(57)【要約】  本発明は、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン［ＩＲＴ−３（合成）］と接触させて、粗イリノテカンを得、次いで溶媒処理により精製して、精製したイリノテカンを得、塩酸イリノテカン三水和物に変換することにより、高収量および高純度の式（４）で示される塩酸イリノテカン三水和物を製造する改良された方法に関し、本発明は、式（１）で示される化合物：１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩およびその製造方法の報告にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸イリノテカン三水和物の改良された製造方法であって、
ａ）室温で、式（２）で示される７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを、ピリジン中で撹拌することにより、溶解するステップ；
ｂ）室温で、ピリジン中の式（１）で示される１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の溶液をステップ（ａ）の溶液に添加して、混合物を、６〜１０時間撹拌し続けるステップ；
ｃ）減圧下、６０℃未満、好ましくは、４５℃未満の温度で蒸留することにより、ステップ（ｂ）の混合物からピリジンを除去し、残渣を得て、その残渣を室温に冷却するステップ；
ｄ）ステップの（ｃ）の残渣を脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒に溶解するステップ；
ｅ）ステップ（ｄ）の溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に、ＤＭ水で３回洗浄するステップ；
ｆ）有機層を分離し、有機層を減圧下で蒸留して、油状残渣を得るステップ；
ｇ）ステップ（ｆ）の油状残渣を室温に冷却し、アルカン溶媒を添加し、室温で撹拌して、沈殿物を得るステップ；
ｈ）ステップ（ｇ）の沈殿物を分離し、アルカン溶媒で洗浄し、減圧下、４０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、４５℃の温度で乾燥させて、粗イリノテカンを得るステップ；
ｉ）ステップ（ｈ）の粗イリノテカンをジメチルホルムアミドとアルコールの混合物で、８〜１４時間処理し、ろ過して、式（３）で示される純粋なイリノテカンの残渣を得るステップ；
ｊ）塩酸水溶液を調製し、ステップ（ｉ）の残渣を添加し、１〜２時間撹拌して、溶液を得るステップ；
ｋ）炭素をステップ（ｊ）の溶液に仕込んで、更に３０分間撹拌し、ろ過し、ろ液を集めて、ろ液を脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒で洗浄するステップ；
ｌ）真空下、４０〜６０℃の範囲の温度、好ましくは、４５℃未満の温度で、ステップ（ｋ）の洗浄したろ液から、水を一部除去するステップ；
ｍ）ステップ（ｌ）の濃縮溶液を室温に冷却し、その後、２時間〜１４時間、０〜５℃に冷却して、塩酸イリノテカン三水和物を結晶化させるステップ；および
ｎ）ステップ（ｍ）の生成物を分離し、減圧下、４０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、４５℃未満の温度で乾燥させて、式（４）で示される塩酸イリノテカン三水和物を得るステップ、
を含む製造方法。
【請求項２】
ステップ（ｂ）において、使用する１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンが、
ｉ）室温で、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒中で撹拌しながら、溶解することにより、トリホスゲンの溶液を調製するステップ；
ii）ステップ（ｉ）の溶液を、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒中の４−ピペリジノピペリジンの溶液に、５〜１０℃の範囲の温度で、２〜６時間かけて添加するステップ；
iii）ステップ（ii）の混合物を、更に２〜４時間撹拌し、温度を３０℃まで上昇させて、６〜８時間保持するステップ；
iv）真空下、４５℃未満の温度で、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒を、ステップ（iii）の混合物から完全に除去し、残渣を室温に冷却し、アルカン溶媒を添加し、撹拌し、固体をろ過して、乾燥させるステップ；および
ｖ）１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を得るステップ、
を含む方法により得られる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｄ）において、使用する脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルムからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
好ましい溶媒が、クロロホルムである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｇ）において、使用するアルカン溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
好ましい溶媒が、ｎ−ヘキサンである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｋ）において、使用する脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルムからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
好ましい溶媒が、クロロホルムである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｉ）において、使用する脂肪族ハロゲン化溶媒が、四塩化炭素、クロロホルム、二塩化メチレンおよび二塩化エチレンからなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
好ましい溶媒が、二塩化メチレンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（iv）において、使用するアルカン溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンからなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
使用する好ましい溶媒が、ｎ−ヘキサンである、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、式（２）で示される７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンからの、式（４）で示される塩酸イリノテカン三水和物の改善された製造方法に関する。本発明は、式（１）で示される化合物：１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩、その製造方法および塩酸イリノテカン三水和物を得る際のその使用の報告にも関する。
【０００２】
背景および先行技術の参考文献
式（３）で示されるイリノテカンおよび式（４）で示されるその塩酸塩三水和物は、抗白血病剤であることが報告されてきた。先行技術において、該塩酸塩は、半合成的または合成的に製造されるイリノテカンから得られていた。
【０００３】
文献：ＣＺ２００２２２５０、ＷＯ９６３１５１３、ＵＳ６１２１４５１、ＵＳ６２５２０７９、ＵＳ６４４４８２０、ＵＳ６７２３７２９、ＷＯ０３０８９４１３およびＷＯ９９０１４５６は、イリノテカンを含むカンプトテシン誘導体の製造を記載している。
【０００４】
先行技術の方法は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（３）を中間体の一種として得て、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩基（本明細書では、以後、ＩＲＴ−４と呼称する）と接触させて、粗イリノテカンを得、カラムクロマトグラフィーにより精製し、その塩酸塩三水和物に更に変換することによる、カンプトテシンからの塩酸イリノテカン三水和物の製造を記載している。
【０００５】
本発明は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン［本明細書では、以後、ＩＲＴ−３（合成）と呼称する］を出発原料として用い、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩（本明細書では、以後、ＩＲＴ−４．ＨＣｌと呼称する）と接触させ、粗イリノテカンを得、溶媒処理の簡単な工程を適用して精製し、精製されるイリノテカンを、高収量および高純度で、塩酸イリノテカン三水和物に変換する。
【０００６】
更に、本発明の方法は、精製ステップとして、カラムクロマトグラフィーのステップを必要とせず、本発明の方法を経済的かつ簡便にしている。
【０００７】
これまで、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩および塩酸イリノテカン三水和物を得るためのその使用は、先行技術に引用されていなかった。ここに、本発明において同物質を用い、改良された純度を有する塩酸イリノテカン三水和物の収量が２倍に高まるという意外な結果に至る。
【０００８】
先の目的は、本発明における出発原料として、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（合成）および１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を用いなければ、成功裏に達成されなかった。つまり、塩酸イリノテカン三水和物の製造において、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の使用が、意外な結果に至り、本発明の新規性および発明性を確立している。その結果が実施例で示され、本願における結果により実証される（参照  表１）。
【０００９】
同じく、式（１）で示される１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩およびその製造方法は、先行技術では、報告されなかった。
【００１０】
更に、高い貯蔵安定性を有する１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の使用は、本発明の方法をより堅実にし、容易に操作できるようにしている。
【００１１】
本願において、ＩＲＴ−３（半合成）と略号化した化合物は、天然供給源のカンプトテシンから得られた７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを指し、ＩＲＴ−３（合成）は、市販された７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを指す。
【００１２】
発明の目的
本発明の目的は、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を、塩酸イリノテカン三水和物を得るための反応剤の１種として提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の製造方法を提供することである。
【００１４】
本発明の更に別の目的は、塩酸イリノテカン三水和物の改良された製造方法を提供することである。
【００１５】
本発明の更に別の目的は、実施が経済的かつ簡便である方法を提供することである。
【００１６】
本発明の更に別の目的は、カラムクロマトグラフィー精製のステップを必要としない方法を提供することである。
【００１７】
本発明の目的は、高い貯蔵安定性を有する１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、高収量および高純度の塩酸イリノテカン三水和物を製造する方法を提供することである。
【００１９】
発明の概要
本発明は、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩と７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（合成）を接触させ、イリノテカンを得、次いで、溶媒処理により精製して、塩酸イリノテカン三水和物に変換することにより、高収量および高純度の塩酸イリノテカン三水和物を製造する改良された方法に関する。本発明は、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩およびその製造方法の報告にも関する。
【００２０】
表の簡単な説明
表１：実施例５〜９で得られた、イリノテカンおよび塩酸イリノテカン三水和物の収量および純度（％）
【００２１】
発明の詳細な説明
したがって、本発明は、塩酸イリノテカン三水和物の改良された製造方法であって、
ａ）室温で、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンをピリジン中で撹拌することにより、溶解するステップ；
ｂ）室温で、ピリジン中の１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の溶液をステップ（ａ）の溶液に添加し、混合物を、６〜１０時間撹拌し続けるステップ；
ｃ）減圧下、６０℃未満、好ましくは、４５℃未満の温度で蒸留することにより、ステップ（ｂ）混合物からピリジンを除去し、残渣を得て、その残渣を室温に冷却するステップ；
ｄ）ステップ（ｃ）の残渣を脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒に溶解するステップ；
ｅ）ステップ（ｄ）の溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に、ＤＭ水で３回洗浄するステップ；
ｆ）ステップ（ｅ）の有機層を分離し、有機層を減圧下で蒸留して、油状残渣を得るステップ；
ｇ）ステップ（ｆ）の油状残渣を室温に冷却し、アルカン溶媒を添加し、室温で撹拌して、沈殿物を得るステップ；
ｈ）ステップ（ｇ）の沈殿物を分離し、アルカン溶媒で洗浄し、減圧下、４０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、４５℃の温度で乾燥させて、粗イリノテカンを得るステップ；
ｉ）ステップ（ｈ）の粗イリノテカンをジメチルホルムアミドとアルコールの混合物で、８〜１４時間処理し、ろ過して、純粋なイリノテカンの残渣を得るステップ；
ｊ）塩酸水溶液を調製し、ステップ（ｉ）の残渣を添加し、１〜２時間撹拌して、溶液を得るステップ；
ｋ）炭素をステップ（ｊ）の溶液に仕込んで、更に３０分間撹拌し、ろ過し、ろ液を集め、ろ液をクロロホルムで洗浄するステップ；
ｌ）真空下、４０〜６０℃の範囲の温度、好ましくは、４５℃未満の温度で、ステップ（ｋ）の、洗浄したろ液から水を一部除去するステップ；
ｍ）ステップ（ｌ）の濃縮溶液を室温に冷却し、その後、２時間〜１４時間、０〜５℃に冷却して、塩酸イリノテカン三水和物を結晶化させるステップ；および
ｎ）ステップ（ｍ）の生成物を分離し、減圧下、４０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、４５℃未満の温度で乾燥させて、式（４）で示される塩酸イリノテカン三水和物を得るステップ、
からなる製造方法に関する。
【００２２】
本発明の方法は、次頁に示すスキームにより示される。
【００２３】
【化１】
2008509211.tif 000002
【００２４】
本発明の実施形態は、
ｉ）室温で、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒中、撹拌しながら溶解することにより、トリホスゲンの溶液を調製するステップ；
ii）ステップ（ｉ）の溶液を脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒中の４−ピペリジノピペリジンの溶液に、５〜１０℃の範囲の温度で、２〜６時間かけて添加するステップ；
iii）ステップ（ii）の混合物を更に２〜４時間撹拌し、温度を３０℃まで上昇させて、６〜８時間保持するステップ；
iv）真空下、４５℃未満の温度で、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒をステップ（iii）の混合物から完全に除去し、残渣を室温に冷却し、アルカン溶媒を添加し、撹拌し、固体をろ過して、乾燥させるステップ；および
ｖ）１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を得るステップ、
からなる前記方法により得られる、式（１）で示される１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の使用を提供する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、粗イリノテカンを得るために、仕上げにおける脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒、好ましくは、クロロホルムの使用を提供する。
【００２６】
本発明の更に別の実施形態は、生成物の粗イリノテカンを沈殿させるための、アルカン溶媒、好ましくは、ｎ−ヘキサンの使用を提供する。
【００２７】
更に別の実施形態は、塩酸イリノテカン三水和物を結晶化する前に、不純物を除去するための、脂肪族ハロゲン化炭化水素、好ましくは、クロロホルムの使用を提供する。
【００２８】
本発明の更に別の実施形態は、化合物：１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を報告する。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を製造する方法を提供する。
【００３０】
本発明の更に別の実施形態は、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の製造において、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒、好ましくは、二塩化メチレンの使用を提供する。
【００３１】
本発明の更に別の実施形態は、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の製造において、アルカン溶媒、好ましくは、ｎ−ヘキサンの使用を提供する。
【００３２】
本発明の更に別の実施形態は、高い貯蔵安定性を有する１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を提供する。
【００３３】
本発明の実施形態は、２倍高い収量を有する、塩酸イリノテカン三水和物を得る方法を提供する。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、主な既知不純物を最大０．０６％、および主な未知不純物を最大０．０９％含み、最大９９．６０％の純度を有する塩酸イリノテカン三水和物を提供する。
【００３５】
本発明の更なる実施形態は、高収量および高純度の塩酸イリノテカン三水和物を得る方法を提供する。
【００３６】
本発明を実施例で例示するが、それが本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００３７】
実施例
実施例−１
１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩基（ＩＲＴ−４）の製造
室温で、４−ピペリジノペリジン（１００ｇ）をベンゼン（１５８０ml）に、１５〜３０分間撹拌しながら溶解し、ベンゼン（６６０ml）中のトリホスゲン（１５０ｇ）の溶液を、２０〜２５℃の温度で、１〜３時間かけて添加した。固体をろ過して、それをベンゼンで洗浄し、乾燥させ、その後、室温で約３０分間撹拌することにより、乾燥させた固体をクロロホルム（５９００ml）に溶解した。重炭酸ナトリウム水溶液（４００ml）を仕込み、撹拌して、クロロホルム層を分離し、クロロホルム層を水（１８００ml）で洗浄して、クロロホルム層を分離し、クロロホルムを真空下、４５℃未満の温度で留去して、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩基（６０ｇ）を得た。
【００３８】
実施例−２
１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩（ＩＲＴ−４．ＨＣｌ）の製造
室温で１５〜３０分間撹拌しながら、トリホスゲン（１１０ｇ）をジクロロメタン（３００ml）に溶解し、５〜１０℃の温度を保持しながら、ジクロロメタン（３００ml）中の４−ピペリジノピペリジン（１００ｇ）の溶液を，２時間〜６時間かけてゆっくりと添加した。同温度を保持しながら、混合物を更に２〜４時間撹拌して、温度を３０℃まで上昇させて、この温度で、更に６〜８時間保持し、真空下、４５℃未満の温度で、ジクロロメタンを完全に蒸留した。残渣を室温に冷却して、ｎ−ヘキサン（２００ml）を添加し、撹拌し、ろ過し、乾燥させて、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩（１２０ｇ）を得た。
【００３９】
実施例−３
１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩（ＩＲＴ−４．ＨＣｌ）の製造
手順は、用いた溶媒がクロロホルムであったこと以外は、実施例２と同様であった。
【００４０】
実施例−４
カンプトテシンからの７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＩＲＴ−３、半合成）の製造
ステップ−ａ：カンプトテシン（１００ｇ）をＤＭ水（２０００ml）中に取り、４５〜５５℃の範囲の温度で、濃硫酸（１１００ml）をゆっくりと添加して、約６０℃の温度を更に２〜４時間保持し、混合物を約−３℃に冷却し、プロピオンアルデヒド（４８ml）を添加して、０〜３℃の温度を保持した。硫酸第一鉄、過酸化水素（１３０ml）を添加し、温度を約３０℃まで上昇させて、約２時間保持した。この混合物を硫酸ナトリウム水溶液に仕込み、クロロホルムで抽出し（５Ｌで３回）、次に、クロロホルム層を水で洗浄し、クロロホルム層を分離し、真空下、４５℃未満でクロロホルムを完全に除去して、残渣を得、それを８０〜１００℃の範囲の温度で、ジメチルホルムアミド（３９００ml）で処理し、０〜５℃に冷却し、ろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、要求される生成物：７−エチルカンプトテシン（６８ｇ）を得た。
【００４１】
ステップ−ｂ：氷酢酸（６００ml）中に酸化白金（１４ｇ）を仕込み、水素でフラッシュし、約６０psiの水素雰囲気下、約２時間、５０〜６０℃に加熱した。室温に冷却し、ＤＭＳＯ（５ml）中の７−エチルカンプトテシン（７０ｇ）を添加し、約６０℃の温度で約８時間水素化した。混合物をろ過し、ろ液を集め、窒素雰囲気下で、それにＤＭ水（３００ml）を添加し、ヨードベンゼンジアセタート（１６８ｇ）を室温で３回に分けて添加し、更に３時間撹拌し、酢酸ナトリウム水溶液（１６００ml）を添加し、１時間撹拌し、ろ過し、洗浄して、湿性の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン［２８０ｇ］を得た。
【００４２】
ステップ−ｃ：ＩＲＴ−２（２８０ｇ）をジメチルホルムアミド（１４００ml）に仕込み、約３０分間、９０〜１００℃に加熱した。０〜５℃に冷却し、固体をろ過し、メタノールで洗浄し、真空下、約６０〜８０℃で乾燥させ、精製した７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン［ＩＲＴ−３（半合成）；４８ｇ］を得た。
【００４３】
実施例−５
イリノテカン（ＩＲＴ−５）の製造
室温で撹拌しながら、実施例４（ｃ）で得た７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（５０ｇ）をピリジン（２００ml）に溶解した。それに、ピリジン（２０００ml）中の１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩基（９０ｇ）の溶液を添加して、更に６〜１２時間撹拌した。真空下、好ましくは、４５℃未満の温度で、ピリジンを完全に留去し、残渣を室温に冷却し、クロロホルム（２５００ml）に溶解し、そのクロロホルム溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。クロロホルム層を分離し、クロロホルムを真空下で完全に除去し、ｎ−ヘキサンを添加し、ろ過し、固体を乾燥させ、クロマトグラフィーにより精製して、精製したイリノテカン（ＩＲＴ−５、３０ｇ）を得た。
【００４４】
実施例−６
塩酸イリノテカン三水和物（ＩＲＴ．ＨＣｌ．３Ｈ2Ｏ）の製造
実施例５で得たＩＲＴ−５（３０ｇ）をＤＭ水（１３００ml）と濃塩酸（２８ml）との混合物に仕込み、１〜４時間撹拌して完全に溶解し、こうして得た溶液をクロロホルムで洗浄して、水溶液を集めた。その水溶液を、撹拌しながら炭素で処理し、ろ過し、ろ液を集め、洗浄したろ液から水を、真空下、４５℃未満の温度で一部蒸留し、１０〜１２時間、０〜５℃の温度に冷却し、得られた固体をろ過し、真空下、４５℃未満で乾燥させ、塩酸イリノテカン三水和物（２２．５ｇ）を得た。
【００４５】
実施例−７
実施例４（ｃ）で得た７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（半合成）および１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩（９０ｇ）を反応物として用いた。実施例（５）および（６）に記載した手順に従い、それぞれ、イリノテカン（３２ｇ）および塩酸イリノテカン三水和物（３０ｇ）を得た。
【００４６】
実施例−８
７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン［５０ｇ；ＩＲＴ−３（合成）］および１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン（９０ｇ）を反応物として用いた。実施例（５）の手順に従い、粗イリノテカンを得て、ジメチルホルムアミド−アルコール混合物で処理して粗イリノテカンを精製し、純粋なイリノテカン（３４ｇ）を得た。塩酸イリノテカン三水和物（２５ｇ）を、先の実施例（６）により製造した。
【００４７】
実施例−９
７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（５０ｇ；合成）および１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩（９０ｇ）を反応物として用いた。実施例（８）および（６）の手順に従うことにより、それぞれ、イリノテカン（８０ｇ）および塩酸イリノテカン三水和物（６０ｇ）を得た。
【００４８】
本発明の主な利点
１）塩酸イリノテカン三水和物の高収量を提供する
２）塩酸イリノテカン三水和物の高純度を提供する
３）貯蔵安定性の高い反応物：１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の１種の使用を提供する
４）工程が簡便かつ経済的である
【００４９】
【表１】
2008509211.tif 000003
【００５０】
上記結果は、それぞれ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（半合成および合成）５０ｇからのイリノテカンおよび塩酸イリノテカン三水和物の収量および純度を表す。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】実施例８により得られたイリノテカン（ＩＲＴ５）のＨＰＬＣクロマトグラム
【図２】実施例８により得られた塩酸イリノテカン三水和物（ＩＲＴ．ＨＣｌ．３Ｈ2Ｏ）のＨＰＬＣクロマトグラム
【図３】実施例５により得られたイリノテカン（ＩＲＴ５）のＨＰＬＣクロマトグラム
【図４】実施例６により得られた塩酸イリノテカン三水和物（ＩＲＴ．ＨＣｌ．３Ｈ2Ｏ）のＨＰＬＣクロマトグラム
【図５】実施例７により得られたイリノテカン（ＩＲＴ５）のＨＰＬＣクロマトグラム
【図６】実施例７により得られた塩酸イリノテカン三水和物（ＩＲＴ．ＨＣｌ．３Ｈ2Ｏ）のＨＰＬＣクロマトグラム
【図７】実施例９により得られたイリノテカン（ＩＲＴ５）のＨＰＬＣクロマトグラム
【図８】実施例９により得られた塩酸イリノテカン三水和物（ＩＲＴ．ＨＣｌ．３Ｈ2Ｏ）のＨＰＬＣクロマトグラム
【図１】
2008509211.tif 000004
【図２】
2008509211.tif 000005
【図３】
2008509211.tif 000006
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年8月3日(2007.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸イリノテカン三水和物の改良された製造方法であって、
ａ）室温で、式（２）で示される７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを、ピリジン中で撹拌することにより、溶解するステップ；
ｂ）室温で、ピリジン中の式（１）で示される１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の溶液をステップ（ａ）の溶液に添加して、混合物を、６〜１０時間撹拌し続けるステップ；
ｃ）減圧下、６０℃未満、好ましくは、４５℃未満の温度で蒸留することにより、ステップ（ｂ）の混合物からピリジンを除去し、残渣を得て、その残渣を室温に冷却するステップ；
ｄ）ステップの（ｃ）の残渣を脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒に溶解するステップ；
ｅ）ステップ（ｄ）の溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に、ＤＭ水で３回洗浄するステップ；
ｆ）有機層を分離し、有機層を減圧下で蒸留して、油状残渣を得るステップ；
ｇ）ステップ（ｆ）の油状残渣を室温に冷却し、アルカン溶媒を添加し、室温で撹拌して、沈殿物を得るステップ；
ｈ）ステップ（ｇ）の沈殿物を分離し、アルカン溶媒で洗浄し、減圧下、４０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、４５℃の温度で乾燥させて、粗イリノテカンを得るステップ；
ｉ）ステップ（ｈ）の粗イリノテカンをジメチルホルムアミドとアルコールの混合物で、８〜１４時間処理し、ろ過して、式（３）で示される純粋なイリノテカンの残渣を得るステップ；
ｊ）塩酸水溶液を調製し、ステップ（ｉ）の残渣を添加し、１〜２時間撹拌して、溶液を得るステップ；
ｋ）炭素をステップ（ｊ）の溶液に仕込んで、更に３０分間撹拌し、ろ過し、ろ液を集めて、ろ液を脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒で洗浄するステップ；
ｌ）真空下、４０〜６０℃の範囲の温度、好ましくは、４５℃未満の温度で、ステップ（ｋ）の洗浄したろ液から、水を一部除去するステップ；
ｍ）ステップ（ｌ）の濃縮溶液を室温に冷却し、その後、２時間〜１４時間、０〜５℃に冷却して、塩酸イリノテカン三水和物を結晶化させるステップ；および
ｎ）ステップ（ｍ）の生成物を分離し、減圧下、４０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、４５℃未満の温度で乾燥させて、式（４）で示される塩酸イリノテカン三水和物を得るステップ、
を含む製造方法。
【化２】
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【請求項２】
ステップ（ｂ）において、使用する１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンが、
ｉ）室温で、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒中で撹拌しながら、溶解することにより、トリホスゲンの溶液を調製するステップ；
ii）ステップ（ｉ）の溶液を、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒中の４−ピペリジノピペリジンの溶液に、５〜１０℃の範囲の温度で、２〜６時間かけて添加するステップ；
iii）ステップ（ii）の混合物を、更に２〜４時間撹拌し、温度を３０℃まで上昇させて、６〜８時間保持するステップ；
iv）真空下、４５℃未満の温度で、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒を、ステップ（iii）の混合物から完全に除去し、残渣を室温に冷却し、アルカン溶媒を添加し、撹拌し、固体をろ過して、乾燥させるステップ；および
ｖ）１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を得るステップ、
を含む方法により得られる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｄ）において、使用する脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルムからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
好ましい溶媒が、クロロホルムである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｇ）において、使用するアルカン溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
好ましい溶媒が、ｎ−ヘキサンである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｋ）において、使用する脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルムからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
好ましい溶媒が、クロロホルムである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｉ）において、使用する脂肪族ハロゲン化溶媒が、四塩化炭素、クロロホルム、二塩化メチレンおよび二塩化エチレンからなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
好ましい溶媒が、二塩化メチレンである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（iv）において、使用するアルカン溶媒が、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンからなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
使用する好ましい溶媒が、ｎ−ヘキサンである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
塩酸イリノテカン三水和物が、高い収量で得られ、かつ約１００％の純度のものである、請求項１記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
上記結果は、それぞれ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（半合成および合成）からのイリノテカンおよび塩酸イリノテカン三水和物の収量および純度を表す。
【国際調査報告】
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