(57)【要約】  本発明は一般に、ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦおよび／またはシクロオキシゲナーゼ活性を一般に阻害するトリアゾロピリジン化合物を対象とする。そのようなトリアゾロピリジンとしては、下記式に構造上一般的に対応する化合物が挙げられ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書に定義の通りである。本発明はまた、そのようなトリアゾロピリジンの組成物（特に医薬組成物）、そのようなトリアゾロピリジンの合成用中間体、そのようなトリアゾロピリジンの製造方法、ならびにｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性に関連する状態（典型的には病理状態）の（予防を含む）治療方法を対象とする。    【化１】2008509985.tif 000181
2008509985.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体。
【化１】
2008509985.tif 000176
（式中、
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリール、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールスルフィニル、スリールスルホニル、アリールチオ、アミノ、ハロ、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシおよびチオールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、出現するごとに、アルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。）
【請求項２】
Ｒ１が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルが、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリール、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルが、出現するごとに、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−アルコキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アミノ、ハロ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびチオールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールが、出現するごとに、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびハロからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アリール、カルボキシル、ハロ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルが、出現するごとに、ヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ２が水素、アルキル、ハロおよびハロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールチオ、ハロ、ヘテロアリールアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、アルキル、アリールまたはヘテロアリールが、出現するごとに、ハロでそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ４が水素およびハロからなる群から選択され、
Ｒ５が水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルが、水素、アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボキシル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルが、出現するごとに、ヒドロキシルで独立に置換されていてもよく、
Ｒ２が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロおよびハロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が水素、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールチオ、ハロ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロアリールが、出現するごとに、ハロでそれぞれ独立に置換されていてもよい、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル、ピペリジニルおよびジオキソラニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル、ピペリジニルおよびジオキソラニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルが、水素、アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボキシル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルが、出現するごとに、ヒドロキシルで置換されていてもよい、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、フェニル−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロアリール、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルシクロアルキル、フェニルヘテロアリール、フェニルチオ、ハロ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、フェニルまたはヘテロアリールが、出現するごとに、ハロでそれぞれ独立に置換されていてもよい、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されていてもよいジオキソラニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボキシル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノカルボニルまたはヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペリジニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、フェニル−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロアリール、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルシクロプロピル、フェニルオキサゾリル、フェニルチオ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ピリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、フェニルまたはピリジニルが、出現するごとに、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【化２】
2008509985.tif 000177
（式中、
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリール、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールスルフィニル、スリールスルホニル、アリールチオ、アミノ、ハロ、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシおよびチオールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、出現するごとに、アルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。）
【請求項１３】
ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体を対象に投与するステップを含む方法。
【化３】
2008509985.tif 000178
（式中、
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリール、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールスルフィニル、スリールスルホニル、アリールチオ、アミノ、ハロ、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシおよびチオールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、出現するごとに、アルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。）
【請求項１４】
ｐ３８キナーゼ媒介障害が炎症性障害である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ｐ３８キナーゼ媒介障害が関節炎である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ＴＮＦ−α媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ＴＮＦ−α媒介障害の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体を対象に投与するステップを含む方法。
【化４】
2008509985.tif 000179
（式中、
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリール、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールスルフィニル、スリールスルホニル、アリールチオ、アミノ、ハロ、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシおよびチオールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、出現するごとに、アルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。）
【請求項１７】
シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体を対象に投与するステップを含む方法。
【化５】
2008509985.tif 000180
（式中、
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリール、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールスルフィニル、スリールスルホニル、アリールチオ、アミノ、ハロ、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシおよびチオールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、出現するごとに、アルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。）
【請求項１８】
６−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
ラセミ体６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン、
６−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］メチル｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−オール、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
（３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル、
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル、
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル、
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸、
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸、
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド、
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド、
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド、
４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド、
３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド、
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチル、
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド、
ラセミ体１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩、
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルペンタン−１，２−ジオール塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，１−ジメチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
５，７−ジクロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（ブチルチオ）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
５−ブロモ−７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸メチル、
Ｎ−（３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンゾイル）グリシンアミド、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド、
２−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエタノール塩酸塩、
酢酸２−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル塩酸塩、
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルベンジル）アミノ］エタノール二塩酸塩、
１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩、
６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−イソプロピル−６−ビニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
１−｛４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩、
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸および
１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年８月１８日に出願された米国特許仮出願第６０／６０２，４５３号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ｐ３８キナーゼ（特にｐ３８αキナーゼ）、ＴＮＦ（特にＴＮＦ−α）および／またはシクロオキシゲナーゼ（特にシクロオキシゲナーゼ−２または「ＣＯＸ−２」）活性を阻害する化合物を対象とする。本発明はまた、そのような化合物の組成物、そのような化合物の製造方法、ならびにｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性に関連する状態（典型的には病理状態）の（予防を含む）治療方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）は、二重リン酸化によりその基質を活性化させる、プロリンを対象とするセリン／スレオニンキナーゼのファミリーを構成する。このキナーゼは、栄養および浸透ストレスを含む様々なシグナル、紫外光、成長因子、エンドトキシンならびに炎症性サイトカインにより活性化される。ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ群は、ｐ３８α、ｐ３８βおよびｐ３８γを含む様々なアイソフォームのＭＡＰファミリーである。これらのキナーゼは、転写因子（例えばＡＴＦ２、ＣＨＯＰおよびＭＥＦ２Ｃ）ならびに他のキナーゼ（例えばＭＡＰＫＡＰ−２およびＭＡＰＫＡＰ−３）をリン酸化および活性化する役割を有する。ｐ３８アイソフォームは、細菌性リポ多糖、物理および化学ストレス、ならびに腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）およびインターロイキン−１（「ＩＬ−１」）を含む炎症性サイトカインにより活性化される。ｐ３８リン酸化産物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２を含む炎症性サイトカインの産生を媒介する。
【０００４】
ｐ３８αキナーゼは、例えば、一般的な意味での炎症；関節炎；神経炎；疼痛；発熱；肺障害；循環器疾患；心筋症；脳卒中；虚血；再灌流傷害；腎臓再灌流傷害；脳水腫；神経外傷および脳外傷；神経変性障害；中枢神経系障害；肝疾患および腎炎；消化管疾患；潰瘍性疾患；眼疾患；眼科学的状態；緑内障；眼組織に対する急性傷害および眼外傷；糖尿病；糖尿病性腎症；皮膚関連状態；ウイルスおよび細菌感染；感染による筋肉痛；インフルエンザ；エンドトキシンショック；毒素ショック症候群；自己免疫疾患；骨吸収疾患；多発性硬化症；女性生殖器系障害；血管腫（ｈｅｍａｇｉｎｏｍａｓ）、上咽頭血管線維腫および無血管性骨壊死などの病理（ただし非悪性）状態；癌を含む良性および悪性腫瘍／新形成；白血病；リンパ腫；全身性エリテマトーデス（ｅｒｔｈｒｅｍａｔｏｓｉｓ）（ＳＬＥ）；新形成を含む血管新生；ならびに転移の作用を引き起こすか、その一因となり得ると考えられている。
【０００５】
ＴＮＦは、活性化単球およびマクロファージにより主に産生されるサイトカインである。過度または未制御のＴＮＦ産生（特にＴＮＦ−α）は、多くの疾患の媒介に関与してきた。例えば、ＴＮＦは、炎症（例えば関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、喘息、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発性硬化症、線維性疾患、癌、発熱、乾癬、循環器疾患（例えば虚血後再灌流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患（例えば過酸素症肺胞傷害）、出血、凝固、放射線損傷、ならびに感染および敗血症により、またショック（例えば敗血症性ショックおよび血行動態性ショック）時に見られるような急性相応答の作用を引き起こすか、その一因となり得ると考えられている。活性ＴＮＦの臨床的放出は悪液質および食欲不振を引き起こし得る。ＴＮＦは致死性であることがある。
【０００６】
ＴＮＦは感染症にも関与してきた。感染症としては、例えばマラリア、放線菌感染および髄膜炎が挙げられる。また、例えばＨＩＶ、インフルエンザウイルス、および単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウイルスなどのウイルス感染、仮性狂犬病ならびに鼻気管炎も特に挙げられる。
【０００７】
ＩＬ−８は別の炎症性サイトカインであり、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およびケラチノサイトにより産生される。このサイトカインは炎症を含む状態に関連している。
【０００８】
ＩＬ−１は活性化単球およびマクロファージにより産生され、炎症反応に関与している。ＩＬ−１は、関節リウマチ、発熱および骨吸収減少を含む多くの病態生理学的反応で役割を果たしている。
【０００９】
ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−８は様々な細胞および組織に影響を与え、様々な状態の重要な炎症媒介物質である。ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くの制御、減少および緩和に有益である。
【００１０】
多くのトリアゾロピリジンが以前に記載されている。
【００１１】
ＷＩＰＯ国際公開ＷＯ０２／７２５７６号（２０００年１０月９日公開）では、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１２】
ＷＩＰＯ国際公開ＷＯ０２／７２５７９号（２０００年１０月９日公開）では、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１３】
欧州特許公開ＥＰ１２４７８１０号（２００２年８月３０日公開）では、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１４】
ＵＳ２００４−００５３９５８号（２００４年３月１８日公開）では、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１５】
ＵＳ２００４−００５３９５９号（２００４年３月１８日公開）では、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１６】
ＵＳ２００４−ＵＳ−００８７６１５号（２００４年５月６日公開）では、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１７】
ＵＳ２００４−００９２５４７号（２００４年５月１３日公開）では、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１８】
米国特許出願第１０／６４９，２６５号（２００３年８月２７日出願）では、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１９】
米国特許出願第１０／６４９，２２１６号（２００３年８月２７日出願）では、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００２０】
米国特許出願第１０／６４９，１９４号（２００３年８月２７日出願）では、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００２１】
米国特許出願第１０／７７６，９５３号（２００４年２月１１日出願）では、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
いくつかの病理状態（特にｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性に関連する病理状態）の治療におけるトリアゾロピリジンの重要性を考慮すると、安全性プロファイル、溶解度および／または効力が向上したトリアゾロピリジン化合物が引き続き必要である。以下の開示では、１つまたは複数のそのような望ましい性質を示すトリアゾロピリジン化合物を記載する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、ｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性を阻害するトリアゾロピリジン化合物を対象とする。本発明はまた、例えば、ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦおよび／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性の阻害方法、特にｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性により媒介される状態（典型的には病理状態）の治療方法を対象とする。そのような方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物での使用に通常は好適である。
【００２４】
したがって、簡潔にいうと、本発明の一部は、一般的に式Ｉの構造の範囲内にある化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体を対象とする。
【００２５】
【化１】
2008509985.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリール、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールスルフィニル、スリールスルホニル、アリールチオ、アミノ、ハロ、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシおよびチオールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、出現するごとに、アルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。）
【００２６】
本発明はまた、そのような化合物の互変異性体、ならびにそのような化合物および互変異性体の塩（特に薬学的に許容できる塩）を対象とする。
【００２７】
本発明の一部はまた、病理的ｐ３８キナーゼ活性（特にｐ３８α活性）により媒介される状態の哺乳動物における治療方法を対象とする。この方法は、上記化合物またはその薬学的に許容できる塩を、状態の治療に有効な量で哺乳動物に投与するステップを含む。
【００２８】
本発明の一部はまた、病理的ＴＮＦ活性（特にＴＮＦ−α活性）により媒介される状態の哺乳動物における治療方法を対象とする。この方法は、上記化合物またはその薬学的に許容できる塩を、状態の治療に有効な量で哺乳動物に投与するステップを含む。
【００２９】
本発明の一部はまた、病理的シクロオキシゲナーゼ−２活性により媒介される状態の哺乳動物における治療方法を対象とする。この方法は、上記化合物またはその薬学的に許容できる塩を、状態の治療に有効な量で哺乳動物に投与するステップを含む。
【００３０】
本発明の一部はまた、治療有効量の上記化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を対象とする。
【００３１】
本出願人らの発明のさらなる利点は、本明細書を読めば当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
実施形態のこの詳細な説明は、当業者に本出願人らの発明、その原理およびその実際の適用を熟知させることにより、特定用途の要件に最適である可能性があるその数多くの形態に、当業者が本発明を適応および適用できるようにすることのみを目的とする。この詳細な説明およびその具体的な実施例は、本発明の実施形態を示すが、例示のみを目的とする。したがって本発明は、本明細書に記載の実施形態に限定されず、様々な変形が可能である。
【００３３】
本発明の化合物
本発明によれば、ある種のトリアゾロピリジン化合物がｐ３８キナーゼ、ＴＮＦおよび／またはシクロオキシゲナーゼ−２の活性（特に病理活性）を阻害するのに有効であることがわかった。
【００３４】
その多くの実施形態の間で、本発明は式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
【化２】
2008509985.tif 000004
【００３６】
一実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体であり、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリール、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールスルフィニル、スリールスルホニル、アリールチオ、アミノ、ハロ、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシおよびチオールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、出現するごとに、アルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシおよびハロからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリール、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−アルコキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アミノ、ハロ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびチオールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリールは、出現するごとに、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびハロからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００３８】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アリール、カルボキシル、ハロ、ヘテロシクリルおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ヒドロキシルで置換されていてもよく、Ｒ２は水素、アルキル、ハロおよびハロアリールアルキルからなる群から選択され、Ｒ３は水素、アルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールチオ、ハロ、ヘテロアリールアルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、出現するごとに、ハロでそれぞれ独立に置換されていてもよく、Ｒ４は水素およびハロからなる群から選択され、Ｒ５は水素である。
【００３９】
さらなる実施形態では、Ｒ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、水素、アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボキシル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、出現するごとに、ヒドロキシルで独立に置換されていてもよく、Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロおよびハロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、Ｒ３は水素、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロアリール、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールチオ、ハロ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、出現するごとに、ハロでそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル、ピペリジニルおよびジオキソラニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル、ピペリジニルおよびジオキソラニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、水素、アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボキシル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは、出現するごとに、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００４１】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は水素、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、フェニル−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロアリール、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルシクロアルキル、フェニルヘテロアリール、フェニルチオ、ハロ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、フェニルまたはヘテロアリールは、出現するごとに、ハロでそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００４２】
さらなる実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されていてもよいジオキソラニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボキシル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノカルボニルまたはヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルで置換されていてもよいピペリジニルである。
【００４４】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、ハロおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよいフェニルである。
【００４６】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は水素、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、フェニル−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロアリール、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニル、フェニルシクロプロピル、フェニルオキサゾリル、フェニルチオ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ピリジニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびヒドロキシルからなる群から選択され、フェニルまたはピリジニルは、出現するごとに、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。
【００４７】
一実施形態では、式ＩＩに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００４８】
【化３】
2008509985.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アリール、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびハロアルキルカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ＬはＳ−、ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ヘテロアリール−ＣＨ２−、ＣＨ２−、Ｏ−ＣＨ２−、ヘテロアリール−、Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびシクロアルキル−からなる群から選択され、ＺはＨ、アリール、アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、ｎは０〜４の整数である。）
【００４９】
別の実施形態では、ＬはＳ−であり、Ｚはアルキルまたは置換されていてもよいアリールである。
【００５０】
別の実施形態では、ＬはＣＨ＝ＣＨ−であり、ＺはＨまたは置換されていてもよいアリールである。
【００５１】
別の実施形態では、ＬはＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｚは置換されていてもよいアリールである。
【００５２】
別の実施形態では、ＬはＣ（Ｏ）−ＣＨ２−であり、ＺはＨ、アルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群から選択される。
【００５３】
別の実施形態では、ＬはＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｚは置換されていてもよいアリールである。
【００５４】
別の実施形態では、Ｌはヘテロアリール−ＣＨ２−であり、Ｚは置換されていてもよいアリールである。
【００５５】
別の実施形態では、ＬはＣＨ２−であり、Ｚは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００５６】
別の実施形態では、ＬはＯ−ＣＨ２−であり、Ｚは置換されていてもよいアリールである。
【００５７】
別の実施形態では、Ｌはヘテロアリールであり、Ｚは置換されていてもよいアリールである。
【００５８】
別の実施形態では、ＬはＣ（Ｏ）−であり、Ｚは置換されていてもよいアリールである。
【００５９】
別の実施形態では、ＬはＣ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｚは置換されていてもよいアリールである。
【００６０】
別の実施形態では、Ｌはシクロアルキルであり、Ｚは置換されていてもよいアリーである。
【００６１】
一実施形態では、式ＩＩＩａに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００６２】
【化４】
2008509985.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＣおよびＲ６Ｄは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｎは０〜２の整数である。）
【００６３】
一実施形態では、式ＩＩＩｂに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００６４】
【化５】
2008509985.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＣおよびＲ６Ｄは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される。）
【００６５】
一実施形態では、式ＩＩＩｃに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００６６】
【化６】
2008509985.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６ＣおよびＲ６Ｄは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される。）
【００６７】
一実施形態では、式ＩＶに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００６８】
【化７】
2008509985.tif 000009
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｎは１〜５の整数である。）
【００６９】
一実施形態では、式Ｖａに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００７０】
【化８】
2008509985.tif 000010
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｎは１〜３の整数であり、ｍは０〜２の整数である。）
【００７１】
一実施形態では、式Ｖｂに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００７２】
【化９】
2008509985.tif 000011
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｎは１〜３の整数であり、ｍは０〜２の整数である。）
【００７３】
一実施形態では、式ＶＩａに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００７４】
【化１０】
2008509985.tif 000012
（式中、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｎは０〜２の整数である。）
【００７５】
一実施形態では、式ＶＩｂに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００７６】
【化１１】
2008509985.tif 000013
（式中、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される。）
【００７７】
一実施形態では、式ＶＩｃに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００７８】
【化１２】
2008509985.tif 000014
（式中、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ７およびＲ８は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される。）
【００７９】
一実施形態では、式ＶＩＩａに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００８０】
【化１３】
2008509985.tif 000015
（式中、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＣおよびＲ９Ｄは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される。）
【００８１】
一実施形態では、式ＶＩＩｂに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００８２】
【化１４】
2008509985.tif 000016
（式中、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＣおよびＲ９Ｄは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択される。）
【００８３】
一実施形態では、式ＶＩＩｃに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００８４】
【化１５】
2008509985.tif 000017
（式中、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＣおよびＲ９Ｄは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｎは０〜２の整数である。）
【００８５】
一実施形態では、式ＶＩＩＩａに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００８６】
【化１６】
2008509985.tif 000018
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０ＣおよびＲ１０Ｄは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｎは１〜５の整数である。）
【００８７】
一実施形態では、式ＶＩＩＩｂに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００８８】
【化１７】
2008509985.tif 000019
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０ＣおよびＲ１０Ｄは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｎは１〜５の整数である。）
【００８９】
一実施形態では、式ＶＩＩＩｃに構造上対応する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体もしくはラセミ体である。
【００９０】
【化１８】
2008509985.tif 000020
（式中、Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、アルコキシカルボニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、チオ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、各アルキルは、出現するごとに、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、チオ、ニトロ、シアノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択され、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤおよびＲ６Ｅは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１０ＣおよびＲ１０Ｄは、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立に選択され、ｎは１〜５の整数である。）
【００９１】
一実施形態では、上記の式Ｉの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【００９２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【００９３】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害は炎症性障害である。
【００９４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害は関節炎である。
【００９５】
一実施形態では、上記の式ＩＩの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【００９６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＩＩの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【００９７】
一実施形態では、上記の式ＩＩＩａの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【００９８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＩＩＩａの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【００９９】
一実施形態では、上記の式ＩＩＩｂの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１００】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＩＩＩｂの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１０１】
一実施形態では、上記の式ＩＩＩｃの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１０２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＩＩＩｃの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１０３】
一実施形態では、上記の式ＩＶの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１０４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＩＶの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１０５】
一実施形態では、上記の式Ｖａの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１０６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式Ｖａの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１０７】
一実施形態では、上記の式Ｖｂの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１０８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式Ｖｂの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１０９】
一実施形態では、上記の式ＶＩａの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１１０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＶＩａの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１１１】
一実施形態では、上記の式ＶＩｂの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１１２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＶＩｂの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１１３】
一実施形態では、上記の式ＶＩｃの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１１４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＶＩｃの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１１５】
一実施形態では、上記の式ＶＩＩａの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１１６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＶＩＩａの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１１７】
一実施形態では、上記の式ＶＩＩｂの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１１８】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＶＩＩｂの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１１９】
一実施形態では、上記の式ＶＩＩｃの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１２０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＶＩＩｃの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１２１】
一実施形態では、上記の式ＶＩＩＩａの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１２２】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＶＩＩＩａの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１２３】
一実施形態では、上記の式ＶＩＩＩｂの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１２４】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＶＩＩＩｂの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１２５】
一実施形態では、上記の式ＶＩＩＩｃの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１２６】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ｐ３８キナーゼ媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＶＩＩＩｃの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１２７】
一実施形態では、ＴＮＦ−α媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ＴＮＦ−α媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１２８】
一実施形態では、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式Ｉの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１２９】
一実施形態では、ＴＮＦ−α媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、ＴＮＦ−α媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＩＩの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１３０】
一実施形態では、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療または予防を、そのような治療または予防を必要とする対象において行う方法であって、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療または予防に有効な量の上記の式ＩＩの化合物を対象に投与するステップを含む方法である。
【０１３１】
一実施形態では、化合物は
６−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
ラセミ体６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン、
６−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］メチル｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−オール、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
（３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル、
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル、
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル、
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸、
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸、
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド、
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド、
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド、
４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド、
３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド、
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチル、
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド、
ラセミ体１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩、
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルペンタン−１，２−ジオール塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，１−ジメチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
５，７−ジクロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（ブチルチオ）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
５−ブロモ−７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸メチル、
Ｎ−（３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンゾイル）グリシンアミド、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド、
２−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエタノール塩酸塩、
酢酸２−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル塩酸塩、
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルベンジル）アミノ］エタノール二塩酸塩、
１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩、
６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−イソプロピル−６−ビニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
１−｛４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩、
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸および
１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オンからなる群から選択される。
【０１３２】
本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。特定の化合物次第では、化合物の塩が、異なる温度および湿度での増大した薬学的安定性、または水もしくは油中での望ましい溶解度などの、塩の物性の１つまたは複数が理由で有利である場合がある。いくつかの場合では、化合物の塩を、化合物の単離、精製および／または分割における補助として使用することができる。
【０１３３】
塩を（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件下での使用とは逆に）患者に投与しようとする場合、塩は薬学的に許容できることが好ましい。薬学的に許容できる塩としては、アルカリ金属塩を形成するのに一般的に使用される塩、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するのに一般的に使用される塩が挙げられる。一般に、これらの塩は通常、本発明の化合物を用いた従来の手段によって、例えば適切な酸または塩基と化合物を反応させることで調製することができる。
【０１３４】
本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、無機または有機酸から調製することができる。好適な無機酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｎｉｃ）、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。一般に、好適な有機酸としては例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｉｃ）およびスルホン酸クラスの有機酸が挙げられる。好適な有機酸の具体例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、重硫酸、酪酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸およびウンデカン酸が挙げられる。
【０１３５】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩としては、例えば金属塩および有機塩が挙げられる。好ましい金属塩としては、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の生理学的に許容できる金属塩が挙げられる。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。好ましい有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの三級アミンおよび四級アミン塩から製造することができる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば臭化ベンジルおよびフェネチル）などの物質で四級化することができる。
【０１３６】
本発明の化合物を使用する状態の治療
本発明の一部は、状態（典型的には病理状態）の治療を、そのような状態を有するか、または有する傾向にある哺乳動物、例えばヒト、他の霊長類（例えばサル、チンパンジーなど）、同伴動物（例えばイヌ、ネコ、ウマなど）、家畜（例えばヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシなど）、実験動物（例えばマウス、ラットなど）ならびに野生および動物園動物（例えばオオカミ、クマ、シカなど）において行う方法を対象とする。
【０１３７】
本明細書では、「状態を治療する」という語句は、状態を寛解すること、抑制すること、根絶すること、状態の重症度を減少させること、状態の発生頻度を減少させること、状態を予防すること、状態の危険性を減少させること、または状態の発症を遅延させることを意味する。
【０１３８】
本発明のいくつかの実施形態は、ｐ３８媒介状態の治療方法を対象とする。本明細書で使用する「ｐ３８媒介状態」という用語は、ｐ３８キナーゼ（特にｐ３８αキナーゼ）が、ｐ３８キナーゼ自身の制御により、あるいはｐ３８キナーゼが例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８などの他の因子を放出させることにより役割を果たす、任意の状態（特に病理状態、すなわち疾患および障害）を意味する。したがって、例えばＩＬ−１が主要成分であり、その産生または作用がｐ３８に対応して増悪または分泌される疾患状態は、ｐ３８により媒介される障害であると考えられよう。
【０１３９】
本発明の化合物は一般に、下記が含まれるがそれだけに限定されない病理状態の治療に有用である。
（ａ）炎症
（ｂ）関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス関節炎、若年性関節炎、骨関節炎および痛風性関節炎などの関節炎
（ｃ）神経炎
（ｄ）神経因性疼痛などの疼痛（すなわち化合物の鎮痛薬としての使用）
（ｅ）発熱（すなわち化合物の解熱薬としての使用）
（ｆ）成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス（ｓａｒｃｏｉｓｏｓｉｓ）、喘息、ケイ肺症および慢性炎症性肺疾患などの肺障害または肺炎
（ｇ）アテローム性動脈硬化症、（心筋梗塞後徴候などの）心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流傷害、ならびに血管器官損傷などの高血圧および／または心不全に関連する合併症などの循環器疾患
（ｈ）心筋症
（ｉ）虚血性および出血性脳卒中などの脳卒中
（ｊ）脳虚血および心臓／冠動脈バイパスによる虚血などの虚血
（ｋ）再灌流傷害
（ｌ）腎臓再灌流傷害
（ｍ）脳水腫
（ｎ）神経外傷、および閉鎖性頭部外傷などの頭部外傷
（ｏ）神経変性障害
（ｐ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷および末梢神経障害などの中枢神経系障害（例えば炎症性またはアポトーシス成分を有する障害が含まれる）
（ｑ）肝疾患および腎炎
（ｒ）炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの消化管疾患
（ｓ）胃潰瘍などの潰瘍性疾患
（ｔ）網膜炎、（糖尿病性網膜症などの）網膜症、ぶどう膜炎、羞明、非緑内障性視神経萎縮、および（萎縮型ＡＲＭＤなどの）年齢関連性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）などの眼疾患
（ｕ）角膜移植片拒絶、眼血管新生、（傷害または感染後の血管新生などの）網膜血管新生、および水晶体後線維増殖症などの眼科学的状態
（ｖ）原発性広隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、若年性原発性広隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、高眼圧症、リーガー（Ｒｅｉｇｅｒ）症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼炎症およびステロイド緑内障などの緑内障
（ｗ）外傷後緑内障、外傷性視神経症および網膜中心動脈閉塞症（ＣＲＡＯ）などの眼組織に対する急性傷害および眼外傷
（ｘ）糖尿病
（ｙ）糖尿病性腎症
（ｚ）乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成および血管新生障害などの皮膚関連状態
（ａａ）敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎およびヘルペスウイルスなどのウイルスおよび細菌感染
（ｂｂ）感染による筋肉痛
（ｃｃ）インフルエンザ
（ｄｄ）エンドトキシンショック
（ｅｅ）毒素ショック症候群
（ｆｆ）移植片対宿主反応および同種移植片拒絶などの自己免疫疾患
（ｇｇ）骨粗鬆症などの骨吸収疾患
（ｈｈ）多発性硬化症
（ｉｉ）子宮内膜症などの女性生殖器系障害
（ｊｊ）（小児血管腫（ｈｅｍａｇｉｎｏｍａｓ）などの）血管腫、上咽頭血管線維腫および無血管性骨壊死などの、病理的であるが非悪性の状態
（ｋｋ）直腸結腸癌、脳腫瘍、骨癌、基底細胞癌などの上皮細胞由来新形成（上皮癌）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌などの消化管癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、扁平（ｓｑｕａｍｕｓ）細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに身体全体の上皮細胞に影響を与える他の公知の癌などの、癌を含む良性および悪性腫瘍／新形成
（ｌｌ）白血病
（ｍｍ）Ｂ細胞リンパ腫などのリンパ腫
（ｎｎ）全身性エリテマトーデス（ｅｒｔｈｒｅｍａｔｏｓｉｓ）（ＳＬＥ）
（ｏｏ）新形成を含む血管新生
（ｐｐ）転移
【０１４０】
本発明の化合物は一般に、下記が含まれるがそれだけに限定されない病理状態の治療にも有用である。
ａ．あらゆる種類、病因または病原の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ｌｇＥが媒介するアトピー性気管支喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、原因が未知または不明である本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染により引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、ウィージーインファント症候群および細気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｙｔｉｓ）からなる群から選択されるメンバーである喘息
ｂ．慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および気腫
ｃ．あらゆる種類、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するかまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆的で進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬学療法の結果である気道反応性亢進の増悪、および肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患
ｄ．あらゆる種類、病因または病原の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸性気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎、および小水疱性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎
ｅ．急性肺損傷
ｆ．あらゆる種類、病因または病原の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細血管性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾状気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
【０１４１】
本発明の化合物は一般に、あらゆる種類、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連するかまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆的で進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬学療法の結果である気道反応性亢進の増悪、および肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患の治療にも有用である。
【０１４２】
本発明のいくつかの実施形態は、あるいは（またはさらに）、ＴＮＦ媒介状態の治療方法を対象とする。本明細書で使用する「ＴＮＦ媒介状態」という用語は、ＴＮＦが、ＴＮＦ自身の制御により、あるいはＴＮＦが例えばＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８などの他のモノカインを放出させることにより役割を果たす、任意の状態（特に任意の病理状態、すなわち疾患および障害）を意味する。したがって、例えばＩＬ−１が主要成分であり、その産生または作用がＴＮＦに対応して増悪または分泌される疾患状態は、ＴＮＦにより媒介される障害であると考えられよう。
【０１４３】
ＴＮＦ媒介状態としては例えば、炎症（例えば関節リウマチ）、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発性硬化症、線維性疾患、癌、感染症（例えばマラリア、放線菌感染、髄膜炎など）、発熱、乾癬、循環器疾患（例えば虚血後再灌流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝固、過酸素症肺胞傷害、放射線障害、感染および敗血症により、またショック（例えば敗血症性ショック、血行動態性ショックなど）時に見られるような急性相応答、悪液質、ならびに食欲不振が挙げられる。そのような状態には感染症も含まれる。そのような感染症としては、例えばマラリア、放線菌感染および髄膜炎が挙げられる。そのような感染症としては、例えばＨＩＶ、インフルエンザウイルス、および単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウイルスなどのウイルス感染、仮性狂犬病ならびに鼻気管炎も特に挙げられる。
【０１４４】
ＴＮＦ−βは（カケクチンとしても知られる）ＴＮＦ−αと構造的に近似しており、またいずれも同様の生体応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの合成はいずれも本発明の化合物により阻害され、したがって本明細書では、特記なき限り両者をまとめて「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【０１４５】
本発明のいくつかの実施形態は、あるいは（またはさらに）、シクロオキシゲナーゼ−２媒介状態の治療方法を対象とする。本明細書で使用する「シクロオキシゲナーゼ−２媒介状態」という用語は、シクロオキシゲナーゼ−２が、シクロオキシゲナーゼ−２自身の制御により、またはシクロオキシゲナーゼ−２が他の因子を放出させることにより役割を果たす、任意の状態（特に病理状態、すなわち疾患および障害）を意味する。多くのシクロオキシゲナーゼ−２媒介状態は当技術分野で公知であり、例えば米国特許第６，２７１，２５３号でＣａｒｔｅｒらが列挙した炎症および他のシクロオキシゲナーゼ媒介障害が挙げられる。
【０１４６】
いくつかの特に関心を引く実施形態では、本発明の方法で治療される状態は炎症を含む。
【０１４７】
いくつかの特に関心を引く実施形態では、本発明の方法で治療される状態は関節炎を含む。
【０１４８】
いくつかの特に関心を引く実施形態では、本発明の方法で治療される状態は関節リウマチを含む。
【０１４９】
いくつかの特に関心を引く実施形態では、本発明の方法で治療される状態は喘息を含む。
【０１５０】
いくつかの特に関心を引く実施形態では、本発明の方法で治療される状態は冠動脈疾患を含む。
【０１５１】
いくつかの特に関心を引く実施形態では、本発明の方法で治療される状態は骨損失を含む。
【０１５２】
いくつかの特に関心を引く実施形態では、本発明の方法で治療される状態はＢ細胞リンパ腫を含む。
【０１５３】
いくつかの特に関心を引く実施形態では、本発明の方法で治療される状態はＣＯＰＤを含む。
【０１５４】
本発明の化合物は、煙で誘発される気道炎、炎症で促進される咳などのＴＮＦ媒介疾患の治療に、筋形成の制御に、ムチンの過剰産生の治療に、かつ／または粘液の分泌過多の治療に使用することもできる。
【０１５５】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は吸入投与されることが好ましい。
【０１５６】
一実施形態では、閉塞性または炎症性気道疾患はＣＯＰＤである。
【０１５７】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物を１種または複数の追加の治療薬と併用して患者に同時投与することにより、（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候および症状を含むがそれだけに限定されない病態生理学的に関連性のある疾患過程の治療などの、ある特に望ましい治療上の最終結果を得ることもできる。第２以上の追加の治療薬は、本発明の化合物でもよく、当技術分野で公知の１種または複数のＰ３８および／またはＴＮＦ阻害剤でもよい。より典型的には、第２以上の追加の治療薬は、異なるクラスの治療薬から選択される。
【０１５８】
本発明の化合物および１種または複数の他の治療薬について言及する「同時投与」、「同時投与した」および「併用して」という用語は、下記を意味するものとし、下記に言及し、下記を含む。
（ａ）本発明の化合物と治療薬のそのような組合せの、治療を必要とする患者に対する同時投与。そのような成分を一緒に調剤して、前記成分を前記患者に対して実質的に同時に放出する単一剤形にする場合。
（ｂ）本発明の化合物と治療薬のそのような組合せの、治療を必要とする患者に対する実質的な同時投与。そのような成分を互いに別々に調剤して、前記患者が実質的に同時に摂取すると前記成分が前記患者に対して実質的に同時に放出される別個の剤形にする場合。
（ｃ）本発明の化合物と治療薬のそのような組合せの、治療を必要とする患者に対する順次投与。そのような成分を互いに別々に調剤して、前記患者が連続した時間で、各投与間に大幅な時間間隔をおいて摂取すると前記成分が前記患者に対して実質的に異なる時間に放出される別個の剤形にする場合。
（ｄ）本発明の化合物と治療薬のそのような組合せの、治療を必要とする患者に対する順次投与。そのような成分を一緒に調剤して、前記成分を制御放出すると各成分が前記患者によって同時および／または異なる時間に同時、連続および／またはオーバーラップ投与される単一剤形であって、各部分を同一または異なる経路で投与することができる剤形にする場合。
【０１５９】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは組成物と併用することができる他の治療薬の好適な例としては、下記が挙げられるが、当然ながらそれに限定されない。
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト
（ｄ）うっ血除去薬用のα１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮薬交感神経様作用薬
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害剤
（ｇ）テオフィリン
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム
（ｉ）ＣＯＸ阻害剤、非選択的および選択的ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）
（ｊ）ＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離アゴニスト）などの経口および吸入副腎皮質ステロイド
（ｋ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体
（ｌ）β２アゴニスト
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤
（ｎ）キニンＢ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト
（ｏ）免疫抑制剤
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰｓ）
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト
（ｒ）エラスターゼ阻害剤
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト
（ｔ）ウロキナーゼ阻害剤
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト
（ｖ）ＮＦκＢ経路の修飾物質、例えばＩＫＫ阻害剤
（ｗ）ｓｙｋキナーゼ、またはＪＡＫキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路の修飾物質
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬に分類することができる物質
（ｙ）抗生物質
（ｚ）ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤
（ａａ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤
【０１６０】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物と
−  Ｈ３アンタゴニスト、
−  ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト、
−  ＰＤＥ４阻害剤、
−  副腎皮質ステロイド、
−  アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
−  β２アゴニスト、
−  ｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路の修飾物質、または
−  ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）を併用することができる。
【０１６１】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物と
−  プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフランカルボン酸モメタゾンを含む副腎皮質ステロイド、特に全身副作用が減少した吸入副腎皮質ステロイド、
−  イプラトロピウム塩、すなわち臭化イプラトロピウム、チオトロピウム塩、すなわち臭化チオトロピウム、オキシトロピウム塩、すなわち臭化オキシトロピウム、ペレンゼピンおよびテレンゼピンを特に含むムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬、
−  またはβ２アゴニストを併用することができる。
【０１６２】
様々な方法を単独で使用または併用して上記の化合物を投与することができる。例えば、化合物は経口、血管内（ＩＶ）、腹腔内、皮下、筋肉内（ＩＭ）、吸入スプレー、直腸または局所投与することができる。
【０１６３】
典型的には、本明細書に記載の化合物は、ｐ３８キナーゼ（特にｐ３８αキナーゼ）、ＴＮＦ（特にＴＮＦ−α）および／またはシクロオキシゲナーゼ（特にシクロオキシゲナーゼ−２）の阻害に有効な量で投与される。化合物の好ましい総１日量（単一または分割用量で投与される）は、典型的には約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち体重１ｋｇ当たりの化合物（ｍｇ））、より好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇである。単位用量組成物は、そのような量またはその分割量を含むことで１日量を構成することができる。多くの場合では、化合物の投与は１日に複数回繰り返す（通常は４回を超えない）。通常は、所望であれば、１日当たり複数用量を使用して総１日量を増加させることができる。
【０１６４】
好ましい投与計画に影響を与える要因としては、患者の種類、年齢、体重、性、食事および状態；病理状態の重症度；投与経路；使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性学プロファイルなどの薬理学的要件；薬物送達システムを使用するか否か；ならびに化合物を薬物の組合せの一部として投与するか否かが挙げられる。したがって、実際に使用される投与計画は大きく変動し得るため、上記の好ましい投与計画から逸脱することがある。
【０１６５】
本化合物は、共同療法において、部分的または全体的に他の従来の抗炎症薬に代えて、例えばステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤｓ」）、疾患修飾性抗リウマチ薬（「ＤＭＡＲＤｓ」）、免疫抑制薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンＢ４（「ＬＴＢ４」）アンタゴニストおよびロイコトリエンＡ４（「ＬＴＡ４」）ヒドロラーゼ阻害剤と共に使用することができる。
【０１６６】
本発明の化合物を含む医薬組成物
本発明はまた、上記の化合物（化合物の互変異性体、ならびに化合物および互変異性体の薬学的に許容できる塩を含む）を含む医薬組成物（または「医薬」）、ならびにそれらの化合物と１種または複数の従来の非毒性で薬学的に許容できる担体、希釈剤、湿潤剤もしくは懸濁化剤、媒体、および／または補助剤（担体、希釈剤、湿潤剤もしくは懸濁化剤、媒体および補助剤を、本明細書ではまとめて「担体材料」と呼ぶことがある）、ならびに／あるいは他の有効成分との組合せを含む医薬組成物の製造方法を対象とする。好ましい組成は投与方法による。薬物の調剤は、例えば（参照により本明細書に組み込まれる）Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ：１９７５）で一般的に論じられている。（参照により本明細書に組み込まれる）Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．、Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．、ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０）も参照。多くの好ましい実施形態では、医薬組成物は、特定量の有効成分を含む投与単位の形態で製造される。典型的には、医薬組成物は化合物約０．１〜１０００ｍｇ（より典型的には７．０〜３５０ｍｇ）を含む。
【０１６７】
経口投与用の固体剤形としては、例えば硬または軟カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、化合物を通常１種または複数の補助剤と併用する。経口投与の場合、化合物を乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸セルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンならびに／またはポリビニルアルコールと混合した後、好都合な投与用に錠剤化またはカプセル化することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、制御放出製剤を含むことができ、製剤は本発明の化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液として与えることができる。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形はクエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは炭酸水素マグネシウムもしくはカルシウムなどの緩衝剤を含むことができる。さらに、錠剤および丸剤は腸溶コーティングで調製することができる。
【０１６８】
経口投与用の液体剤形としては、例えば当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば水）を含む、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味矯臭剤（例えば甘味剤）および／または香料などの補助剤を含んでいてもよい。
【０１６９】
「非経口投与」には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および注入が含まれる。注射製剤（例えば注射用滅菌水性または油性懸濁液）は、公知の技術に従って好適な分散剤、潤滑剤および／または懸濁化剤を用いて調剤することができる。許容できる担体材料としては例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンガー液、塩化ナトリウム等張液、無刺激固定油（例えば合成モノまたはジグリセリド）、ブドウ糖、マンニトール、脂肪酸（例えばオレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えばイオン性および非イオン性界面活性剤）ならびに／あるいはポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）が挙げられる。
【０１７０】
非経口投与用製剤は、例えば、経口投与用製剤での使用について言及した担体材料の１種または複数を有する滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コム油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または各種緩衝液に溶解させることができる。必要であれば、ｐＨを好適な酸、塩基または緩衝液で調整してもよい。
【０１７１】
本発明の化合物は、局所または直腸投与に使用する医薬組成物の好ましくは約０．０７５〜約３０％（ｗ／ｗ）（より好ましくは０．２〜２０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは０．４〜１５％（ｗ／ｗ））を構成する。
【０１７２】
直腸投与用の坐剤は、例えば、本発明の化合物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で溶けて薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤とを混合することにより調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、カカオ脂；合成モノ、ジもしくはトリグリセリド；脂肪酸；および／またはポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【０１７３】
「局所投与」には経皮パッチまたはイオン泳動装置などを介した経皮投与が含まれる。また、経皮投与用組成物としては、例えば局所ゲル、スプレー、軟膏およびクリームが挙げられる。
【０１７４】
軟膏として調剤する場合、本発明の化合物を、例えばパラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に使用することができる。クリームとして調剤する場合、有効成分を、例えば水中油クリーム基剤と共に調剤することができる。所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）含むことができる。
【０１７５】
局所製剤は、皮膚または他の患部を通じた有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。このような経皮浸透促進剤としては例えば、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似化合物が挙げられる。
【０１７６】
本発明の化合物を経皮装置で投与する場合、投与はリザーバおよび多孔質膜型のパッチまたは固体マトリックス型のパッチを用いて行われる。いずれの場合でも、有効物質は、リザーバまたはマイクロカプセルから膜を通じて、受容者の皮膚または粘膜に接触している有効物質浸透性接着剤に連続的に送達される。有効物質が経皮吸収されると、有効物質の制御された所定の流れが受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化剤が膜として機能してもよい。経皮パッチは、好適な溶媒系中の化合物を、アクリルエマルジョンなどの接着剤系、およびポリエステルパッチと共に含むことができる。本発明の乳濁液の油相は、公知の成分から公知の方法で構成することができる。この相が単に乳化剤を含む場合、例えば少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。乳化剤は安定化剤と共に、または安定化剤なしでいわゆる乳化ろうを構成し、ろうは油および脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤での使用に好適な乳化剤および乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが特に挙げられる。製剤に好適な油または脂肪の選択は、乳濁液医薬製剤でおそらく使用される大部分の油中での有効化合物の溶解度が非常に低いことから、所望の美容特性の実現に基づいている。したがってクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を防ぐだけの好適な硬度を有する脂っぽくなく、染色していない洗浄可能な製品でなければならない。例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸プロピレングリコールエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐鎖エステルのブレンドなどの直鎖または分岐鎖一塩基性または二塩基性アルキルエステルを使用することができる。これらは所望の特性に応じて単独で使用または併用することができる。あるいは、白色軟パラフィンおよび／もしくは液体パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質を使用することもできる。また、眼に対する局所投与に好適な製剤としては、本発明の化合物が、通常は水性溶媒を含む好適な担体中に溶解または懸濁した点眼薬が挙げられる。本発明の化合物は、そのような製剤中に好ましくは約０．５〜約２０％（ｗ／ｗ）（より好ましくは０．５〜１０％（ｗ／ｗ）、しばしばさらに好ましくは約１．５％（ｗ／ｗ））の濃度で存在する。
【０１７７】
医薬分野で公知の他の担体材料および投与形態を使用することもできる。
【０１７８】
定義
（単独または他の用語との組合せでの）「アルキル」という用語は、典型的には１〜約２０個の炭素原子、より典型的には１〜約１２個の炭素原子、さらに典型的には１〜約８個の炭素原子、さらに典型的には１〜約６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち炭素と水素のみを含む置換基）を意味する。そのような置換基としては例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルおよびオクチルが挙げられる。
【０１７９】
（単独または他の用語との組合せでの）「アルケニル」という用語は、１個または複数の二重結合、および典型的には２〜約２０個の炭素原子、より典型的には２〜約１２個の炭素原子、さらに典型的には２〜約８個の炭素原子、さらに典型的には２〜約６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基としては例えば、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１８０】
（単独または他の用語との組合せでの）「アルキニル」という用語は、１個または複数の三重結合、および典型的には２〜約２０個の炭素原子、より典型的には２〜約１２個の炭素原子、さらに典型的には２〜約８個の炭素原子、さらに典型的には２〜約６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基としては例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび１−ペンチニルが挙げられる。
【０１８１】
（単独または他の用語との組合せでの）「シクロアルキル」という用語は、３〜約１４個の炭素環原子、より典型的には３〜約１２個の炭素環原子、さらに典型的には３〜約８個の炭素環原子を含む飽和カルボシクリル置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的には３〜６個の炭素環原子を含む炭素単環であることができる。単環シクロアルキルとしては例えば、シクロプロピル（または「シクロプロパニル」）、シクロブチル（または「シクロブタニル」）、シクロペンチル（または「シクロペンタニル」）およびシクロヘキシル（または「シクロヘキサニル」）が挙げられる。あるいは、シクロアルキルは、例えばデカリニルまたはノルピナニルなどの縮合した２または３個の炭素環であることもできる。
【０１８２】
（単独または他の用語との組合せでの）「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルで置換されたアルキルを意味する。そのような置換基としては例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【０１８３】
（単独または他の用語との組合せでの）「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素環原子を含む芳香族カルボシクリルを意味する。アリールとしては例えば、フェニル、ナフタレニルおよびインデニルが挙げられる。
【０１８４】
いくつかの場合では、ヒドロカルビル置換基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）中の炭素原子数は接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」で示され、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル置換基を意味する。さらに例示すれば、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含む飽和カルボシクリルを意味する。
【０１８５】
（単独または他の用語との組合せでの）「アリールアルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキルを意味する。
【０１８６】
（単独または他の用語との組合せでの）「ベンジル」という用語は、フェニルで置換されたメチル基、すなわち下記の構造を意味する。
【０１８７】
【化１９】
2008509985.tif 000021
【０１８８】
「ベンゼン」という用語は下記の構造を意味する。
【０１８９】
【化２０】
2008509985.tif 000022
【０１９０】
（単独または他の用語との組合せでの）「水素」という用語は、水素基を意味し、−Ｈで表すことができる。
【０１９１】
（単独または他の用語との組合せでの）「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味する。
【０１９２】
（単独または他の用語との組合せでの）「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個または複数のヒドロキシで置換されたアルキルを意味する。
【０１９３】
（単独または他の用語との組合せでの）「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を意味する。
【０１９４】
（単独または他の用語との組合せでの）「シアノ」という用語は−ＣＮを意味し、下記のように表すことができる。
【０１９５】
【化２１】
2008509985.tif 000023
【０１９６】
（単独または他の用語との組合せでの）「ケト」という用語は、オキソ基を意味し、＝Ｏで表すことができる。
【０１９７】
（単独または他の用語との組合せでの）「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味し、下記のように表すことができる。
【０１９８】
【化２２】
2008509985.tif 000024
【０１９９】
（単独または他の用語との組合せでの）「アミノ」という用語は−ＮＨ２を意味する。（単独または他の用語との組合せでの）「一置換アミノ」という用語は、水素基のうち１個が非水素置換基で置換されたアミノ置換基を意味する。（単独または他の用語との組合せでの）「二置換アミノ」という用語は、水素基の両方が、同一でも異なっていてもよい非水素置換基で置換されたアミノ置換基を意味する。
【０２００】
（単独または他の用語との組合せでの）「ハロゲン」という用語は、フッ素基（−Ｆで表すことができる）、塩素基（−Ｃｌで表すことができる）、臭素基（−Ｂｒで表すことができる）またはヨウ素基（−Ｉで表すことができる）を意味する。通常はフッ素基または塩素基が好ましく、フッ素基がしばしば特に好ましい。
【０２０１】
「ハロ」という接頭辞は、接頭辞が付いた置換基が１個または複数の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置換されたアルキル置換基を意味する。２個以上の水素がハロゲンで置換されている場合、ハロゲンは同一でも異なっていてもよい。ハロアルキルとしては例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピルおよびヘプタフルオロプロピルが挙げられる。さらに例示すれば、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置換されたアルコキシ置換基を意味する。ハロアルコキシ置換基としては例えば、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「パーフルオロメチルオキシ」としても知られる）および１，１，１，−トリフルオロエトキシが挙げられる。置換基が２個以上のハロゲン基で置換されている場合、これらのハロゲン基は（特記なき限り）同一または異なっていてもよいことを認識されたい。
【０２０２】
「パーハロ」という接頭辞は、接頭辞が付いた置換基上の各水素基が、独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。全ハロゲン基が同一である場合、接頭辞によりハロゲン基を同定することができる。したがって、例えば「パーフルオロ」という用語は、接頭辞が付いた置換基上の全水素基がフッ素基で置換されていることを意味する。例示すれば、「パーフルオロアルキル」という用語は、各水素基がフッ素基で置換されているアルキル置換基を意味する。パーフルオロアルキル置換基としては例えば、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、パーフルオロブチル、パーフルオロイソプロピル、パーフルオロドデシルおよびパーフルオロデシルが挙げられる。さらに例示すれば、「パーフルオロアルコキシ」という用語は、各水素基がフッ素基で置換されているアルコキシ置換基を意味する。パーフルオロアルコキシ置換基としては例えば、トリフルオロメトキシ（−Ｏ−ＣＦ３）、パーフルオロブトキシ、パーフルオロイソプロポキシ、パーフルオロドデコキシおよびパーフルオロデコキシが挙げられる。
【０２０３】
（単独または他の用語との組合せでの）「カルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−を意味し、下記のように表すことができる。
【０２０４】
【化２３】
2008509985.tif 000025
この用語は水和カルボニル置換基、すなわち−Ｃ（ＯＨ）２−を含むものとする。
【０２０５】
（単独または他の用語との組合せでの）「アミノカルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味し、下記のように表すことができる。
【０２０６】
【化２４】
2008509985.tif 000026
【０２０７】
（単独または他の用語との組合せでの）「オキシ」という用語は、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−で表すことができる。
【０２０８】
（単独または他の用語との組合せでの）「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル置換基、すなわち−Ｏ−アルキルを意味する。そのような置換基としては例えば、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【０２０９】
（単独または他の用語との組合せでの）「アルキルチオ」という用語は−Ｓ−アルキルを意味する。例えば「メチルチオ」は−Ｓ−ＣＨ３である。アルキルチオ置換基の他の例としてはエチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。
【０２１０】
（単独または他の用語との組合せでの）「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。例えば「エチルカルボニル」は下記のように表すことができる。
【０２１１】
【化２５】
2008509985.tif 000027
他のしばしば好ましいアルキルカルボニル置換基としては例えば、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびヘキシルカルボニルが挙げられる。
【０２１２】
（単独または他の用語との組合せでの）「アミノアルキルカルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。例えば「アミノメチルカルボニル」は下記のように表すことができる。
【０２１３】
【化２６】
2008509985.tif 000028
【０２１４】
（単独または他の用語との組合せでの）「アルコキシカルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。例えば「エトキシカルボニル」は下記のように表すことができる。
【０２１５】
【化２７】
2008509985.tif 000029
【０２１６】
他のしばしば好ましいアルコキシカルボニル置換基としては例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
【０２１７】
（単独または他の用語との組合せでの）「カルボシクリルカルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを意味する。例えば「フェニルカルボニル」は下記のように表すことができる。
【０２１８】
【化２８】
2008509985.tif 000030
同様に、（単独または他の用語との組合せでの）「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを意味する。
【０２１９】
（単独または他の用語との組合せでの）「カルボシクリルアルキルカルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば「フェニルエチルカルボニル」は下記のように表すことができる。
【０２２０】
【化２９】
2008509985.tif 000031
同様に、（単独または他の用語との組合せでの）「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
【０２２１】
（単独または他の用語との組合せでの）「カルボシクリルオキシカルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを意味する。例えば「フェニルオキシカルボニル」は下記のように表すことができる。
【０２２２】
【化３０】
2008509985.tif 000032
【０２２３】
（単独または他の用語との組合せでの）「カルボシクリルアルコキシカルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば「フェニルエトキシカルボニル」は下記のように表すことができる。
【０２２４】
【化３１】
2008509985.tif 000033
【０２２５】
（単独または他の用語との組合せでの）「チオ」または「チア」という用語は、チアエーテル置換基、すなわちエーテル酸素原子が二価の硫黄原子で置換されているエーテル置換基を意味する。そのような置換基は−Ｓ−で表すことができる。したがって、例えば「アルキル−チオ−アルキル」はアルキル−Ｓ−アルキルを意味する。
【０２２６】
（単独または他の用語との組合せでの）「チオール」という用語は、スルフヒドリル置換基を意味し、−ＳＨで表すことができる。
【０２２７】
（単独または他の用語との組合せでの）「スルホニル」という用語は−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、下記のように表すことができる。
【０２２８】
【化３２】
2008509985.tif 000034
したがって、例えば「アルキル−スルホニル−アルキル」はアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを意味する。通常好ましいアルキルスルホニル置換基としては例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが挙げられる。
【０２２９】
（単独または他の用語との組合せでの）「アミノスルホニル」という用語は−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味し、下記のように表すことができる。
【０２３０】
【化３３】
2008509985.tif 000035
【０２３１】
（単独または他の用語との組合せでの）「スルフィニル」または「スルホキシド」という用語は−Ｓ（Ｏ）−を意味し、下記のように表すことができる。
【０２３２】
【化３４】
2008509985.tif 000036
したがって、例えば「アルキルスルフィニルアルキル」または「アルキルスルホキシドアルキル」はアルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキルを意味する。通常好ましいアルキルスルフィニル基としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが挙げられる。
【０２３３】
（単独または他の用語との組合せでの）「ヘテロシクリル」という用語は、全部で３〜１４個の環原子を含む飽和（すなわち「ヘテロシクロアルキル」）、部分飽和（すなわち「ヘテロシクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「ヘテロアリール」）環構造を意味する。環原子のうち少なくとも１個はヘテロ原子（すなわち酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される。
【０２３４】
ヘテロシクリルは、典型的には３〜７個の環原子、より典型的には３〜６個の環原子、さらに典型的には５〜６個の環原子を含む単環であることができる。単環ヘテロシクリルとしては例えば、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られる）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られる）または１，３，４−オキサジアゾリル）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られる）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」もしくは「ピリミジル」としても知られる）またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られる）を含む）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られる）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られる）およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られる）を含む）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントキサゾリル」としても知られる）、１，２，６−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルを含む）、イソキサジニル（ｏ−イソキサジニルまたはｐ−イソキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサトリアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルならびにジアゼピニルが挙げられる。
【０２３５】
あるいは、ヘテロシクリルは、縮合した２または３個の環であって、そのような環の少なくとも１個が環原子としてヘテロ原子（すなわち窒素、酸素または硫黄）を含む環であってもよい。そのような置換基としては例えば、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）およびプテリジニルが挙げられる。縮合環ヘテロシクリルの他の例としては、インドリル、イソインドリル（「イソベンザゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られる）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られる）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても知られる）、ベンザジニル（キノリニル（「１−ベンザジニル」としても知られる）またはイソキノリニル（「２−ベンザジニル」としても知られる）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られる）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られる）を含む）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を含む）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られる）、ベンゾキサゾリル、インドキサジニル（「ベンズイソキサゾリル」としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」または「ベンゾチオフラニル」としても知られる）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」または「イソベンゾチオフラニル」としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジニル（１，３，２−ベンゾキサジニル、１，４，２−ベンゾキサジニル、２，３，１−ベンゾキサジニルまたは３，１，４−ベンゾキサジニルを含む）、ベンズイソキサジニル（１，２−ベンズイソキサジニルまたは１，４−ベンズイソキサジニルを含む）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニルおよびアクリジニルなどのベンゾ縮合ヘテロシクリルが挙げられる。
【０２３６】
（単独または他の用語との組合せでの）「２−縮合環」ヘテロシクリルという用語は、２個の縮合環を含む飽和、部分飽和またはアリールヘテロシクリルを意味する。２−縮合環ヘテロシクリルとしては例えば、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニル、イソインダゾリル、ベンザジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンズイソキサジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【０２３７】
（単独または他の用語との組合せでの）「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子を含む芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは単環でも２または３個の縮合環でもよい。ヘテロアリール置換基としては例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニルおよびピリダジニルなどの６員環置換基；１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−チイアジニル（ｔｉｉａｚｉｎｙｌ）、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびに１，２−、１，４−、２，３−および２，１−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニルおよび１，４−ベンゾキサジニルなどの６／６員縮合環が挙げられる。
【０２３８】
（単独または他の用語との組合せでの）「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルを意味する。
【０２３９】
（単独または他の用語との組合せでの）「ヘテロシクロアルキル」という用語は、完全飽和ヘテロシクリルを意味する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ（−ＯＨ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、チオール（−ＳＨ）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アミノ（−ＮＨ２）、ケト（＝Ｏ）、アミノカルボニル、アルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、アルキルカルボニル（「アルカノイル」としても知られる）、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアミノカルボニル、カルボシクリルアミノアルキル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルスルフィニルアルキル、カルボシクリルスルホニルアルキル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルカルボニルアミノ、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルカルボニルオキシ、カルボシクリルオキシカルボニル、カルボシクリルアルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシアルコキシカルボシクリル、カルボシクリルチオアルキルチオカルボシクリル、カルボシクリルチオアルコキシカルボシクリル、カルボシクリルオキシアルキルチオカルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルフィニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシアルコキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオアルキルチオヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオアルコキシヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシアルキルチオヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ケト、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリール、アリールアミノカルボニル、アリールアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールスルホニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアリール、アリールチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオアリール、アリールチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアリール、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキルスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキルスルホニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールスルホニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ここで、置換可能な炭素はいずれも１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。さらに、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、典型的には３〜６個の環原子、より典型的には５または６個の環原子を有する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル（「アルカノイル」としても知られる）、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキルおよびシクロアルキルアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキルまたはアリールアルコキシカルボニル置換基は、１個または複数のハロゲンでさらに置換されていてもよい。アリールまたはシクロアルキルは、典型的には３〜６個の環原子、より好ましくは５〜６個の環原子を有する。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、ケトおよびアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、ケトおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびアミノからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２５０】
本明細書では「置換基」および「基」という用語を互換的に使用する。
【０２５１】
多成分置換基に付いた接頭辞は第１の成分にのみ当てはまる。例示すれば、「アルキルシクロアルキル」という用語は２つの成分、すなわちアルキルおよびシクロアルキルを含む。したがって、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシクロアルキルに付いた接頭辞Ｃ１〜Ｃ６−は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が１〜６個の炭素原子を含むことを意味し、接頭辞Ｃ１〜Ｃ６−はシクロアルキル成分を記述しない。さらに例示すれば、ハロアルコキシアルキルに付いた接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが１個または複数のハロゲン基で置換されていることを示す。ハロゲン置換があるいはまたはさらにアルキル成分上で行われ得る場合、置換基は「ハロアルコキシアルキル」ではなく、代わりに「ハロゲン置換アルコキシアルキル」と記述されるであろう。最後に、ハロゲン置換がアルキル成分上でのみ行われ得る場合、置換基は代わりに「アルコキシハロアルキル」と記述されるであろう。
【０２５２】
ある群から置換基が「独立に選択される」として記述される場合、各置換基は互いに独立に選択される。したがって、各置換基は他の置換基と同一または異なっていてもよい。
【０２５３】
単語が置換基を記述するのに使用される場合、置換基の最も右側に記述される成分は、自由原子価を有する成分である。例示すれば、メトキシエチルで置換されたベンゼンは下記の構造を有する。
【０２５４】
【化３５】
2008509985.tif 000037
エチルがベンゼンに結合し、メトキシがベンゼンから最も遠い成分である置換基の成分であることがわかる。さらに例示すれば、シクロヘキサニルチオブトキシで置換されたベンゼンは下記の構造を有する。
【０２５５】
【化３６】
2008509985.tif 000038
【０２５６】
単語が、表された化学構造の２つの他の要素間の結合要素を記述するのに使用される場合、置換基の最も右側に記述される成分は、表された構造の左側の要素に結合した成分である。例示すれば、化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、Ｌがメチルシクロヘキサニルエチルとして記述される場合、化学構造はＸ−エチル−シクロヘキサニル−メチル−Ｙとなるであろう。
【０２５７】
化学式が置換基を記述するのに使用される場合、式の左側のダッシュは、自由原子価を有する置換基の部分を示す。例示すれば、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで置換されたベンゼンは下記の構造を有する。
【０２５８】
【化３７】
2008509985.tif 000039
【０２５９】
化学式が、表された化学構造の２つの他の要素間の結合要素を記述するのに使用される場合、置換基の最も左側のダッシュは、表された構造の左側の要素に結合した置換基の部分を示す。一方、最も右側のダッシュは、表された構造の右側の要素に結合した置換基の部分を示す。例示すれば、表された化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−として記述される場合、化学構造は以下のようになるであろう。
【０２６０】
【化３８】
2008509985.tif 000040
【０２６１】
「薬学的に許容できる」という用語は、本明細書では形容詞的に使用され、修飾された名詞が医薬品として、または医薬品の一部としての使用に適していることを意味する。
【０２６２】
（特許請求の範囲を含む）本発明での「含む」（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」）という単語の使用に関して、本出願人らは、それらの単語が、文脈により必要でない限り、排他的でなく包括的なものとして解釈されるべきであるという原則および明確な理解にたって使用されること、ならびに本出願人らが、下記の特許請求の範囲を含む本発明の解釈において、それらの各単語がそのように解釈されるよう意図していることに言及する。
【０２６３】
一般的合成手順
本発明の化合物の代表的調製手順をスキームにより以下に概説する。出発原料は購入、または当業者に公知の方法で調製することができる。同様に、各種中間体の調製を当技術分野で公知の方法で行うことができる。以下の実施例で示すように、出発原料は異なっていてもよく、追加のステップを使用して本発明に含まれる化合物を製造することもできる。また、通常は異なる溶媒および試薬を使用して上記の変換を行うことができる。さらに、ある状況では、反応を行う順序を変えることが有利である場合がある。上記の変換を行う上で、反応性基の保護も必要である場合がある。一般に、保護基の必要性、ならびにそのような基の結合および除去に必要な条件は、有機合成分野に習熟する者には明らかである。保護基を使用する場合は、脱保護が一般に必要である。ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載のような好適な保護基ならびに保護および脱保護の方法論は、当技術分野で知られ、認識されている。
【０２６４】
以下のスキームは、これらの化合物の調製に使用可能な方法を表す。
【０２６５】
【化３９】
2008509985.tif 000041
【０２６６】
スキーム１は、トリアゾロピリジン骨格を構築した一般的方法を表す。これらの手順では、ヒドラジンを生成し、カルボン酸または酸塩化物との縮合反応に使用することにより、脱水剤での処理時に所望の置換トリアゾロピリジンを生成することができた。本明細書ではこの一般的アプローチの２つの代表的方法を示す。
【０２６７】
【化４０】
2008509985.tif 000042
【０２６８】
スキーム２は、ブロモ置換トリアゾロピリジンをさらに合成して様々なリンカー基を与えることができる方法を表す。この一般的方法では、臭化物イオンを交換してＭｇ由来グリニャール試薬を得て、次にこの一過性中間体を図示した対応する求電子試薬で捕捉する。そのような求電子試薬としては、ジチアン、イソシアネート、ワインレブアミドおよびボラン求電子試薬を挙げることができるが、それだけに限定されない。
【０２６９】
【化４１】
2008509985.tif 000043
【０２７０】
スキーム３はさらに、スキーム２で接近したトリアゾロピリジン試薬のさらなる有用性を示し、中間体アルデヒドに対する接近は図示の通りである。このアルデヒドをさらに官能化して、図示したエチル架橋、シクロアルキル基およびエーテル結合基を含む様々な基にすることができる。
【０２７１】
【化４２】
2008509985.tif 000044
【０２７２】
スキーム４は、パラジウム試薬を活用した新しい置換基への変換によるブロモ置換トリアゾロピリジンの一般的有用性を示す。そのような方法は、鈴木カップリング、根岸カップリング、ヘックカップリングを含むがそれだけに限定されない当技術分野で公知の変換、またはこれらの変換により得られる任意の前記付加体の水素化を使用する。水素化によって、実施例のセクションで具体的に使用および記述される方法による、環またはリンカーの得られた酸化状態の調整が可能になる。
【０２７３】
【化４３】
2008509985.tif 000045
【０２７４】
スキーム５はトリアゾロピリジン環のハロゲン化を示す。
【０２７５】
【化４４】
2008509985.tif 000046
【０２７６】
ケトン基の導入をブロモトリアゾロピリジン中間体からのスキーム６に具体的に示す。
【０２７７】
【化４５】
2008509985.tif 000047
【０２７８】
硫黄リンカーの酸化をスキーム７に示す。酸化状態の調節には２つの方法を使用することができる。
【０２７９】
【化４６】
2008509985.tif 000048
【０２８０】
ジチアン硫黄試薬の２つの代表的調製をスキーム８に示す。
【０２８１】
【化４７】
2008509985.tif 000049
【０２８２】
トリアゾロピリジン環系に対する炭素導入または同様の置換をスキーム９に具体的に示す。
【０２８３】
詳細な調製法
以下の詳細な実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。本発明の他の化合物は、これらの実施例で例示する方法を、単独で使用または当技術分野で一般的に公知の技術と併用して調製することができる。以下の実施例は単に例示的なものであり、本開示の残りを決して制限するものではない。
【０２８４】
以下の略語を使用する。
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ｇ  −  グラム
ｍｇ  −  ミリグラム
ｍｍｏｌ  −  ミリモル
℃  −  摂氏度
Ｍ  −  モル
ｍｌ  −  ミリリットル
ＮＭＲ  −  核磁気共鳴
１Ｈ  −  プロトン
ＭＨｚ  −  メガヘルツ
ｐｐｍ  −  百万分率
ｓ  −  一重項
ｄｄ  −  二重項の二重項
ｄ  −  二重項
ｔ  −  三重項
ｑ  −  四重項
ｂｒ  −  ブロード
ｍ  −  多重項
ａｐｐ  −  見かけ
Ｊ  −  カップリング定数
Ｈｚ  −  ヘルツ
ＬＣ／ＭＳ  −  液体クロマトグラフ／質量分析計
ｔｒ  −  保持時間
ｍｉｎ  −  分
ｎｍ  −  ナノメートル
ＥＳ−ＭＳ  −  エレクトロスプレー質量分析計
ｍ／ｚ  −  質量対電荷比
ＥＳ−ＨＲＭＳ  −  エレクトロスプレー高分解能質量分析計
ｃａｌｃｄ  −  計算値
ｄ４  ＭｅＯＨ  −  重水素化メタノール
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｎ  −  規定
Ｌ  −  リットル
ｄｑ  −  四重項の二重項
ｄｔ  −  三重項の二重項
ｄｄｄ  −  二重項の二重項の二重項
ｒｔ  −  室温
ｈ  −  時間
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ｄｄｔ  −  三重項の二重項の二重項
ｗ／ｗ  −  重量対重量
ｐｓｉ  −  ポンド／平方インチ
Ｍ＋Ｈ  −  精密質量＋１
ＢＯＣ  −  ｔ−ブトキシカルボニル
ｍＣＰＢＡ  −  メタクロロパー安息香酸
ＨＰＬＣ  −  高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
【実施例】
【０２８５】
（実施例１）
【０２８６】
【化４８】
2008509985.tif 000050
６−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドの調製
【０２８７】
【化４９】
2008509985.tif 000051
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（３．００ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．０ｍＬ）懸濁液に窒素の正流を加え、０℃に冷却した。次に、得られた懸濁液を市販の塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、８．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応液の内部温度が０℃を超えないようにした。得られた濃色溶液を１時間攪拌した後、反応液をＤＭＦ（１５ｍＬ）で処理した。１０分後、反応液をブライン１００ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン４０％）に直接かけて半固体（２．００ｇ、９７％）を得た。プロトンＮＭＲは水和物付加体の存在を示す。ここで報告されたＮＭＲはアルデヒド中間体に対応している。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  １０．００（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（七重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝０．６４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  １９０．０９６５（Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値は１９０．０９７５を要求）。
【０２８８】
ステップ２：ブロモ（２，４−ジフルオロベンジル）トリフェニルホスホランの調製
【０２８９】
【化５０】
2008509985.tif 000052
トリフェニルホスフィン（１９．７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、臭化２，４−ジフルオロベンジル（７．３０ｍＬ、１１．８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２９．８ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）懸濁液を４時間かけて８５℃に加熱した。次に、得られた溶液を室温に放冷したところ、直ちに析出物の形成が始まった。約１時間後、固体を回収し、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で洗浄して白色固体を得て、さらに精製せずに使用した（１３．０ｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ７．９４−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ，１２Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．３５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ−Ｂｒ）。
【０２９０】
ステップ３：標記化合物の調製
ブロモ（２，４−ジフルオロベンジル）トリフェニルホスホラン（１．６９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却した。この懸濁液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、３．６０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を２０分間かけて滴下した。反応液を１時間かけて徐々に０℃に温めた。反応液は黄色から深紅色になった。この時、前述のアルデヒド、３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を固体として１回で加えた。冷却浴を除去し、反応液を自然に室温にまで温め、室温にさらに１時間維持した。この時、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、残渣に減圧濃縮した。次に、この残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン４０％）にかけて固体（０．４８６ｇ、６２％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ａｐｐ  ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ  １Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．３０分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．１２７４（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ３のＭ＋Ｈ計算値は３００．１３０７を要求）。
【０２９１】
（実施例２）
【０２９２】
【化５１】
2008509985.tif 000053
６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
６−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２９９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３３、０１０８、５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に水素ガス流を流し、水素バルーンを１０分間取り付けた。この時バルーンを除去し、反応液に窒素を流した。得られた懸濁液を濾過し、残渣に減圧濃縮し、順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン４０％）にかけてゴム（２１１ｍｇ、７１％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ａｐｐ  七重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ  １Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０９分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．１４９１（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３のＭ＋Ｈ計算値は３０２．１４６３を要求）。
【０２９３】
（実施例３）
【０２９４】
【化５２】
2008509985.tif 000054
ラセミ体６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
６−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および亜鉛／銅カップル（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３６５３１９）のジヨードメタン懸濁液を１０時間かけて６９℃に加熱した。この時、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、残渣に減圧濃縮した。次に、この抽出物を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３５％、ＭｅＯＨ  ５％）にかけてゴム（４１ｍｇ、７８％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ７．５７（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００−６．８８（ｍ，５Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ）３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ａｐｐ  七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．３５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．１４２７（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ３のＭ＋Ｈ計算値は３１４．１４６３を要求）。
【０２９５】
（実施例４）
【０２９６】
【化５３】
2008509985.tif 000055
１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．０ｍＬ）懸濁液に窒素の正流を加え、０℃に冷却した。次に、得られた懸濁液を市販の塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応液の内部温度が０℃を超えないようにした。得られた濃色溶液を１時間攪拌した後、反応液をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドで処理した。４時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３０％、ＭｅＯＨ  １０％）に直接かけてゴム（７４３ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝０．４８分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４．１１５８（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値は２０４．１１３１を要求）。
【０２９７】
（実施例５）
【０２９８】
【化５４】
2008509985.tif 000056
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン
上記の１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンと同一の手順を使用し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの代わりに同一当量の２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを使用してゴム（５８１ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．９７分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．１２６１（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値は３１６．１２５６を要求）。
【０２９９】
（実施例６）
【０３００】
【化５５】
2008509985.tif 000057
６−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］メチル｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
前述のアルデヒド、３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（１８９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＮａＢＨ４（７６．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。約３０分後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣にした。次に、この残渣をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁させ、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および臭化２，４−ジフルオロベンジル（４１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、反応液を水に注ぎ、得られた固体を回収し、冷ジエチルエーテル１０ｍＬで洗浄して固体（１６０ｍｇ、５０％）を生成した。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．７８分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１４４４（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値は３１８．１４１２を要求）。
【０３０１】
（実施例７）
【０３０２】
【化５６】
2008509985.tif 000058
６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（４Ｍ、１．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中スラリーにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン付加体、２００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、４６−０４５０）および固体１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（７００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｐ１０９１）を加えた。得られたスラリーを１２時間かけて９６℃にした。この時、得られた濃色スラリーを次に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン４０％）に直接かけてゴム状固体（２１７ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．５９（七重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１７１８（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５のＭ＋Ｈ計算値は３１８．１７１３を要求）。
【０３０３】
（実施例８）
【０３０４】
【化５７】
2008509985.tif 000059
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
ステップ１：６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０３０５】
【化５８】
2008509985.tif 000060
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（２．００ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０．０ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および市販の２，４−臭化ジフルオロベンジル亜鉛溶液（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５２、０３０−６、０．５Ｍ、５０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を最終温度６０℃にして１．５時間維持した。この時、溶液を加熱浴から除去し、酢酸エチル５００ｍＬで希釈し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン４０％）に直接かけて半固体（１．５６ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．５９（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８．１３０８（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ３のＭ＋Ｈ計算値は２８８．１３０７を要求）。
【０３０６】
ステップ２：標記化合物の調製
前述の６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液をパラジウム炭素、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３３、０１０８、１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、それに水素ガス流を流し、圧力計を備えた耐圧びん中、水素雰囲気下、５５ｐｓｉで約２日間維持した。次に懸濁液を濾過し、残渣に減圧濃縮した。次に、この残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３０％、ＭｅＯＨ  １０％）にかけて固体を製造し、４．０Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液１ｍＬで処理した。酸性溶液での処理後、形成された固体をエーテルで洗浄し、回収して白色固体（２６０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ７．３８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０９分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．１６４７（Ｃ１６Ｈ２０Ｆ２Ｎ３のＭ＋Ｈ計算値は２９２．１６２０を要求）。
【０３０７】
（実施例９）
【０３０８】
【化５９】
2008509985.tif 000061
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（１．０９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．０ｍＬ）懸濁液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．６５０ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）および市販の塩化２−クロロ−５−ピリジル−メチル亜鉛溶液（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５３、３４７−５、０．５Ｍ、１５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を最終温度６０℃にして１．５時間維持した。この時、溶液を加熱浴から除去し、酢酸エチル５００ｍＬで希釈し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン４０％）に直接かけて半固体（０．６３０ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．５９（七重項，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．６６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．１０２２（Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ４のＭ＋Ｈ計算値は２８７．１０５８を要求）。
【０３０９】
（実施例１０）
【０３１０】
【化６０】
2008509985.tif 000062
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
前述の６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得るのと同一の手順を使用し、６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の代わりに６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを使用して標記化合物を半固体（０．６３０ｇ、５６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８６８分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１．１１９５（Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ４のＭ＋Ｈ計算値は３０１．１２１５を要求）。
【０３１１】
（実施例１１）
【０３１２】
【化６１】
2008509985.tif 000063
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（２．００ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、７．５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）中塩化イソプロピルマグネシウムで処理した。反応液の内部温度が０℃を超えないようにした。得られた濃色溶液を１時間攪拌した後、反応液をイソシアン酸２，４−ジフルオロフェニル（ニート油１．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、反応液を自然に室温にまで温め（約２０分間）、さらに２時間攪拌した。この時、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液およびブライン（それぞれ１００および３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を沸騰酢酸エチル（３〜５ｍＬ量）から再結晶した。得られた固体を回収し、減圧乾燥させて固体（１．２０ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）、３．６１（七重項，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．１２２４（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ４ＯのＭ＋Ｈ計算値は３１７．１２０８を要求）。
【０３１３】
（実施例１２）
【０３１４】
【化６２】
2008509985.tif 000064
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−オールの調製
【０３１５】
【化６３】
2008509985.tif 000065
６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）懸濁液に窒素の正流を加え、−２０℃に冷却した。次に、得られた懸濁液を市販の塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応液の内部温度が−１０℃を超えないようにした。得られた濃色溶液を２０分間攪拌した後、反応液にホウ酸トリメチル（３ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を内部温度が０℃を超えないように滴下して処理した。添加完了後、冷却浴を除去し、反応液を３５分間攪拌し、その時に反応液を２Ｌフラスコに注ぎ、追加のＴＨＦ２５０ｍＬと共に移した。次に、得られた溶液を２．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液５ｍＬで順次処理した後、次に３０％過酸化水素８ｍＬを注意深く加えた。あらゆる可能性のある発熱現象を回避するため、過酸化物は１０分間かけて滴下した。得られた溶液を３時間攪拌した後、固体硫酸ナトリウム３００ｇで処理した。次に、溶液を固体から濾過し、ＴＨＦ２５０ｍＬでさらに洗浄した。得られた液体抽出物を窒素流下で約７５ｍＬ量に濃縮した後、酢酸エチル１２０ｍＬで希釈した。これにより得られた析出物を１時間後に回収した。得られた固体を冷酢酸エチル（０℃）５ｍＬでスプレー洗浄して白色固体（１．３１ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝０．９２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｎａ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４．０９３２（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３ＯＮａのＭ＋Ｈ計算値は２１４．０９５１を要求）。
【０３１６】
ステップ２：標記化合物の調製
前述の３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−オール（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍｌ）懸濁液を炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および臭化２，４−ジフルオロベンジル（２０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、反応液をブライン１００ｍＬに注ぎ、得られたゴムを酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３０％、ＭｅＯＨ  １０％）にかけて固体（２４６ｍｇ、７７％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１４５０（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値は３１８．１４１２を要求）。
【０３１７】
（実施例１３）
【０３１８】
【化６４】
2008509985.tif 000066
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−オール
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製に使用した反応現象から、第２の溶出化合物、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−オールをゴム（５１ｍｇ、１６％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ７．８３（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１４１６（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値は３１８．１４１２を要求）。
【０３１９】
（実施例１４）
【０３２０】
【化６５】
2008509985.tif 000067
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３３、０１０８、５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液に水素ガス流を流し、水素バルーンを３時間取り付けた。この時バルーンを除去し、反応液に窒素を流した。得られた懸濁液を濾過し、減圧濃縮して残渣にし、逆相クロマトグラフィー（グラジエント法、５〜９５％アセトニトリル／水、３０分間、７０ｍｌ／分）にかけて粉末（１９２ｍｇ、５１％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ  １Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１５−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０７分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．１５８０（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ４ＯのＭ＋Ｈ計算値は３７７．１５８４を要求）。
【０３２１】
（実施例１５）
【０３２２】
【化６６】
2008509985.tif 000068
（３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
ステップ１：（３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールの調製
【０３２３】
【化６７】
2008509985.tif 000069
６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．０ｍＬ）懸濁液に窒素の正流を加え、０℃に冷却した。次に、得られた懸濁液を市販の塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応液の内部温度が０℃を超えないようにした。得られた濃色溶液を１時間攪拌した後、反応液に２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を固体として１回で加えて処理した。添加完了後、反応液を０℃に４時間維持した。この時、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３５％、ＭｅＯＨ  ５％）にかけて固体（１．２６ｇ、５１％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８９分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１４４０（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値は３１８．１４１２を要求）。
【０３２４】
ステップ２：標記化合物の調製
前述の３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）懸濁液を、市販のデスマーチンペルヨージナン試薬（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、カタログ１５７７９、７８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応液をブライン３００ｍＬに注ぎ、得られたゴムを酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル５０％、ヘキサン４０％、ＭｅＯＨ  １０％）にかけて油状物を製造した後、４．０Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液３ｍＬで処理した。この得られた溶液を２時間静置し、得られた析出物を回収し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥させて固体（２９７ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．１２５１（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値は３１６．１２５６を要求）。
【０３２５】
（実施例１６）
【０３２６】
【化６８】
2008509985.tif 000070
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル
ステップ１：３−（６−ホルミル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０３２７】
【化６９】
2008509985.tif 000071
３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドと同一の手順を使用し、中間体６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の代わりに３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸メチルを使用して所望の中間体を半固体（２．００ｇ、３４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．５５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．１０３０（Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ３のＭ＋Ｈ計算値は２９６．１０３０を要求）。
【０３２８】
ステップ２：標記化合物の調製
６−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと同一の手順を使用し、３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに３−（６−ホルミル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸メチルを使用して固体（７００ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．２２−８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−６．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．５１分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１３５８（Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は４０６．１３６２を要求）。
【０３２９】
（実施例１７）
【０３３０】
【化７０】
2008509985.tif 000072
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル（１１０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液をパラジウム炭素、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３３、０１０８、５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）で処理し、水素ガス流を流し、バルーンを使用して水素雰囲気下に２０分間維持した。次に懸濁液を濾過し、残渣に減圧濃縮した。次に、この残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３０％、ＭｅＯＨ  １０％）にかけて固体（１００ｍｇ、９１％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．１７（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８−６．７６（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．４１分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．１４９４（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は４０８．１５１８を要求）。
【０３３１】
（実施例１８）
【０３３２】
【化７１】
2008509985.tif 000073
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル（１１０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液をパラジウム炭素、１０％Ｄｅｇｕｓｓａ型（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３３、０１０８、５０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）で処理し、水素ガス流を流し、バルーンを使用して水素雰囲気下に１２時間維持した。次に懸濁液を濾過し、残渣に減圧濃縮した。次に、この残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３０％、ＭｅＯＨ  １０％）にかけて固体（７５ｍｇ、７４％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．０８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．３５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．１８１７（Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は４１２．１８３１を要求）。
【０３３３】
（実施例１９）
【０３３４】
【化７２】
2008509985.tif 000074
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル（２８０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液をＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、２．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、徐々に（２０分間かけて）１００℃に加熱して全ＴＨＦを除去した。得られたスラリーをこの温度で２時間維持し、室温に冷却し、濃ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、０．５ｍＬ、６ｍｏｌ）で処理して約ｐＨ７にした。次に、得られたスラリーを固体残渣に減圧濃縮し、固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＯＨ抽出物を濃縮して固体（２６１ｍｇ、９６％）を製造し、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．１６４３（Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は３９８．１６７５を要求）。
【０３３５】
（実施例２０）
【０３３６】
【化７３】
2008509985.tif 000075
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸（２６１ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０．５０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、濃水酸化アンモニウム水溶液（１０Ｍ、１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応液を水２００ｍＬで希釈したところ、添加後直ちに析出物が得られた。この固体を回収した後、順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３０％、ＭｅＯＨ  １０％）にかけて固体（２３０ｍｇ、８８％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ７．９９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．１８０４（Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４ＯのＭ＋Ｈ計算値は３９７．１８３４を要求）。
【０３３７】
（実施例２１）
【０３３８】
【化７４】
2008509985.tif 000076
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸と同一の手順で、ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチルの代わりに３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチルを使用して標記化合物を調製した。これにより標記酸を固体（２５０ｍｇ、９９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２１分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．１３６２（Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は３９４．１３６２を要求）。
【０３３９】
（実施例２２）
【０３４０】
【化７５】
2008509985.tif 000077
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド
ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミドと同一の手順で、ラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸の代わりに３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸を使用して標記化合物を調製した。これにより標記酸を固体（２０２ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．０２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．９６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．１５３３（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ４ＯのＭ＋Ｈ計算値は３９３．１５２１を要求）。
【０３４１】
（実施例２３）
【０３４２】
【化７６】
2008509985.tif 000078
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド
ステップ１：４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチルの調製
【０３４３】
【化７７】
2008509985.tif 000079
市販の（ＴＣＩ、ＴＯ２８３）テレフタル酸モノメチルエステル塩化物（２５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）溶液に５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（２４．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０．０ｍｌ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間熟成された後、オキシ塩化リン（１８．０ｍｌ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。この時、反応混合物を９時間かけて９５℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１．０Ｌ）に注いだ後、１．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液１００ｍＬ加えることでｐＨをさらに調整してｐＨ約７のスラリーを得た。反応混合物を酢酸エチル２．５Ｌで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ  １００ｍｌに溶解させ、１２時間かけて結晶化させた。得られた固体を回収し、水洗（５００ｍＬ）し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄し、エーテル（４００ｍＬ）で洗浄してオフホワイト固体（１３．５ｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．１３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．００６７（Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は３３２．００２９を要求）。
【０３４４】
ステップ２：４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチルの調製
【０３４５】
【化７８】
2008509985.tif 000080
４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチル（２．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ３０ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した。市販の塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（２．０Ｍ、３．５０ｍｌ、７．００ｍｍｏｌ）溶液を、反応液の内部温度が０℃を超えないように滴下した。反応液を０℃に１時間維持した。二硫化ビス（２，４−ジフルオロフェニル）（１．８３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を固体として１回で加え、反応液を自然に室温に温めた。室温で６時間攪拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、窒素流下で減圧濃縮して、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル：ヘキサン）にかけて黄色固体（１．６７ｇ、７０％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．１８（ｍ，４Ｈ）、７．９０（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．７５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．０７３３（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は３９８．０７６９を要求）。
【０３４６】
ステップ３：４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸の調製
【０３４７】
【化７９】
2008509985.tif 000081
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル（１．５０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をＮａＯＨ溶液（３．０Ｍ、３．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応液を６時間かけて６０℃に加熱した。反応液を室温に冷却後、ＨＣｌ（１２．０Ｍ、０．９５ｍＬ、１１．４ｍＬ）で処理してｐＨ７にした。次に、得られたスラリーを酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色固体（１．３２ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０６４８（Ｃ１９Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は３８４．０６４８を要求）。
【０３４８】
ステップ４：標記化合物の調製
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸（２５０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０．５０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、濃水酸化アンモニウム水溶液（１０Ｍ、１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応液を水２００ｍＬで希釈したところ、添加後直ちに析出物が得られた。この固体を回収した後、順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３０％、ＭｅＯＨ  １０％）にかけて固体（１８９ｍｇ、７６％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｔ  Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．０７５６（Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２Ｎ４ＯＳのＭ＋Ｈ計算値は３８３．０７７３を要求）。
【０３４９】
（実施例２４）
【０３５０】
【化８０】
2008509985.tif 000082
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドと同一の手順および規模で、ステップ４で水酸化アンモニウム溶液の代わりにメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ、１．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を使用して標記化合物を調製した。これにより標記化合物を固体（１２９ｍｇ、３３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．０９１５（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ４ＯＳのＭ＋Ｈ計算値は３９７．０９２９を要求）。
【０３５１】
（実施例２５）
【０３５２】
【化８１】
2008509985.tif 000083
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドと同一の手順および規模で、ステップ４で水酸化アンモニウム溶液の代わりにエタノールアミン（０．５０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を使用して標記化合物を調製した。これにより標記化合物を固体（１７６ｍｇ、６３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０９分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１０６２（Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は４２７．１０３５を要求）。
【０３５３】
（実施例２６）
【０３５４】
【化８２】
2008509985.tif 000084
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドと同一の４ステップ手順および規模で、ステップ１でテレフタル酸モノメチルエステル塩化物（１２６ｍｍｏｌ）の代わりに同当量の３−（クロロカルボニル）安息香酸メチルを使用して標記化合物を調製した。これにより標記化合物を固体（３００ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄｔ  Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．０７８３（Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２Ｎ４ＯＳのＭ＋Ｈ計算値は３８３．０７７３を要求）。
【０３５５】
（実施例２７）
【０３５６】
【化８３】
2008509985.tif 000085
４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド
ステップ１：４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルの調製
【０３５７】
【化８４】
2008509985.tif 000086
固体４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（３．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、市販の臭化２，４−ジフルオロベンジル亜鉛の溶液（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５２、０３０−６、０．５Ｍ、３０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を最終温度６５℃にして３．０時間維持した。この時、溶液を加熱浴から除去し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン４０％）に直接かけて半固体（２．５１ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．５３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．１１８９（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は３８０．１２０５を要求）。
【０３５８】
ステップ２：標記化合物の調製
４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルから、４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドの調製順序のステップ３および４と同一の方法で標記化合物を調製し、標記化合物を固体（１６５ｍｇ、２ステップで７０％）として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．９１分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．１１８９（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ４ＯのＭ＋Ｈ計算値は３６５．１２０８を要求）。
【０３５９】
（実施例２８）
【０３６０】
【化８５】
2008509985.tif 000087
３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド
ステップ１：３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチルの調製
【０３６１】
【化８６】
2008509985.tif 000088
イソフタル酸モノメチル（５．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）室温懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．５０ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、塩化オキザリル（２．６８ｍｌ、３．９１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。得られた溶液を室温で１．０時間攪拌し、第１反応容器に指定した。別の第２の反応容器では、５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（４．７１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５３．３ｍＬ）およびトルエン（２６．６ｍＬ）懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（４．５０ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、第１反応容器の内容物を１回で第２反応容器の内容物に移した。得られた合わせた反応混合物を１．０時間熟成された後、オキシ塩化リン（２．６８ｍｌ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この時、反応混合物を９時間かけて９５℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）に注いだ後、１．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液１０ｍＬ加えることでｐＨをさらに調整してｐＨ約７のスラリーを得た。反応混合物を酢酸エチル３×２００ｍＬで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた溶液を約２００ｍＬに濃縮した後、減圧下から除去し、１２時間結晶化させた。得られた固体を回収し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄してオフホワイト固体（２．７５ｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ７−ＤＭＦ）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０  １．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．００１０（Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は３３２．００２９を要求）。
【０３６２】
ステップ２：標記化合物の調製
４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミドと同一の調製順序で、４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾエートの代わりに３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチルを使用して標記化合物を得た。標記化合物を固体（１２０ｍｇ、３ステップ手順全体で化学収率３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．９７分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．１１９５（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ４ＯのＭ＋Ｈ計算値は３６５．１２０８を要求）。
【０３６３】
（実施例２９）
【０３６４】
【化８７】
2008509985.tif 000089
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチル
（３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノンについて使用したものと同一の２ステップ手順で、６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの代わりに３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾエートを使用して標記化合物の調製を行い、固体（１．２３ｇ、２ステップ手順全体で化学収率５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．７７（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．４４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．０９６３（Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＭ＋Ｈ計算値は３９４．０９９８を要求）。
【０３６５】
（実施例３０）
【０３６６】
【化８８】
2008509985.tif 000090
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドと同一の２ステップ過程で、４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチルの代わりに３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルを使用して標記化合物の調製を行い、（６４５ｍｇ、２ステップ手順全体で化学収率６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ７−ＤＭＦ）δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．０９９１（Ｃ２０Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は３７９．１００１を要求）。
【０３６７】
（実施例３１）
【０３６８】
【化８９】
2008509985.tif 000091
ラセミ体１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルペンタン−１，２−ジオール塩酸塩と類似した過程で、２，２−ジメチル−４−ペンタン酸の代わりに４−ビニル安息香酸を使用して標記化合物の調製を行い、（６１２ｍｇ、４−ビニル安息香酸からの手順全体で化学収率１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．０９１０（Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は４００．０９２６を要求）。
【０３６９】
（実施例３２）
【０３７０】
【化９０】
2008509985.tif 000092
二硫化ビス（２，４−ジフルオロフェニル）
２，４−ジフルオロベンゼンチオール（１．１３ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  ２ｍｌ中で中性アルミナ約５０ｍｇと共に４０℃で３０分間攪拌した。反応液を濾過し、酢酸エチル１５０ｍｌで希釈し、水７５ｍｌで５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、フード内の窒素流下で濃縮して黄色油状物（１．３３ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，２．６，１．０，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．６０分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
（実施例３３）
【０３７２】
【化９１】
2008509985.tif 000093
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルペンタン−１，２−ジオール塩酸塩
ステップ１：６−ブロモ−３−（１，１−ジメチルブト−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０３７３】
【化９２】
2008509985.tif 000094
塩化オキザリル（１６．８ｍｌ、１９２ｍｍｏｌ）を２，２−ジメチル−４−ペンテン酸（２４．６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０．１ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン３００ｍｌ懸濁液に滴下し、室温で２時間攪拌した。次に、カニューレを通して溶液を５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（３６．１ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（４０．１ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン４００ｍｌおよびトルエン２００ｍｌ懸濁液に移した。１５分後、オキシ塩化リン（３８．７ｍｌ、４２２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９５℃で終夜攪拌した。反応液を冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液５００ｍｌでクエンチした。反応混合物を酢酸エチル２５０ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ溶液２５０ｍｌおよびブライン２５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して濃色油状物を得た。油状物をエーテル１００ｍｌで研和し、得られた固体を減圧乾燥させてオフホワイト固体（３．０ｇ、収率６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．８８分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
ステップ２：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１，１−ジメチルブト−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０３７５】
【化９３】
2008509985.tif 000095
６−ブロモ−３−（１，１−ジメチルブト−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２．７５ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（４．９１ｍｌ、９．８１ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を滴下し、０℃で１時間攪拌した。二硫化ビス（２，４−ジフルオロフェニル）（３．１３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。室温で３０分間攪拌後、反応液を酢酸エチル２５０ｍｌで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液２００ｍｌおよびブライン２００ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フード内の窒素流下で蒸発させた。得られた油状物を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  ２００ｍｌで処理し、蒸発させた。得られた固体をエーテル５０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥させて固体（３．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．７８−５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．６７分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．１１６４（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３４６．１１８４を要求）。
【０３７６】
ステップ３：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，１−ジメチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０３７７】
【化９４】
2008509985.tif 000096
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１，１−ジメチルブト−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（２．７５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．９４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、および四酸化オスミウム（０．６６ｍｌ、１．３ｍｏｌ％）の４％ｗ／ｗ水溶液と共に、アセトン７５ｍｌおよび水１８ｍｌ中で、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１５０ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌおよび水１００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  １００ｍｌで処理し、蒸発させた。得られた固体を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄し、乾燥させて白色固体（１．２１ｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．７，２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．５３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．１５８６（Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は４２０．１５５２を要求）。
【０３７８】
ステップ４：標記化合物の調製
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，１−ジメチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＨＣｌとＴＨＦの１：１混合物５ｍｌと共に２時間攪拌した。反応液を部分蒸発させ、得られた水層を酢酸エチル２５ｍｌで洗浄した。次に、水層をｎ−ブタノール２５ｍｌで３回抽出した。有機層を蒸発させ、得られた油状物を１：１：１の酢酸エチル／ヘキサン／エーテル１５ｍｌで研和して固体（７５ｍｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．８７分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．１２４５（Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は３８０．１２３９を要求）。
【０３７９】
（実施例３４）
【０３８０】
【化９５】
2008509985.tif 000097
５，７−ジクロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０３８１】
【化９６】
2008509985.tif 000098
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（この化合物は参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０２０４３８の実施例２の記載に従って調製した）（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（１８．１ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を滴下し、０℃で１時間攪拌した。二硫化ビス（２，４−ジフルオロフェニル）（５．７７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。室温で３０分間攪拌後、反応液を酢酸エチル２５０ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌおよびブライン１００ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フード内の窒素流下で蒸発させた。得られた油状物を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  １００ｍｌで処理し、蒸発させた。得られた固体を１，４−ジオキサン５０ｍｌおよびエーテル１５０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥させて固体（３．６３ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｔ，Ｊ＝８．７，２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ａｐｐ  七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．１６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６．０９０６（Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３０６．０８７１を要求）。
【０３８２】
ステップ２：標記化合物の調製
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（０．０１８ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）と共に、１，２−ジクロロエタン４ｍｌ中、５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を直接順相シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）にかけて３つの同定された生成物を得た。順相シリカクロマトグラフィーによる最速で溶出する化合物を標記化合物５，７−ジクロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３０ｍｇ、収率１０％）として同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６１（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ａｐｐ  七重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．０４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．０１０１（Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３７４．００９２を要求）。
【０３８３】
（実施例３５）
【０３８４】
【化９７】
2008509985.tif 000099
７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
標記化合物、７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩は、５，７−ジクロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの前述の調製から単離された第２の溶出成分であり、固体（３０ｍｇ、収率１２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，２．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ａｐｐ  七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．６３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．０５０７（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３４０．０４８１を要求）。
【０３８５】
（実施例３６）
【０３８６】
【化９８】
2008509985.tif 000100
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
標記化合物、５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンは、５，７−ジクロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの前述の調製から単離した第３の溶出成分であり、固体として得た後、ＮａＨＳＯ３溶液１００ｍｌで洗浄してＨＣｌ塩を中性化した。最終標記生成物は固体（１１．３ｍｇ、収率１％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ａｐｐ  七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．７９分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０．０４６８（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３４０．０４８１を要求）。
【０３８７】
（実施例３７）
【０３８８】
【化９９】
2008509985.tif 000101
６−（ブチルチオ）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（この化合物は参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０２０４３８の実施例２の記載に従って調製した）（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（９．０３ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を滴下し、０℃で１時間攪拌した。二硫化ブチル（１．８９ｍｌ、９．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。室温で３０分間攪拌後、反応液のごく一部をシリカプレートクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を単離した。得られた油状物を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  ２０ｍｌで処理し、蒸発させた。得られた固体を１，４−ジオキサン５ｍｌおよびエーテル１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥させて固体（４１．６ｍｇ、２％単離）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２５−８．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ａｐｐ  七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０．１３７０（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は２５０．１３７２を要求）。
【０３８９】
（実施例３８）
【０３９０】
【化１００】
2008509985.tif 000102
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：３，６−ジブロモ−２−メチルピリジンの調製
【０３９１】
【化１０１】
2008509985.tif 000103
６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（２５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ溶液１５０ｍｌに溶解させた。亜硝酸ナトリウム（１１．０４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を水２５ｍｌに溶解させ、室温で滴下し、終夜攪拌した。反応液を水２００ｍｌで希釈し、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液１００ｍｌで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル２５０ｍｌ中で攪拌し、濾過した。エーテル濾液を蒸発させて固体（４．６１ｇ、収率１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．５３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
ステップ２：３−ブロモ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリジンの調製
【０３９３】
【化１０２】
2008509985.tif 000104
３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（４．５ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）を１−プロパノール１３．５ｍｌに溶解させ、６５℃に加熱した。ヒドラジン一水和物（５．２２ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜加熱還流した。反応液を蒸発させ、ジエチルエーテル３００ｍｌに再溶解させた。エーテル溶液を過剰量のヒドラジンの油状層からデカントし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて固体（２．５ｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝０．６３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
ステップ３：Ｎ’−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノヒドラジドの調製
【０３９５】
【化１０３】
2008509985.tif 000105
３−ブロモ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリジン（１．２５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解させた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸（０．５４２ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）も加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を蒸発させ、熱ｎ−ブタノール２５ｍｌに溶解させ、水２０ｍｌで２回洗浄し、蒸発させて固体（１．３７ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ａｐｐ  七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．１８分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
ステップ４：６−ブロモ−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０３９７】
【化１０４】
2008509985.tif 000106
Ｎ’−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノヒドラジド（１．３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３０ｍｌに溶解させた。塩化チオニル（０．８７ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間かけて１００℃に加熱した。次に、反応液を０℃に冷却し、得られた析出物を濾過し、１，４−ジオキサン２０ｍｌおよびヘキサン２０ｍｌで洗浄して固体（４０２ｍｇ、収率２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．０２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ａｐｐ  七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．４６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．０３２６（Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ３のＭ＋Ｈ計算値は２５４．０２８７を要求）。
【０３９８】
ステップ５：標記化合物の調製
６−ブロモ−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（１．２ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を滴下し、０℃で１時間攪拌した。二硫化ビス（２，４−ジフルオロフェニル）（３８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。室温で３．５時間攪拌後、反応液を酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液２０ｍｌおよびブライン２０ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フード内の窒素流下で蒸発させた。得られた油状物をジエチルエーテル１０ｍｌで研和して固体（２３０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．７，２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ａｐｐ  七重項，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．１０４６（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３２０．１０２８を要求）。
【０３９９】
（実施例３９）
【０４００】
【化１０５】
2008509985.tif 000107
５−ブロモ−７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（８５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジブロモエタン１０ｍｌに溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２７ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）およびジブロモ酢酸（５４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３日間加熱した。反応液を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、ＮａＨＳＯ３溶液５０ｍｌ、ブライン５０ｍｌおよび水５０ｍｌで洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて固体（３３６ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ａｐｐ  七重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．０４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．９６１３（Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＣｌＦ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は４１７．９５８６を要求）。
【０４０１】
（実施例４０）
【０４０２】
【化１０６】
2008509985.tif 000108
６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌ中の懸濁液として攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．９２７ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃に冷却した。塩化２，６−ジフルオロベンジル（０．６７ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温に温めた。ＬＣ−ＭＳは非環式ヒドラジドの形成を示した。オキシ塩化リン（０．６３３ｍｌ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に終夜加熱した。５０％水酸化ナトリウム溶液（０．２１ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）１０ｍｌを加え、反応液を週末にかけて室温に冷却した。反応液を酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍｌで処理した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍｌ、ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌおよびブライン２０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体をエーテル１０ｍｌで洗浄し、乾燥させて淡褐色固体（７８１ｍｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．９０分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．９８０２（Ｃ１２Ｈ７ＢｒＦ２Ｎ３のＭ＋Ｈ計算値は３０９．９７８６を要求）。
【０４０３】
（実施例４１）
【０４０４】
【化１０７】
2008509985.tif 000109
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド
ステップ１：５−（メトキシカルボニル）−２−メチル安息香酸の調製
【０４０５】
【化１０８】
2008509985.tif 000110
３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（５０．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２００ｍｌ、水１２．５ｍｌおよびトリブチルアミン８０ｍｌの混合物に溶解させた。酢酸セシウム（２０．９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをＣＯガスでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２８．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を素早く加え、フラスコをＣＯガスで再度パージした。ＣＯガスで満たしたバルーンをセプタムを介して設置し、反応液を終夜激しく攪拌しながら９５℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳは、生成物と出発原料の比が１：１であることを示した。反応液をトルエン５００ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液３００ｍｌで３回抽出した。合わせた水相を酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた析出物を濾過し、水１００ｍｌで洗浄し、乾燥させて固体（１０．８ｇ、収率２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  １３．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．８８分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９５（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  １９３．０４７３（Ｃ１０Ｈ９Ｏ４のＭ−Ｈ計算値は１９３．０５０１を要求）。
【０４０６】
ステップ２：３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０４０７】
【化１０９】
2008509985.tif 000111
５−（メトキシカルボニル）−２−メチル安息香酸（１．０３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍｌに溶解させた後、塩化オキザリル（０．４６４ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌した。次に、溶液を５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）およびジオキサン５ｍｌ懸濁液に０℃で滴下した。１５分後、オキシ塩化リン（０．９７４ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で終夜攪拌した。反応液を冷却し、溶媒量の約半分に蒸発させ、ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌでクエンチした。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ溶液１００ｍｌおよびブライン１００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して濃色油状物を得た。油状物をエーテル２０ｍｌで研和し、得られた固体を減圧乾燥させて濃褐色固体（４５０ｍｇ、収率２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ  １Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０７分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．０２１２（Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は３４６．０１８６を要求）。
【０４０８】
ステップ３：３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０４０９】
【化１１０】
2008509985.tif 000112
３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸メチル（３．２７ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（４．９６ｍｌ、９．９２ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を滴下し、０℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン２５ｍｌ中二硫化ビス（２，４−ジフルオロフェニル）（３．１３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。室温で１時間攪拌後、反応液を酢酸エチル２５０ｍｌで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液１００ｍｌおよびブライン１００ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フード内の窒素流下で蒸発させた。得られた油状物をジエチルエーテル２０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌで研和し、得られた固体を減圧乾燥させて固体（１．３８ｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．８３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．０９２１（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は４１２．０９２６を要求）。
【０４１０】
ステップ４：３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸塩酸塩の調製
【０４１１】
【化１１１】
2008509985.tif 000113
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンゾエート（８６０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、２．５Ｍ  ＮａＯＨ１．７ｍｌ、ＴＨＦ５ｍｌおよび水１ｍｌ中、５０℃で２時間攪拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた析出物を濾過し、乾燥させて白色固体（７２３ｍｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  １３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．０７４２（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は３９８．０７６９を要求）。
【０４１２】
ステップ５：標記化合物の調製
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸塩酸塩（２７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解させた。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１４６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２２８ｍｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の中間体を示した。ＮＨ４ＯＨ１．５ｍｌを加え、２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１０ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液５ｍｌおよびブライン５ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル５ｍｌで洗浄し、減圧乾燥させて固体（２４５ｍｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１３（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．１３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．０９４３（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ４ＯＳのＭ＋Ｈ計算値は３９７．０９２９を要求）。
【０４１３】
（実施例４２）
【０４１４】
【化１１２】
2008509985.tif 000114
Ｎ−（３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンゾイル）グリシンアミド
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸塩酸塩（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解させた。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１２１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３２ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の中間体を示した。グリシンアミド・ＨＣｌ（９６．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液２５ｍｌおよびブライン２５ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル１０ｍｌで洗浄し、乾燥させて固体（１９１ｍｇ、収率７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．１１３６（Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は４５４．１１４４を要求）。
【０４１５】
（実施例４３）
【０４１６】
【化１１３】
2008509985.tif 000115
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸塩酸塩（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解させた。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１７２ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の中間体を示した。エタノールアミン（０．０３５ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌおよびブライン２０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル１０ｍｌで洗浄し、乾燥させて固体（１２２ｍｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０９分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．１２３４（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は４４１．１１９１を要求）。
【０４１７】
（実施例４４）
【０４１８】
【化１１４】
2008509985.tif 000116
２−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエタノール塩酸塩
ステップ１：１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸の調製
【０４１９】
【化１１５】
2008509985.tif 000117
１−ベンジル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート１００ｇ（３４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）中攪拌溶液を５０％ＮａＯＨ  １４０ｇで処理した。この混合物に水１５０ｍＬを加えた。混合物を終夜攪拌した。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（１×１．５Ｌ）で抽出した。水相を１．８Ｍ  ＨＣｌ（１Ｌ）に注意深く加えた。半透明溶液を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧除去して淡黄色液体１００ｇを得た。液体を窒素流下でさらに濃縮して所望の酸９６．５ｇを淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３−ＣＨ３Ｃｌ）δ  ７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ａｐｐ  ｔｔ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４２０】
ステップ２：４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０４２１】
【化１１６】
2008509985.tif 000118
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸５．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）のトルエン１００ｍＬ（ＤＭＦ０．５ｍＬ入り）中攪拌溶液に、塩化オキザリル２ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）を加えた。添加後激しく排気した。溶液を周囲温度（約２０℃）で２時間攪拌した。この溶液に５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン３．９ｇ（２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）を加えた。濃色混合物を２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望のアシル中間体が形成された（Ｍ＋Ｈ＝４３３）ことを示した。この混合物にＰＯＣｌ３  ４ｍＬ（４４ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃に温めた。２時間後、ＰＯＣｌ３をさらに２ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）加え、混合物を１００℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳは、環化は進行したがベンジルオキシカルバメート基が除去された（Ｍ＋Ｈ＝２８１）ことを示した。反応液をＭｅＯＨ  ５０ｍＬでクエンチし、終夜攪拌した。混合物を氷水（１Ｌ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物が両方の層で形成されたことを示した。２つの層を３Ｌ丸底フラスコ中で合わせて、ＢＯＣ２Ｏ  １０ｇ（４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１００ｍＬ溶液を混合物に加えた。混合物を終夜攪拌した。混合物を酢酸エチル（１×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を水洗（１×１Ｌ）し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して濃色油状物５ｇを得た。油状物をジエチルエーテル１００ｍＬで処理し、得られた懸濁液を濾過して淡褐色固体３ｇを得た。ＬＣ／ＭＳは、材料の純度が７０％であることを示した。固体をＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチルに溶解させ、７５Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム（５０％酢酸エチル／ヘキサン、次に１０％  ＭｅＯＨ／酢酸エチル）に入れた。適当な画分を合わせて減圧濃縮して標記化合物２．１ｇ（２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ３−ＣＨ３Ｃｌ）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ａｐｐ  五重項，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４２２】
ステップ３：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−ピペリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン二塩酸塩の調製
【０４２３】
【化１１７】
2008509985.tif 000119
４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．７５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を１．３℃に冷却した。この溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液２．５ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持する速度で加えた。１５分後、二硫化ビス（２，４−ジフルオロフェニル）１．４ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（２ｍＬ）として加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を２．５  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈して分液漏斗に移した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、２．５  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルの１００ｇプラグで濾過した。濾液を減圧濃縮して褐色油状物２．１ｇを得た。油状物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を終夜攪拌した。スラリーを減圧濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾過により単離した。フィルターケーキをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、ハウスバキュームを適用して窒素流下で乾燥させて白色固体１．４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．３３（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．６８分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
ステップ４：酢酸２−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル塩酸塩の調製
【０４２５】
【化１１８】
2008509985.tif 000120
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−ピペリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン二塩酸塩（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．８２９ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アセトキシアセチル（０．１９３ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。次に、反応液を塩化メチレン２０ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液２５ｍｌおよびブライン２５ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  １０ｍｌで処理した後、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル１０ｍｌで洗浄し、乾燥させて固体（４６５ｍｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ａｐｐ  ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．１２５３（Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は４４７．１２９７を要求）。
【０４２６】
ステップ５：標記化合物の調製
酢酸２−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル塩酸塩（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌ中で、炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と共に室温で１．５時間攪拌した。反応液を蒸発させ、酢酸エチル１０ｍｌに再溶解させ、水１０ｍｌで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  ５ｍｌで３０分間処理した後、蒸発させた。ジエチルエーテル５ｍｌを使用して生成物を研和し、固体（１６６ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．８６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．１１９５（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は４０５．１１９１を要求）。
【０４２７】
（実施例４５）
【０４２８】
【化１１９】
2008509985.tif 000121
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルベンジル）アミノ］エタノール二塩酸塩
ステップ１：６−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０４２９】
【化１２０】
2008509985.tif 000122
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（３０．５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２２５ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミン（２６．９ｍｌ、１７０ｍｍｏｌ）に溶解させた後、塩化オキザリル（１３．６ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。次に、溶液を５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（２６．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（２９．６ｍｌ、１７０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン３００ｍｌおよびトルエン１５０ｍｌ懸濁液に室温で滴下した。１５分後、オキシ塩化リン（２８．６ｍｌ、３１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９５℃で終夜攪拌した。反応液を冷却し、溶媒量の約半分に蒸発させ、ＮａＨＣＯ３溶液５００ｍｌでクエンチした。反応混合物を酢酸エチル５００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ溶液５００ｍｌおよびブライン５００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体（９．１２ｇ、収率１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．４３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
ステップ２：３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０４３１】
【化１２１】
2008509985.tif 000123
６−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（７．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル（９．５３ｍｌ、１９．１ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を滴下し、０℃で１時間攪拌した。二硫化ビス（２，４−ジフルオロフェニル）（６．０９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。室温で１時間攪拌後、反応液を酢酸エチル２５０ｍｌで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液２００ｍｌおよびブライン２００ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フード内の窒素流下で蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて油状物を得た。油状物を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  ２００ｍｌで処理し、蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥させて固体（５．１２ｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．１２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．９９８９（Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は４３１．９９７６を要求）。
【０４３２】
ステップ３：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（２−メチル−４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０４３３】
【化１２２】
2008509985.tif 000124
３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（４．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２５ｍｌおよびトリエチルアミン（２．３８ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）中で攪拌して溶液を形成した。トリブチル（ビニル）スズ（４．４９ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜６０℃に加熱した。別分量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応液を約半分の量に蒸発させ、酢酸エチル２５０ｍｌで希釈し、水２５０ｍｌおよびブライン２５０ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を沸騰４：１メタノール／水約２００ｍｌに溶解させた。冷却時に生成物が油状物になった。油状物を分離し、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  ５０ｍｌで処理した後、蒸発させた。ジエチルエーテル２５ｍｌを使用して生成物を研和し、減圧乾燥させて白色固体（２．１９ｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．０４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．０９９２（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３８０．１０２８を要求）。
【０４３４】
ステップ４：１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩の調製
【０４３５】
【化１２３】
2008509985.tif 000125
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（２−メチル−４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３２４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、および四酸化オスミウム（０．１１ｍｌ、１．３ｍｏｌ％）の４％ｗ／ｗ水溶液と共に、アセトン１２ｍｌおよび水３ｍｌ中で、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル４０ｍｌで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液２５ｍｌおよび水２５ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  ５ｍｌで処理した後、蒸発させた。ジエチルエーテル１０ｍｌを使用して生成物を研和し、白色固体（３７８ｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．１０７８（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は４１４．１０８２を要求）。
【０４３６】
ステップ５：標記化合物の調製
１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩（１．２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、酢酸鉛（ＩＶ）（１．９３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）と共に、トルエン１５ｍｌおよび塩化メチレン３ｍｌ中、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、水２５ｍｌおよびブライン２５ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  １５ｍｌでの処理により、ＬＣ−ＭＳによる所望のアルデヒドを粗固体として得た。アルデヒド（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌおよび塩化メチレン１０ｍｌに溶解させた。エタノールアミン（０．１０１ｍｌ、１．６８ｍｍｏｌ）、酢酸０．２ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を蒸発させ、２．５Ｎ  ＮａＯＨ  ２５ｍｌでクエンチし、酢酸エチル２５ｍｌで２回抽出した。有機層をブライン２５ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ  １０ｍｌで処理し、蒸発させ、酢酸エチル１０ｍｌで研和した。得られた固体をアセトン５ｍｌおよびアセトニトリル５ｍｌで洗浄して固体（２００ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  １０．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．６，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ａｐｐ  ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．８４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１３８８（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４ＯＳのＭ＋Ｈ計算値は４２７．１３９９を要求）。
【０４３７】
（実施例４６）
【０４３８】
【化１２４】
2008509985.tif 000126
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１−メチルシクロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
標記化合物の調製。前述の６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１，１−ジメチルブト−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を得るのと同一の手順を使用し、ステップ１で２，２−ジメチル−４−ペンテン酸の代わりに１−メチルシクロプロパンカルボン酸を使用して標記化合物を固体（１．４６ｇ、２ステップ全体で３５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３１分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．０８７３（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３１８．０８７１を要求）。
【０４３９】
（実施例４７）
【０４４０】
【化１２５】
2008509985.tif 000127
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０４４１】
【化１２６】
2008509985.tif 000128
５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌ中の懸濁液として攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．９２７ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃に冷却した。塩化２，６−ジフルオロベンジル（０．６７ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温に温めた。ＬＣ−ＭＳは非環式ヒドラジドの形成を示した。オキシ塩化リン（０．６３３ｍｌ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に終夜加熱した。５０％水酸化ナトリウム溶液（０．２１ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）１０ｍｌを加え、反応液を週末にかけて室温に冷却した。反応液を酢酸エチル２５ｍｌで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍｌで処理した。有機層を酢酸エチル１Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍｌ、ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌおよびブライン２０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体をエーテル１０ｍｌで洗浄し、乾燥させて淡褐色固体（７８１ｍｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．９０分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．９８０２（Ｃ１２Ｈ７ＢｒＦ２Ｎ３のＭ＋Ｈ計算値は３０９．９７８６を要求）。
【０４４２】
ステップ２：標記化合物の調製
前述の６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得るのと同一の手順を使用し、（ステップ４の）６−ブロモ−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の代わりに６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを使用して標記化合物を固体（４０５ｍｇ、４８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．６６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．０５４３（Ｃ１８Ｈ１０Ｆ４Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３７６．０５２６を要求）。
【０４４３】
（実施例４８）
【０４４４】
【化１２７】
2008509985.tif 000129
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
標記化合物の調製。前述の６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を得るのと同一の手順を使用し、ステップ１で６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の代わりに６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを使用した。この化合物を１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理せず、エーテルから遊離塩基として析出させて標記化合物を固体（７３２ｍｇ、５８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．１０６４（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３２０．１０２８を要求）。
【０４４５】
（実施例４９）
【０４４６】
【化１２８】
2008509985.tif 000130
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
標記化合物の調製。前述の３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミドを得るのと同一の手順を使用し、ステップ５で水酸化アンモニウムの代わりにＴＨＦ中２Ｍメチルアミンを使用して標記化合物を固体（６３ｍｇ、１３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．２１分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．１０９４（Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ４ＯＳのＭ＋Ｈ計算値は４１１．１０８６を要求）。
【０４４７】
（実施例５０）
【０４４８】
【化１２９】
2008509985.tif 000131
二硫化ビス［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］
塩化４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍｌに溶解させた。ヨウ化ナトリウム（４．６３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化タングステン（ＶＩ）（１．４７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を１Ｎ  ＮａＯＨ  ５０ｍｌでクエンチし、ジエチルエーテル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＳＯ３溶液５０ｍｌ、ブライン５０ｍｌおよび水５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて白色飛散性固体（６４８ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ８．０２（ｍ，４Ｈ）、７．８８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４９】
（実施例５１）
【０４５０】
【化１３０】
2008509985.tif 000132
６−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
標記化合物の調製。前述の６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を得るのと同一の手順を使用し、二硫化ビス（２，４−ジフルオロフェニル）の代わりに二硫化ビス［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］を使用して標記化合物を固体（２４０ｍｇ、６０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．８５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．００１３（Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は４１６．００３８を要求）。
【０４５１】
（実施例５２）
【０４５２】
【化１３１】
2008509985.tif 000133
二硫化ビス［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］
標記化合物の調製。前述の二硫化ビス［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］を得るのと同一の手順を使用し、塩化４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルの代わりに塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルを使用して標記化合物を固体（１．６１ｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．７，２Ｈ）。
【０４５３】
（実施例５３）
【０４５４】
【化１３２】
2008509985.tif 000134
６−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
標記化合物の調製。前述の６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を得るのと同一の手順を使用し、二硫化ビス（２，４−ジフルオロフェニル）の代わりに二硫化ビス［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］を使用して標記化合物を固体（１．０１ｇ、７０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．５７分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．０８６２（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ４Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３５６．０８３９を要求）。
【０４５５】
（実施例５４）
【０４５６】
【化１３３】
2008509985.tif 000135
二硫化ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）
標記化合物の調製。前述の二硫化ビス［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］を得るのと同一の手順を使用し、塩化４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルの代わりに塩化２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニルを使用して標記化合物を固体（８６３ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ  ７．８０（ｓ，４Ｈ）。
【０４５７】
（実施例５５）
【０４５８】
【化１３４】
2008509985.tif 000136
３−イソプロピル−６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
標記化合物の調製。前述の６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を得るのと同一の手順を使用し、二硫化ビス（２，４−ジフルオロフェニル）の代わりに二硫化ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）を使用して標記化合物を固体（２２４ｍｇ、３３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．７２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．９８６４（Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３７１．９８９０を要求）。
【０４５９】
（実施例５６）
【０４６０】
【化１３５】
2008509985.tif 000137
３−イソプロピル−６−ビニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
標記化合物の調製。実施例４５のステップ３と類似した手順を使用し、３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の代わりに６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを使用して標記化合物を固体（１．２０ｇ、８８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝０．６３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．１１９７（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３のＭ＋Ｈ計算値は１８８．１１８２を要求）。
【０４６１】
（実施例５７）
【０４６２】
【化１３６】
2008509985.tif 000138
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
化合物６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンは、標記化合物１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩の合成で得られた中間体であった。この指定された中間体のデータをここに示す。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝５０℃で２．９５。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．０８９７（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３６６．０８７１を要求）。
【０４６３】
（実施例５８）
【０４６４】
【化１３７】
2008509985.tif 000139
３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチル
化合物３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルは、標記化合物３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミドの合成で得られた中間体であった。この指定された中間体のデータをここに示す。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．４７分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．１２２６（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は３８０．１２０５を要求）。
【０４６５】
（実施例５９）
【０４６６】
【化１３８】
2008509985.tif 000140
４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸
化合物４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸は、標記化合物４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミドの合成で得られた中間体であった。この指定された中間体のデータをここに示す。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１６分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．１０７９（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２のＭ＋Ｈ計算値は３６６．１０４９を要求）。
【０４６７】
（実施例６０）
【０４６８】
【化１３９】
2008509985.tif 000141
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
標記化合物の調製。６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（１．４９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ、反応温度が室温を超えないようにして加えた。２時間後、反応液を酢酸エチル６００ｍＬで希釈し、ブライン（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（３．０Ｍ、５０ｍＬ）、再度ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３０％、ＭｅＯＨ  １０％）に直接かけて固体（８００ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３１−７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８１分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．０８５５（Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ３ＯＳのＭ＋Ｈ計算値は３２２．０８２０を要求）。
【０４６９】
（実施例６１）
【０４７０】
【化１４０】
2008509985.tif 000142
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
標記化合物の調製。６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ  ２７、３０３−１、６０％、２．００ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ、反応温度が室温を超えないようにして加えた。２時間後、反応液を酢酸エチル６００ｍＬで希釈し、ブライン（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（３．０Ｍ、５０ｍＬ）、再度ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３０％、ＭｅＯＨ  １０％）に直接かけて固体（６３４ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．７０（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８１分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．０７８１（Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は３３８．０７６９を要求）。
【０４７１】
（実施例６２）
【０４７２】
【化１４１】
2008509985.tif 000143
１−｛４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
ステップ１：メチル６−ブロモ−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０４７３】
【化１４２】
2008509985.tif 000144
ラセミ体１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩について参照した調製と類似した調製で、２，２−ジメチル−４−ペンテン酸の代わりに４−ビニル安息香酸ａｃｉｄを使用して第１ステップのこの第１中間体をオフホワイト固体（１３．１ｇ、収率４５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．２７分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．０１３３（Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ３のＭ＋Ｈ計算値は３００．０１３１を要求）。
【０４７４】
ステップ２：６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０４７５】
【化１４３】
2008509985.tif 000145
固体メチル６−ブロモ−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３．００ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、市販の臭化２，４−ジフルオロベンジル亜鉛の溶液（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５２、０３０−６、０．５Ｍ、３０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を最終温度６５℃にし、３．０時間維持した後、室温に冷却した。この時、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル３００ｍＬで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル５０％、ヘキサン５０％）に直接かけて半固体（１．８９ｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．６３分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．１３３６（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３のＭ＋Ｈ計算値は３４８．１３０７を要求）。
【０４７６】
ステップ４：標記化合物の調製
１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩と同一のジヒドロキシル化手順を基質の置換により使用し、６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（２−メチル−４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の代わりに６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを使用して、ＨＰＬＣ精製後に最終標記化合物をそのＴＦＡ塩として得た（４８ｍｇ、５６％）。使用したＨＰＬＣ法は、Ｃ−１８逆相標準充填カラム（３００×５０ｍｍ）を、９５／５（水：アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸入り）〜５／９５混合物（水：アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸入り）で３０分間にわたり使用するグラジエント溶出手順であった。データが最終標記生成物について与えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．３８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．１３９３（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値は３８２．１３６２を要求）。
【０４７７】
（実施例６３）
【０４７８】
【化１４４】
2008509985.tif 000146
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
以下の固体、すなわち６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（７００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）−塩化メチレン付加体（Ｓｔｒｅｍの市販供給源、４６−０４５０、０．３５０ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８６ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）懸濁液に市販の２，６−ジクロロチオフェノール（７８０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られたスラリーをアルゴンガスでパージし、１．０時間かけて最終温度１０５℃にした後、室温に冷却した。この時、反応液をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル６００ｍＬで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル５０％、ヘキサン５０％）に直接かけて半固体（８００ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．０４３３（Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３ＳのＭ＋Ｈ計算値は３５２．０４３７を要求）。
【０４７９】
（実施例６４Ａおよび６４Ｂ）
【０４８０】
【化１４５】
2008509985.tif 000147
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル
【０４８１】
【化１４６】
2008509985.tif 000148
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸
化合物３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチルおよび３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸は、標記化合物３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドの合成で得られた中間体であった。これらの指定された中間体のデータをここに示す。
【０４８２】
実施例６４Ａ：ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．６９分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．０７２９（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は３９８．０７６９を要求）。
【０４８３】
実施例６４Ｂ：ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．３１分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．０６４６（Ｃ１９Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＭ＋Ｈ計算値は３８４．０６１３を要求）。
【０４８４】
（実施例６５）
【０４８５】
【化１４７】
2008509985.tif 000149
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル
化合物３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチルは、標記化合物３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルの合成で得られた中間体であった。この指定された中間体のデータをここに示す。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．１１３１（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＭ＋Ｈ計算値は３９６．１１５４を要求）。
【０４８６】
（実施例６６）
【０４８７】
【化１４８】
2008509985.tif 000150
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸
ステップ１：標記化合物の調製
前述のラセミ体３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸を得るのと同一の手順を使用し、ラセミ体３−｛６−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチルの代わりに３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルを使用して標記化合物を固体（０．９４５ｇ、８４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．０８１９（Ｃ２０Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＭ＋Ｈ計算値は３８０．０８４１を要求）。
【０４８８】
（実施例６７）
【０４８９】
【化１４９】
2008509985.tif 000151
６−（２−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：標記化合物の調製
固体６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の混合物に、市販の塩化２−フルオロベンジル亜鉛の溶液（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ４９、８５８−０、０．５Ｍ、１２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を最終温度６０℃にし、１０分間維持した後、１．５時間かけて冷却した。この時、反応液を飽和水酸化アンモニウム水溶液１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル３００ｍＬで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を順相シリカクロマトグラフィー（酢酸エチル６０％、ヘキサン３８％、メタノール２％）に直接かけて半固体（２３４ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．５０（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８２分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．１４０３（Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ３のＭ＋Ｈ計算値は２７０．１４０１を要求）。
【０４９０】
（実施例６８）
【０４９１】
【化１５０】
2008509985.tif 000152
６−（３−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：標記化合物の調製
６−（２−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと同一の方法で、塩化２−フルオロベンジル亜鉛の代わりに塩化３−フルオロベンジル亜鉛（Ａｌｄｒｉｃｈ  ４９、８５８−９）を使用して標記化合物を調製し、半固体（２７３ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．７９分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．１４０３（Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ３のＭ＋Ｈ計算値は２７０．１４０１を要求）。
【０４９２】
（実施例６９）
【０４９３】
【化１５１】
2008509985.tif 000153
６−（４−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：標記化合物の調製
６−（２−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと同一の方法で、塩化２−フルオロベンジル亜鉛の代わりに塩化４−フルオロベンジル亜鉛（Ａｌｄｒｉｃｈ  ４９、８６０２）を使用して標記化合物を調製し、半固体（３１２ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．７４分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．１４２２（Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ３のＭ＋Ｈ計算値は２７０．１４０１を要求）。
【０４９４】
（実施例７０）
【０４９５】
【化１５２】
2008509985.tif 000154
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：標記化合物の調製
前述の６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得るのと同一の手順を使用し、６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の代わりに６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを使用して標記化合物を半固体（０．８１０ｍｇ、８１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０５分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．１４８４（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３のＭ＋Ｈ計算値は３０２．１４６３を要求）。
【０４９６】
（実施例７１）
【０４９７】
【化１５３】
2008509985.tif 000155
１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
ステップ１：標記化合物の調製
１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンと同一の方法で、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドを使用して標記化合物を調製し、ゴム（８７ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．３０分（５〜９５％アセトニトリル／水、５分間、１ｍｌ／分、検出２５４ｎｍ、５０℃）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２．１４２７（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値は２３２．１４４４を要求）。
【０４９８】
生物学的評価
ｐ３８キナーゼアッセイ
ヒトｐ３８ａのクローニング
ヒトｐ３８ａ  ｃＤＮＡのコード領域を、ヒト単球細胞系ＴＨＰ．１から単離したＲＮＡからＰＣＲ増幅により得た。第１鎖ＣＤＮＡを全ＲＮＡから以下のように合成した。ＲＮＡ  ２μｇを、反応液１０μｌ中で１０分間かけて７０℃に加熱後氷上に２分間おくことにより、ランダムヘキサマープライマー１００ｎｇにアニールした。次にｃＤＮＡを、ＲＮＡｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マジソン）１μｌ、５０ｍＭ  ｄＮＴＰ’ｓ  ２μｌ、５Ｘバッファー４μｌ、１００ｍＭ  ＤＴＴ  ２μｌおよびＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ（商標）ＡＭＶ逆転写酵素１μｌ（２００Ｕ）を加えることで合成した。ランダムプライマー、ｄＮＴＰ’ｓおよびＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ（商標）試薬はいずれもマサチューセッツ州ＧａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇのＬｉｆｅ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。反応液を４２℃で１時間インキュベートした。ｐ３８  ｃＤＮＡの増幅は、逆転写酵素反応液５μｌを、ｄＨ２Ｏ  ８０μｌ、５０ｍＭ  ｄＮＴＰ’ｓ  ２μｌ、フォワードおよびリバースプライマー（５０ｐｍｏｌ／μｌ）各１μｌ、１０Ｘバッファー１０μｌならびにＥｘｐａｎｄ（商標）ポリメラーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）１μｌを含むＰＣＲ反応液１００μｌに分注することで行った。ＰＣＲプライマーは、Ｂａｍ  ＨＩ部位を増幅断片の５’および３’末端に取り込んだものであり、Ｇｅｎｏｓｙｓから購入した。フォワードおよびリバースプライマーの配列はそれぞれ５’−ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＡＴＧＴＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡ−３’および５’ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣ−３’であった。ＰＣＲ増幅は、ＤＮＡサーマルサイクラー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中で、９４℃で１分間、６０℃で１分間および６８℃で２分間のサイクルを３０回繰り返すことで行った。増幅後、過剰なプライマーおよび取り込まれていないｄＮＴＰ’ｓを、Ｗｉｚａｒｄ（商標）ＰＣＲプレップ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて増幅断片から除去し、Ｂａｍ  ＨＩ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）で消化した。Ｂａｍ  ＨＩ消化断片は、Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、２ｎｄ  ｅｄ．（１９８９）に記載のように、Ｂａｍ  ＨＩ消化ｐＧＥＸ  ２ＴプラスミドＤＮＡ（ＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ）中に、Ｔ−４  ＤＮＡリガーゼ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）を用いて連結させた。連結反応液を、Ｌｉｆｅ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した化学的にコンピテントな大腸菌ＤＨ１０Ｂ細胞に、製造者の指示書に従って変換した。プラスミドＤＮＡを、得られた細菌コロニーからＰｒｏｍｅｇａ  Ｗｉｚａｒｄ（商標）ミニプレップキットを用いて単離した。適切なＢａｍ  ＨＩ断片を含むプラスミドを、ＤＮＡサーマルサイクラー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中で、Ｐｒｉｓｍ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を用いて配列決定した。ヒトｐ３８ａアイソフォームの両方をコードするｃＤＮＡクローンを同定した（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３７２、７３９）。ＧＳＴコード領域のＰＧＥＸ  ２Ｔ，３’のク���ーニング部位に挿入されたｐ３８ａ−２のｃＤＮＡ（ＣＳＢ−２）を含むクローンの１つをｐＭＯＮ  ３５８０２と命名した。このクローンについて得られた配列は、Ｌｅｅらが報告したｃＤＮＡクローンと完全に一致している。この発現プラスミドによりＧＳＴ−ｐ３８ａ融合タンパク質の産生が可能になる。
【０４９９】
ヒトｐ３８ａの発現
ＧＳＴ／ｐ３８ａ融合タンパク質を、大腸菌ＤＨ１０Ｂ株（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中のプラスミドｐＭＯＮ  ３５８０２から発現させた。アンピシリン１００ｍｇ／ｍｌを含むルリア培地（ＬＢ）中で終夜培養物を増殖させた。翌日、新鮮なＬＢ  ５００ｍｌに終夜培養物１０ｍｌを接種し、２リットルフラスコ中３７℃で一定に振盪させながら増殖させて、培養物の吸光度が６００ｎｍで０．８に達するようにした。融合タンパク質の発現は、イソプロピルｂ−Ｄ−チオガラクトシダーゼ（ＩＰＴＧ）を最終濃度０．０５ｍＭになるように加えることで誘発させた。培養物を室温で３時間振盪させて、細胞を遠心分離により収集した。細胞ペレットをタンパク質精製まで凍結保存した。
【０５００】
Ｐ３８キナーゼαの精製
特記なき限り、化学薬品はすべてＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．製とした。５本の１Ｌ振盪フラスコでの発酵から回収した大腸菌細胞ペレット２０ｇを、最大２００ｍｌ量のＰＢＳ（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．３）に再懸濁させた。細胞懸濁液を２Ｍ  ＤＴＴを用いて５ｍＭ  ＤＴＴに調節後、５本の５０ｍｌ  Ｆａｌｃｏｎ円錐管に等量で分割した。細胞を、１ｃｍプローブを用いて３×１分間氷上で（パルスして）超音波処理した（ＵｌｔｒａｓｏｎｉｃｓモデルＷ３７５）。溶解細胞材料を遠心分離（１２，０００×ｇ、１５分）で除去して、清澄化した上澄液をグルタチオン−セファロース樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に適用した。
【０５０１】
グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィー
５０％グルタチオンセファロース−ＰＢＳ懸濁液１２ｍｌを清澄化した上澄液２００ｍｌに加え、室温で３０分間バッチ式にインキュベートした。樹脂を遠心分離（６００×ｇ、５分間）で回収し、ＰＢＳ／１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  １５０ｍｌで２回洗浄後、ＰＢＳ  ４０ｍｌで４回洗浄した。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質からｐ３８キナーゼを切断するために、グルタチオン−セファロース樹脂を、トロンビンプロテアーゼ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、比活性は＞７５００単位／ｍｇ）２５０単位を含むＰＢＳ  ６ｍｌに再懸濁させ、室温で４時間緩やかに混合した。グルタチオン−セファロース樹脂を遠心分離（６００×ｇ、５分）で除去し、ＰＢＳ  ６ｍｌで２回洗浄した。ＰＢＳ洗浄画分、およびｐ３８キナーゼタンパク質を含む消化上澄液を貯蔵し、０．３ｍＭ  ＰＭＳＦに調整した。
【０５０２】
Ｍｏｎｏ  Ｑアニオン交換クロマトグラフィー
トロンビン切断ｐ３８キナーゼをＦＰＬＣアニオン交換クロマトグラフィーでさらに精製した。トロンビン切断サンプルをバッファーＡ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭ  β−グリセログリセロリン酸、２ｍＭ  ＤＴＴ、５％グリセリン）で２倍に希釈し、バッファーＡで平衡化したＭｏｎｏ  Ｑ  ＨＲ  １０／１０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）アニオン交換カラムに注入した。カラムを０．１Ｍ〜０．６Ｍ  ＮａＣｌ／バッファーＡグラジエント（流量２ｍｌ／分）１６０ｍｌで溶出させた。２００ｍＭ  ＮａＣｌでピーク溶出するｐ３８キナーゼを回収し、Ｆｉｌｔｒｏｎ  １０濃縮機（Ｆｉｌｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．）で３〜４ｍｌに濃縮した。
【０５０３】
Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ１００ゲル濾過クロマトグラフィー
濃縮Ｍｏｎｏ  Ｑ−ｐ３８キナーゼ精製サンプルをゲル濾過クロマトグラフィー（バッファーＢ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、５％グリセリン）で平衡化したＰｈａｒｍａｃｉａ  ＨｉＰｒｅｐ  ２６／６０  Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ１００カラム）で精製した。タンパク質をカラムからバッファーＢを用いて流量０．５ｍｌ／分で溶出させて、タンパク質を２８０ｎｍでの吸光度により検出した。ｐ３８キナーゼを含む画分（ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動で検出）を−８０℃で貯蔵および冷凍した。５Ｌ大腸菌振盪フラスコ発酵からの典型的な精製タンパク質収量は、ｐ３８キナーゼ３５ｍｇであった。
【０５０４】
インビトロアッセイ
ヒトｐ３８キナーゼαを阻害する化合物の能力を、２つのインビトロアッセイ法で評価した。第１の方法では、活性化ヒトｐ３８キナーゼαが、ビオチン化基質ＰＨＡＳ−Ｉ（リン酸化した熱および酸に安定なタンパク質、インシュリン誘発性）を、γ３２Ｐ−ＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ）の存在下でリン酸化する。ＰＨＡＳ−Ｉはアッセイ前にビオチン化したものであり、アッセイ時にリン酸化される基質を捕捉する手段を与える。ｐ３８キナーゼはＭＫＫ６で活性化した。化合物は、１００μＭ〜０．００１μＭの範囲にわたる１０倍希釈系列で、１％ＤＭＳＯを用いて試験した。各濃度の阻害剤は三重に試験した。
【０５０５】
全反応は９６ウェルポリプロピレンプレート中で行った。各反応液は２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび５０μＭ非標識ＡＴＰを十分に含んでいた。アッセイで十分なシグナルを得るためにｐ３８の活性化が必要であった。ビオチン化ＰＨＡＳ−Ｉを反応量５０μｌ当たり１〜２μｇで、最終濃度１．５μＭで使用した。活性化ヒトｐ３８キナーゼαを反応量５０μｌ当たり１μｇで、最終濃度０．３μＭで使用した。γ３２Ｐ−ＡＴＰを使用してＰＨＡＳ−Ｉのリン酸化を追跡した。３２Ｐ−ＡＴＰは比活性が３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌであり、反応量５０μｌ当たり１．２μＣｉで使用した。反応は１時間または終夜、３０℃で進行した。
【０５０６】
インキュベーション後、反応混合物２０μｌを、リン酸緩衝食塩水で予め湿潤させた、高容量のストレプトアビジンでコートしたフィルタープレート（ＳＡＭ−ストレプトアビジンマトリックス、Ｐｒｏｍｅｇａ）に移した。移した反応混合物をＰｒｏｍｅｇａ板のストレプトアビジン膜に１〜２分間接触させた。３２Ｐを取り込んだビオチン化ＰＨＡＳ−Ｉの捕捉後、各ウェルを２Ｍ  ＮａＣｌで３回、１％リン酸入り２Ｍ  ＮａＣｌで３回、蒸留水で３回、最後に９５％エタノールで１回洗浄して、取り込まれていない３２Ｐ−ＡＴＰを除去した。フィルタープレートを風乾し、シンチラント２０μｌを加えた。プレートを密封し、カウントした。
【０５０７】
３３Ｐ−ＡＴＰの存在下でのＥＧＦＲＰ（上皮成長因子受容体ペプチド、２１ｍｅｒ）のｐ３８キナーゼα誘発性リン酸化に基づく第２のアッセイフォーマットも使用した。化合物は、１００μＭ〜０．００１μＭの範囲にわたる１０倍希釈系列で、１％ＤＭＳＯ中で試験した。各濃度の阻害剤は三重に試験した。化合物は、反応量５０μｌ中で、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、４％グリセリン、０．４％ウシ血清アルブミン、０．４ｍＭ  ＤＴＴ、５０μＭ非標識ＡＴＰ、ＥＧＦＲＰ（２００μＭ）２５μｇおよび０．０５μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰの存在下で評価した。活性化精製ヒトＧＳＴ−ｐ３８キナーゼα  ０．０９μｇを加えて反応を開始した。ＧＳＴ−ＭＫＫ６（５：１、ｐ３８：ＭＫＫ６）を５０μＭ  ＡＴＰの存在下３０℃で１時間使用して活性化を行った。室温で６０分間インキュベート後、９００ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．０）中ＡＧ  １×８樹脂１５０μｌ（樹脂１体積：緩衝液２体積）を加えて反応を停止した。混合物をピペッティングしながら３回混合し、樹脂を定着させた。清澄液ヘッド量全５０μｌを反応ウェルからＭｉｃｒｏｌｉｔｅ−２プレートに移した。次に、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０  １５０μｌをＭｉｃｒｏｌｉｔｅプレートの各ウェルに加え、プレートを密封し、混合し、カウントした。
【０５０８】
上記手順のアッセイを使用して上記実施例１〜７１の化合物のＩＣ５０値を測定した。結果を表１に示す。
【０５０９】
【表１−１】
2008509985.tif 000156
【０５１０】
【表１−２】
2008509985.tif 000157
【０５１１】
【表１−３】
2008509985.tif 000158
【０５１２】
【表１−４】
2008509985.tif 000159
【０５１３】
【表１−５】
2008509985.tif 000160
【０５１４】
【表１−６】
2008509985.tif 000161
【０５１５】
【表１−７】
2008509985.tif 000162
【０５１６】
【表１−８】
2008509985.tif 000163
【０５１７】
【表１−９】
2008509985.tif 000164
【０５１８】
【表１−１０】
2008509985.tif 000165
【０５１９】
【表１−１１】
2008509985.tif 000166
【０５２０】
【表１−１２】
2008509985.tif 000167
【０５２１】
【表１−１３】
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【０５２２】
【表１−１４】
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【０５２３】
【表１−１５】
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【０５２４】
【表１−１６】
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【０５２５】
【表１−１７】
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【０５２６】
【表１−１８】
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【０５２７】
【表１−１９】
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【０５２８】
【表１−２０】
2008509985.tif 000175
【０５２９】
ＴＮＦ細胞アッセイ
ヒト末梢血単球細胞の分離方法
ヒト全血を、抗凝固剤としてＥＤＴＡを含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒチューブ中に採血した。血液サンプル（７ｍｌ）を、１５ｍｌ丸底遠心分離管中のＰＭＮ細胞分離培地（Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）５ｍｌ上に注意深く層状にした。サンプルをスイングアウトローター中、４５０〜５００×ｇ、室温で３０〜３５分間遠心分離した。遠心分離後、細胞のトップバンドを除去し、カルシウムまたはマグネシウムなしのＰＢＳで３回洗浄した。細胞を４００×ｇ、室温で１０分間遠心分離した。細胞をマクロファージ血清フリー培地（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）中、濃度２００万細胞／ｍｌで再懸濁させた。
【０５３０】
ヒトＰＢＭのＬＰＳ刺激
ＰＢＭ細胞（０．１ｍｌ、２００万／ｍｌ）を化合物（１０〜０．４１μＭ、最終濃度）０．１ｍｌと共に平底９６ウェルマイクロタイタープレート中で１時間インキュベートした。化合物を最初ＤＭＳＯに溶解させ、ＴＣＭ中で希釈して最終濃度を０．１％  ＤＭＳＯにした。次にＬＰＳ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２０ｎｇ／ｍｌ、最終濃度）を０．０１０ｍｌ量で加えた。培養物を３７℃で終夜インキュベートした。次に上澄液を除去し、ＴＮＦ−ａおよびＩＬ１−ｂについてＥＬＩＳＡで試験した。ＭＴＳを用いて生存率を分析した。上澄液０．１ｍｌを回収した後、ＭＴＳ０．０２０ｍｌを残りの細胞０．１ｍｌに加えた。細胞を３７℃で２〜４時間インキュベートした後、光学密度を４９０〜６５０ｎＭで測定した。
【０５３１】
Ｕ９３７ヒト組織球性リンパ腫細胞系の維持および分化
Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎児血清、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２ｍＭグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を含むＲＰＭＩ  １６４０中で増殖させた。培地１００ｍｌ中の５０００万個の細胞を、ホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（Ｓｉｇｍａ）２０ｎｇ／ｍｌで２４時間インキュベートすることで最終単球分化させた。細胞を遠心分離（２００×ｇ、５分間）で洗浄し、新鮮な培地１００ｍｌ中で再懸濁させた。２４〜４８時間後、細胞を収集し、遠心分離し、培地中に２００万細胞／ｍｌで再懸濁させた。
【０５３２】
Ｕ９３７細胞によるＴＮＦ産生のＬＰＳ刺激
Ｕ９３７細胞（０．１ｍｌ、２００万／ｍｌ）を化合物（０．００４〜５０μＭ、最終濃度）０．１ｍｌと共に９６ウェルマイクロタイタープレート中で１時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭ貯蔵液として調製し、培地中に希釈して細胞アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度を０．１％とした。次にＬＰＳ（大腸菌、最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を０．０２ｍｌ量で加えた。３７℃で４時間インキュベート後、培地に放出されたＴＮＦ−αの量をＥＬＩＳＡで定量した。阻害活性をＩＣ５０（μＭ）で表す。
【０５３３】
ラットアッセイ
また、ＴＮＦ産生を遮断する上での新規化合物の有効性を、ＬＰＳを投与したラットに基づくモデルを用いて評価した。オスＨａｒｌｅｎ  Ｌｅｗｉｓラット［Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｃｏ．］をこのモデルに使用した。各ラットは体重約３００ｇであり、試験前に終夜絶食した。化合物投与は通常、ＬＰＳ投与１〜２４時間前の経口胃管栄養法であった（ただし、いくつかの場合では腹腔内、皮下および静脈内投与も使用した）。ラットにはＬＰＳ［チフス菌、Ｓｉｇｍａ  Ｃｏ．］３０μｇ／ｋｇを尾静脈投与した。ＬＰＳ投与１時間後、心臓穿刺により採血した。血清サンプルを、酵素結合免疫吸着検定法（「ＥＬＩＳＡ」）［Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ］によるＴＮＦ−αの定量分析まで−２０℃で保存した。アッセイのさらなる詳細はＰｅｒｒｅｔｔｉ，Ｍ．、ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）、１１０、８６８〜８７４に記載されており、参照により本出願に組み込まれる。
【０５３４】
マウスアッセイ
ＬＰＳ誘発性ＴＮＦ−α産生のマウスモデル
ＴＮＦ−αを、１０〜１２週齢のメスＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、生理食塩水０．２ｍｌ中（チフス菌由来）リポ多糖１００ｎｇを尾静脈注射することで誘発させた。１時間後、マウスを眼窩後洞から出血させ、血塊からの血清中のＴＮＦ濃度をＥＬＩＳＡで定量した。ＬＰＳ注射１時間後の血清ＴＮＦのピーク濃度は、通常２〜６ｎｇ／ｍｌの範囲であった。
【０５３５】
試験化合物を絶食マウスに、経口胃管栄養法により０．５％メチルセルロースおよび水中０．０２５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０中懸濁液０．２ｍｌとして、ＬＰＳ注射の１時間または６時間前に投与した。１時間手順ではＣｍａｘ血漿中濃度での化合物の効力を評価することが可能になる一方、６時間手順では化合物の作用持続時間の推定が可能になった。各時点での効力を、媒体のみを受け取ったＬＰＳ注射マウスに対する血清ＴＮＦ濃度の阻害パーセントとして測定した。
【０５３６】
マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎の誘発および評価
関節炎をマウスにおいて、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｍ．Ｓｔｕａｒｔ、Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：１９９（１９８４）に記載の手順に従って誘発させた。具体的には、関節炎を、８〜１２週齢のオスＤＢＡ／１マウスにおいて、完全フロイントアジュバント（Ｓｉｇｍａ）中ヒヨコＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）（ユタ州ソルトレイクシティー、ユタ大学のＭａｒｉｅ  Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ教授提供）５０μｇを、０日目に尾底に注射することで誘発させた。注射量は１００μｌであった。動物を２１日目に、不完全フロイントアジュバント（１００μｌ量）中ＣＩＩ  ５０μｇで追加刺激した。動物を、関節炎の徴候に関して毎週数回評価した。足が赤みを帯びているか腫脹している任意の動物を関節炎であるとカウントした。関節炎の足のスコアリングは、Ｗｏｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ：Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｕｓｐｅｃｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ＭＨＣ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．、Ｔｒａｎｓ．Ｐｒｏｃ．、１５：１８０（１９８３）に記載の手順に従って行った。重症度のスコアリングを、各足について１〜３のスコア（最大スコアは１２／マウス）で行った。指または足に任意の赤みまたは腫脹を示す動物を１とスコアリングした。足全体の腫脹または変形を２とスコアリングした。関節強直を３とスコアリングした。動物を８週間評価した。各群当たり８〜１０匹の動物を使用した。
【０５３７】
好ましい実施形態の上記の詳細な説明は、当業者に本発明、その原理およびその実際の適用を熟知させることにより、特定用途の要件に最適である可能性があるその数多くの形態に、当業者が本発明を適応および適用できるようにすることのみを目的とする。したがって本発明は上記実施形態に限定されず、様々な変形が可能である。
【国際調査報告】
2008509985.tif 000182
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