(57)【要約】  本発明の４−チオ、４−スルフィニルおよび４−スルホニルプロリン誘導体はＶＬＡ−４インテグリンのアンタゴニストであり、ＶＬＡ−４結合並びに細胞接着および活性化が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。さらに、本発明の化合物は経口投与後にＶＬＡ−４坦持細胞の有意の受容体占有を示し、１日１回、２回もしくは３回経口投与に適する。本発明はこのような化合物を含有する組成物およびこのような化合物を用いる治療方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【化１】
2008536850.tif 000016
（式中、
ｑは０または１であり；
ＶおよびＷは、（１）Ｃ１−３アルキル、（２）ハロゲンおよび（３）Ｃ１−３アルコキシから独立して選択され；
ＸおよびＹは、独立して、酸素でありまたは存在していなくてもよく；
ＺはＮもしくはＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール、（４）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（５）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−アリール、（７）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキルおよび（８）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３から選択され；ここで、アルキルはＲａから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換され、およびアリールはＲｂから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙはＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；
Ｒａは、（１）−ＯＲｄ、（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（３）−ＮＯ２、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、（６）−ＳＲｄ、（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、（９）−ＮＲｄＲｅ、（１０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、（１３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、（１５）−ＣＮ、（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、（２２）ＣＦ３、（２３）−ＯＣＦ３、（２４）Ｃ３−８シクロアルキルおよび（２５）ヘテロシクリルから選択され；ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲｃから独立して選択される１から３個の基で場合により置換され；
Ｒｂは、（１）Ｒａから選択される基、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）Ｃ２−１０アルケニル、（４）Ｃ２−１０アルキニル、（５）アリールおよび（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはＲｃから独立して選択される基から選択される１から３個の置換基で場合により置換され；
Ｒｃは、（１）ハロゲン、（２）アミノ、（３）カルボキシ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４アルコキシ、（６）アリール、（７）−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、（８）ヒドロキシ、（９）ＣＦ３、（１０）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（１１）−ＣＮおよび（１２）−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキルであり；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙはＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；または
ＲｄおよびＲｅはこれらが結合している原子と共に、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｈから独立して選択される０から２個のさらなるヘテロ原子を含む４から７員の複素環を形成し；ここで、該環はＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；
ＲｆおよびＲｇは水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され；または
ＲｆおよびＲｇはこれらが結合している炭素と共に、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される０から２個のヘテロ原子を含む、５から７員の環を形成し；
Ｒｈは、Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
各々のｍは、独立して、０、１または２であり；並びに
各々のｎは、独立して、１、２、３または４である。）
【請求項２】
ＶおよびＷの一方がハロゲンであり、および他方がハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＶおよびＷの一方がクロロであり、および他方がクロロまたはメトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＶおよびＷが各々クロロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素であり、およびＲ３がＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＣ１−６アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【化２】
2008536850.tif 000017
（式中、
ｑは０もしくは１であり；
ＸおよびＹは、独立して、酸素でありまたは存在していなくてもよく；
Ｒ１は水素およびエチルから選択され；並びに
Ｒ４はＣ１−６アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される。）
【請求項１１】
ｑが０である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｑが１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸおよびＹが存在しない請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが酸素であり、およびＹが存在しない請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸおよびＹが酸素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の表：
【化３】
2008536850.tif 000018
【表１】
2008536850.tif 000019
【化４】
2008536850.tif 000020
【表２】
2008536850.tif 000021
のうちの１つから選択される、請求項１０に記載の化合物または上記のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
治療上有効な量の請求項１の化合物またはこの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
細胞接着が介在する疾患を治療または予防するための医薬の製造への、請求項１の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
該疾患が喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、鎌状赤血球貧血、白血病、多発性骨髄腫および関節リウマチから選択される、請求項１８の使用。
【請求項２０】
哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてＶＬＡ−４の作用を妨害するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＶＬＡ−４（「最晩期抗原−４（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−４）」；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；もしくはα４β１）は、血小板および成熟好中球を除き、樹状細胞およびマクロファージ様細胞を含む全ての白血球上に発現するインテグリンであり、これらの細胞型の細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用の鍵介在物である。ＶＬＡ−４のリガンドには、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、フィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１ドメインおよびマトリックスタンパク質、オステオポンチンが含まれる。ＶＬＡ−４とこのリガンドとの相互作用を阻害する中和抗−α４抗体もしくはブロッキングペプチドが、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、多発性骨髄腫および関節リウマチを含む疾患の幾つかの動物モデルにおいて予防的および治療的の両者で有効であることが示されている。
【０００２】
α４に対するヒト化モノクローナル抗体、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）、Ｅｌａｎ／Ｂｉｏｇｅｎ）は多発性硬化症（Ｄ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４８，１５（２００３））およびクローン病（Ｓ．Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４８，２３（２００３））の治療において効力を示している。喘息、関節炎、多発性硬化症およびクローン病を治療するための早期臨床試験にも幾つかのＶＬＡ−４アンタゴニストが存在する。
【０００３】
ナタリズマブを用いる早期臨床試験において、リンパ球増加症（ＶＬＡ−４機能の遮断の代用マーカー）および＞８０％受容体占有が観察された。小分子ＶＬＡ−４アンタゴニストが、皮下投与に続く多発性硬化症の動物モデルであるラットの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）アッセイにおいて機能的活性を示すことが報告された（Ｄ．Ｒ．Ｌｅｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．，３０５，１１５０（２００３））。この化合物はリンパ球増加症を誘発し、および解離速度（オフ速度）が遅く、これがＶＬＡ−４坦持細胞上での有意および持続的な受容体占有を生じることが示された。受容体占有、リンパ球増加症およびこの原稿に記述されるＥＡＥモデルにおける効力の間には正の相関が存在していた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｊｕｒｋａｔ細胞上のＶＬＡ−４からの解離（オフ速度）が遅いことが示されている一連のイソニコチニル−Ｌ−アミノフェニルアラニン誘導体がＧ．Ｄｏｈｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，１８９１（２００３）に報告された。しかしながら、さらに特徴付けられたこの化合物は、非常に乏しい薬物動態的特性、例えば、低い経口バイオアベイラビリティ、中程度から高度の血漿クリアランスおよび短い半減期を示しており、これらはこれを経口投与することを不適切なものとしている。本発明の化合物は、経口投与を許容するのに十分な時間、受容体占有を達成および維持することが可能な、ＶＬＡ−４の強力なアンタゴニストである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明の４−チオ、４−スルフィニルおよび４−スルホニルプロリン誘導体はＶＬＡ−４インテグリンのアンタゴニストであり、ＶＬＡ−４結合並びに細胞接着および活性化が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。さらに、本発明の化合物は経口投与後にＶＬＡ−４坦持細胞の有意の受容体占有を示し、１日１回、２回もしくは３回経口投与に適する。本発明はこのような化合物を含有する組成物およびこのような化合物を用いる治療方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉの化合物の属またはこの医薬的に許容される塩を包含する。
【０００７】
【化５】
2008536850.tif 000002
式中、
ｑは０または１であり；
ＶおよびＷは、（１）Ｃ１−３アルキル、（２）ハロゲンおよび（３）Ｃ１−３アルコキシから独立して選択され；
ＸおよびＹは、独立して、酸素でありまたは存在していなくてもよく；
ＺはＮもしくはＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール、（４）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（５）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−アリール、（７）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキルおよび（８）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３から選択され；ここで、アルキルはＲａから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換され、およびアリールはＲｂから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙはＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；
Ｒａは、（１）−ＯＲｄ、（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（３）−ＮＯ２、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、（６）−ＳＲｄ、（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、（９）−ＮＲｄＲｅ、（１０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、（１３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、（１５）−ＣＮ、（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、（２２）ＣＦ３、（２３）−ＯＣＦ３、（２４）Ｃ３−８シクロアルキルおよび（２５）ヘテロシクリルから選択され；ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲｃから独立して選択される１から３個の基で場合により置換され；
Ｒｂは、（１）Ｒａから選択される基、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）Ｃ２−１０アルケニル、（４）Ｃ２−１０アルキニル、（５）アリールおよび（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはＲｃから独立して選択される基から選択される１から３個の置換基で場合により置換され；
Ｒｃは、（１）ハロゲン、（２）アミノ、（３）カルボキシ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４アルコキシ、（６）アリール、（７）−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、（８）ヒドロキシ、（９）ＣＦ３、（１０）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（１１）−ＣＮおよび（１２）−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキルであり；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙはＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；または
ＲｄおよびＲｅはこれらが結合している原子と共に、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｈから独立して選択される０から２個のさらなるヘテロ原子を含む、４から７員の複素環を形成し；ここで、該環はＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；
ＲｆおよびＲｇは水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され；または
ＲｆおよびＲｇはこれらが結合している炭素と共に、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される０から２個のヘテロ原子を含む５から７員の環を形成し；
Ｒｈは、Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
各々のｍは、独立して、０、１または２であり；並びに
各々のｎは、独立して、１、２、３または４である。
【０００８】
この属のうちで、本発明は、ＶおよびＷの一方がハロゲンであり、他方がハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される式Ｉの化合物の亜属を包含する。この化合物の亜属のうちで、本発明は、ＶおよびＷの一方がクロロであり、他方がクロロまたはメトキシである式Ｉの化合物のクラスを包含する。このクラスのうちで、本発明は、ＶおよびＷが各々クロロである化合物のサブクラスを包含する。
【０００９】
また、この化合物の属のうちで、本発明は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される式Ｉａの化合物の亜属を包含する。
【００１０】
また、この化合物の属のうちで、本発明は、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物の亜属を包含する。
【００１１】
また、この化合物の属のうちで、本発明は、Ｒ１がＣ１−４アルキルである式Ｉの化合物の亜属を包含する。
【００１２】
また、この化合物の属のうちで、本発明は、Ｒ２が水素であり、およびＲ３がＣＮである式Ｉの化合物の亜属を包含する。
【００１３】
また、この化合物の属のうちで、本発明は、Ｒ４がＣ１−６アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択される式Ｉの化合物の亜属を包含する。
【００１４】
また、この化合物の属のうちで、本発明は式Ｉａの化合物の亜属またはこの医薬的に許容される塩を包含する。
【００１５】
【化６】
2008536850.tif 000003
式中、
ｑは０または１であり；
ＸおよびＹは、独立して、酸素でありまたは存在しなくてもよく；
Ｒ１は水素およびエチルから選択され；並びに
Ｒ４はＣ１−６アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される。
【００１６】
この亜属のうちで、本発明は、ｑが０である式Ｉａの化合物のクラスを包含する。
【００１７】
また、この亜属のうちで、本発明は、ｑが１である式Ｉａの化合物のクラスを包含する。
【００１８】
また、この亜属のうちで、本発明は、ＸおよびＹが存在しない式Ｉａの化合物のクラスを包含する。
【００１９】
また、この亜属のうちで、本発明は、Ｘが酸素であり、およびＹが存在しない式Ｉａの化合物のクラスを包含する。
【００２０】
また、この亜属のうちで、本発明は、ＸおよびＹが酸素である式Ｉａの化合物のクラスを包含する。
【００２１】
本発明は以下に記載される種も包含する。
【００２２】
本発明の別の態様は、哺乳動物において細胞接着が介在する疾患、障害、状態もしくは症状を予防もしくは治療するための方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本態様は、哺乳動物において細胞接着が介在する疾患、障害、状態もしくは症状を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を含む。一実施形態において、該疾患もしくは障害は喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、関節リウマチ、臓器移植、急性白血病および鎌状赤血球貧血から選択される。
【００２３】
別の態様において、本発明は哺乳動物においてＶＬＡ−４の作用を妨害するための方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
「アルキル」に加えて前置詞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイルは、直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００２６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、および直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００２７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、および直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００２８】
「シクロアルキル」は、各々３から１０個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式飽和炭素環式環を意味する。この用語は、結合点が非芳香族位置上にあるアリール基に融合した単環式環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。
【００２９】
「アリール」は、炭素原子のみを含む単環式もしくは二環式芳香族環を意味する。この用語は、結合点が芳香族位置上にある、単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環基に融合したアリール基も含む。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が含まれる。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式芳香族環を意味し、各々の環は５から６個の原子を含む。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等が含まれる。
【００３１】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式飽和環を意味し、該環の各々は３から１０個の原子を有し、結合点は炭素であっても窒素であってもよい。この用語は、結合点が非芳香族位置上にある、アリールもしくはヘテロアリール基に融合する単環式複素環も含む。「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等が含まれる。この用語は、芳香族ではない部分的に不飽和の単環式環、例えば、窒素を介して結合している２−もしくは４−ピリドンまたはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も含む。
【００３２】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１つ以上の非対称中心を含み、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明にはこのような式Ｉの化合物の全ての異性体形態が包含されるべきである。
【００３３】
ここで説明される化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、他に指定されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両者が含まれるべきである。
【００３４】
ここで説明される化合物の幾つかは異なる水素結合点を有して存在することができ、これは互変異性体と呼ばれる。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンおよびこのエノール形態であり得る。個々の互変異性体に加えてこれらの混合物が式Ｉの化合物と共に包含される。
【００３５】
式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＡｃまたはこれらの混合液からの分画結晶化により、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離することができる。このようにして得られる鏡像異性体の対は、通常の手段により、例えば、光学活性アミンを分離剤として用いることにより、もしくはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離することができる。
【００３６】
代わりに、公知立体配置の光学的に純粋な出発物質もしくは試薬を用いる立体特異的合成により、一般式ＩもしくはＩａの化合物のあらゆる鏡像異性体を得ることができる。
【００３７】
塩
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性塩基もしくは酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００３８】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００３９】
ここで用いられる場合、式Ｉの化合物への言及は医薬的に許容される塩をも含むべきであることは理解されるであろう。
【００４０】
有用性
ＶＬＡ−４の作用に拮抗する式Ｉの化合物の能力は、ＶＬＡ−４のこの様々なリガンドへの結合によって誘発される症状、障害もしくは疾患の予防もしくは逆転に対してこれらを有用なものとする。したがって、これらのアンタゴニストは、細胞の活性化、移動、増殖および分化を含む、細胞接着プロセスを阻害する。したがって、本発明の別の態様は、ＶＬＡ−４結合並びに細胞接着および活性化が介在する疾患もしくは障害もしくは症状を治療（予防、軽減、緩和もしくは抑制を含む）するための方法であって、哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。このような疾患、障害、状態もしくは症状は、例えば、（１）多発性硬化症、（２）喘息、（３）アレルギー性鼻炎、（４）アレルギー性結膜炎、（５）炎症性肺疾患、（６）関節リウマチ、（７）敗血症性関節炎、（８）Ｉ型糖尿病、（９）臓器移植拒絶、（１０）再狭窄、（１１）自家骨髄移植、（１２）ウイルス感染の炎症性後遺症、（１３）心筋炎、（１４）潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患、（１５）特定の型の毒性および免疫系腎炎、（１６）接触性皮膚過敏症、（１７）乾癬、（１８）腫瘍転移、（１９）アテローム性動脈硬化、（２０）鎌状赤血球貧血、（２１）特定の急性白血病、（２２）様々なメラノーマ、カルチノーマおよびサルコーマ（多発性骨髄腫を含む）；（２３）急性呼吸困難症候群；（２４）ブドウ膜炎；（２５）循環器ショック；（２６）肝炎および（２７）慢性閉塞性肺疾患である。本発明の化合物は、例えばウマ、ネコ、イヌ、ウシおよびブタを含む、ヒト以外の動物における上記疾患、障害、状態もしくは症状の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、ウマにおける、通常ヒーブ（ｈｅａｖｅｓ）と呼ばれる、再発性気道閉塞の治療を含む、非ヒト動物におけるアレルギー関連もしくはアレルギー誘発呼吸器状態の治療にも有用であり得る。
【００４１】
これらの疾患もしくは障害における本発明の化合物の有用性は文献に報告されている動物疾患モデルにおいて実証することができる。以下はこのような動物疾患モデルの例である。ｉ）実験的アレルギー性脳脊髄炎、多発性硬化症に似ているニューロン脱髄のモデル（例えば、Ｔ．Ｙｅｄｎｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３（１９９３）およびＥ．Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４７，１０５３（１９９６）を参照）；ｉｉ）喘息の様々なフェーズのモデルとしてのヒツジおよびモルモットにおける気管支応答性亢進（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）およびＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５）を参照）；ｉｉｉ）炎症性関節炎のモデルとしてのラットにおけるアジュバント誘導関節炎（Ｃ．Ｂａｒｂａｄｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒ．Ｒｈｅｕｍａ．（Ｓｕｐｐｌ．），３６  ９５（１９９３）およびＤ．Ｓｅｉｆｆｇｅ，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２３，１２（１９９６）を参照）；ｉｖ）ＮＯＤマウスにおける養子自己免疫糖尿病（Ｊ．Ｌ．Ｂａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９３，１７００（１９９４），Ａ．Ｊａｋｕｂｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５，９３８（１９９５）およびＸ．Ｄ．Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４６，１５４２（１９９７）を参照）；ｖ）臓器移植のモデルとしてのマウスにおける心臓同種移植片生存（Ｍ．Ｉｓｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，２６，８６７（１９９４）およびＳ．Ｍｏｌｏｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，９５，２６０１（１９９５）を参照）；ｖｉ）炎症性腸疾患の一形態であるヒト潰瘍性大腸炎に似ている、ワタボウシタマリン（ｃｏｔｔｏｎ−ｔｏｐ  ｔａｍａｒｉｎｓ）における突発性慢性大腸炎（Ｄ．Ｋ．Ｐｏｄｏｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９２，３７２（１９９３）を参照）；ｖｉｉ）皮膚アレルギー反応のモデルとしての接触性過敏症（Ｔ．Ａ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔ．Ｓ．Ｋｕｐｐｅｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０，１１７２（１９９３）およびＰ．Ｌ．Ｃｈｉｓｈｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３，６８２（１９９３）を参照）；ｖｉｉｉ）急性腎毒性腎炎（Ｍ．Ｓ．Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５７７（１９９３）を参照）；ｉｘ）腫瘍転移（例えば、Ｍ．Ｅｄｗａｒｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，７，１８５（１９９５）を参照）；ｘ）実験的自己免疫甲状腺炎（Ｒ．Ｗ．ＭｃＭｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，２３，９（１９９６）を参照）；ｘｉ）ラットにおける動脈閉塞後の虚血性組織損傷（Ｆ．Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１８，１５３（１９９６）を参照）；ｘｉｉ）アレルギー応答を弱めるＶＬＡ−４抗体による、ＩＬ−４およびＩＬ−５を含むＴＨ２  Ｔ−細胞サイトカイン産生の阻害（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １００，３０８３（１９９７））；ｘｉｉｉ）ＶＬＡ−４インテグリンに対する抗体は、霊長類およびマウスにおいて長期再増殖性細胞を集結させ、サイトカイン誘導結集を増強する（Ｂｌｏｏｄ，９０  ４７７９−４７８８（１９９７））；ｘｉｖ）鎌状網状赤血球はＶＣＡＭ−１に接着する（Ｂｌｏｏｄ  ８５  ２６８−２７４（１９９５）およびＢｌｏｏｄ  ８８  ４３４８−４３５８（１９９６））；ｘｖ）ケモカイン間質細胞誘導因子１はＣＳ−１／フィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１へのＶＬＡ−４インテグリン介在多発性骨髄異種細胞の接着を調節する（Ｂｌｏｏｄ，９７，３４６−３５１  ２００１）；ｘｖｉ）抗−α４インテグリン抗体は多発性骨髄腫および関連骨破壊性骨溶解の発症を抑制する（Ｙ．Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０４  ２１４９−２１５４を参照）。
【００４２】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防もしくは治療用量の多さは、もちろん、治療しようとする状態の性質および重篤性並びに用いられる式Ｉの化合物およびこの投与経路に従って変化する。この用量も個々の患者の年齢、体重および応答に従って変化する。一般には、１日用量範囲は、１回もしくは分割用量で、哺乳動物の体重ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは、ｋｇあたり０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、最も好ましくは、ｋｇあたり０．１から１０ｍｇの範囲内にある。他方、幾つかの場合においては、これらの限度外の投薬量を用いることが必要となり得る。
【００４３】
静脈内投与用の組成物が用いられる用途については、適切な投薬量範囲は毎日体重ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは、０．１ｍｇから約１０ｍｇ）の式Ｉの化合物である。
【００４４】
経口組成物が用いられる場合においては、適切な投薬量範囲は、例えば、毎日体重ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの式Ｉの化合物、好ましくは、ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。
【００４５】
舌下投与用の組成物が用いられる用途については、適切な投薬量範囲は毎日体重ｋｇあたり０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは、０．１ｍｇから約５ｍｇ）の式Ｉの化合物である。
【００４６】
喘息の治療については、式Ｉの化合物を、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口／吸入／舌下／等により、１日１回、２回、３回等で用いることができる。この用量は１回１日用量として、または１日２回もしくは３回投与用に分割して投与することができる。
【００４７】
多発性硬化症の治療については、式Ｉの化合物を、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口／吸入／舌下／等により、１日１回、２回、３回等で用いることができる。この用量は１回１日用量として、または１日２回もしくは３回投与用に分割して投与することができる。
【００４８】
炎症性腸疾患の治療については、式Ｉの化合物を、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口／吸入／等により、１日１回、２回、３回等で用いることができる。この用量は１回１日用量として、または１日２回もしくは３回投与用に分割して投与することができる。
【００４９】
関節リウマチの治療については、式Ｉの化合物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口／吸入／舌下／等により、１日１回、２回、３回等で用いることができる。この用量は１回１日用量として、または１日２回もしくは３回投与用に分割して投与することができる。
【００５０】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分および担体を形成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含有する製品の他に、２種類以上の成分の組み合わせ、複合体生成もしくは凝集から直接もしくは間接的に生じるか、または１種類以上の成分の解離から生じるか、または１種類以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から生じるあらゆる製品を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加活性成分および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。
【００５１】
あらゆる適切な投与経路を、哺乳動物、特には、ヒトに有効投薬量の本発明の化合物を与えるのに用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、目、肺、鼻等を用いることができる。投薬形態には錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が含まれる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を含み、医薬的に許容される担体および、任意に、他の治療用成分を含むこともできる。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む、医薬的に許容される非毒性塩基もしくは酸から調製される塩を指す。
【００５３】
所定の場合における最も適切な経路は処置される状態の性質および重篤性並びに活性成分の性質に依存するものの、これらの組成物には経口、舌下、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼（眼用）、肺（エアロゾル吸入）もしくは鼻投与に適する組成物が含まれる。これらは単位投与形態で都合よく提示することができ、医薬技術分野において公知の方法のいずれによっても調製することができる。
【００５４】
吸入による投与については、本発明の化合物は加圧パックもしくは噴霧器からのエアロゾル・スプレー提示の形態で都合よく送達される。これらの化合物は配合可能である粉末として送達することもでき、粉末組成物はガス注入粉末吸入装置の助けを借りて吸入することができる。吸入に好ましい送達システムは、適切な噴霧剤、例えば、フルオロカーボンもしくは炭化水素中の式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として配合することができる秤量用量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルおよび追加賦形剤を含む、もしくは含まない式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合することができる乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【００５５】
式Ｉの化合物の適切な局所配合物には、経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤等が含まれる。
【００５６】
実際の使用においては、式Ｉの化合物を活性成分として接触混合で医薬担体と通常の医薬配合技術に従って組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口もしくは非経口（静脈内を含む）に望ましい調製品の形態に依存して広く様々な形態をとることができる。経口投薬形態用の組成物の調製においては、通常の医薬媒体のいずれか、例えば、経口液体調製品、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液の場合には水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料等；または経口固体調製品、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤の場合には坦体、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができ、固体経口調製品が液体調製品よりも好ましい。これらの投与の容易性のため、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態を代表し、この場合、固体医薬坦体が明らかに用いられる。所望であれば、錠剤を標準水性もしくは非水性技術によって被覆することができる。
【００５７】
上述の通常の投薬形態に加えて、式Ｉの化合物は徐放手段および／もしくは送達装置、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号および第４，００８，７１９号に記載されるものによって投与することもできる。
【００５８】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は個別の単位、例えば、各々が予め決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシューもしくは錠剤として、粉末もしくは顆粒として、または水性液体、非水性液体、水中油エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョン中の溶液もしくは懸濁液として提示することができる。このような組成物は製薬の方法のいずれによっても調製することができるが、全ての方法は活性成分を１種類以上の必要な成分を構成する坦体と会合させる工程を含む。一般には、これらの組成物は、活性成分を液体担体もしくは微細化固体担体またはこの両者と均一および緊密に混合し、次いで、必要であれば、この生成物を望ましい提示に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に１種類以上の補助成分と共に、圧縮もしくは成型することによって調製することができる。圧縮錠は、適切な機械内で、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤もしくは分散剤と混合された、自由流動形態にある活性成分、例えば、粉末もしくは顆粒を圧縮することによって調製することができる。成型錠は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化化合物の混合物を成型することによって製造することができる。望ましくは、各々の錠剤は約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有し、各々のカシューもしくはカプセルは約１から約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００５９】
以下は式Ｉの化合物の代表的な医薬投薬形態の例である。
【００６０】
【表３】
2008536850.tif 000004
【００６１】
【表４】
2008536850.tif 000005
【００６２】
組み合わせ療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患もしくは状態の治療／予防／抑制もしくは緩和において用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。このような他の薬物はこれらに通常用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時に、もしくは順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に用いるとき、このような他の薬物を式Ｉの化合物に加えて含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。別々に、もしくは同じ医薬組成物において投与される、式Ｉの化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例には、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる。（ａ）他のＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、ＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載されるものに加えて、ナタリズマブ；（ｂ）ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン；（ｃ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤；（ｄ）抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペランナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等；（ｅ）非ステロイド抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６、２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロイトン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、ス��ンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシキカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびパレコキシブ；（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特には、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３のアンタゴニスト；（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラト、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）およびプロブコール；（ｋ）抗糖尿病薬、例えば、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボーズ）およびグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３等）；（ｌ）インターフェロンベータの調製品（インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ）；（ｍ）抗コリン作動薬、例えば、ムスカリンアンタゴニスト（イプラトロピウムおよびチアトロピウム）；（ｎ）プレドニゾロン、グラチラマー、デオキシアデノシン、ミトキサントロン、メトトレキセートおよびシクロホスファミドを含む、多発性硬化症の現在の治療；（ｏ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；（ｐ）他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸およびこれらのプロドラッグ、抗代謝剤、例えば、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリン並びに細胞毒性癌化学療法剤。
【００６３】
式Ｉの化合物の第２活性成分に対する重量比は変化させることができ、各々の成分の有効用量に依存する。一般には、各々の有効用量が用いられる。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるとき、式Ｉの化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、一般には、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは、約２００：１から約１：２００の範囲をとる。式Ｉの化合物および他の活性成分の組み合わせは一般には前記範囲のうちにもあるが、各々の場合において、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
【００６４】
プロドラッグ
本発明の化合物の幾つかはインビボで活性部分に変換されるプロドラッグである。例えば、実施例１、４、８、９、１２、１４、１５、１８および２０におけるようにＲ１がエチルであるとき、本発明の化合物はインビボで対応する酸に変換される。このようなプロドラッグは当業者が容易に識別可能である。
【００６５】
以下のスキームおよび実施例において用いることができる略語には以下が含まれる。
４−ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＢＯＣ−ＯＮ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル；ＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；食塩水：飽和ＮａＣｌ溶液；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇもしくはｇｍ：グラム；ｈもしくはｈｒ：時間；ＨＡＴＵ：  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｉｎ  ｖａｃｕｏ：回転蒸発（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｇ：ミリグラム；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分；ｍＬ：ミリリットル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＳもしくはｍｓ：質量スペクトル；ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル；Ｐｈ：フェニル；Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン；ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ｒｔ：室温；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン。
【００６６】
合成方法
【００６７】
【化７】
2008536850.tif 000006
【００６８】
生物学的評価
式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４坦持細胞上での有意および持続的な受容体占有を有する、ＶＬＡ−４の強力なアンタゴニストである。Ｊｕｒｋａｔ細胞上のＶＬＡ−４からの試験化合物の解離速度は、Ｇ．Ｄｏｈｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，１８９１（２００３）に記載される方法によって決定することができる。本発明の化合物はこのアッセイにおいて３時間を上回る解離の半減期（ｔ１／２＞３ｈｒ）を有しており、これらがＶＬＡ−４の緊密な結合阻害剤であることが示される。
【００６９】
ラットおよびイヌにおける経口投薬後のＶＬＡ−４受容体占有は、Ｄ．Ｒ．Ｌｅｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．，３０５，１１５０（２００３）に記載される方法によって決定することができる。本発明の化合物は、経口投薬後に、持続した有意の受容体占有（＞５０％）を示すことが期待される。
【００７０】
（実施例）
本発明の化合物は以下の実施例において詳述される手順によって調製することができる。提供される実施例は本発明を説明するものであり、いかなるやり方であってもこの範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００７１】
エチル（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（シクロペンチルチオ）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニネート
【００７２】
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（シクロペンチルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【００７３】
【化８】
2008536850.tif 000007
【００７４】
無水エタノール（９ｍＬ）中のシクロペンタンチオール（１ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液に金属ナトリウム（２１５ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を添加して金属が完全に溶解するまで攪拌した後、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．２６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この反応混合物を周囲温度で１２時間維持した。この溶液をＤＣＭで希釈して水で洗浄し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過してｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させた。残滓をヘキサン中０から３０％のアセトンの勾配で溶出してシリカゲルで精製し、標題の化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｒｏｔａｍｅｒｓ−ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ４．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６２（ｍ’ｓ，１２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【００７５】
工程２：（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（シクロペンチルチオ）−Ｌ−プロリンリチウム塩
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（シクロペンチルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５５４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（１．７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１２時間攪拌した。ｉｎ  ｖａｃｕｏでの溶媒の蒸発で標題のリチウム塩が得られ、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３１４（Ｍ−Ｈ）−。
【００７６】
工程３：エチル（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（シクロペンチルチオ）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニネート
【００７７】
【化９】
2008536850.tif 000008
【００７８】
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（シクロペンチルチオ）−Ｌ−プロリンリチウム塩（５５６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（０．５３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６７２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で４５分間攪拌した。エチル  ４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニネートＨＣｌ塩（７０８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分後にこの溶液をＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過してｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させた。残滓をヘキサン中０から６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出してシリカゲルでさらに精製し、標題のアミドを無色の泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）７０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
工程４：（４Ｒ）−４−（シクロペンチルチオ）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン
【００８０】
【化１０】
2008536850.tif 000009
【００８１】
エチル（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（シクロペンチルチオ）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニネート（６４５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。生じる懸濁液をＬＣＭＳ分析が完全な反応を示すまで激しく攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、黄色一ＨＣｌ塩として単離された標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
工程５：エチル（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（シクロペンチルチオ）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニネート
【００８３】
【化１１】
2008536850.tif 000010
【００８４】
ＤＣＭ中の（４Ｒ）−４−（シクロペンチルチオ）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）−アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンＨＣｌ塩（５８５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、次いで塩化３−シアノベンゼンスルホニル（２３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この溶液をＤＣＭで希釈して水で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過してｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを用いて残滓を精製し、標題の化合物をオフホワイトの泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ１）７４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【００８５】
（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（シクロペンチルチオ）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン
【００８６】
【化１２】
2008536850.tif 000011
【００８７】
実施例１からのエチル（４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（シクロペンチルチオ）−Ｌ−プロリル−４−［（３，５−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニネート（３００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳによって慎重に監視し、完了（〜３０分）後直ちに酢酸で失活させ、乾燥するまで蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを用いて残滓を精製し、カルボン酸を無色の泡として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ａｐｐｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．２１−３．３８（ｍ’ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）７１４．４（Ｍ−Ｈ）−，７１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
以下の本発明の実施例は上述の例および合成方法に類似する合成方法に従って製造した。
【００８９】
【化１３】
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【００９０】
【表５】
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【００９１】
【化１４】
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【００９２】
【表６】
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【国際調査報告】
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