(57)【要約】  本発明は、４、５または６個の配位基を含み、その少なくとも１つの対が連結し合って二座配位子を形成する遷移金属Ｍを含むエナンチオマー濃縮キラル化合物に関する。ここでＭは、１つのσ単結合によって、任意で置換および／または任意で縮合された前記二座配位子の（ヘテロ）芳香環の炭素原子に直接結合されると共に、Ｍは前記二座配位子の第１級または第２級アミノ基の窒素原子に直接結合されており、それにより、前記二座配位子と金属Ｍとの間にメタラサイクルが形成される。前記金属Ｍは、元素周期表の第８族および第９族の金属、特に、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、またはイリジウムから選択される。該キラル化合物は、好ましくは不斉移動水素化方法における触媒として使用することができる。本発明はさらに、水素供与体と、周期表の第８族、第９族および第１０族の金属、特に、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウムまたは白金から選択される遷移金属を含む触媒としての本発明のキラル化合物との存在下におけるプロキラル化合物の不斉移動水素化のための方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４、５または６個の配位基を含み、その少なくとも１つの対が連結し合って二座配位子を形成する遷移金属Ｍを含むエナンチオマー濃縮キラル化合物であって、前記Ｍが、１つのσ単結合によって、任意で置換および／または任意で縮合された前記二座配位子の（ヘテロ）芳香環の炭素原子に直接結合されると共に、前記Ｍが前記二座配位子の第１級または第２級アミノ基の窒素原子に直接結合されており、それにより、前記二座配位子と前記金属Ｍとの間にメタラサイクルが形成され、そして前記金属Ｍが、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、またはイリジウムから選択されるキラル化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式１ａ、１ｂまたは１ｃ
【化１】
2008519798.tif 000015
のいずれか１つによって表され、前記二座配位子が、任意で置換および／または任意で縮合された（ヘテロ）芳香環Ａおよびアミノ基−ＮＲ１Ｈを含み、前記アミノ基の窒素が、断片Ｄ−Ｅによって環Ａに結合されており、ＤおよびＥがそれぞれ、結合、任意で置換されたメチレン基ＣＲ２Ｒ３、任意で置換されたエチレン基ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７、任意で置換されたビニル基ＣＲ８＝ＣＲ９（前記ＣＲ８＝ＣＲ９−基は、任意で、芳香環の一部である）、またはヘテロ原子からなる群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素、任意で置換された炭素−、酸素−、または窒素−置換基からそれぞれ独立して選択され、Ｘが非配位アニオンであり、ｎが０、１または２であり、そしてＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ４が配位基である請求項１に記載のキラル化合物。
【請求項３】
（ｉ）前記二座配位子の原子の少なくとも１つおよび／または置換基の少なくとも１つがキラルであり、エナンチオマー濃縮されているか、あるいは（ｉｉ）配位基Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはＳ４の少なくとも１つがキラルであり、エナンチオマー濃縮されているか、あるいは（ｉｉｉ）金属Ｍがキラルであり、エナンチオマー濃縮されており、前記キラル化合物が、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つを含む請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＤまたはＥの少なくとも１つがキラルであり、エナンチオマー濃縮されているか、あるいはキラルおよびエナンチオマー濃縮置換基を含有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記遷移金属Ｍがルテニウムである請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはＳ４の少なくとも１つが、芳香族化合物である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
溶媒ならびに任意で塩基および／または添加剤の存在下で、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、またはイリジウムから選択される遷移金属を含む金属前駆体と、式２
【化２】
2008519798.tif 000016
に従うシクロメタル化可能な配位子とを反応させることを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のキラル化合物の調製方法。
【請求項８】
前記金属Ｍが、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウムまたは白金から選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載のキラルおよびエナンチオマー濃縮化合物の触媒としての使用。
【請求項９】
不斉移動水素化方法のための触媒としての請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
対応するプロキラル化合物からエナンチオマー濃縮化合物を調製するための方法であって、前記プロキラル化合物が、水素供与体と、触媒と、任意で塩基との存在下で、不斉移動水素化反応を受け、前記触媒が、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウムまたは白金から選択される金属Ｍを含む請求項１〜６のいずれか一項に記載のキラルおよびエナンチオマー濃縮化合物である方法。
【請求項１１】
ケトン、エノン、アルデヒド、イミン、オキシムまたはヒドラゾンの群から選択されるキラル化合物の速度論的分割のための方法であって、前記キラル化合物のエナンチオマー混合物が、触媒と、水素供与体と、任意で塩基との存在下で、不斉移動水素化処理を受け、前記触媒が、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウムまたは白金から選択される金属Ｍを含む請求項１〜６のいずれか一項に記載のキラルおよびエナンチオマー濃縮化合物である方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、４、５または６個の配位基を含む、遷移金属化合物Ｍを含むエナンチオマー濃縮キラル化合物に関する。本発明はさらに、前記化合物の触媒としての使用と、本発明に従う触媒を用いて不斉移動水素化（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）により様々なエナンチオマー濃縮化合物を調製するための方法とに関する。
【０００２】
不斉移動水素化はエナンチオマー濃縮化合物の調製方法であり、エナンチオマー濃縮配位子（「光学活性」配位子とも定義される）を含む遷移金属触媒の存在は、プロキラル化合物の二重結合が、水素供与性有機化合物（本明細書では水素供与体と定義される）を用いた水素移動により不斉還元されることを保証する。このような不斉移動水素化の全般的な利点は、この反応が温度および圧力に関して比較的穏やかな条件下で起こり得るが、収率が比較的高く、副産物の含量が低いので、製造コストを低くできることである。実際には、この不斉移動水素化は、プロキラルケトンからエナンチオマー濃縮アルコールを調製するために使用されることが多い。
【０００３】
「エナンチオマー濃縮（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）化合物」という用語は、化合物の一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーと比較して過剰に存在することを意味する。この過剰分は、以下において、「エナンチオマー過剰率」またはｅ．ｅ．と称される（例えば、キラルＧＬＣまたはＨＰＬＣ分析により決定される）。エナンチオマー過剰率ｅ．ｅ．は、エナンチオマーの量の差をエナンチオマーの量の合計で割った値に等しく、商は１００をかけて百分率で表すことができる。
【０００４】
欧州特許出願公開第０９１６６３７Ａ１号明細書は、不斉移動水素化のための触媒として使用されるこのようなキラル化合物を開示している。その他の類似の触媒は、Ｍ．Ｊ．パーマー（Ｐａｌｍｅｒ）およびＭ．ウィルズ（Ｗｉｌｌｓ）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９９年、１０巻、２０４５−２０６１頁に記載されている。これらの既知の触媒は周期表のＶｌＩＩ族から選択される遷移金属を含み、これは好ましくはルテニウムであり、エナンチオマー濃縮されたジアミン、アミノアルコールまたはアミノホスフィン配位子を二座配位子として有する。既知のキラル化合物／触媒の欠点は、これらが配位子に基づいており、そのかなり困難および／または複雑な合成のために通常高価なことである。欧州特許出願公開第０９１６６３７Ａ１号明細書に開示される触媒を調製するためには多くの合成ステップが必要とされることもあり、あるいは既知の触媒は、エナンチオマー純粋な形態では容易に得られない。さらに、従来技術で記載された配位子および触媒はどれも、比較的短い期間で多種多様に調製することができない。
【０００５】
本発明の目的は、簡単に入手可能な配位子または配位基から容易に構成することができ、従って、許容できる数の合成ステップで多種多様に製造することができるキラル化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、特に不斉移動水素化のために、許容できる活性を示すキラルおよびエナンチオマー濃縮触媒を提供することである。
【０００６】
この目的は、本発明に従って、４、５または６個の配位基を含む遷移金属化合物Ｍを含むキラル化合物を用いることにより達成され、前記配位基のうちの少なくとも１つの対は連結し合って二座配位子を形成し、Ｍは、１つのσ単結合によって、任意で置換および／または任意で縮合された前記二座配位子の（ヘテロ）芳香環の炭素原子に直接結合されると共に、Ｍは前記二座配位子の第１級または第２級アミノ基の窒素原子に直接結合されており、前記金属Ｍは、元素周期表の第８族および第９族の金属、特に、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、またはイリジウムから選択される。特に、二座配位子および金属Ｍはメタラサイクルを形成している。本発明のキラル化合物のこの二座配位子は、以下において、シクロメタル化されたまたはシクロメタル化可能な（ｃｙｃｌｏｍｅｔａｌｌａｔａｂｌｅ）配位子と称される。
【０００７】
「配位基」という用語により、好ましくは遷移金属原子またはイオンに電子密度を供与することによって、基が遷移金属原子またはイオンと結合できることが意味される。「配位基または原子」および「配位子」という用語は、本出願を通して交換可能に使用される。「二座配位子」という用語により、遷移金属Ｍに結合する２つの配位原子または基を含む配位子が意味され、前記２つの配位基は、連結し合って二座配位子を形成する。
【０００８】
特に、本発明に従うキラル化合物中のシクロメタル化可能な配位子は、第１の配位基として、任意で置換および／または任意で縮合された（ヘテロ）芳香環の前記炭素原子と、第２の配位基として、第１級または第２級アミノ基の前記窒素原子とを含有する。このシクロメタル化可能な配位子に加えて、本発明に従うキラル化合物はさらに２、３または４つの配位基を含有してもよく、これらは対になって連結し合って１つまたは複数のさらなる二座配位子、すなわち遷移金属Ｍに結合する２つの配位原子または基を含む配位子を形成することができ、配位原子はＰ、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択され得る。また１つまたは複数のさらなる二座配位子は、本発明を通して定義されるようなシクロメタル化可能な配位子でもよい。好ましくは、本発明のキラル化合物は、１つまでのさらなる二座配位子を含む。また、さらなる配位子は、三座または四座配位子、すなわち３つまたは４つの配位原子または基が金属Ｍに結合された配位子でもよく、前記３つ／４つの配位基（Ｐ、Ｎ、Ｃ、ＯまたはＳから選択される）は、連結し合って三／四座配位子を形成する。三座配位子は、「ピンサー（Ｐｉｎｃｅｒ）」配位子、すなわち炭素原子によって金属Ｍにシグマ結合した芳香環を含有し、金属に結合した２つのさらなる配位基を含有する配位子ではあり得ない。好ましくは、本発明のキラル化合物は三座配位子を含有しない。
【０００９】
本発明のキラル化合物の利点は、配位基、特にシクロメタル化可能な配位子を、限られた数の合成ステップで容易に調製できるので、これらの化合物を容易に入手可能なことである。工業用の使用のためには、配位基／配位子の大きい「ライブラリー」（同じ族に属する多様な配位子、すなわちこれらはいくつかの構造特性を共有する）を利用して、所与のトランスフォーメーションのために適切な触媒を見出す機会を増大することが重要である。また、医薬品中間体の製造において使用するためには、新しい薬剤の製造方法が開発される際に製品化に要する時間はできるだけ短くなければならないので、キラル化合物を比較的短い期間にキログラム規模で調製できることが重要である。
【００１０】
意外なことに、本発明のキラル化合物がエナンチオマー濃縮された形態である場合、化合物は、その比較的高い活性のために、特に不斉移動水素化のための触媒として非常に適している。このことは、今までにこれらの化合物は製造されたことがないので特に予想外のことである。さらに高速高処理量のスクリーニングが可能である。
【００１１】
好ましくは、本発明のキラル化合物は、遷移金属が４、５または６個の配位基を含有するかどうかによって、式１ａ、１ｂまたは１ｃ
【化１】
2008519798.tif 000002
のいずれか１つによって表すことができ、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｓ１〜Ｓ４、Ｒ１、Ｘおよびｎは以下に定義されるとおりであり、Ｈは水素である。
【００１２】
式（１ａ）〜（１ｃ）に従うキラル化合物のシクロメタル化可能な二座配位子は、任意で置換および／または任意で縮合された（ヘテロ）芳香環Ａと、アミノ基−ＮＲ１Ｈとを含み、該アミノ基の窒素は、断片Ｄ−Ｅによって環Ａに結合される。前記シクロメタル化可能な二座配位子は金属Ｍに結合されると、特に環Ｂによって表されるメタラサイクルを形成している。式（１ａ）〜（１ｃ）において、Ｘは非配位アニオンであり、ｎは０、１または２から選択される整数であり、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ４は配位基であり、そしてＭは、周期表の第８族および第９族の金属、特に鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、またはイリジウムから選択することができる。
【００１３】
環Ａは、例えば、任意で置換されたベンゼン、チオフェン、フラン、ピロールなどの任意で置換および／または縮合された（ヘテロ）芳香環である。縮合（ヘテロ）芳香環Ａの適切な例は、任意で置換されたナフタレン、テトラリン、フェナントレン、アントラセン、フルオレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、インドール、シクロヘキセノピロールであり得る。環Ａは、例えば、任意で置換されたフェロセン、コバルトセンまたはルテノセンなどの芳香族サンドイッチ構造を有することもある。環Ａとして、任意で置換されたベンゼンまたは任意で置換されたナフタレンの使用が好ましい。金属Ｍは、１つのシグマ単結合によって環Ａの炭素原子に結合され得る（これが化学的に実行可能なところで）。
【００１４】
環Ｂは、任意で置換および／または任意で縮合された（ヘテロ）脂肪族環であり得る。環Ｂは、さらなる（ヘテロ）芳香族または（ヘテロ）脂肪族環に縮合されてもよい（このさらなる環が金属Ｍを含有しない限りは）。第３の環が金属Ｍを含有しない限り、好ましくはどの金属も含有しない限りは、この第３の環は、式１ａ〜１ｃの環ＡおよびＢを一緒に縮合してもよい。
【００１５】
断片Ｄ−Ｅ−ＮＲ１Ｈは、好ましくは、容易に環Ｂを形成できるような形で環Ａに結合される。好ましくは、環Ｂは、選択される反応条件下で実質的に安定であり、より好ましくは、環Ｂは、触媒反応、好ましくは不斉移動水素化反応の反応時間の間中、実質的に安定である。断片Ｄ−Ｅ−ＮＲ１Ｈは、例えば、金属に結合する環Ａの炭素原子に関してオルト位、あるいは環Ａが縮合環であればイプソ位に位置し得る。窒素原子が金属に結合できる限りは環Ａが三環式である場合には第３の最も遠い環に位置することもある。他の可能性は当業者に知られている。
【００１６】
ＤおよびＥはそれぞれ、結合、任意で置換されたメチレン基ＣＲ２Ｒ３、任意で置換されたエチレン基ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７、任意で置換されたビニル基ＣＲ８＝ＣＲ９（前記ＣＲ８＝ＣＲ９−基は任意で芳香環の一部である）、またはヘテロ原子からなる群から独立して選択することができ、後者は、好ましくは、酸素または硫黄、ＳＯまたはＳＯ２からなる群から選択される。Ｅは、好ましくは、炭素原子または基であり、好ましくは、Ｅはヘテロ原子ではない。Ｄが結合である場合、Ｅは、１つのシグマ単結合によって環Ａに直接結合される。Ｅが結合である場合、Ｄは、シグマ単結合によってアミノ基の窒素原子に直接結合される。そして、ＤおよびＥが両方とも結合を表す場合には、環Ａは、シグマ単結合によって窒素原子に直接結合される。後者の場合、窒素原子が環Ａの炭素原子に関してオルト位に位置すれば、環Ｂは４員環である。本発明の好ましい実施形態によると、ＤおよびＥは両方が同時に結合ではない。
【００１７】
ＤまたはＥのうちの１つが置換されたメチレンＣＲ２Ｒ３である場合、２つの置換基、Ｒ２およびＲ３は異なり、置換メチレン基キラルを作ることができる。Ｒ４およびＲ５が異なる場合、およびＲ６およびＲ７が異なる場合にも同じことが言える。好ましくは、ＤまたはＥのうちの少なくとも１つはキラルであるか、あるいはキラル置換基を含有する。ＤおよびＥが両方ともメチレン、または両方ともエチレン、または両方ともビニル基である場合、これらの置換基Ｒ２〜Ｒ９は、互いに異なり得る。
【００１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、任意で置換された炭素置換基、任意で置換された酸素置換基、または任意で置換された窒素置換基からなる群から独立して選択され得る。任意で置換された炭素置換基の適切な例は、例えば、１〜２０個の炭素原子を有する任意で置換されたアルキル基、１〜２５個の炭素原子を有する任意で置換された（ヘテロ）芳香族基（縮合されてもよい）、ニトリル、カルバモイルまたはＮ−メチル−カルバモイルなどのカルバモイル基などであり得る。任意で置換されたアルキル基の適切な例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｓ）−および（Ｒ）−イソブチル、２−メトキシエチル、２−エトキシ−エチル、ベンジル、シクロヘキシル、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−フェニル−エチル、２−フェニルエチル、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−ナフタ−１−イル−エチル、（Ｒ）−および（Ｓ）−１−ナフタ−２−イル−エチルなどである。適切な芳香族基は、フェニル、ｐ−クロロフェニル、メタ−メトキシ−フェニル、オルト−トルイル、パラ−トリフルオロメチルフェニル、ナフチル、６−メトキシ−ナフタ−２−イル、２−または３−チオフェニル、１−または２−インデニル、１−または２−フリルなどである。任意で置換された酸素置換基の適切な例は、アセチルまたはベンゾイルなどのアルカノイル、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシなどのアルコキシ基、例えばエトキシカルボニルなどのエステル基であり得る。任意で置換された窒素置換基の適切な例は、例えば、アミノ基、ベンジルアミノなどのアルキルアミノ、ジメチルアミノなどのジアルキルアミノ、例えばアセトアミドなどのアミド基、ニトロ基などであり得る。さらに、Ｒ１はボイド（ｖｏｉｄ）でもよく、この場合、シクロメタル化可能な配位子はジアニオンである。
【００１９】
ＤまたはＥがメチレン基ＣＲ２Ｒ３である場合、２つの置換基Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して環の形成をもたらすことができ、該環は、環Ｂに対してスピロの関係を有する。Ｒ１はＲ２〜Ｒ９のうちの１つと一緒に結合され、環を形成することができる。置換基Ｒ２〜Ｒ９はそれぞれ個々に、他の置換基Ｒ２〜Ｒ９のうちの１つと結合して、環を形成することができる。この環は、飽和、不飽和または芳香族でよい。
【００２０】
配位基Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ４はそれぞれ独立して、アニオンまたは中性基であるか、あるいは水素化物、ハロゲン化物またはボイドであり得るが、ただし、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはＳ４のうちの１つまたは２つだけがアニオン、水素化物、ハロゲン化物またはボイドであり得ることを条件とする。適切な配位基Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ４は、例えば、ハロゲン化物、特に塩化物、臭化物、フッ化物またはヨウ化物と、リン含有配位子などの中性配位子、例えばトリフェニルホスフィンなどのホスフィン配位子、またはトリ−ｏ−トリルホスフィンなどのその置換された変化形と、トリ−フェニルホスファイトなどのホスファイト、またはトリ−ｏ−トリルホスファイトなどのその置換された変化形と、ジフェニルフェニルホスホナイトなどのホスホナイト、またはその置換された変化形と、フェニルジフェニルホスフィナイトなどのホスフィナイト、またはエナンチオマー濃縮された［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］ジナフト（ｄｉｎａｐｔｈｏ）［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピンなどのホスホルアミダイトと、任意で置換されたピリジン、トリアゾールまたはビピリジンなどの窒素含有配位子と、ＣＯと、アセトニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリルと、ｄｍｓｏ、エーテルまたはＴＨＦなどの溶媒と、シクロペンタジエニル、ペンタメチルシクロペンタジエニル、インデニル、フルオレニル、１−ヒドロキシ、２，３，４，５−テトラフェニルシクロペンタジエニル、ｐ−トルエンスルホネート、アセテートまたはトリフルオロアセテートなどのアニオン配位子と、エチレン、無水マレイン酸、またはベンゾキノンなどの任意で置換されたオレフィンと、ノルボルナジエンまたはシクロオクタジエンなどの任意で置換されたジエンと、ベンゼン、ｏ−シメン、ｐ−シメン、ｍ−シメン、クメンまたはナフタレン、またはボイドなどの通常イータ−６型で結合され得る芳香族配位子とから独立して選択され得る。Ｓ１およびＳ２の一対が二座配位子を形成する場合、２つの配位原子は、異なっていても同じでもよい。Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ４のうちの１つまたは複数は、好ましくはエナンチオマー濃縮されたキラルであり得る。好ましくは、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはＳ４のうちの少なくとも１つは芳香族化合物であり、より好ましくは、イータ−６型で金属Ｍに結合された芳香族化合物であり、さらにより好ましくはベンゼン、シクロペンタジエニル（Ｃｐ）、またはペンタメチルシクロペンタジエニル（Ｃｐ＊）である。さらに好ましくは、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはＳ４のうちの少なくとも１つは溶媒分子であり、好ましくは、例えばアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの有機溶媒分子である。
【００２１】
非配位アニオンＸの適切な例は、ＢＦ４、ＰＦ６、ＣｌＯ４、スルホネート、トリフレート、ＢＡＲＦなどが可能であり、より好ましくは、ＸはＢＦ４またはＰＦ６である。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態によると、特に、好ましくは不斉移動水素化反応を触媒するために触媒として使用される場合、キラル化合物はエナンチオマー濃縮された形態にある。
【００２３】
好ましくは、本発明の触媒は、少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約４０％、より好ましくは少なくとも約５０％、さらにより好ましくは少なくとも約７０％、特に好ましくは少なくとも約９０％、そして最も好ましくは少なくとも約９５％のｅ．ｅ．を有する。約９８％よりも高いｅ．ｅ．の触媒を調製することさえ可能である。
【００２４】
好ましくは、（ｉ）本発明の触媒の前記シクロメタル化可能な配位子の原子の少なくとも１つおよび／または置換基の少なくとも１つはキラルであり、エナンチオマー濃縮されているか、あるいは（ｉｉ）本発明の触媒の配位基Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはＳ４のうちの少なくとも１つがキラルであり、エナンチオマー濃縮されているか、あるいは（ｉｉｉ）金属Ｍがキラルであり、エナンチオマー濃縮されており、状況（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の少なくとも１つが適用される。選択肢（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の２つ以上の組み合わせが同時に適用されてもよい。
【００２５】
本発明の実施形態（ｉ）において、好ましくは、断片Ｄ−Ｅ−ＮＲ１Ｈ−はキラルであり、エナンチオマー濃縮されている。これは、Ｄ、ＥまたはＮＲ１Ｈ−のうちの少なくとも１つがキラルであるか、あるいはキラル置換基を含有することを意味する。Ｒ１が炭素、酸素、リンまたは窒素置換基である場合、Ｒ１はキラルであり得る。より好ましくは、ＤまたはＥの少なくとも１つはキラルであるか、あるいはキラル置換基を含有する。
【００２６】
本発明の実施形態（ｉｉ）によると、式（１ａ）〜（１ｃ）の配位基Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはＳ４のうちの少なくとも１つはキラルであり、エナンチオマー濃縮されている。
【００２７】
本発明はさらに、式１ａ、１ｂまたは１ｃのいずれか１つに従うキラル化合物の調製方法、特にスキーム１
【化２】
2008519798.tif 000003
で示される方法に関する。
【００２８】
スキーム１の式１中の点線は、本発明の化合物１ａ、１ｂおよび１ｃのそれぞれを表すために使用される。
【００２９】
前記方法は、好ましくは溶媒と、所望される場合には添加剤との存在下で、周期表の第８族および第９族から選択される遷移金属、特に鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、またはイリジウムを含む金属前駆体と、式２に従うシクロメタル化可能な二座配位子とを反応させることを含む。
【００３０】
比較され得る合成方法は、第３級アミン配位基を有するルテニウム金属を含む触媒のために、Ｓ．フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）、Ｍ．プフェッファー（Ｐｆｅｆｆｅｒ）、Ｖ．リトレング（Ｒｉｔｌｅｎｇ）およびＣ．ジルリン（Ｓｉｒｌｉｎ）、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、１９９９年、１８巻、２３９０頁（参照によって本明細書中に援用される）に記載されている。
【００３１】
使用される金属前駆体および／または溶媒および／または添加剤のいずれかはＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ４基のうちの１つ、複数、または４つ全てを含み得る。好ましい実施形態によると、Ｓ１〜Ｓ４のうちの少なくとも１つは、好ましくは金属前駆体によって導入される金属にη６−型で結合した芳香族基である。
【００３２】
式２のシクロメタル化可能な配位子の例は以下の図１に与えられる。１つの配置だけが示されているが、反対の配置を有するシクロメタル化可能な配位子も使用できることは明らかであろう。第１級および第２級アミンは両方とも、式２のシクロメタル化可能な二座配位子の役割を果たすことができる。さらに、例えば、様々なアルキルハロゲン化物などによるアルキル化によって、様々なアルデヒドまたはケトンによる還元的アミノ化によって、あるいは当業者に知られている他の方法によって、式２に従う第１級アミンを式２に従う多様な第２級アミンに転化することが可能であろう。このようにして、限られた数のキラル第１級アミンを、数多くの第２級アミン（「ライブラリー」）に転化することができ、これは、所与のトランスフォーメーションのために適切な触媒を見出す機会を増大する。アルデヒドまたはケトンによる還元的アミノ化は、従来、好まれている。多くの還元的アミノ化方法があり、化学文献に十分に記載されている。
【００３３】
直接的な還元的アミノ化をもたらすための１つの可能な方法は、ＮａＣＮＢＨ３の存在下で第１級アミンとアルデヒドとを反応させることによる。還元的アミノ化をもたらすもう１つの可能な方法は、例えばＴｉＣｌ４またはＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４などのチタン試薬と、例えばＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ３などの還元剤との存在下で、第１級アミンとケトンとを反応させることによる。さらなる可能な方法は、第１級アミンとアルデヒドまたはケトンとを反応させることによってイミンを形成し、次のステップで、不均一水素化（触媒としてＰｄ／ＣまたはＲａ−Ｎｉ）を用いるか、あるいはＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ３を用いてイミンを式２の第２級アミンに還元することである。このような還元的アミノ化反応のために多様なアルデヒドまたはケトンを使用することができ、当業者には知られている。アルデヒドおよびケトンは脂肪族または芳香族のいずれでもよく、またこれらはキラルでもよい。
【００３４】
【化３】
2008519798.tif 000004
【００３５】
【化４】
2008519798.tif 000005
【００３６】
本発明のキラル化合物／触媒は、式２のシクロメタル化可能な配位子と適切な金属前駆体とを反応させることによって調製することができる。好ましくは、一般式３
ＭｐＧ１ｑＧ２ｒＹｓ    （３）
の金属前駆体が使用され、式中、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓはそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、．．．を表し、
Ｍは、周期表の第８族および第９族からの金属、特に、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、またはイリジウムからなる群から選択される遷移金属であり、最も好ましくはルテニウムである。
【００３７】
式３に従う金属前駆体は、１、２またはそれより多い配位基Ｇ１および／またはＧ２を含有することができ、Ｇ１またはＧ２はそれぞれ独立して、上記でＳ１〜Ｓ４について記載したものと同一でもよい。配位基Ｇ１およびＧ２のいくつかまたは全ては、式１のキラル化合物の形成後に金属上に留まり、この場合これらはＳ１〜Ｓ４と同一である。しかしながら、Ｇ１およびＧ２基は反応中に錯体から解離してもよく、この場合、式１のキラル化合物中に存在しないであろう。また式１の配位基Ｓ１〜Ｓ４は、その形成中に使用される溶媒、またはその形成中に添加される添加剤からも生じ得る。式１のキラル化合物は、前記配位基Ｓ１〜Ｓ４のいずれか１つを別のＳ１〜Ｓ４−基によって置換するさらなるステップによって、形成することもできる。これは、特定の配位基Ｓ１〜Ｓ４がキラルである場合には特に好ましい。
【００３８】
Ｙは非配位アニオンであり、Ｘについて上記で定義したものと同じでもよいし、あるいはさらにＹは、アセテート、トリフルオロアセテートまたはベンゾアートなどのカルボキシラート、ハロゲンなどから選択されてもよい。
【００３９】
式３に従う適切な遷移金属前駆体の例は、ＲｕＣｌ３・ｎＨ２Ｏ、［ＲｕＣｌ２（η６−ベンゼン）］２、［ＲｕＣｌ２（η６−シメン）］２、［ＲｕＣｌ２（η６−メシチレン）］２、［ＲｕＣｌ２（η６−ヘキサメチルベンゼン）］２、［ＲｕＣｌ２（η６−１，２，３，４−テトラメチルベンゼン）］２、［ＲｕＢｒ２（η６−ベンゼン）］２、［ＲｕＩ２（η６−ベンゼン）］２、トランス−［ＲｕＣｌ２（ＤＭＳＯ）４］、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３、Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＣＯＴ）、ＩｒＣｌ３、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、［Ｉｒ（ＣＯ）２Ｃｌ］ｎ、［ＩｒＣｌ（ＣＯ）３］ｎ、［Ｉｒ（Ｃｐ＊）Ｃｌ２］２、Ｉｒ（Ａｃａｃ）（ＣＯＤ）、［Ｉｒ（ＮＢＤ）Ｃｌ］２、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（Ｃ６Ｈ６）］＋ＢＦ４−、［（ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＣＨＣ（Ｏ）ＣＦ３）Ｉｒ（ＣＯＥ）２］、［Ｉｒ（ＣＨ３ＣＮ）４］＋ＢＦ４−、［Ｒｈ（Ｃ６Ｈ１０）Ｃｌ］２（ここで、Ｃ６Ｈ１０＝ヘキサ−１，５−ジエンである）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（Ｃｐ）（ＣＯ）２］、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］ＢＦ４、［Ｒｈ（Ｃｐ＊）Ｃｌ２］２（ここで、Ｃｐ＊は、ペンタメチルシクロペンタジエニル）、ＣｏＣｌ２、Ｃｏ（ａｃａｃ）２、Ｃｏ（ａｃａｃ）３、Ｃｏ２（ＣＯ）８、ＣｐＣｏ（ＣＯ）２、Ｆｅ（ａｃａｃ）２、ＦｅＣｌ２・ｎＨ２Ｏ、ＦｅＣｌ３・ｎＨ２Ｏ、［Ｃ５Ｈ５Ｆｅ（ＣＯ）２］２、Ｆｅ３（ＣＯ）１２、Ｏｓ３（ＣＯ）１２、ＯｓＣｌ３・ｎＨ２Ｏなどである。
【００４０】
好ましくは、式１ａ〜１ｃのキラル化合物／触媒を調製するための方法は、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、エーテル、エタノール、メタノール、トルエン、ＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒（アセトニトリルが特に好ましい）中で、式３の金属前駆体と、式２のシクロメタル化可能な配位子とを反応させることを含む。いくつかの場合には、溶媒は本発明のキラル化合物の一部になってもよい。これは例えば、アセトニトリルは非常に適切な配位基Ｓであることが分かっているので、アセトニトリルが使用される場合であり得る。
【００４１】
式２のシクロメタル化可能な二座配位子に対する金属Ｍのモル比は、好ましくは、２：１と１：１０の間、さらに好ましくは１：１と１：６の間であるであるように選択される。
【００４２】
この方法は、０〜１２０℃の間の温度、好ましくは２０〜１００℃の間の温度、より好ましくは２０〜８０℃の間の温度、さらにより好ましくは室温で達成され得る。
【００４３】
該方法は、好ましくは、例えば窒素などの不活性雰囲気下で実施される。
【００４４】
いくつかの場合には、例えばアニオン源として、あるいはスキーム１の方法の反応平衡に影響を与えるために、例えば酢酸または塩化水素などの酸、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＥｔ３Ｎなどの塩基、例えばＢｕ４ＮＢｒまたはＨＸの塩（ここで、Ｘは上記と同じ定義を有する）、例えばＮａＰＦ６またはＮａＢＦ４などの相間移動触媒のような添加剤を添加することが好ましいこともある。
【００４５】
式１のキラル化合物の例は、図２に示される。
【００４６】
【化５】
2008519798.tif 000006
【００４７】
式１のキラル化合物は、さらに、水または高極性溶媒中に容易に可溶性であるように製造することができる。これは、キラル化合物が触媒として使用される場合に特に好ましい。式１に従う本発明のキラル化合物は、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩などの水溶性基をシクロメタル化可能な二座配位子に導入することによって、水溶性にすることができる。もう１つの可能性は、シクロメタル化可能な配位子中にトリアルキルアンモニウム塩またはテトラアルキルアンモニウム塩を導入することである。シクロメタル化可能な配位中に導入することができる置換基の第３の群は、オリゴ−エチレングリコールエーテル、アルコール、スルホキシドなどの分子中に様々に存在し得る中性極性基である。式１のキラル化合物を水溶性にするもう１つの方法は、金属のために二官能性の対イオン、例えばビスカルボン酸、ビスホスファートおよびビススルホネートを使用することである。二官能性の対イオンが使用される場合、２つの酸基のうちの一方は金属Ｍのための対イオンとしての役割を果たし、他方の酸基は、例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムの塩として存在し、水溶性を付与することができる。また、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３またはＳ４のうちの１つまたは複数において水溶性基を導入することも可能である。
【００４８】
式１に従う水溶性キラル化合物の利点は、この化合物が触媒反応、特に移動水素化反応において触媒として使用されている場合に、この反応を２相系で実行できることである。移動水素化の場合、２相系は、例えば、水／有機溶媒などの（より極性の）水相および（極性のより低いまたは無極性の）有機相を含むことができ、触媒および水素供与体は水相中にあり、出発材料および生成物は有機相中にある。結果として、触媒は非常に簡単に生成物から分離され得る。より極性の相として、トリエチルアミンおよびギ酸の混合物を選択することもできる。一例は、２相系におけるケトンの還元であり、より極性の相はトリエチルアミンおよびギ酸の共沸性混合物を含み、極性のより低い相は、任意で水混和性でない溶媒の存在下で、ケトンおよびそれから形成されるアルコールを含む。反応の最後に、生成物は相分離によって簡単に分離することができ、より極性の相は、余分なギ酸を添加した後、新しいバッチのケトンの還元において再使用される。より極性の相のもう１つの例は、イオン性液体である。イオン性液体は、室温で液体であるという事実によって特徴付けられる。イオン性液体の例は、１−ヘキシル−３−メチル−イミダゾリウム塩またはＮ−アルキルピリジニウム塩などのイミダゾールの塩である。
【００４９】
さらに本発明は、例えば不斉移動水素化方法、不斉ヒドロホルミル化方法、不斉水素化方法、不斉マイケル付加、不斉アルドール縮合反応、または不斉酸化反応における触媒としての、本発明に従う、好ましくは式１に従うキラルおよびエナンチオマー濃縮化合物の使用に関し、遷移金属Ｍは、元素周期表の第８族、第９族および第１０族から、特に鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウムまたは白金から選択される。好ましくは、化合物は、不斉移動水素化方法における触媒として使用される。
【００５０】
特に、式１の触媒は、比較的高い反応速度を与えるので、プロキラル基質／化合物の移動水素化反応において有利に使用することができる。これは、還元すべき基質に関して比較的少量の触媒の使用を可能にする。
【００５１】
意外なことに、容易に入手できる配位子に基づく本発明の触媒はかなり強力であり、移動水素化反応において使用されると、高収率および高エナンチオ選択性が得られることが分かった。
【００５２】
金属Ｍとしてルテニウムに基づく触媒は例えば不斉移動水素化において高い活性を有し、そして比較的高いｅ．ｅ．の生成物をもたらすので、これらの触媒は特に好ましい。金属Ｍとして鉄、ニッケルおよびコバルトに基づく触媒は、これらが比較的安価であるという利点を有し、そのうちの鉄は環境に優しいというさらなる利点を有する。ロジウムに基づく触媒は、例えば、不斉移動水素化方法でエノンを転化する場合に非常に適切であり得る。パラジウム、ルテニウム、ロジウムおよびニッケルに基づく触媒は、これらの様々な金属前駆体が市販されているので非常に適切である。
【００５３】
好ましくは、１時間あたりに使用される触媒１モルあたり得られる生成物のモル数として定義することができるターンオーバー頻度（ＴＯＦ）は、本発明の触媒を用いる場合には、少なくとも約１０、より好ましくは少なくとも約３０、さらにより好ましくは少なくとも約５０、特に好ましくは少なくとも約１００、そして最も好ましくは少なくとも約２００である。
【００５４】
触媒反応、好ましくはプロキラル化合物の不斉（移動）水素化において本発明の触媒を使用すると、約２０％以上、好ましくは約４０％以上、より好ましくは約７０％以上、最も好ましくは約８５％以上の収率を得ることができ、そして少なくとも約１０％、好ましくは少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約５０％、さらにより好ましくは少なくとも約７０％、特に好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％のｅ．ｅ．を有するエナンチオマー濃縮化合物を得ることができる。約９８％よりも高いｅ．ｅ．の生成物を得ることすら可能である。
【００５５】
いくつかの場合には、酸、塩基、もしくは例えば銀塩または還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）などの添加剤の添加によって、使用する前に触媒を活性化するのが望ましいこともある。
【００５６】
好ましい実施形態によると、触媒は、触媒反応の間、好ましくは不斉移動水素化反応の間にその場で調製することができる。好ましくは、式１の触媒は、１つの特定の溶媒または溶媒混合物中で調製され、溶媒を別の溶媒、例えば水素供与性有機化合物でもある溶媒（例えば、イソプロパノールなど）に変えた後、還元されることを必要とする基質とさらに反応される。これは、触媒を調製後に単離する必要がないという利点を有し、従って、高処理量スクリーニング方法において非常に適している。高処理量スクリーニングの原理は当業者には知られており、例えば、Ｃ．ジェンナーリ（Ｇｅｎｎａｒｉ）およびＵ．ピアルリ（Ｐｉａｒｕｌｌｉ）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００３年、１０３巻、３０７１−３１００頁およびＪ．Ｇ．ド・フリース（ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ）およびＡ．Ｈ．Ｍ．ド・フリース（ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３年、７９９−７１３頁に開示されており、これらは参照によって本明細書中に援用される。
【００５７】
式２の多数の第１級および／または第２級アミン化合物は、エナンチオマー濃縮された形態、好ましくはエナンチオピュアな形態で市販されているか、あるいは市販のエナンチオマー濃縮、好ましくはエナンチオピュアな第１級アミン化合物からさらなる官能基化によって容易に調製することができるので、式１に従うキラルおよびエナンチオマー濃縮触媒の大きいライブラリーをロボットにおいて並行して調製して、所望される触媒反応、好ましくは所望される移動水素化反応における活性および選択性について即座に試験することができる。
【００５８】
従って、本発明はさらに、所与の触媒トランスフォーメーション、好ましくは不斉移動水素化反応のための触媒として適したキラル化合物を見出すためのスクリーニング方法に関し、前記方法は、式１に従うキラル化合物のアレイの形成において、式３に従う遷移金属前駆体と、式２に従うシクロメタル化可能な配位子のライブラリーと、任意で少なくとも１つの添加剤および任意で少なくとも１つの溶媒とを接触させることと、前記アレイの前記キラル化合物と、少なくとも１つの基質および少なくとも１つの試薬とを接触させて、所与の触媒トランスフォーメーション、好ましくは不斉移動水素化方法のための触媒活性を有するキラル化合物を同定することとを含む。特に、上記のスクリーニング方法におけるキラル化合物のアレイの調製は、少なくとも１つの反応を用いてスキーム１に従う。
【００５９】
不斉移動水素化反応に適した触媒を見出すためのこのようなスクリーニング方法において、約８よりも多い、好ましくは約１０よりも多い、より好ましくは約２０よりも多い、さらにより好ましくは約３０よりも多い式１に従う様々な触媒のアレイは、ジンサー・リッシー（Ｚｉｎｎｓｅｒ  Ｌｉｓｓｙ）などの自動装置で調製することができる。好ましくは、本発明の触媒の調製中に任意で存在する溶媒の除去後に、プロキラル基質と、水素供与体と、任意で溶媒とが添加され、その後溶液は、１時間と２４時間の間の特定の時間、２３℃と６０℃の間の温度で攪拌され得る。従って、このスクリーニング方法は、所与のプロキラル基質の還元のための多種多様な触媒（以下、「触媒のライブラリー」と称する）の非常に迅速な評価を可能にする。式３の触媒前駆体および式２のシクロメタル化可能な配位子と、種々の添加剤、溶媒、水素供与体との、種々の条件における数百〜数千の種々の組み合わせのスクリーニングを可能にするこの方法が、所望のトランスフォーメーションのための高エナンチオ選択性の触媒を見出す機会を非常に増大し得ることは、当業者には明らかであろう。従って、本発明は、精密化学よび薬学の分野において非常に重要である。
【００６０】
本発明はさらに、水素供与体と、周期表の第８族、第９族および第１０族から選択、特に鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、または白金から選択される遷移金属Ｍを含む本発明のキラルおよびエナンチオマー濃縮触媒との存在下におけるプロキラル化合物（または基質）の不斉移動水素化のための方法に関し、ここで、エナンチオマー濃縮化合物（または生成物）は、対応するプロキラル化合物（基質）から形成される。
【００６１】
Ｍがニッケル、パラジウム、または白金から選択される触媒は、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（ＮＯ３）２］、［ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２］、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（ＣＯＤ）ＰｔＢｒ２、ＰｔＣｌ２、ＰｔＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＮｉＣｌ２、ＮｉＢｒ２、Ｎｉ（ＮＯ３）２・ｎＨ２Ｏなどの金属前駆体を用いて上記のようにして都合よく調製することができる。
【００６２】
プロキラル化合物は、ケトン、イミン、オキシム誘導体、ヒドラゾン誘導体、置換エノンおよびオレフィン性不飽和化合物からなる群から選択することができる。該方法は、例えば、プロキラルケトンからのエナンチオマー濃縮アルコールの調製、プロキラルエノンからのケトンまたはアリルアルコールの調製、プロキラルヒドラゾンからのヒドラジンの調製、および対応するプロキラルオキシム誘導体またはイミンからのアミンの調製において非常に適切に使用することができる。触媒がキラル金属Ｍを含有する場合、触媒は金属においてエナンチオピュアである必要はない。
【００６３】
鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、または白金から選択される遷移金属Ｍを含む本発明の触媒は、カルボニル化合物（例えば、ケトン、エノンまたはアルデヒドなど）、もしくはイミン、オキシムまたはヒドラゾンの速度論的分割のためにさらに有利に使用することができ、これらは分子中の他の部分に既に少なくとも１つのキラル中心を含有し、両方のエナンチオマーの混合物として、好ましくはラセミ形態（すなわち、両方のエナンチオマーの５０／５０混合物）で存在する。次に、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｎ、またはＣ＝Ｃ二重結合の還元（不斉移動水素化方法による）は、好ましくは、カルボニル化合物、イミン、オキシムまたはヒドラゾンの２つのエナンチオマー形態のうちの１つだけにおいて生じる。ケトン、エノン、アルデヒド、イミン、オキシムまたはヒドラゾンは、一方のエナンチオマー形態では実質的に回収され得るが、他方のエナンチオマーは、対応するエナンチオマー濃縮アルコール、アミンまたはヒドラジンに転化されている。
【００６４】
本発明はさらに、２つ以上のキラルおよびエナンチオマー濃縮中心を有するエナンチオマー濃縮化合物の調製方法に関し、該方法において、ケトン、エノン、イミン、オキシムまたはヒドラゾン化合物から選択されるキラルおよびエナンチオマー濃縮化合物は、金属Ｍが鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、または白金から選択される本発明に従う触媒の存在下で還元（不斉移動水素化方法による）される。この方法（以下においてジアステレオ選択的方法と称される）では、ケトン、エノン、イミン、オキシムまたはヒドラゾンは、現存するキラルおよびエナンチオマー濃縮中心と新しいキラルおよびエナンチオマー濃縮中心との間に実質的にただ１つの相対配置を有する化合物に完全に還元される。
【００６５】
プロキラル化合物として、例えば、一般式（４）：
【化６】
2008519798.tif 000007
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は異なり、それぞれ独立して、１〜２０個のＣ原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表すか、あるいはこれらが結合するカルボニルＣ原子と共に一緒に環Ａを形成し、Ｒ１０およびＲ１１は１つまたは複数のヘテロ原子または官能基を含有することも可能である。プロキラルケトンの適切な例としては、アセトフェノン、１−アセトナフトン、２−アセトナフトン、３−キヌクリジノン、２−メトキシシクロヘキサノン、１−フェニル−２−ブタノン、ベンジル−イソプロピルケトン、ベンジルアセトン、シクロヘキシル−メチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルケトン、イソプロピル−フェニルケトン、エチル−（ｎ−プロピル）ケトン、ｏ、ｍまたはｐ−メトキシアセトフェノン、ｏ、ｍまたはｐ−（フルオロ−、クロロ−、ブロモ−またはヨード−）アセトフェノン、ｏ、ｍまたはｐ−シアノ−アセトフェノン、ｏ、ｍまたはｐ−ニトロ−アセトフェノン、２−アセチルフルオレン、アセチルフェロセン、２−アセチルチオフェン、３−アセチルチオフェン、２−アセチルピロール、３−アセチルピロール、２−アセチルフラン、３−アセチルフラン、１−インダノン、２−ヒドロキシ−１−インダノン、１−テトラロン、ｐ−メトキシフェニル−ｐ’−シアノフェニルベンゾフェノン、シクロプロピル−（４−メトキシフェニル）ケトン、２−アセチルピリジン、３−アセチルピリジン、４−アセチルピリジン、アセチルピラジンが挙げられる）のプロキラルケトンと、
一般式（５）：
【化７】
2008519798.tif 000008
（式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、例えばそれぞれ独立して、１〜２０個のＣ原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表すか、あるいはこれらが結合する原子と一緒に環を形成し、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は１つまたは複数のヘテロ原子および官能基を含有することも可能であり、Ｒ１４はさらに、アルキルスルホニルまたはジアリールホスフィニル（ｄｉａｒｙｌｐｈｏｓｈｉｎｙｌ）基などの分離される基でもよい。適切なプロキラルイミンは、上記のケトンと、アルキルアミン、アラルキルアミンまたはアリールアミンまたはアミノ酸誘導体、例えばアミノ酸アミド、アミノ酸エステル、ペプチドまたはポリペプチドとから調製され得る。適切なアルキルアミン、アラルキルアミンおよびアリールアミンの例は、ベンジルアミン、例えばベンジルアミンまたはｏ−、ｍ−またはｐ−置換ベンジルアミン、α−アルキルベンジルアミン、ナフチルアミン、例えばナフチルアミン、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−置換ナフチルアミンおよび１−（１−ナフチル）アルキルアミンまたは１−（２−ナフチル（ｐｈｔｈｙｌ））アルキルアミンである。適切なイミンは、例えば、Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−１−メトキシ−アセトンイミン、５，６−ジフルオロ−２−メチル−１，４−ベンゾオキサジン、２−シアノ−１−ピロリン、２−エチルオキシカルボニル（ｅｔｈｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）−１−ピロリン、２−フェニル−１−ピロリン、２−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロピリジンおよび３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−メチル−イソキノリンである）のプロキラルイミンと、
一般式（６）：
【化８】
2008519798.tif 000009
（式中、Ｚはヘテロ原子を含有し、例えばＮＨ、ＮＲまたはＯを表し、Ｒは１〜２０個のＣ原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表す。Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、１〜２０個のＣ原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表すか、あるいは互いにまたはＲ１７およびそれらが結合する原子と共に環を形成し、該基は１つまたは複数のヘテロ原子および／または官能基を含有することも可能である。オキシムまたはオキシムエーテルの場合には、Ｒ１７はＨもしくは１〜２０個のＣ原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホスホニルまたはスルホニル基であり、該基は１つまたは複数のヘテロ原子および／または官能基を含有してもよく、そしてヒドラゾンの場合には、Ｈ、０〜２０個のＣ原子を有するアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アシル、ホスホニルまたはスルホニル基であり、該基は、１つまたは複数のヘテロ原子および／または官能基を含有してもよい）のオキシムまたはヒドラゾンと、
一般式（７）：
【化９】
2008519798.tif 000010
（式中、Ｒ１８〜Ｒ２１はそれぞれ独立して、水素、任意で置換されたアルキルまたはアリール基、およびアセトアミド基、チオエーテルなどを表す。使用される金属によって、これらのエノンのオレフィン性官能基またはケトンのいずれかを還元することができ、例えばロジウムはオレフィン水素化を好み、ルテニウムはケトン水素化を好む。オレフィン性官能基が還元される場合、Ｒ２０が水素であればＲ１８およびＲ１９は同じではあり得ない。ケトンが水素化される場合、Ｒ２１は水素ではない）の置換エノンと、
を使用することができる。プロキラルエノンの適切な例は、
【化１０】
2008519798.tif 000011
である。
【００６６】
好ましくは、プロキラル化合物の濃度は、０．０１Ｍと１．０Ｍの間であり、より好ましくは０．０５Ｍと０．７Ｍの間、最も好ましくは、溶媒および／または水素供与体１リットルあたり０．１モルと０．６モルの間である。これらの条件下で、特に、遷移金属としてルテニウムが使用される場合、本発明に従う触媒は安定であることが分かった。
【００６７】
本発明に従う触媒不斉移動水素化のための方法は、１つまたは複数の水素供与体（本発明の枠組みの中で、例えば熱的または触媒的に、水素を何らかの形で基質に移動することができる化合物を意味すると理解される）の存在下で実行される。使用可能である適切な水素供与体の例は、脂肪族または芳香族アルコール、特に１〜１０個の炭素原子を有する第２級アルコール、例えば２−プロパノール（またはイソプロパノール）、２−ブタノールおよびシクロヘキサノールと、酸、例えばギ酸、ギ酸塩、ハイポホスファイト、Ｈ３ＰＯ２、Ｈ３ＰＯ３およびこれらの塩と、部分不飽和炭化水素、部分不飽和複素環式化合物、ヒドロキノンまたは還元糖である。好ましくは、２−プロパノール、ギ酸またはギ酸塩が使用され、そのうち、塩の形態のギ酸が使用されるのがより好ましい。トリエチルアミンＥｔ３Ｎおよびギ酸の混合物が使用されてもよく、この場合、Ｅｔ３Ｎに対して過剰のギ酸を使用することは好ましくない。水素供与体に対する基質のモル比は、好ましくは１：１と１：２００の間である。
【００６８】
不斉移動水素化において、好ましくは、遷移金属化合物中に存在する金属の基質に対するモル比は、１：１０と１：１，０００，０００の間、特に１：１００と１：１００，０００の間で使用される。
【００６９】
不斉移動水素化が実行される温度は、一般に、一方では反応速度と、他方ではラセミ化の度合いとの間で妥協され、そして好ましくは、−２０℃と１００℃の間、特に０℃と６０℃の間である。不斉移動水素化は、好ましくは不活性雰囲気中、例えば窒素中で実行される。
【００７０】
溶媒としては、原則的に、反応混合物中で不活性である溶媒はどれも使用することができる。好ましい実施形態では、水素供与体としての役割も果たす溶媒、例えば２−プロパノールが使用される。不斉移動水素化が、２相系が形成された水中で実行される場合、好ましくは、本発明に従う水溶性触媒が使用される。不斉移動水素化のための触媒は、所望される場合、水素による水素化によって、あるいは塩基、例えばアルカリ（土類）化合物、例えば、アルカリ（土類）水酸化物、アルカリ（土類）カルボキシラートまたは１〜２０個の炭素原子を有するアルカリ（土類）アルコキシドによる処理によって活性化することができ、アルカリ金属としては、例えばＬｉ、ＮａまたはＫが使用され、アルカリ（土類）金属としては、例えばＭｇまたはＣａである。適切な塩基の例は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドおよびマグネシウムメトキシドである。しかしながら一般に、このような処理は必要ないであろう。
【００７１】
本発明は、実施例を参照するが、それに限定されることなく説明されるであろう。
【実施例】
【００７２】
実施例１〜４：式２に従うシクロメタル化可能な二座配位子の調製方法
実施例１：Ｎ−イソプロピルフェネチルアミン（化合物２．８であるが、反対の配置を有する）の調製
フラスコ内で、アセトン中の（Ｒ）−１−フェネチルアミンの溶液（１６ｍｍｏｌ／Ｌ）を加熱して還流させる。イミンの形成をＧＣにより追跡する。反応が完了したら、少量のＮａ２ＳＯ４を添加した後、溶媒を真空除去する。ろ過した後、イミンをエタノール中に希釈（４０ｍｍｏｌ／Ｌ）し、氷浴で０℃まで冷却する。次に、３当量のＮａＢＨ４を溶液にゆっくり添加する。添加が終了したら、混合物を室温までゆっくり温め、一晩攪拌する。アミンの形成をＧＣにより追跡する。反応が完了したら、ＨＣｌ溶液１Ｍを添加して、ｐＨ＝１を得る。次に、いくらかのトルエンを溶液に添加し（１００ｍＬ／８ｍｍｏｌアミン）、溶液を２０分間攪拌する。層が分離したら、ＮａＯＨ溶液１Ｍによって溶液をｐＨ＝９まで塩基性化する。次に、溶液をトルエンで３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空除去する。生成物をシリカにおけるろ過によって精製する。収率＝９５％。生成物は黄色のオイルである。
ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ：１，１７（ｄ，６Ｈ）、１，４２（ｄ，３Ｈ）、２，９５（ｍ，１Ｈ）、４，３２（ｑ，１Ｈ）。
【００７３】
実施例２：Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）１−フェネチルアミンの調製
フラスコ内で、エタノール中の２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１当量）およびＲ−フェネチルアミン（１当量）の溶液を２０分間攪拌する。イミンの形成をＧＣにより追跡する。反応が完了したら、溶液を氷浴で０℃まで冷却する。次に、３当量のＮａＢＨ４をゆっくり添加する。添加が完了したら、溶液を室温まで温めて、一晩攪拌する。アミンの形成をＧＣにより追跡する。反応が完了したら、ＨＣｌ溶液１Ｍによって溶液をｐＨ＝１まで酸性化し、次に、いくらかのトルエンを添加する（１００ｍＬ／８ｍｍｏｌアミン）。次に、ＮａＯＨ溶液１Ｍによって溶液をｐＨ＝９まで塩基性化する。溶液をトルエンで３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空除去し、生成物をシリカにおけるろ過によって精製する。
生成物は無色のオイルである。収率＝９４％。
ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ：１，４３（ｄ，３Ｈ）、３，６５（ｓ，６Ｈ）、３，９４（ｓ，２Ｈ）、４，３２（ｑ，１Ｈ）。
【００７４】
実施例３：（Ｒ，Ｒ）Ｎ−（１−ナフタ−１−イルエチル）−１−フェネチルアミンの調製
シュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）管において、Ｎ２中、溶媒としてのＴｉ（ｉＰｒＯ）４（３０ｍｍｏｌ）中でアセトナフトン（１０ｍｍｏｌ）およびＲ−１−フェネチルアミン（１０ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌する。反応をＧＣにより追跡し、イミンの形成を制御する。転化が完了したら、２バールのＨ２中で、触媒量のＰｄ／Ｃ５％（１０ｍｍｏｌのイミンに対して３６０ｍｇ）と共に混合物を反応容器に入れる。還元もＧＣによって追跡する。反応が終了したら、Ｔｉ（ｉＰｒＯＨ）が完全に加水分解されるまで、１ＮのＮａＯＨによる処理によって混合物を塩基性化する。ろ過した後、水層をトルエンで３回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に溶媒を真空で蒸発させる。黄色の固体が得られ、これをペンタンで洗浄してろ過した。９９％の純度および３６％の収率のＲ、Ｒ生成物を白色固体で得た。
ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ：１，３４（ｄ，３Ｈ）、１，４４（ｄ，３Ｈ）、４，５２（ｑ，３Ｈ）、４，７５（ｑ，３Ｈ）。
【００７５】
実施例４：（Ｒ）Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）−１−（１−ナフチル）エチルアミンの調製
Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）フェネチルアミンの調製に関して実施例２の場合と同じ方法を用いる。ここで、出発アミンとして（Ｒ）−１−ナフタ−１−イルエチルアミン、そしてアルデヒドとして２，６−ジメチルベンズアルデヒドを使用する。生成物は無色のオイルである。収率＝９６％。
ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ：１，５１（ｄ，３Ｈ）、２，４５（ｓ，６Ｈ）、３，８２（ｓ，２Ｈ）、４，５２（ｑ，１Ｈ）。
【００７６】
５．式１．５に従うキラルおよびエナンチオマー濃縮化合物（Ｓ）−［Ｒｕ（η６−Ｃ６Ｈ６）｛３−（ＮＨ２−κＮ）−Ｃ１０Ｈ１０−κＣ１｝（ＮＣＭｅ）（ＫＰＦ６）の調製方法
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の金属前駆体としての［Ｒｕ（η６−Ｃ６Ｈ６）Ｃｌ２］２（０．２００ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノテトラリン（０．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．０３３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＫＰＦ６（０．２９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０℃で７２時間攪拌した。溶離液としてＣＨ３ＣＮを用いて、得られた暗黄色の懸濁液をＡｌ２Ｏ３でろ過した。黄色の留分を捕集し、約２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）まで真空で濃縮した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）をこの溶液に添加し、これにより、冷蔵庫（０℃）内で数日間放置した後に黄色の錯体の結晶が得られた。ルテニウムのキラリティのため、化合物はジアステレオマーの混合物である。化合物は、シクロメタル化可能な二座配位子においてキラルであり、エナンチオマー濃縮されている。２つのジアステレオマーの１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：
ＳＣ，ＲＲｕ−［Ｒｕ（η６−Ｃ６Ｈ６）｛３−（ＮＨ２−κＮ）−Ｃ１０Ｈ１０−κＣ１｝（ＮＣＭｅ）（ＫＰＦ６）：
δ７．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１０，３Ｊ＝７．２，４Ｊ＝０．７）、７．０１（ｔｄ，１Ｈ，Ｈ９，３Ｊ＝７．４，５Ｊ＝０．７）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ８，３Ｊ＝７．５，４Ｊ＝０．５）、５．６０（ｓ，６Ｈ，Ｃ６Ｈ６）、５．２４（ｄｄ，１Ｈ，ＮＨ，２Ｊ＝１０．６）、３．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ３）、２．６６（ｍ，３Ｈ，Ｈ６およびＮＨ）、２．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）、２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＮ）、１．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）、１．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）、１．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）。
ＳＣ，ＳＲｕ−［Ｒｕ（η６−Ｃ６Ｈ６）｛３−（ＮＨ２−κＮ）−Ｃ１０Ｈ１０−κＣ１｝（ＮＣＭｅ）（ＫＰＦ６）：
δ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１０，３Ｊ＝６．６，４Ｊ＝０．８）、７．０２（ｔｄ，１Ｈ，Ｈ９，３Ｊ＝７．５，５Ｊ＝０．８）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ８，３Ｊ＝７．５，４Ｊ＝１．０）、５．５８（ｓ，６Ｈ，Ｃ６Ｈ６）、４．６７（ｄｄ，１Ｈ，ＮＨ，２Ｊ＝１０．６）、４．０２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ，２Ｊ＝３Ｊ＝１０．９）、３．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ３）、２．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ６）、２．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）、２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＮ）、１．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）、１．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）、１．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）。
【００７７】
実施例６〜１６  式１に従う予備形成キラルルテニウム化合物を触媒として用いた、シュレンク管におけるアセトフェノンの触媒移動水素化
まず実施例５に記載される方法と類似の方法によって触媒を調製（予備形成触媒）するが、反応の後、溶媒を真空で除去して触媒を粉末で得るようにすることが異なる。
【００７８】
触媒（１０μｍｏｌ）をアルゴン下で２−プロパノール（１０ｍＬ）中に溶解し、アセトフェノン（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔＢｕＯＫ（５．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）を添加した。反応は、一定期間ごとにＧＣにより監視した。反応が終了したら、溶離液としてＥｔ２Ｏを用いて、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。キラルキャピラリーカラム（キラルデックス（Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ）β−ＰＭ、５０ｍ×０．２５ｍｍ）を用いて、収率およびｅ．ｅ．値をＧＣにより決定した。様々な触媒についての結果は、表１に示される。
【００７９】
【表１】
2008519798.tif 000012
【００８０】
実施例１７〜３５  触媒として式１に従うその場で調製したキラルルテニウム化合物を用いる高処理量の触媒移動水素化
アセトニトリル中のルテニウム前駆体としての［Ｒｕ（η６−アレーン）Ｃｌ２］２（１０．８ｍＭ）、ＮａＯＨ（１１．３ｍＭ）、およびＫＰＦ６（２２ｍＭ）の原液をアルゴン下で調製した。ジンサー・リッシー（Ｚｉｎｎｓｅｒ  Ｌｉｓｓｙ）装置を用い、以下のようにして触媒溶液を調製した。この原液１ｍＬを１０ｍＭのアセトニトリル中のアミン（式２のシクロメタル化可能な二座配位子）溶液１ｍＬと混合した後、４０℃で５時間攪拌した。次に、４０℃で１６時間窒素を流すことによって溶媒を除去した。式１に従うルテニウムベースの触媒を含有する残渣を窒素下で２−プロパノール（４ｍＬ）中に溶解した。１ｍＬの５６０ｍＭのアセトフェノン溶液および１ｍＬの１５ｍＭの２−プロパノール中のｔＢｕＯＫ溶液を連続して添加した。溶液を室温で４．５時間攪拌し、次に、０．３ｍＬの氷酢酸を添加して、反応を停止させた。０．１ｍＬのアリコートを１ｍＬのＥｔＯＡｃ中に希釈し、ＧＣ分析に提出した。キラルキャピラリーカラム（クロムパック（Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ）ＣＰ−Ｓｉｌ５ＣＢ、２５ｍ×０．２５ｍｍ）を用いて、転化率およびｅ．ｅ．値をＧＣにより決定した。追随した方法論は以下のスキーム２に示され、様々なシクロメタル化可能な配位子（アミン）および様々なルテニウム前駆体についての結果は表２に示される。
【００８１】
スキーム２．実施例１７〜３５に従うアセトフェノンの移動水素化におけるシクロメタル化された配位子としてのエナンチオリッチなアミンの高処理量スクリーニングのための方法論
【化１１】
2008519798.tif 000013
【００８２】
本発明の趣旨の範囲内で、このスキーム２の方法論は一般に、所与の触媒トランスフォーメーションに適切な触媒を見出すための本発明に従う高処理量スクリーニング方法に適用することができ、それにより、本出願を通して記載されるように、任意の金属前駆体、任意のシクロメタル化可能な配位子、任意の塩基、任意の添加剤、任意の溶媒を、様々な比率で、様々な条件下において使用することができる。
【００８３】
【表２】
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【００８４】
実施例３６：［（η５−Ｃ５Ｍｅ５）Ｒｈ（Ｃ６Ｈ４−２−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２）（ＣＨ３ＣＮ）］ＰＦ６の調製
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の［Ｒｈ（η５−Ｃ５Ｍｅ５）Ｃｌ２］２（０．２４７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（５１μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．０３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＫＰＦ６（０．２９ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０℃において光を当てずに７２時間攪拌した。得られた濃いオレンジ色の懸濁液を２０ｍＬのヘキサンと共に２時間強く攪拌した。ＣＨ３ＣＮ層を真空で濃縮し、溶離液としてＣＨ３ＣＮを用いて標準Ａｌ２Ｏ３（８×３ｃｍ）でろ過した。オレンジ色の留分を捕集し、真空で蒸発させた（１１３ｍｇ、５８％）。得られた残渣を最小限のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中に再溶解し、ＣＨ２ＣＬ２（０．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）をこの溶液に添加し、冷蔵庫（−１５℃）内で一晩放置した後、オレンジ色の固体が得られた。溶媒を除去し、固体を真空で乾燥させた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ，２０℃）：δ＝１．４８（ｄ，３Ｈ，３ＪＨＨ＝４．５Ｈｚ，Ｃ（Ｈ）Ｍｅ）、１．６７（ｓ，１５Ｈ，η５−Ｃ５Ｍｅ５）、１．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＮ）、３．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（Ｍｅ））、６．８４−７．１０（ｍ，３Ｈ，Ｈａｒｏｍ）、７．４５（ｄｄ，３ＪＨＨ＝７．４Ｈｚ，４ＪＨＨ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｏｒｔｈｏ／Ｒｈ）ｐｐｍ。
【００８５】
実施例３７：［（η５−Ｃ５Ｍｅ５）Ｉｒ（Ｃ６Ｈ４−２−（Ｒ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ）（ＣＨ３ＣＮ）］ＰＦ６の調製
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の［Ｉｒ（η５−Ｃ５Ｍｅ５）Ｃｌ２］２（０．１２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（５１μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．０１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＫＰＦ６（０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃において光を当てずに５０時間攪拌した。得られた濃いオレンジ色の懸濁液を２０ｍＬのヘキサンと共に２時間強く攪拌した。ＣＨ３ＣＮ層（３％の遊離アミンが残っただけである）を真空で濃縮し、溶離液としてＣＨ３ＣＮを用いて標準Ａｌ２Ｏ３（８×３ｃｍ）でろ過した。オレンジ色の留分を捕集し、真空で蒸発させた（６３％）。得られた残渣を最小限のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中に再溶解し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）をこの溶液に添加し、冷蔵庫（−１５℃）内で一晩放置した後、オレンジ色の固体が得られた。溶媒を除去し、固体を真空乾燥させた。
【００８６】
実施例３８：［（η５−Ｃ５Ｍｅ５）Ｒｈ（Ｃ６Ｈ４−２−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２）（Ｃｌ）］の調製
実施例３６の触媒をジクロロメタン（１Ｍ）中に溶解し、同体積の飽和ＫＣＬ溶液を添加し、混合物をアルゴン下で１８時間強く攪拌した。層の分離後、ジクロロメタン溶液を蒸発させて、表題の化合物であるオレンジ色の固体（１００％収率）が得られた。
【００８７】
実施例３９
実施例３６に従って調製した触媒（１０μｍｏｌ）を、脱気した２−プロパノール（１０ｍｌ）にアルゴン中で溶解し、アセトフェノン（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔＢｕＯＫ（５．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）を添加した。反応は、一定期間ごとにＧＣにより監視した。反応が終了したら、溶離液としてＥｔ２Ｏを用いて、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製した。キラルキャピラリーカラム（キラルデックス（Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ）β−ＰＭ、５０ｍ×０．２５ｍｍ）を用いて、収率およびｅ．ｅ．値をＧＣにより決定した。２時間後の転化率は８９％であり、ｅ．ｅ．は３４％であった。
【００８８】
実施例４０
この実施例は、触媒として［（η５−Ｃ５Ｍｅ５）Ｒｈ（Ｃ６Ｈ４−２−ＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ２）（Ｃｌ）］を使用したという事実を除いて、実施例３９と同じであった。１時間後の転化率は９５％であり、生成物１−フェニルエタノールのｅ．ｅ．は３４％であった。
【００８９】
実施例４１
この実施例は、実施例３７の触媒を使用した点を除いて実施例３９と同じであった。１時間後のアセトフェノンの転化率は１０％であった。
【００９０】
実施例４２
式１．３の触媒（１０μｍｏｌ）を１ｍｍｏｌのアセトフェノンおよびｔＢｕＯＫ（５．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）に添加した。ここで、２．５ｍｌの１Ｍのギ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｆｏｒｍｉａｔｅ）を添加し、溶液を窒素中４０℃で２４時間攪拌した。アセトフェノンの転化率は２７％であった。
【００９１】
実施例４３
式１．３の触媒（１０μｍｏｌ）を１ｍｍｏｌのアセトフェノンおよびｔＢｕＯＫ（５．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）に添加した。ここで、２．５ｍｌのＨＣＯ２Ｈ／Ｅｔ３Ｎ（１．２：１）混合物を添加し、溶液を窒素中４０℃で２４時間攪拌した。アセトフェノンの転化率は６％であり、ｅ．ｅ．は４０％であった。
【００９２】
実施例４４
式１．３の触媒（１０μｍｏｌ）をＮ−ベンジルアセトフェノンイミン（１ｍｍｏｌ）に添加し、ｔＢｕＯＫ（５．６ｍｇ、５０μｍｏｌ）も添加した。ここで、０．５ｍｌのＨＣＯ２Ｈ／Ｅｔ３Ｎ（３：２）混合物を添加し、溶液を窒素中４０℃で２４時間攪拌した。周囲温度で３６時間後、２３％のＮ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンが形成された。
【００９３】
実施例４５
この実施例は、基質として６，７−ジメトキシ−１メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンを用い、そして還元剤としてＨＣＯ２Ｈ／Ｅｔ３Ｎ（５：２）混合物を用いた点を除いて実施例４４と同じであった。周囲温度で３時間後、アミンへの３１％の転化率が達成された。
【国際調査報告】
2008519798.tif 000017
2008519798.tif 000018
2008519798.tif 000019
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