(57)【要約】  本発明は、鬱、アレルギー、精神病、癌、および消化管の障害の治療を含む、多様な障害の治療において有用な新規の心毒性のない化合物および医薬組成物に関する。特に本発明は、生命を脅かす不整脈、例えばトルサード・ド・ポアントを軽減する医薬組成物について記載する。トルサード・ド・ポアントは、多くの治療薬に伴う特定の心臓の問題であり、心臓律動の変調、心筋梗塞、先天性再分極異常の既往、および心リスク因子  例えば高脂血症および加齢を有する個体においては特に、突然死の可能性のある原因として意味づけられてきた。この不整脈は、ＥＣＧにＱＴｃ間隔延長または突起したＵ波を伴う、発作性心室性頻脈の１つのバリアントである。トルサード・ド・ポアントは心室細動、生命を脅かす不整脈へと進行し得る、または突然死を誘起し得るため、致死の可能性がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１】
2008509909.tif 000127
[式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、１から約７の炭素原子を有するアルキル、約３から約６の炭素原子を有するアリール、アラルキル、およびシクロアルキルであり、Ｙは(ＣＨ２)ｎであって、ここでｎは０から２であり、Ｚはアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアリールオキシであって、ここでｍは０から約４であり、そしてＲ３は、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリールオキシ、置換されたまたは置換されていないインドール、置換されたまたは置換されていないフェノチアジン、置換されたまたは置換されていないジベンズオキサゼピン、置換されたまたは置換されていないジベンザチアゼピン、置換されたまたは置換されていないオキソフタラジン、置換されたまたは置換されていないキノリン、置換されたまたは置換されていないジヒドロキノリン、置換されたまたは置換されていないジベンゾジアゼピン、置換されたまたは置換されていないベンゾシクロヘプタピリジン、置換されたまたは置換されていないカルバゾール、置換されたまたは置換されていないテトラヒドロカルバゾール、置換されたまたは置換されていないジベンゾシクロヘプテン、置換されたまたは置換されていないベンゾイミダゾール、置換されたまたは置換されていないピペラジン、置換されたまたは置換されていないベンズアミド、置換されたまたは置換されていないベンズヒドロール、および置換されたまたは置換されていないジアザベンゾアズレン、置換されたまたは置換されていないオキソベンズイミダゾール、３，４ピロロ−ジヒドロキノリン、カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾール、から成る群より選択される]
を有する化合物、および医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
以下の式
【化２】
2008509909.tif 000128
[式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、１から約７の炭素原子を有するアルキル、約３から約６の炭素を有するアリール、アラルキル、およびシクロアルキルであり、Ｘは酸素、窒素または炭素であり、そしてｍは０から約３である]
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式
【化３】
2008509909.tif 000129
[式中、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、または複素環である]
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式
【化４】
2008509909.tif 000130
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式
【化５】
2008509909.tif 000131
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式
【化６】
2008509909.tif 000132
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式
【化７】
2008509909.tif 000133
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式
【化８】
2008509909.tif 000134
[式中、Ｒ３は置換されたまたは置換されていないフェノチアジンである]
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式
【化９】
2008509909.tif 000135
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式
【化１０】
2008509909.tif 000136
[式中、Ｒ３は以下の式
【化１１】
2008509909.tif 000137
を有する基であって、ここで、Ｖは炭素または窒素であり、Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ７は水素、アルキル、ハロゲン、アラルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルシクロアルキル、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルホニルアミノアルキルまたはアルキルスルホニルアルキルであり、そしてＲ８は水素、カルボニルまたは直接の結合である]
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が以下の式：
【化１２】
2008509909.tif 000138
から成る群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式
【化１３】
2008509909.tif 000139
を有する、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式
【化１４】
2008509909.tif 000140
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式
【化１５】
2008509909.tif 000141
[式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、１から約７の炭素原子を有するアルキル、約３から約６の炭素原子を有するアリール、アラルキル、およびシクロアルキルであり、Ｘは酸素、窒素または炭素であり、そしてｍは０から約３である]
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式
【化１６】
2008509909.tif 000142
[式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、１から約７の炭素原子を有するアルキル、約３から約６の炭素原子を有するアリール、アラルキル、およびシクロアルキルである]
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式
【化１７】
2008509909.tif 000143
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の式
【化１８】
2008509909.tif 000144
[式中、Ｒ３は以下の式
【化１９】
2008509909.tif 000145
を有する基であって、ここで、Ｒ９およびＲ１１は水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキルであるか、または共にシクロアルキル基もしくはシクロへテロアルキル基を形成し、そしてＲ１０は水素、アルキルまたはカルボン酸の基であり、そしてＲ１２およびＲ１３は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアミノである]
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式
【化２０】
2008509909.tif 000146
を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の式
【化２１】
2008509909.tif 000147
を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式
【化２２】
2008509909.tif 000148
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の式
【化２３】
2008509909.tif 000149
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の式
【化２４】
2008509909.tif 000150
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の式
【化２５】
2008509909.tif 000151
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式
【化２６】
2008509909.tif 000152
を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の式
【化２７】
2008509909.tif 000153
を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の式
【化２８】
2008509909.tif 000154
を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の式
【化２９】
2008509909.tif 000155
を有する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の式
【化３０】
2008509909.tif 000156
[式中、Ｖは炭素または窒素であり、Ｗは炭素、窒素または酸素であり、Ｕは炭素または窒素であり、Ｂは単結合または二重結合であり、そしてＲ１４およびＲ１５は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルである]
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の式
【化３１】
2008509909.tif 000157
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
以下の式
【化３２】
2008509909.tif 000158
[式中、Ｖは炭素または窒素であり、Ｗは炭素、窒素または酸素であり、Ｕは炭素または窒素であり、Ｂは単結合または二重結合であり、そしてＲ１５およびＲ１６は独立して水素、ハロゲンまたはアルキルである]
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３１】
以下の式
【化３３】
2008509909.tif 000159
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
以下の式
【化３４】
2008509909.tif 000160
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
以下の式
【化３５】
2008509909.tif 000161
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
以下の式
【化３６】
2008509909.tif 000162
[式中、Ｕは炭素または窒素である]
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の式
【化３７】
2008509909.tif 000163
を有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
以下の式
【化３８】
2008509909.tif 000164
を有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
以下の式
【化３９】
2008509909.tif 000165
[式中、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、または複素環式の基である]
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３８】
以下の式
【化４０】
2008509909.tif 000166
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３９】
以下の式
【化４１】
2008509909.tif 000167
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項４０】
以下の式
【化４２】
2008509909.tif 000168
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項４１】
以下の式
【化４３】
2008509909.tif 000169
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項４２】
以下の式
【化４４】
2008509909.tif 000170
[式中、Ｒ６は水素、アルキル、アルキルアリールまたはアラルキルであり、そしてＲ７は水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルシクロアルキル、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルホニルアミノアルキル、またはアルキルスルホニルアルキルである]
を有する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
以下の式
【化４５】
2008509909.tif 000171
を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
以下の式
【化４６】
2008509909.tif 000172
[式中、Ｖは炭素または窒素であり、Ｒ６は水素、アルキル、アルキルアリールまたはアラルキルであり、そしてＲ７は水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルシクロアルキル、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルホニルアミノアルキル、またはアルキルスルホニルアルキルである]
を有する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
以下の式
【化４７】
2008509909.tif 000173
を有する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
以下の式
【化４８】
2008509909.tif 000174
を有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
以下の式
【化４９】
2008509909.tif 000175
[式中、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアミノである]
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項４８】
以下の式
【化５０】
2008509909.tif 000176
を有する、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
以下の式
【化５１】
2008509909.tif 000177
を有する、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項５０】
以下の式
【化５２】
2008509909.tif 000178
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項５１】
以下の式
【化５３】
2008509909.tif 000179
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
以下の式
【化５４】
2008509909.tif 000180
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
以下の式
【化５５】
2008509909.tif 000181
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
以下の式
【化５６】
2008509909.tif 000182
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
以下の式
【化５７】
2008509909.tif 000183
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
以下の式
【化５８】
2008509909.tif 000184
[式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキル、カルボニルまたはシクロアルキルであり、Ｘは０または１であり、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、１から約７の炭素原子を有するアルキル、約３から約６の炭素原子を有するアリール、アラルキル、およびシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、そしてＲ２１は、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリールオキシ、置換されたまたは置換されていないインドール、置換されたまたは置換されていないフェノチアジン、置換されたまたは置換されていないジベンズオキサゼピン、置換されたまたは置換されていないジベンザチアゼピン、置換されたまたは置換されていないオキソフタラジン、置換されたまたは置換されていないキノリン、置換されたまたは置換されていないジヒドロキノリン、置換されたまたは置換されていないジベンゾジアゼピン、置換されたまたは置換されていないベンゾシクロヘプタピリジン、置換されたまたは置換されていないカルバゾール、置換されたまたは置換されていないテトラヒドロカルバゾール、置換されたまたは置換されていないジベンゾシクロヘプテン、置換されたまたは置換されていないベンゾイミダゾール、置換されたまたは置換されていないピペラジン、置換されたまたは置換されていないベンズアミド、置換されたまたは置換されていないベンズヒドロール、および置換されたまたは置換されていないジアザベンゾアズレン、置換されたまたは置換されていないオキソベンズイミダゾール、３，４ピロロ−ジヒドロキノリン、カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾールから成る群より選択される]
を有する化合物、および医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５７】
以下の式
【化５９】
2008509909.tif 000185
[式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、Ｒ２１は以下の式
【化６０】
2008509909.tif 000186
を有する基であって、ここで、Ｖは炭素または窒素であり、Ｗは炭素、窒素または酸素であり、Ｕは炭素または窒素であり、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、そしてＢは単結合または二重結合である]
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
以下の式
【化６１】
2008509909.tif 000187
を有する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
以下の式
【化６２】
2008509909.tif 000188
[式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、そしてＲ２１は以下の式
【化６３】
2008509909.tif 000189
を有する基であって、ここで、Ｖは炭素または窒素であり、Ｗは炭素、窒素または酸素であり、Ｕは炭素または窒素であり、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、そしてＢは単結合または二重結合である]
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６０】
以下の式
【化６４】
2008509909.tif 000190
を有する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６１】
以下の式
【化６５】
2008509909.tif 000191
[式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、そしてＲ２１は以下の式
【化６６】
2008509909.tif 000192
を有する基であって、ここで、Ｖは炭素または窒素であり、Ｕは炭素または窒素であり、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、そしてＢは単結合または二重結合である]
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６２】
以下の式
【化６７】
2008509909.tif 000193
を有する、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
以下の式
【化６８】
2008509909.tif 000194
を有する、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
以下の式
【化６９】
2008509909.tif 000195
を有する、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６５】
以下の式
【化７０】
2008509909.tif 000196
[式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、そしてＲ２１は以下の式
【化７１】
2008509909.tif 000197
を有する基であって、ここで、Ｖは炭素または窒素であり、Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、アラルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルシクロアルキル、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルホニルアミノアルキル、またはアルキルスルホニルアルキルである]
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６６】
以下の式
【化７２】
2008509909.tif 000198
を有する、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
以下の式
【化７３】
2008509909.tif 000199
を有する、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
以下の式
【化７４】
2008509909.tif 000200
を有する、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
以下の式
【化７５】
2008509909.tif 000201
を有する、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７０】
以下の式
【化７６】
2008509909.tif 000202
を有する、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７１】
以下の式
【化７７】
2008509909.tif 000203
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項７２】
以下の式
【化７８】
2008509909.tif 000204
[式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、Ｒ２６は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアリール、アルケニルアリール、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、アルキルアリールオキシ、アルカノイル、アリールアルカノイル、または以下の式
【化７９】
2008509909.tif 000205
を有する基であって、ここで、Ｒ２７Ｒ２８およびＲ２９は独立して、置換されたもしくは置換されていないアルキル、置換されたもしくは置換されていないアリール、置換されたもしくは置換されていないアラルキル、置換されたもしくは置換されていないアルキルアリール、置換されたもしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ２５は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである]
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項７３】
以下の式
【化８０】
2008509909.tif 000206
を有する、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
以下の式
【化８１】
2008509909.tif 000207
を有する、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７５】
以下の式
【化８２】
2008509909.tif 000208
を有する、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７６】
以下の式
【化８３】
2008509909.tif 000209
を有する、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７７】
以下の式
【化８４】
2008509909.tif 000210
[式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、Ｒ２５は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、Ｒ２６は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアリール、アルケニルアリール、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、アルカノイル、アリールアルカノイルである]
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項７８】
以下の式
【化８５】
2008509909.tif 000211
を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
以下の式
【化８６】
2008509909.tif 000212
[式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、Ｒ２５は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、Ｒ２６は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアリール、アルケニルアリール、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、アルカノイル、アリールアルカノイルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、Ｒ３０は水素、アルキル、アルコキシまたはアルキルアリールであり、そしてＡ１は低級アルキル、低級へテロアルキル、アルカノイルまたはシクロアルキルである]
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項８０】
以下の式
【化８７】
2008509909.tif 000213
を有する、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
以下の式
【化８８】
2008509909.tif 000214
を有する、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
以下の式
【化８９】
2008509909.tif 000215
を有する、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
以下の式
【化９０】
2008509909.tif 000216
[式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、アルキニル、フェニルまたは低級アルキルであり、そしてＲ２１は置換されたまたは置換されていないアリールまたはシクロアルキルである]
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項８４】
以下の式
【化９１】
2008509909.tif 000217
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
以下の式
【化９２】
2008509909.tif 000218
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
以下の式
【化９３】
2008509909.tif 000219
[式中、Ｒ２６は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアリール、アルケニルアリール、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、アルカノイル、アリールアルカノイルである]
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８７】
以下の式
【化９４】
2008509909.tif 000220
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８８】
以下の式
【化９５】
2008509909.tif 000221
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８９】
以下の式
【化９６】
2008509909.tif 000222
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９０】
以下の式
【化９７】
2008509909.tif 000223
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９１】
以下の式
【化９８】
2008509909.tif 000224
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９２】
以下の式
【化９９】
2008509909.tif 000225
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９３】
以下の式
【化１００】
2008509909.tif 000226
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９４】
以下の式
【化１０１】
2008509909.tif 000227
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９５】
以下の式
【化１０２】
2008509909.tif 000228
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９６】
以下の式
【化１０３】
2008509909.tif 000229
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９７】
以下の式
【化１０４】
2008509909.tif 000230
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９８】
以下の式
【化１０５】
2008509909.tif 000231
を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９９】
以下の式
【化１０６】
2008509909.tif 000232
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１００】
以下の式
【化１０７】
2008509909.tif 000233
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０１】
以下の式
【化１０８】
2008509909.tif 000234
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０２】
以下の式
【化１０９】
2008509909.tif 000235
[式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、または式（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨを有する基（ここでｎ＝１から約５である）である]
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０３】
以下の式
【化１１０】
2008509909.tif 000236
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０４】
以下の式
【化１１１】
2008509909.tif 000237
[式中、Ｒ２５は水素、アルキル、アルキルアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである]
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０５】
以下の式
【化１１２】
2008509909.tif 000238
[式中、Ｒ３５およびＲ３６は独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはシアノアルキルである]
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０６】
以下の式
【化１１３】
2008509909.tif 000239
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０７】
以下の式
【化１１４】
2008509909.tif 000240
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０８】
以下の式
【化１１５】
2008509909.tif 000241
を有する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０９】
以下の式
【化１１６】
2008509909.tif 000242
[式中、Ｋは共有結合（配位結合性の共有結合ではない）により親化合物の窒素に結合した化学基であって、前記共有結合は腸液において、アルカリホスファターゼ酵素に対しておよびエステラーゼ酵素に対して安定で、そして肝細胞およびその細胞内分画の存在下では不安定であり、Ｘは酸素、窒素または炭素であり、そしてｍは０から約３であり、Ｚはアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアリールオキシであって、ここでｍは０から約４であり、そしてＲ３は、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリールオキシ、置換されたまたは置換されていないインドール、置換されたまたは置換されていないフェノチアジン、置換されたまたは置換されていないジベンズオキサゼピン、置換されたまたは置換されていないジベンザチアゼピン、置換されたまたは置換されていないオキソフタラジン、置換されたまたは置換されていないキノリン、置換されたまたは置換されていないジヒドロキノリン、置換されたまたは置換されていないジベンゾジアゼピン、置換されたまたは置換されていないベンゾシクロヘプタピリジン、置換されたまたは置換されていないカルバゾール、置換されたまたは置換されていないテトラヒドロカルバゾール、置換されたまたは置換されていないジベンゾシクロヘプテン、置換されたまたは置換されていないベンゾイミダゾール、置換されたまたは置換されていないピペラジン、置換されたまたは置換されていないベンズアミド、置換されたまたは置換されていないベンズヒドロール、および置換されたまたは置換されていないジアザベンゾアズレン、置換されたまたは置換されていないオキソベンズイミダゾール、３，４ピロロ−ジヒドロキノリン、カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾールから成る群より選択される]
を有する修飾された薬剤化合物であって、ここで共有結合によりＫに結合された前記の修飾された化合物の窒素原子が５．４より低いｐＫａを有する前記化合物、および医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１０】
請求項１、２、１０、１４、１６または１７の化合物を、医薬的に受容可能な賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて包含する、医薬組成物。
【請求項１１１】
請求項５６、５７、５９、６１、６５、７２、１０２または１０９の化合物を、医薬的に受容可能な賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて包含する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願に対する相互参照）
本特許出願は、先に提出された同時係属中の仮特許出願である、各々“心毒性のない医薬組成物”という表題の２００４年８月１１日に出願された第６０/６００，６９９号、および２００５年４月２１日に出願された第６０/６７３，５４５号の利益を主張し、本明細書によりそれらの全内容において参照として援用する。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、鬱、アレルギー、精神病、感染、癌、および消化管の障害の治療を含む、多様な障害の治療において有用な新規の心毒性のない化合物および医薬組成物に関する。本発明の化合物および医薬組成物は、重篤な心臓のコンダクタンスおよび心臓律動の変調、ならびに不整脈  例えば突然心臓死をもたらすトルサード・ド・ポアントの予防および/または低減において有用である。
【背景技術】
【０００３】
突然心臓死の年間発生率は米国のみで４００，０００名以上と推定され、心血管疾患由来の全死亡のおよそ５０％を占める (Chugh et al. Journal American College of Cardiology 44: 1268-1275 (2004); U.S. Centers for Disease Control; Chugh et al. Circulation 102: 649-654 (2000))。一般的母集団における突然心臓死の発生は高いが、６４歳以上の患者、および心血管疾患を有する患者における発生率（全体のパーセントとして）は、かなりそれより高い(Huikuri et al. New England Journal of Medicine 345(2): 1473-1482 (2001);Morbidity and Mortality: 2004 Chart Book on Cardiovascular, Lung and Blood Diseases, National Institutes of Health (2004年5月)、およびMyerburg et al. Annals of Internal Medicine 119: 1187-1197 (1993))。世界保険機関によれば、１９８３年から１９９９年の間にトルサード・ド・ポアントを最も一般に伴った非心血管薬は、消化管、抗炎症、抗鬱、抗ヒスタミン、および抗精神病の薬剤である。さらに抗精神病、抗鬱および心血管の薬剤は、全医薬剤に関する致死率の４０％を上回る(The 2002 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System (AAPCC-TESS))。
【０００４】
突然心臓死の発生率は、治療に即した用量での抗鬱薬および抗精神病薬の量の増加に明らかに関連する(Ray, AR et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics 75(3): 234-241 (2004); Ray, AR et al. Archives General Psychiatry 58: 1162-1167 (2001))。これらのタイプの薬剤の低い治療用量（＜１００ｍｇ  毎日）では突然心臓死と関連しないが、これらの薬剤の中程度および高い治療用量（１００ｍｇ以上  毎日）は、明らかに突然心臓死と関連する。心血管疾患を有していてこれらの薬剤で治療した患者における突然死の発生率は、心血管疾患のない患者よりかなり高いだけでなく、これらの患者における突然死の発生率は、心血管疾患の重症度に明らかに相関する(Ray, AR et al. Archives General Psychiatry 58: 1162-1167 (2001))。
【０００５】
抗精神病薬は主として中枢神経のドーパミン作動性Ｄ２受容体の神経伝達に拮抗する、しかしながらそれらはまたムスカリン受容体、セロトニン受容体、α１−アドレナリン受容体、およびＨ１−ヒスタミン受容体でも拮抗効果を有する。抗精神病薬はまた、鎮静薬として、制吐薬として、吃逆をコントロールするため、偏頭痛を治療するため、そして薬剤に誘発された精神病の解毒薬としても使用されるため、抗精神病薬の副作用は精神病患者に限局されない。抗精神病薬は、起立性低血圧および重篤な低血圧、ならびに不整脈に帰着し得るＱＴｃ間隔およびＱＲＳの延長を引き起こし得る。抗精神病薬は、全医薬品の中程度（著明な）毒性の約１８％、生命を脅かす毒性の２０％以上、そして致死率の１７％を占める。
【０００６】
三環系抗鬱薬は、罹患および死亡に至る米国における有毒な抗鬱薬の圧倒的大多数の原因である；最も重篤な毒性は心血管系において発生する。抗鬱薬は、全医薬品の致死率の中程度の（著名な）毒性の約１５％、および生命を脅かす毒性の１８％を占める。
【０００７】
抗鬱薬は、直接的な心筋の抑制、心臓の伝導の変調、毛細血管運動性の緊張度への影響、および自律神経系における変化に起因する心毒性を引き起こすＱＴｃ間隔の延長に影響を及ぼす。三環系抗鬱薬と、心組織の速いナトリウムチャネルとの相互作用は、遅延された心臓の伝導（例えばＥＣＧにおけるＱＲＳ延長）、障害された心収縮力、ならびに可能性のある心室性律動異常およびヒス束−プルキンエ線維の心細胞の再分極の阻害（例えばＥＣＧにおけるＱＴｃ延長）に至る。
【０００８】
トルサード・ド・ポアントは、多くの治療薬に伴う特定の心臓の問題であり、心臓律動の変調、心筋梗塞、先天性再分極異常の既往、ならびに心リスク因子  例えば高脂血症および加齢を有する個体においては特に、突然死の可能性のある原因として意味づけられてきた。この不整脈は、ＥＣＧにＱＴｃ間隔延長または突起したＵ波を伴う、発作性心室性頻脈の１つのバリアントである。トルサード・ド・ポアントは自発的に寛解するかもしれないものの、それは心室細動、生命を脅かす不整脈へと進行し得る、または突然死を誘起し得るため、致死の可能性がある。
【０００９】
薬剤に誘発されるＱＴｃ間隔延長は、たとえ増加の平均が非常に大きくなくても臨床的に重要であると思われる。例えば薬剤テロジリンは、ＱＴｃ間隔延長、トルサード・ド・ポアント、および突然死を引き起こした後、回収された。健常なボランティアにおいて、テロジリンの治療の血漿濃度はわずか２３ｍｓの平均ＱＴｃの増加しか伴わず、これはキニジンおよびプレニルアミンに伴う増加に類似する。それにもかかわらず、不整脈を発症した少数の患者においてはそれよりずっと大きな増加が発生した。これら患者には、問題  例えば心疾患および先天性再分極異常の存在によりもともと素因のある患者も含まれた。したがってある被験者においては良性のＱＴｃ間隔延長も、別のより不整脈を起こしやすい患者では同じ薬剤の同じ用量で、極度のＱＴｃ延長および不整脈を発症するかもしれないことを示すものと思われる。さらにＱＴｃ間隔の小さな増加が、大きな母集団全体では心室細動/トルサード・ド・ポアントのリスクを増加させるかもしれない。小さなＱＴｃ間隔延長を有する多数の患者における突然死の非常に大きなケース数が、極度のＱＴｃ間隔延長を有する少数の患者の数を実際には超えてしまうかもしれない。それにもかかわらず、ＱＴｃ間隔延長を引き起こす薬剤の可能性は、治療薬の心毒性を決定する上でのより低い閾値であると、現在考えられている。
【００１０】
今日までＱＴｃ間隔延長の理解は、Ｋ＋チャネルの単独のまたはＮａ＋チャネルの調節と組み合わせての遮断による心臓の不完全な再分極に焦点が当てられてきた。一般的な理論はまた、薬剤の催不整脈の可能性は、代謝されていない親薬剤の上昇した血漿濃度に基づくことを示唆する。ヒトの心臓のＫ＋チャネル、例えばＨｅｒｇチャネルの遮断と、トルサード・ド・ポアントおよび突然心臓死とを相関させる試みにもかかわらず、この相関を支持するエビデンスはほとんどない。事実、市場から回収された、またはＦＤＡにより認可を取り消されたいくつかの重篤な心毒性の薬剤は、Ｈｅｒｇチャネルにおける有意な効果を有してはいない。
【００１１】
薬剤代謝物の正常な血漿濃度より高い濃度を有する患者における、有害なコンダクタンスの変化および不整脈を実証するデータが、ここ数十年間挙げられてきたが、これら代謝物の心毒性の効果は相対的にほとんど注目されなかった。これらの観察された有害な心臓のコンダクタンスの変化は、臨床試験において(Kutcher SP et al. British Journal of Psychiatry 148: 676-679 (1986); Stern SL et al. Journal of Clinical Pharmacology 11: 93-98 (1991); Vozeh S et al. American Journal of Cardiology 59: 681-684 (1987); Vozeh S et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics 37: 575-581 (1985); Drayer DE et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics 24: 31-39 (1978); 単離、灌流した心臓の試験において(Uematsu T. et al.Archives of Internaational Pharmacodynamics 297: 29-38 (1989); Uematsu T. et al. Journal of Pharmacological Methods 18: 179-185 (1987);および動物試験において(Pollock BG Ph. D. Dissertation University of Pittsburgh 1987; Pollack BG and Perel JM Psychopharmacology 109: 57-62 (1992); Jandhyala HS et al. European Journal of Pharmacology 42: 403-410 (1977)、ヒドロキシル化された薬剤代謝物の上昇した血漿レベルと相関していた、心臓の脱分極（ＱＲＳ間隔の延長および分散）および心房ブロック（ＰＲ間隔の延長）における有意な変化を反映する。ヒドロキシル化された薬剤代謝物はまた、in vitro においても重篤な心毒性効果の原因であることが報告された (Chem. Res. Toxicology (17: 623-632 (2004))。
【００１２】
かなりの数の心血管治療薬および非心血管治療薬は、それらの薬理学的活性の原因であるそれらの化学構造における第二級および第三級アミン構造モチーフを頼りとする。抗不整脈薬、カルシウムチャネル拮抗薬、アドレナリン作動薬、およびβ遮断薬を含む多くの心血管薬は、それらの化学構造に必須の第二級および第三級アミンを含有する。抗鬱薬、抗ヒスタミン薬および抗精神病薬を含む非心血管薬の治療クラス全体は、それらの主な活性のために第二級および第三級アミン官能基を頼りとする。その他の薬剤、例えば消化管薬および抗感染薬は、それらの主な活性のために第二級および第三級アミン基を必ずしも頼りとはしない；しかしこの構造モチーフをそれらの化学構造の一部として含む。第二級および第三級アミン含有薬剤の治療での使用に伴う心毒性は、ＥＣＧにおける著明な変化、多型性の心室頻拍、陰性変力作用、血圧下降、起立性低血圧、および急性心停止に至る抑制された心収縮力を含む、様々な心臓の変調に反映される。
【００１３】
頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポアント、およびＱＴｃ間隔延長を含む重篤な不整脈（致死性および非致死性双方）が、チトクロームＰ４５０  ２Ｄ６により酸化される個々の第二級および第三級アミン含有薬剤、またはチトクロームＰ４５０  ３Ａ４を阻害する第二級および第三級アミン含有薬剤の組み合わせを摂取している患者において報告された。チトクロームＰ４５０  ３Ａ４による第二級および第三級アミン含有薬剤の代謝を阻害することが知られている薬剤は、特に、ケトコナゾール、イトラコナゾール、マイココナゾール(micoconazole)、トロレアンドマイシン、エリスロマイシン、フルコナゾール、およびクラリスロマイシンを含む。チトクロームＰ４５０  ３Ａ４による薬剤の代謝を阻害することは、アミンを含有する親薬剤の血漿濃度を毒性レベルまで増加させることになると一般に考えられている；しかしこの見解は、親薬剤およびそれらの代謝物の血漿レベル間の厳密な検討および識別により支持されてはいない。これに代わる説明として、同時に投与された阻害薬によるチトクロームＰ４５０  ３Ａ４の阻害が、親化合物の代謝を、チトクロームＰ４５０  ３Ａ４およびチトクロームＰ４５０  ２Ｄ６の双方の関与するものから、主としてチトクロームＰ４５０  ２Ｄ６による親薬剤の代謝へと“スイッチ”する、というものである。
【００１４】
シサプリド（プロプルシド（登録商標））（以下に示す）は、夜間の胸焼け、ならびに様々なその他の消化管障害を治療するために一般に使用された：
【００１５】
【化１】
2008509909.tif 000002
【００１６】
シサプリド（プロプルシド（登録商標））は、ＱＴｃ間隔延長、および生命を脅かす心室性不整脈  例えば突然心臓死をきたすトルサード・ド・ポアントのために、ＦＤＡにより最近市場から除外された。これらの心毒性効果は、心臓の伝導の遅延、例えばヒトの心臓のＫ＋チャネル、特にＨＥＲＧチャネルの特異的および強力な遮断によると考えられている。シサプリドによるヒト心臓のＫ＋チャネルＨＥＲＧの特異的な高いアフィニティーの遮断（ＩＣ５０  ０．０４５μＭ）は、クラスＩＩＩ抗不整脈薬であるドフェチリド（ＩＣ５０  ０．０１０μＭ）および非鎮静型抗ヒスタミン薬であるアステミゾール（ＩＣ５０  ０．００１μＭ）およびテルフェナジン（ＩＣ５０  ０．２１３μＭ）について観察されたものと類似する。さらに、ヒト心臓のＫ＋チャネルのこの遮断が、ある種の臨床状況下で観察される薬剤の催不整脈効果の根底にあると考えられている。モルモットの心室筋細胞において、シサプリドはＬタイプＣａ２＋チャネルの濃度依存的遮断（ＩＣ５０  ４６．９μＭ）を誘発し、このことはカルシウムチャネル上でのシサプリドの阻害効果はまた、病態生理学的条件下でのその心毒性にも寄与すると思われることを示唆した。シサプリドは、チトクロームＰ４５０  ３Ａ４およびチトクロームＰ４５０  ２Ｄ６の双方により代謝される；しかし主な代謝経路はチトクロームＰ４５０  ３Ａ４を通してであると考えられている。シサプリドの通常の投与量より高い用量が使用される、またはイミダゾール系抗真菌薬もしくはマクロライド系抗生物質と同時摂取されると、シサプリドは主にチトクロームＰ４５０  ２Ｄ６による芳香族のヒドロキシル化を通して心毒性の代謝物に代謝されると考えられている。
【００１７】
アステミゾール（ヒスマナール（登録商標））およびテルフェナジン（セルダン（登録商標））は、ＱＴｃ間隔延長、心室性不整脈  例えば突然心臓死をきたすトルサード・ド・ポアントのために、これもまたＦＤＡにより市場から除外されたＨ１ヒスタミン拮抗薬である。
【００１８】
アステミゾール（ヒスマナール（登録商標））（以下に示す）は、季節性のアレルギー性鼻炎および慢性特発性じん麻疹に伴う症状を治療するために一般に使用された。
【００１９】
【化２】
2008509909.tif 000003
【００２０】
テルフェナジン（セルダン（登録商標））（以下に示す）は、季節性のアレルギー性鼻炎に伴う症状、例えばくしゃみ、鼻漏、そう痒、および流涙に一般に使用された。
【００２１】
【化３】
2008509909.tif 000004
【００２２】
アステミゾール（ヒスマナール（登録商標））およびテルフェナジン（セルダン（登録商標））は、チトクロームＰ４５０  ３Ａ４およびチトクロームＰ４５０  ２Ｄ６の双方により代謝され、少なくともアステミゾールは、芳香族のヒドロキシル化を通して、心毒性の代謝物に代謝されると考えられている。テルフェナジンは、主に脂肪族の酸化を通して心毒性の代謝物に代謝されると考えられている。テルフェナジンおよびアステミゾールは、各々ＩＣ５０  ０．２１３μＭおよび０．００１μＭでＨＥＲＧの流れを抑制する。アステミゾールおよびテルフェナジンの臨床での使用は、低血圧、ＱＴｃ間隔延長、早期後脱分極の発症、トルサード・ド・ポアント、心停止および突然死と関連した。トルサード・ド・ポアントは、アステミゾールの通常より高い投与量が使用される、またはイミダゾール系抗真菌薬もしくはマクロライド系抗生物質と同時摂取されると、発生すると考えられている。ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシンまたはキニーネとの、アステミゾールの同時投与は、禁忌とされた。心電図上でコンダクタンスの欠損に至るこれらの心血管への影響は、血漿中のアステミゾールまたはその代謝物の上昇に関連すると考えられた。ノルアステミゾールは、アステミゾールよりＨ１拮抗薬として１３倍から１６倍効力があり、ヒスタミン誘発性気管支収縮の阻害においては２０から４０倍効力がある。
【００２３】
セルチンドール（以下に示す）は、米国以外の国で統合失調症の治療のために一般に使用された非典型抗精神病薬であった：
【００２４】
【化４】
2008509909.tif 000005
【００２５】
セルチンドール（セルレクト(Serlect)（登録商標））は臨床の試みにおいてＱＴｃ間隔を延長し、有意数の説明できない死亡を伴ったために、１９９６年に米国食品医薬品局により却下された。セルチンドールはヨーロッパ１９カ国で認可されていたが、付随する不整脈のさらなるエビデンスによりヨーロッパでも回収されることになった。
【００２６】
１９９６年６月までの２，０００名より多くの患者の参加による試みにおいて、１３名の突然死を含む２７名の患者がセルチンドールの投与中に死亡した。この薬剤が実際にこれらの死亡を引き起こすという証拠はなかったが、セルチンドールが一部の患者においてＱＴ間隔延長を誘発することは公知であった。他の抗精神病薬もＱＴ間隔延長と関連し、そして突然死は統合失調症と関連した。
【００２７】
第二級および第三級アミン、ならびにＰ４５０  ２Ｄ６アイソザイムに関する他の薬剤の基質は、平面状の成分を有する親油性化合物であり、生理学的ｐＨでプロトン化される強い有機塩基である。これらアミン上の荷電した窒素原子は、代謝の酸化が起こるＰ４５０  ２Ｄ６の活性部位内に正確に薬剤を配向させるために必要であると考えられている。この部位で、第二級および第三級アミン分子は、正に荷電した窒素（Ｎ＋）原子がＰ４５０  ２Ｄ６タンパク質上のアニオンの位置（ＣＯＯ−）に向かって配向する立体配置をとり、一方芳香環はタンパク質の相対的に平面状の疎水性領域に配列すると考えられている。この立体配置をとる場合、窒素原子および代謝的酸化（部位）は極めて近位にあり、薬剤の代謝が起こると考えられる。チトクロームＰ４５０  ３Ａ４は肝臓および腸の双方に局在するが、Ｐ４５０  ２Ｄ６は肝臓に局在し、腸には存在しない。
【００２８】
薬剤および他の生体異物基質の代謝的酸化は、活性な薬剤代謝物を組織に分配し、そしてまた体からそれらを排泄するために、体が頼りとする生体内変換の第一ステップである。ある場合にはこの代謝的酸化は薬理学的に活性な代謝物の形成に関与し、そして他の場合には芳香環の酸化を通してヒドロキシル化された代謝物の形成に関与する。薬理学的に活性な代謝物への代謝的酸化は必須であるが、チトクロームＰ４５０  ２Ｄ６およびチトクロームＰ４５０  ３Ａ４による、第二級および第三級アミン含有薬剤のヒドロキシ代謝物への代謝は、特に高い経口用量で患者への重篤な心毒性の意味を有する。筆者らは、ヒドロキシ代謝物が心毒性の主な原因であり、第二級および第三級アミンを含有する親薬剤が原因ではないことを発見した。ヒトにおいて公開された試験(Dencker H et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics 19: 584-586 (1976))はまた、第三級アミンの薬剤の濃度が、肝臓を離れた後、そして心臓に達する直前に最大である（体循環血中濃度の８−１０倍）ことを示した。結果的に患者は、心毒性のヒドロキシ代謝物の濃度が最も高い、第二級および第三級アミンの薬剤の初回通過代謝中に最大のリスクを負う。
【００２９】
【表１−１】
2008509909.tif 000006
【００３０】
公開されたヒトにおける試験(Gram LF and Christiansen J Clinical Pharmacology and Therapeutics 17: 555-563 (1975))はさらに、血漿中のイミプラミンのヒドロキシ代謝物の濃度が、親化合物またはそれらの活性な代謝物より有意に高いレベルに達することを示した。
【００３１】
【表１−２】
2008509909.tif 000007
【００３２】
同様に、公開された試験(Segura M et al. Rapid Communications in Mass Spectrometry 17: 1455-1461 (2003))は、ヒト血漿中のパロキセチンのヒドロキシ代謝物の濃度が、親化合物またはそれらの活性な代謝物より有意に高いレベルに達すると報告している。
【００３３】
【表１−３】
2008509909.tif 000008
【００３４】
【表１−４】
2008509909.tif 000009
【００３５】
結果的に患者は、心毒性のヒドロキシ代謝物の濃度が最も高い、第二級および第三級アミンの薬剤の初回通過代謝中に最大のリスクを負う。筆者らはしたがって、第二級および第三級アミン含有薬剤の、チトクロームＰ４５０  ２Ｄ６およびチトクロームＰ４５０  ３Ａ４によるヒドロキシ代謝物への代謝を妨げることが、それらの心毒性を低減するために重要であると考える。
【００３６】
一連のイミプラミン類似体に関する阻害試験が行われ、心毒性のヒドロキシル化代謝物の形成の原因である酵素のＣＹＰ２Ｄ６の活性について、当該類似体が検査された(Halliday RC et al. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics 22: 291-294 (1997))。検査されたイミプラミンの類似体は、ＣＹＰ２Ｄ６の活性部位から正に荷電した窒素原子を除去するようにデザインされた。その３つのアプローチは、アルキル鎖の長さの調整、アルキル結合の強直化（結合の回転の制限）、およびプロドラッグのイミプラミン−Ｎ−酸化物を用いて第三級窒素原子上の正の電荷を除去することであった。Hallidayらは、アルキル鎖の長さを長くすること、またはイミプラミン−Ｎ−酸化物を用いてイミプラミンのｐＫａを変えることのいずれかにより、ＣＹＰ２Ｄ６の活性部位からイミプラミンの正に荷電した窒素原子を除去することで、ＣＹＰ２Ｄ６によるイミプラミンのヒドロキシ代謝物への代謝を避けられると報告した。
【００３７】
イミプラミン−Ｎ−酸化物が、チトクロームＰ４５０  ２Ｄ６およびチトクロームＰ４５０  ３Ａ４による、心毒性ヒドロキシ代謝物への初回通過代謝または芳香族のヒドロキシル化の対象でないことを実証する、かなりの量の前臨床データおよび臨床データを入手することができる。このプロドラッグは体循環中に速やかにイミプラミンに変換され、その後このイミプラミンはずっとより低い体血漿濃度下で、活性な形（デシプラミン）、および重篤な心毒性をきたす可能性のおそらくないヒドロキシル化代謝物に代謝される。公開された前臨床試験および臨床試験において、イミプラミン−Ｎ−酸化物は、第三級アミンの薬剤であるイミプラミンの心毒性を生じないことが示された。それにもかかわらず、製剤の困難さおよびイミプラミン−Ｎ−酸化物の代謝の複雑さが、その使用を限定している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
本発明に従って、シサプリド、アステミゾール、セルチンドール、トラザドン、ネファザドン(nefazadone)、ブスピロンおよびテルフェナジンにおける、その第三級アミンを有するピペリジン化学基が、心臓の伝導の変調、および芳香族またはシクロアルキルのヒドロキシル化によるこれら薬剤の原因となる代謝の原因であるチトクローム酵素の結合部位内への薬剤の配向、に寄与すると考えられる。
【００３９】
【化５】
2008509909.tif 000010
【００４０】
さらにその第三級アミンを有する化学的に関連するピペラジン化学基も、心臓の伝導の変調、および芳香族またはシクロアルキルのヒドロキシル化によるこれら薬剤の原因となる代謝の原因であるチトクローム酵素の結合部位内へのこの薬剤の配向、に寄与すると考えられる。心臓の伝導の変調を引き起こすことが公知であるピペラジン基を含有する薬理学的物質は、ブクリジン、ブスピロン、シクリジン、ドキサゾシン、フルフェナジン、ゲピロン、ヒドロキシジン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロキサピン、メクリジン、オランザピン、ペルフェナジン、クエチアピン、トラザドン、ネファザドン、およびジプラシドンを含む。例として、ピペラジン部分を含有し、抗ヒスタミン活性を有する一連の薬理学的化合物の化学構造を以下に示す：
【００４１】
【化６】
2008509909.tif 000011
【００４２】
フルオロキノロン抗生物質は、重篤な心臓の伝導の変調およびトルサード・ド・ポアントを引き起こすことが公知であるピペラジン基を含有する薬理学的物質である。市販用に認可された、ピペラジン環上に第二級アミンを有するフルオロキノロン抗生物質は、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、グレパフロキサシンおよびモキシフロキサシンを含む。これらのフルオロキノロン物質の数種は、生命を脅かす心臓の伝導の変調またはトルサード・ド・ポアントのために、すでに市場から除外されている。例として、ピペラジン部分上に第二級アミンを含有する一連のフルオロキノロン化合物の化学構造を以下に示す：
【００４３】
【化７】
2008509909.tif 000012
【００４４】
【化８】
2008509909.tif 000013
【００４５】
市販用に認可された、ピペリジン環上に第二級アミンを有するフルオロキノロン抗生物質は、以下に示すようなモキシフロキサシンを含む：
【００４６】
【化９】
2008509909.tif 000014
【００４７】
したがって、調節されたチトクロームＰ４５０による代謝を有する、心毒性のない薬理学的に活性な化合物を提供することが、本発明の目的である。
【００４８】
チトクロームＰ４５０  ２Ｄ６による低減された代謝を有する、心毒性のない薬理学的活性化合物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００４９】
調節されたチトクロームＰ４５０による代謝を有する、薬理学的活性化合物の心毒性のないプロドラッグを提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００５０】
チトクロームＰ４５０  ２Ｄ６およびチトクロームＰ４５０  ３Ａ４による低減された代謝を有する、心毒性のない薬理学的活性化合物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００５１】
本発明のさらなる目的は、これらの薬剤が初回通過吸収中にＣＹＰ２Ｄ６代謝酵素への低減された結合を示すような、第三級アミン含有薬剤の物理化学的特性を修飾する心毒性のないプロドラッグを提供することである。
【００５２】
本発明のさらなる目的は、吸収された後血漿中で加水分解されて、親化合物の治療上活性な形に直接変換されることのできる、心毒性のないプロドラッグを提供することである。
【００５３】
本発明のさらなる目的は、第三級アミンの大部分が生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）で荷電されていないようなレベルに第三級アミン基のｐＫａを低下させる、心毒性のないプロドラッグを提供することである。例えばイミプラミンはｐＫａ９．５を有し、消化管を通って輸送される時に完全にイオン化されている。経口摂取後、イミプラミンは小腸から速やかにそして完全に吸収され、２から５時間以内にピークの血漿濃度を有する。イミプラミンは、肝臓における迅速な初回通過代謝の対象であり、脱メチル化により活性な代謝物であるデシプラミンに、そしてより低いレベルで芳香族のヒドロキシル化により２−ヒドロキシイプラミンへと排除される。デシプラミンは今度は、芳香族のヒドロキシル化により２−ヒドロキシデシプラミンに代謝される。健常な被験者におけるイミプラミンの全身の利用能は２７％から８０％の範囲であり、対応する初回通過代謝は、２０％から７３％の範囲である。イミプラミン−Ｎ−酸化物、すなわち約４．５のｐＫａを有するイミプラミンの窒素原子のプロドラッグは、経口投与後約１００％の全身の利用能を有し、初回通過効果のないことを示唆する。前臨床試験および臨床試験の双方とも、イミプラミン−Ｎ−酸化物の心毒性が、イミプラミンのそれを上回って有意に低減されることを示した。
【課題を解決するための手段】
【００５４】
（発明の簡単な説明）
本発明に従って、以下の式
【００５５】
【化１０】
2008509909.tif 000015
【００５６】
[式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、１から約７の炭素原子を有するアルキル、約３から約６の炭素原子を有するアリール、アラルキル、およびシクロアルキルであり、Ｙは(ＣＨ２)ｎであって、ここでｎは０から２であり、Ｚはアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアリールオキシであって、ここでｍは０から約４であり、そしてＲ３は、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリールオキシ、置換されたまたは置換されていないインドール、置換されたまたは置換されていないフェノチアジン、置換されたまたは置換されていないジベンズオキサゼピン、置換されたまたは置換されていないジベンザチアゼピン(dibenzathiazepine)、置換されたまたは置換されていないオキソフタラジン、置換されたまたは置換されていないキノリン、置換されたまたは置換されていないジヒドロキノリン、置換されたまたは置換されていないジベンゾジアゼピン、置換されたまたは置換されていないベンゾシクロヘプタピリジン、置換されたまたは置換されていないカルバゾール、置換されたまたは置換されていないテトラヒドロカルバゾール、置換されたまたは置換されていないジベンゾシクロヘプテン、置換されたまたは置換されていないベンゾイミダゾール、置換されたまたは置換されていないピペラジン、置換されたまたは置換されていないベンズアミド、置換されたまたは置換されていないベンズヒドロール、および置換されたまたは置換されていないジアザベンゾアズレン、置換されたまたは置換されていないオキソベンズイミダゾール、３，４ピロロ−ジヒドロキノリン、カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾールから成る群より選択される]
を有する酵素に不安定な化合物、および医薬的に受容可能なその塩を開示する。
【００５７】
これらの酵素に不安定な化合物は、それらの対応する第二級および第三級アミンより低いｐＫａ値を有し、それらが誘導される第二級および第三級のアミンより、有意に低減された心毒性を有する。本発明の化合物は、消化管、抗感染、抗鬱、抗ヒスタミン、抗精神病、抗新生物および心血管の治療薬として有用である。
【００５８】
（発明の詳細な説明）
本発明に従って、親薬剤の強塩基性の窒素原子におけるより有意に弱い塩基性であるような、窒素原子の修飾されたイオン化ポテンシャル（ｐＫａ）を有する、酵素に不安定なプロドラッグを開示する。本発明に従って、アミンが腸および血漿における加水分解に対して安定であるホスホルアミデートを形成することを含む、強塩基性の化学的修飾について記載する。ホスホルアミデートは、亜リン酸−窒素の結合を含有する非毒性の有機亜リン酸化合物である。
【００５９】
Ｎ酸化物を上回るこれらの有機亜リン酸化合物の予想外の利点は、それらが酵素に不安定であり、腸を通って通過した後、薬理学的に活性な薬剤部分に選択的に加水分解されることである。腸、腸細胞、肝細胞および血漿においてエステラーゼ、ホスファターゼおよびペプチダーゼにより加水分解される、エステル、ホスホネートおよびペプチド結合を使用する他のプロドラッグ技術と異なり、本発明の有機亜リン酸化合物は腸および腸細胞および血漿において安定である。
【００６０】
限られた数の公開された試験に賛同して筆者らは、数種の第二級および第三級アミン含有薬剤のヒドロキシ代謝物が心毒性の主な原因であって、親化合物が原因ではないことを示した。Langendorffの単離、潅流したウサギ心臓の試験において、筆者らはヒドロキシ代謝物が臨床に即した用量で、心臓のコンダクタンスにおける、特にＰＲ間隔延長、ＱＲＳ間隔延長、およびＱＴ間隔延長における、用量依存性の有意な増加を示したことを実証した。これらの変化はいずれも、Ｋ＋チャネル遮断に関連した観察されるコンダクタンスの変化を併発してはいなかった。受容体の結合試験において、電位作動性のＬ型カルシウムチャネル受容体またはＫ＋チャネルのＨｅｒｇ受容体へのヒドロキシ代謝物および親薬剤のアフィニティーにおける差異は認められなかった。
【００６１】
本発明に従って、肝臓におけるこれらのヒドロキシ代謝物の産生の主な原因である酵素（単数または複数）を遮蔽する、第二級および第三級アミン部分の酵素に不安定なプロドラッグについて記載する。チトクロームＰ４５０  ＣＹＰ２Ｄ６の基質ではない第二級および第三級アミン含有薬剤の、酵素に不安定なプロドラッグについて記載する。芳香族のヒドロキシル化、または心毒性のヒドロキシ代謝物への初回通過代謝に関しては最小のキャパシティーを有する、第二級および第三級アミン含有薬剤の酵素に不安定なプロドラッグについて記載する。これらの酵素に不安定なプロドラッグは、体循環中で第二級および第三級アミン含有薬剤の薬理学的に活性な形に速やかに変換され、その後この形は重篤な心毒性をきたす可能性のおそらくない、ずっとより低い体血漿濃度下で代謝される、と期待される。
【００６２】
これらの酵素に不安定なプロドラッグは、これらの薬剤が、初回通過吸収中に生理学的ｐＨでチトクロームＰ４５０  ２Ｄ６代謝酵素に結合しないような、第二級および第三級アミン含有薬剤の物理化学的特性を調節する。これらの酵素に不安定なプロドラッグ上の窒素原子は、親薬剤の強塩基性の窒素原子（ｐＫａ〜９．５）におけるより、有意に低い塩基性（ｐＫａ＜５．４）である。これらのプロドラッグは酵素に不安定であるため、それらは吸収された後、体内で直接心毒性のない治療上活性な化合物に加水分解されることができる。この技術によりカバーされる特定の治療領域は、特にすべてのタイプの抗鬱、抗ヒスタミン、抗精神病、消化管、および数種のクラスの抗感染の薬剤を含むことが予測される。本発明の好ましい態様において、公知の心毒性薬剤の強塩基性アミンの化学的修飾は、その加水分解が主に肝臓に限定されて、腸および血漿中では安定である、ホスホルアミデートの形成を含む。ホスホルアミデートは、亜リン酸−窒素結合を含有する有機亜リン酸化合物である。
【００６３】
ＱＴ間隔延長、トルサード・ド・ポアントまたはそれら双方のケースが報告された強塩基性の窒素原子を有する治療化合物の部分的リスト、およびそれら化合物の対応するｐＫａ値は以下を含む：デキストロメトルファン(９．２０)、メタドン(８．２５)、プロポキシフェン(８．９１)、トラマドール(９．４１)、アモキサピン(７．６０)、シタロプラム(９．５０)、クロミプラミン(９．５０)、デシプラミン(１０．４０)、ドキセピン(８．００)、ズロキセチン(１０．００)、エスシタロプラム(９．６０)、フェモキセチン(９．００)、フルオキセチン(８．７０)、マプロチリン(１０．２０)、ミアンセリン(８．２６)、ミルタザピン(８．１０)、ネファゾドン(７．９０)、ノルトリプチリン(１０．１０)、パロキセチン(９．９０)、セレギリン(７．５３)、セルトラリン(９．５０)、ベンラファキシン(９．４０)、ジメルジン(８．００)、アステミゾール(９．９０)、アゼラスチン(９．０６)、クロルフェニラミン(９．２０)、クロルフェノキサミン(８．２１)、クレマスチン(１０．２３)、デスロラタジン(９．４０)、ジフェンヒドラミン(９．００)、ドキシルアミン(９．３０)、フェキソフェナジン(９．５３)、プロメタジン(９．１０)、テルフェナジン(９．６０)、シプロフロキサシン(７．６８)、ハロファントリン(９．６０)、レボフロキサシン(７．０９)、モキシフロキサシン(１０．０１)、オフロキサシン(７．０９)、リマンタジン(１１．７０)、タモキシフェン(８．８５)、クロルプロマジン(９．３０)、クロザピン(８．２０)、ロキサピン(７．６４)、ノルセルチンドール(１０．６１)、オランザピン(６．３７)、リスペリドン(８．２４)、セルチンドール(９．０６)、チオリダジン(９．５０)、トリフルオペラジン(７．９８)、ジプラシドン(８．２４)、アンフェタミン(９．９０)、アトモキセチン(１０．１２)、カルバマゼピン(７．００)、シクロベンザプリン(９．２１)、フェンフルラミン(９．９２)、メタムフェタミン(１０．２８)、メチルフェニデート(８．９０)、オキシブチニン(６．９６)、フェニトイン(８．３１)、シブトラミン(９．３６)、トルテロジン(９．８７)、シメチジン(６．８０)、シサプリド(７．０４)、シクリジン(８．３５)、メクリジン(７．３２)、ノルシサプリド(８．４６)、ラニチジン(８．２０)、アルモトリプタン(９．５８)、エレトリプタン(１０．１３)、フロバトリプタン(１０．６３)、ナラトリプタン(９．７４)、リザトリプタン(９．４９)、ルマトリプタン(rumatriptan)(９．５０)、およびゾルミトリプタン(９．５２)。
【００６４】
本発明の好ましい態様に従って医薬製剤は、約５．４より低いｐＫａを有するホスホルアミデートを基本とするプロドラッグを包含する。本発明のより好ましい態様に従って医薬製剤は、約１から約５の範囲のｐＫａ値を有するホスホルアミデートを基本とするプロドラッグを包含する。本発明のまだなおより好ましい態様において、ホスホルアミデートを基本とするプロドラッグは、４より低いｐＫａを有する。ｐＫａのこの低減は、強塩基性アミンの親薬剤と比較して、生理学的ｐＨで存在する正に荷電したアミンの比率においてかなりの差異を表すことを、当業者は理解するだろう。
【００６５】
本発明に従っての医薬化合物は、治療上の活性に関する類似の医薬的必要性のため、かなりの類似性を有する。したがって、酵素に不安定なプロドラッグの化学構造は、数種の一般的な構造タイプにより特徴付けることができる。第一のタイプは、第二級または第三級の窒素原子を含有する環式脂肪族基  例えばピペリジンおよびピペラジンを含有するもの、例えばアモキサピンに見出される形を含み、そしてもう１つのタイプはアルキルアミン基を有するもの、例えばイミプラミンに見出される形を含む。
【００６６】
本発明の１つの態様に従って、以下の式
【００６７】
【化１１】
2008509909.tif 000016
【００６８】
[式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、１から約７の炭素原子を有するアルキル、約３から約６の炭素原子を有するアリール、アラルキル、およびシクロアルキルであり、Ｙは(ＣＨ２)ｎであって、ここでｎは０から２であり、Ｚはアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアルキルアリールオキシであって、ここでｍは０から約４であり、そしてＲ３は、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリールオキシ、置換されたまたは置換されていないインドール、置換されたまたは置換されていないフェノチアジン、置換されたまたは置換されていないジベンズオキサゼピン、置換されたまたは置換されていないジベンザチアゼピン、置換されたまたは置換されていないオキソフタラジン、置換されたまたは置換されていないキノリン、置換されたまたは置換されていないジヒドロキノリン、置換されたまたは置換されていないジベンゾジアゼピン、置換されたまたは置換されていないベンゾシクロヘプタピリジン、置換されたまたは置換されていないカルバゾール、置換されたまたは置換されていないテトラヒドロカルバゾール、置換されたまたは置換されていないジベンゾシクロヘプテン、置換されたまたは置換されていないベンゾイミダゾール、置換されたまたは置換されていないピペラジン、置換されたまたは置換されていないベンズアミド、置換されたまたは置換されていないベンズヒドロール、および置換されたまたは置換されていないジアザベンゾアズレン、置換されたまたは置換されていないオキソベンズイミダゾール、３，４ピロロ−ジヒドロキノリン、カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾール、から成る群より選択される]
を有する化合物、および医薬的に受容可能なその塩。本発明の好ましい態様に従って、ｎは２である。本発明のより好ましい態様においてｎは２であり、ｍは０から３である。
【００６９】
本発明のもう１つの態様に従って、化合物は以下の式
【００７０】
【化１２】
2008509909.tif 000017
【００７１】
を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、１から約７の炭素原子を有するアルキル、約３から約６の炭素を有するアリール、アラルキル、およびシクロアルキルであり、Ｘは酸素、窒素または炭素であり、そしてｍは０から約３である。
【００７２】
本発明に従っての化合物のもう１つのタイプは以下の式
【００７３】
【化１３】
2008509909.tif 000018
【００７４】
を有し、式中Ｒ３は以下の式
【００７５】
【化１４】
2008509909.tif 000019
【００７６】
を有する基であって、ここで、Ｖは炭素または窒素であり、Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、Ｒ７は水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルシクロアルキル、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルホニルアミノアルキル、またはアルキルスルホニルアルキルであり、そしてＲ８は水素、カルボニルまたは直接の結合(a direct bond)である。
【００７７】
本発明のこの態様に従っての好ましい化合物は、Ｒ３が以下の式
【００７８】
【化１５】
2008509909.tif 000020
【００７９】
を有するものを含む。
本発明に従って、Ｒ７は好ましくは以下の基：
【００８０】
【化１６】
2008509909.tif 000021
【００８１】
から成る群より選択される。
本発明のなおもう１つの態様において、化合物は以下の式を有し、
【００８２】
【化１７】
2008509909.tif 000022
【００８３】
式中、Ｒ３は以下の式
【００８４】
【化１８】
2008509909.tif 000023
【００８５】
を有する基であって、ここで、Ｒ９およびＲ１１は水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキルである、または共にシクロアルキル基もしくはシクロへテロアルキル基を形成し、そしてＲ１０は水素、アルキルまたはカルボン酸の基であり、そしてＲ１２およびＲ１３は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアミノである。
【００８６】
本発明の好ましい態様において、化合物は以下の式
【００８７】
【化１９】
2008509909.tif 000024
【００８８】
を有する。
本発明のもう１つの態様において化合物は以下の式
【００８９】
【化２０】
2008509909.tif 000025
【００９０】
を有し、式中、Ｖは炭素または窒素であり、Ｗは炭素、窒素または酸素であり、Ｕは炭素または窒素であり、Ｂは単結合または二重結合であり、そしてＲ１４およびＲ１５は独立して水素、ハロゲンまたはアルキルである。
【００９１】
【化２１】
2008509909.tif 000026
【００９２】
式中、Ｖは炭素または窒素であり、Ｗは炭素、窒素または酸素であり、Ｕは炭素または窒素であり、Ｂは単結合または二重結合であり、そしてＲ１５およびＲ１６は独立して水素、ハロゲンまたはアルキルである。
【００９３】
本発明のまだもう１つの態様において、化合物は以下の式
【００９４】
【化２２】
2008509909.tif 000027
【００９５】
を有し、式中、Ｒ６は水素、アルキル、アルキルアリールまたはアラルキルであり、そしてＲ７は水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルシクロアルキル、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルホニルアミノアルキル、またはアルキルスルホニルアルキルである。
【００９６】
もう１つのタイプは、窒素原子から伸びる短い直鎖脂肪族を含有するもの、例えばイミプラミンで見出される形を含む。
【００９７】
【化２３】
2008509909.tif 000028
【００９８】
本発明のこの側面に従って、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、１から約７の炭素原子を有するアルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルおよびペンチルを含むがこれに限定されない）、アリール（フェニルおよびピリジニルを含むがこれに限定されない）、アラルキル  例えばベンジル、ならびに約３から約６の炭素原子を有するシクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘプチルを含むがこれに限定されない）であり、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキル、カルボニルまたはシクロアルキルであり、Ｘは０または１であり、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、１から約７の炭素原子を有するアルキル、約３から約６の炭素原子を有するアリール、アラルキル、およびシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、そしてＲ２１は、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないアルキルアリールオキシ、置換されたまたは置換されていないインドール、置換されたまたは置換されていないフェノチアジン、置換されたまたは置換されていないジベンズオキサゼピン、置換されたまたは置換されていないジベンザチアゼピン、置換されたまたは置換されていないオキソフタラジン、置換されたまたは置換されていないキノリン、置換されたまたは置換されていないジヒドロキノリン、置換されたまたは置換されていないジベンゾジアゼピン、置換されたまたは置換されていないベンゾシクロヘプタピリジン、置換されたまたは置換されていないカルバゾール、置換されたまたは置換されていないテトラヒドロカルバゾール、置換されたまたは置換されていないジベンゾシクロヘプテン、置換されたまたは置換されていないベンゾイミダゾール、置換されたまたは置換されていないピペラジン、置換されたまたは置換されていないベンズアミド、置換されたまたは置換されていないベンズヒドロール、および置換されたまたは置換されていないジアザベンゾアズレン、置換されたまたは置換されていないオキソベンズイミダゾール、３，４ピロロ−ジヒドロキノリン、カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾールから成る群より選択される。そして医薬的に受容可能なその塩。
【００９９】
本発明のもう１つの態様に従って、化合物は以下の式
【０１００】
【化２４】
2008509909.tif 000029
【０１０１】
を有し、式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、そしてＲ２１は以下の式
【０１０２】
【化２５】
2008509909.tif 000030
【０１０３】
を有する基であって、ここで、Ｖは炭素または窒素であり、Ｗは炭素、窒素または酸素であり、Ｕは炭素または窒素であり、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、そしてＢは単結合または二重結合である。
【０１０４】
本発明のもう１つの側面に従って、化合物は以下の式
【０１０５】
【化２６】
2008509909.tif 000031
【０１０６】
を有し、式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、そしてＲ２１は以下の式
【０１０７】
【化２７】
2008509909.tif 000032
【０１０８】
を有する基であって、ここで、Ｖは炭素または窒素であり、Ｗは炭素、窒素または酸素であり、Ｕは炭素または窒素であり、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、そしてＢは単結合または二重結合である。
【０１０９】
本発明のもう１つの態様に従って、化合物は以下の式
【０１１０】
【化２８】
2008509909.tif 000033
【０１１１】
を有し、式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、そしてＲ２１は以下の式
【０１１２】
【化２９】
2008509909.tif 000034
【０１１３】
を有する基であって、ここで、Ｖは炭素または窒素であり、Ｕは炭素または窒素であり、Ｒ２３およびＲ２４は独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、そしてＢは単結合または二重結合である。
【０１１４】
本発明のもう１つの態様に従って、化合物は以下の式
【０１１５】
【化３０】
2008509909.tif 000035
【０１１６】
を有し、式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、Ｒ２１は以下の式
【０１１７】
【化３１】
2008509909.tif 000036
【０１１８】
を有する基であって、ここで、Ｖは炭素または窒素であり、Ｒ６は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そしてＲ７は水素、ハロゲン、アラルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルシクロアルキル、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルホニルアミノアルキル、またはアルキルスルホニルアルキルである。
【０１１９】
本発明のもう１つの態様に従って、化合物は以下の式
【０１２０】
【化３２】
2008509909.tif 000037
【０１２１】
を有し、式中、Ａは低級アルキル、低級へテロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２０は水素、フェニルまたは低級アルキルであり、Ｒ２６は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアリール、アルケニルアリール、ハロゲン、ハロゲンで置換されたアルキル、アルキルアリールオキシ、アルカノイル、アリールアルカノイル、または以下の式
【０１２２】
【化３３】
2008509909.tif 000038
【０１２３】
を有する基であって、ここで、Ｒ２７Ｒ２８およびＲ２９は独立して、置換されたもしくは置換されていないアルキル、置換されたもしくは置換されていないアリール、置換されたもしくは置換されていないアラルキル、置換されたもしくは置換されていないアルキルアリール、置換されたもしくは置換されていないシクロアルキル、または置換されたもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ２５は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【０１２４】
本発明のもう１つの態様に従って、化合物は以下の式
【０１２５】
【化３４】
2008509909.tif 000039
【０１２６】
を有し、式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、または式(ＣＨ２)ｎＣＯＯＨ（ここでｎ＝１から約５）を有する基である。
【０１２７】
好ましい態様として他に特に同定または主張していなければ、以下の一般的な定義を本発明に従って使用する。
【０１２８】
“アルキル”は、１から約１０の炭素原子を包含する分枝鎖もしくは直鎖の非環式アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋されたシクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環式環をいう。
【０１２９】
“低級アルキル”は、１から約６の炭素原子を包含する分枝鎖もしくは直鎖の非環式アルキル基をいう。本発明に従って低級アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ−アミル、ヘキシル等を含む。
【０１３０】
“ハロアルキル”は、本明細書において定義する場合、１またはそれより多くのハロゲンが付加されている、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋されたシクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環式環をいう。例としてハロアルキル基は、トリフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモブチル、１−ブロモ−２−クロロ−ペンチル等を含む。
【０１３１】
“アルケニル”は、１またはそれより多くの炭素−炭素二重結合を包含することができる、分枝鎖または直鎖のＣ２−Ｃ１０炭化水素をいう。本発明に従ってアルケニル基は、プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキサン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イル等を含む。
【０１３２】
“アルキニル”は、１またはそれより多くの炭素−炭素三重結合を包含することのできる、不飽和非環式Ｃ２−Ｃ１０炭化水素をいう。本発明に従ってアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチル−１−イル、ペンチル−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシル−１−イル、ヘキシル−２−イル、ヘキシル−３−イル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル等を含む。
【０１３３】
“シクロアルキル”は、約３から約８の炭素原子を包含する飽和または不飽和の環式炭化水素をいう。シクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソ、およびニトロより独立して選択される１、２または３の置換基で、置換されていないことも、または置換されていることもできる。本発明に従ってシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル等を含む。
【０１３４】
“複素環式環または複素環式基”は、１から約４の炭素原子が、１またはそれより多くの窒素原子、酸素原子および/またはイオウ原子により置き換えられている、約３から約７の炭素原子を有する、飽和、不飽和、環式もしくは芳香族、または多環式の炭化水素をいう。イオウは、チオ、スルフィニル、またはスルホニルの酸化の状態であってよい。複素環式環または複素環式基は、芳香族炭化水素基に融合することができる。複素環式基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、オキソ、チアル、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロより独立して選択される、１、２または３の置換基で置換されていないことも、または置換されていることもできる。本発明に従って複素環式基は、ピロリル、３−ピロリニル、４，５，６−トリヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリンジニル、１，３−ジオキソラニル、２，６−ジオキサビシクロ[３，３，０]オクタニル、２−イミダゾンリニル(imidazonlinyl)、イミダゾリンジニル(imidazolindinyl)、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル等を含む。“複素環式化合物”は、少なくとも１つのアリールまたは複素環式環を包含する単環式および多環式化合物をいう。
【０１３５】
“アリール”は、１または２の芳香環を包含する単環式、二環式、脂環式または複素環式の環システムをいう。本発明に従ってアリール基は、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノリル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドリル、等を含む。アリール基（二環式アリール基を含む）は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボミル(carbomyl)、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロより独立して選択される１、２または３の置換基で置換されていないことも、または置換されていることもできる。本発明に従って、置換されたアリール基はテトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、等を含む。
【０１３６】
“アルキルアリール”は、アリール基が付加されているアルキル基をいう。本発明に従ってアルキルアリール基は、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル、等を含む。
【０１３７】
“アリールアルキル”は、本発明に従ってのアルキルラジカルに結合したアリールラジカルをいう。
【０１３８】
“シクロアルキルアルキル”は、本発明に従ってのアルキルラジカルに結合したシクロアルキルラジカルをいう。
【０１３９】
“アルコキシ”はＲＯ−をいい、ここでＲは本発明に従ってのアルキル基である。本発明に従ってアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、等を含む。
【０１４０】
“アリールアルコキシまたはアルコキシアリール”は、本明細書において定義する場合、本発明に従ってのアリール基が付加されているアルコキシ基をいう。本発明に従ってアリールアルコキシ基は、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシ、等を含む。
【０１４１】
“アルコキシアリール”は、本発明に従ってアルキル基に付加したアルコキシ基をいう。本発明に従ってアルコキシアリール基は、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル、等を含む。
【０１４２】
本発明に従ってＲ１は、水素、１から約５の炭素原子を有するアルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチルおよびペンチルを含むがこれに限定されない）、アリール（フェニルを含むがこれに限定されない）、アラルキル  例えばベンジル、または約３から約６の炭素原子を有するシクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むがこれに限定されない）である。
【０１４３】
本発明の好ましい態様に従ってＲ２は、水素、低級アルキル（メトキシおよびエトキシを含むがこれに限定されない）である。本発明のより好ましい態様に従ってＲ２は、水素またはＯＣＨ３である。
【０１４４】
本発明の好ましい態様に従ってＲ１およびＲ２は独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである。本発明のより好ましい態様に従って、Ｒ１はメチル、エチルまたはフェニルであり、Ｒ２は水素である。本発明の最も好ましい態様に従って、Ｒ１およびＲ２は双方ともエチルである。
【０１４５】
本発明の最も好ましい態様に従っての説明のための化合物は以下を含む：
メチル−{２−[６−(ピロリジン−１−スルホニルメチル)−１Ｈ−インドル−３−イル]−エチル}−アミドリン酸ジエチルエステル
[４−(２−クロロ−ジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]オキサゼピン−１１−イル)−ピペラジン−１−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
(１−メチル−２−フェニル−エチル)−アミドリン酸ジエチルエステル
メチル−(３−フェニル−３−ｏ−トリルオキシ−プロピル)−アミドリン酸ジエチルエステル
{４−[４−(３−クロロ−ベンジル)−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル]−アゼパン−１−イル}−ホスホン酸ジエチルエステル
(ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−５−カルボニル)−アミドリン酸ジエチルエステル
[３−(４−クロロ−フェニル)−３−ピリジン−２−イル−プロピル]−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
{２−[１−(４−クロロ−フェニル)−１−フェニル−エトキシ]−エチル}−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
[３−(２−クロロ−フェノチアジン−１０−イル)−プロピル]−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
１−シクロプロピル−７−[４−(ジエトキシ−ホスホリル)−ピペラジン−１−イル]−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
{３−[５−シアノ−１−(４−フルオロ−フェニル)−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル]プロピル}−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
[４−(８−クロロ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｅ][１，４]ジアゼピン−１１−イル)−ピペラジン−１−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
(３−ジベンゾ[ａ，ｄ]シクロヘプテン−５−イリデン−プロピル)−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
[３−(１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−５−イル)−プロピル]−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
[４−(８−クロロ−５，６−ジヒドロ−ベンゾ[５，６]シクロヘプタ[１，２−ｂ]ピリジン−１１−イリデン)−ピペリジン−１−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
(６−エチル−８−メトキシ−１１−プロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ[ｄ]アゾシン−３−イル)−ホスホン酸ジエチルエステル
{２−[(２，６−ジクロロ−フェニル)−(ジエトキシ−ホスホリル)−アミノ]−フェニル}−酢酸
[３−(６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，ｅ]オキセピン−１１−イリデン)−プロピル]−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
メチル−[２−(１−フェニル−１−ピリジン−２−イル−エトキシ)−エチル]−アミドリン酸ジエチルエステル
メチル−[２−(ナフタレン−１−イルオキシ)−２−チオフェン−２−イル−エチル]−アミドリン酸ジエチルエステル
{２−[５−(２−ベンゼンスルホニル−エチル)−１Ｈ−インドル−３−イルメチル]−ピロリジン−１−イル}−ホスホン酸ジエチルエステル
(２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル)−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
{３−[５−シアノ−１−(４−フルオロ−フェニル)−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１１(Ｓ)−イル]−プロピル}−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
[３−(４−メトキシ−フェノキシメチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
エチル−[１−メチル−２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミドリン酸ジエチルエステル
エチル−[２−フェニル−２−(４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−エチル]−アミドリン酸ジエチルエステル
(６−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−３−イル)−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
６Ｈ−ベンゾフロ[３ａ，３，２−ｅｆ][２]ベンズアゼピン−６−オル，４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−，(４ａＳ，６−Ｒ，８ａＳ)−アミドリン酸ジエチルエステル
１−シクロプロピル−７−[４−(ジエトキシ−ホスホリル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−７−[４−(ジエトキシ−ホスホリル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
ブチル−[３−(６，８−ジクロロ−３−トリフルオロメチル−フェナントレン−９−イル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−アミドリン酸ジエチルエステル
９−[４−(ジエトキシ−ホスホリル)−ピペラジン−１−イル]−８−フルオロ−６−オキソ−２，３−ジヒドロ−６Ｈ−１−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−５−カルボン酸
７−[４−(ジエトキシ−ホスホリル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−１-エチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
[４−(８−クロロ−ジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]オキサゼピン−１１−イル)−ピペランジン−１−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
[９，１０−エタノアントラセン−９(１０Ｈ)−プロピルアミン]−メチルアミドリン酸ジエチルエステル
(２−ベンゾ[１，３]ジオキソル−５−イル−１−メチル−エチル)−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペランジン−１−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
メチル−(１−メチル−４−オキソ−３，３−ジフェニル−ヘキシル)−アミドリン酸ジエチルエステル
メチル−(１−メチル−２−フェニル−エチル)−アミドリン酸ジエチルエステル
[１−(ジエトキシ−ホスホリル)−ピペリジン−２−イル]−フェニル−酢酸メチルエステル
[２−(２−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−アミドリン酸ジエチルエステル
(３，４，９，１３ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ−ジアザ−トリベンゾ[ａ，ｃ，ｅ]シクロヘプテン−２−イル)−ホスホン酸ジエチルエステル
(３，４，９，１３ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−トリベンゾ[ａ，ｃ，ｅ]シクロヘプテン−２−イル)−ホスホン酸ジエチルエステル
１−シクロプロピル−７−{１−(ジエトキシ−ホスホリル)−オクタヒドロ−ピロロ[３，４−ｂ]ピリジン−６−イル}−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
[４−(６−メチルスルファモイルメチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
{４−[１−(４−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアミノ]−ピペリジン−１−イル}−ホスホン酸ジエチルエステル
(４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−ホスホン酸ジエチルエステル
[４−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−ホスホン酸ジエチルエステル
７−[４−(ジエトキシ−ホスホリル)−ピペラジン−１−イル]−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
[４−(２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
[３−(１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ａ，ｄ]シクロヘプテン−５−イリデン)−プロピル]−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
{４−[５−クロロ−１−(４−フルオロ−フェニル)−１Ｈ−インドル−３−イル]−ピペリジン−１−イル}−ホスホン酸ジエチルエステル
[４−(２−メチル−４Ｈ−３−チア−４，９−ジアザ−ベンゾ[ｆ]アズレン−１０−イル)−ピペラジン−１−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸３−[(ジエトキシ−ホスホリル)−エチル−アミノ]−プロプ−１−イニルエステル
[３−(ベンゾ[１，３]ジオキソル−５−イルオキシメチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−ホスホン酸ジエチルエステル
(アミノ−カルバミミドイルイミノ−メチル)−フェネチル−アミドリン酸ジエチルエステル
(２，５−ジオキソ−４，４−ジフェニル−イミダゾリジン−１−イル)−ホスホン酸ジエチルエステル
{２−ヒドロキシ−３−[２−(３−フェニル−プロピオニル)−フェノキシ]−プロピル}−プロピル−アミドリン酸ジエチルエステル
{２−[(２−エトキシ−フェノキシ)−フェニル−メチル]−モルホリン−４−イル}−ホスホン酸ジエチルエステル
(１−アダマンタン−１−イル−エチル)−アミドリン酸ジエチルエステル
メチル−[２−(５−[１，２，４]トリアゾル−１−イルメチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミドリン酸ジメチルエステル
(１−メチル−２−フェニル−エチル)−プロプ−２−イニル−アミドリン酸ジエチルエステル
[４−(３，４−ジクロロ−フェニル)−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル]−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
{１−[１−(４−クロロ−フェニル)−シクロブチル]−３−メチル−ブチル}−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
{１−[１−(４−クロロ−フェニル)−シクロブチル]−３−メチル−ブチル}−アミドリン酸ジエチルエステル
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−[４−(ジエトキシ−ホスホリル)−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル]−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
メチル−[２−(５−メチルスルファモイルメチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミドリン酸ジエチルエステル
{２−[４−(１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル)−フェノキシ]−エチル}−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
１−(３，４−ジフルオロ−フェニル)−７−[４−(ジエトキシ−ホスホリル)−３−メチル−ピペラジン−１−イル]−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
{２−[２−(２−メチルスルファニル−フェノチアジン−１０−イル)−エチル]−ピペリジン−１−イル}−ホスホン酸ジエチルエステル
[２−ヒドロキシ−２−(３−メトキシ−フェニル)−シクロヘキシルメチル]−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
[３−ヒドロキシ−２−(４−メトキシ−フェニル)−３−プロピル−ヘキシル]−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
[３−(４−ブロモ−フェニル)−３−ピリジン−３−イル−アリル]−メチル−アミドリン酸ジエチルエステル
メチル−{２−[５−(２−オキソ−オキサゾリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−インドル−３−イル]−エチル}−アミドリン酸ジエチルエステル
本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般には意図した投与経路および標準的な医薬的実践に関して選択された、適切な医薬用の賦形剤、希釈剤または担体と混合して投与する。例えば本発明の化合物は、錠剤、カプセル、多粒子系薬剤(multi-particulate)、エリキシル剤、溶液、または懸濁液の形（これらは芳香剤または着色剤を含有してよい）で、即放性、遅延性、修飾された、持続性、パルス性、またはコントロールされた放出の適用のいずれかとして、経口投与することができる。本発明の化合物の適切な製剤は、所望のように、コーティングした形またはコーティングしない形としてよい。
【０１４６】
そのような固形医薬組成物、例えば錠剤は、賦形剤  例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、グリシンおよびスターチ（好ましくはコーン、ポテトまたはタピオカのスターチ）、崩壊剤  例えばナトリウムスターチグリコレート、およびある種のケイ酸錯塩(complex silicate)、および顆粒化結合剤  例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアを含有してよい。加えて滑剤  例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸を含んでもよい。
【０１４７】
【表２】
2008509909.tif 000040
【０１４８】
【表３】
2008509909.tif 000041
【０１４９】
【表４】
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【０１５０】
【表５】
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【０１５１】
【表６】
2008509909.tif 000044
【０１５２】
【表７】
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【０１５３】
【表８】
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【０１５４】
【表９】
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【０１５５】
【表１０】
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【０１５６】
【表１１】
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【０１５７】
【表１２】
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【０１５８】
【表１３】
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【０１５９】
【表１４】
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【０１６０】
【表１５】
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【０１６１】
【表１６】
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【０１６２】
【表１７】
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【０１６３】
【表１８】
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【０１６４】
【表１９】
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【０１６５】
【表２０】
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【０１６６】
【表２１】
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【０１６７】
【表２２】
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【０１６８】
【表２３】
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【０１６９】
【表２４】
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【０１７０】
【表２５】
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【０１７１】
【表２６】
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【０１７２】
【表２７】
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【０１７３】
【表２８】
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【０１７４】
【表２９】
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【０１７５】
【表３０】
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【０１７６】
【表３１】
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【０１７７】
【表３２】
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【０１７８】
【表３３】
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【０１７９】
【表３４】
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【０１８０】
【表３５】
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【０１８１】
【表３６】
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【０１８２】
【表３７】
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【０１８３】
【表３８】
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【０１８４】
【表３９】
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【０１８５】
【表４０】
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【０１８６】
【表４１】
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【０１８７】
【表４２】
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【０１８８】
【表４３】
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【０１８９】
【表４４】
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【０１９０】
【表４５】
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【０１９１】
【表４６】
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【０１９２】
【表４７】
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【０１９３】
【表４８】
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【０１９４】
【表４９】
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【０１９５】
【表５０】
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【０１９６】
【表５１】
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【０１９７】
【表５２】
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【０１９８】
【表５３】
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【０１９９】
【表５４】
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【０２００】
【表５５】
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【０２０１】
【表５６】
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【０２０２】
【表５７】
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【０２０３】
【表５８】
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【０２０４】
【表５９】
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【０２０５】
【表６０】
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【０２０６】
【表６１】
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【０２０７】
【表６２】
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【０２０８】
【表６３】
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【０２０９】
【表６４】
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【０２１０】
【表６５】
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【０２１１】
【表６６】
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【０２１２】
【表６７】
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【０２１３】
【表６８】
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【０２１４】
【表６９】
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【０２１５】
【表７０】
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【０２１６】
【表７１】
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【０２１７】
【表７２】
2008509909.tif 000110
【０２１８】
【表７３】
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【０２１９】
【表７４】
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【０２２０】
【表７５】
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【実施例】
【０２２１】
（発明の実施例）
（実施例１）
[３−(１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−５−イル)−プロピル]−メチル−アミドリン酸ジエチルエステルの合成
【０２２２】
【化３５】
2008509909.tif 000114
【０２２３】
塩酸デシプラミン（１当量、０．５グラム）を０℃で、乾燥ＤＭＦ中の炭酸カリウム（２当量、０．４５６グラム）の攪拌溶液に滴下させながら加えた。乾燥ＤＭＦ中に溶かしておいたジエチルクロロホスフェート（１．２当量、０．３３ｍｌ）を、この混合液に滴下させながら加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合液の反応を水にて停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた材料を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体（収量：０．３３グラム）を得、ＨＰＬＣにより分析した（純度９３．１％）。ＦＴＩＲ、ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ３Ｐの実験式を用いて割り当てた構造と一致した。
【０２２４】
（実施例２）
[３−(１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−５−イル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０２２５】
【化３６】
2008509909.tif 000115
【０２２６】
塩酸デシプラミン（１当量、０．３グラム）を０℃で、乾燥ＤＭＦ中の炭酸カリウム（２当量、０．２７グラム）の攪拌溶液に滴下させながら加えた。乾燥ＤＭＦ中に溶かしておいたメチルクロロホルム（１．２当量、０．１ｍｌ）を、この混合液に滴下させながら加え、室温で６時間攪拌した。反応混合液の反応を水にて停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた材料を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体（収量：０．１８グラム）を得、ＨＰＬＣにより分析した（純度９７．７％）。ＦＴＩＲ、ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の実験式を用いて割り当てた構造と一致した。
【０２２７】
（実施例３）
[３−(１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−５−イル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸プロピルエステルの合成
【０２２８】
【化３７】
2008509909.tif 000116
【０２２９】
塩酸デシプラミン（１当量、０．２グラム）を０℃で、乾燥ＤＭＦ中の炭酸カリウム（５当量、０．４５グラム）の攪拌溶液に滴下させながら加えた。乾燥ＤＭＦ中に溶かしておいたプロピルクロロホルム（１．５当量、０．１ｍｌ）を、この混合液に滴下させながら加え、室温で６時間攪拌した。反応混合液の反応を水にて停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた材料を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色液体（収量：０．１２グラム）を得、ＨＰＬＣにより分析した（純度９５．７％）。ＦＴＩＲ、ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の実験式を用いて割り当てた構造と一致した。
【０２３０】
（実施例４）
[３−(１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−５−イル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸イソブチルエステルの合成
【０２３１】
【化３８】
2008509909.tif 000117
【０２３２】
塩酸デシプラミン（１当量、０．３グラム）を０℃で、乾燥ＤＭＦ中の炭酸カリウム（５当量、０．６８グラム）の攪拌溶液に滴下させながら加えた。乾燥ＤＭＦ中に溶かしておいたイソブチルクロロホルム（１．５当量、０．１８ｍｌ）を、この混合液に滴下させながら加え、室温で６時間攪拌した。反応混合液の反応を水にて停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた材料を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体（収量：０．１８グラム）を得、ＨＰＬＣにより分析した（純度９６．４％）。ＦＴＩＲ、ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の実験式を用いて割り当てた構造と一致した。
【０２３３】
（実施例５）
[３−(１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ，ｆ]アゼピン−５−イル)−プロピル]−メチル−カルバミン酸オクチルエステルの合成
【０２３４】
【化３９】
2008509909.tif 000118
【０２３５】
塩酸デシプラミン（１当量、０．３グラム）を０℃で、乾燥ＤＭＦ中の炭酸カリウム（２．５当量、０．３４グラム）の攪拌溶液に滴下させながら加えた。乾燥ＤＭＦ中に溶かしておいたオクチルクロロホルム（１．５当量、０．４２９グラム）を、この混合液に滴下させながら加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合液の反応を水にて停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた材料を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色液体（収量：０．１２グラム）を得、ＨＰＬＣにより分析した（純度９５．３％）。ＦＴＩＲ、ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ２の実験式を用いて割り当てた構造と一致した。
【０２３６】
（実施例６）
（ヒト血漿におけるプロドラッグの安定性試験）
プールしたヒト血漿は、Bioreclamation (East Meadow, New York)より、抗凝血薬としてのＥＤＴＡナトリウム中のコレクションにより入手し、使用前は約−２０℃で保存した。使用前に血漿を解凍し、約３０００ｒｐｍで５分間遠心して、あらゆる沈殿物を除去した。血漿のｐＨを、ＮａＨ２ＰＯ４バッファーを注意深く加えることによりｐＨ７．４に調整した。
【０２３７】
実施例１−５で調製した各化合物の１０μＭをヒト血漿と共に、ダブルで約３７℃で振盪しながらインキュベーションすることにより、血漿での安定性を評価した。実施例１−５で調製した各化合物はまた、化合物の熱安定性に関するコントロールとして、ＰＢＳ中に１０μＭでインキュベーションした。アリコートを０、０．５，１および２時間に採取し、分析まで−２０℃で保存した。
【０２３８】
分析のため血漿サンプルを１部(part)のアセトニトリル中に抽出し、上清を単離した。血漿抽出液中の実施例１−５で調製した各化合物の分析は、各時間間隔でＬＣ−ＭＳ法により行い、定量は３ポイントのスタンダード曲線の値に対してサンプルによる応答を比較することにより達成した。親薬剤およびヒドロキシ代謝物の出現についてはまた、各時間間隔でモニターした。各時間ポイントでのインキュベーション後の分解の％は、親化合物の濃度を０分の値と比較することにより算出した。
【０２３９】
ヒト血漿における安定性試験の結果を以下の表に示す：
【０２４０】
【表７６】
2008509909.tif 000119
【０２４１】
（実施例７）
（ラット血漿（エステラーゼ活性を増強）におけるプロドラッグの安定性試験）
Sprague-Dawley系ラット血漿を、抗凝血薬としてのＥＤＴＡナトリウム中のコレクションにより入手し、使用前は約−２０℃で保存した。使用前に血漿を解凍し、約３０００ｒｐｍで５分間遠心して、あらゆる沈殿物を除去した。血漿のｐＨを、ＮａＨ２ＰＯ４バッファーを注意深く加えることによりｐＨ７．４に調整した。
【０２４２】
実施例１−５で調製した各化合物の１０μＭをラット血漿と共に、ダブルで約３７℃で振盪しながらインキュベーションすることにより、血漿での安定性を評価した。実施例１−５で調製した各化合物はまた、化合物の熱安定性に関するコントロールとして、ＰＢＳ中に１０μＭでインキュベーションした。アリコートを０、０．５，１および２時間に採取し、分析まで−２０℃で保存した。
【０２４３】
分析のため血漿サンプルを１部アセトニトリル中に抽出し、上清を単離した。血漿抽出液中の実施例１−５で調製した各化合物の分析は、各時間間隔でＬＣ−ＭＳ法により行い、定量は３ポイントのスタンダード曲線の値に対してサンプルによる応答を比較することにより達成した。親薬剤およびヒドロキシ代謝物の出現についてはまた、各時間間隔でモニターした。各時間ポイントでのインキュベーション後の分解の％は、親化合物の濃度を０分の値と比較することにより算出した。
【０２４４】
ラット血漿における安定性試験の結果を以下の表に示す：
【０２４５】
【表７７】
2008509909.tif 000120
【０２４６】
（実施例８）
（胃および腸におけるプロドラッグの安定性試験）
模擬胃液のみおよび模擬腸液のみの双方、ならびに腸壁の酵素活性を近似するためアルカリホスファターゼを加えた腸液において、実施例１−５で調製した各化合物の安定性を評価した。
【０２４７】
実施例１−５で調製した各化合物の１０μＭを、以下の各液体：模擬胃液（生理食塩水ｐＨ約１、プラス  ペプシン）；模擬腸液（リン酸バッファーｐＨ６、ペプシンを含む）；およびアルカリホスファターゼを増強した模擬腸液（リン酸バッファーｐＨ６、ペプシン、および±アルカリホスファターゼを含む）と共に、約３７℃で振盪しながらインキュベーションすることにより、ダブルで各化合物の安定性を評価した。アリコートを０、０．５，１および２時間に採取し、１容量の有機溶媒にて抽出し、分析まで−２０℃で保存した。
【０２４８】
胃液および腸液の抽出物中の実施例１−５で調製した各化合物の分析は、各時間間隔でＬＣ−ＭＳ法により行い、定量は３ポイントのスタンダード曲線の値に対してサンプルによる応答を比較することにより達成した。親薬剤およびヒドロキシ代謝物の出現についてはまた、各時間間隔でモニターした。各時間ポイントでのインキュベーション後の分解の％は、親化合物の濃度を０分の値と比較することにより算出した。
【０２４９】
模擬胃液における安定性試験の結果を以下の表に示す：
【０２５０】
【表７８】
2008509909.tif 000121
【０２５１】
模擬腸液における安定性試験の結果を以下の表に示す：
【０２５２】
【表７９】
2008509909.tif 000122
【０２５３】
（実施例９）
（プロドラッグの代謝安定性試験−ミクロソームとのインキュベーション）
実施例１−５で調製した各化合物の代謝安定性を、BD Gentest (Woburn, MA)より入手したミクロソーム調製物質において評価した。
【０２５４】
実施例１−５で調製した各化合物の代謝安定性は、１０μＭの化合物を、０．１Ｍ  リン酸バッファー、ｐＨ７．４中の０．５ｍｇ/ｍＬ  ミクロソームタンパク質、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨと共に、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬（ケトコナゾール）の存在下および不在下で、インキュベーションすることにより、ダブルで評価した。反応混合液をミクロソーム不在下で約３７℃で５分間プレインキュベーションし、続いてミクロソームタンパク質を添加することによりインキュベーションを開始し、約３７℃でさらに０、３０および６０分間維持した。適当なインキュベーション時間の後、１容量のアセトニトリルを加えて反応を停止させ、上清を遠心により単離した。ポジティブコントロールのインキュベーション（７−エトキシクマリン）は、実施例１−５由来の化合物と同じ様式で行い、０および３０分後に反応を停止させた。加えてネガティブコントロールインキュベーションを、化学的安定性を評価するためＮＡＤＰＨ不在下で６０分間行った。
【０２５５】
各時間間隔からの上清の分析を、実施例１-５で調製した各化合物についてＬＣ−ＭＳ分析により行った。親薬剤消失の定量は、０．１Ｍ  リン酸バッファー、ｐＨ７．４中に作成した適切なスタンダード曲線の値に対してサンプルの応答を比較することにより達成した。スタンダード曲線は、１％以上１００％以下までの間の用量濃度の範囲とした。
【０２５６】
インキュベーション６０分後の代謝回転の％は、親薬剤の濃度を０分の値と比較することにより算出した。分解の％は、ネガティブコントロールインキュベーションから同じ様式にて算出した。親薬剤およびヒドロキシ代謝物の出現についてはまた、各時間間隔でモニターした。
【０２５７】
阻害薬を含まないミクロソームにおける代謝試験の結果を、以下の表に示す：
【０２５８】
【表８０】
2008509909.tif 000123
【０２５９】
ケトコナゾール阻害薬を含むミクロソームにおける代謝試験の結果を、以下の表に示す：
【０２６０】
【表８１】
2008509909.tif 000124
【０２６１】
（実施例１０）
（プロドラッグの代謝安定性−ＣＹＰ３Ａ４および２Ｄ６とのインキュベーション）
実施例１−５で調製した各化合物の代謝安定性を、BD Gentest (Wobun, MA)より入手したＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４の存在下で評価した。
【０２６２】
実施例１−５で調製した各化合物の代謝安定性は、１０μＭの化合物をリコンビナントヒトＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａと共に、実施例１２の条件と類似する条件を用いてインキュベーションすることにより、ダブルで評価した。サンプルは分析用に０、３０および６０分に採取し、１容量の有機溶媒で抽出した。適当なコントロールを含めた。プロドラッグの消失の定量を、ＬＣ−ＭＳにて行った。代謝物の出現についてもまたモニターした。
【０２６３】
ＣＹＰ３Ａ４アイソザイムの存在下での代謝試験の結果を、以下の表に示す：
【０２６４】
【表８２】
2008509909.tif 000125
【０２６５】
ＣＹＰ２Ｄ６アイソザイムの存在下での代謝試験の結果を、以下の表に示す：
【０２６６】
【表８３】
2008509909.tif 000126
【０２６７】
（実施例１１）
（代謝安定性試験−肝細胞とのインキュベーション）
実施例１−５で調製した各化合物の代謝安定性を、Vitro Technologies (Baltimore, MD)より入手したヒト肝細胞において評価した。
【０２６８】
実施例１−５で調製した各化合物の代謝安定性は、凍結保存した懸濁液を解凍した後、ヒト肝細胞と共に１０μＭの化合物をインキュベーションすることにより、ダブルで評価した。肝細胞は解凍後直ちに、０．１μＭデキサメタゾン、０．１μＭインスリン、および０．０５％ゲンタマイシンを補充した変法ウィリアムＥ培地(Modified Williams’ E medium)中に保持した。
【０２６９】
実施例１−５で調製した各化合物は、肝細胞懸濁液（１．０×１０６生細胞/ｍＬ  ＨＨＭ培地）と共にダブルでインキュベーションすることにより検査し、３７℃、５％ＣＯ２で０、１、２および４時間インキュベーションした。インキュベーションは、２容量の氷冷メタノールの添加により停止させ、細胞の残骸を遠心により除去し、上清を分析前はおよそ−７０℃で保存した。
【０２７０】
ネガティブコントロールおよびポジティブのコントロールのインキュベーションは、プロドラッグについて記載したのと同じ条件下でダブルで行った。ネガティブコントロールインキュベーション：変法ウィリアムＥ培地（ＨＨＭ培地）中の実施例１−５で調製した各化合物の肝細胞不在下でのインキュベーションを、肝細胞のインキュベーションと平行して行った。ポジティブコントロールインキュベーション：ポジティブコントロール（７−エトキシクマリン；１００μＭ）のインキュベーションを、プロドラッグのインキュベーションと平行して１時間、各種由来の肝細胞と共に行った。代謝回転の分析は、ＨＰＬＣにより行った。親化合物の定量は、適切なスタンダード曲線の値に対してサンプルの応答を比較することにより達成した。スタンダード曲線は、１％以上１００％以下までの間の用量濃度の範囲とした。インキュベーション１、２および４時間後の代謝回転の％は、親化合物の濃度を０分の値と比較することにより算出した。
【０２７１】
本発明は、本発明の好ましい態様について特に詳細にそして特に参照して記載してきた；しかしながら本発明の精神および範囲から離れることなく、本発明に対して修飾および変更を加えることができることは、当業者には明らかであろう。