【事件の表示】
　特許第３０２８２７４号「トロンビン固形製剤の安定化方法」の請求項１ないし７に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第３０２８２７４号の請求項１ないし４に係る特許を維持する。
【理　由】
Ｉ．手続の経緯
　本件特許第３０２８２７４号の発明についての出願は、平成２年３月１日に特許出願した特願平２−５０４９４号の一部を平成６年９月３０日に新たな特許出願とし、平成１２年２月４日にその発明について特許権の設定登録がなされ、その後特許異議の申立がなされ、取消の理由が通知され、その指定期間内である平成１３年４月９日に訂正請求（その後取り下げ）がなされ、再度取消の理由が通知され、その指定期間内である平成１３年６月１２日に訂正請求がなされたものである。
II．訂正請求について
　１．訂正の内容
　訂正事項ａ
　特許請求の範囲の記載の
「【請求項１】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、アルブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、乳糖以外の賦形剤を含有させることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項２】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、アルブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、賦形剤を含有させることを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項３】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤を含有させることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項４】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤を含有させることを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項５】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、アルブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、乳糖以外の賦形剤を含有させてなる固形製剤を、アルミ箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシール包装することを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項６】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤を含有させてなる固形製剤を、アルミ箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシール包装することを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項７】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の安定化方法を用いることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期保存方法。」　を、
「【請求項１】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、乳糖以外の賦形剤を含有させることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項２】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤を含有させることを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項３】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、優れる賦形剤を含有させてなる固形製剤を、アルミ箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシール包装することを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項４】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の安定化方法を用いることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期保存方法。」
と訂正する。
　訂正事項ｂ
　明細書の段落【００１３】記載中の
「トロンビンに少なくともゼラチン、アルブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、」を「トロンビンにゼラチン、グリシン、および、」と訂正する。
　訂正事項ｃ
　明細書の段落【００２５】記載中の
「後記の実施例１または参考例１」を「後記の実施例１または参考例３」と訂正する。
　訂正事項ｄ
　明細書の段落【００２７】の第１表中に記載の
「参考例１」を「参考例３」と訂正する。
　訂正事項ｅ
　明細書の段落【００２９】記載中の
「後記の実施例３の製剤」を「後記の参考例２の製剤」と訂正する。
　訂正事項ｆ
　明細書の段落【００３１】の第２表中に記載の
「実施例３」を「参考例２」と訂正する。
　訂正事項ｇ
　明細書の段落【００３２】記載中の
「第２表より明らかなように、本発明製剤は、」を「第２表より明らかなように、参考例２の製剤は、」と訂正する。
　訂正事項ｈ
　明細書の段落【００３３】記載中の
「実験例３　製剤の溶解性および溶液状態での安定性
　後記の実施例３の製剤」を
「実験例３　製剤の溶解性および溶液状態での安定性
　後記の参考例２の製剤」と訂正する。
　訂正事項ｉ
　明細書の段落【００３６】記載中の
「第３表から明らかなように、本発明の製剤の」を「第３表から明らかなように、参考例２の製剤の」と訂正する。
　訂正事項ｊ
　明細書の段落【００４０】記載中の
「実施例２」を「参考例１」と訂正する。
　訂正事項ｋ
　明細書の段落【００４１】記載中の
「実施例３」を「参考例２」と訂正する。
　訂正事項ｌ
　明細書の段落【００４２】記載中の
「参考例１」を「参考例３」と訂正する。
２．訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否
　訂正事項ａは、訂正前の請求項１に記載された配合成分を特定のものに限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とした訂正に該当し、また、訂正事項ｂ〜ｌは、特許請求の範囲の記載を訂正することにより生じた、発明の詳細な説明中の記載との整合を図るためのものであり、明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正に該当し、いずれの訂正事項も、明細書に記載した事項の範囲内の訂正であり、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、または変更するものではない。
３．むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法等の一部を改正する法律（平成六年法律第百十六号、以下「平成六年改正法」という。）附則第六条第一項の規定によりなお従前の例によるとされる、特許法第１２０条の４第３項において準用する同第１２６条第１項ただし書き、第２項及び第３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
III．本件発明
　訂正後の請求項１〜４に係る発明は、訂正明細書の請求項１〜４に記載された、次のとおりのものである。
「【請求項１】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、乳糖以外の賦形剤を含有させることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項２】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤を含有させることを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項３】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、優れる賦形剤を含有させてなる固形製剤を、アルミ箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシール包装することを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
【請求項４】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の安定化方法を用いることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期保存方法。」
IV．特許異議申立について
１．特許異議申立の概要
　特許異議申立人　沢村嘉朗は、甲第１〜６号証及び参考資料を提出して、訂正前の特許第３０２８２７４号の請求項１〜７に係る各発明は、前記甲第１〜６号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項１〜７に係る各発明の特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであり、また、訂正前の特許第３０２８２７４号の請求項１〜７に係る発明の特許は、その明細書が特許法第３６条に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであり、取り消されるべき旨主張している。
２．異議申立についての判断
（１）特許法第２９条第２項違反について
（ｉ）甲号証の記載事項
　甲第１号証（特開平２−５３７３２号公報）には、以下の記載がされている。
「トロンビン、糖類、塩基性アミノ酸および有機酸塩からなるトロンビン乾燥製剤。」（特許請求の範囲）
「このトロンビンはまれに経口投与される。即ち、上部消化器出血の場合、トロンビン溶液として投与される。
　ところで、トロンビン乾燥製剤における安定化剤としては、マンニトール、クエン酸ナトリウム（トロンビン現行製剤）、アルブミン（・・・）、アプロチニン、ゼラチン（特開昭５６−６８６０７号公報）、ＥＤＴＡ他（・・・）、コラーゲン（・・・）等が知られている。しかし、これらの安定化剤によっては必ずしも、満足すべき安定化効果は得られていないのが実情である。・・・上記課題を解決するために、本発明者らはトロンビン乾燥製剤の安定化に寄与する安定化剤について検討を行った結果、糖類、塩基性アミノ酸および有機酸を併用することにより、トロンビン乾燥製剤の安定化が著しく改善できること、さらには当該安定化剤を使用したトロンビン乾燥製剤はその再溶解性にも優れていること、」（１頁右下欄１行〜２頁左上欄３行）
「本発明の乾燥製剤は、さらに通常の製剤化技術により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、局所投与剤、外用剤として調製され、単位包装される。」（２頁右下欄１５行〜１７行）
「本発明によれば、凍結乾燥時および製剤保存時のトロンビン安定性に富み、用時の溶解性に優れたトロンビン乾燥製剤を提供することができる。」（３頁左上欄１６行〜１８行）
　甲第２号証（特開昭５６−６８６０７号公報）には、以下の記載がされている。
「１．ゼラチンまたはコラーゲンの加水分解により得られる平均分子量が、１，０００〜４，５００の範囲内にあるポリペプチドを安定化剤として含有することを特徴とする保存安定性のある医薬製剤。
４．塩化ナトリウム、グリシン、ラクトース、マンニット、ソルビット、ショ糖、水解デンプン及びデキストランから選ばれる少なくとも１種の補助剤をさらに含有することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の医薬。」（特許請求の範囲１，４項）
「なお、本明細書において用いる「医薬製剤」なる語は、・・・薬剤調製物を意味する。このような保存安定性に劣る医薬製剤の例としては、インシュリン、・・・ホルモン等の蛋白質製剤；チトクロームＣ、・・・トリプシン、等の酵素製剤；プラスミン、トロンビン、アンチトロンビン等の血液内含有成分；・・・があげられるが、中でも、蛋白質製剤および酵素製剤は保存安定性に劣るものが多く、本発明による安定化の効果が特に大きく期待できるものである。」（２頁左上欄１５行〜右上欄１５行）
「かかる本発明によるゼラチン分解ポリペプチドは、有利には、市販されているゼラチン（平均分子量７０，０００〜１００，０００）・・・を、無機酸で加水分解し、得られる加水分解生成物を・・・製造することができる。」（３頁右上欄１４行〜左下欄５行）
「また、該医薬製剤には、本発明に従うポリペプチドの他に、製剤の外観性、操作性をたかめ、且つ殊に成形性を高めるために、補助剤として例えば塩化ナトリウム、グリシン、乳糖、マンニット、ソルビット、ショ糖、水解デンプン、デキストラン等の、一般に凍結乾燥剤において通常使用される補助剤を加えることもできる。該ポリペプチドに加えてこれらの補助剤をさらに含有する医薬製剤調製液を凍結乾燥して得られる製剤は、成形性が極めて優れたものである。また、この凍結乾燥製剤は凍結乾燥状態での経時変化に対して優れた成形安定性を保持しており、長期保存に耐えうる利点を有している。」（６頁右下欄３行〜１５行）
　そして、第３表（９頁）においては、「カリクレイン／ポリペプチド／グリシン」についての凍結乾燥粉末の保存安定性試験の結果が記載され、第１０表（１６頁）には、トロンビン／ポリペプチドについての保存安定試験について記載されている。
　甲第３号証（特開昭６２−８１３２７号公報）には、以下の記載がされている。
「即ち、本発明は、ウイルスの爽雑が危倶される人トロンビン製剤を実質的に乾燥状態にて、アミノ酸およびその塩ならびに糖類から選ばれる少なくとも一種の安定化剤の存在下にウイルスが不活化されるまで加熱することを特徴とする人トロンビン製剤の加熱処理方法に関するものであり、これによって爽雑するウイルスが不活化され、かつ、トロンビンの安定性及び水溶解性が改善される。」（２頁右上欄９行〜１６行）
「本発明は、通常トロンビン溶液を凍結乾燥した後、通常、含湿度０．０５〜３％の条件下で加熱することによって実施されるが、その際、前記特定の安定化剤を添加しておくことによって、トロンビンの安定化が促進され、またトロンビンの溶解性および液状が改善される。本発明にて使用される安定化剤としてのアミノ酸およびその塩は、特に限定されるものではなく、アミノ酸としてはものアミノカルボン酸（たとえば、グリシン、アラニン等）、酸性アミノ酸（・・・）、塩基性アミノ酸（・・・）等が挙げられる。・・・また、糖類としては、単糖類（たとえば、グルコース、マンノース、マンニット等）、二糖類（たとえば、マルトース、ショ糖（白糖）、乳糖等）、多糖類（・・・）が挙げられる。」（２頁左下欄３行〜右下欄２行）
「トロンビン製剤は、通常凍結乾燥製品として使用に供するが、安定化剤は、血漿蛋白の凍結乾燥処理の前に添加しておくことが好ましい。前記安定化剤は凍結乾燥時の安定化剤としても有用である。また、安定化剤は、本発明の乾熱処理後に除去してもよいが、当該トロンビン製剤中にそのまま配合しておくことが好ましい。」（２頁右下欄１６行〜３頁左上欄２行）
　甲第４号証（第１０改正、日本薬局方解説書　１９８１年、財団法人日本公定書協会／廣川書店）には、以下の記載がされている。
「凍結乾燥トロンビン製剤」についての要件等を解説した内容を提供するものであり、
「性状：本品は白色〜淡黄色の無晶形の物質である。本品５００単位当たりに生理食塩液１．０ ｍｌを加えて溶かすとき、１分間以内に澄明又はわずかに混濁して溶ける。」（Ｄ−６４９頁）
　甲第５号証（特開昭６１−１７４号公報）には、以下の記載がされている。
「内面に熱融着生合成樹脂フイルムを有した筒状体の長手方向に沿って内側に折り込み部を形成するとともに、下端には底部熱接着部を形成してなる自立袋の上部開口部より内容物を充填し、上端縁より下方部で内容物を噛み込んで熱接着し、さらに熱接着部の上部に空間部を形成して上端縁を熱接着して密封したことを特徴とする包装体。」（特許請求の範囲）
「本発明は自立袋に内容物を充填した包装体に関するもので、内容物の保護適性が良好でありかつ密封強度が大きく加熱殺菌時にも破袋することがないものである。」（１頁左下欄１３〜１６行）
「内面にポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル等の熱接着性合成樹脂フイルム１そして必要に応じてその外面にアルミ箔、ポリエステル、ナイロン、ポリプロピレン等の強靱で耐熱性、気密性等に優れた保護層２を一層若しくは複数層積層形成してなる包装材３」（２頁左上欄８行〜１３行）
したがって、長期にわたって保管が可能で可能なものであり、また内容物は空気と接することもなく酸化することもなく内容物の保護適性の良好なものである。」（２頁左下欄８行〜１２行）
　甲第６号証（「製剤と機械」、平成元年（１９８８）年４月１５日）には、以下の記載がされている。
「医薬品凍結乾燥製剤の安定化を考えるときには、凍結及び乾燥時の変性防止　経時的な長期の安定性の向上の両目的のために安定化剤を検討し配合する。三輪らが、塩化アセチルコリンとアデノシン三リン酸ナトリウム（ＡＴＰ）の凍結乾燥製剤に関する糖類の安定化効果について報告している。１１種の糖（単糖〜四糖）と２種の糖アルコールについて安定化効果を比較したところ、・・・（グラフ９２）ことを明らかにしている。このＥｑｕａｔｏｒｉａｌ　ＯＨの作用については、蛋白についても報告されている。」（３頁左欄１５行〜中欄９行）
　参考資料（一番ヶ瀬尚監修「新しい製剤学」平成５（１９９３）年、廣川書店）には、賦形剤に関して記載され、賦形剤には、糖類、デンプン類、セルロース類があることが記載されている（３１９頁〜３２０頁）。
（ii）判断
（ａ）訂正後の請求項１に係る発明（以下、本件発明という。）について
　甲第１号証に記載された発明は、トロンビン乾燥製剤の安定化に寄与する安定化剤について検討を行った結果、糖類、塩基性アミノ酸および有機酸を併用することにより、トロンビン乾燥製剤の安定化が著しく改善でき、当該安定化剤を使用したトロンビン乾燥製剤はその再溶解性にも優れているというものである。
　一方、本件発明は、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、乳糖以外の賦形剤を含有させることにより、トロンビン製剤の室温での長期安定化方法に関するものである。
　そうすると、本件発明がトロンビンの安定化剤として、ゼラチン、グリシン、および、乳糖以外の賦形剤を含有させるのに対し、甲第１号証のものでは糖類、塩基性アミノ酸および有機酸を併用するものであるから、両者は全く相違している。
　また、甲第１号証には、従来技術としてトロンビンの安定化にゼラチンを添加することが示されているものの、グリシンを添加することについては示されていない。
　甲第２号証には、医薬製剤にゼラチンを加水分解して得られたポリペプチドを安定化剤として含有させることが示され、前記医薬製剤として、トロンビンが示されている。
　しかしながら、甲第２号証に示されているトロンビンの長期安定化剤として配合されるものはゼラチンではなく、ゼラチンを加水分解した特定のポリペプチドである。また、甲第２号証には、特定のポリペプチドの他に、製剤の外観性、操作性を高め、且つ殊に成形性を高めるために、補助剤として塩化ナトリウム、グリシン、乳糖、マンニット、ソルビット、ショ糖、水解デンプン、デキストラン等を加えることもできることが示されている。しかし、これは、凍結乾燥して得られる製剤は、成形性が極めて優れるというものであり、しかも、長期保存に耐えうる利点を有するとするものは、特定のポリペプチドと補助剤とを配合したことにより奏されるものであって、補助剤として加えてもよいというグリシンは、他の補助剤とともに列挙されているが、具体的にトロンビンの長期安定化に使用した例が示されているものではない。
　そうすると、トロンビン凍結乾燥製剤の長期安定化は特定のポリペプチドの配合によりもたらされると理解するのが相当であって、前記特定のポリペプチドがゼラチンを加水分解することにより得ていることを考慮すると、特定のポリペプチドをゼラチンに代えることを予側することはできないというべきである。
　甲第３号証のものは、ウイルスの爽雑が危倶される人トロンビン製剤を実質的に乾燥状態にて、アミノ酸およびその塩ならびに糖類から選ばれる少なくとも一種の安定化剤の存在下にウイルスが不活化されるまで加熱する人トロンビン製剤の加熱処理方法に関するものであり、アミノ酸としてグリシンが示されている。
　しかしながら、甲第３号証のものは、加熱する際に特定の安定化剤を添加しておくことによって、トロンビンの安定化が促進され、またトロンビンの溶解性および液状が改善されるというものであり、この安定化剤としてアミノ酸およびその塩ならびに糖類から選ばれる少なくとも一種を用いるものであり、ゼラチンを用いることについては何ら記載がない。さらに長期安定化についての効果も示されていない。
　甲第４号証のものは、トロンビン製剤の規格についてのものであり、長期安定化方法については何ら記載がない。
　甲第５号証は、包装体に関するものであって、トロンビンをアルミ箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシール包装し溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法については記載がない。
　甲第６号証のものは、医薬品凍結乾燥製剤の安定化を考えるときには、凍結及び乾燥時の変性防止、経時的な長期の安定性の向上の両目的のために安定化剤を検討し配合することが示されているものであり、糖類の安定化効果について報告され、蛋白についても報告されていると記載されているが、具体的にトロンビンの長期安定化方法については何ら記載がない。
　そして、前記したように甲第１号証には、トロンビン製剤の室温での長期安定化方法のために、ゼラチンとグリシンを含有させることは示されていないし、甲第２号証には、ゼラチンの使用については示されているものではないし、甲第３号証の記載もゼラチンから得た特定のポリペプチドの使用であるから、これからゼラチンを採用することが予測できたとはいえず、前記甲１〜６号証に記載されているそれぞれの事項を合わせ検討しても、本件発明の「トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、乳糖以外の賦形剤を含有させること」の構成について、前記甲１〜６号証に記載されている発明から容易に想到できたものとはいえない。
　そして、本件発明は特許明細書に記載された格別の効果を奏するものである。
　したがって、本件発明は、前記甲第１〜６号証に記載された発明から容易に発明をすることができたとはいえない。
（ｂ）訂正後の請求項２に係る発明について
　訂正後の請求項１に係る発明で示したように、経口用トロンビン固形製剤の安定化方法において、「トロンビンに、ゼラチン、グリシン」を含有させるトロンビン製剤の室温での長期安定化方法については、前記甲第１〜６号証に記載の発明からは容易に成し得ないものであるから、訂正後の請求項２に係る発明が「トロンビンに、ゼラチン、グリシン」を含有するものである以上、訂正後の請求項２に係る発明が、前記甲第１〜６号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたとはいえない。
（ｃ）訂正後の請求項３に係る発明について
　訂正後の請求項３に係る発明は、訂正後の請求項２に係る発明の固形製剤を、アルミ箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシール包装することを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法に係るものであるが、訂正後の請求項２に係る発明で示したように、訂正後の請求項２に係る発明が、前記甲第１〜６号証に記載の発明から容易に成し得ないものである以上、訂正後の請求項３に係る発明が前記甲第１〜６号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたとはいえない。
（ｄ）訂正後の請求項４に係る発明について
　訂正後の請求項４に係る発明は、訂正後の請求項１〜３のいずれか１項を引用するものであるから、訂正後の請求項１〜３に係る発明が、前記甲第１〜６号証に記載の発明から容易に成し得ないものである以上、訂正後の請求項４係る発明が前記甲第１〜６号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたとはいえない。
（２）特許法第３６条違反について
　（ｉ）特許異議申立人の主張
　本件の訂正前の請求項１ないし７に係る発明では、その構成要件として「乳糖以外の賦形剤」あるいは単に「賦形剤」が記されている。そして、当該賦形剤として、本件特許公報段落番号【００１８】には「賦形剤としては、例えば糖または糖アルコールが挙げられ、白糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、Ｄ−マンニトール等が好ましく、特に白糖が好ましい」と記述され、いくつかの具体例が例示されている。しかし、実際にその効果が実施例によって検証されているのはたかだか「白糖」だけに過ぎない。一方、あらゆる賦形剤が特定の成分に対して奏功するとは限らないことは、当業者にとっては常識化している。そして、このことは甲第６号証及び参考資料の記述によっても支持される。すなわち、上述の状況のもと、本件特許明細書の記述によって当業者が過度の実験を伴うことなく、トロンビン固形製剤の賦形剤として使用し得るのは、白糖のみである。にも拘わらず、特許請求の範囲においては、特許請求の範囲ではあらゆる成分を包含する「賦形剤」なる文言が用いられ、これは発明の詳細な説明には根拠のない記載である。
　よって、特許を受けようとする発明が、発明の詳細な説明に記載されたものとは認められず、且つ明確さを欠くものであり、さらに当業者が白糖以外の賦形剤を適用するに過度の実験を伴うことは明白であって、本件発明に係る明細書記載不備は否定できない。
（ii）判断
　賦形剤に関し、訂正後の請求項１では、「乳糖以外の賦形剤を含有させる」と記載し、訂正後の請求項２では、「賦形剤を含有させる」と記載し、訂正後の請求項３では、「賦形剤を含有させてなる」と記載している。
　そして、本件明細書中段落【００１８】には、「賦形剤としては、例えば糖または糖アルコールが挙げられ、白糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、Ｄ−マンニトール等が好ましく、特に白糖が好ましい。」と記載されている。また、実施例において白糖を使用した例が示されている。
　そうすると、当業者であれば、好ましいものとして挙げられた「糖または糖アルコール」である白糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、Ｄ−マンニトールのうちのいずれかを賦形剤として使用すれば、請求項に係る発明の効果は確認できるから、前記「糖または糖アルコール」を賦形剤として使用することに過度の実験が伴うということもできず、また、参考資料には、一般的な賦形剤が示され、これらの賦形剤を使用して本件請求項に係る発明の効果を確認することに過度の実験が要求されるということもできず、明細書の記載が当業者が容易に実施できないものであるとまではいえない。
　したがって、本件明細書に、特許異議申立人の言う記載不備があるとはいえない。
５．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立の理由及び証拠によっては、本件請求項１〜４に係る各発明についての特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項１〜４に係る各発明についての特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１３年６月２１日（２００１．６．２１）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
　特許第３０２８２７４号の明細書の記載を、次のとおり訂正する。
訂正事項ａ
　特許請求の範囲の記載の
「【請求項１】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、アルブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、乳糖以外の賦形剤を含有させることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
　【請求項２】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、アルブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、賦形剤を含有させることを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
　【請求項３】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤を含有させることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
　【請求項４】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤を含有させることを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
　【請求項５】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、アルブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、乳糖以外の賦形剤を含有させてなる固形製剤を、アルミ箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシール包装することを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
　【請求項６】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤を含有させてなる固形製剤を、アルミ箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシール包装することを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
　【請求項７】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の安定化方法を用いることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期保存方法。」を、
「【請求項１】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、乳糖以外の賦形剤を含有させることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
　【請求項２】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤を含有させることを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
　【請求項３】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、優れる賦形剤を含有させてなる固形製剤を、アルミ箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシール包装することを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
　【請求項４】経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の安定化方法を用いることを特徴とするトロンビン製剤の室温での長期保存方法。」
と訂正する。
　訂正事項ｂ
　明細書の段落【００１３】記載中の
　「トロンビンに少なくともゼラチン、アルブミンまたはグリシンから選ばれた１種以上、および、」を「トロンビンにゼラチン、グリシン、および、」と訂正する。
　訂正事項ｃ
　明細書の段落【００２５】記載中の
「後記の実施例１または参考例１」を「後記の実施例１または参考例３」と訂正する。
　訂正事項ｄ
　明細書の段落【００２７】の第１表中に記載の
「参考例１」を「参考例３」と訂正する。
　訂正事項ｅ
　明細書の段落【００２９】記載中の
「後記の実施例３の製剤」を「後記の参考例２の製剤」と訂正する。
　訂正事項ｆ
　明細書の段落【００３１】の第２表中に記載の
「実施例３」を「参考例２」と訂正する。
　訂正事項ｇ
　明細書の段落【００３２】記載中の
「第２表より明らかなように、本発明製剤は、」を「第２表より明らかなように、参考例２の製剤は、」と訂正する。
　訂正事項ｈ
　明細書の段落【００３３】記載中の
「実験例３　製剤の溶解性および溶液状態での安定性後記の実施例３の製剤」を
「実験例３　製剤の溶解性および溶液状態での安定性後記の参考例２の製剤」と訂正する。
　訂正事項ｉ
　明細書の段落【００３６】記載中の
「第３表から明らかなように、本発明の製剤の」を「第３表から明らかなように、参考例２の製剤の」と訂正する。
　訂正事項ｊ
　明細書の段落【００４０】記載中の
「実施例２」を「参考例１」と訂正する。
　訂正事項ｋ
　明細書の段落【００４１】記載中の
「実施例３」を「参考例２」と訂正する。
　訂正事項ｌ
　明細書の段落【００４２】記載中の
「参考例１」を「参考例３」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
トロンビン固形製剤の安定化方法
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、
ゼラチン、グリシン
　【請求項２】　経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、
ゼラチン、グリシン
　【請求項３】　経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、少なくとも、トロンビンに、ゼラチン、グリシン、および、賦形剤を含有させてなる固形製剤を、アルミ箔ラミネートシートよりなる袋に入れ、ヒートシール包装することを特徴とする、溶解性に優れたトロンビン製剤の室温での長期安定化方法。
　【請求項４】　経口用トロンビン固形製剤の安定化方法であって、請求項１ないし
３
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明は、上部消化管出血の治療を目的とし、室温条件下でも長期間安定であり、更に、溶解性に優れ，かつ簡易に経口投与できる、安定な経口用トロンビン製剤、および、トロンビン固形組成物の安定性および再溶解性を改善する方法に関するものである。
　【０００２】
　【従来の技術】
　トロンビンは、古くから知られている血液凝固因子のひとつであり、血液凝固過程の最終段階、即ちフィブリノーゲンに直接作用してフィブリンに転化する作用を有する。従って、血液中にフィブリノーゲンが存在すれば出血局所の血液を急速に凝固して損傷血管端を閉塞し、血小板の存在のもとに凝血塊は収縮して血管断端を塞ぎ完全に止血する。
　【０００３】
　トロンビンはヒトまたはウシの血液から製造したセプロトロンビンに、カルシウムイオンの存在下で、トロンボプラスチンを作用させて製造し、従来はこれをバイアルに充填し凍結乾燥して製剤化している。
　【０００４】
　従来のトロンビン製剤は、室温保存すると活性の低下を生ずるので、１０℃以下に保存することとされてきた（日本薬局方第１１改正）。この製剤の使用時には、通常、生理食塩液で溶かした溶液（トロンビンとして５０〜１０００単位／ｍｌ）を出血箇所に噴霧するか、あるいは、バイアルから内容物を取り出し粉末のまま出血箇所に散布する方法で投与されている。
　【０００５】
　上部消化管出血の治療に適用する場合は、トロンビンとして２００〜４００単位／ｍｌになるように適当な緩衝剤に溶かして経口投与されている。
　【０００６】
　しかし、前記のように、トロンビン製剤を上部消化管出血の治療に適用する場合は、数時間おきに１日数回投与するので、患者自身により簡易に経口投与できる製剤の開発が望まれている。
　【０００７】
　その為には、バイアルの様な密封容器に充填しなくとも、室温保存でもトロンビンを安定化させうる組成の製剤を開発することが必要である。
　【０００８】
　また、バイアル製剤は注射用として使用されるものがほとんどである為、バイアル入りのトロンビン製剤は、医療機関において誤って注射される危険を避ける為にバイアルに特別な標識を施す等の配慮を施しているが、バイアルを便用しなければこのような配慮も不要となる。更に、バイアル入りのトロンビン製剤は、患者にとって携帯に不便であり、また１０℃以下に保存しなければならないことも取扱上煩雑であるなどの問題点を有する。
　【０００９】
　消化管の出血の治療を目的とし、簡易に経口投与を可能とした先行した技術としては、特開平１−９３５３６号公報および特開平１−１２１２２４号公報において開示されている。前者は、腸溶性製剤の形態であることを特徴とするものであり、後者は、アルカリ性物質を含み胃内におけるトロンビンの失活を防止することを特徴とするものである。しかし、保存安定性については、後者について冷所２１日間での安定性が示されているのみであり、室温条件下での安定性についてはなんら示されていない。
　【００１０】
　【発明が解決しようとする課題】
　従って、本発明の目的は、上部消化管出血の治療に適用しうる、溶解性に優れかつ簡易に経口投与が可能であり、室温保存下でも安定な経口用トロンビン製剤および、トロンビン固形組成物の安定性および再溶解性を改善する方法を提供するものである。
　【００１１】
　【課題を解決するための手段】
　本発明者らは鋭意検討した結果、止血成分としてのトロンビンに、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤とを組み合わせることにより、溶解性に優れ、かつ、簡易に経口投与ができ、更に室温条件下でも長期間安定な経口用トロンビン製剤を調製できることを見い出し、本発明を完成した。
　【００１２】
　本発明は、止血成分としてトロンビンを含有し、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せからなる、溶解性に優れた安定な経口用トロンビン製剤を提供することにある。
　【００１３】
　更に詳しくは、本発明は、止血成分としてのトロンビンに
ゼラチン、グリシン
　【００１４】
　本発明に使用されるトロンビンは、生理活性を有するものであれば、特に限定されない。一般には、ウシまたはヒトの皿漿より抽出して精製したプロトロンビンに、カルシウム塩とトロンボプラスチンを作用させて製造したものが使用できる。また、トロンビンは凍結乾燥された粉末、もしくは高単位に濃縮された溶液でも使用できる。
　【００１５】
　従来のトロンビン製剤は、バイアルに充填されてきたが、特に経口投与剤としての使用上、前記のような不都合があった。
　【００１６】
　かかる問題点を解決するため、本発明におけるトロンビン固形組成物の剤型としては粉末、細粒剤、顆粒剤、錠剤等好ましくは粉末、細粒剤、顆粒剤とするのが望ましい。
　【００１７】
　本発明の経口用トロンビン製剤は、医薬上許容される特定の安定化剤と賦形剤との組合せを包含する。本発明で用いられる安定化剤としては、例えば、ゼラチン、アルブミン、グリシンが挙げられ、好ましくは、ゼラチン、グリシンである。本発明に使用されるゼラチンは、動物の骨、皮膚、じん帯またはけんを酸またはアルカリで処理して得たコラーゲンを水で加熱抽出し、抽出液を減圧乾燥してゲル化し、乾燥して製造されたものであれば、特に限定されない。安定化剤の含量は、トロンビン１万単位あたり５〜１００ｍｇで、好ましくは１０〜５０ｍｇである。
　【００１８】
　賦形剤としては、例えば糖または糖アルコールが挙げられ、白糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、Ｄ−マンニトール等が好ましく、特に白糖が好ましい。
　【００１９】
　賦形剤として糖または糖アルコールが用いられる理由は、まず第１に、本製剤の製造にあたっては、公知の技術により製造されるが、乾燥工程において長時間加熱すると、トロンビンの活性が低下するため、長時間の乾燥工程を要しない賦形剤が必要とされるからである。本発明の賦形剤を用いた場合、低水分で造粒が可能であり、乾燥時間が少なくて良い。
　【００２０】
　第２に、本製剤において水溶解性に優れかつ沈澱物の生じない賦形剤が必要とされるからである。即ち、上部消化管出血の治療に適用するにあたっては、本製剤は適当な溶媒、例えば、緩衝液、牛乳、生理食塩液または蒸留水等に溶解して用いられるが、その際、溶解せず沈澱物があれば、不溶性物質に生理活性成分が吸着して十分な薬効が望めなかったり、服用時に違和感を残す為である。
　【００２１】
　ここで用いられる賦形剤としての糖または糖アルコールの含有量は、トロンビン１万単位あたり０．１〜２ｇで、好ましくは０．５〜１ｇである。
　【００２２】
　本製剤を上部消化管出血の治療に適用するにあたっては、上記したように適当な溶媒、例えば、緩衝液、牛乳、生理食塩液または蒸留水に溶かし、トロンビンとして５０〜１０００単位／ｍｌにして投与される。その際、必要に応じて制酸剤を併用することもできる。
　【００２３】
　上記組成からなる本発明の製剤は、室温状態においてもトロンビン活性が長期間にわたり維持されており、安定性の優れた製剤である。また、本製剤は、適当な溶媒、例えば緩衝液、牛乳、生理食塩液または蒸留水に溶かした場合、１分以内に溶解し沈澱物は見られない。更に、この溶液中のトロンビン活性は２４時間低下は見られなかった。
　【００２４】
　【発明の効果】
　以下に、本発明を実験例により具体的に説明し、本発明の効果を明らかにする。
　【００２５】
実験例１　安定化剤の効果の実験
　後記の実施例１または参考例
３
　【００２６】
　トロンビン活性は日本薬局方第１１改正に準じて測定し、放置前の製剤のトロンビン活性の値を１００とし、放置後のもののトロンビン活性の値を求めた。
　結果を第１表に示す。
　【００２７】
　数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　【００２８】
　第１表より明らかなように、本発明の安定化剤の添加により、高い温度に保存した場合でも顕著な安定化効果を示している。
　【００２９】
実験例２　長期安定性の実験
　後記の
参考例２
　【００３０】
　トロンビン活性の測定は、実験例１と同様に行った。
　結果を第２表に示した。
　【００３１】
　数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　【００３２】
　第２表より明らかなように、
参考例２
　【００３３】
実験例３　製剤の溶解性および溶液状態での安定性
　後記の
参考例２
　【００３４】
　更に、これらの溶液を室温に放置し、２４時間までの各溶液のトロンビン活性を測定した。
　トロンビン活性の測定は、実験例１と同様に行った。
　結果を第３表に示す。
　【００３５】
　数値は、放置前のトロンビン活性を１００とした時の放置後のトロンビン活性を示す。
　【００３６】
　第３表から明らかなように、
参考例２
　【００３７】
　【実施例】
　次に、本発明を実施例および参考例を挙げて説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
　【００３８】
　本実施例においては、ウシの血漿より抽出して精製したプロトロンビンにカルシウム塩とトロンボプラスチンを作用させて得た、比活性１０００単位／蛋白質ｍｇ、濃度１万単位／ｍｌのトロンビン溶液を製造し使用した。
　【００３９】
実施例１
　所定の単位を含有するトロンビン溶液にグリシンを加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
　【００４０】
参考例１
　所定の単位を含有するトロンビン溶液に乳糖を加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶液を規定量噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
　【００４１】
参考例２
　所定の単位を含有するトロンビン溶液にＤ−マンニトールを加えて溶解し、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水にて溶解したゼラチン溶液を噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。
　【００４２】
参考例
３
　所定の単位を含有するトロンビン溶液を、凍結乾燥により粉末を得た。得られた粉末に、白糖を加えて混合撹拌し、混合撹拌下に蒸留水を噴霧し、造粒物を得た。乾燥機にて加熱乾燥した後、篩過をし細粒剤を得た。