(57)【要約】  式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、a）式(II)の化合物と：i）式(III)の化合物をX2の求核性芳香族置換により反応させ；かつii）式(IV)の化合物を、たとえば求核性芳香族置換により反応させ；b）必要な場合、X1をカルボン酸に変換し；そしてc）このカルボン酸基を適切なヘテロサイクリルアミンに結合させることを含む方法；式中のすべての可変基は明細書中に定めたものである。2008516935.tif 0000552008516935.tif 0000562008516935.tif 000057
2008516935.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物
【化１】
2008516935.tif 000046
を製造するための、下記を含む方法：
a）式(II)の化合物
【化２】
2008516935.tif 000047
（式中、X1はカルボキシルまたはその前駆体であり、X2はFであり、X3はF、BrおよびOHから選択される）と
i）式(III)の化合物
【化３】
2008516935.tif 000048
｛式中、Xは式(Ｉ)について後記に定めるものであり、R1はメチル、メトキシメチルおよびヒドロキシメチル（またはその保護された形）から選択される｝を、X2の求核性芳香族置換により、適切な塩基を用いて適切な溶媒中で反応させ；
かつ
ii）式(IV)の化合物
【化４】
2008516935.tif 000049
（式中、R2、R3、mおよびnは式(Ｉ)について定めるものであり、X3がFまたはBrである場合はX4はOHであり、X3がOHである場合はX4は脱離基である）を、求核性芳香族置換により、適切な塩基を用いて適切な溶媒中で、またはX3がBrである場合はウルマンエーテル反応に適切な条件下で、反応させ；
b）必要な場合、X1をカルボン酸に変換し；そして
c）このカルボン酸基を式(V)の化合物
【化５】
2008516935.tif 000050
に結合させ；
次いで、必要ならば
i）式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換し；
ii）R1が保護された形のヒドロキシメチルである場合、保護基を除去し；
iii）プロドラッグを形成し；および／または
iv）医薬的に許容できる塩を形成する；
その際、式(Ｉ)の化合物において：
R1は、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはメチルであり；
Xは、メチルまたはエチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4、5または6員のC-結合またはN-結合ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、ヘテロサイクリル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく、この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められるヘテロサイクリル環系を形成してもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
あるいは、HET-1が2-ピリジルである場合、R6はさらにカルボキシであってもよく；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4〜6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、SおよびNから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-基で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、さらに１個の窒素原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシおよびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（この場合、環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5または6員のC-結合またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または1であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは1または2である。
【請求項２】
式(Ｉ)の化合物において、R1はヒドロキシメチルまたはメトキシメチルであり；Xはメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式(Ｉ)の化合物において、mは１であり、nは0であり、R2はメチルスルホニルである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式(Ｉ)の化合物が式(Ia)の化合物
【化６】
2008516935.tif 000051
［式中：
R3は、フルオロ、クロロ、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択され；
R1は、メチルおよびメトキシメチルから選択され；
nは、0、1または2であり；
Xは、メチルである］
である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程a(i)が工程a(ii)の前に行われ、したがって一連の反応が
【化７】
2008516935.tif 000052
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程a(ii)が工程a(i)の前に行われ、したがって一連の反応が
【化８】
2008516935.tif 000053
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式(Ib)の化合物の製造方法であって：
(i)ジフルオロベンゾニトリル(IIa)を4-メタンスルホニルフェノールと反応させて、式(VIIa)の化合物を生成させ；
(ii)式(VIIa)の化合物を式(IIIa)の化合物（式中、R1aはメトキシメチル、ヒドロキシメチルまたはその保護された形である）と反応させて、式(VIIIa)の化合物を生成させ；
(iii)このニトリルを加水分解して式(VIIIb)の化合物を生成させ；ヘテロサイクリルアミンと反応させて式(Ib)の化合物を生成させ；
次いで、必要ならば
i）式(Ib)の化合物を他の式(Ib)の化合物に変換し；
ii）R1aが保護された形のヒドロキシメチルである場合、保護基を除去し；
iii）プロドラッグを形成し；および／または
iv）医薬的に許容できる塩を形成する；
【化９】
2008516935.tif 000054
ことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
R1aはメトキシメチルまたはt-ブトキシメチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
HET-1は(1-4C)アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物(VIIIb)を塩として単離する、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
R1aがメトキシメチルまたはt-ブトキシメチルである式(Ib)の化合物を、次いでR1aがヒドロキシメチルである式(Ib)の化合物に変換する、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式(VIIIb)の化合物を、式(Ib)の中間化合物（R1aはメトキシメチルまたはt-ブトキシメチルである）の単離なしに式(Ib)の化合物（R1aはヒドロキシメチルである）に変換する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
3-フルオロ-5-[4-(メタンスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリルである、請求項６に記載の式(VII)の化合物。
【請求項１４】
下記のものから選択される化合物である、請求項５に記載の式(VIII)の化合物：
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル［およびそのラセミ形］;
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸;
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸のモルホリン塩;
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸のt-ブチルアミン塩。
【請求項１５】
化合物3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド。
【請求項１６】
請求項１の方法により得られる式(Ｉ)の化合物。
【請求項１７】
下記のものから選択される化合物である、請求項１６の化合物：
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド;
3-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド;および
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ（GLKまたはGK）により仲介される疾患または病的状態を治療または予防して、インスリン分泌に対するグルコース閾値を低下させるのに有用な化合物を製造するための改良された化学的方法に関する。これらの化合物は肝臓によるグルコース取込みを高めることにより血糖を低下させると推定される。これらの化合物は、２型糖尿病および肥満症の処置に利用できる。本発明は、この改良された化学的方法に有用な中間体にも関する。
【０００２】
膵β細胞および肝実質細胞において、主要な細胞膜グルコーストランスポーターはGLUT2である。生理的なグルコース濃度では、GLUT2が膜を通してグルコースを輸送する速度がこれらの細胞におけるグルコース取込みの全体的速度を律速するのではない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ(GLK)により触媒されるグルコースからグルコース-6-リン酸(G-6-P)へのリン酸化の速度により制限される[1]。GLKはグルコースに対して高い(6〜10mM)Kmをもち、生理的濃度のG-6-Pにより阻害されることはない[1]。GLK発現はわずかな組織および細胞タイプに限定され、膵β細胞および肝細胞（liver cell、hepatocyte）において最も顕著である[1]。これらの細胞においては、GLK活性がグルコース利用に対して律速的であり、したがってグルコース誘発インスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これらのプロセスは全身におけるグルコース恒常性の維持にとって重要であり、糖尿病においては両者とも機能不全となる[2]。
【０００３】
糖尿病の１サブタイプである成人発症型若年性２型糖尿病(MODY-2)においては、GLKの機能喪失型変異により糖尿病が起きる[3, 4]。MODY-2患者における高血糖症は、膵臓と肝臓の両方におけるグルコース利用欠損から起きる[5]。MODY-2患者の膵臓におけるグルコース利用欠損により、グルコース刺激によるインスリン分泌に対する閾値が上昇する。逆に、稀なGLK活性化型変異は、この閾値を低下させ、家族性高インスリン症をもたらす[6, 6a, 7]。MODY-2糖尿病患者にみられるGLK活性低下のほか、２型糖尿病患者では肝グルコキナーゼ活性も低下する[8]。重要な点は、全体的または肝選択的なGLK過剰発現が、この疾患の食事モデルまたは遺伝的モデルの両方において、糖尿病表現型の発現を阻止または反転させるという点である[9〜12]。さらに、フルクトースによる２型糖尿病の短期処置は、肝グルコース利用の刺激によりグルコース耐性を改善する[13]。この作用は、肝細胞の細胞質ゾルGLK活性がフルクトース誘発により下記の機序で増大することにより仲介されると考えられる[13]。
【０００４】
肝GLK活性は、GLK調節タンパク質(GLKRP)との会合により阻害される。このGLK/GLKRP複合体はフルクトース-6-リン酸(F6P)がGLKRPに結合することにより安定化され、この糖リン酸エステルがフルクトース-1-リン酸(F1P)で置換されることにより脱安定化される。F1Pはフルクトキナーゼ仲介による食物フルクトースのリン酸化により生成する。したがって、吸収後状態ではF6Pが優勢であるのに対し食後状態ではF1Pが優勢であるので、GLK/GLKRP複合体の統合性および肝GLK活性は、栄養依存性様式で調節される。肝細胞とは対照的に、膵β細胞はGLKRPの不存在下でGLKを発現する。したがってβ細胞のGLK活性はそれの基質であるグルコースの利用能によって示量的に調節される。低分子が直接的に、またはGLK/GLKRP複合体の脱安定化により、GLKを活性化する可能性がある。前者のクラスの化合物は肝臓および膵臓の両方においてグルコース利用を刺激すると予想され、これに対し後者は肝臓において選択的に作用すると予想される。しかし、いずれのプロフィールをもつ化合物も２型糖尿病の処置に際して療法上有益であると予想される。この疾患は両組織におけるグルコース利用の欠損を特徴とするからである。
【０００５】
GLK、GLKRPおよびKATPチャンネルは、エネルギーバランスの調節および食物摂取の制御において重要な脳領域である視床下部のニューロンに発現する[14-18]。これらのニューロンは食欲促進性および食欲抑制性の神経ペプチドを発現することが示され[15, 19, 20]、視床下部内におけるグルコース感知ニューロンであって、周囲のグルコース濃度の変化により抑制され、または興奮すると推定されている[17, 19, 21, 22]。これらのニューロンがグルコース濃度の変化を感知する能力は、遺伝的および実験的に誘発した多様な肥満症モデルに欠損している[23〜28]。グルコキナーゼの競合阻害物質であるグルコース類似体を脳室内(icv)注入すると、痩せたネズミの食物摂取が刺激される[29, 30]。これに対し、グルコースのicv注入は摂食を抑制する[31]。このように、低分子のGLK活性化物質は、GLKに対する中枢作用により食物摂取および体重増加を低下させる可能性がある。したがって、GLK活性化物質は、糖尿病のほか、肥満症を含めた摂食障害の処置に療法上有用な可能性がある。視床下部効果は、２型糖尿病の処置について、同化合物が肝臓および／または膵臓においてグルコース恒常性の正常化に作用する効果に対して相加的または相乗的であろう。したがって、GLK/GLKRP系は有望な”糖尿病肥満症（Diabesity）”標的（糖尿病と肥満症の両方に有益）であると記載することができる。
【０００６】
GLKは特定の腸-内分泌細胞にも発現し、ここでGLKは、それぞれ腸K-細胞およびL-細胞からのインクレチンペプチドGIP（グルコース依存性向インスリン性ポリペプチド）およびGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる(32, 33, 34)。したがって、低分子のGLK活性化物質は、これらの腸-内分泌細胞からのGIPおよびGLP-1分泌刺激の結果として、さらにインスリン分泌、b-細胞機能、ならびに生存および体重に対して有益な作用をもつ可能性がある。
【０００７】
本出願人の出願中の出願（WO 2005/080359、WO 2005/080360、PCT/ GB 2005/002166ならびに優先権出願GB 0423044.7およびGB 0423043.9）に、GLK活性化薬として有用な化合物を記載した。これらは下記一般式の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である：
【０００８】
【化１】
2008516935.tif 000003
【０００９】
式中、たとえば
R1は、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはメチルであり；
Xは、メチルまたはエチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、置換されていてもよい5または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み；
HET-2は、置換されていてもよい4、5または6員のC-結合またはN-結合ヘテロサイクリル環であり、1、2、3または4個のヘテロ原子を含み；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロサイクリル環系を形成してもよく；
mは、0または1であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは1または2である。
【００１０】
式(Ｉ)の化合物はN-ヘテロサイクリル-アリールアミドであり、アリール環は置換アルキルエーテルおよびアリールオキシ置換基で3,5-ジ置換されている。これらの化合物は一般に下記の反応経路１および２に示す反応シーケンスを用いて合成されている：
【００１１】
【化２】
2008516935.tif 000004
【００１２】
これらにおいてXは式(Ｉ)に定めたものであり、Pはメチルまたは保護基、たとえばトリアルキルシリル基である。
【００１３】
【化３】
2008516935.tif 000005
【００１４】
これら両合成経路の出発物質は(3,5-ジヒドロキシ)安息香酸メチルである。フェニル環の周りの各種置換基を結合させる順序は異なるが、示した両経路とも、出発物質中の2つのヒドロキシ基を区別するために、合成シーケンス中に保護基（反応経路１および２においてはベンジル）を用いる必要があった。このため必然的に余分な合成工程が導入され、その結果、生成物を大規模で製造する場合には、最終生成物の単位重量当たりの原価の増大ならびに廃棄物および環境に対する影響の増加を伴う。
【００１５】
現在、類似の一般式をもつ化合物が公開されている（WO 2004/076420）。これらの化合物に用いられる経路を反応経路３に示す。
【００１６】
【化４】
2008516935.tif 000006
【００１７】
しかし上記のように、この経路にはメトキシメチル保護基がなお用いられている。
これらの化合物が商業的に有用なものとなるためには、１以上の短い効率的な合成経路を開発する必要がある。本発明者らは、前記で用いた酸またはエステルの代わりにハロ置換出発物質および置換されていてもよいカルボン酸前駆物質を用いることにより、前記の従来経路に伴う問題を克服できることを見いだした。これは短い効率的な経路をもたらすだけでなく、幾つかの保護基の必要性を回避する。さらに、本発明の特定の観点により、ミツノブ（Mitsunobu）条件（PPh3、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)）を採用する必要性が避けられる；これは望ましくない副生物（P(O)Ph3）を生成し、かつ爆発する危険性のある出発物質（DEAD）を使用する。さらに、本発明の特定の観点においては、重金属触媒を用いる必要性が避けられ、したがって望ましくない廃棄物が最小限に抑えられ、生成物中の残留物の可能性が最小限に抑えられる。
【００１８】
本発明の第１観点によれば、式(Ｉ)の化合物
【００１９】
【化５】
2008516935.tif 000007
【００２０】
を製造するための、下記を含む方法が提供される：
a）式(II)の化合物
【００２１】
【化６】
2008516935.tif 000008
【００２２】
（式中、X1はカルボキシルまたはその前駆体であり、X2はFであり、X3はF、BrおよびOHから選択される）と
i）式(III)の化合物
【００２３】
【化７】
2008516935.tif 000009
【００２４】
｛式中、Xは式(Ｉ)について後記に定めるものであり、R1はメチル、メトキシメチルおよびヒドロキシメチル（またはその保護された形）から選択される｝を、X2の求核性芳香族置換により、適切な塩基を用いて適切な溶媒中で反応させ；
かつ
ii）式(IV)の化合物
【００２５】
【化８】
2008516935.tif 000010
【００２６】
（式中、R2、R3、mおよびnは式(Ｉ)について定めるものであり、X3がFまたはBrである場合はX4はOHであり、X3がOHである場合はX4は脱離基である）を、求核性芳香族置換により、適切な塩基を用いて適切な溶媒中で、またはX3がBrである場合はウルマン（Ullman）エーテル反応に適切な条件下で、反応させ；
b）必要な場合、X1をカルボン酸に変換し；そして
c）このカルボン酸基を式(V)の化合物
【００２７】
【化９】
2008516935.tif 000011
【００２８】
に結合させ；
次いで、必要ならば
i）式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換し；
ii）R1が保護された形のヒドロキシメチルである場合、保護基を除去し；
iii）プロドラッグを形成し；および／または
iv）医薬的に許容できる塩を形成する；
式(Ｉ)の化合物において：
R1は、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはメチルであり；
Xは、メチルまたはエチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4、5または6員のC-結合またはN-結合ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、ヘテロサイクリル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく、この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められるヘテロサイクリル環系を形成してもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
あるいは、HET-1が2-ピリジルである場合、R6はさらにカルボキシであってもよく；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4〜6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、SおよびNから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-基で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、さらに１個の窒素原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシおよびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（この場合、環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5または6員のC-結合またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または1であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは1または2である。
【００２９】
反応経路４に示すように、工程a)i)とii)はいずれの順序で実施することもでき、好ましい順序は置換基R1〜R3およびX1〜X4の性質に依存することは理解されるであろう。
【００３０】
【化１０】
2008516935.tif 000012
【００３１】
式(VI)、(VII)および(VIII)の特定の化合物は新規であり、本発明の独立した別個の観点をなす。
X1がカルボン酸の前駆体である式(VI)の具体的な化合物には、下記のうちいずれか１以上が含まれる：
3-ブロモ-5-イソプロポキシ-ベンゾニトリル;
3-ブロモ-5-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル;
3-ブロモ-5-(2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル;
3-ブロモ-5-(2-ベンジルオキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル;
3-ブロモ-5-(2-(トリフェニルメチル)オキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル;
3-ブロモ-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル;および
3-ブロモ-5-(2-アリルオキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル。
【００３２】
X1がカルボン酸の前駆体である式(VI)の他の具体的な化合物には、下記のうちいずれか１以上が含まれる：
3-ブロモ-5-(2-メトキシ-1-エチルエトキシ)ベンゾニトリル;
3-ブロモ-5-(2-t-ブトキシ-1-エチルエトキシ)ベンゾニトリル;
3-ブロモ-5-(2-ベンジルオキシ-1-エチルエトキシ)ベンゾニトリル;
3-ブロモ-5-(2-(トリフェニルメチル)オキシ-1-エチルエトキシ)ベンゾニトリル;
3-ブロモ-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ-1-エチルエトキシ)ベンゾニトリル;および
3-ブロモ-5-(2-アリルオキシ-1-エチルエトキシ)ベンゾニトリル。
【００３３】
X1がカルボン酸である式(VI)の具体的な化合物には、下記のうちいずれか１以上が含まれる：
3-ブロモ-5-イソプロポキシ-安息香酸;
3-ブロモ-5-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)安息香酸;
3-ブロモ-5-(2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ)安息香酸;
3-ブロモ-5-(2-ベンジルオキシ-1-メチルエトキシ)安息香酸;
3-ブロモ-5-(2-(トリフェニルメチル)オキシ-1-メチルエトキシ)安息香酸;
3-ブロモ-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ-1-メチルエトキシ)安息香酸;および
3-ブロモ-5-(2-アリルオキシ-1-メチルエトキシ)安息香酸。
【００３４】
X1がカルボン酸である式(VI)の他の具体的な化合物には、下記のうちいずれか１以上が含まれる：
3-ブロモ-5-(2-メトキシ-1-エチルエトキシ)安息香酸;
3-ブロモ-5-(2-t-ブトキシ-1-エチルエトキシ)安息香酸;
3-ブロモ-5-(2-ベンジルオキシ-1-エチルエトキシ)安息香酸;
3-ブロモ-5-(2-(トリフェニルメチル)オキシ-1-エチルエトキシ)安息香酸;
3-ブロモ-5-(2-テトラヒドロピラニルオキシ-1-エチルエトキシ)安息香酸;および
3-ブロモ-5-(2-アリルオキシ-1-エチルエトキシ)安息香酸。
【００３５】
式(VI)の他の具体的な化合物には、単一鏡像異性体としての前記の具体的化合物、特に(1S)鏡像異性体が含まれる。
式(VII)の他の具体的な化合物は、3-フルオロ-5-[4-(メタンスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリルである。
【００３６】
式(VIII)の具体的な化合物は下記のものである：
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル［およびそのラセミ形：3-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)ベンゾニトリルとも記載される］；
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸［およびそのラセミ形：3-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)安息香酸とも記載される］；
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル;および
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸。
【００３７】
式(VIII)の他の具体的な化合物には、下記のうちいずれか１以上が含まれる：
3-[イソプロポキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
3-[イソプロポキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸;
3-[(1S)-2-ベンジルオキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
3-[(1S)-2-ベンジルオキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸;
3-[(1S)-2-トリフェニルメチルオキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
3-[(1S)-2-トリフェニルメチルオキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸;
3-[(1S)-2-テトラヒドロピラニルオキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
3-[(1S)-2-テトラヒドロピラニルオキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸;
3-[(1S)-2-アリルオキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル;および
3-[(1S)-2-アリルオキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸。
【００３８】
式(VIII)の他の具体的な化合物は、3-[ヒドロキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸である。
式(Ｉ)の具体的な化合物（保護された形）は、3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミドである。
【００３９】
R1中のヒドロキシメチル基を保護するために用いられる保護基に適切なものは、第一級アルコールの保護について当技術分野で既知のいずれかである（たとえば”Protective groups in Organic Chemistry”第2版, TW Greene and PGM Wuts, 1991を参照）。そのような保護基を含む式(II)の化合物は、市販のプロパンジオール出発物質から、たとえばXがメチルである場合は
【００４０】
【化１１】
2008516935.tif 000013
【００４１】
から、当技術分野で既知の方法により製造できる。
R1中のヒドロキシメチル基を保護するために用いられる保護基に適切な他のものは、t-ブチル、ベンジル、トリチル（トリフェニルメチル）およびテトラヒドロピラン-2-イルである；したがって好ましい式(III)の化合物は下記のものである：
【００４２】
【化１２】
2008516935.tif 000014
【００４３】
他の適切な保護基はアリルエーテルである。
１観点においては、t-ブチルエーテルが好ましい保護基である：
【００４４】
【化１３】
2008516935.tif 000015
【００４５】
これらの保護基は合成シーケンスの好都合な時点で、当技術分野において既知の方法により除去できる。たとえばベンジル基は水素化により除去できる。トリチル基またはt-ブチル基は、酸で処理することにより除去できる。t-ブチル基の除去に適切な酸または酸性条件は、たとえばメタノール中の塩酸による処理、またはアンバーリスト樹脂による処理、またはギ酸による処理である。
【００４６】
カルボン酸前駆体としてのX1に適切なものは、-CO2(1-4C)アルキル、-CHO、-CH2OP（Pは適切な保護基である）、シアノ、トリフルオロメチル、メチルおよびハロである。
さらに適切なものは、-CO2Et、シアノおよびトリフルオロメチルである。
【００４７】
好ましいものは、シアノおよびトリフルオロメチル、特にシアノである。
プロセスa)〜c)に適切な条件を以下に示す：
工程a)i)  求核芳香族置換反応に適切な溶媒は当技術分野で既知である（たとえばAdvanced Organic Chemistry, M B Smith & J March (著者), 2001, 第5版, 13章, p.850を参照）；一般に極性非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリジノン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはジメチルアセトアミド(DMA)が適切である。適切な塩基はこのような反応について当技術分野で既知のいずれかであり、たとえば無機塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、および有機塩基、たとえばリチウムヘキサメチルジシラジドが含まれる。
【００４８】
より適切には、溶媒はDMFであり、塩基は炭酸カリウムである。
工程a)ii)  X3がFであり、かつX4がOHである場合、この反応に適切な条件は一般に上記に工程a)i)について記載したものである。より適切には、溶媒はDMFであり、塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【００４９】
X3= Brの場合、この反応はウルマン反応である；そのような反応およびそれらの実施に必要な条件は当技術分野で周知である（たとえばK Kunz, U Scholz, D Ganzer, Synlett, 2003, 2428-2439, G Mann, C Incarvito, A L Rheingold & J Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 3224-3225；およびA Aranyos, D W Old, A Kiyomori, J P Wolfe, J P Sadighi & S L Buckwald, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 4369-4378を参照）。
【００５０】
一般に適切な条件は、高沸点溶媒、たとえばトルエン、1,4-ジオキサンまたはDMSOを用い、銅またはパラジウム触媒、たとえば銅、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)、塩化銅(II)、臭化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、酢酸パラジウム(II)またはビスジベンジリデンアセトンパラジウム(0)、触媒用配位子、たとえば1,10-フェナントロニン、ネオクプライン、1,3-ジケトン、ラセミ-2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニルまたは1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン、および塩基、たとえば無機塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸セシウム、および有機塩基、たとえばナトリウムt-ブトキシドを用いて、フェノール類を脱プロトンするものである。
【００５１】
たとえば、NMP中で、触媒としての塩化銅(I)、配位子としての2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン、および塩基としての炭酸セシウムを用いて反応を実施することができる。
【００５２】
X3 = OHであり、X4が脱離基である場合、適切な溶媒（普通は極性溶媒）、たとえばDMF、NMP、DMSOまたはDMA中で、塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムを用いて求核芳香族置換反応を同様に実施して、フェノール類を脱プロトンする。脱離基としてのX4に適切な意味は、たとえばハロ、メシラートおよびトシラートである。より適切には、X4はハロ、好ましくはフルオロである。
【００５３】
工程b)  X1をカルボン酸に変換するのに適切な条件は、下記のとおりである：
X1が-CO2(1-4C)アルキルである場合：水性の酸または塩基中での加水分解；
X1が-CHOである場合：たとえば酸化銀(I)、タングステン酸ナトリウム／過酸化水素を用いる酸化；
X1が-CH2OPである：脱保護（条件は保護基に応じて異なり、当技術分野で周知である）、およびたとえば酸化マンガン(IV)、タングステン酸ナトリウム／過酸化水素を用いる酸化；
X1がCNである場合：酸または塩基の水溶液または有機溶液（たとえば塩酸水溶液または水酸化ナトリウム水溶液）を用いる加水分解；
X1がトリフルオロメチルである場合：強酸、たとえば濃硫酸；
X1がメチルである場合：たとえば濃硫酸過マンガン酸カリウムを用いる酸化；
X1がハロゲンである場合：一般に強塩基（たとえばt-ブチルリチウム）および二酸化炭素を用いるカルボキシル化。
【００５４】
化合物中に存在する置換基の性質のため、前記に示した条件の別形態が好ましいと当業者が判断した場合は特に、そのような別形態を採用できることは理解されるであろう。
好ましくは、X1はCNであり、塩基として水酸化ナトリウムを用い、溶媒としてのエタノール中10%水の中で反応を実施する。
【００５５】
用いる条件に応じて、生成する酸を遊離酸または酸の塩として単離できることは理解されるであろう。塩をそのまま次の工程に用いてもよく、あるいは当技術分野で周知の条件を用いて遊離酸に変換してもよい（たとえばその場で）。
【００５６】
X1がカルボン酸である式(VIII)の化合物の具体的な塩類は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または有機塩基、たとえばアミンとの塩類であってよい。具体例は、3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸のモルホリン塩およびt-ブチルアミン塩、より具体的にはt-ブチルアミン塩である。
【００５７】
工程c)  カルボン酸誘導体を式(V)のヘテロサイクリルアミン誘導体に結合させるのに適切な条件は、当技術分野で周知である。たとえば
(i)適切な結合反応の使用、たとえば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)を用いてジメチルアミノピリジン(4-DMAP)の存在下に、適切な溶媒、たとえばDCM、クロロホルムもしくはDMF中において、室温で実施するカルボジイミド結合反応；またはカルボニルジイミダゾール(CDI)を用いて、適切な溶媒、たとえばTHF中において、室温で実施する反応；あるいは
(ii)カルボキシル基を、適切な溶媒、たとえばDCMの存在下で、必要な場合には触媒量のDMFの存在下に、塩化オキサリルとの反応により酸塩化物に活性化する反応。次いでこの酸塩化物と式(V)の化合物を、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばDCMまたはピリジン中において、0〜80℃で反応させることができる。
【００５８】
プロセスc)に好ましい条件は、適切な溶媒、たとえばTHF中で、室温におけるカルボニルジイミダゾールである。
当技術分野で既知の保護基の例（ならびに形成方法および場合により脱保護方法）については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 第3版, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1999を参照。
【００５９】
本発明の他の観点においては、前記の各工程が提供される；すなわち式(II)の化合物を(VI)に、(II)を(VII)に、(VI)を(VIII)に、および(VII)を(VIII)にそれぞれ変換する工程が、本発明の個々の独立した観点として提供される。
【００６０】
本発明の別観点において、X1がCNである場合、工程b)はCNを-CONH2に部分加水分解することを含み、次いで工程c)はパラジウムまたはニッケル触媒作用により式(IX)のハロ-ヘテロサイクリル誘導体（ハロは適切にはクロロ、ブロモまたはヨードである）へ結合させることを含む。
【００６１】
【化１４】
2008516935.tif 000016
【００６２】
本発明の他の別観点において、X2はヒドロキシであり、工程a)i)は式(X)の化合物を用いて実施される：
【００６３】
【化１５】
2008516935.tif 000017
【００６４】
式中、Xは式(III)の化合物について前記に定めたものであり、LGは脱離基、たとえばハロ、メシラートまたはトシラートである。この求核置換反応により式(X)の化合物中に存在するキラル中心における立体化学構造の反転が起きることは認識されるであろう。そのような反応に適切な条件には、極性非プロトン溶媒、たとえばDMF、NMP、DMSOまたはDMA、および塩基、たとえば無機塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムの使用が含まれる。そのようなSN2反応に関する一般的な情報については、たとえばAdvanced Organic Chemistry, M B Smith & J March (著者), 2001, 第5版, 10章, p 389を参照。
【００６５】
本発明の１観点において、X3はFおよびOHから選択される。他の観点において、X3はFである。
１観点において、式(II)の化合物は3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-フルオロベンゼンである。
【００６６】
他の観点において、式(II)の化合物は3-フルオロ-5-シアノ-ブロモベンゼンである。
さらに他の観点において、式(II)の化合物は3,5-ジフルオロベンゾニトリルである。
他の観点において、工程a)i)はa)ii)の前に実施される；すなわち反応経路４に示すシーケンスは、下記に示すように(II)(R)(VI)(R)(VIII)である：
【００６７】
【化１６】
2008516935.tif 000018
【００６８】
他の観点において、工程a)ii)はa)i)の前に実施される；すなわち反応経路４に示すシーケンスは、下記に示すように(II)(R)(VII)(R)(VIII)である：
【００６９】
【化１７】
2008516935.tif 000019
【００７０】
本発明の好ましい観点において、式(II)の化合物は3,5-ジフルオロベンゾニトリルであり、工程a)ii)はa)i)の前に実施される。
本発明の他の観点においては、下記を含む式(Ib)の化合物［反応経路５に示す］の製造方法が提供される：
(i)ジフルオロベンゾニトリル(IIa)を4-メタンスルホニルフェノールと反応させて、式(VIIa)の化合物を生成させ；
(ii)式(VIIa)の化合物を式(IIIa)の化合物（式中、R1aはメトキシメチル、ヒドロキシメチルまたはその保護された形である）と反応させて、式(VIIIa)の化合物を生成させ；
(iii)このニトリルを加水分解して式(VIIIb)の化合物を生成させ；ヘテロサイクリルアミンと反応させて式(Ib)の化合物を生成させ；
次いで、必要ならば
i）式(Ib)の化合物を他の式(Ib)の化合物に変換し；
ii）R1aが保護された形のヒドロキシメチルである場合、保護基を除去し；
iii）プロドラッグを形成し；および／または
iv）医薬的に許容できる塩を形成する。
【００７１】
【化１８】
2008516935.tif 000020
【００７２】
本発明のこの観点において、適切には
R1aはメトキシメチルまたはt-ブトキシメチル（ヒドロキシメチルの保護された形として）であり；
HET-1は(1-4C)アルキルで置換されていてもよいピラゾリルであり；および／または
化合物(VIIIb)を塩として単離する。
【００７３】
本発明の他の観点においては、反応経路５に示す方法において、R1aがメトキシメチルまたはt-ブトキシメチルである式(Ib)の化合物を、次いでR1aがヒドロキシメチルである式(Ib)の化合物に変換する。
【００７４】
この観点の１態様においては、式(VIIIb)の化合物を、式(Ib)の中間化合物（R1aはメトキシメチルまたはt-ブトキシメチルである）の単離なしに式(Ib)の化合物（R1aはヒドロキシメチルである）に変換する。
【００７５】
式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換するための当業者に周知の例には、官能基相互変換、たとえば加水分解、酸化もしくは還元、および／または標準反応による他の官能基形成、たとえばアミドカップリングもしくは金属触媒カップリング、または求核置換反応が含まれる。
【００７６】
式(Ｉ)もしくは(Ib)の化合物を他の式(Ｉ)もしくは(Ib)の化合物に変換するある条件下で、または保護された形の式(Ｉ)もしくは(Ib)の化合物から保護基を除去する条件下で、塩が形成される場合があることは認識されるであろう。次いでこの塩を最終目的化合物として使用でき、あるいは必要に応じて当技術分野で既知の方法により遊離形の式(Ｉ)もしくは(Ib)の化合物に変換し、または他の形の塩に変換することができる。そのような方法を後記の実施例に示す。
【００７７】
本明細書に記載するある中間体自体がGLKの活性化薬としての活性をもつ場合があり、したがって本発明の独立した観点として提供されることは認識されるであろう。さらに、本明細書に記載するある中間体自体が、式(Ｉ)または(Ib)の化合物をヒトなどの温血動物に投与することによりインビボで形成される代謝産物である場合があることも認識されるであろう。
【００７８】
本発明化合物は、プロドラッグの形で投与できる。プロドラッグは、体内で分解して本発明化合物を生成しうる生物学的前駆物質または医薬的に許容できる化合物である（たとえば本発明化合物のエステルまたはアミド、特にインビボ加水分解性エステル）。多様な形のプロドラッグが当技術分野で知られている。そのようなプロドラッグの例については下記を参照：
a)  Design of Prodrugs, H. Bundgaard著(Elsevier, 1985)およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 著(Academic Press, 1985);
b)  A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen著;
c)  H. Bundgaard, 5章 ”Design and Application of Prodrugs”, H. Bundgaard著, p. 113-191 (1991);
d)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e)  H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);ならびに
f)  N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984);
上記に引用した文献の内容を本明細書に援用する。
【００７９】
プロドラッグの例は下記のものである。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、C1-C6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、C1-C6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-C6アルキルエステル、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００８０】
ヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルには、エステルのインビボ加水分解の結果、開裂して親ヒドロキシ基（１以上）を生成する無機エステル、たとえばリン酸エステル（ホスホルアミド系環状エステルを含む）およびα-アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが含まれる。ヒドロキシに好適なインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイル、ならびにN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【００８１】
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【００８２】
本明細書において、総称”アルキル”は直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基を含む。しかし、個々のアルキル基の表記、たとえば”プロピル”は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基の表記、たとえばt-ブチルは分枝鎖形のみに特定される。たとえば”(1-4C)アルキル”には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれる。同様な取決めを他の総称にも適用する。誤解を避けるために、2-位に窒素原子を含む基HET-1という表記は、その基が結合しているアミド窒素原子に対する2-位を表わすものとする。
【００８３】
前記に定めた5または6員のC-結合ヘテロアリール環としてのHET-1の適切な例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００８４】
HET-2が飽和または部分もしくは完全不飽和環であってよいことは理解されるであろう。
HET-2の適切な例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2-オキソイミダゾリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、2-オキソ-1,3,4-(4-トリアゾリニル)、2-オキサゾリジノニル、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソチオモルホリノ、1,3-ジオキソラニル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ピラニルおよび4-ピリドニルが含まれる。
【００８５】
HET-2が適切な結合可能ないずれのCまたはN原子により結合してもよく、したがってたとえば”イミダゾリル”としてのHET-2には1-、2-、4-および5-イミダゾリルが含まれることは理解されるであろう。
【００８６】
4〜6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環としてのHET-3の適切な例は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルである。
7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環としてのHET-3の適切な例は、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ（およびその硫黄が酸化されてSOまたはS(O)2基になった形）およびホモピペリジニルである。
【００８７】
6〜10員の二環式ヘテロサイクリル環としてのHET-3の適切な例は、二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環、たとえば以下に示す構造により表わされるものである（これらにおいて点線は分子の残部への結合点を示す）：
【００８８】
【化１９】
2008516935.tif 000021
【００８９】
HET-4の適切な例は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルである。
【００９０】
ヘテロサイクリル基HET-1〜HET-4の定義に、窒素において置換されてもよいヘテロアリール環が含まれる場合、その置換により荷電した第四級窒素原子が生成し得ないことは認識されるであろう。HET-1〜HET-4の定義がO-O、O-SまたはS-S結合を含むものではないことは認識されるであろう。HET-1〜HET-4の定義が不安定な構造を含むものではないことは認識されるであろう。
【００９１】
(1-4C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびt-ブチルが含まれる；(3-6C)シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる；ヒドロキシ(1-4C)アルキルの例には、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシイソプロピルおよび4-ヒドロキシブチルが含まれる；(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、メトキシプロピル、2-メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれる；(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれる；アミノ(1-4C)アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、2-アミノプロピル、3-アミノプロピル、1-アミノイソプロピルおよび4-アミノブチルが含まれる；(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルの例には、(N-メチル)アミノメチル、(N-エチル)アミノメチル、1-((N-メチル)アミノ)エチル、2-((N-メチル)アミノ)エチル、(N-エチル)アミノエチル、(N-メチル)アミノプロピルおよび4-((N-メチル)アミノ)ブチルが含まれる；ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル(エチル)アミノメチル、メチル(エチル)アミノエチル、(N,N-ジエチル)アミノエチル、(N,N-ジメチル)アミノプロピルおよび(N,N-ジメチル)アミノブチルが含まれる；(1-4C)アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよびt-ブチルアミノが含まれる；ジ(1-4C)アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノが含まれる；-C(O)(1-4C)アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよびt-ブチルカルボニルが含まれる。
【００９２】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
Xは、メチルまたはエチル、好ましくはメチルであり；
HET-1は、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、HET-1はメチルまたはエチルで置換されていてもよく；
R3は、フルオロまたはクロロであり；
mは１であり、nは0または1であり；
R2は、メチルスルホニル、アゼチジニルカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびピロリジニルカルボニルから選択される。
【００９３】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
Xは、メチルまたはエチルであり；
HET-1は、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、HET-1はメチルまたはエチルで置換されていてもよく；
R3は、フルオロまたはクロロであり；
mは１であり、nは0または1であり；
R2は、アゼチジニルカルボニルおよびピロリジニルカルボニルから選択される。
【００９４】
本発明の他の観点においては、前記に定めた式(Ｉ)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、下記のものが提供される：
R1は、ヒドロキシメチルであり；
Xは、メチルまたはエチル、好ましくはメチルであり；
HET-1は、ピラゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、HET-1はメチルまたはエチルで置換されていてもよく；
R3は、フルオロまたはクロロであり；
mは１であり、nは0または1であり；
R2は、メチルスルホニルである。
【００９５】
本発明の他の観点において、式(Ｉ)の化合物は式(Ia)の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である：
【００９６】
【化２０】
2008516935.tif 000022
【００９７】
式中：
R3は、フルオロ、クロロ、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択され；
R1は、メチルおよびメトキシメチルから選択され；
nは、0、1または2であり；
Xは、メチルである。
【００９８】
本発明の他の観点においては、本発明方法により得られる式(Ｉ)の化合物が提供される。この観点の具体的態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ib)の化合物であって、3-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミドである。この観点の他の具体的態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ib)の化合物であって、3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミドである。この観点の他の具体的態様において、式(Ｉ)の化合物は式(Ib)の化合物であって、3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミドである。
【００９９】
本発明方法により製造される化合物はグルコキナーゼ（GLK）の活性化薬として有用である。この活性は当技術分野で既知の試験法、たとえば本出願人の特許出願WO 03/015774、WO 2005/080359およびWO 2005/080360に示す方法で証明できる。Brocklehurst et al, Diabetes 2004, 53, 535-541も参照される。
【０１００】
たとえば以下の実施例中の化合物の精製法は説明のためのものであって、当業者が適切であると考える場合には他の方法を採用できることは認識されるであろう。
本発明を以下の実施例により説明する。以下において、別途記載しない限り下記のとおりである：
(i)蒸発は回転式蒸発器により真空中で行われ、仕上げ処理は乾燥剤などの残留固体を除去した後に濾過により行われた；
(ii)操作は、別途記載しない限り、室温、すなわち18〜25℃で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下に行われた；
(iii)収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも達成可能な最大ではない；
(iv)式(Ｉ)の最終生成物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴(NMR)および質量分析法により確認された；プロトン核磁気共鳴化学シフト値はデルタ目盛で測定され、ピーク多重度を以下のように示す：s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; m, 多重線; br, 幅広い; q, 四重線, quin, 五重線；
(v)中間体は一般に完全には特性分析されず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線分析(IR)またはNMR分析により評価された；
(vi) Biotageカートリッジはプレパック-シリカカートリッジ（40gから最高400g）を表わし、biotageポンプおよびフラクションコレクターシステムで溶離した；Biotage UK Ltd、英国ハートフォードシャー州ハートフォード。
【０１０１】
略号
DCM  ジクロロメタン
DMSO  ジメチルスルホキシド
DMF  ジメチルホルムアミド
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
LC/MS  液体クロマトグラフィー／質量分析
NMR  核磁気共鳴分光分析
CDCl3  ジュウテロクロロホルム
NaHMDS  ナトリウムヘキサメチルジシラジド
MTBE  メチルt-ブチルエーテル
THF  テトラヒドロフラン
TMSI  ヨウ化トリメチルシリル
NMP  N-メチルピロリドン
TFA  トリフルオロ酢酸
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
【０１０２】
実施例１−ジフルオロベンゾニトリルから出発
3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミドの製造
【０１０３】
【化２１】
2008516935.tif 000023
【０１０４】
3-フルオロ-5-[4-(メタンスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル
【０１０５】
【化２２】
2008516935.tif 000024
【０１０６】
4-メタンスルホニルフェノール(7.6 g, 44 mmol)を、乾燥DMF (61 ml)中で撹拌し、無水炭酸カリウム(9.1g , 66 mmol)を添加し、混合物を130℃に１時間加熱した。3,5-ジフルオロベンゾニトリル(6.1 g, 44 mmol)を添加し、混合物を130℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(183 ml)を添加し、生成した沈殿を濾過により単離した(3.0g)。DMF水溶液をトルエン(3回，122 ml)で抽出し、トルエン抽出液を水(4回，122 ml)で洗浄し、溶媒を真空中で除去して、5.0gの固体物質を得た。これを先に単離した沈殿と合わせてフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：60% n-ヘキサン 40% 酢酸エチル)により精製して、表題生成物(7.1g, 56%の収率)を白色固体として得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.09 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 8.00 (d, 2H)。
【０１０７】
別法：
3,5-ジフルオロベンゾニトリル(23.23 mmol; 3.23 g)を100mlの丸底フラスコに添加し、続いて無水炭酸カリウム(17.42 mmol, 2.43 g)、次いで超乾燥NMP (15.5 ml)および超乾燥DMF (2 ml)を添加した。温度を130℃に高め、反応混合物が濃褐色になるまで溶液を撹拌した。次いでNMP (2.5 ml)に溶解した4-メタンスルホニルフェノール(11.61 mmol; 2.0 g)をシリンジポンプで１時間かけて添加し、混合物を130℃で3時間撹拌した。反応混合物を60℃に冷却し、トルエン(20 ml)を添加し、続いて水(20 ml)を添加した。2層を分離し、水/NMP/DMF層をトルエン(20 ml)で再抽出した。トルエン抽出液を合わせて水(3回，20 ml)で洗浄した。次いで有機層を60℃から20℃に4時間かけて冷却し、沈殿を濾去し、トルエン濾液を蒸留して低容量(約10 ml)にし、残留する白色スラリーを50℃に加温した。イソヘキサン(40 ml)を添加し、4時間かけて温度を20℃に低下させた。生成物を濾過により単離した(2.81g; 82.7%)。
【０１０８】
3-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)ベンゾニトリル
【０１０９】
【化２３】
2008516935.tif 000025
【０１１０】
NaHMDS (0.63 g, 3.4 mmol)を50 mlの丸底フラスコ（窒素でパージ）に入れ、乾燥DMF (5 ml)を添加し、混合物を0〜5℃に冷却した。1-メトキシプロパン-2-オール(0.31 g, 3.4 mmol)を添加し（発熱性）、混合物を徐々に室温に高め、この温度で30分間撹拌した。3-フルオロ-5-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)ベンゾニトリル(1.0 g, 3.4 mmol)を乾燥DMF (5 ml)に溶解し、反応混合物に添加し、次いでこれを70℃に18時間、加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30 ml)を添加し、次いで混合物をトルエン(3回，30 ml)で抽出した。トルエン抽出液を水(4回，30 ml)で洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させると1.0gの透明な油が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：60% n-ヘキサン 40% 酢酸エチル)により精製して、表題生成物を透明な油(0.74g, 60%の収率)として得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.32 (d, 3H)。
【０１１１】
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル
【０１１２】
【化２４】
2008516935.tif 000026
【０１１３】
NaHMDS (24.5 mmol; 4.74 g)を50 mlの丸底フラスコに装入し、続いて乾燥DMF (32.5 ml)を装入した。フラスコを窒素でパージし、混合物を0〜5℃に冷却し、S-1-メトキシプロパン-2-オール(22.31 mmol; 2.01 g)を5分間かけて、温度を6℃より低く維持しながら添加した。混合物を0〜5℃に25分間保持し、次いで35分間かけて徐々に室温に高めた。3-フルオロ-5-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)ベンゾニトリル(22.31 mmol; 6.50 g)を乾燥DMF (32.5 ml)に溶解し、S-1-メトキシプロパン-2-オールのアニオンを入れたフラスコにこれを添加した。混合物を70℃に加熱し、70℃に18時間保持した。水(20 ml)を添加し、次いで沈殿した固体を溶解するのに十分なトルエンを添加した。混合物をさらにトルエン(3回，100 ml)で抽出し、トルエン抽出液を合わせて水(3回，200 ml)で洗浄した。トルエン層を真空中で蒸留して低容量にし、イソヘキサン(50 ml)を添加した。生成した目的生成物の沈殿を濾別し、イソヘキサン(2回，25 ml)で洗浄し、40℃の真空オーブンで一夜乾燥させた(6.0 g, 74.4%の収率)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.32 (d, 3H)。
【０１１４】
3-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)安息香酸
【０１１５】
【化２５】
2008516935.tif 000027
【０１１６】
3-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)ベンゾニトリル(0.1 g, 0.27 mmol)をエタノール(1.0 ml)に溶解し、冷却器を備えた5mlの丸底フラスコに装入した。水(0.2 ml, 11.1 mmol)を添加し、続いて水酸化ナトリウム(水中18.9M, 0.2 ml, 3.78 mmol)を添加した。反応混合物を18時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水(10 ml)とMTBE (10 ml)の間で分配し、層を分離した。水相を2M HCl (2.5 ml, 5 mmol)でpH 1の酸性にし、MTBE (10 ml)を添加して生成物を抽出した。このMTBE抽出液をMgSO4で乾燥させ、次いで真空中で蒸発させて、表題生成物を白色固体(0.1g, 100%の収率)として得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.33 (d, 3H)。
【０１１７】
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸
【０１１８】
【化２６】
2008516935.tif 000028
【０１１９】
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル(0.1g, 0.27 mmol)をエタノール(1.0 ml)に溶解し、冷却器および磁気撹拌機を備えた5mlの丸底フラスコに装入した。水(0.2 ml, 11.1 mmol)を添加し、続いて水酸化ナトリウム(水中18.9M, 0.2 ml, 3.78 mmol)を添加した。反応混合物を18時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を水(10 ml)とMTBE (10 ml)の間で分配し、層を分離した。水相を2M HCl (2.5 ml, 5 mmol)でpH 1の酸性にし、MTBE (10 ml)を添加して生成物を抽出した。このMTBE抽出液をMgSO4で乾燥させ、次いで真空中で蒸発させて、淡黄色の油(0.1g, 100%の収率)を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.33 (d, 3H)。
【０１２０】
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド
【０１２１】
【化２７】
2008516935.tif 000029
【０１２２】
ジイソプロピルエチルアミン(2.5当量)を、3-{(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ}-5-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]オキシ}安息香酸(2.0g, 5.25 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU, 2.5g, 6.6 mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.64g, 6.6 mmol)の、DMF (20 ml)中における懸濁液に添加した。最初の懸濁液は溶解して濃橙色溶液になった。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。DMFを真空中で除去し、残留物をトルエンと共沸させた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて順に1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発させると粗生成物が得られた。これをクロマトグラフィー処理して(イソヘキサン中の50%酢酸エチル)目的生成物(25%の収率)および回収出発物質を得た；
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 10.85 (br s, 1H)
m/z: 460 (M+H)+。
【０１２３】
3-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド
【０１２４】
【化２８】
2008516935.tif 000030
【０１２５】
ヨウ化トリメチルシリル(11.06 ml, 76.25 mmol)を、3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド(7.00 g, 15.25 mmol)の、乾燥アセトニトリル(100 ml)中における溶液に、アルゴン下で添加し、21時間おいた。水(40 ml)を添加して反応を停止し、アセトニトリルを真空中で除去した。残留物を酢酸エチル(200 ml)および1M塩酸水溶液で希釈し、有機層を分離し、さらに10% w/vチオ硫酸ナトリウム・5水和物で洗浄して残留ヨウ素を除去した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(3%−5% メタノール：ジクロロメタンで溶離)により精製すると、表題化合物(5.70 g, 84%)が白色泡状物として得られた。熱エタノール(125 mg/ml)から再結晶して、表題化合物を無色針状晶(87%の回収率)として得た; 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ: 1.33 (d, 3H), 2.10 (t, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.43 (s, 1H); m/z 444 (M-H)-。
【０１２６】
実施例２：
この実施例は式(VIII)の化合物の製造を示す。
3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)安息香酸
【０１２７】
【化２９】
2008516935.tif 000031
【０１２８】
3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル(1.00当量; 9.40 mmol; 3.00 g)を、エタノール(515 mmol; 30.0 ml; 23.7 g)を入れた100mlの丸底フラスコ（１口、冷却器付き、磁気撹拌式）に装入した。水(138 mmol; 2.49 ml; 2.49 g)、次いで水酸化ナトリウム(水中18.9M, 47.0 mmol; 2.49 ml; 3.75 g)を装入し、混合物を4時間、加熱還流した(浴温90℃)。混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去すると無色溶液が得られた（水は除去されなかった）。混合物を水(50ml)とMTBE (50ml)の間で分配し、層を分離した(水層のpH = 14)。水相をHCl溶液(2M, 水溶液, 50ml)で酸性にし、MTBE (50ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)安息香酸を無色の油(3.15g, 99%)として得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.54 (m, 3H), 4.62 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.34 (d, 3H)。
【０１２９】
3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル
【０１３０】
【化３０】
2008516935.tif 000032
【０１３１】
3,5-ジフルオロフェノール(2.00当量; 51.8 mmol; 6.74 g)を、100mlの丸底フラスコ
(3つ口, 2つの栓, アルゴン導入口付き空冷式冷却器, 磁気撹拌式, オーブン乾燥)に装入し、続いてNMP (471 mmol; 45.3 ml; 46.7 g)および炭酸セシウム(51.8 mmol; 16.9 g)を装入した。混合物にアルゴンを10分間吹き込み、次いで１塩化銅(6.48 mmol; 641 mg)、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン(1.30 mmol; 271μl; 239 mg)および3-ブロモ-5-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル(1.00当量; 25.9 mmol; 7.00 g)を順に装入した。混合物にアルゴンを5分間吹き込み、次いで120℃に加熱し、24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、HCl溶液(1M, 水溶液, 200 ml)とMTBE (200 ml)の間で分配した。層を分離し、有機部分をNaOH溶液(1M, 水溶液, 200 ml)、水(200 ml)およびブライン(200 ml)で洗浄した。得られた有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると褐色の油が得られた。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-5-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリルを淡黄色の油(5.17g, 63%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.01 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.53 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.32 (d, 3H)。
【０１３２】
3-ブロモ-5-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリル
【０１３３】
【化３１】
2008516935.tif 000033
【０１３４】
NaHMDS (148 mmol; 27.2 g)を、1000mlの丸底フラスコ(4つ口, 温度計, 均圧滴下ろうと, 栓, 窒素導入口, 磁気撹拌式, オーブン乾燥, 窒素パージ)に装入し、続いてDMF (300ml)を装入した。混合物を5分間撹拌し、次いで1-メトキシ-2-プロパノール(1.50当量; 148 mmol; 14.3 ml; 13.4 g)を10分間かけて滴加した。反応温度は25℃に上昇した。混合物を冷水浴で23℃に冷却し、次いでDMF (90ml)中の3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル(1.00当量; 99.0 mmol; 20.0 g)を5分間かけて添加した（冷水浴はなお存在）。添加中に混合物は27℃に上昇し、黄色から褐色に変化した。DMF (10ml)のライン洗浄液を添加した。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いでHCl溶液(2M, 水溶液, 200ml)の添加により反応停止すると、濃褐色の反応混合物が淡黄色に変化した。混合物を水(400ml)に注入し、EtOAc (3回，400ml)で抽出した。有機抽出液を合わせて水(3回，400ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、3-ブロモ-5-(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)ベンゾニトリルを橙色の油(25.38g, 95%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.33-1.31 (d, 3H)。
【０１３５】
実施例３：
合成経路
【０１３６】
【化３２】
2008516935.tif 000034
【０１３７】
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル
【０１３８】
【化３３】
2008516935.tif 000035
【０１３９】
3つ口丸底フラスコ(100 ml, 冷却器、隔壁、温度計およびマグネチックフォロアー(magnetic follower)付き)に、水素化ナトリウム(32.96 mmol, 1.32 g)を装入した。フラスコを不活性雰囲気下に置き、乾燥NMP (80 ml)を装入した。得られた懸濁液に(S)-1-t-ブトキシ-2-プロパノール(30.21 mmol; 3.99 g; H2の発生を制御するために温度を制御しながら0.2mlずつ添加)を装入した。気体発生が止んだ時点で3-フルオロ-5-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)ベンゾニトリル(実施例１を参照, 27.46 mmol, 8.0 g)を一度に添加した。反応混合物を70℃に3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、トルエン(240ml)、続いて水(240 ml)を添加した。内容物を室温で30分間撹拌し、次いで分液ろうとに移した。2層を分離し、水層をさらにトルエン(240 ml)で抽出した。有機抽出液を合わせて水酸化ナトリウム(160 mmol, 160 ml)で１回、次いで水(4回，160ml)で洗浄した。トルエンを真空中で除去すると油が残り、これは徐々に凝固した(9.20 g; 83.02%の収率)；
1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ: 7.92 (d, 2H) 7.33 (s, 1H); 7.23 (d, 2H); 7.19 (s, 1H); 7.07 (t, 1H); 4.62 (m, 1H); 3.44 (m, 2H); 3.19 (s, 3H); 1.21 (d, 3H); 1.07 (s, 9H)。
【０１４０】
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸
【０１４１】
【化３４】
2008516935.tif 000036
【０１４２】
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル(23.7 mmol; 9.56 g)をエタノール(95.60 ml)に溶解し、250mlの丸底フラスコに移し、エタノール(5 ml)を用いて残留固体をフラスコから洗い出した。水(6.25 ml)および水酸化ナトリウム(118.5 mmol; 6.30 ml)を添加し、反応物を18時間、加熱還流した。エタノールを真空中で除去した。残留する黄色懸濁液をMTBE (162.5 ml)および水(162.5 ml)に溶解した。2層を分離し、MTBE層を廃棄し、水層を2M HCl (100 ml)で酸性にした。水層をMTBE (162.5 ml)で2回抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、MTBEを真空中で除去して、目的生成物(7.0g, 69.9%の収率)を得た；
1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ: 7.92 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.09 (s, 9H)。
【０１４３】
({3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾイル}オキシ)(t-ブチル)アンモニウム
【０１４４】
【化３５】
2008516935.tif 000037
【０１４５】
MTBE (2.27L)を入れた反応器にt-ブチルアミン(0.31 L, 2.94 mol)を装入することにより、t-ブチルアミン溶液を調製した。この溶液を周囲温度で撹拌し、次いで3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸(1.13 Kg, 267 mol)およびMTBE (2.54 L)を入れた第2反応器に装入した。この添加中、温度を20〜30℃に維持し、残留t-ブチルアミンをMTBE (0.57 L)で洗い入れた。反応混合物を38〜40℃に3時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を18〜25℃に1〜2時間かけて冷却し、次いで結晶化が起きるまで保持した。生成物を濾過により単離し、MTBE (2.28 L)で2回洗浄し、38〜40℃の真空オーブン内で乾燥させた。その結果、表題化合物(1.32 Kg, 100%の収率)を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 4.45 (6重線, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.16 (s, 9H)。
【０１４６】
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸
【０１４７】
【化３６】
2008516935.tif 000038
【０１４８】
クエン酸(7.35 g, 38.25 mmol)を水(100 mL)に溶解することにより、クエン酸溶液を調製した。このクエン酸水溶液を、({3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾイル}オキシ)(t-ブチル)アンモニウム(10 g, 94.6% w/w, 19.13 mmol)およびMTBE (80 mL)を入れた反応器に添加した。2相混合物を周囲温度で30分間撹拌した。2相を分離し、水相をMTBE (80 mL)で抽出した。2つの有機相を合わせて3回ブライン(3回，80 mL)、続いて水(2回，80 mL)で洗浄した。MTBE抽出液を合わせて蒸留して低容量にし、新たなMTBE (80 mL)を添加し、混合物を蒸留して低容量にした。アセトニトリル(120 mL)を添加し、混合物を50℃、209ミリバールで蒸留して低容量にした。この共沸乾燥をさらに１回繰り返して、表題化合物の乾燥アセトニトリル溶液を得た。これをそのまま次の工程に用いた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.91 (t, 1H), 4.53 (6重線, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.19 (s, 9H)。
【０１４９】
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド
【０１５０】
【化３７】
2008516935.tif 000039
【０１５１】
1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI) (7.44 mmol, 1.21 g)を、25mlの3つ口丸底フラスコ（冷却器、窒素ライン、磁気撹拌機、温度計および隔壁を備えたもの）に装入した。フラスコを不活性雰囲気下に置き、THF (160.9 mmol, 13.1 ml)を添加した。3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸(6.20 mmol, 2.62 g)をTHF (10.48 ml)に溶解し、2mlずつ5分間かけてフラスコに添加し、次いでさらにTHF (5 ml)を用いて洗い入れた。この溶液を室温で１時間撹拌した。反応温度を60℃に高め、トルエン(13.1 ml)に溶解した3-アミノ-1-メチルピラゾール(6.82 mmol; 662.2 ml)を一度に反応物に添加し、次いでさらにトルエン(4 ml)を用いて洗い入れた。反応物を60℃に18時間保持した。溶媒を真空中で除去すると濃厚な黄色の油が得られた。MTBE (100 ml)および水酸化ナトリウム(1M, 50 ml)を添加し、2層を分離し、有機層を水酸化ナトリウム(1M, 20 ml)、続いてHCl (2M, 30 ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると濃厚な黄色の油が得られた。少量をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：80% 酢酸イソプロピル 20% イソヘキサン)により精製して、目的生成物を得た；
1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ: 10.89 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H,), 6.91 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.24 (d, 3H)。
【０１５２】
別法：
乾燥した1Lのジャケット付き容器に窒素雰囲気下でアセトニトリル(250 mL)を装入した。オーバーヘッド撹拌機を始動させ、反応物を25℃に加温した。反応物が必要な温度に達した時点で、CDI (149.11 mmol, 24.18 g)を反応器に装入した。次いでアセトニトリル中の39.8% w/w 3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸溶液を定常流で90分間かけて装入した。この添加の終了後、アセトニトリル(50 mL)のライン洗浄液を添加した。次いで、得られた溶液を25℃で30分間撹拌した；
次いで反応温度を60℃に高め、アセトニトリル(50 mL)に溶解した3-アミノ-1-メチルピラゾール(117.51 mmol, 17.24g)を反応物に一度に添加し、続いてアセトニトリル(50 mL)のライン洗浄液を添加した。反応物を60℃に18時間保持した。HPLC分析によりこの溶液が11.71% w/wの目的アミド生成物を含有することが分かった。これは収率91% (53.78g; 100.72 mmol)の表題化合物であった。生成物を単離せずに、この溶液をそのまま次の反応に用いた；
1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.89 (s, 1H, NH), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.25 (d, 3H)。
【０１５３】
3-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド
【０１５４】
【化３８】
2008516935.tif 000040
【０１５５】
25mlの丸底フラスコに、3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド(498.4μmol, 250.0 mg)を装入した。これをメタノール(4 ml)に溶解し、HCl (4 ml)をフラスコに一度に添加した。反応物を50℃に1.5時間加熱した。溶媒を真空中で除去すると無色固体が生成し、これを放置すると速やかに液状に変化した。この液体を酢酸イソプロピル(10 ml)および水(10 ml)に溶解した。水層をさらに酢酸イソプロピル(10 ml)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、粗製の表題生成物(142 mg; 63.95%の収率)を白色泡状固体として得た；
この物質の試料(110 mg)をエタノール(0.5 ml)に溶解し、次いで加熱還流した。次いでこの溶液を室温に冷却し、小スパーテル１杯の生成物を45〜50℃で添加して、再結晶を補助する種晶を供給した。数日間の撹拌後、再結晶した固体を濾過により単離して、目的生成物を結晶質固体(50 mg, 45%の収率)として得た；
1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ: 10.89 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.24 (d, 3H)。
【０１５６】
別法：
3-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド塩酸塩
【０１５７】
【化３９】
2008516935.tif 000041
【０１５８】
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド(456.32 g, アセトニトリル中の11.41% w/w溶液; 103.80 mmol)を、ジャケット付き容器に装入した。撹拌混合物を93〜101℃（ジャケット温度）に加熱し、合計370 mLの留出物が採集されるまで溶媒を大気圧蒸留により除去した。次いで混合物を冷却し(ジャケット温度30℃)、MTBE (500 mL)を添加すると混濁した混合物が得られた。ジャケット温度を20℃に設定し、塩酸水溶液(250 mL, 2.10M溶液)を添加すると、反応混合物の温度は23.6℃に達した。混合物を10分間撹拌し、次いで分離した。上の有機層を水(250 mL)で洗浄し、層を分離した。得られた有機層を加熱し(ジャケット温度68℃)、合計440 mLの留出物が採集されるまで溶媒を大気圧蒸留により除去した。次いでイソプロピルアルコール(300 mL)を、容器内の混合物に添加した。ジャケット温度を95℃に設定し、合計250 mLの留出物が採集されるまで、溶媒を大気圧蒸留により除去した。混合物を20〜21℃に冷却し、塩化水素溶液(イソプロパノール中5.52 M, 616 mL)を添加した。混合物を40分間かけて50℃に加熱した。混合物をさらに70分間、50℃に維持した後、3-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド(66mg)の種晶を添加した。混合物をさらに15分間撹拌し、次いで種晶(53mg)を再度添加した。混合物を、400分間で15℃までにプレプログラミングした冷却勾配に設定した。生成物はこの冷却プロフィールの開始後、約40分で結晶化し始めた。冷却勾配の開始後、約20時間撹拌した後、結晶化した生成物を濾過により採集した。採集した固体をMTBE (150 mL)で洗浄した。生成物ケークをフィルター上で吸引乾燥し、次いでさらに45℃で約18時間、真空乾燥して、表題生成物(40.52g; HPLC分析による純度94.22% w/w (分析に関して補正した後、73.4%の収率))を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s,1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.52 (br s), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.24 (d, 3H)。
【０１５９】
3-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド
【０１６０】
【化４０】
2008516935.tif 000042
【０１６１】
3-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド塩酸塩(2907.8 g, 6.03 mol)および酢酸エチル(30 L)を反応器に装入し、撹拌すると、濃厚なクリーム状スラリーが生成した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(7.3 L)を、少なくとも15分間かけて（ガスの発生を制御するために）反応物に装入した。固体が溶解して透明な溶液が得られるまで、混合物を少なくとも30分間撹拌した。水相を分離廃棄し、有機相を水(14.6 L)で洗浄し、結晶化容器へ濾過装入した。反応混合物を蒸留により共沸乾燥させた；酢酸エチル溶液を31.0 Lから14.5 Lになるまで蒸留し、新たな酢酸エチル(14.5 L)を添加し、反応器内に14.5 Lの酢酸エチルが残るまでこの蒸留を繰り返した。反応混合物を-0.4℃/分で45℃に冷却し、45℃に18時間保持した。反応混合物に種晶を添加し、MTBE (29 L)を反応混合物に約１時間かけて、反応温度を45℃に維持しながら添加した；次いで混合物をこの温度で3時間撹拌した後、-0.4℃/分で20℃に冷却した。混合物を20℃に18時間保持し、次いで生成物を濾過により単離し、MTBE (6.0 L)で洗浄し、40℃の真空オーブンで乾燥させた。これにより2216 g (82%の収率)の表題生成物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.55 (6重線, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.20 (d, 3H)；
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 162.98, 160.80, 159.46, 155.85, 146.78, 136.76, 135.15, 130.89, 129.59, 118.19, 111.07, 110.91, 110.79, 97.41, 75.09, 64.08, 43.74, 38.29, 16.38。
【０１６２】
【表１】
2008516935.tif 000043
【０１６３】
【表２】
2008516935.tif 000044
【０１６４】
【表３】
2008516935.tif 000045
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月21日(2007.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物
【化１】
2008516935.tif 000058
を製造するための、下記を含む方法：
a）式(II)の化合物
【化２】
2008516935.tif 000059
（式中、X1はカルボキシルまたはその前駆体であり、X2はFであり、X3はF、BrおよびOHから選択される）と
i）式(III)の化合物
【化３】
2008516935.tif 000060
｛式中、Xは式(Ｉ)について後記に定めるものであり、R1はメチル、メトキシメチルおよびヒドロキシメチル（またはその保護された形）から選択される｝を、X2の求核性芳香族置換により、適切な塩基を用いて適切な溶媒中で反応させ；
かつ
ii）式(IV)の化合物
【化４】
2008516935.tif 000061
（式中、R2、R3、mおよびnは式(Ｉ)について定めるものであり、X3がFまたはBrである場合はX4はOHであり、X3がOHである場合はX4は脱離基である）を、求核性芳香族置換により、適切な塩基を用いて適切な溶媒中で、またはX3がBrである場合はウルマンエーテル反応に適切な条件下で、反応させ；
b）必要な場合、X1をカルボン酸に変換し；そして
c）このカルボン酸基を式(V)の化合物
【化５】
2008516935.tif 000062
に結合させ；
次いで、必要ならば
i）式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換し；
ii）R1が保護された形のヒドロキシメチルである場合、保護基を除去し；
iii）プロドラッグを形成し；および／または
iv）医薬的に許容できる塩を形成する；
その際、式(Ｉ)の化合物において：
R1は、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはメチルであり；
Xは、メチルまたはエチルであり；
R2は、-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4およびHET-2から選択され；
HET-1は、5または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、置換可能な炭素原子において、または置換により第四級化しない限り環窒素原子において、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、4、5または6員のC-結合またはN-結合ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、ヘテロサイクリル環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく、この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR7から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
R4は、水素、(1-4C)アルキル［独立してHET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）および-C(O)NR5R5から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよい］、(3-6C)シクロアルキル（R7から選択される１個の基で置換されていてもよい）およびHET-2から選択され；
R5は、水素または(1-4C)アルキルであり；
あるいは、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にHET-3により定められるヘテロサイクリル環系を形成してもよく；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル、ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびHET-4から選択され；
あるいは、HET-1が2-ピリジルである場合、R6はさらにカルボキシであってもよく；
R7は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-3は、N-結合した4〜6員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、N-結合した7員の飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、独立してO、SおよびNから選択されるさらに１個のヘテロ原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-基で交換されていてもよく、環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、独立してR8から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；あるいは
HET-3は、6〜10員の二環式飽和または部分不飽和ヘテロサイクリル環であり、さらに１個の窒素原子を含んでもよく（結合N原子のほかに）、-CH2-基は-C(O)-で交換されていてもよく；この環は、置換可能な炭素原子または窒素原子において、ヒドロキシおよびR3から選択される１個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、-OR5、(1-4C)アルキル、-C(O)(1-4C)アルキル、-C(O)NR4R5、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、HET-3（この場合、環は置換されていない）、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび-S(O)pR5から選択され；
HET-4は、5または6員のC-結合またはN-結合した非置換ヘテロアリール環であり、独立してO、NおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含み；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2であり；
mは、0または1であり；
nは、0、1または2であり；
ただし、mが0である場合、nは1または2である。
【請求項２】
式(Ｉ)の化合物において、R1はヒドロキシメチルまたはメトキシメチルであり；Xはメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式(Ｉ)の化合物において、mは１であり、nは0であり、R2はメチルスルホニルである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式(Ｉ)の化合物が式(Ia)の化合物
【化６】
2008516935.tif 000063
［式中：
R3は、フルオロ、クロロ、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択され；
R1は、メチルおよびメトキシメチルから選択され；
nは、0、1または2であり；
Xは、メチルである］
である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程a(i)が工程a(ii)の前に行われ、したがって一連の反応が
【化７】
2008516935.tif 000064
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程a(ii)が工程a(i)の前に行われ、したがって一連の反応が
【化８】
2008516935.tif 000065
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式(Ib)の化合物の製造方法であって：
(i)ジフルオロベンゾニトリル(IIa)を4-メタンスルホニルフェノールと反応させて、式(VIIa)の化合物を生成させ；
(ii)式(VIIa)の化合物を式(IIIa)の化合物（式中、R1aはメトキシメチル、ヒドロキシメチルまたはその保護された形である）と反応させて、式(VIIIa)の化合物を生成させ；
(iii)このニトリルを加水分解して式(VIIIb)の化合物を生成させ；ヘテロサイクリルアミンと反応させて式(Ib)の化合物を生成させ；
次いで、必要ならば
i）式(Ib)の化合物を他の式(Ib)の化合物に変換し；
ii）R1aが保護された形のヒドロキシメチルである場合、保護基を除去し；
iii）プロドラッグを形成し；および／または
iv）医薬的に許容できる塩を形成する；
【化９】
2008516935.tif 000066
ことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
R1aはメトキシメチルまたはt-ブトキシメチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
HET-1は(1-4C)アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物(VIIIb)を塩として単離する、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
R1aがメトキシメチルまたはt-ブトキシメチルである式(Ib)の化合物を、次いでR1aがヒドロキシメチルである式(Ib)の化合物に変換する、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式(VIIIb)の化合物を、式(Ib)の中間化合物（R1aはメトキシメチルまたはt-ブトキシメチルである）の単離なしに式(Ib)の化合物（R1aはヒドロキシメチルである）に変換する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
3-フルオロ-5-[4-(メタンスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリルである、請求項６に記載の式(VII)の化合物。
【請求項１４】
下記のものから選択される化合物である、請求項５に記載の式(VIII)の化合物：
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル［およびそのラセミ形］;
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンゾニトリル;
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸;
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸のモルホリン塩;
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]安息香酸のt-ブチルアミン塩。
【請求項１５】
化合物3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド。
【請求項１６】
請求項１の方法により得られる式(Ｉ)の化合物。
【請求項１７】
下記のものから選択される化合物である、請求項１６の化合物：
3-[(1S)-2-t-ブトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド;
3-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド;および
3-[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]ベンズアミド。
【請求項１８】
請求項１の方法により得られる式(Ｉ)の化合物を投与することを含む治療方法。
【国際調査報告】
2008516935.tif 000067
2008516935.tif 000068
2008516935.tif 000069