(57)【要約】【課題】測定部位でのサンプリング変動および／または状態変動を最小にする光サンプリングインタフェースシステムを提供すること。【解決手段】サンプリング 変動および測定 部位 状態 変動から生じる誤差を最小にし、かつ補正する光サンプリングインタフェースシステムが、 開示されている。本発明の実施例は、以下の少なくとも1つを行うガイドを使用する：組織メニスカスの 形成を誘発する；表面のでこぼこに起因する干渉を最小にし、かつサンプル化される組織の 体積の変動を制御する；2つの部分にわかれた ガイド システムを使用する、サンプルプローブの回転を制御し、かつそのプローブのz軸の動きを可能にするガイドを使用する、ガイドと共に別個のベースモジュールとサンプル モジュールを使用する 、および回転を制御するガイドを使用する。オプションの コンポーネントは、吸蔵エレメントおよびカップリング流体を含む。【選択図】図3
2008522726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ターゲットとされた測定部位におけるサンプルプローブを位置決めするためのガイドであって、当該サンプルプローブが、単一のサンプルプローブ先端部を有し、当該ガイドが：
コンタクト表面を有する第1の位置合わせピースであって、当該コンタクト表面の少なくとも一部分が、使用中、当該測定部位に隣接した表面と接触している、第1の位置合わせピースを有し；
当該第1の位置合わせピースが、当該位置合わせピースに対する当該サンプルプローブの回転位置合わせのための手段を有し；
当該サンプルプローブの回転が、当該測定部位において当該サンプルプローブを位置決めするために要求されない、
非侵襲的スペクトルの集光中、当該サンプルプローブが、z軸の動きの自由を有する、ガイド。
【請求項２】
当該サンプルプローブ先端部が、光学プローブ先端部を有する請求項1に記載のガイド。
【請求項３】
当該サンプルプローブのx、y、およびz位置の何れかを当該位置合わせピースに対して位置合せするための手段をさらに有する請求項2に記載のガイド。
【請求項４】
位置合せするための当該手段が：
くぼみ；
ボールベアリング；
動的なマウント；
ヒンジ；
スライド；
突出；
くぼみ；および
機械的ストッパの何れかを有する請求項3に記載のガイド。
【請求項５】
位置合せするための当該手段が、当該位置合わせピースにより定められた、当該光学プローブを収容するためのアパーチャを有し、
当該アパーチャにより定められた、エリアの少なくとも一部分が、当該測定部位を有する請求項3に記載のガイド。
【請求項６】
当該測定部位の吸蔵のための手段をさらに有する請求項5に記載のガイド。
【請求項７】
当該ガイドが、少なくとも1つのフレキシブルな部材を有する請求項1に記載のガイド。
【請求項８】
当該フレキシブルな部材が、一体形成ヒンジを有する請求項7に記載のガイド。
【請求項９】
当該測定部位に隣接した当該表面が：
接着剤層；
当該第1の位置合わせピースの当該コンタクト表面および当該測定部位間の中間層；および
当該測定部位の外側の皮膚層の何れかを有する請求項1に記載のガイド。
【請求項１０】
当該第1の位置合わせピースに直接取り付けられない第2の位置合わせピースをさらに有し、当該第2の位置合わせピースが、使用中、当該測定部位に隣接した当該表面と接触している請求項1に記載のガイド。
【請求項１１】
当該第1の位置合わせピースおよび当該第2の位置合わせピースが、当該サンプルプローブの回転位置合わせを、共同で制御する請求項10に記載のガイド。
【請求項１２】
当該第1の位置合わせピースが：
当該サンプルプローブのx、y、およびz位置を当該測定部位に対して位置合せするための手段を有する請求項10に記載のガイド。
【請求項１３】
当該第2の位置合わせピースが：
当該サンプルプローブのy位置およびz位置を当該測定部位に対して位置合せするための手段を有する請求項12に記載のガイド。
【請求項１４】
当該回転位置合わせのための手段が、x、y、およびz軸の何れかに沿った磁気的位置合せ手段を有する請求項1に記載のガイド。
【請求項１５】
当該位置合わせピースおよび当該測定部位間にある第1の層をさらに有し、当該第1の層が、上端面および下端面を有し、
当該上端面の少なくとも一部分が、当該位置合わせピースの当該コンタクト表面に取り付けられ、および
当該第1の層が：
接着剤；
フレキシブルなマテリアル；
アセテート；
ポリテトラフルオロエチレン；および
剥離層の何れかを有する請求項1に記載のガイド。
【請求項１６】
当該下端面が、使用中、当該測定部位に隣接した当該表面において、位置決めされる請求項15に記載のガイド。
【請求項１７】
上側表面および下側表面を有する第2の層をさらに有し、
当該第2の層の当該上側表面の少なくとも部分が、当該第1の層の当該下端面に取り付けられる請求項15に記載のガイド。
【請求項１８】
当該第2の層の当該下側表面の少なくとも一部分が、当該測定部位に位置決めされる請求項17に記載のガイド。
【請求項１９】
当該第2の層が：
接着剤；
フレキシブルなマテリアル；
変形可能なマテリアル；
基体； および
剥離層の何れかを有する請求項17に記載のガイド。
【請求項２０】
当該測定部位が、当該位置合わせピースの周囲により定められたエリアの外側にある請求項1に記載のガイド。
【請求項２１】
当該測定部位が、組織測定部位を有し、
当該測定部位における表面組織が、皮膚、および角質層を有する皮膚表面の何れか一方を有する請求項1に記載のガイド。
【請求項２２】
皮膚表面温度を安定させるための手段をさらに有する請求項1に記載のガイド。
【請求項２３】
皮膚表面温度を安定させるための当該手段が、プラグおよびヒータの少なくとも1つを有する請求項22に記載のガイド。
【請求項２４】
光学部品プローブをサンプル部位にカップリングするための光学プローブサンプリングインタフェースシステムであって：
コンタクト表面を有する第1の位置合わせピースであって、当該コンタクト表面の少なくとも一部分が、使用中、当該サンプル部位に隣接した表面と接触して位置決めされる第1の位置合わせピース；および
組織側表面を有する第2の位置合わせピースであって、当該組織側表面の少なくとも一部分が、使用中、当該サンプル部位に隣接した当該表面と接触してを位置決めされる第2の位置合わせピースを有し、
当該第1の位置合わせピースが、当該第2の
位置合わせピースから分離され、
当該第2の位置合わせピースが、使用中、当該サンプル部位に隣接した当該表面と接触し、
当該第1の位置合わせピースおよび当該第2の位置合わせピースが、当該サンプルプローブの、xポジション、yポジション、zポジション、および回転の少なくとも2つを、当該サンプル部位に対して、位置合せするために連携する光学プローブサンプリングインタフェースシステム。
【請求項２５】
当該サンプル部位が、当該第1の位置合わせピースの当該コンタクト表面および当該第2の位置合わせピースの当該組織側表面により定められた2つの周囲の外側の領域を有する請求項24に記載のシステム。
【請求項２６】
当該第1の位置合わせピースが、当該x、yおよびzポジションの何れかに対する、当該光学部品プローブ磁気的の位置合せのための手段を有する請求項24に記載のシステム。
【請求項２７】
当該第2の位置合わせピースが、当該yポジションおよび当該zポジションの何れかに対する、当該光学部品プローブ磁気的の位置合せのための手段を有する請求項24に記載のシステム。
【請求項２８】
磁力が、当該サンプル部位に対する、当該光学部品プローブの位置合わせを容易にする請求項24に記載のシステム。
【請求項２９】
当該位置合わせピースの何れか一方が、フレキシブルな部分を有する請求項24に記載のシステム。
【請求項３０】
当該フレキシブルな部分が、一体成形のヒンジを有する請求項29に記載のシステム。
【請求項３１】
当該サンプル部位の吸蔵のための手段を、さらに有する請求項24に記載のシステム。
【請求項３２】
サンプル化される体積の変動および測定条件の変動の少なくとも1つから結果として生じる測定偏りを訂正するための手段を、さらに有する請求項24に記載のシステム。
【請求項３３】
非侵襲的スペクトルの集光中、当該光学部品プローブが、z軸の動きの自由を有する請求項24に記載のシステム。
【請求項３４】
上端面および下端面を有する第1の層を、さらに有し、
当該上端面の少なくとも一部分が、当該第1の位置合わせピースの当該コンタクト表面に取り付けられ、および
当該上端面の少なくとも一部分が、当該第2の位置合わせピースの当該組織側表面に取り付けられる請求項24に記載のシステム。
【請求項３５】
当該第1の層が：
接着剤；
フレキシブルなマテリアル；
アセテート；
ポリテトラフルオロエチレン；および
剥離層の何れかを有する請求項34に記載のシステム。
【請求項３６】
上側表面および下側表面を有する第2の層をさらに有し、
当該上側表面の少なくとも一部分が、当該第1の層の当該下端面に取り付けられる請求項35に記載のシステム。
【請求項３７】
当該下側表面の少なくとも一部分が、当該サンプル部位に取り付けられる請求項36に記載のシステム。
【請求項３８】
当該第2の層が：
接着剤；
フレキシブルなマテリアル；
変形可能なマテリアル；
基体；および
剥離層の何れかを有する請求項37に記載のシステム。
【請求項３９】
ターゲットとされた測定部位における、単一のプローブ先端部を有するz軸へ可動なサンプルプローブを反復可能に位置決めするためのジグであって、当該ジグが：
コンタクト表面を有する位置合わせピースであって、当該コンタクト表面の少なくとも一部分が、使用中、当該測定部位に隣接した表面と接触している位置合わせピース；および
当該位置合わせピースに対する、当該サンプルプローブの回転位置合わせのための手段を有し、
当該ジグが、当該測定部位に対して、使用中、当該サンプルプローブの動きのz軸の自由を可能にする、ジグ。
【請求項４０】
当該測定部位が、当該位置合わせピースの当該コンタクト表面により定められた前記周囲の範囲内の領域である、部分的に範囲内である、および外側である領域を有する請求項39に記載のジグ。
【請求項４１】
当該位置合わせピースが：
xポジションおよびyポジションに対する、当該サンプルプローブの位置合せのための手段を有する請求項34に記載のジグ。
【請求項４２】
当該位置合わせピースが、少なくとも1つのフレキシブルな部分を有する請求項34に記載のジグ。
【請求項４３】
上端面および下端面を有する第1の層をさらに有し、
当該上端面の少なくとも一部分が、当該位置合わせピースの当該コンタクト表面に取り付けられ、
当該第1の層が：
接着剤；
フレキシブルなマテリアル；
アセテート；
ポリテトラフルオロエチレン；および
剥離層の何れかを有する、請求項39に記載のジグ。
【請求項４４】
上側表面および下側表面を有する第2の層をさらに有し、
当該上側表面の少なくとも一部分が、当該第1の層の当該下端面に取り付けられる請求項43に記載のジグ。
【請求項４５】
当該第2の層の当該下側表面の少なくとも一部分が、当該測定部位に取替え可能に取り付ける請求項44に記載のジグ。
【請求項４６】
当該第2の層が：
接着剤；
フレキシブルなマテリアル；
変形可能なマテリアル；
基体；および
剥離層の何れかを有する請求項44に記載のジグ。
【請求項４７】
表面温度を安定させるための手段を、さらに有する請求項39に記載のジグ。
【請求項４８】
組織部位に対して、サンプルプローブを位置合せする装置であって：
第1の位置合わせピースであって：
サンプル表面であって、当該サンプル表面の少なくとも一部分が、使用中、当該組織部位に隣接した表面に接触する、サンプル表面；および
当該サンプルプローブを収容するために採用された位置合わせセクションを有する、第1の位置合わせピースを有し、
当該位置合わせピースの少なくとも一部分が、フレキシブルなマテリアルを有し、
当該フレキシブルなマテリアルが、当該組織部位に隣接した当該表面に接触する、装置。
【請求項４９】
当該位置合わせピースが、xポジション、yポジション、zポジション、および回転の少なくとも2つに対して、当該サンプルプローブに対して当該組織部位を位置合せする請求項48に記載の装置。
【請求項５０】
当該位置合わせピースが、xポジション、yポジション、zポジション、および回転の少なくとも3つに対して、当該サンプルプローブへ当該組織部位を位置合せする請求項49に記載の装置。
【請求項５１】
当該位置合わせピースの部分が、当該ガイドの当該サンプルプローブへのカップリングの助けとなる力を提供する磁石を有する請求項48に記載の装置。
【請求項５２】
組織側表面を有する第2の位置合わせピースをさらに有し、
当該組織側表面の少なくとも一部分が、使用中当該サンプル部位に隣接した当該表面と接触し；
当該第1の位置合わせピースが、当該第2の位置合わせピースから分離される、請求項48に記載の装置。
【請求項５３】
当該第1の位置合わせピースおよび当該第2の位置合わせピースが、当該組織部位に対して、当該サンプルプローブのxポジション、yポジション、zポジション、および回転の少なくとも2つを位置合せするために、連携する、請求項52に記載の装置。
【請求項５４】
上端面および下端面を有する第1の層をさらに有し、
当該上端面の少なくとも一部分が、当該位置合わせピースの当該コンタクト表面に取り付けられる請求項48に記載の装置。
【請求項５５】
当該第1の層が：
接着剤；
フレキシブルなマテリアル；
アセテート；
ポリテトラフルオロエチレン；および
剥離層の何れかを有する請求項54に記載の装置。
【請求項５６】
上側表面および下側表面を有する第2の層をさらに有し、
当該上側表面の少なくとも一部分が、当該第1の層の当該下端面に取り付けられる請求項52に記載の装置。
【請求項５７】
当該下端面の少なくとも一部分が、当該組織部位に取替え可能に取り付けられる請求項56に記載の装置。
【請求項５８】
当該第2の層が：
接着剤；
フレキシブルなマテリアル；
変形可能なマテリアル：
基体；および
剥離層の何れかを有する請求項56に記載の装置。
【請求項５９】
サンプルプローブを組織部位に位置合せするための光学部品プローブガイドであって：
サンプル表面を有する第1の位置合わせピースであって、当該サンプル表面の少なくとも一部分が、使用中、当該組織部位に隣接した表面と接触する、第1の位置合わせピース；および
当該組織部位に対して、当該サンプルプローブの、xポジション、yポジション、zポジション、および回転の少なくとも3つに対して、当該 組織 部位への当該サンプルプローブの位置合せのための手段を有し、
当該位置合わせピースの少なくとも一部分が、フレキシブルなマテリアルを有し、それによって、当該フレキシブルなマテリアルが、当該組織部位周囲に当該サンプルプローブの負荷を分布させるために、変形する、光学部品プローブガイド。
【請求項６０】
光学サンプルプローブの先端部をサンプル部位に再現的に位置合せするための装置であって：
サンプルサイドを有するガイド；
当該サンプル部位に対する、当該サンプルプローブ先端部の位置合わせのための手段を有し、
当該ガイドが、当該サンプル先端部を当該ガイドに引き寄せるための引っ張り力を提供する磁石を有する、装置。
【請求項６１】
組織サンプル特性評価のための非侵襲的アナライザであって：
第1のコンテナ内のベースモジュール；
第1の端および第2の端を有する通信バンドルであって、当該 第1の端が、当該ベースモジュールに接続する、通信バンドル；
当該第1のコンテナから分離される第2のコンテナ内のサンプルモジュールであって、
当該通信バンドルの当該第2の端が当該サンプルモジュールに接続し；
当該サンプルモジュールが、サンプルプローブ先端部を有する、サンプルモジュール；および
当該サンプルモジュールプローブ先端部に取替え可能に取り付けられたガイドであって、
当該ガイドが、当該サンプルモジュールプローブ先端部に、当該組織サンプルを位置合せし、
当該ガイドが：
上端面および下端面を有する第1の層； および
上側表面および下側表面を有する第2の層を有し、
当該上側表面の少なくとも一部分が、当該第1の層の当該下端面に取り付けられる、ガイドを有する、非侵襲的アナライザ。
【請求項６２】
組織サンプルの非侵襲的スペクトルからのサンプル構成物質特性の非侵襲的評価のための装置であって：
アナライザであって：
ベースモジュール；
サンプルモジュールであって、信号が、当該サンプルモジュールおよび当該ベースモジュール間で、通信される、サンプルモジュール；
当該 アナライザ内にあるモデル；および
使用中、当該組織サンプルに、当該サンプルモジュールを位置合せするためのガイドを有し、
当該ガイドが、非侵襲的スペクトルの集光中、当該サンプルモジュールの運動の自由を可能にし、
当該モデルが、当該サンプル構成物質特性の評価のために、当該非侵襲的スペクトルに適用される、アナライザを有する、装置。
【請求項６３】
当該サンプル構成物質特性が、グルコース濃度を有する、請求項62に記載の装置。
【請求項６４】
当該信号が、光学および電気信号の何れかを有する、請求項63に記載の装置。
【請求項６５】
当該ガイドの少なくとも一部分が、フレキシブルなマテリアルを有する請求項63に記載の装置。
【請求項６６】
当該ガイドの少なくとも一部分が、1つ以上の磁石を有する、請求項63に記載の装置。
【請求項６７】
非対称な光学プローブをターゲットとされた測定部位に対して位置決めするための光学プローブ配置ガイドであって：
コンタクト表面を有する位置合わせピースであって、当該コンタクト表面の少なくとも一部分が、使用中、当該測定部位に隣接した表面と接触している、位置合わせピース；および
当該位置合わせピースに対して、当該光学プローブの回転位置合わせのための手段であって、当該光学プローブが、回転対称を有さない、手段を有する、光学プローブ配置ガイド。
【請求項６８】
当該光学プローブが、入射の光学部品および集光の光学部品の両方を有する請求項67に記載のガイド。
【請求項６９】
当該位置合わせピースに対して、当該光学プローブのx、y、およびz位置の少なくとも1つを位置合せするための手段を、さらに有する請求項67に記載のガイド。
【請求項７０】
当該第1の層が：
接着剤；
フレキシブルなマテリアル；
アセテート；
ポリテトラフルオロエチレン；および
剥離層の何れかを有する、請求項61に記載のアナライザ。
【請求項７１】
当該第2の層が：
接着剤；
フレキシブルなマテリアル；
アセテート；
ポリテトラフルオロエチレン；および
剥離層の何れかを有する請求項61に記載のアナライザ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内組織の光サンプリングに関する。さらに詳細には、本発明は、光学プローブ配置ガイド、サンプルされた組織を安定させるための手段、生体内組織測定部位を反復可能にサンプリングするための光カプラ、および／または測定偏りを補正するための手段を含む光サンプリングインタフェースシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
光ベースのアナライザを使用する組織特性および検体の生体内測定は、組織測定領域を位置決めし、かつ光学インタフェースまたはプローブに対して結合することを要求する。このような配置およびカップリングのための光サンプリングインタフェースシステムの要求は、考慮中の組織特性および検体の性質、適用されている光学テクノロジ、およびターゲットの検体に対する組織の変動に依存する。しばしば、サンプリング再現性が不可欠な時、光学式測定は、測定に関するファクタの大多数が制御または制限される実験室で行われる。しかしながら、実験室環境において行うことができないが、なお高度の光サンプリング再現性を必要とする、多くの要求が厳しい生体内アプリケーションがある。一具体例において、相対的に熟練していないオペレータまたはユーザが、光学式測定を行う必要がある。1つのこのような応用は、近赤外分光法によるグルコース濃度の非侵襲的評価である。所望の最終結果が消費者により様々な環境において使用される光学式測定システムである場合、光サンプリング要求は、厳しい。この問題は、目的のアプリケーション、生きている皮膚の構造および生きている組織の動的な特性の議論をとおして、さらに考慮される。
【０００３】
糖尿病
糖尿病は、細胞へのグルコース取り込みを容易にするホルモンであるインスリンの正常でない生成および消費に結果としてなる慢性疾患である。糖尿病の正確な原因は、知られていないが、遺伝的要因、環境要因、および肥満が関係していると思われる。糖尿病患者は、3つの主要なカテゴリ：心臓血管の心疾患、網膜症、および神経障害において、リスクが高い。糖尿病患者は、しばしば、以下の合併症の1つ以上を持っている：心疾患と発作、高血圧、腎疾患、神経障害(神経疾患および切断)、網膜症、糖尿病性ケトアシドーシス、皮膚病、歯周病、インポテンツ、および胎児性合併症。糖尿病は、世界中で死および身体障害の主要な原因である。しかも、糖尿病は、耐糖能障害、および低血糖症としても知られている高インスリン血症を含むグルコース代謝障害のグループ内の単に1つにすぎない。
【０００４】
（糖尿病の罹患率および傾向）
糖尿病の罹患率は、時間と共に増加している。世界保健機構(WHO)は、糖尿病が世界中で現在1億5400万の人々を悩ませていると推定している。糖尿病を患う5400万人は先進諸国に住んでいる。WHOは、糖尿病を患う人々の数が2025年までに3億人に増えると推定している。米国において、1,570万人、または人口の5.9%は、糖尿病であると推定される。米国内で、糖尿病と診断された成人の罹患率は、1999年に、6パーセントまで増加し、および1990年と1998年の間、33パーセント上昇した。このことは、アメリカでは、毎年、新患が約80万いることに対応する。米国の経済のみに対する推定された全コストは、1年につき900億ドルを超える。（非特許文献1）
（グルコース濃度の非侵襲的評価）
多数のアプローチが、血中グルコース濃度を推定するために、微小透析法のような侵襲性の方法から分光学に依拠する非侵襲的テクノロジまで調べられた。各方法は、関連した利点および不利点を有するが、2〜3の方法のみが、認証機関から認可を受けた。現在までのところ、血中グルコース濃度の自己監視用の非侵襲的技術は、連邦食品医薬品局により認証されていない。
【０００５】
1つの方法、近赤外分光学は、近赤外電磁放射、すなわち（波長範囲700〜2500 nmの光）を用いた身体の領域の照射を含む。光は、後方に検出器に反射されるより前に、組織の構成成分とのその相互作用に従って、一部分は吸収され、散乱される。検出された光は、水、脂肪、たんぱく質、およびグルコースを含む身体組織の成分と入射光との公知の相互作用に基づく定量的情報を含む。
【０００６】
前に報告された近赤外分光法によるグルコース濃度の非侵襲的評価用の方法は、ターゲットとされた組織体積において示される血中グルコースの吸収シグネチャーにより引き起こされる光減衰の大きさの検出に依拠する。ターゲットとされた組織体積は、そこから光がスペクトロメータ検出システムに透過屈曲されまたは拡散透過される、照射された組織のその部分である。グルコースの吸収に起因する信号は、信号処理の種々の方法、および、1つ以上の数学的モデルを通して、スペクトル測定から抽出される。それらのモデルは、スペクトル測定、および、毛細血管（手指先）、静脈血、および／または、代替の部位流体の分析に基づいた、関連したレファレンス血中グルコース濃度の典型的なセット（較正セット）を基とした較正プロセスを通して開発されている。
【０００７】
近赤外分光学は、特定の研究において、血中グルコースレベルの非侵襲的測定用の可能なアプローチを示すことが実証されている。非特許文献2は、600〜1300 nm範囲において指を通して拡散透過度を測定するための3つの異なる計器構成を報告する。食事負荷試験は、3人の被験者のグルコース濃度を摂動するために使用され、および較正モデルは、1まとまりの期間、各被験者に特定に構成され、かつクロス・バリデーション(cross-validation)によりテストされる。絶対平均予測誤差は、19.8〜37.8 mg／dLの範囲にわたる。非特許文献3；非特許文献4；非特許文献5；および非特許文献6は、最適化された拡散反射アクセサリを用いて、1111〜1835 nmの範囲における口腔粘膜の拡散反射測定による結果を提示する。生体内実験は、グルコース負荷試験を使用して1まとまりの糖尿病患者に関して、かつ133人の異なる被験者に関して行われた。報告された評価の最良の標準誤差は、43 mg／dLであり、クロス・バリデーションにより評価された2日間の1人の経口グルコース負荷試験から得られた。
【０００８】
非特許文献7；非特許文献8；非特許文献9；および非特許文献10 は、右手の中指に関して800〜1350 nmの範囲にわたる拡散反射におけるスペクトルを光ファイバプローブを用いて記録した。各実験は、糖尿病患者被験者を含み、かつ炭水化物摂取による血中グルコース濃度の摂動を用いて、単一の日にわたって行われた。結果は、部分最小二乗法回帰および動径基底関数ニューラルネットワークの両方を使用して、クロス・バリデーションにより1まとまり期間にわたって1まとまりの被験者の母集団に関して評価された。上記Danzer等（非特許文献9）は、クロス・バリデーションにより31個のグルコース濃度プロフィールにわたって、2乗平均測定誤差の平均値36 mg／dLを報告している。
【０００９】
非特許文献11 は、1429〜2000 nmの範囲にわたる舌の透過測定による吸収スペクトルを収集した。5人の糖尿病患者被験者の研究は、一日当り5個のサンプルが取られ、39日の期間にわたって行われた。全ての5番目のサンプルは、独立テストの集合のために使用され、かつ全ての被験者の評価の標準誤差は、54 mg／dLより大きかった。
【００１０】
非特許文献12は、一部変更された経口グルコース負荷試験において、短い時間にわたって、血中グルコース濃度の非侵襲的評価を示す研究を報告している。較正は、個人に対してカスタマイズされ、かつ相対的に短い時間にわたってテストされた。
【００１１】
これらの研究のすべてにおいて、商品としてこのような方法を受け入れることに影響を与える様々な制限が、挙げられている。グルコースに起因する信号が小さいという問題は、特に、組織の複雑かつ動的な性質の結果として所定の組織体積の再現可能なサンプルを得ることの困難さを考慮すると、全ての研究に基本的なことである。例えば、非特許文献13を参照されたい。サンプリング問題は、報告された研究が消費者による家庭環境においてではなく熟練した専門家を使用する高度に制御された条件下で行われたことに留意すると、さらに強調される。その全体が本明細書に参照として組み込まれている、特許文献1により報告されるように、組織サンプルの光学的特性に大幅かつ非線形の変化をもたらす化学的、構造上、および生理学的変動が生ずる。；非特許文献14；非特許文献15；非特許文献16；非特許文献17；非特許文献18；非特許文献19および非特許文献20を参照されたい。
【００１２】
測定は、さらに、サンプルの不均一性、皮膚の多層構造、水和レベルに関連がある急速な変動、組織における血液の体積部分の変化、ホルモンの刺激、温度変動、および血液構成物質濃度の変化により複雑にされる。このことは、さらに、皮膚の散乱特性および組織の動的な性質の議論を通して考慮される。
【００１３】
人間の皮膚の構造
人間の皮膚の構造および色素沈着は、個人の間で、同じ個人の異なる部位間で、および時間にわたる個人の中で大きく変化する。皮膚は、層別の層、すなわち細胞性の表皮、および結合組織の下に横たわる真皮を含む。真皮の下に、皮下の脂肪層または脂肪組織がある。表皮は、感染および水分の減少に対するバリアを提供する薄い外側の層であり、一方、真皮は、機械的強度および弾力性を提供する厚い内側の層である。表皮層は、厚さが10〜150 mmであり、基底層、中間層、および表層の3層に分けられる。基底層は、真皮に接していて、かつ色素形成メラノサイト細胞、ケラチノサイト細胞、ランゲルハンス細胞およびメルケル細胞を含む。非特許文献21を参照されたい。外側の表層は、角質層としても公知である。
【００１４】
角質層、哺乳類表皮の最も外側の層は、形成され、かつ水溶性のケラチノサイト細胞の表皮の胚芽基底層からのゆっくりとした上方への移動により連続して補充される。それは、成熟した成人において、約2週間ごとに補充される。非特許文献22を参照されたい。細胞内の脱水および不溶性のタンパク質、ケラチンの合成を含む、この複雑なプロセスは、結果的に、ケラチンに満ちた、生物学的に不活性の、萎縮した細胞  となる。これらの扁平な、脱水された、六角形の細胞は、それらの隣の細胞としっかりと結合され、かつ各々は、約30 mmの幅、0.8 mm 深さである。非特許文献23を参照されたい。身体表面の殆どにわたって約12〜20の細胞層がある。角質層は、それがかなり厚い平坦な面上を除いて、一般的には、厚さ10〜20 mmである。非特許文献24を参照されたい。
【００１５】
真皮の主な構成物質は、水を除けば、タンパク質およびグリコサミノグリカンから主に構成される基質内に埋め込まれた、繊維性のタンパク質、コラーゲンである。グリコサミノグリカンは、コラーゲン細繊維のアゼンブリおよび水および他の分子に対する組織透過性を調整することにおいて重要な役割をする。非特許文献25 を参照されたい。コラーゲンは、身体において最も豊富なタンパク質である。エラスチン繊維は、それらが容積のより小さな割合を構成するにもかかわらず、また、豊富である。真皮は、また、他の細胞構成物質も含み、かつ血管が真皮表皮接合部を通過しないにもかかわらず、非常に豊富な血液供給を有する。上記Ebling（非特許文献23）を参照されたい。血管は、皮膚に栄養を与え、かつ身体温度を制御する。人において、真皮の厚さは、まぶたを覆う0.5 mmから背中の4 mmの範囲であり、および身体の殆どにわたって、平均厚さは、約 1.2 mmである。非特許文献26を参照されたい。
【００１６】
水、タンパク質、脂肪、尿素、およびグルコースのスペクトルの特性は、1100 〜2500 nmの近赤外線において、全て固有である。
【００１７】
光および人間の皮膚間の相互作用
光のビームが皮膚表面に向けられる時、その一部は、反射され、一方、残りの部分は、皮膚に入り込む。反射された光エネルギーの割合は、入射角に強く依存する。ほぼ垂直な入射において、入射ビームの約4%は、空気(hD = 1.0)および乾燥した角質層 (hD = 1.55)間の屈折率の変化に起因して、反射される。一般の入射光の場合、この鏡面反射成分は、角質層の非常に硬質かつでこぼこの表面が非法線入射角をもたらすので、7%程度であるかもしれない。皮膚色にかかわらず、通常の皮膚からのほぼ垂直なビームの鏡面反射は、250〜3000 nmの全体スペクトルにわたって、4パーセントと7パーセントの間である。非特許文献27を参照されたい。空気-角質層境界のみが、正常反射を引き起こす。殆どの柔らかい組織(皮膚、肝臓、心臓等)の屈折率は、約1.46の屈折率を有する脂肪の組織を除いて、1.38〜1.41の範囲内にある。非特許文献28を参照されたい。この差は、角質層が水和される時、屈折率整合により、あまり重要でないと期待される。
【００１８】
皮膚に入る入射ビームの93パーセントから96パーセントは、吸収または散乱に起因して、皮膚の層の何れかの中で減衰される。一緒に起こるこれら２つのプロセスは、事実上、光の皮膚への進入、並びに皮膚からの散乱光のレミッタンス(remittance)を決定する。拡散反射またはレミッタンスの定義は、濁ったサンプルから戻される入射の光放射の部分である。上記様々な皮膚構成物質の吸収は、各層の範囲内のビームのスペクトル吸光度の原因となる。散乱は、ビームが入射の層に戻る主要なプロセスである。散乱は、媒体を構成する粒子の物理的特性の差に対応する、媒体の屈折率の差から生じる。散乱光の空間分布および強度は、波長に対する粒子のサイズおよび形状に依存し、かつ媒体および構成物質粒子間の屈折率の差に依存する。
【００１９】
生物学的な組織の散乱係数は、間質水の濃度、構造繊維の密度、および細胞構造の形状およびサイズを含む、多くの制御できないファクタに依存する。コラーゲン繊維による散乱は、真皮内の光放射の進入を決定する際に重要である。非特許文献29を参照されたい。媒体の拡散力が大きいほど、複数の内部反射に関連する吸収が大きい。それゆえに、同じ人の異なる部位において、または異なる人の同じ部位から測定された反射率値は、ターゲット吸収体が同じ濃度で存在する時でさえ、実質上、異なる可能性がある。これらの差は、性、年齢、遺伝的性質、疾患、およびライフスタイルの差に起因する外因性のファクタのような組織のパラメータに帰する。例えば、人の皮膚の厚さは女性より男性のほうが厚いが、皮下脂肪の厚さは女性のほうが厚いことは、公知である。別の具体例において、前腕において、コラーゲン密度、真皮における細繊維のパッキングは、女性より男性のほうが大きい。非特許文献30 を参照されたい。
【００２０】
（皮膚の動的特性）
皮膚の特性、高い計器感度、および固有の非線形性に対する補正に対する知識および使用が、非侵襲的組織検体測定に対する非侵襲的テクノロジの応用のために全て重要である一方、皮膚組織の特性における時間に依存する変化を招く生物学的なおよび化学的メカニズムの理解は、等しく重要であるにもかかわらず、大きく無視されている。所定の測定部位において、皮膚組織は、しばしば、ターゲットの検体および他の干渉する種における変化を除いて静的であると想定されている。しかしながら、組織の生理学的状態および流体分布における変動は、相対的に短い期間にわたる組織層および区画の光学的特性に、極めて影響を与える。このような変動は、水シフトをとおした流体区画均一化により、しばしば支配され、かつ水和レベルおよび血液検体濃度における変化に関連がある。
【００２１】
体内総水分は、平均的な人の体重の60%以上を占めてかつ2つの主な区画間の配布される：細胞内の流体（体内総水分の3分の2）と細胞外の流体（体内総水分の3分の1)。非特許文献31を参照されたい。細胞外の流体は、次に、血管外である間質性の流体と血管内の血液血漿に分けられる。水浸透性の脂質膜は、区画を隔てており、かつ水は、拡散のプロセスをとおしてそれらの間を急激に移動し、水および他の検体の濃度を膜を透して均一化する。１つの区画から別の区画への正味の水の流動は、浸透のプロセスを構成し、および浸透を防ぐために要求される圧力の大きさは、浸透圧と呼ばれる。静的な生理学的条件の下で、流体区画は、平衡である。しかしながら、水の取り入れまたは減少の結果として正味の流体増加または減少の間、全ての区画は、比例して、水を増加または減少させ、かつ一定の相対的体積を維持する。
【００２２】
組織に必要とされる血清に含まれる物質、例えば水およびグルコースを分布させる重要なメカニズムは、拡散のプロセスによる。Fickの法則から、拡散が短期の血管内／血管外の流体区画バランスを促すことがわかる。水および他の検体の血管内から血管外の区画への動きは、水およびグルコースを含む他の構成物質の分子が、一定の熱運動で、毛細血管壁を前後に拡散する時、急激に生ずる。平均して、水分子が毛細血管膜を通して拡散する速度は、血漿それ自体が線形的に毛細血管に沿って流れる速度より約80倍大きい。Fickの法則において、次式によると、実際の拡散流動、
2008522726.tif 000003
は、2つの区画間の濃度勾配、
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および分子の拡散率、
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に比例する。
【００２３】
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血中グルコース濃度における短期の増加(または減少)は、血液オスモル濃度(水の単位質量当りの分子の数)の増加(または減少)を招く。流体は、それに応じて、急激に再分布され、結果的に、各身体区画の水濃度の変化となる。高血糖症の場合、浸透効果は、グルコース濃度がより高い血管内のスペース区画へ、血管外の水の動きを招く。同時に、グルコースは、2つの区画のオスモル濃度を平衡にするために、血管内のスペースから血管外の区画へ移送される。逆に、血中グルコース濃度の減少は、血管外のスペースから血管内のスペースへのグルコースの動きと共に、血管外のスペースから血管内の区画への水の動きを招く。
【００２４】
細胞膜は、殆どの溶質に対して比較的不浸透性であるが、水に対しては大きな浸透性があるので、細胞膜の一方側により高濃度の溶質が在るときはいつでも、水は、膜を横切って高溶質濃度の領域の方へ拡散する。大きな浸透圧は、細胞外の流体内の溶質の濃度の相対的に小さい変化で細胞膜を横切って発生する可能性がある。この結果、グルコースのような、細胞外の流体内の不浸透性溶質の濃度の相対的に小さい変化は、細胞体積の途方もない変化を引き起こすことが可能である。
【００２５】
サンプリング誤差
血中グルコース濃度のような組織特性および検体の非侵襲的測定は、近赤外線(近赤外)分光法を用いることができる。上記S. Malin、T. Ruchti（特許文献1）は、近赤外線スペクトルの分析を使用して、生体内の血中グルコース濃度を非侵襲的に推定するためのシステムを記載する。このような近赤外分光学-ベースの方法は、同じ組織体積の繰り返される生体内光学サンプルを使用して開発された較正を使用する。これらの逐次的測定の再現性は、使用できる較正を作り出すために、必要とされる。本明細書に記載されるように、生きている人間の皮膚の不均質かつ動的な性質は、生体内測定におけるサンプリングの不確実性を招く。サンプリングの差は、組織における変動する化学組成および光散乱特性に起因して生じる可能性がある。具体例として：グルコースが、組織内で一様に分布していないので、組織または血液内のグルコース濃度が一定のままであっても、サンプル化される組織の体積の変動が、グルコース信号の強度の変動を招きやすい。
【００２６】
測定表面部位でのサンプリングのために使用される光学プローブの反復配置の変動は、2つの別個の方法で、サンプリング誤差を招く可能性がある。第1に、プローブの位置の変動は、異なる組織体積をサンプルさせる可能性があり、第2に、組織上にプローブにより加えられる圧力の大きさを変えることは、その組織による光学散乱を変更する可能性があり、これにより、サンプル化される組織体積を変化させる。光サンプリングにおける変化は、血液または組織内の検体の濃度が変化しないままであっても、ターゲットの検体に対するスペクトルの信号の変動を招くかもしれない。さらに、光学プローブの表面およびサンプルされている組織の表面間の空気ギャップは、変動する表面反射を引き起こす。変動する表面反射は、次に、スペクトルの測定の非線形性質の増加を引き起こす、組織内に放たれた変動する光を招く。間違いなく、変動する非線形測定は、較正するのが困難である。
【００２７】
ガイドおよびカップリング光学プローブのための様々なシステムは、公知である。例えば、特許文献2および特許文献3 は、どちらも、光ファイバケーブルまたはスレッドが長手方向に通されるフェルールを使用した光ファイバプローブガイドを開示している。どちらのデバイスも、光ファイバケーブルを、医療装置の様々な形のレセプタクルにまたは他の光ファイバケーブルに結合させる、または通すコネクタである。どちらのデバイスも、光ファイバプローブを組織測定部位に反復可能にカップリングするための手段を提供しない。
【００２８】
特許文献4 は、手術または診断中に心臓マッピング・アブレーションプローブを心臓の心房や心室内にガイドするためにカテーテルおよびガイド被覆を用いるシステムを記載している。Kordis（特許文献4）の教示は、心臓用外科手術法に向けられ、かつ生体内組織の光サンプリングとは無関係である。さらに、Kordis ら（特許文献4） の装置は、光学プローブを組織測定部位に反復可能にカップリングするのに適していない。
【００２９】
特許文献5は、アゼンブリプロセス中に2つのコンポーネントを調整するために、レーザのような照射デバイスを使用するための方法を記載している。Kanne（特許文献5）の教示は、生体内組織の光サンプリングではなく製造プロセスに向けられている。Kanne のデバイスは、プローブガイドを組織測定部位に反復可能に置くためのいかなる手段も提供しない。それは、また、組織測定部位で表面温度をモニタリングするための手段および表面温度変動および組織測定部位での水分の蓄積を最小にするための手段を欠いている。
【００３０】
特許文献6  は、光ファイバを所望の角度のポジションに位置決めするためのフレームに結合された光ファイバサポートを開示している。前に記載された従来技術と同様に、Kittell ら（特許文献6）の教示は、生体内組織の光サンプリングとは無関係である。さらに、開示されているデバイスは、それが固定されたポジションに維持されるように、オペレータが光ファイバを固定することを可能にするが、それは、光ファイバプローブを組織測定部位に反復可能にカップリングする手段に欠く。それは、また、組織測定部位で表面温度をモニタリングするための手段および最その部位での蓄積される水分および温度変動を最小にするための手段を欠いていた。
【００３１】
特許文献7 は、センサプローブおよび分光分析中の皮膚表面間のインタフェースを改善するために、屈折率-整合媒体を開示している。Messerschmidt（特許文献7） は、パーフルオロカーボンおよびクロロフルオロカーボンを含む媒体を教示する。クロロフルオロカーボン類(CFC’s)が公知の発ガン物質であるので、それらは、生きている組織上で使用するための準備での使用には不適切である。さらに、CFCの使用は、周知の 環境リスクの原因となる。さらに、Messerschmidtの インタフェース媒体は、分光測定において人工産物を残しやすい物質と配合されている。
【００３２】
特許文献8 は、測定前に、生きている身体のような測定部位に固着された測定条件設定冶具を記載する。測定の時、測定光学システムの光照射セクションおよび光受光セクションは、測定部位を光学システムに取り付けるために、設定冶具に取り付けられる。Ashibe（特許文献8）は、フレキシブルなジグ、2つの部分に分かれたジグ、フレキシブルなコンポーネントを有するジグ、または可動な部分を有するジグを記載していない、。さらに、Ashibe は、サンプルに対して、対称なまたは一体型プローブ先端部のためのサンプルプローブの回転制御を記載していない。
【００３３】
それゆえに、従来技術には、組織検体を測定するために、非侵襲的較正を開発するために必要な厳密な光サンプリングを達成する手段にたいする必要が存在する。
【００３４】
【特許文献１】S. Malin、 T. Ruchti、「非侵襲的血液検体予測のためのインテリジェントシステム(An Intelligent System for Noninvasive Blood Analyte Prediction)」米国特許出願第6,280,381号（2001年8月28日）
【特許文献２】M. Rondeau、「高精度光ファイバ位置合せスプリングレセプタクルおよび光ファイバプローブ(High precision fiber optic alignment spring receptacle and fiber optic probe)」米国特許出願第5,548,674号明細書（1996年8月20日）
【特許文献３】R. RickenbachおよびR. Boyer、「光ファイバプローブ(Fiber Optic Probe)」米国特許出願第5,661,843号明細書（1997年8月26日）
【特許文献４】T. Kordis、 J. Jackson、 およびJ. Lasersohn、「心臓マッピング・アブレーションプローブを導入ぢ、配置しかつ安定化させるためにガイド被覆を使用するシステム(Systems using guide sheaths for introducing, deploying and stabilizing cardiac mapping and ablation probes)」米国特許出願第5,636,634号明細書（1997年6月10日）
【特許文献５】M. Kanne 「レーザマウント位置決めデバイスおよびそれを使用した方法(Laser mount positioning device and method of using the same)」米国特許出願第5,956,150号（1999年9月21日）
【特許文献６】D. Kittell, G. Hayes, および P. DeGroot「 光ファイバを所望の角度で構造にカップリングするための装置 (Apparatus for coupling an optical fiber to a structure at a desired angle) 」米国特許出願第5,448,662号（1995年9月5日）
【特許文献７】R. Messerschmidt「改善された光学インタフェースを用いる侵襲性血液検体測定のための方法(Method for non-invasive blood analyte measurement with improved optical interface)」米国特許出願第 5,655,530号（1997年8月12日）
【特許文献８】E. Ashibe、「測定条件設定ジグ、測定条件設定方法、および生物学的測定システム(Measuring condition setting jig, measuring condition setting method and biological measuring system)」、米国特許出願第6,381,489号（ 2002年4月30日）
【非特許文献１】Diabetes Statistics（糖尿病統計資料）、メリーランド州ベセスダ： 国立衛生研究所、発行番号98-3926、1997年11月
【非特許文献２】R. Robinson R. Eaton、 R. Haaland、 G. Koepp、 E. Thomas、 B. Stallard、 P. Robinson、「糖尿病患者における非侵襲的グルコースモニタリング：予備的評価(Noninvasive glucose monitoring in diabetic patients: A preliminary evaluation)」Clin. Chem、38巻、1618〜1622ページ、1992年
【非特許文献３】H. Heise、R. Marbach、T. Koschinsky、F. Gries、「近赤外分光学に基づく非侵襲的血中グルコースセンサ(Noninvasive blood glucose sensors based on near-infrared spectroscopy)」Artif Org, 18:439〜447ページ（1994年）
【非特許文献４】H. Heise、R. Marbach、「拡散反射近赤外分光学による非侵襲的血中グルコース測定 に関するデータ前処理の効果(Effect of data pretreatment on the noninvasive blood glucose measurement by diffuse reflectance near-IR spectroscopy)」SPIE Proc, 2089:114〜115ページ （1994年）
【非特許文献５】R. Marbach、T. Koschinsky、F. Gries、H. Heise、「人の唇内側の近赤外拡散反射分光学による非侵襲的グルコース分析 (Noninvasive glucose assay by near-infrared diffuse reflectance spectroscopy of the human inner lip)」、Appl Spectrosc, 47:875〜881 ページ（1993年）
【非特許文献６】R. Marbach、H. Heise、「近赤外分光学による皮膚組織の測定のための光学拡散反射アクセサリ(Optical diffuse reflectance accessory for measurements of skin tissue by near-infrared spectroscopy)」Applied Optics 34(4): 610〜621ページ（1995年）
【非特許文献７】K. Jagemann、C. Fischbacker、K. Danzer、U. Muller、B. Mertes、「ニューラルネットワークを使用する血液／組織グルコースの非侵襲的決定のための近赤外分光学の応用(Application of near-infrared spectroscopy for noninvasive determination of blood/tissue glucose using neural network)」、Z Phys Chem, 191S: 179〜190 ページ（1995年）
【非特許文献８】C. Fischbacker、K. Jagemann、K. Danzer、U. Muller、L. Papenkrodt、J. Schuler、「非侵襲的近赤外分光血液グルコース決定のための較正モデルの強化 (Enhancing calibration models for noninvasive near-infrared spectroscopic blood glucose determinations)」、 Fresenius J Anal Chem 359:78〜82ページ（1997年）
【非特許文献９】K. Danzer、 C. Fischbacker、 K. Jagemann、 K. Reichelt、「非侵襲的血液-グルコースモニタリングのための近赤外拡散反射分光学(Near-infrared diffuse reflection spectroscopy for noninvasive blood-glucose monitoring)」、 LEOS Newsletter 12(2): 9〜11 ページ（1998年）
【非特許文献１０】U. Muller、B. Mertes、C. Fischbacker、K. Jagemann、K. Danzer、「較正モデルの信頼性を改善するための新しい赤外分光法による非侵襲的血中グルコースモニタリング(Noninvasive blood glucose monitoring by means of new infrared spectroscopic methods for improving the reliability of the calibration models)」 Int J Artif Organs, 20:285〜290ページ（1997年）
【非特許文献１１】J. Burmeister、M. Arnold、G. Small、「近赤外分光法を使用する人のグルコースの非侵襲的測定（要約）(Human noninvasive measurement of glucose using near infrared spectroscopy [abstract])」、 Pittcon、 New Orleans LA （1998年）
【非特許文献１２】T. Blank、T. Ruchti、S. Malin、S. Monfre、「血中グルコースの非侵襲的予測のための近赤外拡散反射の使用(The use of near-infrared diffuse reflectance for the noninvasive prediction of blood glucose)」、IEEE Lasers and Electro-Optics Society Newsletter、 13:5（1999年10月）
【非特許文献１３】O. Khalil、「非侵襲的グルコース測定の分光学的および臨床的観点(Spectroscopic and clinical aspects of noninvasive glucose measurements)」、Clin Chem, 45巻、165〜177 ページ（1999年）
【非特許文献１４】W. Cheong、S. Prahl、A. Welch、「生物学的組織の光学的特性のレビュー (A review of the optical properties of biological tissues)」 IEEE Journal of Quantum Electronics、26:12、2166〜2185ページ （1990年12月）
【非特許文献１５】D. Benaron、D. Ho、「時間分解分光測定法を使用する組織におけるイメージング(NIRI)および定量化 (NIRS)：静的および動的に可変な光学経路長さの影響 (Imaging (NIRI) and quantitation (NIRS) in tissue using time-resolved spectrophotometry: the impact of statically and dynamically variable optical path lengths)」 SPIE, 1888, 10〜21 ページ（1993年）
【非特許文献１６】J. Conway、K. Norris、C. Bodwell、「身体組成物評価のための新しいアプローチ：赤外インタラクタンス (A new approach for the estimation of body composition: infrared interactance)」 The American Journal of Clinical Nutrition, 40, 1123〜1140 ページ（1984年12月）
【非特許文献１７】S. Homma、T. Fukunaga、A. Kagaya、「人の筋肉の測定における近赤外分光信号の脂肪組織厚さの影響 (Influence of adipose tissue thickness in near infrared spectroscopic signals in the measurement of human muscle)」 Journal of Biomedical Optics, 1:4, 418〜424ページ（1996年10月）
【非特許文献１８】A. Profio、「組織内の光移送(Light transport in tissue)」(Applied Optics, 28:12, pp. 2216-2222)（1989年6月）
【非特許文献１９】M. Van Gemert、 S. Jacques、 H. Sterenborg、 W. Star、「 皮膚光学(Skin optics)」 （IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 36:12, pp.1146-1154）（1989年12月）
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【非特許文献２１】F. Ebling、「標準的な皮膚 (The normal skin)」、（ Textbook of Dermatology, A. Rook, D. Wilkinson, F. Ebling, eds., 3ed., pp.5 - 30）、（Blackwell Scientific Publishers, Oxford, England,1979)
【非特許文献２２】W. Montagna、「皮膚の構造および機能 (The Structure and Function of Skin)」、（2ed., p.454）（ Academic Press） New York, (1961)
【非特許文献２３】H. Baker、「バリアとしての皮膚(The skin as a barrier)」、（Textbook of Dermatology, A. Rook, D. Wilkinson, F. Ebling, eds., 3ed., pp.5 to 30）（ Blackwell Scientific Publishers, Oxford, England (1979)).
【非特許文献２４】A. Kligman、「角質層の生態学：表皮(The Biology of the stratum corneum, in: The Epidermis)」、（ W. Montagna、 W. Lobitz, 編）（ Academic Press, New York） pp. 387-433 (1964)）
【非特許文献２５】K. Trier、S. Olsen、T. Ammitzboll、雑誌名（Acta. Ophthalmol.）、（ v. 69, pp.304 〜 306 （1990年））
【非特許文献２６】S. Wilson、V. Spence、雑誌名(Phys. Med. Biol.)（ v.33、pp.894〜897）（1988年）
【非特許文献２７】R. Scheuplein、雑誌名(J. Soc. Cosmet. Chem.)、（v.15、pp. 111 〜122）（1964年）
【非特許文献２８】J. Parrish、R. Anderson、F. Urbach、D. Pitts、「UV-A：長波の紫外線に対する人の反応を中心とする紫外線放射の生物学的な効果(UV-A: Biologic effects of ultraviolet radiation with emphasis on human responses to longwave ultraviolet)」、New York、Plenum Press （1978年）
【非特許文献２９】F. Bolin、L. Preuss、R. Taylor、R. Ference、雑誌名（Appl. Opt）、（ v. 28, pp. 2297〜 2303）（1989年）
【非特許文献３０】S. Schuster、M. Black、E. McVitie、雑誌名(Br. J. Dermatol)、（v.93、pp.639〜 643）、（1975年）
【非特許文献３１】A. Guyton、J. Hall、書誌名（Textbook of Medical of Physiology, 9th ed.）、出版社（Philadelphia、W.B. Saunders Company）（1996年）
【非特許文献３２】L. Ljung、「システム識別：ユーザのための理論(Systems Identification: Theory for the User)、第2版、出版社（Prentice Hall）（1999年）
【非特許文献３３】N. Draper、H. Smith、「応用回帰分析(Applied Regression Analysis)」、第2版、出版社（John Wiley and Sons、New York）（1981年）
【非特許文献３４】H. Martens、T. Naes、「多変量較正(Multivariate Calibration)」、出版社（John Wiley and Sons、New York）（1989年）
【非特許文献３５】P. Geladi、B. Kowalski、「部分最小二乗回帰(Partial least-squares regression)： チュートリアル、雑誌名(Analytica Chimica Acta)、185、pp.1-17」、（1986年）
【非特許文献３６】S. Haykin、「ニューラルネットワーク：包括的基礎(Neural Networks: A Comprehensive Foundation)、出版社（Prentice Hall、Upper Saddle River NJ）（1994年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
非侵襲的測定中に光サンプリングを制御する問題に対するソリューションは、生きている組織の構造上の特性および動的な特性によりもたらされるいくつかの課題に対処する必要がある、例えば：
・表面組織の表面カップリングおよび伸張における光学収差に起因する表面反射を制御すること；
・不正確な配置に起因するサンプル化される組織体積変動を制御すること；
・計測装置または配置ガイドからの測定部位の近傍のエリア上の圧力から結果として生じる組織内の水のたまりに関連がある測定偏りを訂正すること；および
・表面組織の水和を安定させること。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
以下を提供することが、望ましい：
・非侵襲的検体濃度評価の精度および正確さを増加することを可能とする形態で、組織の生体内光サンプリングのために、プローブを組織測定部位に結合する光学プローブ用の配置ガイド；
・同じ組織サンプル体積が反復可能にサンプル化されることを保証する、したがって機械的組織歪みおよびプローブ配置に起因するサンプリング誤差を削除する手段；
・温度変動を最小にしかつ組織測定部位での角質層水分含有量を安定させる、したがってサンプリング誤差の源をさらに削除する方法；
・非毒性かつ非刺激性であり、かつ誤差を分光測定に導入しない、組織測定部位での光学プローブおよび皮膚との間の一定のインタフェースを提供するための光学カップリング媒体；
・組織測定部位での表面温度をモニタリングする、それゆえに、温度が繰り返される光学サンプルにわたって一定のままであることを保証する手段；および
・配置ガイドを測定部位に取り付けるために使用される、機械的取り付けプロセスに固有の不確実性から生じる組織サンプリング偏りを訂正するための手段。
【００３７】
現在、グルコースの非侵襲的測定のための近赤外分光学を使用するデバイスは、サンプリング問題、較正偏り、短長期再現性、および安定性を含むテクノロジ制限に起因して、糖尿病を持った人達によって使用されていない。さらに、非侵襲的グルコース濃度アナライザの現在報告されているバージョンは、典型的なユーザまたは専門のオペレータの元で、一部操作性の問題に起因して、長期の患者試用において、グルコース濃度の正確な評価を一貫しては与えない。それゆえに、長期の正確かつ厳密なグルコース濃度評価を半連続する形態で提供する、グルコース濃度の評価に対する非侵襲的アプローチに関する長きにわたる必要性が存在する。それゆえに、サンプリングプロセスを簡単にし、かつ門外漢のユーザまたは専門家の元でグルコース濃度評価の精度および正確さを高める制御を追加することは、非常に有用である。明らかに、ガイドは、サンプリングおよび環境条件のより厳しい制御を可能にする非侵襲的光学測定システムに対して有用であろう。
【００３８】
本発明は、測定部位でのサンプリング変動および／または状態変動を最小にする光サンプリングインタフェースシステムを提供し、これにより、さらに高い精度および正確さで、光学組織サンプリングおよびその後の非侵襲的検体濃度評価を可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下の詳細な説明は、異なる図面のほぼ同等の要素には同じ番号が付されている図面を参照して、解釈される。必ずしもスケールどおりでない図面は、本発明の範囲を制限するものではない例証となる実施例を示す。
【００４０】
生きている組織の分光分析において、例えば、1つ以上の組織検体を測定するための非侵襲的較正を開発する間、および／または、続いて、実際の検体濃度評価のための測定をする時、同じ組織体積のサンプルを、光学プローブの使用を通して、光学的に、繰り返えして抽出することは、必要であることが多い。サンプリング誤差は、光学プローブを前の測定で使用された厳密な位置に繰り返えして配置し、かつ同じ標準(nominal)の程度の組織歪みおよび変位を反復可能に作り出すことの困難さによって、これらの測定に導入される可能性がある。プローブの位置に各々の小さい変動があると、または繰り返されるプローブコンタクトイベントから結果として生じる圧力の大きさの変動があると、僅かに異なる組織体積が、サンプルされ、これによりサンプリング誤差が測定に導入される。本発明は、サンプリング誤差の原因となるファクタを削除する、または最小にする光サンプリングインタフェースシステム、ジグ、またはガイドを提供する。光学プローブ配置ガイドは、最小程度の組織歪みおよび変位で、組織測定部位の表面と光学サンプルプローブ先端部等、インタフェースしている光学部品の繰り返す配置を容易にする。繰り返す配置は、また、ポジションにインデックス付け、またはポジション登録として記載される。
【００４１】
プローブ配置ガイドの主な構造上のコンポーネントは、インタフェースしているサンプルプローブの1つ以上の対応するセクションと関連する1つ以上のガイドエレメントの機械的インタフェースである。1つ以上のガイドエレメントおよびインタフェースしているサンプルプローブのロックおよびキーメカニズムは、複数の測定中のプローブ配置の精度を改善する。異なる本発明の実施例は、以下の何れかを有するガイドを含む：
・以下のいずれかに対して、組織サンプル部位に対してサンプルプローブポジションを制御する単一のガイド部分：
・xポジション；
・yポジション；
・zポジション；および
・回転ポジション；
・フレキシブルであるガイドの少なくとも1つのセクション；および
・2つのエレメントが組織サンプル部位に対してサンプルプローブの位置合わせを制御する、ガイドの少なくとも2つの別個の部分。
【００４２】
本発明の実施例は、少なくとも以下の1つを行うガイドを使用する：
・ガイド付着表面およびガイドのどの部分も組織と接触していないガイドアパーチャでの接触圧力の相対的な差に起因するガイドアパーチャ内の表皮の水の滞留により作られた組織メニスカスの形成を誘発する；
・表面のでこぼこに起因する干渉を最小にし、かつサンプル化される組織の体積の変動を制御する；
・2つの部分にわかれたガイドシステムを使用する；
・サンプルプローブの回転を制御し、かつそのプローブのz軸の動きを可能にするガイドを使用する；
・分離したベースモジュールおよびサンプルモジュールをガイドと共に使用する；
・回転を制御するガイドを使用する；
・少なくとも1つのフレキシブルな部分を有するガイドを使用する；および
・2つ以上の層のガイドを使用する。
【００４３】
組織メニスカス上に配置されるオプションの吸蔵エレメントは、組織メニスカスを環境変動から隔離する。吸蔵エレメントは、サンプル部位の表面の温度を安定させかつ制御し、および／または組織メニスカスの水和の程度を安定させ、これにより組織メニスカスの表面張力を安定させる。
【００４４】
組織測定部位において表面組織上に配置されたオプションのカップリング媒体は、皮膚表面および光学プローブ間の空気ギャップに起因するサンプリング誤差を削除する。
【００４５】
オプションの測定かつ偏り訂正エレメントは、スペクトルの測定および関連した検体測定に対して偏り訂正を適用する。サンプリング位置の精度は、中央平均化のような訂正プロセスがアルゴリズム内で使用される場合、偏りが取り除かれることを可能にする。このことは、以下の前処理セクションにおいて対処される。このような偏り訂正は、例えば、1つのガイド配置にわたり採取された全てのデータを用いて、または別のレファレンス濃度が決定されるまで行われる。ガイドが取り除かれ、かつ再度配置される時、新しい偏り訂正は、第2のガイド配置で採取された全てのその後のデータに対して、決定されることが好ましい。
【００４６】
さらに、本発明によるシステムの別個のエレメントの各々は、測定誤差の様々な源に対抗するために、スタンドアロンソリューションとして、別々に配置可能である。したがって、プローブ配置ガイドは、システムの他のエレメントから独立して、サンプリング誤差の重要な低減を提供する。吸蔵エレメントは、測定部位の表面において状態変動に起因する測定誤差の重要な低減を提供する。訂正アルゴリズムは、システムの他のエレメントを欠いているセッティングにおいて、スペクトルの測定に適用可能である。これらの別個のエレメントの各々は、さらに、以下に記載される。
【００４７】
（計測装置）
グルコース追跡システムのような、検体検出および／または濃度追跡システムが、使用される。図1を参照すると、グルコース濃度追跡システム(GTS)の具体例が、提示されている。システムは、少なくとも放射源、サンプルインタフェース、少なくとも1つの検出器、および関連したアルゴリズムを実施するためのシステムを有するグルコース濃度アナライザを使用する。図1において、アナライザ10は、ベースモジュール11、通信バンドル12、およびサンプルモジュール13を含むエレメントに分けられる。別個のユニットの利点は、後に記載される。サンプリングモジュールとも称される、サンプルモジュールは、組織サンプルとインタフェースし、同時または別の時に1つ以上のレファレンス材料とインタフェースする。本明細書において、組み合わされたベースモジュール11、通信バンドル12、サンプルモジュール13、およびアルゴリズムを実施するためのシステムは、スペクトロメータおよび／またはアナライザ10と称される。ベースモジュールおよびサンプルモジュールは、別個のハウジング内にあることが好ましい。サンプルモジュールおよびベースモジュールに対して別個のハウジングを提供することは、熱、サイズ、および重さの管理等の複数の利点を有する。例えば、サンプルモジュールは、ベースモジュールの全てが無いのより小さいすることができ、かつ軽くなる。このことは、ユーザによるよりやさしい取り扱いおよびサンプルモジュールによるサンプル部位上のより小さい物理的インパクトを可能にする。さらなる具体例において、1つのハウジング内の放射源からの熱は、第2のハウジング内の検出器から分離され、その検出器を冷却することを容易に可能にする、これにより、結果として検出器ノイズがさらに少なくなる。サンプルモジュール、ベースモジュール、および通信バンドルは、さらに、以下に記載される。これに代えて、専門的なアナライザ、スタンドアロンアナライザ、またはハンドヘルドのアナライザ等の非侵襲的グルコースアナライザのコンポーネントの全ては、単一のユニットに含まれる。
【００４８】
（サンプルモジュール）
サンプルモジュールは、グルコース濃度追跡システムおよび患者間のインタフェースを提供するセンサヘッドアゼンブリを含む。サンプルモジュールのサンプルプローブの先端部は、組織サンプルと接触する。オプションとして、サンプルプローブの先端部は、データ収集を行うために、腕装着ガイドのようなガイドにインタフェースされ、およびそのプロセスが完了した時、取り除かれる。ガイド付属品は、センサヘッドがガイドに挿入されていない時、ガイドキャビティをふさぐために、および／または循環強化のための光刺激を提供するために使用される吸蔵プラグを含む。一具体例において、以下のコンポーネントは、サンプルモジュールセンサヘッドアゼンブリに含まれる：光放射源、単一の光ファイバ、およびカップリング流体。サンプルモジュールは、ベースモジュールとは別個のハウジング内にあるのが好ましい。
【００４９】
これに代えて、サンプルモジュールは、ハンドヘルドのまたはデスクトップアナライザなどではベースモジュールとともに単一のユニットに統合される。この代替実施例において、通信バンドルは、ワイヤレスであり、またはアナライザに統合されている。
【００５０】
（通信バンドル）
通信バンドルは、多目的バンドルである。多目的バンドルは、少なくとも以下の1つを有するフレキシブルな被覆を有する：
・動作電力を光放射源内のランプに供給する電線；
・サーミスタ線；
・拡散反射された近赤外光を分光器へ導く1つ以上のファイバ-光学部品；
・光カップリング流体をベースユニットから、センサヘッドを通して、測定部位上へ移送するために使用されるチューブ；
・配線および光ファイバ撚り線上の負荷を取り除くための引き寄せる張力部材；および
・光センサ線。
【００５１】
アナライザは、ユーザがバンドルをねじらないように教えるためのラベル付けした指示、およびオプションとして、バンドルがいずれの方向にも4分の1回転より大きくねじることを防ぐための機械的手段とともにパッケージ化されることが好ましい。
【００５２】
（ベースモジュール）
信号は、サンプルモジュールからベースモジュールへ通信される。部位から拡散反射された光の一部分は、検出後デジタル的に、少なくとも1つのファイバ-光学部品、フリースペース・オプティクス(free space optics)を通して、または光学経路を介してベースモジュールへ、収集かつ移動れることが好ましい。ベースモジュールは、分光器を含むことが好ましい。分光器は、次にフォトダイオードアレイ (PDA)に向けられる、拡散反射された光のスペクトルの成分を分ける。PDAは、次に、アナログフロントエンド (AFE) 回路により条件化される、サンプルされた光を対応するアナログ電気信号に変換する。アナログ電気信号は、アナログ回路により、それらのデジタル等価値に変換される。デジタルデータは、次に、デジタル回路に送られ、そこで、それらは、妥当性がチェックされ、処理され、かつ不揮発性の記憶に格納される。オプションとして、処理された結果は、そのセッションが完了した時、呼び出され、かつ、追加の処理後に、個人グルコース濃度は、ディスプレイまたはパーソナル・コンピュータへの転送に利用可能である。ベースモジュールは、また、中央処理ユニットまたはプロセッサの等価物、記憶、データを格納するための記憶媒体、モデル、多変量モデル、および／またはモデルまたは正味の検体信号を用いるような分析ルーチンを含むことが好ましい。
【００５３】
プローブ配置ガイド
ターゲットとされた組織測定部位での高度な繰り返し性のサンプルプローブ配置の目的を達成するために、組織部位に取り外し可能に取り付けられる光学プローブ配置ガイドまたはジグの使用を通して、ターゲット組織体積の優れたサンプリング精度を提供するシステムは、本明細書において、記載される。ガイドの重要な特性は、特定の組織体積が、光学システムにより正確にサンプル化されるように、それがターゲットとされた組織体積の位置を光学プローブおよび／またはサンプルモジュールの先端部に対して位置合せするための手段を提供することである。位置合せは、組織上のターゲット位置に対して、光学プローブのポジションに関してフィードバックを提供することを示す。ガイドおよび光学プローブ間で位置合せする手段は、機械的、光学的、電気的、および／または磁気的であっても良い。さらに、いくつかの本発明の実施例は、より大きな一定の圧力／一定の変位がグルコース決定の精度および正確さを、また高めるサンプリング位置に適用されることを可能にする。ガイドは、位置決めを非常に改善し、かつ関連したデータ処理がより簡単かつより堅牢であることを可能にするが、ガイドは、サンプリングモジュールの絶対的な要求ではない。
【００５４】
幾つかの本発明の実施例は、以下に記載される。ガイドコンポーネントの置換および組み合わせおよび／または様々に記載された実施例の付属である追加の実施例が、描かれている。
【００５５】
本明細書において、与えられた身体部分に対して、x、y、およびz座標システムが使用されている。x軸は、肘から手首へ、肩から肘へ、または手の指の長さ方向に等身体部分に沿っている。y軸は、身体部分を横切って移動する。合わせて、x, y面は、サンプル部位におけるように、皮膚表面に接線方向に接触する。z軸は、皮膚表面に向かって移動する物体がz軸に沿って移動するように、x, y面に対して垂直である。したがって、サンプル部位に持っていかれるサンプルプローブは、ほぼz軸に沿って移動している。
【００５６】
本発明の第1の実施例は、アパーチャ202、機械的ストッパ203、およびオプションの温度プローブ開口またはスロット208を有するガイド200を有する。図2を参照すると、ガイド200の第1の実施例の具体例が提供される。この実施例において、ガイドは、厳密な位置におけるサンプリングのために、少なくとも部分的に、インタフェースしている光学部品を取り囲む。一般的には、このことは、ロックおよびキー形態のサンプルプローブのようなサンプルモジュールの部分にインタフェースする定められたポイントとのインタフェースにより行われる。
【００５７】
ガイド200は、オプションとして、幾つかの形状で提供される。ガイドの楕円形の外周が、図2に示される。外周のその他の形状は、矩形、楕円形、円形の、細長い、曲線状、または多角形等の幾つかの幾何学的な形状を含む。ガイドの外側の端部は、ゆったりした衣類によるまたはテーブルの上面またはアームサポートなどの外側の物体による、ひっかかりを防ぐために面取りをされることが好ましい。更に、サンプル部位から離れた、外面上のガイドの外側の端部は、重さを削減するために、丸くされる、または面取りをされることが好ましい。図2に提示される外側の形状は、サンプルされた組織部位の表面に近づく、例えば、楕円形のガイドは、手の平または前腕背面側で使用されることが好ましい。しかしながら、他の形状は、手、耳たぶ、足、腹部、上腕領域、および指等の身体他の位置に使用される。
【００５８】
第1の実施例において、ガイドは、光学プローブが収容されるアパーチャを有する。ガイドは、光学プローブが収容されるアパーチャ202を有する。光学プローブおよびガイドアパーチャ202のサイズおよび形状は、光学プローブがガイドにより収容される時、それがぴったりとフィットし、かつ組織測定部位に対してx-y面で機械的位置合せを提供するように、互いにマッチしている。アパーチャは、少なくとも以下の1つを含むいくつかの目的を満足させる：
・機械的位置合せポント；
・安定した組織メニスカスを作るための手段；および
・測定部位での組織の表面状態が測定の間で安定させることができるように吸蔵プラグを収容するための開口。
【００５９】
光学プローブの組織内への過度の進入を避けるため、および光学プローブおよび組織間の繰り返す圧力を促進するために、ガイドおよび光学プローブには、組織内への光学プローブの進入（z方向）を制限かつ制御する機械的ストッパ203が備えられている。組織の重さは、光学プローブへ機械的ストッパ203を通して移動される。重みは、サンプル部位表面上であることに対抗して、ガイドをわたって分布されることが好ましく、この結果、組織測定部位での圧力を減らす。オプションとして、抵抗値を多少備えたフレキシブルなマテリアルまたは可動なウイングは、それぞれ、重みを和らげるまたはサンプルプローブの重さを分布させるために使用される。フレキシブルな材料を用いるガイドは、さらに、以下に記載される。
【００６０】
本発明の複数の実施例において、ガイドは、オプションとして、温度プローブのオプションの挿入用の開口208を備える。この特徴は、特に、皮膚温度のモニタリングのための較正段階中には、有用である。
【００６１】
本発明の複数の実施例において、アナライザまたはサンプルモジュールは、交換可能な接着剤層201を用いて皮膚に半永続的に取り付けられたガイドと結合する。接着剤層201は、ガイド200の内側の表面およびサンプル部位周辺の領域間に存在する。第1の具体例において、接着剤層は、製造時に、ガイドに塗布される。オプションとして、接着剤層は、ガイドまたは使用前の組織サンプルに、塗布される。一般に、接着剤は、ガイドの内側の表面全体を覆う。ガイドのその表面は、組織測定部位に隣接しかつ取り囲む皮膚エリアと接触している。加えて、ストラップ、サクション、またはアームバンドなど他の取り付け手段は、適している。
【００６２】
ガイドは、以下に示すように、測定期間の初めにまたは測定期間の始まる前のいずれの時において、組織部位に取り付けられる。本発明の複数の実施例において、ガイドは、被験者起きている時間等のある期間、被験者に取り付けられる。一般的には、この期間は、前に使用されたガイドが取り除かれた後の特定の日の始まりである。ガイドは、これに代えて、より短い期間、または特に、以下に検討される連続モニタリング・グルコースアナライザにおいて、一日、一週間または一か月間のように、より永続的に取り付け可能である。好適な実施例において、取り付け方法は、ガイド200を非侵襲的測定デバイス上に接着剤層で適当に配置しかつ露出させることである。組織測定部位は、次に、ガイド上に配置される。この第1の配置の間に、ガイドは、組織部位に付けられる。
【００６３】
本発明の複数の実施例において、組織サンプルと接触するガイド表面の曲率は、組織と互いに関連する形状である。例えば、腹の領域または大腿部のような、身体の相対的に扁平な部分上で、ガイド内側の表面または組織側は、扁平な、または、ほぼ扁平であることが好ましい。第2の具体例において、腕のような、中間の曲率の身体の領域上で、ガイド内側の表面は、約6、4.5、3、または1.5インチの曲率半径のような、サンプル周りの曲率領域を補完する曲率を有する。第3の具体例において、指先などのきつい曲率の身体の領域上で、約0.6、0.4または0.2インチの曲率半径のような、ガイド内側の表面サンプル周りの曲率の領域を補完する曲率を有する。
【００６４】
ガイドのデザインは、重要な機械的エネルギーをサンプルされた組織部位に加えることなく快適かつ邪魔にならない使用を可能にすることが期待される。ガイド200は、測定部位周囲のより広いエリアにわたる、腕の計器から移動される機械的エネルギーの分布を可能にする。例えば、ガイドは、硬質のポリマーから構成され、安定した組織メニスカスの形成を可能にする。別の具体例において、変形または動きを受けやすい身体の部分を含むアプリケーションにおいて、ガイドは、必要以上の力をターゲットとされた組織体積に加えること無しに、測定部位の安定化および下に横たわる組織の変形を提供するフレキシブルなポリマーのようなフレキシブルなマテリアルから構成される。SORBOTHANE (Sorbothane Inc., Kent, OHの登録商標) のようなフレキシブルなマテリアルは、組織歪みを、サンプル内に押し込むことではなくサンプルの表面上のガイド屈曲として、減らすことができる。第3の具体例において、ガイドは、位置合わせ用の硬質のエレメンおよびサンプルプローブから加えられた力の分布用のフレキシブルなエレメントを備えるように、部分的に硬質のマテリアルおよび部分的にフレキシブルなマテリアルから作られる。軽金属のような剛性および軽量さの必要な組み合せを提供する他の材料も、また適している。
【００６５】
本発明の第2の実施例は、サンプルモジュールの部分をサンプル部位に対して正確にかつ取替え可能に調整するために、磁石を使用する。図3を参照すると、ガイド200内に配置された磁石207の具体例およびそのガイドに結合されたデバイスが、提供されている。この場合、そのガイドのその磁石に対応する磁石を有するプラグ204が、描かれている。これに代えて、サンプルモジュールおよび／または1つ以上のレファレンス材料は、そのガイド磁石に対応した磁石を有する。
【００６６】
磁石は、少なくとも以下の1つのために使用される：
・ユーザフレンドリーメカニズムにおいて、サンプリングモジュールの先端部のサンプル部位へのカップリングを援助すること；
・ガイドにプラグ、サンプルプローブ、および／またはレファレンスのようなモジュールを可逆的に取り付けること；
・光学プローブがガイドアパーチャ内に引っ張こまれるような引っ張り力を提供することを援助すること；および
・サンプルプローブおよびサンプル化される部位間の一定の、公知の、および厳密な位置合わせを可能にすること。
【００６７】
好適な実施例において、位置合わせを高めるために、サンプル化される部位の両側に1つずつ、2つの磁石は、使用される。磁化できるマテリアルに結合された1つの磁石または多数の磁石は、これに代えて、同じ効果を提供するために使用される。これに代えて、1つ以上の磁石は、ガイドアパーチャ内へのプローブの制御された動きを容易にし、かつ磁極の反転により、プローブが、ガイドを引っ張ることなく、ガイドから引き出されることを可能にするために、電気的に活性化される。ロックおよびキーメカニズム、電磁石、機械加工された嵌合、ベルクロ(VELCRO)、接着剤、留め金、および当業者に共通して公知の多くの他の関連した技術等、2つのデバイスを一緒にカップリングするための多くの代替の機械的方法が存在することが認識される。
【００６８】
第3の実施例は、ガイドのアパーチャ内に、ウインドウ、ロングパスフィルタ、またはバンドパスフィルタ等のカバーを提供する。光学ウインドウのようなウインドウは、サンプル部位の吸蔵および温度制御のようなサンプル部位の表面の制御をなお提供しながら、光がガイドを通して入り込むことを可能にする。これに代えて、アパーチャは、取り外しできるプラグを収納する。ウインドウまたはプラグの皮膚とのコンタクトは、プローブと同じ組織変位を提供することにより組織を安定させ、かつ局所化された皮膚の表面および浅い深さの水和を増加する。取り外しできるプラグの使用と対照的に、コンタクトウインドウの使用は、サンプリング部位の適正な水和および一定の圧力インタフェースのための連続的なバリアを可能にする。プラグまたはコンタクトウインドウの使用は、サンプリング部位での乾燥したまたは取り囲まれた皮膚と関連する問題の除去によりグルコース決定における精度および正確さを増加させる。
【００６９】
第4の実施例は、サンプル部位に対してサンプルプローブの回転自由度を制御するガイドを使用する。回転自由度は、機械的、電気的、または磁気的手段などサンプルプローブを向ける手段を使用して、ガイドに対してある方向に制御される。ロックおよびキーメカニズムの第1の半分は、ガイド上にあり、およびロックおよびキーメカニズムのその対応する半分は、サンプルプローブ上にある。具体例として、ガイドは、二等辺三角形に形作られたポスト、または単一の回転自由度を持つポストまたはくぼみ等の機械的突出、くぼみ、またはその対応するプローブ部分の回転方向を制限するストッパを含む。第2の具体例において、ロッドのような磁石は、北および南の極を有しガイド内に配置される。対となるロッドのような対応する磁石は、反対の方向に北および南の極を有し、サンプルプローブ内に配置される。ガイドおよびサンプルプローブが合体される時、それらの反対の極は、その2つのピースを調整された方向に一緒に引き寄せる。
【００７０】
部分のx、y、およびzポジションを制御することは、部分の回転ポジションを必ずしも制御しない。例えば、上部が、スピンしている間、同じx、yおよびzポジションに留まるにもかかわらず回転は、変化する。対称および回転の用語において、無限の回転C\は、CNとは異なる。ここで、Nは、1から無限大より小さい整数である。サンプルモジュールおよび／または通信バンドルの場合、インタフェースしているサンプルモジュールまたは通信バンドルの回転を制御することは、重要であり、およびガイドに対するアイテムのx、y、およびz位置決めにより、制御されない。
【００７１】
サンプルプローブの回転を制御することは、幾つかの理由のために、重要である。第1に、フォトンは、殆どの光学ベースの(optically-based)計器において、光学経路の断面にわたって、均一に分布されていない。一般的に、他の断面領域に比べてより大きいフォトン束を有するホットスポットが、存在する。例えば、サンプルモジュールの放射源から入射のフォトンは、追加の光学部品または位置合わせでの多大なる配慮と費用がなければ、均一に、分布させられない。集光ファイバが入射のフォトンの光学経路を横切った場合、入射の光学部品の断面プロフィールにクールスポットを作る影が作られる。断面のフォトンが均一に分布させられていないモジュールにおいて、サンプルモジュールインタフェースの回転は、サンプルされた組織上のホットスポットを移動させる。組織が同質ではないので、このことは、結果的に、回転と共に変化するサンプルスペクトルとなる。第2に、入射の光学部品および／または集光光学部品は、追加の部分に、物理的に取り付けられることがよくある。例えば、放射源ファイバは、マウントに取り付けられ、および集光ファイバは、スリットに取り付けられる。サンプルモジュールの回転は、光ファイバのような光学部品の回転を引き起こす。光ファイバの場合、回転は、結果的に、ファイバのコアのまたはファイバ周囲のクラッドの微小亀裂となる。このことは、結果的に損失フォトンおよび回転に伴う不正確な読みとなる。第3に、インタフェースしている光学部品は、必ずしも対称なでない。例えば、励起ファイバおよび集光ファイバからなるサンプリングプローブは、対称でない。同様に、組織サンプルの同じ側の別個のサンプルプローブおよび集光プローブは、必ずしも対称でない。それゆえに、プローブの回転は、結果的に、回転で異なる組織体積をサンプリングするこになる。これら3つの具体例から、回転制御が少なくともプローブデザインのさらなる柔軟性および／またはサンプリングの増加された精度を可能にすることが、観察される。
【００７２】
図4を参照すると、機械的位置合せピース401を備えるガイド200の具体例は、提示される。機械的位置合せピース401は、サンプルプローブの対応する部分の回転自由度を、単一の方向に制限する。この具体例において、組織サンプル部位402は、ガイドに含まれるアパーチャ202を通してアクセスされる。サンプルプローブ外側の寸法がアパーチャの大きさにしっかりと制御される例において、サンプルプローブのxおよびyポジションは、ガイドおよび組織サンプル部位に対して、制御される。
【００７３】
回転自由度を制御することのさらなる利益は、サンプルプローブのx、y、およびzポジションの1つ以上が、サンプルプローブの回転方向をガイドに対して調整しながら、設定されることである。例えば、その表面と同一表面上にある磁石は、少なくともzポジションまたはその表面と同一表面上にある磁石をまた有する対応するサンプルプローブを調整する。第2の具体例において、ガイドからの突出またはガイド内へのくぼみは、x、yおよびzポジションの1つ以上において、サンプルプローブの対応するくぼみまたは突出を調整する。
【００７４】
ガイド200サンプルプローブのデザインに依存して、組織サンプル部位402は、オプションとして、ガイド内のアパーチャを通してサンプル化される領域内にある、またはサンプルとガイドのコンタクトエリアの外面である領域内にある、または部分的にガイドの範囲内の領域にある。
【００７５】
図5を参照すると、サンプル部位が部分的にガイドの一般的な形状とオーバーラップしている、多角形の機械的位置合せピース401を備える多角形のガイド200の具体例が、提示されている。対応するサンプルプローブは、  形状および／または寸法がガイドと異なる1つのの先端部を有する。位置合せピース401に対して調整するサンプルプローブの少なくとも一部は、ガイドに相補的である。サンプルプローブの別個のセクションは、入射および／または集光フォトンを、部分的にガイドの境界により含まれるサンプル領域402に対して制御する。機械的位置合せピースは、この具体例において、サンプルプローブの回転方向を制御する。位置合せピースが3次元で形成され、かつサンプルプローブ上の整合ピースに対応する場合、サンプルプローブのx、y、およびzポジションは、また、サンプル部位に対して制御される。
【００７６】
図6を参照すると、サンプル部位がガイドの領域の外である、磁気的位置合せピース401を備える矩形のガイド200の具体例が、提示されている。磁気的位置合せピースは、この具体例において、これまで記載されたように、サンプルプローブの回転方向を、極の磁気的位置合わせを通して制御する。サンプルプローブの別個のセクションは、入射および／または集光フォトンを、ガイド台の周囲の外のサンプル領域402に対して制御する。ガイドおよび対応するサンプルプローブ両方の磁気的ピースがそれらの夫々の表面と同一表面上にある場合、位置合せピースは、サンプル部位に対して、サンプルプローブのzポジションを制御する。
【００７７】
本発明の第5の実施例は、少なくとも2つの位置合せピースを備えるガイドを含む。図7を参照すると、第1の位置合せピース701および第2の位置合せピース702を有するガイド200が、提示されている。ガイド上の組み合わされた2つの位置合せピースは、x、y、およびzポジションの少なくとも1つ、並びに対応するサンプルプローブの回転位置合わせを制御する。図7に提示された具体例において、第1の位置合わせピースは、サンプルプローブの少なくともxポジションおよびyポジションを制御し、かつ第2の位置合わせピースは、zポジションを制御する。組み合わされた、2つの位置合わせピースは、サンプルプローブの回転位置合わせを制御する。第1の位置合せピースおよび第2の位置合せピースが、各々、サンプルプローブの、xポジション、yポジション、zポジション、および回転位置合わせの1つ以上を制御する多くの組み合わせが存在する。本実施例の広い意味において、組み合わされた第1および第2の位置合せピースは、対応するサンプルプローブのxポジション、yポジション、zポジション、および回転の位置合わせの何れかを制御する。
【００７８】
本発明の第6の実施例は、各ピースが半永続的におよび取替え可能にサンプル部位周囲の領域に取り付けられる、2つ以上の別個のピースを有するガイドを使用する。図8を参照すると、第1の位置合わせピース801および第2の位置合わせピース802を有するガイドが、提示されている。この具体例において、サンプルプローブ803のハウジングの一部が、提示されている。サンプルプローブは、任意のデザインである。この場合、ハウジングのアパーチャは、照射および集光光学部品等インタフェースしている光学部品を含む。オプションの磁石207は、備えられている。更に、オプションの位置合せくぼみ804の具体例が、提示されている。
【００７９】
第1の位置合わせピース801は、結合されたサンプルプローブのx、y、およびzポジションの少なくとも2つを制御する位置合せポイントを有する。第1の具体例において、第1の位置合わせピースは、ポストのような機械的ストッパを有する。サンプルプローブは、ポストホールのような対応する機械的ストッパを有する。サンプルプローブが第1の位置合わせピースと接触する時、ポストは、ロックおよびキー形態で、ポストホール内にはまる。サンプルプローブのx、y、およびzポジションは、故に、第1の位置合わせピースに対して固定されたポジションに位置合せさせられる。
【００８０】
第2の具体例において、第1の位置合わせピースは、ロックおよびキーメカニズムの第2の半分を有する、サンプルプローブのx、およびzポジションを制御する、リッジ(ridge)のような、ロックおよびキーメカニズムの半分である。この場合、位置合わせピース上のそのリッジに対応するサンプルプローブ上のトラフ(trough)がy軸に沿った動きの自由を有するので、サンプルプローブのzポジションは、制御されない。
【００８１】
第3の具体例は、ポスト等の、回転対称を有する単一の調整ロックメカニズムがなお回転自由度を可能にする場合に対処する。第3の具体例において、第1の位置合わせピースは、二等辺三角形のくぼみのような、回転対称を有さないロックおよびキーメカニズムの半分を有する。サンプルプローブは、楕円形のくぼみにフィットする二等辺三角形の突出のような、第1の位置合わせピースのそれに対応する、ロックおよびキーメカニズムの第2の半分を有する。この第3の具体例において、x、y、およびzポジションおよびサンププローブの回転方向は、第1の位置合わせピースに対して調整される時、サンプル部位に対して固定される。追加の位置合せ手段は、ボールベアリング、動的マウント、ヒンジ、スライド、突出、くぼみ、および機械的ストッパを含む。
【００８２】
第2の位置合わせピース802は、第1の位置合わせピースに対して、上記記載された方法の何れかで、サンプルプローブを位置合せするための手段を有する。特に、第2の位置合わせピースは、対応するサンプルプローブのxポジション、yポジション、zポジション、および回転位置合わせの少なくとも1つを制御する。
【００８３】
ガイドに対して2つの位置合わせピースを使用する利益は、サンプルが、時間と共に大きさおよび／または方向において固定されないことである。例えば、皮膚は、流体取り入れ、水和、身体温度、および環境温度のような外部のパラメータに対する物理的応答に起因して、膨張かつ収縮する。皮膚の収縮の場合、一体型ガイドにより、皮膚が伸び、このことが、結果的に、変化した光学経路の長さおよびプロービングフォトンによりサンプルされた体積をもたらす。例えば、皮膚が伸びるに従い、表皮および真皮層のような皮膚層が、より薄くなる。このことは、結果的に、脂肪層を通って入り込むより多いフォトンをもたらす。故に、観察されるスペクトルの特徴は、対応するグルコース濃度評価の精度および／または正確さの減少をしばしば伴って、変化する。更に、経路の長さの変化は、しばしば、結果として生じる検体濃度評価の精度および正確さに害になる。外面プローブのポジションを位置合せするための2つの位置合わせピースの使用は、皮膚の2つのエリアを固定された距離離して保持する一体型ガイドの制限無しに、皮膚が膨張するおよび収縮することを可能にする。
【００８４】
2つの部分ガイドの具体例において、第1の位置合わせピースは、対応するサンプルプローブのx、y、およびzポジションを制御するポスト804を有する。第2の位置合わせピースは、対応するサンプルプローブのyポジションおよびzポジションを制御するスライドである。サンプルプローブは、第1の位置合わせピースのポストに調整される。サンプルプローブは、また、第2の位置合わせピースのyポジションおよびzポジションに調整される。サンプル部位が膨張または収縮する時、第2の位置合わせピース上のプローブのxポジションは、自由に動く。第2の具体例において、第2の位置合わせピースは、yポジションの動きの自由を可能にする。第3の具体例において、第1の位置合わせピースは、また、上記のようにサンプルプローブの回転自由度を制御する。第4の具体例において、サンプルプローブのアパーチャは、サンプリング時に、サンプル部位周囲のメニスカスを作る。
【００８５】
第1の位置合わせピースに対してサンプルプローブを位置合せするための追加の置換および組み合せ手段が可能である。
【００８６】
具体例I
図9を参照すると、第1の位置合わせピース801および別個の第2の位置合わせピース802を備えるガイド200が、提示されている。この具体例において、第1の位置合わせピースは、サンプルプローブの少なくともx、y、およびzポジションを位置合せするオプションの磁石901を含む。第2の位置合わせピースは、また、オプションの磁石902を含み、サンプルプローブの少なくともyおよびzポジションを位置合せするために使用される。第1のおよび第2の位置合わせピース801、802は、合わせて、ガイドに対して対応するサンプルプローブの回転を制御し、故に、サンプル組織に対してサンプルプローブのポジションを制御する。
【００８７】
第1のおよび第2の位置合わせピース801、802は、オプションとして、組織サンプル部位またはサンプル部位周囲の領域に対して、上記のように、直接取り付けられる。別の例の場合、1つ以上の中間層が、第1のおよび第2の位置合わせピース801、802および組織サンプル間に、配置される。
【００８８】
図10を参照すると、第1の層1001は、第1のおよび第2の位置合わせピース801、802のサンプル側に配置される。広い意味において、第1の層は、位置合わせピースおよび組織サンプル間のスペースの少なくとも一部分を覆うマテリアルである。
【００８９】
第1の層の構成のいくつかの具体例が、提供される。1つのケースにおいて、第1の層1001は、これまで記載されたように、接着剤である。第2のケースにおいて、第1の層1001の部分は、アセテートのようなフレキシブルなマテリアル1002から構成される。図10に描かれる実施例において、フレキシブルな層は、ガイド200を皮膚組織の変化する形状に適応するのを助け、かつガイド200が曲線状の表面にフィットするのを助ける、一体成形のヒンジを形成する。特に、サンプルプローブが取り除かれ、かつ再度配置され、結果としてサンプル部位上または周囲の重さの変化を生じさせる時、一体成形のヒンジは、また、ガイドおよび／またはサンプルプローブの重さを皮膚組織のより大きな領域にわたって分布させるのに役立つ。サンプルプローブの重さは、ガイドにより、光学的にプローブされるサンプル部位から離れて分布させられることが好ましい。第3のケースにおいて、第1の層の分離セクション1003は、ポリテトラフルオロエチレン等の接着剤層をサンプルプローブから分離するために使用される。第4のケースにおいて、フレキシブルなマテリアルセクション等の第1のセクション1002、および分離セクション等の第2のセクション1003は、どちらも、第1の層1001において使用される。図1の描かれた実施例において、第1のおよび第2のセクション1002、1003は、ギャップ1004により分けられる。ギャップは、皮膚組織形状が変化する時、第1の層が、膨張し、収縮し、ねじれ、および／または変形することを可能とする。
【００９０】
第1の層は、いくつかの目的の少なくとも1つを供する。第1に、第1の層1001は、以下に記載される、第2の層1101の少なくとも一部分を覆い、かつサンプルプローブの表面を第1の層から保護する。第2に、第1の層1001は、オプションとして、皮膚組織上の制限をより少なくすることが可能となるように1つ以上の小さいギャップ1004により取り付けられない領域に分けられ、故に、光学ベースの検体濃度評価に影響を与える皮膚の光学的特性の変化をより少ないくする。
【００９１】
図11を参照すると、第2の層1101は、第1の層のサンプル側に配置される。第2の層は、第1の層に取替え可能に取り付られる、または永続的に取り付けられる。第2の層は、1つ以上のサブ層を含む。第1のケースにおいて、取り付けピース801、802または第1の層1001の何れかを組織サンプルに取り付けるために使用される接着剤層のような単一のサブ-層が、使用される。第2のケースにおいて、3つのサブ-層が、両側を接着剤層により挟まれた基体層として使用される。第3のケースは、皮膚組織、取り付けピース801,802、または第1の層の何れかへの取り付けを容易にするために、追加のサブ-層の一方または両側で剥離層を使用する。図11の実施例において、剥離層1103は、第2の層1101のサンプル側であり、および第2の層は、少なくとも接着剤層1102を含む。サンプルプローブの先端部と相互に作用する、図11に提示されるガイドの具体例が、図12に示される。
【００９２】
特定の実施例は、少なくとも第1および第2の位置合わせピース801,802を有するガイド200を使用する。好ましい実施例は、また、第1の層1001および第2の層1101を含む。
【００９３】
少なくとも第1および第2の位置合わせピース801,802を含むガイド200は、キットの中で、使い捨てのアイテムとして利用可能である。キットは、第1の層1001および接着剤層1101の1つまたは両方を含むことが好ましい。
【００９４】
具体例II
図13を参照すると、2つの別個の位置合わせピース801、802からなるガイド200は、提示されている。この具体例において、2つの位置合わせピースの各々は、ウイング1301を含む。ウイングは、一体成形のヒンジのようなフレキシブルなマテリアル1302を有する位置合わせピースに取り付けられる。一体成形のヒンジは、形状、重さ、および加えられた圧力の少なくとも1つの変化を補正する。この具体例において、xポジション、yポジション、zポジション、および回転ポジションの少なくとも1つの位置合わせのための手段は、2つの位置合わせピースにより共同で提供され、および／または位置合わせピースの各々は単体である。
【００９５】
（Z-軸へ可動なガイド）
追加の実施例において、サンプルプローブの回転は、ガイドのz軸動きを可能にしながら、ガイドにより制御される。
【００９６】
図14aおよび14bを参照すると、サンプルに対してサンプルプローブ制御およびサンプルプローブ動きの線図が、提示されている。サンプルモジュール103は、サンプルプローブ1403を含む。コントローラ1401は、サンプルプローブ1403を移動させるアクチュエータ1402を制御する。信号処理手段は、コントローラ1401からサンプルプローブ1403へ、一般的には、アクチュエータ1402を通して移動される制御信号をもたらす。通信された制御信号は、組織サンプル104またはレファレンスマテリアルに対して、サンプルモジュール103の少なくとも一部分のz軸の動きを制御するために使用される。z軸に沿って可動なサンプルモジュールのその部分は、サンプルプローブまたはサンプリングプローブ1403と称される。1つのケースにおいて、コントローラは、制御信号をアルゴリズムからサンプルモジュールアクチュエータへ、好ましくは通信バンドルを介して送る。第2のケースにおいて、コントローラ1401は、サンプルプローブまたは他のセンサから入力を受け取り、かつその入力を、アクチュエータ1402を動かすために使用する。したがって、様々な実施例において、コントローラは、サンプルモジュール103内またはベースモジュール101内等、アナライザ内の異なる位置にある。これらの場合、アクチュエータ1402は、続いて、組織サンプル部位104に対して、サンプルプローブ1403を動かす。第3のケースにおいて、コントローラまたはアクチュエータは、使用されず、サンプルプローブは、重力に応じて動く。サンプルプローブ1403は、一般的には、接触していないポジションから、組織サンプル接触のポジションへ、およびオプションとして、組織サンプル変位のポジションへ、z軸に沿って制御される。
【００９７】
サンプルプローブ1403は、第1の（図14a）および第2の（図14b）瞬間で、図14に提示されている。第1の時は、サンプル部位と接触していない時のサンプルプローブを提示している。第2の時は、サンプル組織の最小の変位を伴うサンプルプローブを提示する。サンプルプローブは、オプションとして、サンプルに近づくように、サンプルから離れるように動かせる、または以下に記載する時間の関数として静止したままである。オプションのガイドは、サンプルおよび／またはレファレンスに取り付けられる。コントローラへの入力は、予め決定されたプロフィール、サンプルプローブから収集されたスペクトルデータの解釈、または圧力センサ、光学センサ、または熱のセンサなどのセンサからの入力を含む。
【００９８】
光学位置合せ
代替実施例において、ガイドは、光学位置合せのための手段を提供する。この実施例において、反射器または光感知エレメントは、ガイド上に配置される。光学プローブアゼンブリには、光源、およびガイドのポジションが、2次元または3次元の何れかで、正確に評価されることを可能とするいくつかの検出器が設けられている。第1の構成において、2つの次元(x, y)は、評価され、および機械的ストッパは、第3の次元を制御するために使用される。第2の構成において、ガイドの位置は、全て3次元(x, y, z)で、光学的に評価される。ガイドのポジションがターゲットとされた組織体積に対して一定であるので、位置の評価は、光学プローブに対して、ターゲットとされた組織体積の位置に関して正確な情報を提供する。このような評価により提供された位置合せ情報は、以下の手段の何れかを通して、組織部位を光学プローブ上に配置するために使用される、またはその逆も可能である：
・オペレータまたはユーザには、光学プローブに対して組織部位を動かす方法を示す視覚または可聴信号が与えられる；
・機械的位置決めシステムは、光学プローブに対して組織測定部位を位置決めするために使用される；または
・機械的位置決めシステムは、光学プローブを組織測定部位上に位置決めするために使用される。
【００９９】
（平衡化）
さらなる具体例において、ガイドは、組織サンプル部位および指先等の毛細血管部位間でグルコース濃度の平衡化を高めるためにデザインされた幾つかのエレメントの何れかを含む。時間の関数としてグルコース濃度を急激に変化させることは、代替部位血中グルコース濃度および指等の十分灌流される領域からのような従来の血中グルコース濃度間で重要な不一致を招く可能性がある。この濃度差は、平衡プロセスの速度を制限することに結びつく、拡散および灌流に、直接関連する。2つの部位間の平衡は、代替部位において測定されたグルコース関連の信号の使用を可能にし、指の血中グルコース濃度の予測において、より正確なものとなる。
【０１００】
複数のエレメントは、オプションとして、グルコース濃度評価のために、サンプリング精度を増加するために、および正味の被分析物信号を増加するために、サンプリングモジュールおよび／またはガイドに組み込まれる。これらのオプションのエレメントは、好ましくは、ベースのモジュールおよび通信バンドルを通して、電力が供給されるが、これに代えて、バッテリで動作させられる。均一化アプローチは、フォトニック刺激、超音波前処理、機械的刺激、および加熱を含み、およびそれらは以下に記載されている。特に、サンプリングされる部位および動脈または指先の毛細血管床のような十分に潅流される領域間のグルコース濃度の平衡化は、要求されない。２つの領域間のグルコース濃度の差の最小化は、その後のグルコース濃度決定の助けとなる。
【０１０１】
光の刺激
ガイドは、オプションとして、毛細血管拡張を誘発するために公知である、波長のフォトニック刺激を提供する、1つ以上の発光ダイオードLED (light emitting diode)を含む。光刺激は、毛細血管血液のグルコース濃度と代替部位グルコース濃度の平衡化の助けとなるように、使用される。血管拡張およびそのことによる代替部位に対する血流割合を増加することにより、質量移動速度が制限する性質および組織における血液グルコース濃度差に関するそれらの影響が、最小にされる。結果として生じる効果は、指および代替部位血液グルコース濃度間の差を減少することである。好適な実施例は、腕ガイド内にセットされた制御電子装置を有するアレイにおいて、約890 nmのLEDを使用する。他の具体例の波長は、約910 nm、または水または別のサンプル構成物質が強く吸収する領域での波長を含む。このLEDは、これに代えて、それらが組織インタフェースで先端部を感知するプローブ内に設置される、連続のモニタリングアプリケーションにおいても、使用可能である。励起刺激のために要求される期間に起因して、890 nmのLEDは、通信バンドルが使用されない時、LEDが電源を有するように、好ましくは、ガイド内で充電式バッテリにより電力が供給される。
【０１０２】
（超音波）
ガイドは、オプションとして、超音波エネルギーをサンプル部位内に供給することができる装置を含む。再び、この技術は、灌流および／または血流刺激することにより、毛細血管血液グルコース濃度と代替部位グルコース濃度の平衡化の助けとなるように、使用される。
【０１０３】
（機械的刺激）
ガイドは、オプションとして、スペクトルデータ取得より前にサンプリングされる部位の機械的な刺激を提供する装置を含む。１つの具体例は、連続のまたはデューティサイクル形態で、皮膚表面に対して約5〜60 μm、好ましくは、20〜50 μmの距離の、パルスとは異なる出力の圧電性変調器である。
【０１０４】
（熱）
ガイドは、オプションとして、ストリップヒータまたはエネルギー伝達パッドのような、加熱および／または冷却エレメントを含む。加熱は、グルコース区画平衡化の１つのメカニズムである。これらの素子は、コア体温に合わせるために、血液の局所的灌流を操作するように、発汗を避け、および／または様々な組織区画間の流体の分布に変更を加えるように、使用される。具体例として、ガイドおよび／またはプラグは、名目上より冷たい皮膚表面を約身体温度まで温める加熱エレメントを含む。具体例の温度は、華氏約88、90、92、94、96、および98度である。サンプル部位またはサンプル部位周囲の領域を連続的に暖めることにより、毛細血管は、広がり、およびサンプル部位でのグルコース濃度は、静脈または十分灌流される毛細血管領域中のグルコース濃度と相関する。
【０１０５】
サンプリングモジュールが、オプションとして、サンプル部位に、ガイドを使用せずに接触させられることが認識される。
【０１０６】
測定部位吸蔵
さらに別の実施例において、ガイドアパーチャは、取り外しできるプラグでふさがれている。ウインドウまたはプラグの皮膚とのコンタクトは、プローブと同じ組織変位を提供することにより組織を安定させ、かつ局所化された皮膚の表面および浅い深さの水和を増加する。取り外しできるプラグの使用と対照的に、コンタクトウインドウの使用は、サンプリング部位の適正な水和および一定の圧力インタフェースのための連続的なバリアを可能にする。プラグまたはコンタクトウインドウの使用は、サンプリング部位での乾燥したまたは取り囲まれた皮膚と関連する問題の除去によりグルコース決定における精度および正確さを増加させる。
【０１０７】
組織部位が、光学プローブにインタフェースされていない時、吸蔵プラグ204は、通常、アパーチャ202内に挿入される。吸蔵プラグは、光学プローブと同じ程度までアパーチャ内に入り込み、これにより、光学プローブのコンタクトエネルギーをシミュレートすることにより安定した組織状態を作る。前に議論したように、吸蔵プラグは、水和バリアを提供するマテリアルから構成され、したがって角質層の十分なおよび安定した水和を促進する。好適な実施例において、プラグは、ガイドと同じマテリアルから構成され、および組織部位への進入を制御するための機械的ストッパ205を持っている。アパーチャ206内へ挿入されるプラグの部分の大きさは、ガイドアパーチャ202により収容される光学プローブの部分にマッチする。ガイドのプラグの取り付けは、ガイドおよびプラグアセンブリ207の両方に置かれている1つ以上の磁石の使用を通しでも良い。しかしながら、フックおよびループ、接着剤、および留め金等他の取り付け方法は、使用される。これに代えて、プラグは、弾性的性質のマテリアルから構成することができ、ガイドアパーチャ内へのそのきつい嵌合のおけげで、所定の位置に固定されたままとされる。また、プラグは、セロハンのような疎水性のマテリアルとすることも可能である。
【０１０８】
以上から、当業者は、光サンプリングシステムの重要な観点が、光学信号、サンプル再現性、および表面反射率の抑制の強化のための、測定部位での表面組織の水和の最適の維持であることを認識するであろう。水和メカニズムの好適な実施例は、表皮を越えた水の減少の吸蔵遮断による。この遮断は、内部組織から拡散する水が角質層にトラップされる安定した状態水和を保証する。高水和レベルの達成は、この表皮を越えた水の動きに対して駆動力を提供する水濃度勾配を減らす。したがって、上記吸蔵プラグは、測定の間の期間中、ガイドアパーチャ内にぴったりとフィットし、ガイドアパーチャ内の組織を表皮を越えた水の減少および角質層水和状態に影響を及ぼすことが公知の温度および湿度の環境効果から遮断する働きをする。今記載された好適な実施例に加えて、フレキシブルなポリマーシート(吸蔵パッチ)を測定部位の周囲に巻きつける代替実施例は、また、吸蔵を介して高く水和された状態を達成するために使用可能である。
【０１０９】
本発明の精神および範囲と一致する角質層水和を維持する問題に対する他のソリューションは、可能であり、以下を含むが、それらに制限されるものではない：
・測定用の部位ターゲットをカバーするように構成されたラップまたはパッチの形態をした、蒸気バリアまたは半浸透性の膜(例えば、GORE-TEX, W. L. GoreおよびAssociates of Newark, DE によりマウントとして製造されている)。この後者の実施例において、パッチは、組織部位に接着剤またはストラップまたはラップのような他の取り付けメカニズムにより付けられる；
・以下を含む、角質層の水和に対する非吸蔵メカニズムも、使用可能である：
・皮膚内に圧搾空気により送り込まれた水の適用；
・受動的吸蔵を促進するため超音波エネルギーの適用；
・化粧水および水および溶質を、乾燥した外側の皮膚層に送り込むのに役立つアルファーヒドロキシ酸水溶液のような、他の水／溶質混合物の局所的適用；および
・表面水和の改善になる、測定部位での局所的な循環を高める、および／または刺激する局所的鎮痛剤の処方。
【０１１０】
角質層水和を達成するためのメカニズムは、結合された処置でもまた使用可能である。例えば、化粧水水溶液または超音波エネルギーの適用は、吸蔵プラグと共に使用可能である。
【０１１１】
初期の測定が行われた後、上記のように、その後の測定は、吸蔵プラグを取り除き、かつガイドが機械的位置合せを提供することが可能になった後、組織部位を非侵襲的測定デバイス上に配置することにより行われる。光学組織測定が行われた後、組織は、デバイスから取り外され、かつ吸蔵プラグは、再挿入される。
【０１１２】
（メニスカス）
更に、複数の測定中のプローブ配置イベントの精度を改善するために、ガイドアパーチャは、組織メニスカス、光学プローブアパーチャ内への組織の上向きの隆起の形成を誘発する。両方とも、ガイド付着表面およびガイドアパーチャでの接触圧の相対的な差から結果として生じる組織メニスカス、およびガイドアパーチャによりアパーチャ内へ押し込まれた表面下の水の隆起は、組織内へのプローブの進入の制限を提供し、高いコンプライアントなおよびエネルギー吸収コンタクトイベントを保証する。
【０１１３】
アパーチャの組織内の静水圧は、おおいのない(ガイドの無い)組織サンプル上のそれより大きい。この増加された静水圧は、プローブが組織と接触した時、組織へ変換されたエネルギーを吸収し、したがって、結果として生じる真皮のコラーゲン組織歪みを制限する。真皮のコラーゲンの歪みは、組織光学的特性、したがってサンプルされた組織体積に、強い影響を及ぼす。この訂正を達成するために、光学プローブの終端は、光学プローブが完全に取り付けられた時、組織測定部位において、コンタクト表面と同一表面上にあるべきである。
【０１１４】
カップリング媒体
組織測定部位での光学プローブおよび皮膚表面間のインタフェースは、また、サンプリング誤差の重要な原因である可能性がある。下に横たわる組織が同質でないので、組織測定部位での表面皮膚は、いくつものでこぼこがあり、平らでないかもしれない。光学プローブの相対的に滑らかな表面とでこぼこの皮膚表面とのカップリングは、2つの面の間に空気ギャップをもたらす。空気ギャップは、組織の光サンプリング中に、測定に悪影響を与えるインタフェースを2つの面間に形成する。組織測定部位またはサンプル部位の光学プローブおよび皮膚間のカップリング流体のような、或る量のカップリング媒体は、このようなギャップを削除する。
【０１１５】
好ましくは、カップリング流体は：
・スペクトル的に不活性である；
・非刺激性および毒性でない；
・良好な表面カバレッジ特性に対して低粘性を有する；および
・繰り返される適用に応じて皮膚から脂肪酸および油を抽出することに対して低溶媒(poor solvent)特性を有する。
【０１１６】
このような特性を達成することは、パーフルオロカーボンと称される化合物の種類から、すなわち、炭素およびフッ素原子のみを含む化合物から、カップリング流体の有効なコンポーネントを選択することにより可能である。名目上、鎖長を20個未満の炭素に制限することは、必要な粘性特性を有する分子を提供する。パーフルオロカーボンカップリング流体に含まれる分子種は、枝分かれまたは鎖状構造を含んでも良い。多分散系のパーフルオロカーボンとしてカップリング流体に含まれるパーフルオロカーボン低分子の混合物は、製造原価を低く保ちながら、要求される特性を提供する。
【０１１７】
好適な実施例において、カップリング流体は、ペルフルオロ化合物、フルオロカーボン、パーフルオロカーボン、または3MCorporation(St. Paul, MN)により製造されたFC-40およびFC-70として公知のそれらのような、粘性に関して厳密に定められたフルオロカーボンのグループである。このような化合物は、近赤外線領域において、不活性であり、それらを近赤外線スペクトルを用いる光サンプリング手順に特に適した状態にする。さらに、それらは、非毒性のおよび非刺激性であるという利点を有する。したがって、それらは、長時間にわたってさえ、生きている被験者に重要な健康リスクをもたらすことなく、生きている組織に直接接触することが可能である。さらに、このタイプのペルフルオロ化合物は、疎水性でありかつ低溶媒である。それゆえに、それらは、水または光サンプリング中の結果に悪影響を与える他の混入物を吸収しそうにない。サンプリング流体が、人工物を光学サンプルに導入する可能性があるアルコールまたは洗浄剤のような他の物質を追加することなく、形成されることは、好ましい。最終的に、ペルフルオロ化合物の例外的な安定性は、一般にクロロフルオロカーボンと関連する環境障害を削除する。
【０１１８】
パーフルオロカーボンおよびクロロフルオロカーボンを含む他の流体組成物は、また、カップリング流体として適している。例えば、90 %高分子量のクロロトリフルオロエチレンおよび10 %他のフルオロカーボンの混合は、所望の光学特性を有する。クロロトリフルオロエチレンは、また、使用可能であろう。これらの組成物が所望の光学特性を有する一方、それらの毒性プロフィールおよびそれらの溶媒特性は、それらを前に記載されたペルフルオロ化合物より望ましくない状態にする。
【０１１９】
さらに、例えば、化粧水水溶液またはアルファーヒドロキシ酸水溶液等の他の流体媒体は、光学プローブの組織測定部位へのカップリングに適している。
【０１２０】
使用中、或る量のサンプリング流体は、組織測定部位および光ファイバプローブが、2つの面間に任意の空気スペースを残すことなくしっかりと結合されるように、組織測定部位および光ファイバプローブのインタフェースに配置される。実際には、組織測定部位およびプローブ間のインタフェースにその量のサンプリング流体を配置する1つの便利な方法は、それを光ファイバプローブ上に配置することがより容易であるが、光ファイバプローブを配置する前に、少量のその流体を皮膚表面上に配置することである。
【０１２１】
さらに、近赤外線中立であるという必要な光学特性を有する、或る非流体媒体、例えば、特に、前に記載された流体媒体の1つと共に使用される時、例えば、プローブおよび測定部位の表面間に置かれるGORE-TEX膜は、また、カップリング媒体として適している。
【０１２２】
偏り訂正
最終的に、偏り訂正は、ガイド取り付けにより生じるメニスカスの大きさの変動の原因となる測定に対して行われることが好ましい。これらの偏り訂正は、処理されたスペクトルの測定、および予測のすぐ前の予測された検体値に適用される。
【０１２３】
非侵襲的測定システムは、組織測定、
2008522726.tif 000007
を提供する。ここで、Nは測定の寸法に対応する。好適な実施例において、mは、N波長、または波長範囲または波長範囲、例えば700〜2500 nmから選択された選択波長での強度により示される組織サンプルの強度スペクトル、を意味する。好適な実施例において、バックグラウンドまたはレファレンス、mo、は、次の計算により組織測定を標準化するまたは正規化するために使用される。
【０１２４】
2008522726.tif 000008
ここで、mo は、サンプル上の光入射の推定であり、m は、検出された光の強度スペクトルであり、およびa は、入射光と身体組織のコンポーネントとの公知の相互作用に基づく定量的な情報を含む吸収スペクトルに相当する。これに代えて、組織測定、m、は、aの代わりに直接使用される可能性がある。
【０１２５】
標準化された組織測定、a、は、ノイズを減衰さかつ表面反射率、組織体積歪み、および処理された組織測定、xを生成するための計器の効果と関連がある干渉減らすように、予め処理されることが好ましい。好適な実施例において、前処理ステップは、一次微分を計算すること、特定の波長および関心のある検体に特定の波長領域を選択すること、および散乱訂正または乗算散乱訂正を実行することを含む。
【０１２６】
偏り訂正ステップは、予め処理された推定された組織バックグラウンド−組織テンプレート、および次式によるxとの間の差の決定により上記定められた前処理に続く。
2008522726.tif 000009
ここで、
2008522726.tif 000010
は、予め処理された組織測定、または特徴の選択されたセット、
2008522726.tif 000011
は、推定されたバックグラウンドまたは現在ガイド配置と関連する組織テンプレート、およびcおよびdは、組織テンプレートに対する傾きおよび切片調整である。各ガイド配置の後、組織テンプレートは、1つ以上の組織測定(前処理後)およびデータ選択判断基準を通して、例えば、互いに近似している組織測定のみを選択しかつそれらを平均することにより、決定される。好適な実施例において、xt は、ガイドの配置に続く、均一化期間の後に収集される単一の組織測定から計算され、およびc=1およびd=0。このプロセスは、偏り訂正と称され、以下の両方を含む：
・1組織テンプレートを形成するために処理された1つ以上の組織測定の集光；並びに
・主要な検体測定放射源から決定されたレファレンス検体値の関連したセット。
【０１２７】
例えば、グルコースの近赤外線測定の場合、レファレンス検体値は、血液採血の電気化学分析から決定される。検体値は、検体測定偏り調整、b、を次式により形成するように組織テンプレートを形成するために使用されるそれと同じ戦略に従って、組み合わされる。
【０１２８】
2008522726.tif 000012
ここで、 
2008522726.tif 000013
は、ターゲットの検体の推定にz  をマップさせるために使用される較正モデルである。モデルは、典型的な一対のデータポイントの較正セットから決定され、各々、予め処理されかつ偏り訂正された組織 測定(z)および血液または間質性の流体サンプルの分析から決定された関連したレファレンス検体値 (y)から構成される。このプロセスに従って、血清、血漿、または間質性の採血は、センササンプル部位近傍である、またはサンプル部位を反映するために設計／決定された何れかである組織部位から行われる。例えば、グルコース測定のための非侵襲性近赤外線測定が前腕上で較正のために行われたとき、毛細血管採血を同じ前腕からまたは反対の前腕のような代替部位から集めることは、ある人においては可能である。これに代えて、血液採血を使用するのではなく、毛細血管グルコース値ではなく間質性のグルコース値を使用することは、いくつかの場合、有益である。g の構造を設計するための方法は、システム識別のプロセスを通してである（非特許文献32）。モデルパラメータは、多変量回帰または重みを付けられた多変量回帰（非特許文献33）、主成分回帰（非特許文献34）、部分最小二乗(partial least square) 回帰（非特許文献35）、または人工ニューラルネットワーク（非特許文献36）を含む、公知の方法を使用して計算される。較正データは、データが異なるガイド配置イベントと関連するサブセットを含む場合、また、偏り訂正するされる必要がある。
【０１２９】
オプションとして、偏り訂正された組織測定は、外れ値検出ステップにかけられる。外れ値検出の必要性および外れ値検出手順の形成は、用いられるサンプリングテクノロジに依存する。外れ値検出は、計器、被験者の正確さに欠けるサンプリングまたは較正セットの範囲を超えた被験者の問題から生じるスペクトルの変動により、不適当な測定を検出する方法を提供する。外れ値を検出する1つの方法は、主成分分析およびその残りの分析を通してである。
【０１３０】
典型的なアプリケーション
具体例1
単一の被験者に関するいくつかの異なる近赤外線サンプリング処置間のスペクトルの変動の差を調べるための研究が行われた。近赤外線スペクトルは、波長範囲 1100〜1950 nmにわたる拡散反射において強度スペクトルを収集した、注文で造った走査近赤外線スペクトロメータを使用して、収集された。スペクトルのサンプリング間隔は、1ナノメートルであり、ピーク強度でのS/N比は、約90dBであった。この研究に使用された検出器は、Indium-Gallium-Arsenide (InGaAs)であり、光学構成は、照射および検出ファイバ間の小さい(<2 mm)距離を有する皮膚に対する単純な光ファイバインタフェースから構成された。レファレンススペクトルは、North Sutton、NHのLABSPHEREにより提供される99% SPECTRALON反射率マテリアルを走査することにより各サンプル測定前に記録された。吸収スペクトルは、上記の式(2)により計算された。
【０１３１】
約20の近赤外線吸収スペクトルは、以下の処置を使用して、被験者の前腕に関して収集された：
1.肘および手首のみを使用するベースライン測定は、患者の腕配置をガイドするようにサポートする；
2.測定は、本明細書において記載されたガイド位置決めシステムの好適な実施例を使用して、測定部位の吸蔵無しに、行われた；および
3.ガイド位置決めシステムおよび開示された吸蔵の方法、すなわち、ガイドのアパーチャ内のプラグの両方。
【０１３２】
各スペクトルの集光前に、被験者の腕は、光学プローブ上に再度配置された。データの分析は、上記のかつスペクトロメータの各モータポジションでの平均二乗偏差変動を計算することからなる、3つのデータサブセットの各々に関して行われた。ガイド位置決めシステム無しの平均二乗偏差変動は、相対的により大きいサンプル変動を示す。光学プローブ上の被験者の腕の再度配置に関連がある相対的な変動は、ガイドの使用(制御1)により減らされ、さらに部位吸蔵の追加(制御2)により減らされる。
【０１３３】
具体例2
ガイド配置システムの利益のさらなる例示として、60の測定が、単一の被験者に関して、ガイド位置決めシステムが有る、および無しで行われた。全てのスペクトルは、注文で造った走査近赤外線スペクトロメータを使用して、収集された。計器は、波長範囲1050-2450 nmにおいて前腕からの拡散反射における強度スペクトルを収集した。スペクトルのサンプリング間隔は、1 nmであり、ピーク強度でのS/N比は、約90 dBであった。この研究で使用された検出器は、Indium-Gallium-Arsenide (InGaAs)および拡張されたInGaAs検出器の組み合せであった。光学構成は、照射および検出ファイバ間の小さい(<2 mm)距離を有する皮膚に対する単純な光ファイバインタフェースから構成された。レファレンススペクトルは、North Sutton、NHのLABSPHEREにより提供される99% SPECTRALON反射率マテリアルを走査することにより各サンプル測定前に記録された。吸収スペクトルは、上記の式(2)により計算された。クレードル(cradle)は、腕を、サンプルインタフェースにわたって再現可能な位置に再現可能な程度の圧力で、被験者が実験中に座ったままの姿勢で位置決めするために開発された。測定の第1のセットにおいて、各々異なる腕配置を示す、60個のサンプルは、収集され、かつ吸光度は計算された。測定の第2のセットにおいて、60個のサンプルは、ガイド位置決めシステムを使用して、収集された。吸収スペクトルは、ガイド位置決めシステムを使用する利益を例示する。60個の腕配置にわたる吸収スペクトルは、ガイド位置決めシステムを使用しない。ガイドが使用された時、スペクトルの変動の量は、著しく減らされる。
【０１３４】
具体例3
吸蔵の方法の利益のテストとして、60回の測定が単一の被験者に関して行われた。測定の第1のセットにおいて、60個のサンプルは、ガイド位置決めシステムを使用し、吸蔵無しで収集され、かつ前に記載されたように吸光度が計算された。測定の第2のセットにおいて、60個のサンプルが、ガイド位置決めシステムおよび吸蔵の好適な方法、すなわち、ガイドアパーチャ内のプラグの両方を使用して、収集された。水バンドと関連する表面変動の減少は、吸蔵の方法の結果として実現された改善された光サンプリングを示した。
【０１３５】
本発明の光学プローブ配置ガイドが、ターゲットとされた組織測定部位における、高度に繰り返し可能なプローブ配置を可能にする一方、本発明は、また、光学プローブの配置を、公知の増分で、逐次的光学サンプルにわたって、シフトさせることにより、制御された方法で、小さいサンプリング変動を作り出すために使用可能である。
【０１３６】
本発明は、ターゲットとされた組織測定部位において高度に繰り返し可能な光学プローブ配置を提供することにより、組織サンプルの生体内分光試験中に、サンプリング誤差を制限する手を提供する。本発明の実施例は、少なくとも以下の1つを行うガイドを使用する：
・ガイド付着表面およびガイドのどの部分も組織と接触していないガイドアパーチャでの接触圧の相対的な差に起因するガイドアパーチャ内の表皮の水の滞留により作られた、組織メニスカスの形成を誘発すること；
・表面のでこぼこに起因する干渉を最小にし、かつサンプル化される組織の体積の変動を制御すること；
・2つの部分にわかれたガイドシステムを使用すること；
・サンプルプローブの回転を制御し、かつそのプローブのz軸の動きを可能にするガイドを使用すること；
・別個のベースモジュールとガイドと共にサンプルモジュールを使用すること；
・回転を制御するガイドを使用すること；および
・2つ以上の層を有するガイドを使用すること。
【０１３７】
本発明の構造上の特徴は、組織測定部位において、温度変動および変動する角質層水和を最小にする。更に、本発明の構造上の特徴は、光学プローブ配置における変動および組織歪みおよび変位に起因する変動を最小にする。これらの最小化は、各々、サンプリング誤差を減らす。組織測定部位において皮膚表面と直接接触する、オプションの温度プローブは、逐次的測定にわたる皮膚温度のモニタリングを可能にする。光カップリング流体は、組織測定部位の皮膚表面および光学プローブのインタフェースにおける空気スペースを削除する。十分に水和された角質層は、吸蔵プラグまたは他のメカニズムの使用により達成される。最終的に、スペクトルの測定、および結果として生じる検体測定は、ガイド配置から結果として生じる誤差を補正するために、偏り訂正される。
【０１３８】
本発明の光サンプリングインタフェースシステムが、本明細書において、組織の光サンプリングに関して記載されたが、当業者は、本発明が、光学プローブの繰り返す配置を要求する他のセッティングにおいても適用可能であることを理解するであろう。
【０１３９】
本明細書において記載された光学プローブ配置ガイド測定システムのエレメントの各々が、個々に、測定に有益であり、それゆえに他のエレメントの有無にかかわらず使用可能であることは、理解されたい。特に、ガイド、水和制御システム、カップリング流体、および偏り訂正は、独自に、有益である。例えば、代替機械的位置決めシステムが開発される場合、水和制御プロセス、偏り訂正、およびカップリング流体は、なお、有益である。
【０１４０】
本発明は、或る好適な実施例に関して本明細書に記載されているが、当業者は、他のアプリケーションが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載したアプリケーションに代えることができることは、容易に理解できるであろう。したがって、本発明は、添付した請求の範囲のみにより制限されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】本発明に従う、グルコース追跡システムアナライザの斜視図である。
【図２】本発明に従う、光学プローブ配置ガイドを示す。
【図３】本発明に従う、磁石を使用するサンプルプローブ配置ガイドを提供する。
【図４】本発明に従う、回転位置合わせ制御を含むサンプルプローブ位置合せ用のジグを示す。
【図５】本発明に従う、ガイドの周囲内に部分的にアパーチャを有する、組織部位に対するサンプルプローブの位置合わせ用ガイドを示す。
【図６】本発明に従う、ガイドの周囲の外側にアパーチャを有する、組織部位に対するサンプルプローブの位置合わせ用ガイドを示す。
【図７】本発明に従う、少なくとも回転位置合わせの制御用の2つの位置合せポイントを有するガイドを示す。
【図８】本発明に従う、2つの別個の位置合わせピースを有する組織部位に対するサンプルプローブの位置合わせ用ガイドを示す。
【図９】本発明に従う、2つの別個の位置合わせピースを有する組織部位に対するサンプルプローブの位置合わせ用磁石を使用するガイドを示す。
【図１０】本発明に従う、位置合わせピースおよびサンプル部位間に層を有するガイドを示す。
【図１１】本発明に従う、位置合わせピースおよびサンプル部位間に2つの層を有するガイドを示す。
【図１２】本発明に従う、サンプルプローブと相互に作用する、位置合わせピースおよびサンプル部位間に2つの層を有するガイドを提示する。
【図１３】本発明に従う、少なくとも1つのフレキシブルな部分を有するガイドを示す。
【図１４ａ】本発明に従う、z軸へ可動なサンプルプローブを可能にするガイドを提示する。
【図１４ｂ】本発明に従う、z軸へ可動なサンプルプローブを可能にするガイドを提示する。
【符号の説明】
【０１４２】
200     ガイド
201     表面接着層
202     アパーチャ
203     機械的ストップ
204     吸蔵プラグ
205     機械的ストップ
206     アパーチャ
207     磁石
208     温度プローブスロット
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【国際調査報告】
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