(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物、ならびに神経学的および神経精神障害、特に精神病、認知症または注意欠陥障害を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明はさらにはこれら化合物およびその医薬組成物の製法に関する。2008525398.tif 000054
2008525398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008525398.tif 000047
（Ｉ）
［式中：
Ｒ７は１個または複数のＲ２基で置換されているフェニル、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいベンジル、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいチオフェン、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいフラン、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいチアゾール、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいオキサゾール、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいピリジル、および１個または複数のＲ２’基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ９およびＲ１０はその結合する窒素原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員の飽和環を形成し、その４−、５−、６−または７−員の飽和環はさらにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０、１または２である）より選択される付加的なヘテロ原子の基を含んでいてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびハロＣ１−４アルキルチオからなる群より選択され；
Ｒ２’はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ９およびＲ１０はその結合する窒素原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員の飽和環を形成し、その４−、５−、６−または７−員の飽和環はさらにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０、１または２である）より選択される付加的なヘテロ原子の基を含んでいてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびハロＣ１−４アルキルチオからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素および１個または複数のＹ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらの結合する窒素原子と一緒になってＹ’基で置換されていてもよい４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和の環を形成し；
ＹはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｙ’はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択されるか、あるいはＹ’は４−、５−または６−員の環上の２個の原子の間で−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−の架橋を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個または複数のＸ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらの結合する炭素原子と一緒になって１個または複数のＸ’基で置換されていてもよい飽和５−または６−員の炭素環式環を形成し、Ｒ５およびＲ６がその結合する炭素原子と一緒になって５員の飽和炭素環式環を形成する場合には、該環はさらにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１または２である）から選択される付加的なヘテロ原子の基を含んでいてもよく；
Ｘはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択され；
Ｘ’はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、ａ）およびｂ）より選択され、ここで
ａ）は
【化２】
2008525398.tif 000048
（ここで：
Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ５は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでＺ１ないしＺ５の１個より多くがメトキシである場合、その場合、Ｚ１とＺ５とだけがメトキシである）
より選択される基であり；
ｂ）は、
【化３】
2008525398.tif 000049
（ここで：
ＡおよびＡ’は、各々、ＣＺまたはＮから選択され、ＡおよびＡ’が同時にＮであることはなく；
Ｚ’は水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｚは、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フラニル、ピペリジニルまたはシアノから選択され；
多くても２個のＺ基（あるいは適当ならば、ＺとＺ’を一緒にして多くても２個の基）は水素以外の基である）
から選択される基である］
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化４】
2008525398.tif 000050
（Ｉａ）
［式中：
Ｒ７は１個または複数のＲ２基で置換されているフェニル、非置換のベンジル、非置換のチオフェンおよび非置換のＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびクロロからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ４は水素およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｚ５はブロモ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、１個のＹ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４はその結合する窒素原子と一緒になって１個のＹ’基で置換されていてもよい飽和または部分的に不飽和の４−、５−、６−または７−員の環を形成し；
ＹはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択され；
Ｙ’はハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個または複数のＸ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか；あるいはＲ５およびＲ６はそれらの結合する炭素原子と一緒になって飽和５−または６−員の炭素環式環を形成し、Ｒ５およびＲ６がその結合する炭素原子と一緒になって５員の飽和炭素環式環を形成する場合には、該環はさらに酸素のヘテロ原子を含んでいてもよく；
ＸはヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択される］
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１ないし２６のいずれかの化合物あるいはその塩または溶媒和物である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
治療にて用いるための、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＧｌｙＴ１が介在する障害の治療にて用いるための請求項４記載の化合物。
【請求項６】
障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＧｌｙＴ１が介在する障害に罹患しているか、あるいは該障害に感受的である、ヒトを含む哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項４記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ＧｌｙＴ１が介在する障害の治療用の医薬の製造における請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
障害が統合失調症、認知症または注意欠陥障害を含む精神病である、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
請求項４記載の化合物および少なくとも１種の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択性セロトニン吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱剤、ドーパミン作動性抗鬱剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗痙攣剤から選択される抗鬱剤；非定型抗精神病剤および向知性薬から選択される、１種または複数の他の治療薬をさらに含む、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）：
【化５】
2008525398.tif 000051
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１ないし３のいずれか一項における式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008525398.tif 000052
（ＩＩＩ）
［式中、Ｚ１は請求項１ないし３のいずれか一項における式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させ、その後、所望により、
・いずれの保護基も除去し、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、および／または
・塩または溶媒和物を形成させる工程を含む、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化７】
2008525398.tif 000053
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１ないし３のいずれか一項における式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグリシン輸送体阻害化合物に、神経障害および神経精神障害、特に精神病、認知症または注意欠陥障害を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。該発明はさらにこれら化合物の製法およびその医薬処方を含む。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングにより、ＧｌｙＴ１とＧｌｙＴ２と称される、２種類のグリシントランスポータが哺乳動物の脳に存在することが明らかにされた。ＧｌｙＴ１は、優勢的に前脳で見られ、その分布はグルタミン酸作動性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布と一致する（Smithら、Neuron, 8, 1992：927-935）。分子クローニングは、さらに、ＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称される３つのＧｌｙＴ１の異型の存在を明らかにし（Kimら、Molecular Pharmacology, 45, 1994：608-617）、その各々は脳および末梢組織中で独特な分布を示す。これらの異型は、異なるスプライシングやエクソン使用により生じ、そのＮ末端領域が異なっている。対照的に、ＧｌｙＴ２は、優勢的に脳幹および脊髄で見られ、その分布は、ストリキニン感受性グリシン受容体の分布と密接に一致する（Liuら、J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808；JurskyおよびNelson, J. Neurochemistry, 64, 1995：1026-1033)。ＧｌｙＴ２が介在するグリシン輸送のもう一つ別の異なる特徴は、ＧｌｙＴ１が介在するグリシン輸送のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が、グリシンのシナプスレベルを調節することによってＮＭＤＡ受容体およびストリキニン感受性グリシン受容体の活性に、それぞれ選択的に影響を与えるという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶や学習に密接に関係している（RisonおよびStaunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995)；Danysz ら、Behavioral Pharmacol., 6 455-474 （1995））；さらに、ＮＭＤＡ媒介性の神経伝達物質の機能低下が、統合失調症の症候の根底にあるか、または寄与すると考えられる（OlneyおよびFarber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007（1996））。従って、ＧｌｙＴ１を阻害し、それによりＮＭＤＡ受容体のグリシンの活性化を増加させる薬剤は、新規の抗精神病薬および抗痴呆薬として用いることができ、そして、認知過程が損なわれた他の疾患、例えば注意欠陥障害および器質脳症候群を処置するのに用いることができる。反対に、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多くの病態、特に脳卒中や場合によっては神経変性病、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症に付随する神経細胞死、または神経細胞死が生じる他の病態、例えば脳卒中もしくは頭部外傷に関係する。CoyleおよびPuttfarcken, Science, 262, 689-695（1993）；LiptonおよびRosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622（1993）；Choi, Neuron, 1, 623-634（1988）。従って、ＧｌｙＴ１の活性を増大させる医薬物質はＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の低下をもたらし、その活性は、前記病状および関連する病状を処置するのに用いることができるであろう。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接遮断する薬物は、前記病状および関連する病状を処置するのに用いることができる。
グリシン輸送阻害剤は、例えば、国際公開された国際特許出願ＷＯ０３／０５５４７８（SmithKline Beecham）に記載されるように、当該分野で既に知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、ＧｌｙＴ２輸送体よりも選択的にＧｌｙＴ１輸送体を阻害するものを含み、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害することができる化合物をさらに同定する必要性が依然存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この度、一連の新規化合物がＧｌｙＴ１輸送体を阻害し、かくして統合失調症を含む特定の神経障害および神経精神障害を処置するのに有用であることが見出された。
【０００６】
かくして、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2008525398.tif 000003
（Ｉ）
【０００７】
［式中：
Ｒ７は１個または複数のＲ２基で置換されているフェニル、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいベンジル、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいチオフェン、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいフラン、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいチアゾール、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいオキサゾール、１個または複数のＲ２基で置換されていてもよいピリジル、および１個または複数のＲ２’基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ９およびＲ１０はその結合する窒素原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員の飽和炭素環を形成し、その４−、５−、６−または７−員の飽和環はさらにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０、１または２である）より選択される付加的なヘテロ原子の基を含んでいてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびハロＣ１−４アルキルチオからなる群より選択され；
【０００８】
Ｒ２’はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ９およびＲ１０はその結合する窒素原子と一緒になって４−、５−、６−または７−員の飽和炭素環を形成し、その４−、５−、６−または７−員の飽和環はさらにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０、１または２である）より選択される付加的なヘテロ原子の基を含んでいてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびハロＣ１−４アルキルチオからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素および１個または複数のＹ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらの結合する窒素原子と一緒になってＹ’基で置換されていてもよい４−、５−、６−または７−員の飽和または部分不飽和の炭素環を形成し；
ＹはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ３−５シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｙ’はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択されるか、あるいはＹ’は４−、５−または６−員の炭素環上の２個の原子の間で−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−の架橋を形成し；
【０００９】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個または複数のＸ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらの結合する炭素原子と一緒になって１個または複数のＸ’基で置換されていてもよい飽和５−または６−員の炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６がその結合する炭素原子と一緒になって５員の飽和炭素環を形成する場合には、該環はさらにＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１または２である）から選択される付加的なヘテロ原子の基を含んでいてもよく；
Ｘはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択され；
Ｘ’はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、ａ）およびｂ）より選択され、ここで
【００１０】
ａ）は
【化２】
2008525398.tif 000004
（ここで：
Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚ５は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
ここでＺ１ないしＺ５の１個より多くがメトキシである場合、その場合、Ｚ１とＺ５とだけがメトキシである）
より選択される基であり；
【００１１】
ｂ）は、
【化３】
2008525398.tif 000005
（ここで：
ＡおよびＡ’は、各々、ＣＺまたはＮから選択され、ＡおよびＡ’が同時にＮであることはなく；
Ｚ’は水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｚは、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フラニル、ピペリジニルまたはシアノから選択され；
多くても２個のＺ基（あるいは適当ならば、ＺとＺ’を一緒にして多くても２個の基）は水素以外の基である）
から選択される基である］
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物が提供される。
【００１２】
本明細書中で用いられる、「アルキル」なる語は、全ての異性体の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基をいう。Ｃ１−４アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
本明細書中で用いられる、「シクロアルキル」なる語は、非芳香族環式飽和炭化水素環をいう。Ｃ３−６シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中で用いられる、「アルコキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記したとおりである）をいう。
【００１３】
本明細書中で用いられる、「アルキルチオ」なる語は、−Ｓ−アルキル基（ここで、アルキルは上記したとおりである）をいう。
本明細書中で用いられる、「アルキルスルホキシ」なる語は、−Ｓ（Ｏ）−アルキル（ここで、アルキルは上記したとおりである）をいう。
本明細書中で用いられる、「アルキルスルホニル」なる語は、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（ここで、アルキルは上記したとおりである）をいう。
本明細書中で用いられる「Ｃ５−１０アリール」なる語は、５−または６−員の単環式芳香族基あるいは８−ないし１０−員の二環式芳香族基をいう。Ｃ５−１０アリールの例として、フェニル、インデニル、アズレニルまたはナフチルが挙げられる。
【００１４】
本明細書中で用いられる、「ハロゲン」およびその略語「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
本明細書中で用いられる、「ハロアルキル」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子の幾つかで置換されている、これら原子の混合を含む、上記したアルキル基をいう。ハロアルキル基は、例えば、１個、２個または３個のハロゲン原子を含有してもよい。例えば、ハロアルキル基は、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１５】
本明細書中で用いられる、「塩」なる語は、無機もしくは有機酸または塩基から調製される本発明に関する化合物のいずれかの塩、４級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学的に許容される塩は、本発明の化合物と比べてその水溶性が高いため、医薬への応用に特に適している。そのような塩は、明らかに生理学的に許容されるアニオンまたはカチオンでなければならない。本発明の化合物の適宜生理学的に許容される塩として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンホル硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸やｐ−トルエンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩；アルカリ金属やアルカリ土類金属と、有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン塩）、リジンおよびプロカインとで形成される塩基付加塩；および内部形成塩が挙げられる。生理学的に許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学的に許容される塩の製造のための有用な中間体として、および／または治療以外、例えばインビトロの環境にて用いるために、本発明の範囲内にある。
【００１６】
本明細書中で用いられる、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）と溶媒により形成される可変量の化学量論の複合体をいう。本発明の目的のための、該溶媒は溶質の生物活性を干渉しないものであろう。適当な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００１７】
一の実施形態において、Ｒ７は、１個または複数のＲ２基で置換されているフェニル、１個または複数のＲ２で置換されていてもよいベンジル、１個または複数のＲ２で置換されていてもよいチオフェン、および１個または複数のＲ２で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
一の実施形態において、Ｒ７は、１個または複数のＲ２で置換されているフェニル、置換されていないベンジル、置換されていないチオフェン、および置換されていないＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
一の実施形態において、Ｒ７は１個または複数のＲ２で置換されているフェニルである。例えば、分子中に１個または２個のＲ２基があってもよい。
【００１８】
一の実施形態において、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される。一の実施形態において、Ｒ２はメトキシ、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される。
一の実施形態において、Ｒ３およびＲ４の両方が、同時に、同じＣ１−４アルキル、１個または複数のＹ基で置換されている同じＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４がその結合する窒素原子と一緒になって所望によりＹ’基により置換されていてもよい飽和５−または６−員の炭素環を形成する。
【００１９】
一の実施形態において、Ｒ３およびＲ４の両方が、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチル、例えば、メチルである。
Ｙは、例えば、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択されてもよい。１つの実施形態において、Ｙは、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択される。
Ｙ’は、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択されてもよい。１つの実施形態において、Ｙ’は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択されてもよい。
【００２０】
一の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｙ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチルやエチル）から選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基で置換されていてもよい飽和もしくは部分的に不飽和な（例えば、飽和な）４−、５−、６−、もしくは７−員炭素環を形成する。
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、所望によりＹ基で置換されていてもよいメチルまたはエチルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｙ’基で置換されていてもよい飽和４−、５−もしくは６−員炭素環を形成する。例えば、Ｒ３およびＲ４の両方が置換されていないメチルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和５−もしくは６−員炭素環を形成する式環である。
【００２１】
一の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素および置換されていないメチルより選択されるか、あるいはＲ３とＲ４はその結合する窒素原子と一緒になって飽和５−員の炭素環を形成する。
Ｙは、例えば、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択されてよい。
Ｙ’は、例えば、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるか、またはＹ’は、その５−もしくは６−員環上の２個の原子間に−ＣＨ２−架橋を形成してもよい。一の実施形態において、Ｙ’は、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される。
【００２２】
一の実施形態においてＲ５およびＲ６の両方が、同時に、同じＣ１−４アルキル、１個または複数のＸ基で置換されている同じＣ１−４アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｘ’基で置換されていてもよい飽和５−もしくは６−員炭素環を形成し、その５−もしくは６−員飽和炭素環は、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは、０、１または２である）から選択されるさらなるヘテロ原子基をさらに含んでいてもよい。
さらなる実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５−または６−員の炭素環、例えば５−員の炭素環を形成する。
Ｘは、例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールよりなる群から選択される。
【００２３】
一の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、１つまたはそれ以上のＸ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチルやエチル）から選択されるか；またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５−もしくは６−員炭素環式環を形成し、さらにＲ５およびＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５−員飽和炭素環式環を形成する場合、該環は、酸素へテロ原子をさらに含んでいてもよい。
【００２４】
例えば、１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、メチルまたはエチルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５−員炭素環を形成する。例えば、さらなる実施形態において、Ｒ５およびＲ６の両方がメチルであるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和５−員炭素環を形成する。
Ｘは、例えば、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシよりなる群から選択されてよい。
Ｘ’は、例えば、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシよりなる群から選択されてよい。
【００２５】
一の実施形態において、Ｒ３／Ｒ４およびＲ５／Ｒ６基のうち少なくとも一対は、その各々結合する窒素または炭素と一緒になって環基を形成する。例えば、その環基は５−員の炭素環であってもよい。
【００２６】
Ｒ１がａ）である場合、Ｒ１は
【化４】
2008525398.tif 000006
［ここで、Ｚ１ないしＺ５は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される基である。
【００２７】
Ｒ１がａ）である場合、その場合には：
本発明の一の実施形態において、
Ｚ１はクロロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、フェニルおよびハロフェニルからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニルおよびハロフェニルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｚ４は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニル、およびハロフェニルからなる群より選択され；および
Ｚ５は水素、ヨード、ブロモ、クロロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニル、およびハロフェニルからなる群より選択される；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち３個が水素であるにすぎない。
【００２８】
もう一つ別の実施形態において、Ｚ１はクロロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、フェニルおよびハロフェニルからなる群より選択され、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は水素である。
【００２９】
さらなる実施形態において、
Ｚ１はクロロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ハロＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素であり；
Ｚ４は水素であり；および
Ｚ５は水素およびＣ１−４アルキルからなる群より選択される；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち３個が水素であるにすぎない。
【００３０】
一の実施形態において、Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群より選択される。
一の実施形態において、Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、ハロフェニルおよびクロロからなる群より選択される。
例えば、Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびクロロからなる群より、特にＣ１−４アルキルおよびＣ１−２アルコキシからなる群より選択される。例えば、Ｚ１はメチルおよびメトキシより選択されてもよい。
【００３１】
一の実施形態において、Ｚ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フェニルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択される。例えば、Ｚ２は水素、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択されてもよい。例えば、Ｚ２は水素であってもよい。
一の実施形態において、Ｚ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択される。例えば、Ｚ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択されてもよい。例えば、Ｚ３は水素またはトリフルオロメチルである。
【００３２】
一の実施形態において、Ｚ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、フェニル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択される。例えば、Ｚ４は水素およびハロゲンからなる群より選択される。例えば、Ｚ４は水素であってもよい。
一の実施形態において、Ｚ５は水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；Ｚ５はブロモ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択されてもよい。例えば、Ｚ５はブロモ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択されてもよい。
【００３３】
Ｒ１がｂ）である場合、その場合にはＲ１は
【化５】
2008525398.tif 000007
［ここで、Ａ、Ａ’、ＺおよびＺ’は式（Ｉ）の記載と同意義である］
より選択される基である。
【００３４】
Ｒ１がｂ）である場合、その場合には：
一の実施形態において、Ｒ１はキノリニル、ナフチルより選択される。
一の実施形態において、Ｒ１は、所望により、適宜、１個または２個のＺまたはＺ’基により置換されていてもよい、キノリニル、およびナフチルおよび２,３−ジヒドロインデニルからなる群より選択される。例えば、Ｒ１は、所望により、適宜、１個または２個のＺまたはＺ’基により置換されていてもよい、キノリニル、またはナフチルより選択される。
【００３５】
一の実施形態において、Ｚ’は、水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルより選択される。例えば、Ｚ’は水素またはメチルより選択される。
一の実施形態において、Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される、さらなる実施形態において、Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される。さらなる実施形態において、Ｚはフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【００３６】
一の実施形態において、Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フラニルおよびピペリジニルからなる群より選択される。一の実施形態において、Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フラニルおよびピペリジニルからなる群より選択される。
【００３７】
さらなる実施形態において、Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルフラニル、ジアルキルアミノ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される。さらなる実施形態において、Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、メトキシ、ハロメチル、フラニル、ジメチルアミノおよびシクロブチルからなる群より選択される。さらなる実施形態において、Ｚは水素、フルオロ、クロロ、メトキシまたはトリフルオロメチルより選択される。
Ｒ１がキノリニルである場合、Ｚは、例えば、２−位を除くすべての位置で水素とすることもできる。例えば、残りのＺ基が水素であってもよい。
一の実施形態においては、Ｒ１がａ）より選択される基である場合である。
【００３８】
従って、一の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化６】
2008525398.tif 000008
【００３９】
［式中：
Ｒ７は１個または複数のＲ２基で置換されているフェニル、非置換のベンジル、非置換のチオフェンおよび非置換のＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｚ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルおよびクロロからなる群より選択され；
Ｚ２は水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｚ３は水素、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
【００４０】
Ｚ４は水素およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｚ５はブロモ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、１個のＹ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４はその結合する窒素原子と一緒になって１個のＹ’基で置換されていてもよい飽和または部分的に不飽和の４−、５−、６−または７−員の炭素環を形成し；
ＹはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択され；
【００４１】
Ｙ’はハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個または複数のＸ基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか；あるいはＲ５およびＲ６はそれらの結合する炭素原子と一緒になって飽和５−または６−員の炭素環式環を形成し、Ｒ５およびＲ６がその結合する炭素原子と一緒になって５員の飽和炭素環式環を形成する場合には、該環はさらに酸素のヘテロ原子を含んでいてもよく；
ＸはヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択される］
で示される化合物あるいはその塩または溶媒和物を提供する。
【００４２】
１つのパラメータに関連して記載される本発明の実施形態の特徴は、もう一つ別の実施形態の特徴と組み合わせることができることを理解すべきである。かくして、本明細書の開示は、記載されるいずれか１つの実施形態の特徴と他のいずれかの実施形態の特徴との組み合わせを含む。式（Ｉ）の化合物の全ての実施形態および特徴は、式（Ｉａ）の化合物に適用される。
本発明の化合物の例としては、以下に示す実施例１ないし２６、ならびのその塩および溶媒和物が含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は複数の形態にて結晶を形成する能力を有しうる。これは多形として知られる特徴であり、かかる多形型（「多形体」）は式（Ｉ）の範囲内にある。多形性は、一般に、温度または圧力あるいはその両方の変化に対する応答として発生しうるものであり、結晶化工程の変形からも発生しうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当該分野にて知られている種々の物理特性により識別され得る。
本明細書中に記載される化合物のあるものは立体異性の形態で存在する場合がある（すなわち、それらは、１つまたは複数の不斉炭素原子を有するか、またはシス−トランス異性体を示してもよい）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式で示される形態以外の互変異性の形態で存在することもあり、それらもまた本発明の範囲内に含まれる。
【００４４】
上記したように、式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーを調製してもよい。好ましい実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーが望ましい。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、化合物が重量あたり所望の異性体を約９０％以上含むこと、好ましくは重量あたり所望の異性体を約９５％以上、最も好ましくは重量あたり所望の異性体を約９９％以上含むことを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体（群）の総重量に基づく。幾つかの場合で、特定の構造のあるエナンチオマーは、同じ構造の他のエナンチオマーよりも有意に高い活性を有することがある。キラルに純粋な化合物、またはキラルに豊富化された化合物は、キラル選択的合成によってか、またはエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物にて行うことができるし、あるいは適当な中間体にて行うこともできる。
【００４５】
本発明の化合物は、標準的な化学操作を含む、様々な方法により生成することができる。以前に定義したいずれの可変基は、特記しない限り、その以前に定義した意味を継続して有するものである。例示的な一般的な合成方法を以下に記載し、次いで本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００４６】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより一部が記載されるように、有機合成の分野における既知の方法により調製することができる。後述するスキームの全てにおいて、感受的もしくは反応基に対する保護基が、必要ならば、化学の原則に従って利用されることは十分に理解されるとも考えられる。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って扱われる（T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John WileyおよびSons）。その保護基は、当業者に自明な方法を用いて、化合物を合成する都合のよい段階で除去される。方法ならびに反応条件の選択およびその実施の順序は、式（Ｉ）で示される化合物の調製と一致するであろう。当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在するかどうかが分かるであろう。従って、本発明は、両方の可能性のある立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなくエナンチオマーも同様に含む。立体化学が特定の位置で可変しうるものとして表されている場合、立体異性体の混合物が得られる場合があり、この混合物は必要ならば分離される。立体異性体は、高性能液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段により分離することができる。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合、立体特異的合成により、または最終生成物もしくはいずれか都合のよい中間体を分割することにより得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該分野にて既知のいずれか適当な方法により行われうる。例えば、E. L. Eliel, S. H. WilenおよびL. N. Mander（Wiley-Interscience, 1994）によるStereochemistry of Organic Compoundsを参照のこと。
【００４７】
上記した式（Ｉ）の化合物の調製のための典型的な反応経路を以下のスキームにおいて示す。出発物質および試薬は当業者に既知であり、および／または当該分野で既知の方法を用いて調製することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、既知の方法；例えば、限定されるものではないが、以下のスキーム１に概説する合成経路により合成することができる。
【００４８】
【化７】
2008525398.tif 000009
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。
【００４９】
工程（ｉ）は、例えば、水などの溶媒中、無機シアン化物、例えばシアン化カリウムの存在下で、ケトンをアミンもしくはアミン塩を反応させることによって、あるいは、溶媒が存在しないか、または酢酸などの溶媒中のいずれかにおいて、ケトンをアミンおよびシアン化トリメチルシリルと反応させることによって行われる。
工程（ｉｉ）は、適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、適当な有機金属試薬との逐次反応に付し、つづいて、適当な溶媒、例えばメタノール中にて還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムで還元することにより実施され得る。
【００５０】
アシル化工程（ｉｉｉ）は、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008525398.tif 000010
（ＩＩＩ）
【００５１】
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基を示す］
で示される化合物との反応により実施することができる。脱離基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルまたはＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってよく、工程（ｉｉｉ）のアシル化は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われる。Ｌがヒドロキシを示す場合、反応は、好ましくは不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ポリマー支持のＥＤＣ、ポリマー支持のＤＣＣまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下で行われる。
【００５２】
スキームの範囲内には、Ｒ３基をもう一つ別のＲ３基に変換する自由がある。同様に、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基についても適用される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物はまた、以下のスキーム２に記載される合成経路によっても合成され得る。該経路は酸安定基Ｒ７を有する化合物の合成に適している。例えば、Ｒ７がフェニルである化合物に対して特に有用である。
【００５４】
【化９】
2008525398.tif 000011
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）の化合物の記載と同じであり、Ｒは、各場合における、適当なアルキル基であり、Ｌは適当な脱離基を表す。
【００５５】
工程（ｉ）は、例えば、適当な還元剤の存在下にて、ニトリルと、ハロゲンなどの脱離基、Ｈａｌを含む適当な化合物との反応により実施される。脱離基の例として、ブロミドが挙げられる。適当な還元剤として、亜鉛粉が挙げられる。該反応は、適当な溶媒、例えば乾燥ＴＨＦ中にて実施され得る。
加水分解工程（ｉｉ）は、例えば、水性酸または水性アルカリを添加するような、適当な方法により達成され得る。
アミド形成工程（ｉｉｉ）は、例えば、適当な溶媒中、水性塩基の存在下で適当なジアルキルカルボネートを添加するような適当なアミド形成条件を用いて実施され得る。適当な溶媒として、ジオキサンが挙げられる。適当なＲ基はターシャリーブチルを包含する。
【００５６】
環化工程（ｉｖ）は適当な条件下で適当なアジドを添加することにより実施され得る。例えば、ジフェニルホスホリルアジドを適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で用いてもよい。
工程（ｖ）は、例えば、水性塩酸と酢酸の混合液を添加することにより実施され得る。工程（ｖ）および（ｖｉ）は水性酸を添加することにより、例えば水性塩酸と酢酸の混合液を添加することにより一工程にて実施され得る。Ｒがターシャリーブチルでない場合には、水性アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム）を用いてもよい。
【００５７】
アシル化工程（ｖｉｉ）は、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2008525398.tif 000012
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基を表す］
で示される化合物との反応により達成され得る。脱離基の例として、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってもよく、工程（ｉｉｉ）でのアシル化はジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施されてもよい。Ｌがヒドロキシを表す場合、該反応は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、カップリング剤、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ポリマー支持のＥＤＣ、ポリマー支持のＤＣＣまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下で行うことが好ましい。
【００５８】
Ｎ−アルキル化工程（ｖｉｉｉ）は適当なＮ−アルキル化条件の下で実施され得る。例えば、脱離基を有する適当なアルキル化合物を、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中にてアミンに添加してもよい。
【００５９】
本発明の化合物はまた、以下のスキーム３に示される合成経路により調製され得る。このスキームは酸不安定なＲ７基を有する化合物の合成に適する。
【化１１】
2008525398.tif 000013
【００６０】
Ａ型の化合物はKatritskyら（JCS Perkin Trans 1, 1988, 2339およびGazz. Chim. Italiana 1990, 120, 375）による記載に従って合成され得る。Ａ中のニトロ基の還元は、適当な還元条件下、例えば、触媒方法またはインジウム金属還元により達成され得る。アミンＢは上記したスキーム２の工程（ｖｉｉｉ）と同様に操作された。
【００６１】
従って、第二の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製法であって、以下の工程：
式（ＩＩ）：
【化１２】
2008525398.tif 000014
（ＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）の記載と同じ］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2008525398.tif 000015
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基を示す］
で示される化合物と反応させる工程、
その後、所望により：
・いずれの保護基も除去する工程、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のもう一つ別の化合物に変換する工程、および／または
・塩もしくは溶媒和を形成する工程、
を含む方法を提供する。
【００６２】
適当な脱離基Ｌには、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが含まれる。
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な技術を用いて、さらに式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。例えば、限定というよりも一例として、可能な変換反応には、適当なアシル化剤、例えば塩化アセチルを用いたアシル化、適当なアルキル化試薬、例えばヨウ化メチルを用いたアルキル化、およびスルホニル化試薬、例えばメタンスルホン酸無水物を用いるスルホニル化、およびケトンまたはアルデヒドを還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシの存在下で用いる還元的アミノ化によるＮ−アルキル化が含まれる。
【００６３】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体を用いた反応により典型的に調製することができる。
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１４】
2008525398.tif 000016
（ＩＩ）
［式中：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を提供する。
式（ＩＩ）の化合物は、本発明の化合物を合成する際の中間体として有用である。
【００６４】
本発明の化合物はＧｌｙＴ１輸送体を阻害する。該化合物はＧｌｙＴ２輸送体よりもＧｌｙＴ１輸送体を選択的に阻害しうる。
そのような化合物は、特定の神経学的障害および神経精神障害を処置するのに適していよう。本明細書中で用いられる、「処置」および「処置する」なる語は、確立された徴候の軽減および／または治癒ならびに予防を意味する。
【００６５】
本発明の化合物のＧｌｙＴ１輸送体に対する親和性は、以下のアッセイにより決定することができる：
グリシン（１型）輸送体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培養基［２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および１０％熱不活化したウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／ＮＵＴミックスＦ１２］中、３７℃および５％ＣＯ２にて、増殖させた。Ｔ１７５フラスコにて７０−８０％密集度に増殖した細胞を集め、アッセイ緩衝液［１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．８ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  グルコースおよび５ｍＭ  アラニン、ｐＨ７．４］中に１．３２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させた。化合物は、１１点の用量応答を得るために、各化合物を最高濃度２．５ｍＭからＤＭＳＯにて２．５倍で連続的に希釈した。各濃度の化合物１００ｎＬを、アッセイプレートに加えた。等容量のLeadseekerTM WGA SPAビーズ（アッセイ緩衝液中に懸濁したもの、１２．５ｍｇ／ｍｌ）を、この細胞懸濁液（１．３２×１０６）に加え、その細胞／ビーズ懸濁液５μＬを、３８４ウェルの白色固体底プレートの、試験化合物を１００ｎＬ含む各ウェルに移した（３３００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を、各ウェル（２．５μＭグリシンを含むアッセイ緩衝液中の［３Ｈ］−グリシン保存液の１：１００希釈液）に加えた。最終のＤＭＳＯ濃度は１％ｖ／ｖであった。データは、Perkin Elmer Viewluxを用いて集め、ｐＩＣ５０値は、ActivityBaseを用いて決定した。
【００６６】
次のアッセイもまた用いることができる：
グリシン（Ｉ型）輸送体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８および１０％熱不活化ウシ胎児血清（Gibco BRL）を含む細胞培地（DMEM/NUT mix F12）にて３７℃、５％ＣＯ２下で増殖させる。Ｔ１７５フラスコ中で７０〜８０％密集度になるまで増殖させた細胞を集め、アッセイ緩衝液［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＬ２（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に４×１０５細胞／ｍｌにて再懸濁させる。等容量のLeadseekerTM SPAビーズ（アッセイ緩衝液中に懸濁させたもの、１２．５ｍｇ／ｍｌ）を、細胞懸濁液に加える。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭ保存液として調製する。２．５ｍＭの最高濃度より、ＤＭＳＯにて化合物を２．５倍の連続希釈に付す。各濃度の化合物１００ｎＬを、アッセイプレート（３８４ウェル白色固体底プレート）に、ハミングバードディスペンサーを用いて加える。次いで、５ｍＬの細胞／ビーズ混合液を、マルチドロップディスペンサーを用いて最高濃度の化合物に加える。次いで、基質（５μＬ）を各ウェル（２．５μＭグリシンを含むアッセイ緩衝液中のＨ３−グリシン１：１００希釈液）に加える。データは、露光を５分間としてPerkin Elmer Viewluxを用いて集める。ｐＩＣ５０値をActivityBaseを用いて決定する。
【００６７】
化合物は、その遊離塩型もしくは塩型、例えば塩酸塩もしくはギ酸塩の状態でアッセイすることができる。上記アッセイは、一般的に、±３標準偏差＝±０．５で補正したデータを提供することが考えられる。
ＧｌｙＴ１輸送体にて５．０以上のｐＩＣ５０を有する化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体にて活性があると考えられる。以下に例示する化合物はＧｌｙＴ１輸送体にて５．０以上のｐＩＣ５０を有することが判明した。
従って、本発明のさらなる態様において、治療での使用のための、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００６８】
本発明のもう一つ別の態様において、ＧｌｙＴ１が介在する障害の処置に使用するための、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本明細書中で用いられる、「ＧｌｙＴ１が介在する障害」なる語は、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を改変する医薬の投与により処置することができる障害を示す。上記のように、ＧｌｙＴ１輸送体の作用は、ＮＭＤＡ受容体付近のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。特定の量のグリシンがＮＭＤＡ受容体の効率的な機能のために必要とされるため、その局所濃度に何らかの変化が生じると、ＮＭＤＡ媒介神経伝達に影響を及ぼしうる。上記のように、ＮＭＤＡ媒介神経伝達における変化は、特定の神経精神障害、例えば認知症、抑うつ症および精神病性障害、例えば、統合失調症および学習や記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関係する。従って、ＧｌｙＴ１輸送体の活性の改変は、前記障害に影響を及ぼすことが期待される。
【００６９】
本明細書中で言及されるＧｌｙＴ１が介在する障害には、精神病性障害、例えば、統合失調症、認知症および別の形態の認知障害、例えば、注意欠陥障害および器質脳症候群を含む、神経障害および神経精神障害が含まれる。他の神経精神疾患には、薬物性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害に付随する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ「統合失調症−スペクトラム」障害、例えば、統合失調症もしくは統合失調症性人格障害、または精神病に付随する病気（例えば、大うつ病、躁うつ（二極性の）病、アルツハイマー病や心的外傷後ストレス症候群）、およびＮＭＤＡ受容体−関連障害、例えば自閉症、抑うつ症、良性健忘症、小児期学習障害や閉鎖性頭部外傷が含まれる。
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、統合失調症、統合失調症−情動障害、統合失調様疾患、心因性うつ病、躁病、急性躁病、妄想障害および妄想性障害の処置における、抗精神病薬としての使用のためのものである
本発明の内容の範囲内で、本明細書で用いられる用語は、American Psychiatric Associationにより発刊されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および/またはInternational Classification of Diseases、第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書で言及する障害の種々の亜型は、本発明の一部と考えられる。以下に列記する疾患の後ろにある括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００７１】
特に、式（Ｉ）で示される化合物は、亜型の妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；亜型の双極型およびうつ病型を含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；亜型の色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；二人組精神病（２９７．３）；妄想や幻覚を伴う亜型を含む一般健康状態による精神病性障害；妄想（２９３．８１）や幻覚（２９３．８２）を伴う亜型を含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）を含む、統合失調症の処置に使用するものである。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁エピソードを伴う反復性大うつ病エピソー）（２９６．８９）、循環病（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病症状、大うつ病様エピソード、躁病症状および混合症状を伴う亜型を含む一般健康状態による気分障害（２９３．８３）、物質誘発性気分障害（うつ病症状、躁病症状および混合症状を伴う亜型を含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害を含む、気分障害の処置に使用するものである。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、亜型の動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型を含む特定恐怖症（３００．２９）、対人恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般健康状態による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む、不安傷害の処置に使用するものである。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、物質使用障害、例えば物質依存症や薬物乱用；物質誘発性障害、例えば物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）；アルコール−関連障害、例えばアルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール性持続性認知症、アルコール性持続性健忘症、アルコール性精神病性障害、アルコール性気分障害、アルコール性不安障害、アルコール性性機能障害、アルコール性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（もしくはアンフェタミン−様）−関連障害、例えばアンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン−誘導性気分障害、アンフェタミン−誘導性不安障害、アンフェタミン−誘導性性機能障害、アンフェタミン−誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン−誘導性不安障害、カフェイン−誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン−関連障害（２９２．９）；大麻−関連障害、例えば大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒性せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻−関連障害（２９２．９）；コカイン−関連障害、例えばコカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン−誘導性精神病性障害、コカイン−誘導性気分障害、コカイン−誘導性不安障害、コカイン−誘導性性機能障害、コカイン−誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン−関連障害（２９２．９）；幻覚剤−関連障害、例えば幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤−誘導性精神病性障害、幻覚剤−誘導性気分障害、幻覚剤−誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤−関連障害（２９２．９）；吸入剤−関連障害、例えば、吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤−誘導性持続性認知症、吸入剤−誘導性精神病性障害、吸入剤−誘導性気分障害、吸入剤−誘導性不安障害および特定不能の吸入剤−関連障害（２９２．９）；ニコチン−関連障害、例えばニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン−関連障害（２９２．９）；オピオイド−関連障害、例えばオピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド−誘導性精神病性障害、オピオイド−誘導性気分障害、オピオイド−誘導性性機能障害、オピオイド−誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド−関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン−様）−関連障害、例えばフェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン−誘導性精神病性障害、フェンシクリジン−誘導性気分障害、フェンシクリジン−誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン−関連障害（２９２．９）；鎮静剤−、睡眠剤−もしくは不安緩和剤−関連障害、例えば鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤中毒せん妄、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤離脱せん妄、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−持続性認知症、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−持続性健忘症、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性精神病性障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性気分障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性不安障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性性機能障害、鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤−、睡眠剤−、もしくは不安緩和剤−関連障害（２９２．９）；各種薬物関連障害、例えば各種物質依存症（３０４．８０）；および他の（もしくは未知の）物質関連障害、例えばアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素を含む、物質関連障害の処置に使用するものでもある。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、原発性睡眠障害、例えば睡眠不全、例えば原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠不全（３０７．４７）；原発性睡眠障害、例えば錯眠、例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）；他の精神障害に関連する睡眠障害、例えば他の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般健康状態による睡眠障害；および亜型の不眠型、過眠型、錯眠型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害を含む、睡眠障害の処置に使用するものである。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、摂食障害、例えば亜型の制限型および過食型／排出型を含む神経性無食欲症（３０７．１）；亜型の排出型および非排出型を含む神経性大食症（３０７．５１）；肥満症；強迫摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）の処置に使用するものである。
【００７７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自閉症（２９９．００）；亜型の注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動−衝動型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）を含む注意欠陥／多動性障害；運動過剰障害；破壊的行動障害、例えば亜型の小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定の発症型（Unspecified Onset）（３１２．８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）および特定不能の崩壊性行動障害；およびチック障害、例えばツレット病（３０７．２３）の処置に使用するものである。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、亜型の妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症人格障害（３０１．２０）、統合失調性人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害の処置に使用するものである。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、他の疾患、例えば統合失調症、双極性障害、抑うつ症、他の精神障害および認知障害を伴う精神病の病態における認知機能障害を含む認知の向上に使用するものである。本発明の内容の範囲内で、用語「認知障害」には、例えば、注意力、位置確認、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘症、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または他の認知症状態、例えば多発性脳梗塞認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下による認知症、および認知症に付随する変性疾患、例えば小脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症の結果としての認知障害；認識衰退、例えばせん妄もしくは抑うつ症（偽認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢による認識衰退、脳卒中、神経変性、薬物性の状態、神経毒剤、軽度認知障害、加齢に関連した認知障害、自閉症に関連した認知障害、ダウン症候群、精神病に関連した認知障害、および電気痙攣処置後に関連する認識力障害を引き起こす可能がある他の急性もしくは亜急性の病態；および運動異常障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーの処置を含む。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性的欲求障害、例えば性的欲求低下障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）；性的興奮の障害、例えば女性の性的興奮の障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）；オルガズム障害、例えば女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性交疼痛障害、例えば性交疼痛症（３０２．７６）および膣けいれん（３０６．５１）；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；性嗜好異常、例えば露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）；性同一性障害、例えば小児の性同一性障害（３０２．６）および青年期もしくは成人の性同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性同一性障害（３０２．９）を含む性機能障害の処置に使用するものである。
【００８１】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾病における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害の処置に使用するための、本明細書中上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、不安症、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の処置に使用するための、本明細書中上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８２】
本発明のもう一つ別の態様において、ＧｌｙＴ１が介在する障害に罹患しているか、もしくは罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を処置する方法であって、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾病における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害を処置する方法であって、その必要のある哺乳動物に本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８３】
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、不安症、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害を処置する方法であって、その必要のある哺乳動物に本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物はまた、鎮痙薬として使用するものである。従って、式（Ｉ）で示される化合物はまた、哺乳動物の痙攣や、ヒトの一部の癲癇の処置に有用である。「癲癇」には、次の発作：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、アプサンス発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および強直発作を含む全身発作が挙げられる。本発明はまた、痙攣を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。癲癇の処置は、本明細書中で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物、または医薬上許容される塩もしくは組成物の無毒で鎮痙的に有効な量を投与することによって行うことができる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば糖尿病性神経障害における神経因性疼痛、坐骨神経痛、不特定の腰痛、多発性硬化疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ−に伴う神経障害、神経痛、例えばヘルペス後の（post−herpetic）神経痛および三叉神経痛および身体外傷、切断術、癌、毒素もしくは慢性炎症状態の結果生じる疼痛の処置での使用も考えられる。
本発明のもう一つ別の態様において、ＧｌｙＴ１が介在する障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
好ましくは、本明細書中上記した使用もしくは方法により処置されるべきＧｌｙＴ１が介在する障害は、統合失調症、認知症および注意欠陥障害、特に統合失調症を含む精神病がある。
【００８６】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、不安症、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の処置のための医薬の製造における、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８７】
本明細書で用いられる、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医が考える組織、システム、動物またはヒトにて生物学的もしくは医学的応答を惹起する、薬物または医薬品の量を意味する。
本発明に従う使用のための化合物は原料として投与することもできるが、好ましくは活性成分は医薬組成物の形態で提供される。
従って、本発明のさらなる態様において、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８８】
これらの医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害剤の必要性が指示される病態、例えば統合失調症の処置に使用することができる。担体は、患者に対して医薬上許容されるものでなければならないし、組成物中の他の成分と適合的、すなわちそれらに有害な影響を及ぼしてはならない。担体は、固体であっても液体であってもよく、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が単位投与製剤として製剤化されていることが好ましい。所望により、他の生理的な活性成分が本発明の医薬組成物中に含有されていてもよい。
【００８９】
当業者であれば、本発明の化合物が、１つまたは複数の他の治療剤、例えば別の抗うつ剤、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、並びに非定型抗精神病薬物および向知性薬と組み合わせて用いることが有利な場合があることを認識するであろう。
【００９０】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとして、例えば、オンダセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニンアゴニストとして、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩとして、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダミン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩとして、ベンラファクシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な三環系抗うつ剤として、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作動性抗うつ剤として、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な抗痙攣剤として、例えば、ジバルプロックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な非定型抗精神病薬物として、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが挙げられる。
【００９２】
当然のことながら、本化合物の組み合わせまたは組成物は、同時か（同じ医薬製剤または別の医薬製剤のいずれか）、別々もしくは順番に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物はまた、精神病性障害の処置の改善を提供するため、他の定型および非定型抗精神病薬と組み合わせるのに適している。式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および処置方法に関連する特定の利点には、個々の化合物について一般に用いられる投与用量よりも低い投与用量で等価な効果もしくは改善した効果がある。精神病性障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知的症状の処置の改善もまた認められよう。本発明の組み合わせ、使用および処置方法はまた、特定の神経弛緩薬を用いた処置に適当に応答しない患者もしくは耐性のある患者の処置に好結果をもたらしうる。
【００９３】
本発明の併用治療は、好ましくは付加的に投与される。付加的投与により、医薬組成物または装置の分離した形態中の各成分が、完全に重複してもしくは一部重複して投与されることを意味する。２個またはそれ以上の治療剤の治療投与の管理計画は、一般に当業者に委ねられており、本明細書では付加的治療とされる；これは、アドオン治療的投与としても知られている。患者が受ける、分離しているが完全に重複するもしくは一部重複する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与の任意のおよび全ての処置計画は、本発明の範囲内にある。本明細書中で記載されるように、付加的な治療的投与の１つの実施形態において、患者は、典型的にはある期間内に１つまたはそれ以上の成分の治療的投与で安定し、次に別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が、少なくとも１つの神経弛緩薬の投与を受けている患者に、付加的な治療的投与として投与されるが、本発明の範囲には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者に、少なくとも１つの神経弛緩薬の付加的な治療的投与もまた含まれる。
【００９４】
本発明の併用治療はまた、同時に投与されてもよい。同時投与は、両方の成分を含むもしくは含有する単一の医薬組成物もしくは装置の形態で、個別の成分が一緒に投与されるか、またはそれぞれが成分の一方を含む別個の組成物もしくは装置として同時に投与されるかのいずれかの処置計画を意味する。そのような同時に組み合わせるための分離した個々の成分の組物は、部品のキットの形態で提供されてもよい。
【００９５】
従って、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者に対して、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の付加的な治療的投与により、精神病性障害を処置する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための付加的な治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の処置のための付加的な治療的投与のための使用のための、式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者に対する少なくとも１つの神経弛緩薬の付加的な治療的投与により、精神病性障害を処置する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における、精神病性障害の処置に関する付加的な治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における、精神病性障害の処置に関する付加的な治療的投与のための、少なくとも１つの神経弛緩薬を提供する。
【００９７】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬と組み合わされる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の同時の治療的投与により、精神病性障害を処置する方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置のための同時の治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置において、少なくとも１つの神経弛緩薬と同時に治療的投与するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置における少なくとも１つの神経弛緩薬との同時の治療的投与に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の処置における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時の治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。
【００９８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物の同時の治療的投与による精神病性障害の処置方法、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物、精神病性障害の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物の使用、および精神病性障害の処置での使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定剤または抗躁病剤を含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む第一の投与剤型、さらに同時の治療的投与のための神経弛緩薬を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤型を含む、精神病性障害の処置での使用のための部分からなるキットを提供する。
【０１００】
本発明の内容の範囲内において、「精神障害」なる語には、上記の障害、例えば統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知機能障害、性機能障害、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害および強迫性障害、さらに本発明の一部と考えられる、本明細書で言及した全ての形態の障害が含まれる。
【０１０１】
本発明に有用な神経弛緩薬／抗精神病薬の例としては、限定されるものではないが：ブチロフェン、例えばハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドール；フェノチアジン、例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、パーフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン、プロクロルペラジンおよびアセトフェナジン；チオキサンテン、例えばチオチキセンおよびクロルプロキチセン；チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンゾイソオキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンズイソチアゾリル−ピペラジン；トリアジン、例えばラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン、例えばロクサピン；ジヒドロインドロン（dihydroindolone）、例えばモリンドン；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するそれらの誘導体が挙げられる。
【０１０２】
本発明の使用に好ましい神経弛緩薬の例を、表Ａに示す。
【表１−１】
2008525398.tif 000017
【表１−２】
2008525398.tif 000018
【表１−３】
2008525398.tif 000019
【０１０３】
選択された神経弛緩薬の商標名および供給業者の例としては以下のものがある：クロザピン（商標名CLOZARIL（登録商標）でMylan, Zenith Goldline, UDL, Novartisから入手できる）；オランザピン（商標名ZYPREX（登録商標）でLillyから入手できる）；ジプラシドン（商標名GEODON（登録商標）でPfizerから入手できる）；リスペリドン（商標名RISPERDAL（登録商標）でJanssenから入手できる）；フマル酸クエチアピン（商標名SEROQUEL（登録商標）でAstraZenecaから入手できる）；ハロペリドール（商標名HALDOL（登録商標）でOrtho-McNeilから入手できる）；クロルプロマジン（商標名THORAZINE（登録商標）でSmithKline Beecham （GSK）から入手できる）；フルフェナジン（商標名PROLIXIN（登録商標）でApothecon, Copley, Schering，TevaおよびAmerican Pharmaceutical Partners, Pasadenaから入手できる）；チオチキセン（商標名NAVANE（登録商標）でPfizerから入手できる）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩（商標名STELAZINE（登録商標）でSmithKlein Beckmanから入手できる）；パーフェナジン（商標名TRILAFON（登録商標）で；Scheringから入手できる）；チオリダジン（商標名MELLARIL（登録商標）で；Novartis, Roxane, HiTech, TevaおよびAlpharmaから入手できる）；モリンドン（商標名MOBAN（登録商標）でEndoから入手できる）；およびロクサピン（商標名LOXITANE（登録商標）で；Watsonから入手できる）。さらに、ベンペリドール（Glianimon（登録商標））、ペラジン（Taxilan（登録商標））またはメルペロン（Eunerpan（登録商標））を用いることができる。
【０１０４】
他の好ましい神経弛緩薬には、プロマジン（商標名SPARINE（登録商標）のもとで入手できる）、トリフルプロマジン（商標名VESPRIN（登録商標）のもとで入手できる）、クロルプロキチセン（商標名TARACTAN（登録商標）のもとで入手できる）、ドロペリドール（商標名INAPSINE（登録商標）のもとで入手できる）、アセトフェナジン（商標名TINDAL（登録商標）のもとで入手できる）、プロクロルペラジン（商標名COMPAZINE（登録商標）のもとで入手できる）、メトトリメプラジン（商標名NOZINAN（登録商標）のもとで入手できる）、ピポチアジン（商標名PIPOTRIL（登録商標）のもとで入手できる）、ジプラシドンおよびホペリドンが挙げられる。
【０１０５】
本発明の使用に特に好ましい神経弛緩薬は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタント（osanetant）である。
当業者には、本発明に基づく化合物が、１つまたはそれ以上の他の治療剤、例えば異なる抗うつ剤、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ剤、ドーパミン作動性抗うつ剤、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、並びに非定型抗精神病薬物および向知性薬と組み合わせて用いることが有利な場合があることは認められよう。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダミン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩには、ベンラファクシンおよびレボキセチンが含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な三環系抗うつ剤には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作動性抗うつ剤には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な抗痙攣剤には、例えば、ジバルプロックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な非定型抗精神病薬物には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
【０１０８】
当該化合物の組み合わせまたは組成物が、同時（同じ医薬製剤または別の医薬製剤のいずれか）、別々もしくは連続的に投与しうることが理解されよう。
医薬での使用に関して、本発明の化合物は、一般的に標準的な医薬組成物として投与される。従って、本発明は、さらなる態様において、本明細書中上記した式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に（すなわち、生理学的に）許容される塩および医薬的に（すなわち、生理学的に）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの病態の処置に使用するためのものであろう。
【０１０９】
可能な製剤には、経口、舌下、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適したもの、および吸入もしくは通気による（口もしくは鼻のいずれかを通る）投与に適した剤型が含まれる。特定の患者に投与する最も適した方法は、処置される病態の性質および重篤度、さらに活性化合物の性質に依存するものであるが、可能であれば、経口投与が好ましい。
【０１１０】
経口投与に適した製剤は、別個の構成単位として、例えばそれぞれが所定量の活性化合物を含む錠剤、カプセル剤、カシェ剤、または口内錠として；粉剤もしくは顆粒剤として；水溶液もしくは非水性溶液中の液剤もしくは懸濁剤として；または油中水もしくは水中油の乳剤として提供されてもよい。
【０１１１】
舌下もしくは口腔投与に適した製剤には、活性化合物および典型的には風味基剤、例えば糖およびアカシアまたはトラガカントを含む口内錠、および不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中の活性化合物を含む錠剤が含まれる。
非経口投与に適した製剤は、典型的には所定濃度の活性化合物を含む滅菌水溶液剤を含み；該液剤は好ましくは対象とする受容者の血液と等浸透圧である。該液剤は好ましくは静脈内に投与されるが、それらは皮下もしくは筋肉内注射により投与されてもよい。
直腸投与に適した製剤は、好ましくは、活性成分および坐剤の基剤を構成する固体担体、例えばカカオ脂を含む単位用量坐剤として提供される。
【０１１２】
局所投与または鼻腔内投与に適した製剤には、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアーゾルおよび油剤が挙げられる。そのような製剤に適した担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの組合せが挙げられる。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。好ましくは組成物は、単位用量剤型、例えば錠剤、カプセル剤もしくはアンプル剤である。
【０１１３】
本発明の製剤は、いずれかの適当な方法により、典型的には、活性化合物（群）を液体もしくは微粉化された固体担体と、またはその両方と所望の割合で均一かつ完全に混合し、次いで要すれば、得られた混合物を所定の形に成形することによって、調製することができる。
例えば、錠剤は、活性成分の粉剤もしくは顆粒剤および１つまたはそれ以上の最適な構成成分、例えば結合剤、潤滑剤、付活性な希釈剤、または表面活性分散剤を含む完全に混合された混合物を圧縮することによって、粉末化された活性成分と不活性な液体希釈剤との完全に混合された混合物を成型することによって調製することができる。
【０１１４】
非経口投与のための水溶液剤は、典型的には、十分な水中に活性化合物を懸濁し、所定の濃度とし、次いで得られた溶液を滅菌し等浸透圧にすることによって調製される。
正確な投与用量は、患者の年齢や状態、さらに投与頻度および経路に依存し、担当医の最終的な判断に拠ること認められよう。本化合物は、単一投与もしくは分割投与で投与されてもよいし、１日あたり１回またはそれ以上、例えば１回〜４回投与してもよい。
統合失調症を含み、ＧｌｙＴ１阻害剤により媒介される神経障害および神経精神障害の処置のためにヒト（体重約７０ｋｇ）に経口、舌下、非経口、口腔、直腸、鼻腔内または局所投与する、本発明にかかる使用のための活性成分の推薦される投薬量は、１日あたり、例えば１回〜４回投与される単位用量あたりの活性成分は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇであってよい。
【０１１５】
限定されるものではないが、本明細書にて言及される特許および特許出願を含む全ての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
【０１１６】
次に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例
略語：
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣ      Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＨＯＡｔ    ３Ｈ−（１，２，３）−トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−オール
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
０．８８アンモニア    比重０．８８の濃縮水性アンモニア
【０１１７】
分析ＬＣ／ＭＳ  クロマトグラフィー条件：
カラム：    Waters  Atlantis  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相：    Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：      ５分実行時間：４分かけて３％Ｂから９７％Ｂに
流速：      ３ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２２０−３３０ｎｍ
温度：      ３０℃
【０１１８】
質量ダイレクティッド自動精製系クロマトグラフィー条件：
カラム：    Waters  Atlantis  １９ｍｍ×１００ｍｍまたは３０ｍｍ×１００ｍｍ、
粒径５μｍ
移動相：    Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：      分析保持時間に応じた勾配１０分を含む１３．５分の実行時間
流速：      ２０または４０ｍｌ／分
【０１１９】
記載例１：１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【化１５】
2008525398.tif 000020
【０１２０】
０℃でのジメチルアミン塩酸塩（８.１５ｇ；０.１モル）のシクロペンタノン（８.４ｇ；０.１モル）中懸濁液に、シアン化カリウム（６.５ｇ；０.１モル）の水（５０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。室温で１８時間激しく攪拌した後、その粗反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で３回抽出し、合した抽出液を水（５０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させて標記生成物を淡黄色油（１２.５ｇ）として得、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.７−２.０（６Ｈ，ｍ）、２.１５−２.３（２Ｈ，ｍ）および３.３（６Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：測定値  １１２（ＭＨ＋−ＨＣＮ）。Ｃ８Ｈ１４Ｎ２として、計算値  １３８。
【０１２１】
記載例２：｛１−［アミノ（２−チエニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミン
【化１６】
2008525398.tif 000021
【０１２２】
アルゴン下、攪拌かつ冷却（−７８℃）した１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｄ１）（２００ｍｇ、１.４５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、２−チエニルリチウム溶液（１.６ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１.６０ミリモル）を添加した。この混合物を３時間にわたって室温にまでゆっくりと加温した。ついで、該反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（５ｍｌ）およびホウ水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、４.３５ミリモル）で処理し、室温で１８時間攪拌した。ついで、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。ペンタン中０−８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して生成物を得、それをさらにメタノール（５ｍｌ）およびホウ水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、４.３５ミリモル）で処理し、室温で１８時間攪拌した。ついで、該反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭで、つづいてＤＣＭ／メタノール／０.８８アンモニア（９０：９：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、｛１−［アミノ（２−チエニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンを無色油（１０１ｍｇ、３１％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０.７５（１Ｈ，ｍ）、１.３−２.１（７Ｈ，重複多重線）、２.２６（６Ｈ，ｓ）、４.６１（１Ｈ，ｓ）、６.９５（１Ｈ，ｍ）、７.０２（１Ｈ，ｍ）、７.１９（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２０８（ＭＨ＋−ＮＨ３、Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｓとして、計算値  ２２４）、保持時間０.８５分。
【０１２３】
記載例３：［１−（１−アミノプロピル）シクロペンチル］ジメチルアミン
【化１７】
2008525398.tif 000022
【０１２４】
アルゴン下、攪拌かつ冷却（−７８℃）した１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｄ１）（２００ｍｇ、１.４５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、エチルリチウム溶液（３.２ｍｌ、ベンゼン中０.５Ｍ溶液、１.６０ミリモル）を添加した。この混合物を３時間にわたって室温にまでゆっくりと加温した。ついで、該反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（５ｍｌ）およびホウ水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、４.３５ミリモル）で処理し、室温で１８時間攪拌した。ついで、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭで、つづいてＤＣＭ／メタノール／０.８８アンモニア（９０：９：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、［１−（１−アミノプロピル）シクロペンチル］ジメチルアミンを無色油（１１３ｍｇ、４６％）として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.００（３Ｈ，ｍ）、１.２５−１.６（１０Ｈ，重複多重線）、２.１７（６Ｈ，ｓ）、２.８７（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１２５】
記載例４：［１−（１−アミノペンチル）シクロペンチル］ジメチルアミン
【化１８】
2008525398.tif 000023
【０１２６】
乾燥トルエン（２００μｌ、１.９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１.０ｍｌ、ヘキサン中１.６Ｍ溶液、１.６０ミリモル）で処理した。冷却浴を取り外し、反応物を室温にまで加温し、さらに１０分間攪拌した。−７８℃に再び冷却し、１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｄ１）（２００ｍｇ、１.４５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液で処理した。その次に、３時間にわたって室温にまで加温し、ついでメタノール（５ｍｌ）およびホウ水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、４.３５ミリモル）で処理し、室温で１８時間攪拌させた。次に、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭで、つづいてＤＣＭ／メタノール／０.８８アンモニア（９０：９：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、［１−（１−アミノペンチル）シクロペンチル］ジメチルアミンを無色油（１６３ｍｇ、４９％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０.９０（３Ｈ，ｍ）、１.１−１.７（１４Ｈ，重複多重線）、２.１６（６Ｈ，ｓ）、２.９５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１２７】
記載例５：［１−（１−アミノ−２−フェニルエチル）シクロペンチル］ジメチルアミン
【化１９】
2008525398.tif 000024
【０１２８】
アルゴン下にあるＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（２００μｌ）のトルエン（２ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１.０ｍｌ、ヘキサン中１.６Ｍ溶液、１.６ミリモル）で処理した。０℃で１時間攪拌し、ついで−７８℃に冷却し、１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｄ１）（２００ｍｇ、１.４５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液で処理した。その次に、１８時間にわたって室温にまで加温し、ついで乾燥メタノール（４ｍｌ）およびホウ水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、４.３５ミリモル）で処理し、室温で５時間攪拌させた。次に、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭで、つづいてＤＣＭ／メタノール／０.８８アンモニア（９０：９：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、［１−（１−アミノ−２−フェニルエチル）シクロペンチル］ジメチルアミン（２８ｍｇ、８％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.５−１.７５（８Ｈ，重複多重線）、２.２３（６Ｈ，ｓ）、２.２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０.４および２.４Ｈｚ）、２.９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.２および２.０Ｈｚ）、３.２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０.４および２.４Ｈｚ）、７.２６（５Ｈ，重複多重線）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２３３（ＭＨ＋、Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２として、計算値  ２３２）、保持時間  １.１６分。
【０１２９】
記載例６：［１−（１−アミノ−２−メチルプロピル）シクロペンチル］ジメチルアミン
【化２０】
2008525398.tif 000025
【０１３０】
１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｄ１）（２００ｍｇ、１.４５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し、イソプロピルリチウム（２.２８ｍｌ、ペンタン中０.７Ｍ溶液、１.６ミリモル）で処理した。その次に、反応混合物３時間にわたって室温にまでゆっくりと加温した。ついで、水（４滴）を加え、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、蒸発させて中間体を得、それを乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に再び溶かし、アルゴン下で攪拌し、ホウ水素化リチウム（１.４ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２.８０ミリモル）で処理した。６０℃で１時間、ついで室温で一夜攪拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭで、つづいてＤＣＭ／メタノール／０.８８アンモニア（９０：９：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、［１−（１−アミノ−２−メチルプロピル）シクロペンチル］ジメチルアミンを油（１８ｍｇ、７％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０.８６（３Ｈ，ｓ）、０.９５（３Ｈ，ｓ）、１.４７−１.７５（８Ｈ，重複多重線）、２.１２（１Ｈ，ｍ）、２.１９（６Ｈ，ｓ）、２.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１３１】
記載例７：３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−２,２−ジメチルプロピオン酸エチル
【化２１】
2008525398.tif 000026
【０１３２】
亜鉛粉（８９４ｍｇ、１３.７ミリモル）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）に懸濁させ、ブロモイソ酪酸エチル（２滴）を添加した。５分間還流温度にまで加熱し、２−フルオロベンゾニトリル（３３２ｍｇ、２.７４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を添加し、還流をさらに５分間維持した。ブロモイソ酪酸エチル（２.１３ｇ、１０.９４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液をアルゴン下、還流温度で１時間にわたって滴下した。還流温度でさらに１５分経過した後、該混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ついで、粗混合物を乾燥メタノール（１０ｍｌ）に再び懸濁させ、ホウ水素化ナトリウム（２００ｍｇ、５.４ミリモル）を少しずつ添加する間は冷却（０℃）した。１.５時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて一の物質を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ペンタン中０−８０％酢酸エチルで溶出し、３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−２,２−ジメチルプロピオン酸エチルを無色油（５３０ｍｇ、８１％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１.１３（３Ｈ，ｓ）、１.１４（３Ｈ，ｓ）、１.２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、４.５９（１Ｈ，ｓ）、７.００（１Ｈ，ｍ）、７.１２（１Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｍ）、７.３７（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ２４０（ＭＨ＋、Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ２Ｆとして、計算値  ２３９）、保持時間  １.６１分。
【０１３３】
記載例８：３−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−（２−フルオロフェニル）−２,２−ジメチルプロピオン酸
【化２２】
2008525398.tif 000027
【０１３４】
３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−２,２−ジメチルプロピオン酸エチル（Ｄ７）（９６４ｍｇ、４.０３ミリモル）の５０％塩酸（１０ｍｌ）中溶液を１００℃で一夜加熱し、ついでその塩酸を減圧下にて除去した。得られた固体を再びメタノールに溶かし、溶媒を減圧下にて除去した。最後に、該固体をクロロホルムに懸濁させ、減圧下にて溶媒を除去し、粗３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−２,２−ジメチルプロピオン酸を塩酸塩として得た（１.０１ｇ）。
【０１３５】
この塩（０.７８ｇ、３.１５ミリモル）、ジオキサン（２０ｍｌ）、水（２ｍｌ）、水酸化ナトリウム２Ｍ溶液（３.３０ｍｌ、６.６２ミリモル）およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（７５５ｍｇ、３.３７ミリモル）の混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、減圧下にてジオキサンを除去し、水性残渣をエーテルで洗浄した。そのエーテル溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３ｍｌ）で抽出し、その水層を水性反応混合物と合した。該溶液のｐＨを約４.０に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて３−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−（２−フルオロフェニル）−２,２−ジメチルプロピオン酸をクリスプ状の泡沫体（８３０ｍｇ、８５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１２（ＭＨ＋、Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ４Ｆとして、計算値  ３１１）、保持時間  ２.７６分。
【０１３６】
記載例９：５−（２−フルオロフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化２３】
2008525398.tif 000028
【０１３７】
３−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−（２−フルオロフェニル）−２,２−ジメチルプロピオン酸（Ｄ８）（７９０ｍｇ、２.５４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中溶液をアルゴン下で冷却（０℃）し、トリエチルアミン（４２７μｌ、３.０５ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（６５７μｌ、３.０５ミリモル）で処理した。２５℃で１時間、そして６５℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。その乾燥溶液を減圧下で蒸発させて油を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ペンタン中２０−１００％酢酸エチルでの溶出に付し、５−（２−フルオロフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル を無色ガム（７０６ｍｇ、９０％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０.８９（３Ｈ，ｓ）、１.２６（９Ｈ，ｓ）、１.５２（３Ｈ，ｓ）、４.９１（１Ｈ，ｂｒｓ）、５.２３（１Ｈ，ｓ）、７.０８（１Ｈ，ｍ）、７.１６（１Ｈ，ｍ）、７.２７（２Ｈ，重複多重線）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３１（ＭＮａ＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆとして、計算値  ３０８）、保持時間  ２.７０分。
【０１３８】
記載例１０：１−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１,２−プロパンジアミン二塩酸塩
【化２４】
2008525398.tif 000029
【０１３９】
５−（２−フルオロフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（Ｄ９）（３２５ｍｇ、１.０５ミリモル）の５０％塩酸（５ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中溶液を１２５℃で４日間加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性成分を減圧下で蒸発させた。残渣を再びメタノールから２回、つづいてクロロホルムから２回蒸発させた。得られた固体をクロロホルムで３回トリチュレートし、乾燥させ、１−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１,２−プロパンジアミン二塩酸塩（２１１ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  １８３（ＭＨ＋、Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２Ｆとして、計算値  １８２）、保持時間  ０.２９分。
【０１４０】
実施例１：（±）−Ｎ−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２,６−ジメチルベンズアミド
【化２５】
2008525398.tif 000030
【０１４１】
アルゴン雰囲気下、４−ブロモアニソール（１８７ｍｇ；１.００ ミリモル）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液を−７８℃に冷却し、tert−ブチルリチウム（ペンタン中１.７Ｍ；１.２ｍＬ；２.０４ミリモル）を５分間にわたって滴下した。この温度で３０分間攪拌した後、１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｄ１）（１３８ｍｇ；１.００ミリモル）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を５分間にわたって滴下し、該反応物を３時間にわたって２０℃に加温した。メタノール（１ｍＬ）および水（３ｍＬ）を連続して添加することで混合物をクエンチし、酢酸エチルと塩化アンモニウムの飽和水溶液の間に分配することで生成物を単離した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して無色油（１９０ｍｇ）を得た。これをメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ホウ水素化ナトリウム（８８ｍｇ；２.３２ミリモル）をその攪拌混合物に少しずつ加えた。２０℃で１時間攪拌した後、該反応物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配させた。分離した有機相を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、ＳＣＸカラムクロマトグラフィーに付して精製して黄色油（１０８ｍｇ）を得た。この半分（５４ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ；０.５９ミリモル）を、つづいて２,６−ジメチルベンゾイルクロリド（３７ｍｇ；０.２２ミリモル）を添加した。該混合物を１時間振盪させ、ＳＣＸカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物をオフホワイト固体（６２ｍｇ；０.１６ミリモル）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ７.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ９）、７.１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，８）、７.０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８）、６.８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ９）、５.２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ６）、３.８１（３Ｈ，ｓ）、２.３１（６Ｈ，ｓ）、２.２８（６Ｈ，ｓ）、１.８８−１.２４および１.０２−０.９５（８Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３８１（ＭＨ＋、Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２として、計算値  ３８０）、保持時間  １.９６分。
【０１４２】
実施例２：（±）−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシ−６−（メチル）ベンズアミド
【化２６】
2008525398.tif 000031
【０１４３】
アルゴンの不活性雰囲気下、tert−ブチルリチウム（２.２０ｍＬ；ペンタン中１.７Ｍ；３.７４ミリモル）を１０分間にわたり４−フルオロヨードベンゼン（４７２ｍｇ；２.１３ミリモル）の無水ジエチルエーテル中冷却（−７８℃）攪拌溶液に滴下した。この温度で４０分間攪拌した後、無水ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル（Ｄ１）（２０７ｍｇ；１.５０ミリモル）を３分間にわたって冷却（−７８℃）攪拌混合物に滴下した。この温度で２時間５０分間攪拌した後、反応物を冷却浴から４分間外し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチし、室温にまで加温した。ＳＣＸカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２１４ｍｇの生成物を得、それをメタノール（５ｍＬ）に溶かした。ホウ水素化ナトリウム（７０ｍｇ；１.８５ミリモル）を室温で該攪拌溶液に一度に加え、該反応物を１５時間攪拌した。ＳＣＸカラムクロマトグラフィーに付して精製し、１−［アミノ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミンを得た。
【０１４４】
ＨＡＴＵ（４１ｍｇ；０.１１ミリモル）を１−［アミノ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミン（２０ｍｇ；７１.０マイクロモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｌ；０.２９ミリモル）および２−メチルオキシ−６−メチル安息香酸（１９ｍｇ；０.１１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中攪拌混合物に一度に添加した。生成物の形成した後、該混合物を連続的ＳＣＸカラムクロマトグラフィーおよびＭＤＡＰに付して精製し、標記化合物をギ酸塩（１２.２ｍｇ；３１.７マイクロモル）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ９.９９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ９）、８.０８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.５７−７.５０（２Ｈ，ｍ）、７.２２−７.１５（１Ｈ，ｍ）、７.１３−７.０６（２Ｈ，ｍ）、６.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、６.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）、５.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、２.８６（６Ｈ，ｓ）、２.５３−２.４０（１Ｈ，ｍ）、２.１５（３Ｈ，ｍ）、２.１１−１.９５（３Ｈ，ｍ）、１.５８−１.４３（２Ｈ，ｍ）、１.１３−１.００（１Ｈ，ｍ）、１.００−０.８６（１Ｈ，ｍ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３８５（ＭＨ＋、Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２として、計算値  ３８４）、保持時間  １.９６分。
【０１４５】
実施例３：（±）−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（４−フルオロフェニル）メチル］−２,６−ジメチルベンズアミド
【化２７】
2008525398.tif 000032
【０１４６】
２,６−ジメチルベンゾイルクロリド（１３５μＬ；０.６４ミリモル）を１−［アミノ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミン（７５ｍｇ；０.３２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ；０.８８ミリモル）のジクロロメタン（１.５ｍＬ）中攪拌溶液に一度に添加した。２時間２０分間攪拌した後、該反応物をＳＣＸカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を黄色油（７０ｍｇ、０.１９ミリモル）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３６９（ＭＨ＋、Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏとして、計算値  ３６８）、保持時間  １.９６分。
【０１４７】
以下の表に列挙される化合物を上記した実施例に記載される方法と同様の方法を用いて調製した。方法Ａ＝酸クロリド；方法Ｈ＝ＨＡＴＵ介在カップリング。後処理および精製は上記した実施例に記載されている方法と同様の適当な方法を用いて実施した。
【０１４８】
【表２−１】
2008525398.tif 000033
【表２−２】
2008525398.tif 000034
カップリング方法：Ａ＝酸クロリド（実施例３のように）；Ｈ＝ＨＡＴＵ（実施例２のように）
【０１４９】
実施例１５：Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（２−チエニル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキシアミド
【化２８】
2008525398.tif 000035
【０１５０】
｛１−［アミノ（２−チエニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミン（Ｄ２）（１００ｍｇ、０.４５ミリモル）の、ＤＭＦ（０.３ｍｌ）を含有する乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を、２−トリフルオロメチル−４−キノリンカルボン酸（１０８ｍｇ、０.４５ミリモル）、ＥＤＣ（９５ｍｇ、０.５０ミリモル）およびＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０.１８ミリモル）で処理し、一夜放置した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄して乾燥させた。シリカゲルカラムに充填し、ペンタン中０−８０％酢酸エチルで溶出し、Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（２−チエニル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキシアミド（１８５ｍｇ、９２％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １.３２（１Ｈ，ｍ）、１.４３（１Ｈ，ｍ）、１.６（３Ｈ，重複多重線）、１.８２（１Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.２９（６Ｈ，ｓ）、５.６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、７.０１（１Ｈ，ｍ）、７.１０（１Ｈ，ｍ）、７.１５（１Ｈ，ｍ）、７.２７（１Ｈ，ｍ）、７.７３（１Ｈ，ｍ）、７.７９（１Ｈ，ｓ）、７.８７（１Ｈ，ｍ）、８.３０（２Ｈ，重複多重線）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４４８（ＭＨ＋、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３ＯＳＦ３として、計算値  ４４７）、保持時間  ２.１１分。
【０１５１】
実施例１６：２−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］プロピル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２９】
2008525398.tif 000036
【０１５２】
［１−（１−アミノプロピル）シクロペンチル］ジメチルアミン（Ｄ３）（１１３ｍｇ、０.６６ミリモル）および２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１６１ｍｇ、０.６６ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（１８５μｌ、１.３２ミリモル）で処理し、室温にて一夜攪拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させてシリカゲルカラムに充填した。ペンタン中２０−１００％酢酸エチルで溶出し、２−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］プロピル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（２０２ｍｇ、８１％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １.１０（３Ｈ，ｍ）、１.３ −２.０（１０Ｈ，重複多重線）、２.２６（６Ｈ，ｓ）、４.３６（１Ｈ，ｍ）、５.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ）、７.４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０および８.０Ｈｚ）、７.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３７７（ＭＨ＋、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３５ＣｌＦ３として、計算値  ３７６）、保持時間  １.９５分。
【０１５３】
実施例１７：Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］プロピル｝−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキシアミド
【化３０】
2008525398.tif 000037
【０１５４】
実施例１５の記載に従ってＤ３より調製した。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １.１３（３Ｈ，ｍ）、１.３−２.０（１０Ｈ，重複多重線）、２.３０（６Ｈ，ｓ）、４.４８（１Ｈ，ｍ）、６.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｓ）、７.７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０および８.０Ｈｚ）、７.８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０および８.０Ｈｚ）、８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、８.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３９４（ＭＨ＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３ＯＦ３として、計算値  ３９３）、保持時間  １.９９分。
【０１５５】
実施例１８：Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］ペンチル｝−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキシアミド
【化３１】
2008525398.tif 000038
【０１５６】
実施例１５の記載に従ってＤ４より調製した。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ０.９５（３Ｈ，ｍ）、１.３５−１.８５（１４Ｈ，重複多重線）、２.３０（６Ｈ，ｓ）、４.５６（１Ｈ，ｍ）、６.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ）、７.７３（１Ｈ，ｓ）、７.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０および８.０Ｈｚ）、７.８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０および８.０Ｈｚ）、８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、８.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４２２（ＭＨ＋、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３ＯＦ３として、計算値  ４２１）、保持時間  ２.２４分。
【０１５７】
実施例１９：Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］−２−フェニルエチル｝−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキシアミド
【化３２】
2008525398.tif 000039
【０１５８】
実施例１５の記載に従ってＤ５より調製した。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １.５−２.０（８Ｈ，重複多重線）、２.４０（６Ｈ，ｓ）、２.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.４および１１.６Ｈｚ）、３.５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.４および４.０Ｈｚ）、５.０７（１Ｈ，ｍ）、５.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ）、７.３（６Ｈ，重複多重線）、７.５２（２Ｈ，重複多重線）、７.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０および８.０Ｈｚ）、８.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４５６（ＭＨ＋、Ｃ２６Ｈ２８Ｎ３ＯＦ３として、計算値  ４５５）、保持時間  ２.２１分。
【０１５９】
実施例２０：Ｎ−｛１−［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］−２−メチルプロピル｝−２−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキシアミド
【化３３】
2008525398.tif 000040
【０１６０】
実施例１５の記載に従ってＤ６より調製した。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ０.９８（３Ｈ，ｄ）、１.１８（３Ｈ，ｄ）、１.４−１.９（８Ｈ，重複多重線）、２.２８（６Ｈ，ｓ）、２.３４（１Ｈ，ｍ）、４.５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.６および２.８Ｈｚ）、６.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ）、７.７２（１Ｈ，ｓ）、７.７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０および８.０Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０および８.０Ｈｚ）、８.２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０および８.０Ｈｚ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８（ＭＨ＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３ＯＦ３として、計算値  ４０７）、保持時間  ２.１０分。
【０１６１】
実施例２１：Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（２−チエニル）メチル］−２,３−ジメチルベンズアミド
【化３４】
2008525398.tif 000041
【０１６２】
実施例１５の記載に従ってＤ２より調製した。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １.４−１.９（８Ｈ，重複多重線）、２.２７（６Ｈ，ｓ）、２.３０（３Ｈ，ｓ）、２.３２（３Ｈ，ｓ）、５.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、６.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、６.９５（１Ｈ，ｍ）、７.０５（１Ｈ，ｍ）、７.１４（１Ｈ，ｍ）、７.２（３Ｈ，重複多重線）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３５７（ＭＨ＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２ＯＳとして、計算値  ３５６）、保持時間  １.９５分。
【０１６３】
実施例２２：２−クロロ−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（２−チエニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３５】
2008525398.tif 000042
【０１６４】
実施例１５の記載に従ってＤ２より調製した。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １.４−１.９（８Ｈ，重複多重線）、２.２７（６Ｈ，ｓ）、５.５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、６.９７（１Ｈ，ｍ）、７.０７（２Ｈ，重複多重線）、７.２１（１Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６および７.６Ｈｚ）、７.７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６および１Ｈｚ）、７.７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６および１Ｈｚ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ４３１（ＭＨ＋、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３５ＣｌＦ３Ｓとして、計算値  ４３０）、保持時間  ２.１３分。
【０１６５】
実施例２３：Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（２−チエニル）メチル］−２,６−ジメチルベンズアミド
【化３６】
2008525398.tif 000043
【０１６６】
実施例１６の記載に従ってＤ２より調製した。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １.２３（１Ｈ，ｍ）、１.５−１.９（７Ｈ，重複多重線）、２.２５（６Ｈ，ｓ）、２.３２（６Ｈ，ｓ）、５.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、６.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、６.９６（１Ｈ，ｍ）、７.０２（２Ｈ，ｍ）、７.０８（１Ｈ，ｍ）、７.１６（１Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３５７（ＭＨ＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２ＯＳとして、計算値  ３５６）、保持時間  １.８５分。
【０１６７】
実施例２４：Ｎ−［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］−２,６−ジメチルベンズアミド
【化３７】
2008525398.tif 000044
【０１６８】
１−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１,２−プロパンジアミン二塩酸塩（Ｄ１０）（２０７ｍｇ、０.８１ミリモル）、トリエチルアミン（５６０μｌ、４.０ミリモル）および２,６−ジメチルベンゾイルクロリド（１３６ｍｇ、０.８１ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ペンタン中２０−１００％酢酸エチルで溶出し、Ｎ−［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］−２,６−ジメチルベンズアミドを白色固体（１５５ｍｇ、６１％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １.１０（３Ｈ，ｓ）、１.３２（３Ｈ，ｓ）、２.２４（６Ｈ，ｓ）、５.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.００（２Ｈ，ｍ）、７.１−７.４（８Ｈ，重複多重線）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３１５（ＭＨ＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２ＯＦとして、計算値  ３１４）、保持時間  １.６４分。
【０１６９】
実施例２５：Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−２,６−ジメチルベンズアミド
【化３８】
2008525398.tif 000045
【０１７０】
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル］−２,６−ジメチルベンズアミド（Ｅ２４）（９３ｍｇ、０.２９６ミリモル）、１,４−ジブロモブタン（４３２ｍｇ、２.０ミリモル）および炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４.０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液を５０℃で３時間加熱し、ついで室温で一夜攪拌した。５０℃でさらに４時間加熱し、ＬＣＭＳで測定した場合、その期間の経過後に反応が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２ｍｌ）と酢酸エチルの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。この物質をペンタン中０−８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して生成物を得た。その物質は未だ極性の低い不純物を含有した。マス−ダイレクテッド自動精製に付して精製し、Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−２,６−ジメチルベンズアミドギ酸塩を白色固体（６１ｍｇ、５６％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １.２０（３Ｈ，ｓ）、１.４９（３Ｈ，ｓ）、１.９６−２.１３（４Ｈ，重複多重線）、２.２１（６Ｈ，ｓ）、３.２２（４Ｈ、ブロード）、５.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.１２（２Ｈ，重複多重線）、７.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６および７.６Ｈｚ）、７.３０（１Ｈ，ｍ）、７.５１（１Ｈ，ｍ） ８.０９（１Ｈ，ｓ） １０.１０（１Ｈ、ブロード）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ３６９（ＭＨ＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２ＯＦとして、計算値  ３６８）、保持時間 １.８４分。
【０１７１】
実施例２６：Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（１−ピロリジニル）プロピル］−２−（メチルオキシ）−４,６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３９】
2008525398.tif 000046
【０１７２】
実施例２５の記載に従ってギ酸塩として調製した。δＨ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １.２５（３Ｈ，ｓ）、１.５５（３Ｈ，ｓ）、２.０７（２Ｈ，ｍ）、２.１７（２Ｈ，ｍ）、３.３４（２Ｈ，ブロードなｍ）、３.４４（２Ｈ，ブロードなｍ）、３.８５（３Ｈ，ｓ）、５.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.０７（１Ｈ，ｍ）、７.２１（１Ｈ，ｍ）、７.２５（１Ｈ，不明瞭なｓ）、７.３２（１Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｓ）、７.５０（１Ｈ，ｍ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）、１１.５（１Ｈ，ブロードなｓ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋） ５０７（ＭＨ＋、Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｆ７として、計算値  ５０６）、保持時間  ２.３０分。
【０１７３】
上記した実施例の化合物は、その親の遊離塩基をＤＣＭまたはＤＣＭ／メタノールの混合液に溶かし、エーテル中１Ｍ塩化水素を添加し、つづいて減圧下での蒸発および乾燥に付すことによりその対応する塩酸塩に変換され得る。マスダイレクテッド自動精製により精製される化合物はギ酸塩として単離され、それはＳＣＸカラムを介して遊離塩基に変換され、上記したようにエーテル中１Ｍ塩化水素と反応させることによりその対応する塩酸塩に変換され得る。
【国際調査報告】
2008525398.tif 000055
2008525398.tif 000056
2008525398.tif 000057
2008525398.tif 000058