(57)【要約】  好ましくは経口投与される、シルデナフィルのようなタイプVホスホジエステラーゼインヒビター(PDE-5)と、好ましくは鼻内のために製剤及び投与される、Ac-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH (PT-141)のようなメラノコルチン3及び/または4レセプターアゴニストとの連続的な投与であって、好ましくはPT-141の前にPDE-5インヒビターが投与される、男性の勃起機能障害を含む性機能障害の治療のための多剤治療。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タイプVホスホジエステラーゼ(PDE-5)インヒビターの経口投与；及び
Ac-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH (PT-141)の非経口投与を含む、
患者における性機能障害を治療する方法。
【請求項２】
前記PT-141の非経口投与が鼻内である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記投与されるPDE-5インヒビターの量が、単独療法として投与された際に患者において所望の薬理学的な応答を開始するのに十分でない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記投与されるPT-141の量が、単独療法として投与される際に患者において所望の薬理学的な応答を開始するのに十分でない、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が男性患者であり、前記性機能障害が勃起機能障害であり、前記所望の薬理学的な応答が性交に十分な硬さの勃起を達成する能力、性交に十分な硬さの勃起を持続する能力、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィル、バルデナフィル、またはタダラフィルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィルであり、投与されるシルデナフィルの量が約25mgから約100mgの間であり、投与されるPT-141の量が約2.5mgから約15mgの間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィルであり、シルデナフィルの量が約25mgであり、PT-141の量が約7.5mgである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィルであり、投与されるシルデナフィルの量が約25mg以下であり、投与されるPT-141の量が約10mg以下である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記PDE-5インヒビターがPT-141の投与の前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記PDE-5インヒビターがPT-141の投与前の約5から45分の間に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
前記PDE-5インヒビターがPT-141の投与前の約10から30分の間に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
PT-141が、前記PDE-5インヒビターの平均ピーク血漿濃度(Tmax)の達成の約30分前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
PT-141が、前記PDE-5インヒビターの平均半減期の終わりの約30分前以内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記PDE-5インヒビターが定常状態の血漿濃度を維持するように投与され、PT-141がその後に任意の時間で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記PDE-5インヒビターがタダラフィルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が男性患者であり、前記性機能障害が勃起機能障害であり、投与されるPDE-5インヒビターの量と投与されるPT-141の量とが共に、患者において所望の薬理学的な応答を開始させるのに十分で、性機能障害を治療するための単独療法として投与されるPDE-5インヒビターまたは単独療法として投与されるPT-141のいずれかの量未満であり、勃起の質の評価が、患者における所望の薬理学的な応答を開始させるのに十分である単独療法として投与される単独の剤の治療上有効量の投与から得られる評価より優れている、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
PDE-5インヒビターの経口投与；及び
PT-141の鼻内投与を含み、前記PDE-5インヒビターがPT-141の鼻内投与の前に投与され、投与されるPT-141の量が約12mg未満である、
患者における勃起機能障害を治療する方法。
【請求項１９】
投与されるPDE-5インヒビターの量が単独療法として投与される際に患者において所望の薬理学的な応答を開始するのに十分でない、PDE-5インヒビターの経口投与；及び
投与されるPT-141の量が単独療法として投与される際に患者において所望の薬理学的な応答を開始するのに十分でない、PT-141の非経口投与を含む、
患者における性機能障害を治療するための治療剤に関連する副作用を軽減する方法。
【請求項２０】
患者が僅かに応答するPDE-5インヒビターの用量の確立；
前記PDE-5インヒビターの僅かに応答する用量の経口投与；及び
PT-141の非経口投与を含む、
PDE-5インヒビターに僅かに応答する患者における性機能障害を治療する方法。
【請求項２１】
PDE-5インヒビターと共に使用される、性機能障害の鼻内投与による治療において使用する医薬の製造のためのAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドの使用。
【請求項２２】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、またはそれらの組み合わせである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記PDE-5インヒビターが経口投与による使用のためのものである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記性機能障害が男性の勃起機能障害である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
性機能障害の経口投与による治療において使用する医薬の製造のためのPDE-5インヒビターの使用と共に、多剤治療として性機能障害の鼻内投与による治療において使用する医薬の製造のためのAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドの使用。
【請求項２６】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、またはそれらの組み合わせである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記性機能障害が男性の勃起機能障害である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
性機能障害を治療するためのPDE-5インヒビターとの多剤治療による治療で使用する医薬の製造のためのAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドの使用であって、前記Ac-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチド及びPDE-5インヒビターの各々の量が単独療法として投与されても、患者において所望の薬理学的な応答を独立に開始するのに十分でない量である使用。
【請求項２９】
前記所望の薬理学的な応答が、性交のために十分な硬さの勃起を達成または維持する能力である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記Ac-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドが、鼻内投与による治療のための医薬の製造に使用される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
前記PDE-5インヒビターが、経口投与による治療のための医薬の製造に使用される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
前記Ac-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドが、鼻内投与による治療のための医薬の製造に使用され、前記PDE-5インヒビターが、経口投与による治療のための医薬の製造に使用される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３３】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、またはそれらの組み合わせである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３４】
男性における勃起機能障害の治療において使用する鼻内投与のための医薬の製造におけるAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドの使用であって、前記Ac-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドが治療に満たない用量で、治療に満たない用量のPDE-5インヒビターの後に投与される際に、性交のために十分な勃起を生じさせるのに十分な量までcGMPのレベルを増大する使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2004年5月27日に出願の「Multiple Agent Therapy for Sexual Dysfunction」と題された米国仮特許出願第60/575,082号の優先権の利益を享受し、その明細書及び特許請求の範囲を参照によって本願明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、好ましくは鼻内(IN)のような1つの投与経路によるAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH (PT-141)のようなメラノコルチン3及び/または4レセプターアゴニストと、好ましくは経口のような他の投与経路によるシルデナフィルの市販名であるViagra(登録商標)のようなタイプVホスホジエステラーゼ(PDE-5)インヒビターとの別々の、好ましくは連続する投与を含む、男性の勃起機能障害を含む性機能障害の治療のための方法及び複数の剤(多剤)に関する。
【背景技術】
【０００３】
ここで留意すべきは、以下の議論は多数の著者及び出版年の文献を参照しており、最近の出版の日付によって特定の文献が本発明と対等な従来技術として解されるべきではないことである。本願明細書におけるそのような文献の議論はより完全な背景技術のために挙げられ、その様な文献が特許性を判断するための従来技術であると認められるべきでない。
【０００４】
医学及び製薬学の技術分野では、男性の勃起機能障害のような性機能障害の治療のための多様な剤が既知である。1つの既知の種類の剤はPDE-5インヒビターである。PDE-5インヒビターは、U.S. Food and Drug Administrationによって認可されている製薬品の中では、シルデナフィルの市販名であるViagra(登録商標)、バルデナフィルのモノ塩酸塩の市販名であるLevitra(登録商標)、及びタダラフィルの市販名であるCialis(登録商標)、並びに他の多数の化合物を含む。一般的には、PDE-5インヒビターは海綿体中の環状グアノシンモノホスフェートを増大及び持続させることによって、勃起応答を促進する。
【０００５】
他の種類の剤は、それらの全体における参照によって本願明細書に援用される以下の文献：Plenum Press, New York (1998)のBorchardt et al.,によって編集されたIntegration of Pharmaceutical Discovery and Development: Case StudiesにおけるM. E. Hadley et al., Discovery and development of the novel melanogenic drugs；R. T. Dorr et al., Evaluation of Melanotan-II, A Superpotent Cyclic Melanotropic Peptide in a Pilot Phase-I Clinical Study. Life Sci. 58:1777-1784 (1996)；L. H. T. Van der Ploeg etr al., A Role for the Melanocortin 4 Receptor in Sexual Function. P.N.A.S., 99;11381-11386 (2002)に開示されるもののようなメラノコルチンレセプターのアゴニストである。前記アゴニストは、α-、β-、及びγ-MSHを含むメラノコルチン刺激ホルモン(MSH)またはアドレノコルチコトロピン(ACTH)であって良い。メラノコルチンレセプター特異的化合物は性機能障害の治療の使用のために探索されている。1つの報告では、メラノタン-II若しくはMT-IIと称される環状αメラノサイト刺激ホルモン(「α-MSH」)アナログを、精神的及び器官の勃起機能障害を有する男性を治療する勃起誘発性について評価した。H. Wessells et al., J. Urology 160:389-393(1998), H. Wessells et al., Urology 56:641-646 (2000), 及びH. Wessells et al., Intl. J. Impotence Res. 12:S74-S79 (2000); 並びにCompositions and Methods for the Diagnosis and Treatment of Psychogenic Erectile Dysfunctionと題されたM. E. Hadleyに対する1996年11月19日付けの米国特許第5,576,290号、及びStimulation Sexual Response in Femalesと題されたM. E. Hadleyに対する2000年4月18日付けの米国特許第6,051,555も参照。米国特許第5,576,290号及び第6,051,555号で使用されているペプチドは、Cyclic Analogs of Alpha-MSH Fragmentsと題されたV. J. Hruby, M. E. Hadley, 及び F. Al Obeidiに対する1997年10月7日付けの米国特許第5,674,839号、並びにLinear Analogs of Alpha-MSH Fragmentsと題されたV. J. Hruby, M. E. Hadley, 及びF. Al-Obeidiに対する1998年2月3日付けの米国特許第5,714,576号にも記載されている。更なる関連するペプチドが米国特許第5,576,290号、第5,674,839号、第5,714,576号、及び第6,051,555号に開示されている。他のペプチドが、米国特許第6,350,430号、第6,608,082号、及び第6,613,874号を含む多数の文献に記載されている。これらのペプチドは、男性及び女性における精神的及び器官の性機能障害の診断と治療の双方に有用であると記載されている。これらのペプチドは、メラノコルチン特異的ペプチドの構造に関連している。
【０００６】
好ましいメラノコルチンレセプターアゴニストは、参照によって本願明細書に援用される米国特許第6,579,968号及び第6,794,489号で開示されているPT-141と称されるAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHである。PT-141を含むメラノコルチンアゴニストは、一酸化窒素作動性神経線維、及び特に海綿体の神経からの酸化窒素の放出を増幅させ、通常の中枢及び末端の反射経路を促進することによって勃起応答を促進する。R. Vemulapalli et al., Activation of Central Melanocortin Receptors by MT-II Increases Cavernosal Pressure in Rabbits by the Neuronal Release of NO. British Journal of Pharmacology, 134:1705-1710 (2001)参照。他の好ましいメラノコルチンレセプターアゴニストは、参照によって本願明細書に援用される「Cyclic Peptide Compositions and Methods for Treatment of Sexual Dysfunction」と題される米国特許出願公開第20040138136 A1として公開された米国特許出願第10/638,071号において開示されている。
【０００７】
特にシルデナフィルのようなPDE-5インヒビターを使用する併用療法は長年検討されている。例えば、ある文献は尿道内のプロスタグランジンE1とシルデナフィルとの併用療法を対象としており(A. Nehra et al., Rationale for Combination Therapy of Intraurethral Prostaglandin E1 and Sildenafil in the Salvage of Erectile Dysfunction Patients Desiring Noninvasive Therepy. Int'l Journal of Impotence Research, 14(S1):S38-S42 (2002))、他の文献はα-アドレノセプターアンタゴニストまたはテストステロン代償療法との潜在的な併用を記載している(F. Sommer and U. Engelmann, Future Options for Combination Therapy in the Management of Erectile Dysfunction in Older Men. Drugs and Aging, 9:555-564 (2004))。WO00/53148(Merck)は「有効量のメラノコルチンレセプターのアンタゴニストを有効量の環状GMP特異的ホスホジエステラーゼインヒビターまたはα-アドレナリンレセプターアンタゴニストと組み合わせて、治療を必要とするヒトの被験者に投与する工程を含む勃起機能障害の治療のための方法」を開示し、特許請求の範囲に記載している。MT-IIは開示されたメラノコルチンレセプターアゴニストであり、シルデナフィルは開示されたPDE-5インヒビターである。前記の全ての出願は全て予言的であり、換言すると、実際のデータが報告または開示されていない。開示されている仮説に基づいた製剤は、例えば5mgのメラノコルチンアゴニストと10mgのPDE-5インヒビターとを共にカプセルに組み合わせて含む。前記Merckの出願はMT-IIの鼻内の投与を開示していない。更に、前記Merckの出願は、ペプチドに基づくメラノコルチンアゴニストが鼻内の経路で投与されて良く、PDE-5インヒビターが経口経路で投与されること、またはそれらの剤が最適な結果を得るために定期的な間隔で連続して投与されて良いことを開示していない。前記特許出願は、治療に満たない用量で各剤を投与して所望の治療的な結果を生じるというような相乗的な効果も開示していない。
【０００８】
WO02/069905及び米国特許出願US2003/0069169は、「(i)MC-1R及びMC4-Rから選択されるメラノコルチンレセプターのアゴニストとして有効なかなりの量の少なくとも1つの化合物、(ii)cAMPホスホジエステラーゼを阻害するために有効なかなりの量の少なくとも1つの化合物の組み合わせを...投与する工程を含む哺乳動物におけるcAMPの生産を...調節する方法」を開示している。具体的に開示されているものはPDE-3、-4、-7、-8インヒビターのみであり、多数の具体的な疾患が開示されているが(例えば、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、喘息など)、性機能障害は開示されていない。また、「併用」剤、つまりメラノコルチンレセプターアゴニストとPDEインヒビターの双方を含む単一の製薬製剤を開示しているのみである。
【０００９】
多くの他の特許及び特許出願は、第1の剤がメラノコルチンレセプターアゴニストであり、第2の剤がPDE-5インヒビターである併用療法の予言的な開示を含む；その代表的な例は、米国特許第6,894,040号(メラノコルチンレセプターアゴニストを含む多くの剤の任意のものとの「併用療法」としてキサンチンホスホジエステラーゼVインヒビターを投与する工程を開示している)；米国特許第6,376,509号(PDE-5インヒビターを含む製薬組成物中のメラノコルチンレセプターアゴニストであると断言されている小分子を開示している)；米国公開特許出願第2004/0192676号(シルデナフィルを含む製薬製剤中のメラノコルチンレセプターアゴニストであると断言されている小分子を開示している)；米国公開特許出願第2004/0266821号(シルデナフィルのようなPDE-5インヒビターと組み合わせてメラノコルチンレセプターアゴニストと断言されているアシル化ピペリジン誘導体を開示している)；並びに米国公開特許出願第2005/0075344号(シルデナフィルのようなPDE-5インヒビターと組み合わせてメラノコルチンレセプターアゴニストと断言されている小分子を開示している)を含む。米国公開特許出願2004/0208829号は患者の肺に吸入されるエアロゾル製剤を開示している；1つの実施態様では、PDE-5インヒビター及びメラノコルチンレセプターアゴニストを含む多様な剤の1つ以上から選択される活性成分を含むエアロゾル製剤を開示している。前述した各々は、治療方法または製剤の任意の組み合わせという点で、単なる予言に過ぎず、いずれの臨床的または動物試験のデータも含まれていない。
【特許文献１】米国仮特許出願第60/575,082号
【特許文献２】米国特許第5,576,290号
【特許文献３】米国特許第6,051,555
【特許文献４】米国特許第5,576,290号
【特許文献５】米国特許第6,051,555号
【特許文献６】米国特許第5,674,839号
【特許文献７】米国特許第5,714,576号
【特許文献８】米国特許第6,350,430号
【特許文献９】米国特許第6,608,082号
【特許文献１０】米国特許第6,613,874号
【特許文献１１】米国特許第6,579,968号
【特許文献１２】米国特許第6,794,489号
【特許文献１３】米国特許出願第10/638,071
【特許文献１４】WO00/53148
【特許文献１５】WO02/069905
【特許文献１６】US2003/0069169
【特許文献１７】米国特許第6,894,040号
【特許文献１８】米国特許第6,376,509号
【特許文献１９】米国公開特許出願第2004/0192676号
【特許文献２０】米国公開特許出願第2004/0266821号
【特許文献２１】米国公開特許出願第2005/0075344号
【特許文献２２】米国公開特許出願2004/0208829号
【非特許文献１】Integration of Pharmaceutical Discovery and Development: Case StudiesにおけるM. E. Hadley et al., Discovery and development of the novel melanogenic drugs；R. T. Dorr et al., Evaluation of Melanotan-II, A Superpotent Cyclic Melanotropic Peptide in a Pilot Phase-I Clinical Study. Life Sci. 58:1777-1784 (1996)
【非特許文献２】L. H. T. Van der Ploeg etr al., A Role for the Melanocortin 4 Receptor in Sexual Function. P.N.A.S., 99;11381-11386 (2002)
【非特許文献３】H. Wessells et al., J. Urology 160:389-393(1998), H. Wessells et al., Urology 56:641-646 (2000)
【非特許文献４】H. Wessells et al., Intl. J. Impotence Res. 12:S74-S79 (2000)
【非特許文献５】R. Vemulapalli et al., Activation of Central Melanocortin Receptors by MT-II Increases Cavernosal Pressure in Rabbits by the Neuronal Release of NO. British Journal of Pharmacology, 134:1705-1710 (2001)
【非特許文献６】A. Nehra et al., Rationale for Combination Therapy of Intraurethral Prostaglandin E1 and Sildenafil in the Salvage of Erectile Dysfunction Patients Desiring Noninvasive Therepy. Int'l Journal of Impotence Research, 14(S1):S38-S42 (2002)
【非特許文献７】F. Sommer and U. Engelmann, Future Options for Combination Therapy in the Management of Erectile Dysfunction in Older Men. Drugs and Aging, 9:555-564 (2004)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
シルデナフィル、バルデナフィル、またはタダラフィルのようなPDE-5インヒビターは頭痛、顔面紅潮、鼻内うっ血、及び視覚の変化などの悪性の副作用を有することがよく知られている。U. Gresser and C.H. Gleiter, Erectile Dysfunction: Comparison of Efficacy and Side Effects of the PDE-5 Inhibitors Sildenafil, Vardenafil and Tadalafil, Review of the Literature. European J. of Med. Res., 7:435-446 (2002)参照。副作用及び他の悪性の事象は一般的に用量依存的であり、より高い用量で頻度及び重度が増大する。この事が、経時的な患者によるPDE-5インヒビターの使用の中断を生じさせる。P. C. Souverein et al., Incidence and Determinants of Sildenafil (dis)continuation: the Dutch Cohort of Sildenafil Users. Int. J. Impot. Res. 14:259-265 (2002)参照。同様な用量依存的な副作用及び悪性の事象がIN PT-141の投与においても生じる。L.E. Diamond et al., Double-blind, Placebo-Controlled Evaluation of the Safety, Pharmacokinetic Properties and Pharmacodynamic effects of Intranasal PT-141 , a Melanocortin Receptor Agonist, in Healthy Males and Patients with Mild-to-Moderate Erectile Dysfunction. Int. J. Impot. Res. 16:51-59 (2004)参照。かくして、制限する副作用及び他の悪性の事象なしで所望の効力を生じる、男性の勃起機能障害及び一般的に性機能障害を治療する方法が必要とされている。この背景に対して本発明を作製した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、タイプVホスホジエステラーゼ(PDE-5)インヒビターの経口投与及びメラノコルチンレセプターアゴニスト(好ましくは、メラノコルチン3及び/またはメラノコルチン4レセプターアゴニスト)の非経口投与の工程を含み、患者の性機能障害を治療する方法を含む。好ましいメラノコルチンレセプターアゴニストはPT-141であり、その好ましい非経口投与は鼻内(IN)投与である。本発明の方法では、PDE-5インヒビターは、シルデナフィル、バルデナフィル、またはタダラフィルであって良い。PDE-5インヒビターの投与量は、単独療法として投与された場合に患者において所望の薬理学的な応答を独立に開始するのに十分な量でなくて良い。同様に、PT-141の投与量は、単独療法として投与された場合に患者において所望の薬理学的な応答を独立に開始するのに十分な量でなくて良い。PDE-5インヒビターの投与量とPT-141の投与量とがいずれも、単独療法として投与された場合に患者において所望の薬理学的な応答を独立に開始するのに十分な量でなくて良い。しかしながら、本発明の方法では、PT-141の投与量と組み合わせたPDE-5インヒビターの量は、多剤治療として患者において所望の薬理学的な応答を開始させるのに十分である。
【００１２】
本発明の方法では、前記患者は男性の患者であって良く、前記性機能障害は勃起機能障害であって良く、並びに前記所望の薬理学的な応答は性交のために十分な硬さの勃起を達成または持続する能力である。
【００１３】
本発明の方法では、シルデナフィルは、約25mgと50mgの間、及び約75mgまで、約100mgまでの任意の量で投与されて良く、好ましくは約25mgである。PT-141は約2.5mgと約12.5から約15mgの間の任意の量で投与されて良く、好ましくは約7.5mgである。PDE-5インヒビターは、好ましくはPT-141の投与の前に投与される。1つの実施態様では、PDE-5インヒビターはPT-141より前の5から45分の間に投与され、好ましくはPT-141より前の約10から30分の間に投与される。他の実施態様では、PT-141はPDE-5インヒビターの平均ピーク血漿濃度(またはTmax)の達成の約30分前に投与される。更なる他の実施態様では、PT-141はPDE-5の平均半減期の終わりの約30分前以内に投与される。PDE-5インヒビターが投与されて定常状態の血漿濃度を維持し、PT-141がその後の任意の時間に投与されても良く、本発明の範囲に含まれる。
【００１４】
本発明の方法では、単独療法として投与されるPDE-5インヒビターまたはPT-141のいずれかの単独の用量に対して、患者の治療的な応答がなくて良い。より少ない副作用、またはより低い重度の副作用、あるいはそれらの双方は、患者において所望の薬理学的応答を開始するのに十分な量である単独の剤の治療上有効量の投与よりも、前述の方法の使用により得られる。本発明の方法では、1つの実施態様において勃起評価の患者が報告した値は、患者において所望の薬理学的な応答を開始させるのに十分な量の単独の剤を含む単独剤の治療上有効量を投与することから得られる結果よりも優れていた。
【００１５】
本発明の1つの実施態様によれば、ペプチドAc-Nle-シクロ(-Asp-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHが、性機能障害の鼻内投与による治療のための医薬の製造のために使用される。前記ペプチドはPDE-5インヒビターと組み合わせて使用される。1つの実施態様では、前記PDE-5インヒビターは、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、またはそれらの組み合わせである。他の実施態様では、前記PDE-5インヒビターは経口投与によって使用されるためのものである。前記多剤治療は、性機能障害(例えば、男性の勃起機能障害)を治療するために有用である。
【００１６】
本発明の更なる他の実施態様によれば、前記ペプチドAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHは、性機能障害のPDE-5インヒビターとの多剤治療による治療のための医薬の製造に使用され、前記ペプチドAc-Nle-シクロ(-Asp-His -D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH及びPDE-5インヒビターの各々の量は、単独療法として投与された場合に患者において所望の薬理学的な応答を独立に開始するのに十分な量ではない。本発明の1つの実施態様では、前記ペプチドAc-Nle-シクロ(-Asp-His -D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHは鼻内投与による治療のための医薬の製造に使用され、前記PDE-5インヒビターは経口投与による治療のための医薬の製造に使用され、並びに前記所望の薬理学的応答は性交に十分な硬さの勃起を達成または持続する能力である。前記PDE-5インヒビターは、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、またはそれらの組み合わせである。
【００１７】
本発明の更なる実施態様によれば、前記ペプチドAc-Nle-シクロ(-Asp-His -D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHは、男性における勃起機能障害の治療に使用される鼻内投与のための医薬の製造に使用され、前記ペプチドAc-Nle-シクロ(-Asp-His -D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHは、治療に満たない量で、且つPDE-5インヒビターの治療に満たない量の投与の後に投与される際に、性交に十分な勃起を生じるのに十分な量にcGMPレベルを増大させる。
【００１８】
本発明の1つの態様は、薬理学的な活性剤が連続して投与される、男性の勃起機能障害を含む性機能障害の多剤治療のための方法を提供することである。
【００１９】
本発明の他の態様は、性機能障害を治療する一方で、多剤投与による副作用を最小にする方法を提供することであり、単独療法剤として独立に与えられた場合に各剤は治療に満たない量であるが、多剤治療の成分として各剤が連続して与えられる際は、その相乗効果が治療的である。
【００２０】
本発明の他の態様は、性機能障害の治療のための、異なる経路で投与される2つの剤を連続して投与するような、2つの剤の投与方法を提供することである。
【００２１】
本発明の他の態様は、性機能障害の治療のための、異なる経路で投与される2つの剤を連続して投与するような、2つの剤を投与する方法であり、鼻内送達のような非経口経路によって投与されるペプチドに基づくメラノコルチンレセプターアゴニストと、経口経路によって投与される小分子であるPDE-5インヒビターとを利用する。
【００２２】
更なる他の態様は、最適な治療効果を生じるような、連続的に投与される剤の定期的な投与ための方法を提供することである。
【００２３】
本発明の更なる他の態様は、PT-141とPDE-5インヒビターの双方の投与を含み、前記PDE-5インヒビターがPT141の投与の前に投与される、PDE-5インヒビター単独には応答しない患者を治療するための方法を提供することである。
【００２４】
本発明の更なる他の態様は、PT-141とPDE-5インヒビターの双方の投与を含み、前記PDE-5インヒビターがPT141の投与とほぼ同時に投与される、PDE-5インヒビター単独には応答しない患者を治療するための方法を提供することである。
【００２５】
本発明の更なる他の態様は、PT-141とPDE-5インヒビターの双方の投与を含み、前記PDE-5インヒビターがPT141の投与の後に投与される、PDE-5インヒビター単独には応答しない患者を治療するための方法を提供することである。
【００２６】
本発明の更なる他の態様は、PT-141とPDE-5インヒビターの双方の投与を含み、前記PDE-5インヒビターがPT-141の投与の前に、ほぼ同時に、または後に投与され、前記PT-141の用量が約2.5mgと約15mgの間である、PDE-5インヒビターの最大の推奨される用量に応答しない患者を治療するための方法を提供することである。
【００２７】
本発明の更なる他の態様は、PDE-5インヒビターとPT-141のようなメラノコルチンレセプターアゴニストとを使用する多剤治療による、100％未満の時間、例えば50％未満の時間、PDE-5インヒビター対して応答する患者に伴うような性機能障害のための治療の信頼度を増大する方法を提供することである。
【００２８】
本発明の更なる他の態様は、PDE-5の経口投与とメラノコルチンレセプターアゴニスト(好ましくはPT-141)の非経口投与(好ましくはIN投与)とによる、性機能障害の治療における治療上の応答の持続時間の増大方法を提供することである。
【００２９】
本発明の更なる他の態様は、単独の剤が有効でない患者における2つの剤の連続する投与による性機能障害を治療するための方法を提供する。
【００３０】
本発明の他の態様は、性機能障害の治療のための低用量のPDE-5インヒビターとPT-141との連続する投与が、高用量のいずれの1つの剤の投与にも付随する副作用なしで、高用量のいずれの1つの剤の投与と同等以上に優れた治療効果を提供することである。
【００３１】
本発明の他の態様及び新規の特徴、並びに応用の更なる範囲は、添付の図面と併せて、以下の詳細な記述に部分的に記載されており、以下の実験で当業者には部分的に明らかであり、または本発明を実施することで解するであろう。本発明の態様は、添付の特許請求の範囲に特に記載されている手段及び組み合わせによって明らかであり、達成されて良い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
定義
本発明の記述に進む前に特定の用語をここで規定する。
【００３３】
本発明で使用される「アミノ酸」、及び本願明細書及び特許請求の範囲で使用される「アミノ酸」は、既知の天然のタンパク質アミノ酸を含み、それらの一般的な3文字表記及び1文字表記で記載される。第11頁から24頁に記載の文章及び表を含む、その教唆が参照によって本願明細書に援用されるSynthetic Peptides: A User's Guide. G. A. Grant, editor, W. H. Freeman & Co., New York, 1992を一般的に参照する。上記のように、用語「アミノ酸」は、天然のタンパク質アミノ酸の構造異性体及び修飾体、非タンパク質アミノ酸、翻訳後修飾されたアミノ酸、酵素で合成されたアミノ酸、誘導体化されたアミノ酸、及びアミノ酸を摸倣するように設計された構造物及び構築物なども含む。修飾されたアミノ酸及び普通ではないアミノ酸は、その教唆の全てが参照によって本願明細書に援用される上述のSynthetic Peptides: A User's Guide；V. J. Hruby, F. Al-Obeidi and W. Kazmierski: Biochem. J. 268:249-262, 1990；及びC. Toniolo: Int. J. Peptide Protein Res. 35:287-300, 1990に一般的に記載されている。
【００３４】
本発明による化合物の一覧では、前記アミン酸残基はManual of Patent Examining Procedure, 8th Ed.の2400章に記載されているようなそれらの従来の意味を有する。かくして、「Nle」はノルロイシンであり；「Asp」はアスパラギン酸であり；「His」はヒスチジン；「D-Phe」はD-フェニルアラニンであり；「Arg」はアルギニンであり；「Trp」はトリプトファンであり；「Lys」はリジンであり；「Gly」はグリシンであり；「Pro」はプロリンであり；「Tyr」はチロシンであり、及び「Ser」はセリンである。「Ac」はアセチル化されたペプチドまたはアミノ酸配列を意味する。
【００３５】
製薬組成物において見られるような用語「組成物」は活性成分、及び担体を構成する不活性成分を含む生産物、並びに直接若しくは間接的に、任意の2つ以上の成分の組み合わせ、複合体化、集合することに由来する、または1つ以上の成分の分離に由来する、あるいは1つ以上の成分の他のタイプの応答若しくは相互作用に由来する生産物を包含することが意図される。従って、本発明で使用される製薬組成物は活性成分及び1つ以上の製薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００３６】
「性機能障害」は、性交を含む通常の性行為を妨げるまたは損なう任意の異常を意味する。「性機能障害」は生理学的な異常に限らず、精神的な異常または病理学若しくは疾患の正式な診断なしで認められる障害を含む。性機能障害は雄性の哺乳動物の勃起機能障害及び雌性の哺乳動物の雌性の性機能障害を含む。
【００３７】
「勃起機能障害」は機能的な勃起、射精、またはそれらの双方を達成することに対する雄性の哺乳動物の障害を含む。従って、勃起機能障害はインポテンスと同義であり、性交に十分な硬さの勃起を達成または持続することの不能を含む。勃起機能障害の症状は勃起を達成または維持することの不能を含む。勃起機能障害の増大は多くの場合に年齢と相関し、身体の病気によってまたは薬剤治療の副作用として誘導される可能性がある。勃起機能障害(ED)は精神性、血管性、及び/または神経性の疾患による可能性がある。この疾患は、米国の1000から3000万人の男性がかかっており、世界中では1億4000万人を超える人数の男性がかかっている(W. L. Furlow, Prevalence of Impotence in the United States. Med. Aspects Hum. Sex. 19:13-16 (1985); F. E. Kaiser, Erectile Dysfunction in the Aging Man. Med. Clin. N. Amer. 83:1267-78 (1999))。勃起機能障害は少なくとも6ヶ月間の臨床診断の後に確認される。勃起機能障害は、良好な性行為を可能にするのに十分なペニスの勃起を達成または維持することが不能であるとして従来から規定されており、National Institutes of Health Consensus Development Conferenceによって創り出された規定である(NIH Consensus on Impotence. J.A.M.A. 270:83-90 (1993))。いずれの器官にも原因が存在しない、精神性の起源を有する勃起機能障害(PED)は、うつ病、不安、ストレス、緊張、罪、関連する問題、及び/または性行為を実施することの障害への恐れによる勃起の開始または維持の不能である。器官的なED(OED)である患者とは異なり、PEDの男性は睡眠に関連する勃起を有し続けており、マスターベーションで勃起を達成することができる可能性がある。精神的な因子は、少なくとも6ヶ月間症状が存在する患者の約20％であるEDの主な原因である。OEDは加齢の通常の結果ではない。むしろ、OEDは加齢と共に生じる病気(例えばアテローム性動脈硬化症、糖
尿病、及び高血圧)の結果であり、それらを治療するために使用される関連の医薬の結果である。OEDの最も一般的な病因は血管性疾患である。血管性疾患の危険因子はタバコの喫煙、高血圧、糖尿病、及び高脂血症を含む。血管性(動脈)の病気は2つの機構を介してEDを生じさせる。動脈閉塞は血管拡張を妨害するため、勃起のために必要とされる血流の増大が妨害する。また、海綿体への血流の減少に由来する虚血は、ペニスの繊維症及びペニス内に血液を保持するための機能の減少を生じさせる可能性がある。かくして、血管性の病気を有する患者は勃起を達成し維持する能力の減少を有する可能性がある。OEDの2番目に最も一般的な病因は自律神経の機能障害である。これは糖尿病、脳卒中、パーキンソン病のような病気による。これらの病気において認められる自律神経の機能障害は、ペニスの副交感神経の神経支配を損なう一方で、交感神経の神経支配を保存しており、それによって勃起に必要な血管拡張を妨げる。ペニスの勃起の生理機能は身体の血管、神経、及びホルモン系の相互作用を含む。勃起は、対の海綿体に進入している2つの動脈(坐骨結節から亀頭へと伸長している平行に血管化した円筒体)の血管拡張によって生じる。勃起の機能は神経系、血液の供給、及びホルモンの能力の協調的な相互作用である。ペニスへの血液の動脈からの流入の増大、及び付随する静脈による流出の減少が勃起を生じさせる。洞様毛細血管として知られている最小の伸長性を有する静脈のネットワークは、血流の一時的な増大によって肥大し、ペニスの肥大化及び硬化を引き起こす。膨張した洞様毛細血管は、器官から通常血液を排出する静脈を圧縮して、洞様毛細血管のネットワークに血液を保持する。制限された血液の流出は海綿体内の圧力における増大を平均の全身の動脈の血圧に近い値まで誘導する。身体の平滑筋、ペニスの動脈、または洞様毛細血管を弛緩する機構の減損が、勃起機能障害の程度の変化を生じさせる可能性がある。
【００３８】
「雌性(女性)の性機能障害」は女性の性的興奮障害を含む異常である。用語「性的興奮障害」は、性行為の完了まで性的な興奮の潤滑-膨潤応答を達成または維持することの持続性または反復性の不全を含む。Draft Guidance for Industry, Female Sexual Dysfunction: Clinical Development of Drug Products for Treatment. U.S. Food and Drug Administration, May 2000は、影響を受けている女性によって決定されるような個人的な苦痛に関連している雌性の性機能障害の4つの認識されている要素(性的欲求の減少；性的興奮の減少；性交疼痛；及びオルガズムに達することが持続的に困難または不可能であること)を一覧にしている。雌性における性機能障害は、有痛または困難な性交であるオルガズムの阻害及び性交疼痛も含む可能性がある。雌性の性機能障害は、性的欲求低下障害、性的快感消失、性的興奮障害、性交疼痛、及び膣痙を含む多数の種類の病気、異常、及び疾患を含むが、それらに限らない。性的欲求低下症は、性的空想及び性的行為のための欲求が持続的または反復的に消失または欠失し、顕著な苦痛または対人的な困難性を誘導する疾患を含む。性的欲求低下症は、長期の関係における倦怠または不満、うつ病、アルコールまたは精神活性剤依存症、処方箋薬剤由来の副作用、あるいはホルモン欠乏症に関連し得る。性的快感消失は性的行為における快楽の減少または欠失を含む。性的快感消失はうつ病、薬剤、または対人的な因子によって誘導される。性的興奮障害はエストロゲンの減少、病気、または利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗鬱剤、若しくは抗高血圧剤を使用する治療によって誘導され得る。性交疼痛及び膣痙は、挿入に由来する痛みによって特徴付けられる性的な有痛性の疾患であり、例えば、潤滑を減少する医薬、子宮内膜症、骨盤の炎症性の病気、炎症性の腸の病気、または尿管の問題によって誘導され得る。
【００３９】
メラノコルチンレセプター「アゴニスト」は、メラノコルチンレセプターと相互作用して、メラノコルチンレセプターの特徴であるアデニルシクラーゼの発現を含むが、それに限らない薬理学的な応答を開始することができるPT-141のような化合物を含む内生または薬剤の物質または化合物を意味する。
【００４０】
臨床的応用
本願明細書で開示されている化合物及び方法は医学的な応用と、動物畜産または獣医的な応用の双方のために使用されて良い。典型的に、前記方法はヒトにおいて使用されるが、他の哺乳動物において使用されても良い。用語「患者」は哺乳動物の個体を示すことが意図され、明細書及び特許請求の範囲を通じて使用される。本発明の主な応用はヒトの患者に関するが、実験室、農場、動物園、野生、ペット、突然変異体、または他の動物に適用されて良い。
【００４１】
メラノコルチンレセプターアゴニスト
本発明の1つの実施態様は、脱アミド化されており、カルボキシル末端に-NH2基を含まない、中心部のα-MSH配列His-Phe-Arg-Trp(配列番号１)、His-D-Phe-Arg-Trp、または前述のもののいずれかのホモログ若しくはアナログを含む脱アミド化したα-MSHペプチドの使用を含む。本発明の他の実施態様では、本発明で使用される脱アミド化されているα-MSHペプチドはカルボキシル末端にOH基を有し、そのためペプチドの遊離酸形態である。
【００４２】
本発明の更なる他の実施態様では、メラノコルチンレセプターアゴニストは：
Ac-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH  PT-141
である。
【００４３】
PT-141のペプチドはC50H68N14O10の式を有し、1025.18の正味の分子量を有する。このペプチドは、固相または液相のいずれかの技術を含む従来の手法によって合成され、HPLCで99％を超える純度まで精製されて、水中で透明の無色な溶液である白色粉末を生産して良い。PT-141の構造を以下に示す。
【００４４】
【化１】
2008500369.tif 000002
【００４５】
本発明の1つの実施態様では、PT-141は固相合成によって合成され、当該技術分野で既知の方法によって精製される。各種の樹脂及び試薬を使用する多数のよく知られた方法の任意のものを使用してPT-141を調製して良い。
【００４６】
PT-141は任意の製薬学的に許容される塩の形態であって良い。本発明の化合物の酸付加塩は、ペプチドと過剰の酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、またはメタンスルホン酸)から適切な溶媒の中で調製される。酢酸塩の形態が特に有用である。本発明の化合物が酸性部分を含む場合は、適切な製薬学的に許容される塩がアルカリ金属塩(例えば、ナトリウムまたはカリウム塩)あるいはアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩)を含んで良い。
【００４７】
好ましい実施態様では、PT-141は酢酸塩の形態であり、グリセリンを含む緩衝水溶液に製剤化されて、計量単位用量鼻内送達器具に事前にパッケージ化されて良い。代替的な実施態様では、PT-141は任意の製薬学的に許容される塩の形態であり、1つ以上の塩、例えば塩化ナトリウム、1つ以上の酸、例えばクエン酸、並びにセルロース若しくはその誘導体、サッカリド若しくはポリサッカリド、例えばデキストロース、及び各種の界面活性剤、キレート剤、及び保存剤の任意のものを含む1つ以上の付加的な成分を任意に含む、任意の製薬学的に許容される水溶液に製剤化される。1つの好ましい実施態様では、PT-141は、その濃度によって測定されるPT-141の送達量と共に100μLの容量で患者に投与される。以下に記載するように、1つの好ましい実施態様では、計量単位用量は7.5mgのPT-141を含む。
【００４８】
本発明のある実施態様は主にPT-141に関連して記載されているが、他のメラノコルチンレセプターアゴニストが使用されて良いと解されるべきである。例えば、双方ともMelanocortin Merallopeptides for Treatment of Sexual Dysfunctionと題された2001年2月13日に出願のWO02/064091及び2003年8月13日に出願の米国特許出願第10/640,755号、並びにMelanocortin Metallopeptide Constructs, Combinatorial Libraries and Applicationsと題された2000年6月14日に出願のWO01/13112に記載されているメタロペプチドメラノコルチンレセプターアゴニストが使用されても良い。更に、Peptidomimetics of Biologically Active Metallopeptidesと題された2004年2月10日に出願の米国特許出願第10/776,419号に開示されているペプチド摸倣のメラノコルチンレセプターアゴニスト；Pyrrolidine Melanocortin-Specific Compoundsと題された2004年2月10日に出願の米国特許出願第10/766,657号に開示されているピロリジンメラノコルチンレセプターアゴニスト；並びにBicyclic Melanocortin-Specific Compoundsと題された2004年1月20日に出願のPCT/US04/01505に開示されている2環状メラノコルチンレセプターアゴニストが使用されても良い。また特に好ましくは、双方がPiperazine Melanocortin-Specific Compoundsと題された2004年1月20日に出願のPCT/US04/01462及び2004年1月20日に出願の米国特許出願第10/762,079号に開示されているピペラジンメラノコルチンアゴニスト；Linear and Cyclic Melanocortin Receptor-Specific Peptidesと題された2002年7月11日に出願のWO03/006620に開示されているメラノコルチンアゴニスト；Peptide Compositions for Treatment of Sexual Dysfunctionと題された2003年7月9日に出願のWO04/005324；Compositions and Methods for Treatment of Sexual Dysfunctionと題された2000年6月29日に出願のPCT/US00/18217及び2002年1月4日に出願の米国特許出願第10/040,547号；並びにCyclic Peptide Compositions and Methods for Treatment of Sexual Dysfunctionと題された2003年8月8日に出願の米国特許出願第10/638,071である。前述の各々のものの開示全体は参照によって本願明細書に援用される。前述して挙げたメラノコルチンレセプターアゴニストを開示している特許出願は単なる例示であり、他のメラノコルチンレセプターアゴニストは、これまでに既知のものであろうと、今後創出されるものであろうと、本発明の実施において同様に使用されて良い。
【００４９】
PDE-5インヒビター
本発明の他の実施態様によれば、PDE-5インヒビターは以下のものを含む：
1-[[3-(6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1R-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-メチルピペラジンとしても知られている5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n- -プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン (シルデナフィル) (EP-A-0463756及び米国公開特許出願第2003/0083228号参照)；
WO95/19978の実施例１、３、７、８、７８、及び９５の化合物のような(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1 ,4-ジオン (IC-351) (タダラフィル)；
WO99/24433の実施例２０、１９、３３７、及び３３６の化合物のような、1-[[3-(3,4-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-アズ-トリアジン-2-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-エチルピペラジンとしても知られている[2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン (バルデナフィル)；
5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン (EP-A-0526004参照)；
3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン (WO98/49166参照)；
3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン (WO99/54333参照)；
3-エチル-5-{5-[4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル]-2-(-[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]オキシ)ピリジン-3-イル}-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンとしても知られている(+)-3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシ-1-(R- )-メチルエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン (WO99/54333参照)；
1-{6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル}4-エチルピペラジンとしても知られている5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン (WO01/27113 実施例８参照)；
5-[2-イソ-ブトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(1-メチルピペラジン-4-イル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン (WO01/27113 実施例１５参照)；
5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン (WO01/27113 実施例66参照)；
5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン (WO01/27112 実施例１２４参照)；
5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO01/27112 実施例１３２参照)；
WO 93/07124 (EISAI)の実施例１１の化合物；
Rotella D P, J. Med Chem. 43:1257 (2000)の化合物３及び１４；
4-ブロモ-5-(ピリジルメチルアミノ)-6-[3-(4-クロロフェニル)-プロポキシ]-3(2H)-ピリダジノン；
1-[4-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アニオノ]-6-クロロ-2-キノゾリニル]-4-ピペリジン-カルボン酸, モノナトリウム塩；
(+)-シス-5,6a,7,9,9,9a-ヘキサヒドロ-2-[4-(トリフルオロメチル)-フェニルメチル-5-メチル-シクロペント- 4,5]イミダゾ[2,1-b]プリン-4(3H)オン；
フラズロシリン(furazlocillin)；
シス-2-ヘキシル-5-メチル-3,4,5,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロペント[4,5]-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン; 3- アセチル-1-(2-クロロベンジル)-2-プロピルインドール-6-カルボキシレート;3-アセチル-1-(2-クロロベンジル)-2-プロピルインドール-6-カルボキシレート；
4ブロモ-5-(3-ピリジルメチルアミノ)-6-(3-(4-クロロフェニル)プロポキシ)-3-(2-H)ピリダジノン；
l-メチル-5(5-モルホリノアセチル-2-n-プロポキシフェニル)-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン；
1-[4-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]-6-クロロ-2-キナゾリニル]-4-ピペリジンカルボン酸, モノナトリウム塩；
ファーマプロジェクト第4516(Glaxo Wellcome)；
ファーマプロジェクト第5051(Bayer)；
ファーマプロジェクト第5064(Kyowa Hakko; WO 96/26940参照)；
ファーマプロジェクト第5069(Schering Plough)；
GF-196960(Glaxo Wellcome)；
E-8010及びE-4010(Eisai)；
Bay-38-3045及び38-9456 (Bayer)；
Sch-51866；
EP-A-0463756に開示されているピラゾロ[4,3d]ピリミジン-7-オン；
EP-A-0526004に開示されているピラゾロ[4,3d]ピリミジン-7-オン；
WO93/06104に開示されているピラゾロ[4,3d]ピリミジン-7-オン；
WO93/07149に開示されているピラゾロ[3,4]ピリミジン-4-オンの異性体；
WO93/12095に開示されているキナゾリン-4-オン；
WO94/05661に開示されているピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン；
WO94/00453に開示されているプリン-6-オン；
WO98/49166に開示されているピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
WO99/54333に開示されているピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
EP-A-0995751に開示されているピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-4-オン；
WO00/24745に開示されているピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン；
EP-A-0995750に開示されているピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-4-オン；
WO95/19978に開示されている化合物；
WO99/24433に開示されている化合物、及び
WO93/07124に開示されている化合物。
【００５０】
上記の特許出願、並びに特にその中の一般式及び例示した化合物は、参照によってそれらの全体において本願明細書に援用されると解されるべきである。前述して挙げたPDE-5インヒビターは例示することのみを意図しており、他のPDE-5インヒビター、これまでに知られているものもこれから開発されるものも、本発明の実施において同様に使用されて良い。
【００５１】
任意の特定のPDE-5インヒビターの適性は、標準の製薬学的な方法によるその毒性、吸着、代謝、薬物動態などの評価に従う、文献の方法を使用する効果及び選択性の評価によって容易に決定されて良い。
【００５２】
好ましくは、PDE-5インヒビターは100ナノモル濃度未満、より好ましくは50ナノモル濃度未満、更に好ましくは10ナノモル濃度未満のIC50を有する。
【００５３】
好ましくは、本発明で使用されるPDE-5インヒビターはPDE-5酵素に選択的である。より好ましくは、前記PDE-5インヒビターはPDE-3より選択的、より好ましくはPDE-3、PDE-4、及びPDE-6より選択的である。好ましくは、本発明のPDE-5インヒビターはPDE-3よりも、好ましくはPDE-3及びPDE-4よりも100より大きい、好ましくは300より大きい選択性の比を有する。選択性の比は、当該技術分野において既知のあらゆるアッセイ及び試験によって当業者に測定されて良い。
【００５４】
性機能障害の治療のための化合物の別々且つ連続した投与
1つの実施態様では、本発明はシルデナフィルのようなPDE-5インヒビターと、PT-141のようなメラノコルチン3及び/または4レセプターアゴニストとの別々且つ連続した投与を含む。PDE-5インヒビターの経口形態の投与に続いて、好ましくは決められた時間でメラノコルチンアゴニストの鼻内形態の投与のような連続した投与の使用によって、最適な治療結果を最小の悪性の副作用で得られる可能性がある。
【００５５】
かくして本発明は、PDE-5インヒビターの独立に治療上有効量である必要がない低用量、それに引き続きメラノコルチンアゴニストの独立に治療上有効量である必要がない低用量を性機能障害を有するまたはそのリスクを有する患者に投与する工程を含む性機能障害を治療する方法を提供する。好ましくは、前記PDE-5インヒビターは前記メラノコルチンアゴニストの投与前の1時間以内、好ましくは1時間半未満の内に投与される。
【００５６】
好ましい実施態様では、シルデナフィルのようなPDE-5インヒビターが、好ましくはPT-141の投与前の約5から45分の間、より好ましくはPT-141の投与前の約10から30分の間、更に好ましくはPT-141の投与前約15から20分の間でPT-141の投与前に投与される。シルデナフィルのようなPDE-5インヒビターは経口薬として、好ましくは錠剤で投与される。前記PT-141薬はINスプレーとして投与される。全身的な吸収は、経口投与よりも鼻内投与のほうが一般的に速いことが知られており；例えば、シルデナフィルを使用すると、最適な応答の時間は約1時間であり、薬理学的な応答は早ければ投与後30分で認められる。しかしながら、IN PT-141はヒトにおいて急速に吸収され、約2時間の半減期(T1/2)と共に30分でピーク血漿レベル(Tmax)に達する。皮下のPT-141は約60分のTmaxと約2時間のT1/2を有する。
【００５７】
相乗効果
多剤治療として与えられるPDE-5及びPT-141の各々の用量は、例えば、特定の患者に単独療法として投与されるいずれかの剤の治療用量未満であって良い。例えば、PDE-5インヒビター単独療法に治療不応性で、100mg以上のシルデナフィルにのみ応答する勃起機能障害を有する患者では、低用量のPT-141の投与前、同時、または決められた時間後のいずれかに25mgまたは50mgのようなシルデナフィルの低用量を投与して良い。PT-141の用量は、任意の患者がその様な用量に対して治療的に応答しないような量、例えば15または20mgのPT-141のようなより高用量に対してのみ応答する患者において7.5mgのIN用量であって良い。大多数の患者では、シルデナフィルの経口用量は約25から50mgの間、好ましくは約25mgであり、PT-141のIN用量は約2.5mgから12.5mgの間、好ましくは7.5mgである。しかしながら、以下に記載されるように、PDE-5インヒビターに僅かに応答するようなある患者集団により高用量が使用されて良い。
【００５８】
一般的に、本発明の実施において、PT-141は、他の因子の中でも特にPDE-5インヒビターのTmax及び半減期によって決定される時間でPDE-5インヒビターの投与後の時点で投与される。かくして、シルデナフィルは、30分から120分の範囲で60分の中央値のTmax、並びに約4時間の半減期を有する。かくして、上述のように、約30分のTmaxを有するIN PT-141を使用すると、PT-141がシルデナフィルの約30分後に投与される場合に双方の剤の最大の治療上の利益が理論的には生じ、シルデナフィルの後の約5分から数時間の間にPT-141が投与される場合にはシルデナフィルの半減期によって規定される治療時間内であろう。バルデナフィルはシルデナフィルと同様のTmax及び半減期を有するため、同様に投与されて良い。しかしながら、タダラフィルは、30分から6時間の範囲で2時間の中央値の報告されたTmaxを有し、より長いTmaxを有する。タダラフィルの平均の半減期の終わりは有意に長く、17.5時間である。更に、タダラフィルを1日に1回投与して、単独投与後よりも約1.6倍多く曝露される定常状態の血漿濃度が5日内に達成される。タダラフィルは予想される性行為の前の投与のために意図されるが、前記半減期及び定常状態の血漿濃度を鑑みて1日に1回の基準で服用されて良い。かくして、好ましくはタダラフィルの経口投与後の約1時間と1時間半の間からタダラフィルの経口投与の約16時間後までのように、PT-141はタダラフィルの後に有意な時間で投与されて良い。1日に1回の基準でタダラフィルを服用している患者に関しては、PT-141はタダラフィルの投与時間に関係なく投与されて良い。かくして、例えば、5mgまたは10mgのような低用量のタダラフィルに治療的に応答しない患者またはその様な用量に僅かにのみ応答する患者では、タダラフィルの経口用量が、PT-141のIN用量の約1時間及び1時間半から約16時間前の間に服用されるであろう。
【００５９】
前記剤を連続または同時投与して使用する多剤治療が、所望の薬理学的な応答を生じさせる単独療法として投与されるいずれかの剤の用量よりも少ない、多剤治療として投与される各剤の用量レベルで、性交に十分な勃起のような所望の薬理学的な応答を生じさせることは驚くべき予測されなかった発見であった。かくして、前記剤の連続的な投与を使用する多剤治療は相乗的な効果を生じさせる。悪性の副作用を生じさせないまたは最小の悪性の副作用を生じさせる用量レベルで前記剤の連続的な投与を使用する多剤治療が、所望の薬理学的な応答を生じさせることも驚くべき予測されなかった発見であった。前記剤の連続的な投与を使用する多剤治療が、より高用量の単独剤療法と関連する悪性の副作用無しで、より高用量、一般的には更に高用量の単独剤療法(例えば、7.5mgのPT-141と共に多剤治療として25mgのシルデナフィルが投与されるのと比較して、100mgのシルデナフィルが単独で投与される)でのみ得られ得る応答と同等の所望の薬理学的な応答を生じさせることも驚くべき予測されなかった発見であった。
【００６０】
実施例において以下に詳細に記載される試験結果は、単独剤療法のより高用量と比較して低用量の多剤治療の効果の統計的に有意な測定を示す。例えば、各種の勃起の測定の比較は、異なる用量のシルデナフィル単独、またはシルデナフィルに続いてPT-141を摂取した勃起機能障害と診断されている男性の被験者において実施し、並びにPT-141を摂取している正常なヒトのボランティアに対する比較を実施した。特に6.5時間の経時変化に亘って測定される前記パラメータは60％以上であるペニスの基部の硬さの総時間あり、そこで被験者はいずれの視覚的または他の性的な刺激を受けていなかった。シルデナフィルとINプラセボスプレーと比較して、またはプレセボとIN PT-141と比較して、シルデナフィルとIN PT-141との多剤治療で統計的に有意に長い間の基部の固さ(≧60％)が認められた。例えば、50mgのシルデナフィルと10mgのIN PT-141とを使用して得られた結果の50mgのシルデナフィル単独、100mgのシルデナフィル単独、7mgのIN PT141単独(正常なヒトのボランティアにおいて)、及び10mgのIN PT-141単独(正常なヒトのボランティアにおいて)の各々に対する比較に関して、p値は0.05未満であった。100mgのシルデナフィルと10mgのIN PT-141との多剤治療で同様な結果が得られた。前記データの他の分析では、基部の硬さに関する0.0002のp値は、シルデナフィルとIN PT-141とのシルデナフィルとINプラセボスプレーに対する比較において得られた。
【００６１】
前記効果が相乗的であり、単なる相加的でなかったことは、基部の硬さ、先端部の硬さ、または勃起機能の他の測定の平均期間によって認められる。例えば、50mgのシルデナフィルと10mgのPT-141との多剤治療で60％以上の基部の硬さの測定において、勃起機能障害患者における平均の期間は203分であった。勃起機能障害患者における24.5分の50mgのシルデナフィル単独の平均期間、及び69分の正常なヒトのボランティアにおける10mgのIN PT-141単独の平均期間とこの値を比較する。かくして、50mgのシルデナフィル単独と10mgのIN PT-141単独の各々を足し合わせた総時間は93.5分のみであり、多剤治療に関する平均時間の半分未満である。多剤治療の試験を勃起機能障害と診断された男性に対して実施し、IN PT-141のみを投与する試験を正常な健康体のボランティアに対して実施したために、この結果は特に顕著である。他の試験に基づくと、勃起機能障害を有する患者よりも、正常なヒトのボランティアは期間のようなパラメータに関してPT-141に対して実質的により大きな応答を有する。
【００６２】
有利な治療結果
PDE-5インヒビターが、ほとんど一般的に用量依存的な様式で副作用または認められる悪性の事象を生じさせることは既知である。つまり、副作用の発生率及び/または重度は用量レベルの増大につれてより明らかとなる。例えば、シルデナフィルを使用すると、特定の副作用の頻度は用量依存的であり、一般的に報告されている副作用は頭痛、赤面、胃のむかつき、鼻づまり、尿道感染、青/緑色における温和な一過性の変化若しくは光に対する過敏性の増大のような視覚の変化、及び下痢を含む。同様に、PT-141に認められる副作用の頻度は一般的に用量依存的であり、高用量での赤面、吐き気、不快な後味、後鼻汁、頭痛、鼻漏、及び嘔吐の頻度の増大を伴う。
【００６３】
1つのPDE-5インヒビターと1つのメラノコルチンレセプターアゴニストである低用量の2つの剤の連続的または同時のいずれかの投与によって、単独療法としていずれかの剤の高用量の投与に対する副作用の発生無しで、単独療法として与えられるいずれかの剤の単独の高用量で達成される効果以上の治療効果が認められた。かくして、前記効果は少なくとも部分的には相乗的である。意図される治療的使用のために、吐き気のような副作用が最小化されることは実質的に重要である。本発明及び本願明細書で提供される方法は治療効果、特に低度から中程度の単独の剤の用量が効果的でない患者において、最小の悪性の副作用と共に治療効果を誘導することを可能にする。
【００６４】
一般的には、悪性の副作用は50mg以上、特に75mg若しくは100mg、またはそれより多くの用量のシルデナフィルでより多い頻度で認められる。大多数の患者が100mg以上のシルデナフィルの用量を許容することができない。しかしながら、多くのこれらの患者に関して、より少ない容量、例えば25mgまたは50mgのシルデナフィルは治療に満たず、性交のために十分な硬さ及び期間の勃起のような患者における所望の薬理学的な応答を開始しない。同様に、悪性の副作用が、20mgのIN PT-141の用量のような10mgを超えるIN PT-141の用量でより頻繁に認められる。また、これらの患者の多くに関しては、より少ない用量、例えば7.5mgまたは10mgのIN PT-141は治療に満たず、性交のために十分な硬さ及び期間の勃起のような患者における所望の薬理学的な応答を開始しない。各剤が独立には治療に満たない用量である、前記剤の連続または同時のいずれかの投与が、同等の薬理学的な応答を生じさせる単独療法として投与されるいずれかの剤の有意に高い用量で認められる悪性の副作用の頻度または重度を生じさせずに、性交のために十分な勃起のような所望の薬理学的な応答を生じさせることは驚くべき、予期されない発見であった。一例として、25mgまたは50mgのシルデナフィルに続く7.5mgまたは10mgのIN PT-141の連続的な投与は、100mgのシルデナフィルまたは20mgのIN-141のいずれかの単独療法に匹敵するが、100mgのシルデナフィルまたは20mgのIN PT-141のいずれかを使用する単独療法で一般的に認められる副作用または悪性の事象の頻度または重度無しで患者における所望の薬理学的な応答を生じさせるであろう。
【００６５】
各剤が独立に治療に満たない用量である、前記剤の連続的または同時のいずれかの投与が、性交のために十分な勃起を生じさせる単独療法として投与されるいずれかの剤の有意に高い用量よりも、例えば分単位で計測される長期間の性交のために十分な勃起のような所望の薬理学的な応答を生じさせることも驚くべき、予期されない発見であった。
【００６６】
各剤が独立に治療に満たない用量である、前記剤の連続的または同時のいずれかの投与が、場合によって所望の薬理学的な応答を生じさせる単独療法として投与されるいずれかの剤のより高用量の剤よりも高い信頼度で、性交のために十分な勃起のような所望の薬理学的な応答を生じさせることも驚くべき、予期されない発見であった。勃起機能障害の患者のかなりの割合が、特にシルデナフィルのようなPDE-5インヒビターを使用する治療に対する応答の低い信頼度を有する。かくして、患者は約50mgから100mgの間のシルデナフィルの用量に対して応答する可能性があるが、約25％から約50％の時間応答するような100％の時間よりかなり短い時間で応答する。その様な患者を本願明細書で「僅かに応答する」と称している。多剤治療の使用によって、各剤が独立に治療に満たない用量であっても、応答の速度が増大し、患者は約50％から約100％の時間応答する。
【００６７】
各剤が独立に治療に満たない用量である、前記剤の連続的または同時のいずれかの投与を含むが、それに限らない多剤治療が、シルデナフィルのようなPDE-5インヒビターに対して僅かに応答する、前立腺切除または脊髄損傷より生じるような神経損傷を有する患者における性交のために十分な勃起のような所望の薬理学的な応答を生じることも驚くべき、予期されない発見であった。かくして、患者は約50mgから約100mgの間のシルデナフィルの用量に対して僅かに応答する可能性があるが、多剤治療の使用によって、各剤が治療に満たない用量であっても、性交のために十分な勃起のような所望の薬理学的な応答が生じるように応答が増大される。
【００６８】
図１を参照して、1つはPDE-5インヒビターで1つはメラノコルチンレセプターアゴニストである低用量の2つの剤の連続的な投与の相乗的な効果が理解されるであろう。図１で認められるように、PDE-5インヒビターは、内生のタイプVホスホジエステラーゼ(PDE-5)の活性を阻害する事により環状グアノシンモノホスフェート(cGMP、グアノシン3'.5'-環状モノホスフェートとも称される)の加水分解を減じることによって、cGMPの持続性を増大させる。PDE-5は海綿体におけるcGMPから5'グアノシンモノホスフェート(5' GMP)への分解を天然に制御していると理解されている。一方、PT-141は、直接cGMPの生産を増大させることによるペニスの勃起の誘導において、メラノコルチンレセプターの活性化に関する作用の少なくとも1つの機構を有すると解されている。要するに、少なくとも部分的には、PT-141は神経の窒素酸化物合成(nNOS)より合成される窒素酸化物(NO)の生産の増大と共に、グアノシン三リン酸(GTP、グアノシン5'-三リン酸とも称される)のcGMPへの変換を触媒する可溶性グアニレートシクラーゼのNOによる活性化を生じさせると解されている。かくして、2つの異なる経路を操作することによって、シルデナフィルのようなPDE-5インヒビターとPT-141のようなメラノコルチンレセプターアゴニストとのcGMPに対する効果が相乗的であると解される可能性がある。更に、この事は本発明に関する暗示を有する；部分的に、PDE-5を阻害すると共に、異なる経路でcGMPの生産を増大させることによって、最小の悪性の副作用で最適な治療上の利益を生じさせることが望ましいと解される可能性がある。
【００６９】
以下の制限することのない実施例によって本発明を更に説明する。
【実施例】
【００７０】
（実施例１）
ヒトの臨床試験で、勃起機能障害に罹っている19の男性患者の群をプラセボ-対照、ランダム化、二重目隠し、三元クロスオーバー試験(three-way crossover trial)において評価した。各臨床試験で患者は、ランダム化された様式で(1)25mgのシルデナフィルに続いて5分後に7.5mgのPT-141のIN投与(試験1)、(2)PT-141無しで25mgのシルデナフィル(試験2)、及び(3)プラセボのみ(試験3)を受けた。被験者は勃起機能障害の診断を有する選択されたヒトであり、シルデナフィルまたはバルデナフィルのいずれか、典型的に50から100mgの間のシルデナフィルに応答した。プラセボ治療はプラセボ錠剤及びプラセボスプレーから構成された；試験2及び試験3におけるプラセボが適当に投与されて、目隠しを維持したままで経口形態のシルデナフィルまたはプラセボ錠剤のいずれかを受けている目隠し状態の参加者を試験した。
【００７１】
試験の間、以下に記載されるようなRigiScan(登録商標)装置を投与の30分前(T-30)に取り付け、被験者にT0で投与し、被験者に選択された性的なビデオを利用して最初の30分の視覚的な性的刺激(VSS)セッションを投与後50から80分(T50からT80)に生じさせ、二回目の30分のVSSセッションを投与後110から140分(T110からT140)に生じさせ、投与後6時間まで(全体で6.5時間) RigiScan(登録商標)装置で被験者をモニターし続けた。いかなる時間もPT-141のIN 用量またはIN プラセボの投与に相対的であった。RigiScan(登録商標)装置はペニスの硬さ及び腫れを客観的に評価するために使用されるRigiScan(登録商標) Plus Rigidity Assessment System装置であった(Timm Medical Technologies, Eden Prairie, Minnesota, USA)。RigiScan(登録商標) Plusは携帯可能であり、大腿部にホルスター状のケースで装着する内蔵型のプレチスモグラフィー装置である。前記装置は半径方向の硬さ及び腫れを測定する。2つのひずみゲージループをペニスの先端部及び基部の双方に設置した。前記ループをペニスの基部の周りにしっかりと締め付けて、先端部で即時に亀頭冠の後ろに締め付けた。前記ループは一定の力で陰茎幹を締め付ける；より柔らかい陰茎幹はより容易に押し込められ、より大きな外周の差を生じる。RigiScan(登録商標) Plusはこの置換を測定し、割合として前記陰茎幹の固さを表す：ペニスが完全に勃起している際は置換0で硬さは100％であり；ペニスがいずれの硬さも達成することができないと置換が最大で、硬さは0％と記録される。前記装置はループからペニスの応答を、システム特異的に設計されたソフトウェアによって分析するためにコンピューターに結果をダウンロードすると共に内部に記録した。RigiScan(登録商標) Plus Rigidity Assessment Systemは、被験者の基準腫れが1cmを越えたところで15秒ごとに基部と先端部で半径方向の硬さを評価した。基部及び先端部の腫れもRigiScan(登録商標)装置によって自動的に評価される。
【００７２】
RigiScan(登録商標)のデータを全被験者に対して収集した。具体的な分析は投与後30分から投与後180分までの内の任意の時点で開始した全事象に関する60％以上のペニスの基部の硬さの全ての時間を含み、完全に6.5時間60％以上のペニスの基部の硬さを有するいかなる結果も含んだ。期間(sequence)及び時期(period)効果を含む混合モデルを使用して、分散分析(ANOVA)法によってデータを分析した。以下の表は各郡の平均の結果、及び各々挙げた比較に関するp値を含み、0.05以下のp値は推定の根拠を与える統計的に有意な値である。
【００７３】
下の表１に示されているように、全体のANOVA p値は0.0167であり、6.5時間のセッション中の試験1、2、及び3の間の分散がランダムでないことを示した。試験1対試験2(シルデナフィルに続いてPT-141対シルデナフィル単独)、及び試験1対試験3(シルデナフィルに続いてPT-141対プラセボ)の双方の間の差は統計的に有意であったが、6.5時間の観察期間に亘って、シルデナフィル治療を単独で実施した後の基部の硬さが60％より大きい時間の差は、プラセボ治療を比較すると(試験2対試験3)統計的に有意ではなかった。
【００７４】
【表１】
2008500369.tif 000003
【００７５】
PT-141投与後の約30分から二回目のVSSセッションの終わりまでの2.5時間の期間に亘って同様にデータ分析した。これらのデータを下の表２及び図２に示す。
【００７６】
【表２】
2008500369.tif 000004
【００７７】
ここにおいても、全体のANOVA p値は0.0002と有意であり、試験1、2、及び3の間の分散がランダムでないことを示した。試験1対試験2(シルデナフィルに続いてPT-141対シルデナフィル単独)、及び試験1対試験3(シルデナフィルに続いてPT-141対プラセボ)の双方の間の差は非常に統計的に有意であり、試験2対試験3(シルデナフィル単独対プラセボ)についても優位であった(0.0313)。
【００７８】
試験1、2、3の各々について、目隠しされた患者に報告された勃起の質に関する治療の効果の評価も、各VSSセッションの完了に続いて、1(最低)から10(最高)までの順位基準を使用して実施した。各試験群についての2つの評価の群の平均を計算し、試験1(シルデナフィルに続いてPT-141)については7.37、試験2(シルデナフィル単独)については6.21、及び5.13(プラセボ)の平均の実際の評価であった。各患者の2つの評価の内で高い値に基づく分析では、試験1(シルデナフィルに続いてPT-141)についての平均の実際の評価は8.16、試験2(シルデナフィル単独)については6.79、並びに試験3(プラセボ)については5.74であった。両側(two-paired)、片側(paired)スチューデントのt試験を使用する統計的な分析によって、試験1対試験2(シルデナフィルに続いてPT-141対シルデナフィル)についてのp値は0.0212、試験1対試験3(シルデナフィルに続いてPT-141対プラセボ)では0.0002であり、双方ともに統計的に優位であることを決定したが、試験2対試験3(シルデナフィル単独対プラセボ)は0.0786であり、統計的に有意であると解されなかった。
【００７９】
更に有意には、2つの評価のより高いデータの分析では、試験1(シルデナフィルに続いてPT-141)の群は、「10」と評価した19の患者の内の5人及び「9」と評価した19の患者の内の4人を含んだ。対照的に、試験2(シルデナフィル単独)の群は19の患者の内で「10」と評価した1人のみと、「9」と評価した19の患者の内の4人を含んだ。試験3(プラセボ)の群は同様に19の患者の内「10」と評価した1人のみと、「9」と評価した19の患者の内の2人を含んだ。試験(試験対象患者基準試験)前にシルデナフィルを服用している多数の患者によって、試験1の群における勃起の質が処方薬のシルデナフィル(Viagra(登録商標))を摂取している患者によって経験される質よりも優れていることも報告された。
【００８０】
試験1、試験2、または試験3のいずれの患者においても、深刻な予期されない薬剤に関連する悪性の効果は報告または記録されなかった。試験1及び試験2の双方の群では、副作用は、他の試験におけるシルデナフィルまたはPT-141のいずれかのかなりの低用量に関して認められる副作用と一致した。重要なことに、シルデナフィル及びPT-141の各々の低用量の多剤治療は、より高用量の単独療法と関連し、付随する悪性の事象無しで、単独療法としてのより高用量のいずれかの剤の薬理学的活性と同等な治療上の利益を生じるようであった。
【００８１】
（実施例２）
第2のヒトにおける臨床試験では、勃起機能障害に罹っている32の男性患者の群を、プラセボ-対照、ランダム化、二重目隠し、IN PT-141とシルデナフィルとの共投与を含む高容量薬剤相互作用試験において評価した。各用量群の被験者は、3：1の比でIN PT-141の単独用量またはプラセボスプレーと共投与されるシルデナフィルの単独用量を服用した；各用量群の8の被験者において、6の被験者がシルデナフィルとPT-141とを服用し、2の被験者がシルデナフィルとプラセボスプレーを服用した。シルデナフィルの用量は50mg及び100mgであった。PT-141の用量は7.5mg及び10mgであった。次に高い用量群までの用量の増加は、用量群の全ての患者が試験薬を服用し、現在の用量レベルを十分に許容するまで実施しなかった。試験の測定は、生命兆候、ECG評価、自然に起こる悪性の事象(AE)の報告、及び6時間及び1時間半の期間全体でモニターするRigiScan(登録商標)によるペニスの硬さの評価を含む。性欲をかきたてるまたは性的な刺激を本試験では使用しなかった。被験者は、少なくとも6ヶ月の勃起機能障害の診断、臨床的な実験結果、心電図、及び健康診断といった臨床的及び性的な経歴に基づいてスクリーニングされ、参加者とした。
【００８２】
前記被験者は表３に記載の治療経路の1つにランダムにわけた。各治療経路の後に続く安全評価と共に、治療経路1から4を連続して実施した。IN PT-141またはプラセボスプレーは、シルデナフィル錠剤が飲み込まれた5分後に、非常に大きな開通性で鼻孔に投与された。RigiScan(登録商標)によるモニタリングは、投与の30分前から投与の6時間後まで実施した。
【００８３】
【表３】
2008500369.tif 000005
【００８４】
RigiScan(登録商標)プレチスモグラフィーによるモニタリングに基づく、シルデナフィル及びプラセボスプレーと比較して、シルデナフィル及びIN PT-141の共投与後に勃起応答が増大した明確な証拠が存在する。シルデナフィル及びIB PT-141の共投与は、分散の二元分析に基づいて、シルデナフィル及びプラセボ(p<0.05)と比較して、60％以上の基部及び先端部の硬さ、80％以上の基部の硬さ、並びに基部及び先端部の規定される「硬さ活性単位」(RAU)及び「腫れ活性単位」(TAU)の統計的に有意に長い期間を生じさせる。
【００８５】
60％の基部の硬さの期間のデータを表４及び図３に示す。分散分析(二元ANOVA)に基づいて、60％以上の基部及び先端部の硬さの統計的に有意に長い期間が、シルデナフィル及びIN プラセボスプレーと比較して、シルデナフィル及びIN PT-141の共投与で認められた(基部についてはp=0.0003、先端部についてはP=0.0221)。
【００８６】
【表４】
2008500369.tif 000006
【００８７】
80％以上の基部の硬さの期間のデータを表５に示す。分散分析に基づいて、80％以上の硬さの統計的により長い期間が、シルデナフィル及びIN プラセボスプレーに対して、シルデナフィル及びIN PT-141の共投与に関して基部で認められた(p=0.0087)。
【００８８】
【表５】
2008500369.tif 000007
【００８９】
表６及び７に表されているように、シルデナフィル及びIN PT-141の共投与は、シルデナフィル及びIN プラセボスプレーと比較して、基部及び先端部の双方の有意に大きなRAU及びTAUを生じる。分散分析に基づくと、シルデナフィル及びPT-141の共投与の効果は、シルデナフィル及びIN プラセボスプレーの効果より有意に大きかった(RAU: 基部についてはp=0.0004、先端部についてはp=0.0160; TAU: 基部についてはp=0.0006、先端部についてはp=0.0179)。
【００９０】
【表６】
2008500369.tif 000008
【００９１】
【表７】
2008500369.tif 000009
【００９２】
大半の悪性の事象は強度において中程度であった。シルデナフィル及びIN PT-141の共投与によって、頻度または重度のいずれかにおける目立ったまたはより悪性であるような悪性の事象は特に存在しなかった。痛みの事例は無く、持続する勃起またはプリアピズムが報告された。悪性の事象によって試験への参加を中断した被験者は存在せず、試験の間に深刻な悪性の事象は報告されなかった。
【００９３】
（実施例３）
正常なヒトのボランティアではあるが、実施例２と同一のプロトコルで実施した試験に由来するデータを実施例２で得られた結果と比較した。かくして、勃起機能障害と診断されたヒトよりも勃起誘発剤に応答性である正常なヒトのボランティアが試験の被験者であるというのみの違いであった。正常なヒトのボランティアは7mgまたは10mgのIN PT-141が投与され、6及び1時間半の期間全体でRigiScan(登録商標)のモニタリングを使用して実施例２に記載のように試験された。60％以上の基部の硬さの期間の測定に関しては、50mgのシルデナフィル及び10mgのIN PT-141、または代替的に100mgのシルデナフィル及び10mgのIN PT-141のいずれかを使用して得られた結果(双方とも勃起機能障害患者)は、50mgのシルデナフィル、100mgのシルデナフィル、7mgのIN PT-141、または10mgのIN PT-141のいずれかを使用して得られた結果よりも統計的に有意に大きかった(p<0.05)。結果を図４に図示する。同様に80％以上の基部の硬さの期間の測定は、50mgのシルデナフィル、7mgのIN PT-141、または10mgのIN PT-141に関してよりも、50mgのシルデナフィル及び10mgのIN PT-141、または代替的に100mgのシルデナフィル及び10mgのIN PT-141を使用する多剤治療に関して統計的に有意に大きかった。
【００９４】
相乗的な効果も認められ、双方の単独療法の平均期間を独立に足し合わせた期間の値は、各成分が同一の用量レベルにおいても、多剤治療の平均期間より実質的に小さかった。前記平均値を表８に示す。
【００９５】
【表８】
2008500369.tif 000010
【００９６】
表８では、実施例２から抽出されたデータと共に、「ED」は勃起機能障害と診断された患者を意味する。「NHV」は正常なヒトのボランティアを意味する。
【００９７】
同様に、勃起機能に関連するパラメータの期間において得られた最大値は一般的には、単独療法としての各々の独立した剤と同一の用量で得られる足し合わせた結果よりも、多剤治療に関して実質的に大きかった。例えば、60％以上の基部の硬さの期間の測定では、50mgのシルデナフィル及び10mgのIN PT-141に関して得られた最大値は273分であったが、一方で50mgのシルデナフィル単独についての最大値は45分であり、正常なヒトのボランティアであるが10mgのIN PT-141単独についての最大値は134.5分であった。
【００９８】
（実施例４）
女性の性機能障害と診断されている女性患者に25mgまたは50mgのいずれかの用量のシルデナフィルを経口投与する。約5分から1時間後の間に、患者に5mgから10mgのPT-141の用量を鼻内に投与する。
【００９９】
（実施例５）
勃起機能障害と診断されている男性患者に5mgから10mgの間の1日に1回の用量でタダラフィルを経口投与する。望まれる性行為の開始前の15分から2時間の間に、前記患者に5mgから10mgの間の用量のPT-141を鼻内に投与する。
【０１００】
（実施例６）
勃起機能障害と診断されている、20mgのタダラフィルの1日に1回の用量に僅かに応答する(試みられた性行為の約50％未満に応答する)男性患者に1日に1回の計画で20mgのタダラフィルを経口投与する。望まれる性行為の開始前の約15分から2時間の間に、前記患者に10mgから20mgの間の用量のPT-141を鼻内に投与する。
【０１０１】
（実施例７）
勃起機能障害と診断されている、100mgまでの用量のシルデナフィルに僅かに応答する(試みられた性行為の約50％未満に応答する)男性患者に、望まれる性行為の開始前の約1から2時間の間に50から100mgの間のシルデナフィルを経口投与する。経口のシルデナフィルの摂取後の5分から1時間の間に、前記患者に10mgから20mgの間の用量のPT-141を鼻内に投与する。
【０１０２】
本発明はこれらの好ましい実施態様を特に参照して詳細に記載されているが、他の実施態様が同一の結果を達成できる。本発明の変形または修飾は当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲にその様な変形及び同等なものが含まれることが意図される。上記のいかなる参照、特許出願、特許、及び文献の開示全体も参照によって本願明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】図１は、本発明の1つの実施態様によるPDE-5インヒビター及びPT-141の投与の推定の根拠を与える薬理学的な効果を示す図である。
【図２】図２は、2.5時間のモニタリングセッションの間(投与後30分から投与後3時間)で60％以上の基部の硬さの平均期間(分)を、エラーバーで示される標準誤差と共に示すグラフであり、7.5mgのIN PT-141と共投与される25mgのシルデナフィルの多剤治療を25mgのシルデナフィル単独と、及びプラセボと比較している。
【図３】図３は、6.5時間のモニタリングセッションの間の60％以上の固さの平均期間(分)を示すグラフであり、10mgのIN PT-141と共投与される50mgから100mgのシルデナフィルを使用する多剤治療を50mgまたは100mgのシルデナフィル単独と比較している(「**」はp<0.01)。
【図４】図４は、6.5時間のモニタリングセッションの間の60％以上の基部の硬さの平均期間(分)を示すグラフであり、7.5mgのIN PT-141と共投与される50mgのシルデナフィル、または10mgのIN PT-141と共投与される50mgのシルデナフィルを使用する勃起機能障害の被験者における多剤治療を、50mgのシルデナフィル単独、7mgのIN PT-141単独(正常なヒトのボランティア)、10mgのIN PT-141単独(正常なヒトのボランティア)、またはプラセボと比較している(「*」はp<0.05であり、「**」はp<0.01である)。
【図１】
2008500369.tif 000011
【図２】
2008500369.tif 000012
【図３】
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【図４】
2008500369.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月25日(2007.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に経口投与されるタイプVホスホジエステラーゼ(PDE-5)インヒビター；及び
PDE-5の投与後に患者に非経口投与されるAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH (PT-141)を含むことを特徴とする、
患者における性機能障害を治療する医薬。
【請求項２】
前記PT-141の非経口投与が鼻内である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記投与されるPDE-5インヒビターの量が、単独療法として投与された際に患者において所望の薬理学的な応答を開始するのに十分でない、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
前記投与されるPT-141の量が、単独療法として投与される際に患者において所望の薬理学的な応答を開始するのに十分でない、請求項２に記載の医薬。
【請求項５】
前記患者が男性患者であり、前記性機能障害が勃起機能障害であり、前記所望の薬理学的な応答が性交に十分な硬さの勃起を達成する能力、性交に十分な硬さの勃起を持続する能力、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィル、バルデナフィル、またはタダラフィルである、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィルであり、投与されるシルデナフィルの量が約25mgから約100mgの間であり、投与されるPT-141の量が約2.5mgから約15mgの間である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィルであり、シルデナフィルの量が約25mgであり、PT-141の量が約7.5mgである、請求項６に記載の医薬。
【請求項９】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィルであり、投与されるシルデナフィルの量が約25mg以下であり、投与されるPT-141の量が約10mg以下である、請求項６に記載の医薬。
【請求項１０】
前記PDE-5インヒビターがPT-141の投与の前に投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１１】
前記PDE-5インヒビターがPT-141の投与前の約5から45分の間に投与される、請求項1に記載の医薬。
【請求項１２】
前記PDE-5インヒビターがPT-141の投与前の約10から30分の間に投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１３】
PT-141が、前記PDE-5インヒビターの平均ピーク血漿濃度(Tmax)の達成の約30分前に投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１４】
PT-141が、前記PDE-5インヒビターの平均半減期の終わりの約30分前以内に投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１５】
前記PDE-5インヒビターが定常状態の血漿濃度を維持するように投与され、PT-141がその後に任意の時間で投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１６】
前記PDE-5インヒビターがタダラフィルである、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
前記患者が男性患者であり、前記性機能障害が勃起機能障害であり、投与されるPDE-5インヒビターの量と投与されるPT-141の量とが共に、患者において所望の薬理学的な応答を開始させるのに十分で、性機能障害を治療するための単独療法として投与されるPDE-5インヒビターまたは単独療法として投与されるPT-141のいずれかの量未満であり、勃起の質の評価が、患者における所望の薬理学的な応答を開始させるのに十分である単独療法として投与される単独の剤の治療上有効量の投与から得られる評価より優れている、請求項１に記載の医薬。
【請求項１８】
経口投与可能なPDE-5インヒビター；及び
前記PDE-5インヒビターの後に投与される約12mg未満の鼻内投与可能なPT-141を含むことを特徴とする、
患者における勃起機能障害を治療する医薬。
【請求項１９】
それ自体で患者において所望の薬理学的な応答を開始するのに十分な量でない経口投与可能なPDE-5インヒビター；及び
それ自体で患者において所望の薬理学的な応答を開始するのに十分な量でない非経口的に投与可能なPT-141を含むことを特徴とする、
患者における性機能障害を治療するための治療剤に関連する副作用を軽減する医薬。
【請求項２０】
患者が僅かに応答するPDE-5インヒビターとPT-141とを使用することを特徴とする、PDE-5インヒビターに僅かに応答する患者における性機能障害を治療するための医薬を製造する方法。
【請求項２１】
PDE-5インヒビターと共に使用される、性機能障害の鼻内投与による治療において使用する医薬の製造のためのAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドの使用。
【請求項２２】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、またはそれらの組み合わせである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記PDE-5インヒビターが経口投与による使用のためのものである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記性機能障害が男性の勃起機能障害である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
性機能障害の経口投与による治療において使用する医薬の製造のためのPDE-5インヒビターの使用と共に、多剤治療として性機能障害の鼻内投与による治療において使用する医薬の製造のためのAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドの使用。
【請求項２６】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、またはそれらの組み合わせである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記性機能障害が男性の勃起機能障害である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
性機能障害を治療するためのPDE-5インヒビターとの多剤治療による治療で使用する医薬の製造のためのAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドの使用であって、前記Ac-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチド及びPDE-5インヒビターの各々の量が単独療法として投与されても、患者において所望の薬理学的な応答を独立に開始するのに十分でない量である使用。
【請求項２９】
前記所望の薬理学的な応答が、性交のために十分な硬さの勃起を達成または維持する能力である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記Ac-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドが、鼻内投与による治療のための医薬の製造に使用される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
前記PDE-5インヒビターが、経口投与による治療のための医薬の製造に使用される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３２】
前記Ac-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドが、鼻内投与による治療のための医薬の製造に使用され、前記PDE-5インヒビターが、経口投与による治療のための医薬の製造に使用される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３３】
前記PDE-5インヒビターがシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、またはそれらの組み合わせである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３４】
男性における勃起機能障害の治療において使用する鼻内投与のための医薬の製造におけるAc-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドの使用であって、前記Ac-Nle-シクロ(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OHペプチドが治療に満たない用量で、治療に満たない用量のPDE-5インヒビターの後に投与される際に、性交のために十分な勃起を生じさせるのに十分な量までcGMPのレベルを増大する使用。
【国際調査報告】
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