(57)【要約】  薬剤溶出ステントのような埋め込み型医療デバイスを製造する方法を開示する。該方法はポリマーを含む埋め込み型医療デバイスを熱的条件に付すステップを含む。この熱的条件により該デバイスの移植後に該デバイスからの活性剤の放出の速度を低減し、及び／又は該デバイス上のポリマーコーティングの機械特性を改善することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー成分及び溶媒を含む組成物を埋め込み型医療デバイスに塗布するステップと、前記ポリマー成分をポリマー成分のガラス転移温度以上の温度に加熱するステップと
を含む、埋め込み型医療デバイスにコーティングする方法。
【請求項２】
前記温度が、
（ａ）前記ポリマー成分のガラス転移温度と前記ポリマー成分の融解温度を加算して２で割った温度に等しく、
（ｂ）前記ポリマー成分の融解温度の０．９倍に等しく、前記ポリマー成分の融解温度はケルビンにて表され、
（ｃ）前記ポリマー成分の融解温度未満であり、
（ｄ）前記ポリマー成分の融解温度超であり、或いは
（ｅ）前記ポリマー成分の結晶化温度以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリマー成分が、ドライコーティングがデバイス上に形成されるまで、また任意にその後一定時間、ガラス転移温度以上の温度で加熱され、前記ドライコーティングが、（ａ）約１０％未満の残留溶媒又は残留水（ｗ／ｗ）、
（ｂ）約２％未満の残留溶媒又は残留水（ｗ／ｗ）、
（ｃ）約１％未満の残留溶媒又は残留水（ｗ／ｗ）或いは
（ｄ）０％残留溶媒又は残留水（ｗ／ｗ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記デバイスが金属製の体部を含み、前記組成物が前記体部の金属製の表面に塗布される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が活性剤を含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が更に活性剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリマー成分のガラス転移温度以上の温度にポリマー成分を加熱する前に溶媒を完全に除去し、或いは溶媒を組成物中２％（ｗ／ｗ）未満まで除去するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ポリマー成分がポリ（乳酸）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ポリマー成分がブロックコポリマー又はグラフトコポリマーを含み、前記ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーの一部分がポリ（乳酸）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーの第二の部分が、ポリ（アルキレングリコール）、ラクトン、ラクチド、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸、ポリ（エチレン−グリコール）とヒアルロン酸、ヒアルロン酸−ステアロイル又はヒアルロン酸−パルミトイルとのコポリマー、ヘパリン、ポリ（エチレン−グリコール）とヘパリンとのコポリマー、ポリ（Ｌ−リジン）とポリ（エチレン−グリコール）とのグラフトコポリマー或いはこれらのコポリマーからなる群より選択される生体適合性部分である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリマー成分が、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）及びポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）ブロック−ポリ（カプロラクトン）からなる群より選択されるブロックコポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、ポリマー成分のガラス転移温度及び／又は融解温度を変化させるための添加剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリマー成分が単一ポリマーであり、少なくとも２つのポリマーのブレンドであり、少なくとも２つのポリマーの結合又は共役形態であり、或いは少なくとも２つのポリマーの組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマー成分が２つ以上のガラス転移温度を示す場合、最も低く示されるガラス転移温度以上の温度にポリマー成分を加熱するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ポリマー成分が２つ以上のガラス転移温度を示す場合、最も高く示されるガラス転移温度以上の温度にポリマー成分を加熱するステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリマー成分がブロックコポリマー又はグラフトコポリマーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリマー成分がアモルファスポリマーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマー成分が結晶成分及び非結晶成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
半結晶ポリマーを埋め込み型医療デバイスに塗布するステップと、
前記ポリマーの結晶化温度以上の温度に前記ポリマーを一定時間曝すステップと
を含む、埋め込み型医療デバイスを製造する方法。
【請求項２０】
前記ポリマーがポリ（乳酸）を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ポリマーがブロックコポリマー又はグラフトコポリマーを含み、前記ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーの一部分がポリ（乳酸）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも部分的にポリマー成分から作製される体部を有するステントを製造する方法であって、前記ポリマー成分のガラス転移温度以上の温度に前記ポリマー成分を曝すステップを含む方法。
【請求項２３】
前記ステントが生分解性ステントである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記温度が、
（ａ）前記ポリマー成分のガラス転移温度と前記ポリマー成分の融解温度を加算して２で割った温度に等しく、
（ｂ）前記ポリマー成分の融解温度の０．９倍に等しく、前記ポリマー成分の融解温度はケルビンにて表され、
（ｃ）前記ポリマー成分の結晶化温度以上であり、
（ｄ）前記ポリマー成分の融解温度未満であり、或いは
（ｅ）前記ポリマー成分の融解温度超である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ポリマー成分がポリ（乳酸）を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記ポリマー成分がブロックコポリマー又はグラフトコポリマーを含み、前記ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーの一部分がポリ（乳酸）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
埋め込み型医療デバイスを製造する方法であって、
第一のポリマーを含む第一の領域を前記デバイス上に形成するステップと、
第二のポリマーの第二の領域を前記デバイス上に形成するステップと、
を含み、前記第二の領域が活性剤を含み、前記第一の領域が前記第二の領域の上方又は下方にあり、
（ｉ）前記第一のポリマーを前記第一のポリマーのガラス転移温度以上の温度に加熱し、或いは
（ｉｉ）前記第二のポリマーを前記第二のポリマーのガラス転移温度以上の温度に加熱するステップを含む方法。
【請求項２８】
前記第一のポリマーが前記第二のポリマーより高いガラス転移温度を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記第二のポリマーが前記第一のポリマーより高いガラス転移温度を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記温度が、
（ａ）前記第一のポリマーのガラス転移温度と前記第一のポリマー成分の融解温度を加算して２で割った温度に等しく、
（ｂ）前記第二のポリマーのガラス転移温度と前記第二のポリマー成分の融解温度を加算して２で割った温度に等しく、
（ｃ）前記第一のポリマー又は前記第二のポリマーの融解温度の０．９倍に等しく、前記融解温度がケルビンにて表され、
（ｄ）前記第一のポリマー又は前記第二のポリマーの結晶化温度以上であり、
（ｅ）前記第一のポリマー又は前記第二のポリマーの融解温度未満であり、或いは
（ｆ）前記第一のポリマー又は前記第二のポリマーの融解温度超である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記第一のポリマー又は前記第二のポリマーがポリ（乳酸）を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記第一のポリマー又は前記第二のポリマーがブロックコポリマー又はグラフトコポリマーを含み、前記ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーの一部分がポリ（乳酸）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
ポリマー及び溶媒を含む組成物をステントに塗布するステップと、
前記溶媒の一部、大部分又はすべてを蒸発させてコーティングを形成するステップと、
前記コーティングの少なくとも一部分において前記ポリマーの結晶度を高めるのに十分な温度に前記コーティングを曝すステップと
を含む、ステントコーティングを製造する方法。
【請求項３４】
前記ポリマーがポリ（乳酸）を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ポリマーがブロックコポリマー又はグラフトコポリマーを含み、前記ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーの一部分がポリ（乳酸）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
ポリマー及び薬剤を含む埋め込み型医療デバイスを製造する方法であって、前記デバイスを一定時間、周囲温度超の温度に処理するステップを含み、前記温度及び曝露時間が、前記デバイスが生体内腔に埋め込まれた後に前記デバイスからの前記薬剤の放出速度を低減するのに十分な程度である方法。
【請求項３７】
前記デバイスが前記ポリマー及び薬剤を有するコーティングを含み、前記薬剤が前記コーティング中にブレンドされる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記デバイスが全体として或いは部分的に前記ポリマーから作製される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ポリマーが生分解性である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記デバイスがステントである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記処理が前記デバイスに担持される薬剤の総含量を減少させない、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
２４時間における前記薬剤の平均放出速度の標準偏差が、前記温度に曝されていないデバイス群の平均放出速度の標準偏差より小さい、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記薬剤がラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその機能的類似体若しくは構造的誘導体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記薬剤がパクリタキセル又はドセタキセルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリマーがポリ（乳酸）を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
前記ポリマーがブロックコポリマー又はグラフトコポリマーを含み、前記ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーの一部分がポリ（乳酸）である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４７】
埋め込み型医療デバイスのコーティングを製造する方法であって、前記デバイス上のポリマーコーティングを一定時間、周囲温度超の温度に曝すステップを含み、前記温度及び曝露時間が、前記ポリマーコーティングの前記デバイスへの接着性を高めるのに十分な程度である方法。
【請求項４８】
前記ポリマーコーティングが活性剤を含まない、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記温度が、
（ａ）前記ポリマーコーティングのガラス転移温度と前記ポリマーコーティングの融解温度を加算して２で割った温度に等しく、
（ｂ）前記ポリマーコーティングの融解温度の０．９倍に等しく、前記ポリマーコーティングの融解温度がケルビンにて表され、
（ｃ）前記ポリマーコーティングの結晶化温度以上であり、
（ｄ）前記ポリマーコーティングのガラス転移温度以上であり、
（ｅ）前記ポリマーコーティングの融解温度未満であり、或いは
（ｆ）前記ポリマーコーティングの融解温度超である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記ポリマーコーティングがアモルファスポリマーを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記ポリマーコーティングが生吸収性ポリマーを含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記ポリマーコーティングがポリ（乳酸）を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記ポリマーコーティングがブロックコポリマー又はグラフトコポリマーを含み、前記ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーの一部分がポリ（乳酸）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
埋め込み型医療デバイス用のコーティングを形成する方法であって、
（ａ）第一のポリマー及び溶媒を含む第一の組成物を前記デバイスに塗布するステップと、
（ｂ）前記第一のポリマーを前記第一のポリマーのガラス転移温度程度以上の温度に加熱するステップと、
（ｃ）第二のポリマー及び溶媒を含む第二の組成物を前記第一のポリマー上に塗布するステップと、
（ｄ）前記第二のポリマーを前記第二のポリマーのガラス転移温度程度以上の温度に加熱するステップと
を含む方法。
【請求項５５】
前記第一のポリマーの加熱が、前記第一の組成物中の溶媒の一部、大部分又はすべての除去後に行われる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記第二のポリマーの加熱が、前記第二の組成物中の溶媒の一部、大部分又はすべての除去後に行われる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記第一の組成物又は第二の組成物の両方ではなくいずれかが更に活性剤を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記第一の組成物が前記デバイスの表面におけるプライマ層の形成用であり、前記第二の組成物が活性剤を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記第一の組成物が活性剤を含み、前記第二の組成物が前記活性剤の放出速度を低減するためのバリア層の形成用である、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
前記第一のポリマー又は前記第二のポリマーがポリ（乳酸）を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
前記第一のポリマー又は前記第二のポリマーがブロックコポリマー又はグラフトコポリマーを含み、前記ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーの一部分がポリ（乳酸）である、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステントを1例とする埋め込み型医療デバイスに関する。より詳細には、本発明は、例えば埋め込み型医療デバイスのポリマーコーティングのようなポリマーを含む埋め込み型医療デバイスを熱処理する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は心疾患を治療するための処置である。バルーン部分を有するカテーテルアセンブリが、上腕動脈又は大腿動脈を通じて患者の心血管系に経皮的に導入される。カテーテルアセンブリは、バルーン部分が閉塞病変部に跨るように留置されるまで冠血管系に送り込まれる。バルーンは閉塞病変にわたって留置されると、所定サイズに膨張されて血管壁を再構築する。次に、バルーンはより小さなプロファイルに収縮され、カテーテルを患者の血管系から抜去できるようにする。
【０００３】
前述の処置と関連する問題には内膜弁の形成又は動脈内膜の断裂が含まれ、これは、バルーンが収縮された後に導管を破壊して閉塞する可能性がある。血管攣縮及び血管壁の反動にも血管閉塞の恐れがある。更に、処置後数ヶ月にわたり動脈の血栓及び再狭窄が発現する恐れがあり、このため別の血管形成術処置又はバイパス外科手術が必要になり得る。動脈内膜の崩壊による動脈の部分又は全体閉塞を低減するとともに、血栓及び再狭窄の発現の可能性を低減するため、血管の開存性を維持するようにステントが内腔に埋め込まれる。
【０００４】
ステントは足場として作用し、通路の壁を物理的に開けた状態にし、所望であれば当該壁を拡張するように機能する。通常、ステントは圧縮可能であるため、カテーテルを通じて小腔に挿入し、次に所望の位置に至れば大径に拡張することができる。ステントを通じた機械的な介入はバルーン血管形成術に比し、再狭窄率を低下させている。しかし、再狭窄率は未だに重大な臨床的問題であり、その比率は２０〜４０％の範囲である。ステント留置部分にて再狭窄が実際に生じた場合、バルーン単独で処置された病変に比し、臨床上の選択肢はより限定されるため、その処置は困難となり得る。
【０００５】
ステントは機械的な介入のためのみならず、生物学的治療を提供する担体としても使用される。生物学的治療はステントに薬剤を塗布することで実現可能である。薬剤ステントでは治療物質を病変部位に局所投与する。治療部位に有効濃度を付与するため、このような薬剤の全身投与は患者に対して有害又は毒性の副作用を生ずることが多い。局所送達は、全身投与量に比し低レベルの総薬剤量が投与されるが、特定部位に集中するという点で、好ましい治療法である。従って、局所送達は生じる副作用がより少なく、より好適な成果を実現する。
【０００６】
ステントに薬剤を塗布するために提案された１つの方法は、ステントの表面にコーティングされたポリマー担体の使用に関する。溶媒、該溶媒に溶解したポリマー及びこの混合物中に分散した活性剤を含む組成物が、ステントを該組成物中に浸漬し、或いはステントに該組成物を噴霧することによりステントに塗布される。溶媒を蒸発させて、ポリマーとポリマーに含浸した活性剤のコーティングがステントストラット表面に残る。
【０００７】
ステントコーティングは、例えばステントが配置される際の半径方向の拡張のような有意な応力を受け得る。ステントに薬剤を塗布する前述の方法の潜在的欠点は、ポリマー薬剤コーティングの機械的統合性が、例えば応力の結果として生体内腔にて損なわれ得ることである。ある例ではポリマーコーティングはステント表面への接着が不良であり得る。別の例ではポリマーコーティングが多層の材料を含有する場合、異なる層は互いに良好に接着せず、十分な粘着性に欠け得る。ステント表面とコーティング中のポリマーの界面適合性が不十分である場合に粘着不良が生じ得る。
【０００８】
患者においてステントが局在化された状態にてポリマーコーティングの機械的統合性が損なわれると、ポリマーコーティングの一部がステントから断裂又は剥離し得るため、重大な塞栓形成リスクが生じ得る。薬剤装填が多いポリマーステントコーティングは、特に配置中及び配置後に破損を受けやすい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ステント表面への向上した接着性を有するポリマーコーティングを提供することが望ましい。ステントへの多層のポリマー材料の粘着性を改善することも望ましい。更に、コーティングの機械的特性を乱し、或いはコーティングの厚さを有意に増すことなく、ポリマーコーティングに担持される治療物質を増量できることが望ましい。
【００１０】
ステントに薬剤を塗布する前述の方法の別の潜在的欠点は、効果的な治療を提供するには活性剤の放出速度が速すぎることである。この欠点は、特にある種の活性剤に関して顕著であり得る。例えば、標準的ポリマーコーティングからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出速度は約２４時間にて５０％を超える。従って、より効果的な放出速度プロファイルを提供するため、活性剤の放出速度を低減するコーティングの必要性が存在する。
【００１１】
更に別の欠点は製造上の有意な不整合があり得ることである。例えば、異なるステント間に放出速度の変動があり得る。幾つかのポリマーがステント表面にて乾燥し、コーティングを形成する際、コーティング工程パラメータが不変であっても、異なるステントコーティングに対して異なるポリマー形態が生じ得る。ポリマー形態の相違はポリマーコーティングからの活性剤の放出速度を有意に変動させ得る。ステント間の不整合な放出速度プロファイルの結果として臨床上の混乱が生じ得る。加えて、ステントを保管する際、ステントコーティングからの放出速度は保管時間中に変化し得て、これは「放出速度ドリフト」として公知である。従って、活性剤の放出速度のステント間の変動及び経時的な変動を低減する方法の必要性が存在する。
【００１２】
本発明は前述の必要性及び他の必要性を満たす方法及びコーティングを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一態様に従って、埋め込み型医療デバイスにコーティングする方法を開示し、該方法はポリマー成分及び溶媒を含む組成物を埋め込み型医療デバイスに塗布するステップと、該ポリマー成分をポリマー成分のガラス転移温度以上の温度に加熱するステップとを含む。一実施形態において、該温度は、（ａ）ポリマー成分のガラス転移温度とポリマー成分の融解温度を加算して２で割った温度に等しく、（ｂ）ポリマー成分の融解温度の０．９倍に等しく、ここでポリマー成分の融解温度はケルビンにて表され、（ｃ）ポリマー成分の融解温度未満であり、（ｄ）ポリマー成分の融解温度超であり、或いは（ｅ）ポリマー成分の結晶化温度以上である。別の実施形態において、ポリマー成分はドライコーティングがデバイスに形成されるまで、また任意にその後一定時間、ガラス転移温度以上の温度にて加熱され、該ドライコーティングは、（ａ）約１０％未満の残留溶媒又は残留水（ｗ／ｗ）；（ｂ）約２％未満の残留溶媒又は残留水（ｗ／ｗ）；（ｃ）約１％未満の残留溶媒又は残留水（ｗ／ｗ）；或いは（ｄ）０％残留溶媒又は残留水（ｗ／ｗ）を含む。一実施形態では組成物は如何なる活性剤も含まないが、別の実施形態では組成物は活性剤を更に含む。
【００１４】
別の態様に従って、埋め込み型医療デバイスを製造する方法を開示し、該方法は半結晶ポリマーを埋め込み型医療デバイスに塗布するステップと、該ポリマーを一定時間、該ポリマーの結晶化温度以上の温度に曝すステップとを含む。一実施形態において、該ポリマーはポリ（乳酸）を含む。別の実施形態において、該ポリマーはブロックコポリマー又はグラフトコポリマーを含み、該ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーの一部分はポリ（乳酸）である。
【００１５】
別の態様において、少なくとも部分的にポリマー成分から作製される体部を有するステントを製造する方法を開示し、該方法は該ポリマー成分を該ポリマー成分のガラス転移温度以上の温度に曝すステップを含む。一実施形態において、該ステントは生分解性ステントである。
【００１６】
更なる態様に従って、埋め込み型医療デバイスを製造する方法を開示し、該方法は、第一のポリマーを含む第一の領域を該デバイス上に形成するステップと、第二のポリマーの第二の領域を該デバイス上に形成するステップと、ここで第二の領域は活性剤を含み、第一の領域は第二の領域の上方又は下方にあり、（ｉ）第一のポリマーを第一のポリマーのガラス転移温度以上の温度に加熱し、或いは（ｉｉ）第二のポリマーを第二のポリマーのガラス転移温度以上の温度に加熱するステップとを含む。一実施形態において、第一のポリマーは第二のポリマーより高いガラス転移温度を有する。別の実施形態では、第二のポリマーは第一のポリマーより高いガラス転移温度を有する。
【００１７】
更に別の態様において、ステントコーティングを製造する方法を開示し、該方法は、ポリマー及び溶媒を含む組成物をステントに塗布するステップと、該溶媒の一部、大部分又はすべてを蒸発させてコーティングを形成するステップと、該コーティングの少なくとも一部分において該ポリマーの結晶度を高めるのに十分な温度に該コーティングを曝すステップとを含む。
【００１８】
本発明の更なる態様において、埋め込み型医療デバイスを製造する方法を開示し、該デバイスはポリマー及び薬剤を含み、該方法は一定時間、該デバイスを周囲温度超の温度に処理するステップを含み、該温度及び曝露時間は該デバイスが生体内腔に埋め込まれた後に該デバイスからの該薬剤の放出速度を低減するのに十分な程度である。一実施形態において、該デバイスは該ポリマーからその全体又は一部が作製される。別の実施形態において、該ポリマーは生分解性である。更に別の実施形態において、２４時間における薬剤の平均放出速度の標準偏差は、該温度に曝されていないデバイス群の平均放出速度の標準偏差より小さい。
【００１９】
更に別の態様において、埋め込み型医療デバイス用のコーティングを製造する方法を開示し、該方法は該デバイス上のポリマーコーティングを一定時間、周囲温度超の温度に曝し、該温度及び曝露時間は該ポリマーコーティングの該デバイスへの接着性を高めるのに十分な程度である。一実施形態において、該ポリマーコーティングは如何なる活性剤も含有しない。別の実施形態において、該ポリマーコーティングはアモルファスポリマーを含む。更に別の実施形態において、該ポリマーコーティングは生吸収性ポリマーを含む。
【００２０】
本発明の更なる態様において、埋め込み型医療デバイス用のコーティングを形成する方法を開示し、該方法は、（ａ）第一のポリマー及び溶媒を含む第一の組成物を該デバイスに塗布するステップと、（ｂ）第一のポリマーを第一のポリマーのガラス転移温度程度以上の温度に加熱するステップと、（ｃ）第二のポリマー及び溶媒を含む第二の組成物を第一のポリマー上に塗布するステップと、（ｄ）第二のポリマーを第二のポリマーのガラス転移温度程度以上の温度に加熱するステップとを含む。一実施形態において、第一のポリマーの加熱は第一の組成物中の溶媒の一部、大部分又はすべてを除去した後に実施する。別の実施形態において、第二のポリマーの加熱は第二の組成物中の溶媒の一部、大部分又はすべてを除去した後に実施する。更に別の実施形態において、第一又は第二の組成物の両方ではなくいずれかが更に活性剤を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
熱処理工程を用いることによりステントのような埋め込み型医療デバイスを製造する方法を本明細書で開示する。本発明の実施形態に従って製造される埋め込み型医療デバイスは、ヒト又は動物の被験体に埋め込むことができる任意の好適な医療基材でよい。簡略化のため、本明細書では薬剤送達又は薬剤溶出ステントを製造する方法を開示する。しかし、本発明の方法を用いて他の医療基材を製造することができることを当業者は理解するであろう。例えば、熱処理工程はポリマー及び任意で薬剤を含む体部を有する埋め込み型医療デバイスを対象とすることができる。一実施形態において、ポリマーは生分解性、生吸収性又は生腐食性である。コーティングを対象とする実施形態は、ポリマー又はポリマーの組合せで作製されるステントのようなデバイスにも同様に適用可能である。
【００２２】
（コーティング）
本明細書に記載する熱処理工程はコーティングに含まれるポリマーの曝露（即ち、加熱）を含む。本発明の一態様において、該ポリマーは埋め込み型医療デバイスへのコーティングの接着性を高めるのに十分な温度に曝される。別の態様において、該ポリマーは埋め込み型医療デバイス上の薬剤コーティングからの活性剤の放出速度を低減するのに十分な温度に曝される。「ポリマー」、「ポリ」及び「ポリマーの」はホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含み、これらのランダム、交互、ブロック、架橋のブレンド及びグラフト変形形態を含む。活性剤は治療又は予防効果を発揮することが可能な任意の物質でよい。
【００２３】
ポリマーコーティングの一部の実施形態を図１Ａ〜１Ｈに例示する。図は実物大では描画されておらず、様々な層の厚さは例示目的のため過剰に強調され、或いは強調不足となっている。
【００２４】
図１Ａを参照し、表面２２を有するステントのような医療基材２０の体部を示す。表面２２にプライマ層２４が付着される。プライマ層２４中のポリマーは如何なる活性剤も含まないが、プライマ層２４への偶発的な活性剤の移動が生じ得る。プライマ層２４はポリ（乳酸）を含み得る。
【００２５】
図１Ｂを参照し、ポリマー及び該ポリマー中に分散された活性剤２８（例えば、エベロリムスの商品名で公知であり、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社からサーティカン（商標）として市販されている４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン）を有するリザーバ層２６が表面２２に付着される。医療基材２０が生体内腔に挿入されたとき、リザーバ層２６は該活性剤を放出することができる。
【００２６】
図１Ｃを参照し、プライマ層２４上にリザーバ層２６が付着される。プライマ層２４はリザーバ層２６と表面２２の間の接着性を高めるための中間層として機能する。ポリマー内に混合される活性剤２８の量を増加させると、リザーバ層２６の表面２２への接着性が低下し得る。従って、活性剤を含有しないポリマーを中間層２４として用いることにより、リザーバ層２６に対する活性剤含量を多くすることができる。
【００２７】
本発明のコーティングは複数のプライマ層及びリザーバ層を有することも可能であり、これらの層はコーティングの厚さ中で２種類の層を交互に繰り返す。例えば、図１Ｄを参照し、医療基材２０は表面２２に付着されたプライマ層２４Ａ、続いてプライマ層２４Ａに付着されたリザーバ層２６Ａを有し得る。次に、第二のプライマ層であるプライマ層２４Ｂをリザーバ層２６Ａ上に付着することができる。プライマ層２４Ｂ上にリザーバ層２６Ｂが付着される。コーティングの厚さ中の異なる層は同じ成分又は異なる成分を含有し得る。例えば、プライマ層２４Ａと２４Ｂは同じポリマー又は異なるポリマーを含有し得る。更に、リザーバ層２６Ａと２６Ｂは同じ或いは異なるポリマー及び／又は活性剤を含有し得る。
【００２８】
コーティングはバリア層を含むこともできる。図１Ｅを参照し、プライマ層２４上に付着されたリザーバ層２６を有する医療基材２０を示す。ポリマーを含むバリア層又は速度低減膜３０がリザーバ層２６の少なくとも選択部分上に形成される。バリア層３０は医療基材２０からの活性剤２８の放出速度を低減するように機能する。
【００２９】
図１Ｂに示したように、コーティングはプライマ層なしで構築することができる。例えば、図１Ｆを参照し、医療基材２０は活性剤２８を放出可能に含有するための、体部に形成された空隙又は微細孔３１を含む。バリア層３０が医療基材２０の表面２２に配置され、空隙３１を覆う。更に、図１Ｇを参照し、表面２２に付着されたリザーバ層２６を有する医療基材２０を示す。バリア層３０がリザーバ層２６の少なくとも選択部分上に形成される。
【００３０】
種々の選択放出パラメータを付与するようにコーティングを構築することができることは当業者であれば理解できる。このような選択パターンは、活性剤の組合せが用いられ、その各々が異なる放出パラメータを必要とする場合に特に有用となり得る。例えば、図１Ｈはプライマ層２４の選択部分上に配置された第一のリザーバ層２６Ａを有する医療基材２０を示す。第一のリザーバ層２６Ａは第一の活性剤、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有する。第二のリザーバ層２６Ｂもプライマ層２４上に配置することができる。第二のリザーバ層２６Ｂは第二の活性剤、例えばタキソールを含有する。第一及び第二のリザーバ層２６Ａ及び２６Ｂは、それぞれ第一及び第二のバリア層３０Ａ及び３０Ｂに覆われる。リザーバ層２６Ａ及び２６Ｂ並びにバリア層３０Ａ及び３０Ｂの特定の成分は、第一のリザーバ層２６Ａからの活性剤の放出速度が第二のリザーバ層２６Ｂからの活性剤の放出速度と異なるように、或いは同じになるように選択することができる。
【００３１】
例示であって限定するものではないが、プライマ層２４は任意の好適な厚さを有することができ、その例は約０．１〜約１０ミクロン、より厳密には約０．１〜約１ミクロンの範囲内であり得る。リザーバ層２６は任意の好適な厚さ、例えば、約０．１ミクロン〜約１０ミクロン、より厳密には約０．５ミクロン〜約６ミクロンの厚さを有することができる。医療基材２０上に含まれる活性剤の量は、複数のリザーバ層２４を互いの上部に積層することにより、更に増加させることができる。バリア層３０は任意の好適な厚さ、例えば、約０．１〜約１０ミクロン、より厳密には約０．２５〜約５ミクロンの厚さを有することができる。各層の特定の厚さは、医療基材２０が用いられる処置のタイプ、送達される活性剤の量、活性剤が送達される速度及び他のコーティング層の厚さに基づく。
【００３２】
（コーティングの熱処理）
本発明の方法はステント上のポリマー又はポリマーで作製されたステントを熱処理に付すステップを含む。この処理はポリマーをある温度に加熱又は曝し、その温度を一定時間維持するステップを含む。この時間は１秒未満、１秒、数分又は数時間であり得る。一部の実施形態において、温度の維持には温度変動が含まれる。温度は選択温度の範囲内の状態である限り、処理中に上昇又は低下させることができる。
【００３３】
一実施形態において、熱処理は、例えば組成物がステントに塗布された直後であってステント上の組成物がまだ湿った状態にて、ステントに塗布される組成物に対して行われる。該組成物は、例えば１つのポリマー（若しくは複数のポリマー）及び１つの溶媒（若しくは複数の溶媒）と任意で１つ以上の活性剤又は薬剤を含むことができる。熱処理はコーティングが乾燥した時点で終了し、或いはコーティングの乾燥に引き続いて一定時間延長することができる。
【００３４】
別の実施形態において、熱処理は溶媒の蒸発後、ポリマーが乾燥形態になった時点で行われる。言い換えると、熱処理はポリマーコーティングがドライコーティングになった時点で行われる。「ドライコーティング」とは約１０％未満の残留流体（例えば、溶媒又は水）含量（ｗ／ｗ）を有するコーティングと定義付けされる。一実施形態において、コーティングは約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）、より厳密には約１％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を有する。コーティングは０％残留流体含量（ｗ／ｗ）を有することもできる。
【００３５】
コーティング中の残留流体の量はカールフィッシャー法又は熱重量分析（ＴＧＡ）により定量することができる。例えば、コーティングされたステントをＴＧＡ装置に配置することができ、重量変化を１００℃で含水量の指標として測定することができ、或いはコーティングに使用される溶媒の沸点に等しい温度で溶媒含量の指標として測定することができる。
【００３６】
ステントは任意の適切な製造段階で熱処理工程を受けることができ、例えば、パッケージング前或いはカテーテルのようなステント送達デバイスへの固定と同時に又は固定後に可能である。例えば、ステントコーティングはステントが送達デバイスに圧着されている状態で適温に曝され、次にポリマー薬剤コーティング材料を更にコーティングされることができる。
【００３７】
コーティングを熱処理するのに用いる熱源／熱放射源は、ポリマーコーティングを加熱することが可能な放射線を放射する任意の装置でよい。例えば、熱源は焼灼用チップ、高周波源又はマイクロ波放射源であり得る。熱源は加熱装置を含むブロワーでもよく、そのため該ブロワーは暖かいガスを埋め込み型デバイスに向けることができる。該ガスは不活性でよい（例えば、空気、アルゴン、窒素など）。例えば、該加熱装置は加熱コイルを組み込んだ電気ヒーター又はガス源とステントに向けられるガスの温度を制御するコンピュータ制御装置を含むシステムでよい。
【００３８】
図２を参照し、熱処理工程用のガスシステムはガス源４０、流量制御装置４２（例えば、バージニア州Ｌｅｅｓｂｕｒｇ、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｉｎｃ．から市販されている流量制御装置）、インラインヒーター４４（例えば、マサチューセッツ州ダンバーズ、Ｓｙｌｖａｎｉａ社から市販されているインラインヒーター）、コンピュータ制御装置４６、複数のステント５０を保持するための気密室４８及び排気機構５２を含むことができる。コンピュータ制御装置４６は流量制御装置４２及びインラインヒーター４４と連通し、気密室４８に送られる空気及び温度の量をそれぞれ制御することができる。排気機構５２は不要な成分（例えば、酸素）がステントコーティングから除去された後に移動する経路を付与することができる。インラインヒーター４４はガス源４０により送られるガスの温度を、熱処理を行うのに用いられる温度に正確且つ徐々に上昇させるのに用いることができる。
【００３９】
一実施形態において、ステント上のポリマーコーティング又はポリマーステント体は、コーティング又はステント体の機械的特性を向上させるのに十分な程度に一定時間、ある温度に曝される。一実施形態において、該温度は周囲温度超であり得る。該温度はポリマーの融解温度未満でもよい。例えば、プライマ層中のポリマーはプライマ層の機械的特性を向上させるため温度に曝され得る。熱処理によりプライマ層はステント基材と後から付着されるポリマー層の間のより効果的な接着結合層として作用することができるようになるため、熱処理は有益となり得る。例えば、実施例３０〜３４に示すように、熱処理によりプライマ層はステントの金属面と薬剤リザーバ層の間のより優れた接着結合層として作用することができるようになる。如何なる特定の理論にも制約されることなく、プライマ層の熱処理工程は、（１）プライマ層の皮膜形成を改善し（例えば、ポリマープライマ層をステント基材の不完全部（即ち、微細クラック）に流入させる）、（２）コーティングにおける残留応力を除去し、及び／又は（３）ポリマーが半結晶ポリマーである場合、ポリマーの結晶度を高めることにより、ステント上の薬剤送達コーティングの接着性を改善することができると考えられる。
【００４０】
熱処理はコーティング材料の多層間の接着性を改善することができることからも有益となり得る。如何なる特定の理論にも制約されることなく、熱処理工程は異なる層のポリマー間のポリマー鎖の絡み合いを増すことにより、接着性を改善することができると考えられる。
【００４１】
別の実施形態において、活性剤を有するポリマーコーティングは、周囲温度超であってコーティングからの活性剤の放出速度を低減するのに十分な温度に曝され得る。例えば、図１Ｂ〜Ｈに示すコーティングはコーティングからの活性剤の放出速度を低減するため、熱処理工程に付すことができる。例えば、熱処理を行わないと、活性剤（例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン）はある種の臨床条件では余りに速すぎ得る速度でポリマーマトリックスから拡散し得る。しかし、本発明の工程を用いることによりコーティングは、後述の実施例５３に示すように、対照群に比し約５０％、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその類似体若しくは誘導体の放出速度を低減するのに有効な十分な温度に曝され得る。
【００４２】
如何なる特定の理論にも制約されることなく、熱処理工程はコーティング中の活性剤の微細相分布を再分配し、これにより活性剤を凝集させることにより、ポリマー薬剤コーティングからの活性剤の放出速度を低減することができると考えられる。特に、クラスタは処置部位において体液に曝露されるため、再分配により活性剤クラスタの表面積が縮小し得る。更に、熱処理は、（１）アモルファスポリマー中の自由容積を減少し、（２）コーティング中のポリマーの架橋を増加し、（３）当初のコーティング工程中に形成されたクラックのようなコーティング中の微細な不完全部を修復することにより、活性剤の放出速度を低減することができる。
【００４３】
更に、活性剤は結晶ドメインに比し、ポリマーの非結晶ドメインにおいて高拡散率を有すると考えられる。薬剤送達ステントコーティングに用いられる大部分のポリマー材料はある程度の結晶度を有し、ポリマーの結晶度が自由容積の変化及び結晶相の容積率の上昇に起因する活性剤の拡散率に直接影響を及ぼす。如何なる特定の理論にも制約されることなく、ポリマーを加熱することによりポリマーの結晶度パーセントが上昇するため、ポリマーからの活性剤の拡散率は低下し得ると考えられる。
【００４４】
加えて、ポリマー薬剤コーティングを処理するのに熱処理工程を用いることは、ステント間の活性剤の放出速度の変動を低減することにより、薬剤送達ステントの製造上の整合性を高めることができる。熱処理工程は経時的な放出速度ドリフトを低減することもできる。「放出速度ドリフト」とはポリマーコーティングからの活性剤の放出速度が経時的に、例えば、ステントが保管されている間に変化し得る現象を指す。放出速度ドリフトは、例えば、酸素及び湿分のような劣化物質に曝露することにより、ある時間にわたりポリマーコーティングの形態が変化するために生じ得る。実施例９５に示すように、ステントコーティングをコーティング中のポリマーのガラス転移温度超の温度に曝すことにより、２４時間における活性剤の平均放出速度の標準偏差を縮小することができ、そのため標準偏差はステントのベースライン群（即ち、熱処理工程を受けていないステント）の平均放出速度の標準偏差より小さい。熱処理工程はポリマーステントコーティングを熱力学的平衡に近づけることにより製造上の整合性を高めることができると考えられる。
【００４５】
一実施形態において、コーティング中のポリマーは熱可塑性ポリマーである。別の実施形態において、コーティング中のポリマーはアモルファスポリマーである（例えば、Ｄ，Ｌ−ポリ（乳酸））。当業者には既知であるように、「アモルファスポリマー」とは結晶度に欠けたポリマーを指す。アモルファスポリマーはある種の定量可能な特性により半結晶又は結晶ポリマーと鑑別することができる。例えば、本明細書で更に述べるように、アモルファスポリマーは融解温度（Ｔｍ）を有さず（一方、結晶及び半結晶ポリマーはＴｍを有する）、急峻なガラス転移を有し得る。コーティング中のアモルファスポリマーの熱処理はステント上のポリマー皮膜形成を改善し得ると考えられる。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、コーティング中のポリマーは半結晶ポリマーである（例えば、ポリ塩化ビニル又はエチレンビニルアルコールコポリマー）。当業者には既知であるように、「半結晶ポリマー」とは少なくともある程度の結晶度を有するポリマーを指す。半結晶ポリマーはある種の定量可能な特性によりアモルファスポリマーと鑑別することができる。例えば、本明細書で更に述べるように、半結晶ポリマーはガラス転移温度（Ｔｇ）及びＴｍを有する。
【００４７】
一実施形態において、半結晶ポリマーを含むポリマーコーティングは該半結晶ポリマーの結晶化温度（Ｔｃ）又はＴｃ超の温度に曝される。一実施形態において、ポリマーは周囲温度超のＴｃを有する必要がある。「結晶化温度」とは半結晶ポリマーがその最大パーセントの結晶度を有する温度を指す。アモルファスポリマーは結晶化温度を示さない。エチレンビニルアルコールコポリマー（４４モル％エチレン）の結晶化温度は、例えば約４１５°Ｋである。他の結晶化温度の例には、示差走査熱量測定法により測定されるポリ（エチレンテレフタレート）の３９６°Ｋ（Parravicini et al., J. Appl. Polym. Sci., 52(7), 875-85 (1994) により報告されている）及び示差走査熱量測定法により測定されるポリ（ｐ−ポリフェニレンサルファイド）の４００°Ｋ（Ding et al. Macromolecules, 29(13), 4811-12 (1996) により報告されている）が含まれる。
【００４８】
ステントにコーティングするのに用いられることが多い組成物成分（例えば、溶媒）及び工程パラメータは、ポリマーマトリックスでの最大結晶度を可能にしないと考えられる。例えば、組成物に高揮発性溶媒が含まれる場合、ポリマーは溶媒がコーティングから蒸発してしまう前に完全に結晶化するのに十分な時間を有さない。前述したように、半結晶ポリマーの結晶度パーセントが熱処理により上昇する場合、プライマ層はより効果的な接着結合層として作用し得ると考えられる。また、ポリマーマトリックスからの薬剤の放出速度は、ポリマーコーティング（例えば、リザーバ層及び／又はバリア層）の結晶度のパーセントを上げることにより低減することができる。「結晶度パーセント」とは結晶形態であるポリマー材料のパーセントを指す。本発明の方法は、約５〜３０、より厳密には約２０〜３０パーセント結晶度分、ポリマーの結晶度パーセントを上昇させることができると考えられる。
【００４９】
ポリマーの結晶度パーセントを求めるには幾つかの方法があることは当業者には既知である。例えば、これらの方法はL.H. Sperline, Introduction to Physical Polymer Science (3rded. 2001) に報告されている。第一の方法は熱量測定法による全サンプルの融解熱の測定に関する。次に、融点降下試験により結晶材料の１モルあたりの融解熱を独立に推定することができる。次に、全サンプルの融解熱を結晶材料の１モルあたりの融解熱で割って１００倍することにより、結晶度パーセントが求められる。この過程及び計算の代表例が、Sarasua et al., Crystallization and Melting Behavior of Polylactides, Macromolecules 31(12), 3895-3905 (1998); 及びReeve et al., Polylactide Stereochemistry: Effect of Enzymatic Degradability, Macromolecules 27(3), 825-31 (1994) (Bloembergen et al., Studies of Composition and Crystallinity of Bacterial Poly(β-hydroxybutyrate-co-β-hydroxyvalerate, Macromolecules 19(11), 2865-70 (1986) を引用) に報告されている。
【００５０】
第二の方法は、結晶構造のＸ線解析により結晶部分の密度を求め、１００％結晶材料の理論密度を求めることに関する。アモルファス材料の密度は融解からの密度を対象温度に外挿することで求められる。次に、結晶度パーセントは以下のように示される。
【００５１】
【数１】
2008500116.tif 000003
式中、ρｅｘｐｔｌは実測密度を表し、ρａｍｏｒｐｈ及びρ１００％  ｃｒｙｓｔはそれぞれ非結晶部分及び結晶部分の密度である。
【００５２】
第三の方法は、Ｘ線回折が関与する電子の数に依存し、従って密度に比例するという事実に由来する。結晶部分のブラッグ回折線に加え、ポリマーの非結晶部分が原因となる非結晶ハローが存在する。原子間隔が広いため、非結晶ハローは対応する結晶ピークより僅かに小さい角度で生じる。分子不整のため、非結晶ハローは対応する結晶ピークより広範である。この第三の方法は結晶化度ＣＩにより定量化できる。
【００５３】
【数２】
2008500116.tif 000004
式中、Ａｃ及びＡａはそれぞれブラッグ回折線及び対応する非結晶ハロー下の領域を表す。
【００５４】
本発明の一部の実施形態において、熱処理工程はステント上のポリマーコーティングを、該コーティングに含まれるポリマーのＴｇ以上の温度に加熱するために用いられる。前述のように、アモルファスポリマー及び半結晶ポリマーの双方はガラス転移温度を示す。加えて、ポリマーが半結晶ポリマーの場合、ポリマーコーティングはコーティングに含まれるポリマーのＴｇ以上であってＴｍ未満の温度に曝され得る。別の実施形態において、ポリマーはコーティングに含まれるポリマーのＴｍ超の温度に曝される。アモルファスポリマーはＴｍを示さない。一実施形態において、ポリマーのＴｇ及びＴｍは周囲温度超である。
【００５５】
ポリマーは結晶成分及び非結晶成分を含むことができる。一実施形態において、ポリマーは一方又は両方の成分のＴｇ以上の温度に曝される。別の実施形態において、ポリマーは結晶成分のＴｍ未満の温度に曝される。更に別の実施形態において、ポリマーは結晶成分のＴｍ超の温度に曝される。
【００５６】
更に別の実施形態において、ポリマーコーティングはポリマーのアニーリング温度に曝される。「アニーリング温度」とは（Ｔｇ＋Ｔｍ）／２に等しい温度を指す。例えば、エチレンビニルアルコールコポリマーのアニーリング温度は約３８３°Ｋである。別の実施形態において、ポリマーコーティングはポリマーのＴｍの０．９倍に等しい温度にも曝され得て、Ｔｍはケルビンにて表される（例えば、エチレンビニルアルコールコポリマーでは約３９４°Ｋ）。
【００５７】
Ｔｇはポリマーの非結晶ドメインが大気圧にて脆性ガラス状態から塑性状態に変化する温度である。言い換えると、Ｔｇはポリマー鎖における部分運動が開始される温度に対応する。アモルファスポリマー又は半結晶ポリマーが上昇温度に曝されると、温度が上昇しているため、ポリマーの膨張係数及び熱容量はともに増加し、これは分子運動の増大を示す。温度が上昇する際、サンプル中の分子容積は一定状態であり、そのため膨張係数の増加はシステムと関連する自由容積の増加と、従って分子が運動する自由度の増加を示す。熱容量の増加は運動を通じた熱放散の増加に対応する。
【００５８】
所定のポリマーのＴｇは加熱速度に依存し、ポリマーの熱履歴に影響され得る。更に、ポリマーの化学構造が運動性に影響を与えることによりガラス転移に大きく影響する。概して、軟質主鎖成分はＴｇを低下させ、塊状側基はＴｇを上昇させる。軟質側基長を増すとＴｇは低下し、主鎖の極性を増すとＴｇは上昇する。加えて、架橋ポリマー成分の存在により所定のポリマーの観測Ｔｇは上昇し得る。例えば、図４は温度及び架橋のポリマーの弾性率に対する作用を示し、ポリマーに架橋を形成すると、Ｔｇを上昇させ、弾性応答をプラトー部分に転換させ得ることが示され、これはポリマーがよりガラス状且つ脆性になったことを示す一例である。更に、分子量が、特に鎖末端と関連する自由容積の過剰が顕著である低分子量ではＴｇに有意に影響を及ぼし得る。
【００５９】
一方、ポリマーのＴｍはサンプルが高熱に曝され、ポリマーの結晶度の最後の痕跡が消失する温度である。ポリマーのＴｍは融合温度（Ｔｆ）としても既知である。所定のポリマーに対し、ＴｍはＴｇより常に高い。
【００６０】
所定のポリマーのＴｍはＴｇのようにポリマーの化学構造に影響される。最も影響力のある分子間及び分子内構造特性には構造的規則性、結合柔軟性、最密能及び鎖間誘引が含まれる。概して、高融点は高度に規則的な構造、剛性分子、最密能、強力な鎖間誘引又はこれらの因子の２つ以上の組合せと関連する。
【００６１】
図３を参照し、ポリマーコーティングが上昇温度に曝され、コーティングポリマーが半結晶ポリマーである場合、ポリマーは第一の曲線６０、第二の曲線６２及び第三の曲線６４により表される３つの特徴的熱転移を示す。図３は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法により測定された、上昇温度に曝されたときの半結晶ポリマーの熱容量（吸熱／発熱）の変化を示す。ＤＳＣでは熱容量と温度の関係をポリマーの熱特性を求める基準として用い、これは以下に更に説明する。
【００６２】
例示として、半結晶ポリマーが上昇温度に曝されると、上昇温度がＴｇに達してポリマーの結晶度が上昇し始める。Ｔｇ以上でポリマーの分子運動の増大によりポリマー鎖はより運動を強め、より熱力学的に安定した関係を示し、これによりポリマーサンプルの結晶度パーセントが上昇する。図３において、Ｔｇは第一の曲線６０のＴｇ点として示され、これは熱容量の半分量の増加（ΔＣｐ）が生じた温度である。次に、結晶度パーセントはＴｇ点後に急激に上昇し、ポリマーのＴｃで最大となり、これはＴｃ点で示される（第二の曲線６２の頂点）。温度は上昇するに従ってポリマーのＴｍに接近し、温度がポリマーの融解温度（曲線６４のＴｍ点）に達するまで結晶度パーセントは低下する。前述のように、Ｔｍはポリマーの結晶度の最後の痕跡が消失する温度である。結晶化熱ΔＨｃ及び融解熱ΔＨｆは曲線６２及び６４下の領域として計算することができる。結晶化熱と融解熱は等しい必要があるが、逆表示を有する。
【００６３】
熱処理に付されるポリマーのＴｇ及び／又はＴｍは、ポリマーコーティングを熱処理するのにいずれの温度を用いることができるかを判定するため、実験的に求める必要がある。本明細書で用いるように、「試験用ポリマー」とはポリマーのＴｇ及び／又はＴｍを求めるために測定されるポリマーのことである。「コーティングポリマー」とはステントコーティングの成分として実際に適用されるポリマーのことであり、言い換えると、プライマ層、薬剤リザーバ層及びバリア層の成分として適用される１つ以上のポリマーのことである。
【００６４】
コーティングポリマーの熱特性を正確に特徴づけるため、ポリマーのＴｇ及びＴｍに影響を及ぼし得る因子の数を考慮する必要がある。特に、これらの因子には、（１）ポリマーの構造（例えば、側基の修飾及び異なる立体規則性）、（２）ポリマーの分子量、（３）ポリマーの分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）、（４）ポリマーの結晶度、（５）ポリマーの熱履歴、（６）ポリマーに含まれる添加剤又は充填剤、（７）ポリマーが加熱される際にポリマーに印加される圧力、（８）ポリマー中の残留流体、（９）ポリマーが加熱される割合及び（１０）ポリマーを基材に塗布するために用いる方法（例えば、スプレーコーティング法と比較した制御付着法）が含まれる。
【００６５】
コーティングポリマーと実質的に同じであって、ポリマーコーティングの熱処理を行うのに用いられる条件と実質的に同じ条件下で試験される試験用ポリマーを用いることにより、前述の因子を明らかにすることができる。試験用ポリマーはコーティングポリマーと同じ化学構造を有する必要があり、また、コーティングポリマーと実質的に同じ分子量及び分子量分布を有する必要がある。例えば、ポリマーがコポリマー又はホモポリマーのブレンドである場合、試験用ポリマーはコーティングポリマーと実質的に同じパーセントの成分を有する必要がある。同時に、試験用ポリマーはコーティングポリマーと実質的に同じ結晶度を有する必要がある。結晶度を求める方法は本明細書で考察している。加えて、試験用ポリマーを形成するのに用いられる組成物は、コーティングポリマーと混合される同一化合物（例えば、治療物質のような添加剤）及び流体（例えば、溶媒及び水）を含む必要がある。更に、試験用ポリマーはコーティングポリマーと同じ熱履歴を有する必要がある。試験用ポリマーは同じ溶媒、温度、湿度及び混合条件を用いるように、コーティングポリマーと同じ条件下で調製される必要がある。試験用ポリマーの転移温度を測定するために用いられる加熱速度は、ポリマーコーティングの熱処理を行うのに用いられる加熱速度と実質的に同様である必要がある。最後に、試験用ポリマーを基材に塗布するのに用いられる方法は、ポリマーコーティングをステントに塗布するのに用いられる方法と同一である必要がある。
【００６６】
試験用ポリマーのＴｇ及びＴｍはポリマーのバルクサンプルを試験することにより実験的に測定することができる。当業者には既知であるように、ポリマーのバルクサンプルは標準的な手法、例えば、ポリマーの転移温度を測定するために用いられる器具に添付されている文書に概述されている手法により調製することができる。
【００６７】
ポリマーのＴｇ及びＴｍを測定するために用いることができる方法は幾つかある。Ｔｇ及びＴｍは、熱力学的、物理的、機械的又は電気的な幾つかの基本特性のいずれか１つを温度の関数として測定することにより実験的に観測することができる。ガラス転移温度及び融解温度を測定する方法は当業者には既知であり、例えば、L.H. Sperling, Introduction to Physical Polymer Science, Wiley-Interscience, New   York (3rd ed. 2001); 及びR.F. Boyer, in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Suppl. Vol. 2, N.M. Bikales, ed., Interscience, New York (1977) により考察されている。
【００６８】
バルクサンプルのＴｇは、ポリマーが上昇温度に曝されている際のポリマーの膨張を測定することにより認めることができる。この方法はディラトメトリーとして公知である。ディラトメトリーによってポリマーを特徴づける方法は少なくとも２つある。１つの方法はポリマーサンプルの線膨張率を測定することである。もう１つの方法は、ポリマーが液体に閉じ込められ、温度上昇に伴う容積変化が記録される、容積−温度測定に関する。通常の封液は水銀であるが、それは水銀が有機ポリマーを膨張させず、対象温度範囲の大部分を通じてそれ自体が転移しないためである。その結果は図５に示すように比容積／温度としてプロットすることができ、これは分枝ポリ（ビニルアセテート）のディラトメトリー試験の代表例を示す。容積−温度試験におけるＬ字形が明確でないため（ディラトメトリー試験を用いたＴｇの測定は約２０〜３０℃の分散を示す）、転移の上下の２本の直線が交わるまで外挿される。外挿された交点がＴｇと理解される。ディラトメトリー試験を通じてＴｇを測定するのに使用可能な装置の一代表例は、ディラトメータＤＩＬ  ４０２  ＰＣ（ペンシルベニア州エクストン、Ｎｅｔｚｓｃｈ，Ｉｎｃ．から市販されている）である。
【００６９】
バルクサンプルのＴｇを測定するために熱的方法を用いることもできる。密接に関連した２つの方法が示差熱分析（ＤＴＡ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）である。どちらの方法も吸熱及び発熱転移に関連するピークを生じ、熱容量の変化を示す。ＤＴＡ装置の一代表例は、ＤＴＡ及びＤＳＣを通じて同時熱分析を提供するレオメトリクスＳＴＡ  １５００である。
【００７０】
ＤＴＡにより生成可能な情報に加え、ＤＳＣ法ではポリマーのエンタルピー変化に関連する定量的情報も生じる（温度の融解熱ΔＨｆ）。ＤＳＣ法ではサーボシステムを用いて様々な速度のエネルギーをサンプル及び対照に供給し、そのためこの２つの温度は等しい状態になる。ＤＳＣ出力では平均温度に対して供給されたエネルギーをプロットする。この方法によりピーク下の領域は定量的にエンタルピー変化に直接関係し得る。
【００７１】
図３を参照し、Ｔｇは熱容量の半分量の増加ΔＣｐが生じた温度として理解され得る。ΔＣｐの増加はポリマーの分子運動の増大と関連する。
【００７２】
熱容量変化の再現可能な結果とヒステリシスピークのような転移現象を区別する方法は、変調ＤＳＣの使用によって得られる。ここで正弦波が温度傾斜に設けられる。リアルタイムコンピュータ解析は全データのみならずその転移及び再現可能な要素のプロットを可能にする。変調ＤＳＣ装置の代表例はデラウェア州ニューキャッスル、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社から市販されているＱ  Ｓｅｒｉｅｓ（商標）ＤＳＣ製品ラインの装置である。
【００７３】
Ｔｇを測定するための基礎技術としてＤＳＣを用いる装置の別の代表例は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社から市販されているμＴＡ（商標）２９９０製品のようなマイクロ熱分析装置である。マイクロ熱分析装置は熱分析装置と併用される原子力顕微鏡（ＡＦＭ）を有し得る。この装置はＡＦＭ画像から同定される個々のサンプルドメインを分析するために用いることができる。μＴＡ（商標）２９９０のようなマイクロ熱分析装置において、ＡＦＭ測定ヘッドはプログラム可能な熱源及び温度センサーとして機能する超小型プローブを有することができる。従って、マイクロ熱分析装置は従来の熱分析からの情報と同様であっても顕微鏡スケールでの情報を提供することができる。例えば、μＴＡ（商標）２９９０は微細構成、相対熱伝導性及び相対熱拡散性に関してサンプルの画像を提供することができる。μＴＡ（商標）２９９０は熱プローブに約１μｍの空間分解能を、標準ＡＦＭプローブに原子分解能を付与することもできる。μＴＡ（商標）２９９０の他の利点は、最大１５００℃／分の加熱速度でポリマーサンプルを周囲温度から約５００℃に加熱することができ、これにより迅速な熱特性評価が可能になり（例えば、６０秒未満にて）、また、広範囲の温度にわたり（例えば、−７０〜３００℃）サンプルを等温状に保持することができ、これにより広範囲の温度にわたり熱特性評価が可能になることである。
【００７４】
ガラス−ゴム転移の考え方は軟化挙動から生じるため、機械的な方法はバルクサンプルの非常に直接的なＴｇの測定を提供することができる。２つの基本的なタイプの測定法が普及しており、それは静的若しくは準静的方法及び動的方法である。結晶度が１００％に達しないアモルファスポリマー及び多くのタイプの半結晶ポリマーでは、応力緩和、Ｇｅｈｍａｎ及び／又はＧｌａｓｈ−Ｂｅｒｇ機器が、静的測定法を通じ、より複雑な方法に進む前に新規のポリマーの温度挙動の迅速且つ安価な走査を提供する。加えて、動的機械分光法（ＤＭＳ）又は動的機械分析（ＤＭＡ）挙動を測定するのに用いることが可能な器具がある。ＤＭＡ法の典型的な装置の一例はペンシルベニア州エクストン、Ｎｅｔｚｓｃｈ，Ｉｎｃ．から市販されているＤＭＡ  ２４２である。
【００７５】
あらゆるタイプのポリマー、特に自己支持性でないポリマーの機械的スペクトルを試験する別の方法は、ねじれ紐分析（ＴＢＡ）である。この場合、ポリマーをガラス紐上に降下させ、ガラス紐はサンプルを支持する。ガラス紐にねじれ運動を生じさせる。ねじれ作用の正弦波減衰が、温度が変化する際に時間の関数として記録される。ガラス紐が支持媒体として作用するため、転移の絶対度は得られず、その温度及び相対強度のみが記録される。
【００７６】
ポリマーのバルクサンプルのＴｇは電磁法を用いることによっても認めることができる。ポリマーの転移の特性評価のための電磁法の代表例は、誘電損失（例えば、デラウェア州ニューキャッスル、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社から市販されているＤＥＡ  ２９７０誘電分析装置の使用）及び広幅核磁気共鳴（ＮＭＲ）である。
【００７７】
コーティングポリマーの厚さが極度に薄い場合（即ち、１ミクロン未満）、バルク値がポリマー層の厚さに影響されないように、バルクポリマーサンプルを測定して求められる値と結果を少なくとも比較するため、特殊な測定技術を用いることは有用であり得る。ポリマーのＴｇがポリマー層の厚さに影響され得ることが最近認められたため、特殊な技術は有用であり得る。例えば、膜の厚さが０．０４ミクロン未満である場合、水素不動態化Ｓｉ上のポリスチレン膜がバルク値より低いガラス転移温度を有したことを研究者らは認めた。Forest et al., Effect of Free Surfaces on the Tg of Thin Polymer Films, Physical Review Letters 77(10), 2002-05 (Sept. 1996) を参照されたい。
【００７８】
超薄膜のポリマーのＴｇを測定するためにブリルアン光散乱（ＢＬＳ）を用いることができる。超薄膜はポリマーを基材（例えば、ステント上のコーティングポリマーを支持するのに用いられる基材と同じ基材）上に回転成形することにより調製することができる。回転装置は、例えばテキサス州ガーランド、Ｈｅａｄｗａｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．から市販されている。ＢＬＳはバルクサンプルのポリマーのＴｇを見出すために用いることもできる。バルクポリマーのＢＬＳ試験では、バルクの縦フォノンの速度ｖＬを測定し、ここでｖＬ＝（С１１／ρ）１／２であり、Ｃ１１は縦弾性定数であり、ρは密度である。Ｃ１１がρの強い関数であるため、サンプルの温度が変化するに従って、ｖＬの温度依存性は熱膨張率が断続的になる温度、即ちＴｇで急激な傾斜変化を示す。薄膜ではＢＬＳは膜誘導音響フォノンの観測を通じて弾性特性を調べる。誘導音響モードは自立膜のＬａｍｂモードと称される。Ｔｇを測定するためのＢＬＳの適用の更なる考察については、Forest et al., Effect of Free Surfaces on the Glass Transition Temperature of Thin Polymer Films, Physical Review Letters 77(10), 2002-05 (Sept. 1996); 及びForest et al., Mater. Res. Soc. Symp. Proc. 407, 131 (1996) を参照されたい。
【００７９】
極度に薄いポリマー皮膜のＴｇは、局所熱分析、偏光解析及びＸ線反射率の３つの補完的手法を用いることによっても測定することができる。例えば、Fryer et al., Dependence of the Glass Transition Temperature of Polymer Films on Interfacial Energy and Thickness, Macromolecules 34, 5627-34 (2001) を参照されたい。偏光解析（例えば、Ｒｕｄｏｌｐｈ  Ａｕｔｏ  ＥＬヌル化偏光解析装置を用いて）及びＸ線反射率（例えば、Ｓｃｉｎｔａｇ  ＸＤＳ  ２０００を用いて）を用いて、皮膜の熱膨張変化を測定することによりＴｇが求められる。一方、局所熱分析を用いて、皮膜及びプローブとポリマー表面の間の接触領域の熱容量及び熱伝導率の変化を測定することによりＴｇが求められる。
【００８０】
表１では本発明の実施形態に用いられる一部のポリマーのＴｇを一覧にする。引用した温度は記載の参考文献に報告されている温度であり、単に例示として示したのであって限定するものではない。
【００８１】
【表１】
2008500116.tif 000005
【００８２】
前述のように、本明細書で用いられる「ポリマー」はホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含み、これらのランダム、交互、ブロック、架橋のブレンド及びグラフト変形形態を含む。前述の測定方法を用いることにより、これらのタイプのポリマーの一部では１つ以上のＴｇを認め得る。例えば、2相系を示す一部のポリマーブレンドは１つ以上のＴｇを有し得る。コーティングのポリマーが複数のポリマーの組合せ又はブレンドである場合、選択温度は前述のように求める。例えば、コーティングがエチレンビニルアルコールコポリマーとポリ（ビニルアルコール）のブレンドである場合、このブレンドのＴｇはＤＳＣ法を用いて算出することができる。一部の実施形態では低Ｔｇは指定Ｔｇである。別の実施形態では高Ｔｇは指定Ｔｇである。
【００８３】
加えて、一部の半結晶ポリマーは、特に高結晶度パーセントを有する場合、２つのガラス転移を有し得る。Edith A. Turi, Thermal Characterization of Polymeric Materials, Academic Press, Orlando, FL (1981) を参照されたい。例えば、バルク結晶化ポリエチレン及びポリプロピレンは相対的に高い結晶度パーセントにて２つのガラス転移温度を有し得る。２つの転移の低い方はＴｇ（Ｌ）と表され、これはゼロ結晶度での従来のＴｇと同じであり得る。高い方の転移はＴｇ（Ｕ）と表され、結晶度が上昇するに従ってより検出可能になる。ΔＴｇ＝Ｔｇ（Ｕ）−Ｔｇ（Ｌ）の差は僅かな結晶度χがゼロに近づくにつれてゼロに近づく傾向がある。
【００８４】
ブロック及びグラフトコポリマーが２つの別個のガラス転移温度を有し得ることも報告されている。これらのポリマーの一部では、各Ｔｇは親ホモポリマーのＴｇに近接し得る。次の表２では、本発明において使用可能なブロック及びグラフトコポリマーの代表例のガラス転移温度を一覧にする。表２に示すように、これらのブロック及びグラフトコポリマーの大部分は２つのガラス転移温度を示す。引用温度はBlack and Worsfold, J. Appl. Polym. Sci., 18, 2307 (1974) にて報告された。この文献の研究では温度を測定するのに熱膨張手法を用いており、これは単に例示として示す。
【００８５】
【表２】
2008500116.tif 000006
【００８６】
本発明の一実施形態において、ポリマーが１つ以上のＴｇを示す場合、ポリマーは最も低く認められたＴｇ以上の温度に曝される。ポリマーを最低Ｔｇ以上の温度に曝すことにより、非結晶ドメインの少なくとも一部が工程中に変性するため、コーティング特性は改善すると考えられる。別の実施形態において、コーティング中のポリマーが１つ以上のＴｇを示す場合、ポリマーは最も高く認められたＴｇ以上の温度に曝される。ポリマーを最高Ｔｇに曝すことにより、コーティング特性の改善を最大に、例えば、ポリマーの接着／粘着を最大にし、或いは薬剤放出速度低減を最大にできると考えられる。
【００８７】
前述のように、一実施形態において、コーティング中のポリマーはポリマーのＴｇ以上であってＴｍ未満の温度に曝され得る。ポリマーのＴｍを測定するのに用いることができる方法には幾つかのタイプがある。例えば、Ｔｍは視覚、物理及び熱特性を温度の関数として測定することにより認めることができる。
【００８８】
Ｔｍは顕微鏡技術を用いることにより視覚的観察によって測定することができる。例えば、サンプルを直交ニコル（即ち、プリズムとして機能する光学材であり、通過する光線を２つの部分に分離し、その一方は反射され、他方は伝達される）の間に収容し、半結晶又は結晶ポリマーの結晶度の消失を顕微鏡で観察することができる。ポリマーサンプルが加熱されるに従って、結晶物質に特徴的な急峻なＸ線パターンはＴｍにおいて非結晶ハローに移行する。
【００８９】
Ｔｍを観察する別の方法は、温度に伴う比容積の変化を観察することである。融解は一次相変化を構成するため、容積の断続が予期される。Ｔｍは容積の断続を示し、同時に急峻な融点を伴うはずである。しかし、バルク結晶化ポリマー中の微結晶の極小サイズのため、大部分のポリマーは複数の温度の範囲にわたり融解する。Ｔｍは結晶度の最後の痕跡が消失する温度である。これは最大の、及び／又は最も「完全な」結晶が融解している温度である。
【００９０】
或いは、Ｔｍは熱プローブを用いる熱機械分析（ＴＭＡ）（例えば、コネチカット州ノーウォーク、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社から市販されている）を用いることにより求めることができる。Ｔｍは熱ベースの方法で求めることもできる。例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）試験を用いてＴｍを求めることができる。Ｔｇの測定について前述したＤＳＣと同じ工程を用いてＴｍを求めることができる。図３を参照し、典型的なポリマーのＴｍは曲線６４のピークである。
【００９１】
表３では本発明の実施形態に用いられるポリマーの一部のＴｍを一覧にする。引用した温度は記載の参考文献に報告されている温度であり、単に例示として示したのであって限定するものではない。
【００９２】
【表３】
2008500116.tif 000007
【００９３】
本明細書に記載するように、Ｔｍを測定するのに標準的な手法を用いている間に１つ以上のＴｍを認めることができる。例えば、Ｔｍを測定するＤＳＣ法を用いている間、二重融解ピークを認めることができる。観察される複数の融点は、最初のサンプルにおける２つ以上の異なる結晶又は形態構造の存在に起因し得ることが示唆されている。この現象は測定工程中（例えば、ＤＳＣ工程）に生じるアニーリングの結果であり得ることも示唆されており、これにより融解が不完全な結晶が数度高く再結晶化し、再融解する時間を有する。例えば、Sarasua et al., Crystallization and Melting Behavior of Polylactides, Macromolecules 31(12), 3895-3905 (1998) を参照されたい。１つ以上のＴｍが認められるという程度において、本明細書でＴｍを用いる実施形態では最大に観察されるＴｍを用いる。
【００９４】
本発明の実施形態において、熱処理工程は種々のコーティング構造、例えば、図１Ａ〜１Ｈに示すような構造を有するポリマーコーティングの機械特性を改善するために用いることができる。本発明の実施形態において、熱処理工程は種々のコーティング構造を有するポリマーコーティングからの活性剤の放出速度を低減するためにも用いることができる。例えば、図１Ｂ〜１Ｈを参照し、リザーバ層２６はコーティングからの活性剤２８の放出速度を低減するのに十分な温度に曝され得る。一部の実施形態において、バリア層３０はリザーバ層２６の代替として、或いはリザーバ層２６に加えて処理することができる。
【００９５】
図１Ａを参照し、プライマ層２４はポリマーコーティングの機械特性を改善するため、リザーバ層が医療基材２０に塗布される前に熱処理工程に付すことができる。活性剤含有リザーバコーティングの塗布前に熱処理工程を行うことにより、活性剤を劣化させ、或いは活性剤に悪影響を及ぼし得る温度に感熱性活性剤を曝すことを回避できる。更に別の実施形態において、熱処理工程は、少なくとも１層がプライマ層である多層を有するコーティングを処理するために用いられる。例えば、図１Ｃを参照し、プライマ層２４及びリザーバ層２６を含むコーティングを熱処理することができる。
【００９６】
一実施形態において、プライマ層２４中のポリマーは該ポリマーのＴｇ以上の温度に曝される。別の実施形態において、プライマ層２４中のポリマーは該ポリマーのほぼＴｇ以上且つ任意でほぼＴｍ未満の温度範囲にて熱処理に付される。デバイスは、該デバイスの表面上のプライマコーティングの形成を可能にし得る任意の好適な時間、熱処理に付される必要がある。
【００９７】
一実施形態において、プライマ層２４は熱可塑性ポリマー、例えば、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）又はポリ（ヒドロキシブチレート）を含む。表４ではプライマ層２４に使用可能なポリマーの一部のＴｇ及びＴｍを一覧にする。引用した典型的な曝露温度及び時間は例示として示すものであって限定するものではない。
【００９８】
【表４】
2008500116.tif 000008
【００９９】
他の実施形態において、プライマ層２４中のポリマーは、（１）ポリマーのＴｃ；（２）ポリマーのアニーリング温度；（３）ポリマーのＴｍの０．９倍に等しい温度又は（４）ポリマーのＴｍ以上の温度に曝される。
【０１００】
別の実施形態において、熱処理工程はリザーバ層２６を有するコーティングを処理するために用いられる。例えば、図１Ｂ〜１Ｅ、１Ｇ及び１Ｈを参照し、リザーバ層２６中のポリマーはリザーバ層２６中のポリマーのＴｇ以上の温度に曝される。リザーバ層２６中のポリマーはポリマーのＴｇ以上且つ任意でＴｍ未満の温度にも曝され得る。また、ポリマーは、（１）ポリマーのＴｃ；（２）ポリマーのアニーリング温度；（３）ポリマーのＴｍの０．９倍に等しい温度又は（４）ポリマーのＴｍ以上の温度にも曝され得る。リザーバ層２６がプライマ層２４を覆っている場合、この工程はプライマ層２４のポリマーを該ポリマーのＴｇ以上の温度、Ｔｃに等しい温度、アニーリング温度、Ｔｍの０．９倍に等しい温度又はＴｍ以上の温度に曝すことを目的とすることもできる。しかし、プライマ層のＴｇが過度に高く、或いはリザーバ層２６のＴｍより高い場合、このような高温は活性剤に悪影響を及ぼし得る。
【０１０１】
熱処理工程は図１Ｅ〜１Ｈに示すように、バリア層３０に少なくとも部分的に覆われたポリマーリザーバ層２６を有するポリマーコーティングを対象とすることもできる。例えば、図１Ｅを参照し、リザーバ層２６はプライマ層２４上に付着され、バリア層３０に覆われ得る。バリア層３０中のポリマーはバリア層３０中のポリマーのＴｇ以上の温度に曝され得る。バリア層３０に含まれるポリマーは該ポリマーのＴｇ以上且つ任意でＴｍ未満の温度にも曝され得る。また、ポリマーは、（１）ポリマーのＴｃ；（２）ポリマーのアニーリング温度又は（３）ポリマーのＴｍの０．９倍に等しい温度にも曝され得る。バリア層３０がリザーバ層２６を覆っている場合、リザーバ層２６もリザーバ層２６中のポリマーのＴｇ以上の温度、リザーバ層２６中のポリマーのＴｃに等しい温度、リザーバ層２６中のポリマーのアニーリング温度、ポリマーのＴｍの０．９倍に等しい温度又はポリマーのＴｍ以上の温度に加熱され得る。
【０１０２】
ポリマーコーティングが多層のコーティングを含む場合、熱処理工程は異なる層におおけるポリマーが同時に熱処理されるように行うことができる。例として図１Ｇを参照し、リザーバ層２６及びバリア層３０におけるポリマーは、それぞれこの２層におけるポリマーのＴｇ以上の温度に同時に曝され得る。リザーバ層２６及びバリア層３０におけるポリマーは、（１）ポリマーのＴｇ以上且つＴｍ未満の温度；（２）ポリマーのＴｃ；（３）ポリマーのアニーリング温度；（４）ポリマーのＴｍの０．９倍に等しい温度又は（５）ポリマーのＴｍ以上の温度にも同時に曝され得る。例えば、リザーバ層２６におけるポリマーがバリア層３０におけるポリマーと同じ或いは実質的に同じ熱特性を有する場合、リザーバ層２６及びバリア層３０におけるポリマーは適切な温度に同時に曝され得る。例えば、リザーバ層２６におけるポリマーがバリア層３０におけるポリマーとほぼ同じＴｃ又はＴｇを有し得る場合である。熱処理を行うのに用いられる温度が各ポリマーの選択温度（例えば、アニーリング温度、Ｔｃなど）を超えるのに十分に高い場合にも、リザーバ層２６及びバリア層３０におけるポリマーは適切な温度に同時に曝され得る。
【０１０３】
熱処理工程は種々のポリマー層を選択的に処理するためにも行うことができる。例えば、異なる熱特性を有するポリマーを含む層を有するコーティングを構築することにより、ポリマー層を選択的に処理することができる。例えば、図１Ｃに示すコーティングは、プライマ層２４におけるポリマーがリザーバ層２６におけるポリマーと異なる熱特性を有するように構築され得る。一実施形態において、プライマ層２４におけるポリマーがリザーバ層２６におけるポリマーのＴｇより高いＴｇを有する場合、ポリマーコーティングはリザーバ層２６におけるポリマーのＴｇ超であるがプライマ層２４におけるポリマーＴｇ未満の温度に曝される。プライマ層２４におけるポリマーのアニーリング温度又はＴｃがリザーバ層２６におけるポリマーのアニーリング温度又はＴｃより高い場合にも、この処理を用いることができる。別の実施形態において、プライマ層２４におけるポリマーがリザーバ層２６におけるポリマーのＴｇより低いＴｇを有する場合、ポリマーコーティングはプライマ層２４におけるポリマーのＴｇ超であるがリザーバ層２６におけるポリマーのＴｇ未満の温度に曝される。プライマ層２４におけるポリマーのアニーリング温度又はＴｃがリザーバ層２６におけるポリマーのアニーリング温度又はＴｃより低い場合にも、この処理を用いることができる。
【０１０４】
別の実施例において、図１Ｅに示すコーティングは、リザーバ層２６におけるポリマーがバリア層３０におけるポリマーと異なる熱特性を有するように構築され得る。一実施形態において、リザーバ層２６におけるポリマーがバリア層３０におけるポリマーのＴｇより高いＴｇを有する場合、ポリマーコーティングはバリア層３０におけるポリマーのＴｇ超であるがリザーバ層２６におけるポリマーのＴｇ未満の温度に曝される。リザーバ層２６におけるポリマーのアニーリング温度又はＴｃがバリア層３０におけるポリマーのアニーリング温度又はＴｃより高い場合にも、この処理を用いることができる。別の実施形態において、リザーバ層２６におけるポリマーがバリア層３０におけるポリマーのＴｇより低いＴｇを有する場合、ポリマーコーティングはリザーバ層２６におけるポリマーのＴｇ超であるがバリア層３０におけるポリマーのＴｇ未満の温度に曝される。リザーバ層２６におけるポリマーのアニーリング温度又はＴｃがバリア層３０におけるポリマーのアニーリング温度又はＴｃより低い場合にも、この処理を用いることができる。
【０１０５】
ポリマーからの活性剤の放出速度がコーティングの様々な部分において異なるように、熱源はステントのある部分のみに、或いはある時間のみ、向けることができる。例えば、図１Ｈを参照し、バリア層３０Ｂにおけるポリマー材料は熱処理に付すことができ、一方、バリア層３０Ａにおけるポリマー材料は熱処理に付されない。この結果、バリア層３０Ｂにおけるポリマー材料からの活性剤の放出速度は、バリア層３０Ａにおけるポリマー材料からの活性剤の放出速度より遅くなり得る。放出速度の差は、例えば、バリア層３０Ｂのポリマーがバリア層３０Ａにおけるポリマー材料より高い結晶度パーセントを有するようになるために生じ得る。
【０１０６】
別の実施例において、ステントはステントの長手軸に沿って２つ以上の部分、例えば、第一の部分、第二の部分及び第三の部分を有することができる。例えば、焼灼用チップを用いることにより、放射線を実質的に第一の部分及び第三の部分のみに向けることが可能である。或いは、放射線を第一及び第三の部分に対してより高く設定し、又は放射線を第二の部分より長い時間、第一及び第三の部分に向けることが可能である。この結果、第一の部分及び第三の部分に沿ったポリマーは第二の部分に沿ったポリマーより高い結晶度パーセントを有するであろう。従って、第一の部分及び第三の部分に沿ったポリマーマトリックスからの活性剤の拡散速度は、第二の部分に沿った拡散速度より低いであろう。一実施形態において、第一及び第三の部分をステントの対向端部にし、第二の部分をステントの中間領域にすることができる。
【０１０７】
コーティング中のポリマーが半結晶性である場合、コーティングの全厚さにわたり結晶度パーセントが最大化しないように、コーティングが放射線に曝露される時間を制限することができる。言い換えると、コーティングの浅部領域は深部領域より高い結晶度パーセントを有する。結晶度はコーティングの深さの関数として低下する。具体例において、コーティングが４領域を有し、第四の領域を最深部と定義づけした場合、熱処理を制御することにより、第一又は最浅部領域は他領域より高い結晶度パーセントを有し、その後に第二、第三、そして最後に第四領域が続き、第四領域が最も低い結晶度を有するであろう。
【０１０８】
ポリマーコーティングの熱処理の選択時間は、湿度のような他の環境因子の中でも特に選択曝露温度及びコーティング中のポリマーの熱特性に依存し得る。熱処理の時間は、例えば約３０秒から約４８時間であり得る。例として、エチレンビニルアルコールコポリマー及びアクチノマイシンＤを有するコーティングの熱処理において、ポリマーは約２分、約４７３°Ｋの温度又は約２時間、３５３°Ｋの温度に曝され得る。
【０１０９】
曝露温度によりコーティングに存在するポリマー又は活性剤の特性に悪影響を与えないようにする必要がある。コーティング中の活性剤又はポリマーの劣化の可能性を防止するため、コーティング工程前又はコーティング工程中に添加剤をポリマーと混合させ、ポリマーの熱プロファイルを転換させることができる（即ち、ポリマーのＴｇ及びＴｍを低下させる）。例えば、通常は低分子量の非揮発性分子である可塑剤を、塗布工程前にポリマー中に溶解させることができる。可塑剤は活性剤であり得る。添加剤の一代表例はジオクチルフタレートである。
【０１１０】
リザーバ層及び／又はバリア層の熱処理の選択時間は、他の因子の中でも特に選択曝露温度、コーティング中のポリマーの熱特性、活性剤の熱安定性及び所望の放出速度に依存し得る。
【０１１１】
（ステントの滅菌）
本発明の種々の実施形態に従ってステントがコーティングされた後、様々な方法によりステントを滅菌することができる。本発明の一実施形態において、コーティングを滅菌するために用いられる特定の手法を改変して熱処理工程を行うこともできる。例えば、電子ビーム又はガス滅菌法を用いて熱処理工程を行い、ステント上に形成されたコーティングを滅菌することができる。ガス滅菌法の代表例にはエチレンオキシド、蒸気／オートクレーブ、過酸化水素及び過酢酸を用いる手法が含まれる。滅菌工程中に生じる温度がコーティングに対して所望の作用を有するのに十分であるように、例えば、ポリマーコーティングからの活性剤の放出速度を低減するが活性剤を有意に劣化させないように、滅菌工程を改変することができる。例えば、電子ビーム滅菌法では、曝露温度は少なくとも線量、線量速度、コーティング材料の熱容量及び製品の絶縁度の関数である。コーティングが適切な温度に曝されるように、これらの変量を調節することができる。
【０１１２】
（プライマ層の形成）
前述のように、ポリマーマトリックス中の活性剤の存在は、該マトリックスがデバイスの表面に効果的に接着する能力に干渉し得る。活性剤の量を増加すると、接着の効果が低減する。コーティング中の薬剤装填量が多いと、デバイスの表面へのコーティングの保持を妨げ得る。プライマ層は、デバイス表面と活性剤含有コーティング又はリザーバコーティングの間或いは多層のリザーバコーティング間における機能的に有用な中間層としての役割を果たすことができる。プライマ層はリザーバコーティングとデバイスの間に接着結合を付与し、これにより、デバイスの送達中及び適用可能であれば膨張中に、デバイス上にリザーバコーティングが有効に含有される能力を損ねることなく、実質的にリザーバコーティング中の活性剤の量を増加させることもできよう。
【０１１３】
プライマ層は従来の方法によりポリマー又はプレポリマーを塗布することにより形成することができる。例えば、ポリマー又はプレポリマーは、粉末コーティング又は蒸着のようにポリマーをステント基材に直接塗布することにより塗布され得る。一実施形態において、不飽和プレポリマー（例えば、不飽和ポリエステル又はアクリレート）がデバイスに塗布され、次に熱処理されて該プレポリマーは架橋するようになる。
【０１１４】
ポリマー又はプレポリマーはポリマー組成物をステント上に付着させることによっても塗布され得る。ポリマー組成物は、所定量のポリマー若しくはプレポリマー及び所定量の溶媒若しくは溶媒の組合せを組み合わせることにより調製することができる。「溶媒」とは組成物の成分と相溶性のある液状の物質又は組成物と定義づけされ、組成物において所望の濃度にて成分を溶解することができる。この混合物は周囲圧力にて無水雰囲気下で調製することができる。必要であれば、プレポリマーの硬化又は架橋を開始させるため、フリーラジカル又はUVイニシエータを組成物に加えることができる。ポリマーの溶媒への溶解を惹起するため、加熱と攪拌及び／又は混合を用いることができる。次に、ステント基材に組成物を噴霧し、或いは基材を組成物に浸漬するような従来の方法により、組成物を塗布することができる。
【０１１５】
プライマ材料に用いられるポリマーは、ステントの金属表面のような埋め込み型デバイスの表面への高能力の接着性又はポリマー製のステントの表面のようなポリマー表面若しくは事前に塗布されたポリマー材料の層への高能力の接着性を有する必要がある。
【０１１６】
３１６Ｌのようなステンレス鋼はステントを製造するために一般的に用いられている材料である。ステンレス鋼は酸化クロムの表面層を含み、これはステントを耐腐食性にさせ、主にステントに生体適合性特性を付与する。酸化クロム層は極性のオキシド、アニオン性基及びヒドロキシル部分を示す。その結果、極性置換基及びカチオン基を有するポリマー材料は表面に接着することができる。
【０１１７】
好適なポリマー材料の代表例には、ポリイソシアネート、不飽和ポリマー、高アミン含有ポリマー、アクリレート、高含量の水素結合基を有するポリマー、シランカップリング剤、チタネート及びジルコネートが含まれる。
【０１１８】
ポリイソシアネートの代表例には、トリイソシアヌレート、ヘキサメチレンジイソシアネートに基づく脂肪族（alphatic）ポリイソシアネート樹脂、ジフェニルメタンジイソシアネートに基づく芳香族ポリイソシアネートプレポリマー、ジフェニルメタンジイソシアネートに基づくポリイソシアネートポリエーテルポリウレタン、トルエンジイソシアネートに基づく高分子量イソシアネート、ポリメチレンポリフェニルイソシアネート及びポリエステルポリウレタンが含まれる。
【０１１９】
不飽和ポリマーの代表例には、ポリエステルジアクリレート、ポリカプロラクトンジアクリレート、ポリエステルジアクリレート、ポリテトラメチレングリコールジアクリレート、少なくとも２個のアクリレート基を有するポリアクリレート、ポリアクリル化ポリウレタン及びトリアクリレートが含まれる。不飽和プレポリマーを用いて、熱硬化若しくはUV硬化又は架橋工程のため、フリーラジカル又はUVイニシエータを組成物に加えることができる。熱硬化ではフリーラジカルイニシエータの例は、ベンゾイルペルオキシド；ビス（２，４−ジクロロベンゾイル）ペルオキシド；ジクミルペルオキシド；２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２，５−ジメチルヘキサン；過硫酸アンモニウム及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリルである。当業者には既知であるように、各イニシエータは分解を誘導するために異なる温度を必要とする。UV硬化ではイニシエータの例には、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン；１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン；ベンゾインエチルエーテル；及びベンゾフェノンが含まれる。これらのイニシエータは、２５０〜３５０の波長を有する中圧Ｈｇバルブによる照射により活性化され得る。
【０１２０】
高アミン含有ポリマーの代表例には、ポリエチレンアミン、ポリアリルアミン及びポリリシンが含まれる。
【０１２１】
アクリレートの代表例には、エチルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルメタクリレート、メタクリル酸、アクリル酸及びシアノアクリレートのコポリマーが含まれる。
【０１２２】
高含量の水素結合基ポリマーの代表例には、ポリエチレン−ｃｏ−ポリビニルアルコール、アミン架橋剤を有するビスフェノールＡのジグリシジルエーテルに基づくエポキシポリマー、ポリオール及びルイス酸触媒により硬化されたエポキシポリマー、エポキシフェノール類、エポキシ−ポリスルフィド、エチレンビニルアセテート、メラミンホルムアルデヒド、ポリビニルアルコール−ｃｏ−ビニルアセテートポリマー、レゾルシノール−ホルムアルデヒド、尿素−ホルムアルデヒド、ポリビニルブチラール、ポリビニルアセテート、アルキドポリエステル樹脂、アクリル酸修飾エチレンビニルアセテートポリマー、メタクリル酸修飾エチレンビニルアセテートポリマー、アクリル酸修飾エチレンアクリレートポリマー、メタクリル酸修飾エチレンアクリレートポリマー、無水物変性エチレンアクリレートブチレン並びに無水物変性エチレンビニルアセテートポリマーが含まれる。
【０１２３】
シランカップリング剤の代表例には、３−アミノプロピルトリエトキシシラン及び（３−グリジドキシプロピル（glydidoxypropyl））メチルジエトキシシランが含まれる。
【０１２４】
チタネートの代表例には、テトラ−イソ−プロピルチタネート及びテトラ−ｎ−ブチルチタネートが含まれる。
【０１２５】
ジルコネートの代表例には、ｎ−プロピルジルコネート及びｎ−ブチルジルコネートが含まれる。
【０１２６】
プライマ材料には他のポリマーを用いることができる。プライマ層用のポリマーの代表例には、エチレンビニルアルコールコポリマー；ポリ（ブチルメタクリレート）；ビニルモノマー同士及びオレフィンのコポリマー、例えば、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−−ビニルアセテートコポリマー；ポリ（ヒドロキシバレレート）；ポリ（イプシロン−カプロラクトン）；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）；ポリジオキサノン；ポリオルソエステル；ポリアンヒドリド；ポリ（グリコール酸）；ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；シアノアクリレート；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）；ポリアルキレンオキサレート；ポリホスファゼン；フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、テンプン及びヒアルロン酸のような生体分子；ポリウレタン；シリコーン；ポリエステル；ポリオレフィン；ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー；ポリビニルクロリドのようなビニルハリドポリマー及びコポリマー；ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル；ポリビニリデンフルオリド及びポリビニリデンクロリドのようなポリビニリデンハライド；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリスチレンのようなポリビニル芳香族；ポリビニルアセテートのようなポリビニルエステル；ナイロン６６及びポリカプロラクタムのようなポリアミド；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロースアセテート；セルロースブチレート；セルロースアセテートブチレート；セロファン；セルロースニトレート；セルロースプロピオネート；セルロースエーテル；ポリ（乳酸）−ブロック−ポリホスファゼン；スチレン−ブロック−イソブチレン並びにカルボキシメチルセルロースが含まれる。
【０１２７】
エチレンビニルアルコールは機能的に非常に好適なポリマーの選択対象である。エチレンビニルアルコールコポリマーとは、エチレンモノマー及びビニルアルコールモノマーの残留物を含むコポリマーを指す。エチレンビニルアルコールコポリマーは少量の追加モノマー、例えば約５モルパーセント未満のスチレン、プロピレン又は他の妥当なモノマーを含むために、ターポリマーでもあり得ることは当業者には既知である。有用な一実施形態において、該コポリマーは約２７％から約４７％のモルパーセントのエチレンを含む。通常、４４モルパーセントエチレンが妥当である。エチレンビニルアルコールコポリマーは、ウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ又はイリノイ州ライルのＥＶＡＬ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａのような企業から市販されており、或いは当業者には公知である従来の重合法により調製することができる。該コポリマーはステントの表面、特にステンレス鋼表面への良好な接着性状を有し、また、ステント表面からのコポリマーの有意な剥離もなく、ステントとともに膨張する能力を示している。
【０１２８】
本発明の一実施形態において、プライマ層におけるポリマーは生物学的に分解可能なポリマーである。「生物学的に分解可能」、「生物学的に腐食可能」、「生物学的に吸収可能」及び「生物学的に再吸収可能」なポリマーという用語は、互換的に用いられ、血液のような体液に曝露すると経時的に完全に分解、溶解、及び／又は腐食可能であって、生体によって徐々に再吸収、吸収、及び／又は除去されるポリマーと定義づけされる。ポリマーの分解並びに最終的な吸収及び除去の過程は、例えば、加水分解、代謝過程、バルク又は表面の腐食などにより惹起され得る。
【０１２９】
「生物学的に分解可能」、「生物学的に腐食可能」、「生物学的に再吸収可能」及び「生物学的に吸収可能」なステントコーティング及び／又はこのようなステントコーティングを形成するポリマーについて述べる場合には常に、分解、腐食、吸収又は再吸収の過程が完結した後、ステント上にコーティングが残存しないと理解される。「分解可能」、「生分解性」又は「生物学的に分解可能」という用語は、生物学的に分解可能、生物学的に腐食可能、生物学的に吸収可能及び生物学的に再吸収可能なコーティング及び／又はポリマーを広範に含むものとする。
【０１３０】
一実施形態において、生分解性ポリマー又は生分解性ポリマーの組合せからその全体又は一部が作製されるステントは、本発明の種々の実施形態に従って熱処理に付される。
【０１３１】
本発明の特定の実施形態において、プライマ層を作製するために用いられ得る生物学的に分解可能、腐食可能、吸収可能及び／又は再吸収可能なポリマーは、少なくともポリ（乳酸）を含む。ポリ（乳酸）はポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＤＬＰＬＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸）（ＤＰＬＡ）及びポリ（Ｌ−乳酸）（ＬＰＬＡ）を含む。
【０１３２】
ポリ（乳酸）の立体化学組成はポリ（乳酸）の特性に劇的に影響を及ぼし得る。例えば、ＬＰＬＡは約６７℃のＴｇ及び約１８０℃のＴｍを有し得る半結晶ポリマーであり得ることが報告されている。一方、ＤＬＰＬＡは約５８℃以下のＴｇを有し得るアモルファスポリマーであり得る。例えば、Reeve et al., Polylactide Stereochemistry: Effect of Enzymatic Degradability, Macromolecules 27(3), 825-31 (1994) を参照されたい。非晶形のＰＬＡはステントコーティングの成分としてある種の性能上の利点を有し得ることに留意する必要がある。例えば、ＤＬＰＬＡはＬＰＬＡより容易に生物学的条件下で吸収可能であることが見出されている。
【０１３３】
ポリ（乳酸）は式Ｈ−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）］ｎ−ＯＨを有し、反応式（Ｉ）により概略的に示すようにラクチド（乳酸の環状二量体）の開環重合によって得ることができ、式中、ラクチドは化合物（Ａ）であり、ポリ（乳酸）は化合物（Ｂ）である。
【０１３４】
【化１】
2008500116.tif 000009
【０１３５】
ポリ（乳酸）の分子量は、例えば、約３０，０００〜約３００，０００ダルトンになり得る。分子量は化合物（Ｂ）中の整数ｎの値に比例し、例えばこれは約４１６〜約４，１６６であり得る。当業者であれば反応式（Ｉ）に例示されるラクチドのポリ（乳酸）への変換をなし得る条件を求めることができる。
【０１３６】
或いは、ポリ（乳酸）由来の部分を含有するポリマーも、プライマ層を作製するために、ポリ（乳酸）に加えて、又はポリ（乳酸）の代替として用いることができる。ポリ（乳酸）に基づく別のポリマーの一種には、ポリ（乳酸）の誘導体、例えば、加水分解ポリ（乳酸）又はカルボキシル化ポリ（乳酸）又はそのブレンドが含まれる。加水分解又はカルボキシル化ポリ（乳酸）の使用により、コーティングの分解速度が上昇すると考えられる。
【０１３７】
加水分解ポリ（乳酸）は、元の（加水分解されていない）ポリ（乳酸）（Ｂ）と、その加水分解のオリゴマー及び／又はポリマー生成物の混合物を含むポリマー生成物である。加水分解の生成物は、乳酸のオリゴマー、モノマー乳酸及びヒドロキシル化種を含み得る他の生成物の複合混合物を含み得る。該混合物は、前述の分子量を有する約１重量％〜約２０重量％の元のポリ（乳酸）（Ｂ）と、その加水分解生成物であるバランスを含有し得る。ポリ（乳酸）の加水分解のオリゴマー及び／又はポリマー生成物は、約１，０００〜約２０，０００ダルトンの平均分子量を有し得る。
【０１３８】
加水分解ポリ（乳酸）を得るため、ポリ（乳酸）は当業者により選択可能な条件下で加水分解することができる。加水分解の過程はポリマー類似性変換であり、ポリ（乳酸）とその加水分解生成物の混合物が得られるまで行うことができ、該混合物はポリ（乳酸）とその加水分解生成物の所望の比率を有する。この所望の比率も当業者により求めることができる。
【０１３９】
カルボキシル化ポリ（乳酸）は、カルボキシル基を末端とするポリ（乳酸）を含み、反応式（ＩＩ）により概略的に示すように、開環触媒として機能するブチレン酸（ＨＯ−Ｒ−ＣＯＯＨ）の存在下、ラクチド（Ａ）の開環重合によって得ることができ、式中、カルボキシル化ポリ（乳酸）は化合物（Ｃ）である。
【０１４０】
【化２】
2008500116.tif 000010
【０１４１】
反応式（ＩＩ）における開環触媒であるヒドロキシ酸（ＨＯ−Ｒ−ＣＯＯＨ）は、当業者により選択可能な任意の好適なブチレン酸とすることができる。使用可能なブチレン酸の一例はヒドロ酢酸（グリコール酸）である。
【０１４２】
カルボキシル化ポリ（乳酸）は、完全にカルボキシル化されたポリ（乳酸）、即ち、１００％生成物（Ｃ）とすることができる。完全にカルボキシル化されたポリ（乳酸）の分子量は約１，０００〜約２０，０００ダルトンであり得る。完全にカルボキシル化されたポリ（乳酸）は、アラバマ州バーミングハムのＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．から得ることができる。
【０１４３】
カルボキシル化ポリ（乳酸）は、元のポリ（乳酸）（B）との混合物中にも存在し得る。該混合物は、前述の分子量を有する約１重量％〜約２０重量％の元のポリ（乳酸）と、バランスであるカルボキシル化ポリ（乳酸）（Ｃ）を含有し得る。
【０１４４】
プライマ層に使用可能であってポリ（乳酸）に基づく別のポリマーの一種には、グラフトコポリマー及びブロックコポリマー、例えば、ＡＢブロックコポリマー（「ジブロックコポリマー」）又はＡＢＡブロックコポリマー（「トリブロックコポリマー」）又はその混合物が含まれる。ブロックＡの分子量は約３００〜約４０，０００ダルトン、より厳密には約８，０００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約１５，０００ダルトンであり得る。ブロックBの分子量は約５０，０００〜約２５０，０００ダルトン、より厳密には約８０，０００〜約２００，０００ダルトン、例えば、約１００，０００ダルトンであり得る。
【０１４５】
「ブロックコポリマー」及び「グラフトコポリマー」という用語は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）が用いる用語法に従って定義づけされる。「ブロックコポリマー」とは、線状配置されたブロックを有するコポリマーをいう。ブロックは、モノマー単位が隣接部分には存在しない少なくとも１つの構造的或いは配置的特徴を有する、ポリマー分子の一部と定義づけされる。「グラフトコポリマー」とは、１つ以上のブロック種が側鎖として主鎖に結合した高分子から成るポリマーを指し、該側鎖は主鎖とは異なる構造的或いは配置的特徴を有する。
【０１４６】
「ＡＢブロックコポリマー」という用語は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ］ｎ｝−ｘ（式中、各“ｍ”、“ｎ”及び“ｘ”は正の整数であり、ｍ≧２及びｎ≧２である）に従って配置されるＡ部分及びＢ部分を有するブロックコポリマーと定義づけされる。
【０１４７】
「ＡＢＡブロックコポリマー」という用語は、一般式−｛［Ａ−］ｍ−［Ｂ−］ｎ−［Ａ］ｐ｝−ｘ（式中、各“ｍ”、“ｎ”、“ｐ”及び“ｘ”は正の整数であり、ｍ≧２及びｎ≧２及びｐ≧２である）に従って配置されるＡ部分及びＢ部分を有するブロックコポリマーと定義づけされる。
【０１４８】
Ａ及びＢブロックの数を決定する整数値が、通常、個々のブロックが独立してポリマーだとみなされるほど長くなるようにする値のため、ＡＢＡ及びＡＢブロックコポリマーのブロックは末端で連結する必要はない。従って、ＡＢＡブロックコポリマーは、ポリＡ−ブロック−ｃｏ−ポリＢブロック−ｃｏ−ポリブロック−コポリマーと命名することができ、ＡＢブロックコポリマーは、ポリＡ−ブロック−ｃｏ−ポリＢブロック−コポリマーと命名することができる。ブロック“Ａ”及び“Ｂ”は３ブロックサイズより大きく、交互或いは無作為に並ぶことができる。「コポリマー」という用語は本開示を目的として２つ以上の構成モノマーを有するポリマーを包含し、２つのみのモノマーのポリマーを意味しないことに留意されたい。
【０１４９】
一実施形態において、本発明のブロックコポリマー又はグラフトコポリマーは生物学的に適合する部分を含む。例えば、ＡＢＡ及びＡＢブロックコポリマーはポリ（乳酸）のブロックと、生物学的に適合する部分のブロックを有するように用いることができ、ＡＢ又はＡＢＡブロックコポリマーに血液適合性を提供する。例示するために、一実施形態において、Ａ部分はポリ（乳酸）であり、Ｂ部分は生体適合性部分である。別の実施形態において、Ｂ部分はポリ（乳酸）であり、Ａ部分は生体適合性部分である。一実施形態において、生体適合性部分は、ＡＢＡ及びＡＢブロックコポリマー全体を生物学的に分解可能とするように選択される。
【０１５０】
好適な生体適合性部分の例には、ポリ（アルキレングリコール）、例えば、ポリ（エチレン−グリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）又はポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）；ラクトン及びラクチド、例えば、ε−カプロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン又はグリコリド；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）及びその塩（ＡＭＰＳ及びその塩）；ポリ（スチレンスルホネート）；スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン；ポリ（オルソエステル）；ポリ（チロシンカーボネート）；ヒアルロン酸；ステアロイル又はパルミトイル置換基を有するヒアルロン酸；ヒアルロン酸又はヒアルロン酸−ステアロイル又はヒアルロン酸−パルミトイルとＰＥＧのコポリマー；ヘパリン；ヘパリンとＰＥＧのコポリマー；ポリ（Ｌ−リジン）とＰＥＧのグラフトコポリマー；或いはこれらのコポリマーが含まれる。好適な生体適合性ポリマー部分の分子量は、化合物の腎クリアランスを確実にするために４０，０００ダルトン未満、例えば、約３００〜約４０，０００ダルトン、より厳密には約８，０００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約１５，０００ダルトンであり得る。前述のラクトン及びラクチドは、所望すればブロックコポリマー中のＤＬＰＬＡの一部又はすべてを置換することもできる。
【０１５１】
従って、使用可能なＡＢブロックコポリマーの一例は、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）（ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ）である。ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧロック（lock）コポリマーの考え得る１つの構造を化学式（ＩＩＩ）に示す。
【０１５２】
【化３】
2008500116.tif 000011
【０１５３】
式（ＩＩＩ）に示すＤＬＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーは、テトラヒドロフラン中、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法で測定するように、約３０，０００〜約３００，０００ダルトン、例えば、約６０，０００ダルトンの総分子量を有し得る。ＰＥＧブロックの分子量は約５００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約５５０ダルトンとすることができ、ＤＬＰＬＡブロックの分子量は約１，５００〜約２０，０００ダルトン、例えば、約１，９００ダルトンであり得る。従って、式（ＩＩＩ）中、“ｎ”は約２１〜約２７８の値を有し得る整数であり、“ｍ”は約１１〜約６８２の値を有し得る整数である。
【０１５４】
使用可能なＡＢＡブロックコポリマーの一例は、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ）である。ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡブロックコポリマーの考え得る１つの構造を化学式（ＩＶ）に示す。
【０１５５】
【化４】
2008500116.tif 000012
【０１５６】
化学式（ＩＶ）に示すＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡブロックコポリマーは、テトラヒドロフラン中、ＧＰＣ法で測定するように、約３０，０００〜約３００，０００ダルトン、例えば、約６０，０００ダルトンの総分子量を有し得る。ＰＥＧブロックの分子量は約５００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約７，５００ダルトンであり得る。ＤＬＰＬＡブロックの分子量は約１，５００〜約２０，０００ダルトンの分子量となり得て、例えば、一方の末端ＤＬＰＬＡブロックは約３，４００ダルトンの分子量を有することができ、他方の末端ＤＬＰＬＡブロックは約１０，０００ダルトンの分子量を有し得る。従って、化学式（ＩＶ）中、“ｎ”は約２１〜約２７８の値を有し得る整数であり、“ｍ”は約１１〜約６８２の値を有し得る整数であり、“ｐ”は約２１〜約２７８の値を有し得る整数である。
【０１５７】
所望であれば、該部分の位置を切り替えてＢＡＢブロックコポリマー、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）（ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ）を得ることができる。ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーの考え得る１つの構造を化学式（Ｖ）に示す。
【０１５８】
【化５】
2008500116.tif 000013
【０１５９】
化学式（Ｖ）に示すＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧブロックコポリマーは、テトラヒドロフラン中、ＧＰＣ法で測定するように、約３０，０００〜約３００，０００ダルトン、例えば、約６０，０００ダルトンの総分子量を有し得る。ＰＥＧブロックの分子量は約５００〜約３０，０００ダルトン、例えば、約７，５００ダルトンであり得る。ＤＬＰＬＡブロックの分子量は約１，５００〜約２０，０００ダルトンであり得る。従って、化学式（Ｖ）中、“ｎ”は約２１〜約２７８の値を有し得る整数であり、“ｍ”は約１１〜約６８２の値を有し得る整数であり、“ｐ”は約１１〜約６８２の値を有し得る整数である。
【０１６０】
化学式（ＩＩＩ〜Ｖ）に示すブロックコポリマーは、当業者には公知の標準的方法、例えば、ＰＥＧとＤＬＰＬＡの共重縮合により合成することができる。共重縮合の処理は、必要であれば酸又は塩基により触媒することができる。
【０１６１】
一実施形態に従って、ＰＥＧとＤＰＬＡの加水分解ブロックコポリマーは、ステントコーティングを作製するために用いることができる。前述のＡＢ及びＡＢＡ及びＢＡＢブロックコポリマーは、ＰＥＧとＤＰＬＡの加水分解ブロックコポリマーを得るために用いることができる。ＰＥＧとＤＰＬＡの加水分解ブロックコポリマーは、ＰＥＧとＤＰＬＡのブロックコポリマーと、その部分的加水分解の生成物との混合物を含むポリマー生成物である。該混合物は、約１重量％〜約２０重量％のＰＥＧとＤＰＬＡの加水分解されていないブロックコポリマーと、その加水分解生成物であるバランスを含有し得る。
【０１６２】
ＰＥＧとＤＰＬＡの加水分解ブロックコポリマーを得るため、ブロックコポリマーは当業者により選択可能な条件下で加水分解することができる。加水分解の処理は、ブロックコポリマーとその部分的加水分解の生成物との混合物が得られるまで行われ得て、該混合物はブロックコポリマーとその部分的加水分解の生成物との所望の比率を有する。所望の比率は当業者によって求めることもできる。
【０１６３】
本発明の他の実施形態に従って、プライマ層における生物学的に分解可能なポリマーには、
（ａ）ポリ（ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）；
（ｂ）ポリ（ヒドロキシバレレート）（ＰＨＶ）；
（ｃ）ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）；
（ｄ）ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）；
（ｅ）ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）；
（ｆ）ポリ（グリセロール−セバケート）（ＰＧＳ）；
（ｇ）ポリ（エステルアミド）；
（ｈ）コラーゲン；
（ｉ）エラスチン；
（ｊ）シルク；
（ｋ）ＰＥＧとポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ）のＡＢ及びＡＢＡブロックコポリマー、例えば、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＥＧ−ＰＢＴ）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）又はポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック  ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ）；並びに、
（ｌ）ＰＥＧとＰＣＬのＡＢ及びＡＢＡブロックコポリマー、例えば、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）（ＰＥＧ−ＰＣＬ）、ポリ（エチレン−グリコール）−ブロック−ポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）（ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ）又はポリ（カプロラクトン）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール）ブロック−ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ）
が含まれる。
【０１６４】
前述の（ａ）〜（ｌ）群の化合物の任意の混合物を用いることもできる。ＰＥＧ−ＰＢＴ及びＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧブロックコポリマーは、商品名ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥにて公知であり、オランダのＩｓｏＴｉｓ  Ｃｏｒｐ．から市販されている。これらのポリマーは、例えば、ジブチレンテレフタレートのＰＥＧとのトランスエステル化により得ることができる。ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥにおいて、エチレングリコール由来のユニットとブチレンテレフタレート由来のユニットの比率は約０．６７：１〜約９：１であり得る。エチレングリコール由来のユニットの分子量は約３００〜約４，０００ダルトンであり得て、ブチレンテレフタレート由来のユニットの分子量は約５０，０００〜約２５０，０００、例えば、約１００，０００ダルトンであり得る。
【０１６５】
ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ、ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ、ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ及びＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬブロックコポリマーはすべて、エステル結合を有する断片を有する。エステル結合が水不安定性結合であることは既知である。弱アルカリ性血液と接触するとエステル結合は触媒加水分解を受け、こうしてブロックコポリマーの生物学的分解性を確実にする。ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ、ＰＥＧ−ＤＬＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ、ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ及びＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ群に属するすべてのブロックコポリマーの一分解生成物がＰＥＧであると考えられ、これは高度に生物学的に適合性がある。
【０１６６】
ステントに塗布するためのポリマー組成物を形成するために溶媒を用いる場合、その溶媒はポリマーと互いに適合する必要があり、また、溶液において所望の濃度にてポリマーを溶液中に配置することが可能である必要がある。ステントの金属表面のようなデバイスの表面との最大限の相互作用のため、有用な溶媒はポリマー鎖を拡張させることが可能である必要もある。溶媒の例には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、クロロホルム、アセトン、水（緩衝生理食塩水）、キシレン、アセトン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、テトラヒドロフラン、１−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、シクロヘキサノン、エチルアセテート、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、イソプロパノール、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエン及びこれらの混合物が含まれ得るが、これらに限定するものではない。溶媒の混合物の例には、
（１）ＤＭＡＣとメタノール（例えば、混合質量比５０：５０）；
（２）水とｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（例えば、混合質量比１０：３：８７）；
（３）ｉ−プロパノールとＤＭＡＣ（例えば、混合質量比８０：２０、５０：５０又は２０：８０）；
（４）アセトンとシクロヘキサノン（例えば、混合質量比８０：２０、５０：５０又は２０：８０）；
（５）アセトンとキシレン（例えば、混合質量比５０：５０）；
（６）アセトンとＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳとキシレン（例えば、混合質量比１０：５０：４０）；
（７）１，１，２−トリクロロエタンとクロロホルム（例えば、混合質量比８０：２０）
が含まれる。
【０１６７】
例示であって限定するものではないが、ポリマーは組成物の総重量の約０．１％〜約３５％、より厳密には約２％〜約２０％を含み得て、溶媒は組成物の総重量の約６５％〜約９９．９％、より厳密には約８０％〜約９８％を含み得る。具体的な重量比は、埋め込み型デバイスが作製される材料及びデバイスの幾何学的な構造のような因子に依存する。
【０１６８】
より均一なコーティング塗布のため、組成物に流体を加えて組成物の湿潤性を高めることができる。組成物の湿潤性を高めるため、通常、好適な流体は高毛管浸透性を有する。毛管浸透性又は湿潤性は界面エネルギー力学が働くことによる固体基材上の流体の運動である。毛管浸透性は接触角により定量化され、固体表面上に平衡形状をなした流体相の液滴の接線における角度と定義づけされる。接触角が小さいと高湿潤性の液体ということになる。適度に高い毛管浸透性は約９０°未満の接触角に対応する。図６Ａは固体基材７２、例えばステンレス鋼の表面上の流体液滴７０Ａを示す。流体液滴７０Ａは接触角Φ１に対応する適度に高い毛管浸透性を有し、これは約９０°未満である。対照的に、図６Ｂは接触角Φ２に対応する低毛管浸透性を有する固体基材７２上の流体液滴７０Ｂを示し、これは約９０°超である。通常、湿潤液は約５０センチポアズ以下、厳密には約０．３〜約５センチポアズ、より厳密には約０．４〜約２．５センチポアズの粘度を有する必要がある。従って、湿潤液は組成物に添加されると、組成物の粘度を低下させる。
【０１６９】
湿潤液はポリマー及び溶媒と互いに適合する必要があり、ポリマーを沈殿させないようにする必要がある。湿潤液は溶媒としても作用し得る。湿潤液の有用例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−ブタノール、ｎ−ブチルアセテート、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）並びにこれらの混合物及び組合せが含まれるが、これらに限定されない。例示であって限定するものではないが、ポリマーは組成物の総重量の約０．１％〜約３５％、より厳密には約２％〜約２０％を含み得て、溶媒は組成物の総重量の約１９．９％〜約９８．９％、より厳密には約５８％〜約８４％を含み得て、湿潤液は組成物の総重量の約１％〜約８０％、より厳密には約５％〜約４０％を含み得る。湿潤液の具体的な重量比は使用する湿潤液の種類並びにポリマーと溶媒の種類及び重量比に依存する。より具体的には、湿潤液として用いられるテトラヒドロフランは、例えば、溶液の総重量の約１％〜約４４％、より厳密には約２１％を含み得る。湿潤液として用いられるジメチルホルムアミドは、例えば、溶液の総重量の約１％〜約８０％、より厳密には約８％を含み得る。湿潤液として用いられる１−ブタノールは、例えば、溶液の総重量の約１％〜約３３％、より厳密には約９％を含み得る。湿潤液として用いられるｎ−ブチルアセテートは、例えば、溶液の総重量の約１％〜約３４％、より厳密には約１４％を含み得る。湿潤液として用いられるＤＭＡＣは、例えば、溶液の総重量の約１％〜約４０％、より厳密には約２０％を含み得る。
【０１７０】
表５はプライマ組成物に好適な組合せの一部の例を示す。
【０１７１】
【表５】
2008500116.tif 000014
【０１７２】
熱硬化性ポリマーの使用に関してはイニシエータが必要とされ得る。例として、ビスフェノールＡ樹脂のジグリシジルエーテルからなるエポキシ系はアミン硬化剤により硬化され、熱硬化性ポリウレタンプレポリマーはポリオール、ポリアミン又は水（水蒸気）により硬化され、アクリル化ウレタンはＵＶ光により硬化され得る。実施例２７及び２８で例示する。焼成する場合、温度は選択ポリマーのＴｇ超であり得る。
【０１７３】
シラン、チタネート及びジルコネートのような無機ポリマーの使用に関しては、プレポリマー又は前駆物質を含有する組成物が塗布され、溶媒を蒸発させる。実施例２９で簡単に説明する。
【０１７４】
（活性剤含有コーティングの形成）
活性剤を含有する組成物は、まず、所定量のポリマーを所定量の相溶性の溶媒に加えてポリマー溶液を形成することにより調製することができる。ポリマーは周囲圧力にて無水雰囲気下で溶媒に加えることができる。必要であれば、穏やかな加熱と攪拌及び／又は混合を用いてポリマーを溶媒中に溶解させることができ、例えば、約６０℃で１２時間、水槽中で行うことができる。
【０１７５】
次に、十分な量の活性剤をポリマーと溶媒のブレンド組成物中に分散することができる。活性剤はポリマー溶液と混合することができ、そのため活性剤は真溶液を形成し、或いはブレンド組成物中で飽和状態になる。活性剤が組成物中に完全に溶解しない場合、混合、攪拌及び／又は振動攪拌を含む工程を用いて残留物を均質化する。活性剤は、まず、ポリマー組成物との混合前に活性剤をより容易に溶解することが可能な溶媒に加えることもできる。活性剤は分散が微粒子状態になるように加えることもできる。
【０１７６】
ポリマーは組成物の総重量の約０．１％〜約３５％、より厳密には約０．５％〜約２０％を含み得て、溶媒は組成物の総重量の約５９．９％〜約９９．８％、より厳密には約７９％〜約９９％を含み得て、活性剤は組成物の総重量の約０．１％〜約４０％、より厳密には約１％〜約９％を含み得る。ポリマーと溶媒の具体的な重量比の選択は、デバイスが作製される材料、デバイスの幾何学的構造、使用する活性剤の種類及び量並びに所望の放出速度のような因子に依存するが、これらに限定されるわけではない。
【０１７７】
リザーバ層用に活性剤と組み合わせることが可能なポリマーの代表例には、プライマ層について前述したポリマーが含まれる。例えば、エチレンビニルアルコールコポリマーは活性剤の放出速度の良好な制御能を可能にするため、エチレンビニルアルコールコポリマーは機能的に非常に好適なポリマーの選択となる。概して、エチレンコポリマー含量の増加により、活性剤がコポリマーマトリックスから放出される速度は低下する。通常、活性剤の放出速度はコポリマーの親水性が低下するに従って低下する。エチレンコモノマー含量の増加により、特にビニルアルコールの含量が同時に減少すると、コポリマーの全体的な疎水性は上昇する。放出速度及び放出される活性剤の累積量は、コポリマーマトリックス中の活性剤の初期総含量に直接比例するとも考えられる。従って、エチレンコモノマー含量及び活性剤の初期量を変更することにより、広範囲の放出速度を得ることができる。
【０１７８】
ポリ（ブチルメタクリレート）（“ＰＢＭＡ”）及びエチレン−ビニルアセテートコポリマーもリザーバ層に特に好適なポリマーであり得る。一実施形態において、リザーバコーティング中のポリマーはＰＢＭＡとエチレン−ビニルアセテートコポリマーの混合物である。
【０１７９】
本発明の一実施形態において、リザーバ層におけるポリマーは生物学的に生分解性ポリマーであり、例えば、プライマ層の形成について前述で一覧にしたポリマーの１つである。生物学的に分解性、吸収性及び／又は再吸収性のポリマーの生物学的な分解、腐食、吸収及び／又は再吸収は、リザーバ層に含まれるポリマーの漸進的消失に起因する薬剤の放出速度を生じさせると想定される。適切な分解性ポリマーを選択することにより、ステントコーティングは所望のように薬剤の速放又は徐放を提供するように設計することができる。当業者は特定の薬剤に対して緩徐或いは迅速な放出速度を有するステントコーティングのいずれが望ましいかを判断できる。例えば、１〜２週間以内に放出される必要がある場合が多い抗転移剤を装填したステントコーティングでは、速放が推奨され得る。抗増殖剤では徐放が必要とされ得る（最大３０日の放出時間）。
【０１８０】
溶媒の代表例にはプライマ層について前述で一覧にした溶媒が含まれる。活性剤は本発明の実施において治療又は予防効果を発揮できる任意の物質でよい。組成物の活性剤への曝露により活性剤の組成又は特性にマイナスの変化を与えないようにする必要がある。従って、特定の活性剤はブレンド組成物との適合性を考えて選択される。
【０１８１】
活性剤の例には、アクチノマイシンＤ又はその誘導体と類似体のような抗増殖物質が含まれる（５３２３３ウィスコンシン州ミルウォーキー、１００１  Ｗｅｓｔ  Ｓａｉｎｔ  Ｐａｕｌ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製又はＭｅｒｃｋ社から市販されているＣＯＳＭＥＧＥＮ）。アクチノマイシンＤの同義語にはダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１及びアクチノマイシンＣ１が含まれる。また、生物活性剤は、抗新生物、抗炎症、抗血小板、抗凝固、抗フィブリン、抗トロンビン、抗有糸分裂、抗生、抗アレルギー及び抗酸化物質に分類され得る。このような抗新生物剤及び／又は抗有糸分裂剤の例には、パクリタキセル（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．製のタキソール（登録商標））、ドセタキセル（例えば、ドイツ、フランクフルト、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．Ａ．から市販されているタキソテール（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、ニュージャージー州ピーパック、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから市販されているアドリアマイシン（登録商標））及びマイトマイシン（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．から市販されているＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が含まれる。このような抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤及び抗トロンビン剤の例には、アスピリン、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン並びにＡｎｇｉｏｍａｘ  ａ（マサチューセッツ州ケンブリッジ、Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）のようなトロンビン阻害剤が含まれる。このような細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例には、アンジオペプチン、カプトプリル（例えば、コネチカット州スタンフォード、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．から市販されているカポテン（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から市販されているプリニビル（登録商標）及びプリンザイド（登録商標））のようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤、（ニフェジピンのような）カルシウムチャネル遮断薬、コルヒチン、蛋白質、ペプチド、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール降下剤、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から市販されている商品名メバコール（登録商標））、（血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的であるような）モノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）及び一酸化窒素が含まれる。抗アレルギー剤の一例にはペミロラスト（permirolast）カリウムがある。適切であり得る他の治療物質又は活性剤には、シスプラチン、インスリン増感剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、カルボプラチン、アルファインターフェロン、遺伝子処理した上皮細胞、抗炎症剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗凝固剤、フリーラジカル捕捉剤、エストラジオール、抗生物質、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメサゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、細胞増殖抑制剤、これらのプロドラッグ、これらの補助剤並びにこれらの組合せが含まれる。
【０１８２】
ラパマイシンは非常に好適な活性剤の選択となり得る。加えて、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）又はその機能的類似体若しくは構造的誘導体は、特に機能的な活性剤の選択となり得る。４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの類似体又は誘導体の例には、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは細胞質イムノフィリンＦＫＢ１２と結合し、Ｔ細胞及び血管平滑筋細胞を含む、増殖因子に誘導される細胞の増殖を阻害する。４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの作用は、初期Ｔ細胞特異的遺伝子の転写活性を遮断するタクロリムス又はシクロスポリンのような他の免疫抑制剤に比し、細胞周期の後期（即ち、Ｇ１期）に生じる。４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは強力な抗増殖剤として作用することができるため、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、ステントのようなポリマー被覆埋め込み型デバイスから局所処置部位に送達されることにより、再狭窄を処置するのに有効な薬剤になり得ると考えられる。
【０１８４】
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出速度は、本明細書に記載する種々の方法及びコーティングにより有利に制御することができる。特に、本発明の方法及びコーティングを用いることにより、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその類似体若しくは誘導体の放出速度は２４時間で約５０％未満となり得る。
【０１８５】
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがリザーバ層用のポリマーとブレンドされる際、リザーバ層における４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその類似体若しくは誘導体とポリマーとの重量比は約１：２．８〜約１：１となり得る。リザーバ層における４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその類似体若しくは誘導体は、約５０μｇ〜約５００μｇ、より厳密には約９０μｇ〜約３５０μｇの量となり得て、ポリマーは約５０μｇ〜約１０００μｇ、より厳密には約９０μｇ〜約５００μｇの量である。
【０１８６】
治療効果をもたらすために必要な活性剤の用量又は濃度は、活性剤が不要な毒性作用を生じるレベル以下であって、非治療成果が得られるレベル以上にする必要がある。血管領域の所望の細胞活性を阻害するのに必要な活性剤の用量又は濃度は、例えば、患者特有の状況；障害の性質；所望の治療法の性質；投与成分が血管部位に滞留する時間；及び他の生物活性剤を使用する場合には、その物質又は物質の組合せの性状及び種類のような要因に依存し得る。治療有効量は、例えば、好適な動物モデル系由来の血管に注入し、免疫組織化学的、蛍光又は電子顕微鏡法を用いて薬剤とその効果を検出することにより、或いは好適なインビトロ試験を行うことにより、経験的に求めることができる。用量を求める標準的薬理試験手順は当業者には既知である。
【０１８７】
（放出速度を低減するバリア層の形成）
一部のコーティングにおいて、活性剤の放出速度は臨床的に有用であるためには速すぎ得る。例えば、後述の実施例５８に示すように、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンでは、バリア層を有さないステントコーティングから２４時間で放出される４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのパーセントは、ブタ血清放出速度法において測定して５８．５５％と求められた。実施例５８のコーティングからの放出速度は４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを活性剤として用いる処置には速すぎ得る。バリア層は放出の速度を低減し、或いは活性剤がリザーバ層から放出される時間を遅延させることができる。
【０１８８】
一実施形態に従って、バリア層をリザーバ層の選択領域に塗布し、速度低減を形成することができる。バリア層は熱処理前又は熱処理後にリザーバ層に塗布され得る。バリア層の組成物は活性剤を含まず、或いは実質的に含まないようにすることができる。バリア層の形成中又は形成後にバリア層への偶発的な活性剤の移動が生じ得る。或いは、最大限の血液適合性を得るため、疎水性対イオンを有するポリ（エチレングリコール）、ヘパリン、ヘパリン誘導体のような化合物又はポリエチレンオキシドをバリア層に加え、或いはバリア層の上部に配置することができる。この添加はブレンド、混合、共役、結合などにより可能である。
【０１８９】
バリア層に対するポリマーの選択は、プライマ層及び／又はリザーバ層に対する選択ポリマーと同じであり得る。一部の実施形態で記載するように、同一ポリマーの使用では、２つの異なるポリマー層の配置に存在し得る粘着不足のような界面非適合性を有意に低減し、或いは解消する。
【０１９０】
バリア層に使用可能なポリマーにはプライマ層及び／又はリザーバ層について前述で一覧にしたポリマーの例が含まれる。バリア層用のポリマーの代表例には、ポリテトラフルオロエチレン、ペルフルオロエラストマー、エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー、フルオロエチレン−アルキルビニルエーテルコポリマー、ポリヘキサフルオロプロピレン、高分子量を有する低密度線状ポリエチレン、エチレン−オレフィンコポリマー、アタクチックポリプロピレン、ポリイソブテン、ポリブチレン、ポリブテン、スチレン−エチレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブチレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー及び低メタクリル酸含量のエチレンメタクリル酸コポリマーも含まれる。
【０１９１】
エチレンビニルアルコールコポリマーは機能的に非常に好適なバリア層用のポリマーの選択対象である。フルオロポリマーもバリア層の組成物に好適な選択対象である。例えば、ポリビニリデンフルオリド（他にＫＹＮＡＲとして公知であり、ペンシルベニア州フィラデルフィア、ＡＴＯＦＩＮＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販されている）をアセトン、メチルエチルケトン、ＤＭＡＣ及びシクロヘキサノン中に溶解し、任意でエチレンビニルアルコールコポリマーと組み合わせ、バリア層組成物を形成することができる。また、フルオロポリマーの溶液処理は、特に旭硝子社から市販されているＣＹＴＯＰ及びＤｕＰｏｎｔ社から市販されているＴＥＦＬＯＮ  ＡＦのような低結晶品種群では可能である。非極性の低沸点溶媒であるＦＣ−７５（ＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴの商品名で３Ｍ社から市販されている）のようなペルフルオロ溶媒では最大約１５％（ｗｔ／ｗｔ）の溶液が可能である。ポリマー−溶媒溶液の埋め込み型デバイスへの塗布後、このような揮発性により溶媒は容易且つ迅速に蒸発することができる。
【０１９２】
ＰＢＭＡ及びエチレン−ビニルアセテートコポリマーもバリア層に特に好適なポリマーであり得る。例えば、ＰＢＭＡはキシレン、アセトン及びＨＦＥ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ（テキサス州アマリロ、Ｔｅｃｈｓｐｒａｙ社）の溶液に溶解することができる。バリア層におけるポリマーはＰＢＭＡとエチレン−ビニルアセテートコポリマーの混合物であり得る。
【０１９３】
バリア層はスチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロックコポリマーとすることもできる。スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロックコポリマー、例えばＫｒａｔｏｎ  Ｇ系は、限定的ではないがトルエン、キシレン及びデカリンのような非極性溶媒に溶解することができる。
【０１９４】
速度制限膜用のポリマーの他の選択対象には、限定的ではないがエチレン−無水物コポリマー；及び、例えば約２％〜約２５％のアクリル酸のモル％を有するエチレン−アクリル酸コポリマーが含まれる。Ｂｙｎｅｌ社から市販されているエチレン−無水物コポリマーはエチレンビニルアルコールコポリマーに十分に接着し、従って、エチレンビニルアルコールコポリマーで作製されたリザーバ層上のバリア層として良好に機能するであろう。このコポリマーはジメチルスルホキシド及びＤＭＡＣのような有機溶媒に溶解することができる。エチレンビニルアセテートポリマーはトルエン及びｎ−ブチルアセテートのような有機溶媒に溶解することができる。エチレン−アクリル酸コポリマーは、メタノール、イソプロピルアルコール及びジメチルスルホキシドのような有機溶媒に溶解することができる。
【０１９５】
速度制限膜用のポリマーの更に別の選択対象は架橋シリコーンエラストマーである。疎性シリコーン及び架橋度が非常に低いシリコーンは炎症性の生物学的応答を引き起こすと考えられる。しかし、低レベルの滲出性シリコーンポリマー及びオリゴマーを有する、完全に架橋したシリコーンエラストマーは、本質的に非炎症性物質であると考えられる。例えば１２００ｐｓｉ〜１５００ｐｓｉの高引張強度を有する、Ｎｕｓｉｌ  ＭＥＤ−４７５０、ＭＥＤ−４７５５又はＭＥＤ２−６６４０のようなシリコーンエラストマーは、ステントの圧着、送達及び拡張中、最良の耐久性と、リザーバ層、例えばエチレンビニルアルコールコポリマー又は埋め込み型デバイスの表面への良好な接着性を有すると思われる。
【０１９６】
速度低減膜又は拡散バリア層用の組成物は、前述のポリマー溶液を調製するために用いられる方法により調製することができる。ポリマーは組成物の総重量の約０．１％〜約３５％、より厳密には約１％〜約２０％を含み得て、溶媒は組成物の総重量の約６５％〜約９９．９％、より厳密には約８０％〜約９８％を含み得る。ポリマーと溶媒の具体的な重量比の選択は、使用するポリマーと溶媒の種類、下層のリザーバ層及び塗布方法に依存するが、これらに限定されるわけではない。
【０１９７】
（仕上層の形成）
リザーバ層又はバリア層に用いられるポリマーに依存し、患者に挿入される際に生体内腔に曝されるコーティングの表面において特に生体適合性のある仕上層を形成することは有利であり得る。仕上層は熱処理後にコーティングの表面に形成することができる。仕上層用の生体適合性ポリマー又は生体適合性剤の代表例には、ポリエチレンオキシド、ポリ（エチレングリコール）、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ヘパリン、疎水性対イオンを有するようなヘパリン誘導体及びホスフィルコリン（phosphylcholine）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９８】
（組成物をデバイスに塗布する方法）
まず、プライマ組成物をステントに塗布することができる。組成物の塗布は任意の従来の方法により行うことができ、例えば、制御付着システムを用いて組成物をプロテーゼに噴霧し、或いはプロテーゼを組成物中に浸漬することにより可能である。スプレーコーティング装置の一代表例はＶＡＬＶＥＭＡＴＥ  ７０４０制御システムを備えたＥＦＤ  ７８０Ｓ装置（ロードアイランド州イーストプロビデンス、ＥＦＤ  Ｉｎｃ．製）である。制御付着システムの一代表例はＣａｓｔｒｏらに付与された米国特許第６，３９５，３２６に記載されている。簡潔に述べると、制御付着システムは、ステントの表面に向けられたコーティングを付着させるためステント構造のパターンに従うように構成されたディスペンサーを含み得る。ディスペンサーの一典型的なタイプはインクジェットプリントヘッド型ディスペンサーを含む。使用可能なディスペンサーの別の一典型的なタイプは、約２〜約７０ｎＬの範囲の微量を注入することが可能なマイクロインジェクターであり、例えば、Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社から市販されているＮａｎｏＬｉｔｅｒ  ２０００又はＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍ社から市販されているマイクロピペットを備えたＰｎｅｕｍａｔｉｃ  ＰｉｃｏＰｕｍｐｓ  ＰＶ８３０がある。
【０１９９】
ワイピング、遠心分離、ブローイングのような工程又は他の膜清掃行為も実施し、より均質なコーティングを得ることができる。簡潔に述べると、ワイピングとはステントの表面からの過剰なコーティングの除去を指し、遠心分離とは回転軸の周囲におけるステントの急速回転を指し、ブローイングとは選択圧力で空気を付着コーティングに当てることを指す。如何なる過剰コーティングもデバイスの表面から掃除機で吸引することができる。
【０２００】
プライマ組成物の塗布後、リザーバ層組成物の塗布前にステント上の組成物中の溶媒を除去する必要がある。溶媒は蒸発させることができ、或いは所定の温度で所定の時間、デバイスを加熱することにより蒸発を誘発することができる。加熱は無水雰囲気下で周囲圧力にて行うことができる。加熱は真空条件下で行うこともできる。一部の実施形態において、プライマ層からの溶媒又は有意な量の溶媒の除去前又は除去後に、本発明の種々の実施形態に従った熱処理を用いることができる。従って、プライマ層のドライ又はウェットコーティングを、プライマ層の特性を改善する一定時間の熱処理温度に付すことができる。
【０２０１】
活性剤を含有する組成物をプライマコーティング又はデバイスの表面の指定領域に塗布することができる。プライマ層について前述したように、溶媒を蒸発させ、或いはステントを加熱することにより組成物から溶媒を除去することができる。リザーバ層からの溶媒又は有意な量の溶媒の除去前又は除去後に、本発明の種々の実施形態に従った熱処理を用いることができる。従って、リザーバ層のドライ又はウェットコーティングを、リザーバ層又は下層のプライマ層（プライマ層が含まれる場合）の特性を改善する一定時間の熱処理温度に付すことができる。
【０２０２】
溶媒の蒸発及び活性剤含有コーティング用のポリマーの乾燥後、活性剤含有コーティングの指定領域に拡散バリア層を形成することができる。拡散バリア層の形成には前述の工程を同様に繰り返すことができる。例えば、バリア層からの溶媒又は有意な量の溶媒の除去前又は除去後に、本発明の種々の実施形態に従った熱処理を用いることができる。従って、バリア層のドライ又はウェットコーティングを、バリア層又は下層の特性を改善する一定時間の熱処理温度に付すことができる。
【０２０３】
コーティング工程に依存し、溶媒を除去するために用いられる焼成工程後、コーティング中に残留水又は残留酸素が残存し得る。例えば、相対湿度６０％のコーティング環境にて行われるコーティング工程後、エチレンビニルアルコールコポリマーを有するコーティングは約２％の残留水含量（ｗ／ｗ）を有し得る。これらの残留成分は事前に除去されない場合、熱処理工程中にポリマーと有害に作用し得る。コーティング工程中に組成物に吸収された可能性のあるほぼすべての水及び／又は遊離酸素を除去するように、ステントを有利に処理することができる。例えば、ステントを乾燥器に配置し、次に、対流式オーブン内で加熱して如何なる残留水も除去することができる。ステントは熱処理工程に付される前に真空オーブン又はガス室に配置することもできる。ガス室を用いる場合、コーティング中の水及び遊離酸素を除去することができる窒素又はアルゴンのような不活性ガスを供給するガス源とガス室は連通し得る。残留水を除去するために工程に必要とされる時間はカールフィッシャー法又はＴＧＡ試験により求めることができる。
【０２０４】
（デバイスの例）
本発明の埋め込み型医療デバイスの例には、自動拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極及び心臓内リード線（例えば、カリフォルニア州サンタクララ、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているＦＩＮＥＬＩＮＥ及びＥＮＤＯＴＡＫ）が含まれる。デバイスの下層構造は実質的に如何なる設計でも可能である。一実施形態において、下層構造は金属材料又は合金製である。例えば、デバイスは、これらに限定されるわけではないが、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、例えばＢＩＯＤＵＲ  １０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、“ＭＰ３５Ｎ”、“ＭＰ２０Ｎ”、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム又はこれらの組合せのような金属材料又は合金で製造することができる。“ＭＰ３５Ｎ”及び“ＭＰ２０Ｎ”は、ペンシルベニア州ジェンキンタウン、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．から市販されているコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金に対する商品名である。“ＭＰ３５Ｎ”はコバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。“ＭＰ２０Ｎ”はコバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。
【０２０５】
別の実施形態において、下層構造は生体安定性ポリマー又は生吸収性、生腐食性若しくは生分解性ポリマーで作製される。例えば、下層構造は、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−Ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−Ｌ−アスパラギン酸）及びポリ（マレイン酸−ｃｏ−セバシン酸）のようなポリ無水物；ポリ（アミノ酸）；ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−バレレート）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）及びポリ（１，１０−デカンジオール−１，１０−デカンジオールジラクチド）のようなポリエステル；ポリオルソエステル；ポリシアノアクリレート；並びにポリホスファゼンのようなポリマーで作製できるが、これらに限定されない。
【０２０６】
一実施形態において、デバイスは、ステントが部分的或いは完全に体部により除去されるまで内腔開通性を維持するようにされた生吸収性ステントである。生吸収性ステントはステントの体部に薬剤を含むことができ、或いは本明細書に記載のコーティング層を有することができる。生吸収性ステントは本発明の熱処理に付すことができる。
【０２０７】
（使用方法）
前述の方法に従って、活性剤はデバイス、例えばステントに塗布され、送達中にデバイス上に保持され、埋め込み部位にて所定の時間の間、所望の制御速度にて放出され得る。前述のコーティング層を有するステントは様々な医療処置に有用であり、例として胆管、食道、気管／気管支及び他の生体経路における腫瘍を原因とする閉塞の処置が含まれる。前述のコーティング層を有するステントは、平滑筋細胞の異常な或いは不適切な移動及び増殖を原因とする血管の閉塞部位、血栓及び再狭窄の処置に特に有用である。ステントは動脈及び静脈を含めて広範囲の血管中に配置され得る。部位の代表例には腸骨動脈、腎動脈及び冠動脈が含まれる。
【０２０８】
簡潔に述べると、ステント治療にとって適切な配置を決定するため、まず、血管造影を行う。通常、血管造影は動脈又は静脈に挿入されたカテーテルを通じてＸ線造影剤を注入して実施し、同時にＸ線撮影をする。次に、ガイドワイヤを病変部又は提示処置部位に通して進めていく。ガイドワイヤ上に送達カテーテルを通し、これは収縮形状のステントを経路に挿入させることができる。送達カテーテルは経皮的に或いは手術により大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈又は上腕静脈に挿入され、蛍光透視鏡ガイダンス下でカテーテルを、血管系を通じて操作することにより適切な血管に進められる。次に、前述のコーティング層を有するステントは、所望の処置部位において拡張され得る。適切な留置を確認するため、挿入後血管造影も利用され得る。
【０２０９】
本発明の実施形態を次に示す実施例により説明する。
【実施例１】
【０２１０】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステント（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている）をイソプロピルアルコール溶液の超音波槽に配置して１０分洗浄した。これらのステントを乾燥し、プラズマチャンバ内でプラズマ洗浄した。エチレンビニルアルコールコポリマー溶液を作製した。エチレンビニルアルコールコポリマー（本明細書では“ＥＶＯＨ”）は一般名ＥＶＯＨ又は商品名ＥＶＡＬ（登録商標）で一般的に公知である。ＥＶＯＨ１ｇ及びＤＭＳＯ７ｇによりＥＶＯＨ溶液を作製し、ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を１：７とした。この混合物を６０℃で２４時間シェーカー温槽（warm water shaker bath）内に配置した。この溶液を冷却し、ボルテックスした。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントをＥＶＯＨ溶液に浸漬し、次に、約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。コーティングしたステントを風箱内で６時間加熱し、次に、真空条件下にて６０℃で２４時間オーブン内に配置した。コーティングしたステントを４．０ｍｍ血管形成バルーン上で拡張させた。コーティングはステント上で損傷を受けなかった。コーティングは透明であり、Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントに光沢感を与えた。
【実施例２】
【０２１１】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントをイソプロピルアルコール溶液の超音波槽に配置して１０分洗浄した。これらのステントを乾燥し、プラズマチャンバ内でプラズマ洗浄した。ＥＶＯＨ１ｇ及びＤＭＳＯ４ｇによりＥＶＯＨ溶液を作製し、ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を１：４とした。１：４ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液にデキサメサゾンを加えた。デキサメサゾンは溶液の総重量の９％を構成した。この溶液をボルテックスし、チューブ内に配置した。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬した。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。コーティングしたステントを風箱内で６時間硬化させ、次に、６０℃で２４時間真空オーブン内に配置した。前述のステップを２回繰り返した。コーティングの平均重量は０．０００３ｇであり、１ステントあたり７５μｇの推定デキサメサゾン含量を有した。コーティングしたステントを４．０ｍｍ血管形成バルーン上で拡張させた。コーティングはステント上で損傷を受けなかった。コーティングの被覆率及び物理特性の検証を、走査電子顕微鏡を用いて可視化して行った。コーティングは透明であり、Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントに光沢感を与えた。
【実施例３】
【０２１２】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントをイソプロピルアルコール溶液の超音波槽に配置して１０分洗浄する。これらのステントを乾燥し、プラズマチャンバ内でプラズマ洗浄する。ＥＶＯＨ１ｇ及びＤＭＳＯ４ｇによりＥＶＯＨ溶液を作製し、ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を１：４とする。１：４ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液にデキサメサゾンを加える。デキサメサゾンは溶液の総重量の９％を構成する。この溶液をボルテックスし、チューブ内に配置する。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬する。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通す。コーティングしたステントを風箱内で６時間硬化させ、次に、６０℃で２４時間真空オーブン内に配置する。単層のデキサメサゾン／ＥＶＯＨコーティングしたステントをデキサメサゾン非含有１：４比のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液に浸漬する。前述のようにステントをホットプレート上に通し、硬化させ、オーブン内に配置する。上部コーティングは薬剤コーティング層からのデキサメサゾンの放出を制御するためのバリア層を提供する。コーティングしたステントは４．０ｍｍ血管形成バルーン上で拡張させることができる。コーティングはステント上で損傷を受けないと予想される。コーティングは透明であり、Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントに光沢感を与える。
【実施例４】
【０２１３】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントをイソプロピルアルコール溶液の超音波槽に配置して１０分洗浄した。これらのステントを乾燥し、プラズマチャンバ内でプラズマ洗浄した。ＥＶＯＨ１ｇ及びＤＭＳＯ７ｇによりＥＶＯＨ溶液を作製し、ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を１：７とした。１：７ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液にビンブラスチンを加えた。ビンブラスチンは溶液の総重量の２．５％を構成した。この溶液をボルテックスし、チューブ内に配置した。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬した。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。コーティングしたステントを風箱内で６時間硬化させ、次に、６０℃で２４時間真空オーブン内に配置した。前述の工程を２回繰り返し、全体で３層を有した。コーティングの平均重量は０．００００５ｇであり、１ステントあたり１２マイクログラムの推定ビンブラスチン濃度を有した。一部のステントを電子ビーム照射により滅菌した。１つの滅菌ステントと１つの非滅菌ステントを回転運動させながら室温でリン酸化生理食塩水（ｐＨ７．４）５ｍｌ中に配置することにより、２４時間の溶出時間について滅菌及び非滅菌ビンブラスチン被覆ステントを試験した。溶出ビンブラスチンの量は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により評価した。この試験の結果を以下に示し、図７にプロットする。このデータは電子ビーム照射法がＥＶＯＨからのビンブラスチンの放出に干渉しないことを示す。
【０２１４】
【表６】
2008500116.tif 000015
【０２１５】
【表７】
2008500116.tif 000016
【実施例５】
【０２１６】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントをイソプロピルアルコール溶液の超音波槽に配置して１０分洗浄した。これらのステントを乾燥し、プラズマチャンバ内でプラズマ洗浄した。ＥＶＯＨ１ｇ及びＤＭＳＯ７ｇによりＥＶＯＨ溶液を作製し、ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を１：７とした。１：７ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液にセファロタキシンを加えた。セファロタキシンは溶液の総重量の５％を構成した。この溶液をボルテックスし、チューブ内に配置した。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬した。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。コーティングしたステントを風箱内で６時間硬化させ、次に、６０℃で２４時間真空オーブン内に配置した。前述の工程を２回繰り返し、全体で３層を有した。コーティングの平均重量は０．０００１３ｇであり、推定セファロタキシン濃度は３３μｇであった。ステントを電子ビーム照射により滅菌した。“Restenosis After Balloon Angioplasty-A Practical Proliferative Model in Porcine Coronary Arteries” by Robert S. Schwartz, et al., Circulation 82(6):2190-2200, Dec. 1990及び “Restenosis and the Proportional Neointimal Response to Coronary Artery Injury:  Results in a Porcine Model” by Robert S. Schwartz et al, J Am Coll Cardiol; 19:267-74 Feb. 1992 に示される手法に全体的に従って、セファロタキシン／ＥＶＯＨ被覆ステント及びＥＶＯＨ被覆対照ステントを４頭のブタの冠動脈に埋め込んだ。ブタの動脈試験の結果は動脈損傷により生じた新生内膜増殖の量において、非被覆ステントとＥＶＯＨ被覆及びセファロタキシン被覆ステントの間に有意な差がないことを示した。
【実施例６】
【０２１７】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステント（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている）をイソプロピルアルコール溶液の超音波槽に配置して２０分洗浄し、次に、空気乾燥した。ＥＶＯＨ１ｇ及びＤＭＳＯ７ｇによりＥＶＯＨ原液を作製し、ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を１：７とした。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置した。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却した。Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントのストラットの湿潤性を促進するため、ＥＶＯＨ溶液に共溶媒を加えた。テトラヒドロフラン１ｇをＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液１．２ｇと混合した。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬した。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。次に、コーティングしたステントを９０℃で４時間実験室のオーブン内で加熱した。薄膜ＥＶＯＨコーティングは剥離又は亀裂することなくステンレス鋼に接着した。ＥＶＯＨはステンレス鋼に十分に接着しない他のポリマーに対し、優れたプライマベースコートを形成する。
【実施例７】
【０２１８】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥した。ＥＶＯＨ１ｇ及びＤＭＳＯ５ｇによりＥＶＯＨ溶液を作製し、ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を１：５とした。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置した。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却した。溶解したＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液をＴＨＦ２４．６ｇ及びＤＭＳＯ１９．５６ｇと混合した。この溶液を混合し、次に、空圧式噴霧スプレーヤのリザーバ内に配置した。３０〜１２０ｒｐｍにて回転させながらＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントに噴霧した。噴霧時間はスプレーヤの流量に依存した。１〜２０ｍｇ／秒の流量ではステントを１〜３０秒噴霧する必要があった。ポリマーコーティングしたＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントを強制空気対流式オーブン内で１２時間加熱した。コーティングは透明であり、Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントに光沢感を与えた。
【実施例８】
【０２１９】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥した。１：４のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を有するＥＶＯＨ原液を作製した。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置した。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却した。どの共溶媒がより厚いコーティングを促進するかを判定するため、様々な共溶媒を検討した。これらの共溶媒はＴＨＦ、ＤＭＦ、１−ブタノール及びｎ−ブチルアセテートであった。共溶媒の配合は以下のようになった。溶解ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液３ｇをＴＨＦ０．９ｇと混合し、溶解ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液３ｇをＤＭＦ０．３９ｇと混合し、溶解ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液３ｇを１−ブタノール０．５ｇと混合し、溶解ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液３ｇをｎ−ブチルアセテート０．６８ｇと混合した。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬した。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。コーティングしたステントを強制空気対流式オーブン内で２４時間加熱した。第二層のコーティングを被覆Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントに塗布し、前述と同様にステントを加熱した。種々の共溶媒をコーティングしたステント間に差異は認められなかった（例えば、コーティングの重量増加又は物理的外観）。コーティングしたステントはすべて透明であり、Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントに光沢感を与えた。コーティングしたＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントのストラット間に膜張り又は架橋は認められなかった。コーティングの重量は０．２〜０．２７ｍｇ／ステントであった。
【実施例９】
【０２２０】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥する。１：４のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を有するＥＶＯＨ原液を作製する。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置する。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却する。９重量％のデキサメサゾン溶液を以下のように配合する。ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液２．９６ｇをデキサメサゾン０．２９ｇと混合し、次に、ＴＨＦ０．９ｇを加える。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬する。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通す。コーティングしたステントを強制空気対流式オーブン内で２時間硬化させる。前述のように第二層のコーティングを塗布し、硬化させる。コーティングは透明であって、Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントに光沢感を与えると予測される。
【実施例１０】
【０２２１】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥する。１：４のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を有するＥＶＯＨ原液を作製する。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置する。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却する。９重量％のデキサメサゾン溶液を以下のように配合する。ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液２．９６ｇをデキサメサゾン０．２９ｇと混合し、次に、ＴＨＦ０．９ｇを加える。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬する。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通す。コーティングしたステントを強制空気対流式オーブン内で２時間硬化させる。前述のように第二層のコーティングを塗布し、硬化させる。コーティングは透明であって、Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントに光沢感を与えると予測される。
【実施例１１】
【０２２２】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥した。１：４のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を有するＥＶＯＨ原液を作製した。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置した。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却した。４．７５重量％のアクチノマイシンＤ溶液を以下のように配合した。ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液６００ｍｇをアクチノマイシンＤ４０ｍｇと混合し、次に、ＴＨＦ２００ｍｇを加えた。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬した。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。コーティングしたステントを強制空気対流式オーブン内で２時間硬化させた。前述のように第二層のコーティングを塗布し、硬化させた。
【実施例１２】
【０２２３】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥した。１：４のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を有するＥＶＯＨ原液を作製した。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置した。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却した。３．６０重量％のアクチノマイシンＤ溶液を以下のように配合した。ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液６００ｍｇをアクチノマイシンＤ４０ｍｇと混合し、次に、ＤＭＦ４８０ｍｇを加えた。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬した。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。コーティングしたステントを強制空気対流式オーブン内で２時間硬化させた。前述のように第二層のコーティングを塗布し、硬化させた。
【実施例１３】
【０２２４】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥した。１：４のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を有するＥＶＯＨ原液を作製した。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置した。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却した。６．４５重量％のアクチノマイシンＤ溶液を以下のように配合した。ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液６８０ｍｇをアクチノマイシンＤ８０ｍｇと混合し、次に、ＤＭＦ４８０ｍｇを加えた。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬した。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。コーティングしたステントを強制空気対流式オーブン内で２時間硬化させた。前述のように第二層のコーティングを塗布し、硬化させた。
【実施例１４】
【０２２５】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥する。１：４０のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を有するＥＶＯＨ原液を作製する。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置する。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却する。０．６０重量％のアクチノマイシンＤ溶液を以下のように配合することができる。ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液４９２０ｍｇをアクチノマイシンＤ４０ｍｇと混合し、次に、ＴＨＦ２０００ｍｇを加える。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントに前述の配合によって噴霧することができる。コーティングしたステントを強制空気対流式オーブン内で２時間硬化させる。前述のように第二層のコーティングを塗布し、硬化させる。
【実施例１５】
【０２２６】
（アクチノマイシンＤによるＳＭＣ増殖の阻害）
中膜平滑筋細胞（ＳＭＣ）をラット大動脈から単離し、当業者には既知である移植片培養法に従って培養した。細胞をトリプシン処理により採取し、継代培養した。特徴的な「山と谷」増殖パターン及びモノクローナル抗ＳＭＣα−アクチンを用いた間接免疫蛍光法を通じ、細胞を血管ＳＭＣと同定した。３〜４継代の細胞を用いて試験を行った。ＤＭＣ単層を２４ウェル培養皿に樹立し、擦過傷をつけ、アクチノマイシンＤ、マイトマイシン及びドセタキセルで処理した。細胞を異なる濃度の薬剤溶液に２時間曝露し、次に、緩衝生理食塩水で洗浄した。チミジン取込の標準的手法により細胞増殖を定量化した。試験の結果を図８に表示する。
【０２２７】
マイトマイシンの５×１０−５Ｍ及びドセタキセルの１０−６Ｍに比し、アクチノマイシンＤのＩＣ５０（細胞の５０％が増殖を停止する濃度）は１０−９Ｍであった。アクチノマイシンＤは他の薬剤に比し、ＳＭＣ増殖を阻止する最も強力な薬剤であった。
【実施例１６】
【０２２８】
（ブタ冠動脈モデルにおける再狭窄の低減）
微孔性バルーンカテーテル（０．２〜０．８ミクロンの範囲の大きさを有する１×１０６孔／ｍｍ２）を用いて送達されるアクチノマイシンＤによる、ブタステント損傷モデルの冠動脈における血管内膜新生の阻害度を評価するため、ブタ冠動脈モデルを用いた。
【０２２９】
ＮＩＨ実験動物の管理と使用に関する指針に従って前臨床動物試験を行った。血管内膜新生の阻害に対する薬剤の効果を評価するため家畜ブタを用いた。各試験手順は追跡エンドポイントにおける血管造影分析を除き、滅菌技術を用いて行った。試験手順の間、適切な抗凝血を確実にするため、活性凝固時間（ＡＣＴ）を定期的にモニタリングした。試験手順の開始前に各動物のベースライン血液試料を採取した。血管サイズの評価のため、冠血管造影定量分析（ＱＣＡ）及び血管内超音波（ＩＶＵＳ）分析を用いた。
【０２３０】
ＰＴＣＡバルーンを膨張させてバルーン：動脈比を１：１とし、バルーンを前後に５回動かすことにより、送達部位における血管を露出させた。ステント留置前に微孔性バルーンカテーテルを用いて、３．５気圧（３．６１Ｋｇ／ｃｍ２）にて２分間薬剤を露出部位に送達した。平均送達容量は約３．３＋／−１．２ｍｌであった。薬剤送達後、最終的なステント：動脈比が１．１：１となるようにステントを送達部位に配置した。
【０２３１】
ステント留置ガイダンスのためＱＣＡ及びＩＶＵＳ分析を用いた。バルーン（サイズ）膨張圧を決定するため、標的血管部位における内腔サイズのステント留置前ＩＶＵＳ測定を行った。ステント留置前、ステント留置後、追跡最小内腔径、ステントのリコイル及びバルーン／ステント：動脈比を比較するため。ステント留置冠動脈の定量分析を行った。ステントの埋め込み及び最終的な血管造影後、すべてのデバイスを抜去し、創部を閉じた。研究センターにおける担当獣医又は動物管理専門職員により管理しているように、動物を麻酔から回復させた。
【０２３２】
２８日のエンドポイントにおいて研究室に戻ると、血管造影評価を行った。最小内腔径を求めるため、冠動脈血流を評価し、ステント留置血管を評価した。エンドポイントにおけるこの処置の後、動物を安楽死させた。安楽死後、心臓をホルマリンで圧力潅流固定し、光学顕微鏡法及び形態計測法を包含する組織学的分析に備えた。ステント留置動脈の形態計測解析にはステントストラットの位置の評価と、血管／内腔面積、狭窄パーセント（％）、損傷スコア、内膜及び中膜面積並びに内膜／中膜比の測定が含まれた。狭窄パーセントは次式により定量される。
１００（ＩＥＬ面積−内腔面積）／ＩＥＬ面積
式中、ＩＥＬは内弾性膜（lamia）である。
【０２３３】
動物の対照群は薬剤の代わりに水の送達を受けた。動物の試験群は１０−５Ｍ及び１０−４Ｍの２つの異なる濃度のアクチノマイシンＤを投与された。試験の結果を表８に表示する。処置群における狭窄パーセント（３２．３＋／−１１．７）は対照群（４８．８＋／−９．８）に比し有意に低下した。図９Ａ及び９Ｂは、それぞれ対照群と投与１群由来の冠血管の組織スライドのサンプル写真を示す。
【０２３４】
【表８】
2008500116.tif 000017
【０２３５】
インビトロ及びインビボでの標準的試験手法の結果は、アクチノマイシンＤが増殖亢進性血管疾患の処置に有用であることを示している。特に、アクチノマイシンＤは哺乳動物における平滑筋細胞過形成、再狭窄及び血管閉塞、特に機械的に仲介される血管外傷若しくは損傷後の閉塞の抑制に有用である。
【実施例１７】
【０２３６】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステント（長さ１３ｍｍ）をイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥した。１：４のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を有するＥＶＯＨ原液を作製した。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置した。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却した。５．０６重量％のアクチノマイシンＤ溶液を以下のように配合した。アクチノマイシンＤ４０ｍｇをＴＨＦ１５０ｍｇ中に溶解し、次に、ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ６００ｍｇを加えた。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬した。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。コーティングしたステントを強制空気対流式オーブン内にて６０℃で１時間硬化させた。前述のように第二層のコーティングを塗布し、強制空気対流式オーブン内にて６０℃で４時間硬化させた。約２６０マイクログラムの平均コーティング重量及び約６４マイクログラムの平均アクチノマイシンＤ装填量を得ることができた。
【実施例１８】
【０２３７】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステント（長さ１３ｍｍ）をイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥した。１：４のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を有するＥＶＯＨ原液を作製した。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置した。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却した。３．７５重量％のアクチノマイシンＤ溶液を以下のように配合した。アクチノマイシンＤ６０ｍｇをＤＭＦ３１０ｍｇ中に溶解し、次に、ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液１．２２ｇを加えた。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬した。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。コーティングしたステントを強制空気対流式オーブン内にて６０℃で１時間硬化させた。前述のように第二層のコーティングを塗布し、強制空気対流式オーブン内にて６０℃で４時間硬化させた。約２７０マイクログラムの平均コーティング重量及び約５１マイクログラムの平均アクチノマイシンＤ含量を得ることができた。
【実施例１９】
【０２３８】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥した。１：４のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を有するＥＶＯＨ原液を作製した。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置した。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却した。６．１重量％のアクチノマイシンＤ溶液を以下のように配合した。アクチノマイシンＤ１００ｍｇをＤＭＦ３１０ｍｇ中に溶解し、次に、ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ１．２２ｇを加えた。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをマンドレルワイヤに取り付け、溶液に浸漬した。コーティングしたステントを約６０℃の温度設定にて約３〜５秒間ホットプレート上に通した。コーティングしたステントを強制空気対流式オーブン内にて６０℃で１時間硬化させた。前述のように第二層のコーティングを塗布し、強制空気対流式オーブン内にて６０℃で４時間硬化させた。約２５０マイクログラムの平均コーティング重量及び約７５マイクログラムの平均アクチノマイシンＤ装填量を得ることができた。
【実施例２０】
【０２３９】
Ｍｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントをイソプロピルアルコールの超音波槽内で２０分洗浄し、次に、空気乾燥する。１：４０のＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ比を有するＥＶＯＨ原液を作製する。この混合物を６０℃で１２時間シェーカー温槽内に配置する。この溶液を混合し、次に、室温まで冷却する。０．６０重量％のアクチノマイシンＤ溶液を以下のように配合することができる。ＥＶＯＨ：ＤＭＳＯ溶液４９２０ｍｇをアクチノマイシンＤ４０ｍｇと混合し、次に、ＴＨＦ２０００ｍｇを加える。洗浄したＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）ステントに前述の配合によって噴霧することができる。コーティングしたステントを強制空気対流式オーブン内にて６０℃で１５分硬化させる。前述のようにコーティングの追加層を塗布し、硬化させる。コーティングしたステントの最終的な硬化ステップを約４時間行う。
【実施例２１】
【０２４０】
任意の前記実施例において前述したように、ＥＶＯＨと薬剤の配合物をステンレス鋼ステントにスプレーコーティングすることができる。ＥＶＯＨ２ｇをジメチルスルホキシド２０ｇとブレンドして拡散バリア層組成物を配合することができる。高剪断工程によりヒュームドシリカ２．２ｇを加え、分散させることができる。一定の攪拌によりテトラヒドロフラン５０ｇ及びジメチルホルムアミド３０ｇをブレンドと混合する。ＥＶＯＨコーティングを有するステントを拡散バリア層組成物中に浸漬して層を形成することができる。
【実施例２２】
【０２４１】
任意の前記実施例において前述したように、ＥＶＯＨと薬剤の配合物をステンレス鋼ステントにスプレーコーティングすることができる。ＥＶＯＨ８ｇをジメチルスルホキシド３２ｇ中に溶解して拡散バリア配合物を作製することができる。これにルチル型二酸化チタン１４ｇ及びジメチルスルホキシドを更に７ｇ加える。これらの粒子はボールミルを用いて分散させることができる。一定の攪拌により緩徐にテトラヒドロフラン３９ｇを加え、最終溶液を希釈する。拡散バリアはステントから放出される薬剤の速度を低減すると予測される。
【実施例２３】
【０２４２】
任意の前記実施例において前述したように、ＥＶＯＨと薬剤の配合物をステンレス鋼ステントにコーティングすることができる。ＥＶＯＨ８ｇをジメチルスルホキシド３２ｇ中に溶解して拡散バリア配合物を作製することができる。このブレンドに溶液に沈殿したヒドロキシアパタイト１０．５ｇを加える。これらの粒子はローター・ステーター式ミキサーを用いて分散させることができる。一定の攪拌によりテトラヒドロフラン３０ｇを加えることができる。ステントは浸漬と引き続いての遠心分離によりコーティングすることができる。
【実施例２４】
【０２４３】
任意の前記実施例において前述したように、ＥＶＯＨと薬剤の配合物をステントにコーティングすることができる。ＥＶＯＨ８ｇをジメチルスルホキシド５０ｇに加えることができ、攪拌及び加熱によりポリマーを溶解することができる。ランプブラック４ｇを加え、ボールミルにおいて分散させることができる。ジメチルスルホキシド６０ｇとテトラヒドロフラン１１０ｇを攪拌しながら緩徐に加える。ステントはスプレーコーティングすることができる。
【実施例２５】
【０２４４】
任意の前記実施例において前述したように、ＥＶＯＨと薬剤の配合物をステントにコーティングすることができる。水溶液中のクエン酸ナトリウムによるテトラクロロ金酸の還元によりコロイド金を調製することができる。この溶液はテトラヒドロフランによる洗浄により交換することができる。ＥＶＯＨ８ｇをジメチルスルホキシド３２ｇに溶解することができる。これにテトラヒドロフラン３２ｇ中コロイド金７７ｇの溶液を加えることができる。ステントは浸漬コーティング法によりコーティングすることができる。
【実施例２６】
【０２４５】
アクチノマイシンＤの塗布により生じるポジティブリモデリングを示すインビボのデータを供する。アクチノマイシンＤを含浸したＥＶＯＨをコーティングしたステントと、アクチノマイシンＤを含有しないＥＶＯＨをコーティングしたステントの対照群をブタ冠動脈に埋め込んだ。２８日の終了時に動物を殺処分した。アクチノマイシンＤを装填した血管のＥＥＬ面積は対照血管のＥＥＬ面積より統計上有意に大きかった。再構築の指数は１．０７６（８．５４／７．９４）であった。
【０２４６】
【表９】
2008500116.tif 000018
【０２４７】
【表１０】
2008500116.tif 000019
【０２４８】
【表１１】
2008500116.tif 000020
【０２４９】
【表１２】
2008500116.tif 000021
【０２５０】
【表１３】
2008500116.tif 000022
【０２５１】
図１０Ａ及び１０Ｂは、それぞれ対照群６４ＲＣＡ（右冠動脈群）とアクチノマイシンＤ装填ステント群６８ＬＡＤ（左前下行動脈）由来の冠血管の組織スライドのサンプル写真を示す。使用ステントはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社のＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｄｕｅｔ（商標）（ステンレス鋼）であった。図１０Ｂに示すように、アクチノマイシンＤの塗布により惹起されたＥＥＬ８０のポジティブリモデリングはステントストラット８２とＥＥＬ８０の間に間隙を形成する。符号８４に示す血栓沈着が経時的に間隙に形成される。自己拡張型ステントの使用により、ＩＥＬのポジティブリモデリングに応答してステントが自己拡張するに従って間隙の形成が喪失する。従って、血栓沈着が解消される。
【０２５２】
アクチノマイシンＤは血管壁のポジティブリモデリング、より詳細には血管壁の外弾性膜（ＥＥＬ）のポジティブリモデリングを誘発する。ポジティブリモデリングとは一般的に、内腔サイズの増大による血管壁の慢性刺激に対する構造的適合能と定義づけされる。ポジティブリモデリングされた内腔壁はリモデリング作用を受けていない内腔壁に比し、大きな径又はサイズを有する。従って、リモデリング部位中の血流は増大する―そうでない場合、血流は、例えばプラークの沈着又は細胞の移動と増殖の存在のために減少したであろう。リモデリングの指数は、病変部のＥＥＬに囲まれた面積の基準部位のＥＥＬに囲まれた面積に対する比率と定義づけされる。ＥＥＬのポジティブリモデリングの結果、内弾性膜（ＩＥＬ）が応答し、これも面積又は径が増大する。アクチノマイシンＤ又はその類似体若しくは誘導体は、再狭窄を生じ得る平滑筋細胞の異常な或いは不適切な移動及び／又は増殖を抑制するだけでなく、血管壁のポジティブリモデリングを誘発することもできる。従って、病変部の拡大はより著明になる。
【実施例２７】
【０２５３】
アクリレート末端ウレタン（ヘンケル１２８９２）２ｇを、ベンゾフェノン０．０８ｇ及び１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン０．０８ｇとともにエチルアセテート１８ｇに加えることができる。塗布後、中圧水銀ランプ下で５分ステントを硬化することができる。
【実施例２８】
【０２５４】
熱硬化系ではＥｐｏｎ  ８２８（Ｓｈｅｌｌ社）樹脂１．６７ｇをプロピレングリコールモノメチルエーテル９８ｇ及びＪｅｆｆａｍｉｎｅ  Ｔ−４３０（Ｈｕｎｔｓｍａｎ社）０．３３ｇに加えることができる。塗布後、ステントを８０℃で２時間及び１６０℃で２時間焼成することができる。
【実施例２９】
【０２５５】
無水エチルアセテート中にテトラ−ｎ−ブチルチタネートの０．２５％（ｗ／ｗ）溶液を作製することができる。この溶液はステンレス鋼ステントの表面に噴霧して塗布することができる。ステントを１００℃で２時間加熱することができる。
【実施例３０】
【０２５６】
（目的）
コーティングの機械的統合性を試験するため、標的病変部への擬似送達を通じてコーティングしたステントの試験を行った。
【０２５７】
【表１４】
2008500116.tif 000023
【０２５８】
（背景）
剥離不良とはコーティングが外れてベアステント又は下層のコーティングを露出するステント上の位置と定義づけされ、リング３、５及び７における剥離不良の数を観察した。
【０２５９】
（材料及び装置）
１．８，１３ｍｍ  Ｓｏｌｏステント（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）；
２．８，３．０×３０ｍｍ  Ｄｕｅｔカテーテル；
３．１００％ＩＰＡ；
４．ＴｏｍｉｎａｔｏｒステントクリンパＳ／Ｎ４００；
５．７Ｆ  ＪＬ４ガイドカテーテル；
６．０．０１４”Ｂａｌａｎｃｅ  Ｍｉｄｄｌｅ  Ｗｅｉｇｈｔガイドワイヤ；
７．回転止血弁；
８．ＳＶＳねじれツリー（ｔｏｒｔｕｏｓｉｔｙ  ｔｒｅｅ）（２．５ｍｍ内腔から１．５ｍｍ内腔に先細になっている）。
【０２６０】
（準備）
Ｔｏｍｉｎａｔｏｒクリンパと次の条件：圧着３回、６５ｐｓｉ、圧着の間における回
転、を用いてステントをカテーテルに圧着した。
【０２６１】
（試験手順）
１．ねじれを有し、水を充填した水槽に含まれる心臓モデルを用いて模擬実験を行った。
ａ．次の構成：ＲＨＦ、７Ｆ  ＪＬ４ガイドカテーテル、ＳＶＳねじれツリー（入口２．５ｍｍ内腔、出口１．５ｍｍ内腔）を通じてステントを挿入した。
ｂ．ステントがねじれの遠位開口部を通過すると同時に、近位マーカーのすぐ遠位側にあるカテーテルからバルーンを切り離した。
２．清浄環境室（ＣＥＲ）においてライカＭＺＦＬＩＩＩ顕微鏡を用いて１００倍率下でステントを精査した。
３．ステントリング３、５及び７における剥離不良の数を記録した。剥離不良についてはＯＤ（外径）のみを検討した。
４．試験サンプルはすべて薬剤含有ステントに適切な人身防護用具（ＰＰＥ）を用いて取り扱った。
【０２６２】
【表１５】
2008500116.tif 000024
【０２６３】
（考察）
病変を有さないねじれへの擬似送達後のコーティングの統合性を観察するために試験を行った。プライマ層はステントへのコーティング接着性を改善し、これにより擬似使用後の不良が少なくなった。Ｂ群は多くの不良を有した。Ｂ群のコーティング面は最初から不良であったが、不良はそれほど深刻なものではなかった。
【実施例３１】
【０２６４】
（目的）
０．６７％アクチノマイシンＤ（５％ＥＶＡＬ  １：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ溶液中）コーティングの２つの異なる表面処理を施したステントへの接着性を対照サンプルと比較した。具体的な表面処理は、（１）アルゴンプラズマ処理及び（２）アルゴンプラズマ処理に浸漬−回転法、即ち遠心分離法による１：１のＤＭＳＯ：ＤＭＦ溶液中５％ＥＶＯＨのプライマ層を塗布が伴い、引き続いて１２０℃で２時間及び６０℃で１０時間の熱処理からなるものであった。コーティングのステントへの接着性を試験するのに用いた試験方法はウェットフロー試験であり、３７℃の水又は生理食塩水のＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内でステントを拡張した。次に、ステントを通じた血流を模倣するため、水又は生理食塩水を、ステントを通じて１８時間流す。次に、ステントを「ステントキャッチャ」を用いてＴｅｃｏｆｌｅｘから除去し、光学顕微鏡下で不良を観察した。
【０２６５】
【表１６】
2008500116.tif 000025
【０２６６】
（材料及び装置）
１．３０，１３ｍｍ被覆Ｓｏｌｏステント、ＩＰＡ中で１５分超音波洗浄；
２．３０、ステントを拡張するバルーンカテーテル又はサブアセンブリ（３．０×２０ｍｍ  ＲＸ  Ｒｏｃｋｅｔ）；
３．１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ溶液を用いた３．５％ＥＶＯＨ中０．６７％アクチノマイシンＤ；
４．１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ中５％ＥＶＯＨ；
５．３．０ｍｍ、薄壁Ｔｅｃｏｆｌｅｘチューブ；
６．生理食塩水；
７．リントフリーワイプＳＵ  ００１２６又は同等品；
８．１００％ＩＰＡ；
９．オーブン；
１０．タイマー；
１１．遠心分離機；
１２．プラズママシン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ｓｙｓｔｅｍ社から市販）；
１３．超音波洗浄機；
１４．０．１マイクログラムの分解能を有するＭｅｔｔｌｅｒ天秤；及び
１５．ファンエアキャップ及びＥＦＤディスペンサーを備えたスプレーコーター（ロードアイランド州イーストプロビデンス、ＥＦＤ  Ｉｎｃ．）。
【０２６７】
（準備）
１．ステントをＩＰＡ中で１５分超音波処理した。
２．各ステントをマイクログラム単位で重量測定した。
３．５つのステントサンプルを用意した。
Ａ．Ａ及びＢ群：
ｉ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｉｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｉｉｉ．サンプルを６０℃で４時間焼成した。
ｉｖ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃生理食塩水に浸した。
Ｂ．Ｂ及びＥ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに配置した。プラズママシンを用いてアルゴンプラズマ処理を行った。
ｉｉ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｉｉｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｉｖ．サンプルを６０℃で４時間焼成した。
ｖ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃生理食塩水に浸した。
Ｃ．Ｃ及びＦ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行った。
ｉｉ．浸漬−回転法を用いて２％ＥＶＯＨプライマ層を塗布、１：１のＤＭＳＯ：ＤＭＦ。
ｉｉｉ．ステントを１２０℃で２時間焼成した。
ｉｖ．ステントを６０℃で１０時間焼成した。
ｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉｉ．サンプルを６０℃で４時間焼成した。
ｖｉｉｉ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
【０２６８】
（試験手順）
各群からのサンプルの試験を行った。ウェットフロー試験：
１．３７℃生理食塩水中、３．０ｍｍ  Ｔｅｃｏｆｌｅｘチューブ内にステントを拡張した。
２．ウェットフロー試験を１８時間行った。
３．ステントキャッチャを用いてＴｅｃｏｆｌｅｘチューブからステントを除去した。
４．次の分類：不良のタイプ；不良の大きさ；不良の位置；及びリング３、５及び７における剥離不良に基づき、不良を計数する。
５．薬剤の喪失及び水の取込みのため、ステント重量は測定できなかった。
６．試験サンプルはすべて薬剤含有ステントに適切なＰＰＥを用いて取り扱った。
【０２６９】
【表１７】
2008500116.tif 000026
【０２７０】
（考察）
剥離不良とはコーティングがステントから分離した領域と定義づけされる。剥離不良数はステントのＯＤ／リング３、５及び７における側壁において計数した。フローフィールドはステント面のＩＤ（内径）であった。ＯＤ面への損傷の一部はＴｅｃｏｆｌｅｘチューブにより悪化した可能性もある。Ｃ及びＦ群（ＥＶＯＨプライマ）に認められた剥離不良の数は流量に拘わらず、他の２試験群より明らかに少なかった。流量の増加は剥離不良の増加を誘発しなかった。
【実施例３２】
【０２７１】
（目的）
本試験の目的は、ＥＶＯＨプライマ層を有するステンレス鋼ステントへのアクチノマイシンＤ含有コーティングの接着特性を試験することであった。３７℃に加熱した生理食塩水のウェットフロー試験条件にて、コーティングしたステントの試験を行った。所定数のステントリングにおける「剥離不良」の数を観察した。「剥離不良」とはコーティングを欠損したステント表面、即ち、地金又は１００倍率未満の光学顕微鏡下で視認可能な下層コーティングにおける位置と定義づけされる。
【０２７２】
【表１８】
2008500116.tif 000027
【０２７３】
（材料及び装置）
１．１０，１３ｍｍ Ｓｏｌｏステント、ＩＰＡ中で１５分超音波洗浄；
２．１０、ステントを拡張するバルーンカテーテル又はサブアセンブリ；
３．１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ溶液中１５％ＥＶＯＨ；
４．アクチノマイシンＤ溶液、１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯと３：１のＥＶＯＨ：アクチノマイシンＤ；
５．Ｔｅｃｏｆｌｅｘチューブ
６．生理食塩水
７．リントフリーワイプＳＵ  ００１２６又は同等品
８．１００％ＩＰＡ
９．オーブン
１０．タイマー
１１．プラズママシン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ｓｙｓｔｅｍ社）；
１２．超音波洗浄機；及び
１３．０．１マイクログラムの分解能を有するＭｅｔｔｌｅｒ天秤。
【０２７４】
（準備）
１．ステントをＩＰＡ中で１５分超音波処理した。
２．各ステントをマイクログラム単位で重量測定した。
３．各群に対して５つのステントサンプルを用意した。
Ａ．Ａ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行った。
ｉｉ．浸漬−回転法、即ち６０００ｒｐｍで１分を用いてＥＶＯＨプライマ層を塗布、１：１のＤＭＳＯ：ＤＭＦ。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で２時間焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．ステントを真空オーブン内にて６０℃で２時間焼成した。
ｖｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖｉｉ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉｉｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｉｘ．サンプルを６０℃で４時間焼成した。
ｘ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｘｉ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｂ．Ｂ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行った。
ｉｉ．６０００ｒｐｍで１分にて浸漬−回転法を用いてＥＶＯＨプライマ層を塗布、１：１のＤＭＳＯ：ＤＭＦ。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１２０℃で２時間焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．ステントを真空オーブン内にて６０℃で１０時間焼成した。
ｖｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖｉｉ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉｉｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｉｘ．サンプルを６０℃で４時間焼成した。
ｘ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｘｉ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
【０２７５】
（試験手順）
１．ウェットフロー試験を一晩約１８時間行った。
２．ステントキャッチャを用いてＴｅｃｏｆｌｅｘチューブからステントを除去した。
３．ステントのＯＤでのリング３、５及び７における剥離不良の数に基づき、不良を計数した。同じリングのＩＤにおける不良を計数する。
４．薬剤の喪失及び水の取込みのため重量は測定できなかった。
５．試験サンプルはすべて薬剤含有ステントに適切なＰＰＥを用いて取り扱った。
【０２７６】
【表１９】
2008500116.tif 000028
【実施例３３】
【０２７７】
本試験の目的は、ＥＶＯＨプライマ層を有するステンレス鋼ステントへのアクチノマイシンＤ含有コーティングの接着特性を試験することであった。３７℃に加熱した生理食塩水のウェットフロー試験条件にて、コーティングしたステントの試験を行った。所定数のステントリングにおける「剥離不良」の数を観察した。「剥離不良」とはコーティングを欠損したステント表面、即ち、地金又は１００倍率程度の光学顕微鏡下で視認可能な下層コーティングにおける位置と定義づけされる。
【０２７８】
【表２０】
2008500116.tif 000029
【０２７９】
（材料及び装置）
１．２５，１３ｍｍ Ｓｏｌｏステント、ＩＰＡ中で１５分超音波洗浄；
２．２５、ステントを拡張するバルーンカテーテル又はサブアセンブリ；
３．１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ溶液中１５％ＥＶＯＨ；
４．アクチノマイシンＤ溶液、１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯと３：１のＥＶＯＨ：アクチノマイシンＤ；
５．３．０ｍｍ Ｔｅｃｏｆｌｅｘチューブ；
６．生理食塩水；
７．リントフリーワイプＳＵ  ００１２６又は同等品；
８．１００％ＩＰＡ；
９．対流式オーブン
１０．タイマー；
１１．プラズママシン；
１２．超音波洗浄機；及び
１３．０．１マイクログラムの分解能を有するＭｅｔｔｌｅｒ天秤。
【０２８０】
（準備）
１．ステントをＩＰＡ中で１５分超音波処理した。
２．各ステントをマイクログラム単位で重量測定した。
３．各群に対して５つのステントサンプルを用意した。
Ａ．Ａ群（対照）：
ｉ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｉｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｉｉｉ．サンプルを６０℃で４時間焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｂ．Ｂ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行った。
ｉｉ．浸漬−回転法を用いてＥＶＯＨプライマ層を塗布、１：１のＤＭＳＯ：ＤＭＦ（６０００ｒｐｍで１分）。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で４時間焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉｉ．サンプルを６０℃で４時間焼成した。
ｖｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｘ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｃ．Ｃ群：
ｉ．浸漬−回転法を用いてＥＶＯＨプライマ層を塗布、１：１のＤＭＳＯ：ＤＭＦ（６０００ｒｐｍで１分）。
ｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で４時間焼成した。
ｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉ．サンプルを６０℃で４時間焼成した。
ｖｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖｉｉｉ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｄ．Ｄ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行った。
ｉｉ．プライマ層（２％ＥＶＯＨ、１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ）をステントにスプレーコーティングした。噴霧時間１．５秒、１〜２パスを用いて１０〜４０マイクログラムのコーティングを得た。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で４時間焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉｉ．サンプルを６０℃で４時間焼成した。
ｖｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｘ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｅ．Ｅ群：
ｉ．プライマ層（２％ＥＶＯＨ、１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ）をステントにスプレーコーティングした。噴霧時間１．５秒、１〜２パスを用いて１０〜４０マイクログラムのコーティングを得た。
ｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で４時間焼成した。
ｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉ．サンプルを６０℃で４時間焼成した。
ｖｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖｉｉｉ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
【０２８１】
（試験手順）
１．ウェットフロー試験を一晩約１８時間行った。
２．ステントキャッチャを用いてＴｅｃｏｆｌｅｘチューブからステントを除去した。
３．ステントのＯＤでのリング１、３、５及び７における剥離不良の数に基づき、不良を計数した。同じリングのＩＤにおける不良を計数する。
４．薬剤の喪失及び水の取込みのため重量は測定できなかった。
５．試験サンプルはすべて薬剤含有ステントに適切なＰＰＥを用いて取り扱った。
【０２８２】
【表２１】
2008500116.tif 000030
【０２８３】
（考察）
（プライマ被覆ステント対非処理対照）
ＥＶＯＨプライマ層を塗布したときのＴｒｉ−Ｓｔａｒステントへの薬剤含有コーティングの剥離不良数に基づく改善された接着性を示す。４処理群はすべて非処理対照ステントより有意に少ない剥離不良／ステントを示した。１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ中２％ＥＶＯＨ溶液をプライマとしてスプレーコーティング用いることにより、アクチノマイシンＤ含有コーティングのＴｒｉ−Ｓｔａｒステントへの接着性が対照に比し有意に改善した。
【実施例３４】
【０２８４】
（目的）
本試験の目的は、ＥＶＯＨプライマ層を有するステンレス鋼ステントへのアクチノマイシンＤ含有コーティングの接着特性を試験することであった。より詳細には、本試験では最終結果に対する異なる焼成時間の作用を示そうとした。３７℃に加熱した生理食塩水のウェットフロー試験条件下でコーティングしたステントの試験を行った。所定数のステントリングにおける「剥離不良」の数を観察した。
【０２８５】
【表２２】
2008500116.tif 000031
【０２８６】
（材料及び装置）
１．２５，１３ｍｍ Ｓｏｌｏステント、ＩＰＡ中で１５分超音波洗浄；
２．２５、ステントを拡張するバルーンカテーテル又はサブアセンブリ；
３．１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ溶液中２％ＥＶＯＨ；
４．アクチノマイシンＤ溶液、１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯと３：１のＥＶＯＨ：アクチノマイシンＤ；
５．３．０ｍｍ Ｔｅｃｏｆｌｅｘチューブ；
６．生理食塩水；
７．リントフリーワイプＳＵ  ００１２６又は同等品；
８．１００％ＩＰＡ；
９．対流式オーブン；
１０．タイマー；
１１．プラズママシン；
１２．超音波洗浄機；及び
１３．０．１マイクログラムの分解能を有するＭｅｔｔｌｅｒ天秤。
【０２８７】
（準備）
１．ステントをＩＰＡ中で１５分超音波処理した。
２．各ステントをマイクログラム単位で重量測定した。
３．各群に対して５つのステントサンプルを用意した。
Ａ．Ａ群（対照）：
ｉ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｉｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｉｉｉ．サンプルを５０℃で２４０分焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｂ．Ｂ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行う。
ｉｉ．プライマ層（２％ＥＶＯＨ、１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ）をステントにスプレーコーティングした。噴霧時間１．５秒、１〜２パスを用いて１０〜４０マイクログラムのコーティングを得た。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で１５分焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉｉ．サンプルを５０℃で２４０分焼成した。
ｖｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｘ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｃ．Ｃ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行う。
ｉｉ．プライマ層（２％ＥＶＯＨ、１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ）をステントにスプレーコーティングした。噴霧時間１．５秒、１〜２パスを用いて１０〜４０マイクログラムのコーティングを得た。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で３０分焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉｉ．サンプルを５０℃で２４０分焼成した。
ｖｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｘ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｄ．Ｄ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行う。
ｉｉ．プライマ層（２％ＥＶＯＨ、１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ）をステントにスプレーコーティングした。噴霧時間１．５秒、１〜２パスを用いて１０〜４０マイクログラムのコーティングを得た。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で６０分焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉｉ．サンプルを５０℃で２４０分焼成した。
ｖｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｘ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｅ．Ｅ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行う。
ｉｉ．プライマ層（２％ＥＶＯＨ、１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ）をステントにスプレーコーティングした。噴霧時間１．５秒、１〜２パスを用いて１０〜４０マイクログラムのコーティングを得た。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で１２０分焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉｉ．サンプルを５０℃で２４０分焼成した。
ｖｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｘ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
【０２８８】
（試験手順）
１．ウェットフロー試験を一晩約１８時間行った。
２．ステントキャッチャを用いてＴｅｃｏｆｌｅｘチューブからステントを除去した。
３．ステントのＯＤでのリング３、５及び７における剥離不良の数に基づき、不良を計数した。同じリングのＩＤにおける不良を計数する。
４．薬剤の喪失及び水の取込みのため重量は測定できなかった。
５．試験サンプルはすべて薬剤含有ステントに適切なＰＰＥを用いて取り扱った。
【０２８９】
【表２３】
2008500116.tif 000032
【０２９０】
（考察）
プライマ層を有さない対照群はプライマ層を有する処理群に比し、有意に多い剥離不良を有した。焼成時間が短い群（１５及び３０分）は焼成時間が長い群より不良数が多かった。
【実施例３５】
【０２９１】
（目的）
本試験の目的は、ＥＶＯＨプライマ層を有するステンレス鋼ステントへのアクチノマイシンＤ含有コーティングの接着特性を試験することであった。より詳細には、異なる溶媒系（例えば、ＴＨＦ及びＤＭＦ）を評価した。３７℃に加熱した生理食塩水のウェットフロー試験条件下でコーティングしたステントの試験を行った。所定数のステントリングにおける「剥離不良」の数を観察した。
【０２９２】
【表２４】
2008500116.tif 000033
【０２９３】
（材料及び装置）
１．２５，１３ｍｍ Ｓｏｌｏステント、ＩＰＡ中で１５分超音波洗浄；
２．２５、ステントを拡張するバルーンカテーテル又はサブアセンブリ；
３．１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ溶液中２％ＥＶＯＨ；
４．１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ溶液中２％ＥＶＯＨ；
５．アクチノマイシンＤ溶液、１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯと３：１のＥＶＯＨ：アクチノマイシンＤ、２％ＥＶＯＨ；
６．３．０ｍｍ Ｔｅｃｏｆｌｅｘチューブ；
７．生理食塩水；
８．リントフリーワイプＳＵ  ００１２６又は同等品；
９．１００％ＩＰＡ；
１０．対流式オーブン；
１１．タイマー；
１２．プラズママシン；
１３．超音波洗浄機；及び
１４．０．１マイクログラムの分解能を有するＭｅｔｔｌｅｒ天秤。
【０２９４】
（準備）
１．ステントをＩＰＡ中で１５分超音波処理した。
２．各ステントをマイクログラム単位で重量測定した。
３．各群に対して５つのステントサンプルを用意した。
Ａ．Ａ群（対照）：
ｉ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｉｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｉｉｉ．サンプルを５０℃で２４０分焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｂ．Ｂ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行った。
ｉｉ．プライマ層（２％ＥＶＯＨ、１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ）をステントにスプレーコーティングした。噴霧時間１．５秒、１〜２パスを用いて１０〜４０マイクログラムのコーティングを得た。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で１５分焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉｉ．サンプルを５０℃で２４０分焼成した。
ｖｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｘ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｃ．Ｃ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行った。
ｉｉ．プライマ層（２％ＥＶＯＨ、１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ）をステントにスプレーコーティングした。噴霧時間１．５秒、１〜２パスを用いて１０〜４０マイクログラムのコーティングを得た。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で６０分焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉｉ．サンプルを５０℃で２４０分焼成した。
ｖｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｘ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｄ．Ｄ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行った。
ｉｉ．プライマ層（２％ＥＶＯＨ、１：１のＤＭＦ：ＤＭＳＯ）をステントにスプレーコーティングした。噴霧時間１．５秒、１〜２パスを用いて１０〜４０マイクログラムのコーティングを得た。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で２４０分焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉｉ．サンプルを５０℃で２４０分焼成した。
ｖｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｘ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
Ｅ．Ｅ群：
ｉ．サンプルをサンプルホルダに平坦に配置した。アルゴンプラズマ処理を行う。
ｉｉ．プライマ層（２％ＥＶＯＨ、１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ）をステントにスプレーコーティングした。噴霧時間１．５秒、１〜２パスを用いて１０〜４０マイクログラムのコーティングを得た。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で６０分焼成した。
ｉｖ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｖ．次の条件下：３パス、３秒間噴霧、ブローイングなし、にてＣＥＲ内でスプレーコーティング工程を行った。
ｖｉ．最後のパス終了時に各サンプルをマイクログラム単位で重量測定した。
ｖｉｉ．サンプルを５０℃で２４０分焼成した。
ｖｉｉｉ．各ステントの重量測定をマイクログラム単位で行った。
ｉｘ．バルーンカテーテルとともにステントをＴｅｃｏｆｌｅｘチューブ内に配置し、３７℃水に浸した。
【０２９５】
（試験手順）
１．ウェットフロー試験を一晩約１８時間行った。
２．ステントキャッチャを用いてＴｅｃｏｆｌｅｘチューブからステントを除去した。
３．ステントのＯＤでのリング３、５及び７における剥離不良の数に基づき、不良を計数した。同じリングのＩＤにおける不良を計数した。
４．薬剤の喪失及び水の取込みのため重量は測定できなかった。
５．試験サンプルはすべて薬剤含有ステントに適切なＰＰＥを用いて取り扱った。
【０２９６】
【表２５】
2008500116.tif 000034
【実施例３６】
【０２９７】
（目的）
本試験の目的は、ステントに塗布されるＤＭＳＯ：ＴＨＦ溶液から作製されるＥＶＯＨプライマ層を有するステンレス鋼ステントへのアクチノマイシンＤ含有コーティングの接着特性を試験することであった。３７℃に加熱した生理食塩水のウェットフロー試験条件下でコーティングしたステントの試験を行った。所定数のステントリングにおける「剥離不良」の数を観察した。
【０２９８】
【表２６】
2008500116.tif 000035
【０２９９】
（材料及び装置）
１．１０，１３ｍｍ Ｓｏｌｏステント、ＩＰＡ中で１５分超音波洗浄；
２．１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ溶液中２％ＥＶＯＨ；
３．ステントを拡張する１０バルーンカテーテル又はサブアセンブリ；
４．アクチノマイシンＤ溶液、１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯと１：３のアクチノマイシンＤ：ＥＶＯＨ、２％ＥＶＯＨ：
５．４．０ｍｍ Ｔｅｃｏｆｌｅｘチューブ；
６．生理食塩水；
７．リントフリーワイプＳＵ  ００１２６又は同等品；
８．１００％ＩＰＡ；
９．対流式オーブン；
１０．タイマー；
１１．プラズママシン；
１２．超音波洗浄機；
１３．０．１マイクログラムの分解能を有するＭｅｔｔｌｅｒ天秤；
１４．噴霧／焼成用マンドレル及びチップ；
１５．流量計、Ｎ１４２９；
１６．顕微鏡、最小倍率５０；
１７．並進ステージを有さない噴霧装置を備えたＥＦＤ制御装置；及び
１８．並進ステージを有する噴霧装置を備えたＥＦＤ制御装置。
【０３００】
（準備）
１．ステントをＩＰＡ中で１５分超音波処理した。
２．各ステントをマイクログラム単位で重量測定した。
３．各群に対して５つのステントサンプルを用意する。
Ａ．プライマコート
ｉ．サンプルをサンプルホルダに配置した。アルゴンプラズマ処理を行った。
ｉｉ．並進スプレーコーターを用いてプライマ層（２％ＥＶＯＨ、１：１のＴＨＦ：ＤＭＳＯ）をステントに噴霧した。噴霧時間１．５秒及び速度７を用いて１０〜４０μのコーティングを得た。
ｉｉｉ．ステントを対流式オーブン内にて１４０℃で特定の時間焼成した。
ｉｖ．ステントをマイクログラム単位で重量測定し、測定値を記録した。
Ｂ．薬剤コート
ｉ．３：１のＥＶＯＨ：アクチノマイシンＤ、２％ＥＶＯＨ、１：１のＤＭＳＯ：ＴＨＦ溶液を、３パスに対して３秒／パスにてステントに噴霧した。各噴霧パス後、ステントを対流式オーブン内にて５０℃で１５分乾燥した。
ｉｉ．ステントを重量測定し、測定値を記録した。薬剤コート重量が目標重量と一致した場合、ステントをオーブンに２４０分戻した。重量増加が一致しなかった場合、スプレーコート塗布を追加するため、ステントをグローブボックスに戻した。その後のパスにおける噴霧時間は目標重量を得るように調整した。
４．ウェットフロー試験用のサンプル調製
Ａ．ステントをバルーンカテーテルに圧着した。
Ｂ．Ｔｅｃｏｆｌｅｘチューブ内でステントをバルーンカテーテルとともに膨張させ、３７℃水に浸した。
Ｃ．アクチノマイシンＤに汚染された水を危険廃棄物として処分した。
【０３０１】
（試験方法／手順）
１．流量を５０ｍｌ／分に設定した。
２．ウェットフロー試験を一晩約１８時間行った。
３．ステントキャッチャを用いてＴｅｃｏｆｌｅｘチューブからステントを除去した。
４．ステントのＯＤでのリング１、３、５、７及び１０における剥離不良の数に基づき、不良を計数した。同じリングのＩＤにおける不良を計数した。
５．試験サンプルはすべて薬剤含有ステントに適切なＰＰＥを用いて取り扱った。
【０３０２】
【表２７】
2008500116.tif 000036
【実施例３７】
【０３０３】
９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド中２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ（４４モル％エチレン）の溶液を噴霧することにより、３５  １３ｍｍＰＥＮＴＡステント（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）にコーティングした。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。６８．２％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２９．２％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中１．９％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び０．７％（ｗ／ｗ）４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングし、各ステントにおいて１７５μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの目標値を有する厚さとした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。７６％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中４％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３０４】
所定数のステントを分析し、目標コーティング配合と最終コーティング配合を比較した。結果は次のようになった。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４３±３μｇであった。リザーバ層では目標薬剤：ポリマー比は１：２．８５７であり、リザーバコーティング全体の目標乾燥重量は６７５μｇであり、平均実測乾燥重量は６８３±１９μｇであった。また、リザーバ層ではステントコーティングの平均総薬剤含量を実施例３８に示す方法により測定した。平均薬剤含量は１３３μｇ又は１５２μｇ／ｃｍ２であった。バリア層ではポリマーの目標乾燥重量は３００μｇであり、平均測定乾燥重量は３２０±１３μｇであった。
【実施例３８】
【０３０５】
薬剤コーティングしたステントをメスフラスコに入れた。適量の抽出溶媒アセトニトリルを保護剤としての０．０２％ＢＨＴとともに加えた（例えば、１０ｍｌメスフラスコ中に約９ｍｌの溶媒を加えた）。リザーバ領域からすべての薬剤を抽出するのに十分な時間、フラスコを超音波処理した。次に、フラスコ中の溶液を溶媒溶液で標線まで充填した。ＨＰＬＣにより薬剤溶液を分析した。ＨＰＬＣ系は分析用ポンプ、カラムコンパートメント（４０℃に設定）、オートサンプラー及び９９６  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９０系から構成された。カラムはＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６Ｉ．Ｄ．、粒子サイズ３μｍ）であり、４０℃の温度で維持した。移動相は７５％アセトニトリル及び２５％ ２０ｍモルの酢酸アンモニウムから構成された。流量は１ｍｌ／分に設定した。ＨＰＬＣ放出速度の結果を参照標準と比較して定量化した。次に、ステントの総薬剤含量を計算した。
【実施例３９】
【０３０６】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨと９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、３４  １３ｍｍＰＥＮＴＡステントにコーティングした。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。６７．９％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２９．１％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中１．９％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び１．１％（ｗ／ｗ）４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングし、各ステントにおいて２７５μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの目標値を有する厚さとした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。７６％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中４％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３０７】
所定数のステントを分析し、目標コーティング配合と最終コーティング配合を比較した。結果は次のようになった。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４３±３μｇであった。リザーバ層では目標薬剤：ポリマー比は１：１．７５であり、リザーバコーティング全体の目標乾燥重量は７５７μｇであり、平均実測乾燥重量は７５２±２３μｇであった。また、リザーバ層ではステントコーティングの平均総薬剤含量を実施例３８に示す方法により測定した。平均薬剤含量は２０５μｇ又は２３５μｇ／ｃｍ２であった。バリア層ではポリマーの目標乾燥重量は２００μｇであり、平均測定乾燥重量は１８６±１３μｇであった。
【実施例４０】
【０３０８】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨと９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、２４  １３ｍｍＰＥＮＴＡステントにコーティングした。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。６７．８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２９．１％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中１．９％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び１．２％（ｗ／ｗ）４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングし、各ステントにおいて３２５μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの目標値を有する厚さとした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。７６％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中４％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３０９】
所定数のステントを分析し、目標コーティング配合と最終コーティング配合を比較した。結果は次のようになった。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４１±２μｇであった。リザーバ層では目標薬剤：ポリマー比は１：１．６であり、リザーバコーティング全体の目標乾燥重量は８４５μｇであり、平均実測乾燥重量は８６１±１６μｇであった。また、リザーバ層ではステントコーティングの平均総薬剤含量を実施例３８に示す方法により測定した。平均薬剤含量は２８２μｇ又は３２３μｇ／ｃｍ２であった。バリア層ではポリマーの目標乾燥重量は１２５μｇであり、平均測定乾燥重量は１３１±９μｇであった。
【実施例４１】
【０３１０】
本実施例４１は「放出速度プロファイル手順」と称される。薬剤コーティングしたステントをＶａｎｋｅｌ  Ｂｉｏ−Ｄｉｓ放出速度テスター（ノースカロライナ州カリー、Ｖａｎｋｅｌ，  Ｉｎｃ．）のステントホルダに配置した。１％ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を有するリン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）を含む試験液中の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを安定化させる人工媒液に指定時間量の間、ステントを浸漬した。次に、ステントコーティングから放出される薬剤の量を調べるため、ＨＰＬＣ法を用いてこの溶液を分析した。ＨＰＬＣ系は分析用ポンプ、カラムコンパートメント（４０℃に設定）、オートサンプラー及び９９６  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９０系から構成された。カラムはＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６Ｉ．Ｄ．、粒子サイズ３μｍ）であり、４０℃の温度で維持した。移動相は７５％アセトニトリル及び２５％ ２０ｍモルの酢酸アンモニウムから構成された。流量は１ｍｌ／分に設定した。薬剤溶液をＨＰＬＣにより分析した後、この放出速度の結果を参照標準と比較して定量化した。
【０３１１】
更なる時間、ステントコーティングを試験条件に付すことを試験プロトコルで必要とした場合、必要な時間量の間（例えば、更に３時間）、ステントを新鮮媒液に浸漬し、溶液中に放出された薬剤を再度前述のＨＰＬＣ法に従って分析した。この手順を必要なデータポイント数に応じて繰り返した。次に、媒液中に放出された累積薬剤／時間をプロットすることにより、放出速度プロファイルを生成することができた。
【実施例４２】
【０３１２】
実施例３７、３９及び４０における手順により生成したコーティングを有するステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出速度を、実施例４１で述べたインビトロＨＰＬＣ法を用いて試験した。各ステントの溶液を２回実行するＨＰＬＣに付し、その結果を平均化した。
【０３１３】
次の表２８は実施例３７のステント２本の放出速度手順の結果を概略して示す。
【０３１４】
【表２８】
2008500116.tif 000037
【０３１５】
次の表２９は実施例３９のステント２本の放出速度手順の結果を概略して示す。
【０３１６】
【表２９】
2008500116.tif 000038
【０３１７】
次の表３０は実施例４０のステント２本の放出速度手順の結果を概略して示す。
【０３１８】
【表３０】
2008500116.tif 000039
【０３１９】
図１１に実施例３７、３９及び４０のステントの放出速度の比較をグラフにして示す。
【実施例４３】
【０３２０】
次の実施例４３はステントが実験動物に挿入される日数に応じ、「３日間インビボ放出速度手順」又は「９日間インビボ放出速度手順」と称される。本実施例に用いた材料は以下のようになる。
１．実験動物：３０〜４５ｋｇのヨークシャー交配ブタ１頭；
２．ＢＭＷ（商標）ワイヤ０．０１４”、１９０ｃｍ；
３．ガイドワイヤ０．０３５”、１９０ｃｍ；
４．Ｖｉｋｉｎｇガイドカテーテル、７Ｆ；
５．イントロデューサーシース（８−１０Ｆ）；
６．ＡＣＳ  ２０／２０ Ｉｎｄｅｆｌａｔｏｒ（商標）膨張デバイス；
７．生理食塩水；ヘパリン含有溶液；
８．ニトログリセリン、リドカイン、他の変力作用／変時性薬剤；
９．標準的手術装置、麻酔剤及び必要に応じた医薬品；
１０．呼吸器及び血行動態モニタリング装置；
１１．陽圧ベンチレータ及び関連呼吸回路；
１２．ＡＣＴマシン及び附属品；
１３．ＰＴＣＡ附属品；
１４．携行型除細動器；
１５．蛍光透視鏡；及び
１６．非イオン性造影剤。
【０３２１】
本実施例に用いた手順は以下のように行った。
Ａ．動物の準備
１．ステント埋め込み１日前に開始し、アスピリン（３２５ｍｇ  ＰＯ（経口投与））を１日１回投与する。
２．ブタに鎮静剤を投与する。
３．経口アプローチにより気管挿管する。
４．イソフルラン（最大約５％）を送達し、麻酔の妥当なレベル（plane）を達成し、維持する。
５．シース導入部位の毛を剃り、手術用石鹸及び／又は消毒液で手術部位を洗浄する。
６．７Ｆイントロデューサーシースを右又は左大腿動脈に配置する。
７．ベースラインＡＣＴ用に動脈血試料を得る。
８．ヘパリン２００単位／ｋｇ（１００，０００単位を越えない程度）を静脈内投与し、５〜１０分後にＡＣＴの測定をするために血液試料を得る。
９．ＡＣＴ≧３００秒を維持するように必要に応じてヘパリン投与を繰り返す。
１０．動脈血圧、心拍数及び心電図（ＥＣＧ）を測定し、記録する。
Ｂ．血管選択のための血管造影
１．ガイドカテーテルをガイドワイヤ上に大動脈弓に進め、所望の血管にカニューレを挿入する。
２．ベースライン血管造影前にニトログリセリン（２００μｇ）を管腔内に投与する。
３．ベースライン血管造影を行い、シネに画像を記録する。
４．ガイドカテーテル径を基準にし、対象ステント：動脈比が１．１：１．０となる血管系を選択する。
Ｃ．ステントの準備及び留置
１．オンラインＱＣＡ（定量的冠動脈造影）を行い、ベースラインの近位部位、標的部位及び遠位基準部位を測定する。
２．ステント留置前にニトログリセリン（２００μｇ）を管腔内に投与し、次に、必要に応じて冠動脈攣縮を制御する。
３．ステント送達装置を点検する。ステントがバルーンに適正に配置されているようにする。ステントに異常がないかを点検する。
４．流体がガイドワイヤノッチから出るまでヘパリン化生理食塩水でガイドワイヤ内腔を洗浄する。
５．希釈（約５０：５０）造影剤を有するＩｎｄｅｆｌａｔｏｒ／シリンジを用意する。
６．シリンジを試験用カテーテル膨張ポートに取り付け、標準的技法を用いて膨張内腔に希釈造影剤を充填する。
７．シリンジ及び試験用カテーテル膨張内腔から空気をすべて除去する。
８．Ｉｎｄｅｆｌａｔｏｒから空気をすべて除去し、これを試験用カテーテル膨張ポートに取り付ける。
９．適切なガイドワイヤを標的動脈の遠位動脈床に配置する。
１０．ガイドワイヤ上にガイドカテーテルを通してステント送達装置を挿入する。
１１．ステント送達装置を予め選択した動脈留置部位に進める。
１２．膨張させるためにバルーンを留置する。
１３．膨張方法についてはＩＦＵ（取扱説明書）を参照する。ＩＦＵを利用できない場合、ステントを所望の径に拡張する圧力まで緩徐で一定の速度にてバルーンを膨張させる。この圧力にて３０秒維持する。
１４．画像をシネに引き伸ばして膨張したバルーンを記録する。オンラインＱＣＡを行い、膨張バルーン径を測定する。
１５．陰圧にしてバルーンを収縮させる。装置を抜去する間、触覚及び蛍光透視で観察する。抵抗性があれば記録する。
１６．ニトログリセリン（２００μｇ）を管腔内に投与する。
１７．ステントの開存、配置及び留置を冠動脈造影法により評価する。
１８．ＴＩＭＩ（心筋梗塞における血栓溶解）血管造影低グレードを評価する。
１９．シネ及びビデオに記録する。
２０．ＱＣＡを用いて処置後の近位、標的及び遠位ＭＬＤ（最小内腔径）を測定する。
２１．他のステント送達装置を用いてセクションＣを繰り返す。
２２．心拍数、動脈血圧及び心電図（ＥＣＧ）を測定し、記録する。
Ｄ．ステント処置の終了
１．ガイドワイヤ、ガイドカテーテル及びイントロデューサーシースを取り外す。
２．大腿動脈からイントロデューサーシースを取り外す。
３．シース入口部の側部において大腿動脈に圧力を加える。
４．個別のケージ内で動物を麻酔から回復させる。
５．疼痛に対する必要に応じてブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与する。
６．フォローアップ血管造影日までチクロピジン（２５０ｍｇ  ＰＯ）及びアスピリン（３２５ｍｇ  ＰＯ）を１日１回投与する。
Ｅ．試験終了
１．バルビツール酸系催眠薬及び／又は塩化カリウムの過量投与によりブタを安楽死させる。
２．放血させずに心臓を切除する。
３．ステント留置した動脈をすべて採取する。
４．ステントを全処置動脈から取り外し、その後の薬剤濃度分析に備えて濃琥珀色バイアルに入れる。
５．動脈組織を液体窒素中で急速凍結し、その後のＨＰＬＣにより測定される薬剤濃度の組織分析まで−７０℃で保存する。
【０３２２】
ステントに残存する薬剤の量を測定するため、ＨＰＬＣ法を用いて実験動物から回収したステントの試験を行った。実験動物から除去した薬剤被覆ステントをメスフラスコに入れた。適量の抽出溶媒アセトニトリルを保護剤としての０．０２％ＢＨＴとともに加えた（例えば、１０ｍｌメスフラスコ中に約９ｍｌの溶媒を加えた）。リザーバ領域からすべての薬剤を抽出するのに十分な時間、フラスコを超音波処理した。次に、フラスコ中の溶液を溶媒溶液で標線まで充填した。ＨＰＬＣ系は分析用ポンプ、カラムコンパートメント（４０℃に設定）、オートサンプラー及び９９６  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９０系から構成された。カラムはＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６Ｉ．Ｄ．、粒子サイズ３μｍ）であり、４０℃の温度で維持した。移動相は７５％アセトニトリル及び２５％ ２０ｍモルの酢酸アンモニウムから構成された。流量は１ｍｌ／分に設定した。ＨＰＬＣ放出速度の結果を参照標準と比較して定量化した。インビボにおいて放出された総薬剤量は、ステントに装填された平均薬剤量と、実験動物への埋め込み後にステントに残存する薬剤量の差であった。
【実施例４４】
【０３２３】
実施例３７における工程により生成したコーティングを有するステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出速度を、実施例４３で述べた３日間インビボ処置を用いて試験した。詳細には、実施例３７のステントを実験動物に埋め込み、次に、どのくらいの量の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがステントコーティングから血管中に拡散したのかを判定するため、ＨＰＬＣによりステントの試験を行った。ＨＰＬＣ分析によると、３日間で４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２１．８μｇがコーティングから放出され、即ち、これはコーティングの総薬剤含量の１６．４％であった。
【実施例４５】
【０３２４】
実施例３９における工程により生成したコーティングを有するステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出速度を、実施例４３で述べた３日間インビボ処置を用いて試験した。詳細には、実施例３９のステントを実験動物に埋め込み、次に、どのくらいの量の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがステントコーティングから血管中に拡散したのかを判定するため、ＨＰＬＣによりステントの試験を行った。ＨＰＬＣ分析によると、３日間で４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン７．８μｇがコーティングから放出され、即ち、これはコーティングの総薬剤含量の３．８％であった。
【実施例４６】
【０３２５】
実施例４０における工程により生成したコーティングを有するステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出速度を、実施例４３で述べた３日間インビボ処置を用いて試験した。詳細には、実施例４０のステントを実験動物に埋め込み、次に、どのくらいの量の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがステントコーティングから血管中に拡散したのかを判定するため、ＨＰＬＣによりステントの試験を行った。ＨＰＬＣ分析によると、３日間で４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン５０．８μｇがコーティングから放出され、即ち、これはコーティングの総薬剤含量の１８％であった。
【実施例４７】
【０３２６】
実施例３９における工程により生成したコーティングを有するステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出速度を、実施例４３で述べた９日間インビボ処置を用いて試験した。詳細には、実施例３９のステントを実験動物に埋め込み、次に、どのくらいの量の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがステントコーティングから血管中に拡散したのかを判定するため、ＨＰＬＣによりステントの試験を行った。ＨＰＬＣ分析によると、９日間で２９．７％の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがコーティングから放出された。
【実施例４８】
【０３２７】
実施例４０における工程により生成したコーティングを有するステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出速度を、実施例４３で述べた９日間インビボ処置を用いて試験した。詳細には、実施例４０のステントを実験動物に埋め込み、次に、どのくらいの量の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがステントコーティングから血管中に拡散したのかを判定するため、ＨＰＬＣによりステントの試験を行った。ＨＰＬＣ分析によると、９日間で３９．４％の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがコーティングから放出された。
【実施例４９】
【０３２８】
１３ｍｍ  ＰＩＸＥＬステント（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）にコーティングを施した。このステントはＥＶＯＨ及びアクチノマイシンＤを含む黄色がかった金色のコーティングを有した。ステントから約０．００６インチ（０．１５２４ｍｍ）の距離にて約１０６℃の温度に相当する２．２アンペアの電流設定にて１５秒ステントの端部を焼灼用チップにより加熱した。
【０３２９】
ステントを焼灼用チップの熱に曝した後、ステントを５０％（ｗ／ｗ）メタノール：水槽に浸漬した。２４時間後、ステントは黄色がかった色合いが示すように、ステントの端部リングに存在する薬剤を有することが認められた。しかし、ステントの中間部は透明であり、これはポリマーを通して薬剤が放出されたことを示した。この処理を４０ステントにおいて繰り返し、全ステントで同様の結果が生じた。
【実施例５０】
【０３３０】
１３ｍｍ  ＰＩＸＥＬステントにコーティングを施した。このステントはＥＶＯＨ及びアクチノマイシンＤを含む黄色がかった金色のコーティングを有した。ステントを３試験群に分け、表３１に示すパラメータに従って各群に対してステントの端部を焼灼用チップにより加熱した。ステントを焼灼用チップの熱に曝した後、ステントを５０％（ｗ／ｗ）メタノール：水槽に浸漬した。２４時間後、表３１に概略的に示すようにステントを観察した。
【０３３１】
【表３１】
2008500116.tif 000040
【０３３２】
焼灼用チップの熱に有意に曝されなかったステントの中間部におけるコーティングは透明であることが認められた。これは薬剤がステントから溶出したことを示す。一方、焼灼用チップの熱に曝されたステントの端部リングは依然として金色を呈するように思われ、これはステントコーティングにおける薬剤の存在を示した。前述の結果により、時間及び熱への曝露量を変えることによりステントからの薬剤の溶出速度を加減することができるが示される。
【実施例５１】
【０３３３】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、８ｍｍ  ＰＩＸＥＬステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３３４】
所定数のステントを分析し、目標コーティング配合と最終コーティング配合を比較した。結果は次のようになった。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が２６μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は２８±３μｇであった。リザーバ層では目標薬剤：ポリマー比は１：１．２５であり、平均測定薬剤含量は１２８μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は８４μｇであった。
【実施例５２】
【０３３５】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、８ｍｍ  ＰＩＸＥＬステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３３６】
所定数のステントを分析し、目標コーティング配合と最終コーティング配合を比較した。結果は次のようになった。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が２６μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は２８±２μｇであった。リザーバ層では目標薬剤：ポリマー比は１：１．５であり、平均測定薬剤含量は１３０μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は８１μｇであった。
【０３３７】
溶媒が実質的に除去され、コーティングが形成された後、所定数のステントを８０℃で２時間の熱に曝すことにより熱処理した。
【実施例５３】
【０３３８】
実施例５１及び５２における工程により生成したコーティングを有するステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出速度を、実施例４１で述べた方法を用いて試験した。次の表３２は実施例５１のステント３本の放出速度処置の結果を概略的に示す。
【０３３９】
【表３２】
2008500116.tif 000041
【０３４０】
次の表３３は実施例５２のステント３本の放出速度処置の結果を概略的に示す。
【０３４１】
【表３３】
2008500116.tif 000042
【０３４２】
実施例５１−５２のステントの放出速度を比較して図１２にグラフにして示す。この結果は予想外にも、実施例５２において熱処理に曝されたステントコーティングが実施例５１のステントコーティングより有意に低い放出速度を有することを示す。
【実施例５４】
【０３４３】
本実施例５４は「ブタ血清放出速度手順」と称される。薬剤コーティングしたステントをＶａｎｋｅｌ  Ｂｉｏ−Ｄｉｓ放出速度テスターのステントホルダに配置した。０．１％アジ化ナトリウムを加えたブタ血清中にステントを２４時間浸漬した。ステントをブタ血清から取り出し、ブタ血清中にどれほどの量の薬剤が放出されたのかを判定するため、ＨＰＬＣ法により薬剤溶液を分析した。ＨＰＬＣ系は分析用ポンプ、カラムコンパートメント（４０℃に設定）、オートサンプラー及び９９６  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２６９０系から構成された。カラムはＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６Ｉ．Ｄ．、粒子サイズ３μｍ）であり、４０℃の温度に維持した。移動相は７５％アセトニトリル及び２５％ ２０ｍモルの酢酸アンモニウムから構成された。流量は１ｍｌ／分に設定した。ＨＰＬＣによる放出速度の結果を参照標準と比較して定量化した。
【実施例５５】
【０３４４】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＥＮＴＡステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３４５】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４５±１μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして１５１μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は２３４μｇであった。
【０３４６】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は３２．６μｇ、即ち総量の２１．６％であると判定された。
【実施例５６】
【０３４７】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＥＮＴＡステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３４８】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４４±３μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１．８であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして９７μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は１８４μｇであった。
【０３４９】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は２４．１μｇ、即ち総量の２４．８％であると判定された。
【実施例５７】
【０３５０】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＥＮＴＡステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３５１】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４１±１μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１．８であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして２２７μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は１８１μｇであった。
【０３５２】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は２７．５μｇ、即ち総量の１２．１％であると判定された。
【実施例５８】
【０３５３】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＥＮＴＡステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。本実施例ではバリア層を塗布しなかった。
【０３５４】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４４±２μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１．８であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして２２１μｇであった。
【０３５５】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は１２９．４μｇ、即ち総量の５８．５５％であると判定された。
【実施例５９】
【０３５６】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＥＮＴＡステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３５７】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４２μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１．５であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして１８４μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は８１μｇであった。
【０３５８】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は７０．１μｇ、即ち総量の３８．１％であると判定された。
【実施例６０】
【０３５９】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、８ｍｍ  ＰＩＸＥＬステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３６０】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４５±１μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１．７５であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして２００μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は１８０μｇであった。
【０３６１】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は３９．０μｇ、即ち総量の１９．５％であると判定された。
【実施例６１】
【０３６２】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、８ｍｍ  ＰＩＸＥＬステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３６３】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４１±４μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして１６７μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は１８４μｇであった。
【０３６４】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は６．０μｇ、即ち総量の３．６％であると判定された。
【実施例６２】
【０３６５】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、８ｍｍ  ＰＩＸＥＬステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３６６】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が２６μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は２４±２μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１．２５であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして１２０μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は１３８μｇであった。
【０３６７】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は１１．０μｇ、即ち総量の９．２％であると判定された。
【実施例６３】
【０３６８】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＥＮＴＡステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。１％（ｗ／ｗ）ポリブチルメタクリレート（“ＰＢＭＡ”）、５．７％（ｗ／ｗ）アセトン、５０％（ｗ／ｗ）キシレン及び４３．３％（ｗ／ｗ）ＨＦＥ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ（テキサス州アマリロ、Ｔｅｃｈｓｐｒａｙ社）の溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３６９】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４４±４μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして１８３μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は１６８μｇであった。
【０３７０】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は２１．６μｇ、即ち総量の１１．８％であると判定された。
【実施例６４】
【０３７１】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＥＮＴＡステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。１％（ｗ／ｗ）ＰＢＭＡ、５．７％（ｗ／ｗ）アセトン、５０％（ｗ／ｗ）キシレン及び４３．３％（ｗ／ｗ）ＨＦＥ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３７２】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４１±２μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１．８であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして１０２μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は９７μｇであった。
【０３７３】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は９．１μｇ、即ち総量の８．９％であると判定された。
【実施例６５】
【０３７４】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、８ｍｍ  ＰＩＸＥＬステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。１％（ｗ／ｗ）ＰＢＭＡ、５．７％（ｗ／ｗ）アセトン、５０％（ｗ／ｗ）キシレン及び４３．３％（ｗ／ｗ）ＨＦＥ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ（テキサス州アマリロ、Ｔｅｃｈｓｐｒａｙ社）の溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３７５】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が２６μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は２７±２μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１．２５であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして１２０μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は６８μｇであった。
【０３７６】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は２２．０μｇ、即ち総量の１８．３％であると判定された。
【実施例６６】
【０３７７】
コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って、実施例３９から所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は２２．８μｇ、即ち総量の１１．１％であると判定された。
【実施例６７】
【０３７８】
コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って、実施例４０から所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は５７．０μｇ、即ち総量の２０．２％であると判定された。
【実施例６８】
【０３７９】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより２つのステントにコーティングを施し、プライマ層を形成した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が１００μｇであり、測定乾燥重量はそれぞれ９３μｇ、１１９μｇであった。次に、この２つのステントに薬剤：ポリマー比が２：１のＥＶＯＨ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンブレンドをコーティングし、リザーバ層を生成した。塗布後、リザーバ層はそれぞれ６１０μｇ、５９０μｇの重量を有すると判定された。リザーバ層の総重量及び薬剤：ポリマー比からコーティングは４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンをそれぞれ約４０７μｇ、３９３μｇ含有すると推定された。ポリマーバリア層もステントに塗布し、バリア層の重量はそれぞれ２７９μｇ、３７７μｇであると判定された。
【０３８０】
次に、エチレンオキシド滅菌法を用いて本実施例のステントを滅菌した。詳細には、ステントをチャンバに入れ、相対湿度４５〜８０％にて１３０〜１４０°Ｆ（約５４℃〜６０℃）で６時間、エチレンオキシドガスに曝露した。次に、ステントに１１０〜１３０°Ｆ（約４３℃〜５４℃）で７２時間、通気した。
【０３８１】
滅菌後、ステントコーティング中の薬剤のピーク純度を測定するため、ＨＰＬＣを用いてコーティングを分析した。コーティング中の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは約９５％以上のピーク純度を有すると判定された。図１３は“ＥＴＯ”と表示されたコーティングの１つにおける４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのピーク純度を、「参照標準」と表示された４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの参照標準と比較して示すクロマトグラフである。
【実施例６９】
【０３８２】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより２つのステントにコーティングを施し、プライマ層を形成した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が１００μｇであり、測定乾燥重量はそれぞれ９９μｇ、９４μｇであった。次に、この２つのステントに薬剤：ポリマー比が２：１のＥＶＯＨ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンブレンドをコーティングし、リザーバ層を生成した。塗布後、リザーバ層はそれぞれ５８６μｇ、５８８μｇの重量を有すると判定された。リザーバ層の総重量及び薬剤：ポリマー比からコーティングは４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンをそれぞれ約３９１μｇ、３９２μｇ含有すると推定された。ポリマーバリア層もステントに塗布し、バリア層の重量はそれぞれ３８０μｇ、３６９μｇであると判定された。
【０３８３】
次に、電子ビーム滅菌法を用いて本実施例のステントを滅菌した。詳細には、電子ビームチャンバに通されるステント容器にステントを入れた。ステント容器がコンベヤベルトによって電子ビームチャンバを移動する間、３３．１１〜４６．２４Ｋｇｙの照射を受けるように一定のエネルギーレベルによる電子ビームにステント容器を曝露した。従って、ステントはステントの長さに沿ったどのポイントにおいても最低で２５Ｋｇｙの照射を受けた。
【０３８４】
滅菌後、ステントコーティング中の薬剤のピーク純度を測定するため、ＨＰＬＣを用いてコーティングを分析した。コーティング中の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは約９５％以上のピーク純度を有すると判定された。図１３は「電子ビーム」と表示されたコーティングの１つにおける４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのピーク純度を、「参照標準」と表示された４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの参照標準と比較して示すクロマトグラフである。
【実施例７０】
【０３８５】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＥＮＴＡステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３８６】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４４±３μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：２であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして２４５μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は１０４μｇであった。
【０３８７】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は２３．５μｇ、即ち総量の９．６％であると判定された。
【実施例７１】
【０３８８】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＥＮＴＡステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。７０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び３０％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０３８９】
所定数のステントを分析し、コーティング成分を定量化した。プライマ層ではポリマーの目標乾燥重量が４０μｇであり、ポリマーの平均測定乾燥重量は４５±３μｇであった。リザーバ層では薬剤：ポリマー比は１：１．５であり、平均測定薬剤含量は実施例３８により測定されるようにして３３７μｇであった。バリア層では平均測定乾燥重量は１６９μｇであった。
【０３９０】
ステント上にコーティングが形成された後、コーティングからの薬剤放出速度を調べるため、実施例５４で述べた手順に従って所定数のステントの試験を行った。２４時間で放出された平均薬剤量は３７．１μｇ、即ち総量の１１．０％であると判定された。
【実施例７２】
【０３９１】
実施例７０のステント及び実施例７１のステントを実施例６８で述べた方法に従って滅菌した。次に、滅菌及び非滅菌ステントのステントコーティング中の薬剤の放出速度を、実施例４１で述べた方法に従って試験した。図１４に放出速度試験の結果をグラフで示す。
【実施例７３】
【０３９２】
ＥＶＯＨ、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びエタノールの溶液をステントに噴霧することにより、１３ｍｍＰＥＮＴＡステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ３００μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン３００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びペンタンの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ３２０μｇを有するバリアコーティングを生成することができる。
【実施例７４】
【０３９３】
ＥＶＯＨ及びＤＭＡＣの溶液をステントに噴霧することにより、１３ｍｍＰＥＮＴＡステントにコーティングを施すことができる。１４０℃で２時間焼成して溶媒を除去し、ＥＶＯＨ１００μｇを有するプライマコーティングを生成する。ＥＶＯＨ、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びエタノールの溶液をステントに噴霧することにより、リザーバ層を塗布することができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン４００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びペンタンの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ３５０μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例７５】
【０３９４】
ＥＶＯＨ、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びエタノールの溶液をステントに噴霧することにより、１３ｍｍＰＥＮＴＡステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ５００μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２５０μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びペンタンの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ３００μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例７６】
【０３９５】
ＥＶＯＨ、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びエタノールの溶液をステントに噴霧することにより、１３ｍｍＰＥＮＴＡステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ４７５μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１７５μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びペンタンの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ３００μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例７７】
【０３９６】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ４００μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物の溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ３００μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例７８】
【０３９７】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ４００μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＰＢＭＡ１５０μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例７９】
【０３９８】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物の溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例８０】
【０３９９】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＰＢＭＡ１５０μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例８１】
【０４００】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物の溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例８２】
【０４０１】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＰＢＭＡ１００μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例８３】
【０４０２】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２７０μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１５０μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物の溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ１５０μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例８４】
【０４０３】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ１７０μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１５０μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＰＢＭＡ７５μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例８５】
【０４０４】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ１５０μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１５０μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物の溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇを有するバリアコーティングを生成する。次に、ＥＶＯＨ、ポリエチレンオキシド（分子量１７．５Ｋ）（“ＰＥＯ”）及びジメチルアセトアミドの溶液をステントに噴霧することにより、仕上層を塗布することができる。溶媒を除去するために５０℃で２時間ステントを焼成し、ＥＶＯＨ８３μｇ及びＰＥＯ１７μｇを有する仕上コーティングを生成する。
【実施例８６】
【０４０５】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２７０μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１５０μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物の溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ１５０μｇを有するバリアコーティングを生成する。次に、ＥＶＯＨ、ＰＥＯ及びジメチルアセトアミドの溶液をステントに噴霧することにより、仕上層を塗布することができる。溶媒を除去するために５０℃で２時間ステントを焼成し、ＥＶＯＨ８３μｇ及びＰＥＯ１７μｇを有する仕上コーティングを生成する。
【実施例８７】
【０４０６】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物の溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ１００μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例８８】
【０４０７】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ、ＫＹＮＡＲ及びＨＦＥ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ５０μｇ及びＫＹＮＡＲ５０μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例８９】
【０４０８】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ３５０μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物の溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例９０】
【０４０９】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ３５０μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＰＢＭＡ１００μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例９１】
【０４１０】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ３５０μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物の溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ２００μｇを有するバリアコーティングを生成する。
【実施例９２】
【０４１１】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ３５０μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＥＶＯＨ及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物の溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ１００μｇを有するバリアコーティングを生成する。次に、ＥＶＯＨ、ＰＥＯ及びジメチルアセトアミドの溶液をステントに噴霧することにより、仕上層を塗布することができる。溶媒を除去するために５０℃で２時間ステントを焼成し、ＥＶＯＨ８３μｇ及びＰＥＯ１７μｇを有する仕上コーティングを生成する。
【実施例９３】
【０４１２】
ジメチルアセトアミド及びエタノールの混合物中ＥＶＯＨ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステントに噴霧することにより、８ｍｍＰＩＸＥＬステントにコーティングを施すことができる。次に、このステントを５０℃で２時間焼成し、ＥＶＯＨ３５０μｇ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有するリザーバコーティングを生成する。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成することができる。溶媒を除去するために更に５０℃で２時間焼成し、ＰＢＭＡ７５μｇを有するバリアコーティングを生成する。次に、ＰＢＭＡ、ＰＥＯ及びジメチルアセトアミドの溶液をステントに噴霧することにより、仕上層を塗布することができる。溶媒を除去するために５０℃で２時間ステントを焼成し、ＰＢＭＡ６２．５μｇ及びＰＥＯ１２．５μｇを有する仕上コーティングを生成する。
【実施例９４】
【０４１３】
本試験の目的は、２８日間ブタ冠動脈ステントモデルにおけるステント留置後の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの過剰な新生内膜増殖を阻止する能力を評価することであった。具体的には、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンとＥＶＯＨの２配合物をＭｕｌｔｉ−Ｌｉｎｋ  Ｐｅｎｔａ（商標）ステントにコーティングした。２８日間インビボブタモデルにおける安全性及び有効性の点から、薬剤溶出ステントのこれらの２配合物をポリマー対照及びベアステント対照と比較した。
【０４１４】
本実施例に用いた材料は以下のようになる。
１．実験動物：３０〜４５ｋｇのヨークシャー交配ブタ１３頭、雄又は雌
２．ステント：ＭＵＬＴＩ−ＬＩＮＫ  ＰＥＮＴＡ（商標）（３．０×１３ｍｍ）であり、次のコーティングを有する。
・ステンレス鋼ベアステント６本（対照群）
・ＥＶＯＨ８００μｇを有するＴｒｕｅ  Ｃｏａｔ（商標）ステント９本（ＥＶＯＨポリマー対照群）
・４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを有するリザーバ層（薬剤２０５μｇ、薬剤／ポリマー比は１：１．７５）及びＥＶＯＨ１８９μｇのトップコートを有するステント９本
・４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを有するリザーバ層（薬剤２８２μｇ、薬剤／ポリマー比は１：１．６）及びＥＶＯＨ１３０μｇのトップコートを有するステント９本
３．ＢＭＷ（商標）ワイヤ０．０１４”、１９０ｃｍ
４．ガイドワイヤ０．０３５”、１９０ｃｍ
５．Ｖｉｋｉｎｇガイドカテーテル、７Ｆ
６．イントロデューサーシース（８−１０Ｆ）
７．ＡＣＳ  ２０／２０ Ｉｎｄｅｆｌａｔｏｒ（商標）膨張デバイス
８．ヘパリン化生理食塩水
９．ニトログリセリン、リドカイン、他の変力作用／変時性薬剤
１０．標準的手術装置、麻酔剤及び必要に応じた医薬品
１１．呼吸器及び血行動態モニタリング装置
１２．陽圧ベンチレータ及び関連呼吸回路
１３．ＡＣＴマシン及び附属品
１４．ＰＴＣＡ附属品
１５．携行型除細動器
１６．蛍光透視鏡
１７．非イオン性造影剤
【０４１５】
この試験ではブタ１３頭を評価した。薬剤溶出ステントに対する血管応答を評価すべく、２８日間慢性試験のためにブタ１１頭を用いた。各動物にステント３本を埋め込んだ。右冠動脈（ＲＣＡ）、左前下行動脈（ＬＡＤ）及び左回旋冠動脈（ＬＣＸ）に２８日間、ステントを留置した。ステント留置後の過度の新生内膜増殖を阻止する薬剤能を評価するため、ステントはすべて１．１：１のステント：動脈比にて留置し、軽度〜中程度の損傷となるようにした。長期血管細胞応答を評価し、且つ対照と比較して薬剤が新生内膜増殖を抑制する何らかの作用を有するかを評価するため、各ステント留置血管をフォローアップ血管造影及び組織病理学的評価に付した。
【０４１６】
ＮＩＨ実験動物の管理と使用に関する指針に従って前臨床動物試験を行った。動物を動物施設に収容した。処置から十分に回復すると同時に動物を敷地外の常用畜舎に搬送した。動物の世話、飼育管理及び獣医学的問題はすべて施設の獣医の責任下に置かれた。
【０４１７】
ステント留置を受ける前の３日間、アスピリン（３２５ｍｇ  ＰＯ）及びチクロピジン（５００ｍｇ  ＰＯ）をすべての動物に１日１回投与した。ステント留置処置はすべて無菌法を用いて麻酔ブタに対して行った。ベースライン血管造影を得て、血管径２．７〜３．２ｍｍの３つの標的部位（冠血管あたり１つ）を選択した。ガイドカテーテルを基準として用いて、或いはオンライン冠血管造影定量分析（ＱＣＡ）により血管サイズを測定した。標的部位の選択後、使用に適切な製品を用意し、血管以上の伸張度１．１：１．０となるようにステントを留置した。麻酔から回復した後、試験期間中チクロピジン（５００ｍｇ  ＰＯ）の１日１回投与及び試験期間中アスピリン（３２５ｍｇ  ＰＯ）の１日１回投与により各ブタを処置した。
【０４１８】
２８日後、ステントの開存、配置及び留置を再評価するため、各動物にフォローアップ血管造影を行った。加えて、最小内腔径（ＭＬＤ）及び血管内腔の再狭窄パーセントを血管造影的に推定するため、オンラインＱＣＡ測定を行った。フォローアップ血管造影処置はすべて清浄技術を用いて麻酔ブタに対して行った。これは急性処置であるため、無菌法を必要としなかった。
【０４１９】
フォローアップ血管造影の直後にブタを安楽死させた。心臓を取り出し、生理食塩水を潅流させ、ホルマリンで圧力潅流固定し、その後、ホルマリンを有する標識容器に入れ、病理的評価に供した。処置冠状動脈の切片を契約病理施設に送付した。各血管の端部の１切片及びステント留置部位の３切片を含む、ステント留置血管の５つの横断切片を調製した。ヘマトキシリン（haemoatoxylin）・エオシン及びエラスチン染料で組織を染色した。ステント留置動脈の形態計測分析を行い、これにはステントストラット位置の評価並びに血管／内腔面積、狭窄パーセント、損傷スコア、内膜・中膜面積及び内膜／中膜比の測定が含まれた。
【０４２０】
以下は本実施例に用いた一般的な手順の一覧である。
Ａ．動物の準備
１．ステント埋め込み３日前に開始し、アスピリン（３２５ｍｇ  ＰＯ）及びチクロピジン（５００ｍｇ  ＰＯ）を１日１回投与する。
２．施設の標準実施手順に従ってブタに鎮静剤を投与する。
３．経口アプローチにより気管挿管する。
４．イソフルラン（最大５％）を送達し、麻酔の妥当なレベルを達成し、維持する。
５．シース導入部位の毛を剃り、手術用石鹸及び／又は消毒液で手術部位を洗浄する。
６．８−１０Ｆイントロデューサーシースを右又は左大腿動脈に配置する。
７．ベースラインＡＣＴ用に動脈血試料を得る。
８．直腸温を記録する。
９．ヘパリン２００単位／ｋｇ（１００，０００単位を越えない程度）を静脈内投与し、５〜１０分後にＡＣＴの測定をするために血液試料を得る。
１０．ＡＣＴ≧３００秒を維持するように必要に応じてヘパリン投与を繰り返す。
１１．動脈血圧、心拍数及び心電図（ＥＣＧ）を測定し、記録する。
Ｂ．血管選択のための血管造影
１．ガイドカテーテルをガイドワイヤ上に大動脈弓に進め、所望の血管にカニューレを挿入する。
２．ベースライン血管造影前にニトログリセリン２００μｇを管腔内に投与する。
３．ベースライン血管造影を行い、シネに画像を記録する。
４．ガイドカテーテル径を基準にし、対象ステント：動脈比が１．１：１．０となる血管系を選択する。
Ｃ．ステントの準備及び留置
１．オンラインＱＣＡを行い、ベースラインの近位部位、標的部位及び遠位基準部位を測定する。
２．ステント留置前にニトログリセリン（２００μｇ）を管腔内に投与し、次に、必要に応じて冠動脈攣縮を制御する。
３．ステント送達装置を点検する。ステントがバルーンに適正に配置されているようにする。ステントに異常がないかを点検する。
４．流体がガイドワイヤノッチから出るまでヘパリン化生理食塩水でガイドワイヤ内腔を洗浄する。
５．希釈（約５０：５０）造影剤を有するＩｎｄｅｆｌａｔｏｒ／シリンジを用意する。
６．シリンジを試験用カテーテル膨張ポートに取り付け、標準的技法を用いて膨張内腔に希釈造影剤を充填する。
７．シリンジ及び試験用カテーテル膨張内腔から空気をすべて除去する。
８．Ｉｎｄｅｆｌａｔｏｒから空気をすべて除去し、これを試験用カテーテル膨張ポートに取り付ける。
９．適切なガイドワイヤを標的動脈の遠位動脈床に配置する。
１０．ガイドワイヤ上にガイドカテーテルを通してステント送達装置を挿入する。
１１．ステント送達装置を予め選択した動脈留置部位に進める。
１２．膨張させるためにバルーンを留置する。
１３．膨張方法についてはＩＦＵを参照する。ＩＦＵを利用できない場合、ステントを所望の径に拡張する圧力まで緩徐で一定の速度にてバルーンを膨張させる。この圧力にて３０秒維持する。
１４．画像をシネに引き伸ばして膨張したバルーンを記録する。オンラインＱＣＡを行い、膨張バルーン径を測定する。
１５．陰圧にしてバルーンを収縮させる。装置を抜去する間、触覚及び蛍光透視で観察する。抵抗性があれば記録する。
１６．ニトログリセリン（２００μｇ）を管腔内に投与する。
１７．ステントの開存、配置及び留置を冠動脈造影法により評価する。
１８．ＴＩＭＩ血管造影低グレードを評価する。
１９．シネ及びビデオに記録する。
２０．ＱＣＡを用いて処置後の近位、標的及び遠位ＭＬＤを測定する。
２１．他のステント送達装置を用いてセクションＣを繰り返す。
２２．心拍数、動脈血圧及び心電図（ＥＣＧ）を測定し、記録する。
Ｄ．ステント処置の終了
１．ガイドワイヤ、ガイドカテーテル及びイントロデューサーシースを取り外す。
２．大腿動脈からイントロデューサーシースを取り外す。
３．シース入口部の側部において縫合糸で大腿動脈を結紮する。
４．縫合糸を用いて筋組織層と皮下組織層を並置する。
５．個別のケージ内で動物を麻酔から回復させる。
６．疼痛に対する必要に応じてブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与する。
７．フォローアップ血管造影日までチクロピジン（２５０ｍｇ  ＰＯ）及びアスピリン（３２５ｍｇ  ＰＯ）を１日１回投与する。
Ｅ．２８日間試験ブタに対するフォローアップ血管造影
１．一晩の絶食後、施設の標準実施手順に従ってブタに鎮静剤を投与する。
２．経口アプローチにより気管挿管する。
３．最大濃度５％のイソフルランを必要に応じて送達し、麻酔の妥当なレベルを維持する。
４．切開部位の毛を剃り、手術用石鹸及び／又は消毒液で手術部位を洗浄する。
５．動脈血圧、心拍数及び心電図（ＥＣＧ）を測定し、記録する。
６．動物番号及び試験用識別タグをシネに記録する。
７．ガイドワイヤ上にガイドカテーテルを進め、上行大動脈から適切な血管にカニューレを挿入する。
８．血管造影前にニトログリセリン（２００μｇ  ＩＣ（冠動脈内））を投与する。
９．血管造影を行う。画像をシネ及びビデオに記録する（利用可能な場合）。
１０．ステントの開存、配置及び留置を血管造影法により評価する。
１１．オンラインＱＣＡ測定値を得て、近位及び遠位基準血管径並びに最小内腔径（ＭＬＤ）を記録する。
１２．ＴＩＭＩスコアを示す。
Ｆ．手順の終了
１．ガイドカテーテル及びイントロデューサーシースを取り除く。
２．バルビツール酸系催眠薬及び／又は塩化カリウムの過量投与により動物を安楽死させる。
３．心臓及び埋め込んだステントを含む動脈をすべて取り除く。
４．約１００ｍｍＨｇ圧下で乳酸化リンガー液又は生理食塩水２５０ｍｌ、続いてホルマリン約０．５〜１．０リットルを注入することにより、心臓及び他のステント移植血管を潅流固定する。
５．心臓及びステント移植血管系の肉眼検査及び顕微鏡検査のため、ホルマリン液を有する標識容器内に心臓を入れる。
【０４２１】
異なる群での平均狭窄パーセント及び平均新生内膜面積パーセントを計算した。次の表３４は対照群に比し４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを有する薬剤溶出ステントの両方の配合物が、狭窄パーセント及び平均新生内膜面積パーセントを有意に低下させたことを示す。
【０４２２】
【表３４】
2008500116.tif 000043
【実施例９５】
【０４２３】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＩＸＥＬ−Ｄステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。プライマ層の目標重量は５８．２μｇであった。リザーバ層では７５％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２５％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及びアクチノマイシンＤの溶液をステントにスプレーコーティングした。ＥＶＯＨとアクチノマイシンＤの比率は９：１であった。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。リザーバ層の目標重量は９０μｇであった。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。バリア層の目標重量は２１８μｇであった。
【０４２４】
溶媒を実質的に除去してコーティングを形成した後、ステントをカテーテルに装着するため、所定数のステントを標準的グリップ工程に付した。ステントを４試験群に分けた。群１は対照群としての役割を果たし、室温で装着し、群２は約２分、約８２．２℃（１８０°Ｆ）の温度に曝し、群３は約２分、約９３．３℃（２００°Ｆ）の温度に曝し、群４は約２分、約１２１．１℃（２５０°Ｆ）の温度に曝した。
【０４２５】
活性剤の総含量が熱処理の影響を受けるかを判定するため、各群からのステント５本を試験した。その結果は熱処理工程が総含量に影響を及ぼさないことを示した。表３５に総薬剤含量試験の結果を示す。
【０４２６】
【表３５】
2008500116.tif 000044
【０４２７】
次に、２４時間における活性剤の放出速度を測定するため、各群からのステント１０本を試験した。その結果は熱処理工程が２４時間での平均放出速度を低減することを示した。加えて、熱処理工程は標準偏差を縮小した。表３６に放出速度試験の結果を示す。
【０４２８】
【表３６】
2008500116.tif 000045
【実施例９６】
【０４２９】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＩＸＥＬ−Ｄステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。プライマ層の目標重量は４０μｇであった。リザーバ層では７５％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２５％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及びアクチノマイシンＤの溶液をステントにスプレーコーティングした。ＥＶＯＨとアクチノマイシンＤの比率は９：１であり、目標総用量は７．９μｇであった。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。リザーバ層の目標重量は７９μｇであった。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。バリア層の目標重量は１３５μｇであった。
【０４３０】
溶媒を実質的に除去してコーティングを形成した後、所定数のステントを異なる熱処理工程に付した。１つの工程は装着工程前にステントを２時間の熱処理に付す工程を含んだ。詳細には、所定数の被覆ステントを対流式オーブンに入れ、約２時間、約８０℃の温度に付した。他の工程は装着処置の間にステントを２分間の熱処理に付す工程を含んだ。詳細には、群１は対照群であって室温で装着し、群２は約２分、約８２．２℃（１８０°Ｆ）の温度に曝し、群３は約２分、約１２１．１℃（２５０°Ｆ）の温度に曝した。表３７は各試験群において用いたステントの数を示す。
【０４３１】
【表３７】
2008500116.tif 000046
【０４３２】
活性剤の総含量が２時間の熱処理工程の影響を受けるかを判定するため、２時間処理群及び非２時間処理群のステントを含む群２のステントを試験した。その結果は熱処理工程が総含量に影響を及ぼさないことを示した。詳細には、２時間処理に付したステントの平均総含量は９．３μｇ／ｃｍ２±０．６であり、一方、２時間処理に付さなかったステントの平均総含量は８．８μｇ／ｃｍ２±０．６であった。
【０４３３】
次に、２４時間における活性剤の放出速度を測定するため、各群からの所定数のステントを試験した。その結果は両方の熱処理工程が２４時間での平均放出速度を低減することを示した。表３８に放出速度試験の結果を示す。
【０４３４】
【表３８】
2008500116.tif 000047
【実施例９７】
【０４３５】
２％（ｗ／ｗ）ＥＶＯＨ及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍ  ＰＩＸＥＬ−Ｄステントにコーティングを施した。１４０℃で２時間焼成することにより溶媒を除去した。リザーバ層では７５％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２５％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中ＥＶＯＨ及びアクチノマイシンＤの溶液をステントにスプレーコーティングした。ＥＶＯＨとアクチノマイシンＤの比率は９：１であった。次に、ステントを５０℃で２時間焼成した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド及び２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中ＥＶＯＨの溶液をステントに噴霧することにより、バリア層を形成した。更に５０℃で２時間焼成して溶媒を除去した。
【０４３６】
溶媒を実質的に除去してコーティングを形成した後、ステントを種々の熱処理・保存条件に付した。詳細には、（１）曝露温度（４０℃、５０℃又は８０°Ｃ）；（２）曝露時間（２時間又は７時間）；及び（３）保存時間（０日又は３０日）の作用を試験するため、試験群を異なる条件に付した。表３９は様々な試験パラメータを概略的に示す。
【０４３７】
【表３９】
2008500116.tif 000048
【０４３８】
ステントを熱処理に付した後、電子ビーム法を用いてステントを滅菌した。電子ビーム工程の間、１パス工程を用いてステントを３５ｋＧｙの照射量に付した。
【０４３９】
活性剤の総含量が熱処理の影響を受けるかを判定するため、各群から５本のステントを試験した。次に、２４時間における活性剤の放出速度を測定するため、各群から１０本のステントを試験した。その結果は熱処理工程が総含量に影響を及ぼさないことを示した。また、その結果は熱処理工程が２４時間での平均放出速度を低減することも示した。表４０に総含量・放出速度試験の結果を示す。
【０４４０】
【表４０】
2008500116.tif 000049
【実施例９８】
【０４４１】
本実施例のＤＬＰＬＡは３５２１１−４４６７アラバマ州バーミングハム、Ｔｏｍ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｒｉｖｅ  ７５６のＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．から提供された（製造ロット番号ＤＯ１Ｏ７８）。同製造業者によると、該ＤＬＰＬＡは０．５５〜０．７５の固有粘度、５５℃〜６０℃のＴｇを有し、Ｔｍがない（即ち、非晶性）。その粘度を試験し、ＣＨＣｌ３中０．６７ｄＬ／ｇであると測定された。
【０４４２】
１％（ｗ／ｗ）ＤＬＰＬＡ、１％（ｗ／ｗ）エベロリムス、７８．４％（ｗ／ｗ）１，１，２−トリクロロエタン及び１９．６％（ｗ／ｗ）クロロホルムを有する溶液を噴霧することにより、１３ｍｍＰｅｎｔａステント（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）にコーティングを施した。本実施例及び実施例９９〜１０２のステントにコーティングするのに用いた装置は、ＶＡＬＶＥＭＡＴＥ  ７０４０制御システムを備えたＥＦＤ  ７８０Ｓ噴霧装置であった（ロードアイランド州イーストプロビデンス、ＥＦＤ  Ｉｎｃ．製）。約１２０℃で約１時間焼成して溶媒を除去した。溶媒除去後の薬剤コーティングの目標重量は３００μｇであった。次に、３５ＫＧｙに設定した電子ビーム法を用いてステントを滅菌した。
【実施例９９】
【０４４３】
２％（ｗ／ｗ）ＤＬＰＬＡ（ＣＨＣ１３中０．３６ｄＬ／ｇ）、７６．８％（ｗ／ｗ）１，１，２−トリクロロエタン及び１９．２％（ｗ／ｗ）クロロホルムの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍＰｅｎｔａステントにコーティングを施した。約１２０℃で約１時間焼成することにより溶媒を除去し、コーティングを熱処理した。溶媒は約３０分の曝露後に同温度で組成物から除去されたと推定される。本実施例及び実施例９９〜１０２での熱処理の温度は、プライマポリマーに存在するＤＰＬＡ又はＬＰＬＡのブロックのＴｍ超となるように選択した。溶媒除去後のプライマ層の目標重量は１００μｇであった。
【０４４４】
リザーバ層では１％（ｗ／ｗ）ＤＬＰＬＡ（ＣＨＣ１３中０．６７ｄＬ／ｇ、１％（ｗ／ｗ）エベロリムス、７６．８％（ｗ／ｗ）１，１，２−トリクロロエタン及び１９．２％（ｗ／ｗ）クロロホルムの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを約５０℃で約１時間、焼成した。溶媒除去後のリザーバ層の目標重量は３００μｇであった。次に、３５ＫＧｙに設定した電子ビーム法を用いてステントを滅菌した。
【実施例１００】
【０４４５】
２％（ｗ／ｗ）ＤＬＰＬＡ（ＣＨＣ１３中０．３６ｄＬ／ｇ）及び７８．４％（ｗ／ｗ）１，１，２−トリクロロエタン及び１９．６％（ｗ／ｗ）クロロホルムの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍＰｅｎｔａステントにコーティングを施した。約１２０℃で約１時間焼成することにより溶媒を除去し、コーティングを熱処理した。溶媒除去後のプライマ層の目標重量は１００μｇであった。
【０４４６】
リザーバ層では１％（ｗ／ｗ）ＤＬＰＬＡ（ＣＨＣ１３中０．６７ｄＬ／ｇ）、１％（ｗ／ｗ）エベロリムス、７６．８％（ｗ／ｗ）１，１，２−トリクロロエタン及び１９．２％（ｗ／ｗ）クロロホルムの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、ステントを約５０℃で約１時間、焼成した。溶媒除去後のリザーバ層の目標重量は３００μｇであった。
【０４４７】
７８．４％（ｗ／ｗ）１，１，２−トリクロロエタン及び１９．６％（ｗ／ｗ）クロロホルムの混合物中２％（ｗ／ｗ）ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成した。ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥはポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック  ポリ（エチレングリコール）コポリマー（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）のファミリーの商品名であり、オランダのＩｓｏＴｉｓ  Ｃｏｒｐ．から市販されている。同製造業社が示すように、本実施例及び実施例１０２で用いたＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥのグレードは、ＰＢＴ由来の約４５モル％ユニット及びＰＥＧ由来の約５５モル％ユニットを有した。ＰＥＧユニットの分子量は約３００ダルトンであると示された。５０℃で１時間焼成して溶媒を除去した。溶媒除去後のバリア層の目標重量は１５０μｇであった。次に、３５ＫＧｙに設定した電子ビーム法を用いてステントを滅菌した。
【実施例１０１】
【０４４８】
２％（ｗ／ｗ）ＤＬＰＬＡ（ＣＨＣ１３中０．６７ｄＬ／ｇ）及び７８．４％（ｗ／ｗ）１，１，２−トリクロロエタン及び１９．６％（ｗ／ｗ）クロロホルムの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍＰｅｎｔａステントにコーティングを施した。約１２０℃で約１時間焼成することにより溶媒を除去し、コーティングを熱処理した。溶媒除去後のプライマ層の目標重量は１００μｇであった。
【０４４９】
リザーバ層では、１％（ｗ／ｗ）ＤＬＰＬＡ（ＣＨＣ１３中０．６７ｄＬ／ｇ）、１％（ｗ／ｗ）エベロリムス、７６．８％（ｗ／ｗ）１，１，２−トリクロロエタン及び１９．２％（ｗ／ｗ）クロロホルムの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、約５０℃で約１時間、ステントを焼成した。溶媒除去後のリザーバ層の目標重量は３００μｇであった。次に、３５ＫＧｙに設定した電子ビーム法を用いてステントを滅菌した。
【実施例１０２】
【０４５０】
２％（ｗ／ｗ）ＤＬＰＬＡ（ＣＨＣ１３中０．６７ｄＬ／ｇ）及び７８．４％（ｗ／ｗ）１，１，２−トリクロロエタン及び１９．６％（ｗ／ｗ）クロロホルムの溶液を噴霧することにより、１３ｍｍＰｅｎｔａステントにコーティングを施した。約１２０℃で約１時間焼成することにより溶媒を除去し、コーティングを熱処理した。溶媒除去後のプライマ層の目標重量は１００μｇであった。
【０４５１】
リザーバ層では、１％（ｗ／ｗ）ＤＬＰＬＡ（ＣＨＣ１３中０．６７ｄＬ／ｇ）、１％（ｗ／ｗ）エベロリムス、７６．８％（ｗ／ｗ）１，１，２−トリクロロエタン及び１９．２％（ｗ／ｗ）クロロホルムの溶液をステントにスプレーコーティングした。次に、約５０℃で約１時間、ステントを焼成した。溶媒除去後のリザーバ層の目標重量は３００μｇであった。
【０４５２】
７８．４％（ｗ／ｗ）１，１，２−トリクロロエタン及び１９．６％（ｗ／ｗ）クロロホルムの混合物中２％（ｗ／ｗ）ＰＯＬＹＡＣＴＩＶＥの溶液をステントに噴霧することによりバリア層を形成した。更に５０℃で１時間焼成して溶媒を除去した。溶媒除去後のバリア層の目標重量は１５０μｇであった。次に、３５ＫＧｙに設定した電子ビーム法を用いてステントを滅菌した。
【実施例１０３】
【０４５３】
各ステントのコーティングの機械的統合性を判定するため、実施例９８〜１０２のステントサンプルを浸潤拡張試験に付した。次の手順を用いて各ステントのコーティングの機械的統合性を判定した。
【０４５４】
ステントをバルーンカテーテルに装着した。ステント及びバルーンを約３７℃の脱イオン水を含むビーカーに入れた。ステントを配置するため、約１分、約８気圧の圧力をバルーンに印加した。次に、ステント−カテーテルアセンブリをビーカーから取り出し、続いてバルーンを収縮し、カテーテルを引き込んだ。カテーテルを引き込んだ後、ステントをカテーテルから取り外し、室温で少なくとも８時間（即ち、一晩）空気乾燥させ、その後、コーティングの不良を調べた。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いてステントコーティングを観察した。
【０４５５】
図１５〜１９は典型的なステントコーティングのＳＥＭ写真である。図１５は実施例９８のステントからの例示的な結果を示し、ステント構造体の高歪み域におけるポリマー剥離を示す。図１６は実施例９９のステントからの例示的な結果を示し、ステント構造体の高歪み域における断裂又は他の損傷を有さない平滑面を示す。図１７は実施例１００のステントからの例示的な結果を示し、ステント構造体の高歪み域における断裂又は他の損傷を有さない平滑面を示す。図１８は実施例１０１のステントからの例示的な結果を示し、ステント構造体の高歪み域における断裂又は他の損傷を有さない平滑面を示す。図１９は実施例１０２のステントからの例示的な結果を示し、ステント構造体の高歪み域における断裂又は他の損傷を有さない平滑面を示す。
【０４５６】
プライマと熱処理工程の組合せによりステントコーティングの機械特性が改善することが見出された。例えば、図１５と図１６〜１９を比較すると、熱処理工程によりステント表面へのコーティングの接着性が改善することが示される。
【実施例１０４】
【０４５７】
制御付着装置を用いてＤＬＰＬＡ及びアセトンを含有する溶液をステンレス鋼ステントに塗布した。溶液を塗布した後、ステントを室温で乾燥させた。溶媒除去後のコーティングの目標重量は２００μｇであった。次に、２５ＫＧｙに設定した電子ビーム法を用いてステントを滅菌した。
【実施例１０５】
【０４５８】
制御付着装置を用いてエベロリムス／ＤＬＰＬＡ（１：１）を含有する溶液をステンレス鋼ステントに塗布した。溶液を塗布した後、ステントを室温で乾燥させた。溶媒除去後の薬剤コーティングの目標重量は４００μｇであった。次に、２５ＫＧｙに設定した電子ビーム法を用いてステントを滅菌した。
【実施例１０６】
【０４５９】
スプレーコーティング装置を用いてＤＬＰＬＡ及びアセトンを含有する溶液をＶｉｓｉｏｎ（商標）ステント（Ｇｕｉｄａｎｔ社から市販）に塗布した。溶液を塗布した後、ステントを５０℃で２時間、熱処理した。溶媒除去後のコーティングの目標重量は２００μｇであった。次に、２５ＫＧｙに設定した電子ビーム法を用いてステントを滅菌した。
【実施例１０７】
【０４６０】
スプレーコーティング装置を用いてエベロリムス／ＤＬＰＬＡ（１：１）及びアセトンを含有する溶液をＶｉｓｉｏｎ（商標）ステントに塗布した。溶液を塗布した後、ステントを５０℃で２時間、熱処理した。溶媒除去後の薬剤コーティングの目標重量は４００μｇであった。次に、２５ＫＧｙに設定した電子ビーム法を用いてステントを滅菌した。
【実施例１０８】
【０４６１】
実施例１０４〜１０７のステントを乾燥膨張、浸潤膨張又は擬似使用試験に付した。実施例１０６及び１０７のコーティングは実施例１０４及び１０５よりコーティング不良が少ないことが見出された。この知見はコーティングの熱処理によりコーティングの機械特性が改善したことを示す。
【実施例１０９】
【０４６２】
ＤＬＰＬＡペレット及びＤＬＰＬＡペレットを含むポリマーコーティングの熱特性を調べるため、ＤＳＣ装置を用いた。詳細には、イントラクーラー（−７０℃）及びＩＳＯＳｔｅｐを有するＳＴＡＲｅソフトウェアを備えたＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ８２２ｅ  ＤＳＣ（変調ＤＳＣ）を本実施例に用いた。ポリマーコーティング（ステント上に配置された）に関する試験では、膨張したステントがＤＳＣ用パンに適合するようにステントを長手方向に平坦化し、ジグザグ状パターンに折り畳んだ。
【０４６３】
まず、前述のＤＳＣを２回実行してＤＬＰＬＡペレットの熱特性を調べた。図２０に示すように、該ペレットは約４６℃のＴｇを示した。
【０４６４】
ステンレス鋼ステントを供した（「ステントＡ」）。制御付着装置を用いてＤＬＰＬＡ及びアセトンの溶液を塗布することによりステンレス鋼ステント上にコーティングを形成した（「ステントＢ」）。該溶液を室温で４８〜９６時間、乾燥させた。
【０４６５】
制御付着装置を用いてエベロリムス／ＤＬＰＬＡ及びアセトンの溶液を塗布することにより別のステンレス鋼ステント上にコーティングを形成した（「ステントＣ」）。該溶液を室温で４８〜９６時間、乾燥させた。
【０４６６】
前述のＤＳＣを２回実行してステントＡ、Ｂ及びＣを調べた。第一回目の実行中、ポリマー成分のＴｇより僅かに高くサンプルを加熱し、緩和ピークを移動させた。図２１に第一回目の実行の結果を示す。図２２に示すように、第二回目の実行中、ステントＢ及びステントＣは約４６℃でポリマーのＴｇを示した。薬剤のＴｍは約８３℃であることが示された。
【０４６７】
Ｖｉｓｉｏｎ（商標）ステントを供した（「ステントＤ」）。Ｖｉｓｉｏｎ（商標）ステント上にエベロリムス／ＤＬＰＬＡを含むコーティングを形成した（「ステントＥ」）。前述のＤＳＣを２回実行してステントＤ及びＥを調べた。第一回目の実行中、ポリマー成分のＴｇより僅かに高くサンプルを加熱し、緩和ピークを移動させた。図２３に第一回目の実行の結果を示す。図２４に示すように、第二回目の実行中、ステントＥのポリマーコーティングは約３６℃でポリマーのＴｇを示した。薬剤のＴｍは約６７℃であることが示された。
【０４６８】
本発明の具体的な実施形態を示して説明したが、本発明から逸脱することなくより広範に変更および改変が可能であることは当業者には明らかであろう。従って、添付の特許請求の範囲は本発明の真の精神および範囲内に含まれる、こうしたあらゆる変更および改変をその範囲内に包含するものとする。
【図面の簡単な説明】
【０４６９】
【図１】Ａ〜Ｈは本発明の種々の実施形態による埋め込み型医療基材上に付着したコーティングを示す模式図である。
【図２】ステントを熱処理ためのシステムを示す概略図である。
【図３】ポリマーの熱容量／温度の関係を示すグラフ図である。
【図４】ポリマーの弾性／温度の関係を示すグラフ図である。
【図５】ポリマーの比容積／温度の関係を示すグラフ図である。
【図６】Ａは接触角Φ１を有する固体基材上の流体を示す模式図である。Ｂは接触角Φ２を有する固体基材上の流体を示す模式図である。
【図７】実施例４に従って作製された、ビンブラスチンを含浸したエチレンビニルアルコールコポリマーのコーティングを有するステントの溶出プロファイルを示すグラフ図である。
【図８】アクチノマイシンＤ、マイトマイシン及びドセタキセルの平滑筋細胞増殖に対する作用を示す、実施例１５に従ったインビトロ試験データを示すグラフ図である。
【図９】Ａは実施例１６に従った対照群由来の冠状血管の組織スライドを示す写真図である。Ｂは実施例１６に従ったアクチノマイシンＤ群由来の冠状血管の組織スライドを示す写真図である。
【図１０】Ａは実施例２６に従った対照群由来の冠状血管の組織スライドを示す写真図である。Ｂは実施例２６に従ったアクチノマイシンＤ群由来の冠状血管の組織スライドを示す写真図である。
【図１１】実施例４２にて参照されるステントコーティングからの活性剤の放出速度を示すグラフ図である。
【図１２】実施例５３にて参照されるステントコーティングからの活性剤の放出速度を示すグラフ図である。
【図１３】実施例６８及び６９にて参照されるピーク純度を示すクロマトグラフ図である。
【図１４】実施例７２にて参照されるステントコーティングからの活性剤の放出速度を示すグラフ図である。
【図１５】実施例１０３にて参照されるステントコーティングを示す写真図である。
【図１６】実施例１０３にて参照されるステントコーティングを示す写真図である。
【図１７】実施例１０３にて参照されるステントコーティングを示す写真図である。
【図１８】実施例１０３にて参照されるステントコーティングを示す写真図である。
【図１９】実施例１０３にて参照されるステントコーティングを示す写真図である。
【図２０】実施例１０９にて参照されるＤＬＰＬＡペレットの熱特性を示すグラフ図である。
【図２１】実施例１０９にて参照されるポリマーコーティングの熱特性を示すグラフ図である。
【図２２】実施例１０９にて参照されるポリマーコーティングの熱特性を示すグラフ図である。
【図２３】実施例１０９にて参照されるポリマーコーティングの熱特性を示すグラフ図である。
【図２４】実施例１０９にて参照されるポリマーコーティングの熱特性を示すグラフ図である。
【図１Ａ】
2008500116.tif 000050
【図１Ｂ】
2008500116.tif 000051
【図１Ｃ】
2008500116.tif 000052
【図１Ｄ】
2008500116.tif 000053
【図１Ｅ】
2008500116.tif 000054
【図１Ｆ】
2008500116.tif 000055
【図１Ｇ】
2008500116.tif 000056
【図１Ｈ】
2008500116.tif 000057
【図２】
2008500116.tif 000058
【図３】
2008500116.tif 000059
【図４】
2008500116.tif 000060
【図５】
2008500116.tif 000061
【図６Ａ】
2008500116.tif 000062
【図６Ｂ】
2008500116.tif 000063
【図７】
2008500116.tif 000064
【図８】
2008500116.tif 000065
【図９Ａ】
2008500116.tif 000066
【図９Ｂ】
2008500116.tif 000067
【図１０Ａ】
2008500116.tif 000068
【図１０Ｂ】
2008500116.tif 000069
【図１１】
2008500116.tif 000070
【図１２】
2008500116.tif 000071
【図１３】
2008500116.tif 000072
【図１４】
2008500116.tif 000073
【図１５】
2008500116.tif 000074
【図１６】
2008500116.tif 000075
【図１７】
2008500116.tif 000076
【図１８】
2008500116.tif 000077
【図１９】
2008500116.tif 000078
【図２０】
2008500116.tif 000079
【図２１】
2008500116.tif 000080
【図２２】
2008500116.tif 000081
【図２３】
2008500116.tif 000082
【図２４】
2008500116.tif 000083
【国際調査報告】
2008500116.tif 000084
2008500116.tif 000085
2008500116.tif 000086
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