(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物、ならびに神経学的および神経精神障害、特に精神病、認知症または注意欠陥障害を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明はさらにはこれら化合物およびその医薬組成物の製法に関する。2008525399.tif 000043            （Ｉ）
2008525399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008525399.tif 000038
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロフェニル、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ５は水素、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される］
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008525399.tif 000039
（Ｉａ）
［式中：
Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、クロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ５は水素、クロロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択される］
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１ないし６５の何れかの化合物あるいはその塩または溶媒和物である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
治療にて用いるための、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＧｌｙＴ１が介在する障害の治療にて用いるための請求項４記載の化合物。
【請求項６】
障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＧｌｙＴ１が介在する障害に罹患しているか、あるいは該障害に感受的である、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項４記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ＧｌｙＴ１が介在する障害の治療用の医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
請求項４記載の化合物および少なくとも１種の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択性セロトニン吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱剤、ドーパミン作動性抗鬱剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗痙攣剤から選択される抗鬱剤；非定型抗精神病剤および向知性薬から選択される、１種または複数の他の治療薬をさらに含む、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化３】
2008525399.tif 000040
（ＩＩ）
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008525399.tif 000041
（ＩＩＩ）
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は請求項１ないし３のいずれか一項における式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させ、その後、所望により、
・いずれの保護基も除去し、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、および／または
・塩または溶媒和物を形成させる工程を含む、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化５】
2008525399.tif 000042
（ＩＩ）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグリシン輸送体阻害化合物に、神経障害および神経精神障害、特に精神病、認知症または注意欠陥障害を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。該発明はさらにこれら化合物の製法およびその医薬処方を含む。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングにより、ＧｌｙＴ１とＧｌｙＴ２と称される、２種類のグリシントランスポータが哺乳動物の脳に存在することが明らかにされた。ＧｌｙＴ１は、優勢的に前脳で見られ、その分布はグルタミン酸作動性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布と一致する（Smithら、Neuron, 8, 1992：927-935）。分子クローニングは、さらに、ＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称される３つのＧｌｙＴ１の異型の存在を明らかにし（Kimら、Molecular Pharmacology, 45, 1994：608-617）、その各々は脳および末梢組織中で独特な分布を示す。これらの異型は、異なるスプライシングやエクソン使用により生じ、そのＮ末端領域が異なっている。対照的に、ＧｌｙＴ２は、優勢的に脳幹および脊髄で見られ、その分布は、ストリキニン感受性グリシン受容体の分布と密接に一致する（Liuら、J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808；JurskyおよびNelson, J. Neurochemistry, 64, 1995：1026-1033)。ＧｌｙＴ２が介在するグリシン輸送のもう一つ別の異なる特徴は、ＧｌｙＴ１が介在するグリシン輸送のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が、グリシンのシナプスレベルを調節することによってＮＭＤＡ受容体およびストリキニン感受性グリシン受容体の活性に、それぞれ選択的に影響を与えるという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶や学習に密接に関係している（RisonおよびStaunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995)；Danysz ら、Behavioral Pharmacol., 6 455-474 （1995））；さらに、ＮＭＤＡ媒介性の神経伝達物質の機能低下が、統合失調症の症候の根底にあるか、または寄与すると考えられる（OlneyおよびFarber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007（1996））。従って、ＧｌｙＴ１を阻害し、それによりＮＭＤＡ受容体のグリシンの活性化を増加させる薬剤は、新規の抗精神病薬および抗痴呆薬として用いることができ、そして、認知過程が損なわれた他の疾患、例えば注意欠陥障害および器質脳症候群を処置するのに用いることができる。反対に、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多くの病態、特に脳卒中や場合によっては神経変性病、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症に付随する神経細胞死、または神経細胞死が生じる他の病態、例えば脳卒中もしくは頭部外傷に関係する。CoyleおよびPuttfarcken, Science, 262, 689-695（1993）；LiptonおよびRosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622（1993）；Choi, Neuron, 1, 623-634（1988）。従って、ＧｌｙＴ１の活性を増大させる医薬物質はＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の低下をもたらし、その活性は、前記病状および関連する病状を処置するのに用いることができるであろう。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接遮断する薬物は、前記病状および関連する病状を処置するのに用いることができる。
グリシン輸送阻害剤は、例えば、国際公開された国際特許出願ＷＯ０３／０５５４７８（SmithKline Beecham）に記載されるように、当該分野で既に知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、ＧｌｙＴ２輸送体よりも選択的にＧｌｙＴ１輸送体を阻害するものを含み、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害することができる化合物をさらに同定する必要性が依然存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この度、一連の新規化合物がＧｌｙＴ１輸送体を阻害し、かくして統合失調症を含む特定の神経障害および神経精神障害を処置するのに有用であることが見出された。
【０００６】
かくして、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2008525399.tif 000003
（Ｉ）
【０００７】
［式中：
Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロフェニル、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ５は水素、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される］
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物が提供される。
【０００８】
本明細書中で用いられる、「アルキル」なる語は、全ての異性体の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基をいう。Ｃ１−４アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる、「シクロアルキル」なる語は、非芳香族環式飽和炭化水素環をいう。Ｃ３−６シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中で用いられる、「アルコキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記したとおりである）をいう。
【０００９】
本明細書中で用いられる、「アルキルチオ」なる語は、−Ｓ−アルキル基（ここで、アルキルは上記したとおりである）をいう。
本明細書中で用いられる、「アルキルスルホキシ」なる語は、−Ｓ（Ｏ）−アルキル（ここで、アルキルは上記したとおりである）をいう。
本明細書中で用いられる、「アルキルスルホニル」なる語は、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（ここで、アルキルは上記したとおりである）をいう。
本明細書中で用いられる、「ハロゲン」およびその略語「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００１０】
本明細書中で用いられる、「ハロアルキル」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子の幾つかで置換されている、これら原子の混合を含む、上記したアルキル基をいう。ハロアルキル基は、例えば、１個、２個または３個のハロゲン原子を含有してもよい。例えば、ハロアルキル基は、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１１】
本明細書中で用いられる、「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基から調製される本発明に関する化合物のいずれかの塩、４級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学的に許容される塩は、本発明の化合物と比べてその水溶性が高いため、医薬への応用に特に適している。そのような塩は、明らかに生理学的に許容されるアニオンまたはカチオンでなければならない。本発明の化合物の適宜生理学的に許容される塩として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンホル硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸やｐ−トルエンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩；アルカリ金属やアルカリ土類金属と、有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン塩）、リジンおよびプロカインとで形成される塩基付加塩；および内部形成塩が挙げられる。生理学的に許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学的に許容される塩の製造のための有用な中間体として、および／または治療以外、例えばインビトロの環境にて用いるために、本発明の範囲内にある。
【００１２】
本明細書中で用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）と溶媒により形成される可変量の化学量論の複合体をいう。本発明の目的のための、該溶媒は溶質の生物活性を干渉しないものであろう。適当な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００１３】
本発明の一の実施形態において、
Ｚ１はヨード、ブロモ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニルおよびハロフェニルからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニルおよびハロフェニルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｚ４は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびフェニルからなる群より選択され；および
Ｚ５は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニルおよびハロフェニルからなる群より選択される；
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち３つしか水素ではなく；Ｚ３がＣ１−４アルキルである場合、Ｚ１およびＺ５のうち少なくとも１つは水素以外の基であり；Ｚ５がＣ１−４アルコキシである場合、Ｚ１は水素以外の基である。
【００１４】
もう一つ別の実施形態において、
Ｚ１はクロロ、ブロモ、ヨード、ハロＣ１−４アルキル、フェニルおよびハロフェニルからなる群より選択され、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は水素である。
【００１５】
さらなる実施形態において、
Ｚ１はクロロおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ハロＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素であり；
Ｚ４は水素であり；および
Ｚ５は水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択される；
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち３つしか水素ではない。
【００１６】
一の実施形態において、Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ヨード、ブロモおよびクロロからなる群より選択される。
一の実施形態において、Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、クロロおよびブロモからなる群より選択される。例えば、Ｚ１はＣ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より、特にメチル、メチルチオおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【００１７】
一の実施形態において、Ｚ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択される。例えば、Ｚ２は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択されてもよい。例えば、Ｚ２は水素であってもよい。
一の実施形態において、Ｚ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択される。例えば、Ｚ３は水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択されてもよい。例えば、Ｚ３は水素、クロロまたはトリフルオロメチルである。
【００１８】
一の実施形態において、Ｚ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択される。例えば、Ｚ４は水素およびハロゲンからなる群より、特に水素、フルオロおよびブロモからなる群より選択されてもよい。例えば、Ｚ４は水素であってもよい。
一の実施形態において、Ｚ５は水素、クロロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；Ｚ５はＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択されてもよい。例えば、Ｚ５はメチルおよびメトキシからなる群より選択されてもよい。
一の実施形態において、Ｚ１およびＺ５の両方が同時に水素であることはない。さらなる実施形態において、Ｚ１、Ｚ３およびＺ５のすべてが同時に水素であることはない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
したがって、一の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2008525399.tif 000004
（Ｉａ）
【００２０】
［式中、
Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、クロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ５は水素、クロロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択される］
で示される化合物、あるいはその塩または溶媒和物を提供する。
【００２１】
１つのパラメータに関連して記載される本発明の実施形態の特徴は、もう一つ別の実施形態の特徴と組み合わせることができることを理解すべきである。かくして、本明細書の開示は、記載されるいずれか１つの実施形態の特徴と他のいずれかの実施形態の特徴との組み合わせを含む。式（Ｉ）で示される化合物の全ての実施形態および特徴は、式（Ｉａ）で示される化合物に適用される。
本発明の化合物の例としては、以下に示す実施例１ないし６５、ならびのその塩および溶媒和物が含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は複数の形態にて結晶を形成する能力を有しうる。これは多形として知られる特徴であり、かかる多形型（「多形体」）は式（Ｉ）の範囲内にある。多形性は、一般に、温度または圧力あるいはその両方の変化に対する応答として発生しうるものであり、結晶化工程の変形からも発生しうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当該分野にて知られている種々の物理特性により識別され得る。
【００２３】
本明細書中に記載される化合物のあるものは立体異性の形態で存在する場合がある（すなわち、それらは、１つまたは複数の不斉炭素原子を有するか、またはシス−トランス異性体を示してもよい）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式で示される形態以外の互変異性の形態で存在することもあり、それらもまた本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
上記したように、式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーを調製してもよい。好ましい実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーが望ましい。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、化合物が重量あたり所望の異性体を約９０％以上含むこと、好ましくは重量あたり所望の異性体を約９５％以上、最も好ましくは重量あたり所望の異性体を約９９％以上含むことを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体（群）の総重量に基づく。幾つかの場合で、特定の構造のあるエナンチオマーは、同じ構造の他のエナンチオマーよりも有意に高い活性を有することがある。キラルに純粋な化合物、またはキラルに豊富化された化合物は、キラル選択的合成によってか、またはエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物にて行うことができるし、あるいは適当な中間体にて行うこともできる。一の実施形態において、本発明の化合物は、以下に記載されるように、アミン（ＩＩ）にて（＋）旋光度を生む立体化学特性を有する中間体のアミン（ＩＩ）、すなわち、（＋）−（２−アミノ１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミンより調製される式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
本発明の化合物は、標準的な化学操作を含む、様々な方法により生成することができる。以前に定義したいずれの可変基は、特記しない限り、その以前に定義した意味を継続して有するものである。例示的な一般的な合成方法を以下に記載し、次いで本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより一部が記載されるように、有機合成の分野における既知の方法により調製することができる。後述するスキームの全てにおいて、感受的もしくは反応基に対する保護基が、必要ならば、化学の原則に従って利用されることは十分に理解されるとも考えられる。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って扱われる（T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John WileyおよびSons）。その保護基は、当業者に自明な方法を用いて、化合物を合成する都合のよい段階で除去される。方法ならびに反応条件の選択およびその実施の順序は、式（Ｉ）で示される化合物の調製と一致するであろう。当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在するかどうかが分かるであろう。従って、本発明は、両方の可能性のある立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなくエナンチオマーも同様に含む。立体化学が特定の位置で可変しうるものとして表されている場合、立体異性体の混合物が得られる場合があり、この混合物は必要ならば分離される。立体異性体は、高性能液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段により分離することができる。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合、立体特異的合成により、または最終生成物もしくはいずれか都合のよい中間体を分割することにより得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該分野にて既知のいずれか適当な方法により行われうる。例えば、E. L. Eliel, S. H. WilenおよびL. N. Mander（Wiley-Interscience, 1994）によるStereochemistry of Organic Compoundsを参照のこと。
【００２７】
上記した式（Ｉ）の化合物の調製のための典型的な反応経路を以下のスキームにおいて示す。出発物質および試薬は当業者に既知であり、および／または当該分野で既知の方法を用いて調製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、既知の方法；例えば、限定されるものではないが、以下のスキームに概説する合成経路により合成することができる。
【００２８】
【化３】
2008525399.tif 000005
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。
【００２９】
工程（ｉ）は、例えば、水などの溶媒中、無機シアン化物、例えばシアン化カリウムの存在下で、アセトンをアミンもしくはアミン塩を反応させることによって、あるいは、溶媒が存在しないか、または酢酸などの溶媒中のいずれかにおいて、アセトンをアミンおよびシアン化トリメチルシリルと反応させることによって行われる。
工程（ｉｉ）は、適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適当な有機金属試薬、例えばフェニルリチウムとの逐次反応に付し、つづいて、適当な溶媒、例えばメタノール中にて還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムで還元することにより実施され得る。
【００３０】
アシル化工程（ｉｉｉ）は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008525399.tif 000006
（ＩＩＩ）
【００３１】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基を示す］
で示される化合物との反応により実施することができる。脱離基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルまたはＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってよく、工程（ｉｉｉ）のアシル化は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われる。Ｌがヒドロキシを示す場合、反応は、好ましくは不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ポリマー支持のＥＤＣ、ポリマー支持のＤＣＣまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下で行われる。例えば、カップリング試薬は、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ポリマー支持のＥＤＣまたはポリマー支持のＤＣＣから選択されてもよい。
【００３２】
スキームの範囲内には、Ｚ１基をもう一つ別のＺ１基に変換する自由がある。同様に、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５基についても適用される。
【００３３】
従って、第二の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製法であって、以下の工程：
式（ＩＩ）：
【化５】
2008525399.tif 000007
（ＩＩ）
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008525399.tif 000008
（ＩＩＩ）
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基を示す］
で示される化合物と反応させる工程、
その後、所望により：
・いずれの保護基も除去する工程、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のもう一つ別の化合物に変換する工程、および／または
・塩もしくは溶媒和を形成する工程、
を含む方法を提供する。
【００３４】
適当な脱離基Ｌには、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが含まれる。
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な技術を用いて、さらに式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。例えば、限定というよりも一例として、可能な変換反応には、適当なアシル化剤、例えば塩化アセチルを用いたアシル化、適当なアルキル化試薬、例えばヨウ化メチルを用いたアルキル化、およびスルホニル化試薬、例えばメタンスルホン酸無水物を用いるスルホニル化、およびケトンまたはアルデヒドを還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシの存在下で用いる還元的アミノ化によるＮ−アルキル化が含まれる。
【００３５】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体を用いた反応により典型的に調製することができる。
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化７】
2008525399.tif 000009
（ＩＩ）
で示される化合物を提供する。
式（ＩＩ）の化合物は、本発明の化合物を合成する際の中間体として有用である。
【００３６】
本発明の化合物はＧｌｙＴ１輸送体を阻害する。該化合物はＧｌｙＴ２輸送体よりもＧｌｙＴ１輸送体を選択的に阻害しうる。
そのような化合物は、特定の神経学的障害および神経精神障害を処置するのに適していよう。本明細書中で用いられる、「処置」および「処置する」なる語は、確立された徴候の軽減および／または治癒ならびに予防を意味する。
【００３７】
本発明の化合物のＧｌｙＴ１輸送体に対する親和性は、以下のアッセイにより決定することができる：
グリシン（１型）輸送体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培養基［２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および１０％熱不活化したウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／ＮＵＴミックスＦ１２］中、３７℃および５％ＣＯ２にて、増殖させた。Ｔ１７５フラスコにて７０−８０％密集度に増殖した細胞を集め、アッセイ緩衝液［１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．８ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  グルコースおよび５ｍＭ  アラニン、ｐＨ７．４］中に１．３２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させた。化合物は、１１点の用量応答を得るために、各化合物を最高濃度２．５ｍＭからＤＭＳＯにて２．５倍で連続的に希釈した。各濃度の化合物１００ｎＬを、アッセイプレートに加えた。等容量のLeadseekerTM WGA SPAビーズ（アッセイ緩衝液中に懸濁したもの、１２．５ｍｇ／ｍｌ）を、この細胞懸濁液（１．３２×１０６）に加え、その細胞／ビーズ懸濁液５μＬを、３８４ウェルの白色固体底プレートの、試験化合物を１００ｎＬ含む各ウェルに移した（３３００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を、各ウェル（２．５μＭグリシンを含むアッセイ緩衝液中の［３Ｈ］−グリシン保存液の１：１００希釈液）に加えた。最終のＤＭＳＯ濃度は１％ｖ／ｖであった。データは、Perkin Elmer Viewluxを用いて集め、ｐＩＣ５０値は、ActivityBaseを用いて決定した。
【００３８】
次のアッセイもまた用いることができる：
グリシン（Ｉ型）輸送体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および１０％熱不活化ウシ胎児血清（Gibco BRL）を含む細胞培地（DMEM/NUT mix F12）にて３７℃、５％ＣＯ２下で増殖させる。Ｔ１７５フラスコ中で７０〜８０％密集度になるまで増殖させた細胞を集め、アッセイ緩衝液［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＬ２（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に４×１０５細胞／ｍｌにて再懸濁させる。等容量のLeadseekerTM SPAビーズ（アッセイ緩衝液中に懸濁させたもの、１２．５ｍｇ／ｍｌ）を、細胞懸濁液に加える。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭ保存液として調製する。２．５ｍＭの最高濃度より、ＤＭＳＯにて化合物を２．５倍の連続希釈に付す。各濃度の化合物１００ｎＬを、アッセイプレート（３８４ウェル白色固体底プレート）に、ハミングバードディスペンサーを用いて加える。次いで、５ｍＬの細胞／ビーズ混合液を、マルチドロップディスペンサーを用いて最高濃度の化合物に加える。次いで、基質（５μＬ）を各ウェル（２．５μＭグリシンを含むアッセイ緩衝液中のＨ３−グリシン１：１００希釈液）に加える。データは、露光を５分間としてPerkin Elmer Viewluxを用いて集める。ｐＩＣ５０値をActivityBaseを用いて決定する。
【００３９】
化合物は、その遊離塩型もしくは塩型、例えば塩酸塩もしくはギ酸塩の状態でアッセイすることができる。上記アッセイは、一般的に、±３標準偏差＝±０．５で補正したデータを提供することが考えられる。
ＧｌｙＴ１輸送体にて５．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体にて活性があると考えられる。以下に例示する化合物はＧｌｙＴ１輸送体にて５．０以上のｐＩＣ５０を有することが判明した。
従って、本発明のさらなる態様において、治療での使用のための、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４０】
本発明のもう一つ別の態様において、ＧｌｙＴ１が介在する障害の処置に使用するための、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本明細書中で用いられる、「ＧｌｙＴ１が介在する障害」なる語は、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を改変する医薬の投与により処置することができる障害を示す。上記のように、ＧｌｙＴ１輸送体の作用は、ＮＭＤＡ受容体付近のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。特定の量のグリシンがＮＭＤＡ受容体の効率的な機能のために必要とされるため、その局所濃度に何らかの変化が生じると、ＮＭＤＡ媒介神経伝達に影響を及ぼしうる。上記のように、ＮＭＤＡ媒介神経伝達における変化は、特定の神経精神障害、例えば認知症、抑うつ症および精神病性障害、例えば、統合失調症および学習や記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関係する。従って、ＧｌｙＴ１輸送体の活性の改変は、前記障害に影響を及ぼすことが期待される。
【００４１】
本明細書中で言及されるＧｌｙＴ１が介在する障害には、精神病性障害、例えば、統合失調症、認知症および別の形態の認知障害、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を含む、神経障害および神経精神障害が含まれる。他の神経精神疾患には、薬物性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害に付随する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ「統合失調症−スペクトラム」障害、例えば、統合失調症もしくは統合失調症性人格障害、または精神病に付随する病気（例えば、大うつ病、躁うつ（二極性の）病、アルツハイマー病や心的外傷後ストレス症候群）、およびＮＭＤＡ受容体−関連障害、例えば自閉症、抑うつ症、良性健忘症、小児期学習障害や閉鎖性頭部外傷が含まれる。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、統合失調症、統合失調症−情動障害、統合失調様疾患、心因性うつ病、躁病、急性躁病、妄想障害および妄想性障害の処置における、抗精神病薬としての使用のためのものである
本発明の内容の範囲内で、本明細書で用いられる用語は、American Psychiatric Associationにより発刊されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および/またはInternational Classification of Diseases、第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書で言及する障害の種々の亜型は、本発明の一部と考えられる。以下に列記する疾患の後ろにある括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００４３】
特に、式（Ｉ）で示される化合物は、亜型の妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；亜型の双極型およびうつ病型を含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；亜型の色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；二人組精神病（２９７．３）；妄想や幻覚を伴う亜型を含む一般健康状態による精神病性障害；妄想（２９３．８１）や幻覚（２９３．８２）を伴う亜型を含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）を含む、統合失調症の処置に使用するものである。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁エピソードを伴う反復性大うつ病エピソー）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病症状、大うつ病様エピソード、躁病症状および混合症状を伴う亜型を含む一般健康状態による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病症状、躁病症状および混合症状を伴う亜型を含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害を含む、気分障害の処置に使用するものである。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、亜型の動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型を含む特定恐怖症（３００．２９）、対人恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般健康状態による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む、不安傷害の処置に使用するものである。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、物質使用障害、例えば物質依存症や薬物乱用；物質誘発性障害、例えば物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）；アルコール−関連障害、例えばアルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール性持続性認知症、アルコール性持続性健忘症、アルコール性精神病性障害、アルコール性気分障害、アルコール性不安障害、アルコール性性機能障害、アルコール性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（もしくはアンフェタミン−様）−関連障害、例えばアンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン−誘導性気分障害、アンフェタミン−誘導性不安障害、アンフェタミン−誘導性性機能障害、アンフェタミン−誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン−誘導性不安障害、カフェイン−誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン−関連障害（２９２．９）；大麻−関連障害、例えば大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒性せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻−関連障害（２９２．９）；コカイン−関連障害、例えばコカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン−誘導性精神病性障害、コカイン−誘導性気分障害、コカイン−誘導性不安障害、コカイン−誘導性性機能障害、コカイン−誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン−関連障害（２９２．９）；幻覚剤−関連障害、例えば幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤−誘導性精神病性障害、幻覚剤−誘導性気分障害、幻覚剤−誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤−関連障害（２９２．９）；吸入剤−関連障害、例えば、吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤−誘導性持続性認知症、吸入剤−誘導性精神病性障害、吸入剤−誘導性気分障害、吸入剤−誘導性不安障害および特定不能の吸入剤−関連障害（２９２．９）；ニコチン−関連障害、例えばニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン−関連障害（２９２．９）；オピオイド−関連障害、例えばオピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド−誘導性精神病性障害、オピオイド−誘導性気分障害、オピオイド−誘導性性機能障害、オピオイド−誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド−関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン−様）−関連障害、例えばフェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン−誘導性精神病性障害、フェンシクリジン−誘導性気分障害、フェンシクリジン−誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン−関連障害（２９２．９）；鎮静剤−、睡眠剤−もしくは不安緩和剤−関連障害、例えば鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤中毒せん妄、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤離脱せん妄、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−持続性認知症、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−持続性健忘症、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性精神病性障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性気分障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性不安障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性性機能障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−関連障害（２９２．９）；各種薬物関連障害、例えば各種物質依存症（３０４．８０）；および他の（もしくは未知の）物質関連障害、例えばアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素を含む、物質関連障害の処置に使用するものでもある。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、原発性睡眠障害、例えば睡眠不全、例えば原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠不全（３０７．４７）；原発性睡眠障害、例えば錯眠、例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）；他の精神障害に関連する睡眠障害、例えば他の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般健康状態による睡眠障害；および亜型の不眠型、過眠型、錯眠型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害を含む、睡眠障害の処置に使用するものである。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、摂食障害、例えば亜型の制限型および過食型／排出型を含む神経性無食欲症（３０７．１）；亜型の排出型および非排出型を含む神経性大食症（３０７．５１）；肥満症；強迫摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）の処置に使用するものである。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自閉症（２９９．００）；亜型の注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動−衝動型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）を含む注意欠陥／多動性障害；運動過剰障害；破壊的行動障害、例えば亜型の小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定の発症型（Unspecified Onset）（３１２．８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）および特定不能の崩壊性行動障害；およびチック障害、例えばツレット病（３０７．２３）の処置に使用するものである。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、亜型の妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症人格障害（３０１．２０）、統合失調性人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害の処置に使用するものである。
【００５１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、他の疾患、例えば統合失調症、双極性障害、抑うつ症、他の精神障害および認知障害を伴う精神病の病態における認知機能障害を含む認知の向上に使用するものである。本発明の内容の範囲内で、用語「認知障害」には、例えば、注意力、位置確認、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘症、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または他の認知症状態、例えば多発性脳梗塞認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下による認知症、および認知症に付随する変性疾患、例えば小脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症の結果としての認知障害；認識衰退、例えばせん妄もしくは抑うつ症（偽認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢による認識衰退、脳卒中、神経変性、薬物性の状態、神経毒剤、軽度認知障害、加齢に関連した認知障害、自閉症に関連した認知障害、ダウン症候群、精神病に関連した認知障害、および電気痙攣処置後に関連する認識力障害を引き起こす可能がある他の急性もしくは亜急性の病態；および運動異常障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーの処置を含む。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性的欲求障害、例えば性的欲求低下障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）；性的興奮の障害、例えば女性の性的興奮の障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）；オルガズム障害、例えば女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性交疼痛障害、例えば性交疼痛症（３０２．７６）および膣けいれん（３０６．５１）；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；性嗜好異常、例えば露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）；性同一性障害、例えば小児の性同一性障害（３０２．６）および青年期もしくは成人の性同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性同一性障害（３０２．９）を含む性機能障害の処置に使用するものである。
【００５３】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾病における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害の処置に使用するための、本明細書中上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、精神病性障害、薬物乱用、認知障害、肥満症、および胃運動性障害の処置に使用するための、本明細書中上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５４】
本発明のもう一つ別の態様において、ＧｌｙＴ１が介在する障害に罹患しているか、もしくは罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾病における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害を処置する方法であって、その必要のある哺乳動物に本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５５】
本発明はまた、精神病性障害、薬物乱用、認知障害、肥満症、および胃運動性障害を処置する方法であって、その必要のある哺乳動物に本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、鎮痙薬として使用するものである。従って、式（Ｉ）で示される化合物はまた、哺乳動物の痙攣や、ヒトの一部の癲癇の処置に有用である。「癲癇」には、次の発作：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、アプサンス発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および強直発作を含む全身発作が挙げられる。本発明はまた、痙攣を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。癲癇の処置は、本明細書中で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物、または医薬上許容される塩もしくは組成物の無毒で鎮痙的に有効な量を投与することによって行うことができる。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、例えば糖尿病性神経障害における神経因性疼痛、坐骨神経痛、不特定の腰痛、多発性硬化疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ−に伴う神経障害、神経痛、例えばヘルペス後の（post−herpetic）神経痛および三叉神経痛および身体外傷、切断術、癌、毒素もしくは慢性炎症状態の結果生じる疼痛の処置での使用も考えられる。
本発明のもう一つ別の態様において、ＧｌｙＴ１が介在する障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
好ましくは、本明細書中上記した使用もしくは方法により処置されるべきＧｌｙＴ１が介在する障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害、特に統合失調症を含む精神病がある。
【００５８】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明はまた、精神病性障害、薬物乱用、認知障害、肥満症、および胃運動性障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５９】
本明細書で用いられる、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医が考える組織、システム、動物またはヒトにて生物学的もしくは医学的応答を惹起する、薬物または医薬品の量を意味する。
本発明に従う使用のための化合物は原料として投与することもできるが、好ましくは活性成分は医薬組成物の形態で提供される。
従って、本発明のさらなる態様において、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害剤の必要性が指示される病態、例えば統合失調症の処置に使用することができる。担体は、患者に対して医薬上許容されるものでなければならないし、組成物中の他の成分と適合的、すなわちそれらに有害な影響を及ぼしてはならない。担体は、固体であっても液体であってもよく、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が単位投与製剤として製剤化されていることが好ましい。所望により、他の生理的な活性成分が本発明の医薬組成物中に含有されていてもよい。
【００６１】
当業者であれば、本発明の化合物が、１つまたは複数の他の治療剤、例えば別の抗うつ剤、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、並びに非定型抗精神病薬物および向知性薬と組み合わせて用いることが有利な場合があることを認識するであろう。
【００６２】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとして、例えば、オンダセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニンアゴニストとして、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩとして、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダミン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩとして、ベンラファクシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な三環系抗うつ剤として、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作動性抗うつ剤として、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な抗痙攣剤として、例えば、ジバルプロックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な非定型抗精神病薬物として、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが挙げられる。
【００６４】
当然のことながら、本化合物の組み合わせまたは組成物は、同時か（同じ医薬製剤または別の医薬製剤のいずれか）、別々もしくは順番に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物はまた、精神病性障害の処置の改善を提供するため、他の定型および非定型抗精神病薬と組み合わせるのに適している。式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および処置方法に関連する特定の利点には、個々の化合物について一般に用いられる投与用量よりも低い投与用量で等価な効果もしくは改善した効果がある。精神病性障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知的症状の処置の改善もまた認められよう。本発明の組み合わせ、使用および処置方法はまた、特定の神経弛緩薬を用いた処置に適当に応答しない患者もしくは耐性のある患者の処置に好結果をもたらしうる。
【００６５】
本発明の併用治療は、好ましくは付加的に投与される。付加的投与により、医薬組成物または装置の分離した形態中の各成分が、完全に重複してもしくは一部重複して投与されることを意味する。２個またはそれ以上の治療剤の治療投与の管理計画は、一般に当業者に委ねられており、本明細書では付加的治療とされる；これは、アドオン治療的投与としても知られている。患者が受ける、分離しているが完全に重複するもしくは一部重複する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与の任意のおよび全ての処置計画は、本発明の範囲内にある。本明細書中で記載されるように、付加的な治療的投与の１つの実施形態において、患者は、典型的にはある期間内に１つまたはそれ以上の成分の治療的投与で安定し、次に別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が、少なくとも１つの神経弛緩薬の投与を受けている患者に、付加的な治療的投与として投与されるが、本発明の範囲には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者に、少なくとも１つの神経弛緩薬の付加的な治療的投与もまた含まれる。
【００６６】
本発明の併用治療はまた、同時に投与されてもよい。同時投与は、両方の成分を含むもしくは含有する単一の医薬組成物もしくは装置の形態で、個別の成分が一緒に投与されるか、またはそれぞれが成分の一方を含む別個の組成物もしくは装置として同時に投与されるかのいずれかの処置計画を意味する。そのような同時に組み合わせるための分離した個々の成分の組物は、部品のキットの形態で提供されてもよい。
【００６７】
従って、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者に対して、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の付加的な治療的投与により、精神病性障害を処置する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための付加的な治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための付加的な治療的投与のための使用のための、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者に対する少なくとも１つの神経弛緩薬の付加的な治療的投与により、精神病性障害を処置する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における、精神病性障害の処置に関する付加的な治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における、精神病性障害の処置に関する付加的な治療的投与のための、少なくとも１つの神経弛緩薬を提供する。
【００６９】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬と組み合わされる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の同時の治療的投与により、精神病性障害を処置する方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置のための同時の治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置において、少なくとも１つの神経弛緩薬と同時に治療的投与するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置における少なくとも１つの神経弛緩薬との同時の治療的投与に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時の治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。
【００７０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物の同時の治療的投与による精神病性障害の処置方法、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物、精神病性障害の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物の使用、および精神病性障害の処置での使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む第一の投与剤型、さらに同時の治療的投与のための神経弛緩薬を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤型を含む、精神病性障害の処置での使用のための部分からなるキットを提供する。
【００７２】
本発明の内容の範囲内において、「精神障害」なる語には、上記の障害、例えば統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知機能障害、性機能障害、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害および強迫性障害、さらに本発明の一部と考えられる、本明細書で言及した全ての形態の障害が含まれる。
【００７３】
本発明に有用な神経弛緩薬／抗精神病薬の例としては、限定されるものではないが：ブチロフェン、例えばハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドール；フェノチアジン、例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、パーフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン、プロクロルペラジンおよびアセトフェナジン；チオキサンテン、例えばチオチキセンおよびクロルプロキチセン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンゾイソオキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンズイソチアゾリル−ピペラジン；トリアジン、例えばラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン、例えばロクサピン；ジヒドロインドロン（dihydroindolone）、例えばモリンドン；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するそれらの誘導体が挙げられる。
【００７４】
本発明の使用に好ましい神経弛緩薬の例を、表Ａに示す。
【表１−１】
2008525399.tif 000010
【表１−２】
2008525399.tif 000011
【表１−３】
2008525399.tif 000012
【表１−４】
2008525399.tif 000013
【００７５】
選択された神経弛緩薬の商標名および供給業者の例としては以下のものがある：クロザピン（商標名CLOZARIL（登録商標）でMylan, Zenith Goldline, UDL, Novartisから入手できる）；オランザピン（商標名ZYPREX（登録商標）でLillyから入手できる）；ジプラシドン（商標名GEODON（登録商標）でPfizerから入手できる）；リスペリドン（商標名RISPERDAL（登録商標）でJanssenから入手できる）；フマル酸クエチアピン（商標名SEROQUEL（登録商標）でAstraZenecaから入手できる）；ハロペリドール（商標名HALDOL（登録商標）でOrtho-McNeilから入手できる）；クロルプロマジン（商標名THORAZINE（登録商標）でSmithKline Beecham （GSK）から入手できる）；フルフェナジン（商標名PROLIXIN（登録商標）でApothecon, Copley, Schering、TevaおよびAmerican Pharmaceutical Partners, Pasadenaから入手できる）；チオチキセン（商標名NAVANE（登録商標）でPfizerから入手できる）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩（商標名STELAZINE（登録商標）でSmithKlein Beckmanから入手できる）；パーフェナジン（商標名TRILAFON（登録商標）で；Scheringから入手できる）；チオリダジン（商標名MELLARIL（登録商標）で；Novartis, Roxane, HiTech, TevaおよびAlpharmaから入手できる）；モリンドン（商標名MOBAN（登録商標）でEndoから入手できる）；およびロクサピン（商標名LOXITANE（登録商標）で；Watsonから入手できる）。さらに、ベンペリドール（Glianimon（登録商標））、ペラジン（Taxilan（登録商標））またはメルペロン（Eunerpan（登録商標））を用いることができる。
【００７６】
他の好ましい神経弛緩薬には、プロマジン（商標名SPARINE（登録商標）のもとで入手できる）、トリフルプロマジン（商標名VESPRIN（登録商標）のもとで入手できる）、クロルプロキチセン（商標名TARACTAN（登録商標）のもとで入手できる）、ドロペリドール（商標名INAPSINE（登録商標）のもとで入手できる）、アセトフェナジン（商標名TINDAL（登録商標）のもとで入手できる）、プロクロルペラジン（商標名COMPAZINE（登録商標）のもとで入手できる）、メトトリメプラジン（商標名NOZINAN（登録商標）のもとで入手できる）、ピポチアジン（商標名PIPOTRIL（登録商標）のもとで入手できる）、ジプラシドンおよびホペリドンが挙げられる。
【００７７】
本発明の使用に特に好ましい神経弛緩薬は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタント（osanetant）である。
当業者には、本発明に基づく化合物が、１つまたはそれ以上の他の治療剤、例えば異なる抗うつ剤、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、並びに非定型抗精神病薬物および向知性薬と組み合わせて用いることが有利な場合があることは認められよう。
【００７８】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダミン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩには、ベンラファクシンおよびレボキセチンが含まれる。
【００７９】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な三環系抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な非定型抗精神病薬物には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
【００８０】
当該化合物の組み合わせまたは組成物が、同時（同じ医薬製剤または別の医薬製剤のいずれか）、別々もしくは連続的に投与しうることが理解されよう。
医薬での使用に関して、本発明の化合物は、一般的に標準的な医薬組成物として投与される。従って、本発明は、さらなる態様において、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に（すなわち、生理学的に）許容される塩および医薬的に（すなわち、生理学的に）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの病態の処置に使用するためのものであろう。
【００８１】
可能な製剤には、経口、舌下、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適したもの、および吸入もしくは通気による（口もしくは鼻のいずれかを通る）投与に適した剤型が含まれる。特定の患者に投与する最も適した方法は、処置される病態の性質および重篤度、さらに活性化合物の性質に依存するものであるが、可能であれば、経口投与が好ましい。
【００８２】
経口投与に適した製剤は、別個の構成単位として、例えばそれぞれが所定量の活性化合物を含む錠剤、カプセル剤、カシェ剤、または口内錠として；粉剤もしくは顆粒剤として；水溶液もしくは非水性溶液中の液剤もしくは懸濁剤として；または油中水もしくは水中油の乳剤として提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、放出制御特徴を有する製剤として製造することができる。これは、上述の医薬剤型のいずれの剤型であってもよい。例えば、非水性の油状賦形剤、例えばミグリオル（Miglyol）中に、要すれば適当なゲル化剤、例えば、メチルセルロースまたは疎水性のコロイド状シリカを用いた、ゲル製剤であってもよい。
【００８３】
舌下もしくは口腔投与に適した製剤には、活性化合物および典型的には風味基剤、例えば糖およびアカシアまたはトラガカントを含む口内錠、および不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中の活性化合物を含む錠剤が含まれる。
非経口投与に適した製剤は、典型的には所定濃度の活性化合物を含む滅菌水溶液剤を含み；該液剤は好ましくは対象とする受容者の血液と等浸透圧である。該液剤は好ましくは静脈内に投与されるが、それらは皮下もしくは筋肉内注射により投与されてもよい。
直腸投与に適した製剤は、好ましくは、活性成分および坐剤の基剤を構成する固体担体、例えばカカオ脂を含む単位用量坐剤として提供される。
【００８４】
局所投与または鼻腔内投与に適した製剤には、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアーゾルおよび油剤が挙げられる。そのような製剤に適した担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの組合せが挙げられる。
本発明の化合物を含む製剤は、例えば本発明の化合物の曝露特性が向上するように構成されていてもよい。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。好ましくは組成物は、単位用量剤型、例えば錠剤、カプセル剤もしくはアンプル剤である。
【００８５】
本発明の製剤は、いずれかの適当な方法により、典型的には、活性化合物（群）を液体もしくは微粉化された固体担体と、またはその両方と所望の割合で均一かつ完全に混合し、次いで要すれば、得られた混合物を所定の形に成形することによって、調製することができる。
例えば、錠剤は、活性成分の粉剤もしくは顆粒剤および１つまたはそれ以上の最適な構成成分、例えば結合剤、潤滑剤、付活性な希釈剤、または表面活性分散剤を含む完全に混合された混合物を圧縮することによって、粉末化された活性成分と不活性な液体希釈剤との完全に混合された混合物を成型することによって調製することができる。
【００８６】
非経口投与のための水溶液剤は、典型的には、十分な水中に活性化合物を懸濁し、所定の濃度とし、次いで得られた溶液を滅菌し等浸透圧にすることによって調製される。
正確な投与用量は、患者の年齢や状態、さらに投与頻度および経路に依存し、担当医の最終的な判断に拠ること認められよう。本化合物は、単一投与もしくは分割投与で投与されてもよいし、１日あたり１回またはそれ以上、例えば１回〜４回投与してもよい。
統合失調症を含み、ＧｌｙＴ１阻害剤により媒介される神経障害および神経精神障害の処置のためにヒト（体重約７０ｋｇ）に経口、舌下、非経口、口腔、直腸、鼻腔内または局所投与する、本発明にかかる使用のための活性成分の推薦される投薬量は、１日あたり、例えば１回〜４回投与される単位用量あたりの活性成分は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇであってよい。
【００８７】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体をインビボにて可視化および定量化するために、ＰＥＴリガンド（例えば、炭素−１１またはフッ素−１８で標識されている）として、あるいはＳＰＥＣＴリガンド（例えば、ヨウ素−１２３またはメタ安定性のテクネチウムで標識されている）として使用されてもよい。例えば、該化合物は脳のＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ画像化にて使用されてもよい。当該明細書にて、ＰＥＴは陽電子放出型断層撮影法をいい、ＳＰＥＣＴ（＝ＳＰＥＴ）は単光子放出型（コンピューター）断層撮影法をいう。
限定されるものではないが、本明細書にて言及される特許および特許出願を含む全ての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
【００８８】
次に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例
略語：
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ      Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＨＯＡｔ    ３Ｈ−（１，２，３）−トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−オール
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
【００８９】
分析ＬＣ／ＭＳ  クロマトグラフィー条件：
方法Ａ
カラム：    Waters  Atlantis  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相：    Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：      ５分実行時間：４分かけて３％Ｂから９７％Ｂに
流速：      ３ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２２０−３３０ｎｍ
温度：      ３０℃
【００９０】
方法Ｂ
カラム：    Waters  Atlantis  ２０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相：    Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：      ５．５分実行時間：５．３分かけて３％Ｂから９７％Ｂに
流速：      １ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２１０−３５０ｎｍ
温度：      外界温度
【００９１】
質量ダイレクティッド自動精製系クロマトグラフィー条件：
カラム：    Waters  Atlantis  １９ｍｍ×１００ｍｍまたは３０ｍｍ×１００ｍｍ、
粒径５μｍ
移動相：    Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：      分析保持時間に応じた勾配１０分を含む１３．５分の実行時間
流速：      ２０または４０ｍｌ／分
【００９２】
記載例１：２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパンニトリル
【化８】
2008525399.tif 000014
ジメチルアミン塩酸塩（８.１５ｇ；０.１モル）のアセトン（７.５４ｍｌ；０.１モル）中氷冷懸濁液に、シアン化カリウム（６.５１ｇ；０.１モル）の水（５０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。室温で一夜攪拌した後、粗反応混合物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で２回抽出し、合した抽出液を飽和ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて標記生成物（８.７ｇ、７８％）を無色液体として得、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.５（６Ｈ，ｓ）、２.３（６Ｈ，ｓ）。
【００９３】
記載例２：（±）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン
【化９】
2008525399.tif 000015
【００９４】
アルゴン下、−７０℃での２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパンニトリル  D１（８.７ｇ；７７.７ミリモル）の無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶液に、フェニルリチウムのジブチルエーテル中溶液（１.８Ｍ溶液、８６.３ｍｌ；１５５ミリモル）を１０分間にわたって加えた。反応混合物を−７０℃で２時間攪拌し、冷却を止め、室温にまで加温し、一夜攪拌した。混合物を氷冷し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４００ｍｌ）を添加し、該混合物を０.５時間攪拌した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（４００ｍｌ）に溶かして氷冷し、ホウ水素化ナトリウム（５.２ｇ、１３８ミリモル）を５分間にわたって４回に分けて添加した。氷冷しながら０.５時間攪拌した後、冷却を止め、攪拌をさらに１.５時間続けた。水（５０ｍｌ）を氷冷しながら注意して添加し、得られた物を真空下で約７０ｍｌにまで濃縮し、ついで２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の間に分配した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合した酸抽出液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、５０％ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭ（３ｘ１５０ｍｌ）中に抽出させた。合した抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させ、標記化合物を無色油として得た（１３ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.７２（３Ｈ，ｓ）、０.９５（３Ｈ，ｓ）、１.７８（２Ｈ，ｂｓ）、２.２９（６Ｈ，ｓ）、４.１６（１Ｈ，ｓ）、７.１５−７.４５（５Ｈ，ｍ）。
【００９５】
記載例３：（＋）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン
【化１０】
2008525399.tif 000016
【００９６】
（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（１０.１８ｇ、６１.２５ミリモル）のイソプロパノール（１２０ｍｌ）中溶液を、５分間のゆっくりした一定の流れにて、６０℃の（±）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン  D２（１１.７６ｇ、６１.２５ミリモル）のイソプロパノール（２３６ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。添加終了後、無色溶液を攪拌しながら室温にまで徐々に冷却した。その無色固体を濾過し、冷イソプロパノールで、ついでジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。母液を真空下で蒸発させて無色固体を得た。固体を合し、最小量の沸騰イソプロパノール（約８００ｍｌ）に溶かした。該溶液を１時間冷却し、得られた無色固体を濾過し、室温のイソプロパノールで、ついでジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。少量のサンプルを標記生成物に変換した：キラルＨＰＬＣ  ９８.１％ｅｅ。（ポンプで混合した、２.３５ｍＬ／分の流速、圧力１００バールでの二酸化炭素：メタノール（８０：２０）ｖ／ｖの移動相を用いる、超臨界流体クロマトグラフィーキラルセルＯＤ（２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍの直径；固定相として１０ミクロンの粒径）。Ｕ．Ｖ．吸光度を２１５ｎｍで検出しながらクロマトグラフィー分析を３８℃で行った。多量の塩が１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）とＤＣＭ（２００ｍｌ）の間に分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて標記化合物を無色油として得た（４.１５ｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.７２（３Ｈ，ｓ）、０.９５（３Ｈ，ｓ）、１.７８（２Ｈ，ｂｓ）、２.２９（６Ｈ，ｓ）、４.１６（１Ｈ，ｓ）、７.１５−７.４５（５Ｈ，ｍ）。［α］Ｄ＝＋２５.６０（２５℃、ｃ＝１、ＣＤＣｌ３）。
【００９７】
別法：
（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（０.８７４ｇ、５.２６３ミリモル）のイソプロパノール（５ｍｌ）中溶液を、２分間にわたって、５０℃での（±）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン  Ｄ２（１ｇ、５.２６３ミリモル）のイソプロパノール（１０ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。２分後に結晶を形成した。ついで、加熱を止め、混合物を室温にまで冷却し、その混合物を２時間放置した後、５０ｍｌの氷冷イソプロパノールで希釈した。固体を濾過し、氷冷イソプロパノールで、ついでジエチルエーテルで希釈し、０.８９ｇの結晶を得、そううちの６００ｍｇをイソプロパノールから再結晶し、４８０ｍｇを回収した。該結晶を１Ｎ  ＮａＯＨとＤＣＭの間に分配させた後、該相を相分離カートリッジにより分離し、溶媒を吹き飛ばし、標記化合物を得た：キラルＨＰＬＣ  ９９.８％ｅｅ。
【００９８】
記載例４：２−メチル−４,６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
【化１１】
2008525399.tif 000017
【００９９】
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）をアルゴン下−８０℃で攪拌し、sec−ブチルリチウム（３.０５ｍｌ、シクロヘキサン中１.４Ｍ溶液、４.２７ミリモル）およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（６４０μｌ、４.２７ミリモル）で処理した。２,４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（０.５０ｇ、１.９４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を３０分間にわたって滴下し、−８０℃でさらに３０分間攪拌した。ヨードメタン（４８３μｌ、７.７６ミリモル）を５分間にわたって滴下し、該反応物を−７０℃でさらに２０分間攪拌して、室温にまで加温した。水（１ｍｌ）を滴下し、該混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。水層を２Ｍ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて粗固体（４１６ｍｇ）を得た。ＮＭＲはこれが２−メチル−４,６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸と回収される２,４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の混合物であることを示した。これをさらに精製することなく用いた。
【０１００】
記載例４：２−メチル−４,６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸−別法
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）をアルゴン下−８０℃で攪拌し、sec−ブチルリチウム（４.０ｍｌ、シクロヘキサン中１.４Ｍ溶液、５.６０ミリモル）およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（６４０μｌ、４.２７ミリモル）で処理した。２,４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（０.５０ｇ、１.９４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を３０分間にわたって滴下し、−８０℃でさらに３０分間攪拌した。ヨードメタン（４８３μｌ、７.７６ミリモル）を５分間にわたって滴下し、該反応物を−７０℃でさらに２０分間攪拌し、室温にまで加温した。水（１ｍｌ）を滴下し、該混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。水層を２Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて粗固体（４２０ｍｇ）を得た。ＮＭＲはこれが２−メチル−４,６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（約８０％）の混合物であることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.５４（３Ｈ，ｓ）、７.７３（１Ｈ，ｓ）、７.８１（１Ｈ，ｓ）および回収される２,４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（約２０％）。
【０１０１】
記載例５：２−メチル−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
【化１２】
2008525399.tif 000018
【０１０２】
ＤＭＦ（１滴）含有の、２−メチル−４,６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸  Ｄ４別法（４００ｍｇ、約１.４７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を塩化オキサリル（１６６μｌ、１.９１ミリモル）で処理し、アルゴン下で１時間攪拌した。溶媒を減圧下にて注意して除去し、残渣をさらなるＤＣＭより再び蒸発させた。ついで、酸塩化物の混合物をメタノール（３ｍｌ）で処理し、室温で２時間維持し、その後、溶媒を再び注意して減圧下で除去した。ＮＭＲはこれが２−メチル−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドと２,４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの混合物であることを示した。該混合物をさらに精製することなく用いた。
【０１０３】
実施例１：（±）−４−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−メチル−６−（メチルチオ）ベンズアミド
【化１３】
2008525399.tif 000019
【０１０４】
ＰＳ−ＥＤＣ（０.０６８ｇ；０.１ミリモル；１.４２ミリモル／ｇ）に、ＨＯＡｔ（０.０１ミリモル）のＴＨＦ：ＤＣＭ（０.８ｍｌ、１：１）中溶液を添加し、つづいて４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）安息香酸（F.P. Doyle、J.H.C. Nayler、H.R.J. Waddington、J.C. HansonおよびG.R. Thomas.、J.Chem.Soc. 1963、497の記載に従って製造可能である）（０.０１ｇ；０.０５ミリモル）のＮＭＰ：ＴＨＦ（０.２５ｍｌ、１：３）中溶液、ついで（±）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン  Ｄ２（０.０１ｇ、０.０５ミリモル）のＤＣＭ（０.２５ｍｌ）中溶液を添加した。該反応物を６０時間混合した。この後で、ＰＳ−イソシアナート（０.０６８ｇ、０.１ミリモル、１.５ミリモル／ｇ）およびＰＳ−ＣＯ３（０.０６８ｇ、０.１ミリモル、１.５ミリモル／ｇ）を加え、さらに２４時間混合した。反応混合物を濾過し、ＳＣＸブロック（５００ｍｇ）（ＤＣＭで予め湿らせた）に通した。ロビンス（Robbins）ブロックの含有物をさらなる溶媒（ＤＣＭ：ＴＨＦ、１：１）で洗浄し、ＳＣＸに通し、ついでそれをＤＣＭ（２ｍｌｘ２）およびメタノール（２ｍｌｘ２）で洗浄した。ついで、該ＳＣＸをメタノール中０.５Ｍアンモニアで溶出し、生成物含有の溶出液を蒸発させて標記生成物（１３.２ｍｇ；６８％）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値  ３９１（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２７３５ＣｌＮ２ＯＳとして、計算値  ３９０。保持時間  ２.４７分＊。
【０１０５】
実施例２：（±）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−メチル−６−（メチルオキシ）ベンズアミド
【化１４】
2008525399.tif 000020
【０１０６】
（±）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン  Ｄ２（０.０７０ｇ；０.３６ミリモル）、２−メトキシ−６−メチル安息香酸（０.０９１ｇ；０.５５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.０８４ｇ；０.５５ミリモル）およびＰＳ−ＤＣＣ（０.６００ｇ、樹脂ローディング１.３ミリモル／ｇ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中混合物を２２時間振盪し、濾過し、該樹脂をＤＣＭ（２ｘ４ｍｌ）で洗浄した。合したＤＣＭ有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、２ｇ  ＳＣＸカラムに加えた。該ＳＣＸカラムをＤＣＭ（２倍容量）、メタノール中５０％ＤＣＭ（等倍容量）およびメタノール（２倍容量）で洗浄し、生成物をメタノール中１Ｍアンモニア（２倍容量）で溶出させた。蒸発に付し、標記化合物を無色ガムとして得た（０.１１０ｇ；８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.８９（３Ｈ，ｓ）、０.９４（３Ｈ，ｓ）、２.２６（６Ｈ，ｓ）、２.３１（３Ｈ，ｓ）、３.８２（３Ｈ，ｓ）、４.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ）、６.７５−６.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.７９−６.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.１５−７.４０（７Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＥＳ＋：測定値  ３４１（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２として、計算値  ３４０。保持時間  １.７３分。標記化合物を慣用的方法によりその塩酸塩に変換した。
【０１０７】
実施例３：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２,６−ジメチルベンズアミドキラル
【化１５】
2008525399.tif 000021
【０１０８】
（＋）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン  Ｄ３（０.１５６ｇ、０.８１３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２２６ｍｌ、１.６２ミリモル）のＤＣＭ（８ｍｌ）中溶液に、冷水浴にて冷却しながら、２,６−ジメチルベンゾイルクロリド（０.１６４ｇ、０.９７５ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を２時間攪拌した。ついで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）を添加し、攪拌を０.２５時間続けた。有機層を相分離カートリッジに通し、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かし、５ｇ  ＳＣＸカラムに加えた。該カラムをＤＣＭ（３倍カラム容量）、ＤＣＭ中５０％メタノール（等倍カラム容量）およびメタノール（３倍カラム容量）で洗浄した。メタノール中１Ｍアンモニア（２倍カラム容量）での溶出および溶媒の蒸発に付し、標記化合物を無色固体として得た（０.２５ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０（３Ｈ，ｓ）、０.９２（３Ｈ，ｓ）、２.２５（６Ｈ，ｓ）、２.３５（６Ｈ，ｓ）、４.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、６.９４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.０２−７.０４（２Ｈ，ｍ）、７.１７（１Ｈ，ｍ）、７.２４−７.３８（５Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：測定値  ３２５（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２０として、計算値  ３２４。保持時間  １.８４分。標記化合物をその塩酸塩に変換した（２８０ｍｇ）。
【０１０９】
実施例４：４−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２,６−ジメチルベンズアミドキラル
【化１６】
2008525399.tif 000022
【０１１０】
（＋）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン  Ｄ３（０.０５５ｇ、０.２９ミリモル）および４−クロロ−２,６−ジメチル安息香酸（０.０５３ｇ、０.２９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液をＨＯＢｔ（０.０２１ｇ、０.１２ミリモル）およびＥＤＣ（０.０６１ｇ、０.３２ミリモル）と反応させ、室温で一夜保持した。該溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。ペンタン中２０％から１００％の酢酸エチルでの溶出に付し、所望の生成物を無色固体として得た（０.０７５ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０（３Ｈ，ｓ）、０.９３（３Ｈ，ｓ）、２.２６（６Ｈ，ｓ）、２.３２（６Ｈ，ｓ）、４.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ）、６.９６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.０３（２Ｈ，ｓ）、７.２６−７.３５（５Ｈ，重複多重線）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：測定値  ３５９（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２７３５ＣｌＮ２Ｏとして、計算値  ３５８。保持時間  ２.０８分。
【０１１１】
実施例５：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−（メチルオキシ）−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドキラル
【化１７】
2008525399.tif 000023
【０１１２】
アルゴン下、（＋）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン  Ｄ３（０.８６０ｇ、４.４８ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０.９３ｍｌ、６.７２ミリモル）を添加した。ついで、該溶液を氷中にて冷却し、２,４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−ベンゾイルクロリド（２.０６ｇ；６.７２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。冷却を止め、反応混合物を室温とし、２０時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、該混合物を激しく攪拌した。有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサンの勾配（０から１００％）で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記生成物を白色無定形固体として得た（１.７７ｇ；８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.８９（３Ｈ，ｓ）、０.９３（３Ｈ，ｓ）、２.２４（６Ｈ，ｓ）、３.９５（３Ｈ，ｓ）、４.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.２４−７.３９（７Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：測定値  ４６３（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ２として、計算値  ４６２。保持時間  ２.１１分。
【０１１３】
該生成物をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（７.６６ｍｌ、２当量）を添加することでその塩酸塩に変換した。該混合物を減圧下で蒸発かつ乾燥させて白色の無定形固体を得た（１.７１ｇ）。
【０１１４】
実施例５：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−（メチルオキシ）−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩キラル−別法
工程１：（±）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン（Ｄ２）
【化１８】
2008525399.tif 000024
【０１１５】
アルゴン下、−７８℃に冷却した２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパンニトリル  Ｄ１（５０ｇ；４４６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中溶液に、フェニルリチウムのジブチルエーテル中溶液（４６９、Ｌ、１.９Ｍ溶液；８９２ミリモル）を滴下した。２時間後、反応物を室温にし、一夜攪拌した。混合物を０℃でＮａＨＣＯ３（約１Ｌ）飽和溶液および水（約６００ｍＬ）でクエンチさせた。相を分離し、水相をエーテル（１Ｌｘ２）で逆抽出に付した。合した有機相をブライン（０.５Ｌ）および水（０.５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて黄色油（９４ｇ）を得、それを０℃のメタノール（１Ｌ）に溶かし、ホウ水素化ナトリウム（３３.７４ｇ；８９２ミリモル）で処理した。室温で一夜攪拌した後、該混合物を水（０.５Ｌ）でクエンチした。メタノールを真空下で蒸発させ、水相を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８００ｍＬｘ３）で抽出させた。集めた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、標記生成物を黄色油として得（８５.６ｇ）、さらに精製することなく工程２に使用した。
【０１１６】
工程２：（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン  Ｒ（−）α−メトキシフェニル酢酸塩（Ｄ４）
工程１からの（±）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン  Ｄ２（８４.５ｇ；４４０ミリモル）をＩＰＡ（１.２７Ｌ、１５倍容量、相対的容量は（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミンの量をいう）に溶かした。５０℃に加熱したこの攪拌溶液に、Ｒ（−）α−メトキシフェニル酢酸（４４０ミリモル）のイソプロパノール（４２２ｍＬ、５倍容量、相対的容量は（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミンの量をいう）中溶液を添加した。２時間後、該混合物を室温にまで冷却し、該固体を濾過により回収した。この固体（６８ｇ）をイソプロパノール（１.７Ｌ、２５倍容量、相対的容量は濾過工程にて得られた固体の量をいう）に懸濁させ、６０℃にて２時間加熱した。該混合物を室温に冷却した後、固体（６２ｇ）を濾過により回収した。この固体をイソプロパノール（１.５５Ｌ、２５倍容量、相対的容量は濾過工程にて得られた固体の量をいう）に懸濁させ、６０℃で２時間加熱した。該混合物を４０℃に冷却した後、固体を濾過により除去し、標記物質（５２ｇ）を白色固体として得た。
【０１１７】
工程３：２−（メチルオキシ）−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（Ｄ５）
【化１９】
2008525399.tif 000025
【０１１８】
０℃での２−（メチルオキシ）−４,６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（２３ｇ；７９.８６ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（１５.３２ｍｌ；１７５.６９ミリモル）を、つづいて乾燥ＤＭＦ（５滴）を滴下した。反応物を室温とした。３時間後に、溶媒を真空下で蒸発させ、標記生成物を黄色スラリー（２６ｇ）として得、それをさらに精製することなく用いた。
【０１１９】
工程４：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−（メチルオキシ）−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドキラル（Ｅ５）
【化２０】
2008525399.tif 000026
【０１２０】
工程２からの（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン  Ｒ（−）α−メトキシフェニル酢酸塩  Ｄ４（２６ｇ；７２.６２ミリモル）を０℃でのＤＣＭに懸濁させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０８ｍＬ）と反応させて室温で２０分間攪拌させた。水（２５０ｍＬ）を該混合物に添加した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて無色油を得（１１.９ｇ）、それを窒素下にて乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（３０.３１ｍＬ；２１７.８６ミリモル）および乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした工程３からの２−（メチルオキシ）−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド  Ｄ５（２６ｇ；７２.６２ミリモル）を添加した。該反応物を室温にて一夜放置して攪拌させ、ついでＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチした。相を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗物質を得、それを９８／２から９５／５のＤＣＭ／メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して精製した。溶媒を蒸発させて、標記物質（２０ｇ）を白色泡沫体として得た。
【０１２１】
工程５：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−（メチルオキシ）−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩キラル（Ｅ５塩酸塩）
工程４からのＮ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−（メチルオキシ）−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド  Ｅ５（１８.６ｇ；４０.２６ミリモル）を、０℃に冷却した乾燥エチルエーテル（１８６ｍＬ、１０倍容量、相対的容量はＮ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−（メチルオキシ）−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの量をいう）に溶かし、エチルエーテルの１Ｍ  ＨＣｌ溶液（４２.３ｍＬ；４４.４１ミリモル）で処理した。０.５時間後、固体を濾過により集め、エーテルおよびペンタンで洗浄し、４０℃で一夜乾燥させ、標記物質（１９ｇ）を白色固体として得た。
【０１２２】
以下の表に列挙される化合物を上記した実施例に記載される方法と同様の方法を用いて調製した。使用するカップリング試薬は多種であった：Ａ＝酸クロリド（実施例３の方法と同様の方法を用いる）；Ｅ＝ＥＤＣ（実施例４の方法と同様の方法を用いる）；Ｐ＝ポリマーにより支持されるＤＣＣ（実施例２の方法と同様の方法を用いる）；ＰＥ＝ポリマーにより支持されるＥＤＣ（実施例１の方法と同様の方法を用いる）。後処理および精製は上記した実施例に記載されている方法と同様の適当な方法を用いて実施した。
【０１２３】
安息香酸の出発物質は、ＤＥ１９２４７６６に記載の方法により得られた、一の番号で特定される実施例にて使用される２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸を除いて、商業上入手可能であった。４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）安息香酸はF.P. Doyle、J.H.C. Nayler、H.R.J. Waddington、J.C. HansonおよびG.R. Thomas、J.Chem.Soc. 1963、497の記載に従って入手可能である。
【０１２４】
実施例の化合物の名称において、（±）−で示される化合物はラセミ化アミンＤ２より誘導され、そうでない化合物はキラルアミンＤ３より誘導される。ＬＣＭＳ保持時間は、一般に、分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件の方法Ａを用いて測定された。＊で特定された化合物は実施例１に記載のアレイフォーマットを用いて調製され、分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件の方法Ｂを用いて分析された化合物である。
【０１２５】
【表２−１】
2008525399.tif 000027
【表２−２】
2008525399.tif 000028
【表２−３】
2008525399.tif 000029
【表２−４】
2008525399.tif 000030
【表２−５】
2008525399.tif 000031
【表２−６】
2008525399.tif 000032
【表２−７】
2008525399.tif 000033
【表２−８】
2008525399.tif 000034
【表２−９】
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【表２−１０】
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＃  ２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（ＤＥ１９２４７６６）
【０１２６】
実施例６５：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−フェニルプロピル］−２−メチル−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドキラル
【化２１】
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【０１２７】
Ｄ５の記載に従って調製した、２−メチル−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドと、２,４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの混合物（約０.５０ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶かし、（＋）−（２−アミノ−１,１−ジメチル−２−フェニルエチル）ジメチルアミン  Ｄ３（７０ｍｇ、０.３６ミリモル）およびトリエチルアミン（１４０μｌ、１.００ミリモル）と反応させ、室温にて一夜放置した。揮発性成分を減圧下にて除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ペンタン中０−８０％酢酸エチルでの溶出に付し、標記生成物をガムとして得た（７０ｍｇ、約４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０.８９（３Ｈ，ｓ）、０.９４（３Ｈ，ｓ）、２.２４（６Ｈ，ｓ）、２.４８（３Ｈ，ｓ）、４.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ）、７.１８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.２７−７.３７（５Ｈ，重複多重線）、７.６８（１Ｈ，ｓ）、７.７８（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：測定値  ４４７（ＭＨ＋）；Ｃ２２Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏとして、計算値  ４４６。保持時間  ２.１６分。
【０１２８】
エーテル中１Ｍ  ＨＣｌを過剰量、該アミンのクロロホルム溶液に添加し、該溶媒を減圧下で除去することにより標記生成物をその塩酸塩（８１ｍｇ）に変換した。
【０１２９】
上記した実施例の化合物は、その親の遊離塩基をＤＣＭまたはＤＣＭ／メタノールの混合液に溶かし、エーテル中１Ｍ塩化水素を添加し、つづいて減圧下での蒸発および乾燥に付すことによりその対応する塩酸塩に変換され得る。マスダイレクテッド自動精製により精製される化合物はギ酸塩として単離され、それはＳＣＸカラムを介して遊離塩基に変換され、上記したようにエーテル中１Ｍ塩化水素と反応させることによりその対応する塩酸塩に変換され得る。
【国際調査報告】
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