(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008519787.tif 000079で示される化合物、その製造方法および医薬におけるその使用に関する。
2008519787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008519787.tif 000069
［式中：
Ａは、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であるか、あるいはＡおよびＲ４は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化２】
2008519787.tif 000070
を有する環状基を形成し；
Ｒ１は、下記式：
【化３】
2008519787.tif 000071
（式中、Ｒ１３は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、
【化４】
2008519787.tif 000072
である）
を有する基であるか；
あるいは、
Ａは、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、下記式：
【化５】
2008519787.tif 000073
（式中、Ｒ１３は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４である）
を有する基であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニル；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９もしくは１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシまたはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１６により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであるか、あるいはＲ４およびＡは、その間にある原子と一緒になって、式（ＩＡ）で示される環状基を形成し；
Ｒ５はヒドロキシであるか、または
Ｒ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化６】
2008519787.tif 000074
（式中、Ｖは、二価ラジカル−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−または−ＣＨ（ＳＲ１７）−である：ただし、Ｒ１は式（ＩＣ）で示される基である場合、Ｖは−Ｏ−である）
を有する環状基を形成し；
Ｒ６は水素またはフッ素であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆヘテロサイクリル、＝ＣＲ１８Ｒ１９または＝Ｃ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８を形成し、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基は、Ｒ２０から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は−ＯＲ２１であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、あるいは、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１４は、下記式：
【化７】
2008519787.tif 000075
を有するヘテロサイクリック基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、あるいは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｒ２５、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｈＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｉアリールまたは−（ＣＨ２）ｉヘテロアリールであり、ここに、該アルコキシ基は、−ＮＲ１８Ｒ１９、ハロゲンおよび−ＯＲ１８から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｒ２８、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される５個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニルまたは５または６員のヘテロサイクリック基であり、ここに、該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロサイクリック基は、置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ２９、−ＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ２３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｋアリールまたは−（ＣＨ２）ｋヘテロアリールであり；
Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロサイクリルであり；
Ｒ２６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロサイクリルであり；
Ｒ２９およびＲ３０は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３１は水素、
ハロゲン、シアノ、（フェニルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｒ３３およびニトロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニルから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｑＣ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｑヘテロサイクリル、
−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｑアリール、
Ｃ３−６アルケニル、または
Ｃ３−６アルキニルであり；
Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、水素、またはフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ３４から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員のヘテロサイクリック基を形成し；
Ｒ３４は、水素またはメチルであり；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｕ１は、二価ラジカル−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｒ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ（ＣＨ２）ｓＹ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ（ＣＨ２）ｓ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ（ＣＨ２）ｓＹ（ＣＨ２）ｔＺ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ（ＣＨ２）ｓＹ（ＣＨ２）ｔ−であり；
Ｕ２は、Ｕ１または二価ラジカル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−もしくは−ＣＨ２−であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−、−Ｎ（Ｒ３５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ３５］−であり；
ｄは、２〜５の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｆ、ｉ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｇは、０または１であり；
ｈ、ｊおよびｕは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｒ、ｓおよびｔは、各々独立して、２〜５の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化８】
2008519787.tif 000076
である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−である、上記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｒが２である、上記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１４が、下記式：
【化９】
2008519787.tif 000077
を有するヘテロサイクリック基である、上記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
実施例１〜１１のいずれか１つに記載の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）スルホニル］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）スルホニル］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）スルホニル］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）スルホニル］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（＊）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−ｌ）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（＊）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（２−｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝オキシ（エチルアミノ））］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（２−｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝オキシ（エチルアミノ））］カルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝メチルアミノ）］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝メチルアミノ）］エチル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝エチルアミノ）］エチル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−８−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−オキシム、および
４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム、
から選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、Ｒ２がヒドロキシル保護基であってもよい式（ＸＩＩ）：
【化１０】
2008519787.tif 000078
で示される化合物を、式ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１４ｚは、請求項１に記載のＲ１４と同意義であるか、またはＲ１４に変換可能な基であり、Ｕ１ｚは、−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸまたは−Ｗ（ＣＨ２）ｒ−であるか、または−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｒ−（式中、Ｗは−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｓ−である）に変換可能な基である）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、ｄは２であり、Ｗは−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｓ−である）を得ること、ついで、要すれば、得られた化合物を下記工程：
ｉ）保護基Ｒ２を除去すること；
ｉｉ）Ｕ１ｚＲ１４ｚをＵ１Ｒ１４に変換すること；
ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）で示される化合物をその医薬上許容される誘導体に変換すること；
の１つまたはそれ以上に付すことを含む方法。
【請求項１０】
治療において用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための医薬の製造における、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１３】
ヒトまたは非ヒト動物の細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物活性、特に抗菌活性を有する新規半合成マクロライドに関する。より特別には、本発明は、３位で置換された１４および１５員のマクロライド、その製造方法、それを含有する組成物および医薬におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗菌物質は、細菌感染症の治療または予防に有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性細菌株の出現により、新たなマクロライド化合物を開発することが必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明により、本願発明者らは、抗微生物活性を有する、新規な３位で置換された１４および１５員のマクロライドを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008519787.tif 000003
［式中：
Ａは、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であるか、あるいはＡおよびＲ４は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化２】
2008519787.tif 000004
を有する環状基を形成し；
Ｒ１は、下記式：
【化３】
2008519787.tif 000005
（式中、Ｒ１３は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、
【化４】
2008519787.tif 000006
である）
を有する基であるか；
あるいは、
Ａは、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、下記式：
【化５】
2008519787.tif 000007
（式中、Ｒ１３は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４である）
を有する基であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニル；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９もしくは１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシまたはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１６により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであるか、あるいはＲ４およびＡは、その間にある原子と一緒になって、式（ＩＡ）で示される環状基を形成し；
Ｒ５はヒドロキシであるか、または
Ｒ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化６】
2008519787.tif 000008
（式中、Ｖは、二価ラジカル−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−または−ＣＨ（ＳＲ１７）−である：ただし、Ｒ１は式（ＩＣ）で示される基である場合、Ｖは−Ｏ−である）
を有する環状基を形成し；
Ｒ６は水素またはフッ素であり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆヘテロサイクリル、＝ＣＲ１８Ｒ１９または＝Ｃ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８を形成し、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基は、Ｒ２０から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は−ＯＲ２１であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、あるいは、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個または２個の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１４は、下記式：
【化７】
2008519787.tif 000009
を有するヘテロサイクリック基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、あるいは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｒ２５、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｈＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｉアリールまたは−（ＣＨ２）ｉヘテロアリールであり、ここに、該アルコキシ基は、−ＮＲ１８Ｒ１９、ハロゲンおよび−ＯＲ１８から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２６、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｒ２８、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される５個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニルまたは５または６員のヘテロサイクリック基であり、ここに、該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロサイクリック基は、置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ２９、−ＮＲ２９Ｒ３０、−ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ２３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｋアリールまたは−（ＣＨ２）ｋヘテロアリールであり；
Ｒ２４およびＲ２５は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロサイクリルであり；
Ｒ２６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリールまたは−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであり；
Ｒ２７およびＲ２８は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリールまたは−（ＣＨ２）ｐヘテロサイクリルであり；
Ｒ２９およびＲ３０は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３１は水素、
ハロゲン、シアノ、（フェニルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｒ３３およびニトロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニルから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｑＣ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｑヘテロサイクリル、
−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｑアリール、
Ｃ３−６アルケニル、または
Ｃ３−６アルキニルであり；
Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、水素、またはフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒ３４から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または６員のヘテロサイクリック基を形成し；
Ｒ３４は、水素またはメチルであり；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｕ１は、二価ラジカル−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｒ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ（ＣＨ２）ｓＹ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ（ＣＨ２）ｓ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ（ＣＨ２）ｓＹ（ＣＨ２）ｔＺ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ（ＣＨ２）ｓＹ（ＣＨ２）ｔ−であり；
Ｕ２は、Ｕ１または二価ラジカル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−もしくは−ＣＨ２−であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−、−Ｎ（Ｒ３５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ３５］−であり；
ｄは、２〜５の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｆ、ｉ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｇは、０または１であり；
ｈ、ｊおよびｕは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｒ、ｓおよびｔは、各々独立して、２〜５の整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
「医薬上許容される」なる用語は、本明細書で用いられる場合、医薬的な使用に適した化合物を意味する。医薬において用いるに適した本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連する溶媒が医薬上許容される化合物である。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは関連する溶媒を有する、塩および溶媒和物も、例えば、本発明の他の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製において中間体として使用され、本発明の範囲である。
【０００６】
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味し、これは受容者に投与した場合、（直接または間接的に）本発明の化合物または活性代謝物またはその残基を提供することができる。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく、当業者に明らかなものである。さらに、これに関しては、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: PrinciplesおよびPractice（出典明示により本明細書に組み入れる）を参照。医薬上許容される誘導体の例としては、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸およびリン酸エステルが挙げられる。さらなる医薬上許容される誘導体の例としては、塩、溶媒和物およびエステルが挙げられる。医薬上許容される誘導体のさらなる例としては、塩およびエステル、例えば塩が挙げられる。
【０００７】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩の形態で投与してもよい。適当な塩に関しては、Bergeetal., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【０００８】
典型的には、医薬上許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜用いて調製することができる。塩は溶液から沈殿させ、濾過により回収してもよく、あるいは、溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。例えば、酸、例えばラクトビオン酸の水溶液は、溶媒、例えばアセトニトリル、アセトンまたはＴＨＦ中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液に加え、得られた混合物を蒸発させて、乾燥し、水に再び溶解し、凍結乾燥して、固体として酸付加塩を得ることができる。別法として、式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒、例えば、アルコール、例えばイソプロパノール中に溶解し、酸を同様の溶媒または他の適当な溶媒に溶解させてもよい。ついで、得られた酸付加塩を直接、または低極性溶媒、例えばジイソプロピルエーテルまたはヘキサンを添加することにより沈殿させ、濾過により単離してもよい。
【０００９】
式（Ｉ）で示される化合物で示される化合物が、１種またはそれ以上の塩基性基を含有する場合、二塩（２：１  酸：式（Ｉ）で示される化合物）または三塩（３：１  酸：式（Ｉ）で示される化合物）も形成することができ、これは本発明の塩であることは、当業者には明らかだろう。
【００１０】
適当な付加塩は、非毒性塩を形成する無機または有機酸から形成され、例えばラクトビオン酸塩（（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩および（Ｒ，Ｓ）−マンデル酸塩を含む）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩（４−エトキシ−４−オキソ−ブタン酸塩）、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸、サッカラート、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩が挙げられる。一の具体例において、適当な塩は、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩およびビス−（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩例えば、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩および（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩、例えばラクトビオン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。
【００１１】
医薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩および、例えば第一級、第二級および第三級アミン、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの塩を含む、有機塩基との塩を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、塩基性および酸性中心を有していてもよく、したがって、双性イオンの形態であってもよい。
【００１３】
有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、あるいは沈殿もしくは結晶化における溶媒と複合体を形成しうることは明らかだろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成し、また、本発明は、かかるすべての溶媒和物を含む。
【００１４】
「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、体内で変化する、例えば血中で加水分解して、医薬的作用を有するその活性形態に変化する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, 「Prodrugs as Novel Delivery Systems」, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., 「Bioreversible Carriers in Drug Design」, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;およびD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra, 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（各々出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００１５】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合に、式（Ｉ）で示される化合物をインビボで放出するいずれもの共有結合担体である。プロドラッグは、一般的には、官能基を修飾することにより調製することができ、かかる修飾は、慣用的な操作により、またはインビボにて開裂し、親化合物を与える。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合し、患者の体内に投与された場合に開裂して、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する本発明の化合物を含む。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、（限定するものではないが）式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）である場合、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステル等を用いることもできる。エステルは、それ自体で活性であるか、および／またはヒトのインビボ条件下で加水分解されることができる。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩を放出するものである。
【００１６】
以後、本発明の化合物と言及する場合、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００１７】
立体異性体に関して、式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有する。一般式（Ｉ）において、立体のくさび形結合は、結合が紙面の上部にあることを示す。破線の結合は、結合が紙面の下にあることを示す。波線の結合
【化８】
2008519787.tif 000010
は、結合が紙面の上または下のいずれであってもよいことを示す。かくして、Ｒ１が式（ＩＣ）で示される基である場合、本発明は、４’’炭素でのエピマーおよびそれらの混合物の両方を含む。
【００１８】
分子上の置換基は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよいことは明らかだろう。かくして、構造式（Ｉ）で示される化合物は、個々のエタンチオマーまたはジアステレオマーを生じうる。すべてのかかる異性体形態は、その混合物も含め、本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】
本発明の化合物がアルケニル基を含有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）およびｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体もまた生じうる。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および、適当な場合、個々の互変異性体形態も、それらの混合物も含め、含む。
【００２０】
ジアステレオマーまたはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の分離は、慣用的な技法、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより行うことができる。薬剤の立体異性体の混合物も、適宜、対応する光学的に純粋な中間体から調製するか、あるいは対応する混合物の適当なキラル支持体を用いるＨＰＬＣにより分割することにより、あるいは、対応する混合物を適当な光学活性酸または塩基と反応させることにより形成するジアステレオマー塩の分別結晶により調製することができる。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態であっても、アモルファス形態であってもよい。さらに、構造式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態のいくつかは、多形体で存在することができ、本発明に含まれる。
【００２２】
Ｒ２がヒドロキシル保護基である化合物は、一般的に、式（Ｉ）で示される別の化合物の調製用の中間体である。
【００２３】
ＯＲ２基が保護ヒドロキシル基である場合、これは、慣用的には、エーテルまたはアシルオキシ基である。特定の適当なエーテル基の例としては、Ｒ２がトリアルキルシリル（すなわち、トリメチルシリル）である化合物を含む。ＯＲ２基がアシルオキシ基である場合、適当なＲ２基の例としては、アセチルまたはベンゾイルが挙げられる。
【００２４】
Ｒ１３が、
【化９】
2008519787.tif 000011
である場合、−Ｕ２Ｒ１４基は、典型的には、ピペリジン環の３または４位に結合している。
【００２５】
「アルキル」なる用語は、基または基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、少なくとも１個、多くて１０個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。「アルキル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｃ１−４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルが好ましい。
【００２６】
「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、本明細書で用いられる場合、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００２７】
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特定の個数の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。「アルコキシ」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。Ｃ１−４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシが好ましい。
【００２８】
「アルケニル」なる用語は、基または基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも２個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。同様に、「Ｃ３−６アルケニル」は、少なくとも３個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。「アルケニル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブト−２−エニルが挙げられる。−Ｏ−Ｃ２−６アルケニルの形態の基において、二重結合は、好ましくは、酸素に隣接しないことは明らかだろう。
【００２９】
「アルキニル」なる用語は、一の基または他の基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ３−６アルキニル」は、少なくとも３個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルキニルを意味する。「アルキニル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルおよび３−メチル−１−ブチニルが挙げられる。
【００３０】
「アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、芳香族炭素環基、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチル、例えばフェニルを意味する。
【００３１】
「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、単環および二環系を含む、５〜１０員の芳香族ヘテロサイクルを意味する。ヘテロアリール環の例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾールピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００３２】
「５または６員のヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、一の基または他の基の一部として、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式５または６員の芳香族ヘテロサイクルを意味する。例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００３３】
「９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、一の基または他の基の一部として、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールを意味する。例としては、限定するものではないが、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾールピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロサイクリル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、モノサイクリックまたはビサイクリック３〜１０員の飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロサイクリル環は、５または６の環原子を有する。ヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
【００３５】
「５または６員のヘテロサイクリック基」なる用語は、一の基または基の一部として本明細書で用いられる場合、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式５または６員の飽和炭化水素環を意味する。かかるヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００３６】
「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいフェニルまたはベンジル」、「置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール」、「置換されていてもよい９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリール」または「置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基」なる用語は、本明細書で用いられる場合、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の基により置換されている基を意味する。
【００３７】
当業者には明らかなように、式（Ｉ）で示される化合物は、抗菌活性を有し、４’’位にヒドロキシ基またはアミノ基を有するクラジノースを含有する、エリスロマイシンＡから誘導される、公知の１４および１５員のマクロライドの誘導体である。本発明にしたがって誘導されうる１４および１５員のマクロライドは、例えば、以下のもの：
アジスロマイシン、
１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン、
アジスロマイシン１１，１２−カルボネート、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシム、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−アルキル−オキシム、
エリスロマイシン９−オキシム、
エリスロマイシン９−Ｏ−アルキル−オキシム、
エリスロマイシン１１，１２−カルボネート、
エリスロマイシン９−オキシム１１，１２−カルボネート、
６−Ｏ−メチル−１１−デオキシ−１１−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート、
（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシン、および
（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシン９，１１−エチリデンアセタール
を含み、上記マクロライドは、４’’ヒドロキシル基がアミノ基により置換され、４’’位に（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体化学を有するマクロライドを与える。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物において、式（ＩＥ）で示されるヘテロサイクリック基（Ｒ１４）は、リンカー基を介して、１４または１５員のマクロライドの４’’位に結合している。本発明に用いるのに適したリンカー基は、例えば、以下の：
−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−；および
−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２−
が挙げられる。
【００３９】
Ａの代表的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−および−Ｃ（＝ＮＲ１０）−が挙げられる。
【００４０】
Ｒ１の代表的な例としては、
【化１０】
2008519787.tif 000012
が挙げられる。
Ｒ２の代表的な例としては、水素が挙げられる。
【００４１】
Ｒ３の代表的な例としては、水素およびＣ１−４アルキル、例えば水素およびメチル、例えば、水素が挙げられる。
【００４２】
一の具体例において、Ｒ４およびＲ５はヒドロキシであるか、またはＲ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化１１】
2008519787.tif 000013
［式中、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−または−ＣＨ（ＳＲ１７）−から選択される二価ラジカルである］
を有する、環状基を形成する。さらなる具体例において、Ｒ４およびＲ５はヒドロキシである。
【００４３】
Ｒ６の代表的な例としては、水素が挙げられる。
Ｒ７の代表的な例としては、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルが挙げられる。
【００４４】
一の具体例において、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。さらなる具体例において、Ｒ１１およびＲ１２の１個は水素であり、他方はメチルである。
【００４５】
Ｒ１３の代表的な例としては、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４が挙げられる。
Ｒ１４の代表的な例としては、下記式：
【化１２】
2008519787.tif 000014
を有するヘテロサイクリック基が挙げられる。
【００４６】
一の具体例において、Ｒ１５は水素である。
一の具体例において、Ｒ１７は水素である。
【００４７】
Ｒ２１の代表的な例としては、水素および−ＯＲ２９により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、水素および−ＯＲ２９により置換されていてもよいメチルが挙げられる。
【００４８】
一の具体例において、Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３１または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２である。
Ｒ２２の代表的な例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１が挙げられる。
Ｒ２９の代表的な例としては、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルが挙げられる。
Ｒ３１の代表的な例としては、水素が挙げられる。
Ｒ３５の代表的な例としては、水素が挙げられる。
一の具体例において、Ｕ１は−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｒ−である。
Ｕ１の代表的な例としては、−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−が挙げられる。
Ｖの代表的な例としては、−Ｏ−が挙げられる。
Ｗの代表的な例としては、−Ｎ（Ｒ３５）−が挙げられる。
Ｘの代表的な例としては、−Ｓ（Ｏ）ｓ−が挙げられる。
ｄの代表的な例としては、２である。
ｇの代表的な例としては、１である。
ｒの代表的な例としては、２である。
ｕの代表的な例としては、０および２である。
【００４９】
本発明は、上記した具体例および代表例のすべての組合せを範囲に含むことは理解されるだろう。また、本発明は、特定の基またはパラメータ、例えばＲ７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐおよびｕが、一またはそれ以上存在しうる式（Ｉ）で示される化合物を包含することも理解できるだろう。かかる化合物において、各々の基またはパラメータは、記載のものから独立して選択されることは明らかだろう。
【００５０】
本発明の化合物は、以下の化合物：
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）スルホニル］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）スルホニル］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）スルホニル］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）スルホニル］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（＊）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−ｌ）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（＊）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（２−｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝オキシ（エチルアミノ））］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（２−｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝オキシ（エチルアミノ））］カルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝メチルアミノ）］エチル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝メチルアミノ）］エチル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝エチルアミノ）］エチル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−８−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−オキシム、および
４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム、
およびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００５１】
本発明の特別な化合物は：
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、および
４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（＊）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−ｌ）チオ］エチル｝アミノ）エチル］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
およびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００５２】
１種またはそれ以上の本発明の化合物は、臨床的病原微生物に対する、広範なスペクトルの抗微生物活性、特に抗菌活性を示す。標準的なマイクロタイターブロス連続希釈試料を用いて、１種またはそれ以上の本発明の化合物が、様々な病原性微生物対して有用なレベルの活性を示すことが見出された。例えば、本発明の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptopococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）の株に対して活性でありうる。また、本発明の化合物は、耐性株、例えばエリスロマイシン耐性株に対して活性でありうる。かくして、例えば、本発明の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタフィロコッカス・アウレウスのエリスロマイシン耐性株に対して活性でありうる。
【００５３】
したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物における、病原性微生物、特に細菌により引き起こされる種々の疾患の治療に用いることができる。治療に言及する場合、急性の治療および予防ならびに確立した兆候の緩和を含むことは明らかだろう。
【００５４】
本発明の化合物は、同じ細菌の異なる株に対して異なるレベルの抗菌活性を有しうる。
【００５５】
かくして、本発明の他の態様により、治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５６】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは動物における全身性または局所性細菌感染症の治療または予防に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５７】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５８】
本発明のさらに別の態様において、ヒトまたは非ヒト動物の細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５９】
感染症は、限定するものではないが、軟組織、例えば皮膚の感染症、例えば、座瘡または膿痂疹を含む。
【００６０】
治療において用いる場合、本発明の化合物は、化合物そのままとして投与することができるが、活性成分は医薬処方として存在することが好ましく、例えば、薬剤は、意図する投与経路および標準的な薬務に関連して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物である。
【００６１】
したがって、一の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む、医薬組成物または処方を提供する。賦形剤、希釈剤および／または担体は、処方の他の成分と適合し、その受容者に悪影響を及ぼさないという意味で、「許容され」なければならない。
【００６２】
他の態様において、本発明は、治療、特に抗菌化合物により緩和されやすい症状を患っているヒトおよび動物対象の治療において用いるための、活性成分として、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
他の態様において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体（それらの組合せを含む）を含む、医薬組成物を提供する。
【００６４】
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６５】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医用医薬において用いるためのいずれもの慣用的な方法により投与するために処方することができ、したがって、本発明は、ヒトまたは獣医用医薬での使用に適した本発明の化合物を含む医薬組成物をその範囲内に含む。かかる、組成物は、１種またはそれ以上の賦形剤、希釈剤および／または担体を用いて、慣用的な手法で用いるために提供されうる。治療的使用に許容される賦形剤、希釈剤および担体は、医薬の分野でよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤および／または担体の選択は、意図する投与経路および標準的な薬務に関係して選択することができる。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤および／または担体として、またはそれに加えて、いずれもの適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含みうる。
【００６６】
保存剤、安定化剤、染料およびフレーバー剤も、医薬組成物に含まれうる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤および懸濁化剤もまた用いることができる。
【００６７】
いくつかの具体例に関して、本発明の薬剤は、シクロデキストリンと組み合わせても用いることができる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン複合体の形成により、薬剤の溶解度、溶出速度、生物学的利用能および／または安定特性が修飾されうる。薬剤−シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの剤形および投与経路に対して有効である。薬剤との複合体形成に関する別法として、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として用いることもできる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられており、適当な例が、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【００６８】
本発明の化合物は、錠剤処方および他の処方型に適した粒度を得るために、湿式粉砕のような、公知の粉砕方法により粉砕することができる。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子）製剤は、当該分野で公知の方法により調製することができる。例えば、国際特許出願ＷＯ０２／００１９６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）を参照。
【００６９】
投与（デリバリー）経路は、限定するものではないが、経口（例えば、錠剤、カプセルまたは摂取可能溶液として）、局所、粘膜（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入用エアロゾル）、鼻腔、局所（例えば、注射可能形態による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼（硝子体内または前房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外および舌下の１種またはそれ以上を含む。
【００７０】
個々のデリバリーシステムに応じて、異なる組成物／処方要求が存在しうる。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いて、または粘膜経路、例えば、鼻腔スプレーまたは吸入用エアロゾルまたは摂取可能溶液によりデリバリーすることができ、あるいは組成物をデリバリー用注射可能溶液として、例えば静脈内、筋肉内または皮下経路によりデリバリーすることができる。別法として、処方は、両方の経路によりデリバリーされるように設計することができる。
【００７１】
薬剤が胃腸粘膜を介する粘膜デリバリーを意図する場合、胃腸管を通過する間安定でいることができなければならず、例えば、タンパク質分解に対して耐性があり、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の界面活性作用に対して耐性でなければならない。
【００７２】
適当な場合、医薬組成物は、吸入により、坐剤またはペッサリーの形態で；局所的に、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形態で；経皮的に、例えば皮膚パッチを用いることにより；経口的に、賦形剤、例えばスターチまたはラクトースを含有する錠剤の形態で、単独または賦形剤と混合したカプセルまたはアビュール（ｏｖｕｌｅ）の形態で；フレーバー剤または着色剤を含有するエリキシル、溶液または懸濁液の形態で；非経口処方として、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注入することにより投与することができる。非経口投与に関して、組成物は、他の物質、例えば、溶液を血液に対して等張性にするのに十分な塩またはモノサッカライドを含有していてもよい滅菌水溶液の形態で最もよく用いられる。口腔内または舌下投与に関して、組成物は、慣用的な手法により処方することができる、錠剤またはロゼンジの形態で投与することができる。
【００７３】
本発明の組成物は、特に、非経口、経口、口腔、直腸、局所、埋め込み、眼、鼻または泌尿生殖器での使用用に処方された形態を含む。いくつかの適用に関しては、本発明の薬剤は、全身性投与され（例えば、経口、口腔内、舌下）、より好ましくは経口投与される。したがって、好ましくは、薬剤は経口デリバリーに適した形態である。
【００７４】
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例としては、１つまたはそれ以上の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下投与および／または注入法が挙げられる。
【００７５】
非経口投与に関して、化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液に対して等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含有する、滅菌水溶液の形態が最もよく用いられる。水溶液は、要すれば、十分に緩衝化（好ましくは、ｐＨ３〜９に）緩衝されるべきである。滅菌条件下での適当な非経口処方の調製は、当業者によく知られた標準的な医薬的技法により容易に行われる。
【００７６】
本発明の化合物は、注入（例えば、静脈内ボーラス注射により、または筋肉内、皮下または髄腔内経路により）用のヒトまたは獣医用医薬に用いるために処方することができ、要すれば保存剤と共に、アンプルまたは他の単位用量容器に単位剤形で、あるいは、複数回投与用容器にて提供されうる。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、処方剤、例えば懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤および／または分散剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、使用前に、滅菌ビヒクル、例えば滅菌、発熱物質不含水で復元する、滅菌粉末形態であってもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、即時−、遅延−、修飾−、持続−、パルス−または制御放出用の、フレーバー剤または着色剤を含有していてもよい、錠剤、カプセル、アビュール、エリキシル、溶液または懸濁液の形態で投与することができる（例えば、経口または局所）。
【００７８】
また、本発明の化合物は、経口または口腔内投与に適した形態、例えば、所望によりフレーバー剤または着色剤を含んでいてもよい、溶液、ゲル、シロップ、口内洗浄剤または懸濁液、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥粉末の形態で、ヒトまたは獣医用に提供されうる。固体組成物、例えば錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ピル、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒、ブリットまたは予混合製剤も用いることができる。経口で使用する固体および液体組成物は、当該分野でよく知られた方法により調製することができる。また、かかる組成物は、固体形態でも、液体形態であってもよい、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体および賦形剤を含みうる。
【００７９】
本発明のいくつかの化合物は、他のものよりも特定の型の処方／投与経路での使用により適している。
【００８０】
錠剤は、賦形剤、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えばスターチ（好ましくは、コーン、ポテトまたはタピオカでんぷん）、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合シリケートおよび造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアを含みうる。
【００８１】
加えて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネートおよびタルクも含まれうる。
【００８２】
また、同様の型の固体組成物は、ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いることができる。これに関して好ましい賦形剤は、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを含む。水溶性懸濁液および／またはエリキシルに関して、薬剤は、種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色剤または染料、乳濁化剤および／または懸濁化剤および希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンおよびそれらの組合せと組み合わせることができる。
【００８３】
また、本発明の化合物は、活性成分と医薬上許容される担体または賦形剤との溶液、懸濁液または分散液のような、液体ドレンチの形態で経口投与することができる。
【００８４】
また、本発明の化合物は、例えば、ヒトおよび獣医用医薬に用いられる慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤として、または慣用的なペッサリー基剤を含有するペッサリーとして処方されてもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、ヒトおよび獣医用医薬に使用するための、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末（スプレーまたは散布剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ（ｄｉｐ）、エアロゾル、滴剤（例えば、目、耳または鼻滴剤）またはポア−オン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）の形態である局所投与用の処方することができる。
【００８６】
皮膚への局所投与に関して、本発明の薬剤は、例えば１種またはそれ以上の：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する処方することができる。
【００８７】
別法として、例えば、１種またはそれ以上の鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水との混合物中に懸濁または溶解した適当なローションまたはクリームとして処方することができる。
【００８８】
また、化合物は、例えば、スキンパッチを用いることにより、皮膚または経皮投与することができる。
【００８９】
眼への使用に関して、化合物は、等張性、ｐＨ調整、滅菌セイライン中の微粒懸濁液として、または、好ましくは、等張性、ｐＨ調節、滅菌セイラインの溶液として、所望により、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムと一緒に、処方することができる。別法として、これらは、ワセリンのような軟膏として処方することができる。
【００９０】
上記したように、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与することができ、乾燥粉末吸入または適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ’’’’）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる、加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー投与の形態で慣用的にデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、一定量をデリバリーするバルブにより計量することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えば、付加的に、滑沢剤、例えばソルビタントリオレアートを含有していてもよい、エタノールおよび溶媒としての推進剤の混合物を用いる、活性成分化合物の溶液または懸濁液を含有しうる。
【００９１】
吸入器に用いるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作られる）は、化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはスターチの粉末混合物を含有して処方することができる。
【００９２】
吸入による肺への局所投与に関して、本発明の化合物は、噴霧器によりヒトまたは獣医用医薬用としてデリバリーすることができる。
【００９３】
また、本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤を含む組合せを提供する。
【００９４】
治療において用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の性質および患者の年齢および状態により変化し、最終的には、主治医の判断によることは明らかだろう。
【００９５】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じまたは異なる病態に対して活性である第２の治療剤と組み合わせて用いられる（例えば、他の活性成分、例えば、要すればコルチコステロイドおよび抗真菌剤と一緒に局所投与する）場合、各々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合に要求される量と異なってもよい。適当な投与量は、当業者には明らかだろう。
【００９６】
上記した組み合わせは、有利には、医薬処方の形態で用いることができ、かくして、上記した組合せと医薬上許容される担体または賦形剤とを一緒に含む医薬処方もまた、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せにより個々の成分は、慣用的な経路により、連続してまたは同時に投与することができる。
【００９７】
連続で投与する場合、本発明の化合物または第２の治療剤は、どちらを先に投与してもよい。投与が同時である場合、組合せは、同一の医薬組成物または別個の医薬組成物のいずれでも投与することができる。
【００９８】
同じ処方に組み合わせる場合、２つの化合物は、お互いにおよび処方の他の成分に対して安定かつ適合しなければならないことは明らかだろう。別個に処方される場合、これらは、有利な処方、当該分野においてかかる化合物に関して知られている方法により提供することができる。
【００９９】
組成物は、０．０１〜９９％の活性成分を含有していてもよい。局所投与に関しては、例えば、組成物は、一般的には、０．０１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１％の活性成分を含有するだろう。
【０１００】
典型的には、医師は、個々の対象に最も適した実際の投与量を決定するだろう。特定の固体に対する特定の投与量レベルおよび投与の回数は、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、健康状態、性別、食習慣、投与の形態および回数、排泄率、薬剤の組合せ、特定の症状の重症度および個々の治療経験の特性を含む種々の因子に応じて変化しうる。
【０１０１】
ヒトへの経口または非経口投与に関して、薬剤の１日の投与量レベルを、単回投与してもよく、分割して投与してもよい。
【０１０２】
全身性投与に関して、成人の治療に用いられる１日の投与量は、２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、これは、例えば、投与経路および患者の症状に応じて、１〜４日用量で投与することができる。組成物が投与単位を含む場合、個々のユニットは、好ましくは、２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有するだろう。治療期間は、任意の日数というよりむしろ応答速度により影響される。
【０１０３】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、以下に記載する一般的な方法により調製することができ、該方法は、さらなる本発明の態様を構成する。以下の記載において、Ｒ１〜Ｒ３５、Ｕ１、Ｕ２、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕ基は、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である。
【０１０４】
Ｕ１ｚＲ１４ｚ、Ｕ２ｚＲ１４ｚ、ＸｚＲ１４ｚおよびＲ１４ｚ基は、式（Ｉ）に記載したＵ１Ｒ１４、Ｕ２Ｒ１４、ＸＲ１４およびＲ１４と同意義であるか、Ｕ１Ｒ１４、Ｕ２Ｒ１４、ＸＲ１４およびＲ１４に変換可能な基である。Ｕ１ｚＲ１４ｚ、Ｕ２ｚＲ１４ｚ、ＸｚＲ１４ｚまたはＲ１４ｚ基のＵ１Ｒ１４、Ｕ２Ｒ１４、ＸＲ１４またはＲ１４基への変換は、典型的には、以下に記載の反応間、保護基を必要とする。かかる基の保護方法および得られた保護誘導体を開裂する方法は、包括的に議論されており、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991 および P.J. Kocienski in protecting groups, Georg Thieme Verlag 1994（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えばアルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えばテトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えばアセテートが挙げられる。ヒドロキシ基は、例えば、無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロライドと、非プロトン性溶媒中で反応させることにより保護することができる。非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０１０５】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体は、当該分野で公知の慣用的な方法により精製することができる。例えば、化合物は、酸、例えばギ酸の水溶液と、有機共溶媒、例えばアセトニトリルまたはメタノールを用いるＨＰＬＣにより精製することができる。
【０１０６】
本発明一の具体例において、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシ保護基であってもよい式（ＩＩ）で示される４’’ヒドロキシ化合物を、カルボン酸（ＩＩＩ）の適当な活性化および保護誘導体と反応させ、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４基に変換することにより調製することができる。
【化１３】
2008519787.tif 000015
【０１０７】
Ｒ１３が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数である、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩＡ）で示される４’’アミン化合物と、式（ＩＩＩＡ）で示されるカルボン酸化合物またはその適当な活性化および保護誘導体とを反応させ、ついで、要すれば、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４に変換することにより調製することができる。
【化１４】
2008519787.tif 000016
【０１０８】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示されるカルボキシル基の適当な活性化誘導体は、対応するハロゲン化アシル、混合無水物または活性化エステル、例えばチオエステルを含む。反応は、好ましくは、適当な非プロトン性溶媒、例えばハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、所望により、第３級有機塩基、例えばジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下、０℃〜１２０℃の範囲の温度で行われる。式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）および（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される化合物も、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で反応することができる。
【０１０９】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、
【化１５】
2008519787.tif 000017
である、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシ保護基であってもよく、Ｒ３６が活性基、例えばイミダゾリルまたはハロゲンである、式（ＩＩＢ）で示される適当な活性化化合物を、アミン（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）または（ＩＶＣ）の適当な保護誘導体と反応させ、ついで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１４ｚまたはＵ２ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４またはＵ２Ｒ１４に変換することにより調製することができる。
【化１６】
2008519787.tif 000018
【０１１０】
この反応は、好ましくは、適当な非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、有機塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行うことができる。
【０１１１】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｒ−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−である、式（Ｉ）で示される化合物は、Ａ、Ｒ４およびＲ５が適当に保護されていてもよく、ｄ’が１〜４の整数である、式（ＩＩＣ）で示される４’’アルデヒド化合物を、アミン（Ｖ）または（ＶＡ）の適当な保護誘導体と反応させ、ついで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、ＸｚＲ１４ｚまたはＲ１４ｚ基をＸＲ１４またはＲ１４に変換することにより調製することができる。
【化１７】
2008519787.tif 000019
【０１１２】
還元アミノ化反応は、好ましくは、メタノールおよびＤＭＦのような溶媒中、中性〜弱酸性条件下で行うことができる。適当な還元剤は、例えば、シアノボロヒドリドナトリウムであり、酸性を調節する適当な薬剤は、酢酸および酢酸ナトリウムである。
【０１１３】
ｄ’が１である式（ＩＩＣ）で示される化合物は、適当に保護された式（ＶＩ）で示される化合物から、環化的開裂により、例えば、四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いて調製することができる。ｄ’が２である場合、適当に保護された式（ＶＩ）で示される化合物を、９−ＢＢＮまたは他の適当なボランでヒドロホウ素化し、ついで、過酸化物で処理し、ついで、酸化して、ｄ’が２である式（ＩＩＣ）で示される化合物を得ることができる。ｄ’が３または４である場合、式（ＶＩ）で示される化合物は、適当な官能化オレフィン、例えばブト−２−エン−１，４−ジオールでのオレフィン交差メタセシス（H.E. Blackwell et. al. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 58-71）に付し、ついで、二重結合を還元し、末端アルコールを酸化して、鎖を伸長することができる。式（ＶＩ）で示される化合物は、適当な保護４’’ヒドロキシ化合物のパラジウム触媒アルキル化により、例えば、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、２’，１１−ビス−シリル化、ついで、１２−ＯＨおよびアルコール、例えばメタノールとの相互作用により、９−ケトンをビサイクリックケタールに変換することにより形成することができる。
【０１１４】
【化１８】
2008519787.tif 000020
【０１１５】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−または−Ｓ−である、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2008519787.tif 000021
［ｄは２〜５の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物を、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。
【０１１６】
同様に、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｒ−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＡ）：
【化２０】
2008519787.tif 000022
［ｄが２〜５の整数であり、Ｌが適当な脱離基である］
で示される化合物を、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。
【０１１７】
同様に、Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｒ−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＢ）：
【化２１】
2008519787.tif 000023
［式中、ｄは２〜５の整数であり、Ｌが適当な脱離基である］
で示される化合物を、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。
【０１１８】
さらに、Ｒ１３が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｒ−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＣ）：
【化２２】
2008519787.tif 000024
［式中、ｄは２〜５の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物と、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）との反応により調製することができる。
【０１１９】
（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）および（ＶＩＩＩ）間の反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチル等、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリジノンのような溶媒中、塩基の存在下で行われ、ついで、所望により、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４に変換する。用いることができる塩基の例としては、有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ならびに無機塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化セシウム、テトラアルキル水酸化アンモニウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられる。この反応に適した脱離基は、ハロゲン化物、（例えば、クロライド、ブロマイドまたはヨウダイド）またはスルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシまたはメタンスルホニルオキシ）が挙げられる。
【０１２０】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＣ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシル保護基である式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される化合物を、Ｌが上記と同意義の適当な脱離基であるカルボン酸ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＬ（ＩＸ）の適当な活性化誘導体との反応により調製することができる。カルボキシル基の適当な活性化誘導体は、カルボン酸（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）に関して上記したものと同意義である。反応は、式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される化合物とカルボン酸（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）との反応に関して記載した条件を用いて行われる。
【０１２１】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｏ（ＣＨ２）ｒＸ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化２３】
2008519787.tif 000025
［式中、ｄは２〜５の整数である］
で示される化合物を、適当な式ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）で示される化合物、例えば式（ＸＩ）：
【化２４】
2008519787.tif 000026
［式中、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１２２】
本発明の好ましい具体例において、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２であり、Ｕ１が上記と同意義であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシル保護基であってもよい式（ＸＩＩ）：
【化２５】
2008519787.tif 000027
で示される化合物と、式ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）で示される化合物とのマイケル反応により調製することができる。反応は、適当には、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたはアルコール（例えば、メタノールまたはイソプロパノール）のような溶媒中、塩基の存在下で行い、ついで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４基に変換する。同様に、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２であり、Ｕ１が上記と同意義であり、Ｙが−Ｏ−である式（Ｉ）で示される化合物も、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）またはアセトニトリルのような溶媒中、塩基の存在下で調製することができる。
【０１２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、他の式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。かくして、例えば、Ｗが−Ｓ（Ｏ）ｕ−であり、ｕが１または２である式（Ｉ）で示される化合物は、対応するｕが０である式（Ｉ）で示される化合物を酸化することにより調製することができる。酸化は、好ましくは、過酸、例えばペルオキシ安息香酸を用いて行い、ついで、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理する。反応は、適当には、有機溶媒、例えば塩化メチレン中で行われる。例えば、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−であり、Ｒ３５がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ３５が水素である化合物から、還元アルキル化反応により調製することができる。Ｙが−Ｎ（Ｒ３５）−であり、Ｒ３５がアセチルまたはベンゾイルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ３５が水素である化合物をアシル化することにより調製することができる。
【０１２４】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２６】
2008519787.tif 000028
［式中、Ｖは、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ１７）−から選択される二価ラジカルであり、Ｒ３は、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルである］
を有する環状基を形成する式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、当業者によく知られた方法と類似の方法により調製することができる。かくして、これらは、ＥＰ０３０７１７７、ＥＰ０２４８２７９、ＷＯ００／７８７７３およびＷＯ９７／４２２０４に記載の方法に従って調製することができる。
【０１２５】
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２７】
2008519787.tif 000029
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素である式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、当業者によく知られた方法と類似の方法により調製することができる。かくして、ＥＰ０５０８６９９、J.Chem. Res. Synop.（１９８８、第１５２−１５３頁）および米国特許第６２６２０３０号に記載の方法に従って調製することができる。
【０１２６】
Ａが−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、またはＲ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２８】
2008519787.tif 000030
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素である式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、当業者によく知られた方法と類似の方法により調製することができる。かくして、ＥＰ０２８４２０３に記載の方法に従って調製することができる。
【０１２７】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２９】
2008519787.tif 000031
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素であり、Ｒ３がＣ１−４アルキルである式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）で示される化合物は、Ｒ３７がヒドロキシ保護基である式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の脱カルボキシル化、ついで、保護基Ｒ２またはＲ３７を除去することにより調製することができる。
【化３０】
2008519787.tif 000032
【０１２８】
脱カルボキシル化は、リチウム塩、例えば塩化リチウムの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で行われる。
【０１２９】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化３１】
2008519787.tif 000033
を有する環状基を形成し、Ｒ３がＣ１−４アルキルである式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）で示される化合物は、ＷＯ０２／５００９１およびＷＯ０２／５００９２に記載の方法にしたがって調製することができる。
【０１３０】
Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ３５）−または−Ｗ（ＣＨ２）ｒ−であり、ここに、Ｗが−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩＡ）で示される化合物は、Ｕ１ｚが上記と同意義であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）を、Ｒ３８がカルボキシル保護基であり、Ｌが適当な脱離基であるＲ３８ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＬ（ＸＩＶ）と反応させ、ついで、Ｒ３８を除去することにより調製することができる。適当なＲ３８カルボキシル保護基は、ｔｅｒｔ−ブチル、アリルまたはベンジルを含む。
【０１３１】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩＡ）で示される化合物は、ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）を、アクリロニトリルと反応させ、ついで、ニトリルを酸に加水分解するか、ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）をｔｅｒｔ−アクリル酸ブチルと反応させ、ついで、ｔｅｒｔ−ブチル基を除去することにより調製することができる。
【０１３２】
Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−であり、ここに、Ｘが−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、Ｌが適当な脱離基、例えば塩素、フッ素または臭素である式Ｒ１４ｚＬ（ＸＶ）で示される化合物を、Ｘが−Ｎ（Ｒ３５）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−（ＸＶＩ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１３３】
Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ａＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｒＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｒ−であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【化３２】
2008519787.tif 000034
で示される化合物を、適当なアミン化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１３４】
特許および特許出願限定するものではないが、本明細書に記載のすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１３５】
発明を完全に理解するために、以下の実施例を単なる説明として提供する。
【０１３６】
実施例
以下の略号：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンに関して９−ＢＢＮ、ｔ−ブトキシカルボニルに関してＢＯＣ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンに関してＤＢＵ、ジクロロメタンに関してＤＣＭ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに関してＤＭＦ、ジメチルスルホキシドに関してＤＭＳＯ、酢酸エチルに関してＥｔＯＡｃ、エタノールに関してＥｔＯＨ、アセトニトリルに関してＭｅＣＮ、メタノールに関してＭｅＯＨ、トリフルオロ酢酸に関してＴＦＡ、にテトラヒドロフラン関してＴＨＦ、無水硫酸マグネシウムに関してＭｇＳＯ４、無水硫酸ナトリウムに関してＮａ２ＳＯ４、高速液体クロマトグラフィーに関してＨＰＬＣ、エナンチオマー過剰率に関してｅｅおよび強カチオン交換クロマトグラフィーに関してＳＣＸクロマトグラフィーを本明細書において用いる。
【０１３７】
実施例
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡは、J. Org. Chem. 1988, 53, 2340に記載のW. R. Baker らの方法により調製することができ、２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネートは、J. Chem. Res. (S) 1988, 152に記載のS. Djokicらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシムは、ＥＰ０５０８７２６Ａ１に記載のR. R. Wilkeningの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）メトキシンは、J. Chem. Soc. Perkin 2, 1989, 11, 1719-1728に記載のJ.R. Everettらの方法により調製することができる。
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシムは、米国特許第２００３０２３０５３号に記載のR.A.Dominguezらの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンおよび２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネートは、J. Chem. Res. (S) 1988, 152 に記載のS. Djokicらの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−アセチル−オキシムは、ＷＯ２００４０３９８２２に記載のJ Bergeらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシムは、Journal of Antibiotics., 1991, 44(3), 313-30に記載のGasc, Jean Claudeらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシムは、米国特許第４９９０６０２号に記載のS. Morimotoらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシムは、米国特許第４３４９５４５号に記載のS. Gouind Amrieresらの方法により調製することができる。
ＴＦＡ含有溶出が示される場合、逆相ＨＰＬＣは、０．１％ＴＦＡを含有する水中の、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮの勾配で溶出するＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムの使用を意味する。
【０１３８】
中間体１：９−［（２−アミノエチル）チオ］−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）９−フルオロ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のフルメキン（１．０４５ｇ、４ｍｍｏｌ）、ヨウドエタン（３．１ｍＬ、４００ｍＬ）および炭酸カリウム（２．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ｂ）９−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ）−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中の中間体１ａ（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）−カルバメート（２．８９ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で加熱した。２４時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、水／ジクロロメタン間で分配した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン−１００％ジクロロメタン、ついで、ジクロロメタン中０〜３％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］）により精製して、標題化合物を得た（１．１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ｃ）エチル９−（２−アミノエチルチオ）−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体１ｂ（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）で処理し、反応物を室温にて１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を水およびジクロロメタン間で分配した。合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物をベージュの固体として得た（０．９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ｄ）９−（２−アミノエチルチオ）−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体１ｃ（０．９２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、超音波処理し、ついで、２Ｍの水酸化ナトリウム（１．４６ｍＬ）で処理した。反応物を１７時間室温にて撹拌した。固体二酸化炭素を加え、反応混合物を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（３ｍＬ／３ｍＬ）で処理し、逆相ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を白色固体として得た（０．６１５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
中間体２：９−［（２−アミノエチル）チオ］−５−（＊）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸塩酸塩
ａ）９−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ）−５−（＊）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
中間体１ｂ（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）で溶出するセルロースの順相キラルｈｐｌｃに付して、「極性が低い異性体」（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を保持時間７分で得た、ｅｅ≧９９％。
【０１４３】
ｂ）９−［（２−アミノエチル）チオ］−５−（＊）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸塩酸塩
ジオキサン（４ｍＬ）および２Ｍの塩酸（４ｍＬ）中の中間体２ａ（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で加熱した。１４時間後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（１００％）を得た。キラルＨＰＬＣは、ｅｅ≧９８％を示した；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
中間体３：９−［（２−アミノエチル）チオ］−５−（＊）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸塩酸塩
ａ）９−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ）−５−（＊）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
中間体１ｂ（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０）で溶出するセルロースの順相キラルＨＰＬＣに付して、「極性の高い異性体」（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を保持時間８．３分で得た、ｅｅ≧９９％。
【０１４５】
ｂ）９−［（２−アミノエチル）チオ］−５−（＊）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸塩酸塩
ジオキサン（４ｍＬ）および２Ｍの塩酸（４ｍＬ）中の中間体２ａ（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で加熱した。１４時間後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た（１００％）。キラルＨＰＬＣはｅｅ≧９８％を示した；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
中間体４：９−［（２−アミノエチル）スルホニル］−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）９−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の中間体１ａ（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃で、７７％３−クロロペルオキシ安息香酸（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、さらに酸化剤の一部（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。混合物を１０％メタビ亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、粗化合物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］）により精製して、標題化合物（９０％）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ｂ）９−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］スルホニル｝−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸ナトリウム塩
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の中間体４ａ（０．３７５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の水溶液を２Ｍの水酸化ナトリウム（０．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。６０℃で２４時間撹拌した後、混合物を冷却し、固体二酸化炭素を加えた。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た（１００％）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ｃ）９−（２−アミノエチルチオ）−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の中間体４ｂ（０．３７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、反応物を室温にて０．５時間撹拌した。溶液を蒸発させて、標題化合物を得た（１００％）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
中間体５：４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−アセチルオキシム
ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム（８．５ｇ、１．３）の溶液を、炭酸水素ナトリウム（２．０９ｇ）、ついで、無水酢酸（２．３５ｍＬ）で処理した。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で再び洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３３．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５０】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−アセチルオキシム
トルエン（２００ｍＬ）中の中間体５ａ（８ｇ）、トリエチルアミン（４ｍＬ）および３−クロロプロピオニルクロライド（１．３７ｍＬ）の混合物を、２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させて濃縮し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および酢酸エチル間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２フラッシュ）］に付して、標題化合物（４．０ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ｃ）４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
中間体５ｂ（４．０ｇ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、５５℃で２０時間、ついで、室温にて７２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて標題化合物（３．５３ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
中間体６：４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
ａ）２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ（９Ｅ）メトキシン（５．７ｇ）の溶液を、トリエチルアミン（２．２５ｍＬ）、ついで、無水酢酸（１．１８ｍＬ）で処理した。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０５．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５３】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
実施例５ｂに記載の方法と類似の方法および中間体６ａ（５．３ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８５９．８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５４】
ｃ）４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
実施例５ｃに記載の方法と類似の方法および中間体６ｂ（４．１７ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８１７．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５５】
中間体７：４’’−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１．１ｇ）の溶液に、ピリジン（１．７ｍＬ）および塩化アクリロイル（１．１ｍＬ）を０℃で加えた。２時間後、さらにピリジン（１．７ｍＬ）および塩化アクリロイル（１．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０ＭＮＨ３）］、により精製して、標題化合物を得た（４７０ｍｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ｂ）４’’−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
中間体７ａ（１．８２ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、６０℃で４時間、ついで、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ  ５／９０／０）により精製して、標題化合物；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１５７】
中間体８：４’’−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
トルエン（３００ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート（１０．９ｇ）の溶液を、室温にて、アルゴン雰囲気下で撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン（１２．６６ｍＬ）および３−クロロ−プロピオニルクロライド（１．９４ｍＬ）を１０分にわたって２回にわけて加えた。２０分後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、トルエン（４×８０ｍＬ）で抽出した。回収した有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（１１．０ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ｂ）４’’−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体８ａ（１１．０ｇ）の溶液を、室温にて４８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて標題化合物（９．８１ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
中間体９：４’’−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の中間体８ｂ（１．３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）を室温にて加えた。得られた混合物を、７０℃に８時間加熱した。ついで、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で溶出した。合した有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０ＭのＮＨ３）で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
中間体１０：４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
ａ）エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に５℃で溶解したエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム（１０．１１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．４８６ｇ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を激しく撹拌し、クロロメトキシメタン（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０．７５時間後、混合物を、ブライン（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、有機物質を、クロロホルム（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ７９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
ｂ）２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体１０ａ（３．９４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、無水酢酸（０．５７ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）で処理した。４８時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを９〜１０に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を添加することにより調節した。有機物質をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ｃ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
トルエン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン中に溶解した中間体１０ｂ（３．８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、３−クロロプロピオニルクロライド（０．５４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。ジクロロメタン中０−１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２フラッシュ）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ｄ）４’’−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
メタノール（５０ｍＬ）中に溶解した中間体１０ｃ（１．８０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。メタノールを蒸発させて、標題化合物（８３％）を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
中間体１１：９−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝アミノ）−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸
【化３３】
2008519787.tif 000035
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０．２５ｍＬ）中のフルメキン（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝アミン（０．２５ｍＬ）の溶液を、２００℃で１時間、マイクロ波で処理した。反応混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶出）に付して、標題化合物を黄色油として得た（０．１４ｇ）．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
中間体１２：９−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸
【化３４】
2008519787.tif 000036
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中のフルメキン（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタン（０．３３４ｍＬ）の溶液を、２００℃で０．５時間、マイクロ波で処理した。反応混合物を濃縮し、ついで、分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶出）に付して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．１５ｇ）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
中間体１３：４’’−Ｏ−（１−イミダゾリル−カルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（３０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら、カルボニルジイミダゾール（１６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。１時間後、冷却浴を除去した。さらに４８時間後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えて、標題化合物をゆっくりと沈殿させ、これを濾過により回収し、乾燥して、標題化合物を得た（２４．７ｇ）。母液をジエチルエーテルで抽出して、さらに８．５ｇの物質を得、これを、水を含有するＴＨＦ溶液から沈殿させて、さらに標題化合物を白色固体として得た（３．９２ｇ、総量２８．６４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
中間体１４：９−｛［２−（エチルアミノ）エチル］チオ｝−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３５】
2008519787.tif 000037
ａ）９｛（［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチルアミノ）エチル］チオ｝−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３６】
2008519787.tif 000038
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体１ｂ（０．５８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％の水素化ナトリウム（０．１２ｇ）の懸濁液を加えた。１０分後、ヨウドエタン（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣を１０％のクエン酸水溶液およびジクロロメタン間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜２％［９：１  メタノール／２０Ｍのアンモニア］）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．５４７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ｂ）９−｛［２−（エチルアミノ）エチル］チオ｝−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の中間体１４ａ（０．５４７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。０．５時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンおよび１Ｍの炭酸カリウム水溶液間で分配した。有機相を乾燥し、蒸発させて、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の０〜５％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．３９６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
中間体１５：９−［３−（２−アミノエトキシ）プロピル］−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（５．００ｇ）を、２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（８．１０ｇ）と混合した。混合物を１３０℃で、窒素雰囲気下、２時間撹拌した。ポリリン酸（８．５０ｇ）をこの混合物に加え、得られた混合物を、１３０℃で３時間、窒素雰囲気下で加熱した。水（５０ｍＬ）を冷却した混合物に加え、ついで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜２％メタノール）により精製して、標題化合物を得た（４．４０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ｂ）９−ブロモ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１５ａ（２．００ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシニミド（２．６０ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温にて１２時間撹拌した。白色沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（１．６０ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ｃ）９−ブロモ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸
中間体１５ｂ（２．００ｇ）をジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１４ｍＬ）を加えた。溶液を３時間還流温度で撹拌した。混合物を、２０％のクエン酸で酸性化し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（１．６６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ｄ）（２−プロプ−２−イニルオキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５６ｇ）の溶液に、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム（０．１８ｇ）を加えた。この溶液に、５０％のＮａＯＨ水溶液（３０ｇ）および臭化プロパルギル（１．０５ｍＬのトルエン中８０％溶液）を加え、混合物を室温にて３時間激しく撹拌した。相を希釈し、分離し、有機相を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、最終的に、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、標題化合物を単橙色油として得た（１．５３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２２２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１７３】
ｅ）９−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−プロプ−１−イニル］−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸
中間体１５ｃ（１．０２ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０６０ｇ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。懸濁液を、窒素バブリングにより脱気した。３０分後、中間体１５ｄ（１．０１ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０６７ｇ）を、窒素雰囲気下で加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。この期間の後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、２０％クエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、標題化合物を得た（１．７３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ｆ）９−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）プロピル］−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸
中間体１５ｅ（１．７３ｇ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、湿った（水中５０％分散液）１０％炭素担持パラジウム（０．３５０ｇ）を加えた。混合物を、室温で、２０ｐｓｉの水素雰囲気下、２時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（１．７０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ｇ）９−［３−（２−アミノエトキシ）プロピル］−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体１５ｆ（１．７０ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（４．５ｍＬ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、再びジクロロメタン（２×）から蒸発させ、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（１．４１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
中間体１６：９−［２−（２−アミノエトキシ）エチルチオ］−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）９−ヨウド−５−（ＲＳ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体１５ｂ（０．１７５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００９ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．３７５ｇ）およびＮ、Ｎ’−ジメチルエチレン−１、２−ジアミン（０．０１８ｇ）を乾燥エタノール（２ｍＬ）中に溶解した。混合物を１３０℃でマイクロ波照射下、シールしたチューブ中で３時間加熱した。水を冷却した混合物（１０ｍＬ）に加え、水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（０．１８０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ｂ）［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（３５ｍＬ）中の２−（２−アミノエトキシ）エタノール（５．００ｇ）の溶液に、水酸化カリウム（２．９３ｇ）を０℃で加えた。０℃に保持したこの混合物に、ジオキサン（１７ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．４０ｇ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、室温にて４時間静置した。ジオキサンを蒸発させ、水溶液をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル  ４０／６０〜６０／４０）により精製して、標題化合物を得た（８．５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｃ）トルエン−４−スルホン酸２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−エチルエステル
中間体１６ｂ（７．３９ｇ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、トリエチルアミン（５．００ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（６．８７ｇ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、有機相を減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル  ２０／８０〜４０／６０）により精製して、標題化合物を得た（１１．２５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ｄ）チオ酢酸Ｓ−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）エチル］エステル
アセトン（２５０ｍＬ）中の中間体１６ｃ（１１．６９ｇ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（７．４２ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、２時間加熱還流した。固体を濾過し、アセトンで洗浄した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ショートシリカパッドでの濾過（酢酸エチル／石油エーテル  ２０／８０）により精製して、標題化合物（６．８５ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
ｅ）９−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）エチルチオ］−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸
無水エタノール（８ｍＬ）中の中間体１６ａ（０．４０ｇ）、中間体１６ｄ（０．３３ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１９ｇ）、炭酸カリウム（０．５９ｇ）およびエチレングリコール（０．２２ｍＬ）の懸濁液を、３０分間窒素をバブリングして脱気下。ついで、混合物をシールしたチューブ中で、１２０℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物を、２０％のクエン酸水溶液で酸性化し、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、標題化合物を得た（０．３０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ｆ）９−［２−（２−アミノエトキシ）エチルチオ］−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の中間体１６ｅ（０．３０ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。溶媒減圧下で蒸発させた。残渣を、再び、ジクロロメタン（２×）から蒸発させて、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（０．２８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
中間体１７：８−［３−（２−アミノエトキシ）プロピル］−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）１−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．１９ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で冷却し、トリフルオロ無水酢酸（１．５５ｍＬ）を滴下した。００℃で３０分後、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、結晶化（ジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテル）により精製して、標題化合物を得た（１．６８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ｂ）１−（トリフルオロアセチル）−５−ヨウド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
中間体１７ａ（０．２００ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ヨウ素（０．１９２ｇ）を加えた。この溶液に、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨウドベンゼンを加え、得られた溶液を室温にて２０時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ジエチルエーテル中ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（０．２２５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ｃ）５−ヨウド−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
中間体１７ｂ（０．２２５ｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中に溶解した。この混合物に、１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を室温にて加えた。５分後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（０．２００ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｄ）８−ヨウド−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル
中間体１７ｃ（０．２００ｇ）および２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（０．２６２ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間加熱した。この混合物に、ポリリン酸（０．２００ｇ）を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で３時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜２％メタノール）により精製して、標題化合物を得た（０．１２０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３６９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
ｅ）８−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−プロプ−１−イニル］−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル
中間体１７ｄ（０．１８４ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００３ｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。懸濁液を、窒素を３０分間バブリングして脱気した。中間体１５ｄ（０．１４９ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ）を、窒素雰囲気下で加え、混合物を２時間加熱還流した。この期間後、溶媒を除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、２０％クエン酸水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、褐色固体を得、これをＭｅＯでトリチュレートして、標題化合物を得た（０．１９５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ｆ）８−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）プロピル］−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル
中間体１７ｅ（０．６６０ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および温（水中５０％分散液）に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（０．１３２ｇ）を加えた。混合物を、室温にて、２０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（０．６６０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ｇ）８−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−プロピル］−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸
ジオキサン（３０ｍＬ）中の中間体１７ｆ（１．４１ｇ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３時間で加熱還流した。混合物を２０％クエン酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（１．３２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｈ）８−［３−（２−アミノエトキシ）プロピル］−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（６５ｍＬ）中の中間体１７ｇ（１．３２ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン（２×）から再び蒸発させ、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（１．１６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
中間体１８：８−［２−（２−アミノエトキシ）エチルチオ］−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸
ａ）８−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）エチルチオ］−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸
無水エタノール（４ｍＬ）中の中間体１７ｄ（０．１８４ｇ）、中間体１６ｄ（０．１６４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１０ｇ）、炭酸カリウム（０．２７６ｇ）およびエチレングリコール（０．１２５ｍＬ）の懸濁液を、窒素バブリングにより３０分間脱気した。ついで、混合物を、シールしたチューブ中、１３０℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した混合物を２０％クエン酸水溶液で酸性化し、ついで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（０．１６４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｂ）８−［２−（２−アミノエトキシ）エチルチオ］−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−カルボン酸
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体１８ａ（１．０７ｇ）の溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、室温にて２時間撹拌した。溶媒減圧下で蒸発させた。残渣を、再び、ジクロロメタン（２×）から蒸発させ、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、固体残渣を、ＳＣＸクロマトグラフィー（１００ｍＬのメタノール、ついで、２００ｍＬのメタノール中２０％の２０Ｍアンモニアで溶出）により精製した。アンモニアフラクションを、減圧下で蒸発させて、標題化合物を固体として得た（０．９６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
中間体１９：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム（４．０５ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．６０ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．６８ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（４．１ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体１７ａ（１．１０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ）およびカルボニルジミダゾール（１．１０ｇ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。溶液に、酢酸エチルおよび５％のＫＨ２ＰＯ４水溶液を加え（各々、１００ｍＬ）相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（１．１０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
中間体２０：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム（０．８６ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．１３ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．１５ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（０．９０ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体２０ａ（０．９０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．７０ｇ）およびカルボニルジミダゾール（０．９０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。溶液に、酢酸エチルおよび５％のＫＨ２ＰＯ４水溶液を加え（各々、１００ｍＬ）、相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．９５ｇ）を白色泡沫体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
中間体２１：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−アジスロマイシン
ａ）２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のアジスロマイシン（２．００ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．２９ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．２８ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（２．００ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ７９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−アジスロマイシン
中間体２１ａ（１．５０ｇ）を乾燥トルエン（２０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ）およびカルボニルジミダゾール（０．３４ｇ）を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温にて２４時間撹拌した。この期間後、第２のカルボニルジミダゾール（０．３４ｇ）を加え、溶液を室温にてさらに２４時間撹拌した。溶液を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（１．６０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
中間体２２：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ａ）エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−オキシム（３．００ｇ）の溶液に、メタノール中のテトラブチルアンモニウムヒドロキシド１Ｍ（４．４ｍＬ）の溶液を、室温にて加えた。５分後、クロロアセトニトリル（０．３８ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル中に溶解し、ブライン（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％の９／１  メタノール／２０Ｍのアンモニア）により精製して、標題化合物（２．２７ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ７８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体２２ａ（２．２４ｇ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．３６ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．４０ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物を、ジクロロメタンで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（２．３５ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
ｃ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体２２ｂ（２．３５ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．７３ｇ）およびカルボニルジミダゾール（２．３０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、５％のＫＨ２ＰＯ４水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（２．６５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
マイケル反応−一般法
典型的には、ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）中の中間体１〜４のいずれか１つ（０．３ｍｍｏｌ）および中間体５〜１０（０．１５ｍｍｏｌ）のいずれか１つの溶液を、８０℃で８〜２４時間加熱した。混合物を冷却し、得られた溶液を、マスディレクテッド自動精製（アセトニトリル／水／ギ酸で溶出した）に付して、ギ酸塩としてマイケル付加物を得た。遊離塩基を、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【表１】
2008519787.tif 000039
【０２０２】
【表２】
2008519787.tif 000040
【０２０３】
実施例１２：４’’−Ｏ−｛［２−（２−｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝オキシ（エチルアミノ））］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化３７】
2008519787.tif 000041
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）中の中間体１１（０．０７ｇ０．２ｍｍｏｌ）および中間体７（０．１４ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２２時間加熱した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン中０〜１５％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．０６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例１３：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化３８】
2008519787.tif 000042
ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）中の中間体１２（０．１３ｇ０．３７ｍｍｏｌ）および中間体７（０．２３ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶出）、ついで、ジクロロメタン中０〜１５％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．０８６ｇ）．ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例１４：４’’−Ｏ−｛［２−（２−｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝オキシ（エチルアミノ））］カルバモイル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化３９】
2008519787.tif 000043
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体１１（０．１６５ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および中間体１３（０．４８３ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（０．８ｍＬ）を加えた。室温にて６５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶出）、ついで、濃度が増加するメタノール／２０Ｍアンモニア（０〜１０％）を含有するジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２３５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２０．１（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例１５：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
【化４０】
2008519787.tif 000044
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３２５ｍＬ）中の中間体１２（０．１５１ｇ０．４３ｍｍｏｌ）および中間体１０（０．２８３ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶出）、ついで、ジクロロメタン中０〜１５％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．１１６ｇ）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
実施例１６：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）アミノ］エチル｝アミノ）］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
【化４１】
2008519787.tif 000045
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３２５ｍＬ）中の中間体１２（０．１５１ｇ０．４３ｍｍｏｌ）および中間体５（０．２６７ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶出）、ついで、ジクロロメタン中０〜１５％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０６４ｇ）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５５３．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋
【０２０８】
実施例１７：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）］エチル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化４２】
2008519787.tif 000046
ジクロロメタン（１Ｌ）およびメタノール中の４’’−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（９５．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却し、ＴＦＡ（１８ｍＬ）を加えた。オゾン処理酸素を、青色が発現するまで（１．２５時間）バブリングした。アルゴンを混合物に通して、オゾンを除去し、ついで、硫化ジメチル（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０．４ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで、冷却浴から取り出した。０．５時間後、反応物を水槽で０℃まで加温し、さらに０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をトルエン中に溶解し、３回蒸発させて、粗４’’−Ｏ−（２−オキソエチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１０３．７ｇ）を得、これを精製することなく用いた。
【０２０９】
メタノール（１２ｍＬ）中のこの物質（０．４７４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、中間体１（０．２８４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この得られた混合物に、酢酸（０．０９ｍＬ）、シアノボロヒドリドナトリウム（０．０７５ｍｇ）を加え、混合物を、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、予めシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン中０−１５％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１９ｇ）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
実施例１８：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝メチルアミノ）］エチル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化４３】
2008519787.tif 000047
また、標題化合物を実施例１７から単離し、ついで、分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶出）、ついで、ジクロロメタン中０〜１５％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例１９：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝メチルアミノ）］エチル｝−アジスロマイシン
【化４４】
2008519787.tif 000048
ａ）４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）］エチル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
【化４５】
2008519787.tif 000049
ジクロロメタン（２００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の４’’−Ｏ−アリル−２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート（９．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）を加えた。オゾン処理酸素を、青色が発現するまで（１時間）バブリングした。アルゴンを混合物に通して、オゾンを除去し、ついで、硫化ジメチル（３．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．６ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、ついで、冷却浴を除去し、室温に加温した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、ついで、乾燥し、蒸発させて乾燥し、粗２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−オキソエチル）−アジスロマイシン１１，１２−カルボネート（９．５ｇ）を得、これを精製することなく用いた。
【０２１２】
メタノール（１０ｍＬ）中のこの物質（０．３７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中の中間体１（０．２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１１３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この得られた混合物に酢酸（０．０６８ｍＬ）、シアノボロヒドリドナトリウム（０．０６２ｍｇ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ついで、分取逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２Ｈ溶出）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１４５ｇ）。ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５６０．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋
【０２１３】
ｂ）４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ、Ｓ）−メチル−１−オキソ−６、７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝メチルアミノ）］エチル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
【化４６】
2008519787.tif 000050
クロロホルム（１ｍＬ）中の実施例１９ａ（０．１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．０１８ｍＬ）およびギ酸（０．０１５ｍＬ）で処理した。懸濁液を６０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン中０〜１５％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（０．０５５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５６７．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０２１４】
ｃ）４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝メチルアミノ）］エチル｝−アジスロマイシン
アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の実施例１９ｂ（０．０５５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、１０％の炭酸カリウム（２ｍＬ）で、６０℃で６時間、ついで、７０℃で１６時間処理した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣をブラインおよびジクロロメタン間で分配した。有機層を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（０．０４２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５５４．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０２１５】
実施例２０：４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝エチルアミノ）］エチル｝−アジスロマイシン
【化４７】
2008519787.tif 000051
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝アミノ）］エチル｝−アジスロマイシン−１１，１２−カルボン酸エチルエステル
【化４８】
2008519787.tif 000052
ジクロロメタン（２００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の４’’−Ｏ−アリル−２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート（９．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）を加えた。オゾン処理酸素を、青色が発現するまで（１時間）バブリングした。アルゴンを混合物に通して、オゾンを除去し、ついで、硫化ジメチル（３．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．６ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、ついで、冷却浴から取り出し、室温に加温した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥し、蒸発させて、乾燥して粗２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（２−オキソエチル）−アジスロマイシン１１，１２−カルボネート（９．５ｇ）を得、これを精製することなく用いた。
【０２１６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のこの物質（０．６４４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、中間体１４ｂ（０．３７４ｇ、１ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で加えた。５分後に、３Åのモレキュラーシーブ（０．３ｇ）を加えた。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．３２ｇ）を加え、ついで、５分後、酢酸（２滴）を加えた。室温にて１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％（１０：１  メタノール／２０Ｍアンモニア）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．７５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ｂ）４’’−Ｏ−｛［２−（｛２−［（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ］エチル｝エチルアミノ）］エチル｝−アジスロマイシン
アセトニトリル（２１ｍＬ）中の実施例２０ａ（０．７５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１０％の炭酸カリウム水溶液（１６ｍＬ）で、７０℃で１６時間処理した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を、ブラインおよびジクロロメタン間で分配した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、０．５Ｍの水酸化リチウム水溶液で１６時間処理した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨを５〜６に、１０％のクエン酸水溶液を添加することにより酸性化した。ジクロロメタンの添加後、相を分離し、有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０〜１２％（１０：１  メタノール／２０Ｍアンモニア）で溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．１８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ５６１．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０２１８】
実施例２１：４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
【化４９】
2008519787.tif 000053
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１９（０．１９５ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１６（０．１００ｇ）およびＤＢＵ（０．０９５ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を、４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜８％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１２５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例２１ａ（０．１２５ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１２０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例２２：４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化５０】
2008519787.tif 000054
中間体１３（０．３００ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１５（０．１６３ｇ）およびＤＢＵ（０．１６０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５）により精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製する、標題化合物（０．０９５ｇ）を白色泡沫体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例２３：４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
【化５１】
2008519787.tif 000055
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
中間体１９（０．３００ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。この溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１５（０．１４８ｇ）およびＤＢＵ（０．１４５ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物（０．１１０ｇ）を白色泡沫体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例２４ａ（０．１１０ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．０８７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例２４：４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化５２】
2008519787.tif 000056
中間体１３（０．１７７ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１６（０．１００ｇ）およびＤＢＵ（０．０９５ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を、４０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製した。得られた生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。残渣を、シリカゲルカートリッジ（ジクロロメタン中１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）において遊離塩基として変換させて、標題化合物を得た（０．０９３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例２５：４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム
【化５３】
2008519787.tif 000057
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−オキシム
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２０（０．２０１ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１６（０．１００ｇ）およびＤＢＵ（０．０９５ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクション減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１２％の９／１メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．０９９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−オキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例２６ａ（０．０９９ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．０９５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例２６：４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
【化５４】
2008519787.tif 000058
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
中間体２１（０．３００ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。この溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１５（０．１５５ｇ）およびＤＢＵ（０．１５２ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例２６ａ（０．１５０ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１２５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例２７：４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
【化５５】
2008519787.tif 000059
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
中間体２１（０．３００ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。この溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１６（０．１２３ｇ）およびＤＢＵ（０．１５０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて溶出した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１２０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−１−オキソ−キノリン−９−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例２８ａ（０．１２０ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１０５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例２８：４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
【化５６】
2008519787.tif 000060
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２２（０．３００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１５（０．１４９ｇ）およびＤＢＵ（０．１４５ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌した。粗物質を、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、反応混合物をカートリッジ上に充填した；０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１２％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１３０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２００．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（２−カルボキシ−５−（Ｒ，Ｓ）−メチル−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例２８ａ（０．１３０ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１１５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例２９：４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化５７】
2008519787.tif 000061
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１３（０．２５０ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１７（０．１２８ｇ）およびＤＢＵ（０．１３３ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出する）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を得た（０．１８０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例３０：４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
【化５８】
2008519787.tif 000062
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
中間体１９（０．３００ｇ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。この溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１７（０．１３９ｇ）およびＤＢＵ（０．１４６ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬ水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬ水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．２８５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イル）−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３０ａ（０．２８５ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．２６５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例３１：４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
【化５９】
2008519787.tif 000063
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１９（０．３００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１８（０．０９７ｇ）およびＤＢＵ（０．１４５ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をＭｅＯＨに溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８、シリカゲル，反応混合物をカートリッジに充填した；０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクション減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３１ａ（０．１５０ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１３０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例３２：４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６０】
2008519787.tif 000064
中間体１３（０．３００ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１８（０．１１９ｇ）およびＤＢＵ（０．１３９ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８、シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を得た（０．１６０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
実施例３３：４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−８−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
【化６１】
2008519787.tif 000065
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−８−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
中間体２１（０．３００ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）窒素雰囲気下で溶解した。この溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１７（０．１４６ｇ）およびＤＢＵ（０．１５０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１７５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−８−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３３ａ（０．１７５ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１７０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１０９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例３４：４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
【化６２】
2008519787.tif 000066
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
中間体２１（０．３００ｇ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。この溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１８（０．１１４ｇ）およびＤＢＵ（０．１５０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１３５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−アジスロマイシン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３５ａ（０．１３５ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１３０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例３５：４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−オキシム
【化６３】
2008519787.tif 000067
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−オキシム
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２０（０．３２０ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１８（０．１０１ｇ）およびＤＢＵ（０．１５０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をＭｅＯＨに溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、反応混合物をカートリッジに充填した；０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−オキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３５ａ（０．１５０ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１４０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例３６：４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
【化６４】
2008519787.tif 000068
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２２（０．３５０ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１８（０．１２６ｇ）およびＤＢＵ（０．１７０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。粗物質を、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、反応混合物をカートリッジに充填した；０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクション減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１６７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−６−オキソ−１，２−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−８−イルチオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３６ａ（０．１６７ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１５２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
生物学的データ
マイクロタイター法で標準的なブロス希釈方法を用いて、化合物を抗菌活性に関して試験した。上記実施例の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン−感受性株およびエリスロマイシン−耐性株に対して、１ミリリットルあたり１マイクログラム未満の最初阻害濃度（ＭＩＣ）を示した。
【０２４７】
しかしながら、本発明の化合物は、同じ細菌の異なる株に対して、異なる活性レベルを有しうることは当業者には明らかだろう。
【０２４８】
明細書および特許請求の範囲にわって、文脈が他を必要としない限り、「含む」なる用語は、標準的な整数もしくは工程または整数の群を含むことを示すが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除するものではないことは、理解されるだろう。
【０２４９】
本願は、後願の優先権の基礎として用いることができる。後願の特許請求の範囲は、本願に記載の特徴またはその組合せに関連しうる。それらは、物、組成物、方法または使用クレームの形態であってもよく、限定するものではないが一例として、本願の特許請求の範囲を含みうる。
【国際調査報告】
2008519787.tif 000080
2008519787.tif 000081
2008519787.tif 000082
2008519787.tif 000083