(57)【要約】  本明細書には、式（Ｉ）の化合物が記載される。前記化合物は、カンナビノイド受容体リガンドとして作用し、それ故に、動物において、カンナビノイド受容体の関与に関係がある疾患の治療に有用であることが示されている。    【化１】2008536909.tif 000045
2008536909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008536909.tif 000044
の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、１つ若しくはそれ以上の置換基で場合により置換されるアリール、又は１つ若しくはそれ以上の置換基で場合により置換されるヘテロアリールであり；
ＶはＯであり、且つ、ＷはＣＲ3aＲ3bであり、又は、ＶはＣＲ3aＲ3bであり、且つ、ＷはＮ−Ｒ4であり；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ7aは、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、アリール、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）−ＳＯ2−又は（アリール）−ＳＯ2−であり；
Ｒ7bは、
（ｉ）水素であり；
（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
（ｉｉｉ）（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり；
（ｉｖ）ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
（ｖ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）pＲ8であり、ここで、ｐは０又は１であり；そしてＲ8は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＳＯ2−、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクル、５〜６員のラクタム又はラクトン、並びにＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールから成るグループから選択される化学部分構造であり；ここで、該化学部分構造は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、
又は、Ｒ8は、Ｒ7aを取り込み５〜６員のラクタムを形成し；
（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ9であり、ここで、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
又は、Ｒ9は、Ｒ7aを取り込み５〜６員のラクトンを形成し；又は
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10a）（Ｒ10b）であり、ここで、Ｒ10aは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そして、Ｒ10bは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクル、５〜６員のラクタム又はラクトン、並びにＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールから成るグループから選択される化学部分構造であり；ここで、該化学部分構造は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、
又は、Ｒ10a及びＲ10bは一緒になって、ピペリジン又はピロリジンを形成し、
又は、Ｒ10a若しくはＲ10bのどちらかがＲ7aを取り込み、５〜６員のラクタムを形成する。
【請求項２】
Ｖが酸素であり、ＷがＣＲ3aＲ3bであり、そしてＲ7a及びＲ7bが、それぞれ独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項３】
以下の化合物：
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イルアミン；
［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン；
［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−メチル−アミン；及び
アリル−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−アミン；
から成るグループから選択される請求項２に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項４】
Ｖが酸素であり、ＷがＣＲ3aＲ3bであり、そしてＲ7bが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）pＲ8である請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項５】
以下の化合物：
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−アセトアミド；
シクロペンタンカルボン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−イソブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−プロピオンアミド；
シクロブタンカルボン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−イソブチルアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−３，３−ジメチル−ブチルアミド；及び
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−ピロリジン−２−オン；
から成るグループから選択される請求項４に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項６】
Ｖが酸素であり、ＷがＣＲ3aＲ3bであり、そしてＲ7bが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ9である請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項７】
以下の化合物：
［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−カルバミン酸メチルエステル；
［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−カルバミン酸エチルエステル；
［２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−カルバミン酸プロピルエステル；
［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル；
［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−カルバミン酸プロピルエステル；
［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−カルバミン酸エチルエステル；及び
［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
から成るグループから選択される請求項６に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項８】
Ｖが酸素であり、ＷがＣＲ3aＲ3bであり、そしてＲ7bが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10a）（Ｒ10b）である請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項９】
以下の化合物：
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−３−エチル−尿素；
３−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−１，１−ジエチル−尿素；
１−［２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−３−エチル−尿素；
１−［２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−３−プロピル−尿素；
１−［２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−３−イソプロピル−尿素；
１−［２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−３−シクロペンチル−尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−３−シクロペンチル−尿素；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−３−イソプロピル−尿素；
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−３−プロピル−尿素；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−尿素；及び
ピロリジン−１−カルボン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−アミド；
から成るグループから選択される請求項８に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、フェニル、チオフェニル、ピリジル又はピリミジニルから選択される部分であり、ここで、該部分は、１つ若しくはそれ以上の置換基で置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１１】
Ｒ1は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フルオロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びシアノから成るグループから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして
Ｒ2は、フェニル、ピリジル、チオフェニル又はピリミジニルであり、ここで、該フェニル、該ピリジル、該チエニル及び該ピリミジニルは、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フルオロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びシアノから成るグループからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換される；
請求項１０に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１２】
Ｒ1は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル又は２，４−ジフルオロフェニルであり；そして
Ｒ2は、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、６−メチルピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル又は２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルである；
請求項１１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、その塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物、及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性疼痛又は炎症性疾患の治療を必要とする動物において、炎症性疼痛又は炎症性疾患を治療する方法であって、該動物に、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
疾患が、関節炎、炎症性大腸炎及びうっ血性閉塞性肺疾患からなるグループから選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシルアミノ二環化合物に関する。本発明は、又、カンナビノイド受容体リガンド、特にＣＢ１受容体拮抗薬として、そのような化合物の使用、及びカンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される疾患、状態及び／又は障害を治療するためのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、増加するその数と関連する健康上のリスクの故に、主要な公衆衛生の懸案事項である。肥満及び過体重は、全身の脂肪に相関し、疾患の相対的なリスクを評価するボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）によって、一般的に定義される。ＢＭＩは、体重（ｋｇ）÷（身長（ｍ）の２乗）（ｋｇ／ｍ2）によって計算される。過体重は、典型的には、ＢＭＩが２５〜２９.９ｋｇ／ｍ2として定義され、肥満は、典型的には、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ2として定義される。例えば、National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998)を参照。
【０００３】
肥満の増加は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、高血圧、２型糖尿病、異常脂質血症、睡眠時無呼吸、変形性関節症、胆嚢疾患、うつ病、及びある種の癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、及び結腸癌）を包含する、肥満に関連した過剰な健康上のリスクがあるので懸念事項である。肥満の健康への悪い結末として、米国においては、避けることができる死の２番目に多い原因となり、社会に対する顕著な経済的及び心理社会的影響を与える。McGinnis M, Foege WH., “Acute Causes of Death in the United States,”JAMA, 270, 2207-12 (1993)を参照。
【０００４】
肥満は、今や、それに関連する健康上のリスクを減らすために治療を必要とする慢性疾患として認識されている。体重減少は重要な治療成果であるけれども、肥満管理の主な目標の一つは、肥満に関連した罹患率及び死亡率を減少するために心臓血管及び代謝の数値データを改善することである。体重を５〜１０％減少させると、血糖、血圧及び脂質濃度のような代謝の数値データを実質的に改善することができることが示されている。それ故、体重を５〜１０％意図的に減少させると罹患率及び死亡率が減少すると信じられている。
【０００５】
現時点で得られる肥満を管理する処方薬は、一般的に満腹度を誘発する又は食事の脂肪吸収を減少させることにより体重を減少させるものである。満腹度は、ノルエピネフリン、セロトニン又は両者のシナプスレベルを増加することによって達成される。例えば、セロトニン受容体サブタイプ１Ｂ、１Ｄ及び２Ｃ、並びに１−及び２−アドレナリン受容体の刺激は、満腹度を制御することによって食物摂取量を減少させる。Bray GA, “The New Era of Drug Treatment. Pharmacologic Treatment of Obesity: Symposium Overview, ”Obes Res., 3(supp 4), 425s-7s (1995)を参照。アドレナリン作動薬（例えば、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール及びフェンテルミン）は、カテコールアミン放出の促進を通して中枢性ノルエピネフリン及びドーパミン受容体を調節することにより作用する。ドーパミン経路に強力に関与する、古いアドレナリン作動性体重減少薬（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン及びフェンメトラジン）は、それらの乱用のリスクがあるため最早推奨されない。食欲を制御するために使用されるセロトニン作動薬である、フェンフルラミン及びデキスフェンフルラミンは、最早使用できない。
【０００６】
より最近になって、ＣＢ１カンナビノイド受容体拮抗薬／逆作動薬が、潜在的な食欲抑制剤として示唆されている。例えば、Arnone, M., et al., “Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors,”Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997); Colombo, G. et al., “Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716,”Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998); Simiand, J., et al., “SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Marmose,”Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998); and Chaperon, F., et al., “Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats,”Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998)を参照。カンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２受容体調節薬の総説については、Pertwee, R.G., “Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Futrue Drug Discovery and Development,”Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000)を参照。
【０００７】
究明は続けられてはいるが、尚、体重獲得を減少する又は予防するためのより効果的で安全な治療処置に対するニーズが存在している。
【０００８】
肥満に加えて、アルコール乱用の治療に対する、満たされていないニーズがある。アルコール依存症は、米国において、およそ１,０９０万人の男性及び４４０万人の女性を侵している。年間およそ１０万人の死者が、アルコール乱用又は依存症によるとされている。アルコール依存症に関連する健康上のリスクは、損なわれた運動制御及び意志決定、癌、肝臓疾患、出生異常、心臓疾患、薬物相互作用、膵炎及び対人関係の問題を包含している。内因性のカンナビノイドの調子がエタノール摂取の制御に決定的な役割を演じていることを研究が示唆している。内因性のＣＢ１受容体拮抗薬ＳＲ１４１７１６は、ラット及びマウスでの自発的なエタノール摂取を遮断することが示されている。Arnone, M., et al., “Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors,”Psychopharmacol, 132, 104-106 (1997)を参照。総説については、Hungund, B.L. and B.S. Basavarajappa, “Are Anandamide and Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Review of the Evidence,”Alcohol & Alcoholism, 35(2) 126-133, 2000を参照。
【０００９】
アルコール乱用又は依存症に対する現時点での治療は、一般的に、患者が処方に従って正しく薬を服用しないこと、又は潜在的な肝毒性があり、それ故に、アルコール乱用／依存症のより効果的な治療に対する、満たされていない高いニーズがある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008536909.tif 000003
ここで、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、１つ若しくはそれ以上の置換基で場合により置換されるアリール、又は１つ若しくはそれ以上の置換基で場合により置換されるヘテロアリールであり；
ＶはＯであり、且つ、ＷはＣＲ3aＲ3bであり、又は、ＶはＣＲ3aＲ3bであり、且つ、ＷはＮ−Ｒ4であり；
Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ7aは、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−、アリール、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）−ＳＯ2−又は（アリール）−ＳＯ2−（アリール部分は、それぞれ、好ましくはフェニルである）であり；
Ｒ7bは、
（ｉ）水素であり；
（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
（ｉｉｉ）（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり；
（ｉｖ）ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
（ｖ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）pＲ8であり、ここで、ｐは０又は１であり；そしてＲ8は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＳＯ2−、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクル、５〜６員のラクタム又はラクトン、並びにＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールから成るグループから選択される化学部分構造であり；ここで、該化学部分構造は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、
又は、Ｒ8は、Ｒ7aを取り込み５〜６員のラクタムを形成し；
（ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ9であり、ここで、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
又は、Ｒ9は、Ｒ7aを取り込み５〜６員のラクトンを形成し；
（ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10a）（Ｒ10b）であり、ここで、Ｒ10aは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そして、Ｒ10bは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員のヘテロシクル、５〜６員のラクタム又はラクトン、並びにＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールからなるグルー
プから選択される化学部分構造であり；ここで、該化学部分構造は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され、
又は、Ｒ10a及びＲ10bは一緒になって、ピペリジン又はピロリジンを形成し、
又は、Ｒ10a若しくはＲ10bのどちらかがＲ7aを取り込み、５〜６員のラクタムを形成する；
の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物を提供する。
【００１１】
好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、フェニルであり、ここで、各々のフェニルは、１つ又はそれ以上の置換基で置換される。より好ましくは、ハロ（好ましくは、ブロモ、クロロ又はフルオロ）、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（好ましくは、フルオロ置換アルキル、より好ましくはトリフルオロメチル）及びシアノから成るグループから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；そして、Ｒ2は、ハロ（好ましくは、ブロモ、クロロ又はフルオロ）、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（好ましくはフルオロ置換アルキル、より好ましくはトリフルオロメチル）及びシアノから成るグループから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである。最も好ましくは、Ｒ1は、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−シアノフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル又は２，４−ジフルオロフェニルであり；そして、Ｒ2は、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル及び４−ブロモフェニルである。
【００１２】
好ましくは、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a及びＲ6bは、それぞれ水素である。
【００１３】
好ましい実施態様としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｖ、Ｗ、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7a及び／又はＲ7bに対する好ましい置換基同士の、又はそれらとＲ1、Ｒ2、Ｖ、Ｗ、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7a及び／又はＲ7bに対する元の定義のいずれか若しくは全てとの如何なる組合せをも含む。
【００１４】
本発明の１つの好ましい実施態様において、式（ＩＩ）：
【化２】
2008536909.tif 000004
ここで、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ2cは、互いに独立に、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はシアノであり；
ｍ及びｎは、互いに独立に、０、１又は２であり；
Ｖ、Ｗ、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7a及びＲ7bは、式（Ｉ）の化合物に対して上記で定義した通りである；
の化合物、薬学的に許容されるその塩、又は該化合物若しくは該塩の溶媒和物若しくは水和物が提供される。
【００１５】
好ましくは、Ｒ1aは、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ又はメチルであり、ｍは、０又は１であり、そして、Ｒ1bは、水素（即ち、ｍは０である）、クロロ、フルオロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はシアノである。好ましくは、Ｒ2aは、クロロ、フルオロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はシアノであり；そして、Ｒ2bは、水素（即ち、ｎは０である）である。より好ましい実施態様としては、又、上記で議論した、Ｖ、Ｗ、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7a及び／又はＲ7bに対する好ましい置換基の如何なる組合せをも含む。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、（１）本発明の化合物、及び（２）薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む医薬組成物を包含する。好ましくは、前記組成物は、本発明の化合物の治療的有効量を含む。前記組成物は、又、少なくとも１つの付加的医薬品（本明細書に記載）を含有してもよい。好ましい薬剤はニコチン受容体部分的作用薬、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン及びナルメフェン）、ドーパミン作動薬（例えば、アポモルヒネ）、注意力欠如障害（ＡＤＤ、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）を包含する）薬（例えば、リタリン（商標）、ストラッテラ（商標）、コンセルタ（商標）及びアデラール（商標））、及び抗肥満薬（以下に記載）を包含する。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、動物におけるカンナビノイド受容体（好ましくは。ＣＢ１受容体）拮抗薬によって調節される疾患、状態又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に本発明の化合物（又はその医薬組成物）の治療的有効量を投与する工程を包含する方法である。
【００１８】
カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される疾患、状態及び／又は障害は、以下に記載されるものを包含する。好ましい実施態様において、前記方法は、肥満、注意欠陥過多動性障害、炎症、痴呆、アルコール依存症及び／又はタバコ乱用の治療において使用される。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、動物における炎症性疼痛又は炎症性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に本発明の化合物（又はその医薬組成物）の治療的有効量を投与する工程を包含する方法である。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、動物における関節炎、炎症性大腸炎、又はうっ血性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に本発明の化合物（又はその医薬組成物）の治療的有効量を投与する工程を包含する方法である。
【００２１】
本発明の化合物は、他の医薬品と組み合わせて投与しても良い。好ましい医薬品は、ニコチン受容体部分的作用薬、オピオイド受容体拮抗薬（例えば、ナルトレキソン（ナルトレキソンデポを包含する）、アンタビュース及びナルメフェン）、ドーパミン作動薬（例えば、アポモルヒネ）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ薬（例えば、メチルフェニデート塩酸塩（例えば、リタリン（商標）及びコンセルタ（商標））、アトモキセチン（例えば、ストラッテラ（商標））、及びアンフェタミン（例えば、アデラール（商標））、及び抗肥満薬（以下に記載）を包含する。
【００２２】
併用療法は、（ａ）本発明の化合物、本明細書に記載された少なくとも１つの追加的医薬品及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む単一医薬組成物として、又は（ｂ）（ｉ）本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む第１の組成物、及び（ｉｉ）本明細書に記載された少なくとも１つの追加的医薬品及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含む第２の組成物、を含む２つの分離された医薬組成物として投与してもよい。医薬組成物は、同時に、又は順次に何れの順序で投与してもよい。
【００２３】
定義
本明細書で使われる、用語「アルキル」は、一般式ＣnＨ2n+1の炭化水素基を意味する。アルカン基は、直鎖状又は分枝鎖状であっても良い、例えば、用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、一価で、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族基を意味する（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル等）。同様にして、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びアルキルチオ基の内、アルキル構成部分（即ち、アルキル部分）は、上記と同じ定義である。「場合により置換される」として示される場合、アルカン基又はアルキル部分は、無置換、又は、「置換される」として定義された以下に列挙する置換基のグループから独立に選択される、１つ又はそれ以上の置換基（一般的には、ペルクロロ、又はペルフルオロアルキルの様なハロゲン置換基の場合を除いて、１〜３個の置換基）で置換されても良い。「ハロ置換アルキル」は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する（例えば、「フルオロ置換アルキル」とは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、１，１，１，２−テトラフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、１，１，１，２，２−ペンタフルオロエチル、ペルフルオロエチル等）。好ましいハロ置換アルキルは、クロロ及びフルオロ置換アルキル基であり、より好ましくは、フルオロ置換アルキルである。置換される場合、アルカン基又はアルキル部分は、好ましくは、１〜３個のフルオロ置換基、又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクル、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルアミノ、又はケト（オキソ）から独立に選択される１又は２個の置換基で置換され、より好ましくは、１〜３個のフルオロ基、又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから選択される１置換基で置換される。
【００２４】
用語「部分的に又は完全に飽和された炭素環」（「部分的に又は完全に飽和されたシクロアルキル」とも言及される）とは、部分的又は完全に水素化された非芳香族環を意味し、単環、二環又はスパイラル環として存在し得る。特に規定のない限り、炭素環は、一般的には、３〜８員環である。例えば、部分的に又は完全に飽和された炭素環（又は、シクロアルキル）としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル等の基が挙げられる。「場合により置換される」と指定された場合、部分飽和又は完全飽和のシクロアルキル基は、無置換、又は「置換される」として定義された以下に列挙する置換基のグループから独立に選択される、１つ若しくはそれ以上の置換基（典型的には、１〜３個の置換基）で置換されても良い。置換炭素環は、又、炭素環がフェニル環と縮合した基（例えば、インダニル）も含む。炭素環基は炭素環系内の何れか１つの炭素原子により、化学物質本体又は部分に結合することができる。置換される場合、炭素環基は、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルアミノ又はケト（オキソ）から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され、そしてより好ましくは、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、３〜６員のヘテロシクル、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換される。同様にして、基の中のシクロアルキル構成部分（例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ等）は、上記で定義したものと同様の意味を有する。
【００２５】
用語「部分的に又は完全に飽和されたヘテロ環」（「部分的に又は完全に飽和されたヘテロシクル」とも言及される）とは、部分的に又は完全に水素化された非芳香族環を意味し、単環、二環又はスパイラル環として存在し得る。特に規定のない限り、ヘテロ環は、一般的には、硫黄、酸素、及び／又は、窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子（好ましくは、１個又は２個のヘテロ原子）を含有する３〜６員環である。部分飽和又は完全飽和のヘテロ環としては、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド等の基が挙げられる。「場合により置換される」として示される場合、部分飽和又は完全飽和のヘテロシクル基は、無置換、又は「置換される」として定義された以下に列挙する置換基のグループから独立に選択される、１つ若しくはそれ以上の置換基（典型的には、１〜３個の置換基）で置換されても良い。置換されたヘテロ環としては、ヘテロ環がアリール又はヘテロアリール環（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル等）と縮合した基が挙げられる。置換される場合、ヘテロシクル基は、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、又はケト（オキソ）から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され、より好ましくは、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6）アリール、６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクル、又はフルオロから独立に選択される１個若しくは２個の置換基で置換される。ヘテロ環基はヘテロ環系内の何れか１つの環原子により、化学物質本体又は部分に結合することができる。同様にして、基の内のヘテロシクル構成部分（例えば、ヘテロシクル置換アルキル、ヘテロシクルカルボニル等）は、上記で定義したものと同様の意味を有する。
【００２６】
用語「アリール」又は「芳香族炭素環」は、単環（例えば、フェニル）又は縮合環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等）を有する芳香族部分を意味する。代表的なアリール基としては、６〜１０員の芳香族炭素環がある。「場合により置換される」として示される場合、アリール基は、無置換、又は「置換される」として定義された以下に列挙する置換基のグループから独立に選択される、１つ若しくはそれ以上の置換基（好ましくは、３個以下の置換基）で置換されても良い。置換されたアリール基は、芳香族部分の鎖（例えば、ビフェニル、ターフェニル、フェニルナフタリル等）を含む。置換される場合、芳香族部分は、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、又はアミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され、そしてより好ましくは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換される。アリール基は、芳香族環系内の何れか１つの炭素原子により、化学物質本体又は部分に結合することができる。同様にして、アロイル又はアロイルオキシ（即ち、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のアリール構成部分（即ち芳香族部分）は、上記で定義したものと同様の意味を有する。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族環」は、５〜１０員の芳香族環系内で少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、又はそれらの組合せ）を有する芳香族部分を意味する（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル等）。ヘテロ芳香族部分は、単環又は縮合環系から成る。代表的な単環のヘテロアリール環は、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、そして典型的な縮合へテロアリール環系は、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される、１〜４個のヘテロ原子を有する９〜１０員環である。「場合により置換される」として示される場合、ヘテロアリール基は、無置換、又は「置換される」として定義された以下に列挙する置換基のグループから独立に選択される、１つ若しくはそれ以上の置換基（好ましくは、３個以下の置換基）で置換されても良い。置換される場合、ヘテロ芳香族部分は、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員のヘテロシクル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ又はアミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換され、そしてより好ましくは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換される。ヘテロアリール基は、芳香族環系内の何れか１つの原子により、化学物質本体又は部分に結合することができる（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、又はピリド−６−イル）。同様にして、ヘテロアロイル又はヘテロアロイルオキシ（即ち、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）は、上記で定義したものと同様の意味を有する。
【００２８】
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分飽和又は完全飽和のシクロアルキル、  部分飽和又は完全飽和のヘテロシクル、アリール及びヘテロアリール置換カルボニル基を意味する。例えば、アシルとしては、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチル等）、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、ヘテロ環カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル）及びヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピロイル−２−カルボニル、１Ｈ−ピロリル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル等）の様な基が挙げられる。加えて、アシル基の内の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクル、アリール及びヘテロアリールの構成部分は、上記のそれぞれの定義において記載した基の内の何れか１つであっても良い。「場合により置換される」として示される場合、アシル基は、無置換、又は「置換される」として定義された以下に列挙する置換基のグループから独立に選択される、１つ若しくはそれ以上の置換基（典型的に１〜３個の置換基）で置換されても良く、又はアシル基の内の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクル、アリール、及びヘテロアリールの構成部分は、上記のそれぞれ好ましい、及びより好ましい置換基リストにおいて記載される様に置換されても良い。
【００２９】
用語「置換される」は、具体的に当該分野において一般的な、１つ又はそれ以上の置換を想定し、考慮している。しかしながら、置換基は、薬学的性質に悪影響を与えない様に、又は医薬品としての使用に不利な干渉を与えない様に選択すべきであることは、当業者により一般的に理解されている。上記で定義した基の好適な置換基としては、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクル、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−、又はジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、第四級アンモニウム塩、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノカルボキシレート（即ち、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）カルバミル、ケト（オキソ）、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、及びそれらの組合せが挙げられる。「置換アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の様な置換基の組合せの場合、アリール又はアルキル基は置換されても良く、又はアリール及びアルキル基の両者は、１つ若しくはそれ以上の置換基（典型的には、ペルハロ置換の場合を除いて、１〜３個の置換基）で置換されても良い。アリール又はヘテロアリール置換の炭素環基又はヘテロ環基は、縮合環（例えば、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル等）であっても良い。
【００３０】
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）の、１つ又はそれ以上の溶媒分子との分子複合体を意味する。その様な溶媒分子は、薬学分野において通常用いられているものであり、それらは被験者に対して無害であると知られているもの、例えば、水、エタノール等である。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００３１】
用語「保護基」又は「Ｐｇ」は、化合物上の他の官能基が反応中、特定の官能基を遮蔽し又は保護する置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基を遮蔽し又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮蔽し又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。好適な保護基としては、アセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮蔽し、保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基としては、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が挙げられる。保護基及びその活用に関する一般的な説明は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【００３２】
慣用句「治療的有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１つ又はそれ以上の症状を弱める、寛解する若しくは取り除く、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載された特定の疾患、状態若しくは障害の１つ又はそれ以上の症状の発症を予防する、又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００３３】
用語「動物」は、ヒト（男性又は女性）、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）、食用源動物、動物園の動物、海洋動物、トリ及び他の類似動物種を表す。「食用に適する動物」は、ウシ、ブタ、羊及び家禽のような食用源動物を表す。
【００３４】
慣用句「薬学的に許容される」は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び／又はそれによって治療される哺乳類と、化学的又は毒性学的に適合しなければならないことを示唆する。
【００３５】
用語「治療すること」、「治療する」、又は「治療」は、防止、即ち、予防及び緩和治療の両者を包括的にとらえている。
【００３６】
用語「カンナビノイド受容体により調節される」又は「カンナビノイド受容体の調節」は、カンナビノイド受容体の活性化又は不活化を表す。例えば、リガンドは、作動薬、部分的作用薬、逆作動薬、拮抗薬、又は部分拮抗薬として作用するであろう。
【００３７】
用語「拮抗薬」は、完全拮抗薬及び部分拮抗薬の両者、並びに逆作動薬を包含する。
用語「ＣＢ−１受容体」は、Ｇタンパク質共役１型カンナビノイド受容体を表す。
【００３８】
用語「本発明の化合物」（特に他に特定されない限り）は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、該化合物の薬学的に許容される塩、該化合物及び／又は塩の水和物若しくは溶媒和物、並びに全ての立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）、互変異性体及び同位体標識化化合物を意味する。
【００３９】
本発明は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される疾患、状態及び／又は障害の治療において有効な化合物、及びその製剤処方を提供する。
【００４０】
本発明の化合物は、化学分野で周知の方法と類似の方法を含む合成ルートにより、特に本明細書に記載されている説明を考慮して、合成することができる。出発物質は、一般的には、Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)  等の市販メーカーから入手可能であり、又は当業者に周知の方法（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)、又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補足を含む）（Beilstein  オンラインデータベースも利用できる）を用いて容易に合成できる。
【００４１】
説明目的のために、以下に図示する反応スキームは、本発明の化合物、並びに重要な中間体を合成するための可能性のあるルートを提供する。個々の反応工程のより詳細な説明に対しては、以下の実施例の項を参照されたい。本発明の化合物を合成するために、他の合成ルートも使用できることは、当業者は理解するであろう。特定の出発物質及び試薬は、スキームで図示され、そして以下に検討されているが、他の出発物質及び試薬も、多様な誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に代替可能である。加えて、以下に記載された方法により製造される多くの化合物は、本開示を考慮すれば、当業者に周知の従来の化学を用いて更に修飾可能である。
【００４２】
本発明の化合物の製造において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護は必要となるかも知れない。その様な保護の必要性は、離れた官能基の性質及びその製造方法の条件に依存して変化するであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。その様な保護の必要性は、当業者により容易に決定されるであろう。保護基及びその活用に関する一般的な説明は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【００４３】
米国特許公開第２００４／０２１４８５５号、及び「二環のピラゾリル及びイミダゾリル化合物及びその使用」の名称を有する２００４年１０月２２日出願の米国特許出願第１０／９７１５９９号（これら両者の特許は、参照することにより本明細書に取り入れられている）に記載されている手順と類似の手順は、本発明の化合物の製造において使用することができる重要な中間体を製造するのに有用である。
【００４４】
スキームＩは、本発明の化合物を製造するために使用可能な手順を概説するものであり、ここで、Ｖは酸素であり、ＷはＣＲ3aＲ3bであり、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a及びＲ6bは、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そしてＲ7a及びＲ7bは、互いに独立に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【化３】
2008536909.tif 000005
【００４５】
出発物質（１ｓｍ）は、「二環のピラゾリル及びイミダゾリル化合物及びその使用」の名称を有する、２００４年１０月２２日出願の米国特許出願第１０／９７１５９９号で、及び２００４年９月２７日出願の米国特許仮出願第６０／６１３６１３号（これら両者の特許は、参照することにより本明細書に取り入れられている）に記載されているように製造することができる。代表的な製造例に関しては、以下の実施例の項を参照されたい。
【００４６】
ヒドロキシエステルの出発物質（１ｓｍ、ここで、Ｒはアルキル基である）を、脱離基（例えば、４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル）を含む所望するカルボキシ保護カルボン酸と、非求核性塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、冷却した温度（例えば、約０℃）において、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で縮合することにより、中間体（１ａ）を得る。環状中間体（１ｃ）は、中間体（１ａ）を好適な塩基（例えば、カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ））と、低温（例えば、約−７８℃〜約０℃）で、非極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で処理することにより製造することができる。カルボキシ保護基は、先ず最初に、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）により、室温又はそれに近い温度で処理することにより脱離し、その後、得られたカルボン酸基は、昇温下で加熱（例えば、トルエン／ジオキサン＝１／１中での還流）することにより、脱カルボキシル化される。ケトン中間体（１ｃ）は、ナトリウムシアノボロヒドリド及び酢酸アンモニウムで処理され、アミノ化合物（Ｉ−Ａ、ここで、Ｒ7a及びＲ7は、共に水素である）を生成する。或いは又、ケトン中間体（１ｃ）を、所望するアルキル又はハロアルキル置換アミン及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理して、アミノ化合物Ｉ−Ａ、ここで、Ｒ7a又はＲ7bは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、を製造しても良い。置換基Ｒ6a及び／又はＲ6bを有するそれらの化合物の場合は、ケトン中間体（１ｃ）を、所望するアルキル化剤により塩基の存在下でアルキル化し、アミノ基を導入する前に中間体（１ｄ）を生成する。
【００４７】
以下のスキームＩＩは、Ｖが酸素であり、Ｒ7bが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ8である、本発明の化合物を得るために用いることができる手順を概説する。
【化４】
2008536909.tif 000006
【００４８】
アミノ化合物（Ｉ−Ａ）（ここで、アミノ基は第一級又は第二級アミンである）を、所望するアシル化剤（例えば、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ8の様なアシルクロリド）と、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で処理することにより、アミノ化合物（Ｉ−Ａ）を対応するアミド（Ｉ−Ｂ）に転換することができる。
【００４９】
以下のスキームＩＩＩは、Ｖが酸素であり、ＷがＣＲ3aＲ3bであり、そしてＲ7bが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ9である、本発明の化合物を製造するために使用することができる手順を概説する。
【化５】
2008536909.tif 000007
【００５０】
アミノ化合物（Ｉ−Ａ）（ここで、アミノ基は第一級又は第二級アミンである）を、所望するクロロホルメート（例えば、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ9）と、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で処理することにより、アミノ化合物（Ｉ−Ａ）を対応するカルバメート（Ｉ−Ｃ）に転換することができる。
【００５１】
以下のスキームＩＶは、Ｖが酸素であり、Ｒ7bが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10a）（Ｒ10b）であり、Ｒ10bが水素である、本発明の化合物を製造するために使用することができる手順を概説する。
【化６】
2008536909.tif 000008
【００５２】
アミノ化合物（Ｉ−Ａ）（ここで、アミノ基は第一級又は第二級アミンである）を、所望するイソシアネート（Ｒ10a−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）と処理することにより、アミノ化合物（Ｉ−Ａ）を対応する尿素（Ｉ−Ｄ）に転換することができる。
【００５３】
以下のスキームＶは、Ｖが酸素であり、Ｒ7bが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10a）（Ｒ10b）であり、ここで、Ｒ10a、Ｒ10bの何れも水素でない、本発明の化合物を製造するために使用することができる手順を概説する。
【化７】
2008536909.tif 000009
【００５４】
カルバモイルクロリド中間体（Ｉ−５ａ）は、化合物Ｉ−Ａを、ジクロロホルメートと、ヒンダードアミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させることにより製造することができる。得られたカルバモイルクロリド中間体（Ｉ−５ａ）を、所望するアミン（ＨＮＲ10aＲ10b）と反応させ、式Ｉ−Ｅの化合物を製造することができる。或いは又、式Ｉ−Ｅの化合物は、カルバメートＩ−Ｃ（上記のスキームＩＩＩを参照）から、直接所望するアミンと加熱するか、又は Lee, S-H, et al., in Tetrahedron, 60(15), 3439-3443 (2004)に記載されているように、トリメチルアルミニウムの存在下で製造することができる。
【００５５】
スキームＶＩは、Ｖが炭素であり、Ｗが窒素であり、Ｒ4が水素である、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ及びＩ−Ｈ等の本発明の化合物を製造するために使用することができる手順を概説する。
【化８】
2008536909.tif 000010
【００５６】
出発物質（９ｓｍ）は、欧州特許出願第６５６３５４号において、Barthらにより記載された手順により製造し、次いで、ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９７／１９０６３号において、Barthらにより記載された方法と類似の方法を用いてブロモ化することができる。例えば、出発物質（６ｓｍ）を、四塩化炭素中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を用いて、昇温した温度下（例えば、還流下）で処理し、（６ａ）を得ることができる。（６ａ）の適切に置換されたβ−アラニン誘導体（例えば、Ｈ2ＮＣ（Ｒ4a）（Ｒ4b）ＣＨ2ＣＯ2Ｒ）による、塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3）の存在下でのアルキル化により、アミノ誘導体（６ｂ）を製造することができ、この化合物は、当業者に公知の方法により、Ｎ−保護化誘導体に転換することができる。化合物（６ｃ）を、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの様なアルカリ金属アルコキシド）と、アルコール性溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ）中、昇温した温度下（例えば、還流下）で反応させ、三環生成物（６ｄ）を得る。（６ｄ）を、Ｒ6a−Ｘ（ここで、Ｘは脱離基である）との、塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3）の存在下、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中での反応により、（６ｅ）を製造することができる。（６ｅ）におけるカルボン酸エステル基は、化合物をＮａＣｌと、好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ水溶液）中、Tetrahedron, 45(21), 6833-6840 (1989)に記載の手順を用いて処理することにより、脱離することができる。ケトン中間体（６ｆ）は、ナトリウムシアノボロヒドリド及び酢酸アンモニウムで処理し、アミノ化合物（６ｇ、ここで、Ｒ7a及びＲ7bは共に水素である）を製造する。或いは又、ケトン中間体（６ｆ）を、所望するアルキル又はハロアルキル置換アミンで処理して、アミノ化合物（６ｇ）（ここで、Ｒ7a又はＲ7bは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はハロ置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）を生成する。置換基Ｒ6bを有するそれらの化合物を得るために、ケトン中間体（６ｆ）を、先ず初めに、所望するアルキル化剤（Ｒ6b−Ｘ）と、塩基（ＮａＨ、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ）の存在下、ＴＨＦの様な極性非プロトン性溶媒中で処理し、次いで、所望するアルキル又はハロ置換アミンで処理する。化合物（６ｇ）は、スキームＩＩ〜ＩＶにおいて記載した一般的方法、及び保護基脱離を包含する更なる工程を用いて、式Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ及びＩ−Ｈの化合物に転換することができる。
【００５７】
中間体（６ｃ）を合成するための代替の方法を、スキームＶＩＩに記載する。
【化９】
2008536909.tif 000011
【００５８】
米国特許公開第２００４２４８８８１号に記載されているようにして製造した出発物質（７ｓｍ）は、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ3）を用いて、ＤＭＦの様な溶媒中、昇温下（例えば、還流下）で、ブロモアルデヒド誘導体（７ａ）に転換することができる。Ｒ2基は、米国特許公開第２００４０２１４８５５号に記載されているように、ピラゾリル環上のブロモ基を所望するＲ2基で置換することにより、（７ａ）に導入することができる。中間体（７ａ）を、所望するボロン酸（Ｒ2−Ｂ（ＯＨ）2）又はスズ試薬（Ｒ2ＳｎＲ3）と、フッ化セシウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、極性溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中、昇温（例えば、１００℃）下で処理することにより、中間体（７ｂ）を得ることができる。誘導体（７ｂ）中のホルミル基は、還元剤（例えば、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）及び弱酸（例えば、酢酸）の存在下で、置換β−アラニン誘導体（例えば、Ｈ2ＮＣ（Ｒ4a）（Ｒ4b）ＣＨ2ＣＯ2Ｒ）と反応して、（７ｃ）を得る。（７ｂ）中のアミノ基は、（６ｃ）を製造するため好適な基（例えば、ＢＯＣ、Ｂｎ）で保護しても良い。
【００５９】
以下のスキームＶＩＩＩは、Ｒ4が、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルである、本発明の化合物を製造するために使用することができる手順について概説する。
【化１０】
2008536909.tif 000012
【００６０】
化合物（Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ）は、Ｒ4Ｘ（ここで、Ｘは脱離基である）により、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ）中においてアルキル化され、化合物（Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ）を製造する。化合物（Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ）は、又、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の様な還元剤の存在下、ジクロロエタンの様な溶媒中において、アルデヒド又はケトン誘導体と反応して、式Ｉの化合物を製造する。化合物（Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ）は、酸クロリド又はスルホニルクロリド及び塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて、触媒量のＤＭＡＰの存在下、ＣＨ2Ｃｌ2の様な非極性溶媒中で処理し、Ｒ4がアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルである化合物を得る。
【００６１】
当業者に公知の分離及び精製に関する従来法及び／又は技法は、本発明の化合物、並びにそれに関連する種々の中間体を単離するために使用することができる。その様な技法は、当業者に周知であり、そして、例えば、あらゆるタイプのクロマトグラフィー（シリカゲル等の通常の吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化及び微分抽出（即ち、液体−液体）技法を包含する。
【００６２】
本発明の化合物は、それ自体で、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態で単離することができ、そして使用することができる。用語「塩」は、本発明の化合物の無機及び有機の塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終段階の単離及び精製中にその場製造され、又は該化合物、Ｎ−オキシド体若しくはプロドラッグを、好適な有機若しくは無機酸、又は塩基と別々に反応させ、そしてこのようにして生成した塩を単離することにより製造することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが含まれる。例えば、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)  を参照されたい。
【００６３】
プロドラッグは、又、本発明の化合物を治療用途に導入する代替手段を提供するために活用される。用語「プロドラッグ」は、生体内で転換し、式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に転換する化合物を意味する。転換は、血液中の加水分解など種々の機構により起こり得る。プロドラッグの使用に関する議論は、T. Higuchi and W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により提供される。プロドラッグは、又、United States Federal Drug Administrationで定義される「エステル」として知られている。
【００６４】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル等の基で置換することにより形成されるエステルを含む。
【００６５】
同様に、本発明の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基で置換することにより形成されることができ、ここで、α−アミノアシル基は、それぞれ独立に、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の脱離から生成する基）から選択される。
【００６６】
本発明の化合物がアミン官能基を有する場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル等の基で置換することにより形成されることができる。ここで、Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ベンジルであり、又はＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシル若しくは天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’、ここで、Ｙ’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルである、−Ｃ（ＯＹ0）Ｙ1、ここで、Ｙ0は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そしてＹ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアルキルである、−Ｃ（Ｙ2）Ｙ3、ここで、Ｙ2は、Ｈ又はメチルであり、そしてＹ3は、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン
−１−イルである、である。
【００６７】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含むことができ、それ故、異なった立体異性体の形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体、並びに、ラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することを意図する。更に、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合又は縮合環を含む場合、シス及びトランス形態の両者、並びにその混合物も、本発明の範囲内に含まれる。
【００６８】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化等のような当業者に周知の方法により、物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマー異性体に分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール、又はMosher酸クロリド等のキラル助剤）と反応させることにより、ジアステレオマー混合物へ転換させ、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換（例えば、加水分解）させることにより分離することができる。又、本発明のある種の化合物は、アトロープ異性体（例えば、置換ビアリール）として存在することができ、そしてそれは、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、又、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、非溶媒和の形態、並びに薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノール等を含むクラス３溶媒）との溶媒和の形態で存在することができる。クラス３溶媒は、the United States Food and Drug Administration's Guidance for Industry, Q3C Tables and Listsにリストアップされている（コピーは、the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Division of Drug Information (HFD-240) Food and Drug Administration, 5600 Fishers Lane, Rockville, Maryland, USA, 20857、又は、インターネット：http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmより入手可能である）。本発明は、溶媒和及び非溶媒和の両者の形態を包含することを意図している。
【００７０】
又、本発明の化合物は、異なった互変異性体として存在することも可能であり、その様なあらゆる形態は、本発明の範囲内に包含される。例えば、芳香族及びヘテロ芳香族部分の全ての互変異性体は、本発明に包含される。又、例えば、化合物の全てのケト−エノール、及びイミン−エナミン形態は本発明に包含される。
【００７１】
本発明は、又、本発明の同位体標識化合物をも包含する。同位体標識化合物は、１つ又はそれ以上の原子が、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されたものであるという事実以外は、本明細書に列挙されたものと同等である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の実例としては、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉ及び36Ｃｌ等のような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が挙げられる。
【００７２】
本発明のある種の同位体で標識した化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識されたもの）は、化合物の、及び／又は、基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（即ち、3Ｈ）及び炭素−１４（即ち、14Ｃ）同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。更に、重水素（即ち、2Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少）がもたらすある種の治療上の利点を提供することができ、それ故、ある状況下では好ましいであろう。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、以下のスキーム及び／又は実施例に開示されたものと類似の以下の手順により、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって製造することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される疾患、状態及び／又は障害を治療するのに有用であり、それ故に、本発明の別の実施態様は、動物におけるカンナビノイド受容体拮抗薬によって調節される疾患、状態又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、本発明の化合物の治療的有効量、又は本発明の化合物の有効量及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物を投与することを包含する方法である。従って、本発明の化合物（それに使用される組成物及び方法を包含する）は、本明細書に記載された治療的適用のための医薬の製造において、使用することができる。
【００７４】
予備調査によると、以下の疾患、状態及び／又は障害は、カンナビノイド受容体拮抗薬によって調節されることが示唆されている：摂食障害（例えば、むちゃ食い障害、拒食症、及び過食症）、体重減少又は管理（例えば、カロリー又は食物摂取の減少、及び／又は食欲抑制）、肥満、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行動中毒、報酬に関連した行動の抑制（例えば、コカイン及びモルヒネ誘発条件付け場所し好性の抑制のような、条件付け場所回避）、薬物乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール依存症（例えば、アルコール摂取の自制、渇望減少及び再発防止のための治療を含むアルコール乱用、飲酒癖及び／又は依存症）、タバコ乱用（例えば、喫煙の渇望減少及び再発防止のための治療を含む喫煙耽溺、禁煙及び／又は依存症）、痴呆（記憶喪失、アルツハイマー病、加齢性認知症、脳血管性認知症、軽度認識障害、加齢に伴う認識衰退、及び軽度神経認知障害を含む）、男性の性機能障害（例えば、勃起困難）、発作性疾患、てんかん、炎症、消化管障害（例えば、胃腸の運動又は腸管推進力の不全）、注意欠陥障害（ＡＤＨＤを含む）、パーキンソン病、及びＩＩ型糖尿病。
【００７５】
本発明は、炎症性疾患を治療する方法であって、治療を必要とする動物（好ましくは、哺乳類、より好ましくはヒト）に、本発明の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む方法を提供する。好ましい炎症性疾患は、関節炎、炎症性大腸疾患及びうっ血性閉塞性肺疾患を包含する。好ましくは、治療的有効量は、動物の血清中のＴＮＦα又はＭＩＰ−１αの濃度を減少させる及び／又はＩＬ−１０の濃度を増加させるために充分な量である。有意な又は望ましいＴＮＦα又はＭＩＰ−１αの減少は、（好ましくは）４０〜６０％、（より好ましくは）６０〜８０％及び（最も好ましくは）８０〜１００％である。対照的に、有意な又は望ましいＩＬ−１０の増加は、（好ましくは）１５〜３５％、（より好ましくは）３５〜７０％及び（最も好ましくは）７５〜１００％である。好ましくは、治療的有効量は、動物の血清中のＴＮＦα又はＭＩＰ−１αの濃度を減少させる及び／又はＩＬ−１０の濃度を増加させるために充分な量である。有意な又は望ましいＴＮＦα又はＭＩＰ−１αの減少は、（好ましくは）４０〜６０％、（より好ましくは）６０〜８０％及び（最も好ましくは）８０〜１００％である。対照的に、有意な又は望ましいＩＬ−１０の増加は、（好ましくは）１５〜３５％、（より好ましくは）３５〜７０％及び（最も好ましくは）７５〜１００％である。
【００７６】
本発明は、又、炎症（例えば、腫脹）の症状を減少させる方法であって、それを必要とする動物（好ましくは、哺乳類、より好ましくはヒト）に、本発明の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む方法を提供する。好ましくは、治療的有効量は、ＰＧＥ２及びＴＮＦαの産生を阻害するために充分な量である。有意な又は望ましいＴＮＦα又はＰＧＥ２の減少は、（好ましくは）４０〜６０％、（より好ましくは）６０〜８０％及び（最も好ましくは）８０〜１００％である。
【００７７】
本発明は、又、炎症性疼痛を治療する方法であって、それを必要とする動物（好ましくは、哺乳類、より好ましくは、ヒト）に、本発明の化合物の治療的有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【００７８】
本発明は、又、関節炎（好ましくは、関節リウマチ）を治療する方法であって、それを必要とする動物（好ましくは、哺乳類、より好ましくは、ヒト）に、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【００７９】
カンナビノイド受容体拮抗薬が有効である、その他の疾患、状態及び／又は障害は、以下を包含する：月経前症候群又は後期黄体期症候群、片頭痛、パニック障害、不安、外傷後症候群、対人恐怖、非痴呆性認識機能障害、非健忘性軽度認識機能障害、術後認識衰退、衝動的な振る舞いに関連した障害（例えば、破壊的な行動障害（例えば、不安／うつ病、実行機能改善、チック障害、行為障害及び／又は反抗的行為障害）、成人人格障害（例えば、境界型人格障害及び反社会的人格障害）、衝動的な振る舞いに関連した疾患（例えば、薬物乱用、性的倒錯及び自傷）、及び衝動制御障害（例えば、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火狂、病的賭博、及び抜毛癖））、強迫性障害、慢性疲労症候群、男性の性機能障害（例えば、早漏）、女性の性機能障害、睡眠障害（例えば、睡眠時無呼吸）、自閉症、無言症、神経変性運動障害、脊髄損傷、中枢神経系の損傷（例えば、外傷）、脳卒中、神経変性疾患又は中毒性又は感染性ＣＮＳ疾患（例えば、脳炎又は脳膜炎）、心臓血管障害（例えば、血栓症）、及び糖尿病。
【００８０】
本発明の化合物は、又、本明細書に記載された疾患、状態及び／又は障害の治療用の他の医薬と併せて使用してもよい。それ故に、他の医薬と組み合わせて本発明の化合物を投与することを含む治療方法も、又、提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい好適な医薬としては、アポリポプロテインＢ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ3-36又はその類縁体、ＭＣＲ−４受容体作用薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作用薬、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンのような）、交感神経様作用薬、アドレナリンβ3受容体作用薬、ドーパミン受容体作用薬（ブロモクリプチンのような）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類縁体、５ＨＴ２ｃ作用薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類縁体、レプチン受容体作用薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタット）、食欲抑制剤（ボンベシン作用薬のような）、ニューロペプチドＹ受容体拮抗薬（例えば、米国特許第６,５６６,３６７号、同第６,６４９,６２４号、同第６,６３８,９４２号、同第６,６０５,７２０号、同第６,４９５,５５９号、同第６,４６２,０５３号、同第６,３８８,０７７号、同第６,３３５,３４５号及び同第６,３２６,３７５号、米国特許公開第２００２／０１５１４５６号及び同第２００３／０３６６５２号、及びＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ０３／０１０１７５号、国際特許公開第０３／０８２１９０号及び国際特許公開第０２／０４８１５２号に記載されているスピロ化合物のようなＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗薬）、甲状腺ホルモン剤、デヒドロエピアンドロステロン又はその類縁体、グルココルチコイド受容体作用薬又は拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作用薬、毛様体神経栄養因子（アキソキン（登録商標）、Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OHから入手可）、ヒトagouti 関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬又は逆作動薬、ニューロメディンＵ受容体作用薬、その他のような抗肥満薬を包含する。以下にあげる好ましい医薬を包含する、他の抗肥満薬は、当業者にとって周知であり、又は本開示に照らして容易に明らかになるであろう。
【００８１】
特に好ましいのは、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、シュードエフェドリン、ペプチドＹＹ3-36又はその類縁体、及び２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドからなる群から選択された抗肥満剤である。好ましくは、本発明の化合物との併用療法で、運動と理にかなった食事と併せて投与される。
【００８２】
本発明の組み合わせ、医薬組成物及び方法で使用するための代表的な抗肥満剤は、当業者に知られた方法を使用して製造することができる。例えば、シブトラミンは、米国特許第４,９２９,６２９号に記載されている様にして製造することができ、ブロモクリプチンは、米国特許第３,７５２,８１４号及び同第３,７５２,８８８号に記載されている様にして製造することができ、オルリスタットは、米国特許第５,２７４,１４３号；同第５,４２０,３０５号；同第５,５４０,９１７号；及び同第５,６４３,８７４号に記載されている様にして製造することができ、ＰＹＹ3-36（類縁体を包含する）は、米国特許公開第２００２／０１４１９８５及び国際特許公開第ＷＯ０３／０２７６３７号に記載されている様にして製造することができ、そしてＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗薬、２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドは、米国特許公開第２００２／０１５１４５６号に記載されている様にして製造することができる。他の有用なＮＰＹ−Ｙ５受容体拮抗薬は、ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ０３／０８２１９０号に記載されたもの、即ち：
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），［４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキシアミド；
トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキシアミド；
トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド；
トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド；
トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド；
トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド；
トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド；
トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド；
トランス−３−オキソ−Ｎ−（ｌ−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド；
トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド；
及び、薬学的に許容されるそれらの塩類及びエステル類を包含する。上に列記した全ての米国特許及び出版物は、参照することにより本明細書に取り込まれている。    
【００８３】
本発明の化合物と併用して投与しても良い別の好適な医薬品は、タバコ乱用を治療するために設計された薬剤（例えば、ニコチン受容体部分作用薬、塩酸ブプロピオン（商品名ザイバン（商標）で知られている）及びニコチン置換療法）、勃起不全を治療するための薬剤（例えば、アポモルヒネのような、ドーパミン作動薬）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、リタリン（商標）、ストラテラ（商標）、コンセルタ（商標）及びアデラール（商標））、及びオピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン（商品名レビア（商標）で知られている）及びナルメフェン）、ジスルフィラム（商品名アンタビュース（商標）で知られている）、及びアカンプロサート（商品名キャンプラール（商標）で知られている）のようなアルコール依存症を治療する薬剤、を包含する。加えて、ベンゾジアゼピン、ベータブロッカー、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、及びガパペンチン（ニューロンチン（商標））のような、アルコール禁断症状を軽減するための薬剤も又共投与される。アルコール依存症の治療には、好ましくは、動機付け強化療法、認知行動療法、及びアルコール中毒者更生会（ＡＡ）を含む自助グループへの照会のような要素を含む行動療法と組み合わせて投与される。
【００８４】
有用であり得るその他の医薬としては、以下を包含する：抗高血圧剤；抗炎症剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）；抗うつ剤（例えば、塩酸フルオキセチン（プロザック（商標））；認識改善剤（例えば、塩酸ドネペジル（エアセプト（商標））及びその他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）；神経保護薬（例えば、メマンチン）；抗精神病薬（例えば、ジプラシドン（ゲオドン（商標）、リスペリドン（リスペリダール（商標）、及びオランザピン（ジプレクサ（商標））；インスリン及びインスリン類縁体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ2；スルホニル尿素及びそれらの類縁体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α２−拮抗薬及びイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；その他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン：シグリタゾン、アクトス（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、アバンディア（登録商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−作動薬：ＢＲＬ３５１３５，ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ１６−８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；ホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；脂質低下剤：ベンフルオレックス：フェンフルラミン；バナジウム酸塩及びバナジウム酸塩錯体（例えば、ナグリバン（登録商標）及びペルオキソバナジウム錯体；アミリン拮抗薬；グルカゴン拮抗薬；糖新生阻害剤；ソマトスタチン類縁体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９９４、プラムリンタイド（シムリン（商標））、ＡＣ２９９３、ナテグリニド、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、ゾポルレスタット）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ナトリウム−水素交換体１型（ＮＨＥ−１）阻害剤及び／又はコレステロール生合成阻害剤又はコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン又はその１／２カルシウム塩）、又はＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ又はシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸抑制剤、フィブラート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤、抗酸化剤又はナイアシン。本発明の化合物は、又、血漿コレステロールレベルを低下するように作用する、天然に存在する化合物と併用して投与してもよい。そのような天然に存在する化合物は、一般的に栄養補助食品と呼ばれ、例えば、ガーリックエキス、フーディア属植物エキス、及びナイアシンを包含する。
【００８５】
本発明の化合物、又は本発明の化合物と少なくとも１つの付加的医薬品の組み合わせ（本明細書では、「組み合わせ」と云う）が、治療を必要とする対象に、好ましくは、医薬組成物の形態で投与される。本発明の組み合わせの態様において、前記組み合わせは、別々に又は両者を含む医薬組成物として投与してもよい。一般的に、そのような投与は経口が好ましい。しかしながら、治療される対象が飲み下すことができないか、又はそうでなければ経口投与が障害があるか若しくは望ましくない場合は、非経口又は経皮投与が適しているであろう。
【００８６】
本発明の化合物及び追加の医薬品が一緒に投与される場合、そのような投与は、時間的に順次に又は同時に行うことができるが、同時方法が一般的に好ましい。順次投与の場合、本発明の化合物及び追加の医薬は、何れの順序でも投与することができ、同じか又は異なった投与方法によって投与してもよい。そのような投与は経口が一般的に好ましい。そのような投与は、経口で同時に行うのが特に好ましい。
【００８７】
本発明の化合物又は組み合わせは、好ましくは、医薬組成物の形態で投与される。典型的な処方は、本発明の化合物を担体、希釈剤又は賦形剤と共に混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性のポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、オイル、溶媒、水、その他のような材料を包含する。使用される個々の単体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的に、哺乳類に投与しても安全であることが当業者によって認められた溶媒（ＧＲＡＳ）を基準に選択される。一般的に、安全な溶媒は、水及び水に可溶又は混和し得る他の非毒性溶媒のような非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物が挙げられる。薬物及び助剤の洗練された提示を提供するために、製剤は、又、医薬製品（即ち、薬剤）の製造において、１つ又はそれ以上のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、エマルジョン、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、香料、芳香剤及びその他の公知の添加物を含んでも良い。
【００８８】
製剤は、通常の溶解及び混合手順を用いて調製される。例えば、バルク医薬物質（化合物又は化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合化剤との複合体）を上に記載した１つ又はそれ以上の賦形剤の存在下で好適な溶媒に溶解する。化合物は、典型的には医薬剤形に処方されて、薬剤の容易に制御可能な用量を提供し、そして患者に洗練され容易に取り扱える製品を与える。溶出速度を増すために、剤形に処方する前に好適な分散剤に難水溶性化合物を分散させると有利であろう。例えば、水不溶性又は部分的に水可溶性化合物を、可溶化剤又は分散剤の存在下で噴霧乾燥してもよい。例えば、Takeuchi, Hirofumi, et al., J Pharm Pharmacol, 39, 769-773 (1987)を参照。難水溶性化合物の生物学的利用能を改善するための別の技術は、Verreck, G., et al., “The Use of Three Different solid Dispersion Formulations-Melt Extrusion, Film-coated Beads, and a Glass Thermoplastic System-to Improve the Bioavailability of a Novel Microsomal Triglyceride transfer Protein Inhibitor,” J Pharm Sci, 93(5),1217-1228 (2004)に記載されている。
【００８９】
経口投与のためには、医薬組成物は、一般的に分離した単位で投与される。例えば、典型的な投与形態は、錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、サシェ及び溶液又は懸濁液を含み、それぞれ粉末又は顆粒の形態で、或いは水性液体、非水性液体、水中油エマルジョン又は油中水マルジョンでの溶液又は懸濁液として、有効成分の所定量を含有している。
【００９０】
圧縮錠は、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤及び／又は分散剤と共に、有効成分を圧縮することによって製造される。
【００９１】
経口投与用液状剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。有効成分に加えて、液状剤形は、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、ゴマ油その他）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、又はこれら物質の混合物等のような、業界で普通に使用される不活性希釈剤を含有してよい。
【００９２】
そのような不活性希釈剤の他に、組成物は、又、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、並びに着香料のような補助剤を含むことができる。
【００９３】
有効成分に加えて、懸濁液は懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカントゴム、又はこれら物質の混合物、等を更に含んでいてもよい。
【００９４】
適用するための医薬組成物（又は処方）は、医薬を投与するために使用される方法に依存して種々の方法で包装される。一般的に、流通のための物品は、好適な形態で医薬製剤が中に入れられている容器を包含する。好適な容器は当業者には公知であり、瓶（プラスチック、ガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属筒等が挙げられる。容器は、又、包装内容物に無分別にアクセスするのを防止するために、不正開封防止集合体を包含する。加えて、容器は、容器の内容物を記載したラベルがその上に貼られる。前記ラベルは、又、適切な警告を含んでもよい。
【００９５】
化合物は、所望の組織（例えば、脳、腎臓又は腸組織）に優先的に化合物を送達するいずれの方法によっても投与することができる。これらの方法は、経口経路、非経口、経皮パッチ、十二指腸内経路、経皮、等を含む。
【００９６】
一般的に、本発明の化合物は、単回（例えば、１日１回）又は多回投与で経口で投与される。投与される化合物の量及びタイミングは、勿論、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存するであろう。それ故、患者間でばらつきがあるので、本明細書において与えられる投与量は、指針であり、医師が患者に適切であると考慮する治療を達成するために、薬剤の投与量を医師が漸増してもよい。所望の治療程度を考慮して、医師は、一般的に、患者の年齢、以前から存在する疾患、生活様式、及び他の疾患の存在（例えば、心臓血管疾患）のような種々の因子のバランスをとる。
【００９７】
ヒトでの使用に対しては、本発明の化合物の１日投与量は、一般的に約１.０ｍｇから約１００ｍｇの間、好ましくは約１.０ｍｇから約５０ｍｇの間、より好ましくは約２.０ｍｇから約４０ｍｇの間、最も好ましくは約５.０ｍｇから約２５ｍｇの間である。非ヒトでの使用に対しては、当業者は、個々の動物の体重に対して投与量を如何に調節するかを知っている。
【００９８】
本発明の実施態様は、以下の実施例によって説明される。しかしながら、本発明の実施態様は、これらの実施例の特定の詳細な記述に限定されず、本開示を考慮して当業者にはそれらの他の変形が知られており、又は明らかであることを理解すべきである。
【実施例】
【００９９】
特に指示のない限り、出発物質は、一般的には、Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI)、Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH)、Acros Organics (Fairlawn, NJ)、Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England)、Tyger Scientific (Princeton, NJ)、及びAstraZeneca Pharmaceuticals (London, England)のような商業的供給源から入手可能である。
【０１００】
一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity（商標）400（Varian Inc., Palo Alto, CAより入手可能）を用い、室温、４００ＭＨｚで、プロトンについて記録した。ケミカルシフトは、内部標準として残留溶媒に対する百万分率（δ）で表した。ピーク形状は、ｓ：一重項；ｄ：二重項；ｔ：三重項；ｑ：四重項；ｍ：多重項；ｂｓ：広幅一重項；２ｓ：２つの一重項；で示した。大気圧化学イオン化マススペクトル（ＡＰＣＩ）は、Fisons（商標）Platform II Spectrometer（キャリアーガス：アセトニトリル；Micromass Ltd, Manchester, UKより入手可能）を用いて得られた。化学イオン化マススペクトルは（ＣＩ）は、Hewlett-Packard（商標）5989 instrument（アンモニアのイオン化、ＰＢＭＳ：Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CAより入手可能）を用いて得られた。電子スプレーイオン化マススペクトル（ＥＳ）は、Waters（商標）ZMD instrument（キャリアーガス：アセトニトリル；Waters Corp., Milford, MAより入手可能）を用いて得られた。塩素又は臭素含有イオンの強度が記載されている場合、予想強度比（35Ｃｌ／37Ｃｌ含有イオンに対してはほぼ３／１、そして79Ｂｒ／81Ｂｒ含有イオンに対しては１／１）を測定し、低い質量イオン強度のみを記載した。あるケースにおいては、代表的な1ＨＮＭＲピークのみを記載した。ＭＳピークは、全ての実施例において報告した。旋光度は、PerkinElmer（商標）241 polarimeter (Perkin Elmer Inc., Wellesley, MAより入手可能)を用い、ナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を用いて、示唆された温度で測定し、以下のように［α］D温度、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）及び溶媒を報告した。
【０１０１】
カラムクロマトグラフィーは、Baker（商標）silica gel (４０μｍ; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ)、又は、Silica Gel 50 (EM Sciences（商標）, Gibbstown, NJ) を用いてガラスカラム中、又はFlash 40 Biotage（商標）カラム中 (ISC, Inc., Shelton, CT)、低窒素圧下で行われた。
【０１０２】
出発物質、５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルは、「二環ピラゾリル及びイミダゾリル化合物及びそれらの使用」の名称を有する、２００４年１０月２２日に出願された、米国特許出願第１０／９７１５９９号（参照することにより本明細書に取り入れられている）に記載されているようにして製造することができる。
【０１０３】
以下の略号は、対応する以下の定義：
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
を有する。
【０１０４】
出発物質
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルは、「二環ピラゾリル及びイミダゾリル化合物及びそれらの使用」の名称を有する、２００４年１０月２２日に出願された、米国特許出願第１０／９７１５９９号（参照することにより、本明細書に取り入れられている）に記載されているように製造することができ、そして以下の通りに再び製造することができた。
【０１０５】
工程１：
臭素（１５ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を、撹拌しつつ、冷却（氷／水槽）した５−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２６.６ｇ、７３.６ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）溶液に、一度に加えた。４５分後、反応溶液を減圧下で濃縮し、固形物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中でスラリー状にし、濾過し、減圧下で乾燥し、４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを薄黄色の固体（２９.６ｇ）として得た。
【０１０６】
工程２：
４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５.２ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルすず（７.０ｍＬ、２３.８ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０.７ｇ、０.６ｍｍｏｌ）の  ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液を、１１０℃で１８時間加熱した。暗色の溶液を冷却し、エチルエーテル／水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、半固体を得た。この半固体をシクロヘキサン（３５ｍＬ）中で撹拌し、濾過し、５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色固体（３.０ｇ）として得た。
【０１０７】
工程３：
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２.９ｇ、７.５ｍｍｏｌ）、オスミウムテトラオキシド（８ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１.１ｇ、８.２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２４ｍＬ）／水（６ｍＬ）の溶液を、常温で１８時間撹拌し、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１６ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３.５時間継続した。濃厚なスラリーを酢酸エチル（１００ｍＬ）で稀釈し、濾過し、そして固体を酢酸エチルで洗浄（２×）した。集めた濾液を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、固体塊を得た。固体を熱へキサン（３０ｍＬ）中でスラリー状にし、冷却し、濾過し、減圧下で乾燥し、５−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを褐色の固体（２.２ｇ）として得た。
【０１０８】
最終工程：
５−（４−クロロフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２.２ｇ、５.６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）溶液に、撹拌しつつ、ｍ−クロロ過安息香酸（２.９ｇ（５０％純度）、８.４ｍｍｏｌ）を加え、生成したスラリーを６時間撹拌した。混合物をエチルエーテル中に投入して稀釈し、半飽和の重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして減圧下で濃縮し、黄色の固体（３.５ｇ）を得た。この物質のメタノール（２０ｍＬ）中のスラリーに、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、溶液を生成した。４５分後、反応溶液を減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Combiflash instrument；シリカゲルカラム：１２０ｇ；傾斜溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５〜２５／９５〜７５％）で精製し、５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体（１.５ｇ）として得た。
【０１０９】
重要中間体の製造
中間体：４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル（Ｉ−１ａ）の製造
【化１１】
2008536909.tif 000013
１−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２０ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＫＯｔＢｕ（７.７３ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで、４−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５.４ｇ、６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。混合物をエーテル及び飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の間で分配した。有機溶液を水、飽和のＮＨ4Ｃｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を熱シクロヘキサンに取り込んだ。混合物を７２時間放置した。溶媒をデカントし、残留物を冷シクロヘキサンで洗浄した。次いで、固体を高真空下で乾燥し、４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−１ａ：２０.８ｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：１.４（ｓ，９Ｈ），１.４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ），１.９（ｍ，２Ｈ），２.３（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），４.０（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２  Ｈ），４.４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２  Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.４（ｍ，３Ｈ），７.５（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５１９.０（Ｍ＋１）。
【０１１０】
中間体：３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−７−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（Ｉ−１ｂ）の製造
【化１２】
2008536909.tif 000014
ＫＨＭＤＳ（０.５Ｍ溶液１１２ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−７８(Ｃで、４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロポキシ）−１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−１ａ：２０.８ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００  ｍＬ）溶液を滴下しながら加えた。混合物を−７８℃で１５分間、そして０℃で１時間撹拌し、次いで、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をエーテル及び水の間で分配した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシクロヘキサンから再結晶した。混合物をデカントし、そして固形物を冷シクロヘキサンで洗浄し、３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｂ）を、白色粉末（１５.０１ｇ）として得た。母液を濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜３０／９０〜７０％で溶出）で精製し、生成物を更に２ｇ得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：１.５（ｓ，９Ｈ），２.９（ｄｄ，Ｊ＝４.８，３.９Ｈｚ，２Ｈ），４.３（ｍ，２Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.４（ｍ，３Ｈ），７.５（ｍ，１Ｈ），１３.２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７３.０（Ｍ＋１）。
【０１１１】
中間体：３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−オン（Ｉ−１ｃ）の製造
【化１３】
2008536909.tif 000015
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−１ｂ：１５ｇ、３１.７ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン／トリフルオロ酢酸＝２／１（１２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をトルエン／ジオキサン＝１／１（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液を還流下で加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン＝０／１００〜５／９５の傾斜溶媒で溶出）で精製した。所望の画分を濃縮し、残留物をシクロヘキサン中で粉砕し、３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−オン（Ｉ−１ｃ）を薄黄色の固体（１０ｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：２.３（ｍ，２Ｈ），３.０（ｄｄ，Ｊ＝６.９，５.６Ｈｚ，２Ｈ），４.４（ｍ，２Ｈ），７.１（ｍ，２  Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.４（ｍ，３Ｈ），７.５（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝  ３７３.０（Ｍ＋１）。
【０１１２】
中間体：４−ブロモメチル−１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２ａ）の製造
【化１４】
2008536909.tif 000016
１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（製造は欧州特許第６５６３５４号を参照、２.８ｇ、７.４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.６ｇ、８.９５ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（２４５ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（６０ｍＬ）中の混合物を、還流下で１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、全ての固形物を除去し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Flash 40システム）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０／９０〜２０／８０％の傾斜溶媒を使用して精製し、所望の生成物（Ｉ−２ａ）を非晶性固体（２.２ｇ、６４％）として得た。
＋ＡＰＣＩ：ＭＳ（Ｍ＋１）４５５.０。
【０１１３】
中間体：１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−［（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２ｂ）の製造
【化１５】
2008536909.tif 000017
４−ブロモメチル−１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２ａ、１２０８ｍｇ、２.６６、ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル・塩酸塩（２０４３ｍｇ、１３.３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１８３５ｍｇ、１３.３ｍｍｏｌ）  のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、１７時間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、そして有機溶液をＨ2Ｏ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、（Ｉ−２ｂ）を得た。
＋ＡＰＣＩ：ＭＳ（Ｍ＋１）４９０.２。
【０１１４】
中間体：４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２ｃ）の製造
【化１６】
2008536909.tif 000018
前の工程で得られた、１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−［（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２ｂ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７０ｍｇ、３.９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２５ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を、還流下で６時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ3で稀釈し、１０％ＨＣｌ（２×）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１×）、及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、酢酸エチル／ヘキサン＝１５／８５〜１００／０の傾斜溶媒を用いて精製し、（Ｉ−２ｃ）を油状物質（５２０ｍｇ）として得た。
＋ＡＰＣＩ：ＭＳ（Ｍ＋１）５９０.３。
【０１１５】
中間体：２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−８−オキソ−２，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，５−トリアザ−アズレン−５，７−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−エチルエステル（Ｉ−２ｄ）の製造
【化１７】
2008536909.tif 000019
４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−２ｃ、１００ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に室温で加えた。反応混合物を１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、１ＭのＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取型クロマトグラフィープレートを使用し、酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０％を用いて精製し、生成物（Ｉ−２ｄ）を油状物質（４０ｍｇ、４３％）として得た。
＋ＡＰＣＩ：ＭＳ（Ｍ＋１）５４４.２。
【０１１６】
中間体：２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−８−オキソ−２，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，５−トリアザ−アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−２ｅ）の製造
【化１８】
2008536909.tif 000020
２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−８−オキソ−２，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，５−トリアザ−アズレン−５，７−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−エチルエステル（Ｉ−２ｄ、１０００ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１６７ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）の、Ｈ2Ｏ／ＤＭＳＯ（０.１ｍＬ／２.８ｍＬ）中の混合物を、１５５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈した。有機溶液をＨ2Ｏ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物をＳｉＯ2−ゲルパッド上で、酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０〜７０／３０％の傾斜溶媒を使用して精製し、生成物（Ｉ−２ｅ）を、油状物質（５４０ｍｇ、６２％）として得た。
＋ＡＰＣＩ：ＭＳ（Ｍ＋１）４７２.２。
【０１１７】
中間体：１−（２−クロロ−フェニル）−４−ホルミル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３ａ）の製造
【化１９】
2008536909.tif 000021
５−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（製造は米国特許公開第２００４０２１４８５５号を参照、１２４０ｍｇ、３.４７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（９９０ｍｇ、５.２１ｍｍｏｌ）、固体のフッ化セシウム（１.５５ｇ、１０.４１ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２１０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５０ｍＬ）中の混合物を、８０℃のオイルバス中で１７時間加熱し、そして室温に冷却した。上澄み液を暗色の不溶物からデカントした。１，２−ジメトキシエタンを、更に固体の残留物に加え、そして再びデカントした。集めた有機溶液を酢酸エチルで稀釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、（Ｉ−３ａ）を濃厚な残留油状物質として得た。
＋ＡＰＣＩ：ＭＳ（Ｍ＋１）４２３.２。
【０１１８】
中間体：１−（２−クロロ−フェニル）−４−［（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３ｂ）の製造
【化２０】
2008536909.tif 000022
前工程で得られた、１−（２−クロロフェニル）−４−ホルミル−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｉ−３ａ、３.４７ｍｍｏｌ）及び３−アミノプロパン酸エチル・塩酸塩（６４９ｍｇ、４.２２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を、室温で０.１７時間撹拌した。固体のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１.４２ｇ、６.９４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で４時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、１ＮのＮａＯＨでクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、（Ｉ−３ｂ）を残留油状物質（２，２００ｍｇ）として得た。
＋ＡＰＣＩ：ＭＳ（Ｍ＋１）５２４.３。
【０１１９】
中間体：４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３ｃ）の製造
【化２１】
2008536909.tif 000023
１−（２−クロロ−フェニル）−４−［（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−メチル］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３ｂ、３.４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７２５μｌ、５.２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１３０ｍｇ、５.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機溶液をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、コハク色の残留油状物質を得、それをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そしてシリカゲル上に吸着させた。生成物をBiotage 65カラムを通して、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／ＣＨ3ＯＨ＝１５／５／０.５〜１５／５／１.０の傾斜溶媒で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、（Ｉ−３ｃ）を黄色の粘調な油状物質１.９９ｇ（３工程に対して９１％）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：１.１８−１.２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），１.２８（ｓ，９Ｈ），１.３７−１.４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），２.３３−２.４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７１.Ｈｚ），３.１４−３.２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），４.０−４.１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），４.３８−４.４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），４.８１（ｓ，２Ｈ），７.３６−７.６６（ｍ，８Ｈ）；＋ＡＰＣＩ：ＭＳ  （Ｍ＋１）：６２４.４。
【０１２０】
中間体：２−（２−クロロ−フェニル）−８−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，５−トリアザ−アズレン−５，７−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−エチルエステル（Ｉ−３ｄ）の製造
【化２２】
2008536909.tif 000024
４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−メチル｝−１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−３ｃ、１９８０ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を、枝コンデンサー付きの丸底フラスコ中で、還流下で加熱した。溶媒を蒸留により除去した。残留物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）で稀釈し、そして、蒸留により〜５０ｍＬの体積まで濃縮した。溶液を室温に冷却し、追加のＴＨＦ（１００ｍＬ）で稀釈した。カリウムヘキサメチルジシラジド（１４ｍＬ、０.５Ｍ／トルエン、７.０ｍｍｏｌ）を、室温で、注射器を用いて、７〜８分間かけて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、クエン酸水溶液（５０ｍＬ、０.５Ｍ溶液）でクエンチし、酢酸エチルで稀釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、（Ｉ−３ａ）２.２ｇを黄色のガラス状発泡体（理論収量＝１.８３ｇ）として得た。
＋ＡＰＣＩ：ＭＳ（Ｍ＋１）５７８.４。
【０１２１】
中間体：２−（２−クロロ−フェニル）−８−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，５−トリアザ−アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３ｅ）の製造
【化２３】
2008536909.tif 000025
２−（２−クロロ−フェニル）−８−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，５−トリアザ−アズレン−５，７−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−エチルエステル（Ｉ−３ｄ、２３００ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、塩化ナトリウム（３６２ｍｇ、６.２ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ（２７９μＬ、１５.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５５℃に予備加熱したオイルバス中に浸し、そして１.７５時間加熱した。暗色の混合物を室温に冷却し、ＮａＣｌ飽和水溶液で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。集めた抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗生成物（Ｉ−３ｅ）（１.６ｇ）を暗色ガラス状残留物として得た。残留物を円形クロマトグラフィー（４ｍｍシリカゲルプレート；溶出液、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝〜５０／５０％）で精製し、黄色の油状物質（４７６ｇ）（２工程に対して３０％）を得た。ＮＭＲから、所望の生成物の回転異性体の証拠を示した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）：δｐｐｍ：１.２６（ｓ，３.１Ｈ），１.４３（ｓ，５.９Ｈ），２.９５−３.１０（ｍ，２Ｈ），３.７−３.８（ｍ，２Ｈ），４.６０（ｓ，０.４Ｈ），４.６８（ｓ，０.６Ｈ），７.２５−７.６０（ｍ，８Ｈ）；＋ＡＰＣＩ：ＭＳ（Ｍ＋１）５０６.２。
【０１２２】
〔実施例１〕
（Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イルアミン（１Ａ）・塩酸塩（１Ａ−１）の製造  
【化２４】
2008536909.tif 000026
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−オン（Ｉ−１ｃ：１０.０ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２０.６ｇ、２６８ｍｍｏｌ）の、メタノール／ジクロロメタン＝２／１（１３５ｍＬ）溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（１.６８ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）を撹拌しつつ加えた。常温で４時間放置した後、６Ｎの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に投入して稀釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた黄色の泡状体を、酢酸エチル／ジエチルエーテル＝５／９５％（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、４Ｍの塩酸のジオキサン（１０ｍＬ）溶液で処理した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥し、標題化合物（１Ａ）の塩酸塩を薄黄色の固体（６.２ｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δｐｐｍ：１.９２（ｑ，１Ｈ），  ２.０８−２.３４（ｍ，３Ｈ），３.８１（ｔ，１Ｈ），４.３１（ｄｄ，１Ｈ），４.５６（ｄｄ，１Ｈ），７.１５（ｄ，２Ｈ），７.２５（ｄ，２Ｈ），７.４３−７.５３（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝３７４.０（Ｍ＋１）。
【０１２３】
エナンチオマーの分離：
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イルアミン（１Ａ：４.０ｇ）のラセミ混合物を、キラル相ＨＰＬＣ（Chiralpak ADカラム、１０ｃｍ×５０ｃｍ；流速＝２７５ｍＬ／ｍｉｎ、移動相＝ヘプタン／エタノール＝９２／８に０.１％のジエチルアミンを含有；メタノール／ジクロロメタン＝１／１の溶液（２ｍＬ）に溶解した混合物（５００ｍｇ）注入）で精製し、保持時間約３９分の「エナンチオマー１」（エナンチオマー過剰率９８％）、及び保持時間約４９分の「エナンチオマー２」（エナンチオマー過剰率９７％）を得た。エナンチオマーを減圧下で濃縮し、上記ラセミ体の個々の塩酸塩に転換した。
1ＨＮＭＲ及びマススペクトルデータは、アミンの塩酸塩のラセミ体として報告されているデータと一致した。
【０１２４】
［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（１Ｂ）の製造
【化２５】
2008536909.tif 000027
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−オン（Ｉ−１ｃ：１ｇ、２.７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３１６μＬ、４.０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５０ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１８４μＬ、３.２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた油状物質を、シリカゲルサンプレット上に負荷し、そして、Combiflash（商標）装置（シリカゲルカートリッジ：１２ｇ；傾斜溶液：酢酸エチル／ヘキサン＝１０〜３０／９０〜７０％）を用いて、クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１Ｂ）を、白色粉末（９９５ｍｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：１.９４−２.１０（ｍ，３Ｈ），２.２７−２.３８（ｍ，１Ｈ），３.２０−３.４０（ｍ，２Ｈ），３.９４（ｔ，１Ｈ），４.０５−４.２０（ｍ，２Ｈ），７.１０−７.４５（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５６.１（Ｍ＋１）。
【０１２５】
表−１に示した化合物は、適切な出発物質を用い、上記で説明した化合物１Ａ、１Ａ−１及び１Ｂの製造と類似の手順を活用して製造した。
【表１】
2008536909.tif 000028
【０１２６】
〔実施例２〕
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−アセトアミド（２Ａ）の製造
【化２６】
2008536909.tif 000029
（Ｒ，Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イルアミン・塩酸塩（１Ａ−１：３３ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５μＬ、０.１ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しつつ、冷却（氷／水浴）し、この溶液にアセチルクロリド（７μＬ、０.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を直接シリカゲルサンプレット上に負荷し、Combiflash（商標）装置（カラム：４ｇ；傾斜溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝２５／７５〜１００／０％）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２Ａ）を、黄色の固体（１０ｍｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：１.５９−１.６９（ｍ，２Ｈ），２.０５（ｓ，３Ｈ），２.０６−２.２３（ｍ，１Ｈ），２.４４−２.４９（ｍ，１Ｈ），３.７３（ｔ，１Ｈ），４.２４−４.２９（ｍ，１Ｈ），５.０８−５.１３（ｍ，１Ｈ），６.６３（ｄ，１Ｈ），７.１３（ｄ，２Ｈ），７.２１（ｄ，２Ｈ），７.３４−７.４３（ｍ，４Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４１６.０（Ｍ＋１）。
【０１２７】
表２に示した化合物は、適切な出発物質を用い、上記で説明した化合物２Ａの製造と類似の手順を活用して製造した。
【表２】
2008536909.tif 000030
【０１２８】
【表３】
2008536909.tif 000031
【０１２９】
【表４】
2008536909.tif 000032
【０１３０】
【表５】
2008536909.tif 000033
【０１３１】
【表６】
2008536909.tif 000034
【０１３２】
〔実施例３〕
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−（Ｒ，Ｓ）−イル］−ピロリジン−２−オン（３Ａ）の製造  
【化２７】
2008536909.tif 000035
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−ブチルアミド（２Ｆ：１６５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.６ｍＬ）溶液を撹拌しつつ、その溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応溶液を濃縮し、シリカゲルサンプレット上に負荷し、Combiflash（商標）装置（カラム：４ｇ；傾斜溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０〜１００／０％）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３Ａ）を、白色の固体（５０ｍｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：１.９６−２.２１（ｍ，６Ｈ），２.４２−２.４７（ｍ，２Ｈ），３.４３−３.４８（ｍ，１Ｈ），３.６２−３.６８（ｍ，１Ｈ），３.９０−３.９５（ｍ，１Ｈ），４.１２−４.１７（ｍ，１Ｈ），５.４５（ｄｄ，１Ｈ），７.１０（ｄ，２Ｈ），７.２０−７.４２（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝４４２.１（Ｍ＋１）。
【０１３３】
〔実施例４〕
［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−（Ｒ，Ｓ）−イル］−カルバミド酸イソプロピルエステル（４Ａ）の製造
【化２８】
2008536909.tif 000036
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イルアミン・塩酸塩（１Ａ−１：３０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０μＬ、０.１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.２ｍＬ）溶液を撹拌しつつ、この溶液に、クロロギ酸イソプロピル（０.１１ｍＬ、０.１１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を、シリカゲルサンプレットカートリッジ上に負荷し、Combiflash（商標）装置（シリカゲルカラム：４ｇ；傾斜溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１から、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１に、メタノール１０％を付加した）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４Ａ）を、白色のワックス状固体（１４ｍｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：１.０９−１.２５（ｍ，３Ｈ），１.６０−１.８０（２Ｈ），２.４０−２.５０（ｍ，１Ｈ），３.６５−３.８０（ｍ，１Ｈ），４.１８−４.２５（ｍ，１Ｈ），４.８３−５.００（ｍ，２Ｈ），５.７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７.０８−７.４３（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６０.１（Ｍ＋１）。
【０１３４】
表３に示した化合物は、適切な出発物質を用い、上記で説明した化合物４Ａの製造と類似の手順を活用して製造した。
【表７】
2008536909.tif 000037
【０１３５】
〔実施例５〕
１−［３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イル］−３−エチル−尿素（５Ａ）の製造  
【化２９】
2008536909.tif 000038
３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−４−オキサ−１，２−ジアザ−アズレン−８−イルアミン・塩酸塩（１Ａ−１：３０ｍｇ、０.０７）、トリエチルアミン（０.０２ｍＬ、０.１５ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアネート（９μＬ、０.１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０.３ｍＬ）溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応溶液混合物を、シリカゲルサンプレット上に負荷し、Combiflash（商標）装置（４ｇシリカゲルカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１からメタノール１０％含有酢酸エチル／ヘキサン＝１／１への傾斜溶媒を用いて溶出）を用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（５Ａ）を、ワックス状固体（１０ｍｇ）として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ：１.０７（ｔ，３Ｈ），１.７０−１.８０（ｍ，１Ｈ），２.０３−２.１６（ｍ，２Ｈ），２.３３−２.４１（ｍ，１Ｈ），３.１１（ｑ，２Ｈ），３.７８−４.０８（ｍ，１Ｈ），４.９２（ｄ，１Ｈ），７.０８−７.４２（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ＝４４５.１（Ｍ＋１）。
【０１３６】
表４に示した化合物は、適切な出発物質を用い、上記で説明した化合物５Ａの製造と類似の手順を活用して製造した。
【表８】
2008536909.tif 000039
【０１３７】
【表９】
2008536909.tif 000040
【０１３８】
〔実施例６〕
８−アミノ−２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，５−トリアザ−アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（６Ａ）の製造例
【化３０】
2008536909.tif 000041
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−８（２Ｈ）−オン（Ｉ−３ｅ、６９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１.０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１０２ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）、及びオーブンで乾燥した３Ａモレキュラーシーブ６ペレットを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で０.１７時間撹拌した。固体のナトリウムシアノボロヒドリド（８.０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に窒素を再度吹き込み、室温で５時間撹拌し、１ＭのＫ2ＣＯ3でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。集めた抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、（６Ａ）を黄色の粘着性固体（５７ｍｇ）として得た。円形クロマトグラフィー（１ｍｍのプレート；溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）精製により生成物（２２ｍｇ）を非晶性ガラス状物質として得た。ＮＭＲは、回転異性体の混合物であることを示唆した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3Ｃｌ）δｐｐｍ１.０８（ｓ，４.５Ｈ），１.４３（ｓ，４.５Ｈ），１.８−２.０（ｍ，１Ｈ），２.１−２.２（ｍ，１Ｈ），２.６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３.４−３.６（ｍ，１Ｈ），４.０−４.１５（ｍ，１Ｈ），４.２−４.３（ｍ，１Ｈ），４.３−４.４（ｍ，１Ｈ），４.５−４.６（ｍ，１Ｈ），７.２−７.６（ｍ，８  Ｈ）；  ＋ＡＰＣＩＭＳ（Ｍ＋１）５０７.２。
【０１３９】
〔実施例７〕
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，５−トリアザ−アズレン−８−イル］−イソブチルアミド・塩酸塩（７Ａ）の製造
【化３１】
2008536909.tif 000042
工程１：
８−アミノ−２−（２−クロロ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，５−トリアザ−アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６Ａ、７.４ｍｇ、１４.６μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００μＬ）溶液に、トリエチルアミン（２.２μＬ、１６.１μｍｏｌ）及びイソブチリルクロリド（１.７μＬ、１６.１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、１ＭのＫ2ＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。集めた抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、円形クロマトグラフィー（１ｍｍのシリカゲルプレート；溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝〜５０／５０）を用いて精製し、油状残留物（６.４ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ１.０４（ｓ，５Ｈ），１.０８−１.１６（ｍ，６Ｈ），１.４０−１.４５（ｓ，４Ｈ），１.９４−２.０９（ｍ，２Ｈ），２.５０−２.６０（ｍ，１Ｈ），３.５−３.７２（ｍ，１Ｈ），３.８４−４.０４（ｍ，１Ｈ），４.２８−４.４２（ｍ，１Ｈ），４.５０−４.７０（ｍ，１Ｈ），５.２０−５.３６（ｍ，１Ｈ），７.３４−７.６７（ｍ，８Ｈ），８.２３−８.３４（ｍ，１Ｈ）；＋ＡＰＣＩ：ＭＳ（Ｍ＋１）５７７.２。
【０１４０】
工程２：
工程１において得られた生成物の無水エタノール（１５０μＬ）及び濃ＨＣｌ（７.５μＬ）溶液を１７時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノールで稀釈し、濃縮して、（７Ａ）（４.５ｍｇ）を無色ガラス状残留物として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ：１.０９−１.１６（二重項２つの重なり、６Ｈ），２.２０−２.３４（ｍ，２Ｈ），２.５２−２.６２（ｍ，１Ｈ），３.５０−３.７４（ｍ，２Ｈ），４.２３−４.３４（ｍ，２Ｈ），５.３２−５.４０（ｍ，２Ｈ），７.３８−７.５０（ｍ，６Ｈ），７.６５−７.７０（ｍ，２Ｈ）；＋ＡＰＣＩ：ＭＳ（Ｍ＋１）４７７.２（Ｍ＋１）。
【０１４１】
表５に示した化合物は、適切な出発物質を用い、上記で説明した化合物７Ａの製造と類似の手順を活用して製造した。
【表１０】
2008536909.tif 000043
【０１４２】
薬理学的試験
本発明の実施における本発明の化合物の有用性は、以下に記載する少なくとも１つのプロトコールにおける活性によって証明することができる。以下の頭文字は、下記のプロトコールにおいて使用される。
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＰＢＳ：リン酸バッファー食塩水
ＥＧＴＡ：エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＧＤＰ：グアノシン二リン酸
ｓｃ：皮下
ｐｏ：経口
ｉｐ：腹腔内
ｉｃｖ：脳室内
ｉｖ：静脈内
[3Ｈ]ＳＲ１４１７１６Ａ：放射能標識Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩、Amersham Biosciences, Piscataway, NJから入手可能である。
[3Ｈ]ＣＰ−５５９４０：放射能標識５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール、NEN Life Science Products, Boston, MAから入手可能である。
ＡＭ２５１： Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、TocrisTM, Ellisville, MOから入手可能である。
【０１４３】
＜２０ｎＭの活性を有する化合物を、以下の生物学的結合アッセイの項に記載したＣＢ−１ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイ及びＣＢ−２結合アッセイで通常に試験した。次いで、選択した化合物を、以下の生物学的機能アッセイの項に記載した、１つ又はそれ以上の機能アッセイを用いてインビボで試験した。上記実施例の化合物は、０.１から５００ｎＭの範囲のＣＢ−１受容体結合活性を与えた。実施例１Ｃは、結合活性４７ｎＭを与えた。
【０１４４】
インビトロ生物学的アッセイ
カンナビノイド受容体リガンドのＣＢ−１及びＣＢ−２結合特性及び薬理活性を定量するための生物学的検定システムについては、Roger G. Pertwee in “Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands”Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999)及び国際特許公開第ＷＯ９２／０２６４０号（１９９０年８月８日出願の米国特許出願第０７／５６４,０７５号、参照することによって本明細書に取り入れられている）に記載されている。
【０１４５】
以下のアッセイは、[3Ｈ]ＳＲ１４１７１６Ａ（選択的放射能標識ＣＢ−１リガンド）及び[3Ｈ] ５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール(放射能標識ＣＢ−１／ＣＢ−２リガンド)の、それらのそれぞれの受容体に対する結合を阻害する化合物を検出するために設計された。
【０１４６】
ラットＣＢ−１受容体結合プロトコール
PelFreeze脳（Pel Freeze Biologicals, Rogers, Arkansasから入手可能）を裁断し、組織調製バッファー（５ｍＭトリス塩酸、ｐＨ＝７.４及び２ｍＭのＥＤＴＡ）中に置き、高速でPolytronホモジナイザーで処理し、１５分氷上に保持した。次いで、ホモジネートを４℃で５分間、１,０００×Ｇで遠心分離した。上清を回収し、４℃にて１時間、１００,０００×Ｇで回転した。ペレットを、使用した脳当たりＴＭＥ（２５ｎＭトリス、ｐＨ＝７.４、５ｍＭのＭｇＣｌ2、及び１ｍＭのＥＤＴＡ）２５ｍＬに再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、組織総計２０μｇ、２００μｌをアッセイ系に加えた。
【０１４７】
試験化合物を薬剤バッファー（０.５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）で希釈し、２５μｌを深底ポリプロピレンプレートに加えた。[3Ｈ]ＳＲ１４１７１６Ａをリガンドバッファー（０.５％ＢＳＡプラスＴＭＥ）中に希釈し、２５μｌをプレートに加えた。適切な組織濃度を決定するためにＢＣＡタンパク質アッセイを使用し、ラット脳組織２００μｌを適切な濃度でプレートに加えた。プレートにカバーをし、インキュベーターに２０℃で６０分間置いた。インキュベーション時間の終わりに、停止バッファー（５％ＢＳＡプラスＴＭＥ）２５０μｌを、反応プレートに加えた。次いでプレートを、SkatronによってＢＳＡ（５ｍｇ／ｍＬ）プラスＴＭＥで予浸したＧＦ／Ｂフィルターマットに収穫した。各フィルターを２回洗浄した。フィルターを一夜乾燥した。翌朝フィルターをWallac Betaplate（商標）カウンター（Perkin Elmer Life SciencesTM, Boston, MAから入手可能）で計数した。
【０１４８】
ヒトＣＢ−１受容体結合プロトコール
ＣＢ−１受容体ｃＤＮＡを移入したヒト胚腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞（Dr. Debra Kendall, University of Connecticutから入手）をホモジナイズ・バッファー（１０ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭの重炭酸ナトリウム、プロテアーゼ阻害剤、ｐＨ＝７.４）に集め、Dounceホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを、１,０００×Ｇで、５分間、４℃にて回転した。上清を回収し、２５,０００×Ｇで、２０分間、４℃にて遠心分離した。次いで、ペレットをホモジナイズ・バッファー１０ｍＬに再懸濁し、２５,０００×Ｇで、２０分間、４℃にて再回転した。最終ペレットをＴＭＥ（５ｍＭのＭｇＣｌ2及び１ｍＭのＥＤＴＡ含有２５ｍＭトリスバッファー（ｐＨ＝７.４））１ｍＬに再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、総量２０μｇの組織２００μｌ
をアッセイに加えた。
【０１４９】
試験化合物を薬剤バッファー（０.５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）で希釈し、２５μｌを深底ポリプロピレンプレートに加えた。[3Ｈ]ＳＲ１４１７１６Ａをリガンドバッファー（０.５％ＢＳＡプラスＴＭＥ）中に希釈し、２５μｌをプレートに加えた。プレートにカバーをし、インキュベータに、２０℃で６０分間置いた。インキュベーション時間の終わりに、停止バッファー（５％ＢＳＡプラスＴＭＥ）２５０μｌを、反応プレートに加えた。次いでプレートをSkatronによって、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍＬ）プラスＴＭＥで予浸したＧＦ／Ｂフィルターマットに収穫した。各フィルターを２回洗浄した。フィルターを一夜乾燥した。翌朝フィルターをWallac Betaplate（商標）カウンター（Perkin Elmer Life SciencesTM, Boston, MAから入手可）で計数した。
【０１５０】
ヒトＣＢ−２受容体結合プロトコール
ＣＢ−２ｃＤＮＡを移入したチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞（Dr. Debra Kendall, University of Connecticutから入手）を組織調製バッファー（２ｍＭ・ＥＤＴＡ含有５ｍＭトリス塩酸バッファー、ｐＨ＝７.４）に集め、高速でPolytronホモジナイザーで処理し、１５分氷上に保持した。ホモジネートを４℃、５分間、１,０００×Ｇで回転した。上清を回収し、４℃にて１時間、１００,０００×Ｇで遠心分離した。ペレットを、使用した脳当たりＴＭＥ（５ｍＭ・ＭｇＣｌ2及び１ｍＭ・ＥＤＴＡ含有２５ｍＭトリスバッファー（ｐＨ＝７.４））２５ｍＬに再懸濁した。タンパク質アッセイを実施し、組織総計１０μｇ、２００μｌをアッセイ系に加えた。
【０１５１】
試験化合物を薬剤バッファー（０.５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ及び８０.５％ＴＭＥ）で希釈し、次いで２５μｌを深底ポリプロピレンプレートに加えた。[3Ｈ] ５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノールをリガンドバッファー（０.５％ＢＳＡ及び９９.５％ＴＭＥ）中に希釈し、次いで、２５μｌを各ウエルに１ｎＭの濃度で加えた。適切な組織濃度を決定するためにＢＣＡタンパク質アッセイを使用し、組織２００μｌを適切な濃度でプレートに加えた。プレートにカバーをし、インキュベーターに３０℃で６０分間置いた。インキュベーション時間の終わりに、停止バッファー（５％ＢＳＡプラスＴＭＥ）２５０μｌを、反応プレートに加えた。次いでプレートをSkatronフォーマットによって、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍＬ）プラスＴＭＥで予浸したＧＦ／Ｂフィルターマットに収穫した。各フィルターを２回洗浄した。フィルターを一夜乾燥した。フィルターをWallac Betaplate（商標）カウンターで計数した。
【０１５２】
ＣＢ−１ＧＴＰγ[35Ｓ]結合アッセイ
膜を、ヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡを安定的に移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した。膜は、Bass et al, in “Identification and characterization of novel somatostatin antagonists,”Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996)によって記載されたようにして細胞から調製した。ＧＴＰγ[35Ｓ]結合アッセイを、５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７.４、３ｍＭのＭｇＣｌ2、ｐＨ７.４、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３０μＭのＧＤＰ、０.１％ウシ血清アルブミン及び以下のプロテアーゼ阻害剤：即ち、１００μｇ／ｍＬバシトラシン、１００μｇ／ｍＬベンズアミジン、５μｇ／ｍＬアプロチニン、５μｇ／ｍＬロイペプチン、から成るアッセイバッファー中で、ウエル当たり１００ｐＭのＧＴＰγ［35Ｓ］及び膜１０μｇを用いて、９６ウエルFlashPlateTMフォーマットで２回実施した。アッセイ混合物を、拮抗薬の濃度を増加（１０-10Ｍから１０-5Ｍ）しつつ、１０分間インキュベートし、カンナビノイド作用薬５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（１０μＭ）とチャレンジした。アッセイを３０℃で１時間行った。次いで、FlashPlateTMを２，０００×Ｇで１０分間遠心分離した。ＧＴＰγ［35Ｓ］結合の刺激をWallac Microbetaを使用して定量した。ＥＣ50の計算は、GraphpadによってPrismTMを使用して行った。
逆作動を作用薬の不存在化で測定した。
【０１５３】
ＣＢ−１ＦＬＩＰＲをベースにした機能アッセイプロトコール
ヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡ（Dr. Debra Kendall, University of Connecticutから入手）及び無差別のＧタンパク質Ｇ１６を共トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、このアッセイに使用した。細胞を、コラーゲン被覆３８４ウエル黒色透明アッセイプレートに１ウエル当たり１２,５００細胞で４９時間前に播種した。細胞を２.５ｍＭのプロベネシド及びpluronic acid（０.０４％）を含有するＤＭＥＭ（Gibco）中４μＭのＦｌｕｏ−４ＡＭ（Molecular Probes）で、１時間インキュベートした。プレートをＨＥＰＥＳバッファー生理食塩水（プロベネシド２.５ｍＭ含有）で３回洗浄し過剰の色素を除去した。２０分後、プレートを個々にＦＬＩＰＲに加え、蛍光レベルを８０秒間にわたって連続的にモニターした。化合物の追加を、基準線の２０秒後に３８４ウエルの全てに同時に行った。アッセイは３回行い、６点の濃度−応答曲線を作成した。続いて、拮抗薬化合物を、３μＭのＷＩＮ５５，２１２−２（作用薬）と共にチャレンジした。データはGraph Pad Prismを使用して解析した。
【０１５４】
逆作用薬の検出
無傷細胞を用い、以下のサイクリックＡＭＰアッセイプロトコールを使用して、逆作用薬活性を測定した。
細胞をウエル当たり１００μｌの濃度で、ウエル当たり１０,０００〜１４,０００細胞の播種密度で９６ウエルプレートに播種した。プレートを２４時間３７℃のインキュベーターでインキュベートした。培地を除去し、血清を欠いた培地（１００μｌ）を加えた。次いで、プレートを３７℃で１８時間インキュベートした。
１ｍＭのＩＢＭＸを含有する無血清培地を各ウエルに加え、次いで、試験化合物（原液（ＤＭＳＯ中に２５ｍＭの化合物）を１：１０の割合で５０％ＤＭＳＯに加えたもの）１０μｌを、０.１％ＢＳＡ含有ＰＢＳで１０倍に希釈した。２０分間３７℃でインキュベートした後、２μＭのForskolinを加え、更に２０分間３７℃にてインキュベートした。培地を除去し、０.０１ＮのＨＣｌ１００μｌを加え、次いで、室温で２０分間インキュベートした。細胞溶解物（７５μｌ）をアッセイバッファー２５μｌ（FlashPlateTM ｃＡＭＰアッセイキット（NEN Life Science Products Boston, MAより入手可能）に供給されている）と共にFlashplateに加えた。ｃＡＭＰ標準品及びｃＡＭＰトレーサーをキットのプロトコールに従って加えた。Flashplateを１８時間、４℃にてインキュベートした。ウエルの内容物を吸引し、シンチレーションカウンターで計測した。
【０１５５】
インビボ生物学的検定法
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及び５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノールのようなカンナビノイド作用薬は、総称的にTetradとして知られるマウスにおいて、４つの特徴的な行動に作用することが知られている。これらの行動の記載については、Smith, P.B., et al. in “The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice.” J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994)及びWiley, J., et al. in “Discriminative stimulus effects of anandamide in rats,” Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995)を参照。以下に記載する、自発運動、カタレプシー、低体温、熱板法の各アッセイにおけるこれらの活性の逆転は、ＣＢ−１拮抗薬のインビボ活性の検定となる。
全てのデータは、以下の式を使用した作用薬単独からの逆転％として表す：（５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール／作用薬  −  ビヒクル／作用薬）／（ビヒクル／ビヒクル  −  ビヒクル／作用薬）。負の数は作用薬活性又は非拮抗薬活性の相乗作用を示している。正の数は、その特別の試験に対する活性の逆転を示している。
【０１５６】
自発運動
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６；１７〜１９ｇ、Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA）を、試験化合物で前処理（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ又はｉｃｖ）した。１５分後、マウスを５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノールでチャレンジした（ｓｃ）。作用薬を注射して２５分後に、マウスを清潔な経木を含有した透明なアクリル製ケージ（４３１.８ｃｍ×２０.９ｃｍ）に置いた。対象を総計約５分間周辺を動き回らせ、活動を、ケージの上部に設置した赤外線運動検出器（Coulbourn InstrumentsTM, Allentown, PAから入手可）により記録した。データはコンピュータで集め、「運動単位」として表した。
【０１５７】
カタレプシー
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６；到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ又はｉｃｖ）した。１５分後、マウスを５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノールでチャレンジした（ｓｃ）。注射して９０分後に、マウスを、約１２インチの高さにリングスタンドに取り付けられた６.５ｃｍのスチールリング上に置いた。リングは水平配置に取り付けられており、マウスをリングの隙間に周囲を前足と後足でつかませてつり下げた。マウスが完全に動かなくなるまで（呼吸運動を除く）の時間を、３分間の期間にわたって記録した。
データは、不動の評点パーセントとして表した。評点を、マウスが不動のままでいた秒数を観察期間の総時間で割り、その結果に１００をかけて計算した。次いで作用薬の逆転パーセントを計算した。
【０１５８】
低体温
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝５；到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ又はｉｃｖ）した。１５分後、マウスをカンナビノイド作用薬５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノールでチャレンジした（ｓｃ）。作用薬を注射して６５分後に、直腸体温を測った。これは、小サーモスタットプローブを約２−２.５ｃｍ直腸内に挿入することによって行った。温度は、コンマ１度単位の最も近い値まで記録した。
【０１５９】
熱板法
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝７；到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ又はｉｃｖ）した。１５分後、マウスをカンナビノイド作用薬５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノールでチャレンジした（ｓｃ）。４５分後に、各マウスを、標準熱板メーター（Columbus Instruments）を使用して、無痛覚の逆転を試験した。熱板は、１０”×１０”×０.７５”で、周囲は透明なアクリル壁であった。跳ね返る、後足をなめる若しくはちょっと動かす、又はプラットホームからジャンプするまでの潜在時間を、コンマ１秒単位の最も近い値まで記録した。タイマーは実験者が作動させ、各試験は４０秒で打ち切った。データは無痛覚を誘導する作用薬の逆転パーセントとして表した。
【０１６０】
食物摂取
一夜絶食した後のSprague-Dawleyラットにおける、食物摂取を阻害する試験化合物の有効性を評価するために、以下の選別法を使用した。
雄性Sprague-Dawleyラットは、Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA)から入手した。ラットを個別に収容し、粉末食を給餌した。ラットを１２時間明／暗サイクルに保ち、自由給餌給水とした。動物を、試験を開始する前１週間の期間に動物施設に馴化した。試験はサイクルの明時の間に完了させた。
【０１６１】
食物摂取効果の選別を実行するため、ラットを個々の試験ケージに移し、試験前の午後の間は給餌なしとし、ラットを一夜絶食させた。一夜絶食後の翌朝、ラットに、ベヒクル又は試験化合物を投与した。陽性対照として、公知の拮抗薬を投与（３ｍｇ／ｋｇ）し、対照群には、ベヒクルのみ（化合物なし）を与えた。試験化合物を、化合物によって０.１と１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲を投与した。標準ベヒクルは、水中０.５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースであり、標準的投与経路は経口投与であった。しかし、必要な場合、種々の化合物に対応するために、異なったベヒクル及び投与経路を使用した。給餌は、投与してから３０分後にラットに与えられ、Oxymax自動給餌システム（Columbus Instruments, Columbus, Ohio）を始動させた。個々のラットの給餌は、２時間の期間にわたって１０分間隔で連続的に記録された。必要な場合、給餌は電子スケールを使用して手入力で記録された：即ち、餌は給餌後３０分毎に、給餌後４時間まで重さを測った。化合物の有効性は、化合物処置ラットの食事摂取パターンをベヒクル及び標準陽性対照と比較することによって決定した。
【０１６２】
アルコール摂取
以下のプロトコールで、大量の飲酒癧を有するアルコールを好む（Ｐ）雌性ラット（Indiana Universityで育種）における、アルコール摂取の効果を評価した。以下の文献にＰラットの詳細な記載がある：Li,T.-K., et al., “Indiana selection studies on alcohol related behaviors”in Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (eds McClearn C. E., Deitrich R. A. and Erwin V. G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD;  Lumeng, L, et al., “New strains of rats with alcohol preference and nonpreference”Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, New York, 537-544 (1977); 及びLumeng, L, et al., “Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats,”Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125~130 (1982)。
【０１６３】
雌性ラットに暗サイクル開始時に、毎日、アルコール（１０％ｖ／ｖ及び水、２ボトルを選択）に２時間アクセスさせた。実験者との相互関係の便宜上、ラットを逆転のサイクルに維持した。動物を最初、アルコール摂取に対しては同等な４群に割り当てた：群１：ベヒクル（ｎ＝８）；群２：陽性対照（例えば、５.６ｍｇ／ｋｇＡＭ２５１；ｎ＝８）；群３：試験化合物、低投与量（ｎ＝８）；及び群４：試験化合物、高投与量（ｎ＝８）。試験化合物を一般的には１〜２ｍＬ／ｋｇで、蒸留水中３０％（ｗ／ｖ）β−シクロデキストリンのベヒクルに混合した。ベヒクル注射は、実験の最初２日間、全ての群に与えた。これに続いて、２日間の薬物注射（適切な群に対して）及び最終日のベヒクル注射を行った。薬物注射日には、薬物は、アルコールにアクセスする期間の２時間前の３０分間にｓｃ注射で与えられた。全ての動物のアルコール摂取は、試験期間中測定され、アルコール飲用行動に対する化合物の効果を究明するために、薬物及びベヒクル注射処置動物間で比較した。
【０１６４】
追加の飲酒試験は、雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（Charles River）を利用して行われた。数種の試験で、このマウスの系統は、殆ど又は全く操作を必要とせずに容易にアルコールを消費することが示された（Middaugh et al., “Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables”Alcohol, 17 (3), 175-183, 1999; Le et al., “Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm”Pharmacology Biochemisrty and Behavior, 47, 375-378, 1994）。
【０１６５】
本発明者らの目的のために、マウス（１７〜１９ｇ）は、到着すると個々に収納され、粉末ラット餌、水及び１０％（ｗ／ｗ）アルコール溶液に無制限にアクセスさせた。２〜３週間の無制限のアクセス後に、水を２０時間制限し、アルコールは毎日２時間のみのアクセスに制限した。これは、アクセス期間が、明サイクルの暗部の最後の２時間になるようにして行われた。
【０１６６】
一旦飲水行動が安定化してから、試験が開始された。マウスは、３日間の平均アルコール消費が、全３日間の平均値の±２０％になったときを以て、安定化したと考えた。試験第１日目は、全てのマウスがベヒクル注射（ｓｃ又はｉｐ）を受けることからなっていた。注射してから３０から１２０分後、アルコール及び水へのアクセスが与えられた。その日のアルコール消費（ｇ／ｋｇ）を計算し、全ての群のアルコール摂取があいまいになるように、群を割り付けた（ｎ＝７〜１０）。第２及び３日目に、マウスにベヒクル又は薬物を注射し、その前日と同じプロトコールで続けた。第４日目は、ウオッシュ・アウト期間であって、注射はしなかった。データは、反復測定ＡＮＯＶＡを用いて解析した。水又はアルコール消費の変化を、試験の各日のベヒクルに戻って比較した。正の結果は、水に対しては効果を有しないが、アルコール消費を有意に減少することができる化合物として解釈される。
【０１６７】
酸素消費
方法：
全身酸素消費を、雄性Sprague Dawleyラット（別のラット系統又は雌性ラットを使用した場合は、指定される）で、間接熱量計（Oxymax from Columbus Instruments, Columbus, OH）を使用して測定した。ラット（体重、３００〜３８０ｇ）を熱量計室に置き、前記室を活性モニター中に設置した。これらの試験は、明サイクルで実施された。酸素消費の測定前は、ラットは標準餌の自由給餌とした。酸素消費測定中は、給餌は不可とした。基礎投与前酸素消費及び歩行活動は、１０分毎に２.５から３時間測定した。基礎投与前期間の最後に、室を開け、経口強制飼養（又は指定したように、i.e.、ｓｃ、ｉｐ、ｉｖの別の投与経路）によって、動物に化合物を単回投与で投与した（通常の投与量範囲は、０.００１から１０ｍｇ／ｋｇであった）。薬剤は、メチルセルロース、水又は他の特定のベヒクル（例としては、ＰＥＧ４００、３０％β−シクロデキストラン及びプロピレングリコール）中で調製された。酸素消費及び歩行活動は、１０分毎に、投与後更に１〜６時間にわたって測定した。
【０１６８】
Oxymaxカロリメーターソフトウエアで、室を通る空気の流量及び入口と出口での酸素含量の差に基づいて、酸素消費（ｍＬ／ｋｇ／時間）を計算した。活性モニターは、各軸に対し１インチの間隙を有する１５の赤外線ビームを有しており、歩行活動は、２つの連続したビームが遮られたとき記録され、結果はカウントとして記録された。
【０１６９】
投与前及び投与後の間の、安静時酸素消費は、高歩行活動（歩行活動カウント＞１００）の期間を除外し、そして投与前期間の最初の５つの値及び投与後の期間から最初の値を除外して、１０分間のＯ2消費値を平均することによって計算した。酸素消費の変化はパーセントとして報告され、投与後安静時酸素消費を投与前酸素消費で割って１００を乗ずることによって計算した。実験は、典型的にはｎ＝４〜６ラットで実施され、報告される結果は、平均＋／−ＳＥＭである。
【０１７０】
解釈：
＞１０％の酸素消費の増加は、正の結果と考えられる。経時的に、ベヒクル処置ラットは、酸素消費に投与前基礎値からの変化がない。
【国際調査報告】
2008536909.tif 000046
2008536909.tif 000047
2008536909.tif 000048