(57)【要約】  本発明は、新規な抗コリン作用薬、コルチコステロイド、及びβ模倣薬に基づく新規な医薬組成物、その製法、及び呼吸器疾患の治療のための使用に関する。
2008509196.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入用組成物であって、下記式1
【化１】
2008509196.tif 000018
(式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンからなる群より選ばれるアニオンである。)
で表される少なくとも1つの抗コリン作用薬、少なくとも1つのコルチコステロイド(2)及び少なくとも1つのβ模倣薬(3)を、任意にそれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物の形態で又はラセミ体の形態で、任意に溶媒和物又は水和物の形態で、任意に生理的に許容しうる賦形剤と共に含有することを特徴とする、前記組成物。
【請求項２】
活性物質1、2及び3が共に単一製剤か又は2つ又は3つの個別製剤で存在することを特徴とする、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
活性物質1が、X - が、塩素イオン、臭素イオン、4-トルエンスルホン酸イオン及びメタンスルホン酸イオンからなる群より選ばれる負に荷電したアニオン、好ましくは臭素イオンである塩である群より選ばれることを特徴とする、請求項1又は2記載の組成物。
【請求項４】
活性物質2が、フルニソリド、ベクロメタソン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、GW 215864、KSR 592、ST-126、デキサメタゾン、エチプレドノール、ロテプレドノール、EPI-177及びPLD-177を含む群より選ばれることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項５】
活性物質3が、アルブテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、TD 3327、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノット、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、CHF-4226、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル] -2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミドを、任意にそれらのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態で、また、任意に生理的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形態で含む群より選ばれることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項６】
活性物質1'と活性物質2の質量比が、1:250〜250:1、好ましくは1:150〜150:1の範囲にあることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項７】
活性物質1と活性物質3の質量比が、1:300〜30:1、好ましくは1:230〜20:1の範囲にあることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項８】
1回の投与が、1〜10000μg、好ましくは10〜2000μgの活性物質1、2及び3の組合せの用量に対応することを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９】
吸入に適した製剤の形態であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１０】
吸入用粉末、噴射剤含有定量エアゾール及び噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液より選ばれる製剤であることを特徴とする、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
活性物質1、2及び3を単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、多価アルコール、塩、又はこれらの賦形剤の混合物より選ばれる適切な生理的に許容しうる賦形剤と混合して含有する吸入用粉末であることを特徴とする、請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
賦形剤の最大平均粒度が250μmまで、好ましくは10〜150μmであることを特徴とする、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
請求項11又は12記載の組成物を含有することを特徴とするカプセル。
【請求項１４】
その成分として活性物質1、2及び3だけを含有する吸入用粉末であることを特徴とする、請求項10記載の組成物。
【請求項１５】
活性物質1、2及び3を溶解又は分散した形で含有する噴射剤含有吸入用エアゾールであることを特徴とする、請求項10記載の組成物。
【請求項１６】
噴射剤ガスとして、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び/又はフッ素化誘導体のようなハロゲン炭化水素を含有することを特徴とする、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
噴射ガスが、TG134a、TG227又はそれらの混合物であることを特徴とする、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
溶媒として水、エタノール、又は水とエタノールの混合物を含有する噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項10記載の組成物。
【請求項１９】
pＨが2〜7、好ましくは2〜5であることを特徴とする、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
pＨが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸又はそれらの混合物より選ばれる酸を用いて調整されることを特徴とする、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
任意に他の共溶媒及び/又は賦形剤を含有することを特徴とする、請求項18〜20のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２２】
炎症性及び/又は閉塞性呼吸器疾患の治療用薬剤を調製するための請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
呼吸器疾患の治療用薬剤を調製するための請求項22記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な抗コリン作用薬、コルチコステロイド及びβ模倣薬に基づく新規な医薬組成物、その調製方法及び呼吸器疾患の治療における使用に関する。
本発明は、新規な抗コリン作用薬、コルチコステロイド及びβ模倣薬に基づく新規な吸入用医薬組成物、その調製方法及び呼吸器疾患の治療における使用に関する。
驚くべきことに、新規な抗コリン作用薬が、1つ以上のコルチコステロイドと共に、また、1つ以上のβ模倣薬と共に用いられる場合には、炎症性又は閉塞性呼吸器疾患の治療において予想外に有益な治療効果を見出すことができる。
3つの活性物質が単一の活性物質製剤において同時に投与される場合にも、個別製剤で連続して投与される場合にも、上述の効果を見出すことができる。本発明によれば、活性物質成分を単一製剤において同時に投与することが好ましい。本発明による医薬組成物は、本発明に従って吸入によって投与されることが好ましい。
本発明の範囲内で用いられる抗コリン作用薬は、下記式1の塩である。
【０００２】
【化１】
2008509196.tif 000003
【０００３】
(式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンからなる群より選ばれるアニオンである。)
好ましくは、
X - が塩素イオン、臭素イオン、4-トルエンスルホン酸イオン及びメタンスルホン酸イオン、好ましくは臭素イオンからなる群より選ばれる1個の負電荷をもつアニオンである式1の塩が用いられる。
最も好ましくは、
X - が塩素イオン、臭素イオン及びメタンスルホン酸イオン、好ましくは臭素イオンからなる群より選ばれる1個の負電荷をもつアニオンである式1の塩が用いられる。
本発明によれば、X - が臭素イオンである式1の塩が特に好ましい。
式1の塩は、国際特許出願第WO03/064419号から知られている。式1の塩について述べることは、得ることができるその水和物及び溶媒和物にもあてはまる。
本特許出願の範囲内で、「1'」で表される化合物は、下記式
【０００４】
【化２】
2008509196.tif 000004
【０００５】
で表される薬理的に活性なカチオンを明らかに指し示していると認識することができる。化合物1について述べることは、当然カチオン1'にもあてはまる。
本発明の範囲内でコルチコステロイド(以後2)という語は、フルニソリド(2.1)、ベクロメタソン(2.2)、トリアムシノロン(2.3)、ブデソニド(2.4)、フルチカゾン(2.5)、モメタゾン(2.6)、シクレソニド(2.7)、ロフレポニド(2.8)、GW 215864(2.9)、KSR 592(2.10)、ST-126(2.11)、デキサメタゾン(2.12)、エチプレドノール(2.13)、ロテプレドノール(2.14)、EPI-177(2.15)及びPLD-177(2.16)より選ばれる化合物を意味する。好ましくは、化合物2は、フルニソリド(2.1)、ベクロメタソン(2.2)、トリアムシノロン(2.3)、ブデソニド(2.4)、フルチカゾン(2.5)、モメタゾン(2.6)、シクレソニド(2.7)、エチプレドノール(2.13)、EPI-177(2.15)及びデキサメタゾン(2.12)より選ばれる。特に好ましくは、化合物2はブデソニド(2.4)、フルチカゾン(2.5)、モメタゾン(2.6)及びシクレソニド(2.7)より選ばれ、本発明によれば、モメタゾン(2.6)及びシクレソニド(2.7)が特に重要である。場合によっては、本特許出願の範囲内でステロイド2という用語もまた、コルチコステロイド2という語の代わりに単独で用いられてもよい。
本発明の範囲内でステロイド2について述べることは、ステロイドから形成することができる塩又は誘導体2'にもあてはまる。可能な塩又は誘導体2'の例としては、ナトリウム塩、スルホ安息香酸、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩が挙げられる。場合によっては、式2の化合物もまた、それらの水和物の形で存在してもよい。
【０００６】
本発明によるβ模倣薬3の例は、好ましくは、アルブテロール(3.1)、バンブテロール(3.2)、ビトルテロール(3.3)、ブロキサテロール(3.4)、カルブテロール(3.5)、クレンブテロール(3.6)、フェノテロール(3.7)、ホルモテロール(3.8)、ヘキソプレナリン(3.9)、イブテロール(3.10)、イソエタリン(3.11)、イソプレナリン(3.12)、レボサルブタモール(3.13)、マブテロール(3.14)、メルアドリン(3.15)、メタプロテレノール(3.16)、オルシプレナリン(3.17)、ピルブテロール(3.18)、プロカテロール(3.19)、レプロテロール(3.20)、TD 3327(3.21)、リトドリン(3.22)、サルメテロール(3.23)、サルメファモール(3.24)、ソテレノット(3.25)、スルホンテロール(3.26)、チアラミド(3.27)、テルブタリン(3.28)、トルブテロール(3.29)、CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール; 3.30)、HOKU-81(3.31)、KUL-1248(3.32)、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(3.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(3.34)、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン(3.35)、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(3.36)、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(3.37)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(3.38)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(3.39)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(3.40)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(3.41)、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン(3.42)、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール(3.43)、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール(3.44)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(3.45)を含む群より選ばれる化合物が任意にそれらのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形で、また、任意に生理的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形で挙げられる。
【０００７】
好ましくは、本発明による併用のβ2作用薬(=β模倣薬)1は、バンブテロール(3.2)、ビトルテロール(3.3)、カルブテロール(3.5)、クレンブテロール(3.6)、フェノテロール(3.7)、ホルモテロール(3.8)、ヘキソプレナリン(3.9)、イブテロール(3.10)、ピルブテロール(3.18)、プロカテロール(3.19)、レプロテロール(3.20)、TD 3327(3.21)、サルメテロール(3.23)、スルホンテロール(3.26)、テルブタリン(3.28)、トルブテロール(3.29)、CHF-4226(3.30)、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(3.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(3.34)、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン(3.35)、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(3.36)、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(3.37)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(3.38)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(3.39)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(3.40)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(3.41)、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン(3.42)、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール(3.43)、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール(3.44)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(3.45)より、任意にそれらのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形で、また、任意に生理的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形で選ばれる。
【０００８】
また、3.7、3.8、3.23、3.30、3.33、3.34、3.37、3.38、3.39、3.40、3.41及び3.45を、任意にそれらのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形で、また、任意に生理的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形で含む群より選ばれるβ模倣薬1が本発明による併用の範囲内で特に好ましい。上述のβ模倣薬の中で次の化合物: 3.8、3.23、3.30、3.33、3.34及び3.45が、任意にそれらのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形で、また、任意に生理的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形で、本発明によれば特に重要である。
β模倣薬3という用語について述べることは、その関連したエナンチオマー又は混合物にもあてはまる。C-OH-炭素においてR構造である化合物が特に好ましい。例えば、本発明による特に好ましい化合物3、サルメテロールやホルモテロールの塩について述べることは、R-サルメテロール、S-サルメテロール、R,R-ホルモテロール、S,S-ホルモテロール、R,S-ホルモテロール、S,R-ホルモテロール及びそれらの混合物の関連したエナンチオマー塩にもあてはまり、R-サルメテロールやR,R-ホルモテロールのエナンチオマー塩が特に重要である。化合物3は、また、本発明によればその水和物又は溶媒和物の形で存在することもできる。
本発明の範囲内の化合物3について述べることは、生理的に許容しうる酸付加塩にもあてはまると理解すべきである。β模倣薬3の生理的に許容しうる酸付加塩とは、本発明によれば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、ケイ皮酸、4-フェニルケイ皮酸、ジフルニサル又はマレイン酸の塩より選ばれる薬学的に許容しうる塩を意味する。所望される場合には、塩3を調製するために上記酸の混合物を用いることができる。
本発明によれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、ジフルニサル及びキシナホ酸塩より選ばれるβ模倣薬3の塩が好ましい。特に好ましくは、サルメテロールの場合、3の塩は、水における溶解度が0.1mg/ml以下、好ましくは0.05mg/ml以下、最も好ましくは0.04mg/ml以下である塩より選ばれる。これに関連して、キシナホ酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩及びジフルニサルは、サルメテロールの特に好ましい塩として述べられる。サルメテロールの特に好ましい塩3、例えば、4-フェニルケイ皮酸塩又はジフルニサルの水における溶解度は、0.035mg/ml以下である。
【０００９】
特に好ましくは、ホルモテロールの場合には、化合物3の塩が塩酸塩、硫酸塩又はフマル酸塩より選ばれ、塩酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明によれば、フマル酸ホルモテロール、例えば、、好ましくはフマル酸ホルモテロール2水和物又はヘミフマル酸ホルモテロールが、好ましくはその1水和物の形で例外的に重要である。
本発明の範囲内のβ模倣薬3は、任意に交感神経刺激薬又はβ2受容体作用薬(β2作用薬)と呼ばれてもよい。これらの名称はすべて本発明の範囲内で等価物とみなすことができる。
本発明による化合物1、2及び3の薬剤併用剤は、吸入により投与することが好ましい。適切なカプセル(インハレット)へ充填した適切な吸入用粉末は、適切な粉末用吸入器を用いて投与することができる。従って、一態様においては、本発明は、1、2及び3の併用を含む医薬組成物に関する。
他の態様においては、本発明は、1つ以上の塩1、1つ以上の化合物2及び1つ以上の化合物3を、任意にそれらの溶媒和物又は水和物の形で含む医薬組成物に関する。活性物質は、単一製剤に合わせてもよく、2つ又は3つの個別製剤で含んでもよい。本発明によれば、活性物質1、2及び3を単一製剤で含む医薬組成物が好ましい。他の態様においては、本発明は、治療的に有効な量の化合物1、2及び3に加えて、薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。他の態様においては、本発明は、治療的に有効な量の化合物1、2及び3に加えて、薬学的に許容しうる賦形剤を含まない医薬組成物に関する。
本発明は、また、同時又は連続投与により、呼吸器系の炎症性及び/又は閉塞性疾患、特に喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するのに治療的に有効な量の1、2及び3を含む医薬組成物を調製するための化合物1、2及び3の使用に関する。更に、本発明による薬剤併用は、例えば、同時又は連続投与により、嚢胞性線維症又はアレルギー性肺胞隔炎(農夫肺)の治療用薬剤を調製するために用いることができる。本発明による活性物質の併用剤は、薬学的に活性な成分の1つによる治療が禁忌であれば用いられない。
本発明は、また、ステロイド剤又はβ模倣薬による治療が治療的観点から禁忌でなければ、同時又は連続投与により、呼吸器系の炎症性及び/又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するための治療的に有効な用量の上記医薬組成物1、2及び3の組合わせの同時又は連続使用に関する。本発明は、更に、例えば、嚢胞性線維症又はアレルギー性肺胞隔炎(農夫肺)を治療するための治療的に有効な用量の上記医薬組成物1、2及び3の組合わせの同時又は連続使用に関する。
【００１０】
本発明による1、2及び3の活性物質併用剤においては、成分1、2及び3はエナンチオマー、エナンチオマーの混合物の形で又はラセミ体の形で存在することができる。例えば、本発明による医薬組成物は、1回の投与が1〜10000μg、好ましくは10〜2000μgの活性物質1、2及び3の併用の用量に対応する量で本発明による活性物質1、2及び3を含有する。
活性物質1、2及び3を本発明による活性物質併用に用いることができる割合は可変である。活性物質1、2及び3は、おそらくそれらの溶媒和又は水和物の形で存在することもできる。
化合物1、2、3の選択によっては、本発明の範囲内で用いることができる質量比は、種々の化合物の異なる分子量やそれらの異なる効力に基づいて変動する。原則として、本発明による医薬併用剤は、化合物1'と2を1:250〜250:1、好ましくは1:150〜150:1の範囲にある質量比で含むことができる。1'に加えてステロイド2としてブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、ST-126及びシクレソニドより選ばれる化合物を含有する特に好ましい医薬併用剤においては、1'と2の質量比は1:40〜40:1の範囲が最も好ましく、1:30〜30:1の範囲が更に好ましい。
例えば、本発明の範囲をそれらに限定することなく、本発明による1と2の好ましい併用剤は、カチオン1'と上記好ましいステロイド2の1つを以下の質量比: 1:40; 1:39; 1:38, 1:37; 1:36; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1:22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5; 1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1; 15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1で含有することができる。
【００１１】
1と2の併用剤を含有する本発明による医薬組成物は、通常は、1'と2が一回量につき5〜5000μg、好ましくは10〜5000μg、より好ましくは15〜4500μg、更により好ましくは20〜4000μg、本発明によれば好ましくは30〜3500μg、好ましくは50〜2500μg、好ましくは40〜2250μg、より好ましくは50〜2000μgの用量で存在するように投与される。例えば、本発明による1と2の併用剤は、1'とステロイド2の量を一回量につき全投薬量が約35μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg,140μg,145μg、150μg,155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、
【００１２】
1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μg、1105μg、1110μg、1115μg、1120μg、1125μg、1130μg、1135μg、1140μg、1145μg、1150μg、1155μg、1160μg、1165μg、1170μg、1175μg、1180μg、1185μg、1190μg、1195μg、1200μg、1205μg、1210μg、1215μg、1220μg、1225μg、1230μg、1235μg、1240μg、1245μg、1250μg、1255μg、1260μg、1265μg、1270μg、1275μg、1280μg、1285μg、1290μg、1295μg、1300μg、1305μg、1310μg、1315μg、1320μg、1325μg、1330μg、1335μg、1340μg、1345μg、1350μg、1355μg、1360μg、1365μg、1370μg、1375μg、1380μg、1385μg、1390μg、1395μg、1400μg、1405μg、1410μg、1415μg、1420μg、1425μg、1430μg、1435μg、1440μg、1445μg、1450μg、1455μg、1460μg、1465μg、1470μg、1475μg、1480μg、1485μg、1490μg、1495μg、1500μg、1505μg、1510μg、1515μg、1520μg、1525μg、1530μg、1535μg、1540μg、1545μg、1550μg、1555μg、1560μg、1565μg、1570μg、1575μg、1580μg、1585μg、1590μg、1595μg、1600μg、1605μg、1610μg、1615μg、1620μg、1625μg、1630μg、1635μg、1640μg、1645μg、1650μg、1655μg、1660μg、1665μg、1670μg、1675μg、1680μg、1685μg、1690μg、1695μg、1700μg、1705μg、1710μg、1715μg、1720μg、1725μg、1730μg、1735μg、1740μg、1745μg、1750μg、1755μg、1760μg、1765μg、1770μg、1775μg、1780μg、1785μg、1790μg、1795μg、1800μg、1805μg、1810μg、1815μg、1820μg、1825μg、1830μg、1835μg、1840μg、1845μg、1850μg、1855μg、1860μg、1865μg、1870μg、1875μg、1880μg、1885μg、1890μg、1895μg、1900μg、1905μg、1910μg、1915μg、1920μg、1925μg、1930μg、1935μg、1940μg、1945μg、1950μg、1955μg、1960μg、1965μg、1970μg、1975μg、1980μg、1985μg、1990μg、1995μg、2000μg等であるように含有する。一回量につきこれらの提唱された用量は明確に述べられた数値に限定されることみなされるべきでないことは当業者に明らかである。約±2.5μgの変動、特に小数範囲での変動もまた、当業者に明らかであるように包含される。これらの用量範囲において、活性物質1'と2は上記質量比で存在することができる。
【００１３】
例えば、本発明の範囲をそれらに限定することなく、本発明による1と2の併用剤は、各一回量が2,5μgの1'と25μgの2、2.5μgの1'と50μgの2、2.5μgの1'と100μgの2、2.5μgの1'と200μgの2、2.5μgの1'と250μgの2、2.5μgの1'と300μgの2、2.5μgの1'と320μgの2、2.5μgの1'と350μgの2、2.5μgの1'と400μgの2、2.5μgの1'と500μgの2、2.5μgの1'と600μgの2、2.5μgの1'と700μgの2、2.5μgの1'と800μgの2、2.5μgの1'と1000μgの2、7.5μgの1'と25μgの2、7.5μgの1'と50μgの2、7.5μgの1'と100μgの2、7.5μgの1'と150μgの2、7.5μgの1'と200μgの2、7.5μgの1'と250μgの2、7.5μgの1'と300μgの2、7.5μgの1'と320μgの2、7.5μgの1'と350μgの2、7.5μgの1'と400μgの2、7.5μgの1'と500μgの2、7.5μgの1'と600μgの2、7.5μgの1'と700μgの2、7.5μgの1'と800μgの2、7.5μgの1'と1000μgの2、15μgの1'と25μgの2、15μgの1'と50μgの2、15μgの1'と100μgの2、15μgの1'と150μgの2、15μgの1'と200μgの2、15μgの1'と250μgの2、15μgの1'と300μgの2、15μgの1'と320μgの2、15μgの1'と350μgの2、15μgの1'と400μgの2、15μgの1'と500μgの2、15μgの1'と600μgの2、15μgの1'と700μgの2、15μgの1'と800μgの2、15μgの1'と1000μgの2、30.0μgの1'と25μgの2、30.0μgの1'と50μgの2、30.0μgの1'と100μgの2、30.0μgの1'と150μgの2、30.0μgの1'と200μgの2、30.0μgの1'と250μgの2、30.0μgの1'と300μgの2、30.0μgの1'と320μgの2、30.0μgの2、30.0μgの1'と400μgの2、30.0μgの1'と500μgの2、30.0μgの1'と600μgの2、30.0μgの1'と700μgの2、30.0μgの1'と800μgの2、30.0μgの1'と1000μgの2、60.0μgの1'と25μgの2、60.0μgの1'と50μgの2、60.0μgの1'と100μgの2、60.0μgの1'と150μgの2、60.0μgの1'と200μgの2、60.0μgの1'と250μgの2、60.0μgの1'と300μgの2、60.0μgの1'と320μgの2、60.0μgの1'と350μgの2、60.0μgの1'と400μgの2、60.0μgの1'と500μgの2、60.0μgの1'と600μgの2、60.0μgの1'と700μgの2、60.0μgの1'と800μgの2、60.0μgの1'と1000μgの2、90.0μgの1'と25μgの2、90.0μgの1'と100μgの2、90.0μgの1'と150μgの2、90.0μgの1'と200μgの2、90.0μgの1'と250μgの2、90.0μgの1'と300μgの2、90.0μgの1'と320μgの2、90.0μgの1'と350μgの2、90.0μgの1'と400μgの2、90.0μgの1'と500μgの2、90.0μgの1'と600μgの2、90.0μgの1'と700μgの2、90.0μgの1'と800μgの2、90.0μgの1'と1000μgの2を含有するようにカチオン1'とステロイド2の量を含有することができる。
【００１４】
同時に、1と3の比は、1:500〜30:1、好ましくは1:400〜20:1、より好ましくは1:300〜10:1、なおより好ましく1:200〜5:1、更により好ましくは1:100〜2:1であってもよい。
例えば、ホルモテロールの場合、本発明による活性物質併用剤は、1'と3'を、例えば、約1:50〜300:1、好ましくは1:20〜200:1、好ましくは1:10〜150:1、より好ましくは1:5〜100:1の範囲にある質量比で含有することができる。
例えば、本発明の範囲をそれらに限定することなく、本発明による1と3の好ましい併用剤は、薬理的に活性なカチオン1'とホルモテロール3を次の質量比: 1:80、1:79、1:78、1:77、1:76、1:75、1:74、1:73、1:72、1:71、1:70、1:69、1:68、1:67、1:66、1:65、1:64、1:63、1:62、1:61、1:60、1:59、1:58、1:57、1:56、1:55、1:54、1:53、1:52、1:51、1:50、1:49、1:48、1:47、1:46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、60:1、61:1、62:1、63:1、64:1、65:1、66:1、67:1、68:1、69:1、70:1、71:1、72:1、73:1、74:1、75:1、76:1、77:1、78:1、79:1、80:1で含有する。
1と3の併用剤を含有する本発明による医薬組成物は、通常は、薬理的に活性なカチオン1'とホルモテロール3が0.05〜2500μg、好ましくは0.5〜1250μg、より好ましくは1.0〜1000μg、更により好ましくは5〜750μg、本発明によれば好ましくは10〜500μg、好ましくは15〜250μgの用量で共に存在するように用いられる。
【００１５】
例えば、本発明による1と3の併用剤は、1'とホルモテロール3の量を一回量につき全投薬量が約0.5μg、1μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg等であるように含有する。一回量につきこれらの提唱された用量は明確に述べられた数値に限定されるとみなされるべきでないことは当業者に明らかである。約±2.5μgの変動、特に小数範囲での変動もまた、当業者に明らかであるように包含される。これらの用量範囲において、活性物質1'と3は上記質量比で存在する。
例えば、本発明の範囲をそれらに限定することなく、本発明による1と3の併用剤は、一回量につき、例えば、2.5μgの1'と2.5μgの3、2.5μgの1'と4.9μgの3、2.5μgの1'と9.8μgの3、2.5μgの1'と14.7μgの3、2.5μgの1'と19.6μgの3、2.5μgの1'と24.4μgの3、7.5μgの1'と2.5μgの3、7.5μgの1'と4.9μgの3、7.5μgの1'と9.8μgの3、7.5μgの1'と14.7μgの3、7.5μgの1'と19.6μgの3、7.5μgの1'と24.4μgの3、15.0μgの1'と2.5μgの3、15.0μgの1'と4.9μgの3、15.0μgの1'と9.8μgの3、15.0μgの1'と14.7μgの3、15.0μgの1'と19.6μgの3、15.0μgの1'と24.4μgの3、30.0μgの1'と2.5μgの3、30.0μgの1'と4.9μgの3、30.0μgの1'と9.8μgの3、30.0μgの1'と14.7μgの3、30.0μgの1'と19.6μgの3、30.0μgの1'と24.4μgの3、60.0μgの1'と2.5μgの3、60.0μgの1'と4.9μgの3、60.0μgの1'と9.8μgの3、60.0μgの1'と14.7μgの3、60.0μgの1'と19.6μgの3、60.0μgの1'と24.4μgの3、90.0μgの1'と2.5μgの3、90.0μgの1'と4.9μgの3、90.0μgの1'と9.8μgの3、90.0μgの1'と14.7μgの3、90.0μgの1'と19.6μgの3、90.0μgの1'と24.4μgの3を含有するようにカチオン1'とホルモテロール3(遊離塩基に基づく)の量を含有する。
【００１６】
例えば、サルモテロールの場合、本発明による活性物質併用剤は、化合物1'と3を、例えば、約1:30〜400:1、好ましくは1:25〜200:1、好ましくは1:20〜100:1、より好ましくは1:15〜50:1の範囲にある質量比で含有することができる。
例えば、本発明の範囲をそれらに限定することなく、本発明による化合物1と3の好ましい併用剤は、カチオン1'とホルモテロール3(遊離塩基に基づく)を次の質量比: 1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1で含有する。
化合物1と3の併用剤を含有する本発明による医薬組成物は、通常は、カチオン1'とサルモテロール3(遊離塩基に基づく)が5〜5000μg、好ましくは10〜2000μg、より好ましくは15〜1000μg、更により好ましくは20〜800μg、本発明によれば好ましくは30〜750μg、好ましくは40〜7000μgの用量で共に存在するように用いられる。
例えば、本発明による化合物1と3の併用剤は、化合物1'とサルモテロール3(遊離塩基に基づく)の量を一回量につき全投薬量が約15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg等であるように含有する。一回量につきこれらの提唱された用量は明確に述べられた数値に限定されるとみなされるべきでないことは当業者に明らかである。約±2.5μgの変動、特に小数範囲での変動もまた、当業者に明らかであるように包含される。これらの用量範囲において、活性物質1'と3は上記質量比で存在する。
【００１７】
例えば、本発明の範囲をそれらに限定することなく、本発明による化合物1と3の併用剤は、一回量につき、例えば、2.5μgの1'及び12.5μgの3、2.5μgの1'及び25μgの3、2.5μgの1'及び50μgの3、2.5μgの1'及び75μgの3、2.5μgの1'及び100μgの3、2.5μgの1'及び200μgの3、7.5μgの1'及び12.5μgの3、7.5μgの1'及び25μgの3、7.5μgの1'及び50μgの3、7.5μgの1'及び75μgの3、7.5μgの1'及び100μgの3、7.5μgの1'及び200μgの3、15.0μgの1'及び12.5μgの3、15.0μgの1'及び25μgの3、15.0μgの1'及び50μgの3、15.0μgの1'及び75μgの3、15.0μgの1'及び100μgの3、15.0μgの1'及び200μgの3、30.0μgの1'及び12.5μgの3、30.0μgの1'及び25μgの3、30.0μgの1'及び50μgの3、30.0μgの1'及び75μgの3、30.0μgの1'及び100μgの3、30.0μgの1'及び200μgの3、60.0μgの1'及び12.5μgの3、60.0μgの1'及び25μgの3、60.0μgの1'及び50μgの3、60.0μgの1'及び75μgの3、60.0μgの1'及び100μgの3、60.0μgの1'及び200μgの3、490.0μgの1'及び12.5μgの3、490.0μgの1'及び25μgの3、490.0μgの1'及び50μgの3、490.0μgの1'及び75μgの3、490.0μgの1'及び100μgの3、490.0μgの1'及び200μgの3を含有するようにカチオン1'とホルモテロール3(遊離塩基に基づく)の量を含有する。
存在することができる式1の塩の対応量と塩1のあらゆる水和物及び/又は溶媒和物の対応量は、アニオンX-の量を考慮して、任意に結晶水及び/又は溶媒和物分子の量を考慮して上で指定された化合物1'の量から当業者によって簡単に算出される。同様に、塩2又は3の対応量と塩2又は3の中で及びあらゆる既存の水和物及び/又は溶媒和物の対応量は、上で指定された2'又は3の量から当業者によって簡単に算出される。
【００１８】
本発明による好ましい医薬併用剤は、1、2.1及び3.7; 1、2.1及び3.8; 1、2.1及び3.23; 1、2.1及び3.30; 1、2.1及び3.33; 1、2.1及び3.34; 1、2.1及び3.37; 1、2.1及び3.38; 1、2.1及び3.39; 1、2.1及び3.40; 1、2.1及び3.41; 1、2.1及び3.45; 1、2.2及び3.7; 1、2.2及び3.8; 1、2.2及び3.23; 1、2.2及び3.30; 1、2.2及び3.33; 1、2.2及び3.34; 1、2.2及び3.37; 1、2.2及び3.38; 1、2.2及び3.39; 1、2.2及び3.40; 1、2.2及び3.41; 1、2.2及び3.45; 1、2.3及び3.7; 1、2.3及び3.8; 1、2.3及び3.23; 1、2.3及び3.30; 1、2.3及び3.33; 1、2.3及び3.34; 1、2.3及び3.37; 1、2.3及び3.38; 1、2.3及び3.39; 1、2.3及び3.40; 1、2.3及び3.41; 1、2.3及び3.45; 1、2.4及び3.7; 1、2.4及び3.8; 1、2.4及び3.23; 1、2.4及び3.30; 1、2.4及び3.33; 1、2.4及び3.34; 1、2.4及び3.37; 1、2.4及び3.38; 1、2.4及び3.39; 1、2.4及び3.40; 1、2.4及び3.41; 1、2.4及び3.45; 1、2.5及び3.7; 1、2.5及び3.8; 1、2.5及び3.23; 1、2.5及び3.30; 1、2.5及び3.33; 1、2.5及び3.34; 1、2.5及び3.37; 1、2.5及び3.38; 1、2.5及び3.39; 1、2.5及び3.40; 1、2.5及び3.41; 1、2.5及び3.45; 1、2.6及び3.7; 1、2.6及び3.8; 1、2.6及び3.23; 1、2.6及び3.30; 1、2.6及び3.33; 1、2.6及び3.34; 1、2.6及び3.37; 1、2.6及び3.38; 1、2.6及び3.39; 1、2.6及び3.40; 1、2.6及び3.41; 1、2.6及び3.45; 1、2.7及び3.7; 1、2.7及び3.8; 1、2.7及び3.23; 1、2.7及び3.30; 1、2.7及び3.33; 1、2.7及び3.34; 1、2.7及び3.37; 1、2.7及び3.38; 1、2.7及び3.39; 1、2.7及び3.40; 1、2.7及び3.41; 1、2.7及び3.45; 1、2.12及び3.7; 1、2.12及び3.8; 1、2.12及び3.23; 1、2.12及び3.30; 1、2.12及び3.33; 1、2.12及び3.34; 1、2.12及び3.37; 1、2.12及び3.38; 1、2.12及び3.39; 1、2.12及び3.40; 1、2.12及び3.41又は1、2.12及び3.45を含む群より選ばれる。上述の医薬併用剤において、1は臭化物の形であることが特に好ましい。
本発明による化合物1、2及び3の活性物質の併用剤は、吸入により投与することが好ましい。このために、成分1、2は及び3は、吸入に適した形で役に立たなければならない。吸入用製剤としては、吸入用粉末、噴射剤含有定量エアゾール又は噴射剤不含吸入用溶液が含まれる。活性物質1、2及び3の併用剤を含有する本発明による吸入用粉末は、活性物質だけ又は活性物質と生理的に許容しうる賦形剤との混合物からなってもよい。本発明の範囲内の担体なる用語は、任意に賦形剤なる用語の代わりに用いられてもよい。本発明の範囲内の噴射剤不含吸入用溶液なる用語には濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液が含まれる。本発明の製剤は、活性物質1、2の及び3の組合わせを1つの製剤で一緒にか又は2つ又は3つの個別製剤で含有してもよい。本発明の範囲内で用いることができるこれらの製剤は、明細書の次のパートで更に詳述される。
【００１９】
A) 吸入用粉末:
本発明による吸入用粉末は、化合物1、2及び3だけで又は適切な生理的に許容しうる賦形剤と混合して含有することができる。
活性物質1、2及び3が生理的に許容しうる賦形剤と混合して存在する場合には、本発明による吸入用粉末を調製するために次の生理的に許容しうる賦形剤を用いることができる: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクロース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖類又は多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤相互の混合物。好ましくは単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、全部ではないが水和物の形で用いられる。
本発明のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース１水和物が特に最も好ましい。
本発明による吸入用粉末の範囲内の賦形剤の最大平均粒径は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。上記賦形剤に平均粒径が1〜9μmの微細な賦形剤部分を加えることがしばしば適切であると思われることがある。これらの微細な賦形剤は、可能な上記賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明による吸入用粉末を調製するために、平均粒径が、好ましくは0.5〜10μm、更に好ましくは1〜6μmの微粉化活性物質1、2及び3が賦形剤混合物に添加される。粉砕し微粉化し、最後にそれらの成分を共に混合することにより、本発明による吸入用粉末を製造する方法は、従来技術から既知である。本発明による吸入用粉末は、1も2も3も含有する単一粉末混合物の形か又は1、2又は3のみを含む個別の吸入用粉末の形で調製し投与することができる。
本発明による吸入用粉末は、従来技術から既知の吸入器を用いて投与することができる。化合物1、2及び3に加えて生理的に許容しうる賦形剤を含有する本発明による吸入用粉末は、例えば、米国特許出願第4570630号に記載される計量チャンバを用いて又はドイツ特許出願第36 25 685A号に記載される他の手段によって供給部から一回量を送り出す吸入器によって投与することができる。好ましくは、化合物1、2及び3に加えて生理的に許容しうる賦形剤を含有する本発明による吸入用粉末は、例えば、国際出願第94/28958号に記載される吸入器に用いられるカプセル(いわゆるインハレットを製造するために)へ充填される。
インハレットにおいて本発明による医薬併用剤を用いるのに特に好ましい吸入器を図1に示す。
カプセルから粉末医薬組成物を吸入させるこの吸入器は、2つの窓2を有するハウジング1、空気注入口があり且つスクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3と、2つの鋭いピン7とスプリング8に対して可動カウンタを備えた押しボタンがあるデッキ3に接続した吸入チャンバ6、及びハウジング1、デッキ3と、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル10によるカバー11に接続したマウスピース12、並びに流動抵抗を調整するエアスルーホール13を特徴とする。
本発明による吸入用粉末を上記好ましい使用のカプセル(吸入器)へ充填する場合には、各カプセルへ充填する量は、1カプセル当たり1〜30mg、好ましくは3〜20mg、より詳しくは5〜10mgの吸入用粉末でなければならない。本発明によれば、これらのカプセルは共にか又は別個に各一回量について上述した化合物1、2及び3の投与量を含有する。
【００２０】
B) 噴射剤ガス駆動吸入エアゾール:
本発明による噴射剤ガスを含有する吸入エアゾールは、噴射剤ガスに溶解した又は分散した形の物質1、2を及び3含有することができる。化合物1、2及び3は、個別製剤又は単一製剤で存在することができ、化合物1、2及び3を両方溶解するか、両方分散させるか又は成分の一方だけを溶解し、もう一方を分散させる。本発明による吸入エアゾールを調製するために用いることができる噴射剤ガスは、従来技術から既知である。適切な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロゲン炭化水素より選ばれる。上記噴射剤ガスは、それだけで又は混合物で用いることができる。特に好ましい噴射剤ガスは134a、TG227及びそれらの混合物より選ばれるハロゲン化アルカン誘導体である。
本発明による噴射剤駆動吸入エアゾールは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤、防腐剤又はpH調整剤のような他の成分を含むことができる。これらの成分はすべて当該技術において既知である。
本発明による噴射剤を含む吸入エアゾールは、5 wt.％までの活性物質1、2及び/又は3を含有することができる。本発明によるエアゾールは、例えば、0.002〜5 wt.％、0.01〜3 wt.％、0.015〜2 wt.％、0.1〜2 wt.％、0.5〜2 wt.％又は0.5〜1 wt.％の活性物質1、2及び/又は3を含有する。
活性物質1、2及び/又は3が分散された形で存在する場合には、活性物質粒子の平均粒径は、10μmまで、好ましくは0.1〜5μm、より好ましくは1〜5μmであることが好ましい。
上記本発明による噴射剤駆動吸入エアゾールは、当該技術において既知の吸入器(MDI = 定量吸入器)を用いて投与することができる。従って、他の態様においては、本発明は、これらのエアゾールを投与するのに適した1つ以上の吸入器と組合わせた上記噴射剤ガス含有エアゾールの形での医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明の上記噴射剤ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。本発明は、また、適切な吸入器に用いることができる適切なバルブを備えるとともに本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアゾールの1つを含有するカートリッジに関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴射剤ガスを含有する吸入用エアゾールで充填する方法は従来技術から既知である。
【００２１】
C) 噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液:
本発明による活性物質併用剤を噴射剤不含吸入用溶液及び懸濁液の形で用いることが特に好ましい。用いられる溶媒は水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液であってもよい。溶媒は、水だけ又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と比較して相対的な割合のエタノールは制限されないが、最大は70容積パーセントまで、より詳しくは60容積パーセントまで、最も好ましくは30容積パーセントまでである。残りの容積は水を利用する。化合物1、2及び3を別個に又は共に含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH 2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pHは無機又は有機酸より選ばれる酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。活性物質の1つと酸付加塩を既に形成した酸を用いることも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望される場合には、特に酸化する性質のほかに他の性質を、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤としてもつ酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pHを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
本発明によれば、安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の1つ、エデト酸ナトリウムの添加は本発明に不要である。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含有することができる。好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用溶液が好ましい。
【００２２】
共溶媒及び/又は他の賦形剤は本発明の噴射剤不含吸入用溶液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール又はポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。これに関連した賦形剤や添加剤なる用語は、活性物質でなく、活性物質製剤の定性的性質を改善するために生理的に適切な溶媒中で1つ又は複数の活性物質と配合され得る薬理的に許容しうる物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用がなく、所望の治療に関連して認知できる薬理作用がなく、少なくとも望ましくない薬理作用もない。賦形剤や添加剤としては、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の寿命を保証又は延長する抗酸化剤及び/又は保存剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の他の添加剤が挙げられる。添加剤には、また、等張剤として塩化ナトリウムのような生理的に許容しうる塩が挙げられる。
好ましい賦形剤としては、pHを調整するために既に用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノロ−ル又はヒト体内で生じる同様のビタミン又はプロビタミンが挙げられる。
保存剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために用いることができる。適切な保存剤は、当該技術において既知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩の従来技術より既知の濃度のものである。上記保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、更に好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質1、2及び3の組合わせに加えて、塩化ベンザルコニウムとエデト酸のみを含有する。他の好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の噴射剤不含吸入用溶液は、特に治療的吸入に適したエアゾールを生じる数秒以内で少量の液体製剤を治療的必要量で噴射させることができる種類の吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内の好ましいネブライザは、エアゾールの吸入可能部分が治療的に有効な量に相当するようにして100μl未満、好ましくは50μl未満、更に好ましくは20〜30μlの活性物質溶液の量を、好ましくは1回の噴霧作用で平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾールを形成するように噴射させることができるものである。
【００２３】
吸入用液体医薬組成物の定量の噴射剤を含まずに送り出すこの種類の装置は、例えば、国際出願第91/14468号や国際出願第97/12687号(特に図6aと図6bを参照のこと)に記載されている。その中に記載されているネブライザ(装置)はRespimat(登録商標)の名前で知られている。
このネブライザ(Respimat(登録商標))は、活性物質1、2及び3の併用剤を含有する本発明の吸入用エアゾールを生じるように有利に用いることができる。形が円筒状であり、便利なサイズの長さが9cm未満から15cmまで、幅が2〜4cmであることから、患者がその装置をどこにでも運ぶことができる。ネブライザによって、吸入用エアゾールを生じるように小さなノズルを通って高圧で一定量の医薬製剤がスプレーされる。
好ましいアトマイザは、本質的にハウジング上部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロッキングメカニズムと、スプリングハウジングと、スプリングと、貯蔵容器とからなり、
- 該ハウジング上部に固定されかつ一端に該ノズル又はノズル配置をもつノズルボディを含むポンプハウジング、
- バルブボディをもつ中空プランジャ、
- 該中空プランジャが固定され且つ該ハウジング上部内にあるパワーテイクオフフランジ、
- 該ハウジング上部内にあるロッキングメカニズム、
- 回転軸受によって該ハウジング上部に回転可能に取り付けられた、スプリングがその中にあるスプリングハウジング、
- スプリングハウジングに軸方向に取り付けられたハウジング下部を特徴とする。
バルブボディをもつ中空プランジャは、国際出願第97/12687号に開示された装置に対応している。ポンプハウジングのシリンダの中に部分的に突出し、シリンダ内で軸方向に移動可能である。特に図1〜図4、特に図3と説明の関連部分に言及されている。スプリングが作動する時にバルブボディをもつ中空プランジャによって5〜60 Mpa(約50〜600 bar)、好ましくは10〜60 Mpa(約100〜600 bar)が液体、計量の活性物質溶液に高圧の最後に加えられる。1スプレーにつき10〜50マイクロリットルの容積が好ましくは、10〜20マイクロリットルの容積が更に好ましく、15マイクロリットルの容積が最も好ましい。
【００２４】
バルブボディは、ノズルボディに面した中空プランジャの端に取り付けられていることが好ましい。
ノズルボディ内のノズルは微細構造であること、即ち、マイクロテクノロジーによって製造されることが好ましい。微細構造バルブボディは、例えば、国際出願第94/07607号に開示され、その明細書の内容、特にその中の図1と、関連がある説明は本願明細書に含まれるものとする。
ノズルボディは、例えば、2枚のシートが一緒に固定されたガラス及び/又はシリコンからなり、少なくとも1枚はノズル入口端をノズル出口端に接続する1以上の微細構造チャンネルを有する。ノズル出口端に深さ2〜10マイクロメートル(ミクロン)、幅5〜15マイクロメートル(ミクロン)の少なくとも1つの丸い又は丸くない穴があり、深さ4.5〜6.5マイクロメートル(ミクロン)、長さ7〜9マイクロメートル(ミクロン)が好ましい。
ノズル穴が複数、好ましくは2つある場合には、ノズルボディのノズルの噴霧の向きは相互に平行してもよく、ノズル穴の向きに相互に傾斜してもよい。出口端に少なくとも2つのノズル穴をもつノズルボディにおいては、噴霧の向きは相互に20〜160oの角度、好ましくは60〜150oの角度、最も好ましくは80〜100oの角度であってもよい。ノズル穴は、好ましくは10〜200マイクロメートル(ミクロン)の間隔、更に好ましくは10〜100マイクロメートル(ミクロン)の間隔、最も好ましくは30〜70マイクロメートル(ミクロン)で配列している。50マイクロメートル(ミクロン)の間隔が最も好ましい。それ故、噴霧の向きはノズル穴の領域に適合する。
液体医薬製剤は600 barまで、好ましくは200〜300 barのエントリー圧でノズルボディに当たり、ノズル穴を通って吸入用エアゾールへ噴霧される。エアゾールの好ましい粒子径又は小滴は20マイクロメートル(ミクロン)まで、好ましくは3〜10マイクロメートル(ミクロン)である。
ロッキングメカニズムは、機械エネルギーの貯蔵としてスプリング、好ましくは円筒形圧縮コイルばねを有する。スプリングは、ロッキング部分の位置で決まる動きを作動部分としてのパワーテイクオフフランジに作用する。パワーテイクオフフランジの移動は上止め具と下止め具によって正確に制限される。スプリングは、好ましくは、パワーステップアップギア、例えば、ヘリカルスラストギアを介してハウジング上部がハウジング下部のスプリングハウジングに対して回転するときに生じる外部トルクによってバイアスがかかる。この場合、ハウジング上部とパワーテイクオフフランジは単一又は複数のV形ギアを有する。
【００２５】
ロッキング面が係合しているロッキング部分は、パワーテイクオフフランジの周りにリングで配列している。例えば、固有に半径方向に弾性的に変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。リングはアトマイザ軸に対して垂直な角度の面に配列している。スプリングにバイアスがかけられた後、ロッキング部分のロッキング面はパワーテイクオフフランジの通路に移動し、スプリングが緩むのを防止する。ロッキング部分はボタンによって作動する。作動ボタンはロッキング部分に接続又は結合している。ロッキングメカニズムを作動させるために、作動ボタンを環状面に平行に、好ましくはアトマイザの中に移動し、それにより変形可能リングが環状面で変形する。ロッキングメカニズムの構成の詳細は、国際出願第97/20590号に記載されている。
ハウジング下部は、スプリングハウジング上に軸方向に押され、取付部と、スピンドルの駆動部と、液体用貯蔵容器とを包含している。
アトマイザが作動したとき、ハウジングの上部はスプリングハウジングを保持している下部に相対して回転する。それによりスプリングが圧縮し、コイルスラストギアによってバイアスがかけられ、ロッキングメカニズムが自動的に係合する。回転角度は、好ましくは360度の整数部分、例えば、180度である。スプリングにバイアスがかかると同時に、ハウジング上部のパワーテイクオフ部分が一定距離だけ移動し、中空プランジャがポンプハウジングのシリンダ内に引っ張られ、結果として貯蔵容器から液体の一部がノズルの前の高圧チャンバへ吸引される。
所望される場合には噴霧させるべき液体を含有する多くの置換可能貯蔵容器をアトマイザへ次々に押入れ、続けて用いることができる。貯蔵容器は、本発明の水性エアゾール製剤を含有している。
噴霧プロセスは、作動ボタンを弱く押圧することにより開始する。結果として、ロッキングメカニズムがパワーテイクオフ部分の通路を開放する。バイアスをかけたスプリングがプランジャを押してポンプハウジングのシリンダへ入る。液体がアトマイザのノズルから噴霧の形で出る。
【００２６】
構成の詳細は、本願明細書に含まれるものとする国際出願第97/12683号と同第97/20590号に開示されている。
アトマイザ(ネブライザ)の部品は、その機能に適した材料から製造されている。アトマイザのハウジングと動作が可能である場合には他の部分もプラスチックから、例えば、射出成形によって製造されることが好ましい。医療用の場合、生理的に安全な材料が用いられる。
本願明細書に含まれるものとする国際出願第97/12687号の図6a/bは、関連する通路の記載と共に、本発明の水性エアゾール製剤を吸入させるために有利に使用し得るRespimat(登録商標)ネブライザを示した図である。
図6aは、スプリングにバイアスがかけられたアトマイザの中の縦断面図であり、国際出願第97/12687号の図6bはスプリングが緩んだアトマイザの中の縦断面図である。
ハウジング上部(51)はポンプハウジング(52)を有し、その端にアトマイザノズルのためのホルダ(53)が取り付けられている。ホルダ内にノズルボディ(54)とフィルタ(55)がある。ロッキングメカニズムのパワーテイクオフフランジ(56)に固定された中空プランジャ(57)がポンプハウジングのシリンダの中に一部突出している。その端に中空プランジャがバルブボディ(58)を備えている。中空プランジャはシール(59)によって密封されている。スプリングが緩んだときにパワーテイクオフフランジが載っている止め具(60)はハウジング上部内側にある。スプリングのバイアスがかけられたときにパワーテイクオフフランジが載っている止め具(61)はパワーテイクオフフランジ上にある。スプリングにバイアスがかけられた後、ロッキング部分(62)は止め具(61)とハウジング上部の支持体(63)との間に移動する。作動ボタン(64)はロッキング部分に接続している。ハウジング上部の端は口金(65)であり、載置し得る保護カバー(66)によって密封されている。
圧縮スプリング(68)をもつスプリングハウジング(67)は、スナップインラグ(69)と回転軸受によってハウジング上部に回転可能に取り付けられている。ハウジング下部(70)は、スプリングハウジングの上に押される。スプリングハウジング内部に噴霧すべき液体(72)の取り替え可能な貯蔵容器(71)がある。貯蔵容器はストッパ(73)で密封され、中空プランジャが貯蔵容器の中に突出し、その端が液体(活性物質溶液の供給部)に浸漬している。
【００２７】
機械的カウンタのスピンドル(74)はスプリングハウジングの外側に取り付けられている。駆動ピニオン(75)はハウジング上部に面したスピンドルの端にある。スピンドル上にスライダ(76)がある。
上記ネブライザは、吸入に適したエアゾールを生じる本発明のエアゾール製剤を噴霧させるのに適している。
本発明の製剤を上記方法(Respimat(登録商標))を用いて噴霧させる場合には、吸入器の全動作(スプレー動作)のすべての少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％で追い出される量は、許容する一定量がこの量の25％以下、好ましくは20％に対応しなければならない。好ましくは5〜30mg、最も好ましくは5〜20mgの製剤が各動作に対する一定質量として送り出される。
しかしながら、本発明の製剤は上記以外の吸入器、例えば、ジェットストリーム吸入器又は他の固定ネブライザを用いて噴霧させることもできる。
従って、他の態様においては、本発明は、上記噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液の形でこれらの製剤を投与するのに適した装置と、好ましくはRespimat(登録商標)と共に組合わせた医薬製剤に関する。好ましくは、本発明は、Respimat(登録商標)の名称で知られる装置と共に本発明の活性物質1、2及び3の組合わせを特徴とする噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液に関する。更に、本発明は、上記本発明による噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液を含むことを特徴とする上記吸入用装置、好ましくはRespimat(登録商標)に関する。
本発明の噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液は、濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液又は懸濁液、また、Respimat(登録商標)に用いられるように設計された上記溶液や懸濁液の形を取ることができる。用時調製製剤は、例えば、濃縮物から等張生理食塩水を添加することにより作ることができる。用時調製滅菌製剤は、ベンチュリ原理又は他の原理により超音波又は圧縮空気によって吸入用エアゾールを生じる自立型又は携帯型エネルギー作動ネブライザを用いて投与することができる。
従って、他の態様においては、本発明は、濃縮物又は用時調製滅菌製剤の形を取る上記噴射剤不含吸入用溶液又は懸濁液の形で、これらの溶液を投与するのに適した装置と組合わせた医薬組成物であって、該装置がベンチュリ原理又は他の方法による超音波又は圧縮空気によって吸入用エアゾールを生じる自立型又は携帯型エネルギー作動ネブライザであることを特徴とする、前記医薬組成物に関する。
以下の実施例は、本発明の範囲を一例としての以下の実施態様に限定せずに詳細に本発明を説明するためのものである。
【００２８】
製剤の実施例
A) 吸入用粉末:
以下の実施態様は、賦形剤としてラクトースを含有する吸入用粉末に関する。一例として記載される実施態様は、これらの製剤5mgにつき以下の表において指定される量の化合物1(臭化物の形で)、化合物2及び3を含有する。成分3に示される量は、遊離塩基に基づく。これらから、当業者は、対応する酸付加塩の量を容易に算出することができる。
【００２９】
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【００３０】
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【００３１】
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【００３２】
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【００３３】
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【００３４】
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例えば、賦形剤トレハロース又はグルコースを用いて、上述の実施態様と同様の製剤を得ることができる。
【００３５】
B) 噴射剤ガス含有吸入用エアゾール:
1)
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2)
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3)
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4)
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【００３６】
5)
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6)
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7)
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【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】インハレットにおいて本発明による医薬併用剤を用いるのに特に好ましい吸入器である。
【図１】
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【国際調査報告】
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