(57)【要約】  本発明の主題は、ｃｄｃ２５ホスファターゼ、特にｃｄｃ２５−Ｃホスファターゼを阻害する４，７−ジオキソベンゾチアゾール−２−カルボキサミド誘導体にある。これらの化合物は、特にガンの処置に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式(Ｉ)：
【化１】
2008519015.tif 000058
に相当し、ラセミ体、鏡像異性体若しくはそれらの任意の組合せにある化合物又はその塩。
［ここで、
Ｒ1は水素原子又アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、−(ＣＨ2)−Ｘ−Ｙ、−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ6Ｒ7基若しくは−ＣＨＲ8Ｒ9基を表わし、
ここで、Ｘは結合又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン基を表わし、
Ｙは３〜７員の環から独立的に選択される環１〜３個（縮合環）を含有する飽和環状炭素系を表わすか、又はＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し且つＮ若しくはＣＨ員によってＸ基に結合した飽和ヘテロ環（該飽和ヘテロ環はさらに−ＣＨＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ11−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立的に選択される２〜６個の追加の員を含有し、ここで、Ｒ10は水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ11は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わす）を表わすか、又はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ12基及びＮＲ13Ｒ14基（ここで、Ｒ12は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表わし、Ｒ13及びＲ14は独立的にアルキル基を表わす）より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換された炭素環式若しくはヘテロ環式アリール基を表わすかであり、
Ｚは結合又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン基を表わし、
Ｒ6及びＲ7は、独立的に水素原子、アルキル、アラルキル基又は−(ＣＨ2)n−ＯＨ基（ここで、ｎは１〜６の整数を表わす）から選択され、
また、Ｒ6がアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニル基を表わし且つＲ7が水素原子又はメチル基を表わすこともでき、
また、Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロ環を形成することもでき、ここで、このヘテロ環を完成させるために必要な員は−ＣＲ15Ｒ16−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ17−基から独立的に選択され、ここで、Ｒ15及びＲ16は独立的に水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ17は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わすか、或はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換されたフェニル基を表わすかであり、
Ｒ8及びＲ9はそれらを有する炭素原子と一緒になってインダニル若しくはテトラリニル基を形成するか、又はＲ8及びＲ9はそれらを有する炭素原子と一緒になってＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成するかであり、ここで、該ヘテロ環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選択される基で随意に置換されていることもでき；
Ｒ2は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わし；
また、Ｒ1及びＲ2は窒素原子と一緒になって１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員ヘテロ環を形成することもでき、ここで、このヘテロ環を完成させるために必要な員は−ＣＲ18Ｒ19−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ20−から独立的に選択され、ここで、Ｒ18及びＲ19は独立的に水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ20は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わし；
Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を表わし；
Ｒ4はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、炭素環式若しくはヘテロ環式アリール基又は炭素環式若しくはヘテロ環式アラルキル基の内の１種（そのアリール核はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及び−ＳＯ2−ＮＨ2基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換されていることができる）を表わし、
Ｒ4はまた、−(ＣＨ2)m−[Ｏ−(ＣＨ2)p]q−Ｏ−Alk、−(ＣＨ2)r−[Ｏ−(ＣＨ2)s]t−ＮＲ21Ｒ22又は−(ＣＨ2)v−Ａの内の１種を表わすこともでき、ここで、ｍ、ｐ及びｓはそれぞれ独立的に２〜４の整数であり、ｑは１〜４の整数であり、ｔは０〜４の整数であり、ｒは２〜１２の整数であり、ｖは１〜１２の整数であり、Alkはアルキル基であり、Ｒ21は水素原子又はアルキル、アルコキシカルボニル若しくはアリールアルコキシカルボニル基であり、Ｒ22は水素原子又はアルキル基であり、ＡはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有し且つＮ又はＣＨ員によって−(ＣＨ2)v−基に結合した飽和ヘテロ環（該飽和ヘテロ環はさらに−ＣＨＲ23−、−ＣＯ−、−ＮＲ24−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立的に選択される２〜６個の追加の員を含有し、ここで、Ｒ23は水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ24は水素原子、アルキル基又はアルコキシカルボニル若しくはアリールアルコキシカルボニル基を表わす）であり、
Ｒ4はまた、次式：
【化２】
2008519015.tif 000059
（ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、前記のＲ1、Ｒ2、Ｒ3基及び後記のＲ5基と同じであり、
Ｌは−(ＣＨ2)g−[Ｏ−(ＣＨ2)w]x−[Ｏ−(ＣＨ2)y]z−及び−(ＣＨ2)a−Ω−(ＣＨ2)b−基から選択され、
ここで、ｇ、ｗ及びｙは２〜４の整数であり、
ｘは１〜３の整数であり、
ｚは０又は１であり、
ａ及びｂは独立的に２〜６の整数であり、
Ωは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ25−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ26−、−ＣＲ27Ｒ28−、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレン基及び炭素環式アリール基より成る群から選択され、
ここで、Ｒ25はアルキル基を表わし、
Ｒ26は水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ27及びＲ28はそれぞれ水素原子及びメチル基から独立的に選択される）
の基を表わすこともでき；
Ｒ4はまた、次式：
【化３】
2008519015.tif 000060
又は次式
【化４】
2008519015.tif 000061
の基を表わすこともでき；
Ｒ5は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わし、また、Ｒ5は、Ｒ4がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又は炭素環式若しくはヘテロ環式アラルキル基（そのアリール核はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及び−ＳＯ2−ＮＨ2基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換されていることができる）を表わす場合にはＲ4と同じ基を表わすこともでき；
また、Ｒ4及びＲ5は、それらを有する窒素原子と一緒になって合計１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和ヘテロ環を形成することもでき、ここで、このヘテロ環を完成させるために必要な員は、−ＣＲ29Ｒ30−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ31−基から独立的に選択され、ここで、Ｒ29及びＲ30は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わし、Ｒ31は−ＣＯＲ32又は−ＳＯ2Ｒ33を表わし、
ここで、Ｒ32はアルキル基又は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換された炭素環式アリール基を表わし、Ｒ32はまた、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環式アリール基又は飽和ヘテロ環を表わすこともでき、
Ｒ33は水素原子又はアルキル基を表わし、
また、Ｒ4及びＲ5は、それらを有する窒素原子と一緒になって、次式：
【化５】
2008519015.tif 000062
又は
【化６】
2008519015.tif 000063
から選択されるヘテロ環式アリール基（その芳香環はアルキル基及びアルコキシ基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回置換されていることができる）を形成することもできる。］
【請求項２】
Ｒ4が前記の基の内の次式：
【化７】
2008519015.tif 000064
以外の基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ4が次式：
【化８】
2008519015.tif 000065
の基を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
次の化合物：
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・ｔ−ブチル｛２−［２−（２−｛［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート；
・Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・４，７−ジオキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−イソブチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・ｔ−ブチル（４−｛［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ブチル）カルバメート；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−ブチル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−ベンジル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ，Ｎ’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）；
・Ｎ，Ｎ’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・２−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・６−ブロモ−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（２−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−エチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４  ，７−ジオン；
・５−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−Ｎ−エチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−エチル−５−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
新規の工業中間体としての一般式(Ａ)の化合物又はその塩。
【化９】
2008519015.tif 000066
［ここで、
Ｒはアルキル基であり；
Ｒ5は請求項１に記載の一般式(Ｉ)におけるのと同じ意味を有し；
Ｒ4はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、炭素環式若しくはヘテロ環式アリール基又は炭素環式若しくはヘテロ環式アラルキル基の内の１種（そのアリール核はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及び−ＳＯ2−ＮＨ2基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換されていることができる）を表わし、
Ｒ4はまた、−(ＣＨ2)m−[Ｏ−(ＣＨ2)p]q−Ｏ−Alk、−(ＣＨ2)r−[Ｏ−(ＣＨ2)s]t−ＮＲ21Ｒ22又は−(ＣＨ2)v−Ａの内の１種を表わすこともでき、ここで、ｍ、ｐ及びｓはそれぞれ独立的に２〜４の整数であり、ｑは１〜４の整数であり、ｔは０〜４の整数であり、ｒは２〜１２の整数であり、ｖは１〜１２の整数であり、Alkはアルキル基であり、Ｒ21は水素原子又はアルキル、アルコキシカルボニル若しくはアリールアルコキシカルボニル基であり、Ｒ22は水素原子又はアルキル基であり、ＡはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有し且つＮ又はＣＨ員によって−(ＣＨ2)v−基に結合した飽和ヘテロ環（該飽和ヘテロ環はさらに−ＣＨＲ23−、−ＣＯ−、−ＮＲ24−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立的に選択される２〜６個の追加の員を含有し、ここで、Ｒ23は水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ24は水素原子、アルキル基又はアルコキシカルボニル若しくはアリールアルコキシカルボニル基を表わす）であり、
Ｒ4はまた、次式：
【化１０】
2008519015.tif 000067
｛ここで、
Ｒ及びＲ5は前記のＲ及びＲ5基と同じであり、
Ｌは−(ＣＨ2)g−[Ｏ−(ＣＨ2)w]x−[Ｏ−(ＣＨ2)y]z−及び−(ＣＨ2)a−Ω−(ＣＨ2)b−基から選択され、
ここで、ｇ、ｗ及びｙは２〜４の整数であり、
ｘは１〜３の整数であり、
ｚは０又は１であり、
ａ及びｂは独立的に２〜６の整数であり、
Ωは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ25−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ26−、−ＣＲ27Ｒ28−、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレン基及び炭素環式アリール基より成る群から選択され、
ここで、Ｒ25はアルキル基を表わし、
Ｒ26は水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ27及びＲ28はそれぞれ水素原子及びメチル基から独立的に選択される｝
の基を表わすこともでき；
Ｒ4はまた、次式：
【化１１】
2008519015.tif 000068
又は次式
【化１２】
2008519015.tif 000069
の基を表わすこともできる。］
【請求項６】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容できる塩から成る医薬。
【請求項７】
活性成分としての請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容できる塩を少なくとも１種の製薬上許容できる賦形剤と共に含む製薬組成物。
【請求項８】
腫瘍増殖性疾患、非腫瘍増殖性疾患、神経組織変性性疾患、寄生生物性疾患、ウィルス感染症、自然脱毛症、外来物質によって誘発される脱毛症、放射線誘発性脱毛症、自己免疫疾患、移植拒絶反応、炎症性疾患又はアレルギーから選択される疾患又は障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容できる塩の使用。
【請求項９】
調製される医薬がガンを処置するためのものであることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
処置されることが意図されるガンが乳ガン、リンパ腫、頸部若しくは頭部のガン、肺ガン、結腸ガン、前立腺ガン又は膵臓ガンから選択されることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、ｃｄｃ２５ホスファターゼ、特にｃｄｃ２５−Ｃホスファターゼを阻害する新規の４，７−ジオキソベンゾチアゾール−２−カルボキサミド誘導体にある。
【背景技術】
【０００２】
有糸分裂又は成熟分裂（減数分裂、還元分裂とも称される）の際の細胞周期の様々な段階の間の移行（過渡）の制御は、酵素活性がリン酸化反応の様々な状態と関係するある一群の蛋白質によって保証される。これらのリン酸化反応の様々な状態は、キナーゼ及びホスファターゼの２つの主要な類の酵素によって制御される。
【０００３】
かくして、細胞周期の様々な段階の同期は、生物界全体（微生物、酵母、脊椎動物、植物）の各周期における細胞構造の再組織化を可能にする。キナーゼの中では、サイクリン（cycline）依存性キナーゼ（ＣＤＫ）はこの細胞周期の制御において大きな役割を果たす。これらの様々なＣＤＫの酵素活性は、逆に作用する２つの別の類の酵素によって制御される（Jessus and Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228）。第１の類には、ある種のアミノ酸をリン酸化することによってＣＤＫを不活性化するＷｅｅ１及びＭｉｋ１のようなキナーゼが包含される（Den Haese et al., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385）。第２の類には、ＣＤＫのチロシン及びトレオニン残基を脱リン酸化することによってＣＤＫを活性化するＣｄｃ２５のようなホスファターゼが包含される（Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576）。
【０００４】
ホスファターゼは、セリン／トレオニンホスファターゼ（PPases）、チロシンホスファターゼ（PTPases）及び二重特異性ホスファターゼ（DSPases）の３つの群に分類される。これらのホスファターゼは、多くの細胞機能の調節において重要な役割を果たす。
【０００５】
ヒトｃｄｃ２５ホスファターゼに関しては、３つの遺伝子（ｃｄｃ２５−Ａ、ｃｄｃ２５−Ｂ及びｃｄｃ２５−Ｃ）がＣＤＣ２５蛋白質をコードする。さらに、遺伝子ｃｄｃ２５Ｂの選択的スプライシングから由来する変異体が同定されている：これらは、ｃｄｃ２５Ｂ１、ｃｄｃ２５Ｂ２及びｃｄｃ２５Ｂ３である（Baldin et al., Oncogene (1997), 14, 2485-2495）。
【０００６】
腫瘍形成におけるＣｄｃ２５ホスファターゼの役割は現在ではよく知られており、これらのホスファターゼの作用機序は特に次の文献に示されている：Galaktionov et al., Science (1995), 269, 1575-1577；Galaktionov et al., Nature (1996), 382, 511-517；及びMailand et al., Science (2000), 288, 1425-1429。
【０００７】
特に、様々な形のｃｄｃ２５の過剰発現（overexpression）が今日多くの一連のヒトの腫瘍において報告されている：
・乳ガン：Cangi et al., Resume 2984, AACR meeting San Francisco, 2000)；
・リンパ腫：Hernandez et al., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 and Hernandez et al., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767；
・頸部及び頭部ガン：Gasparotto et al., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368。
【０００８】
さらに、E. Sausvilleのグループは、６０のラインのパネルにおけるｃｄｃ２５−Ｂの発現のレベルとＣＤＫ阻害剤に対するそれらの感受性との間の逆相関関係を報告し、ｃｄｃ２５の存在がある種の抗腫瘍剤に対する耐性、より特定的にはＣＤＫ阻害剤に対する耐性を提供することがあると提唱している（Hose et al., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000）。
【０００９】
従って製薬産業では現在、他にもターゲットはあるが、特に抗ガン剤として用いるために、Ｃｄｃ２５ホスファターゼを阻害することができる化合物が研究されている。
【００１０】
Ｃｄｃ２５ホスファターゼはまた、アルツハイマー病のような神経組織変性性疾患においても作用することがある（Zhou et al., Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806；Ding et al., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90；Vincent et al., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50を参照されたい）ため、これらの疾患を処置するためにこれらのホスファターゼに対する阻害活性を有する化合物を用いることを検討することができる。
【００１１】
本発明が取り組む別の問題点は、臓器移植の拒絶反応を予防若しくは処置するため又は自己免疫疾患を処置するための薬剤（医薬）の研究である。これらの障害／疾患においては、リンパ球及び単球／マクロファージの不適当な活性化が伴われる。これまでに知られている免疫抑制薬剤には副作用があり、この副作用は、炎症を引き起こして持続させる造血細胞における信号ルートを特異的に標的とする物質によって減少させ又は緩和することができた。
【非特許文献１】Jessus and Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228
【非特許文献２】Den Haese et al., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385
【非特許文献３】Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576
【非特許文献４】Baldin et al., Oncogene (1997), 14, 2485-2495
【非特許文献５】Galaktionov et al., Science (1995), 269, 1575-1577
【非特許文献６】Galaktionov et al., Nature (1996), 382, 511-517
【非特許文献７】Mailand et al., Science (2000), 288, 1425-1429
【非特許文献８】Cangi et al., Resume 2984, AACR meeting San Francisco, 2000)
【非特許文献９】Hernandez et al., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 and Hernandez et al., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767
【非特許文献１０】Gasparotto et al., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368
【非特許文献１１】Hose et al., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000
【非特許文献１２】Zhou et al., Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806
【非特許文献１３】Ding et al., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90
【非特許文献１４】Vincent et al., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の主題は、まず第１に、ｃｄｃ２５ホスファターゼ（特にｃｄｃ２５−Ｃホスファターゼ）の新規の阻害剤にあり、これは４，７−ジオキソベンゾチアゾール−２−カルボキサミド誘導体であり、下に規定する一般式に相当する。上記のことから、これらの化合物は特に次の疾患や障害の処置及び／又は予防において薬剤として用いることができる：
・腫瘍増殖の阻害（単独で若しくは他の処置との組合せとして）；
・正常細胞増殖の阻害（単独で若しくは他の処置との組合せとして）；
・アルツハイマー病のような神経組織変性性疾患；
・自然脱毛症の予防；
・外来物質によって誘発される脱毛症の予防；
・放射線誘発性脱毛症の予防；
・正常細胞の自然若しくは誘発アポトーシスの予防；
・成熟分裂及び／若しくは受精の予防；
・卵母細胞の成熟の予防；
・ＣＤＫ阻害剤について報告されている用途に対応するすべての疾患／すべての障害、特に非腫瘍増殖性疾患（例えば血管形成、乾癬若しくは再狭窄）、腫瘍増殖性疾患、寄生生物学（原生動物の増殖）、ウィルス感染症、神経組織変性性疾患、ミオパシー（筋障害）；並びに／又は
・ビタミンＫ及びその誘導体の臨床使用に対応するすべての疾患／すべての障害。
【００１３】
さらに、本発明の化合物はまた、ｃｄｃ２５ホスファターゼに対して阻害活性を有するので、微生物（特に酵母）の増殖を阻害又は予防するために用いることもできる。これらの化合物の１つの利点は、健康な細胞に対する毒性が低いことである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
最初に、本発明の主題は、次の一般式(Ｉ)に相当し、ラセミ体、鏡像異性体又はそれらの任意の組合せにある化合物及びその塩にある。
【化１】
2008519015.tif 000002
［ここで、
Ｒ1は水素原子又アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、−(ＣＨ2)−Ｘ−Ｙ、−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ6Ｒ7基若しくは−ＣＨＲ8Ｒ9基を表わし、
ここで、Ｘは結合又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン基を表わし、
Ｙは３〜７員の環から独立的に選択される環１〜３個（縮合環）を含有する飽和環状炭素系を表わすか、又はＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し且つＮ若しくはＣＨ員によってＸ基に結合した飽和ヘテロ環（該飽和ヘテロ環はさらに−ＣＨＲ10−、−ＣＯ−、−ＮＲ11−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立的に選択される２〜６個の追加の員を含有し、ここで、Ｒ10は水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ11は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わす）を表わすか、又はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、ＳＯ2ＮＨＲ12基及びＮＲ13Ｒ14基（ここで、Ｒ12は水素原子又はアルキル若しくはフェニル基を表わし、Ｒ13及びＲ14は独立的にアルキル基を表わす）より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換された炭素環式若しくはヘテロ環式アリール基を表わすかであり、
Ｚは結合又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン基を表わし、
Ｒ6及びＲ7は、独立的に水素原子、アルキル、アラルキル基又は−(ＣＨ2)n−ＯＨ（ここで、ｎは１〜６の整数を表わす）から選択され、
また、Ｒ6がアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル又はアリールアルコキシカルボニル基を表わし且つＲ7が水素原子又はメチル基を表わすこともでき、
また、Ｒ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロ環を形成することもでき、ここで、このヘテロ環を完成させるために必要な員は−ＣＲ15Ｒ16−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ17−基から独立的に選択され、ここで、Ｒ15及びＲ16は独立的に水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ17は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わすか、或はハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換されたフェニル基を表わすかであり、
Ｒ8及びＲ9はそれらを有する炭素原子（即ち、それらが結合する炭素原子）と一緒になってインダニル若しくはテトラリニル基を形成するか、又はＲ8及びＲ9はそれらを有する炭素原子と一緒になってＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成するかであり、ここで、該ヘテロ環の窒素原子はアルキル基及びベンジル基から選択される基で随意に置換されていることもでき；
Ｒ2は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わし；
また、Ｒ1及びＲ2は窒素原子と一緒になって１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員ヘテロ環を形成することもでき、ここで、このヘテロ環を完成させるために必要な員は−ＣＲ18Ｒ19−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ20−から独立的に選択され、ここで、Ｒ18及びＲ19は独立的に水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ20は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わし；
Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を表わし；
Ｒ4はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、炭素環式若しくはヘテロ環式アリール又は炭素環式若しくはヘテロ環式アラルキル基の内の１種（そのアリール核はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及び−ＳＯ2−ＮＨ2基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ4はまた、−(ＣＨ2)m−[Ｏ−(ＣＨ2)p]q−Ｏ−Alk、−(ＣＨ2)r−[Ｏ−(ＣＨ2)s]t−ＮＲ21Ｒ22又は−(ＣＨ2)v−Ａの内の１種を表わすこともでき、ここで、ｍ、ｐ及びｓはそれぞれ独立的に２〜４の整数であり、ｑは１〜４の整数であり、ｔは０〜４の整数であり、ｒは２〜１２の整数（好ましくは２〜８の整数、特に２〜６の整数）であり、ｖは１〜１２の整数（好ましくは１〜８の整数、特に１〜６の整数）であり、Alkはアルキル基であり、Ｒ21は水素原子又はアルキル、アルコキシカルボニル若しくはアリールアルコキシカルボニル基であり、Ｒ22は水素原子又はアルキル基であり、ＡはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有し且つＮ又はＣＨ員によって−(ＣＨ2)v−基に結合した飽和ヘテロ環（該飽和ヘテロ環はさらに−ＣＨＲ23−、−ＣＯ−、−ＮＲ24−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立的に選択される２〜６個の追加の員を含有し、ここで、Ｒ23は水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ24は水素原子、アルキル基又はアルコキシカルボニル若しくはアリールアルコキシカルボニル基を表わす）であり、
Ｒ4はまた、次式：
【化２】
2008519015.tif 000003
｛ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、前記のＲ1、Ｒ2、Ｒ3基及び後記のＲ5基と同じであり、
Ｌは−(ＣＨ2)g−[Ｏ−(ＣＨ2)w]x−[Ｏ−(ＣＨ2)y]z−及び−(ＣＨ2)a−Ω−(ＣＨ2)b−基から選択され、
ここで、ｇ、ｗ及びｙは２〜４（好ましくは２〜３）の整数であり、
ｘは１〜３の整数であり、
ｚは０又は１であり、
ａ及びｂは独立的に２〜６（好ましくは２〜４）の整数であり、
Ωは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ25−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ26−、−ＣＲ27Ｒ28−、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレン基及び炭素環式アリール基より成る群から選択され、
ここで、Ｒ25はアルキル基を表わし、
Ｒ26は水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ27及びＲ28はそれぞれ水素原子及びメチル基から独立的に選択される｝
の基を表わすこともでき；
Ｒ4はまた、次式：
【化３】
2008519015.tif 000004
又は次式
【化４】
2008519015.tif 000005
の基を表わすこともでき；
Ｒ5は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わし、また、Ｒ5は、Ｒ4がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又は炭素環式若しくはヘテロ環式アラルキル基（そのアリール核はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及び−ＳＯ2−ＮＨ2基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換されていてもよい）を表わす場合にはＲ4と同じ基を表わすこともでき；
また、Ｒ4及びＲ5は、それらを有する窒素原子と一緒になって合計１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和ヘテロ環を形成することもでき、ここで、このヘテロ環を完成させるために必要な員は、−ＣＲ29Ｒ30−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ31−基から独立的に選択され、ここで、Ｒ29及びＲ30は水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わし、Ｒ31は−ＣＯＲ32又は−ＳＯ2Ｒ33を表わし、
ここで、Ｒ32はアルキル基又は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換された炭素環式アリール基を表わし、Ｒ32はまた、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロ環式アリール基又は飽和ヘテロ環（特にピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ若しくは２−テトラヒドロフリル基の内の１種）を表わすこともでき、
Ｒ33は水素原子又はアルキル基を表わし、
また、Ｒ4及びＲ5は、それらを有する窒素原子と一緒になって、次式：
【化５】
2008519015.tif 000006
又は
【化６】
2008519015.tif 000007
から選択されるヘテロ環式アリール基（その芳香環はアルキル基及びアルコキシ基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回置換されていてもよい）を形成することもできる。］
【発明の効果】
【００１５】
本出願人は、驚くべきことに、一般式(Ｉ)に相当する上記の化合物はｃｄｃ２５ホスファターゼ（特にＣｄｃ２５Ｃホスファターゼ）の強力な阻害剤であり、抗ガン剤として用いるのに好適であるということを見出した。
【００１６】
従って、本発明は、まず最初に、上記の一般式(Ｉ)の化合物及びかかる化合物の塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
アルキルとは、別途記載がない限り、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より一層好ましくは１〜８個の炭素原子（特に１〜６個の炭素原子）を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。
【００１８】
アルキレンとは、別途記載がない限り、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の飽和アルキレン基、例えば−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−を意味する。
【００１９】
アルコキシとは、別途記載がない限り、１〜６個の炭素原子（特に１〜４個の炭素原子）を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味する。
【００２０】
アルコキシカルボニルとは、別途記載がない限り、−ＣＯ−Ｏ−アルキルタイプの基を意味する。
【００２１】
ハロアルコキシカルボニルとは、別途記載がない限り、−ＣＯ−Ｏ−ハロアルキルタイプの基を意味する。
【００２２】
ハロアルキルとは、アルキル基の水素原子の少なくとも１つ（随意に全部）がハロゲン原子で置換されたものを意味する。
【００２３】
アリールアルコキシカルボニルとは、別途記載がない限り、−ＣＯ−Ｏ−アルキル−アリールタイプの基を意味する。
【００２４】
シクロアルキルとは、別途記載がない限り、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００２５】
シクロアルキレンとは、別途記載がない限り、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレン基、例えば次式：
【化７】
2008519015.tif 000008
の基を意味する。
【００２６】
アルキルチオアルキルとは、別途記載がない限り、−アルキル−Ｓ−アルキルタイプの基を意味する。
【００２７】
炭素環式又はヘテロ環式アリールとは、少なくとも１つの芳香環を含む環１〜３個（縮合環）の炭素環系又はヘテロ環系を意味する。系は、系を構成する環の少なくとも１つが少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）を含む場合に、ヘテロ環式であると称される。炭素環式又はヘテロ環式アリール基が置換されていると言う場合、別途記載がない限り、これは、この炭素環式又はヘテロ環式アリール基が水素原子以外の基（これは別途記載がない限り、ハロゲン原子及びアルキル若しくはアルコキシ基から選択される）で１〜３回、好ましくは１〜２回置換されていることを意味する；さらに、別途記載がない限り、アリールとはもっぱら炭素環式アリールを意味する。
【００２８】
ハロゲン又はハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子を意味する。
【００２９】
シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びアラルキル基とはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル及びアリール基が前記の意味を有するシクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びアラルキル基を意味する。
【００３０】
基が１〜３回随意に置換されていると言う場合、これは随意に１〜２回置換されているのが好ましく、随意に１回置換されているのがより一層好ましい。
【００３１】
１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキルとは、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基を意味する。ハロアルキルとは、特にトリフルオロメチル基を意味する。ハロアルコキシとは、特にトリフルオロメトキシ基を意味する。炭素環式アリールとは、特にフェニル及びナフチル基を意味する。アラルキルとは、特にフェニルアルキル基、特にベンジル基を意味する。３〜７員の環から独立的に選択される環１〜３個（縮合環）を含有する飽和環状炭素系とは、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びアダマンチル基を意味する。ヘテロ環式アリール又はヘテロアリールとは、特にチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリジル基を意味する。最後に、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００３２】
化合物の塩とは、当該化合物の有機若しくは無機酸付加塩又は適宜に塩基付加塩、特に当該化合物の製薬上許容できる塩を意味する。
【００３３】
製薬上許容できる塩とは、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩のような無機酸付加塩、又は酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩及びステアリン酸塩のような有機酸付加塩を意味する。また、用いることができる場合には水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基から形成された塩も本発明の範囲内に包含される。製薬上許容できる塩のその他の例については、「Salt selection for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００３４】
ある場合には、本発明に従う化合物は、不斉炭素原子を含むことがある。結果として、本発明に従う化合物は、２つの可能な鏡像異性体の形、即ち「Ｒ」及び「Ｓ」配置を有する。本発明は、２つの鏡像異性体及びこれらの異性体のすべての組合せを包含し、「ＲＳ」ラセミ混合物を包含する。簡略化のため、構造式において配置を特に示していない場合には、２つの鏡像異性体の形及びそれらの混合物が表わされることを理解されたい。
【００３５】
一般的に、飽和ヘテロ環Ａは、最大２個の−ＣＯ−員、最大２個の−ＮＲ24−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立的に選択される員並びに最大１個の−ＣＨＲ23−員（ここで、Ｒ23は水素原子以外のものである）を含むようなものであるのが好ましい。同様に、Ｒ4及びＲ5がそれらを有する窒素原子と一緒になって１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和ヘテロ環を形成する場合、該飽和ヘテロ環は、最大２個の−ＣＲ29Ｒ30−員（ここで、Ｒ29及びＲ30の内の少なくとも１つは水素原子以外のものである）を含むようなものであるのが好ましい。
【００３６】
本発明の１つの具体例に従えば、式(Ｉ)の化合物又はそれらの塩は、Ｒ4が次式の基を表わさないようなものである。
【化８】
2008519015.tif 000009
本明細書の残りの部分においては、このような化合物を「一般下位式(Ｉ)Mの化合物」と称する。
【００３７】
一般下位式(Ｉ)Mの化合物の中で、あるものは、一般下位式(Ｉ)M5：
【化９】
2008519015.tif 000010
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般下位式(Ｉ)Mにおけるのと同じ意味を有する）
に相当し、別のあるものは一般下位式(Ｉ)M6：
【化１０】
2008519015.tif 000011
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は一般下位式(Ｉ)Mにおけるのと同じ意味を有する）
に相当する。
【００３８】
本発明の別の具体例に従えば、一般式(Ｉ)の化合物又はそれらの塩は、Ｒ4が次式の基を表わすようなものである。
【化１１】
2008519015.tif 000012
本明細書の残りの部分においては、このような化合物を「一般下位式(Ｉ)Dの化合物」と称する。
【００３９】
一般下位式(Ｉ)Dの化合物の中で、あるものは一般下位式(Ｉ)D5：
【化１２】
2008519015.tif 000013
（ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は一般下位式(Ｉ)Dにおけるのと同じ意味を有し、
Ｒ4は次式：
【化１３】
2008519015.tif 000014
の基を表わし、
ここで、Ｌは一般下位式(Ｉ)Dにおけるのと同じ意味を有する）
に相当し、別のあるものは一般下位式(Ｉ)D6：
【化１４】
2008519015.tif 000015
（ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は一般下位式(Ｉ)Dにおけるのと同じ意味を有し、
Ｒ4は次式：
【化１５】
2008519015.tif 000016
の基を表わし、
ここで、Ｌは一般下位式(Ｉ)Dにおけるのと同じ意味を有する）
に相当する。
【００４０】
一般下位式(Ｉ)Dの化合物又はそれらの塩がＬが−(ＣＨ2)a−Ω−(ＣＨ2)b−を表わすものである場合、Ωは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＲ27Ｒ28−であるのが好ましく、−Ｏ−であるのがより一層好ましい。
【００４１】
一般式(Ｉ)の化合物又はそれらの塩は、独立的に次の特徴の内の少なくとも１つを有するようなものであるのが好ましい。
・Ｒ1がアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、−(ＣＨ2)−Ｘ−Ｙ、−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ6Ｒ7又は−ＣＨＲ8Ｒ9基を表わす；
・Ｒ2が水素原子又はメチル、エチル若しくはベンジル基を表わす；
・Ｒ3が水素原子を表わす；
・Ｒ4がアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、炭素環式若しくはヘテロ環式アリール又は炭素環式若しくはヘテロ環式アラルキル基の内の１種（そのアリール核はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及び−ＳＯ2−ＮＨ2基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換されていてもよい）を表わすか、或は
Ｒ4が−(ＣＨ2)m−[Ｏ−(ＣＨ2)p]q−Ｏ−Alk、−(ＣＨ2)r−[Ｏ−(ＣＨ2)s]t−ＮＲ21Ｒ22又は−(ＣＨ2)v−Ａ基の内の１種｛ここで、ｍ、ｐ及びｓはそれぞれ独立的に２又は３であり、ｑは１〜３の整数であり、ｔは０〜３の整数であり、ｒは２〜６の整数であり、ｖは１〜６の整数であり、Alkはアルキル基であり、Ｒ21は水素原子又はアルコキシカルボニル基であり、Ｒ22は水素原子又はメチル基であり、ＡはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有し且つＮ又はＣＨ員によって−(ＣＨ2)v−基に結合した飽和ヘテロ環（該飽和ヘテロ環はさらに−ＣＨＲ23−、−ＣＯ−、−ＮＲ24−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立的に選択される２〜６個の追加の員を含有し、ここで、Ｒ23は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ24は水素原子、アルキル基又はアルコキシカルボニル基を表わす）である｝を表わすか、或は
Ｒ4が次式：
【化１６】
2008519015.tif 000017
又は次式
【化１７】
2008519015.tif 000018
の基を表わすかである；
・Ｒ5が水素原子又はアルキル若しくはアラルキル基を表わし、Ｒ5はまた、Ｒ4がアルキル、アルコキシアルキル又は炭素環式アラルキル基（そのアリール核はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及び−ＳＯ2−ＮＨ2基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換されていてもよい）を表わす場合には、Ｒ4と同じ基を表わすこともできる；
・Ｒ4及びＲ5がそれらを有する窒素原子と一緒になって合計１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和ヘテロ環を形成し、ここで、このヘテロ環を完成させるために必要な員が、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ31−基から独立的に選択され、ここで、Ｒ31が−ＣＯＲ32−又は−ＳＯ2Ｒ33−を表わし、
ここで、Ｒ32がアルキル基又は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換された炭素環式アリール基を表わし、Ｒ32はまた、ヘテロ環式アリール基又はピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ及び２−テトラヒドロフリル基から選択される飽和ヘテロ環を表わすこともでき、
Ｒ33が水素原子又はアルキル基を表わす；
・Ｒ4及びＲ5がそれらを有する窒素原子と一緒になって次式：
【化１８】
2008519015.tif 000019
のヘテロ環式アリール基（その芳香環はアルキル又はアルコキシ基で１〜３回置換されていてよい）を形成する。
【００４２】
一般式(Ｉ)の化合物又はそれらの塩は、独立的に次の特徴の内の少なくとも１つを有するようなものであるのがより一層好ましい。
・Ｒ1が−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ6Ｒ7基を表わし、
ここで、Ｚが結合又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン基を表わし、
Ｒ6及びＲ7が水素原子及びアルキル基から独立的に選択され、又はＲ6及びＲ7が窒素原子と一緒になって１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロ環を形成することもでき、ここで、このヘテロ環を完成させるために必要な員が−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ17−から独立的に選択され、ここで、Ｒ17が水素原子又はアルキル基を表わす；
・Ｒ2が水素原子又はメチル基を表わす；
・Ｒ4がアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基或は炭素環式若しくはヘテロ環式アリール又は炭素環式若しくはヘテロ環式アラルキル基｛そのアリール核はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及び−ＳＯ2−ＮＨ2基より成る群から独立的に選択される置換基（好ましくはハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基より成る群から独立的に選択される置換基）で１〜３回随意に置換されていてもよい｝を表わすか、或は
Ｒ4が−(ＣＨ2)m−[Ｏ−(ＣＨ2)p]q−Ｏ−Alk、−(ＣＨ2)r−[Ｏ−(ＣＨ2)s]t−ＮＲ21Ｒ22又は−(ＣＨ2)v−Ａ基の内の１種｛ここで、ｍ、ｐ及びｓはそれぞれ独立的に２又は３であり、ｑは１〜３の整数であり、ｔは０〜３の整数であり、ｒは２〜６の整数であり、ｖは１〜６の整数であり、Alkはアルキル基であり、Ｒ21は水素原子又はアルコキシカルボニル基であり、Ｒ22は水素原子又はメチル基であり、ＡはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有し且つＮ又はＣＨ員によって−(ＣＨ2)v−基に結合した飽和ヘテロ環（該飽和ヘテロ環はさらに−ＣＨＲ23−、−ＣＯ−、−ＮＲ24−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立的に選択される２〜６個の追加の員を含有し、ここで、Ｒ23は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ24は水素原子、アルキル基又はアルコキシカルボニル基を表わす）である｝を表わすか、或は
Ｒ4が次式：
【化１９】
2008519015.tif 000020
又は次式
【化２０】
2008519015.tif 000021
の基を表わすかである；
・Ｒ5が水素原子を表わし、Ｒ5はまた、Ｒ4がアルキル、アルコキシアルキル又は炭素環式アラルキル基（そのアリール核はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及び−ＳＯ2−ＮＨ2基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換されていてもよい）を表わす場合には、Ｒ4と同じ基を表わすこともできる；
・Ｒ4及びＲ5がそれらを有する窒素原子と一緒になって合計１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和ヘテロ環を形成し、ここで、このヘテロ環を完成させるために必要な員が、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ31−基から独立的に選択され、ここで、Ｒ31が−ＣＯＲ32−又は−ＳＯ2Ｒ33−を表わし、
ここで、Ｒ32がアルキル基又は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換された炭素環式アリール基を表わし、Ｒ32はまた、２−フリル、２−ピロリル及び２−チエニル基から選択されるヘテロ環式アリール基又はピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ及び２−テトラヒドロフリル基から選択される飽和ヘテロ環を表わすこともでき、
Ｒ33が水素原子又はメチル基を表わす；
・Ｒ4及びＲ5がそれらを有する窒素原子と一緒になって次式：
【化２１】
2008519015.tif 000022
のヘテロ環式アリール基｛その芳香環はアルキル又はアルコキシ基（好ましくはアルコキシ基）で１〜３回置換されていてよい｝を形成する。
【００４３】
一般式(Ｉ)の化合物又はそれらの塩は、独立的に次の特徴の内の少なくとも１つを有するようなものであるのがさらにより一層好ましい。
・Ｒ1が−(ＣＨ2)−Ｚ−ＮＲ6Ｒ7基を表わし、
ここで、Ｚが結合又は１〜３個の炭素原子（特に１個の炭素原子）を有する直鎖状若しくは分岐鎖状アルキレン基を表わし、
Ｒ6及びＲ7が水素原子及びアルキル基から独立的に選択され（特にＲ6及びＲ7がそれぞれメチル基を表わし）、又はＲ6及びＲ7が窒素原子と一緒になってピロリジニル若しくはピペリジニル（特にピロリジニル）環を形成することもできる；
・Ｒ2が水素原子を表わす；
・Ｒ4がアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基或は炭素環式若しくはヘテロ環式アリール基又は炭素環式若しくはヘテロ環式アラルキル基｛そのアリール核はハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜２回随意に置換されていてもよい｝を表わすか、或は
Ｒ4が−(ＣＨ2)m−[Ｏ−(ＣＨ2)p]q−Ｏ−Alk、−(ＣＨ2)r−[Ｏ−(ＣＨ2)s]t−ＮＲ21Ｒ22又は−(ＣＨ2)v−Ａ基の内の１種｛ここで、ｍ、ｐ及びｓはそれぞれ独立的に２又は３であり、ｑは１〜３の整数であり、ｔは０〜３の整数であり、ｒは２〜６の整数であり、ｖは１〜６の整数であり、Alkは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ21は水素原子又はアルコキシカルボニル基（特にｔ−ブトキシカルボニル）であり、Ｒ22は水素原子であり、ＡはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有し且つＮ又はＣＨ員によって−(ＣＨ2)v−基に結合した飽和ヘテロ環（該飽和ヘテロ環はさらに−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＮＲ24−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立的に選択される２〜６個の追加の員を含有し、ここで、Ｒ23は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ24は水素原子、アルキル基又はアルコキシカルボニル基を表わす）である｝を表わすか、或は
Ｒ4が次式：
【化２２】
2008519015.tif 000023
の基を表わすかである；
・Ｒ5が水素原子を表わす；
・Ｒ4及びＲ5がそれらを有する窒素原子と一緒になって合計１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和ヘテロ環を形成し、ここで、このヘテロ環を完成させるために必要な員が、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ31−基から独立的に選択され、ここで、Ｒ31が−ＣＯＲ32−又は−ＳＯ2Ｒ33−を表わし、
ここで、Ｒ32がアルキル基又は、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換された炭素環式アリール基を表わし、Ｒ32はまた、２−フリル、２−ピロリル及び２−チエニル基から選択されるヘテロ環式アリール基又はピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ及び２−テトラヒドロフリル基から選択される飽和ヘテロ環を表わすこともでき、
Ｒ33がアルキル基を表わす；
・Ｒ4及びＲ5がそれらを有する窒素原子と一緒になって次式：
【化２３】
2008519015.tif 000024
のヘテロ環式アリール基｛その芳香環はアルコキシ基（好ましくはメトキシ基）で１〜３回（好ましくは１回）置換されていてよい｝を形成する。
【００４４】
より一層特定的には、一般式(Ｉ)の化合物又はそれらの塩は、独立的に次の特徴の内の少なくとも１つを有するようなものである。
・Ｒ1が次の式：
−(ＣＨ2)2−Ｎ(ＣＨ3)2又は−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＨ3又は
【化２４】
2008519015.tif 000025
の基から選択される少なくとも１種の基を表わす；
・Ｒ1Ｒ2Ｎ−が
【化２５】
2008519015.tif 000026
基を表わす；
・Ｒ2が水素原子又はメチル基を表わす；
・Ｒ3が水素又は臭素原子を表わす；
・Ｒ4が次の式：
【化２６】
2008519015.tif 000027
又はエチル、イソブチル、ブチル若しくは−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＨ3基から選択される少なくとも１種の基を表わすか、或は
Ｒ4が次式：
【化２７】
2008519015.tif 000028
（ここで、
Ｌは−(ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2−又は−(ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2−から独立的に選択される基を表わし、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2はＨを表わし、Ｒ1は−(ＣＨ2)2−Ｎ(ＣＨ3)2を表わす）
の基を表わすかである；
・Ｒ5が水素原子又は−(ＣＨ2)2−Ｏ−ＣＨ3基又は
【化２８】
2008519015.tif 000029
基を表わす；
・Ｒ4及びＲ5がそれらを有する窒素原子と一緒になって次のヘテロ環：
【化２９】
2008519015.tif 000030
から選択されるヘテロ環を形成する
（ここで、
【化３０】
2008519015.tif 000031
は一般式(Ｉ)への結合地点を示す）。
【００４５】
一般式(Ｉ)の化合物の中で、実施例に記載した次の化合物が特に好ましい：
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・ｔ−ブチル｛２−［２−（２−｛［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート；
・Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・４，７−ジオキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−イソブチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・ｔ−ブチル（４−｛［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ブチル）カルバメート；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−ブチル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−ベンジル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ，Ｎ’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）；
・Ｎ，Ｎ’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・２−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・６−ブロモ−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（２−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−エチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−Ｎ−エチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・Ｎ−エチル−５−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
及びこれらの化合物の塩。
【００４６】
以下の化合物がさらに特に好ましい：
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（２−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
・５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン；
及びこれらの化合物の塩。
【００４７】
本発明はまた、薬剤としての上記の一般式(Ｉ)の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩にも関する。
【００４８】
本発明の主題はまた、活性成分としての一般式(Ｉ)の化合物又は該化合物の製薬上許容できる塩を少なくとも１種の製薬上許容できる賦形剤と共に含む製薬組成物にもある。
【００４９】
本発明の別の主題は、腫瘍増殖性疾患（特にガン）、非腫瘍増殖性疾患、神経組織変性性疾患、寄生生物性疾患、ウィルス感染症、自然脱毛症、外来物質によって誘発される脱毛症、放射線誘発性脱毛症、自己免疫疾患、移植拒絶反応、炎症性疾患又はアレルギーから選択される疾患又は障害を処置するための薬剤を調製するための一般式(Ｉ)の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩の使用に関する。
【００５０】
全く特定的には、一般式(Ｉ)の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩は、ガン、特に乳ガン、リンパ腫、頸部若しくは頭部のガン、肺ガン、結腸ガン、前立腺ガン又は膵臓ガンを処置するための薬剤の調製に用いることができる。
【００５１】
本発明はさらに、上記の疾患の内の１つ／上記の障害の内の１つの処置方法であって、上記の疾患／上記の障害に罹っている患者に治療上有効量の一般式(Ｉ)の化合物又は該化合物の製薬上許容できる塩を投与することを含む前記処置方法にも関する。
【００５２】
本発明はまた、新規の工業製品としての一般式(Ａ)の中間体及びかかる化合物の塩をも提供する。
【化３１】
2008519015.tif 000032
［ここで、
Ｒはアルキル基であり、
Ｒ5は一般式(Ｉ)におけるのと同じ意味を有し、
Ｒ4はアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルコキシアルキル基、炭素環式若しくはヘテロ環式アリール又は炭素環式若しくはヘテロ環式アラルキル基の内の１種（そのアリール核はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及び−ＳＯ2−ＮＨ2基より成る群から独立的に選択される置換基で１〜３回随意に置換されていてもよい）を表わし、
Ｒ4はまた、−(ＣＨ2)m−[Ｏ−(ＣＨ2)p]q−Ｏ−Alk、−(ＣＨ2)r−[Ｏ−(ＣＨ2)s]t−ＮＲ21Ｒ22又は−(ＣＨ2)v−Ａの内の１種を表わすこともでき、ここで、ｍ、ｐ及びｓはそれぞれ独立的に２〜４の整数であり、ｑは１〜４の整数であり、ｔは０〜４の整数であり、ｒは２〜１２の整数（好ましくは２〜８の整数、特に２〜６の整数）であり、ｖは１〜１２の整数（好ましくは１〜８の整数、特に１〜６の整数）であり、Alkはアルキル基であり、Ｒ21は水素原子又はアルキル、アルコキシカルボニル若しくはアリールアルコキシカルボニル基であり、Ｒ22は水素原子又はアルキル基であり、ＡはＯ、Ｎ及びＳから独立的に選択される１〜２個のヘテロ原子を有し且つＮ又はＣＨ員によって−(ＣＨ2)v−基に結合した飽和ヘテロ環（該飽和ヘテロ環はさらに−ＣＨＲ23−、−ＣＯ−、−ＮＲ24−、−Ｏ−及び−Ｓ−から独立的に選択される２〜６個の追加の員を含有し、ここで、Ｒ23は水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒ24は水素原子、アルキル基又はアルコキシカルボニル若しくはアリールアルコキシカルボニル基を表わす）であり、
Ｒ4はまた、次式：
【化３２】
2008519015.tif 000033
｛ここで、
Ｒ及びＲ5は前記のＲ及びＲ5基と同じであり、
Ｌは−(ＣＨ2)g−[Ｏ−(ＣＨ2)w]x−[Ｏ−(ＣＨ2)y]z−及び−(ＣＨ2)a−Ω−(ＣＨ2)b−基から選択され、
ここで、ｇ、ｗ及びｙは２〜４（好ましくは２〜３）の整数であり、
ｘは１〜３の整数であり、
ｚは０又は１であり、
ａ及びｂは独立的に２〜６（好ましくは２〜４）の整数であり、
Ωは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ25−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ26−、−ＣＲ27Ｒ28−、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレン基及び炭素環式アリール基より成る群から選択され、
ここで、Ｒ25はアルキル基を表わし、
Ｒ26は水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ27及びＲ28はそれぞれ水素原子及びメチル基から独立的に選択される｝
の基を表わすこともでき；
Ｒ4はまた、次式：
【化３３】
2008519015.tif 000034
又は次式
【化３４】
2008519015.tif 000035
の基を表わすこともできる。］
【００５３】
本発明の１つの具体例に従えば、一般式(Ａ)の化合物は、Ｒ4が次式の基を表わさないようなものである。
【化３５】
2008519015.tif 000036
本明細書の残りの部分においては、このような化合物を「一般下位式(Ａ)Mの化合物」と称する。
【００５４】
本発明のこの具体例の特定的な特徴は、一般下位式(Ａ)M5の化合物に関する。
【化３６】
2008519015.tif 000037
（ここで、Ｒ、Ｒ4及びＲ5は一般式(Ａ)におけるのと同じ意味を有する。）
【００５５】
本発明のこの具体例の別の特徴は、一般下位式(Ａ)M6の化合物に関する。
【化３７】
2008519015.tif 000038
（ここで、Ｒ、Ｒ4及びＲ5は一般式(Ａ)におけるのと同じ意味を有する。）
【００５６】
本発明の別の具体例に従えば、前記の一般式(Ａ)の化合物は、Ｒ4が次式の基を表わすようなものである。
【化３８】
2008519015.tif 000039
本明細書の残りの部分においては、このような化合物を「一般下位式(Ａ)Dの化合物」と称する。
【００５７】
本発明のこの具体例の特定的な特徴は、一般下位式(Ａ)D5の化合物に関する。
【化３９】
2008519015.tif 000040
（ここで、
Ｒ及びＲ5は一般式(Ａ)におけるのと同じ意味を有し、
Ｒ4は次式：
【化４０】
2008519015.tif 000041
の基を表わし、
ここで、Ｌ、Ｒ及びＲ5は一般式(Ａ)におけるのと同じ意味を有する。）
【００５８】
本発明のこの具体例の別の特徴は、一般下位式(Ａ)D6の化合物に関する。
【化４１】
2008519015.tif 000042
（ここで、
Ｒ及びＲ5は一般式(Ａ)におけるのと同じ意味を有し、
Ｒ4は次式：
【化４２】
2008519015.tif 000043
の基を表わし、
ここで、Ｌ、Ｒ及びＲ5は一般式(Ａ)におけるのと同じ意味を有する。）
【００５９】
一般式(Ｉ)、(Ｉ)M若しくは(Ｉ)Dの化合物又はそれらの塩について示した好ましいものは、薬剤としてのこれらの化合物又はそれらの製薬上許容できる塩、これらの化合物又はそれらの製薬上許容できる塩を含有する製薬組成物、これらの化合物又はそれらの製薬上許容できる塩の使用、本発明に従う処置方法或は一般式(Ｉ)、(Ａ)M若しくは(Ａ)D又はそれらの塩の中間体にも、必要に応じて変更を加えて、当てはまる。
【００６０】
本発明の化合物を含有する製薬組成物は、固体の形、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は座薬の形で存在させることができる。好適な固体状担体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及び蝋であることができる。
【００６１】
本発明の化合物を含有する製薬組成物は、液体の形、例えば液剤、乳剤、懸濁剤又はシロップ剤の形で存在させることもできる。好適な液状担体は、例えば水、グリセロール又はグリコール類のような有機溶剤及びそれらの様々な割合の混合物、水中であることができる。
【００６２】
本発明に従う薬剤の投与は、局所経路で、経口若しくは非経口で、又は筋肉内注射等によって、行うことができる。
【００６３】
本発明に従う薬剤について想定される投薬量は、用いる活性成分のタイプに応じて０．１ｍｇ〜１０ｇの範囲とする。
【００６４】
本発明に従えば、一般式(Ｉ)の化合物は、以下に記載する方法によって調製することができる。
【００６５】
一般式(Ｉ)の化合物の調製
【００６６】
一般下位式(Ｉ)Mの化合物に関するものであるか一般下位式(Ｉ)Dの化合物に関するものであるかに応じて、２つの場合に分けられる。
【００６７】
もちろん、以下の調製方法は例示として与えたものに過ぎず、当業者ならばそれらに対して試薬に関して並びに反応条件及び技術に関しての両方で有用と思われる変更を加えることができる。
【００６８】
一般的方法：
【００６９】
一般式(Ｉ)MにおいてＲ3が水素原子を表わす化合物は、下記の反応式１に要約される手順に従って調製することができる。
【００７０】
【化４３】
2008519015.tif 000044
【００７１】
この方法に従えば、一般式(Ｉ)MにおいてＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が前記の通りである化合物は、一般式(Ａ)MにおいてＲ4及びＲ5が一般式(Ｉ)Mにおいてにおけるのと同じ意味を有する化合物を、メタノール又はエタノールのような極性溶媒中で２０℃〜８０℃の範囲の温度で随意に例えばジイソプロピルアミンのような塩基の存在下において、一般式Ｒ1Ｒ2ＮＨのアミンで処理することによって得られる（Yasuyuki Kita et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227を参照されたい）。
【００７２】
一般式(Ｉ)DにおいてＲ3が水素原子を表わす化合物は、下記の反応式１ａに要約される手順に従って調製することができる。
【００７３】
【化４４】
2008519015.tif 000045
【００７４】
この方法に従えば、一般下位式(Ｉ)DにおいてＲ1、Ｒ2、Ｌ及びＲ5が前記の通りであるの化合物は、一般式(Ａ)DにおいてＬ及びＲ5が一般下位式(Ｉ)Dにおけるのと同じ意味を有する化合物を、メタノール又はエタノールのような極性溶媒中で２０℃〜８０℃の範囲の温度で随意に例えばジイソプロピルアミンのような塩基の存在下において、一般式Ｒ1Ｒ2ＮＨのアミンで処理することによって得られる（Yasuyuki Kita et al., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227を参照されたい）。
【００７５】
一般的に、一般下位式(Ｉ)M又は(Ｉ)DにおいてＲ3がハロゲン原子（Hal）を表わす化合物は、一般下位式(Ｉ)M又は(Ｉ)DにおいてＲ3が水素原子を表わす対応化合物から、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中でＮ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドを作用させることによって（Paquette and Farley, J. Org. Chem. (1967), 32, 2725-2731）、酢酸のような溶媒中で次亜塩素酸ナトリウムの水溶液（Javel水）を作用させることによって（Jagadeesh et al., Synth Commun. (1998), 28, 3827-3833）、温酢酸のような溶媒中で触媒量のヨウ素の存在下でＣｕ（II）（ＣｕＣｌ2／ＨｇＣｌ2の混合物中）を作用させることによって（Thapliyal, Synth. Commun. (1998), 28, 1123-1126）、ジクロロメタン／メタノール混合物のような溶媒中でＮａＨＣＯ3の存在下でジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムのような試薬を作用させることによって（Kordik and Reitz, J. Org. Chem. (1996), 61, 5644-5645）、又はジクロロメタンのような溶媒中で塩素、臭素若しくはヨウ素を用いることによって（J. Renault, S. Giorgi-Renault et al., J. Med. Chem. (1983), 26, 1715-1719）、得ることができる（一般下位式(Ｉ)Mの化合物のみを示した反応式１ｂを参照されたい）。
【００７６】
【化４５】
2008519015.tif 000046
【００７７】
一般式(Ａ)M及び(Ａ)Dの中間体の調製：
【００７８】
一般下位式(Ａ)MにおいてＲ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物は、反応式２に示したように、一般式(Ｂ)MにおいてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＱ及びＱ’の一方がアミノ基を表わし且つもう一方が水素原子を表わす化合物から得ることができる。
【００７９】
【化４６】
2008519015.tif 000047
【００８０】
同様に、一般式(Ａ)DにおいてＬ及びＲ5が上で定義した通りである化合物は、反応式２ａに示したように、一般式(Ｂ)DにおいてＬ及びＲ5が上で定義した通りであり且つＱ及びＱ’の一方がアミノ基を表わし且つもう一方が水素原子を表わす化合物から得ることができる。
【００８１】
【化４７】
2008519015.tif 000048
【００８２】
一般式(Ａ)M又は(Ａ)Dの化合物は、それぞれ一般式(Ｂ)M又は(Ｂ)Dの化合物を、例えば無水媒体中で次亜塩素酸塩の形のDowexタイプのイオン交換樹脂を用いて(Hashemi et al., J. Chem. Res., Synop. (1999), 11, 672-673) 若しくはフレミーの塩（ニトロソ二硫酸カリウム）を用いて（Ryu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 461-464）、又は水性アセトニトリル中で好ましくは−２０℃〜周囲温度（即ち約２５℃）の範囲の温度、好ましくは約−５℃の温度において［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼン若しくは［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンのような超原子価ヨウ素を含む試薬を用いて（Kinugawa et al., Synthesis, (1996), 5, 633-636）、酸化することによって得られる。
【００８３】
一般式(Ｂ)M及び(Ｂ)Dの中間体の調製：
【００８４】
一般式(Ｂ)MにおいてＱ、Ｑ’、Ｒ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物は、式(Ｃ)MにおいてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＱ及びＱ’の一方がアミノ基を表わし且つもう一方が水素原子であるニトロ誘導体から、当業者によく知られた還元方法、例えばパラジウムメッキ触媒の存在下での水素化又は塩酸中での塩化スズによる処理によって、得ることができる。
【００８５】
一般式(Ｂ)Mにおいてメトキシ基が５位にある化合物の調製は、例えばＱ＝ＮＨ2であり且つＱ’＝Ｈである場合について、下記の反応式３に示す。
【００８６】
【化４８】
2008519015.tif 000049
【００８７】
一般式(Ｂ)Mにおいてメトキシ基が６位にある化合物の調製は、Ｑ＝Ｈであり且つＱ’＝ＮＨ2である場合について、下記の反応式３ａに示す。
【００８８】
【化４９】
2008519015.tif 000050
【００８９】
同様に、一般式(Ｂ)DにおいてＱ、Ｑ’、Ｌ及びＲ5が上で定義した通りである化合物は、式(Ｃ)DにおいてＬ及びＲ5が上で定義した通りであり且つＱ及びＱ’の一方がニトロ基を表わし且つもう一方が水素原子を表わすニトロ誘導体から得ることができる（下記の反応式３ｂ及び３ｃを参照されたい）。
【００９０】
【化５０】
2008519015.tif 000051
【００９１】
【化５１】
2008519015.tif 000052
【００９２】
一般式(Ｃ)M及び(Ｃ)Dの中間体の調製：
【００９３】
一般式(Ｃ)MにおいてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＱ及びＱ’の一方がアミノ基を表わし且つもう一方が水素原子を表わす化合物は、反応式４に示したように、一般式(Ｄ)においてＱ及びＱ’が上で定義した通りである化合物及び一般式Ｒ4Ｒ5ＮＨのアミンから得ることができる。
【００９４】
【化５２】
2008519015.tif 000053
【００９５】
同様に、一般式(Ｃ)DにおいてＬ及びＲ5が上で定義した通りであり且つＱ及びＱ’の一方がアミノ基を表わし且つもう一方が水素原子を表わす化合物は、反応式４ａに示したように、一般式(Ｄ)においてＱ及びＱ’が上で定義した通りである化合物及び一般式Ｒ5ＨＮ−Ｌ−ＮＨＲ5のジアミンから得ることができる。
【００９６】
【化５３】
2008519015.tif 000054
【００９７】
一般式(Ｃ)M又は(Ｃ)Dの化合物は、上に示したように、ペプチド合成についての標準的な条件（M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)）を用いて、例えばジクロルメタン中でブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）のようなカップリング剤の存在下でジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で（Coste et al., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 669）、又はジメチルホルムアミド／ジクロロメタン／ジオキサン：１／１／１の混合物中で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、触媒量のジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で、又はジクロロメタンに溶液状の塩化オキサリルを添加することによって得られる中間体の酸クロリドを生成させることによって、得られる。
【００９８】
一般式(Ｄ)の中間体の調製：
【００９９】
一般式(Ｄ)においてＱ及びＱ’が上で定義した通りである化合物は、反応式５に示したように、一般式(Ｅ．ｉ)のカルボキサアルデヒドを、例えば、リン酸水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．５）中で及びｔ−ブタノールの水溶液中で２−メチル−２−ブテンの存在下で、亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤を作用させて酸化することによって、得ることができる。これらの一般式(Ｅ．ｉ)のアルデヒド自体は、一般式(Ｅ)の化合物を例えば１，４−ジオキサン中で８０℃において酸化セレンを作用させて酸化することによって得られる（Bu et al., J. Med. Chem. (2001), 44, 2004-2014）。
【０１００】
【化５４】
2008519015.tif 000055
【０１０１】
一般式(Ｅ)の中間体の調製：
【０１０２】
一般式(Ｅ)においてＱ及びＱ’が上で定義した通りである化合物は、一般式(Ｆ)においてＱ及びＱ’基に対応する位置を水素原子で置換された化合物から、当業者によく知られたニトロ化方法、例えば硝酸と硫酸との混合物による処理によって、得ることができる。
【０１０３】
一般式(Ｅ)においてメトキシ基が５位にある化合物の調製は、例えばＱ＝ＮＯ2であり且つＱ’＝Ｈである場合について、下記の反応式６に示す。
【０１０４】
【化５５】
2008519015.tif 000056
【０１０５】
一般式(Ｅ)においてメトキシ基が６位にある化合物の調製は、例えばＱ＝Ｈであり且つＱ’＝ＮＯ2である場合について、下記の反応式６ａに示す。
【０１０６】
【化５６】
2008519015.tif 000057
【０１０７】
一般式(Ｆ)の化合物：
【０１０８】
一般式(Ｆ)の化合物は通常の供給業者から入手可能な既知の工業製品であり、又は、かかる製品から当業者によく知られた方法に従って合成することができる。
【０１０９】
本明細書において言及する温度に関しては、用語「約XX℃」とは、当該温度がXX℃の温度の上下１０℃以内、好ましくはXX℃の温度の上下５℃以内の幅に相当することを意味する。
【０１１０】
別途記載がない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の専門家が通常理解するものと同じ意味を有する。同様に、本明細書において言及するすべての刊行物、特許出願、すべての特許及びすべてのその他の参照物は、参照用に取り入れられる。
【０１１１】
以下の実施例は、上記の手順を例示するために示されたものであり、いずれの場合にも本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。
【０１１２】
融点は、ビューヒ（BUCHI）535毛細管装置を用いて測定した。
【０１１３】
ＮＭＲスペクトルは、ブリュッカー（BRUCKER）ARX 400分光計を用いて記録した。化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対してｐｐｍで表わされ、信号の多重度はｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）の形で与えられる。
【実施例】
【０１１４】
保持時間（ｒｔ）及び分子ピーク（ＭＨ＋）の測定に用いた方法
【０１１５】
化合物の特徴付けは、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）によって測定される保持時間（ｒｔ）（単位：分）及び質量分析法（ＭＳ）によって測定される分子ピーク（ＭＨ＋）によって行う。上記質量分析では、エレクトロスプレー源を備えたシングル四重極質量分析計（Micromass社製、Platformモデル）を分解能０．８Ｄａ（５０％valley）で用いる。
【０１１６】
下記の例１〜１５では、示された結果に対応する溶出条件は次の通りである：アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸の５０−９５０−０．２の混合物（Ａ）で１分間溶出させ、次いで混合物（Ａ）からアセトニトリル−水の９５０−５０の混合物（Ｂ）へ７．５分かけて直線勾配で移行し、その後に純粋な混合物（Ｂ）で２分間溶出させる。
【０１１７】
例１：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０１１８】
（１．１）５−メトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸：
【０１１９】
（１．１．１）５−メトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒド：
【０１２０】
１２．８ｇ（０．１１５モル；６当量）の二酸化セレンを、無水ジオキサン１８０ｍｌ中の溶液状の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール４．３４ｇ（１９．３ミリモル）に添加する。この反応混合物を８０℃において１８時間撹拌し、次いで不溶性物質を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。所期のアルデヒドが黄色のオイルの形で得られ、これをシリカカラム上で精製する（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン：３０％から７０％への勾配）。融点：１５４〜１５５℃。
【０１２１】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：１０．０６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）；８．５２〜８．４９（ｄ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７．８０〜７．７８（ｄ、２Ｈ、芳香族Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）。
【０１２２】
（１．１．２）５−メトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸：
【０１２３】
前記カルバルデヒド残渣をｔ−ブタノール４２０ｍｌ及び２−メチル−２−ブテン１００ｍｌ中に取り出し、これに、水１８０ｍｌ中に亜塩素酸ナトリウム１８ｇ及びリン酸水素ナトリウム１８ｇを含有させた溶液を滴下する。この反応混合物を周囲温度において１８時間撹拌下に保ち、次いで不溶性物質を濾過し、水中に取り出し、得られた水溶液を１Ｍ塩酸溶液で酸性にする。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄する。ベージュ色の粉末の形で上記の酸が得られた（ｍ＝３．１２ｇ；収率＝６４％）。融点：１４０〜１４２℃。
【０１２４】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：８．４５〜８．４３（ｄ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７．７４〜７．７１（ｄ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）。
【０１２５】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝２５４．９９；ｒｔ＝８．２０分。
【０１２６】
（１．２）５−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール：
【０１２７】
ジクロロメタン４０ｍｌ中の溶液状のジイソプロピルエチルアミン３４４μｌ（１．９７ミリモル：１当量）及び５−メトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸５００ｍｇ（１．９７ミリモル）に、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）９８０ｍｇ（２．１ミリモル；１．１当量）を添加する。この反応混合物を周囲温度において撹拌下に１５分間保ち、次いでモルホリン２０２μｌ（２．３ミリモル；１．２当量）及びスパチュラ先端分のジメチルアミノピリジンをこの媒体に添加し、これを周囲温度において１８時間撹拌下に保つ。次いで不溶性物質を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで残渣をシリカカラム上で精製（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン：ヘプタン中の酢酸エチルを４０分間かけて３０％から７０％への勾配、次いで７０％で５分間）して、所期の物質２１０ｍｇがベージュ色の粉末の形で得られた（収率＝３３％）。
【０１２８】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３２４．０１；ｒｔ＝９．６３分。
【０１２９】
（１．３）５−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−アミン：
【０１３０】
メタノール１０ｍｌ中の溶液状の５−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール２１０ｍｇ（０．６５ミリモル）に、活性炭上の１０％パラジウム２０ｍｇを添加する。この反応媒体を次いで水素雰囲気下で１８時間撹拌下に置く。次いで触媒を濾別し、溶媒を蒸発させる。所期の物質１７３ｍｇが黄色のオイルの形で得られ（グロス収率＝９１％）、これを別途精製することなく次の工程で用いた。
【０１３１】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝２９４．０４；ｒｔ＝９．０９分。
【０１３２】
（１．４）５−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０１３３】
アセトン５ｍｌ中の溶液状の５−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−アミン１７３ｍｇ（０．６ミリモル）に、０．３Ｍリン酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）中のフレミーの塩（ニトロソ二硫酸カリウム、２５〜５０％水及びメタノール含有）５７０ｍｇ（１．０６３ミリモル；１．８当量）の溶液を滴下する。この反応混合物を周囲温度において４時間撹拌下に保ち、次いでアセトンを蒸発させ、この媒体をジクロロメタン１０ｍｌ中に取り出し、飽和塩化ナトリウム水溶液７ｍｌで２回洗浄する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。所期の物質１７５ｍｇが黄色粉末の形で得られ（グロス収率＝９９％）、これを別途精製することなく次の工程で用いた。
【０１３４】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３０８．９９；ｒｔ＝８．４０分。
【０１３５】
（１．５）５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０１３６】
無水エタノール１０ｍｌ中の溶液状の５−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン１７５ｍｇに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン６６μｌ（０．６ミリモル；１当量）を添加する。この反応混合物を８０℃において２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカカラム上で精製（溶離剤：ジクロロメタン中のメタノール：３５分間かけて０から５％への勾配、次いでジクロルメタン中にメタノール５％で５分間）して、所期の化合物５０ｍｇが赤色粉末の形で得られた（収率＝２３％）。融点＝２０７〜２０８℃。
【０１３７】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．５６（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．２４（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｍ、６Ｈ）；３．２６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０１３８】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３６５．０６；ｒｔ＝７．１９分。
【０１３９】
例２〜１３の化合物は、例１について採用したものと類似のプロトコルに従い、第２工程においてモルホリンに代えて好適なアミンを用い、例６については最後の工程においてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンに代えてＮ−（２−アミノエチル）ピロリジンを用いて、得られた。
【０１４０】
例２：ｔ−ブチル｛２−［２−（２−｛［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カルバメート：
【０１４１】
赤色粉末。融点：５５〜５７℃。
【０１４２】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．１０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５４（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；６．６９（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．５６〜３．４３（ｍ、８Ｈ）；３．３７〜３．３５（ｍ、２Ｈ）；３．２９〜３．２５（ｍ、２Ｈ）；３．０４〜３．０２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．５１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．１８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）；１．３５（ｓ、９Ｈ、３ＣＨ3）。
【０１４３】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝５２６．３４；ｒｔ＝７．８０分。
【０１４４】
例３：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０１４５】
赤色粉末。
【０１４６】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．５１（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．３６〜７．２７（ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；５．２６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）；４．６１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）；３．２６〜３．２３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．４６〜２．４４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．１７（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０１４７】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４７５．４４；ｒｔ＝８．９８分。
【０１４８】
例４：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０１４９】
赤色粉末。融点：９２〜９４℃。
【０１５０】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．５３〜７．５２（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．１８−４．１５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；３．６９〜３．６７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；３．５６〜３．５３（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）；３．２９〜３．２４（ｍ、５Ｈ）；３．１９（ｍ、３Ｈ、ＣＨ3）；２．４８〜２．２７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０１５１】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４１１．４３；ｒｔ＝７．５２分。
【０１５２】
例５：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０１５３】
赤色粉末。融点：１５４〜１５６℃。
【０１５４】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．１９（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５５（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．３７〜３．１８（ｍ、１０Ｈ）；２．５１〜２．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．２０〜２．１９（ｍ、６Ｈ、２ＣＨ3）；１．９３〜１．８９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；１．７４〜１．６９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）。
【０１５５】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４２０．１４；ｒｔ＝７．２６分。
【０１５６】
例６：４，７−ジオキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０１５７】
赤色粉末。
【０１５８】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．１８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．６７（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．３７〜３．１８（ｍ、１０Ｈ）；２．６８〜２．６７（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．２０（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）；１．９３〜１．８９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；１．７４〜１．６８（ｍ、６Ｈ）。
【０１５９】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４４６．１７；ｒｔ＝７．３２分。
【０１６０】
例７：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−イソブチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０１６１】
赤色粉末。融点：１６３〜１６４℃。
【０１６２】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．２１（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５４（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２８〜３．２３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；３．１１〜３．０８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．１８（ｍ、６Ｈ、２ＣＨ3）；１．９２〜１．８９（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；０．８８〜０．８６（ｍ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０１６３】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３５１．１６；ｒｔ＝７．７１分。
【０１６４】
例８：ｔ−ブチル（４−｛［（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ブチル）カルバメート：
【０１６５】
赤色粉末。
【０１６６】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．２１（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５４（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；６．７７（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２８〜３．２４（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）；２．９３〜２．９０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．１８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）；１．５３〜１．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；１．３９〜１．３２（ｍ、１１Ｈ）。
【０１６７】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４６６．２５；ｒｔ＝７．７５分。
【０１６８】
例９：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０１６９】
赤色粉末。
【０１７０】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．８６（ｍ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７．５８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．０６（ｍ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；６．６４（ｍ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；５．６２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．３２（ｍ、２Ｈ）；３．８２〜３．７８（ｍ、６Ｈ）；３．２６〜３．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．１８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０１７１】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４５８．０８；ｒｔ＝７．３９分。
【０１７２】
例１０：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０１７３】
赤色粉末。
【０１７４】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．１１（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５５（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．５０〜３．４４（ｍ、４Ｈ）；３．２７〜３．２４（ｍ、５Ｈ）；２．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．１８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０１７５】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３５３．１１；ｒｔ＝７．２７分。
【０１７６】
例１１：Ｎ−ブチル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０１７７】
赤色粉末。
【０１７８】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．２０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５４（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２８〜３．２５（ｍ、４Ｈ）；２．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．１８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）；１．５４〜１．５０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；１．３２〜１．２７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；０．８８（ｔ、３Ｈ、ＣＨ3）。
【０１７９】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３５１．１０；ｒｔ＝７．７８分。
【０１８０】
例１２：Ｎ−ベンジル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０１８１】
赤色粉末。融点：１８８〜１８９℃。
【０１８２】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．７８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５５（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．３４〜７．２３（ｍ、５Ｈ、芳香族Ｈ）；５．６２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．４６〜４．４５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；３．２７〜３．２４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．１９（ｍ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３８５．０９；ｒｔ＝７．８９分。
【０１８３】
例１３：Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０１８４】
赤色粉末。融点：１７１〜１７２℃。
【０１８５】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．１７（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５４（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２７〜３．２４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；３．１３〜３．１０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．４９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；２．１８（ｍ、６Ｈ、２ＣＨ3）；１．６７〜１．６０（ｍ、６Ｈ）；１．２２〜１．１３（ｍ、３Ｈ）；０．９５〜０．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０１８６】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３９１．１３；ｒｔ＝８．２３分。
【０１８７】
例１４：Ｎ，Ｎ’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）：
【０１８８】
（１４．１）５−メトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸：
【０１８９】
（１４．１．１）５−メトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒド：
【０１９０】
１２．８ｇ（０．１１５モル；６当量）の二酸化セレンを、無水ジオキサン１８０ｍｌ中の溶液状の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール４．３４ｇ（１９．３ミリモル）に添加する。この反応混合物を８０℃において１８時間撹拌し、次いで不溶性物質を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。所期のアルデヒドが黄色のオイルの形で得られ、これをシリカカラム上で精製する（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン：３０％から７０％への勾配）。融点：１５４〜１５５℃。
【０１９１】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：１０．０６（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）；８．５２〜８．４９（ｄ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７．８０〜７．７８（ｄ、２Ｈ、芳香族Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）。
【０１９２】
（１４．１．２）５−メトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸：
【０１９３】
前記カルバルデヒド残渣をｔ−ブタノール４２０ｍｌ及び２−メチル−２−ブテン１００ｍｌ中に取り出し、これに、水１８０ｍｌ中に亜塩素酸ナトリウム１８ｇ及びリン酸水素ナトリウム１８ｇを含有させた溶液を滴下する。この反応混合物を周囲温度において１８時間撹拌下に保ち、次いで不溶性物質を濾過し、水中に取り出し、得られた水溶液を１Ｍ塩酸溶液で酸性にする。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄する。ベージュ色の粉末の形で上記の酸が得られた（ｍ＝３．１２ｇ；収率＝６４％）。融点：１４０〜１４２℃。
【０１９４】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：８．４５〜８．４３（ｄ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；７．７４〜７．７１（ｄ、１Ｈ、芳香族Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）。
【０１９５】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝２５４．９９；ｒｔ＝８．２０分。
【０１９６】
（１４．２）Ｎ，Ｎ’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス（５−メトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）：
【０１９７】
ジクロロメタン１００ｍｌ中の溶液状のジイソプロピルエチルアミン１．１３ｍｌ（６．５ミリモル；１．１当量）及び５−メトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸１．５ｇ（５．９ミリモル）に、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）３．０３ｇ（６．５ミリモル；１．１当量）を添加する。この反応混合物を周囲温度において周囲温度において撹拌下に１０分間保ち、次いで２．２’−オキシビス（エチルアミン）０．３１ｇ（２．９ミリモル；０．５当量）及びスパチュラ先端分のジメチルアミノピリジンをこの媒体に添加し、これを周囲温度において１８時間撹拌下に保つ。不溶性物質を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで残渣をシリカカラム上で精製（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン：４／１）して、所期の物質２５０ｍｇがベージュ色の粉末の形で得られた（収率＝８％）。
【０１９８】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝５７７．１１；ｒｔ＝１０．２７分。
【０１９９】
（１４．３）Ｎ，Ｎ’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス（４−アミノ−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）：
【０２００】
濃塩酸１０ｍｌ中の溶液状のＮ，Ｎ’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス（５−メトキシ−４−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）２５０ｍｇ（０．４３ミリモル）に、二水和塩化スズ０．３３ｇ（１．５ミリモル；３．４当量）を添加する。この反応媒体を６０℃において４時間撹拌下に保ち、次いで氷水中に注ぎ、５Ｎ苛性ソーダ溶液で中和する。次いで所期の物質を２５ｍｌずつのジクロルメタンで３回抽出し、次いで有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。所期の物質２００ｍｇが黄色のオイルの形で得られ（グロス収率＝９８％）、これを別途精製することなく次の工程で用いた。
【０２０１】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝５１７．２３；ｒｔ＝９．５９分。
【０２０２】
（１４．４）Ｎ，Ｎ’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス（５−メトキシ−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）：
【０２０３】
アセトン１０ｍｌ中の溶液状のＮ，Ｎ’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス（４−アミノ−５−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）２２０ｍｇ（０．４３ミリモル）に、０．３Ｍリン酸水素ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）中のフレミーの塩（ニトロソ二硫酸カリウム、２５〜５０％水及びメタノール含有）０．９１ｇ（１．７ミリモル；４当量）の溶液を滴下する。この反応混合物を周囲温度において２時間撹拌下に保ち、次いでアセトンを蒸発させ、この媒体をジクロロメタン２５ｍｌ中に取り出し、飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍｌで２回洗浄する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。所期の物質２３０ｍｇが黄色粉末の形で得られ（グロス収率＝９９％）、これを別途精製することなく次の工程で用いた。
【０２０４】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝５４７．１２；ｒｔ＝８．７６分。
【０２０５】
（１４．５）Ｎ，Ｎ’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）：
【０２０６】
無水エタノール３００ｍｌ中の溶液状のＮ，Ｎ’−（オキシジエタン−２，１−ジイル）ビス（５−メトキシ−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）２００ｍｇに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン８１μｌ（０．７３ミリモル；２当量）を添加する。この反応混合物を６０℃において４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカカラム上で精製（溶離剤：ジクロロメタン中のメタノール：３０分間かけて０から２０％への勾配、次いでジクロルメタン中にメタノール２０％で１５分間）して、所期の化合物１２ｍｇが赤色粉末の形で得られた（収率＝５％）。
【０２０７】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．０４（ｔ、２Ｈ、２ＮＨ）；７．４９（ｔ、２Ｈ、２ＮＨ）；５．５６（ｓ、２Ｈ、２ＣＨ）；３．６４〜３．５８（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）；３．４５〜３．４１（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）；３．２６〜３．２２（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）；２．５１〜２．４９（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）；２．１９（ｓ、１２Ｈ、４ＣＨ3）。
【０２０８】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝６５９．２０；ｒｔ＝６．９９分。
【０２０９】
例１５の化合物は、例１４について採用したものと類似のプロトコルに従い、第２工程において２．２’−オキシビス（エチルアミン）に代えて好適なアミンを用いて、得られた。
【０２１０】
例１５：Ｎ，Ｎ’−［エタン−１，２−ジイルビス（オキシエタン−２，１−ジイル）］−ビス（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド）：
【０２１１】
赤色粉末。
【０２１２】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．０７（ｔ、２Ｈ、２ＮＨ）；７．５５（ｔ、２Ｈ、２ＮＨ）；５．５９（ｓ、２Ｈ、２ＣＨ）；３．５７〜３．５４（ｍ、８Ｈ、４ＣＨ2）；３．４３〜３．３７（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）；３．２６〜３．２２（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）；２．５０〜２．４９（ｍ、４Ｈ、２ＣＨ2）；２．１８（ｍ、１２Ｈ、４ＣＨ3）。
【０２１３】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝７０３．２４；ｒｔ＝７．１４分。
【０２１４】
例１６〜２０の化合物は、例１について採用したものと類似のプロトコルに従い、第２工程においてモルホリンに代えて好適なアミンを用い、例１７については最後の工程においてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンに代えてＮ−（２−アミノエチル）ピロリジンを用いて、得られた。
【０２１５】
例１６：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２１６】
赤色粉末。融点：２１１〜２１２℃。
【０２１７】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．５７（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．２４（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｍ、２Ｈ）；３．５９〜３．５６（ｍ、４Ｈ）；３．３０（ｍ、４Ｈ）；３．１９〜３．１６（ｍ、４Ｈ）；２．５２（ｍ、４Ｈ）；２．２０（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０２１８】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４７７．２０；ｒｔ＝７．２３分。
【０２１９】
例１７：２−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２２０】
赤色粉末。融点：１９３〜１９４℃。
【０２２１】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．７２（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６４（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．２４（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｍ、４Ｈ）；３．５９〜３．５６（ｍ、６Ｈ）；３．１９〜３．１６（ｍ、６Ｈ）；２．６６〜２．６０（ｍ、６Ｈ）；１．７３（ｍ、４Ｈ）。
【０２２２】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝５０３．２６；ｒｔ＝７．２９分。
【０２２３】
例１８：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０２２４】
赤色粉末。融点：２０７〜２０８℃。
【０２２５】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：１０．９６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；７．７８〜７．７５（ｍ、２Ｈ、芳香族）；７．５８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；６．９６〜６．９３（ｍ、２Ｈ、芳香族）；５．６５（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．７５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3）；３．２７〜３．２６（ｍ、２Ｈ）；２．５３〜２．５０（ｍ、２Ｈ）；２．２０（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０２２６】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４０１．１１；ｒｔ＝７．９８分。
【０２２７】
この化合物は、当業者に周知の標準的方法に従って塩形成された形で得られた（調製された塩はメタンスルホン酸塩である）。
【０２２８】
オレンジ色粉末。
【０２２９】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４０１．１７；ｒｔ＝８．０７分。
【０２３０】
例１９：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２３１】
赤色粉末。融点：２０１〜２０２℃。
【０２３２】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．５７（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．３２（ｍ、２Ｈ）；３．７８（ｍ、２Ｈ）；３．２８〜３．２５（ｍ、６Ｈ）；２．９１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；２．５３〜２．５０（ｍ、２Ｈ）；２．１８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０２３３】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４４２．１５；ｒｔ＝７．３１分。
【０２３４】
例２０：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２３５】
赤色粉末。融点：１６８〜１６９℃。
【０２３６】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．５７（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．７３〜４．６９（ｍ、１Ｈ）；４．２５〜４．２１（ｍ、２Ｈ）；３．７９〜３．７２（ｍ、２Ｈ）；３．６８〜３．５７（ｍ、６Ｈ）；３．２８〜３．２５（ｍ、２Ｈ）；２．５１〜２．４９（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）；２．０５〜２．０１（ｍ、２Ｈ）；１．８５〜１．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０２３７】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４６２．１９；ｒｔ＝７．２２分。
【０２３８】
例２１：６−ブロモ−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２３９】
例２０の化合物７８ｍｇ（０．１７ミリモル）を酢酸１０ｍＬ中に溶解させる。Ｎ−ブロモスクシンイミド３３ｍｇ（０．１９ミリモル；１．１当量）を添加し、この反応混合物を周囲温度において３時間撹拌する。減圧下で濃縮した後に、残渣をシリカカラム上でのクロマトグラフィーによって精製（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、９０／１０）し、エチルエーテル中に取り出した後に、所期の物質が紫色の粉末の形で得られた。
【０２４０】
融点：１６１〜１６２℃。
【０２４１】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．４７（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；４．７３〜４．６９（ｍ、１Ｈ）；４．２５〜４．２１（ｍ、２Ｈ）；３．７９〜３．７２（ｍ、２Ｈ）；３．６８〜３．５７（ｍ、６Ｈ）；３．２８〜３．２５（ｍ、２Ｈ）；２．５１〜２．４９（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）；２．０５〜２．０１（ｍ、２Ｈ）；１．８５〜１．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０２４２】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝５４０．０９；ｒｔ＝７．３９分。
【０２４３】
例２２〜２６の化合物は、例１について採用したものと類似のプロトコルに従い、第２工程においてモルホリンに代えて好適なアミンを用いて、得られた。
【０２４４】
例２２：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２４５】
赤色粉末。融点：２０７〜２０８℃。
【０２４６】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．５４（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．０１（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）；３．５５（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）；３．２９〜３．２５（ｍ、２Ｈ）；２．５２〜２．４９（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）；１．９８〜１．９３（ｍ、２Ｈ）；１．８９〜１．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０２４７】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３４９．１６；ｒｔ＝７．４５分。
【０２４８】
例２３：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（２−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２４９】
赤色粉末。
【０２５０】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．７９〜７．７８（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５０〜７．４９（ｍ、１Ｈ）；７．１６〜７．１３（ｍ、１Ｈ）；５．６２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．３３（ｍ、２Ｈ）；３．７９（ｍ、６Ｈ）；３．２８〜３．２５（ｍ、２Ｈ）；２．５０〜２．４８（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０２５１】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４７４．１５；ｒｔ＝７．５５分。
【０２５２】
例２４：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−エチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０２５３】
赤色粉末。融点：１７４〜１７５℃。
【０２５４】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．２１（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５４（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２７〜３．２４（ｍ、４Ｈ）；２．５２〜２．４９（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）；１．１３（ｔ、３Ｈ、ＣＨ3）。
【０２５５】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３２３．１２；ｒｔ＝７．２９分。
【０２５６】
例２５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０２５７】
赤色粉末。
【０２５８】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：１１．２２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；７．９５〜７．８５（ｍ、３Ｈ）；７．４６〜７．３９（ｍ、２Ｈ）；５．７９（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．５０（ｍ、２Ｈ）；２．６６（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０２５９】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４０５．０３；ｒｔ＝８．３５分。
【０２６０】
例２６：Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０２６１】
赤色粉末。融点：２２０〜２２１℃。
【０２６２】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：１０．９８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；７．５８（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．４７（ｓ、１Ｈ）；７．３７〜７．３４（ｍ、１Ｈ）；６．９３〜６．９１（ｍ、１Ｈ）；６．０２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）；５．６５（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２７〜３．２５（ｍ、２Ｈ）；２．５３〜２．５１（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０２６３】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４１５．０７；ｒｔ＝８．００分。
【０２６４】
例２７〜３２の化合物は、例２０について採用したものと類似のプロトコルに従い、最後の工程においてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンに代えて好適なアミンを用いて、得られた。
【０２６５】
例２７：５−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２６６】
赤色粉末。
【０２６７】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４４９．１６；ｒｔ＝８．１６分。
【０２６８】
例２８：５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２６９】
赤色粉末。
【０２７０】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４７４．２０；ｒｔ＝７．３１分。
【０２７１】
例２９：５−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２７２】
赤色粉末。
【０２７３】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４９６．２０；ｒｔ＝７．４２分。
【０２７４】
例３０：５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２７５】
赤色粉末。
【０２７６】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝５１８．２２；ｒｔ＝７．３４分。
【０２７７】
例３１：５−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２７８】
赤色粉末。
【０２７９】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝５５０．２２；ｒｔ＝７．７０分。
【０２８０】
例３２：５−［（２−シクロヘキシルエチル）アミノ］−２−｛［４−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２８１】
赤色粉末。
【０２８２】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝５０１．２１；ｒｔ＝１０．８３分。
【０２８３】
例３３の化合物は、例１について採用したものと類似のプロトコルに従い、第２工程においてモルホリンに代えて４−フルオロアニリンを用いて、得られた。
【０２８４】
例３３：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０２８５】
赤色粉末。融点：２０８〜２０９℃。
【０２８６】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：１１．１５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；７．９０〜７．８５（ｍ、２Ｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．２６〜７．２０（ｍ、１Ｈ）；５．６６（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．２７〜３．２５（ｍ、２Ｈ）；２．５３〜２．５１（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０２８７】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３８９．１４；ｒｔ＝８．１１分。
【０２８８】
例３４の化合物は、例１について採用したものと類似のプロトコルに従い、最初の工程において５−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾールに代えて６−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、第２工程においてモルホリンに代えてピロリジンを用いて、得られた。
【０２８９】
例３４：６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２９０】
赤色粉末。融点：２２４〜２２５℃。
【０２９１】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．３２（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．５５（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．０１（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）；３．５５（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）；３．２７〜３．２２（ｍ、２Ｈ）；２．４９〜２．４７（ｍ、２Ｈ）；２．１８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）；１．９８〜１．９３（ｍ、２Ｈ）；１．８９〜１．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０２９２】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３４９．１６；ｒｔ＝７．３５分。
【０２９３】
例３５〜３７の化合物は、例１について採用したものと類似のプロトコルに従い、第２工程においてモルホリンに代えて好適なアミンを用いて、得られた。
【０２９４】
例３５：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０２９５】
赤色粉末。融点：１９９〜２００℃。
【０２９６】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：１１．１１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；７．８０〜７．７６（ｍ、１Ｈ）；７．６８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．２１〜７．１６（ｍ、１Ｈ）；５．６５（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．８３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；３．２８〜３．２６（ｍ、２Ｈ）；２．５３〜２．５２（ｍ、２Ｈ）；２．２０（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０２９７】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４１９．１５；ｒｔ＝８．１１分。
【０２９８】
例３６：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−［（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０２９９】
赤色粉末。融点：１９２〜１９３℃。
【０３００】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．５４（ｍ、２Ｈ）；６．８０（ｍ、１Ｈ）；６．７０（ｍ、１Ｈ）；５．６０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．０５〜４．１５（ｍ、２Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；３．２７〜３．２４（ｍ、２Ｈ）；２．８２〜２．７９（ｍ、２Ｈ）；２．５１〜２．４９（ｍ、２Ｈ）；２．１８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）；１．９８〜１．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０３０１】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４４１．２２；ｒｔ＝８．０１分。
【０３０２】
例３７：５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−４，７−ジオン：
【０３０３】
赤色粉末。融点：２０９〜２１０℃。
【０３０４】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：７．６０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．４４〜７．４２（ｍ、２Ｈ）；７．０１〜６．９９（ｍ、２Ｈ）；５．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；４．２９〜４．３１（ｍ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；３．７３〜３．７１（ｍ、２Ｈ）；３．６３〜３．６１（ｍ、４Ｈ）；３．２８〜３．２６（ｍ、２Ｈ）；２．５０〜２．４８（ｍ、２Ｈ）；２．１９（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）。
【０３０５】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝４９８．３０；ｒｔ＝７．７３分。
【０３０６】
例３８〜３９の化合物は、例２４について採用したものと類似のプロトコルに従い、最後の工程においてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンに代えて好適なアミンを用いて、得られた。
【０３０７】
例３８：５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−Ｎ−エチル−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０３０８】
赤色粉末。融点：１６３〜１６４℃。
【０３０９】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．１０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；５．６５（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．７７〜３．７４（ｍ、２Ｈ）；３．３４〜３．３２（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；２．３５〜２．３３（ｍ、２Ｈ）；１．９３（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3）；１．１３（ｔ、３Ｈ、ＣＨ3）。
【０３１０】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３３７．１９；ｒｔ＝７．３６分。
【０３１１】
例３９：Ｎ−エチル−５−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−４，７−ジオキソ−４，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド：
【０３１２】
赤色粉末。融点：２６０〜２６１℃。
【０３１３】
ＮＭＲ−1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）：９．２０（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．９６（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）；７．３３〜７．２９（ｍ、２Ｈ）；７．１３〜７．０９（ｍ、２Ｈ）；５．６６（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；３．４４〜３．４２（ｍ、２Ｈ）；３．３０〜３．２９（ｍ、２Ｈ）；２．８９（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2）；１．１３（ｔ、３Ｈ、ＣＨ3）。
【０３１４】
ＭＳ−ＬＣ：ＭＨ＋＝３７４．１３；ｒｔ＝１０．２７分。
【０３１５】
並びにこれらの化合物の塩。
【０３１６】
本発明の化合物の薬理学的研究
【０３１７】
試験プロトコル
【０３１８】
（ｉ）精製された組換え型酵素Ｃｄｃ２５Ｃのホスファターゼ活性の測定
【０３１９】
ＭＢＰ−Ｃｄｃ２５Ｃ蛋白質のホスファターゼ活性は、３−Ｏ−メチルフルオレセイン−ホスフェート（ＯＭＦＰ）を脱リン酸して３−Ｏ−メチルフルオレセイン（ＯＭＦ）にし、反応生成物の４７５ｎｍでの蛍光発光を測定することによって評価される。この試験は、組換え酵素Ｃｄｃ２５の阻害剤の特定を可能とする。融合蛋白質ＭＢＰ−Ｃｄｃ２５Ｃの調製は、国際公開ＷＯ０１／４４４６７号パンフレットに記載されている。
【０３２０】
反応は、５０μｌの最終容量の３８４ウェルプレートフォーマット中で実施する。蛋白質ＭＢＰ−Ｃｄｃ２５Ｃ（上記のように調製）を次の溶出緩衝液中に保存する：２０ｍＭトリス（Tris）−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）；２５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）；１０ｍＭマルトース。これを次の反応緩衝液中に６０μＭの濃度に希釈する：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．２）；５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ ＤＴＴ；２０％グリセロール。酵素を添加していない緩衝液を用いて、バックグラウンドノイズの測定を実施する。化合物を、４０μＭから開始して濃度を下げていきながら、試験する。反応は、最終的に５００μＭのＯＭＦＰ溶液｛１００％ＤＭＳＯ中の１２．５ｍＭ原液（Sigma社製、＃M2629）からその場で調製｝を添加することによって開始させる。使い捨て３８４ウェルプレート中で３０℃において４時間後に、Victor2プレートリーダー（EGG−Wallac社製）を用いて、ＯＤ４７５ｎｍにおいて測定される蛍光発光を読み取る。３回の独立した実験から、酵素反応を５０％阻害する濃度の測定値を算出する。得られたＳ字形の中の直線部分に含まれる値のみを、直線回帰分析用に保っておく。
【０３２１】
（ii）抗増殖活性の特徴付け：
【０３２２】
例として、ヒトのＭｉａ−Ｐａｃａ２細胞及びＤＵ１４５細胞の２つの細胞系に対する上記の実施例の化合物による処置の効果を研究する。上記の細胞系ＤＵ１４５（ヒト前立腺ガン細胞）及びＭｉａ−ＰａＣａ２（ヒト膵臓ガン細胞）は、the American Tissue Cullture Collection（米国メリーランド州ロックビル所在）から入手した。ダルベッコ改変イーグル培地（フランス国セルジー・ポントワーズ所在のGibco-Brl製）８０μｌに、加熱することによって不活性化させた１０％ウシ胎児血清（フランス国セルジー・ポントワーズ所在のGibco-Brl社製）、５００００単位／リットルのペニシリン及び５０ｍｇ／リットルのストレプトマイシン（フランス国セルジー・ポントワーズ所在のGibco-Brl社製）並びに２ｍＭのグルタミン（フランス国セルジー・ポントワーズ所在のGibco-Brl社製）を補ったものの中に前記細胞を入れ、これを、９６ウェルプレート上に接種した（これを０日目とする）。前記細胞を１日目に１０μＭまでの様々な濃度の各被験化合物で処理して、９６時間置いた。この期間の最後に、生存細胞中のミトコンドリア性デヒドロゲナーゼによってテトラゾリウム塩ＷＳＴ１を開裂させてホルマザンの形成に至らしめることに基づく比色分析試験によって、細胞増殖の定量化を評価する（フランス国メラン所在のBoehringer Mannheim社製）。これらの試験は、試験した各濃度について８個ずつの測定を２回行った。それぞれの被験化合物について、Ｓ字形の中の直線部分に含まれる値を直線回帰分析用に保持して、阻害濃度ＩＣ50を評価するために用いた。化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０-2Ｍ濃度で溶解させ、最後にＤＭＳＯ０．１％を含有させた培地中で使用した。
【０３２３】
試験の結果
【０３２４】
（ａ）例１〜３９の化合物は、精製された組換え酵素Ｃｄｃ２５−Ｃのホスファターゼ活性に対して１．１μＭ又はそれより低いＩＣ50を有する。
【０３２５】
（ｂ）例１〜３９の化合物は、Ｍｉａ−Ｐａｃａ２細胞系の増殖に対して１０μＭ又はそれより低いＩＣ50、より特定的には４μＭ又はそれより低いＩＣ50を有する。
【０３２６】
（ｃ）例１〜３９の化合物は、ＤＵ−１４５細胞系の増殖に対して１０μＭ又はそれより低いＩＣ50、より特定的には６μＭ又はそれより低いＩＣ50を有する。
【国際調査報告】
2008519015.tif 000070
2008519015.tif 000071
2008519015.tif 000072
2008519015.tif 000073