(57)【要約】  哺乳類、特に、ヒトにおける細菌感染の処置において有用なナフタレン、キノリン、キノキサリン及びナフチリジン誘導体が本明細書中において開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008509222.tif 000097
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、独立して、Ｎ又はＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ５及びＺ６は、各々ＣＲ１ａであり；
Ｒ１及びＲ１ａは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノ又はアミジノにより置換されていないか又は置換されている（Ｃ１−６）アルコキシ、ここで、該任意の置換基は、１若しくは２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシ又は（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていないか又はＮ−置換されている；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；又は１若しくは２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル又は（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基により置換されていないか又はＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノ又はアミジノ基；であるか、或いはＺ２のＲ１及びＲ１ａは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；又は（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ３は水素であり；
【化２】
2008509222.tif 000098
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素；チオール；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで置換されていてもよい）；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヒドロキシ；ＮＲ１ｂＲ１ｂ’；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；又は（Ｃ１−６）アミノスルホニルであり、ここで、該アミノ基は独立して水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；又はアラルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｂ’は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキルであるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になってアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はヘキサメチレンイミン環（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；（Ｃ１−６）アルキル；及びアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は独立して、水素、トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル；ヘテロシクリル；又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｕは、（Ｃ（＝Ｏ））ｎ又はＳＯ２であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ７は、環（ａ）及び（ｂ）の少なくとも１個が芳香族である各環中に最高４個のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の二環式炭素環又は複素環系（Ａ）：
【化３】
2008509222.tif 000099
であり；
Ｘ１は、芳香環部分の場合にはＣ若しくはＮであり、又は非芳香環部分の場合にはＣＲ８であり；
Ｘ２は、芳香環又は非芳香環部分の場合にはＮ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’、ＣＯ、一の結合若しくはＣＲ８であり、又は非芳香環部分の場合にはさらにＣＲ１０Ｒ１１であってもよく；
ｎ’は、各場合において独立して、０、１又は２であり；
Ｘ３及びＸ５は独立して、Ｎ又はＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子リンカー基であり、該基の各原子は、芳香環又は非芳香環部分の場合にはＮ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’、ＣＯ及びＣＲ８から独立して選択され、又は非芳香環部分の場合にはさらにＣＲ１０Ｒ１１であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香環又は非芳香環部分の場合にはＮ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’、ＣＯ及びＣＲ８から独立して選択され、又は非芳香環部分の場合にはさらにＣＲ１０Ｒ１１であってもよく；
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、各場合において独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていないか又は置換されているアミノ又はアミノカルボニルであり；
Ｒ９は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換されていないか又は置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；又はアミノカルボニルであり、ここで、該アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよい］
の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｚ１及びＺ４がＮであり；及び
Ｚ３がＣＲ１ａである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＯＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａが、各場合において独立して、水素；ハロゲン；又はシアノである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化４】
2008509222.tif 000100
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
【化５】
2008509222.tif 000101
である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化６】
2008509222.tif 000102
である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、
【化７】
2008509222.tif 000103
である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、
【化８】
2008509222.tif 000104
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が：
インドール−３−イル；
５−フルオロ−インドール−２−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル：
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＯＣＨ３であり；
Ｚ１及びＺ４がＮであり；
Ｚ３がＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；
Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；
Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；
Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで置換されていてもよい）であり；及び
Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルである：
請求項５記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が：
インドール−３−イル；
５−フルオロ−インドール−２−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル：
である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＯＣＨ３であり；
Ｚ１及びＺ４がＮであり；
Ｚ３がＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；
Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；
Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；
Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで置換されていてもよい）であり；及び
Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルである：
請求項６記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が：
インドール−３−イル；
５−フルオロ−インドール−２−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル：
である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＯＣＨ３であり；
Ｚ１及びＺ４がＮであり；
Ｚ３がＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；
Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；
Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；
Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで置換されていてもよい）であり；及び
Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルである：
請求項７記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が：
インドール−３−イル；
５−フルオロ−インドール−２−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル：
である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＯＣＨ３であり；
Ｚ１及びＺ４がＮであり；
Ｚ３がＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；
Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；
Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；
Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで置換されていてもよい）であり；及び
Ｒ６及びＲ６’が独立して水素又は（Ｃ１−６）アルキルである：
請求項８記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が：
インドール−３−イル；
５−フルオロ−インドール−２−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル：
である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＯＣＨ３であり；
Ｚ１及びＺ４がＮであり；
Ｚ３がＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；
Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；
Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；
Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで置換されていてもよい）であり；及び
Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルである：
請求項９記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が：
インドール−３−イル；
５−フルオロ−インドール−２−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル：
である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が：
ａ）Ｎ−（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｂ）Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｃ）Ｎ−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｄ）Ｎ−（４−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｅ）Ｎ−（４−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
ｆ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｇ）Ｎ−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
ｈ）Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；
ｉ）７−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；
ｊ）Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｋ）Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｌ）Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｍ）Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｎ）５−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
ｏ）Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−カルボキサミド；
ｐ）Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド；
ｑ）Ｎ−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｒ）Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｓ）Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｔ）Ｎ−（４−｛（２Ｓ）−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｕ）Ｎ−（４−｛（２Ｒ）−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｖ）Ｎ−（４−｛２−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
ｗ）Ｎ−［４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；又は
ｘ）Ｎ−｛４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
である請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成する；
【化９】
2008509222.tif 000105
［式中：
Ｚ１、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＵは請求項１に定義の通りであり；
【化１０】
2008509222.tif 000106
Ｌは脱離基である］
ことを含む、方法。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳類における細菌感染の処置方法であって、その必要のある哺乳類へ有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含む組成物、抗菌剤としてのそれらの使用、及びそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
公知の抗生物質療法に耐性を示す病原体の出現は世界的に重大な健康問題となっている（Ｃｈｕ，ら，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：３８５３−３８７４）。故に、多剤耐性菌に打ち勝つために有用である新規の広域抗生物質を見出すことが必要とされている。重要なことに、この度、特定の化合物が抗菌活性を有し、哺乳類、特に、ヒトにおける細菌感染症の処置に有用であり得ることが見出された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の概要
本発明は、細菌感染の処置に有用な以下に記載する式（Ｉ）の化合物を含む。本発明は、式（Ｉ）に記載の化合物及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物でもある。本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法、及び式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体の調製方法でもある。本発明は、哺乳類、特に、ヒトにおける細菌感染症の処置方法でもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
発明の詳細な記載
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008509222.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
Ｚ１、Ｚ３及びＺ４は、独立してＮ又はＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ５及びＺ６は、各々ＣＲ１ａであり；
Ｒ１及びＲ１ａは、各場合において独立して、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノ又はアミジノにより置換されていないか又は置換されている（Ｃ１−６）アルコキシ、ここで、該任意の置換基は、１若しくは２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシ又は（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていないか又はＮ−置換されている；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；又は１若しくは２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル又は（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基により置換されていないか又はＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノ又はアミジノ基であるか；或いはＺ２のＲ１及びＲ１ａは一緒になってエチレンジオキシを形成し；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アシルオキシ；又は（Ｃ１−６）アルコキシであり；
Ｒ３は水素であり；
【０００５】
【化２】
2008509222.tif 000003
【０００６】
Ｒ４及びＲ５は独立して、水素；チオール；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル（所望によりヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで置換されていてもよい）；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヒドロキシ；ＮＲ１ｂＲ１ｂ’；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；又は（Ｃ１−６）アミノスルホニルであり、ここで、該アミノ基は所望により独立して水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；又はアラルキルで置換されていてもよく；
【０００７】
Ｒ１ｂ及びＲ１ｂ’は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキルであるか、又はそれらが結合している窒素と一緒になってアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はヘキサメチレンイミン環（ここで、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はヘキサメチレンイミン環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；（Ｃ１−６）アルキル；及びアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
【０００８】
Ｒ６及びＲ６’は独立して、水素、トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル；ヘテロシクリル；又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｕは、（Ｃ（＝Ｏ））ｎ又はＳＯ２であり；
ｎは、１又は２であり；
【０００９】
Ｒ７は、環（ａ）及び（ｂ）の少なくとも１個が芳香族である各環中に最高４個のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の二環式炭素環又は複素環系（Ａ）：
【００１０】
【化３】
2008509222.tif 000004
（Ａ）
であり；
【００１１】
Ｘ１は、芳香環部分の場合にはＣ若しくはＮであり、又は非芳香環部分の場合にはＣＲ８であり；
Ｘ２は、芳香環又は非芳香環部分の場合にはＮ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’、ＣＯ、一の結合若しくはＣＲ８であり、又は非芳香環部分の場合にはさらにＣＲ１０Ｒ１１であってもよく；
ｎ’は、各場合において独立して、０、１又は２であり；
Ｘ３及びＸ５は独立して、Ｎ又はＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子リンカー基であり、該基の各原子は、芳香環又は非芳香環部分の場合にはＮ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’、ＣＯ及びＣＲ８から独立して選択され、又は非芳香環部分の場合にはさらにＣＲ１０Ｒ１１であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香環又は非芳香環部分の場合にはＮ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ’、ＣＯ及びＣＲ８から独立して選択され、又は非芳香環部分の場合にはさらにＣＲ１０Ｒ１１であってもよく；
【００１２】
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は、各場合において独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていないか又は置換されているアミノ又はアミノカルボニルであり；
Ｒ９は、各場合において独立して、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロゲン又はトリフルオロメチルにより置換されていないか又は置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；又はアミノカルボニルであり、ここで、該アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよい］
の化合物又はその医薬上許容される塩、溶媒和物若しくは誘導体を提供する。
【００１３】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｚ１及びＺ４がＮであり、及びＺ３がＣＲ１ａである式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００１４】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１がＯＣＨ３である式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００１５】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ１ａが各場合において独立して水素；ハロゲン；又はシアノである式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００１６】
幾つかの態様において、本発明は、Ａが：
【化４】
2008509222.tif 000005
である式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００１７】
他の態様において、本発明は、Ａが：
【化５】
2008509222.tif 000006
である式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００１８】
さらなる一層の別の態様において、本発明は、Ａが：
【化６】
2008509222.tif 000007
である式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００１９】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ａが：
【化７】
2008509222.tif 000008
である式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００２０】
特定の実施態様において、本発明は、Ａが：
【化８】
2008509222.tif 000009
である式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００２１】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ｒ７がインドール−３−イル；５−フルオロ−インドール−２−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルである式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００２２】
特定の実施態様において、本発明は、Ａが：
【化９】
2008509222.tif 000010
であり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ１及びＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで所望により置換されていてもよい）であり；及びＲ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００２３】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ａが：
【化１０】
2008509222.tif 000011
であり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ１及びＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで所望により置換されていてもよい）であり；Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり；及びＲ７がインドール−３−イル；５−フルオロ−インドール−２−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルである、式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００２４】
特定の実施態様において、本発明は、Ａが
【化１１】
2008509222.tif 000012
であり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ１及びＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで所望により置換されていてもよい）であり；及びＲ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００２５】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ａが：
【化１２】
2008509222.tif 000013
であり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ１及びＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで所望により置換されていてもよい）であり；Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり；及びＲ７がインドール−３−イル；５−フルオロ−インドール−２−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルである、式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００２６】
特定の実施態様において、本発明は、Ａが：
【化１３】
2008509222.tif 000014
であり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ１及びＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで所望により置換されていてもよい）であり；及びＲ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００２７】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ａが：
【化１４】
2008509222.tif 000015
であり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ１及びＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで所望により置換されていてもよい）であり；Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり；及びＲ７がインドール−３−イル；５−フルオロ−インドール−２−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルである、式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００２８】
特定の実施態様において、本発明は、Ａが：
【化１５】
2008509222.tif 000016
であり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ１及びＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで所望により置換されていてもよい）であり；及びＲ６及びＲ６’が独立して水素又は（Ｃ１−６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００２９】
幾つかの実施態様において、本発明は、Ａが：
【化１６】
2008509222.tif 000017
であり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ１及びＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで所望により置換されていてもよい）であり；Ｒ６及びＲ６’が独立して水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり；及びＲ７がインドール−３−イル；５−フルオロ−インドール−２−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルである、式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００３０】
特定の実施態様において、本発明は、Ａが：
【化１７】
2008509222.tif 000018
であり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ１及びＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで所望により置換されていてもよい）であり；及びＲ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００３１】
幾つかの実施態様において、本発明はＡが：
【化１８】
2008509222.tif 000019
であり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｚ１及びＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｚ２、Ｚ３及びＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａが水素、フルオロ、クロロ又はシアノであり；Ｒ２が水素又はヒドロキシであり；Ｒ４及びＲ５が独立して水素、ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシで所望により置換されていてもよい）であり；Ｒ６が水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり；及びＲ７がインドール−３−イル；５−フルオロ−インドール−２−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イル；４Ｈ−ベンゾ［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル  ４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−クロロ−３−オキソ−６−イル；又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルである、式（Ｉ）の化合物を記載している。
【００３２】
特定の実施態様において、本発明は、化合物が、Ｎ−（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド；Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド；７−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２，５  ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペリジ���ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；５−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド；Ｎ−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛（２Ｓ）−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛（２Ｒ）−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−（４−｛２−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；Ｎ−［４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；又はＮ−｛４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボ���サミド；である式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物を記載している。
【００３３】
幾つかの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法を記載しており、該方法は：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成する；
【化１９】
2008509222.tif 000020
［式中：
Ｚ１、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＵは請求項１に定義の通りであり；
【化２０】
2008509222.tif 000021
Ｌは脱離基である］
ことを含む。
【００３４】
特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は本明細書中に記載の実施態様の任意の１つ及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物を記載している。
【００３５】
幾つかの実施態様において、本発明は、その必要のある哺乳類へ有効量の式（Ｉ）の化合物又は本明細書中に記載のその任意の実施態様を投与することを含む細菌感染の処置方法を記載している。
【００３６】
幾つかの実施態様において、本発明は、以下の非限定的な例により示されるように、Ｒ１１の（ａ）及び（ｂ）環が共に芳香環である式（Ｉ）の化合物を記載している：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル。
【００３７】
さらなる他の実施態様において、以下の非限定的な例により示されるように、Ｒ１１は非芳香環（ａ）及び芳香環（ｂ）により定められる：＿（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル。
【００３８】
さらなる他の実施態様において、以下の非限定的な例により示されるように、Ｒ１１は芳香環（ａ）及び非芳香環（ｂ）により定められる：１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル。
【００３９】
別記しない限り、用語「アルキル」は、単独で用いられる場合又は他の基（例えば「アルコキシ」基）の一部を形成する場合、特定範囲の炭素原子を含む、置換又は非置換の直鎖又は分岐鎖アルキル基を言う。例えば、用語「（Ｃ１−６）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル等を含む。
【００４０】
用語「アルケニル」は、一の炭素−炭素単結合が一の炭素−炭素二重結合に置き換わった、特定範囲の炭素原子からなる置換又は非置換のアルキル基を意味する。例えば、用語「（Ｃ２−６）アルケニル」は、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン及びイソブテン等を含む。シス及びトランス異性体が共に含まれる。
【００４１】
用語「シクロアルキル」は、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含んでいてもよい、特定範囲の炭素原子からなる置換又は非置換の炭素環系を言う。例えば、用語「（Ｃ３−７）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘプチルを含む。
【００４２】
用語「アルコキシ」は、アルキル基が特定範囲の炭素原子を含み、及び本明細書中で定義のものである、Ｏ−アルキルラジカルを言う。
【００４３】
用語「アシル」は、Ｃ（＝Ｏ）アルキル又はＣ（＝Ｏ）アリールラジカルを言う。幾つかの実施態様において、アルキル基は、１３個以下の炭素を含み；幾つかの実施態様では、１０個以下の炭素原子を含み；幾つかの実施態様では、６個以下の炭素原子を含み；及び他に定義の通りである。アリールは本明細書中に定義の通りである。
【００４４】
用語「アルキルカルボニル」は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基を言い、ここで、アルキルは他に定義の通りである。
【００４５】
用語「アルキルスルホニル」は、ＳＯ２アルキルラジカルを言い、ここで、アルキル基は特定範囲の炭素原子を含み、及び本明細書中に定義の通りである。
【００４６】
用語「アルキルチオ」は、Ｓアルキルを言い、ここで、アルキル基は特定範囲の炭素原子を含み、及び本明細書中に定義の通りである。
【００４７】
用語「アミノスルホニル」は、ＳＯ２Ｎラジカルを言い、ここで、窒素は規定の通り置換されている。
【００４８】
用語「アミノカルボニル」は、カルボキサミドラジカルを言い、ここで、アミドの窒素は規定の通り置換されている。
【００４９】
用語「ヘテロシクリルチオ」は、Ｓ−ヘテロシクリルラジカルを言い、ここで、ヘテロシクリル部分は本明細書中に定義の通りである。
【００５０】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、Ｏ−ヘテロシクリルラジカルを言い、ここで、ヘテロシクリルは本明細書中に定義の通りである。
【００５１】
用語「アリールチオ」は、Ｓ−アリールラジカルを言い、ここで、アリールは本明細書中に定義の通りである。
【００５２】
用語「アリールオキシ」は、Ｏ−アリールラジカルを言い、ここで、アリールは本明細書中に定義の通りである。
【００５３】
用語「アシルチオ」は、Ｓ−アシルラジカルを言い、ここで、アシルは本明細書中に定義の通りである。
【００５４】
用語「アシルオキシ」は、Ｏ−アシルラジカを言い、ここで、アシルは本明細書中に定義の通りである。
【００５５】
用語「アルコキシカルボニル」は、ＣＯ２アルキルラジカルを言い、ここで、アルキル基は特定範囲の炭素原子を含み、及び本明細書中に定義の通りである。
【００５６】
用語「アルケニルオキシカルボニル」は、ＣＯ２アルキルラジカルを言い、ここで、アルケニル基は特定範囲の炭素原子を含み、及び本明細書中に定義の通りである。
【００５７】
用語「アルキルスルホニルオキシ」は、Ｏ−ＳＯ２アルキルラジカルを言い、ここで、アルキル基は特定範囲の炭素原子を含み、及び本明細書中に定義の通りである。
【００５８】
用語「アリールスルホニル」は、ＳＯ２アリールラジカルを言い、ここで、アリールは本明細書中に定義の通りである。
【００５９】
用語「アリールスルホキシド」は、ＳＯアリールラジカルを言い、ここで、アリールは本明細書中に定義の通りである。
【００６０】
別記しない限り、任意のアルキル、アルコキシ、アルケニル及びシクロアルキル基に適する置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換（Ｃ１−３）アルコキシ、トリフルオロメチル及びアシルオキシからなる群より選択される３個までの置換基を含む。
【００６１】
ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００６２】
用語「ハロアルキル」は、特定範囲の炭素原子を含み、及び他に定義の通りであり、さらに１〜３個のハロゲン原子で置換されているアルキルラジカルを言う。
【００６３】
用語「ハロアルコキシ」は、特定範囲からなり、及び本明細書中で定義の通りであり、さらに１〜３個のハロゲン原子で置換されているアルコキシラジカルを言う。
【００６４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中で定義の通りであり、さらにヒドロキシ基で置換されているアルキル基を言う。
【００６５】
別記しない限り、本明細書中用いる用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、各環に酸素、窒素及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を適宜含有する、所望により置換されていてもよい芳香族及び非芳香族の、単環又は縮合二環を含み、該環は、非置換であるか、又は、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ，（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）チオアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；又はアミノスルホニル、ここで、該アミノ基は（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ２−４）アルケニルで所望により置換されていてもよい：から選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよい。
【００６６】
適当には、各複素環は、３〜７個、好ましくは、５又は６個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭素環を含んでいてもよく、及びただ１個の複素環を含む必要がある。
【００６７】
ヘテロシクリル基を含有する本発明の化合物は、ヘテロシクリル基の性質に応じて、２個以上の互変異性体を生じ得る。かかる全ての互変異性体が本発明の範囲内に含まれる。
【００６８】
アミノ基が、上記した単一又は縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基の適当な任意の置換基は、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ハロ又はトリフルオロメチルにより所望により置換されている（Ｃ１−４）アルキル；及び（Ｃ２−４）アルケニルを含む。
【００６９】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、置換基としてヘテロシクリル基を有する（Ｃ１−６）アルキルラジカルを言い、ここで、ヘテロシクリル及びアルキルは本明細書中で定義の通りである。ヘテロシクリル基は、（Ｃ１−６）アルキル鎖の１級、２級又は３級炭素に連結されていてもよい。
【００７０】
本明細書中用いる用語「アリール」は、所望により置換されていてもよいフェニル及びナフチルを含む。
【００７１】
アリール基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１−４）アルキルチオ；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルで所望により置換されていてもよいアミノ又はアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニルから選択される、５個までの、好ましくは３個までの基で所望により置換されていてもよい。
【００７２】
用語「アラルキル」は、置換基としてアリール基を有する（Ｃ１−６）アルキルラジカルを言い、ここで、アリール及びアルキルは本明細書中で定義の通りである。アリール基は、（Ｃ１−６）アルキル鎖の１級、２級又は３級炭素に連結されていてもよい。
【００７３】
本発明は、その構造的実施態様の幾つかが溶媒和物として提供されることも熟慮している。溶媒和物は、特定の溶媒か又は無機若しくは有機溶媒の混合物から結晶化させることより作成されてもよい。溶媒和物は、水のごとき溶媒の蒸気に接触又は曝露させることにより作成されてもよい。本発明は、水和物を含む化学量論的及び非化学量論的溶媒和物をその範囲内に包含する。
【００７４】
さらに、「式Ｉの化合物又はその医薬上許容される塩、溶媒和物又は誘導体」のごときフレーズが式Ｉの化合物、式（Ｉ）の誘導体、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、又はこれらの医薬上許容される任意の組み合わせを含むことが意図されることが理解されよう。故に、例示目的として本明細書中で用いられる非限定的な例により、「式Ｉの化合物又はその医薬上許容される塩若しくは溶媒和物」は、さらに溶媒和物として存在する、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を含んでいてもよい。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物中における使用が意図されるので、それらが各々実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適当には、少なくとも７５％の純度、及び好ましくは、少なくとも８５％、特に、少なくとも９８％の純度（％は重量に対する重量を基本とする）で提供されることが容易に理解されよう。化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物において用いられるより純粋な形態を調製するために用いられてもよい；これらの純度に劣る化合物の調製物は、少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、及び好ましくは、１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。
【００７６】
上記の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、遊離塩基形態又はそれらの酸付加塩又は４級アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸、又は有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくは洒石酸との塩を含む。式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドとして調製されてもよい。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとして調製されてもよい。本発明はかかる全ての誘導体にまで及ぶ。本発明の化合物が複数の塩基性部位を有する場合、本発明の化合物は対応する酸又は酸混合物の１つ以上の等価物と複合した塩として提供されてもよいことを、当業者は認識できよう。
【００７７】
医薬上許容される誘導体は、少なくともある種の式（Ｉ）の化合物となるインビボ切断を受ける基で共有結合的に修飾された式（Ｉ）の化合物を言う。
【００７８】
適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基の例は、ヒト体内で容易に分解して親酸又はその塩を放出するエステル形成基を含む。
【００７９】
この型の適当な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）及び（ｖ）：
【化２１】
2008509222.tif 000022
【化２２】
2008509222.tif 000023
【００８０】
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチル又はフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル若しくは１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであり；又はＲａ及びＲｂは一緒になって、１若しくは２個のメトキシ基で所望により置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、メチル又はエチル基で所望により置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンであり、並びにＲｄ及びＲｅは独立して（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｆは、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｇは、水素であるか、又はハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；Ｑは酸素又はＮＨであり；Ｒｈは水素又は（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは水素であるか、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールで所望により置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであり；又はＲｈ及びＲｉは一緒になって（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルであり；及びＲｋは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシ又はアリールである］
のものを含む。
【００８１】
インビボで加水分解可能な適当なエステル基の例は、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル及び（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル又はジエチルアミノエチル；２−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニル及び２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジル及びジメトキシフタリジルを含む。
【００８２】
さらに適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：
【化２３】
2008509222.tif 000024
［式中、Ｒｋは、水素、Ｃ１−６アルキル又はフェニルであり、
Ｒｋは好ましくは水素である］
のものである。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、対応するＮ−オキシドとして調製されてもよい。
【００８４】
特定の式（Ｉ）の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体及び全ての割合での異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物で存在してもよい。本発明は、純粋な異性体形態を含むかかる全ての形態を含む。異なる異性体形態は、慣用的な方法により互いに分離又は分割されてもよく、或いは、いずれの異性体も慣用的な合成方法又は立体特異的合成又は不斉合成により得られてもよい。
【００８５】
当業者は、特定反応についての最適化のために、反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光圧、使用する１又は複数の溶媒、共試薬、触媒等のごとき反応パラメーターにおいてある種の日常的なバリエーションが必要とされてよいことを容易に理解できよう。
【００８６】
本明細書中にて見出される場合は、常に、保護基は、それらの特定式により示されてもよく、或いは、一般的にＰ又はＰｎ（ここで、ｎは整数である）により示されてもよい。包括名称が用いられる場合、かかる名称は各場合において互いに独立していることが理解されるべきである。故に、同じ包括名称（例えば、Ｐ）を１つ以上有する化合物は、各Ｐが同じ保護基であることを示さず、該基が用いるケミストリーに適する限り、それらは同じであっても又は異なっていてもよい。保護又は脱保護が一般的に言及される場合、別記しない限り、当業者は、これが、分子の他の位置における反応を最小限にしながら除去すべき保護基の除去を可能とし得る適当な条件が用いられることを意味することを理解できよう。多数の保護基及び保護基ストラテジーが当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ，ら“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅより発行）を含む多数の参考文献にて見出され得る。該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【００８７】
本明細書中見出される場合は、常に、脱離基は、特定化学式により示されてもよく、或いは一般的にＬ又はＬｎ（ここで、ｎは整数である）として言及されてもよい。包括名称が用いられる場合、かかる名称が各場合において互いに独立していることが理解されるべきである。脱離基は単一の原子、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得、或いは、ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＦ３等のごとき基であってもよい。脱離基は反応経過中に形成されてもよく、それ故に、脱離基を含む化合物は必ずしも単離された物質でなくともよく、むしろ反応性中間体であってもよい。非限定的な例として、カルボン酸は、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、クロロギ酸イソブチル等のごときカップリング試薬と反応されてもよく、次いで、そのように形成された対応する反応性中間体はさらに求核性カップリングパートナーと反応される。かかる場合において、当業者は、（用いる特定の活性化剤、カルボン酸及び求核性カップリングパートナーの同一性に応じて）求核性カップリングパートナーの導入前に、又は幾つかの場合では求核性カップリングパートナーの存在下で、活性化工程が実施されてもよいことを理解できよう。一般的に、脱離基が反応経過中に除去、置換又はそうでなければ解離され得る原子又は基を言及することを当業者は容易に理解できよう。
【００８８】
本発明に記載の抗菌化合物は、他の抗菌剤と同様に、ヒト又は獣医用医薬における使用のための任意の都合のよい方法で投与するために処方されてもよい。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、経口、局所又は非経口用途に適合した形態のものを含み、及びヒトを含む哺乳類における細菌感染の処置のために用いられてもよい。
【００９０】
組成物は任意の経路による投与のために処方されてもよい。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、クリーム又は液体調製物、例えば、経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液の形態であってもよい。
【００９１】
本発明の局所用処方は、例えば、軟膏、クリーム又はローション、眼軟膏剤及び点眼剤又は点鼻剤、含浸包帯及びエアロゾルとして提供されてもよく、及び適切な慣用的な添加剤、例えば、防腐剤、薬剤浸透を補助する溶媒、並びに軟膏及びクリーム中の皮膚軟化剤を含んでもよい。
【００９２】
処方は、適合する慣用的な担体、例えば、クリーム又は軟膏基剤、及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールも含んでいてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％で存在してもよい。より通常では、それらは処方の最高約８０％を形成し得る。
【００９３】
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位投与表示形態であってもよく、及び慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠用滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；或いは許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られている方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形態であってもよく、或いは使用前に水又は他の適当なビヒクルで復元する乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は硬化食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート又はアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコール；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸、及び所望により慣用的な着香料又は着色剤を含有してもよい。
【００９４】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセライドを含有し得る。
【００９５】
非経口投与に関しては、化合物及び滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用して、流体単位投与形態を調製する。用いるビヒクル及び濃度に応じて、化合物はビヒクル中に懸濁又は溶解され得る。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、滅菌濾過し、次いで、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封することができる。
【００９６】
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のごとき剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填し、次いで、水を減圧除去した後に、凍結できる。次いで、凍結乾燥した粉末をバイアル中に密閉し、添付したバイアルの注射用の水を供給して、使用前に液体を復元してもよい。化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌が濾過により達成され得ないことを除き実質的に同じ様式で、非経口懸濁液を調製する。滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露させることにより化合物を滅菌できる。有利には、界面活性剤および湿潤剤は、化合物の均一な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【００９７】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有していてもよい。組成物が単位用量を含んでいる場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有し得る。成人の処置に用いられる投与量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、１日あたり１５００ｍｇであり得る。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には、投与量は１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中の唯一の活性物質であってもよく、又は他の抗菌剤との組み合わせであってもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクマターゼ阻害剤を用いてもよい。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方を含む広範囲の生物に対して活性である。
【０１００】
本発明の化合物は、ヒト又は他の哺乳類における細菌感染を処置するために有用な医薬の製造において用いられてもよい。
【０１０１】
（明確に記載されているか否かに関わらず）本明細書中に引用した特許、特許出願及び刊行物を含め全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１０２】
以下の実施例は、式（Ｉ）の特定化合物の調製、及び様々な細菌生物に対する式（Ｉ）の特定化合物の活性を説明している。特定例がスキームに示されているが、当業者は、該方法がより一般的に適用可能であることを認識しよう。
【０１０３】
以下のスキームは特定例を示しているが、それらをより一般的に適用して、本発明のさらなる実施態様を形成してもよいことを、当業者は容易に理解できよう。さらに、以下に示す実施例は、本発明の例示であり、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０４】
本発明の化合物を、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶに記載の方法により調製した。
【０１０５】
スキームＩ
【化２４】
2008509222.tif 000025
【０１０６】
試薬及び条件：（ａ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ，ニトロソジスルホン酸カリウム，２％のＮａ２ＣＯ３−ｐｙｒ．（ｂ）８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＤＭＦ，９０℃（ｃ）ジオキサン，ＭｅＯＨ中、４ＭのＨＣｌ，２５℃（ｄ）Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）（Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ），ＤＣＭ，還流（ｅ）水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液），ＴＨＦ，０−２５℃（ｆ）Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチル−カルボジイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸，ＤＣＭ−ＤＭＦ，２５℃
【０１０７】
２つの独立した方法を用いてニトロソアミン（Ｉ−３）を調製した。経路Ａでは、市販のピペラジン（Ｉ−１）をワンポット手順で（Ｖａｚｑｕｅｓ  Ｔａｔｏ，Ｍ．Ｐ．；Ｃａｓｔｅｄｏ，Ｌ．；Ｒｉｇｕｅｒａ，Ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８５，６２３．）ニトロソアミン（Ｉ−２）に酸化した。次いで、ニトロソアミンをビニル基質へのＭｉｃｈａｅｌ付加に付し、付加化合物（Ｉ−３）を得た。反応は、プロトン性又は非プロトン性溶媒、ＥｔＯＨ又はＤＭＦのいずれかを用いる高い溶媒濃度下で最も容易に進行する。多種多様な基質に適用可能である経路Ｂでは、ＢＯＣ−ピペラジン（Ｉ−４）を上記のようにＭｉｃｈａｅｌ付加に付した。ＢＯＣ基を、標準的な文献、例えば、本明細書中既に引用したＫｏｃｉｅｎｓｋｉ又はＧｒｅｅｎｅに記載のもののごとき標準的条件下で除去した。ＤＣＭ又はＤＣＥ中の過剰なＤｉａｚａｌｄ（登録商標）を還流で用いて、遊離アミン（Ｉ−６）を酸化し、ニトロソアミン（Ｉ−３）を得た。さらに、別のニトロソ化試薬を用いてもよい（すなわち、亜硝酸イソアミル）。その後、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を用いて、ニトロソアミン（Ｉ−３）を還元した。得られたヒドラジン誘導体（Ｉ−７）は不安定であり、それ故に、さらに精製することなく直接用いた。最終のヒドラジド結合を標準的なカップリング試薬を用いて形成した。
【０１０８】
スキームＩＩ
【化２５】
2008509222.tif 000026
【０１０９】
試薬及び条件：（ａ）ＴＢＡＦ，ＴＨＦ，０−２５℃（ｂ）６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート，ＣｕＩ，ＤＭＦ−Ｅｔ３Ｎ，Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２，マイクロ波１２０℃，２０分（ｃ）１０％Ｐｄ−Ｃ，ＥｔＯＨ，５０ｐｓｉのＨ２（ｄ）ジオキサン，ＭｅＯＨ中４ＭのＨＣｌ，２５℃（ｅ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ，ニトロソジスルホン酸カリウム，２％のＮａ２ＣＯ３−ｐｙｒ．（ｆ）ＬＡＨ，ＴＨＦ，０−２５℃（ｇ）Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチル−カルボジイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸，ＤＣＭ−ＤＭＦ，２５℃．
【０１１０】
ピペリジン（ＩＩ−１）（ｖａｎ  Ｎｉｅｌ，Ｍ．Ｂ．ら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１２，２０８７に従って調製した）を適切なフッ化物源で処理し、シリル保護基を除去し、次いで、遊離アルキン（ＩＩ−２）を得た。マイクロ波条件下で標準的Ｓｏｎａｇａｓｈｉｒａカップリングプロトコル（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，Ｋ．；Ｔｏｈｄａ，Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ，Ｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７５，４４６７）を用いる続くアルキンのカップリングにより、アルキン（ＩＩ−３）を得た。Ｐｄ−Ｃを用いた水素化により飽和基質（ＩＩ−４）を得た。本明細書中で既に引用したＫｏｃｉｅｎｓｋｉ又はＧｒｅｅｎｅのごとき標準的な参考文献に記載されているような標準的条件下でＢＯＣ基を除去した。スキーム１に記載の酸化方法を用いて、得られたピペリジン（ＩＩ−５）を直接ニトロソアミン（ＩＩ−６）に酸化した。還元及び酸カップリング、スキーム１に記載のものと同一の条件により、ヒドラジド（ＩＩ−８）を得た。
【０１１１】
スキームＩＩＩ
【化２６】
2008509222.tif 000027
【０１１２】
試薬及び条件：（ａ）Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標），ＤＣＭ，還流（ｂ）ＬＡＨ，ＴＨＦ，０−２５℃（ｃ）Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチル−カルボジイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸，ＤＣＭ−ＤＭＦ，２５℃（ｄ）ジオキサン，ＭｅＯＨ中４ＭのＨＣｌ，２５℃（ｅ）７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−オキシラニル）−１，５−ナフチリジン，ＤＭＦ，９０℃．
スキーム１に記載のようにＤｉａｚａｌｄ（登録商標）を用いてＢＯＣ−ピペラジン（ＩＩＩ−１）をニトロソアミン（ＩＩＩ−２）に酸化した。還元及び酸カップリング、スキーム１に記載のものと同様の条件により、ヒドラジド（ＩＩＩ−４）を得た。標準的な参考文献、例えば、本明細書中で既に引用したＫｏｃｉｅｎｓｋｉ又はＧｒｅｅｎｅのものに記載されているもののような標準的条件下でＢＯＣ基を除去した。遊離アミン（ＩＩＩ−５）を用いる続くエポキシド開環により、最終化合物（ＩＩＩ−６）を得た。
【０１１３】
スキームＩＶ
【化２７】
2008509222.tif 000028
【０１１４】
試薬及び条件：（ａ）塩化ベンジル、トリエチルアミン，ジオキサン−ＤＭＦ，１００℃（ｂ）ＬＡＨ，ＴＨＦ，０℃（ｃ）トリエチルアミン，ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン，ＤＭＡＰ，ＤＣＭ，０℃（ｄ）２０％のＰｄ（ＯＨ）２，ＥｔＯＨ，５０ｐｓｉのＨ２（ｅ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ＥｔＯＨ，９０℃（ｆ）Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標），ＤＣＥ，還流（ｇ）ＬＡＨ，ＴＨＦ，０℃（ｈ）Ｎ−（３−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ’−エチル−カルボジイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸，ＤＣＭ−ＤＭＦ，２５℃．
【０１１５】
２−ピペラジンカルボン酸を過剰な塩化ベンジルで処置した。得られたベンジルエステルをアルコールに還元し（ＩＶ−３）、その後、シリルエーテルとして保護した。遊離アミンを供給することにより残りのベンジル基を除去し（ＩＶ−５）、次いで、スキーム１に記載のように、ビニル基質へのＭｉｃｈａｅｌ付加に付し、付加化合物を得た（ＩＶ−６）。過剰なＤｉａｚａｌｄ（登録商標）を用いてピペラジン（ＩＶ−６）を酸化し、ニトロソアミンを得た（ＩＶ−７）。ＬＡＨでの処理により、ニトロソアミンを還元し、次いで、ＴＢＳ保護基を除去した。次いで、スキーム１に記載の条件下で遊離アミンを酸とカップリングし（ＩＶ−８）、最終化合物を得た（ＩＶ−９）。
【０１１６】
概要
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録し、及び化学シフトは内部標準溶媒ＣＨＣｌ３又はＭｅＯＨから低磁場側への百万分率（δ）で記録した。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツ単位で測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、及びＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得られた。全温度は摂氏で記録する。Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。分析用ＨＰＬＣはＢｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムを用いて行った。調製用ＨＰＬＣはＧｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを用いて行った。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を示す。ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、及びＹＭＣ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）はポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、及びＨａｍｉｌｔｏｎ  Ｃｏ．，Ｒｅｎｏ，Ｎｅｖａｄａの登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、酸洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの登録商標である。
【０１１７】
調製１
【化２８】
2008509222.tif 000029
８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの調製
ａ）（２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００ｇ，０．８０６ｍｏｌｅ）及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，１６３ｍＬ，０．８０６ｍｏｌｅ）の溶液を４時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。濃縮乾燥し、標記化合物（２３８ｇ，定量的）を得た。
【０１１８】
ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
蒸留器ヘッド及び還流コンデンサー装着の２Ｌの３つ口フラスコ中、ＤｏｗｔｈｅｒｍＡ（Ｆｌｕｋａ，５００ｍＬ）を沸騰させた（２５０℃）。２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ，０．３４ｍｏｌｅ）を５分間にわたって少しずつ加えた。溶液をさらに１５分間加熱還流し、ある種の溶媒を蒸留させておいた。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷上で１時間冷却し、次いで、茶色固体を濾過で取り出し、ヘキサンで洗浄し、次いで、減圧乾燥し、標記化合物（６１．７２ｇ，７３％）を得た。
【０１１９】
ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中の６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４．５７ｇ，３００ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を水浴中（室温前後に維持するために−大規模スケールの場合は軽く氷冷してもよい）で効率的に＊攪拌した。三臭化リン（３０．０ｍＬ，３１６ｍｍｏｌｅ）を１５分にわたって滴下して加え、次いで、攪拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）を加え、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、ｐＨ７とした。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、五酸化リンで減圧乾燥し、標記化合物（８３．５６ｇ，９０％）を得た。
【０１２０】
ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
２ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ，６００ｍｍｏｌｅ）を、ＴＨＦ（８３５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３．５６ｇ，２６８ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液へ３０分にわたって滴下して加えた。攪拌を一晩続け、その時点で、ＬＣ／ＭＳはけん化が完了したことを示した。２ＮのＨＣｌをｐＨ６まで加えて、次いで、ＴＨＦを減圧除去した。２ＮのＨＣｌをｐＨ２まで加えて、次いで、水（２５０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を氷上で徹底的に冷却した。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、乾燥し（初め、５０℃でロータリーエバポレーターを用いて、次いで、５０℃で一晩、高減圧下で）、標記化合物（７６．７ｇ，定量をやや上回る）を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
【０１２１】
ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン
乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｇ，１７７ｍｍｏｌｅ）の懸濁液をトリエチルアミン（２２２．５ｍＬ，１．６０ｍｏｌｅ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２６５ｍＬ，２．７７ｍｏｌｅ）及びアジ化ジフェニルホスホリル（４１．７５ｍＬ，１９４ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応物をアルゴン下、１００℃で１時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、濃縮し、低容量とした。酢酸エチル及び過剰な炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を攪拌し、次いで、ある種の不溶性固体を濾過で取り出した。相を分け、次いで、有機相を水（２×）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮乾燥し、不純物を伴う４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（微量生成物）及び（４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（主要生成物）の粗混合物を得た。
【０１２２】
さらに精製することなく、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。反応物を３時間攪拌し、次いで、濃縮乾燥した。残りをＣＨＣｌ３及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液間で分け、次いで、相を分けた。水相をＣＨＣｌ３で抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、濃縮し、低容量とした。固体を吸引濾過により収集し、少容量のＣＨＣｌ３で洗浄し、次いで、減圧乾燥し、標記化合物の１回目の生成物（３１．１４ｇ）を得た。濾液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製し、さらなる物質（２．９３ｇ，全量＝３４．０７ｇ，７６％）を得た。或いは、濾液を室温で一晩放置し、次いで、濾過し、標記化合物の２回目の生成物（２．５ｇ）を得た。
【０１２３】
ｆ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（２５．２ｇ，９９．２ｍｍｏｌｅ）の溶液を−５℃で維持し、一方で、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸塩（１２．９ｇ，１１０ｍｍｏｌｅ）を３０分にわたって少しずつ加えた（約２ｇずつ）。反応をさらに１時間−５℃で続け、その時点で、ＴＬＣ＊及びＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。オレンジ色固体を吸引濾過により収集し、氷冷ＴＨＦで洗浄し、次いで、減圧乾燥し、標記化合物（３１．４２ｇ，９０％）を得た。
【０１２４】
ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
２Ｌのフラスコ＊中、デカリン（混合異性体，５００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩（３１．４２ｇ，８９．０ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を１８０℃に加熱し、次いで、この温度で５分間保持した。混合物を冷却し、次いで、ＣＨＣｌ３で希釈し（５００ｍＬ，生成物を溶液中に保持するために）、次いで、得られた混合物を３０分間強力に攪拌し、黒色固体の副生成物を分解した。次いで、混合物をシリカゲルのカラムに注ぎ、次いで、そのカラムをＣＨＣｌ３で溶離し、デカリンを除去し、次いで、３％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶離し、標記化合物（９．１６ｇ，４０％）を得た。
【０１２５】
ｈ）８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
ＤＭＥ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（２．０ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０８ｇ，７．８１ｍｍｏｌｅ）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（９０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、２，４，６−トリビニルシクロボラン−ピリジン錯体（０．９４ｇ，３．９１ｍｍｏｌｅ）を加えた。１０時間８５℃で攪拌した後、反応内容物を濃縮し、次いで、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）により精製し、低融点固体（１．４３ｇ，９０％）を得た。
【０１２６】
調製２
【化２９】
2008509222.tif 000030
（Ｓ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシランの調製
（ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
メタノール（１０００ｍｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ，０．４４ｍｏｌ）及びプロピオル酸メチル（４０ｍｌ，０．４４ｍｏｌ）を４８時間攪拌し、次いで、蒸発させ、次いで、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製し、次いで、ＤＣＭ−ヘキサンから再結晶した（４４．６ｇ，４８％）。
【０１２７】
温ＤｏｗｔｈｅｒｍＡ（５０ｍｌ）中の不飽和エステル（１０．５ｇ，０．０５ｍｏｌ）を３分間にわたって還流ＤｏｗｔｈｅｒｍＡに加え、さらに２０分間還流した後、混合物を冷却し、次いで、エーテルに注いだ。沈殿物を濾過し、標記化合物（６．２６ｇ，７０％）を得た。
【０１２８】
（ｂ）ブロモメチル−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン
２，６−ルチジン（９．９４ｍｌ，０．０８６ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ，０．００５７ｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン（１０ｇ，０．０５７ｍｏｌ）を氷上で冷却し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５ｍｌ，０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、次いで、シリカ（ＤＣＭ）上で精製した。ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のトリフレート（１３．２ｇ，０．０４４ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２ｍｌ，０．０８６ｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（２２ｍｌ，０．１７ｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．７７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９７ｇ、０．００４４ｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱し、次いで、蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）に付し、黄色固体（１０．７ｇ、９５％）を得た。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）中に溶解し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４ｇ．０．０４２ｍｏｌ）で１時間処理し、次いで、蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）に付し、ケトン（１０．４２ｇ，９８％）を得た。
【０１２９】
ｃ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール
トルエン中のブロモメチル−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）−ケトン（６．６ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（（＋）−ＤＩＰ−クロリド）（１２ｇ，０．０３７ｍｏｌ）で処理し、次いで、一晩攪拌し、次いで、ジエタノールアミン（１５ｇ，０．１４ｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を３時間攪拌し、濾過し、次いで、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）により白色固体（４．７３ｇ，７３％）を得た。
【０１３０】
ｄ）（Ｒ）−２−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）オキシラン
メタノール（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−１−（６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン−４−イル）エタノール（４．８ｇ，０．０１７ｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．６ｇ，０．０１９ｍｏｌ）と共に１時間攪拌し、次いで、蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）に付し、固体（３．１４ｇ，９２％）を得た（キラルＨＰＬＣにより９１％のｅｅ）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３１】
調製３
【化３０】
2008509222.tif 000031
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの調製
ＤＭＥ（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（調製２ｂから）（５．０ｇ，１６．２３ｍｍｏｌｅ）の溶液へ、ボロン酸トリビニル（１．９６ｇ，８．１ｍｍｏｌｅ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２３ｇ，１６．２３ｍｍｏｌｅ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ，０．１６ｍｍｏｌｅ）を加えた。Ｎ２下、９０℃で３時間後、反応溶液を減圧濃縮し、次いで、シリカ上で精製し（ヘキサン，ＥｔＯＡｃ，４：１）、黄色油状物（２．４４ｇ，８１％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＥＳ）１８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３２】
調製４
【化３１】
2008509222.tif 000032
【０１３３】
７−クロロ−８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの調製
３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オール
酢酸（２００ｍＬ）中の６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オール（１２ｇ）を超音波処理し、次いで、全て溶解するまで温め、次いで、それをＮ−クロロスクシンイミド（１０．０１ｇ）で処理し、次いで、混合物を３５℃で１８時間加熱し、冷却し、次いで、固体を収集し、次いで、酢酸で洗浄し、次いで、減圧下、４０℃で一晩乾燥し、白色固体（９．５ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１１／２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３４】
ｂ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル
油中６０％の水素化ナトリウム（３．０８ｇ）の懸濁液をヘキサンで洗浄し、ヘキサン溶液をデカントし、次いで、乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）を加え、次いで、フェノール（１ａ）（１１．６２ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、氷上で冷却し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２１．６２ｇ）を加え、次いで、混合物を室温で一晩攪拌しておいた。それを蒸発させ、トルエンと共沸混合し、エーテル−ＤＣＭ中で処理し、次いで、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、次いで、蒸発させ、固体（１５ｇ）を得た；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ３４３／３４５（ＭＨ＋）．
【０１３５】
ｃ）７−クロロ−２−メトキシ−８−ビニル−［１，５］ナフチリジン
アルゴン下、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（１ｇ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ）で処理し、次いで、混合物を室温で２０分間攪拌した。無水炭酸カリウム（０．４０３ｇ）、水（６ｍＬ）及びビニルボラン：ピリジン錯体（Ｆ．Ｋｅｒｉｎｓ及びＤＯ’Ｓｈｅａ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，４９６８−４９７１を参照のこと）（１．０５６ｇ）を加え、次いで、混合物を１００℃で１．５時間で加熱した。それを冷却し、水で希釈し、次いで、エーテルで抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ、次いで、クロロホルムで溶離し、白色固体（０．５３ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２１／２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３６】
調製５
【化３２】
2008509222.tif 000033
７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］−１，５−ナフチリジンの調製
ａ）１−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１，２−エタンジオール
氷浴中３０分間冷却したｔｅｒｔ−ブタノール／水（２００ｍＬ／２００ｍＬ）中のＡＤ−ｍｉｘ−β（５０ｇ）の溶液へ、８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（調製１で調製）（８ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（７５ｇ）を加え、次いで、混合物をさらに３０分間攪拌した。それをジエチルエーテルで抽出し、次いで、クロロホルム中の１０％メタノールで数回抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、所望生成物を油状物として得た（８．９３ｇ，９６％）．ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２３９（ＭＨ＋）．エナンチオマー過剰率＝４４％，キラル分析用ＨＰＬＣにより測定
【０１３７】
ｂ）２−［３−フルオロ−６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のジオール（ａ）（１６．５ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）及び酸化ジブチルスズ（３５０ｍｇ）の溶液へ、塩化トシル（１３．２ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、混合物を水／炭酸水素ナトリウムで希釈し、次いで、クロロホルムで数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で蒸発させた。残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム中の２０〜３０％の酢酸エチルで溶離し、所望生成物（２０．３ｇ，７５％）を得た。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ３９３（ＭＨ＋）．
【０１３８】
ｃ）７−フルオロ−２−（メトキシ）−８−（２−オキシラニル）−１，５−ナフチリジン
氷浴中冷却した無水メタノール（１６０ｍＬ）中のトシレート（ｂ）（１０．５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、炭酸カリウム（７．０３ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間冷却した後、混合物を室温でさらに１．７５時間攪拌した。次いで、それを水で希釈し、ジクロロメタンで数回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下で蒸発させた。残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン、クロロホルム、次いで、クロロホルム中の２０％の酢酸エチルで溶離し、標記生成物を油状物として得た（５．５５ｇ，９４％）。ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）  ｍ／ｚ  ２２１（ＭＨ＋）．
【０１３９】
調製６
【化３３】
2008509222.tif 000034
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸の調製
ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍＬ）の溶液を氷冷し、次いで、水素化ナトリウム（油中６０％分散液の５４０ｍｇ）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（Ｔ．Ｒ．Ｋｅｌｌｙ及びＦ．Ｌａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，１９９６，４６２３−４６３３）を加え、次いで、混合物を１６時間室温で攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、次いで、蒸発させ、約１０ｍＬとした。白色固体を濾過で取り出し、次いで、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、エステル（０．９５ｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ２２３（［Ｍ−Ｈ］−，１００％）．
【０１４０】
ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ）の溶液を０．５ＭのＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で２時間にわたり滴下して処理し、次いで、一晩攪拌した。約３ｍｌに蒸発させた後、水（５ｍＬ）を加え、次いで、２ＭのＨＣｌを加えてｐＨ４とした。沈殿した固体を濾過で取り出し、少容量の水で洗浄し、次いで、減圧乾燥し、固体（６３６ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  ２０９（［Ｍ−Ｈ］−，５％），１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，１００％）．
【０１４１】
ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
ＴＨＦ（２４ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３９６ｍＬ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）の溶液を−１０℃に冷却し、次いで、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍｌ）を加えた。２０分後、懸濁液を珪藻土から濾過して、水（８ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の氷冷溶液に加え、混合物を３０分間攪拌し、次いで、希ＨＣｌでｐＨを７に減じた。溶媒を蒸発させ、次いで、残りを水でトリチュレートした。生成物を濾過し、次いで、減圧乾燥し、白色固体（３４６ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）  ｍ／ｚ  １９５（［Ｍ−Ｈ］−，５０％），１６５（１００％）．
【０１４２】
ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン（３３０ｍｇ）の溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、次いで、室温で攪拌した。１時間後（７３０ｍｇ）及び１６時間後（３００ｍｇ）にさらに二酸化マンガンを加えた。全部で２０時間後、混合物を珪藻土から濾過し、次いで、濾液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、次いで、収集し、固体（１８０ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ  １９５（［Ｍ−Ｈ］−，９５％），１６５（１００％）．
【０１４３】
ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
この酸は、ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）中のオキソン（ペルオキシ一硫酸カリウム）（３．１ｇ）を用いた酸化により、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（８９０ｍｇ）から調製した。室温で１．５時間後、水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで、減圧下で乾燥し、酸を白色固体として得た（７５０ｍｇ，７７％）。
【０１４４】
調製７
【化３４】
2008509222.tif 000035
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸の調製
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ，０．１４３ｍｏｌｅ）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、次いで、室温で、メタノール（３３ｍＬ，０．１３ｍｏｌｅ）中の２５％のナトリウムメトキシドの溶液を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、次いで、臭素（７．２ｍＬ，０．１４ｍｏｌｅ）を徐々に加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧除去し、物質（３０ｇ，９６％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４５】
ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（３０ｇ，０．１４ｍｏｌｅ）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁し、次いで、炭酸カリウム（３９ｇ，０．２８ｍｏｌｅ）、次いで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を１０時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を吸引濾過により除去し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、物質（３８ｇ，８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４６】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル（３８ｇ，０．１２５ｍｏｌｅ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、鉄粉（２０ｇ，０．３６ｍｏｌｅ）を加えた。混合物を機械攪拌し、次いで、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドから濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、残りをＭｅＯＨから再結晶した（１５ｇ，５２％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４７】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌｅ）及びトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ，２６．３ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。反応物を一晩アルゴン下で加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ、次いで、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧下で濃縮した。残りの固体をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製し、固体を得た（２．５ｇ，３８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４８】
ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液を−７８℃に冷却した。淡い青色が現れるまで攪拌しながら溶液にオゾンを通気し、次いで、溶液に１５分間酸素を通気することにより、過剰なオゾンを除去した。硫化ジメチル（１．７６ｍＬ，２４ｍｍｏｌｅ）を溶液に加え、次いで、反応物を−７８℃で３時間、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、次いで、残りをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。収集した固体をさらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、乾燥し、固体を得た（７００ｍｇ，８２％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４９】
ｆ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸
この酸を、ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）中のオキソン（ペルオキシ一硫酸カリウム）（３．７ｇ）で酸化することにより、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（９００ｍｇ）から調製した。室温で１．５時間後、水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで、減圧下で乾燥し、酸をオフホワイト色固体（６８７ｍｇ，７０％）として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）．
【０１５０】
調製８
【化３５】
2008509222.tif 000036
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸の調製
ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（Ｄ．Ｅｒｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２９，８９３の方法によりコウジ酸から調製した）（９．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）、濃水性（８８０）アンモニア（１００ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却しておき、次いで、濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、次いで、減圧下で乾燥した（５．９ｇ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２３２（ＭＨ＋）．
【０１５１】
ｂ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
活性炭上（１ｇ）の１０％パラジウムを用いて、水酸化ナトリウム（１７ｍｍｏｌ）含有の水（２２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の溶液を４時間水素化した。混合物を濾過し、次いで、蒸発させ、白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解し、次いで、炭酸カリウム（２．９ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（０．６ｍＬ，７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却した混合物をシリカ上で蒸発させ、次いで、クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル中の１０〜３０％のメタノールで溶離し、白色固体（２５０ｍｇ，２１％）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １６８（ＭＨ＋）．
【０１５２】
ｃ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール（２５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を二酸化マンガン（６５０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）で処理した。３日後、混合物を濾過し、次いで、蒸発させ、白色固体（１５０ｍｇ，６１％）を得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １６６（ＭＨ＋）．
【０１５３】
ｄ）２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
２５℃で、アセトン−Ｈ２Ｏ（１：４，４７ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（７８０ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＣｌＯ２（５７５ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｈ２ＮＳＯ３Ｈ（５９９ｍｇ，６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を濃縮し、次いで、残りをシリカのプラグ（ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中の１０％のＭｅＯＨ）から精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（６００ｍｇ，７０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．９２（ｍ，４Ｈ）．
【０１５４】
調製９
【化３６】
2008509222.tif 000037
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の調製
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ，０．１４３ｍｏｌｅ）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、次いで、メタノール（３３ｍＬ，０．１３ｍｏｌｅ）中の２５％のナトリウムメトキシドの溶液を室温で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、次いで、臭素（７．２ｍＬ，０．１４ｍｏｌｅ）を徐々に加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧除去し、物質（３０ｇ，９６％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５５】
ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
ヒドロキシピリジン（３０ｇ，０．１４ｍｏｌｅ）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁し、次いで、炭酸カリウム（３９ｇ，０．２８ｍｏｌｅ）を加え、次いで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を１０時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を吸引濾過により除去し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、物質（３８ｇ，８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５６】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ニトロピリジン（３８ｇ，０．１２５ｍｏｌｅ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、鉄粉（２０ｇ，０．３６ｍｏｌｅ）を加えた。混合物を機械攪拌し、次いで、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドから濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、残りをＭｅＯＨから再結晶した（１５ｇ，５２％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５７】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ブロモピリジン（１０ｃ）（６．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌｅ）及びトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ，２６．３ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌｅ）を加え、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。反応物を一晩アルゴン下で加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ、次いで、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧下で濃縮した。残りの固体をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製し、固体を得た（２．５ｇ，３８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５８】
ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド
ピリジン（１０ｄ）（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌｅ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液を−７８℃に冷却した。淡い青色が現れるまで攪拌しながらオゾンを溶液に通気し、次いで、溶液に酸素を１５分間通気することにより、過剰なオゾンを除去した。硫化ジメチル（１．７６ｍＬ，２４ｍｍｏｌｅ）を溶液に加え、次いで、反応物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、次いで、残りをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。収集した固体をさらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、乾燥し、固体を得た（７００ｍｇ，８２％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５９】
ｆ）６−ブロモ−７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２０ｇ，８７．７ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（１７５ｍＬ）中に溶解し、次いで、氷浴中で冷却した。次いで、塩素ガスを４５分間徐々に通気し、次いで、飽和溶液を氷浴中で２時間攪拌した。混合物を窒素でパージし、次いで、温度が１５℃未満であることを確認しながら、１００ｇのＮａ２ＳＯ３を含有する１Ｌの氷水へ攪拌しながら徐々に加えた。３０分間攪拌した後、生成物を濾過し、水で徹底的に洗浄し、次いで、乾燥し、（２２．５ｇ，９８％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．７６（２Ｈ，ｓ，），７．７８（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｓ）．
【０１６０】
ｇ）７−クロロ−６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−７−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２２ｇ，８３．７ｍｍｏｌｅ）及びトランス−２−フェニルビニルボロン酸（１７．３３ｇ，１１７ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．９ｇ，２ｍｏｌｅ％）を加え、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中の炭酸水素カリウム（２１ｇ，２１０ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。反応物を一晩アルゴン下で加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏ、次いで、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧下で濃縮した。残りをクロロホルム（１２０ｍＬ）でスラリー状にし、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した生成物を濾過により収集し、次いで、エーテルで洗浄し、生成物（１６．４ｇ，６８％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．７１（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．７４（４Ｈ，ｍ），１１．６（１Ｈ，ｓ）．
【０１６１】
ｈ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド
７−クロロ−６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（８．０ｇ，２７．９ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）の混合物中に溶解し、次いで、溶液を−７８℃に冷却した。攪拌しながら４５分間オゾンを溶液に通気し、次いで、酸素を溶液に３０分間通気することにより、過剰なオゾンを除去した。硫化ジメチル（２１ｍＬ，２７９ｍｍｏｌｅ）を溶液に加え、次いで、反応物を３時間−７８℃で攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、次いで、残りをＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）でトリチュレートした。収集した固体をさらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、乾燥し、白色固体（４ｇ，６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．８６（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ）；１０．０５（１Ｈ，ｓ），１１．８４（１Ｈ，ｓ）．
【０１６２】
ｉ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
２５℃で、アセトン−Ｈ２Ｏ（１：４，５ｍＬ）中の７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（１．０ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＣｌＯ２（５７０ｍｇ，６．３１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｈ２ＮＳＯ３Ｈ（５９４ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、固体沈殿物を濾過し、標記化合物をオフホワイト色固体（８４０ｍｇ，７１％）として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）．
【０１６３】
調製１０
【化３７】
2008509222.tif 000038
４−エテニル−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの調製
ａ）（２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００ｇ，０．８０６ｍｏｌｅ）及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，１６３ｍＬ，０．８０６ｍｏｌｅ）の溶液を４時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。濃縮乾燥し、標記化合物（２３８ｇ，定量的）を得た。
【０１６４】
ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
蒸留器ヘッド及び還流コンデンサー装着の２Ｌの三つ口フラスコ中、ＤｏｗｔｈｅｒｍＡ（Ｆｌｕｋａ，５００ｍＬ）を沸騰させた（２５０℃）。２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ，０．３４ｍｏｌｅ）を５分間にわたって少しずつ加えた。溶液をさらに１５分間加熱還流し、ある種の溶媒を蒸留させておいた。得られた溶液を室温に冷却し、次いで、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷上で１時間冷却し、次いで、得られた茶色沈殿物を濾過で取り出し、ヘキサンで洗浄し、次いで、減圧乾燥し、標記化合物（６１．７２ｇ，７３％）を得た。
【０１６５】
ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下、乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中の６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４．５７ｇ，３００ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を水浴中（室温前後に維持するために−大規模スケールの場合は軽く氷冷してもよい）で効率的に＊攪拌した。三臭化リン（３０．０ｍＬ，３１６ｍｍｏｌｅ）を１５分間にわたって滴下して加え、次いで、攪拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）を加え、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ７とした。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、五酸化リンで減圧乾燥し、標記化合物（８３．５６ｇ，９０％）を得た。
【０１６６】
ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
２ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ，６００ｍｍｏｌｅ）を３０分間にわたって滴下してＴＨＦ（８３５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３．５６ｇ，２６８ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に加えた。攪拌を一晩続け、その時点で、ＬＣ／ＭＳはけん化が完了したことを示した。２ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ６とし、次いで、ＴＨＦを減圧除去した。２ＮのＨＣｌを加え、ｐＨ２とし、次いで、水（２５０ｍＬ）を加え、次いで、混合物を氷上で徹底的に冷却した。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、乾燥し（初め、ロータリーエバポレーターを５０℃で用いて、次いで、高減圧下、５０℃で一晩）、標記化合物（７６．７ｇ，やや定量を上回る）を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
【０１６７】
（ｅ）４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Ｎ２保護下、トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８４０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化チオニル（３ｍＬ）を一気に加えた。１００℃で２時間還流した後、混合物を濃縮し、次いで、トルエンと共沸乾燥し、黄色固体を得、これを無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、次いで、ＮＨ３溶液（５ｍＬ，水中５０％）で処理した。０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を２５℃に温め、次いで、１２時間攪拌した。ＤＣＭを除去し、次いで、固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、五酸化リンで減圧乾燥し、標記化合物（６４８ｍｇ，９１％）を得た。
【０１６８】
（ｆ）４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
０℃で、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（６４７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸無水物（１ｍＬ）を徐々に加えた。得られた溶液を２５℃に温め、次いで、１時間攪拌した。混合物をＣＨＣｌ３及びＨ２Ｏ間で分け、次いで、水相をＣＨＣｌ３で数回抽出した。有機フラクションを合わせ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，０〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（５４０ｍｇ，９１％）：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６９】
（ｇ）４−エテニル−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ，３：１）中の４−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（２８０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８５ｍｇ，６．４ｍｍｏｌｅ）、テトラキス−トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌｅ））の溶液へ、２，４，６−トリビニルシクロボラン−ピリジン錯体（１５４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌｅ）を加えた。１時間９０℃で攪拌した後、他のバッチのテトラキス−トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１．５時間還流した後、混合内容物を室温に冷却し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。エーテルフラクションを合わせ、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中の０〜１０％の酢酸エチル）により精製し、標記化合物を淡黄色固体（１７６ｍｇ，６５％）として得た：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例】
【０１７０】
実施例１
Ｎ−（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
（ａ）２−（メチルオキシ）−８−［２−（４−ニトロソ−１−ピペラジンイル］エチル］−１，５−ナフチリジン
【化３８】
2008509222.tif 000039
【０１７１】
１−ニトロソピペラジン（４０２ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）［Ｖａｚｑｕｅｓ  Ｔａｔｏ，Ｍ．Ｐ．；Ｃａｓｔｅｄｏ，Ｌ．；Ｒｉｇｕｅｒａ，Ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８５，６２３．に従って調製した］及び８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（５９２ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、次いで、９０℃で１２時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中の３％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（４００ｍｇ，３８％）をオレンジ色油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７２】
（ｂ）４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンアミン
【化３９】
2008509222.tif 000040
０℃で、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２−（メチルオキシ）−８−［２−（４−ニトロソ−１−ピペラジンイル］エチル］−１，５−ナフチリジン（３６６ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＡＨ（２．４３ｍＬ，２．４３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を１２時間にわたって２５℃に温め、次いで、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を滴下して加えることによりクエンチした。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、２５℃で濃縮し、黄色油状物を得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７３】
（ｃ）Ｎ−（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化４０】
2008509222.tif 000041
ＤＣＭ：ＤＭＦ（１２ｍｌ，４：１）中の粗４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンアミンの溶液へ、ＥＤＣ（２２７ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９７ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（２．５７ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、次いで、ＭｅＯＨでトリチュレートすることにより精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（２００ｍｇ，４０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，６Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１７４】
実施例２
Ｎ−（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミドの調製
【化４１】
2008509222.tif 000042
【０１７５】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の粗４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンアミン（３５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（４２５μＬ，２．４４ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホニルクロリド（３２０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を室温で濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（３７ｍｇ，６％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，８Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１７６】
実施例３
Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
【化４２】
2008509222.tif 000043
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（６２０ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例１に記載のように標記化合物（５００ｍｇ，５１％）をオフホワイト色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．８７（ｍ，６Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１７７】
実施例４
Ｎ−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
（ａ）（１Ｓ）−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−（４−ニトロソ−１−ピペラジニル）エタノール
【化４３】
2008509222.tif 000044
【０１７８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（メチルオキシ）−８−（２−オキシラニル）−１，５−ナフチリジン（７１２ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）及び１−ニトロソピペラジン（４０４ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）の溶液［Ｖａｚｑｕｅｓ  Ｔａｔｏ，Ｍ．Ｐ．；Ｃａｓｔｅｄｏ，Ｌ．；Ｒｉｇｕｅｒａ，Ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８５，６２３．に従って調製した］を９０℃に加熱した。１２時間後、得られた溶液を濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中の２％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物をオレンジ色油状物として得た（１．０５ｇ，９４％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７９】
（ｂ）Ｎ−（４−｛（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化４４】
2008509222.tif 000045
【０１８０】
２−（メチルオキシ）−８−［２−（４−ニトロソ−１−ピペラジンイル］エチル］−１，５−ナフチリジンの代わりに（１Ｓ）−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−（４−ニトロソ−１−ピペラジニル）エタノール（１．０５ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例１に記載のように標記化合物（５０ｍｇ，１９％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，２Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１８１】
実施例５
Ｎ−（４−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
【化４５】
2008509222.tif 000046
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに７−クロロ−８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１．０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例１に記載のように標記化合物（７００ｍｇ，８０％）をオフホワイト色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．９８−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．８６（ｍ，６Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１８２】
実施例６
Ｎ−（４−｛２−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミドの調製
【化４６】
2008509222.tif 000047
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに７−クロロ−８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１．０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸の代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（３３２ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例１に記載のように標記化合物（７００ｍｇ，８２％）をオフホワイト色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．００（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．８６（ｍ，６Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１８３】
実施例７
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
（ａ）４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化４７】
2008509222.tif 000048
（ｂ）１−ニトロソピペラジンの代わりに１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例１に記載のように標記化合物（２．１ｇ，５３％）を黄色油状物として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１７（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
【０１８４】
（ｃ）２−（メチルオキシ）−８−［２−（１−ピペラジンイル］エチル］−１，５−ナフチリジン
【化４８】
2008509222.tif 000049
２５℃で、ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中の４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．０ｇ，５．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ溶液（８．０ｍＬ，３２．４４ｍｍｏｌ，ジオキサン中４ＭのＨＣｌ）を滴下して加えた。１２時間後、溶液を濃縮し、次いで、残りを過剰なＤＩＰＥＡで中和した。遊離塩基をシリカプラグ（ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中５％のＭｅＯＨ）に通過させ、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１．３ｇ，９２％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８５】
２−（メチルオキシ）−８−［２−（４−ニトロソ−１−ピペラジンイル］エチル］−１，５−ナフチリジン
【化４９】
2008509222.tif 000050
【０１８６】
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の２−（メチルオキシ）−８−［２−（１−ピペラジンイル］エチル］−１，５−ナフチリジン（５００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の溶液へＤｉａｚａｌｄ（登録商標）（７８８ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を一気に加えた。１２時間還流しながら攪拌した後、溶液を冷却し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中の１％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物をオレンジ色油状物として得た（４８０ｍｇ，８０％ｂｒｓｍ）。これは実施例１に記載のものと同一だった。
【０１８７】
（ｄ）Ｎ−メチル−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンアミン
【化５０】
2008509222.tif 000051
２５℃で、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンアミン（３４６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％，９０μＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を濃縮し、次いで、残りをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋．
０℃で、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の粗イミン（３２６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）へ、ＡｃＯＨ（９８  μＬ）を滴下して加え、次いで、ＮａＢＨ４（４１２ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１２時間２５℃に温めた後、溶液を濃縮し、次いで、残りをＤＣＭ−Ｈ２Ｏ間で分けた。合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、粗い残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中の１−２％のＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物を黄色油状物として得た（１２５ｍｇ，３８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８８】
（ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化５１】
2008509222.tif 000052
【０１８９】
４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンアミンの代わりにＮ−メチル−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジンアミン（１２５ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例１に記載のように標記化合物（１２０ｍｇ，５９％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１９０】
実施例８
Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミドの調製
【化５２】
2008509222.tif 000053
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸の代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（６４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例７に記載のように標記化合物（１４０ｍｇ，８８％）をオフホワイト色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，６Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１９１】
実施例９
Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドの調製
【化５３】
2008509222.tif 000054
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸の代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例７に記載のように標記化合物（２０ｍｇ，２４％）をオフホワイト色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，６Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１９２】
実施例１０
７−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドの調製
【化５４】
2008509222.tif 000055
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸の代わりに７−クロロ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例７に記載のように標記化合物（３３ｍｇ，３６％）ををオフホワイト色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８１（ｂｓ，１Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０３−  ２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，６Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１９３】
実施例１１
Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
【化５５】
2008509222.tif 000056
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、及び１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２５０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例７に記載のように標記化合物（３３ｍｇ，３６％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１９４】
実施例１２
Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
（ａ）メチル（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
【化５６】
2008509222.tif 000057
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル（３−ピロリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．３ｍＬ，６．４５ｍｍｏｌ）及び８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１．２ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に加熱した。１２時間後、溶液を冷却し、濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、０−１％のＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物を黄色油状物として得た（２．５ｇ，定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９５】
（ｂ）Ｎ−メチル−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジンアミン
【化５７】
2008509222.tif 000058
ＨＣｌ溶液（８ｍＬ，３２．２ｍｍｏｌ，ジオキサン中４Ｍの溶液）を滴下して、ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中のメチル（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．５ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。１２時間後、溶液を濃縮し、次いで、過剰なＤＩＰＥＡで中和した。残りを小さなシリカのプラグ（ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、３％のＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物を黄色油状物として得た（１．７ｇ，９２％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９６】
（ｃ）Ｎ−メチル−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−ニトロソ−３−ピロリジンアミン
【化５８】
2008509222.tif 000059
ＤＣＭ（５９ｍＬ）中のＮ−メチル−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジンアミン（１．７ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）（３．２ｇ，１４．８６ｍｍｏｌ）を一気に加えた。１２時間還流で攪拌した後、溶液を冷却し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、１％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物をオレンジ色油状物として得た（１．１ｇ，７０％のｂｒｓｍ）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９７】
（ｄ）８−｛２−［３−（１−メチルヒドラジノ）−１−ピロリジンイル］エチル｝−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
【化５９】
2008509222.tif 000060
０℃で、ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中のＮ−メチル−１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ−ニトロソ−３−ピロリジンアミン（１００ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液へＬＡＨの溶液（１．３ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を１２時間にわたって２５℃に加温し、次いで、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を滴下して加えることでクエンチした。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで、２５℃で濃縮し、黄色油状物を得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９８】
（ｅ）Ｎ’−メチル−Ｎ’−（１−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−３−ピロリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボヒドラジド
【化６０】
2008509222.tif 000061
ＤＣＭ−ＤＭＦ（４：１，２ｍＬ）中の８−｛２−［３−（１−メチルヒドラジノ）−１−ピロリジンイル］エチル｝−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（７３ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（５１ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４５ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３９ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、１−３％のＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物を黄色泡沫体として得た（３２ｍｇ，２７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０１９９】
実施例１３
Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
（ａ）４−エチニル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６１】
2008509222.tif 000062
０℃で、ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の溶液［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１２，２０８７．に従って調製した］へ、ＴＢＡＦ（４ｍＬ，４．０４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。１２時間にわたって２５℃に加温した後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分けた。水相をＤＣＭで数回洗浄し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、２％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（７６０ｍｇ，定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２００】
（ｂ）４−ヒドロキシ−４−｛［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６２】
2008509222.tif 000063
ＤＭＦ−Ｅｔ３Ｎ（１．６：１，４ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３４２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−エチニル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ，５５．５μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器中、反応内容物を２０分間１２０℃で加熱し、次いで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分けた。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、０−２％のＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物を黄色油状物として得た（５５０ｍｇ，定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０１】
（ｃ）４−ヒドロキシ−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化６３】
2008509222.tif 000064
ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−｛［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５５０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ−Ｃ（４０重量％，２２０ｍｇ）の溶液を、Ｐａｒｒ製シェーカーを用いて５０ｐｓｉで水素化した。１２時間後、溶液をセライトから濾過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、２％のＭｅＯＨ）より精製し、標記化合物を透明油状物（４５０ｍｇ，５７％）として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０２】
（ｄ）４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジノールの調製
【化６４】
2008509222.tif 000065
２５℃で、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（８７２  μＬ，ジオキサン中４Ｍ）を滴下して加えた。８時間後、溶液を濃縮し、次いで、残りをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０３】
（ｅ）４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ニトロソ−４−ピペリジノール
【化６５】
2008509222.tif 000066
【０２０４】
２％のＮａ２ＣＯ３（５８ｍＬ）及びピリジン（８．０ｍＬ）中の粗４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジノール（１．１６ｍｍｏｌ）及びニトロソジスルホン酸カリウム（３．９ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５８２ｍｇ，８．５７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分けた。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、残りをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０５】
（ｆ）１−アミノ−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジノール
【化６６】
2008509222.tif 000067
０℃で、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ニトロソ−４−ピペリジノール（２１５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液へＬＡＨ（２．２ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を滴下して加えた。１２時間にわたって２５℃に加温した後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液を滴下して加えることにより該溶液をクエンチした。次いで、この混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分け、次いで、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、さらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０６】
（ｇ）Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化６７】
2008509222.tif 000068
ＤＣＭ−ＤＭＦ（４：１，５ｍＬ）中の１−アミノ−４−｛２−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ピペリジノール（１４３ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（１１１ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０４ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（９０ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、３％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を黄色泡沫体として得た（８９ｍｇ，３８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８９（ｍ，６Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２０７】
実施例１４
Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
【化６８】
2008509222.tif 000069
６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩の代わりに８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（３００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例１３に従って標記化合物（３６ｍｇ，１０％）を調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，４Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２０８】
実施例１５
５−フルオロ−Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの調製
【化６９】
2008509222.tif 000070
【０２０９】
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（３００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸の代わりに５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例７に記載のように標記化合物（２２．４ｍｇ，２１％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，１Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２１０】
実施例１６
Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−カルボキサミドの調製
【化７０】
2008509222.tif 000071
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（３００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸の代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−カルボン酸（５９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例７に記載のように標記化合物（１３．８ｍｇ，１２％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．２６（ｍ，２Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２１１】
実施例１７
Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミドの調製
【化７１】
2008509222.tif 000072
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（３００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸の代わりに１Ｈ−インドール−３−イル（オキソ）酢酸（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例７に記載のように標記化合物（３０ｍｇ，２７％）を白色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，６Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２１２】
実施例１８
Ｎ−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
【化７２】
2008509222.tif 000073
【０２１３】
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（２３９ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を、及び１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの代わりに（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキサミド（２５０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例７に記載のように標記化合物（４０ｍｇ，５３％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５５（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．１２（ｍ，６Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２１４】
実施例１９
Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
【化７３】
2008509222.tif 000074
【０２１５】
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１９０ｍｇ，０．９３１ｍｍｏｌ）を、及び１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの代わりに２−メチルピペラジン（１８７ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例７に記載のように標記化合物（９９ｍｇ，５７％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２１６】
実施例２０
Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
【化７４】
2008509222.tif 000075
【０２１７】
８−エテニル−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（２５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を、及び１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルの代わりにヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（２５２μｌ，１．２３ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例７に記載のように標記化合物（１５ｍｇ，２３％）を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８６（ｂｓ，２Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２１８】
実施例２１
Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
（ａ）４−ニトロソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７５】
2008509222.tif 000076
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）の溶液へＤｉａｚａｌｄ（登録商標）（２３ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を一気に加えた。１２時間還流で攪拌した後、溶液を冷却し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、５％の酢酸エチル）により精製し、標記化合物をオレンジ色油状物（４．７ｇ，８１％）として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１９】
（ｂ）４−アミノ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７６】
2008509222.tif 000077
０℃で、ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の４−ニトロソ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＡＨ溶液（５．８ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を１２時間にわたって２５℃に加温し、次いで、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を滴下して加えることによりクエンチした。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、２５℃で濃縮し、黄色油状物を得、これをさらに精製することなく用いた（２７０ｍｇ，５８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２０】
（ｃ）４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化７７】
2008509222.tif 000078
ＤＣＭ−ＤＭＦ（４：１，１５ｍＬ）中の４−アミノ−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２７０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（２８３ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２１７ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、１％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を黄色泡沫体として得た（４１２ｍｇ，７８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２１】
（ｄ）３−オキソ−Ｎ−１−ピペラジニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化７８】
2008509222.tif 000079
２５℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２１２ｍｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（８０９μＬ，３．２４ｍｍｏｌ，ジオキサン中４Ｍ）を滴下して加えた。１２時間後、溶液を濃縮した。得られた残りをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ）で中和した。溶液を濃縮し、次いで、シリカプラグ（ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、５％のＭｅＯＨ）から精製し、標記化合物を黄色油状物として得た（２７８ｍｇ，９１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２２】
（ｅ）Ｎ−（４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化７９】
2008509222.tif 000080
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−８−（２−オキシラニル）−１，５−ナフチリジン（１８８ｍｇ，０．８５３ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−Ｎ−１−ピペラジニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド（２５０ｍｇ，０．８５３ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃に加熱した。１２時間後、溶液を冷却し、濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、０−１％のＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ，３１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８９（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），２．７２−２．７９（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）．
【０２２３】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）を用いて、移動相としてＭｅＯＨ（０．１％イソプロピルアミン）を１ｍｌ／分の流速で用いて、この物質をキラル分離に付した。９分の保持時間でより速く溶出したエナンチオマーを２１Ｅ１（ＧＳＫ５０６７８２）と定め、及び１７．３分の保持時間でより遅く溶出したエナンチオマーを２１Ｅ２（ＧＳＫ５０６７８１）と定めた。Ｅ１及びＥ２エナンチオマーはそれぞれ＞９９％及び＞９４．５％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を伴って得られた。
【０２２４】
実施例２２
Ｎ−（４−｛２−［３−シアノ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−１−ピペラジニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
【化８０】
2008509222.tif 000081
８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジンの代わりに４−エテニル−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１１３ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例２１に記載のように標記化合物（９５ｍｇ，３９％）を白色固体として調製した：ＬＣＭＳ（＋ｖｅ  イオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ５０５（ＭＨ＋）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｍ，９Ｈ）．
【０２２５】
実施例２３
Ｎ−［４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
（ａ）１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル
【化８１】
2008509222.tif 000082
２５℃で、ジオキサン−ＤＭＦ（３５ｍＬ，２．５：１）中のピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（４ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（３．４３ｍＬ，２４．６２ｍｍｏｌ）、次いで、塩化ベンジル（２５ｍＬ，２４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１２時間攪拌した後、溶液を冷却し、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液及びＤＣＭ間で分けた。水相をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中５％の酢酸エチル）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１．２ｇ，６１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２６】
（ｂ）［１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジニル］メタノール
【化８２】
2008509222.tif 000083
０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（４ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＡＨ溶液（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を滴下して加えることによりクエンチした。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中、１０−５０％の酢酸エチル）により精製し、標記化合物を黄色油状物として得た（２．３ｇ，７４％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２７】
（ｃ）２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，４−ビス（フェニルメチル）ピペラジン
【化８３】
2008509222.tif 000084
０℃で、ＤＣＭ（３７ｍＬ）中の［１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジニル］メタノール（１．１ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（６２５ｍＬ，４．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５４ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（６７２ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、溶液を水及びＤＣＭ間で分けた。水相をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機フラクションを濃縮し、次いで、シリカプラグ（ヘキサン中、５０％の酢酸エチル）から精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１．５ｇ，９８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２８】
（ｄ）２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペラジン
【化８４】
2008509222.tif 000085
Ｐａｒｒ製シェーカーを用いて、ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（３０重量％，４５０ｍｇ）及び２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，４−ビス（フェニルメチル）ピペラジン（１．５ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を５０ｐｓｉで水素化した。１２時間後、溶液をセライトから濾過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、５％のＭｅＯＨ）から精製し、標記化合物を透明油状物として得た（４５０ｍｇ，５７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２９】
（ｅ）８−｛２−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−ピペラジンイル］エチル｝−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
【化８５】
2008509222.tif 000086
８−エテニル−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（７１３ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）及び２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペラジン（７６５ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中で合わせ、次いで、９０℃で１２時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中、３％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物（１ｇ，６６％）をオレンジ色油状物として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３０】
（ｆ）８−｛２−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−ニトロソ−１−ピペラジンイル］エチル｝−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン
【化８６】
2008509222.tif 000087
ＤＣＥ（２３ｍＬ）中の８−｛２−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−ピペラジンイル］エチル｝−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）（２．５ｇ，１１．５２ｍｍｏｌ）を一気に加えた。８０℃で１２時間還流攪拌した後、溶液を冷却し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ中、０．５％メタノール）により精製し、標記化合物をオレンジ色油状物として得た（１７８ｍｇ，１７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３１】
（ｇ）（１−アミノ−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メタノール
【化８７】
2008509222.tif 000088
０℃で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の８−｛２−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−ニトロソ−１−ピペラジンイル］エチル｝−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン（１７８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＡＨ溶液（１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を１２時間２５℃に加温し、次いで、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を滴下して加えることによりクエンチした。水相をＤＣＭで数回抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、２５℃で濃縮し、黄色油状物を得、これをさらに精製することなく用いた（１０３ｍｇ，８０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３２】
（ｈ）Ｎ−［４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジニル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化８８】
2008509222.tif 000089
ＤＣＭ−ＤＭＦ（４：１，５ｍＬ）中の（１−アミノ−４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−ピペラジニル）メタノール（１０３ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（６５ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（５０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濃縮し、次いで、残りをカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ（１％のＮＨ４ＯＨ）中の３％のＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を黄色泡沫体（７０ｍｇ，４３％）として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ  Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２３３】
実施例２４
Ｎ−｛４−｛２−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］エチル｝−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
【化８９】
2008509222.tif 000090
２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピペラジンの代わりに２−［（メチルオキシ）メチル］（３６５ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を用いることを除いて実施例２３に記載のように標記化合物（８５ｍｇ，５７％）を黄色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ）．
この物質を、ＭｅＯＨ中の溶液として、ジオキサン中の過剰な４ＭのＨＣｌで処理し、次いで、蒸発させ、乾燥し、標記化合物の二塩酸塩を得た。
【０２３４】
【表１】
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【０２３５】
【表２】
2008509222.tif 000092
【０２３６】
【表３】
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【０２３７】
【表４】
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【０２３８】
【表５】
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【０２３９】
【表６】
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【０２４０】
実施例２５
抗菌活性アッセイ：
全細胞抗菌活性を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）推奨の方法、Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ６，“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ”を用いるブロス微量希釈により測定した。化合物を、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の連続２倍希釈において試験した。
【０２４１】
化合物を、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）及びエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）を含む、グラム陽性菌のパネルに対して評価した。
【０２４２】
さらに、化合物を、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  Ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、クラミドフィラ・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ミラビリス変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エアロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含む、グラム陰性菌のパネルに対して評価した。
【０２４３】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、目に見える成長を阻害した化合物の最低濃度として測定した。ミラー・リーダーをＭＩＣエンドポイントの測定を補助するために用いた。
【０２４４】
当業者は、２０ｍｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有する任意の化合物が潜在的なリード化合物となり得ると考えるだろう。例えば、本出願において同定されるような記載された各実施例（１〜２４、実施例２を除く）は、上記した生物の少なくとも１つに対して２０ｍｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有した。
【０２４５】
実施例２６
ラット感染実験
本発明の特定化合物をラット感染実験において試験した。特定病原体未感染の雄スピローグードーリーＣＤラットを、全ての菌株に対して用いた。各治療群は５匹の動物から構成される。Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｈ１２８については１００ｍｌの細菌懸濁液を、及びＳ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１６２９については５０ｍｌの細菌懸濁液を、非外科的挿管により気管支内へ点滴注入することにより、感染を行った。全化合物を感染から１、７、２４及び３１時間後に強制経口投与した。各実験において、さらなる群の動物が含まれ、及び未処置感染対照となった。治療終了から約１７時間後、動物を殺し、次いで、その肺を切除し、次いで、生菌の計数を標準的方法により行った。検出下限は、１．７  ｌｏｇ１０  ＣＦＵ／肺であった。
【０２４６】
ラット感染実験において、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１６２９に対して２５〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲の用量での経口投与により、及び幾つかの化合物については、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｈ１２８に対して２５〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲の用量での経口投与により、インビボでの活性が観察された。特定の式（Ｉ）の化合物は、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）１６２９に対して、未処置対照と比較して、肺内の生菌数において２ｌｏｇを超える低下を示した。特定の式（Ｉ）の化合物は、Ｈ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）Ｈ１２８に対して、未処置対照と比較して、肺内の生菌数において４ｌｏｇを超える低下を示した。
【０２４７】
本発明は上記した実施態様に限定されず、かつ添付の特許請求の範囲内となる記載した実施態様及び全ての修飾に対して権利を保有することが理解されるべきである。
【国際調査報告】
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