(57)【要約】  生体再吸収性ドラッグデリバリステントは、生体再吸収性材料から形成される略円筒形の拡張可能なステントと、生体再吸収性ポリマー及び薬剤を含む有益な作用物質マトリクスを含有し、ステント内に形成される複数のリザーバ又は開口とを備える。生体再吸収性ステント材料は、生体再吸収性合金、生体再吸収性ポリマー又は血管腔等の管腔を所定期間支持するのに十分な構造的完全性を有する他の生体再吸収性材料とすることができる。有益な作用物質マトリクスを含有するリザーバは、抗再狭窄薬等の有益な作用物質を投与期間中送出させることができ、この投与期間は一般に、生体再吸収性ステントが管腔内に保持される時間以内である。有益な作用物質マトリクスは、１つ又は複数の治療薬又は薬剤と組み合わせて、１つ又は複数の生体再吸収性ポリマーを含んでいてもよく、有益な作用物質マトリクスの構造は、薬剤に関する所望の放出プロファイル及び所望の投与期間を達成するようにプログラムすることができる。
2008500845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体再吸収性材料の複数の支柱から形成される略円筒形の拡張可能なステントと、
前記ステントの前記支柱内に形成される複数の開口と、
前記複数の開口内に装填されると共に生体再吸収性マトリクス材料を含む有益な作用物質マトリクスと
を備える生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項２】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、前記有益な作用物質マトリクスの前記生体再吸収性マトリクス材料よりも分解の遅い材料を含む、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項３】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、１００℃を超える温度で形成され、
前記有益な作用物質マトリクスの前記生体再吸収性マトリクス材料は、１００℃を下回る温度で形成される、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項４】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、前記有益な作用物質マトリクスの前記生体再吸収性マトリクス材料よりも強度の大きいポリマーを含む、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項５】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、前記有益な作用物質マトリクスの前記生体再吸収性マトリクス材料が可溶な溶剤に有意に可溶性ではない材料を含む、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項６】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、生体再吸収性合金である、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項７】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、生体再吸収性ポリマーである、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項８】
前記ステントは、レーザーカッティングによって形成される、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項９】
前記ステントは、成形によって形成される、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項１０】
前記ステントは、熱形成によって形成される、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項１１】
前記開口は、レーザーカッティングによって形成される、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項１２】
前記開口は、成形によって形成される、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項１３】
前記開口は、熱形成によって形成される、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項１４】
前記生体再吸収性マトリクス材料は、生体再吸収性ポリマーである、請求項１に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項１５】
生体再吸収性材料から形成される略円筒形の拡張可能なステント本体と、
生体再吸収性ポリマー及び薬剤を含む有益な作用物質マトリクスを含有し、前記ステント本体内に形成される複数の開口と
を備え、
前記ステント本体の前記生体再吸収性材料は、前記有益な作用物質マトリクスの前記生体再吸収性ポリマーと異なる材料である、生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項１６】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、前記有益な作用物質マトリクスの前記生体再吸収性ポリマーよりも分解の遅い材料を含む、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項１７】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、１００℃を超える温度で形成され、
前記有益な作用物質マトリクスの前記生体再吸収性ポリマーは、１００℃を下回る温度で形成される、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項１８】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、前記有益な作用物質マトリクスの前記生体再吸収性ポリマーよりも強度の大きいポリマーを含む、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項１９】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、前記有益な作用物質マトリクスの前記生体再吸収性ポリマーが可溶な溶剤に有意に可溶性ではない材料を含む、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項２０】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、生体再吸収性合金である、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項２１】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、生体再吸収性ポリマーである、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項２２】
前記ステントは、レーザーカッティングによって形成される、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項２３】
前記ステントは、成形によって形成される、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項２４】
前記ステントは、熱形成によって形成される、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項２５】
前記開口は、レーザーカッティングによって形成される、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項２６】
前記開口は、成形によって形成される、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項２７】
前記開口は、熱形成によって形成される、請求項１５に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項２８】
生体再吸収性ドラッグデリバリステントを用いて再狭窄を低減させる方法であって、
投与量の抗再狭窄薬が前記生体再吸収性ドラッグデリバリステントの複数の開口内に設けられると共に前記生体再吸収性ドラッグデリバリステントの外表面は前記抗再狭窄薬でコーティングされていない生体再吸収性ドラッグデリバリステントを準備することと、
前記生体再吸収性ドラッグデリバリステントを患者の動脈内に埋め込むことと、
前記生体再吸収性ドラッグデリバリステントの埋め込み時から実質的に全ての前記抗再狭窄薬が前記ステントから放出されるまで、全投与期間にわたって一日当たり、前記生体再吸収性ドラッグデリバリステント上における前記抗再狭窄薬の総投与量の１パーセントである最小放出速度で、前記抗再狭窄薬を前記生体再吸収性ドラッグデリバリステントから前記動脈へ送出することと
を含む方法。
【請求項２９】
前記抗再狭窄薬は、前記生体再吸収性ドラッグデリバリステントの前記開口内に含有される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗再狭窄薬は、生体再吸収性ポリマーマトリクスの前記開口内に含有される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗再狭窄薬及び前記生体再吸収性ポリマーマトリクスは、濃度勾配を有する前記開口内にマトリクスを生成するための複数の工程において、前記抗再狭窄薬及び前記生体再吸収性ポリマーマトリクスを含有する溶液の送出によって前記開口へ供給される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
生体再吸収性材料から形成される略円筒形の拡張可能なステントと、
前記ステント内に形成される複数の開口と、
前記複数の開口内に装填され、薬剤を含む有益な作用物質マトリクスと
を備え、
該有益な作用物質マトリクスは、前記ステントの周囲環境から前記生体再吸収性ステント材料への流体のアクセスを遮断しないように配置される、生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項３３】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、前記有益な作用物質マトリクスよりも分解の遅い材料を含む、請求項３２に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項３４】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、１００℃を超える温度で形成され、
前記有益な作用物質マトリクスは、１００℃を下回る温度で形成される、請求項３２に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項３５】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、前記有益な作用物質マトリクスよりも強度の大きいポリマーを含む、請求項３２に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項３６】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、前記有益な作用物質マトリクスが可溶な溶剤に有意に可溶性ではない材料を含む、請求項３２に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項３７】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、生体再吸収性合金である、請求項３２に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項３８】
前記ステントの前記生体再吸収性材料は、生体再吸収性ポリマーである、請求項３２に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【請求項３９】
前記有益な作用物質マトリクスは、生体再吸収性ポリマーを含む、請求項３２に記載の生体再吸収性ドラッグデリバリステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２００１年２月５日に出願された米国仮出願番号第６０／２６６，８０５号に基づいて優先権を主張する、２００２年１月２５日に出願された米国特許出願番号第１０／０５７，４１４号の一部継続出願であり、これらの出願の双方とも、参照によりその全体が本明細書中に援用される。本願はまた、２００２年９月２０日に出願された米国仮出願番号第６０／４１２，４８９号に基づいて優先権を主張する、２００３年５月２８日に出願された米国特許出願番号第１０／４４７，５８７号の一部継続出願である、２００４年２月１１日に出願された米国特許出願番号第１０／７７７，８８１号の一部継続出願でもあり、これらの出願のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
［背景］
大半の冠動脈に関連する死因は、心臓組織への冠動脈血流を制限又は遮断するアテローム性動脈硬化症病変（atherosclerotic lesions）により引き起こされる。冠動脈疾患に対処するために、医師は、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）又は冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）に頼ることが多い。ＰＴＣＡは、小さいバルーンカテーテルを狭くなった冠動脈に通して、冠動脈を拡張して再開通（re-open）する手法である。血管形成の主な利点は、該処置が成功した患者が、より侵襲性の外科手術である冠動脈バイパス術を受ける必要がないという点である。ＰＴＣＡの主な障害は、ＰＴＣＡ直後における血管形成後の血管の閉鎖（急性再閉塞）、及び長期的な血管形成後の血管の閉鎖（再狭窄）の問題である。
【０００３】
冠動脈ステントは通常、ＰＴＣＡと組み合わせて用いられ、冠動脈の再閉塞を低減する。ステントは、経皮的に導入され、所望の場所に位置するまで経腔的（transluminally）に移送される。これらのデバイスは次に、デバイスの内部に設けられるマンドレル又はバルーンの拡張等によって機械的に拡張されるか、又は体内における作動時に保存していたエネルギーを放出することにより自身で拡張する。一旦管腔内で拡張すると、ステントと呼ばれるこれらのデバイスは、体組織内に取り込まれ、永久的な埋め込みとなる。
【０００４】
再狭窄は、血管形成術及びステントの埋め込みのような血管介入の後に生じる可能性がある主な合併症である。簡単に定義すると、再狭窄は、細胞外マトリクスの沈着、新生内膜増殖（neointimal hyperplasia）、及び血管平滑筋細胞の増殖によって血管内腔直径を縮小させ、最終的には血管内腔を再び狭めるか、又は再び遮断する場合さえある創傷治癒プロセスである。向上した外科技術、デバイス及び薬学的作用物質の導入にもかかわらず、全再狭窄率は依然として、血管形成術後６〜１２ヶ月以内で２５％〜５０％の範囲であると報告されている。この症状を治療するためには、さらなる血管再生術が必要となることが多く、それにより患者が受ける外傷及び危険性が増すことになる。
【０００５】
再狭窄の正確なメカニズムは依然として確認中であるが、或る作用物質がヒトにおける再狭窄を低減させることが実証された。ステントから送出されると再狭窄を低減させることが実証された作用物質の一例は、パクリタキセル、すなわち、癌性腫瘍の処置に一般に用いられる既知の化合物である。しかしながら、抗再狭窄薬（anti-restenotic agent）送出用の現在利用可能なステント及び開発中のステントは、最適以下（suboptimal）の作用物質放出プロファイル及び副作用を有する表面コーティングを使用する。一例を挙げれば、ステント上に装填された全ての作用物質の９０％超は、永久的にステント内に保持され、組織に送出されることはない。
【０００６】
現在利用されているステントには２種類あり、１つは永久的なステントであり、もう１つは生体再吸収性ステントである。永久的なステントは、体腔内に無限期間維持されるように設計される。永久的なステントは、通常、管腔の外傷又は損傷を受けた壁組織用の長期間の支持を提供するように設計される。心臓血管、末梢神経、泌尿器科、消化管、及び婦人科の用途を含む、永久的なステントに関する多数の従来用途がある。
【０００７】
生体再吸収性ステントは好適には、所定の臨床的に適切な期間の後、たとえば、管腔の外傷を受けた組織が治り、ステントがもはや管腔の開通を維持する必要がなくなった後に、体腔から取り除くことができる。
【０００８】
金属ステントは、体組織により覆われるか、取り込まれるか、内皮化されるか、又は内殖され得ることが知られている。金属ステントは、金属が通常管腔内の周辺組織よりも極めて硬質で剛性であるという事実により、管腔内の周辺組織に炎症を起こすおそれがあり、これは、解剖学的又は生理学的な不適性をもたらし、それにより組織を損傷するか、又は望ましくない生物学的応答を誘導する。
【０００９】
ステントを製造するために生体吸収性材料及び生体再吸収性材料を使用することが知られている。このようなステントを作製する従来の生体吸収性材料又は生体再吸収性材料は、経時的に再吸収又は分解するように選択され、それにより、問題が生じる場合にステントを体腔内から除去するその後の外科手術の必要性をなくす。しかしながら、内部に薬剤を有する生体吸収性ステントの形成は、生体吸収性ステントの形成に必要な熱形成（thermoforming）プロセスにおいて、薬剤が耐容性を示さないことが多いため、困難である。さらに、上記のように、永久的な金属ステント上のコーティングのような、生体吸収性ステント上の表面コーティングは、表面コーティングの制限のために薬剤の放出を制御する上で困難を有する。
【発明の開示】
【００１０】
［発明の概要］
本発明は、生体再吸収性材料から形成される略円筒形の拡張可能なステントと、生体再吸収性ポリマー及び薬剤を含む有益な作用物質マトリクスを含有し、ステント内に形成される複数のリザーバとを備える生体再吸収性ドラッグデリバリステントに関する。
【００１１】
本発明の１つの態様によれば、生体再吸収性ドラッグデリバリステントは、生体再吸収性材料の複数の支柱から形成される略円筒形の拡張可能なステントと、ステントの支柱内に形成される複数の開口と、複数の開口内に装填されると共に生体再吸収性マトリクス材料薬剤を含む有益な作用物質マトリクスとを備える。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、生体再吸収性ドラッグデリバリステントは、生体再吸収性材料から形成される略円筒形の拡張可能なステント本体と、生体再吸収性ポリマー及び薬剤を含む有益な作用物質マトリクスを含有し、ステント本体内に形成される複数の開口とを備え、ステント本体の生体再吸収性材料は、有益な作用物質マトリクスの生体再吸収性ポリマーと異なる材料である。
【００１３】
本発明のさらなる態様によれば、生体再吸収性ドラッグデリバリステントを用いて再狭窄を低減させる方法は、投与量の抗再狭窄薬が生体再吸収性ドラッグデリバリステントの複数の開口内に設けられると共に生体再吸収性ドラッグデリバリステントの外表面は抗再狭窄薬でコーティングされていない生体再吸収性ドラッグデリバリステントを準備する工程と、生体再吸収性ドラッグデリバリステントを患者の動脈内に埋め込む工程と、生体再吸収性ドラッグデリバリステントの埋め込み時から実質的に全ての抗再狭窄薬がステントから放出されるまで、全投与期間にわたって一日当たり、生体再吸収性ドラッグデリバリステント上における抗再狭窄薬の総投与量の１パーセントである最小放出速度で、抗再狭窄薬を生体再吸収性ドラッグデリバリステントから動脈へ送出する工程とを含む。
【００１４】
本発明の付加的な態様によれば、生体再吸収性ドラッグデリバリステントは、生体再吸収性材料から形成される略円筒形の拡張可能なステントと、ステント内に形成される複数の開口と、複数の開口内に装填され、薬剤を含む有益な作用物質マトリクスとを備える。有益な作用物質マトリクスは、ステントの周囲環境から生体再吸収性ステント材料への流体のアクセスを遮断しないように配置される。
【００１５】
本発明は、添付の図面に示す好ましい実施形態を参照して、より詳細に述べられるであろう。図面では、同様の要素は同様の参照符号を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
［詳細な説明］
本発明の図１〜図４に示すような、生分解性又は生体再吸収性ドラッグデリバリステントは、生体再吸収性材料から形成される略円筒形の拡張可能なステントと、ステント内に形成されると共に有益な作用物質マトリクスを含有する複数のリザーバとを備える。生体再吸収性ステント材料は、生体再吸収性合金、生体再吸収性ポリマー又は生体再吸収性複合体等であってもよく、血管腔のような管腔を所定期間支持するのに十分な構造的完全性を有する。有益な作用物質マトリクスを含有するリザーバは、抗再狭窄薬のような有益な作用物質を投与期間中送出させることができ、この投与期間は一般に、生体再吸収性ステントが管腔内に保持される時間以内である。有益な作用物質マトリクスは、１つ又は複数の治療薬又は薬剤と組み合わせて、１つ又は複数の生体再吸収性ポリマー又は他のマトリクス材料を含んでいてもよい。
【００１７】
本明細書中で用いられる以下の用語は以下の意味を有するものとする。
【００１８】
用語「薬剤」及び「治療薬」は、生物に送出されて、所望の通常は有益な効果をもたらす任意の治療活性物質を指すように交換可能に用いられる。
【００１９】
用語「有益な作用物質」は、本明細書中で用いる場合、最大限に広義に解釈されることが意図され、任意の治療薬又は薬剤、及びバリア層、担体層、治療層、又は保護層のような不活性作用物質を含むように用いられる。
【００２０】
用語「マトリクス」又は「生体適合性マトリクス」は、被検者に埋め込まれることによって、マトリクスの拒絶を引き起こすのに十分な有害反応を誘導しない媒体又は材料を指すように交換可能に用いられる。マトリクスは、治療薬を含有するか又は取り囲んでもよく、及び／又は、治療薬の体内への放出を調整してもよい。マトリクスは、単に支持、構造的完全性又は構造的バリアを与えることができる媒体でもある。マトリクスは、ポリマー性、非ポリマー性、疎水性、親水性、親油性、両親媒性（amphiphilic）、結晶性等であってもよい。
【００２１】
用語「生体再吸収性」は、本明細書で定義する場合、生理学的環境と相互作用すると、化学的プロセス又は物理的プロセスのいずれかによって分解され得る材料を指す。生体再吸収性材料は、侵食されるか又は溶解することができる。生体再吸収性材料は、管腔の支持又は薬剤の送出のような、体内における一時的な機能を果たし、そのため、数分から数年、好ましくは１年未満の期間にわたって代謝可能又は排出可能な構成要素に分解されるか又は分割されるが、その期間中にいかなる必要な構造的完全性も維持する。
【００２２】
用語「開口」は、貫通開口及び窪みのどちらも含む。
【００２３】
用語「薬学的に許容可能」は、ホストすなわち患者に対して無毒性であり、治療薬の安定性を維持すると共に標的細胞又は標的組織へ治療薬を送出させるのに好適であるという特徴を指す。
【００２４】
用語「ポリマー」は、モノマーと呼ばれる２つ以上の反復単位の化学結合から形成される分子を指す。したがって、用語「ポリマー」は、たとえば、ダイマー、トリマー及びオリゴマーであってもよい。ポリマーは、合成、天然、又は半合成であってもよい。好ましい形態では、用語「ポリマー」は、通常は約３，０００よりも大きく、好ましくは約１０，０００よりも大きく、約１０，０００，０００よりも小さく、好ましくは約１，０００，０００よりも小さく、より好ましくは約２００，０００よりも小さいＭｗを有する分子を指す。ポリマーの例には、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ又はＤＬＰＬＡ）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）及びポリ乳酸−カプロラクトン共重合体のようなポリ−α−ヒドロキシ酸エステルと、ポリ（ブロック−酸化エチレン−ブロック−ラクチド−グリコリド共重合体）ポリマー（ＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ及びＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ−ブロック−ＰＥＯ）と、ポリエチレングリコール及び酸化ポリエチレン、ポリ（ブロック−酸化エチレン−ブロック−酸化プロピレン−ブロック−酸化エチレン）と、ポリビニルピロリドンと、ポリオルトエステルと、ポリヒアルロン酸、ポリ（グルコース）、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルのような置換シクロデキストリン、のような多糖類並びに多糖類誘導体と、ポリリシン、ポリグルタミン酸及びアルブミンのようなポリペプチド及びタンパク質と、ポリ無水物と、ポリヒドロキシ吉草酸及びポリヒドロキシ酪酸のようなポリヒドロキシアルカノエートとを含むが、それらに限定されない。
【００２５】
指向性送出（directional delivery）に関して、用語「主に」は、血管に供給される治療薬の総量の約５０％より多い量を指す。
【００２６】
用語「再狭窄」は、ステントの埋め込みに続く狭窄を含むおそれがある血管形成術後に、動脈が再び狭くなることを指す。
【００２７】
用語「略直線の放出プロファイル」は、放出が起こる時間に対する放出された累積薬剤のプロットによって規定される放出プロファイルを指し、こうした放出プロファイルプロットについて線形最小二乗法を当てはめることは、送出の第１日目以降のデータの時間に関して、０．９２より大きな相関係数値ｒ２を有する。
【００２８】
図１は、生分解性又は生体再吸収性ステント１０の形態の埋め込み可能な医療デバイスの一例を示す。図２は、延性蝶番２０によって相互接続された支柱１２を含むステント構造の一例を示す図１のステントの一部分の拡大平面図である。支柱１２は、治療薬を含有する非変性開口であり得る開口１４を備える。非変性開口を有するステント構造の一例は、米国特許第６，５６２，０６５号明細書に示され、参照によりその全体が本明細書中に援用される。
【００２９】
生体再吸収性ステント１０は、生体再吸収性合金又は生体再吸収性ポリマーから形成することができる。ステントに有用な生体再吸収性合金は、亜鉛−チタン合金と、リチウム−マグネシウム合金、ナトリウム−マグネシウム合金、及び希土類金属を含有するマグネシウム合金のようなマグネシウム合金とを含む。生体再吸収性合金の幾つかの例は、米国特許第６，２８７，３３２号明細書に記載され、参照によりその全体が本明細書中に援用される。生体再吸収性合金ステントは、レーザーカッティングによって図１及び図２に示される構成で形成することができる。これらの合金からステントを切断する場合、切断の間、不活性雰囲気により、合金の酸化を最小限にすることが求められ、この場合では、ヘリウムガス流又は他の不活性ガス雰囲気を切断の間適用することができる。マグネシウム合金は航空産業で用いられ、航空産業に用いられる加工システムは、ステントを形成するのにも用いることができる。生体再吸収性合金は、ステントに要求される必要な構造強度を与えるが、生体再吸収性合金内に薬剤を包含することは難しく、包含することができたとしても、薬剤を放出することは難しい。
【００３０】
さらに重要なことに、生体再吸収性合金表面上の薬剤を含有するコーティングの使用は、ステントの生分解を妨げる可能性がある。したがって、開口を生体再吸収性ステントに設けると共に薬剤を含有する生体再吸収性マトリクスで開口を充填する本発明は、ステント上のコーティングを必要としないため、解決策を提供する。
【００３１】
生体再吸収性ステント１０が生体再吸収性ポリマー材料から形成される場合、薬剤をポリマーに包含させること又は薬剤をステント上にコーティングすることにより、薬剤をステントに付与しようとする場合と同様の問題が生じる。たとえば、ステントとして用いるのに十分な強度を有する生体再吸収性ポリマーが、薬剤を包含すること及び所望の方法で薬剤を放出することができない場合もある。さらに、薬剤コーティングは、所望の方法における薬剤の送出及び放出時にも、亀裂を生じるか又は薄片状に剥がれることなく、十分に付着していることが要求される。また、ポリマーステントは、大きい反動を有する傾向がある。
【００３２】
薬剤をポリマーステント内に包含する上での別の問題は、生体再吸収性ポリマーステントを形成する方法が、多くの薬剤に対して好適ではない高温プロセスの傾向があることである。生体再吸収性合金と同様にポリマーステントに関しても、コーティングはステントの生体内再吸収を妨げる可能性がある。
【００３３】
本願の生体再吸収性ステントは、ステントの支柱用の第１の生体再吸収性ポリマーを選択することと、有益な作用物質マトリクスを含有するステントに開口を設けることとによって、これらの問題に対する解決策を提供する。開口内のポリマー又は他のマトリクス材料は、ステントの構造特性を全く必要とせず、コーティングで要求される可撓性又は付着性もほとんど必要としない。従って、マトリクス材料の選択は、薬剤を所望の放出プロファイルで放出する材料性能に基づいて行ってもよい。１つ又は複数の薬剤の指向性送出は、リザーバを用いて達成することもできる。これは、コーティング、含浸又は他の方法で容易に達成することができない。
【００３４】
ステント１０の構造的支柱に用いることができる生体再吸収性ポリマーの例には、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡとの共重合体、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、及びそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。参照によりその全体が本明細書中に援用される米国特許第４，８８９，１１９号明細書は、本発明に有用な幾つかの生体再吸収性ポリマーを記載している。
【００３５】
リザーバ内のポリマー／薬剤マトリクスに用いることのできる生体再吸収性ポリマーの例には、ポリ乳酸（ＰＬＡ）と、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）と、ＰＬＡとＰＧＡとの共重合体と、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）と、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）と、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド（ＰＤＬＡ）と、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）と、ポリエチレングリコール及び酸化ポリエチレン、ポリ（ブロック−酸化エチレン−ブロック−酸化プロピレン−ブロック−酸化エチレン）と、ポリビニルピロリドンと、ポリオルトエステルと、ポリヒアルロン酸、ポリ（グルコース）、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルのような置換シクロデキストリン、のような多糖類及び多糖類誘導体と、ポリリシン、ポリグルタミン酸及びアルブミンのようなポリペプチド及びタンパク質と、それらの組み合わせとが含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、リザーバ内のポリマーは、ステント自身の分解と略同時又はそれ以前にマトリクスが分解することになる速度で分解する。
【００３６】
生体再吸収性ポリマーステントは、既知の方法、たとえば、成形（molding）、押出、他の熱形成プロセス、レーザーカッティング、マイクロ放電加工を含む半導体製作方法、又はそれらのプロセスの組み合わせによって形成することができる。図１及び図２に示されるようなステント１０を形成するポリマーチューブのレーザーカッティングは、ＵＶレーザ、エキシマレーザ、又は他の既知のレーザを用いて実施することができる。図１及び図２に示されるステントは、作製され得るステント構造の種類の一例に過ぎない。多くの他のステントの構成には、編み込みステント、コイル状ステント、蛇状パターンステント、ダイヤモンドパターンステント、山形紋状（chevron）ステント若しくは他のパターンのステント、又は爪車状（racheting）ステント若しくは施錠（locking）ステントも用いることができる。
【００３７】
生体再吸収性ポリマーステントを形成する鋳型（molds）は、フォトリソグラフィ、ＥＭＤ、他の半導体製作プロセス、分解性鋳型、ロストワックス鋳造（lost wax casting）等を含む多くの既知の方法によって形成することができる。たとえば、１つのプロセスにおいて、ステントの型（stent form）は、フォトリソグラフィによって作製することができ、シリコンゴム鋳型は、ステントの型から形成することができ、ゴム鋳型は、金属化されて、高圧下でポリマーステントを成形するのに有用な剛性ステント鋳型を作製することができる。成形工程中に形成された開口１４を有するステント１０を成形することもできる。あるいは、開口１４を、レーザーカッティングのような後の工程で形成することもできる。
【００３８】
ステントを形成するのに用いられる鋳型は、中央ピン又は中央芯材と、２つ以上の包囲型の取り外し可能な鋳型部材とを備えていてもよい。成形されたステントは、機械的にピン又はワイヤを持ち上げること、空気圧でステントの下方に空気を通すこと、又は、溶剤のような液体を架橋ポリマーのような膨潤可能な材料に付与してプラスチックを膨潤させることを含む数種の方法のうちの１つによって芯材から取り外すことができる。あるいは、芯材は、折り畳み式構成体（collapsible configuration）から形成することができる。
【００３９】
開口１４は、貫通穴として示されているが、窪み、チャネル、ウェル及び溝を含む他の形状の開口も、成形プロセスによって容易に形成することができる。
【００４０】
同様の生体再吸収性ポリマーを、ステント構造体、及び開口内のポリマー／薬剤マトリクスに使用することができるにもかかわらず、これらのポリマーは異なる方法で形成される。ステントポリマーは、高温形成プロセスで形成され、たとえば、１００℃を超える温度、好ましくは１２０℃を超える温度が、ステントを形成するのに必要とされる。しかしながら、高温は、多くの薬剤を分解させるため、ポリマー／薬剤マトリクスのポリマーは、一般に１００℃未満、好ましくは約７５℃未満の低温における溶剤の使用のような異なるプロセスによって形成される。本発明は、ステントの構造部を形成する工程を、コーティングを必要とせずにステントの薬剤送出部を形成する工程から分けている。
【００４１】
マトリクスの生体再吸収性材料及びリザーバ内の任意の他の材料は、溶剤又は昇温のいずれかで達成され得る液化状態で、開口内に送出することができる。溶剤を使用してマトリクス溶液を開口内に送出する場合、選択される溶剤は、ステントの生体再吸収性材料を実質的に分解しない溶剤でなければならない。たとえば、ＰＬＬＡから形成され得るステントは、ＰＬＧＡ、ＤＭＳＯ及び薬剤を含む溶液で充填される開口を備えて形成され得る。ＤＭＳＯは、ステントのＰＬＬＡをあまり分解せずに、蒸発させて、ポリマー／薬剤マトリクスを開口内に形成するであろう。別の例では、ステントのポリマーは、架橋し、コーティングし、そうでなければ、溶剤がポリマーを分解しないように処理することができる。
【００４２】
さらなる例では、ＰＬＧＡから形成されたステントは、水中に溶解している、親水性ポリマー（ＰＥＯ、ＰＶＰ、デキストリン）及び親水性薬剤（インシュリン）で充填される開口を備えることができる。
【００４３】
生体再吸収性ポリマーステント及び生体再吸収性合金ステントは、拡張可能なバルーン又は自己拡張性（self expanding）のいずれかであり得る。たとえば、自己拡張性のポリマーステントは、拡張された構成で形成されてもよく、ステントを拘束する送出システム内で送出のために圧縮されていてもよい。送出システムの拘束がなくなると、ステントは、拡張したサイズに戻る。別の例として、自己拡張性のポリマーステントは、破壊されやすい又は侵食性の糸（thread）のような拘束機構によって、バルーンカテーテル上に保持することができる。バルーンカテーテルを管腔内の所望の埋め込み位置に送出すると、バルーンは拡張されて、それにより糸を破壊し、ステントを拡張して管腔を支持することができる。
【００４４】
図３は、生体再吸収性ステント４０の代替的な実施形態を示し、これは生体再吸収性ワイヤにより編み込まれている。生体再吸収性ワイヤは、任意の生体再吸収性合金、生体再吸収性ポリマー材料、又は上記の他の生体再吸収性材料であってもよい。網目ステントにおいて、リザーバは、ワイヤを網目に編み込む前後のいずれかで、網目のワイヤ内に形成される。リザーバはまた、編み込まれる前後のいずれかにおいて、ポリマー／薬剤マトリクスで充填することができる。
【００４５】
第２の実施形態において、図３に示される網目状の生体再吸収性ステント４０を編み込み、その後、熱圧縮して網目を格子の単層に形成することができる。この格子の単層は、格子部材間に間隙又はダイヤモンド形状の開口を有する。これらの間隙又は開口は次に、生体再吸収性ドラッグデリバリマトリクスで充填されて、ドラッグデリバリステントを形成する。
【００４６】
図４は、生体再吸収性ステント５０の別の実施形態を示し、これは、押出、成形又はレーザーカッティングで格子構造とすることができる。開口５２は、ステントを形成するプロセス又はそれに続くプロセスのいずれかの間に、ステント５０の格子構造内に形成することができる。開口５２はその後、ポリマー／薬剤マトリクスで充填される。
【００４７】
［有益な作用物質マトリクスの形成］
本発明の生体再吸収性ステントは、少なくとも１つの治療薬を、埋め込み可能なステント本体のリザーバ内に含有されるマトリクスから放出するように構成される。マトリクスは、ポリマーマトリクス中、並びに、共にマトリクスの一部を形成するバリア層、保護層、分離層及びキャップ層中の作用物質の分散が、リザーバからの作用物質の溶出速度を制御するように形成される。
【００４８】
１つの実施形態において、マトリクスは、接着剤又は担体として作用して作用物質をステント内に保有し、及び／又はステントからの作用物質の放出を調整する高分子材料である。薬剤は、薬剤と、高分子材料又は他の材料と、任意に薬剤の放出を調節する添加剤とから成るドラッグデリバリマトリクス中のステントのリザーバ内に保有されるであろう。
【００４９】
治療薬含有マトリクスは、作用物質のリザーバとして、開口、穴、溝、チャネル又は凹面のような、ステントが画定する容量内を含む種々の構成でステント内に配置することができる。リザーバを形成するために、治療薬マトリクスがステントの支柱構造の開口内に配置されている場合、開口は、部分的に又は完全に、治療薬を含有するマトリクスで充填されてもよい。ステントに固定される場合、有益な作用物質マトリクスは、周囲環境から生体再吸収性ステントへの流体のアクセスを遮断しないように設けられる。そうでなければ、ステントの生体内再吸収はかなり変動する。
【００５０】
開口内の有益な作用物質マトリクスは、複数の方法のうちの１つによって形成してもよい。このような方法の１つは、２００３年９月２２日に出願された米国特許出願番号第１０／６６８，１２５号に記載されており、この出願は参照によりその全体が本明細書中に援用される。この方法によると、種々の異なる化学特性及び／又は薬学特性を用いて複数の個々の層又は混合層を形成する複数の工程において、ポリマー、薬剤及び溶剤を含む溶液を生成し、その溶液を開口内に圧電性ディスペンサによって供給することによって、マトリクスは開口内に装填される。
【００５１】
図５は、ステント１０の１つの支柱及び血管１００の断面であり、血管壁に隣接して設けられると共に血管壁に当接する壁面２６及び壁面２６と反対側の管腔面２４を有する貫通開口１４の一例を示している。図３の開口１４は、治療薬を含むマトリクス４０を含有し、治療薬はマトリクス中のＯで示されている。ステントの開口１４の管腔面２４には、バリア層３０が設けられている。バリア層３０は、治療薬を含有するマトリクス４０よりも侵食が遅く、したがって、治療薬は主に、ステントの壁面２６へ送出される。マトリクス４０及び治療薬は、所望の放出速度及び投与期間を達成するために、プログラム可能な方法で設けられる。図５の例に見ることができるように、治療薬（Ｏ）の濃度は、ステント１０のバリア層３０付近で最も大きく、ステントの壁面２６で最も小さい。薬剤をマトリクス中に正確に設けることのできるこのような構成は、放出速度及び投与期間を特定の用途に対して選択可能又はプログラム可能にさせる。薬剤を開口内のマトリクス中に正確に設けることのできる方法は、段階的な堆積プロセスであり、これはまた、２００４年２月１１日に出願された米国特許出願番号第１０／７７７，２８３号に記載されており、この出願は参照によりその全体が本明細書中に援用される。
【００５２】
図６は、ポリマー／薬剤マトリクス６０が、Ｏで示される第１の薬剤と、▼で示される第２の薬剤とを含む開口１４を有するステント１０の支柱の断面である。２つの薬剤は、マトリクスの別個の領域に置かれてもよく、又は（示されるように）混合して、２つの薬剤に関して異なる放出プロファイル及び投与期間を達成してもよい。
【００５３】
マトリクス及び治療薬の多くの他の有用な配置を形成して、略直線状の放出、実質的な一次放出、パルス状放出、又は任意の他の所望の放出を含む異なる放出速度を達成することができる。マトリクス中のポリマー及び作用物質の配置はまた、放出の継続期間すなわち投与期間を制御し、この投与期間を、１〜２４時間の短い放出、約１〜約７日の中程度の放出、又は約７日以上、好ましくは約３０日の長い放出にしてもよい。マトリクスのエリアはそれぞれ、エリアごとに同じか又は異なる割合で、１つ又は複数の作用物質を含んでもよい。マトリクスは、中実（solid）又は多孔性であってもよく、他の薬剤又は賦形剤が充填されていてもよい。作用物質は、マトリクスの異なるエリアに、均質に設けられてもよく、不均質に設けられていてもよい。
【００５４】
本発明の方法で送出される抗再狭窄薬がパクリタキセルである場合、送出（及び装填）される総量は、好ましくは２μｇ〜５０μｇである。１つの好ましい実施形態において、送出されるパクリタキセルの量は、一日目に約０．１μｇ〜約１５μｇ、より好ましくは約０．３μｇ〜約９μｇであろう。一日目以降、パクリタキセルは、最低２１日間、一日当たり約０．０２５μｇ〜約２．５μｇ、好ましくは一日当たり約０．２〜約２μｇの割合で、実質的に直線的に送出されるであろう。全てのパクリタキセルは、６０日未満で、ステントから放出されるであろうということが予想される。ステント上に装填されると共に処置を必要としている組織に放出されるパクリタキセルの総量は、好ましくは約１．５μｇ〜約７５μｇ、好ましくは約３〜約３０μｇの範囲であると予想される。パクリタキセルに関する上記の放出速度は、拡張後の直径３．０ｍｍ、長さ１７ｍｍの寸法を有する標準的なステントに関して示されている。他の寸法のステントでは、単位長さ当たりの同様の薬剤装填密度又は薬剤に基づき、それぞれ同様の割合で薬剤の総装填量を含有することが予想される。一例としては、一日目以降一日当たりに放出されるパクリタキセルの量は、約０．０００３〜約０．０３μｇ／ｍｍ２（組織表面積）、好ましくは約０．０００３〜約０．０１μｇ／ｍｍ２（組織表面積）である。別の例では、一日目以降一日当たりに放出されるパクリタキセルの量は、一日当たり約０．００１〜約０．２μｇ／ｍｍ（ステントの長さ）である。
【００５５】
本発明の方法は、好ましくは１８０日未満で、より好ましくは６０日未満で、最も好ましくは３５日未満で、ステント上に装填される実質的に全ての薬剤を持続放出することになるであろう。
【００５６】
全ての有益な作用物質マトリクスは、約１４日間〜約一年間で、より好ましくは約３０日〜約９０日間で生体内再吸収されるであろうということが予想される。ステント構造体は、約２０日〜約３６５日間で、好ましくは約３０日〜約１８０日間で生体内再吸収されるであろうということも予想される。
【００５７】
［治療薬］
本発明は、パクリタキセル、ラパマイシン、クラドリビン及びそれらの誘導体、並びに他の細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、及び微小管安定化剤を含む抗再狭窄薬の送出に関する。また、本発明を使用して、他の作用物質を単独で又は抗再狭窄薬と組み合わせて送出してもよい。単独で又は組み合わせて送出される幾つかの他の作用物質としては、心筋梗塞の後に組織の損傷を低減させる作用物質、易損性プラークを安定化させる作用物質、血管形成を促進させる作用物質、又は炎症反応を低減させる作用物質であってもよい。
【００５８】
本発明と共に使用するための他の治療薬は、たとえば、小分子、ペプチド、リポタンパク質、ポリペプチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、脂質、タンパク質薬剤、タンパク質共役薬剤、酵素、オリゴヌクレオチドとその誘導体、リボザイム、他の遺伝物質、細胞、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、血小板、プリオン、ウィルス、細菌、内皮細胞のような真核細胞、幹細胞、ＡＣＥ阻害剤、単核細胞／大食細胞、及び血管平滑筋細胞の形態をとってもよい。こうした治療薬は、単独で又は互いに種々の組み合わせで使用することができる。たとえば、抗炎症薬は、抗増殖薬に対する組織の反応を軽減するために、抗増殖薬と組み合わせて使用してもよい。治療薬はまた、ホストに投与されると、所望の薬剤へと代謝するプロドラッグ（pro-drug）であってもよい。さらに、治療薬は、マトリクスに包含される前に、マイクロカプセル、微粒子、マイクロバブル、リポソーム、ニオソーム、エマルジョン、分散等として、前もって処方してもよい。治療薬はまた、光又は超音波エネルギーのような他の或る形態のエネルギーによって、又は系統的に投与することができる他の循環分子によって活性化される放射性同位体又は作用物質であってもよい。
【００５９】
例示的な種類の治療薬は、抗増殖薬、抗トロンビン（すなわち、血栓溶解薬）、免疫抑制薬、抗脂質薬、抗炎症薬、代謝拮抗剤を含む抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、血管形成薬、抗血管形成薬、ビタミン、抗有糸分裂薬、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ＮＯドナー、一酸化窒素放出促進薬、硬化防止薬、血管作用薬、内皮成長因子、βブロッカー、ＡＺブロッカー、ホルモン、スタチン、インシュリン成長因子、抗酸化薬、膜安定化薬、カルシウム拮抗薬（いわゆる、カルシウムチャネル拮抗薬）、レチノイド、抗大食細胞物質、抗リンパ球、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、免疫調節薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗白血球薬、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）及びその誘導体、インシュリンに対する細胞増感剤、プロスタグランジン及びその誘導体、抗ＴＮＦ化合物、高血圧薬、プロテインキナーゼ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、高血圧治療薬（cardio protectant）、ペティドーズ（petidose）阻害剤（ブリコリティック（blycolitic）代謝増大）、エンドセリン受容体作用薬、インターロイキン−６拮抗薬、抗再狭窄薬、及び他の多種多様な化合物を含む。
【００６０】
抗増殖薬は、シロリムス、パクリタキセル、アクチノマイシンＤ、ラパマイシン、及びシクロスポリン含むが、それらに限定されない。
【００６１】
抗トロンビンは、ヘパリン、プラスミノーゲン、α２−抗プラスミン、ストレプトキナーゼ、ビバリルジン、及び組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）を含むが、それらに限定されない。
【００６２】
免疫抑制薬は、シクロスポリン、ラパマイシン、及びタクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス、エベロリムス、エトポシド、及びミトキサントロンを含むが、それらに限定されない。
【００６３】
抗脂質薬は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、プロブコール、及びフィブリン酸誘導体（たとえば、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、及びベザフィブラート）を含むが、それらに限定されない。
【００６４】
抗炎症薬は、サリチル酸誘導体（たとえば、アスピリン、インシュリン、サリチル酸ナトリウム、三サリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジン）、パラ−アミノフェノール誘導体（たとえば、アセトアミノフェン）、インドール及びインデン酢酸（たとえば、インドメタシン、スリンダク、及びエトドラック）、ヘテロアリール酢酸（たとえば、トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラック）、アリールプロピオン酸（たとえば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、及びオキサプロジン）、アントラニル酸（たとえば、メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（たとえば、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、及びオキシフェンタトラゾン）、アルカノン（たとえば、ナブメトン）、グルココルチコイド（たとえば、デキサメタゾン、プレドニソロン、及びトリアムシノロン）、ピルフェニドン、及びトラニラストを含むが、それらに限定されない。
【００６５】
抗悪性腫瘍薬は、窒素マスタード（たとえば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、及びクロランブシル）、メチルニトロソウレア（たとえば、ストレプトゾシン）、２−クロロエチルニトロソウレア（たとえば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、及びクロロゾトシン）、アルカンスルホン酸（たとえば、ブスルファン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（たとえば、トリエチレンメラミン、チオテパ、及びアルトレタミン）、トリアジン（たとえば、ダカルバジン）、葉酸類似体（たとえば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シトシンアラビノシド、５−アザシチジン、及び２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）、プリン類似体（たとえば、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、クラドリビン、及びエリスロヒドロキシノニルアデニン）、抗有糸分裂薬（たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エピポドフィロトキシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、及びミトマイシン）、フェノクソディオール、エトポシド、及び白金配位複合体（たとえば、シスプラチン及びカルボプラチン）を含むが、それらに限定されない。
【００６６】
抗血小板薬は、インシュリン、ジピリダモール、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、及びチクロピジンを含むが、それらに限定されない。
【００６７】
血管形成薬は、リン脂質、セラミド、セレブロシド、中性脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドレシチン、スフィンゴシド、アンギオテンシンフラグンメント、ニコチン、ピルビン酸チオールエステル、グリセロール−ピルビン酸エステル、ジヒドロキシアセトン−ピルビン酸エステル、及びモノブチリンを含むが、それらに限定されない。
【００６８】
抗血管形成薬は、エンドスタチン、アンギオスタチン、フマギリン、及びオバリシンを含むが、それらに限定されない。
【００６９】
ビタミンは、水溶性ビタミン（たとえば、チアミン、ニコチン酸、ピリドキシン及びアスコルビン酸）、及び脂溶性ビタミン（たとえば、レチナール、レチノイン酸、レチンアルデヒド、フィトナジオン、メナキノン、メナジオン及びαトコフェロール）を含むが、それらに限定されない。
【００７０】
抗有糸分裂薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エピポドフィロトキシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、及びミトマイシンを含むが、それらに限定されない。
【００７１】
メタロプロテイナーゼ阻害剤は、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、及びＳｍａＰＩを含むが、それらに限定されない。
【００７２】
ＮＯドナーは、Ｌ−アルギニン、亜硝酸アミル、トリニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン、ジアゼニウムジオレート、Ｓ−ニトロソチオール、及びメソイオンオキサトリアゾール誘導体を含むが、それらに限定されない。
【００７３】
ＮＯ放出刺激薬は、アデノシンを含むが、それに限定されない。
【００７４】
硬化防止薬は、コラゲナーゼ及びハロフジノンを含むが、それらに限定されない。
【００７５】
血管作用薬は、一酸化窒素、アデノシン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ヒドララジン、フェントラミン、メトキサミン、メタラミノール、エフェドリン、トラパジル（trapadil）、ジピリダモール、血管作用性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、アルギニン、及びバソプレッシンを含むが、それらに限定されない。
【００７６】
内皮成長因子は、ＶＥＧＦ−１２１及びＶＥＧ−１６５を含むＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、ＦＧＦ−１及びＦＧＦ−２を含むＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）、ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、及びＡｎｇ１（アンジオポイエチン１）を含むが、それらに限定されない。
【００７７】
βブロッカーは、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、及びアセブトロールを含むが、それらに限定されない。
【００７８】
ホルモンは、プロゲスチン、インシュリン、エストロゲン及びエストラジオール（たとえば、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エチニルエストラジオール、メストラノール、キネストロール、エストロンド、硫酸エストロン、及びエキリン）を含むが、それらに限定されない。
【００７９】
スタチンは、メバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、及びフルバスタチンを含むが、それらに限定されない。
【００８０】
インシュリン成長因子は、ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含むが、それらに限定されない。
【００８１】
抗酸化薬は、ビタミンＡ、カロテノイド、及びビタミンＥを含むが、それらに限定されない。
【００８２】
膜安定化薬は、プロプラノロール、アセブトロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ピンドロール、及びアルプレノロール等の或る種のβブロッカーを含むが、それらに限定されない。
【００８３】
カルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、及びベラパミルを含むが、それらに限定されない。
【００８４】
レチノイドは、全てトランスのレチノール、全てトランスの１４−ヒドロキシレトロレチノール、全てトランスのレチンアルデヒド、全てトランスのレチノイン酸、全てトランスの３，４−ジデヒドロレチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、１１−シス−レチナール、１３−シス−レチナール、及び１３−シス−レチノイン酸を含むが、それらに限定されない。
【００８５】
抗大食細胞物質は、ＮＯドナーを含むが、それに限定されない。
【００８６】
抗白血球薬は、２−ＣｄＡ、ＩＬ−１阻害剤、抗ＣＤ１１６／ＣＤ１８モノクローナル抗体、ＶＣＡＭに対するモノクローナル抗体、ＩＣＡＭに対するモノクローナル抗体、及び亜鉛プロトポルフィリンを含むが、それらに限定されない。
【００８７】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、Ｃｏｘ−１阻害剤及びＣｏｘ−２阻害剤（たとえば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＶＩＯＸＸ（登録商標））を含むが、それらに限定されない。
【００８８】
免疫調節薬は、免疫抑制薬（上記を参照）及び免疫賦活薬（たとえば、レバミソール、イソプリノシン、インターフェロンアルファ、及びインターロイキン−２）を含むが、それらに限定されない。
【００８９】
ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、及びスピラプリルを含むが、それらに限定されない。
【００９０】
インシュリンに対する細胞増感剤は、グリタゾン、Ｐパラゴニスト、及びメトホルミンを含むが、それらに限定されない。
【００９１】
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、レステン（resten）−ＮＧを含むが、それに限定されない。
【００９２】
高血圧治療薬は、ＶＩＰ、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ａｐｏＡ−Ｉミラノ、アムロジピン、ニコランジル、シロスタキソン（cilostaxone）、及びチエノピリジンを含むが、それらに限定されない。
【００９３】
ペティドーズ阻害剤は、オムニパトリラト（omnipatrilat）を含むが、それに限定されない。
【００９４】
抗再狭窄薬は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシン、エポチロン、パクリタキセル、及びパクリタキセル誘導体（たとえば、ドセタキセル）を含むが、それらに限定されない。
【００９５】
多種多様な化合物は、アジポネクチンを含むが、それに限定されない。
【００９６】
本発明は、本発明の好ましい実施形態を参照して詳細に記載したが、本発明から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができ、均等物を採用することができることは、当業者にとって明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】本発明によるステントの一例の斜視図である。
【図２】図１のステントの一部分の側面図である。
【図３】フィラメントにより編み込まれたステントの別の一例の一部分の側面図である。
【図４】格子構成を有するステントの別の一例の一部分の側面図である。
【図５】治療薬及びバリア層を有するマトリクスを示す、ステントの開口の一例の側方断面図である。
【図６】２つの治療薬を有するマトリクスを示す、ステントの開口の別の一例の側方断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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