【事件の表示】
　特許第２９５５２１３号「プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物」の請求項１ないし８に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９５５２１３号の請求項１ないし８に係る特許を維持する。
【理　由】
Ｉ．手続の経緯
　本件特許第２９５５２１３号の発明についての出願は、平成１年９月６日（優先権主張１９８８年９月６日、１９８８年１０月２８日、スウェーデン）に特許出願した特願平１−５０９２２８号の一部を平成７年９月２０日に新たな特許出願とし、平成１１年７月１６日にその発明について特許権の設定登録がなされ、その後特許異議の申立がなされ、取消の理由が通知され、その指定期間内である平成１３年３月１９日に訂正請求（その後取り下げ）がなされ、再度取消の理由が通知され、その指定期間内である平成１３年６月８日に訂正請求がなされたものである。
II．訂正請求について
１．訂正の内容
　ア．訂正事項ａ
　特許請求の範囲の【請求項１】に記載中の「Ｒ２はフェニル基のような環構造であり、」を、「Ｒ２はフェニル基であり、」と訂正する。
　イ．訂正事項ｂ
　特許請求の範囲の【請求項１】に記載中の「；または環原子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環基、または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１〜５個の低級アルキル基で置換されているもの」を削除する。
　ウ．訂正事項ｃ
　特許請求の範囲の【請求項１】に記載中の「ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたは」を削除する。
　エ．訂正事項ｄ
　特許請求の範囲の【請求項８】に記載中の「（５）１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ２−イソプロピルエステル
（６）１３，１４−ジヒドロ−１７−フエニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ２−イソプロピルエステル」を削除する。
　エ．訂正事項ｅ
　明細書の段落【００１０】記載中の「Ｒ２はフェニル基のような環構造であり、」を、「Ｒ２はフェニル基であり、」と訂正し、明細書の段落【００１０】記載中の「；または環原子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環基、または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１〜５個の低級アルキル基で置換されているもの」を削除し、明細書の段落【０００１】記載中の「ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよび」を削除し、明細書の段落【０００７】記載中の「Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅおよび」を削除し、明細書の段落【００１４】記載中の「ＰＧＡ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたは」を削除し、さらに「ＰＧＡ２、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２および」を削除し、明細書の段落【００１５】記載中の「ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよび」を削除する。
２．訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否
　上記訂正事項ａは、訂正前の請求項１に記載された「Ｒ２」の範囲を「Ｒ２はフェニル基であり、」に限定する訂正であり、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当し、訂正事項ｂは、請求項１に記載されたＲ２についてのさらなる定義を削除する訂正であり、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当し、訂正事項ｃは、「プロスタグランジンＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたはＰＧＦ」を「プロスタグランジンＰＧＦ」に限定するものであり、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当し、訂正事項ｄは、請求項８に記載された化合物から（５）、（６）の化合物を削除し、プロスタグランジン誘導体を「ＰＧＦ２α」に限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とする訂正に該当し、訂正事項ｅは、訂正事項ａ〜ｄにより生じた特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載との整合を図るためのものであり、明りょうでない記載の釈明を目的とする訂正に該当するもので、いずれの訂正事項も、明細書に記載した事項の範囲内の訂正であり、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、または変更するものではない。
３．むすび
　したがって、上記訂正は、特許法等の一部を改正する法律（平成六年法律第百十六号）附則第六条第一項の規定によりなお従前の例によるとされる、特許法第１２０条の４第３項において準用する同第１２６条第１項ただし書き、第２項及び第３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
III．本件発明
　訂正後の請求項に係る発明は、訂正明細書の請求項１〜８に記載されたとおりのものである。
「【請求項１】オメガ鎖が下記式：
　　（１３）　　（１４）（１５−２４）
　　　Ｃ　　 Ｂ　　 Ｃ　−　Ｄ　　−　　Ｒ２〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、Ｄは炭素原子１〜１０個の鎖であり、各炭素原子上の置換基はＨ、アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシ基であり、Ｒ２はフェニル基であり、末置換であるか、またはＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するものである〕の構造を有する、プロスタグランジンＰＧＦの、治療活性があり生理学的に許容される誘導体（但し、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステルを除く）の、眼圧低下有効量を眼科用に適する担体中に含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物。
【請求項２】プロスタグランジン誘導体がエステルである請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】式中、Ｄが炭素原子２〜８個を有する鎖である請求項１または２記載の眼科用組成物。
【請求項４】式中、Ｄが炭素原子２〜５個を有する鎖である請求項３記載の眼科用組成物。
【請求項５】式中、Ｄが炭素原子３個を有する鎖である請求項４記載の眼科用組成物。
【請求項６】式中、Ｂが単結合または二重結合であり、Ｃ１５がカルボニル基であるかまたは（Ｒ）−ＯＨもしくは（Ｓ）−ＯＨで置換されている請求項１〜５のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項７】式中、Ｒ２が未置換であるかまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはフェニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するフェニルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項８】プロスタグランジン誘導体が
（１）１６−フエニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（２）１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（３）１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（７）１５−（Ｒ）−１７−フエニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（８）１６−〔４−（メトキシ）−フェニル〕−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（１０）１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
（２０）１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−イソプロビルエステル
からなる群から選択される請求項１記載の眼科用組成物。」
IV．特許異議申立について
１．特許異議申立の概要
　特許異議申立人　花井恭子は、甲第１号証及び甲第２号証を提出して、訂正前の特許第２９５５２１３号の請求項１〜８に係る各発明は、前記甲第１号証に記載された発明であるから、請求項１〜８に係る各発明の特許は、特許法第２９条第１項の規定に違反してされたものであり、また、訂正前の特許第２９５５２１３号の請求項１〜８に係る各発明は、前記甲第１〜２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項１〜８に係る各発明の特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであり、さらに、特許第２９５５２１３号の請求項１〜８に係る発明の特許は、その明細書が特許法第３６条に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであり、取り消されるべき旨主張している。
２．異議申立についての判断
（１）特許法第２９条第１項又は第２９条第２項違反について
（ｉ）甲号証の記載事項
　甲第１号証（特開昭５４−１６４５３号公報）には、以下の記載がされている。
「１．式
　　　　
のプロスタサイクリン類似体、
〔式中Ｚ１は（１）・・・であり、
Ｒ８は水素、ヒドロキシ又はヒドロキシメチルであり、
Ｙ１は（１）トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、
　　　（２）シス−ＣＨ＝ＣＨ−、
　　　（３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
　　　（４）トランス−ＣＨ＝Ｃ（ハロ）−、又は
　　　（５）−Ｃ≡Ｃ−
（ここでハロはクロロ又はブロモ）であり、
Ｍ１は　
　
（ここでＲ５は水素又は１〜４個の炭素原子のアルキル）であり、
Ｌ１は
　　　
との混ざったもの
（ここでＲ３とＲ４は水素、メチル、又はフルオロであって同じもの又は異なるものであるが、但しＲ３とＲ４の一方が水素又はフルオロの時にのみ他方がフルオロであるとの条件付き）であり、
Ｘ１は（１）　−ＣＯＯＲ１｛ここでＲ１は、水素・・・｝、
　（２）−ＣＨ２ＯＨ、又は
　（３）−ＣＨ２ＮＬ２Ｌ３　（・・・）
　（４）−ＣＯＬ４　｛ここでＬ４は・・・｝、又は
　（５）　テトラゾルであり、
Ｒ７は
　
（ここでｍは整数１〜５であり、ｈは整数０〜３であり、ｓは整数０、１、２又は３であり、Ｔはクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、１〜３個の炭素原子のアルキル又は１〜３個の炭素原子のアルコキシであるか、又は２個を越えないＴがアルキル以外であることを条件としている）であり、〜はα又はβ立体配置、或いはα及びβ立体配置の混合している結合を示す〕
及びＲ２がアルキルカルボニルでなく、Ｒ１が薬理学的に受け入れられる陽イオンでない時には、薬理学的に受け入れられるその酸付加塩。」（特許請求の範囲１）
「本発明はプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の薬理学的類似体であるプロスタグランジンＥ化合物の構造上の新規な類似体に関する。更に詳しくは、本発明はＣ−６炭素原子がヒドロキシで置換されているプロスタグランジンＥ型化合物に関する。」（５頁左上欄２行〜６行）
「Ｒ７が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３（ｍは上に定義されたとおり）の時には、本明細書の新規化合物は、ｍが１、２、４又は５の時にそれぞれ１９，２０−ジノル−ＰＧＥ１型、２０−ノル−ＰＧＥ１型、２０−メチル−ＰＧＥ１型、又は２０−エチル−ＰＧＥ１型化合物と名付けられる。
　
　　　（Ｔとｓは上に定義されとおり）で、Ｒ３とＲ４のいずれもメチルでない時には、本明細書の新規化合物はｓがゼロの時に１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＥ１型化合物と名付けられる。ｓが１、２又は３の時には、対応する化合物は１６−（置換フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＥ１型化合物と名付けられる。・・・Ｒ７が本節で定義されたとおりの対応化合物は、それぞれ１６−フェニル−又は１６−（置換フェニル）−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ１型又は１６−メチル−１６−フェニル又は１６−（置換フェニル）−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ１型化合物と名付けられる。
　
　（Ｔとｓは上に定義されとおり）の時には、本明細書の新規化合物はｓがゼロの時には１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ１型化合物と名付けられる。ｓが１、２又は３の時には、対応化合物は１７−（置換フェニル）−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ１型化合物と名付けられる。
　
　（Ｔとｓは上に定義されとおり）の時には、本明細書の新規化合物類は、ｓが０の時には１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＥ１型化合物と名付けられる。ｓが１、２又は３の時、対応化合物は１８−（置換フェニル）−１９，２０−ジノル−ＰＧＥ１型化合物と名付けられる。
　
　（Ｔとｓは上に定義されとおり）の時には、本明細書の新規化合物は、ｓが０の時には１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＥ１型化合物と名付けられる。ｓが１、２又は３の時には、対応化合物は１９−（置換フェニル）−２０−ノル−ＰＧＥ１型化合物と名付けられる。」（８頁左下欄５行〜９頁左上欄６行）
「本発明で明らかにされた新規プロスタグランジン類似体は複数のプロスタサイクリン状の生物学的応答を作り出すため、これらの化合物が種種の薬理学上の目的に有用なものとなっている。生物学的応答は特に血小板凝集の阻止、平滑筋刺激、血圧低下、・・・及び眼球内圧の減少を包含する。従って、本発明の新規プロスタグランジン類似体は下記のように哺乳類、特に人間・・・における疾病と他の望ましくない生理的条件の・・・薬剤として使用される。」（１３頁左下欄１０行〜右下欄５行）
「（ｌ）眼球内圧力の減少
　最後に本発明の新規プロスタグランジン類似体は、人間の眼球内の異常な高圧が患者の視力に脅威となる疾病状態（すなわち緑内障）において、眼球内圧の減少に対して有用である。この目的には多くの投与経路がうまく用いられるが、無菌の眼薬（たとえば点眼薬の形のもの）の直接適用が便宜上、また全身的影響を最小限度にするためにも好ましい経路である。究極適量は患者の反応により、著しく低い眼球内圧及び眼球組織の刺激のような局所的副作用ないことから容易に決定されるが、無菌点眼溶液数滴当たり約０．０５〜５０ｍｇの初期適量水準を一日２〜４回繰り返して使用する。点眼薬の形で投与されるときには、薬剤の吸収を適当にするためには、本発明の２−デカルボキシ−２−アミノメチルＰＧＥ１類似体が使用される。・・・更に本明細書のプロスタグランジン類似体はプロスタサイクリンに比べてより長い化学的安定性を示し、薬理学的薬剤として処方及び使用を容易にしている。・・・この改良された有用性は、本発明の新規プロスタサイクリン類似体が高められた効力又は作用の選択度を示し、このためこれらの好ましい薬理学上の用途の一つに対して投与された時に、より少ない望ましくない副作用しか示さない。」（１７頁右上欄３行〜左下欄１４行）
「上記の実施例の手順に従うが、適当な出発材料を使用して、遊離酸、アミド又はエステル型の（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−ＰＧＥ１型化合物、又は（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−ＰＧＥ１型化合物、（６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−ＰＧＥ１型化合物がつくられ、これらは次のような側鎖の置換基をもっている。」（２８頁右下欄１０行〜１５行）
「及びそれらの対応する１１−デオキシ−ＰＧＦ１及び１１−デオキシ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦ１類似体類。」（３６頁左下欄３行〜５行）
　そして、図Ａ〜図Ｃを記載し、「上の図は、本発明の新規プロスタグランジン類似体の製造が達成される方法を記載したものである。」（１８頁右上欄〜２０頁左下欄３行）と記載され、「図Ａに関して、式ＸＸＩラクトールへのアルキン添加によって６−ケト−ＰＧＦ型中間体を生じ、次にこれを式ＸＸＸプロスタグランジン類似体へ添加する方法が提供されている。」（２１頁左上欄８行〜１１行）と記載され、「図Ｂは、式ＸＬ生成物の製造が式ＸＸＸＩＰＧＦ２α型１１，１５−ビス（エーテル）から進む方法を記載している。」（２２頁左上欄６行〜７行）と記載され、「図Ｃに関しては、６−オキソ−ＰＧＦ１型化合物が対応する６−ヒドロキシ−ＰＧＥ１型化合物へ転化される方法が提供されている。」（２２頁右下欄１０行〜１２行）と記載されている。
　甲第２号証（特開昭５９−１４１８号公報）には、以下の記載がされている。
「（１）有効量のＰＧＦ２αのＣ１乃至Ｃ５アルキルエステルと眼科的に許容し得るキャリヤとを含んでいることを特徴とする霊長類の眼の緑内障局所治療用組成物。
（２）前記Ｃ１乃至Ｃ５アルキルエステルがＰＧＦ２αメチルエステル、ＰＧＦ２αエチルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル又はＰＧＦ２αイソブチルエステルであることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
（３）前記Ｃ１乃至Ｃ５アルキルエステルが脂質溶解性であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。」（特許請求の範囲１〜３項）
「本発明の霊長類の緑内障と眼圧亢進との治療法はこれらの疾患に懼つた眼に有効量のエイコサノイドを局所適用することからなる。・・・本発明の目的達成に使用され得るエイコサノイドには、プロスタグランジンとその誘導体、例えばＰＧＥ２、ＰＧＦ２αとこれらの誘導体、が包含される。ＰＧＦ２αのＣ１乃至Ｃ５アルキルエステル、特にＰＧＦ２α−メチル−エステルが好ましい。」（３頁左下欄１１行〜右下欄２行）
「エイコサノイド類の中でもプラスタグランジン（ＰＧｓ）はとりわけ有効であることが判明した。特にＰＧＥ２とＰＧＦ２αとこれらの誘導体とは長期に亘り効力を発揮し続けた。」（３頁右下欄１３行〜１６行）
「脂質溶解性のＰＧＥ２誘導体とＰＧＦ２α誘導体とは眼圧亢進の治療上特に好ましい化合物である。その脂質溶解性によって霊長類の眼の保護層により容易に浸透し且つ使用量も非脂質溶解性のＰＧｓより少量でよいことが確認されたからである。特にＰＧＦ２αのＣ１乃至Ｃ５アルキルエステル、例えばＰＧＦ２αメチルエステル、ＰＧＦ２αエチルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピルエステル、及びＰＧＦ２αイソブチルエステルなどが適切な脂溶性ＰＧＦ２α誘導体として挙げられよう。」（４頁左上欄４行〜１３行）
「ＰＧＥ２は眼圧降下としてＰＧＦ２αよりもかなり有用であるが、ＰＧＥ２のいくつかは血液−房水障壁破裂、眼圧亢進及び虹彩充血などの副作用も強いことが判明している。さらにＥ型のＰＧを生体内、特にＰＧ輸送抑制剤で前処理した動物へ、多量投与した場合、網膜電気作用に対して悪影響を持つことが知られている。・・・さらにＥ型のＰＧは水溶液内で不安定であるが、ＰＧＦ２α、その塩及びそのほとんどの誘導体は室温においても極めて安定性がある。最後にＦ型のＰＧｓはＰＧＥ２よりもより水溶性である。以上の考察から、Ｆ型のＰＧｓはＥ型のＰＧｓより緑内障を長期治療する際強力な治療薬としてより多く選択され得ることが示唆される。」（１２頁左下欄９行〜７行）
（ii）判断
（ａ）訂正後の請求項１に係る発明（以下、本件発明という。）について
　甲第１号証には、プロスタサイクリン類似体が示され、具体的にはプロスタグランジンＥ型化合物が示されている。そして、そのプロスタグランジンＥ型化合物誘導体のオメガ鎖（プロスタグランジンの側鎖であり、シクロペンタン環の１２位に結合した番号１３から２０番の炭素鎖）がフェニル基又はその誘導体で置換されたプロスタグランジンＥ型化合物が示されており、このフェニル基又はその誘導体で置換されたプロスタグランジンＥ型化合物が眼圧低下作用及び緑内障の治療に用いられることが示されている。
　本件発明と甲第１号証に記載の発明とを対比すると、両者は、オメガ鎖にフェニル基又はその誘導体を置換基として有するプロスタグランジン類化合物の、緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物の点で一致するものであるが、
　プロスタグランジン類化合物として、本件発明がプロスタグランジンＦであるのに対し、甲第１号証のものはプロスタグランジンＥである点で相違している。
　この相違点について検討する。
　甲第１号証の図Ａ〜図Ｃに示された合成経路及びその図についての説明を参酌すると、甲第１号証の眼科用組成物として使用するプロスタグランジンＥ化合物は、プロスタグランジンＦ化合物誘導体を経由して得る方法も示されている。しかしながら、前記プロスタグランジンＥ化合物はＲ７の定義からも明らかなように、Ｒ７は必ずしもフェニル基又はその誘導体で置換された化合物ではないし、２８頁右下欄〜３６頁左下欄の記載からも明らかなように、出発原料として用いられるプロスタグランジンＦ化合物に対応する化合物は１１−デオキシ又は１１−デオキシ−１１−ヒドロキシメチルを有するものであり、プロスタグランジンＦ化合物（９−ヒドロキシ−１１−ヒドロキシ置換基を有する化合物）そのものではないのである。したがって、甲第１号証には、本件発明のプロスタグランジンＰＧＦからなる緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物が記載されているとはいえない。
　また、甲第１号証の眼科用組成物は、プロスタグランジンＥのオメガ鎖をフェニル基誘導体で置換することにより、特定のプロスタグランジン類似体を得、このプロスタグランジン類似体を眼科用組成物として使用するものであり、このプロスタグランジンＥ化合物を得る方法として、プロスタグランジンＦ化合物誘導体から得る方法を示していることを考慮すると、甲第１号証の発明が、プロスタグランジン類似体としてプロスタグランジンＥと同様にプロスタグランジンＦも含むことを意図していたとはいえない。
　してみると、甲第１号証の眼科用組成物に使用するプロスタグランジン類似体として、プロスタグランジンＦも含まれることが予想できるものではないから、プロスタグランジン類似体として、プロスタグランジンＰＧＦを採用する本件発明は、甲第１号証の記載から容易に予測できたものとはいえない。
　甲第２号証には、エイコサノイドを局所適用することからなる緑内障と眼圧亢進との治療について示され、エイコサノイドには、プロスタグランジンとその誘導体があり、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２αが包含されることが示されている。そして、ＰＧＥ２誘導体とＰＧＦ２α誘導体とが眼圧亢進の治療上特に好ましい化合物であることも示されている。しかしながら、眼圧亢進の治療上特に好ましい化合物であるとするＰＧＥ２誘導体とＰＧＦ２α誘導体との記載は、プロスタグランジン化合物のアルファ鎖をエステル化した脂質溶解性を共通とする化合物について示されているものであり、オメガ鎖にフェニル基誘導体を置換基として有するプロスタグランジン化合物についてまで、作用効果が同等なものであることを示しているものではないし、示唆されているといえるものでもない。
　そうすると、甲第２号証に、ＰＧＥ２誘導体とＰＧＦ２α誘導体とが眼圧亢進の治療上特に好ましい化合物であることが示されているとしても、示されている技術はプロスタグランジン化合物のアルファ鎖のエステルに関する技術であり、オメガ鎖に関するものではないから、オメガ鎖に関する技術が記載されている甲第１号証に、甲第２号証の技術を適用しても、本件発明の構成は導きだせないというべきである。
　そして、本件発明は特許明細書に記載された格別の効果を奏するものである。
　したがって、本件発明は、前記甲第１〜２号証に記載された発明から容易に発明をすることができたとはいえない。
（ｂ）訂正後の請求項２〜８に係る各発明について
　訂正後の請求項２〜８に係る各発明は、訂正後の請求項１を引用するものであるから、訂正後の請求項１について示した理由と同様、訂正後の請求項２〜８に係る各発明が、前記甲第１〜２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたとはいえない。
（２）特許法第３６条違反について
（ｉ）特許異議申立人主張は、
「請求項１には、オメガ鎖のみにより特定されるプロスタグランジンＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥ又はＰＧＦの誘導体が記載されている。しかしながら、本件特許発明の誘導体は、アルファ鎖については全く規定されておらず、その誘導体で規定される化合物の範囲は極めて不明瞭であり、その外延は技術的に把握することが困難である。特に、本件特許明細書では、具体的にその薬効を確認しているプロスタグランジン誘導体は、例えば、アルファ鎖に関して言えば、以下の式で示されるものだけである（４頁表Ｌ参照）。
　ＣＯＯＩＥ（ＩＥは、イソプロピル基である。）　このような極めて僅かな化合物の効果を確認しただけで、あらゆる天然アルファ鎖及びその誘導体まで包含されるとすることは、開示の対象として独占権を付与するとする特許法の趣旨に全く反することである。特に、医薬発明の場合には、用途発明であるから、その用途との関係で合理的な予測性のある範囲に限定されるべきものである。例えば、アルファ鎖の範囲を、エステルに限定すべきであるとともに、本件特許明細書３頁に記載されている具体的な構造に基づいて妥当な範囲に限定すべきである。
　因みに、本件特許に対応する米国特許では、その審査の過程で、やはり、「誘導体」の用語が問題になり、クレームから「誘導体」という用語を削除し、化合物として構造を特定し、その構造において、アルファ鎖も特定している。
　また、請求項１の記載「フェニル基のような環構造」についても、どの範囲の環構造のものが包含されるのか技術的に不明瞭である。」というものである。
（ii）判断
　訂正後の請求項１に係る発明については、その記載中「プロスタグランジンＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥ」は削除され、また、「フェニル基のような環構造」についても「フェニル基」に限定され、さらに、「；または環原子５〜６個を有する芳香族へテロ環基、または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１〜５個の低級アルキル基で置換されているものである」との記載も削除され、結局、「フェニル基」は末置換であるか、またはＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するフェニル基に限定された。
　そして、訂正後の請求項１に係る発明は、プロスタグランジンＰＧＦに限定され、Ｒ２に関しても前記記載の「フェニル基」に限定され、少なくともそれらの化合物についてのいくつかは具体的な試験例で裏付けされたものであるから、訂正後の請求項１に係る発明の範囲が格別不明瞭であるとはもはやいえない。さらに、訂正後の請求項１に係る発明は、オメガ鎖をフェニル基で置換したことにより従来の化合物とは異なる効果を得るものであることから、オメガ鎖とは直接関係しないアルファ鎖が特定されていないとしても、アルファ鎖については、通常使用されている定義に含まれる範囲のものと理解でき、また、具体例でも示されており、アルファ鎖に関し格別従来の化合物とは異なるものでない以上、訂正後の請求項１に係る発明が不明瞭であるとはいえない。
　したがって、本件明細書に、特許異議申立人の言う記載不備があるとはいえない。
V．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立の理由及び証拠によっては、本件請求項１〜８に係る各発明についての特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項１〜８に係る各発明についての特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１３年７月５日（２００１．７．５）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
特許第２９５５２１３号の明細書の記載を、次のとおり訂正する。
　ア．訂正事項ａ
　特許請求の範囲の【請求項１】に記載中の「Ｒ２はフェニル基のような環構造であり、」を、「Ｒ２はフェニル基であり、」と訂正し、
　イ．訂正事項ｂ
　特許請求の範囲の【請求項１】に記載中の「；または環原子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環基、または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１〜５個の低級アルキル基で置換されているもの」を削除する。
　ウ．訂正事項ｃ
　特許請求の範囲の【請求項１】に記載中の「ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたは」を削除する。
　エ．訂正事項ｄ
　特許請求の範囲の【請求項８】に記載中の「（５）１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ２−イソプロピルエステル
（６）１３，１４−ジヒドロー１７−フエニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ２−イソプロピルエステル」を削除する。
　エ．訂正事項ｅ
　明細書の段落【００１０】記載中の「Ｒ２はフェニル基のような環構造であり、」を、「Ｒ２はフェニル基であり、」と訂正し、明細書の段落【００１０】記載中の「；または環原子５〜６個を有する芳香族ヘテロ環基、または環内に炭素原子３〜７個を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン、ただし、場合により炭素原子１〜５個の低級アルキル基で置換されているもの」を削除し、明細書の段落【０００１】記載中の「ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよび」を削除し、明細書の段落【０００７】記載中の「Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅおよび」を削除し、明細書の段落【００１４】記載中の「ＰＧＡ、ＰＧＤ、ＰＧＥまたは」を削除し、さらに「ＰＧＡ２、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２および」を削除し、明細書の段落【００１５】記載中の「ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよび」を削除する。
（５４）【発明の名称】
プロスタグランジン誘導体を含有する緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　オメガ鎖が下記式：
　【化１】
〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、Ｄは炭素原子１〜１０個の鎖であり、各炭素原子上の置換基はＨ、アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシ基であり、
Ｒ２はフェニル基であり
ものである
プロスタグランジンＰＧＦ
　【請求項２】　プロスタグランジン誘導体がエステルである請求項１記載の眼科用組成物。
　【請求項３】　式中、Ｄが炭素原子２〜８個を有する鎖である請求項１または２記載の眼科用組成物。
　【請求項４】　式中、Ｄが炭素原子２〜５個を有する鎖である請求項３記載の眼科用組成物。
　【請求項５】　式中、Ｄが炭素原子３個を有する鎖である請求項４記載の眼科用組成物。
　【請求項６】　式中、Ｂが単結合または二重結合であり、Ｃ１５がカルボニル基であるかまたは（Ｒ）−ＯＨもしくは（Ｓ）−ＯＨで置換されている請求項１〜５のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
　【請求項７】　式中、Ｒ２が未置換であるかまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子またはフェニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するフェニルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
　【請求項８】　プロスタグランジン誘導体が
　（１）　１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　（２）　１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　（３）　１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　（７）　１５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　（８）　１６−〔４−（メトキシ）−フェニル〕−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　（１０）　１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステルおよび
　（２０）　１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
からなる群より選択される請求項１記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　本発明は環構造を有するようにオメガ鎖が変性されたことを共通の特徴とするＰＧＦのプロスタグランジン誘導体の緑内障または眼圧亢進の治療のための、使用に関する。また本発明はこれらのプロスタグランジン誘導体の有効量を含有する眼科用組成物およびこれらの組成物の製造に関する。
　【０００２】
　緑内障は眼圧増大、視神経頭部の陥凹および徐々に視野を失うという特徴を有する眼の疾患である。異常に高い眼圧が眼に悪影響を与えることは一般的に知られており、緑内障患者においてはこれはおそらく網膜の退行性変化の最重要因子であることが明らかに示されている。しかしながら、開放角緑内障の病理生理学的機構は未だ明らかにされていない。もし緑内障の治療が成功しないと早晩失明するが、その段階に至る過程は概して遅く、視界の低下の進行を伴う。
　【０００３】
　眼圧、即ちＩＯＰは下記式：
　ＩＯＰ＝Ｐｅ＋Ｆ×Ｒ　　　　　　　　（１）
〔式中、Ｐｅは強膜上静脈圧で一般的に約９ｍｍＨｇとされており、Ｆは房水の流量を示しており、Ｒは小柱網および隣接組織を通過してシュレム管へ房水が流出する際の抵抗である〕
に従って定めることができる。シュレム管を通過するほか、さらに房水は毛様体筋を通過して脈絡上板窩へ至り、最終的に強膜を通過して眼を離れる場合もある。このブドウ膜強膜経路は例えばＢｉｌｌにより報告されている（１９７５）。この場合の圧力勾配は前に述べた場合のシュレム管と隣接組織の内壁にかかる勾配と比較して取るに足りないものである。ブドウ膜強膜経路の流動の律速段階は前眼房から脈絡上板窩への流動であると考えられている。
　【０００４】
　より完全には式は以下の通りである。
　ＩＯＰ＝Ｐｅ＋（Ｆｔ−Ｆｕ）×Ｒ　　　（２）
（式中、ＰｅおよびＲは前記した通りであり、Ｆｔは房水の全流量そしてＦｕはブドウ膜強膜経路を通る画分である）。
　ヒトのＩＯＰは正常では１２〜２２ｍｍＨｇの範囲である。より高い値、例えば２２ｍｍＨｇを超えた場合、眼が冒される危険がある。緑内障の１つの形態である低圧緑内障においては、生理学的に正常であるとみなされる水準ではない眼圧において障害が起こる場合がある。その原因はこれらの患者個人の眼が圧力に対して特に敏感であるためと考えられる。逆の場合も知られており、患者によっては、視野や視神経頭部に何ら明らかな障害もないのに異常に高い眼圧を示す場合もある。このような症状は通常眼圧亢進と呼ばれている。
　【０００５】
　緑内障の治療は薬物、レーザーまたは外科的処置により行うことができる。薬物流量においては、流量（Ｆ）または抵抗（Ｒ）の低下を目的としており、これにより、前記の式（１）に従って、ＩＯＰが低下する。あるいは、ブドウ膜強膜経路の流量を増大させることにより、式（２）に従って、圧力を低下させる。コリン作用性のアゴニスト、例えばピロカルピンは、主にシュレム管からの流出量を増加させることにより眼圧を低下させる。
　【０００６】
　近年ＩＯＰ低下物質としてますます注目されているプロスタグランジンはブドウ膜強膜流出量を増大させる作用を有している（Ｃｒａｗｆｏｒｄ等、１９８７年；Ｎｉｌｓｓｏｎ等、１９８７年）。しかしながらこれらは房水の形成またはシュレム管からの従来の流出量に対する作用を有していないと考えられている（Ｃｒａｗｆｏｒｄ等、１９８７年）。
　プロスタグランジンおよびその誘導体の使用は、例えば、米国特許４５９９３５３号、欧州特許８７１０３７１４．９号に記載されており、また、Ｂｉｔｏ　ＬＺ等（１９８３年）、Ｃａｍｒａｓ　ＣＢ等（１９８１年、１９８７年ａ、１９８７年ｂ、１９８８年）、Ｇｉｕｆｆｒｅ　Ｇ（１９８５年）、Ｋａｕｆｍａｎ　ＰＬ（１９８６年）、Ｋｅｒｓｅｔｔｅｒ　ＪＲ等（１９８８年）、Ｌｅｅ　Ｐ−Ｙ等（１９８８年）、およびＶｉｌｌｕｍｓｅｎ　Ｊ等（１９８９年）により報告されている。
　【０００７】
　前記したプロスタグランジンおよび誘導体のいくつかの、緑内障または眼圧亢進治療薬としての実用上の有効性に関しては、それらが結膜の表面刺激および血管拡張を誘発する性質を有する点が１種の制限因子となっている。さらに、プロスタグランジンは各膜の知覚神経に対しても刺激作用を有すると考えられる。即ち、プロスタグランジンの投与量が極めて少量である場合でも、即ち、投与量が最大の圧力低下を達成するのに望ましい用量より低い場合でも、眼における局所的な副作用が起こる。例えば、この理由のために最大の降圧低下を与える量でＰＧＦ２α−１−イソプロピルエステルを使用することは臨床的に不可能であることがわかっている。天然のオータコイドであるプロスタグランジンは薬理学的に極めて強力であり、知覚神経および血管の平滑筋の両方に作用する。眼にＰＧＦ２αおよびそのエステルを投与することにより起こる作用には、降圧作用の外に刺激作用および充血作用（血流増大）も含まれるため、現在臨床試験で実際に用いられる用量は極めて少量とならざるを得ない。ＰＧＦ２αまたはそのエステルを適用した場合に生じる刺激は、主に眼のざらつきや異物感であり、これには通常流涙増加が伴う。
　今回、我々は、緑内障または眼圧亢進の治療のために、環構造を有するようにオメガ鎖を変性したプロスタグランジンＦの特定の誘導体を使用することにより、上記の問題点が解決されることを発見した。
　【０００８】
　プロスタグランジン誘導体は一般的構造として下記式で示される。
　【化２】
上記式中ＡはＣ６〜Ｃ１２脂環式基を有し、そして環と側鎖との間の結合は種々の異性体を示す。ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥおよびＰＤＦにおいては、Ａはそれぞれ下記式：
　【化３】
を有する。
　【０００９】
　本発明はオメガ鎖に特徴を有する誘導体を使用することを基本にするが、さらにアルファ鎖の種々の変形が可能である。アルファ鎖は典型的には天然のアルファ鎖であり、これをエステル化して下記式：
　【化４】
〔式中、Ｒ１はアルキル基、好ましくは１〜１０個、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を有するもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチルまたはベンジルである〕
を有する構造にするかまたは緑内障剤としての最終物質に等しい特性を与えるような誘導体とする。この鎖は飽和されているか、または１つ以上の二重結合、アレンまたは三重結合を有する不飽和のＣ５〜Ｃ１０鎖であり、そして鎖は、場合によりヘテロ原子を有するアルキル基、脂環式基または芳香族環のような置換基１つ以上を含んでいてよい。
　【００１０】
　オメガ鎖は下記式：
　【化５】
〔式中、Ｃは炭素原子（数はカッコ内に表示）であり、Ｂは単結合、二重結合または三重結合であり、Ｄは炭素原子１〜１０個、好ましくは２〜８個、より好ましくは２〜５個、特に好ましくは３個の鎖であり、各炭素原子上の置換基はＨ、アルキル基、好ましくは炭素原子１〜５個の低級アルキル基、カルボニル基、またはヒドロキシル基であり、ここでＣ１５上の置換基は好ましくはカルボニル基または（Ｒ）−ＯＨまたは（Ｓ）−ＯＨであり；各Ｄ鎖はヒドロキシル基好ましくは３個以下またはカルボニル基３個以下を有し、Ｒ２はフェニル基であり、未置換であるか、またはＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、およびフェニル基から選択される置換基の少なくとも１つを有するものである〕の構造により定義される。
　【００１１】
　評価を行った誘導体のいくつかの例を以下に示す（構造は後記表Ｉを参照）。
　（１）　１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　（２）　１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　（３）　１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　（５）　１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ２−イソプロピルエステル
　（６）　１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ２−イソプロピルエステル
　（７）　１５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　（８）　１６−〔４−（メトキシ）−フェニル〕−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　（１０）　１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　（２０）　１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル
　【００１２】
　【表１】
　【００１３】
　現在最も好ましい誘導体は、プロスタグランジンのオメガ鎖が１８，１９，２０−トリノル型、特に１７−フェニル類縁体、例えば１５−（Ｒ）−、１５−デヒドロおよび１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル型を有するものである。このような誘導体は表Ｉに示す式の（３）、（６）、（７）および（９）により表わされる。
　【００１４】
　従って、上記式において、現在最も好ましい構造は、プロスタグランジンがＰＧＦ、特にＰＧＦ２αの誘導体であり、Ｂが単結合または二重結合であり、Ｄが炭素原子２〜５個、特に３個を有する炭素鎖であり、Ｃ１５がカルボニルまたは（Ｓ）−ＯＨ置換基を有し、Ｃ１６〜Ｃ１９が低級アルキル置換基または好ましくはＨを有し、Ｒ２は場合によりアルキルおよびアルコキシ基から選択される置換基を有するフェニル環である場合に得られる。
　【００１５】
　即ち、本発明は、緑内障または眼圧亢進の治療のためのＰＧＦの特定の誘導体の使用に関する。前に定義したこれらの誘導体のうち、いくつかのものは刺激性を有するかまたは他の点で適さないことが判明し、さらに特定の症例に対しては副作用のために使用できないことが解ったためこれらを除外し、前記したプロスタグランジン誘導体の群は治療に有効でありそして生理学的に許容される誘導体に限定することにした。即ち、例えば、（１）の１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステルは刺激性が有るが、メトキシ基でフェニル環を置換して治療上より有効な化合物である式（８）とすることにより刺激性を除くことができる。
　【００１６】
　緑内障または眼圧亢進の治療法は眼圧を低下させ、低下した状態を維持するために、前述したように、眼圧低下有効量の組成物を眼と接触させることからなる。組成物は前記活性物質、即ち、治療活性を有し生理学的に許容される誘導体を、適用１回あたり、０．１〜３０μｇ、特に１〜１０μｇ含有する。治療は約３０μｌに相当する組成物１滴を患者の眼に１日当たり約１〜２回投与するのが有利である。この治療は人間および動物の両方に対して適用することができる。
　さらに本発明は緑内障または眼圧亢進の治療のための眼科用組成物の調製のための、前記治療活性があり生理学的に許容されるプロスタグランジン誘導体の使用に関する。プロスタグランジン誘導体はそれ自体知られた眼科用に適するビヒクルと混合する。本発明の組成物を調製するのに用いてよいビヒクルとしては水溶液、例えば生理食塩水、油性溶液または軟こうである。さらにビヒクルは眼科用に適する保存料、例えば塩化ベンザルコニウム、界面活性剤、例えばポリソルベート８０も含有してよく、リボソームまたは重合体、例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸も、粘度を増大するために使用してよい。さらにまた、薬物投与時には可溶性または不溶性の薬剤インサートも使用してよい。
　【００１７】
　本発明はまた、前記したプロスタグランジン誘導体の眼圧降下有効量および眼科用に適するビヒクルを含有する、緑内障または眼圧亢進の局所治療のための眼科用組成物に関し、この場合有効量は組成物約１０〜５０μ中約０．１〜３０μの薬物投与量を含有する。
　本試験において実施した実験では、薬物の効力に応じて３０μｇ〜３００μｇ／ｍｌの範囲の量の活性化合物を、可溶化剤として０．５％ポリソルベート８０を含有する滅菌水溶液（食塩０．９％）に溶解した。
　【００１８】
　【実施例】
　本発明を以下の実施例により説明するがこれに限定されるものではない。
プロスタグランジン誘導体の合成
実施例１
１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（１）の調製
　磁気撹拌子を有する５０ｍｌの丸底フラスコに１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社製１７．５ｍｇ（０．０４ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン３０．２ｍｇ（０．２３ミリモル）を仕込んだ。この溶液を−１０℃で撹拌し、イソプロピルトリフレート（新たに調製）１３．５ｍｇ（０．０７ミリモル）を添加した。この溶液を１５分間−１０℃で放置し、次にゆっくり室温まで加温した。ＴＬＣによりエステル化が終了したことを確認して（通常、室温で３〜４時間）、溶媒を真空下に除去した。残留物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍｌ）および３％クエン酸（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留物を、酢酸エチル：アセトン（２：１）を溶離剤とするシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色油状物として得た（収率７１％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
　１．２（６Ｈ　ｄ），２．８５（２Ｈ　ｄ），３．８（１Ｈ　ｍ），４．１（１Ｈ　ｔ），３．３（１Ｈ　ｑ），５．０（１Ｈ　ｍ），５．３−５．７（４Ｈ　ｍ），７．１−７．３（５Ｈ　ｍ）
　【００１９】
実施例２
１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（２）の調製
　磁気撹拌子付き５０ｍｌ容丸底フラスコに、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）２０ｍｇ（０．０５ミリモル）、アセトン６ｍｌ、ＤＢＵ　３９．２ｍｇ（０．２５ミリモル）およびヨウ化イソプロピル４２．５ｍｇ（０．２５ミリモル）を入れた。溶液を２４時間室温で放置し、溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、２回５％炭酸水素ナトリウム１０ｍｌおよび３％クエン酸１０ｍｌで洗浄した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル：アセトン（２：１）を用いたシリカゲル６０上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（２）を油状物として得た（収率６５％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
　１．２（６Ｈ　ｄ），３．９（１Ｈ　ｍ），４．１（１Ｈ　ｔ），４．２（１Ｈ　ｍ），４．９（１Ｈ　ｍ），５．４−５．６（４Ｈ　ｍ），７．１−７．３（５Ｈ　ｍ）
　【００２０】
実施例３
１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（３）の調製
　ＤＤＱ　２０．９ｍｇ（０．０９２ミリモル）をジオキサン８ｍｌ中の１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（２）１０ｍｇ（０．０２３ミリモル）の溶液中に添加した。反応混合物は直ちに茶色に変わり、反応混合物を２４時間室温で撹拌した。形成した沈殿を濾過し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、濾液を酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、水２×１０ｍｌ、ＮａＯＨ　１Ｍ　２×１０ｍｌおよび食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物を溶離剤として酢酸エチル：エーテル（１：１）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物（３）を無色油状物として得た（収率７６％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
　１．２（６Ｈ　ｄ），４．０（１Ｈ　ｍ），４．２（１Ｈ　ｍ），５．０（１Ｈ　ｍ），５．４（２Ｈ　ｍ），６．２（１Ｈ　ｄ），６．７（１Ｈ　ｑ），７．１−７．３（５Ｈ　ｍ）
　【００２１】
実施例４
１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（４）の調製
　１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２α（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）２０ｍｇ（０．０５１ミリモル）を用いて実施例２と同様の方法で行なった。粗生成物は、溶離剤として酢酸エチル：アセトン（２：１）を用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物（４）は油状物質であった（収率５３．２％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
　１．２（６Ｈ　ｄ），３．９（３Ｈ　ｍ），４．２（１Ｈ　ｍ），４．５（１Ｈ　ｍ），５．０（１Ｈ　ｍ），５．４（２Ｈ　ｍ），５．７（２Ｈ　ｍ），６．９（３Ｈ　ｍ），７．３（２Ｈ　ｍ）
　【００２２】
実施例５
１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＥ２−イソプロピルエステル（５）の調製
　１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＥ２（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１０ｍｇ（０．０２６ミリモル）を用いて実施例２と同様の方法で行なった。粗生成物は、溶離剤としてエーテルを用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物（５）は油状の物質であった（収率３８．９％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
　１．２（６Ｈ　ｄ），３．９−４．１（２Ｈ　ｍ），４．９（１Ｈ　ｍ），５．３（２Ｈ　ｍ），５．６（２Ｈ　ｍ），７．２（５Ｈ　ｍ）
　【００２３】
実施例６
１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＡ２−イソプロピルエステル（６）の調製
　１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニルＰＧＡ２（Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１０ｍｇ（０．０２６ミリモル）を用いて実施例２の方法と同様に行なった。粗生成物を、溶離剤としてエーテルを用いたシリカゲル６０のクロマトグラフィーに付した。標記化合物（６）は油状の物質であった（収率４８％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
　１．２（６Ｈ　ｄ），４．３（１Ｈ　ｍ），５．０（１Ｈ　ｍ），５．４（２Ｈ　ｍ），７．３（５Ｈ　ｍ），
　【００２４】
実施例７
１５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（７）（後記表ＩＩ参照）の調製
　７．１　１−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−（Ｒ）−（３−オキソ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル）−７−（Ｒ）−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン（１３）の調製
　アルコール（１１）１８ｇ（０．０５モル）、ＤＣＣ　３２ｇ（０．１５モル）、ＤＭＳＯ（ＣａＨ２より新しく蒸留）３９．１ｇ（０．５モル）およびＤＭＥ３０ｍｌを窒素下２００ｍｌ容のフラスコに入れた。オルトリン酸０．４９ｇ（０．００５モル）を１回で加え、発熱反応を起こした。反応混合物を２時間室温で機械的に撹拌し、得られた沈殿を濾過し、ＤＭＥで洗浄した。濾液（１２）を直接用いてＥｍｍｏｎ縮合反応を行った。
　【００２５】
　窒素下ＤＭＥ　１００ｍｌ中のＮａＨ（８０％、ｎ−ペンタンで洗浄して鉱油を除いたもの）１．２ｇ（０．０４モル）の懸濁液に、ＤＭＥ　３０ｍｌ中のジメチル−２−オキソ−４−フェニルブチルホスホネート１２．３ｇ（０．０４８モル）を滴下して添加した。混合物を室温で１時間機械的に撹拌し、次に−１０℃に冷却し、粗製のアルデヒド（１２）の溶液を滴下して添加した。０℃１５分間、そして室温１時間の後、反応混合物を水酢酸で中和し、溶媒を真空下に除去し、残留物に酢酸エチル１００ｍｌを添加し、水５０ｍｌおよび食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、得られた白沈を濾過し、冷エーテルで洗浄した。標題化合物（１３）は結晶として得られた。融点１３４．５〜１３５．５（収率５３％）。
　【００２６】
　７．２　１−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）−（４−フェニルベンゾイルオキシ）シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン（１４）の調製
　メタノール５０ｍｌ中のエノン（１３）１０ｇ（０．０２１モル）および塩化セリウム７水和物３．１ｇ（０．００８モル）およびＣＨ２Ｃｌ２２０ｍｌを磁気撹拌子付き２００ｍ１容丸底フラスコに入れ、窒素下−７８℃に冷却した。ナトリウムボロハイドライド０．４７６ｇ（０．０１２モル）を少しずつ加え、３０分後反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチングし、酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮して無色油状物とした（収率９８％）。
　【００２７】
　７．３　１−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）−ヒドロキシ−シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン（１５）の調製
　無水メタノール１００ｍｌ中のラクトン（１４）９．８ｇ（０．０２モル）の溶液に、炭酸カリウム１．７ｇ（０．０１２モル）を添加した。混合物を室温で磁気撹拌子で撹拌した。３時間後に混合物を１Ｍ塩酸４０ｍｌで中和し、酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出した。次に抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル；アセトンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（１５）は油状の物質として得られた（収率８５％）。
　【００２８】
　７．４　１−（Ｓ）−２−オキサ−３−ヒドロキシ−６−（Ｒ）−〔３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル〕−７−（Ｒ）−ヒドロキシ−シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン（１６）の調製
　磁気撹拌子で撹拌し、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ　６０ｍｌ中のラクトン（１５）３ｇ（０．０１１モル）の溶液に、トルエン中ＤＩＢＡＬ−Ｈ　４．５ｇ（０．０３１５モル）を滴下して添加した。２時間後、メタノール７５ｍｌを添加して反応混合物をクエンチングした。混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル：アセトン（１：１）を用いたシリカゲル６０のクロマトグラフィーに付した。標題化合物（１６）を半固体物質として得た（収率７８％）。
　【００２９】
　７．５　１５−（Ｒ，Ｓ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α（１７）の調製
　ＤＭＳＯ中ナトリウムメチルスルフィニルメチド（無水ナトリウムとＤＭＳＯより新しく調製）２．５ｇ（２５ミリモル）をＤＭＳＯ　１２ｍｌ中の４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムプロミド５．６ｇ（１２．６ミリモル）の溶液に滴下して添加した。得られたイリドの赤色溶液をＤＭＳＯ　１３ｍｌ中のヘミアセタール（１６）１．２ｇ（４．２ミリモル）の溶液に滴下して添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷１０ｇおよび水１０ｍｌを用いて希釈し、酢酸エチル２×５０ｍｌで抽出した後、水層を冷却し、１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、次に有機層を乾燥して濃縮した。得られた粗生成物は無色の物質であった。標題化合物（１７）の純度は、溶離剤として酢酸エチル：アセトン：酢酸１：１：０．２（容量）を用いたシリカゲル上のＴＬＣにより推定した。
　【００３０】
　７．６　１５−（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（７）の調製
　粗生成物（１７）を実施例２に記載の方法と同様の方法でエステル化した。生成物は、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られたＣ１５エピマーアルコールの混合物を分離した。
　標題化合物（７）は無色油状物として得られた（収率４６％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
　１．２（６Ｈ　ｍ），３．９（１Ｈ　ｍ），４．１５（２Ｈ　ｍ），４．９５（１Ｈ　ｍ），５．４（２Ｈ　ｍ），５．６（２Ｈ　ｍ），７．２（５Ｈ　ｍ）
　【００３１】
　【表２】
　試薬：ａ）ＤＣＣ／ＤＭＳＯ／ＤＭＥ
　　　　ｂ）ＮａＨ／ジメチル−２−オキソ−４−フェニルブチルホスホネート／ＤＭＥ
　　　　ｃ）ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ／ＮａＢＨ４／ＣＨ３−ＯＨ／−７８℃
　　　　ｄ）Ｋ２ＣＯ３／ＣＨ３ＯＨ
　　　　ｅ）Ｄｉｂａｌ／−７８℃
　　　　ｆ）ＮａＣＨ２ＳＯＣＨ３／（４−カルボキシブチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド／ＤＭＳＯ
　　　　ｇ）ＤＢＵ／ｉｐｒｌ／アセトン
　【００３２】
実施例８
１６−〔４−（メトキシ）フェニル〕−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（８）の調製
　工程７−２を変更して実施例７記載の方法に従い、工程７−２に記載のアルデヒド１２をジメチル−２−オキソ−３−〔４−（メトキシ）フェニル〕−プロピルホスホネートを反応させ、溶離剤として酢酸エチル：トルエン（１：１）を用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物を得た（収率５７％）。
　【００３３】
　標題化合物１６−〔４−（メトキシ）−フェニル〕−１７，１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（８）は油状物として得られ、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した（収率４６％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
　１．２（６Ｈ　ｄ），２．８（２Ｈ　ｄ），３．７５（３Ｈ　ｓ），３．９（１Ｈ　ｍ），４．１５（１Ｈ　ｍ），４．３（１Ｈ　ｍ），５．０（１Ｈ　ｍ），５．４（２Ｈ　ｍ），５．６（２Ｈ　ｍ），６．８（２Ｈ　ｄ），７．２（２Ｈ　ｄ）
　【００３４】
実施例１０
１８−フェニル−１９，２０−ジノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（１０）の調製
　工程７−２を変更して実施例７の方法に従い行った。７−２に記載のアルデヒド（１２）をジメチル−２−オキソ−５−フェニルペンチルホスホネートと反応させて、結晶物質のトランスエノンラクトンを得た（収率６７％）。
　最終生成物１８−フェニル−１９，２０−ジノルＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（１０）は、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物を得た（収率４１％）。
　１．２（６Ｈ　ｄ），３．９５（１Ｈ　ｍ），４．１０（１Ｈ　ｍ），４．２０（１Ｈ　ｍ），５．０（１Ｈ　ｍ），５．４（２Ｈ　ｍ），５．６（２Ｈ　ｑ），７．２（５Ｈ　ｍ）
　【００３５】
実施例１１
１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（２０）の調製
　工程（７−２）を変更して実施例７記載の方法を用いた。工程７−２に記載のアルデヒド（１２）をジメチル−２−オキソ−６−フェニル−ヘキシルホスホネートと反応させ、無色の油状物としてトランスエノンラクトンを得た（収率５６％）。
　最終生成物１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（２０）は無色の油状物であり、これは溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル６０上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（収率３０％）。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）−ｐｐｍ：δ
　１．２（６Ｈ　ｄ），２．６（２Ｈ　ｔ），３．９（１Ｈ　ｍ），４．１（１Ｈ　ｍ），４．２（１Ｈ　ｍ），５．０（１Ｈ　ｍ），５．４（２Ｈ　ｍ），５．５（２Ｈ　ｔ），７．２（５Ｈ　ｍ）
　【００３６】
　【００３７】
　【００３８】
眼圧降下作用および副作用に関する検討
　眼圧（ＩＯＰ）は特定の種の目に合わせて特に調節した呼吸圧計（Ｄｉｇｉｌａｂ　Ｍｏｄｕｌａｒ　ＯｎｅＴＭ，Ｂｉｏ　Ｒａｄ製）を用いて動物により測定した。各ＩＯＰ測定の前にオキシブプロカイン１〜２滴を用いて角膜を麻酔した。健康体のボランティアによって圧平眼圧測定によるかまたは空気噴射眼圧計（Ｋｅｅｌｅｒ　ｐｕｌｓａｉｒ）を用いてＩＯＰを測定した。圧平眼圧測定には、スリットランプ顕微鏡上に搭載した呼吸圧計（Ｄｉｇｉｌａｂ）またはＧｏｌｄｍａｎｎの圧平眼圧計を用いた。角膜はオキシブプロカインを用いて麻酔した後に各々圧平眼圧測定を行った。Ｐｕｌｓａｉｒ眼圧測定計を用いる測定の前には局所麻酔は行わなかった。
　【００３９】
　被験物質適用後の目の不快感をネコにより測定した。被験薬物の局所適用後のネコの挙動を追跡観察し、目の不快感を０〜３の点数で評価した。その際、０は如何なる不快徴候も全く無いことを示し、３は完全なまぶたの閉鎖として現われる最大刺激を示すものとした。
　被験物質の局所適用の後の結膜の充血をウサギにより評価した。目の上直筋の挿入部の結膜を、一定間隔をおいて観察または写真撮影し、後に、盲検法により充血の程度をカラー写真から評価した。結膜の充血は０〜４の点数で評価した。その際０は全く充血のない状態、そして４は結膜の水腫を伴った顕著な充血を示すものとした。
　【００４０】
　眼圧に対する作用の測定には主にサル（カニクイザル）を用いた。その理由は、サルの眼はヒトの眼に極めて似ており、そのため一般的に、薬剤の作用をヒトの眼の場合に容易に当てはめることができるためである。しかしながら、モデルとしてサルの眼を用いる場合の不都合な点は、この種の結膜は着色されており、結膜の充血を評価できず、また、サルの眼は比較的刺激に対して感受性が低い点である。従って、プロスタグランジンに対して極めて感受性の高いネコの眼を用いて眼不快感評価を行い、充血性応答の傾向が顕著なウサギの眼を用いて結膜および強膜上の充血を評価した。
　【００４１】
　【表３】
　【００４２】
　表ＩＩＩよりプロスタグランジン骨格のオメガ鎖の変性により、プロスタグランジンに眼の刺激（不快感）に関する、新しい、そして予想外の特徴が導入したことは明白である。特に１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥおよびその類縁体はサルにおいてＩＯＰの低下作用の持続を伴った眼の刺激の完全な消失を示した点で特徴的なものであった。１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α誘導体は極めて高い耐容性をしめしたが、１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−ＩＥはＰＧＦ２α−ＩＥまたは１５−プロピオネ−ト−ＰＧＥ２−ＩＥより低い程度であったものの顕著な眼の不快感を誘発した（表ＩＩＩ）。しかしながら、フェニル環の水素原子を電子供与性を有するメトキシ基で置換することにより、分子の眼の刺激作用を事実上無くすことができた（表ＩＩＩ）。さらにまた、表ＩＩＩより、１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２αＩＥ、１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−ＩＥならびに１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ２−ＩＥおよび１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ２−ＩＥのネコの眼の刺激作用は全く無いかあるいは極めて小さかった。これは、本発明はＰＧＦ２αの１６−、および１７−テトラ−およびトリノル類縁体に対してのみならず、オメガ鎖が変性され環が置換されたＰＧＦ２α類縁体のある範囲（例えば１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−ＩＥから１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−ＩＥ）に対しても、そして更に重要なことは、同様に変性されたＰＧＥ２およびＰＧＡ２のようなプロスタグランジン同族物質に族する別のものに対しても有効であることを示している（表ＩＩＩ）。即ち、オメガ鎖を変性し、鎖内の炭素原子を環構造で置換することにより、結膜と角膜への刺激作用が無くなるという、完全に新しい、予期しなかった有利な性質が天然のプロスタグランジンに導入されるのである。ある程度の刺激作用を示す１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−ＩＥの場合は、環構造内の水素原子を例えばメトキシ基で置換することにより、刺激作用を低下ないし消失させることができる。
　眼の不快感の消失に加えて、オメガ鎖変性類縁体は、それらの結膜充血誘発性が、ウサギの眼の試験で示されたとおり、かなり低いものである点において、天然のプロスタグランジンよりも有利である性質を示した（下記表ＩＶ参照）。
　【００４３】
　【表４】
　【００４４】
　特に、１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥおよび１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＡ２−ＩＥはこの点において有利であった。また、１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２α−ＩＥおよび１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦ２α−ＩＥの結膜充血誘発性は殆ど無かった（表ＩＶ）。
　オメガ鎖変性および環置換プロスタグランジン類縁体の眼圧降下作用を下記表Ｖに示した。
　【００４５】
　【表５】
　【００４６】
　特に１６−フェニル−テトラノルおよび１７−フェニル−トリノルプロスタグランジン類縁体が動物の眼のＩＯＰを有意に低下させることが解る（表Ｖ）。２つの一連の試験を除いて全ての実験で、カニクイザルを用いた。眼刺激性を全く示さず、結膜／強膜上の充血の程度も低い１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α−誘導体が、霊長鎖のＩＯＰを有意に低下させたことは特に興味深い。さらに、１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−ＩＥ、１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２α−ＩＥおよび１９−フェニル−２０−ノル−ＰＧＦα−ＩＥがともに眼圧を低下させること、即ち、オメガ鎖の変性と鎖の炭素原子の環構造による置換は、眼圧に対する作用の点においては、分子を不活性化させないことも観察されている。
　【００４７】
　さらに、１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＦ２α−ＩＥの環構造上の水素原子をメトキシ基で置換することにより、眼圧降下作用は殆ど維持したまま眼の刺激作用の大部分を取り除くことができることも観察されている。即ち、オメガ鎖が変性され、環置換されたプロスタグランジン類縁体は動物のＩＯＰを効果的に低下させる。
　【００４８】
　殆どの１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−プロスタグランジン類縁体は、高投与量においても、ネコに対する眼圧降下作用が小さいことも注目に値する。表ＩＩＩに示された化合物の用量は、例えば表Ｖの用量より低いことがわかる。表ＩＩＩの用量は同じ表内の天然プロスタグランジンの用量とはっきりと比較しなければならない。同様のことが表ＩＶの場合にも言える。用量を増大させるにつれて副作用も増大することは明白である。しかしながら、サルで用いられたプロスタグランジン誘導体の用量はヒトボランティアで使用された用量と相対的に同じであり（後記表ＶＩ参照）、副作用は事実上無い。
　【００４９】
　オメガ鎖変性プロスタグランジン類縁体の幾つか、特に、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥ、１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥ、１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥおよび１８−フェニル−１９，２０−ジノル−ＰＧＦ２α−ＩＥの健常人ボランティアの眼圧に対する作用を表ＶＩに示す。
　【００５０】
　【表６】
　【００５１】
　表ＶＩから解るように、全化合物とも眼圧を有意に低下させている。この点においては、化合物のいずれも、有意な眼の刺激作用（眼の不快感）を有さず、そして１５−デヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α−ＩＥのヒトにおける結膜／強膜充血の誘発性が極めて小さかったことは、特に重要である。即ち、オメガ鎖が変性され、環置換されたプロスタグランジン類縁体の特徴は、これらの化合物が充血や不快感のような顕著な眼への副作用を誘発することなくＩＯＰを低下させるという点である。
　【００５２】
　【００５３】
　【００５４】
　以上のように本発明は、眼への副作用が小さく眼圧降下作用が維持されているという独特の性質を示す１群の化合物である。上記したとおり、分子の重要な変形はオメガ鎖の環構造である。さらに、ある分子では環構造および／またはオメガ鎖の置換基を導入しても、なお、ある程度の眼への副作用が認められる場合がある。ヘテロ原子もまた環置換オメガ鎖に導入してよい、現在の時点では、特に１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α誘導体が緑内障の治療のために非常に期待されている。技術文献により、ＰＧＥ２およびＰＧＡ２またはそのエステルがサルのＩＯＰを低下させることが知られている〔Ｂｉｔｏ等（１９８９）を参照〕。ＰＧＥ２の臨床試験も行われており、ヒトにおけるＩＯＰの低下作用が認められている（ＦｌａｃｈおよびＥｌｉａｓｏｎ（１９８８））。即ち、霊長類のＩＯＰを低下させるＰＧＦ２αおよびそのエステルの類似性は理論的である。オメガ鎖が変性されたその他のプロスタグランジンがオメガ鎖が変性されたＰＧＦ２αと本質的に同じ性質、即ち、副作用の無いＩＯＰの低下作用を示すと推定することが最も合理的である。