(57)【要約】本開示は、一般に、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅにより引き起こされる感染、特に、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）により引き起こされる感染を処置または防止するための、特定のカスタノスペルミンエステルの使用、ならびに、ＨＢＶ感染の生物学的機構を調べるための上記化合物の使用に関する。本開示は、単独でかまたは他の抗Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ化合物と組み合わせてのいずれかで、カスタノスペルミン誘導体を提供する。この誘導体は、ＨＢＶのようなＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅに対して、それぞれ予想外の高度または相乗的な阻害活性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置または防止する方法であって、該方法は、被験体に、グルコシダーゼインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、該グルコシダーゼインヒビターは、以下の構造式（Ｉ）：
【化１】
2008509902.tif 000014
を有し、該式において、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−１４アルカノイル、Ｃ２−１４アルケノイル、シクロヘキサンカルボニル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、
【化２】
2008509902.tif 000015
必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたナフタレンカルボニル；フェニルが、必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたフェニル（Ｃ２−６アルカノイル）；シンナモイル；必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたピリジンカルボニル；必要に応じてＣ１−１０アルキルで置換されたジヒドロピリジンカルボニル；必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたチオフェンカルボニル；または必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたフランカルボニルであり；
Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノまたはジメチルアミノであり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、または、Ｙと組み合わさって３，４−メチレンジオキシを生じ；
Ｙ”は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンであり；そして
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、方法。
【請求項２】
前記グルコシダーゼインヒビターの構造式（Ｉ）が、以下の立体化学：
【化３】
2008509902.tif 000016
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル；または、
【化４】
2008509902.tif 000017
であって、該式において、
Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノまたはジメチルアミノであり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、または、Ｙと組み合わさって３，４−メチレンジオキシを生じ；
Ｙ”は、水素、Ｃ１−４アルコキシもしくはハロゲンであり；そして
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、もしくは、必要に応じてアルキルもしくはハロゲンで置換されたベンゾイルであり；そして、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、もしくは、必要に応じてメチル基、ブロモ基、クロロ基もしくはフルオロ基で置換されたベンゾイルであり；そして、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、または必要に応じてアルキル基もしくはハロゲン基で置換されたベンゾイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、または必要に応じてメチル基、ブロモ基、クロロ基もしくはフルオロ基で置換されたベンゾイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記グルコシダーゼインヒビターが、以下：
（ａ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ベンゾエート；
（ｂ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−ベンゾエート；
（ｃ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（４−メチルベンゾエート）；
（ｄ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−（４−ブロモベンゾエート）；
（ｅ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６，８−ジブタノエート；
（ｆ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ブタノエート；
（ｇ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（２−フランカルボキシレート）；
（ｈ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−（２，４−ジクロロベンゾエート）；
（ｉ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（３−ヘキサノエート）；
（ｊ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−オクタノエート；
（ｋ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ペンタノエート；
（ｌ）Ｏ−ピバロイルエステル；
（ｍ）２−エチル−ブチリルエステル；
（ｎ）３，３−ジメチルブチリルエステル；
（ｏ）シクロプロパノイル；
（ｐ）４−メトキシベンゾエートエステル；
（ｑ）２−アミノ安息香酸エステル；または
（ｒ）（ａ）〜（ｑ）のうち少なくとも２つの混合物
である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ベンゾエートである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ブタノエートである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ペンタノエートである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（２−フランカルボキシレート）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅが、Ａｖｉｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ属のメンバーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅが、Ｏｒｔｈｏｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ属のメンバーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅが、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置または防止するための方法であって、該方法は、免疫機能を変化させる因子と、グルコシダーゼインヒビターおよびその薬学的に受容可能な塩との組み合わせを被験体に投与する工程を包含し、該グルコシダーゼインヒビターは、以下の式（Ｉ）：
【化５】
2008509902.tif 000018
に従う構造を有し、該式において、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−１４アルカノイル、Ｃ２−１４アルケノイル、シクロヘキサンカルボニル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、
【化６】
2008509902.tif 000019
必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたナフタレンカルボニル;フェニルが、必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたフェニル（Ｃ２−６アルカノイル）；シンナモイル；必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたピリジンカルボニル；必要に応じてＣ１−１０アルキルで置換されたジヒドロピリジンカルボニル；必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたチオフェンカルボニル；または必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたフランカルボニルから選択され；
Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノ、またはジメチルアミノであり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、または、Ｙと組み合わさって３，４−メチレンジオキシを生じ；
Ｙ”は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンであり；そして、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、方法。
【請求項１８】
前記グルコシダーゼインヒビターの構造式（Ｉ）が、以下の立体化学：
【化７】
2008509902.tif 000020
を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル；または、
【化８】
2008509902.tif 000021
であって、該式において、
Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノまたはジメチルアミノであり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、または、Ｙと組み合わさって３，４−メチレンジオキシを生じ；
Ｙ”は、水素、Ｃ１−４アルコキシもしくはハロゲンであり；そして
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、もしくは、必要に応じてアルキルもしくはハロゲンで置換されたベンゾイルであり；そして、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、もしくは、必要に応じてメチル基、ブロモ基、クロロ基もしくはフルオロ基で置換されたベンゾイルであり；そして、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１は、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、または必要に応じてアルキル基もしくはハロゲン基で置換されたベンゾイルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１は、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、または必要に応じてメチル基、ブロモ基、クロロ基もしくはフルオロ基で置換されたベンゾイルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記グルコシダーゼインヒビターが、以下：
（ａ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ベンゾエート；
（ｂ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−ベンゾエート；
（ｃ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（４−メチルベンゾエート）；
（ｄ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−（４−ブロモベンゾエート）；
（ｅ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６，８−ジブタノエート；
（ｆ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ブタノエート；
（ｇ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（２−フランカルボキシレート）；
（ｈ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−（２，４−ジクロロベンゾエート）；
（ｉ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（３−ヘキサノエート）；
（ｊ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−オクタノエート；
（ｋ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ペンタノエート；
（ｌ）Ｏ−ピバロイルエステル；
（ｍ）２−エチル−ブチリルエステル；
（ｎ）３，３−ジメチルブチリルエステル；
（ｏ）シクロプロパノイル；
（ｐ）４−メトキシベンゾエートエステル；
（ｑ）２−アミノ安息香酸エステル；または
（ｒ）（ａ）〜（ｑ）のうち少なくとも２つの混合物
である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ベンゾエートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ブタノエートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ペンタノエートである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（２−フランカルボキシレート）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記被験体がヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記免疫機能を変化させる因子が、インターフェロンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記インターフェロンが、インターフェロン−αである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記インターフェロン−αが、ペグ化されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記免疫機能を変化させる因子が、前記グルコシダーゼインヒビターの前に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項３４】
前記グルコシダーゼインヒビターが、前記免疫機能を変化させる因子の前に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項３５】
前記グルコシダーゼインヒビターおよび前記免疫機能を変化させる因子が、単一の組成物として混合され、そして、同時に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅが、Ａｖｉｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ属のメンバーである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅが、Ｏｒｔｈｏｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ属のメンバーである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅが、ＨＢＶである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記グルコシダーゼインヒビターおよび前記免疫機能を変化させる因子が、さらに、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項４０】
Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するための方法であって、該方法は、ウイルスの複製を変化させる因子と、グルコシダーゼインヒビターおよびその薬学的に受容可能な塩とを被験体に投与する工程を包含し、該グルコシダーゼインヒビターは、以下の式（Ｉ）：
【化９】
2008509902.tif 000022
に従う構造を有し、該式において、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−１４アルカノイル、Ｃ２−１４アルケノイル、シクロヘキサンカルボニル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、
【化１０】
2008509902.tif 000023
必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたナフタレンカルボニル；フェニルが、必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたフェニル（Ｃ２−６アルカノイル）；シンナモイル；必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたピリジンカルボニル；必要に応じてＣ１−１０アルキルで置換されたジヒドロピリジンカルボニル；必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたチオフェンカルボニル；または必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたフランカルボニルから選択され；
Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノ、またはジメチルアミノであり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、または、Ｙと組み合わさって３，４−メチレンジオキシを生じ；
Ｙ”は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンであり；そして、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、方法。
【請求項４１】
前記グルコシダーゼインヒビターの構造式（Ｉ）が、以下の立体化学：
【化１１】
2008509902.tif 000024
を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル；または、
【化１２】
2008509902.tif 000025
であって、該式において、
Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノまたはジメチルアミノであり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、または、Ｙと組み合わさって３，４−メチレンジオキシを生じ；
Ｙ”は、水素、Ｃ１−４アルコキシもしくはハロゲンであり；そして
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、もしくは、必要に応じてアルキルもしくはハロゲンで置換されたベンゾイルであり；そして、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、もしくは、必要に応じてメチル基、ブロモ基、クロロ基もしくはフルオロ基で置換されたベンゾイルであり；そして、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの１個または２個は、水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１は、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、または必要に応じてアルキル基もしくはハロゲン基で置換されたベンゾイルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１は、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、または必要に応じてメチル基、ブロモ基、クロロ基もしくはフルオロ基で置換されたベンゾイルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記グルコシダーゼインヒビターが、以下：
（ａ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ベンゾエート；
（ｂ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−ベンゾエート；
（ｃ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（４−メチルベンゾエート）；
（ｄ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−（４−ブロモベンゾエート）；
（ｅ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６，８−ジブタノエート；
（ｆ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ブタノエート；
（ｇ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（２−フランカルボキシレート）；
（ｈ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−（２，４−ジクロロベンゾエート）；
（ｉ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（３−ヘキサノエート）；
（ｊ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−オクタノエート；
（ｋ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ペンタノエート；
（ｌ）Ｏ−ピバロイルエステル；
（ｍ）２−エチル−ブチリルエステル；
（ｎ）３，３−ジメチルブチリルエステル；
（ｏ）シクロプロパノイル；
（ｐ）４−メトキシベンゾエートエステル；
（ｑ）２−アミノ安息香酸エステル；または
（ｒ）（ａ）〜（ｑ）のうち少なくとも２つの混合物
である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ベンゾエートである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ブタノエートである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ペンタノエートである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５１】
前記グルコシダーゼインヒビターが、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（２−フランカルボキシレート）である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５２】
前記被験体がヒトである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５３】
前記ウイルスの複製を変化させる因子が、アデフォビルジピボキシルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５４】
前記ウイルスの複製を変化させる因子が、ラミブジンである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５５】
前記ウイルスの複製を変化させる因子が、クレブジンである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５６】
前記ウイルスの複製を変化させる因子が、アデフォビルジピボキシル、ラミブジン、クレブジン、およびリバビリンのうちの少なくとも１つである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５７】
前記ウイルスの複製を変化させる因子が、前記グルコシダーゼインヒビターの前に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項５８】
前記グルコシダーゼインヒビターが、前記ウイルスの複製を変化させる因子の前に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項５９】
前記グルコシダーゼインヒビターおよび前記ウイルスの複製を変化させる因子が、単一の組成物として混合され、そして、同時に投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項６０】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅが、Ａｖｉｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ属のメンバーである、請求項４０に記載の方法。
【請求項６１】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅが、Ｏｒｔｈｏｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ属のメンバーである、請求項４０に記載の方法。
【請求項６２】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅが、ＨＢＶである、請求項４０に記載の方法。
【請求項６３】
前記グルコシダーゼインヒビターおよび前記ウイルスの複製を変化させる因子が、さらに、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項６４】
Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置または防止するための組成物であって、該組成物は、請求項１に記載されるグルコシダーゼインヒビターを、以下：
（ａ）Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅによる細胞の感染を阻害する化合物；
（ｂ）ウイルスのカプシドからのウイルスＲＮＡの放出、およびＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ遺伝子産物の機能を阻害する化合物；
（ｃ）Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅの複製を変化させる化合物；
（ｄ）Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅに対する免疫機能を変化させる化合物；および
（ｅ）Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の症状を変化させる化合物
から選択される１つの因子と組み合せて含有する、組成物。
【請求項６５】
前記免疫機能を変化させる化合物が、インターフェロンである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
前記インターフェロンが、インターフェロン−αまたはペグ化されたインターフェロン−αである、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスの複製を変化させる化合物が、アデフォビルジピボキシル、クレブジン、ラミブジンまたはリバビリンである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６８】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅが、Ｏｒｔｈｏｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ属のメンバーである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６９】
前記Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅが、ＨＢＶである、請求項６４に記載の組成物。
【請求項７０】
さらに、薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含有する、請求項６４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本願は、２００４年８月１３日に出願された、米国仮特許出願第６０／６０１，２１７号（その全体が本明細書中に参考として援用される）の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、一般に、感染症の処置に関し、より具体的には、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅにより引き起こされるか、または、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅに関連する感染、特に、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）により引き起こされるか、または、ＨＢＶに関連する感染を処置または防止するための、特定のカスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）エステルの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によって引き起こされるもの）は、肝疾患の主要な原因であり、より重篤な合併症（例えば、肝硬変および肝細胞癌）と疫学的に結びついている。種々の免疫調節性ワクチンおよびヌクレオシドアナログがＨＢＶ感染を処置するために使用されているが、ＨＢＶ感染は、世界中で主要な公衆衛生問題のままである。実際に、１０億人を超える人々が感染し、３億５０００万人を超える人々がＨＢＶの慢性的なキャリアである（非特許文献１）。
【０００４】
現在、５つの単独療法が、慢性ＨＢＶ感染の処置のために認可されている−インターフェロン−α−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ）；ペグインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））；（−）２’，３’−ジデオキシ，３’−サイアシチジン（３ＴＣまたはラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）；Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、アデフォビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））；およびエンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）（ＢａｒａｃｌｕｄｅＴＭ）。インターフェロン−α（ＩＦＮ−α−リンパ芽球状、組み換えまたはペグ化）は、ＨＢＶ複製の持続的な抑制ならびにＨＢＶ関連慢性肝疾患の寛解を達成するための試みにおいて使用される免疫調節因子である（例えば、非特許文献２を参照のこと）。しかし、ＩＦＮ−αは、多数の望ましくない副作用を有している。この副作用としては、インフルエンザ様の症状、倦怠感、鬱病、白血球減少症、血小板減少症および甲状腺機能障害が挙げられる。ラミブジン、エンテカビルおよびアデフォビルジピボキシルは、ウイルス複製を阻害するヌクレオシドアナログであるが、これらの使用の拡大は、ＨＢＶの毒性および薬物耐性につながる。現在までにＨＢＶの処置のための併用療法は認可されていないが、併用療法について小数の研究が行われている（例えば、ＩＦＮ−αおよびヌクレオシドアナログ、または２つの異なるヌクレオシドアナログを一緒に）が、結果が変動しているため、併用療法の効果についての明確な結論はだせない（非特許文献３）。
【非特許文献１】Ｌｅｅ，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９年、３３３：１７３３
【非特許文献２】Ｋａｒａｙｉａｎｎｉｓ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００３年、５１：７６１
【非特許文献３】ＰａｐａｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓおよびＨａｄｚｉｙａｎｎｉｓ，Ａｉｌｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００４年、１９：２５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、改善された活性および低減された毒性を有する抗Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ因子、および特に、ＨＢＶの処置のための治療剤を同定および開発する必要性が存在している。本発明は、このような必要性を満たし、他の関連する利点をさらに提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（要旨）
本発明は、一般に、例えばＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によって引き起こされるもの）の処置または予防における使用のための、カスタノスペルミン誘導体（特に、エステル誘導体）およびそのような化合物の組み合わせを提供する。特に、本開示は、単独でかまたは他の抗Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ化合物と組み合わせてのいずれかで、カスタノスペルミン誘導体を提供する。この誘導体は、ＨＢＶのようなＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅに対して、それぞれ予想外の高度または相乗的な阻害活性を有する。
【０００７】
一局面において、本開示は、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置または予防する方法を提供する。この方法は、被験体にグルコシダーゼインヒビターおよびその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。ここで、このグルコシダーゼインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体は、以下の構造式（Ｉ）：
【０００８】
【化１３】
2008509902.tif 000002
を有し、ここで、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−１４アルカノイル、C2−I4アルケノイル、シクロヘキサンカルボニル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、
【０００９】
【化１４】
2008509902.tif 000003
メチルもしくはハロゲンで必要に応じて置換されたナフタレンカルボニル；フェニルがメチルもしくはハロゲンで必要に応じて置換されたフェニル(C2−6アルカノイル)；シンナモイル；メチルもしくはハロゲンで必要に応じて置換されたピリジンカルボニル； C1−１０アルキルで必要に応じて置換されたジヒドロピリジンカルボニル；メチルもしくはハロゲンで必要に応じて置換されたチオフェンカルボニル；またはメチルもしくはハロゲンで必要に応じて置換されたフランカルボニルであり；Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト,シアノまたはジメチルアミノであり；Ｙ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＹと組み合わさって３，４−メチレンジオキシを生じ；Ｙ’’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンであり；ここで、Ｒ、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つ（しかし２つ以下）は、水素である。別の実施形態において、グルコシダーゼインヒビター構造式（Ｉ）は、以下の立体化学：
【００１０】
【化１５】
2008509902.tif 000004
を有する。
【００１１】
特定の実施形態において、上記グルコシダーゼインヒビターは、
（ａ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ベンゾエート；
（ｂ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−ベンゾエート；
（ｃ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（４−メチルベンゾエート）；
（ｄ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−（４−ブロモベンゾエート）；
（ｅ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６，８−ジブタノエート；
（ｆ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ブタノエート；
（ｇ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（２−フランカルボキシレート）；
（ｈ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ７−（２，４−ジクロロベンゾエート）；
（ｊ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−（３−ヘキサノエート）；
（ｋ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−オクタノエート；
（ｌ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール  ６−ペンタノエート；
（ｍ）Ｏ−ピバロイルエステル；
（ｎ）２−エチル−ブチリルエステル；
（ｏ）３，３−ジメチルブチリルエステル；
（ｐ）シクロプロパノイル；
（ｑ）４−メトキシベンゾエートエステル；
（ｒ）２−アミノ安息香酸エステル；または
（ｓ）（ａ）〜（ｑ）の少なくとも２つの混合物、である。
【００１２】
別の局面において、本開示は、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するための方法を提供する。この方法は、被験体に、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅの複製を変化させる因子、および本明細書中に記載されるグルコシダーゼインヒビターおよびその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。ここで、このグルコシダーゼインヒビターは、本明細書中に記載される式（Ｉ）に従う構造を有する。特定の実施形態において、この被験体は、非ヒト動物またはヒトである。
【００１３】
なお別の局面において、本開示は、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置または防止するための方法を提供する。この方法は、免疫機能を変化させる因子と、グルコシダーゼインヒビターおよびその薬学的に受容可能な塩との組み合わせを被験体に投与する工程を包含する。このグルコシダーゼインヒビターは、本明細書中に記載される式（Ｉ）に従う構造を有する。
【００１４】
さらなる局面において、本開示は、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置または防止するための組成物を提供する。この組成物は、本明細書中に記載されるグルコシダーゼインヒビターを、以下：
（ａ）Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅによる細胞の感染を阻害する化合物；
（ｂ）ウイルスのカプシドからのウイルスＲＮＡの放出、およびＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ遺伝子産物の機能を阻害する化合物；
（ｃ）Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅの複製を変化させる化合物；
（ｄ）Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅに対する免疫機能を変化させる化合物；および
（ｅ）Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の症状を変化させる化合物
から選択される１つの因子と組み合せて含有する。
【００１５】
なお別の局面において、本開示は、本明細書中に記載される化合物のいずれか（単独でかまたは組み合わせて）、および本明細書中に記載される使用のための薬学的に受容可能なキャリアー、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。他の実施形態において、この組成物はさらに、ミョウバンのようなアジュバントを含む。別の実施形態において、この組成物は、他の抗菌剤（例えば、１種以上の抗生物質、抗真菌化合物、抗炎症化合物、免疫調節化合物および他の抗ウイルス化合物）をさらに含む。例示的な抗ウイルス化合物としては、アデフォビルジピボキシル、ラミブジン、クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ）およびリバビジンが挙げられる。免疫機能を変化させる例示的な化合物としては、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、およびサイトカイン）が挙げられる。特定の実施形態において、この化合物または化合物類は、経口的、局所的または全身的に投与される。なお別の実施形態において、この組成物は、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置または予防するために、ヒトに投与される。ここで、このＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅは、Ａｖｉｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ属またはＯｒｔｈｏｈｅｐａｄｎａｖｉｒｎｓ属のメンバーである。関連する実施形態において、処置される感染は、ＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅであるＢ型感染ウイルス（ＨＢＶ）によって、またはＨＢＶに関連して引き起こされる。特定の実施形態において、付属的な治療剤（例えば、ウイルスの複製または免疫機能を変化させる因子）が、グルコシダーゼインヒビターより前に投与されるか、グルコシダーゼインヒビターがその付属的な治療剤よりも前に投与されるか、またはグルコシダーゼインヒビターおよび付属的な治療剤が、単一の組成物として混合され、同時に投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（詳細な説明）
上述のように、本発明は、感染性疾患（例えば、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅによって引き起こされるもの）を処置または予防するための、グルコシダーゼインヒビターおよびその誘導体を使用および作製するための組成物および方法を提供する。特に、これらのグルコシダーゼインヒビターおよびその誘導体は、ウイルス感染（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染）を処置または予防するために有用である。従って、本発明は、一般的に、特定のグルコシダーゼインヒビターおよびその誘導体が、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ＨＢＶ）に対して予想外に高い活性を有するという、驚くべき発見に関する。従って、本発明の化合物は、例えば、ＨＢＶ感染の生物学的機構（例えば、複製および伝達）を研究するための、インビトロアッセイおよび細胞ベースのアッセイのための研究ツールとして有用である。そして本発明の化合物は、ＨＢＶ感染およびＨＢＶ関連疾患の予防または処置のための潜在的な治療剤として有用である。本発明における使用に適したグルコシダーゼインヒビターおよびその誘導体、ならびに代表的な組成物および治療的使用が、以下により詳細に説明される。
【００１７】
背景として、ＨＢＶは、ウイルスファミリーであるＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅのプロトタイプメンバーである。このファミリーは、２つの属（すなわち、Ｏｒｔｈｏｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ属およびＡｖｉｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ属）から構成され、前者が哺乳動物感染を担っている。ＨＢＶは、さらに、８％を超えるヌクレオチドの多様性に基づいて８つの主要な遺伝子型（Ａ〜Ｈ）に分類され得、各遺伝子型は、異なる全体的な地理的分布を有している（Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２４（補遺１）：３，２００４）。ＨＢＶゲノムは、部分的に二本鎖の３．２ｋｂであり、４つのオープンリーディングフレームに編成される弛緩型環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）であり、ＲＮＡ中間体の逆転写により産生される。このオープンリーディングフレームは、ウイルスポリメラーゼ、エンベロープ、コアおよびＸタンパク質をコードしている。一旦宿主の核内に入ると、部分的に二本鎖のウイルスＤＮＡは、その宿主細胞によって共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、これから４組のｍＲＮＡが転写される。このＲＮＡは、ＨＢＶコア抗原（ＨＢｃＡｇまたはヌクレオカプシドタンパク質）、可溶性および分泌型ＨＢｅＡｇ、Ｐｏｌタンパク質。ＵＢｓＡｇ（６ヶ月間検出可能な場合は慢性ＨＢＶ感染の診断指標となる表面抗原）を含むウイルスエンベロープタンパク質、およびＨＢＶ  Ｘタンパク質をコードする。焦点は、具体的な細胞標的およびヌクレオシドが関与するプロセスのインヒビターの同定（例えば、逆転写のプライミングの阻害、ウイルスマイナス鎖ＤＮＡ伸長およびＨＢＶポリメラーゼの阻害）である。ＨＢＶは、異なるサイズの３つの表面タンパク質（ＨＢｓタンパク質）を含む。これらは一重または二重にＮ−グリコシル化されており、感染性ウイルスの形成に必須である。
【００１８】
本発明をより詳細に説明する前に、本明細書において以後使用される特定の用語の定義を説明するのが、本発明の理解の助けになり得る。
【００１９】
本明細書中において、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、または整数範囲は、そうでないと示されない限り、記載された範囲の中の任意の整数の値（適切な場合は、それらの分数（例えば、整数の１／１０もしくは１／１００））を包含することが理解される。本明細書中で使用される場合、「約」または「本質的に〜からなる」とは、任意の示された値、範囲または構造の±１５％を意味する。代替（例えば、「または」）の使用は、代替物のいずれか１つ、両方、またはその任意の組み合わせを意味することが、理解されるべきである。加えて、本明細書中に記載される構造および置換基の種々の組み合わせに由来する個々の化合物または化合物群は、各化合物または化合物群が個別に記載されていたのと同程度に本願によって開示されていることが、理解されるべきである。従って、具体的な構造または具体的な置換基の選択は、本発明の範囲内にある。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」とは、親のアルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から１つの水素原子の除去によって誘導される、飽和または不飽和の、分岐、直鎖または環状の一価の炭化水素基をいう。代表的なアルキル基としては、メチル；エチル（例えば、エタニル、エテニル、エチニル）；プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど；ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなど）；などが挙げられる。
【００２１】
用語「アルキル」は、１〜２５炭素原子、または５〜２０炭素原子、または１０〜１８炭素原子、または１〜５炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素を含むことが特に意図される。このアルキルは、任意の程度またはレベルの飽和度（すなわち、排他的に一重の炭素−炭素結合を有する基、１つ以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１つ以上の三重炭素−炭素結合を有する基、ならびに一重、二重および三重炭素−炭素結合の混合を有する基）を有し得る。特定のレベルの飽和が意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」という表現が使用される。「低級アルキル」という表現は、１〜８個の炭素原子からなるアルキル基をいう。このアルキル基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。
【００２２】
「アルカニル」とは、飽和した、分岐、直鎖または環状のアルキル基をいう。代表的なアルカニル基としては、メタニル；エタニル；プロパニル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど）；ブチニル（ｂｕｔｙａｎｙｌ）（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなど）；などが挙げられる。
【００２３】
「アルケニル」とは、親アルケンの単一炭素原子から１つの水素原子の除去によって誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の、分岐、直鎖、環状のアルキル基、またはそれらの組み合わせをいう。この基は、二重結合のまわりで、シス配置またはトランス配置のいずれであってもよい。代表的なアルケニル基としては、エテニル；プロペニル（例えば、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル）；シクロプロプ−２−エン−１−イル；ブテニル（例えば、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど）；などが挙げられる。アルケニル基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００２４】
「アルキニル」とは、親アルキンの単一炭素原子から１つの水素原子の除去によって誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の、分岐、直鎖または環状のアルキル基をいう。代表的なアルキニル基としては、エチニル；プロピニル（例えば、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど）；ブチニル（例えば、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなど）；などが挙げられる。
【００２５】
「アルキルジイル」とは、親アルカン、アルケンまたはアルキンの２つの異なる炭素原子の各々からの１つの水素原子の除去によって、あるいは親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導される、飽和または不飽和の、分岐、直鎖または環状の二価炭化水素基をいう。この２つの一価のラジカル中心または二価のラジカル中心の各結合価は、同一または異なる原子と結合を形成し得る。代表的なアルキルジイル基としては、メタンジイル；エチルジイル（例えば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル）；プロピルジイル（例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−エン−１，２−ジイル、プロプ−２−エン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロプ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−イン−１，３−ジイルなど）；ブチルジイル（例えば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブト−１−エン−１，１−ジイル、ブト−１−エン−１，２−ジイル、ブト−１−エン−１，３−ジイル、ブト−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロプ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブト−１−エン−１，２−ジイル、シクロブト−１−エン−１，３−ジイル、シクロブト−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブト−１−イン−１，３−ジイル、ブト−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなど）；などが挙げられる。具体的な飽和のレベルが意図される場合、命名法であるアルカニルジイル、アルケニルジイルまたはアルキニルジイルが使用される。特定の実施形態において、アルキルジイル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルジイルである。さらなる実施形態において、飽和アルキルジイル基は、ラジカル中心が末端炭素にある非環式アルカニルジイル基（例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）；など）である（以下に定義されるアルキレノとも呼ばれる）。
【００２６】
「アルキレノ」とは、直鎖親アルカン、アルケンまたはアルキンの２つの末端炭素原子の各々から１つの水素原子を除去することによって誘導される、２つの末端一価ラジカル中心を有する直鎖アルキルジイル基をいう。代表的なアルキレノ基としては、メタノ；エチレノ（例えば、エタノ、エテノ、エチノ）；プロピレノ（例えば、プロパノ、プロプ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロプ［１］イノなど）；ブチレノ（例えば、ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノなど）；などが挙げられる。具体的な飽和のレベルが意図される場合、命名法であるアルカノ、アルケノまたはアルキノが使用される。特定の実施形態において、アルキレノ基は、（Ｃ１−Ｃ６）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキレノである。さらなる実施形態において、アルキレノ基は、直鎖の飽和アルカノ基（例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなど）である。
【００２７】
「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルキルジイルおよびヘテロアルキレノ」とは、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイルおよびアルキレノ基をそれぞれいい、ここで、１つ以上の炭素原子（および、任意の結合水素）は、それぞれ独立して、同一または異なるヘテロ原子あるいはヘテロ原子基で置換されている。これらの基に含まれ得る代表的なヘテロ原子またはヘテロ原子基としては、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＮＲ１−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−など、およびこれらの組み合わせが挙げられる。この組み合わせとしては、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられ、ここで、各Ｒ’は、独立して、本明細書中で定義されるような水素、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルである。
【００２８】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される、一価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペリレン、フェナレン、フェナンテレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランテレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられる。特定の実施形態において、アリール基は、（Ｃ５−Ｃ１４）アリールであり、（Ｃ５−Ｃ１０）がさらにより好ましい。他の実施形態において、アリールは、シクロペンタジエニル、フェニルおよびナフチルである。アリール基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００２９】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的に、末端またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１つが、アリール基で置換されている非環式アルキル基をいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。具体的なアルキル部分が意図される場合は、命名法であるアリールアルカニル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルが使用される。特定の実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ２０）アリールアルキルである。例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１−Ｃ６）であり、アリール部分は、（Ｃ５−Ｃ１４）である。さらなる実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１３）である。例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）であり、アリール部分は（Ｃ５−Ｃ１０）である。
【００３０】
「ヘテロアリール」とは、親へテロ芳香環系の単一原子から１つの水素原子の除去によって誘導される一価のヘテロ芳香族基をいい、単環式であっても縮合環（すなわち、隣接する対の原子を共有する環）であってもよい。代表的なヘテロアリール基としては、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シノリン、フラン、イミダゾール、インドール、インドリン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナンチリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基が挙げられる。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、５−１４員のヘテロアリールまたは５−１０員のヘテロアリールである。さらなる実施形態において、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、ピラジンから誘導されるものである。ヘテロアリール基は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
【００３１】
「ヘテロ脂環式」とは、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の原子を環の中に有する、単環式または縮合環基をいう。この環はまた、１つ以上の二重結合を有し得る。しかし、この環は、完全に共役したπ電子系は有さない。ヘテロ脂環式環は、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。置換されている場合は、この置換基は、独立して、アルキル、アリール、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シアノ、スルホナミジルアシル、アシルオキシ、ニトロ、または置換アミノから選択される。
【００３２】
「ヘテロアリールアルキル」とは、炭素原子（代表的に、末端またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素のうちの１つが、ヘテロアリール基で置換されている非環式アルキル基をいう。１つ以上の具体的なアルキル部分が意図される場合、命名法であるヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルまたはヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏｒｙｌ）アルキニルが使用される。特定の実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２０員のヘテロアリールアルキルである。例えば、、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜６員であり、そして、ヘテロアリール部分は、５〜１４員のヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールアルキルは、６〜１３員のヘテロアリールアルキルである。例えば、アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は１〜３員であり、ヘテロアリール部分は５−１０員のヘテロアリールである。
【００３３】
本明細書中で言及される種々のナフタレンカルボニル、ピリジンカルボニル、チオフェンカルボニルおよびフランカルボニル基は、種々の位置の異性体を含み、これらは、ナフタレン−１−カルボニル、ナフタレン−２−カルボニル、ニコチノイル、イソニコチノイル、Ｎ−メチル−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル、チオフェン−２−カルボニル、チオフェン−３−カルボニル、フラン−２−カルボニルおよびフラン−３−カルボニルであり得る。ナフタレン、ピリジン、チオフェンおよびフラン基は、本明細書中に記載されるように、必要に応じてさらに置換され得る。
【００３４】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）をいう。本明細書中で使用される場合、−Ｘは、独立した任意のハロゲンをいう。
【００３５】
「アシル」基とは、Ｃ（Ｏ）−Ｒ”基をいい、ここでＲ”は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、必要に応じて１つ以上のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロおよび置換アミノ基で置換されたアリール、１つ以上のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロおよび置換アミノ基で必要に応じて置換された（環炭素を介して結合した）ヘテロアリール、ならびに必要に応じて１つ以上のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロおよび置換アミノ基で置換された（環炭素を介して結合した）ヘテロ脂環式から選択される。アシル基としては、アルデヒド、ケトン、酸、酸性ハライド、エステルおよびアミドが挙げられる。好ましいアシル基は、カルボキシル基（例えば、酸およびエステル）である。エステルは、アミノ酸エステル誘導体を含む。このアシル基は、アシル基のいずれかの末端（すなわち、ＣまたはＲ”）において、化合物の骨格に結合され得る。アシル基がＲ”を介して結合される場合は、Ｃは別の置換基（例えば、水素、アルキル、ヘテロアリールなど）を有する。
【００３６】
「置換された」とは、１つ以上の水素が、それぞれ独立して、同一または異なる置換基で置換されていることをいう。代表的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒ１３−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ１３、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ１３Ｒ１３、＝ＮＲ１３、ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）２（Ｏ−）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、および−Ｃ（ＮＲ１３）ＮＲ１３Ｒ１３が挙げられ、ここで、各Ｘは独立してハロゲンであり；各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアリール、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル  ＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であり；そして各Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、アルカニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、アリールアリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」とは、親化合物にインビボで変換される化合物をいう。いくつかの状況においては、プロドラッグは親化合物よりも投与が容易であるため、プロドラッグはしばしば有用である。例えば、プロドラッグは、親化合物よりも、より経口投与によるバイオアベイラビリティが高く、または細胞取り込みについてのバイオアベイラビリティが高い。プロドラッグはまた、親化合物よりも、薬学的組成物中で向上した溶解性を有し得る。プロドラッグの例は、水溶性が移動性に対して有害であるときには細胞膜を横切る送達を容易にするが、一旦水溶性が有益である細胞内に入ったら活性物質に代謝的に加水分解される、例えばエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の実施形態の化合物である。そのような化合物は、一般的に、活性形態に変換されるまでは、不活性（または、活性が低い）である。
【００３８】
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、所望される薬学的（例えば、抗ウイルス）活性を有する本発明の化合物の塩をいう。そのような塩としては、以下：（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ベンゾイン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾイン酸、ケイ皮酸、マンリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウロイル（ｌａｕｒｙｌ）硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏｉｃ  ａｃｉｄ）サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）で形成される、酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン）でによって置換されているか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、字エタノールアミン、取りエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位しているかのいずれかである場合に形成される塩、が挙げられる。
【００３９】
（カスタノスペルミンおよびその誘導体）
上述のように、本開示は、カスタノスペルミン誘導体、その薬学的に受容可能な塩、およびそれらの使用を提供する。具体的には、このカスタノスペルミン誘導体は、エステルである。背景として、多数の戦略が、慢性ＨＢＶ感染を処置するための試みにおいて使用されている。処置は、おおまかに、以下の３つの目標を達成することを包含し得る：（１）ＨＢＶの他人への感染性および伝染の排除、（２）肝疾患の進行の停止および臨床的予後の改善、または（３）肝硬変およびＨＣＣの発症の予防。現在まで、ＨＢＶ感染および任意の関連疾患を十分に処置または予防する治療剤は、達成されないままである。本開示は、予想外に高い抗ウイルス活性、そして特にＨＢＶに対する高い抗ウイルス活性を有する、特定のカスタノスペルミンエステル誘導体を提供する。
【００４０】
カスタノスペルミンおよび特定のイミノ糖（例えば、デオキシノジリマイシン（ＤＮＪ））は、ＥＲ  α−グルコシダーゼインヒビターであり、いずれも糖タンパク質プロセッシングの初期を阻害する。しかし、その効果は、それらが適用される系に実質的に依存して異なり、そしてそれらは極めて異なる特異性を示すようであり、カスタノスペルミンは比較的α−グルコシダーゼＩに特異的である。
【００４１】
カスタノスペルミンは、元々Ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｕｍ  ａｕｓｔｒａｌｅの種子から単離されたアルカノイドであり、以下の式：
【００４２】
【化１６】
2008509902.tif 000005
を有する。
【００４３】
系統的に、この化合物は、以下のようにいくつかの様式で命名され得る：［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロールまたは［ｌＳ，（ｌＳ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−１，６，７，８−テトラヒドロキシ−インドリジジンまたは１，２，４，８−テトラヒドロキシ−ｌ，４，８−ニトリロ−Ｌ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−オクチトール。用語「カスタノスペルミン」または最初に列挙された系統名が、本明細書中で使用される。
【００４４】
本開示のエステルは、不活性溶媒中でのカスタノスペルミンと適切な酸塩化物または無水物との反応によって、調製される。ハライドは、塩化物または臭化物であり得、無水物は混合無水物を含む。使用される酸ハライドまたは無水物の層大量、溶媒の相対量、温度および反応時間は、全て、アシル化されるヒドロキシ基の数を最小限にするように制御される。したがって、限定された過剰の酸誘導体が使用され、この量は、アシル化剤の約３倍過剰量までを意味する。
【００４５】
比較的大量の溶媒の使用は、反応物を希釈し、形成するより高度にアシル化された産物の量を抑える。使用される溶媒は、好ましくは、使用する反応物と反応することなくその反応物を溶解するものである。
【００４６】
特定の実施形態において、第三級アミンの存在下で反応を実施することが、有利であり得る。この第三級アミンは、反応の間に形成された任意の酸と反応し、これを除去する。この第三級アミンは、混合物に加えることもできるし、それ自体が過剰量で使用されて溶媒として機能することもできる。例えば、ピリジンが使用され得る。本明細書中に記載されるように、時間および温度も同様に、生じるアシル化の量を制限するように制御される。好ましくは、この反応は、氷浴で冷却しながら約１６時間実施され、モノエステルを得る。ジエステルが望ましい場合は、反応時間がより長く延長される（例えば、７日間）。この反応は、高温で実際は実施され、関与する種々の要因が正確に制御される限り加熱が使用され得る。
【００４７】
反応が本明細書中に記載されるように実施されるとき、最終反応混合物は、かなりの量の未反応カスタノスペルミンをまだ含んでいる。この未反応物質は、反応混合物から回収され得、そしてその後の反応において再使用され得、それゆえ、エステルに変換されるカスタノスペルミンの全体量を増やし得る。反応がモノエステルの単離を意図する場合に、この再使用は特に重要である。本明細書中に記載される手順により、一般的に、６−モノエステルもしくは７−モノエステル、または６，７−ジエステルもしくは６，８−ジエステルを得る。他の異性体は、ブロッキング基の適切な使用によって得ることができる。例えば、カスタノスペルミンは、塩化２−（ジブロモメチル）ベンゾイルと反応し、６，７−ジエステルを与え得る。このジエステルは、次いで、適切な酸ハライドまたは無水物と反応し、対応する８−エステルを得る。この２つの保護基は、次いで、この２つのジブロモメチル基をホルミルに変換（水性アセトン中過酸化水素銀および２，４，６−コリジンを使用して）し、次いでモルホリンおよび水酸化イオンを使用して得られたホルミルベンゾイン酸エステルの加水分解によって、容易に除去される。この示された手順は、ジエステル異性体を与えるために、同様の様式において使用され得る。
【００４８】
１，８−Ｏ−イソプロピリデンカスタノスペルミンまたは１，８−シクロヘキシリデンカスタノスペルミンについては、標準的なエステル化手順における酸塩化物との反応は、ほとんど排他的に６−エステルの形成が優先する。イソプロピリデンまたはシクロヘキシリデン基は、次いで、４−トルエンスルホン酸のような酸での処理によって除去される出発ケタール化合物は、それ自体が得られた形態であるカスタノスペルミン６，７−ジベンゾエートである。このジベンゾエートは、２−メトキシプロパンまたは１−メトキシシクロへキセンおよび酸と反応され、１，８−Ｏ−イソプロピリデンまたは１，８−Ｏ−シクロヘキシリデン基を導入し、２つのベンゾエートエステル基は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）との加水分解または触媒としてのナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドとのエステル交換により、除去される。
【００４９】
特定の実施形態において、本開示は、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置する方法または予防する方法を提供する。この方法は、グルコシダーゼインヒビターおよびその薬学的に受容可能な塩を被験体に投与する工程を包含し、ここで、このグルコシダーゼインヒビターは、以下の構造式（Ｉ）を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは誘導体である：
【００５０】
【化１７】
2008509902.tif 000006
式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−１４アルカノイル、Ｃ２−１４アルケノイル、シクロヘキサンカルボニル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、
【００５１】
【化１８】
2008509902.tif 000007
必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたナフタレンカルボニル；フェニルが必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたフェニル（Ｃ２−６アルカノイル）；シンナモイル；必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたピリジンカルボニル；必要に応じてＣ１−１０アルキルで置換されたジヒドロピリジンカルボニル；必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたチオフェンカルボニル；または必要に応じてメチルもしくはハロゲンで置換されたフランカルボニルであり；Ｙは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノまたはジメチルアミノであり；Ｙ’は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、またはＹ’は、Ｙと組み合わさって３，４−メチレンジオキシを生じ；Ｙ”は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンであり；Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、少なくともこれらのうちの１つは水素であるが、これらのうちの２つより多くが水素ではないように選択される。別の実施形態において、グルコシダーゼインヒビター構造式（Ｉ）は、以下の立体化学を有する：
【００５２】
【化１９】
2008509902.tif 000008
特定の実施形態において、カスタノスペルミンエステルは、表１に示す構造を有する。
【００５３】
（表１）
【００５４】
【表１】
2008509902.tif 000009
さらなる実施形態において、構造（Ｉ）のカスタノスペルミンが提供される。式中、Ｒ１は、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、または必要に応じてアルキル基もしくはハロゲン基で置換されたベンゾイルである。Ｒ１は、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、または必要に応じてメチル基、ブロモ基、クロロ基もしくはフルオロ基で置換されたベンゾイルであってもよい。
【００５５】
特定の実施形態において、このグルコシダーゼインヒビターは、（ａ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ベンゾエート；（ｂ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−ベンゾエート；（ｃ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（４−メチルベンゾエート）；（ｄ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−（４−ブロモベンゾエート）；（ｅ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６，８−ジブタノエート；（ｆ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエート；（ｇ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（２−フランカルボキシレート）；（ｈ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−（２，４−ジクロロベンゾエート）；（ｊ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（３−ヘキサノエート）；（ｋ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−オクタノエート；（ｌ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ペンタノエート；（ｍ）Ｏ−ピバロイルエステル；（ｎ）２−エチル−ブチリルエステル；（ｏ）３，３−ジメチルブチリルエステル；（ｐ）シクロプロパノイルエステル；（ｑ）４−メトキシベンゾエートエステル；（ｒ）２−アミノ安息香酸エステル；または（ｓ）（ａ）〜（ｑ）の少なくとも２種類の混合物である。特定の実施形態において、このグルコシダーゼインヒビターは、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエート（セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）またはＢｕＣａｓｔとも呼ばれる）である。
【００５６】
「構造的に純粋である」とは、個々の分子の実質的な割合（例えば、およそ９５％〜１００％）が、同数および同種の互いに結合する原子を、同じ順番かつ同じ結合で各々含む、化合物組成をいう。特定の実施形態において、構造的純度の範囲は、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％またはそれより高い。本明細書中で使用される場合、「構造的に純粋である」は、互いに異なる幾何異性体または異なる光学異性体を区別することを意図されない。例えば、本明細書中で使用される場合、シス−ブト−２，３−エンおよびトランス−ブト−２，３−エンは、構造的に純粋であるとみなされる（ラセミ混合物である）。組成物が、１種の幾何異性体または光学異性体の実質的な割合を含むことが意図される場合、それぞれ用語「幾何学的に純粋である」および用語「光学的に、すなわち鏡像異性的に純粋である」が、使用される。
【００５７】
語句「構造的に純粋である」はまた、分子の異なる互変異形態または異なるイオン化状態、あるいは平衡現象もしくは他の可逆的相互転換によって生じる分子の他の形態の間を識別することも、意図されない。従って、例えば、有機酸の組成物は、カルボキシル基の幾つかがプロトン化状態（ＣＯＯＨ）にあり得、そして他が脱プロトン化状態（ＣＯＯ−）にあり得るとしても、構造的に純粋である。同様に、ケト互変異性体およびエノール互変異性体の混合物を含む組成物は、特に他に言及されない限り、構造的に純粋であるとみなされる。
【００５８】
（治療的処方物および使用の方法）
本明細書中で使用される場合、本開示の化合物は、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ（特にＨＢＶ）感染を処置するかもしくは予防するために有用である。特定の実施形態において、本開示は、臨床的に適切な濃度で、または統計学的に測定可能な基準によって、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えばＨＢＶ）感染を処置するかもしくは予防することが可能である化合物を提供する。
【００５９】
ＨＢＶに対する抗ウイルス活性の評価のための例示的な細胞ベースのアッセイは、当該分野で公知である（例えば、Ｋｏｒｂａら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１５：２１７，１９９１；ならびにＫｏｒｂａら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９：５５，１９９２を参照）。さらに、本開示の化合物は、ウイルス感染、ウイルス増殖およぶウイルス複製（例えば、ＨＢＶについて）の生物学的メカニズムを研究するための、インビトロのアッセイおよび細胞ベースのアッセイのための研究ツールとして有用であり得る。背景として、理論に制約されることを望まないが、ＨＢＶ形態形成は、複雑であり、ここで、事前に組み立てられたウイルスコア粒子は、小胞体（ＥＲ）膜内に挿入されているウイルスエンベロープ（表面）タンパク質の細胞質側に結合すると考えられる。エンベロープに獲得された後、ビリオンは、ＥＲの管腔内に出芽し、次いで、ゴルジ装置を通して細胞外液に輸送される。未熟なウイルス糖タンパク質のＮ−連結グルコース残基の除去（切断はα−グルコシダーゼのような細胞の酵素によって行われる）は、ウイルス糖タンパク質のＥＲからゴルジへの移動および成熟において役割を果たし得る。
【００６０】
１つの実施形態において、本開示は、抗ウイルス化合物を同定する方法を提供する。この方法は、ウイルス（例えば、ＨＢＶのようなＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）に感染した宿主細胞と本開示の候補カスタノスペルミンエステルまたはその誘導体とを、ウイルス形態形成またはウイルス産生を改変するために十分な時間にわたって接触させる工程、およびウイルス形態形成またはウイルス産生を改変した候補誘導体を同定する工程を、包含する。別の実施形態において、ウイルス感染が疑われる細胞を同定する方法が提供される。この方法は、ウイルスによる感染が疑われる宿主細胞と、本発明の候補カスタノスペルミンエステルまたはその誘導体とを、ウイルス形態形成またはウイルス産生を改変するために十分な時間にわたって接触させる工程、およびこの工程により、ウイルスに感染した細胞を同定する工程を、包含する。好ましくは、このウイルス感染は、ＨＢＶのようなＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅによって引き起こされるか、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅに関連している。
【００６１】
さらに、ＨＢＶに対する抗ウイルス活性について酵素を評価するための、マーモットおよび北京アヒル（Ｐｅｋｉｎｇ  ｄｕｃｋ）のようなインビボモデルが、当該分野で公知である（例えば、Ｔｅｎｎａｎｔら，ＩＬＡＲ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ４２：８９，２００１；Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１７：１１９，１９８７；Ａｇｕｅｓｓｅ−Ｇｅｒｍｏｎら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４２：３６９，１９９８を参照）。その上、当業者が理解するように、これらのインビトロアッセイおよびインビボアッセイは、候補化合物の治療的価値を決定するため、およびウイルス感染についての被験体の処置において最も有用である投薬パラメータを決定するために、使用され得る。特定の実施形態において、処置される被験体は、非ヒト動物であるか、またはヒトである。
【００６２】
本開示はまた、ウイルス（例えば、ＨＢＶのようなＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）感染を処置するかもしくは予防するために使用される、１種以上の化合物（例えば、カスタノスペルミンエステル）を含有する薬学的組成物にも関する。本発明はさらに、本明細書中に記載されるように、グルコシダーゼインヒビターまたは２種以上のこのような化合物のカクテル混合物を、ウイルス感染を処置するかまたは予防するために十分な用量で被験体に投与することによって、ウイルス感染を処置するかもしくは予防するための方法に関する。カスタノスペルミンエステル誘導体またはこのような化合物のカクテルは、本開示に記載される方法において使用される場合、好ましくは、薬学的組成物の一部分である。
【００６３】
特定の実施形態において、本明細書中で記載されるカスタノスペルミンエステルおよびその誘導体は、非ヒト動物またはヒトである被験体におけるウイルス感染を、処置するかもしくは予防するために使用される。他の実施形態において、ウイルス感染は、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ（ＨＢＶまたは他の一本鎖ＤＮＡウイルス）に起因する。本開示の特定の化合物（構造（Ｉ）の化合物誘導体を含む）は、良好な全体的生物因子特性を示し、そして経口で使用可能である。１つの実施形態において、本明細書中で記載される処置の方法における使用のための、本明細書中で記載されるグルコシダーゼインヒビター（またはその薬学的に活性である誘導体）および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤および希釈剤を含有する薬学的組成物が提供される。さらなる実施形態において、薬学的組成物は、構造（Ｉ）の誘導体である抗ウイルス化合物（すなわち、グルコシダーゼインヒビター）を含む。用語「薬学的に活性である誘導体」とは、これを必要とする被験体への投与の際、本発明の活性化合物を直接的または間接的（例えば、プロドラッグ）に提供可能である、任意の化合物をいう。
【００６４】
本明細書中に示されるように、活性化合物は、ＨＢＶのようなＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染を処置するかまたは予防するために有効な量での、これを必要とする被験体への投与のために、薬学的に受容可能なキャリアもしくは希釈剤を含有し得る。本明細書中で記載された指示のいずれかのための活性化合物の代表的な用量は、被験体の体重１ｋｇあたり、１日あたり約０．０１ｍｇから約３００ｍｇまで、１日あたり約０．１ｍｇから約１００ｍｇまで、または１日あたり約０．５ｍｇから約２５ｍｇまでの範囲におよび得る。例示的な代表的投薬量は、適切なキャリア中、約０．０１〜３重量％／重量の範囲におよぶ。薬学的に受容可能な誘導体の有効な投薬量の範囲は、誘導される親化合物の分子量に基づいて計算され得る。誘導体がそれ自体で活性である場合、有効投薬量は、この誘導体の質量を用いて、上述のように推定され得るか、または当業者に公知の他の手段によって推定され得る。
【００６５】
活性成分は、活性化合物の約０．００１μＭ〜約３０μＭ、または約０．０１μＭ〜約１０μＭのピーク血漿濃度を達成するように投与されるべきである。これは、必要に応じて生理食塩水中もしくは他の水性媒体中の、本開示のカスタノスペルミンエステルまたはその誘導体の組成物もしくは処方物の静脈内注射によって達成され得る。別の実施形態において、本発明のカスタノスペルミンエステルもしくはその誘導体またはそれらの組成物は、ボーラスとして投与される。
【００６６】
本発明の薬学的組成物中の活性化合物の濃度は、この薬物の吸収速度、分散速度、不活性化速度および排出速度、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。投薬量の値はまた、緩和されるべき状態の重症度に伴って変動することが、理解されるべきである。さらに、個々の需要およびこの組成物を投与する者もしくはこの組成物の投与を監督する者の専門的判断に従って、任意の特定の被験体のために、特定の投薬レジメンが時間をかけて調整されるべきであり、そして本明細書中で示されるこの濃度の範囲は、例示にすぎず、特許請求される組成物および方法の範囲もしくは実施を制限することを意図されないことが、理解されるべきである。活性成分は、全て一度に投与されてもよく、または、多くの小さな用量に分割されて種々の時間間隔で投与されてもよい。
【００６７】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤もしくは食用のキャリアを含む。これらは、ゼラチンカプセル中に封入されてもよく、もしくは、錠剤に圧縮されてもよい。経口治療薬投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれ得、そして錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用され得る。薬学的に適合性の結合剤もしくはアジュバント物質は、この組成物の一部分として含有され得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、任意の以下の成分もしくは類似の性質の化合物を含有し得る：微結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチンのような結合剤；デンプンもしくはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはトウモロコシデンプンのような分散化剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｒｅｓのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンのような甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料のような香料添加剤。単位投薬形態がカプセル剤である場合、このカプセル剤は、上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体キャリアを含有し得る。さらに、投薬単位形態は、この投薬単位の物理的形態を改変する種々の他の材料（例えば、糖のコーティング、シェラックのコーティング、もしくは腸溶性因子のコーティング）を含有し得る。一般に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，第１８版，１９９０）を参照されたい。
【００６８】
活性化合物またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与され得る。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、特定の保存剤、色素および着色料ならびに香料を含有し得る。
【００６９】
本発明の薬学的組成物は、１種以上のカスタノスペルミンエステルまたはその誘導体に加えて、少なくとも１種の薬学的に受容可能なビヒクル、キャリア、希釈剤もしくは賦形剤、ならびに必要に応じて、他の抗ＨＢＶ薬物（ウイルス複製を改変する因子（例えば、ヌクレオシドアナログ）または免疫応答を改変する因子（例えば、インターフェロン）が挙げられる）のような他の成分もしくは活性成分を含有し得る。本開示の例示的な組成物は、カスタノスペルミンエステルまたはその誘導体、２種以上のカスタノスペルミンエステルまたはその誘導体のカクテル、あるいは１種以上のカスタノスペルミンエステルまたはその誘導体と１種以上の抗生化合物、抗真菌化合物、抗炎症性化合物、免疫調節性化合物もしくは本明細書中で記載される他の抗ウイルス化合物（インターフェロン、サイトカイン、ヌクレオシドアナログなどを含む）とのカクテルを含有する。
【００７０】
Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の処置における使用のための本開示の薬学的組成物はまた、式（Ｉ）の構造を有するグルコシダーゼインヒビターを、付属治療薬と共に（例えば、付属治療薬と混合して、もしくは付属治療薬と共に封入して（ｃｏ−ｐａｃｋａｇｅｄ））含有し得る。例えば、本明細書中で記載されるカスタノスペルミンエステルもしくはカスタノスペルミンエステル組成物（例えば、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエートが挙げられる）を、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅによる細胞への結合もしくは細胞の感染を改変する化合物（抗体が挙げられる）およびグルコサミノグリカン（例えば、ヘパリンおよびスラミン）と組み合わせて含有する組成物が、提供される。例えば、この抗体は、例えばＨＢｃＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢｓＡｇおよびそのフラグメントもしくは誘導体に対するモノクローナル抗体である。例えば、Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａら，Ｎａｔｕｒｅ  ２９８：３４７，１９８２；Ｂｉｔｔｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．２５：１２３，１９８８；欧州特許第０２２６８４６号；同第０２９９２０８号；同第０２７８９４０号；米国特許第５，１９６，１９４号；同第５，３６９，６３７号；同第５，７７０，５８４号；同第６，１００，０６５号；同第６，１４６，６２９号；同第６，４１０，００９号；同第６，４１９，９３１号；同第６，４８８，９３４号；同第６，５８９，５３０号；同第６，５８９，５３４号；同第６，６２７，２０２号；同第６，６８０，０５３号；同第６，７８７，１４２号；同第６，９２４，３６８号）を参照されたい。
【００７１】
Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の処置における使用のための本開示の薬学的組成物はまた、式（Ｉ）の構造を有するグルコシダーゼインヒビターを、付属治療薬と共に（（例えば、付属治療薬と混合して、もしくは付属治療薬と共に封入して）含有し得る。例えば、本明細書中に記載されるカスタノスペルミンエステルまたはカスタノスペルミンエステル組成物（例えば、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエートが挙げられる）を、ウイルスカプシドからのウイルスＲＮＡの放出を改変するかもしくはＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ遺伝子産物の機能を改変する化合物（ウイルスポリメラーゼ／レプリカーゼのインヒビターが挙げられる）と組み合わせて含有する組成物が、提供される。
【００７２】
Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の処置における使用のための本開示の薬学的組成物はまた、式（Ｉ）の構造を有するグルコシダーゼインヒビターを、付属治療薬と共に（（例えば、付属治療薬と混合して、もしくは付属治療薬と共に封入して）含有し得る。例えば、本明細書中に記載されるカスタノスペルミンエステルまたはカスタノスペルミンエステル組成物（例えば、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエートが挙げられる）を、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ複製を改変する化合物、またはＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に関与するかもしくはＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染に影響を及ぼす細胞機能を改変する化合物と組み合わせて含有する組成物が、提供される。これらの化合物としては、例えば、以下が挙げられる：３’−チアシチジン（３ＴＣもしくはラミブジン）、アデフォビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、ジドブジン、アムドクソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン、エンテカビル（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））のような２’−デオキシグアノシンのカルボキシル基を有するアナログ、１−［２−フルオロ−５−メチル−β，Ｌ−アラビノシル］ウラシル（クレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ））、ファミクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）、β−１−ヌクレオシド、１，３−オキサセレノランヌクレオシド（例えば、米国特許第６，５９０，１０７号参照）、２’，３’−ジデトキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−１−フルオロシチジン、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）のインヒビター（例えば、リバビリン、ミコフェノール酸、ＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）））、フマル酸テノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）ジソプロキシル、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＴＣ）、テルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、バルトルシタビン（ｖａｌｔｏｒｃｉｔａｂｉｎｅ）、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）、プラデフォビル（ｐｒａｄｅｆｏｖｉｒ）およびアバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、また、例えば、米国特許第６，５２５，０３３号に記載の化合物も参照のこと；非ヌクレオシドＲＴインヒビター（例えば、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ））；プロテアーゼインヒビター（例えば、サキナビル、インジナビルおよびリトナビル）；ならびに糖タンパク質プロセシングの他のインヒビター（例えば、ＤＮＪおよびその誘導体）。
【００７３】
Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の処置における使用のための本開示の薬学的組成物はまた、式（Ｉ）の構造を有するグルコシダーゼインヒビターを、付属治療薬と共に（（例えば、付属治療薬と混合して、もしくは付属治療薬と共に封入して）含有し得る。例えば、本明細書中に記載されるカスタノスペルミンエステルまたはカスタノスペルミンエステル組成物（例えば、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエートが挙げられる）を、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅに対する免疫機能を改変（臨床的に有意な様式もしくは生物学的に有意な様式で、増大するかもしくは低減する）し、例えば、Ｔ細胞応答を刺激するか、もしくは特定の免疫応答を増強する化合物と組み合わせて含有する組成物が、提供される。これらの化合物は、例えば、サイモシン−α；サイトカイン；インターフェロン−α、インターフェロン−α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）−Ａ）、インターフェロン−α２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標））、インターフェロン−αｃｏｎ−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標））、インターフェロン−β、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、インターフェロン−γ、ペグ化インターフェロン（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）；例えば、米国特許第６，６０７，７２７号；同第６，６８９，３６３号；同第６，９１９，２０３号もまた、参照されたい）のようなインターフェロンである。
【００７４】
Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の処置における使用のための本開示の薬学的組成物はまた、式（Ｉ）の構造を有するグルコシダーゼインヒビターを、付属治療薬と共に（（例えば、付属治療薬と混合して、もしくは付属治療薬と共に封入して）含有し得る。例えば、本明細書中に記載されるカスタノスペルミンエステルまたはカスタノスペルミンエステル組成物（例えば、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエートが挙げられる）を、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の症状および影響を調節する（好ましくは、その重症度もしくは強度を低下させるかまたは軽減させるか、その数を減少させるか、あるいは排除する）ように（例えば、フラビノイド（ｆｌａｖｉｎｏｉｄ）のような抗酸化剤として）作用する化合物と組み合わせて含有する組成物が、提供される。
【００７５】
本明細書中に記載される任意の薬学的組成物もしくは併用療法の特定の実施形態において、処置されるべきＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染は、ＨＢＶである。さらなる実施形態において、このグルコシダーゼインヒビターは、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエートである。さらなる実施形態において、カスタノスペルミンエステルと組み合わせられる付属治療薬は、インターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αのようなインターフェロンである。特定の実施形態において、カスタノスペルミンエステルと組み合わせられる付属治療薬は、ラミブジン、アでフォビルジピボキシルまたはクレブジンのようなヌクレオシドアナログである。さらなる実施形態において、このグルコシダーゼインヒビターは、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエートであり、そして付属治療薬は、インターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αのようなインターフェロンである。さらなる実施形態において、このグルコシダーゼインヒビターは、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエートであり、そして付属治療薬は、ラミブジン、アでフォビルジピボキシルまたはクレブジンのようなヌクレオシドアナログである。
【００７６】
上述の付属治療薬は、本開示のカスタノスペルミンエステルと共に投与されてもよく、または、このカスタノスペルミンエステルおよび付属治療薬は、連続的に投与されてもよく、もしくは任意の組み合わせで投与されてもよい。カスタノスペルミンエステルもしくは各付属治療薬の効果（例えば、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅに対する免疫応答を改変するか、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ感染の症状もしくは影響を調節するか、または例えばウイルス感染に不利に作用するか、これを予防するか、これを低減するか、もしくは阻害することによってＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ複製を改変する）を決定するための方法は、当業者によって慣用的に実施されている方法によって決定され得る（例えば、Ｋｏｒｂａら，１９９１，前出；Ｋｏｒｂａら，１９９２，前出；Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，前出を参照されたい）。
【００７７】
１つの実施形態において、グルコシダーゼインヒビター、免疫機能を改変する因子およびウイルス複製を改変する因子は、被験体において相乗的に作用して、ＨＢＶのようなＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅによる感染を処置する。相乗的に作用する２種以上の化合物は、各化合物が単独で投与される際の各化合物の個々の効果の和よりも化合物の複合作用が大きくなるように、相互作用する（例えば、Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４１：９３，１９８９を参照されたい）。例えば、カスタノスペルミンエステルまたはその誘導体と別の因子もしくは化合物との間の相互作用は、種々の力学的モデルおよび実験的モデルによって分析され得る（例えば、Ｏｕｚｏｕｎｏｖら，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．５５：４２５，２００２を参照されたい）。因子の間の相互作用を分析するための一般に使用されるアプローチは、アイソボル（ｉｓｏｂｏｌｅ；等効果曲線、アイソボログラムとも呼ばれる；図２参照）の作成を使用する。このアイソボルにおいて、因子の組み合わせ（ｄａ、ｄｂ）は、グラフ上の点によって表され、このアイソボルの軸は、個々の因子の用量軸である（例えば、Ｏｕｚｏｕｎｏｖら，前出を参照；Ｔａｌｌａｒｉｄａ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２９８：８６５，２００１もまた参照のこと）。
【００７８】
薬物−薬物相互作用（拮抗作用、相加作用、相乗作用）を分析するための別の方法は、当該分野で公知であり、半有効原則（ｔｈｅ  ｍｅｄｉａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）に従って、単独で投与される化合物のＩＣ５０値および組み合わせで投与される化合物のＩＣ５０値の推定値を提供する、組み合わせ指数（ＣＩ）の決定が挙げられる（例えば、Ｃｈｏｕ．Ｉｎ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．，ＣｈｏｕおよびＲｉｄｅｏｕｔ編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ，ｐ．６１−１０２，１９９１；Ｏｋｕｓｅら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．６５：２３，２００５；ＣａｌｃｕＳｙｎＴＭソフトウェアを参照）。１未満のＣＩ値は、相乗活性を表し、１に等しいＣＩ値は、相加活性を表し、そして１より大きいＣＩ値は、拮抗作用を表す（図１参照）。
【００７９】
組成物での使用のために適した薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、増粘剤、緩衝化剤、溶剤、湿潤剤、保存剤、キレート剤、アジュバントなど、およびこれらの組み合わせが挙げられる。治療的用途のための薬学的に受容可能なキャリアは、薬学分野において周知であり、本明細書中、ならびに、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，第１８版，１９９０）およびＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ，Ｄｒｕｇ，ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ（Ｓ．Ｃ．Ｓｍｏｌｉｎｓｋｉ編，１９９２）において記載される。
【００８０】
非経口適用、皮内適用、皮下適用、もしくは局所適用のために使用される溶液もしくは懸濁液は、以下の成分を含有し得る：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールもしくは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンのような抗生剤；アスコルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩もしくはリン酸塩のような緩衝剤、および塩化ナトリウムもしくはデキストロースのような張度調整剤。非経口調製物は、ガラス製もしくはプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジもしくは多用量バイアル中に封入され得る。静脈内投与される場合、好ましいキャリアは、生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）またはアジュバントである。例示的なアジュバントは、ミョウバン（水酸化アルミニウム、ＲＥＨＹＤＲＡＧＥＬ（登録商標））、リン酸アルミニウム、ビロソーム、脂質Ａ含有リポソームおよび脂質Ａ非含有リポソーム、Ｄｅｔｏｘ（Ｒｉｂｉ／Ｃｏｒｉｘａ）、ＭＦ５９、または他の油と水とのエマルジョン型のアジュバント（例えば、ナノエマルジョン（例えば、米国特許第５，７１６，６３７号参照）およびサブミクロンエマルジョン（例えば、米国特許第５，９６１，９７０号参照）、ならびにフロイント完全アジュバントおよびフロイント不完全アジュバント）である。１つの好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は、無菌である。
【００８１】
特定の実施形態において、活性化合物は、体内からの迅速な排出に対して化合物を保護するキャリアと共に、例えば、制御放出処方物として調製され、移植片およびマイクロカプセル化送達系が挙げられる。生物分解性の、生物適合性のポリマー（例えば、酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸）が、使用され得る。このような処方物の調製のための方法は、当業者に理解される。例えば、当該分野で公知であるように、これらの材料のうち幾つかは、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＣＡ）およびＧｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．）から購入可能である。
【００８２】
リポソーム懸濁液もまた、薬学的に受容可能なキャリアであり得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、リポソーム処方物は、適切な脂質（例えば、ステアリン酸ホスファチジルエタノールアミン、ステアリン酸ホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロール）を無機溶媒中に溶解することによって調製され得る。次いで、この溶媒は、蒸発させられ、容器の表面に、乾燥した脂質の薄いフィルムを残す。次いで、活性化合物またはその一リン酸誘導体、二リン酸誘導体もしくは三リン酸誘導体の水溶液は、この容器中に入れられる。次いで、この容器は、手で旋回され、脂質材料を容器の側面から解放し、そして脂質凝集塊を分散させ、それにより、リポソーム懸濁液を形成する。
【００８３】
本明細書中で引用され、そして／または出願データシートに列挙された、全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、本明細書中でその全体が参考として援用される。以下の実施例は、記載されている本発明を例示することを意図され、そして限定することを意図されない。
【実施例】
【００８４】
（実施例１  インビトロ細胞培養モデルにおける、付属因子の有無による、カスタノスペルミンエステルの抗ＨＢＶ活性）
９６ウェル組織培養皿中の、２％ウシ胎仔血清含有ＲＰＭＩ  １６４０培地中の長期的ＨＢＶ産生細胞株ＨｅｐＧ  ２．２．１５のコンフルーエントな培養物を、カスタノスペルミンエステルの抗ウイルス分析のために使用した（ＫｏｒｂａおよびＧｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９：５５−７０，１９９２を参照）。各試験濃度につき６つのウェルの培養物を、セルゴシビルの９日間の連続的日用量で処理し、この処理の間、新鮮なセルゴシビルの添加によってこの培地を毎日交換した。セルゴシビルもしくはコントロール化合物の１日のアリコートを凍結し、そして培養倍地中で室温で使用直前に解凍した。陽性の抗ウイルスコントロール（ラミブジン（３ＴＣ）もしくはアデフォビルジピボキシル（ＡＤＶ））を、各アッセイに包含した。
【００８５】
細胞外ＨＢＶ核酸レベルを、最終処理の２４時間後に、産生されたＨＢＶビリオンの数の基準として、サザンブロットハイブリダイゼーションによって測定した（当該分野で公知の機器および方法により、デンシトメトリーによって定量した）。データを、表２に表す。未処理細胞中の細胞外ビリオンＤＮＡのレベルは、培養培地１ｍＬにつき１２１ｐｇであった。アッセイの感度は、０．１ｐｇ／ｍＬであった。
【００８６】
（表２．ＨＢＶビリオンＤＮＡレベル（培養培地１ｍＬあたりのｐｇ））
【００８７】
【表２】
2008509902.tif 000010
＊セルゴシビル＋ＡＤＶの組み合わせ処置（モル比）について、μＭ用量値は、セルゴシビルの量を示す（例えば、セルゴシビル（５０：１）＝１５０μＭ  セルゴシビル：３μＭ  ＡＤＶである）。ここに「−」が存在する場合、ＨＢＶ  ＤＮＡの検出不可能なレベルが存在した。†ｎｄ＝検出なし。
【００８８】
ハイブリダイゼーション分析に基づき、培養培地１ｍｌあたり約１．０ｐｇの細胞外ＨＢＶ  ＤＮＡは、おおよそウイルス粒子約３×１０５個／ｍｌに等しい。値±標準偏差（ＳＤ）を、処理した全ての培養物から合わせたデータを使用して、線形回帰分析によって計算した。ＳＤを、線形回帰分析から得た回帰の標準誤差を使用して計算した。表２に表したような実験の結果を用いて、セルゴシビルの抗ウイルス活性を決定した（表３参照）。
【００８９】
（表３．セルゴシビルの抗ＨＢＶ活性）
【００９０】
【表３】
2008509902.tif 000011
ＥＣ５０およびＥＣ９０は、抗ウイルス活性の基準であり、未処理培養物における平均レベルと比較して、それぞれ２倍もしくは１０倍低いＨＢＶ  ＤＮＡが観察された薬物濃度を示す。表２および表３に示すように、セルゴシビルは、２．２．１５細胞によるＨＢＶビリオン産生の、臨床的に有意な濃度での低下を引き起こした。さらに、セルゴシビルとＡＤＶとの組み合わせは、どちらかの化合物単独よりも優れた活性を示した（そして、実際、実施例３で考察するように、これは驚いたことに相乗的であった）。
【００９１】
（実施例２  インビトロ細胞培養モデルにおける、付属因子の有無による、カスタノスペルミンエステルの細胞毒性）
また、任意の観察された抗ウイルス効果は、細胞生存の一般的作用に起因するか否かを評価するために、細胞毒性分析を、実施した。この分析を、実施例１で記載した抗ウイルスアッセイのために使用した個々のストック細胞のプールにより同時に播種した、９６ウェルプレート上で行った。各化合物（セルゴシビルおよびＡＤＶ）または化合物の組み合わせを、４種の異なる濃度で、３連で試験した。最終処理の２４時間後に、ニュートラルレッド色素の細胞取り込みを、毒性の相対レベルを決定するために使用した。生存している細胞は、ニュートラルレッド色素を取り込み、一方、死んだ細胞は取り込まない。５１０ｎｍにおける内在化した色素の吸光度（Ａ５１０）を、定量分析のために使用した。値を、同じプレート上の９つの別個の未処理細胞の培養物における平均Ａ５１０値（±標準偏差（ＳＤ））の割合（％）として表す。
【００９２】
（表４．細胞毒性−ニュートラルレッド色素取り込み（コントロールの％））
【００９３】
【表４】
2008509902.tif 000012
＊セルゴシビル＋ＡＤＶの組み合わせ処置（モル比）について、最上行におけるμＭ用量値は、セルゴシビルを示す（例えば、セルゴシビル（５０：１）＝１０００μＭ  セルゴシビル：２０μＭ  ＡＤＶである）。また、試験した最高濃度であって細胞毒性作用の観察されなかった濃度を示す。
【００９４】
この実験におけるコントロール（未処理）細胞中の色素取り込みの割合（％）は、１００％±３であった（すなわち、１００未満の値は細胞毒性を示す）。表４は、試験した濃度において、セルゴシビルもセルゴシビルとＡＤＶとのいかなる組み合わせも、細胞生存度に影響を及ぼさなかったことを示す（すなわち、セルゴシビルは、試験した濃度において非毒性であった）。セルゴシビル＋ＡＤＶの組み合わせの毒性パターンは、単独薬物処理結果に類似し、そして一致した。
【００９５】
細胞毒性データから、ＣＣ５０を計算することができる。ＣＣ５０は、細胞毒性の基準であり、未処理培養物の平均レベルと比較して、ニュートラルレッド取り込みの２倍の低下が起こる薬物濃度を示す。ＥＣ５０値およびＥＣ９０値を使用し、選択性指数（ＳＩ、ＣＣ５０／ＥＣ９０）を計算した。なぜなら、ＨＢＶレベルの少なくとも３倍の低下が、このアッセイにおいて実質的な優位性を有するとみなされるからである（ＫｏｒｂａおよびＧｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９：５５−７０，１９９２参照）。
【００９６】
（表５．セルゴシビルの選択性指数）
【００９７】
【表５】
2008509902.tif 000013
†表４で示したセルゴシビルおよびＡＤＶの組み合わせ処理を示す。ＣＣ５０値、ＥＣ５０値、およびＥＣ９０値は、示された薬物についてである。
◆表４に示したように、このアッセイにおいて試験したレベル（５０：１、２０μＭ；１７：１、６０μＭ；５：１、２００μＭ）で、ＡＤＶについての毒性は見られなかった。これに基づき、組み合わせ処理におけるＡＤＶ  ＣＣ５０は、単独治療におけるＡＤＶ  ＣＣ５０と本質的に同一であると考えられる。ＳＩ計算値は、この仮説を受けた予測にすぎない。
＊試験した最高濃度であって細胞毒性作用の観察されなかった濃度を示す。
【００９８】
薬物は、ＳＩ値の上昇につれ、より有効かつ毒性が低いと予測される。表５は、セルゴシビルが好ましいＳＩ値を有することを示すが、毒性を引き起こし得る濃度は、未だ同定されていない。さらに、セルゴシビルは、ＡＤＶの毒性を低下させすらし得ると考えられる。何故なら、ＡＤＶ  ＥＣ９０は、セルゴシビルの存在下で低下するからである。
【００９９】
（実施例３  アデフォビルジピボキシルと組み合わせた、セルゴシビルの相乗作用）
本開示の例示的な実施形態において、実施例１において記載した抗ウイルスアッセイにおいて、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ複製を改変する因子（アデフォビルジピボキシル）と組み合わせたグルコシダーゼインヒビター（セルゴシビル）を、ＨＢＶに対して使用し、相乗的相互作用の潜在力を決定した。相乗作用、相加作用もしくは拮抗作用の分析を、ＣａｌｃｕＳｙｎＴＭプログラム（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．）を使用するデータの分析によって決定した。１つの分析において、影響率（影響されたウイルスの割合（Ｆａ）であって、すなわち抗ウイルス効果であり、すなわち、Ｆａが０．２もしくは０．９９の値を有する場合、ウイルス侵入はそれぞれ２０％または９９％低下する）を、組み合わせ指数（ＣＩ）に対してプロットした。上記のように、１．０を超えるＣＩは、拮抗作用を示し、１．０のＣＩは、相加作用を示し、そして１．０未満のＣＩは、相乗作用を示す。異なるレベルのウイルス阻害における相乗性、相加性（総和）、もしくは拮抗性の評価を、図１に提供する。Ｆａ−ＣＩプロットは、特に統計的有意性の基準を提供するＭｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ分析が含まれているので、一般に、薬物相互作用を決定するために非常に有用である（プロット上の３本の線は、中央の線が中央値を、上下の線がＳＤを表し、すなわち、ＣＩ＝１の線に対して示される中央値±１．９６ＳＤを表す）。
【０１００】
別の分析において、アイソボログラムは、薬物相互作用の優れた二次基準を提供する。これらのプロットについて、混合した薬物が、相加的相互作用を示すようなＥＤ５０、ＥＤ７５、およびＥＤ９０の理論値（すなわち、単独治療処置の結果に基づく相加的相互作用についての値）を示すように、線を描く。セルゴシビル＋ＡＤＶ組み合わせ処置についてのＥＤ５０、ＥＤ７５、およびＥＤ９０の実測値（μＭ）を、一点で示した。理論的相加線の右に存在する一点値は、拮抗作用を示し、そして左に存在する値は、相乗作用を示す（図２参照）。
【０１０１】
全体として、セルゴシビルは、ＡＤＶを組み合わせた場合、ＨＢＶに対する効力において驚くほど増大し、予想外にも、ＡＤＶの効力を明らかに増大させた（表２、図１Ａ、図１Ｂ、図２Ａ、および図２Ｂ参照）。ＡＤＶに対して低い濃度のセルゴシビルを含む組み合わせにおいて、弱い程度の拮抗作用が、観察された（図１Ｃおよび図２Ｃ参照；セルゴシビル：ＡＤＶのモル比は、５：１）。しかし、ＡＤＶに対して高い濃度のセルゴシビルを含む組み合わせにおいて、相乗的相互作用が観察された。（図１Ａ、図１Ｂ、図２Ａ、および図２Ｂ参照；セルゴシビル：ＡＤＶのモル比は、５０：１および１７：１）。図１Ｂ（１７：１のモル比）において、セルゴシビルおよびＡＤＶの組み合わせによって影響を受けたＨＢＶの割合（ウイルス侵入において、Ｆａ＝０．１〜０．９９もしくは１０〜９９％低下）にかかわらず、この特定のモル比の組み合わせは、強い相乗的相互作用を示す。同様に、図２Ｂのアイソボログラムは、ＥＤ５０、ＥＤ７５、およびＥＤ９０において、セルゴシビルとＡＤＶとの間の相乗的相互作用を示す（すなわち、データ点は、相加線の左に存在する）。
【０１０２】
（実施例４  マーモット動物モデルにおける、カスタノスペルミンエステルの抗ＨＢＶ活性）
カスタノスペルミンエステル誘導体（例えば、セルゴシビル）単独もしくはカスタノスペルミンエステル誘導体とＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ複製を改変する因子（例えば、ヌクレオシドアナログ（例えば、３ＴＣ、ＡＤＶ、エンテカビル、クレブジン、β−１−ヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−１−フルオロシチジン、フマル酸テノフォビルジソプロキシルなど；他の例示的なヌクレオシドアナログについては、Ｋａｒａｙｉａｎｎｉｓ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５１：７６１，２００３を参照されたい））もしくはＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅに対する免疫機能を改変する因子（例えば、ＩＦＮ−α、ペグ化ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）との組み合わせの活性を、Ｂ型肝炎感染のマーモットモデルにおいて試験した（例えば、Ｋｏｒｂａら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２３：９５８，１９９６；ＭｅｎｎｅおよびＴｅｎｎａｎｔ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１０：１１２５，１９９９；Ｍｅｎｎｅら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６：１７６９，２００２；米国特許第６，８７８，３６４号を参照されたい）。
【０１０３】
簡潔に言うと、各々４匹の、持続性のマーモット肝炎ウイルス（ＷＨＶ）感染を有する（すなわち、生後１週間の間に実験的にＷＨＶに感染させた）マーモットの８つのグループを、以下により経口で処置する：（１）カスタノスペルミンのみ、（２）カスタノスペルミンエステル（例えばセルゴシビル）のみ、（３）ヌクレオシドアナログ（例えばＡＤＶもしくはクレブジン）のみ、（４）Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅに対する免疫機能を改変する因子（例えば、ペグ化ＩＦＮ−αもしくはＩＦＮ−α）のみ；または（４）これらの任意の組み合わせ。マーモットは、研究開始時において、ＷＨｓＡｇ陽性である。各群のマーモットを、性別、体重および年齢に基づいて、階層化し得る。薬物もしくは薬物組み合わせによる処置の後、マーモットに、４〜５ｍＬの半合成液体マーモット餌を与え、薬物の完全な摂取を確実にする。個々の薬物および組み合わせの抗ウイルス活性を、処置の間の血清ＷＨＶ  ＤＮＡを測定することによって評価し、そして処置群の結果を偽薬処置コントロールと比較する。
【０１０４】
マーモットを、最初の処置前、および６週間の処置期間の間１週間間隔で、ならびに処置１週間後、２週間後および４週間後に、麻酔し（５０ｍｇ／ｋｇ  ケタミン、５ｍｇ／ｋｇ  ザイラジン（ｚｙｌａｚｉｎｅ））、計量し、そして血液サンプルを得る。マーモット血清を、回収し、そして幾つかのアリコートに分割する。１つのアリコートを、ドットブロットハイブリダイゼーションによるＷＨＶ  ＤＮＡの検出、およびＥＬＩＳＡによるＷＨｓＡｇの検出のために使用する。完全血液計算値（ＣＢＣ）および臨床的生物化学プロフィールを、薬物処置の前および薬物処置完了後に得る。第２のアリコートを、記録サンプルとして保存し、一方、他の血清のアリコートを、本明細書中に記載されるような薬物分析および特定のＷＨＶ  ＤＮＡ分析のために使用する。
【０１０５】
上記から、本発明の特定の実施形態が、例示の目的のために本明細書中で記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることが、理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によって制限される以外に制限されない。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１Ａ】図１Ａは、併用療法（２種以上の薬物）についての相乗作用、相加性または拮抗作用を分析するための、組み合わせ指標（ＣＩ）に対してプロットされた影響率（影響されたウイルスの割合、すなわち、抗ウイルス効果）のグラフを示す。このデータは、ＣａｌｃｕＳｙｎＴＭプログラム（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．）を使用して分析した。１．０より大きいＣＩ（１．０において直線で示される）は、拮抗作用を示し、１．０のＣＩは相加性を示し、そして１．０未満のＣＩは相乗作用を示す。統計的な有意性の指標を提供するモンテカルロ分析が含まれ、３本の線によって表されている（中央値（真ん中の線）、上下の線が標準偏差（ＳＤ）を示す、すなわち、中央値±１．９６標準偏差（ＳＤ））。
【図１Ｂ】図１Ｂは、併用療法（２種以上の薬物）についての相乗作用、相加性または拮抗作用を分析するための、組み合わせ指標（ＣＩ）に対してプロットされた影響率（影響されたウイルスの割合、すなわち、抗ウイルス効果）のグラフを示す。
【図１Ｃ】図１Ｃは、併用療法（２種以上の薬物）についての相乗作用、相加性または拮抗作用を分析するための、組み合わせ指標（ＣＩ）に対してプロットされた影響率（影響されたウイルスの割合、すなわち、抗ウイルス効果）のグラフを示す。
【図２Ａ】図２Ａは、薬物（セルゴシビルおよびアデフォビルジピボキシル）が相加的な相互作用を有する場合に、組み合わされた薬物（セルゴシビルおよびアデフォビルジピボキシル）について予測されたＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０値（μＭ）を含むアイソボログラムを示す。セルゴシビルおよびアデフォビルジピボキシルの併用療法についての実際のＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０値（μＭ）は、単一の点として表示されている。理論的相加的ラインの右側にある単一点の値は、拮抗作用を示し、相加的ラインの左側の値は、相乗性を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、薬物（セルゴシビルおよびアデフォビルジピボキシル）が相加的な相互作用を有する場合に、組み合わされた薬物（セルゴシビルおよびアデフォビルジピボキシル）について予測されたＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０値（μＭ）を含むアイソボログラムを示す。
【図２Ｃ】図２Ｃは、薬物（セルゴシビルおよびアデフォビルジピボキシル）が相加的な相互作用を有する場合に、組み合わされた薬物（セルゴシビルおよびアデフォビルジピボキシル）について予測されたＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０値（μＭ）を含むアイソボログラムを示す。
【図１Ａ】
2008509902.tif 000026
【図１Ｂ】
2008509902.tif 000027
【図１Ｃ】
2008509902.tif 000028
【図２Ａ】
2008509902.tif 000029
【図２Ｂ】
2008509902.tif 000030
【図２Ｃ】
2008509902.tif 000031
【国際調査報告】
2008509902.tif 000032
2008509902.tif 000033
2008509902.tif 000034
2008509902.tif 000035