(57)【要約】  本発明は、非経口、例えば静脈内投与のために適切なエポチロンの医薬製剤の生成方法に関する。
2008525362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エポチロン（Epot11ilone）；シクロデキストリン；並びにマンニトール、ソルビトール、キシリトール、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、クエン酸、酢酸、ヒスチジン、リンゴ酸、リン酸、酒石酸、琥珀酸、MES, HEPES, イミダゾール、乳酸、グルタミン酸及びグリシルグリシンの酸形又は塩から成る群から選択された、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤、を含んで成る組成物。
【請求項２】
式Iのエポチロン誘導体及びシクロデキストリンを含んで成る組成物であって、ここで前記エポチロン誘導体が、下記式I：
【化１】
2008525362.tif 000018
[式中、R1は、水素、OR1a、又はハロゲンを意味し、ここでR1aは水素、SO4−アルキル、SO2−アリール又はSO2−アラルキルであり、
R2, R3は、独立してC1-C10アルキルであり、
R4は、-(CH2)r-C≡C-(CH2)p-R4a、 -(CH2)r-CH=CH-(CH2)p-R4a、下記式：
【化２】
2008525362.tif 000019
を意味し、
ｎは、0〜5を意味し、
ｒは、0〜4であり、
ｐは、0〜3であり、
R4aは、水素、C1-C10アルキル、C6-C12アリール又はC7-C20アラルキル；C1-C10アシル、又はｐ＞0である場合、さらに基OR4bを意味し、R4bは水素又は保護基PGを意味し；
R5は、C1-C10アルキルを意味し、
R6は、水素又は任意に置換されたC1-C10アルキルを意味し、
R7, R8は、水素原子、又は一緒になって追加の結合、又は一緒になって酸素原子をそれぞれ意味し、
Gは、基X＝CR9−又は二又は三環式アリールに基を意味し、
R9は、水素、ハロゲン、CN又はC1-C20アルキルを意味し、
Xは、基CR10R11を意味し、ここでR10、R11は同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C20アルキル、C6-C12アリール又はC7-C20アラルキル基であり、これらはそれぞれ任意に置換されていてもよく；あるいはR10及びR11は、メチレン炭素原子と一緒になって5−〜７−員の炭素環式環を表し、
Aは、基−O−又は−NR12−を意味し、
R12は、水素又はC1-C10アルキルを意味する]
により表されることを特徴とする組成物。
【請求項３】
前記エポチロンが、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、及びそれらの誘導体から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記エポチロンが、エポチロンB誘導体である請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記エポチロンが請求項２記載のエポチロン誘導体であり、そしてR1、 R2、 R3、R4、n、 r、 p、 R4a、 R4b、 R5、 R6、 R7、 R8、 G、 R9、 X、 R10、 R11、 A、 R12が請求項２記載の通りである請求項３記載の組成物。
【請求項６】
前記エポチロンが請求項２記載のエポチロン誘導体であり、そしてR4が-(CH2)r-C≡C-(CH2)p-R4a、 -(CH2)r-CH=CH-(CH2)p-R4aである請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記エポチロンが、
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l- メチル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-クロロ-2-(2-メチルチアゾール-4- イル)エテニル)-l-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-l- オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(ブト-3-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-l- オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(ブト-3-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l- メチル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-l- オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-フルオロ-2-(2-メチルチアゾール-4- イル)エテニル)-l-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンズオキサゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l-メチル)-3- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(2-メチルチアゾール-4- イル)エテニル)-l-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l- メチル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(-(2-ピリジル)エテニル)- l-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-フルオロ-2-(2-メチルオキサゾール-4- イル)エテニル)-l-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(3-メチル-ブト-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1S, 3R, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(キノリン-7- イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-エン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン: 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-エン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(4S, 7S, 8R, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-l- オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(ブト-3-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1’S, 4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-16-(l'- メチル-2'-(ピリジン-2-イル)エチル)-5,5,9,13-テトラメチル-l-オキサ-ヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1’S, 4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-16-(l'- メチル-2'-(ピリジン-2-イル)エチル)-5,5,9,13-テトラメチル-l-オキサ-ヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R/S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l- メチル)-3-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R/S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l- メチル)-3-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l-メチル)- 3-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-10- (プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14,l,0]ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(キノリン-7-イル)-l-オキサ-5,5,9,13- テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンズオキサゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンズオキサゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンズオキサゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1R, 3R, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3R, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1R, 3R, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l-クロロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l-クロロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, I1S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l-メチル)- 3-(l-クロロ-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-16-ヒドロキシメチル-8,8,12-トリメチル-4,17- ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l-メチル)-3- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-16-(l-フルオロ-2-(2- メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-13-ヒドロキシメチル-5,5,9-トリメチル-l-オキサ-ヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-16-ヒドロキシメチル-8,8,12-トリメチル-4,17- ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7S, 8R, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 10S, 11R, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1R, 3S, 7S, 10S, 11R, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(4R, 7S, 8R, 9R, 13E/Z, 16R)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1R, 3R, 7R, 10S, 11R, 12R, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3R, 7R, 10S, 11R, 12R, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-エン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l- メチル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l-クロロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(キノリン-7- イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(キノリン-7- イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-クロロ- 5 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン;及び/又は 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(キノリン-7-イル)-l-オキサ-5,5,9,13- テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオンから成る群から選択されたエポチロン誘導体である請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記エポチロンが、(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14,l,0]ヘプタデカン-5,9-ジオンである請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びそれらの誘導体から成る群から選択される請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン又はその誘導体である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記シクロデキストリンが、アルキルエーテルβ−シクロデキストリンである請求項10記載の組成物。
【請求項１２】
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシアルキル化されたβ−シクロデキストリンである請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
前記シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
前記シクロデキストリンが、スルホアルキル化されたシクロデキストリンである請求項１〜10のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
前記スルホアルキル化されたシクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン又はスルホプロピルエーテル−β−シクロデキストリンである請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
マンニトール、ソルビトール及びキシリトールから選択された張度剤（tonicityfier）をさらに含んで成る請求項２記載の組成物。
【請求項１７】
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、クエン酸、酢酸、ヒスチジン、リンゴ酸、リン酸、酒石酸、琥珀酸、MES, 11EPES, イミダゾール、乳酸、グルタミン酸及びグリシルグリシンの酸形又は塩から選択されたpH調節剤をさらに含んで成る請求項２又は16記載の組成物。
【請求項１８】
前記pH調節剤が、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールである請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が凍結乾燥物の形で存在する請求項１〜18のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が凍結乾燥物の再構成に起因する請求項１〜18のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、75〜100体積％の水、好ましくは85〜100体積％、より好ましくは90〜100体積％、最も好ましくは95〜100体積％の水を含んで成る水溶液から選択された溶媒を、さらに含んで成る請求項20記載の組成物。
【請求項２２】
シクロデキストリン、及び請求項２記載の式I（式中、R1、 R2、 R3、R4、n、 r、 p、 R4a、 R4b、 R5、 R6、 R7、 R8、 G、 R9、 X、 R10、 R11、 A、 R12は請求項２記載の通りである）のエポチロン誘導体を含んで成る組成物。
【請求項２３】
前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン又はその誘導体である請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
β−シクロデキストリンが、アルキルエーテルβ−シクロデキストリン、好ましくはヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリン及び/又はスルホアルキルエーテルシクロデキストリンである請求項23記載の組成物。
【請求項２５】
前記スルホアルキルシクロデキストリンがスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンであり、そして前記エポチロンが、(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14,l,0]ヘプタデカン-5,9-ジオンである請求項24記載の組成物。
【請求項２６】
前記ヒドロキシアルキルシクロデキストリンがヒドロキシプロピルエーテル−β−シクロデキストリンであり、そして前記エポチロンが、(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14,l,0]ヘプタデカン-5,9-ジオンである請求項25記載の組成物。
【請求項２７】
10mg/m2〜35mg/m2の範囲の用量で約30分間にわたって静脈内注入により投与される組成物を用いて、治療的有効の１又は複数の式Iの化合物を患者に投与することを含んで成る、患者における癌の処理方法。
【請求項２８】
前記用量が、16mg/m2〜29mg/m2である請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記用量が、22mg/m2である請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、３週間毎又は３週間、毎週、投与され、続いて１週間の回復が伴う請求項27〜29のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が３週間毎、患者に投与される請求項27〜29のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、３週間、毎週、前記患者に投与され、続いて１週間の回復が伴う請求項27〜29のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
エポチロン及び水を含んで成る、非経口投与のための溶液の形での医薬組成物。
【請求項３４】
マンニトールをさらに含んで成る請求項33記載の医薬組成物。
【請求項３５】
トロメタモール（Trometamol）をさらに含んで成る請求項33又は34記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ａ）有機溶媒、例えばアルコールに、請求項２記載のエポチロンを溶解し；そして
ｂ）本明細書において定義されるようなシクロデキストリンを、任意には、本明細書において定義されるような少なくとも１つの追加の医薬的に許容できる成分、例えばマンニトール及び/又はトロメタモールと共に、水溶液に溶解し；任意には、
ｃ）上記ｂ）の得られる混合物のpHを、無機酸、例えば塩酸を用いて、５〜９、好ましくは６〜８、例えば7.4のpHに調節し；そして
ｄ）得られる溶媒ａ）及びｂ）、又はａ）及びｃ）を混合し；そして任意には、
ｅ）上記ｄ）の無菌濾過を実施し、いわゆる“オリジナル溶液”を得；
ｆ）溶媒を除去するために前記溶液を乾燥し、固体組成物をもたらす段階を含んで成る、組成物の製造方法。
【請求項３７】
ａ）有機溶媒、例えばアルコールに、請求項２記載のエポチロンを溶解し、そして
ｂ）前記有機溶媒を蒸発し；そして
ｃ）本明細書において定義されるようなシクロデキストリンを、任意には、本明細書において定義されるような少なくとも１つの追加の医薬的に許容できる成分、例えばマンニトール及び/又はトロメタモールと共に、水溶液に溶解し；任意には、
ｄ）ｂ）の得られる混合物のpHを、無機酸、例えば塩酸を用いて、５〜９、好ましくは６〜８、例えば7.4のpHに調節し；そして
ｅ）得られる溶媒ｃ）又はｄ）に、前記得られる粉末ｂ）を溶解し；そして
ｆ）ｅ）の無菌濾過を実施し、いわゆる“オリジナル溶液”を得；
ｇ）前記“オリジナル溶液”から溶媒を除去し、固体組成物を供給する段階を含んで成る、組成物の製造方法。
【請求項３８】
前記段階ａ）のために使用される有機溶媒が、アルコールである請求項36又は37記載の方法。
【請求項３９】
前記使用されるエポチロンが非晶形で存在する請求項36〜38のいずれか1項記載の方法。
【請求項４０】
前記段階ａ）のために使用されるアルコールがエタノールである請求項36又は37記載の方法。
【請求項４１】
請求項36記載の方法により得られる医薬組成物。
【請求項４２】
請求項37記載の方法により得られる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、エポチロン（Epothilone）の医薬製剤の生成方法、及び非経口、例えば静脈内投与のために適切な組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
エポチロンは、細胞毒性効果を有し、そして非経口投与され得る天然の種類の物質に属する。不運なことには、天然の物質は、医薬剤として開発するためには、化学的に又は代謝的に十分には安定していない。エポチロン主鎖におけるラクトン構造が、特に高いpH値、例えば中性以上のpHで、分解に対して分子を感受性にする。さらに、エポチロンは高い親油性物質であり、そして特に水に不溶性であり、これが、この種類の化合物を、静脈内投与するために特に困難にする。非経口投与される製剤は、エポチロンが生理学的流体、例えば血液と適合できる溶媒において完全に溶解されることを必要とする。
【０００３】
医薬剤の開発のために十分に、化学的及び代謝的に安定している新規エポチロン誘導体を入手するために、いくつかの努力が行われて来た。さらに、エポチロン誘導体は、それらの治療範囲、作用及び/又は所望しない毒性副作用のそれらの選択性、及び/又はそれらの活性強度に関して、天然の誘導体よりも卓越すべきである。WO00/66589号は、WO00/66589号の第１頁上に示されるエポチロンの炭素原子６がアルケニル、アルキニル又はエポキシ基により供給されているそのような卓越したエポチロンを記載している。しかしながら、そのような追加の側鎖は、そのようなエポチロンを、さらにより親油性にし、そして溶媒における不良な湿潤性が医薬の配合を、当業者に対してより高い難題にする。
【０００４】
非経口適合性製剤を生成するために低い水溶性薬物の溶解性を高めるためのいくつかの方法が記載されている。アメリカ特許第6,407,079号（Janssen Pharma）は、注射できる製剤を記載しており、ここで部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン、（ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、メチル又はエチルエーテル）が、水に不安定であるか又は単に低い溶解性である薬物に添加されている。その得られる封入化合物は、薬物自体よりもより水溶性である。
【０００５】
水不溶性薬物のための溶解剤として使用するためのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン及びその誘導体がアメリカ特許第5,376,645号及び第5,134,127号にこれまで記載されている。
【０００６】
WO99/396945号は、注入濃縮物として、又は凍結乾燥された組成物として配合されるエポチロン型A及びBを記載する。投与の剤、エポチロンは、特定の溶媒、例えばPEG/水混合物、プロピレングリコール/水又はエタノール/水に溶解されるべきである。エポチロンの溶解性は、そのような溶媒混合物を適用することにより有意に上昇する。β−シクロデキストリン又はマンニトールが増量賦形剤として添加される。
【０００７】
WO2004/032866号は、β−シクロデキストリン、例えばスルホアルキルエーテルシクロデキストリンと共に、エポチロン、好ましくはエポチロンDを含んで成る凍結乾燥された組成物を記載する。
【０００８】
エポチロン及び誘導体の生成は、例えばDE 19907588号、 WO 98/25929号、 WO 99/58534号、 WO 99/2514号、 WO 99/67252号、 WO 99/67253号、 WO 99/7692号、 EP 99/4915号、 WO 00/1333号、 WO 00/66589号、 WO 00/49019号、 WO 00/49020号、 WO 00/49021号、 WO 00/71521号、 WO 00/37473号、 WO 00/57874号、 WO 01/92255号、 WO 01/81342号、 WO 01/73103号、 WO 01/64650号、 WO 01/70716号、 アメリカ特許第6204388号、 アメリカ特許第6387927号、 アメリカ特許第6380394号、 アメリカ特許第02/52028号、 アメリカ特許第02/58286号、 アメリカ特許第02/62030号、 WO 02/32844号、 WO 02/30356号、 WO 02/32844号、 WO 02/14323号, 及びWO 02/8440号に記載されるように、当業者に知れている方法に従って実施される。特に興味ある本発明のエポチロンは、WO00/66589号に従って生成され得る。
【０００９】
エポチロン誘導体を含んで成り、そして非経口的に、好ましくは静脈内投与されるために意図される組成物を供給することが、本発明の目的である。前記組成物は、少なくともエポチロンに関して、貯蔵の間、安定すべきであり、そして必要なら、血液と適合でき、そして界面活性剤及び有機溶媒の添加を必要としないで、非経口投与のために適切である溶媒を添加することにより、再構成されるべきである。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約：
本発明は、エポチロンを含んで成る非経口投与形及びその製造に関して、ここで最終投与形又は製造工程は、次の特徴を満たす：
・溶解工程の間、損なわれていないエポチロンの損失を制限するために、凍結乾燥状態の間、除去され得る、液体におけるエポチロンの早い溶解。
・損なわれていないエポチロンを失わないで液体エポチロン組成物の凍結乾燥。
・凍結乾燥物は十分に硬い。
【００１１】
・容易に投与され得るか、又は適切な生理学的に許容できる溶媒によりさらに希釈される、再構成された組成物を形成するために、生理学的に許容できる溶媒における凍結乾燥されたケークの完全且つ早い溶解。
・少なくともエポチロンの安定性に関して、化学的に安定した凍結乾燥された組成物。
・物理的に安定した凍結乾燥された組成物。
・少なくともエポチロンの安定性に関して、化学的に安定した再構成された溶液。
・物理的に安定した再構成された溶液。
・凍結乾燥されたケーク及び/又は再構成された溶液における高濃度のエポチロン。
・非経口投与に続いての高い最大耐性用量。
【００１２】
本発明によれば、全体的な概念として、シクロデキストリンと共に、エポチロン又はその誘導体又はその混合物を含んで成る、凍結乾燥された組成物及びその再構成された組成物が供給される。
【００１３】
エポチロンのこれまで記載される非経口投与できる組成物とは異なって、本発明の組成物は、単純な溶媒、例えば水又は塩溶液における凍結乾燥物の再構成に起因し、そして任意には、さらにグルコース又はデキストロース溶液により希釈される組成物を可能にする。有機溶媒及びグリコールの添加は、容易に溶解されるエポチロンを得るために必要とされない。WO2004/032866号に言及されるように、凍結乾燥物の再構成は、水、エタノール及びグリコールの混合物を必要とする。WO99/39694号の凍結乾燥物はまた、有機溶媒を必要とする。明らかに、本発明の凍結乾燥物は、最終の再構成される組成物の調製が注射用水又は塩溶液を必要とすることを、これまで記載しているそれらの凍結乾燥物よりも好都合である。
【００１４】
１つの観点においては、本発明は、エポチロン又はエポチロンの混合物を含んで成る組成物に関し、ここでエポチロンは、天然に存在するエポチロンにおけるよりも親油性の側鎖を供給されている。本明細書に示される式Iによれば、親油性側鎖は、R4を言及し、そしてエポチロンがエポキシ環により融合される場合、炭素原子番号10に位置し、又はR7及びR8が水素原子であり、又は一緒に取られる場合、追加の結合であり、この場合、炭素原子番号７に位置する。WO00/66589号においては、この炭素原子は番号６であった。本発明の組成物はさらに、ヒドロキシアルキル基及び/又はスルホアルキル基によりエーテル化され、ヒドロキシアルキル化されたシクロデキストリン又はスルホアルキル化されたシクロデキストリンがもたらされる、シクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン誘導体を含んで成る。
【００１５】
非経口投与されるために適切なエポチロンを配合する一般的な概念は、シクロデキストリン及びエポチロンを含んで成る組成物の必要とされる張度、pH、安定化、凍結乾燥の間の化学的及び物理的安定性、凍結乾燥された組成物の化学的及び物理的安定性を提供する賦形剤の適切な選択により可能にされることが見出されている。この概念は、非常に不良な湿潤性質及び/又は低い水溶性を有するエポチロン、例えば本明細書において式Iにより記載される特定の誘導体のために特に適切である。
【００１６】
追加の賦形剤についての典型的な例は、張度剤、充填剤、低温保護剤、分散保護剤及びpH調節剤である。本発明の好ましい態様においては、追加の医薬的に許容できる賦形剤は、マンニトール；ソルビトール；キシリトール；２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール；クエン酸、酢酸、ヒスチジン、リンゴ酸、リン酸、酒石酸、琥珀酸、MES, HEPES, イミダゾール、乳酸、グルタミン酸及びグリシルグリシンの酸形又は塩、好ましくはマンニトール及び/又はトロメタモール（TRIS）から選択される。
【００１７】
本発明者はまた、特に有用なシクロデキストリンが、そのような得られる組成物が、さらなる充填剤又は張度変性剤の添加を伴わないで所望する張度を有することにおいて、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンに適用されることを見出した。
従って、もう１つの観点においては、本発明は、エポチロン及びスルホアルキル化されたシクロデキストリン（例えば、スルホプロピル化された及びスルホブチル化されたシクロデキストリン）を含んで成る組成物に関する。
【００１８】
本発明のさらなる観点は、本明細書に記載される式Iのエポチロン及びβ−シクロデキストリンを含んで成る組成物に関する。シクロデキストリンは好ましくは、上記に言及されるようなヒドロキシアルキル化されたβーシクロデキストリン又はスルホアルキル化されたβ−シクロデキストリンである。
本発明のもう１つの好ましい観点は、本明細書に記載される式Iのエポチロン及びスルホアルキル化されたβ−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含んで成る組成物に関する。
【００１９】
本発明の好ましい観点は、本明細書に記載される式Iのエポチロン及びヒドロキシル化された、最も好ましくは部分的にエーテル化されたヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含んで成る組成物に関する。
さらに、本発明者は、非常に疎水性のエポチロンを溶解する初期決定的段階、すなわち溶解工程が取られる前、適切な液体におけるエポチロンの初期湿潤性を克服する、本発明の凍結乾燥された組成物の生成方法を提供している。
【００２０】
この工程は、エポチロンの早く且つ完全な溶解を可能にし、そしてさらに、溶媒の除去の前、十分な時間、エポチロンの溶液における安定した維持を可能にする。
例によれば、エポチロンを溶解する工程は、WO99/39694号、例10に記載される工程よりも、より早い。実際、WO99/39694号の例10に記載されるような工程の使用は、本明細書において定義されるエポチロンを使用していない。本明細書に記載されるようなエポチロンの溶液を得るのには数日を要し、その間、加水分解が生じる。従って、エポチロンの相当な損失がもたらされ、そしてその記載される方法は、産業的生成のためには不適切である。
【００２１】
従って、本発明のさらにもう１つの観点は、本明細書に記載されるようなエポチロン、本明細書に記載されるようなシクロデキストリン、及び任意には少なくとも１つの本明細書に記載されるような医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る溶液（この後、“オリジナル溶液”として言及される）から形成される固体組成物、例えば凍結乾燥物の製造に関する。
【００２２】
提供される方法の特定の特徴は、エポチロンが、技術的状態から知られているよりも短い期間で、凍結乾燥工程のために適切な溶媒に溶解され得ることであり、これは、エポチロンが安定して存続し、そして分解が生じないことを確保するのに十分に短い。
前記期間は、0.5〜５時間、好ましくは0.5〜３時間、より好ましくは１〜2.5時間であると思われる。
【００２３】
１つの態様においては、本発明の組成物の生成方法は、
ａ）本明細書に定義されるようなエポチロン（結晶性又は非晶性のいずれであっても）を、有機溶媒、例えばアルコール（好ましくは、エタノール）に溶解し；そして
ｂ）本明細書において定義されるようなシクロデキストリンを、任意には、本明細書において定義されるような少なくとも１つの追加の医薬的に許容できる成分、例えばマンニトール及び/又はトロメタモールと共に、水溶液に溶解し；任意には、
ｃ）上記ｂ）の得られる混合物のpHを、無機酸、例えば塩酸を用いて、５〜９、好ましくは６〜８、例えば7.4のpHに調節し；そして
ｄ）得られる溶媒ａ）及びｂ）、又はａ）及びｃ）を混合し；そして任意には、
ｅ）上記ｄ）の無菌濾過を実施し、いわゆる“オリジナル溶液”を得；
ｆ）固体組成物を供給するために前記“オリジナル溶液”から溶媒を除去する；
段階を含んで成る。
【００２４】
もう１つの態様においては、本発明の組成物の生成方法は、
ａ）本明細書に定義されるようなエポチロン（結晶性又は非晶性のいずれであっても）を、有機溶媒、例えばアルコール（好ましくは、エタノール）に溶解し；そして
ｂ）前記有機溶媒を蒸発し；そして
ｃ）本明細書において定義されるようなシクロデキストリンを、任意には、本明細書において定義されるような少なくとも１つの追加の医薬的に許容できる成分、例えばマンニトール及び/又はトロメタモールと共に、水溶液に溶解し；任意には、
【００２５】
ｄ）上記ｂ）の得られる混合物のpHを、無機酸、例えば塩酸を用いて、５〜９、好ましくは６〜８、例えば7.4のpHに調節し；そして
ｅ）前記得られる溶液ｃ）又はｄ）に、前記得られる粉末ｂ）を溶解し；そして任意には、
ｆ）上記ｄ）の無菌濾過を実施し、いわゆる“オリジナル溶液”を得；
ｇ）固体組成物を提供するために前記“オリジナル溶液”から溶媒を除去する；
段階を含んで成る。
【００２６】
第２段階ｂ）が溶媒の蒸発である場合、段階ａ）のために適切な有機溶媒は、極性非プロトン性又はプロトン性溶媒から選択され、例えばハロゲン化された炭化水素、例えばモノクロロメタン、ジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール；アセトンから選択され得る。好ましい溶媒は、塩化メチレン及びエタノールである。
【００２７】
本発明において溶媒の除去は、当業者に知られている溶媒の除去のためのすべての技法、例えば凍結乾燥、真空乾燥又は蒸発を包含がするが、但しそれらだけには限定されない。
本発明の好ましい観点は、上記に言及されるエポチロンを含んで成る組成物の生成方法（ここで前記使用されるエポチロンは非晶形で存在する）、及びそれにより得られる組成物に関する。
非晶とは、結晶性格子を有さない固相である。それは、ｘ−線粉末回折により立証され得る。
エポチロンは、例えば結晶性エポチロンを有機溶媒に溶解し、そして続いて、その溶媒を除去することにより、非晶形で得られる。
【００２８】
本発明の好ましい観点は、上記に言及されるエポチロンを含んで成る組成物の生成方法（ここで前記使用されるエポチロンは、非晶形で存在するか、又はそれは非晶形に移行され、そして前記シクロデキストリンはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである）、及びそれにより得られる組成物に関する。
【００２９】
本発明の好ましい観点は、上記に言及されるエポチロンを含んで成る組成物の生成方法（ここで前記使用されるエポチロンは、非晶形で存在するか、又はそれは非晶形に移行され、そして前記シクロデキストリンはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである）、及びそれにより得られる組成物に関する。
【００３０】
本発明の好ましい観点は、上記に言及されるエポチロンを含んで成る組成物の生成方法（ここで、使用されるエポチロンは、エポチロン誘導体（(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14,l,0]ヘプタデカン-5,9-ジオン）であり、さらに前記エポチロンは非晶形で存在し、又は非晶計に移行され、そして前記シクロデキストリンはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである）、及びそれにより得られる組成物に関する。
【００３１】
本発明の好ましい観点は、上記に言及されるエポチロンを含んで成る組成物の生成方法（ここで、使用されるエポチロンは、エポチロン誘導体（(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14,l,0]ヘプタデカン-5,9-ジオン）であり、さらに前記エポチロンは非晶形で存在し、又は非晶計に移行され、そして前記シクロデキストリンはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである）、及びそれにより得られる組成物に関する。
【００３２】
本発明のもう１つの好ましい観点は、上記に言及されるエポチロンを含んで成る組成物の生成方法により得られる組成物に関する。
本発明のさらにもう１つの観点は、エポチロン及びヒドロキシアルキル化されたシクロデキストリンを、１：21〜１：300、好ましくは１：29〜１：200の質量比に相当する、１：８〜１：100、好ましくは１：11〜１：80の特定モル比で含む組成物に関する。本明細書における例により得られる比が特に好ましい。
【００３３】
本発明のさらにもう１つの観点は、エポチロン及びヒドロキシアルキル化されたシクロデキストリンを、１：38〜１：300、好ましくは１：38〜１：200の質量比に相当する、１：９〜１：100、好ましくは１：９〜１：50の特定モル比で含む組成物に関する。本明細書における例により得られる比が特に好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
発明の特定の記載：
本発明により提供される組成物は、好ましくは、非晶形で使用されるエポチロン、及びシクロデキストリンを、さらなる適合された賦形剤と共に組合し、そして/又はシクロデキストリンを注意して選択することにより得られる、十分且つ高い溶解性のエポチロンを有する組成物である。組成物は好ましくはさらに、組成物の非経口投与を可能にする形で、例えば固体溶液、例えば適切な溶媒による凍結乾燥物の再構成に起因する組成物にさらに転換される、凍結乾燥された組成物の形で配合される。
【００３５】
用語“非経口使用のための形で配合される”とは一般的に、注射できる組成物を言及する。注射できる組成物は、静脈内的に、皮下的に、又は注入により投与され得る。本発明の好ましい態様においては、注射できる組成物は、静脈投与のためである。
【００３６】
用語“凍結乾燥された組成物”、“凍結乾燥されたケーク”及び“凍結乾燥物”とは、交換可能な用語であり、そして溶液の凍結、続く真空下（主に乾燥）での溶媒の昇華、及び任意には及びさらに、二次乾燥の間、溶媒の蒸発/除去及び任意には下記条件下での後乾燥の少なくとも１つの段階を包含する条件下での、液体組成物、例えば溶解された又は少なくとも部分的に溶解されたエポチロンを含んで成る溶液の処理に起因する固体組成物を意味するために本明細書において使用される：
・1013mmバールで、24時間までの間、好ましくは５時間、−45℃への凍結、
・8.9×10-2mmバールで60時間、好ましくは48時間、15℃への第１の主要乾燥期、
・8.9×10-2mmバールで２時間、好ましくは１時間、25℃での第２の主要乾燥期、及び
・例えば凍結乾燥機Fa. Hof. タイプCOM 0590を用いて、6.5×10-3mmバールで10時間、好ましくは６時間、25℃での後乾燥期。
【００３７】
用語“凍結乾燥”及び“凍結乾燥する”とは、溶液の凍結、続いて真空（主に乾燥）下での溶媒の昇華、及び任意には及びさらに、二次乾燥の間、溶媒の蒸発、及び任意には、上記に言及される条件下での後乾燥の少なくとも１つの段階を包含する条件下で、溶解された又は少なくとも部分的に溶解された組成物から、液体が除去される工程を意味する。
【００３８】
用語“再構成された溶液”とは、溶媒、例えば水（注射用水）、塩溶液又はリンガー液に、固体溶液であり得る凍結乾燥物を完全に溶解することに起因する液体組成物を言及する。溶媒は、生理学的に適切な流体、例えば血液と適合できる再構成された組成物を製造するために追加の賦形剤を包含する。再構成された組成物は、容易に非経口投与されるか、又は使用の前、さらに希釈されるよう意図される。
【００３９】
用語“スルホアルキルエーテルシクロデキストリン”とは、シクロデキストリン上にアニオン型置換基、例えば（C2-6アルキレン）-SO32-アニオン性置換基を導入することにより得られる誘導体を意味する。シクロデキストリンのスルホアルキル誘導体は、単一の誘導体又は誘導体の混合物であり得る。シクロデキストリン誘導体は（C2-6アルキレン）-SO32-基により官能価されるので、その誘導体は価電された種である。スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、一次ヒドロキシル基の少なくとも１つで置換されるか、又はそれらは、一次ヒドロキシル基、及び３−位置のヒドロキシル基の両者で置換される。２−位置での置換は、理論的に可能である。
【００４０】
用語、ヒドロキシルアルキル化されたβ−シクロデキストリン、特にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとは、シクロデキストリン誘導体を意味し、ここで定義された条件（シクロデキストリンの供給者、例えばRoquette GmbHにより公的に開示されている）下で、アルキレンオキシド、特にプロピレンオキシドの制御された反応に起因する、β−シクロデキストリンの遊離ヒドロキシル基が部分的に又は完全にエーテル化され、そして天然のβ−シクロデキストリンは、塩基性触媒下で、それぞれヒドロキシルメチル、ヒドロキシルエチル又はヒドロキシプロピル基を形成する。
【００４１】
部分的にエーテル化されたヒドロキシル基の場合、得られるβ−シクロデキストリンは、アンヒドログルコピラノース単位当たりのヒドロキシプロピル基の平均モル数である置換のその平均モル度（MS）により特徴づけられる。これは、置換の程度（DS）、又はアンヒドログルコピラノース単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数を表す置換の合計程度（TDA）と混同されないよう製造情報のためである。
【００４２】
典型的には、再構成のための溶媒は、75〜100体積％の水、好ましくは85〜100体積％、より好ましくは90〜100体積％、最も好ましくは95〜100体積％の水を含んで成る水溶液である。溶媒は、生理学的に適切な流体と適合できるよう、追加の賦形剤、例えば無機塩、例えば塩化ナトリウムを含むことができる。
用語“溶解性”とは、溶媒におけるエポチロンの溶解性を意味する。
【００４３】
本発明によれば、エポチロンは、水におけるエポチロンの溶解性を高める、１又は複数の剤と組み合わされる必要がある。第１の溶解剤として、シクロデキストリンは、エポチロンの溶解性を改良することが見出されている。しかしながら、ある場合、追加の賦形剤が、エポチロンの溶解性をさらに高めるために、又は非経口組成物の調製の間、エポチロンの分解を制限するために添加され得る。例えば、追加の賦形剤は、賦形剤の混合の間、液体の除去の間、又は貯蔵の間又は再構成の後、エポチロンを安定化するために添加され得る。
【００４４】
従って、１つの観点においては、本発明は、エポチロン、シクロデキストリン、及び張度剤、充填剤、低温保護剤、分散保護剤及びpH調節剤から選択された少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る組成物を提供する。
【００４５】
もう１つの観点においては、本発明は、エポチロン、例えば式Iにより定義されるようなエポチロン誘導体、及びシクロデキストリンを含んで成る組成物を提供し、ここで前記エポチロンは、下記式I：
【００４６】
【化１】
2008525362.tif 000003
【００４７】
[式中、R1は、水素、OR1a、又はハロゲンを意味し、ここでR1aは水素、SO2−アルキル、SO2−アリール又はSO2−アラルキルであり、
R2, R3は、独立してC1-C10アルキルであり、
R4は、-(CH2)r-C≡C-(CH2)p-R4a、 -(CH2)r-CH=CH-(CH2)p-R4a、下記式：
【００４８】
【化２】
2008525362.tif 000004
【００４９】
を意味し、
ｎは、0〜5を意味し、
ｒは、0〜4であり、
ｐは、0〜3であり、
R4aは、水素、C1-C10アルキル、C6-C12アリール又はC7-C20アラルキル；C1-C10アシル、又はｐ＞0である場合、さらに基OR4bを意味し、R4bは水素又は保護基PGを意味し；
R5は、C1-C10アルキルを意味し、
R6は、水素又は任意に置換されたC1-C10アルキルを意味し、
【００５０】
R7, R8は、水素原子、又は一緒になって追加の結合、又は一緒になって酸素原子をそれぞれ意味し、
Gは、基X=CR9−又は二又は三環式アリールに基を意味し、
R9は、水素、ハロゲン、CN又はC1-C20アルキルを意味し、
Xは、基CR10R11を意味し、ここでR10、R11は同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C20アルキル、C6-C12アリール、又はそれぞれ任意に置換されるC7‐C20アラルキル基であり；又はR10及びR11は、メチレン炭素原子と一緒になって5−〜７−員の炭素環式環を表し、
Aは、基−O−又は−NR12−を意味し、
R12は、水素又はC1-C10アルキルを意味する]により表されるにより表される。
【００５１】
式Iのエポチロンは、エポキシド環により融合され得、この場合、R7, R8は、一緒になって酸素原子であり、又は１つの環系として存在することができ、この場合、R7, R8はそれぞれ、水素原子を意味するか、又は一緒になって追加の結合を意味する。
【００５２】
エポチロン骨格における炭素原子の番号付けは、エポチロンが追加の環、例えばエポキシド環により融合されるかどうかに依存するであろう。下記に示されるような式IIは、両情況における炭素原子の番号付けを示す。数字１〜16は、エポチロン骨格の番号付けを意味し、ここでR7, R8は、一緒になってエポキシド環を製造する。数字（１）〜（16）は、エポチロン骨格の番号付けを意味し、ここでR7, R8はそれぞれ、水素原子を意味し、又は一緒になって追加の結合を意味する。
【００５３】
【化３】
2008525362.tif 000005
【００５４】
用語“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
用語、SO2−アルキルとは、-SO2基により一置換された“C1-C10アルキル”を意味する。
用語、SO2−アリールとは、-SO2基により一置換された“C6-C12アリール”を意味する。
用語、SO2−アラルキルとは、１つの-SO2基及び１又は２個の“C1-C10アルキル”により置換された“C6−C12アリール”を意味する。
【００５５】
用語“C1-C10アルキル”とは、最長鎖が１〜10個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ウンデカシル、ドデシル、等を意味する。本発明のC1-C10アルキル鎖は、任意には置換され得る。
同様に、用語“C1-C20アルキル”とは、最長鎖が１〜20個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。
【００５６】
用語“C6-C12アリール”とは、６〜12個の炭素原子から成る、置換された又は置換されていない炭素環式芳香族基又は複素環式基を意味する。さらに、用語“アリール”とは、少なくとも２つのアリール環が少なくとも１つの化学結合を共有する融合された環系を包含する。“アリール”環の例は、フェニル、ナフタレニルを包含する。好ましいアリール基は、１又は２個の同じか又は異なった上記に列挙される置換基を担持する、フェニル及び置換されるフェニル基である。置換の好ましいパターンは、パラ及び/又はメタである。
【００５７】
アリール基の代表的な例は、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００５８】
用語“芳香族複素環式基”とは、１又は複数のヘテロ原子を含む、６〜12個の炭素原子から成る置換された又は置換されていない芳香族複素環式基を意味する。芳香族複素環式基の代表的な例は、フリル、チェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリンであり、それらは、ハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、NO2、 N3、 CN、 C1-C10アルキル、C1-C10アシル、C1-C10アシルオキシ基により、１又は複数の位置で置換され得る。ヘテロアリール基におけるヘテロ原子は酸化され得；従って、例えばベンゾチアゾール環は、N−オキシドの形で存在することができる。好ましい芳香族複素環式基は、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾール、及びキノリン；より好ましくはC1-C10アルキル置換されたベンゾチアゾリルを包含する。
【００５９】
用語“C7-C20アラルキル”とは、６〜12個、好ましくは６〜10個の炭素原子、及びアルキル鎖における１〜８個、好ましくは１〜４個の原子から成る炭素環式芳香族環又は環系を意味し、ここで少なくとも１つのアリール環がC1-C8アルキルと少なくとも１つの化学結合で共有する。アラルキル基として、例えばベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリルメチル、チェニルエチル、及びピリジルプロピルが適切である。環は、ハロゲン、OH、O-アルキル、CO2H、CO2-アルキル、NO2、 N3、 CN、 C1-C10アルキル、C1-C10アシル、C1-C10アシルオキシ基により、１又は複数の位置で置換され得る。
【００６０】
用語“C1-C10アシル”とは、最長鎖が１〜10個の炭素原子を有し、そして炭素原子の１つがC（＝O）O基である、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。
一般式IにおけるXに含まれるアルコキシ基は、個々の場合、１〜20個の炭素原子を含むべきであり、それにより、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びｔ−ブチルオキシ基が好ましい。
【００６１】
用語“エポチロン”及び“エポチロン*”とは一般的に、天然において又は合成的に、単一のエポチロン又はエポチロンの混合物として製造されるエポチロンの種類に属するすべての種類の物質を包含することを意味する。いわゆる、用語“エポチロン”とは、いずれかのエポチロン、例えばエポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、エポチロンF、それらの類似体、誘導体、塩及び混合物を意味する。好ましくはエポチロンは、エポチロンA、エポチロンC、エポチロンD、又はそれらの誘導体、又はそれらの塩、又はそれらの混合物である。いくつかの特定の態様においては、エポチロンは、上記式IのエポチロンB誘導体である。
【００６２】
本発明のいくつかの興味ある態様においては、エポチロンは、エポチロン誘導体であり、ここで16員のマイクロライド系における炭素原子10（7）が、天然に存在するエポチロンにおけるメチル基の変わりに、上記に定義されるような式（式IにおけるR4）アルケニル、アルキニルエポキシド基により供給されている。従って、本発明のエポチロンは一般的にいずれかのエポチロン、例えばエポチロンA, B, C, D, E又はFの誘導体を言及し、ここで16員のマクロライド系の炭素原子10（7）が式IにおけるR4により定義されるように、アルケニル、アルキニル又はエポキシド基により供給されている。前記エポチロンBは本発明において特に興味あるものであるので、これは、上記誘導体が好ましくは、エポチロンBの誘導体であることを意味する。
【００６３】
本発明のさらに興味ある態様においては、エポチロン、下記から選択されるエポチロンである：
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l- メチル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11R, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００６４】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-クロロ-2-(2-メチルチアゾール-4- イル)エテニル)-l-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-l- オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(ブト-3-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-l- オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(ブト-3-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
【００６５】
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l- メチル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-l- オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-フルオロ-2-(2-メチルチアゾール-4- イル)エテニル)-l-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００６６】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンズオキサゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l-メチル)-3- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００６７】
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(2-メチルチアゾール-4- イル)エテニル)-l-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l- メチル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(-(2-ピリジル)エテニル)- l-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
【００６８】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-フルオロ-2-(2-メチルオキサゾール-4- イル)エテニル)-l-オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6- ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(3-メチル-ブト-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1S, 3R, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(キノリン-7- イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００６９】
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-エン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン: 
【００７０】
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-エン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(4S, 7S, 8R, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-16-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-l- オキサ-5,5,9,13-テトラメチル-7-(ブト-3-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1’S, 4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-16-(l'- メチル-2'-(ピリジン-2-イル)エチル)-5,5,9,13-テトラメチル-l-オキサ-ヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1’S, 4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-16-(l'- メチル-2'-(ピリジン-2-イル)エチル)-5,5,9,13-テトラメチル-l-オキサ-ヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
【００７１】
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R/S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l- メチル)-3-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S/R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R/S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l- メチル)-3-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l-メチル)- 3-(l-メチル-2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００７２】
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
【００７３】
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
【００７４】
(1R, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-10- (プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14,l,0]ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(キノリン-7-イル)-l-オキサ-5,5,9,13- テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, I1S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
【００７５】
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンズオキサゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16R)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンズオキサゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9, 13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンズオキサゾール-5-イル)-l-アザ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
【００７６】
(1R, 3R, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3R, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1R, 3R, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4-アザ-17-オキサ-ビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l-クロロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００７７】
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l-クロロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, I1S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l-メチル)- 3-(l-クロロ-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-16-ヒドロキシメチル-8,8,12-トリメチル-4,17- ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(2-オキサシクロプロピル-l-メチル)-3- (2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００７８】
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E))-4,8-ジヒドロキシ-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-16-(l-フルオロ-2-(2- メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-13-ヒドロキシメチル-5,5,9-トリメチル-l-オキサ-ヘキサデク-13- エン-2,6-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l-フルオロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-16-ヒドロキシメチル-8,8,12-トリメチル-4,17- ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7S, 8R, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 10S, 11R, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
【００７９】
(1R, 3S, 7S, 10S, 11R, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(4R, 7S, 8R, 9R, 13E/Z, 16R)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン; 
(1R, 3R, 7R, 10S, 11R, 12R, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3R, 7R, 10S, 11R, 12R, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
【００８０】
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-イン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(ブト-3-エン-l-イル)-3-(l-メチル- 2-(2-ピリジル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン- 5,9-ジオン; 
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l- メチル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンズオキサゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
【００８１】
(1S, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(l-クロロ- 2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン; 
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(キノリン-7- イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
【００８２】
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-3-(キノリン-7- イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(1R, 3S (E), 7S, 1OR, 11S, 12S, 16S)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(l-クロロ-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)エテニル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9-ジオン; 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-l-オキサ- 5,5,9,13-テトラメチル-7-(プロプ-2-イン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン;
(1S, 3S, 7S, 1OR, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-10-(プロプ-2-イン-l-イル)-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ [14.1.0] ヘプタデカン-5,9- ジオン;及び/又は 
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S)-4,8-ジヒドロキシ-16-(キノリン-7-イル)-l-オキサ-5,5,9,13- テトラメチル-7-(プロプ-2-エン-l-イル)-シクロヘキサデク-13-エン-2,6-ジオン。
【００８３】
興味ある態様においては、エポチロン誘導体は、(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14,l,0]ヘプタデカン-5,9-ジオンである。
【００８４】
エポチロンは、組成物においていずれの量でも使用され得る。もちろん、固体組成物、例えば凍結乾燥物において、エポチロンは、可能なら高い濃度で、例えば少なくとも0.05重量％で適用されることが所望される。エポチロンの最大程度は、再構成液体の量及び型に依存して、2, 3, 4, 5,又は10重量％の程度であると思われる。典型的には、エポチロンの量は、凍結乾燥物において、0.05〜10重量％、好ましくは0.1〜４重量％、より好ましくは約0.2〜２重量％の範囲で存在する。再構成された溶液に関しては、前記濃度は、0.2〜10mg/ml、好ましくは0.5〜5mg/ml、例えば約1mg/mlである。
【００８５】
大きなサイズの本発明のエポチロンは、エポチロンがシクロデキストリンの腔中に完全に適合している封入複合体の形成を包含すると思われる。
【００８６】
用語“シクロデキストリン”とは、環構造において組み合わされるグルコース単位を含んで成る化合物、すなわち７個のアンヒドログルコース単位（β−シクロデキストリン）；８個のアンヒドログルコース単位（γ−シクロデキストリン）又は６個のアンヒドログルコース単位（α−シクロデキストリン）を含んで成る化合物、及びそれらの誘導体を定義することを意味する。個々のグルコース単位は、エーテル化され得るか又はエステル化され得、好ましくはエーテル化され得る３個のヒドロキシ基を、２−、３−及び６−位置に含む。
【００８７】
従って、用語“シクロデキストリン誘導体”とは、本明細書においては、エーテル化された及びエステル化されたシクロデキストリンを包含する。シクロデキストリンは、完全に又は部分的にエーテル化されるか又はエステル化され得ることが理解されるべきであり、このことは、すべてのわずか一部のヒドロキシ基がエーテル又はエステルを形成するために誘導体化されることを意味する。従って、アルコール基の少なくとも10％、例えば少なくとも20, 30, 40, 50, 60, 70, 80又は90％がアルキル化されるか又はアシル化され得る。アルコール基のわずか40％, 20％, 10％又は５％がアルキル化されるか又はアシル化され得ることもまた、理解されるべきである。
【００８８】
本発明の好ましい態様においては、シクロデキストリンは、βシクロデキストリン又はその誘導体、例えばアルキル化されたシクロデキストリン、すなわちアルキルエーテルシクロデキストリンである。アルキルは、好ましくは10個以下の炭素原子、好ましくは５個以下の炭素原子であるが、いずれの長さの炭素のものでも良く、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチル、例えばそれらの枝分かれ鎖（イソ−プロピル）から選択されたアルキルであり得る。
【００８９】
本発明のさらに好ましい態様においては、アルキル化されたシクロデキストリンのアルキルは、官能基、例えばヒドロキシ基及び/又は硫黄基を含む。従って、本発明の好ましい態様においては、シクロデキストリン誘導体、例えばβ−シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシアルキル基及びスルホアルキル基によりエーテル化され、ヒドロキシアルキル化されたシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシメチル化された、ヒドロキシエチル化された、ヒドロキシプロピル化された、ヒドロキシブチル化された、ヒドロキシペンチル化されたシクロデキストリン）、又はスルホアルキル化されたシクロデキストリン（例えば、スルホメチル化された、スルホエチル化された、スルホプロピル化された、スルホブチル化された、スルホペンチル化されたシクロデキストリン）がもたらされる。
【００９０】
アルキル基によるシクロデキストリンのエーテル化は、グルコース単位当たりの置換度（DS）として直接的に言及され得、これは、上記に言及されるように、完全な置換に関しては、３である。部分的にエーテル化されたシクロデキストリンは、本発明内で使用され、0.05〜2.0、好ましくは0.2〜1.5の置換度のアルキル基、例えばヒドロキシアルキル基及びスルホアルキル基を含んで成る。最も好ましくは、アルキル基による置換度は、グルコース単位当たり約0.5〜約1.2である。
【００９１】
本発明のいくつかの態様は、1：21〜１：300の質量比に相当する、１：８〜１：100、好ましくは１：11〜１：80のエポチロン：シクロデキストリンの特定モル比で、エポチロン及びシクロデキストリンを含む組成物に関する。本明細書における例により得られる比が特に好ましい。
【００９２】
シクロデキストリンは、シクロデキストリンの型に依存して、組成物においていずれかの量で使用され得る。好ましくは、前記量は、固体組成物、例えば凍結乾燥物において10〜99.8重量％の範囲である。より好ましくは、その量は、30〜98重量％、最も好ましくは50〜98重量％、例えば69〜90重量％の範囲である。再構成された溶液に関しては、濃度は、10〜1000mg/ml、好ましくは50〜500mg/ml、例えば約200mg/mlである。
【００９３】
本発明の好ましい態様においては、エポチロンは、上記式Iのエポチロン誘導体であり、そしてシクロデキストリンは、スルホアルキル化されたβ−シクロデキストリン、例えばスルホメチル化された、スルホペンチル化された、スルホプロピル化された、スルホブチル化された、スルホペンチル化されたβ−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチル化されたβ−シクロデキストリンである。換言すれば、シクロデキストリンは、スルホメチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホエチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホプロピルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホペンチルエーテル−β−シクロデキストリン、好ましくは、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである。
【００９４】
本発明のもう１つの好ましい態様においては、エポチロンは、上記式Iのエポチロン誘導体であり、そしてシクロデキストリンは、ヒドロキシアルキル化されたβ−シクロデキストリン、例えばヒドロキシメチル化された、ヒドロキシエチル化された、ヒドロキシプロピル化された、ヒドロキシブチル化された、ヒドロキシペンチル化されたβ−シクロデキストリン、好ましくはヒドロキシプロピル化されたβ−シクロデキストリンであり、但し前記エポチロン及びシクロデキストリンはさらに、張度剤、充填剤及び緩衝剤から選択された少なくとも１つの医薬的に許容できる剤と共に組み合わされる。換言すれば、シクロデキストリンは、ヒドロキシメチルエーテル−βシクロデキストリン、ヒドロキシエチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルエーテル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシペンチルエーテル−β−シクロデキストリン、好ましくはヒドロキシプロピルエーテル−β−シクロデキストリンである。
【００９５】
本発明のさらなる観点は、上記式Iのエポチロン、及びβ−シクロデキストリン、好ましくは上記に言及されるヒドロキシアルキル化されたβ−シクロデキストリン又はスルホアルキル化されたβ−シクロデキストリンを含んで成る組成物に関し、ここで前記組成物は封入複合体であり得、又はいずれにせよ、それらの２種の成分が構築することができる。
【００９６】
興味ある市販のシクロデキストリンは、アルキル及びアリル誘導体、ヒドロキシアルキル誘導体、例えばγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、メチルチオウレイド−β−シクロデキストリン、プロパンジアミン−β−シクロデキストリン、エタンジアミン−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルアミノ−β−シクロデキストリンを包含する。
【００９７】
前記組成物はさらに、張度剤、充填剤又は緩衝剤から選択された少なくとも１つの医薬的に許容できる剤を含んで成る。
【００９８】
用語“張度剤”及び“張度変性剤”とは、交換可能な用語であり、それは、使用の時点での組成物の溶解に基づいて、血液、腹水又は他の適切な体液の生理学的範囲内の張度を提供する化合物を意味する。明らかに、“張度剤”の添加はまた、再構成のための溶媒が張度−変性剤を含むかどうかに依存することができる。得られる溶液、例えば再構成された溶液は、約100〜900mOsm/kg水の範囲で重量オスモル濃度を有する。重量オスモル濃度は、約150〜900mOsm/kg水、より好ましくは約200〜500mOsm/kg水、さらにより好ましくは、約250〜350mOsm/kg水の範囲で存在する。最も適切な重量オスモル濃度は、約280〜320mOsm/kg水の範囲で存在する。
【００９９】
本明細書において使用される場合、張度剤は、ポリオール、例えばマンニトール、ソルビトール及びキシリトール、好ましくはマンニトール又は塩化ナトリウムであり得る。
いくつかの態様においては、張度変性剤の添加は、組成物が所望する重量オスモル濃度を有するので、必要とされない。本発明者は、適切な張度が、シクロデキストリンとしてスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンが使用される場合、達成されることを見出した。従って、シクロデキストリンとしてスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを適用する態様においては、いずれかの張度変性剤も必要とされないか、又はスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンは、組成物の張度に影響を及ぼさない量で使用され得る。
【０１００】
本発明の好ましい態様においては、エポチロン及びシクロデキストリンの組み合わせに添加される必要がある少なくとも１つの追加の医薬的に許容できる賦形剤は、マンニトール、ソルビトール及び/又はキシリトールである。マンニトール、ソルビトール及び/又はキシリトールの添加は、異なった機能を提供する。一般的に、マンニトールは凍結乾燥された組成物のために適切な充填剤（増量剤）であり、そして言及されるように、マンニトールは、液体組成物、例えば適切な溶媒による凍結乾燥物の再構成に起因する組成物に溶解される場合、また張度変性活性を有することは知られている。
【０１０１】
用語“低温保護剤”とは、本明細書において使用される場合、一般的に、凍結−誘発された応力からエポチロンに対する安定性を提供する剤を包含する。低温保護剤の例は、シクロデキストリン、例えばβ−シクロデキストリン及びその誘導体を包含し、そしてポリオール、例えばマンニトール及びpH調節剤を包含する。pH調節剤は、アミン、例えばトロメタモール、鉱酸、有機酸、例えば塩酸を包含する。さらに界面活性剤が低温保護剤として使用され得る。界面活性剤の例は、アミン、例えばトロメタモールを包含する。低温保護剤はまた、配合物の張度にも寄与する。低温保護剤はまた、分散保護効果も有する。
【０１０２】
用語“分散保護剤”とは本明細書において使用される場合、乾燥工程における水の除去の間、例えば凍結乾燥の間、エポチロンに対する安定性を提供する剤を包含する。分散保護剤の例は、糖類、特にアルコール、特にマンニトールを包含する。興味ある糖類は、二及び三糖類、例えばスクロース、デキストロース、ラクトース、マルトース及び/又はトレハロースである。
【０１０３】
用語“充填剤”又は“増量剤”とは、交換可能な用語であり、そして凍結乾燥工程に関連する種々の応力、剪断/凍結を克服するために、エポチロン又はその誘導体を助ける、医薬的に洗練された製品を形成する、良好な凍結乾燥されたケーク性質を提供する剤を意味する。さらに、充填剤は、凍結乾燥工程及び続く貯蔵の間、治療的活性レベルの維持を助ける。増量剤の典型的な例は、シクロデキストリン、糖アルコール、例えばマンニトールを包含する。それらの剤は、配合物の張度にも寄与することができる。
【０１０４】
張度変性剤、増量剤、分散保護剤又は低温保護剤の必要とされる量は、いくつかの要因、例えば所望する重量オスモル濃度、安定性、凍結乾燥工程及び再構成特徴に依存すると思われる。マンニトールに関しては、必要とされる量は、固体組成物において、例えば凍結乾燥物においては0.5〜50重量％の範囲であることが見出された。より好ましくは、前記量は２〜20％の範囲である。再構成される溶液に関しては、その濃度は、１〜200mg/ml、好ましくは２〜100mg/ml、より好ましくは５〜50mg/ml、例えば20mp/mlである。
【０１０５】
前述のように、本発明の組成物はさらに、pH調節剤、例えば緩衝化合物を含んで成る。pH調節剤は、中性以上のpHを有する水溶液において容易に加水分解されるエポチロンをさらに安定化するために適用され得ると思われる。
【０１０６】
用語“pH調節剤”とは、再構成された溶液において４〜９の範囲にpHを保持する/維持するために適切である化合物を意味する。本明細書において使用される場合、pH調節剤は好ましくは、５〜８、より好ましい６〜7.5の範囲でpHを維持する。従って、本発明のさらに興味ある態様においては、組成物のpHは、５〜８、より好ましくは６〜7.5の範囲内に維持される。すなわち、湿分を除去する前、例えば凍結乾燥の前の時点でエポチロン溶液におけるpHは、５〜８以内に維持されるべきである。好都合には、このpH範囲はまた、所望する生理学的範囲内にあり、それにより、非経口手段による組成物の投与に基づいて、使用者に対して危害を引起さない。好ましくは、pHはほぼ中性、例えば7.4のpH近くである。
【０１０７】
pH調節剤の典型的な例は、TRIS、クエン酸、酢酸、ヒスチジン、リンゴ酸、リン酸、酒石酸、琥珀酸、MES, HEPES, イミダゾール、乳酸、グルタミン酸及びグリシルグリシンの酸形又は塩である。１つの態様においては、TRISは単独で使用され、そしてもう１つの態様においては、TRISは塩酸と一緒に使用される。
【０１０８】
用語“TRIS”とは、名称トロメタモール；トリメチロールアミノメタン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；トリスマニン；トリス緩衝液；トリメタン；THAM；タラストロール；トリスアミノ及びトロメタミンとして知られている、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであることが理解されている。
【０１０９】
pH調節剤はいずれの量でも使用され得る。但し、必要とされる量は、固体組成物において、例えば凍結乾燥物において、0.05〜4.2％の範囲であることが見出されている。より好ましくは、前記量は、0.2〜1.5重量％の範囲である。再構成された溶液に関しては、濃度は、0.1〜10mg/ml、好ましくは0.2〜5mg/ml、より好ましくは0.5〜３mg/ml、例えば約1.2mg/mlである。さらに、pH調節剤は、酸又は塩基、例えば塩酸と一緒に使用され得る。酸は、いずれの量ででも使用され得る。但し、必要とされる量は、固体組成物において、例えば凍結乾燥物において、0.01〜0.9％の範囲である。より好ましくは、その量は、0.05〜0.3％の範囲である。再構成された溶液に関しては、その濃度は、0.03〜2mg/ml、好ましくは0.05〜1mg/ml、より好ましくは0.1〜0.6mg/ml、例えば約0.3mg/mlである。
【０１１０】
本発明の組成物が、界面活性剤の添加を伴わないで製造されることは理解されるべきである。従って、本発明の興味ある態様においては、組成物は、界面活性剤を排除し、又は少なくとも、界面活性剤を実質的に有さない。用語“界面活性剤”とは一般的に、空気/溶液の界面−誘発された応力及び溶液/表面誘発された応力からエポチロン又はその誘導体を保護することができる剤を包含する。適切な界面活性剤は、一定のアミン、ポリソルベート又はポロキサマー、例えばTween 20, Tween 80又はポロキサマー188を包含する。
【０１１１】
本明細書に記載される態様は、いずれかの適切な態様で組合され得ることは理解されるべきである。本発明の好ましい態様は、本明細書において定義されるようなエポチロン、本明細書において定義されるようなシクロデキストリン、及びマンニトール；ソルビトール；キシリトール；２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール；クエン酸、酢酸、ヒスチジン、リンゴ酸、リン酸、酒石酸、琥珀酸、MES, HEPES, イミダゾール、乳酸、グルタミン酸及びグリシルグリシンの酸形又は塩、好ましくはマンニトール及び/又はTRISから成る群から選択された、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る組成物を包含する。
【０１１２】
本発明のさらに好ましい態様は、
ｉ）0.1〜２重量％、好ましくは0.2〜１重量％の量でのエポチロン誘導体、
ii) 50〜99重量％、好ましくは70〜95重量％の量でのヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、好ましくは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
iii)0〜50重量％、好ましくは１〜20重量％、より好ましくは２〜15重量％の量でのマンニトール、キシリトール、又はソルビトール、好ましくはマンニトール、
iv)0〜2重量％、好ましくは0.1〜１重量％の量でpH調節剤、好ましくはトロメタモール、
ｖ）0〜１重量％、好ましくは0.05〜0.5重量％の量での塩酸を含んで成る組成物である。
【０１１３】
本発明のさらに好ましい態様は、
ｉ）00.1〜２重量％、好ましくは0.02〜１重量％の量でのエポチロン誘導体、
ii) 50〜99.9重量％、好ましくは85〜99.5重量％の量でのスルホアルキル−β−シクロデキストリン、好ましくはスルホブチル−β−シクロデキストリン、
iii)0〜2重量％、好ましくは0.1〜１重量％の量でpH調節剤、好ましくはトロメタモール、
iv）0〜１重量％、好ましくは0.05〜0.5重量％の量での塩酸を含んで成る組成物である。
【０１１４】
エポチロンは容易に加水分解される事実にかかわらず、エポチロンに関して、良好な化学的安定性を有する組成物が本発明により提供される。用語“良好な化学安定性”とは、エポチロンの加水分解又は他方では、化学的変性が、貯蔵又は組成物の生成の間、最少にされ、その結果、エポチロンの実質的な保存が維持されることを意味する。
【０１１５】
同様に、固体組成物、例えば凍結乾燥物の化学的安定性は高い。安定性は典型的には、ゴムストッパーにより止められたガラスバイアルにおいて凍結乾燥物を貯蔵することにより決定され、そして１，３，６又は９ヶ月間にわたって、形成される分解生成物の量が、時間及び温度の関数として、個々の再構成された溶液における分解生成物の形成を決定することにより、分析される。エポチロン及びその分解生成物の濃度は、定量分析、例えばHPLCを用いて決定される。
【０１１６】
エポチロンは通常、溶液においては非常に不安定である。従って、化合物は、加水分解から保護されるべきである。さらに、安定性は、溶液のpHに依存する。水における飽和条件下での溶解性は、約12mg/lである。エポチロンの低い安定性は例４に示されている。分解は、[K×濃度]に比例する。
例６は、凍結乾燥物の安定性を言及し、そして本発明の図１及び２は、その結果を例示する。
【０１１７】
例えば、凍結乾燥物の安定性とは、組成物におけるエポチロンの初期量の15％以下の量がその組成物が2℃〜8℃で暗室において密封して貯蔵される場合、3ヶ月までの期間にわたって分解されるようなことである。好ましくは、組成物におけるエポチロンの初期量の10％以下、例えば5％以下の量が、上記条件下で分解される。
【０１１８】
用語“初期含有率”とは、調製の時点で組成物に添加されるエポチロンの量に関する。本明細書において与えられる濃度（mg/ml）は、湿分の除去の前（例えば、凍結乾燥の前）、エポチロンの溶液における濃度を言及するか、又は固体組成物、例えば凍結乾燥されたケークにおける濃度に関する％w/wとして言及される。
【０１１９】
本発明のさらなる観点は、本明細書に記載されるエポチロン、本明細書に記載されるシクロデキストリン、及び任意には、上記に定義されるような少なくとも１つの追加の医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る溶液（この後、“オリジナル溶液”として言及される）から形成され得る、本発明の固体組成物、例えば凍結乾燥物の製造に関する。
【０１２０】
１つの態様においては、本発明の組成物の生成方法は、
ａ）有機溶媒、例えばアルコール（好ましくはエタノール）に、本明細書に定義されるようなエポチロンを溶解し；そして
ｂ）本明細書において定義されるようなシクロデキストリンを、任意には、本明細書において定義されるような少なくとも１つの追加の医薬的に許容できる成分、例えばマンニトール及び/又はトロメタモールと共に、水溶液に溶解し；任意には、
ｃ）上記ｂ）の得られる混合物のpHを、無機酸、例えば塩酸を用いて、５〜９、好ましくは６〜８、例えば7.4のpHに調節し；そして
ｄ）得られる溶媒ａ）及びｂ）、又はａ）及びｃ）を混合し；そして任意には、
ｅ）上記ｄ）の無菌濾過を実施し、いわゆる“オリジナル溶液”を得；
ｆ）溶媒を除去するために前記溶液を乾燥し、固体組成物をもたらす段階を含んで成る。
【０１２１】
もう１つの態様においては、本発明の組成物の生成方法は、
ａ）有機溶媒、例えばアルコール（好ましくはエタノール）に、請求項２記載のエポチロンを溶解し、そして
ｂ）前記有機溶媒を蒸発し；そして
ｃ）本明細書において定義されるようなシクロデキストリンを、任意には、本明細書において定義されるような少なくとも１つの追加の医薬的に許容できる成分、例えばマンニトール及び/又はトロメタモールと共に、水溶液に溶解し；任意には、
ｄ）上記ｂ）の得られる混合物のpHを、無機酸、例えば塩酸を用いて、５〜９、好ましくは６〜８、例えば7.4のpHに調節し；そして
ｅ）得られる溶媒ｃ）又はｄ）に、前記得られる粉末ｂ）を溶解し；そして
ｆ）上記ｅ）の無菌濾過を実施し、いわゆる“オリジナル溶液”を得；
ｇ）前記“オリジナル溶液”から溶媒を除去し、固体組成物を供給する段階を含んで成る。
【０１２２】
適切には、乾燥工程は、凍結乾燥又は回転蒸発器により提供される。
上記方法について本発明の１つの観点においては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが使用される。
上記方法についての本発明のもう１つの観点においては、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが使用される。
【０１２３】
上記に言及される第２方法に従っての凍結乾燥物は、非晶性エポチロンが少なくとも段階ｅ）に関して使用される場合、組成物に高い量のエポチロンを含む。この方法により、非晶性エポチロンを得ることは重要なものではないと思われる。エポチロンの量が、技術的に知られている方法に比較して、増強される程度は驚くべきことであり、そして予測されなかった。本発明のもう１つの観点は、静脈内投与のために使用される組成物についてのシクロデキストリンの量が、例えば、例１に示されるように当業界において知られている組成物に比較して有意に低められ得た事実を言及する。
【０１２４】
本発明の組成物は、細胞成長、分裂及び/又は増殖に関連する疾病又は病状の処理のために、例えば処理の必要な個人における悪性腫瘍を処理するために使用され得る。用途として、例えば卵巣、胃、結腸、腺、乳、肺、頭部及び首部癌、悪性メラノーマ、急性リンパ性、骨髄性白血病、骨−転移及び脳腫瘍の治療について言及され得る。本発明の組成物はまた、慢性炎症性疾患、例えば乾癬又は関節炎の処理のためにも適切である。前記組成物は、上記疾病の処理のための薬物の調製のために使用され得る。
【０１２５】
本発明のもう１つの観点は、10mg/m2〜35mg/m2、好ましくは16mg/m2〜29mg/m2、最も好ましくは22mg/mlの用量で約30分間にわたって静脈内注入により投与される組成物を用いて、治療的有効の１又は複数の式Iの化合物を患者に投与することを含んで成る、患者における細胞成長、分裂及び/又は増殖に関連する疾病又は病状の処理方法に関する。本発明の方法はまた、投与スケジュール、例えば３週間毎、又は３週間、毎週、患者への本発明の組成物の投与、続く１週間の回復又は休息のスケジュールを包含する。組成物は、許容できない毒性（すなわち、用量−限定毒性）の進行まで又はその発生まで、投与される。本発明のさらなる観点は、非経口投与、例えば静脈内注射に基づいて、10mg/m2以上、好ましくは16mg/m2以上、より好ましくは約22mg/m2以上の高い最大耐性用量（MTD）をもたらす組成物を提供する。本発明の再構成された組成物の形で投与されるエポチロンのMTDは、標準の動物試験及び臨床学的試験において観察され得る。
【実施例】
【０１２６】
例はエポチロン*と称する特定のエポチン誘導体を使用することが示されているが、本発明は、上記に定義されるような多くの他のエポチロン誘導体に拡張され得るので、エポチロン誘導体に限定されるものとして見なされるべきではない。
【０１２７】
例１：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びエポチロン誘導体*、すなわち(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.l.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンを含んで成る組成物：
【０１２８】
【表１】
2008525362.tif 000006
【０１２９】
方法については、例３を参照のこと。凍結乾燥された生成物（凍結乾燥物）は、8.8mlの注射用水の添加により再構成される。
【０１３０】
例２：スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及びエポチロン誘導体*、すなわち(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.l.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンを含んで成る組成物：
【０１３１】
【表２】
2008525362.tif 000007
【０１３２】
第１の生成段階においては、エポチロン*を、96％エタノールに溶解する。第２の生成段階においては、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを、注射用水に溶解する。続いて、トロメタモールを、シクロデキストリン溶液に添加する。得られるスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの溶液を、希塩酸を添加することにより、pH7.4に調節する。次に、エポチロン溶液及びシクロデキストリン溶液を組合し、そして次の条件下で凍結乾燥する：1013mmバールで24時間まで、好ましくは５時間、−45℃への凍結、8.9×10-2mmバールで60時間、好ましくは48時間、15℃への一次乾燥段階、8.9×10-2mmバールで２時間、好ましくは１時間、25℃での一次乾燥期、及び6.5×10-3mmバールで10時間、好ましくは６時間、25℃での二次乾燥段階（Fa. Hof, タイプCOMO 590凍結乾燥器を用いる）。
【０１３３】
例2A：スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及びエポチロン誘導体*、すなわち(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.l.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンを含んで成る組成物：
【０１３４】
【表３】
2008525362.tif 000008
【０１３５】
第１の生成段階においては、エポチロン誘導体*を、有機溶媒に溶解し、そして続いて、溶媒を蒸発した。第２の生成段階においては、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを、注射用水に溶解した。第３の生成段階においては、前記第１の生成段階から得られるエポチロン*粉末を、第２の生成段階により得られた水溶液に溶解した。この工程のための合計の撹拌時間は２日間であった。
【０１３６】
例2B：スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及びエポチロン誘導体*、すなわち(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.l.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンを含んで成る組成物：
【０１３７】
【表４】
2008525362.tif 000009
【０１３８】
第１の生成段階においては、エポチロン誘導体*を、有機溶媒に溶解し、そして続いて、溶媒を蒸発した。第２の生成段階においては、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを、注射用水に溶解した。第３の生成段階においては、前記第１の生成段階から得られるエポチロン*粉末を、第２の生成段階により得られた水溶液に溶解した。この工程のための合計の撹拌時間は３時間であった。
【０１３９】
例2C：スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、及びエポチロン誘導体*、すなわち(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.l.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンを含んで成る組成物：
【０１４０】
【表５】
2008525362.tif 000010
【０１４１】
第１の生成段階においては、エポチロン*を、96％エタノールに溶解する。第２の生成段階においては、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを、注射用水に溶解する。続いて、トロメタモールを、シクロデキストリン溶液に添加する。得られるスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン及びトロメタモールの溶液を、希塩酸を添加することにより、pH7.4に調節する。次に、エポチロン溶液及びシクロデキストリン溶液を組合す。その製造工程に関する合計撹拌時間は、２時間であった。
2A及び2Bにおけるエポチロン誘導体を溶解するために、好ましくは使用される有機溶媒は、塩化メチレン又は96％エタノールである。
【０１４２】
例３：凍結乾燥物が調製される“オリジナル溶液”についての製造方法：
【表６】
2008525362.tif 000011
【０１４３】
第１の生成段階においては、エポチロン*を、96％エタノールに溶解する。第２の生成段階においては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、注射用水に溶解する。続いて、トロメタモールを、シクロデキストリン溶液に添加し、そして次にマンニトールを添加する。得られるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、トロメタモール及びマンニトールの溶液を、希塩酸を添加することにより、pH7.4に調節する。
【０１４４】
次に、例１に示されるような固体組成物を得るために、エポチロン溶液及びシクロデキストリン溶液を組合し、そして次の条件下で凍結乾燥する：1013mmバールで24時間まで、好ましくは５時間、−45℃への凍結、8.9×10-2mmバールで60時間、好ましくは48時間、15℃への一次乾燥段階、8.9×10-2mmバールで２時間、好ましくは１時間、25℃での二次乾燥期、及び6.5×10-3mmバールで10時間、好ましくは６時間、25℃での後乾燥段階（Fa. Hof, タイプCOMO 590凍結乾燥器を用いる）。例１に示されるような固体組成物を得るために。
【０１４５】
例４：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む水溶液におけるエポチロン*(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.l.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンの安定性のデータ：
例１に示されるような凍結乾燥された調製物を、注射用水により再構成し、そして次に、pHを、HCl又はNaOHを用いて、6.1〜13.6のpH値に調節した。その溶液を室温又は40℃で静置し、そしてアッセイ及び純度を、HPLCを用いて、一定間隔で測定した。
エポチロン*の分解速度定数（K）は、pH値が中性pHに近づくにつれて低下する。その分解速度は、pH７で最少である。
【０１４６】
【表７】
2008525362.tif 000012
【０１４７】
例５：水溶液上でのエポチロン*(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14,l,0]ヘプタデカン-5,9-ジオンとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの間の複合体の見掛け平衡安定性定数の決定：
相溶解性ダイアグラム技法（PSD）を、25℃で適用し、そして仮定される１：１複合体の安定性定数はK’＝484.5M-1である。エポチロン*の溶解性は、S0＝4.3×10-5モル/L（0.023g/L）であった。K’は、複合体が形成される場合、それは十分には安定していない仮定を導く。
【０１４８】
例６：凍結乾燥の安定性、及び種々の貯蔵条件下でエポチロン*を含む再構成された凍結乾燥物の安定性：
凍結乾燥物の安定性：
図１及び２を参照のこと。
図１：
種々の貯蔵条件下でのエポチロン凍結乾燥物のアッセイ：
例１の凍結乾燥物を、それぞれ６℃及び25℃で貯蔵する。一定含有率のエポチロンを有する凍結乾燥物は、18ヶ月間、安定していることが示されている。
図２：
【０１４９】
種々の貯蔵条下での不純物の合計：
不純物は、化合物が不安定である場合、上昇するので、その不純物の合計が、6℃及び25℃の貯蔵条件について示されている。両温度に関しては、不純物は、１％以下に存続し、そして全時間の範囲の間、一定した。
【０１５０】
【表８】
2008525362.tif 000013
【０１５１】
再構成された凍結乾燥物の安定性は、少なくとも１日間、認められる。この期間は、臨床医が、組成物を調製し、そしてその組成物を患者に投与するために最大の必要性である。
【０１５２】
例７：本発明の例１の組成物を用いてのエポチロン*の投与：
患者及び方法：従来の抗癌処理に対して耐性であるか又は抗療性である、組織学的に確認された、進行した固形腫瘍を有する患者が、試験のために適切であった。彼らは、３週間隔で30分の静脈内注入としてエポチロン*の処理を受けた。処理は許容できない毒性の進行又は発生まで、続けられた。開始用量は、0.6mg/m2であった。用量は、改良されたFibonacci企画を用いて高められた。
【０１５３】
結果：47人の患者が、29mg/m2までの12の異なった用量で登録された。観察される用量制限毒性は、16mg/m2でのCTC段階３の抹消ニューロパシー及び29mg/m2でのCTC段階４運動失調であった。他のDLTは観察されなかった。最大CTC段階２の血液学的毒性はまれであった。ほとんどの通常の副作用は、抹消知覚ニューロパシーであり、ほとんどは段階１〜２であった。段階３〜４の非血液学的毒性は報告されていないが、但しこれまでに言及されたDLTを除く。結果は、乳癌、NSCLC、胆管癌、ブドウ膜メラノーマ、及び頭及び首の癌を有する患者において抗−腫瘍活性（客観点応答を包含する）を示し、そしてエポチロン*は、重度の毒性を伴わないで、29mg/m2までの用量で３週ごとに投与され得ることを示す。
【０１５４】
例８：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びエポチロン誘導体*、すなわち(1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.l.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンを含んで成る組成物：
【０１５５】
【表９】
2008525362.tif 000014
【０１５６】
第１の生成段階においては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、注射用水に溶解した。第２の生成段階においては、結晶性エポチロン*を、前記溶液に撹拌下で添加した。エポチロンは、５時間の撹拌の後、完全には溶解されず、そして10時間の撹拌後でさえ、溶解されなかった。1mg/ml以上の標的濃度が、20時間の撹拌の後、単に達成された。エポチロン*及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのその得られる溶液を、希塩酸の添加により、pH7.4に調節した。
【０１５７】
例９：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びエポチロン誘導体* (1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.l.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンを含んで成る組成物：
【０１５８】
【表１０】
2008525362.tif 000015
【０１５９】
第１の生成段階においては、結晶性エポチロン*を、96％エタノールに溶解する。第２の生成段階においては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、注射用水に溶解する。続いて、トロメタモールを、シクロデキストリン溶液に添加し、そして次にマンニトールを添加する。得られるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、トロメタモール及びマンニトールの溶液を、希塩酸を添加することにより、pH7.4に調節する。次に、エポチロン溶液及びシクロデキストリン溶液を組合す。その製造工程のための合計の撹拌時間は、２時間であった。最終的に、前記溶液を、例１に示されるように、固体組成物を得るために、凍結乾燥した。
【０１６０】
例10：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びエポチロン誘導体* (1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.l.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンを含んで成る組成物：
【０１６１】
【表１１】
2008525362.tif 000016
【０１６２】
第１の生成段階においては、エポチロン誘導体*を、有機溶媒、例えば塩化メチレンに溶解し、そして続いて溶媒を蒸発した。第２の生成段階においては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、注射用水に溶解する。続いて、トロメタモールを、シクロデキストリン溶液に添加し、そして次にマンニトールを添加する。第３の生成段階においては、第１の生成段階から得られたエポチロン*粉末、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、トロメタモール及びマンニトールの溶液を、希塩酸の添加により、pH7.4に調節した。その工程のための合計撹拌時間は、２時間であった。
【０１６３】
例11：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及びエポチロン誘導体* (1S, 3S, 7S,10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-ジヒドロキシ-3-(2-メチル- ベンゾチアゾール-5-イル)-10-(プロプ-2-エン-l-イル)-8,8,12,16-テトラメチル-4,17-ジオキサビシクロ[14.l.0]ヘプタデカン-5,9-ジオンを含んで成る組成物：
【０１６４】
【表１２】
2008525362.tif 000017
【０１６５】
第１の生成段階においては、エポチロン誘導体*を、有機溶媒に溶解し、そして続いて溶媒を蒸発した。第２の生成段階においては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、注射用水に溶解する。続いて、トロメタモールを、シクロデキストリン溶液に添加し、そして次にマンニトールを添加する。第３の生成段階においては、第１の生成段階から得られたエポチロン*粉末を水溶液に溶解した。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、トロメタモール及びマンニトールのその得られる溶液を、希塩酸の添加により、pH7.4に調節した。その工程のための合計撹拌時間は、２時間であった。
【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１】図１は、種々の貯蔵条件下でのエポチロン凍結乾燥物のアッセイを示し、ここで例１の凍結乾燥物が、それぞれ６℃及び25℃で貯蔵され、そして一定含有率のエポチロンを有する凍結乾燥物は、18ヶ月間、安定していることが示されている。
【図２】図２は、種々の貯蔵条下での不純物の合計を示し、ここで不純物は、化合物が不安定である場合、上昇するので、その不純物の合計が、6℃及び25℃の貯蔵条件について示されており、そして両温度に関しては、不純物は、１％以下に存続し、そして全時間の範囲の間、一定したことを示す。
【図１】
2008525362.tif 000020
【図２】
2008525362.tif 000021
【国際調査報告】
2008525362.tif 000022
2008525362.tif 000023
2008525362.tif 000024
2008525362.tif 000025
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2008525362.tif 000027
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