(57)【要約】  本発明は、新規ピラジンジカルボキサミド類、それらの使用方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に血栓塞栓性障害のためのものに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008522992.tif 000095
式中、Ａは、式
【化２】
2008522992.tif 000096
［式中、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノまたは４員ないし７員の飽和複素環｛これは、窒素原子を介して結合しており、Ｎ−Ｒ５およびＯ（式中、Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）からなる群から環の構成員を含有していてもよい｝により各場合で置換されていてもよく、
そして、＊は、フェニル環への結合点を表す］
の基を表し、
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルを表し、これらは、各場合で、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、アミノにより置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはアミノであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシは、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これらは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい、
の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、式
【化３】
2008522992.tif 000097
［式中、Ｒ４Ａは、水素、ヒドロキシル、メトキシまたはアミノを表し、
Ｒ４Ｂは、メチルまたはエチル（これらの各々は、ヒドロキシル、アミノ、ピロリジノまたはシクロプロピルアミノにより置換されていてもよい）、またはアミノを表し、
Ｒ４Ｃは、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルまたはエチルは、各々ヒドロキシル、アミノ、ピロリジノまたはシクロプロピルアミノにより置換されていてもよく、
そして、＊は、フェニル環への結合点を表す］
の基を表し、
Ｚが、式
【化４】
2008522992.tif 000098
（式中、Ｒ６は、フッ素、塩素、メチル、シアノまたはエチニルを表し、
そして、＃は、窒素原子への結合点を表す）
の基を表し、
Ｒ１が水素を表し、
Ｒ２が、水素、フッ素またはメチルを表し、
そして、Ｒ３が水素を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、式
【化５】
2008522992.tif 000099
（式中、＊はフェニル環への結合点を表す）
の複素環の基を表し、
Ｚが、式
【化６】
2008522992.tif 000100
（式中、＃は窒素原子への結合点を表す）
の基を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素、フッ素またはメチルを表し、
そして、Ｒ３が水素を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化７】
2008522992.tif 000101
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである）
の化合物を、最初に、式（ＩＩＩ）
【化８】
2008522992.tif 000102
（式中、Ｒ３は、請求項１で定義の通りである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化９】
2008522992.tif 000103
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義の通りである）
の化合物を得、次いで、これらを、式（Ｖ）
【化１０】
2008522992.tif 000104
（式中、Ｚは請求項１で定義の通りである）
の化合物を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換する；
または、
［Ｂ］式（Ｖ）の化合物を、最初に、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ）
【化１１】
2008522992.tif 000105
（式中、Ｒ３およびＺは、請求項１で定義の通りである）
の化合物を得、次いで、これらを、式（ＩＩ）の化合物を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換する；
のいずれかを特徴とし、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
インビトロで血液凝固を防止するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、さらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
抗凝血的に有効な量の少なくとも１種の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬を使用することを含む、ヒトおよび動物における血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１２】
抗凝血的に有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピラジンジカルボキサミド類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特に血栓塞栓性障害のためのものに関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、生物の保護メカニズムであり、それは、血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止」するのを助ける。かくして、血液の損失を回避または最小に維持できる。血管損傷後の止血は、主に、血漿タンパク質の複雑な酵素反応のカスケードが誘起される凝血系により実行される。多数の血液凝固因子がこの過程に関与し、それら因子の各々は、活性化されると、各々の次の不活性な前駆体をその活性形態に変換する。カスケードの終わりでは、可溶性のフィブリノーゲンが不溶性のフィブリンに変換されるに至り、血餅の形成をもたらす。血液凝固では、共通の反応経路で終わる内因性と外因性のシステムは、伝統的に区別されている。ここで、酵素前駆体のＸ因子から形成されるＸａ因子は、この２つの凝血経路を連結するので、鍵となる役割を果たす。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。生じるトロンビンは、次いで、フィブリノーゲンをフィブリンに切断する。続くフィブリン単量体のクロスリンクは、血餅の形成を、従って止血を引き起こす。加えて、トロンビンは、同様に止血にかなり貢献する血小板凝集の強力なエフェクターである。
【０００３】
止血は、複雑な調節メカニズムに従う。凝血系の制御されない活性化または活性化過程の阻害の欠陥は、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成を引き起こし得る。これは、深刻な血栓塞栓性障害を導き得る。加えて、消費性凝固障害の場合、過凝固状態−全身的な−は、汎発性の血管内凝血をもたらし得る。血栓塞栓性の合併症は、さらに、微小血管障害性の溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁（prosthetic heart valves）とも関連して起こる。
【０００４】
血栓塞栓性障害は、最も工業化された国々における最も頻繁な罹患と死亡の原因である [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。
【０００５】
先行技術から知られている抗凝血剤、即ち、血液凝固を阻害または予防する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。従って、血栓塞栓性障害の有効な処置方法または予防は、実際のところ非常に困難かつ不満足なものである。
【０００６】
血栓塞栓性障害の治療および予防では、ヘパリンが最初に使用され、非経腸で、または皮下に投与される。現今では、より好適な薬物動態学的特性のために、低分子量ヘパリンがますます好まれている；しかしながら、低分子量ヘパリンを用いても、ヘパリン治療に伴う後述する既知の欠点を回避するのは不可能である。このように、ヘパリンは、経口投与されると効果がなく、比較的短い半減期である。ヘパリンは血液凝固カスケードの複数の因子を同時に阻害するので、作用は非選択的である。さらに、高い出血のリスクがある；特に脳出血および消化管での出血が起こり得、それは、血小板減少、薬物誘導脱毛症または骨粗鬆症をもたらし得る [Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, entry "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entry "Heparin"]。
【０００７】
第２のクラスの抗凝血剤は、ビタミンＫアンタゴニストである。これらには、例えば１,３−インダンジオン類、並びに、ことさらに、肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝血因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する、ワーファリン、フェノプロクモン（phenprocoumon）、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が含まれる。しかしながら、作用メカニズムのために、作用の開始は非常に遅い（作用開始までの潜伏期間３６ないし４８時間）。この化合物は経口投与できる；しかしながら、出血のリスクが高く治療係数が狭いために、時間のかかる患者の個別の調整と監視が必要である。[J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。
【０００８】
最近、血栓塞栓性障害の処置および予防のための新規治療アプローチが記載された。この新規治療アプローチのねらいは、Ｘａ因子の阻害である。血液凝固カスケードにおいてＸａ因子が果たす中心的役割のために、Ｘａ因子は、抗凝血剤の最も重要な標的の１つである [J. Hauptmann, J. Stuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 (online publication August 2004)]。
【０００９】
動物モデルで、様々なペプチド性および非ペプチド性化合物がＸａ因子阻害剤として有効であることが示された。既に、多数の直接的Ｘａ因子阻害剤が知られている [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]。非ペプチド性低分子量Ｘａ因子阻害剤も、例えば、ＷＯ０３／０２６６５２、ＷＯ０２／０７９１４５、ＷＯ０１／０１９７８８およびＷＯ０１／０６４６４２に記載されている。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の目的は、障害、特に血栓塞栓性障害を制御するための新規物質を提供することである。
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2008522992.tif 000002
式中、Ａは、式
【化２】
2008522992.tif 000003
［式中、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノを表し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノまたは４員ないし７員の飽和複素環｛これは、窒素原子を介して結合しており、Ｎ−Ｒ５およびＯ（式中、Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）からなる群から環の構成員を含有していてもよい｝により各場合で置換されていてもよく、
そして、＊は、フェニル環への結合点を表す］
の基を表し、
【００１２】
Ｚは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはチエニルを表し、これらは、各場合で、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、アミノにより置換されていてもよい）、エチニルおよびアミノからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはアミノであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシは、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよく、
そして、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、これらは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい、
の化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（後述する式（Ｉ）に含まれる化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１４】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な構成分を既知のやり方で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１５】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１７】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１８】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１９】
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間中に、本発明による化合物に変換される（例えば代謝的または加水分解的に）化合物を含む。
【００２０】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、各々、１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個または１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。特に好ましいのは、１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２１】
本発明に関して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、３個ないし７個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表す。好ましいのは、３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２２】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシは、各々、１個ないし６個、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個または１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。特に好ましいのは、１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２３】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル［（Ｃ１−Ｃ６）−アシル］は、１個ないし６個の炭素原子を有し、二重結合した酸素原子を１位に有し、１位を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有するアルカノイルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルおよびピバロイル。
【００２４】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルは、１個ないし６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００２５】
本発明に関して、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２６】
本発明に関して、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各場合で、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、各場合で、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２７】
本発明に関して、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルアミノは、３個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノ。
【００２８】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルアミノは、１個ないし６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルカノイル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
【００２９】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノは、アルコキシラジカル中に１個ないし６個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、アルコキシ基中に１個ないし４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００３０】
本発明に関して、４員ないし７員の複素環は、環の窒素原子を含有し、この環の窒素原子を介して結合しており、ＮおよびＯからなる群からさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、４個ないし７個の環原子を有する飽和複素環を表す。好ましいのは、窒素を介して結合しており、ＮおよびＯからなる群からさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、５員または６員の飽和複素環である。以下のラジカルは、例として言及し得る：ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニルおよび１,４−ジアゼピニル。特に好ましいのは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。
【００３１】
本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１回以上出てくるラジカルの意味は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３２】
好ましいのは、式中、
Ａが、式
【化３】
2008522992.tif 000004
［式中、Ｒ４Ａは、水素、ヒドロキシル、メトキシまたはアミノを表し、
Ｒ４Ｂは、メチルまたはエチル（これらの各々は、ヒドロキシル、アミノ、ピロリジノまたはシクロプロピルアミノにより置換されていてもよい）、またはアミノを表し、
Ｒ４Ｃは、水素、メチルまたはエチルを表し、ここで、メチルまたはエチルは、各々ヒドロキシル、アミノ、ピロリジノまたはシクロプロピルアミノにより置換されていてもよく、
そして、＊は、フェニル環への結合点を表す］
の基を表し、
Ｚが、式
【化４】
2008522992.tif 000005
（式中、Ｒ６は、フッ素、塩素、メチル、シアノまたはエチニルを表し、
そして、＃は、窒素原子への結合点を表す）
の基を表し、
Ｒ１が水素を表し、
Ｒ２が、水素、フッ素またはメチルを表し、
そして、Ｒ３が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３３】
特に好ましいのは、式中、
Ａが、式
【化５】
2008522992.tif 000006
（式中、＊はフェニル環への結合点を表す）
の複素環の基を表し、
Ｚが、式
【化６】
2008522992.tif 000007
（式中、＃は窒素原子への結合点を表す）
の基を表し、
Ｒ１が、水素を表し、
Ｒ２が、水素、フッ素またはメチルを表し、
そして、Ｒ３が水素を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３４】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せで示される個々のラジカルの定義は、特に与えられたラジカルの組合せから独立して、他の組合せのいかなるラジカルの定義によっても置き換えられ得る。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００３５】
本発明は、さらに、本発明による化合物の製造方法を提供し、その方法は、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化７】
2008522992.tif 000008
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記定義の通りである）
の化合物を、最初に、不活性溶媒中、例えばトリエチルアミンなどの塩基および例えば塩化ピバロイルなどの脱水剤の存在下、式（ＩＩＩ）
【化８】
2008522992.tif 000009
（式中、Ｒ３は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化９】
2008522992.tif 000010
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記定義の通りである）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、酸の存在下、式（Ｖ）
【化１０】
2008522992.tif 000011
（式中、Ｚは上記定義の通りである）
の化合物で、式（Ｉ）の化合物に変換する；
または、
【００３６】
［Ｂ］式（Ｖ）の化合物を、最初に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ）
【化１１】
2008522992.tif 000012
（式中、Ｒ３およびＺは、上記定義の通りである）
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、カルボン酸官能基の活性化後、式（ＩＩ）の化合物を用いて式（Ｉ）の化合物に変換する；
のいずれかを特徴とし、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００３７】
必要に応じて、本発明による化合物は、上記方法により得られる式（Ｉ）の化合物から出発して、個々の置換基、特に、Ｒ３およびＲ４で挙げる置換基の官能基のさらなる変換によっても製造できる。これらの変換は常套の方法により実施され、例えば、アルキル化、アミノ化、アシル化、エステル化、エステル切断、アミド形成、酸化または還元並びに保護基の導入および除去の反応が含まれる。
【００３８】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）用の不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、または、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはアセトニトリルなどの溶媒である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
【００３９】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に、また、必要に応じて工程（Ｖ）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ）に適する塩基は、常套の有機アミン塩基である。これらには、特に、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））、または、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が含まれる。好ましいのは、トリエチルアミンである。
【００４０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する脱水剤は、例えば、有機塩化カルボニル、例えば、塩化アセチルまたは塩化ピバロイル、有機塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニル、クロロギ酸エステル、例えばメチルクロロホルメートまたはイソブチルクロロホルメート、または無機酸塩化物または無水物、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、五酸化リンまたは塩化チオニルである。好ましいのは、塩化ピバロイルを使用することである。
【００４１】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸、または、塩化水素、臭化水素、硫酸またはリン酸などの無機酸である。好ましいのは、トリフルオロ酢酸を使用することである。
【００４２】
工程（Ｖ）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ）に適する不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分（mineral oil fractions）などの炭化水素類、または、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである。
【００４３】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（Ｖ）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ）は、一般的に、−２０℃ないし＋６０℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、高圧または低圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００４４】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋５０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、高圧または低圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００４５】
工程（ＶＩ）＋（ＩＩ）→（Ｉ）用の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルもしくはアセトンなどの他の溶媒である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００４６】
工程（ＶＩ）＋（ＩＩ）→（Ｉ）のアミド形成に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、または、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのホスゲン誘導体、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、適するならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などのさらなる補助剤と、また、塩基としてアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基と組み合わせる。好ましいのは、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＰＰＡを、各々Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせて使用することである。
【００４７】
工程（ＶＩ）＋（ＩＩ）→（Ｉ）は、一般的に、−２０℃ないし＋６０℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、高圧または低圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００４８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、購入できるか、文献からわかるか、または、文献からわかる方法と同様に製造できる。
【００４９】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム
【化１２】
2008522992.tif 000013
［略語：ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｅｔ＝エチル；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸］
【００５０】
本発明による化合物は、予想し得なかった有用な薬理活性スペクトル、特に、高い効力および好都合な半減期を有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適する。
本発明による化合物は、特に抗凝血剤として作用する、血液凝固因子Ｘａの選択的阻害剤である。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００５１】
本発明の目的上、「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害が含まれる。
【００５２】
従って、これらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁障害を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。加えて、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００５３】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環において、そして心臓代用弁と関連して起こる。
【００５４】
さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管障害および炎症障害、例えば運動器のリウマチ性障害の予防および／または処置にも、およびそれに加えて、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害、また、例えば、腫瘍患者における、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも使用できる。
【００５５】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止、例えば、血液および血清製品の保存、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理、インビボまたはエクスビボで使用される医療器具および装置の合成表面（synthetic surface）の被覆、または、Ｘａ因子を含む生物学的サンプルにも使用できる。
【００５６】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【００５７】
本発明はさらに、抗凝血的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液またはＸａ因子を含む生物学的サンプルにおける、血液凝固を防止する方法を提供する。
【００５８】
本発明はさらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。以下の化合物は、組合せに適する活性化合物として、例として、そして好ましく言及し得る：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度の上昇をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血剤；
・血小板凝集阻害性物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）；
・並びに抗不整脈薬。
【００５９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００６０】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００６１】
経口投与に適するのは、先行技術で説明される通りに働き、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された形態で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含むものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、溶解が遅延されるか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００６２】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【００６３】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液／スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【００６４】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知のやり方で行うことができる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００６５】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００６６】
それにも拘わらず、必要に応じて、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の様式および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００６７】
下記の実施例により、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００６８】
Ａ．実施例
略語および頭字語：
【表１】
2008522992.tif 000014
【００６９】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１：
ＭＳ装置：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７０】
方法２：
ＭＳ装置：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７１】
方法３：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７２】
方法４：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm ｘ 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７３】
方法５：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm ｘ 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７４】
方法６：
ＭＳ装置：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm ｘ 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７５】
方法７：
装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm ｘ 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７６】
方法８：
装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm ｘ 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水ｌｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７７】
方法９：
装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm ｘ 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７８】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン
【化１３】
2008522992.tif 000015
この化合物は、１−（４−ニトロフェニル）−２−ピロリジノンの還元により製造した。Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 1955, 596, 209 参照。
【００７９】
実施例２Ａ
３−（４−アミノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン
【化１４】
2008522992.tif 000016
この化合物は、文献からわかる経路により製造した。M. Artico et al., Farmaco Ed. Sci. 1969, 24, 179-190 参照。
【００８０】
実施例３Ａ
１−（４−アミノフェニル）イミダゾリジン−２−オン
【化１５】
2008522992.tif 000017
１−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２−オン［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）ウレアの光延反応により製造、T.H. Kim, G.J. Lee, M.-H. Cha, Synth. Commun. 1999, 29, 2753-2758 参照］２.０ｇ（９.６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１）２０ｍｌに溶解し、パラジウム／炭素（５％）２００ｍｇを添加し、混合物を室温、大気圧、水素雰囲気中で水素化する。１２時間後、反応混合物を、Tonsil を使用して、Celite を通して吸引濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させる。
収量：１.７ｇ（理論値の９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０.３１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８１】
実施例４Ａ
１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−２−オン
【化１６】
2008522992.tif 000018
文献［A. Klapers et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428］からわかる方法と同様に、２−フルオロ−４−ヨードアニリンおよび３−ヒドロキシピペリジン−２−オン［製造は、I.S. Hutchinson et al., Tetrahedron 2002, 58, 3137-3143 参照］から化合物を製造する：
【００８２】
ジオキサン１５７ｍｌ中の、２−フルオロ−４−ヨードアニリン６.４５ｇ（２７.２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピペリジン−２−オン３.９２ｇ（３４.０ｍｍｏｌ、１.２５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）１.０４ｇ（５.５ｍｍｏｌ、０.２当量）、リン酸カリウム１１.５６ｇ（５４.５ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１.２ｍｌ（１０.９ｍｍｏｌ、０.４当量）の懸濁液を、アルゴン下、還流下で終夜撹拌する。さらに１.０４ｇ（５.５ｍｍｏｌ、０.２当量）のヨウ化銅（Ｉ）および０.９ｍｌ（８.２ｍｍｏｌ、０.３当量）のＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加し、反応混合物を還流下にさらに８時間撹拌する。懸濁液を珪藻土の層を通して濾過し、残渣をジクロロメタンおよびメタノール（１：１）の混合物で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１→４０：１）により精製する。
収量：２.５７ｇ（理論値の４１％）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝１.５２分；
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋ＮＨ４］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.94 (d, 1H), 6.81-6.65 (m, 2H), 5.12 (br. s, 2H), 3.99 (dt, 1H), 3.63-3.39 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 2.00-1.62 (m, 4H). 
【００８３】
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−アミノフェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１７】
2008522992.tif 000019
この化合物は、文献［A. Klapers et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428］からわかる方法と同様に、４−ヨードアニリン７.４８ｇ（３４.２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート［製造には、K.-L. Yu et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 1430-1436 を参照］９.００ｇ（４２.０ｍｍｏｌ、１.２３当量）から製造する；実施例４Ａも参照。
収量：６.４ｇ（理論値の６０％）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝３.５０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.85 (d, 1H), 6.52 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.95-1.69 (m, 3H).
【００８４】
実施例６Ａ
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン
【化１８】
2008522992.tif 000020
この化合物は、４−フルオロニトロベンゼンのモルホリン−３−オン［J. M. Lehn, F. Montavon, Helv. Chim. Acta 1976, 59, 1566-1583］による置換および、その後の４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オンの還元により製造する（ＷＯ０１／４７９１９、出発物質ＩおよびＩＩ、５５−５７頁参照）。
【００８５】
実施例７Ａ
４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）モルホリン−３−オン
【化１９】
2008522992.tif 000021
この化合物は、文献［A. Klapers et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428］からわかる方法と同様に、２−フルオロ−４−ヨードアニリン５.０ｇ（２１.１ｍｍｏｌ）およびモルホリン−３−オン２.６ｇ（２６ｍｍｏｌ、１.２３当量）から製造した；実施例４Ａも参照。
収量：４.２ｇ（理論値の９４％）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝０.８５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.06 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.18 (br. s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.62 (t, 2H).
【００８６】
実施例８Ａ
４−（４−アミノフェニル）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）モルホリン−３−オン
【化２０】
2008522992.tif 000022
【００８７】
段階ａ）：２−アリル−４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン
【化２１】
2008522992.tif 000023
−７０℃、アルゴン下で、４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン [J.-M. Lehn, F. Montavon, Helv. Chim. Acta 1976, 59, 1566-1583］１３.０ｇ（５８.５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４００ｍｌ中のリチウム１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド１３.７ｇ（８１.９ｍｍｏｌ、１.４当量）の溶液に添加する。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、前もって少量のアルミナを通してＴＨＦで濾過した３−ヨード−１−プロパン５.４ｍｌ（５８.５ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加する。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせ、約１００ｍｌの体積に濃縮し、ジクロロメタンと水の混合物を添加する。相の分離後、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。
収量：４.１ｇ（理論値の２７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８８】
段階ｂ）：２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン
【化２２】
2008522992.tif 000024
室温で、４％強度四酸化オスミウム水溶液０.６２ｍｌ（０.１０ｍｍｏｌ、０.０２当量）および過ヨウ素酸ナトリウム３.２５ｇ（１５.２ｍｍｏｌ、３当量）を、テトラヒドロフラン／水（１：１）６０ｍｌ中の２−アリル−４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン１.３３ｇ（５.０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を、室温で１.３時間撹拌し、水とジクロロメタン混合物で希釈する。相の分離後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン／水（１：１）４０ｍｌに取り、室温で、水素化ホウ素ナトリウム９６ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ、０.５当量）を反応溶液に添加し、混合物を室温で５分間撹拌する。水とジクロロメタンの混合物の添加および相の分離の後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。
収量：１.１ｇ（理論値の８０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００８９】
段階ｃ）：２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン
【化２３】
2008522992.tif 000025
室温で、イミダゾール５６３ｍｇ（８.２６ｍｍｏｌ、２当量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド９３４ｍｇ（６.２０ｍｍｏｌ、１.５当量）を、ＤＭＦ７ｍｌ中の２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン１.１０ｇ（４.１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を９０℃で終夜撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加する。ジエチルエーテルの添加および相の分離の後、水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をこれ以上精製せずに次の段階に使用する。
収量：１.６７ｇ（純度９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９０】
段階ｄ）：４−（４−アミノフェニル）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）モルホリン−３−オン
【化２４】
2008522992.tif 000026
室温で、５％強度三塩化鉄溶液５.０ｍｌおよび鉄粉末６５２ｍｇ（１１.７ｍｍｏｌ、３.７当量）を、エタノール１５ｍｌおよび水１０ｍｌ中の２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン１.２ｇ（３.１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で２.５時間撹拌する。熱い反応溶液を Celite を通して濾過し、減圧下で濃縮する。水およびジクロロメタンの添加後、アンモニア溶液の滴下を使用して反応溶液をアルカリ性にし、Celite を通して再度濾過する。相の分離後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：８９９ｍｇ（純度９５％、理論値の７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.00 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 4.30 (dd, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.82-3.70 (m, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
【００９１】
実施例９Ａ
１−（４−アミノフェニル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２５】
2008522992.tif 000027
【００９２】
段階ａ）：１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２６】
2008522992.tif 000028
アルゴン下、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４.８ｇ（１３１.４ｍｍｏｌ、１.５当量）を、ＤＭＦ３００ｍｌ中の１−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン [製造は、DE 1 121 617; Chem. Abstr. 1962, 56, 11601g 参照］１０.０ｇ（８７.６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン１４.８ｇ（１０５.１ｍｍｏｌ、１.２当量）を、少しずつ反応混合物に添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に取る。相の分離後、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をトルエン中で撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：９.４ｇ（理論値の４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.14 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.05 (t, 2H).
【００９３】
段階ｂ）：１−（４−アミノフェニル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２７】
2008522992.tif 000029
アルゴン下、パラジウム／炭素（５％）２.０ｇを、ＴＨＦ４００ｍｌ中の１−メチル−３−（４−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン１０.０ｇ（４２.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、水素雰囲気中、室温、大気圧下で終夜水素化する。Tonsil を用いて、Celite を通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させる。
収量：８.６ｇ（理論値の９９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.００分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.82 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 4.88 (br. s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.98 (五重線, 2H).
【００９４】
実施例１０Ａ
１−（４−アミノフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２８】
2008522992.tif 000030
【００９５】
段階ａ）：１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２９】
2008522992.tif 000031
文献［A. Klapers et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428］からわかる方法と同様に、１−ヨード−４−ニトロベンゼン５.００ｇ（２０.１ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン３.５６ｇ（２４.７ｍｍｏｌ、１.２３当量）から化合物を製造する［製造は、DE 1 121 617; Chem. Abstr. 1962, 56, 11601g参照］；実施例４Ａも参照。
収量：２.９３ｇ（理論値の５１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋.
【００９６】
段階ｂ）：１−（４−アミノフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０】
2008522992.tif 000032
アルゴン下、パラジウム／炭素（１０％）３５ｍｇを、メタノール１０ｍｌ中の１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、水素雰囲気中、室温、大気圧下で２時間水素化する。シリカゲル層を通して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１５６ｍｇ（理論値の８８％）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝２.４７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.84 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.54-3.43 (m, 4H), 3.39 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 1.95 (q, 2H).
【００９７】
実施例１１Ａ
１−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３１】
2008522992.tif 000033
実施例４Ａの合成と同様に、４−ヨード−２−フルオロアニリン５.３９ｇ（２２.８ｍｍｏｌ）および３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン［製造には、S. McN. Sieburth et al., Chem. Commun. 1996, 19, 2249-2250参照］４.００ｇ（２８.５ｍｍｏｌ、１.２５当量）から化合物を製造する。
収量：３.４６ｇ（理論値の６５％）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝２.４４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.30 (t, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.11 (t, 1H), 4.31 (d, 2H).
【００９８】
実施例１２Ａ
３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸
【化３２】
2008522992.tif 000034
２−アミノ−５−クロロピリジン６８.０ｇ（０.５３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ１１００ｍｌに溶解し、２,３−ピラジンジカルボン酸無水物９５.３ｇ（０.６３ｍｏｌ）を少しずつ添加する。懸濁液を室温で１時間撹拌する。次いで、沈殿を濾過する。濾液を濃縮し、残渣を沈殿と合わせる。生成物をジエチルエーテル中で撹拌し、再度濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１５４ｇ（理論値の９９％）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝３.５０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.89 (br. s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.90 (dd, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H).
【００９９】
実施例１３Ａ
３−｛［（４−エチニルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸
【化３３】
2008522992.tif 000035
４−エチニルアニリン５００ｍｇ（４.２７ｍｍｏｌ）および２,３−ピラジンジカルボン酸無水物６４１ｍｇ（４.２７ｍｍｏｌ）を、実施例１２Ａについて記載した方法と同様に反応させる。
収量：１.０８ｇ（純度９６％、理論値の９１％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝１.４９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２］＋.
【０１００】
実施例１４Ａ
３−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸
【化３４】
2008522992.tif 000036
４−クロロアニリン１００ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）および２,３−ピラジンジカルボン酸無水物１１８ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を、実施例１２Ａについて記載した方法と同様に反応させる。
収量：１１５ｍｇ（理論値の５３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝１.２８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.80 (br. s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.90 (dd, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.44 (d, 2H).
【０１０１】
実施例１５Ａ
７−｛［４−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］イミノ｝フロ［３,４−ｂ］ピラジン−５（７Ｈ）−オン
【化３５】
2008522992.tif 000037
アルゴン下、３−（４−アミノフェニル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例２Ａ）１.０７ｇ（６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１５ｍｌに溶解する。次いで、ピラジンジカルボン酸無水物０.９ｇ（６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１時間撹拌する。トリエチルアミン０.７５ｍｌ（０.５５ｇ、５.４ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル０.８１ｍｌ（０.８ｇ、６.６ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を０.５時間室温で撹拌し、次いで水で希釈する。結晶を吸引濾過し、メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：１.４ｇ（理論値の７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (tr, 2H), 4.15 (tr, 2H).
【０１０２】
実施例１６Ａ
７−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］イミノ｝フロ［３,４−ｂ］ピラジン−５（７Ｈ）−オン
【化３６】
2008522992.tif 000038
実施例１５Ａの合成と同様に、１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（実施例１Ａ）１.０６ｇ（６ｍｍｏｌ）およびピラジンジカルボン酸無水物０.９ｇ（６ｍｍｏｌ）から化合物を製造する。
収量：０.９８ｇ（理論値の５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.9 (tr, 2H), 2.55 (tr, 2H), 2.1 (五重線, 2H).
【０１０３】
実施例１７Ａ
７−｛［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］イミノ｝フロ［３,４−ｂ］ピラジン−５（７Ｈ）−オン
【化３７】
2008522992.tif 000039
実施例１５Ａの合成と同様に、１−（４−アミノフェニル）イミダゾリジン−２−オン（実施例３Ａ）１.３２ｇ（７.４５ｍｍｏｌ）およびピラジンジカルボン酸無水物１.１２ｇ（７.４５ｍｍｏｌ）から、化合物を製造する。
収量：１.０８ｇ（理論値の４７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.9 (tr, 2H), 3.45 (tr, 2H).
【０１０４】
実施例１８Ａ
７−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］イミノ｝フロ［３,４−ｂ］ピラジン−５（７Ｈ）−オン
【化３８】
2008522992.tif 000040
実施例１５Ａの合成と同様に、４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン（実施例６Ａ）１.１５ｇ（６ｍｍｏｌ）およびピラジンジカルボン酸無水物０.９ｇ（６ｍｍｏｌ）から、化合物を製造する。
収量：１.３ｇ（理論値の６９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.1 (s, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.05 (tr, 2H), 3.8 (dd, 2H).
【０１０５】
実施例１９Ａ
７−｛［４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］イミノ｝フロ［３,４−ｂ］ピラジン−５（７Ｈ）−オン
【化３９】
2008522992.tif 000041
実施例１５Ａの合成と同様に、１−（４−アミノフェニル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例９Ａ）１.２３ｇ（６ｍｍｏｌ）およびピラジンジカルボン酸無水物０.９ｇ（６ｍｍｏｌ）から、化合物を製造する。
収量：１.３ｇ（理論値の６４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.75 (tr, 2H), 3.4 (tr, 2H), 2.9 (s, 3H), 2.1 (五重線, 2H).
【０１０６】
実施例２０Ａ
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化４０】
2008522992.tif 000042
【０１０７】
段階ａ）：２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール
【化４１】
2008522992.tif 000043
２−アミノエタノール１３０ｍｌ（２.１５ｍｏｌ、３当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７４ｍｌ（１.５７ｍｏｌ、２.２当量）を、エタノール５００ｍｌ中の４−フルオロニトロフェノール１０１ｇ（７１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで、さらに８６ｍｌ（１.４３ｍｏｌ、２.０当量）の２−アミノエタノールおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２４９ｍｌ（１.４３ｍｏｌ、２.０当量）を添加し、混合物を５０℃でさらに１２時間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水６００ｍｌで撹拌する。形成される沈殿を濾過し、水で繰り返し洗浄し、乾燥させる。
収量：１２７ｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.３２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 4.82 (t, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H).
【０１０８】
段階ｂ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリン
【化４２】
2008522992.tif 000044
室温で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３０.６ｇ（２０３ｍｍｏｌ、１.２当量）およびイミダゾール１７.３ｇ（２５４ｍｍｏｌ、１.５当量）を、ＤＭＦ３００ｍｌ中の２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エタノール３０.８ｇ（１６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２.５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ｍｌおよび水１００ｍｌに溶解する。相の分離後、水相を各回８０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：４９.７ｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.０９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１０９】
段階ｃ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ベンゼン−１,４−ジアミン
【化４３】
2008522992.tif 000045
アルゴン下、パラジウム／炭素（１０％）４ｇを、エタノール５００ｍｌ中のＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ニトロアニリン５９.５ｇ（２０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、水素雰囲気中、室温、大気圧で水素化する。触媒をフィルター層で除去し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。
収量：５３ｇ（定量的）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.42-6.30 (m, 4H), 4.48 (t, 1H), 4.21 (br. s, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
【０１１０】
実施例２１Ａ
３−｛［（４−シアノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸
【化４４】
2008522992.tif 000046
４−アミノベンゾニトリル１.０ｇ（８.５ｍｍｏｌ）および２,３−ピラジンジカルボン酸無水物１.３ｇ（８.５ｍｍｏｌ）を、実施例１２Ａについて記載した方法と同様に反応させる。
収量：２.１ｇ（理論値の９２％）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝１.０６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.92 (br. s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.92 (dd, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.87 (d, 2H).
【０１１１】
実施例２２Ａ
２−｛２−［２−アミノ−５−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化４５】
2008522992.tif 000047
【０１１２】
段階ａ）：２−［２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化４６】
2008522992.tif 000048
ＤＭＦ１３０ｍｌおよび炭酸カリウム９２.６ｇ（６７０.２ｍｍｏｌ、１.５当量）を、５−フルオロ−２−ニトロフェノール７０.２ｇ（４４６.８ｍｍｏｌ）に添加する。ＤＭＦ２００ｍｌ中のヨウ化カリウム１１.１ｇ（６７.０ｍｍｏｌ、０.１５当量）およびＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド１１３.５ｇ（４４６.８ｍｍｏｌ、１.０当量）の溶液を添加する。懸濁液を８０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却後、水１３００ｍｌを添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、固体を濾過する。残渣を、水２００ｍｌおよびジエチルエーテル２００ｍｌで各々３回洗浄する。固体を８５℃、高真空下で乾燥させる。
収量：８９.１ｇ（純度９０％、理論値の５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97-7.93 (m, 1H), 7.91-7.82 (m, 4H), 7.38 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.00 (t, 2H).
【０１１３】
段階ｂ）：２−｛２−［２−ニトロ−５−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化４７】
2008522992.tif 000049
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３.０２ｇ（２６.８７ｍｍｏｌ、１.５当量）および２−［２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン７.１０ｇ（２１.５０ｍｍｏｌ、１.２当量）を、ＤＭＦ１００ｍｌ中のモルホリン−３−オン［E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 1967, 79, 188]１.８１ｇ（１７.９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で１８時間、次いで８０℃で４時間撹拌する。冷却後、水４００ｍｌおよびジクロロメタン２００ｍｌを添加する。有機相を分離し、水相を各回１００ｍｌのジクロロメタンで２回再抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９８：２）により、次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：９４０ｍｇ（理論値の１３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91-7.84 (m, 5H), 7.47 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 4H), 3.81 (t, 2H).
【０１１４】
段階ｃ）：２−｛２−［２−アミノ−５−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン
【化４８】
2008522992.tif 000050
パラジウム／炭素（１０％）１２１ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ、０.０５当量）を、アルゴンで覆ったエタノール／メタノール／ジクロロメタン混合物（１：１：１）１００ｍｌ中の２−｛２−［２−ニトロ−５−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン９３５ｍｇ（２.２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。混合物を、室温、大気圧下で１６時間水素化する。珪藻土を通して濾過した後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／メタノール９８：２）により精製する。得られる生成物をジエチルエーテル中で撹拌し、高真空下で乾燥させる。
収量：５４７ｍｇ（純度７８％、理論値の４９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１５】
実施例：
一般的方法１：フェニルイミノフロ［３,４−ｂ］ピラジン−５（７Ｈ）−オンの開環
アルゴン下、フェニルイミノフロ［３,４−ｂ］ピラジン−５（７Ｈ）−オン０.１ｍｍｏｌを、無水ＤＭＦ０.１５ｍｌに溶解する。次いで、トリフルオロ酢酸７.７μｌ（１１.４ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびアニリン誘導体０.１または０.２ｍｍｏｌを添加し、反応混合物を７０℃で終夜撹拌する。冷却後、反応混合物をＤＭＦ０.１ｍｌおよび少量の水で希釈し、濾過する。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Machery Nagel VP50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus, 5 μm, 21 x 50 mm；注入量：５００μｌ；移動相Ａ＝水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０分１０％Ｂ→２分１０％Ｂ→６分９０％Ｂ→７分９０％Ｂ→７.１分１０％Ｂ→８分１０％Ｂ；流速：２５ｍｌ／分；波長：２２０ｎｍ）で精製する。生成物含有画分を減圧下で濃縮する。
【０１１６】
一般的方法２：アミドカップリング−方法Ｉ
３−｛［アリールアミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０５当量）を、最初にジクロロメタンに入れ、室温で１５分間撹拌する。次いで、アニリン誘導体（１.０当量）のジクロロメタン溶液を滴下して添加する。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１.０５当量）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、反応溶液を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および再度水で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを残渣に添加する。沈殿した固体を濾過し、ペンタンで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１１７】
一般的方法３：アミドカップリング−方法ＩＩ
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０.０当量）を、アニリン誘導体（１.０当量）のジクロロメタン溶液に添加する。次いで、３−｛［アリールアミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸（１.１当量）およびｎ−プロパンホスホン酸無水物（ｎ−ＰＰＡ）（２.０当量）を添加する。反応懸濁液を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＤＭＳＯに取り、ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル９０：１０→２：９８）により精製する。
【０１１８】
以下の化合物を、一般的方法１により、実施例１６Ａから出発して製造する：
実施例１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化４９】
2008522992.tif 000051
収量：１１.３ｍｇ（理論値の２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１９】
実施例２
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５０】
2008522992.tif 000052
収量：３ｍｇ（理論値の７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.９６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２０】
実施例３
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ'−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５１】
2008522992.tif 000053
収量：１２ｍｇ（理論値の２７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２１】
実施例４
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ'−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５２】
2008522992.tif 000054
収量：２６ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.０７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２２】
実施例５
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ'−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５３】
2008522992.tif 000055
収量：１４ｍｇ（理論値の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.９８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２３】
実施例６
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−［４−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５４】
2008522992.tif 000056
一般的方法１に従い、実施例１５Ａから出発して、表題化合物を製造する。
収量：５ｍｇ（理論値の１１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２４】
実施例７
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５５】
2008522992.tif 000057
【０１２５】
段階ａ）：Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５６】
2008522992.tif 000058
一般的方法２に従い、実施例１２Ａ由来の化合物１０４.５ｇ（０.３８ｍｏｌ）を、実施例２０Ａ由来の化合物１００.０ｇ（０.３８ｍｏｌ）と反応させる。
収量：１０１.３ｇ（理論値の５１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.07 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.53 (d, 2H), 5.40 (t, NH), 3.67 (t, 2H), 3.10 (dt, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０１２６】
段階ｂ）：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５７】
2008522992.tif 000059
Ｎ−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド１０.０ｇ（１９.０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド３７.９ｍｌ（９.９ｇ、３７.９ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。反応溶液を室温に温まらせ、この温度で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンおよび水を残渣に添加する。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られる固体をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：４.９ｇ（理論値の６３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２７】
段階ｃ）：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５８】
2008522992.tif 000060
１,１'−カルボニルジイミダゾール２９５ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝ピラジン−２,３−ジカルボキサミド５００ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）に添加する。次いで、Ｎ,Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン７４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１００ｍｇ（理論値の１９％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝３.８９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.12 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.53 (dd, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.05 (t, 2H).
【０１２８】
実施例８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化５９】
2008522992.tif 000061
一般的方法１に従い、実施例１７Ａから出発して表題化合物を製造する。
収量：３４.９ｍｇ（理論値の４０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２９】
実施例９
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６０】
2008522992.tif 000062
一般的方法２に従い、実施例４Ａ由来の化合物２.５７ｇ（１１.４６ｍｏｌ）を、実施例１２Ａ由来の化合物３.１９ｇ（１１.４６ｍｏｌ）と反応させる。
収量：３.２３ｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.９４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.06 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H).
【０１３０】
キラル相のクロマトグラフィーによりエナンチオマーを分離する［カラム：KBD 5326, 640 x 40 mm、セレクターのポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンジシクロプロピルメチルアミド）をベースとする；注入量：１０ｍｌ；移動相Ａ：イソヘキサン、移動相Ｂ：酢酸エチル；グラジエント：０分７０％Ｂ→４０分１００％Ｂ→４５分７０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：２４℃；波長：２８０ｎｍ］。
エナンチオマー１：
＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝３.５８分［カラム：ent-KBD 5326, 250 x 4.6 mm；移動相：酢酸エチル；流速：１.０ｍｌ／分；カラム温度：２４℃；波長：２７０ｎｍ］。
エナンチオマー２：
９８％ｅｅ、Ｒｔ＝４.３８分［カラム：KBD 5326, 250 x 4.6 mm；移動相：酢酸エチル；流速：１.０ｍｌ／分；カラム温度：２４℃；波長：２７０ｎｍ］。
【０１３１】
実施例１０
Ｎ−［４−（３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ'−（４−クロロフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド塩酸塩
【化６１】
2008522992.tif 000063
【０１３２】
段階ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−｛［（３−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート
【化６２】
2008522992.tif 000064
一般的方法３に従い、実施例５Ａ由来の化合物５６０ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）を、実施例１４Ａ由来の化合物５６０ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：０.１２ｇ（理論値の１２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.88 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.69-3.52 (m, 2H), 2.09-1.76 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
【０１３３】
段階ｂ）：Ｎ−［４−（３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ'−（４−クロロフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド塩酸塩
【化６３】
2008522992.tif 000065
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液２ｍｌを、室温で、ジオキサン５ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−｛［（３−｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバメート１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応懸濁液を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：７６ｍｇ（理論値の９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.92 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.42-8.28 (m, 3H), 7.8 (t, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 4.13-4.0 (m, 1H), 3.78-3.53 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 1H), 1.98-2.31 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H).
【０１３４】
一般的方法１に従い、以下の化合物を実施例１８Ａから出発して製造する：
実施例１１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６４】
2008522992.tif 000066
収量：９.７ｍｇ（理論値の２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.9 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 7.9-7.7 (m, 4H), 7.5-7.3 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H).
【０１３５】
実施例１２
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６５】
2008522992.tif 000067
一般的方法２に従い、実施例１２Ａ由来の化合物１０.０ｇ（３４.１ｍｍｏｌ）を、実施例６Ａ由来の化合物６.６ｇ（３４.１ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：１２.３ｇ（理論値の７９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.８４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.06 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.02-7.92 (dd, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.71 (t, 2H).
【０１３６】
実施例１３
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６６】
2008522992.tif 000068
一般的方法３に従い、実施例７Ａ由来の化合物５００ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ）を、実施例１２Ａ由来の化合物４１５ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：９６ｍｇ（理論値の１１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.９０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.05 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.77 (t, 2H).
【０１３７】
実施例１４
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ'−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６７】
2008522992.tif 000069
収量：５ｍｇ（理論値の１１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３８】
実施例１５
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ'−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６８】
2008522992.tif 000070
収量：０.２ｍｇ（理論値の０.２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３９】
実施例１６
Ｎ−（３,５−ジクロロフェニル）−Ｎ'−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化６９】
2008522992.tif 000071
収量：６ｍｇ（理論値の１２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４０】
実施例１７
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ'−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化７０】
2008522992.tif 000072
収量：２８ｍｇ（理論値の６４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.９５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４１】
実施例１８
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ'−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化７１】
2008522992.tif 000073
収量：２４ｍｇ（理論値の５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８２分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４２】
実施例１９
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ'−フェニルピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化７２】
2008522992.tif 000074
収量：３１ｍｇ（理論値の７４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.６５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４３】
実施例２０
Ｎ−（４−エチニルフェニル）−Ｎ'−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化７３】
2008522992.tif 000075
一般的方法２に従い、実施例６Ａ由来の化合物７２ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、実施例１３Ａ由来の化合物１００ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：１９ｍｇ（理論値の１１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.６１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.92 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.78 (dd, 4H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.72 (dd, 2H).
【０１４４】
実施例２１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル｝ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化７４】
2008522992.tif 000076
【０１４５】
段階ａ）：Ｎ−｛４−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル｝−Ｎ'−（４−クロロフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化７５】
2008522992.tif 000077
室温、アルゴン下で、２,３−ピラジンジカルボン酸無水物６４ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ、１.０当量）を、ＤＭＦ１.５ｍｌ中の４−（４−アミノフェニル）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）モルホリン−３−オン（実施例８Ａ）１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０.５時間撹拌する。次いで、トリエチルアミン５０μｌ（０.３９ｍｍｏｌ、０.９当量）および２,２−ジメチルプロパノイルクロリド６０μｌ（０.４７ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、４−クロロアニリン５５ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加し、混合物を室温でさらに４時間撹拌する。水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加および相の分離の後、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：６６ｍｇ（純度７０％、理論値の７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４６】
段階ｂ）：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル｝ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化７６】
2008522992.tif 000078
室温で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド１６０μｌ（０.１６ｍｍｏｌ、２.０当量）を、ＴＨＦ１ｍｌ中のＮ−｛４−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル｝−Ｎ'−（４−クロロフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド６６ｍｇ（７０％、０.０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相の分離後、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：２５ｍｇ（純度９７％、理論値の６４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.６３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.05 (d, 2H), 8.7 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.3 (dd, 4H), 4.42 (t, 1H), 4.12-4.2 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.89-3.8 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.4 (t, 1H), 2.32-2.08 (m, 2H).
【０１４７】
一般的方法１に従い、実施例１９Ａから出発して以下の化合物を製造する：
実施例２２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−［４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化７７】
2008522992.tif 000079
収量：１７.３ｍｇ（理論値の３７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.85 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.98-2.09 (m, 2H).
【０１４８】
実施例２３
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化７８】
2008522992.tif 000080
収量：２.３ｍｇ（理論値の５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１４９】
実施例２４
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ'−［４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化７９】
2008522992.tif 000081
収量：９ｍｇ（理論値の１９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５０】
実施例２５
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ'−［４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化８０】
2008522992.tif 000082
収量：３０ｍｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.０７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５１】
実施例２６
Ｎ−［４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−Ｎ'−（４−メチルフェニル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化８１】
2008522992.tif 000083
収量：２２ｍｇ（理論値の４９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１５２】
実施例２７
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化８２】
2008522992.tif 000084
０℃で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）２３１ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ、１.１当量）、実施例１０Ａ由来の化合物１３０ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４０μｌ（１.９３ｍｍｏｌ、３.５当量）を、ジクロロメタン２ｍｌおよびＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１２Ａ由来の化合物１６９ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ、１.１当量）の溶液に添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に温まらせ、終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１７ｍｇ（理論値の６％）
ＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝１.７４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.11 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.68 (t, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.01 (五重線, 2H).
【０１５３】
実施例２８
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−｛４−［２−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化８３】
2008522992.tif 000085
−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物６０μｌ（０.３４ｍｍｏｌ、１.２当量）および２,６−ジメチルピリジン０.１０ｍｌ（０.８５ｍｍｏｌ、３当量）を、ＴＨＦ１０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中の実施例２７由来の化合物１４０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでゆっくりと−５℃に温まらせ、次いで、ピロリジン０.２４ｍｌ（２.８２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加する。反応溶液をゆっくりと室温に温め、室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２５ｍｇ（理論値の１５％）
ＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝１.５４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.20-11.03 (br. s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.77-2.60 (m, 6H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 4H).
【０１５４】
実施例２９
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−｛２−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化８４】
2008522992.tif 000086
一般的方法２に従い、実施例１１Ａ由来の化合物２.００ｇ（８.５４ｍｍｏｌ）を、実施例１２Ａ由来の化合物２.３８ｇ（８.５４ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：２.５５ｇ（理論値の６０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.08 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.39 (t, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.34 (d, 2H).
【０１５５】
実施例３０
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−｛４−［３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２,３−ジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化８５】
2008522992.tif 000087
【０１５６】
段階ａ）：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［２−フルオロ−４−（３−ホルミル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化８６】
2008522992.tif 000088
アルゴン下、室温で、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）２.１４ｇ（５.０４ｍｍｏｌ、１.１当量）を、ジクロロメタン６０ｍｌ中の実施例２９由来の化合物２.２７ｇ（４.５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。数分の内に、懸濁液は溶液になり、次いで、沈殿が形成される。沈殿を濾過し、乾燥させ、これ以上精製せずに次の段階に使用する。
収量：２.２１ｇ
【０１５７】
段階ｂ）：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−｛４−［３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−フルオロフェニル｝ピラジン−２,３−ジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化８７】
2008522992.tif 000089
アルゴン下、室温で、シクロプロピルアミン７０μｌ（１.０１ｍｍｏｌ、５当量）を、メタノール５ｍｌ中のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［２−フルオロ−４−（３−ホルミル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１９ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ、２.５当量）を少しずつ添加し、次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。飽和塩化ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを残渣に添加し、相の分離後、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Kromasil 100 C18 5 μm、移動相：水／アセトニトリル／１％強度トリフルオロ酢酸４８：４０：１２）により精製する。
収量：４.８ｍｇ（理論値の４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.08 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.98 (d, 2H), 8.75 (br. s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.49 (t, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 0.84-0.75 (m, 4H).
【０１５８】
実施例３１
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ'−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化８８】
2008522992.tif 000090
一般的方法２に従い、実施例６Ａ由来の化合物１４３ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、実施例２１Ａ由来の化合物２００ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）と反応させる。
収量：２４ｍｇ（理論値の７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.18 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.72 (t, 2H).
【０１５９】
実施例３２
Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）ピラジン−２,３−ジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化８９】
2008522992.tif 000091
【０１６０】
段階ａ）：Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［２−［２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エトキシ］−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド
【化９０】
2008522992.tif 000092
一般的方法２に従い、実施例１２Ａ由来の化合物１４６ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、実施例２２Ａ由来の化合物２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ、１.０当量）と反応させる。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、さらに５６３ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ、３.９当量）の実施例１２Ａ由来の化合物を添加する。さらに１６時間撹拌した後、水２０ｍｌを添加し、有機相を取り出す。後者を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌおよび水２０ｍｌで洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１２７ｍｇ（理論値の３８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.10 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.93-8.91 (m, 1H), 8.79-8.77 (m, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.68 (t, 2H).
【０１６１】
段階ｂ）：Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピラジン−２,３−ジカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化９１】
2008522992.tif 000093
メタノール５ｍｌ中のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［２−［２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エトキシ］−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピラジン−２,３−ジカルボキサミド１１３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および４０％強度メチルアミン水溶液０.２０５ｍｌ（８２.０ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ、１５当量）の懸濁液を、４０℃で１５分間撹拌する。次いで、混合物を６０℃で２５分間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濃縮し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル／１％強度トリフルオロ酢酸５６：３０：１４）により精製する。
収量：６１ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ−ＣＦ３ＣＯＯＨ］＋；
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.16 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.99-8.97 (m, 1H), 8.95-8.93 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (br. s, 3H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H).
【０１６２】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物は、特に凝血因子Ｘａの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンなどの他のセリンプロテアーゼを阻害しないか、または、顕著に高い濃度でのみ阻害する。
【０１６３】
凝血因子Ｘａの阻害剤は、Ｘａ因子阻害のＩＣ５０値が、他のセリンプロテアーゼ、特にプラスミンおよびトリプシンの阻害のＩＣ５０値と比較して、少なくとも１００倍小さいならば、「選択的」と呼ばれる。ここで、選択性の試験方法に関して、下記の実施例Ｂａ.１）およびａ.２）の試験方法を参照する。
【０１６４】
本発明による化合物の有利な薬理特性は、以下の方法により測定できる。
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）Ｘａ因子阻害の測定
ヒトＸａ因子（ＦＸａ）の酵素的阻害を、ＦＸａ特異的発色基質の変換を使用して測定する。Ｘａ因子は、発色基質からｐ−ニトロアニリンを切断する。測定は、マイクロタイタープレートで以下の通りに実施する。
【０１６５】
試験物質を様々な濃度でＤＭＳＯに溶解し、ヒトＦＸａ（０.５ｎｍｏｌ／ｌ、５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１５０ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ＝８,３に溶解）と、２５℃で１０分間インキュベートする。純粋なＤＭＳＯを対照として使用する。次いで、発色基質（１５０μｍｏｌ／ｌ Pefachrome（登録商標） FXa、Pentapharm より）を添加する。２５℃で２０分間のインキュベーション時間の後、４０５ｎｍの吸光度を測定する。試験物質を含有する試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照混合物と比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【０１６６】
この試験の代表的活性データを下表１に示す：
表１
【表２】
2008522992.tif 000094
【０１６７】
ａ.２）選択性の測定
選択的ＦＸａ阻害を評価するために、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について試験物質を調べる。トリプシン（５００ｍＵ／ｍｌ）およびプラスミン（３.２ｎｍｏｌ／ｌ）の酵素活性を測定するために、これらの酵素をＴｒｉｓバッファー（１００ｍｍｏｌ／ｌ、２０ｍｍｏｌ／ｌ ＣａＣｌ２、ｐＨ＝８.０）に溶解し、試験物質または溶媒と１０分間インキュベートする。次いで、対応する特異的発色基質（Chromozym Trypsin（登録商標）および Chromozym Plasmin（登録商標）；Roche Diagnostics より）を添加することにより酵素反応を開始し、４０５ｎｍの吸光度を２０分後に測定する。全ての測定は３７℃で実行する。試験物質を含有する試験混合物の吸光度を、試験物質を含まない対照サンプルと比較し、これらのデータからＩＣ５０値を算出する。
【０１６８】
ａ.３）抗凝血作用の測定
試験物質の抗凝血作用をインビトロでヒトおよびウサギの血漿で測定する。この目的で、０.１１モル濃度クエン酸ナトリウム溶液を採血液として使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、約２５００ｇで１０分間遠心分離する。上清をピペットで取り出す。市販の試験キット（Hemoliance（登録商標） RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory より）を使用して、プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験（quick test））を様々な濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で測定する。試験化合物を血漿と３７℃で３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝血を開始し、凝血が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間の倍増をもたらす試験物質の濃度を測定する。
【０１６９】
ｂ）抗血栓活性（インビボ）の測定
ｂ.１）動静脈シャントモデル（ウサギ）
絶食しているウサギ（系統：Ｅｓｄ：ＮＺＷ）を、Rompun/Ketavet 溶液（各々５ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内投与により麻酔する。C.N. Berry ら [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] により記載された方法に従い、動静脈シャントにおいて、血栓形成を開始させる。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ１０ｃｍの静脈カテーテルを使用して、２本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このカテーテルを、ループを形成するように配列した粗いナイロン糸を含む長さ４ｃｍのさらなるポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０、Becton Dickenson）に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を１５分間維持する。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定した。体外循環を設置する前に、耳静脈を介して静脈内に、または咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を投与する。
【０１７０】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを使用する。
【０１７１】
経口投与できる懸濁液：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USAのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１７２】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０１７３】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒（例えば等張塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌のパイロジェン不含の注射容器に満たす。
【国際調査報告】
2008522992.tif 000106
2008522992.tif 000107
2008522992.tif 000108
2008522992.tif 000109
2008522992.tif 000110