(57)【要約】  提供されるのは、テルミサルタン・ナトリウムの非晶質形、およびその調製物である。さらに提供されるのは、テルミサルタン・ナトリウムの多形結晶形0〜XIII、およびXV〜XXである。さらに提供されるのは、テルミサルタン・ナトリウムの非晶質、および多形の形状、又はその混合物の医薬組成物、およびそれを必要とする哺乳動物の治療方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルミサルタン・ナトリウムの非晶質形。
【請求項２】
結晶形テルミサルタン・ナトリウムの粉末XRD回折パターンのピークが、
2.4、4.7、6.2、7.1、7.4、15.3、および22.3度 2θ± 0.2度2θ；
4.1、5.0、6.2、7.0、および15.2度 2θ± 0.2度2θ；
4.6、7.4、7.7、15.3、および22.4度 2θ± 0.2度2θ；
4.0、4.3、および5.1度 2θ± 0.2度2θ；
4.5、4.9、7.3、15.2、19.7、および22.4度 2θ± 0.2度2θ；
4.1、5.2、5.6、7.6、8.0、8.4、11.9、15.9、19.7および23.2度 2θ± 0.2度2θ；
6.0、6.8、10.4、11.8、16.7、17.7、19.3、20.8および23.5度 2θ± 0.2度2θ；
5.6、10.0、14.8、17.4、および20.4度 2θ± 0.2度2θ；
4.0、4.4、6.3、および6.8度 2θ± 0.2度2θ；
3.7、4.6、6.2、および16.4度 2θ± 0.2度2θ；
3.6、6.1、15.0、17.6、20.7、および22.1度 2θ± 0.2度2θ；
4.2、4.5および5.5度 2θ± 0.2度2θ；
3.5、6.0、6.9、16.1、19.5、および23.0度 2θ± 0.2度2θ；
3.9、4.6、6.0、6.3、および6.8度 2θ± 0.2度2θ；
4.3、5.0、6.9、8.6、および16.0度 2θ± 0.2度2θ；
4.0、5.6、6.8、10.3、12.3、16.8、および17.5度 2θ± 0.2度2θ；
4.1、4.9、5.3、8.1、11.6、15.2、および20.7度 2θ± 0.2度2θ；
4.7、5.0、6.3、および6.8度 2θ± 0.2度2θ；
4.3、4.7、6.9、および7.5度 2θ± 0.2度2θ；および
3.5、6.0、6.9、15.6、19.0、20.6、および22.4度 2θ± 0.2度2θ；
から成る群から選択されることにより特徴付けられる結晶形テルミサルタン・ナトリウム。
【請求項３】
請求項1および2のいずれか1項記載のテルミサルタン・ナトリウムの形状の1又は複数のフォーム(Form)、および少なくとも１の賦形剤を使用し、調製されるテルミサルタン・ナトリウムの医薬組成物。
【請求項４】
請求項3記載の医薬組成物の治療として有効量を、高血圧に罹患した哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物の治療方法。
【請求項５】
治療に使用するために請求項1および2のいずれか1項記載によるテルミサルタン・ナトリウム。
【請求項６】
高血圧の治療に使用するための請求項1および2のいずれか1項記載によるテルミサルタン・ナトリウム。
【請求項７】
高血圧治療のための薬剤の製造に使用するための請求項1および2のいずれか1項記載によるテルミサルタン・ナトリウムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質テルミサルタン・ナトリウム、およびこうした非晶質形テルミサルタン・ナトリウムの調製方法に関する。さらに本発明は、テルミサルタン・ナトリウムの多形結晶構造、およびテルミサルタン・ナトリウムの多形結晶構造の調製方法に関する。さらに本発明は、テルミサルタン・ナトリウムの多形結晶構造、および非晶質形を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
テルミサルタンは、化合物としての4’-[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンズイミド-アゾル-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボン酸(CAS Registry No.144701-48-4.)の一般化学名である。テルミサルタンの実験式はC33H30N4O2であり、その分子量は514.63である。テルミサルタンの分子構造は式Iにより表される。
【化１】
2008516001.tif 000003
【０００３】
テルミサルタンは、非ペプチド・アンギオテンシンII受容体(タイプAT1)アンタゴニストである。米国の食品、医薬品局(FDA)は、高血圧の治療のためそれを認可した。それは、単独又は塩酸チアジドなどの他の高血圧剤と組み合わせて使用可能である。、Boehringer Ingelheimの市場で、商品名Micardis(商標)によるテルミサルタンを、40mgと80mgの経口投与用の錠剤として入手することができる。
【０００４】
テルミサルタンに関し、米国特許第6,358,986号(「'968特許」)および米国特許第5,591,762号(「'762特許」)の二つの特許が、米国の食品、医薬品局(FDA)のelectronic Orang Bookにて記載されている。
【０００５】
さらにテルミサルタンおよび生理的に受け入れ可能なその塩とは、心不全、虚血性抹消循環不全症、心筋性虚血(アンギナ)、糖尿病神経障害、緑内症、胃腸疾患、膀胱疾患の治療に、そして心筋梗塞後の心不全進行の防止に使用できることが、'968特許に開示されている。
【０００６】
上記テルミサルタンの治療適応例に加え’762特許は、糖尿性腎臓疾患及び肺性疾患、たとえば肺性浮腫および慢性気管支炎などの治療を含む別の治療適用例を開示している。さらに’762特許が、テルミサルタンを使用し、鬱症状、アルツハイマー疾患、パーキンソン症候群、多食症、および脳内のアセチルコリンやドーパミンの放出に及ぼすアンギオテンシンの影響を考慮し、認識機能の不全などの中枢神経系不全の苦痛を軽減させることを開示している。
【０００７】
欧州特許出願第 EP 0502314号およびそれに相当する米国特許として、'762特許が、4’-[(ブロモメチル)[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸1,1-ジメチルエチル・エステルにて1,7’-ジメチル-2’-プロピル-1H,3’H-[2,5’]ビベンゾイミダゾリル(BIM)をアルキル化し、その後加水分解にてテルミサルタンを調製することを開示している。
【０００８】
BIMは、2-プロピル-4-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボン酸を、N-メチル-O-フェニレン-ジアミン又はその塩、好ましくはメタンスルフォン酸および5酸化リンの存在下リン酸塩の形状と混合することにより調製されるものであり、in J.Med.Chem.(1993)、36(25)、4040-51,International Patent Application WO 0063158,およびUS application No.2003/0139608に開示されている。
【０００９】
テルミサルタン・アルキルエステルは、テルミサルタンの多形調製における開始物質として使用される。中国特許出願 CN 1344712において、テルミサルタン・メチル-エステルをこの目的に使用している。医薬固体は多くの違った物理的形状で存在している。多形の形状が、結晶格子の分子の異なる配列及び/又は配座を有する1又は複数の結晶形として存在する薬剤物質の性能としてしばしば特徴付けられる。
【００１０】
本発明は、テルミサルタン・ナトリウムの固体形状の物理特性に関する。これらの特性は、テルミサルタン・ナトリウムが固形状で得られる条件を調節することで影響される。固相の物理特性は、錠剤又はカプセル状の成形物などの医薬生成物を生成する工程中の物質の取り扱い容易性に影響を与える。その物理的特性が、たとえば、テルミサルタン・ナトリウムの成形物を添加するある種の賦形剤に影響を与える。
【００１１】
さらに、医薬化合物の固体形状の物理的特性は、水性溶液中又は胃内の流動液(stomach fluid)中でさえそれを溶解するために重要であり、それが医療の良好な結果をもたらす。さらに溶解速度が、同様に薬剤の液体形状を考慮する必要がある。さらに化合物の固体形状が、その保存状態に影響を与えることになる。
【００１２】
実際にこれらの物理特性は、物質の特定の多形フォーム(Form)により影響される。一方の多形は、非晶質物質又は他の多形と異なる熱的挙動を起こす。熱的挙動が、毛細管融点法、熱重力分析法(TGA)、および示差走査熱量測定(DSC)などの技術により実験室にて測定され、さらにそれを用いることで他の物質の多形を特異的に識別することができる。さらに、特定多形の形状は、X線結晶図、固体形状の13C NMR スペクトル計および赤外線スペクトル計で分光特性の違いが生ずることにより検出することができる。
【００１３】
US 2003/0130331は、テルミサルタンの結晶形ナトリウム塩を開示し、それが、粉末X線回折のピークが、4.21、4.98、6.32、および6.48度±0.2度 2θであり；融点が245±0.5℃であることを特徴とする。
WO 04/028505は、テルミサルタン、塩基剤、表面活性剤又は乳化剤、および水溶性希釈剤を含み、たとえば、カプセル又は錠剤の成形に使用するための顆粒体又は粉末形状の固体医薬組成物を、そして流動床顆粒化方法又は噴霧式乾燥方法を用い前記固体医薬組成物の生成方法を開示している。
本発明は、非晶質および多形のテルミサルタン・ナトリウムに関する。本発明は、非晶質および多形のテルミサルタン・ナトリウムの調製のさらなる方法に関する。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約
１の観点において、本発明は、非晶質形状のテルミサルタン・ナトリウムを提供する。
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)0として本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、2.4、4.7、6.2、7.1、7.4、15.3、および22.3度2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
【００１５】
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)Iとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.1、5.0、6.2、7.0、7.4、および15.2度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)IIとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.6、7.4、7.7、15.3、および22.4度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
【００１６】
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)IIIとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.0、4.3、および5.1度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)IVとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.5、4.9、7.3、15.2、19.3および22.4度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
【００１７】
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)Vとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.1、5.2、5.6、7.6、8.0、8.4、11.9、15.9、19.7および23.2度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)VIとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、6.0、6.8、10.4、11.8、16.7、17.7、19.3、20.8、および23.5度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
【００１８】
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)VIIとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、5.6、10.0、14.8、17.4および20.4度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)VIIIとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.0、4.4、6.3、および6.8度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
【００１９】
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)IXとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、3.7、4.6、6.2および16.4度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)Xとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、3.6、6.1、15.0、17.6、20.7、および22.1度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
【００２０】
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)XIとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.2、4.5、および5.5度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)XIIとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、3.5、6.0、6.9、16.1、19.5および23.0度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
【００２１】
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)XIIIとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、3.9、4.6、6.0、6.3、および6.8度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)XVとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.3、5.0、6.9、8.6、および16.0度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
【００２２】
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)XVIとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.0、5.6、6.8、10.3、12.3、12.3、16.8および17.5度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)XVIIとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.1、4.9、5.3、8.1、11.6、15.2、および20.7度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
【００２３】
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)XVIIIとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.7、5.0、6.3、および6.8度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)XIXとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、4.3、4.7、6.9および7.5度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
【００２４】
別の観点において、本発明は、フォーム(Form)XXとして本明細書に定義された結晶形テルミサルタン・ナトリウムを提供し、X線粉末回折によるピークが、3.5、6.0、6.9、15.6、19.0、20.6、および22.4度 2θ±0.2度 2θであることにより特徴付けられる。
別の観点において、本発明は、テルミサルタン・ナトリウムの非晶質、および多形の形状を調製する方法を提供する。
【００２５】
別の観点において、本発明は、テルミサルタン・ナトリウムの非晶質、および多形の形状、およびその混合物の医薬的組成物、およびおよびそれを必要とする哺乳動物の治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
本明細書に使用されているように、略語TLM-Meは、テルミサルタン・メチルエステルを指している。本明細書に使用されているように、非晶質形状は、固体の結晶形の含有量が重量で約20重量%より低く、より好ましくは約10重量%より低く、そして最も好ましくは約1重量%より低い固体形状を指している。
【００２７】
非晶質の固体は、無秩序な分子配列から成り、区別できる結晶格子を所有していない。通常非晶質の固体は、溶解性が結晶形のフォーム(Form)より高く、生物的な利用性がより速くなる。粉末XRDパターンのピークが無いこと、およびDSCサーモグラムの吸熱溶融ピークが無いことが、非晶質形状であることを示している。XRDパターンのピークによる面積を加えることで、結晶形の物質の全量を得ることができる。DSCサーモグラムの吸熱ピークの存在が、結晶物質の溶融を指している。
【００２８】
本明細書に使用されるように、抗溶媒は、溶媒中のテルミサルタン・ナトリウム溶液に加えられる時に、テルミサルタン・ナトリウムの沈殿を誘発する液体である。テルミサルタン・ナトリウムの沈殿が抗溶媒により誘発され、その場合は、抗溶媒の添加により、テルミサルタン・ナトリウムを溶液から沈殿させるか、又は抗溶媒を用いない溶媒で沈殿するテルミサルタン・ナトリウムより有為に迅速に沈殿させるか、又はより広い範囲で沈殿できる場合である。
【００２９】
本明細書に用いられているように、沈殿が、溶液の曇り度として、又は溶液中で懸濁されたテルミサルタン・ナトリウムの種々の結晶形の明確な粒子の生成として、視覚的に認識され、そして溶液を含む容器の底部で回収される。
本明細書に使用されているように、乾燥は、熱をかけるか又真空オブンを約100mmHg以下の圧力で行い、固体から溶媒又は溶液を除去することを指している。
本明細書に使用されているように、「室温」は、約20℃から約25℃の温度を指している。
【００３０】
１例において、本発明は、テルミサルタン・ナトリウムの非晶質形状を提供する。非晶質のテルミサルタン・ナトリウムは、特に非晶質固体として典型的なX線回折パターンを有する。非晶質テルミサルタン・ナトリウムのX線回折パターンは、可視できる結晶ピークのないハロー(halo)パターンを示している。図１は、非晶質テルミサルタン・ナトリウムの代表的X線回折パターンのダイアグラムを示している。さらに図22は、非晶質テルミサルタン・ナトリウムの示差走査熱量測定(DSC)による代表的なサーモグラムを示している。DSCのサーモグラムは、結晶の融点のような何か明確な1次転移に関連する特徴を示していない。
【００３１】
別の例において本発明は、テルミサルタンのC1〜C4のアルキルエステルと一次溶媒および無機塩基との混合液を提供する工程、その混合液を約65℃〜約90℃に加熱する工程、その混合液に二次溶媒を混合し、その溶媒を除去し非晶質テルミサルタン・ナトリウムを得る工程を含む、非晶質テルミサルタン・ナトリウムのな調製方法を提供する。
【００３２】
好ましくは、開始物質のテルミサルタンのC1〜C4のアルキルエステル中のテルミサルタンのC1〜C4のアルキルエステル基は、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、およびtert-ブチルエステルから成る群から選択される。より好ましくは開始物質はテルミサルタン・メチルエステルである。
好ましくは、一次溶媒は、C1-4のアルコール、C3〜C7のケトン、又はテトロヒドロフランから成る群から選択される。より好ましくは一次溶媒は、エタノール、メチルエチル・ケトン、又はテトロヒドロフランから成る群から選択される。最も好ましくは、一次溶媒はエタノールである。
【００３３】
好ましくは、無機塩基は、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物である。より好ましくは、無機塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、および水酸化カルシウムから成る群から選択される。最も好ましい無機塩基は、ナトリウム塩がすぐに生成される水酸化ナトリウムである。
【００３４】
混合液を加熱し、テルミサルタンのアルキルエステルをテルミサルタン・ナトリウムに加水分解することを促進する。好ましくは、混合液を溶媒の還流温度程度に、好ましくは2時間以上、より好ましくは2時間から約24時間、最も好ましくは約4時間〜8時間加熱する。
好ましくは二次溶媒は、C1-C4のアルコール、C3-C7のケトン、又はテトラヒドロフランから成る群から選択される。より好ましくは、一次溶媒が、水、エタノール、メチルエチルケトン、またはテトラヒドロフランから成る群から選択される。最も好ましい有機溶媒は、水又はエタノールである。
【００３５】
有機溶媒、特にアルコールは、一般に水より低い凍結点であることから、好ましくは、特に技術的等級の有機溶媒(体積当り２%以下の水)は、溶媒を凍結させることなく蒸発により除去することができる。処理を促進するために溶媒を、約100mmHgより低い圧力など、１気圧以下の圧力にて除去することができる。蒸発工程は、真空チェンバー内に溶液を注入し、溶媒を容易に蒸発させ、結晶を形成する前に非晶質の形成するように行われる。そのチェンバーを、室温程度から約50℃の温度に、好ましくは約40℃にて加熱することができる。
【００３６】
好ましくは二次溶媒が水の場合、一次溶媒を蒸発させた後、溶液を凍結乾燥する。凍結乾燥工程は、凍結された溶媒を蒸発温度および圧力を種々組み合わせ行われる。１例において凍結処理は、約-40℃から約-170℃の温度で、そして約0.2から0.5mmHgの圧力で十分な時間にて、好ましくは16時間から1週間の期間にて、水性混合液を維持し行われる。
【００３７】
好ましくは、凍結乾燥が約-50℃の温度にて約4日間行われる。
その他の例において本発明は、テルミサルタン、極性有機溶媒、および無機塩基を提供する工程、室温に混合液を維持する工程、および溶媒を除去し非晶質テルミサルタン・ナトリウム得る工程を含む、非晶質テルミサルタン・ナトリウムの調製方法を提供する。さらに上記方法は、溶媒を蒸発させる前に溶液を濾過する方法を含む。得られた混合液は、溶液又はスラリーで良い。
【００３８】
好ましくは極性有機溶媒は、C1-C4のアルコール、C3-C7のケトン、又はテトラヒドロフランから成る群から選択される。より好ましくは、極性有機溶媒は、エタノール、メチルエチルケトン、またはテトラヒドロフランから成る群から選択される。最も好ましい極性有機溶媒はエタノールである。
好ましくは無機塩基は、混合液を好ましくは30分間、より好ましくは、約30分から約7時間、最も好ましくは3.5時間、上記のように保持される。好ましくは溶媒が上記のような蒸発にて除去される。
【００３９】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)0と定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図２に示すようにピークが、2.4、4.7、6.2、7.1、7.4、15.3および22.3度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)0は、実質的に図23に示すように示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムのピークが、約131℃、217℃、および255℃であることにより同定することができる。
【００４０】
本発明の別の例は、エタノール中テルミサルタン・ナトリウム溶液を加熱する工程、好ましくは、65℃〜90℃の温度にて溶液を加熱し、より好ましくは溶液を還流するように加熱する工程、加熱された溶液と酢酸エチルとを混合し混合液を生成する工程、混合液にさらに酢酸エチルを加える工程、その混合液から沈殿させる工程、およびその沈殿物を回収する工程を含む。
【００４１】
好ましくは混合液からの沈殿は、混合液を振盪し約20℃〜40℃に冷却させることを含む。より好ましくは室温に冷却する。好ましくは沈殿物を濾過により回収し、より好ましくは、沈殿物を真空オブンにて、約100mmHgより低い圧力で、室温程度にて乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)0が得られる。
【００４２】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)Iと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図3に示すようにピークが、4.1、5.0、6.2、7.0、7.4、および15.2度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)Iは、実質的に図24に示すように示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムのピークが、約216℃、および259℃であることにより同定することができる。
【００４３】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Iを調製する以下の方法を提供する、すなわちエタノール中でテルミサルタン・ナトリウムを溶解し溶液を生成する工程、溶液を加熱する工程、好ましくは、65℃〜90℃の温度にて溶液を加熱し、より好ましくは溶液を還流するように加熱する工程、加熱された溶液とヘキサンとを混合し混合液を生成する工程、その混合液を沈殿させる工程、およびその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００４４】
好ましくは混合液からの沈殿は、混合液を、約20℃〜40℃に冷却し、より好ましくは室温に冷却することを含む。好ましくは沈殿物を濾過により回収し、より好ましくは、沈殿物を、約100mmHgより低い圧力で真空濾過により濾過する。好ましくは沈殿物を溶媒で洗浄し、より好ましくは沈殿物をヘキサンにより洗浄する。さらになる工程は、沈殿物の乾燥、好ましくは沈殿物を、真空オブンにて、約100mmHgより低い圧力にて、室温程度の温度で乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Iが得られる。
【００４５】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウム結晶フォーム(Form)Iを調製する以下の方法を提供する、すなわち、イソプロピルアルコール中でテルミサルタン・ナトリウムを溶解し溶液を生成する工程、溶液を加熱する工程、好ましくは、70℃〜95℃の温度にて溶液を加熱し、より好ましくは溶液を還流するように加熱する工程、加熱された溶液を約20℃〜40℃に冷却する工程、冷却された溶液とメチルtertブチルエーテル(MTBE)を混合し粘着性の沈殿物を生成する工程、粘着性沈殿物の溶液を再加熱する、好ましくは約45℃〜65℃の温度にて溶液を再加熱する、より好ましくは、還流するように溶液を再加熱する工程、再加熱した溶液とイソプロピルアルコールとを混合し、均一なスラリーを生成する工程、混合液を沈殿させる工程、および沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００４６】
好ましくはスラリーからの沈殿は、スラリーを約20℃〜40℃に冷却し、より好ましくは、スラリーを室温に冷却することを含む。好ましくは沈殿物を濾過により回収し、より好ましくは沈殿物を、約100mmHgより低い圧力で真空濾過により濾過する。好ましくは沈殿物を溶媒にて洗浄し、より好ましくは沈殿物をMTBEにて洗浄する。さらなる工程は沈殿物の乾燥を含み、そして好ましくは沈殿物を真空オブンで約100mmHgより低い圧力にて、室温程度の温度で乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Iが得られる。
【００４７】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)IIと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図4に示すようにピークが、4.6、7.4、7.7、15.3、および22.4度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)IIは、実質的に図25に示すように示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにより特徴付けられ、同定することができる。
【００４８】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)Iおよびフォーム(Form)IIを調製する以下の方法を提供する、すなわちイソプロピルアルコール中でテルミサルタン・ナトリウムを溶解し溶液を生成する工程、そしてその溶液を加熱する工程、好ましくは溶液を70℃〜95℃の温度にて加熱し、より好ましくは溶液を還流するように加熱する工程、溶液とMTBEを混合し混合液を生成する工程、その混合液を沈殿させる工程、およびその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００４９】
好ましくは混合液からの沈殿は、混合液を約20℃〜40℃に冷却し、より好ましくは室温に冷却することを含む。好ましくは沈殿物を濾過により回収し、より好ましくは沈殿物を、約100mmHgより低い圧力で真空濾過により回収する。好ましくは沈殿物を溶媒にて洗浄し、より好ましくは沈殿物をMTBEにて洗浄する。さらなる工程は沈殿物の乾燥、好ましくは沈殿物を真空オブンにて、約100mmHgより低い圧力にて、室温程度の温度で乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)I、およびフォーム(Form)IIが得られる。
【００５０】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形IIを調製する以下の方法を提供する、すなわちエタノール中でテルミサルタン・ナトリウムを溶解し溶液を生成する工程、溶液を加熱する工程、好ましくは65℃〜90℃の温度にて溶液を加熱する工程、より好ましくは溶液を還流するように加熱する工程、加熱された溶液とMTBEとを混合し、そしてその混合液を沈殿させる工程、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００５１】
好ましくは混合液からの沈殿は、溶液を約20℃〜40℃でより好ましくは室温程度に冷却することを含む。好ましくは沈殿物を濾過により回収し、より好ましくは沈殿物を、約100mmHgのより低い圧力で真空濾過にて回収する。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄し、より好ましくは沈殿物をMTBEにて洗浄する。さらなる工程は沈殿物を乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IIが得られることを含む。
【００５２】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)Iおよびフォーム(Form)IIの混合物を調製する以下の工程を提供する、すなわち、エタノール中でテルミサルタン・ナトリウムを溶解し溶液を生成する工程、溶液を加熱する工程、好ましくは65℃〜90℃の温度にて溶液を加熱する、より好ましくは溶液を還流するように加熱する工程、加熱された溶液とエチルエーテルとを混合し混合液を生成する工程、その混合液から沈殿させる工程、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００５３】
好ましくは混合液からの沈殿は、混合液を約20℃〜40℃に冷却する。好ましくは沈殿物を濾過により回収し、より好ましくは沈殿物を約100mmHgより低い圧力で真空濾過にて回収する。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄し、より好ましくは沈殿物をジエチル・エーテルにより洗浄する。さらなる工程は、沈殿物を乾燥しテルミサルタン・ナトリウムの結晶形フォーム(Form)I、およびIIが得られる。
【００５４】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)IIIと定義されるテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それは実質的に図5に示すようにピークが、4.0、4.3、および5.1度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)IIIは、実質的に図26に示すように示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにより特徴付けられることにより同定することができる。
【００５５】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)IIIを調製する以下の方法を提供する、すなわちメタノール中でテルミサルタン・ナトリウムを溶解し溶液を生成する工程、溶液を加熱する工程好ましくは、55℃〜75℃の温度にて、より好ましくは還流するように加熱する工程、加熱した溶液とMTBEとを混合し混合液を生成する工程、その混合液を沈殿させる工程、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００５６】
好ましくは混合液からの沈殿は、混合液を約20℃〜40℃に冷却し、より好ましくは室温に冷却することを含む。好ましくは沈殿物を濾過により回収し、より好ましくは約100mm Hgのより低い圧力で真空濾過により回収する。さらに沈殿物を乾燥する工程にて、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IIIが得られる。
【００５７】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)IVと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それは実質的に図6に示すようにピークが、4.5、4.9、7.3、15.2、19.3、および22.4度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)IVが、実質的に図2７に示すように示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて特徴付けられることで同定することができる。
【００５８】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)XIを乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形フォーム(Form)IVを生成することを含む、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形フォーム(Form)IV調製する方法を提供する。
【００５９】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)IVを調製する以下の方法を提供する、すなわち、メタノールおよび水酸化ナトリウム中でテルミサルタンを溶解し溶液を生成する工程、溶液をろ過する工程、溶液を蒸発させ残留物を生成する工程、エタノール中で加熱することにより残留物を溶解する工程、好ましくは約65℃〜90℃の温度にて溶液を加熱し、より好ましくは溶液を還流するように加熱する工程、溶液を沈殿させる工程、そして沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００６０】
好ましくは混合液からの沈殿は、溶液を約20℃〜40℃に冷却し、より好ましくは室温に冷却することを含む。好ましくは沈殿物を濾過により回収し、より好ましくは沈殿物を、約100mmHgのより低い圧力で真空濾過により回収する。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄し、より好ましくは沈殿物をMTBEにより洗浄する。さらなる工程にて沈殿物を乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)IVが得られる。
【００６１】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)Vと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それは、実質的に図7に示すようにピークが、4.1、5.2、5.6、7.6、8.0、8.4、11,9、15.9、19.7、および23.2度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)Vは、実質的に図28に示すように、ピークが214および259℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて特徴付けられることで同定することができる。
【００６２】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)Vを調製する以下の方法を提供する、すなわちトルエン中でテルミサルタン・ナトリウムの結晶形・フォーム(Form)IVを約95℃〜125℃の温度にて、好ましくは還流温度に加熱し、スラリーを生成する工程、スラリーから沈殿させその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００６３】
好ましくは、スラリーからの沈殿は、スラリーを約20〜40℃に冷却し、より好ましくは室温に冷却することを含む。好ましくは沈殿物を濾過により回収し、より好ましくは約100mmHgより低い圧力で、真空濾過により回収する。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄し、より好ましくはトルエンにて洗浄する。さらなる工程は洗浄した沈殿物を乾燥し、好ましくは沈殿物を室温で、真空オブンにて約100mmHgより低い圧力にて乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)Vの生成物が得られる。
【００６４】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)Vを調製する以下の方法を提供する、すなわち、トルエン中で非晶質テルミサルタン・ナトリウムの混合液を加熱し、約95℃〜125℃の温度に加熱し、好ましくはトルエン中で混合液を還流温度に加熱しスラリーを生成する工程、そのスラリーを沈殿させ、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００６５】
好ましくはスラリーからの沈殿は、溶液を約20℃〜約40℃に冷却し、より好ましくは室温程度に冷却する工程を含む。好ましくは、沈殿物を濾過により回収する、より好ましくは約100mmHgより低い圧力で真空濾過により回収する。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄する、より好ましくトルエンにて洗浄する。さらなる工程は洗浄された濾液を、室温に真空オブン中で約100mmHgより低い圧力にて乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)Vが得られる。
【００６６】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)VIと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図8に示すようにピークが、6.0、6.8、10.4、11.8、16.7、17.7、19.3、20.8、および23.5度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)VIは、実質的に図29に示すように、ピークが約286℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【００６７】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIを調製する以下の方法を提供する、すなわちテルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form) IVとメチルエチルケトンとの混合液を65℃〜95℃の温度に加熱し、好ましくは還流温度に加熱しスラリーを生成する工程、スラリーから沈殿させその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００６８】
好ましくはスラリーからの沈殿は、スラリーを攪拌しながら約20〜40℃に冷却する工程を含む。好ましくは沈殿物の回収は濾過により行われ、より好ましくは室温程度にて約100mmHgより低い圧力で、真空濾過により行われる。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄する、より好ましくはメチルエチルケトンで洗浄する。さらなる工程は洗浄した濾液を室温程度で、真空オブンにて約100mmHgより低い圧力にて乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIの生成物が得られる。
【００６９】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIを調製する以下の方法を提供する、すなわち、エタノール中でテルミサルタン・ナトリウムを、約65℃〜90℃の温度にて加熱し、好ましくはテルミサルタン・ナトリウムを還流温度に加熱し溶液を生成する工程、溶液にアセトニトリルを混合し混合液を生成する工程、混合液を沈殿させる工程、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００７０】
好ましくは溶液からの沈殿は、溶液を約20℃〜40℃に攪拌しながら冷却する工程、好ましくは沈殿物を濾過により回収し、より好ましくは約100mmHgより低い圧力で、真空濾過により回収する。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄し、より好ましくはアセトニトリルにより洗浄する。さらなる工程は洗浄した濾過液を真空オブンで約100mmHgより低い圧力にて乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIが得られる。
【００７１】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)XIIを好ましくは室温程度で真空オブンにて約100mmHgより低い圧力にて乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIが得られることを含む、テルミサルタン・ナトリウム結晶形のフォーム(Form)VIの調製方法を提供する。
【００７２】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)XXを好ましくは室温程度で真空オブンにて、約100mmHgより低い圧力にて乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIが得られることを含む、テルミサルタン・ナトリウム結晶形のフォーム(Form)VIの調製方法を提供する。
【００７３】
本発明の別の例は、湿ったテルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)Xを室温程度で真空オブンにて、約100mmHgより低い圧力にて乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIが得られることを含む、テルミサルタン・ナトリウム結晶形のフォーム(Form)VIの調製方法を提供する。
【００７４】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)VIIと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それは、実質的に図9に示すようにピークが、5.6、10.0、14.8、17.4、および20.4度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)VIIは、実質的に図30に示すように、ピークが約50℃、および173℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【００７５】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIIを調製する以下の方法を提供する、すなわち、ジメチルスルホキシド(DMSO)中でテルミサルタン・ナトリウムを、好ましくは75℃〜95℃の温度にて、より好ましくは90℃の温度にて加熱する工程、酢酸エチルと加熱溶液を混合し加熱混合液を生成する工程、溶液を沈殿する工程、およびその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００７６】
好ましくは溶液からの沈殿は、溶液を約20℃〜40℃に冷却し、そして攪拌しながら酢酸エチルを加える工程を含む。より好ましくは沈殿物を濾過することで回収し、より好ましくは約100mmHgより低い圧力で真空濾過により回収される。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄する、より好ましくは酢酸エチルにより洗浄する。さらなる工程では、濾過液を真空オブンにて約100mmHgより低い圧力にて、室温で乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIIが得られる。
【００７７】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)VIIIと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図10に示すようにピークが、4.0、4.4、6.3、および6.8度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)VIIIは、実質的に図31に示すように、ピークが約221℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【００７８】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIIIを調製する以下の方法を提供する、すなわち、ジクロロメタン中でテルミサルタン・ナトリウムの溶液を、約30℃〜55℃の温度にて加熱し、好ましくは還流するように加熱し溶液を生成する工程、その溶液とMTBEとを混合し、混合液を生成する工程、その溶液を沈殿させて、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００７９】
好ましくは溶液からの沈殿は、溶液を約20℃〜40℃に冷却する。好ましくは沈殿物を濾過することにより回収し、より好ましくは室温程度にて、約100mmHgより低い圧力で真空濾過により回収される。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄する、より好ましくはMTBEにより洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIIIが得られる。
【００８０】
さらなる工程により、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIIIを真空濾過により約100mmHgより低い圧力にて、室温で乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIIIが得られる。
【００８１】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIIIを調製する以下の方法を提供する、すなわち、ジクロロメタン中でテルミサルタン・ナトリウムの溶液を、約30℃〜55℃の温度にて加熱し、好ましくは還流するように加熱する工程、その溶液とn-ヘキサンとを混合し混合液を生成する工程、その溶液を沈殿させその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００８２】
好ましくは溶液からの沈殿は、溶液を約20℃〜40℃に冷却する。好ましくは、沈殿物を回収するには濾過することに、より好ましくは室温程度にて、約100mmHgより低い圧力で真空濾過により行われる。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄する、より好ましくはn-ヘキサンにより洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIIIが得られる。
【００８３】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)IXと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図11に示すようにピークが、3.7、4.6、6.2、および16.4度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)IXは、実質的に図32に示すように、ピークが約220℃および247℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【００８４】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)VIIIを、好ましくは真空オブンにて約100mHgより低い圧力で、室温で乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)IX生成物を含む、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形フォーム(Form)IXを生成するための方法を提供する。
【００８５】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)Xと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図12に示すようにピークが、3.6、6.1、15.0、17.6、20.7、および22.1度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)Xは、実質的に図33に示すように、ピークが約177℃および287℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【００８６】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)Xを調製する以下の方法を提供する、すなわち、ジメチルホルムアミド中でテルミサルタン・ナトリウムを、好ましくは約75℃〜95℃の温度にて加熱し、より好ましくは約90℃の温度にて加熱し溶液を生成する工程、その溶液とアセトニトリルとを混合し、混合液を生成する工程、その溶液を沈殿させて、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００８７】
好ましくは溶液からの沈殿は、溶液を約20℃〜40℃に冷却する。好ましくは、沈殿物を回収するには濾過することに、より好ましくは約100mmHgより低い圧力で真空濾過により行われる。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄する、より好ましくはアセトニトリルにより洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Xが得られる。
【００８８】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)Xを調製する以下の方法を提供する、すなわち、DMSO中でテルミサルタン・ナトリウムを、好ましくは約75℃〜95℃の温度にて加熱し、より好ましくは90℃の温度にて加熱し溶液を生成する工程、その溶液とアセトニトリルとを混合し、混合液を生成する工程、その溶液を沈殿させて、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００８９】
好ましくは溶液からの沈殿は、溶液を約20℃〜40℃に冷却する。そしてさらに冷却混合液にアセトニトリルを加える。好ましくは、沈殿物の回収は濾過により、より好ましくは、約100mmHgより低い圧力で真空濾過により行われる。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄する、より好ましくはアセトニトリルにより洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Xが得られる。
【００９０】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)XIと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図13に示すようにピークが、4.2、4.5、および5.5度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)XIは、実質的に図34に示すように、ピークが約83、110、187および214℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【００９１】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)XIを調製する以下の方法を提供する、すなわち、1-ブタノール中でテルミサルタン・ナトリウムの溶液を、約100℃〜150℃の温度にて加熱し、好ましくは還流するように加熱する工程、その溶液とジエチルエーテルとを混合し、混合液を生成する工程、その溶液を沈殿させて、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００９２】
好ましくは溶液からの沈殿は溶液を冷却し、より好ましくは室温に冷却する。好ましくは、沈殿物の回収は濾過により、より好ましくは、真空濾過により約100mmHgより低い圧力で行われる。好ましくは沈殿物を溶媒により洗浄する、より好ましくはジエチルエーテルにて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIが得られる。
【００９３】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)XIIと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図14に示すようにピークが、3.5、6.0、6.9、16.1、19.5、及び23.0度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)XIIは、実質的に図35に示すように、ピークが約288℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【００９４】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)XIIを調製する以下の方法を提供する、すなわち、1-ブタノール中でテルミサルタン・ナトリウムの溶液を、約100℃〜150℃の温度にて加熱し、好ましくは還流するように加熱する工程、その溶液とアセトニトリルとを混合し、混合液を生成する工程、その溶液を沈殿させて、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００９５】
好ましくは溶液からの沈殿は溶液を冷却し、より好ましくは室温に冷却する。好ましくは、沈殿物の回収は濾過により、より好ましくは、約100mmHgより低い圧力の真空濾過により行われる。好ましくは沈殿物を溶媒により、より好ましくはアセトニトルルにて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIIが得られる。
【００９６】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)XIIIと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図15に示すようにピークが、3.9、4.6、6.0、6.3、及び6.8度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)XIIIは、実質的に図36に示すように、ピークが約225℃および287℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【００９７】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)XIIIを調製する以下の方法を提供する、すなわち、ジクロロメタン中でテルミサルタン・ナトリウムの溶液を、約30℃〜55℃の温度にて加熱し、好ましくは還流するように加熱し溶液を生成する工程、その溶液と酢酸エチルとを混合し混合液を生成する工程、その溶液を沈殿させて、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【００９８】
好ましくは溶液からの沈殿は、20℃〜40℃に冷却する。好ましくは沈殿物を回収するには濾過により、より好ましくは、室温で約100mmHgより低い圧力の真空濾過により行われる。好ましくは沈殿物を溶媒により、より好ましくは酢酸エチルにて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIIIが得られる。
【００９９】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)XIIIを調製する以下の方法を提供する、すなわち、エタノール中でテルミサルタン・ナトリウム加熱し、好ましくは、約65℃〜90℃の温度にて加熱し、好ましくは還流するように溶液を加熱する工程、その溶液とアセトンとを混合する工程、その溶液を沈殿させて、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【０１００】
好ましくは溶液からの沈殿は、溶液を20℃〜40℃にて、好ましくは室温程度にて冷却し、攪拌しながらさらにアセトンを加える。好ましくは沈殿物の回収は濾過により、より好ましくは、約100mmHgより低い圧力の真空濾過により行われ、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIIIが得られる。
【０１０１】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIIIおよびテルミサルタンのフォーム(Form)VIの混合物を調製する方法を提供し、それが、テルミサルタンXIIIを好ましくは室温程度にて真空オブンで、約100mHgより低い圧力にて乾燥し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIIIが得られることを含む。
【０１０２】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)XVと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図16に示すようにピークが、4.3、5.0、6.9、8.6、及び16.0度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)XVは、実質的に図3７に示すように、ピークが約214℃および247℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【０１０３】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)XVを調製する以下の方法を提供する、すなわち、メタノール中でテルミサルタン・ナトリウムの溶液を、約55℃〜75℃の温度にて、好ましくは還流するように加熱する工程、その溶液と酢酸エチルとを混合し混合液を生成する工程、その溶液を沈殿させて、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【０１０４】
好ましくは溶液からの沈殿は、溶液を20℃〜40℃に冷却することを含む。好ましくは沈殿物を回収するには濾過により、より好ましくは約100mmHgより低い圧力の真空濾過により行われる。好ましくは沈殿物を溶媒により、より好ましくは酢酸エチルにて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVが得られる。さらなる工程は、沈殿物を乾燥することを含む。
【０１０５】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)XVIと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図17に示すようにピークが、4.0、5.6、6.8、10.3、12.3、16.8、及び17.5度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)XVIは、実質的に図38に示すように、ピークが約99℃、186℃、213℃および247℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【０１０６】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIを調製する以下の方法を提供する、すなわち、メタノール中でテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IVとテトラヒドロフランとの混合液に、約50℃〜80℃の温度にて加熱し、好ましくはテトラヒドロフラン中でテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IVを還流するように加熱しスラリーを生成する工程、そのスラリーを沈殿させ、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【０１０７】
好ましくはスラリーを沈殿させるには、スラリーを20℃〜40℃に冷却することを含む。好ましくは沈殿物の回収は濾過により、より好ましくは約100mmHgより低い圧力の真空濾過により行われる。好ましくは沈殿物を溶媒により、より好ましくはテトラヒドロフランにて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIが得られる。
【０１０８】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)XVIIと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図18に示すようにピークが、4.1、4.9、5.3、8.1、11.6、15.2、及び20.7度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)XVIIは、実質的に図39に示すように、ピークが約247℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【０１０９】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIIを調製する以下の方法を提供する、すなわち、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIを、好ましくは室温にて、真空オブンで、約100mmHgより低い圧力にて乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIIが得られる工程を含む。
【０１１０】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIを調製する以下の方法を提供する、すなわち、テルミサルタン・ナトリウムとテトラヒドロフランとの溶液を、約50℃〜80℃の温度で、好ましくは還流するように加熱する工程、そして沈殿物を回収する工程が含まれる。好ましくは溶液から沈殿させるには、溶液を約20℃〜40℃に冷却する。好ましくは沈殿物の回収が、濾過により、好ましくは真空濾過により約100mmHgより低い圧力にて行われる。好ましくは、沈殿物を溶媒にて洗浄し、より好ましくはテトラヒドロフランにて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウム結晶形にフォーム(Form)XVIIが生成される。
【０１１１】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)XVIIIと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図19に示すようにピークが、4.7、5.0、6.3、及び6.8度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)XVIIIは、実質的に図40に示すように、ピークが約220℃および253℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【０１１２】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIIIを、好ましくは室温にて真空オブンで約100mmHgより低い圧力にて乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIIIが得られる工程を含む、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIIIを調製する方法を提供する。
【０１１３】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)XIXと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図20に示すようにピークが、4.3、4.7、6.9及び7.5度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)XIXは、実質的に図41に示すように、ピークが約245℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【０１１４】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIXを調製する以下の方法を提供する、すなわち、ジメチルホルムアミド中でテルミサルタン・ナトリウムを、好ましくは約75℃〜95℃の温度に、より好ましくは90℃に加熱する工程、その溶液とジエチルエーテルとを混合し、混合液を調製する工程、その混合液を沈殿させ、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【０１１５】
好ましくはその混合液からの沈殿は、混合液を約20〜40℃に冷却する。好ましくは沈殿物の回収は濾過により、より好ましくは真空濾過により約100mmHgより低い圧力にて行われる。好ましくは、沈殿物を溶媒にて洗浄し、より好ましくはジエチルエーテルにて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウム結晶形のフォーム(Form)XIXが生成される。さらなる工程は、沈殿物を乾燥しテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIXの生成物を得ることができる。
【０１１６】
本発明の別の例は、本明細書においてフォーム(Form)XXと定義されたテルミサルタン・ナトリウムの結晶形を提供し、それが、実質的に図21に示すようにピークが、3.5、6.0、6.9、15.6、19.0、20.6、及び22.4度 2θ± 0.2度 2θである粉末X線回折パターンであることにより特徴付けられる。さらにフォーム(Form)XXは、実質的に図42に示すように、ピークが132℃および約287℃である示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムにて同定することができる。
【０１１７】
本発明の別の例は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XXを調製する以下の方法を提供する、すなわち、ジメチルホルムアミド中でテルミサルタン・ナトリウムを、好ましくは約75℃〜95℃の温度に、より好ましくは90℃に加熱し溶液を形成する工程、その溶液と酢酸エチルとを混合する工程、その混合液を沈殿させ、そしてその沈殿物を回収する工程が含まれる。
【０１１８】
好ましくはその混合液からの沈殿は、混合液を約20℃〜40℃に冷却する。好ましくは沈殿物の回収は濾過により、より好ましくは真空濾過により約100mmHgより低い圧力にて行われる。好ましくは沈殿物を溶媒にて洗浄し、より好ましくは酢酸エチルにて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウム結晶形のフォーム(Form)XXが得られる。
【０１１９】
本発明の医薬成形物は、本明細書に記載されている非晶質テルミサルタン・ナトリウムを含む。さらに本発明は、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形を含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されたテルミサルタン・ナトリウムの種々の結晶形で活性成分を含み、所望によりテルミサルタン・ナトリウムの他の結晶形と混合した形状による活性成分を含む。さらに活性成分に対し本発明の医薬組成物が、1又は複数の賦形剤を含むことができる。賦形剤が種々の目的にて生成物を加えることができる。希釈剤は、固体の医薬組成物のカサ量を増大させ、組成物を含む医薬剤形が患者や看護する人の取り扱いを容易にすることができる。
【０１２１】
固体組成物用希釈剤は、たとえば、微結晶セルロース（たとえば、Avicel（登録商標）、微細セルロース、ラクトース、スターチ、前顆粒化スターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレイト、デキストリン、デキスロロース、ニ塩基性燐酸カルシウム・二水和物、三塩基性燐酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキスロリン、マニトール、ポリメタクリレイト(たとえば、Eudragit（登録商標）、塩化カリウム、ソルビトール、およびタルクを含む。
【０１２２】
錠剤などの剤形に充填される固体医薬組成物は賦形剤を含み、その機能は、圧縮成形後の活性成分と他の賦形剤との結合を支援することを含む。固体医薬組成物の結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマ(たとえば、carbopol)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゲラチン、グーアガム、水素付加植物油、ヒドロキシエチル・セルロース(例えば、Klucel（登録商標）)、ヒドロキシ・プロピルメチル・セルロース(たとえば、Methocel（登録商標）)、液体セルロース、マフネシウム・アルミニウム・ケイ素塩、メチルセルロース、ポリメタクリレイト、ポビドン(たとえばｍKollidonn（登録商標）、Plasdone（登録商標）)、前ゲラチン化スターチ、アルギン酸サトリウム、およびスターチを含む。患者の胃内における充填された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物に分解剤を添加することにより増大することができる。
【０１２３】
分解剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(たとえばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標）)、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメロース、クロスポビドン(たとえば、Kollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標）)、グーアガム、マグネシウム・アルミニウムケイ酸塩、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポーラクリリン・カリウム(polacrilin potassium)、粉末セルロース、前ゼラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム・スターチ・クリコレイト(たとえば、Explotab（登録商標）)およびスターチが、あげられる。
【０１２４】
滑動剤を加え非成形固体組成物の流動性を改良し、且投与する精度を改良することができる。滑動剤として機能する賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウム・三ケイ酸塩、粉末セルロース、スターチ、タルク、および三塩基性燐酸カルシウムを含む。
錠剤などの剤形を、粉末組成物から圧縮成形により製造する時、組成物が、ポンチやダイスからの圧力を受ける。特定の賦形剤および活性成分が、ポンチやダイスの表面に付着する傾向があり、それが製品に窪みや表面の異常をもたらすことになる。潤滑剤を組成物に加えると、製品を接着性を減少させ、そしてダイスからの離形を容易にする。
【０１２５】
潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリル・モノステアレイト、グリセリル・パルミチン酸ステアレイト、水素付加・カスター油、水素付加植物油、鉱油、ポリエチレン・グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸・ナトリウム、ステアリル・ホルミルナトリウム、ステアリン酸、アルク、およびステアリン酸亜鉛を含む。
【０１２６】
風味剤および風味強化剤が、患者に対し剤形をより口蓋内に可能にする。通常本発明による組成物中に含むことができる医薬生成物用の通常の風味剤および風味強化剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマール酸、エチルマルトール、および酒石酸を含む。さらに固体および液体の組成物を、医薬的に受け入れ可能な何らかの着色剤を使用することで着色し、組成物の外観を改良しさらに患者が、生成物や投与量の単位レベルを容易に同定することができる。
【０１２７】
液状の本発明の医薬組成物において、テルミサルタン・ナトリウム、および他のいずれかの賦形剤が、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンなどの液状の担体にて懸濁される。
【０１２８】
液体医薬組成物は乳化剤を含めることで、液体の担体中に溶解しない活性成分又は他の賦形剤を、組成物の全体にわたり均一に分散させることができる。本発明の液体組成物に有効な乳化剤は、たとえば、ゲラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカンス、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマ、セトスレアリル・アルコール、およびセチルアルコールを含む。
【０１２９】
さらに本発明の液体医薬組成物は、成物の良好な口当たり、腸管内のコート(lining)改良するための粘性強化剤を含むことがきる。こうした粘性強化剤には、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマ、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、又はカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、セトステアリル・アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゲラチン・グーアガム、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピロン・カルボネイト、プロピロン・グリコルアルギネイト、ナトリウムスターチ・グリコネイト、スターチ・トラガカンス、およびキサンタン・ガムがあげられる。
ソルビトール、サッカリン、ナトリウム・サッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マニトール、および転化糖などの甘味剤は、味を改良するために添加される。
【０１３０】
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシ・トルエン、ブチル化ヒドロキシ・アニソール、およびエチレンジアミン四酢酸などの保存剤、およびキレート剤を、保存の安定性の改良のため、安全な程度に摂取できるよう添加することができる。
本発明により、さらに液体組成物は、グルコン酸、乳酸、クエン酸、又は酢酸などの緩衝液、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。
【０１３１】
賦形剤の選択および使用量を、実験に基づきそしてこの分野で基準となる手順および標準的作業を考慮し製造する専門家により容易に決定することができる。
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒体、凝集体、および圧縮成形した組成物を含む。投与形態は、経口、頬側(buccal)、直腸、非経口(皮下、筋肉内、および静脈内を含む)、吸入、眼からの投与があげられる。何れか与えられた投与例のうち最も適した投与が、治療する性質や症状の重篤性に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。
【０１３２】
従来の投与は単位剤形にて提示され、そして医薬技術として何れか周知の方法により調製できる。剤形は、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サケット、トローチ、およびロゼンジなどの固体剤形、並びに液状シロップ、懸濁液、及びエリキルスを含む。
本発明の投与形状が、硬いシェール、または柔らかなシェールのいずれかの中に組成物を含み、好ましくは本発明の粉末又は顆粒状固体組成物を含むカプセルにすることができる。シェールをゲラチンから生成し、所望によりグリセリンおよびソルビトールなどの可塑剤、および不透過剤、又は着色剤を含むことができる。活性成分および賦形剤を、技術的に周知の方法により組成物および剤形に処方する。
【０１３３】
錠剤にするため又はカプセルに充填するための組成物を、湿った顆粒状に調製する。粉末状の活性成分の幾つか又は全て、および賦形剤を、湿った顆粒状に混合し、さらに液体の存在により典型的に水存在にて混合し粉末を集塊し顆粒状にする。
【０１３４】
その顆粒体を選別しそして/又は粉砕し、乾燥し、さらに所望により選別しそして/又は粉砕し、所望の粒子サイズとする。さらに顆粒物を錠剤化/圧縮成形するか、あるいは別の賦形物を、滑動剤および/又は潤滑剤なとを錠剤化する前に添加することができる。
【０１３５】
組成物の錠剤化は、従来のように乾燥混合により調製できる。たとえば、活性成分と賦形剤との混合組成物を、圧縮しスラグ又はシート状に成形し、次に粉末化し固めて顆粒状にする。次に固めた粒状体を圧縮し錠剤に成形することができる。
顆粒体を乾燥する別の選択肢として、混合した組成物を、直接圧縮成形する技術で直接圧縮し、緻密な剤形を生成することができる。直接の圧縮は顆粒化することなくより均一に生成することができる。
【０１３６】
直接圧縮で錠剤化用に特に適切な賦形剤は、微結晶セルロース、噴霧式に乾燥した乳酸、燐酸二カルシウム・二水和物、およびコロイド状シリカを含む。これらと別の賦形剤を、直接圧縮し錠剤化に適切に使用することが、特に直接圧縮し錠剤化において特に成形の問題点が、当業者に良く知られている。
【０１３７】
本発明のカプセルへの充填は、錠剤成形を基準に記載されたいずれかの混合物および顆粒体を含むことができるが、しかしこれらが、最終的錠剤成形工程が行われていない。
さらに非晶質テルミサルタン・ナトリウムを処方し、哺乳類に好ましくはヒトに注射により投与することができる。非晶質テルミサルタン・ナトリウムが、たとえば粘性液体の溶液又は懸濁液として、好ましくは注射用の清浄な溶液に処方される。成形物は溶媒を含むことができる。こうした溶媒として考えられることは、種々のpHレベル、粘性(注入ができるような),流動性、沸騰点、混和性および純度で、溶媒の物理的、および化学的安定性を含む。
【０１３８】
適切な溶媒は、アルコール(米国薬局方(USP))、ベンジルアルコール(米国国民医薬集(NF))、安息香酸ベンジル(USP)、およびひまし油(USP)を含む。追加物質としては、緩衝物、溶解剤、抗酸化剤などを処方物に追加することができ、その他のうち、Amselらによる、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DaヴぇrrySystemsの７thRdに記載されている。
【０１３９】
さらに本発明は、哺乳動物のそれを必要とする治療方法に用いられるテルミサルタン・ナトリウムの非晶質形状、およびテルミサルタン・ナトリウムの多形の医薬組成物を提供する。テルミサルタンは、高血圧の治療として受け入れられる非ペプチドアンギオテンシンII受容体(タイプAT1)のアンタゴニストである。
【０１４０】
非晶質形状テルミサルタン・ナトリウムおよび結晶形テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)0、I〜XIIIとXV〜XXから成る群から選択される、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)の1又は複数のフォーム(Form)を含む本発明の医薬組成物が、哺乳動物の治療方法に使用可能であり、それが、こうした医薬組成物の治療として有効量を、高血圧になった哺乳動物に投与することを含む。
【０１４１】
特定の好ましい例を参照し本発明に記載されているように、その他の例が、明細書を考慮して当業者には明らかになるであろう。さらに本発明は、本発明の組成物の調製を詳細に記載した以下の例を参照しさらに明確にされている、物質と方法の共に多くの変更が、本発明の範囲を逸脱することなくおこなうことができることは、当業者に明らかになるであろう。
【実施例】
【０１４２】
装置：
X線回折装置
X線回折(XRD)による分析を、X線粉末回折装置、Scintag、種々のゴニオメータ、Cu-tube,固体形状の検出装置、およびゼロ・バックグラウンドを有する丸型標準試料ホルダーを備えた装置にて行われる。操作パラメータが、約2〜40度2θ(±0.2度)の範囲で、そして連続的走査は約3度/minの速度から成る。実験的な差異が装置、試料の調製、又はその他の要因により発生することを、当業者に理解されよう。
【０１４３】
熱分析
示差走査熱量測定(DSC)が、試料重量が約3〜5mg、約10℃/minの加熱速度でMettler Toledo DSC821eを用い、そして3ホールドの湯貯り(3 holed crucible)で行われた。
【０１４４】
実施例１.
TLM-Me(8gr)、無水EtOH(80ml)、およびNaOH(28%,1.1eq.)を250mlの丸底フラスコに入れた。その混合液を、還流温度に加熱し10.5時間還流しそれを2つの部分に分けた。
A)  水(40ml)を加えEtOHを蒸発させた。水溶液を凍結乾燥し、非晶質TLM-Na(3.46gr)が得られた。
B)  無水のEtOH(25ml)を加え、その溶媒を蒸発乾燥させ、非晶質TLM-Na(3.25gr)が得られた。
【０１４５】
実施例２.
テルミサルタン(5gr)、エタノール(96%,100ml)、および水酸化ナトリウム(47%,0.8ml)を、250mlの丸底フラスコに入れた。その溶液を室温で0.5時間攪拌し、溶媒を蒸発させ非晶質テルミサルタン・ナトリウム(5.5g)が得られた。
【０１４６】
実施例３.
テルミサルタン(20gr)、エタノール(96%,200ml)、および水酸化ナトリウム(47%,2.2ml)を1Lの丸底フラスコに入れた。混合液を室温で3.5時間攪拌し次に濾過し、溶液が得られた。母液を蒸発させ、非晶質テルミサルタン・ナトリウム(20.41g)が得られた。
【０１４７】
実施例４.
テルミサルタン・ナトリウム(フォーム(Form)IV,3g)を、無水エタノール(15ml)中で、還流温度に加熱し、還流することにより溶解した。ヘキサン(75ml)を25分間にわたり混合し、その混合液を室温に冷却し7時間攪拌した。沈殿物を生成し、それを真空濾過により単離し、さらにヘキサン(10ml)にて洗浄し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)I (2.26g)が得られた。湿った試料を真空オブンで50℃にて1昼夜乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)I(1.28g,43%の収率)が得られた。
【０１４８】
実施例５.
テルミサルタン・ナトリウム(フォーム(Form)IV,3g)、および無水エタノール(15ml)を250mlの丸底フラスコに入れ、その混合液を還流温度にて加熱し還流した。酢酸エチル(75ml)を30分間にわたり混合し、その溶液を室温に冷却しその後1昼夜攪拌した。酢酸エチル(100ｍL)を混合し、そしてその混合液を数時間攪拌した。
生成物を真空濾過により単離し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form) 0(1.87g)が得られた。その試料を真空オブンにて50℃、20時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)0が得られた(1.44g,48%,収率)。
【０１４９】
実施例６.
テルミサルタン・ナトリウム(6g)を、イソプロピルアルコール(20ml)中で、還流温度に加熱することにより溶解し、その溶液を室温に冷却した。次にメチルtertブチル・エーテル(MTBE)(20ml)を加えた。粘着性のある沈殿物が得られた。その粘着性の沈殿物を再度加熱し還流し、さらにイソプロピル・アルコール(20ml)を混合した。1時間後、均一になったスラリーが得られ、それを室温に冷却した。生成物を真空濾過により単離し、MTBE(10ml)にて洗浄し、真空オブンで50℃にて1昼夜乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)I(3g、〜55%の収率)が得られた。
【０１５０】
実施例７.
テルミサルタン・ナトリウム(非晶質、4g)を、イソプロピルアルコール(30ml)中で、混合液を加熱し還流し濁った溶液が得られた。メチルtertブチル・エーテル(MTBE) (100ml)を混合し、そしてその混合液を室温に冷却した。生成物を真空濾過により単離し、MTBE(7ml)にて洗浄し、真空オブンにて50℃で1昼夜乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)I、およびフォーム(Form)IIの混合物(3.04g、〜76%の収率)が得られた。
【０１５１】
実施例８.
テルミサルタン・ナトリウム(非晶質、4g)を、無水エタノール(10ml)中に加熱しながら還流し溶解した。メチルtertブチル・エーテル(MTBE)(50ml)を1.33時間にわたり混合し、そしてその混合液を室温に冷却した。生成物を真空濾過により単離し、MTBE(10ml)にて洗浄し、真空オブンにて50℃で1昼夜乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)II(3.04g、〜83%の収率)が得られた。
【０１５２】
実施例９.
テルミサルタン・ナトリウム(フォーム(Form)IV、3g)を、無水エタノール(15ml)中に加熱しながら還流し溶解した。ジエチル・エーテル(75ml)を1.25時間にわたり混合し、そしてその混合液を室温に冷却し6時間攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、ジエチル・エーテル(10ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Iおよびフォーム(Form)II(4.32g)の混合物が得られた。次にその試料を真空オブンにて50℃で1昼夜乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Iおよび(Form)IIの混合物(2.34g、〜78%の収率)が得られた。
【０１５３】
実施例10.
テルミサルタン・ナトリウム(非晶質、4g)を、エタノール(10ml)中で、還流するよう加熱し溶解した。メチルtertブチル・エーテル(50ml)を1.5時間にわたり混合し、そしてその混合液を室温に冷却し、そして1昼夜攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、真空オブンにて50℃で1昼夜乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)III(1.9g、〜45%の収率)が得られた。
【０１５４】
実施例11.
湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XI(9.93g)を、真空オブンにて、50℃で20時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IVが得られた(2.77g、92%の収率)。
【０１５５】
実施例12.
2Lの丸底フラスコに、テルミサルタン(80g)、無水メタノール(800ml)、および水酸化ナトリウム(47%、8.83ml)を入れた。その溶液を室温で2時間攪拌し、濾過し、そして蒸発乾燥した。残留物(88.68g)を無水エタノール(200ml)中に加熱しながら還流し溶解した。メチルtertブチル・エーテル(MTBE)(1L)を3.5時間にわたり混合し、そしてその混合物を、室温に冷却し、そして約1時間攪拌した。生成物を、真空濾過により単離し、MTBE(40ml)にて洗浄し、真空オブンにて50℃、16.5時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IVが得られた(79.45g、95%の収率)。
【０１５６】
実施例13.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウム(フォーム(Form)IV,3g)およびトルエン(100ml)を入れ、スラリーを還流するように加熱した。そのスラリーを、3時間攪拌し、その後室温に冷却し、さらに1昼夜攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、トルエン(10ml)にて洗浄し、真空オブンにて50℃、21時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Vが得られた(2.62g、87%の収率)。
【０１５７】
実施例14.
250mlの丸底フラスコに、非晶質テルミサルタン・ナトリウム(3g)およびトルエン(60ml)を入れ、混合液を還流するように加熱し、スラリーを生成した。そのスラリーを3時間攪拌し、その後室温に冷却し、さらに1昼夜攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、トルエン(5ml)にて洗浄し、真空オブンにて50℃、21時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Vが得られた(2.46g、82%の収率)。
【０１５８】
実施例15.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウム(フォーム(Form)IV,3g)およびトルエン(60ml)を入れ、混合液を還流するように加熱しスラリーを生成した。そのスラリーを1.5時間攪拌し、その後室温に冷却し、さらに1昼夜攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、トルエン(5ml)にて洗浄し、真空オブンにて50℃、23時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Vが得られた(2.86g、95%の収率)。
【０１５９】
実施例16.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV(3g)およびメチルエチル・ケトン(100ml)を入れ、混合液を還流するように加熱しスラリーを生成した。そのスラリーを2.5時間攪拌し、その後室温に冷却し、さらに1昼夜攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、メチルエチル・ケトン(10ml)にて洗浄し、真空オブンにて50℃、21時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIが得られた(2.72g、91%の収率)。
【０１６０】
実施例17.
テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(FormIV,3g)を、無水エタノール(15ml)中で、混合液を還流するように加熱した。アセトニトリル(75ml)を50分間混合した。さらに10分後、その混合液を室温に冷却し、さらに6時間攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、アセトニトリル(3.5ml)にて洗浄し、真空オブンにて50℃、13時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIが得られた(1.06g、35%の収率)。
【０１６１】
実施例18.
テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XII(4.22g)を、真空オブンにて50℃、20時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIが得られた(2.1g、70%の収率)。
【０１６２】
実施例19.
テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XX(2.97g)を、真空オブンにて50℃、1昼夜乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIが得られた(1.85g、62%の収率)。
【０１６３】
実施例20.
湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)X(4.33g)を、真空オブンにて50℃、16時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIが得られた(2.37g、80%の収率)。
【０１６４】
実施例21.
湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)X(2.29g)を、真空オブンにて50℃、17時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIが得られた(1.62g、63%の収率)。
【０１６５】
実施例22.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV,3gおよびジメチルスルフォキシド(15ml)を入れ、混合液を75℃に加熱した。酢酸エチル(92ml)を35分間にわたり混合し、その溶液を室温に冷却した。酢酸エチル(150ml)を混合しその混合液を1昼夜攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、酢酸エチル(6ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムVIIが得られ、それを、真空オブンにて50℃、24時間にわたり乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIIが得られた(98.7%の収率)。
【０１６６】
実施例23.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV,3gおよびジクロロメタン(40ml)を入れ、混合液を還流するよう加熱した。メチルtertブチル・エーテル(MTBE)(92ml)を35分間混合し、そしてその混合液を室温に冷却し1昼夜攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、MTBE(4ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムVIIIが得られ、それを真空オブンにて50℃、24時間にわたり乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIIIが得られた(98.8%の収率)。
【０１６７】
実施例24.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV,3gおよびジクロロメタン(40ml)を入れ、混合液を還流するよう加熱した。N-ヘキサン(100ml)を、35分間にわたり混合し、その溶液を室温に冷却した。生成物を真空濾過により単離し、n-ヘキサン(4ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムVIIIが得られた(3.77g)。
【０１６８】
実施例25.
テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIII(3.21g)を、真空オブンにて50℃、24時間にわたり乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IXが得られた(2.57、100%の収率)。
【０１６９】
実施例26.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV(3g)およびジメチルホルムアミド(15ml)を入れ、混合液を90℃に加熱し溶解した。アセトニトリル(75ml)を10分間混合した。温度を68℃まで低くし、その混合液を室温に冷却し、そして2時間攪拌した。生成物を、真空濾過により単離し、アセトニトリル(10ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Xが得られた(4.94g)。
【０１７０】
実施例27.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV(3g)およびジメチルスルフォキシド(15ml)を入れ、混合液を90℃に加熱し溶解した。アセトニトリル(75ml)を20分間混合し、その混合液を室温に冷却した。さらにアセトニトリル(50ml)を混合し、その混合液を2時間攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、アセトニトリル(2ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムフォーム(Form)X(2.68g)が得られた。
【０１７１】
実施例28.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV(3g)および1-ブタノール(15ml)を入れ、混合液を還流するように加熱し溶解した。ジエチルエーテル(75ml)を混合し、そして温度を41℃に低くしそしてその混合液を室温に冷却し、さらに2時間攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、ジエチルエーテル(10ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIが得られた。
【０１７２】
実施例29.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムの(非晶質(3g))および1-ブタノール(15ml)を入れ、混合液を還流するように加熱し溶解した。アセトニトリル(75ml)を混合し、そして温度を70℃に低くし、そしてその混合液を室温に冷却しさらに2時間攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、アセトニトリル(10ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XII(4.83g)が得られた。
【０１７３】
実施例30.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV(3g)およびジクロロメタン(15ml)を入れ、混合液を還流するように加熱し溶解した。酢酸エチル(150ml)を15分間にわたり混合し、そして温度を55℃に低くし、その混合液を室温に冷却しさらに19時間攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、酢酸エチル(10ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIII(9.12g)が得られた。
【０１７４】
実施例31.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV(3g)および無水エタノール(15ml)を入れ、混合液を還流するように加熱した。アセトン(75ml)を50分間にわたり混合し、そして温度を58℃に低くし、その混合液を室温に冷却し、さらに1昼夜攪拌した。アセトン(100ml)を混合し混合液をさらに1晩攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIII(2.06g)が得られた。
【０１７５】
実施例32.
テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIII(1.92g)を、真空オブンにて50℃、24時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIIIとフォーム(Form)VIとの混合物が得られた(1.13g、40%の収率)。
【０１７６】
実施例33.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV(3g)およびメタノール(12ml)を入れ、混合液を還流するように加熱し溶解した。酢酸エチル(70ml)を10分間にわたり混合し、そしてその溶液を沈殿物を生成することなく室温に冷却した。酢酸エチル(200ml)を混合し、さらに混合液を24時間攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、酢酸エチル(10ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form) XVが得られ、それを、真空オブンにて50℃、24時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVが得られた(1.7g、57%の収率)。
【０１７７】
実施例34.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV(3g)およびテトラヒドロフラン(45ml)を入れ、混合液を還流するように加熱しスラリーを生成した。そのスラリーを、1時間にわたり攪拌しその後室温に冷却し、さらに2時間攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、テトラヒドロフラン(10ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIが得られた。
【０１７８】
実施例35.
湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVI(5.39g)を、真空オブンにて50℃22時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIIが得られた(2.44g、81%の収率)。
【０１７９】
実施例36.
テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIII(8.74)を、真空オブンにて50℃、24時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIIIが得られた(2.82g、94%の収率)。
【０１８０】
実施例37.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IV(3g)およびジメチルホルムアミド(15ml)を入れ、混合液を90℃に加熱し溶解した。ジエチル・エーテル(75ml)を5分間混合した。温度を41℃に下げてそしてその混合液を冷却し、0.5時間後室温にてさらに3時間攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、ジエチルエーテル(10ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIXが得られ、それを真空オブンにて50℃、24時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIXが得られた(1.9g、63%の収率)。
【０１８１】
実施例38.
250mlの丸底フラスコに、テルミサルタン・ナトリウムの(フォーム(Form)IV(3g))およびジメチルホルムアミド(15ml)を入れ、混合液を90℃に加熱し溶解した。酢酸エチル(75ml)を20分間にわたり混合した。温度を68℃に下げてその混合液を室温に冷却しさらに1昼夜攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、酢酸エチル(10ml)にて洗浄し、湿ったテルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XX(3.5g)が得られた。
【０１８２】
実施例39.
テルミサルタン・ナトリウム(非晶質、3g)を、テトラヒドロフラン(20ml)中で、還流するよう加熱し溶解した。10分後沈殿が生じ、そして混合液を還流状態にてさらに0.5時間攪拌した。混合液を室温に冷却しさらに3日間攪拌した。
生成物を真空濾過により単離し、テトラヒドロフラン(6ml)にて洗浄し、真空オブンにて50℃、21時間乾燥し、テルミサルタン・ナトリウムの結晶形のフォーム(Form)XVIIが得られた(35.5%の収率)。
【図面の簡単な説明】
【０１８３】
【図１】図1は、非晶質テルミサルタン・ナトリウムの代表的なX線回折パターンを示す。
【図２】図2は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)0の粉末X線回折パターンを示す。
【図３】図3は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Iの粉末X線回折パターンを示す。
【図４】図4は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IIの粉末X線回折パターンを示す。
【図５】図5は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IIIの粉末X線回折パターンを示す。
【図６】図6は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IVの粉末X線回折パターンを示す。
【図７】図7は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Vの粉末X線回折パターンを示す。
【図８】図8は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIの粉末X線回折パターンを示す。
【図９】図9は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIIの粉末X線回折パターンを示す。
【０１８４】
【図１０】図10は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIII粉末X線回折パターンを示す。
【図１１】図11は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IXの粉末X線回折パターンを示す。
【図１２】図12は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Xの粉末X線回折パターンを示す。
【図１３】図13は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIの粉末X線回折パターンを示す。
【図１４】図14は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIIの粉末X線回折パターンを示す。
【図１５】図15は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIIIの粉末X線回折パターンを示す。
【図１６】図16は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVの粉末X線回折パターンを示す。
【図１７】図17は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIの粉末X線回折パターンを示す。
【図１８】図18は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIIの粉末X線回折パターンを示す。
【図１９】図19は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIIIの粉末X線回折パターンを示す。
【０１８５】
【図２０】図20は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIXの粉末X線回折パターンを示す。
【図２１】図21は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XXの粉末X線回折パターンを示す。
【図２２】図22は、テルミサルタン・ナトリウムの非晶質形状の示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２３】図23は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)0の示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２４】図24は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Iの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２５】図25は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IIの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２６】図26は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IIIの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２７】図27は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IVの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２８】図28は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Vの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図２９】図29は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【０１８６】
【図３０】図30は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIIの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図３１】図31は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)VIIIの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図３２】図32は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)IXの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図３３】図33は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)Xの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図３４】図34は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図３５】図35は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIIの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図３６】図36は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIIIの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図３７】図37は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図３８】図38は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図３９】図39は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIIの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【０１８７】
【図４０】図40は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XVIIIの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図４１】図41は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XIXの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図４２】図42は、テルミサルタン・ナトリウムのフォーム(Form)XXの示差走査熱量測定(DSC)によるサーモグラムを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2008516001.tif 000009
【図７】
2008516001.tif 000010
【図８】
2008516001.tif 000011
【図９】
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【図１０】
2008516001.tif 000013
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【国際調査報告】
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2008516001.tif 000048
2008516001.tif 000049
2008516001.tif 000050
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