(57)【要約】  バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１つの賦形剤を含む鼻腔投与のための組成物。また、本発明は、バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩および固体剤形を形成するための少なくとも１つの賦形剤を含むバッカル投与のための組成物であって、固体剤形が、体温で口腔内で崩壊し、口腔の体組織に付着することができる組成物；バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩および少なくとも１つの賦形剤を含む肺投与のための組成物；および、対象においてニコチン中毒を軽減し、喫煙の中止または抑制を支援するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩を含む鼻腔投与のための組成物。
【請求項２】
前記バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩が、１日当たり０．１ｍｇＡ〜６ｍｇＡの用量範囲である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬学的に許容できる塩が、酒石酸バレニクリンである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
陽イオン性ポリマー、界面活性剤、キレート化剤、粘液溶解剤、シクロデキストリン、ポリマーハイドロゲル、およびそれらの組合せからなる群から選択される吸収促進剤をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
賦形剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、担体、界面活性剤、香料およびそれらの混合物をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
組成物が、液体、液体スプレー、ミクロスフェア、および粉末からなる群から選択される形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
固体剤形中にバレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩を含むバッカルまたは舌下投与のための組成物であって、前記固体剤形は、体温で口腔内で崩壊し、口腔の体組織に付着することができる組成物。
【請求項８】
前記バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩が、１日当たり０．１ｍｇＡ〜６ｍｇＡの用量範囲である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩には、酒石酸バレニクリンが含まれる請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
賦形剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、担体、界面活性剤、香料およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの成分をさらに含む請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物が、錠剤、丸薬、生体付着性のパッチ、フィルム、ロゼンジ剤、ハードキャンディー、ウエハー剤、球剤、ロリポップ、円盤形構造、およびスプレーからなる群から選択される形態である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩を含む肺投与のための組成物。
【請求項１３】
前記バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩が、１日当たり０．１ｍｇＡ〜６ｍｇＡの用量範囲である請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容できる塩が、酒石酸バレニクリンである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
賦形剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、担体、界面活性剤、香料およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの成分をさらに含む請求項１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その医薬用途のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バレニクリンは、以下の構造を有する。
【０００３】
【化１】
2008516942.tif 000002
【０００４】
バレニクリンは、５，８，１４−トリアザテトラシクロ−［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンまたは７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ［２，３−ｈ］［３］−ベンズアゼピンとしても知られている。バレニクリンおよび薬学的に許容できるその酸付加塩については、１９９９年７月１５日に公開された国際特許公開ＷＯ９９／３５１３１を参照されたい。その内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００５】
バレニクリンは、ニューロンのニコチン性アセチルコリン特異受容体部位と結合し、コリン作動性機能を変調するのに有用である。したがって、この化合物は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病が含まれるが、これらに限定されるものではない）、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック病、回腸嚢炎、血管収縮、不安症、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ボケ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧症、過食症、拒食症、肥満症、心不整脈、胃酸過剰分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性核上麻痺、薬物依存および中毒（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイドまたはコカインに対する依存性、または中毒）、頭痛、片頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、年齢に関係した認知低下、小発作性および欠神性てんかんが含まれるてんかん、アルツハイマー型の老年性認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびトゥーレット症候群が含まれるが、これらに限定されない様々な状態または疾患の治療に有用である。
【０００６】
バレニクリンは、剤形が賦形剤で必ず高度に希釈されるような極めて強力な化合物である。賦形剤は、十分な安定性のある剤形を提供すると同時に、薬物溶解を制御すること（例えば、同時係属の出願、２００３年９月２５日に公開された米国特許公開第２００３−０１８０３６０Ａ１号、および２００４年５月１８日に出願された第１０／８４８，４６４号に記載されているような制御放出システムにおける速溶性か遅溶性のどちらか。それらの内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれている）、悪い味をマスクすること、および剤形の調製に適した特性（すなわち、錠剤のための圧縮特性）を提供することなどの望ましい特徴も提供する。最後に、賦形剤による高度希釈のため、バレニクリンの賦形剤自体または賦形剤の微量不純物（すなわち、分解物）との反応性が特に問題になることがある。
【０００７】
鼻腔内、バッカル、または肺経路を介してバレニクリンを送達することは利点がある。例えば、錠剤またはカプセルなどの経口剤形に比べ、バレニクリンの鼻腔内、バッカル、舌下または肺送達は、迅速な吸収、治療作用のより速やかな発現および肝臓初回通過代謝の回避を提供する。錠剤、カプセル剤または他の固形剤を嚥下するのが困難な患者、または腸不全を有する患者にとって、バレニクリンの鼻腔、バッカル、舌下および肺送達経路の選択肢は好ましい。本明細書において活性成分と称するバレニクリンまたはその適当な医薬用塩の送達は、鼻腔内、バッカル、舌下および肺組成物で達成することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、鼻腔内、バッカル、および肺経路を介して投与することができる即時放出製剤を有するバレニクリンの剤形を提供する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩、およびその組成物の鼻腔投与後にバレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩の鼻腔吸収を促進するための有効量の吸収促進剤を含む、鼻腔投与のための組成物を提供する。さらに、本発明は、バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩、およびバレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩と固体剤形を形成するための少なくとも１つの賦形剤を含む、バッカル投与のための組成物を提供し、固体剤形は、体温で口腔内で崩壊し、組織への直接付着または歯ぐきと頬の内側との間におけるような剤形の取り込みを介して口腔の体組織に付着する。また、本発明は、バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩、およびバレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩と固体剤形を形成するための少なくとも１つの賦形剤を含む、舌下投与のための組成物を提供し、固体剤形は、体温で口腔内の舌下で崩壊する。さらに、本発明は、バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩、およびバレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩と組み合わせた少なくとも１つの賦形剤を含む、肺投与のための組成物を提供する。最後に、本発明は、対象においてニコチン中毒を軽減し、喫煙の中止または抑制を支援するための方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
概して、本発明は、バレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩の鼻腔内、バッカル、および肺送達のための様々な組成物および関連方法を提供する。
【００１１】
本発明は、活性成分としてバレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩を利用する。バレニクリンは、それ自体で、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および／または水和物の形態で使用することができる。本発明に関連して、バレニクリンのいかなる薬学的に許容できる形態も使用することができるが、薬物の塩形態を用いることが好ましい。薬物の特に好ましい塩形態は、Ｌ−酒石酸塩である。
【００１２】
特に、本発明は、対象においてニコチン中毒を軽減するか、あるいは喫煙の中止または抑制を支援するための方法を提供する。この方法には、鼻腔内、バッカル、舌下または肺経路を介する投与によりニコチン中毒を軽減するか、あるいは喫煙の中止または抑制を支援するのに有効な量の即時放出バレニクリンを対象に投与するステップが含まれる。
【００１３】
本発明は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック病、回腸嚢炎、血管収縮、不安症、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ボケ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧症、過食症、拒食症、肥満症、心不整脈、胃酸過剰分泌、潰瘍、クロム親和性細胞腫、進行性核上麻痺、薬物依存および中毒；ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイドまたはコカインに対する依存性、または中毒；頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性認知症、年齢に関係した認知低下、てんかん、小発作性および欠神性てんかん、アルツハイマー型の老年性認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群、および当業者に知られているその他の類似障害または状態が含まれるが、これらに限定されない障害または状態を治療するために用いることができる。
【００１４】
本明細書で使用する用語「即時放出形態」、「ＩＲ形態」、または「即時放出（ＩＲ）ＦＤＤＦ」は、経口摂取された場合、約１時間以下以内に全身循環中に吸収され得る形態で薬物を実質的に提供する剤形を意味する。本発明の即時放出形態には、流動促進剤、崩壊剤、および／または滑沢剤がさらに含まれることがある。
【００１５】
本明細書で使用する用語「鼻腔内送達」または「鼻腔送達」は、鼻経由および鼻内の薬物吸収のための方法を意味する。
【００１６】
本明細書で使用する用語「肺送達」は、個体の肺を経由する薬物吸収のための方法を意味する。
【００１７】
本明細書で使用する用語「バッカル送達」は、バッカル（すなわち、頬の内側）組織を経由する薬物吸収のための方法を意味する。
【００１８】
本明細書で使用する用語「舌下送達」は、舌下の任意の組織を通過する本発明の活性化合物の送達を意味する。
【００１９】
本明細書で使用する用語「経粘膜送達」は、任意の粘膜を通過する本発明の活性化合物の送達を意味する。
【００２０】
本明細書で使用する用語「バレニクリン」は、ニューロンのニコチン性アセチルコリン特異受容体部位と結合し、コリン作動性機能を変調するのに有用である薬物を意味する。バレニクリンは、以下の一般式を有する。
【００２１】
【化２】
2008516942.tif 000003
【００２２】
バレニクリンには、親薬物ならびにすべての薬学的に許容できるその塩およびプロドラッグが含まれる。バレニクリンの親薬物については、１９９９年７月１５日に公開された国際特許公開ＷＯ９９／３５１３１に記載されており、その内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。いかなる実施形態においても、バレニクリンまたはいかなるその薬学的に許容できる塩、溶媒和物および／または水和物を使用することができる。バレニクリンを製造するための手順については、米国特許第６，４１０，５５０号に記載されており、その内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれている。バレニクリンのラセミ混合物の分割については、やはり参照によりその全体が本明細書に組み込まれているＷＯ０１／６２７３６に記載されている。
【００２３】
用語「ｍｇＡ」は、薬物の遊離塩基形態に基づく活性薬物のミリグラム数を指す。
【００２４】
用語「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療されている哺乳類と化学的、物理的、および／または毒性学的に適合していなければならないことを意味する。
【００２５】
用語「薬学的に許容できる塩」は、無機および有機酸から誘導される無毒性の酸付加塩を意味する。適当な塩誘導体には、ハロゲン酸塩、チオシアン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、ホスホン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロホスホン酸塩、アルカン酸塩、シクロアルキルアルカン酸塩、アリールアルカン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチニン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
用語「活性成分」は、治療活性化合物（すなわち、バレニクリン）ならびにその任意のプロドラッグおよび薬学的に許容できる化合物とプロドラッグの塩、水和物、および溶媒和物を意味する。用語「他の成分」は、バレニクリンまたはその任意のプロドラッグおよび薬学的に許容できるこの薬物の塩、水和物、および溶媒和物と共に製剤化される任意の賦形剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、担体、界面活性剤、香料およびそれらの混合物を意味する。
【００２７】
用語「適切な期間」または「適当な期間」は、望ましい効果または結果を達成するのに必要な期間を意味する。例えば、ある混合物は、ブレンドされた混合物の所与の適用または使用にとって許容できる範囲内にある効力分布に達するまで、ブレンドされることがある。
【００２８】
用語「単位投与量」、「単位用量」または「単位剤形」は、望ましい治療効果を生むように計算された所定量の活性成分を含有する物理的に分離した単位を意味する。剤形は、錠剤、生体付着性のパッチまたはフィルム、ロゼンジ剤、ハードキャンディー剤、ウエハー剤、ロリポップ剤、スプレー剤、ガム剤、丸剤、ペレット剤、球剤が含まれるが、これらに限定されない形態および当業者に知られている他の形態であってよい。
【００２９】
本明細書で使用する用語「有効量」は、個体においてニコチン中毒を軽減するか、あるいは喫煙の中止、または抑制を支援することが当技術分野において知られているような検討などにより決定される量を意味し、より迅速な回復、症状の改善もしくは解消または合併症の減少、ニコチン含有化合物に対する依存性のなさ、ニコチン含有化合物に対する欲求のなさが含まれるが、これらに限定されない改善を示すことなどの治療個体における測定可能な救済、またはそれぞれに見合ったかつ医学当業者に知られている他の測定結果を提供するのに有効でなければならない。
【００３０】
本発明は、多数の実施形態を有する。いかなる実施形態においても、バレニクリンの医薬組成物は、単回投与または分割投与において１日当たり約０．１ｍｇＡ〜約６ｍｇＡ（ｍｇＡは、薬物の遊離塩基形態に基づく活性薬物のｍｇを指す）、より好ましくは約０．５〜４ｍｇＡ／日、最も好ましくは１日当たり約１〜４ｍｇＡの範囲の投与量で投与されることが望ましい。しかしながら、そのような用量の変化は、治療されている対象の体重および状態に応じて必ず生じる。個々の応答によっては、前記範囲の下限以下の用量レベルが十分以上である場合もあり、他の場合には、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに高用量を用いることができる。最終の医薬組成物は、単位剤形に加工され、次いで、流通のために包装される。加工ステップは、特定の単位剤形によって異なる。例えば、錠剤は、通常、加圧下で望ましい形状に圧縮される。当業者は、様々な単位剤形を製造するのに使用される手順を十分理解している。
【００３１】
本発明のいかなる実施形態においても、剤形の活性混合物には、活性成分が適用される目的に応じて使用される１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤、担体、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤または香料が一般的に含まれる。一般に、鼻腔内、バッカル、舌下または肺製剤は、賦形剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、担体、香料およびそれらの混合物が含め、これらに限定されない他の成分で製造される。
【００３２】
バッカルおよび舌下剤形
バッカルおよび舌下剤形の場合、許容できる他の成分には、デンプン、マンニトール、カオリン、硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、粉末セルロース誘導体、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレンオキシドなどのポロキサマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、陰イオン性賦形剤、陽イオン性賦形剤、両性イオン性賦形剤（参照により全体が本明細書に組み込まれている米国特許第６，４３６，９５０号を参照）、ポリマーハイドロゲル、粉末ミクロスフェア粘膜付着性組成物、チオール化ポリマー賦形剤、ポリカチオン性材料、キトサン、架橋デンプン、脂肪、炭水化物、ポリオール、緩衝液、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液、メソセル、塩化ナトリウム、水、乳酸、塩化ベンザルコニウム、脱塩水、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水素化植物油、矯味剤、リン脂質、キシリトール、カカオ、それらの組合せ、および当業者に知られている他の類似賦形剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
微結晶性セルロース（例えば、ＦＭＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡから入手できるアビセル（登録商標）ＰＨ２００、ＰＨ１０２またはＰＨ１０１）および二塩基性リン酸カルシウム、すなわちリン酸二カルシウム（例えば、Ｒｈｏｄｉａ、Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬから入手できるＡ−Ｔａｂ（登録商標））などの希釈剤である好ましい他の成分。一般に、微結晶性セルロースの平均粒径は、約９０μｍ〜約２００μｍである。リン酸二カルシウムの適当な等級には、無水（約１３５〜１８０μｍ平均、ＰｅｎＷｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ、ＮＹまたはＲｈｏｄｉａ、Ｃｒａｎｂｕｒｙ、ＮＪから入手できる）、および二水和物（約１８０μｍ、ＰｅｎＷｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ、ＮＹまたはＲｈｏｄｉａ、Ｃｒａｎｂｕｒｙ、ＮＪから入手できる）が含まれる。一般的に、微結晶性セルロースは、約１０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％の量で存在し、リン酸二カルシウムは、約１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の量で存在する。微結晶性セルロースは、約３０〜７０ｗｔ％の量で存在し、リン酸二カルシウムは、約２０〜４０ｗｔ％の量で存在することがより好ましい。最後に、流動促進剤の例には、二酸化ケイ素、タルク、コーンスターチ、それらの組合せ、および当業者に知られているその他の類似流動促進剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
望ましい場合、結合剤を添加することができる。適当な結合剤には、セルロース（例えば、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロース）、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸塩、およびアラビアゴム）ならびにワックスなどの物質が含まれる。
【００３５】
通常、滑沢剤は、錠剤と穿孔機が金型中で固着するのを防ぐために錠剤製剤化において使用される。適当な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、軽質性鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛が含まれる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。一般的に、ステアリン酸マグネシウムは、約０．２５ｗｔ％〜約４．０ｗｔ％の量で存在する。
【００３６】
剤形を崩壊して化合物を放出するため、組成物には、崩壊剤などの他の成分も添加することができる。適当な崩壊剤には、グリコールデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギニン酸ナトリウムが含まれる。これらのうち、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムが好ましく、クロスカルメロースナトリウムが最も好ましい。一般的に、クロスカルメロースナトリウムは、約０．５ｗｔ％〜約６．０ｗｔ％の量で存在する。剤形に含められる崩壊剤の量は、分散液の特性、ポロシゲン（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）（以下で考察する）の特性、および選択された崩壊剤の特性を含めていくつかの要素に依存する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％〜１５ｗｔ％、好ましくは１ｗｔ％〜１０ｗｔ％を占めている。
【００３７】
流動促進剤などの他の成分には、二酸化ケイ素、タルクおよびコーンスターチが含まれる。
【００３８】
鼻腔内剤形
鼻腔内剤形の場合、許容できる他の成分には、カルボン酸残基、カルボキシメチル基、スルホプロピル基およびメチルスルホン酸基などの適当な陰イオン性基を運ぶイオン交換ミクロスフェアなどであるがこれらに限定されない担体および賦形剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。イオン交換樹脂（陽イオン交換体）も使用することができる。部分的に脱アセチルされたキチンであるキトサン、すなわちポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、または塩酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、コハク酸塩などの薬学的に許容できるそれらの塩。
【００３９】
非イオン交換ミクロスフェアとして使用するのに適当な他の成分には、デンプン、ゼラチン、コラーゲンおよびアルブミンが含まれる。
【００４０】
組成物は、塩酸、乳酸、グルタミン酸、マレイン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、リンゴ酸、マロン酸、アジピン酸、コハク酸からなる群から選択される適切な酸をさらに含むことができる。
【００４１】
吸収を高めるための賦形剤も使用することができ、リン脂質、例えば、ホスファチジルグリセロールもしくはホスファチジルコリン；またはリゾホスファチジル誘導体、例えば、リゾレシチン、リゾホスファチジル−エタノールアミン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジン酸、シクロデキストリンがさらに含まれる。ゲル化賦形剤または粘度を増加させる賦形剤を添加することができる。
【００４２】
希釈剤などの他の成分は、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどである。
【００４３】
また、鼻腔内組成物は、塩化ラウラルコニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾドデシニウム、塩化セチルピリジニウム、セトリミド、臭化ドミフェンなどの四級アンモニウム塩；ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、フェニルエチルアルコールなどのアルコール；安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、パラベンなどの有機酸またはそれらの塩；またはＥＤＴＡなどの錯体形成剤から選択される１つまたは複数の保存剤を含有することができる。
【００４４】
塩化ナトリウム、グルコース、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、ラクトースなどの組成物の張度を調整するための賦形剤を添加することができる。さらに、酸性または塩基性緩衝液を鼻腔内組成物に添加し、ｐＨを制御することができる。
【００４５】
肺剤形
肺剤形の場合、許容できる他の成分には、水、テルペン、エタノールなどのアルコール、プロピレングリコール、グリセロール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどであるがこれらに限定されない担体および溶媒が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の成分は、ジパルミトイルホスファチジルコリンなどのホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリンなどのリン脂質である。リン脂質は、約０〜約９０ｗｔ％の量で製剤中に存在することができる。リン脂質は、約１０〜約６０ｗｔ％の量で組成物中に存在することが好ましい。製剤には、本明細書において水と有機ポリマー溶液の間の境界、水／空気境界または有機溶媒／空気境界などの２つの不混和相間の境界に優先的に吸収される任意の薬剤を指す界面活性剤が含まれてよい。また、界面活性剤は、治療薬または診断用薬の吸収を促進し、薬剤のバイオアベイラビリティを高めることができる。適当な界面活性剤には、ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸；グリココール酸塩；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ８５）などのソルビタン脂肪酸エステル；およびチロキサポールが含まれるが、これらに限定されるものではない。界面活性剤は、約０〜約９０重量％の量で組成物中に存在することができる。界面活性剤は、約１０〜約６０重量％の量で組成物中に存在することが好ましい。
【００４６】
例えば、前に述べたリン脂質などの肺界面活性剤の他に、適当な界面活性剤には、ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸；グリココール酸塩；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ８５）などのソルビタン脂肪酸エステル；およびチロキサポールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
組成物には、アミノ酸が含まれていてもよい。疎水性アミノ酸が好ましい。適当なアミノ酸には、天然に存在する、および天然に存在しない疎水性アミノ酸が含まれる。用いることができるアミノ酸の例には、グリシン、プロリン、アラニン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、チロシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
また、肺組成物には、例えば、デキストラン、多糖、トレハロース、シクロデキストリン、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、脂肪酸、塩化ナトリウムまたは塩化カルシウムなどの無機塩、クエン酸ナトリウムなどの有機酸塩およびリン酸二水素ナトリウムなどのリン酸塩などの賦形剤が含まれてよい。
【００４９】
多くのそのような他の成分は、当業者に知られているが、発明者等は、それらのうちのサブセットのみが最も安定な製剤を提供することを発見した。特に、発明者等は、好ましい製剤が、約２０％ｗ：ｗ未満の還元性炭水化物を含有することを発見した。還元性炭水化物は、電子の提供により還元剤としての役割を果たすことができる遊離のアルデヒドまたはケトン基を含む糖およびそれらの誘導体である。還元性炭水化物の例には、単糖および二糖が含まれ、より具体的には、ラクトース、グルコース、フルクトース、マルトースおよび他の類似糖が含まれる。
【００５０】
混合物の含量均一性を保証するため、原薬粒度は体積平均径が約６０ミクロン以下のものを利用することが好ましい。本発明の一実施形態において、バレニクリンまたはその薬学的に許容できるその塩の鼻腔内送達のための組成物および方法が提供される。錠剤またはカプセルなどの経口剤形に比べ、バレニクリンの鼻腔内送達は、迅速な吸収、治療作用のより速やかな発現および肝臓初回通過代謝の回避を提供する。錠剤、カプセル剤または他の固形剤を嚥下するのが困難な患者、または腸不全を有する患者にとって、バレニクリンの鼻腔内送達経路が好ましい。
【００５１】
一般的に、鼻腔内送達のための組成物には、当業者に知られておりかつ上記されている様々な他の成分と組み合わされているバレニクリンまたはその薬学的に許容できる塩が含まれる。さらに、組成物は、活性成分の初期の迅速な放出と、続く活性成分の持続放出を提供することができる。米国特許第５，６２９，０１１号は、このタイプの製剤の例を提供しており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。鼻腔内送達およびその関連方法を利用する多数の組成物が存在する。さらに、様々な医薬組成物の鼻腔内送達を提供する多数の方法および関連送達媒体が存在する。例えば、現在販売されているニコチン置換療法を用いる鼻腔内組成物（参照によりその全体が本明細書に組み込まれているＮ．Ｊ．Ｂｅｎｏｗｉｔｚ、Ｄｒｕｇｓ、４５、１５７−１７０、１９９３を参照）は、本発明の活性成分に適している。さらに、ポリマーまたはシクロデキストリン製剤を用い、粘膜表面における本発明の活性成分のバイオアベイラビリティを高めることができる（米国特許第５，３２４，７１８号および第５，４７２，９５４号；欧州特許第ＥＰ０５７９４３５Ｂ１号；および国際公開第ＷＯ９９／４２１１１号および第ＷＯ０３／０３３０２５号を参照。それらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）。
【００５２】
他の鼻腔送達組成物は、キトサンをベースとしており、粘膜表面上の本発明の活性成分の滞留時間を増加させるのに適しており、組成物のバイオアベイラビリティを高める結果となる。これらの鼻腔送達組成物の例は、米国特許第６，４６５，６２６号、第６，４３２，４４０号、第６，３９１，３１８号、および第５，８４０，３４１号；欧州特許第ＥＰ０９９３４８３号および第ＥＰ１０５１１９０号；ならびに国際公開第ＷＯ９６／０５８１０号、第ＷＯ９６／０３１４２号、および第ＷＯ９３／１５７３７号に開示されており、それらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００５３】
本発明による鼻腔内組成物は、それらの形態に従っていかなる適切な方法によっても投与することができる。ミクロスフェアまたは粉末が含まれる組成物は、鼻腔インサフレーター器具を用いて投与することができる。これらの器具の例は、鼻腔適用を目的とした市販の粉末システム（例えば、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｌｏｍｕｄａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ）にすでに用いられている。インサフレーターは、乾燥粉末またはミクロスフェアの微粉化した雲を生み出す。インサフレーターには、組成物の実質的に固定された量の投与を保証するための機構を提供することが好ましい。粉末またはミクロスフェアは、粉末またはミクロスフェアのための瓶または容器を提供するインサフレーターと一緒に直接使用することができる。あるいは、粉末またはミクロスフェアは、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または鼻腔投与に適合した他の単回投与器具中に充填することができる。インサフレーターは、カプセルまたは他の器具をこじ開けるための機構を有することが好ましい。
【００５４】
錠剤またはカプセルなどの経口剤形に比べ、バレニクリンの鼻腔内送達は、迅速な吸収、治療作用のより速やかな発現および肝臓初回通過代謝の回避を提供する。錠剤、カプセル剤または他の固形剤を嚥下するのが困難な患者、または腸不全を有する患者にとって、バレニクリンの鼻腔内送達経路が好ましい。さらに、組成物は、活性成分の初期の迅速な放出と、続く活性成分の持続放出を提供することができる。
【００５５】
溶液または水性媒体中分散体のような組成物は、定量エアゾールバルブまたは定量ポンプなどの適切な器具を用いることにより、活性成分の鼻腔内送達のためのスプレーとして投与することができる。気体または液体噴射剤を使用することができる。他の器具の詳細は、以下の特許、特許出願および特許公開：ＷＯ０３／０２６５５９、ＷＯ０２／１１８００、ＷＯ００／５１６７２、ＷＯ０２／０６８０２９、ＷＯ０２／０６８０３０、ＷＯ０２／０６８０３１、ＷＯ０２／０６８０３２、ＷＯ０３／０００３１０、ＷＯ０３／０２０３５０、ＷＯ０３／０８２３９３、ＷＯ０３／０８４５９１、ＷＯ０３／０９０８１２、ＷＯ００／４１７５５、および薬学文献（Ｂｅｌｌ，Ａ．Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｔｙｌｅ  Ｐ．（編）、Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８８）を参照）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９７５に開示されており、それらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００５６】
鼻腔、肺、バッカルまたは舌下粘膜などの正常な粘膜表面を通過する本発明の活性成分の輸送は、活性成分を、参照によりそれらすべての全体が本明細書に組み込まれている米国特許第５，６２９，０１１号、第５，０２３，２５２号、第６，２００，５９１号、第６，３６９，０５８号、第６，３８０，１７５号、および国際公開第ＷＯ０１／６０３２５号に開示されているような吸収促進剤と場合により組み合わせることにより増強することができる。これらの吸収促進剤の例には、陽イオン性ポリマー、界面活性剤、キレート化剤、粘液溶解剤、シクロデキストリン、ポリマーハイドロゲル、それらの組合せ、および当業者に知られているその他の類似吸収促進剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
粘膜付着および制御された薬物放出特性を示すポリマーハイドロゲル形成性組成物も、本発明の鼻腔内組成物に場合により含めることができる。そのような製剤の例は、米国特許第６，０６８，８５２号および第５，８１４，３２９号；ならびに国際公開第ＷＯ９９／５８１１０号に開示されており、それらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。さらに、本発明は、参照によりそれらすべての全体が本明細書に組み込まれている欧州特許ＥＰ第１０２５８５９号およびＥＰ第１１０８４２３号に開示されているような粉末ミクロスフェアおよび粘膜付着性組成物と一緒に製剤化することができる。最後に、粘膜のシステインに富んだサブドメインと共有結合を形成するチオール化ポリマー賦形剤も、粘膜付着を提供し、活性成分と膜の間の接触時間を延長することができる。そのような賦形剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている国際公開第ＷＯ０３／０２０７７１号に開示されている。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、経粘膜、好ましくはバッカルまたは舌下送達のための固体剤形が含まれる組成物が提供される。固体剤形は、即時放出または制御放出であってよく、剤形は、体液、唾液、機械的浸食、またはそれらの組合せの助けの有無にかかわらず体温で口腔内で崩壊および／または融解する。あるいは、剤形は、溶液スプレーまたは乾燥粉末の形態で口腔内に噴霧することができる。錠剤またはカプセルなどの経口剤形に比べ、バレニクリンのバッカル送達は、迅速な吸収、治療作用のより速やかな発現および肝臓初回通過代謝の回避を提供する。錠剤、カプセル剤または他の固形剤を嚥下するのが困難な患者、または腸不全を有する患者にとって、バレニクリンのバッカルまたは舌下送達経路が好ましい。さらに、組成物は、活性成分の初期の迅速な放出と、続く活性成分の持続放出を提供することができる。一般的に、組成物は、個体の口腔を覆う体組織に対して付着性である。剤形は、錠剤、生体付着性のパッチまたはフィルム、ロゼンジ剤、ハードキャンディー剤、ウエハー剤、ロリポップ剤、スプレー剤、ガム剤、丸剤、ペレット剤、球剤、それらの組合せ、および当業者に知られている他の形態であってよいが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本発明の活性成分のバッカルまたは舌下送達に適している多数の組成物および送達媒体が存在する。そのような組成物または送達媒体の例は、米国特許第６，６７６，９５９号、第６，６７６，９３１号、第６，５９３，３１７号、第６，５５２，０２４号、第６，３０６，９１４号、第６，２８４，２６４号、第６，２４８，３５８号、第６，２１０，６９９号、第６，１７７，０９６号、第６，１９７，３３１号、第６，１５３，２２２号、第６，１２６，９５９号、第６，２８６，６９８号、第６，２６４，９８１号、第６，１８７，３２３号、第６，１７３，８５１号、第６，１１０，４８６号、第５，９５５，０９８号、第５，８６９，０８２号、第５，９８５，３１１号、第５，９４８，４３０号、第５，７５３，２５６号、第５，４８７，９０２号、第５，４７０，５６６号、第５，３６２，４８９号、第５，２８８，４９８号、第５，２８８，４９７号、第５，２６９，３２１号、第６，４８８，９５３号、第６，１２６，９５９号、第６，６４１，８３８号、第６，５７６，２５０号、第６，５０９，０３６号、第６，３９１，３３５号、第６，３６５，１８２号、第６，２８０，７７０号、第６，２２１，３９２号、第６，２００，６０４号、第６，５３１，１１２号、および第６，４８５，７０６号に開示されており、それらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００６０】
本発明の他の実施形態において、肺送達のための組成物および関連方法が提供される。錠剤またはカプセルなどの経口剤形に比べ、バレニクリンの肺送達は、迅速な吸収、治療作用のより速やかな発現および肝臓初回通過代謝の回避を提供する。錠剤、カプセル剤または他の固形剤を嚥下するのが困難な患者、または腸不全を有する患者にとって、バレニクリンの肺送達経路が好ましい。さらに、組成物は、活性成分の初期の迅速な放出と、続く活性成分の持続放出を提供することができる。
【００６１】
本発明による肺送達のための組成物は、それらの形態に従っていかなる適切な方法によっても投与することができる。呼吸器管に投与される粒子は、上部の気道（中咽頭および喉頭）、気管とそれに続いて分岐する両気管支を含めた下部の気道および細気管支を通り、そして終末細気管支とそれから分かれる呼吸細気管支、次いで最終的な呼吸領域である肺胞または肺深部へと移動することが好ましい。本発明の好ましい実施形態において、粒子の量の大部分は、肺深部または肺胞に堆積する。これには、溶液または水性媒体中分散体が含まれ、サイズ分布の狭い液滴を作り出すためのアトマイザーによりスプレーとして投与することができる。ミクロスフェアまたは粉末のような組成物は、本明細書において上記で述べた鼻腔インサフレーター器具を用いて投与することができる。インサフレーターは、乾燥粉末またはミクロスフェアの微粉化した雲を生み出す。インサフレーターには、組成物の実質的に固定された量の投与を保証するための機構を提供することが好ましい。粉末またはミクロスフェアは、粉末またはミクロスフェアのための瓶または容器備えたインサフレーターと一緒に直接使用することができる。あるいは、粉末またはミクロスフェアは、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または鼻腔投与に適合した他の単回投与器具中に充填することができる。インサフレーターは、カプセルまたは他の器具をこじ開けるための機構を有することが好ましい。
【００６２】
他の適当な器具は、米国特許第５，７９７，３９２号、欧州特許第ＥＰ０８０５６９６号、および国際公開第ＷＯ０２／０７８７７４号に開示されており、それらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００６３】
本発明の他の特徴および実施形態は以下の実施例から明らかになるはずであるが、それらは本発明を例示するために示すものであり、本発明の意図する範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６４】
（実施例１）
液状製剤は、中粘度グレードのキトサン（Ｐｒｏｔａｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄから入手した８０％程度の脱アセチル）の０．５％溶液１０ｍｌに酒石酸バレニクリン１５０ｍｇを溶かすことにより調製される。置換シクロデキストリン体のβ−シクロデキストリン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｈ，Ｃｏ．）を、５％の濃度となるように加える。液状製剤は、従来型のポンプスプレー器具を用いて鼻に投与される。
【００６５】
（実施例２）
酒石酸バレニクリンの生体付着性粉末製剤は、架橋デンプンのミクロスフェアを用いて調製される。ミクロスフェアは、上記され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれているＧＢ１５１８１２１およびＥＰ２２３３０２に記載されている方法により調製される。ミクロスフェアの好ましいサイズは、１〜１００マイクロメートルである。
【００６６】
酒石酸バレニクリン７５ｍｇを、水３０ｍｌに溶かし、デンプンミクロスフェア１ｇと混ぜる。生成物を凍結乾燥し、自由流動性粉末を製造する。生成物中の酒石酸バレニクリンの最終濃度は、デンプンミクロスフェア１ｍｇ当たり０．０５ｍｇである。粉末は、インサフレーター器具を用いて鼻腔に投与される。投与される量は、体重１ｋｇ当たり、酒石酸バレニクリン０．０５ｍｇを含有するミクロスフェア１．０ｍｇである。
【００６７】
（実施例３）
ここでは、鼻腔スプレー溶液を例示する。酒石酸バレニクリン（１．５ｇ）を、０．０５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ４．４）１００ｍｌに溶かし、等張性にするのに十分な塩化ナトリウムを溶液に加える。溶液は、各用途にスプレー１００μｌを送達するように設計された鼻腔投与器具に入れる。各鼻孔への１スプレーは、合計３ｍｇの酒石酸バレニクリン（バレニクリン遊離塩基約１．７ｍｇに相当する）を送達する。
【００６８】
（実施例４）
ここでは、水性鼻腔ジェルを例示する。水性鼻腔ジェルには、以下の成分が含まれる。
バレニクリン遊離塩基                      １ｇ
メソセル                                  ３ｇ
０．０５Ｍ酢酸塩緩衝液、ｐＨ４．４        １００ｇ
【００６９】
緩衝液約７０ｇを８０℃まで加熱し、撹拌しながらメソセルを分散させる。バレニクリン遊離塩基を、８０℃にて緩衝液３０ｇに溶かし、その溶液を、メソセル分散液と混ぜる。得られる混合物を、室温にて３時間放置する。適量のジェルを、細い開口部を備えた軟膏チューブに入れ、指または綿棒で鼻孔に塗布する。
【００７０】
（実施例５）
キトサン（６ｍｇ、０．６％ｗ／ｗ）を脱塩水に懸濁する。透明な溶液が得られるまで、撹拌しながら乳酸（４ｍｇ、０．４％ｗ／ｗ）を加える。塩化ベンザルコニウム（０．１ｍｇ、０．０１％ｗ／ｗ）も加える。溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムの０．０１Ｎ溶液を加えることにより５．５にする。活性成分、すなわちバレニクリン遊離塩基（１２．４ｍｇ、１．２４％ｗ／ｗ）を、撹拌した溶液に溶かす。脱塩水を加え、１ｍｌの最終容積を得る。次いで、塩化ナトリウムを加える（５ｍｇ、０．５％ｗ／ｗ）。得られる溶液を、約１２５マクロリットルの小さなバイアルに保存する。これらのバイアルは、溶液約１００マイクロリットルを送達する１つの単回用量スプレー器具にぴったり収めるのに適合している。１００マイクロリットルの各投与量は、バレニクリン遊離塩基約１．２ｍｇを含有する。
【００７１】
（実施例６）
酒石酸バレニクリンを、乳鉢の中で５μｍの平均粒径まで粉砕する。この酒石酸バレニクリン６ｍｇに、微結晶性セルロース（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、平均粒径６３〜１５０μｍ  ９０％ｗ／ｗのアビセルＰＨ１０１）１８０ｍｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（Ａｑｕａｌｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ．：平均粒径１０〜１００μｍ  ９０％ｗ／ｗのＨＰＣ−Ｈ）２０ｍｇを加える。次いで、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム０．１６ｍｇを加え、混合物を作成する。得られる混合物をブレンドし、粉末組成物を調製する。
【００７２】
（実施例７）
バッカル吸収のための固体剤形は、透明な溶液が得られるまで、４０℃にてＡｋｏｐｒｉｍｅ  Ｅ（水素化植物油タイプＩＩ  ＮＦ１８、Ｋａｒｌｓｈａｍｎｓ、ＡＢ、Ｋａｒｌｓｈａｍｎ、Ｓｗｅｄｅｎ）６７．６ｇｍを融解することにより製造される。４０℃にて、キシリトール（１０ｇｍ）、カカオ（１６．９ｇｍ）、および矯味剤を少量ずつ加え、見た目に分散系が得られるまで均質化した後、バレニクリン遊離塩基（０．２５ｇｍ）を加える。４０℃にて、混合物をさらに均質化した後、卵レシチン（精製した卵リン脂質）５ｇｍを、均質化を続けながら加える。得られる混合物を、ブリスターに分配して成形し、室温まで冷却すると０．４〜約０．８ｇのピースが得られる。剤形０．８ｇｍ当たりバレニクリン３．１３ｍｇが存在する。
【００７３】
（実施例８）
バレニクリンの肺用乾燥粉末組成物の調製
バレニクリン遊離塩基（０．０１ｇ）およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ）２．０ｇをエタノール２．８０Ｌに溶かす。これに、クエン酸ナトリウム（二水和物）０．９１ｇを加え、塩化カルシウム（二水和物）０．５３ｇを水１．２Ｌに加えて溶かす。２つの溶液を、水溶液をエタノール溶液に加えることにより混ぜ合わせ、次いで、溶液を、溶液が透明になるまで撹拌する。次いで、最終溶液を、製造者の指示に従ってロータリーアトマイザーおよび窒素乾燥ガスを用い、以下の噴霧条件、すなわちＴｉｊ＝１２ＴＣ、Ｔ．Ｕｔｌｅｔ＝５４℃、供給速度＝６５ｍｌ／ｍｉｎ、熱窒素＝３８ｍｍ  Ｈ２Ｏ、アトマイザー速度＝２０，０００ｒｐｍ（Ｖ２４アトマイザーを使用）を用い、Ｎｉｒｏ乾燥機（Ｎｉｒｏ，Ｉｎｃ．、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＭＤ）中で噴霧乾燥した。乾燥粉末製剤の重量パーセントは、およそバレニクリン１％、ＤＰＰＣ５８％、クエン酸ナトリウム２６％、塩化カルシウム１５％である。
【００７４】
（実施例８）
バレニクリンの肺エアゾール溶液組成物の調製
酒石酸バレニクリン（０．０１ｇ）をエタノール５０ｍＬに溶かす。この溶液に、アスコルビン酸０．０１ｇを溶かす。得られる溶液は、ジクロロジフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンなどの適当な噴射剤を充填したエアゾール定量吸入器具に入れて使用することができる。
【００７５】
本出願を通して、米国特許が含まれる様々な刊行物は、著者および年度によって参照され、特許は、番号によって参照される。刊行物の完全な引用を以下に列挙する。本発明が関係する技術分野の状態をより十分に記載するため、これらの刊行物および特許の開示内容は、参照によりその全体が本出願に組み込まれている。
【００７６】
本発明を例示的に説明してきたが、使用してきた用語は、限定するためではなく説明するための単語の性質であることを意図していることが理解されるべきである。
【００７７】
上記の教示に照らして、本発明の多くの変更形態および変形形態が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の中で、具体的に記載されている以外のやり方で本発明を実施することができることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
2008516942.tif 000004
2008516942.tif 000005