【事件の表示】
　特許第２９４９４５４号「安定なビタミン製剤」の特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９４９４５４号の請求項１ないし６に係る特許を維持する。
【理　由】
１．経緯
　本件特許第２９４９４５４号は、平成５年１月２７日の出願に係り、平成１１年７月９日に特許権の設定登録がされた後 、特許異議申立てがあり、取消理由通知に対して 平成１２年８月１５日付けで特許異議意見書及び訂正請求書が提出されたものである。
２．訂正請求について
   本件訂正請求に係る訂正事項は以下のとおりである。
（ａ）特許明細書の特許請求の範囲の記載中、請求項１〜３における、
「[請求項１]トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された安定なビタミン製剤。
  [請求項２]トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩と活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された請求項１記載のビタミン製剤。
 [請求項３]トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、両方が被覆剤で被覆された請求項１記載のビタミン製剤。」なる記載を、
「[請求項１]トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１頚またはその塩とを含み、その少なくとも一方が水溶性セルロースで被覆された安定なビタミン製剤。
  [請求項２]トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩と活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩とを含み、その少なくとも一方が水溶性セルロースで被覆された請求項１記載のビタミン製剤。
  [請求項３]トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、両方が水溶性セルロースで被覆された請求項１記載のビタミン製剤。」に訂正する。
（ｂ）特許明細書の段落番号[０００４]における、
 「すなわち、本発明は
（１）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩あるいはアスコルビン酸またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された安定なビタミン製剤、（２）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された前記（１）記載のビタミン製剤、（３）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩と活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された前記（２）記載のビタミン製剤、（４）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とアスコルビン酸またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された前記（１）記載のビタミン製剤、（５）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とアスコルビン酸またはその塩とを含み．それらのうち少なくとも２つが被覆剤で被覆された前記（１）記載のビタミン製剤、（６）トコフェロールのコハク酸エステルの塩がアルカリ士類金属塩である前記（１）または（３）記載のビタミン製剤、（７）活性型ビタミンＢ１誘導体の塩が塩酸、硝酸またはリン酸塩である前記（２）記載のビタミン製剤、（６）活性型ビタミンＢ１誘導体がＳ−Ｓ結合を有するビタミンＢ１誘導体である前記（３）記載のビタミン製剤、に関する。」 なる記載を、
 「すなわち、本発明は
（１）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、その少なくとも一方が水溶性セルロースで被覆された安定なビタミン製剤、（２）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩と活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩とを含み、その少なくとも一方が水溶性セルロースで被覆された前記（１）記載のビタミン製剤、（３）トコフェロ」ルのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み．両方が水溶性セルロースで被覆された前記（１）記載のビタミン製剤、（４）トコフェロールのコハク酸エステルの塩がアルカリ士類金属塩である前記（１）または（２）記載のビタミン製剤、（５）活性型ビタミンＢ１誘導体の塩が塩酸、硝酸またはリン酸塩である前記（２）記載のビタミン製剤、（６）活性型ビタミンＢ１誘導体がＳ−Ｓ結合を有するビタミンＢ１誘導体である前記（２）記載のビタミン製剤、に関する。」と訂正する。
（ｃ）特許明細書の段落番号[０００８]における、
「被覆剤としては、コハク酸トコフェロールとビタミンＢ１または（および）ビタミンＣとを含むビタミン製剤を安定化できるものが用いられ，この様な被覆剤としては例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下”ＨＰＣ ”と略称する）、ヒドロキシプロビルメチルセルロース（以下”ＴＣ５”と略称する）またはメチルセルロース等の水溶性セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートのような酸性領域でのみ可溶な被覆剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロビルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはアクリル系コーポリマー等の腸溶性基剤、エチルセルロースのような水不溶性の基剤、さらにはゼラチン、セラック、アルギン酸ナトリウム、ワックス類、脂肪酸（例えばステアリン酸またはパルミチン酸等）とその塩（例えばナトリウムまたはカリウム等との塩）、脂肪アルコール（例えばステアリンアルコールまたはセチルアルコール等）、脂肪酸グリセリンエステルとその硬化油等の脂質（例えば硬化綿実油、硬化ヒマシ油または硬化大豆油等）や、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えばステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセライド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセライドまたはべへン酸へキサ（テトラ）グリセライド等）、デンプン類（例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン等）を加熱固化した糊液等が用いられる。これらは単独で用いても、２種以上を適宜組み合わせたり、１層または多層の被覆剤として用いてもよい。」なる記載を、
「被覆剤としては、コハク酸トコフェロールとビタミンＢ１または（および）ビタミンＣとを含むビタミン製剤を安定化できるものが用いられ、この様な被覆剤としては例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下”ＨＰＣ ”と略称する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下”ＴＣ５ ”と略称する）またはメチルセルロース等の水溶性セルロースが用いられる。これらは単独で用いても、２種以上を適宜組み合わせたり、１層または多層の被覆剤として用いてもよい。」と訂正する。
 そこで、これらの訂正について以下検討する。
 (ａ)の訂正は、使用する被覆剤を、より具体的な水溶性セルロースに限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
（ｂ）の訂正は、特許請求の範囲において被覆剤を水溶性セルロースに限定することに伴い、発明の詳細な説明中の記載を上記訂正後の特許請求の範囲の記載と整合させるとともに、アスコルビン酸の使用に関し、特許明細書における特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明中の記載とにおいて生じていた不整合を解消するものであるから、この訂正は明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。
（ｃ）の訂正は、特許請求の範囲において被覆剤を水溶性セルロースに限定することに伴い、発明の詳細な説明中の記載を上記訂正後の特許請求の範囲の記載と整合させるものであるから、明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。
  また、(ａ)〜（ｃ）の訂正はいずれも、願書に添付した明細書に記載された事項の範囲内の訂正であって、特許請求の範囲を実質上拡張、変更するものでもない。
  さらに、後記することから明らかなように、訂正後の特許請求の範囲に記載された発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができないものともいえないものである。
  したがって、本件訂正請求は特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項において準用する特許法第１２６条第２、３項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
３．異議申立てについて
  本件異議申立人の主張の概要は、本件請求項１〜６に記載された発明は、甲第３号証（特開昭４９−１０８２２４号公報）に示される本件出願前の技術水準に基づき、甲第１号証（特公昭３５−８６４１号公報）又は甲第２号証（特開昭４８−２２６１３号公報）の発明から当業者が容易に発明できたものであるから、これら請求項に係る特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるというものである。
　一方、訂正後の特許請求の範囲の請求項１〜６の発明は、訂正明細書の記載からみて、同請求項１〜６に記載された事項により特定される以下のとおりのものである。
「[請求項１]トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１頚またはその塩とを含み、その少なくとも一方が水溶性セルロースで被覆された安定なビタミン製剤。
  [請求項２]トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩と活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩とを含み、その少なくとも一方が水溶性セルロースで被覆された請求項１記載のビタミン製剤。
  [請求項３]トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、両方が水溶性セルロースで被覆された請求項１記載のビタミン製剤。
　[請求項４]トコフェロールのコハク酸エステルの塩がアルカリ士類金属塩である請求項１または２記載のビタミン製剤。
　[請求項５]活性型ビタミンＢ１誘導体の塩が塩酸、硝酸またはリン酸塩である請求項２記載のビタミン製剤。
　[請求項６]活性型ビタミンＢ１誘導体がＳ−Ｓ結合を有するビタミンＢ１誘導体である請求項２記載のビタミン製剤。」　
　そこで、以下検討する
　本件訂正後の請求項１〜６の発明は、トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを配合した場合、保存時の安定性が悪くなるという知見に基づきなされたものであり、本件訂正後の請求項１の発明は、トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩のうち少なくとも一方を水溶性セルロースで被覆することによりこの上記特定のビタミンの配合による安定性の問題点を解消するものである。また、本件訂正後の請求項２の発明は、同請求項１の発明におけるビタミンＢ１類またはその塩を活性型ビタミンＢ１誘導体または塩に限定したものであり、本件訂正後の請求項３の発明は、水溶性セルロース類による被覆をトコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩の両方に行う旨同請求項１の発明を限定したものである。さらに、本件訂正後の請求項４、並びに同請求項５及び６の発明は、それぞれ、同請求項１又は２におけるトコフェロールのコハク酸エステルの塩、並びに同請求項２の活性型ビタミンＢ１誘導体または塩を特定のものに限定したものであるから、本件訂正後の請求項２〜６の発明は、同請求項１の発明をさらに限定した発明である。　
　まず、本件訂正後の請求項１の発明（以下、本件発明という。）について検討する。
　甲第１号証においては、各種ビタミンをカゼインによって被覆し、空気との接触を遮断し、他の物質の存在によって各ビタミンが破壊されないようにした総合ビタミン剤粉末剤の製造法について記載され、ビタミンとしてビタミンＥ及びビタミンＢ１等を使用することが示されているが、本件訂正後の請求項１の発明（以下、本件発明という。）のように被覆剤として水溶性セルロースを使用することについて記載はなく、また、ビタミンＥとして本件発明のトコフェロールのコハク酸エステルについては記載がない。また、当然、トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを配合した場合の問題点及びこの問題点を解消しようという課題についても全く記載がないものである。
　甲第２号証においては、ビタミンＥ化合物ならびにοブルームおよび約9000乃至11000の分子量を有する加水分解されたゼラチンを含有する水性エマルジョンを噴霧乾燥してビタミンＥ粉末を得る方法について記載され、実施例３においては、上記ゼラチンとして５０％加水分解されたゼラチン及びビタミンＥ化合物としてｄｌ−α−トコフェリルアセテートを含有するエマルジョンを噴霧乾燥して得られた粉末（実施例１の生成物）を含有する複合ビタミン剤が示され、この複合ビタミン剤においては、チアミン（ビタミンＢ１）−硝酸塩等が配合されている。さらに、使用するビタミンＥ化合物として好ましいものの中に、トコフェロールのコハク酸エステルが挙げられている。
　しかし、甲第２号証の発明は、その性状が油状、ろう状または低融点のため、錠剤あるいはカプセル化に問題のあったビタミンＥ化合物を、錠剤あるいはカプセル化において好適な粉末にすることを課題とするものであって、このために上記特定のゼラチンを使用するものである。したがって、甲第２号証においては、本件発明における、トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを配合した場合の安定性の問題点について記載はなく、当然両者の課題は異なるほか、水溶性セルロースの使用についても記載されてはいない。また、甲第２号証の発明は、上記課題を解決するために特定のゼラチンを使用するものであって、これを他のものに代えることを示唆する記載もない。
　甲第３号証は、ビタミンＢ１２はチアミン及びアスコルビン酸の存在下において不安定であることを示すのみであって、トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを配合した場合の安定性の問題については全く記載されてはいない。しかも、権利者が提出した特許異議意見書の実験例によれば、同じトコフェロールであっても、その酢酸エステルとビタミンＢ１類の配合は、コハク酸エステルの場合に比べ安定性は良好であり、トコフェロールのエステル全般が、ビタミンＢ１との配合において安定性についての問題を生じるものともいえず、甲第３号証の記載からでは、トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを配合した場合において安定性の問題があることは、本件出願時の技術常識に属するものとすることはできない。
　してみると、甲第３号証に示される技術水準を考慮しても、トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを配合した場合、保存時の安定性が悪くなるという知見は、本出願時において未だ知られていなかったものとせざるを得ず、さらに、甲第１あるいは２号証においては、この知見はもとより、この知見に係る問題点を解消しようとする課題及びこの課題を解消するための本件発明の構成について、示唆されているとすることはできないから、本件発明は、これら甲第１〜３号証に記載された発明から当業者が容易に発明できたものとすることはできない。
　また、本件訂正後の請求項２〜６の発明は、上記したように、本件発明をさらに限定したものであるから、本件発明が甲第１〜３号証に記載された発明から当業者が容易に発明できたものとすることはできない以上、請求項の各発明も甲第１〜３号証に記載された発明から当業者が容易に発明できたものとすることはできない。
４．むすび
　以上のとおりであるから、結局、本件訂正請求は認めることができ、本件異議申立ての理由及び証拠によっては本件請求項１〜６に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項１〜６に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
  よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年１０月１９日（２０００．１０．１９）
【訂正の要旨】
（ａ）特許明細書の特許請求の範囲の記載中、請求項１〜３における、
「［請求項１］トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された安定なビタミン製剤。
［請求項２］トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩と活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された請求項１記載のビタミン製剤。
［請求項３］トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、両方が被覆剤で被覆された請求項１記載のビタミン製剤。」なる記載を、
「［請求項１］トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１頚またはその塩とを含み、その少なくとも一方が水溶性セルロースで被覆された安定なビタミン製剤。
［請求項２］トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩と活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩とを含み、その少なくとも一方が水溶性セルロースで被覆された請求項１記載のビタミン製剤。
［請求項３］トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、両方が水溶性セルロースで被覆された請求項１記載のビタミン製剤。」に訂正する。
（ｂ）特許明細書の段落番号［０００４］における、
「すなわち、本発明は
（１）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩あるいはアスコルビン酸またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された安定なビタミン製剤、（２）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された前記（１）記載のビタミン製剤、（３）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩と活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された前記（２）記載のビタミン製剤、（４）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とアスコルビン酸またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された前記（１）記載のビタミン製剤、（５）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とアスコルビン酸またはその塩とを含み．それらのうち少なくとも２つが被覆剤で被覆された前記（１）記載のビタミン製剤、（６）トコフェロールのコハク酸エステルの塩がアルカリ士類金属塩である前記（１）または（３）記載のビタミン製剤、（７）活性型ビタミンＢ１誘導体の塩が塩酸、硝酸またはリン酸塩である前記（２）記載のビタミン製剤、（６）活性型ビタミンＢ１誘導体がＳ−Ｓ結合を有するビタミンＢ１誘導体である前記（３）記載のビタミン製剤、に関する。」なる記載を、
「すなわち、本発明は
（１）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、その少なくとも一方が水溶性セルロースで被覆された安定なビタミン製剤、（２）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩と活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩とを含み、その少なくとも一方が水溶性セルロースで被覆された前記（１）記載のビタミン製剤、（３）トコフェロ」ルのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み．両方が水溶性セルロースで被覆された前記（１）記載のビタミン製剤、（４）トコフェロールのコハク酸エステルの塩がアルカリ士類金属塩である前記（１）または（２）記載のビタミン製剤、（５）活性型ビタミンＢ１誘導体の塩が塩酸、硝酸またはリン酸塩である前記（２）記載のビタミン製剤、（６）活性型ビタミンＢ１誘導体がＳ−Ｓ結合を有するビタミンＢ１誘導体である前記（２）記載のビタミン製剤、に関する。」と訂正する。
（ｃ）特許明細書の段落番号［０００８］における、
「被覆剤としては、コハク酸トコフェロールとビタミンＢ１または（および）ビタミンＣとを含むビタミン製剤を安定化できるものが用いられ，この様な被覆剤としては例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下”ＨＰＣ”と略称する）、ヒドロキシプロビルメチルセルロース（以下”ＴＣ５”と略称する）またはメチルセルロース等の水溶性セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートのような酸性領域でのみ可溶な被覆剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロビルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはアクリル系コーポリマー等の腸溶性基剤、エチルセルロースのような水不溶性の基剤、さらにはゼラチン、セラック、アルギン酸ナトリウム、ワックス類、脂肪酸（例えばステアリン酸またはパルミチン酸等）とその塩（例えばナトリウムまたはカリウム等との塩）、脂肪アルコール（例えばステアリンアルコールまたはセチルアルコール等）、脂肪酸グリセリンエステルとその硬化油等の脂質（例えば硬化綿実油、硬化ヒマシ油または硬化大豆油等）や、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えばステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセライド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセライドまたはベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセライド等）、デンプン類（例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン等）を加熱固化した糊液等が用いられる。これらは単独で用いても、２種以上を適宜組み合わせたり、１層または多層の被覆剤として用いてもよい。」なる記載を、
「被覆剤としては、コハク酸トコフェロールとビタミンＢ１または（および）ビタミンＣとを含むビタミン製剤を安定化できるものが用いられ、この様な被覆剤としては例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下”ＨＰＣ”と略称する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下”ＴＣ５”と略称する）またはメチルセルロース等の水溶性セルロースが用いられる。これらは単独で用いても、２種以上を適宜組み合わせたり、１層または多層の被覆剤として用いてもよい。」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
安定なビタミン製剤
（５７）【特許請求の範囲】
　　【請求項１】トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、その少なくとも一方が
水溶性セルロース
　　【請求項２】トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩と活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩とを含み、その少なくとも一方が
水溶性セルロース
　　【請求項３】トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩とを含み、両方が
水溶性セルロース
　　【請求項４】トコフェロールのコハク酸エステルの塩がアルカリ土類金属塩である請求項１または２記載のビタミン製剤。
　　【請求項５】活性型ビタミンＢ１誘導体の塩が塩酸、硝酸またはリン酸塩である請求項２記載のビタミン製剤。
　　【請求項６】活性型ビタミンＢ１誘導体がＳ−Ｓ結合を有するビタミンＢ１誘導体である請求項２記載のビタミン製剤。
【発明の詳細な説明】
　　　【０００１】
　　【産業上の利用分野】
　本発明は、食品または医薬品等の分野において用いられる、トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩あるいはアスコルビン酸またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された安定なビタミン製剤に関するものである。
　　　【０００２】
　　【従来の技術】
　一般に、食品または医薬品等の製造において、２種以上のビタミンを配合することがよくあるが、ビタミンは一般に安定な成分と考えられ、これまでそれらの配合において例えば安定性で問題となることはなかった。例えば、「医薬品研究〔ＩＹＡＫＵＨＩＮ　ＫＥＮＫＹＵ〕１６（３）、５０６〜５１４（１９８５）」には、α−トコフェロール、酢酸α−トコフェロールおよびコハク酸α−トコフェロール等のビタミンＥ類またはそのエステルが４０℃で５カ月間安定であるとの報告がある。一方、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸フルスルチアミンやフルスルチアミン等のビタミンＢ１類またはその塩やアスコルビン酸またはその塩が不安定であるとの報告も見当たらない。さらに、「医薬品製造指針（’９１、薬業時報社、５７９〜５９６頁）」には種々のビタミン主薬製剤に関する記述があり、その中でビタミンＥ主薬製剤にビタミンＢ１が配合可能であることおよびビタミンＢ１主薬製剤にビタミンＥが配合可能であること、ビタミンＥＣ主薬製剤にビタミンＥとアスコルビン酸類を必須成分として配合することが記載されているが、配合された製剤の安定性等の問題点に関しては全く記載されていない。すなわち、ビタミンＥ類とビタミンＢ１類またはアスコルビン酸類の配合に何らの問題点ないし不都合な点も見いだされていなかった。
　　　【０００３】
　　【発明が解決しようとする課題】
　この様な状況下、本発明者らはビタミンＥ類の一種であるトコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩（以下”コハク酸トコフェロール”と略称する）とビタミンＢ１類またはその塩（以下”ビタミンＢ１”と略称する）あるいはアスコルビン酸またはその塩（以下“ビタミンＣ”と略称する）とを配合したビタミン製剤を製造してみたところ、保存時のビタミン類の安定性が悪く製剤として満足できるものではないという、従来の常識に反する驚くべき新知見を得た。従って、コハク酸トコフェロールとビタミンＢ１または（および）ビタミンＣとを含み、しかも簡便で商品化に必要な効果と安定性を有するビタミン製剤の開発が求められていた。
　　　【０００４】
　　【課題を解決するための手段】
　本発明者らは、コハク酸トコフェロールとビタミンＢ１またはビタミンＣとを含むビタミン製剤の製造について種々の検討および研究を行った結果、両化合物のうちの少なくとも一方を、コハク酸トコフェロールとビタミンＢ１とビタミンＣとを含む場合はそれらの少なくとも２つを被覆剤で被覆すると、予想外にも長期間ビタミン類が安定に保持され、かつ投与後速やかに崩壊し、ビタミン類の吸収とその効果の発現が速く、商品として望ましい特性を有する新規ビタミン製剤が得られることを見出し、これらに基づいて本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は
（１）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ１類またはその塩
とを
水溶性セルロース
２
水溶性セルロース
１
３
水溶性セルロースで
４
２
５
２
６
２
　　　【０００５】
　本発明で使用するトコフェロールのコハク酸エステルのトコフェロールとしては、例えばα−トコフェロール等が用いられる。この様なトコフェロールのコハク酸エステルの塩としては、例えばカルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属との塩が用いられる。コハク酸トコフェロールの具体例としては、例えばコハク酸トコフェロールカルシウム（例えば日本薬局方収載品等、以下”ＶＥＣａＳｕ”と略称する）、コハク酸ｄ−α−トコフェロールカルシウム（以下”ＶＥＣａＳｕｄ”と略称する）、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールまたはコハク酸ｄ−α−トコフェロール等が、好ましくはＶＥＣａＳｕなどが用いられる。この様なコハク酸トコフェロールは、例えば米国特許番号２４０７７２６、特公昭４１−１６１８、特公昭４２−１７８２２、特公昭４３−２９００５、特公昭４９−３２０５５、特公昭６０−４１８５等に記載されている公知の技術で製造することができる。また、特開昭６１−６０６１９に記載されている様なコハク酸トコフェロールの分散性粉末を本発明の原料として用いることも可能である。本発明で使用するビタミンＢ１類またはその塩としては、塩酸チアミン、硝酸チアミン等のチアミンの無機酸塩もしくは活性型ビタミンＢ１誘導体またはその塩等が用いられる。
　　　【０００６】
　活性型ビタミンＢ１誘導体としては、例えばプロスルチアミン、フルスルチアミン、シコチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン、ビスイブチアミン、ベンフォチアミン、コカルボキシラーゼ等が用いられる。この様な活性型ビタミンＢ１誘導体の塩としては、例えば塩酸、リン酸等の無機酸との塩等が用いられる。活性型Ｂ１の具体例としては、例えば塩酸フルスルチアミン（例えば日本薬局方外成分規格収載品等、以下”ＴＴＦＤ−ＨＣ１”と略称する）、塩酸シコチアミン、リン酸チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、等が、好ましくは例えばＳ−Ｓ（ジスルフィド）結合を有する例えばプロスルチアミン、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、リン酸チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン、ビスイブチアミン等が用いられる。さらに、アスコルビン酸またはその塩としては、例えばアスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等のアスコルビン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩等が用いられる。
　　　【０００７】
　本発明のビタミン製剤において、コハク酸トコフェロールに対するビタミンＢ１の配合割合は、コハク酸トコフェロール１重量部に対して約０．００１〜１００重量部、好ましくは０．００３〜５０重量部である。また、ビタミンＣの配合割合は、コハク酸トコフェロール１重量部に対して約０．００１〜１０００重量部、好ましくは０．０１〜５００重量部である。本発明のビタミン製剤に含有させるコハク酸トコフェロールの割合は０．１〜８０重量％、好ましくは０．４〜５０重量％である。また、ビタミン製剤中のビタミンＢ１の含有割合は、０．０１〜８５重量％、好ましくは０．０４〜５０重量％である。また、ビタミン製剤中のビタミンＣの含有割合は、０．１〜９５重量％、好ましくは１〜７５重量％である。本発明のビタミン製剤において、例えば一製剤中に含有されるコハク酸トコフェロールの量は、１〜３００ｍｇの範囲であり、好ましくは例えば２〜１００ｍｇの範囲である。また、ビタミンＢ１の量は、０．１〜１５０ｍｇの範囲であり、好ましくは例えば１〜１００ｍｇ、より好ましくは例えば１〜５０ｍｇの範囲である。ビタミンＣの一製剤中の含有量は、１〜３０００ｍｇの範囲であり、好ましくは例えば１０〜２０００ｍｇの範囲である。
　　　【０００８】
　被覆剤としては、コハク酸トコフェロールとビタミンＢ１または（および）ビタミンＣとを含むビタミン製剤を安定化できるものが用いられ、この様な被覆剤としては例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下”ＨＰＣ”と略称する）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下”ＴＣ５”と略称する）またはメチルセルロース等の水溶性セルロース
が
　　　【０００９】
　更に、被覆剤に他の成分例えば、被覆助剤（例えば、ポリエチレングリコール、硬化ヒマシ油等）、増量剤（例えば、乳糖、グラニウ糖等の糖類、デンプン類等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン等）、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等）等を適宜添加してもよい。
　　　【００１０】
　本発明の製剤において、被覆剤の使用量は被覆されるコハク酸トコフェロール、ビタミンＢ１またはビタミンＣの形状（例えば、粉末状か粒状か）や薬物の溶出性のコントロール等のために異なってくるが、コハク酸トコフェロール、ビタミンＢ１またはビタミンＣに対して被覆剤の使用量が０．１重量％未満であれば、被覆効果にバラツキを生じたり、素錠を製造するときの打錠圧により被覆剤が破壊されその効果を失う場合があり、３００重量％を越える場合、その製造コストが高くなり商品としての価値がなくなるため、被覆剤の使用量は、コハク酸トコフェロール、ビタミンＢ１またはビタミンＣの０．１〜３００重量％、好ましくは０．５〜５０重量％である。
　　　【００１１】
　また、種々の医薬品、医薬部外品、食品等の製造において用いられる成分であって、コハク酸トコフェロール、ビタミンＢ１およびビタミンＣを除く成分を本発明の製剤の製造時に添加してもよい。この様な成分としては、例えばビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＤ、ビタミンＢ１２のビタミン類、さらにこれらビタミン類を含有する組成物等が用いられる。具体的には、例えば医薬品製造指針（’９１、薬業時報社、５７９〜５９６頁）等に記載されている例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン（以下”ＶＢ６”と略称する）、リン酸ピリドキサール、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン（以下”ＶＢ１２０Ｈ”と略称する）、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ビオチン、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、イノシトールヘキサニコチネート、ウルソデスオキシコール酸、Ｌ−塩酸システイン、Ｌ−システイン、オロチン酸、ガンマーオリザノール（以下”オリザノール”と略称する）、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、加工大蒜、ニンジン、ヨクイニン等の他、例えばビタミン含有保健薬等に用いられているカフェイン、無水カフェイン、塩化カルニチン、葉酸等のビタミン、ミネラル群（例えばマグネシウム、カルシウム、鉄、等）、生薬類（例えばロクジョウ末、ニンジンエキス、ゴオウ等）、制酸剤（例えば、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム等）等の成分を本発明の製剤は含んでいてもよい。これらの成分は１種または２種以上を、本発明に支障のない範囲で適量あるいは適当な配合割合で適宜添加することが可能である。
　　　【００１２】
　具体的には、例えば本発明のビタミン製剤中に、例えばＶＢ６を０．１〜８０重量％、好ましくは０．２〜５０重量％含有させて製剤とすることもできる。同様に本発明のビタミン製剤中に、例えばビタミンＢ１２を０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜１０重量％、オリザノールを０．１〜３０重量％、好ましくは０．２〜２０重量％含有させて製剤とすることもできる。
　　　【００１３】
　また、本発明の製剤を製造する際、本発明の効果を損なわない程度の量で、製剤一般に使われている添加剤、例えば賦形剤（例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、タルク、グラニウ糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、アルファー化デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤〔例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（以下”ＥＣＧ”と略称する）、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下”Ｌ−ＨＰＣ”と略称する）、部分アルファー化デンプン等〕、滑沢剤〔例えば、ステアリン酸マグネシウム（以下”ステマグ”と略称する）、ステアリン酸カルシウム等〕、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等）を製剤中に自由に配合してもよい。
　　　【００１４】
　本発明のビタミン剤の製造は、例えばコハク酸トコフェロールとビタミンＢ１またはビタミンＣの少なくとも一方を、コハク酸トコフェロールとビタミンＢ１とビタミンＣとを含む場合はそれらの少なくとも２つを被覆して製剤化すること等で行うことができる。ここにおいて、コハク酸トコフェロール，ビタミンＢ１または（および）ビタミンＣを被覆するための方法としては、コハク酸トコフェロール、ビタミンＢ１または（および）ビタミンＣを確実に被覆剤で被覆できる方法ならばどのような方法でもよく、具体的には、例えば転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機、遠心転動流動造粒機等の一般的な製剤機器を用いてコハク酸トコフェロール、ビタミンＢ１または（および）ビタミンＣに被覆剤を添加、混合して被覆を行ってもよい。被覆剤の添加方法としては、被覆剤を適当な溶媒（例えば、蒸留水、エタノール、アセトン−エタノール（重量比１：０．１〜０．７）等が用いられる）に溶解または分散し、被覆物に一括で添加する方法や、被覆物に噴霧するスプレー方式等が用いられる。また、コハク酸トコフェロール、ビタミンＢ１または（および）ビタミンＣと所望により他の成分または（および）添加剤とともに被覆剤を添加し、製剤機器を用いて上記と同様な適当な溶媒を添加、混合することによって、被覆剤を湿潤または溶解させてコハク酸トコフェロール、ビタミンＢ１または（および）ビタミンＣを被覆してもよい。さらに被覆前にコハク酸トコフェロール、ビタミンＢ１または（および）ビタミンＣを核としておいてもよい。さらに被覆剤の添加方法としては、機械的な衝撃によるオーダードミクスチャー等の方法等を用いてもよい。この場合にはボールミルタイプ、ハンマーミルタイプ、転動圧密タイプの機器を用い、乾式で被覆が可能である。
　　　【００１５】
　本発明においては、コハク酸トコフェロール、ビタミンＢ１または（および）ビタミンＣのみを被覆してもよいが、所望により種々の適当な段階で前記した様な他の成分または（および）添加剤等を加えて被覆してもよく、また被覆後の適当な段階で他の成分または（および）添加剤を所望により加えてもよい。例えば、（１）コハク酸トコフェロールにオリザノール、他の成分および添加剤を加えて乾燥状態または湿潤状態で混合したのち、さらに他の成分を加えて造粒時あるいは造粒後に被覆し、ついで活性型Ｂ１と混合したり、（２）ビタミンＢ１をＶＢ６とともに、さらに所望の他の成分または（および）添加剤を加えて乾燥状態または湿潤状態で混合したのち、所望の他の成分とともに造粒時あるいは造粒後に被覆し、ついでコハク酸トコフェロールを混合してビタミン製剤を製造する。また、造粒したコハク酸トコフェロールとビタミンＢ１の一方または両方をそれぞれ前記した方法で被覆剤で被覆した後に混合してビタミン製剤を製造してもよい。さらには、コハク酸トコフェロールとＶＢ６とをどちらも被覆せずに混合した場合、安定性が損なわれることもあるためコハク酸トコフェロールとＶＢ６との一方もしくは両方を被覆した後に混合するとさらに安定性の良いビタミン製剤を得ることができる。
　　　【００１６】
　上記の様に被覆した後、所望によって他の成分または（および）添加剤を加えて、常法に従って例えば散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤または固形製剤とする。これらの剤は、白糖または適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。さらには、本発明の製剤を用いて常法により有核錠、積層錠としたり、本発明の製剤を糖衣層の成分中に添加して製剤化してもよい。この様にして得られる本発明の製剤は、そのままで製品として用いることもできるが、またコハク酸トコフェロールとビタミンＢ１または（および）ビタミンＣを含有する種々の医薬品、医薬部外品、食品等の製造時に適宜適量添加することができる。
　　　【００１７】
　本発明のビタミン製剤は、従来のコハク酸トコフェロールとビタミンＢ１または（および）ビタミンＣ含有のビタミン製剤と同様に、ビタミンＥとビタミンＢ１または（および）ビタミンＣとしての効果を発揮し、ヒトやその他の動物（例えば哺乳類、鳥類、爬虫類等）に対して医薬品、医薬部外品または食品として安全に使用できる。例えばヒトの末梢血行障害（例えば肩または首筋のこり、手足のしびれ、冷え、しもやけ等）、更年期障害（例えば肩または首筋のこり、手足のしびれ、冷え、のぼせ等）、月経不順、神経痛、筋肉痛、関節痛、腰痛、肩こり、便秘、眼精疲労、肉体疲労時、病中や病後の体力低下時、妊娠および授乳時、壊血病、メルレル・バロー病、毛細管出血等の予防、治療、栄養補給にコハク酸トコフェロールを０．１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇおよびビタミンＢ１を０．１〜１５０ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇおよび（または）ビタミンＣを１〜３０００ｍｇ、好ましくは１０〜２０００ｍｇを含む本発明のビタミン製剤を１日に１回ないし３回にわけて経口投与する。
　　　【００１８】
　【作用】
　　【実施例】
　次に実施例、参考例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
　ＶＥＣａＳｕの１０ｇに、エチルセルロースを１０重量％含有するエタノール溶液（粘度：１０ｃｐのグレード）を２ｇ添加し、十分に混和したものを４０℃で１０時間真空乾燥した。乾燥したものを粗砕後、３２メッシュ（５００μｍの目開き）の篩で篩過を行い被覆末（Ｅ１群）を得た。一方、ＴＴＦＤ−ＨＣｌの１１ｇに、ＴＣ５を１０重量％含有する水溶液（粘度：５ｃｐのグレード）を１ｇ添加し、以下Ｅ１群と同様な方法で被覆末（Ｔ１群）を得た。得られたＥ１群とＴ１群の各々２ｇを混合して４ｇの混合被覆末を得た。
　　　【００１９】
実施例２
　ＶＥＣａＳｕを３４５ｇ、オリザノールを３３ｇ、無水ケイ酸を１０ｇ、結晶セルロースを２００ｇ、流動造粒機（パウレック社製：ＦＤ−３Ｓ）に入れ、給気温度７０℃で粉末を流動させながら、ＨＰＣが２２ｇ被覆する量まで５重量％のＨＰＣ水溶液を液速が７ｇの条件でスプレーして被覆した。スプレー終了後、そのまま流動乾燥し６００ｇの被覆粒（Ｅ２群）を得た。一方、ＴＴＦＤ−ＨＣｌを３６４ｇ、ＶＢ６を３３３ｇ、結晶セルロースを１９３ｇ、コーンスターチを８０ｇ、Ｅ２群と同様な方法で、９６８ｇの被覆粒（Ｔ２群）を得た（なお、ＨＰＣは３０ｇ被覆）。得られたＥ２群（３５０ｇ）とＴ２群（５００ｇ）を、結晶セルロース（１５５ｇ）、Ｌ−ＨＰＣ（９０ｇ）およびステマグ（５ｇ）とともに、タンブル型混合機（昭和化学機械製：ＴＭ−１５）で１分間（３０ｒｐｍ）混合し、ロータリー打錠機（菊水製作所製：コレクト１９Ｋ、杵；８．５ｍｍφ）を用いて１錠当り２２０ｍｇ、厚み４．７ｍｍのレンズ形の素錠を約４８００錠得た。
　　　【００２０】
実施例３
　ＶＥＣａＳｕを５１８ｇ、ＶＢ６を５００ｇ、オリザノールを５０ｇ、結晶セルロース１９２ｇ、ＨＰＣを４０ｇ、高速撹拌型造粒機（パウレック社製：バーチカルグラニュレータ、ＦＭ−Ｇ２５）で撹拌しながら、蒸留水を４００ｇ一括投入し造粒した。得られた粒を４０℃で１０時間真空乾燥し、乾燥物を整粒機（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ、１．５ｍｍφパンチングスクリーン）で粉砕し被覆粒（Ｅ３群）を１２６０ｇ得た。一方、ＴＴＦＤ−ＨＣｌを５４６ｇ、結晶セルロースを１２５．２ｇ、ＨＰＣを２１ｇとり、高速撹拌型造粒機（前述）で撹拌しながら、あらかじめＶＢ１２ＯＨを７．８ｇ溶解しておいた蒸留水２００ｇを一括投入し、以下Ｅ３群と同様に製造し、被覆粒（Ｔ３群）を６６０ｇ得た。得られたＥ３群を１０４０ｇ、Ｔ３群を５６０ｇ、結晶セルロースを２６９．６ｇ、Ｌ−ＨＰＣを１６０ｇおよびステマグを１０．４ｇ、実施例２と同じ製造法（杵；９．０ｍｍφ使用）で１錠当り２５０ｍｇ、厚み４．８ｍｍのレンズ形の素錠を約７５００錠得た。得られた素錠を６００ｇとり、小形糖衣機（菊水製作所製：ＮＯ−１６−Ｄ）を用いて糖衣ドラムの回転数を約４０ｒｐｍ、送風温度約６０℃で糖衣液（４５％（ｗ／ｗ）グラニウ糖、２５．６％（ｗ／ｗ）タルク、１．５％（ｗ／ｗ）アラビアゴムを含有する水溶液）を被覆した。同条件でさらに６７％グラニウ糖水溶液を被覆した後、ワックスでつやだしを行い、１錠当り４８０ｍｇの糖衣錠を約２４００錠得た。
　　　【００２１】
実施例４
　ＶＥＣａＳｕを５１８ｇ、ＶＢ６を５００ｇおよび乳糖を２８２ｇ、高速撹拌型造粒機（前述）にいれ５分間混合し、混合末（Ｅ４群）を得た。一方、ＴＴＦＤ−ＨＣｌを５４６ｇ、乳糖を２９１ｇ、結晶セルロースを１００ｇ、コーンスターチを１００ｇおよびＥＣＧを１２０ｇ、高速撹拌形造粒機に入れ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー（プルロニックＦ６８）３６ｇを溶解した蒸留水４００ｇを一括投入し練合した。練合物は砂粒機（菊水製作所製：ＲＧ−Ｃ１２５、１ｍｍφパンチングスクリーン）で押し出し造粒後、マルメライザー（不二パウダル社製：ＱＪ−２３０）で球形顆粒とした。球形顆粒は４０℃で１０時間真空乾燥し、１０４０ｇの顆粒（Ｔ４群）を得た。Ｔ４群を６００ｇ、流動造粒機に入れ、給気温度を６０℃に保持しながら予め調製しておいた下記の被覆液をスプレーによりコーティングした。被覆終了後、そのまま流動乾燥を行い、６８０ｇのＴ４群被覆顆粒を得た。得られたＥ４群を２６ｇ、Ｔ４群被覆顆粒を２８ｇ、乳糖を１．５ｇおよびステマグを０．５ｇ混合後、２８０ｍｇづつ２号サイズのゼラチンカプセルに充填し、ゼラチンカプセル約２００個を得た。
＜被覆液＞
ＴＣ５　　　　　　　　　　　　　　　　７５ｇ
β−シクロデキストリン　　　　　　　　１５ｇ
酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ
蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　９００ｇ
　　　【００２２】
実施例５
　実施例３で得たＥ３群の１００ｇを３２メッシュで篩過を行い、更に、１００メッシュ（１４５μｍの目開き）で微粒を除去し８９ｇの被覆細粒剤（Ｅ５群）を得た。一方、ＴＴＦＤ−ＨＣｌを５５ｇ、乳糖を３０ｇおよびアルファー化デンプンを５ｇとり、蒸留水を約５ｇ用いて練合し、練合物を３２メッシュで篩過後４０℃１０時間真空乾燥した。乾燥物を粗砕し、１００メッシュの篩で微粉を除去し８８ｇの細粒剤（Ｔ５群）を得た。Ｅ５群を６５ｇとＴ５群を４５ｇ混合し、１１０ｇの調剤用細粒剤を得た。
　　　【００２３】
実施例６
　ＶＥＣａＳｕを１２３０ｇ、ＶＢ６を１１００ｇ、オリザノールを１１５ｇ、無水ケイ酸を２３０ｇ、結晶セルロース２８５ｇ、ＨＰＣを１４０ｇとり、高速撹拌型造粒機（パウレック社製：バーチカルグラニュレー夕、ＦＭ−Ｇ２５）で撹拌しながら、蒸留水を５５０ｇ一括投入し造粒及びＨＰＣによる被覆を行った。得られた粒を整粒機（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ、１０ｍｍφパンチングスクリーン）で解砕後、流動乾燥機（パウレック社製：ＦＤ−５Ｓ）で給気温度６０℃で流動乾燥した。乾燥物を整粒機（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ、１．５ｍｍφパンチングスクリーン）で粉砕し被覆粒（Ｅ６群）を３１００ｇ得た。一方、ＴＴＦＤ−ＨＣｌを２６３０ｇ、結晶セルロースを５２４ｇ、ＨＰＣを１００ｇとり、高速撹拌型造粒機（前述）で撹拌しながら、あらかじめＶＢ１２０Ｈを４６ｇ溶解しておいた蒸留水１５００ｇを一括投入し、以後Ｅ群被覆粒と同様に製造し、被覆粒（Ｔ６群）を３２５０ｇ得た。得られたＥ群被覆粒を１４１０ｇ、Ｔ群被覆粒を７５０ｇ、結晶セルロースを３９２ｇ、Ｌ−ＨＰＣを２１０ｇ及びステマグを１３ｇとり、実施例２と同じ製造法（杵；８．１ｍｍφ使用）で１錠１８５ｍｇ、厚み４．３ｍｍのレンズ形の素錠を約１２５００錠得た。得られた素錠を１００００錠とり、実施例３と同じ製造法で１錠当り３７０ｍｇの糖衣錠を約９９００錠得た。
　　　【００２４】
実施例７
　ＶＥＣａＳｕを１０ｇとＨＰＣを２ｇとり乳鉢で十分混合した後、蒸留水を１ｇ添加し練合した。練合物を４０℃で５時間真空乾燥し、粗砕後、３２メッシュの篩で篩過を行い被覆粒（Ｅ７群）を得た。被覆粒（Ｅ７群）を各１．２ｇごとガラス瓶４本に小分けし、コカルボキシラーゼを１ｇ、硝酸チアミンジスルフィドを１ｇ、オクトチアミンを１ｇ、塩酸チアミンを１ｇそれぞれ瓶に入れ密栓後混合し、ＶＥＣａＳｕとコカルボキシラーゼ、ＶＥＣａＳｕと硝酸チアミンジスルフィド、ＶＥＣａＳｕとオクトチアミンおよびＶＥＣａＳｕと塩酸チアミンから成る４種の混合末を得た。
　　　【００２５】
実施例８
　ＶＥＣａＳｕを１ｇとアスコルビン酸の表面をデンプンで被覆した被覆粒〔アスコルビン酸９７０ｇを流動造粒機（パウレック社製：ＦＤ−３Ｓ）に入れ、６０℃の熱風により流動させながら３０ｇのデンプンを５重量％の濃度で水に分散、加熱して得た糊液をスプレーして被覆した後、乾燥して得たもの。以後Ｃ−９７と略称する〕を５．１５ｇとりガラス瓶にいれ密栓後混合して粉末を得た。
　　　【００２６】
実施例９
　ＶＥＣａＳｕｄを２５０ｇ、リボフラビンを２７５ｇ、ＶＢ６を５７０ｇ、無水カフェインを１１００ｇ、塩化カルニチンを１１３０ｇ、結晶セルロースを５８０ｇ、ＨＰＣを２００ｇとり、精製水３６０ｇとともに実施例２に準じて４０５０ｇの被覆粒（Ｅ８群）を得た。被覆粒（Ｅ８群）を２７４５ｇ、理研ドライＡ−Ｂ５０Ｐ（パルミチン酸レチノール３０ｍｇ／ｇ含有）を６７０ｇ、Ｃ−９７を８１０ｇ、結晶セルロースを１３６５ｇ、Ｌ−ＨＰＣを５００ｇ、無水ケイ酸を３０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを３０ｇとり、実施例３に準じた１錠当り２０５ｍｇ、厚み４．２ｍｍのレンズ形の素錠を約２８００錠得た。
　　　【００２７】
参考例１
　ＶＥＣａＳｕを１０ｇとＴＴＦＤ−ＨＣｌを１１ｇ混合後、エチルセルロースをを１０重量％含有するエタノール溶液（粘度：１０ｃｐのグレード）を４ｇ添加し、十分に混和したものを４０℃で１０時間真空乾燥した。乾燥したものを粗砕後、３２メッシュ（５００μｍの目開き）の篩で篩過を行い粉末（ＥＴ１群）を得た。
　　　【００２８】
参考例２
　ＶＥＣａＳｕを５１８ｇ、ＴＴＦＤ−ＨＣｌを５４６ｇ、ＶＢ６を５００ｇ、オリザノールを５０ｇ、結晶セルロース３１７．２ｇ、ＨＰＣを６１ｇ、高速撹拌型造粒機（パウレック社製：バーチカルグラニュレータ、ＦＭ−Ｇ２５）で撹拌しながら、予めＶＢ１２ＯＨを７．８ｇ溶解しておいた蒸留水を５００ｇ一括投入し造粒を行った。得られた粒を４０℃で１０時間真空乾燥し、乾燥物を整粒機（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ、１．５ｍｍφパンチングスクリーン）で粉砕し被覆粒（ＥＴ２群）を１９６０ｇ得た。得られたＥＴ２群を１６００ｇ、結晶セルロースを２６９．６ｇ、Ｌ−ＨＰＣを１６０ｇおよびステマグを１０．４ｇとり、実施例２と同じ製造法（杵；９．０ｍｍφ使用）で１錠当り２５５ｍｇ、厚み４．８ｍｍのレンズ形の素錠を約７５００錠得た。得られた素錠を６００ｇとり、小形糖衣機（菊水製作所製：ＮＯ−１６−Ｄ）を用いて実施例３と同様に操作し、１錠当り４８０ｍｇの糖衣錠を２４００錠得た。
　　　【００２９】
参考例３
　実施例７に準じて、ＶＥＣａＳｕを１ｇとＨＰＣを０．２ｇ、ガラス瓶４本にとり、コカルボキシラーゼを１ｇ、硝酸チアミンジスルフィドを１ｇ、オクトチアミンを１ｇ、塩酸チアミンを１ｇそれぞれ瓶に入れ密栓後混合後、乳鉢で蒸留水を０．２ｇ添加し練合した。練合物を４０℃で５時間真空乾燥し、粗砕後、３２メッシュの篩で篩過を行い粉末を得た。
　　　【００３０】
参考例４
　ＶＥＣａＳｕを１ｇとアスコルビン酸を５ｇとりガラス瓶にいれ密栓後混合して混合末を得た。
　　　【００３１】
参考例５
　実施例９のＥ８群にアスコルビン酸を１１８０ｇ添加し、実施例９に準じ練合物を５２００ｇ得た。練合物を３５３３ｇ、理研ドライＡ−Ｂ５０Ｐ（パルミチン酸レチノール３０ｍｇ／ｇ含有）を６７０ｇ、結晶セルロースを１３８７ｇ、Ｌ−ＨＰＣを５００ｇ、無水ケイ酸を３０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを３０ｇとり、実施例３に準じて１錠当り２０５ｍｇ、厚み４．２ｍｍのレンズ形の素錠を約２８００錠得た。
　　　【００３２】
　実験例１
　実施例１、実施例３、参考例１および参考例２で得られた製剤を６０℃の条件で２週間保存後、ＶＥＣａＳｕとＴＴＦＤ−ＨＣｌの含量を高速液体クロマトグラフで定量した。保存前の含量に対する残存率を下式で求め、結果を〔表１〕に示す。
残存率（％）＝６０℃保存後の含量×１００／保存前の含量
　【表１】
　この〔表１〕により本発明のビタミン製剤では、ＶＥＣａＳｕおよびＴＴＦＤ−ＨＣｌの含量低下がほとんどないのに比べ、対照群では含量が著しく低下していることがわかる。このことから本発明の製剤は、ＶＥＣａＳｕおよびＴＴＦＤ−ＨＣｌを極めて安定に保持できるという商品化のための優れた性質を有していることが分る。
　　　【００３３】
実験例２
　実施例７及び参考例３で得られた製剤を食塩の過飽和溶液１００ｇを入れたデシケーター中で２５℃で５日間保存した後、６０℃の条件でさらに２週間保存し、ＶＥＣａＳｕの含量を実験例１と同様にして定量した。保存前の含量に対する残存率を下式で求めた。結果を〔表２〕に示す。
残存率（％）＝２５℃保存後の含量×１００／保存前の含量
　【表２】
　この〔表２〕により本発明のビタミン製剤では、活性型Ｂ１および塩酸チアミンとの配合によるＶＥＣａＳｕの含量低下がほとんどないのに比べ、参考例では含量が著しく低下していることがわかる。このことから本発明の製剤は、ビタミンＢ１類またはその塩とＶＥＣａＳｕとを極めて安定に保持できるという商品化のための優れた性質を有していることが分る。
　　　【００３４】
実験例３
　実施例８、実施例９、参考例４及び参考例５で得られた製剤を６０℃で２週間保存後、ＶＥＣａＳｕおよびＶＥＣａＳｕｄの含量を実験例１と同様にして定量した。保存前の含量に対する残存率を下式で求めた。結果を〔表３〕に示す。
残存率（％）＝６０℃保存後の含量×１００／保存前の含量
　【表３】
　この〔表３〕により本発明のビタミン製剤では、アスコルビン酸との配合によるＶＥＣａＳｕおよびＶＥＣａＳｕｄの含量低下がほとんどないのに比べ、対照群では含量が著しく低下していることがわかる。このことから本発明の製剤は、アスコルビン酸とＶＥＣａＳｕおよびＶＥＣａＳｕｄとを極めて安定に保持できるという商品化のための優れた性質を有していることが分る。
　　　【００３５】
実験例４
　実施例３および参考例２で得た素錠６錠づつを日本薬局方に基づく崩壊試験（ただし、補助盤は省略した）に付し、各製剤の平均の崩壊時間を求めた。結果を〔表４〕に示す。
　【表４】
　この〔表４〕により本発明のビタミン製剤は、対照の製剤に比べ、崩壊速度が著しく速いことがわかる。このことから本発明の製剤は、主薬の吸収が速やかで、効果の発現が速いという商品化のための優れた性質を有していることが分る。
　　　【００３６】
　　【発明の効果】
　本発明は、コハク酸トコフェロールとビタミンＢ１類またはアスコルビン酸の品質上の経時変化が極めて少ない安定なビタミン製剤を提供する。