として２，２’−ジメトキシ−Ｎ6，Ｎ6'−ビス−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［４，４’］ビピリミジニル−６，６’−ジアミン［２０ｍｇ、１５％、実施例１０（ｍ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝８.１３分、ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
実施例１１
（ａ）［２−メトキシ−６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化８０】
2008516974.tif 000082
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド［３００ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ、実施例８（ｂ）］、トシルメチルイソシアニド（１７４ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２４６ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の撹拌混合物を、還流状態で４時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、回転エバポレーターで濃縮し、溶媒を除去する。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮する。残りの固体をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［２−メトキシ−６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［２４０ｍｇ、７３％、実施例１１（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝８.９９分、ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２.３ｎＭ
【０２７８】
（ｂ）［２−メトキシ−６−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化８１】
2008516974.tif 000083
チューブ中で３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（１１９ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、Ａｍｂｅｒｓｅｐ  ９００  ＯＨ樹脂（１ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（３.５ｍＬ）および水（３.５ｍＬ）を混合する。チューブを密閉し、そして混合物を８５℃で加熱し、そして１８時間撹拌する。混合物を周囲温度まで冷却し、そして濾過して樹脂を取り除き、樹脂をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄する。濾液と洗浄液を合わせて、回転エバポレーターで濃縮し、そして残留物をヘプタン中１０〜４０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［２−メトキシ−６−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［６５ｍｇ、２９.４％、実施例１１（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５９分ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２.６ｎＭ
【０２７９】
実施例１２
［６−（５−ジフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化８２】
2008516974.tif 000084
ＤＣＭ中の５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド［３００ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ、実施例８（ｂ）］および三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２１３μＬ、１.６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、還流状態で４時間加熱する。さらに多量の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１０６μＬ、０.８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流状態で一晩撹拌し続ける。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮する。残りの固体をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［６−（５−ジフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［６５ｍｇ、１７％、実施例１２］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１０.０３分、ＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１１ｎＭ
【０２８０】
実施例１３
（ａ）［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化８３】
2008516974.tif 000085
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド［２５０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ、実施例８（ｂ）］、ピロリジン（１７０μＬ、２.０３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０２ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（１１６ｍＬ、２.０３ｍｍｏｌ）で処理し、ｐＨを６.０にし、周囲温度で６時間撹拌し、そしてピロリジン（１７０μＬ、２.０３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０２ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、回転エバポレーターで濃縮する。残りのゴム状物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして固体を得るまで濃縮し、これをＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン［２０２ｍｇ、７０％、実施例１３（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝５.３７分、ＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝４４ｎＭ
【０２８１】
（ｂ）（６−｛４−フルオロ−３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩
【化８４】
2008516974.tif 000086
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［３００ｍｇ、０.７８７ｍｍｏｌ、実施例３５（ｊ）］、２−メトキシエチルアミン（１７０μＬ、１.９７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ）および３Åシーブ（５００ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌する。反応混合物を濾過して、そして濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄する。濾液と洗浄液を合わせて、水（５０ｍＬ）で抽出する。水性抽出物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出する。新たな有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮する。得られた固体を、ＤＣＭ中０〜８％  ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカ（４.５ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、固体を得る。この物質をＥｔＯＡｃ中の塩化水素で処理し、そして濃縮して、固体として（６−｛４−フルオロ−３−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩［２６０ｍｇ、７５％、実施例１３（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.９８分、ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９.６５（１Ｈ，ｓ），８.２７（１Ｈ，ｓ），７.９１（１Ｈ，ｓ），７.４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０.０３Ｈｚ），７.２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２７Ｈｚ），６.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２７Ｈｚ），４.２６（２Ｈ，ｓ），４.０３（２Ｈ，ｓ），３.７２（６Ｈ，ｓ），３.３１（３Ｈ，ｓ），３.１７（２Ｈ，ｍ），２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０.０２４），２.５（２Ｈ，ｓ）。
【０２８２】
（ｃ）４−［２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノール塩酸塩
【化８５】
2008516974.tif 000087
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［８０ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ、実施例３５（ｕ）］、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミン（４５ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６.６ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）および酢酸（１５μＬ、０.２６４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で、１７時間撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出する。抽出物を濃縮し、そして残留物をメタノール中５％アンモニアで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。物質をＥｔＯＡｃ中の塩化水素で処理して、そして濃縮し、固体として４−［２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルアミノ）−エチル］−フェノール塩酸塩［５５ｍｇ、５１.５％、実施例１３（ｃ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６３分、ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１０ｎＭ
【０２８３】
（ｄ）Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
【化８６】
2008516974.tif 000088
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［２７５ｍｇ、０７２ｍｍｏｌ、実施例３５（ｊ）］、非対称−ジメチルエチレンジアミン（２１７μＬ、１.９７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ）および３Åシーブ（５００ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で、５時間撹拌する。反応混合物を濾過して、そして濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄する。濾液と洗浄液を合わせて、水（５０ｍＬ）で抽出し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出する。新たな有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮する。得られた固体を、ＤＣＭ中０〜７％  ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカ（４.５ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、固体を得、これをメタノールに溶解する。この溶液をＥｔＯＡｃ中の塩化水素で処理し、そして濃縮して、Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン塩酸塩［３００ｍｇ、９２％、実施例１３（ｄ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.０４分、ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝５６ｎＭ
【０２８４】
実施例１４
（ａ）［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化８７】
2008516974.tif 000089
工程１．５−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール［４３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６，３２４５−３２５３，２０００に記載されるように製造される中間体（２６）］、ビス（ピナコラート）ジボロン（２８０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（８２ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（８ｍＬ）の混合物を、真空／窒素で数回脱気し、８５℃で２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルでさらに抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体を得、これをＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルボロン酸［５００ｍｇ、中間体（２７）］を得る。
工程２．実施例１中の上記と同様の手順によるが、５−（ジヒドロキシルボリル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルボロン酸［中間体（２７）］を用いて、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン［中間体（２８）］を製造する。
工程３．［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン［３００ｍｇ、０.４８５ｍｍｏｌ、中間体（２８）］、ＤＣＭ（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）および水（５％）の混合物を周囲温度で撹拌する。反応混合物を回転エバポレーターで濃縮し、溶媒を除去する。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に取り上げ、そしてこの溶液を酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して固体を得、これをＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［９０ｍｇ、４９％、実施例１４（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝４.７３分、ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２.７ｎＭ
【０２８５】
（ｂ）［６−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化８８】
2008516974.tif 000090
実施例１４（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（ｉ）工程１中で５−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに５−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを用いて、１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルボロン酸を得；（ｉｉ）工程２中で１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルボロン酸の代わりに１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルボロン酸を用いて、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（１３０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を得；（ｉｉｉ）工程３中で［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンの変わりに、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを用いて、［６−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［２５ｍｇ、３２％、実施例１４（ｂ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝５.６５分、ＭＳ：３７７（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.５５（１Ｈ，ｓ），７（２Ｈ，ｍ），７.５８（１Ｈ，ｓ），７.２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.７５（１Ｈ，ｓ），３.９５（３Ｈ，ｓ），３.７２（３Ｈ，ｓ），３.５５（２Ｈ，ｍ），２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）。
【０２８６】
（ｃ）６−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【化８９】
2008516974.tif 000091
実施例１４（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（ｉ）工程１中で５−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに、５−ブロモ−１−トリチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用いて、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−ボロン酸を得；（ｉｉ）工程２中で１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルボロン酸の代わりに、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−ボロン酸を用いて６−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−トリチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを得；（ｉｉｉ）工程３中で［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−トリチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンの代わりに、６−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３−トリチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５２ｍｇ）を用いて、そして粗生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、６−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン［１９ｍｇ、５９％、実施例１４（ｃ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝５.８４分。ＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １１.８（１Ｈ，ｓ），７.８（１Ｈ，ｓ），７.５（１Ｈ，ｓ），７.１８（１Ｈ，ｓ），７.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.６（１Ｈ，ｓ），３.９（３Ｈ，ｓ），３.７（３Ｈ，ｓ），３.５５（２Ｈ，ｍ），２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）。ＩＣ50＝７ｎＭ
【０２８７】
実施例１５
（ａ）３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール塩酸塩
【化９０】
2008516974.tif 000092
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール［０.３ｇ、実施例３５（ｐ）］のＥｔＯＡｃ溶液に、塩化水素のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の飽和溶液を添加し、そして得られた沈殿物を濾過し、そして乾燥させ、固体として３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール塩酸塩［０.３１ｇ、実施例１５（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５５分、ＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １０.１（１Ｈ，ｂｒｓ），９.６（１Ｈ，ｂｒｓ），７.６４−７.５４（１Ｈ，ｍ），７.３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.２１−７.１２（４Ｈ，ｍ），７.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），６.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.６７（１Ｈ，ｓ），４.０６（３Ｈ，ｓ），３.７１（３Ｈ，ｓ），３.７−３.６（２Ｈ，ｍ），２.８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）。ＩＣ50＝０.１ｎＭ
【０２８８】
（ｂ）３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩
【化９１】
2008516974.tif 000093
ＤＣＭおよびＭｅＯＨ中の３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［０.２ｇ、実施例３５（ｗ）］の懸濁液を、塩化水素のＥｔＯＡｃ（０.５ｍＬ）中の飽和溶液で処理し、そしてＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生成物を得、これをアセトニトリル／水／塩酸中に溶解し、そして凍結乾燥させ、固体として３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩［１７２ｍｇ、実施例１５（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７２分、ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
（ｃ）３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩
【化９２】
2008516974.tif 000094
ＤＣＭおよびＭｅＯＨ中の３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［０.１ｇ、実施例２０（ｂ）］の溶液を、塩化水素のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の飽和溶液で処理し、そして混合物を濃縮し、アセトニトリルおよび水中に溶解し、そして凍結乾燥させ、固体として３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩［８３ｍｇ、実施例１５（ｃ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.８５分、ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
（ｄ）２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩
【化９３】
2008516974.tif 000095
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［４.３ｇ、９.３５ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）］のＭｅＯＨ溶液をエーテル（１８ｍＬ）中１Ｍ塩化水素で処理する。混合物をエバポレートし、そして得られた油状物をアセトン（１０ｍＬ）に溶解する。２分後、固体が沈殿する。これを濾過して、固体として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩［４.０４３ｇ、８７％、実施例１５（ｄ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.４２分、ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １２.４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７.３６−７.８（７Ｈ，ｍ），６.６（１Ｈ，ｓ），４（３Ｈ，ｓ），３.７（２Ｈ，ｍ），３.０２（２Ｈ，ｍ），１.５４（６Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝０.３ｎＭ
【０２９１】
実施例１６
（ａ）［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化９４】
2008516974.tif 000096
工程１．ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン［１ｇ、５.１ｍｍｏｌ、中間体（２９）］、３，４−ジメトキシ−フェニルエチルアミン［０.９８ｇ、５.４ｍｍｏｌ、中間体（３０）］および重炭酸ナトリウム（０.８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で加熱する。８５℃で４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、そして濾過する。固体を水で洗浄し、そして乾燥させ、（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１.８ｇ、中間体（３１）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.２５分、ＭＳ：３４０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．上記の実施例３５（ｏ）と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに市販の３，４−ジメトキシ−フェニル−ボロン酸［中間体（３２）］を用いて、そして（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに（６クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［０.５７ｇ、中間体（３１）］を用いて、そして粗反応生成物をヘプタン中５０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン［０.７３ｇ、実施例１６（ａ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７２分、ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
（ｂ）３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
【化９５】
2008516974.tif 000097
上記の実施例１６（ａ）と同様の手順によるが、工程２中で市販の３−カルボキシ−フェニル−ボロン酸および（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（０.５７ｇ）を使用して、そして反応混合物（ｐＨ  ２に調節した）をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機抽出物をエバポレートし、３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［０.４８ｇ、実施例１６（ｂ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７５分、ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２４３ｎＭ
【０２９３】
（ｃ）［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化９６】
2008516974.tif 000098
上記の実施例１６（ａ）と同様の手順によるが、（ｉ）工程１中で３，４−ジメトキシ−フェニルエチルアミンの代わりに、４−メトキシ−フェニルエチルアミンを用いて（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［３ｇ、ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）］を得、そして（ｉｉ）工程２中で（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１ｇ）を用いて、そして２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、３−メトキシ−フェニル−ボロン酸を用いて、そして粗生成物を酢酸エチルで溶出するショートパスシリカクロマトグラフィーに付し、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン［１.５ｇ、実施例１６（ｃ）］を製造する。ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例１７
（ａ）［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化９７】
2008516974.tif 000099
工程１．［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン［０.７３ｇ、１.６８ｍｍｏｌ、実施例１６（ａ）］のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％，０.９ｇ、３.６ｍｍｏｌ）で処理する。２０℃で３時間後、混合物を１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残留物をヘプタン中７０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］−アミン［０.５１ｇ、６４％、中間体（３３）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.９７分、ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．０℃の［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］−アミン［２００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、中間体（３３）］およびイソプロピルアルコール（１ｍＬ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％、１０２ｍｇ、１２.７ｍｍｏｌ）で処理する。２０℃で１時間後、混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。残留物を、ヘプタン中６０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン［０.１５ｇ、７９％、実施例１７（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５７分、ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ），７.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ），６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.８６−６.７６（３Ｈ，ｍ），６.３（１Ｈ，ｓ），５.４３−５.３４（１Ｈ，ｍ），４.８３（１Ｈ，ｂｒｓ），３.９９（３Ｈ，ｓ），３.９５（３Ｈ，ｓ），３.８９（３Ｈ，ｓ），３.７５−３.６５（２Ｈ，ｍ），２.９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）１.４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。ＩＣ50＝６７２８ｎＭ
【０２９５】
（ｂ）［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−エトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化９８】
2008516974.tif 000100
上記の実施例１７（ａ）と同様の手順によるが、工程２中でイソプロピルアルコールの代わりにＥｔＯＨを用いて、そしてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの代わりに、１，２−ジメトキシエタンを用いて、そして粗生成物をショートパスシリカゲル濾過に付して、［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−エトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［５４ｍｇ、実施例１７（ｂ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６２分、ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝６５５ｎＭ
【０２９６】
実施例１８
［２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化９９】
2008516974.tif 000101
工程１．［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン［１.５ｇ、３.９ｍｍｏｌ、実施例１６（ｃ）］のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％，２.１ｇ、８.６ｍｍｏｌ）で処理する。２０℃で３時間後、混合物を酢酸エチルで溶出する塩基性アルミナに通して濾過し、そして溶液を濃縮する。残留物をヘプタン中５０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し［２−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１ｇ、６２％、中間体（３４）］を得る。ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．［２−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［０.１４ｇ、０.３４ｍｍｏｌ、中間体（３４）］のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、−５０℃の１Ｍ  臭化エチルマグネシウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温まで２時間かけて温まるにまかせ、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）で処理し、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水相を酢酸エチルでさらに抽出する。残留物を、ヘプタン中４０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、［２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［８９ｍｇ、７２％、実施例１８］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３８分、ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２１９ｎＭ
【０２９７】
実施例１９
６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ4−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
【化１００】
2008516974.tif 000102
ジメチルアミンのＭｅＯＨ中の２Ｍ溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の［２−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［２００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、実施例１８、工程１のように製造される中間体（３４）］の溶液を、１５０℃のマイクロ波中で２０分間加熱する。混合物を濃縮し、そして残留物をヘプタン中７０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ4−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミンを得、これを塩化水素のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の飽和溶液で処理する。得られた沈殿物を濾過して、そして乾燥させ、固体として６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ4−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ2，Ｎ2−ジメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩［０.１１ｇ、７０％、実施例１９］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.８５分、ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７.４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.２６−７.１（５Ｈ，ｍ），６.８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），６.２７（１Ｈ，ｓ），４.８５（１Ｈ，ｂｒｓ），３.８７（３Ｈ，ｓ），３.７４（３Ｈ，ｓ），３.７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），３.２８（６Ｈ，ｓ），２.８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）。ＩＣ50＝４６５２ｎＭ
【０２９８】
実施例２０
（ａ）２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
【化１０１】
2008516974.tif 000103
ｔ−ブタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［１２０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ、実施例３５（ｊ）］および２−メチル−２−ブテン（２.９３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温の水（２ｍＬ）中リン酸二水素ナトリウム一水和物（３０３ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（０.２８ｇ、３.２ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。２０℃で１５時間後、混合物を濃縮し、水で希釈する。混合物をｐＨ３に調節し、そして得られた固体を濾過し、そして乾燥させ、２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［１１８ｍｇ、９６％、実施例２０（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３８分、ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.４ｎＭ
【０２９９】
（ｂ）３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
【化１０２】
2008516974.tif 000104
上記の実施例２０（ａ）と同様の手順によるが、２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドの代わりに、３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［実施例３５（ｖ）］を用いて、３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［１ｇ、実施例２０（ｂ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.９２分、ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
（ｃ）２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
【化１０３】
2008516974.tif 000105
上記の実施例２０（ａ）と同様の手順によるが、２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドの代わりに、２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［１２０ｍｇ、実施例３５（ｙ）］を用いて、２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［１５０ｍｇ、実施例２０（ｃ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２２分、ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
実施例２１
（ａ）［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１０４】
2008516974.tif 000106
［２−メトキシ−（６−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［０.２４ｇ、０.７１ｍｍｏｌ、実施例３５（ｘ）］のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％，０.２１ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）で処理する。２０℃で１５時間後、混合物を２Ｍ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［０.１４ｇ、５６％、実施例２１（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６９分、ＭＳ：３５３（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１４９ｎＭ
【０３０２】
（ｂ）［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化１０５】
2008516974.tif 000107
実施例２１（ａ）と同様の手順によるが、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミンの代わりに、溶媒としてクロロホルムを使用して［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン［２１ｍｇ、０.０５４４ｍｍｏｌ、実施例４６（ｂ）を参照のこと］を用いて、そして生成物をＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン［２０ｍｇ、実施例２１（ｂ）］を製造する。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.８５分、ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８.８（１Ｈ，ｓ），８.２（１Ｈ，ｍ），７.８４（１Ｈ，ｍ），７.３４（１Ｈ，ｍ），６.８６−７（３Ｈ，ｍ），６.３６（１Ｈ，ｓ），５.３６（１Ｈ，ｂｒｍ），３.９９（３Ｈ，ｓ），３.６９（２Ｈ，ｍ），２.９６（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝２１５５ｎＭ
【０３０３】
実施例２２
（ａ）２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化１０６】
2008516974.tif 000108
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール（４００ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ、実施例３５（ｐ）］、Ｃｓ2ＣＯ3（１.１ｇ、３.４１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（０.５ｍＬ、３.４１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１５時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮する。残留物をヘプタン中５０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［０.３３ｇ、６２％、実施例２２（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.９５分、ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝６０ｎＭ
【０３０４】
（ｂ）（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
【化１０７】
2008516974.tif 000109
実施例２２（ａ）と同様の手順によるが、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルの代わりにブロモ酢酸メチルを用いて、室温で反応を行い、（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル［４３０ｍｇ、実施例２２（ｂ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５２分、ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
（ｃ）（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
【化１０８】
2008516974.tif 000110
実施例２２（ａ）と同様の手順によるが、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルの代わりに、ブロモ酢酸メチルを用いて、そして３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノールの代わりに、３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール［実施例３５（ｉ）］を用いて、そして室温で反応を行い、（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル［４３０ｍｇ、実施例２２（ｃ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.８８分、ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.６ｎＭ
【０３０６】
（ｄ）（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル
【化１０９】
2008516974.tif 000111
実施例２２（ａ）と同様の手順によるが、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルの代わりに、ブロモ酢酸メチルを用いて、そして３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノールの代わりに、５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン［実施例３２］を用いて、そして室温で反応を行い、（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル［４００ｍｇ、実施例２２（ｄ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.８９分、ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１４ｎＭ
【０３０７】
（ｅ）（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル
【化１１０】
2008516974.tif 000112
実施例２２（ａ）と同様の手順によるが、ブロモアセトニトリル（０.１１ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）および３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール（４００ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ、実施例３５（ｉ）］、Ｃｓ2ＣＯ3（０.９８ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を使用して、そして室温で反応を行い、（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル［実施例２２（ｅ）］を製造する。ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.４ｎＭ
【０３０８】
（ｆ）（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル
【化１１１】
2008516974.tif 000113
実施例２２（ａ）と同様の手順によるが、ブロモアセトニトリル（０.１１ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）および３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール［３００ｍｇ、実施例４６（ｅ）］、Ｃｓ2ＣＯ3（０.７８５ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２.７ｍＬ）を使用して、そして室温で反応を行い、固体として（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル［３００ｍｇ、実施例２２（ｆ）］を製造する。ＬＣ／ＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
実施例２３
（ａ）２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１１２】
2008516974.tif 000114
水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の２Ｍ溶液中の２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［３３０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ、実施例２２（ａ）］の溶液を、６０℃で３０分間加熱する。室温でさらに５時間後、混合物を濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈する。溶液を希塩酸でｐＨ２.０に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸［０.２１ｇ、７２％、実施例２３（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.４７分、ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
（ｂ）（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸
【化１１３】
2008516974.tif 000115
実施例２３（ａ）と同様の手順によるが、２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの代わりに、（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル［実施例２２（ｂ）］を用いて、そして室温で反応を行い、（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸［２９７ｍｇ、実施例２３（ｂ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２２分、ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
（ｃ）（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸
【化１１４】
2008516974.tif 000116
実施例２３（ａ）と同様の手順によるが、２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの代わりに、（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル［実施例２２（ｄ）］を用いて、そして室温で反応を行い、（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸［７９ｍｇ、実施例２３（ｃ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２８分、ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.３ｎＭ
【０３１２】
（ｄ）２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化１１５】
2008516974.tif 000117
実施例２３（ａ）と同様の手順によるが、２−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの代わりに、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［４１０ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ、実施例４２］を用いて、固体として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸［３８６ｍｇ、１００％、実施例２３（ｄ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６３分、ＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
（ｅ）２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩
【化１１６】
2008516974.tif 000118
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル［１２０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、実施例３５（ｚ）］および水酸化ナトリウム（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ，２Ｍ）の溶液を、６０℃で１５時間撹拌する。混合物を濃縮し、そして水および酢酸エチルで希釈する。混合物を希塩酸でｐＨ３に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ中の飽和塩化水素で処理し、濃縮して、２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩［１０１ｍｇ、８２％、実施例２３（ｅ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.４７分、ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
実施例２４
（ａ）［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン
【化１１７】
2008516974.tif 000119
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル［０.１２ｇ、０.３３ｍｍｏｌ、実施例３５（ｔ）］、トリメチルシリルアジド（０.２２ｍＬ、１.６５ｍｍｏｌ）および酸化ジブチル錫（ｄｉｂｕｔｙｌｔｉｎｏｘｉｄｅ）（４１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を、９５℃で６時間加熱する。反応混合物を濃縮し、そして水と酢酸エチルとの間で分配する。水相溶液を、希塩酸でｐＨ３.０に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮する。残留物をＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン［６０ｍｇ、４５％、実施例２４（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６５分、ＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
（ｂ）［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン塩酸塩
【化１１８】
2008516974.tif 000120
上記の実施例２４（ａ）と同様の手順によるが、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリルの代わりに、（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル［実施例３５（ｓ）］を用いて、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンを製造する。この物質を塩酸のＥｔＯＡｃ溶液で処理し、次いで凍結乾燥させ、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン塩酸塩（１３４ｍｇ、実施例２４（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６２分、ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ９.６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７.７−７.５（４Ｈ，ｍ），７.２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.６８（１Ｈ，ｓ），４.４（２Ｈ，ｓ），４.０８（３Ｈ，ｓ），３.７１（３Ｈ，ｓ），３.６（２Ｈ，ｍ），２.８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）。ＩＣ50＝０.１ｎＭ
【０３１６】
（ｃ）｛２−メトキシ−６−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１１９】
2008516974.tif 000121
上記の実施例２４（ａ）と同様の手順によるが、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリルの代わりに、２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル［実施例５５］を用いて、｛２−メトキシ−６−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［３１０ｍｇ、実施例２４（ｃ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.４３分、ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.５ｎＭ
【０３１７】
実施例２５
（ａ）Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド
【化１２０】
2008516974.tif 000122
３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ、実施例３５（ａ）］、メタンスルホンアミド（３８ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）およびジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（６４ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０１ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）で処理する。２０℃で８時間後、混合物を水で希釈し、酸性化し（クエン酸でｐＨ２）、そしてＤＣＭで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮する。残留物をＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド［５３ｍｇ、４５％、実施例２５（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３５分、ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.３（１Ｈ，ｓ），８.０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７.９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ），７.３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７.１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.４６（１Ｈ，ｂｒｓ），６（１Ｈ，ｂｒｓ），３.９１（３Ｈ，ｓ），３.７６（３Ｈ，ｓ），３.６１（２Ｈ，ｂｒｓ），３.３１（３Ｈ，ｓ），２.８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）。
【０３１８】
（ｂ）３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
【化１２１】
2008516974.tif 000123
３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［０.１５ｍｍｏｌ、実施例３５（ｋ）］、ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン（３８μＬ、０.３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０.６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、周囲温度で、１８時間撹拌する。反応系を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮する。得られた固体をヘプタン中１０〜６０％  ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド［１８ｍｇ、２４％、実施例２５（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.１分、ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝３０ｎＭ
【０３１９】
実施例２６
（ａ）２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム
【化１２２】
2008516974.tif 000124
ＥｔＯＨ（９５％、２０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［７００ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ、実施例３５（ｊ）］、酢酸ナトリウム（２.５ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１.３ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃にて２０時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカのプラグに通して濾過し、そして濃縮し、２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム［０.８６ｇ、実施例２６］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５３分、ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝４.５ｎＭ
【０３２０】
（ｂ）３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム
【化１２３】
2008516974.tif 000125
上記の実施例２６（ａ）と同様の手順によるが、（ｉ）２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドの代わりに、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［２５ｍｇ、実施例３５（ｕ）］を用いて、そして２０℃で６時間反応を行い、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム［１５.２ｍｇ、５８％、実施例２６（ｂ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２７分、ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
（ｃ）２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム
【化１２４】
2008516974.tif 000126
上記の実施例２６（ａ）と同様の手順によるが、２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドの代わりに、２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［５１０ｍｇ、実施例３５（ｙ）］を用いて、そして２０℃で１５時間反応を行い、２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム［０.５４ｇ、１００％、実施例２６（ｃ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.３７分、ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
（ｄ）３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒドオキシム
【化１２５】
2008516974.tif 000127
上記の実施例２６（ａ）と同様の手順によるが、２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドの代わりに、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド［１０５ｍｇ、実施例３５（ｌ）］を用いて、還流状態で反応を行い、そして反応生成物をＥｔＯＡｃでロードするクロマトグラフィーに付し、そしてメタノール中２Ｍ  アンモニアでフラッシュし、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒドオキシム［４５ｍｇ、４１％、実施例２６（ｄ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝６.２８分。ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.４ｎＭ
【０３２３】
（ｅ）１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノンオキシム
【化１２６】
2008516974.tif 000128
上記の実施例２６（ａ）と同様の手順によるが、２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドの代わりに、１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノン［実施例３５（ｍ）］を用いて、そして還流状態で４時間反応を行い、１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノンオキシム［８８ｍｇ、８５％、実施例２６（ｅ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝７.７７分。ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.８ｎＭ
【０３２４】
（ｆ）５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒドオキシム
【化１２７】
2008516974.tif 000129
上記の実施例２６（ａ）と同様の手順によるが、２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドの代わりに、５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド［２００ｍｇ、実施例８（ｂ）］を用いて、還流状態で２時間反応を行い、そして反応生成物をＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒドオキシム［１２１ｍｇ、５８％、実施例２６（ｆ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝７.２分。ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
実施例２７
［６−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩
【化１２８】
2008516974.tif 000130
酢酸（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム［８６０ｍｇ、実施例２６（ａ）］の混合物を、亜鉛末（０.６ｇ、９.２ｍｍｏｌ）で処理する。２０℃で１時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、遊離塩基を得、これをＥｔＯＡｃ中の飽和ＨＣｌで処理し、［６−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩［７２０ｍｇ、実施例２７］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.８８分、ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝４１ｎＭ
【０３２６】
実施例２８
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド塩酸塩
【化１２９】
2008516974.tif 000131
［６−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［２００ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ、実施例２７を参照のこと］およびトリエチルアミン（２６４ｍｇ、２.６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、０℃の塩化メトキシアセチル（１１４ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）で処理する。４℃の冷蔵庫中で１５時間後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔに通して濾過する。濾液を濃縮し、そしてＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミドを得、これを塩化水素のＥｔＯＡｃ中の飽和溶液で処理し、次いで凍結乾燥させ、Ｎ−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−２−メトキシ−アセトアミド塩酸塩［１９０ｍｇ、７４％、実施例２８］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３５分、ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝９ｎＭ
【０３２７】
実施例２９
［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミン
【化１３０】
2008516974.tif 000132
工程１．（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル［５ｇ、３４ｍｍｏｌ］のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃のリチウムジイソプロピルアミドのシクロヘキサン中の１.５Ｍ溶液（３６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加する。−７８℃で２時間後、ヨウ化メチル（３.４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３時間かけて室温まで温まるにまかせ。２０℃でさらに１２時間後、混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮する。残留物をヘプタン中４０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し２−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニトリルおよび２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリルの混合物を得る。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記の混合物（５ｇ）に、０℃の水素化アルミニウムリチウム（３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を添加する。２０℃で１２時間後、混合物を１０％  水酸化ナトリウム溶液で慎重にクエンチし、そして白色スラリーをエーテルで希釈する。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮する。残留物をシリカのクロマトグラフィーに付し、２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミン［２ｇ、３３％、中間体（３５）］を得る。ＭＳ：１８０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．Ｎ−メチルピロリジン（３ｍＬ）中の２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミン［１７２ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ、中間体（３５）］、重炭酸ナトリウム（０.１２ｇ）および４−クロロ−２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン［１２０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ、中間体（５３）］の混合物を、１７５℃で３時間加熱する。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮する。残留物をヘプタン中３０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミン［１３１ｍｇ、６９％、実施例２９］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７３分、ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.５９（１Ｈ，ｓ），７.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），７.３５−７.２７（３Ｈ，ｍ），６.９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.４Ｈｚ），６.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６.３１（１Ｈ，ｓ），４.０２（３Ｈ，ｓ），３.８６（３Ｈ，ｓ），３.７９（３Ｈ，ｓ），３.６２（２Ｈ，ｂｒｓ），１.４（６Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝７９２ｎＭ
【０３２８】
実施例３０
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化１３１】
2008516974.tif 000133
工程１．エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸（６００ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ、中間体（３７）、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.，６７，７５４１，２００２に記載される手順に従って製造される）、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン［７００ｍｇ、３.５９ｍｍｏｌ、中間体（２９）］およびＣｓ2ＣＯ3（２.９ｇ、８.９７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンガスで５分間泡立てて脱気し、そして室温のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）で処理する。８５℃で３時間後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、油状物として４−クロロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン［１.１ｇ、中間体（３８）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.７２分、ＭＳ：２６８（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．Ｎ−メチルピロリジン（１０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミン［１.０２ｇ、５.８８ｍｍｏｌ、中間体（２３）］、Ｎａ2ＣＯ3（１.６５ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン［１.０５ｇ、３.９２ｍｍｏｌ、中間体（３８）］の混合物を、１７５℃で３時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃで溶出するショートパスシリカゲルクロマトグラフィーに付し、［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン［１.５ｇ、実施例３０］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.３７分、ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
実施例３１
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１３２】
2008516974.tif 000134
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン［１.５ｇ、３.７ｍｍｏｌ、実施例３０］および濃塩酸（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（９５％、３０ｍＬ）溶液を、９０℃で１５時間加熱し、そして濃縮する。残留物を水で希釈し、そして溶液のｐＨを７に調節する。得られた固体を濾過し、そして乾燥させ、５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン［１.１ｇ、７６％、実施例３１］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.１２分、ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
実施例３２
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１３３】
2008516974.tif 000135
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物中の上記の５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン［１ｇ、２.５６ｍｍｏｌ、実施例３１］の混合物に、室温の３−クロロ−ペルオキシ安息香酸（７０％，１.３２ｇ、７.６８ｍｍｏｌ）を添加する。２０℃で３時間後、０℃のナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２５％溶液を添加する。さらに１時間後、混合物を濃縮し、水で希釈し、そして３Ｍの塩酸で中和する（ｐＨ７）。得られた固体を濾過し、そして塩基性溶液（ｐＨ  １２）に再溶解する。ｐＨ３に酸性化した後、沈殿物を濾過し、そして乾燥させ、固体として５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン［０.９２ｇ、９６％、実施例３２］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２３分、ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
実施例３３
５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１３４】
2008516974.tif 000136
工程１．ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物中の（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル［２２０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、実施例２２（ｄ）］の溶液を、ヒドラジン水和物（０.１８ｍＬ、５.８ｍｍｏｌ）で処理する。２０℃で１５時間後、混合物を濃縮し、（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸ヒドラジドを得る。ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）。この物質をさらに精製することなく使用する。
工程２．Ｎ−メチルピロリジン（２ｍＬ）中の（５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−酢酸ヒドラジドおよびトリエチルアミン（０.３３ｍＬ、２.３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温の１，１−カルボニルジイミダゾール（０.２９ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）に添加する。２０℃で２４時間後、混合物を水で希釈し、そして１Ｍ  塩酸で酸性化する（ｐＨ  ５.５）。得られた固体を濾過し、水／およびエーテルで洗浄し、そして乾燥させ、固体として５−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン［１０８ｍｇ、４７％、実施例３３］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７６分、ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１.２ｎＭ
【０３３２】
実施例３４
（ａ）３−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
【化１３５】
2008516974.tif 000137
工程１．ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル［実施例２２（ｅ）］およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１.４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温のナトリウムメトキドのＭｅＯＨ中の２５％溶液（３.４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理する。２０℃で２４時間後、混合物を濃縮し、水で希釈し、そして濾過して、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン［中間体（３９）］を得る。［ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）］。
工程２．２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン［中間体（３９）］および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０.６１ｍＬ、４.１ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（２ｍＬ）溶液を、室温の１，１−カルボニルジイミダゾール（０.５ｇ、３.１ｍｍｏｌ）で処理する。２０℃で２０時間後、反応混合物を水で希釈し、１Ｍ  塩酸で酸性化し（ｐＨ  ３.０）、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、３−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを得、これを酢酸エチル中の飽和塩化水素で処理し、凍結乾燥させ、固体として３−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩［２００ｍｇ、実施例３４（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７３分、ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
（ｂ）３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
【化１３６】
2008516974.tif 000138
上記の実施例３４（ａ）と同様の手順によるが、（ｉ）工程１中で（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリルに代えて、（３−｛２−メトキシ−６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリルを用いて、そして室温で２日間反応を行い（４０％  変換）、２（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン［中間体（４０），ＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ）］を得；そして（ｉｉ）工程２中で２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンの代わりに、２−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン［中間体（４０）］を用いて３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩［実施例３４（ｂ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３２分、ＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１ｎＭ
【０３３４】
（ｃ）３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
【化１３７】
2008516974.tif 000139
上記の実施例３４（ａ）と同様の手順によるが、（ｉ）（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリルの代わりに、（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトニトリル［１６４ｍｇ、実施例２２（ｆ）］を用いて、２−（３−｛６−［２−−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１６６ｍｇ、９４％）を製造し、（ｉｉ）２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル−フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンの代わりに、２−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンを用いて、そして（ｉｉｉ）生成物をＤＣＭ中０〜７％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、固体として３−（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン塩酸塩［実施例３４（ｃ）］を製造する。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.４分、ＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δ  １２.８２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７.１８−７.５５（７Ｈ，ｍ），６.６（１Ｈ，ｓ），５.１８（２Ｈ，ｓ），４（３Ｈ，ｓ），３.６８（２Ｈ，ｍ），３.０８（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝０.３ｎＭ
【０３３５】
実施例３５
（ａ）３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
【化１３８】
2008516974.tif 000140
エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［３００ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ、中間体（８）］、３−カルボキシフェニルボロン酸［３３９ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ、中間体（２０）］およびＣｓ2ＣＯ3（１.６６ｇ、５.１ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンを通して５分間泡立てる。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応容器を密閉し、そして９０℃で加熱する。１７時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。水層を１０％  塩酸でｐＨ６に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出する。酸性溶液からの有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［３５０ｍｇ、９０.４％、実施例３５（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６９分、ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.５２（１Ｈ，ｓ），８.２８（３Ｈ，ｍ），８（２Ｈ，ｍ），７.６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０.０２７Ｈｚ），７.４７（１Ｈ，ｍ），７.１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２７Ｈｚ），６.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２７Ｈｚ），６.６９（１Ｈ，ｓ），３.８９（３Ｈ，ｓ），３.７１（３Ｈ，ｓ），２.８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０.０２４Ｈｚ）。
【０３３６】
（ｂ）３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
【化１３９】
2008516974.tif 000141
実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［５０３ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ、中間体（１３）］を用いて、そしてＥｔＯＨから再結晶させ、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［９５ｍｇ、１５％、実施例３５（ｂ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.９３分、ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
（ｃ）［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イル）アミン
【化１４０】
2008516974.tif 000142
工程１．実施例１、工程３に記載されるのと同様の手順によるが、２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン［中間体（４１）］を用いて、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［中間体（４２）］を製造する。
工程２．実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（ｉ）（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１３２ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ、中間体（４２）］を用いて、そして（ｉｉ）３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、２−チオフェンボロン酸（６３ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を用いて、そして（ｉｉｉ）粗反応生成物をヘプタン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イル）アミン［９.１ｍｇ、６％、実施例３５（ｃ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５６分、ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
（ｄ）［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（６−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化１４１】
2008516974.tif 000143
実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（ｉ）（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１００ｍｇ、中間体（４２）］を用いて、そして（ｉｉ）３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、２フランボロン酸（６９ｍｇ）を用いて、そして（ｉｉｉ）粗反応生成物をヘプタン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（６−フラン−２−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン［３２.４ｍｇ、３０％、実施例３５（ｄ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.１８分、ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２５６ｎＭ
【０３３９】
（ｅ）（６−ビフェニル−４−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１４２】
2008516974.tif 000144
実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（ｉ）（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１００ｍｇ、中間体（４２）］を用いて、そして（ｉｉ）３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、４−ビフェニルボロン酸（１２２ｍｇ）を用いて、そして（ｉｉｉ）粗反応生成物をヘプタン中２０〜６０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカ（１０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、（６−ビフェニル−４−イル−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［７９.７ｍｇ、５８.６％、実施例３５（ｅ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.０５分、ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２７Ｈｚ），８.０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２７Ｈｚ），７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２７Ｈｚ），７.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２７Ｈｚ），７.６８（９Ｈ，ｍ），７.４５（４Ｈ，ｍ），６.８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０.０２７Ｈｚ），６.７９（２Ｈ，ｍ），６.４４（１Ｈ，ｓ），４.９３（１Ｈ，ｓ），４.７７（１Ｈ，ｓ），４.０７（３Ｈ，ｓ），３.９（６Ｈ，ｓ），３.７２（２Ｈ，ｍ），２.９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０.０２２Ｈｚ）。ＩＣ50＝３６９ｎＭ
【０３４０】
（ｆ）３−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩
【化１４３】
2008516974.tif 000145
工程１．実施例１、工程３に記載されるのと同様の手順によるが、２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、２−（４フルオロ−フェニル）−エチルアミンを用いて、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン［中間体（４３）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.２２分、ＭＳ：２８２（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（ｉ）（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、（（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン［１３２ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ、中間体（４３）］を用いて、そして（ｉｉ）生成物を酢酸エチル中の塩化水素で処理し、３−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩［５４ｍｇ、１６.５％、実施例３５（ｆ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.４７分、ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
（ｇ）３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド
【化１４４】
2008516974.tif 000146
実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、（３−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸を用いて、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド［実施例３５（ｇ）］を製造する。
【０３４２】
（ｈ） １−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン
【化１４５】
2008516974.tif 000147
実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、３−アセチルフェニルボロン酸を用いて、１−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン［実施例３５（ｈ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５７分、ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝５ｎＭ
【０３４３】
（ｉ）３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール
【化１４６】
2008516974.tif 000148
工程１．実施例１、工程３に記載されるのと同様の手順によるが、２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンを用いて、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン［中間体（４４）］を製造する。
工程２．実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（ｉ）（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン［中間体（４４）］を用いて、そして（ｉｉ）３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、３−ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール［実施例３５（ｉ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５７分、ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
（ｊ）２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド
【化１４７】
2008516974.tif 000149
実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、４−フルオロ−３−ホルミルベンゼンボロン酸を用いて、２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［実施例３５（ｊ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７７分、ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
（ｋ）３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
【化１４８】
2008516974.tif 000150
実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミンを用いて、３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［実施例３５（ｋ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３９分、ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
（ｌ）３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド
【化１４９】
2008516974.tif 000151
実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、２−ホルミル−３−チオフェンボロン酸（７９７ｍｇ）を用いて、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド［４５０ｍｇ（３６％、実施例３５（ｌ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝７.４２分。ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
（ｍ） １−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノン
【化１５０】
2008516974.tif 000152
実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、５−アセチル−２−チオフェンボロン酸を用いて、１−（５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノン［２００ｍｇ，５１％、実施例３５（ｍ）］を製造する。ＩＣ50＝３.８ｎＭ
【０３４８】
（ｎ）３−｛６−［２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩
【化１５１】
2008516974.tif 000153
工程１．４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン［０.７ｇ、中間体（４）］、２−（４−クロロフェニル）−エチルアミン（０.６６ｇ）および重炭酸ナトリウム（０.８８ｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）溶液を３時間８０℃で加熱し、水（４００ｍＬ）に注ぎ、そして固体を濾過して空気乾燥させ、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］アミン［１.１ｇ、中間体（１４）］を得る。ＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；７.４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）；６.０５（１Ｈ，ｓ）；４（３Ｈ，ｓ）：３.６−３.７（２Ｈ，ｍ）；２.９５（２Ｈ，ｔ）。
工程２．実施例３５（ａ）中の上記と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］アミン［中間体（１４）］を用いて、そして反応生成物をエーテル中の塩化水素（１Ｍ、１.２当量）で処理し、次いで、エバポレートし、そしてエーテルで摩砕し、固体として３−｛６−［２−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸塩酸塩［１.１ｇ、実施例３５（ｎ）］を製造する。ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８.５（１Ｈ，ｓ）；８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ）；７.９（１Ｈ，ｍ）；７.６（１Ｈ，ｔ）；７.２−７.４（４Ｈ，ｍ）；６.６（１Ｈ，ｓ）；３.９５（３Ｈ，ｓ）；３.７（２Ｈ，ｔ）；３（２Ｈ，ｔ）。ＩＣ50＝０.６ｎＭ
【０３４９】
（ｏ）［２−メトキシ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１５２】
2008516974.tif 000154
室温のエチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（６００ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸（４６９ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.，２００２，６７，７５４１に記載される手順に従って製造される）およびＣｓ2ＣＯ3（１.６６ｇ、５.１１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンガスで５分間脱気し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１８ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を８５℃で５時間加熱し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合物（１：１，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、油状物として［２−メトキシ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［０.７５ｇ，１００％、実施例３５（ｏ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７４分、ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ），８.２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.４Ｈｚ），７.１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.４Ｈｚ），６.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.３（１Ｈ，ｓ），４.９５（１Ｈ，ｂｒｓ），４.０３（３Ｈ，ｓ），４.０２（３Ｈ，ｓ），３.８２（３Ｈ，ｓ），３.７２−３.６３（２Ｈ，ｍ），２.９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）。ＩＣ50＝１.７ｎＭ
【０３５０】
（ｐ）３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール
【化１５３】
2008516974.tif 000155
実施例３５（ｏ）中の上記と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、市販の３−ヒドロキシ−フェニル−ボロン酸を用いて、そして粗反応生成物をショートパスシリカ濾過に付し、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール［１.１ｇ、実施例３５（ｐ）］を製造する。
【０３５１】
（ｑ）［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化１５４】
2008516974.tif 000156
実施例３５（ｏ）中の上記と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、市販の４−ピリジル−ボロン酸を用いて、そして粗生成物をＤＣＭ中ＭｅＯＨ（９５：５，ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン［１２９ｍｇ、実施例３５（ｑ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３５分、ＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝８ｎＭ
【０３５２】
（ｒ）２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール
【化１５５】
2008516974.tif 000157
実施例３５（ｏ）中の上記と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、市販の２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを用いて、そして粗反応生成物をエーテルで摩砕し、固体として２−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェノール（１４３ｍｇ、実施例３５（ｒ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.０８分、ＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１７ｎＭ
【０３５３】
（ｓ）（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル
【化１５６】
2008516974.tif 000158
実施例３５（ｏ）中の上記と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、市販の（３−シアノメチル−フェニル）−ボロン酸，ピナコールエステルを用いて、そして粗生成物をヘプタン中６０％  ＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル［３５０ｍｇ、実施例３５（ｓ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.４８分、ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝６ｎＭ
【０３５４】
（ｔ）３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
【化１５７】
2008516974.tif 000159
実施例３５（ｏ）中の上記と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、市販の３−シアノ−フェニル−ボロン酸を用いて、そして粗生成物をヘプタン中４０％  ＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル［２２０ｍｇ、実施例３５（ｔ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.１５分、ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.９ｎＭ
【０３５５】
（ｕ）３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド
【化１５８】
2008516974.tif 000160
実施例３５（ｏ）中の上記と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、市販の３−ホルミル（fomyl）−フェニル−ボロン酸を用いて、粗生成物をヘプタン中４６０％  ＥｔＯＡｃの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［１２.４ｍｇ、実施例３５（ｕ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.０５分、ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
（ｖ）３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド
【化１５９】
2008516974.tif 000161
工程１．実施例１、工程３と同様の手順に従うが、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン［３.１ｇ、中間体（４）］、２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（１.８４ｇ、中間体（２３）］および重炭酸ナトリウム（２.０２ｇ）を使用して、白色固体として（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン［３.２ｇ、中間体（２４）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.６３分、ＭＳ：３１７（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．実施例３５（ｏ）中の上記と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、市販の３−ホルミル（fomyl）−フェニル−ボロン酸［中間体（２５）］を用いて、そして（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン［２ｇ、工程１で製造される中間体（２４）］を用いて、３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［２.７６ｇ、実施例３５（ｖ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.２分、ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝３.６ｎＭ
【０３５７】
（ｗ）３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
【化１６０】
2008516974.tif 000162
実施例３５（ｏ）中の上記と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、市販の３−カルボキシ−フェニル−ボロン酸を用いて、そして（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン［２ｇ、中間体（４４）］を用いて、そして粗反応混合物を抽出し、ＥｔＯＡｃでｐＨ２に調節し、３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［２.５ｇ、実施例３５（ｗ）］を製造する。ＩＣ50＝０.３ｎＭ
【０３５８】
（ｘ）［２−メトキシ−６−（ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１６１】
2008516974.tif 000163
実施例３５（ｏ）中の上記と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、市販の３−ピリジル−ボロン酸を用いて、そして粗生成物をＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、［２−メトキシ−６−（ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［４５ｍｇ、実施例３５（ｘ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３３分、ＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１０ｎＭ
【０３５９】
（ｙ）２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド
【化１６２】
2008516974.tif 000164
実施例３５（ｏ）中の上記と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、市販の３−ホルミル−４−メトキシ−ボロン酸を用いて、そして生成物をエーテルで摩砕し、２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒド［７８０ｍｇ、実施例３５（ｙ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５５分、ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
（ｚ）２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化１６３】
2008516974.tif 000165
工程１．窒素雰囲気下、５０ｍＬの丸底フラスコをビス（ピナコラート）ジボロン（ｄｉｂｏｒａｎｅ）（１.１６ｇ、４.５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.１１ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸エチルエステル（１ｇ、３.７９ｍｍｏｌ）で充填する。混合物を窒素で５分間泡立てた後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＤＣＭ付加化合物［ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、９３ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ］を添加する。得られた混合物を６０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぐ。この混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、２：１の比で２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸エチルエステル［ＬＣＭＳ：ＲT＝５.１分、ＭＳ：３１１（Ｍ＋Ｈ）］および二量体化副産物の４，３’−ジクロロビフェニル−３，４’−ジカルボン酸ジエチルエステル（全量０.６５ｇ）を得る。粗混合物をさらに精製することなく次の工程に使用する。
工程２．上記の実施例３５（ｏ）と同様の手順によるが、２−メトキシ−５−ピリジル−ボロン酸の代わりに、上記の工程１で製造される粗２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸エチルエステルを用いて、そして粗生成物をショートパスシリカゲル濾過に付し、２−クロロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル［０.２１ｇ、実施例３５（ｚ）］を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.２８分、ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝３２ｎＭ
【０３６１】
実施例３６
｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１６４】
2008516974.tif 000166
工程１．３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸（２００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ、実施例３５（ａ）］のジメチルホルムアミド（１.７５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.２３ｍＬ、１.３３ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（２０５ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１５分間撹拌し、アセトアミドオキシム（５９ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を添加する。周囲温度で４時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で３回、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮し、Ｎ−（１−イミノ−エチル）−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド［６０ｍｇ、６９％、中間体（４５）］を得る。
工程２．Ｎ−（１−イミノ−エチル）−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド［１６０ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ、中間体（４５）］のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、１４０℃のマイクロ波を４分間、２回照射する。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、そしてヘプタン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル（９ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［４１ｍｇ，２７％、実施例３６］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.９分、ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８.６４（１Ｈ，ｓ），８.２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０.０２７，０.００４４Ｈｚ），８.１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０.０２７，０.００４４Ｈｚ），７.５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０.０２６Ｈｚ），７.１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２９Ｈｚ），６.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２９Ｈｚ），６.４３（１Ｈ，ｓ），４.９４（１Ｈ，ｓ），４.０４（３Ｈ，ｓ），３.７８（３Ｈ，ｓ），３.６９（２Ｈ，ｍ），２.９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０.０２２Ｈｚ），２.４９（３Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝２.６ｎＭ
【０３６２】
実施例３７
｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１６５】
2008516974.tif 000167
工程１．密閉したチューブ中の３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド［５０ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ、実施例３５（ｇ）］およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）の混合物を、１１０℃で４５分間加熱する。混合物を回転エバポレーターで濃縮し、定量的な収率でＮ−（１−ジメチルアミノ−エチリデン）−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド［中間体（４６）］を得る。
工程２．Ｎ−（１−ジメチルアミノ−エチリデン）−３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド［０.１３２ｍｍｏｌ、中間体（４６）］およびヒドラジン水和物（１５μＬ、０.４８ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液を９０℃に加熱する。熱から離して３０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮する。得られた油状物をヘプタン中４０％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［３８ｍｇ、６９％、実施例３７］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５９分  ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝３.７ｎＭ
【０３６３】
実施例３８
｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１６６】
2008516974.tif 000168
工程１．丸底フラスコ中の１−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エタノン［１２５ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、実施例３５（ｈ）］およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）の混合物を、９０℃で４時間加熱する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮し、定量的な収率で３−ジメチルアミノ−１−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン［中間体（４７）］を得る。
工程２．密閉したチューブ中で３−ジメチルアミノ−１−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン［６０ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ、中間体（４７）］、ヒドロキシルアミン水和物（４０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を合わせる。混合物を撹拌しながら６時間９５℃で加熱し、濃縮する。得られた油状物をヘプタン中４０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、固体として｛２−メトキシ−６−［３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［５６ｍｇ、１００％、実施例３８］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.８２分、ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝６ｎＭ
【０３６４】
実施例３９
｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１６７】
2008516974.tif 000169
密閉したチューブ中で３−ジメチルアミノ−１−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ブタ−２−エン−１−オン［１４７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、実施例３８、工程１に記載されるように製造される中間体（４７）］、ヒドラジン水和物（２００μＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を合わせる。混合物を８５℃で加熱して１.５時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、油状物を得、これをヘプタン中２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、｛２−メトキシ−６−［３−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１３６ｍｇ、９９％、実施例３９］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７９分、ＭＳ：４１６（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.２９（１Ｈ，ｓ），７.９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２７Ｈｚ），７.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２５Ｈｚ），７.４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０.０２６Ｈｚ），７.０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２８Ｈｚ），６.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２８Ｈｚ），６.３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２４Ｈｚ），５.１８（１Ｈ，ｓ），３.９８（３Ｈ，ｓ），３.７５（３Ｈ，ｓ），３.５９（２Ｈ，ｍ），２.８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０.０２３），２.３（３Ｈ，ｓ）。
【０３６５】
実施例４０
［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン
【化１６８】
2008516974.tif 000170
３−｛６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル［１.５ｇ、実施例１］およびアジ化トリブチル錫（ｔｒｉｂｕｔｙｌ  ｔｉｎａｚｉｄｅ）（１.６６ｍＬ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液を１１５℃で２０時間加熱する。溶液を冷却し、そして氷酢酸（２０ｍＬ）で処理し、白色沈殿を得る。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（０.３１ｇ、実施例４０）を得る。ＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８.６（１Ｈ，ｓ）；８.１（１Ｈ，ｄ（Ｊ＝５.１Ｈｚ））；７.９（２Ｈ，ｍ）；７.６（１Ｈ，ｔ）；７−７.２（４Ｈ，ｍ）；６.７（１Ｈ，ｓ）；３.９５（３Ｈ，ｓ）；３.８（３Ｈ，ｓ）；３.６（２Ｈ，ｔ）；２.８（２Ｈ，ｔ）；１.６（１Ｈ，ｍ）；１.３（１Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝０.４ｎＭ
【０３６６】
実施例４１
１−エチル−３−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ウレア
【化１６９】
2008516974.tif 000171
［６−（３−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１８４ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ、実施例２）のピリジン（１.５ｍＬ）溶液にイソシアン酸エチル（４３μＬ、０.５４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、水（２５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で４回抽出する。抽出物を合わせ、そして硫酸銅水溶液（２５ｍＬ）で４回、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮する。得られた固体をヘプタン中２０〜４０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ（４.５ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、１−エチル−３−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ウレア［９８.３ｍｇ、５２％、実施例４１］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６８分、ＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.１７Ｈｚ），７.８８（２Ｈ，ｓ），７.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２６Ｈｚ），７.４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２６Ｈｚ），７.１８（４Ｈ，ｍ），６.８１（２Ｈ，ｍ），６.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０８Ｈｚ），５.８３（１Ｈ，ｓ），５.３５（１Ｈ，ｓ），３.９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０４Ｈｚ），３.７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０１２Ｈｚ），３.５５（２Ｈ，ｍ），３.１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝０.０２２Ｈｚ），２.８１（２Ｈ，ｍ），２.１３（１Ｈ，ｓ），１.０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０.０２２Ｈｚ）。ＩＣ50＝７.６ｎＭ
【０３６７】
実施例４２
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【化１７０】
2008516974.tif 000172
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール［９４５ｍｇ、２.４２ｍｍｏｌ、実施例３５（ｉ）］、ＰＳ−ＴＢＤ（３.３８ｇ、５ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（８８８ｍＬ、６０５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を還流状態で加熱し、そして２時間撹拌する。加熱をやめ、そして混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を濾過して樹脂を取り除き、そして樹脂をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）でリンスする。濾液および洗浄液を合わせ、回転エバポレーターで濃縮する。残留物をヘプタン中２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカ（４０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、固体として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル［４５０ｍｇ、３７％、実施例４２］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.９分、ＭＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
実施例４３
（ａ）［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化１７１】
2008516974.tif 000173
【０３６９】
工程１．エチレングリコールジメチルエーテル（５６ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン［４.９８ｇ、２５.５５ｍｍｏｌ、中間体（２９）］、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸［３.８７４ｇ、２１.２９ｍｍｏｌ、中間体（３２）］およびＣｓ2ＣＯ3（１７.３４ｇ、５３.２３ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間アルゴンで泡立てる。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.２２ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を１００℃で加熱する。一晩撹拌した後、混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。混合物を濾過して、そして濃縮し、固体を得、これを沸騰しているイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）に溶解し、そして周囲温度まで冷ます。２４時間放置した後、固体を濾過によって回収し、冷イソプロピルアルコールで洗浄し、高真空で乾燥させ、４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン［５.２８ｇ、８３.５％、中間体（４８）］を得る。
【０３７０】
工程２．４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン［５.２８ｇ、０.０１７８ｍｏｌ、中間体（４８）］のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却する。冷却した溶液に３−クロロ−ペルオキシ安息香酸（９.６６ｇ、０.０３９２ｍｏｌ）を添加する。３０分後、冷却浴から取り出し、そして混合物を一晩周囲温度で撹拌する。形成された沈殿物を濾過によって回収し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄する。有機濾液を水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ、２  Ｎ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。混合物を濾過して、そして濃縮し、固体として４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン［５.０５ｇ、８６％、中間体（４９）］を得る。
【０３７１】
工程３．エチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）中の４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン［５.０５ｇ、０.０１５４ｍｏｌ、中間体（４９）］の混合物を、０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ中の２５ｗｔ％ナトリウムメトキド（１.３２ｍＬ、０.０２３１ｍｏｌ）を添加する。１５分後、反応系を周囲温度まで温め、そして一晩撹拌する。混合物を濃縮し、４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン［４.３ｇ、１００％、中間体（５０）］を得る。
【０３７２】
工程４．４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン［１４０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、中間体（５０）］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９２μＬ、２.２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.７ｍＬ）溶液に、ＤＬ−ｐ−クロロアンフェタアミン塩酸塩（１５４.６ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ、中間体（５１）］を添加する。混合物を還流状態で２時間加熱し、そして水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を濃縮し、そして残留物をヘプタン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン［５２.７ｍｇ、２５.５％、実施例４３（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６６分、ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０６６Ｈｚ），７.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０.０６６，０.０２８），７.２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２８Ｈｚ），７.１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２８Ｈｚ），６.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.０２８Ｈｚ），６.３１（１Ｈ，ｓ），４.７２（１Ｈ，ｓ），４.３４（１Ｈ，ｓ），４.０４（３Ｈ，ｓ），３.９９（３Ｈ，ｓ），３.９５（３Ｈ，ｓ），２.８９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝０.０４５，０.０２２Ｈｚ），１.７９（１Ｈ，ｓ），１.２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.２２Ｈｚ）。ＩＣ50＝１７２６ｎＭ
【０３７３】
（ｂ）［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１７２】
2008516974.tif 000174
【０３７４】
工程１．エチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン［４.９ｇ、２５.１２ｍｍｏｌ、中間体（２９）］および３−メトキシフェニルボロン酸［３.４７ｇ、２２.８４ｍｍｏｌ］の混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（１８.６ｇ、５７.１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物に窒素ガスを５分間泡立たせ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.３２ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を添加する。反応容器を密閉し、そして９０℃で２２時間加熱する。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチする。黒色の沈殿物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出する。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物を濃縮し、油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：０〜７％  酢酸エチル／ヘプタン）に付し、固体として４−クロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン［３.９２ｇ、６４％、中間体（５２）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝４.１４分、ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
工程２．４−クロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（３.６３ｇ、１３.６１ｍｍｏｌ、中間体（５２）］のＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（１０.０６ｇ、４０.８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で４時間撹拌する。反応混合物を２  Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝９）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物を濃縮し、固体として４−クロロ−２−メタンスルホニル−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン［４.３５ｇ、ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３.３分、ＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ）］を得る。この物質（４.２５ｇ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして溶液をナトリウムメトキシド（メタノール中２５％  ｗｔ、３.５８ｍＬ、１５.６４ｍｍｏｌ）を滴下して処理する。混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭを除去し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出する。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物を濃縮し、固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２〜２０％  酢酸エチル／ヘプタン）に付し、固体として４−クロロ−２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン［２.７３ｇ、２回の工程で８０％の収率、中間体（５３）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３.８４分  ＭＳ：２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
工程３．４−クロロ−２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン［８０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、中間体（５３）］および２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（７７.６ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１.１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（０.１３９ｍＬ、０.８０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１７０℃のマイクロ波下で４５分間加熱する。溶媒を除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１０〜５０％  酢酸エチル／ヘプタン）に付し、固体として［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミン［６２ｍｇ、５１％、実施例４３（ｂ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.５７分、ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δ  ８.１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ），７.５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ），７.５２（３Ｈ，ｍ），７.３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.０１（１Ｈ，ｍ），６.５８（１Ｈ，ｓ），３.８４（３Ｈ，ｓ），３.７９（３Ｈ，ｓ），３.６（２Ｈ，ｍ），２.９９（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝０.９ｎＭ
【０３７７】
（ｃ）［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１７３】
2008516974.tif 000175
上記の実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン［中間体１２］を用いて、溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、アセトニトリルを用いて、そして１７０℃のマイクロ波中で４５分間反応を行い、固体として［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［８８ｍｇ、４４％、実施例４３（ｃ）］を製造する。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.９２分、ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.６（１Ｈ，ｍ），７.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），７.２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ），７.１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ），６.９９（１Ｈ，ｍ），６.３６（１Ｈ，ｓ），４.８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４.０１（３Ｈ，ｓ），３.８６（３Ｈ，ｓ），３.７（２Ｈ，ｍ），２.９６（２Ｈ，ｍ）。
【０３７８】
（ｄ）［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩
【化１７４】
2008516974.tif 000176
実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、（ｉ）工程３において、２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミンを用いて、溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、アセトニトリルを用いて、［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを製造し、これをエーテルに溶解し、そしてエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩［５１ｍｇ、６０％、実施例４３（ｄ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.８２分  ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ７.１２−７.４８（７Ｈ，ｍ），６.６（１Ｈ，ｓ），３.９９（３Ｈ，ｓ），３.８２（３Ｈ，ｓ），３.６７（２Ｈ，ｍ），３.０７（２Ｈ，ｍ）。
【０３７９】
（ｅ）［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン塩酸塩
【化１７５】
2008516974.tif 000177
実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、２−チオフェン−２−イル−エチルアミンを用いて、そして溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、アセトニトリルを用いて、［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミンを製造し、これをエーテルに溶解し、そしてエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミン塩酸塩［３３.７ｍｇ、４５％、実施例４３（ｅ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.５２分  ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ７.３２−７.５（４Ｈ，ｍ），７.１３（１Ｈ，ｍ），６.９６（２Ｈ，ｍ），６.６４（１Ｈ，ｓ），４（３Ｈ，ｓ），３.８（３Ｈ，ｓ），３.７（２Ｈ，ｍ），３.１２（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝９.７ｎＭ
【０３８０】
（ｆ）３−｛２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−オール
【化１７６】
2008516974.tif 000178
実施例１（ａ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、３−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−オール塩酸塩を用いて、そして溶媒としてＥｔＯＨの代わりにアセトニトリルを用いて、固体として３−｛２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−５−オール［１９.５ｍｇ、２５％、実施例４３（ｆ）］  を製造する。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.１３分  ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １０.４６（１Ｈ，ｓ），８.５６（１Ｈ，ｓ），７.４８（２Ｈ，ｍ），７.３８（１Ｈ，ｍ），６.９９−７.１２（３Ｈ，ｍ），６.８１（１Ｈ，ｓ），６.５８（２Ｈ，ｍ），３.８４（３Ｈ，ｓ），３.７９（３Ｈ，ｓ），３.５７（２Ｈ，ｍ），２.８４（２Ｈ，ｍ）。
【０３８１】
（ｇ）［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩
【化１７７】
2008516974.tif 000179
実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミンを用いて、そして溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、アセトニトリルを用いて、［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを製造し、これをエーテルに溶解し、そしてエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩［５８.６ｍｇ、６６％、実施例４３（ｇ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.４８分  ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １０.６（１Ｈ，ｓ），７.３−７.５（４Ｈ，ｍ），７.１２（１Ｈ，ｍ），７.０２（１Ｈ，ｍ），６.８（１Ｈ，ｓ），６.６１（２Ｈ，ｍ），３.９９（３Ｈ，ｓ），３.８（３Ｈ，ｓ），３.７２（３Ｈ，ｓ），３.５８（２Ｈ，ｍ），２.９４（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝１０４ｎＭ
【０３８２】
（ｈ）［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩
【化１７８】
2008516974.tif 000180
実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミンを用いて、そして溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、アセトニトリルを用いて、［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを製造し、これをエーテルに溶解し、そしてエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩［５２.１ｍｇ、５９％、実施例４３（ｈ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.４５分、ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １０.６５（１Ｈ，ｓ），７.４１（１Ｈ，ｍ），７.３６（２Ｈ，ｍ），７.２（１Ｈ，ｍ），７.１３（２Ｈ，ｍ），７.０１（１Ｈ，ｍ），６.７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.６，１.２Ｈｚ），６.６（１Ｈ，ｓ），３.９８（３Ｈ，ｓ），３.８（３Ｈ，ｓ），３.７２（３Ｈ，ｓ），３.５６（２Ｈ，ｍ），２.９７（２Ｈ，ｍ）。
【０３８３】
（ｉ）［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン塩酸塩
【化１７９】
2008516974.tif 000181
実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、２−ピリジン−３−イル−エチルアミンを用いて、そして溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、アセトニトリルを用いて、［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミンを製造し、これをエーテルに溶解し、そしてエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン塩酸塩［３３.２ｍｇ、４５％、実施例４３（ｉ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝１.５３分、ＭＳ：３３７（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.８２（１Ｈ，ｓ），８.７６（１Ｈ，ｍ），８.４３（１Ｈ，ｍ），７.９５（１Ｈ，ｍ），７.３２−７.４５（３Ｈ，ｍ），７.１１（１Ｈ，ｍ），６.６４（１Ｈ，ｓ），３.９８（３Ｈ，ｓ），３.７９（３Ｈ，ｓ），３.７６（２Ｈ，ｍ），３.０９（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝２４８ｎＭ
【０３８４】
（ｊ）［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩
【化１８０】
2008516974.tif 000182
実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、２−（４−アミノ−フェニル）−エチルアミンを用いて、そして溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、アセトニトリルを用いて、［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを製造し、これをエーテルに溶解し、そしてエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩［５２.４ｍｇ、６８％、実施例４３（ｊ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝１.７２分、ＭＳ：３５１（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ７.２４−７.５（７Ｈ，ｍ），７.０８（１Ｈ，ｍ），６.６５（１Ｈ，ｓ），４（３Ｈ，ｓ），３.８（３Ｈ，ｓ），３.６４（２Ｈ，ｍ），２.９２（２Ｈ，ｍ）。
【０３８５】
（ｋ）（４−メトキシ−ベンジル）−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩
【化１８１】
2008516974.tif 000183
実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、４−メトキシ−ベンジルアミンを用いて、そして溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、アセトニトリルを用いて、（４−メトキシ−ベンジル）−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを製造し、これをエーテルに溶解し、そしてエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として（４−メトキシ−ベンジル）−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩［５６.３ｍｇ、７３％、実施例４３（ｋ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.５分、ＭＳ：３５２（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ７.３６−７.５（３Ｈ，ｍ），７.２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），７.１（１Ｈ，ｍ），６.９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.６５（１Ｈ，ｓ），４.５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４（３Ｈ，ｓ），３.８（３Ｈ，ｓ），３.７２（３Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝１０７３ｎＭ
【０３８６】
（ｌ）［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フェニル−プロピル）−アミン塩酸塩
【化１８２】
2008516974.tif 000184
実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、３−フェニル−プロピルアミンを用いて、そして溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、アセトニトリルを用いて、［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フェニル−プロピル）−アミンを製造し、これをエーテルに溶解し、そしてエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−（３−フェニル−プロピル）−アミン塩酸塩［６０.６ｍｇ、７９％、実施例４３（ｌ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.６５分、ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ７.１−７.５（９Ｈ，ｍ），６.６２（１Ｈ，ｓ），３.９５（３Ｈ，ｓ），３.８（３Ｈ，ｓ），３.４２（２Ｈ，ｍ），２.６４（２Ｈ，ｍ），１.８８（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝１６８６ｎＭ
【０３８７】
（ｍ）［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化１８３】
2008516974.tif 000185
実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミンを用いて、そして溶媒としてＥｔＯＨ代わりに、アセトニトリルを用いて、固体として［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン［３９.２ｍｇ、５４％、実施例４３（ｍ）］を製造する。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝１.４５分、ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ７.８（１Ｈ，ｓ），７.５２（２Ｈ，ｍ），７.３７（１Ｈ，ｍ），７.０１（１Ｈ，ｍ），６.９４（１Ｈ，ｓ），６.６（１Ｈ，ｓ），３.８４（３Ｈ，ｓ），３.７９（３Ｈ，ｓ），３.５６（２Ｈ，ｍ），２.７９（２Ｈ，ｍ）。
【０３８８】
（ｎ）（２Ｓ）−２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸
【化１８４】
2008516974.tif 000186
実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、Ｌ−Ｏ−メチルチロシンを用いて、固体として（２Ｓ）−２−［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸［４０.２ｍｇ、４５％、実施例４３（ｎ）］を製造する。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.３８分、ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７.６２（１Ｈ，ｍ），７.４９（１Ｈ，ｍ），７.３８（１Ｈ，ｍ），７.１８（２Ｈ，ｍ），７（１Ｈ，ｍ），６.８（２Ｈ，ｍ），６.７３（１Ｈ，ｓ），４.５９（１Ｈ，ｍ），３.８（３Ｈ，ｓ），３.７８（３Ｈ，ｓ），３.６８（３Ｈ，ｓ），３.１（１Ｈ，ｍ），２.９４（１Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝５４８ｎＭ
【０３８９】
（ｏ）２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１８５】
2008516974.tif 000187
実施例４３（ｂ）と同様の手順によるが、工程３において２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、４−メトキシフェニル−エチルアミンを用いて、そして溶媒としてＥｔＯＨの代わりに、アセトニトリルを用いて、［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［５８ｍｇ、実施例４３（ｏ）］を製造する。
【０３９０】
実施例４４
［２−メトキシ−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１８６】
2008516974.tif 000188
【０３９１】
工程１．ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル［１ｇ、４.８３ｍｍｏｌ、中間体（５４）］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.２７ｍＬ、７.２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン（７０７μＬ、４.８３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、そして水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体を得、これをヘプタン中５〜５０％  ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲル（３５ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル［１ｇ、６４.５％、中間体（５５）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.９分、ＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
工程２．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル［６５０ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ、中間体（５５）］、ＭｅＯＨ中５Ｍ  ナトリウムメトキシド（２０ｍＬ、１０.１ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で加熱し、そして５時間撹拌する。加熱をやめ、そして混合物を室温で１５時間撹拌し、そして回転エバポレーターで濃縮し、溶媒を除去する。固体を水に溶解し、そして１Ｎ  塩酸を添加して溶液をｐＨ２に酸性化する。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で３回抽出し、そして濃縮し、有機抽出物を合わせ、固体として２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸［３９０ｍｇ、６４％、中間体（５６）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.９９分、ＭＳ：３０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
工程３．２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸［１００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、中間体（５６）］のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ、０.８３ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（１２８ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５分間撹拌し、酢酸ヒドラジド（３７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し続ける。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）で３回、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮する。得られた物質をＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカ（１０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド（４２ｍｇ）を得る。ＴＨＦ（１.５ｍＬ）中の２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド（４２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＢＥＭＰ（２１８ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）の混合物に１４０℃のマイクロ波を６分間照射する。物質を濾過し、そしてシリカゲルに吸着させ、そしてヘプタン中１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、［２−メトキシ−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［２５.１ｍｇ，６３％、実施例４４］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６４分、ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝５５ｎＭ
【０３９４】
実施例４５
（２−メトキシ−６−オキサゾール−５−イル−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化１８７】
2008516974.tif 000189
【０３９５】
工程１．ジメトキシエタン（１００ｍＬ）中の２−クロロ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル［７.４３ｇ、２３.０９ｍｍｏｌ、中間体（５５）］の混合物を、氷／水浴中で３℃まで冷却し、そして反応温度が７℃を超えないようにして、シリンジを介してＴＨＦ中２Ｍ  水素化ホウ素リチウム溶液（１７.３ｍＬ、３４.６ｍｍｏｌ）を滴下して処理する。添加が完了した後、５℃で１時間撹拌し続ける。反応混合物を氷／水（２５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で４回抽出する。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮し、｛２−クロロ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール［６.５１ｇ、９６％、中間体（５７）］を得る。
【０３９６】
工程２．ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の｛２−クロロ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール（６.５ｇｍｇ、２２.１ｍｍｏｌ、中間体（５７）］、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ％  ナトリウムメトキシド（１５.２ｍＬ、６６.３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で加熱し、そして３時間撹拌し、そして回転エバポレーターで濃縮し、溶媒を除去する。固体を水に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を添加して溶液をｐＨ８に酸性化する。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で２回抽出し、抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール［５.６ｇ，８８％、中間体（５８）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３５分、ＭＳ：２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
工程３．塩化オキサリル（３０５μＬ、３.５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却する。冷却した溶液に、ジメチルスルホキシド（４９２μＬ、６.９２ｍｍｏｌ）を滴下する。１０分間撹拌した後、｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−メタノール［５００ｍｇ、１.７３ｍｍｏｌ、中間体（５８）］のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液をシリンジを介して添加する。混合物を−７８℃３０分間撹拌し、シリジンを介してトリエチルアミン（１.９５ｍＬ、１３.８４ｍｍｏｌ）を添加する。−７８℃でさらに４０分間撹拌した後、反応系を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてこの混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮する。残留物をトルエン中で処理し、そして再濃縮し、そして高真空で乾燥させ、２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルバルデヒド［４５０ｍｇ、９０.５％、中間体（５９）］を得る。
【０３９８】
工程４．チューブ中で、２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−カルバルデヒド［１２０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、中間体（５９）］、トシルメチルイソシアニド（９０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、Ａｍｂｅｒｓｅｐ  ９００  ＯＨ樹脂（８００ｍｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（３.５ｍＬ）および水（３.５ｍＬ）を合わせる。チューブを密閉し、そして混合物を９０℃で加熱し、そして１８時間撹拌する。混合物を周囲温度まで冷却し、そして濾過して樹脂を取り除き、そして樹脂をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄する。濾液および洗浄液を合わせ、回転エバポレーターで濃縮し、そして残留物をヘプタン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、（２−メトキシ−６−オキサゾール−５−イル−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［１１.６ｍｇ、８.５％、実施例４５］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５７分、ＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝７.８ｎＭ
【０３９９】
実施例４６
（ａ）３−｛６−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
【化１８８】
2008516974.tif 000190
【０４００】
工程１．２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド［５.４８ｇ、２９.４４ｍｍｏｌ、中間体（６０）］およびニトロメタン（４.７８ｍＬ、８８.３２ｍｍｏｌ）の酢酸（９０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（５.６７ｇ、７３.６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流状態で５.５時間加熱する。酢酸を真空で除去し、そして残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、そして２Ｎ  水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。得られた固体をメタノール／ＤＣＭ（１：１）中で結晶化させ、固体として中間体２，２−ジフルオロ−５−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール［３.８３ｇ、中間体（６１）］を得る。
【０４０１】
工程２．２，２−ジフルオロ−５−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（２ｇ、８.７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃の水素化アルミニウムリチウム（４４ｍＬ、２６.２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を２０分間かけて滴下して処理する。混合物を還流状態で２時間加熱し、水（２ｍＬ）および２Ｎ  水酸化ナトリウム（４ｍＬ）でクエンチする。混合物を５分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過する。濾液を濃縮し、水で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートする。残留物をエーテルに溶解し、そしてエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチルアミン塩酸塩［１.０４ｇ、５０％、中間体（６２）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
工程３．４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジン（０.６０６ｇ、３.３８ｍｍｏｌ、中間体（４）］および２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチルアミン塩酸塩（０.８８４ｇ、３.７２ｍｍｏｌ、中間体（６２）］）のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（０.８５ｇ、１０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして還流状態で４時間加熱する。反応混合物を濾過して、そして濾液を濃縮し、残りの固体を少量のＥｔＯＨで洗浄し、固体として（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５イル）−エチル］−アミン［０.９１８ｇ、７９％、中間体（６３）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
工程４．アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3水溶液（０.４Ｍ，２ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５イル）−エチル］−アミン［１５０ｍｇ、０.４３７ｍｍｏｌ、中間体（６３）］および３−カルボキシフェニルボロン酸［８７ｍｇ、０.５２４ｍｍｏｌ、中間体（２０）］の溶液を、窒素で５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５.２ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加する。反応溶液を密閉し、そして１３０℃のマイクロ波下で２０分間加熱する。反応混合物に水（２ｍＬ）を添加し、そして６Ｎ塩酸を使用してｐＨを約６に調節する。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、固体を得、これをＭｅＯＨ中に再溶解し、そしてＤＣＭを沈殿物に添加し、固体の３−｛６−［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［１６６ｍｇ、８８％、実施例４６（ａ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.６７分、ＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １３.２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８.４（１Ｈ，ｓ），８.０６（２Ｈ，ｍ），７.６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ），７.３６（１Ｈ，ｓ），７.３１（１Ｈ，ｍ），７.０６（１Ｈ，ｍ），６.６８（１Ｈ，ｓ），３.９９（３Ｈ，ｓ），３.６４（２Ｈ，ｍ），２.９（２Ｈ，ｍ）。
【０４０４】
（ｂ）［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩
【化１８９】
2008516974.tif 000191
実施例４６（ａ）と同様の手順によるが、工程４において３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、３−ピリジルボロン酸を用いて、そして粗反応生成物をエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として［２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル］−（２−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩［１３２ｍｇ、実施例４６（ｂ）］を製造する。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.７２分、ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ９.２（１Ｈ，ｓ），８.８４（１Ｈ，ｍ），８.６（１Ｈ，ｍ），７.８５（１Ｈ，ｍ），７.４（１Ｈ，ｓ），７.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ），７.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ），６.７８（１Ｈ，ｓ），３.９８（３Ｈ，ｓ），３.６２（２Ｈ，ｍ），２.９６（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝２１２ｎＭ
【０４０５】
（ｃ）Ｎ−（３−｛６−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド塩酸塩
【化１９０】
2008516974.tif 000192
実施例４６（ａ）の工程３および４で上記されるのと同様の手順によるが、（ｉ）工程３において２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチルアミン塩酸塩の代わりに、２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩［ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：１８８、実施例５、工程１、方法Ｂと同様の手順によるが、４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドの代わりに、４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドを用いて製造される］を用いて；（ｉｉ）工程４において３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、３−アセトアミドフェニルボロン酸を用いて、そして１３０℃のマイクロ波オーブン中で２３分間この反応を行い；そして（ｉｖ）反応生成物をエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体としてＮ−（３−｛６−［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトアミド塩酸塩［１９５ｍｇ、実施例４６（ｃ）］を製造する。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.４５分、ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １０.２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８.１８（１Ｈ，ｓ），７.６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７.４４（１Ｈ，ｍ），７.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），７.１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６７.３Ｈｚ），７.１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），６.５９（１Ｈ，ｓ），４.０１（３Ｈ，ｓ），３.６４（２Ｈ，ｍ），２.９（２Ｈ，ｍ），２.０８（３Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝４ｎＭ
【０４０６】
（ｄ）［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩
【化１９１】
2008516974.tif 000193
工程１．実施例４３（ｂ）、工程１と同様の手順によるが、（ｉ）３−アセトアミドフェニルボロン酸の代わりに、３−メタンスルホニル−フェニルボロン酸を用いて、そして（ｉｉ）４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジンの代わりに、４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジンを用いて、４−クロロ−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン［中間体（６４）］を製造する。
工程２．実施例４６（ａ）、工程３と同様の手順によるが、（ｉ）４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジンの代わりに、４−クロロ−６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジンを用いて、（ｉｉ）２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチルアミン塩酸塩の代わりに、２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩を用いて、そして（ｉｉｉ）生成物をエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として［２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−アミン塩酸塩［１８８ｍｇ、実施例４６（ｄ）］）を製造する。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.７３分、ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８.２１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ），７.８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ），７.３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ），７.１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４.５Ｈｚ），７.１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ），６.７６（１Ｈ，ｓ），４.０１（３Ｈ，ｓ），３.６４（２Ｈ，ｍ），３.２８（３Ｈ，ｓ），２.９（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝１７ｎＭ
【０４０７】
（ｅ）３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール
【化１９２】
2008516974.tif 000194
実施例４６（ａ）、工程４と同様の手順によるが、（ｉ）４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジンの代わりに、［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン［５００ｍｇ、１.５８ｍｍｏｌ、中間体（２４）］を用いて、そして（ｉｉ）３−カルボキシフェニルボロン酸の代わりに、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２４０ｍｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を用いて、固体として３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール［３９０ｍｇ、６６％、実施例４６（ｅ）］を製造する。
【０４０８】
実施例４７
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（２−メチル−６−｛３−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩
【化１９３】
2008516974.tif 000195
【０４０９】
工程１．（３−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル（２.３ｇ、１１.７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−４０℃のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２.９２ｇ、２５.８９ｍｍｏｌ）を添加する。ヨウ化メチル（１.９５ｍＬ、２９.４３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加する。反応混合物を室温まで温め、１５時間撹拌し、そして２Ｎ  塩酸（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘプタン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状物として２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（１.７ｇ）［中間体（６５）］を得る。ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
工程２．トルエン（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル［０.５ｇ、２.２ｍｍｏｌ、中間体（６５）］の溶液に、−７８℃のホウ酸トリイソプロピル（０.６１ｍＬ、２.６８ｍｍｏｌ）を添加する。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ、１.５５ｍＬ、２.６８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下する。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、−２０℃に温め、そして２Ｎ  塩酸（１０ｍＬ）でクエンチする。反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、油状物として３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニルボロン酸（０.５ｇ）［中間体（６６）］を得る。
【０４１１】
工程３．実施例４９（ａ）、工程３と同様の手順によるが、３−（１−カルボキシ−エチル）−フェニルボロン酸の代わりに、３−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニルボロン酸［中間体（６６）］を用いる。固体として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル［１００ｍｇ、中間体（６７）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.７４分、ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
工程４．２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル［５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、中間体（６７）］のα，α，α−トリフルオロトルエン（２ｍＬ）溶液に、アジ化トリブチル錫（０.２５１ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして１８０℃のマイクロ波オーブン中で１.５時間加熱する。反応混合物を濃縮し、そしてヘプタン中２０〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、固体として［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（２−メチル−６−｛３−［１−メチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリミジン−４−イル）−アミンを得、これをエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（２−メチル−６−｛３−［１−メチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリミジン−４−イル）−アミン塩酸塩［４７ｍｇ、８０％、実施例４７］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.４７分、ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７.３−７.８（７Ｈ，ｍ），６.５６（１Ｈ，ｓ），３.９８（３Ｈ，ｓ），３.６４（２Ｈ，ｍ），３（２Ｈ，ｍ），１.８（６Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝０.４ｎＭ
【０４１３】
実施例４８
［２−メトキシ−６−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩
【化１９４】
2008516974.tif 000196
（２−メトキシ−フェニル）−メタノール（８６０ｍｇ、６.２２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％，０.３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、１０℃の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［０.５４ｇ、１.８ｍｍｏｌ、中間体（８）］を添加する。６０℃で１時間後、混合物をＨ2Ｏで希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、濃縮し、そしてクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ2、ヘプタン中４０％  ＥｔＯＡｃ）、生成物［２−メトキシ−６−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンおよび二置換副産物［２，６−ビス−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの分離不可能な混合物を得る。ＣＨ2Ｃｌ2中の上記の混合物にＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液を添加し、そして混合物を濃縮し、摩砕し（エーテル）、そして濾過して、固体として４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−オール塩酸塩（１４１ｍｇ、１９％）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.０７分、ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）。濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフィーに付し（シリカゲル、ヘプタン中４０％  ＥｔＯＡｃ）、油状物として［２−メトキシ−６−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン塩酸塩［３９ｍｇ、５％、実施例（４８）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.３分、ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１２ｎＭ
【０４１４】
実施例４９
（ａ）２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩
【化１９５】
2008516974.tif 000197
【０４１５】
工程１．ＬＤＡのＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン（１.８Ｍ，２３.２５ｍＬ、４１.８５ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、そして３−ブロモフェニル酢酸［３ｇ、１３.９５ｍｍｏｌ、中間体（６８）］のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、そしてヨウ化メチル（６.３４ｇ、４４.６４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して処理する。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した後、混合物を２Ｎ  塩酸でクエンチし、そして濃縮して、ＴＨＦを除去する。残留物をエーテルで希釈し、２Ｎ  塩酸（２０ｍＬ）で２回洗浄し、１０％  水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた水酸化ナトリウム抽出物を６Ｎ  塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、そしてエーテル（５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、固体として２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸［３ｇ、１００％、中間体（６９）］を得、これをさらに精製することなく使用する。ＬＣ／ＭＳ：２２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
工程２．２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸［５００ｍｇ、２.１８ｍｍｏｌ、中間体（６９）］の無水エーテル（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ、５.４ｍＬ、９.１６ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの混合物を３０分間撹拌し、ホウ酸トリブチル（２.３４ｍＬ、８.７２ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温まで温まるにまかせ、１５時間撹拌し、エーテルで希釈し、そして１Ｍ  Ｈ3ＰＯ4でクエンチする。３０分間撹拌した後、エーテル層を分離し、そして２Ｎ  水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた水酸化ナトリウム抽出物を６Ｎ  塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、そしてエーテル（５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、固体として３−（１−カルボキシ−エチル）−フェニルボロン酸［中間体（７０）］を得、これをさらに精製することなく使用する。
【０４１７】
工程３．アセトニトリル（２.５ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3水溶液（０.４Ｍ，２.５ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン［１７０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ、中間体（４４）］および３−（１−カルボキシ−エチル）−フェニルボロン酸［１１９ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ、中間体（７０）］の溶液を、窒素で５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９.５ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加する。反応容器を密閉し、そして１３０℃のマイクロ波下で３０分間加熱する。反応混合物に水（２ｍＬ）を添加し、２Ｎ塩酸を使用してｐＨを約７に調節し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。得られた油状物をＤＣＭ中０〜７％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸を得、これをエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩［１２２ｍｇ、５０％、実施例４９（ａ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.４７分、ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １２.４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７.３６−７.８（７Ｈ，ｍ），６.６（１Ｈ，ｓ），４（３Ｈ，ｓ），３.７８（１Ｈ，ｑ），３.６８（２Ｈ，ｍ），３.０２（２Ｈ，ｍ），１.４２（３Ｈ，ｄ）。ＩＣ50＝１ｎＭ
【０４１８】
（ｂ） ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化１９６】
2008516974.tif 000198
工程１．０℃のＬＤＡのＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン溶液（１.８Ｍ、１７ｍＬ）に、２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸［３ｇ、１３.９ｍｍｏｌ、中間体（６９）］のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下する。１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ化メチル（４.９３ｇ、３４.８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下する。反応混合物を１５時間撹拌し、２Ｎ  塩酸でクエンチし、真空で濃縮し、そしてエーテル（１５０ｍＬ）で希釈する。エーテル層を２Ｎ  塩酸で洗浄し、２Ｎ  水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた水酸化ナトリウム層を６Ｎ  塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、エーテル（７５ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、固体として２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（３.０８ｇ、９１％収率）を得、これをさらに精製することなく使用する。ＬＣ／ＭＳ：２４３（Ｍ＋Ｈ）
工程２．実施例４９（ａ）、工程２と同様の手順によるが、２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸の代わりに、２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸を用いる。半固体として３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸を得、これをさらに精製することなく使用する。ＬＣ／ＭＳ：２０９（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．実施例４９（ａ）、工程３と同様の手順によるが、３−（１−カルボキシ−エチル）−フェニルボロン酸の代わりに、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸を用いて、固体として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［２０５ｍｇ、７５％、実施例４９（ｂ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.３９分、ＭＳ：４６０.２（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １２.３８（１Ｈ，ｓ），７.３６−８（７Ｈ，ｍ），６.５８（１Ｈ，ｓ），３.８４（３Ｈ，ｓ），３.５８（２Ｈ，ｍ），２.９８（２Ｈ，ｍ），１.５４（６Ｈ，ｓ）。
【０４１９】
実施例５０
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル塩酸塩
【化１９７】
2008516974.tif 000199
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［１００ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）］のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に１−クロロエチル炭酸エチル（０.０５３ｍＬ、０.３９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１４２ｍｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１１０℃のマイクロ波下で１０分間加熱し、水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。残留物をヘプタン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、油状物として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステルを得、これをエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル塩酸塩［８０ｍｇ、６４％、実施例５０］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.９４分、ＭＳ：５７６（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ７.３６−７.８（７Ｈ，ｍ），６.６４（１Ｈ，ｑ），６.６（１Ｈ，ｓ），４.０５（２Ｈ，ｑ），３.９６（３Ｈ，ｓ），３.６８（２Ｈ，ｍ），３（２Ｈ，ｍ），１.５７（６Ｈ，ｓ），１.３８（３Ｈ，ｄ），１.１５（３Ｈ，ｔ）。ＩＣ50＝４ｎＭ
【０４２０】
実施例５１
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル二塩酸塩
【化１９８】
2008516974.tif 000200
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［１００ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）］のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をＨＢＴＵ（５１５.２ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で２時間撹拌し、そして２−ジメチルアミノ−エタノール（０.１５４ｍＬ、１.５３ｍｍｏｌ）で処理する。一晩撹拌した後、混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。残留物をＤＣＭ中０〜７.５％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、油状物として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルを得、これをエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル二塩酸塩［８８ｍｇ、６７％、実施例５１］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.１分、ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １０.１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７.３−７.８２（７Ｈ，ｍ），６.６２（１Ｈ，ｓ），４.３７（２Ｈ，ｍ），３.９６（３Ｈ，ｓ），３.６８（２Ｈ，ｍ），３.３２（２Ｈ，ｍ），３（２Ｈ，ｍ），２.６３（６Ｈ，ｓ），１.６（６Ｈ，ｓ）。
【０４２１】
実施例５２
（５−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
【化１９９】
2008516974.tif 000201
【０４２２】
工程１
（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン
【化２００】
2008516974.tif 000202
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアセトニトリル（２ｇ、９.８５ｍｍｏｌ）を、バルーン中のＨ2、９５％  ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）（濃塩酸（１.６４ｍＬ）を含有する）中１０％  Ｐｄ／Ｃ（５２２ｍｇ、５ｍｏｌ％）を用いて室温で１５時間水素化する。混合物を濾過して、そして濾液を固体になるまで濃縮し、これをジエチルエーテルで洗浄し、固体として２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（１.８８ｇ、７８％）を得る。ＬＣ／ＭＳ：２０８（Ｍ＋Ｈ）。この化合物（１.８ｇ、８.７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、そして４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジン［１.３ｇ、７.２５ｍｍｏｌ、中間体（４）］および重炭酸ナトリウム（１.５２ｇ、１８.１３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を還流状態で５時間加熱する。固体を濾過し、そしてＥｔＯＨを真空で除去する。残留物を少量のＤＣＭで洗浄し、固体として（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（２.５９ｇ、７６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
工程２
３−カルボキシメチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸
【化２０１】
2008516974.tif 000203
−７８℃の（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（１ｇ、３.９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ、１１.６ｍＬ、１９.７ｍｍｏｌ）を滴下し、そして−７８℃で３０分間、−３０℃で１時間撹拌する。再び−７８℃に冷却し、そしてホウ酸トリイソプロピル（４.５３ｍＬ、１９.７ｍｍｏｌ）を滴下して処理する。反応混合物を１時間かけて室温まで温め、２Ｎ  塩酸でクエンチする。この混合物をエーテルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として３−カルボキシメチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（１８５ｍｇ、２０％）を得る。
【０４２４】
工程３
（５−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸
【化２０２】
2008516974.tif 000204
トルエン（９ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４.５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（４９３ｍｇ、１.４０８ｍｍｏｌ）および３−カルボキシメチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（３７０ｍｇ、１.６８９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ2ＣＯ3（１.１４６ｇ、３.５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして窒素で５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８１.３ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加する。反応容器を密閉し、そして１３０℃のマイクロ波下で１５分間加熱する。反応混合物に１Ｎ  塩酸を添加し、ｐＨを約２に調節する。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として（５−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸［１１６ｍｇ、１７％、実施例５２］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.５７分、ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １２.１８（１Ｈ，ｓ），１１.０５（１Ｈ，ｓ），８.１８（１Ｈ，ｓ），７.２４−７.７６（７Ｈ，ｍ），６.６（１Ｈ，ｓ），３.８７（３Ｈ，ｓ），３.７（２Ｈ，ｓ），３.６（２Ｈ，ｍ），３（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝０.４ｎＭ
【０４２５】
実施例５３
（ａ）［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アンモニウムトリフルオロアセテート
【化２０３】
2008516974.tif 000205
工程１．−７８℃の６−ブロモインドール（２００ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）の無水エーテル（４ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ溶液、２ｍＬ、３.４ｍｍｏｌ）を滴下して処理する。３０分間撹拌した後、混合物にホウ酸トリブチル（０.８２２ｍＬ、３.０６ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、そして室温まで温める。一晩撹拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、そしてこの混合物をリン酸（１５ｍＬ、１Ｍ）に数回に分けて添加し、３０分間撹拌し、そしてエーテル（２０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた抽出物を水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ、１Ｎ）で３回抽出する。合わせた水酸化ナトリウム抽出物をリン酸（１Ｍ）を用いてｐＨ＝２に酸性化し、エーテルで抽出する。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、固体として１Ｈ−インドール−６−イル−ボロン酸［中間体（７７）］を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
工程２．アセトニトリル（３.５ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3溶液（３.７ｍＬ、０.４Ｍ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［２０５.３ｍｇ、０.６９８ｍｍｏｌ、中間体（８）］および１Ｈ−インドール−６−イル−ボロン酸［１３５ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ、中間体（７７）］）の混合物を、窒素で５分間脱気し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０.５ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１３０℃のマイクロ波下で２０分間加熱し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、残留物を得、これをＧｉｌｓｏｎ  分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  カラム、５〜１００％  アセトニトリル／水、０.１％  トリフルオロ酢酸）に付し、油状物として［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アンモニウムトリフルオロアセテート［８７ｍｇ、３３％、実施例５３（ａ）］を得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.４７分、ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  １０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８.１４−６.２（１０Ｈ，ｍ），３.７８（３Ｈ，ｓ），３.７３（３Ｈ，ｓ），３.５（２Ｈ，ｍ），２.８（２Ｈ，ｍ）。
【０４２６】
（ｂ）［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
【化２０４】
2008516974.tif 000206
工程１．実施例５３（ａ）と同様の手順によるが、工程１において６−ブロモインドールの代わりに、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを用いて、固体として１Ｈ−インダゾール−６−イル−ボロン酸［１５０ｍｇ、中間体（７９）］を製造する。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用する。
工程２．実施例５３（ａ）と同様の手順によるが、工程２において１Ｈ−インドール−６−イル−ボロン酸の代わりに、１Ｈ−インダゾール−６−イル−ボロン酸［中間体（７９）］を用いて、そしてトルエン：ＥｔＯＨ：水（２.５ｍＬ：１.３ｍＬ：０.２ｍＬ）中で反応を行い、固体として［６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［６０ｍｇ、実施例５３（ｂ）］を製造する。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.３３分、ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １３.２（１Ｈ，ｓ），８.２（１Ｈ，ｍ），８.１（１Ｈ，ｓ），７.８２（１Ｈ，ｍ），７.６８（１Ｈ，ｍ），７.５６（１Ｈ，ｍ），７.２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６  Ｈｚ），６.８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６  Ｈｚ），６.７（１Ｈ，ｓ），３.９２（３Ｈ，ｓ），３.７（３Ｈ，ｓ），３.５（２Ｈ，ｍ），２.８（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ５０＝０.９５ｎＭ
【０４２７】
（ｃ）３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸
【化２０５】
2008516974.tif 000207
実施例５３（ａ）、工程２と同様の手順によるが、１Ｈ−インドール−６−イル−ボロン酸の代わりに、３−カルボキシボロン酸を用いて、そして（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの代わりに、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン［中間体（４４）］を用いて、固体として３−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［１１０ｍｇ、実施例５３（ｃ）］を製造する。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.６４分、ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １３.２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８.５４（１Ｈ，ｓ），８.１（１Ｈ，ｍ），８（１Ｈ，ｍ），７.７６（１Ｈ，ｍ），７.６（１Ｈ，ｍ），７.４４（２Ｈ，ｍ），７.２６（１Ｈ，ｍ），６.６２（１Ｈ，ｓ），３.８６（３Ｈ，ｓ），３.６（２Ｈ，ｍ），３.２２（２Ｈ，ｍ）。
【０４２８】
実施例５４
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン，ナトリウム塩
【化２０６】
2008516974.tif 000208
ナトリウムメトキシド（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の０.５Ｍ溶液に、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン［１.２ｇ、２.９７ｍｍｏｌ、実施例２４（ａ）］を添加する。室温で１時間後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１：４，ｖ／ｖ）の混合物で溶出するシリカのショートパッドに通して濾過して、そしてヘプタンおよびエーテルの混合物で摩砕し、固体として［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン，ナトリウム塩［１.１３ｇ、８９％、実施例５４］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３７分、ＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.４ｎＭ
【０４２９】
実施例５５
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
【化２０７】
2008516974.tif 000209
２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアルデヒドオキシム［０.４９ｇ、１.２ｍｍｏｌ、実施例２６（ｃ）］およびトリフェニルホスフィン（０.６３ｇ、２.４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、１０℃のＮ−クロロ−スクシンイミド（０.３２ｇ、２.４ｍｍｏｌ）を添加する。２０℃で２時間後、混合物を濃縮し、そしてＤＣＭ中５％〜１０％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−メトキシ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル［０.４ｇ、８５％、実施例５５］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７５分、ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
実施例５６
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルオキシ）−酢酸
【化２０８】
2008516974.tif 000210
（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール（６４０ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）およびブロモ−酢酸（０.２５ｇ、１.８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、−３０℃の水素化ナトリウム（６０％，０.２８ｇ、６.９４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１時間かけて室温まで温まるにまかせ、さらに１時間撹拌し、そして水でクエンチする。混合物を水で希釈し、そしてエーテルで洗浄する。水相をｐＨ３.８に酸性化し、そして得られた固体を濾過して、そして乾燥させ、（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルオキシ）−酢酸［３.９ｇ、５３％、実施例５６］を得る。濾液を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮し、追加量の（３−｛６−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンジルオキシ）−酢酸（０.４３ｇ、実施例５６）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.４３分、ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.６ｎＭ
【０４３１】
実施例５７
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸ナトリウム
【化２０９】
2008516974.tif 000211
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［５４０ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）］のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液をＮａ2ＣＯ3（１８７ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を１５時間撹拌する。反応混合物を濾過して、そして濾液を乾燥状態まで濃縮する。残留物にメタノール、ＥｔＯＡｃおよびアセトンの混合物を添加する。不溶性物質を濾過して取り除き、そして濾液をエバポレートする。残留物を再びメタノール、ＥｔＯＡｃおよびアセトンの混合物で処理し、不溶性物質を濾過して取り除き、そして濾液をエバポレートする。残留物を再びメタノール、ＥｔＯＡｃおよびアセトンの混合物で処理し、不溶性物質を濾過して取り除き、そして濾液をエバポレートする。残留物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、次いで、溶液が濁るまでヘプタンを添加し、固体がゆっくりと形成される。溶液が透明になるまでヘプタンを繰り返し添加する。混合物を濾過して、結晶として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸ナトリウムを得る。ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.３４分、ＭＳ：４６０（Ｍ−Ｎａ＋２Ｈ）+。1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ７.９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７.２４−７.７（７Ｈ，ｍ），６.５７（１Ｈ，ｓ），３.８６（３Ｈ，ｓ），３.５８（２Ｈ，ｍ），２.９８（２Ｈ，ｍ），１.４（６Ｈ，ｓ）。
【０４３２】
実施例５８
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸エチルエステル
【化２１０】
2008516974.tif 000212
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸［１２７ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ、実施例３５（ｗ）］、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１１６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３１μＬ、０.７５ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（６３ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮し、固体を得る。固体をシリカに吸着させ、０％〜５０％  酢酸エチル／ヘプタン勾配で溶出するシリカ（４０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸エチルエステル［１２０ｍｇ、７９％、実施例５８］を得る。ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
実施例５９
（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸
【化２１１】
2008516974.tif 000213
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸エチルエステル［１２０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ、実施例５８］、水酸化リチウム（２０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２０時間撹拌する。混合物を１０％  塩酸でｐＨ１に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮し、（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾイルアミノ）−酢酸［４９ｍｇ、４３％、実施例５９］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７７分、ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.８ｎＭ
【０４３４】
実施例６０
エチル−カルバミン酸３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニルエステル
【化２１２】
2008516974.tif 000214
工程１．ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール［２２０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ、実施例３５（ｉ）］、ジイソプロピルエチルアミン（１７８μＬ、０.７５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（１２３ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌する。混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして水（２５ｍＬ）で２回、ブライン（２５ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして回転エバポレーターで濃縮し、炭酸３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニルエステル４−ニトロ−フェニルエステル［２９１ｍｇ、１０２％、中間体（８０）］を得る。ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．ＤＣＭ中の炭酸３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニルエステル４−ニトロ−フェニルエステル［２９１ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ、中間体（８０）］およびＭｅＯＨ中の２Ｍ  エチルアミン（０.６５ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２０時間撹拌する。形成された沈殿物を濾過により回収し、そしてＤＣＭで洗浄し、そして真空で乾燥させ、エチル−カルバミン酸３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニルエステル［８０ｍｇ、３３.３％、実施例６０］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.３１分  ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.５ｎＭ
【０４３５】
実施例６１
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸
【化２１３】
2008516974.tif 000215
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド［７００ｍｇ、１.８９５ｍｍｏｌ、実施例８（ｂ）］のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、過マンガン酸カリウム（８９８ｍｇ、５.６８４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ2ＰＯ4.Ｈ2Ｏ（７９ｍｇ、０.５６８ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加し、次いでシリカゲル（４ｇ）を添加する。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、一晩放置し、エバポレートしてアセトンを除去し、そして酢酸エチルで数回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮する。残りの粗生成物を還流状態のアセトニトリルに溶解し、そして冷却の際に形成された固体を濾過により回収し、５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［３６２ｍｇ、５０％、実施例６１］を得る。
【０４３６】
実施例６２
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２１４】
2008516974.tif 000216
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［１６８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ、実施例６１］の溶液に、ＴＨＦ中２.０Ｍ  メチルアミン（２７５ｍＬ、０.５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２２４ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５４ｍＬ、１.４６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、そしてＤＣＭで希釈し、そして水で数回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、粗生成物を得る。物質をＨＰＬＣで２回精製し、５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルアミドトリフルオロ酢酸塩［２９ｍｇ、１３％、実施例６２］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝６.９６分。ＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.３ｎＭ
【０４３７】
実施例６３
（３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−安息香酸メチルエステル
【化２１５】
2008516974.tif 000217
工程１．ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（６−クロロ（ｄｈｌｏｒｏ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン［２５０ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ、中間体（３１）］、３−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（０.１８ｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０.４８ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１５時間加熱する。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を洗浄し（水）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、濃縮し、そしてクロマトグラフィーに付し（シリカゲル、ヘプタン中３０％  ＥｔＯＡｃ）、３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−安息香酸エチルエステル［０.２９ｇ、８３％、中間体（７１）］  を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.７分、ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の上記の３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−安息香酸メチルエステル［０.２５ｇ、０.５３ｍｍｏｌ、中間体（７１）］の混合物に、３−クロロ−ペルオキシ安息香酸（７０％，０.２６ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）を添加する。２０℃で２時間後、混合物を樹脂結合カーボネート（ＭＰカーボネート、３ｍｍｏｌ／ｇ、１ｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０℃で２時間撹拌する。ショートパスシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−安息香酸エチルエステル［０.２ｇ、７５％、中間体（７２）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.２分、ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）。
工程３
上記の３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イルオキシ｝−安息香酸エチルエステル［１８０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ、中間体（７２）］の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドの２５％溶液（３ｍＬ）を添加する。２０℃で１時間後、混合物をＳｉＯ2（ＥｔＯＡｃ）のプラグに通して濾過する。濾液を濃縮し、３−｛６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−安息香酸メチルエステル［７０ｍｇ、４４％、実施例（６３）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.３４分、ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝６２５４ｎＭ
【０４３８】
実施例６４
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−アセトアミド
【化２１６】
2008516974.tif 000218
【０４３９】
工程１．エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン［８００ｍｇ、２.２９ｍｍｏｌ、実施例  ５２、工程１を参照のこと］、（３−シアノメチル−フェニル）−ボロン酸，ピナコールエステル（５６３ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１.８６ｇ、５.７２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンガスで５分間泡立てることによって脱気し、そして室温のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）で処理する。８５℃で１時間後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ＳｉＯ2のパッドに通して濾過して、そして濃縮し、（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル（１.２ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.４７分、９２％純度。ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
工程２．ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中の（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル（６６０ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスで５分間泡立てることによって脱気し、そして室温の炭素（０.４ｇ）上の水酸化パラジウムで処理する。混合物を室温にて水素バルーン下１５時間水素化し、セライトに通して濾過して、そして回転エバポレーター（ｒｏｔａｖａｐ）中で濃縮する。残留物を水で希釈し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、そして濃縮し、｛６−［３−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（０.５５ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.８５分；ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
工程３．｛６−［３−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（１５０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.２４ｍＬ、１.７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、１０℃の塩化メトキシアセチル（７５ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）で処理する。１０℃で１０分後、混合物をＮａＨＣＯ3水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ2Ｃｌ2洗浄液（１０ｍＬ）を用いてＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔに通して濾過する。濾液を濃縮し、そしてヘプタン中８０％  ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中５％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−アセトアミドを得、これを塩化水素のＥｔＯＡｃ中の飽和溶液で処理し、次いで凍結乾燥して、Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−２−メトキシ−アセトアミド塩酸塩［７６ｍｇ、実施例６４］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２４分、ＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９.３５（１Ｈ，ｓ），７.９（１Ｈ，ｂｒｓ），７.６−７.４（７Ｈ，ｍ），６.６５（１Ｈ，ｓ），４（３Ｈ，ｓ），３.７６（３Ｈ，ｓ），３.８−３.７（２Ｈ，ｍ），３.４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.９  Ｈｚ），３.２５（２Ｈ，ｓ），３.０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６  Ｈｚ），２.８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５  Ｈｚ）。ＩＣ50＝５６ｎＭ
【０４４２】
実施例６５
Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド塩酸塩
【化２１７】
2008516974.tif 000219
｛６−［３−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン［１５０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ、実施例６４、工程２を参照のこと］およびトリエチルアミン（０.２４ｍＬ、１.７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、１０℃の塩化アセチル（５４ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）で処理する。１０℃で１０分後、混合物をＮａＨＣＯ3水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ2Ｃｌ2洗浄液（１０ｍＬ）を用いてＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔに通して濾過する。濾液を濃縮し、そしてヘプタン中８０％  ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ2Ｃｌ2中５％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミドを得、これを塩化水素のＥｔＯＡｃ中の飽和溶液で処理し、次いで凍結乾燥して、Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−エチル］−アセトアミド塩酸塩［７０ｍｇ、実施例６５］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２分、ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９.１（１Ｈ，ｓ），７.９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７.７−７.４（７Ｈ，ｍ），６.６５（１Ｈ，ｓ），４（３Ｈ，ｓ），３.８−３.７５（２Ｈ，ｍ），３.３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.９  Ｈｚ），３.０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６  Ｈｚ），２.７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５  Ｈｚ），２.４９（３Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝３７ｎＭ
【０４４３】
実施例６６
［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−オキシラニルメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化２１８】
2008516974.tif 000220
工程１．エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン［１.４７ｇ、４.２ｍｍｏｌ、実施例  ５２、工程１を参照のこと］、（３−ヒドロキシ−フェニル）−ボロン酸、（６３７ｍｇ、４.６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（３.４ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンガスで５分間泡立てることによって脱気し、そして室温のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）で処理する。８５℃で１５時間後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ＳｉＯ2のパッドに通して濾過して、そして濃縮し、３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール（２ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３２分；ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．３−｛６−［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール（２８０ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０.４４ｇ、１.３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、室温のエピクロロヒドリン（８０μＬ、１.０２ｍｍｏｌ）を添加する。２０℃で４時間後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、そして濃縮する。残留物をヘプタン中５０％  ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ2のクロマトグラフィーに付し、［２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−［２−メトキシ−６−（３−オキシラニルメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン［０.１６ｇ、実施例６６］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６２分；ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
実施例６７
２−｛３−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【化２１９】
2008516974.tif 000221
工程１．エチルベンゾイルホルメート（０.３６ｇ、２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に、１０℃のＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（１.１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加する。２０℃で２０時間後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＣＨ2Ｃｌ2洗浄液（１０ｍＬ）を用いるＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔに注ぐ。濾液を濃縮し、ジフルオロ−フェニル−酢酸エチルエステルを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
工程２．上記のジフルオロ−フェニル−酢酸エチルエステルおよびＮＨ3のＭｅＯＨ（７Ｍ、１０ｍＬ）溶液を、圧力管中６０℃で２時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、そして濃縮し、２，２−ジフルオロ−２−フェニル−アセトアミド（０.３３ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.７分；ＭＳ：１７２（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．２，２−ジフルオロ−２−フェニル−アセトアミド（０.７６ｇ、４.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１０℃のＴＨＦ中のボラン（１Ｍ，２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌｅ）を添加する。７０℃で２０時間後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、そしてヘプタン中９０％  ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ2クロマトグラフィーに付し、２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミン（０.５８ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝０.９２分；ＭＳ：１５８（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.５７−７.４５（５Ｈ，ｍ），３.２（２Ｈ，ｔ）。
工程４．９５％  ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジン（０.６６ｇ、３.６９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミン（０.５８ｇ、３.６９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（０.９３ｇ、１１.１ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で加熱する。８５℃で５時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、濾過して、洗浄し（水）、そして乾燥させ、固体として（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−アミン（０.５８ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.１７分、ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.５７−７.４５（５Ｈ，ｍ），６.１（１Ｈ，ｓ），５.２（１Ｈ，ｓ），４.２−４（２Ｈ，ｍ），３.９２（３Ｈ，ｓ）。
工程５．エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−アミン（０.１９ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸［１９０ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ、実施例  ４９（ｂ）、工程２を参照のこと］およびＣｓ2ＣＯ3（０.５１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンガスで５分間泡立てることによって脱気し、室温のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）で処理する。８５℃で６時間後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、そして濃縮する。残留物をヘプタン中７０％  ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ2のクロマトグラフィーに付し、２−｛３−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸［０.２８ｇ  実施例６７］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.８２分；ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９.６（１Ｈ，ｓ），８（１Ｈ，ｓ），７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５  Ｈｚ），７.５−７.４（７Ｈ，ｍ），６.４（１Ｈ，ｓ），４.２−４（２Ｈ，ｍ），３.９６（３Ｈ，ｓ），１.６５（６Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝３８ｎＭ
【０４４５】
実施例６８
２−［３−（２−メトキシ−６−｛２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸
【化２２０】
2008516974.tif 000222
工程１．４−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−安息香酸（０.４１ｇ、１.３３ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（０.１４ｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.７ｍＬ、３.９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、室温の［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート（０.５１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）を添加する。２０℃で１５時間後、固体を濾過し、そして水で洗浄し、４−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−安息香酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド（２６７ｍｇ）を得る。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして濃縮し、追加量の４−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−安息香酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド（１００ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２分；ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−［２−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−安息香酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド（０.２ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（０.３９ｇ、１.６５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器に入れる。１３０℃で５分後、混合物を回転エバポレーター中で濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに付し、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−｛２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン（１６０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２９分；ＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）。
工程３．エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−｛２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチル｝−アミン（０.１６ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸，［１２５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）、工程２を参照のこと］およびＣｓ2ＣＯ3（０.３７ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンガスで５分間泡立てることによって脱気し、そして室温の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（２０ｍｇ）で処理する。８５℃で３時間後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出する。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、そして濃縮する。残留物をヘプタン中８０％  ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ2のクロマトグラフィーに付し、２−［３−（２−メトキシ−６−｛２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−エチルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸［５５ｍｇ、実施例６８］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.８２分；ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.９８−７.８１（４Ｈ，ｍ），７.５−７.２７（４Ｈ，ｍ），６.３３（１Ｈ，ｓ），３.９７（３Ｈ，ｓ），３.７２−３.６（２Ｈ，ｍ），２.９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），２.６（３Ｈ，ｓ），１.６（６Ｈ，ｓ）。
【０４４６】
実施例６９
５−（３−｛６−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−１−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化２２１】
2008516974.tif 000223
【０４４７】
工程１．３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５.０５ｇ）、ニトロメタン（５.３ｍＬ）および酢酸アンモニウム（６.３ｇ）の氷酢酸（６０ｍＬ）溶液を、１１０℃で１６時間加熱し、冷却し、そして水（３００ｍＬ）に注ぐ。溶液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を１０％  ＮａＨＣＯ3、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空でエバポレートし、１，２−ジフルオロ−４−（２−ニトロ−ビニル）ベンゼン（４.２ｇ）を得る。ＭＳ：１９８（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０  Ｈｚ）；７.５（１Ｈ，ｄ，１０Ｈｚ）；７.３（２Ｈ，ｍ）；６.９５−７.１５（１Ｈ，ｍ）。
【０４４８】
工程２．１，２−ジフルオロ−４−（２−ニトロ−ビニル）ベンゼン（１.５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２３ｍＬ、エーテル中１Ｍ）を滴下し、そして溶液を４０℃で３時間加熱する。溶液を冷却し、エーテルで希釈し、そしてＮａ2ＳＯ4・１０  Ｈ2Ｏ（１０４ｇ）で一晩クエンチする。固体を濾過して、そして溶液を真空でエバポレートし、そしてＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミン（０.８１ｇ）を得る。ＭＳ：１７０（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６.９−７（３Ｈ，ｍ）；２.９５（２Ｈ，ｔ）；２.７（２Ｈ，ｔ）。
【０４４９】
工程３．４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（０.７ｇ）、２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミン（０.６６ｇ）および重炭酸ナトリウム（０.８８ｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、８０℃で３時間加熱し、水（４００ｍＬ）に注ぎ、そして固体を濾過して、そして空気乾燥させ、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（１.１ｇ）を得る。ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６.９−７（３Ｈ，ｍ）；６.０５（１Ｈ，ｓ）；３.９５（３Ｈ，ｓ）；３.６−３.７（２Ｈ，ｍ）；２.９５（２Ｈ，ｔ）。
【０４５０】
工程４：水（８ｍＬ）およびＤＭＥ（３２ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミン（１.６ｇ）、３−シアノ−フェニルボロン酸（１.５ｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（８.３ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ）の溶液を、９０℃で１６時間加熱する。溶液を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空でエバポレートし、そしてＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３−｛６−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール（１.１ｇ）を得る。
ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.３（１Ｈ，ｓ）；８.２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.１  Ｈｚ）；７.９（１Ｈ，ｄ（Ｊ＝５.１  Ｈｚ））；７.６（１Ｈ，ｔ）；７−７.２（４Ｈ，ｍ）；６.４（１Ｈ，ｓ）；５（１Ｈ，ｍ）；３.９５（３Ｈ，ｓ）；３.７（２Ｈ，ｔ）；３（２Ｈ，ｔ）。
【０４５１】
工程５．グリオキシル酸メチル（１１ｇ）およびヒドラジン水和物（４.７ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌する。溶液を濃縮し、そして３時間高真空状態にする。残留物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁し、そしてイソシアン酸エチル（８.５ｍＬ）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。固体を濾過して、そしてジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−Ｎ−エチルカルバミドセミカルバジド（１９ｇ）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９.２（ｍ，１Ｈ）；８.６（ｓ，１Ｈ）；６.３（ｍ，１Ｈ）；３.９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０.３）；３（ｑ，２Ｈ）；１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０.４）。
【０４５２】
工程６．Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−Ｎ−エチルカルバミドセミカルバジド（１９ｇ）を水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（５.３２ｇ）の溶液に懸濁する。懸濁液を８２℃で２０時間加熱する。溶液を濃ＨＣｌ（２２ｍＬ）でｐＨ＝６に酸性化し、そして油状物になるまで濃縮する。油状物の一部（１.５１ｇ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に懸濁し、そして塩化チオニル（０.９４ｍＬ）を滴下する。溶液を室温で２０時間撹拌し、そして固体になるまで濃縮し、これをＥｔ2Ｏ／ヘプタンで摩砕し、そして窒素下で濾過して、５−クロロメチル−４−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１.５２ｇ）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９.９（ｍ，１Ｈ）；４.５（ｓ，２Ｈ）；３.８（ｔ，３Ｈ）；１.４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０.３）。
【０４５３】
工程７．ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３−｛６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノール（０.４ｇ）およびＫ2ＣＯ3（０.４６ｇ）の混合物を、還流状態で３０分間加熱する。懸濁液を０℃まで冷却し、そして５−クロロメチル−４−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（０.１２ｇ）を添加し、そして溶液を０℃で３０分間攪拌する。溶液を氷酢酸でｐＨ＝６に酸性化し、そしＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、そして真空でエバポレートする。残留物をＥｔＯＡｃ中５％  ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、５−（３−｛６−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−１−エチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（１８５ｍｇ、実施例６９）を得る。ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １１.８（ｓ，１Ｈ）；７.５−７.８（ｍ，３Ｈ）；７.２−７.４（ｍ，２Ｈ）；７−７.２（ｍ，２Ｈ）；６.６（ｓ，１Ｈ）；５.１（ｓ，２Ｈ）；３.９（ｓ，３Ｈ）；３.７（ｑ，２Ｈ）；３.５（ｍ，２Ｈ）；２.９（ｔ，２Ｈ）；１.２（ｄ，３Ｈ）。ＩＣ50＝１４３ｎＭ
【０４５４】
実施例７０
２−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化２２２】
2008516974.tif 000224
【０４５５】
工程１．５−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸（５ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（２ｍＬ）を添加し、そして溶液を６４℃で１６時間加熱する。溶液を真空でエバポレートし、そして残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、そして１０％  重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶液を濾過して、そして真空でエバポレートし、（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５.１ｇ）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.３−７.５（ｍ，２Ｈ）；６.９（ｍ，１Ｈ）；３.９（ｓ，３Ｈ）。
【０４５６】
工程２．（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３.５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を、−７０℃に冷却し、そして温度を−６５℃以下に維持しながらＫＯｔＢｕ（３６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下する。−７８℃のヨードメタン（２.５ｍＬ）を一度に添加し、そして１８−クラウン−６（０.４５ｇ）を添加する。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、そして室温で１６時間温まるにまかせる。溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空でエバポレートする。残留物をヘプタン中２０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３.７ｇ）を得る。ＭＳ：２７６（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.３−７.５（ｍ，２Ｈ）；６.９（ｍ，１Ｈ）；３.８５（ｓ，３Ｈ）；１.６（ｓ，６Ｈ）。
【０４５７】
工程３．ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（５.１５ｇ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（５.２４ｇ）、Ｐｄ  ｄｐｐｆ（０.３ｇ）およびＫＯＡｃ（３.６７ｇ）の溶液を、８４℃で１６時間加熱する。溶液を５℃に冷却し、そして水酸化カリウム（１６.６ｇ）の水（１５０ｍＬ）溶液を添加する。溶液を室温で３０分間撹拌し、そして濾過する。濾液を氷酢酸（１９ｍＬ）でｐＨ＝６に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空でエバポレートし、２−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（５.３ｇ）を得る。ＭＳ：３２３（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.３−７.５（ｍ，２Ｈ）；６.９（ｍ，１Ｈ）；３.８５（ｓ，３Ｈ）；１.６（ｓ，６Ｈ）；１.４（ｓ，１２Ｈ）。
【０４５８】
工程４．水（８ｍＬ）およびＤＭＥ（３２ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチル］アミン（１.６ｇ）、２−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０.６３ｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１.６ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ）の溶液を、９０℃で１６時間加熱する。溶液を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空でエバポレートし、そしてＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、２−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３００ｍｇ）を得る。ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７.８，（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.３  Ｈｚ）；７.７（ｍ，１Ｈ）；７.４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０.４  Ｈｚ）；７.２−７.３（ｍ，４Ｈ）；６.６（ｓ，１Ｈ）；４.２（ｓ，３Ｈ）；４（ｓ，３Ｈ）；３.９（ｍ，２Ｈ）；３.０５（ｔ，２Ｈ）；１.６５（ｓ，６Ｈ）。
【０４５９】
工程５：水（１９ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１９ｍＬ）およびＴＨＦ（１９ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（これが適切な出発物質である場合、１.９ｇ）および水酸化ナトリウム（２.４６ｇ）の混合物を、４０℃で４０時間撹拌する。溶液を真空でエバポレートし、そして濃ＨＣｌ（１.６ｍＬ）でｐＨ＝６に酸性化する。固体を濾過し、そして空気乾燥させ、そしてヘプタン中５０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、２−（２−フルオロ−５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（１.１２ｇ、実施例７０）を得る。ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７.８，（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.３  Ｈｚ）；７.７（ｍ，１Ｈ）；７.４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０.４  Ｈｚ）；７.２−７.３（ｍ，４Ｈ）；６.６（ｓ，１Ｈ）；４.２（ｓ，３Ｈ）；３.９（ｍ，２Ｈ）；３.０５（ｔ，２Ｈ）；１.６５（ｓ，６Ｈ）。ＩＣ50＝１９３ｎＭ
【０４６０】
実施例７１
２−（３−｛２−メトキシ−６−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化２２３】
2008516974.tif 000225
工程１．実施例１、工程３に記載されるのと同様の手順によるが、２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、Ｃ−チオフェン−３−イル−メチルアミンを用いて、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−３−イルメチルアミンを製造する。
工程２．エチレングリコールジメチルエーテル（２.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−３−イルメチル−アミン（２１６ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸［３１２ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）工程２を参照のこと］、Ｃｓ2ＣＯ3（８２１ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを通して１０分間泡立てる。反応容器を密閉し、そして９０℃で加熱する。６時間撹拌した後、加熱をやめ、そして混合物を周囲温度まで冷却し、２４時間保持する。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として２−（３−｛２−メトキシ−６−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［１５ｍｇ、４.６％、実施例７１］を得る。ＬＣＭＳ  ＲT＝１.９４分、ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝３９３ｎＭ
【０４６１】
実施例７２
２−（３−｛６−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化２２４】
2008516974.tif 000226
工程１．実施例１、工程３に記載されるのと同様の手順によるが、２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メチルアミンを用いて、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミンを製造する。
工程２．エチレングリコールジメチルエーテル（２.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン［２４７ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ］、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸［３０４ｍｇ、１.４６ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）工程２を参照のこと］、Ｃｓ2ＣＯ3（７９２ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを通して１０分間泡立てる。反応容器を密閉し、そして９０℃で加熱する。６時間撹拌した後、加熱をやめ、そして混合物を周囲温度まで冷却し、２４時間保持する。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として２−（３−｛６−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［５１.６ｍｇ、１４.７％、実施例７２］を得る。ＬＣＭＳ  ＲT＝２.２７分、ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
実施例７３
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸
【化２２５】
2008516974.tif 000227
チューブ中で、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン［２００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ、中間体（４４）］、ニペコチン酸（１９４ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２４９ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（２.５ｍＬ）を合わせる。チューブを密閉し、そして１４０℃で加熱し、そして５時間撹拌する。混合物を周囲温度まで冷却し、１２時間放置し、水（２０ｍＬ）で希釈し、そして３Ｍ  ＨＣｌを使用して酸性化する。沈殿が形成され、そして濾過により回収し、そして高真空で乾燥させ、固体として１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸［１２１ｍｇ、４７％、実施例７３］を得る。ＬＣＭＳ  ＲT＝２.１５分、ＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.８ｎＭ
【０４６３】
実施例７４
１−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩
【化２２６】
2008516974.tif 000228
【０４６４】
工程１．０℃に冷却した３−ブロモフェニル酢酸（１０.５ｇ、４６.５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液にＨＣｌを通して５分間泡立てる。フラスコに蓋をし、そして周囲温度で５時間撹拌する。混合物を濃縮する。残留物を水（８０ｍＬ）に取り上げ、そしてＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、油状物として（３−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステル［１０.５５ｇ、９３.４％］を得、これをさらに精製することなく使用する。
【０４６５】
工程２．水素化ナトリウム（油中６０％、１.０７ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）を、（３−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステル［２.５９ｇ、１０.７ｍｍｏｌ］および１８−クラウン−６（触媒量）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を２５分間撹拌し、そして１，４−ジブロモブタン（１.４１ｍＬ、１１.８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下する。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、油状物として１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル［２.９ｇ、９１％］を得、これをさらに精製することなく使用する。
【０４６６】
工程３．１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル［３.４２ｇ、１１.５１ｍｍｏｌ］、水酸化リチウム（５７９ｍｇ、１３.８１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）および水（１３ｍＬ）の混合物を１８時間激しく撹拌する。混合物を濃縮し、そして残留物を水（５０ｍＬ）で希釈する。水性混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸［２.５ｇ、８０.６％］を得、これをさらに精製することなく使用する。
【０４６７】
工程４．ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、５ｍＬ、１２.４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、そして１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸［１.０５ｇ、３.９ｍｍｏｌ］のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をシリンジを介して滴下する。溶液を４５分間撹拌し、そしてホウ酸トリブチル（３.２ｍＬ、１
１.７ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を２.５時間撹拌し、次いで水（６０ｍＬ）で希釈し、３Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として３−（１−カルボキシ−シクロペンチル）−フェニルボロン酸を得、これをさらに精製することなく使用する。
【０４６８】
工程５．エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン［３３０ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ］、３−（１−カルボキシ−シクロペンチル）−フェニルボロン酸［５８０ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ］およびＣｓ2ＣＯ3（８０８ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを通して５分間泡立てる。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応容器を密閉し、そして９０℃で加熱する。８時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として１−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸を得、これを酢酸エチル中のＨＣｌで処理する。次いで、物質をアセトン（５ｍＬ）に溶解し、そしてヘプタン（１５ｍＬ）を添加し、そして周囲温度で１６時間放置する。溶媒を結晶とは別の容器に移し、そして高真空で乾燥させ、固体として１−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩［４８ｍｇ、９％、実施例７４］を得る。ＬＣＭＳ  ＲT＝２.５４分、ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.５ｎＭ
【０４６９】
実施例７５
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル
【化２２７】
2008516974.tif 000229
４−ジメチルアミノピリジン（４.４ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）を、３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２９.０７μＬ、０.２４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.３１ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液）の乾燥ＴＨＦ／ＤＣＭ（６ｍＬ、１：１）撹拌溶液に添加し、そして反応混合物を室温で窒素雰囲気下５.５時間撹拌する。混合物をセライトのパッドで濾過して、そして濾液を減圧で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして減圧で濃縮する。粗残留物を酢酸エチル／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）によって精製し、３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル（５６ｍｇ、実施例７５）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.０７分、ＭＳ：５３４（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ，（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８.６２（１Ｈ，ｓ），８.３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），８.１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.２（２Ｈ，ｓ），６.４８（１Ｈ，ｓ），５.０４（１Ｈ，ｂ），４.５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），４.０５（３Ｈ，ｓ），３.７２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），３.１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），２.８（２Ｈ，ｔ，２Ｈｚ），２.６（４Ｈ，ｔ，２Ｈｚ）。
【０４７０】
実施例７６
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル
【化２２８】
2008516974.tif 000230
実施例７５と同様の手順によるが、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの代わりに、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−ピペラジンを用いて、３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルエステル（４７ｍｇ、実施例７６）を製造する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.０４分、ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ，（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８.６（１Ｈ，ｓ），８.３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），８.１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.２（２Ｈ，ｓ），６.４８（１Ｈ，ｓ），５.１５（１Ｈ，ｂ），４.５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），４.０５（３Ｈ，ｓ），３.７２（２Ｈ，ｂ），３.１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），２.８５（２Ｈ，ｔ，２Ｈｚ），２.７（４Ｈ，ｂ），２.５（４Ｈ，ｂ），２.３（３Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝７ｎＭ
【０４７１】
実施例７７
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化２２９】
2008516974.tif 000231
Ｃｓ2ＣＯ3溶液（４０７ｍｇ、水（２ｍＬ）中１.２５ｍｍｏｌ）を、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（１６６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびエチルカルボニルフェニルボロン酸（１３５.８ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）撹拌溶液に添加する。混合物を窒素で１０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を９０℃で６時間還流させる。反応系を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドで濾過して、そして揮発性物質を減圧で除去する。水相のｐＨを中性に調節し（０.１Ｎ  ＨＣｌ）、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして減圧で濃縮する。粗残留物を５〜１５％  酢酸エチル／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）によって精製し、３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−安息香酸エチルエステル（４８ｍｇ、実施例７７）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.９５分、ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ，（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８.６５（１Ｈ，ｓ），８.３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.４５（１Ｈ，ｓ），７.２５（２Ｈ，ｓ），６.５（１Ｈ，ｓ），４.９５（１Ｈ，ｂ），４.４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），４.０５（３Ｈ，ｓ），３.７５（２Ｈ，ｂ），３.１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），１.４５（３Ｈ，ｔ，３.５Ｈｚ）。ＩＣ50＝１４９ｎＭ
【０４７２】
実施例７８
（ａ）（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール
【化２３０】
2008516974.tif 000232
（ｂ）（３’−クロロ−４’−｛２−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−ビフェニル−３−イル）−メタノール
【化２３１】
2008516974.tif 000233
堅いガラスチューブ中で、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（２５０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１３７ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（７９.７ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（６ｍＬ、２：１）溶液を窒素で１０分間脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３.５ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、そして１３０℃のマイクロ波中に２５分間放置する。反応系を水（２５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして減圧で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）によって精製し、（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−メタノール［１６５ｍｇ、実施例７８（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２４分、ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８.０５（１Ｈ，ｓ），７.９５（１Ｈ，ｂ）），７.４８（３Ｈ，ｂ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.２（１Ｈ，ｓ），６.４５（１Ｈ，ｓ），４.９５（１Ｈ，ｂ），４.７８（２Ｈ，ｂ），４.０５（３Ｈ，ｓ），３.７２（２Ｈ，ｂ），３.１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ）；そして（３’−クロロ−４’−｛２−［６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ］−エチル｝−ビフェニル−３−イル）−メタノール［１１０ｍｇ、実施例７８（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.１２分、ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
実施例７９
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【化２３２】
2008516974.tif 000234
塩酸（８１.４６μＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液、０.３３ｍｍｏｌ）を、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）］のＭｅＯＨ（８ｍＬ）撹拌溶液に添加し、そして反応混合物を６５℃で一晩撹拌する。反応系を室温まで冷却し、そして真空で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３４ｍｇ、実施例７９）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７９分；ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.９８（１Ｈ，ｓ），７.８８（１Ｈ，ｂ），７.４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７.２（２Ｈ，ｓ），６.４（１Ｈ，ｓ），５.０８（１Ｈ，ｂ），４.０５（３Ｈ，ｓ），３.７（２Ｈ，ｂ），３.６５（３Ｈ，ｓ），３.１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），１.６５（６Ｈ，ｓ）。
【０４７４】
実施例８０
（ａ）４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
【化２３３】
2008516974.tif 000235
【０４７５】
工程１．ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に塩化水素を通して泡立て、そして溶液を０℃で１０分間撹拌する。（３−ブロモ−フェニル）−酢酸（３０ｇ、１３９.５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、そして反応系を室温に温めながら一晩撹拌する。溶液を真空で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮し、（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３２ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。ＭＳ：２３０（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.４５（２Ｈ，ｍ），７.２５（２Ｈ，ｍ），３.７２（３Ｈ，ｓ），３.６（２Ｈ，ｓ）。
【０４７６】
工程２．（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（０.６ｇ、２.６２ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液を、０℃の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０.２６ｇ、６.５５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド撹拌懸濁液に添加し、そして２０分間撹拌し続ける。ビス（２−ブロモエチル）エーテル（０.３９ｍＬ、３.１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、そして反応混合物を室温に温めながら、一晩撹拌する。反応系を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮し、４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（６１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.８１分；ＭＳ：２９９，３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
工程３．水酸化リチウム（０.２１ｇ、５.０１ｍｍｏｌ）を４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル（０.５ｇ、１.６７ｍｍｏｌ）のメタノール／水（８ｍＬ、３：１）溶液に添加し、そして反応混合物を６５℃で５時間撹拌する。混合物を水で希釈し、そして揮発性物質を真空で除去する。水相をジエチルエーテルで１回抽出し、ｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮し、４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４４５ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.９分；ＭＳ：２８３（Ｍ−Ｈ）。
【０４７８】
工程４．ｎ−ブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、３.１８ｍＬ）を、窒素雰囲気下−７８℃の乾燥ペンタン（２５ｍＬ）に添加し、次いで４−（３−ブロモ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（０.７ｇ、２.４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、そして混合物を−７８℃で２時間撹拌する。反応系をホウ酸トリブチル（１.９７ｍＬ、７.３５ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして−２０℃に温めながら１.５時間撹拌し続ける。反応系を水で希釈し、揮発性物質を真空で除去する。水相をジエチルエーテルで１回抽出し、ｐＨ  ２（１Ｎ  ＨＣｌ）に酸性化し、そして酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮する。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）を滴下し、そして混合物を１.５時間撹拌する。沈殿物を吸引濾過して、そして空気乾燥させ、３−（４−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸）−フェニルボロン酸（４２０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.１６分；ＭＳ：２４９（Ｍ−Ｈ）。
【０４７９】
工程５．Ｃｓ2ＣＯ3溶液（１.５ｇ、水（１５ｍＬ）中４.６ｍｍｏｌ）を、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（０.６１ｇ、１.８４ｍｍｏｌ）および３−（４−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸）−フェニルボロン酸（０.６ｇ、２.４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４５ｍＬ）撹拌溶液に添加する。混合物を窒素で１０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を９０℃で一晩還流させる。反応系を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドで濾過して、そして揮発性物質を真空で除去する。水溶液を激しく撹拌しながらゆっくりと酸性化し（ｐＨ  ４〜５、０.１Ｎ  ＨＣｌ）、攪拌を２時間続ける。形成された沈殿物を吸引濾過して、そして空気乾燥させ、４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［６０５ｍｇ、実施例８０（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２.２６分、ＭＳ：５０２，５０４（Ｍ＋Ｈ），Ｈ’ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3ＳＯ）2ＳＯ］：δ  １２.７５（１Ｈ，ｂ）８（１Ｈ，ｓ），７.８（１Ｈ，ｂ），７.５５（２Ｈ，ｂ），７.４５（２Ｈ，ｓ），７.３５（２Ｈ，ｓ），６.５５（１Ｈ，ｓ），３.８５（３Ｈ，ｓ），３.８２（２Ｈ，ｍ），３.５（４Ｈ，ｍ），２.９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），２.４（２Ｈ，ｍ），１.８５（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＝０.０５ｎＭ
【０４８０】
（ｂ）Ｎ−［４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化２３４】
2008516974.tif 000236
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０.４ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［１５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ、実施例８０（ａ）］、メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３８.５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）の氷冷した乾燥ＤＣＭ撹拌溶液に添加し、そして反応混合物を室温に温めながら一晩撹拌する。混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、０.１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）によって精製し、Ｎ−［４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド［６５ｍｇ、実施例８０（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５４分；ＭＳ：５７９，５８１（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８（１Ｈ，ｓ），７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.４５（３Ｈ，ｍ），７.２（２Ｈ，ｓ），６.４（１Ｈ，ｓ），５.３８（１Ｈ，ｂ），４（３Ｈ，ｓ），３.６５−３.９（６Ｈ，ｍ），３.２（３Ｈ，ｓ），３.０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），２.４５（２Ｈ，ｂ），２.１８（２Ｈ，ｍ）。ＩＣ50＜１ｎＭ
【０４８１】
（ｃ）４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル
【化２３５】
2008516974.tif 000237
塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２０μＬ、０.０８ｍｍｏｌ）を、４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［２０ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ、実施例８０（ａ）］のエチルアルコール（４ｍＬ）溶液に添加し、そして反応混合物を７５℃で一晩撹拌する。反応系を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）によって精製し、４−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸エチルエステル［１６ｍｇ、実施例８０（ｃ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７４分；ＭＳ：５３０，５３２（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８.０５（１Ｈ，ｓ），７.９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.４−７.５５（３Ｈ，ｍ），７.２（２Ｈ，ｓ），６.４（１Ｈ，ｓ），５（１Ｈ，ｂ），４.１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），４.０５（３Ｈ，ｓ），３.９８（２Ｈ，ｍ），３.７５（２Ｈ，ｂ），３.６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），３.１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），２.６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），２.１（２Ｈ，ｍ），１.２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＩＣ50＝２２３ｎＭ
【０４８２】
実施例８１
（ａ）（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸
【化２３６】
2008516974.tif 000238
【０４８３】
工程１．実施例８０（ａ）、工程１と同様の手順によるが、メチルアルコールの代わりに、エチルアルコールを用いて、（３−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステルを得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.８２分；ＭＳ：２４３，２４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
工程２．ナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２７.１４ｍＬ、２７.１４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃の乾燥ＴＨＦ中の（３−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステル（３ｇ、１２.３４ｍｍｏｌ）に滴下し、そして溶液を２０分間撹拌する。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８.５６ｇ、２７.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦの溶液を滴下し、そして反応混合物を−７８℃で３.５時間撹拌する。反応系をＨＣｌ（０.０２  Ｎ、１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出する。合わせ
た抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮し、（３−ブロモ−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（２.７ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.０７分；ＭＳ：２７９，２８１（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７.９５（１Ｈ，ｓ），７.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），４.３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２.５Ｈｚ），１.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）。
【０４８５】
工程３．水酸化リチウム（０.１３ｇ、３.１２ｍｍｏｌ）を（３−ブロモ−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（０.２９ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）のメタノール／水（８ｍＬ、３：１）溶液に添加し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、そして揮発性物質を真空で除去する。水相をジエチルエーテルで１回抽出し、ｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮し、（３−ブロモ−フェニル）−ジフルオロ−酢酸（２５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２６分；ＭＳ：２４９，２５１（Ｍ−Ｈ）。
【０４８６】
工程４．ｎ−ブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、５.１８ｍＬ、１０.３５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下−７８℃の乾燥ペンタン（３０ｍＬ）に添加し、次いで（３−ブロモ−フェニル）−ジフルオロ−酢酸（１ｇ、３.９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、そして混合物を−７８℃で２時間撹拌する。反応系をホウ酸トリブチル（３.２ｍＬ、１１.９４ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして−２０℃に温めながら１.５時間撹拌し続ける。反応系を水で希釈し、揮発性物質を真空で除去する。水相をジエチルエーテルで１回抽出し、ｐＨ  ２（１Ｎ  ＨＣｌ）に酸性化し、そして酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮する。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）を滴下し、そして混合物を１.５時間撹拌する。沈殿物を吸引濾過して、そして空気乾燥させ、３−（ジフルオロ−酢酸）フェニルボロン酸（３１０ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝０.６８分、ＭＳ：２１５（Ｍ−Ｈ）。
【０４８７】
工程５．Ｃｓ2ＣＯ3溶液（０.４１ｇ、水（４ｍＬ）中１.２５ｍｍｏｌ）を（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（０.１７ｇ、０.５ｍｍｏｌ）および３−（ジフルオロ−酢酸）フェニルボロン酸（０.１３ｇ、０.６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に添加する。混合物を窒素で１０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を９０℃で一晩還流させる。反応系を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドで濾過して、そして揮発性物質を真空で除去する。水相をゆっくりと酸性化し（ｐＨ  ４〜５、０.１Ｎ  ＨＣｌ）、そして混合物を２時間撹拌する。形成された沈殿物を吸引濾過して、そして空気乾燥させ、（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸［１６０ｍｇ、実施例８１（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.１９分；ＭＳ：４６８，４７０（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ８.０８（２Ｈ，ｂ），７.７（２Ｈ，ｍ），７.５５（１Ｈ，ｓ），７.３５（２Ｈ，ｓ），６.６５（１Ｈ，ｓ），３.９２（３Ｈ，ｓ），３.６５（２Ｈ，ｂ），３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＩＣ50＝０.０２ｎＭ
【０４８８】
（ｂ）エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−アミド
【化２３７】
2008516974.tif 000239
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸［１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、実施例８１（ａ）］、エタンスルホンアミド（２４.５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２６.１ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の氷冷した乾燥ＤＣＭ撹拌溶液に添加する。反応混合物を室温で一晩６０℃で撹拌する。混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、０.１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセチル］−アミド［３５ｍｇ、実施例８１（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３１分；ＭＳ：５５９，５６１（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ］：δ  ８.１８（１Ｈ，ｂ），８.０５（１Ｈ，ｂ），７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７.５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），６.５５（１Ｈ，ｓ），３.９５（３Ｈ，ｓ），３.７（２Ｈ，ｂ），３.１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），３.０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），１.１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）。ＩＣ50＝０.１ｎＭ
【０４８９】
（ｃ）（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エチルエステル
【化２３８】
2008516974.tif 000240
塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５２μＬ、２.１ｍｍｏｌ）を（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸［６５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、実施例８１（ａ）］のエチルアルコール（６ｍＬ）溶液に添加し、そして反応混合物を６５℃で一晩撹拌する。反応系を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮する。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エチルエステル［１８ｍｇ、実施例８１（ｃ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.１９分；ＭＳ：４９６，４９８（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3］：δ  ８.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.４（１Ｈ，ｓ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.１８（２Ｈ，ｓ），６.４５（１Ｈ，ｓ），５.０８（１Ｈ，ｂ），４.３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），４.０５（３Ｈ，ｓ），３.７２（２Ｈ，ｂ），３.０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），１.３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）。
【０４９０】
実施例８２
（ａ）（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル
【化２３９】
2008516974.tif 000241
Ｃｓ2ＣＯ3溶液（１.６３ｇ、水（４ｍＬ）中５ｍｍｏｌ）を（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（０.６６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびシアノメチルフェニルボロン酸（０.６８ｇ、２.８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）撹拌溶液に添加する。混合物を窒素で１０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を９０℃で一晩還流させる。反応系を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そして４５分間撹拌する。形成された沈殿物を濾過する。固体を酢酸エチル／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）によって精製し、（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル［５８５ｍｇ、実施例８２（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.４７分；ＭＳ：４１３，４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
（ｂ）（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−アセトニトリル
【化２４０】
2008516974.tif 000242
ナトリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、０.５３ｍＬ、０.５３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃の（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−アセトニトリル（０.１ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ撹拌溶液に滴下し、そして２０分間撹拌する。次いで、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０.１７ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、そして反応混合物を−７８℃で３時間撹拌する。反応系を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）によって精製し、（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−アセトニトリル［１５ｍｇ、実施例８２（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.３４分；ＭＳ：４４９，４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
（ｃ）［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−｛３−［ジフルオロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化２４１】
2008516974.tif 000243
アジ化ナトリウム（１０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を、（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ジフルオロ−アセトニトリル（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）撹拌溶液に添加し、そして反応系を８０℃で４時間撹拌する。反応系を水でクエンチし、ｐＨ２に酸性化し（０.０５Ｎ  ＨＣｌ）、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮する。残留物をトルエン中に希釈し、そして真空で濃縮し、［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−｛３−［ジフルオロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］−フェニル｝−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン［４５ｍｇ、実施例８２（ｃ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２９分、ＬＣＭＳ：４９２，４９４（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.１ｎＭ
【０４９３】
実施例８３
（ａ）２−｛３−［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【化２４２】
2008516974.tif 000244
工程１．４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（１ｇ、５.５９ｍｍｏｌ）、２−アミノインダン（０.７２ｍＬ、５.５９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０.７ｇ、８.３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、一晩還流させる。反応系を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして１時間撹拌する。形成された沈殿物を吸引濾過して、そして空気乾燥させ、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル−アミン（１.５ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.３５分、ＬＣＭＳ：２７６，２７８（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．Ｃｓ2ＣＯ3溶液（０.３２ｇ、水（２ｍＬ）中１ｍｍｏｌ）を、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル−アミン（０.１１ｇ、０.４ｍｍｏｌ）および３−（２−メチルプロピオン酸）フェニルボロン酸（０.１ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）撹拌溶液に添加する。混合物を窒素で１０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８.４９ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を一晩還流させる。反応系を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドで濾過して、そして揮発性物質を真空で除去する。水相を酸性化し（ｐＨ  ４〜５、０.１Ｎ  ＨＣｌ）、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）によって精製し、２−｛３−［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸［７４ｍｇ、実施例８３（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２７分；ＬＣＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝８３ｎＭ
【０４９４】
（ｂ）２−｛３−［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸
【化２４３】
2008516974.tif 000245
工程１．実施例８３（ａ）、工程１と同様の手順によるが、２−アミノインダンの代わりに、１−アミノインダンを用いて、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−インダン−２−イル−アミンを得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.３５分；ＭＳ：２７６，２７８（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．実施例８３（ａ）、工程２と同様の手順によるが、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル−アミンの代わりに、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−インダン−２−イル−アミンを用いて、２−｛３−［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５３分、ＭＳ：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
実施例８４
（ａ）Ｎ−［４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化２４４】
2008516974.tif 000246
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、Ｎ−［４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１９.３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２３.６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の氷冷した乾燥ＤＣＭ撹拌溶液に添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして真空で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、０.１Ｎ
ＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）によって精製し、Ｎ−［４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル］−メタンスルホンアミド［８６ｍｇ、実施例８４（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５２分、ＬＣＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝０.７ｎＭ
【０４９６】
（ｂ）４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル
【化２４５】
2008516974.tif 000247
塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４３.５μＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（４ｍＬ）溶液に添加し、そして反応混合物を７０℃で一晩撹拌する。反応系を室温まで冷却し、水でクエンチする。揮発性物質を真空で除去する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空で濃縮する。残留物を酢酸エチル／ヘプタンで溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）によって精製し、４−（３−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステル［８６ｍｇ、実施例８４（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.４８分、ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝７０ｎＭ
【０４９７】
実施例８５
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化２４６】
2008516974.tif 000248
【０４９８】
工程１．ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）およびジエチルエーテル（１１８ｍＬ）中のメトキシアセトニトリル（２６ｇ、０.３７ｍｏｌ）の溶液に塩酸ガスを通して泡立て、これを−１０℃で２０分間冷却する。反応容器に蓋をし、そして周囲温度で１７時間撹拌する。混合物を−１０℃に冷却する。形成された固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥させ、固体として２−メトキシ−アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩（４９.３ｇ、８７％）を得る。
【０４９９】
工程２．２−メトキシ−アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩（４９.３ｇ、０.３２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）溶液にアンモニアガスを通して泡立て、これを−１０℃で２０分間冷却する。反応容器に蓋をし、そして周囲温度で１７時間撹拌する。混合物を真空で濃縮し、固体として２−メトキシ−アセトアミジン塩酸塩（３５ｇ、８８％）を得る。
【０５００】
工程３．２−メトキシ−アセトアミジン塩酸塩（２０.１８ｇ、０.１６ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（２４.６ｍＬ、０.１６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に油中６０％分散水素化ナトリウム（１４.３ｇ、０.３６ｍｏｌ）を添加する。混合物を還流状態で加熱し、そして１６時間撹拌する。混合物を真空で濃縮し、そして残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出する。水層をＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で３回抽出する。酸性化溶液からの有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、油状物として２−メトキシメチル−ピリミジン−４，６−ジオール（２０ｇ、８０％）を得る。
【０５０１】
工程４．２−メトキシメチル−ピリミジン−４，６−ジオール（２.３ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２.９ｍＬ、２０.５８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（８.８ｍＬ、９４.０８ｍｍｏｌ）の溶液を、１.５時間還流状態で加熱する。混合物を真空で濃縮し、そして残留物を氷（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、油状物として４，６−ジクロロ−２−メトキシメチル−ピリミジン（２ｇ、７０％）を得る。
【０５０２】
工程５．４，６−ジクロロ−２−メトキシメチル−ピリミジン（２５０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン（１９６μＬ、１.３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２１８ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、８０℃で３時間加熱し、そして水（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物を３０％  酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として（６−クロロ−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（２００ｍｇ、４４％）を得る。
【０５０３】
工程６．エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（２００ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸［２６６ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）工程２を参照のこと］、Ｃｓ2ＣＯ3（１.５６ｇ、２.５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを通して１０分間泡立てる。反応容器に蓋をし、そして９０℃で加熱する。１６時間撹拌した後、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物を４０％  酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［１６５ｍｇ、６０％、実施例８５］を得る。ＬＣＭＳ  ＲT＝２.５９分、ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２.７ｎＭ
【０５０４】
実施例８６
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化２４７】
2008516974.tif 000249
【０５０５】
工程１．ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（２.６６ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン（２.２６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２.２９ｇ，２７.２ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１時間加熱し、そして水（１００ｍＬ）に注ぐ。固体沈殿物を濾過によって回収し、そして熱ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）に溶解する。一晩冷却した後、形成された結晶を濾過によって回収し、そして乾燥させ、固体として（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（３.４３ｇ、７２％）を得る。
【０５０６】
工程２．ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（３.３６ｇ、９.６４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、そして７０％  ３−クロロペルオキシ安息香酸（５.９９ｇ、２４.２９ｍｍｏｌ）を数回にわけて添加する。混合物を０℃で３時間撹拌し、周囲温度まで１５時間かけて温める。混合物を濾過して沈殿物を取り出し、そしてＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄する。濾液を３Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートし、固体として（６−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（３.０４ｇ、８３％）を得る。
【０５０７】
工程３．（６−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（８２１ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、０℃に冷却する。臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ（５.４ｍＬ、５.４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ溶液を添加し、そして混合物を３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物を３０％  酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として（６−クロロ−２−ビニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（６００ｍｇ）を得る。
【０５０８】
工程４．ＴＨＦ（２ｍＬ）、アセトン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（６−クロロ−２−ビニル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（２４０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３４２ｍｇ、２.９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで四酸化オスミウム（１５３μＬ、０.０１５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１７時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム（７２８ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として１−｛４−クロロ−６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−イル｝−エタン−１，２−ジオール（３２０ｍｇ）を得る。
【０５０９】
工程５．ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１−｛４−クロロ−６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−イル｝−エタン−１，２−ジオール（３２０ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）の混合物に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（５６７ｍｇ、２.６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として４−クロロ−６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−カルバルデヒド（２７０ｍｇ、９３％）を得る。
【０５１０】
工程６．４−クロロ−６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を周囲温度で４時間撹拌する。水（２０ｍＬ）を添加し、そして混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として｛４−クロロ−６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−イル｝−メタノール（６７ｍｇ）を得る。
【０５１１】
工程７．エチレングリコールジメチルエーテル（１.６ｍＬ）および水（０.４ｍＬ）中の｛４−クロロ−６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−２−イル｝−メタノール（６７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸［９２ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）工程２を参照のこと］、Ｃｓ2ＣＯ3（１９７ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６.３ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを通して１０分間泡立てる。反応容器に蓋をし、そして９０℃に加熱する。１６時間撹拌した後、混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌでｐＨ４にし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［１６.５ｍｇ、１８％、実施例８６］を得る。ＬＣＭＳ  ＲT＝２.４７分、ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝７１ｎＭ
【０５１２】
実施例８７
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸
【化２４８】
2008516974.tif 000250
【０５１３】
工程１．５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸（５２７ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（３６１ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１９時間撹拌し、そして真空で濃縮し、固体として５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（７４８ｍｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.１５分；1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １３.１５（１Ｈ，ｓ）；７.７（１Ｈ，ｍ）；７.４５（１Ｈ，ｍ）；３.７５（４Ｈ，ｓ）；０.９５（６Ｈ，ｓ）。
【０５１４】
工程２．水（２ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン［２７７ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ、中間体（４４）］、５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３７８ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７７ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間泡立てて脱気し、そして８５℃で１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出し、そして抽出物を真空で濃縮する。残留物を酢酸エチル中０〜１５％  ＭｅＯＨで溶出するシリカ（１０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。生成物をヘプタン（５ｍＬ）で２回、そしてエーテル（５ｍＬ）で２回摩砕し、そして乾燥させて、固体として５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１８９ｍｇ、実施例８７）を得る。ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １３.２（１Ｈ，ｓ）；７.７（３Ｈ，ｍ）；７.６（１Ｈ，ｓ）；７.３５（２Ｈ，ｓ）；６.６（１Ｈ，ｓ）；４.８５（３Ｈ，ｓ）；３.６（２Ｈ，ｍ）；３（２Ｈ，ｔ）。ＩＣ50＝０.１６ｎＭ
【０５１５】
実施例８８
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸塩酸塩
【化２４９】
2008516974.tif 000251
【０５１６】
工程１．２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（５１０ｍｇ、３.１１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４ｍＬ）溶液に、臭素（４９７ｍｇ、３.１１ｍｍｏｌ）を滴下する。１６時間後、反応系を水（１００ｍＬ）および亜硫酸水素ナトリウム（１ｇ、９.６ｍｍｏｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出する。抽出物を真空で濃縮し、そして高真空で乾燥させ、固体として５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（８１１ｍｇ）を得る。ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １３.０５（１Ｈ，ｓ）；７.４（１Ｈ，ｓ）；７.２５（１Ｈ，ｄ）；６.８（１Ｈ，ｍ）；５.２５（１Ｈ，ｑ），３.５５（１Ｈ，ｄｄ）；３.２５（１Ｈ，ｍ）。
【０５１７】
工程２．ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０.７４ｇ、２.８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１.５１ｇ、５.９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１.４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（１１５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間泡立てて脱気す
る。混合物を９０℃で１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で希釈し、そしてセライトで濾過して、次いで水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出し、そして抽出物を真空で濃縮する。残留物をヘプタン中８０〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶出するシルカ（４ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、油状物として５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（７１５ｍｇ）を得る。ＭＳ：２８９（Ｍ−Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  １３.０５（１Ｈ，ｓ）；７.５（２Ｈ，ｍ）；６.８（１Ｈ，ｍ）；５.２（１Ｈ，ｍ）；３.６（１Ｈ，ｍ）；３.３（１Ｈ，ｍ）；１.０５（１２Ｈ，ｓ）。
【０５１８】
工程３．水（２ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチル］アミン［４７５ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ、中間体（１３）］、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２６６ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１.１９ｇ、３.６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間泡立てて脱気し、そして６０℃で２３時間加熱する。反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  塩酸でｐＨ５に酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出し、そして抽出物を真空で濃縮する。残留物を酢酸エチル中０〜２０％  ＭｅＯＨで溶出するシリカ（５ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。生成物をエーテルに溶解し、そしてエーテル中１Ｍ  塩化水素で処理し、固体として５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸塩酸塩（１４８ｍｇ、実施例８８）を得る。ＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７８分、ＭＳ：４７４（Ｍ−Ｈ）。ＩＣ50＝３.１ｎＭ
【０５１９】
実施例８９
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステル
【化２５０】
2008516974.tif 000252
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［１４５ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）］のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール［６２ｍｇ、０.４７２ｍｍｏｌ］およびＴＢＴＵ（１５１ｍｇ、０.４７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加する。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出する。抽出物を真空で濃縮し、そして残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で撹拌する。１Ｎ  塩酸（４ｍＬ）を添加する。１時間後、反応系を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回抽出する。抽出物を濃縮し、そして残留物をヘプタン中６０〜８０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカの（４ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、油状物として２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸２，３−ジヒドロキシ−プロピルエステル（１３５ｍｇ、実施例８９）を得る。ＭＳ：５３４（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ  ７.９（１Ｈ，ｓ）；７.８（１Ｈ，ｓ）；７.６（２Ｈ，ｓ）；７.４５（２Ｈ，ｍ）；７.３５（２Ｈ，ｓ）；６.６（１Ｈ，ｓ）；４.８（１Ｈ，ｄ）；４.５５（１Ｈ，ｔ）；４.０５（１Ｈ，ｍ）；３.９（１Ｈ，ｍ）；３.８５（３Ｈ，ｓ）；３.６（３Ｈ，ｍ）；３.２５（２Ｈ，ｔ）；２.９５（２Ｈ，ｔ），１.５（６Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝１８ｎＭ
【０５２０】
実施例９０
２−（３−｛６−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化２５１】
2008516974.tif 000253
【０５２１】
工程１．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール（１.６５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３.２４ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５.７７ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物に、−１０℃のアゾジカルボン酸ジエチル（３.４６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温まで温める。室温で２０時間後、混合物を真空で濃縮し、そして残留物をＳｉＯ2のクロマトグラフィーに付し（ヘプタン中４０％  ＥｔＯＡｃ）、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（３.５８ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６４分；ＭＳ：２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２２】
工程２．ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０.９７ｇ、３.４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０.５５ｍＬ、１７.４ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２０時間後、混合物を濾過して、そして濾液を濃縮する。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、そして濃縮し、Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミンを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.２５分；ＭＳ：１５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
工程３．ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジン（０.４１ｇ、２.３ｍｍｏｌ）、Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル）−メチルアミン（０.５２ｇ、３.４７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（０.９７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で３時間加熱する。混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、濾過して、洗浄する（水）。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、そして真空で濃縮し、固体として（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（０.５ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５９分；ＭＳ：２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
工程４．エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（１６７ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニル−ボロン酸（１５５ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０.４６ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒガスで５分間泡立てて脱気し、そして室温のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を８５℃で３時間加熱する。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出する。水層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２.５に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ＳｉＯ2のショートパッドで濾過して、２−（３−｛６−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（１３９ｍｇ、実施例９０）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.０５分；ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２.４（１Ｈ，ｓ），８.０５−７.８（２Ｈ，ｍ），７.５−７.１（５Ｈ，ｍ），６.８−６.７５（２Ｈ，ｍ），５（１Ｈ，ｓ），４（３Ｈ，ｂｒｓ），３.６５（２Ｈ，ｂｒｓ），３.４−２.９５（２Ｈ，ｍ），１.４８（６Ｈ，ｓ）。
【０５２５】
実施例９１
２−（３−｛６−［（イソクロマン−１−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化２５２】
2008516974.tif 000254
工程１：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジン（０.４５ｇ、２.５ｍｍｏｌ）、Ｃ−イソクロマン−１−イル−メチルアミン（０.５３ｇ、３.２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（０.６３ｇ、７.５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で４時間加熱する。混合物を水で希釈し、真空で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮し、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−イソクロマン−１−イルメチル−アミン（０.８４ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.９４分；ＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−イソクロマン−１−イルメチル−アミン（１４１ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニル−ボロン酸（１２５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０.３７ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒガスで５分間泡立てて脱気し、そして室温のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を８５℃で３時間加熱する。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。水層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２.５に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ＳｉＯ2のショートパッドで濾過して、２−（３−｛６−［（イソクロマン−１−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（１８９ｍｇ、実施例９１）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.０３分；ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９.８（１Ｈ，ｓ），８.０２（１Ｈ，ｓ），７.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ），７.５−７.１（６Ｈ，ｍ），６.４３（１Ｈ，ｓ）５（１Ｈ），４（３Ｈ，ｓ），３.８５−３.７５（１Ｈ，ｍ），３.６５−３.５５（１Ｈ，ｍ），３.０４−２.９５（１Ｈ，ｍ），２.７５（１Ｈ），１.８（６Ｈ，ｓ）。ＩＣ50＝２３ｎＭ
【０５２６】
実施例９２
２−（３−｛２−メトキシ−６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化２５３】
2008516974.tif 000255
工程１．ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジン（０.２７ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）、Ｃ−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル）−メチルアミン（０.２２ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（０.６２ｇ、７.４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で５時間加熱する。混合物を真空で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮し、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−アミン（０.３９ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝３.２７分；ＭＳ：３２１（Ｍ＋Ｈ）。
工程２．エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−アミン（２００ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニル−ボロン酸（１９０ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０.５１ｇ、１.６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒガスで５分間泡立てて脱気し、そして室温のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を８５℃で６時間加熱する。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。水層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、そして濃縮する。残留物をＳｉＯ2のクロマトグラフィー（ヘプタン中７０％  ＥｔＯＡｃ）に付し、２−（３−｛２−メトキシ−６−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（１９０ｍｇ、実施例９２）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５９分；ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２７８ｎＭ
【０５２７】
実施例９３
２−（３−｛６−［（ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【化２５４】
2008516974.tif 000256
工程１．実施例１、工程３に記載されるのと同様の手順によるが、２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンの代わりに、Ｃ−ベンゾフラン−５−イル−メチルアミンを用いて、ベンゾフラン−５−イルメチル−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミンを製造する。
工程２．エチレングリコールジメチルエーテル（１.７ｍＬ）および水（０.３ｍＬ）中のベンゾフラン−５−イルメチル−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン（１００ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸［１３１ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ、実施例４９（ｂ）工程２を参照のこと］、Ｃｓ2ＣＯ3（３４２ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを通して１０分間泡立てる。反応容器に蓋をし、そして９０℃に加熱する。６時間撹拌した後、加熱をやめ、そして混合物を２４時間放置して周囲温度まで冷却する。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として２−（３−｛６−［（ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸［５０ｍｇ、３４％、実施例９３］を得る。ＬＣＭＳ  ＲT＝２.０５分、ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
実施例９４
Ｎ−（６−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド
【化２５５】
2008516974.tif 000257
【０５２９】
工程１：２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール（１０ｇ、４３.６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２.２ｍＬ、８７.３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２６９ｍｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（４.７ｍＬ）を添加する。１７時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体としてＮ−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド（８.７９ｇ、７４％）を得る。
【０５３０】
工程２：ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド（５ｇ、０.０１８ｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９.６ｇ、０.０３８ｍｏｌ）、酢酸カリウム（９.３ｇ、０.０９５ｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを通して１０分間泡立てる。反応容器に蓋をし、そして９０℃に加熱する。１８時間撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。残留物を７０％  酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体としてＮ−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（５.０６ｇ、８８.３％）を得る。
【０５３１】
工程３：ジメトキシエタン（８ｍＬ）、水（３.４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２.２ｍＬ）中のＮ−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（１.１２ｇ、３.５２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４，６−ジクロロピリミジン（７００ｍｇ、３.９１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（６２５ｍｇ、５.９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを通して１０分間泡立てる。混合物に１６０℃のマイクロ波を１０分間照射し、水（２０ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体としてＮ−［６−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（１６０ｍｇ）を得る。
【０５３２】
工程４：Ｎ−メチルピロリジノン（２.６ｍＬ）中のＮ−［６−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド（１６０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン（３６２μＬ、２.４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３５９ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で加熱する。水（２０ｍＬ）を添加し、１時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そしてエバポレートする。この残留物を９０％  酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体を得、これを１：１  メタノール：酢酸エチルで摩砕する。固体を回収して、Ｎ−（６−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド［３１ｍｇ、１３％、実施例９４］を得る。ＬＣＭＳ  ＲT＝２.４９分、ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝１１ｎＭ
【０５３３】
実施例９５
（ａ）エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド
【化２５６】
2008516974.tif 000258
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、エタンスルホンアミド（２５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の氷冷した乾燥ＤＣＭ撹拌溶液に添加する。氷浴から取り出し、そして反応混合物を６０℃で一晩撹拌する。揮発性物質を減圧で除去し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、０.１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして減圧で濃縮する。粗残留物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）によって精製し、エタンスルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド［６７ｍｇ、実施例９５（ａ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.４９分、ＭＳ：５５１，５５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
（ｂ）Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化２５７】
2008516974.tif 000259
実施例９５（ａ）と同様の手順によるが、エタンスルホンアミドの代わりに、フェニル−メタンスルホンアミドを用いて、Ｎ−［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド［１０５ｍｇ、実施例９５（ｂ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.８３分、ＭＳ：６１３，６１５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２ｎＭ
【０５３５】
（ｃ）２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
【化２５８】
2008516974.tif 000260
実施例９５（ａ）と同様の手順によるが、エタンスルホンアミドの代わりに、モルホリンを用いて、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン［９３ｍｇ、実施例９５（ｃ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３５分、ＭＳ：５２９，５３１（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２８１ｎＭ
【０５３６】
（ｄ）２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド
【化２５９】
2008516974.tif 000261
実施例９５（ａ）と同様の手順によるが、エタンスルホンアミドの代わりに、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンを用いて、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド［５５ｍｇ、実施例９５（ｄ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３分、ＭＳ：５４３，５４５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝２７８ｎＭ
【０５３７】
（ｅ）２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソブチルアミド
【化２６０】
2008516974.tif 000262
実施例９５（ａ）と同様の手順によるが、エタンスルホンアミドの代わりに、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミンを用いて、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソブチルアミド［１０６ｍｇ、実施例９５（ｅ）］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.０２分、ＭＳ：５２７，５２９（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＜１ｎＭ
【０５３８】
実施例９６
［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン
【化２６１】
2008516974.tif 000263
【０５３９】
工程１．トルエン（８ｍＬ）中の３−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１ｇ、４.１ｍｍｏｌ）および酸化ジブチル錫（１５３ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温のトリメチルシリルアジド（１.１ｍＬ、８.２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９５℃で１５時間加熱した後、追加のトリメチルシリルアジド（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして９５℃で６時間撹拌し続ける。混合物を濃縮し、そして得られた固体をヘプタン（３０ｍＬ）で摩砕し、そして濾過して３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１ｇ）を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３１分、ＭＳ：２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４０】
工程２．３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１ｇ、３.５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、室温の炭素上のＰｄ（１０％、１５０ｍｇ）を添加する。混合物に数分間Ａｒガスを充填し、水素ガスバルーンを取り付ける。２０℃で３０時間後、混合物を濾過して、そして濃縮し、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジンを得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝０.５４分、ＭＳ：１５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
工程３：Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン［３００ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ］、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン［３８３ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ］およびＫ2ＣＯ3（３７３ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１６時間加熱する。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出する。酸性層からの有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮する。残留物を１５％  エチルメタノール：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、油状物を得、これを水（２０ｍＬ）で希釈する。固体が形成され、そして濾過によって回収し、固体として［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−｛２−メトキシ−６−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン［３０３ｍｇ、７５％、実施例９６］を得る。ＬＣＭＳ：ＲT＝１.９５分、ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝５ｎＭ
【０５４２】
実施例９７
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
【化２６２】
2008516974.tif 000264
【０５４３】
工程１：ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の２−メトキシ−３，６−ジクロロピリミジン（６３５ｍｇ、３.５５ｍｍｏｌ）、イソニペコチン酸塩酸塩（７０６ｍｇ、４.２６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（８９５ｍｇ、１０.６５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１５時間加熱する。混合物を濃縮し、そして残留物を水（３０ｍＬ）中に取り上げ、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出する。水溶液を１０％  クエン酸でｐＨ３に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で３回抽出する。酸性層からの有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として１−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［６８０ｍｇ、７０％］を得る。
【０５４４】
工程２：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中の１−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸［１３１ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ］の溶液に、ジアゾメタンのジエチルエーテル中の２Ｍ溶液（０.４８ｍＬ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、そして濃縮する。残留物を４０％  酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として１−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル［１０３ｍｇ、７５％］を得る。
【０５４５】
工程３：チューブ中で、１−（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル［１０３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ］、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン（０.１６３ｍＬ、１.０８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１８１ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）を合わせる。混合物を１４０℃で１２時間加熱する。追加の２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン（０.２ｍＬ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして１４０℃で加熱し、さらに１２時間加熱し続ける。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を、水（４０ｍＬ）で２回、そしてブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮する。残留物を４０％  酢酸エチル：ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、固体として１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル［７０ｍｇ、４４％］を得る。
【０５４６】
工程４：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル［７０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ］および水酸化リチウムの２Ｍ溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１５時間撹拌する。混合物を濃縮し、そして残留物を水に取り上げ、１０％  ＨＣｌの添加によってｐＨ２に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出する。酸性層からの有機抽出物を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮し、固体として１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸［２６ｍｇ、３８％、実施例９７］を得る。ＬＣＭＳ  ＲT＝２.０２分、ＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。ＩＣ50＝７ｎＭ
【０５４７】
実施例９８
２−（２−クロロ−５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール
【化２６３】
2008516974.tif 000265
【０５４８】
工程１．５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の懸濁液に、濃硫酸（２ｍＬ）を添加し、そして混合物を６４℃で１６時間加熱する。溶液を真空でエバポレートする。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、そして１０％  重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶液を濾過して、そして真空でエバポレートし、５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（５.１ｇ）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.３−７.５（ｍ，２Ｈ）；６.９
（ｍ，１Ｈ）；３.９（ｓ，３Ｈ）。
【０５４９】
工程２．−７０℃に冷却した５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（５ｇ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３Ｍ  臭化メチルマグネシウムを滴下する。溶液を−７８℃で２時間撹拌し、そして室温まで１６時間かけて温める。溶液を０℃に冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下する。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空でエバポレートする。残留物をヘプタン中２０％  ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、２−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オール（４.５６ｇ）を得る。ＭＳ：２５０（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.８（ｍ，１Ｈ）；７.５（ｍ，１Ｈ）；７.２（ｍ，１Ｈ）；４.４（ｓ，１Ｈ）；１.６（ｓ，６Ｈ）。
【０５５０】
工程３．２−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オール（１.７２ｇ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（１.９４ｇ）、Ｐｄ  ｄｐｐｆ（１０ｇ）およびＫＯＡｃ（１.３３ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を、９０℃で１６時間加熱する。溶液を５℃に冷却し、そしてＫＯＨ（１６.６ｇ）の水（１５０ｍＬ）溶液を添加する。溶液を室温で３０分間撹拌し、そして濾過する。溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、そして真空でエバポレートし、２−［２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールを得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７.８（ｍ，１Ｈ）；７.５（ｍ，１Ｈ）；７.２（ｍ，１Ｈ）；４.４（ｓ，１Ｈ）；１.６（ｓ，６Ｈ）；１.４（ｓ，１２Ｈ）。
【０５５１】
工程４．（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）エチル］アミン（０.５８ｇ）、２−［２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール（０.６３ｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１.３６ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）の水（８ｍＬ）／ＤＭＥ（３２ｍＬ）溶液を、９０℃で１６時間加熱する。溶液を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空でエバポレートする。残留物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、２−（２−クロロ−５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール（１６２ｍｇ、実施例９８）を得る。ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８.２（ｍ，１Ｈ）；７.８，（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.３  Ｈｚ）；７.５−７.７（ｍ，２Ｈ）；７.４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０.４  Ｈｚ）；７.３（ｍ，１Ｈ）；７.３（ｓ，１Ｈ）；６.６（ｓ，１Ｈ）４.２（ｓ，３Ｈ）；４（ｓ，３Ｈ）；３.８（ｍ，２Ｈ）；３.０５（ｔ，２Ｈ）；１.５５（ｓ，６Ｈ）。ＩＣ50＝１１０ｎＭ
【０５５２】
実施例９９
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩
【化２６４】
2008516974.tif 000266
（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］アミン（０.２４ｇ）、２−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（０.４ｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１.０１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）の水（２０ｍＬ）／ＤＭＥ（８０ｍＬ）溶液を、９０℃で１６時間加熱する。溶液を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空でエバポレートする。残留物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（１００ｍｇ）を得、これをＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、そして１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理する。混合物を真空で濃縮し、そして残留物をエーテル（２５ｍＬ）に懸濁する。固体が形成され、そして窒素下で濾過して、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸塩酸塩（６７ｍｇ、実施例９９）を得る。ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＮＭＲ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ７.８，（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.３  Ｈｚ）；７.４（ｍ，２Ｈ）；７.３５（ｓ，１Ｈ）；７−７.１５（ｍ，４Ｈ）；６.６（ｓ，１Ｈ）；４.２（ｓ，３Ｈ）；３.６（ｍ，２Ｈ）；３.０５（ｔ，２Ｈ）；１.６５（ｓ，６Ｈ）。ＩＣ５０＝０.５ｎＭ
【０５５３】
薬理学試験
本発明に従う化合物の阻害効果をヒトＤＰ機能アッセイで評価する。ｃＡＭＰアッセイは、内因性ＤＰレセプターを発現するヒトＬＳ１７４Ｔ細胞株を使用する。プロトコルは以前に記載されたものと同様である（Ｗｒｉｇｈｔ  ＤＨ，Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ＡＷ，Ｃｈａｄｅｅ  Ｋ，Ｍｅｔｔｅｒｓ  ＫＭ，Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ  ＤＰ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｍｕｃｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ＬＳ１７４Ｔ  ｃｅｌｌｓ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.  １３１（８）：１５３７−４５（２０００））。
【０５５４】
ヒトＬＳ１７４  Ｔ細胞におけるＳＰＡ  ｃＡＭＰアッセイのためのプロトコル
材料
・ＰＧＤ２（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃａｔ＃１２０１０）
・ＩＢＭＸ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  ５８７９）
・ｃＡＭＰ  ＳＰＡ  直接スクリーニングアッセイシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｃｏｄｅ  ＲＰＡ  ５５９）
・９６−ウェル細胞プレート（Ｗａｌｌａｃ  Ｃａｔ＃  １４５０−５１６）
・Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｔｒｉｌｕｘ  シンチレーション計数器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
・プレートシーラー
・Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ
・ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃１４０４０−１３３）
・蒸留水
・Ｖｏｒｔｅｘ
・磁気撹拌器および撹拌棒
【０５５５】
試薬の調製：
再構成前に全ての試薬を室温にしておくべきである。
１Ｘアッセイ緩衝液
蒸留水で繰り返し洗浄した５００ｍＬ目盛り付シリンダーにボトルの内容物を移す。蒸留水で最終体積５００ｍＬに調節し、そしてしっかりと混合する。
溶解試薬１＆２
アッセイ緩衝液（それぞれ  ２００ｍＬ）に溶解試薬１および２の各々を溶解する。２０分間室温で放置し、溶解させる。
ＳＰＡ抗ウサギビーズ（ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  ｂｅａｄｓ）
溶解緩衝液２（３０ｍＬ）をボトルに添加する。ボトルを５分間穏やかに振る。
抗血清
溶解緩衝液２（１５ｍＬ）を各バイアルに添加し、そして内容物が完全に溶解されるまで穏やかに混合する。
トレーサー（Ｉ125−ｃＡＭＰ）
溶解緩衝液２（１４ｍＬ）を各バイアルに添加し、そして内容物が完全に溶解されるまで穏やかに混合する。
免疫試薬（ｉｍｍｕｎｏｒｅａｇｅｎｔ）の調製
１）同体積のトレーサー、抗血清およびＳＰＡ抗ウサギ試薬をボトルに添加する。この混合物について、所望される数のウェル（１５０μ／ウェル）に対して十分な体積が調製されるようにする。
２）しっかりと混合する。
３）この免疫試薬溶液は各アッセイ前に新たに調製されるべきであり、そして再利用すべきでない。
【０５５６】
標準
１）溶解緩衝液１（１ｍＬ）を添加し、そして内容物が完全に溶解されるまで穏やかに混合する。
２）最終的な溶液は５１２ｐｍｏｌ／ｍＬの濃度でｃＡＭＰを含有する。
３）７つのポリプロピレンまたはポリスチレンチューブに０.２ｐｍｏｌ、０.４ｐｍｏｌ、０.８ｐｍｏｌ、１.６ｐｍｏｌ、３.２ｐｍｏｌ、６.４ｐｍｏｌおよび１２.８ｐｍｏｌのラベルを付ける。
４）溶解緩衝液１（５００μＬ）を全てのチューブにピペットで入れる。
５）１２.８ｐｍｏｌチューブにストック標準（ｓｔｏｃｋ  ｓｔａｎｄａｒｄ）（５１２ｐｍｏｌ／ｍＬ）（５００μＬ）をピペットで入れ、そして混合する。１２.８ｐｍｏｌチューブから６.４  ｐｍｏｌチューブに５００μＬを移し、そしてしっかりと混合する。残りのチューブでも連続的にこの二倍希釈を繰り返す。
６）各連続希釈からの二連のアリコート（５０μＬ）およびストック標準は、０.２〜２５.６ｐｍｏｌ標準の範囲で８つのｃＡＭＰ標準レベルとなる。
化合物の希釈緩衝液
１ｍＭ  ＩＢＭＸ（５０μＬ）をＰＢＳ（１００ｍＬ）に添加し、最終濃度  １００μＭにし、そして３０℃で２０分間超音波処理する。
ＰＧＤ２調製
ＰＧＤ２（ＦＷ，３５２.５）（１ｍｇ）をＤＭＳＯ（２８４μＬ）に溶解し、１０ｍＭのストック溶液にし、そして２０℃で保存する。各アッセイの前に新たにこれを調製する。１０ｍＭのストック溶液（３μＬ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に添加し、これをしっかりと混合し、そしてＰＢＳ（１０ｍＬ〜４０ｍＬ）を移す。
【０５５７】
化合物希釈
化合物希釈を方法１＿ｃＡＭＰ  ＤＰ  １１ポイントを使用してＢｉｏｍｅｘ  ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ）中で行う。
１０ｍＭのストック化合物プレートから各化合物（５μＬ）を以下のようにそれぞれ９６ウェルプレートのウェルに移す。
【表１】
2008516974.tif 000267
【０５５８】
プレートにＤＭＳＯ（４５μＬ）を充填する。ただし、カラム７にはＤＭＳＯ（２８μＬ）を充填する。カラム１をしっかりとピペッティングし、そして平行してカラム７に１２μＬを移す。ＤＭＳＯ（５μＬ〜４５μＬ）を移すことによって、カラム１〜カラム６およびカラム７〜カラム１１について１：１０の連続希釈を行い、以下の濃度にする：
【表２】
2008516974.tif 000268
【０５５９】
新しい９６ウェルプレートを化合物希釈緩衝液（２４７.５μＬ）で充填する。上記のプレートからの連続希釈化合物（２.５μＬ）を以下のように新しいプレートに移す（１：１００希釈）：
【表３】
2008516974.tif 000269
【０５６０】
細胞増殖
１.ＬＳ１７４  ＴをＭＥＭ（ＡＴＣＣ  Ｃａｔ＃  ３０−２００３）、１０％  ＦＢＳ（ＡＴＣＣ  Ｃａｔ＃  ３０−２０２０）および追加の２ｍＭ  Ｌ−グルタミン中で、３７℃および５％  ＣＯ2で常に増殖させる。
２.０.０５％  トリプシンおよびＶｅｒｓｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃  ２５３００−０５４）を３７℃の水浴で温める。
３.細胞から増殖培地を取り除く。Ｔ１６５フラスコ内の細胞をトリプシン（４ｍＬ）で２回洗浄し、次いで３７℃および５％  ＣＯ2で３分間インキュベートする。
４.培地（１０ｍＬ）を添加し、そしてしっかりとピペッティングして細胞を分離し、そして細胞数を数える。
５.細胞密度２.２５×１０5  細胞／ｍｌにし、そしてアッセイを行う１日前に２００μＬ  細胞／ウェル（４５,０００細胞／ウェル）を９６ウェルプレートに播種する。
【０５６１】
アッセイ手順
１日目
培地（２００μＬ）中４５,０００細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播種する。細胞プレートを３７℃、５％  ＣＯ2および湿度９５％で一晩インキュベートする。
２日目
１.化合物希釈を行う
２.アッセイ緩衝液、溶解緩衝液１＆２、ＰＧＤ2および標準を調製する。
３.Ｚｙｍａｒｋ  Ｓｃｉｃｌｏｎｅ−ＡＬＨ／ＦＤ  プロトコル  ｃＡＭＰ  ＤＰを使用して、細胞から培地を吸引し、そして化合物溶液（１００μＬ）を添加する。
４.細胞を３７℃、５％  ＣＯ2および湿度９５％で１５分間インキュベートする。
５.Ｚｙｍａｒｋ  プロトコル  ｃＡＭＰ  ＤＰ  ＰＧＤ２を使用して、各ウェルに３００ｎＭ  ＰＧＤ２（２０×；最終濃度１５ｎＭ）（５μＬ）を添加し、そして細胞を３７℃、５％  ＣＯ2および湿度９５％でさらに１５分間インキュベートする。
６.Ｚｙｍａｒｋプロトコル  ｃＡＭＰ  ＤＰ溶解を使用して、細胞から培地を吸引し、そして溶解緩衝液１（５０μＬ）を添加し、振とうしながら室温で３０分間インキュベートする。
７.全てのウェルに免疫試薬（１５０μＬ）を添加する（全体積２００μＬ／ウェル）。
８.プレートに封をし、そして２分間振とうし、Ｗａｌｌａｃマイクロタイタープレートμシンチレーション計数器のチャンバー中に１６時間置く。
３日目
１４５０  Ｔｒｉｌｕｘシンチレーション計数器中で２分間、［125Ｉ］ｃＡＭＰの量を計数する。
【０５６２】
データ処理
ｃＡＭＰ対ＣＰＭの標準曲線を作る。
【表４】
2008516974.tif 000270
未知のサンプルのｃＡＭＰ濃度（ｐｍｏｌ／ｍＬ）をｃＡＭＰ対ＣＰＭの標準曲線から計算する。阻害％を以下の式を使用して計算する：
【数１】
2008516974.tif 000271
【０５６３】
結果
本発明の範囲内の化合物は、ヒトＬＳ１７４  Ｔ細胞におけるＳＰＡ  ｃＡＭＰアッセイにおいて、約０.１ナノモル〜約１０マイクロモルの範囲の濃度で５０％阻害をもたらす。本発明の範囲内の好ましい化合物は、ヒトＬＳ１７４  Ｔ細胞におけるＳＰＡ  ｃＡＭＰアッセイにおいて、約０.１〜約１００ナノモルの範囲の濃度で５０％阻害をもたらす。本発明の範囲内のより好ましい化合物は、ヒトＬＳ１７４  Ｔ細胞におけるＳＰＡ  ｃＡＭＰアッセイにおいて、約０.１〜約３０ナノモルの範囲の濃度で５０％阻害をもたらす。
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月4日(2006.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008516974.tif 000294
の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
式中、
（Ａ） Ｃｙ1は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、アリール又は多環式アルカリールで、これらの各々は、
アシル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、多環式アルカリール、アロイル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、Ｎ−メトキシスルファモイル、Ｒ2−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ3）−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキレン−Ｚ1−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｚ1−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−（Ｃ2−Ｃ6）アルキレン−Ｚ1−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、アルキル−Ｏ−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ7−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；
アルコキシ又はヒドロキシで場合により置換されるアルケニル；
Ｙ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換されるアルコキシカルボニル；
ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されるアルキニル；
１〜３の同じか又は異なるハロゲン、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｏ−、Ｒ6−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ5）−、アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、Ｒ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、多環式アルカリール；カルボキシ、アリール若しくはヘテロアリールで場合により置換されるアルコキシ；又はＹ1Ｙ2Ｎ−で場合により置換されるアルコキシカルボニルで場合により置換されるアルキル；及び
１〜３の同じか又は異なるカルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、−ＮＹ1Ｙ2、Ｙ1Ｙ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール又は多環式アルカリールで場合により置換されるアルコキシ；
からなる１〜３の同じか又は異なる上記のＣｙ1置換基で場合により置換され、
ここで
このＣｙ1置換基中のアリール又はヘテロアリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され；そして、
Ｃｙ1置換基中のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又は多環式アルカリール部分は、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はＲ8−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（＝Ｏ）−で場合により独立して置換され；
そしてさらに、Ｃｙ1がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又は多環式アルカリールであるという条件で、これらの各々は独立してオキソでまた置換され得；
（Ｂ） Ｃｙ2は、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール又は多環式アルカリールで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なるアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリールで場合により独立して置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換され；
（Ｃ） Ｌ1は、１〜６の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖アルキレンで、そしてカルボキシ若しくはヒドロキシで場合により置換されるか；若しくは      
Ｌ1は、−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ5）ハロアルキレンであるか、若しくは      
Ｌ1は、１〜７の炭素原子を含むシクロアルキレンで、そしてヒドロキシで場合により置換されるか；又は
Ｌ1及びＣｙ2は、一緒になってアリールシクロアルキル若しくはシクロアルキルアリールを表し；
（Ｄ） Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ；１〜３のハロゲンで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ；又は１〜３のハロゲン、ヒドロキシ若しくはアルコキシで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
（Ｅ） Ｌ2は、結合、−Ｏ−又は−ＣＨ2−Ｏ−であり；
そしてここで：
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々独立してＨ又はアルキルであり、
Ｒ6は、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されるアルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ8は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで、ここでこのアリール又はヘテロアリール部分は、ハロゲンで場合により置換され；
Ｙ1及びＹ2は、各々独立して水素、又は１〜３の同じか若しくは異なるカルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール若しくは多環式アルカリールで場合により置換されるアルキルで；ここでこのアリール及びヘテロアリールは独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキル若しくはアルコキシで場合により置換され、そしてこのシクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル及び多環式アルカリールは独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ若しくはオキソで場合により置換されるか；又は
Ｙ1及びＹ2は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ若しくはＮＹ3から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、窒素を含有した３〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、ここでＹ3は、水素若しくはアルキルであり、そしてこのヘテロシクリルは、１〜３の同じか若しくは異なるカルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノで場合により置換され；
Ｚ1は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ4）、ＮＲ4又はＳ（Ｏ）nであり；そして      
ｎは、０、１又は２であり；
但し、Ｒ1がメトキシであり、Ｌ1が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｌ2が結合であり、そしてＣｙ2が２，４−ジクロロフェニルであるならば、Ｃｙ1は、１−メチル−２−エチルオキシカルボニル−インドール−５−イルではなく；
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオであり、そしてＬ1が、カルボキシで置換される２〜およそ６の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキレンであるならば、Ｌ1は、ＮＨ基に直接結合した炭素原子以外の炭素原子で置換され；
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで場合により置換されるならば、Ｃｙ1は、モルホリニルでも場合により置換されるピリジルでもなく；そして
式（Ｉ）の化合物は、［６−（４−エチル−フェニル−）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン、又はインダン−５−イル−［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミンではない。
【請求項２】
Ｒ1が、メトキシ、エトキシ、エチル、メチルチオ又は２，２，２−トリフルオロエトキシである、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｃｙ1が、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、フラニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、チエニル又はピペリジニルであり、ここでこれらの各々は独立して、１〜３の同じか又は異なるＣｙ1置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｃｙ1が、フェニル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリン−５−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル  イソキノリン−５−イル、イソオキサゾール−４−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−５−イル、フェニル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、チアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル又はピペリジン−１−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なるＣｙ1置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｃｙ2が、フェニル、シクロヘキセニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、イミダゾリル、インドリル、イソクロマニル、フェニル、ナフタレニル、ピリジル又はチエニルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基：アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＳＯ2−、アリール又はヘテロアリール；で場合により置換され、ここでこのアリールは、アルキル又はヒドロキシアルキルで場合により置換され、そしてこのヘテロアリールは、アルキルで場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はそのＮ−オキシド若しくはそのエステルプロドラッグ若しくはその薬学的に受容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｃｙ2が、フェニル、シクロヘキサ−１−エニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、イミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ナフタレン−２−イル、イソクロマン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル又はチエン−２−イルで、これらの各々は、１〜３の同じか又は異なる次の置換基：アルコキシ、（Ｃ1<猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼裢ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀菣궃苣뎃胣较菣ꊂ菣뎂苣랂胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣袃菣膀볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꊂ菣벃菣袏臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣膀臣鎁臣鎁臣ꊂ菣벃菣꾁胣ꊂ菣궂菣袏臣銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂胣鶁臣ꚁ臣꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣ꊂ菣궂菣ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵貁胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯ꢼ볯꾼볯覼裢膀裢ꎼ볯袼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯覼裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩㸢〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩ꃂ〰㈰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰迥뎁볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀룤銷臣ꪁ臣ꚁ苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣袏臣ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꢡ臣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵貁裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꎼ뷯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵貁胣麝뷧鮏菣Ꞃ菣ꮃ迥꾁볯鲀볯꺁郥颁臣ꖋ臣辁臣낕臣讂곦꺁뷧鮏鿥骼戼㹲 ꊂ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣閃苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣궂苣膀苣ꊂ菣膀菣궃胣颃菣궃苣궃苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣讃菣膀菣覃菣궂苣膀菣袃菣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵銈볯袼볯꺼裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵覼裢膀볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼볯袼볯꾼볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼볯袼볯꾼볯銈볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯銈볯袼볯꾼볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯銈苣ꮃ苣것菣銈볯㲺畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵銈胣ꊂ菣궂菣銈볯袼볯꾼볯銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꊂ菣궂菣銈볯銈볯袼볯꾼볯銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢膀苣ꮃ苣ꮃ裢꾼裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀苣ꮃ苣ꮃ裢꾼裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯袼볯꾼볯銈胣ꊂ菣궂菣銈볯銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꊂ菣궂菣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯袼볯꾼볯銈胣ꊂ菣벃菣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯袼볯꾼볯銈胣ꊂ菣궂菣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈胣ꊂ菣궂菣銈볯ꢼ裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯銈볯㲛牢ਾ†볯鲀볯꺁郥颁臣ꖋ臣辁臣낕臣讂苣ꮃ菣궂苣ꖋ臣辁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣ꊂ菣뎂苣랂볯ꖋ臣辁臣㲯牢ਾ†볯鲀볯꺁郥颁臣ꖋ臣辁臣낕臣讂菣궃苣뎃胣ꮂ菣鲃苣랂胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣骤鋧込苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ胣랂苣躃胣銃菣궃苣랂胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼裢膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼裢ꎼ볯鶼볯ꢼ볯銈볯ꢼ裢꾼裢膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵銈볯袼볯꾼볯銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢ꎼ볯鶼볯覼裢膀苣ꮃ苣ꮃ裢꾼裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈胣ꊂ菣궂菣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼裢ꎼ볯鶼볯ꢼ볯銈볯ꢼ裢꾼裢鮼诨鞁臣꾁苣ꮃ菣궂苣ꖋ臣辁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣ꊂ菣뎂苣랂臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣ꊂ菣궂菣鮼戼㹲ꞁ뷧鮏臣貂苣閃苣讃菣ꞁ胣㲁牢ਾ†臣鎁臣膀臣꺁뷧鮏鿥궸臣ꊂ菣벃菣袏臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ菩蚈臣膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꮂ菣鲃苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣袏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢ꎼ볯鶼볯覼裢ꞁꃥ袐臣袂苣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣鮼戼㹲 鶁臣ꚁ臣鎁臣膀臣꺁뷧鮏鿥궸臣颃菣궃苣꾂菣讃菣袏臣骤鋧込苣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ菩蚈臣膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꮂ菣鲃苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯袼볯꾼볯銈迥꾁苣궂苣ꞁꃥ袐臣袂苣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣讂胣㲁牢ਾꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣膀菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ胣馃菣뺂볯芽볯膃苣閃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣膀볯ꢼ裢馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂볯醼볯钼볯뢂苣궂苣뎃裢隼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ胣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣膀菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣膀苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣膀苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣₫ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣膀菣Ꞃ菣ꮃ胣钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣膀菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣钃菣覃裢钼裢ꒂ菣膀菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣膃苣뎃裢銼裢ꒂ菣膀菣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ迥꾁菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ臣膀臣貂苣꺁郥薀臣膀볯鲀볯꺁郥颁臣袏臣낕臣讂곦꺁뷧鮏鿥骼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢볯銈苣ꮃ苣躃苣ꮃ胣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼裢ꊂ菣뎂苣랂胣ꮂ菣鲃苣랂胣랂苣躃胣较菣늂菣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵銈볯袼볯꺼裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵覼裢림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼裢膀볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯ꎼ볯鶼볯覼裢膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣鮼迥꾁볯鲀볯꺁郥颁臣ꖋ臣辁臣낕臣讂菣궃苣뎃胣ꮂ菣鲃苣랂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣銃菣궃苣랂诨鞁臣꾁볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯銈臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵覼裢ꊂ菣궂菣鮼臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂볯鎁臣ꞁ臣꺁뷧鮏鿥궸臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ菩蚈臣膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ迥꾁苣ꮃ苣궂苣ꞁꃥ袐臣袂苣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꎼ뷯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵貁胣馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣膀菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣馃菣뺂볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣馃菣뺂볯芽볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣膀菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯銈菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣랂菣銈볯銈苣ꮃ胣銼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ胣鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃裢鞼裢ꒂ菣膀菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ胣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣膀苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣膀볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣覃菣뎃裢閼裢ꒂ菣膀苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ†苣붂苣躃菣뎃裢閼裢ꒂ菣膀苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀볯醼볯銼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣膀苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ胣閃苣讃菣膀菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣膀菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣钃菣覃裢鎼裢ꒂ菣膀菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣膀苣躃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣膀苣躃菣뎃裢隼裢ꒂ菣膀苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣膀菣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ胣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣袏臣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꞁ胣鎁苣覂臣蒐胣꾁胣醼胣鎼臣貐臣讁迥꾁闧ꪁ苣ꆬ臣꺽迦몟胣鮃菣龃菣膀苣뮂菣ꮃ胣ꆃ菣궂苣膀苣ꮃ菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣궃菣膀菣膃菣膀裢ꎼ볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼裢ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈胣ꢼ裢ꎼ볯鶼볯銈볯ꢼ볯銈胣ꢼ裢ꎼ볯鶼볯銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢ꎼ볯鶼볯銈볯ꢼ볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯袼볯꺼裢꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩㸢〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀菣Ꞃ菣ꮃ迥꾁볯鲀볯꺁郥颁臣ꖋ臣辁臣낕臣讂곦꺁鿥膀菣ꮃ菣ꮃ胣ꊂ苣膃菣膀菣袃苣랂胣꾂菣궃胣閃菣ꪂ菣膀菣覃菣궂苣膀菣袃菣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ볯ꎼ볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯꾼裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꾼裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩㸢〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩ꃂ〰㈰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銈苣龃菣銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯銈菣膃菣銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣鎼볯銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣뎃胣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ胣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ鎼볯銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣뎃胣ꢼ裢ꎼ볯鶼볯銈볯ꢼ볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯袼볯꺼裢꾼볯覼裢膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼裢膀볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩㸢〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩ꃂ〰㈰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩㸢〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ裢膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰〳㰱愯㰾䐯噉ਾꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯ꎼ볯鶼볯覼裢ꎼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯袽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ볯袼볯꾼볯銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯ꎼ볯鶼볯覼裢ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯袼볯꾼볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꺼볯ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ裢ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ볯ꢼ볯ꎼ볯鮽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢뷯㲝畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵覼볯ꢼ裢ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ뷯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵鶽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩㸢〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩ꃂ〰㌰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ裢ꎼ볯鶼볯覼裢꾼裢膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꺼볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ볯꺼볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ裢ꎼ볯鶼볯覼裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯銈胣袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ볯꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꾼裢膀볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢꾼裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢꾼裢꺼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼裢ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢꾼裢꺼볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯ꢼ裢ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈볯袼볯꾼볯銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀菣뎃苣ꮃ胣꺼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩㸢〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩ꃂ〰㌰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼裢ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈胣ꢼ볯銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵낼뷯覼裢꺼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ볯銈볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩㸢〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼裢ꎼ볯鶼볯ꢼ볯銈볯ꢼ裢꾼裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢꾼裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼裢ꎼ볯鶼볯ꢼ볯銈볯ꢼ裢꾼裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾꞁ뷧鮏臣貂苣閃苣讃菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꎼ뷯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵貁苣꾂菣颃苣떂裢醼裢ꢂ菣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣誃菣膃菣袏臣閃苣讃菣ꞁ胣鎁苣覂臣蒐胣꾁胣醼胣鎼臣貐臣讁迥꾁闧ꪁ苣ꆬ臣몟볯ꊂ菣뎂苣랂胣袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼裢ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀菣궃苣뎃胣较菣ꊂ菣뎂苣랂胣较菣ꊂ菣궂菣膀菣袃菣膀볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꊂ菣벃菣袏臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ볯ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣膀臣鎁臣鎁臣ꊂ菣벃菣꾁胣ꊂ菣궂菣袏臣銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂胣鶁臣ꚁ臣꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣ꊂ菣궂菣ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꎼ뷯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵貁菣閃菣ꮃ迥꾁菣Ꞃ菣ꮃ臣膀臣貂苣꺁郥薀臣膀볯鲀볯꺁郥颁臣袏臣낕臣讂곦꺁鿥骼菣袃苣랂胣ꢂ菣궂苣膀菣膃菣膀苣膃菣膀菣궃菣膀苣궃菣膀菣ꮃ苣궃胣ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꎼ볯銈胣ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯꾼裢膀볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ裢膀苣龃菣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣랂苣躃胣銃菣궃苣랂胣讃菣궃迥꾁볯銈菣膃菣銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꎼ뷯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵貁胣馃菣뺂볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ胣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ胣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ迥꾁菣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ臣膀臣貂苣꺁郥薀臣膀볯鲀볯꺁郥颁臣袏臣낕臣讂곦꺁鿥膀苣ꮃ苣궂苣膀菣궃迥꾁菣覃菣궂苣ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣邵郥ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣膀곦꺁볥袼볯ꦼ볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾꞁꇨ辂臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀菣Ꞃ菣ꮃ迥꾁볯鲀볯꺁郥颁臣ꖋ臣辁臣낕臣讂곦꺁뷧鮏鿥骼戼㹲 ꊂ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣랂胣랂苣躃胣较菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣覃菣궂苣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵銈볯袼볯꺼裢꾼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵覼裢膀볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼볯袼볯꾼볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼볯袼볯꾼볯銈볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼裢ꎼ볯鶼볯覼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵覼裢ꊂ菣궂菣뎃裢몼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰裢膀苣ꮃ苣ꮃ裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀苣ꮃ苣ꮃ裢꾼裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀苣ꮃ苣ꮃ裢꾼裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀苣ꮃ苣ꮃ裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢ꎼ볯鶼볯覼裢膀苣ꮃ苣ꮃ裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵銈볯袼볯꾼볯銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢膀苣ꮃ苣ꮃ裢꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ裢膀戼㹲 ꊂ菣뎂苣랂臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†苣ꮃ菣궂苣ꖋ臣辁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣ꊂ菣뎂苣랂胣ꖋ臣辁臣㲯牢ਾ†菣궃苣뎃胣ꮂ菣鲃苣랂胣랂苣躃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣銃菣궃苣랂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢ꎼ볯鶼볯覼裢膀诨鞁臣꾁苣ꮃ菣궂苣ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂苣ꮃ苣궂苣ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂苣ꮃ苣ꮃ볯㲛牢ਾ臣꺽迦閁苣讂菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣膀戼㹲 鎁臣ꞁ胣꺽迦몟룤꺁菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꢃ裥꾁胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣궂苣膀苣ꮃ菣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ迥꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯袼볯꾼볯銈臣뒠郥ꮁ苣誂诧讫臣ꚁ뷧鮏臣貂볯鶁臣ꚁ戼㹲 꺽迦몟룤꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꢃ裥꾁胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ迥꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯袼볯꾼볯銈臣뒠郥ꮁ苣誂诧讫臣ꚁ뷧鮏臣貂苣膀戼㹲讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀菣Ꞃ菣ꮃ迥꾁볯鲀볯꺁郥颁臣ꖋ臣辁臣낕臣讂곦꺁뷧鮏鿥膀菣ꮃ菣ꮃ胣ꊂ苣膃菣膀苣ꊂ菣膀菣袃苣랂胣꾂菣궃胣閃菣ꪂ菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ菣궂苣膀볯銈苣龃菣銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯銈菣膃菣銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣膀苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣膀볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯ꢼ볯袼볯꾼볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ볯ꎼ볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯銈胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꾼裢膀볯銈볯袼볯꺼裢꾼볯覼裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢ꎼ볯鶼볯銈볯ꢼ볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ裢膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꺼볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ볯꺼볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ裢ꎼ볯鶼볯覼裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯銈胣袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ볯꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꾼裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢꾼裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢꾼裢꺼볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯ꢼ裢ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈볯袼볯꾼볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼裢ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈胣ꢼ볯銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣꺼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯ꎼ볯鶼볯覼裢ꎼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯袽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ볯袼볯꾼볯銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯ꎼ볯鶼볯覼裢ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰〳㰹愯㰾䐯噉ਾꞁ뷧鮏臣貂苣閃苣讃菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣膀菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ胣馃菣뺂볯芽볯膃苣閃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣膀볯ꢼ裢馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂볯醼볯钼볯뢂苣궂苣뎃裢隼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ胣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣膀菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣膀苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣膀苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣₫ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣膀菣Ꞃ菣ꮃ胣钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣膀菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣钃菣覃裢钼裢ꒂ菣膀菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣膃苣뎃裢銼裢ꒂ菣膀菣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ迥꾁菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ臣芁苣膀臣貂苣꺁郥薀臣膀볯鲀볯꺁郥颁臣袏臣낕臣讂곦꺁뷧鮏鿥骼戼㹲 ꊂ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣랂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰裢ꎼ볯鶼볯銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼볯袼볯꾼볯銈胣袏臣㲯牢ਾ†苣ꮃ菣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꖋ臣辁臣銃菣궃苣랂臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣ꊂ菣궂菣鮼戼㹲ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣膀戼㹲 鎁臣ꞁ戼㹲 鎁臣꺽迦몟룤꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꢃ裥꾁胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣袏臣ꊂ菣뎂苣랂臣뒠郥ꮁ苣誂诧讫臣ꚁ뷧鮏臣貂苣膀戼㹲讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣膀菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ胣馃菣뺂볯芽볯膃苣閃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣膀볯ꢼ裢馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂볯醼볯钼볯뢂苣궂苣뎃裢隼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ胣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣膀菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣膀苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣膀苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣₫ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣膀菣Ꞃ菣ꮃ胣钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣膀菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣膀菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣钃菣覃裢钼裢ꒂ菣膀菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣膃苣뎃裢銼裢ꒂ菣膀菣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ迥꾁菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ臣芁苣膀臣貂苣꺁郥薀臣膀볯鲀볯꺁郥颁臣袏臣낕臣讂곦꺁뷧鮏鿥膀菣ꮃ菣ꮃ胣ꊂ苣膃菣膀菣膃菣膀菣袃苣랂胣ꮂ菣鲃苣랂胣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꢼ볯銈볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼裢ꢼ裢ꎼ볯鶼볯銈볯ꢼ볯銈胣ꢼ裢ꎼ볯鶼볯銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢ꎼ볯鶼볯銈볯ꢼ볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯袼볯꺼裢꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰰愯㰾䐯噉ਾꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀菣閃菣ꮃ迥꾁菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣膀臣貂苣꺁郥薀臣膀볯鲀볯꺁郥颁臣袏臣낕臣讂곦꺁뷧鮏鿥膀苣ꮃ苣궂苣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣较菣늂菣膀菣궃苣ꮃ苣궂苣膀菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣讃菣궃胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼裢膀볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰볯銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀苣ꪃ菣ꮃ迥꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣膀臣鎁臣鎁臣ꊂ菣벃菣꾁胣ꊂ菣궂菣袏臣銃菣궃苣랂苣ꮃ苣ꮃ臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂胣鶁臣ꚁ臣꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣ꊂ菣궂菣ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀菣閃菣ꮃ迥꾁菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣膀臣貂苣꺁郥薀臣膀볯鲀볯꺁郥颁臣袏臣낕臣讂곦꺁뷧鮏鿥膀菣袃苣랂胣ꆃ菣ꮃ胣ꢂ菣ꮃ胣랂苣躃胣隃菣ꊃ胣꾂菣궃胣閃菣ꪂ菣膀볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꢼ볯꾼裢膀볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯銈胣ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈胣讃菣궃迥꾁볯銈菣膃菣銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꎼ뷯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵貁胣랂苣궃菣궂苣銈볯銈苣讃菣膀菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀菣뎃苣閃菣뎃裢隼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ胣鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃裢銼裢ꒂ菣膀菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣誃菣뾂菣뎃裢銼裢ꒂ菣膀苣붂苣궃菣뎃裢醼裢ꒂ菣膀菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣膀菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣膀菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣袏臣膃苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣₫钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ迥꾁菣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꎼ뷯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵貁胣醼胣鎼臣貐臣讁迥꾁闧ꪁ苣ꆬ臣꺽迦몟볯㲚牢ਾ†苣랂菣膀苣ꮃ菣궂苣膀苣ꊂ菣膀菣궃胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣銃菣궃苣랂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰裢ꎼ볯鶼볯銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼볯袼볯꾼볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼볯袼볯꾼볯銈볯銈胣ꊂ菣궂菣銈볯銈볯袼볯꾼볯銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꊂ菣궂菣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯袼볯꾼볯銈볯㲛牢ਾ†苣ꮃ菣궂苣ꖋ臣辁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣ꊂ菣뎂苣랂볯袏臣㲯牢ਾ†菣궃苣뎃胣ꮂ菣鲃苣랂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣銃菣궃苣랂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹰裢ꎼ볯鶼볯覼裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢ꎼ볯鶼볯覼裢鮼诨鞁臣꾁苣ꮃ苣궂苣袼臣꺁苣ꮃ苣궂苣꾁苣ꮃ菣궂苣ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂볯ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂苣ꮃ苣ꮃ볯㲛牢ਾ臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣閃苣讃菣ꞁ胣㲁牢ਾ†臣鎁臣膀뷧鮏鿥궸臣颃菣궃苣꾂菣ꮃ菩蚈臣膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꪂ苣붂胣ꮂ菣鲃苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣袏臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹰裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵覼裢ꎼ볯鶼볯覼裢ꞁꃥ袐臣袂苣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣膀戼㹲 鎁臣꺽迦몟룤꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꢃ裥貁胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ迥꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯灵銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰볯銈볯袼볯꾼볯銈臣뒠郥ꮁ苣誂诧讫臣ꚁ뷧鮏臣貂苣膀戼㹲讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀볯鲀볯꺁郥颁臣袏臣낕臣讂곦꺁뷧鮏鿥骼菣ꮃ菣ꮃ胣ꆃ菣궂苣膀苣ꮃ菣궂苣膀苣궃菣膀菣ꮃ苣궃胣랂苣躃胣蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯銈胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꾼裢膀볯銈볯袼볯꺼裢꾼볯覼裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯ꢼ볯袼볯꾼볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯銈볯袼볯꾼볯銈볯ꢼ裢뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯銈胣ꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢꾼裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾꢼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꎼ裢ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯ꎼ볯鶼볯覼裢ꎼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀볯袽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯ꢼ볯袼볯꾼볯銈볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵꺼볯ꎼ볯鶼볯覼裢ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰲愯㰾䐯噉ਾꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꎼ뷯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵貁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰳愯㰾䐯噉ਾꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀볯ꢼ裢馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣膀볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣膀苣躃菣뎃裢隼裢ꒂ菣膀苣躃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣膀菣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ胣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣袏臣醼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꞁ臣誂胣鎁苣覂臣蒐胣꾁胣醼胣鎼臣貐臣讁迥꾁闧ꪁ苣ꆬ臣몟胣ꊂ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣랂胣蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰裢ꎼ볯鶼볯銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰볯銈胣림猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰볯㲹畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꺼볯袼볯꾼볯銈볯袏臣ꮂ菣鲃苣랂诨鞁臣꾁菣覃菣궂苣鮼臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣ꊂ菣궂菣ꞁꃥ袐臣袂苣꺽迦閁苣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀볯ꢼ裢馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣膀볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣膀苣躃菣뎃裢隼裢ꒂ菣膀苣躃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣膀菣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ胣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣袏臣醼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꞁ臣誂胣鎁苣覂臣蒐胣꾁胣醼胣鎼臣貐臣讁迥꾁闧ꪁ苣ꆬ臣몟胣鮃菣龃菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣膀볯銈볯袼볯꺼裢꾼볯覼裢膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢ꎼ볯鶼볯銈볯ꢼ볯銈胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵銈볯ꢼ裢ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢袏臣ꢼ볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢鮼臣뒠郥ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꎼ뷯㲙畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵貁胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰴愯㰾䐯噉ਾꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯馽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀볯銈苣궃菣閃苣讃菣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ胣銼볯隼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣膀볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣膀볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ胣钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣膀볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ胣钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣膀볯銈菣袃菣閃苣讃菣膀볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣袏臣钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣讃菣ꪃ菣膀戼㹲 뮼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈苣膃菣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 꺼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 꺼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꮂ菣邃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅胣㲁牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣膀戼㹲 钼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 袼볯銈苣붂苣躃菣뎃裢閼裢ꒂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣膀戼㹲 袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣躃菣뎃裢隼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢袼볯銈菣袃苣랂裢隼裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯隼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 꺼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀戼㹲 钼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 袼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 醼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꢂ苣躃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯鎼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯隼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 銼볯銼胢銈苣ꆃ菣궂苣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵貼볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢✶⼼畳㹰裢鎃苣銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯钼볯钼胢붼菣钃菣龃苣讃菣銈볯貼볯馀裢뢂苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯隼裢袼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 隼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣膃菣붼裢閃苣讃菣鶽裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 钼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣벃菣膀戼㹲 꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꮃ볯銈볯馀볯꺼胢銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꢂ苣뎃裢醼볯銼裢뢂苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯隼裢袼볯ꢼ裢馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 隼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꪂ菣膀戼㹲 뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅胣㲁牢ਾ†볯銈菣袃苣랂裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅胣㲁牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꪂ苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢馃菣뺂볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈苣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢ꊅ藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢ꊅ藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯閼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈藩뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂볯銈苣뮂菣讃菣ꪃ菣膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂볯銈苣뮂菣讃菣ꪃ菣膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢ꊅ藩膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢銼裢ꪂ苣붂裢銼볯銈菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢ꊅ藩膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩膀戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꒂ菣覼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢꺼裢袼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃苣궂苣ꂃ胣㲁牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣ꪂ苣랂菣膀戼㹲 銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣ꪂ苣랂菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃苣궂苣ꂃ胣㲁牢ਾ†볯銈볯閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣뾂菣뎃苣궂苣ꂃ胣㲁牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣ꪂ苣랂菣膀戼㹲 뮼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣膃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣膀戼㹲 閼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈볯閼裢ꪂ苣붂裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣膀戼㹲 鎼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣膀戼㹲 鎼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣뢂菣覼裢钼볯銈볯醼볯銼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅胣㲁牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩膀戼㹲 뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯隼裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅胣㲁牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣龃菣膀戼㹲 醼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꢂ苣躃菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣벃菣膀戼㹲 銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣뾂菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩膀戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣벃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢袼볯銈菣袃苣랂裢隼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣뮂菣讃菣ꪃ菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣讃菣ꪃ菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅胣㲁牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣膀戼㹲 銼裢꾂菣궃裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣膀戼㹲 鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈냥ꂴ胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣붼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢讃菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣붼裢ꢂ菣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯膽뷯覽뷯覼胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 袼볯銈菣袃苣랂裢馃菣뢂菣覼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯鎼裢閃苣讃菣銈菣궃菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣붼裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 꺼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢鮽볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢閃苣讃菣鶽裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯銈苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂裢ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈苣膃菣ꢂ苣蚃菣膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈藩뢅胣㲁牢ਾ†볯隼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣뎃菣讃苣ꂃ胣㲁牢ਾ†볯隼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩膀戼㹲 銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢ꊅ藩膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣뺂苣ꮃ苣龃菣覼裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈藩뢅胣㲁牢ਾ†苣膃菣銈苣ꮃ菣龃菣뢅볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣ꢂ苣蚃菣膀戼㹲 閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩膀戼㹲 閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣龃菣膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣鶽裢覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈苣궂苣ꦃ菣ꮃ菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢銼裢閃苣讃菣銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢閃苣讃菣鶽裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 銼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣鶽裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 閼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꪂ菣膀戼㹲 銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯膃苣閃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯馃菣뺂볯芽볯膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 醼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩膀戼㹲 醼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢랂苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃藩膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩銼裢袼볯銈菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣ꢂ苣蚃菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼胢銈苣궃菣銈볯馀裢鮽볯銈볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣붼裢ꢂ菣ꮃ뷯銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀戼㹲 钼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣閃菣ꪂ菣銈藩뢅苣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢ꊂ苣膃菣붼裢ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣閃菣ꪂ菣銈藩뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣閃菣ꪂ菣銈苣뮂菣讃菣ꪃ菣膀戼㹲 뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢袼볯銈뷯鎼裢뮼苣閃菣ꪂ菣銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯ꒂ菣肃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀戼㹲 钼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 閼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩膀戼㹲 閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩銼볯鎼裢뢂菣覃菣궂苣銈菣궃菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯ꒂ苣꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯袼菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯隼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢꺼裢袼菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꒂ苣隃菣ꮃ苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣붂菣膃菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯隼裢袼볯銈苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢ꢂ菣ꮃ裢鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 隼裢袼볯銈苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩鮼戼㹲 閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣鮼戼㹲 钼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯㲛牢ਾ†볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 袼볯銈苣붂苣躃菣뎃裢閼裢ꒂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣鮼戼㹲 袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣鮼戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣躃菣뎃裢隼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢袼볯銈菣袃苣랂裢隼裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯隼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 钼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 袼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 醼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꢂ苣躃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯鎼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯隼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 銼볯銼胢銈苣ꆃ菣궂苣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯灵貼볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢✶⼼畳㹰裢鎃苣銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯钼볯钼胢붼菣钃菣龃苣讃菣銈볯貼볯馀裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯隼裢袼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 隼裢鮽볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢뮼볯銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣膃菣붼裢閃苣讃菣鶽裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈苣膃菣붼裢閃苣躃菣ꮃꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꮃ볯銈볯馀볯꺼胢銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꢂ苣뎃裢醼볯銼裢뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯隼裢袼볯ꢼ裢馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯醼볯銈菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢鎼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃菣ꮃꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯㲛牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯㲛牢ਾ†볯銈菣袃苣랂裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯㲛牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꪂ苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢馃菣뺂볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈苣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢ꊅ藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢ꊅ藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯閼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈藩뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂볯銈苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂볯銈苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 銼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢ꊅ藩鮼戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢銼裢ꪂ苣붂裢銼볯銈菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢ꊅ藩鮼戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꒂ菣覼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢꺼裢袼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣뎃苣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃苣궂苣ꂃ볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣ꪂ苣랂菣鮼戼㹲 銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣ꪂ苣랂菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃苣궂苣ꂃ볯㲛牢ਾ†볯銈볯閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣뾂菣뎃苣궂苣ꂃ볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣ꪂ苣랂菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣膃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣뢂菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈苣뮂菣ꊂ菣覃ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣릂菣閃苣讃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲 閼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈볯閼裢ꪂ苣붂裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢袼볯銈菣袃苣랂裢隼裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢袼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 袼볯銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 醼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꢂ苣躃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣벃菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣鮼戼㹲 醼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢ꢂ苣躃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣벃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣벃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢袼볯銈菣袃苣랂裢隼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣讃菣ꪃ菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯㲛牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣鮼戼㹲 銼裢꾂菣궃裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼戼㹲 鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈냥ꂴ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣붼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢讃菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣銈苣膃菣覼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣붼裢ꢂ菣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 뮼볯銈볯閼裢ꆃ菣궂苣銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 袼볯銈菣袃苣랂裢馃菣뢂菣覼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鞃菣钃菣覼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 뮼볯銈볯醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣붼裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢鞃菣钃苣뎃藩鮼戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꊂ苣袃苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣벃菣鮼戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢鞃菣钃苣뎃藩ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯銈苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂裢ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩銼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣銃菣궃苣궃菣覃볯㲛牢ਾ†볯閼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊅ藩鮼戼㹲 뮼볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯㲛牢ਾ†볯隼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃胣誃菣ꪃ苣ꂃꇥ鮼戼㹲 銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢ꊅ藩鮼戼㹲 誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣趃菣袃볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈藩뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣뺂苣ꮃ苣龃菣覼裢ꊅ藩鮼戼㹲 ꢂ菣ꮃ裢ꮂ菣邃菣뎃藩鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꊂ菣覃菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣膀戼㹲 뮼볯銈菣袃苣랂裢隼裢袼볯銈菣袃苣랂裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢鮽볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢閃苣讃菣鶽裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣鶽裢覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ苣袃苣龃菣ꦡ藩ꦡ胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꪂ苣랂菣讃菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 銼裢鮽볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢隼裢鮽볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯醼볯鎼볯钼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃뷯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂菣膃菣覼裢醼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯袼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯袼菣뎃苣뮼뷯붼菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣꾂菣骃菣뾂菣ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ뢅ꇥ膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩銼裢袼볯銈菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣膃菣ꢂ苣蚃菣膀戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼胢銈苣궃菣銈볯馀裢鮽볯銈볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣붼裢ꢂ菣ꮃ뷯銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀戼㹲 钼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣閃菣ꪂ菣銈藩뢅胣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈苣뮂菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢뢂菣ꮃ苣궃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣뮂菣讃菣ꪃ菣膀戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢뢂菣ꮃ苣궃裢ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢鮽볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣붼裢閃苣讃菣鶽裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 銼裢鮽볯銈볯隼裢袼苣뎃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢閃苣讃菣鶽裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 銼裢鮽볯銈볯隼裢袼苣뎃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢閃苣讃菣鶽裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈菣뎃苣閃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ뢅ꇥ膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩銼볯鎼裢뢂菣覃菣궂苣銈菣궃菣ꮃ苣릂菣ꮃ胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯袼볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯ꒂ苣꾂菣麃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯袼菣뎃苣閃菣뎃裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯隼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢ꊂ苣袃苣龃菣膀戼㹲 ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣궃菣뎃裢醼裢ꪂ菣膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢꺼裢袼菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꒂ苣隃菣ꮃ苣龃菣膀戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣붂菣膃菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅胣㲁牢ਾ†볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ迥꾁戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢钼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅ꇥ뢅ꇥ膀戼㹲ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 꺼裢ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩鮼戼㹲 閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣鮼戼㹲 袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뾂菣벃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢袼볯銈菣袃苣랂裢隼裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣躃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯隼裢袼볯ꢼ裢馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣벃菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯㲛牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩鮼戼㹲 銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩鮼戼㹲 袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂볯銈藩뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂볯銈藩뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣鮼戼㹲 袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣躃苣랂볯銈藩뢅볯㲛牢ਾ†볯閼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈藩뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩鮼戼㹲 銼裢꾂菣궃裢閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢鎼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣뺂苣ꮃ볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣ꪂ苣랂菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃苣궂苣ꂃ볯㲛牢ਾ†볯銈볯閼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣뾂菣뎃苣궂苣ꂃ볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣ꪂ苣랂菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꪂ菣ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅ꇥ뢅ꇥ鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣벃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣鮼戼㹲 鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈껥꾁ꛩ뢅볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢鞃菣钃苣뎃藩ꦡ藩ꦡ볯㲛牢ਾ†볯閼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊅ藩鮼戼㹲 뮼볯銈볯醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯㲛牢ਾ†볯隼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯隼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢覮臦馦藩鮼戼㹲 뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢ꊂ菣뎃胣誃菣ꪃ苣ꂃꇥ鮼戼㹲 袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢隼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈藩뢅볯㲛牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣뎃苣ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈藩뢅볯㲛牢ਾ†苣膃菣銈苣ꮃ菣龃菣뢅볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣ꢂ苣蚃菣鮼戼㹲 뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣붼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈뷯鎼裢뮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ胣㲁牢ਾ†볯銈뷯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꊂ菣覃菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣膀戼㹲 醼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩膀戼㹲 钼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩膀戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣閃菣ꪂ菣銈藩뢅胣㲁牢ਾ†苣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢ꊂ苣膃菣붼裢ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢鮽볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣붼裢閃苣讃菣鶽裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣膀戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯銈菣袃苣랂裢隼裢뮼볯銈볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†苣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣붼裢ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣讃菣붼裢ꎼ裢閃苣讃菣銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢鞃菣醃菣銈볯銈苣뎃胣㲁牢ਾ†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣讃菣覼裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣붂菣膃菣ꊂ菣覃迥꾁戼㹲 銼裢袼볯銈뷯隼裢뮼볯銈볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂裢钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣鶽裢閃苣讃菣覼裢꺼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣붂菣膃菣ꊂ菣覃胣㲁牢ਾ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†雨ꚭ髧ꮁ鳦릊臣閊雨辇臣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ苣膀雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣궂菣ꪃ苣ꢁ럦袐臣ꚁ賥ꮐ臣讂胣겖귥蒚뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†苣것菣꺂菣鲚껥銂苦蚁苦薀苣ꚇ뷧馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀雨ꚭ髧ꮁ鳦릊臣辇臣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ苣늩苦薀臣閊룤馁苣鎁臣銂賥ꮐ臣讂雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 鞰껧꾔雥꾁苣ꎂ臣ꎂ胨銂蟥꺽臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣겖귥蒚臣覜諥ꪁ蟩꺁ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧銂ꧨꎂ胨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣薌郥馁苣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†苣것菣꺂菣Ꞁ볩躂苣ꎂ臣ꎂ胨銂蟥꺽臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣겖귥蒚臣覜諥ꪁ蟩꺁ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧銂ꧨꎂ胨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣薌郥馁苣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†苣것菣꺂菣Ꞁ髧骆苧銂苦蚁苦薀苣ꚇ뷧馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀雨ꚭ髧ꮁ鳦릊臣辇臣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ苣늩苦薀臣閊룤馁苣鎁臣銂賥ꮐ臣讂雦閳胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 ꊂ菣ꮃ苣벃胦邵蛨躂苣ꎂ臣ꎂ胨銂蟥꺽臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣겖귥蒚臣覜諥ꪁ蟩꺁ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧銂ꧨꎂ胨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣薌郥馁苣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ苣ꎂ臣ꎂ胨銂蟥꺽臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣겖귥蒚臣覜諥ꪁ蟩꺁ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧袏臣鶁臣꺼裢ꪂ苣랂菣ꖋ臣辁臣鶁臣ꢂ苣蚃菣鞃菣覃菣莃苣ꖋ臣辁臣鶁臣겖귥蒚臣鞏껥꾏菨ꪁꇥ膀냦貒觧ꖋ臣辁臣뚺ꫥ貒觧銂ꧨꎂ胨ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣薌郥馁苣릖돦芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†雨ꚭ髧ꮁ鳦릊臣辇臣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁볯銈苣궂苣覃诨鞁臣꾁臣꺁苣릂菣ꮃ菣궃菣ꦃ菣낂诨鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣ꦡ胣뒰鋥ꦉ诨鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣ꆬ臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂賥袐觧骼諦銃苣뾂菣뎃觥膀菣ꒂ苣袃菣ꢂ菣ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣캁ꊂ苣讃苣袃胣낼볯ꖼ볯뮘껥ꒉ胣뒼볯ꊂ菣뾂苣讃苣袃迥뎁볯銽볯袽볯ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯銂雨ꚭ髧ꮁ迥릮迥붃臣궂菣ꪃ苣ꢁ럦袐臣ꚁ賥ꮐ臣讂胣겖귥蒚뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†諦銃苣뾂菣뎃觥貁胣閃苣궂苣閃苣誃苣뎃胣궃菣뾂苣뎃迥꾁苣膃菣뢂菣ꞁ臣誂胣궃苣뎂菣ꪃ苣뎃苣뎃苣뒂菣릂菣貁胣ꊃ菣蚃菣ꮂ苣袃迥꾁苣閃苣ꮃ菣ꮂ苣袃臣芁苣膀닎苣뒂菣릂菣貁胣ꊂ菣隃菣궃菣ꮃ胣떂菣隃苣ꊃ菣ꮃ迥꾁菣ꮃ菣뾂菣뎃臣芁苣膀볯꒼볯钼飩뎮觥貁胣궃菣ꮃ菣ꦃ苣袃迥꾁苣궃菣ꦃ苣袃臣芁苣膀볯낼苣뎃苣뒂菣릂菣貁菣麃菣궃菣ꦃ菣ꞁ臣誂胣鶁臣ꚁ볯銽볯袽볯ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣ꦃ菣袃菣隃菣뎃臣芁苣膀ꯨ花ꃩ钼볯ꮁ꣨覼臣겖귥蒚뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾਊ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩㸢〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩ꃂ〰㌰㔱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩㸢〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩ꃂ〰㌰㜱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰ㄳ㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩㸢〲㠰ㄵ㤶㐷琮晩ꃂ〰㌰㤱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㘱㜹⸴楴≦㈾〰㔸㘱㜹⸴楴쉦゠〰㈳㰰愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ