(57)【要約】本発明は、ヒスタミン−Ｈ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストの活性を有する新規な化合物を提供する。特に、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩、その化合物を含む医薬組成物、これらの化合物及び組成物を使用する治療の方法、並びに中間体及びこれらの化合物を製造する方法を提供する。本発明は、肥満症、認知障害、睡眠発作、及び他のヒスタミンＨ３受容体に関連する疾患を治療するための化合物及び医薬組成物を使用する方法を提供する。2008516952.tif 000274  （Ｉ）
2008516952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008516952.tif 000189
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、独立して−ＨＥＴであり、ＨＥＴ環の各炭素原子がＲ２で任意に一置換され、ＨＥＴの各窒素原子が、Ｒ３で任意に一置換され、但し、前記窒素原子が隣接する環原子に二重結合により連結せず、
Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＯ（Ｏ）Ｌｉ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＦ3、−ＯＲ７、−ＮＯ2、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ2Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ2Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ2Ｒ７、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−フェニル−Ｒ９、−Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７、−ピリジニル、−ＨＥＴ−Ｒ９、又は−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７（但し、１以下のＲ２は、−ＨＥＴ−Ｒ９、−フェニル−Ｒ９、又は−ピリジニル）であり、
Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−フェニル、−ベンジル、−ＳＯ2Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＮＨ2、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、又は−ＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ７及びＲ８は、それらが付着する原子と結合して３〜７員環を形成でき、
Ｒ９は、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である］
で構造的に表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、独立して、
【化２】
2008516952.tif 000190
【化３】
2008516952.tif 000191
【化４】
2008516952.tif 000192
【化５】
2008516952.tif 000193
【化６】
2008516952.tif 000194
【化７】
2008516952.tif 000195
【化８】
2008516952.tif 000196
【化９】
2008516952.tif 000197
【化１０】
2008516952.tif 000198
【化１１】
2008516952.tif 000199
【化１２】
2008516952.tif 000200
【化１３】
2008516952.tif 000201
【化１４】
2008516952.tif 000202
【化１５】
2008516952.tif 000203
【化１６】
2008516952.tif 000204
【化１７】
2008516952.tif 000205
【化１８】
2008516952.tif 000206
【化１９】
2008516952.tif 000207
【化２０】
2008516952.tif 000208
【化２１】
2008516952.tif 000209
【化２２】
2008516952.tif 000210
【化２３】
2008516952.tif 000211
【化２４】
2008516952.tif 000212
【化２５】
2008516952.tif 000213
【化２６】
2008516952.tif 000214
【化２７】
2008516952.tif 000215
【化２８】
2008516952.tif 000216
【化２９】
2008516952.tif 000217
【化３０】
2008516952.tif 000218
【化３１】
2008516952.tif 000219
【化３２】
2008516952.tif 000220
【化３３】
2008516952.tif 000221
【化３４】
2008516952.tif 000222
又は、
【化３５】
2008516952.tif 000223
であり、
ジグザグラインに示される結合が、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示し、
Ｒ２が各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＯ（Ｏ）Ｌｉ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル、＿Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＦ3、−ＯＲ７、−ＮＯ2、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ2Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ2Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ2Ｒ７、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ３が、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＳＯ2Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ４及びＲ５が、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−ＯＲ９であり、
Ｒ６が、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＮＨ2、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、又は−ＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ８が、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ７及びＲ８は、それらが付着する原子と結合して４〜６員環を形成でき、
Ｒ９が、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、独立して、
【化３６】
2008516952.tif 000224
【化３７】
2008516952.tif 000225
【化３８】
2008516952.tif 000226
【化３９】
2008516952.tif 000227
【化４０】
2008516952.tif 000228
【化４１】
2008516952.tif 000229
【化４２】
2008516952.tif 000230
【化４３】
2008516952.tif 000231
【化４４】
2008516952.tif 000232
【化４５】
2008516952.tif 000233
【化４６】
2008516952.tif 000234
【化４７】
2008516952.tif 000235
【化４８】
2008516952.tif 000236
【化４９】
2008516952.tif 000237
【化５０】
2008516952.tif 000238
【化５１】
2008516952.tif 000239
【化５２】
2008516952.tif 000240
【化５３】
2008516952.tif 000241
【化５４】
2008516952.tif 000242
【化５５】
2008516952.tif 000243
【化５６】
2008516952.tif 000244
【化５７】
2008516952.tif 000245
【化５８】
2008516952.tif 000246
【化５９】
2008516952.tif 000247
【化６０】
2008516952.tif 000248
【化６１】
2008516952.tif 000249
【化６２】
2008516952.tif 000250
【化６３】
2008516952.tif 000251
【化６４】
2008516952.tif 000252
【化６５】
2008516952.tif 000253
【化６６】
2008516952.tif 000254
【化６７】
2008516952.tif 000255
【化６８】
2008516952.tif 000256
、又は、
【化６９】
2008516952.tif 000257
であり、
ジグザグラインに示される結合が、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示し、
Ｒ２が、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−ＣＮであり、
Ｒ３が、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、−Ｈ又は−ハロゲンであり、
Ｒ６のうち一方が−Ｈであり、他方が独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、独立して、
【化７０】
2008516952.tif 000258
【化７１】
2008516952.tif 000259
【化７２】
2008516952.tif 000260
【化７３】
2008516952.tif 000261
【化７４】
2008516952.tif 000262
、又は、
【化７５】
2008516952.tif 000263
であり、
ジグザグラインに示される結合が、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示し、
Ｒ２が、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−ＣＮであり、
Ｒ４及びＲ５が、独立して、−Ｈ又は−ハロゲンであり、
Ｒ６のうち一方が−Ｈであり、他方が独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、独立して、
【化７６】
2008516952.tif 000264
【化７７】
2008516952.tif 000265
【化７８】
2008516952.tif 000266
【化７９】
2008516952.tif 000267
【化８０】
2008516952.tif 000268
、又は、
【化８１】
2008516952.tif 000269
であり、
Ｒ２が、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、又は−ＣＮであり、
Ｒ４が、−水素又は−Ｆであり、
Ｒ５が、−水素又は−Ｆであり、
Ｒ６のうち一方が−Ｈであり、他方が−Ｈ又は−ＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が−Ｈである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ５が−Ｈである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６のうち一方が−Ｈであり、他方が−ＣＨ3である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
式Ｘ１からＸ２０からなる群より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩：
【表１】
2008516952.tif 000270
2008516952.tif 000271
2008516952.tif 000272
2008516952.tif 000273
。
【請求項１０】
５−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−チオフェン−２−カルボニトリル、
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
５−［３−フルオロ−４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−チオフェン−２−カルボニトリル、
［２，６−ジフルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−［２（Ｓ）−（２−（Ｒ）メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２，６−ジフルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２−フルオロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チオフェン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チオフェン−３−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
５−｛３−フルオロ−４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェノキシメチル｝−チオフェン−２−カルボニトリル、
［２−フルオロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
４−｛３−フルオロ−４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェノキシメチル｝−チオフェン−２−カルボニトリル、
［２−フルオロ−４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２−フルオロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２−フルオロ−４−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
５−｛３−フルオロ−４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−５−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−チオフェン−２−カルボニトリル、
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
５−［３−フルオロ−４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−チオフェン−２−カルボニトリル、
［２，６−ジフルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−［２（Ｓ）−（２−（Ｒ）メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２，６−ジフルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２−フルオロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チオフェン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チオフェン−３−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［２−フルオロ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
５−｛３−フルオロ−４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェノキシメチル｝−チオフェン−２−カルボニトリル、
［２−フルオロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
４−｛３−フルオロ−４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェノキシメチル｝−チオフェン−２−カルボニトリル、
［２−フルオロ−４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２−フルオロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２−フルオロ−４−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、及び
５−｛３−フルオロ−４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェノキシメチル｝−チオフェン−３−カルボニトリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物と薬理学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類においてヒスタミンＨ３受容体を阻害する方法であって、その必要がある哺乳類に、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
神経系障害を治療する方法であって、その必要がある哺乳類に、有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
アンタゴニスト又はインバースアゴニストが請求項１１に記載の医薬組成物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
肥満症を治療する方法であって、その必要がある哺乳類に、有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
アンタゴニストが請求項１１に記載の医薬組成物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ヒスタミンＨ３受容体の阻害が有利な効果を有する障害又は疾病を治療又は予防する方法であって、その必要がある哺乳類に、有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
神経系障害の治療において使用される請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項１９】
神経系障害の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００４年１０月１８日に出願された米国特許仮出願第６０／６１９，７８５号に記載の利点を主張する。
【０００２】
本発明は、新規な複素芳香族アリール化合物及び医薬組成物としてのこれらの化合物の使用に関し、更には化合物を含む医薬組成物、これらの化合物及び組成物を使用する治療の方法、並びに、中間体及びこれらの化合物を生成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、比較的にニューロン特異的であり、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害する。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢及び抹消神経系の双方に位置するシナプス前自己受容体及びヘテロ受容体である。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン並びに例えばセロトニン及びアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出を制御する。ヒスタミンＨ３受容体により仲介される応答の例が存在する。最近のエビデンスにより、Ｈ３受容体は、インビトロ及びインビボにて、固有の、構成的な活性を示す（即ち、アゴニストの不在下で活性である）ことが示唆されている。この活性は、インバースアゴニストとして作用する化合物により阻害することができる。従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳内でＨ３受容体により制御される神経伝達物質の放出を増大させることが期待できる。それに対して、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストは、ヒスタミン生合成の阻害、並びにヒスタミン及び例えばセロトニン及びアセチルコリン等の他の神経伝達物質の放出の阻害を招く。これらの発見は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストが、ニューロンの活性、及びヒスタミンＨ３受容体を発現し得る他の細胞の活性の重要なメディエータであることを示唆している。ヒスタミンＨ３受容体の逆作動又は選択的拮抗は、脳内のヒスタミン及び他のモノアミンの濃度を上昇させ、例えば食物消費のような活動を阻害すると共に、非特異的な末梢的結果を最小限にする。この機構を介して、Ｈ３Ｒのアゴニスト又はアンタゴニストは、覚醒の延長、認知機能の改善、食物摂取の低下、及び前庭反射の正常化を引き起こす。従って、ヒスタミンＨ３受容体は、アルツハイマー病、気分及び注意力の調整、認知欠損、肥満症、めまい、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠発作及び動揺病の新しい治療法のための重要なターゲットである。
【０００４】
ヒスタミンは、４種の受容体サブタイプ、Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３Ｒ、及び新たに確認されたＧＰＲｖ５３と指定された受容体［（Ｏｄａ  Ｔ．等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（４７）：３６７８１−６（２０００）］を介してその活性を仲介する。この受容体の別名は、ＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ及びＨ３Ｒに関しては比較的選択性を有するリガンドが開発されているが、Ｈ３ＲをＨ４Ｒから区別できる特異的リガンドは殆ど開発されていない。Ｈ４Ｒは、人の白血球中に高いレベルで発見される、広く分布した受容体である。Ｈ３Ｒ受容体の拮抗をターゲットとした場合、ＧＰＲｖ５３受容体の活性化又は阻害は望ましくない副作用を生じる場合がある。Ｈ４Ｒ受容体の確認は、ヒスタミン生物学を根本的に変化させており、この問題はヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの開発において考慮する必要がある。
【０００５】
数種のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが生成されており、これらは概ね４（５）位が置換されたイミダゾール環を有する点で、ヒスタミンと類似している（Ｇａｎｅｌｌｉｎ等，Ａｒｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，１９９５，３６：３，４５５−４６８）。このような構造を有するアンタゴニスト及びアゴニストに関する様々な特許及び特許出願には、欧州特許第１９７８４０号明細書、欧州特許第４９４０１０号明細書、国際公開第９７／２９０９２号パンフレット、国際公開第９６／３８１４１号パンフレット、及び国際公開第９６／３８１４２号パンフレットがある。これらのイミダゾール含有化合物は、血液脳関門の通過が乏しく、チトクロムＰ−４５０タンパクと相互作用し、また肝臓毒性及び眼毒性を有するという欠点がある。最近、ヒスタミンＨ３受容体の他のイミダゾール及び非イミダゾールリガンドが開示されている。本発明の化合物は、当該技術分野にて開示されている化合物とは異なる構造を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとして作用してＨ３受容体の活性を調節し、Ｈ３受容体の調節により利益を受け得る疾病を治療する代替的な又は改良された医薬を使用した、改良された治療法が今もなお必要とされている。本発明は、新規なクラスの複素芳香族アリール化合物が、ヒスタミンＨ３受容体と高い親和性、選択的且つ強力な活性を有するという発見に基づき、このような貢献を当該技術に提供するものである。本発明は独特の構造、及びその活性において他の化合物と異なっている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008516952.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、独立して−ＨＥＴであり、ＨＥＴ環の各炭素原子がＲ２で任意に一置換され、ＨＥＴの各窒素原子が、Ｒ３で任意に一置換され、但し、前記窒素原子が隣接する環原子に二重結合により連結されず、
Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＯ（Ｏ）Ｌｉ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＦ3、−ＯＲ７、−ＮＯ2、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ2Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ2Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ2Ｒ７、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−フェニル−Ｒ９、−Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７、−ピリジニル、−ＨＥＴ−Ｒ９、又は−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７（但し、１以下のＲ２は、−ＨＥＴ−Ｒ９、−フェニル−Ｒ９、又は−ピリジニル）であり、
Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−フェニル、−ベンジル、−ＳＯ2Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−ＯＲ７であり、
Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＮＨ2、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、又は−ＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ７及びＲ８は、それらが付着する原子と結合して３〜７員環を形成でき、
Ｒ９は、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である］
によって構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【０００８】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に対する選択的で高い親和性を示し、従ってヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有用な化合物を提供する。別の態様において、本発明はヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有用であるが、ＧＰＲｖ５３に対しては殆ど又は全く結合親和性を有さない化合物を提供する。更に、本発明は、神経系疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明は更に、肥満症又は認知障害の治療方法であって、該治療を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。また更に別の一態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストを含有する医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本願明細書において、化合物、組成物、及び方法の説明に使用する一般的な用語は、通常の意味を有する。本願明細書全体を通して、以下の用語は指定した意味を有する。
【００１０】
用語「ＧＰＲｖ５３」は、Ｏｄａ等（前出）に記載されているような最近確認された新規なヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名は、ＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。
【００１１】
用語「Ｈ３Ｒ」は、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害するヒスタミンＨ３受容体を意味する。用語「Ｈ１Ｒ」は、ヒスタミンＨ１受容体サブタイプを意味する。用語「Ｈ２Ｒ」は、ヒスタミンＨ２受容体サブタイプを意味する。
【００１２】
用語「Ｈ３Ｒアンタゴニスト」は、アゴニストＲ−（−）αメチルヒスタミンに応答したホルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生を遮断する能力を有する化合物として定義する。用語「Ｈ３Ｒインバースアゴニスト」は、Ｈ３Ｒの構成的活性を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義する。用語「選択的Ｈ３Ｒアンタゴニスト又は逆作動薬」は、ＧＰＲｖ５３ヒスタミン受容体との親和性より大きなＨ３ヒスタミン受容体との親和性を有する本発明の化合物を意味する。
【００１３】
本明細書の式において、一般的な化学用語は、他に示されない限り、それらの通常の意味を有する。例えば、「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル等の１〜３個の炭素原子であり、１〜３個のハロゲンで任意に置換され、「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の４個の炭素原子であり、１〜４個のハロゲンで任意に置換され、並びに、「（Ｃ1−Ｃ7）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等の１〜７個の炭素原子であり、１〜３個のハロゲンで任意に置換される。本願明細書で定義されるように「アルキル」は、分枝又は異性体の形状を含む。
【００１４】
「（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチル等を意味する。
【００１５】
用語「ＨＥＴ」は、含まれる５個の原子のうち１〜４個は同一又は異なり、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で、安定した芳香族複素環である。「ＨＥＴ」の複素環は、安定した構造が得られる環における式ＩのＲ１位に付着される。代表的な「ＨＥＴ」環は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル、などを含む。５員複素環の更なる具体例は、以下に記され、更に、本願明細書に記載される調製及び実施例の節において記載される。
【００１６】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００１７】
本願明細書で使用される場合、「任意に置換される」という用語は、対象となる基が、特定した１又は複数の置換基で置換される、或いは、置換されないという意味である。対象となる基が１又は複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。更に、「独立して」、「独立して〜である」、及び「〜から独立して選択される」が用いられる場合、対象とする基が同一又は異なっていてもよいと理解される。本願明細書において定義された用語のいくつかは、構造式において２回以上現れてもよく、その各用語は、互いに独立して定義される。
【００１８】
用語「患者」は、ヒト及び非ヒト動物（例えば、伴侶動物（イヌ、及び、ネコなど）及び家畜動物）を含む。家畜動物は、食物生産のために飼育される動物である。ウシ、雄牛、雌牛、食用牛、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ、及びレイヨウのような反芻類又は「反芻」動物は、家畜の例である。家畜の他の例は、豚、及び例えば鶏、家鴨、七面鳥及び鵞鳥のような鳥類（家禽類）を含む。家畜の更なる他の例は、水産養殖で飼育される魚、貝及び甲殻類を含む。ワニ、水牛、及び走鳥類（例えば、エミュー、レア、又はダチョウ）等、食糧生産における珍しい動物も含まれる。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【００１９】
本願明細書に使用されているように、用語「治療」「処置」及び「治療する」は、それらが一般に認知されている意味、即ち本願明細書に記載する疾患、障害、又は病的状態の進行又は重症度を予防、制止、阻害、緩和、改善、遅延、停止、又は逆行するように患者の管理又は治療することであり、症状又は複雑化の緩和又は軽減、或いは、疾患、障害、症状の治療又は除去を含む。
【００２０】
「組成物」は医薬組成物を意味し、式Ｉの活性成分（１又は複数）と、担体を構成する不活性成分（１又は複数）とを含有する医薬製品を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬理学的に許容できる担体を混合して形成された任意の組成物を包含する。
【００２１】
用語「単位剤形」は、ヒト被験者及び非ヒト動物のための単位用量に適した、物理的に分離した単位を意味し、各単位は適切な医薬担体に関連して所望の治療効果を出すように計算された所定量の活性物質を含有する。
【００２２】
用語「適切な溶媒」はあらゆる溶媒又はこれらの混合物に言及し、所望の反応をもたらす媒体が得られる反応物を可溶化する反応において不活発である。
【００２３】
本明細書の製造及び実施例で使用されている用語及び略語は、別に示さない限り、それらの通常の意味を有する。例えば、本願明細書において使用されるように、用語及びその意味を以下に示す。「ｅｑ」は当量を指し、「Ｎ」は規定又は規定度を指し、「Ｍ」はモル又はモル濃度を指し、「ｇ」はグラム（１又は複数）を指し、「ｍｇ」はミリグラムを指し、「Ｌ」はリットルを指し、「ｍＬ」はミリリットルを指し、「μＬ」はマイクロリットルを指し、「ｍｏｌ」はモルを指し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを指し、「ｐｓｉ」は１平方インチ当たりのポンドを指し、「ｍｉｎ」は分を指し、「ｈ」又は「ｈｒ」は時間を指し、「℃」は摂氏温度を指し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィを指し、「Ｒｆ」は保持因子を指し、「Ｒｔ」は保持時間を指し、「ＳＣＸクロマトグラフィー」は強陽イオン交換クロマトグラフィーを指し、「δ」はテトラメチルシランから低磁場側での百万分率を指し、「ＭＳ」は質量分析法を指し、観測質量は別に示さない限り（Ｍ＋１）を示す。「ＭＳ（ＦＤ）」は、フィールドディソープション質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＩＳ）」はイオンスプレー質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＦＩＡ）」はフローインジェクション分析質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＦＡＢ）」は高速原子衝撃質量分析に言及し、「ＭＳ（ＥＩ）」は質量分析計に言及し、「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析法に言及し、「ＵＶ」は、紫外線分光法に言及し、「１Ｈ  ＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴分光法に言及する。更に、「ＩＲ」は赤外分光法を指し、ＩＲスペクトルについて列挙した吸収極大は、関心の吸収極大のみであり、観測された全吸収極大ではない。「ＲＴ」は、室温に言及する。
【００２４】
「Ｂｏｃ」又は「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルカルバメートを指す。「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロベンゾトリアゾールである。
【００２５】
「ＰＳ−トリスアミン」は、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンである。「ＰＳ−カルボジイミド」又は「ＰＳ−ＣＤＩ」は、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンである。「ＰＳ−ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（１％無機帯電防止剤）である。「ＰＳ−ＤＭＡＰ」は、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジンである。「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩である。「ＨＡＴＵ」は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−Ｎ−Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。「ＴＢＴＵ」は、１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−，テトラフルオロホウ酸塩（１−），３−オキシドＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩である。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランである。「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドである。「エタノール」は、エチルアルコール又はエタノールである。「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルである。「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンである。「メタノール」は、メチルアルコール又はメタノールである。「ＤＣＣ」は、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。「ＤＭＥ」は、エチレングリコールジメチルエーテルである。「ＤＥＡＤ」は、アゾジカルボン酸ジエチルである。「ＤＩＡＤ」は、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートである。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、上記にて詳細に説明したような式Ｉの化合物を提供する。本発明の全化合物が有用であるが、特定の化合物は特に興味深く、また好ましい。
【００２７】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｒ６のうち一方は−Ｈであり、他方は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｒ６のうち一方は−Ｈであり、他方は−ＣＨ3である。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
Ｒ１は独立して、
【化２】
2008516952.tif 000004
【化３】
2008516952.tif 000005
【化４】
2008516952.tif 000006
【化５】
2008516952.tif 000007
【化６】
2008516952.tif 000008
【化７】
2008516952.tif 000009
【化８】
2008516952.tif 000010
【化９】
2008516952.tif 000011
【化１０】
2008516952.tif 000012
【化１１】
2008516952.tif 000013
【化１２】
2008516952.tif 000014
【化１３】
2008516952.tif 000015
【化１４】
2008516952.tif 000016
【化１５】
2008516952.tif 000017
【化１６】
2008516952.tif 000018
【化１７】
2008516952.tif 000019
【化１８】
2008516952.tif 000020
【化１９】
2008516952.tif 000021
【化２０】
2008516952.tif 000022
【化２１】
2008516952.tif 000023
【化２２】
2008516952.tif 000024
【化２３】
2008516952.tif 000025
【化２４】
2008516952.tif 000026
【化２５】
2008516952.tif 000027
【化２６】
2008516952.tif 000028
【化２７】
2008516952.tif 000029
【化２８】
2008516952.tif 000030
【化２９】
2008516952.tif 000031
【化３０】
2008516952.tif 000032
【化３１】
2008516952.tif 000033
【化３２】
2008516952.tif 000034
【化３３】
2008516952.tif 000035
【化３４】
2008516952.tif 000036
、又は、
【化３５】
2008516952.tif 000037
であり、
ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示し、
Ｒ２は各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＯ（Ｏ）Ｌｉ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＦ3、−ＯＲ７、−ＮＯ2、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ2Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ2Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ2Ｒ７、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＳＯ2Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＮＨ2、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、又は−ＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ７及びＲ８は、それらが付着する原子と結合して４〜６員環を形成でき、
Ｒ９は、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
【００３１】
Ｒ１は、独立して、
【化３６】
2008516952.tif 000038
【化３７】
2008516952.tif 000039
【化３８】
2008516952.tif 000040
【化３９】
2008516952.tif 000041
【化４０】
2008516952.tif 000042
【化４１】
2008516952.tif 000043
【化４２】
2008516952.tif 000044
【化４３】
2008516952.tif 000045
【化４４】
2008516952.tif 000046
【化４５】
2008516952.tif 000047
【化４６】
2008516952.tif 000048
【化４７】
2008516952.tif 000049
【化４８】
2008516952.tif 000050
【化４９】
2008516952.tif 000051
【化５０】
2008516952.tif 000052
【化５１】
2008516952.tif 000053
【化５２】
2008516952.tif 000054
【化５３】
2008516952.tif 000055
【化５４】
2008516952.tif 000056
【化５５】
2008516952.tif 000057
【化５６】
2008516952.tif 000058
【化５７】
2008516952.tif 000059
【化５８】
2008516952.tif 000060
【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
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【化６３】
2008516952.tif 000065
【化６４】
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【化６５】
2008516952.tif 000067
【化６６】
2008516952.tif 000068
【化６７】
2008516952.tif 000069
【化６８】
2008516952.tif 000070
、又は、
【化６９】
2008516952.tif 000071
であり、
ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示し、
Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−ＣＮであり、
Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、−Ｈ又は−ハロゲンであり、
Ｒ６のうち一方は−Ｈであり、他方は独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である。
【００３２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
【００３３】
Ｒ１は、独立して、
【化７０】
2008516952.tif 000072
【化７１】
2008516952.tif 000073
【化７２】
2008516952.tif 000074
【化７３】
2008516952.tif 000075
【化７４】
2008516952.tif 000076
、又は、
【化７５】
2008516952.tif 000077
であり、
ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示し、
Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−ＣＮであり、
Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ又は−ハロゲンであり、
Ｒ６のうち一方は−Ｈであり、他方は独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である。
【００３４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
【００３５】
Ｒ１は、独立して、
【化７６】
2008516952.tif 000078
【化７７】
2008516952.tif 000079
【化７８】
2008516952.tif 000080
【化７９】
2008516952.tif 000081
【化８０】
2008516952.tif 000082
、又は、
【化８１】
2008516952.tif 000083
であり、
Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−ＣＮであり、
Ｒ４は、独立して−水素又は−ハロゲン、及び、Ｒ５は独立して−ハロゲンであり、
Ｒ６のうち一方は、水素であり、他方は独立して、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
【００３７】
Ｒ１は、独立して、
【化８２】
2008516952.tif 000084
【化８３】
2008516952.tif 000085
【化８４】
2008516952.tif 000086
【化８５】
2008516952.tif 000087
【化８６】
2008516952.tif 000088
、又は、
【化８７】
2008516952.tif 000089
であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、又は−ＣＮであり、
Ｒ４は、−水素又は−Ｆであり、
Ｒ５は、−水素又は−Ｆであり、
Ｒ６のうち一方は−Ｈであり、他方は独立して、−Ｈ又は−ＣＨ3である。
【００３８】
以下に好ましい実施形態のいくつかの更なるグループを列挙する。各列挙は、他の列挙と組み合わせて、好ましい実施形態の更なるグループを形成し得ることが理解されよう。従って、好ましい実施形態において、本発明は、上記の実施例の式で構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
Ｒ１は、
【化８８】
2008516952.tif 000090
【化８９】
2008516952.tif 000091
【化９０】
2008516952.tif 000092
【化９１】
2008516952.tif 000093
【化９２】
2008516952.tif 000094
【化９３】
2008516952.tif 000095
【化９４】
2008516952.tif 000096
【化９５】
2008516952.tif 000097
【化９６】
2008516952.tif 000098
【化９７】
2008516952.tif 000099
【化９８】
2008516952.tif 000100
及び、
【化９９】
2008516952.tif 000101
からなる群から選択され、
ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
２．Ｒ１は、
【化１００】
2008516952.tif 000102
及び、
【化１０１】
2008516952.tif 000103
からなる群から選択され、
ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
３．Ｒ１は、
【化１０２】
2008516952.tif 000104
及び、
【化１０３】
2008516952.tif 000105
からなる群から選択され、
ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
４．Ｒ１は、
【化１０４】
2008516952.tif 000106
【化１０５】
2008516952.tif 000107
【化１０６】
2008516952.tif 000108
【化１０７】
2008516952.tif 000109
【化１０８】
2008516952.tif 000110
【化１０９】
2008516952.tif 000111
【化１１０】
2008516952.tif 000112
【化１１１】
2008516952.tif 000113
及び、
【化１１２】
2008516952.tif 000114
からなる群から選択され、
ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
５．Ｒ１は、
【化１１３】
2008516952.tif 000115
【化１１４】
2008516952.tif 000116
【化１１５】
2008516952.tif 000117
【化１１６】
2008516952.tif 000118
【化１１７】
2008516952.tif 000119
【化１１８】
2008516952.tif 000120
及び、
【化１１９】
2008516952.tif 000121
からなる群から選択され、
ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
６．Ｒ２は、水素、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、及び−ＣＮからなる群から選択される。
７．Ｒ２は、水素、−ＣＨ3、−ＣＦ3、及び−ＣＮからなる群か選択される。
８．Ｒ４は、水素又は−ハロゲンである。
９．Ｒ４は、水素又は−Ｆである。
１０．Ｒ５は、水素又は−ハロゲンである。
１１．Ｒ５は、−水素又は−Ｆである。
１２．Ｒ４は、−水素であり、Ｒ５は、−水素又は−ハロゲンである。
１３．Ｒ４は−水素であり、Ｒ５は−水素又は−Ｆである。
１４．Ｒ６は、水素又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である。
１５．Ｒ６は、水素又は−ＣＨ3である。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩによって構造的に示される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を提供する：
【００４０】
【化１２０】
2008516952.tif 000122
（ＩＩ）
［式中、
Ｒ１は、独立して、
【化１２１】
2008516952.tif 000123
【化１２２】
2008516952.tif 000124
【化１２３】
2008516952.tif 000125
【化１２４】
2008516952.tif 000126
【化１２５】
2008516952.tif 000127
【化１２６】
2008516952.tif 000128
【化１２７】
2008516952.tif 000129
【化１２８】
2008516952.tif 000130
【化１２９】
2008516952.tif 000131
【化１３０】
2008516952.tif 000132
【化１３１】
2008516952.tif 000133
【化１３２】
2008516952.tif 000134
【化１３３】
2008516952.tif 000135
【化１３４】
2008516952.tif 000136
【化１３５】
2008516952.tif 000137
【化１３６】
2008516952.tif 000138
【化１３７】
2008516952.tif 000139
【化１３８】
2008516952.tif 000140
【化１３９】
2008516952.tif 000141
【化１４０】
2008516952.tif 000142
【化１４１】
2008516952.tif 000143
【化１４２】
2008516952.tif 000144
【化１４３】
2008516952.tif 000145
【化１４４】
2008516952.tif 000146
【化１４５】
2008516952.tif 000147
【化１４６】
2008516952.tif 000148
【化１４７】
2008516952.tif 000149
【化１４８】
2008516952.tif 000150
【化１４９】
2008516952.tif 000151
であり、
ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。Ｒ２は各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＯ（Ｏ）Ｌｉ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＦ3、−ＯＲ７、−ＮＯ2、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ2Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ2Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ2Ｒ７、−ＳＯ2ＣＦ3、−ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、
Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−フェニル、−ベンジル、−ＳＯ2Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＯＲ９であり、
Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＮＨ2、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ7）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ７及びＲ８は、それらが付着する原子と結合して３〜７員環を形成してもよく、
Ｒ９は、−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である］。
【００４１】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｘ１〜Ｘ２０で構造的に表される化合物、及び薬学的に許容できる塩を提供する：
【００４２】
【表１】
2008516952.tif 000152
2008516952.tif 000153
2008516952.tif 000154
2008516952.tif 000155
2008516952.tif 000156
【００４３】
ヒスタミンＨ３受容体との相互作用のため、本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体との相互作用が有益である幅広い症状及び疾患の治療に有用である。従って、本発明の化合物は、例えば中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺系、胃腸系及び内分泌系の疾病又は症状の予防、治療及び／又は緩和に用途を有し得ると共に、現在の治療に関連した望ましくない副作用の１又は複数を軽減及び／又は除去する。これらの疾病又は症状には、例えば肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまい等を含むがこれらに限定されない神経系疾患、並びに例えば急性心筋梗塞のような心血管疾患、例えば皮膚癌、甲状腺髄様癌及び黒色腫のような癌、例えば喘息のような呼吸器疾患、胃腸疾患、炎症、及び感染性ショック、糖尿病、２型糖尿病、インシュリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群等のヒスタミンＨ３受容体の調節に反応するものが含まれる。
【００４４】
本発明はまた、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、及び薬理学的に許容できる担体を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉ又は式ＩＩの医薬製剤は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物であるヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストと細胞を接触させることによって、細胞中のヒスタミンレベルを選択的に上昇させるか、又は細胞によって放出されるヒスタミンを選択的に増加させる方法を提供することができる。従って、本発明の方法は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の予防的及び治療的投与を包含する。
【００４５】
本発明は、更に、ヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３に対する結合親和性を殆ど又は全くないことを特徴とする式Ｉ又は式ＩＩのアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。
【００４６】
従って、式Ｉ又は式ＩＩの医薬製剤は、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知機能の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまい等の治療又は予防に有用であり、該治療又は予防は、そのような治療又は予防を必要とする被験者に対して、治療的有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含む。
【００４７】
更に、式Ｉ又は式ＩＩの医薬製剤は、ヒスタミンＨ３受容体の活性の調節が、摂食障害の治療又は予防に有利な効果を奏する疾患又は疾病の治療又は予防に有用であり、該治療又は予防は、そのような治療又は予防を必要とする対象に対して、有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含む。また別の態様において、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に関連した神経系疾患及び他の疾患の治療に有用な化合物、医薬組成物、及び方法を提供する。
【００４８】
更に、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の阻害、哺乳類においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答の阻害、哺乳類においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出の増大、ヒスタミンＨ３受容体の過剰活性化から生じる疾病の治療、並びに、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、及びめまいを含むがこれらに限定されない、哺乳類における神経系疾患の治療に使用される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的な塩、又は式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物若しくはその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物に関する。従って、本発明の使用及び方法は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の予防的及び治療的な投与を包含する。
【００４９】
本発明は更に、ヒスタミンＨ３受容体の阻害、哺乳類においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答の阻害、哺乳類の脳内においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出の増大、ヒスタミンＨ３受容体の過剰活性化から生じる疾病の治療、哺乳類における認知障害の治療、並びに肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、及びめまいを含むがこれらに限定されない、哺乳類における神経系疾患の治療のための医薬品の製造における式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的な塩、又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物若しくはその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物の使用に関する。
【００５０】
本発明は更に、哺乳類においてヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法、哺乳類においてヒスタミンＨ３受容体の活性を阻害する方法、哺乳類においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答を阻害する方法、哺乳類の脳内においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出を増大させる方法、哺乳類における認知障害の治療方法、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、学習、痴呆症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作を含むがこれらに限定されない、哺乳類における神経系疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に対して、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、又は式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物若しくはその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明は更に、哺乳類においてヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に対して、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。また、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の医薬組成物は、ヒスタミンＨ３受容体の活性の調節が有利な効果を奏する疾患又は疾病の治療又は予防に有用である。本発明は更に、ヒスタミンＨ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、又はＨ４Ｒ受容体に対する親和性と比較して、ヒスタミンＨ３受容体に対して高い親和性を有することを特徴とする式Ｉ若しくは式ＩＩのアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。更に、本発明の実施形態は、本願明細書に記載されている方法並びにヒスタミンＨ３受容体に結合してＰＥＴ撮像に有用なポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）のリガンドを形成する、当該技術分野にて周知の方法による本願明細書で列挙される化合物例の合成を含む。
【００５２】
本発明は、本発明の化合物の互変異性体、エナンチオマー、及び他の立体異性体を含む。このように、当業者に周知のように、特定のアリールは互変異性体形態で存在し得る。このような変形は、本発明の範囲に含まれるものとする。本願明細書で使用されるように、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の引用は、エナンチオマー並びにラセミ混合物及びそれらの薬理学的な塩も含むことを意味するものと理解されたい。
【００５３】
本願明細書で使用されるように、用語「立体異性体」は、同一の原子から構成され、同一の結合で結合されているが、異なる三次元構造を有する化合物を指す。三次元構造は、立体配置と称される。本願明細書で使用されるように、用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像体である２つの立体異性体を指す。用語「キラル中心」は、異なる４個の基が結合した炭素原子を指す。本願明細書で使用されるように、用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を指す。また、１つのキラル中心においてのみ異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本願明細書にて「エピマー」と称する。用語「ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）、」「ラセミ混合物」又は「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」は、同じ割合のエナンチオマーからなる混合物を指す。
【００５４】
本願明細書で使用される用語「エナンチオマー濃縮」は、一方のエナンチオマーの量を他方と比較して増大させることを意味する。達成されるエナンチオマー濃縮を表現する便利な方法は、方程式：
ｅｅ＝（Ｅ1−Ｅ2）×１００／（Ｅ1＋Ｅ2）
であり、式中、Ｅ1は、第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ2は第２のエナンチオマーの量である。従って、例えばラセミ混合物中に存在する２種のエナンチオマーの最初の比が５０：５０から最終の比が７０：３０をとなるように十分なエナンチオマー濃縮を行なう場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは４０％である。しかしながら、最終の比が９０：１０である場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％である。９０％を越えるｅｅが好ましく、９５％を越えるｅｅが最も好ましく、また９９％を越えるｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、例えばキラルカラムを用いたガス又は高速液体クロマトグラフィーのような標準的な手順を用いて、当業者により容易に測定される。エナンチオマー対の分離に必須である適切なキラルカラム、溶離液、及び条件の選択は、当業者の知識の範囲内にある。更に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の特定の立体異性体及びエナンチオマーは、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ等、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、並びにＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、及び１９９８年４月２９日に発行された欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されている当業者周知の技術及び工程を用いて製造することができる。分解法の例には、再結晶法やキラルクロマトグラフィーが含まれる。
【００５５】
本発明の化合物のいくつかは１又は複数のキラル中心を有し、多様な立体異性体にて存在し得る。これらキラル中心を原因として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物、及び個々のエナンチオマーとして、またジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物としても存在する。これらラセミ体、エナンチオマー、及びジアステレオマーの全部は本発明の範囲内に含まれる。
【００５６】
用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、有機化学にて通常使用されているように、本願明細書ではキラル中心の特定の立体配置を示すものとして使用する。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が反時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。基の優先度は、その原子番号に基づく（原子番号が減少する順）。優先度の部分的なリスト、及び立体化学についての説明は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ及びＰｒａｃｔｉｃｅ」，（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等、ｅｄｓ．，１９７４），１０３〜１２０ページに記載されている。
【００５７】
記号
【化１５０】
2008516952.tif 000157
は、頁の平面から前方に突き出る結合を指す。記号
【化１５１】
2008516952.tif 000158
は、頁の平面から後方に突き出る結合を指す。記号
【化１５２】
2008516952.tif 000159
は、立体化学が規定されない結合を指す。
【００５８】
一般に、用語「薬理学的な」は、形容詞として使用される場合、生体にとって実質的に無毒であることを意味する。例えば、本願明細書で使用されるように、用語「薬理学的な塩」は、生体にとって実質的に無毒な式Ｉ又は式ＩＩの化合物の塩を指す。例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．、及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．，「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１、１９７７を参照されたい。典型的な薬理学的な塩には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を無機酸或いは有機酸又は無機塩基或いは有機塩基と反応させることにより製造される塩が含まれる。このような塩は各々、酸付加塩又は塩基付加塩として周知である。これら薬理学的な塩は、それらが誘導される化合物と比較して高い溶解性を有し、従って、液剤又は乳剤としての製剤に適している場合が多い。
【００５９】
用語「酸付加塩」は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を無機酸又は有機酸と反応させることにより製造される式Ｉ又は式ＩＩの化合物の塩を指す。薬理学的な酸付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．、及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照されたい。本発明の化合物は本来塩基性であり得るため、多数の無機酸及び有機酸のいずれとも反応して、薬理学的な酸付加塩を形成する。
【００６０】
本発明の薬理学的な酸付加塩は、一般に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、等モル又は過剰量の酸と反応させることにより形成される。反応物質は、一般的に、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、等の共溶媒中で混合される。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から析出され、濾過又は従来の他の方法により単離される。
【００６１】
酸付加塩の形成に通常使用される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等のような無機酸、並びに例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。従って、そのような薬理学的に許容できる塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等がある。
【００６２】
用語「塩基付加塩」は、式Ｉ又式ＩＩの化合物を無機又は有機塩基と反応させることにより製造される、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の塩を指す。薬理学的な塩基付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．、及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照されたい。本発明は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬理学的な塩基付加塩も意図する。当業者は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のいくつかは本来酸性であるため、多数の無機及び有機塩基のいずれとも反応して薬理学的な塩基付加塩を形成することが理解されるであろう。薬理学的な塩基付加塩の例には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のアンモニウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、メチルアミノ塩、ジエチルアミノ塩、エチレンジアミノ塩、シクロヘキシルアミノ塩、及びエタノールアミノ塩等がある。
【００６３】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、ジアステレオマー混合物として存在する場合、例えばメタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物等の適切な溶媒から分別再結晶することにより、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。このように得られたエナンチオマー対は、例えば分割剤として光学活性酸を使用する従来の手段により、個々の立体異性体に分離される。代替的に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のいずれかのエナンチオマーは、周知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体特異的な合成、又はエナンチオ選択的な合成によって得られる。
【００６４】
当業者により様々な手順に従って、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を製造することができ、そのいくつかは以下に示す手順及びスキームにて説明する。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の製造に必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換された部分の相対的な障害性に依存する。試薬又は出発物質は当業者により容易に入手可能であり、商業的に入手が不可能なものについては、当該技術分野で通常使用されている標準的な手順、かつ、以下に示す手順及びスキームに従って、当業者によって容易に合成される。
【００６５】
以下の製造及び実施例は、本発明の実施形態をより詳細に説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。当業者にとって、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに、様々な変更を為し得ることが認識されよう。明細書中に言及する全刊行物は、本発明が属する技術分野の当業者の水準を表すものである。
【００６６】
実施例において特定して記載されるように、本発明の化合物は形成される。更なる、多くの化合物は、後述する一般スキームを使用して調製される。特に明記しない限り、全ての変数は、本願明細書で定義される通りであり、本願明細書で同様に位置づけられる。また、代替的な合成法は、有効であり、当業者に公知である。
【００６７】
一般的調製
スキームＡ
【化１５３】
2008516952.tif 000160
スキームＡで、Ｒa及びＲa'は各々独立しているが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、アルキルに制限されず、かつ、二基置換の化合物を含むことができ、
Ｒbは、Ｈ又は対応するカルボン酸塩であり、
Ｒc及びＲc'は、各々独立して、アルキル、アミノ、ヒドロキシであるが、これに限定されず、Ｈｅｔは、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン及びトリアゾールに限定されないが、これらを含む５員複素芳香族環である。スキームＡ、工程１において、アリールカルボン酸又は酸のリチウム、ナトリウム又はカリウム塩（ここでＲbはＨ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫであり得る）を文献にて周知の多数の異なる方法を用いて、対応するアミドに転換する。これらの方法は、Ｋｌａｕｓｎｅｒ＆Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，９，４５３−４６３によるペプチド合成におけるカップリング試薬についての概要の記載に見られる。
【００６８】
例えば、４−ヒドロキシ安息香酸、又は対応するリチウム塩若しくはナトリウム塩を、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合物中に懸濁させる。適切なアミドカップリング試薬、即ちＥＤＣ、ＤＣＣ、ＴＢＴＵ等を室温で加え、続いてＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ等を添加する。ジイソプロピルエチルアミン及び適切なアミン、この場合（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを混合物に添加する。この混合物を室温で８〜４８時間撹拌する。水を加えて反応をクエンチする。得られた混合物を、周知の技術によって抽出、濃縮及び精製してもよい。
【００６９】
代替的に、塩化チオニル又は塩化オキザリル及び数滴のＤＭＦを用いて、対応する酸又はその塩から対応する酸塩化物を形成することができ、これを適切なアミンで処理して所望のアミドを得る。
【００７０】
スキーム１、工程２において、例えばＤＭＦ、アセトン、ＴＨＦ又はＣＨ2Ｃｌ2のような適切な溶媒中で、例えばＣｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、又はトリエチルアミン等の適切な塩基と共に、アルキルブロミド、クロライド、ヨージド、メシラート、トシラート等を用いて、フェノールをアルキル化してエーテルに変換する。アルキル化は、室温で、又は加熱しながら行われる。
【００７１】
例えば、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（ここでＲa、Ｒa'＝Ｈ）、及びＣｓ2ＣＯ3をＤＭＦ中に懸濁させ、５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボニトリルを添加する。混合物を室温で２４〜４８時間撹拌する。水性処理後、粗材料を周知の技術により精製し得る。
【００７２】
代替的に、例えばＴＨＦ又はＣＨ2Ｃｌ2のような適切な溶媒中で、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応又は関連した反応により、アルキルアルコールと、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等のカップリング試薬とをトリフェニルホスフィンと共に使用して、エーテルを形成してもよい。反応を水でクエンチして、得られた混合物を、当該技術分野にて周知の技術に従って抽出、濃縮、及び精製し得る。
【００７３】
スキームＢ
【化１５４】
2008516952.tif 000161
スキームＢにおけるＲa、Ｒa'、Ｒb、Ｒc、Ｒc'、及びＡｒは、本願明細書で定義される。Ｒｄは、メチル、エチル、ベンジル、又はブチルエステルでありえる。スキームＢ（工程１）において、カルボン酸エステルを、スキームＡ（工程２）に記載した方法によりアルキル化する。
【００７４】
アセトン中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボニトリル、及びＫ2ＣＯ3を５時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、濾過する。溶媒を除去してエーテルを得て、更に周知の技術により精製してもよく、又は場合により精製せずに使用してもよい。
【００７５】
更に、例えばＴＨＦ又はＣＨ2Ｃｌ2のような適切な溶媒中で、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応又は関連した反応により、アルキルアルコールと、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等のカップリング試薬とをトリフェニルホスフィンと共に使用して、ベンジルエーテルを形成してもよい。反応を水でクエンチして、得られた混合物を、当該技術分野にて周知の技術に従って抽出、濃縮、及び精製してもよい。
【００７６】
例えば、ＴＨＦのような適切な溶媒中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、フルフリルアルコール、及び、トリフェニルホスフィンの混合物にＤＩＡＤを添加する。その混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと水に分離する。得られた混合物を、周知の技術によって抽出、濃縮及び精製してもよい。
【００７７】
スキームＢ、工程２において、標準的な条件を用いて、得られたエステル（Ｒｅ＝メチル、エチル、ベンジル等）をけん化して、対応するカルボン酸、又は該酸のリチウム、ナトリウム又はカリウム塩（Ｒbは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫであり得る）を得てもよい。例えば、ジオキサン中の２−フルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステルの混合物を、水酸化リチウム一水和物のＨ2Ｏ溶液に添加する。混合物を室温で２４〜４８時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して粗リチウム塩を得て、これを更に精製することなく使用することができる。
【００７８】
スキームＢ、工程３において、酸又は対応するリチウム塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩（Ｒb＝Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）を、スキームＡ（工程１）に記載した方法により、ピロリジニルメチルピロリジンアミドに変換する。
【００７９】
中間体調整１
（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１５５】
2008516952.tif 000162
手順Ａ：
４−ヒドロキシ安息香酸（１３．５ｇ，９７．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）中に懸濁させる。ＥＤＣ（２０．０ｇ，１０４．３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１４．１ｇ，１０４．３ｍｍｏｌ）を、室温にてこの順序で添加する。ＤＩＥＡ（２８．４ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１０．０ｇ，６５．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加する。その混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に水及び酢酸エチルを添加する。生成物は水溶性であり、多数回の有機洗浄を必要とする。混合した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（傾斜：１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中１０％２Ｍ  ＮＨ3）により精製して、所望の生成物（５２％）を得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ  ２７５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｂｍ，  ２Ｈ），  ６．７６（ｄ，  ２Ｈ），  ４．５０（ｍ，  １Ｈ），  ３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０（ｂｍ，  １Ｈ），  ２．７０（ｂｍ，  ４Ｈ），  ２．０４（ｂｍ，  １Ｈ），  １．９５（ｂｍ，  ２Ｈ），  １．６７（ｂｍ，  ６Ｈ）
【００８０】
中間体調整２
２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン
【化１５６】
2008516952.tif 000163
（Ｓ）ＢＯＣプロリン（ＣＡＳ  １５７６１−３９−４）及び２−（Ｒ）−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（ＣＡＳ  １３５３２４−８５−５）を、手順Ａに実質的に類似した方法で結合させ、２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。この物質をトリフルオロ酢酸（１０当量）に加えながら、ジクロロメタン中で５〜１０℃で撹拌して脱保護し、次いで室温で１８時間撹拌する。反応物を濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解する。Ｋ2ＣＯ3でｐＨ８−９に調整し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出する。抽出物を一緒にし、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、真空濃縮し、（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノンを得た。１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ溶液（３当量）を等容積のＴＨＦで希釈して、Ｎ2下で（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノンのＴＨＦ溶液を滴下しながら撹拌して、反応物を穏やかに発熱させた。反応物を４０℃で４５分、次いで室温で１８時間撹拌する。反応物を氷浴内で冷却し、反応温度を１５℃未満に保持しながらＨ2Ｏ（３当量）、４ＮＮａＯＨ（３当量）、次いでＨ2Ｏ（９当量）でクエンチする。反応物を一晩撹拌して濾過し、沈殿をＴＨＦで３回洗浄する。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮して２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  １６９．３（Ｍ  ＋  Ｈ）＋
中間体をそのまま使用するか、又はＳＣＸクロマトグラフィー若しくは蒸留により精製する。
【００８１】
中間体調整３
（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１５７】
2008516952.tif 000164
標記化合物は、手順Ａに実質的に類似した方法で、２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンから調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３０７．３
【００８２】
中間体調製４
（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１５８】
2008516952.tif 000165
標記化合物は、手順Ａに実質的に類似した方法で、２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸［ＣＡＳ  ６５１４５−１３−３］及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンから調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２９３．１
【実施例】
【００８３】
実施例１
５−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−チオフェン−２−カルボニトリル
【化１５９】
2008516952.tif 000166
手順Ｂ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１４５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．３４ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、及び５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボニトリル［ＣＡＳ  １３４１３５−４１−４］（０．１３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏ間に分割した。水相をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。混合した有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（４０ｇ  ＳｉＯ2，２０％（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3）／８０％  ＣＨ2Ｃｌ2〜７０％（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3）／３０％  ＣＨ2Ｃｌ2で溶離）で精製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３９６．３
【００８４】
実施例２
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン
【化１６０】
2008516952.tif 000167
手順Ｃ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中（４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１９０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、及び４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩［ＣＡＳ  ７７０９−５８−２］（０．１７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏ間に分割した。水相をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。混合した有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物をフラッシュフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ2，２０％（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3）／８０％  ＣＨ2Ｃｌ2〜７０％（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3）／３０％  ＣＨ2Ｃｌ2で溶離）で精製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３７２．３
【００８５】
中間体調製５
２−フルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル（ＫＭ４−Ａ０５７８４−０５３）
【化１６１】
2008516952.tif 000168
手順Ｄ：
アセトン（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９７５０７−２２−５］（１．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩［ＣＡＳ  ７７０９−５８−２］（１．３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）及び、ヨウ化カリウム（０．９８ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流する。混合物を室温に冷却し、濾過し、乾燥濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと水に分離する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、混合した油相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィで精製（１２０ｇ  ＳｉＯ2，勾配１００％  ＣＨ2Ｃｌ2〜５０％（ＭｅＯＨ／９０％  ＣＨ2Ｃｌ2）／５０％  ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3  ）し、０．４９ｇの標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２６８．０
【００８６】
実施例３
［２−フルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１６２】
2008516952.tif 000169
手順Ｅ：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル（０．４９ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（９１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空下で除去して粗リチウム塩を得て、これを精製することなく使用する。
【００８７】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−安息香酸リチウム塩（１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（０．４１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．６６ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．３５ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水及び酢酸エチル間に分割し、水相を酢酸エチルで（２回）抽出した。混合した有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（４０ｇ  ＳｉＯ2，２０％（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3）／８０％  ＣＨ2Ｃｌ2〜７０％（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2１中１０％  ２Ｍ  ＮＨ3）／３０％  ＣＨ2Ｃｌ2で溶離）で精製して０．１５ｇの標記化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３９０．２
【００８８】
中間体調製６
２−フルオロ−４−（フラン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステル
【化１６３】
2008516952.tif 000170
手順Ｆ：
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９７５０７−２２−５］（０．２５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び、フルフリルアルコール（０．１９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルホスフィン（０．５８ｍｍｏｌ，２．２ｍｍｏｌ）及び、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと水に分離する。この混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏに分離した。水相をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。混合した油相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して真空濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇＳｉＯ2，ヘキサン〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅで溶離）で精製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ２５１．３
【００８９】
実施例４
［４−（フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１６４】
2008516952.tif 000171
標記化合物を、２−フルオロ−４−（フラン−２−イルメトキシ）−安息香酸メチルエステルから、手順Ｅと実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３７３．３
【００９０】
実施例５
５−［３−フルオロ−４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェノキシメチル］−チオフェン−２−カルボニトリル
【化１６５】
2008516952.tif 000172
標記化合物を、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボニトリル［ＣＡＳ  １３４１３５−４１−４］を用いて、手順Ｂに実質的に類似した方法で調整する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４１４．２
【００９１】
実施例６
［２，６−ジフルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１６６】
2008516952.tif 000173
標記化合物を、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９４９３８−８８−０］、４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩［ＣＡＳ  ７７０９−５８−２］、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用いて、手順Ｄ及びＥに実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４０８．３
【００９２】
実施例７
［２−フルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−［２（Ｓ）−（２−（Ｒ）メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１６７】
2008516952.tif 000174
標記化合物を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９７５０７−２２−５］、４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩［ＣＡＳ  ７７０９−５８−２］、及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用いて、手順Ｄ及びＥに実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４０４．２
【００９３】
実施例８
［２，６−ジフルオロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１６８】
2008516952.tif 000175
標記化合物を、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９４９３８−８８−０］、４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩［ＣＡＳ  ７７０９−５８−２］、及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用いて、手順Ｄ及びＥに実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４２２．２
【００９４】
実施例９
［２−フルオロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１６９】
2008516952.tif 000176
標記化合物を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９７５０７−２２−５］、４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩［ＣＡＳ  ３９２３８−０７−８］、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用いて、手順Ｄ及びＥに実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４０４．２
【００９５】
実施例１０
［２−フルオロ−４−（チオフェン−３−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１７０】
2008516952.tif 000177
標記化合物を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９７５０７−２２−５］、３−クロロメチル−チオフェン［ＣＡＳ  ２７４６−２３−８］、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用いて、手順Ｄ及びＥに実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８９．２
【００９６】
実施例１１
［２−フルオロ−４−（チオフェン−３−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１７１】
2008516952.tif 000178
標記化合物を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９７５０７−２２−５］、３−クロロメチル−チオフェン［ＣＡＳ  ２７４６−２３−８］、及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用いて、手順Ｄ及びＥに実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４０３．３
【００９７】
実施例１２
［２−フルオロ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１７２】
2008516952.tif 000179
標記化合物を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９７５０７−２２−５］、２−クロロメチル−チオフェン［ＣＡＳ  ７６５−５０−４］、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用いて、手順Ｄ及びＥに実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８９．２
【００９８】
実施例１３
［２−フルオロ−４−（チオフェン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１７３】
2008516952.tif 000180
標記化合物を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９７５０７−２２−５］、２−クロロメチル−チオフェン［ＣＡＳ  ２７４６−２３−８］，２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用いて、手順Ｄ及びＥに実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４０３．３
【００９９】
実施例１４
５−｛３−フルオロ−４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェノキシメチル｝−チオフェン−２−カルボニトリル
【化１７４】
2008516952.tif 000181
標記化合物を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９７５０７−２２−５］、５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボニトリル［ＣＡＳ  １３４１３５−４１−４］，２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用いて、手順Ｄ及びＥに実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４２８．３
【０１００】
実施例１５
［２−フルオロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化１７５】
2008516952.tif 000182
標記化合物を、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル［ＣＡＳ  １９７５０７−２２−５］、４−クロロメチル−２−メチルチアゾール塩酸塩［ＣＡＳ  ３９２３８−０７−８］，２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用いて、手順Ｄ及びＥに実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４１８．２
【０１０１】
実施例１６
４−｛３−フルオロ−４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェノキシメチル｝−チオフェン−２−カルボニトリル
【化１７６】
2008516952.tif 000183
標記化合物を、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン及び４−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボニトリル［ＣＡＳ  １８６５５２−０７−８］から、手順Ｃと実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４２８．３
【０１０２】
実施例１７
［２−フルオロ−４−（［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノントリフルオロアセテート塩
【化１７７】
2008516952.tif 000184
標記化合物を、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン及び３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール［ＣＡＳ  ５１７９１−１２−９］から、手順Ｄと実質的に類似した方法で調製する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより抽出して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ３８９．２
【０１０３】
実施例１８
［２−フルオロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノントリフルオロアセテート塩
【化１７８】
2008516952.tif 000185
標記化合物を、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン及び３−（クロロメチル）−５−メチルイソキサゾール［ＣＡＳ  ３５１６６−３７−１］から、手順Ｄと実質的に類似した方法で調製する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより抽出して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４０２．２
【０１０４】
実施例１９
［２−フルオロ−４−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−［２−（Ｓ）（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノントリフルオロ酢酸塩
【化１７９】
2008516952.tif 000186
標記化合物を、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン及び２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン［ＣＡＳ  １７５１５−７７−４］から、手順Ｃと実質的に類似した方法で調製する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより抽出して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４５５．３
【０１０５】
実施例２０
５−｛３−フルオロ−４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェノキシメチル｝−チオフェン−３−カルボニトリル
【化１８０】
2008516952.tif 000187
標記化合物を、（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン及び５−（ブロモメチル）３−チオフェンカルボニトリル［ＣＡＳ  １８６５５２−１０−３］から、手順Ｃと実質的に類似した方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ４２８．３
【０１０６】
本発明の薬理学的な塩は、一般に式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、等モル又は過剰量の酸又は塩基と反応させて形成される。反応物質は一般に、共溶媒、例えば酸付加塩の場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン等、塩基付加塩の場合、水、アルコール、若しくは例えばジクロロメタンのようなクロロ化溶媒中で混合される。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から析出され、濾過又は従来の他の方法により単離される。
【０１０７】
薬理学的な酸付加塩の形成に通常使用される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、並びに例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。好ましい薬理学的な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸及び硫酸のような鉱酸と共に形成された塩、並びに例えばマレイン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸のような有機酸と共に形成された塩である。
【０１０８】
薬理学的な塩基付加塩の形成に通常使用される塩基は、例えばアンモニウム又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩基である。従って、本発明の塩を製造するに有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が含まれる。カリウム塩及びナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【０１０９】
スキーム、製造及び手順の反応を実施する最適時間は、従来のクロマトグラフ技術により反応の進行を監視することによって決定される。更に、本発明の反応は、例えばアルゴン又は窒素のような不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物を十分に溶解して所望の反応を達成させる限り、一般的に重要ではない。化合物は、続く反応に使用する前に単離及び精製することが好ましい。数種の化合物は、その形成中に反応溶液から結晶化する場合があり、その後濾過により収集するか、又は反応溶媒を抽出、蒸発若しくはデカンテーションにより除去する。式Ｉ又は式ＩＩの中間体及び最終生成物は、所望であれば、例えば再結晶化、又は例えばシリカゲル若しくはアルミナ等の固体支持体上のクロマトグラフィーのような通常の技術を用いて、更に精製してもよい。
【０１１０】
当業者は全ての置換基が全ての反応条件に適合するものではないことを理解するであろう。これらの化合物は、合成中、都合のよい時点で周知の方法により保護又は修飾される。
【０１１１】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、投与前に単位剤形に製剤化されることが好ましい。従って、本発明の更なる別の実施形態は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物と、１又は複数の薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物である。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、周知かつ容易に入手可能な成分を使用して、周知の手順により製造される。化合物は、経口投与されることが好ましい。
【０１１３】
医薬製剤は、単位剤形にあることが好ましい。この形態にて、製剤は、適切な量、例えば所望の目的を達成するための有効量の活性成分を含有する、適切な量の単位用量に更に分割される。一般に、製剤の単位用量中に含まれる本発明の活性組成物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約９５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、一般には約１〜約２５０ｍｇの間で変化又は調整される。使用される実際の用量は、患者の年齢、性別、体重及び治療する症状の重篤さに応じて変更することができる。そのような技術は、当業者に周知である。一般的には、活性成分を含有するヒト用の経口剤形は、一日に１回又は２回投与される。
【０１１４】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有効であり、従ってＨ３受容体の活性を阻害する。より詳細には、これら化合物は、ヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストである。選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、肥満症及び他の摂食に関連した疾患、並びに認知障害を含むがこれらに限定されない、ヒスタミンＨ３受容体の不活性化に応答する疾病、疾患、又は症状の治療に有用である。Ｈ３Ｒの選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳のヒスタミンレベル及びおそらく他のモノアミンのレベルを上昇させる結果、食物消費を阻害すると共に抹消的結果を最小限にすると仮定される。多数のＨ３Ｒアンタゴニストが公知であるが、肥満症又は認知障害の満足すべき薬として証明されているものは全く存在しない。ヒスタミンがエネルギー恒常性に重要な役割を果たしているとの証拠が益々増大している。視床下部内で神経伝達物質として作用するヒスタミンは、食欲を阻害した。ヒスタミンは、多数の細胞型で見られるほぼ普遍的なアミンであり、Ｇタンパク共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーと共役する。このファミリーは、それによりヒスタミンが受容体の分布に基づいて異なる細胞応答を誘導することができる機構を提供する。Ｈ１Ｒ及びＨ２Ｒの両方は幅広く分布している。Ｈ３Ｒは、主として脳内、特に視床及び尾状核内に発現する。Ｈ３Ｒは、脳の摂食中枢内にて高密度で発現することが発見された。最近、新規なヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３が確認されている。ＧＰＲｖ５３は、末梢白血球中に高いレベルで見出されているが、脳内において、ある研究者は低いレベルでのみ確認されているが、他の研究者は確認することができない。しかしながら、Ｈ３Ｒ周辺で開始された薬物発見のいずれの取り組みにおいても、ＧＰＲｖ５３及び他のサブタイプを考慮する必要がある。
【０１１５】
本発明の化合物は、［３Ｈ］αメチルヒスタミンをリガンドとして使用するＨ３Ｒ結合アッセイに基づいた、競合的阻害シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて容易に評価され得る。ＨＥＫを含むがこれに限定されない安定な細胞株を、Ｈ３ＲをコードするｃＤＮＡでトランスフェクトして、結合アッセイに使用する膜を調製することができる。このヒスタミン受容体サブタイプに関する技術を、以下（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明する。
【０１１６】
（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明されているように単離された膜を、［３５Ｓ］ＧＴＰχＳ機能アッセイに使用した。［３５Ｓ］ＧＴＰχＳの膜に対する結合は、アゴニスト活性を示す。式Ｉ又は式ＩＩの本発明の化合物について、アゴニストの存在下で結合阻害能を試験した。また、同一のトランスフェクト細胞株を、Ｈ３Ｒアゴニストがホルスコリン−活性化ｃＡＭＰ合成を阻害するｃＡＭＰアッセイにおいて使用した。式Ｉ又は式ＩＩの化合物について、アゴニストの存在下でホルスコリン刺激ｃＡＭＰ合成を行なう能力を試験した。
【０１１７】
ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製
Ａ．Ｈ１Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン１受容体（Ｈ１Ｒ）のｃＤＮＡを、ＣＭＶプロモーター（ｐｃＤＮＡ３．１（＋）、Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ）を含む哺乳類の発現ベクター内にクローン化し、ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）を使用してＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。Ｇ４１８（５００μ／ｍｌ）を使用してトランスフェクト細胞を選択した。選択に耐えたコロニーを増殖させ、放射性リガンド結合アッセイに基づくシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて、９６−ウエル皿内で増殖した細胞に対するヒスタミン結合を試験した。即ち、個々の選択されたクローンを発現している細胞を、ウエルに２５，０００細胞にて播種し、４８時間増殖させることにより（３７℃、５％ＣＯ2）、９６−ウエル皿（クリアボトムプレート（Ｃｏｓｔａｒ）、＃３６３２）内でコンフルエントな単層として増殖させた。増殖培地を除去し、ウエルをＰＢＳ（−Ｃａ２＋又はＭｇ２＋）で２回濯いだ。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び０．８ｎＭ３Ｈ−ピリラミン（Ｎｅｔ−５９４、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウエル当たり総容積＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。アステミゾール（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ａ６４２４）を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。プレートをＦａｓＣａｌでカバーし、室温で１２０分間インキュベートした。インキュベートの後、プレートを１，０００ｒｐｍ（８００ｇ以下）にて室温で１０分間、遠心分離した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  マイクロベータシンチレーションカウンター内で計数した。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ１Ｒ４０）を用いて、結合試験のための膜を調製した。約１０ｇの細胞ペレットを３０ｍｌアッセイバッファに再懸濁させ、ボルテックスにより混合し、（４℃で４０，０００ｇ）１０分間遠心分離した。ペレットの再懸濁、ボルテックス、及び遠心分離は、更に２回繰り返した。最終的な細胞ペレットを３０ｍｌに再懸濁し、ポリトロン組織ホモジナイザーでホモジナイズした。Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｌｕｓプロテインアッセイ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてタンパク質を決定した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０１１８】
Ｂ．Ｈ２Ｒ膜の調製
上述したようにヒトヒスタミン２受容体のｃＤＮＡをクローン化、発現及びＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。細胞に結合しているヒスタミンを、上述したＳＰＡによりアッセイした。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び６．２ｎＭ３Ｈ−チオチジン（Ｎｅｔ−６８８、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウエル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。シメチジン（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ｃ４５２２）を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。
【０１１９】
結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ２Ｒ１０）を用いて、結合試験用の膜を調製した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０１２０】
Ｃ．Ｈ３Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン３受容体のｃＤＮＡを、上記の（Ａ  Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化、及び発現させた。Ｇ４１８（５００μ／ｍＬ）を使用してトランスフェクト細胞を選択し、増殖させ、上述したＳＰＡによりヒスタミン結合を試験した。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び１ｎＭ（３Ｈ）−ｎ−α−メチルヒスタミン（ＮＥＮ、ＮＥＴ１０２７）を含有する、上述したＳＰＡ反応内（ウエル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。チオペリミドを加えて、非特異的結合を測定した。結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ３Ｒ８）を用いて、本願明細書で記述される結合試験のために膜を調製した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０１２１】
Ｄ．ＧＰＲｖ５３膜の調製
人ＧＰＲｖ５３受容体のｃＤＮＡを、上記の（Ａ  Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化し、発現させた。トランスフェクト細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択した。ＨＥＫ２９３  ＧＰＲｖ５３５０細胞を、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌＧ４１８で補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）内でコンフルエントまで増殖させ、ＤｅｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄し、スクレーピングにより回収した。全細胞をポリトロン組織ホモジナイザーより結合バッファ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５中でホモジナイズした。細胞溶解物５０ｕｇを、９６ウエル皿内において、結合バッファ中で３ｎＭ（３Ｈ）ヒスタミン及び化合物と共に室温で２時間インキュベートした。Ａｔｏｍｔｅｃセルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を介して溶解物を濾過した。融解するシンチレーターシート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、フィルターをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ１４５０  マイクロベータシンチレーションカウンターにおいて５分間計数した。
【０１２２】
薬理学的な結果
ｃＡＭＰ  ＥＬＩＳＡ
上述したように調製したＨＥＫ２９３  Ｈ３Ｒ８細胞を５０，０００細胞／ウエルの密度にて播種し、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌ  Ｇ４１８で補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）中で一晩増殖させた。翌日、組織培地を除去し、４ｍＭ  ３−イソブチル１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌ細胞培地で代替して、室温で２０分間インキュベートした。５０μｌの細胞培地にアンタゴニストを加えて、室温で２０分間インキュベートした。次に、１×１０-10〜１×１０-5Ｍの用量応答におけるＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ細胞培地中にてウエルに加え、室温で５分間インキュベートした。次いで、２０μＭホルスコリン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウエルに加え、室温で２０分間インキュベートした。組織培地を除去し、細胞を０．１ＭＨＣｌに溶解し、ｃＡＭＰをＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ｉｎｃ．）により測定した。
【０１２３】
［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合アッセイ
アゴニスト存在下でのＨ３Ｒ膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合の阻害に関して、選択された化合物のアンタゴニスト活性を試験した。９６−ウエルのプレート（Ｃｏｓｔａｒ）内で、２００ｕｌの最終容積の２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ2及び１０ｕＭのＧＤＰ、ｐＨ７．４中にて室温でアッセイを実施した。Ｈ３Ｒ８を発現しているＨＥＫ２９３細胞株（２０ｕｇ／ウエル）から単離した膜及びＧＤＰを、５０μｌ容積のアッセイバッファ中にて各ウエルに加えた。次いで、アンタゴニストを５０μｌ容積のアッセイバッファ中にてウエルへ加え、室温で１５分間インキュベートした。次いで、用量応答１×１０-10〜１×１０-5Ｍ又は１００ｎＭの固定濃度のいずれかのアゴニストＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ容積のアッセイバッファ中にてウエルに加え、室温で５分間インキュベートした。２００ｐＭの最終濃度のＧＴＰγ［３５Ｓ］を５０μｌ容積のアッセイバッファ中にて各ウエルに加えた後、２０ｍｇ／ｍｌ  ＷＧＡを被覆したＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０μｌを加えた。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  マイクロベータシンチレーションカウンター内で１分間計数した。放射性リガンドの受容体に対する特異的結合を５０％より大きく阻害した化合物を連続的に希釈してＫ［ｉ］（ｎＭ）を決定した。
【０１２４】
実施例に記載した全化合物は、Ｈ３Ｒ結合アッセイにおいて、１μＭを越えるＨ３受容体に対する親和性を示した。本発明の好ましい化合物は、Ｈ３受容体に対して２００ｎＭを越える親和性を示した。本発明の最も好ましい化合物は、Ｈ３受容体に対して２０ｎＭを越える親和性を示した。指定した化合物についての結果を以下に示す。
【０１２５】
【表２】
2008516952.tif 000188
【０１２６】
前記の説明から、当業者は、本発明の基本的特性を確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な使用及び症状に適合するように、本発明の様々な改変及び修正することができる。このように、他の実施形態も請求項の範囲内である。
【国際調査報告】
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