(57)【要約】  ＢＰＵ類似体の新規なシリーズを合成して、抗腫瘍活性に関して評価した。特に、ＢＰＵ硫黄類似体６ｎと７ｄは、癌細胞系に対して、化合物１と比較した場合に１０倍までに上昇した効力を有することが示された。化合物６ｎは、ＭＣＦ−７細胞のアポトーシス誘発において化合物１よりも効果的であった。同様な作用機序を有する他の薬物と比較した場合に、化合物６ｎは、２．１μＭのＩＣ５０で、チューブリン・アセンブリを阻害する有意な能力を保持した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008536932.tif 000025
［式中、Ａ、Ｂ、及びＣは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；Ｘ１はＣＯ又は水素であり；Ｒ５は水素又はアルキル若しくはアリール基であり；Ｘ２は水素又はＳＲ６であり、この場合、Ｒ６は置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルである］
で示される抗増殖性化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2008536932.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ５は、アルキル又はアリール基であり；Ｒ４は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008536932.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ５は、アルキル又はアリール基であり；Ｒ４は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化４】
2008536932.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ５は、アルキル又はアリール基であり；Ｒ４は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化５】
2008536932.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式（ＶＩ）：
【化６】
2008536932.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩＩ）：
【化７】
2008536932.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式（ＶＩＩＩ−ＩＸ）：
【化８】
2008536932.tif 000032
［式中、Ａ、Ｂ及びＤは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンである］
のいずれかで示される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式（ＸＩＩ〜ＸＸＩ）：
【化９】
2008536932.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；Ｒ４、Ｒ５は置換されたアルキル又はアリール基であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である；式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である］
のいずれかで示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＸＸＩＩ又はＸＸＩＩＩ）：
【化１０】
2008536932.tif 000034
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である］
のいずれかで示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
製薬的に受容される賦形剤及び、式（Ｉ）：
【化１１】
2008536932.tif 000035
［式中、Ａ、Ｂ及びＣは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；Ｘ１は、ＣＯ又は水素であり；Ｒ５は、水素、又はアルキル若しくはアリール基であり；Ｘ２は、水素又はＳＲ６であり、この場合、Ｒ６は、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルである］
で示される化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化１２】
2008536932.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ５は、アルキル又はアリール基であり；Ｒ４は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される化合物を含む、請求項１１記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2008536932.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ５は、アルキル又はアリール基であり；Ｒ４は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される化合物を含む、請求項１１記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
式（ＩＶ）：
【化１４】
2008536932.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ５は、アルキル又はアリール基であり；Ｒ４は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される化合物を含む、請求項１１記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
式（Ｖ）：
【化１５】
2008536932.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される化合物を含む、請求項１１記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
式（ＶＩ）：
【化１６】
2008536932.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される化合物を含む、請求項１１記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
式（ＶＩＩ）：
【化１７】
2008536932.tif 000041
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
で示される化合物を含む、請求項１１記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
式（ＶＩＩＩ−ＩＸ）：
【化１８】
2008536932.tif 000042
［式中、Ａ、Ｂ及びＤは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンである］
のいずれかで示される化合物を含む、請求項１１記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
式（ＸＩＩ〜ＸＸＩ）：
【化１９】
2008536932.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；Ｒ４、Ｒ５は置換されたアルキル又はアリール基であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である；式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である］
のいずれかで示される化合物を含む、請求項１１記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
式（ＸＸＩＩ又はＸＸＩＩＩ）：
【化２０】
2008536932.tif 000044
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である］
のいずれかで示される化合物を含む、請求項１１記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、米国仮特許出願No.60/672,469（2005年4月18日出願）；No.60/696,672（2005年7月5日出願）；及びNo.60/720,755（2005年7月27日出願）（これらは、あらゆる目的のために、その全体で本明細書に援用される）の利益を特許請求する。
【０００２】
連邦政府による資金援助を受けた研究又は開発でなされた発明の権利に関する記載
本研究は、国立癌研究所契約＃ＮＯ１−ＣＯ−１２４００によって一部支援されたものであり、全ての共同研究者は、かれらの権利をJohns Hopkins Universityに譲渡している。
【０００３】
発明の背景
発明の分野
本発明は、増大した効力と強化した水溶性を有する、新規なベンゾイルフェニル尿素（ＢＰＵ）硫黄類似体に関する。より具体的には、本発明は、ＢＰＵの硫黄、ヒドロキシム酸及びボロン酸類似体の合成に関する。
当該技術分野の簡単な説明
多くの抗癌剤に選択性が欠如していることと、化学療法に対する腫瘍の固有及び獲得抵抗が発生することが、今まで癌治療における主要な障害であった。細胞の重要な構成要素であるミクロチューブルは、有糸分裂及び細胞分割を含めた、多様な細胞プロセスにおいて重要な役割を果たしている。Downing, K. H., et al, Curr. Opin. Struct. Biol, 5:785-791 (1998) and Sorger, P. K., et al, Curr. Opin. Cell Biol, 9:807-814 (1997)参照。細胞分裂抑制剤は主要な二つのクラスに分割することができる：（１）チューブリンの解重合を防止する、例えばパクリタキセルとドセタキセルのような、ミクロチューブル安定剤（Jordan, A., et al., Med. Res. Rev., 18:259-296 (1998)）と、（２）ビンカアルカロイド類（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビノレルビン）及びチューブリンの重合を阻害するコルヒチン類（Jordan, A., et al., Med. Res. Rev., 18:259-296 (1998)）。これらの作用剤の幾つかは、ヒト悪性腫瘍の治療において抗増殖剤として用いられているが、これらは、エフラックス・ポンプの発現によって仲介される薬物耐性を生じるという欠点を有する。Lehnert, M., Eur. J. Cancer, 32A:912-920 (1996)及び Germann, U. A., Eur. J. Cancer, 32A:927-944 (1996)参照。
【０００４】
尿素誘導体とチオ尿素誘導体は、広範囲な充実性腫瘍の治療に用いられている。Easmon, J. et al.; J. Med. Chem., 44:2164-2171 (2001)。尿素に基づくプロドラッグは、それらがチロシナーゼへの暴露時に薬物を放出する、メラニン細胞指向性酵素プロドラッグ療法（ＭＤＥＰＴ）のための候補として報告されている。Jordan, A. M. et al, Bioorg. Med. Chem., 10:2625-2633 (2002)参照。ベンゾイルフェニル尿素（ＢＰＵ）化合物は、最初、殺虫剤として開発されたものであり、それらの抗腫瘍活性はランダムなスクリーニング中に発見された（Okada, H., et al, Chem. Pharm. Bull, 39:2308-2315 (1991)）。ＢＰＵの種々な類似体が合成され、それらの細胞傷害活性が試験されて、構造−活性関係が確立された(Okada, H., et al, Chem. Pharm. Bull, 39:2308-2315 (1991))。物理化学的性質を改良するために、有機の水溶性ＢＰＵ誘導体が開発された。Okada, H., et al, Chem. Pharm. Bull, 42:57-61 (1994);及び Okada, H., et al, Chem. Pharm. Bull, 47:430-433 (1999)参照。これらの類似体のうちの6種類を、種々な癌細胞系に対するそれらの細胞傷害性に関してＮＣＩにおいてスクリーニングした。これらは、幾つかの癌細胞系に対してin vitroで並びに幾つかの腫瘍モデルに対してin vivoで強力な抗腫瘍活性を示した。これらの化合物はまた、効果的なチューブリン重合阻害剤であると報告されている（Holligshead, M. G., et al, Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 39:164 (1979)）。これらの作用剤の一つ、化合物１（ＮＳＣ−６３９８２９）：
【０００５】
【化１】
2008536932.tif 000002
【０００６】
(Holligshead, M. G., et al, Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 39:164 (1979))は、現在、難治性転移癌を有する患者におけるフェイズＩ臨床試験で評価されている。Messersmith, W. A., et al, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol, 22:203 (2003);及び Edelman, M. J., et al, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol, 22:137 (2003)参照。我々は、以前に、一組のＢＰＵ類似体の合成と抗腫瘍性評価を報告している(Gurulingappa, H., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 14:2213-2216 (2004)).。
【０００７】
有機の水溶性ＢＰＵ誘導体の物理化学的性質を改良する必要性が依然として存在する。そのために、本発明は、尿素部分をチオ尿素と、そしてエーテル結合をスルフィド、スルホキシド又はスルホン基と置き換えることによって、ＢＰＵの合成誘導体の新規なシリーズを開示する。このような新規な作用剤の活性は、培養中の癌細胞に対してかなり高毒性である。
【０００８】
発明の簡単な概要
１態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2008536932.tif 000003
【００１０】
［式中、Ａ、Ｂ、及びＣは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；Ｘ１はＣＯ又は水素であり；Ｒ５は水素又はアルキル若しくはアリール基であり；Ｘ２は水素又はＳＲ６であり、この場合、Ｒ６は置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルである］
で示される、高いバイオアベイラビリティを有する抗増殖性水溶性化合物を提供する。
【００１１】
他の態様では、本発明は薬剤組成物を提供する。該薬剤組成物は、製薬的に受容される賦形剤と、式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】
2008536932.tif 000004
【００１３】
［式中、Ａ、Ｂ、及びＣは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；Ｘ１はＣＯ又は水素であり；Ｒ５は水素又はアルキル若しくはアリール基であり；Ｘ２は水素又はＳＲ６であり、この場合、Ｒ６は置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルである］
で示される化合物を含む。
【００１４】
本明細書に組み入れられ、本明細書の一部を形成する添付図面は、本発明の好ましい実施態様を例示し、記載と共に、本発明の原理を説明するのに役立つ。
図面の図８〜１６においては、７種類の膵臓細胞系に対する試験化合物の細胞傷害性効果を測定した。横軸は、膵臓細胞系に暴露された試験化合物の種々な希釈度を表す。縦軸（細胞数）は、試験化合物の特定濃度への暴露後に存在する膵臓細胞数をゼロ時点における細胞数と比較して示す。
【００１５】
図面の図１７〜３４においては、前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４（図１０〜１５）；ＣＷＲ２２Ｒ（図１６〜２１）；及びＬｎＣａＰ（図２２〜２７）に対する試験化合物の成長阻害効果を測定する。横軸は、アッセイを行なった暴露後の日数を表す。縦軸（細胞数）は、試験化合物の特定濃度への暴露後に存在する膵臓細胞数をゼロ時点における細胞数と比較して示す。
【００１６】
発明の詳細な説明
略号と定義
本明細書で用いる略号は、化学的及び生物学的分野におけるそれらの慣用的意味を有する。
【００１７】
部分(moieties)が、左から右に描かれた、それらの慣用的化学式によって特定される場合に、該部分は、右から左に構造を描くことから生じると考えられる化学的同じ部分を同等に包含する、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−に等しい。
【００１８】
“アルキル”なる用語は、それ自体で又は他の置換基の一部として、他に指定しない限り、直鎖（即ち、非分枝鎖）若しくは分枝鎖、又は環状炭化水素ラジカル、或いはこれらの組み合わせを意味する、これらは、完全に飽和であることも、一置換又は多置換されることもでき、指定された炭素原子数（即ち、Ｃ１−Ｃ１０は炭素数１〜１０を意味する）を有する二価及び多価ラジカルを包含することができる。飽和炭化水素ラジカルの例は、非限定的に、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の同族体及び異性体のような基を包含する。不飽和アルキル基は、一つ以上の二重結合又は三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、非限定的に、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニルと、高級同族体及び異性体を包含する。
【００１９】
“アルキレン”なる用語は、それ自体で又は他の置換基の一部として、非限定的に、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。典型的に、アルキル（又はアルキレン）基は、炭素原子数１０以下を有する、このような基を含めて、炭素原子数１〜２４を有するであろう。“低級アルキル”又は“低級アルキレン”は、一般に炭素原子数８以下を有する短鎖アルキル又はアルキレン基である。
【００２０】
“アルコキシ”、“アルキルアミン”及び“アルキルチオ”（又はチオアルコキシ）なる用語は、それらの慣用的な意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に付着したようなアルキル基を意味する。
【００２１】
“ヘテロアルキル”なる用語は、それ自体で又は他の用語と組み合わせて、他に指定しない限り、指定された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳから成る群から選択されたヘテロ原子とから成り、窒素原子と硫黄原子が任意に酸化されることができ、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されることができる、安定な直鎖若しくは分枝鎖又は環状の炭化水素ラジカル、或いはこれらの組み合わせを意味する。ヘテロ原子（単数又は複数）、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ及びＳｉは、ヘテロアルキル基の内部位置に、又は該アルキル基が分子の残部に付着する位置に取り付けられうる。例は、非限定的に、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＮを包含する。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個までのヘテロ原子が連続することができる。同様に、“ヘテロアルキレン”なる用語は、それ自体で又は他の置換基の一部として、非限定的に−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるようなヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子は鎖末端のいずれか又は両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。さらになお、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基(linking groups)に関して、連結基の配向は、該連結基の式が描かれている方向によって暗示されない。例えば、式：−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上述したように、ヘテロアルキル基は、本明細書で用いる限り、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＳＲ’及び／又は−ＳＯ２Ｒ’のような、ヘテロ原子によって分子の残部に付着するような基を意味する。“ヘテロアルキル”を列挙し、続けて、例えば−ＮＲ’Ｒ”等のような、特定ヘテロアルキル基を列挙する場合に、ヘテロアルキルと−ＮＲ’Ｒ”なる用語が重複でも、相互排他的でもないことは理解されるであろう。むしろ、該特定ヘテロアルキル基は、明瞭さを加えるために列挙される。したがって、“ヘテロアルキル”なる用語は、本明細書では、例えば−ＮＲ’Ｒ”等のような特定ヘテロアルキル基を除外するものと解釈すべきではない。
【００２２】
“シクロアルキル”及び“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、それら自体で又は他の用語と組み合わせて、他に指定しない限り、それぞれ、“アルキル”及び“ヘテロアルキル”の環状形を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に付着する位置を占めることができる。シクロアルキルの例は、非限定的に、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等を包含する。ヘテロシクロアルキルの例は、非限定的に、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等を包含する。
【００２３】
“ハロ”又は“ハロゲン”なる用語は、それら自体で又は他の置換基の一部として、他に指定しない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、例えば“ハロアルキル”のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含する意味である。例えば、“ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”なる用語は、非限定的に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を包含する意味である。
【００２４】
“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、多不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、これは単環状であることも、又は一緒に縮合する若しくは共有結合する多環状（好ましくは、１〜３環）であることもできる。“ヘテロアリール”なる用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、この場合に窒素原子と硫黄原子が任意に酸化され、窒素原子（単数又は複数）は任意に四級化される、アリール基（又は環）を意味する。ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に付着することができる。アリール基とヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルを包含する。上記アリール及びヘテロアリール環系の各々に対する置換基部分は、以下の受容可能な置換基部分の群から選択することができる。
【００２５】
簡潔さのために、他の用語と組み合わせて用いる場合の“アリール”なる用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は、上記で定義したような、アリール環とヘテロアリール環の両方を包含するものとする。したがって、“アリールアルキル”なる用語は、アリール基がアルキル基に付着しているようなラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）を、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子によって置換されているようなアルキル基の場合（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）を含めて、包含する意味である。
【００２６】
本明細書で用いる“オキソ”なる用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
上記用語（例えば、“アルキル”、“ヘテロアルキル”、“アリール”及び“ヘテロアリール”）は、表示されたラジカルの置換形と非置換形の両方を包含する意味である。各種類のラジカルに対する好ましい置換基部分を以下に記載する。
【００２７】
アルキル及びヘテロアルキル・ラジカル（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれるような基を包含する）に対する置換基部分は、非限定的に、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２から、ゼロから（２ｍ’＋１）（この場合、ｍ’はこのようなラジカル中の総炭素原子数である）までの範囲の数で選択される、多様な基の一つ以上であることができる。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””は、それぞれ、好ましくは独立的に、水素、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を意味する。本発明の化合物が、例えば二つ以上のＲ基(more than one R group)を包含する場合は、二つ以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ’”又はＲ””基が存在する場合の、それぞれのＲ’、Ｒ”、 Ｒ’”又はＲ””基と同様に、Ｒ基の各々は独立的に選択される。Ｒ’とＲ”が同じ窒素原子に付着している場合に、それらは該窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−及び７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、非限定的に、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを包含する意味である。置換基部分についての上記考察から、“アルキル”なる用語が、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を包含する意味であることを、当業者は理解するであろう。
【００２８】
アルキル・ラジカルに関して述べた置換基部分と同様に、アリール及びヘテロアリール基に対する置換基部分は多様であり、例えば、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから、ゼロから芳香環系上の開放原子価の総数までの範囲の数で、選択することができる；そして、この場合、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”及びＲ””は、それぞれ、好ましくは独立的に、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が、例えば二つ以上のＲ基を包含する場合は、二つ以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ’”又はＲ””基が存在する場合の、それぞれのＲ’、Ｒ”、 Ｒ’”又はＲ””基と同様に、Ｒ基の各々は独立的に選択される。
【００２９】
アリール環又はヘテロアリール環隣接原子上の置換基部分の二つは、任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−で示される環を形成することができる、該式中、ＴとＵは独立的に−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は一重結合であり、ｑは０〜３の整数である。或いは、アリール環又はヘテロアリール環隣接原子上の置換基部分の二つは、任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−で示される置換基で置き換えることができる、該式中、ＡとＢは独立的に−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は一重結合であり、ｒは１〜４の整数である。このように形成された新しい環の一重結合の一つは、二重結合で置き換えることができる。或いは、アリール環又はヘテロアリール環隣接原子上の置換基部分の二つは、任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’”Ｒ’”）ｄ−で示される置換基で置き換えることができる、該式中、ｓとｄは独立的に０〜３の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基部分Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は、好ましくは独立的に、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【００３０】
本明細書で用いる限り、“ヘテロ原子”又は“環ヘテロ原子”なる用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）を包含する意味である。
“製薬的に受容される塩”なる用語は、本明細書に述べる化合物上に見出される特定の置換基部分に依存して、比較的無毒の酸又は塩基で製造される活性化合物の塩を包含する意味である。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合には、このような化合物の中性形を、ニートの又は適当な不活性溶媒中のいずれかの、充分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。製薬的に受容される塩基付加塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩、又はこれらと同様な塩を包含する。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合には、このような化合物の中性形を、ニートの又は適当な不活性溶媒中のいずれかの、充分な量の所望の酸と接触させることによって、前記付加塩を得ることができる。製薬的に受容される酸付加塩の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic acid)、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等のような無機酸から誘導される塩、並びに例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデリン酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような、比較的無毒な有機酸から誘導される塩を包含する。例えばアルギン酸塩等のような、アミノ酸の塩及びグルクロン酸又はガラクツノリック(galactunoric)酸等のような有機酸の塩も包含される（例えば、Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。本発明のある一定の特定化合物は塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有し、これらの官能基は、該化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに転化させることを可能にする。
【００３１】
好ましくは、該塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を慣用的な方法で単離することによって、該化合物の中性形は再生される。該化合物の親形は、種々な塩形とは、例えば極性溶媒中の溶解性のような、ある一定の物理的性質で異なる。
【００３２】
塩形の他に、本発明は、プロドラッグ形である化合物を提供する。本明細書で述べる化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を生成する。さらに、プロドラッグは、生体外の環境中で化学的又は生化学的方法で、本発明の化合物に転化させることができる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチ・レザバー中に適当な酵素又は化学的試薬と共に入れたときに、本発明の化合物に徐々に転化することができる。
【００３３】
本発明のある一定の化合物は、非溶媒和形で並びに水和形を含めた溶媒和形で存在することができる。一般に、溶媒和形は、非溶媒和形に対応するものであり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある一定の化合物は、多重の結晶形又は非晶質形で存在することができる。一般に、全ての物理的形は、本発明によって考えられる用途に関して等価であり、本発明の範囲内であるように意図される。本発明のある一定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有する；ラセメート、ジアステレオマー、互変体、幾何異性体及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、当該技術分野であまりにも不安定で合成する及び／又は単離することができないと知られているような化合物は包含しない。
【００３４】
本発明の化合物はさらに、該化合物を構成する原子の一つ以上で、非自然的な比率の原子同位体を含有することもできる。例えば、該化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）のような、放射性同位体によって放射能標識することができる。本発明の化合物の同位体変形(isotopic variations)は全て、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００３５】
二つの基が“任意に一緒に結合して、環を形成する”場合には、該二つの基は、該二つの基が結合している原子（単数又は複数）と一緒に共有結合して、置換若しくは非置換アリール環、置換若しくは非置換ヘテロアリール環、置換若しくは非置換シクロアルキル環、又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００３６】
本明細書で用いる“アリールアルキル”、“ヘテロアリールアルキル”、“シクロアルキル−アルキル”、及び“ヘテロシクロアルキル−アルキル”なる用語は、アルキレン基を介して分子の残部に付着した、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを意味する。“アリールアルキル”、“ヘテロアリールアルキル”、“シクロアルキル−アルキル”、及び“ヘテロシクロアルキル−アルキル”が置換される場合には、一つ以上の置換基部分が、それぞれ、アルキレン部分及び／又はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル部分に共有結合することができる。“Ｃ１−Ｃ２０”アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル−アルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキルは、Ｃ１−Ｃ２０アルキレンが、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、及び４員〜８員ヘテロシクロアルキルを分子の残部に連結している部分である。“Ｃ１−Ｃ８”アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル−アルキル又はヘテロシクロアルキル−アルキルは、Ｃ１−Ｃ８アルキレンが、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、及び５員〜７員ヘテロシクロアルキルを分子の残部に連結している部分である。
【００３７】
本明細書で用いる“置換基”とは、下記部分：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、オキシ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール；並びに
（Ｂ）下記：
（ｉ）オキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから、及び
（ｉｉ）下記置換基：
（ａ）オキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールと、
（ｂ）オキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール及び非置換ヘテロアリールから選択された、少なくとも一つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール
から選択された、少なくとも一つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール
から選択された、少なくとも一つの基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール
から選択される基を意味する。
【００３８】
本明細書で用いる“サイズ限定置換基”（“size-limited substituent”or“size-limited substituent  group”）は、“置換基”に関して上述した置換基の全てから選択される基を意味し、この場合、各置換若しくは非置換アルキルは置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは置換若しくは非置換２員〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは置換若しくは非置換Ｃ４−Ｃ８ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換４員〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００３９】
本明細書で用いる“低級置換基”（“lower substituent”or“lower substituent  group”）は、“置換基”に関して上述した置換基の全てから選択される基を意味し、この場合、各置換若しくは非置換アルキルは置換若しくは非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは置換若しくは非置換２員〜８員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは置換若しくは非置換Ｃ５−Ｃ７ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換５員〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００４０】
“治療(treating)”なる用語は、例えば、軽減；寛解；症状の漸減、若しくは傷害、病状若しくは状態が患者により耐えられるものになる；退化若しくは衰弱の速度が緩慢になる；退化の終点が低い衰弱度になる；患者の身体的若しくは精神的健康の改善のような、任意の客観的若しくは主観的パラメータを含めた、傷害、病状若しくは状態の処置(treatment)又は改善における成功の任意の徴候を意味する。症状の治療又は改善は、身体検査、神経精神的試験及び／又は精神的評価の結果を含めた、客観的若しくは主観的パラメータに基づくものである可能性がある。例えば、本発明の方法は、意識又は認識における障害の発生率を低下させることによって、患者の錯乱状態を上首尾に治療する。
【００４１】
“高級アルキル”なる用語は、炭素原子少なくとも6個を有するようなアルキル基を意味する。“低級アルキル”なる用語は、炭素原子１〜５個を有するようなアルキル基を意味する。
【００４２】
実施態様の説明
Ｉ．本発明の化合物
１態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００４３】
【化４】
2008536932.tif 000005
【００４４】
［式中、Ａ、Ｂ、及びＣは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；Ｘ１はＣＯ又は水素であり；Ｒ５は水素又はアルキル若しくはアリール基であり；Ｘ２は水素又はＳＲ６であり、この場合、Ｒ６は置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルである］
で示され、高いバイオアベイラビリティを有する抗増殖性水溶性化合物を提供する。
【００４５】
本発明は、さらに、一般式（ＩＩ）〜（ＸＩＸ）：
【００４６】
【化５】
2008536932.tif 000006
【００４７】
［式中、Ｒ１、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ５は、アルキル又はアリール基であり；Ｒ４は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
【００４８】
【化６】
2008536932.tif 000007
【００４９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
【００５０】
【化７】
2008536932.tif 000008
【００５１】
［式中、Ａ、Ｂ及びＤは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンである］
【００５２】
【化８】
2008536932.tif 000009
【００５３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；Ｒ４、Ｒ５は、置換されたアルキル又はアリール基であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である；
式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である］
【００５４】
【化９】
2008536932.tif 000010
【００５５】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である］
で示される化合物によって定義される。
【００５６】
他の実施態様では、本発明の化合物は、表１に記載する式によって示される。これらの化合物は、以下で説明する合成スキームに従って製造された。
【００５７】
【化１０】
2008536932.tif 000011
【００５８】
【化１１】
2008536932.tif 000012
【００５９】
【化１２】
2008536932.tif 000013
【００６０】
【化１３】
2008536932.tif 000014
【００６１】
ＢＰＵ硫黄類似体の一般的合成方法
これらの新規な類似体は、対応するベンゾイルイソシアネート又はベンゾイルイソチオシアネートと、アニリン誘導体とのカップリングによって、優れた収率で合成した。アニリン中間体の硫黄類似体は、置換アミノチオフェノールとアリールハライドとの反応によって合成した。スルホキシド誘導体とスルホン誘導体とは、スルフィドの酸化によって製造した（図１）。全ての化合物は、ＮＭＲとＬＣ−ＭＳ試験によって特徴付けた。
【００６２】
化学．  ＢＰＵの新規な硫黄誘導体は、図１に示すとおりに合成した。アニリン誘導体４は、Ｋ２ＣＯ３とＤＭＳＯとの存在下での、置換アミノフェノール又はアミノチオフェノールと、置換２−クロロピリミジンとの反応によって製造した。置換ベンゾイルイソシアネート又はベンゾイルイソチオシアネートと、アニリン誘導体４との縮合は、一連のＢＰＵ及びベンゾイルフェニルチオ尿素（ＢＰＴＵ）類似体６ａ−ｎを生成した。２−ＮＯ２基の還元を、ＦｅとＡｃＯＨ１４を用いて行なって、２−ＮＨ２誘導体７ａ−ｄを得た。スルホキシド及びスルホン誘導体８ａ−ｈは、対応するスルフィドから、ＭＣＰＢＡによる酸化によって製造し(Heynderickx, A., et ah, Synthesis, 1112- 1116 (2003))、続いて、クロマトグラフィー精製を行なった。全ての化合物は、割り当てられた構造を実証するスペクトル・データ分析によって特徴付けた。
【００６３】
環Ａアニリン修飾アミノ酸プロドラッグは、図２に従って製造することができる。該合成方法は、カップリング試薬１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ．ＨＣｌ）を用いた、Ｂｏｃ保護アミノ酸と、ＢＰＵ化合物上の環Ａアミンとのカップリングを包含する。最後に、ＴＦＡによる処理によって、Ｂｏｃ保護を除去することができる。本出願人らは、化合物７ｄのＮ，Ｎ−ジメチルグリシル誘導体の合成を完成している。他のアミノ酸誘導体の合成は、進行中であり、それらの活性を比較することになる。
【００６４】
ＢＰＵ硫黄類似体の環Ａアニリン修飾カルバミロスルフェニル誘導体は、図３に従って製造することができる。尿素及びベンゾイル尿素修飾プロドラッグを製造するためには、スキーム４が用いられるであろう。化合物１５は、化合物１４をオキサリルクロリドによる処理することによって製造することができ、次に、これをジオキサン中で化合物１７及び１９とカップリングさせて、それぞれ、一般構造式２０及び２１で示されるプロドラッグを得ることができる。代表的な例は、図５に示されている。環Ａ修飾プロドラッグと尿素修飾プロドラッグの両方は、図６に従って製造することができる。
【００６５】
ＢＰＵ化合物は、水中で非常に低い溶解性を有し、一般的な有機溶媒中では限定された溶解性を有する。それ故、これらの化合物のバイオアベイラビリティを改良するための、これらの化合物の修飾は、より良い生物学的性質を有する化合物を生じると期待される。
【００６６】
in vitro 及びin vivo研究からの先導プロドラッグ(lead prodrugs)に対して、次に、安定性、クリアランス及び代謝プロファイルを研究するために薬物動態分析を行なう。
ＩＩ．アッセイ
ＢＰＵ硫黄類似体の細胞傷害性評価
これら類似体のうちの８種類、６ｄ、６ｈ、６ｎ、６ｇ、７ｂ、７ｄ、８ｇ及び８ｈを、７種類の膵臓細胞系ＡＳＰＣ１、Ｐａｎｃ１、Ｐａｎｃ２０３、Ｐａｎｃ４３０、Ｐａｎｅ１００５、ＭｉａＰａｃａ２及びＨＳ７６６ＴにおいてＭＴＴアッセイを用いて、それらの細胞傷害性に関して試験した。細胞をトリプシン化して、９６ウェル・プレートに５ｘ１０３細胞／ウェルで播種し、２４時間成長させてから、１０％ＦＢＳの存在下で急激に上昇する濃度の薬物で処理した。９６時間の処理後に、各ウェルにＭＴＴ溶液２０μｌ（ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍｌ）を加えて、次に、該プレートを３７℃において３時間インキュベートした。次に、培地をＤＭＳＯ１００μｌ／ウェルと交換した。プレートを振動させ、マルチウェル・プレートリーダー(Bio-Rad, Model 550, Bio-Rad Inc., Hercules, CA)を用いて、５７０ｎｍで光学密度を測定した。各実験は、各薬物濃度に関して３通りに行ない、独立的に少なくとも３回実施した。ＩＣ５０値は、生存曲線に基づいて計算して、吸光度の５０％低下のために必要な濃度として定義した。薬物処理に対する反応は、処理群を非処理対照に合わせて標準化することによって評価した。化合物活性は、化合物１と比較した。2種類の化合物６ｎと７ｄは、化合物１よりも２０倍大きい効力を有することが発見された。
【００６７】
成長阻害結果
本発明の化合物１と、化合物６ｎ、７ｄ、６ｄ、６ｈ、７ｂ、６ｇ、８ｇ、８ｈによる膵臓細胞系の成長阻害を、それぞれ、以下の図８〜１６に示す。
【００６８】
前立腺癌細胞系の成長阻害アッセイ
このＭＴＴアッセイは、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒ、ＬＡＰＣ−４及びＬｎＣａｐによって、Ｐｒｏｍｅｇａセルタイター９６非放射性細胞増殖キットを用いて行なった。細胞をトリプシン化して、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を吸引した。細胞をＨＢＳＳによって、１０６／ｍｌの濃度まで再懸濁した。細胞懸濁液を血清含有培地中で希釈して、２０００細胞／ウェル／０．２ｍｌをプレートした。細胞懸濁液を、滅菌した溶液容器に移した。２００μｌにセットしたマルチチャンネル・ピペットを用いて、細胞をプレートして、一晩インキュベートして、付着させた。０日目ＭＴＴアッセイのために、１プレートを次のように調製した：マルチチャンネル・ピペットを用いて、培地１００μｌを各ウェルから取り出し、ＭＴＴ試薬１５μｌを加えた。プレートを３７℃において４時間インキュベートした。ＳＴＯＰ溶液１００μｌを各ウェルに加えて、室温において、１時間インキュベートした。プレートリーダー上で５７０ｎｍと６５０ｎｍにおいて吸光度を測定した。残りのプレートから全ての培地を細心に取り出し、細胞を薬物含有培地で処理した。０、３、５及び７日目にＭＴＴアッセイを行なった。予備スクリーニングでは、４種類のＢＰＵ硫黄類似体６ｌ、６ｈ、６ｎ、７ｄ及び８ｈをスクリーニングして、それらの活性を化合物１と比較した。２種類の化合物６ｎと７ｄは、化合物１に比べて、２０倍大きい効力を有することが発見された。データは、以下の図１７〜３４に示す。
【００６９】
生物学．  表２（ＢＰＵ及びＢＰＴＵ類似体による膵臓癌細胞系の成長阻害（ＩＣ５０）ａ）は、ＭＴＴアッセイによって測定した、７種類の膵臓癌細胞系のパネルに対する一連の新規な誘導体の細胞傷害性を比較する。Mosmann, T., J Immunol. Methods 65:55-63 (1983)参照。
【００７０】
【化１４】
2008536932.tif 000015
【００７１】
試験した化合物全てのうち、化合物６ｎは最高効力を有し、Ｐａｎｃ１、Ｐａｎｃ４３０、Ｍｉａｐａｃａ２及びＨＳ７６６細胞系に対して、それぞれ、ＩＣ５０値０．０８５、０．０９、０．０８６及び０．０８８μＭを有した。化合物７ｄによる結果は、ベンゾイル環におけるＮＯ２基（６ｎ）に代わるＮＨ２の置換が，Ｐａｎｃ１，Ｐａｎｃ２０３及びＭｉａｐａｃａ２細胞系に対する細胞傷害活性を減少させないことを実証した。化合物６ｎと７ｄは、これらの細胞系に対して化合物１よりも７倍〜１１倍大きい効力を有した。化合物６ｍの存在下で、細胞系ＡＳＰＣ１、Ｐａｎｃ１、Ｍｉａｐａｃａ２及びＨＳ７６６の成長は阻害され、ＩＣ５０値は、それぞれ、０．７７、０．６８、０．７４及び０．４７μＭであった。
【００７２】
細胞系Ｍｉａｐａｃａ２及びＨＳ７６６は、化合物７ｃの影響を受け易く、ＩＣ５０値はそれぞれ０．９２及び０．２７μＭであった。化合物８ｇは、全ての細胞系の成長阻害に効果的であり、ＩＣ５０値は２．５〜８．０μＭの範囲であった。残りの化合物に関して、全ての細胞系のＩＣ５０値は＞１０μＭであった。膵臓癌細胞において有意な阻害活性を示す化合物を、ＭＴＴアッセイにおいて前立腺癌細胞系に対してさらに評価して（, (Mosmann, T., J Immunol. Methods 65:55-63 (1983))、結果を化合物１の結果と比較した（表３）。表３は、ＢＰＵ及びＢＰＴＵ類似体による前立腺癌細胞系の成長阻害（ＩＣ５０）ａを実証する。
【００７３】
【化１５】
2008536932.tif 000016
【００７４】
化合物６ｎは、試験した化合物のうちで最も高い効力を有し、全ての前立腺癌細胞系に対して０．０５μＭのＩＣ５０を有した。化合物６ｎは、化合物１よりも５〜２０倍大きい効力を有した。ＣＷＲ２２及びＬｎＣａｐ細胞系は、化合物７ｄの成長阻害効果に対して同等に感受性であった（（ＩＣ５０）０．５μＭ）。化合物７ｃも、前立腺癌細胞系ＬｎＣａｐとＬＡＰＣ−４における細胞成長を阻害した（（ＩＣ５０）０．７５μＭ）。
【００７５】
ＭＣＦ−７細胞の４８時間の化合物６ｎ処理は、同濃度での化合物１に関する１６．１％、１９．５％及び２７．７％に比べて、それぞれ、２９．７％（１０ｎＭ）、５１．２％（３０ｎＭ）及び５３．６％（１００ｎＭ）のアポトーシス率を生じた。化合物６ｎと化合物１によるＭＣＦ−７細胞のアポトーシスは、図７で実証され、化合物６ｎは、ＭＣＦ−７細胞の殺害において、化合物１よりも大きい効力を有した(Zhu, T., et al, Cancer Res, 65:317-324 (2005))。
【００７６】
このシリーズからの４化合物のメカニズムに基づくチューブリン・アセンブリ分析(Hamel, E., Cell Biochem. Biophys., 38:1-22 (2003); and Verdier-Pinard, P., et al., Mol. Pharmacol, 53:62-76 (1998))も、行なった。表４に示すように、化合物６ｎと６ｍはチューブリン・アセンブリの阻害に効果的であり、ＩＣ５０はそれぞれ２．１と４．７μＭであった。これらの値は、薬物コンブレタスタチンとポドフィロトキシンに対する１．７μＭのＩＣ５０及び同様な作用機序を有するコルヒチンに対する２．７μＭのＩＣ５０に匹敵した。本出願人らのデータは、本発明の化合物のいずれもミクロチューブル上のコルヒチン結合部位に結合しなかったことを実証する（表４）。
【００７７】
【化１６】
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【００７８】
表２と３から、ベンゾイル部分の位置２におけるＮＯ２及びＮＨ２置換基と、ピリミジニル環上の位置４におけるＢｒ置換基とが、これらの化合物の活性に明らかに重要な役割を果たすことに注目することは興味深い。該基のいずれか又は両方を欠いている化合物は弱い活性を示した。これらの発見は、以前に報告された構造−活性関係に従うものであった。Okada, H., et ah, Chem. Pharm. Bull., 39:2308-2315 (1991); and Gurulingappa, H., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett, 14:2213-2216 (2004).参照。さらに、尿素部分のチオ尿素による交換（６ｇと６ｈ）は、活性に殆ど影響を及ぼさなかった。フェニル環とピリミジニル環との間のスルフィド架橋導入は、エーテル結合が生じるよりも高い活性を生じた。この変化は、化合物６ｎと７ｄに関して観察された（表２と３）、該化合物の両方は、かなりの抗癌効果を示した。例えば、化合物６ｎでは、化合物６ｍよりも、Ｐａｎｃ４３０細胞系に対しては１１１倍、Ｐａｎｃ１とＭｉａ−ｐａｃａ２細胞系に対しては８倍、Ｐａｎｃ２０３細胞系に対しては１４倍、ＣＷＲ２２Ｒ細胞系に対しては１００倍、そしてＬｎＣａｐ細胞系に対しては２０倍の効力上昇が得られた。同様に、化合物７ｃに比較したときに、化合物７ｄの活性は、Ｐａｎｃ２０３細胞系に対しては＞１１７倍、Ｍｉａｐａｃａ２細胞系に対しては９倍、Ｐａｎｃ４３０細胞系に対しては＞５０倍、Ｐａｎｃ１細胞系に対しては３９倍、そしてＬＡＰＣ−４細胞系に対しては７倍に上昇した。化合物８ｇと８ｈの活性の大きな低下（化合物６ｎの活性に比べて）も、スルホキシド及びスルホンへのスルフィドの修飾によって見られた。化合物６ｍと６ｎはチューブリン・アセンブリの阻害に効果的であったとしても、コルヒチン結合部位に対するそれらの弱い結合アフィニティは、代替結合部位機構の存在を暗示する。
【００７９】
結論として、本発明のＢＰＵの硫黄類似体は、膵臓癌細胞系と前立腺癌細胞系の両方に対して優れた成長阻害活性を有した。化合物６ｎと７ｄは、両方とも、化合物１よりも大きい効力を有することが発見された。
【００８０】
他の態様では、本発明は、薬剤組成物を提供する。該薬剤組成物は、製薬的に受容される賦形剤と、式（Ｉ〜ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を含む。
１態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００８１】
【化１７】
2008536932.tif 000018
【００８２】
［式中、Ａ、Ｂ、及びＣは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；Ｘ１はＣＯ又は水素であり；Ｒ５は水素又はアルキル若しくはアリール基であり；Ｘ２は水素又はＳＲ６であり、この場合、Ｒ６は置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルである］
で示され、高バイオアベイラビリティを有する、抗増殖性で水溶性の化合物を提供する。
【００８３】
本発明は、さらに、一般式（ＩＩ）〜（ＸＩＸ）：
【００８４】
【化１８】
2008536932.tif 000019
【００８５】
［式中、Ｒ１、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ５は、アルキル又はアリール基であり；Ｒ４は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
【００８６】
【化１９】
2008536932.tif 000020
【００８７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンであり；ｎは任意の整数である］
【００８８】
【化２０】
2008536932.tif 000021
【００８９】
［式中、Ａ、Ｂ及びＤは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；Ｘ’は酸素又は硫黄であり；‘Ｙ’は硫黄、スルホキシド又はスルホンである］
【００９０】
【化２１】
2008536932.tif 000022
【００９１】
【化２２】
2008536932.tif 000023
【００９２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、アルキル又はアリール基であり；Ｒ３は、置換されたピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾフラン又は任意の複素環であり；Ｒ４、Ｒ５は置換されたアルキル又はアリール基であり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である；式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である］
【００９３】
【化２３】
2008536932.tif 000024
【００９４】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＧは、独立的に、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、複素環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意に含有する飽和若しくは不飽和４〜６員環と縮合した置換フェニルであり；‘Ｘ’は酸素又は硫黄である］
で示される化合物によって、定義される。
【００９５】
本明細書で述べる薬剤組成物は、典型的に、例えば、非限定的に、骨粗しょう症、乾癬、腎不全及び免疫抑制性障害のような、種々な、ヒト疾病の化学療法のために、このような治療を必要とする対象に用いられる。
【００９６】
典型的な実施態様では、該薬剤組成物は、式（Ｉ〜ＸＸＩＩＩ）で示される化合物１〜２０００ｍｇを含む。幾つかの実施態様では、該薬剤組成物は、式（Ｉ〜ＸＸＩＩＩ）で示される化合物１〜１５００ｍｇを含む。他の実施態様では、該薬剤組成物は、式（Ｉ〜ＸＸＩＩＩ）で示される化合物１〜１０００ｍｇを含む。
【００９７】
本発明の化合物は、非常に多様な経口投与形、非経口投与及び局所投与形で製造し、投与することができる。経口製剤は、患者による摂取に適した、錠剤、ピル、粉末、糖衣錠、カプセル剤、液体、トローチ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等を包含する。本発明の化合物は、注射によって、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内に投与することもできる。さらに、本明細書に述べる化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。本発明の化合物は、座薬、吸入、粉末及びエアロゾル製剤を含めて、眼内、膣内及び直腸内経路で投与することもできる（ステロイド吸入剤の例に関しては、Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35: 1187- 1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995参照）。したがって、本明細書で述べる薬剤組成物は経口投与に適合させることができる。幾つかの実施態様では、該薬剤組成物は錠剤の形態である。さらに、本発明は、製薬的に受容されるキャリヤー又は賦形剤と、式（Ｉ〜ＸＸＩＩＩ）で示される化合物又は式（Ｉ〜ＸＸＩＩＩ）で示される化合物の製薬的に受容される塩のいずれかを含む薬剤組成物を提供する。
【００９８】
本発明の化合物から薬剤組成物を調製するために、製薬的に受容されるキャリヤーは固体又は液体のいずれでもよい。固体形製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル剤、カシェ剤、座薬及び分散性顆粒を包含する。固体キャリヤーは、希釈剤、フレーバー剤(flavoring agents)、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入剤(encapsulating material)としても作用しうる、１種類以上の物質であることができる。製剤化及び投与の手法に関する詳細は、科学文献及び特許文献に充分に述べられている、例えば、最新版のRemington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")参照。
【００９９】
粉末では、キャリヤーは、微粉状固体であり、これは微粉状有効成分との混合物として存在する。錠剤では、有効成分を必要な結合性を有するキャリヤーと、適当な割合で混合して、所望の形状及びサイズに圧縮する。
【０１００】
粉末と錠剤は、好ましくは、活性化合物５％又は１０％から７０％までを含有する。適当なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。“製剤(preparation)”なる用語は、他のキャリヤーを含む又は含まない有効成分がキャリヤーによって囲まれている、したがって該キャリヤーと結合してカプセル剤を生成する、キャリヤーとしてのカプセル化物質による活性化合物の製剤を包含する意味である。同様に、カシェ剤とトローチ剤が包含される。錠剤、粉末、カプセル剤、ピル、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与のために適した固体投与形として用いることができる。
【０１０１】
適当な固体賦形剤は炭水化物である、又はタンパク質充填剤は、非限定的に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール若しくはソルビトールを包含）；トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ又は他の植物からの澱粉；例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はカルボキシメチルセルロース・ナトリウムのようなセルロース；アラビアガム及びトラガカントガムを含むガム；並びに例えばゼラチン及びコラーゲンのようなタンパク質を包含する。必要に応じて(if desired)、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムのような、崩壊剤又は可溶化剤を加えることができる。
【０１０２】
糖衣錠コアに、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適当な有機溶媒若しくは溶媒混合物をも含有することができる、例えば濃縮糖溶液のような、適当なコーティングが備えられる。錠剤又は糖衣錠コーティングに、製品同定のために又は活性化合物の量（即ち、投与量）を特徴付けるために、染料又は顔料を加えることができる。本発明の薬剤製剤は、例えば、ゼラチン製のプッシュ−フィット・カプセル(push-fit capsules)並びにゼラチン製の軟質密封カプセル及び例えばグリセロール又はソルビトールのようなコーティングのような、経口使用に用いることもできる。プッシュ−フィット・カプセルは、本発明の化合物を、例えばラクトース又は澱粉のような充填剤又は結合剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、及び任意に安定剤と混合して含有することができる。軟質カプセルでは、本発明の化合物を、安定剤を含む又は含まない、例えば脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコールのような、適当な液体中に溶解する又は懸濁させることができる。
【０１０３】
座薬を製造するためには、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物のような低融点ワックスを最初に溶融して、その中に有効成分を撹拌によるように均一に分散させる。次に、溶融した均質混合物を便利なサイズの型に注入して、冷却させ、それによって、凝固させる。
【０１０４】
液体形製剤は、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば、水溶液又は水／プロピレングリコール溶液を包含する。非経口的注射のためには、液体製剤を、水性ポリエチレングリコール溶液中に溶解状態で処方することができる。
【０１０５】
経口用途に適した水溶液は、有効成分を水中に溶解し、適当な着色剤、フレーバー、安定剤及び増粘剤を必要に応じて加えることによって、調製することができる。経口用途に適した水性懸濁液は、微粉状有効成分を水中に、例えば、天然若しくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガムのような粘性物質と、例えば自然発生ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトール・モノオレエート）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエート）のような、分散剤若しくは湿潤剤と共に分散させることによって製造することができる。該水性懸濁液は、例えばエチル若しくはｎ−プロピルｎ−ヒドロキシベンゾエートのような１種類以上の保存剤、１種類以上の着色剤、１種類以上のフレーバー剤、及び例えばスクロース、アスパルテーム若しくはサッカリンのような１種類以上の甘味料を含有することもできる。製剤は、浸透圧(osmolarity)に関して調節することも可能である。
【０１０６】
使用直前に、経口投与のための液体形製剤に転化するように意図された固体形製剤も包含される。このような液体形は、溶液、懸濁液及びエマルジョンを包含する。これらの製剤は、有効成分の他に、着色剤、フレーバー、安定剤、バッファー、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０１０７】
本発明の化合物を、例えば落花生油、オリーブオイル、ごま油若しくはココナッツ油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような鉱油；又はこれらの混合物中に懸濁させることによって、油性懸濁液を処方することができる。油性懸濁液は、例えばみつろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。口当たりのよい経口製剤を提供するために、例えばグリセロール、ソルビトール又はスクロースのような甘味料を加えることができる。これらの製剤は、例えばアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって、保存することができる。注射可能なオイル賦形剤(oil vehicle)の例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther., 281:93-102 (1997)参照。本発明の薬剤製剤は、水中油滴エマルジョンの形態であることも可能である。油相は、上述した植物油又は鉱油、又はこれらの混合物であることができる。適当な乳化剤は、自然発生ガム、例えばアラビアガム及びトラガカントガム、自然発生ホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル若しくは部分エステル、例えばソルビタンモノ−オレエート、及びこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエートを包含する。エマルジョンは、シロップ及びエリキシル剤の製剤におけるように、甘味料及びフレーバー剤を含有することもできる。このような製剤は、緩和薬(demulcent)、保存剤又は着色剤を含有することもできる。
【０１０８】
本発明の化合物は、アプリケーター・スティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末、及びエアロゾルとして製剤化して、経皮的に、局所経路によってデリバリーすることができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、身体中で緩慢に放出するためにミクロスフェアとしてデリバリーすることもできる。例えば、ミクロスフェアを、皮下で徐々に放出する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射によって（Rao, J .Biomater Sci. Polym. Ed., 7:623-645 (1995)参照）；生分解性及び注射可能なゲル製剤として(例えば、Gao Pharm. Res., 12:857-863 (1995)参照)；又は経口投与のためのミクロスフェアとして（例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol, 49:669-674 (1997)参照）投与することができる。経皮経路と皮内経路の両方が、数週間又は数ヶ月にわたる一定のデリバリーを可能にする。
【０１１０】
本発明の薬剤製剤の化合物は、塩として供給することができ、該塩は、非限定的に、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含めた、多くの酸によって形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形よりも、水性又は他のプロトン性溶媒中に大きく溶解性である傾向がある。他の場合には、製剤は、使用前にバッファーと一緒にされる、４．５〜５．５のｐＨ範囲における１ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、０．１％〜２％スクロース、２％〜７％マンニトール中の凍結乾燥粉末であることができる。
【０１１１】
他の実施態様では、本発明の化合物を含有する本発明の製剤は、例えば、静脈内（ＩＶ）投与、又は体腔若しくは器官の内腔中への投与のような、非経口投与のために有用である。投与のための製剤は、一般に、製薬的に受容されるキャリヤー中に溶解した、本発明の化合物の溶液を含むであろう。使用可能である、許容されるビヒクル及び溶媒には、水及びリンガー液、等張性塩化ナトリウム液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒として又は懸濁媒質(suspending medium)として慣用的に用いることが可能である。この目的のために、合成モノ−及びジグリセリドを含めた、任意のブランドの不揮発性油を用いることができる。さらに、例えばオレイン酸のような脂肪酸も同様に、注射可能物質の調製に用いることができる。これらの溶液は無菌であり、一般に、好ましくない物質を含まない。これらの製剤を、慣用的な周知の殺菌方法によって、殺菌することができる。該製剤は、例えばｐＨ調節剤及び緩衝剤、毒性調節剤(toxicity adjusting agents)のような、生理的条件に近づくために必要であるような、製薬的に受容される補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含有することができる。これらの製剤における本発明化合物の濃度は、広範囲に変化することが可能であり、選択された特定の投与形式及び患者のニーズに従って、主として、液量(fluid volume)、粘度、体重等に基づいて選択されるであろう。ＩＶ投与のために、製剤は無菌の注射可能製剤、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液であることができる。この懸濁液は、適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、既知技術に従って処方することができる。無菌の注射可能な製剤は、無毒な、非経口的に受容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオールの溶液中の無菌の注射可能な溶液又は分散液であることができる。
【０１１２】
他の実施態様では、本発明の化合物を含有する製剤は、細胞膜と融合する又はエンドサイトーシスされるリポソームを用いて、即ち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合して、エンドサイトーシスを生じる、リポソームに付着する又はオリゴヌクレオチドに直接付着するリガンドを用いることによって、デリバリーすることができる。リポソームを用いることによって、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンド又は他の方法で特定の器官に優先的に導かれるリガンドを有する場合には、in vivoで、本発明の化合物を標的細胞中に集中的にデリバリーすることができる（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul,, 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol, 6:698-708 (1995); Ostro, Am. J. Hosp. Pharm., 46:1576-1587 (1989).参照）。
【０１１３】
該薬剤製剤は、単位投与形であることが好ましい。このような投与形では、適当量の有効成分を含有する単位投与量に、製剤を再分割する。単位投与形はパッケージされた製剤であることができ、該パッケージは、例えば小包された錠剤、カプセル剤及びバイアル若しくはアンプル中の粉末のように、個別量の製剤を含有する。単位投与形はさらに、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤そのものであることができる、又は単位投与形は、パッケージされた形での、これらのいずれかの適当数であることができる。
【０１１４】
単位投与形中の有効成分の量は変化することができ、特定の用途及び該有効成分の効力に従って、０．１ｍｇから１００００ｍｇまで、より典型的には、１．０ｍｇから１０００ｍｇまで、最も典型的には、１０ｍｇから５００ｍｇまで調節することができる。該組成物は、必要に応じて、他の相容性治療剤を含有することもできる。
ＩＩ．化学療法を必要とする状態の治療方法
さらに他の態様では、本発明は、化学療法を必要とする障害又は状態の治療方法を提供する。この方法では、このような治療を必要とする対象に、上記式の一つで示される化合物の有効量を投与する。該量は、患者が罹患している疾病の治療に有効である。
【０１１５】
化学療法によって、多様な疾患状態を治療することができる。典型的な疾患状態は、非限定的に、癌、腎不全、骨粗しょう症、乾癬、腎不全及び免疫抑制障害を包含する。治療方法は、このような治療を必要とする患者に、式（Ｉ〜ＸＸＩＩＩ）で示される化合物又はそれらの製薬的に受容される塩の治療有効量を投与することを含む。
【０１１６】
したがって、典型的な実施態様では、本発明は、化学療法によって障害又は状態を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ〜ＸＸＩＩＩ）で示される化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
疾患を治療するために充分な、本発明の化合物の量は、“治療有効量”として定義される。投与スケジュールとこの使用に有効な量、即ち、“投与計画”は、疾患若しくは状態のステージ、疾患若しくは状態の重症度、患者の健康の全身状態、患者の身体的状態、年齢等を含めた、多様な要因に依存するであろう。患者に対する投与計画の算出には、投与形式も考慮される。
【０１１８】
該投与計画は、当該技術分野で周知の薬物動態パラメータ、即ち、吸収速度、バイオアベイラビリティ、代謝、クリアランス等をも考慮する（例えば、Hidalgo-Aragones, J Steroid Biochem. MoI, Biol, 58:611- 617 (1996); Groning, Pharmazie, 51:337-341 (1996); Fotherby, Contraception, 54:59-69 (1996); Johnson, J. Pharm. Sci., 84:1144-1146 (1995); Rohatagi, Pharmazie, 50:610-613 (1995); Brophy, Eur. J. Clin. Pharmacol, 24:103-108 (1983); 最新版 Remington's上記文献、参照）。最新技術は、臨床医が各個別の患者及び治療される疾患又は状態に対して投与計画を決定することを可能にする。
【０１１９】
患者によって必要とされかつ患者によって耐えられる投与量及び投与頻度に依存して、本発明の化合物を含有する製剤の単回投与又は複数回投与が行なわれうる。製剤は、疾患状態を効果的に治療するために、充分な量の活性剤を供給すべきである。したがって、１実施態様では、本発明の化合物を経口投与するための薬剤製剤は、約０．５〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の一日量である。代替実施態様では、約１〜約４ｍｇ／体重ｋｇ／日の投与量が用いられる。これより低い投与量も、特に、解剖学的に隔離された部位に、例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）スペース、経口投与とは対照的に、血流中、体腔中又は器官の内腔中に薬物を投与する場合に、用いられうる。これより実質的に高い投与量も、局所投与に用いることができる。本発明の化合物を含有する非経口投与可能な製剤の実際の製造方法は、当業者に既知である又は自明であると思われるが、例えば、Remingtonの上記文献のような刊行物により詳細に記載されている。Nieman, In "Receptor Mediated Antisteroid Action," Agarwal, et al., eds., De Gruyter, New York (1987).も参照のこと。
【０１２０】
本発明の化合物を含有する薬剤組成物を、受容されるキャリヤー中で処方した後に、これを適当な容器に入れて、適応状態の処置に関してラベルを貼付することができる。本発明の化合物の投与に関して、このようなラベルは、例えば、投与の量、頻度及び方法に関する指示を含むと考えられる。１実施態様では、本発明は、ヒトにおける癌又は腎不全の治療用キットであって、本発明の化合物と、本発明の化合物の適応症、投与量及び投与スケジュールを教示する使用説明書(instructional material)を包含するキットを提供する。
ＩＩＩ．典型的な合成
本発明の化合物は、一般的に周知の合成方法の適当な組み合わせによって合成される。本発明の化合物の合成に有用な方法は、当業者に容易に明らかかつアクセス可能の両方である。以下の考察は、本発明の化合物の組み立て(assembling)に用いるために利用可能な、種々な方法の幾つかを説明するために提供する。しかし、該考察は、本発明の化合物の製造に有用である反応又は反応シーケンスの範囲を定義しようとは意図しない。
ＩＶ．実施例
当業者が理解することができるように、本明細書に述べる化合物の合成方法は、当業者に明らかであろう。さらに、種々な合成工程を、代替シーケンス又は順序で行なって、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載する化合物の合成に有用な、合成化学トランスフォーメイションと保護基方法論（保護と脱保護）は、当該技術分野で既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. , John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 及び L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John W iley and Sons (1995)と、これらの続版に記載されているような方法論を包含する。
【０１２１】
以下の考察は、本発明の化合物の組み立てに用いるために利用可能な、種々な方法の幾つかを説明するために提供する。しかし、該考察は、本発明の化合物の製造に有用である反応又は反応シーケンスの範囲を定義しようとは意図しない。
【０１２２】
実験セクション：
他に指定しない限り、反応は、火炎乾燥した丸底フラスコ中、超高純度（ＵＨＰ）アルゴン下で行なった。全ての反応液体試薬は、注射器又はカニューレによって移し、ゴムセプタムを介して該フラスコに加えた。テトラヒドロフランを、使用直前に、ナトリウム・ベンゾフェノンケチルから新たに蒸留した。全ての他の溶媒及び試薬は、他に述べない限り、受け取った状態で用いた。ｎ−ＢｕＬｉは商業的供給源から入手して、使用前に、Ｎ−ピバロイル−Ｏ−トルイジンによって滴定した。ジエチルエーテル（エーテル）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、使用前に、ナトリウム・ベンゾフェノンケチルから蒸留した。メチレンクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２）は、使用前に、水素化カルシウムから蒸留した。全ての他の化合物は、Aldrich Chemical Co.から購入して、さらに精製せずに用いた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ２５４プレート（２５０  ｌｍ厚さ；Ｍｅｒｃｋ）によって行なった。カラムクロマトグラフィーは、短路シリカゲル（粒度＜２３０メッシュ）、フラッシュ・シリカゲル（粒度４００〜２３０メッシュ）又はＦｌｏｒｉｓｉｌ（２００メッシュ）を用いて行なった。収率は最適化しない。生成物の純度は、それらのクロマトグラフィー的均質性に基づいて、＞９５％であると判定された。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、裸のシリカ又はＣ−１８結合シリカのいずれかとしての６０Åシリカゲル（８  ｌｍ孔度）充填Ｒａｉｎｉｎ  Ｄｙｎａｍａｘ１０２５０ｍｍ（半分取(semipreparative)）カラムを用いて、二つの２５ｍｌ／分、分取(preparative)ポンプヘッドを装備したＲａｉｎｉｎ  ＨＰＬＸ系によって実施した。融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ金属−ブロック装置を用いて測定して、修正しなかった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、１Ｈに関して４００ＭＨｚそして１３Ｃに関して１００ＭＨｚで作動する、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−４００分光計、又は１Ｈに関して５００ＭＨｚそして１３Ｃに関して１２５ＭＨｚで作動する、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−５００分光計のいずれかで得た。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールド、パーツ・パー・ミリオン(parts per million)（ｐｐｍ、δ）で報告する。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるシグナルの重複は次のように報告する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｄｄ（二重線の二重）、ｄｔ（三重線の二重）等。
【０１２３】
赤外スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ１６００ＦＴ−ＩＲ分光計で、液体フィルム及び薄層としてＮａＣｌセルによって得た。強度は、ｓ（強６７〜１００％）、ｍ（中３４〜６６％）及びｗ（弱０〜３３％）として、下記表示ｂｒ（拡大）、ｓｈ（ショルダー）等と共に報告した。
【０１２４】
旋光度は、特定化合物に関して実験セクションで示したような温度におけるナトリウムＤラインによって、ＪＡＳＣＯ，Ｐ−１１００モデル旋光計（Ｊａｐａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）で報告した。
【０１２５】
分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｆ２５４インジケーター付きＭｅｒｃｋシリカゲル・プレート（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ，６０，０．２５ｍｍ厚さ）上で行なった。化合物を、ＵＶランプ下で、及び／又はヨウ素、バニリン、ｐ−アニスアルデヒド又はＫＭｎＯ４で現像し、続いて、ヒートガンで加熱することによって可視化した。フラッシュ・クロマトグラフィー(Still, W. C, et al., J. Org. Chem., 43:1404 (1978))を、Stillと共同研究者が報告するように、２３０〜４００メッシュ・シリカゲル（E.M.Science）上で、工業用及び／又はＨＰＬＣ等級溶媒によって行なった。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）を、ＦＭＩポンプと予め充填したシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ，Ｌａｂｏｒ  Ｃｏｌｕｍｎｓ，ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  Ｓｉ６０，４０〜６３μｍ）によって行なった。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、二つの２５ｍｌポンプヘッドと、２５４又は２６０ｎｍにセットした、Ｒａｉｎｉｎ  Ｄｙｎａｍａｘ  ＵＶ−Ｃ  二重ビーム可変波長デテクターとを装備したＲａｉｎｉｎ  ＨＰＬＸ系上で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｌｕｎａ５μＣ１８半分取（２５０ｘ１０ｍｍ）カラムとＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ半分取（２５０ｘ１０ｍｍ）カラムを用いて行なった。
【０１２６】
低分解能及び高分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ及びＨＲＭＳ）は、電子又は化学イオン化（ＥＩ又はＣＩ）によって（１）Johns Hopkins Universityでは、ＥＩのために７０ｅＶでランし、ＣＩのためにはキャリヤーガスとしてのアンモニア（ＮＨ３）によってランするＶＧ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ７０−Ｓ分光計、又は（２）Ohio State Universityでは、ＥＩのために７０ｅＶでランし、ＣＩのためにはメタン（ＣＨ４）によってランするＦｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ  ＣＨ５、Ｆｉｎｎｉｇａｎ−ＭＡＴ  ７３１若しくはＶＧ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ７０−ＶＳＥ分光計のいずれかで得た。
【０１２７】
実施例１
化合物６ａ−ｎの合成
化合物６ａ−ｎの合成のための一般的方法．１−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルスルファニル）フェニル］−３−（２−ニトロベンゾイル）尿素（６ｎ）
乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）と、４−アミノチオフェノール（３．２４ｇ、０．０２６ｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（７．１４ｇ、０．０５２ｍｏｌ）との溶液を、Ｎ２下、１２０℃で２．５時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和ブラインで洗浄してから、乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣を得て、これをシリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３）によって精製して、４−（５−ブロモピリミジン−２−イルスルファニル）フェニルアミン（４ｎ）を得た、収率７４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.51 (s, 2H), 7.37 (d, J) 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J) 8.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H); EI- MS m/z 281 [M]+, 283 [M + 2]+.
乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の化合物４ｎ（２．９３ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に室温において撹拌しながら、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の２−ニトロベンゾイルイソシアネート（３ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を１８時間撹拌してから、水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収して、水で洗浄した。該固体を酢酸エチル中に溶解して、有機層を水で２〜３回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルスルファニル）フェニル］−３−（２−ニトロベンゾイル）尿素（６ｎ）を得た、収率９２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.32 (br, s, 1H), 10.35 (br, s,1H), 8.78 (s, 2H), 8.22 (m, 1H), 7.91 (m,1H), 7.77 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (m 2H); EI-MS m/z 473 [M]+, 475 [M+2]+; HRMS: C18H12BrN5O4SNa [M+Na]+:としての計算値 495.9685、実測値: 495.9701. 分析. (C18H12BrN5O4S) C, H, N.
実施例2
化合物7ａ−ｄの合成
化合物7ａ−dの合成のための一般的方法．１−（２−アミノベンゾイル）−３−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イルスルファニル）フェニル］尿素（７ｄ）
ＡｃＯＨ（９０ｍｌ）中の化合物６ｎ（３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、８０℃において鉄粉（１．７７ｇ、３１．６３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を３０分間還流させてから、室温に冷却し、水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収した。該固体を過剰な酢酸エチル中に溶解して、濾過した。濾液を乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン２：３）によって精製して、化合物７ｄを得た、収率６２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.92 (br, s, 1H), 10.73 (br, s,1H), 8.75 (s, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 2H),7.25 (m,1H), 6.79 (m, 1H), 6.59 (m 2H); EI-MS m/z 443 [M]+, 445 [M + 2]+; HRMS :C18H14BrN5O2SNa [M + Na]+としての計算値:465.9943, 実測値:465.9938. 分析. (C18H14BrN5O2S) C, H, N.
実施例2
化合物８ａ−ｈの合成
化合物８ａ−ｈの合成のための一般的方法．１−［４−（５−ブロモピリミジン−２−スルフィニル）フェニル］−３−（２−ニトロベンゾイル）尿素（８ｇ）
０℃におけるＤＣＭ（５０ｍｌ）中の化合物６ｎ（１．０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＭＣＰＢＡ（０．３６４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温において６時間撹拌してから、水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で弱塩基性にした。ＤＣＭ層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、蒸発させて、残渣を得て、これをシリカゲル・フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール５：１）によって精製して、化合物８ｇを得た、収率４８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.32 (br, S,1H), 10.38 (br, S,1H), 9.15 (s, 2H), 8.20 (m, 1H), 7.88 (m,1H), 7.72-7.80 (m, 6H); EI-MS m/z 489 [M]+, 491 [M + 2]+; HRMS :
C18H12BrN5O5SNa [M + Na]+としての計算値:511.9634, 実測値:511.9632, 分析. (C18H12BrN5O5S) C, H, N.
１−［４−（５−ブロモピリミジン−２−スルホニル）フェニル］−３−（２−ニトロベンゾイル）尿素（８ｈ）
上記方法に従って、３当量のＭＣＰＢＡを用いて、化合物６ｎから標題化合物を合成した、収率５６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.42 (br, s,1H), 10.55 (br, s,1H), 9.23 (s, 2H), 8.21 (m, 1H), 7.76-7.97 (m, 7H); EI-MS m/z 505 [M]+, 507 [M +2]+; HRMS: C18H12BrN5O6SNa [M + Na]+としての計算値:527.9583, 実測値:527.9592. 分析: (C18H12BrN5O6S) C, H, N.
本明細書で用いている用語及び表現は、説明のために用いるのであって、限定のためではない、そして本明細書に示し、記載する特徴の同等物又はそれらの部分を排除するための、このような用語及び表現の使用は意図されない；特許請求する本発明の範囲内で、種々な変更(modifications)が可能であることは、理解されるであろう。さらに、本発明の、任意の実施態様の、任意の一つ以上の特徴を、本発明の、任意の他の実施態様の、任意の一つ以上の他の特徴と、本発明の範囲から逸脱することなく、組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物の特徴は、本明細書に記載する疾患状態の治療方法に等しく適用可能である。本明細書に挙げた、全ての刊行物、特許及び特許出願は、それらの全体で、本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】図１は、本発明の化合物の合成スキームを概略的に示す。
【図２】図２は、環Ａアニリン修飾アミノ酸プロドラッグの合成を概略的に示す。
【図３】図３は、ＢＰＵ硫黄類似体の環Ａアニリン修飾カルバミロスルフェニル誘導体の合成スキームを概略的に示す。
【図４】図４は、本発明の化合物４ａと４ｂの合成スキームを概略的に示す。
【図５】図５は、本発明の化合物の合成スキームを概略的に示す。
【図６】図６は、本発明の環ａ及び尿素修飾プロドラッグの両方の合成スキームを概略的に示す。
【図７】図７は、化合物６ｎと１によるＭＣＦ−７細胞のアポトーシスを実証する棒グラフである。
【図８】図８は、対照としての化合物１の種々な濃度に、７種類の膵臓細胞系を暴露させることによって得られた用量反応曲線を示す。
【図９】図９は、本発明の化合物６ｎの種々な濃度に、７種類の膵臓細胞系を暴露させることによって得られた用量反応曲線を示す。
【図１０】図１０は、本発明の化合物７ｄの種々な濃度に、７種類の膵臓細胞系を暴露させることによって得られた用量反応曲線を示す。
【図１１】図１１は、本発明の化合物６ｄの種々な濃度に、７種類の膵臓細胞系を暴露させることによって得られた用量反応曲線を示す。
【図１２】図１２は、本発明の化合物６ｈの種々な濃度に、７種類の膵臓細胞系を暴露させることによって得られた用量反応曲線を示す。
【図１３】図１３は、本発明の化合物７ｂの種々な濃度に、７種類の膵臓細胞系を暴露させることによって得られた用量反応曲線を示す。
【図１４】図１４は、本発明の化合物６ｇの種々な濃度に、７種類の膵臓細胞系を暴露させることによって得られた用量反応曲線を示す。
【図１５】図１５は、本発明の化合物８ｇの種々な濃度に、７種類の膵臓細胞系を暴露させることによって得られた用量反応曲線を示す。
【図１６】図１６は、本発明の化合物８ｈの種々な濃度に、７種類の膵臓細胞系を暴露させることによって得られた用量反応曲線を示す。
【図１７】図１７は、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に本発明の化合物１の種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図１８】図１８は、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に本発明の化合物６ｌの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図１９】図１９は、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に本発明の化合物６ｈの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図２０】図２０は、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に本発明の化合物６ｎの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図２１】図２１は、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に本発明の化合物７ｄの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図２２】図２２は、ヒト前立腺癌細胞系ＬＡＰＣ−４に本発明の化合物８ｈの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図２３】図２３は、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに本発明の化合物１の種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図２４】図２４は、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに本発明の化合物６ｌの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図２５】図２５は、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに本発明の化合物６ｈの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図２６】図２６は、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに本発明の化合物６ｎの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図２７】図２７は、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに本発明の化合物７ｄの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図２８】図２８は、ヒト前立腺癌細胞系ＣＷＲ２２Ｒに本発明の化合物８ｈの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図２９】図２９は、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに本発明の化合物１の種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図３０】図３０は、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに本発明の化合物６ｌの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図３１】図３１は、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに本発明の化合物６ｈの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図３２】図３２は、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに本発明の化合物６ｎの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図３３】図３３は、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに本発明の化合物７ｄの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図３４】図３４は、ヒト前立腺癌細胞系ＬｎＣａＰに本発明の化合物８ｈの種々な濃度を暴露させることによって得られた用量反応曲線を、溶媒のみを用いた対照と対比して示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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