(57)【要約】有効成分としてタクロリムス、界面活性剤として１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール、及び非水性溶媒を含む、タクロリムスの注射に関する。【課題】生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈した際に薬剤が沈殿せず、長期保存中に薬剤含量が減少しない、安定性を最適化したタクロリムス注射を提供する。【解決手段】タクロリムス、１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール、及び無水エタノールを含み、１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール対タクロリムスの重量比を２０〜１００対1とする、注射可能な製剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
タクロリムス、１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール、及び無水エタノールを含む、注射可能な製剤。
【請求項２】
１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール対タクロリムスの重量比を２０〜１００対1とする、請求項１記載の注射可能な製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてタクロリムス、界面活性剤として１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール、及び非水性溶媒を含む、タクロリムスの注射に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明におけるタクロリムスは、化１に示す化合物のＩＮＮ名である。（以下“タクロリムス”という）
【０００３】
免疫抑制と抗菌活性を持つタクロリムスは、以下の疾病と疾患の、治療及び予防に有効である。
【０００４】
・器官又は組織の移植による拒絶反応；
【０００５】
・骨髄移植後の移植片対宿主反応；
【０００６】
・自己免疫疾患、及び
【０００７】
・病原微生物による感染。
【０００８】
タクロリムスは有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、又はアセトンなど）によく溶けるが、水にはほとんど溶けない。
【０００９】
従来のタクロリムス製剤は、主にカプセルのように固形化して提供されてきた。しかし、薬剤が不溶性であるために、溶出速度を改善する多くの取り組みが行われ、薬剤粒子の粉砕を経由し、界面活性剤の添加だけでなく、マイクロエマルジョン製剤又は固体分散体製剤の製造によっても薬剤の溶解度が向上した。
【００１０】
タクロリムス及び担体として水溶性高分子を含む、固体分散体組成物が開示されている（特許文献１参照）。
【００１１】
タクロリムス、界面活性剤（類）、並びに水溶性高分子、糖類、及び軽質無水ケイ酸などの固体担体を含む、製剤組成物が開示されている。本組成物は、タクロリムスと界面活性剤（類）を固体担体（類）に分散させた後、有機溶媒を取り除いた固体分散体である（特許文献２参照）。
【００１２】
様々な取り組みが行われたにもかかわらず、多くのタクロリムス製剤処方は生体内での利用率が乏しいために経口投与が有効ではない。その原因として、薬剤の溶出速度が遅いこと、及び胃腸管からの吸収率が低いことがあげられる。故に、短時間のうちに望ましい血中濃度に調節することができない。更に、経口製剤は子供、衰弱した患者、又は意識の無い患者に容易に投与することができない。
【００１３】
従って、即効性を持って有効成分を静脈内に運ぶことができ、生体内での利用率が高く、経口投与を受けられない患者が利用できるような、タクロリムス製剤を必要とする。
【００１４】
タクロリムス又はその薬剤として許容される塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる薬剤として許容される界面活性剤、及び薬剤として許容される非水性溶媒を含む、溶液製剤が開示されている（特許文献３参照）。
【００１５】
タクロリムス又はその薬剤として許容される塩、卵黄レシチン、大豆レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選ばれた薬剤として許容される乳化剤、及び大豆油、ゴマ油からなる液体炭化水素群から選ばれた薬剤として許容される油を含む、溶液組成物が開示されている（特許文献４参照）。
【００１６】
非水溶性薬剤と２種又はそれ以上の界面活性剤を含む、製剤組成物が開示されている。界面活性剤のうち少なくとも１種は、残りの非水溶性界面活性剤（類）と非水溶性薬剤を溶解することを特徴とする（特許文献５参照）。
【００１７】
しかしながら、先行技術の溶液組成物にはいくつか問題点がある。それは、長期保存中に薬剤が沈殿し易く、製剤の安定性が薬剤含量の減少に伴って低下し得るという点である。従って、従来の溶液組成物のいくつかについては、対人用の注射可能な製剤として適さない。
【００１８】
界面活性剤は、溶液の表面張力を減少させる湿潤剤で、親水性頭部と疎水性尾部を持つ直鎖状分子である。現在、多くの天然又は合成界面活性剤が市販されている。（例えば、動物又は植物由来の天然界面活性剤及び陽イオン、陰イオン、又は非イオン合成界面活性剤など）
【００１９】
しかしながら、安定したタクロリムス注射を提供するために適切な界面活性剤の選択は難しいと考えられる。それは、各々の界面活性剤は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）や臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）などの異なった物理量を持ち、その応用分野において種々の特徴を持つためである。
【００２０】
溶液製剤を含む従来の技術は、その応用がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含むいくつかの界面活性剤に限られている。
【００２１】
本発明者らは、前記の従来の注射が持つ欠点を克服すべく多くの研究を行った結果、より毒性が低く、より安定性の高い界面活性剤をいくつか発見するに至った。
【００２２】
よって、本発明者らは１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールの使用を特徴とする、注射可能なタクロリムス製剤を発明し、先行技術が直面していた欠点の解決に貢献している。
【特許文献１】日本特開 昭６２−２７７３２１号広報
【特許文献２】米国特許６,３４６,５３７号
【特許文献３】韓国特許０１７７１５８号
【特許文献４】韓国特許０２０６７２２号
【特許文献５】韓国特開２００１−０００６０７０号広報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈した際に、薬剤が沈殿することのない、ヒトの患者の静脈内に投与可能なタクロリムス注射を提供することにある。
【００２４】
本発明のもう一つの目的は、有効成分として非水溶性のタクロリムスを含むにも関わらず、長期保存中に薬剤含量が減少することのない、安定性を最適化したタクロリムス注射を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
前記目的を達成するために、本発明は有効成分としてタクロリムス、界面活性剤として１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール、及び非水性溶媒を含む、注射可能な製剤を提供するものである。
【００２６】
タクロリムス注射は、ヒトの患者の静脈内に投与するために、毒性の低い安全なものでなければならない。また、薬剤含量の減少、長期保存中の薬剤の沈殿、又は生理食塩液若しくはブドウ糖注射液で希釈した際の沈殿などのない、薬剤として安定なものでなければならない。
【００２７】
従って、本発明の特徴は望ましくない特徴を最小限に抑えるために、１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールを含んだタクロリムスの注射である。
【００２８】
本発明のより詳細については以下に記載する。
【００２９】
本発明におけるタクロリムス注射は、タクロリムスと１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールを、非水性溶媒に溶解して提供するものである。
【００３０】
仮にタクロリムスのみを非水性溶媒に溶解するならば、長期保存中の薬剤の沈殿、薬剤含量の減少、及び生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈した際の沈殿などを生じるかもしれない。
【００３１】
従って、本発明はタクロリムス注射に、更に１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールを添加することを特徴とする。
【００３２】
１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールは、より化学安定性が高く、より毒性が低い非イオン界面活性剤で、水、エタノール、及び２−プロパノールなどによく溶ける。更に、注射製剤の可溶化剤としても使用される。
【００３３】
本発明における１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールを含むタクロリムス注射は、（１）長期保存中に薬剤が沈殿しない、（２）薬剤含量の減少がなく、より高い安定性が確保されている、（３）投与に先立ち、生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈した際に沈殿を生じないなどの利点がある。
【００３４】
１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール対タクロリムスの重量比は、２０〜１００対１が好ましい。
【００３５】
本発明におけるタクロリムス注射は、タクロリムスと１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールを、適切な非水性溶媒に溶解して提供するものである。
【００３６】
本発明における非水性溶媒は、薬剤として許容されるもので、生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈して静脈内に注入可能なものであれば、いかなるタイプのものでも使用することができる。好適な非水性溶媒は、無水エタノールである。
【００３７】
本発明によれば、タクロリムスと１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールを十分に溶解するために、臨床的許容量の非水性溶媒を使用することができる。
【００３８】
本発明におけるタクロリムス注射は、生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈した形でヒトの患者の静脈内に投与することが好ましい。必要であるならば、タクロリムス注射は薬剤として許容される添加物（類）を含むことができる。
【００３９】
本発明における注射では、長期保存中にタクロリムスが沈殿することはなく、薬剤含量が顕著に減少することもない。
【００４０】
しかも、生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈した際に、沈殿を生じることなく、より毒性が低い状態で、安全にヒトの患者に投与することができる。
【発明の効果】
【００４１】
本発明におけるタクロリムス注射は、長期保存中も薬剤として安定であり、生理食塩液又はブドウ糖注射液で希釈した際に、沈殿を生じることなくヒトの患者の静脈内に投与することができる。
【００４２】
本発明におけるタクロリムス注射は、長期保存中の薬剤含量の損失を有意に避けることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明は以下の実施例を参照することにより説明されるが、これらの実施例は特に特許請求の範囲で定義される、本発明の範囲を限定するものではない。
【比較実施例１】
【００４４】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いた、タクロリムスの注射
【００４５】
１ｍｌの無水エタノール中に、５ｍｇのタクロリムスと２００ｍｇのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）を溶解し、０．２のフィルターでろ過することにより注射剤型を調製した。
【実施例１】
【００４６】
１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールを用いた、タクロリムスの注射
【００４７】
１ｍｌの無水エタノール中に、５ｍｇのタクロリムスと１００ｍｇの１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール（Ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｒ） ＨＳ１５, ＢＡＳＦ社製）を溶解し、０．２のフィルターでろ過することにより注射剤型を調製した。
【実施例２】
【００４８】
１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールを用いた、タクロリムスの注射
【００４９】
１ｍｌの無水エタノール中に、５ｍｇのタクロリムスと２００ｍｇの１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール（Ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｒ） ＨＳ１５, ＢＡＳＦ社製）を溶解し、０．２のフィルターでろ過することにより注射剤型を調製した。
【実施例３】
【００５０】
１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールを用いた、タクロリムスの注射
【００５１】
１ｍｌの無水エタノール中に、５ｍｇのタクロリムスと３００ｍｇの１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール（Ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｒ） ＨＳ１５, ＢＡＳＦ社製）を溶解し、０．２のフィルターでろ過することにより注射剤型を調製した。
【実施例４】
【００５２】
１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールを用いた、タクロリムスの注射
【００５３】
１ｍｌの無水エタノール中に、５ｍｇのタクロリムスと４００ｍｇの１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール（Ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｒ） ＨＳ１５, ＢＡＳＦ社製）を溶解し、０．２のフィルターでろ過することにより注射剤型を調製した。
【実施例５】
【００５４】
１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴールを用いた、タクロリムスの注射
【００５５】
１ｍｌの無水エタノール中に、５ｍｇのタクロリムスと５００ｍｇの１５−ヒドロキシステアリン酸マクロゴール（Ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｒ） ＨＳ１５, ＢＡＳＦ社製）を溶解し、０．２のフィルターでろ過することにより注射剤型を調製した。
【実験実施例１】
【００５６】
比較実施例１と実施例１〜５により調製した各々のタクロリムス注射を室温で放置し、結晶化を確認した。その結果を表１に示す。
【００５７】
表１に示すように、比較実施例と実施例１〜５により調製した各々のタクロリムス注射は、室温で７日間以上放置しても沈殿は全く見られなかった。
【００５８】
更に、各々の注射を生理食塩液で１００倍希釈した実験においては、比較実施例１と実施例３〜５により調製した注射は、室温で７日間以上放置しても変化は全く見られなかった。一方、実施例１〜２により調製した注射のうちいくつかは、室温で５日間放置した際に微量の白い沈殿を生じた。
【００５９】
従って、本発明におけるタクロリムス注射は、長期保存中や生理食塩液による希釈の際に沈殿を生じることのない、より安定性の高いものであることが示された。
【実験実施例２】
【００６０】
比較実施例１と実施例１〜５により調製した各々のタクロリムス注射をＨＰＬＣで分析し、注射中の薬剤含量（％）を確認した。その結果を表２に示す。
【００６１】
表２に示すように、全ての実験条件において、実施例３により調製したタクロリムス注射の薬剤含量は、比較実施例１のものより高かった。                                  
【００６２】
従って、本発明におけるタクロリムス注射は、従来の製品と比べてより安定的で、長期保存中に極端な薬剤含量の減少はない。
【００６３】
（化１）
１７−アリル−１,１４−ジヒドロキシ−１２−[２−（４-ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１-メチルビニル]−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキシ−４−アザトリシクロ[２２.３.１.０.４．９]オクタコス−１８−エン−２,３,１０,１６−テトラオン
【００６４】
【表１】
2008519828.tif 000002
タクロリムス注射の結晶化を示した表である。
【００６５】
【表２】
2008519828.tif 000003
タクロリムス注射の薬剤含量を示した表である。
【国際調査報告】
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2008519828.tif 000005