(57)【要約】  ＮＫ−１拮抗薬として有用な３−アミノ−２−フェニルピロリジン化合物、及び該化合物を含む医薬組成物及び治療方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（II）：
【化１】
2008500324.tif 000090
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はハロであり；
Ｒ3は、フェニル、ビ−フェニル、６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン、６−メトキシ−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,５］ナフチリジン−２−オン−７−イル、ジベンゾフラニル、６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン−５−イル又はナフチルであり、これらの全ては、ヒドロキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、ベンゾ（Ｃ3-6）シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、テトラゾール又はＣ6-10アリールオキシから独立に選択される１つから３つの置換基で置換され、該アリールオキシ又はテトラゾールは、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルキルから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換され；又は、
Ｒ3は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-5ラクタム、チアゾール、ピリドン、ピラン、ジオキソラン又はベンゾフランが縮合したフェニルであり、ここで、*印で表示したＣ原子におけるＣ−Ｎ及びＣ−フェニル結合は、互いにｃｉｓ又はｔｒａｎｓ位にあり；
Ｒ4は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ5は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ6は、フェニル、インダニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソクロマニル、クロマニル又はナフチルから選択され、そして、Ｒ6は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ピペリジニル又はフェニルから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換されることができ、ここで、*印で表示したＣ原子におけるＣ−Ｎ及びＣ−フェニル結合は、互いにｃｉｓ又はｔｒａｎｓ位にあり、
但し、該化合物は、ｃｉｓ−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピロリジンでも３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピロリジンでもない］
を有する化合物、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、互いに独立に、Ｈ、メチル、Ｃｌ又はＢｒであり；そして
Ｒ3が、（ｉ）フェニル又はナフチルであり、その内のいずれかの１つは、Ｃ5-6シクロアルコキシ、ベンゾ（Ｃ5-6）シクロアルコキシ、Ｃ1-2アルキルチオ、テトラゾール、フェノキシから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換されても良く、該フェノキシは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、エトキシ、シアノ、メチル又はエチルから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ4が、Ｈ又はＦであり；
Ｒ5が、Ｈ又はＣＨ3であり；
Ｒ6が、フェニル又はナフチルであり、その内のいずれかの１つは、以下の基：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルコキシ、フェニル；からの１つから３つで場合により置換されても良い；
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
該Ｃ1-4アルキルが、メチル、エチル、プロピル又はｔ−ブチルであり；該Ｃ1-3フルオロアルキルが、トリフルオロメチルであり；該Ｃ1-3アルコキシが、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり；そして該Ｃ1-3フルオロアルコキシが、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである；請求項３に記載の化合物。  
【請求項５】
以下の化合物：
ｃｉｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
ｃｉｓ−ベンジル−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［５−（２,２−ジフルオロ−プロピル）−２−メトキシ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−メトキシ−５−（２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（［２Ｒ,３Ｒ］−２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（［２Ｓ,３Ｓ］−２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノール；
ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩；
ｃｉｓ−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,５］ナフチリジン−２−オン；
ｃｉｓ−（６'−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３'］ビピリジニル−５'−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ジベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２,３,５−トリクロロ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール；
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,３−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（４−プロポキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（４−エチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２,３,６−トリフルオロ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−３,４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（４−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,３−ジクロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−２−クロロ−６−｛３−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル；
ｃｉｓ−（６−ブロモ−２,３−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−３,６−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,２−ジメチル−クロマン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［３−（４−エチル−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピ
ロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；及び
ｔｒａｎｓ−５−｛［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒド
ロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
以下の化合物：
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−アミン；
（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノール；
ジベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール；
（４−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
２−クロロ−６−｛３−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル；
ｃｉｓ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
ｃｉｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,５］ナフチリジン−２−オン；
ｔｒａｎｓ−５−｛［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒド
ロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（２,２−ジメチル−クロマン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；及び
［３−（４−エチル−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
から成る群から選択される、請求項５に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
以下の化合物：
ｃｉｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６'−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３'］ビピリジニル−５’−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（４−プロポキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ベンジル−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−［５−（２,２−ジフルオロ−プロピル）−２−メトキシ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−メトキシ−５−（２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２,３,５−トリクロロ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,３−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（４−プロポキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（４−エチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２,３,６−トリフルオロ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−３,４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
ｃｉｓ−５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,３−ジクロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−ブロモ−２,３−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；及び、
ｃｉｓ−（２−ブロモ−３,６−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
から成る群から選択される、請求項５に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩及び溶媒和物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のＰ物質拮抗量、及び医薬的に許容される担体を含む、哺乳動物におけるＰ物質の影響を緩和させるための医薬組成物。
【請求項９】
哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症、ＨＩＶ脳炎、ＨＩＶ関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、また身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、また食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状から成る群から選択される状態を治療するための医薬組成物であって、Ｐ物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳類において、Ｐ物質の受容体部位での過剰なＰ物質の作用に関連する状態を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、Ｐ物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍
性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症、ＨＩＶ脳炎、ＨＩＶ関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、また身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、また食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される状態を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、そのような状態を治療する際に効果的である、或る量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１２】
治療される障害又は状態が大うつ病性障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療される障害又は状態が、大うつ病、単回症状発現性うつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質及び双極性障害から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉ又はIIの化合物が、以下の化合物：
ｃｉｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
ｃｉｓ−ベンジル−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［５−（２,２−ジフルオロ−プロピル）−２−メトキシ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−メトキシ−５−（２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（［２Ｒ,３Ｒ］−２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（［２Ｓ,３Ｓ］−２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノール；
ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
ｃｉｓ−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,５］ナフチリジン−２−オン；
ｃｉｓ−（６'−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３'］ビピリジニル−５'−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ジベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２,３,５−トリクロロ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール；
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,３−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（４−プロポキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（４−エチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２,３,６−トリフルオロ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−３,４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（４−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,３−ジクロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−２−クロロ−６−｛３−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル；
ｃｉｓ−（６−ブロモ−２,３−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−３,６−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２,２−ジメチル−クロマン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［３−（４−エチル−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；及び
ｔｒａｎｓ−５−｛［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；又は、
医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物；
から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が、以下の化合物：
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−アミン；
（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノール；
ジベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
［２−（３,４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール；
（４−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
２−クロロ−６−｛３−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル；
ｃｉｓ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
ｃｉｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,５］ナフチリジン−２−オン；
ｔｒａｎｓ−５−｛［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（２,２−ジメチル−クロマン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；及び
［３−（４−エチル−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；又は、
医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物；
から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＫ−１拮抗薬として有用な３−アミノ−２−フェニルピロリジン化合物、それを含む医薬組成物、及びそれを使用する障害を治療する方法に関する。本発明は、又、ＮＫ−１拮抗作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類ペプチドのニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐ物質（ＳＰ）及びニューロキニンＡ（ＮＫＡ）をも包含するタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。薬理学的及び分子生物学的証拠は、ＴＫ受容体（ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３）の三つのサブタイプの存在を示している。Ｐ物質（ＮＫ−１としても知られている）は、平滑筋組織に対する急速な刺激作用の故にそのように命名された、天然に存在するウンデカペプチドである。より具体的には、Ｐ物質は、哺乳類において産生される薬理学的に活性な神経ペプチドであり、米国特許第４,６８０,２８３号に説明されているような、特徴的なアミノ酸配列を有している。選択的ペプチド性ＮＫ−３受容体拮抗薬も又知られている（Drapeau, 1990,  Regul. Pept., 31, 125-135）。
【０００３】
ＮＫ−１の一般的に知られた関与を前提として、その拮抗薬開発のための努力が進められている。こられの内、米国特許第５２３２９２９号において、式：
【化１】
2008500324.tif 000002
ここで、とりわけ、Ｒ4及びＲ7は、Ｈであり；Ｒ2は、場合によりハロ又はアルキル基で置換されたフェニル基であり；そして、Ｒ3は、場合により、ハロ、ニトロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、アミノ、（Ｃ1-6）アルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキルにより置換されたフェニル又はナフチルである；
の化合物、具体的には、ｃｉｓ−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピロリジンが開示されている。
【０００４】
更に、米国特許公開第２００３／０００８８９２Ａ１において、３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピロリジンが開示されている。
それにもかかわらず、改良された活性、及び／又は、安定性を有するＮＫ−１拮抗薬の開発が継続している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）又は（II）：
【化２】
2008500324.tif 000003
ここで：
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はハロであり；
Ｒ3は、フェニル、ビ−フェニル、６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン、６−メトキシ−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−［１,５］ナフチリジン−２−オン−７−イル、ジベンゾフラニル、６−メトキシ−３−メチル−１,１ａ,３,７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン−５−イル又はナフチルであり、それらのうち全てが、ヒドロキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、ベンゾ（Ｃ3-6）シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、テトラゾール又はＣ6-10アリールオキシから独立に選択された１つから３つの置換基で置換され、該アリールオキシ又はテトラゾールは、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルキルから独立に選択された１つから３つの置換基で場合により置換され；又は、
Ｒ3は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-5ラクタム、チアゾール、ピリドン、ピラン、ジオキソラン又はベンゾフランを縮合したフェニルであり、ここで、*で印を付けたＣ原子でのＣ−Ｎ結合及びＣ−フェニル結合は、互いにｃｉｓ又はｔｒａｎｓ位であり；
Ｒ4は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ5は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ6は、フェニル、インダニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソクロマニル、クロマニル又はナフチルから選択され、そして、Ｒ6は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ピペリジニル又はフェニルから独立に選択された１つから３つの置換基で場合により置換され；ここで、*で印を付けたＣ原子でのＣ−Ｎ結合及びＣ−フェニル結合は、互いにｃｉｓ又はｔｒａｎｓ位であり；
但し、該化合物は、ｃｉｓ−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピロリジン、又は３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピロリジンではない；
を有する化合物、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、哺乳類において、Ｐ物質の作用に拮抗する医薬組成物であって、Ｐ物質拮抗量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、哺乳類において、Ｐ物質の受容体部位での過剰なＰ物質の作用に関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、Ｐ物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、哺乳類において、Ｐ物質の受容体部位での過剰なＰ物質の作用に関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、そのような疾患を治療する際に効果的である、或る量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその
塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症、ＨＩＶ脳炎、ＨＩＶ関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状、好ましくは嘔吐及び、大うつ病、気分変調性障害又は他に特定されない抑うつ障害のような抑うつ障害から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、Ｐ物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式Ｉ又はIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症、ＨＩＶ脳炎、ＨＩＶ関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状、好ましくは嘔吐及び、大うつ病、気分変調性障害又は他に特定されない抑うつ障害のような抑うつ障害から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、そのような疾患を治療する際に効果的である、或る量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、疾患の治療又は予防がＰ物質仲介神経伝達の減少によって成し遂げられるか又は促進される、哺乳類における疾患を治療するための医薬組成物であって、Ｐ物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、疾患の治療又は予防がＰ物質仲介神経伝達の減少によって成し遂げられるか又は促進される、哺乳類における疾患を治療するための医薬組成物であって、その疾患を治療する際に効果的である、或る量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、哺乳類においてＰ物質の作用と拮抗させる方法であって、Ｐ物質拮抗量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、哺乳類においてＰ物質の受容体部位での過剰なＰ物質の作用に関連する疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、Ｐ物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、哺乳類においてＰ物質の受容体部位での過剰なＰ物質の作用に関連する疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、そのような疾患を治療する際に効果的である、或る量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症、ＨＩＶ脳炎、ＨＩＶ関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状、好ましくは嘔吐及び、大うつ病、気分変調性障害又は他に特定されない抑うつ障害のような抑うつ障害から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、Ｐ物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症、ＨＩＶ脳炎、ＨＩＶ関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、そのような疾患を治療する際に効果的である、或る量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、疾患の治療又は予防がＰ物質仲介神経伝達の減少によって成し遂げられるか又は促進される、哺乳類における疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、Ｐ物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、疾患の治療又は予防がＰ物質仲介神経伝達の減少によって成し遂げられるか又は促進される、哺乳類における疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、その疾患を治療する際に効果的である、或る量の式Ｉ若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００２０】
別の態様において、本発明の化合物は、該化合物が、Ｋｉ約５ｎＭ以下、好ましくは２ｎＭ以下、より好ましくは約０.１ｎＭ以下を示す場合における、ＮＫ−１結合のアッセイにおいて使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、Ｐ物質を包含するタキキニンの拮抗薬である化合物（種々の態様において、ピペリジン、ピロリジン及びジアゼパン誘導体を含む）に関し、それ故に、特に、ニューロキニンによって仲介される疾患の治療に有用である。
【００２２】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、上述の式Ｉ若しくはII、又は、医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、例えば、酸付加塩、塩基付加塩、並びにそのプロドラッグ及び溶媒和物を有する。式Ｉ又はIIの化合物の医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、ジ−ｐ−トルイル酒石酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸及びマンデル酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の化合物は光学中心を有することができ、それ故、異なったエナンチオ配位で存在する。本発明は、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー及びその他の立体異性体並びに光学異性体のみならず、ラセミ体及びその他の混合物を含む。例えば、本発明の化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー及びｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体を包含する。本発明は、更に、式Ｉ又はIIの化合物の全ての放射性標識化形態を含む。好ましい放射性標識化化合物としては、放射性標識元素が、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉ及び125Ｉから選択される化合物である。その様な放射性標識化化合物は、代謝薬物動力学研究、並びに動物及びヒトにおける結合アッセイの研究及び診断ツールとして有用である。
【００２４】
当業者によって理解されている様に、本発明の化合物に対して式を用いることは便利である。本発明は、以下に表される各々のそして全ての化学種が、あたかも本明細書で個別に同定され定義されるように、想像され、包含されるものと理解される。それ故、本発明は、個々の化学種を個別に、そして、式Ｉ又はIIの範囲内にある化学種の全ての組合せ及び置換を、個別に意図している。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様において、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、Ｈ、メチル、Ｃｌ又はＢｒであり；そして、Ｒ3は、フェニル又はナフチルであり、その内のいずれの１つも、ヒドロキシ、Ｃ5-6シクロアルコキシ、ベンゾ（Ｃ5-6）シクロアルコキシ、Ｃ1-2アルキルチオ、テトラゾール又はフェノキシから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換されても良く、ここで、該フェノキシ基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、エトキシ、シアノ、メチル又はエチルから独立に選択される１つから３つの置換基で場合により置換される。
【００２６】
本発明により意図される式（Ｉ）の代表的化合物として、以下の化合物：
６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−アミン；
（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノール；
ジベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール；
（４−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
２−クロロ−６−｛３−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル；
ｃｉｓ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
ｃｉｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；
ｔｒａｎｓ−５−｛［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
（２，２−ジメチル−クロマン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
［３−（４−エチル−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
及び医薬的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
式（II）の化合物の好ましい実施態様において、Ｒ1はＨ又はＦであり；Ｒ2はＨ又はＣＨ3であり；Ｒ3はフェニル又はナフチルであり、それらの内のいずれの１つも、以下のグループ：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルコキシ又はフェニル、の１つから３つの基で、場合により置換されても良い。式（II）の化合物の、より好ましい実施態様においては、該Ｃ1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はｔ−ブチルであり；該Ｃ1-3フルオロアルキルは、トリフルオロメチルであり；該Ｃ1-3アルコキシは、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり；そして、該Ｃ1-3フルオロアルコキシは、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである。
【００２８】
本発明により意図される代表的な式（II）の化合物として、以下の化合物：
ｃｉｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６'−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−５'−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（４−プロポキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
【００２９】
ｃｉｓ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ベンジル−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン；
【００３０】
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−［５−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２−メトキシ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチ
ル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
【００３１】
ｃｉｓ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２，３，５−トリクロロ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（４−プロポキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（４−エチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
【００３２】
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
ｃｉｓ−５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミ
ン；
ｃｉｓ−（６−ブロモ−２，３−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；及び
ｃｉｓ−（２−ブロモ−３，６−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
及び医薬的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本発明は、又、哺乳類における、睡眠障害（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、ＲＥＭ睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害）；広汎性発達障害；関節リウマチ；変形性関節症；線維筋痛；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；体型異形態障害のような解離型障害；食欲不振及び過食症のような摂食障害；潰瘍性大腸炎；クローン病；過敏性腸症候群；機能性腹痛；慢性疲労症候群；乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）；過活動膀胱；慢性膀胱炎；化学療法誘発性膀胱炎；咳嗽；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽；そう痒；しゃっくり；月経前症候群；月経前不快気分障害；統合失調症；統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害；短期精神病性障害；感応精神病性障害；一般的病状に起因する精神病性障害；統合失調症様障害；月経困難症のような無月経性障害；肥満症；てんかん；一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺（例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害（例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害）、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、のような運動障害；乳房痛症候群；乗り物酔い；免疫機能障害（例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、及びイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全）；全般性不安障害；恐慌性障害；対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症；強迫性障害；嘔吐；心的外傷後ストレス障害；大うつ病性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症及び気分変調症を包含する抑うつ性障害；循環気質；双極性障害；神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害；習慣（例えばギャンブルへの耽溺及びその他の耽溺性習慣）への耽溺を包含する耽溺障害；ＨＩＶ−１関連痴呆；ＨＩＶ脳炎；エイズ痴呆複合症（ＡＤＣ）；ＨＩＶ関連神経痛；エイズ関連神経痛；てんかん；並びに注意欠陥多動性障害のような、１つ又はそれ以上の障害又は疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、Ｐ物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式Ｉ又はIIの化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００３４】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺（例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害（例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症及びその他の運動障害）、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害のような運動障害から選択される、上記の方法のいずれかを包含する。
【００３５】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大抑うつ障害であ
る障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
【００３６】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される語句、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００３７】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
【００３８】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００３９】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過敏性腸症候群である、上記の方法を包含する。
【００４０】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、ＨＩＶ感染である、上記の方法を包含する。
【００４１】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症（ＡＤＣ）、ＨＩＶ脳炎及びＨＩＶ関連神経痛である、上記の方法を包含する。
【００４２】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、免疫機能障害（例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、又はイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全）である、上記の方法を包含する。
【００４３】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、又は胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害である、上記の方法を包含する。
【００４４】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害である、上記の方法を包含する。
【００４５】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻
害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００４６】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、体型異形態障害及び食欲不振及び過食症のような摂食障害である、上記の方法を包含する。
【００４７】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、又は統合失調症様障害である、上記の方法を包含する。
【００４８】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害及び月経困難症のような無月経性障害である、上記の方法を包含する。
【００４９】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害又は月経困難症のような無月経性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００５０】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、クローン病、過敏性腸症候群又は機能性腹痛である、上記の方法を包含する。
【００５１】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、自閉症、広汎性発達障害又は注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
【００５２】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、肥満症又はてんかんである、上記の方法を包含する。
【００５３】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、又は対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症である、上記の方法を包含する。
【００５４】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、及び対人恐怖症、広場恐怖症又は特異性恐怖症を包含する恐怖症であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００５５】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒又はしゃっくりである、上記の方法を包含する。
【００５６】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過活動膀胱、慢性膀胱炎又は化学療法誘発性膀胱炎である、上記の方法を包含する。
【００５７】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
【００５８】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、睡眠障害（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、ＲＥＭ睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害）である、上記の方法を包含する。
【００５９】
本発明は、又、哺乳類における、急性外傷のような軟部組織及び周辺の損傷に起因する疼痛；治療後神経痛、三叉神経痛、脊髄節神経痛又は肋間神経痛及びその他の神経痛；変形性関節症及び関節リウマチに関連する疼痛；外傷後に経験する疼痛のような筋骨格痛；脊髄痛、歯痛、筋膜疼痛性症候群、会陰切開痛、及び火傷に起因する疼痛；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科領域の疼痛、例えば月経困難、陣痛及び子宮内膜症に関連する疼痛のような深部痛及び内臓痛；末梢神経に関連する疼痛、例えば、神経絞扼及び上腕神経剥離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛、非定型性顔面痛、神経根痛、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、及びくも膜下炎のような神経及び神経根損傷に関連する疼痛；しばしば癌性疼痛として表される癌に関連した神経障害及び非神経障害痛；脊髄又は脳幹損傷による疼痛のような中枢神経系疼痛；腰痛；坐骨神経痛；幻想肢痛、偏頭痛及びその他の血管性頭痛を包含する頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛；剛直性脊椎炎及び痛風に起因する疼痛；膀胱収縮の増加に原因する疼痛；術後痛；瘢痕痛；並びに繊維筋痛症、ＨＩＶ、リウマチ及び変形性関節炎、関節痛及び筋肉痛、捻挫、挫傷及び骨折のような外傷に関連する疼痛のような慢性非神経障害性疼痛；並びに術後疼痛から成る群から選択される障害又は疾患を治療する方法であって、そのような障害又は疾患を治療する際に効果的である、或る量の上記に定義したような式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００６０】
本発明は、又、哺乳類における、急性外傷のような軟部組織及び周辺の損傷に起因する疼痛；治療後神経痛、三叉神経痛、脊髄節神経痛又は肋間神経痛及びその他の神経痛；変形性関節症及び関節リウマチに関連する疼痛；外傷後に経験する疼痛のような筋骨格痛；脊髄痛、歯痛、筋膜疼痛性症候群、会陰切開痛、及び火傷に起因する疼痛；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科領域の疼痛、例えば月経困難、陣痛及び子宮内膜症に関連する疼痛のような深部痛及び内臓痛；末梢神経に関連する疼痛、例えば、神経絞扼及び上腕神経剥離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛、非定型性顔面痛、神経根痛、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、及びくも膜下炎のような神経及び神経根損傷に関連する疼痛；しばしば癌性疼痛として表される癌に関連した神経障害及び非神経障害痛；脊髄又は脳幹損傷による疼痛のような中枢神経系疼痛；腰痛；坐骨神経痛；幻想肢痛、偏頭痛及びその他の血管性頭痛を包含する頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛；剛直性脊椎炎及び痛風に起因する疼痛；膀胱収縮の増加に原因する疼痛；術後痛；瘢痕痛；並びに繊維筋痛症、ＨＩＶ、リウマチ及び変形性関節炎、関節痛及び筋肉痛、捻挫、挫傷及び骨折のような外傷に関連する疼痛のような慢性非神経障害性疼痛；並びに術後疼痛から成る群から選択される障害又は疾患を治療する方法であって、Ｐ物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に
効果的である、或る量の上記に定義したような式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその塩を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００６１】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、ＨＩＶ関連神経痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、繊維筋痛症に関連する疼痛である、上記の方法を包含する。
【００６２】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、くも膜下炎又は癌に関連した神経障害及び非神経障害痛である、上記の方法を包含する。
【００６３】
特に指示のない限り、本明細書で典型的に用いられているような以下の用語及びそれに関連するその変形語は、以下の意味を有する。
「ハロゲン」及び「ハロ」等は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ（1-6）アルキルである。
「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「アルコキシカルボニル」の様な用語のいずれかに、又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ6の様な置換基のいずれかに見られる「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の部分構造の飽和の一価の炭化水素基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
「ハロアルキル」としては、上記で定義した「アルキル」を含み、ここで、少なくとも１つの水素基が、上記で定義した「ハロゲン」で置換される。
「ハロアルコキシ」としては、上記で定義した「アルコキシ」を含み、ここで、少なくとも１つの水素が、上記で定義した「ハロゲン」で置換される。
【００６４】
「シクロアルキル」としては、非芳香族系の飽和環状アルキル部分構造であり、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。シクロアルキルは、場合により１つ又はそれ以上の「環系置換基」で置換されても良く、それらは同一でも、異なっても良く、そして、上記で定義したものである。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロへプチル；そして、それぞれ２つ又は３つの環から成る非芳香族系の飽和炭素環基であるビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基、ここで、該環は、少なくとも１つの炭素原子を共有する；が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の目的のために、そして、特に指示のない限り、ビシクロアルキル基には、スピロ基及び縮合環基が含まれる。ビシクロアルキル基の例としては、ビシクロ−［３.１.０］−ヘキシル、ビシクロ−［２.２.１］−ヘプタ−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４.５］デシル、スピロ［４.４］ノニル、スピロ［４.３］オクチル及びスピロ［４.２］ヘプチルが挙げられるが、それらに限定されない。トリシクロアルキル基の例としては、アダマンチルがある。シクロアルキル基は、又、１つ又はそれ以上のオキソ部分構造で置換された基を含む。その様なオキソ部分構造を有する基の例としては、オキソシクロペンチル及びオキソシクロヘキシルがある。
【００６５】
「アリール」は単環及び多環基を意味し、それらは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル及びフルオレニルの様な水素原子が１つ除去された芳香族炭化水素から誘導された有機基；そして、少なくとも１つの環が芳香族である縮合環を包含する。アリール基は、場合により、１つ又はそれ以上の「環系置換基」で置換され、それらは、同一でも異なっても良く、そして、上記で定義したものである。本発明の
アリール基としては、又、１つ又はそれ以上のオキソ部分構造で置換された環系を挙げることができる。
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基、ここで、「アリール」は、上記で定義した通りである、を意味する。
【００６６】
上記でリストアップされた化合物から誘導される前述の基は、Ｃ−結合、又は、もし可能なら、Ｎ−結合があり得る。例えば、ピロールから誘導される基としては、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）が可能である。基に関連する用語には、又、可能性のあるあらゆる互変異性体が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物の「溶媒和物」も、又、本明細書で意図している。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味し、この物理的会合には、水素結合を含むさまざまな度合のイオン及び共有結合が包含される。ある例においては、溶媒和物は単離が可能であり、例えば、１つ又はそれ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組込まれた場合がそうである。「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両者を含む。非限定的な好適な溶媒和物の例としては、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ2Ｏである溶媒和物である。
【００６８】
「治療」及び「治療する」は、そのような用語が適用される障害若しくは疾患、又はそのような障害若しくは疾患の１つ又はそれ以上の症状の進行を、逆転すること、緩和すること、阻害すること、又はを予防することを表す。本明細書で使用されるように、この用語は、患者の疾患によって、障害又はそれに関連するいずれかの症状の発症を予防すること、同様に障害又はその発症前の症状のいずれかの重症度を減じることを包含する、障害を予防することも包含している。本明細書で使用される「治療する」は、又、障害の再発を予防することも表している。本明細書で使用される用語「治療」は、直ぐ上で「治療する」が定義されているように、治療する行為を表す。
「哺乳類」は、ヒト、イヌ及びネコを包含する「哺乳動物」綱のいずれかの構成員を表すが、これらに限定されない。
【００６９】
ＮＫ仲介疾患
本発明は、又、哺乳類における、睡眠障害（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、ＲＥＭ睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害）；広汎性発達障害；関節リウマチ；変形性関節症；線維筋痛；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；体型異形態障害のような解離型障害；食欲不振及び過食症のような摂食障害；潰瘍性大腸炎；クローン病；過敏性腸症候群；機能性腹痛；慢性疲労症候群；乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）；過活動膀胱；慢性膀胱炎；化学療法誘発性膀胱炎；咳嗽；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽；そう痒；しゃっくり；月経前症候群；月経前不快気分障害；統合失調症；統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害；短期精神病性障害；感応精神病性障害；一般的病状に起因する精神病性障害；統合失調症様障害；月経困難症のような無月経性障害；肥満症；てんかん；一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺（例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害（例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害）、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、のような運動障害；乳房痛症候群；乗り物酔い；免疫機能障害（例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、及びイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全）；全般性不安障害；恐慌性障害；対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；大うつ病性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症及び気分変調症を包含するうつ病；循環気質；双極性障害；神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害；習慣（例えばギャンブルへの耽溺及びその他の耽溺性習慣）への耽溺を包含する耽溺障害；ＨＩＶ−１関連痴呆；ＨＩＶ脳炎；エイズ痴呆複合症（ＡＤＣ）；ＨＩＶ関連神経痛；エイズ関連神経痛；てんかん；及び注意欠陥多動性障害のような１つ又はそれ以上の障害又は疾患を治療する方法であって、Ｐ物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の上に定義した式Ｉ若しくはIIの化合物又は医薬的に許容されるその塩を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
【００７０】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺（例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害（例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症及びその他の運動障害）、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害のような運動障害から選択される、上記の方法のいずれかを包含する。
【００７１】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
【００７２】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される語句、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００７３】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害である、上記の方法を包含する。
【００７４】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００７５】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過敏性腸症候群である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、ＨＩＶ感染である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、ＨＩＶ−１関連痴呆、エイズ痴呆複合症（ＡＤＣ）、ＨＩＶ脳炎及びＨＩＶ関連神経痛から選択される、上
記の方法を包含する。
【００７６】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、免疫機能障害（例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、又はイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全）である、上記の方法を包含する。
【００７７】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害である、上記の方法を包含する。
【００７８】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害である、上記の方法を包含する。
【００７９】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００８０】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、体型異形態障害及び食欲不振及び過食症のような摂食障害である、上記の方法を包含する。
【００８１】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、又は統合失調症様障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害及び月経困難症のような無月経性障害である、上記の方法を包含する。
【００８２】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害又は月経困難症のような無月経性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００８３】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、クローン病、過敏性腸症候群又は機能性腹痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、自閉症、広汎性発達障害又は注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、慢性疲労症候群、
乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、肥満症又はてんかんである、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、又は対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症である、上記の方法を包含する。
【００８４】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、及び対人恐怖症、広場恐怖症又は特異性恐怖症を包含する恐怖症であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、ＳＳＲＩに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたＳＳＲＩが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
【００８５】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）誘発咳嗽、そう痒又はしゃっくりである、上記の方法を包含する。
【００８６】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過活動膀胱、慢性膀胱炎又は化学療法誘発性膀胱炎である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
【００８７】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、睡眠障害（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、ＲＥＭ睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害）である、上記の方法を包含する。
【００８８】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、ＨＩＶ関連神経痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、繊維筋痛症に関連する疼痛である、上記の方法を包含する。
【００８９】
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、くも膜下炎又は癌に関連した神経障害痛及び非神経障害痛である、上記の方法を包含する。
【００９０】
本発明の具体的な好ましい方法としては、その方法で採用される式Ｉ又はIIの化合物が、１つ又はそれ以上の以下のＮＫ−１拮抗薬：
ｃｉｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二臭化水素酸塩；
ｃｉｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二臭化水素酸塩；
ｃｉｓ−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−ベンジル−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン・二臭化水素酸塩；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン・二臭化水素酸塩；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン・二臭化水素酸塩；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−アミン・二塩酸塩；
【００９１】
ｃｉｓ−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−［５−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２−メトキシ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（［２Ｒ，３Ｒ］−２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノール・二塩酸塩；
ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩；
ｃｉｓ−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
【００９２】
ｃｉｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−（６’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−５’−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩；
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ジベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２，３，５−トリクロロ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
【００９３】
ｃｉｓ−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール；
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（４−プロポキシ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（４−エチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
【００９４】
ｃｉｓ−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（４−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−ベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
【００９５】
ｃｉｓ−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−２−クロロ−６−｛３−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル；
ｃｉｓ−（６−ブロモ−２，３−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２−ブロモ−３，６−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｃｉｓ−［３−（４−エチル−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
ｔｒａｎｓ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
ｔｒａｎｓ−５−｛［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の１つ又はそれ以上である、上記の方法が挙げられる。
【００９６】
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する
全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する過敏性腸症候群の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する機能性腹痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【００９７】
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する神経因性疼痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する月経前不快気分障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する気分変調症の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【００９８】
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する線維筋痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する身体化障害、転換性障害、身体形成異常障害、心気症、身体型疼痛障害又は不分化身体化障害のような身体表現性障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する過敏性腸症候群の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【００９９】
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する機能性腹痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する神経因性疼痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する月経前不快気分障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１００】
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する気分変調症の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する線維筋痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１０１】
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、全般性不安障害及び身体化障害、転換性障害、心気症、身体表現性疼痛障害（又は単に「疼痛障害」）、身体形成異常障害、不分化身体化障害及び他に特定されない身体表現性障害より成るグループから選択される随伴する身体表現性障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436を参照。
【０１０２】
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、食欲不振、睡眠障害（例えば、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒）、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、痛みと疼痛（例えば、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛）、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹部症状（例えば、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢）、又は全般性不安障害に関連する症状（例えば、事象及び行動の数、心配ごとを制御する困難さ等について、少なくとも６ヵ月を超えない日数に起こった過度の心配及び憂慮（懸念される期待））、のような１つ又はそれ以上の身体症状を伴った大抑うつ障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436 and 445-469を参照。この文献は、参照することによってその全文が本明細書に取り入れられている。
【０１０３】
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、疲労、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、腹鳴、神経性下痢、又は全般性不安障害に関連する症状（例えば、事象及び行動の数、心配ごとを制御する困難さ等について、少なくとも６ヵ月を超えない日数に起こった過度の心配及び憂慮（懸念される期待））、のような１つ又はそれ以上の身体症状を伴った大抑うつ障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436 and 445-469を参照。
【０１０４】
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、食欲不振、睡眠障害（例えば、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒）、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、痛みと疼痛（例えば、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛）、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹部症状（例えば、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢）、又は大抑うつ障害に関連する症状（例えば、悲しみ、涙もろい、無関心、恐怖、無力、絶望、倦怠感、低い自己評価、強迫的反芻、自殺思考、記憶障害と集中、動機喪失、意志制止、食欲減少、食欲増加）、のような１つ又はそれ以上の身体症状を伴った全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１０５】
本発明の別のより具体的な方法は、式Ｉ又はIIの化合物が、疲労、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、腹鳴、神経性下痢、又は大抑うつ障害に関連する症状（例えば、悲しみ、涙もろい、無関心、恐怖、無力、絶望、倦怠感、低い自己評価、強迫的反芻、自殺思考、倦怠感、記憶障害と集中、動機喪失、意志制止、食欲減少、食欲増加）、のような１つ又はそれ以上の身体症状を伴った全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
【０１０６】
本発明は、又、１つ又はそれ以上の原子が、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なった原子量又は質量数を有する原子によって置換されていることを別にすれば、式Ｉ又はIIの化合物に列挙されたものと同じである、同位体標識化合物も包含している。本発明の化合物に取り込まれることができる同位体の例としては、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌのそれぞれのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素の同位体を包含する。上記の同位体及び／又は他の原子の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び該化合物又は該プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、即ち、3Ｈ、及び炭素−１４、即ち、14Ｃ同位体は、それらの製造の容易さ及び検出性能のために特に好ましい。更に、重水素、即ち、2Ｈのような重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加又は投与必要量の減少がもたらすある種の治療的な利点を提供することができ、それ故、ある種の環境において好ましい。本発明の同位体標識した式Ｉ又はIIの化合物及びそのプロドラッグは、非同位体標識試薬に対して、容易に入手できる同位体標識試薬で置換することにより、以下に記載されるスキーム及び／又は実施例及び製造例に開示される手順を実行することによって、一般的に製造することができる。
【０１０７】
別の態様において、式Ｉ又はIIの化合物は、１つ又はそれ以上の治療薬、例えば、三環
系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、イオフェプラミン、ノルトリプチリン又はプロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン又はトラニルシクロプラミン）、又は５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン）のような異なった抗うつ薬、及び／又は、ドーパミン作動性抗パーキンソン病薬（例えば、レボドパ、好ましくは末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、ベンゼラジド又はカルビドパとの組合せ、又はドパミン拮抗薬、例えば、ブロモクリプチン、リスリド又はペルゴリドとの組合せ）のような抗パーキンソン病薬と併用して使用することができる。
【０１０８】
好ましい態様において、式Ｉ又はIIの化合物は、精神治療薬として、５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン）、好ましくは、セルトラリン（又は当業者によって理解されているであろうように、医薬的に許容されるその塩又は多形体）と併用して使用され、そして、高血圧症、うつ病（例えば、癌患者における抑うつ症、パーキンソン病患者における抑うつ症、心筋梗塞後の抑うつ症、亜症候群性症候性抑うつ症、不妊女性における抑うつ症、小児抑うつ症、大抑うつ症、単エピソード抑うつ症、反復性うつ病、乳幼児虐待誘発うつ病、及び産後抑うつ症）、全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、対人恐怖症及び単純恐怖症）、心的外傷後ストレス障害、回避的人格障害、早漏、摂食障害（例えば、拒食症及び多食症）、肥満、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピンに対する依存症）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知減退（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経安定剤誘発パーキンソン病様症状及び遅発性ジスキネジア）、内分泌障害（例えば、過プロラクチン血症）、血管攣縮（特に脳血管における）、小脳性運動失調、消化管障害（運動及び分泌の変動を含む）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性尿失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、病的盗癖、男性の性的不能症、癌（例えば、小細胞性肺癌）、慢性発作性偏頭痛及び頭痛（血管障害に関連する）のような障害の治療又は予防、ここで、それらの治療又は予防は、セロトニン作動性神経伝達を調節することにより促進される、において、使用することができる。
【０１０９】
セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンは化学式Ｃ17Ｈ17ＮＣｌ2を有し、その合成は米国特許第４,５３６,５１８に記載されており、この特許は、参照することによって本明細書に取り入れられている。セルトラリン塩酸塩は、抗うつ薬及び食欲抑制薬として有用であり、うつ病、薬物依存症、不安強迫性障害、恐怖症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害及び早漏の治療においても有用である。
【０１１０】
投与
本発明の化合物は、単独で、又は医薬的に許容される担体と組み合わせて、単回又は多回投与することができる。好適な医薬担体としては、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。それらによって形成される医薬組成物は、錠剤、粉剤、薬用ドロップ、液剤、シロップ、注射剤、その他のような種々の剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、場合により、着香料、結合剤、増量剤、その他のような追加成分を含有することができる。
【０１１１】
従って、本発明の化合物は、経口、舌下、経鼻、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮（例えば、パッチ）又は経直腸投与に、又は、吸入又は吹入による投与に適した形態に製剤化することができる。例えば、経口投与用には、医薬組成物は、結合剤（
例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬的に許容される賦形剤を用いて、常法により製造される錠剤又はカプセルの形態をとることができる。錠剤は、技術的に公知の方法によって被覆することができる。経口投与用の液剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとることができ、又は、使用前に水若しくはその他の好適な媒体で構成するための乾燥製品として提示することができる。そのような液剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は硬化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えば、アーモンドオイル、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存料（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸）のような医薬的に許容される添加物を用いて、常法により製造することができる。舌下投与用としては、組成物は、常法で処方された錠剤又は薬用ドロップの形態をとることができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、常法のカテーテル技術又は注入の使用を包含する、注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の処方は、例えば、添加した保存料と共に、アンプルの又は多回投与の単位剤形として提示することができる。それらは懸濁液、溶液又は油性若しくは水性媒体のエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有することができる。代わりに、有効成分は、好適な媒体、例えば、無菌の発熱物質のない水で使用前再構成するための、粉末形態であり得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、例えば、カカオバター又はその他のグリセリドのような、常法の座薬基材を含有する座薬、又は停留浣腸のような直腸用組成物の処方とすることもできる。
【０１１４】
経鼻投与又は吸入による投与用としては、本発明の化合物は、患者によって圧搾又は押し出すポンプ噴霧容器からの溶液又は懸濁液の形態、又は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス又はその他の好適なガスの使用と共に、加圧容器又はネブライザーからのエーロゾル噴霧提供として、都合よく送達される。加圧エーロゾルの場合、投与単位は定量を送達するバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹入器に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物及び乳糖又はデンプンのような好適な粉末基材との粉末混合物を含有して、処方することができる。
【０１１５】
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の本発明の活性化合物の提案される投与量は、投与単位当たり約０.１から約２００ｍｇの活性成分であり、この単位投与量で、例えば１日当たり１から４回投与することができる。
【０１１６】
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエーロゾル処方は、好ましくは、エーロゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約２０ｍｇから約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有するように準備されている。エーロゾルを用いた１日投与量の全量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、１日当たり１回又は数回、例えば２、３、４又は８回で、各回１、２又は３投与量であり得る。
【０１１７】
上記の疾患のいずれかを有している対象の治療用として、本発明の化合物と５ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの使用に関しては、これらは前に示唆した経路のいずれかによって、単独で、又は医薬的に許容される担体と組み合わせて投与することが
でき、そしてそのような投与は、単回又は多回投与の両者で実施することができることに注意する必要がある。より詳細には、活性成分の組合せは、いろいろな組合せの異なった剤形で投与することができる。即ち、それらは、錠剤、カプセル、薬用ドロップ、トローチ剤、ハードキャンディ、粉剤、噴霧剤、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ、その他の形態で種々の医薬的に許容される不活性担体との組み合わせであり得る。そのような担体は、固形希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒等を包含する。更に、そのような経口医薬処方は、そのような目的に普通に採用されている型の種々の薬剤によって好適に甘味付け及び／又は香り付けすることができる。一般的に、式Ｉ又はIIの化合物は、総組成物の約０.５質量％から約９０質量％の範囲の濃度レベルでの剤形中に、即ち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で存在し、そして５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、総組成物の約０.５質量％から約９０質量％の範囲の濃度レベルでの剤形中に、即ち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で存在する。
【０１１８】
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口、直腸又は舌下投与用の組合せ処方（本発明の化合物及び５−ＨＴ再取り込み阻害剤を含有する処方）における、本発明の化合物の提案される１日投与量は、単位投与量当たり約０.０１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０.１ｍｇから約２００ｍｇの式Ｉ又はIIの化合物の活性成分であり、この単位投与量で、例えば、１日当たり１から４回投与することができる。
【０１１９】
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の組合せ処方における５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの提案される１日投与量は、単位投与量当たり約０.１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇの５−ＨＴ再取り込み阻害剤であり、この単位投与量で、例えば、１日当たり１から４回投与することができる。
【０１２０】
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の組合せ処方における、本発明の活性化合物に対するセルトラリンの好ましい投与量比は、約０.００００５から約２００００、好ましくは約０.２５から約２０００である。
【０１２１】
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエーロゾル組合せ処方は、好ましくは、エーロゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約０.０１ｍｇから約１００ｍｇの本発明の活性化合物、好ましくは約１ｍｇから約１０ｍｇのそのような化合物を含有するように準備されている。投与は、１日当たり１回又は数回、例えば２、３、４又は８回で、例えば、各回１、２又は３投与量を与えることができる。
【０１２２】
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエーロゾル処方は、好ましくは、エーロゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約０.０１ｍｇから約２０００ｍｇの５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇのセルトラリンを含有するように準備されている。投与は、１日当たり１回又は数回、例えば２、３、４又は８回で、例えば、各回１、２又は３投与量を与えることができる。
【０１２３】
前記で示唆したように、式Ｉ又はIIの化合物と５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの組合せは、抗うつ薬としての治療的使用に容易に適用される。一般的に、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、と式Ｉ又はIIの化合物を含有する抗うつ薬組成物は、通常、１日当たり体重ｋｇ当たり約０.０１ｍｇから約１００ｍｇの範囲の５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、好ましくは１日当たり体重ｋｇ当たり約０.１ｍｇから約１０ｍｇの範囲のセルトラリンと、１日当たり体重ｋｇ当たり約０.００１ｍｇから約１００ｍｇの範囲の式Ｉ又はIIの化合物、好ましくは１日当たり体重ｋｇ当たり約０.０１ｍｇから約１０ｍｇの範囲の式Ｉ又はIIの化合物との投与
量において投与される。しかしながら、治療される対象の疾患及び選択される特定の投与経路によっては、必然的に変形が起こり得る。
【０１２４】
更に、式Ｉ又はIIの化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物を局所的に投与することもでき、これは、好ましくは、標準的医薬実務に従って、クリーム、ジェリー、ゲル、ペースト、軟膏、その他によって実施することができる。
【０１２５】
ＮＫ１アッセイ
Ｐ物質拮抗薬（ＮＫ１）としての式Ｉ又はIIの化合物、又は医薬的に許容される塩又は溶媒和物の活性は、オートラジオグラフィーによってタキキニン受容体を可視化する放射性リガンドを使って、ウシの尾組織のＰ物質受容体部位でのＰ物質の結合阻害能によって定量することができる。本明細書に記載した化合物のＰ物質拮抗活性は、Journal of Biological Chemistry, Vol.258, p.5158 (1983)に報告されたように、M.A.Cascieriらによって記載された標準アッセイ手順を使用することによって評価することができる。この方法は、当該単離されたウシ組織での受容体部位における放射能標識されたＰ物質リガンドの量を５０％まで減少するのに要する個々の化合物の濃度を定量し、それによって試験された各化合物についての特徴的ＩＣ50値を得ることを含む。
【０１２６】
この手順において、ウシ尾組織は、−７０℃のフリーザーで分離し、ｐＨ７.７の氷冷５０ｍＭトリス（即ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸バッファ（５０容量（ｗ／ｖ））にてホモジナイズする。ホモジネートを２０分間、３０,０００×Ｇで遠心分離する。ペレットを５０容量のトリスバッファに再懸濁し、再ホモジナイズし、更に２０分間、３０,０００×Ｇで再度遠心分離する。ペレットを、２ｍＭ塩化カルシウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、４０ｇ／ｍｌのバシトラシン、４μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌのキモスタチン及び２００ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを含有する氷冷５０ｍＭトリスバッファ（ｐＨ７.７）（４０容量）に再懸濁する。この工程により、組織調製品の製造が完了する。
【０１２７】
放射性リガンド結合手順は以下の方法で実施される。即ち、試験化合物（１００μｌ）を添加して濃度を１μＭにし、反応を開始する。次いで、放射性リガンド（１００μｌ）を最終濃度０.５ｍＭになるように加え、かくして最後に上記のようにして製造された組織調製物（８００μｌ）を添加することによって実施される。従って、最終容量は１.０ｍｌであり、次に、反応混合物をボルテックスし、室温（約２０℃）で、２０分間インキュベートする。次いで、チューブをセル・ハーベスターを使用して濾過し、ガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）を５０ｍＭトリスバッファ（ｐＨ７.７）で４回洗滌する（フィルターを濾過処理の前に２時間あらかじめ浸しておく）。次いで、放射活性を、計数効率５３％でベータカウンターで定量し、ＩＣ50値を標準統計的手法を使って計算する。
【０１２８】
塩基性の性質を有する式Ｉ又はIIの化合物は、種々の無機酸及び有機酸と多くの種類の異なった塩を形成することができる。そのような塩は、動物に投与するために医薬的に許容されるものでなくてはならないが、実際においては、式Ｉ又はIIの化合物を最初に反応混合物から、医薬的に許容されない塩として単離し、次いで後者をアルカリ性試薬での処理によって遊離塩基化合物へと単に変換し、次いで後者の遊離塩基を医薬的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中で、又はメタノール又はエタノールのような好適な有機溶媒中で、実質的等量の選択された鉱酸又は有機酸を用いて塩基化合物を処理することによって、容易に製造することができる。注意深く溶媒を蒸発することにより、所望の固体塩が容易に得られる。
【０１２９】
事実上酸性の性質でもある式Ｉ又はIIの化合物は、種々の医薬的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアル
カリ土金属塩、特に、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て、常法技術によって製造される。本発明の医薬的に許容される塩基塩を製造するために試薬として使用される化学塩基は、式Ｉ又はIIの酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような医薬的に許容される陽イオンから誘導されたものを包含する。これらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の医薬的に許容される陽イオンを含有する水性溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造することができる。もう一つの方法として、酸性化合物の低級アルカノール溶液を所望のアルカリ金属アルコキシドと共に混合し、次いで、上記と同じ方法で、得られた溶液を蒸発乾固することによって製造することもできる。どちらの場合にも、反応の完全性及び所望する最終生成物の最大収量を確実にするために、好ましくは試薬の化学量論的量が採用される。
【０１３０】
下記のスキーム及び実施例において、以下の用語は、以下の一般的意味を有することを意図している：
℃：摂氏
ｄ：ダブレット（スペクトル上の）
ｇ：グラム
ｍｇ：ミリグラム
ｈ：時間
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析法
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数（ＮＭＲ）
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラザン
Ｌ：リットル
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン
Ｍ／Ｚ：質量電荷比（マススペクトロメトリー）
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｒｔ又はＲＴ：室温
ｓ：シングレット（ＮＭＲ）
ｔ：トリプレット（ＮＭＲ）
【０１３１】
一般的合成スキーム
以下のスキームは、本発明の化合物の合成における有用な方法の代表例であり、それらは、決して本発明の範囲を制約するものではない。
式（Ｉ）又は（II）を有する本発明の化合物には、医薬的に許容されるそれらの塩、例えば、酸付加塩、塩基付加塩、並びにそれらのプロドラッグ及び溶媒和物が含まれる。式（Ｉ）又は（II）を有する本発明の化合物は、光学中心を有することもあり、そのため異なったエナンチオ配位で存在することもあり得る。本発明は、あらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにその他の立体異性体及び光学異性体のみならず、それらのラセミ体混合物をも包含する。例えば、式（Ｉ）又は（II）を有する本発明の化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー並びにｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体を含み、「*」印を付けた原子で表される異性体を含むが、それらに限定されない。式（Ｉ）又は（II）を有する本発明の化合物は、又、該式の全ての放射性標識化物をも含む。
【０１３２】
当業者に知られている様に、式（Ｉ）及び（II）の使用は好都合であり、そして、本発明は、あたかも本明細書で個別に定義されるように、それらの式で表される個々の全ての
化学種を包含するものと理解される。それ故、本発明は、個々の化学種を個別に、そしてそのような化学種の個々のそして全ての組み合わせを個別に意図している。
【０１３３】
限定されないが、本発明の化合物は、以下のスキームにより合成することができる。
【化３】
2008500324.tif 000004
ここで、Ｒは、アルキルを表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、上記で定義したものと同じ意味を有する。
【化４】
2008500324.tif 000005
【０１３４】
スキーム１に、ｃｉｓ−２−フェニル−３−アミノピロリジンの合成方法を示す。
工程１：
Ｎ−トシル−ジヒドロピロール誘導体（Ｉ）は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの様な塩基で処理し、トルエンスルホニル基を開裂してピロール（II）を生成することができる。［１］使用可能なその他の塩基の非限定的な例としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＬｉＨＭＤＳの様なヒンダード強塩基が挙げられる。好ましい方法としては、ジメチルホルムアミド中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用が包含される。
【０１３５】
工程２：
工程１で得られたピロール（II）は、窒素原子においてＢｏｃ基で保護され、そして、Par装置内でのＰｔＯ2の様なパラジウム触媒及び水素ガスの処理によって、２,３−ｃｉｓ−ピロリジンに還元され、化合物（III）を生成する。
【０１３６】
工程３：
化合物（III）のアルキルエステルは、塩酸又は硫酸水溶液を用いた酸加水分解を経て開裂され、又、Ｂｏｃ基も開裂される。次いで、Ｃｂｚ基が標準条件で付加され、化合物（IV）を生成する。これは、アミンのＴＨＦ／水混合物の、Ｃｂｚ−クロリド及び重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムの様な炭酸塩又は水酸化塩基を用いた処理を含む。この反応は、種々のその他の溶媒が使用可能であるので、ＴＨＦの使用に限
定されない。これらの溶媒としては、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン及びＤＭＦの様な不活性な溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３７】
工程４：
化合物（IV）のカルボン酸官能基を、Curtius転移［２，３］を経て、Ｂｏｃ−保護アミン基に転換し、化合物（Ｖ）を生成する。この反応は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中、カルボン酸をジフェニルホスホリルアジドで処理して、アシルアジドを得ることを含む。加熱でアジドの転移を起こしてイソシアネートを得、それをｔｅｒｔ−ブタノール溶媒で補足して、Ｂｏｃ−アミンを生成する。
【０１３８】
工程５：
化合物（Ｖ）のＢｏｃ基は、公知の方法［４，５］を用いて、Ｃｂｚ基に優先して選択的に開裂され、化合物（VI）を生成する。他の強酸及び異なる溶媒もこの転換のために使うことができる。代替できる酸の例としては、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。代替溶媒の例としては、エーテル、クロロホルム、ジオキサン、グライム、及びメタノール又はエタノールの様なアルコールが挙げられるが、それらに限定されない。
好ましい方法としては、溶媒を用いるか又は用いないで、トリフルオロ酢酸による処理が挙げられる。
【０１３９】
工程６：
化合物（VI）の遊離のアミン基は、好適な溶媒中で還元的アルキル化反応を経てアルキル化され、化合物（VII）を生成する。この反応において、このアミンは、好適な溶媒中、アルデヒド又はケトンで、及び還元剤を用いて処理される。２つの共通の還元剤は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドである。或いは、接触水素化も又使用できる。好適な溶媒の非限定的な例としては、種々のアルコールのみならず、塩化メチレン、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ベンゼン、グライム又はクロロホルムの様な不活性溶媒が挙げられる。好ましくは、アルコール溶媒は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及び接触水素化としばしば一緒に用いられ、一方、不活性溶媒は、ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドと一緒に使われる。還元的アミノ化に続いて、Ｃｂｚ基は、酢酸中のＨＢｒ触媒での加水分解、又は多様な条件で媒介される触媒水素化分解のような、公知の方法で開裂される。好ましい条件の組合せは、ギ酸アンモニウムの存在下で、基剤のアルコール溶液とパラジウム炭素とを加熱することにより誘導される転移水素化である。別の好ましい条件の組合せは、水素ガス雰囲気下で、エタノール溶液中、５％パラジウム炭素の様なパラジウム触媒による水素添加である。これらの多くの方法は文献［４，５］に記載されている。
【０１４０】
【化５】
2008500324.tif 000006
ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、上記で定義したものと同じ意味を有する。
【化６】
2008500324.tif 000007
【０１４１】
スキーム２に、Ｎ−保護−ｃｉｓ−２−フェニルピロリジン−３−カルボキシ−化合物からの、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−３−アミノピロリジン化合物の合成方法を示す。
工程１：
２,３−ｃｉｓ−ピロリジン化合物（VIII）は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウム水溶液の様な塩基を用いた処理によってエピマー化され、２，３−ｔｒａｎｓ−ピロリジンを生成する。Ｂｏｃ基のＣｂｚ基による置換は、標準条件を用いて達成され、化合物（IX）を生成する。代替可能な溶媒の実例としては、エーテル、クロロホルム、ジオキサン、グライム及びメタノール又はエタノールの様なアルコール類が挙げられるが、それらに限定されない。次いで、Ｃｂｚ基は、アミンのＴＨＦ／水混合物を、Ｃｂｚ−クロリド、及び重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムの様な炭酸塩又は水酸化物塩基を用いた処理を経由して付加される。この反応は、種々のその他の溶媒が使用可能であるので、ＴＨＦの使用に限定されない。これらの溶媒としては、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン及びＤＭＦのような不活性溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４２】
工程２：
化合物（IX）に、ｔ−ブタノール中のホスホルアジド酸ジフェニルエステルを用いた処理により誘導されるCurtius転移を行う。この反応の生成物（Ｘ）は、Ｂｏｃ−アミノ置換基を３位に有するピロリジンである。
【０１４３】
工程３：
化合物（Ｘ）のＢｏｃ基は、公知の方法［４，５］を用いて、Ｃｂｚ基に優先して選択的に開裂され、化合物（XI）を生成する。代替可能な酸の例としては、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。代替可能な溶媒の例としては、エーテル、ク
ロロホルム、ジオキサン、グライム、及びメタノール又はエタノールの様なアルコール類が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい方法としては、溶媒を用いるか又は用いないで、トリフルオロ酢酸による処理が挙げられる。
【０１４４】
工程４：
化合物（XI）の遊離のアミン基は、好適な溶媒中で還元的アルキル化反応を経て、アルキル化され、化合物（XII）を生成する。この反応において、このアミンは、好適な溶媒中、アルデヒド又はケトン及び還元剤を用いて処理される。２つの共通の還元剤は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドである。或いは、接触水素化も又使用できる。好適な溶媒の非限定的な例としては、種々のアルコールのみならず、塩化メチレン、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ベンゼン、グライム又はクロロホルムの様な不活性溶媒が挙げられる。好ましくは、アルコール溶媒は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及び接触水素化と一緒に用いられ、一方、不活性溶媒は、ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドとしばしば一緒に使われる。
【０１４５】
工程５：
Ｃｂｚ基は、次いで、酢酸中のＨＢｒ触媒での加水分解、又は多様な条件で媒介される接触水素化分解のような、公知の方法によって開裂される。好ましい条件の組合せは、ギ酸アンモニウムの存在下で、基剤のアルコール溶液とパラジウム炭素とを加熱することにより誘導される転移水素化である。別の好ましい条件の組合せは、水素ガス雰囲気下で、エタノール溶液中、５％パラジウム炭素の様なパラジウム触媒による水素添加である。これらの多くの方法は文献［４，５］に記載されている。
【実施例】
【０１４６】
以下の手順のために必要なアルデヒドは、市販品を入手するか、又は国際公開特許第２００１／０７７１００号に記載されているものを含む、公表されている手順に基づいて製造された。
【０１４７】
【化７】
2008500324.tif 000008
〔製造例１〕
２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ中の２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（０.４２ｇ、１.１３ｍｍｏｌ）（参考文献１に開示された方法に従って製造された）及び１.０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１.４２ｍＬ、１.４２ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間、ＴＨＦ中で撹拌し、次いで、３０分間室温に温めた。反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル＝９／１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで、標題の化合物（０.１９５ｇ、収率８０％）を得た。
1H NMR (CDCl3)δ 9.14 (bs, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 6.68-6.66 (t, J = 2.90 Hz, 1H), 6.56-6.55 (t, J = 2.90 Hz, 1H), 4.12-4.06 (q, J = 7.25 Hz,
2H), 1.20-1.16 (t, J = 7.25 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3) ( 165.8, 137.4, 132.4, 129.3, 128.8, 128.3, 128.2, 118.3, 112.1, 60.0, 14.4; MS APCI : [M+H]+ = 216.1.
【０１４８】
【化８】
2008500324.tif 000009
〔製造例２〕
２−フェニル−ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
製造例１で得られた、２−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（０.３９１ｇ、１.８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２７９ｍＬ、２.００ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量；〜０.０５ｍｏｌ％）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.４３７ｇ、２.００ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル中、室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテルに溶解し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中に懸濁し、濾過して固体を取り除いた。濾液を濃縮し、標題の化合物（０.４９ｇ、８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3)δ 7.35-7.23 (m, 6H), 6.65-6.64 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 4.06-4.01 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.05-1.02 (t, J = 7.05 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3)δ 164.2, 149.0, 138.3, 133.6, 130.2, 128.1, 127.5, 121.4, 118.6, 111.6, 84.6, 60.0, 27.5, 14.1; MS APCI : [M+H]+ = 316.1
【０１４９】
【化９】
2008500324.tif 000010
〔製造例３〕
ｃｉｓ−２−フェニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
製造例２で得られた、２−フェニル−ピロール−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２４.７５ｇ、７８.６ｍｍｏｌ）及び酸化白金（IV）（５ｇ）をエタノール（３５０ｍｌ）中、室温で、４５ｐｓｉの水素雰囲気下で１６時間振盪した。混合物を注意深くCeliteを通して濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を小シリカゲルプラグを通し、ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出液（１００／０〜８５／１５）を用いて、標題の化合物（２１.９ｇ、８７％）を得た。
ＨＲＭＳ：計算値；３２０．１８７０、分析値；３２０．１８６２．
【０１５０】
【化１０】
2008500324.tif 000011
〔製造例４〕
ｃｉｓ−２−フェニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
製造例３で得られた、ｃｉｓ−２−フェニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２３.２ｇ、７２.７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）及び６ＭのＨＣｌ（２５０ｍＬ）中で、７０℃で２０時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、固体の重炭酸ナトリウムを注意深く飽和させた。クロロギ酸ベンジル（１０４ｍＬ、７２.７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間、室温で２０時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、６ＭのＨＣｌを注意深く加え、ｐＨ〜１にした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、集めた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、褐色の油状物質（１７.５ｇ）を得た。この油状物質をヘキサン／酢酸エチル（１０／１：１５０ｍｌ）から結晶化し、標題の化合物（１０.０ｇ、４２％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.32-7.08 (m, 9H), 6.80-6.78 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 5.09-4.83 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.63-3.40 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 326.2.
【０１５１】
【化１１】
2008500324.tif 000012
〔製造例５〕
ｃｉｓ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
製造例４で得られた、ｃｉｓ−２−フェニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（９.４０ｇ、２８.９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９.１ｍＬ、６５.１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（６.４１ｍＬ、３１.８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５０ｍＬ）中で、３時間還流下で撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１ＭのＮａＯＨで１回、０.５ＭのＨＣｌで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１０.５ｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ：ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３９７.２。
【０１５２】
【化１２】
2008500324.tif 000013
〔製造例６〕
ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
製造例５で得られた、ｃｉｓ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０.５ｇ、２６.５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）中、室温で、１.５時間撹拌した。次いで、混合物を３ＭのＮａＯＨで塩基性にし、有機物を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、遊離の塩基（８.５ｇ）を得た。遊離の塩基を熱酢酸エチルに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１.０当量）を熱酢酸エチル溶液として加え、得られた混合物を室温で、１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥し、標題の化合物（６.９ｇ、５６％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.68-7.66 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.42-7.10 (m, 11H), 6.81-6.79 (bs, 1H), 5.16-5.15 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.33 (s, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H). MS APCI: [M+H]+ = 297.2.
【０１５３】
〔製造例７〕
ｃｉｓ−３−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
製造例１における２−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸のエチルエステルを、２−（３−クロロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸のエチルエステルに置き換え、製造例１〜６と同様にして製造した。
【０１５４】
【化１３】
2008500324.tif 000014
〔実施例１〕
ｃｉｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.２８９ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、ｏ−アニスアルデヒド（０.０８４ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.１６７ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（６ｍＬ）中で、室温で４時間撹拌した。有機溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（０.３７９ｇ、６ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（約２０質量％）を注意深く加えた。反応溶液を１時間還流下で加熱し、次いで室温に冷却し、Celiteを通して注意深く濾過し、濃縮した。残留物を１ＭのＨＣｌに溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄し、過剰量の３ＭのＮａＯＨで塩基性にした。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で５回抽出し、そして、集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物（０.１４４ｇ、８５％）を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基の溶液に濃ＨＣｌを加え、濃縮して、二塩酸塩を製造した。残留物をイソプロパノール／メタノール（約２／１）から結晶化した。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.70-7.67 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.28-7.26 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.04-7.01 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.99-6.95 (t, J = 7.46 Hz, 1H), 5.21-5.20 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.36-4.30 (q, J = 7.46 Hz, 1H), 4.23-4.20 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 4.05-4.02 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 3.92-3.86 (ddd, J = 12.04, 9.33, 3.52 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H). 13C NMR (free base, CDCl3) δ 157.9, 139.8, 130.0, 128.5, 128.3, 128.2, 127.6, 127.1, 120.4, 110.1, 67.0, 60.1 55.1, 47.5, 45.3, 32.1; MS APCI : [M+H]+ = 283.1.
【０１５５】
【化１４】
2008500324.tif 000015
〔実施例２〕
ｃｉｓ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.２８９ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（０.６２ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.１６７ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍｌ）中、室温で、４時間撹拌した。有機溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をメタノール（６ｍＬ）中に溶解した。ギ酸アンモニウム（０.３７９ｇ、６ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０％、約２０質量％）を注意深く加えた。反応溶液を還流下で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、Celiteを通して注意深く濾過し、濃縮した。残留物を１ＭのＨＣｌに溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄し、そして、過剰量の３ＭのＮａＯＨで塩基性にした。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で５回抽出し、集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物（０.１４４ｇ、８５％）を得た。二塩酸塩を熱イソプロパノールで粉砕し、濾過して集め、標題の化合物（収率３２％）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 3H), 7.69-67 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 3H), 5.17-5.15 (d, J = 6.63 Hz, 1H), 4.42-4.38 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.03-4.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 389.1.
【０１５６】
【化１５】
2008500324.tif 000016
〔実施例３〕
ｃｉｓ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二臭化水素酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド  （０.０３４ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。反応溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液を１６時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で濃縮し、標題の化合物（０.１１７ｇ、８８％）を得た。
1H NMR (2HBr, CD3OD) δ 7.69-7.67 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 2H), 5.29-5.27 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.41-4.35 (dd, J = 8.30, 7.88 Hz, 1H), 4.28-4.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.04-4.01 (d, J = 13.0, 1H), 3.96-3.90 (ddd, J = 12.23, 9.33, 2.9 Hz, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 253.2.
【０１５７】
【化１６】
2008500324.tif 000017
〔実施例４〕
ｃｉｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン二臭化水素酸塩
製造例６で得られたｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。反応溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液を１６時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で濃縮し、標題の化合物（０.１１４ｇ、７９％）を得た。
1H NMR (2HBr, CD3OD) δ 7.72-7.68 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.45-7.31 (m, 4H), 5.31-5.29 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.45-4.41 (q, J = 7.88 Hz, 1H), 4.31-4.28 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 4.04-4.01 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 3.97-3.91 (ddd, J = 12.13, 9.33, 2.90 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 287.2.
【０１５８】
【化１７】
2008500324.tif 000018
〔実施例５〕
ｃｉｓ−６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド（０.０７８ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を１６時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物（０.１３１ｇ）を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを加え、減圧下で濃縮して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル／イソプロパノールから結晶化して、標題の化合物（０.０８ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.71-7.69 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.09-7.08, (d, J = 3.73 Hz, 1H), 5.21-5.20 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.38-4.32 (q, J = 7.05, 1H), 4.25-4.22 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 4.06-4.03 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.27-2.21 (m,1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 0.53-0.49 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 378.2
【０１５９】
【化１８】
2008500324.tif 000019
〔実施例６〕
ｃｉｓ−ベンジル−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン・二臭化水素酸塩
製造例７で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.３２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０.０３４ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。反応溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液を１６時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（０.０８２ｇ、５０％）を得た。
1H NMR (2HBr, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.41 (s, 5H), 5.27-5.25 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 4.39-4.34 (q, J = 7.89 Hz, 1H), 4.32-4.29 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 4.11-4.07 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 3.97-3.90 (ddd, J = 12.0, 9.55, 3.32 Hz, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.83-2.77(m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 287.3.
【０１６０】
【化１９】
2008500324.tif 000020
【０１６１】
〔実施例７〕
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−ベンジル）−アミン・二臭化水素酸塩
製造例７で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.３２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−ベンズアルデヒド（０.０３４ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。反応溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液を１６時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、減圧下で濃縮した。熱イソプロパノールで粉砕し、標題の化合物（０.０８２ｇ、５０％）を得た。
1H NMR (2HBr, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.31-7.29 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.99-6.96 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 5.25-5.23 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 4.39-4.33 (q, J = 7.47 Hz, 1H), 4.26-4.23 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 4.13-4.10 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 3.93-3.87 (ddd, J = 12.0, 9.55, 3.74 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.81-2.74(m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 317.3
【０１６２】
【化２０】
2008500324.tif 000021
〔実施例８〕
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン・二塩酸塩
製造例７で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.３２ｍｍｏｌ）、２−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物（０.１３１ｇ）を黄色の油状物質として得た。濃ＨＣｌをイソプロパノール中の遊離の塩基に加え、減圧下で濃縮して、二塩酸塩を製造した。ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝９／１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより黄色の油状物質として得られた標題の化合物（０.０６６ｇ、５１％）を、酢酸エチル／イソプロパノールより結晶化した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を生成し、白色の粉末（０.０７８ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.64-7.47 (m, 5H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.14-6.78, (t, J = 73.0 Hz, 1H), 5.17-5.15 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.32-4.29 (m, 3H), 4.12-4.08 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 353.1
【０１６３】
【化２１】
2008500324.tif 000022
〔実施例９〕
ｃｉｓ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン・二臭化水素酸塩
製造例７で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド（０.０７８ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。熱イソプロパノールで粉砕し、白色固体（０.２５３ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.75-7.74 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.16-7.15 (m, 2H), 5.28-5.26 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.32-4.29 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 4.18-4.14 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.27-2.22 (m,1H), 1.70-1.64 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 412.1
【０１６４】
【化２２】
2008500324.tif 000023
〔実施例１０〕
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−アミン・二塩酸塩
製造例７で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造し、白色の粉末（０.１４２ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.44-7.42, (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 5.22-5.21 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.25-4.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.05-4.02 (d, J =  13.0 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). MS APCI : [M+H]+ = 373.4
【０１６５】
【化２３】
2008500324.tif 000024
〔実施例１１〕
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン・二塩酸塩
製造例７で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造し、白色の粉末（０.０９９ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.13-7.11 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 5.19-5.17 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.27-4.23 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.06-4.03 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 401.1
【０１６６】
【化２４】
2008500324.tif 000025
〔実施例１２〕
ｃｉｓ−［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−アミン・二塩酸塩
製造例７で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）、及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造し、白色の粉末（０.０９２ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.30-7.26 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.23-4.20 (d, J = 12.87 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54-3.46 (dd, J = 11.2, 9.55 Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 425.3
【０１６７】
【化２５】
2008500324.tif 000026
〔実施例１３〕
ｃｉｓ−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−インダン−５−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル／メタノールから結晶化し、白色粉末（０.０４０ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.68-7.56 (m, 5H), 7.27-7.24 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.20-5.18 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.3-4.31 (m, 1H), 4.22-4.16 (dd, J = 12.85, 9.70 Hz, 1H), 4.04-3.97 (dd, J = 16.1, 12.85, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56-3.49 (dd, J = 19.2, 9.55 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 391.2
【０１６８】
【化２６】
2008500324.tif 000027
〔実施例１４〕
ｃｉｓ−［５−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２−メトキシ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、５−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル／メタノールから
結晶化し、白色粉末（０.０４０ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.70-7.68 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.35-7.32 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.22-5.20 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.36-4.31 (q, J = 13.89, 7.26 Hz, 1H), 4.22-4.19 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.03-4.00 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.92-3.86 (ddd, J = 12.23, 9.12, 3.32 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.49, (m, 1H), 3.14-3.06 (t, J = 15.97 Hz, 2H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 1.56-1.46 (t, J = 18.25 Hz, 3H). MS APCI : [M+H]+ = 361.2
【０１６９】
【化２７】
2008500324.tif 000028
〔実施例１５〕
ｃｉｓ−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造し、標題の化合物（０.１５ｇ）を桃色の粉末として得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.71-7.68 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.22-5.20 (d, J = 7.05 Hz, 1H). 4.37-4.31 (dd, J = 13.89, 7.20 Hz, 1H), 4.25-4.22 (d, J = 12.87 Hz, 1H), 4.06-4.03 (d, J = 12.87 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.55 (s, 6H). MS APCI : [M+H]+ = 393.2
【０１７０】
【化２８】
2008500324.tif 000029
〔実施例１６〕
ｃｉｓ−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液を１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造した。イソプロパノールで粉砕し、標題の化合物（０.０４１ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.69-7.67 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.27-23 (m, 1H) 7.13-6.76, (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.20-5.19 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.29-4.26 (d, J = 13.45 Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J = 13.45 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 319.2
【０１７１】
【化２９】
2008500324.tif 000030
〔実施例１７〕
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造した。ジエチルエーテル／イソプロパノールで粉砕し、標題の化合物（０.０４９ｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.68-7.56 (m, 5H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.20-5.18 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.23-4.19 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.05-4.02 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.92-3.86 (ddd, J = 12.13, 9.08, 3.42 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.46 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). MS APCI : [M+H]+ = 339.3
【０１７２】
【化３０】
2008500324.tif 000031
〔実施例１８〕
ｃｉｓ−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−インダン−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−インダン−５−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル／メタノールから結晶化し、標題の化合物（０.０７９ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.66-7.58 (m, 5H), 7.22-7.18 (d, J = 12.44 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.20-5.18 (d, J = 5.39 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.22-4.16 (t, J = 12.23 Hz, 1H), 4.04-3.97 (t, J = 13.06 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
【０１７３】
【化３１】
2008500324.tif 000032
〔実施例１９〕
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（［２Ｒ，３Ｒ］−２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造し、標題の化合物（０.０４５ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.67-7.64 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.42-7.40 (dd, J = 8.71, 2.49 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.18-5.16 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.32-4.27 (q, J = 7.05 Hz, 1H), 4.20-4.17 (d, J = 13.06 Hz, 1H), 4.01-3.98 (d, J = 13.06 Hz, 1H), 3.89-3.83 (ddd, J = 12.13, 9.02, 3.32 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.25 (s, 9H). MS APCI : [M+H]+ = 339.2
【０１７４】
【化３２】
2008500324.tif 000033
〔実施例２０〕
ｃｉｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造し、標題の化合物（０.０６２ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.67-7.64 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.42-7.40 (dd, J = 8.71, 2.49Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.18-5.16 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.31-4.26 (q, J = 7.05 Hz, 1H), 4.20-4.16 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 4.00-3.97 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 3.90-3.83 (ddd, J = 12.13, 9.02, 3.32 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.25 (s, 9H). MS APCI : [M+H]+ = 339.3
【０１７５】
【化３３】
2008500324.tif 000034
〔実施例２１〕
ｃｉｓ−２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノール・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル／メタノールから結晶化して、標題の化合物（０.０４２ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.60-7.53 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.18-7.16 (dd, J = 7.88, 1.66Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.20-5.18 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.31-4.26 (q, J = 7.46 Hz, 1H), 4.22-4.19 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.89-3.83 (ddd, J = 12.13, 9.02, 3.32 Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 269.2
【０１７６】
【化３４】
2008500324.tif 000035
〔実施例２２〕
ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−１−メチル−３，３−スピロシクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル／メタノールから結晶化して、標題の化合物（０.０４７ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.66-7.53 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.18-5.16 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.26-4.22 (d, J = 13.06 Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J = 13.06 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 1.64 (s, 4H). MS APCI : [M+H]+ = 378.3
【０１７７】
【化３５】
2008500324.tif 000036
〔実施例２３〕
ｃｉｓ−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル／メタノールから結晶化して、標題の化合物（０.０３０ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.67-7.65 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.11-7.08 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.17-5.15 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.24-4.21 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.05-4.02 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.89-3.85 (ddd, J = 12.13, 9.02, 3.32 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.30-1.27 (t, J = 6.0 Hz, 6H). MS APCI : [M+H]+ = 395.3
【０１７８】
【化３６】
2008500324.tif 000037
〔実施例２４〕
ｃｉｓ−６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）、  及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮ
ａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル／メタノールから結晶化して、標題の化合物（０.０５１ｇ）を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.70-7.68 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 5.19-5.17 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.22-4.18 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.01-3.97 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.99-2.96 (t, J = 7.68 Hz, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 3H). MS APCI : [M+H]+ = 367.3
【０１７９】
【化３７】
2008500324.tif 000038
〔実施例２５〕
ｃｉｓ−（６’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−５’−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン・二塩酸塩
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、６’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−５’−イルメチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃ＨＣｌを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル／メタノールから結晶化して、標題の化合物（０.０２２ｇ）を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］+ ＝３６７.２。
【０１８０】
【化３８】
2008500324.tif 000039
〔実施例２６〕
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−エトキシ−ピリジン−３−イルメチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を
酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３３１.１４５。
【０１８１】
【化３９】
2008500324.tif 000040
〔実施例２７〕
ｃｉｓ−ジベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、ジベンゾフラン−２−イルメチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３４２．１７３。
【０１８２】
【化４０】
2008500324.tif 000041
〔実施例２８〕
ｃｉｓ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３５０．０９５。
【０１８３】
【化４１】
2008500324.tif 000042
〔実施例２９〕
ｃｉｓ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３６６．１５５。
【０１８４】
【化４２】
2008500324.tif 000043
〔実施例３０〕
ｃｉｓ−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３５３．１５６。
【０１８５】
【化４３】
2008500324.tif 000044
〔実施例３１〕
ｃｉｓ−（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−７−イルメチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：４１５．１７１。
【０１８６】
【化４４】
2008500324.tif 000045
〔実施例３２〕
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２，３，５−トリクロロ−ベンジル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２，３，５−トリクロロ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３５４．０４５。
【０１８７】
【化４５】
2008500324.tif 000046
〔実施例３３〕
ｃｉｓ−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：４３０．１０１。
【０１８８】
【化４６】
2008500324.tif 000047
〔実施例３４〕
ｃｉｓ−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。Ｍ／Ｚ：４１８．１７２。
【０１８９】
【化４７】
2008500324.tif 000048
〔実施例３５〕
ｃｉｓ−２−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェノール
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：４１８．１７２．
【０１９０】
【化４８】
2008500324.tif 000049
〔実施例３６〕
ｃｉｓ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３１６．１３４。
【０１９１】
【化４９】
2008500324.tif 000050
〔実施例３７〕
ｃｉｓ−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：２８８．１４３。
【０１９２】
【化５０】
2008500324.tif 000051
〔実施例３８〕
ｃｉｓ−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：２８８．１４３。
【０１９３】
【化５１】
2008500324.tif 000052
〔実施例３９〕
ｃｉｓ−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン  
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−ナフタレン−１−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３４６．２０４。
【０１９４】
【化５２】
2008500324.tif 000053
〔実施例４０〕
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（４−プロポキシ−ベンジル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、４−プロポキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３１０．２０４。
【０１９５】
【化５３】
2008500324.tif 000054
〔実施例４１〕
ｃｉｓ−（４−エチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、４−エチル−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：２８０．１９３。
【０１９６】
【化５４】
2008500324.tif 000055
〔実施例４２〕
ｃｉｓ−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３２６．１９９。
【０１９７】
【化５５】
2008500324.tif 000056
〔実施例４３〕
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２，３，６−トリフルオロ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３０６．１３４。
【０１９８】
【化５６】
2008500324.tif 000057
〔実施例４４〕
ｃｉｓ−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：２８４．１６８。
【０１９９】
【化５７】
2008500324.tif 000058
〔実施例４５〕
ｃｉｓ−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３４６．１４４。
【０２００】
【化５８】
2008500324.tif 000059
〔実施例４６〕
ｃｉｓ−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：２５８．１１９。
【０２０１】
【化５９】
2008500324.tif 000060
〔実施例４７〕
ｃｉｓ−（２−ブロモ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３３０．０７３。
【０２０２】
【化６０】
2008500324.tif 000061
〔実施例４８〕
ｃｉｓ−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３６０．０８３。
【０２０３】
【化６１】
2008500324.tif 000062
〔実施例４９〕
ｃｉｓ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、５−メチル−フラン−２−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：２５６．１５７。
【０２０４】
【化６２】
2008500324.tif 000063
〔実施例５０〕
ｃｉｓ−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、３−メチル−チオフェン−２−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：２７２．１３４。
【０２０５】
【化６３】
2008500324.tif 000064
〔実施例５１〕
ｃｉｓ−（４−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、４−フェノキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３４４．１８８。
【０２０６】
【化６４】
2008500324.tif 000065
〔実施例５２〕
ｃｉｓ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３９２．１０１。
【０２０７】
【化６５】
2008500324.tif 000066
〔実施例５３〕
ｃｉｓ−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３２０．０８４。
【０２０８】
【化６６】
2008500324.tif 000067
〔実施例５４〕
ｃｉｓ−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン  
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３７４．１９９。
【０２０９】
【化６７】
2008500324.tif 000068
〔実施例５５〕
ｃｉｓ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３０４．１１４。
【０２１０】
【化６８】
2008500324.tif 000069
〔実施例５６〕
ｃｉｓ−（５−エチル−フラン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、５−エチル−フラン−２−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：２７０．１７３。
【０２１１】
【化６９】
2008500324.tif 000070
〔実施例５７〕
ｃｉｓ−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−キノリン−３−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３３７．１３４。
【０２１２】
【化７０】
2008500324.tif 000071
〔実施例５８〕
ｃｉｓ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３２２．１５０。
【０２１３】
【化７１】
2008500324.tif 000072
〔実施例５９〕
ｃｉｓ−ベンゾフラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：２９２．１５７。
【０２１４】
【化７２】
2008500324.tif 000073
〔実施例６０〕
ｃｉｓ−（２−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：２８６．１２３。
【０２１５】
【化７３】
2008500324.tif 000074
〔実施例６１〕
ｃｉｓ−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。Ｍ／Ｚ：４２０．２０２。
【０２１６】
【化７４】
2008500324.tif 000075
〔実施例６２〕
ｃｉｓ−２−クロロ−６−｛３−［（２−フェニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（３−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：４０３．１４５。
【０２１７】
【化７５】
2008500324.tif 000076
〔実施例６３〕
ｃｉｓ−（６−ブロモ−２，３−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン  
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２，３−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３９２．１０１。
【０２１８】
【化７６】
2008500324.tif 000077
〔実施例６４〕
ｃｉｓ−（２−ブロモ−３，６−ジメトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，６−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）、ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３９２．１０１。
【０２１９】
【化７７】
2008500324.tif 000078
〔実施例６５〕
ｃｉｓ−（２，２−ジメチル−クロマン−６−イルメチル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−クロマン−６−メチルアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３３６．２２０。
【０２２０】
【化７８】
2008500324.tif 000079
〔実施例６６〕
ｃｉｓ−［３−（４−エチル−フェノキシ）−ベンジル］−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例６で得られた、ｃｉｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、３−（４−エチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３０２ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
Ｍ／Ｚ：３７２．２２０。
【０２２１】
【化７９】
2008500324.tif 000080
〔製造例８〕
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（製造例３で得られた）（０.６８ｇ、２.１３ｍｍｏｌ）を、１ＭのＮａＯＨ（１０.５ｍＬ）及びメタノール（１０.５ｍＬ）の溶液中、室温で、２日間撹拌した。混合物を濃縮し、６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨを〜２の酸性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで無色の油状物質（０.５８ｇ）を得た。石油エーテル／エーテル（約１０／１：２５ｍＬ）から結晶化し、標題の化合物（０.４２７ｇ、６９％）を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２９２．１。
【０２２２】
【化８０】
2008500324.tif 000081
〔製造例９〕
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステルナトリウム塩
製造例８で得られた、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０.１ｇ、３４.８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１４５ｍＬ）中、０℃で撹拌した。６ＭのＨＣｌ（２９ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を徐々に室温まで温め、そして１６時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、固体のＮａＨＣＯ3を、水層が飽和するまで注意深く加えた。クロロギ酸ベンジルを加え、混合物を、０℃で１時間、そして室温で２０時間、激しく撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥し、標題の化合物（６.５４ｇ、５５％）を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３２６．１。
【０２２３】
【化８１】
2008500324.tif 000082
〔製造例１０〕
ｔｒａｎｓ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
製造例９で得られた、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸
１−ベンジルエステルナトリウム塩（６.２８ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（４.２９ｍＬ、１９.９ｍｍｏｌ）の混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５５ｍＬ）中、還流下で２日間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2と１ＭのＮａＯＨの間で分配した。有機部分をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで標題の化合物（２.１ｇ、２９％）を得た。
【０２２４】
【化８２】
2008500324.tif 000083
〔製造例１１〕
ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸
製造例１０で得られた、ｔｒａｎｓ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１.９ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（４５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中、室温で３日間撹拌した。溶液を３ＭのＮａＯＨで洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。この油状物質を熱酢酸エチルに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１.０当量）を加えた。室温で２日間撹拌した後、得られた固体を集め、減圧下で乾燥し、標題の化合物（２.０７ｇ、９２％）を得た。
【０２２５】
〔製造例１２〕
ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸
製造例８におけるｔｒａｎｓ−２−フェニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルを、ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルに置き換えて、製造例８〜１１と同様にして製造した。
【０２２６】
〔製造例１３〕
ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩
製造例８におけるｔｒａｎｓ−２−フェニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルを、ｔｒａｎｓ−２−（２−メチル−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルに置き換えて、製造例８〜１１と同様に製造した。
【０２２７】
【化８３】
2008500324.tif 000084
〔実施例６７〕
ｔｒａｎｓ−（２−メトキシ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−
アミン
製造例１１で得られた、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.２５３ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、ｏ−アニスアルデヒド（０.０７４ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.１４３ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（６ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。有機溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ギ酸アンモニウム（０.１４３ｇ、２.２７ｍｍｏｌ）及び１０％のパラジウム炭素（約２０質量％）を注意深く加えた。反応液を１時間、還流下で加熱し、次いで室温に冷却し、Celiteを通して注意深く濾過し、濃縮した。残留物を１ＭのＨＣｌに溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄し、過剰量の３ＭのＮａＯＨで塩基性にした。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で５回抽出し、集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物（０.０８９ｇ、７０％）を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基の溶液に濃ＨＣｌを加え、減圧下で蒸発させて、二塩酸塩を製造した。残留物をイソプロパノール／メタノール（約１／１）から結晶化した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８３．１。
【０２２８】
【化８４】
2008500324.tif 000085
〔実施例６８〕
ｔｒａｎｓ−ベンジル−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例１１で得られた、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０.０３６ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で１６時間撹拌した。溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３４６ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）溶液を滴下しながら加えた。溶液を１６時間撹拌し、得られた固体を集めエーテルで洗浄し、イソプロパノールで粉砕し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（０.０６７ｇ、５０％）を白色粉末として得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２５３．２。
【０２２９】
【化８５】
2008500324.tif 000086
〔実施例６９〕
ｔｒａｎｓ−（３−クロロ−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例１１で得られた、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カ
ルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド（０.０４７ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３４１ｇ、１.２７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液を１６時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、イソプロパノールで粉砕し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（０.０６５ｇ、４６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８７．１。
【０２３０】
【化８６】
2008500324.tif 000087
〔実施例７０〕
ｔｒａｎｓ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミン
製造例１１で得られた、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド（０.０８１ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０８２ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（３ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.３４１ｇ、１.２７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液を１６時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、イソプロパノールで粉砕し、減圧下で濃縮し、標題の化合物（０.０８７ｇ、５０％）を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３８８．１。
【０２３１】
【化８７】
2008500324.tif 000088
〔実施例７１〕
ｔｒａｎｓ−５−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン
製造例１２で得られた、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.２８１ｇ
、０.５５９ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド（０.１３２ｇ、０.５７ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.１４２ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（１１ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸（１.５ｍＬ）に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.６０３ｇ、２.２４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。６時間撹拌した後、溶液を１ＭのＨＣｌで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。水相部分を６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物（０.１５６ｇ）を油状物質として得た。この油状物質をイソプロパノールに溶解し、濃ＨＣｌ（２.０当量）を加えた。溶液をイソプロパノールから２回濃縮し、二塩酸塩（０.１０ｇ）を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１２．２。
【０２３２】
【化８８】
2008500324.tif 000089
〔実施例７２〕
ｔｒａｎｓ−５−｛［２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン
製造例１３で得られた、ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（０.１０５ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−３−メチル−２−オキソ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−５−カルボアルデヒド（０.０４８５ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド（０.０.６７ｇ、０.３１５ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（４ｍＬ）中、室温で、１６時間撹拌した。溶液を１ＭのＮａＯＨで１回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、酢酸中の３０％臭化水素（０.６０３ｇ、２.２４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。６時間撹拌した後、溶液を１ＭのＨＣｌで希釈し、エーテルで３回洗浄し、６ＭのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。得られた油状物質をイソプロパノールに溶解し、濃塩酸（２.０当量）を加えた。混合物をイソプロパノールから２回濃縮し、残留物を酢酸エチル／メタノールから再結晶して、二塩酸塩（０.０１４ｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１０．１。
【０２３３】
参考文献
1. Xu, Z. and X. Lu, A Novel [3+2] Cycloaddition Approach to Nitrogen Heterocycles via Phosphine-Catalyzed Reactions of 2,3-Butadienoates or 2-Butynoates and Dimethyl Acetylenedicarboxylate with Imines: A Convenient Synthesis of Pentabromopseudilin. J. Org. Chem., 1998. 63: p. 5031-5041.
2. Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations. 2nd ed. 1999, New York: John Wiley & Sons.
3. Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry. 5th ed. 2001,
New York: John Wiley & Sons.
4. Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 1999,
New York: John Wiley & Sons.
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【国際調査報告】
2008500324.tif 000091
2008500324.tif 000092
2008500324.tif 000093