(57)【要約】本発明は、一般的にＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミド（「化合物１」）の水和物形態、および化合物１の多形体；すなわち、化合物１の多形体Ｉ型（以下「多形体Ｉ型」）の合成におけるその使用に関連するプロセスに関する。この化合物１の水和物は、乾燥させる（例えば、加熱する）と多形体Ｉ型に転換し、本明細書中では「化合物１水和物」と呼ばれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）−アセトアミドの水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の水和物であって、該水和物は、１分当たり１０℃の走査速度にて示差走査熱量計により測定されるものとして約４０℃〜９０℃の幅の広い吸熱を有し、かつ約１９３℃の吸熱ピークを有する、水和物。
【請求項３】
請求項２に記載の水和物であって、前記幅の広い吸熱が、約８０℃にて最大ピークを有する、水和物。
【請求項４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）−アセトアミドの水和物であって、６．１および１７．２にて２θ＋／−０．２°θ度で表される特性ピークを有するエックス線粉末回析図を有する、水和物。
【請求項５】
請求項４に記載の水和物であって、２６．３のエックス線粉末回析図ピークをさらに含む、水和物。
【請求項６】
請求項５に記載の水和物であって、２０．７および２５のエックス線粉末回析図ピークをさらに含む、水和物。
【請求項７】
請求項４に記載の水和物であって、該水和物が、約：
【化１】
2008516987.tif 000006
の回析角度（２θ）、エックス線回析格子面間隔および強度のエックス線回析ピークを含む、水和物。
【請求項８】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）−アセトアミドの多形体Ｉ型を作製するための方法であって、請求項１〜７のうちのいずれか１項の水和物を乾燥させる工程を包含する、方法。
【請求項９】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）−アセトアミドの水和物を作製するための方法であって：
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）−アセトアミドおよび酢酸を含む酢酸溶液を、水および１種以上の任意の共溶媒を含む水溶液と混合して、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）−アセトアミドの水和物を形成する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記共溶媒が、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−プロパノールまたはジメチルホルムアミドである、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記共溶媒が、アセトンである、方法。
【請求項１２】
請求項９に記載の方法であって、前記酢酸溶液を前記水溶液と混合する前に、該酢酸溶液を４０℃と還流との間の最大温度に加熱する、方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の方法であって、前記Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）−アセトアミドを酢酸中で合成して、酢酸溶液を提供する、方法。
【請求項１４】
請求項８に記載の方法であって、前記乾燥させる工程が前記水和物を加熱する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
請求項９〜１４のうちのいずれか１項に記載のプロセスに従って調製されるＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）−アセトアミドの水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００４年１０月１８日出願の米国仮特許出願第６０／６２０，０１４号についての米国特許法１１９条（ｅ）による利益を請求しており、該仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミド（「化合物１」）の水和物、ならびに化合物１の多形体の合成におけるその使用に関連するプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連分野の説明）
近年、新しいクラスの物質が不眠症の処置のために開発されている。これらの物質は、ベンゾジアゼピンレセプターの特定のレセプター型に選択的に結合する非ベンゾアゼピン化合物である。このレセプター選択性は、これらの化合物が強い催眠効果を発揮し得る機序であると考えられると同時に、非選択的なベンゾジアゼピンのクラスの物質と比較して、改善した安全プロフィールも示す。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が米国内における市場取引を承認したこれらの最初の物質は、イミダゾピリジン骨格をベースとするＡｍｂｉｅｎ（登録商標）（酒石酸ゾルピデム）であった（特許文献１および特許文献２を参照）。Ａｍｂｉｅｎ（登録商標）に加え、ピラゾロピリミジンをベースにした化合物であり、Ｓｏｎａｔａ（登録商標）（ザレプロン）として公知である別の化合物が、ＦＤＡの承認を受けた（特許文献３）。近年、ＦＤＡは、処方睡眠補助薬としてＬｕｎｅｓｔａ（商標）（特許文献４）を承認した。他の非ベンゾジアゼピン化合物および／またはこれらを作製もしくは使用するための方法もまた、報告されている（特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０を参照）。
【０００４】
この分野において重大な進歩が見られるが、それでもなお、一般的には、特に不眠症を処置することの文脈で、鎮静物質または催眠物質として有効な化合物に対する必要性が当該技術分野に存在する。そのような化合物の１つがＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミド（化合物１）であり、「Ｉｎｄｉｐｌｏｎ」という一般名でも知られている。化合物１は、特許文献１１において開示されており、以下の化学構造：
【０００５】
【化２】
2008516987.tif 000002
を有する。
【０００６】
さらに、特許文献１２および特許文献１３は、それぞれ化合物１の合成、および化合物１を含む除法性の薬学的組成物に向けられている。さらに、特許文献１４および特許文献１５は、化合物１の特定の多形体（すなわち、Ｉ型およびＩＩ型）に向けられ、そして特許文献１６は、さらなる化合物１の多形体（すなわち、ＩＩＩ型）に向けられている。
【０００７】
化合物１が、不眠症の処置に対し特に有望であることがわかったが、それでもなお、化合物１の調製に関連した改善が望まれている。
【特許文献１】米国特許第４，３８２，９３８号明細書
【特許文献２】米国特許第４，４６０，５９２号明細書
【特許文献３】米国特許第４，６２６，５３８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４４４，６７３号明細書
【特許文献５】米国特許第４，７９４，１８５号明細書
【特許文献６】米国特許第４，８０８，５９４号明細書
【特許文献７】米国特許第４，８４７，２５６号明細書
【特許文献８】米国特許第５，７１４，６０７号明細書
【特許文献９】米国特許第４，６５４，３４７号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，８９１，８９１号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，３９９，６２１号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，４７２，５２８号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，４８５，７４６号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，３８４，２２１号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，５４４，９９９号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，９０３，１０６号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（本発明の簡単な要旨）
本発明は、一般的にＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミド（「化合物１」）の水和物形態、および化合物１の多形体；すなわち、化合物１の多形体Ｉ型（以下「多形体Ｉ型」）の合成におけるその使用に関連するプロセスに関する。この化合物１の水和物は、乾燥させる（例えば、加熱する）と多形体Ｉ型に転換し、本明細書中では「化合物１水和物」と呼ばれる。
【０００９】
したがって、１つの実施形態において、新規の化合物１水和物が開示される。更なる実施形態において、１分当たり１０℃の走査速度にてＴＡ２９２０変調示差走査熱量計（ＤＳＣ）により測定されるものとして、約４０℃〜９０℃の幅の広い吸熱を有し、かつ約１９３℃の吸熱ピークを有する化合物１水和物が開示される。さらなる実施形態において、この新規の化合物１水和物は、６．１および１７．２にて２θ＋／−０．２°θ度で表される特性ピークを有するエックス線粉末回析を示す。さらなる実施形態において、このエックス線粉末回析は、２０．７、２５および／または２６．３のさらなる特性ピークを示す。
【００１０】
別の実施形態において、化合物１水和物を乾燥させる工程を包含する多形体Ｉ型を作製するための方法が、開示される。そのような乾燥工程は、例えば、数時間〜数日の範囲の期間、約室温〜約９０℃の範囲に及ぶ温度で起こり得る。これに関連して、真空乾燥を使用し得る。
【００１１】
さらなる実施形態において、化合物１水和物を作製するための１つの方法が開示され、この方法は、（ａ）化合物１および酢酸を含む酢酸溶液と、（ｂ）水および１種以上の任意の共溶媒を含む水溶液とを混合して、化合物１の水和物を形成する工程を包含する。さらなる実施形態において、この方法は、沈殿物として化合物１水和物を回収する工程を含む。この方法において、以下により詳細に開示されるように、種々の混合条件および反応条件を使用し得る。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の局面が、以下の詳細な説明および別添の図を参照して明らかになる。そのために、特定の特許および他の文書を本明細書中で引用して、本発明の種々の局面をより具体的に提示する。これらの文書の各々は、その全体が、本明細書中において参考として援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、一般的に、新規のＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）−アセトアミド（「化合物１」）の水和物形態、および化合物１の多形体；すなわち、化合物１の多形体Ｉ型の合成におけるその使用に関連するプロセスに関する。便宜目的で、化合物１の多形体Ｉ型の調製に使用し得る新規の化合物１の水和物形態を、以下「化合物１水和物」と呼び、そして化合物１の多形体Ｉ型を、以下「多形体Ｉ型」と呼ぶ。
【００１４】
多形体Ｉ型は、（１分当たり１０℃の走査速度にて、ＴＡ２９２０変調示差走査熱量計（ＤＳＣ）により測定されるものとして）約１９３℃の顕著な吸熱ピークを有する。この多形体は、化合物１の別の多形体（すなわち、ＩＩ型）と共に、米国特許第６，３８４，２２１号、および同第６，５４４，９９９号の対象である。最近になって、「多形体ＩＩＩ型」と呼ばれる化合物１のさらなる多形体が同定され、そして米国特許第６，９０３，１０６号およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２６８７０（国際公開第２００４／０１８４７６号Ａ１）の対象である。
【００１５】
多形体ＩＩＩ型の合成および同定に続き、多形体ＩＩＩ型の形成のために、大量に多形体Ｉ型を合成し続けることが困難になった。意外にも、本発明者らは、本明細書中に開示される手順により乾燥させる場合に、化合物１水和物は、商業規模でかつ再現可能にもっぱら多形体Ｉ型に転換することを発見した。さらに、化合物１水和物を単離し、多形体Ｉ型の後の生成にとって適切な条件下で保管し得る。
【００１６】
化合物１水和物を、例えば、融点またはＤＳＣ吸熱および／またはエックス線粉末回析分光分析により特徴付け得る。図１に示されるように、化合物１水和物は、インジウム標準物質を用いて１分間当たり１０℃の走査速度にてＴＡ２９２０（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）変調示差走査熱量計（ＤＳＣ）により測定されるものとして、約８０℃の幅の広い顕著な吸熱ピーク、および約１９３℃の第二吸熱ピークを示す。この点について、特定の示差走査熱量計によって測定される吸熱は、加熱速度（すなわち、走査速度）、利用される較正基準、計測器較正、相対湿度を含む多数の要因、ならびに試験されるサンプルの化学的純度に左右されると理解されるべきである。
【００１７】
化合物１水和物についてのエックス線粉末回析スペクトルが図２に示され、表の形式で以下表１に提示されている。エックス線粉末回析を、３０ｋＶ、１５ｍＡにて運転されるグラファイトモノクロメーターおよびＣｕ（λ＝１．５４オングストローム）Ｘ線源を備えたＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  Ｘ線回析計を使用して測定した。このサンプルを、以下の計測器パラメーターを使用して分析した：測定範囲＝４〜４０°２θ；段階幅＝０．０５°；および２．５°／分の走査速度。
【００１８】
【表１−１】
2008516987.tif 000003
【００１９】
【表１−２】
2008516987.tif 000004
表２は、一般的に最大強度を有するスペクトル線を列挙している。
【００２０】
【表２】
2008516987.tif 000005
さらに、図３は、化合物１水和物および多形体Ｉ型の両方についてのＤＳＣ吸熱の比較を示している。多形体Ｉ型は、約１９３℃の吸熱ピークにより特徴付けられる。それに比べて、化合物１水和物は、約８０℃でピークに達する約４０℃〜９０℃の幅の広い吸熱、および約１９３℃の吸熱ピークによって特徴付けられる。この幅の広い吸熱は、水和物からの水の消失、および化合物１水和物のＩ型への転換に相当すると考えられている。約１９３℃の第二ピークが、多形体Ｉ型の存在を示している。
【００２１】
化合物１水和物は、再現可能な条件であって、かつ実質的に純粋な形態で多形体Ｉ型をもたらす条件下にて、多形体Ｉ型に転換し得る。本明細書中で使用される場合、「実質的に純粋な」は、多形体Ｉ型が、化合物１の他の多形体と比較して９５重量％を超えて存在する。典型的に、本発明に従って生成された多形体Ｉ型以外の多形体の量は、約２重量％であり、ＤＳＣを使用した検出限界未満である。つまり、ほとんどの場合、多形体Ｉ型は、本発明により生成される化合物１の唯一の検出し得る形態である。
【００２２】
本発明の化合物１水和物は、酢酸に化合物１を溶解させて化合物１を含む酢酸溶液（「酢酸溶液」）を生成し、その酢酸溶液から化合物１水和物を結晶化することによって調製し得る。これは、酢酸溶液を水溶液と混合することにより達成し得る。水溶液は、水および１種以上の任意の共溶媒を含み得る（「水溶液」）。本明細書中で使用される場合、酢酸溶液を水溶液と混合することへの言及は、特に他に示さない限り、酢酸溶液を水溶液に加えることならびに水溶液を酢酸溶液に加えることを包含することが意図される。次いで得られた固体を、典型的には、濾過に続き、当業者に公知であるような１つ以上の任意の洗浄工程により回収して、化合物１水和物を生成し得る。
【００２３】
酢酸溶液の調製において、化合物１を、広範な濃度範囲にわたり、その飽和点（または適切な条件下の過飽和点）まで（飽和点を含む）酢酸に加え得る。酢酸中の化合物１の溶解度を高めるために、この溶液を室温〜還流温度を含む範囲の温度に加熱し得る。１つの実施形態において、この酢酸溶液を、約４０℃〜還流の範囲の温度に加熱する。固体粒子を取り除くために、酢酸溶液を、結晶化工程の前に濾過し得る。あるいは、別の実施形態において、氷酢酸中の（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チエニルメタノンとＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］−フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミドとの反応混合物を、酢酸溶液として使用し得る。
【００２４】
化合物１を、下記実施例１に開示されるような技法を含む任意の数の公知の技法により獲得し得る。その実施例において、化合物１を、氷酢酸中の（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チエニルメタノンとＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］−フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミドとの混合物から、高温にて合成する。脱イオン水を、高温にて数時間にわたり加え、そして比較的少量の化合物１の多形体ＩＩＩ型を、「種結晶」として加える。冷却後、固体を濾過し、水で洗浄し、アセトンに加え、次いで攪拌する。次いで、固体を濾過し、アセトンで洗浄して、化合物１の多形体ＩＩＩ型を得る。これが、大量の化合物１（多形体ＩＩＩ型として）の合成にとっての特に有利な経路であると見出されたが、化合物１の他の形態を利用し得る。例えば、任意の多形体ならびに無水形態または溶媒和形態、あるいはそれらの任意の混合物を利用し得る。
【００２５】
上記のように、化合物１水和物を、酢酸溶液を水溶液と混合することにより形成する。１つの実施形態において、水溶液は水のみであり、すなわち、任意の共溶媒はいずれも存在しない。別の実施形態において、この任意の共溶媒が存在し、水と混和し得る有機溶媒（例えば、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物）から選択される。酢酸溶液を水溶液（すなわち、水だけか、または水と１種以上の共溶媒との混合物）と混合する際に、化合物１水和物は結晶化するか、または溶液から沈殿する。
【００２６】
水溶液の任意の共溶媒（または複数の共溶媒）は、存在する場合、約０．１容量％から最大約５０容量％、一般的には約１容量％〜約４０容量％、そして典型的には、約２容量％〜約３０容量％の範囲の濃度におよび得る。さらに具体的な実施形態において、任意の共溶媒は、存在する場合、約５容量％〜約１０容量％の範囲におよび得る。
【００２７】
酢酸溶液の水溶液への添加後に、得られた固体沈殿物を、一般的には濾過して（かつ必要に応じ、（例えば水で）洗浄して）、化合物１水和物を生成し得る。例えば、添加温度、酢酸溶液と水溶液との比率、任意の共溶媒の量および選択、攪拌時間、ならびに回収手順などの条件は全て、化合物１水和物の形成に影響を及ぼし得、本発明を考慮して、当業者により最適化され得る。
【００２８】
酢酸溶液を、還元温度の範囲において水溶液と混合し得る。本明細書中において使用される場合、「還元温度」は、約５０℃未満の温度である。本発明において適し得る還元温度の具体的な例としては、例えば、約４０℃未満の温度、約３０℃未満の温度、ならびに約０℃〜約３０℃の範囲の温度が挙げられる。
【００２９】
酢酸溶液を水溶液と（酢酸溶液の水溶液への添加か、または水溶液の酢酸溶液への添加により）混合するプロセスを、例えば、１分〜１８０分の範囲の時間にわたって実施し得、このプロセスは、混合した溶液を所望の還元温度範囲内に維持する能力に大いに依存する。
【００３０】
一旦生成されると、化合物１水和物を乾燥させて、好ましくは、上記に検討されるように、実質的に純粋な形態で多形体Ｉ型を生成し得る。種々の乾燥温度および／または乾燥時間を使用し得る。例えば、化合物１水和物を、約室温〜約９０℃の範囲に及ぶ温度にて、典型的には、２〜４時間から２４時間より長い範囲の時間にわたり、徐々に乾燥し得る。そのような乾燥工程は、減圧下で実施され得る。
【００３１】
本発明はまた、本発明に従って調製された多形体Ｉ型を含む薬学的組成物を含む。そのような薬学的組成物は、本発明に従って調製された薬学的に有効な量の多形体Ｉ型および１種以上の薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈液を含み得る。典型的に、本発明の薬学的組成物は、投与経路に応じ、１投薬量当たり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より典型的には、１ｍｇ〜６０ｍｇ、５ｍｇ〜３０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、または１５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲に及ぶ量で多形体Ｉ型を含む。適切な濃度および投薬量は、当業者により容易に決定され得る。
【００３２】
薬学的に受容可能なキャリアは、当業者によく知られている。液溶液として調合される組成物については、受容可能なキャリアは、塩水および滅菌水を含み、必要に応じて、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および他の一般的な添加剤を含み得る。これらの組成物はまた、多形体Ｉ型に加えて希釈剤、分散剤、表面活性剤、結合剤、潤滑剤、および／または徐放剤を含む丸剤、カプセル剤、粒剤、または錠剤として調合し得る。当業者はさらに、適切な様式で、かつ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９０（その全体が本明細書中に参考として援用される）に開示される慣行に従って、多形体を調合し得る。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、抗不安、抗無酸素、睡眠誘発性、催眠性、抗痙性および／または骨格筋弛緩特性を有する１種以上の物質（多形体Ｉ型を含む）の投与による処置に感受性のある状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するための方法を提供する。そのような状態としては、特に不眠症、ならびに一般的には睡眠障害、そして他の神経学的および精神医学的状態、不安状態および覚醒障害が挙げられる。そのような状態としてはまた、脳血管障害および老人が直面する脳硬化症に起因し得る挙動障害、頭蓋外傷に起因し得る癲癇性眩暈、ならびに代謝性脳障害病を含み得る。
【００３４】
本発明の方法は、キャリアまたは希釈液および本発明に従って調製された多形体Ｉ型の薬学的に有効な量を含む薬学的組成物の哺乳動物（例えば、ヒト）への全身投与を含む。本明細書中で使用される場合、全身投与は、経口および非経口の両方の投与方法を包含する。経口投与について、適切な薬学的組成物は、粉剤、粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤、ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤を含む。これらの組成物はまた、矯味矯臭剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。適切な非経口的薬学的組成物は、緩衝液、酸化防止剤、静菌剤および／またはそのような溶液に一般に使用される他の添加剤を含み得る水溶液を含む。
【００３５】
以下の実施例は、限定ではなく例示の目的で提供される。
【実施例】
【００３６】
（実施例１）
（化合物１を含む酢酸溶液の調製）
氷酢酸（２７５Ｌ）中の（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−チエニルメタノン（３６．０ｋｇ）とＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−プロペニル］−フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（４５．９ｋｇ）との混合物を、８１℃〜８６℃にて５時間加熱した。温度を８２℃〜８６℃に維持しながら、脱イオン水（３６０Ｌ）を２時間かけて加えた。水（０．７Ｌ）中の化合物１の多形体ＩＩＩ型（約０．１ｋｇ）を「種結晶」として加え、温度を８０℃〜８５℃に維持しながら、別の２８８Ｌの水を加えた。この反応混合物を約２５℃〜３０℃に２時間にわたって冷却し、同じ温度で１時間攪拌した。固体を濾過し、１８０Ｌの水で洗浄した。固体をアセトン（１９８Ｌ）に加え、１時間攪拌した。次いで、固体を濾過し、アセトンで洗浄して、化合物１の多形体ＩＩＩ型を得た。次いで、得られた化合物１（多形体ＩＩＩ型として）を酢酸（２８８Ｌ）に加え、この混合物を約４６℃に加熱して、化合物１を含む酢酸溶液を生成した。
【００３７】
（実施例２）
（化合物１水和物の形成）
実施例１の化合物１を含む酢酸溶液を濾過し、２５℃に冷却し、濾液を２２℃にて２時間かけて、水（６４８Ｌ）とアセトン（３６Ｌ）との溶液（すなわち、約５容量％のアセトン）に加えた。添加が完了後、この反応混合物を１時間攪拌して、固体を濾過により回収した。この固体を水（１８０Ｌ）で洗浄して、化合物１水和物を得た。
【００３８】
（実施例３）
（化合物１水和物の多形体Ｉ型への転換）
実施例２の化合物１水和物を、２２℃〜９０℃の範囲に及ぶ温度にて約２日間（すなわち、２２℃〜３２℃にて２１時間、続いて９０℃にて２３時間）乾燥させて、５９．２ｋｇの化合物１の多形体Ｉ型を生成した（ＤＳＣにより他の多形体は、いずれも検出されなかった）。
【００３９】
（実施例４）
（化合物１を含む酢酸溶液の形成）
上記実施例２において、濾液（化合物１を含む酢酸溶液）を、２２℃にて約５容量％のアセトンを含む水溶液に加えた。次いでこの溶液を攪拌し、得られた固体を回収して、化合物１水和物を得た。下記の実施例５〜１１において、約２０ｇの化合物１を、まず１００ｍＬの酢酸に溶解させ（以下を「酢酸溶液」と呼ぶ）、種々の条件下で水溶液に加えて、化合物１水和物を生成し、次いでこの化合物１水和物を乾燥させて、最終生成物の多形体Ｉ型を得た。
【００４０】
（実施例５）
（共溶媒濃度）
一連の実験において、実施例４の酢酸溶液を、２０℃〜２５℃の温度を維持しながら、０．１ｇの化合物１の多形体Ｉ型と、合計容量２２０ｍＬの脱イオン水およびアセトン（アセトン０％〜５０％の範囲に及ぶ容量比）との混合物に加えた。得られた混合物を、２０℃〜２５℃にて１時間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケークを水で２回洗浄し、次いで、５０℃にて乾燥させた。これらの試験は、アセトンの量が０容量％〜５０容量％に増加するにつれ、多形体Ｉ型の単離収率に負の影響を及ぼし、そして高アセトン濃度にて、主に多形体ＩＩＩ型を生ずることを示した。
【００４１】
（実施例６）
（混合温度）
添加、１時間の攪拌および濾過の工程の間、既定の温度範囲内に温度を維持しながら、実施例４の酢酸溶液を、０．１ｇの多形体Ｉ型と２００ｍＬの脱イオン水および２０ｍＬのアセトン（すなわち、約１０容量％のアセトン）との混合物に加えた。次いで、得られた濾過ケークを水で２回洗浄して、５０℃にて乾燥させた。
【００４２】
一連の実験において、添加および攪拌の工程が実施される間の温度範囲は、０℃〜５０℃の範囲に及んだ。多形体Ｉ型の全体的な回収率は、この範囲内で温度が低くなると高くなり、単離される生成物は、試験される温度が高くなるにつれ、増加的に化合物１の多形体の混合物になった。
【００４３】
（実施例７）
（添加速度）
一連の実験において、添加、１時間の攪拌、および濾過の行程の間、温度を約２５℃に維持しながら、５分〜１８０分の既定時間にわたり、実施例４の酢酸溶液を０．１ｇの化合物１の多形体Ｉ型と、合計２２０ｍＬの脱イオン水およびアセトンとの混合物に加えた。濾過ケークを水で２回洗浄し、次いで５０℃にて乾燥させた。
【００４４】
０ｍＬ〜４０ｍＬへと変更するアセトン量で、５分の添加速度が、一般的に多形体の混合物をもたらすが、約３時間にわたる添加が、時に多形体の混合をもたらすことがある。５分〜３時間の中間体の添加時間により化合物１水和物が得られ、次いで乾燥させると、純粋な多形体Ｉ型を生成した。また、所与の共溶媒濃度における添加速度が遅くとも早くとも、生成物の収率にほとんど違いは見られなかった。
【００４５】
（実施例８）
（攪拌時間）
一連の実験において、添加、可変攪拌および濾過工程の間、約２５℃の温度を維持しながら、実施例４の酢酸溶液を、０．１ｇの多形体Ｉ型と、合計２２０ｍＬの脱イオン水およびアセトンとの混合物に加えた。濾過ケークを水で２回洗浄して、次いで５０℃にて乾燥させた。
【００４６】
０ｍＬ〜４０ｍＬへと変更するアセトン量、ならびに１時間〜一晩へと変更する攪拌時間にて、純粋な多形体Ｉ型が得られた。多形体の混合物は、４０ｍＬのアセトンを含む水溶液中で懸濁液をより長い時間（例えば、５時間より長く）攪拌する条件下で得られた。
【００４７】
（実施例９）
（共溶媒）
一連の実験において、添加、１時間の攪拌および濾過工程の間、温度を約２５℃に維持しながら、実施例４の酢酸溶液を、０．１ｇの多形体Ｉ型と、合計２２０ｍＬの脱イオン水および共溶媒の混合物に加えた。濾過ケークを水で２回洗浄し、次いで、５０℃にて乾燥させた。
【００４８】
２００ｍＬの水中の２０ｍＬにてアセトン以外の共溶媒（すなわち、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２−プロパノールおよびジメチルホルムアミド）が、化合物１水和物をもたらし、次いで乾燥させると、多形体Ｉ型を生成した。上記２０ｍＬを超える実験と比べて、４０ｍＬの共溶媒および１８０ｍＬの水においては、低い収率が観測された。４０ｍＬのメタノールの実験が、多形体の混合物を生じた。
【００４９】
（実施例１０）
（乾燥温度）
実施例４の酢酸溶液の水／アセトンの１０／１容量混合物の添加によって結晶化された約２ｇの化合物１を含む密封バイアルを調製し、オーブン中に入れた。個々のバイアルを、３０℃〜９０℃の範囲に及ぶ温度にて加熱し、結晶形態をＤＳＣによりモニターした。６０℃未満の温度にて、多形体Ｉ型を観測した。対照的に、６０℃以上の温度にて、化合物１の多形体の混合物を観測した。酢酸溶液のいずれの共溶媒も含まない水への添加によって結晶化された化合物１の密封バイアルが、類似の結果を示した。
【００５０】
（実施例１１）
（水の酢酸溶液への添加）
温度を３０℃未満に維持しながら、水（２００ｍＬ）を実施例４の酢酸溶液に加えた。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、回収し、乾燥させて、多形体Ｉ型を得た。
【００５１】
（実施例１２）
（酢酸の量）
約２０ｇの化合物１を酢酸に溶解させ、約２５℃にて、得られた溶液を３０分かけて、水（２００ｍＬ）と、アセトン（２０ｍＬ）と、多形体Ｉ型の種結晶との攪拌混合物に加えた。同じ温度で１時間攪拌後、得られた個体を濾過により回収し、水で洗浄し、５０℃にて乾燥させた。
【００５２】
一連の実験において、化合物１を溶解させるために使用した酢酸の量を、４０ｍＬ〜１００ｍＬへと変更した。純粋な多形体Ｉ型は、より多い量の酢酸が使用される場合に観測され、一方で、多形体の混合物は、より少ない量の酢酸が使用される場合に見出された。
【００５３】
本明細書中で参照され、かつ／または出願データシート中に列挙される、上記の米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許公報は、それらの全体が、本明細書中に参考として援用される。
【００５４】
本発明の特定の実施形態は、説明の目的で本明細書中に記載されるが、種々の改変が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく成され得ることが理解される。したがって、本発明は、別添の特許請求の範囲によるものとする以外は限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、化合物１水和物の示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線である。
【図２】図２は、化合物１水和物のエックス線粉末回析スペクトルである。
【図３】図３は、化合物１水和物のＤＳＣ曲線、ならびに多形体Ｉ型のＤＳＣ曲線を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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