(57)【要約】  本発明は、移動式乾燥コンパートメントを含むドライヤ内部の湿度の測定、および、製品、特にインスリンを含有している製品を乾燥させるためのドライヤ、特に遠心ドライヤの制御に関する。乾燥コンパートメントは少なくとも１つの窓（３）を有する。ドライヤは、閉じた乾燥コンパートメントの内部にある製品について湿度の測定を実施するためのＮＩＲプローブも含む。このＮＩＲプローブ（４）は、乾燥コンパートメントの外に設置してあり、乾燥コンパートメントの少なくとも１つの位置で、少なくとも１つの窓（３）を通して製品に向けてある。【選択図】  図１
2008516206.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの窓（３）を有する回動式乾燥コンパートメントを含む、製品を乾燥させるためのドライヤであって、閉じた乾燥コンパートメント内の製品について湿度測定を実施するためのＮＩＲプローブ（４）を含み、ＮＩＲプローブ（４）が乾燥コンパートメントの外に配置され、そして乾燥コンパートメントの少なくとも１つの位置において少なくとも１つの窓（３）を通して製品に向けられていることを特徴とするドライヤ。
【請求項２】
ドライヤが遠心ドライヤであり、乾燥コンパートメントが遠心ドラムであり、この遠心ドラムがレストリクタープレート（２）によって閉じることができることを特徴とする、請求項１に記載のドライヤ。
【請求項３】
湿度測定を実施するときＮＩＲプローブ（４）が窓（３）から２ｍｍ未満の距離離れていることを特徴とする、請求項１または２に記載のドライヤ。
【請求項４】
ＮＩＲプローブ（４）が、乾燥コンパートメントに面する光学システムと、用意した気体で光学システムをフラッシングする手段とを有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のドライヤ。
【請求項５】
気体で少なくとも１つの窓（３）をフラッシングするデバイスを含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のドライヤ。
【請求項６】
レストリクタープレート（２）が乾燥コンパートメントを開閉するために軸線方向に変位可能であり、そして、ＮＩＲプローブ（４）がレストリクタープレート（２）を取り囲んでいるハウジングに接続した管継手（５）で保持されており、管継手（５）がＮＩＲプローブ（４）の軸線方向変位のための手段を含むことを特徴とする、請求項２〜５のいずれか１項に記載のドライヤ。
【請求項７】
製品が水含有タンパク質であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のドライヤ。
【請求項８】
製品が水含有インスリン、インスリン類似物またはインスリン誘導体であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のドライヤ。
【請求項９】
軸線（６）まわりに回転できるようにハウジング内に装着してあり、少なくとも１つの窓（３）を有する乾燥コンパートメントを含むドライヤを制御する方法であって、
製品、特にインスリン含有製品を乾燥コンパートメントへ導入する工程、
閉じた乾燥コンパートメントが回転しているときに製品を乾燥させる工程、
乾燥コンパートメントの外に配置したＮＩＲプローブ（４）を使用して乾燥コンパートメントにある窓（３）を通して製品の残留湿度を測定する工程、および
測定した残留湿度が必要な残留含水量より少ないときに乾燥工程を終了させる工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
固定床式乾燥、流動床式乾燥、遠心分離またはそれらの組み合わせを製品を乾燥させるドライヤ中で実施することを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
残留湿度を測定するために、所定の時間間隔で或る位置において、乾燥コンパートメントを一時的に止め、この位置が回転角度の測定によって決まることを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
乾燥終了後、乾燥コンパートメントを開き、製品を放出するために、少なくとも１つの窓（３）を有する、乾燥コンパートメントを閉めるためのレストリクタープレート（２）およびＮＩＲプローブ（４）が乾燥コンパートメントから離れる方向に軸線方向に動かされることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
製品の残留湿度を測定する前にＮＩＲプローブ（４）および窓（３）を気体でフラッシングすることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＮＩＲプローブ（４）が、残留湿度の測定のために窓（３）から＜２ｍｍの距離まで空気圧で動かされることを特徴とする、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ＮＩＲプローブ（４）が、無菌法の必要条件を満たすスペース内で窓（３）に対して近付けたり、離したりする方向に動かされることを特徴とする、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ＮＩＲプローブ（４）の測定位置が、フィルターケーキの断面における代表的なポイントのところにあり、それ故、常にフィルタ表面から離れた同じ距離のところにあり、時間の関数として減少して行く残留湿度がこの代表的なポイントで測定されることを特徴とする、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
水含有タンパク質、特に水含有インスリンを乾燥させるための、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、移動乾燥コンパートメントを含むドライヤ、特に、製品、特にインスリンを含有している製品を乾燥させるための遠心ドライヤ、および、このようなドライヤ、特に用意された製品の湿度を測定するためのＮＩＲプローブを含む遠心ドライヤを制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
遠心ドライヤは従来技術では知られている。遠心ドライヤとは、１つの装置において遠心分離および乾燥の２つの工程を組み合わせることを可能にする装置をいう。たとえば、薬剤活性物質の分離に際して、単一のユニットにおいて遠心分離と乾燥の組み合わせを必要とする応用があり、その場合、遠心分離機からドライヤへの移送中に意図しない放出が生じるのを遠心ドライヤによって防ぐ。さらに、たとえば、酸化に敏感な製品または光に敏感な製品の分離または無菌プロセスで別の用途がある。
【０００３】
ＤＥ−Ａ１１９９０３１２５が、遠心ドライヤにおいて水性タンパク質結晶懸濁液から生じたタンパク質結晶を乾燥させる方法を開示している。たとえば、薬剤配合物を結晶形態で調製するためにインスリンが使用される。結晶構造を安定させるために、インスリン結晶は最適残留含水量（２％〜１０％）を必要とする。したがって、乾燥プロセスは、この最適残留含水量に達するちょうどいい時に止めなければならない。
【０００４】
遠心ドライヤにおける乾燥過程の制御は、従来技術では、たとえば、２つの特性をもって実現される。まず、最低乾燥時間をドライヤの負荷の関数として定め、次に、Ｎ2乾燥排気ガス内の湿度が或る限度より低くなったときに乾燥を止める。乾燥済みの製品内の実際の残留湿度を決定するために、製品のサンプルを採取し、カール・フィッシャー（Karl Fischer）滴定によってこのサンプルの含水量を決定する。しかしながら、この方法における手順は、半自動式装置にもかかわらず比較的複雑である。決定のために必要なサンプル量は約数百ｍｇである。滴定のために必要とされる時間は、普通、５分から２０分である。この方法の欠点は、サンプルをプロセスから取り出さなければならず、その結果、その方法は破壊的であり、時間もかかるということである。さらに、特別な化学物質および適切な抽出が必要である。
【０００５】
ＤＥ−Ａ１１０１５３３５３が、少なくとも２つのセンサ、特に電極と、これらのセンサに接続してあり、残留湿度を測定することを意図した測定デバイス、特に導電率型測定デバイスまたは静電容量型測定デバイスとからなり、センサが遠心ドラムの領域に離れて配置してある、遠心分離機における固形ケーキの残留液体量を決定するための装置を提案している。しかしながら、この装置は、製品とセンサが直接接触していて、前記センサ上に製品が付着する可能性があるという欠点を有する。さらに、回転ドラム上にセンサおよび測定デバイスを装着することにより、データ伝送やデバイスに電圧を供給するための配置が複雑になり、腐食保護の予防措置を採らなければならない。
【０００６】
ＤＥ−Ａ１１９６４５９２３が、静止（非回転）ドライヤ内で製品と接触する湿度測定用のさらに別の装置を開示している。ドライヤ内の凝集粒子の湿度のオンライン検査のための光学測定ヘッドが使用されており、この光学測定ヘッドは、ドライヤ内に垂直方向に配置してあり、頂部が開いているポット状のサンプル・チャンバと、このサンプル・チャンバ内で測定用窓で閉ざしてあり、サンプル・チャンバ内の粒子サンプルから拡散反射した光の出力信号特性を発生する光学センサとからなる。しかしながら、この測定ヘッドは、回転遠心ドラムまたは遠心ドライヤのことを意図しておらず、それに適していない。
【０００７】
ＥＰ−Ｂ１０８９１８１４が、ドラム式遠心分離機のドラム内にある固体のケーキからの赤外線反射を使用して表面ケーキ湿度をその場で測定するさらに別の方法を開示している。ドラム内にはケーキ湿度監視手段が配置してある。この方法の欠点は、ここでも再び、製品とケーキ湿度監視手段とが接触するということである。さらにまた、ケーキの表面湿度を決定することはできるが、固体の平均含水量を決定することはできない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来技術の欠点を解消すること、特に製品との接触または製品の取り出しを行うことなく移動乾燥コンパートメントを含むドライヤ、特に遠心ドライヤ内に存在する物質の残留湿度のオンライン決定を行うことが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によれば、この目的は、製品、特にインスリン含有製品の遠心分離および乾燥を行う、移動乾燥コンパートメントを含むドライヤ、特に遠心ドライヤによって達成される。このドライヤは、ハウジング内に装着してあって軸線まわりに回転できる乾燥コンパートメント、特にレストリクタープレートによって閉ざした遠心ドラムを含む。乾燥コンパートメント、特に遠心ドラムのレストリクタープレートは少なくとも１つの窓を有する。このドライヤは、さらに、閉じた乾燥コンパートメント内の製品に対して湿度測定を実施するＮＩＲプローブを含む。このＮＩＲプローブは、乾燥コンパートメントの外にあって、乾燥コンパートメントの少なくとも１つの位置に配置してあり、少なくとも１つの窓を通して製品に向いている。
【００１０】
ドライヤは、好ましくは、乾燥コンパートメント、特に遠心ドラムが水平方向に配置した軸線を有し、コンパクトなケーシングを有するように設計する。ドラムは、それに堅固に連結した円筒形のスクリーンを有する。Ｐｏｒｏｐｌａｔｅ(R)、バー・スクリーン、フィルタクロスまたは特殊な穿孔金属プレートのような異なった要素をスクリーンとして使用できる。スクリーンのフィルタ精度は最高１μｍであるとよい。スクリーンの多孔性側面と遠心ドラムのコンパクトな側面との間のスペースは半径方向に複数のチャンバに分割してある。遠心ドラムの後端面は開口を有し、その結果、遠心ドラムの回転中、気体（たとえば、乾燥ガス）が外からチャンバ内に流入することができるし、または、液体（たとえば、結晶懸濁液の母液）をチャンバから外に引き出すことができる。乾燥コンパートメントは、正面のところで、乾燥コンパートメントと一緒に回転するレストリクタープレートによって閉ざしてある。乾燥コンパートメントが静止しているとき、レストリクタープレートは軸線方向に動かすことができる。レストリクタープレートが後に動いたとき、たとえば、乾燥コンパートメントの内部からアクセスできる固定円形出口経路が開く。乾燥コンパートメントが開いた後、乾燥コンパートメントは再びゆっくりと回転できる（乾燥製品を排出する）。しかしながら、本発明のために使用されるドライヤの場合、当業者に知られている他の機構も、ドライヤからの製品放出、例えばドラム挿入の助けを借りて回動乾燥コンパートメントから製品を押し出すことが可能である。乾燥コンパートメントはハウジングで取り囲まれている。
【００１１】
本発明において、乾燥コンパートメント、特に遠心ドラムの直径は、好ましくは、２００ｍｍ〜１３００ｍｍであり、乾燥コンパートメントのケーシング長は、好ましくは、１００ｍｍ〜６００ｍｍである。
【００１２】
遠心ドライヤにおける乾燥コンパートメント、好ましくは、遠心ドラムを閉じているレストリクタープレートは、本発明によるドライヤにおいて少なくとも１つの窓を有する。窓は、好ましくは、１０ｍｍ〜２０ｍｍの厚さを有し、赤外線透過ガラス、たとえばボロシリケート３．３から作ると有利である。窓におけるＮＩＲプローブの放射線の吸収または反射ができるだけ少ないことが特に重要である。
【００１３】
本発明においては、ＮＩＲプローブは、乾燥コンパートメントの外側に配置してあり、少なくとも１つの窓を通して乾燥コンパートメント内に存在する製品と相互に作用する。ＮＩＲプローブは、乾燥コンパートメント内に存在する製品の湿度を測定するように作用する。測定は、近赤外線（ＮＩＲ）スペクトル・レンジの放射線の拡散反射を決定する分光法に基づいている。従来技術で知られているこのようなＮＩＲプローブは、通常、発光用、受光用の光ファイバを含む測定ヘッドを有する。測定ヘッドの外側で、受光用光ファイバは分光計の検出器に接続しており、発光用光ファイバは光源に接続している。このＮＩＲプローブは、たとえば、ドイツ国のBruker Optik GmbHの市販するMatrix(R)-F分光計と組み合わせることのできる、たとえば、スイス国のSolvias AGの市販するリフレクタ・ファイバ・バンドル・プローブである。１つのドライヤまたは異なったドライヤの複数のＮＩＲプローブを分光計に同時に接続してもよい。それによって、光源および分光計の検出器をＮＩＲプローブで一緒に使用できる。たとえば、Bruker Optik GmbHのMatrixf(R)-Fは、６つの光ファイバＮＩＲプローブの接続のための６つのチャネルを有する。スペクトルの評価および絶対残留製品含水量（％）へのスペクトルの割当ては、たとえば、分光計に属しているコンピュータ上にファイルとして置かれているいわゆる計量化学モデルで行われる。パーセントで決定された湿度値は、たとえば、Profibus DPを経てプロセス制御システムに送られる。
【００１４】
本発明においては、ＮＩＲプローブは、乾燥コンパートメントの少なくとも１つの位置において、窓のうちの１つに、または、乾燥コンパートメントの窓に向いている。その結果、ＮＩＲプローブの放出する光は、窓を通して乾燥コンパートメントに存在する製品を照射し、製品から反射してきた光は、窓を通してＮＩＲプローブへ入ることができる。湿度測定を実施するために、乾燥コンパートメントは、この位置で一時的に止められる。乾燥コンパートメントの正確な位置決め、それ故、測定中にそれに付随して回転していないＮＩＲプローブに対する窓の正確な位置決めのために、本発明によるドライヤ、特に本発明による遠心ドライヤは、好ましくは、乾燥コンパートメント、特に遠心ドラムの回転角度を決定するためのセンサを有する。
【００１５】
遠心ドライヤの特別な実施形態において、窓は、好ましくは、測定位置におけるレストリクタープレートの下端の領域にある。これにより、遠心ドラムとして設計した乾燥コンパートメント内に存在する製品が少量である場合でも、窓が少なくとも部分的に測定位置にある製品によって内側から覆われ、窓を通してＮＩＲ放射線でこの製品を確実に照射できる。同じ理由により、ＮＩＲプローブは、好ましくは、測定位置において窓の下部に向けてある。ＮＩＲプローブの特性による最適測定のために必要ならば、ＮＩＲプローブを、水平面に対して或る角度（たとえば２０度）で窓に向けることもできる。
【００１６】
本発明によるドライヤは、製品の湿度を乾燥中に直接的に測定できるという利点を有する。したがって、ＮＩＲプローブが乾燥コンパートメントの外側で窓の前に、特に、遠心ドラムのレストリクタープレートに存在する窓の前に配置されているという事実によって、製品と測定配置との接触を回避できる。したがって、乾燥コンパートメントとスクリーンは、内部構造物から自由なままであり、その結果、製品の付着を防ぐことができる。さらにまた、湿度測定を実施するためにドライヤから製品のサンプルを取り出す必要がまったくなく、さらに、それ用にサンプルを調製する必要もない。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態によれば、ＮＩＲプローブは、湿度測定を実施するときに窓から２ｍｍ未満、好ましくは１ｍｍ未満離れた距離のところにある。できる限り小さい距離を設定することによって、製品の湿度についての信頼性の高い測定結果を得することが可能である。
【００１８】
本発明によるドライヤの好ましい実施形態によれば、ＮＩＲプローブは乾燥コンパートメントに面する光学系を有し、気体でこの光学システムをフラッシングするための手段が設けてある。さらに、本発明によるドライヤは、好ましくは、気体で少なくとも１つの窓をフラッシングするためのデバイスを含む。したがって、付着が測定結果に影響するので、ＮＩＲプローブの光学システムおよび窓の外側に生じるいかなる製品の付着をも防ぐことができる。たとえば、インスリン含有製品の遠心分離中、スクリーンの孔より小さいインスリン結晶の断片が乾燥過程でスクリーンを通り抜け、そこからレストリクタープレートの外側に達する可能性があるために、ＮＩＲプローブの光学システム上および窓の外側にダスト層が生じる可能性がある。好ましくは、本発明による光学システムをフラッシングする手段と窓をフラッシングするデバイスは、たとえば、測定の前毎に少なくとも１回の気体パルス（特に、窒素パルス）を光学システムおよび窓に吹きつけることができる。このために、たとえば、気体を導く毛管をＮＩＲプローブの光学システムに組み込むことができる。
【００１９】
本発明によるドライヤの好ましい実施形態によれば、ＮＩＲプローブは、乾燥コンパートメントを取り囲んでいるハウジングの管継手によって保持される。管継手は、ＮＩＲプローブをレストリクタープレートの窓に対して或る位置に或る角度で確実に保持できる。管継手は、たとえば、ハウジングに開口を作り、この開口に管継手を固定するのに役立つ特殊なアダプタ・フランジを取り付けることによって装着する。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態によれば、レストリクタープレートは、乾燥コンパートメントを開閉するために軸線方向に変位自在であり、ＮＩＲプローブは、ハウジングに連結した管継手によって保持され、管継手はＮＩＲプローブの軸線方向変位を行うための空気圧手段を含む。この管継手の場合、ＮＩＲプローブは、たとえば製品放出のために、レストリクタープレートの軸線方向変位で同様に軸線方向に変位することができ、その結果、乾燥コンパートメントの開放中にＮＩＲプローブの光学システムが変位したレストリクタープレートによって損傷を受けることがなく、乾燥コンパートメントが閉じた後、ＮＩＲプローブが再びレストリクタープレートに充分に近づくように移動することができ、信頼性の高い湿度測定を実施できるように正確に位置決めすることができる。ＮＩＲプローブは、たとえば空気圧式駆動装置を介して管継手によって動かすことができる。
【００２１】
管継手に属している近接スイッチによって端部位置（測定位置および待機位置）を示すことができる。たとえば、管継手に取り付けられたベローズによって、汚染の危険なしにＮＩＲプローブの移動を行える。
【００２２】
さらに、本発明は、移動乾燥コンパートメント含むドライヤ、特に遠心ドラムの軸線まわりに回転できるようにハウジングに装着した乾燥コンパートメントを有し、少なくとも１つの窓を有する遠心ドライヤを制御する方法であって、
・製品、特にインスリン含有製品を乾燥コンパートメントへ導入する工程と、
・閉じた乾燥コンパートメントが回転しているときに製品を乾燥させる工程と、
・乾燥コンパートメントの外側に配置したＮＩＲプローブを使用して乾燥コンパートメントにある窓を通して製品の残留湿度を測定する工程と、
・測定した残留湿度が必要な残留含水量より少ないときに乾燥工程を終了させる工程とを含む方法に関する。
【００２３】
本発明によるドライヤに関する上記の説明は、また、それらが適用可能なら本発明による方法にも適用する。
【００２４】
ＮＩＲプローブを使用して残留湿度を測定するために、窓を通して製品をＮＩＲ放射線で照射する。放射線の一部は製品の水分によって吸収される。製品からＮＩＲプローブに反射してきた光の中の水依存部分は減衰している。反射してきた光は、ＮＩＲプローブによって、たとえば光ファイバによって、ＮＩＲ検出器に導かれ、ＮＩＲ検出器の信号が製品内の残留湿度の測定値となる。
【００２５】
本発明による方法は、たとえば、タンパク質含有製品、特にインスリン含有製品で実施できる。人間のインスリンの調製に際して、多数の調製、精製工程の後に再結晶させることによってインスリン結晶懸濁液が得られる。このインスリン結晶懸濁液は、好ましくは、窒素の過剰圧力によって懸濁液を収容する結晶容器から本発明による遠心ドライヤの遠心ドラムにあるスクリーンに送られる。遠心ドライヤにおいて、結晶は懸濁液からろ過で取り除かれる。その後、濾過後にスクリーンに残っているインスリン・フィルターケーキを水で洗浄する。次いで、遠心ドライヤにおける複数回の乾燥工程においてインスリン・フィルターケーキを乾燥させる。たとえば、まず、固定床式乾燥で乾燥を行い、その後、インスリン・フィルターケーキを吹き出しノズルの助けを借りてフィルタから吹き飛ばし、次いで、流動床式乾燥によってさらに乾燥させる。本発明によれば、乾燥中、乾燥させるべきインスリン中の残留湿度は、ＮＩＲプローブを用いて指定時間間隔で測定する。乾燥は、乾燥させるべきインスリンが必要な残留含水量に達したとき、たとえば、残留含水量が、たとえば１０％より低くなったときに、完了する。次いで、最終インスリン製品を遠心ドライヤから放出させることができる。人間のインスリンについてここで説明した方法は、インスリン類似物およびインスリン誘導体の乾燥でも容易に用いることができる。
好ましい実施形態において、したがって、本発明は、人間のインスリン、インスリン類似物およびインスリン誘導体を乾燥させる方法に関する。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様では、製品を乾燥させるドライヤにおいて、固定床式乾燥、流動床式乾燥またはそれらの組み合わせを実施する。固定床式乾燥の場合、加熱した圧縮気体を使用する。乾燥気体は、フィルタにある固形ケーキを通して内側から外側へ流れる。それにより達成される高い流速の結果として、固体粒子の表面上の液膜が局所的に破れ、細い分散液滴が形成され、気体が通り抜けるにつれてフィルタを通して外に取り除かれる。引き続いてさらなる工程を実施するために、フィルターケーキは気体噴流パルスによってフィルタ壁から吹き飛ばされる。流動床式乾燥では、乾燥用気体は、ドラムの後からプロセスコンパートメント内に流れ、フィルターケーキまわりを流れ、再び、今や粒子フィルタとして役立つフィルタを通ってドラムの内部を出る。これにより、ドラムの遅い回転で均一かつ徹底的に混ぜ合わされる流動床が生じる。
【００２７】
２つの乾燥方法を組み合わせた場合、たとえば、最初に固定床式乾燥が、次いで流動床式乾燥が実施される。本発明による残留湿度の測定は、一方または両方の乾燥方法を実施しながら行うことができる。流動床式乾燥中に平均ケーキ湿度を、そして、固定床式乾燥中に表面ケーキ湿度を測定できる。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態によれば、残留湿度を測定するために、遠心ドラムは、所定の時間間隔で一時的に或る位置に止められる。この位置は、回転角度の測定によって決定される。湿度測定中の遠心ドラムの正確な位置決め、それ故、ＮＩＲプローブに対する窓の正確な位置決めは、信頼性の高い測定結果を得るためには重要である。
【００２９】
本発明による方法の好ましい実施形態によれば、乾燥が終わった後、遠心ドラムを開くために、遠心ドラムを閉じているレストリクタープレートおよびＮＩＲプローブが遠心ドラムから離れる方向に軸線方向に動かされる。ＮＩＲプローブの変位は、たとえば、上記の管継手の助けを借りて行うことができる。
【００３０】
さらにまた、製品の残留湿度の測定前にＮＩＲプローブおよび窓を気体でフラッシングするのが好ましい。フラッシングに使用する気体は、たとえば、窒素である。この窒素を窓およびＮＩＲプローブの光学システムへパルス状に吹き付ける。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、ＮＩＲプローブは、残留湿度の測定用の窓から＜２ｍｍ、好ましくは＜１ｍｍの距離まで空気圧で動かされる。空気圧式管継手の助けを借りて、ＮＩＲプローブは、ハウジング内で動かされ、必要な精度をもって位置決めされることができる。ＮＩＲプローブは、無菌法の必要条件を満たすスペース内で窓に対して前後方向に移動すると好ましい。これは、特に、ハウジング内のスペースにおいて窓の前でプローブをベローズで取り囲み、移動するＮＩＲプローブからの病原菌が、レストリクタープレートが後に動いたときに製品放出が生じるスペースに入ることができないようにすることによって達成される。病原菌が微生物学的なモニタリングによって検出できない場合、スペースは無菌法の必要条件を満たすといえる。
【００３２】
本発明のさらに別の実施形態によれば、フィルタ表面にリング状に蓄積する湿った製品は、この固定床式乾燥中に、フィルターケーキを通って内側から外側へ流れるサーモスタット調温された加圧窒素の助けを借りて乾燥させられる。ＮＩＲプローブの測定位置がインスリン・リング内にあり、フィルターケーキの断面にある残留湿度の代表的な測定が可能である程度にフィルターケーキが点検窓の前に蓄積し、したがって、測定位置が常にフィルタ表面から同じ距離離れているならば、時間の関数として減少している残留湿度をこの代表的なポイントで測定できる。これは固定床式乾燥を制御するのに使用できる。利点は、処理および乾燥させようとしている製品、たとえばインスリンのようなタンパク質の製品特性（たとえば、結晶サイズ）とは無関係に常に同じ残留湿度を達成できるということにある。したがって、固定床式乾燥は、たとえば、「精製」および／または流動床式乾燥のような任意のさらなる作業工程に関して最適な時刻に終了させることができる。
【００３３】
本発明のさらに別の実施形態は、遠心分離プロセスにおいて製品から水分を除去するために先の段落で説明した手順を応用することにある。測定を実施するために必要なのは、遠心ドラムを止め、点検窓を通して測定を実施することだけである。点検窓の方向に動かすことができるプローブは、さらに、点検窓までの小距離（＜１ｍｍ）を実現することが必要とされる。さらに、本発明による装置を使用してフィルタ表面の方向に点検窓に沿ってプローブを動かすことが可能である。これにより、フィルタ表面からの種々の距離のところで固定床における湿度プロフィールを記録することができる。したがって、乾燥しつつある材料の全残留湿度の定量的決定が可能である。
【００３４】
このようにして、本発明のさらに別の実施形態は、ＮＩＲプローブ（４）の測定位置が、フィルターケーキの断面における代表的なポイントにあり、それ故、フィルタ表面から常に同じ距離離れており、時間の関数として減少して行く残留湿度をこの代表的なポイントで測定することを特徴とする、上記のようなドライヤを制御する方法となる。
【００３５】
比較例
以下の表１は、乾燥を終了するための従来の方法に基づく乾燥実験の結果を示している。乾燥の終了は、乾燥時間（ｈ）＝荷重（ｋｇ）×０.７という実験式で決定した。
【００３６】
実験は以下の技術装置を用いて実施した。
−滅菌設計
−完全自動
−定位置清掃（ＣＩＰ）／定位置殺菌（ＳＩＰ）
−オープン・ループで運ばれる乾燥気体
−乾燥コンパートメントの不活性雰囲気を確保することによる爆発防止
−動作中の最大余剰圧力＝３バール
という機器特徴を有するFIMAの市販する遠心ドライヤ・ユニットTZT-s。
【００３７】
流動床式乾燥の最終乾燥工程の前に、以下のプロセス工程を実施した。
−結晶容器から遠心ドライヤのドラム・フィルタ表面への過剰窒素圧力によるインスリン結晶懸濁液の移送
−インスリン・フィルターケーキの洗浄
−固定床式乾燥中における窒素のインスリン・フィルターケーキの通過
−吹き飛ばしノズルの助けを借りてのインスリン・フィルターケーキの吹き飛ばし
−流動床乾燥時間の開始。
【００３８】
乾燥終了後で充填後、サンプルの助けを借りて実験室において残留湿度を決定した（カール・フィッシャー滴定）。以下の表１は、以下の条件の１３の実験作業の結果を示している。
−荷重  ＝  使用したインスリンの量（ｇ）
−時間  ＝  流動床での乾燥時間（分）
−湿度  ＝  乾燥終了後に測定した最終製品の含水量（質量％）（カール・フィッシャー滴定）。
【表１】
2008516206.tif 000003
【００３９】
こうして得た最終製品の含水量の変動があり、これが或る場合には仕様に合わないので、この従来方法の欠点は明らかである。
【００４０】
実施例
以下の表２は、本発明による方法によって本発明による遠心ドライヤにおいて行ったＮＩＲ湿度測定の結果を示している。残留湿度をＮＩＲ測定によって決定する流動床式乾燥前に、インスリン結晶懸濁液での比較例と同じプロセス工程を実施した。このとき、比較例と同じ市販の遠心ドライヤを使用した。空気圧式の交換可能な管継手を経てＮＩＲプローブを遠心ドライヤ・ハウジング内に導入し、位置決めした。ＮＩＲ湿度測定についての８つの実験作業での結果が以下の表２に示してある。実験条件は以下の通り。
−荷重  ＝  使用したインスリンの量（ｇ）
−時間  ＝  流動床での乾燥時間（分）
−ＫＦ湿度  ＝  乾燥終了後に測定した最終製品の含水量（質量％）（カール・フィッシャー滴定）
−ＮＩＲ湿度  ＝  ＮＩＲプローブによる最終インライン湿度測定（製品がまだ遠心ドライヤ内にある間の測定）。
【表２】
2008516206.tif 000004
【００４１】
表２で明らかなように、本発明による遠心ドライヤを用いての本発明による方法による本発明による湿度測定は、カール・フィッシャーによる最終製品の含水量と非常に良く一致しており、最終製品の所望の含水量に達した際に流動床式乾燥の終了が可能である。
【００４２】
以下、図面を参照しながら本発明をさらに詳しく説明する。
【００４３】
図１は、ＮＩＲプローブを保持し、位置決めするための空気圧式管継手を含む、本発明によるドライヤの一部を示している。図１の部分は本発明によるドライヤの組立体を示しており、参照符号１は、開いた状態にあるレストリクタープレート２を含むハウジングの一部を指し示している。レストリクタープレート２は、ＮＩＲプローブ４が管継手５によってそれに向かって動かされる窓３を有する。レストリクタープレート２は対称軸線６まわりに回転可能であり、遠心ドラム（図示せず）が図１の右に配置される。レストリクタープレート２およびそれに接続される遠心ドラムは、ＮＩＲプローブ４が窓３を通して遠心ドラム内に存在する製品に向いている図１の位置にある。ＮＩＲプローブ４は、管継手５の助けを借りて軸線方向に（たとえば対称軸線６に沿った据え付け方向に）変位可能である。
【００４４】
管継手５は、アダプタ・フランジ７を含み、このアダプタ・フランジ７によって管継手５をハウジング部分１に固定する。さらに、管継手５は、制御用空気を空気圧式駆動装置１１に供給するホース（図示せず）の接続用の接続部８、９を含む。ＮＩＲプローブ４は、測定の実施前にＮＩＲプローブ４の光学システムおよび窓３をフラッシングするためのフラッシング気体（たとえば、空気または窒素）を供給するためのホース（同様に図示せず）用の接続具１２を含む。さらに、管継手５は、滅菌状態の下に窓３に対して前後方向に向かってＮＩＲプローブ４を動かすのを可能にするベローズ１０を含む。ＮＩＲプローブ４の軸線方向変位は空気圧で行われる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】ＮＩＲプローブを保持し、位置決めするための空気圧式管継手を含む、本発明によるドライヤの一部を示している。
【符号の説明】
【００４６】
１     ハウジングの部分
２     レストリクタープレート
３     窓
４     ＮＩＲプローブ
５     管継手
６     対称軸線
７     アダプタ・フランジ
８     第１接続部、制御用空気（待機位置）
９     第２接続部、制御用空気（測定位置）
１０   ベローズ
１１   管継手の空気圧式駆動装置
１２   フラッシング管路の接続部
【図１】
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【国際調査報告】
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