(57)【要約】  本発明は、新規な４−ピペラジニルピリミジン化合物に関するものである。その化合物は、有用な治療特性を有しており、特にはドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患を治療する上で好適である。４ピペラジニルピリミジン化合物は一般式（Ｉ）を有しており、式中においてＡｒ、Ｘ、Ａ、Ｒ１およびＲ１ａは特許請求の範囲で定義の通りである。2008509182.tif 000036
2008509182.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの４−ピペラジニルピリミジン化合物、該化合物の互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにこれら化合物および該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
2008509182.tif 000021
［式中、
Ａｒは、フェニルであるか、または環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは、１、２または３個の基Ｒａ（互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＲ７またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルからなる群から選択される。）を有することができ；Ａｒはまた、フェニル基または環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基を有していても良く、最後の２個の言及された基は、１、２、３または４個の前記基Ｒａを有していても良く；
Ｘは、単結合、ＣＯＮＲ８、ＳまたはＯであり；
Ａは、二重結合もしくは三重結合を有していても良く、１もしくは２個のメチル基を有していても良い直鎖Ｃ３〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１、Ｒ１ａは互いに独立に、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基を有していても良い。）から選択され；ただし、基Ｒ１、Ｒ１ａのうちの少なくとも一方が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ４シクロアルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはフェニルで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキルもしくはハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の基を有していても良い。）であり；Ｒ４は、基ＣＯＲ９であっても良く；Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキルもしくはハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の基を有していても良い。）であり；Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ結合の５員もしくは６員飽和複素環（環員として酸素原子もしくは別の窒素原子を有していても良く、１、２、３もしくは４個のＣ１〜Ｃ６アルキル基を有していても良い。）を形成していても良く；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。］
【請求項２】
Ｒ１ａが、シクロプロピル、シクロブチルおよび１−メチルシクロプロピルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａが、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、下記式ａからｋの基である請求項１に記載の化合物。
【化２】
2008509182.tif 000022
［式中、
＊は、ＡｒがＸと連結している位置を示しており；ならびに式ａおよびｂにおけるｎは０または１であり；ならびにＲａは式Ｉについて定義の通りであり；
Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｉ、Ｒｋはそれぞれ独立に、水素または上記で定義の基Ｒａであり；ならびに
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチルまたはＣ１〜Ｃ２フルオロアルキルであり；
Ｒは、水素、ＯＨまたはハロゲンである。］
【請求項６】
下記式Ｉａの請求項５に記載の化合物、Ｉａの互変異体ならびにこれら化合物および前記互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【化３】
2008509182.tif 000023
［式中、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲａは請求項１で定義の通りであり；
Ａは、プロパン−１，３−ジイルまたは２−メチルプロパン−１，３−ジイルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒは、水素またはヒドロキシルであり；ならびに
Ｘ′は、ＣＨ２、ＯまたはＳである。］
【請求項７】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（ピリミジン−４−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝ピリミジン−２−オール；
（Ｒ）−４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
（Ｓ）−４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（ピリミジン−４−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝ピリミジン−２−オール；
（Ｒ）−４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
（Ｓ）−４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
からなる群から選択される請求項６に記載の式Ｉａの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項８】
下記式Ｉｂの請求項５に記載の化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【化４】
2008509182.tif 000024
［式中、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲａは請求項１で定義の通りであり；
Ａは、プロパン−１，３−ジイルまたは２−メチルプロパン−１，３−ジイルであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシルであり；ならびに
Ｘ１は、ＣＨ２、ＯまたはＳである。］
【請求項９】
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝ピリミジン−４−オール  フマル酸エステル、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（４−メチルピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−４−オール、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝ピリミジン−４−オール、
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−４−オール、
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝ピリミジン−４−オール  フマル酸エステル、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（４−メチルピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−４−オール、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［２−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［２−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝ピリミジン−４−オール、
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−４−オール、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［２−メチル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［２−メチル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
からなる群から選択される請求項８に記載の式Ｉｂの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項１０】
下記式ＩｃからＩｋの請求項５に記載の化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【化５】
2008509182.tif 000025
2008509182.tif 000026
［式中、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｋは上記で定義の通りであり；
Ａは、プロパン−１，３−ジイルまたは２−メチルプロパン−１，３−ジイルであり；ならびに
Ｘ′は、ＣＨ２、ＯまたはＳである。］
【請求項１１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル}−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項１０に記載の式Ｉｃの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項１２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項１０に記載の式Ｉｄの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項１３】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項１０に記載の式Ｉｅの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項１４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項１０に記載の式Ｉｆの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項１５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項１０に記載の式Ｉｇの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項１６】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−プロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−プロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−プロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロブチル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロブチル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロブチル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−シクロブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−（１−メチル−シクロプロピル）−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−ピラジン−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−ピラジン−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−（ピリド−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−ピラジン−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−（１−メチルピロール−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−（ピリド−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−フェニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−フェニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−ピラジン−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−ピラジン−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−（１−メチルピロール−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−（１−メチルピロール−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−６−｛４−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、
２−（１−メチル−シクロプロピル）−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−（４−｛３−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項１０に記載の式Ｉｈの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項１７】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５オキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項１０に記載の式Ｉｉの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項１８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
からなる群から選択される請求項１０に記載の式Ｉｋの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項１９】
下記式Ｉｍの請求項１に記載の化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【化６】
2008509182.tif 000027
［式中、
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＡは請求項１で定義の通りであり；Ａｒ′は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され；Ａｒ′は、１、２または３個の前記基Ｒａを有することができる。］
【請求項２０】
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ニコチンアミド、
ピリジン−２−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド、
ピラジン−２−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド、
ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−ニトロ−ベンズアミド、
ピリダジン−４−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
からなる群から選択される請求項１９に記載の式Ｉｍの化合物、それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項２１】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも１種類の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
有効量の少なくとも１種類の請求項１に記載の化合物を治療を必要とする被験者に投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療方法。
【請求項２３】
医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２５に記載の使用。
【請求項２６】
下記式ＩＩの化合物：
【化７】
2008509182.tif 000028
（式中、ＲｘはＳＨまたはＯＨであり、ならびにＡｒは上記で定義の通りである。）を、下記式ＩＩＩの化合物：
【化８】
2008509182.tif 000029
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ１ａは上記で定義の通りであり、ならびにＬは求核置換反応に感受性の従来の脱離基である。）と反応させる段階を有する、ＸがＯまたはＳである請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２７】
下記式ＩＶの化合物：
【化９】
2008509182.tif 000030
（式中、Ａｒ、ＸおよびＡは上記で定義の通りであり、ならびにＬは求核置換反応に感受性の従来の脱離基である。）を、下記式Ｖの化合物：
【化１０】
2008509182.tif 000031
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ１ａは上記で定義の通りである。）と反応させる段階を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２８】
ｉ）下記式ＩＩＩａを下記アミジニウム化合物ＶＩ：
【化１１】
2008509182.tif 000032
（式中、Ｒ１およびＲ１ａは上記で定義の通りであり、ならびにＡ′はＡについて示した意味を有する。）に変換する段階；および
ｉｉ）次に、こうして得られたヒドロキサム酸エステルをアンモニアと反応させ、および３−ヒドロキシアクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルと反応させる段階
を有する、Ｘが単結合であり、ならびにＡｒが４−ヒドロキシピリミジン−２−イルである請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２９】
下記式ＩＩａの化合物：
【化１２】
2008509182.tif 000033
（式中、Ｌ′は芳香族置換を受けやすい脱離基であり、ならびにＡｒは上記で定義の通りである。）を、下記式ＩＩＩｂの化合物：
【化１３】
2008509182.tif 000034
（式中、Ｒ１およびＲ１ａは上記で定義の通りである。）と反応させる段階を有する、ＸがＯである請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項３０】
ｉ）下記式ＩＩＩａの化合物を還元して、下記式ＩＩＩｃのアミノ化合物：
【化１４】
2008509182.tif 000035
（式中、Ｒ１およびＲ１ａは上記で定義の通りであり、ならびにＡ′は１個もしくは２個のアルキル基を有していても良いエタン−１，２−ジイルまたはプロパン−１，３−ジイルである。）を得る段階、
ｉｉ）式ＩＩＩｃの化合物を、アミド化反応で式Ａｒ−Ｃ（Ｏ）Ｈａｌの化合物もしくは相当する酸Ａｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、Ａｒは上記で定義の通りであり、ならびにＨａｌはハロゲンである。）と反応させて、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物を得る段階
を有する、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨである請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な４−ピペラジニルピリミジン化合物に関するものである。その化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質結合受容体を介してその情報を受け取る。多くの物質が、これらの受容体を介して作用を行う。その一つがドーパミンである。ドーパミンの存在およびそれの神経伝達物質としての生理機能については、立証された所見が存在する。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
【０００４】
それ以降、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有するピリミジン化合物が、多様な場合で、例えばＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９６／０２５２０、ＷＯ９６／０２２４９、ＷＯ９６／０２２４６、ＷＯ９９／０２５０３、ＷＯ００／４２０３６、ＷＯ００／４２０３７、ＷＯ００／４２０３８で先行技術に記載されている。これらの化合物のうちの一部は、ドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティを有する。従ってそれらは、中枢神経系の疾患の治療において好適であると提案されている。残念ながら、それらのＤ３受容体に対する選択性またはそれらの薬理プロファイルは、常に満足できるものであるとは限らない。その結果、改善された選択性または改善された薬理プロファイル、例えば比較的高い血漿比、比較的高い生物学的利用能または低いミトコンドリア呼吸阻害を有する新たな化合物を提供することが現在もなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、より選択性の高いドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づくものである。驚くべきことに、この目的は下記一般式Ｉの４−ピペラジニルピリミジン化合物、それらの互変異体ならびにこれら化合物および互変異体の生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
【０００７】
【化１５】
2008509182.tif 000003
式中、
Ａｒは、フェニルであるか、または環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは、１、２または３個の基Ｒａを有することができ、それらは互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＲ７またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルからなる群から選択され；Ａｒはまた、フェニル基または環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基を有していても良く、最後の２個の言及された基は、１、２、３または４個の前記基Ｒａを有していても良く；
Ｘは、単結合、ＣＯＮＲ８、ＳまたはＯであり；
Ａは、１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有していても良い直鎖Ｃ３〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１、Ｒ１ａは互いに独立に、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、それらは１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基を有していても良く；ただし、基Ｒ１、Ｒ１ａのうちの少なくとも一方が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ４シクロアルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはフェニルで置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキルもしくはハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の基を有していても良い。）であり；Ｒ４は、基ＣＯＲ９であっても良く；Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキルもしくはハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の基を有していても良い。）であり；Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ結合の５員もしくは６員飽和複素環を形成していても良く、その複素環は環員として酸素原子もしくは別の窒素原子を有していても良く、１、２、３もしくは４個のＣ１〜Ｃ６アルキル基を有していても良く；
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０００８】
従って本発明は、一般式Ｉの４−ピペラジニルピリミジン化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【０００９】
本発明は、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも１種類の式Ｉの４−ピペラジニルピリミジン化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。本発明はさらに、処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも１種類の式Ｉの４−ピペラジニルピリミジン化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による影響に応答する障害を治療する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱、さらには腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１１】
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式Ｉの化合物および／またはそれの塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００１２】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhaeuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００１３】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ〜Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００１４】
ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。
【００１５】
Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例には、上記のＣ１〜Ｃ４アルキルならびにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００１７】
分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３〜６個の炭素原子を有するアルキルである。例には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１−メチル−１−エチルプロピルがある。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルとは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和アルキル基（上記のもの）であって、それらの基中の一部または全ての水素原子が上記のハロゲン原子によって置き換わっていても良いものを指し、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルなどどのＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルがある。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキルは、１または２個のＣ原子を有するアルキル基であって、水素原子のうちの全てまたは一部、例えば１、２、３もしくは４個がフッ素原子によって置き換わったものである。例としては、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＣＦ３がある。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシがある。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例には、上記のＣ１〜Ｃ４アルコキシならびにペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ置換基を有する上記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基、特にはメチルまたはエチル基であり、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチル−プロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、１−（ｎ−プロポキシ）エチル、１−イソプロポキシエチル、１−（ｎ−ブトキシ）エチル、１−（１−メチルプロポキシ）エチル、１−（２−メチルプロポキシ）メチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−イソプロポキシエチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチルまたは２−（２−メチルプロポキシ）メチルである。
【００２３】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個のＣ原子を有する脂環式基であり、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどがある。そのシクロアルキル基は未置換であっても良いか、１、２、３または４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有していても良い。１個のアルキル基が好ましくはシクロアルキル基の１位にあり、例えば１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルでのものである。
【００２４】
直鎖Ｃ３〜Ｃ４〜アルキレンは、１個もしくは２個のＣ１〜Ｃ４−アルキル基、特には１個もしくは２個のメチル基を有していても良い１，３−プロパンジイルまたは１，４−ブタンであり、２−メチルブタ−２−エン−１，４−ジイル、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルプロパン−１，３−ジイル、（Ｒ）−および（Ｓ）−ブタン−１，３−ジイル、（Ｒ）−および（Ｓ）−ブタン−２，４−ジイル、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルブタン−１，４−ジイル、（Ｒ）−および（Ｓ）−ペンタン−１，４−ジイル、（Ｒ）−および（Ｓ）−ペンタン−２，５−ジイル、（Ｒ）−および（Ｓ）−ペンタン−１，３−ジイル、ペンタン−２，４−ジイル、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−（Ｒ）−メチルブタン−１，３−ジイル、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−（Ｓ）−メチルブタン−１，３−ジイルなどの場合である。
【００２５】
５員もしくは６員ヘテロ芳香族基の例には、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、１Ｈ−、２Ｈ−または３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−、２Ｈ−または４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよび１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルなどがあり、それらは未置換であることができるか、１、２または３個の前記基Ｒａを有していても良い。
【００２６】
好ましいヘテロ芳香族基Ａｒは、下記式ａ〜ｋのものである。
【００２７】
【化１６】
2008509182.tif 000004
＊は、式ａ〜ｋにおいて、ＡｒがＸと連結している位置を示している。式ａおよびｂにおいて、変数ｎは０または１であり、基ＲａおよびＲは式Ｉについて上記で定義の通りである。式ｃ〜ｋにおいて、基Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒh、ＲｉおよびＲｋは下記の意味を有する。
【００２８】
Ｒは、水素、ＯＨまたはハロゲン、特にはフッ素および好ましくはＯＨである。
【００２９】
Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｉ、Ｒｋはそれぞれ独立に水素または上記で定義の基Ｒａであり、またはＲｅおよびＲｆはフェニルあるいは例えば未置換であるかまたは１、２または３個の前記基Ｒａ、特には、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特にはメチル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、特にはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基を有していても良い２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、１Ｈ−、２Ｈ−または３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−、２Ｈ−または４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよび１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルなどの５員または６員のヘテロ芳香族基であることもできる。
【００３０】
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特にはメチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にはシクロプロピルまたはシクロブチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、特にはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００３１】
好ましい基Ｒａは、ハロゲン、特にはＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチルおよびＣ１〜Ｃ２−フルオロアルキルからなる群から選択される。
【００３２】
式ａにおいて、基Ｒａは、より好ましくは水素である。
【００３３】
式ｂにおいて、基Ｒａは、より好ましくは水素、フッ素またはメチルである。
【００３４】
より好ましくは、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇはそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特にはメチルである。Ｒｈは、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、特にはメチルまたはシクロプロピルである。
【００３５】
より好ましくは、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｋはそれぞれ、ＮＲ３Ｒ４、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチルおよびＣ１〜Ｃ２−フルオロアルキルからなる群から独立に選択され、ＲｅおよびＲｆはフェニル、２−または３−ピロリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニルであることもでき、それらは未置換であるかまたは１、２または３個の前記基Ｒａ、特には、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特にはメチル、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキル、特にはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される１、２または３個の基を有していても良い。
【００３６】
Ｒｂは、最も好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、特には水素またはメチルである。
【００３７】
Ｒｅは、最も好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、特には水素またはメチル、フェニルまたはピラジニルである。
【００３８】
Ｒｆは、最も好ましくは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、特にはメチル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、特にはシクロプロピルまたはシクロブチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチル、特にはメトキシメチルまたはエトキシメチル、トリフルオロメチル、フェニルまたはピラジニルである。
【００３９】
Ｒｉは、最も好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、特には水素またはメチルである。
【００４０】
Ｒｋは、好ましくは水素である。
【００４１】
ドーパミンＤ３受容体リガンドとしての本発明による化合物の使用を考慮すると、基Ａｒが式ａ、ｂまたはｈの基である式Ｉの化合物が好ましい。
【００４２】
ドーパミンＤ３受容体リガンドとしての本発明による化合物の使用を考慮すると、基Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルから選択される式Ｉの化合物が好ましい。Ｒ１は最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒ１ａは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチルおよび１−メチルシクロプロピルから選択される。
【００４３】
ドーパミンＤ３受容体リガンドとしての本発明による化合物の使用を考慮すると、基Ｒ１ａがｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択され、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである式Ｉの化合物も好ましい。Ｒ１は好ましくは、シクロプロピル、シクロブチルおよび１−メチルシクロプロピルから選択される。
【００４４】
本発明の第１の実施形態において、Ｘは単結合、酸素原子または硫黄原子である。これらの化合物のうち、ＸおよびＡが４員鎖を形成している、すなわち基ＡｒがＡが結合しているピペラジン窒素から原子４個だけ分離している式Ｉの化合物が好ましい。すなわち、Ｘが単結合である場合、Ａは好ましくは、１または２個のメチル基を有していても良いブタン−１，４−ジイル、特にはブタン−１，４−ジイルである。ＸがＯまたはＳである場合、Ａは好ましくは、プロパン−１，３−ジイル、（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルプロパン−１，３−ジイル、（Ｒ）−または（Ｓ）−ブタン−１，３−ジイル、（Ｒ）−または（Ｓ）−ブタン−２，４−ジイルである。
【００４５】
この第１の実施形態において、好ましいものは、ＡｒがＣ結合ヘテロ芳香族基、より好ましくは上記で定義の式ａ〜ｍの基である式Ｉの化合物である。
【００４６】
第１の実施形態の化合物のうち、より好ましいものは、Ａｒが１、２または３個、好ましくは１または２個の前記基Ｒａを有していても良い２−または４−ピリミジニルである式Ｉの化合物である。このれらの化合物のうち、好ましいものは、ピリミジン基の４位／６位または２位にＯＨ基を有するものである。本発明の特に好ましい実施形態は、Ａｒが２−ヒドロキシピリミジン−４−イルまたは４−ヒドロキシピリミジン−２−イルである式Ｉの化合物に関するものである。
【００４７】
これらの化合物のうち、式ＩａおよびＩｂの化合物、互変異体、ＩａまたはＩｂのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにこれら化合物およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩が特に好ましい。
【００４８】
【化１７】
2008509182.tif 000005
式ＩａおよびＩｂにおいて、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲａは上記で定義の通りである。可変要素ＡおよびＸは、下記の意味を有する。
【００４９】
Ａは、プロパン−１，３−ジイルまたは２−メチルプロパン−１，３−ジイルであり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＯまたはＳである。
【００５０】
式Ｉａにおいて、Ｒは好ましくはＯＨである。好ましくは、式Ｉａにおけるｎは０または１、特には０である。
【００５１】
ｎ＝１である場合、式ＩｂにおけるＲａは好ましくはフッ素またはメチルである。
【００５２】
式Ｉａの化合物の好ましい例としては、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（ピリミジン−４−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝ピリミジン−２−オール；
（Ｒ）−４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
（Ｓ）−４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（ピリミジン−４−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝ピリミジン−２−オール；
（Ｒ）−４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
（Ｓ）−４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロポキシ｝ピリミジン−２−オール；
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００５３】
式Ｉｂの化合物の好ましい例には、
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝ピリミジン−４−オールフマル酸エステル、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（４−メチルピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−４−オール、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝ピリミジン−４−オール、
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−４−オール、
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピルスルファニル｝ピリミジン−４−オール・フマル酸エステル、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（４−メチルピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−４−オール、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［２−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［２−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝ピリミジン−４−オール、
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝ピリミジン−４−オール、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［２−メチル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［２−メチル−３−（５−フルオロピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−ピペラジン−１−イル｝ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００５４】
これらの化合物のうち、下記式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｉ、ＩｈおよびＩｋの化合物、それらのジアステレオマー、エナンチオマーおよび互変異体ならびにこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩が特に好ましい。
【００５５】
【化１８】
2008509182.tif 000006
2008509182.tif 000007
2008509182.tif 000008
式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、ＩｉおよびＩｋにおいて、Ｒ１およびＲ１ａは上記で定義の通りである。可変要素Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋは、式ａ〜ｋについて示した意味を有する。ＡおよびＸ１は下記の意味を有する。
【００５６】
Ａは、プロパン−１，３−ジイルまたは２−メチルプロパン−１，３−ジイルであり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＯまたはＳである。
【００５７】
式Ｉｃの化合物の好ましい例には、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イルＪ−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００５８】
式Ｉｄの化合物の好ましい例には、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００５９】
式Ｉｅの化合物の好ましい例には、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００６０】
式Ｉｆの化合物の好ましい例には、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００６１】
式Ｉｇの化合物の好ましい例には、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００６２】
式Ｉｈの化合物の好ましい例には、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−プロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−プロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−プロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロブチル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロブチル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロブチル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−シクロブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−（１−メチル−シクロプロピル）−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−ピラジン−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−（１−メチルピロール−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−（１−メチルピロール−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−ピラジン−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−（ピリド−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−（ピリド−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−フェニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−フェニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−ピラジン−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−ピラジン−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−（１−メチルピロール−２−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−（１−メチルピロール−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−６−｛４−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン、
２−（１−メチル−シクロプロピル）−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−（４−｛３−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００６３】
式Ｉｉの化合物の好ましい例には、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５オキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００６４】
式Ｉｋの化合物の好ましい例には、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００６５】
本発明の第２の実施形態において、Ｘは基Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８である。好ましくは前記カルボニル基はＡｒに結合している。この実施形態において、好ましいものは、Ａｒがフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルからなる群から選択される化合物Ｉである。この実施形態において、Ａｒは好ましくは、０、１または２個の前記基Ｒａを有することができる。
【００６６】
好ましい基Ｒａは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキル、特にはＣＦ３およびＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にはメトキシまたはエトキシである。
【００６７】
第２の実施形態において、Ａは好ましくは、１または２個のメチル基を有していても良いブタン−１，４−ジイル、特にはブタン−１，４−ジイルである。
【００６８】
第２の実施形態の化合物のうち、下記式Ｉｍの化合物、Ｉｍの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩が特に好ましい。
【００６９】
【化１９】
2008509182.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＡは上記で定義の通りであり；Ａｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され；Ａｒ１は１、２または３個の前記基Ｒａを有することができる。
【００７０】
式Ｉｍの化合物の好ましい例には、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソニコチンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ニコチンアミド、
ピリジン−２−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド、
ピラジン−２−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド、
ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−ニトロ−ベンズアミド、
ピリダジン−４−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド、
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
それらの互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれら化合物およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体の生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００７１】
式Ｉの化合物は、例えば緒言部分に引用された国際特許出願から当業界で公知である方法と同様にして製造することができる。ＸがＳまたはＯである化合物Ｉの好ましい製造方法を下記図式ｉに示してある。
【００７２】
【化２０】
2008509182.tif 000010
【００７３】
式ＩＩの芳香族ヒドロキシまたはメルカプト化合物の式ＩＩＩのピペラジニルピリミジン化合物との反応（Ｒｘは、ＳＨまたはＯＨであり；Ｌは従来の脱離基であって、ハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素など）、アルキルスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオキシ（フェニルスルホニルオキシ）またはトリルスルホニルオキシ（トシレート）などの求核置換を受けやすいものである。その反応は、本明細書に記載の条件または緒言部分で引用した先行技術における条件を用いて行うことができる。Ｒｘは、塩素または臭素であることもできる。次に、ＬはＳＨである。この場合、その反応は、ヘスターらの報告（Hester, Jackson B., Jr.; Von Voigtlander, Philip. Journal of Medicinal Chemistry (1979), 22(11)）に記載の反応条件を用いて行うことができる。
【００７４】
化合物Ｉの製造の別の好ましい方法を図式ｉｉ）に示してある。
【００７５】
【化２１】
2008509182.tif 000011
【００７６】
式ＩＶの化合物と式ＶＩのピペラジニルピリミジン化合物との反応（Ｌは、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどの求核置換を受けやすい従来の脱離基である。）。
【００７７】
Ｘが単結合であり、Ａｒが４−ヒドロキシピリミジン−２−イルである化合物Ｉの別の製造方法を図式ｉｉｉに示してある。
【００７８】
【化２２】
2008509182.tif 000012
【００７９】
図式ｉｉｉにおいて、Ｒ１およびＲ１ａは上記で定義の通りである。Ａ′は、Ａについて示した意味を有する。第１段階において、最初にＩＩＩａをアルカノール（例：メタノールまたはエタノール）中で塩酸と反応させ、次にそうして得られたヒドロキサム酸エステルを、従来のアミジン類製造方法（例えば、J. Med. Chem. (2001), 44(8), 1217-1230, Synthetic Communications (1989), 19 (13-14), 2237-42およびJ. Am. Chem. Soc. (1988), 110(7), 2192-2201参照。）に従ってアンモニアと反応させることで、ニトリル化合物ＩＩＩａをアミジニウム化合物ＶＩに変換する。第２の段階では、アミジノ基を、ピリミジン複素環Ａｒのための構成ブロックとして用いる。すなわち、従来のピリミジン製造方法に従って（例えば、J. Med. Chem. (2001), 44(17), 2695-2700 or Heterocycles (1979), 12(3), 383-6に記載の方法に従って）、化合物ＶＩを３−ヒドロキシアクリル酸のアルキルエステル、特にはメチルまたはエチルエステルなどのＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルと反応させる。
【００８０】
ＸがＯである化合物Ｉのさらなる製造方法を下記図式ｉｖに示してある。
【００８１】
【化２３】
2008509182.tif 000013
【００８２】
図式ｉｖにおいて、Ａｒ、ＡおよびＲ１およびＲ１ａは上記で定義の通りである。Ｌ′は、芳香族置換を受けやすい脱離基である。Ｌ１についての例には、ハロゲン、特には塩素、臭素またはヨウ素、アルキルスルフィニル、特にはメチルスルフィニルおよびアルキルスルホニル、特にはメチルスルホニルなどがある。その反応は、文献に記載の方法に従って行うことができる（J. Org. Chem. (2001), 66(17), 5723-30, J. Am. Chem. Soc. (2001), 123(16), 3854-55, US 5811540, Bulletin of the Korean Chemical Society (1995), 16(6), 489-92, Tetrahedron (1993), 49(11), 2169-84, Tetrahedron (1990), 46(2), 595-606, J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1971), (6), 249-250, and Heterocycles (1977), (8), 299-305）。
【００８３】
ＸがＣ（Ｏ）ＮＨである化合物Ｉの製造方法を、下記図式ｖに示してある。
【００８４】
【化２４】
2008509182.tif 000014
【００８５】
図式ｖにおいて、ＡｒおよびＲ１およびＲ１ａは上記で定義の通りである。Ｈａｌは、ハロゲン、特には塩素または臭素である。Ａ′はエタン−１，２−ジイルまたはプロパン−１，３−ジイルであり、それらは１または２個のアルキル基を有することができる。第１段階では、ニトリルを還元して相当するアミンＩＩＩｃとする。その還元は、マーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. ed. John Wiley, New York 1985, pp. 815 and 1095）などの標準的な有機化学の教科書から、そしてそれに引用されている文献から公知である標準的な還元手順に従って行うことができる。次に、アミンを、酸ハライドＡｒ−Ｃ（Ｏ）Ｈａｌまたは相当する酸Ａｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨとアミド化反応で反応させて、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物を得る。そのアミド化反応は、文献（Bioorg. Med. Chem. Letters (2003), 13(6), 1161-64, Synlett (2003), (4), 542-546, J. Organometallic Chemistry (2003), 668(1-2), 67-74）に記載の方法に従って行うことができる。図式ｖに示した方法と同様に、ＸがＣ（Ｏ）ＮＲ８である化合物Ｉを、２級アミンＩＩＩｄを原料とすることで製造することができ、そのアミンは標準的な有機化学的手順、例えばガブリエル合成法および関連する反応（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. ed. John Wiley, New York 1985, pp. 377 ff参照。）または還元的アミノ化によって１級アミンＩＩＩｃから製造することができる。
【００８６】
式ＩＩＩｃの化合物は、式Ｖの化合物をＮ−（ω−ブロモアルキル）フタルイミドと反応させ、次に得られた中間体化合物の加水分解もしくはヒドラジン分解を行うことで、化合物Ｖから製造することもできる。
【００８７】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物を得る好ましい経路を図式ｖｉに示してある。
【００８８】
【化２５】
2008509182.tif 000015
【００８９】
第１の段階では、ＱがＨまたはであるか２級アミンの保護基であるピペラジン化合物ＶＩＩを、Ｚがハロゲンであるピリミジン化合物ＶＩＩＩと反応させて、式Ｖの化合物を得る。この化合物を２官能アルカン化合物Ｌ−Ａ−Ｌ′と反応させる（Ｌ′は脱離基であり；Ｌは求核剤によって置換可能な異なる反応性の脱離基（例えば、Ｌ＝ＣｌおよびＬ′＝Ｂｒ）であるか、ＬはＣＮまたはＯ−アセチルである。）。この方法は、本願の緒言部分で引用の先行技術から、例えばＷＯ９９／０９０１５およびＷＯ０３／００２５４３から公知である。ＬがＯＨである式ＩＩＩｂの化合物は、Ｌ＝Ｏ−アセチルである化合物ＩＩＩから、アセチル基の加水分解によって得ることができる。化合物ＩＩＩｂは、ＷＯ０３／００２５４３に開示の方法によっても製造することができる。
【００９０】
ピリミジン化合物ＶＩＩＩの製造は、好適なアミジニウムクロライドＸを好適なβ−ケトエステルＩＸと反応させて式ＸＩの２／６−置換−４−ヒドロキシピリミジンを得て、それを塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リンなどのハロゲン化剤と反応させることでハロ化合物ＶＩＩＩに変換することができる（図式ｖｉｉ参照）ようにすることで、簡単に達成される。
【００９１】
【化２６】
2008509182.tif 000016
【００９２】
β−ケトエステルＩＸは当業界で公知であるか、本明細書に記載ならびに（ｉ）トロストらの報告（B. Trost et al., Journal of the American Chemical Society (2002), 124(35), 10396-10415）、（ｉｉ）パクニカルらの報告（Paknikar, S. K. et al., Journal of the Indian Institute of Science (2001), 81(2), 175-179）、（ｉｉｉ）ブルメルらの報告（Brummell, David G. et al., Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(1), 78-93）に記載の方法に従って、メルドラム酸（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン）と反応させることで、相当する酸クロライドＲ１ａ−ＣＯＣｌから本願に記載の方法に従って簡単に合成することができる。同様に、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−アミジニウムなどの塩化アミジニウムは、例えばメイブリッジ社（Maybridge Ltd）から市販されているか、または公知の手順に従って製造することができる。
【００９３】
Ａｒが式ｈの基であり、ＲｘがＳＨである式ＩＩの化合物の簡単な製造方法は、図式ｖｉｉｉに示した方法に従って、１，１′カルボニルジイミダゾールの存在下に式Ｒｆ−ＣＯＯＨのカルボン酸を４−置換−３−チオセミカルバジドと反応させる段階を有する。
【００９４】
【化２７】
2008509182.tif 000017
【００９５】
その反応は、本明細書ならびに（ｉ）エル・ディーンらの報告（El-Deen, I. M.; Ibrahim, H. K., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2002), 177(3), 733-740）、（ｉｉ）ファイダラーらの報告（Faidallah, Hassan M.; Sharshira, Essam M.; Basaif, Salem A.; A-Ba-Oum, Abd El-Kader. Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2002), 177(1), 67-79）、（ｉｉｉ）ツムケビシウスらの報告（Tumkevicius, Sigitas; Vainilavicius, Povilas, Journal of Chemical Research, Synopses (2002), (5), 213-215）、（ｉｖ）パラスカらの報告（Palaska, Erhan; Sahin, Gulay; Ekizoglu, Melike; Ozalp, Meral. FABAD Journal of Pharmaceutical Sciences (2001), 26(3), 113-117）、（ｖ）リーらの報告（Li, Xin Zhi; Si, Zong Xing. Chinese Chemical Letters (2002), 13(2), 129-132）、（ｖｉ）スニらの報告（Suni, M. M.; Nair, V. A.; Joshua, C. P. Tetrahedron (2001), 57(10), 2003-2009）に記載の条件を用いて行うことができる。
【００９６】
式ＩＩ、ＩＩａおよびＩＶの化合物は当業界で公知であるか、文献、例えばホウベン・ベイルらの著作（Houben Weyl, ″Handbuch der Organischen Chemie″, 4th Ed., Thieme Verlag, Stuttgart 1994, Volume E8/d, pages 479 et seq.）；カトリツキーらの著作（A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.) ″Comprehensive Heterocyclic Chemistry″, 1st Ed. Pergamon Press 1984）およびそれらに引用の文献；または（″The Chemistry of Heterocyclic Compounds″,  J. Wiley & Sons Inc. NY）およびそこに引用の文献に記載の方法に従って製造することができる。式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＶおよびＶＩの化合物は、例えばキリスティらの報告（J. A. Kiristy et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303）またはポラードらの報告（CB. Pollard, J. Am. Chem. Soc.1934, 56, 2199）、タガワらの報告（Tagawa et al. Arch. Pharm. 2002 335 (2) S. 99-103）に記載の通常の方法に従って製造することができる。
【００９７】
別段の断りがない限り、上記反応は、溶媒中にて、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で行う。あるいはその反応に必要な活性化エネルギーは、マイクロ波を用いて反応混合物に導入することができ、それの何かが、特に遷移金属が触媒する反応の場合に有効であることが確認されている（マイクロ波を用いる反応については、Tetrahedron 2001, 57, pp. 9199 ff., pp. 9225 ff.および全般的には″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy （編者）, Wiley-VCH 2002を参照する。）。
【００９８】
使用可能な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル類、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸類、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類がある。
【００９９】
所望に応じて、反応中に放出されたプロトンを中和するために塩基を存在させることができる。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基などがあり、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ブチルリチウム化合物もしくはアルキルマグネシウム化合物などの有機金属化合物またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの有機窒素塩基などもある。後者の化合物は同時に、溶媒としても働き得る。
【０１００】
粗生成物は、例えば濾過、蒸留による溶媒除去または反応混合物からの抽出などの従来の方法で単離される。得られる化合物は、例えば溶媒からの再結晶、クロマトグラフィーまたは酸付加塩への変換によって従来のように精製することができる。
【０１０１】
その酸付加塩は、適宜に、有機溶媒、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンもしくはメチルエチルケトンなどのケトン、または酢酸エチルなどのエステル中の溶液で、相当する酸と遊離塩基を混合することで従来のように製造される。
【０１０２】
式Ｉの本発明による化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬より副作用が少ない驚くほど高選択性のドーパミンＤ３受容体リガンドである。本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミンＤ３受容体作働薬または部分的拮抗薬活性を含むドーパミンＤ３受容体拮抗薬であることができる。
【０１０３】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（Ｄ３）値）で反映されている。例えば、受容体結合試験で、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換を用いて、Ｄ３受容体への結合アフィニティを求めることができる。
【０１０４】
本発明による化合物の選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）は、通常は少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００、さらには１５０である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
【０１０５】
該化合物は、その結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する（またはそれぞれドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１０６】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
【０１０７】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害がある。これらの障害には特には、急性外因性反応型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病および／または躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、意識混濁、二重意識および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意障害（注意力欠如障害）、記憶障害および認識の障害、例えば学習障害および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態、譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば拒食症または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの症候性障害を含む器質性障害などがある。
【０１０８】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソン病および癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
【０１０９】
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１１０】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【０１１１】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【０１１２】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与されたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【０１１３】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【０１１４】
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１１５】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１１６】
従って本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の疾患の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明による化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（ＷＯ００／６７８４７参照）、特には糖尿病性腎障害の治療にも用いられる。
【０１１７】
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１１８】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１１９】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１２０】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１２１】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１２２】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fileds], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【０１２３】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１２４】
化合物は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（BrukerAVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【０１２５】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【０１２６】
製造例
Ｉ．中間体
ａ．４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン類の製造
ａ．１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン
ａ．１．１：２−シクロブタノイル酢酸メチル
メルドラム酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）２２ｇ（１５２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン３６．９ｍＬ（４５７．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２００ｍＬに溶かした。シクロブチル炭酸クロライド１８．１ｇを、０〜１０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。油状残留物をメタノール３００ｍＬに溶かし、還流下に２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、残留物を、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量：２１．２ｇ。
【０１２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］３．７（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、２Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ、１Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ、２Ｈ）、２．１〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、１Ｈ）。
【０１２８】
ａ．１．２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−シクロブチル−ピリミジン
ｔｅｒｔ−ブチルアミジニウムクロライド９．２ｇ（６７．３ｍｍｏｌ、Maybridge）および２−シクロブタノイル酢酸メチル１２．６ｇ（８０．７ｍｍｏｌ）を、メタノール１００ｍＬに溶解／懸濁させた。ナトリウムメタノラート１４．５ｇ（２６８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、溶液に１０℃で加えた。懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してほぼ半量とし、濾過した。濾液を水および塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をアセトンとともに攪拌し、沈澱を濾過によって回収した。収量：１１．９ｇ（８５．７％）。
【０１２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
ａ．１．３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−シクロブチル−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−シクロブチル−ピリミジン９．９ｇ（４８ｍｍｏｌ）をトルエン８０ｍＬおよびジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かした。ＰＯＣｌ３１０．７ｍＬ（１１４．８ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下した。攪拌を室温で３時間続けた。反応混合物を水に投入し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、黄色様油状物１０．８ｇ（定量的）を得た。
【０１３１】
ａ．１．４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−シクロブチル−ピリミジン
ピペラジン２４．８ｇ（２８７．９ｍｍｏｌ）をエタノール３５０ｍＬに溶かし、加熱還流した。エタノール５０ｍＬに溶かした２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−シクロブチル−ピリミジン２４．９ｇ（４８．０６ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。溶液をさらに３時間還流し、冷却して室温とし、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を５％クエン酸（水溶液）で洗浄し、水層を２Ｎ  ＮａＯＨでアルカリｐＨに調節した。アルカリ性水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物８．６ｇ（６５．２％）を得た。
【０１３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．１（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、４Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１３３】
ａ．１．５：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−シクロブチル−ピリミジン３．５ｇ（１２．７５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン２．３ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．８ｍＬ（２０．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７０ｍＬに溶かした。混合物を室温で終夜攪拌し、４０℃でさらに３時間経過させた。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として塩化メチレン）によって精製して、標題化合物３．０ｇ（６７％）を得た。
【０１３４】
下記の変法を用いることで、より大量のバッチを製造した。
【０１３５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−シクロブチル−ピリミジン６４ｇおよび１−ブロモ−３−クロロ−プロパン７３ｇ（２当量）をトルエン１５０ｍＬに溶かした。５０％水酸化ナトリウム水溶液２１．４ｇ（１．５当量）を加え、次に水に溶かしたテトラブチルアンモニウムブロマイド３ｇ（０．０４当量）を加えた。混合物を、高攪拌下に５０℃で５時間維持した。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル）によって精製して、標題化合物７４ｇ（９１％）を得た。
【０１３６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］６．４（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、広い、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．５５（ｍ、広い、６Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ、４Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、４Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１３７】
ａ．２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロプロピル−ピリミジン
ａ．２．１：２−シクロプロパノイル酢酸メチル
メルドラム酸４８．６ｇ（３３７．４ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン２００ｍＬに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ピリジン４０ｇ（５０６．１ｍｍｏｌ）を前記溶液に加えた。シクロプロピル炭酸クロライド３５．３ｇ（３３７．４ｍｍｏｌ）を０℃で１時間以内に加えた。反応混合物を終夜室温で攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。油状残留物をメタノール３００ｍＬに溶かし、２時間還流攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、油状残留物を浴温９０℃の蒸留によって精製して、標題化合物４２．７ｇ（７１，１％）を得た。
【０１３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）。
【０１３９】
ａ．２．２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−シクロプロピル−ピリミジン
ｔｅｒｔ−ブチルアミジニウムクロライド１６．３ｇ（１１９．６ｍｍｏｌ、Maybridge）を室温でメタノール３５０ｍＬに溶解／懸濁させた。ナトリウムメタノラート３０．４ｇ（５６２．８ｍｍｏｌ）を、１０℃で溶液に少量ずつ加えた。３０分間攪拌後、２−シクロプロパノイル酢酸メチル２０ｇ（１４０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を２時間かけて加えた。懸濁液を室温で終夜攪拌し、濃縮してほぼ半量とし、濾過した。塩化メチレン２００ｍＬを濾液に加え、有機層を水で３回洗浄した。水相を合わせた。水相をＨＣｌ水溶液によってｐＨ３に調節したところ、白色沈澱が生成した。沈澱を濾過によって回収し、塩化メチレンに再度溶解させ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を濃縮乾固させて、標題化合物１４．８ｇ（６７．２％）を得た。
【０１４０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ａ．２．３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−シクロプロピル−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−シクロプロピル−ピリミジン１４．８ｇ（７６．９ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬおよびジメチルホルムアミド３ｍＬに溶かした。ＰＯＣｌ３２３．６ｍＬ（１５３．７ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下した。室温で終夜攪拌した後、ほとんどのトルエンを溶媒留去した。混合物を氷で冷却し、水２０ｍＬを注意深く加えた。次に、追加の水２００ｍＬを加え、水相を塩化メチレンで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、黄色様油状物１７ｇを得た（定量的）。
【０１４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．９５（ｓ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、１．１（ｍ、２Ｈ）。
【０１４３】
ａ．２．４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−シクロプロピル−ピリミジン
ピペラジン２５．１ｇ（２９１．４ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶かし、加熱して５０℃とした。エタノール１００ｍＬに溶かした２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−シクロプロピル−ピリミジン１７ｇ（８１ｍｍｏｌ）を２時間以内で滴下した。７０℃で５時間加熱還流後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。エタノールを留去し、残留物を水２００ｍＬに懸濁させた。水相を塩化メチレン各１００ｍＬで４回抽出した。硫酸マグネシウムでの脱水、濾過および溶媒留去による乾固によって、標題化合物１９．２ｇ（９０．９％）を得た。
【０１４４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ａ．２．５：２−ｔｅｒｔブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロプロピル−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−シクロプロピル−ピリミジン１９．２ｇ（７３．７ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに溶かした。１−ブロモ−３−クロロプロパン１４．６ｍＬ（１４７．４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム３．４ｇ（８４．７ｍｍｏｌ）を加え、次に臭化テトラブチルアンモニウムブロマイド０．９５ｇ（２．９５ｍｍｏｌ、水に溶解）を滴下した。６０℃で５時間攪拌後、追加の１−ブロモ−３−クロロプロパンを加えて反応を完結させた。反応混合物を冷却し、水を加え、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去して、標題化合物１５．４ｇを得た。
【０１４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］６．５（ｓ、１Ｈ）、４．０〜４．３（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、５Ｈ）、１．９（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、０．９（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｍ、２Ｈ）。
【０１４７】
ａ．３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン７ｇ（２５．５ｍｍｏｌ；１−メチルシクロプロピル炭酸クロライドを原料として段階ａ．２．１〜ａ．２．４と同様にして製造）をジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶かした。トリエチルアミン２．５８（２５．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３．５３ｇを加え、次に１−ブロモ−３−クロロプロパン４．６２ｇを滴下した。５０℃で１．５時間攪拌後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。
【０１４８】
沈澱を濾去し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液を酢酸エチル１５０ｍＬと水５０ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物４．６ｇを得た。
【０１４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ａ．４：２−シクロブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン
それぞれシクロブチル−カルボキシアミジンを原料として、他の４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン類について記載のものと同じ方法によって、２−シクロブチル−４−｛４−［３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジンを製造した。
【０１５１】
ａ．４．２：２−シクロブチル−４−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ａ．４．３：２−シクロブチル−４−クロロ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ａ．４．４：２−シクロブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ａ．４．５：２−シクロブチル−４−｛４−［３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ａ．５：２−シクロプロピル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン
それぞれシクロプロピルカルボキシアミジンを原料として他の４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン類について記載のものと同じ方法によって、２−シクロプロピル−４−｛４−［３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジンを製造した。
【０１５６】
ｂ．４−［４−（２／６−置換−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン類の製造
ｂ．１：４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン
ｂ．１．１：２−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−シクロブチル−ピリミジン１．４５ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド１．５ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．８ｇ（７．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かし、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。静置していると油状残留物が結晶化し始め、それをアセトニトリルとともに攪拌し、最後に濾過して、標題化合物０．５５ｇを得た。
【０１５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１３．９（ｍ、広い、１Ｈ）、１１．９（ｍ、広い、１Ｈ）、７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、広い、１Ｈ）、４．６５（ｍ、広い、１Ｈ）、４．１（ｍ、広い、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、広い、４Ｈ）、３．１（ｍ、広い、４Ｈ）、２．３（ｍ、広い、４Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０１５８】
ｂ．１．２：４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン
２−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン２．４ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物１．０ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶かし、１時間加熱還流した。沈澱を濾過し、濾液を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物１．２ｇを得た。
【０１５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
ｂ．２：｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−アミン塩酸塩
ｂ．２．１：｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酪酸６ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５．５３ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶かした。ヒドロキシベンゾトリアゾール４．１ｇ（ＨＯＢｔ、３０．３５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−シクロブチル−ピリミジン７．６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩５．８ｇ（ＥＤＣＩ、３０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去して、標題化合物１３．１ｇを得た。
【０１６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．１（ｓ、１Ｈ）、３．７（ｍ、４Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、２．９５および２．９（ｄ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．２〜２．４（ｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【０１６２】
ｂ．２．２：｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３．１ｇ（２７．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５０ｍＬに溶かした。ボランのテトラヒドロフラン溶液４４．９ｇ（５２２．４４ｍｍｏｌ）を２５分以内に滴下し、反応混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール（０％から５％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去して、標題化合物８．２ｇを得た。
【０１６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．１（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１６４】
ｂ．２．３：｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−アミン塩酸塩
｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液１０ｍＬで１６時間処理した。溶媒を留去して、脱保護アミン０．６ｇをそれの塩酸塩として得た。
【０１６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．０（ｓ、広い、１Ｈ）、１２．０（ｓ、広い、１Ｈ）、９．３（ｍ、広い、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０１６６】
ｃ．３−［４−（２／６−置換−ブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール類の製造
ｃ．１：３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール
ｃ．１．１：酢酸３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−シクロブチル−ピリミジン５．５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸３−クロロ−プロピルエステル３．１５ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．７６ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７０ｍＬに溶かし、８０℃で１２時間攪拌した。冷却後、ジメチルホルムアミドを留去し、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物（７ｇ）を次の反応段階でそのまま用いた。
【０１６７】
ｃ．１．２：３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール
酢酸３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルエステル７ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム０．６７ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン４０ｍＬおよび水４０ｍＬの混合物中にて終夜攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール（２％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２．５ｇを油状物として得て、それは静置していると結晶化した。
【０１６８】
ｃ２：（Ｒ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール
ｃ．２．１：（Ｓ）−（＋）−１−アセトキシ−３−ブロモ−２−メチル−プロパン
（Ｓ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール５ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）を、ピリジン５ｍＬ中にて室温で攪拌した。無水酢酸３．６７ｇ（３５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。攪拌を室温で１６時間続けた。水３０ｍＬおよび酢酸エチル４０ｍＬを加えた。有機層を分離し、追加の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去することで、標題化合物４．３４ｇを得た。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］３．９５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）。
【０１７０】
ｃ．２．２：（Ｒ）−酢酸３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロピルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン３．８７ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３０ｍＬ中室温で攪拌した。トリエチルアミン３．１８ｇ（６３．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム０．２３５ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−アセトキシ−３−ブロモ−２−メチル−プロパン（１５．７ｍｍｏｌ）３．０１ｇを加えた。反応混合物をを室温で１６時間攪拌した。攪拌を９５〜１０５℃で２時間続けた。ジメチルホルムアミドを、減圧下の溶媒留去によって除去した。残留物を塩化メチレン１００ｍＬと水１００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を褐色様油状物として得た（５．８１ｇ）。
【０１７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ｃ．２．３：（Ｒ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール
粗（Ｒ）−酢酸３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロピルエステル５．８１ｇ（公称１４．１ｍｍｏｌ））を、エタノール２６．６ｍＬ中で攪拌した。水酸化ナトリウム２．８３ｇの水（６ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を６０〜７０℃で５時間加熱した。冷却して室温とした後、水５０ｍＬおよび塩化メチレン５０ｍＬを加えた。塩化メチレン層を分離し、水溶液を追加の塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、橙赤色油状物（４．０ｇ）を得た。
【０１７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．１（ｓ、１Ｈ）、５．８（ｓ、広い、１Ｈ）、３．３５〜３．７（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．１５〜２．３５（ｍ、５Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ）。
【０１７４】
ｃ．３：（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール
ｃ．３．１：（Ｒ）−（−）−１−アセトキシ−３−ブロモ−２−メチル−プロパン
（Ｒ）−（−）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール６ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）を室温でピリジン６ｍＬ中にて攪拌した。無水酢酸４．０８ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。攪拌を室温で１６時間続けた。水４０ｍＬおよび酢酸エチル６０ｍＬを反応混合物に加えた。有機層を分離し、追加の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去することで、標題化合物６．０３ｇを得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］３．９５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）。
【０１７６】
ｃ．３．２：（Ｓ）−酢酸３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロピルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン３．８７ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を、室温にてジメチルホルムアミド３０ｍＬ中で攪拌した。トリエチルアミン３．１８ｇ（６３．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム０．２３５ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−１−アセトキシ−３−ブロモ−２−メチル−プロパン２．９６ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で５時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下に留去した。残留物を塩化メチレン１００ｍＬと水１００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、褐色様油状物を得た（５．６４ｇ）。
【０１７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｃ．３．３：（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール
粗（Ｓ）−酢酸３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロピルエステル５．６４ｇ（公称１４．１ｍｍｏｌ）を、エタノール２６．６ｍＬ中で攪拌した。水酸化ナトリウム２．８３ｇの水（６ｍＬ）溶液を加え、反応液を６０〜７０℃で５時間加熱した。冷却して室温とした後、水５０ｍＬおよび塩化メチレン５０ｍＬを加えた。塩化メチレン層を分離し、水相を追加の塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、橙赤色油状物として得た。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール（９：１）を溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、橙赤色油状物を得た（２．７６ｇ）。
【０１７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．１（ｓ、１Ｈ）、５．８（ｓ、広い、１Ｈ）、３．６〜３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）；３．４（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．１５〜２．３５（ｍ、５Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ）。
【０１８０】
ｃ．４：３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール
ｃ．４．１：酢酸３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルエステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−シクロプロピル−ピリミジン２．９ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）、酢酸３−クロロ−プロピルエステル１．８ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．３８ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化ナトリウムをジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶かし、８０℃で８時間攪拌した。冷却して室温とした後、ジメチルホルムアミドを留去した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物（３．７ｇ）を次の段階にそのまま用いた。
【０１８１】
ｃ．４．２：３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール
酢酸３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルエステル３．７ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム０．４ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２０ｍＬおよび水２０ｍＬ中にて終夜攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール（０％から８％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．０ｇを得た。
【０１８２】
相当するピリミジル−ピペラジン中間体を原料として、他の３−［４−（２／６−置換−ブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール類について記載のものと同じ方法に従って、３−｛４−［２−シクロプロピル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オールおよび３−｛４−［２−シクロブチル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−プロパン−１−オールを製造した。
【０１８３】
ｄ．５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタンアミジン塩酸塩の製造
ｄ．１：５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩
５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタンニトリル１．５ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン４０ｍＬおよび脱水エタノール（８．７ｍｍｏｌ）０．４ｇに溶かした。気体の塩酸を、溶液に０℃で飽和するまで導入した。反応液を室温で１５時間攪拌し、濃縮乾固させた。得られた粗生成物（２．１８ｇ）を、そのまま次の段階で用いた。
【０１８４】
ｄ．２：５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタンアミジン塩酸塩
５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩２．８ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍＬに溶かした。気体のアンモニアを室温で溶液に導入した。得られた懸濁液を室温で１５時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固させた。残留物をイソプロパノールで処理し、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。油状残留物が静置していると結晶化し、それをさらにジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルで処理し、濾過して、生成物を収量０．９ｇで得た。
【０１８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ｅ．３−ヒドロキシアクリル酸エチルエステルの製造
水素化ナトリウム５．４ｇ（１３５ｍｍｏｌ；鉱油中６０％品）をペンタンで洗浄してオイルを除去した。ジエチルエーテル６０ｍＬを加え、次に酢酸エチル１０ｇ（１１３．５ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル１０．１ｇ（１３６．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中混合物を加えた。攪拌を室温で４時間続け、反応混合物を濾過した。沈澱をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物１１．７ｇを白色固体として得た。
【０１８７】
ｆ．３−メルカプト−４−メチル−トリアゾール類の合成
ｆ．１：４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
メトキシ酢酸５ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７０ｍＬに溶かした。１，１′−カルボニジイミダゾール１１．７３ｇ（７２．３ｍｍｏｌ）を、１０分間以内に少量ずつ加えた。室温で３０分後、ピリジン２３ｍＬを加えた。次に、４−メチル−３−チオセミカルバジド５．８４ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌し、１００℃でさらに３時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を飽和塩化ナトリウム水溶液７０ｍＬおよび水３０ｍＬに溶解させた。水層を、酢酸エチル各１００ｍＬで６回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して乾固させることで、粗標題化合物１７ｇを得て、それをさらに酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、精製標題化合物７．１ｇを得た。
【０１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｆ．２：４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
酢酸２２ｇ（０．３６６ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド３００ｍＬの混合物に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール６２．４ｇ（０．３８５ｍｏｌ）を１０分間以内に少量ずつ加えた。温度が２２℃から約２６℃に上昇した。添加完了後、攪拌を３０分間続けた。次に、４−メチル−３−チオセミカルバジド３８．５ｇ（０．３６６ｍｏｌ）およびピリジン１００ｍＬを加えた。反応混合物を加熱して１００℃とし、この温度で４時間攪拌した。攪拌を室温で１４時間続けた。溶媒を減圧下に留去した。残留物をイソプロパノール２００ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬで処理し、８０℃で再度溶解させた。室温まで冷却している間に、生成物の結晶化が開始した。イソプロパノール３００ｍＬを加え、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。沈澱を濾過によって回収し、イソプロパノール各７５ｍＬで２回洗浄し、４０℃で真空乾燥して、標題化合物２０．４ｇを得た。
【０１９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１３．４（ｓ、広い、１Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）。
【０１９１】
ｆ．３：４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール１６．４ｇ（０．１０１ｍｏｌ）をプロピオン酸５ｇ（０．０６７ｍｏｌ）および４−メチル−３−チオセミカルバジド１４．２ｇ（０．１３５ｍｏｌ）と反応させることで、４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールの製造について記載の方法と同様にして反応を行った。収量：３．８ｇ。
【０１９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ｆ．４：４−メチル−５−シクロブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
シクロブチルカルボン酸５ｇ（４９．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶かした。１０分以内に、１，１′−カルボニルジイミダゾール１２．１５ｇ（７４．９１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１時間攪拌後、ピリジン２３ｍＬを加え、次に４−メチル−３−チオセミカルバジド１０．５ｇ（９９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で７２時間攪拌し、氷水６００ｍＬに投入した。攪拌を３０分間続けてから、水層を塩化メチレン５０ｍＬで３回、酢酸エチル各５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去することで、粗標題生成物５．２ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
上記の化合物ａ．１〜ａ．４について記載の手順に従って、４−メチル−５−プロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、４−メチル−５−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、４−メチル−５−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール、４−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールおよび４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを製造した。
【０１９６】
４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールは、アルドリッチ（Aldrich）から購入した。
【０１９７】
４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールは、アクロス（Acros）から購入した。
【０１９８】
ＩＩ．化合物Ｉの製造
（実施例１）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン１．０ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、［１，３，４］チアジアゾール−２−チオール０．３７ｇ（３．１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．１７ｇおよびスパーテル先端量のヨウ化カリウムをジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶かした。混合物を室温で５６時間攪拌し、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として塩化メチレン）によって精製して、標題化合物２．６ｇを油状残留物として得た。
【０１９９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、３Ｈ）、２．４（ｍ、６Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。
【０２００】
（実施例２）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
実施例１の方法を用い、５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−チオールを２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジンと反応させ、単離された化合物をそれの塩酸塩に変換することで、標題化合物を製造した。
【０２０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１２．０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、ｂｒ、１Ｈ）、４．７（ｍ、ｂｒ、１Ｈ）、４．１（ｍ、ｂｒ、１Ｈ）、３．７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２０２】
（実施例３）
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルスルファニル｝−ピリミジン−４−オール・フマル酸エステル
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン１．０ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−ピリミジン−４−オール０．３８ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．１ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のカリウムヨージドをジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。混合物を室温で１６時間、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を塩化メチレン／メタノール（２％から５％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去した。残留物をイソプロパノールに溶かした。フマル酸１４４ｍｇのイソプロパノール溶液を加えて、標題化合物をフマル酸塩として沈澱させた。その沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題生成物０．３ｇを白色固体として得た。
【０２０３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．２（ｓ、広い、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｓ、２Ｈ、フマル酸塩）、６．４（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．６（ｍ、６Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ、４Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。
【０２０４】
（実施例４）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
２−メルカプト−ピリミジン０．４ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。水酸化リチウム０．０９ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．２７ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を６０℃で攪拌し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン１．２５ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌した。冷却後、ジメチルホルムアミドを留去し、残留物を酢酸エチル３０ｍＬと半飽和塩化ナトリウム溶液（飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび水１５ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸エチル３０ｍＬに再度溶かした。４Ｎ塩酸／ジオキサンを加えることで塩酸塩を形成して、標題化合物１．８ｇを結晶化塩酸塩として得た。
【０２０５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
（実施例５）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（ピリジン−４−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
４−メルカプト−ピリジン０．２１ｇ（１．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶かした。水酸化リチウム０．０４ｇ（１．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．１３ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を７０℃で攪拌し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン０．６３ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、ジメチルホルムアミドの留去後に、酢酸エチル２０ｍＬと飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび水１５ｍＬとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール（９：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒留去後、残留物を酢酸エチル１５ｍＬに再度溶解させ、１Ｎ塩酸／ジエチルエーテル溶液を加えた。沈澱した塩酸塩を濾過によって回収し、乾燥させて、標題生成物０．５４ｇを得た。
【０２０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１２．３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、２Ｈ）、８．０（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．６〜５．１（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．６〜３．９（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、２．３（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２０８】
（実施例６）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（ピリジン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
２−メルカプト−ピリジン０．２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶かした。水酸化リチウム０．０４ｇ（１．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．１３ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を７０℃で攪拌し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン０．６３ｇ（０．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を８０℃で５時間攪拌し、ジメチルホルムアミド留去後に、残留物を酢酸エチル２０ｍＬと飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび水１５ｍＬとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン、塩化メチレン−酢酸エチル（７：３から１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒留去後、残留物を酢酸エチル２０ｍＬに再溶解させ、１Ｎ塩酸／ジエチルエーテル溶液を加えた。沈澱した塩酸塩を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物０．４７ｇを得た。
【０２０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１２．１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１〜７．４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、５．０（ｍ、ｂｒ、１Ｈ）、４．７（ｍ、ｂｒ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．９（ｍ、ｂｒ、３Ｈ）、３．０５〜３．３（ｍ、ｂｒ、６Ｈ）、２．３（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２１０】
（実施例７）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
４−ヒドロキシ−ピリミジン０．２ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶かした。炭酸カリウム０．５８ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン０．７３ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を９０℃で３時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下に除去し、得られた残留物を酢酸エチル４０ｍＬと水２０ｍＬとの間で分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸エチル−メタノール（２％から１０％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を留去した。静置していると生成物が結晶化した（収量：０．２ｇ）。
【０２１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．８（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、３．３〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、５Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０２１２】
（実施例８）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（４−メチル−ピリミジン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
２−メルカプト−４−メチル−ピリミジン塩酸塩０．４ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。水酸化リチウム０．１２ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．１８ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を７０℃で攪拌し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン０．８６ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を７０℃で１時間攪拌し、ジメチルホルムアミド留去後に、残留物を酢酸エチル２０ｍＬと飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび水１５ｍＬとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル２０ｍＬに再溶解させた。１Ｎ塩酸／ジエチルエーテルを加えることで、塩酸塩を沈澱させた。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物１．０２ｇを得た。
【０２１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１２．１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．５（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．３〜４．６（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、３Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、２．２（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２１４】
（実施例９）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン０．５ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶かした。１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール０．１８ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．０９ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムを加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた粗生成物を塩化メチレン−メタノール（１％から５％）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物をアセトニトリルで処理し、溶媒留去することで、標題化合物０．３ｇを油状残留物として得た。
【０２１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．９（ｓ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、５Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０２１６】
（実施例１０）
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩
４−フルオロ安息香酸０．４５ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９８ｇ（９．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶かした。室温で、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．５ｇ（ＨＯＢｔ、３．７ｍｍｏｌ）、４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン１．２ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．７ｇ（ＥＤＣＩ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６８時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール（２％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。油状残留物をイソプロパノールに再溶解させ、１Ｎ塩酸／ジイソプロピルエーテルを加えた。得られた沈澱を濾過し、乾燥させて、標題化合物１．２ｇを得た。
【０２１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、広い、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｍ、広い、４Ｈ）、３．７（ｍ、広い、１Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、広い、４Ｈ）、２．９５（ｍ、広い、２Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２１８】
（実施例１１）
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−イソニコチンアミド塩酸塩
イソニコチン酸０．３５ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．８７ｇ（８．６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶かした。ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４５ｇ（ＨＯＢｔ、３．３３ｍｍｏｌ）、４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン１．１ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．６ｇ（ＥＤＣＩ、３．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール（２％から１０％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。油状残留物をイソプロパノールに再溶解させ、１Ｎ塩酸／ジイソプロピルエーテルを加えた。混合物をゆっくり溶媒留去して、標題化合物１．０ｇを黄色様泡状物として得た。
【０２１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１３．８（ｓ、広い、１Ｈ）、１１．８５（ｓ、広い、１Ｈ）、９．４５（ｍ、１Ｈ）、８．９５（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、４．５〜５．１（ｍ、広い、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．９（ｍ、広い、４Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１〜３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．２５〜２．４（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２２０】
（実施例１２）
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ニコチンアミド
ニコチン酸０．３５ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．８７ｇ（８．６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶かした。ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４５ｇ（ＨＯＢｔ、３．３３ｍｍｏｌ）、４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン１．１ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．６ｇ（ＥＤＣＩ、３．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール（２％から１０％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。残留物をアセトニトリルで処理し、濾過し、乾燥させて、標題化合物０．７５ｇを白色固体として得た。
【０２２１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．０（ｍ、１Ｈ）、８．７（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｔ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０２２２】
（実施例１３）
ピリジン−２−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩
ピコリン酸０．２８ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）および４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン（２．３２ｍｍｏｌ）０．８ｇを塩化メチレン３０ｍＬに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン１．１９ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１５５ｇ（ＨＯＢｔ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．４８７ｇ（ＥＤＣＩ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．２４ｇを加え、反応混合物を５時間攪拌した。塩化メチレン１００ｍＬを加えた。有機層を水で２回洗浄した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。残留物をジエチルエーテル１５ｍＬに再溶解させ、１Ｎ塩酸／ジエチルエーテルで処理した。沈澱を濾過によって回収して、標題化合物０．９５ｇを塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、１２．０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．９（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．８（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．８（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．２５（ｍ、ｂｒ、３Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、ｂｒ、３Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２２３】
（実施例１４）
ピラジン−２−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
２−ピラジンカルボン酸０．２８ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）および４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン０．７８ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン１．１９ｇ（９．２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１５５ｇ（ＨＯＢｔ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．４８７ｇ（ＥＤＣＩ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に室温で１６時間攪拌した。Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．２４ｇを加えた後、混合物をさらに４時間攪拌した。塩化メチレン５０ｍＬを加えた。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール（５％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。溶媒留去によって、標題化合物０．５６８ｇを白色固体固体として得た。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．２（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｔ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、３．３〜３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．４（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。
【０２２５】
（実施例１５）
ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド
ピリミジン−５−カルボン酸０．１ｇ（０．８０５ｍｍｏｌ）および４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン０．２８ｇ（０．８０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン０．４６ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０５４ｇ（ＨＯＢｔ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．１７ｇ（ＥＤＣＩ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．０８５ｇを加え、反応混合物を４時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。アセトン４ｍＬを加えて相の分離を改善した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール（５％から１０％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。溶媒留去によって、標題化合物０．１６ｇを白色固体として得た。
【０２２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．３（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｓ、２Ｈ）、８．７（ｔ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．５〜３．６５（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、３．２５〜３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５〜１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０２２７】
（実施例１６）
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−ニトロ−ベンズアミド
４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン０．９１ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５３ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かした。４−ニトロ−ベンゾイル−クロライド０．４９ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。０〜５℃で２時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール（２％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を留去して、標題化合物０．５１ｇを固体として得た。
【０２２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．７（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、８．３（ｄ、２Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．５〜３．６５（ｂｒ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２〜３．３５（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、２．４（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、２．１〜２．４（いくつかのｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【０２２９】
（実施例１７）
ピリダジン−４−カルボン酸｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド塩酸塩
４−ピリダジン−カルボン酸０．２５ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）および４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン（２．０１ｍｍｏｌ）０．７ｇを塩化メチレン２５ｍＬに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン１．０４ｇ（８．０４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１９ｇ（ＨＯＢｔ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．４６ｇ（ＥＤＣＩ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０９ｇおよびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．２３ｇを加え、反応混合物を５時間攪拌した。塩化メチレン２５ｍＬを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を塩化メチレンで１回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール（１０％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去し、残留物を酢酸エチル２０ｍＬに再溶解させた。１Ｎ塩酸／ジエチルエーテル３．３ｍＬで処理することで、標題化合物０．６９ｇを白色固体として得た。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１３．９（ｓ、広い、１Ｈ）、１１．８５（ｓ、広い、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、広い、１Ｈ）、４．７（ｍ、広い、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、広い、４Ｈ）、２．３５（ｍ、広い、４Ｈ）、１．８５（ｍ、広い、３Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２３１】
（実施例１８）
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−２−フルオロ−ベンズアミド
２−フルオロ−安息香酸０．２９ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）および４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン０．７ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２５ｍＬに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン１．０４ｇ（８．０４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１．４ｍｍｏｌ）０．１９ｇおよびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．４６ｇ（ＥＤＣＩ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。塩化メチレン２５ｍＬを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を塩化メチレンで１回再抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール（５％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を留去して、標題化合物０．８４ｇを白色固体として得た。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．３（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３，３（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０２３３】
（実施例１９）
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３−フルオロ−ベンズアミド
３−フルオロ−安息香酸０．２９ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）および４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミン０．７ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２５ｍＬに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン１．０４ｇ（８．０４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１９ｇ（ＨＯＢｔ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．４６ｇ（ＥＤＣＩ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に反応混合物を室温で１６時間攪拌した。塩化メチレン３０ｍＬを加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を塩化メチレンで１回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去して、標題化合物０．８８ｇを白色固体として得た。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．５５（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３，３（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０２３５】
（実施例２０）
Ｎ−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド塩酸塩
４−フルオロ安息香酸０．５ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．２７ｇ（１２．５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶かした。ヒドロキシベンゾトリアゾール０．５ｇ（ＨＯＢｔ、３．７ｍｍｏｌ）、｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−メチル−アミン塩酸塩１．３ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド塩酸塩０．７５ｇ（ＥＤＣＩ、３．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール（２％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。残留物をイソプロパノールに再溶解させ、４Ｎ塩酸／ジオキサンで処理した。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物０．６ｇを白色固体として得た。
【０２３６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．１（ｓ、広い、１Ｈ）、１２．１（ｓ、広い、１Ｈ）、７．５（ｍ、広い、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、広い、１Ｈ）、４．７（ｍ、広い、１Ｈ）、４．４（ｍ、広い、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．７５（ｍ、広い、３Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、広い、４Ｈ）、２．９５（広い、３Ｈ）、２．３（広い、４Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（広い、２Ｈ）、１．５５〜１．７（広い、３Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２３７】
（実施例２１）
６−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ピリミジン−４−オール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン１．５ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４，６−ジオール０．７２ｇ（６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．３１ｇのジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール（１％から１０％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒留去し、油状残留物をアセトニトリルで処理した。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物０．２７ｇを得た。
【０２３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１（ｓ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、５．５（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、６Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）．１．３（Ｓ、９Ｈ）。
【０２３９】
（実施例２２）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
水素化ナトリウム０．３６ｇ（９ｍｍｏｌ、パラフィン中６０％品）をペンタンで洗ってオイルを除去してから、ジオキサン２０ｍＬに溶かした３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール１．５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間加熱還流した。冷却後、ジオキサン１０ｍＬに溶かした４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン０．７５ｇ（４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に２時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を５％クエン酸水溶液で抽出し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で水相のｐＨを塩基性ｐＨに調節した。水層を酢酸エチルで再抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して、標題化合物１．７５ｇを黄色様油状物として得た。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
（実施例２３）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−（４−［３−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン０．７ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬおよび水６０ｍＬに溶かした。オキソン２．８ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で少量ずつ加えた。反応混合物を５℃で１時間攪拌してから、スパーテル先端量のピロ亜硫酸ナトリウムを加えた。５分間攪拌後、反応混合物を水に投入し、水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９に調節した。塩化メチレンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、粗スルホキシド化合物０．８ｇを得て、それを次の反応段階でそのまま用いた。
【０２４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
（実施例２４）
４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ピリミジン−２−オール
経路ａ：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン０．８ｇ（１．７ｍｍｏｌ）をアセトン１５ｍＬに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油状残留物を得て、それをアセトニトリル添加によって結晶化させた。アセトニトリルでの再結晶によって、標題化合物０．０７ｇを得た。
【０２４４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
経路ｂ：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン０．５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を酢酸３．８ｍＬに溶かした。過酸化水素水溶液１．２ｇ（１０．６ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、水に投入した。水系反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリｐＨに調節した。酢酸エチルを加えた後、沈澱が生成し、それを濾過し、乾燥させて、標題化合物０．２ｇを得た。
【０２４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｍ、２Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、５．８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．６５（ｍ、６Ｈ）、２．４（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【０２４７】
（実施例２５）
４−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール０．９ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かした。ｎ−ブチルリチウム（１５％ヘキサン溶液）２．７５ｍＬを０℃で加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かした４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−ピリミジン０．７９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、６０℃でさらに６時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール（１．５％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．７５ｇを得た。
【０２４８】
（実施例２６）
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ピリミジン−４−オール
４−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン０．７５ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１ｇを加えた後、反応混合物を４０℃で３時間水素化した。濾過後、追加の触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ０．２ｇ）を加え、混合物を再度４０℃で１時間水素化した。最後に、触媒を濾過によって除去し、減圧下に溶媒留去し、アセトニトリルを加えることで残った油状物を結晶化させて、標題化合物０．３７ｇを得た。
【０２４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１２．３（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、５．９（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、６Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０２５０】
（実施例２７）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
水素化ナトリウム０．３１ｇ（７．８ｍｍｏｌ；パラフィン中６０％品）をペンタンで洗浄してオイルを除去してから、ジオキサン２０ｍＬに溶かした３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール１．３ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間加熱還流した。冷却後、ジオキサン１０ｍＬに溶かした２−クロロ−ピリミジン０．７ｇ（６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に２時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、残留物をイソプロパノールに再度溶かし、塩酸／ジエチルエーテルで処理した。ほとんどの有機相を除去した後、残留物をイソプロパノール／ジイソプロピルエーテルで処理し、注意深く溶媒留去することで、それから標題化合物１．６ｇが得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．０（ｓ、広い、１Ｈ）、１２．１（ｓ、広い、１Ｈ）、８．６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．０（ｍ、広い、１Ｈ）、４．７（ｍ、広い、１Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．０〜４．３（ｍ、広い、４Ｈ）、３．６〜３．９（ｍ、広い、３Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ、広い、４Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ、広い、６Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２５１】
（実施例２８）
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
（Ｒ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール０．７５５ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にジメチルホルムアミド７．６ｍＬ中で攪拌した。６０％水素化ナトリウム０．１０５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。２−クロロ−ピリミジン０．２７５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、次に水３０ｍＬおよび酢酸エチル４０ｍＬを加えた。有機層を分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を濃縮乾固させ、粗生成物を酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、淡黄色油状物を得た。その油状物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶かし、４Ｎ塩酸／ジオキサンを溶液に加えた。白色固体が分離した。沈澱を濾過によって回収し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物０．４２ｇを得た。
【０２５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．１（ｓ、広い、１Ｈ）、１１．７５（ｓ、広い、１Ｈ）、８．６（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）；３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）。
【０２５３】
（実施例２９）
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール０．７５５ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にジメチルホルムアミド７．６ｍＬ中で攪拌した。６０％水素化ナトリウム０．１０５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。２−クロロ−ピリミジン０．２７５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。水３０ｍＬおよび酢酸エチル４０ｍＬを反応混合物に加えた。有機層を分離し、水相を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を濃縮乾固させて黄色様油状物（０．９ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、ほぼ無色の油状物を得た。その油状物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶かし、４Ｎ塩酸／ジオキサンを溶液に加えた。白色固体が沈澱した。沈澱を濾過によって回収し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物０．５ｇを得た。
【０２５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．１（ｓ、広い、１Ｈ）、１１．７（ｓ、広い、１Ｈ）、８．６（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）；３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）。
【０２５５】
（実施例３０）
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
水素化ナトリウム０．２４ｇ（６ｍｍｏｌ；鉱油中６０％品）をペンタンで洗浄してオイルを除去してから、ジオキサン３０ｍＬに溶かした（Ｒ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール１ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。冷却後、ジオキサン１０ｍＬに溶かした４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン０．５ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下に２時間加熱した。追加の水素化ナトリウム０．２４ｇを加え、反応混合物を攪拌しながら還流下に２時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を５％クエン酸水溶液で抽出し、水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性ｐＨに調節した。水相を酢酸エチルで再抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して、標題化合物１．３４ｇを黄色様油状物として得た。
【０２５６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
（実施例３１）
（Ｒ）−４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロポキシ｝−ピリミジン−２−オール
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン１．３ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）を酢酸１５ｍＬに溶かした。過酸化水素溶液２．５ｇ（２２．１ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、水に投入し、水相を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨに調節した。酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール（２％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去し、残留物をアセトニトリルで処理し、濾過し、乾燥させて、標題化合物０．１３ｇを白色固体として得た。
【０２５８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
（実施例３２）
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
水素化ナトリウム０．４８ｇ（１２ｍｍｏｌ；鉱油中６０％品）をペンタンで洗浄してオイルを除去してから、ジオキサン３０ｍＬ（Ｓ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール１ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。冷却後、ジオキサン１０ｍＬに溶かした４−クロロ−２−メチル−スルファニル−ピリミジン０．５ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。還流条件下での攪拌を２時間続けた。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を５％クエン酸水溶液で抽出し、水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性ｐＨに調節し、酢酸エチルで再抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去して、標題化合物１ｇを黄色様油状物として得た。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
（実施例３３）
（Ｓ）−４−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロポキシ｝−ピリミジン−２−オール
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［２−メチル−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン１ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍＬに溶かした。過酸化水素水溶液２ｇ（１７．６ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、水に投入し、水相を飽和重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨに調節した。酢酸エチルで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、塩化メチレン−メタノール（２％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去し、残留物をアセトニトリルで処理し、濾過し、乾燥させて、標題化合物０．３６ｇを白色固体として得た。
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｓ、広い、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．１〜２．４５（いくつかのｍ、１０Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ）。
【０２６３】
（実施例３４）
２−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−ピリミジン−４−オール
５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタアミジン塩酸塩０．９ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−アクリル酸エチルエステル０．６５ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬおよび水２０ｍＬに溶かし、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール９５：５から９：１（体積比））によって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を留去し、残留物をアセトニトリルで処理した。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物０．３５ｇを白色固体として得た。
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１２．４（ｓ、広い、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ、４Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、４Ｈ）、２．１〜２．３５（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０２６５】
（実施例３５）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール０．３４６ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．０７１ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．２２３ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を７０℃でジメチルホルムアミド２５ｍＬ中にて攪拌した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロプロピル−ピリミジン１ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を、２時間以内でゆっくり加えた。８０℃で２時間攪拌後、ジメチルホルムアミドを減圧下に溶媒留去した。残留物を塩化ナトリウム水溶液１５ｍＬ、水１５ｍＬと酢酸エチル３０ｍＬとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた酢酸エチル相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去した。得られた粗生成物を塩化メチレン−酢酸エチル（７：３）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒を減圧下に留去した。残留物を酢酸エチル１２ｍＬに再溶解させ、２当量の塩酸／ジオキサンで処理した。上清をピペットで除去し、ジイソプロピルエーテルを加え、混合物を攪拌し、溶媒を減圧下にゆっくり留去して、標題化合物０．９ｇを得た。
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．５（ｓ、広い、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、６Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、広い、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．２（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０２６７】
（実施例３６）
４−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−ピリミジン
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール０．５ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かした。ｎ−ブチルリチウム１．５ｍＬ（１５％ヘキサン溶液）を混合物に０℃で加えた。攪拌を３０分間続け、テトラヒドロフラン５ｍＬに溶かした４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−ピリミジン０．４５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、４０℃でさらに２時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン−メタノール（０％から３％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．６ｇを得た。
【０２６８】
（実施例３７）
２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−ピリミジン−４−オール
４−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピル−ピリミジン０．５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１ｇを加えた後、反応混合物を４０℃で１時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去した。アセトニトリルを加えることで結晶化させて、残った油状物を標題化合物０．２ｇを得た。
【０２６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０２７０】
（実施例３８）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
［１，３，４］チアジアゾール−２−チオール０．２１ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。水酸化リチウム０．０４ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．１３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を７０℃で攪拌し、ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かした２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロプロピル−ピリミジン０．６ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を２時間以内に滴下した。混合物を８０℃で２時間攪拌し、冷却して室温とし、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル４０ｍＬと飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍＬとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、粗生成物０．６９ｇを得て、それをさらに、塩化メチレン−メタノール（１：１）および酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去した。静置していると油状残留物が結晶化して、標題化合物０．３９ｇを得た。
【０２７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓ、１Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０２７２】
（実施例３９）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−チオール０．２３ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。水酸化リチウム０．０４ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．１３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を７０℃で攪拌し、ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かした２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロプロピル−ピリミジン（１．７７ｍｍｏｌ）０．６ｇを２時間かけて滴下した。混合物を８０℃で２時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを留去した。残留物を酢酸エチル４０ｍＬと飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび水１５ｍＬとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物０．６９ｇを油状残留物として得た。粗生成物０．８ｇをｎ−ヘキサン１０ｍＬで処理し、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物０．５６ｇを得た。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］６．５（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｍ、５Ｈ）、１．８〜１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｓ、９Ｈ）、０．９（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０２７４】
（実施例４０）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロプロピル−６−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
２−メルカプト−ピリミジン０．４ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。水酸化リチウム０．０９ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．２７ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を６０℃で攪拌し、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロプロピル−ピリミジン１．２ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を６０℃で１時間攪拌し、ジメチルホルムアミドの留去後、残留物を酢酸エチル３０ｍＬと飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍＬおよび水１５ｍＬとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を酢酸エチル３０ｍＬに再溶解させ、４Ｎ塩酸／ジオキサンで処理した。沈澱した塩酸塩を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物１．６６ｇを得た。
【０２７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．４５（ｓ、広い、１Ｈ）、１２．０（ｓ、広い、１Ｈ）、８．７（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、広い、１Ｈ）、４．５５（ｍ、広い、１Ｈ）、３．５〜３．８（ｍ、広い、６Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．１５〜１．３（ｍ、４Ｈ）。
【０２７６】
（実施例４１）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチルピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン０．８ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール０．２９ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．１５ｇおよびスパーテル先端量のヨウ化カリウムをジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。混合物を室温で１４時間攪拌し、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール（２％から１０％））によって精製して、油状残留物を得て、それをアセトニトリルで沈澱させることで、標題化合物０．４６ｇ（４７％）を得た。
【０２７７】
上記の方法の変法を用いて、より大きいバッチを行った。
【０２７８】
抽出の前に、ジメチルホルムアミドを溶媒留去した。酢酸エチル−メタノール（０％から２０％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行った。最終的な結晶化のため、生成物を塩化メチレン１００ｍＬに溶かし、ジイソプロピルエチルエーテル５００ｍＬを加えた。最初の取得物は、標題化合物６５ｇからなるものであり、第２の取得物によって追加の標題化合物７ｇが得られた（合計収率７３％）。
【０２７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、３Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０２８０】
（実施例４２）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン０．４ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．２２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．０７ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムを、ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中室温で１４時間攪拌し、８０℃でさらに２時間攪拌した。水および酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、塩化メチレン−メタノール（１％から５％）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって２回精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去し、残留物をアセトニトリルとともに攪拌して、生成物０．０３ｇ（５．３％）を固体として得た。
【０２８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１２．０（ｓ、広い、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、広い、４Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ、広い、４Ｈ）、２．３（ｍ、広い、４Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０２８２】
（実施例４３）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン・フマル酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン０．４ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．１６ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．０７ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムを、ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中室温で１４時間攪拌した。水および酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、塩化メチレン−メタノール（２％から２０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物をイソプロパノールに溶かし、フマル酸５０ｍｇを加えた。溶液を減圧下に濃縮して乾固させることで、白色固体０．１５ｇ（２３．５％）を得た。
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］６．６５（ｓ、２Ｈ、フマル酸塩）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０２８４】
（実施例４４）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン・フマル酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン０．４ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．２ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．０７ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムをジメチルホルムアミド２０ｍＬ中で室温にて終夜攪拌し、４０℃でさらに３時間攪拌した。水および酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を塩化メチレン−メタノール（０％から２％）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物をイソプロパノールに溶かし、１当量のフマル酸を加えた。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテルに溶かし、それに昇温して数滴のイソプロパノールを加えることで、沈澱を形成した。冷却後、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させた。収量：０．０４ｇ（６％）。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］６．６（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．６（ｍ、３Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、５Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、３Ｈ）、１．３（Ｓ、９Ｈ）、１．０（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、２Ｈ）。
【０２８６】
（実施例４５）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．２３ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．０４ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．１３ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。２時間以内に、ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かした２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロプロピル−ピリミジン０．６ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）を７０℃で加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を留去し、油状残留物を酢酸エチル３０ｍＬと水１５ｍＬ＋飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍＬとの間で分配した。水層を酢酸エチル各２０ｍＬで２回再抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチル、酢酸エチル−メタノール９：１および酢酸エチル−メタノール１：１を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせた。溶媒留去後、残留物をジイソプロピルエチルエーテルに再溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液を加えた。沈澱した塩酸塩を濾過によって回収した。収量：３４３ｍｇ。
【０２８７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．３（ｓ、１Ｈ、広い）、１２．０（ｓ、１Ｈ、広い）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．７〜５．１（ｍ、２Ｈ、非常に広い）、３．４５〜３．８（ｍ、３Ｈ、非常に広い）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ、２Ｈ、非常に広い）、３．２５（ｍ、２Ｈ），２．９（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２〜１．３（ｍ、４Ｈ）。
【０２８８】
（実施例４６）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン酢酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロプロピル−ピリミジン０．７ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）および４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．５５ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かした。水酸化リチウム０．１０４ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．１０９ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンと半飽和塩化ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を水／メタノール（０．１％酢酸）を用いるＣ１８−シンメトリ（Symmetry）カラム（Waters）での分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、生成物０．０７５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
（実施例４７）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロプロピル−ピリミジン０．３ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かした。４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．１６３ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．０６４ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．０６７ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を７８℃で３時間攪拌した。冷却後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル３０ｍＬに溶かした。水で２回洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去した。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを加えることで塩酸塩を生成して、標題化合物０．１４ｇを得た。
【０２９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．３（ｓ、広い、１Ｈ）、１１．９５（ｓ、広い、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、広い、１Ｈ）、４．５５（ｍ、広い、１Ｈ）、３．７〜３．９（ｍ、非常に広い、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）。
【０２９１】
実施例４８〜５０および５５〜６３の化合物を、実施例１〜４７に記載のものと同様の方法で製造した。
【０２９２】
（実施例４８）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチルピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
（実施例４９）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチルピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
（実施例５０）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
（実施例５１）
２−｛（Ｒ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロポキシ｝−４−ベンゾイルオキシピリミジン
（Ｒ）−３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール１．０５ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８ｍＬに溶かした。０℃で、ｎ−ブチルリチウム（２Ｍペンタン溶液）１．７１ｍＬ（３．３７ｍｍｏｌ）を１５分以内に加えた。テトラヒドロフラン５ｍＬに溶かした２−メチルスルホニル−４−ベンジルオキシ−ピリミジン０．８５ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で１６時間続けた。冷却して、水２ｍＬを加えた。得られた混合物を水１５ｍＬに投入し、ジエチルエーテル各１５ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を塩化メチレン、塩化メチレン／酢酸エチル９：１および塩化メチレン／酢酸エチル３：２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物０．８３ｇを得た。
【０２９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
（実施例５２）
（Ｒ）−２−｛４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロポキシ｝−ピリミジン−４−オール
窒素雰囲気下にて、（Ｒ）−２−｛３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロブチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロポキシ｝−４−ベンジルオキシ−ピリミジン０．８２ｇ（１．５４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かした。Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．２ｇを加え、混合物を５０℃で水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去して乾固させて、標題化合物生成物０．６２ｇを純度８７％で得た。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、１Ｈ）、６．１（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、広い、４Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ、広い、１Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、３Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ、広い、６Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．０（ｄ、３Ｈ）。
【０２９９】
（実施例５３）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチル）シクロプロピル−ピリミジン
４−メチル−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール−トリアゾール０．３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１−メチル）シクロプロピル−ピリミジン０．９１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を実施例４１に記載の方法に従って反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール４：１）後に、標題化合物０．７７ｇを得た。
【０３００】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．３４５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、０．７（ｍ、２Ｈ）。
【０３０１】
（実施例５４）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチル）シクロプロピル−ピリミジン
４−メチル−５−メチル−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール（２．３２ｍｍｏｌ）０．３ｇおよび２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１−メチル）シクロプロピル−ピリミジン０．８１ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）を、実施例４１に記載の方法に従って反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール４：１）後に、所望の生成物０．５６ｇを得た。
【０３０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｔ、２Ｈ）、２．３〜２．４５（ｍ、広い、８Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．１５〜１．２５（ｍ、広い、９Ｈ）、０．７（ｍ、２Ｈ）。
【０３０３】
実施例５５〜６６の化合物を、実施例１〜５４に記載の方法に従って製造した。
【０３０４】
（実施例５５）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．３５（ｓ、２Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｍ、広い、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．６（ｍ、広い、６Ｈ）、２．２〜２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．９５〜２．１（ｍ、３Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【０３０５】
（実施例５６）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−ピラジン−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．４（ｓ、広い、１Ｈ）、１２．０（ｓ、広い、１Ｈ）、９．３（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｍ、２Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．０〜４．２（ｍ、ｂｒ、３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．８（ｍ、ｂｒ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、ｂｒ、１Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、１．４〜１．５（ｓ、ｂｒ、９Ｈ）、１．１〜１．３（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）。
【０３０６】
（実施例５７）
２−シクロプロピル−４−｛４−［３−（５−ピラジン−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．４（ｓ、広い、１Ｈ）、１１．９５（ｓ、広い、１Ｈ）、９．３（ｓ、１Ｈ）、８．８（ｍ、２Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、４．９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、４．１〜４．４（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、ｂｒ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、３．０５〜３．２（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ、ｂｒ、２Ｈ）、１．４〜１．５（ｓ、ｂｒ、９Ｈ）、１．１〜１．３（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）。
【０３０７】
（実施例５８）
２−シクロブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
（実施例５９）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−（ピリド−３−イル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロプロピル−ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
（実施例６０）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
（実施例６１）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチル−ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
（実施例６２）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．７（２ｍ、６Ｈ）、２．２〜２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．９５〜２．１（ｍ、３Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【０３１２】
（実施例６３）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−メチル−シクロプロピル）−６−｛４−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、広い、４Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５〜２．６（ｍ、広い、６Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３（Ｓ、９Ｈ）、０．７（ｍ、２Ｈ）。
【０３１３】
（実施例６４）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、広い、４Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．５〜２．６（ｍ、広い、６Ｈ）、２．２〜２．３５（ｍ、広い、４Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０３１４】
（実施例６５）
２−（１−メチル−シクロプロピル］−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１（ｓ、１Ｈ）、６．５（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、広い、４Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、広い、６Ｈ）、２．１（ｍ、広い、１Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｍ、２Ｈ）、０．８（ｍ、２Ｈ）。
【０３１５】
（実施例６６）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−（４−｛３−［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン塩酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．０（ｓ、広い、１Ｈ）、１２．０５（ｓ、広い、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．６（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、非常に広い、１Ｈ）、４．４（ｍ、非常に広い、５Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ、非常に広い、１Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、非常に広い、１Ｈ）、２．１５〜２．４（いくつかのｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。
【０３１６】
表１に示した一般式Ｉの化合物は、実施例１〜５４に記載の方法に従って製造することができる。
【０３１７】
【表１】
2008509182.tif 000018
【０３１８】
ＩＩＩ．医薬投与製剤例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
【０３１９】
実施例８の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０３２０】
Ｂ）糖衣錠
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
【０３２１】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
【０３２２】
ＩＶ．生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０３２３】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別に試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
【０３２４】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０３２５】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
【０３２６】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０３２７】
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０３２８】
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
【０３２９】
受容体結合試験の結果は、本明細書で前述し、表２に示したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（Ｄ２）およびＫｉ（Ｄ３）として表してある。
【０３３０】
これらの試験において、本発明による化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１００ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０３３１】
結合試験の結果を下記表２に示した。
【０３３２】
【表２】
2008509182.tif 000019
2008509182.tif 000020
【国際調査報告】
2008509182.tif 000037
2008509182.tif 000038
2008509182.tif 000039
2008509182.tif 000040
2008509182.tif 000041