(57)【要約】  本発明は、Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イル−メチルスルホンアミドおよびこれのジクロロ水和物およびＮ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−メチルスルホンアミドなど、アゼチジン誘導体の調製のための新規な方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
新規な生成物、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩。
【請求項２】
その融点が１２５℃であることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
イソプロパノール中の塩酸溶液から結晶化されることを特徴とする、請求項１に記載の生成物。
【請求項４】
ａ）トルエン中のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩を、Ｎ−キノリン−６−イルメタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを生成すること、および次いで
ｂ）Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩に転換し、これを単離すること
を特徴とする、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の合成方法。
【請求項５】
ステップａ）が、４０℃と６０℃の間の温度において行われることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップａ）が、５０℃と６０℃の間の温度において行われることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ステップｂ）が、イソプロパノール中のＨＣｌの存在下において行われることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記イソプロパノールが、５Ｎから６Ｎ濃度の塩酸を有することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
ａ）トルエン中のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩をＮ−（アリールまたはヘテロアリール）メタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドを生成し、これを単離すること
を特徴とする、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドの合成方法。
【請求項１０】
医薬を製造するための、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
【請求項１１】
メタボリックシンドローム治療用医薬を製造するための、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
【請求項１２】
アルツハイマー病治療用医薬を製造するための、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
【請求項１３】
統合失調症治療用医薬を製造するための、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
【請求項１４】
レボドパ誘発運動障害治療用医薬を製造するためのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
【請求項１５】
肥満症治療用医薬を製造するためのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドおよびこの二塩酸塩、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）−メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドおよびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドなどのアゼチジン誘導体調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩基形の生成物Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドおよびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドは、国際公開第０１／６４６３４号特許出願において記載されており、これはカンナビノイド受容体、特にＣＢＩ型の受容体に高い親和性を有することが知られており、それ故、中枢神経系、免疫系、心臓血管または内分泌腺系あるいは呼吸器官系に影響する疾患、および生殖障害の治療および予防に有用である。したがって、この化合物は、統合失調症、不安症、うつ病、てんかん、神経変性、小脳および脊髄小脳疾患を含む精神病、認識障害、頭部損傷、パニック発作、末梢神経障害、緑内障、偏頭痛、パーキンソン氏病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏症、レイノー病、振戦、強迫神経症、老人性痴呆症、胸腺疾患、トゥレット症候群、遅発性ジスキネジー、双極性障害、癌、薬物誘導性運動機能障害、失調、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫疾患、多発性硬化症、嘔吐、ぜんそく、摂食障害（過食症または拒食症）、肥満症、記憶障害の治療および予防において、慢性治療およびアルコールまたはドラッグ（例えば、オピオイド、バルビツレート、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚剤またはベンゾジアゼピンなど）の乱用からの離脱において鎮痛剤、または麻酔薬もしくは非麻酔薬の鎮痛作用の促進剤として有用である。
【０００３】
本発明は、大量生産に適合する、生成物Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドおよびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを合成するための方法の開発に関する。この製造方法は、シリカ上のクロマトグラフィーによる中間体または完成製品のすべての精製ステップおよびすべての単離をせずに済ませ、結晶化技術の使用を可能にする。
【０００４】
また本発明は、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）−メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の、中枢神経系、免疫系、心臓血管または内分泌腺系あるいは呼吸器官系に影響する疾患、および生殖障害の治療および予防のための使用に関する。したがって、この化合物は、統合失調症、不安症、うつ病、てんかん、神経変性、小脳および脊髄小脳疾患を含む精神病、認識障害、頭部損傷、パニック発作、末梢神経障害、緑内障、偏頭痛、パーキンソン氏病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏症、レイノー病、振戦、強迫神経症、老人性痴呆症、胸腺疾患、トゥレット症候群、遅発性ジスキネジー、双極性障害、癌、薬物誘導性運動機能障害、失調、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫疾患、多発性硬化症、嘔吐、ぜんそく、摂食障害（過食症または拒食症）、肥満症、記憶障害の治療および予防のための使用、慢性治療およびアルコールまたはドラッグ（例えば、オピオイド、バルビツレート、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚剤またはベンゾジアゼピンなど）の乱用からの離脱における鎮痛剤、または麻酔薬もしくは非麻酔薬の鎮痛作用の促進剤としての使用、メタボリックシンドローム、内臓型肥満およびレボドパ誘発運動障害の治療における使用をしてもよい。
【０００５】
国際公開第０１／６４６３４号特許出願は、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドを合成する一般的方法について記載している。
【０００６】
「アリール」という用語は、フェニール、ナフチルまたはインデニール基を表し、これらアリール基は、１つまたは複数のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯａｌｋ、アミド、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルでもって、非置換または置換されている。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環を表し、これらヘテロアリール基は、場合によってハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯａｌｋ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルでもって非置換または置換されている。
【０００７】
国際公開第０１／６４６３４号特許出願は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中において、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドおよびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドに対して共通の中間体、すなわち１−［ビス（４−クロロフェニル）−メチル］アゼチジン−３−オールおよびＮ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドから開始されるＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドの合成について記載している。これらの生成物は、１回または複数回のシリカ上のクロマトグラフィー処理および／または結晶化の後に得られる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、クロマトグラフィーをせずに生成物の高純度を可能にする単離方法を用いて、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドをスケールアップのために合成する方法における改良に関する。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に関するこの新規の合成は、ＴＨＦに代えてトルエン中において行い、シリカ上でのクロマトグラフィー溶媒の変更、有機溶液の脱水用生成物上での静的乾燥（共沸蒸留で代替）を省略することで方法の簡素化を可能にし、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）−メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドおよびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを、予めカラムクロマトグラフィーをせずに、イソプロパノールから直接結晶化することを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、新規な生成物の新規塩Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩を得ることも可能にした。この塩Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩は、イソプロパノール中の塩酸存在下、好ましくはイソプロパノール中の５〜６Ｎ塩酸存在下において得られる。
【００１０】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド７およびＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド９の生成は、合成スキーム（Ｉ）に従って実施される。
【００１１】
【化１】
2008516932.tif 000002
【００１２】
合成スキーム（Ｉ）に記載した手順によれば、Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド２は、テトラヒドロフラン中のナトリウムボロヒドリドの存在下、次いで硫酸存在下でのアセトニトリルの存在下、４，４’−ジクロロベンゾフェノン１から得られる。
【００１３】
１，１−ビス（ｐ−クロロフェニル）メチルアミンは、塩酸およびブタノールの存在下、Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド２から得られ、塩酸塩３の形で単離される。
【００１４】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩４は、エタノールおよび重炭酸ナトリウムの存在下、次いで臭化水素酸の存在下トルエン中において、エピブロモヒドリンおよび［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩３から調製される。
【００１５】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩４を使用する利点は、タイプ５または８のＮ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドを、トルエン中のトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オールと反応させることによって、アゼチジンの位置３において鎖を多様化できることである。国際公開第０１／５４６３４号に、使用する溶媒は、ＤＥＡＤを含む還流ＴＨＦであると一般的に記載されている。４０℃と６０℃の間、優先的には５０℃と６０℃の間の温度のトルエンが好ましく、このトルエンにより、特にＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドに関して、クロマトグラフィーのステップを省略できることが、今や判明した。反応が完了したとき、トルエン／イソプロパノール共沸蒸留によってトルエンを除去することが可能であり、これによってＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドの結晶化が、トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿を生ずることなく行われる。したがって、この改良は、クロマトグラフィーによる精製ではこれまで実現していない、このような生成物の大規模製造を想定することを可能にする。
【００１６】
本発明は、
ａ）トルエン中のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩をＮ−（アリールまたはヘテロアリール）メタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドを生成し、これを単離することを特徴とする、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（アリールまたはヘテロアリール）メチルスルホンアミドの合成法を得ることを可能にした。
【００１７】
本発明は、
ａ）トルエン中のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩を、Ｎ−キノリン−６−イルメタンスルホンアミドと反応させてＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを生成すること（反応は、４０℃と６０℃の間において行われることが好ましい。）、および次いで
ｂ）Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを（好ましくはイソプロパノール中の塩酸存在下において）Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩に転換して、これを単離することを特徴とする、Ｎ−｛１−［ビス−（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の合成を得ることを可能にした。
【００１８】
本発明は、トルエン中のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩をＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドを生成し、これを単離することを特徴とする、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド９の合成を得ることも可能にした。
【００１９】
本発明を、以下の合成実施例において説明する。
【実施例１】
【００２０】
スキーム（Ｉ）によるＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドおよびこの中間体の調製：
中間体Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミドの調製
０．８７ｇのホウ化水素ナトリウムおよび４０ｍｌのＴＨＦを、機械式攪拌機、温度計、２５ｍｌの等圧化滴下ロートおよび蒸留塔を備えた５００ｍｌの三つ口フラスコに入れ、６５±５℃とする。次いで、１２０ｍｌのＴＨＦに溶解した２０ｇの４，４’−ジクロロベンゾフェノンを攪拌しながら加える。１６．５ｍｌのメタンスルホニルクロリドを、得られた溶液に６０分間にわたって加える。反応塊の温度を、さらに１時間６５±５℃に維持する。反応が完了したとき、反応塊を２０±５℃に冷却し、次いで８４ｍｌのモル塩酸溶液を加える。水相を除去し、次いで有機相を７０±５℃に加熱して、約１００ｍｌのＴＨＦを蒸留により除去する。１２０ｍｌのアセトニトリルを反応塊に加え、５０±５℃に予備冷却する。次いで反応媒体の温度を８０±５℃とし、約１００ｍｌを留去する。次いで、８．５ｍｌの純水に溶解した１５．３ｇの９５％硫酸を３０分間にわたって加える。温度を、３〜４時間にわたって８０±５℃に維持する。反応が完了したとき、３００ｍｌの純水を７０±５℃において反応塊に加え、次いで得られた混合物を冷却し、５０±５℃において３０〜４０分間（結晶化の開始が観察されるまで）維持する。次いで、媒体を５〜１０℃に冷却する。次いで懸濁液をろ過する。次いでケーキを、３０ｍｌの純水で洗浄し、吸引ろ過し、真空（４０〜４５℃／５ｍｍＨｇ）下、オーブン中で恒量に達するまで乾燥する。
【００２１】
このようにして、２３．３ｇのＮ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミドを収率９１．１％で得る。
【００２２】
中間体１，１−ビス（ｐ−クロロフェニル）メチルアミン塩酸塩の調製
７８．３ｇのＮ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド、２００ｍｌのｎ−ブタノールおよび２３５ｍｌの純水を、機械式攪拌機、温度計、２５０ｍｌの等圧化滴下ロートおよび凝縮器を備え、その上に計泡器が取り付けられている２リットルの反応容器に入れる。次いで、２１４ｍｌの３６％塩酸を、温度２０±５℃において、滴下ロートを介して１５分間にわたって加える。次いで反応塊の温度を、１０〜１５時間にわたって９０±５℃に維持する。反応が完了したとき、２００ｍｌの純水を反応塊に注ぐ。次いで媒体の温度を１００±５℃とし、約５５０ｍｌを留去する。さらに２００ｍｌの純水を加えて蒸留を再開し、約１００ｍｌを留去する。次いで反応媒体を、３〜４時間かけて自然に２０±５℃へと冷却する。このようにして得られた懸濁液を５±５℃に冷却し、次いでろ過する。次いでケーキを８０ｍｌの純水で洗浄して吸引ろ過し、オーブン中で真空（４０〜４５℃／５ｍｍＨｇ）下、恒量に達するまで乾燥する。
【００２３】
このようにして、７４．１ｇの１，１−ビス（ｐ−クロロフェニル）メチルアミン塩酸塩を、収率９６％で得る。
【００２４】
中間体１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩の調製
２０ｇの１，１−ビス（ｐ−クロロフェニル）メチルアミン塩酸塩、１２０ｍｌのエタノールおよび１２．２ｇの炭酸水素ナトリウムを、機械式攪拌機、温度計、２５ｍｌの等圧化滴下ロートおよび凝縮器を備え、その上に計泡器が取り付けられている１リットルの反応容器に入れる。反応塊を８０±５℃において１時間加熱し、次いで５５±５℃に冷却する。１６．７ｇのエピブロモヒドリンを滴下ロートを介して３０分間にわたって加え、反応塊を５５±５℃において４〜５時間維持し、次いでさらに４〜５時間還流する。反応が完了したとき、反応媒体の温度を３０±５℃に下げて、１００ｍｌのトルエンおよび１００ｍｌの純水を加える。混合物を３０分間攪拌し、次いで水相を除去する。次いで有機相を５０ｍｌの純水で２回洗浄する。４ｍｌの４８％臭化水素酸水溶液を、得られた有機相に加え、混合物を約３０分間結晶化の開始が観察されるまで攪拌する。次いで懸濁液を１０±５℃に冷却してろ過する。次いでケーキを１５ｍｌのトルエンで３回洗浄し、吸引ろ過し、真空（５０〜５５℃／１０ｍｍＨｇ）下、オーブン中で恒量に達するまで乾燥する。
【００２５】
このようにして、２２．６ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩を、収率８３．９％で得る。
【００２６】
Ｎ−キノリン−６−イルメタンスルホンアミドの調製
１５０ｇの６−アミノキノリン、３０００ｍｌのジクロロメタンおよび９０．５ｇのピリジンを、機械式攪拌機、２５０ｍｌの添加用ロートおよび窒素導入口を備えた５リットルの三つ口丸底フラスコに入れる。透明な黄色溶液を得る。反応媒体を攪拌し、５±２℃に冷却する。
【００２７】
１２３．９ｇ、すなわち１．０６当量のメタンスルホニルクロリドを、５±２℃において３０分間かけて加える。
【００２８】
媒体は濃い赤色に変わり、添加終了時に媒体の温度は１２℃である。
【００２９】
添加終了から１０分後、まだ５±２℃において、反応媒体は突然濃密になる（不均一なピンク色の反応媒体）。
【００３０】
添加終了から１５分後、冷却槽を取り除いて混合物を室温に温める。媒体は濃密になり、次いで４５０ｍｌのジクロロメタンを加える。媒体は攪拌しやすくなる。室温において、約２４時間の接触時間後に反応の終点が得られる。混合物を１４±２℃に冷却し、４９９ｍｌの水道水を５分間にわたり加える。次いで、４０８ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウムを３０分にわたり加える。水酸化ナトリウムの添加は幾分発熱性で、４℃の上昇が起こる。
【００３１】
水酸化ナトリウム添加の終了時のｐＨは１２でなければならないが、そうでない場合はさらに水酸化ナトリウムを加えてこの値にする。
【００３２】
相を沈降によって分離する。透明な黄色の２相が得られる。水相を３００ｍｌのジクロロメタンで３回洗浄する。水相を１４±２℃に冷却する。６Ｎ塩酸を３０分間かけて加える。塩酸を最初数ｍｌ加えたときから濃密な黄色沈殿が観察される。添加後、赤色溶液が突然沈殿する。混合物を１０℃においてさらに３０分間攪拌し、次いで放置して室温に温める。９９０ｍｌの１０％重炭酸ナトリウム水溶液を、室温において３０分間かけて加える。添加の終了時に、ｐＨは８と９の間でなければならないが、もしそうでない場合は調節する必要がある。発泡性の濃密なピンク色媒体が得られる。混合物を室温において一夜攪拌し、次いで２±２℃において１時間冷却し、次いでろ過する。
【００３３】
ろ液を１５０ｍｌの水道水で３回すすぎ、ピンク色の固体を真空（１００ｍｍｂａｒ）下、３５℃のオーブンに入れて、恒量にする。１８２．８ｇのＮ−キノリン−６−イルメタンスルホンアミドが得られ、これは収率８０．６％である。
【００３４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）−δ  ｐｐｍ中−ＤＭＳＯ−ｄ６中：３．１２（ｓ，３Ｈ）；７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．２（広幅ｓ，１Ｈ）。
【００３５】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドの調製
２９９．４ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩、１３０．８ｍｌの１０Ｎ水酸化ナトリウムおよび３リットルのトルエンを、機械式攪拌機、温度計、２５０ｍｌの等圧化滴下ロートおよび凝縮器を備え、その上に計泡器が取り付けられている５リットルの反応容器に入れる。懸濁液が得られる。
【００３６】
混合物を、５０℃において攪拌しながら均一な２相媒体が得られるまで１時間３０分加熱する。２相を沈降によって分離する。塩基性水相を、３００ｍｌのトルエンで再抽出する。有機相を一緒にして、１１３８ｍｌの脱イオン水で２回洗浄する。微量の水分を除去するためにトルエン相を蒸留する。７３０ｍｌのトルエン／水混合物を、１５５ｍｂａｒの下、５７℃において留去する。２２４．２ｇのトリフェニルホスフィンおよび１７９．９ｇのＮ−キノリン−６−イルメタンスルホンアミドを、２０±２℃において一度に反応媒体に加え、その後７００ｍｌのトルエンを加える。オレンジ色の懸濁液を得る。反応媒体を５０±２℃に加熱する。
【００３７】
１７８．５ｍｌのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、１時間にわたって加える。反応は発熱反応であるので、添加終了時の反応媒体の温度は、５４±２℃である。赤色の溶液が得られる。加熱をさらに１時間３０分、５４±２℃において継続する。加熱を止めて、反応の終点を確認するために、ＨＰＬＣモニタリングを実施する。混合物を、１５００ｍｌの脱イオン水で２回洗浄する。２３３０ｍｌのトルエン／水混合物を、１７３ｍｂａｒの下５９±２℃において留去する。蒸留を止めて、さらに３リトルのイソプロパノールを加える。蒸留を継続する。２７００ｍｌのトルエン／イソプロパノール混合物を、１９２ｍｂａｒの下、４４±２℃において留去する。蒸留を止めて、イソプロパノール中のトルエン含有率をチェックする（１０％容量／容量を超えてはならない）。２６００ｍｌのイソプロパノールを、攪拌しながら加え、その間反応媒体の温度を４４℃に維持する。加熱を止めて、３１±２℃において結晶化シードを加える。混合物を一夜ゆっくりと攪拌しながら室温に冷却する。
【００３８】
１８±２℃において１８時間攪拌した後、クリーム〜オレンジ色の懸濁液を得る。反応媒体を１３±２℃に１時間冷却し、次いでろ過し、ケーキをスラリー化し、次いで予め１０±２℃に予備冷却したイソプロパノール３８１ｍｌで２回すすぐ。得られた混合物を吸引ろ過し、真空下３５±２℃において恒量に達するまで乾燥する。１７８．１ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを得る。すなわち、収率は４５％である。
【００３９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ  ｐｐｍ中−ＤＭＳＯ−ｄ６中：
２．７６（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，１Ｈ）；４．８５（ｍ，１Ｈ）；７．３１（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．３６（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０および４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４０】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の調製
３５１．５ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミドを、２０±２℃において、機械式攪拌機、５００ｍｌの添加用ロートおよび窒素導入口を備えた３リットルの三つ口丸底フラスコに入れ、その後１７６０ｍｌのメタノールを加える。反応媒体を、５０±２℃に加熱する。３０２ｍｌのイソプロパノール中の塩酸溶液（新たに滴定した４．９Ｎ）を５分間にわたり加える。発熱性は観察されていない。イソプロパノール中の塩酸溶液を加えた後、暗黄色の溶液を得る。
【００４１】
加熱を止める。結晶化シードを３０±２℃において加える。混合物を１８時間かけて室温に温める。室温における１８時間の接触時間後、ベージュ色の微細懸濁液を得る。
【００４２】
反応媒体を５±２℃に冷却する。この温度において１時間保持する。得られた混合物を、焼結ロートを通してろ過する。生成物を、５±２℃に予備冷却した３５０ｍｌのメタノールで２回洗浄する、得られた生成物を、オーブン中１０ミリバールの真空下６０℃において恒量になるまで乾燥する。
【００４３】
このようにして、３２２．９ｇのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩（白色の結晶性粉末）を得る。すなわち収率は８０％である。
【００４４】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−キノール−６−イルメチルスルホンアミド二塩酸塩の融点は、１２５℃である。
【００４５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ）−δ  ｐｐｍ中−ＤＭＳＯ−ｄ６中と７５％−２５％配座異性体の混合物：３．１２（ｓ，２．２Ｈ）および３．３０（ｓ，０．８Ｈ）；３．９２〜４．２３（ｍ，４Ｈ）；５．２２（ｍ，０．７Ｈ）および５．６０（ｍ，０．３Ｈ）；５．９９（広幅ｍ，０．７Ｈ）および６．２６（広幅ｍ，０．３Ｈ）；７．４７（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．７２（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．９５〜８．０９（ｍ，２Ｈ）；８．２５（広幅ｓ，０．７Ｈ）および８．３８（広幅ｓ，０．３Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．９５（広幅ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２３（広幅ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．２（広幅ｍ，０．３Ｈ）および１３．５（大広幅ｍ，０．７Ｈ）。
【実施例２】
【００４６】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製。中間体１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩の調製は、実施例１と共通である。
【００４７】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの調製
１４．０ｋｇの３，５−ジフルオロアニリンおよび５６リットルのＴＨＦを、反応容器に充填する。９．６ｋｇのピリジンを、攪拌した溶液に加える。反応媒体を０℃に冷却し、１３．１０ｋｇのメタンスルホニルクロリドを加え、その間温度を０〜１０℃に１時間３０分維持する。メタンスルホニルクロリド添加の終了時、反応媒体を２５℃において２時間加熱する。２９リットルの脱イオン水、次いで６．６ｋｇの塩酸（３０％ｗ／ｗ）を反応媒体に加える。６０リットルの溶媒を、外部浴を１００℃に維持して大気圧において留去し、次いで反応媒体を２０℃に冷却する。得られた懸濁液をろ過し、固形物を合計２０リットルの脱イオン水で洗浄する。固形物を、真空（２０ｍｂａｒ）下、４０℃において水分含有量が０．５％未満となるまで乾燥する。このようにして１９．４８ｋｇ（８７％）の微黄色結晶性固体を得る（ｍ．ｐ．：１２１℃）。
【００４８】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３．５−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミド
６．６６ｋｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩、８４リットルのトルエンおよび２８リットルの脱イオン水を反応容器に投入する。３．４６ｋｇの水酸化ナトリウム溶液（３０％ｗ／ｗ）をこの混合物に加える。反応媒体を、４５℃において１時間攪拌し、次いで２５℃に冷却し、沈降によって相分離した後、有機相を回収し、２８リットルの脱イオン水で３回洗浄する。有機相を、４．８７ｋｇのトリフェニルホスフィンおよび３．５０ｋｇのＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドを投入した反応容器に加える。次いで１６リットルの溶媒を、真空下３６℃の外部浴を用いて留去する。反応媒体を５０℃に加熱する。次いで、３．９６ｋｇのジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を１時間にわたり加え、５０℃において加熱をさらに１時間継続する。５４リットルの溶媒を、５５℃の外部浴を用いて真空下留去し、次いで１００リットルの２−プロパノールを反応媒体に加え、その後６０リットルの溶媒を、９０℃の外部浴を用いて大気圧下留去する。反応媒体を２０℃に冷却し、この温度において２時間攪拌する。予期した生成物が、反応媒体中に結晶化する。これをろ過し、固形物を２−プロパノールで２回洗浄する（２×１０リットル）。得られた固形物を、１１２リットルの２−プロパノールの存在下反応容器に入れ、反応媒体を透明な溶液が得られるまで還流する。この溶液を、８０℃に予熱したフィルターを通してろ過する。予期された生成物が、２０℃への冷却の間に結晶化する。結晶化を１２〜２４時間継続する。生成物をろ過し、１０リットルの２−プロパノールで３回洗浄する。固形物を真空（３２およびバール）下、５０℃において乾燥する。
【００４９】
収量：５．７２ｋｇ（６８％）の微黄色結晶性固体（ｍ．ｐ．：１５９℃）。
【国際調査報告】
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