(57)【要約】  式（Ｉ）：2008509218.tif 000426のインドール化合物について記載する。本化合物はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する活性を有し、ＨＣＶに感染した患者の治療に有用である。該化合物を含む異なる製剤および組成物も、並びに該化合物の製造方法についても記載される。
2008509218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008509218.tif 000409
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を適宜含む５または６員芳香環であり；
Ｂは、０または１個の二重結合を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の別のヘテロ原子を適宜含む５〜１２員環であり；その中で該環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ＮＲ4Ｒ5、（ＮＲ4Ｒ5）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で適宜置換され；
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ4、５−テトラゾリル、シアノ、
【化２】
2008509218.tif 000410
から選択され；
各Ｒ2は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ3は、５〜７員環シクロアルキル環であり；
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アリール、アリールアルキル、および（ＮＲ6Ｒ7）アルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アリール、アリールアルキル、（ＮＲ6Ｒ7）アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、（ＮＲ6Ｒ7）カルボニル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7、
【化３】
2008509218.tif 000411
から選択され；あるいは
ＮＲ4Ｒ5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；それらはアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピリジニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ8は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素およびアルキルから選択され；あるいは
Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を適宜含む４〜７員飽和環を形成し、その中で該環は適宜、アルコキシカルボニル、アルキル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で置換され；および
Ｒ11は、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含む５または６員の飽和、一部飽和、または芳香環であり、その中で該環は、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、およびヘテロアリールから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換され、該アリールおよびヘテロアリールは、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシカルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、およびヒドロキシから独立して選択される１または２個の置換基で更に適宜置換される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａがフリル、フェニル、またはピリジニルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｂが０または１個の二重結合を含み、窒素および酸素から選択される１個の別のヘテロ原子を適宜含む５〜９員環であり、その中で該環がアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、（ＮＲ4Ｒ5）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換される、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｂが０または１個の二重結合を含み、窒素および酸素から選択される１個の別のヘテロ原子を適宜含む７員環であり、その中で該環がアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、（ＮＲ4Ｒ5）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換される、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、および（ＮＲ6Ｒ7）アルキルから選択され；
Ｒ5が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ＮＲ6Ｒ7）アルキル、アルキルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7から選択されか、あるいはＮＲ4Ｒ5が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；それらはアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピリジニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5および−ＣＯ2Ｒ4から選択される、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7である、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が
【化４】
2008509218.tif 000412
であり、
【化５】
2008509218.tif 000413
が
【化６】
2008509218.tif 000414
【化７】
2008509218.tif 000415
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項９】
各Ｒ2が独立して、ハロ、アルコキシ、アリールアルコキシ、およびヒドロキシから選択される、請求項１の化合物。
【請求項１０】
ｎが０であるかまたはｎが１であり、Ｒ2がハロまたはＣ1-3アルコキシである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化８】
2008509218.tif 000416
［式中、
ｎは、０または１であり；
Ａは、フリル、フェニル、およびピリジニルから選択され；
Ｂは、０または１個の二重結合を含み、窒素および酸素から選択される１個の別のヘテロ原子を適宜含む５〜９員環であり；その中で該環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、（ＮＲ4Ｒ5）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換され；
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5および−ＣＯ2Ｒ4から選択され；
Ｒ2は、アルコキシ、アリールアルコキシ、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7、
【化９】
2008509218.tif 000417
から選択され；あるいは
ＮＲ4Ｒ5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；それらはアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピリジニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ8は、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素およびアルキルから選択され；あるいは
Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を適宜含む４〜７員飽和環を形成し；および
Ｒ11は、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香環であり、その中で該環は、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、カルボキシアルケニル、およびカルボキシアルキルから独立して選択される１個の置換基で適宜置換され、該アリールは、カルボキシおよびカルボキシアルケニルから独立して選択される１個の置換基で更に適宜置換される］
で表される請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
【化１０】
2008509218.tif 000418
【化１１】
2008509218.tif 000419
【化１２】
2008509218.tif 000420
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１３】
【化１３】
2008509218.tif 000421
【化１４】
2008509218.tif 000422
からなる群から選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
【化１５】
2008509218.tif 000423
［式中、Ｒaはアルキルであり、Ｒ2は存在しないか、またはアルコキシもしくはハロである］
を製造する方法で、
【化１６】
2008509218.tif 000424
を、塩基性条件下、極性の非プロトン性溶媒中、
【化１７】
2008509218.tif 000425
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１６】
更に抗ＨＣＶ活性を有する化合物を含む、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
抗ＨＣＶ活性を有する化合物がインターフェロンである、請求項１６の組成物。
【請求項１８】
インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
抗ＨＣＶ活性を有する化合物がサイクロスポリンである、請求項１６の組成物。
【請求項２０】
サイクロスポリンがサイクロスポリンＡである、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１６の組成物。
【請求項２２】
更にインターフェロンおよびリバビリンを含む請求項１５の組成物。
【請求項２３】
抗ＨＣＶ活性を有する化合物が低分子化合物である請求項１６の組成物。
【請求項２４】
抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログから選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある、請求項１６の組成物。
【請求項２５】
ＨＣＶレプリコンを請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法。
【請求項２６】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質を請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法。
【請求項２７】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の治療上の有効量を患者に投与することからなる、ＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項２８】
該化合物がＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに効果がある、請求項２７の方法。
【請求項２９】
該化合物がＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに効果がある、請求項２７の方法。
【請求項３０】
更に抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物を請求項１の化合物の前に、後に、または同時に投与することからなる請求項２７の方法。
【請求項３１】
抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物がインターフェロンである、請求項３０の方法。
【請求項３２】
インターフェロンが、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される、請求項３１の方法。
【請求項３３】
抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がサイクロスポリンである、請求項３０の方法。
【請求項３４】
サイクロスポリンがサイクロスポリンＡである、請求項３３の方法。
【請求項３５】
抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項３０の方法。
【請求項３６】
抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が低分子である、請求項３０の方法。
【請求項３７】
抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログから選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある、請求項３６の方法。
【請求項３８】
抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおけるターゲットの機能を阻害するのに効果がある、請求項３０の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願とのクロス引用文献）
本出願は、米国仮出願番号第６０／６０８，９３２号（２００４年８月９日出願）および米国仮出願番号第６０／６６０，５５５号（２００５年３月１１日）の利益を有する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は重大なヒトでの病原体であり、全世界で１７０，０００，０００人が感染していると見積もられており、ヒト免疫不全ウイルス１型の感染者数のざっと５倍である。これらのＨＣＶ感染者の相当な割合は、肝硬変および肝癌を含む重篤な進行性肝臓疾患へと進行する（Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
【０００３】
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定されるアミノ酸配列および ５’−非翻訳領域における広範囲な類似性の比較に基づき、ＨＣＶはフラビウイルス科における分離した属として分類されている。フラビウイルス科のすべてのウイルスは、単一の、中断されていない、翻訳領域の翻訳を介して、すべて公知のウイルスに特異的なタンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含むビリオンを包んでいる。
【０００４】
考慮すべき不均一性が、ＨＣＶゲノム全体でヌクレオチドおよびコード化アミノ酸配列内で見つかっている。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられており、５０以上のサブタイプが記述されている。ＨＣＶの主要な遺伝子型は国際分類において異なり、ＨＣＶの遺伝子の不均一性の臨床上の意義は、病原における遺伝子型の可能な効果および治療の非常に多くの研究にもかかわらず、わかりにくいままである。
【０００５】
一本鎖のＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、長さが約９５００ヌクレオチドであり、約３０００アミノ酸の単一の長鎖ポリタンパク質をコードする単一の読み取り枠（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞のおよびウイルスのプロテアーゼによって、多様な部位で開裂し、構造的なおよび非構造的な（ＮＳ）タンパク質を産生する。ＨＣＶの場合、成熟した非構造的なタンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスのプロテアーゼによってもたらされる。第１のプロテアーゼはメタロプロテアーゼであると信じられており、ＮＳ２−ＮＳ３接合部で開裂し；第２のプロテアーゼはＮＳ３のＮ末端領域（ＮＳ３プロテアーゼとして本明細書ではまた言及される）内に含まれるセリンプロテアーゼであり、すべての後に続くＮＳ３の下流の開裂を、シス（ＮＳ３−ＮＳ４Ａ開裂部位）、およびトランス（残るＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位）の両方において媒介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、多様な機能を供給するために現れ、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、ＮＳ３および他のウイルスのレプリカーゼ構成成分の膜局在化に可能な補助を行う。ＮＳ４ＡとのＮＳ３タンパク質の複合体の形成は、プロセシングイベントに必要と思われ、すべての部位においてタンパク質分解の効率を高める。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶ ポリメラーゼとして本明細書ではまた言及される）は、ＨＣＶの複製に含まれるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
【０００６】
現在、最も効果的なＨＣＶ療法はα型インターフェロンとリバビリンとの併用が用いられ、４０％の患者で持続性の効力がもたらされている（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果では、ペグ化α型インターフェロンが 、単剤療法としての未修飾のα型インターフェロンよりも優れることを示している（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化α型インターフェロンとリバビリンの併用を含む実験的な治療投与計画をもってでさえ、患者の実質的な分画はウイルスの負荷における持続的な減少を有さない。このように、ＨＣＶ感染の治療のための効果的な治療剤の開発するのに、明確な長らく感じられている必要性がある。
【０００７】
選択的なＨＣＶセリンプロテアーゼ 阻害剤としてＨＣＶ複製を阻害するのに効力を示している化合物の中に、米国特許第６，３２３，１８０号に開示されるペプチド化合物がある。ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤もまた、活性を示している。しかしながら、これらの化合物のいずれも、現時点で臨床試験を越えて進展していない（De Clercq, E. J. Clin. Virol. 2001, 22, 73-89）。
【０００８】
ＨＣＶウイルスの複製を選択的に阻害するＨＣＶ感染患者の治療に有効な化合物が切望されている。特に、ＮＳ５Ｂタンパク質の分画を阻害するのに効果的な化合物が望まれている。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質は、例えば、文献［「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」: S. Bressanelli, et al., Journal of Virology, April 2002, 3482-3492; and Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242］に記載されている。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物（その医薬的に許容される塩および溶媒和物を含む）、これらの化合物の組成物、およびＣ型肝炎治療における該化合物の使用を包含する。
【００１０】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2008509218.tif 000003
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を適宜含む５または６員芳香環であり；
Ｂは、０または１個の二重結合を含み、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個の別のヘテロ原子を適宜含む５〜１２員環であり；その中で該環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ＮＲ4Ｒ5、（ＮＲ4Ｒ5）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で適宜置換され；
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ4、５−テトラゾリル、シアノ、
【化２】
2008509218.tif 000004
から選択され；
各Ｒ2は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ3は、５〜７員環シクロアルキル環であり；
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アリール、アリールアルキル、および（ＮＲ6Ｒ7）アルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アリール、アリールアルキル、（ＮＲ6Ｒ7）アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、（ＮＲ6Ｒ7）カルボニル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7、
【化３】
2008509218.tif 000005
から選択され；あるいは
ＮＲ4Ｒ5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；それらはアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピリジニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ8は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素およびアルキルから選択され；あるいは
Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を適宜含む４〜７員飽和環を形成し、その中で該環は適宜、アルコキシカルボニル、アルキル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で置換され；および
Ｒ11は、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含む５または６員の飽和、一部飽和、または芳香環であり、その中で該環は、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、およびヘテロアリールから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換され、該アリールおよびヘテロアリールは、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシカルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、およびヒドロキシから独立して選択される１または２個の置換基で更に適宜置換される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ａがフリル、フェニル、およびピリジニルから選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の別の態様は、Ｂが０または１個の二重結合を含み、窒素および酸素から選択される１個の別のヘテロ原子を適宜含む５〜９員環であり、その中で該環がアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、（ＮＲ4Ｒ5）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
本発明の別の態様は、Ｂが０または１個の二重結合を含み、窒素および酸素から選択される１個の別のヘテロ原子を適宜含む７員環であり、その中で該環がアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、（ＮＲ4Ｒ5）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
本発明の別の態様は、
Ｒ4が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、および（ＮＲ6Ｒ7）アルキルから選択され；
Ｒ5が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ＮＲ6Ｒ7）アルキル、アルキルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7から選択されか、あるいはＮＲ4Ｒ5が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；それらはアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピリジニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１５】
本発明の別の態様は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5および−ＣＯ2Ｒ4から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
本発明の別の態様は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7である式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１７】
本発明の別の態様は、Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が
【化４】
2008509218.tif 000006
であり、
【化５】
2008509218.tif 000007
が
【化６】
2008509218.tif 000008
【化７】
2008509218.tif 000009
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１８】
本発明の別の態様は、各Ｒ2が独立して、ハロ、アルコキシ、アリールアルコキシ、およびヒドロキシから選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の別の態様は、ｎが０であるかまたはｎが１であり、Ｒ2がハロまたはＣ1-3アルコキシである式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２０】
本発明の別の態様は、各Ｒ2が独立して、アルコキシ、アリールアルコキシ、およびヒドロキシから選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２１】
本発明の別の態様は、Ｒ4が水素およびアルキルから選択され；および
Ｒ5が−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7、
【化８】
2008509218.tif 000010
から選択される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）：
【化９】
2008509218.tif 000011
［式中、
ｎは、０または１であり；
Ａは、フリル、フェニル、およびピリジニルから選択され；
Ｂは、０または１個の二重結合を含み、窒素および酸素から選択される１個の別のヘテロ原子を適宜含む５〜９員環であり；その中で該環は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、（ＮＲ4Ｒ5）カルボニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換され；
Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5および−ＣＯ2Ｒ4から選択され；
Ｒ2は、アルコキシ、アリールアルコキシ、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ6Ｒ7、
【化１０】
2008509218.tif 000012
から選択され；あるいは
ＮＲ4Ｒ5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；それらはアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピリジニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ8は、アリール、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素およびアルキルから選択され；あるいは
Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を適宜含む４〜７員飽和環を形成し；および
Ｒ11は、窒素、酸素、および硫黄から選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香環であり、その中で該環は、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、カルボキシアルケニル、およびカルボキシアルキルから独立して選択される１個の置換基で適宜置換され、該アリールは、カルボキシおよびカルボキシアルケニルから独立して選択される１個の置換基で更に適宜置換される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００２３】
本発明の別の態様は、
【化１１】
2008509218.tif 000013
【化１２】
2008509218.tif 000014
【化１３】
2008509218.tif 000015
から選択される化合物である。
【００２４】
本発明の別の態様は、
【化１４】
2008509218.tif 000016
【化１５】
2008509218.tif 000017
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２５】
本明細書で用いられている以下の用語は、以下で示すような意味を有する。
【００２６】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部位と結合するアルキル基をいう。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「アルコキシアルキル」とは、１、２、または３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部位と結合するアルコキシ基をいう。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から得られる基をいう。アルキル基のいくつかの例には、これらに限らないが、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「アルキルアミノ」とは、−ＮＨＲa（Ｒaはアルキル基）をいう。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部位と結合するアルキル基をいう。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「アミノ」とは、−ＮＨ2をいう。
【００３３】
本明細書で用いられる用語「アルキルアミノアルキル」とは、アルキル基で置換され、別のアルキル基を介して親分子部位と結合するアミノ基をいう。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「ジアルキルアミノアルキル」とは、２つのアルキル基で置換され、別のアルキル基を介して親分子部位と結合するアミノ基をいう。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「アミノアルキル」とは、アルキル基を介して親分子部位と結合するアミノ基をいう。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「アリール」とは、フェニル基、または二環式もしくは三環式縮合環系（その環の１またはそれ以上はフェニル基である）をいう。二環式縮合環系は、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基、またはもう一つのフェニル基と縮合したフェニル基からなる。三環式縮合環系は、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基、またはもう一つのフェニル基と縮合した二環式縮合環系からなる。本開示のアリール基は、基中のいずれかの置換し得る炭素原子を介して親分子部位と結合することができる。アリール基の代表例には、これらに限らないが、、アントラセニル、アズレニル、ビシクロオクタトリエニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。本開示のアリール基は、アルコキシ、アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびオキソからなる群から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で適宜置換され得る。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基を介して親分子部位と結合するアリール基をいう。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」とは、１、２、または３個のアリール基で置換されたアルキル基をいう。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「アリールカルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部位と結合するアリール基をいう。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部位と結合するアリール基をいう。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００４２】
本明細書で用いられる用語「カルボキシ」とは、−ＣＯ2Ｈをいう。
【００４３】
本明細書で用いられる用語「シクロアルケニル」とは、３〜１４個の炭素原子およびヘテロ原子を有さない非芳香族の、一部不飽和単環式、二環式、または三環式環系をいう。シクロアルケニル基の代表的な例には、これらに限らないが、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、およびノルボルニレニルが含まれる。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」とは、３〜１４個の炭素原子およびヘテロ原子を有さない飽和単環式、二環式、または三環式炭化水素環系をいう。シクロアルキル基の代表例には、これらに限らないが、アダマンチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびシクロプロピルが含まれる。
【００４５】
本明細書で用いられる用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩをいう。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「ハロアルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部位と結合するハロアルキル基をいう。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」とは、１、２、３、または４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基をいう。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、残りの原子が炭素である５または６員芳香環をいう。用語「ヘテロアリール」にはまた、ヘテロアリール環がフェニル基、本明細書で定義される単環式シクロアルケニル基、本明細書で定義される単環式シクロアルキル基、本明細書で定義される単環式ヘテロサイクリル基、またはもう一つの単環式ヘテロアリール基に縮合した二環系；および二環系がフェニル基、本明細書で定義される単環式シクロアルケニル基、本明細書で定義される単環式シクロアルキル基、本明細書で定義されるヘテロサイクリル基、またはもう一つの単環式ヘテロアリール基に縮合した三環系が含まれる。該ヘテロアリール基は、基中のいずれかの置換し得る炭素または窒素原子を介して親分子部位と結合する。ヘテロアリール基の代表例には、これらに限らないが、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、およびトリアジニルが含まれる。本開示のヘテロアリール基は、アルコキシ、アルキル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびオキソからなる群から独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で適宜置換することができる。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨをいう。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」とは、１、２、または３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいう。
【００５１】
用語「（ＮＲ6Ｒ7）アルキル」とは、１、２、または３個の−ＮＲ6Ｒ7基で置換されたアルキル基をいう。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「（ＮＲ4Ｒ5）カルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部位と結合する−ＮＲ4Ｒ5基をいう。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「（ＮＲ6Ｒ7）カルボニル」とは、カルボニル基を介して親分子部位と結合する−ＮＲ6Ｒ7基をいう。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「オキソ」とは、＝Ｏをいう。
【００５５】
本開示のある化合物はまた、分離可能な異なる安定な構造体でも存在しうる。例えば立体の嵩高さや環のひずみのための不斉単結合についての制限された回転によるねじれの不斉は、異なる形態の分離を許容しうる。本開示には、これらの化合物およびその混合物の各々の構造異性体が含まれている。
【００５６】
本発明はこれらの炭素−炭素二重結合のまわりの置換基の配置から生じる様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。本開示が異性体、およびその混合物の両方を包含し、それらがＨＣＶのＮＳ５Ｂ ポリメラーゼを阻害する活性を有することを理解すべきである。
【００５７】
用語「Ｅ」は、炭素−炭素二重結合の反対側におけるより高い順の置換基を表し、用語「Ｚ」は、炭素−炭素二重結合の同じ側におけるより高い順の置換基を表す。
【００５８】
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素を所有し、例えば以下に図示する化合物がある。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むすべての立体異性体を含む。化合物および関連中間体の立体異性体の混合物は、当該技術分野で周知の方法に従って個々の異性体に分離され得る。
【化１６】
2008509218.tif 000018
【００５９】
用語「開示の化合物」、および同様の表現は、式（Ｉ）の化合物、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含することを意味している。同様に中間体への言及も、文脈がそのように許容している塩および溶媒和物を包含していることを意味している。
【００６０】
用語「溶媒和（物）」は、本明細書の化合物の１またはそれ以上の溶媒分子（有機または無機）との物理的会合を意味する。この物理的会合には水素結合が含まれる。ある例では、溶媒和物は単離可能で、例えば１またはそれ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子に組み込まれている場合に可能である。他の例では、溶媒和物は付随的な溶媒からなる。用語「溶媒和物」は、溶液相および分離できる溶媒和物の両方を包含する。例示される溶媒和物には、水和物、エタノールとの溶媒和物、メタノールとの溶媒和物などが含まれる。
【００６１】
本開示の化合物のいくつかは、塩として存在しうる。本発明は、すべての化合物の医薬的に許容される塩の形態を含む。医薬的に許容される塩は、カウンターイオンが化合物の生理活性または毒性に大きく寄与せず、薬理的に同等な機能である塩である。これらの塩は、市販品として入手可能な試薬を用いて有機の技術に従って作ることができる。酸付加塩の中には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩；二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、パクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩(3-phenylproprionate)、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。医薬的に許容される付加塩を形成するのに用いられ得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸のような無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸のような有機酸が含まれる。
【００６２】
医薬的に許容される塩の中には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、並びに無毒な四級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミン化合物には、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。
【００６３】
本発明はまた、化合物のすべての溶媒和した形態、特に水和物が含まれる。溶媒和は化合物の生理活性または毒性に大きく寄与せず、薬理的に同等な機能である。溶媒和は化学量論量で形成され得、または付随的な溶媒または両方の組合せから形成され得る。溶媒和の１つのタイプは水和で、いくつかの水和した形態には、１水和物、半水和物、および２水和物が含まれる。
【００６４】
（合成方法）
本開示の化合物および方法は、開示の化合物が製造され得るいくつかの方法が図示されている以下の合成反応式を伴って、よりよく理解される。以下に示す以下の方法は、実例を示す目的で提供するものであり、本開示の範囲を制限する意図ではない。反応のバリエーション、例えば、反応物、溶媒、温度などの選択は、当業者に公知である。合成方法のセクションおよび特定の実施例のセクションで言及される構造式の記号（変数）は、実例を示す目的だけものであり、互いに別のものであり、発明のセクションの請求の範囲および明細書中の記号（変数）と混同すべきでない。出発物質は市販品から入手でき、または文献の方法で製造できる。また、示された反応条件を通してある置換基を導入するのに、保護基を導入しまたは脱離することが必要でもある。保護基の導入および脱離の反応条件を含んだ有用であり得る保護基の概要書は、グリーンらの書籍（Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition; Wiley: New York, 1999）に見出しうる。
【００６５】
上記で定義された化合物を、以下に示す合成において適当な反応物および試薬の置き換えによって合成できることは、当業者には直ぐに明らかなことである。選択的な保護および脱保護工程、並びにその工程自身の順番は、以下の合成を成功して完了するための記号（変数）の性質に依存して、順序を変更して実施され得ることも、当業者には直ぐに明らかなことである。
【００６６】
反応式中でおよび一般的に用いられる略号は、当該技術分野で用いられる慣例に従う。いくつかの例は以下のとおりである。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＲＣＭ：閉環メタセシス；
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＰＰｈ3：トリフェニルホスフィン；
ＯＡｃ：アセテート；
Ｍｅ：メチル；
ＣＯＤ（またはｃｏｄ）：１，５−シクロオクタジエン；
ｄｔｂｐｙ：４，４'−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン；
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン；
ａｑ：水の；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩；
ＥＥＤＱ：２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；
ＷＳＣ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル；
ＢＥＭＰ：２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン、ポリマー結合；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；および
ＴＥＡ：トリエチルアミン。
【００６７】
方法Ａは、式（Ｉ）のある化合物を製造する一般方法を記載する（反応式１〜３）。
【化１７】
2008509218.tif 000019
【００６８】
反応式１〜３に記載のように、式Ｉの多くの化合物は、基本的な炭素−炭素結合を形成する反応として閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応を用いて合成できる。反応式１に示すように、インドール化合物７は臭化アリルでアルキル化して、ベンゾアゼピン９を得るための適当なＲＣＭ触媒（例えば、グラブス(Grubbs)の第２世代触媒）の存在下ＲＣＭを実施できるジエン８が得られる。臭化アリルのアルキル化は、他の末端のオレフィンに置き換わりうる。例えば、反応式２は、インドール化合物７（Ｒ2＝Ｈ）の２−（ブロモメチル）アクリル酸メチル−またはｔｅｒｔ−ブチル（１２）（Ｒ＝メチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）とのアルキル化で、インドール化合物１３が得られることを示す。化合物７（Ｒ2＝Ｈ）のブロモメチルアクリル酸（１２、Ｒ＝Ｈ）とのアルキル化は、化合物１３（Ｒ＝Ｈ）を提供し、これを用いて炭酸セシウムの存在下臭化ベンジルでのアルキル化後、ベンジルエステル１３（Ｒ＝ベンジル）が得ることができる。インドールエステル化合物１３のＲＣＭは、縮合化合物１４を提供できる。これらの例において、７員環はエステル部位で官能基化される。
【化１８】
2008509218.tif 000020
【００６９】
該環のエステル部位は、当該技術分野で公知の方法を用いて選択的にカルボン酸１４ａに変換され得る。例えば、反応式２ａに示すように、ベンジルエステル化合物１４（Ｒ＝ベンジル）の一部水素化、ジメチルエステル化合物１４（Ｒ＝メチル）の選択的塩基触媒による加水分解、およびトリフルオロ酢酸によるｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１４（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）の開裂により、酸化合物１４ａが得られる。水素およびパラジウムによる化合物１４ａの更なる還元で、飽和酸化合物１４ｂを得ることができる。
【化１９】
2008509218.tif 000021
【００７０】
別の態様において、カルボン酸化合物１４ａおよび１４ｂは、それぞれアミド化合物１４ｃおよび１４ｄに変換できる。該酸化合物は、例えば、シュウ酸クロリドまたは塩化チオニルでその酸クロリド体に転換することで、カップリング反応に対して活性化できる。あるいは、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩）は、該酸化合物のアミン化合物（１４ｅ）とのカップリングを行うのに用いられる。ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびＴＨＦは、溶媒として用いられ得る。ペプチドカップリング試薬の別の例は、反応式９の後に記載されている。化合物１４ｃおよび１４ｄのメチルエステルの塩基触媒による加水分解で、酸化合物１４ｆおよび１４ｇを得ることができる。これらの化合物を反応式９に示すように、更に合成して、別の式Ｉの化合物を得ることができる。
【化２０】
2008509218.tif 000022
【００７１】
反応式２ａに記載するように、化合物１４ｇは不斉中心を有しうる（*）。ラセミ体混合物は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣクロマトグラフィでエナンチオマーに分割し得る。更に、化合物１４ｇのジアステレオ異性体塩は、光学活性な有機アミン化合物と形成し得る。これらの塩は、分別再結晶で通常分離する。ラセミ体およびエナンチオマーの両方がＨＣＶポリメラーゼを阻害し、この発明の主要な部分である。
【００７２】
反応式３に示す別の例は、官能基化された９員のコア（１８）の構築が図示されている。ブロミド化合物５（反応式１に示される方法で製造）の保護されたボロン酸化合物１５とのパラジウム媒介クロスカップリングで、インドール化合物１６を得ることができる。インドール部分および保護されたアミン部分の同時のアルキル化で、化合物１７を得ることができる。続いて化合物１７のＲＣＭによって、化合物１８が得られ、それからコア構造１９および２０がＢｏｃ基の除去および水素化後それぞれ得られる。
【化２１】
2008509218.tif 000023
【００７３】
数多くのボロン酸およびそのピナコラートボラン等価体は、市販品として入手可能か、容易に合成され（参照；例えば、J. Org. Chem. 2000, 65, 164およびTetrahedron Lett., 1997, 38 (19), 3447-3450）、この方法に用いられるアナログに製造に考慮される。
【００７４】
方法Ｂは、式（Ｉ）の化合物を製造するＲＣＭ反応方法の別法を提供する（反応式４−５）。
【００７５】
反応式４に示すように、架橋したインドールコアは、パラジウム媒介の化学（ヘック(Heck)反応）を用いてインドール化合物４（反応式１に示す方法によって製造）からも合成できる。中間体４（反応式１に記載の方法によって製造）からの化合物１０（Ｒ2＝Ｈ、反応式１に示す構造）の明示的な合成が図示される。
【化２２】
2008509218.tif 000024
【００７６】
この方法はまた、反応式５に図示されているように、本開示のヘテロ環コアの多くの合成にも適用できる。インドール化合物４（反応式１に示される方法によって製造）の２−ベンジルオキシ−１−ブロモエタンによるアルキル化で、化合物２４を得ることができる。ベンジル保護基は水素化分解よって除去でき、生じたアルコール化合物２５は、光延反応条件（当業者に公知）下、２−ブロモ−３−ピリジノール（２６）とカップリングし、触媒量のパラジウム（０）の存在下環化して縮合ヘテロ環化合物２８が得られる化合物２７を提供し、これは加水分解して酸化合物２９を提供できる。
【化２３】
2008509218.tif 000025
【００７７】
方法Ｃは、中間体３３の合成および式（Ｉ）の様々な化合物の合成の実効を記載する（反応式６）。
【化２４】
2008509218.tif 000026
【００７８】
インドール化合物４（反応式１に示す方法によって製造）は、イシヤマの方法（参照、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41(16), 3056 および Chem. Comm. 2003, 2924）に従い、イリジウム触媒（３１）の存在下、ビス（ピナコラート）ジボラン（３０）でホウ素化できる。ボロネート化合物３３は、ブロモヘテロアレーン化合物３４、３５、および３６とカップリングできる。このクロスカップリングは、ブロモアレーン化合物に限るものでなく、アリールおよびヘテロアリールトリフレート、イオディド、およびクロリドとでも実施され得る。
【００７９】
文献［Organic Letters, 2000, 2(8), 1101-1104］に記載の方法の適合を用いて、第一アミド化合物４２の分子内環化反応で、ラクタム化合物４５を提供する。ジエン化合物４１および４０は、上記に記載のＲＣＭに付して、化合物４４および４３をそれぞれ得ることができる。
【００８０】
化合物４３、４４、および４５におけるエステル基は、本開示に記載されたアミド化合物へ変換できるそれぞれの酸化合物に加水分解できる。化合物４４および４３における共役しない二重結合を、当該技術分野で公知の条件を用いて、対応の飽和アナログへ水素化できる。
【００８１】
方法Ｄは、架橋を形成する分子内アルドール反応を用いた式（Ｉ）の化合物の合成を記載する（反応式７）。
【化２５】
2008509218.tif 000027
【００８２】
中間体５（反応式１に記載の方法によって製造）は、ブロモ酢酸エチルでアルキル化して、化合物４６を得ることができる。長く還流して、化合物４６および４７のクロスカップリングからのスズキ反応生成物は、アルドール反応を経由して環化し、ジエステル化合物４８を得ることができる。類似の方法で、反応工程でのブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの利用で、酸の置換基が特異的に保護された化合物５０が得られる。ジエステル化合物４８の加水分解で二酸化合物４９が得られる。あるいは、化合物５０におけるメチルエステルの選択的加水分解で、別の式（Ｉ）の化合物を合成して得ることができる化合物５１が得られる。
【００８３】
方法Ｅは、エーテル架橋を含む式（Ｉ）の化合物の構築の別法を示す（反応式８）。
【化２６】
2008509218.tif 000028
【００８４】
化合物５（反応式１に記載の方法で製造）および２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール （５２）のスズキカップリングで、１，３−ジブロモエタンでアルキル化してエーテル架橋したインドール化合物５４を提供できるインドール化合物５３を得ることができる。
【００８５】
方法Ｆは、コア構造のカルボン酸部位が置換アミド化合物に変換される式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する（反応式９）。
【化２７】
2008509218.tif 000029
【００８６】
反応式９は、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、およびＲ10は先に定義されている）を合成するのに用いられる一般的方法を示す。適宜、コアのカルボン酸化合物（５５）は適当に活性化され、次いでカルボキシ保護されたアミノ酸５６またはアミド化合物５７のいずれかとカップリングして、保護された中間体５８または化合物Ｉａがそれぞれ得られる。経路Ａにおいて、化合物５８のカルボン酸保護基を除去し、生じた酸化合物をアミン化合物５９とカップリングして、化合物Ｉａが得られる。選択された経路は、実験者の判断がほとんどであり、いずれの経路も同一の式（Ｉａ）化合物を提供するのに用いられている。中間体５７は、Ｎ保護されたアミノ酸化合物６０およびアミン化合物５９のカップリングから合成する。窒素保護基を続いて除去し、化合物５７を得る。
【００８７】
この反応式中の合成経路は、ペプチド結合形成および保護基の一連の操作の例である。この技術はこれらの方法において豊富である（参照；例えば、The Practice of Peptide Synthesis, M. Bodanszky and A. Bodanszky, Springer-Verlag, 1984, and Tetrahedron 2004, 60, 2447-2467）。ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩）は、化合物５５の化合物５６または５７のいずれかとのカップリングに使用されるカップリング試薬の一つである。溶媒の例には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が含まれる。式（Ｉ）の化合物および中間体の合成のための別のカップリング試薬には、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩）、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン）などが含まれる。酸化合物６０の混合酸無水物は、都合よく用いられる活性化したカルボン酸の別の例である。カルボン酸部位のための保護基の例には、メチル、エチル、アリル、ベンジル、およびｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物が含まれる。代表的なアミノ保護基には、Ｂｏｃ（ベンジルオキシカルボニル）およびＦｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）が含まれる。
【００８８】
一般的な反応式は保護されたアミノ酸化合物５６ａおよび５６ｂを用いて展開した。化合物５６ａまたは５６ｂのいずれかの保護されたアミノ酸化合物５６ｃ−５６ｅとの置換反応で、これらのアミノ酸を導入する式（Ｉａ）の化合物が提供できる。
【化２８】
2008509218.tif 000030
【００８９】
式Ｉｂ−Ｉｏの化合物もまた、本開示の範囲内である。アミノ桂皮酸化合物５９のヘテロ環変異体、すなわち置換アミノヘテロ環、または二環式桂皮酸バイオイソスター(bioisostere) との置換によって、これらの化合物が得られる。これらの開示された構造は、図示的な目的のためであり、本発明の範囲を制限する意図ではない。
【化２９】
2008509218.tif 000031
【００９０】
方法Ｇは、式（Ｉ）のサブセットである化合物（Ｉ2a）の合成を記述しており、反応式１０において例示される。
【化３０】
2008509218.tif 000032
【００９１】
反応式１０は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ4およびＲ5は先に定義されている）の合成の一般的経路を示す。一般的方法は、カルボン酸化合物６２が水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）である１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩で活性化した化合物６４の合成を明示的に図示している。活性化した酸化合物の溶液は、ＤＭＦ−ジクロロメタン中、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）およびジイソプロピルエチルアミンの存在下、スルホンアミド化合物６３とカップリングし、アシルスルホンアミド化合物６４が得られる。カップリングは、マイクロ波反応器中、約１６０℃で約１０分間行うことができる。酸化合物５５の活性化の別法には、酸クロリドまたはイミダゾールの形成が含まれる。
【００９２】
化合物６４のようなアシルスルホンアミド化合物は酸であり、アルカリ金属ヒドロキシドと塩を形成する。これらの塩は、水性溶媒中での溶解性を向上させる。
【化３１】
2008509218.tif 000033
【００９３】
反応式１１は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1は、５−テトラゾリル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、または５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである）の合成を図示している。例えば、カルボン酸１１（反応式１に記載の方法によって製造）のジクロロメタン混合液の塩化チオニルおよび触媒量のＤＭＦとの処理により、酸クロリド化合物を得て、これをメタノール性アンモニアで処理して、アミド化合物６５を得ることができる。オキシ塩化リンを用いた該アミド化合物の脱水で、ニトリル化合物６６が得られ、これは、示したように、テトラゾール化合物６７に転換される。カルボン酸化合物のニトリル中間体を経由してテトラゾール化合物への変換は、文献によく文書化されており、多くの別の試薬が当業者に知られている（参照；例えば、Recent Developments in Tetrazole Chemistry, A Review, S.J. Wittenberger, Organic Preparations and Procedures Int, 1994, 26(5), 400-531）。
【００９４】
ＤＭＳＯ中でのニトリル化合物６６のヒドロキシルアミンとの処理で、アミドオキシム化合物６８が得られ、これをメチルクロロホルメートまたはチオカルボニルジイミダゾールで処理して、酸のヘテロ環化合物６９および７０をそれぞれ得ることができる。
【化３２】
2008509218.tif 000034
【００９５】
反応式１２は、化合物６２（反応式１０に記載の方法によって製造）を、置換（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロペンチルアミド７５（式中、Ｒは先に定義されている）へ転換する方法を示す。酸化合物（６２）は、１−シアノシクロヘキシルアミン（７１）とカップリングして、化合物７２が得られる。化合物７２のヒドロキシルアミンとの処理により、置換アミノヒドロキシルイミノ中間体７３が得られ、これは酸クロリド（化合物７４，Ｘ＝Ｃｌ）のようなアシル化剤と反応し、オキサジアゾール化合物７５が得られる。
【００９６】
方法Ｈは、架橋されたインドール（式中、架橋はラクタム）を構築する別法を示す（反応式１３）。
【化３３】
2008509218.tif 000035
ブロモインドール５（反応式１に記載の方法によって製造）をＴＨＦ中水素化ナトリウムで処理して、インドールアニオン化合物が得られ、これをブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化して化合物７６が得られる。化合物７６のＢｏｃ保護されたボロン酸化合物１５（反応式３に示す）とのスズキクロスカップリングで、化合物７７が得られる。ＴＦＡによるＢｏｃ保護基の除去すると、環化が起こり、ラクタム化合物７８が得られる。塩基触媒された加水分解により、カルボン酸コア８０、並びにジカルボン酸化合物７９の混合物が得られる。後者は酢酸中加熱して容易に環化できる。化合物７８から化合物８０への加水分解は、反応工程中に形成する化合物７９のいずれの量の環化にも考慮して、酢酸および３７％塩酸の還流した混合液（２：１）中実施される。
【００９７】
最終化合物の大部分は、メタノール−０.１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水のグラジエントを用いた逆相クロマトグラフィ（プレパラティブＣ−１８カラム使用）、および島津製作所高速液体プレパラティブクロマトグラフィシステム（ＸＴＥＲＲＡ ３０×１００ｍｍ Ｓ５ カラム、流速４０ｍＬ／分、１２分のグラジエント）用いて精製した。最終化合物は通常、メタノール共溶媒を除去したとき、水性溶離混合液から沈澱した。マイクロ波アシスト反応には、エムリス オプティマイザー パーソナル(Emrys Optimizer personal)マイクロ波反応器を用いた。分子量および純度は通常、島津製作所ＬＣＭＳ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ ３.０×５０ｍｍ Ｓ１０ 逆相カラム；流速：４ ｍＬ／分；０.１％ＴＦＡ／メタノール／Ｈ2Ｏグラジエント（２分間で０−１００％、３分のランタイム）］を用いて決定した。ＮＭＲスペクトルは通常、ブルッカー５００または３００ＭＨｚ装置のいずれかで得た。プレパラティブケイ酸プレートは、シリカゲルＧＦの１０００ミクロン層での２０×２０ｃｍであった。
【００９８】
（生物学的方法）
本発明で用いられるＨＣＶ ＲｄＲｐアッセイは、以下のように調製され、処理され、バリデートされた。
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製
ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質をコード化するｃＤＮＡ、遺伝子型１ｂは、ｐＥＴ２１ａ発現ベクターにクローン化された。該タンパク質を、溶解性を高めるために１８アミノ酸Ｃ末端切断で発現した。大腸菌コンピテント細胞株ＢＬ２１（ＤＥ３）を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が６００ｎｍで２.０の光学密度に達するまで、培養物を３７℃で〜４時間で育成させた。該培養物を２０℃に冷却し、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導した。新たなアンピシリンを５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで加え、細胞を終夜２０℃で育成した。
【００９９】
細胞ペレット（３Ｌ）を精製のために溶解し、精ＮＳ５Ｂを得た（１５〜２４ｍｇ）。該溶解バッファーは、２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ ７.４、５００ ｍＭ ＮａＣｌ、０.５％ トリトン Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２０％グリセロール、０.５ ｍｇ／ｍｌ リゾチーム、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ2、１５μｇ／ｍｌデオキシリボヌクレアーゼＩ、およびコンプリートＴＭ プロテアーゼ阻害剤錠（ロッシュ社）からなる。溶解バッファーの添加後、凍結した細胞ペレットを組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘度を落とすために、可溶化液のアリコートをブランソン ソニケーターに付いたマイクロチップを用いて、氷の上で超音波処理した。該超音波処理した可溶化液を４℃で１時間１００，０００×ｇで遠心分離し、０.２μｍフィルターユニット（コーニング）で濾過した。
【０１００】
該タンパク質を、３つの一連のクロマトグラフィステップ：ヘパリン セファロースＣＬ−６Ｂ、ポリＵ セファロース４Ｂ、およびハイトラップ(Hitrap)ＳＰセファロース（ファルマシア社）を用いて精製した。クロマトグラフィバッファーは溶解バッファーに一致するが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ2またはプロテアーゼ阻害剤を含まず、バッファーのＮａＣｌ濃度は、カラム上に該タンパク質を負荷させる必要に応じて調節させた。各カラムは、カラムのタイプにより５−５０カラム量からの長さで変化するＮａＣｌグラジエントで溶離した。最終クロマトグラフィ工程後、生じた酵素の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析に基づき＞９０％である。該酵素を等分し、−８０℃で保存した。
【０１０１】
標準的ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
ＨＣＶ ＲｄＲｐ 遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３９１２）中６０μＬの最終量で走査した。該アッセイバッファーは、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７.５、２.５ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、１.６ Ｕ ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２５１５）、０.１ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒ３９６１）、および２％グリセロールから構成される。すべての化合物はＤＭＳＯ中に連続的に希釈し（３倍）、アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度が２％になるように、更に水に希釈した。ＨＣＶ ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素を、２８ｎＭの最終濃度で使用した。ポリＡテンプレートを６ｎＭで使用し、ビオチン標識されたオリゴ−ｄＴ12プライマーを１８０ｎＭの最終濃度で用いた。テンプレートは市販品から入手した（Ａｍｅｒｓｈａｍ ２７−４１１０）。ビオチン標識されたプライマーはシグマゲノシス(Sigma Genosys)によって製造された。3Ｈ−ＵＴＰを０.６μＣｉ（０.２９μＭ、全ＵＴＰ）で使用した。反応を酵素の添加により開始し、３０℃で６０分間インキュベートし、ＳＰＡビーズ（４μｇ／μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０００７）を含む５０ｍＭ ＥＤＴＡ（２５μＬ）を加えて停止した。プレートは、室温での１時間以上のインキュベート後、パッカード トップ カウント(Packard Top Count)ＮＸＴで読み取った。
【０１０２】
改良ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ酵素アッセイ
改良酵素アッセイは本質的には、以下の点以外標準的な酵素アッセイとして記載されているように実施した。プライマーとビーズをアッセイバッファー中混ぜて、室温で１時間インキュベートして、ビオチン標識されたオリゴｄＴ12プライマーを、ストレプトアビジンで覆われたＳＰＡビーズ上であらかじめ捕獲した。未結合のプライマーは、遠心分離後除去した。プライマー結合ビーズを２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ ７.５）中に再懸濁し、２０ｎＭプライマーおよび０.６７μｇ／μｌビーズの最終濃度でのアッセイに用いた。アッセイにおける添加の順序：酵素（１４ｎＭ）を希釈した化合物加え、続いてテンプレート（０.２ｎＭ）、3Ｈ−ＵＴＰ（０.６μＣｉ、０.２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加して、反応を開始した（示した濃度は最終である）。反応は４時間３０℃で続けた。
【０１０３】
化合物のＩＣ50値は、７つの異なる［Ｉ］を用いて決定した。ＩＣ50値は、式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いて、阻害から計算した。
ＦＲＥＴアッセイプレパレーション
ＨＣＶ ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを行うために、９６ウェル細胞培養プレートを用いた。ＦＲＥＴペプチド（アナスペック社）（Taliani et al., Anal. Biochem. 240:60-67 (1996)、本明細書にそのまま引用される）は、ペプチドの一方の末端付近に蛍光ドナー、ＥＤＡＮＳ、もう一方の末端付近にアクセプター、ＤＡＢＣＹＬを含む。該ペプチドの蛍光発光をドナーとアクセプターとの間の分子間共鳴エネルギー転移（ＲＥＴ）でクエンチするが、ＮＳ３プロテアーゼが該ペプチドを開裂するため、生成物はＲＥＴクエンチングから免れ、ドナーの蛍光ははっきりとなる。アッセイ試薬は以下のようにして調製された。プロメガ（＃Ｅ１５３Ａ）から入手した５倍濃縮の細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬をｄＨ2Ｏで１倍まで希釈し、ＮａＣｌを加えて最終濃度１５０ｍＭにし、ＦＲＥＴペプチドを２ｍＭストックから２０μＭ最終濃度に希釈した。
【０１０４】
プレートを調製するため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子を含めた、または含んでいないＨＣＶレプリコン細胞をトリプシン処理し、カラム３〜１２に加えられた滴定された試験化合物と共に９６ウェルプレートの各ウェルにのせた［カラム１および２は対照化合物（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤）を含み、一番下の列は化合物を含まない細胞を含む］。該プレートを次いで３７℃のＣＯ2インキュベーター中に置いた。
【０１０５】
アッセイ
上述の試験化合物（ＦＲＥＴアッセイプレパレーション）の添加に続いて、様々な回数でプレートを取り除き、アラマーブルー(Alamar Blue) 溶液（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）を、細胞毒性の測定のようにウェル毎に加えた。サイトフロアー(Cytoflour)４０００装置（ＰＥバイオシステムズ）に読み込み後、次いでプレートをＰＢＳですすぎ、上記のＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬（ＦＲＥＴアッセイプレパレーション）をウェルあたり３０μｌ添加して、ＦＲＥＴアッセイに用いた。該プレートを次いでサイトフロアー(Cytoflour) ４０００装置中に置き、３４０ 励起／４９０ 発光、２０サイクルで自動モードおよびキネティックモードでのプレート読み取りにセットした。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を用いてのノイズへのシグナルは、少なくとも３倍であった。あるいは、アラマーブルー(Alamar Blue)読み取り後、プレートをＰＢＳですすぎ、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ（高グルコース）５０μｌを加え、プレートを次いで、プロメガ(Promega) デュアル−グロ(Dual−Glo)ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて、ルシフェラーゼアッセイに用いた。
【０１０６】
化合物分析は、相対ＨＣＶレプリコン阻害値および相対細胞毒性値の定量で決定した。細胞毒性値を計算するために、対照ウェルからの平均アラマーブルー(Alamar Blue)蛍光シグナルを１００％無毒として設定した。各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを次いで平均対照シグナルで割り、１００％で掛けて、パーセント細胞毒性を決定した。ＨＣＶレプリコン阻害値を計算するために、平均バックグランド値を、アッセイ期間の終わりにＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の最高量を含む２つのウェルから得た。これらの数値はｎａｉｖｅ Ｈｕｈ−７細胞から得たものと類似した。
【０１０７】
バックグランドの数値を次いで、対照ウェルから得られた平均シグナルから差し引き、この数値を１００％活性として用いた。各化合物試験ウェルの個々のシグナルを次いで、バックグランド差し引き後の平均した対照値で割り、１００％で掛けて、パーセント活性を決定した。プロテアーゼ阻害剤滴定に対するＥＣ50値は、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性における５０％減少を引き起こす濃度として計算された。化合物プレートに対して得られる２つの数値、すなわちパーセント細胞毒性およびパーセント活性は、更なる分析に対して興味がある化合物を決定するのに用いられた。
【０１０８】
式Ｉの化合物に対する代表的なデータは、特定の具体的なセクションの記載に報告されている。
【０１０９】
（医薬組成物および治療方法）
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。別の態様において、該組成物は更に抗ＨＣＶ活性を有する化合物を含む。別の態様において、抗ＨＣＶ活性を有する化合物はインターフェロンである。別の態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される。
【０１１０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する化合物を含む組成物で、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がサイクロスポリンである組成物である。別の態様において、該サイクロスポリンはサイクロスポリンＡである。
【０１１１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する化合物を含む組成物で、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される組成物である。
【０１１２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
【０１１３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する化合物を含む組成物で、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が低分子化合物である組成物である。
【０１１４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する化合物を含む組成物で、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログから選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある組成物である。
【０１１５】
本発明の別の態様は、ＨＣＶレプリコンを式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法である。
【０１１６】
本発明の別の態様は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質を式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法である。
【０１１７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の治療上の有効量を患者に投与することからなる、ＨＣＶ感染の治療方法である。別の態様において、該化合物はＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに効果がある。別の態様において、該化合物はＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに効果がある。
【０１１８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の治療上の有効量を患者に投与し、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物を式（Ｉ）の化合物の前に、後に、または同時に投与することからなる、ＨＣＶ感染の治療方法である。別の態様において、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物はインターフェロンである。別の態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される。
【０１１９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の治療上の有効量を患者に投与し、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物を式（Ｉ）の化合物の前に、後に、または同時に投与することからなり、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がサイクロスポリンである、ＨＣＶ感染の治療方法である。別の態様において、該サイクロスポリンはサイクロスポリンＡである。
【０１２０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の治療上の有効量を患者に投与し、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物を式（Ｉ）の化合物の前に、後に、または同時に投与することからなり、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞反応の進行を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン ５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、ＨＣＶ感染の治療方法である。
【０１２１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の治療上の有効量を患者に投与し、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物を式（Ｉ）の化合物の前に、後に、または同時に投与することからなり、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が低分子である、ＨＣＶ感染の治療方法である。
【０１２２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の治療上の有効量を患者に投与し、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物を式（Ｉ）の化合物の前に、後に、または同時に投与することからなり、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染治療用ヌクレオシドアナログから選択されるターゲットの機能を阻害するのに効果がある、ＨＣＶ感染の治療方法である。
【０１２３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される溶媒和物もしくは塩の治療上の有効量を患者に投与し、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物を式（Ｉ）の化合物の前に、後に、または同時に投与することからなり、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおけるターゲットの機能を阻害するのに効果がある、ＨＣＶ感染の治療方法である。
【０１２４】
本明細書で用いる用語「治療上の有効量」とは、意味がある患者の利益（例えば、ウイルス負荷における持続的な減少）を示すのに十分な各活性成分の全量をいう。個々の活性成分に適用し、単独で投与される場合は、その用語は単独でのその成分のことをいう。合剤に適用する場合は、その用語は、連続してまたは同時に組み合わせて投与して、治療効果を生じる活性成分の組み合わせた量をいう。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、上記で記載されたとおりである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と反応せずに受け入れられ、それを受ける者に害があってはならない。
【０１２５】
本開示の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩を、１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混ぜることを含む、医薬製剤の製造方法も提供する。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」とは、健全な医療判断の範囲内で、患者の組織に接触して用いられのに適しており、妥当な利益／リスクの比の釣り合いにおいて過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、その意図した使用に効果がある、化合物、物質、組成物、および／または製剤をいう。
【０１２６】
医薬製剤は、投与単位あたりあらかじめ決められた量の活性成分を含む単位製剤で提供されうる。１日あたり約０.０１および約２５０ミリグラム／体重キログラム（「ｍｇ／ｋｇ」）の間の投与レベル、例えば、本開示の化合物が１日あたり約０.０５および約１００ｍｇ／体重ｋｇの間は、ＨＣＶを介した疾患の予防および治療の単剤療法において典型的な量である。典型的には、本開示の医薬組成物は、１日あたり約１から約５回で投与、あるいは連続する点滴として投与される。かかる投与は、慢性または急性療法として用いることができる。担体物質と組み合わせて、単一の製剤形を作りうる活性成分の量は、治療される症状、症状の重篤さ、投与時間、投与経路、用いた化合物の排泄の速度、治療期間、並びに患者の年齢、性別、体重および症状によって変わる。好ましい単位製剤は、活性成分の本明細書の上記で列記される１日投与量もしくはサブドーズ(sub-dose)、またはその適当な分画を含む製剤である。一般的に治療は、化合物の最適用量より実質的に少ない少量の投与量で開始される。その後、投与量はその環境下最適の効果に達するまで少しずつ増加させた。一般的に、化合物は、いずれの有害な副作用を生じることなく、抗ウイルスに有効な結果を一般的に与える濃度レベルで、最も望ましく投与される。
【０１２７】
本開示の組成物が本開示の化合物と、１またはそれ以上の別の治療または予防剤との組合せからなる場合、該化合物と別の薬物の両方とも、単剤投与において通常投与される投与量の約１０から１５０％の間、より好ましくは約１０と８０％の間の用量レベルで通常存在する。
【０１２８】
医薬製剤は、いずれかの適当な経路で、例えば、経口（バッカルまたは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所的（バッカル、舌下、または経皮を含む）、膣、または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは点滴を含む）経路で投与を適用してもよい。かかる製剤は薬学分野で公知のいずれかの方法、活性成分を担体または賦形剤と合わせて調製してもよい。
【０１２９】
経口投与に適用される医薬製剤は、分離した単位、例えば、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水系または非水系液体中の溶液または懸濁液；食用の泡またはホイップ；または油／水 液体乳濁液または水／油 乳濁液として提供されてもよい。
【０１３０】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分を、経口用の、非毒性の医薬的に許容される不活性な担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な細かな大きさに粉砕し、食用のカルボヒドレート（例えば、デンプンまたはマンニトール）のような同様の粉砕をされた医薬担体と混合して製造される。香料、保存剤、分散剤、および着色剤も存在し得る。
【０１３１】
カプセル剤は、上記で述べた粉末の混合、および形成したゼラチン被包に満たすことで調製される。コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固形のポリエチレングリコールのような流動促進剤および滑沢剤は、充填操作の前に、粉末の混合物に加えることができる。カンテン−カンテン、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤も、カプセル剤を摂取したときに薬物のアベイラビリティが改善するよう加えることができる。
【０１３２】
更に、望ましくはまたは必要なとき、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も、該混合物に導入できる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ乳糖）、トウモロコシ甘味料、天然または人工ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム塩）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが含まれる。これらの製剤に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒または強打し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に打錠して形成される。粉末混合物は、適当に粉砕された化合物を、上記で述べられた希釈剤または基質と、そして適宜、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン）、溶解抑制剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、四級塩）および／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリン、または二リン酸カルシウム）と共に混合して調製される。粉末混合物は、結合剤（例えば、シロップ、デンプンのり、アカシア粘液、またはセルロース状のもしくはポリマー状の物質の溶液）で湿らせ、スクリーンに押し込めて造粒できる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機に通すことができ、結果物は、不完全に形成したスラッグ(slug)であり、顆粒剤に砕ける。該顆粒剤は、錠剤形成用の金型に固着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することで、滑らかにできる。滑沢した該混合物を次いで錠剤に打錠する。本開示の化合物はまた、自由に流動する不活性な担体と組合せ、造粒または強打ステップを通して行うことなく直接錠剤に打錠され得る。セラックの密封コート、糖またはポリマー性物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる澄明または不透明な保護コーティングが提供されうる。異なる投与単位を区別するために、色素をこれらのコーティングに加えることができる。
【０１３３】
溶液、シロップ剤、およびエリキシル剤のような経口液剤は、与えられる量があらかじめ決まった量の化合物が含まれるように、投与形態に調製され得る。シロップ剤は適当に風味がある水溶液に化合物を溶かして製造でき、一方、エリキシル剤は、無毒のベヒクルの使用で製造される。可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル化合物）、保存剤、香料添加物（例えば、ペパーミント油）または天然甘味料、またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども加えることができる。
【０１３４】
適当ならば、経口投与用製剤形はミクロカプセル化できる。該製剤はまた、例えばポリマー、ワックスなどに粒子物質を被膜させまたは付着させて、放出を遅延または持続させるように調製することもできる。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、リポソーム送達システムの形態（例えば、小さな単層の小胞、大きな単層の小胞、および多層の小胞）で投与することもできる。リポソーム製剤は、様々なリン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成される。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子がカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて輸送されてもよい。化合物はまた、ターゲットになりうる薬物担体として可溶なポリマーとカップリングしてもよい。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル(palitoyl)残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに、該化合物は、薬物のコントロールされた放出を行うのに有用な生物分解性ポリマー類（例えば、ポリ乳酸、ポルエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル化合物、ポリアセタール化合物、ポリジヒドロピラン化合物、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルのクロスリンクしたまたは両親媒性のブロック共重合体）とカップリングしてもよい。
【０１３７】
経皮投与に適用される医薬製剤は、処置を受けるものの表皮に最初に接触させて遅延させた時間維持するように意図した別々のパッチ剤として存在してもよい。例えば、活性成分は、文献［Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)］に一般的に記載のように、イオン導入法でパッチから送達されうる。
【０１３８】
局所投与に適用される医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、ローション剤、散剤、溶液、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、またはオイルとして製剤化され得る。
【０１３９】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の処置には、該製剤は局所軟膏剤またはクリーム剤として最もしばしば適用される。軟膏剤に製剤化される場合、活性成分はパラフィンまたは水混和軟膏剤基質と共に用いてもよい。あるいは、活性成分は、油／水クリーム剤基質または水／油基質と共に、クリームに配合してもよい。
【０１４０】
目への局所投与に適した医薬製剤には、活性成分が適当な担体中、特に水系の溶媒に溶解または懸濁される点眼剤が含まれる。
【０１４１】
口への局所投与に適した医薬製剤には、トローチ剤、パステル剤、およびマウスウォッシュ剤が含まれる。
【０１４２】
直腸投与に適した医薬製剤には、坐剤としてまたは浣腸剤として存在しうる。
【０１４３】
担体が固体である経鼻投与に適した医薬製剤には、鼻から吸入される方法で、すなわち、鼻に接近させた粉末の容器から経鼻経路を通って素早く吸入することで投与される、例えば２０から５００ミクロンの範囲の粒子径を有する粗い粉末が含まれる。担体が経鼻スプレーまたは経鼻ドロップとして投与するための液剤である適当な製剤には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。
【０１４４】
吸入による投与に適した医薬製剤には、様々なタイプの計量された、投与薬物加圧式エアゾール、噴霧器、または吸入器によって生成されうる細かな粒子の塵またはミストが含まれる。
【０１４５】
膣投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤として提供されうる。
【０１４６】
非経口投与に適した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を指示された処置を受けるものの血液と等張にするソース(soute)を含み得る水系または非水系無菌注射溶液が含まれ；および懸濁化剤および濃厚化剤を含みうる水系または非水系無菌懸濁液が含まれる。該製剤は単位投与量または多投与量の容器（例えば、栓をされたアンプルおよびバイアル）で提供してもよく、使用直前に無菌液体担体（例えば注射用水）を加えることだけが要求される、フィリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即座の注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤、および錠剤から調製してもよい。
【０１４７】
特に上記で述べた成分に加えて、製剤が当製剤のタイプに考慮をはらう当該技術分野での通常の他の薬剤を含み得ることは理解されるべきである。例えば、経口投与に適した製剤は香料を含み得る。
【０１４８】
用語「患者」にはヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。
【０１４９】
用語「治療（処置）」とは、（ｉ）疾患、障害または症状を、疾患、障害、および／または症状にかかりやすい患者（ただし、まだそうとは診断されていない患者）に生じる疾患、障害、または症状を阻害を予防すること；（ｉｉ）疾患、障害、または症状を阻害、すなわち、その進行を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を軽減、すなわち、疾患、障害、および／または症状の退行を引き起こすことをいう。
【０１５０】
本開示の化合物と共に投与することができる例示のＨＣＶ阻害化合物には、以下の公開に開示される化合物が含まれる：WO 02/04425 A2（2002年1月17日公開）、WO 03/007945 A1（2003年1月30日公開）、WO 03/010141 A2（2003年2月6日公開）、WO 03/010142 A2（2003年2月6日公開）、WO 03/010143 A1（2003年2月6日公開）、WO 03/000254 A1（2003年1月3日公開）、WO 01/32153 A2（2001年5月10日公開）、WO 00/06529（2000年2月10日公開）、WO 00/18231（2000年4月6日公開）、WO 00/10573（2000年3月2日公開）、WO 00/13708（2000年3月16日公開）、WO 01/85172 A1（2001年11月15日公開）、WO 03/037893 A1（2003年5月8日公開）、WO 03/037894 A1（2003年5月8日公開）、WO 03/037895 A1（2003年5月8日公開）、WO 02/100851 A2（2002年12月19日公開）、WO 02/100846 A1（2002年12月19日公開）、EP 1256628 A2（2002年11月13日公開）、WO 99/01582（1999年1月14日公開）、WO 00/09543（2000年2月24日公開）、WO 02/08198（2002年1月31日公開）、WO 02/08187（2002年1月31日公開）、WO 02/08244（2002年1月31日公開）、WO 02/08251（2002年1月31日公開）、WO 02/08256（2002年1月31日公開）、WO 03/062228（2003年7月31日公開）、WO 03/062265（2003年7月31日公開）、WO 01/77113（2001年10月18日公開）、WO 02/48172（2002年6月20日公開）、WO 01/81325（2001年11月1日公開）、およびWO 01/58929（2001年8月16日公開）。
【０１５１】
本開示の化合物は、サイクロスポリン（例えば、サイクロスポリンＡ）と共に投与することもできる。サイクロスポリンＡは、臨床試験においてＨＣＶに活性を示している（Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567）。
【０１５２】
以下の表１には、本開示の化合物と共に投与できる化合物の例を挙げる。本開示の化合物は、組み合わせてもしくは分離して、または組成物に化合物を結合させて、組合せ療法において他の抗ＨＣＶ活性化合物と共に投与できる。
【表１】
2008509218.tif 000036
【表２】
2008509218.tif 000037
【表３】
2008509218.tif 000038
【０１５３】
これらの化合物またはその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、または溶媒和物が、医薬的に許容される担体と共に製剤化される場合、生じた組成物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂを阻害するため、および／またはＨＣＶウイルス感染を治療および／または予防するために、インビボで哺乳動物（例えばヒト）に投与され得る。
【０１５４】
開示の化合物はまた、実験室の試薬としても用いられ得る。化合物は、ＨＣＶ疾患のメカニズムの知識を更に高めるための、ウイルス複製アッセイ、動物アッセイシステムのバリデーション、および構造的生物学的研究を計画するための研究道具を提供することの手段となりうる。さらに、本開示の化合物は、例えば、競合的阻害によって他の抗ウイルス化合物の結合部位を確立または決定するのに有用である。
【０１５５】
本開示の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処置し、または防ぐのにも用いてよく、したがって、かかる物質、例えば、血液、組織、外科の器具および衣類、実験室の器具および衣類、および血液採取または輸血器具および物質と接触するようになる実験室もしくは医療現場の職員または患者のウイルス感染のリスクを減らす。
【０１５６】
さらに、本開示の化合物および組成物は、患者のＨＣＶ感染の治療用の薬物の製造に用いることができる。
【０１５７】
（発明を実施するための最良の形態）
以下の中間体は上記で示した反応式に書かれた化合物に可能なら相関する。反応式に特に示されていない中間体は、最も関係のある示された構造の数字に、アルファベットを続けて示す（すなわち、「中間体３Ａ」）。
【０１５８】
実施例は続き番号が付され、上記の反応式に示された構造と相関する。
【０１５９】
中間体３Ａ
３−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
シクロヘキサノン（９６ ｍＬ、０.９２６ ｍｏｌ）を、インドール−６−カルボン酸（５０.０ ｇ、０.３３５ ｍｏｌ）のメタノール（９２０ ｍＬ）攪拌混合液に２２℃で加えた。メタノール性ナトリウムメトキシド（２５重量％、４１６ ｍＬ、１.８２ ｍｏｌ）を、１０分かけて何回かに分けて加えた。該混合物を１８時間還流して攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、冷水で希釈し、３６％ＨＣｌで酸性にした。生じた沈殿物を濾過して集め、冷水で洗浄し、五酸化リン（０.１ ｍｍ）で乾燥し、目的の生成物を得た（８０.９ ｇ、収率９７.５％）。
【０１６０】
中間体４Ａ
３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
中間体３Ａ（３８ ｇ）をパール瓶(Parr bottle)に加え、続いてメタノール（１００ ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ ｍＬ）を加えた。瓶をアルゴンで置換し、１０％パラジウム炭素（１.２ ｇ）を加えた。該混合物を１８時間Ｈ2の５５ｐｓｉの圧力下振とうさせた。触媒を濾過して除いた。濾液を濃縮して、薄紫色の固形物として目的の生成物を得た（３０.６ ｇ、７９％）。
ESI-MS m/z 244 (MH+).
【０１６１】
中間体４
３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
塩化チオニル（１ ｍＬ）を、攪拌した中間体４Ａ（３０.４ ｇ、０.１２５ ｍｏｌ）のメタノール（３００ ｍＬ）混合液に加えた。該混合物を１８時間還流して攪拌し、脱色炭素で処理し、濾過した。濾液を約１５０ ｍＬまで濃縮し、その時点で結晶が発生した。濾液を室温まで冷却し、濾過した。該固形物を冷メタノール、続いてジエチルエーテルで洗浄し、薄紫色の固形物として目的の生成物を得た（２２.２ ｇ、収率６９％）。
ESI-MS m/z 258 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (m, 4H), 1.63 (s, 1H), 1.78 (m, 3H), 2.06 (d, J=8.05 Hz, 2H, 3.90 (m, 1H), 7.08 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),7.74 (d, J=1.46 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.46 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H). 
【０１６２】
中間体５
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−２−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
乾燥三臭化ピリジニウム(pyridinium tribromide)（１２.０ ｇ、３８ ｍｍｏｌ）を、攪拌し、冷やした（氷／水浴）、中間体４（７.７１ ｇ、３０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ ｍＬ）およびクロロホルム（８０ ｍＬ）の混合溶液に１回で加えた。フラスコを冷浴から除き、室温で２時間攪拌を続けた。該混合物を１Ｍ ＮａＨＳＯ3（２×５０ ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサンで処理し、生じた沈殿物を濾過して集め、灰白色の固形物として目的の生成物を得た（５.８ ｇ、５８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (m, 3H), 1.85 (m, 7H), 2.81 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.47 (s, 1H). 
【０１６３】
ヘキサン母液を濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（５：１）に溶かした。該溶液を同じ溶媒でシリカゲルパッドに通した。溶離液をを濃縮し、続いてヘキサン（１０ ｍＬ）を加えて、更なる生成物の沈澱が生じ、これを濾過して集め、目的の生成物を得た（２.８ ｇ、２８％）。
【０１６４】
中間体６Ａ（Ｒ2＝４−ＰｈＣＨ2Ｏ−）
４−（ベンジルオキシ）−２−ビニルフェニルボロン酸
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２.４ ｇ、０.０３４７ ｍｏｌ）および１８−クラウン−６（９０ ｍｇ、０.４１ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ ｍＬ）に加えた。該混合物を氷水浴で冷却した。カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３４.７ ｍＬ、１.０Ｍ ＴＨＦ溶液、０.０３４７ ｍｏｌ）をカニューレで攪拌した溶液に加えた。５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンズアルデヒド（９.２ ｇ、０.０３１６ ｍｏｌ）を１回で加え、わずかに発熱した。３０分後冷却浴を除き、２２℃で５時間攪拌を続けた。該混合物を濃縮し、残渣をＳｉＯ2（７５ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン／酢酸エチル、９５：５）、澄明な油状物として４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−ビニルベンゼンを得た（７.９ ｇ、収率８６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.03 (s, 2H), 5.32 (d, J=10.98 Hz, 2H,) 5.63 (d, J=17.20 Hz, 2H), 6.74 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 2H), 6.98 (dd, J=17.57, 10.98 Hz, 2H), 7.13 (d, J=2.93 Hz, 2H), 7.33 (m, 6H). 
【０１６５】
ホウ酸トリイソプロピル（６８３ ｍｇ、３.６３ ｍｍｏｌ）を、攪拌した４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−ビニルベンゼン（１.０ ｇ、０.３４６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ ｍＬ）溶液に加えた。該溶液をＣＯ2／アセトン浴中冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.４５ ｍＬ、２.５Ｍ、３.６３ ｍｍｏｌ）を、５分かけて滴下して加えた。冷浴を除き、室温まで加温した。該混合物をＨＣｌ（５ ｍＬ、１Ｎ）および水（５ ｍＬ）で処理し、１時間攪拌し、酢酸エチル（３×１５ ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、油状物を得て、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、目的の生成物の無色の結晶を得た（５３０ ｍｇ、収率５７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.14 (s, 2H), 5.34 (d, J=12.44 Hz, 1H), 5.68 (d, J=17.57 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.83 (dd, J=17.57, 10.98 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.42 Hz, 1H). 
【０１６６】
中間体７Ａ（Ｒ2＝Ｈ）
３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体５（１.０１ ｇ、３.０ ｍｍｏｌ）、２−ビニルフェニルボロン酸（６６６ ｍｇ、４.５ ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５０４ ｍｇ、６.０ ｍｏｌ）、および１.０Ｍ炭酸ナトリウム（７.５ ｍＬ、７.５ ｍｍｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ）およびトルエン（１１ｍＬ）の攪拌した混合溶液を、アルゴンを穏やかに流して２２℃で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４８ ｍｇ、０.３ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を２時間還流して攪拌し、次いで２２℃で１８時間保存した。該混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分液処理した。酢酸エチル層を水（３×）および食塩水で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。結晶性の残渣を、ジクロロメタンを用いたシリカゲル（４０ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的の生成物を得た（８１５ ｍｇ、収率７５％）。
ESI-MS m/z 360 (MH+),
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.18-1.36 (m, 3H), 1.69-2.01 (m, 7H), 2.60 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.19 (d, J=10.99 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.57 (dd, J=17.70, 10.99 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.08 (m, 2H). 
【０１６７】
中間体７Ｂ（Ｒ2＝４−ＰｈＣＨ2Ｏ−）
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−ビニルフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｒ2＝４−ＰｈＣＨ2Ｏ）
実施例７Ａの２−ビニルフェニルボロン酸の代わりに実施例６Ａの化合物を代用して、収率５０％で無色の固形物として目的の生成物を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (m, 10H), 2.57 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.15 (m, 3H), 5.66 (d, J=17.57 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=17.57, 10.98 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.60, 2.38 Hz, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.78 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). 
【０１６８】
中間体８Ａ（Ｒ2＝Ｈ）
３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１−（２−プロペニル）−インドール−６−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム（８５.６ ｍｇ、９５％分散物、３.３９ ｍｍｏｌ）を、攪拌し、冷却（氷／水浴）した中間体７Ａ（８１３ ｍｇ、２.２６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ ｍＬ）溶液に加えた。Ｈ2の激しい放出がおさまったとき、氷浴を除いた。攪拌を６分間周囲温度で続け、冷浴を戻した。臭化アリル（３０１ ｍｇ、２.５ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。５分後氷浴を除き、３０分間攪拌を続け、その時反応はＬＣ／ＭＳで完了していると判断された。該混合物を１８時間２２℃でおいておき、酢酸エチル／水で希釈した。有機層を、洗浄し（水、食塩水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、油状物になるまで濃縮した。該油状物を、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を用いたシリカゲル（３０ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、油状物として目的の生成物を得た。
ESI-MS m/z 399 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (m, J=6.22 Hz, 3H), 1.72 (m, 7H), 2.44 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.00 (d, J=10.25 Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.98 Hz, 1H), 5.70 (m, 2H), 6.38 (dd, J=17.57, 10.98 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.71 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.05 (s, 1H).
【０１６９】
中間体８Ｂ（Ｒ2＝４−ＰｈＣＨ2Ｏ−）
２−（４−（ベンジルオキシ）−２−ビニルフェニル）−３−シクロヘキシル−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（Ｒ2＝４−ＰｈＣＨ2Ｏ−）
実施例８Ａにおいて、実施例７Ａの化合物の代わりに実施例７Ｂの化合物を代用して、粘稠の油状物として目的の生成物を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (m, J=6.22 Hz, 3H), 1.71 (m, J=5.86 Hz, 7H), 2.44 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.28 (dd, J=16.83, 5.12 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.77 (d, J=16.83 Hz, 1H), 4.98 (d, J=10.25 Hz, 1H), 5.13 (m, 3H), 5.68 (m, 2H), 6.32 (dd, J=17.57, 10.98 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.42 Hz, 1H), ,7.37 (m, 6H), 7.75 (m, 2H), 8.02 (s, 1H).
【０１７０】
中間体１３
【化３４】
2008509218.tif 000039
３−シクロヘキシル−１−（２−（メトキシカルボニル）アリル）−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１３、Ｒ＝メチル）
３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（７、Ｒ2＝Ｈ）（５０８ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１４３ｍｇ、６０％鉱油懸濁液、３.５７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で５分間攪拌し、２−（ブロモメチル）アクリル酸メチル（２７６ｍｇ、１.５４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。３０分間２２℃で攪拌を続けた。反応液を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（０−２０％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィ精製し、薄黄色の固形物として標題化合物を得た（６４１ｍｇ、９９％）。
ESI-MS m/z 458 (MH+).
【０１７１】
【化３５】
2008509218.tif 000040
３−シクロヘキシル−１−（２−（ベンジルオキシカルボニル）アリル）−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１３、Ｒ＝ベンジル）
水素化ナトリウム（鉱油中に９５％分散、１５５ｍｇ、６.１３ ｍｍｏｌ）を、攪拌し、冷却（氷水浴）した化合物７（１.０ ｇ、２.７９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、５分間に数回に分けて加えた。水素放出がおさまったとき、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、続いてブロモメチルアクリル酸（５０５ｍｇ、３.０６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.５ ｍＬ）溶液を加えた。攪拌を冷却しながら続け（１０分）、次いで２２℃で３０分間続けた。該混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分液処理した。有機層を洗浄し（水、食塩水）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を、フラッシュ技術を用い、塩化メチレン：酢酸エチル：酢酸（１０：１：０.００５）で溶離して、ケイ酸（１５ｇ）クロマトグラフィ精製した。生成物を含むフラクションをロータリーエバポレーターで濃縮し、黄色のゴム状物として２−（（３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）アクリル酸を得た（５６８ ｍｇ、４０％）。サンプル（１４２ ｍｇ）を更に島津製作所分取用液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、粒状固形物として化合物１３（Ｒ＝Ｈ）を得た。
ESI-MS m/z  433 (MH+),
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.07 - 1.37 (m, 3 H) 1.58 - 1.88 (m, 7 H) 2.41 - 2.53 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.50 (d, J=18.31 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=18.31 Hz, 1 H) 4.89 (s, 1 H) 5.13 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 5.29 (s, 1 H) 5.68 (d, J=17.70 Hz, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 6.36 (dd, J=17.55, 11.14 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H).
【０１７２】
臭化ベンジル（１.８７ｍＬ、０.０１５８ ｍｏｌ）を、攪拌した炭酸セシウム（７.３ｇ、０.０２２５ ｍｏｌ）および酸化合物１３（Ｒ＝Ｈ、６.５ｇ、０.０１５ ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）の氷冷混合溶液に加えた。冷却浴を除き、１８時間周囲温度で攪拌を続けた。該混合物を酢酸エチルおよび冷水の間で分液処理した。有機層を水（２×）、続いて食塩水で洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、濁った油状物として標題化合物を得て（８.５ｇ、１０５％）、ＲＣＭ反応に用いた。
ESI-MS m/z 533 (MH+).
少量のサンプル（７８ ｍｇ）を島津製作所分取用液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションを酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（２×）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、濁った油状物として化合物１３（Ｒ＝ベンジル）を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.22 (m, J=8.42 Hz, 3 H) 1.60 - 1.90 (m, 7 H) 2.34 - 2.56 (m, J=9.33, 5.31 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.51 (d, J=18.30 Hz, 1 H) 4.70 - 4.95 (m, 1 H) 5.07 (s, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 5.64 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 6.08 (s, 1 H) 6.33 (dd, J=17.57, 10.98 Hz, 1 H) 7.20 - 7.47 (m, 9 H) 7.66 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.72 - 7.85 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H).
【０１７３】
【化３６】
2008509218.tif 000041
３−シクロヘキシル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アリル）−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１３、Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）
化合物７（Ｒ2＝Ｈ）の２−（ブロモメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルによるアルキル化で、標題化合物を得た。
ESI-MS m/z 500 (MH+).
【０１７４】
中間体１４
【化３７】
2008509218.tif 000042
１３−シクロヘキシル−６−（カルボメトキシ）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（１４、Ｒ＝メチル）
３−シクロヘキシル−１−（２−（メトキシカルボニル）アリル）−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１３、Ｒ＝メチル）、（３.１ｇ、６.７７ ｍｍｏｌ）およびグラブス(Grubbs)の第２世代触媒（１.７ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５０ｍＬ）混合溶液を、９６時間４５℃に加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（０−１５％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィ精製し、鮮やかな黄色固形物として純粋な標題化合物を得た（１.３６ｇ）。混合したフラクションを合わせて、減圧濃縮し、残渣をメタノールを用いて再結晶化し、標題化合物を得た（１７５ｍｇ）。全部で標題化合物１.８０５ｇ、５３％を得た。
ESI-MS m/z  430 (MH+).
【０１７５】
【化３８】
2008509218.tif 000043
１３−シクロヘキシル−６−（ベンジルオキシカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（１４、Ｒ＝ベンジル）
類似の方法で、沸騰した塩化メチレンまたはジクロロエチレン中の、３−シクロヘキシル−１−（２−（ベンジルオキシカルボニル）アリル）−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１３、Ｒ＝ベンジル）のグラブス(Grubbs)の第２世代触媒を用いた閉環メタセシスで、標題化合物が得られた。
ESI-MS m/z 506 (MH+).
【０１７６】
【化３９】
2008509218.tif 000044
１３−シクロヘキシル−６−（カルボキシ）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（１４ａ）
方法Ａ：エステル化合物１４（Ｒ＝Ｈ、３０８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１７３ｍｇ、７.２ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を４時間５０℃に加熱した。溶媒を減圧留去した。残渣をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１０％水溶液）で処理して酸性ｐＨにした。沈殿物が形成し、それを濾過して集め、空気乾燥し、鮮やかな黄色固形物として標題化合物を得た（２９０ｍｇ、９７％）。
ESI-MS m/z [M+1]=415.
【０１７７】
方法Ｂ：１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を、１３−シクロヘキシル−６−（ベンジルオキシカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（１４、Ｒ＝ベンジル、２.９ｇ）の９５％エタノール（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を３時間２２℃で水素（バルーン圧）下攪拌した。該混合物の一部（５０ｍＬ）を除き、濾過して触媒を除いた。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、標題化合物を残し（７１０ｍｇ）、方法Ａからの生成物と同定した。
【０１７８】
【化４０】
2008509218.tif 000045
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（カルボキシ）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（１４ｂ）
方法Ａ：ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合液（２ｍＬ）中の中間体エステル（１４、Ｒ＝Ｈ、５３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を、水素（バルーン圧）下触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。該混合物を２２℃で１８時間攪拌した。触媒を細かいセライトパッドで濾過して除き、該溶液を減圧濃縮し、淡黄褐色の固形物として標題化合物を得た（５０ｍｇ、９２％）。
ESI-MS m/z 418 (MH+).
【０１７９】
方法Ｂ：さらにパラジウム炭素（１ｇ）を、先の実験装置（２００ｍＬ）からの還元混合物に加えた。攪拌を２２℃で７２時間続けた。該混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで乾固するまで濃縮した。残渣のメタノール溶液を島津製作所分取用液体クロマトグラフィで精製し、方法Ａからの生成物と同一である標題化合物を得た（６３０ｍｇ）。
【０１８０】
中間体１６
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
実施例７Ａの２−ビニルフェニルボロン酸の代わりに２−（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）フェニルボロン酸を代用して、薄茶色の固形物として目的の生成物を製造した。
ESI-MS m/z 449 (MH+).
【０１８１】
中間体１７
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシル−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体８Ａにおいて、中間体７Ａの化合物の代わりに中間体１６の化合物を代用して、目的の生成物を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.56 (m, 13H), 1.63-1.94 (m, 5H), 2.09 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 3.94 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.59 (m, J=26.25 Hz, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.87-5.10 (m, 4H), 5.52-5.87 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (d, J=6.10 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
【０１８２】
中間体２２
１−（３−（２−ブロモフェニル）プロピル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム（９５％分散物、１２９ ｍｇ、５.１ ｍｍｏｌ）を、攪拌し、冷却（氷／水浴）した中間体４（５１５ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ ｍＬ）溶液に加えた。Ｈ2の激しい放出がおさまったとき、氷浴を除いた。６分間周囲温度で攪拌を続け、冷浴を戻した。１−ブロモ−２−（３−ブロモプロピル）ベンゼン（９０８ ｍｇ、４.２ ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除き、２２℃で３時間攪拌を続けた。該混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウムで希釈し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し（水、食塩水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、茶色の油状物になるまで濃縮した。該油状物を、ヘキサン／酢酸エチル（６：４）を用いたシリカゲル（３０ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、中間体４が混じった油状物として目的の生成物を得た。更なる精製をケイ酸薄層プレートで行った。プレートをヘキサン／酢酸エチル（１００：５）で溶離した。生成物のバンドをジクロロメタンで抽出した。溶媒を除いて、粘稠の油状物として目的の生成物を得た。
ESI-MS m/z 455 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (m, 5H), 1.77 (m, 3H), 2.12 (m, 4H), 2.74 (m, 3H), 3.96 (m, 3H),4.17 (t, J=7.14 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.42 Hz, 1H), ,7.73 (m, 1H), 8.03 (s, 1H).
【０１８３】
中間体２２Ａ
１−（２−ブロモベンジル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
実施例２２における１−ブロモ−２−（３−ブロモプロピル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ臭化ベンジルを代用して、９０％の収率で粘稠の油状物として目的の生成物を製造した。
ESI-MS m/z 427 (MH+),
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (m, 5H), 1.77 (m, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.44 (dd, J=5.67, 3.84 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.67 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
【０１８４】
中間体２４
１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体４（１.０２９ ｇ、４.０ ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（鉱油中に６０％分散、１９２ ｍｇ、４.８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、ベンジル ２−ブロモエチルエーテル（０.７ ｍＬ、４.４ ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、洗浄し（１Ｎ ＨＣｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、３：１）で精製し、無色の濃厚な油状物として目的の生成物を得た（１.１９ ｇ、収率７６％）。
MS m/z 392(MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.31 (m, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.80 (d, J=13.12 Hz, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.79 (t, J=5.34 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.33 (t, J=5.49 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.66 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
【０１８５】
中間体２５
３−シクロヘキシル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体２４（１.１９ ｇ、３.０４ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ炭素（０.１２ ｇ）で処理した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を約５滴加え、該混合物を３日間室温で水素雰囲気下（バルーン圧）攪拌した。該混合物を珪藻土（セライト(登録商標)）で濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、淡黄色の固形物として目的の生成物を得た（０.９ ｇ、収率９８％）。
MS m/z 302(MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (m, 1H), 1.41 (m, 4H), 1.78 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.26 (t, J=5.31 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
【０１８６】
中間体２７
１−（２−（２−ブロモピリジン−３−イルオキシ）エチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
２−ブロモ−３−ピリジノール（２６、１７３ ｍｇ、０.９９５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液を、トリフェニルホスフィン（２６１ ｍｇ、０.９９５ ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル アゾジカルボキシレート（２２９ ｍｇ、０.９９５ ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、中間体２５（２００ ｍｇ、０.６６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.５ ｍＬ）溶液で処理し、室温で１８時間攪拌し、濃縮し、茶色の油状物を得て、それは放置して固形化した。メタノールで固形物をトリチュレートして、灰色の固形物として目的の生成物を得た（１７５ ｍｇ、収率５８％）。
MS m/z 457(MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (m, 1H), 1.41 (m, 4H), 1.81 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.27 (t, J=4.94 Hz, 2H), 4.59 (t, J=4.94 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=8.05, 1.46 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.23, 4.57 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.74 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
【０１８７】
中間体３３
３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
マグネティックスターラーを備えた火炎で乾燥したフラスコに、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ｃｏｄ）］2（１５０ ｍｇ、０.２２５ ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（ｄｔｂｐｙ、１２０ ｍｇ、０.４５ ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボラン（Ｂ2Ｐｉｎ2、７.６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをＮ2で置換し、セプタムで栓をした。無水ＴＨＦ（４５ ｍＬ）をシリンジで加え、該溶液を室温で１０分間攪拌し、その間に、溶液は暗紫色に変わった。Ｎ2気流下、中間体４（７.７１ ｇ、３０ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。フラスコを次いでセプタムで素早く栓をし、Ｎ2で置換した。反応混合物を３０℃で３時間攪拌し、その間に、溶液は茶褐色に変わった。赤色の消失で反応の完了がわかった。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン（１０ ｍＬ）で処理した。結晶性の生成物を濾過して集め、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で洗浄し、空気乾燥し、無色の結晶として、目的の生成物を得た（４.７ ｇ、収率４１％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.36 (s, 6H), 1.05 (s, 9H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1.90-2.05 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.70 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.55(s, br, 1H, NH).
【０１８８】
母液を減圧濃縮し、ピナコールボラン副生成物を実質的に除いた。ヘキサンを加え、結晶性の固形物を集め、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で洗浄し、回収可能な目的の生成物および中間体４の混合物として固形物を得た（３.３ ｇ）。
【０１８９】
中間体３４
３−ブロモ−２−ビニルピリジン
２，３−ジブロモピリジン（２.０ ｇ、８.４４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ ｍＬ）溶液を、トリブチル（ビニル）スズ（２.９４ ｇ、９.２９ ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１.０７ ｇ、２５.３２ ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０.２９６ ｇ、０.４２２ ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間１００℃に加熱した。該混合物をヘキサン（３×５０ ｍＬ）で抽出した。ヘキサン層を合わせて、１Ｎ ＨＣｌで抽出した。水層を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ヘキサンで抽出し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、黄色の油状物として目的の生成物を得た（０.８３ ｇ、収率５３％）。
MS m/z 184(MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 5.53 (dd, J=10.80, 2.01 Hz, 1H), 6.33 (dd, J=16.83, 1.83 Hz, 1H), 7.08-7.26 (m, 2H), 7.96 (dd, J=8.05, 1.46 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1H); 
13C NMR (300 MHz, CD3OD) δ 121.9, 122.4, 125.7, 134.9, 142.8, 149.5, 154.5.
【０１９０】
中間体３７
３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体３３（５８０ ｍｇ、１.５１ ｍｍｏｌ）、中間体３４（３６２ ｍｇ、１.９７ ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１２８ ｍｇ、３.０２ ｍｍｏｌ）のエタノール（６ ｍＬ）およびトルエン（６ ｍＬ）混合溶液を、Ｎａ2ＣＯ3（１.８９ ｍＬ、２Ｍ、３.７８ ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物をＮ2で脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８７ ｍｇ、０.０７５５ ｍｍｏｌ）で処理し、３時間８０℃に加熱し、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、薄黄色の固形物として目的の生成物を得た（１４５ ｍｇ、収率２７％）。
MS m/z 361 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.29 (m, 3H), 1.63-1.89 (m, 7H), 2.53 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.39 (dd, J=10.61, 1.83 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=17.02, 2.01 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=16.83, 10.61 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=7.68, 4.76 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=7.68, 1.83 Hz, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 8.07 (d, J=1.10 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.68 (dd, J=4.76, 1.83 Hz, 1H).
【０１９１】
中間体３８
３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体３７において中間体３４の化合物の代わりに３−ブロモ−２−フルアルデヒドを代用して、目的の生成物を製造した。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.40-2.15 (m, 10H), 3.14 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.08 (d, 1H, J  = 1 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz), 7.79 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.88 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz), 8.19 (d, 1H, J=1.0 Hz), 9.87 (s, 1H).
【０１９２】
中間体３９
２−（３−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体３７において中間体３４の化合物の代わりに２，３−ジブロモピリジンを代用して、薄黄色の固形物として目的の生成物を製造した（収率６０％）。
MS m/z 413 (MH+),
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.35 (m, 3H), 165-1.95 (m, 7H), 2.72 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.75 (dd, J=8.42, 1.10 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.01 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.64 (dd, J=4.39, 1.46 Hz, 1H).
【０１９３】
中間体４０
１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体８Ａにおいて中間体７Ａの化合物の代わりに中間体３７の化合物を代用して、黄色の固形物として目的の生成物を製造した（収率６２％）。
MS m/z 401 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.36 (m, 3H), 1.51-1.82 (m, 7H), 2.43 (m 1H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (dd, J=17.09, 5.19 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=17.24, 4.12 Hz, 1H), 4.73 (d, J=17.40 Hz, 1H), 5.01 (d, J=10.38 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=10.38, 1.22 Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.38-6.53 (m, 2H), 7.28 (dd, J=7.32, 4.88 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.72 (d, J=4.27 Hz, 1H).
【０１９４】
中間体４１
３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
メチル トリフェニルホスホニウムブロミド（４２８ ｍｇ、１.２ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液を、室温にてｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍ、０.７０ ｍＬ、１.１２ ｍｍｏｌ）で処理した。該ホスホニウム塩を徐々に溶かし、該溶液が黄色に変わった。１０分後、該黄色の溶液を、中間体３８（１７６ ｍｇ、０.５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液に移した。該混合物を１時間油浴中６５℃に加熱した。室温まで冷却後、該溶液をジクロロメタン（１０ ｍＬ）で処理し、生じた混合物を１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）、粉末として目的の生成物を得た（９５ ｍｇ、５４％）。
1H NMR (300MH, CDCl3) δ 1.20-2.0 (m, 10H), 2.73 (m, 1H), 5.24 (dd, 1H, J=1.2, 11.4 Hz), 5.75 (dd, 1H, J=1.2, 17.4 Hz),  6.48 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.51 (dd, 1H, J=11.4, 17.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.01 (s, br, 1H, NH), 8.05 (s, 1H).
【０１９５】
中間体４１Ａ
１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体８Ａにおいて中間体７Ａの化合物の代わりに中間体４１を、水素化ナトリウムの代わりに水素化カリウムを代用して、目的の生成物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.20-1.90 (m, 10H), 2.59 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.84 (dd, 1H, J=1.2, 17.5 Hz), 5.05 (dd, 1H, J=1.2, 10.5), 5.15 (dd, 1H, J=1.2, 11.1), 5.68 (dd, 1H, J=1.2, 17.5), 5.74-5.88 (m, 1H), 6.25 (d, 1H, J=11.4 Hz), 6.31 (d, 1H, J=11.4 Hz), 6.39 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.77 (m, 2H), 8.02 (s, 1H).
【０１９６】
中間体４２
１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（３−ブロモピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体８Ａにおいて中間体７Ａおよび臭化アリルの代わりに、それぞれ中間体３９の化合物および２−ブロモアセトアミドを代用して、粘稠で澄明な油状物として目的の生成物を製造した（収率６３％）。
MS m/z 470 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.18-1.40 (m, 3H), 1.65-1.94 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.53 (m, J=11.16, 3.84 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.55 (d, J=17.20 Hz, 1H), 4.70 (d, J=17.57 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.23, 4.57 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.42, 1.10 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.05 Hz, 1H), 8.72 (d, J=4.76 Hz, 1H).
【０１９７】
中間体４６
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体８Ａにおいて中間体７Ａの化合物および臭化アリルの代わりに、それぞれ中間体５の化合物およびブロモ酢酸エチルを代用して、目的の生成物を製造した。
ESI-MS m/z 422 (MH+).
【０１９８】
中間体５３
３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体５（６００ ｍｇ、１.７９ ｍｍｏｌ）、中間体５２（０.４５ ｍＬ、２.１５ ｍｍｏｌ）、およびＬｉＣｌ（３００ ｍｇ、３.８ ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮａＨＣＯ3（６ ｍＬ）、エタノール（１２ ｍＬ）、およびトルエン（１２ ｍＬ）の混合溶液を、アルゴン気流で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９０ ｍｇ、０.０７８ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間還流して攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）、無色の固形物として目的の生成物を得た（４５０ ｍｇ、収率７２％）。
ESI-MS m/z 349 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.93 (m, 2H), 2.70 (t, J=12.05 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.49 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.31 (d, J=6.71 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).
【０１９９】
中間体５７Ａ
（Ｅ）−（３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸エチル
ＥＥＤＱ（５９３ ｍｇ、２.４ ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）アクリル酸エチル（４１７ ｍｇ、２.１８ ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（５００ ｍｇ、２.１８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を還流して３〜４時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと水で分液処理した。有機層を希ＨＣｌ、水、および食塩水で連続して洗浄した。該溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液をヘキサンで希釈し、薄黄色の固形物として（Ｅ）−３−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸エチルの結晶が生じた（３６０ ｍｇ、収率３７％）。
ESI-MS m/z 403 (MH+).
【０２００】
（Ｅ）−３−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド）−フェニル）アクリル酸エチル（３５０ ｍｇ）を、２２℃でジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、攪拌を２時間続けた。該溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと希Ｎａ2ＣＯ3水で分液処理した。酢酸エチル層を洗浄し（水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、結晶性固形物として目的の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (t, J=6.95 Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 4.17 (q, J=6.95 Hz, 2H), ,6.52 (d, J=16.10 Hz, 1H), 7.59 (d, J=15.74 Hz, 1H), 7.71 (m, 4H).
【０２０１】
中間体５７Ｂ
【化４１】
2008509218.tif 000046
（Ｅ）−４−アミノ−４−（（４−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１.０ ｇ、２.１４ ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）アクリル酸エチル（４０９ ｍｇ、２.１２ ｍｍｏｌ）、およびＥＥＤＱ（５８２ ｍｇ、２.３５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ ｍＬ）溶液を、１時間還流して攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分液処理した。有機層を希ＨＣｌ、水、および食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（４０ ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し（ジクロロメタン／酢酸エチル、１００：１５）、濁った油状物としてＦｍｏｃ保護された粗生成物を得た（９００ ｍｇ）。シリカゲル（４０ ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、１００：２０〜１：１）による第２の精製で、無色の固形物としてＦｍｏｃ保護された生成物を得た。
ESI-MS m/z 640 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J=7.14 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.75 (m, J=13.91 Hz, 2H), 3.75 (d, J=13.91 Hz, 2H), 4.22 (q, J=6.95 Hz, 2H), 4.54 (d, J=5.86 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 6.33 (d, J=16.10 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.50 Hz, 2H), 7.45 (s, 4H), 7.52 (d, J=7.68 Hz, 2H), 7.60 (d, J=16.10 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.68 Hz, 2H), 9.06 (s, 1H).
【０２０２】
先の化合物（３５０ ｍｇ）を２２℃でＤＭＦ（２ ｍＬ）に溶かした。ジメチルアミンのエタノール性溶液（０.５ ｍＬ、３３％）を水（０.５ ｍＬ）に加えた。生じた溶液をＤＭＦ溶液に加えた。約１時間後、生じた沈殿物を濾過して集め、メタノール、続いてジエチルエーテルで洗浄し、目的の生成物を得た（１２５ ｍｇ、収率５５％）。
ESI-MS m/z360(MH-);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J=7.14 Hz, 3H), 1.39 (m, 11H), 3.14 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.17 (q, J=6.95 Hz, 2H), 6.52 (d, J=15.74 Hz, 1H), 7.58 (d, J=16.10 Hz, 2H), ,7.67 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.74 (m, 2H).
【０２０３】
中間体７６
２−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
中間体８Ａにおいて中間体７Ａの化合物および臭化アリルの代わりに、それぞれ中間体５の化合物およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを代用して、茶色の結晶性固形物として目的の生成物を得た（収率８９％）。
ESI-MS m/z 452 (MH+);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (m, 12H), 1.73 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.68 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.16 (s, 1H).
【０２０４】
中間体７７
１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
実施例７Ａにおける２−ビニルフェニルボロン酸の代わりに中間体１５の化合物を代用して、目的の生成物（６０％）および１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−（２−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（４０％）の混合物を得て、次工程に直接用いた。純粋な化合物７２のサンプルは、同様の実験の実施から小スケールで単離した。
ESI-MS m/z 563 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.43 (m, 9H), 1.45-1.82 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.50 (d, J=5.80 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.24 Hz, 1H).
【０２０５】
中間体７２
Ｎ−（１−シアノシクロペンチル）−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
実施例１５の化合物（６００ ｍｇ、１.６８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８.４ ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１.７５ ｍＬ、１０.１ ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＢＴＵ（６７４ ｍｇ、２.１０ ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を２２℃で１５分間攪拌し、１−アミノシクロペンタンカルボニトリル（３７０ ｍｇ、３.３６ ｍｍｏｌ）で処理し、２２℃で１８時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ（２５ ｍＬ）で処理した。水層をＣＨＣｌ3（２×５０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィ（１：４＝酢酸エチル／ヘキサン）による精製で、黄色の油状物として目的の生成物を得た（６１２ ｍｇ、８１％）。
MS m/z 450 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.65 (m, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 4.18 (broad m, 1H), 4.89 (broad m, 1H), 6.35 (dd, J=11.4, 3.0 Hz 1H), 6.42 (s, 1 NH), 6.80 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.87 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1H).
【０２０６】
中間体７３
Ｎ−［１−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロペンチル］−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
中間体７２（２９０ ｍｇ、０.６４５ ｍｍｏｌ）のエタノール（６.４ ｍＬ）溶液を、５０％ＮＨ2ＯＨ水（０.０８５ ｍＬ、１.２９ ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を９０℃で３時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１５ ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×３０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色の油状物として目的の生成物を得た（２９９ ｍｇ、９６％）。
MS m/z 483 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.13-1.61 (m, 6H), 1.72-2.29 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 4.22 (broad m, 1H), 5.10 (broad m, 1H), 6.48 (dd, J=11.4, 3.0 Hz 1H), 6.90 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.88 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H).
【０２０７】
実施例１（化合物９、Ｒ2＝Ｈ）（ＥＣ50＝Ｃ*）
１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
グラブス(Grubbs)の第２世代触媒（８５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、実施例８Ａの化合物（８００ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を３時間還流して攪拌した。溶媒を除去後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ヘキサン＝１：２）で精製し、無色の固形物として目的の生成物を得た（５２０ ｍｇ、７０％）。
ESI-MS m/z 371 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.97-2.11 (m, 10H), 2.86 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 4.21 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.82 (d, J=10.38 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.72 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
【０２０８】
実施例２（化合物１０、Ｒ2＝Ｈ） （ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｃ*）
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
方法Ａ：１０％パラジウム炭素（６０ ｍｇ）を、実施例１の化合物（６０ ｍｇ、０.１６ ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ ｍＬ）および酢酸エチル（１０ ｍＬ）の溶液に加えた。反応容器をＨ2で置換した。生じた混合物を、４時間室温で水素雰囲気下（バルーン圧）攪拌した。該混合物を濾過し、濃縮して、無色の固形物として目的の生成物を得た（６０ ｍｇ、収率１００％）。
ESI-MS m/z 373 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.22 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.65 (m, J=12.51 Hz, 1H), 1.76 (d, J=8.85 Hz, 2H), 1.91 (d, J=11.90 Hz, 1H), 1.91 (d, J=11.90 Hz, 1H), 2.06 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.68 (dd, J=13.43, 6.71 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.43 (dd, J=14.34, 6.71 Hz, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.73 (dd, J=8.54, 1.53 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.54 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
【０２０９】
方法Ｂ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ ｍｇ、０.０１ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、マイクロ波バイアル中の中間体２２（２１.９ ｍｇ、０.０４８ ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４.７ ｍｇ、０.０４８ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.６ ｍＬ）混合液に加えた。該混合物を３０分間１５０℃でマイクロ波処理した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、濾過した。濾液を島津製作所分取用液体クロマトグラフィに注入した。メタノール溶離剤を適切なフラクションから除いた。水性の混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し（水、食塩水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、目的の生成物を得た。
【０２１０】
実施例３（化合物１１、Ｒ2＝Ｈ）（ＩＣ50＝Ｂ*、ＥＣ50＝Ｅ*）
【化４２】
2008509218.tif 000047
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
実施例２の化合物（６０ ｍｇ、０.１６ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ、メタノール、および１Ｎ ＮａＯＨの各１ ｍＬの混合液に溶かした。該混合物を１００℃で１０分間マイクロ波処理した。有機溶媒を除去後、該混合物を希ＨＣｌで酸性にし、沈殿した固形物を酢酸エチルに抽出した。溶媒を除去し、メタノールから残渣を結晶化し、薄黄色の固形物として目的の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-2.10 (m, 10H), 2.34 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 2H), 3.19-3.65 (m, 2H), 4.58 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 12.57 (s, 1H).
【０２１１】
実施例４（化合物９、Ｒ2＝３−ＰｈＣＨ2Ｏ−）（ＥＣ５０＝Ｃ*）
１３−シクロヘキシル−３−ベンジルオキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
実施例１において実施例８Ａの化合物の代わりに実施例８Ｂの化合物を代用し、メタノールから結晶化して無色の結晶として目的の生成物を製造した（収率８０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.59 (m, 10H), 2.84 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 4.21 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.29 (m, 1H), 6.76 (d, J=10.38 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.75 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.72 (m, 1H), 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).
【０２１２】
実施例５（化合物１０、Ｒ2＝３−ＯＨ）（ＥＣ50＝Ｃ*）
１３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
実施例４の化合物（８７ ｍｇ）を、アルゴン下のパール瓶(Parr bottle)中のＴＨＦ（１０ ｍＬ）およびメタノール（１０ ｍＬ）の混合液に加えた。１０％パラジウム炭素（３０ ｍｇ）を加え、該混合物を３時間Ｈ2の５０ｐｓｉの圧力下振とうさせた。触媒を除いて残渣を残し、ヘキサンでほぐして、無色の固形物として目的の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40-2.02 (m, 10H), 2.35 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.42 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H). 
【０２１３】
実施例６（ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｃ*）
【化４３】
2008509218.tif 000048
１１−シクロヘキシル−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボン酸メチル
酢酸パラジウム（４０ ｍｇ、０.１８ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、マイクロ波バイアル中の中間体 ２２Ａ（１３０ ｍｇ、０.３１ ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６１ ｍｇ、０.６２ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ ｍＬ）混合溶液に加えた。該混合物を２０分間１６０℃でマイクロ波処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した、洗浄し（水で３回、食塩水で１回）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、黒色の残渣を得た。残渣のジクロロメタン溶液をケイ酸薄層プレートに付した。プレートをヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶離し、乾燥し、ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）で再度溶離した。生成物を含んだバンドをジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去し、残渣をメタノールから結晶化して、目的の生成物を得た。
ESI-MS m/z 346 (MH+),
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (m, 3H), 1.92 (m, 7H), 3.18 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.30 (t, J=7.50 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H). 
【０２１４】
実施例７（ＩＣ50＝Ｂ*、ＥＣ50＝Ｃ*）
【化４４】
2008509218.tif 000049
１１−シクロヘキシル−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボン酸
実施例６の化合物のエタノール（８ ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２.０ ｍＬ）混合溶液を、１時間還流して攪拌し、室温まで冷却した。該溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２.１ ｍＬ）で酸性にし、一部濃縮した。沈澱した固形物を濾過して集め、水で洗浄した、メタノールに溶かし、濾過した。濾液を約０.４ ｍＬまで沸騰させて濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。生じた沈殿物を濾過して集め、無色の固形物として目的の生成物を得た。
ESI-MS, 陽イオンおよび陰イオン共にMW 331で一致, 
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.42 (m, 3H), 1.86 (m, 7H), 3.14 (m, J=12.05, 12.05 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.21 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.73 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
【０２１５】
実施例８（ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｄ*）
【化４５】
2008509218.tif 000050
１１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボン酸メチル
中間体７Ａにおける２−ビニルフェニルボロン酸の代わりに２−ホルミルフェニルボロン酸を代用して、黄褐色の結晶性固形物として目的の生成物を製造した（収率８３％）。化合物は、スペクトルデータが示すように、ヘミアミナールとして存在する。
ESI-MS m/z 360 (MH-),
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (m, 3H), 1.83 (m, J=13.17 Hz, 7H), 3.21 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 6.64 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.14 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.14 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.21 (s, 1H).
【０２１６】
実施例９
【化４６】
2008509218.tif 000051
（±）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（モルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
ＴＢＴＵ（６９ ｍｇ、０.２２ ｍｍｏｌ）を、攪拌したラセミ体化合物１４ｂ（６０ ｍｇ、０.０.１４４ ｍｍｏｌ）、モルホリン（１９μＬ、０.２２ ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、１.７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を２２℃で１８時間振とうした。生じた溶液を島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィに注入した。生成物を含むフラクションをスピードバック(Speed Vac)(登録商標)で濃縮し、無色の固形物として１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（モルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチルを得た（６０ ｍｇ、８６％）。
ESI-MS m/z 487 (MH+).
【０２１７】
水酸化ナトリウム（２００μＬ、０.２ ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の先のメチルエステル化合物（６０ ｍｇ、０.１２７ ｍｍｏｌ）のメタノール（１.２ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１.２ ｍＬ）溶液に加えた。バイアルに栓をし、内容物をマイクロ波器具中１０分間９０℃に加熱し、バイアルを冷却し、追加のＮａＯＨ（２００μＬ、０.２ ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を９０℃で更に５分間加熱し、その時ＬＣ／ＭＳが該エステルの加水分解の完了を示した。該溶液を希塩酸で酸性にし、粗製の酸化合物が沈澱した。固形物を集めて、島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、無色の固形物として標題化合物を得た（５０ ｍｇ、８３％）。
ESI-MS m/z 473 (MH+),
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.24-1.35 (m, 1 H), 1.40-1.55 (m, 2 H), 1.60-1.68 (m, 1 H),  1.77-2.22 (m, 6 H), 2.76 (m, 1 H), 2.88-3.04 (m, 1 H), 3.44-3.51 (m, 1 H), 3.58-3.93 (m, 9 H), 4.47-4.59 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 7.31-7.43 (m, 1 H), 7.47 (m, 3 H), 7.72 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 8.16 (m, 1 H).
【０２１８】
（±）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（モルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸の光学分割
該ラセミ体の酸化合物（１.７ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を、キラルパック(Chiralpak、登録商標) ＡＤカラム（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）に注入した。カラムを、６０分間１０ｍＬ／分の流速で７０％ヘプタンおよび３０％エタノールの混合液で溶離し、エナンチオマーの完全な分離を得た。全部で３回の注入を行った。エナンチオマーを含むフラクションを合わせて、濃縮して、無色の固形物として異性体を得た。
エナンチオマー１（２.５ｍｇ）、保持時間 １４.５分、ESI-MS m/z 487 (MH+)；
エナンチオマー２（２.５ｍｇ）、保持時間 ４２.８分、ESI-MS m/z 487 (MH+).
【０２１９】
実施例１０
【化４７】
2008509218.tif 000052
１３−シクロヘキシル−６−（モルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
ＴＢＴＵ（１４５ｍｇ、０.４５ ｍｍｏｌ）を、攪拌した化合物１４ａ（Ｒ＝Ｈ、１２５ｍｇ、０.３０ ｍｍｏｌ）、モルホリン（２６μＬ、０.３０ ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１.１５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を２２℃で２０分間攪拌した。生じた溶液を島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィに注入した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、黄色の固形物として１３−シクロヘキシル−６−（モルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチルを得た（６４ｍｇ、４４％）。
ESI-MS m/z 487 (MH+),
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ  1.21 (m, 1 H), 1.34-1.55 (m, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 2.06 (m, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 2.97-3.85 (m, 8 H), 3.97 (s, 3 H), 4.45 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.57 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H).
【０２２０】
実施例１１
【化４８】
2008509218.tif 000053
１３−シクロヘキシル−６−（モルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
水酸化ナトリウム（８４μＬ、０.０８４ ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の上記のメチルエステル化合物（２５ ｍｇ、０.０５２ ｍｍｏｌ）のメタノール（０.５ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.５ ｍＬ）溶液に加えた。バイアルに栓をし、内容物をマイクロ波器具中１５分間９０℃に加熱した。該溶液を希塩酸で酸性にし、粗製の酸化合物が沈澱した。固形物を集めて、島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、無色の固形物として標題化合物を得た（１７.３ ｍｇ、７１％）。
ESI-MS m/z 471 (MH+),
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (m, 1 H), 1.43 (m, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 1.89 (m, 1 H), 2.05 (m, 3 H), 2.79 (t, J=15.87 Hz, 1 H), 3.49 (m, 8 H), 4.27 (m, 1 H), 5.17 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.52-7.65 (m, 5 H), 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 12.62 (s, 1 H).
【０２２１】
実施例１２（化合物２８）
【化４９】
2008509218.tif 000054
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロピリド［２’，３’：６，７］［１，４］オキサアゼピノ［４，５−ａ］インドール−１０−カルボン酸メチル
栓をした管の中の中間体２７の化合物（１７４ ｍｇ、０.３８ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７５ ｍｇ、０.７６ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２２ ｍｇ、０.０１９ ｍｍｏｌ）、およびジメチルアセトアミド（２ ｍＬ）の混合物を、５時間１６０℃に加熱した。該混合物を濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を島津製作所分取用液体クロマトグラフィで精製し、淡黄色の固形物として目的の生成物を得た（６０ ｍｇ、収率４２％）。
MS m/z 377(MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.65 (m, 5H), 1.69-2.07 (m, 5H), 3.40 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 4.35 (m, 2H), 4.54 (t, J=5.49 Hz, 2H), 7.28 (dd, J=8.23, 4.57 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.42, 1.10 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.54 (dd, J=4.76, 1.46 Hz, 1H).
【０２２２】
実施例１３（化合物２９）（ＥＣ50＝Ｅ*）
【化５０】
2008509218.tif 000055
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロピリド［２’，３’：６，７］［１，４］オキサアゼピノ［４，５−ａ］インドール−１０−カルボン酸
水酸化ナトリウム（２Ｎ、１.０ ｍＬ）を、実施例９の化合物（６０ ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（各１.５ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を１００℃で１５分間マイクロ波処理した。該混合物を一部濃縮した。水性の残渣のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで４−５に調整した。固形物を濾過して集め、乾燥し、薄黄色の固形物として目的の生成物を得た（５８ ｍｇ、収率１００％）。
MS m/z 363(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.42 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 4H), 2.01-2.13 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 4.50 (t, J=5.49 Hz, 2H), 4.59 (t, J=5.49 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=8.24, 4.88 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.98 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.58 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1H); 
13C NMR (500 MHz, CD3OD) δ 26.4, 27.3, 33.1, 36.3, 41.3, 74.7, 111.6, 120.0, 121.3, 122.7, 124.5, 124.9, 130.5, 132.0, 134.8, 135.9, 144.5, 145.4, 151.8, 170.0. 
【０２２３】
実施例１４（化合物４５）（ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｃ*）
【化５１】
2008509218.tif 000056
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１０−カルボン酸メチル
中間体４２（５００ ｍｇ、１.０６ ｍｍｏｌ）、キサンホス(Ｘａｎｐｈｏｓ)（９２ ｍｇ、０.１６ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９７ ｍｇ、０.１０６ ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（５１８ ｍｇ、１.５９ ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器の管に加えた。該管を窒素で置換し、栓をし、１，４−ジオキサン（１０ ｍＬ）で処理した。該混合物をマイクロ波反応器中５時間１００℃に加熱した。該混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×７５ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を２％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてＳｉＯ2クロマトグラフィ（Ｈｏｒｉｚｏｎ(登録商標) ＨＰＦＣシステム）で精製し、黄色の固形物として目的の生成物を得た（２３５ ｍｇ、収率５７％）。
MS m/z 390 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.30-1.51 (m, 3H), 1.11-1.98 (m, 5H), 2.01-2.17 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.52 (dd, J=8.24, 4.58 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.64 (dd, J=4.73, 1.37 Hz, 1H).
【０２２４】
実施例１５（ＩＣ50＝Ｂ*、ＥＣ50＝Ｄ*）
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，７−ａ］インドール−１０−カルボン酸
実施例１１の化合物（１８０ ｍｇ、０.４６２ ｍｍｏｌ）のピリジン（７ ｍＬ）溶液を、ＬｉＩ（１８６ ｍｇ、１.３９ ｍｍｏｌ）で処理し、２.５時間マイクロ波反応器中１８０℃に加熱し、水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを４−５に調節した。沈殿物を濾過して集め、薄茶色の固形物として目的の生成物を得た（１７０ ｍｇ、収率９８％）。
MS m/z 376 (MH+);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.43 (m, 3H), 1.69-1.85 (m, 5H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 7.52 (dd, J=8.24, 4.58 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.62 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H).
【０２２５】
実施例１６（ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｃ*）
【化５２】
2008509218.tif 000057
６−エチル−９−メチル−１２−シクロヘキシル−インドロ［２，１−ａ］イソキノリン−６，９−ジカルボン酸
中間体４６（４３ ｍｇ、０.０１ ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（１８ ｍｇ、０.１２ ｍｍｏｌ）、および［（Ｐｈ）3Ｐ］4Ｐｄ（１２ ｍｇ、０.０１ ｍｍｏｌ）のＮａ2ＣＯ3（１Ｎ、１.２ ｍＬ）、エタノール（２ ｍＬ）、およびトルエン（２ ｍＬ）混合溶液を、１８時間還流して攪拌した。該混合物を酢酸エチルと水との間で分液処理した。酢酸エチル層を洗浄し（水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）、続いて島津製作所分取用ＨＰＬＣで最終精製して（４０ ｍＬ／分の流速で１２分での０.１％ＴＦＡを含む３０％メタノール／水から１００％メタノールへのグラジエントを用いる）、黄色の固形物として目的の生成物を得た。
ESI-MS m/z 430 (MH+),
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.60 (m, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.01 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 4.60 (m, 2H), 7.12 (d, J=5.19 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.95 (dd, J=8.70, 1.37 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.54 Hz, 1H), 8.33 (m, 2H).
【０２２６】
実施例１７（化合物５４）
【化５３】
2008509218.tif 000058
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロインドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサアゼピン−１０−カルボン酸メチル
ＢＥＭＰ（０.１５５ ｍＬ、０.５ ｍｍｏｌ）、および１，２−ジブロモエタン（２１μＬ、０.２４ ｍｍｏｌ）を、中間体５３（７０ ｍｇ、０.２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を２０分間１２０℃でマイクロ波処理し、室温まで冷却した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）、食塩水（３×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）、無色の固形物として目的の生成物を得た（６０ ｍｇ、収率８０％）。
ESI-MS m/z 375 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.30(t, J=5.5 Hz, 2H), 4.51 (t, J=5.5 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 ( d, J=8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H). 
【０２２７】
実施例１８（化合物６２）（ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｄ*）
【化５４】
2008509218.tif 000059
１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
実施例１の化合物（３７１ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ ｍＬ）、メタノール （３ｍＬ）、および１.７Ｍ ＬｉＯＨ（３ ｍＬ、５.１ ｍｍｏｌ）の混合溶液を、１.５時間還流して攪拌した。該混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、希ＨＣｌで酸性にした。生じた沈殿物を濾過して集め、冷水で洗浄し、乾燥し、目的の生成物を得た（３２４ ｍｇ、収率９１％）。
ESI-MS m/z 358 (MH+);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-2.05 (m, 10H), 2.78 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.89 (d, J=10.61 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.78 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 12.59, (s, 1H).
【０２２８】
実施例１９（化合物６４）（ＩＣ50＝Ｂ*、ＥＣ50＝Ｅ*）
【化５５】
2008509218.tif 000060
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルアミノスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
実施例１５の化合物（５０ ｍｇ、０.１４ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（２１ ｍｇ、０.１７ ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７ ｍｇ、０.１４ ｍｍｏｌ）、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ ｍＬ）およびＤＭＦ（１ ｍＬ）の混合液を、２２℃で１８時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルおよび希酢酸水中に注いだ。酢酸エチル層を洗浄し（水、食塩水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、薄黄色の結晶として目的の生成物を得た（１７ ｍｇ、収率２６％）。
ESI-MS m/z 358 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-2.30 (m, 10H), 2.81 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 4.11 (m, 1H,) 4.89 (s, 1H), ,6.27 (m, 1H), 6.80 (d, J=10.61 Hz, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
【０２２９】
実施例２０（化合物７８）（ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｄ*）
【化５６】
2008509218.tif 000061
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−d］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メチル
中間体７７（７.１ ｇ）に記載の混合物を、ＴＦＡ（３０ ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ ｍＬ）に溶かした。該溶液を１時間２２℃で攪拌し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳにより、非環式ｔｅｒｔ−ブチルエステルの約８％が残っていることを示した。生じた赤色のゴム状物を無溶媒のＴＦＡ（３０ ｍＬ）に溶かした。該溶液を５５℃で１時間攪拌し、乾固するまで濃縮した。酢酸（５０ ｍＬ）を加え、該フラスコを温油浴（１２０℃）に３分間浸した。生じた結晶化した生成物を濾過して集め、酢酸およびジエチルエーテル（２×）で洗浄し、目的の生成物を得た（４.１ｇ）。
ESI-MS m/z 389 (MH+),
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.57 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.54 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H).
【０２３０】
実施例２１（化合物８０）（ＩＣ50＝Ｂ*、ＥＣ50＝Ｅ*）
【化５７】
2008509218.tif 000062
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−d］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
実施例１７の化合物（２００ ｍｇ）を、メタノール（６ ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の混合液に溶かした。ＮａＯＨ（１Ｎ、３ ｍＬ）を加え、該混合物を１００℃で１５分間マイクロ波処理した。該混合物を室温まで冷却した、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３×）で洗浄し、濃縮した。酢酸（５ ｍＬ）を残渣に加えた。該混合物を１時間８０℃に加熱し、その間目的の生成物が結晶化した。固形物を濾過して集め、メタノール（２×）で洗浄し、無色の固形物として目的の生成物を得た（１５０ ｍｇ、収率７８％）。
ESI-MS m/z 375 (MH+);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 4.55 (d, J=14.65 Hz, 1H), 5.07 (d, J=14.95 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
【０２３１】
実施例２２（ＩＣ50＝Ｂ*、ＥＣ50＝Ｅ*）
【化５８】
2008509218.tif 000063
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５−メチル−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
ヨードメタン（１.７μＬ、０.０２７ ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌したＢＥＭＰ（８.２μＬ、０.０２７ ｍｍｏｌ）および実施例１７の化合物（８.６ ｍｇ、０.０２２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）混合溶液に加えた。ＬＣ／ＭＳがアルキル化が完了したことを示したとき、２０分間攪拌を続けた。ＤＭＦ溶液を島津製作所分取用液体クロマトグラフィに注入した。クロマトグラフィからの適切なフラクションを濃縮し、アルキル化したエステルを得た。
ESI-MS m/z 403 (MH+).
【０２３２】
該エステルの実施例１８に記載の方法に従った加水分解で、無色のフィルム状物として目的の生成物を得た。
ESI-MS m/z 389 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.27-1.39 (m, 1H), 1.44-1.59 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.05-2.24 (m, 3H), 2.97-3.08 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 4.52 (d, J=14.65 Hz, 1H), 5.06 (d, J=14.65 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.79 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.55 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
【０２３３】
実施例２３（ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｅ*）
【化５９】
2008509218.tif 000064
３−［１−［［（１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−ブタン酸
中間体７３（２０.０ ｍｇ、０.０４１ ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（０.５０ ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３６ ｍＬ、０.２０７ ｍｍｏｌ）溶液を、ジヒドロ−３Ｈ−ピラン−２，６−ジオン（１０.０ ｍｇ、０.０８２ ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、１３０℃で１５分間エムリス(Emrys)マイクロ波中の栓をした管中攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィ（１：３＝酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色のペースト状物として目的の生成物を得た（１３ ｍｇ、５２％）。
MS m/z 579 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.62 (m, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 2.16 (t, J=2.0, 14.0, 14.0 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 4.13 (broad m, 1H), 2.90 (t, J=2.0, 14.0, 14.0 Hz, 2H), 4.90 (broad m, 1H), 6.22 (dd, J=11.4, 3.0 Hz 1H), 6.79 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.84 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H).
【０２３４】
実施例２４（ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｅ*）
【化６０】
2008509218.tif 000065
４−［３−［１−［［（１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−安息香酸
中間体７３（２０.０ ｍｇ、０.０４１ ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（０.５０ ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３６ ｍＬ、０.２０７ ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（クロロカルボニル）安息香酸メチル（１６.０ ｍｇ、０.０８２ ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、１３０℃で１５分間エムリス(Emrys)マイクロ波中の栓をした管中攪拌した。生じた混合物を減圧濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨ（１.０ ｍＬ）およびメタノール（２.０ ｍＬ）で処理し、２２℃で６時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィ（１：３＝酢酸エチル／ヘキサン）精製により、黄色のペースト状物として目的の生成物を得た（１２ ｍｇ、４３％）。
MS m/z 613 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.66 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 4.18 (broad m, 1H), 4.89 (broad m, 1H), 6.33 (dd, J=11.4, 3.0 Hz 1H), 6.80 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.89 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.29 (d, J=8.2 Hz, 2H).
【０２３５】
実施例２５（ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｅ*）
【化６１】
2008509218.tif 000066
３−［４−［３−［１−［［（１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸
中間体７３の化合物（２０.０ ｍｇ、０.０４１ ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（０.５０ ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３６ ｍＬ、０.２０７ ｍｍｏｌ）溶液を、（Ｅ）−３−（４−（クロロカルボニル）フェニル）アクリル酸メチル（１９.０ ｍｇ、０.０８２ ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、１３０℃で１５分間エムリス(Emrys)マイクロ波中の栓をした管中攪拌した。生じた混合物を減圧濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨ（１.０ ｍＬ）およびメタノール（２.０ ｍＬ）で処理し、２２℃で６時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィ（１：３＝酢酸エチル／ヘキサン）精製により、黄色のペースト状物として目的の生成物を得た（１５ ｍｇ、５４％）。
MS m/z 639 (MH+),
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.65 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 4.20 (broad m, 1H), 4.90 (broad m, 1H), 6.33 (dd, J=11.4, 3.0 Hz 1H), 6.63 (d, J=14 Hz, 2H), 6.79 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.69 (d, J=14 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.88 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 2H).
【０２３６】
実施例２６（ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｅ*）
【化６２】
2008509218.tif 000067
３−［３−［３−［１−［［（１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸
中間体７３の化合物（２０.０ ｍｇ、０.０４１ ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（０.５０ ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３６ ｍＬ、０.２０７ ｍｍｏｌ）溶液を、（Ｅ）−３−（３−（クロロカルボニル）フェニル）アクリル酸メチル（１９.０ ｍｇ、０.０８２ ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を、１３０℃で１５分間エムリス(Emrys)マイクロ波中の栓をした管中攪拌した。生じた混合物を減圧濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨ（１.０ ｍＬ）およびメタノール（２.０ ｍＬ）で処理し、２２℃で６時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィ（１：３＝酢酸エチル／ヘキサン）精製により、黄色のペースト状物として目的の生成物を得た（１８ ｍｇ、６７％）。
MS m/z 639 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12-1.59 (m, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 4.13 (broad m, 1H), 4.87 (broad m, 1H), 6.22 (dd, J=11.4, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=14 Hz, 1H), 6.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.62 (dd, J=7.7, 7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.6, 1H), 8.21 (s, 1H).
【０２３７】
実施例２７（ＩＣ50＝Ａ*、ＥＣ50＝Ｅ*）
【化６３】
2008509218.tif 000068
３−［４−［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］フェニル］−（２Ｅ）−プロペン酸エチル
ＴＢＴＵ（４４.７ ｍｇ、０.１４ ｍｍｏｌ）を、中間体５７Ａ、ＴＥＡ（５６ ｍｇ、０.５６ ｍｍｏｌ）、および実施例３の化合物（５０ ｍｇ、０.１４ ｍｍｏｌ）の攪拌したＤＭＳＯ（１ ｍＬ）溶液に、２２℃でアルゴン下加えた。ＬＣ／ＭＳによりカップリングが完了したことが示されたとき、該混合物を２.５時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）、希ＨＣｌ、および食塩水で連続して洗浄した。該溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のジクロロメタン溶液をシリカゲル厚層プレートに付した。該プレートをジクロロメタン／酢酸エチル（１５０：１０）で溶離した。適切なバンドの抽出物を濃縮して、無色の固形物として目的の生成物を得た（３４.３ ｍｇ、収率３８％）。
MS m/z 644 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (t, J=7.14 Hz, 3H), 1.37-2.70 (m, , 22H), 2.91 (d, J=4.03 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.24 (q, J=6.95 Hz, 2H), 4.43 (dd, J=14.27, 5.86 Hz, 1H), 6.34 (d, J=16.10 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.46 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.88 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).
【０２３８】
実施例２８
【化６４】
2008509218.tif 000069
３−［４−［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］フェニル］−（２Ｅ）−プロペン酸
実施例２７の化合物（２４９ ｍｇ、０.３８７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）、メタノール（３ ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（０.６５Ｎ、６ ｍＬ）の混合溶液を、１時間還流して攪拌した。該混合物を冷Ｈ2Ｏ（２０ ｍＬ）で希釈し、３７％ＨＣｌ（１ ｍＬ）で酸性にし、沈澱が形成した。固形物を集めて、冷Ｈ2Ｏで洗浄した。湿った固形物をメタノールから結晶化し、無色の固形物として目的の生成物を得た（１９１ ｍｇ、収率８０％）。
ESI-MS m/z 616 (MH+);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-2.34 (m, 17H), 2.35 (s, 4H), 2.79(m, 2H), 3.56 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 6.38 (d, J=16.10 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.50 (d, J=16.10 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.42 Hz, 1H), 8.22 (d, J=27.45 Hz, 2H), 9.64 (s, 1H), 12.19 (s, 1H).
【０２３９】
実施例２９（ＩＣ50＝Ｂ*、ＥＣ50＝Ｆ*）
【化６５】
2008509218.tif 000070
２−プロペン酸、３−［４−［［［４−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］−４−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、（２Ｅ）−
ＴＢＴＵ（９７ ｍｇ、０.３０ ｍｍｏｌ）を、２２℃でアルゴン下攪拌した中間体５７Ｂの化合物（１２０ ｍｇ、０.２８７ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１６ ｍｇ、１.１５ ｍｍｏｌ）、および実施例３の化合物（１０３ ｍｇ、０.０.２８７ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１.２ ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を１時間攪拌し、水で希釈した。沈澱した固形物を濾過して集め、乾燥し、十分に保護した結合した生成物を得た（２１９ ｍｇ）。
ESI-MS m/z 759 (MH+).
該粗製の固形物（２０５ ｍｇ）を、室温で攪拌したジクロロメタン（１.５ ｍＬ）およびＴＦＡ（１.５ ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、該溶液を濃縮した。ＴＨＦ（１.５ ｍＬ）、メタノール （１.５ ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（１.４Ｎ、１.５ ｍＬ）を残渣に加えた。該混合物を３分間還流して攪拌し、周囲温度で１８時間保存した。該混合物を希ＨＣｌで酸性にした。生じたゲルを集めて、冷水で洗浄し、島津製作所分取用液体クロマトグラフィで精製した。溶離液の一部を濃縮して、無色の固形物として目的の生成物の沈澱が生じた（１７.１ ｍｇ）（ＴＦＡでの単酸付加塩）。
ESI-MS m/z 631 (MH+);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99-1.16 (m, 14H), 2.37 (s, 6H), 3.56 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 6.37 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.52 (m, 11H), 7.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H,) 8.47 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
【０２４０】
上記の方法に、適当な出発物質および試薬を置き換えることで、以下の化合物が製造された。
【表４】
2008509218.tif 000071
【表５】
2008509218.tif 000072
【表６】
2008509218.tif 000073
【表７】
2008509218.tif 000074
【表８】
2008509218.tif 000075
【表９】
2008509218.tif 000076
【表１０】
2008509218.tif 000077
【表１１】
2008509218.tif 000078
【表１２】
2008509218.tif 000079
【表１３】
2008509218.tif 000080
【表１４】
2008509218.tif 000081
【表１５】
2008509218.tif 000082
【表１６】
2008509218.tif 000083
【表１７】
2008509218.tif 000084
【表１８】
2008509218.tif 000085
【表１９】
2008509218.tif 000086
【表２０】
2008509218.tif 000087
*ＩＣ50：Ａ＞１μＭ；Ｂ ０．１μＭ−１μＭ（標準方法）；ＥＣ50：Ｃ＞１０μＭ；Ｄ １μＭ−１０μＭ；Ｅ ０．１μＭ−１μＭ；Ｆ＜０．１μＭ（ルシフェラーゼ法）
【０２４１】
以下の表は式Ｉの別の化合物を含んでおり、生物学的評価からの結果である。化合物は本明細書に記載の方法または一般的方法を用いて製造した。それらの特定したデータは後に続く本文または表に記載されている。
【表２１】
2008509218.tif 000088
【表２２】
2008509218.tif 000089
【表２３】
2008509218.tif 000090
【表２４】
2008509218.tif 000091
【表２５】
2008509218.tif 000092
【表２６】
2008509218.tif 000093
【表２７】
2008509218.tif 000094
【表２８】
2008509218.tif 000095
【表２９】
2008509218.tif 000096
【表３０】
2008509218.tif 000097
【表３１】
2008509218.tif 000098
【表３２】
2008509218.tif 000099
【表３３】
2008509218.tif 000100
【表３４】
2008509218.tif 000101
【表３５】
2008509218.tif 000102
【表３６】
2008509218.tif 000103
【表３７】
2008509218.tif 000104
【表３８】
2008509218.tif 000105
【表３９】
2008509218.tif 000106
【表４０】
2008509218.tif 000107
【表４１】
2008509218.tif 000108
【表４２】
2008509218.tif 000109
【表４３】
2008509218.tif 000110
【表４４】
2008509218.tif 000111
【表４５】
2008509218.tif 000112
【表４６】
2008509218.tif 000113
【表４７】
2008509218.tif 000114
【表４８】
2008509218.tif 000115
【表４９】
2008509218.tif 000116
【表５０】
2008509218.tif 000117
【表５１】
2008509218.tif 000118
【表５２】
2008509218.tif 000119
【表５３】
2008509218.tif 000120
【表５４】
2008509218.tif 000121
【表５５】
2008509218.tif 000122
【表５６】
2008509218.tif 000123
【表５７】
2008509218.tif 000124
【表５８】
2008509218.tif 000125
【表５９】
2008509218.tif 000126
【表６０】
2008509218.tif 000127
【表６１】
2008509218.tif 000128
【表６２】
2008509218.tif 000129
【表６３】
2008509218.tif 000130
【表６４】
2008509218.tif 000131
【表６５】
2008509218.tif 000132
【表６６】
2008509218.tif 000133
【表６７】
2008509218.tif 000134
【表６８】
2008509218.tif 000135
【表６９】
2008509218.tif 000136
【表７０】
2008509218.tif 000137
【表７１】
2008509218.tif 000138
【表７２】
2008509218.tif 000139
【表７３】
2008509218.tif 000140
【表７４】
2008509218.tif 000141
【表７５】
2008509218.tif 000142
【表７６】
2008509218.tif 000143
*ＩＣ50：Ａ＞１μＭ；Ｂ＜０.０２μＭ１μＭ（実施例の２つは０.０２μｍより強い活性で、特定の値は決定されなかった）；ＥＣ50：Ｃ＞１０μＭ；Ｄ １μＭ−１０μＭ；Ｅ １.０μＭ−０.０１μＭ。
**ＥＣ５０はルシフェラーゼアッセイで決定した。他のすべてはＦＲＥＴアッセイで決定される。
***ＩＣ50：標準方法で決定した（プレインキュベーションなし）。他のすべては修正法で行った（プレインキュベーションあり）。
【０２４２】
１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸、ジエステルの製造の一般的方法
【化６６】
2008509218.tif 000144
（ａ）１.２当量の化合物２、ＬｉＣｌ（３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０.０４当量）、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3、ＥｔＯＨ−トルエン、８５−９０℃（ｂ）１.２−１.５当量の化合物４、ＣＳ2ＣＯ3（１.２当量）、ＤＭＦ、５０−６０℃
【０２４３】
【化６７】
2008509218.tif 000145
１１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボン酸メチル（３；Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ）
攪拌した２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１０.１ ｇ、３０ ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（５.４ ｇ、３６ ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３.８ ｇ、９０ ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１.６ ｇ、１.３８ ｍｍｏｌ）の１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（４０ ｍＬ）およびＥｔＯＨ−トルエン（１：１、１８０ ｍＬ）混合溶液を、３時間窒素下８５℃に加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ ｍＬ）で抽出し、水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て（１３.３ ｇ）、それをＤＣＭおよびヘキサンでトリチュレートし、純粋な目的生成物を得た（７.５２ ｇ、７０％）。
LC-MS: m/e 360 (M-H)-; 344 (M-17)+.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.33 - 1.60 (m, 4 H) 1.77 - 2.01 (m, 6 H) 2.80 (d, J=11.83 Hz, 1 H) 3.02 - 3.18 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 6.49 (d, J=11.33 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H).
【０２４４】
【化６８】
2008509218.tif 000146
１３−シクロヘキシル−６−（メトキシカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（５；Ｒ1＝Ｒ3＝Ｍｅ、Ｒ2＝Ｈ）
攪拌した１１−シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボン酸メチル（３.６１ ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３.９１ ｇ、１２ ｍｍｏｌ）および２−ホスホノ酢酸トリメチル（２.８６ｇ、１４ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ ｍＬ）懸濁液を、３時間窒素下６０℃に加熱した。生じた黄色の懸濁液を室温に冷却し、水を激しく攪拌しながら加えた。黄色の沈殿物を濾去し、水で洗浄し、次いで終夜空気乾燥し、意図された化合物を得た（４.１２４ｇ、９６％）。
LC/MS: m/e 430 (MH+);
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.30 - 1.46 (m, J=14.86 Hz, 2 H) 1.55 (s, 2 H) 1.77 (s, 2 H) 1.85 - 2.18 (m, 4 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.19 (s, 1 H) 5.68 (s, 1 H) 7.38 - 7.63 (m, 4 H) 7.74 (dd, J=8.44, 1.39 Hz, 1 H) 7.81 - 7.98 (m, 2 H) 8.29 (d, J=1.01 Hz, 1 H).
【０２４５】
パートＩ．スルファミドおよびＮ−Ｂｏｃ−スルファミドの製造
方法
【化６９】
2008509218.tif 000147
【０２４６】
Ａ−２
【化７０】
2008509218.tif 000148
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.85 - 1.98 (m, 4 H) 3.42 - 3.57 (m, 4 H) 7.00 (s, 1 H)
【０２４７】
Ｂ−２
【化７１】
2008509218.tif 000149
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.85 - 1.93 (m, 4 H) 3.17 - 3.28 (m, 4 H)
【０２４８】
Ａ−３
【化７２】
2008509218.tif 000150
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 2.95 (s, 3 H) 3.35 (q, J=7.05 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1 H)
【０２４９】
Ａ−４
【化７３】
2008509218.tif 000151
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.20 (t, J=7.18 Hz, 6 H) 1.47 (s, 9 H) 3.41 (q, J=7.30 Hz, 3 H) 7.04 (s, 1 H)
【０２５０】
Ａ−６
【化７４】
2008509218.tif 000152
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.21 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.48 (s, 9 H) 3.47 - 3.66 (m, 1 H)
【０２５１】
パートＩＩ．最終化合物
【化７５】
2008509218.tif 000153
ピロリジン−１−イルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ ｍｇ、０.６４ ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、１ ｍＬ）に溶かし、１時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、酸化合物２（４０ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０４ ｍｇ、０.８ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１０２ ｍｇ、０.５３ ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ ｍＬ）を加えた。該混合物をｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、赤みがかった固形物として生成物を得た（１８.４ ｍｇ、３４％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.05 - 2.28 (m, 14 H) 2.83 - 3.05 (m, 1 H) 3.39 - 3.76 (m, 4 H) 4.61 (s, 1 H) 5.50 (d, J=15.61 Hz, 1 H) 7.04 - 7.60 (m, 4 H) 7.86 (dd, J=8.56, 1.26 Hz, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.55 (s, 1 H) 10.47 (s, 1 H)
LC-MS (保持時間: 3.08; MS m/z 507 (M+H)).
【０２５２】
【化７６】
2008509218.tif 000154
シクロプロピルスルホンアミド（７７ ｍｇ、０.６４ ｍｍｏｌ）、酸化合物２（６０ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７１ ｍｇ、０.５８ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４９ ｍｇ、０.２６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）の混合物を、ｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、固形物として生成物を得た（１４.２ ｍｇ、２９ ％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.03 - 1.70 (m, 10 H) 1.69 - 2.13 (m, 4 H) 2.52 - 2.68 (m, J=7.93, 7.93 Hz, 1 H) 2.93 - 3.93 (m, 9 H) 4.64 (d, 1 H) 4.91 (d, 1 H) 6.88 (d, J=19.64 Hz, 1 H) 7.37 - 7.65 (m, 5 H) 7.92 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) (保持時間: 2.98; MS m/z 574 (M+H)).
【０２５３】
【化７７】
2008509218.tif 000155
メタンスルホンアミド（５０ ｍｇ、０.５３ ｍｍｏｌ）、酸化合物２（５０ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０４ ｍｇ、０.８５ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５１ ｍｇ、０.２７ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液を、ｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、固形物として生成物を得た（１９.９ ｍｇ、２９ ％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.13 - 1.63 (m, 4 H) 1.76 (d, J=7.30 Hz, 2 H) 1.84 - 2.16 (m, 4 H) 2.73 - 2.90 (m, 1 H) 3.27 - 3.80 (m, 8 H) 3.48 (s, 3 H) 4.37 (s, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 1 H) 7.46 - 7.60 (m, 4 H) 7.91 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H);
LC-MS (保持時間: 2.94; MS m/z 548 (M+H)).
【０２５４】
【化７８】
2008509218.tif 000156
【化７９】
2008509218.tif 000157
エタンスルホンアミド（４６ ｍｇ、０.４ ｍｍｏｌ）、加えるべき酸化合物１（４０ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５ ｍｇ、０.３７ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４１ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液を、ｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、固形物として生成物を得た（１９.１ ｍｇ、４０ ％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.10 - 1.53 (m, 7 H) 1.64 - 1.82 (m, 2 H) 2.02 (s, 4 H) 2.84 (d, J=15.11 Hz, 1 H) 3.14 - 3.82 (m, 10 H) 4.35 (s, 1 H) 5.12 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.32 - 7.63 (m, 5 H) 7.78 - 7.94 (m, 1 H) 8.16 (s, 1 H)
LC-MS (保持時間: 3.00; MS m/z 562 (M+H)).
【０２５５】
【化８０】
2008509218.tif 000158
プロパン−２−スルホンアミド（５２ ｍｇ、０.４ ｍｍｏｌ）、加えるべき酸化合物１（４０ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２ ｍｇ、０.４３ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４１ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液を、ｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、固形物として生成物を得た（１９ ｍｇ、３９％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.08 - 1.58 (m, 4 H) 1.48 (d, J=7.05 Hz, 6 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 1.85 - 2.22 (m, 4 H) 2.75 - 2.89 (m, 1 H) 3.30 - 3.71 (m, 8 H) 4.03 - 4.15 (m, 1 H) 4.35 (s, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.34 - 7.63 (m, 5 H) 7.82 - 7.90 (m, 1 H) 8.13 (s, 1 H);
LC-MS (保持時間: 2.98; MS m/z 576 (M+H)).
【０２５６】
【化８１】
2008509218.tif 000159
２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（５８ ｍｇ、０.４ ｍｍｏｌ）、加えるべき酸化合物１（４０ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５４ ｍｇ、０.４４ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４１ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液を、ｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、固形物として生成物を得た（３.５ ｍｇ、７％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.58 (m, 4 H) 1.58 (s, 9 H) 1.67 - 2.19 (m, J=120.61 Hz, 5 H) 2.82 (s, 1 H) 3.05 - 3.76 (m, 10 H) 4.37 (s, 1 H) 5.06 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.34 - 7.60 (m, 4 H) 7.83 - 7.97 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H)
LC-MS (保持時間: 3.02; MS m/z 590 (M+H)).
【０２５７】
【化８２】
2008509218.tif 000160
【化８３】
2008509218.tif 000161
ベンゼンスルホンアミド（６７ ｍｇ、０.４ ｍｍｏｌ）、加えるべき酸化合物１（４０ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２ ｍｇ、０.４３ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４１ ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液を、ｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、固形物として生成物を得た（２２ ｍｇ、４０％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14 - 1.60 (m, 4 H) 1.75 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 2.01 (s, 4 H) 2.70 - 2.95 (m, 1 H) 3.16 - 3.81 (m, 8 H) 4.32 (s, 1 H) 5.08 (s, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 6 H) 7.59 - 7.68 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.18 (d, J=7.32 Hz, 2 H);
LC-MS (保持時間: 3.06; MS m/z 610 (M+H)).
【０２５８】
【化８４】
2008509218.tif 000162
ピロリジン−１−スルホンアミド（６４ ｍｇ、０.４ ｍｍｏｌ）、加えるべき酸化合物１（４０ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８２ ｍｇ、０.６６ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５７ ｍｇ、０.３０ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液を、ｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、固形物として生成物を得た（１７ ｍｇ、３３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.14 - 1.56 (m, 4 H) 1.77 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 1.85 - 2.20 (m, 8 H) 2.71 - 2.93 (m, 1 H) 3.26 - 3.83 (m, 12 H) 4.37 (s, 1 H) 5.13 (s, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 1 H) 7.34 - 7.62 (m, 5 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 8.13 (s, 1 H).
LC-MS (保持時間: 3.05; MS m/z 603 (M+H)).
【０２５９】
【化８５】
2008509218.tif 000163
Ｂｏｃスルファミド化合物（１２１ ｍｇ、０.５１ ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、１ ｍＬ）に溶かし、１.５時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。該残渣に、酸化合物（４０ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２５ ｍｇ、１.０２ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５７ｍｇ、０.３ ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１.５ ｍＬ）を加えた。該混合物をｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、固形物として生成物を得た（８.３ ｍｇ、１７％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.23 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.31 - 1.61 (m, 4 H) 1.77 (d, J=8.06 Hz, 2 H) 1.85 - 2.18 (m, 4 H) 2.77 - 2.88 (m, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 3.29 - 3.72 (m, 10 H) 4.36 (s, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 3 H) 7.52 - 7.64 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=1.01 Hz, 1 H)
LC-MS (保持時間: 3.09; MS m/z 591 (M+H)).
【０２６０】
【化８６】
2008509218.tif 000164
Ｂｏｃスルファミド化合物（１２８ ｍｇ、０.５１ ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、１ ｍＬ）に溶かし、１.５時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。該残渣に、酸化合物（４０ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２５ ｍｇ、１.０２ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５７ｍｇ、０.５３ ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１.５ ｍＬ）を加えた。該混合物をｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、固形物として生成物を得た（１１ ｍｇ、２１ ％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17 - 1.27 (m, 6 H) 1.32 - 1.62 (m, 4 H) 1.76 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 1.87 - 2.13 (m, 4 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 3.04 (d, J=26.69 Hz, 4 H) 3.34 - 3.69 (m, 8 H) 4.36 (s, 1 H) 5.16 (s, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 3 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H)
LC-MS (保持時間: 3.17; MS m/z 605 (M+H)).
【０２６１】
【化８７】
2008509218.tif 000165
Ｂｏｃスルファミド化合物（１２６ ｍｇ、０.６３ ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、１ ｍＬ）に溶かし、２時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、酸化合物２（５０ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２９ｍｇ、１.０６ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７１ ｍｇ、０.３７ ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１.５ ｍＬ）を加えた。該混合物をｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、固形物として生成物を得た（１４.７ ｍｇ、３１％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.10 - 1.56 (m, 4 H) 1.21 (d, J=6.30 Hz, 6 H) 1.74 (s, 2 H) 1.88 - 2.13 (m, J=18.63 Hz, 4 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H) 3.38 - 4.04 (m, 9 H) 4.28 (s, 1 H) 5.17 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.62 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H).
LC-MS (保持時間: 3.07; MS m/z 591 (M+H)).
【０２６２】
【化８８】
2008509218.tif 000166
化合物１３（１０.５ ｍｇ、０.０２）の最少量のＴＦＡ−ＭｅＯＨの懸濁液および少量のＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。該混合物をＨ2バルーン圧で４時間攪拌し、固形物を濾去し、溶媒を除いて、無色のガラス状物として生成物を得た（６.７ ｍｇ、６４％）。
LC-MS (保持時間: 3.09; MS m/z 564 (M+H)).
【０２６３】
【化８９】
2008509218.tif 000167
化合物１３（１１ ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）最少量のＴＦＡ−ＭｅＯＨの懸濁液および少量のＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。該混合物をＨ2バルーン圧で４時間攪拌し、固形物を濾去し、溶媒を除いて、無色のガラス状物として生成物を得た（７.４ ｍｇ、６８％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18 - 1.31 (m, 6 H) 1.32 - 1.81 (m, 6 H) 1.83 - 2.20 (m, 4 H) 2.69 - 2.98 (m, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.37 - 3.94 (m, 9 H) 4.04 - 4.25 (m, 1 H) 4.64 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 7.30 - 7.47 (m, 4 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 1 H)
LC-MS (保持時間: 3.11; MS m/z 578 (M+H)).
【０２６４】
【化９０】
2008509218.tif 000168
該生成物（１０.８ ｍｇ，７７％）は、実施例３７において化合物３９を用いるような同不飽和化合物（１３.３ｍｇ、０.０２ ｍｍｏｌ）方法から得た。１０.
LC-MS (保持時間: 3.17; MS m/z 612 (M+H)).
【０２６５】
【化９１】
2008509218.tif 000169
ピロリジン−１−スルホンアミド（６３ ｍｇ、０.４ ｍｍｏｌ）、加えるべき酸化合物１（４０ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０３ ｍｇ、０.８４ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５７ ｍｇ、０.３ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液を、ｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、固形物として生成物を得た（１３.９ ｍｇ、２７％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.19 - 1.50 (m, 4 H) 1.62 (s, 1 H) 1.76 (s, 2 H) 1.84 - 2.13 (m, 5 H) 2.49 (s, 2 H) 2.69 - 2.96 (m, 3 H) 3.35 - 3.92 (m, 12 H) 4.22 (dd, J=14.60, 11.83 Hz, 1 H) 4.30 - 4.43 (m, 1 H) 4.69 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 7.32 - 7.54 (m, 4 H) 7.81 - 7.95 (m, 2 H) 8.14 (s, 1 H),
LC-MS (保持時間: 3.10; MS m/z 605 (M+H)).
【０２６６】
【化９２】
2008509218.tif 000170
【化９３】
2008509218.tif 000171
シクロプロピルスルホンアミド（６４ ｍｇ、０.５３ ｍｍｏｌ）、酸化合物（２５ ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ ｍｇ、０.８２ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８０ ｍｇ、０.４２ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液を、ｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、ガラス状物としてラセミ生成物を得た（３.７ ｍｇ、１３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.03 - 1.57 (m, 6 H) 1.86 - 2.14 (m, 4 H) 2.65 (d, J=13.60 Hz, 1 H) 2.59 - 3.27 (m, 6 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 3.51 - 3.87 (m, 7 H) 4.15 - 4.26 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 4.66 (none, 1 H) 4.67 (d, J=14.86 Hz, 1 H) 7.32 - 7.47 (m, 3 H) 7.52 (dd, J=8.18, 1.39 Hz, 1 H) 7.81 - 7.98 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H);
LC-MS (保持時間: 3.34 MS m/z 576 (M+H)).
【０２６７】
【化９４】
2008509218.tif 000172
ラセミ体（９７ ｍｇ）を、キラルパックＡＤカラム（Chiralpak AD column、４.６×５０ｍｍ、５μｍ、溶媒：６０％ＣＯ2−４０％メタノール，温度：３５℃、圧力：１５０ ｂａｒ、流速：２ｍＬ／分）で分離し、光学的に純粋な２つのエナンチオマーを得た。
エナンチオマー１ ピーク１（２３.０ ｍｇ）；
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 - 1.51 (m, 6 H) 1.73 (s, 4 H) 1.81 - 2.19 (m, 4 H) 2.55 - 3.00 (m, 4 H) 3.06 - 3.27 (m, 1 H) 3.49 - 3.88 (m, 8 H) 4.08 - 4.43 (m, 1 H) 4.70 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 7.30 - 7.47 (m, 3 H) 7.51 - 7.62 (m, 1 H) 7.84 - 7.98 (m, 2 H) 8.16 (d, J=1.01 Hz, 1 H),
キラルＨＰＬＣ：保持時間：6.26（Chiralpak AD column、４.６×２５０ｍｍ、５μｍ、溶媒：６０％ＣＯ2−４０％メタノール）.
エナンチオマー２（ピーク２、２４.１ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.95 - 1.49 (m, 4 H) 1.58 - 2.28 (m, 10 H) 2.52 - 3.00 (m, 4 H) 3.05 - 3.24 (m, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 1 H) 3.49 - 3.90 (m, 7 H) 4.11 - 4.43 (m, 1 H) 4.72 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 7.26 - 7.59 (m, 5 H) 7.79 - 7.99 (m, 1 H) 8.17 (d, J=1.01 Hz, 1 H)
ＨＰＬＣ：保持時間：11.84（Chiralpak AD column、４.６×２５０ｍｍ、５μｍ、溶媒：６０％ＣＯ2−４０％メタノール）.
【０２６８】
【化９５】
2008509218.tif 000173
メタンスルホンアミド（４５ ｍｇ、０.５３ ｍｍｏｌ）、酸化合物（２５ ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ ｍｇ、０.８２ ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８０ ｍｇ、０.４２ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液を、ｏ／ｎ攪拌し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、ガラス状物として生成物を得た（６.７ ｍｇ、２３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.50 (m, 4 H) 1.58 - 1.83 (m, 2 H) 1.86 - 2.17 (m, 4 H) 2.57 - 3.00 (m, 3 H) 3.31 - 3.52 (m, 4 H) 3.52 - 3.96 (m, 8 H) 4.10 - 4.46 (m, 1 H) 4.66 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 7.32 - 7.58 (m, 4 H) 7.78 - 7.96 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H).
LC-MS (保持時間: 3.44 ; MS m/z 550 (M+H)).
ラセミ体（９７ ｍｇ）を、キラルパックＡＤカラム（Chiralpak AD column、４.６×５０ｍｍ、５μｍ、溶媒：６０％ＣＯ2−４０％メタノール，温度：３５℃、圧力：１５０ ｂａｒ、流速：２ｍＬ／分）で分離し、光学的に純粋な２つのエナンチオマーを得た。
【０２６９】
【化９６】
2008509218.tif 000174
ラセミ体化合物３４（９２ ｍｇ）を、キラルパックＡＤカラム（Chiralpak AD column、４.６×５０ｍｍ、５μｍ、溶媒：６０％ＣＯ2−４０％メタノール，温度：３５℃、圧力：１５０ ｂａｒ、流速：２ｍＬ／分）で分離し、光学的に純粋な２つのエナンチオマーを得た。
エナンチオマー１：ピーク１（２６.１ ｍｇ）；
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.54 (m, 4 H) 1.55 - 1.81 (m, 2 H) 1.87 - 2.16 (m, 4 H) 2.55 - 3.06 (m, 3 H) 3.36 - 3.50 (m, 3 H) 3.52 - 3.92 (m, 8 H) 4.12 - 4.41 (m, 1 H) 4.72 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 7.30 - 7.64 (m, 4 H) 7.84 - 8.01 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H); LC-MS (保持時間: 3.30; MS m/z 550 (M+H).
キラルＨＰＬＣ：保持時間：5.47（Chiralpak AD column、４.６×２５０ｍｍ、５μｍ、溶媒：６０％ ＣＯ2−４０％メタノール）.
エナンチオマー２：ピーク２（２５.０ ｍｇ）；
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.03 - 1.57 (m, 6 H) 1.86 - 2.14 (m, 4 H) 2.65 (d, J=13.60 Hz, 1 H) 2.59 - 3.27 (m, 6 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 3.51 - 3.87 (m, 7 H) 4.15 - 4.26 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 4.67 (d, J=14.86 Hz, 1 H) 7.32 - 7.47 (m, 3 H) 7.52 (dd, J=8.18, 1.39 Hz, 1 H) 7.81 - 7.98 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H)
キラルＨＰＬＣ：保持時間：11.13（Chiralpak AD column、４.６×２５０ｍｍ、５μｍ、溶媒：６０％ ＣＯ2−４０％メタノール）.
【０２７０】
１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）カルボニル）］−６−（４−モルホリニルカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
【化９７】
2008509218.tif 000175
攪拌した１３−シクロヘキシル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド（４７ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）の冷無水ＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液（−２０℃）に、乾燥ＮａＨ（１０ ｍｇ、０.４ ｍｍｏｌ）を、窒素下加えた。該混合物を０℃まで加温し、次いでＭｅ2ＮＣＯＣｌのＤＭＦ（０.５ ｍＬ）溶液を−２０℃で加えた。反応混合液を室温まで加温し、１時間置き、次いで水でクエンチし、０.５Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。単離した粗生成物（６９ ｍｇ）をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、意図された化合物を得た（３６ ｍｇ； ６７％）。
LC/MS: m/e 541 (MH+);
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.12 - 1.50 (m, 3 H) 1.64 - 2.16 (m, 7 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 3.02 - 3.17 (m, 6 H) 3.30 - 3.68 (m, 8 H) 4.38 (s, 1 H) 5.13 (s, 1 H) 6.87 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 3 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 7.91 (dd, J=8.56, 3.53 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H).
【０２７１】
ＬＣＭＳデータ：
停止時間：グラジエント時間＋１分；
出発濃度：特に断りがなければ０％Ｂ
溶離液Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃを含む９５％Ｈ2Ｏ（カラムＡおよびＤ用）；１０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡを含む９０％Ｈ2Ｏ（カラムＢおよびＣ用）
溶離液Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃを含む５％Ｈ2Ｏ（カラムＡおよびＤ用）；９０％ＭｅＯＨ／０.１％ＴＦＡを含む１０％Ｈ2Ｏ（カラムＢおよびＣ用）
カラムＡ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ １０μ ４.６×５０ ｍｍ Ｃ１８；
カラムＢ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １０μ ３.０×５０ ｍｍ；
カラムＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ４.６×５０ ｍｍ Ｃ１８ １０μ；
カラムＤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５μ ３.０×５０ ｍｍ.
【０２７２】
【化９８】
2008509218.tif 000176
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１.７５ ｇ、５.２２ ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（８８０ ｍｇ、２１.０ ｍｍｏｌ）、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水（１３ ｍＬ、１３.０ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６００ ｍｇ、０.５２ ｍｍｏｌ）および２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.５ ｇ、７.８ ｍｍｏｌ）のトルエン（１９ ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１９ ｍＬ）スラリーを、２時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却し、乾固するまで減圧濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１２０ ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、食塩水（２×２０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィ（５−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄桃色固形物として２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを得た（１.８ ｇ、４.０ ｍｍｏｌ、７７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ. 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H),  7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H),   7.43 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.5 Hz, 1H),  7.28 (d, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H),  7.11 (ddd, J = 7.6, 7.3, 1.2 Hz, 1H),  6.67 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (tt, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H),  1.97 - 1.22 (m, 10H), 1.45 (s, 9H). 
LCMS: m/e 449 (M+H)+, 保持時間 2.39分, カラムＣ, 2分のグラジエント, 0% Bで開始
【０２７３】
【化９９】
2008509218.tif 000177
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１.０ ｇ、２.２ ｍｍｏｌ）、粉末のＮａＯＨ（４６０ ｍｇ、１１.５ ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ4Ｎ+ＨＳＯ4-（１５０ ｍｇ、０.４４ ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ ｍＬ）スラリーを、栓をした管中マイクロ波照射で４５分間１００℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ ｍＬ）で希釈し、固形異物を除いた。有機物を食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、固形物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水（２０ ｍＬ）に溶かして、ＥｔＯＡｃ（２×３０ ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィ（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて負荷）で精製し、淡黄色の固形物として５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メチルを得た（４４０ ｍｇ、０.９２ ｍｍｏｌ、４２％（回収された出発物質のインドールに基づき６０％））。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H),  7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.74 - 4.36 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 - 3.73 (m, 1H),  3.68 - 3.47 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.10 - 1.25 (m, 10H),  1.20 (s, 9H).
LCMS: m/e 475 (M+H)+, 保持時間 2.38分, カラムC, 2分のグラジエント, 0%Ｂで開始.
【０２７４】
【化１００】
2008509218.tif 000178
５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メチル（１.０８ ｇ、２.２８ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ ｍＬ）および５Ｎ ＮａＯＨ水（２ｍＬ）溶液を、終夜５０℃に加熱した。さらに１０Ｎ ＮａＯＨ水（６ ｍＬ）を加え、反応混合物を再度５時間５０℃に加熱した。反応液を冷却し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ ｍＬ）および１／２飽和ＮＨ4Ｃｌ水（３０ ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、黄色の固形物として５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸を得た（１.０１ ｇ、２.２０ ｍｍｏｌ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, Acetone-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.15 - 1.67 (m, 6H), 1.52 - 1.20 (m, 4H), 1.18 (s, 9H).
LCMS: m/e 461 (M+H)+, 保持時間 2.26分, カラムC, 2分のグラジエント, 0%Ｂで開始.
【０２７５】
【化１０１】
2008509218.tif 000179
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１００ ｍｇ、０.２２ ｍｍｏｌ）、粉末のＮａＯＨ（５３ ｍｇ、１.３ ｍｍｏｌ）およびｎＢｕ4Ｎ+ＨＳＯ4-（１５ ｍｇ、０.０４４ ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ ｍＬ）スラリーを、栓をした管中マイクロ波照射で４５分間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水（２０ ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、粗製の残渣をＣＨ2Ｃｌ2（０.５ ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.５ ｍＬ）で処理して、１０分間攪拌した。反応溶液を乾固するまで濃縮し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水（３ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ ｍＬ）の間で分液処理した。有機層を濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィ（５−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて負荷）で精製し、白色の固形物として１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メチルを得た（２４ ｍｇ、０.０６４ ｍｍｏｌ、２段階で２９％）。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.26 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H),  7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 - 3.88 (m, 2H),  3.03 (tt, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H),  2.21 - 2.10 (m, 2H),  1.98 - 1.80 (m, 5H), 1.54 - 1.36 (m, 2H).
LCMS: m/e 375 (M+H)+, 保持時間 2.02分, カラムC, 2分のグラジエント, 0%Ｂで開始.
【０２７６】
【化１０２】
2008509218.tif 000180
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メチル（４５.８ ｍｇ、０.１２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２、３ ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ水（０.５ ｍＬ）溶液を、５時間５０℃に加熱した。反応溶液を濃縮し、揮発性有機物を除き、ＴＦＡ（０.０４ ｍＬ）で中和し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＴＦＡを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製し、白色の固形物として１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−d］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸を得た（３３ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ、７６％）。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H),  7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 4.44 (br s, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H),  3.03 (tt, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H),  2.21 - 2.10 (m, 2H),  1.97 - 1.80 (m, 5H), 1.54 - 1.36 (m, 2H).
LCMS: m/e 361 (M+H)+, 保持時間 1.88分, カラムC, 2分のグラジエント, 0%Ｂで開始.
【０２７７】
アシルスルホンアミドおよびアシルスルファミド化合物製造の一般的方法：
５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（１当量）、ＲＳＯ2Ｃｌ（５当量）およびＤＭＡＰ（５当量）のＤＭＡ（０.１１Ｍ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４当量）を加えた。反応溶液を５０℃で３時間攪拌し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：３、４ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＴＦＡを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製した。
【０２７８】
【化１０３】
2008509218.tif 000181
白色の固形物として、５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］を得た（１７２ ｍｇ、０.３０３ ｍｍｏｌ、６４％）。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H),  7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.02 (s, 6H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.15 - 1.20 (m, 10H), 1.18 (s, 9H).
LCMS: m/e 567 (M+H)+, 保持時間 2.21分, カラムC, 2分のグラジエント, 0%Ｂで開始.
【０２７９】
【化１０４】
2008509218.tif 000182
淡黄色の固形物として、５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（シクロプロピル）スルホニル］を得た（７５.６ ｍｇ、０.１３４ ｍｍｏｌ、５９％）。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.21 (s, 0.25H), 8.12 (s, 0.75H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 0.75H), 7.69 - 7.38 (m, 5H), 4.66 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.57 (br s, 1H),  3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.20 - 1.11 (m, 14H), 1.18 (s, 9H).
LCMS: m/e 564 (M+H)+, 保持時間 2.07分, カラムC, 2分のグラジエント, 30%Ｂで開始
【０２８０】
【化１０５】
2008509218.tif 000183
橙色の固形物として、５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［メチルスルホニル］を得た（５５ ｍｇ、０.１０２ ｍｍｏｌ、４２％）。
LCMS: m/e 538 (M+H)+, 保持時間 2.03分, カラムC, 2分のグラジエント, 30%Ｂで開始.
【０２８１】
アシルスルホンアミドおよびアシルスルファミド化合物のＢＯＣ脱保護の一般的方法：
ＢＯＣ保護された基質をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ（２：１、６０ ｍＭ）に溶かし、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１、４ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＴＦＡを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製した。
【化１０６】
2008509218.tif 000184
黄色の固形物として、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］を得た（１６１ ｍｇ、０.２８４ ｍｍｏｌ、９４％）。
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H),  7.41 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H),  7.30 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (br d, J = 7.6 Hz, 1H),  7.05 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz, 1H),  4.53 (br s, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 1.95 - 1.66 (m, 6H), 1.52 - 1.30 (m, 4H).
LCMS: m/e 467 (M+H)+, 保持時間 1.83分, カラムC, 2分のグラジエント, 0%Ｂで開始.
【０２８２】
【化１０７】
2008509218.tif 000185
淡桃色の固形物として、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（シクロプロピル）スルホニル］を得た（４０.８ ｍｇ、０.０７３ ｍｍｏｌ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.19 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.95 (dd, J = 5.8, 5.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 2H).
LCMS: m/e 464 (M+H)+, 保持時間 1.52分, カラムC, 2分のグラジエント, 30%Ｂで開始.
【０２８３】
【化１０８】
2008509218.tif 000186
橙色の固形物として、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［メチルスルホニル］を得た（２８.８ ｍｇ、０.０６６ ｍｍｏｌ、８６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 4.42 (br s, 2H),  3.59 (br s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 5H), 1.45 - 1.23 (m, 3H).
LCMS: m/e 438 (M+H)+, 保持時間 1.45分, カラムC, 2分のグラジエント, 30%Ｂで開始.
【０２８４】
【化１０９】
2008509218.tif 000187
攪拌した６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］（５０ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０.０５ ｍＬ、０.７ ｍｍｏｌ）、ピリジン（０.００９ ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２０ ｍＬ、０.１２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間攪拌し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（２：１、３ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＴＦＡを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製し、白色の固形物として５−アセチル−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミドを得た（１８.３ ｍｇ、０.０５９ ｍｍｏｌ、３４％）。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 5H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.03 (s, 6H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.16 - 1.79 (m, 6H),  1.64 (s, 3H), 1.62 - 1.30 (m, 4H).
LCMS: m/e 509 (M+H)+, 保持時間 1.86分, カラムC, 2分のグラジエント, 30%Ｂで開始.
【０２８５】
【化１１０】
2008509218.tif 000188
攪拌した６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］（５９ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍＬ）溶液に、ジメチルカルバミルクロリド（０.０６ ｍＬ、０.６ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２２ ｍＬ、０.１３ ｍｍｏｌ）を加えた。澄明な橙色の溶液を攪拌し、マイクロ波照射で６時間８０℃に加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１、３ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＴＦＡを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製し、白色の固形物として６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］、５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］を得た（３１.７ ｍｇ、０.０５９ ｍｍｏｌ、４７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  4.57 (br s, 1H), 4.12 - 3.76 (m, 3H), 3.07 (s, 6H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.10 - 1.15 (m, 10H).
LCMS: m/e 538 (M+H)+, 保持時間 2.00分, カラムC, 2分のグラジエント, 30%Ｂで開始.
【０２８６】
【化１１１】
2008509218.tif 000189
攪拌した５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（３００ ｍｇ、０.６５ ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸エチル（２１７ ｍｇ、０.７２ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５４ ｍＬ、０.４１ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ ｍＬ）溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（２５２ ｍｇ、０.７９ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌した。アリコート（０.５ ｍＬ、〜１２.５％）を除き、ＤＭＳＯ（１ ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＴＦＡを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製し、黄色の固形物として２−プロペン酸エチル、３−［４−［［［１−［［（５−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−，（２Ｅ）を得た（１５.５ ｍｇ、０.０２１ ｍｍｏｌ、２６％）。
LCMS: m/e 538 (M+H)+, 保持時間 2.00分, カラムC, 3分のグラジエント, 30%Ｂで開始.
【０２８７】
【化１１２】
2008509218.tif 000190
攪拌した（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボン酸（２３０ ｍｇ、０.６５ ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸エチル（２１７ ｍｇ、０.７２ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５４ ｍＬ、０.４１ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ ｍＬ）溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（２５２ ｍｇ、０.７９ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌した。アリコート（０.５ ｍＬ、〜１２.５％）を除き、ＤＭＳＯで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＴＦＡを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製し、黄色の固形物として２−プロペン酸エチル、３−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−，（２Ｅ）を得た（１１.１ ｍｇ、０.０１７ ｍｍｏｌ、２１％）。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 10H), 6.42 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.16 (m , 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 2.00 - 1.78 (m, 9H), 1.53 - 1.36 (m, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H),
LCMS: m/e 645 (M+H)+, 保持時間 1.89分, カラムC, 2分のグラジエント, 30%Ｂで開始.
【０２８８】
【化１１３】
2008509218.tif 000191
攪拌した（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボン酸（２３０ ｍｇ、０.６５ ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸エチル（２１７ ｍｇ、０.７２ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５４ ｍＬ、０.４１ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ ｍＬ）溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（２５２ ｍｇ、０.７９ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌した。アリコート（０.５ ｍＬ、〜１２.５％）を除いた。残った反応溶液をＨ2Ｏ（５ ｍＬ）で希釈し。形成した沈殿物（黄色の固形物）を濾過して集めた。この物質をＴＨＦ（１２ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ水（４ ｍＬ）で処理した。反応液を５０℃で６時間攪拌し、濃縮し、揮発性有機溶媒を除いた。該溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水（２０ ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ ｍＬ）で抽出した。残った粘性の固形物をＨ2Ｏ（５０ ｍＬ）に溶かして、ＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＴＦＡを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製し、橙色の固形物を得て、それを更にプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＡｃを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製し、淡黄色の固形物として２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］−カルボニル］アミノ］フェニル］−，（２Ｅ）−を得た（１０４ ｍｇ、０.１７ ｍｍｏｌ、３０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H),  7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.63 (m, 9H), 1.46 - 1.19 (m, 3H).
LCMS: m/e 617 (M+H)+, 保持時間 1.59分, カラムA, 3分のグラジエント.
【０２８９】
【化１１４】
2008509218.tif 000192
４−モルホリンカルボニルクロリド（０.３０ ｍＬ、２.６ ｍｍｏｌ）を、（（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−カルボン酸メチル）（８０ ｍｇ. ０.１６ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.５０ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を栓し、３０分間１００℃に加熱し、次いでマイクロ波照射で３０分間（ＬＣＭＳにより〜７０％転換）１１０℃に加熱し、冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（〜３ ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（〜５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、乾固するまで濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＡｃを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製し、淡黄色の固形物として（（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−カルボン酸メチル）、５−（４−モルホリニルカルボニル）を得た（２５ ｍｇ、０.５１ ｍｍｏｌ、３０％）。
【０２９０】
【化１１５】
2008509218.tif 000193
（（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−カルボン酸メチル）、５−（４−モルホリニルカルボニル）（２５ ｍｇ、０.０５ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、１.６ ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水（０.８０ ｍＬ）を加えた。反応混合物を攪拌し、栓をした管中マイクロ波照射で１５分間９０℃に加熱した。澄明な溶液をＨ2Ｏ（１ ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水（０.８０ ｍＬ）で中和し、濃縮し、有機溶媒を除いた。残った固形物を濾過して集め、、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空乾燥し、淡黄色の固形物として（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボン酸、５−（４−モルホリニルカルボニル）を得た（２１ ｍｇ、０.０５ ｍｍｏｌ、８５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.84 (br s, 2H), 3.98 - 3.55 (m, 4H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 5H), 2.12 - 1.63 (m, 6H), 1.51 - 1.06 (m, 4H).
LCMS: m/e 472 (M-H)-, 保持時間 1.39分, カラムA, 3分のグラジエント.
【０２９１】
【化１１６】
2008509218.tif 000194
５分間攪拌した（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−カルボン酸メチル ＴＦＡ塩（８０ ｍｇ、０.１７ ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０.２０ ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、フェニルイソシアネート（０.２０ ｍＬ、１.８４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間室温で攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（〜１０ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（〜２ ｍＬ）で希釈し、１／２飽和ＮＨ4Ｃｌ水（１０ ｍＬ）および食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾固するまで濃縮し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３ ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＮａＯＨ水（０.８０ ｍＬ）で処理した。反応混合物を攪拌し、栓をした管中１５分間マイクロ波照射して８０℃に加熱した。澄明な溶液をＨ2Ｏ（３ ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水（０.８０ ｍＬ）で中和し、濃縮して、有機溶媒を除いた。固形物を濾過して集め、水で洗浄し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＡｃを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製し、灰白色の固形物として５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］を得た（２１ ｍｇ、０.０４４ ｍｍｏｌ、 ２５％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  7.75 - 7.59 (m, 5H), 7.19 - 6.92 (m, 5H), 4.78 - 4.47 (m, 2H), 4.00 - 3.51 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.20 - 1.14 (m, 10H).
LCMS: m/e 480 (M+H)+, 保持時間 1.54分, カラムA, 3分のグラジエント.
【０２９２】
【化１１７】
2008509218.tif 000195
５分間攪拌した（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）−カルボン酸メチルＴＦＡ塩（８０ ｍｇ、０.１７ ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０.２０ ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、シクロペンチルイソシアネート（０.２０ｍＬ、１.７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で終夜攪拌し、乾固するまで濃縮し、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３ ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＮａＯＨ水（０.８０ ｍＬ）で処理した。反応混合物を攪拌し、栓をした管中１５分間マイクロ波照射して８０℃に加熱した。澄明な溶液をＨ2Ｏ（３ ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水（０.８０ ｍＬ）で中和し、濃縮して、有機溶媒を除いた。固形物を濾過して集め、水で洗浄し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＡｃを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製し、灰白色の固形物として５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−５−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］−６，７−ジヒドロを得た（８ ｍｇ、０.０２ ｍｍｏｌ、 １０％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H),   7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 4.79 - 4.60 (m, 2H), 4.05 - 3.46 (m, 3H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.14 - 1.25 (m, 18H).
LCMS: m/e 472 (M+H)+, 保持時間 2.66分, カラムA, 3分のグラジエント.
【０２９３】
【化１１８】
2008509218.tif 000196
攪拌した（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボン酸（２９ ｍｇ、０.０８１ ｍｍｏｌ）、５−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３２ ｍｇ、０.０９７ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０６０ ｍＬ、０.４１ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０.５ ｍＬ）溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（３２ ｍｇ、０.０９７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間攪拌し、ＭｅＯＨで希釈し、粗製の溶液をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として中間体エチルエステルを得た。この物質をＴＨＦ（１.５ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.５ ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ水（１.５ ｍＬ）で処理した。反応液を３時間室温で攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ水（１.５ ｍＬ）で中和し、濃縮して、有機溶媒を除いた。生じた沈殿物を濾過して集め、得られた灰白色の固形物が１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、５−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−１−メチル（２２ ｍｇ、０.０３４、４２％）（１０ ｍｇ、中間体エステルの１８％が、最終の加水分解に持ちこたえた）であることが示された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.03 (m, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.43 -2.30 (m, 2H), 2.20 - 1.96 (m, 4H), 1.89 - 1.65 (m, 9H), 1.45 - 1.19 (m, 3H).
LCMS: m/e 644 (M+H)+, 保持時間 2.53分, カラムB, 3分のグラジエント.
【０２９４】
【化１１９】
2008509218.tif 000197
攪拌した１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸ジメチル（２.６ ｇ、６.１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１.４５ ｇ、６０ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２日間６０℃に加熱した。反応混合物を内部に氷で冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水で酸性にし（ｐＨ＜２）、ＥｔＯＡｃ（３５０ ｍＬ）で抽出した。有機物をＨ2Ｏ（〜１５０ ｍＬ）、食塩水（〜１５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。固形物をＥｔ2Ｏ／ヘキサン（１：２）でトリチュレートし、集めて、綿状の固形物として１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル、６−カルボン酸を得た（２.０６ ｇ、４.９６ ｍｍｏｌ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H),  7.88 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  7.67 - 7.55 (m, 4H),  5.58 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.10 - 1.65 (m, 6H), 1.49 - 1.07 (m, 4H).
LCMS: m/e 416 (M+H)+, 保持時間 1.47分, カラムA, 2分のグラジエント.
【０２９５】
【化１２０】
2008509218.tif 000198
トリフルオロ酢酸（１.５ ｍＬ）を、攪拌した１−ピペラジンカルボン酸、４−［［１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］カルボニル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（７７ ｍｇ. ０.１１ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１.５ ｍＬ）溶液に滴下して加えた。反応溶液を２時間攪拌し、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＴＦＡを含むＨ2Ｏ緩衝液）で精製し、黄色の固形物として７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−（１−ピペラジニルカルボニル）を得た（３７ ｍｇ、０.０６ ｍｍｏｌ、 ５６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H),  7.61 - 7.39 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.88 - 3.39 (m, 8H), 2.98 (s, 6H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.11 - 1.13 (m, 10H).
LCMS: m/e 576 (M+H)+, 保持時間 2.39分, カラムB, 3分のグラジエント.
【０２９６】
【化１２１】
2008509218.tif 000199
テフロンで裏付けされたスクリューキャップの付いた３ドラムのバイアル中の化合物１（０.０５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１.０ ｍＬ）溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、０.１５ ｍｍｏｌ、３当量）の無水ＤＭＦ（１.０ ｍＬ）溶液を加え、続いてアミン化合物２（０.１ｍｍｏｌ、２当量）の無水ＤＭＦ（１.０ ｍＬ）溶液を加えた。反応液を、終夜室温にて２４０ｒｐｍでインノバ(Innova)２０００ 軌道型振とう器で振とうした。反応液の量を次いで、サバント(Savant)スピードバック中全量２.０ ｍＬに減らし、該粗生成物をダイオネックス(Dionex)ＥＬＳＤ トリガード(triggered)プレパラティブＨＰＬＣ［アセトニトリル／水および１０ｍＭ 酢酸アンモニウム緩衝液、サンファイヤー（Sunfire、Ｃ１８、２１.２ｍｍ×１５０ｍｍ、１０μｍカラム）、２０ｍＬ／分の集中したグラジエントの流速を用いる］を用いて精製した。ＬＣ／ＭＳの後精製データが、以下に示すの条件を用いて、２２０ｎｍにてウォーターズ分析用ＬＣ／マイクロマス プラットフォームＬＣ（ＥＳＩ＋）で得られた。
サンファイア(Sunfire) ５μｍ Ｃ１８、４.６×１００ｍｍカラム、５０−９５％Ｂの集中したグラジエント（Ｂ＝ＨＰＬＣグレードアセトニトリル）、（Ａ＝０.１％酢酸アンモニウムを含んだＨＰＬＣグレード水）、１分のホールドを含む７分。
すべてのＮＭＲスペクトルはブルッカーＤＲＸ５００分光計を用いて室温で記録した。
用いたＮＭＲ溶媒はメチルアルコール−ｄ4（ＣＤ3ＯＤ）／クロロホルム−ｄ（ＣＤＣｌ3）の１：１（容量比）の混液であった。化学シフトはＣＤ3ＯＤからの相対ｐｐｍで報告した。カップリング定数はヘルツで報告した。多重項ピークは以下の略号を用いて報告した：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード(broad)）。
【０２９７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−
【化１２２】
2008509218.tif 000200
1H NMR: δ 0.84 (m, 1H), 1.23 (m, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.98 (m, 5H), 2.73 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 3.10 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 4.44 m, 1H), 5.06 (m, 1H), 6.91 (br s, 1H), 7.46-7.61 (br m, 5H), 7.91 (d, 1H, J = 8.48 Hz), 8.07 (br s, 1H).
LC/MS: m/z 604.26, Rf 1.8分,
純度９９.４％.
【０２９８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ10−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−Ｎ6−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ6−メチル−
【化１２３】
2008509218.tif 000201
1H NMR: δ 1.29 (m, 1H), 1.50 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.10 (m, 8H), 3.58 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 7.95 (d, 1H, J = 8.47 Hz), 8.10 (m, 1H).
LC/MS: m/z 565.18, Rf 1.9分,
純度１００％.
【０２９９】
１３−シクロヘキシル−Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル］−６−［（N−モルホリニル）カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
【化１２４】
2008509218.tif 000202
多様なアミン化合物（０.１０８ ｍｍｏｌ、１.３当量）を、マルチポジション反応器の連続する反応容器に直接量り入れた。反応器の各ポジションに、次いでカルボン酸テンプレート（０.１７２Ｍ ストックＤＭＦ溶液の５００μＬ、０.０８６ ｍｍｏｌ、１.０当量）を加え、続いてＥＤＣ（０.１０８ ｍｍｏｌ、１.３当量）、ＨＯＢｔ（０.１０８ ｍｍｏｌ、１.３当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４３０ ｍｍｏｌ、５.０当量）を含む３成分ＤＭＦストック溶液（５００μＬ）を加えた。反応液をセプタムで栓をし、室温で終夜軌道型振とう器で振とうした。
【０３００】
精製は反応混合物を直接プレパラティブＬＣＭＳシステムに注入して、以下の条件を用いて行った。
分析条件：
カラム：ウォーターズ サンファイア(SunFire Prep) Ｃ１８ ＯＢＤ、１９×１００ｍｍ×５μｍ
移動相：（Ａ）１０：９０＝メタノール：水；（Ｂ）９０：１０＝メタノール：水
緩衝液：０.１％ ＴＦＡ
グラジエント範囲：４０〜１００％ Ｂ
グラジエント時間：１０分
流速：２０ｍＬ／分
分析時間：１５分
検出：
検出器１：ＵＶ（２２０ｎｍ）
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
フラクションコレクション：ＵＶトリガード(triggered) 
フラクション乾燥：サバント(Savant)スピードバック
【０３０１】
分析および特性の評価は以下の方法で行った。
装置名：ＬＶＬ−Ｌ３４０７−ＬＣＭＳ２
分析条件：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、４.６×５０ｍｍ×５μｍ
移動相：（Ａ）１０：９０＝メタノール：水；（Ｂ）９０：１０＝メタノール：水
緩衝液：０.１％ ＴＦＡ
グラジエント範囲：０〜１００％ Ｂ
グラジエント時間：４分
流速：４ｍＬ／分
分析時間：５分
検出：
検出器１：ＵＶ（２２０ｎｍ）
検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）
検出器３：ＥＬＳＤ
【化１２５】
2008509218.tif 000203
(500MHz, MeOD) δ 1.30-2.30 (m, 18 H), 2.45-2.60(m, 2H), 3.10 (t, 2H, J = 7.0), 3.13 (tt, 1H, J = 3.0, 12.0 Hz), 4.30 (m, 2H), 6.38 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.50-7.65 (m, 7H), 7.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H, NH), 9.65 (s, 1H, NH).
【０３０２】
本発明の縮合したイミダゾール誘導体の製造に用いられ得る方法の例は、以下の反応式に概説される。
【化１２６】
2008509218.tif 000204
【０３０３】
２，４，５−トリブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１２７】
2008509218.tif 000205
２，４，５−トリブロモイミダゾール（３.０５ｇ、１０ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ ｍＬ）溶液に、粉末のＫ2ＣＯ3（１９ｇ、１３７ ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を激しく攪拌し、ＳＥＭＣｌ（２.３ｇ、１３.８ ｍｍｏｌ）で徐々に滴下して処理した。該懸濁液を次いで終夜激しく攪拌した。固形物を濾去し、新たなＤＭＦ（２０ ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、次いで減圧下蒸発させた。塩化メチレン（３０ ｍＬ）を次いで加え、溶液を０.１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（３×５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、残渣を得て、これをシリカゲルパッド（ＣＨ2Ｃｌ2）に通し、蒸発させて、無色の油状物として標題化合物を得た（３.６ ｇ、８３％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.01 (s, 9H), 0.93 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 5.32 (s, 3H).
【０３０４】
３−シクロヘキシル−２−（４，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化１２８】
2008509218.tif 000206
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−、メチルエステル（３８３ ｍｇ、１.０ ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（４３５.２ ｍｇ、１.０ ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（８４ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ ｍＬ）およびトルエン（４ ｍＬ）の混合液に溶かした。Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１Ｍ、２.５ ｍＬ、２.５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）を次いで加え、該混合物を８０℃でＮ2下３〜４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（６ ｍＬ）を加え、続いて水（２０ ｍＬ）を加えた。有機層を取り分け、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下蒸発させて、残渣を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３）に付して、泡状物として標題化合物を得た（４３５、７１％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.02 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 1.20-2.00 (m, 10H), 3.31 (m, 1H), 3.76 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.91 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.73 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.07 (s, 1H).
【０３０５】
１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（４，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化１２９】
2008509218.tif 000207
３−シクロヘキシル−２−（４，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（４２８ ｍｇ、０.７ ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ ｍＬ）溶液に、室温でＫＨ（油中３０％、０.８ ｍｍｏｌ、１０９ ｍｇ）を少しずつ加えた。更に発泡が観察されなくなるまで、該混合物を室温で１０分間攪拌した。臭化アリル（４２０ ｍｇ、３.５ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１５分間攪拌した。塩化メチレン（１０ ｍＬ）を加え、該溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３×１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、次工程で用いるのに十分な純度の形態で標題化合物を得た（１００％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 0.80 (m, 2H), 1.00-2.00(m, 10H), 2.45 (m, 1H), 3.43 (dd, 2H, J = 7.5, 9.6 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.50 (dd, 1H, J = 4.8, 15.0), 4.60 (dd, 1H, J = 6.0, 15.0), 4.88 (dd, 1H, J = 1.2, 17.1Hz), 5.03 (s, 2H), 5.04 (dd, 1H, J = 0.9, 9.0 Hz), 5.78 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.02 (s, 1H).
【０３０６】
１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（４，５−ジブロモ−１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化１３０】
2008509218.tif 000208
上記の反応で生成された１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（４，５−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを、ＴＡＢＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１０ ｍＬ）に溶かし、生じた混合物を室温で２時間攪拌した。塩化メチレン（２０ ｍＬ）を次いで加え、該溶液を水（３×５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、灰白色の固形物として標題化合物を得て、これは次工程で用いるのに十分な純度でもあった。灰白色の固形物を１，２−ジブロモエタン（３ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（３００μＬ、２.０ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を８５℃で２時間攪拌した。該溶液を次いで減圧下蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）に溶かし、次いで１Ｎ ＨＣｌ、水および食塩水で連続して洗浄した。該混合物を次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、固形の残渣を得た。この物質を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶かし、シリカゲルパッド（ＣＨ2Ｃｌ2）に通し、着色した副生成物を除去した。溶離液を濃縮し、次工程で用いるのに十分な純度の形態で標題化合物を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.80-2.10 (m, 10 H), 2.42 (m, 1 H), 3.30-3.40 (m, 1 H), 3.0-3.50 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.55-4.70 (m, 2H), 4.87 (d, 1H, J = 17.0), 5.11 (d, 1H, J = 10.5), 5.80-5.90(m, 1H), 7.80 (dd, 1H, J = 8.0), 7.85 (d, 1H, J = 8.0), 8.08 (s, 1H).
【０３０７】
１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（４，５−ジブロモ−１−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化１３１】
2008509218.tif 000209
１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（４，５−ジブロモ−１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０.５Ｍ、アルドリッチから入手、１０ ｍＬ）に溶かし、該淡黄色溶液を１時間６５℃に加熱した。塩化メチレン（２０ ｍＬ）を次いで加え、続いて氷水（５０ ｍＬ）を加えた。水層を次いでｐＨ ５に調整し、有機層を取り分けて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、次工程で用いるのに十分な純度の形態で標題化合物を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.8-1.90 (m, 10 H), 2.50 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.55 (dd, 1H, J = 4.5, 16.5 Hz), 4.70 (dd, 1H, J = 6.5, 16.5 Hz), 5.85 (dd, 1H, J = 6.0, 17.5 Hz), 5.05 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.26 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 5.7-5.80 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H, J = 9.0, 16.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.07 (s, 1H).
【０３０８】
７Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、２，３−ジブロモ−１３−シクロヘキシル−、メチルエステル
【化１３２】
2008509218.tif 000210
１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（４，５−ジブロモ−１−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルのＣＨ2Ｃｌ2（５０ ｍＬ）溶液に、グラブス触媒（第２世代、６０ ｍｇ、０.０７ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１０時間加熱還流した。溶媒を除去し、生じた残渣をシリカゲルパッド（ＣＨ2Ｃｌ2）に通し、触媒を除去した。溶離液を次いで蒸発させ、灰白色の固形物として標題化合物を得て、これは次工程で用いるのに十分な純度であった。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.8-2.00 (m, 10 H), 3.56 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.74 (d, 2H, J = 7.0), 6.13 (q, 1H, J = 7.0), 6.93 (d, 1H, J = 8.0), 7.74 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5), 7.93 (d, 1H, J = 8.5), 8.12 (s, 1H).
【０３０９】
５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−、メチルエステル
【化１３３】
2008509218.tif 000211
先の反応で生成した７Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、２，３−ジブロモ−１３−シクロヘキシル−、メチルエステルを、ＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）およびメタノール（１０ ｍＬ）の混合物中に溶かした。トリエチルアミン（０.５ ｍＬ）を次いで加え、続いてＰｄ−Ｃ（１０％、５０ ｍｇ）を加えた。生じた混合物を３０分間室温で水素（１ ａｔｍ）下攪拌した。触媒を次いで濾過して除き、濾液を減圧下蒸発させ、固形物を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １：１）精製により、泡状物として標題化合物を得た（１９６ ｍｇ、６段階で７７％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.04-2.10 (m, 10 H), 2.43 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.08 (t, 2H, J = 6.5), 4.12 (t, 1H, J = 6.5), 7.11 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5), 7.90 (d, 1H, J = 8.5), 8.08 (s, 1H).
【０３１０】
５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−
【化１３４】
2008509218.tif 000212
５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−、メチルエステル（９０ ｍｇ、０.２５ ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ水（６Ｎ、３ ｍＬ）を加えた。生じた混合物を４５℃で１時間攪拌した。塩化メチレンを加え、次いで水（８ ｍＬ）を加えた。水層のｐＨを固形のクエン酸で４−５に調整した。有機層を次いで取り分け、水層をＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）で再抽出した。抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た（８５ ｍｇ、１００％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.30-2.10 (m, 10 H), 2.45 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 4.07 (t, 2H, J = 6.5), 4.20 (t, 1H, J = 6.5), 7.09 (dd, 1H, J = 1.5), 7.34 (dd, 1H, J = 1.5), 7.85 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.93 (d, 1H, J = 8.5), 8.15 (s, 1H).
【０３１１】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−
【化１３５】
2008509218.tif 000213
５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（１８ ｍｇ、０.０５ ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２４ ｍｇ、０.０７５ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０.１５ ｍｍｏｌ）を加えて、該混合物を室温で５分間攪拌した。次いで（Ｅ）−３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸メチル（２０ ｍｇ、０.６９ ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で終夜攪拌した。塩化メチレン（３ ｍＬ）を加え、該溶液をＨＣｌ水（０.５Ｎ、２×５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2、１：３）精製により、メチルエステルを得た（２５.１ ｍｇ、８１％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.30-2.00 (m, 14 H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.04 (t, 2H, J = 6.5), 4.17 (t, 2H, J = 6.5), 6.34 (d, 1H, J = 16.0), 6.49 (s, 1H, NH), 7.06 (d, 1H, J = 1.0), 7.24 (d, 1H, J = 1.0), 7.32 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5), 7.46 (d, 2H, J = 8.5), 7.62 (d, 1H, J = 8.5), 7.63 (d, 1H, J = 16.0), 7.88 (d, 1H, J = 8.5), 7.93 (s, 1H).
【０３１２】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−（２Ｅ）−
【化１３６】
2008509218.tif 000214
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’，１’：３，４］［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）− （１２ ｍｇ）を、メタノール（０.５ ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水（６Ｎ、０.３ ｍＬ）を加え、該溶液を室温で２時間攪拌した。塩化メチレン（２ ｍＬ）を加え、有機溶液を０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、酸を得た（１１.２ ｍｇ）。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 1.30-2.00 (m, 12 H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.35-2.55 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 4.09 (t, 2H, J = 6.5), 4.21 (t, 2H, J = 6.5), 6.45 (d, 1H, J = 16.0), 7.18 (d, 1H, J = 1.0), 7.34 (d, 1H, J = 1.0), 7.35 (d, 1H, J = 8.5), 7.45 (d, 2H, J = 8.5), 7.56 (d, 1H, J = 8.5), 7.63 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5), 7.91 (d, 1H, J = 8.5), 8.14 (s, 1H).
【０３１３】
本発明の縮合したイミダゾール誘導体の更なる異性体を製造するのに用いられ得る方法の更なる例は、以下の反応式に概説されている。
【化１３７】
2008509218.tif 000215
【０３１４】
１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジインド−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−
【化１３８】
2008509218.tif 000216
４，５−ジインドイミダゾール（３.２０ｇ、１０ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ ｍＬ）溶液に、粉末のＫ2ＣＯ3（１９ｇ、１３７ ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を激しく攪拌し、ＳＥＭＣｌ（１.８８g、１１.３ ｍｍｏｌ）で徐々に滴下して処理した。懸濁液を次いで終夜激しく攪拌した。固形物を生じた混合物から濾去し、新たなＤＭＦ（２０ ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、次いで減圧下蒸発させ、残渣に塩化メチレン（３０ ｍＬ）を次いで加えて、生じた溶液を０.１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（３×５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下蒸発させた。残渣を溶解し、該溶液をシリカゲルパッド（ＣＨ2Ｃｌ2）に通して、蒸発させ、無色の油状物として標題化合物を得た（４.１５ ｇ、９２％）。（高真空ポンプを過剰のＳＥＭＣＩを除くのに用いた。）
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9), 0.92(m, 2H), 3.52 (m, 2H), 5.29 (s, 2H).
【０３１５】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−［４−ヨード−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−、メチルエステル
【化１３９】
2008509218.tif 000217
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−、メチルエステル（３８３ ｍｇ、１.０ ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジインド−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］− （５６２ ｍｇ、１.２５ ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（８４ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ ｍＬ）およびトルエン（４ ｍＬ）の混合液に溶解した。Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１Ｍ、２.５ ｍＬ、２.５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）を次いで加え、該混合物を７０℃でＮ2下２４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（６ ｍＬ）を加え、続いて水（２０ ｍＬ）を加えた。有機層を取り分け、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下蒸発させ、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２：３）精製により、白色の結晶性の固形物として標題化合物を得た（２４０、４１％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.00 (s,9H), 0.95 (m, 2H), 1.20-2.20 (10 H), 2.62 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.00-5.15 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5), 7.87 (d, 1H, J = 8.5), 8.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H, NH).
【０３１６】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−［４−エテニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−、メチルエステル
【化１４０】
2008509218.tif 000218
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−［４−ヨード−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−、メチルエステル（２４０ ｍｇ、０.４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.０ ｍＬ）溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（１９０ ｍｇ、０.６ ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５０ ｍｇ、１.２ ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１４０ ｍｇ、０.０２ ｍｍｏｌ、５ｍｍｏｌ％）を加えた。該混合物を８０℃で２時間攪拌した。塩化メチレン（５ ｍＬ）を加え、生じた溶液を水（３×５ ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ、２：１）精製により、泡状物として標題化合物を得た（１６８ ｍｇ、８８％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H), 0.95 (br s, 2H), 1.20-2.00 (10 H), 2.62 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H),  3.61 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 5.20 (td, 1H, J = 1.5, 8.8), 6.00 (dd, 1H, J = 1.5, 17.0), 6.47 (dd, 1H, J = 11.0, 17.0), 7.70 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5), 7.86 (d, 1H, J = 8.5), 8.09 (s, 1H), 9.00 (s, 1H, NH).
【０３１７】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−［４−エテニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−（２−プロペニル）−、メチルエステル
【化１４１】
2008509218.tif 000219
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−［４−エテニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−、メチルエステル（１６８ ｍｇ、０.３５ ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２.５ ｍＬ）溶液に、ＫＨ（油中３０％、０.４ ｍｍｏｌ、５５ ｍｇ）を室温で少しずつ加えた。更に発泡が観察されなくなるまで、該混合物を室温で１０分間攪拌した。臭化アリル（２４ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）を次いで加え、生じた混合物を室温で２０分間攪拌した。塩化メチレン（５ ｍＬ）を加え、生じた溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３×５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ、１０：１）精製により、白色の結晶性の固形物として標題化合物を得た（１３６ ｍｇ、７５％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.00 (s,9H), 0.84 (t, 2H, J = 8.5), 1.20-1.90 (10 H), 2.48 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.20 (dd, 1H, J = 5.0, 14.0), 4.48 (dd, 1H, J = 6.0, 14.0), 4.89 (dd, 1H, J = 1.0, 17.0), 4.97 (s, 2H), 5.06 (d, 1H, J = 10.5), 5.11 (dd, 1H, J = 1.5, 11.0), 5.70-5.80 (m, 1H), 5.83 (dd, 1H, J = 1.5, 17.5), 6.27 (dd, 1H, J = 11.0, 17.5), 7.78 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5), 7.83 (d, 1H, J = 8.5), 8.07 (s, 1H).
【０３１８】
イミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−、メチルエステル
【化１４２】
2008509218.tif 000220
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−［４−エテニル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−（２−プロペニル）−、メチルエステル（１３６ ｍｇ、０.２６ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ ｍＬ）溶液に、グラブス触媒（第２世代触媒、２２ ｍｇ、０.０２６ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製し、標題化合物を得た（８２ ｍｇ、６４％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ -0.15 (s,9H), 0.77 (t, 2H, J = 8.5), 1.20-2.10 (9 H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.47 (br t, 1H, J = 12.0), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.10 (ddd, 1H, J = 1.5, 5.0, 10.0), 5.06 (dd, 1H, J = 7.5, 14.5), 5.35 (d, 1H, J = 10.5), 5.55 (d, 1H, J = 10.5), 6.08 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 10.0), 7.73 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.84 (d, 1H, J = 8.5), 7.90 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
【０３１９】
イミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−、メチルエステル
【化１４３】
2008509218.tif 000221
前のステップからのイミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−、メチルエステルを、メタノール（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０.１５ ｍＬ）を加え、続いてＰｄ−Ｃ（１０％、１５ ｍｇ）を加えた。生じた混合物を、２時間室温で水素（１ ａｔｍ）下攪拌した。触媒を次いで濾過して除き、濾液を蒸発させて、白色の泡状物として標題化合物を得た（８０ ｍｇ、１００％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ -0.13 (s,9H), 0.77 (t, 2H, J = 8.5), 1.20-2.30 (12 H), 2.59 (br tt, 1H, J = 1.5, 12.0), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.75 (dt, 1H, J = 4.5, 14.5),  3.94 (s, 3H), 5.25 (d, 1H, J = 10.5), 5.40 (d, 1H, J = 10.5), 7.74 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.77 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 8.5), 8.02 (s, 1H).
【０３２０】
イミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−１，４，５，６−テトラヒドロ−
【化１４４】
2008509218.tif 000222
イミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−、メチルエステル（５ ｍｇ）のメタノール（０.５ ｍＬ）溶液に、３Ｎ ＨＣｌ（０.５ ｍＬ）を加えた。該混合物を８時間６５℃に加熱した。酢酸エチル（１ ｍＬ）を加え、続いて水（２ ｍＬ）を加えた。水層のｐＨを固形のＮａＨＣＯ3でｐＨ＝５に調整した。有機層を取り分け、水層をＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で再抽出した。抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、メチルエステルと酸化合物の脱保護された混合物を得た。この混合物を次いでメタノール（０.５ ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（３Ｎ、０.５ ｍＬ）を加えた。該溶液を１時間５０℃に加熱した。酢酸エチル（２ ｍＬ）を加え、続いて水（２ ｍＬ）を加えた。水層のｐＨを固形のクエン酸で５−６に調整した。有機相を取り分け、水相をＥｔＯＡｃ（２×１ ｍＬ）で再抽出した。抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た（３ ｍｇ、９０％）。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 1.20-2.10 (m, 10 H), 2.20-2.30 (m, 2H), 3.05 (t, 2H, J = 7.0), 3.62 (br t, 1H, J = 12.5), 4.30 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5), 7.84 (d, 1H, J = 8.5), 7.86 (s, 1H), 8.11 (s, 1H).
【０３２１】
イミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−
【化１４５】
2008509218.tif 000223
イミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−、メチルエステル（２０ ｍｇ、０.０４０ ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ水（６Ｎ、１ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１時間４５℃で攪拌した。塩化メチレンを加え、続いて水（２ ｍＬ）を加えた。水層のｐＨを固形のクエン酸で４−５に調整した。有機層を取り分け、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、白色の固形物として標題化合物を得て（１９.５ ｍｇ、１００％）、これは次工程で用いるのに十分な純度であった。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ -0.13 (s,9H), 0.77 (t, 2H, J = 8.5), 1.20-2.40 (12 H), 2.60 (br t, 1H, J = 12.5), 2.70-2.80 (br s, 1H), 3.00-3.10 (br s, 1H), 3.31 (q, 1H, J = 8.5), 3.40 (q, 1H, J = 8.5), 3.78 (br t, 1H, J = 14.5), 4.53 (br d, 1H, J = 14.5), 5.32 (d, 1H, J = 10.5), 5.45 (d, 1H, J = 10.5), 7.85 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.89 (d, 1H, J = 8.5), 8.02 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H).
【０３２２】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［［１２−シクロヘキシル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］イミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル］カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−
【化１４６】
2008509218.tif 000224
イミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−（１９.５ ｍｇ、０.４０ ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２５ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０.１２ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、（Ｅ）−３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸メチル（２０ ｍｇ、０.０７ ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で終夜攪拌した。塩化メチレン（３ ｍＬ）を加え、該溶液をＨＣｌ水（０.５Ｎ、２×３ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2、１：１、次いでＭｅＯＨ）精製により、白色の固形物として標題化合物を得た（２６ ｍｇ、８７％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ -0.13 (s, 9H), 0.77 (t, 2H, J = 8.5), 1.20-2.65 (21 H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.26 (q, 1H, J = 8.5), 3.36 (q, 1H, J = 8.5), 3.75 (br t, 1H, J = 14.5), 3.77 (s, 3H), 4.47 (br d, 1H, J = 14.5), 5.26 (d, 1H, J = 10.5), 5.39 (d, 1H, J = 10.5), 6.33 (d, 1H, J = 16.0), 6.57 (s, 1H, NH), 7.35 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.45 (d, 2H, J = 8.5), 7.61 (d, 2H, J = 8.5), 7.61 (d, 1H, J = 16.0), 7.79 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 8.5), 7.96 (s, 1H).
【０３２３】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチル エステル、（２Ｅ）−
【化１４７】
2008509218.tif 000225
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−１，４，５，６−テトラヒドロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−イミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−（２６ ｍｇ、０.０３５ ｍｍｏｌ）を、ＴＡＢＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１.０ ｍＬ）に溶かした。該溶液を１時間６０℃で攪拌した。塩化メチレン（２ ｍＬ）を加え、該溶液をＮａＨＣＯ3水（０.１Ｎ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、黒っぽい残渣を得た。メタノールから再結晶させて、白色の固形物として脱保護された化合物を得た（７.０ ｍｇ、３２％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.20-2.75 (m, 18H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.00-3.10 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (br s, 1H), 4.26 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J = 16.0), 6.43 (br s, 1H, NH), 7.26 (br d, 1H, J = 8.5), 7.46 (d, 2H, J = 8.5), 7.61 (d, 1H, J = 16.0), 7.62 (d, 2H, J = 8.5), 7.73 (br s, 1H), 7.83 (br d, 1H, J = 8.5), 7.91 (br s, 1H).
【０３２４】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−，（２Ｅ）−
【化１４８】
2008509218.tif 000226
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−（５.０ ｍｇ）を、メタノール（０.５ ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ水（６Ｎ、０.３ ｍＬ）を加え、該溶液を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（２ ｍＬ）を加えて、水層のｐＨを固形のクエン酸で５に調整した。有機相を取り分け、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、標題の酸化合物を得た（３.５ ｍｇ、７０％）。
1H NMR (500MHz, MeOD) δ 1.40-2.55 (18 H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.05 (t, 2H, J = 7.0), 3.68 (br m, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 6.42 (d, 1H, J = 16.0), 7.48-7.62 (m, 6H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.5), 8.03 (s, 1H).
【０３２５】
いくつかの式Ｉの縮合したピラジン誘導体の製造に用いられ得る方法のいくつかの例は、以下の反応式に概説されている。
【化１４９】
2008509218.tif 000227
【０３２６】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−（３−クロロピラジニル）−３−シクロヘキシル−、メチルエステル
【化１５０】
2008509218.tif 000228
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−、メチルエステル（３８３ ｍｇ、１.０ ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピラジン（２９８ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（８４ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ ｍＬ）およびトルエン（４ ｍＬ）の混合液に溶かした。Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１Ｍ、２.５ ｍＬ、２.５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１.５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を６０℃でＮ2下２０時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）を加え、続いて水（２５ ｍＬ）を加えた。有機層を取り分け、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下蒸発させ、残渣を得た。この物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ、１０：１）を用いて分画し、泡状物として標題化合物を得た（１６０ ｍｇ、４３％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.20-2.00 (m, 10H), 2.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.79 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5), 7.91 (d, 1H, J = 8.5), 8.14 (d, 1H, J = 1.5), 8.41 (d, 1H, J = 2.5), 8.60 (br s, 1H, NH), 8.63 (d, 1H, J = 2.5).
【０３２７】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−（３−メチルピラジニル）−、メチルエステル
【化１５１】
2008509218.tif 000229
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２−（３−クロロピラジニル）−３−シクロヘキシル−、メチルエステル（１６０ ｍｇ、０.４３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.０ ｍＬ）溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（１９０ ｍｇ、０.６ ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５０ ｍｇ、１.２ ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１４０ ｍｇ、０.０２ ｍｍｏｌ、５ｍｍｏｌ％）を加えた。該混合物を８５℃で２時間窒素下攪拌した。酢酸エチル（５ ｍＬ）を加え、続いて水（１０ ｍＬ）を加えた。有機相を取り分け、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、黒っぽい残渣を得た。この物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ、１０：１）を用いて分画し、標題化合物を得た（４６ ｍｇ、２９％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.20-2.00 (m, 10H), 2.64 (tt, 1H, J = 3.5, 12.0), 3.91 (s, 3H), 5.54 (dd, 1H, J = 1.5, 17.0), 6.82 (dd, 1H, J = 8.5, 17.0), 7.75 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.85 (d, 1H, J = 8.5), 8.09 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 2.0), 8.55 (d, 1H, J = 2.0), 9.02 (s, 1H, NH).
【０３２８】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−（３−エテニルピラジニル）−１−（２−プロペニル）−、メチルエステル
【化１５２】
2008509218.tif 000230
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−（３−メチルピラジニル）−、メチルエステル（４６ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２.０ ｍＬ）溶液に、ＫＨ（油中３０％、０.２ ｍｍｏｌ、２６ ｍｇ）を室温で少しずつ加えた。更に発泡が観察されなくなるまで、該混合物を室温で１０分間攪拌した。臭化アリル（２０ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２０分間攪拌した。塩化メチレン（５ ｍＬ）を次いで加え、該溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３×５ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、残渣を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：３）を用いて分画し、淡黄色の油状物として標題化合物を得た（３８ ｍｇ、７５％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.10-1.90 (m, 10H), 2.43 (m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.54 (dd, 1H, J = 4.5, 10.5), 4.63 (d, 1H, J = 6.0, 10.5), 4.76 (d, 1H, J = 17.0), 4.95 (d, 1H, J = 5.5), 5.50 (dd, 1H, J = 2.0, 10.5), 5.65-5.75 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H, J = 2.0, 17.0), 6.62 (dd, 1H, J = 10.5, 17.0), 7.80 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.84 (d, 1H, J = 8.5), 8.10 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 2.0), 8.63 (d, 1H, J = 2.0).
【０３２９】
５Ｈ−ピラジノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−、メチルエステル
【化１５３】
2008509218.tif 000231
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、３−シクロヘキシル−２−（３−エテニルピラジニル）−１−（２−プロペニル）−、メチルエステル（３８ ｍｇ、０.０９５ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ ｍＬ）溶液に、グラブス触媒（第２世代触媒、８ ｍｇ、０.００９５ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を４時間加熱還流した。溶媒を除いて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）、環状化合物を得た（３７ ｍｇ、１００％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.20-2.10 (m, 10H), 3.20 (tt, 1H, J = 3.5, 12.0), 3.96 (s, 3H), 4.70 (d, 2H, J = 7.0), 6.60-6.70 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 11.0), 7.75 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.95 (d, 1H, J = 8.5), 8.17 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 2.0), 8.63 (d, 1H, J = 2.0).
【０３３０】
５Ｈ−ピラジノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−、メチルエステル
【化１５４】
2008509218.tif 000232
５Ｈ−ピラジノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−（３７ ｍｇ、０.０９５ ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１ ｍＬ）およびメタノール（１ ｍＬ）の混合液に溶かした。Ｐｄ−Ｃ（１０％、７ ｍｇ）を加え、生じた混合物を１時間室温で水素（１ ａｔｍ）下攪拌した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させ、標題化合物を得た（３０ ｍｇ、８１％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.20-2.00 (m, 10H), 2.41 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 7.0), 3.23 (tt, 1H, J = 3.0, 12.0), 3.95 (s, 3H), 4.15 (t, 2H, J = 6.0), 7.76 (dd, 1H, J = 1.0, 8.5), 7.92 (d, 1H, J = 8.5), 8.11 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 2.0), 8.61 (d, 1H, J = 2.0).
【０３３１】
５Ｈ−ピラジノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−
【化１５５】
2008509218.tif 000233
５Ｈ−ピラジノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−、メチルエステル（３０ ｍｇ、０.０８ ｍｍｏｌ）のメタノール（１.０ ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水（６Ｎ、０.５ ｍＬ）を加えた。該溶液を１時間５０℃に加熱した。酢酸エチル（２ ｍＬ）を加え、続いて水（２ ｍＬ）を加えた。水層のｐＨを固形のクエン酸で５−６に調整した。有機相を取り分け、水相をＥｔＯＡｃ（２×２ ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、標題化合物を得て（２９ ｍｇ、１００％）、これは次工程で用いるのに十分な純度であった。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.30-2.00 (m, 10H), 2.44 (t, 2H, J = 7.0), 2.93 (t, 2H, J = 7.0), 3.24 (t, 1H, J = 11.5), 4.17 (t, 2H, J = 6.5), 7.85 (d, 1H, J = 8.5), 7.97 (d, 1H, J = 8.5), 8.12 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 2.5), 8.64 (d, 1H, J = 2.5).
【０３３２】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−
【化１５６】
2008509218.tif 000234
該酸化合物（１２ ｍｇ、０.０３３ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（１６ ｍｇ、０.０５ ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０.１ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で５分間攪拌した。次いで側鎖アミン化合物（１３ ｍｇ、０.０４５ ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で終夜攪拌した。塩化メチレン（３ ｍＬ）を加え、該溶液をＨＣｌ水（０.５Ｎ、２×３ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、残渣を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2、２：５）で精製し、白色の固形物としてメチルエステルを得た（１３ ｍｇ、６２％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.30-2.00 (m, 14H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.90 (t, 2H, J = 7.0), 3.22 (t, 1H, J = 11.5), 3.78 9s, 3H), 4.16 (t, 2H, J = 6.5), 6.35 (d, 1H, J = 16.0), 6.48 (s, 1H, NH), 7.34 (d, 1H, J = 8.5), 7.47 (d, 2H, J = 8.5), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.94 (d, 1H, J = 8.5), 7.98 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 2.5), 8.62 (d, 1H, J = 2.5).
【０３３３】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、（２Ｅ）−
【化１５７】
2008509218.tif 000235
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−（１３ ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１.０ ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ水（６Ｎ、０.５ ｍＬ）を加え、該溶液を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（２ ｍＬ）を加え、水層のｐＨを固形のクエン酸で５に調整した。有機相を取り分け、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、白色の固形物として標題の酸化合物を得た（９.０ ｍｇ、６９％）。
1H NMR (300MHz, MeOD) δ 1.30-2.60 (m, 20H), 2.87 (t, 2H, J = 6.9), 3.28 (m, 1H), 4.16 (t, 2H, J = 6.6), 6.43 (d, 1H, J = 15.9), 7.40 (d, 1H, J = 15.9), 7.47 (d, 2H, J = 8.7), 7.58 (d, 2H, J = 8.7), 7.63 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4), 7.95 (d, 1H, J = 8.7), 8.15 (d, 1H, J = 0.9), 8.49 (d, 1H, J = 3.0), 8.68 (d, 1H, J = 3.0). 
【０３３４】
本発明の環が縮合した５員ヘテロ環誘導体の製造に用いられ得る方法の更なる例を、以下の反応式に図示する。
【化１５８】
2008509218.tif 000236
【０３３５】
要求されるブロモケトン中間体の合成を以下に記載する。標的となるヘテロ環化合物は、この化合物の適当なアミドまたはチオアミド誘導体との縮合によって得られる。
３−シクロヘキシル−１−（５−メトキシ−５−オキソペンチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化１５９】
2008509218.tif 000237
３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（５００ ｍｇ、１.９４ ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（８５.５ ｍｇ、鉱油中に６０％分散、２.１４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）懸濁液に加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。５−ブロモ吉草酸メチル（０.３０５ ｍＬ、２.１４ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で終夜攪拌し、その後反応液を氷でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ ｍＬ）で抽出した。抽出物を次いで合わせて、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンから２５％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色の濃厚な油状物として標題化合物を得た（０.４１ ｇ、収率５７％）。
MS m/z 372(MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (m, 1 H) 1.35-1.48 (m, 5 H) 1.62 (m, 2 H) 1.69-1.89 (m, 6 H) 2.03 (m, 2 H) 2.29 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 2.78 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.11 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.60 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=9.51 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H).
【０３３６】
１−（４−カルボキシブチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化１６０】
2008509218.tif 000238
２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２.０ ｍＬ）を、３−シクロヘキシル−１−（５−メトキシ−５−オキソペンチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（４１０ ｍｇ、１.１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（２.０ ｍＬ／２.０ ｍＬ）混合溶液に加えた。反応混合物を、１５分間マイクロ波条件下１００℃に加熱し、その後それを濃縮し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液で４−５に調整した。形成した沈殿物を濾過して集め、白色の粉末として生成物を得た（３７５ ｍｇ、収率９９％）。
MS m/z 344(MH+).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24-1.98 (m, 10 H) 2.00-2.15 (m, 2 H) 2.25-2.39 (m,2H) 2.84 (m, 1 H) 4.16-4.30 (m, 2 H) 4.56-4.72 (m, 2 H) 7.22 (m, 1H) 7.58-7.78 (m, 2H) 8.10 (m, 1H).
【０３３７】
１１−シクロヘキシル−１０−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボン酸
【化１６１】
2008509218.tif 000239
ＴＦＡ（１.０ ｍＬ）およびＴＦＡＡ（４６９ ｍｇ、２.２３２ ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１−（４−カルボキシブチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３６５ ｍｇ、１.０６３ ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。反応混合物を次いで室温に温め、４時間攪拌した。水を次いでゆっくり加え、反応をクエンチし、沈澱が形成した。これを濾過して集め、黄緑色の固形物として生成物を得た（４１０ ｍｇ、収率＞１００％）。
MS m/z 326(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.39-1.50 (m, 3 H) 1.73-2.14 (m, 11 H) 2.88 (m, 2 H) 3.45 (m, 1 H) 4.46 (m, 2 H) 7.73 (dd, J=8.54, 1.22 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H).
【０３３８】
９−ブロモ−１１−シクロヘキシル−１０−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボン酸
【化１６２】
2008509218.tif 000240
１１−シクロヘキシル−１０−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボン酸（１００ ｍｇ、０.３０７ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２.０ ｍＬ）溶液を、還流したＣｕＢｒ2（１０３ ｍｇ、０.４６１ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２.０ ｍＬ）懸濁液に加えた。反応混合物を４時間加熱還流した。それを次いで冷却し、濾過して塩を除いた。濾液を減圧濃縮し、濃緑色の固形物として標題化合物を得た（１２０ ｍｇ、収率９７％）。
MS m/z 404,406 (MH+).
【０３３９】
４Ｈ−チアゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２−メチル−
【化１６３】
2008509218.tif 000241
チオアセトアミド（７.４ ｍｇ、０.０９９ ｍｍｏｌ）を、９−ブロモ−１１−シクロヘキシル−１０−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボン酸（４０ ｍｇ、０.０９９ ｍｍｏｌ）のエタノール（３.０ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１２時間加熱還流し、その後溶媒を減圧留去し、残渣を水に懸濁させた。形成した沈殿物を濾過して集め、緑色がかった固形物として粗生成物を得た（３０ ｍｇ、収率８０％）。この粗生成物８ ｍｇを続いて、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで分画し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た。
MS m/z 381(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (m, 1 H) 1.40-1.47 (m, 3 H) 1.79-1.91 (m, 4 H) 2.00-2.09 (m, 2 H) 2.32-2.36 (m, 2 H) 2.77 (s, 3 H) 2.98 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 3.41 (m, 1 H) 4.25 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 7.72 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H.)
【０３４０】
４Ｈ−チアゾロ［４’，５’：３，４］−アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２−アミノ−
【化１６４】
2008509218.tif 000242
チオウレア（２２.６ ｍｇ、０.２９７ ｍｍｏｌ）を、９−ブロモ−１１−シクロヘキシル−１０−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボン酸（１００ ｍｇ、０.２４７ ｍｍｏｌ）のエタノール（５.０ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を８時間加熱還流した。溶媒を次いで減圧留去し、残渣を水に懸濁させた。形成した沈殿物を濾過して集め、黄色の固形物として粗生成物を得た（９９ ｍｇ、収率１００％）。この物質の１０ ｍｇを次いで、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た。
MS m/z 382 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (m, 1 H) 1.43-1.53 (m, 3 H) 1.79-1.94 (m, 4 H) 2.00-2.10 (m, 2 H) 2.29-2.35 (m, 2 H) 2.81 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 3.06 (m, 1 H) 4.33 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H).
【０３４１】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］−アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−
【化１６５】
2008509218.tif 000243
ＴＢＴＵ（２７.８ ｍｇ、０.０８７ ｍｍｏｌ）を、４Ｈ−チアゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２−メチル（２２ ｍｇ、０.０５８ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０５０ ｍＬ、０.２８９ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２.０ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後（Ｅ）−３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸メチル（２０ ｍｇ、０.０６９ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。それを次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、灰白色の固形物として標題化合物を得た（１８ ｍｇ、収率４８％）。
MS m/z 651(MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32-1.47 (m, 3 H) 1.74-2.01 (m, 11 H) 2.21-2.28 (m, 2 H) 2.28-2.35 (m, 2 H) 2.53-2.61 (m, 2 H) 2.74 (s, 3 H) 2.95 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 3.44 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.20 (m, 2 H) 6.35 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.60-7.66 (m, 3 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 10.40 (s, 1 H).
【０３４２】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２−メチル−４H−チアゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］−アミノ］フェニル］−、（２Ｅ）−
【化１６６】
2008509218.tif 000244
２Ｎ ＮａＯＨ溶液（０.５ ｍＬ）を、２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−（１５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合液（２.０ ｍＬ／２.０ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、１５分間マイクロ波条件下１００℃に加熱した。それを冷却し、減圧濃縮した。該混合物のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ溶液で４−５に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該粗製の黄色の残渣を次いでプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物を得た（７.０ ｍｇ、収率４８％）。
MS m/z 637(MH+).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38-1.47 (m, 3 H) 1.78-1.95 (m, 9 H) 1.98-2.08 (m, 2 H) 2.16-2.24 (m, 2 H) 2.30-2.37 (m, 2 H) 2.45-2.55 (m, 2 H) 2.76 (s, 3 H) 2.97 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 3.41 (m, 1 H) 4.25 (m, 2 H) 6.40 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 7.52-7.66 (m, 6 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H).
【０３４３】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２−アミノ−４Ｈ−チアゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］−アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−
【化１６７】
2008509218.tif 000245
４Ｈ−チアゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２−アミノ（１７ ｍｇ、０.０４５ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２.０ ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（２１.５ ｍｇ、０.０６７ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ ｍＬ、０.２２３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで（Ｅ）−３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸メチル（１５.４ ｍｇ、０.０５４ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、黄色の固形物として標題化合物を得た（１７ ｍｇ、収率５９％）。
MS m/z 652(MH+).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38-1.50 (m, 3 H) 1.74-2.09 (m, 11 H) 2.13-2.23 (m, 4 H) 2.44-2.55 (m, 2 H) 2.79 (t, J=7.14 Hz, 2 H) 3.45 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.26 (m, 2 H) 6.45 (d, J=16.10 Hz, 1 H) 7.52-7.68 (m, 6 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H)
【０３４４】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２−アミノ−４Ｈ−チアゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］−アミノ］フェニル］−、（２Ｅ）
【化１６８】
2008509218.tif 000246
２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１.０ ｍＬ）を、２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−２−アミノ−４Ｈ−チアゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−（１５ ｍｇ、０.０２３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混合溶液（２.０ ｍＬ／２.０ ｍＬ）に加えた。反応混合物を、１５分間マイクロ波条件下１００℃に加熱した。それを次いで減圧濃縮し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて４−５に調整した。生じた混合物を次いで酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣでその後精製して、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（５.２ ｍｇ、収率３０％）。
MS m/z 638(MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40-1.53 (m, 3 H) 1.77-2.37 (m, 14 H) 2.44-2.56 (m, 2 H) 2.79 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 2.97 (m, 1 H) 4.32 (m, 2 H) 6.40 (d, J=16.10 Hz, 1 H) 7.50-7.65 (m, 6 H) 7.93 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 9.66 (s, 1 H).
【０３４５】
４Ｈ−オキサゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−
【化１６９】
2008509218.tif 000247
ホルムアミド（２.０ ｍＬ）を、９−ブロモ−１１−シクロヘキシル−１０−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［１，２−ａ］インドール−３−カルボン酸（３０ ｍｇ、０.０７４２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.０ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を８時間１２５℃に加熱し、その後冷却し、水を加えて、該混合物を酢酸エチル（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を次いでプレパラティブ逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、橙色の固形物として標題化合物を得た（３.５ ｍｇ、収率１３％）。
MS m/z 351(MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (m, 1 H) 1.38-1.55 (m, 3 H) 1.79-1.93 (m, 4 H) 1.99-2.13 (m, 2 H) 2.19-2.29 (m, 2 H) 3.17 (t, J=6.77 Hz, 2 H) 4.03 (m, 1 H) 4.33-4.39 (m, 2 H) 7.67 (m, 1 H) 7.86 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H)
【０３４６】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−
【化１７０】
2008509218.tif 000248
ＴＢＴＵ（２０.６ ｍｇ、０.０６４ ｍｍｏｌ）を、４Ｈ−オキサゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボン酸、１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−（１５ ｍｇ、０.０４３ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３７ ｍＬ、０.２１４ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２.０ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、その後（Ｅ）−３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸メチル（１４.８ ｍｇ、０.０５１ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。生じた混合物を次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（１２ ｍｇ、収率４５％）。
MS m/z 621(MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12-2.08 (m, 14 H) 2.16-2.27 (m, 4 H) 2.48-2.62 (m, 2 H) 3.03-3.13 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.92 (m, 1 H) 4.24-4.32 (m, 2 H) 6.32 (d, J=16.47 Hz, 1 H) 6.38 (m, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.44 (d, J=8.42 Hz, 2 H) 7.56-7.63 (m, 3 H) 7.84-7.98 (m, 3 H) 10.38 (s, 1 H).
【０３４７】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、（２Ｅ）−
【化１７１】
2008509218.tif 000249
２Ｎ ＮａＯＨ溶液（０.５ ｍＬ）を、２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１２−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４’，５’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチル エステル、（２Ｅ）−（１０ ｍｇ、０.０１６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（１.５ ｍＬ／１.０ ｍＬ）混合溶液に加えた。反応混合物を、１５分間マイクロ波条件下１００℃に加熱した。それを冷却し、減圧濃縮した。該溶液のｐＨを次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液を滴下して加えて４−５に調整した。生じた混合物を次いで酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を次いでプレパラティブ逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（２.５ ｍｇ、収率２６％）。
MS m/z 607(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40-1.54 (m, 3 H) 1.80-2.28 (m, 15 H) 2.46-2.54 (m, 2 H) 3.17 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 4.02 (m, 1 H) 4.38 (m, 2 H) 6.41 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 7.51-7.65 (m, 6 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H).
【０３４８】
いくつかの式Ｉの縮合したピリジン化合物を製造するのに用いられ得る方法のいくつかの例を、以下の反応式に図示する。
【化１７２】
2008509218.tif 000250
【０３４９】
上記のセクションに記載されたインドール−９−カルボン酸誘導体は続いて、当該技術分野で公知の方法を用いて様々なアミン化合物とカップリングして、式Ｉの化合物の更なる例を提供し得る。
２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピリジン
【化１７３】
2008509218.tif 000251
３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（１.７４ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（４４０ ｍｇ、鉱油中に６０％分散、１１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ ｍＬ）懸濁液に加え、生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。臭化ベンジル（１.３ ｍＬ、１１ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液を室温で終夜攪拌した。次いでそれを水を加えてクエンチし、生成物を酢酸エチル（２×５０ ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色の濃厚な油状物として標題化合物を得た（１.３７ ｇ、収率５２％）。
MS m/z 264, 266(MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.17 (s, 2 H) 6.05 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.27-7.88 (m, 6 H) 7.70 (dd, J=7.17, 1.98 Hz, 1 H)
【０３５０】
２−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化１７４】
2008509218.tif 000252
２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１.２５ ｍＬ、２.５ ｍｍｏｌ）を、３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（３８３ ｍｇ、１.０ ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピリジン（３１７ ｍｇ、１.２ ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（８４.８ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）のエタノール（３ ｍＬ）およびトルエン（３ ｍＬ）懸濁液に加えた。該混合物を反応フラスコを排気し、次いでＮ2で置換して脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５８ ｍｇ、０.０５ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を６時間８０℃に加熱した。反応混合物を次いで濾過し、減圧濃縮し、生じた残渣を溶離液としてヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色がかった固形物として標題化合物を得た（３１０ ｍｇ、収率７０％）。
MS m/z 441(MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32-1.46 (m, 3 H) 1.78-1.93 (m, 5 H) 2.05-2.16 (m, 2 H) 2.96 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 6.39 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 7.31-7.41 (m, 6 H) 7.60 (dd, J=7.17, 1.98 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 10.32 (s, 1 H).
【０３５１】
１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化１７５】
2008509218.tif 000253
ＮａＨ（１４ ｍｇ、鉱油中に６０％分散、０.３５４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）懸濁液に、２−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１３０ ｍｇ、０.２９５ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ベンジル ２−ブロモエチルエーテル（０.０５２ ｍＬ、０.３２５ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で終夜攪拌し、その後水を加えてクエンチした。生じた混合物を酢酸エチル（２×２０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残渣を次いでプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（８３.５ ｍｇ、収率４９％）。
MS m/z 575(MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21-1.31 (m, 3 H) 1.69-1.90 (m, 7 H) 2.53 (m, 1 H) 3.65 (m, 1 H) 3.72 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.17 (m, 1 H) 4.27 (m, 1 H) 4.32 (s, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 6.18 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 7.07-7.12 (m, 2 H) 7.21-7.36 (m, 9 H) 7.41 (dd, J=6.71, 2.14 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.54, 1.22 Hz 1 H) 7.78 (m, J=8.55 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
【０３５２】
３−シクロヘキシル−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化１７６】
2008509218.tif 000254
１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（５７ ｍｇ、０.０９９ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ炭素（１０ ｍｇ）を加えた。反応混合物を、３日間水素雰囲気下（１ ａｔｍ）攪拌した。それをセライトで濾過し、濾液を濃縮して、灰白色の固形物として標題化合物を得た（３５ ｍｇ、収率９０％）。
MS m/z 395(MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24-1.40 (m, 3 H) 1.70-1.98 (m, 7 H) 2.58 (m, 1 H) 3.71 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.11 (m, 1 H) 4.22 (m, 1 H) 6.58 (t, J=6.59 Hz, 1 H) 7.58-7.76 (m, 3 H) 7.82 (d, J=8.78 Hz 1 H) 8.19 (s, 1 H).
【０３５３】
ピリド［３’，２’：６，７］［１，４］オキサアゼピノ［４，５−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−、メチルエステル
【化１７７】
2008509218.tif 000255
３−シクロヘキシル−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（４９ ｍｇ、０.１２４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ3（１３０ ｍｇ、０.４９７ ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（１１４ ｍｇ、０.４９７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３.５時間マイクロ波条件下８５℃に加熱した。それを次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色がかった固形物として標題化合物を得た（２７ ｍｇ、収率５８％）。
MS m/z 377(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (m, 1 H) 1.35-1.51 (m, 3 H) 1.78-1.95 (m, 4 H) 2.06-2.19 (m, 2 H) 2.92 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.51 (m, 2 H) 4.66 (m, 2 H) 7.45 (m, 1 H) 7.76 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.91-7.99 (m, 2 H) 8.23 (s, 1 H) 8.37 (d, J=2.44 Hz, 1 H).
【０３５４】
ピリド［３’，２’：６，７］［１，４］オキサアゼピノ［４，５−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−
【化１７８】
2008509218.tif 000256
２Ｎ ＮａＯＨ水（０.５ ｍＬ）を、ピリド［３’，２’：６，７］［１，４］オキサアゼピノ［４，５−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−、メチルエステル（５.５ ｍｇ、０.０１４６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（１.５ ｍＬ／１.５ ｍＬ）混合溶液に加えた。反応混合物を、１５分間マイクロ波条件下１００℃に加熱し、その後それを減圧濃縮し、生じた混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて４−５に調整した。該混合物を次いで酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（４.５、収率６５％）。
MS m/z 363(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (m, 1 H) 1.36-1.63 (m, 3 H) 1.79-1.96 (m, 4 H) 2.09-2.21 (m, 2 H) 2.91 (m, 1 H) 4.57 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 4.72 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 7.51 (dd, J=7.63, 5.19 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.40 (d, J=4.58 Hz, 1 H).
【０３５５】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロピリド［３’，２’：６，７］［１，４］オキサアゼピノ［４，５−a］インドール−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、（２Ｅ）−
【化１７９】
2008509218.tif 000257
ピリド［３’，２’：６，７］［１，４］オキサアゼピノ［４，５−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（２３ ｍｇ、０.０６４ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２.０ ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（３０.６ ｍｇ、０.０９５ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０５５ ｍＬ、０.３１８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで（Ｅ）−３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸メチル（２２ ｍｇ、０.０７６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを次いで濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、エステル中間体を得た。この物質のＴＨＦ／メタノール混合（１.５ ｍＬ／１.５ ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（０.５ ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１５分間マイクロ波条件下１００℃に加熱した。それを濃縮し、ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ溶液で４−５に調整した。この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物を得た（４.０ ｍｇ、２段階の収率８.６％）。
MS m/z 619(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (m, 1 H) 1.38-1.60 (m, 3 H) 1.79-1.96 (m, 8 H) 2.08-2.24 (m, 4 H) 2.47-2.56 (m, 2 H) 2.92 (m, 1 H) 4.55 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 4.70 (t, J=5.19 Hz, 2 H) 6.41 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=7.63, 5.19 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.60-7.69 (m, 4 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.39 (m, 1 H).
【０３５６】
プロプラノ架橋(proprano bridged)化合物のいくつかのヒドロキシル化誘導体を製造するのに用いられ得る方法のいくつかの代表的な例を、以下の反応式に図示する。
【化１８０】
2008509218.tif 000258
【０３５７】
（５Ｓ，６Ｒ）および（５Ｒ，６Ｓ）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−、メチルエステル
【化１８１】
2008509218.tif 000259
ＯｓＯ4（２.７ ｍｇ、０.０１０７ ｍｍｏｌ）を、７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−、メチルエステル（４０ ｍｇ、０.１０７ ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンオキシド（３８ ｍｇ、０.３２２ ｍｍｏｌ）のアセトンおよび水（９ ｍＬ−１ ｍＬ）の混合溶液に加えた。生じた溶液を室温で終夜攪拌し、その後それを減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、淡黄色として標題化合物のラセミ混合物を得た（２５ ｍｇ、収率５７％）。
MS m/z 407(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (m, 1 H) 1.39-1.55 (m, 2 H) 1.66 (m, 1 H) 1.76-1.86 (m, 2 H) 1.92-2.17 (m, 4 H) 2.88 (m, 1 H) 3.39 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.49 (m, 1 H) 4.66 (m, 2 H) 7.58 (dd, J=7.48, 5.04 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.88-7.96 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.69 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 
【０３５８】
（５Ｓ，６Ｒ）および（５Ｒ，６Ｓ）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−
【化１８２】
2008509218.tif 000260
ＬｉＯＨ（１４.７ ｍｇ、０.６１５ ｍｍｏｌ）および水（０.５ ｍＬ）を、ラセミ体の（５Ｓ，６Ｒ）および（５Ｒ，６Ｓ）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−、メチルエステル（２５ ｍｇ、０.０６１５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（１.５ ｍＬ／１.５ ｍＬ）混合溶液に加えた。反応液を室温で３日間攪拌した。それを次いで減圧濃縮し、ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ溶液で４−５に調整した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物のラセミ混合物のＴＦＡ塩を得た（１５ ｍｇ、収率４８％）。
MS m/z 393(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (m, 1 H) 1.42-1.61 (m, 2 H) 1.68 (m, 1 H) 1.79-1.89 (m, 2 H) 1.99 (m, 1 H) 2.07-2.22 (m, 3 H) 2.87 (m, 1 H) 3.44 (m, 1 H) 4.79-4.89 (m, 3 H) 7.81 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=7.93, 6.10 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.63 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=5.80 Hz, 1 H).
【０３５９】
上記の誘導体は、本明細書に記載されている方法または当業者に周知の他の方法を用いて、様々なアミン化合物および関連化合物とこれらの中間体の酸官能基を介してカップリングして、以下に記載のタイプの生成物を生成してもよい。
（５Ｓ，６Ｒ）および（５Ｒ，６Ｓ）−２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［［１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル］カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−
【化１８３】
2008509218.tif 000261
ラセミ体の（５Ｓ，６Ｒ）および（５Ｒ，６Ｓ）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−（３１ ｍｇ、０.０７９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.５ ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４５ ｍｇ、０.１１９ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０６９ ｍＬ、０.３９５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで（Ｅ）−３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸メチル（３０ ｍｇ、０.１０３ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物のラセミ混合物を得た（２６ ｍｇ、収率５０％）。
MS m/z 663(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22-1.53 (m, 3 H) 1.62 (m, 1 H) 1.75-2.15 (m, 10 H) 2.17-2.26 (m, 2 H) 2.47-2.55 (m, 2 H) 2.86 (m, 1 H) 3.38 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.47 (m, 1 H) 4.86 (m, 2 H) 6.44 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 7.57 (dd, J=7.48, 5.04 Hz, 1 H) 7.60-7.66 (m, 4 H) 7.89 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.68 (d, J=4.27 Hz, 1 H).
【０３６０】
（５Ｓ，６Ｒ）および（５Ｒ，６Ｓ）−２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［［１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル］カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、（２Ｅ）−
【化１８４】
2008509218.tif 000262
ＬｉＯＨ（６.１ ｍｇ、０.２５６ ｍｍｏｌ）の水（０.５ ｍＬ）溶液を、ラセミ体の（５Ｒ，６Ｓ）および（５Ｓ，６Ｒ）−２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［［１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル］カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−（１７ ｍｇ、０.０２５６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（２.０ｍＬ／２.０ｍＬ）混合溶液に加えた。反応液を室温で２日間攪拌した。それを次いで減圧濃縮し、生じた溶液のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ溶液で４−５に調整した。該混合物を次いで酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それをプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩のラセミ混合物を得た（１０ ｍｇ、収率５１％）。
MS m/z 649(MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20-1.72 (m, 4 H) 1.76-2.29 (m, 12 H) 2.44-2.60 (m, 2 H) 2.87 (m, 1 H) 3.43 (m, 1 H) 4.81 (m, 2 H) 4.97 (m, 1 H) 6.40 (d, J=15.74 Hz, 1 H) 7.51-7.73 (m, 6 H) 8.01 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=7.87, 6.04 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.57 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 9.66 (s, 1 H).
【０３６１】
【化１８５】
2008509218.tif 000263
（５Ｓ，６Ｒ）および（５Ｒ，６Ｓ）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−
【化１８６】
2008509218.tif 000264
ラセミ体の（５Ｓ，６Ｒ）および（５Ｒ，６Ｓ）−５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−（１５ ｍｇ、０.０３８ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ（１ ｍＬ／１ ｍＬ）混合溶液に、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４.６ ｍｇ、０.０７６４ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９.３ ｍｇ、０.０７６４ ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホンアミド（１２ ｍｇ、０.０７６４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５分間マイクロ波条件下１２０℃に加熱した。それを次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩のラセミ混合物を得た（１.３ ｍｇ、収率５％）。
MS m/z 532(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 1.31 (m, 1 H) 1.40-1.60 (m, 2 H) 1.65 (m, 1 H) 1.79-1.88 (m, 2 H) 1.98 (m, 1 H) 2.03-2.18 (m, 3 H) 2.86 (m, 1 H) 3.44 (m, 1 H) 4. 74-4.89 (m,3 H) 7.57-7.67 (m, 3 H) 7.73 (m, 1 H) 8.01 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.09 (m, 1 H) 8.14-8.19 (m, 3 H) 8.52 (s, 1 H) 8.82 (d, J=5.49 Hz, 1 H).
【０３６２】
式Ｉの化合物のいくつかの縮合したピリジン誘導体を製造するのに用いられ得る方法のいくつかの別法を、以下の反応式に図示する。
【化１８７】
2008509218.tif 000265
【０３６３】
３−ブロモピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８８】
2008509218.tif 000266
４−アミノ−３−ブロモピリジン（１.０ ｇ、５.７８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１.１ ｍＬ、６.３６ ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）2Ｏ（１.３９ ｇ、６.３６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。それを次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、黄色の濃油状物として３−ブロモピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１.１ ｇ、収率７０％）。
MS m/z 273, 275(MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.51 (s, 9 H) 7.14 (s, 1 H) 8.12 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H).
【０３６４】
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化１８９】
2008509218.tif 000267
３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（３８３ ｍｇ、１.０ ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２８ ｍｇ、１.２ ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（８４.８ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）のエタノール（３ ｍＬ）およびトルエン（３ ｍＬ）混合溶液に、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１.２５ ｍＬ、２.５ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を次いで真空にし、続いてＮ2を充填して脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５８ ｍｇ、０.０５ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液を終夜８０℃に加熱した。生じた混合物を次いで濾過し、減圧濃縮し、生成物残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、灰白色の固形物として標題化合物を得た（１７０ ｍｇ、収率３８％）。
MS m/z 450(MH+);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15-1.33 (m, 13 H) 1.63-1.98 (m, 6 H) 2.45 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 6.94 (s, 1 H) 7.75-7.89 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.21 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.45 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 9.45 (s, 1 H).
【０３６５】
１−アリル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化１９０】
2008509218.tif 000268
ＮａＨ（１９.５ ｍｇ、鉱油中に６０％分散、０.４８８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）懸濁液に、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１００ ｍｇ、０.２２２ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。臭化アリル（０.０４０ ｍＬ、０.４６６ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。それを次いで水を加えてクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて酸性にした。形成した黄色がかった沈殿物を濾過して集め、次工程に進めるのに十分な純度のエステル粗生成物を得た。この物質を次いでＴＨＦ／メタノール混合液（３ ｍＬ／３ ｍＬ）に溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２ ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１５分間マイクロ波条件下１００℃に加熱した。それを次いで濃縮し、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液で４−５に調整した。この混合物を次いで酢酸エチルを用いて抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、生じた残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色の固形物として標題化合物を得た（５０ ｍｇ、２段階の収率４４％）。
MS m/z 516(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22-1.48 (m, 13 H) 1.70-2.02 (m, 5 H) 2.15 (m, 1 H) 2.37 (m, 1 H) 3.88 (dd, J=16.63, 5.04 Hz, 1 H) 4.13 (m, 1 H) 4.51 (m, 1 H) 4.76 (m, 1 H) 4.87 (m, 1 H) 5.04-5.21 (m, 3 H) 5.79 (m, 1 H) 5.97 (m, 1 H) 7.58 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.78 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.67 (d, J=5.80 Hz, 1 H).
【０３６６】
５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］［１，５］ジアゾニド［１，２−ａ］インドール−５，１２−ジカルボン酸、１５−シクロヘキシル−６，９−ジヒドロ−、５−（１，１−ジメチルエチル）エステル、（７Ｚ）−
【化１９１】
2008509218.tif 000269
１−アリル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４５ ｍｇ、０.０８７ ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ ｍＬ）溶液に、グラブスの第２世代触媒（７.４ ｍｇ、０.００８７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をプレパラティブＨＰＬＣカラムで精製して、５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］［１，５］ジアゾニド［１，２−ａ］インドール−５，１２−ジカルボン酸、１５−シクロヘキシル−６，９−ジヒドロ−、５−（１，１−ジメチルエチル）エステル、（７Ｚ）−として黄色の固形物を得た（１５ ｍｇ、収率３５％）。
MS m/z 488(MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.29-1.44 (m, 13 H) 1.67-1.92 (m, 6 H) 2.45 (m, 1 H) 4.11 (m, 1 H) 4.36 (m, 1 H) 4.62 (m, 1 H) 5.05 (m, 1 H) 5.67 (m, 1 H) 5.94 (m, 1 H) 7.82 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 8.02 (d, J=6.22 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.79-8.89 (m, 2 H).
【０３６７】
５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］［１，５］ジアゾニド［１，２−ａ］インドール−５，１２−ジカルボン酸、１５−シクロヘキシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−、５−（１，１−ジメチルエチル）エステル
【化１９２】
2008509218.tif 000270
５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］［１，５］ジアゾニド［１，２−ａ］インドール−５，１２−ジカルボン酸、１５−シクロヘキシル−６，９−ジヒドロ−、５−（１，１−ジメチルエチル）エステル、（７Ｚ）−（１２ ｍｇ、０.０２４６ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ炭素（５ ｍｇ）を加えた。反応混合物を、２時間水素雰囲気下（１気圧）攪拌した。次いでセライトで濾過し、濃縮して、黄色の固形物として目的の生成物を得た（７.３ ｍｇ、収率６０％）。
MS m/z 490(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22-1.44 (m, 13 H) 1.55-2.04 (m, 9 H) 2.23 (m, 1 H) 2.51 (m, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 3.59 (m, 1 H) 3.78 (m, 1 H) 4.33 (m, 1 H) 7.73-7.81 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.84 (d, J=4.88 Hz, 1 H).
【０３６８】
本発明のスルホニル化カルボキサミド誘導体のいくつかの代表的な合成方法を、以下に図示する。
【化１９３】
2008509218.tif 000271
【０３６９】
７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−
【化１９４】
2008509218.tif 000272
７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−（２０ ｍｇ、０.０５６ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。次いで、２Ｍ シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.０３６ ｍＬ、０.０７２ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を次いで室温で２時間攪拌し、その後それを濃縮し、高真空下乾燥した。残渣をＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（１０.４ ｍｇ、０.０８４ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２０ ｍＬ、０.１１２ ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、次いでＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加え、更に２時間攪拌を続けた。生じた混合物を次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として目的の生成物のＴＦＡ塩を得た（１３ ｍｇ、収率４０％）。
MS m/z 465(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.25-1.58 (m, 3 H) 1.80-2.30 (m, 7 H) 2.97 (m, 1 H) 3.03 (s, 6 H) 3.67 (s, 2 H) 6.05 (m, 1 H) 7.41 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.79 (m, 1 H) 7.87 (dd, J=7.93, 5.80 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.31 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=5.49 Hz, 1 H).
【０３７０】
７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（メチルスルホニル）−
【化１９５】
2008509218.tif 000273
７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−（３６ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。次いで、２Ｍ シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.０７５ ｍＬ、０.１５ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを次いで濃縮し、高真空下乾燥した。この物質を次いでＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、メタンスルホンアミド（１４.３ ｍｇ、０.１５ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２５ ｍＬ、０.１５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えた。攪拌を５０℃で終夜続けた。反応混合物を次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（２４ ｍｇ、収率５５％）。
MS m/z 436(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22-2.32 (m, 10 H) 2.97 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.50 (m, 2 H) 6.04 (m, 1 H) 7.29 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=7.78, 5.04 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.47 (d, J=5.19 Hz, 1 H).
【０３７１】
７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（フェニルスルホニル）−
【化１９６】
2008509218.tif 000274
７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−（３６ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。２Ｍ シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.０７５ ｍＬ、０.１５ ｍｍｏｌ）を、次いで滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを次いで濃縮し、高真空下乾燥した。残渣を次いでＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、ベンゼンスルホンアミド（２３.６ ｍｇ、０.１５ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２５ ｍＬ、０.１５ ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えた。攪拌を室温で終夜続け、その後反応混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（１８ ｍｇ、収率２９％）。
MS m/z 498(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24-2.28 (m, 10 H) 2.93 (m, 1 H) 3.66 (s, br, 2 H) 6.03 (m, 1 H) 7.36 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.60-7.66 (m, 2 H) 7.69-7.74 (m, 2 H) 7.88 (dd, J=7.78, 5.65 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.12-8.17 (m, 3 H) 8.31 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=5.49 Hz, 1 H).
【０３７２】
７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−
【化１９７】
2008509218.tif 000275
７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−（３１ ｍｇ、０.０８６５ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。２Ｍ シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.０５６ ｍＬ、０.１１２ ｍｍｏｌ）を次いで滴下して加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを次いで濃縮し、高真空下乾燥した。生じた残渣を次いでＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド（２１ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２３ ｍＬ、０.１３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えた。攪拌を５０℃で終夜続け、その後反応混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（１３ ｍｇ、収率３０％）。
MS m/z 502 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28-2.28 (m, 10 H) 2.95 (m, 1 H) 3.42-3.55 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.02 (m, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.48 (dd, J=7.78, 5.04 Hz, 1 H) 7.73-7.80 (m, 2 H) 7.87-7.95 (m, 2 H) 7.99 (m, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.46 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H)
【０３７３】
７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−
【化１９８】
2008509218.tif 000276
７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−（１４ ｍｇ、０.０３９ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。２Ｍ シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.０３９ ｍＬ、０.０７８ ｍｍｏｌ）を次いで滴下して加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを濃縮し、高真空下乾燥した。残渣を次いでＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、シクロプロパンスルホンアミド（９.５ ｍｇ、０.０７８ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０１４ ｍＬ、０.０７８ ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えた。攪拌を５０℃で終夜続け、その後反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで分画し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（４.２ ｍｇ、収率１９％）。
MS m/z 462 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (m, 2 H) 1.34 (m, 2 H) 1.28-1.60 (m, 4 H) 1.76-2.34 (m, 6 H) 2.96 (m, 1 H) 3.21 (m, 1 H) 3.68 (s, 2 H) 6.05 (m, 1 H) 7.42 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=7.87, 5.67 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.36 (dd, J=8.05, 1.46 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=5.49 Hz, 1 H).
【０３７４】
上述の不飽和プロペノ架橋中間体の例示化合物は、様々な方法を用いて対応するプロパノ架橋誘導体に転換され得、代表的な１つを以下の反応式に示す。
【化１９９】
2008509218.tif 000277
【０３７５】
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−
【化２００】
2008509218.tif 000278
７Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（メチルスルホニル）−（７.５ ｍｇ、０.０１３７ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ炭素（２ ｍｇ）を加えた。反応混合物を、３日間水素雰囲気下（１ａｔｍ）攪拌した。それを次いでセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。生じた残渣を次いでプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（４.７ ｍｇ、収率６２％）。
MS m/z 438 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15-2.21 (m, 10 H) 2.21-2.71 (m, 2 H) 2.75-3.20 (m, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.82 (m, 1 H) 4.68 (m, 1 H) 7.64 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.91-8.04 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.37 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=5.49 Hz, 1 H).
【０３７６】
あるいは、上記のタイプのアナログは、適当なプロプラノ架橋カルボキシレート中間体が適当な誘導体アミンと直接カップリングすることでアクセスして、以下の反応式に示すように、本発明の官能基化したカルボキサミド化合物を生成してもよい。
【化２０１】
2008509218.tif 000279
【０３７７】
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−
【化２０２】
2008509218.tif 000280
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（４０ ｍｇ、０.１１１ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。２Ｍ シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.１１ ｍＬ、０.２２ ｍｍｏｌ）を次いで、滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを次いで濃縮し、高真空下乾燥した。生じた残渣をＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、シクロプロパンスルホンアミド（２６.９ ｍｇ、０.２２２ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ ｍＬ、０.２２２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えた。攪拌を５０℃で１０時間続け、その後反応混合物を減圧濃縮し、生じた残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（３１ ｍｇ、収率５０％）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 (m, 2 H) 1.23-2.21 (m, 12 H) 2.40 (s, br, 1 H) 2.64 (s, br, 1 H) 2.80-2.99 (m, 2 H) 3.10-3.25 (m, 2 H) 3.84 (s, br, 1 H) 4.71 (s, br, 1 H) 7.66 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.00-8.07 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 8.44 (m, 1 H) 8.78 (m, 1H).
【０３７８】
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−
【化２０３】
2008509218.tif 000281
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（４０ ｍｇ、０.１１１ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。２Ｍ シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.１１ ｍＬ、０.２２ ｍｍｏｌ）を、次いで滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを次いで濃縮し、高真空下乾燥した。生じた残渣を次いでＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、ベンゼンスルホンアミド（３４.９ ｍｇ、０.２２２ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ ｍＬ、０.２２２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えた。５０℃で１０時間攪拌を続けた。反応混合物を次いで減圧濃縮し、生じた残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（４９ ｍｇ、収率７２％）。
MS m/z 500 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21-2.17 (m, 10 H) 2.38 (s, br, 1 H) 2.61 (s, br, 1 H) 2.78-2.96 (m, 2 H) 3.19 (s, br, 1 H) 3.81 (s, br, 1 H) 4.68 (s, br, 1 H) 7.56 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.60-7.66 (m, 2 H) 7.71 (m, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.12-8.17 (m, 2 H) 8.47 (m, 1 H) 8.79 (dd, J=3.51, 1.98 Hz, 1 H).
【０３７９】
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−
【化２０４】
2008509218.tif 000282
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（４０ ｍｇ、０.１１１ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。２Ｍ シュウ酸クロリド（０.１１ ｍＬ、０.２２ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を、次いで滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを次いで濃縮し、高真空下乾燥した。生じた残渣を次いでＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（２７.６ ｍｇ、０.２２２ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ ｍＬ、０.２２２ ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えた。攪拌を５０℃で１０時間続け、その後反応混合物を減圧濃縮し、生成物の残渣を次いでプレパラティブ逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（２９ ｍｇ、収率４５％）。
MS m/z 467 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21-2.21 (m, 10 H) 2.40 (s, br, 1 H) 2.64 (s, br, 1 H) 2.80-2.97 (m, 2 H) 3.04 (s, 6 H) 3.17 (m, 1 H) 3.84 (s, br, 1 H) 4.72 (m, 1 H) 7.65 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 8.00-8.07 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.44 (m, 1 H) 8.78 (d, J=5.80 Hz, 1 H)
【０３８０】
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−
【化２０５】
2008509218.tif 000283
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（４０ ｍｇ、０.１１１ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。２Ｍ シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.１１ ｍＬ、０.２２ ｍｍｏｌ）を、次いで滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを次いで濃縮し、高真空下乾燥した。生じた残渣を次いでＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド（３５.８ ｍｇ、０.２２２ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３９ ｍＬ、０.２２２ ｍｍｏｌ））のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えた。攪拌を５０℃で１０時間続けた。反応混合物を次いで減圧濃縮し、生成物残渣を次いでプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（３６ ｍｇ、収率５３％）。
MS m/z 504 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21-2.18 (m, 10 H) 2.41 (s, br, 1 H) 2.65 (s, br, 1 H) 2.79-2.99 (m, 2 H) 3.22 (m, 1 H) 3.74-3.96 (m, 4 H) 4.71 (s, br, 1 H) 7.60 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.98-8.03 (m, 2 H) 8.09 (m, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.50 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=5.80 Hz, 1 H).
【０３８１】
本発明のいくつかの架橋したインドールテトラゾール誘導体の合成に適用できるいくつかの代表的な方法を、以下の反応式に記載する。
【化２０６】
2008509218.tif 000284
【０３８２】
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−
【化２０７】
2008509218.tif 000285
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（１００ ｍｇ、０.２７７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.０ ｍＬ）溶液に、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ ｍｇ、０.４１６ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５６.２ ｍｇ、０.４１６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。０.５Ｍ アンモニアのジオキサン溶液（２.０ ｍＬ、１.０ ｍｍｏｌ）を次いで加えた。反応混合物を次いで室温で終夜攪拌し、その後濃縮し、次いで水で希釈した。該混合物を次いで酢酸エチル（２×３０ ｍＬ）を用いて抽出し、抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し、黄色がかった固形物として標題化合物を得た（１００ ｍｇ、収率１００％）。
MS m/z 360 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (m, 1 H) 1.39-1.56 (m, 2 H) 1.67 (m, 1 H) 1.77-2.18 (m, 6 H) 2.26 (m, 1 H) 2.51 (m, 1 H) 2.72 (m, 1 H) 2.87 (m, 1 H) 2.95 (m, 1 H) 3.70 (m, 1 H) 4.62 (m, 1 H) 7.53 (dd, J=7.63, 4.88 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=7.78, 1.37 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.54 (dd, J=5.04, 1.37 Hz, 1 H).
【０３８３】
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボニトリル、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−
【化２０８】
2008509218.tif 000286
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（５０ ｍｇ、０.１３９ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ ｍＬ）溶液に、バージェス試薬（１３２ ｍｇ、０.５５６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。それを次いで減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し（シリカゲル、酢酸エチル）、白色の固形物として標題化合物を得た（４２ ｍｇ、収率８８％）。
MS m/z 342 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (m, 1 H) 1.41-1.53 (m, 2 H) 1.65 (m, 1 H) 1.77-1.87 (m, 2 H) 1.92-2.16 (m, 4 H) 2.24 (m, 1 H) 2.51 (m, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 2.88 (m, 1 H) 2.95 (m, 1 H) 3.69 (m, 1 H) 4.63 (m, 1 H) 7.33 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=7.63, 5.19 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1 H)
【０３８４】
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−１０−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
【化２０９】
2008509218.tif 000287
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボニトリル、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（２３.５ ｍｇ、０.０６８８ ｍｍｏｌ）のトルエン（１.５ ｍＬ）溶液に、トリブチルスズアジド（０.０５６ ｍＬ、０.２０６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、栓をした管中、マイクロ波条件下１.５時間１６０℃に加熱した。それを次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣおよびフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチルからメタノール）の一連の使用により精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（１４ ｍｇ、収率５２％）。
MS m/z 385 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (m, 1 H) 1.40-1.55 (m, 2 H) 1.69 (m, 1 H) 1.78-1.90 (m, 2 H) 1.93-2.33(m, 5 H) 2.54 (m, 1 H) 2.77 (m, 1 H) 2.87 (m, 1 H) 2.95 (m, 1 H) 3.70 (m, 1 H) 4.63 (m, 1 H) 7.51 (dd, J=7.63, 4.88 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.51 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H).
【０３８５】
本発明のＮ−アルキル化アミド誘導体のいくつかの代表的な合成方法を、以下に記載した反応式に図示する。
【化２１０】
2008509218.tif 000288
【０３８６】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチル
【化２１１】
2008509218.tif 000289
１−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロペンタンカルボン酸（２.２９ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（０.９２ ｇ、６０％油状分散物、２３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（１.３７ ｍＬ、２２ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温まで加温し、終夜攪拌を続けた。反応液を次いで水を加えてクエンチし、該溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて酸性にした。生じた混合物を次いで酢酸エチル（２×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、次いで濾過した。溶媒を蒸発させて、茶褐色の油状物として標題化合物を得た（２.５ ｇ、収率９７％）。
MS m/z 280(M+Na+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.71-1.78 (m, 4 H) 2.01 (m, 2 H) 2.29 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H).
【０３８７】
１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル
【化２１２】
2008509218.tif 000290
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（０.５ ｇ、１.９４４ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１.５ ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを次いで濃縮し、茶色がかった油状物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（０.６８ ｇ、収率＞１００％）。
MS m/z 158 (MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.85-2.05 (m, 6 H) 2.34 (m, 2 H) 2.72 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H).
【０３８８】
シクロペンタンカルボン酸、１−［［（１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］メチルアミノ］−、メチルエステル
【化２１３】
2008509218.tif 000291
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−（３６ ｍｇ、０.１００７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.０ ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５７.５ ｍｇ、０.１５１１ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０８８ ｍＬ、０.５０３５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸メチルＴＦＡ塩（４１ ｍｇ、０.１５１１ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で５日間攪拌した。それを次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色がかった固形物として標題化合物を得た（１５ ｍｇ、収率３０％）。
MS m/z 497 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06-1.58 (m, 4 H) 1.65-2.07 (m, 12 H) 2.39 (m, 2 H) 2.79 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 4.12 (s, br, 1 H) 4.78 (s, br, 1 H) 6.22 (m, 1 H) 6.75 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.29 (m, 1 H) 7.33-7.36 (m, 2 H) 7.46 (m, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.24 Hz, 1 H)
【０３８９】
シクロペンタンカルボン酸、１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］メチルアミノ］−、メチルエステル
【化２１４】
2008509218.tif 000292
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−（１５０ ｍｇ、０.４２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３.０ ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２４０ ｍｇ、０.６３ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.３７ ｍＬ、２.１ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。１−（メチルアミノ）シクロペンタン カルボン酸メチルＴＦＡ塩（１７１ ｍｇ、０.６３ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で３日間攪拌した。それを次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えてクエンチし、次いで酢酸エチル（２×３０ ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をメタノール／酢酸エチル（３０ｍＬ／３０ ｍＬ）に溶かし、１０％ Ｐｄ炭素（１０ ｍｇ）を加えた。反応混合物を、終夜水素雰囲気下（１ａｔｍ）攪拌した。それを次いでセライトで濾過し、濾上物をメタノール／酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（７０ ｍｇ、収率３３％）。
MS m/z 499 (MH); 
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (m, 1 H) 1.36-1.53 (m, 2 H) 1.61 (m, 1 H) 1.73-1.89 (m, 6 H) 1.94 (m, 1 H) 1.97-2.19 (m, 6 H) 2.36 (m, 1 H) 2.42-2.54 (m, 3 H) 2.71 (dd, J=13.43, 6.41 Hz, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 3.62 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.47 (dd, J=14.50, 6.56 Hz, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.33-7.43 (m, 4 H) 7.54 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０３９０】
シクロペンタンカルボン酸、１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］メチルアミノ］−
【化２１５】
2008509218.tif 000293
２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１.０ ｍＬ）を、栓をした管中のシクロペンタンカルボン酸、１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］メチルアミノ］−、メチルエステル（６５ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（２.０ ｍＬ／２.０ ｍＬ）混合溶液に加えた。反応液をマイクロ波条件下１５分間１００℃に加熱した。それを次いで減圧濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを４−５に調整した。生じた混合物を次いで酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色の固形物として粗製の標題化合物を得た（５８ ｍｇ、収率９２％）。この物質の５ｍｇを次いで、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として純粋な標題化合物を得た。
MS m/z 485 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (m, 1 H) 1.38-1.55 (m, 2 H) 1.64 (m, 1 H) 1.77-2.22 (m, 13 H) 2.39 (m, 1 H) 2.44-2.55 (m, 3 H) 2.74 (dd, J=13.43, 6.71 Hz, 1 H) 2.95 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.65 (m, 1 H) 4.50 (dd, J=14.50, 6.87 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.36-7.44 (m, 4 H) 7.56 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 
【０３９１】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］メチルアミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、エチルエステル、（２Ｅ）−
【化２１６】
2008509218.tif 000294
シクロペンタンカルボン酸、１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］メチルアミノ］−（３６ ｍｇ、０.０７４１ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。２Ｍ シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.０４８ ｍＬ、０.０９６ ｍｍｏｌ）を、次いで滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを次いで濃縮し、高真空下乾燥した。残渣を次いでＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、４−アミノコハク酸エチル（２１ ｍｇ、０.１１１ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０２６ ｍＬ、０.１４９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサンから酢酸エチルを使用）およびプレパラティブ逆相ＨＰＬＣの一連の使用で精製し、灰白色の固形物として標題化合物を得た（８ ｍｇ、収率１６％）。
MS m/z 658 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.29-1.52 (m, 6 H) 1.64 (m, 1 H) 1.77-2.23 (m, 13 H) 2.33-2.53 (m, 2 H) 2.63-2.70 (m, 2 H) 2.73 (m, 1 H) 2.95 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.65 (m, 1 H) 4.25 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 4.50 (dd, J=14.65, 6.71 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.36-7.44 (m, 4 H) 7.57-7.61 (m, 2 H) 7.63-7.69 (m, 4 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０３９２】
２−プロペン酸、３−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−
【化２１７】
2008509218.tif 000295
５Ｈ−ピリド［３’，２’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（１３５ ｍｇ、０.３７５ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５.０ ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（１８０ ｍｇ、０.５６２５ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.３３ ｍＬ、１.８７５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、（Ｅ）−３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸メチル（１３０ ｍｇ、０.４４９ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを次いで濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、灰白色の固形物として標題化合物を得た（９０ ｍｇ、収率３８％）。
MS m/z 631(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (m, 1 H) 1.36-1.55 (m, 2 H) 1.63 (m, 1 H) 1.73-2.27 (m, 13 H) 2.43-2.55 (m, 3 H) 2.68 (m, 1 H) 2.85 (m, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 3.67 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.64 (m, 1 H) 6.44 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 7.47-7.67 (m, 7 H) 7.84 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.51 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
【０３９３】
この文書の他のセクションに記載されているように、本発明のある縮合したヘテロ環の例は、以下に図示されている反応式に記載された方法を用いて利用してもよい。
【化２１８】
2008509218.tif 000296
【０３９４】
５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸、１１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−、メチルエステル
【化２１９】
2008509218.tif 000297
２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（３.７５ ｍＬ、７.５ ｍｍｏｌ）水溶液を、３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１１５０ ｍｇ、３.０ ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−ピリジンカルボキサルデヒド（６７０ ｍｇ、３.６ ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２５４ ｍｇ、６.０ ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ ｍＬ）およびトルエン（１０ ｍＬ）混合液に加えた。生じた混合物を、真空にし、続いてＮ2で置換して、脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１７３ ｍｇ、０.１５ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を１４時間８０℃に加熱した。それを次いで濾過し、減圧濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートし、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（８００ ｍｇ、収率７４％）。
MS m/z 363(MH+);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35-1.55 (m, 3 H) 1.69-1.92 (m, 5 H) 2.05-2.23 (m, 2 H) 3.31 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 6.73 (s, 1 H) 7.35 (dd, J=7.68, 5.12 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.66 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.66 (d, J=3.66 Hz, 1 H)
【０３９５】
７Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−、ジメチルエステル
【化２２０】
2008509218.tif 000298
５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸、１１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−、メチルエステル（５００ ｍｇ、１.３８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（６７４ ｍｇ、２.０７ ｍｍｏｌ）およびトリメチル−２−ホスホノアクリレート（３４８ ｍｇ、１.７９ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間６０℃に加熱した。それを次いで水で希釈し、その後黄色の沈殿物が形成した。これを濾過して集め、真空乾燥し、黄色の粉末として標題化合物を得た（５００ ｍｇ、収率８４％）。
MS m/z 431(MH+);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.42 (m, 3 H) 1.66-1.83 (m, 5 H) 1.85-2.04 (m, 2 H) 3.30 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 7.57 (dd, J=7.87, 4.57 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.23, 1.65 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.84 (dd, J=4.76, 1.83 Hz, 1 H).
【０３９６】
７Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−、１０−メチルエステル
【化２２１】
2008509218.tif 000299
７Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−、ジメチルエステル（１５０ ｍｇ、０.３４８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（５０ ｍｇ、２.０９１ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、栓をした管中、１時間１５分間マイクロ波条件下６５℃に加熱した。水を次いで加え、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて該混合物をｐＨが４−５の酸性にした。形成した沈殿物を濾過して集め、黄色の固形物として標題化合物を得た（１５０ ｍｇ、収率＞１００％）。
MS m/z 417(MH+);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21-1.43 (m, 3 H) 1.66-1.82 (m, 5 H) 1.88-2.00 (m, 2 H) 3.29 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.97 (s, 2 H) 7.57 (dd, J=7.93, 4.58 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=8.09, 1.37 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.83 (dd, J=4.73, 1.68 Hz, 1 H)
【０３９７】
７Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−、メチルエステル
【化２２２】
2008509218.tif 000300
７Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−、１０−メチルエステル（１５０ ｍｇ、０.３６ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３.０ ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（１７３ ｍｇ、０.５４ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.３１４ ｍＬ、１.８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでモルホリン（０.０４７ ｍＬ、０. ５４ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを次いで濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物として目的物質を得た（１０５ｍｇ、収率６０％）。
MS m/z 486(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26-1.51 (m, 3 H) 1.72-1.92 (m, 5 H) 1.93-2.13 (m, 2 H) 3.31 (m, 1H) 3.41-3.77 (m, 8 H) 3.97 (s, 3 H) 4.89 (s, 2H) 7.02 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=7.93, 4.88 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.88-8.05 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 8.77 (dd, J=4.73, 1.68 Hz, 1 H)
【０３９８】
７Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−
【化２２３】
2008509218.tif 000301
ＬｉＩ（６９.５ ｍｇ、０.５１９ ｍｍｏｌ）を、栓をした管中の７Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−、メチルエステル（８４ ｍｇ、０.１７３ ｍｍｏｌ）のピリジン（４ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を次いで、マイクロ波条件下２時間１８０℃に加熱した。水を加え、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて生じた混合物のｐＨを４−５に調整した。この混合物を次いで酢酸エチル（２×２０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として目的の生成物のＴＦＡ塩を得た（６６ ｍｇ、収率６５％）。
MS m/z 472(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.29-1.48 (m, 3 H) 1.73-1.93 (m, 5 H) 1.99-2.10 (m, 2 H) 3.26 (m, 1 H) 3.37-3.70 (m, 8 H) 4.91 (s, 2H) 7.03 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=7.93, 4.88 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.01-8.06 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.80 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1 H)
【０３９９】
５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，−７−ジヒドロ−６−（４−モルホリニルカルボニル）−
【化２２４】
2008509218.tif 000302
７Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル− ６−（４−モルホリニルカルボニル）−（１０ ｍｇ、０.０１７ ｍｍｏｌ）のメタノール（５ ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ炭素（３ ｍｇ）を加えた。反応混合物を次いで、２日間水素雰囲気下（１ａｔｍ）攪拌した。それをセライトで濾過し、濾上物をメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（５.０ ｍｇ、収率５０％）。
MS m/z 474(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36-1.48 (m, 3 H) 1.77-1.96 (m, 5 H) 2.00-2.11 (m, 2 H) 2.82 (dd, J=14.04, 6.71 Hz, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 3.10 (m, 1 H) 3.58 (m, 1 H) 3.65-3.91 (m, 8 H) 4.21-4.45 (m, 2 H) 7.72 (dd, J=7.63, 5.49 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.19-8.24 (m, 2 H) 8.78 (dd, J=5.19, 1.53 Hz, 1 H).
【０４００】
この文書の別の場所に記載されているように、上記で示された中間体の酸を、当業者に公知の様々な方法を用いて様々なアミン化合物または他の求核体とカップリングさせて、以下の反応式に概説されているような、本発明の更なる実施例化合物を得てもよい。
【化２２５】
2008509218.tif 000303
【０４０１】
７Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−（４−モルホリニルカルボニル）−
【化２２６】
2008509218.tif 000304
７Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル− ６−（４−モルホリニルカルボニル）−（５６ ｍｇ、０.０９６ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。２Ｍ シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.０９６ ｍＬ、０.１９１ ｍｍｏｌ）を、次いで滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを濃縮し、高真空下乾燥した。生じた残渣をＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（２３.７ ｍｇ、０.１９１ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０３３ ｍＬ、０.１９１ ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えた。攪拌を５０℃で２時間続け、その後反応混合物を減圧濃縮し、生じた残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物を得た（０ ｍｇ、収率３６％）。
MS m/z 578(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32-1.47 (m, 3 H) 1.75 - 1.90 (m, 5 H) 1.98-2.08 (m, 2 H) 3.04 (s, 6 H) 3.32 (m, 1H) 3.46-3.79 (m, 8 H) 4.88 (s, 2H) 7.03 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=7.93, 4.58 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.95 (m, 1 H) 8.00 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.78 (dd, J=4.73, 1.68 Hz, 1 H)
【０４０２】
５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−６−（４−モルホリニルカルボニル）−
【化２２７】
2008509218.tif 000305
７Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−（４−モルホリニルカルボニル）−（１２ ｍｇ、０.０２１ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ炭素（５ ｍｇ）を加えた。反応混合物を、３日間水素雰囲気下（１ａｔｍ）攪拌した。それをセライトで濾過し、濾上物をメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（７.５ ｍｇ、収率５２％）。
MS m/z 580(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36-1.49 (m, 3 H) 1.77-1.98 (m, 5 H) 2.00-2.11 (m, 2 H) 2.84-2.94 (m, 2 H) 3.04 (s, 6 H) 3.08 (m, 1 H) 3.57-3.92 (m, 9 H) 4.32 (m, 1 H) 4.44 (m, 1 H) 7.64 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7.78, 5.65 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.28 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=5.19 Hz, 1 H).
【０４０３】
本発明の別のピリジン縮合誘導体は、以下の反応式に示された方法を用いて製造してもよい。
【化２２８】
2008509218.tif 000306
【０４０４】
５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸、１１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−、メチルエステル
【化２２９】
2008509218.tif 000307
２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１.３１ ｍＬ、２.６２ ｍｍｏｌ）を、３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（４００ ｍｇ、１.０５ ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ピリジンカルボキサルデヒド（２１４ ｍｇ、１.１５ ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（８９ ｍｇ、２.１ ｍｍｏｌ）のエタノール（５ ｍＬ）およびトルエン（５ ｍＬ）混合溶液に加えた。生じた混合物を、真空にし、続いてＮ2で置換して脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６０.７ ｍｇ、０.０５２５ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間８０℃に加熱した。それを次いで濾過し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2でトリチュレートし、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（２９５ ｍｇ、収率７８％）。
MS m/z 363(MH+);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40-1.51 (m, 3 H) 1.75-1.97 (m, 7 H) 3.24 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 6.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.63-7.68 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.63 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H).
【０４０５】
７Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−、ジメチルエステル
【化２３０】
2008509218.tif 000308
５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−８−カルボン酸、１１−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−、メチルエステル（２９０ ｍｇ、０.８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）溶液に、Ｃs2ＣＯ3（３９１ ｍｇ、１.２ ｍｍｏｌ）およびトリメチル２−ホスホノアクリレート（２０２ ｍｇ、１.０４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間６０℃に加熱した。それを次いで水でクエンチし、沈澱した固形物を濾過して集めた。この物質を真空乾燥し、黄色の固形物として標題化合物を得た（２３０ ｍｇ、収率６７％）。
MS m/z 431(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.39-1.59 (m, 3 H) 1.75-2.03 (m, 5 H) 2.09-2.28 (m, 2 H) 2.86 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.89 (s, 2H) 7.65 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.69 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H).
【０４０６】
７Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−、メチルエステル
【化２３１】
2008509218.tif 000309
ＬｉＯＨ（４５ ｍｇ、１.８８２ ｍｍｏｌ）を、栓をした管中の７Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−、ジメチルエステル（１３５ ｍｇ、０.３１４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下１時間６５℃に加熱した。水を次いで加え、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて該混合物を酸性にした（ｐＨ〜４）。酢酸エチル（４×２０ ｍＬ）を用いてこの混合物を抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮し、橙色の油状物として中間体の酸化合物を得た。この物質をＤＭＳＯ（１.０ ｍＬ）に溶かし、ＴＢＴＵ（１５１ ｍｇ、０.４７ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２７３ ｍＬ、１.５７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでモルホリン（０.０４１ ｍＬ、０. ４７ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（４８ｍｇ、２段階の収率３２％）。
MS m/z 486(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.37-1.59 (m, 4 H) 1.72-2.06 (m, 4 H) 2.07-2.29 (m, 2 H) 2.87 (m, 1 H) 3.383.86 (m, 8 H) 3.97 (m, 3 H) 4.35-4.68 (m, br, 1 H) 5.14-5.38 (m, br, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.59 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.66 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H). 
【０４０７】
５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（４−モルホリニルカルボニル）−、メチルエステル
【化２３２】
2008509218.tif 000310
７Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−、メチルエステル（３５ ｍｇ、０.０７２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ炭素（５ ｍｇ）を加えた。反応混合物を、終夜水素雰囲気下（１ ａｔｍ）攪拌した。それを次いでセライトで濾過し、濾上物をメタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、減圧濃縮し、生じた残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（１９ ｍｇ、収率４４％）。
MS m/z 488(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.23-1.58 (m, 3 H) 1.65 (m, 1 H) 1.75-1.86 (m, 2 H) 1.90-2.18 (m, 4 H) 2.80-3.12 (m, 3 H) 3.41-4.18 (m, 13 H) 4.66 (m, 1 H) 7.74 (m, 1 H) 7.91-8.03 (m, 2 H) 8.19 (m, 1 H) 8.70-8.78 (m, 2 H).
【０４０８】
５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（４−モルホリニルカルボニル）−
【化２３３】
2008509218.tif 000311
ＬｉＩ（１０ ｍｇ、０.０７５ ｍｍｏｌ）を、栓をした管中の５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（４−モルホリニルカルボニル）−、メチルエステル（１６ ｍｇ、０.０２７ ｍｍｏｌ）のピリジン（２ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下１.５時間１８０℃に加熱した。水を次いで加え、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液で４−５まで酸性にした。この混合物を酢酸エチル（２×２０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（１１.７ ｍｇ、収率７５％）。
MS m/z 474(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28-1.62 (m, 3 H) 1.69 (m, 1 H) 1.79-1.90 (m, 2 H) 1.99 (m, 1 H) 2.07-2.21 (m, 3 H) 2.83-3.09 (m, 2 H) 3.17 (m, 1 H) 3.46-4.23 (m, 10 H) 4.69 (m, 1 H) 7.78 (m, 1 H) 7.98 (m, 1 H) 8.08 (m, 1 H) 8.23 (m, 1 H) 8.75-8.83 (m, 2 H).
【０４０９】
５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−６−（４−モルホリニルカルボニル）−
【化２３４】
2008509218.tif 000312
５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（４−モルホリニルカルボニル）−（４０ ｍｇ、０.０８４ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ ｍＬ）溶液に、ＤＭＦを１滴加えた。２Ｍ シュウ酸クロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（０.０８５ ｍＬ、０.１６９ ｍｍｏｌ）を、次いで滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを次いで濃縮し、高真空下乾燥した。生じた残渣を次いでＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（２１ ｍｇ、０.１６９ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０４４ ｍＬ、０.１２５２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ）を加えた。５０℃で２時間攪拌を続け、その後該混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（９.０ ｍｇ、収率１５％）。
MS m/z 580(MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18-1.74 (m, 4 H) 1.77-1.90 (m, 2 H) 1.90-2.23 (m, 4 H) 2.83-3.13 (m, 9 H) 3.52-4.25 (m, 10 H) 4.70 (m, 1 H) 7.63 (m, 1 H) 7.91-8.24 (m, 3 H) 8.69-8.77 (m, 2 H).
【０４１０】
本発明の異性体プロペノ架橋カルボキサミドは、当業者に公知の多くの方法によってアクセスされ得、その１つの例を以下に記載する反応式に示す。
【化２３５】
2008509218.tif 000313
【０４１１】
７Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−
【化２３６】
2008509218.tif 000314
ＬｉＩ（３７ ｍｇ、０.２７８ ｍｍｏｌ）を、栓をした管中の７Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−、メチルエステル（４５ ｍｇ、０.０９３ ｍｍｏｌ）のピリジン（４ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下２時間１８０℃に加熱した。水を次いで加え、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液で４−５に調整した。生じた溶液を次いで酢酸エチル（２×２０ ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をプレパラティブ逆相 ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物として標題化合物のＴＦＡ塩を得た（２３ ｍｇ、収率４３％）。
MS m/z 472(MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18-2.23 (m, 10 H) 2.81 (m, 1 H) 3.35-3.79 (m, 8 H) 4.56 (m, br, 1 H) 5.30 (m, br, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.77 (dd, J=8.48, 1.37 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=5.73 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.74 (d, J=5.73 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H).
【０４１２】
少数の成分として上記反応混合物から単離されるものも、以下に特性付けられた化合物であった。
５Ｈ−ピリド［３’，４’：３，４］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−
【化２３７】
2008509218.tif 000315
MS m/z 472(MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (m, 1 H) 1.45-1.62 (m, 2 H) 1.67-2.07 (m, 4 H) 2.11-2.35 (m, 3 H) 3.00 (m, 1 H) 3.60-3.78 (m, 9 H) 3.85 (m, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.95 (dd, J=8.48, 1.37 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=5.73 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.76 (d, J=5.73 Hz, 1 H).
【０４１３】
プロペノ架橋が多官能基化している本発明の更なる例は、多くの方法によってアクセスされ得、その１つの例は以下の反応例に示されたものである。
【化２３８】
2008509218.tif 000316
【０４１４】
２−（２−アセチルフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化２３９】
2008509218.tif 000317
２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２.５ ｍＬ、５.０ ｍｍｏｌ）を、３−シクロヘキシル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（７６６ ｍｇ、２.０ ｍｍｏｌ）、２’−ブロモアセトフェノン（４７８ ｍｇ、２.４ ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１７０ ｍｇ、４.０ ｍｍｏｌ）のエタノール（５ ｍＬ）およびトルエン（５ ｍＬ）混合溶液に加えた。該混合物を次いで、真空にし、Ｎ2で置換して脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１５ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応液を４時間８０℃に加熱した。反応混合物を次いで濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用）で精製し、白色の泡状物（粉砕して粉末になり得る）として標題化合物を得た（６８６ ｍｇ、収率９１％）。
MS m/z 374(M-H-);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (m, 1 H) 1.41-1.64 (m, 3 H) 1.82-2.21 (m, 9 H) 3.26 (m, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 7.40 (m, 1 H) 7.49 (m, 1 H) 7.61 (m, 1 H) 7.69 (m, 1 H) 7.79 (m, 1 H) 7.84 (m, 1 H) 8.29 (s, 1 H)
【０４１５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−５−メチル−、ジメチルエステル
【化２４０】
2008509218.tif 000318
２−（２−アセチルフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（４００ ｍｇ、１.０６５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（５２１ ｍｇ、１.６ ｍｍｏｌ）およびトリメチル２−ホスホノアクリレート（３１０ ｍｇ、１.６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜６０℃に加熱した。それを水を加えてクエンチし、その後沈澱が形成した。これを濾過して集め、真空乾燥し、淡黄色の固形物として粗生成物を得た（３８０ｍｇ、収率８０％）。この物質の１０ｍｇをプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、純粋な７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−５−メチル−、ジメチルエステルを得た。
MS m/z 444(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 - 1.66 (m, 4 H) 1.76 - 1.87 (m, 2 H) 1.97 (m, 1 H) 2.02 - 2.22 (m, 3 H) 2.49 (s, 3H) 2.95 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.09 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.49 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 3 H) 7.70 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.76 (m, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H).
【０４１６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−５−メチル−、１０−メチルエステル
【化２４１】
2008509218.tif 000319
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−５−メチル−、ジメチルエステル（１７９、０.４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、１Ｍ Ｂｕ4ＮＯＨ メタノール溶液（０.６ ｍＬ、０.６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。それを次いで濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にし、酢酸エチル（２×３０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、黄色の固形物として標題化合物を得た（９０ ｍｇ、収率５２％）。
MS m/z 430(MH+);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.27 (m, 1H) 1.32-1.59 (m, 3 H) 1.64-1.79 (m, 2 H) 1.81-1.94 (m, 1 H) 1.94-2.13 (m, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.86 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.98 (d, J=14.64 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=14.64 Hz, 1 H) 7.49 - 7.67 (m, 4 H) 7.74-7.83 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 13.00 (s, 1 H).
【０４１７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−５−メチル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−、メチルエステル
【化２４２】
2008509218.tif 000320
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボン酸、１３−シクロヘキシル−５−メチル−、１０−メチルエステル（１２０ ｍｇ、０.２８ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３.０ ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（１３５ ｍｇ、０.４２ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２４４ ｍＬ、１.４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次いでモルホリン（０.０３７ ｍＬ、０. ４２ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを次いで減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として標題化合物を得た（１１５ｍｇ、収率８２％）。
MS m/z 499(MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 化合物は回転異性体の複雑な混合物として存在する。
【０４１８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−５−メチル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−
【化２４３】
2008509218.tif 000321
２Ｎ ＮａＯＨ 溶液（１.０ ｍＬ）を、栓をした管中の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−５−メチル−６−（４−モルホリニルカルボニル）−、メチルエステル（１００ ｍｇ、０.２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール混溶合液（２.０ ｍＬ／２.０ ｍＬ）に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下１０分間９０℃に加熱した。それを次いで濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にし、その後沈澱が形成した。これを濾過して集め、真空乾燥し、灰白色の固形物として標題化合物を得た（７５ ｍｇ、収率７７％）。
MS m/z 485(MH+);
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 回転異性体として存在する。
【０４１９】
本発明のカルボキサミド化合物のライブラリィは、以下に記載された反応式に示される方法を用いて、直ぐに製造できる。
【化２４４】
2008509218.tif 000322
【０４２０】
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化２４５】
2008509218.tif 000323
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（２.０ ｇ、５.９５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）、メタノール（１０ ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（６９０ ｍｇ）を溶かした水（１０.５ ｍＬ）の混合溶液を、１.５時間還流下攪拌した。該溶液を氷中で冷却し、水で希釈した。３７％ ＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性にして、標題の酸化合物の沈殿物が生じた。この酸化合物を集めて、冷水で洗浄し、空気乾燥し、薄黄色の粒状の固形物として１モル当量のＴＨＦで溶媒和した生成物を得た（２.１ ｇ、９０ ５）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.25 - 1.55 (m, 3 H) 1.68 - 2.07 (m, 11 H) 2.72 - 2.96 (m, 1 H) 3.60 - 3.82 (m, 4 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 8.06 - 8.10 (m, 1 H) 8.26 - 8.31 (m, 1 H) 11.21 - 12.62 (br. S., 1 H).
【０４２１】
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２４６】
2008509218.tif 000324
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１.１７ ｇ、７.２ ｍｍｏｌ）を、攪拌した２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２.０３ ｇ、６.３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ ｍＬ）溶液に２２℃で加えた。ＣＯ2がすぐに発生し、それがゆっくりになったとき、該溶液を１時間５０℃に加熱し、次いで２２℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（０.９４ ｇ、７.５６ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（１.３４ g ，８.８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液を滴下して加えた。攪拌を２４時間続けた。該混合物を酢酸エチルと希ＨＣｌの間で分液処理した。酢酸エチル層を水、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。抽出物を乾固するまで濃縮し、薄黄色のもろい泡状物として標題化合物を得た（２.０ ｇ、７４ ％）。実質の純度（９０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).
【０４２２】
３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２４７】
2008509218.tif 000325
１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水（１５ ｍＬ、１５ ｍｍｏｌ）を含む２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド （９５０ ｍｇ、２.２２ ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３７０ ｍｇ、４.４４ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ ｍＬ）およびエタノール（３０ ｍＬ）の混合溶液を、１８時間還流下攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×）、続いて食塩水（３×）で洗浄した。該溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾固するまで濃縮し、黄色の固形物としてトリフェニルオキシドをいくらか含む標題化合物を得た（１.０６ ｇ、１０６％）。生成物をさらに精製することなく、続く工程に用いた。
MS m/z 454 (MH+).
【０４２３】
６−カルボメトキシ−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２４８】
2008509218.tif 000326
３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１.０６ ｇ、２.１ ｍｍｏｌ）、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（０.４ ｍＬ、３.２ ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（１.０４ ｇ、３.２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ ｍＬ）混合溶液を、６０℃で１８時間攪拌し、その時点でＣｓ2ＣＯ3（４ ｇ、０.３２ ｍｍｏｌ）およびジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（０.４ ｍＬ、３.２ ｍｍｏｌ）を追加した。該混合物を更に８時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。生じた混合物を希ＨＣｌ（３×）、続いて食塩水（３×）で洗浄した。該溶液を濃縮して、黄色の固形物粗生成物を得た（１.２ ｇ）。該粗生成物をあらかじめ充填されたケイ酸カラムを備えたバイオテージ(Biotage)器具を用い、ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（１００：２：.０.５）から（６４：３６：０.５）へのグラジエントを使用して精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、乾固するまで濃縮し、薄黄色の固形物として標題化合物を得た（６４０ ｍｇ、５９％）。
MS m/z 522 (MH+).
【０４２４】
６−カルボキシ−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２４９】
2008509218.tif 000327
水酸化ナトリウム（１.０Ｎ、２.０ ｍＬ、２.０ ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の上記のメチルエステル（６４０ ｍｇ、１.２３ ｍｍｏｌ）のメタノール（２ ｍＬ）およびＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に加えた。該バイアルに栓をし、内容物をマイクロ波器具中１５分９０℃に加熱した。該溶液を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を希塩酸（１×）および食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ4）、ロータリーエバポレーターで濃縮し、淡黄色の固形物として生成物を得た（５７０ ｍｇ、９１％）。
ESI-MS m/z 508 (MH+);
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.14-1.27 (m, 1 H) 1.35-1.56 (m, 3 H) 1.71-1.81 (m, 2 H) 1.89-1.99 (m, 1 H) 2.00-2.19 (m, 3 H) 2.83-2.91 (m, 1 H) 3.01 (s, 6 H) 4.11-4.22 (m, 1 H) 5.64-5.75 (s, 1 H) 7.51-7.61 (m, 4 H) 7.61-65 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.91-7.95 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H).
【０４２５】
１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］− ６−（ホモモルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２５０】
2008509218.tif 000328
ＴＢＴＵ（２２ ｍｇ、０.０６９ ｍｍｏｌ）を、攪拌した６−カルボキシ−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド（２５ ｍｇ、０.０４９ ｍｍｏｌ）、ホモモルホリン塩酸塩（８.１ ｍｇ、０.０５９ ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３ ｍＬ、１.７４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を２２℃で２０分間攪拌した。生じた溶液をスピードバック(登録商標)で２ｍＬの容量まで濃縮し、濾過した。濾液を島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィに注入した。生成物を含むフラクションを、スピードバック(登録商標)で濃縮し、白色の固形物として標題化合物を得た（２８ ｍｇ、９７％）。
ESI-MS m/z 591 (MH+);
1H NMR (500 MHz, 溶媒) δ 1.16-1.32 (m, 1 H) 1.38-1.55 (m, 4 H) 1.75-1.86 (m, 2 H) 1.90-2.21 (m, 5 H) 2.90 (m, 1 H) 3.04 (s, 6 H) 3.39-3.93 (m, 8 H) 4.42 (m, 1 H) 5.20 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.57 (m, 3 H) 7.63 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H).
【０４２６】
１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−（置換アミノカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド化合物の以下のライブラリィは、前記のセクションに記載のプロトコールを用いて合成した。
【表７７】
2008509218.tif 000329
【表７８】
2008509218.tif 000330
【０４２７】
１−アミノシクロペンタンカルボン酸ベンジル
【化２５１】
2008509218.tif 000331
塩化ベンジル（６３４ ｍｇ、５.０ ｍｍｏｌ）を、氷冷で攪拌した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（１.０ ｇ、４.３６ ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１.４２ ｇ、５.０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ ｍＬ）混合溶液に加えた。氷が溶けた後、該混合物を２時間６０℃で攪拌した。該混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶液を濃縮して、油状物として１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸ベンジルを得て、それは置いておくと結晶化した。
MS m/z 320 (MH+).
【０４２８】
ＴＦＡ（８ ｍＬ）を次いで、攪拌した上記のエステル化合物（１ｇ）の塩化メチレン（８ ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を３５分間２２℃で攪拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと希Ｋ2ＣＯ3水のの間で分液処理した。酢酸エチル層を洗浄し（水、食塩水）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、油状物として標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.56 - 1.92 (m, 6 H) 2.08 (dd, J=12.63, 6.77 Hz, 2 H) 2.55 (s, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 5 H).
【０４２９】
この生成物は、この文書の前のセクションに記載の方法を用いて、上記の反応式に示すインドール誘導体とカップリングして、以下に特徴を示した中間体を得た。
１−［［［３−ヒドロキシ−１３−シクロヘキシル−６，７，１３，１３ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル］カルボニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸フェニルメチル
【化２５２】
2008509218.tif 000332
MS m/z 577 (MH+);
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.17 - 2.13 (m, 22 H) 2.81 - 2.92 (m, 1 H) 4.39 - 4.51 (m, 1 H) 4.59 (s, 2 H) 4.90 - 5.06 (m, 1 H) 6.55 - 6.68 (m, 1 H) 7.15 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H).
【０４３０】
本発明の別の実施例化合物は、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸を、反応式に記載され、以下に示された実施例に記載されたような官能基化した様々なアミン化合物とカップリングして製造した。これらのプロトコールを用いて生成したあるエステル誘導体は、続いて加水分解し、関連する酸化合物を得て、本発明の更なる実施例化合物が得られた。
【化２５３】
2008509218.tif 000333
【０４３１】
５−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−インドール −２−カルボン酸エチル
【化２５４】
2008509218.tif 000334
ＴＢＴＵ（９４ ｍｇ、０.２９ ｍｍｏｌ）を、２２℃で攪拌した５−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−インドール −２− カルボン酸エチル1（８８ ｍｇ、０.２７ ｍｍｏｌ）、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（１００ ｍｇ、０.２７ ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１４８μＬ、１.１ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を２時間攪拌し、次いで水で希釈し、無色の固形物として生成物を沈澱させた。該固形物を冷水で洗浄し、乾燥した。一部（３０ ｍｇ）をケイ酸薄層プレートで精製した。プレートを塩化メチレン：酢酸エチル（１００：３０）で溶離させた。主要なバンドは塩化メチレン−１０％メタノールで抽出した。抽出物を濃縮して、無色の固形物として生成物を得た。
MS m/z 686 (MH+);
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.18 - 1.30 (m, 1 H) 1.39 (t, 3 H) 1.54 - 2.14 (m, 13 H) 2.34 (s, 2 H) 2.54 - 2.67 (m, 2 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 4.35 (q, 2 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 5.02 - 5.13 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.11 - 8.21 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H).
【０４３２】
５−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−インドール −２−カルボン酸
【化２５５】
2008509218.tif 000335
水酸化ナトリウム（１０Ｎ、４００ ｍＬ、４ ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の上記のエステル化合物のＴＨＦ（２ ｍＬ）およびメタノール（１.５ ｍＬ）溶液に加えた。該バイアルに栓をし、内容物をマイクロ波器具中１０分間１００℃に加熱した。該混合物を冷却し、水で希釈した。有機物をロータリーエバポレーターで除去した。該水溶液を冷却し、３７％ ＨＣｌで酸性にし、酸の混合物を沈澱させた。固形物を集めて、冷水で洗浄し、乾燥した。生じた固形物（１９２ ｍｇ）を酢酸（４ ｍＬ）に溶かし、該溶液を沸騰するまで加熱した。該溶液を乾固するまでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、一部濃縮して、それにより生成物が沈澱した。固形物を集めて、トルエン、続いてジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、無色の固形物として標題化合物を得た（７０ ｍｇ）。
MS m/z 658 (MH+);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.26 (m, J=5.49 Hz, 1 H) 1.37 - 1.56 (m, 3 H) 1.66 - 1.84 (m, 6 H) 1.87 - 1.95 (m, J=8.24 Hz, 1 H) 1.99 - 2.20 (m, 5 H) 2.33 - 2.45 (m, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 1 H) 3.97 - 3.98 (m, 3 H) 4.62 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 7.06 - 7.56 (m, 6 H) 7.60 - 7.72 (m, 1 H) 7.84 - 7.96 (m, 2 H) 8.38 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 9.49 (s, 1 H) 10.36 (s, 1 H).
【０４３３】
３−［２−［１−［［１３−シクロヘキシル−６，７，１３，１３a−テトラヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（２E）−２−プロペン酸メチル
【化２５６】
2008509218.tif 000336
（Ｅ）−３−（２−（１−アミノシクロペンチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）アクリル酸メチル1の、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸とのＴＢＴＵを介したカップリングにより、無色の固形物として標題化合物を得た。
MS m/z 642 (MH+).
【０４３４】
３−［２−［１−［［１３−シクロヘキシル−６，７，１３，１３ａ−テトラヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸
および
３−［２−［１−［［（１２−シクロヘキシル−１２，１２a−ジヒドロインドロ［１，２−ｃ］キナゾリン−９−イル）カルボニル）アミノ］シクロペンチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（２Ｅ）−２−プロペン酸
【化２５７】
2008509218.tif 000337
上記のエステル化合物を、マイクロ波バイアル中ＴＨＦ（１.５ ｍＬ）およびメタノール（１ ｍＬ）混合液に溶かし、そこに水酸化ナトリウム（１０Ｎ、２５０μＬ）を加えた。該バイアルに栓をし、内容物をマイクロ波器具中１００℃に加熱した。該混合物を水で希釈し、３７％ ＨＣｌで酸性にして、ゴム状の沈殿物が生じた。該ゴム状物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し（水、食塩水）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸と共に沸騰させ、乾固するまで濃縮した。それをロータリーエバポレーターで酢酸と共に２回目の濃縮をした。残渣を島津製作所プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、２つの主要な生成物を得た。環状のラクタム（１４.９ ｍｇ）を主要なフラクションの凍結乾燥によってＴＦＡ塩として単離した。
MS m/z 628 (MH+);
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.25 - 1.53 (m, 4 H) 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 1.83 - 2.09 (m, 8 H) 2.36 - 2.46 (m, 2 H) 2.48 - 2.58 (m, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 4.49 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.88 - 4.95 (m, 1 H) 6.51 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=13.43, 8.24 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H).
そして、脱カルボニル化合物を、ＴＦＡ塩の形態で黄色の固形物として単離した（３.５ ｍｇ）。
MS m/z 598 (MH+);
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.66 (d, J=13.12 Hz, 4 H) 1.84 - 2.29 (m, 11 H) 2.47 - 2.71 (m, 4 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 6.59 - 6.64 (m, 1 H) 7.54 - 8.01 (m, 10 H) 8.21 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.34 - 8.42 (m, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H).
【０４３５】
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ−［１−［［［４−（４−チアゾリル）フェニル］アミノ］カルボニル］シクロペンチル］−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２５８】
2008509218.tif 000338
ＴＢＴＵ（６５ ｍｇ、０.２０ ｍｍｏｌ）を、攪拌した４−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチル1（５３.５ ｍｇ、０.１５ ｍｍｏｌ）、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（５０.７ ｍｇ、０.１４ ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７５μＬ、０.５４ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８００μＬ）混合溶液に加えた。該混合物を１時間２２℃で攪拌し、水で希釈し、４−［４−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−d］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］フェニル−２−チアゾールカルボン酸エチルを沈澱させた。無色の固形物を集めて、水で洗浄し、乾燥した。該固形物のＴＨＦ（１ ｍＬ）、メタノール（１ ｍＬ）、および１０Ｎ ＮａＯＨ（２００μＬ）の混合溶液を含んだマイクロ波バイアルに栓をし、１０分間マイクロ波器具中１００℃に加熱した。該溶液を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、固形物を沈澱させ、これを集めて、冷水で洗浄し、乾燥した。該固形物を酢酸中３分間沸騰させ、次いで乾固するまで濃縮した。残渣のＤＭＦ溶液を島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィで精製し、茶色の固形物として示された構造を有する脱カルボン酸生成物を得た。
MS m/z 644 (MH+);
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 - 2.14 (m, 14 H) 2.24 - 2.39 (m, 2 H) 2.48 - 2.65 (m, J=13.17 Hz, 2 H) 2.79 - 2.98 (m, 1 H) 4.45 (s, 1 H) 4.96 - 5.12 (m, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.18 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.29 - 7.46 (m, 3 H) 7.51 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.42 Hz, 1 H).
【０４３６】
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−Ｎ−［（１−カルボキサミドシクロペンタ−１−イル）］−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２５９】
2008509218.tif 000339
２Ｍ メタノール性アンモニア溶液（３.３ ｍＬ）を、攪拌した１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタンカルボン酸（１.０ ｇ、４.３６ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３.６５ ｍＬ、０.０２６２ ｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（１.６１ ｇ、５ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ ｍＬ）溶液に２２℃で加えた。１時間攪拌後、該溶液を氷の冷水に注いだ。該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、無色の固形物を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタンカルボキサミドを得た（６６０ ｍｇ、６６％）。ＴＦＡ（２.５ ｍＬ）をアミド（４４５ ｇ）の攪拌した塩化メチレン（２.５ ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を１時間２２℃で攪拌し、次いで油状物になるまで濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、無色の固形物として１−アミノシクロペンタンカルボキサミドのＴＦＡ塩を得た。該アミンの１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸とのカップリングで、標題化合物を得た。
MS m/z 486 (MH+);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 2.29 (m, 8 H) 2.42 - 2.56 (m, 2 H) 2.86 (s, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 4.97 - 5.17 (m, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.29 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=9.51 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H).
【０４３７】
すぐ上で記載の類似の方法を用いて、以下の本発明の実施例化合物も製造された。
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２６０】
2008509218.tif 000340
MS m/z 510 (MH+);
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 - 2.14 (m, 10 H) 2.78 - 2.93 (m, 1 H) 4.33 - 4.49 (m, 1 H) 4.59 (s, 2 H) 4.86 - 5.07 (m, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.82 - 6.93 (m, 3 H) 7.15 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H).
【０４３８】
この文書の他のセクションで議論されている方法に加えて、本発明のＮ−（１−（ジアリールカルバモイル）−、Ｎ−（１−（ジヘテロアリールカルバモイル）−、Ｎ−（１−（アリールヘテロアリールカルバモイル）−、およびＮ−（１−（ヘテロアリールアリールカルバモイル）シクロペンチル）インドールカルボキサミド化合物の例は、以下の反応式に記載された方法を用いてアクセス可能である。
【化２６１】
2008509218.tif 000341
【０４３９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［１−［（２−チアゾリルアミノ）カルボニル］シクロペンチル］
【化２６２】
2008509218.tif 000342
１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（１９ ｍｇ、０.０５３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.２ ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.０５６ ｍＬ、０.３２ ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（１９ ｍｇ、０.０５９ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃で１５分間攪拌した。１−アミノ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（２３ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２２℃で１８時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（２０ ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×４０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィ（１：３＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、澄明な油状物として標題化合物を得た（２５ ｍｇ、８５％）。
MS m/z 551 (MH+),
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15-1.23 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 6H), 1.68-1.80 (m, 4H), 2.24-2.39 (m, 4H), 2.60-2.77 (m, 3H), 6.07 (m, 1H), 6.48 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1H).
【０４４０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）
【化２６３】
2008509218.tif 000343
１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（１９１ ｍｇ、０.５３４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.５５８ ｍＬ、３.２１ ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（１８９ ｍｇ、０.５８８ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃で１５分間攪拌した。１−１−アミノ−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（４３１ ｍｇ、１.０７ ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２２℃で１８時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（２０ ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×４０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィ（１：３＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、黄色の油状物として標題化合物を得た（２７６ ｍｇ、８２％）。
MS m/z 630 (MH+),
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14-1.21 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H), 1.48-1.60 (m, 6H), 1.69-1.80 (m, 4H), 2.24-2.38 (m, 4H), 2.59-2.75 (m, 3H), 6.08 (m, 1H), 6.49 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.9, 5.6 Hz,  1H), 7.24 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.57 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1H) .
【０４４１】
安息香酸、４−［２−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−５−チアゾリル］
【化２６４】
2008509218.tif 000344
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）−（６０ ｍｇ、０.０９５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.０ ｍＬ）溶液に、４−ボロノ安息香酸（３２ ｍｇ、０.１９ ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３２ ｍｇ、０.３８ ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ ｍｇ、０.０１ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、栓をした管中５分間マイクロ波の中１３０℃で攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィ（１：１＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、黄色の油状物として標題化合物を得た（２７ ｍｇ、４３％）。
MS m/z 671 (MH+),
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15-1.23 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 6H), 1.68-1.80 (m, 4H), 2.24-2.39 (m, 4H), 2.60-2.77 (m, 3H), 5.92 (s, 1H) 6.07 (m, 1H), 6.48 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.56 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1 H), 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1H).
【０４４２】
同様の方法で、この方法は、反応式および以下に記載の実施例に記載されているように、本発明の阻害剤において、インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン類において関連する実施例に適用された。
【化２６５】
2008509218.tif 000345
【０４４３】
５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ−［１−［（２−チアゾリルアミノ）カルボニル］シクロペンチル］−（Ｚ）
【化２６６】
2008509218.tif 000346
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（２０ ｍｇ、０.０５３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.２ ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.０５６ ｍＬ、０.３２ ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（１９ ｍｇ、０.０５９ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃で１５分間攪拌した。１−アミノ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（２３ ｍｇ、０.１１ ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２２℃で１８時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィ（１：３＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、澄明な油状物として標題化合物を得た（２５ ｍｇ、８３％）。
MS m/z 568 (MH+),
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16-1.25 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 6H), 1.66-1.78 (m, 4H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 3H), 4.89 (broad m, 1H), 5.41 (broad m, 1H), 7.05 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.51 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.20 (d, J=9.1 Hz, 1H).
【０４４４】
５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ−（１−（（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）］−
【化２６７】
2008509218.tif 000347
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（２００ ｍｇ、０.５３４ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０.５５８ ｍＬ、３.２１ ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（１８９ ｍｇ、０.５８８ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を２２℃で１５分間攪拌した。１−１−アミノ−Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド（４３１ ｍｇ、１.０７ ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２２℃で１８時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（２０ ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×４０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィ（１：３＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、黄色の油状物として標題化合物を得た（２６９ ｍｇ、７８％）。
MS m/z 647 (MH+),
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18-1.26 (m, 2H), 1.28-1.36 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 6H), 1.67-1.78 (m, 4H), 2.25-2.39 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 3H), 4.84 (broad m, 1H), 5.42 (broad m, 1H), 7.04 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.17 (d, J=9.1 Hz, 1H).
【０４４５】
安息香酸、４−［２−［［［１−［［（１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−５−チアゾリル］−
【化２６８】
2008509218.tif 000348
５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボキサミド、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ−（１−（（５−ブロモチアゾール−２−イル）カルバモイル）シクロペンチル）］−（４０ ｍｇ、０.０６２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.５ ｍＬ）溶液に、４−ボロノ安息香酸（２１ ｍｇ、０.１２ ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２１ ｍｇ、０.２５ ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ ｍｇ、０.０１ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、栓をした管中５分間マイクロ波の中１３０℃で攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）を加え、水層をＣＨＣｌ3（２×２０ ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮物のシリカゲルクロマトグラフィ（１：１＝ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、黄色の油状物として標題化合物を得た（２６ ｍｇ、６２％）。
MS m/z 688 (MH+),
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19-1.26 (m, 2H), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 6H), 1.67-1.78 (m, 4H), 2.25-2.39 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 3H), 4.88 (broad m, 1H), 5.41 (broad m, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.02 (dd, J=10.9, 6.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.21 (d, J=9.1 Hz, 1H).
【０４４６】
本発明の阻害剤のＮ−（１−（５−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル）−インドール−６−カルボキサミド類の実施例は、反応式に示された、および以下の実施例に記載された方法を用いてアクセスし得る。
【化２６９】
2008509218.tif 000349
【０４４７】
エチル３−ブロモベンゾイミデート塩酸塩
【化２７０】
2008509218.tif 000350
３−ブロモベンゾニトリル（５ｇ、２７.５ ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１３０ ｍＬ）に溶かし、Ｎ2下０℃に冷却した。塩化水素ガスを３時間０℃で該エタノール溶液に吹き込み、反応液に蓋をし、４日間−７℃の冷凍庫に置いた。反応混合物の２５ ｍＬのアリコートを乾固するまで減圧濃縮し、薄桃色の結晶性固形物９３２ｍｇを真空乾燥し、窒素下で保存した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 12.78 (s, 1 H) 12.09 (s, 1 H) 8.55 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.05, 1.10 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 4.94 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 1.62 (t, J=6.95 Hz, 4 H).
【０４４８】
シクロペンタンカルボン酸、１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−、ヒドラジド
【化２７１】
2008509218.tif 000351
１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸（５.０４g、２２ ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（５.８ ｍＬ、３３ ｍｍｏｌ）を含んだＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶かした。ＴＢＴＵ（９.８８ｇ、３０.８ ｍｍｏｌ）を反応液に加え、２５分間攪拌し、次いで無水ヒドラジン（７ｍｌ、２２３ ｍｍｏｌ）を一度に全部加えた。反応液を終夜室温で窒素下攪拌し、揮発物を減圧留去した。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルに溶かし、１Ｎ 水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧濃縮し、赤みがかった油状物を真空乾燥し、放置して結晶化させ、桃色の固形物を得た（１.３ｇ）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.89 (s, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 2.06 - 2.33 (m, 2 H) 1.60 - 1.95 (m, 6 H) 1.42 (s, 9 H).
【０４４９】
１−（５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７２】
2008509218.tif 000352
エチル３−ブロモベンゾイミデート塩酸塩（９０５ｍｇ、３.４２ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０.４ ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（８.９ ｍＬ、５１ ｍｍｏｌ）を、１−ＢＯＣ−アミノシクロペンタンカルボン酸ヒドラジド（８８５ｍｇ、３.６２ ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応液を１０分間室温で攪拌し、次いで６５℃にあらかじめ加熱した油浴に浸した。反応液を５日間６５℃に加熱し、冷却し、揮発物を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、クエン酸、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を濃縮して、生成物を得た（１.２９ｇ、９３％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 12.04 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 5.03 (s, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 2.18 - 2.26 (m, 2 H) 1.80 - 1.89 (m, 4 H) 1.43 (s, 9 H)
MS m/z 407(MH+); MS m/z 405(M-H)-.
【０４５０】
（Ｅ）−３−（３−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アクリル酸メチル
【化２７３】
2008509218.tif 000353
１−（５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８５ｍｇ、１.４４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かし、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（８８ｍｇ、０.２９ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、０.１５ ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０.５０ｍｌ、２，８７ ｍｍｏｌ）を、マグネティック攪拌子を含んだ２０ｍＬマイクロ波容器中の反応溶液に加えた。反応液を窒素で５分間散らし、次いでマイクロ波の中５分間１２０℃に加熱し、さらに１０分間１７０℃まで昇温した。反応液を冷却し、セライト栓で濾過し、アセトニトリルですすいだ。揮発物を濾液から除き、９６２ｍｇの固形物を得て、シリカゲル（４０ｇ）バイオテージ(Biotage)２５Ｍカラムで精製した。７％酢酸エチルから６０％酢酸エチルの段階的なグラジエントの溶離で、無色の固形物として生成物を得た（４３５ｍｇ、７３％）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.24 (s, 1 H) 8.07 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=16.47 Hz, 1 H) 7.34 - 7.57 (m, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 6.51 (d, J=16.10 Hz, 1 H) 4.99 (s, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 2.34 - 2.58 (m, J=10.25 Hz, 2 H) 2.13 - 2.31 (m, 2 H) 1.75 - 1.97 (m, 4 H) 1.41 (s, 9 H);
MS m/z 413(MH+);
MS m/z 411(M-H)-.
【０４５１】
（Ｅ）−３−（３−（５−（１−アミノシクロペンチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アクリル酸メチル トリフルオロ酢酸塩
【化２７４】
2008509218.tif 000354
（Ｅ）−３−（３−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アクリル酸メチル（４２９ｍｇ、１.０４ ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ ｍＬ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を反応液に加え、該混合物を窒素下室温で１.５時間攪拌した。揮発物を減圧留去し、残留するトリフルオロメチル酢酸をベンゼン／ジクロロメタンから共沸して除いた。無色の固形物を室温で真空下乾燥した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.67 (s, 1 H) 8.58 (s, 3 H) 8.31 (s, 1 H) 8.03 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.68 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=15.74 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=7.68 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.10 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 2.26 - 2.41 (m, 2 H) 1.97 - 2.14 (m, 2 H) 1.77 - 1.94 (m, 4 H);
MS m/z 313(MH+); MS m/z 311(M-H)-.
【０４５２】
上記の方法によって生成される１−（５−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンタンアミン中間体は続いて、適切なインドール誘導体にカップリングして、以下の反応式に示すように、本発明の更なる実施例化合物を製造できる。
【化２７５】
2008509218.tif 000355
【０４５３】
２−プロペン酸、３−［３−［３−［１−［［（１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−
【化２７６】
2008509218.tif 000356
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−（２００ｍｇ、０.５６ ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（３−（５−（１−アミノシクロペンチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アクリル酸メチル トリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ、０.４１ ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｔ（８２ｍｇ、０.６０ ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（５ ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（３９０μＬ、２.２４ ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いてＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０.６０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に窒素下蓋をし、室温で５時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、揮発物を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、０.１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を乾固するまで濃縮し、橙色の固形物を得て、シリカゲル（２０ｇ）で精製した（１％酢酸エチルから２０％酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエントで溶離）。生成物フラクションを濃縮し、全量１７８ｍｇ（６８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.28 (s, 1 H) 8.11 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 3 H) 7.33 - 7.38 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.53 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 6.20 - 6.33 (m, 1 H) 4.88 (s, 1 H) 4.20 (s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 2.85 (t, J=11.44 Hz, 1 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 2.43 - 2.58 (m, 2 H) 1.97 - 2.14 (m, 3 H) 1.85 - 1.98 (m, 6 H) 1.76 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 1.29 - 1.43 (m, 3 H);
MS m/z 652(MH+); MS m/z 650(M-H)-;
CHN分析: C41H41N5O3・0.85 H2O; 計算値：C, 73.82;  H, 6.45;  N, 10.50
実測値: C, 73.82,  H, 6.48,  N, 10.38.
【０４５４】
２−プロペン酸、３−［３−［３−［１−［［（１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル］−、（２Ｅ）−
【化２７７】
2008509218.tif 000357
２−プロペン酸、３−［３−［３−［１−［［（１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル］−、メチルエステル、（２Ｅ）−（１３３ｍｇ、２.０４ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０.９ｍｌ）に溶かし、１.０Ｎ水酸化ナトリウム（２５０μｌ、０.２５ ｍｍｏｌ）と共にメタノール（０.９ｍｌ）を加えた。反応液を２時間６５℃に加熱し、次いで１.０Ｎ 水酸化ナトリウム（６０μＬ）を反応液に追加し、３時間加熱を続けた。揮発物を減圧留去し、残渣を熱水（２ｍｌ）に溶かし、該溶液を終夜冷却したが、結晶も沈澱も生じなかった。該水溶液に、メタノール（０.５ ｍＬ）および１.０Ｎ水酸化ナトリウム（５０μＬ）を加え、反応液を２時間６５℃に加熱した。反応液を減圧濃縮し、メタノールを除き、該溶液を１Ｎ塩酸で酸性にした。細かな沈殿物を濾過して除き、真空乾燥し、細かな黄色のアモルファス粉末を得た（９６ｍｇ）。ＴＬＣ （ＳｉＯ2、５％酢酸エチル、２％酢酸／ジクロロメタン）による該固形物の分析で、更に精製が望ましいことがわかった。粗生成物（６７ｍｇ）を、２％酢酸／ジクロロメタン混合液中の２％酢酸エチルから５％酢酸エチルのグラジエントで溶離して、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、精生成物を得た（３５ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.43 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.03 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 3 H) 7.36 - 7.46 (m, 3 H) 6.85 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 6.26 - 6.38 (m, 1 H) 5.05 (s, 1 H) 4.15 (s, 1 H) 2.79 - 2.97 (m, 1 H) 2.51 (d, J=5.19 Hz, 4 H) 1.68 - 2.03 (m, 10 H) 1.17 - 1.52 (m, 5 H); 
MS m/z 638(MH+); MS m/z 636(M-H)-.
【０４５５】
６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン化合物
本発明の阻害剤の６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン化合物類の実施例は、以下に示す反応式に示された、および実施例に記載された方法を用いてアクセスし得る。
【化２７８】
2008509218.tif 000358
【０４５６】
（５Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化２７９】
2008509218.tif 000359
ＯｓＯ4（２３ ｍｇ、０.０９ ｍｍｏｌ）を、攪拌した１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ｛２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（３４１ ｍｇ、０.９２ ｍｍｏｌ）および４−メチル−モルホリンＮ−オキシド（４３０ ｍｇ、３.６８ ｍｍｏｌ）のアセトン−水（５０ ｍＬ−６ ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム水で希釈した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。該粗生成物をあらかじめ充填されたシリカカラムを備えたバイオテージ(Biotage)器具を用い、ヘキサン：酢酸エチル（９８：２）から（８０：２０）へのグラジエントを使用して精製し、淡黄色の固形物として生成物を得た（３４０ ｍｇ、９１％）。
ESI-MS m/z 406 (MH+);
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.25 (m, 1 H) 1.43 (m, 2 H) 1.58 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 1.77 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 2.02 (m, 4 H) 2.93 (m, 1 H) 3.31 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.40 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 4.52 (m, 1 H) 4.68 (dd, J=14.19, 7.17 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H).
【０４５７】
（５Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
【化２８０】
2008509218.tif 000360
水酸化ナトリウム（１Ｎ、０.２｀１ｍＬ、０.２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の（５Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（２０ ｍｇ、０.０４９ ｍｍｏｌ）のメタノール（０.５ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.５ ｍＬ）溶液に加えた。該バイアルに栓をし、内容物をマイクロ波器具中７分間９０℃に加熱した。該溶液を希塩酸で酸性にし、沈澱が形成するのを観察した。固形物を濾過して集め、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、白色の固形物として標題化合物を得た（１８ ｍｇ、９４％）。
ESI-MS m/z 392 (MH+)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.25-1.34 (m, 1 H) 1.39-1.54 (m, 2 H) 1.60-1.67 (m, 1 H) 1.77-1.86 (m, 2 H) 1.93-2.00 (m, 1 H) 2.01-2.17 (m, 3 H) 2.93-3.02 (m, 1 H) 3.36 (m, 1 H) 4.43 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 4.54 (m, 1 H) 4.72 (dd, J=14.19, 7.17 Hz, 1 H) 7.46 (m, 2 H) 7.53 (m, 1 H) 7.74 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H).
【０４５８】
１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−（５Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２８１】
2008509218.tif 000361
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２.６ｍｇ、０.０６６ ｍｍｏｌ）を、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（５Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（８.７ｍｇ、０.０２２ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８.１ ｍｇ、０.０６６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.３ ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（０.３ ｍＬ）溶液に２２℃で加えた。該バイアルを２２℃で１分間振とうし、次いでＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（５.５ ｍｇ、０.０４４ ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を１８時間続けた。該溶液を次いで濾過し、プレパラティブ逆相クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、白色のフィルム状物として標題化合物を得た（１.２ ｍｇ、１１％）。
ESI-MS m/z 498 (MH+)
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.23-1.33 (m, 1 H) 1.39-1.54 (m, 2 H) 1.62 (m, 1 H) 1.77-1.87 (m, 2 H) 1.93-2.18 (m, 4 H) 2.99 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 3.04 (s, 6 H) 3.35 (m, 1 H) 4.42 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 4.56 (m, 1 H) 4.75 (dd, J=14.50, 7.17 Hz, 1 H) 7.47 (m, 2 H) 7.54 (m, 1 H) 7.61 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H).
【０４５９】
３−［４−［［［１−［［１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（５Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル］カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］フェニル］−（２Ｅ）−プロペン酸メチル
【化２８２】
2008509218.tif 000362
ＴＢＴＵ（３０ ｍｇ、０.０９２ ｍｍｏｌ）を、攪拌した１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（５Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（３０ ｍｇ、０.０７７ ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−（３−（４−（１−アミノシクロペンタンカルボキサミド）フェニル）アクリル酸エチル（２５ ｍｇ、０.０８５ ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１ ｍＬ、０.５８ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を２２℃で２０分間攪拌した。生じた溶液を濾過し、プレパラティブ逆相クロマトグラフィを用いて分画した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、白色の固形物として生成物を得た（９０％）。
ESI-MS m/z 662 (MH+);
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.20-1.34 (m, 1 H) 1.35-1.54 (m, 2 H) 1.55-1.66 (m, 1 H) 1.75-1.83 (m, 2 H) 1.83-1.98 (m, 5 H) 1.97-2.16 (m, 3 H) 2.16-2.27 (m, 2 H) 2.46-2.56 (m, 2 H) 2.96 (m, 1 H) 3.30 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.41 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 4.54 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 4.74 (dd, J=14.19, 7.17 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=16.17 Hz, 1 H) 7.38-7.56 (m, 5 H) 7.58-7.67 (m, 4 H) 7.78 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
【０４６０】
本発明の阻害剤における架橋の誘導体の更なる実施例において、先に記載されたジヒドロキシ誘導体は、以下に示す対応のケトンアナログに転換されうる。これは当業者に公知の方法で該構造に作られる別の修正法の合成取り扱いを提供する。かかる誘導体化のいくつかの例は、以下に提供される反応式および実施例に、例示する目的で提供されるが、本発明の範囲を制限する意図ではない。
【化２８３】
2008509218.tif 000363
【０４６１】
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化２８４】
2008509218.tif 000364
ｐ−トルエンスルホン酸（５０ ｍｇ、０.２９ ｍｍｏｌ）を、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−（５Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−５，６−ジヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（１００ ｍｇ、０.２５ ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ ｍＬ）溶液に加えた。該溶液を、ディーンスタークトラップ(Dean-Stark trap)を用いて水を除去しながら１８時間加熱還流した。該溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物をあらかじめ充填されたシリカカラムを備えたバイオテージ(Biotage)器具を用い、ヘキサン：酢酸エチル（９８：２）から（８５：１５）へのグラジエントを使用して精製し、淡黄色の固形物として生成物を得た（６０ ｍｇ、６２ ％）。
ESI-MS m/z 388 (MH+);
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ 1.22-1.68 (m, 4 H) 1.73-1.83 (m, 2 H) 1.91-1.99 (m, 1 H) 2.02-2.15 (m, 3 H) 2.95 (m, 1 H) 3.57 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 3.84 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.44 (d, J=18.01 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=18.01 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.48 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.54 (m, 1 H) 7.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H).
【０４６２】
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
【化２８５】
2008509218.tif 000365
水酸化ナトリウム（１Ｎ、０.２ ｍＬ、０.２ ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（２０ ｍｇ、０.０５２ ｍｍｏｌ）のメタノール（０.５ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.５ ｍＬ）溶液に加えた。該バイアルに栓をし、内容物をマイクロ波器具中５分間９０℃に加熱した。該溶液を希塩酸で酸性にし、粗製の酸化合物を沈澱させた。固形物を集めて、島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、白色の固形物として標題化合物を得た（１８ ｍｇ、９２％）。
ESI-MS m/z 374 (MH+);
1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) δ 1.22-1.35 (m, 1 H) 1.41-1.58 (m, 2 H) 1.59-1.70 (m, 1 H) 1.73-1.85 (m, 2 H) 1.92-2.00 (m, 1 H) 2.11-2.26 (m, 3 H) 3.04 (m, 1 H) 3.60 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 4.56 (d, J=18.31 Hz, 1 H) 5.19 (d, J=18.31 Hz, 1 H) 7.51 (m, 2 H) 7.57 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.23 (s, 3 H).
【０４６３】
（±）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化２８６】
2008509218.tif 000366
水素化ホウ素ナトリウム（５０ ｍｇ、１.３ ｍｍｏｌ）を、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（２９ ｍｇ、０.０７４ ｍｍｏｌ）のメタノール（４ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ ｍＬ）溶液に室温で加えた。Ｈ2の発生がすぐにあり、３０分間室温で攪拌を続けた。該混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、白色の固形物として標題化合物を得た（２７.５ ｍｇ、９６％）。
ESI-MS m/z 390 (MH+);
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ 1.18-1.31 (m, 1 H) 1.32-1.53 (m, 2 H) 1.60-1.70 (m, 1 H) 1.71-1.84 (m, 2 H) 1.86-2.18 (m, 4 H) 2.38-3.12 (m, 3 H) 3.36-3.83 (m, 1 H) 3.94 (m, 3 H) 4.39-4.68 (m, 2 H) 7.32-7.48 (m, 4 H) 7.76 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=8.09 Hz, 1 H) 8.14 (m, 1 H).
【０４６４】
（±）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシ −５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート
【化２８７】
2008509218.tif 000367
水酸化ナトリウム（１Ｎ、０.５ ｍＬ、０.５ ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の上記のメチルエステル化合物（２７.５ ｍｇ、０.０７１ ｍｍｏｌ）のメタノール（０.５ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.５ ｍＬ）溶液に加えた。該バイアルに栓をし、内容物をマイクロ波器具中１０分間９０℃に加熱した。該溶液を希塩酸で酸性にし、粗製の酸化合物を沈澱させた。固形物を集めて、島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、白色の固形物として標題化合物を得た（１３.０ ｍｇ、４９％）。
ESI-MS m/z 376 (MH+);
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.22-1.35 (m, 1 H) 1.38-1.55 (m, 2 H) 1.57-1.69 (m, 1 H) 1.74-1.87 (m, 2 H) 1.91-2.22 (m, 4 H) 2.35-2.71 (m, 1 H) 2.75-3.06 (m, 2 H) 3.35-3.77 (m, 1 H) 4.37-4.65 (m, 2 H) 7.33-7.50 (m, 4 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.20 (m, 1 H).
【０４６５】
（±）−１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシ −５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２８８】
2008509218.tif 000368
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１.５ｍｇ、０.０６ ｍｍｏｌ）を、（±）１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（７.５ ｍｇ、０.０２ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７.４ ｍｇ、０.０６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（０.５ ｍＬ）溶液に２２℃で加えた。該バイアルを１分間２２℃で振とうした。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（４.９ ｍｇ、０.０４ ｍｍｏｌ）を次いで加えた。攪拌を１８時間続けた。該溶液を濾過し、島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、白色のフィルム状物として標題化合物を得た（３.０ ｍｇ、３０％）。
ESI-MS m/z 482 (MH+);
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.26-1.34 (m, 1 H) 1.40-1.55 (m, 2 H) 1.63 (m, 1 H) 1.82 (m, 2 H) 1.96 (m, 1 H) 2.01-2.19 (m, 3 H) 2.36 (m, 1 H) 2.95-3.08 (m, 2 H) 3.03 (s, 6 H) 3.76 (dd, J=15.26, 3.36 Hz, 1 H) 4.41-4.69 (m, 2 H) 7.40-7.50 (m, 4 H) 7.60 (m, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 8.11 (m, 1 H).
【０４６６】
本発明の更なる実施例化合物を生成するための別のバリエーションには、環式または非環式１°または２°アミン化合物と還元的アミノ化を実施して、以下に示すタイプの生成物を製造することが含まれる。
（±）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（モルホリン−４−イル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化２８９】
2008509218.tif 000369
塩化亜鉛（２１ ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４０μＬ、０.４６ ｍｍｏｌ）を、１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（３０ ｍｇ、０.０７８ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を、３時間６０℃に加熱し、そのときナトリウムシアノボロヒドリド（２９ ｍｇ、０.４６ ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を更に１時間続けた。該混合物を濃縮し、粗生成物を２Ｎ メタノール性アンモニア（１００：１）を含むジクロロメタンを用いたＳｉＯ2プレパラティブプレートのクロマトグラフィで精製し、淡黄色の固形物として生成物を得た（２５ ｍｇ、７０％）。
ESI-MS m/z 806 (MH+);
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.28-1.36 (m, 1 H) 1.36-1.53 (m, 2 H) 1.59-1.71 (m, 1 H) 1.74-1.86 (m, 2 H) 1.92-2.19 (m, 4 H) 2.36-2.53 (m, 1 H) 2.58 (m, 1 H) 2.73 (m, 2 H) 2.89 (m, 1 H) 2.99 (m, 1 H) 3.12 (m, 1 H) 3.38 (m, 1 H) 3.58-3.77 (m, 4 H) 3.86-4.00 (m, 3 H) 4.04-4.17 (m, 1 H) 4.51-4.66 (m, 1 H) 7.35-7.50 (m, 4 H) 7.71 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.88 (m, 1 H) 8.13 (m, 1 H).
【０４６７】
（±）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（モルホリン−４−イル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化２９０】
2008509218.tif 000370
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１.５ｍｇ、０.０６ ｍｍｏｌ）を、（±）１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（７.５ ｍｇ、０.０２ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７.４ ｍｇ、０.０６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（０.５ ｍＬ）溶液に２２℃で加えた。該バイアルを１分間２２℃で振とうした。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（４.９ ｍｇ、０.０４ ｍｍｏｌ）を次いで加えた。攪拌を１８時間続けた。該溶液を濾過し、島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、白色のフィルム状物として標題化合物を得た（３.０ ｍｇ、３０％）。
ESI-MS m/z 445 (MH+);
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.26-1.38 (m, 1 H) 1.42-1.56 (m, 2 H) 1.58-1.72 (m, 1 H) 1.79-1.89 (m, 2 H) 1.95-2.02 (m, 1 H) 2.03-2.23 (m, 3 H) 2.84-3.08 (m, 2 H) 3.34-3.67 (m, 6 H) 3.89-4.01 (m, 5 H) 4.08-4.18 (m, 1 H) 7.48-7.66 (m, 4 H) 7.78-7.85 (m, 8.39 Hz, 1 H) 7.93-8.01 (m, 1 H) 8.22-8.31 (m, 1 H).
【０４６８】
本発明の選ばれた実施例の架橋の成分上の別の官能基の導入のためのさらに別の方法には、以下に示すジエステル化合物の例中の架橋カルボキシレート官能基の化学選択的還元が含まれる。これにより、以下に記載するタイプのヒドロキシルメチル誘導体が生成される。
【化２９１】
2008509218.tif 000371
【０４６９】
（±）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ −６−ヒドロキシメチル−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化２９２】
2008509218.tif 000372
ボランのＴＨＦ溶液（１Ｎ、０.１８ ｍＬ、０.１８ ｍｍｏｌ）を、（±）−６−カルボキシ−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（５０ ｍｇ、０.１２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に０℃で加えた。冷却浴を除き、周囲温度で１８時間攪拌を続けた。該溶液を酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌ（１×）、食塩水（３×）で洗浄し、次いで乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。粗生成物を島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、白色のフィルム状物として標題化合物を得た（ ２５ｍｇ、５２％）。
ESI-MS m/z 404 (MH+);
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.14-2.19 (m, 11 H) 2.34-2.80 (m, 2 H) 2.82-3.26 (m, 2 H) 3.25-3.38 (m, 1 H) 3.44-3.82 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.48-4.61 (m, 1 H) 7.35-7.46 (m, 4 H) 7.68 (m, 1 H) 7.85 (m, 1 H) 8.17 (m, 1 H).
【０４７０】
（±）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ −６−ヒドロキシメチル−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
【化２９３】
2008509218.tif 000373
水酸化ナトリウム（１Ｎ、０.２ ｍＬ、０.２ ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の（±）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル（１５.０ ｍｇ、０.０３７ ｍｍｏｌ）のメタノール（０.５ ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.５ ｍＬ）溶液に加えた。該バイアルに栓をし、内容物をマイクロ波器具中１０分間１００℃に加熱した。該溶液を希塩酸で酸性にし、粗製の酸化合物を沈澱させた。固形物を集めて、島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、白色の固形物として標題化合物を得た（１０.０ ｍｇ、６９％）。
ESI-MS m/z 390 (MH+);
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 1.19-1.34 (m, 1 H) 1.36-1.56 (m, 2 H) 1.63 (m, 1 H) 1.74-1.87 (m, 2 H) 1.91-2.21 (m, 5 H) 2.37-2.60 (m, 1 H) 2.74 (m, 1 H) 2.97 (m, 1 H) 3.36 (m, 1 H) 3.47-3.67 (m, 2 H) 4.59 (m, 1 H) 7.38-7.50 (m, 4 H) 7.72 (m, 1 H) 7.88 (m, 1 H) 8.18 (m, 1 H).
【０４７１】
本発明の多くの実施例は、エナンチオマーのラセミ体混合物から構成される。先に議論した方法に加え、かかる混合物はキラル固定相を含むプレパラティブＨＰＬＣを用いて分離できる。この方法の例示される例は、以下に提供される。
（＋／−）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（モルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸の分離
【化２９４】
2008509218.tif 000374
ラセミ体の１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−（モルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（２０ ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を、キラルパック(Chiralpak、登録商標)ＡＤカラム（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）に注入した。該カラムを７０％ヘプタンおよび３０％エタノールの混合液で、１０ｍＬ／分の流速で６０分間溶離し、エナンチオマーを完全に分離した。
エナンチオマー１（１０ｍｇ）、保持時間 １４.５分
ESI-MS m/z 487 (MH+),
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.24-1.35 (m, 1 H), 1.40-1.55 (m, 2 H), 1.60-1.68 (m, 1 H), 1.76-1.87 (m, 2 H), 1.93-2.20 (m, 4 H), 2.76 (m, 1 H), 2.87-3.02 (m, 1 H), 3.44-3.51 (m, 1 H), 3.59-3.92 (m, 9 H), 4.47-4.59 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 7.31-7.42 (m, 1 H), 7.48 (m, 3 H), 7.72 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 8.16 (m, 1 H).
エナンチオマー２（１０ｍｇ）、保持時間 ４２.８分.
ESI-MS m/z 487 (MH+),
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.24-1.35 (m, 1 H), 1.40-1.55 (m, 2 H), 1.60-1.68 (m, 1 H), 1.76-1.87 (m, 2 H), 1.93-2.20 (m, 4 H), 2.76 (m, 1 H), 2.87-3.02 (m, 1 H), 3.44-3.51 (m, 1 H), 3.59-3.92 (m, 9 H), 4.47-4.59 (m, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 7.31-7.42 (m, 1 H), 7.48 (m, 3 H), 7.72 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 8.16 (m, 1 H).
【０４７２】
１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］− ６，７−ジヒドロ−６−（モルホリニルカルボニル）−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキサミド
【化２９５】
2008509218.tif 000375
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１.８ ｍｇ、０.０６ ｍｍｏｌ）を、エナンチオマー２（１０ ｍｇ、０.０２ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５.１ｍｇ、０.２１ ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１.０ ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１.０ ｍＬ）溶液に２２℃で加えた。該バイアルを１分間２２℃で振とうした。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド （７.５ ｍｇ、０.０６ ｍｍｏｌ）を次いで加えた。攪拌を４０℃で１８時間続けた。該溶液を濾過し、島津製作所プレパラティブ液体クロマトグラフィで精製した。生成物を含むフラクションをスピードバック(登録商標)で濃縮し、白色のフィルム状物として標題化合物を得た（４.０ ｍｇ、３５％）。
ESI-MS m/z 579 (MH+);
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.24-1.35 (m, 1 H) 1.42-1.54 (m, 2 H) 1.60-1.68 (m, 1 H) 1.82 (m, 2 H) 1.97 (m, 1 H) 2.02-2.18 (m, 3 H) 2.74-2.86 (m, 1 H) 2.94-3.01 (m, 1 H) 3.04 (s, 6 H) 3.51-3.57 (m, 1 H) 3.60-3.90 (m, 9 H) 4.49-4.66 (m, 1 H) 4.81-4.97 (m, 1 H) 7.31-7.43 (m, 1 H) 7.45-7.53 (m, 3 H) 7.59 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H) 8.07 (m, 1 H).
【０４７３】
本発明の縮合ヘテロ環システムの製造の別の方法には、以下に示された反応式に示されるように、アクリロニトリルおよび適当に官能基化したインドール誘導体との間のマイケル反応が含まれる。
【化２９６】
2008509218.tif 000376
【０４７４】
示されたブロモインドール化合物のアルキル化反応は、好収率でアルキル化した生成物を提供した。続くこの化合物の２−ホルミルボロン酸によるスズキ反応で、示されるインドロベンゾアゼピン化合物として同定される別の副生成物と共に、主要な生成物としてインドールホルミル中間体が得られた。あるいは、強塩基であるベンジルトリメチル水酸化アンモニウムを用いた、上記の反応式に示されたインドールアリールアルデヒド誘導体のアクリロニトリルとのアルキル化によって、反応式の下に示した異性体のインドロベンゾアゼピン化合物が形成した。
【０４７５】
２−ブロモ−１−（２−シアノエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【化２９７】
2008509218.tif 000377
アクリロニトリル（１.５２Ｍの１，４−ジオキサン溶液、１０ ｍＬ、３０.４ ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（８４０ ｍｇ、２.５ ｍｍｏｌ）に加えた。該バイアルに栓をし、トリトン(登録商標)Ｂ（５００μＬ、１.１μｍｏｌ）をシリンジで加えた。該バイアルをマイクロ波器具中１時間１００℃に加熱した。該溶液を冷却し、注いで、粗生成物を沈澱させた。粒状の固形物を集めて、水で洗浄し、乾燥した。エタノールから再結晶して、無色の固形物として生成物を得た（６９６ ｍｇ、７４％）。
MS m/z 390 (MS+);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.49 (m, 3 H) 1.60 - 2.01 (m, 7 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 2.98 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.62 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H).
【０４７６】
６−シアノ−１３−シクロヘキシル−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化２９８】
2008509218.tif 000378
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０７ ｍｇ、０.１８ ｍｍｏｌ）を、１Ｍ 炭酸ナトリウム水（５ ｍＬ、５ ｍｍｏｌ）を含んだ２−ブロモ−１−（２−シアノエチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（６９５ ｍｇ、１.８ ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（２３３ ｍｇ、１.５６ ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１５１ ｍｇ、３.５７ ｍｍｏｌ）の攪拌し、脱気したエタノール（５.８ ｍＬ）およびトルエン（５.８ ｍＬ）の混合溶液に加えた。該混合物を２時間還流下攪拌した。該混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水（２×）、続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物を濃縮し、フラッシュ技術を用い、１０−２０％酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離してＳｉＯ2（３５ ｇ）クロマトグラフィで一部精製した。残渣の溶液をメタノール中放置して、標題化合物の黄色の針状物が沈澱した。
MS m/z 397 (MH+);
(500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.31 - 2.16 (m, 10 H) 2.73 - 2.89 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.46 (s, 1 H) 5.00 - 5.17 (m, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 7.79 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H).
【０４７７】
６−シアノ−１３−シクロヘキシル−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化２９９】
2008509218.tif 000379
アクリロニトリル（２ ｍＬ、１.５２Ｍ １，４−ジオキサン溶液、３.０４ ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（２００ ｍｇ、０.５５ ｍｍｏｌ）に加えた。該バイアルに栓をし、トリトン(登録商標)Ｂ（５０μＬ、０.１１μｍｏｌ）をシリンジで加えた。該バイアルをマイクロ波器具中１時間１００℃に加熱した。該溶液を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かした。該溶液をシリカゲル厚層プレートに付した。プレートをヘキサン−酢酸エチル（８：２）で溶離させた。バンドを含む生成物を塩化メチレン−メタノール（３×）で抽出した。抽出物を合わせて、濃縮し残渣をメタノールから再結晶化し、黄褐色の固形物として標題化合物を得た。
MS m/z 397 (MH);
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 2.25 (m, 10 H) 2.90 - 3.10 (m, 1 H) 3.20 - 3.34 (m, 1 H) 3.60 - 3.75 (m, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 7.28 - 7.49 (m, 4 H) 7.76 (s, 1 H) 7.86 - 7.97 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H).
【０４７８】
式Ｉの化合物の別の実施例が、以下の表に集められているが、例示のためにだけに提供されるものであり、本発明の範囲を制限する意図ではない。これらの実施例のすべては、この文書の先のセクションに記載された方法および手順の１つまたはそれ以上、またはいくつかの組合せを用いて製造できる。
【表７９】
2008509218.tif 000380
【表８０】
2008509218.tif 000381
【表８１】
2008509218.tif 000382
【表８２】
2008509218.tif 000383
【表８３】
2008509218.tif 000384
【表８４】
2008509218.tif 000385
【表８５】
2008509218.tif 000386
【表８６】
2008509218.tif 000387
【表８７】
2008509218.tif 000388
【表８８】
2008509218.tif 000389
【表８９】
2008509218.tif 000390
【表９０】
2008509218.tif 000391
【表９１】
2008509218.tif 000392
【表９２】
2008509218.tif 000393
【表９３】
2008509218.tif 000394
【表９４】
2008509218.tif 000395
【表９５】
2008509218.tif 000396
【表９６】
2008509218.tif 000397
【表９７】
2008509218.tif 000398
【表９８】
2008509218.tif 000399
【表９９】
2008509218.tif 000400
【表１００】
2008509218.tif 000401
【表１０１】
2008509218.tif 000402
【表１０２】
2008509218.tif 000403
【表１０３】
2008509218.tif 000404
【表１０４】
2008509218.tif 000405
【表１０５】
2008509218.tif 000406
【表１０６】
2008509218.tif 000407
【０４７９】
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸および１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−メチル−７−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸および関連化合物は、以下の反応式に示されるように製造され得る。
【化３００】
2008509218.tif 000408
【０４８０】
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
水素化ホウ素ナトリウム（３７ ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）を、化合物１（１８１ ｍｇ、０.５ ｍｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ（５ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、純粋なアルコール化合物２を得た（１８０ ｍｇ、９９％）。
LC/MS m/e 364 (MH+).
アルコール２（１５０ ｍｇ、０.４ ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ2（１ ｍＬ）のＣＨＣｌ3（５ ｍＬ）混合液を、室温で２時間攪拌し、１５分間加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ2およびＣＨＣｌ3を蒸発して、目的の生成物３を得た（１５２ ｍｇ、９６％）。
LC/MS m/e 382 (MH+).
攪拌した化合物３（３８ ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）および無水ＮＨ3のジオキサン（０.５Ｍ、２ｍＬ）混合液を栓をした管中、１６時間９０℃に加熱した。過剰のＮＨ3およびジオキサンを蒸発させて、目的のアミン化合物４（３５ ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS m/e 363 (MH+).
アミン化合物４（３５ ｍｇ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５ ｍｇ、０.１５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を、１時間加熱還流した。反応液を０.５Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、目的の尿素架橋生成物６を得た（３６ ｍｇ、９６％）。
LC/MS m/e 389 (MH+).
メチルエステル化合物６（３０ ｍｇ、０.０７７ ｍｍｏｌ）およびＫＯＳｉＭｅ3（３０ ｍｇ、０.２３ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を、１６時間攪拌し、次いで０.５Ｎ ＨＣｌで酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、目的の酸化合物８を得た（２３ ｍｇ、７９％）。
LC/MS m/e 375(MH+);
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.25 (t, J=7.18 Hz, 1 H) 1.35 - 1.53 (m, 2 H) 1.57 - 1.72 (m, 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 2 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 2.05 - 2.27 (m, 3 H) 2.95 - 3.08 (m, J=12.09, 12.09 Hz, 1 H) 4.02 - 4.16 (m, J=7.30, 7.30, 7.30 Hz, 1 H) 4.38 - 4.57 (m, 1 H) 7.36 - 7.57 (m, 4 H) 7.91 - 8.01 (m, 2 H) 8.73 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H).
【０４８１】
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−６−メチル−７−オキソ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
アミノ化反応でＮＨ3の代わりにメチルアミンを用いる以外、化合物９を同一の方法で製造した。
LC/MS m/e 389 (MH+);
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.30 (m, 1 H) 1.33 - 1.53 (m, 2 H) 1.62 (d, J=13.09 Hz, 1 H) 1.79 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.92 - 2.00 (m, 1 H) 2.02 - 2.23 (m, 3 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.80 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=14.60 Hz, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 2 H) 8.82 (s, 1 H).
【０４８２】
本開示は上記の例示される実施例に制限されず、それの本質的な特徴から離れることなく、他の特定の化合物を包含する。したがって、実施例は、上記の実施例にというよりむしろ、すべての点で例示的で、制限的でない、付随する特許請求の範囲になされる引例として考えられることが望ましく、特許請求の範囲と同等の意味および範囲になるすべての変化は従ってその中に含まれていることを意図する。
【国際調査報告】
2008509218.tif 000427
2008509218.tif 000428
2008509218.tif 000429