(57)【要約】  本発明は、アルツハイマー病の処置のための、一般式（Ｉ）［式中、Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルキルであり；Ｒ1は、水素、低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいは、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはアミノである）であるか、あるいは、ハロゲンにより場合により置換されたベンジルであるか、あるいは−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニルであり；Ｒ２は、水素、低級アルキル、ジ低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいはベンジルまたはシクロアルキルであり；Ｒ３は、低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、またはハロゲン原子２個により場合により置換されたベンジルであるか、または−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−ピリジニルであり；Ｘは、−ＣＲ４Ｒ４’−または−ＣＲ４Ｒ４’−Ｏ−であり；Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、または−ＣＨ２−２−［１，３］ジオキサラン−であり；ｎは、０、１または２である］で示される化合物、その薬学的に適切な酸付加塩、ならびにその光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体もしくはジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物の全形態に関する。
2008522994.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008522994.tif 000122
［式中、
Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいは、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはアミノである）であるか、あるいは、ハロゲンにより場合により置換されたベンジルであるか、あるいは−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ジ低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいはベンジルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、またはハロゲン原子２個により場合により置換されたベンジルであるか、または−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−ピリジニルであり；
Ｘは、−ＣＲ４Ｒ４’−または−ＣＲ４Ｒ４’−Ｏ−であり；
Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、または−ＣＨ２−２−［１，３］ジオキサラン−であり；
ｎは、０、１または２である］で示される化合物、その薬学的に適切な酸付加塩、ならびにその光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体もしくはジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物の全形態。
【請求項２】
Ｘが、−ＣＨ２−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｘが、−ＣＨＣＨ３−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ハロゲンにより置換された低級アルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、
２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー１、
２−メチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−エチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド又は
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−ＣＨＣＨ３−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロゲン原子２個により置換されたベンジルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）マロンアミドである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−Ｃ（ＣＨ３）２である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ハロゲンにより置換された低級アルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
｛（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−７−［２−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸メチルエステル、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−ベンジル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド又は
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｃ（低級アルキル）（ヒドロキシ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ハロゲンにより置換された低級アルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｓ又はＲ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、又は
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｘが、−Ｃ（Ｆ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、ハロゲン原子２個により置換されたベンジルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−フルオロ−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−プロピルマロンアミド、または
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−フルオロ−２−プロピルマロンアミドである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ａ）式II：
【化２】
2008522994.tif 000123
で示される化合物を、式III：
【化３】
2008522994.tif 000124
で示される化合物と反応させて、式ＩＡ：
【化４】
2008522994.tif 000125
で示される化合物にすること（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４／Ｒ４’、およびｎは、先に記載したとおりである）、または
ｂ）式IV：
【化５】
2008522994.tif 000126
で示される化合物を、式Ｖ：
【化６】
2008522994.tif 000127
で示される化合物と反応させて、式ＩＡ：
【化７】
2008522994.tif 000128
で示される化合物にすること（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４／Ｒ４’、およびｎは、先に記載したとおりである）、または
ｃ）式VI：
【化８】
2008522994.tif 000129
で示される化合物を、式Ｖ：
【化９】
2008522994.tif 000130
で示される化合物と反応させて、式ＩＢ：
【化１０】
2008522994.tif 000131
で示される化合物にすること（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４／Ｒ４’、およびｎは、先に記載したとおりである）、そして
所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法または均等な方法により製造される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物１種以上と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含有する医薬。
【請求項２２】
アルツハイマー病の処置のための、請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
本明細書の先に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化１１】
2008522994.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、またはハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいは、低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’（式中、Ｒ’は、低級アルコキシ、ヒドロキシ、またはアミノである）であるか、あるいは、ハロゲンにより場合により置換されたベンジルであるか、あるいは−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ジ低級アルキル、またはハロゲンもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキルであるか、あるいはベンジルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、またはハロゲン原子２個により場合により置換されたベンジルであるか、または−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−ピリジニルであり；
Ｘは、−ＣＲ４Ｒ４’−または−ＣＲ４Ｒ４’−Ｏ−であり；
Ｒ４／Ｒ４’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、または−ＣＨ２−２−［１，３］ジオキサラン−であり；
ｎは、０、１または２である］で示される化合物、その薬学的に適切な酸付加塩、ならびにその光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体もしくはジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物の全形態に関する。
【０００４】
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜６個含む飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましい低級アルキル基は、炭素原子が１〜４個の基である。
【０００５】
本明細書で用いられる用語「低級アルケニル」は、炭素原子を２〜６個含み、二重結合を少なくとも１個含む飽和直鎖または分枝鎖炭素基を示す。
【０００６】
用語「ハロゲンにより置換された低級アルキル」は、水素原子の少なくとも１個がハロゲンに置き換えられた、先に定義したアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを示す。
【０００７】
用語「ヒドロキシにより置換された低級アルキル」は、水素原子の少なくとも１個がヒドロキシに置き換えられた、先に定義したアルキル基、例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨを示す。
【０００８】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３〜７個含む飽和炭素環式基を示す。
【０００９】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。
【００１０】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が先に定義したとおりで、酸素原子を介して結合した基を示す。
【００１１】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機酸および有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）での塩を包含する。
【００１２】
一般式Ｉで示される化合物がγ−セクレターゼ阻害剤であること、および関連の化合物がアルツハイマー病または一般的な癌（非限定的に、子宮頸癌および乳がん、ならびに造血系の悪性疾患など）の処置に有用となり得ることが、見出された。
【００１３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年の痴呆症の最も一般的な原因である。病理学的にはＡＤは、細胞外斑中アミロイドの脳内蓄積、および細胞内の神経原線維変化を特徴とする。アミロイド斑は、主として、アミロイドペプチド（Abetaペプチド）で構成され、それは、β−アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）から一連の蛋白質分解ステップにより生成される。複数の形態のＡＰＰが同定されており、その最も多くが、アミノ酸長６９５、７５１、および７７０の蛋白質である。それらは全て、選択的スプライシングにより単一遺伝子から生成される。Abetaペプチドは、ＡＰＰの同一ドメインから誘導されるが、それらのＮ−およびＣ−末端は異なり、主な種類は、アミノ酸長４０および４２のものである。
【００１４】
Abetaペプチドは、ＡＰＰから、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク質分解酵素の連続作用により生成される。β−セクレターゼは、最初に、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインを開裂して、ＴＭドメインおよび細胞質ドメインを含むＡＰＰのＣ末端フラグメント（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、それによりＴＭ内の複数の隣接する位置を開裂して、Ａβペプチドおよび細胞質フラグメントを生成する。Abetaペプチドの大部分は、アミノ酸長４０（Ａβ４０）のものであり、少数が、Ｃ末端に２個の付加アミノ酸を含む。後者は、より病原的なアミロイドペプチドであることが裏付けられている。
【００１５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパラギン酸プロテアーゼである。γ−セクレターゼは、蛋白質分解活性を有し複数の蛋白質からなり、その厳密な構成は、完全には理解されていない。しかし、プレセニリンが、この活性の必須成分であり、基質のＴＭ内を開裂し、ポリトピック膜蛋白質そのものである新しい非典型的アスパラギン酸プロテアーゼ類である可能性がある。γ−セクレターゼの他の必須成分は、プレセニリン、ニカストリン、ならびにα−１およびｐｅｎ−２−遺伝子の生成物の可能性がある。立証されたγ−セクレターゼの基質は、ＡＰＰおよびNotch受容体ファミリーの蛋白質であるが、γ−セクレターゼは、基質特異性が低く、ＡＰＰおよびNotchに関連性のない更なる膜蛋白質を開裂する可能性がある。遺伝子的手段（即ちプレセニリン１および２遺伝子、またはニカストリン遺伝子いずれかの消耗）により、γ−セクレターゼが、Notchシグナリングを絶対的に必要とすることが実証された。続いて、特異的γ−セクレターゼ阻害剤での処理により、これが確認された。
【００１６】
Notch受容体は、胚発生に必須であるだけでなく、増殖および分化を受け続ける成体器官の複数の組織（例えば造血細胞、ならびに胃および皮膚の上皮）において不可欠な役割を担う。Notch受容体のシグナリングは、順次連続するイベント（DeltaまたはJagged類のリガンドに結合して、ＡＤＡＭプロテアーゼ（ＴＡＣＥ）により細胞外ドメインを開裂し、続いてNotch膜貫通ドメイン内をγ−セクレターゼにより開裂させる）を通して起こる。後者の開裂により、細胞質ドメインが遊離し、その後、核に転座して、そこで他の蛋白質と共に特異的な遺伝子群の調節物質として作用する。
【００１７】
ヒトの腫瘍発生におけるNotchの役割は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）に関して最も明確に立証された。Ｔ−ＡＬＬの幾つかの稀少な症例では、（７：９）染色体転座により、Notch１の恒常的活性化が得られることが示された。近年になり、Ｔ−ＡＬＬ症例全体の約５０％が、Notch１受容体の点突然変異を有し、過活性化も起こすことが報告された。そのような白血病から得られた幾つかの細胞系の増殖が、γ−セクレターゼ阻害剤での処置に感受性があることが示され、その阻害剤のNotch１シグナリングでの肝要な役割が確認された。
【００１８】
腫瘍発生におけるNotchについてのより広範の役割は、複数の近年の論文で議論されており、それらには、Notchのシグナリングが、ras形質転換細胞において新生物の表現型を保持するのに必要であることが記載されている。rasシグナリング経路の調節解除（deregulation）が、子宮頸癌および乳癌をはじめとする多数の一般的な癌に見出される。
【００１９】
γ−セクレターゼ活性は、Abetaペプチドの生成を絶対的に必要とする。これは、遺伝子的手段（即ち、プレセニリン遺伝子の消耗）、および低分子量阻害化合物の両方により示された。ＡＤのアミロイド説によればAbetaの生成および蓄積が、その疾患の究極の原因であるため、γ−セクレターゼの選択的で潜在的な阻害剤が、ＡＤの予防および治療に有用であると考えられる。
【００２０】
こうして本発明の化合物は、γ−セクレターゼの活性を遮断し、様々なアミロイド原性Abetaペプチドの形成を低下または防止することにより、ＡＤの処置に有用となろう。更に本発明の化合物は、腫瘍および増殖性疾患を処置するのに用いてもよい。
【００２１】
多数の文書が、γ−セクレターゼ阻害における現在の知識を記載している：例えば以下の発行物である。
【００２２】
【表１】
2008522994.tif 000004
【００２３】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物そのもの、γ−セクレターゼ阻害に関連する疾患の処置用の医薬を製造するための式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩の使用、それらの製造、本発明の化合物を基にした医薬およびその製造、ならびにアルツハイマー病および一般的な癌（非限定的に子宮頸癌および乳癌など）のコントロールまたは予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
【００２４】
本発明に更なる目的は、式Ｉで示される化合物の光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体またはジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物の全形態である。
【００２５】
化合物の好ましい群は、Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨＣＨ３−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｆ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−である、それらのものである。
【００２６】
詳細には、好ましい化合物は、Ｘが−ＣＨＣＨ３−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である、それらのものである。
【００２７】
Ｒ３がハロゲンにより置換された低級アルキルである、この群の化合物は、以下の化合物である：
２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
２−メチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−エチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド又は
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド。
【００２８】
更に好ましいのは、Ｘが−ＣＨＣＨ３−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり、Ｒ３がハロゲン原子２個により置換されたベンジルである化合物、例えば以下の化合物、
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）マロンアミド、
である。
【００２９】
更に好ましいのは、Ｘが−Ｃ（低級アルキル）（ヒドロキシ）であり、Ｒ３がハロゲンにより置換された低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｓ又はＲ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８）９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、又は
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
である。
【００３０】
更に好ましい化合物は、Ｘが−Ｃ（ＣＨ３）２であるそれらのものである。Ｒ３がハロゲンにより置換された低級アルキルである、この群の化合物は、以下の化合物、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
｛（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−７−［２−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸メチルエステル、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−ベンジル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド又は
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
である。
【００３１】
更に好ましい化合物は、Ｘが−Ｃ（Ｆ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−である、それらのものである。Ｒ３がハロゲン原子２個により置換されたベンジルである、この群の化合物は、以下の化合物：
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−フルオロ−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−プロピルマロンアミド、または
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−フルオロ−２−プロピルマロンアミド、
である。
【００３２】
本発明の式Ｉで示される化合物、およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば以下に記載する方法、つまり、
ａ）式II：
【００３３】
【化１２】
2008522994.tif 000005
【００３４】
で示される化合物を、式III：
【００３５】
【化１３】
2008522994.tif 000006
【００３６】
で示される化合物と反応させて、式ＩＡ：
【００３７】
【化１４】
2008522994.tif 000007
【００３８】
で示される化合物にすること（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４／Ｒ４’、およびｎは、先に記載したとおりである）、または
ｂ）式IV：
【００３９】
【化１５】
2008522994.tif 000008
【００４０】
で示される化合物を、式Ｖ：
【００４１】
【化１６】
2008522994.tif 000009
【００４２】
で示される化合物と反応させて、式ＩＡ：
【００４３】
【化１７】
2008522994.tif 000010
【００４４】
で示される化合物にすること（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４／Ｒ４’、およびｎは、先に記載したとおりである）、または
ｃ）式VI：
【００４５】
【化１８】
2008522994.tif 000011
【００４６】
で示される化合物を、式Ｖ：
【００４７】
【化１９】
2008522994.tif 000012
【００４８】
で示される化合物と反応させて、式ＩＢ：
【００４９】
【化２０】
2008522994.tif 000013
【００５０】
で示される化合物にすること（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４／Ｒ４’、およびｎは、先に記載したとおりである）、そして
所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む方法により製造することができる。
【００５１】
式Ｉで示される化合物は、以下のスキーム１〜６により製造してもよい。
【００５２】
式III、Ｖ、VII、VIII、XII、XIIIおよびXIVで示される出発原料は、公知の化合物であるか、または当業者に公知の方法により製造してもよい。
【００５３】
以下の略語を用いた。
【００５４】
【表２】
2008522994.tif 000014
【００５５】
【化２１】
2008522994.tif 000015
【００５６】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、先に記載したとおりである）
【００５７】
スキーム１によれば、式IIで示される化合物は、以下のとおり製造してもよい。
【００５８】
ジメチルホルムアミド中の式VIIで示される化合物（例えば２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸）を、０℃のジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁液に添加する。懸濁液を約１時間撹拌し、その後、式VIIIで示される化合物（例えば２，５−ジフルオロニトロベンゼン）を添加する。０℃で更に３時間撹拌した後、混合物を氷／水に注ぎ、精製する。式IXで示される化合物を得、その後、Ｐｄ（１０％）／Ｃで水素化する。得られた式Ｘで示される化合物を、ジメチルホルムアミド中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸で処理して、室温で一晩撹拌する。式XIで示される化合物を得、それを式：Ｒ１ＨａｌまたはＲ１Ｏ−トリフラートで示される化合物で処理して、式XIIで示される化合物にする。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で約３時間処理することにより、対応する式IIで示される化合物を得てもよい。
【００５９】
【化２２】
2008522994.tif 000016
【００６０】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、先に記載したとおりである）
【００６１】
式IIで示される化合物の別の製造方法は、スキーム２により実行してもよい。
【００６２】
【化２３】
2008522994.tif 000017
【００６３】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、およびｎは、先に記載したとおりである）
【００６４】
式ＩＡで示される化合物は、以下のとおり得てもよい。
【００６５】
テトラヒドロフラン中の式IIで示される化合物の溶液に、式IIIで示される化合物（例えば２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）マロンアミド酸）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸、およびジイソプロピルエチルアミンを添加する。室温で一晩撹拌した後、溶媒を留去し、残渣を精製する。
【００６６】
【化２４】
2008522994.tif 000018
【００６７】
（式中、置換基は、先に記載したとおりである）
【００６８】
式IIIで示される化合物は、以下のとおり製造してもよい。
【００６９】
エタノール中の水酸化カリウムの溶液に、式XVIで示される化合物（例えば、ジエチルメチルマロナート）を添加して、混合物を約４時間還流する。冷却した後、反応混合物を濃縮して精製する。その後、テトラヒドロフラン中のメチルマロン酸モノエチルエステルの溶液に、式Ｖで示される化合物（例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を室温で約１８時間撹拌し精製する。テトラヒドロフラン中の式XVIIIで示される化合物のこの溶液に、水および水酸化リチウムを添加して、混合物を室温で一晩撹拌する。
【００７０】
光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物の全形態は、従来の手法で、または実施例１〜８５に記載したとおり製造してもよい。
【００７１】
【化２５】
2008522994.tif 000019
【００７２】
（置換基の意義は、先に記載したとおりである。）
【００７３】
【化２６】
2008522994.tif 000020
【００７４】
（置換基の意義は、先に記載したとおりである。）
【００７５】
式ＩＢで示される化合物は、以下のとおり製造する。
【００７６】
テトラヒドロフラン中の式IIで示される化合物（例えば、７−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−８−オン）の溶液に、Ｌ−（＋）−乳酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸、およびジイソプロピルエチルアミンを添加する。室温で一晩撹拌した後、混合物を水性塩酸に添加して、抽出および精製する。その後、得られた式XXで示される化合物を４−ニトロフェニルクロロホルマートで、そして式Ｖで示される化合物（例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン）で処理して、式ＩＢで示される化合物を得る。
【００７７】
詳細な説明は、実施例１〜８５に見出すことができる。
【００７８】
式Ｉで示される幾つかの化合物を対応する酸付加塩に変換してもよい（例えばアミン基を含む化合物）。変換は、少なくとも理論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）で処理することにより実行する。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノールまたはメタノールなど）に溶解し、酸を同様の溶媒に添加する。温度は、０〜５０℃を保持する。得られる塩は、自然に沈殿するか、または極性の低い溶媒で溶液から生じさせてもよい。
【００７９】
式Ｉで示される化合物の酸付加塩は、少なくとも理論量の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換してもよい。
【００８０】
異性体２種の分離は、通常の手法（例えば、溶離液としてヘプタンと酢酸エチルとの混合物の１００％：０％から５０％：５０％への勾配を利用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー）により実施する。
【００８１】
式Ｉで示される化合物、およびその薬学的に使用され得る付加塩は、貴重な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物が、γ−セクレターゼを阻害することが見出された。
【００８２】
該化合物を、以後に示すテストにより検査した。
【００８３】
γ−セクレターゼアッセイの説明
【００８４】
γ−セクレターゼ活性による適切な基質の蛋白質分解を測定するアッセイで、テスト化合物の活性を評価することができる。これらは、細胞アッセイ（例えば、γ−セクレターゼの基質を細胞質ドメイン内で転写因子に融合する）であってもよい。細胞を融合遺伝子およびリポーター遺伝子（例えば蛍光ルシフェラーゼ）でトランスフェクトして、転写因子により発現を促進させる。γ−セクレターゼにより融合した基質を開裂して、リポーター遺伝子を発現させると、それは適切なアッセイでモニタリングすることができる。γ−セクレターゼ活性は、無細胞のインビトロアッセイ（例えば、γ−セクレターゼ複合体を含む細胞溶解産物を適切なＡＰＰ由来基質と共にインキュベートして、これをAbetaペプチドに開裂する）で測定することもできる。生成したペプチドの量は、特異的ＥＬＩＳＡアッセイにより測定することができる。ニューロン由来の細胞系は、Abetaペプチドを分泌するため、これを特異的ＥＬＩＳＡアッセイで測定することができる。γ−セクレターゼを阻害する化合物で処理すると、分泌するAbetaが減少するため、阻害の測定が得られる。
【００８５】
γ−セクレターゼ活性のインビトロアッセイは、γ−セクレターゼの供給源としてのＨＥＫ２９３膜分画、および組換えＡＰＰ基質を使用する。後者は、精製用に６×ヒスチジン末端（Histidine tail）に融合させたヒトＡＰＰのＣ−末端アミノ酸１００個からなり、E.coli内の調節可能な発現ベクター（例えばｐＥｔ１５）で発現される。この組換え蛋白質は、切断したＡＰＰフラグメントに対応するが、それは、細胞外ドメインのγ−セクレターゼ開裂の後に得られ、γ−セクレターゼ基質の構成要素である。アッセイの原理は、Li YM et al, PNAS 97(11), 6138-6143 (2000)に記載されている。ＨＥＫ２９３細胞を機械的に破壊して、ミクロソーム分画を分画遠心分離法により分離する。膜を洗剤（０．２５％ＣＨＡＰＳＯ）に溶解して、ＡＰＰ基質と共にインキュベートする。基質のγ−セクレターゼ開裂により生成したAbetaペプチドを、記載された特異的ＥＬＩＳＡアッセイ（Brockhaus M et al, Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998)）により検出する。
【００８６】
好ましい化合物は、ＩＣ５０＜２００nMを示す。以下の列記には、γ−セクレターゼ阻害のデータを幾つか記載している。
【００８７】
【表３】
2008522994.tif 000021
【００８８】
式Ｉで示される化合物、および式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし投与は、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、または非経口的に（例えば、注射剤の形態で）実施することもできる。
【００８９】
式Ｉで示される化合物は、医薬製剤の製造用の薬学的に不活性の無機または有機担体と共に加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖剤、および硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常は担体を必要としない。液剤およびシロップ剤の製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００９０】
該医薬製剤は、その上、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、マスキング剤または抗酸化剤を含むことができる。それらは、他の治療的に有用な物質を含むこともできる。
【００９１】
式Ｉで示される化合物および／または薬学的に許容され得る酸付加塩、ならびに所望なら他の治療的に有用な物質１種以上を、薬学的に不活性の担体１種以上と共にガレヌス投与形態にすることを含む製造方法と同じく、式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩と、薬学的に不活性の担体とを含む医薬も、本発明の目的である。
【００９２】
本発明によれば、式Ｉで示される化合物および薬学的に許容され得るその塩は、γ−セクレターゼの阻害に基づく疾病、例えばアルツハイマー病または一般の癌（非限定的に子宮頸癌および乳癌など）の管理または予防に有用である。
【００９３】
投与量は、広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式Ｉで示される化合物が１日あたり約０．０１mg〜１０００mg、または薬学的に許容され得る塩が対応する量になるように変動させてもよい。日用量を単回用量または分割用量で投与してもよく、加えて、上限は、必要なことが分かっているならば、その上限を超えることもできる。
【００９４】
【表４】
2008522994.tif 000022
【００９５】
製造手順
１．項目１、２、３および４を混合して、純水を用いて造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な混練装置に通す。
４．項目５を添加して３分間混合し、適切なプレスで打錠する。
【００９６】
【表５】
2008522994.tif 000023
【００９７】
製造手順
１．項目１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４および５を添加して、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００９８】
以下の実施例は本発明を例示しており、それを限定するものではない。実施例は、ジアステレオマー混合物の形態で、ラセミ体として、または光学的に純粋な化合物として存在することができる化合物である。
【００９９】
実施例１
２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０１００】
【化２７】
2008522994.tif 000024
【０１０１】
ａ）２−メチル−マロン酸モノエチルエステル
エタノール２００ml中の水酸化カリウム６．４４ｇ（１１５mmol）の溶液に、メチルマロン酸ジエチル２０．０ｇ（１１５mmol）を加え、混合物を４時間還流した。反応混合物を冷却後、混合物を蒸留により濃縮し、水５０mlを加え、混合物をエーテル（２回、５０ml）で抽出した。水溶液を４Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３回、５０ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭgＳＯ４）、減圧下で濃縮し、更に精製しないで使用した。
MS m/e (%):101.1 (100),147.1 (M+H+, 8)。
【０１０２】
ｂ）２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸エチルエステル
テトラヒドロフラン２０ml中のメチル−マロン酸モノエチルエステル１．５６ｇ（１０．６mmol）の溶液に、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン１．５８ｇ（１０．６mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩２．０５ｇ（１０．６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．４４ｇ（１０．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン２．７５ｇ（２１．２mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ml）に注ぎ、その後ジクロロメタン（３回、５０ml）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、乾燥し（ＭgＳＯ４）、溶媒を蒸留により除去した。残渣をカラム濾過（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）により精製し、標記化合物２．３８ｇ（８１％）を白色の結晶質固体として得た。MS m/e (%): 276.1 (M-H+,100)。
【０１０３】
Ｃ）２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸
テトラヒドロフラン４０ml中の２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸エチルエステル１．８ｇ（６．５mmol）の溶液に、水２０ml及び水酸化リチウム１．０９ｇ（２６mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮後、水（５０ml）加え、混合物をジクロロメタン（３回、３０ml）で抽出した。水相を８Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（３回、３０ml）で抽出した。２回目の抽出で得た合わせた有機層を乾燥し（ＭgＳＯ４）、減圧下で蒸発して、標記化合物１．６２ｇ（９４％）を白色の固体として得た。MS m/e (%): 247.9 (M-H+,100)。
【０１０４】
ｄ）２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン７ml中の（Ｓ）−７−アミノ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン０．０７ｇ（０．３７mmol）の溶液に、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸０．１５ｇ（０．５９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．０９ｇ（０．５９mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩０．１２ｇ（０．５９mmol）及びジイソプロピルエチルアミン１．０ml（５．９mmol）を加えた。室温で一晩撹拌後、溶媒を蒸留により除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘプタン（勾配  ０〜８０／１００〜２０）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド０．０６ｇ（２３％）を明黄色の固体として得た。MS m/e (%): 410.3 (M+H+,100)。
【０１０５】
実施例２
Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０１０６】
【化２８】
2008522994.tif 000025
【０１０７】
ａ）Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸
を、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例１参照］について記載した手順に従い、工程ａ）のメチルマロン酸ジエチルの代わりにマロン酸ジエチルを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 234.1 (M-H+,100)。
【０１０８】
ｂ）Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン５ml中の（Ｓ）−７−アミノ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン０．０６ｇ（０．３１mmol）の溶液に、Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸０．０７ｇ（０．３１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０．０４ｇ（０．３１mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩０．０６ｇ（０．３１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン０．１ml（０．６２mmol）を加えた。室温で一晩撹拌後、混合物を１Ｎ塩酸水溶液に加えた。ジクロロメタンで抽出し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド０．０５ｇ（３９％）を白色の固体として得た。MS m/e (%): 410.3 (M+H+,100)。
【０１０９】
実施例３
２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０１１０】
【化２９】
2008522994.tif 000026
【０１１１】
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の代わりに２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸を使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 424.4 (M+H+,100)。
【０１１２】
実施例４
２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０１１３】
【化３０】
2008522994.tif 000027
【０１１４】
ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸
を、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例１参照］について記載した手順に従い、工程ａ）のメチルマロン酸ジエチルの代わりにジメチルマロン酸ジエチルを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 262.1 (M-H+,100)。
【０１１５】
ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸の代わりに２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸を使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 436.5 (M-H+,100)。
【０１１６】
実施例５
Ｎ−（（Ｓ）−２−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０１１７】
【化３１】
2008522994.tif 000028
【０１１８】
ａ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸
ジメチルホルムアミド５ml中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸５．００ｇ（２４．４mmol）を、ジメチルホルムアミド５ml中の水素化ナトリウム（５５％）２．２５ｇ（５１．７mmol）の懸濁液に、０℃で加えた。懸濁液を１時間撹拌し、次に２，５−ジフルオロ−ニトロベンゼン４．５ml（２６．８mmol）を加えた。更に０℃で３時間撹拌後、混合物を氷／水に注いだ。２５％塩酸水溶液７mlを加えて、ｐＨを１に調整した。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン１：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸４．３５ｇ（５２％）を黄色の固体として得た。MS m/e (%): 343.0 (M-H+,100)。
【０１１９】
ｂ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
メタノール８０ml中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸４．３５ｇを、Ｐｄ（１０％）／Ｃ０．１４ｇで水素化した。ジクロロメタン／メタノール９：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸２．０８ｇ（５２％）を明褐色の固体として得た。MS m/e(%): 3,3.0 (M-H+,100)。
【０１２０】
ｃ）（（Ｓ）−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド２５ml中の（Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸１．９６ｇ（６．２４mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩１．２０ｇ（６．２４mmol）を室温で一晩撹拌した。水／酢酸エチルで抽出し、蒸留により溶媒を除去して、（（Ｓ）−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．５８ｇ（８６％）を得た。MS m/e (%): 314 (M+NH4+,13), 297 (M+H+, 40), 241 (100),197 (63)。
【０１２１】
ｄ）（（Ｓ）−２−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン２０ml中の（（Ｓ）−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．６２ｇ（５．４６mmol）の溶液に、−７５℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド４．５７ｇ（５．４６mmol）（テトラヒドロフラン中２０％）、続いて１０分後、ヨウ化メチル０．３４ml（６．５５mmol）を加えた。撹拌を一晩続ける一方、混合物を室温に温めた。蒸留により溶媒を除去し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液３００mlを加えた。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン２：８を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（（Ｓ）−２−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．８７ｇ（５１％）を白色の固体として得た。MS m/e (%): 3,3,3 (M+Na+,15), 311 (M+H+, 70), 255 (100)。
【０１２２】
ｅ）（Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
ジクロロメタン２０m中の（（Ｓ）−２−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．８５ｇ（２．７４mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸２１mlで３時間処理した。重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで抽出し、溶媒を除去して、（Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン０．５２ｇ（９０％）を白色の固体として得た。MS m/e (%): 211.3 (M+H+,100)。
【０１２３】
ｆ）Ｎ−（（Ｓ）−２−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、７１％の収率で得た。MS m/e (%): 442.3 (M-H+,100)。
【０１２４】
実施例６
Ｎ−（（Ｓ）−３−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０１２５】
【化３２】
2008522994.tif 000029
【０１２６】
ａ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸
標記化合物を、実施例５ａについて記載した手順に従い、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸及び４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンを使用して、５７％の収率で得た。MS m/e (%): 359.0 (M-H+,100)。
【０１２７】
ｂ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例５ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸を使用して、５０％の収率で得た。MS m/e (%): 331.0 (M+H+,100)。
【０１２８】
ｃ）（（Ｓ）−３−クロロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−クロロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を使用して、８５％の収率で得た。MS m/e (%): 311.0 (M-H+,100)。
【０１２９】
ｄ）（（Ｓ）−３−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｄについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−３−クロロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、６５％の収率で得た。MS m/e (%): 327.1 (M+H+,100)。
【０１３０】
ｅ）（Ｓ）−７−アミノ−３−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−３−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 227.3 (M+H+,100)。
【０１３１】
ｆ）Ｎ−（（Ｓ）−３−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（Ｓ）−７−アミノ−３−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、６６％の収率で得た。MS m/e (%): 458.1 (M+H+,100)。
【０１３２】
実施例７
Ｎ−（（Ｓ）−３，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０１３３】
【化３３】
2008522994.tif 000030
【０１３４】
ａ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−メチル−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸
標記化合物を、実施例５ａについて記載した手順に従い、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸及び３−フルオロ−４−ニトロトルエンを使用して、６１％の収率で得た。MS m/e (%): 339.0 (M-H+)。
【０１３５】
ｂ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−メチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例５ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−メチル−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸を使用して、４４％の収率で得た。MS m/e (%): 311.0 (M+H+,100)。
【０１３６】
ｃ）（（Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−メチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を使用して、３８％の収率で得た。MS m/e: 293.4 (M+H+), 237.1 (M-tBu),193.1 (M-BOC)。
【０１３７】
ｄ）（（Ｓ）−３，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｄについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−３−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、７６％の収率で得た。MS m/e (%): 307.3 (M+H+,100)。
【０１３８】
ｅ）（Ｓ）−７−アミノ−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−３，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、８４％の収率で得た。
【０１３９】
【表６】
2008522994.tif 000031
【０１４０】
ｆ）Ｎ−（（Ｓ）−３，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（Ｓ）−７−アミノ−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、９０％の収率で得た。MS m/e (%): 438.3 (M+H+,100)。
【０１４１】
実施例８ａ
Ｎ−（（Ｓ）−４−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー１及び
実施例８ｂ
Ｎ−（（Ｓ）−４−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー２
【０１４２】
【化３４】
2008522994.tif 000032
【０１４３】
ａ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン２０ml中の２−フルオロ−６−ニトロフェノール３．００ｇ（１９mmol）及びトリフェニルホスフィン７．２６ｇ（２８mmol）の溶液を、−３℃にて１０分間、ジエチルアゾジカルボキシラート４．３４ml（２８mmol）で処理した。次にＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンジルエステル５．４４ｇ（１８mmol）を加え、室温で１６時間撹拌後、溶媒を蒸留により除去し、残渣を、ヘプタン／酢酸エチル（勾配０−１００〜５０：５０）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル２．４０ｇ（３０％）を黄色の油状物として得た。MS m/e (%): 452.1 (M+NH4+,100)。
【０１４４】
ｂ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−フルオロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例５ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−フルオロ−６−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸を使用して、定量的収率で得た。MS m/e (%): 314.9 (M+H+,100)。
【０１４５】
ｃ）（（Ｓ）−４−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−フルオロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を使用して、５３％の収率で得た。MS m/e (%): 297.0 (M+H+,100)。
【０１４６】
ｄ）（（Ｓ）−４−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｄについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−４−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、８６％の収率で得た。MS m/e (%): 311.1 (M+H+,100)。
【０１４７】
ｅ）（Ｓ）−７−アミノ−４−フルオロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−４−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、６８％の収率で得た。MS m/e (%): 210.9 (M+H+,100)。
【０１４８】
ｆ）Ｎ−（（Ｓ）−４−フルオロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（Ｓ）−７−アミノ−４−フルオロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、６６％の収率で得た。エピマーを、ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。エピマー−１：MS m/e (%): 440.1 (M-H+,100), [α] 589 = -131℃(MeOH中0.28%), エピマー−２：MS m/e (%): 440.2 (M-H+,100), [α]589 = -161℃(MeOH中0.23%)。
【０１４９】
実施例９ａ
Ｎ−（（Ｓ）−４−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー１及び
実施例９ｂ
Ｎ−（（Ｓ）−４−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー２
【０１５０】
【化３５】
2008522994.tif 000033
【０１５１】
ａ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−クロロ−６−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル
不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン２０ml中のトリフェニルホスフィン６．５ｇ（２５mmol）の溶液を、０℃にて、ジエチルアゾジカルボキシラート３．９ml（２５mmol）で処理した。それに、２−クロロ−６−ニトロフェノ−ル３．０ｇ（１７mmol）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。最後に、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル４．９３ｇ（１７mmol）を加え、反応混合物を室温に温めた。１８時間撹拌後、処理のため、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエーテル中０℃で粉砕した。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過し、エーテルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発して、粗生成物１２．８ｇを褐色−黄色の油状物として得た。粗生成物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物３．９ｇ（５０％）を黄色の油状物として得た。[α]589 = -5.96℃(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 468.1 (M+NH4+,100)。
【０１５２】
ｂ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−クロロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
実施例５ｂ）で記載した方法と同様にして、触媒としてパラジウムの代わりにラネーニッケルを使用して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−クロロ−６−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸ベンジルエステルを水素化して、標記化合物を明褐色の泡状物として得た（９１％）。MS m/e (%): 329.3 (M-H+,100)。
【０１５３】
ｃ）（（Ｓ）−４−クロロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃ）について記載した手順に従い、（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−クロロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の分子内縮合により、白色の固体として、６３％の収率で得た。[α]589 = -85.7℃(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 330.0 (M+NH4+,100)。
【０１５４】
ｄ）（（Ｓ）−４−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｄ）で記載した手順に従い、（（Ｓ）−４−クロロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルをヨウ化メチルでアルキル化することにより、黄色の油状物として、９７％の収率で得た。[α]589= -83.2℃(MeOH中、c=0.9%)。MS m/e (%): 327.1 (M+H+,100)。
【０１５５】
ｅ）（Ｓ）−７−アミノ−４−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅ）で記載した手順に従い、（（Ｓ）−４−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、オフホワイトの固体として、９２％の収率で得た。［Cl]589 = -17,8.0℃(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 227.1 (M+H+,100)。
【０１５６】
ｆ）Ｎ−（（Ｓ）−４−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー１及び
Ｎ−（（Ｓ）−４−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー２
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（Ｓ）−７−アミノ−４−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例１ｃ］との縮合により得た。
溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を１００％：０％〜０％：１００％の勾配で使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、２個の異性体の分離を実施した。理論値１９％の第１の溶離異性体を無色の泡状物として得た。[α]589= -29.5℃(MeOH中、c=0.4%)。MS m/e (%): 456.3 (M-H+,100)、ならびに７％の第２の溶離異性体を無色の泡状物として得た。[α]589= -53.6℃(MeOH中、c=0.2%)。MS m/e (%): 456.4 (M-H+,100)。
【０１５７】
実施例１０ａ
Ｎ−（（Ｓ）−４，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー１及び
実施例１０ｂ
Ｎ−（（Ｓ）−４，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー２
【０１５８】
【化３６】
2008522994.tif 000034
【０１５９】
ａ）（Ｓ）−２，２−ジオキソ−２l６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル３−tert−ブチル
不活性雰囲気下、湿気を排除して、０℃で、ジクロロメタン８０ml中イミダゾール６．９ｇ（１０２mmol）の溶液を、ジクロロメタン３０ml中のチオニルクロリド２．２ml（３０mmol）の溶液で１５分以内に滴下により処理した。添加の終了後、反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌を続けた。その後、ジクロロメタン２０ml中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸ベンジルエステル５．０ｇ（１７mmol）の溶液を−７，８℃で滴下した。−７，８℃で１時間後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌を続けた。処理のために、反応混合物をクエン酸溶液（１０％）１５０mlでクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗生成物（無色の油状物５．５ｇ）を酢酸エチル５０mlに溶解し、０℃に冷却した。その後、０℃に冷却したメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液（１０％）９．０ｇ（２９mmol）及び酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物０．３６ｇ（２mmol）を加えた。０℃で３０分間撹拌後、有機層を分離し、Dicalit及びシリカゲルで濾過し、最後に減圧下で蒸発した。（Ｓ）−２，２−ジオキソ−２l６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル３−tert−ブチルエステル４．０ｇ（６６％）を灰色の固体として得た。[α]589 = -21.51℃(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 356.0 (M-H+,100)。
【０１６０】
ｂ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−６−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル
不活性雰囲気下、湿気を排除して、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ml中の２−メチル−６−ニトロ−フェノール［Ger.Offen.3536192］１．５ｇ（１０mmol）の溶液を、少量ずつ水素化ナトリウム０．４２ｇ（１８mmol）で処理した（鉱油中、５５％分散体）。添加の終了後、撹拌を０℃で１時間続けた。その後、（Ｓ）−２，２−ジオキソ−２l６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル３−tert−ブチルエステル３．８５ｇ（１１mmol）を加え、撹拌を０℃で３時間、次に室温で一晩続けた。処理のために、溶媒を減圧下蒸発し、残渣を塩酸（１Ｎ）１００mlで処理し、次に酢酸エチル１５０mlで３回抽出した。粗生成物（４．０ｇ）を、暗褐色の油状物として得て、それを、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を１００％：０％〜５０％：５０％の勾配で使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物１．４ｇ（３３％）を黄色の油状物として得た。[α]589 = -1.45°(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 431.4 (M+H+,13)。
【０１６１】
ｃ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−メチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例５ｂ）で記載した手順に従い、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−６−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸ベンジルエステルを水素化することにより、明褐色の泡状物として、９３％の収率で得た。[α]589 = -7.63℃(MeOH中、c=1.0%)。MS m/e (%): 309.3 (M-H+,100)。
【０１６２】
ｄ）（（Ｓ）−４−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃ）について記載した手順に従い、（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−メチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸の分子内縮合により、白色の固体として、７３％の収率で得た。[α]589 = -137.82℃(MeOH中、c=0.792%), 融点:179℃。MS m/e (%): 293.3 (M+H+,100)。
【０１６３】
ｅ）（（Ｓ）−４，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｄ）で記載した手順に従い、（（Ｓ）−４−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルをヨウ化メチルでアルキル化することにより、粘性褐色の油状物として、２８％の収率で得た。[α]589= -83.36℃(MeOH中、c=0.615%)。MS m/e (%): 307.3 (M+H+, 65)。
【０１６４】
ｆ）（Ｓ）−７−アミノ−４，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅ）で記載した手順に従い、（（Ｓ）−４，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、粘性褐色の油状物として、定量的収率で得た。[α]589 = -148.44℃(MeOH中、c=0.754% )。MS m/e (%): 207.2 (M+H+,100)。
【０１６５】
ｇ）Ｎ−（（Ｓ）−４，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー１及び
Ｎ−（（Ｓ）−４，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー２
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（Ｓ）−７−アミノ−４−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例１ｃ］との縮合により得た。
溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの混合物を１００％：０％〜５０％：５０％の勾配で使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、２個の異性体の分離を実施した。２１％の第１の溶離異性体を白色の固体として得た。[α]589= -58.1℃(MeOH中、c=0.269%), 融点:107℃。MS m/e (%): 496.1 (M+0Ac-100)、ならびに９％の第２の溶離異性体を白色の固体として得た。MS m/e (%): 438.3 (M+H+,100)。
【０１６６】
実施例１１ａ
Ｎ−（（Ｓ）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー１及び
実施例１１ｂ
Ｎ−（（Ｓ）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー２
【０１６７】
【化３７】
2008522994.tif 000035
【０１６８】
ａ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸
標記化合物を、実施例５ａについて記載した手順に従い、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸及び５−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンを使用して、５４％の収率で得た。MS m/e (%): 446.0 (M+NH4+,100)。
【０１６９】
ｂ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
【０１７０】
標記化合物を、実施例５ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオン酸を使用して、９６％の収率で得た。MS m/e (%): 397.3 (M-H+,100)。
【０１７１】
ｃ）（（Ｓ）−２−クロロ−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、（Ｓ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピオン酸を使用して、６２％の収率で得た。MS m/e (%): 379.1 (M-H+,100)。
【０１７２】
ｄ）（（Ｓ）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｄについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−２−クロロ−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、６５％の収率で得た。MS m/e (%): 395.0 (M+H+,100)。
【０１７３】
ｅ）（Ｓ）−７−アミノ−２−クロロ−９−メチル−４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、７４％の収率で得た。MS m/e (%): 295.1 (M+H+,100)。
【０１７４】
ｆ）Ｎ−（（Ｓ）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー１及び
Ｎ−（（Ｓ）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー２
Ｎ−（（Ｓ）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（Ｓ）−７−アミノ−２−クロロ−９−メチル−４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、７５％の収率で得た。エピマーを、ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。エピマー−１：MS m/e (%): 523.8 (M-H+,100), エピマー−２：MS m/e (%): 523.8 (M-H+,100)。
【０１７５】
実施例１２ａ
２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー１及び
実施例１２ｂ
２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー２
【０１７６】
【化３８】
2008522994.tif 000036
【０１７７】
ａ）５−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン及び１−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン
５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド１２．２ｇ（４９mmol）を、１５℃で、発煙硫酸２９．４ml中の硝酸（９９．５％）３．０６ml（７３mmol）の混合物に加えた。温度を３０℃に上げた。不均質な混合物を４時間激しく撹拌し、次に氷／水の混合物に注いだ。有機物質をジエチルエーテルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル／ヘプタン１／１０を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、５−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン及び１−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンの２／１混合物９．７０ｇを得た。少量のサンプルを、酢酸エチル／ヘプタン１／１９を用いるシリカゲル上で分離した。５−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン、1H-NMR (ppm, CDCl3): 8.010〜8.038 (m, 1H)及び8.368-8.390 (m, 1H); MS m/e (%): 288.8 (79), 286.9 (7,8), 242.9 (19), 240.0 (22),161.9 (100)。１−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン, 1H-NMR (ppm, CDCl3): δ 7.709-7.731 (m, 1H)及び8.008-8.024 (m, 1H); MS m/e (%): 28,9 (48), 286.8 (50), 242.8 (27), 240.8 (30),161.9 (100)。
【０１７８】
ｂ）（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例５ａについて記載した手順に従い、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸及び５−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（１−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンとの２／１混合物）を使用して、６４％の収率で得た。MS m/e (%): 490.1及び492.2 (M+NH4+,100)。
【０１７９】
ｃ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例５ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピオン酸を使用して、定量的収率で得た。MS m/e (%): 365.1 (M+H+,100)。
【０１８０】
ｄ）（（Ｓ）−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、（Ｓ）−３−（２−アミノ−６−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を使用して、６２％の収率で得た。MS m/e (%): 347.4 (M+H+, 56), 291.0 (100), 247.1 (32)。
【０１８１】
ｅ）（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｄについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、７９％の収率で得た。MS m/e (%): 721.5 (2M+H+,100)。
【０１８２】
ｆ）（Ｓ）−７−アミノ−９−メチル−４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、７３％の収率で得た。MS m/e (%): 261.1 (M+H+,100)。
【０１８３】
ｇ）２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー１及び
２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド−エピマー２
２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−９−メチル−８−オキソ−４−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（Ｓ）−７−アミノ−９−メチル−４−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、７７％の収率で得た。エピマーを、ヘプタン／ 酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得た。エピマー−１：MS m/e (%): 492.1 (M+H+,100), エピマー−２：MS m/e (%): 492.1 (M+H+,100)。
【０１８４】
実施例１３
Ｎ−（（Ｓ）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０１８５】
【化３９】
2008522994.tif 000037
【０１８６】
ａ）（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸
標記化合物を、実施例５ａについて記載した手順に従い、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸及び５−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンを使用して、３８％の収率で得た。MS m/e (%): 359.1 (M-H+,100)。
【０１８７】
ｂ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸
標記化合物を、実施例５ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸を使用して、６９％の収率で得た。MS m/e (%): 331.1 (M+H+,100)。
【０１８８】
ｃ）（（Ｓ）−２−クロロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、（Ｓ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を使用して、１５％の収率で得た。MS m/e: 311.0 (M-H+)。
【０１８９】
ｄ）（（Ｓ）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｄについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−２−クロロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、３２％の収率で得た。MS m/e (%): 327.1 (M+H+,100)。
【０１９０】
ｅ）（Ｓ）−７−アミノ−２−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅについて記載した手順に従い、（（Ｓ）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、８６％の収率で得た。MS m/e (%): 227.0 (M+H+,100)。
【０１９１】
ｆ）Ｎ−（（Ｓ）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（Ｓ）−７−アミノ−２−クロロ−９−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、８４％の収率で得た。MS m/e (%): 458.0 (M+H+,100)。
【０１９２】
実施例１４
Ｎ−（（Ｓ）−９−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０１９３】
【化４０】
2008522994.tif 000038
【０１９４】
ａ）（（Ｓ）−９−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例５ｄ）で記載した方法と同様にして、（Ｓ）−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル ［Chem.Phann.Bull. 1986, 34(3), 1128−47］をヨ−ドエタンでアルキル化することにより、標記化合物を白色の固体として得た（理論値８７％）。融点：１１２℃。MS m/e (%): 307.1 (M+H+, 93)。
【０１９５】
ｂ）（Ｓ）−７−アミノ−９−エチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅ）で記載した手順に従い、（（Ｓ）−９−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、白色の固体として、３６％の収率で得た。融点： ９７℃。MS m/e (%): 207.3 (M+H+, 72)。
【０１９６】
ｃ）Ｎ−（（Ｓ）−９−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（Ｓ）−７−アミノ−９−エチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例１ｃ］との縮合により、７４％の収率で得た。融点：１５２℃。MS m/e (%): 438.3 (M+H+,100)。
【０１９７】
実施例１５
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−マロンアミド
【０１９８】
【化４１】
2008522994.tif 000039
【０１９９】
ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸
標記化合物を、実施例５ａについて記載した手順に従い、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トレオニン及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを使用して、７３％の収率で得た。MS m/e (%): 339.3 (M-H+,100)。
【０２００】
ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
標記化合物を、実施例５ｂについて記載した手順に従い、（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸を使用して、５８％の収率で得た。MS m/e (%): 311 (M+H+, 81), 255 (100), 211 (71)。
【０２０１】
ｃ）（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸を使用して、３２％の収率で得た。MS m/e (%): 293.1 (M+H+, 26), 236.9 (100),192.8 (90)。
【０２０２】
ｄ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅについて記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、２０％の収率で得た。MS m/e (%):193.3 (M+H+,100)。
【０２０３】
ｅ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、８３％の収率で得た。MS m/e (%): 418.3 (M+H+,100)。
【０２０４】
実施例１６
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−マロンアミド
【０２０５】
【化４２】
2008522994.tif 000040
【０２０６】
ａ）２−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−マロン酸モノメチルエステル
メタノール１５ml中の水酸化カリウム１．０３ｇ（１８mmol）の溶液に、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）プロパン二酸ジメチルエステル４．００ｇ（１８mmol）を加えた。８５℃で一晩撹拌後、溶媒を留去した。残渣を水／酢酸エチルで抽出した。次に、水相を濃塩酸で酸性化した。酢酸エチルで抽出して、２−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−マロン酸モノメチルエステル２．１１ｇ（５６％）を明黄色の油状物として得た。
【０２０７】
【表７】
2008522994.tif 000041
【０２０８】
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−マロンアミド酸メチルエステル
標記化合物を、実施例１ｂについて記載した手順に従い、２−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−マロン酸モノメチルエステル及び３，５−ジフルオロベンジルアミンを使用して、６４％の収率で得た。
【０２０９】
【表８】
2008522994.tif 000042
【０２１０】
ｃ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−マロンアミド酸
標記化合物を、実施例１ｃについて記載した手順に従い、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−マロンアミド酸メチルエステルを使用して、９０％の収率で得た。
【０２１１】
【表９】
2008522994.tif 000043
【０２１２】
ｄ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、６０％の収率で得た。MS m/e (%): 490.5 (M+H+,100)。
【０２１３】
実施例１７
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−プロピル−マロンアミド
【０２１４】
【化４３】
2008522994.tif 000044
【０２１５】
ａ）２−フルオロ−２−プロピル−マロン酸モノエチルエステル
標記化合物を、実施例１ａについて記載した手順に従い、フルオロプロピル−プロパン二酸ジエチルエステルを使用して、６４％の収率で得た。
【０２１６】
【表１０】
2008522994.tif 000045
【０２１７】
ｂ）２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−ペンタン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１ｂについて記載した手順に従い、２−フルオロ−２−プロピル−マロン酸モノエチルエステル及び３，５−ジフルオロベンジルアミンを使用して、４９％の収率で得た。
【０２１８】
【表１１】
2008522994.tif 000046
【０２１９】
ｃ）２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−ペンタン酸
標記化合物を、実施例１ｃについて記載した手順に従い、２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−ペンタン酸エチルエステルを使用して、７０％の収率で得た。
【０２２０】
【表１２】
2008522994.tif 000047
【０２２１】
ｄ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−プロピル−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−ペンタン酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、６６％の収率で得た。MS m/e (%): 464.2 (M+H+,100)。
【０２２２】
実施例１８
２−メチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２２３】
【化４４】
2008522994.tif 000048
【０２２４】
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、８２％の収率で得た。MS m/e (%): 424.3 (M+H+,100)。
【０２２５】
実施例１９
２，２−ジメチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２２６】
【化４５】
2008522994.tif 000049
【０２２７】
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、６０％の収率で得た。MS m/e (%): 238.3 (M+H+,100)。
【０２２８】
実施例２０
２−メチル−Ｎ−（（６Ｓ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２２９】
【化４６】
2008522994.tif 000050
【０２３０】
ａ）（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
実施例１５の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの合成についての反応手順と同様にして、標記化合物を、Ｌ−トレオニンの代わりにＬ−（＋）−アロ−トレオニンから開始することにより得た。MS m/e (%):193.4 (M+H+,100)。
【０２３１】
ｂ）２−メチル−Ｎ−（（６Ｓ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例１ｃ］との縮合により得た。MS m/e (%): 424.3 (M+H+,100)。
【０２３２】
実施例２１
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２３３】
【化４７】
2008522994.tif 000051
【０２３４】
ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸
実施例５ａ）で記載した方法と同様にして、（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−酪酸と２，６−ジフルオロ−ニトロベンゼンの反応により、標記化合物を褐色の油状物として得た（理論値７８％）。MS m/e (%): 357.3 (M-H+,100)。
【０２３５】
ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
標記化合物を、実施例５ｂ）で記載した手順に従い、（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸を水素化することにより、明褐色の固体として、９１％の収率で得た。融点：１５８〜１６０℃。MS m/e (%): 327.4 (M-H+,100)。
【０２３６】
ｃ）（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃ）で記載した手順に従い、（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸の分子内縮合により、明黄色の油状物として、５４％の収率で得た。MS m/e (%): 311.1 (M+H+,12)。
【０２３７】
ｄ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅ）で記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、白色の泡状物として、６９％の収率で得た。MS m/e (%): 211.1 (M+H+,100)。
【０２３８】
ｅ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例４ａ］との縮合により、７７％の収率で得た。MS m/e (%): 456.4 (M+H+,100)。
【０２３９】
実施例２２
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２４０】
【化４８】
2008522994.tif 000052
【０２４１】
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例１ｃ］との縮合により、７６％の収率で得た。MS m/e (%): 442.3 (M+H+,100)。
【０２４２】
実施例２３
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２４３】
【化４９】
2008522994.tif 000053
【０２４４】
ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸
実施例５ａ）で記載した方法と同様にして、（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−酪酸と２，５−ジフルオロ−ニトロベンゼンの反応により、標記化合物を褐色の油状物として得た（理論値７２％）。MS m/e (%): 357.1 (M-H+,100)。
【０２４５】
ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
標記化合物を、実施例５ｂ）で記載した手順に従い、（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸を水素化することにより、褐色の泡状物として、定量的収率で得た。MS m/e (%): 329.1 (M+H+,100)。
【０２４６】
ｃ）（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃ）で記載した手順に従い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸の分子内縮合により、明黄色の固体として、３６％の収率で得た。融点：141〜148℃, [α]589 = -180.47℃ (MeOH中、c=0.483%)。MS m/e (%): 311 (M+H+, 38)。
【０２４７】
ｄ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅ）で記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、明褐色の固体として、６４％の収率で得た。融点：173〜177℃。MS m/e (%): 210.9 (M+H+,100)。
【０２４８】
ｅ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例１ｃ］との縮合により、オフホワイトの固体として、７７％の収率で得た。融点：215〜216℃。MS m/e (%): 442.3 (M+H+,14)。
【０２４９】
実施例２４
Ｎ−ブチル−２，２−ジメチル−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−マロンアミド
【０２５０】
【化５０】
2008522994.tif 000054
【０２５１】
ａ）Ｎ−ブチル−２，２−ジメチル−マロンアミド酸
２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン１．７２ｇ（１０mmol）及びブチルアミン１．０２mlを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン７ml中、室温で１８時間撹拌した。過剰Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンをデカントし、残渣を１Ｎ塩酸水溶液／酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、ジクロロメタン／ヘプタンから再結晶化して、６０％Ｎ−ブチル−２，２−ジメチル−マロンアミド酸を白色の固体として得た。MS m/e (%):188.4 (M+H+,100)。
【０２５２】
ｂ）Ｎ−ブチル−２，２−ジメチル−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−ブチル−２，２−ジメチル−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、８３％の収率で得た。MS m/e (%): 362.3 (M+H+,100)。
実施例２５
２，２−ジメチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−ペンチル−マロンアミド
【０２５３】
【化５１】
2008522994.tif 000055
【０２５４】
ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−ペンチル−マロンアミド酸
標記化合物を、実施例２４ａについて記載した手順に従い、２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン及びペンチルアミンを使用して、６０％の収率で得た。MS m/e (%): 202.3 (M+H+,100)。
【０２５５】
ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−ペンチル−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−ペンチル−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、８９％の収率で得た。MS m/e (%): 376.4 (M+H+,100)。
【０２５６】
実施例２６
Ｎ−ヘキシル−２，２−ジメチル−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−マロンアミド
【０２５７】
【化５２】
2008522994.tif 000056
【０２５８】
ａ）Ｎ−ヘキシル−２，２−ジメチル−マロンアミド酸
標記化合物を、実施例２４ａについて記載した手順に従い、２，２，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン及びヘキシルアミンを使用して、５９％の収率で得た。MS m/e (%): 216.3 (M+H+,100)。
【０２５９】
ｂ）Ｎ−ヘキシル−２，２−ジメチル−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−ヘキシル−２，２−ジメチル−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、８６％の収率で得た。MS m/e (%): 390.3 (M+H+,100)。
【０２６０】
実施例２７
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２６１】
【化５３】
2008522994.tif 000057
【０２６２】
ａ）（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｄについて記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、６９％の収率で得た。MS m/e (%): 307.2 (M+H+,100)。
【０２６３】
ｂ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅについて記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、５２％の収率で得た。MS m/e (%): 207.0 (M+H+,100)。
【０２６４】
ｃ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、８９％の収率で得た。MS m/e (%): 424.3 (M+H+,100)。
【０２６５】
実施例２８
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２６６】
【化５４】
2008522994.tif 000058
【０２６７】
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、７９％の収率で得た。MS m/e (%): 436.1 (M-H+,100)。
【０２６８】
実施例２９：
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２６９】
【化５５】
2008522994.tif 000059
【０２７０】
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、９７％の収率で得た。MS m/e (%): 452.0 (M+H+,100)。
【０２７１】
実施例３０
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−イソプロピル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２７２】
【化５６】
2008522994.tif 000060
【０２７３】
ａ）３−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１ｂについて記載した手順に従い、１−メチルエチル−プロパン二酸モノエチルエステル及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル−アミンを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 306.3 (M+H+,100)。
【０２７４】
ｂ）３−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸
標記化合物を、実施例１ｃについて記載した手順に従い、３−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸エチルエステルを使用して、定量的収率で得た。MS m/e (%): 276.0 (M-H+,100)。
【０２７５】
ｃ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−イソプロピル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、３−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、９６％の収率で得た。MS m/e (%): 466.3 (M+H+,100)。
【０２７６】
実施例３１
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−マロンアミド
【０２７７】
【化５７】
2008522994.tif 000061
【０２７８】
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−メチル−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、５９％の収率で得た。MS m/e (%): 432.4 (M+H+,100)。
【０２７９】
実施例３２
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−マロンアミド
【０２８０】
【化５８】
2008522994.tif 000062
【０２８１】
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、４２％の収率で得た。MS m/e (%): 504.4 (M+H+,100)。
【０２８２】
実施例３３
Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ’−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−フルオロ−２−プロピル−マロンアミド
【０２８３】
【化５９】
2008522994.tif 000063
【０２８４】
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−ペンタン酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、７１％の収率で得た。MS m/e (%): 47,8.4 (M+H+,100)。
【０２８５】
実施例３４
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−エチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２８６】
【化６０】
2008522994.tif 000064
【０２８７】
ａ）２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１ｂについて記載した手順に従い、エチルプロパン二酸モノメチルエステル及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル−アミンを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 292.0 (M+H+,100)。
【０２８８】
ｂ）２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸
標記化合物を、実施例１ｃについて記載した手順に従い、２−（３，５−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−２−フルオロ−ペンタン酸エチルエステルを使用して、定量的収率で得た。MS m/e (%): 261.9 (M-H+,100)。
【０２８９】
ｃ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−エチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、９９％の収率で得た。MS m/e (%): 452.3 (M+H+,100)。
【０２９０】
実施例３５
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２９１】
【化６１】
2008522994.tif 000065
【０２９２】
ａ）［（６Ｒ，７Ｓ）−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド１ml中の（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１０ｇ（３４２mmol）の溶液を、０℃で２０分間かけて、ジメチルホルムアミド２ml中の水素化ナトリウム（５５％）０．０１５ｇ（３４２mmol）の懸濁液に加えた。３０分後、４−クロロベンジルクロリド０．０５６ｇ（３４２mmol）を加え、撹拌を０℃で３時間続けた。水／酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、［（６Ｒ，７Ｓ）−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１２ｇ（８４％）を白色の固体として得た。MS m/e (%): 417.2 (M+H+, 69), 361.2 (100), 317.1 (91)。
【０２９３】
ｂ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅについて記載した手順に従い、［（６Ｒ，７Ｓ）−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、９１％の収率で得た。MS m/e (%): 317.1 (M+H+,100)。
【０２９４】
ｃ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、８５％の収率で得た。MS m/e (%): 562.3 (M+H+,100)。
【０２９５】
実施例３６
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２９６】
【化６２】
2008522994.tif 000066
【０２９７】
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−９−（４−クロロ−ベンジル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、８７％の収率で得た。MS m/e (%): 548.3 (M+H+,100)。
【０２９８】
実施例３７
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０２９９】
【化６３】
2008522994.tif 000067
【０３００】
ａ）（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｄ）で記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル［実施例２１ｃ］をヨウ化メチルでアルキル化することにより、明褐色の固体として、９６％の収率で得た。融点：130〜138℃,[α]589= -121.8℃(MeOH中、c=0.827%)。MS m/e (%): 325.4 (M+H+, 62)。
【０３０１】
ｂ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１−フルオロ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅ）で記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、オフホワイトの固体として、定量的収率で得た。融点：185〜188℃,5[α]589 = -141.9℃(c=0.692% MeOH中、)。MS m/e (%): 225.1 (M+H+,100)。
【０３０２】
ｃ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド（ＲＯ４９２２６９３）
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１−フルオロ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例１ｃ］との縮合により、８６％の収率で得た。融点：126〜134℃,[α]589 = -91.73℃(MeOH中、c=0.964%)。MS m/e (%): 456.4 (M+H+,100)。
【０３０３】
実施例３８
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０３０４】
【化６４】
2008522994.tif 000068
【０３０５】
ａ）（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｄ）で記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル［実施例２３ｃ］をヨウ化メチルでアルキル化することにより、明黄色の固体として、８３％の収率で得た。融点：129〜133℃,[α]589= -210.45℃(MeOH中、c=0.790%)。MS m/e (%): 325 (M+H+, 79)。
【０３０６】
ｂ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅ）で記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、暗褐色の油状物として、９９％の収率で得た。MS m/e (%): 225.4 (M+H+,100)。
【０３０７】
ｃ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例１ｃ］との縮合により、明褐色の泡状物として、８９％の収率で得た。融点：126〜134℃,[α]589 =-148.18℃(MeOH中、c=0.803%)。MS m/e (%): 456.4 (M+H+,100)。
【０３０８】
実施例３９
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０３０９】
【化６５】
2008522994.tif 000069
【０３１０】
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１−フルオロ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン［実施例３７ｂ］の２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例４ａ］との縮合により、６９％の収率で得た。[α]589 = -79.75℃(MeOH中、c=1.036%), MS m/e (%): 470.3 (M+H+, 29)。
【０３１１】
実施例４０
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０３１２】
【化６６】
2008522994.tif 000070
【０３１３】
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン［実施例３８ｂ］の２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例４ａ］との縮合により、７４％の収率で得た。[α]589= -151.23℃(MeOH中、c=0.969%)。MS m/e (%): 470.1 (M+H+, 66)。
【０３１４】
実施例４１
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メトキシ−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０３１５】
【化６７】
2008522994.tif 000071
【０３１６】
ａ）２−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸
標記化合物を、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸（実施例１参照）について記載した手順に従い、工程ａ）のメチルマロン酸ジエチルの代わりに２−メトキシマロン酸ジエチルを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 266.0 (M+H+, 69)。
【０３１７】
ｂ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−メトキシ−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン［実施例２３］の２−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸との縮合により、オフホワイトの固体として、８６％の収率で得た。[α]589 = -172.79℃(MeOH中、c=0.795%)。MS m/e (%): 458.4 (M+H+,100)。
【０３１８】
実施例４２
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０３１９】
【化６８】
2008522994.tif 000072
【０３２０】
ａ）［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド５ml中の（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．５０ｇ（１．６１mmol）の溶液に、室温で、２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート０．５７ｇ（２．４２mmol）及び炭酸セシウム０．８０ｇ（２．４３mmol）を加えた。撹拌を５時間続けた。酢酸エチル／水で抽出し、ヘプタン〜酢酸エチル／ヘプタン２：８を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．５５ｇ（８７％）を得た。MS m/e (%): 415.3 (M+Na+,100), 393.2 (M+H+, 8), 293.1 (43)。
【０３２１】
ｂ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
テトラヒドロフラン５ml中の［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．５０ｇ（１．２７mmol）の溶液に、オルト−リン酸１．８９ｇを加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル／水で抽出し、ジクロロメタン／メタノール９８／２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン０．３１ｇ（８３％）を得た。MS m/e (%): 293.1 (M+H+,100)。
【０３２２】
ｃ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、９１％の収率で得た。MS m/e (%): 538.3 (M+H+,100)。
【０３２３】
実施例４３
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
【０３２４】
【化６９】
2008522994.tif 000073
【０３２５】
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（実施例２７ｂ）のＬ−（＋）−乳酸との縮合により、白色の固体として、７８％の収率で得た。MS m/e (%): 279 (M+H+,100)。
【０３２６】
ｂ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
不活性雰囲気下、湿気を排除して、トルエン１ml中の（Ｓ）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド９５mg（０．３４mmol）の溶液を、室温にて、トリエチルアミン０．５７ml（０．４１mmol）及び４−ニトロフェニルクロロホルマート７０．９mg（０．３４mmol）で処理した。室温で週末の間撹拌した後、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン０．３７４ml（０．３４mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。溶媒を蒸留により除去し、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル及びヘプタンの混合物を１：３〜３：１の勾配で使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。標記化合物２８mg（理論値１８％）を無色の油状物として得た。MS m/e (%): 454.4 (M+H+,100)。
【０３２７】
実施例４４
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
【０３２８】
【化７０】
2008522994.tif 000074
【０３２９】
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（Ｓ）−７−アミノ−３，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン［実施例７ｅ］のＬ−（＋）−乳酸との縮合により得た。MS m/e (%): 279.3 (M+H+, 98)。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
【０３３０】
ｂ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
標記化合物を、実施例４３ｄ）で記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドを、４−ニトロフェニルクロロホルマート及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンで連続的に処理することにより、６％の収率で得た。白色の固体。MS m/e (%): 452.5 (M-H+, 90)。
【０３３１】
実施例４５
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
【０３３２】
【化７１】
2008522994.tif 000075
【０３３３】
ａ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−プロピオンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（実施例１５ｄ）のＬ−（＋）−乳酸との縮合により、明褐色の固体として、定量的収率で得た。MS m/e (%): 265.0 (M+H+,100)。
【０３３４】
ｂ）炭酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル
【０３３５】
ジクロロメタン１０ml中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−プロピオンアミド２９０mg（１．１mmol）及びピリジン０．１７７ml（２．１９mmol）の混合物を４−ニトロフェニルクロロホルマート２７４mg（１．３２mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン中の酢酸エチルを上昇勾配で使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２２０mg（理論値４７％）を白色の固体として得た。MS m/e (%): 430.3 (M+H+,100)。
【０３３６】
ｃ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
炭酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル６０mg（０．１４mmol）及び２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン０．３０４ml（２．８mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、溶離剤としてヘプタン中の酢酸エチルを上昇勾配で使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物６０mg（理論値９８％）を白色の固体として得た。MS m/e (%): 440.3 (M+H+,100)。
【０３３７】
実施例４６
（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
【０３３８】
【化７２】
2008522994.tif 000076
【０３３９】
標記化合物を、実施例４５ｃ）で記載した手順に従い、炭酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルと３，５−ジフルオロベンジルアミンの反応により、白色の固体として、８７％の収率で得た。MS m/e (%): 434.4 (M+H+, 95)。
【０３４０】
実施例４７
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
【０３４１】
【化７３】
2008522994.tif 000077
【０３４２】
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−１−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（実施例２１ｄ）のＬ−（＋）−乳酸との縮合により、オフホワイトの固体として、９２％の収率で得た。融点：２２１〜２２５℃。MS m/e (%): 283.0 (M+H+,100)。
【０３４３】
ｂ）炭酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル
標記化合物を、実施例４５ｂ）で記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドと４−ニトロフェニルクロロホルマートの反応により、白色の固体として、８５％の収率で得た。融点：１４０〜１４５℃。MS m/e (%): 448.1 (M+H+, 83)。
【０３４４】
ｃ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
標記化合物を、実施例４５ｃ）で記載した手順に従い、炭酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−１−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルと２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンの反応により、白色の泡状物として、８９％の収率で得た。MS m/e (%): 458.3(M+H+,100)。
【０３４５】
実施例４８
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
【０３４６】
【化７４】
2008522994.tif 000078
【０３４７】
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６，９−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（実施例３８ｂ）のＬ−（＋）−乳酸との縮合により、明褐色の油状物として、９９％の収率で得た。MS m/e (%): 297.1 (M+H+, 36)。
【０３４８】
ｂ）炭酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル
標記化合物を、実施例４５ｂ）で記載した手順に従い、（Ｓ）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドと４−ニトロフェニルクロロホルマートの反応により、明褐色の油状物として、８１％の収率で得た。MS m/e (%): 462.3 (M+H+, 89)。
【０３４９】
ｃ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
標記化合物を、実施例４５ｃ）で記載した手順に従い、炭酸（Ｓ）−１−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルと２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンの反応により、明黄色の固体として、８４％の収率で得た。融点：148〜150℃,[α]589 = -165.41℃(MeOH中、c=0.98%)。MS m/e (%): 472.1 (M+H+,100)。
【０３５０】
実施例４９
（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（６Ｓ，７Ｓ）−２−フルオロ−８−オキソ−６−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
【０３５１】
【化７５】
2008522994.tif 000079
【０３５２】
ａ）ラセミ（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）−２−ジベンジルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸
ジメチルホルムアミド６０ml中のＤＬ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−トレオニン１５．４ｇ（４３．６mmol）に、水素化ナトリウム（５５％）４．０３ｇ（９２．４mmol）を少量ずつ０℃で加えた。懸濁液を２時間撹拌し、次に２，５−ジフルオロ−ニトロベンゼン１０．５ml（９５．９mmol）を加えた。０℃で一晩撹拌後、混合物を氷／水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン１：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し（最初の５個の２５０mlの画分の後、３０％メタノールを加え）て、ラセミ（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）−２−ジベンジルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸１１．７ｇ（５５％）を黄色の油状物として得た。MS m/e (%): 491.1 (M-H+,100)。
【０３５３】
ｂ）ラセミ（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸
メタノール３００ml中の（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）−２−ジベンジルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−酪酸５．００ｇ（１０．２mmol）を、ラネーニッケル１．１９ｇで水素化した。濾過し、蒸留により溶媒を除去して、ラセミ（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸４．１９ｇ（８９％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e (%): 461.2 (M-H+,100)。
【０３５４】
ｃ）ラセミ（６Ｓ，７Ｓ及び６Ｒ，７Ｒ）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、ラセミ（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸を使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 445.2 (M+H+,100)。
【０３５５】
ｄ）（−）−（６Ｓ，７Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（ＲＯ４９６３７７９）及び（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
ラセミ（２Ｓ，３Ｓ及び２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸を、酢酸エチル／ヘプタン１／９を用いるChiralpak AD上のキラルＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を得た。
【０３５６】
ｅ）（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、メタノール中の（−）−（６Ｓ，７Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃで水素化することにより調製した。MS m/e (%): 265.2 (M+H+,100)。
【０３５７】
ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（（６Ｓ，７Ｓ）−２−フルオロ−８−オキソ−６−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンのＬ−（＋）−乳酸との縮合により、白色の固体として、８９％の収率で得た。MS m/e (%): 337.2 (M+H+,100)。
【０３５８】
ｇ）（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−カルバミン酸（Ｓ）−１−（（６Ｓ，７Ｓ）−２−フルオロ−８−オキソ−６−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−エチルエステル
標記化合物を、実施例４３ｄで記載した手順と同様にして、（Ｓ）−Ｎ−（（６Ｓ，７Ｓ）−２−フルオロ−８−オキソ−６−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドを４−ニトロフェニルクロロホルマートで処理し、得られた炭酸塩をヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離し、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンで処理することにより、同等の収率で得た。白色の固体。MS m/e (%): 512.3 (M+H+,100)。
【０３５９】
実施例５０
ラセミＮ−（（６Ｓ，７Ｓ及び６Ｒ，７Ｒ）−２−フルオロ−８−オキソ−６−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０３６０】
【化７６】
2008522994.tif 000080
【０３６１】
ラセミ（６Ｓ，７Ｓ及び６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを、実施例４９ｅで記載した手順に従い、メタノール中のラセミ（６Ｓ，７Ｓ及び６Ｒ，７Ｒ）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより調製した。標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及びラセミ（６Ｓ，７Ｓ及び６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 508.2 (M-H+,100)。
【０３６２】
実施例５１
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０３６３】
【化７７】
2008522994.tif 000081
【０３６４】
ａ）（（６Ｒ，７Ｓ）−９−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例４２ａで記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び（ブロモメチル）−シクロプロパンから、８８％の収率で得た。無色の油状物。MS m/e (%): 365.1 (M+H+, 21), 309.5 (34), 265.2 (100)。
【０３６５】
ｂ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−９−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例４２ｂで記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−９−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、１３％の収率で得た。MS m/e (%): 265.3 (M+H+,100)。
【０３６６】
ｃ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−９−シクロプロピルメチル−２−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、８７％の収率で得た。MS m/e (%): 510.5 (M+H+,100)。
【０３６７】
実施例５２
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０３６８】
【化７８】
2008522994.tif 000082
【０３６９】
ａ）（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３７０】
ジメチルホルムアミド４０ml中の水素化ナトリウム０．２８ｇ（６．４４mmol）の懸濁液に、ジメチルホルムアミド２０ml中の（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．０ｇ（６．４４mmol）を０℃で加えた。３０分後、臭化アリル０．５５ml（６．４４mmol）を加えた。撹拌を３時間続けた。酢酸エチル／水で抽出し、ヘプタン〜酢酸エチル／ヘプタン１：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．２４ｇ（９９％）を得た。MS m/e (%): 351.2 (M+H+, 80), 295.3 (100), 251.1 (82)。
【０３７１】
ｂ）（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例４２ｂで記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、定量％の収率（原材料）で得た。MS m/e (%): 251.2 (M+H+,100)。
【０３７２】
ｃ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、６３％の収率で得た。MS m/e (%): 496.4 (M+H+,100)。
【０３７３】
実施例５３
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０３７４】
【化７９】
2008522994.tif 000083
【０３７５】
ａ）［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２−オキソ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３７６】
ジクロロメタン１２０ml中の（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．２０ｇ（６．２８mmol）の溶液を、−７５℃にて２０分間、オゾンで処理した。メチルスルフィド２．２７ｇ（３０．６mmol）を加え、溶液を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル／水で抽出して、粗［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２−オキソ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２．０５ｇを得た。MS m/e (%): 353.2 (M+H+,11), 297.3 (60), 253.2 (100)。
【０３７７】
ｂ）［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン４ml中の［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２−オキソ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１０ｇ（０．２８mmol）を、水素化ホウ素ナトリウム０．０２ｇ（０．３４mmol）で還元した。酢酸エチル／ヘプタン８：２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．０６ｇ（５６％）を得た。MS m/e (%): 377.3 (M+Na+, 86), 355.2 (M+H+,14), 255.3 (100)。
【０３７８】
ｃ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例４２ｂで記載した手順に従い、［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、５０％の収率で得た。MS m/e (%): 255.3 (M+H+,100)。
【０３７９】
ｄ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、４９％の収率で得た。MS m/e (%): 517.3 (M+NH4+,100), 500.2 (M+H+, 63)。
【０３８０】
実施例５４
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−シクロプロピルメチル−２，２−ジメチル−マロンアミド
【０３８１】
【化８０】
2008522994.tif 000084
【０３８２】
ａ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸エチルエステル
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチルマロン酸モノエチルエステル及び（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、７８％の収率で得た。MS m/e (%): 491.2 (M-H+,100)。
【０３８３】
ｂ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸
テトラヒドロフラン１０ml中のＮ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸エチルエステル０．７２ｇ（１．８４mmol）を、室温にて５時間、水３ml中の水酸化リチウム一水和物０．０８ｇ（１．８４mmol）で処理した。テトラヒドロフランを留去し、水相をジエチルエーテルで抽出した。水相を１Ｎ塩酸水溶液１．８４mlで酸性化し、酢酸エチルで抽出して、Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸４８２mg（７２％）を白色の固体として得た。MS m/e (%): 365.0 (M+H+,100)。
【０３８４】
ｃ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−シクロプロピルメチル−２，２−ジメチル−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸及びシクロプロパンメチルアミンを使用して、定量的収率で得た。MS m/e (%): 416.6 (M-H+,100)。
【０３８５】
実施例５５
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−マロンアミド
【０３８６】
【化８１】
2008522994.tif 000085
【０３８７】
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸及び３−（アミノメチル）ピリジンを使用して、６６％の収率で得た。MS m/e (%): 455.1 (M+H+,100)。
【０３８８】
実施例５６
｛（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−７−［２−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸メチルエステル
【０３８９】
【化８２】
2008522994.tif 000086
【０３９０】
ａ）（（６Ｒ，７Ｓ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−酢酸メチルエステル
ジメチルホルムアミド８ml中の（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．３０ｇ（０．９７mmol）を、メチルブロモアセタート０．１４ml（１．４５mmol）及び炭酸セシウム０．４８ｇ（１．４５mmol）で一晩撹拌した。水／酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン１：４を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（（６Ｒ，７Ｓ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−酢酸メチルエステル０．３７ｇ（定量）を得た。MS m/e (%): 383.1 (M+H+,14), 327.3 (24), 283.4 (199)。
【０３９１】
ｂ）（（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例５ｅについて記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−酢酸メチルエステルを使用して、７７％の収率で得た。MS m/e (%): 283.2 (M+H+,100)。
【０３９２】
ｃ）｛（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−７−［２−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸メチルエステル
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−酢酸メチルエステルを使用して、９２％の収率で得た。MS m/e (%): 528.2 (M+H+,100)。
【０３９３】
実施例５７
｛（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−７−［２−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ！−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸
【０３９４】
【化８３】
2008522994.tif 000087
【０３９５】
テトラヒドロフラン４ml中の｛（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−７−［２−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸メチルエステル０．１０ｇ（０．１９mmol）を、水１ml及びメタノール０．１５ml中の水酸化リチウム０．００５ｇ（０．２１mmol）で３時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（２ml）を加えた。酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタン／メタノール８：２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、｛（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−７−［２−メチル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−プロピオニルアミノ］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ！−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル｝−酢酸０．０８ｇ（７８％）を得た。MS m/e (%): 514.4 (M+H+,100)。
【０３９６】
実施例５８
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−カルバモイルメチル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０３９７】
【化８４】
2008522994.tif 000088
【０３９８】
ａ）（（６Ｒ，７Ｓ）−９−カルバモイルメチル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５６ａについて記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び２−ブロモアセトアミドを使用して、５９％の収率で得た。MS m/e (%): 368.1 (M+H+, 26), 312.2 (48), 268 (100)。
【０３９９】
ｂ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−カルバモイルメチル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
（（６Ｒ，７Ｓ）−９−カルバモイルメチル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、実施例４２ｂの手順に従い、脱保護した。得られた２−（（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−アセトアミドを、実施例２ｂで記載した手順と同様にして、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸と反応させて、Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−カルバモイルメチル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを得た。MS m/e (%): 511.3 (M-H+,100)。
【０４００】
実施例５９
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０４０１】
【化８５】
2008522994.tif 000089
【０４０２】
ａ）［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタノール４ml中の［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２−オキソ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．１０mg（０．２８mmol）を、室温で、モルホリン０．０３６ml（０．４０mmol）、酢酸０．０７ml及びシアノホウ化水素ナトリウム０．０３ｇと反応させた。酢酸エチル／ヘプタン１：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．０９ｇ（７３％）を得た。MS m/e (%): 424.3 (M+H+,100)。
【０４０３】
ｂ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、実施例４２ｂの手順に従い、脱保護した。得られた（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを、実施例２ｂで記載した手順と同様にして、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸と反応させて、Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−９−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを得た。MS m/e (%): 569.3 (M+H+,100)。
【０４０４】
実施例６０
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０４０５】
【化８６】
2008522994.tif 000090
【０４０６】
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン［実施例２３］の２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸（実施例４ａ）との縮合により、オフホワイトの固体として、６９％の収率で得た。MS m/e (%): 456.4 (M+H+,100)。
【０４０７】
実施例６１
２，２−ジメチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−３−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０４０８】
【化８７】
2008522994.tif 000091
【０４０９】
ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酪酸
実施例５ａ）で記載した方法と同様にして、（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−酪酸と１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンの反応により、標記化合物を褐色の油状物として、定量で得た。MS m/e (%): 426.4(M+NH4+, 85)。
【０４１０】
ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
標記化合物を、実施例５ｂ）で記載した手順に従い、（２Ｓ，３Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−酪酸を水素化することにより、明褐色の固体として、８８％の収率で得た。MS m/e (%): 379.1 (M+H+, 64)。
【０４１１】
ｃ）（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−３−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、実施例５ｃ）で記載した手順に従い、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸の分子内縮合により、オフホワイトの固体として、９６％の収率で得た。MS m/e (%): 361.4 (M+H+, 39)。
【０４１２】
ｄ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｅ）で記載した手順に従い、（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−３−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの保護基の開裂により、オフホワイトの固体として、６０％の収率で得た。MS m/e (%): 261.3 (M+H+, 56)。
【０４１３】
ｅ）２，２−ジメチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−３−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンの２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例４ａ］との縮合により、明黄色の固体として、９０％の収率で得た。[α]589 = -97.17℃(MeOH中、c=0.92%)。MS m/e (%): 506.4 (M+H+,100)。
【０４１４】
実施例６２
２−メトキシ−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−８−オキソ−３−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０４１５】
【化８８】
2008522994.tif 000092
【０４１６】
標記化合物を、実施例２ｂ）で記載した手順に従い、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−メチル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（実施例６１ｄ）の２−メトキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例４１］との縮合により、明黄色の固体として、８７％の収率で得た。[α]589 = -107.05℃(MeOH中、c=0.81%)。MS m/e (%): 508.5(M+H+,100)。
【０４１７】
実施例６３ａ
Ｎ−（（６Ｓ，７Ｒ）−６−ベンジル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド及び
実施例６３ｂ
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−ベンジル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０４１８】
【化８９】
2008522994.tif 000093
【０４１９】
ａ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステル及び
ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステル
テトラヒドロフラン２４０ml中のジベンジルアミノ−酢酸エチルエステル２０ｇ（７０．６mmol）の溶液を、−７８℃にて３０分間、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン中２Ｍ）３８．８ml（７７．６mmol）で撹拌した。フェニルアセトアルデヒド１７．４ml（７７．６mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を室温に温め、水を加え、大部分の有機溶媒を蒸留により除去した。クエン酸約２０ｇを水性残渣に溶解した。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン１／５を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、第１溶離画分としてラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステル５．４ｇ（１９％）、MS m/e (%): 404.3 (M+H+,100)、ならびに第２溶離画分としてラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステル４．１ｇ（１５％）、MS m/e (%): 404.3 (M+H+,100)を得た。
【０４２０】
ｂ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸
テトラヒドロフラン７５ml中のラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステル５．４３ｇ（１３．５mmol）に、水酸化リチウム一水和物２．２８ｇ（５３．８mmol）を加え、水１３．５mlに溶解した。混合物を６O℃で一晩撹拌した。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。１Ｎ塩酸水溶液で、水相をｐＨ１に調整した。酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタン／メタノール９／１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸３．５０ｇ（６９％）を得た。MS m/e (%): 376.5 (M+H+,100)。
【０４２１】
ｃ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−４−フェニル−酪酸
ジメチルホルムアミド１４ml中のラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸３．５０ｇ（９．３２mmol）を、０℃で、ジメチルホルムアミド２ml中の水素化ナトリウム（５５％）０．８６ｇ（１９．８mmol）に加えた。懸濁液を２時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド３．４m中の２，５−ジフルオロ−ニトロベンゼン２．２５ml（２０．５mmol）を加えた。０℃で一晩撹拌後、混合物を氷／水に注いだ。塩酸水溶液を加えて、ｐＨを１に調整した。酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−４−フェニル−酪酸２．９５ｇ（６２％）を黄色の油状物として得た。MS m/e (%): 515.3 (M+H+,100)。
【０４２２】
ｄ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−４−フェニル−酪酸
メタノール５９ml中のラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−４−フェニル−酪酸２．９５ｇ（５．７３mmol）を、ラネーニッケル１．７６ｇで水素化した。濾過し、溶媒を蒸留により除去して、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−４−フェニル−酪酸２．２６ｇ（８１％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e (%): 485.5 (M+H+,100)。
【０４２３】
ｅ）ラセミ（６Ｓ，７Ｒ及び６Ｒ，７Ｓ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−４−フェニル−酪酸を使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 467.1 (M+H+,100)。
【０４２４】
ｆ）（＋）−（６Ｓ，７Ｒ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン及び（−）−（６Ｒ，７Ｓ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
ラセミ（６Ｓ，７Ｒ及び６Ｒ，７Ｓ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを、イソプロパノール／ヘプタン１／９を用いるChiralpak AD上のキラルＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を得た。
【０４２５】
ｇ）（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノ−６−ベンジル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、メタノール中の（＋）−（６Ｓ，７Ｒ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより調製した。MS m/e (%): 287.1 (M+H+,100)。
【０４２６】
ｈ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−ベンジル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、メタノール中の（−）−（６Ｒ，７Ｓ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより調製した。MS m/e (%): 287.1 (M+H+,100)。
【０４２７】
ｉ）Ｎ−（（６Ｓ，７Ｒ）−６−ベンジル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノ−６−ベンジル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 532.0 (M+H+,100)。
【０４２８】
ｉ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−ベンジル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−ベンジル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 532.0 (M+H+,100)。
【０４２９】
実施例６４ａ
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−６−ベンジル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
【０４３０】
【化９０】
2008522994.tif 000094
【０４３１】
及び実施例６４ｂ
Ｎ−（（６Ｓ，７Ｓ又は６Ｒ，７Ｒ）−６−ベンジル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
【０４３２】
ａ）ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸
テトラヒドロフラン５７ml中のラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸エチルエステル４．１２ｇ（１０．２mmol）に、水１０mlに溶解した水酸化リチウム一水和物１．７３ｇ（４０．８mmol）を加えた。混合物を６O℃で一晩撹拌した。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。１Ｎ塩酸水溶液を加えて、水相をｐＨ１に調整した。酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタン／メタノール９／１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸３．４０ｇ（８９％）を得た。MS m/e (%): 376.5 (M+H+,100)。
【０４３３】
ｂ）ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−４−フェニル−酪酸
ジメチルホルムアミド１４ml中のラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸４．２０ｇ（１１．２mmol）を、０℃で、ジメチルホルムアミド２．５ml中の水素化ナトリウム（５５％）１．０４ｇ（２３．７mmol）に加えた。懸濁液を２時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド３．５m中の２．５−ジフルオロ−ニトロベンゼン２．６９ml（２４．６mmol）を加えた。０℃で一晩撹拌後、混合物を氷／水に注いだ。塩酸水溶液を加えて、ｐＨを１に調整した。酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−４−フェニル−酪酸４．０２ｇ（７０％）を黄色の油状物として得た。
【０４３４】
【表１３】
2008522994.tif 000095
【０４３５】
ｃ）ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−４−フェニル−酪酸
メタノール８０ml中のラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−４−フェニル−酪酸４．０２ｇ（７．８１mmol）を、ラネーニッケル２．４０ｇで水素化した。濾過し、溶媒を蒸留により除去して、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−４−フェニル−酪酸３．３６ｇ（８９％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e (%): 485.5 (M+H+,100)。
【０４３６】
ｄ）ラセミ（６Ｒ，７Ｒ及び６Ｓ，７Ｓ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−４−フェニル−酪酸を使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 467.5 (M+H+,100)。
【０４３７】
ｅ）（＋）−（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン及び（−）−（６Ｓ，７Ｓ又は６Ｒ，７Ｒ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
ラセミ（６Ｒ，７Ｒ及び６Ｓ，７Ｓ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを、イソプロパノール／ヘプタン１／９を用いるChiralpak AD上のキラルＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を得た。
【０４３８】
ｆ）（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−６−ベンジル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、物体Ａ
標記化合物を、メタノール中の（＋）−（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃで水素化することにより調製した。MS m/e (%): 287.1 (M+H+,100)。
【０４３９】
ｇ）（６Ｓ，７Ｓ又は６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−６−ベンジル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、物体Ｂ
標記化合物を、メタノール中の（−）−（６Ｓ，７Ｓ又は６Ｒ，７Ｒ）−６−ベンジル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより調製した。MS m/e (%): 287.1 (M+H+,100)。
【０４４０】
ｈ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−６−ベンジル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−６−ベンジル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、物体Ａを使用して得た。MS m/e (%): 532.0 (M+H+,100)。
【０４４１】
ｉ）Ｎ−（（６Ｓ，７Ｓ又は６Ｒ，７Ｒ）−６−ベンジル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｓ，７Ｓ又は６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−６−ベンジル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、物体Ｂを使用して得た。MS m/e (%): 532.0 (M+H+,100)。
【０４４２】
実施例６５ａ
Ｎ−（（６Ｓ，７Ｒ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０４４３】
【化９１】
2008522994.tif 000096
【０４４４】
及び実施例６５ｂ
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０４４５】
【化９２】
2008522994.tif 000097
【０４４６】
ａ）ラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル及び
ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン３００ml中のジベンジルアミノ−酢酸エチルエステル４４．２ｇ（１５６mmol）の溶液を、−７０℃にて６０分間、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン中２Ｍ）９２．０ml（１８４mmol）で撹拌した。シクロプロパンカルボキサルデヒド１４．０ml（１８４mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を室温に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル／ヘプタン１／２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、第１溶離画分としてラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル１７．１ｇ（３１％）、MS m/e (%): 354.1 (M+H+,100)、ならびに第２溶離画分としてラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル２０．１ｇ（３６％）、MS m/e (%): 354.3 (M+H+,100)を得た。
【０４４７】
ｂ）ラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
テトラヒドロフラン４４６ml中のラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル１７．１ｇ（４８．５mmol）に、水７４mlに溶解した水酸化リチウム一水和物８．２２ｇ（１９４mmol）を加えた。混合物を６O℃で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸留により除去した。リン酸二水素ナトリウムを加え、続いて酢酸エチルで抽出した。ジエチルエーテル／ヘプタン（１：１〜１：０）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸９．０３ｇ（５７％）を得た。MS m/e (%): 326.1 (M+H+,100)。
【０４４８】
ｃ）ラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸
ジメチルホルムアミド４ml中のラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸１．３０ｇ（４．００mmol）を、０℃で、ジメチルホルムアミド４ml中の水素化ナトリウム（５５％）０．３７ｇ（８．４８mmol）に加えた。懸濁液を２時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド３．４m中の２，５−ジフルオロ−ニトロベンゼン０．９６ml（８．８mmol）を加えた。一晩撹拌後、混合物を氷／水に注いだ。塩酸水溶液を加えて、ｐＨを１に調整した。酢酸エチルで抽出し、ジエチルエーテル／ヘプタン（２５：７５〜１００：０）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸１．５７ｇ（８５％）を明黄色の泡状物として得た。MS m/e (%): 465.0 (M+H+,100)。
【０４４９】
ｄ）ラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−プロピオン酸
メタノール５０ml中のラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロピオン酸１．４７ｇ（３．１７mmol）を、ラネーニッケル０．３７ｇで水素化した。濾過し、蒸留により溶媒を除去して、ラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−プロピオン酸１．２２ｇ（８９％）を明灰色の泡状物として得た。MS m/e (%): 435.1 (M+H+,100)。
【０４５０】
ｅ）ラセミ（６Ｓ，７Ｒ及び６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、ラセミ（２Ｒ，３Ｓ及び２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−プロピオン酸を使用して、４９％の収率で得た。MS m/e (%): 415.0 (M+H+,100)。
【０４５１】
ｆ）（＋）−（６Ｓ，７Ｒ）−６−シクロプロピル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン及び（−）−（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
ラセミ（６Ｓ，７Ｒ及び６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを、イソプロパノール／ヘプタン１／９を用いるChiralpak AD上のキラルＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を得た。
【０４５２】
ｇ）（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノ−６−シクロプロピル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、メタノール中の（＋）−（６Ｓ，７Ｒ）−６−シクロプロピル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより調製した。MS m/e (%): 235.1 (M-H,100)。
【０４５３】
ｈ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−シクロプロピル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、メタノール中の（−）−（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより調製した。MS m/e (%): 235.1 (M+H+,100)。
【０４５４】
ｉ）Ｎ−（（６Ｓ，７Ｒ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノ−６−シクロプロピル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 482.5 (M+H+,100)。
【０４５５】
ｊ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−シクロプロピル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 482.0 (M+H+,100)。
【０４５６】
実施例６５Ｃ
（＋）−Ｎ−（（６Ｓ，７Ｓ又は６Ｒ，７Ｒ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
【０４５７】
【化９３】
2008522994.tif 000098
【０４５８】
及び実施例６５ｄ
（−）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
実施例６５ｃ及び６５ｄの化合物を、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロプロピル−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステルから開始することを除いては、実施例６５ａ及び６５ｂと同様にして調製した。MS m/e (%): 482.5 (M+H+,100)。
【０４５９】
実施例６６ａ
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
【０４６０】
及び実施例６６ｂ
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
【０４６１】
【化９４】
2008522994.tif 000099
【０４６２】
ａ）２−ヒドロキシ−２−メチル−マロン酸モノメチルエステル
ジメチルホルムアミド４０ml中のジエチルメチルマロナート３．５２ｇ（２０mmol）の溶液に、炭酸セシウム１３．１ｇ（４０mmol）を加えた。懸濁液を室温で撹拌し、１時間空気を泡立てた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルで、ｐＨ１にて抽出して、２−ヒドロキシ−２−メチル−マロン酸モノエチルエステル２．２８ｇ（７０％）を得た。明黄色の液体。MS m/e (%):161.0 (M-H,100)。
【０４６３】
ｂ）２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸エチルエステル
テトラヒドロフラン５０ml中の２−ヒドロキシ−２−メチル−マロン酸モノエチルエステル２．０８ｇ（１２．８mmol）の溶液に、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミン１．３９ｇ（１２．８mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩２．５１ｇ（１２．８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．７７ｇ（１２．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン４．４８ml（２５．７mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。シリカゲル加え、溶媒を蒸留により除去した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜５０：５０）により精製して、標記化合物３．０１ｇ（８０％）を白色の固体として得た。MS m/e (%): 292.1 (M-H+,100)。
【０４６４】
ｃ）２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸
テトラヒドロフラン５０ml中の２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸エチルエステル２．９１ｇ（９．９３mmol）の溶液に、水２０m中の水酸化リチウム０．４２ｇ（９，９２mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮後、水（５０ml）を加え、混合物をｐＨ１に酸性化した。酢酸エチルで抽出して、標記化合物２．４６ｇ（９４％）を固体として得た。MS m/e (%): 263.9 (M-H,100)。
【０４６５】
ｄ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ及び物体Ｂ
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを、エピマーの混合物として、実施例２ｂについて記載した手順に従い、ラセミ２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−シクロプロピル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。エピマーを、イソプロパノール／ヘプタン１５：８５を使用するChiralpak AD上のクロマトグラフィーにより分離して、（−）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａを第１溶離画分として、MS m/e (%): 484.5 (M+H+,100)、ならびに（−）−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂを第２溶離画分として、MS m/e (%): 484.5 (M+H+,100)を得た。
【０４６６】
実施例６７
ラセミＮ−（（６Ｒ，７Ｓ及び６Ｓ，７Ｒ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−マロンアミド
【０４６７】
【化９５】
2008522994.tif 000100
【０４６８】
ａ）Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸
を、２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸［実施例１参照］について記載した手順に従い、工程ａ）のメチルマロン酸ジエチルの代わりにジエチル−２，２−ジメチル−マロナート、ならびに工程ｂ）の２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミンの代わりに３，５−ジフルオロベンジルアミンを使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 258.1 (M+H+,100)。
【０４６９】
ｂ）ラセミＮ−（（６Ｒ，７Ｓ及び６Ｓ，７Ｒ）−６−シクロプロピル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−Ｎ’−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−マロンアミド酸及びラセミ（６Ｒ，７Ｓ及び６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノ−６−シクロプロピル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 476.1 (M+H+,100)。
【０４７０】
実施例６８ａ
Ｎ−（（Ｓ）−２−フルオロ−６，６−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０４７１】
【化９６】
2008522994.tif 000101
【０４７２】
及び実施例６８ｂ
Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−６，６−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ａ）２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸エチルエステル
テトラヒドロフラン１０７ml及びトルエン１０７ml中のジベンジルアミノ−酢酸エチルエステル１１．３ｇ（４０．０mmol）の溶液を、−７０℃にて３０分間、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン中２Ｍ）２２ml（４４mmol）で撹拌した。アセトン３．４０ml（４６mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を室温に温め、塩化アンモニウム水溶液を加えた。ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル／ヘプタン１／２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸エチルエステル７．１６ｇ（５２％）を得た。MS m/e (%): 342.3 (M+H+,100)。
【０４７３】
ｂ）２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸
メタノール３００ml中の２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸エチルエステル２．９０ｇ（８．４９mmol）に、水１００mlに溶解した水酸化カリウム３．２１ｇ（５１．０mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液５００mlを加え、続いて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル／ヘプタン（５０：５０〜１００：０）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸１．４１ｇ（５３％）を得た。MS m/e (%): 312.3 (M-H,100)。
【０４７４】
ｃ）２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−３−メチル−酪酸
テトラヒドロフラン４６ml中の２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸１．４１ｇ（４．５１mmol）及び２，５−ジフルオロニトロベンゼン０．５４ml（４．９５mmol）を、０℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中、０．５Ｍ）１９．８ml（９．９mmol）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌し、次に氷／水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、ジエチルエーテル／ヘプタン（３０：７０〜７５：２５）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−３−メチル−酪酸０．４０ｇ（２０％）を黄色の固体として得た。MS m/e (%): 453.4 (M+H+,100)。
【０４７５】
ｄ）３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−３−メチル−酪酸
メタノール３．４ml中の２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−３−メチル−酪酸０．１０ｇ（０．２２mmol）を、ラネーニッケル０．０３ｇで水素化した。濾過し、蒸留により溶媒を除去して、３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−３−メチル−酪酸０．０９ｇ（９３％）を無色の固体として得た。MS m/e (%): 423.3 (M+H+,100)。
【０４７６】
ｅ）７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−３−メチル−酪酸を使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 405.5 (M+H+,100)。
【０４７７】
ｆ）（−）−（Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン及び（＋）−（Ｒ）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
ラセミ７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを、イソプロパノール／ヘプタン２０：８０を用いるChiralpak AD上のキラルＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を得た。
【０４７８】
ｇ）（Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、メタノール中の（−）−（Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより調製した。MS m/e (%): 225.3 (M+H+,100)。
【０４７９】
ｈ）（Ｒ）−７−アミノ−２−フルオロ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、メタノール中の（＋）−（Ｒ）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより調製した。MS m/e (%): 225.3 (M+H+,100)。
ｉ）Ｎ−（（Ｓ）−２−フルオロ−６，６−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 470.5 (M+H+,100)。
【０４８０】
ｊ）Ｎ−（（Ｒ）−２−フルオロ−６，６−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（Ｒ）−７−アミノ−２−フルオロ−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 470.5 (M+H+,100)。
【０４８１】
実施例６９ａ
Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０４８２】
【化９７】
2008522994.tif 000102
【０４８３】
及び実施例６９ｂ
Ｎ−（（６Ｓ，７Ｒ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０４８４】
【化９８】
2008522994.tif 000103
【０４８５】
ａ）２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸
ジメチルホルムアミド７ml中の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸７．０５ｇ（３０．２mmol）を、０℃で、ジメチルホルムアミド５６ml中の水素化ナトリウム（５５％）２．８０ｇ（６４．１mmol）に加えた。懸濁液を２時間撹拌し、次に１−フルオロ−２−ニトロベンゼン３．５４ml（３３．２mmol）を加えた。２日間撹拌後、混合物を氷／水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。塩酸水溶液を加えて、ｐＨを１に調整した。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン１／１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸６．０３ｇ（５６％）を橙色の油状物として得た。MS m/e (%): 353.4 (M-H,100)。
【０４８６】
ｂ）３−（２−アミノ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸
メタノール１１０ml中の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸６．０３ｇ（１７．０mmol）を、パラジウム１０％担持炭０．２１ｇで水素化した。濾過し、蒸留により溶媒を除去して、３−（２−アミノ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸５．２２ｇ（９５％）を赤色の油状物として得た。MS m/e (%): 325.3 (M+H+,100)。
【０４８７】
ｃ）（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 及び（（６Ｓ，７Ｒ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド７１ml中の３−（２−アミノ−フェノキシ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸５．２２ｇ（１６．０mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩３．１２ｇ（１５．９mmol）を、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン１：２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィー、続いてヘプタン／エタノール８０：２０を用いるChiralpak AD上のクロマトグラフィーに付して、（−）−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．４６ｇ、
【０４８８】
【表１４】
2008522994.tif 000104
【０４８９】
ならびに（＋）−（（６Ｓ，７Ｒ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル５９０mg、
【０４９０】
【表１５】
2008522994.tif 000105
【０４９１】
を得た。
【０４９２】
ｄ）（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノ−６−エチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、（（６Ｓ，７Ｒ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル５９０mg（１．９３mmol）とテトラヒドロフラン６ml中のオルトリン酸２．８６ｇ（２９mmol）の反応により、定量的収率で調製した。MS m/e (%): 207.1 (M+H+,100)。
【０４９３】
ｅ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル４６０mg（１．５０mmol）とテトラヒドロフラン４ml中のオルトリン酸２．２３ｇ（２２．５mmolの反応により、８１％の収率で調製した。MS m/e (%): 207.1 (M+H+,100)。
【０４９４】
ｆ）Ｎ−（（６Ｓ，７Ｒ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノ−６−エチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 452.1 (M+H+,100)。
【０４９５】
ｇ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 452.1 (M+H+,100)。
【０４９６】
実施例７０ａ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
【０４９７】
【化９９】
2008522994.tif 000106
【０４９８】
及び実施例７０ｂ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
ａ）Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 498.5 (M+H+,100)。
【０４９９】
ｂ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２−オキソ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
ジクロロメタン６０ml中の（６Ｒ，７Ｓ）−９−アリル−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン１．３０ｇ（３mmol）の溶液を、−７５℃にて６０分間、オゾンで処理した。メチルスルフィド０．８１ｇ（１３mmol）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を、Ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１００：０〜０：１００を用いるシリカゲル中のクロマトグラフィーに付して、Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２−オキソ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド１．０７ｇ（８２％）を得た。MS m/e (%): 500.3 (M+H+,100)。
【０５００】
ｃ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
テトラヒドロフラン３０ml中のＮ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２−オキソ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド１．００ｇ（２．０mmol）を、水素化ホウ素ナトリウム０．０９ｇ（２．０mmol）で還元した。酢酸エチル／ヘプタン０：１００〜１００：０を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド０．３３ｇ（３４％）を得た。MS m/e (%): 502.0 (M+H+,100)。
【０５０１】
ｄ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ及び
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドエピマー０．３１ｇ（１．０mmol）を、イソプロパノール／ヘプタン１５：８５を用いるChiralpak AD上のクロマトグラフィーにより分離して、Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド０．１１ｇ、物体Ａ、MS m/e (%): 502.3 (M+H+,100)、ならびにＮ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド０．０８ｇ、物体Ｂ、MS m/e (%): 502.1 (M+H+,100)、を得た。
【０５０２】
実施例７１ａ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５０３】
【化１００】
2008522994.tif 000107
【０５０４】
及び実施例７１ｂ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
ａ）［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド３０ml中の（（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．００ｇ（１０．０mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート３．３７ｇ（１５．０mmol）の溶液を、６時間、炭酸セシウム４．７３ｇ（１５．０mmol）で処理した。溶媒を低圧で留去し、残渣を水／酢酸エチルで抽出した。ヘプタン／酢酸エチル１００：０〜０：１００を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．７９ｇ（９９％）を得た。MS m/e (%): 393.3 (M+H+,100)。
【０５０５】
ｂ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．７０ｇ（９．０mmol）とジクロロメタン７５ml中のトリフルオロ酢酸１８mlの反応により、７５％の収率で調製した。MS m/e (%): 293.1 (M+H+,100)。
【０５０６】
ｃ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、ラセミ２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、エピマーの混合物として得た。MS m/e (%): 504.0 (M+H+,100)。
【０５０７】
ｄ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル−マロンアミド、物体Ａ
及び
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
エピマーＮ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを、エタノール／ヘプタン１０：９０を使用するChiralpakAD上のクロマトグラフィーにより分離して、（−）−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａを第１溶離画分として、MS m/e (%): 540.3 (M+H+,100)、ならびに（−）−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂを第２溶離画分として、MS m/e (%): 540.3 (M+H+,100)、得た。
【０５０８】
実施例７２ａ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５０９】
【化１０１】
2008522994.tif 000108
【０５１０】
及び実施例７２ｂ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ｂ
ａ）２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル  ＲＯ５０２６１２０
テトラヒドロフラン４００ml中の２−ヒドロキシ−２−メチル−マロン酸モノエチルエステル３１．５ｇ（１５．５mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン１６．９ｇ（１７．１mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩３２．７ｇ（１７．１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２３．１ｇ（１７．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン５８．１ml（３４．２mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去し、残渣を水／酢酸エチルで抽出した。ヘプタン／酢酸エチル１：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル２５．４ｇ（６７％）を得た。MS m/e (%): 242.1 (M-H,100)。
【０５１１】
ｂ）（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル、物体Ａ及び（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル、物体Ｂ
ラセミ２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸エチルエステルを、ヘプタン／エタノールを用いるChiralpak AD上のクロマトグラフィーにより分離して、（−）−（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル、物体Ａを第１溶離画分として、MS m/e (%): 242.3 (M-H,100)、ならびに（＋）−（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル、物体Ｂを第２溶離画分として、MS m/e (%): 242.4 (M-H,100)、得た。
【０５１２】
ｃ）（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸、物体Ａ
テトラヒドロフラン５０ml中の（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル３．６０ｇ（１５．０mmol）、物体Ａの溶液に、水２５ml中の水酸化リチウム０．６５ｇ（１６mmol）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。有機溶媒を蒸留により除去した後、混合物をｐＨ１に酸性化した。酢酸エチルで抽出して、標記化合物２．７０ｇ（８５％）を油状物として得た。MS m/e (%): 214.3 (M-H,100)。
【０５１３】
ｄ）（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸、物体Ｂ
テトラヒドロフラン５０ml中の（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸エチルエステル３．６８０ｇ（１６．０mmol）、物体Ｂの溶液に、水２５ml中の水酸化リチウム０．６９ｇ（１６mmol）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。有機溶媒を蒸留により除去した後、混合物をｐＨ１に酸性化した。酢酸エチルで抽出して、標記化合物３．００ｇ（８９％）を油状物として得た。MS m/e (%): 213.9 (M-H,100)。
【０５１４】
ｅ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、エピマーＡ
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸、物体Ｂ，及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 490.0 (M+H+,100)。
【０５１５】
ｆ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、エピマーＢ
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸、物体Ａ，及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 490.0 (M+H+,100)。
【０５１６】
実施例７３ａ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５１７】
【化１０２】
2008522994.tif 000109
【０５１８】
及び実施例７３ｂ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
ａ）２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸エチルエステル
テトラヒドロフラン６０ml中の２−ヒドロキシ−２−メチル−マロン酸モノエチルエステル２．００ｇ（８．５１mmol）の溶液に、３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩１．２７ｇ（８．５１mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩１．６７ｇ（８．５１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．１７ｇ（８．５１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン４．４６ml（２５．５mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。シリカゲルを加え、溶媒を蒸留により除去した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール７：３のシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．３３ｇ（９４％）を得た。MS m/e (%): 258.1 (M+H+,100)。
【０５１９】
ｂ）２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸
テトラヒドロフラン４０ml中の２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸エチルエステル２．３０ｇ（７．８７mmol）の溶液に、水２０ml中の水酸化リチウム０．３３ｇ（７．８７mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮後、水（５０ml）を加え、混合物をｐＨ１に酸性化した。酢酸エチルで抽出して、標記化合物１．４６ｇ（８１％）を固体として得た。MS m/e (%): 228.1 (M-H,100)。
【０５２０】
ｃ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ及び物体Ｂ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミドを、エピマーの混合物として、実施例２ｂについて記載した手順に従い、ラセミ２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。エピマーを、エタノール／ヘプタン１５：８５を使用するChiralpakAD上のクロマトグラフィーにより分離して、（−）−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａを第１溶離画分として、MS m/e (%): 504.0 (M+H+,100)、ならびに（−）−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂを第２溶離画分として、MS m/e (%): 504.0 (M+H+,100)、得た。
【０５２１】
実施例７４
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０５２２】
【化１０３】
2008522994.tif 000110
【０５２３】
ａ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル及びラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン２４０ml中のジベンジルアミノ−酢酸エチルエステル２０ｇ（７０．６mmol）の溶液を、−７８℃にて３０分間、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン中２Ｍ）３８．８ml（７７．６mmol）で撹拌した。テトラヒドロフラン５ml中のプロピオンアルデヒド５．８３ml（７７．６mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を室温に温め、水を加え、大部分の有機溶媒を蒸留により除去した。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン１／５を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、第１溶離画分として、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル６．８５ｇ（２８％）、MS m/e (%): 342.3 (MH-H+,100)、ならびに第２溶離画分として、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル６．１５ｇ（２６％）、MS m/e (%): 342.2 (M+H+,100)を得た。
【０５２４】
ｂ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
テトラヒドロフラン２４５ml中のラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル１７．７ｇ（５１．９mmol）に、水４４mlに溶解した水酸化リチウム一水和物８．８０ｇ（２０８mmol）を加えた。混合物を６０℃で２．５日間撹拌し、有機溶媒を蒸留により除去した。水を加え、続いてジエチルエーテルで抽出した。水相をｐＨ１に調整した。酢酸エチルで抽出して、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸１４．８ｇ（９１％）を得た。MS m/e (%): 314.1 (M+H+,100)。
【０５２５】
ｃ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸
ジメチルホルムアミド９０ml中のラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸１４．８ｇ（４７．３mmol）に、０℃で水素化ナトリウム（５５％）８．２６ｇ（１８，９mmol）を加えた。懸濁液を２時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド１０ml中の２，５−ジフルオロ−ニトロベンゼン１０．４ml（９４．６mmol）を加えた。一晩撹拌後、冷却下で、混合物を２Ｍクエン酸水溶液に注いだ。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン（３：７）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸１２．９ｇ（６１％）を橙色の固体として得た。MS m/e (%): 453.0 (M+H+,100)。
【０５２６】
ｄ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−ペンタン酸
メタノール３０ml中のラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸４．３０ｇ（９．５０mmol）を、ラネーニッケル１．１２ｇで水素化した。濾過し、溶媒を蒸留により除去して、（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−ペンタン酸３．９５ｇ（９８％）を泡状物として得た。MS m/e (%): 423.1 (M+H+,100)。
【０５２７】
ｅ）ラセミ（６Ｓ，７Ｒ及び６Ｒ，７Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−６−エチル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ジベンジルアミノ−ペンタン酸を使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 405.2 (M+H+,100)。
【０５２８】
ｆ）（＋）−（６Ｓ，７Ｒ）−７−ジベンジルアミノ−６−エチル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン及び（−）−（６Ｒ，７Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−６−エチル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
ラセミ（６Ｓ，７Ｒ及び６Ｒ，７Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−６−エチル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを、イソプロパノール／ヘプタン２０／８０を用いるChiralpakAD上のキラルＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を得た。
【０５２９】
ｇ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−６−エチル−２−フルオロ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
ジメチルホルムアミド５ml中の（−）−（６Ｒ，７Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−６−エチル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン０．５０ｇ（１．２４mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフラート０．４４ｇ（１．８５mmol）の溶液を、炭酸セシウム０．６１ｇ（１．８５mmol）で１８時間処理した。混合物を水／酢酸エチルで抽出した。ヘプタン／酢酸エチル７０：３０を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（６Ｒ，７Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−６−エチル−２−フルオロ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン０．３４ｇ（５７％）を得た。MS m/e (%): 487.4 (M+H+,100)。
【０５３０】
ｈ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−２−フルオロ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、メタノール中の（６Ｒ，７Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−６−エチル−２−フルオロ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより、６６％の収率で調製した。MS m/e (%): 307.1 (M+H+,100)。
【０５３１】
ｉ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−２−フルオロ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 552.2 (M+H+,100)。
【０５３２】
実施例７５ａ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５３３】
【化１０４】
2008522994.tif 000111
【０５３４】
及び実施例７５ｂ
（Ｓ又はＲ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ｂ
ａ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、メタノール中の（−）−（６Ｒ，７Ｓ）−７−ジベンジルアミノ−６−エチル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより、定量的収率で得た。MS m/e (%): 225.3 (M+H+,100)。
【０５３５】
ｂ）２−エチル−２−ヒドロキシ−マロン酸モノエチルエステル
標記化合物を、実施例６６ａと同様にして、ジエチルエチルマロナートから開始して、同等の収率で調製した。MS m/e (%):175.1 (M-H,100)。
【０５３６】
ｃ）２−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−酪酸エチルエステル
標記化合物を、実施例７２ａと同様にして、２−エチル−２−ヒドロキシ−マロン酸モノエチルエステルから開始して、同等の収率で調製した。MS m/e (%): 256.3 (M-H,100)。
【０５３７】
ｄ）２−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−酪酸
標記化合物を、実施例７２ｃと同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−酪酸エチルエステルから開始して、同等の収率で調製した。MS m/e (%): 228.2 (M-H,100)。
【０５３８】
ｅ）（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａ及び物体Ｂ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミドを、エピマーの混合物として、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−酪酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、７４％の収率で得た。エピマーを、イソプロパノール／ヘプタン１５：８５を使用するChiralpakAD上のクロマトグラフィーにより分離して、（−）−（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａを第１溶離画分として、MS m/e (%): 436.1 (M+H+,100)、ならびに（−）−（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ｂを第２溶離画分として、MS m/e (%): 436.1 (M+H+,100)、得た。
【０５３９】
実施例７６ａ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５４０】
【化１０５】
2008522994.tif 000112
【０５４１】
及び実施例７６ｂ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
ａ）２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸エチルエステル
標記化合物を、実施例６６ｂと同様にして、２−エチル−２−ヒドロキシ−マロン酸モノエチルエステルから開始して、同等の収率で調製した。MS m/e (%): 306.2 (M-H,100)。
【０５４２】
ｂ）２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸
標記化合物を、実施例６６ｃと同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸エチルエステルから開始して、同等の収率で調製した。MS m/e (%): 278.1 (M-H,100)。
【０５４３】
ｃ）（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ及び物体Ｂ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを、エピマーの混合物として、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、６６％の収率で得た。エピマーを、イソプロパノール／ヘプタン１０：９０を使用するChiralpakAD上のクロマトグラフィーにより分離して、（−）−（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａを第１溶離画分として、MS m/e (%): 486.2 (M+H+,100)、ならびに（−）−（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂを第２溶離画分として、MS m/e (%): 486.2 (M+H ,100)、得た。
【０５４４】
実施例７７ａ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５４５】
【化１０６】
2008522994.tif 000113
【０５４６】
及び実施例７７ｂ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
ａ）２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸エチルエステル
標記化合物を、実施例７３ａと同様にして、２−エチル−２−ヒドロキシ−マロン酸モノエチルエステルから開始して、同等の収率で調製した。MS m/e (%): 270.3 (M-H,100)。
【０５４７】
ｂ）２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸
標記化合物を、実施例７３ｂと同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸エチルエステルから開始して、同等の収率で調製した。MS m/e (%): 242.1 (M-H,100)。
【０５４８】
ｃ）（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ及び物体Ｂ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミドを、エピマーの混合物として、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−ヒドロキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、４３％の収率で得た。エピマーを、イソプロパノール／ヘプタン１０：９０を使用するChiralpakAD上のクロマトグラフィーにより分離して、（−）−（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａを第１溶離画分として、MS m/e (%): 450.1 (M+H+,100)、ならびに（−）−（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−（（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂを第２溶離画分として、MS m/e (%): 450.1 (M+H+,100)、得た。
【０５４９】
実施例７８ａ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５５０】
【化１０７】
2008522994.tif 000114
【０５５１】
及び実施例７８ｂ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ｂ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミドを、エピマーの混合物として、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−酪酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−２−フルオロ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、７０％の収率で得た。エピマーを、イソプロパノール／ヘプタン１５：８５を使用するChiralpakAD上のクロマトグラフィーにより分離して、（−）−（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａを第１溶離画分として、MS m/e (%): 518.2 (M+H+,100)、ならびに（−）−（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ｂを第２溶離画分として、MS m/e (%): 518.3 (M+H+,100)、得た。
【０５５２】
実施例７９ａ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５５３】
【化１０８】
2008522994.tif 000115
【０５５４】
及び実施例７９ｂ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミドを、エピマーの混合物として、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２−ヒドロキシ−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルカルバモイル）−酪酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−２−フルオロ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して、６２％の収率で得た。エピマーを、イソプロパノール／ヘプタン１５：８５を使用するChiralpakAD上のクロマトグラフィーにより分離して、（−）−（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａを第１溶離画分として、MS m/e (%): 568.2 (M+H+,100)、ならびに（−）−（Ｒ又はＳ）−２−エチル−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂを第２溶離画分として、MS m/e (%): 568.2 (M+H+,100)、得た。
【０５５５】
実施例８０
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０５５６】
【化１０９】
2008522994.tif 000116
【０５５７】
ａ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル及びラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル
１ｌテトラヒドロフラン中のジベンジルアミノ−酢酸エチルエステル４２ｇ（１４８mmol）の溶液を、−７０℃にて６０分間、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ）８７ml（７７．６mmol）で撹拌した。３−（ベンジルオキシ）プロパナール２８．７ｇ（１７５mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を室温に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液２００mlを加えた。ジエチルエーテルで抽出し、酢酸エチル／ヘプタン０：１００〜１００：０を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、第１溶離画分として、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル１３．０ｇ（２０％）、MSm/e(%):448.1(M+H+,100)、ならびに第２溶離画分として、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル１１．０ｇ（１７％）、MS m/e (%): 448.1 (M+H+,100)を得た。
【０５５８】
ｂ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
テトラヒドロフラン１５０ml中のラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル１３．０ｇ（２９mmol）に、水４１mlに溶解した水酸化リチウム一水和物４．８８ｇ（１１６mmol）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。リン酸二水素カリウムの１Ｍ水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。ヘプタン／酢酸エチル４：１〜１：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸８．５７ｇ（７０％）を得た。MS m/e (%): 420.1 (M+H+,100)。
【０５５９】
ｃ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸
ジメチルホルムアミド２５ml中のラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸８．００ｇ（１９mmol）を、０℃で、ジメチルホルムアミド２５ml中の水素化ナトリウム（５５％）１．８３ｇ（４２mmol）の懸濁液に加えた。懸濁液を３時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド１０ml中の２，５−ジフルオロ−ニトロベンゼン６．６７ｇ（４２mmol）を加えた。一晩撹拌後、混合物を氷水の下に注ぎ、ｐＨを１に調整した。酢酸エチルで抽出し、ヘプタン／酢酸エチル（２：１〜１：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸９．１ｇ（８５％）を黄色の油状物として得た。MS m/e (%): 559.3 (M+H+,100)。
【０５６０】
ｄ）ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−ペンタン酸
メタノール１００ml中のラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸９．３０ｇ（１７mmol）を、ラネーニッケル１．５ｇで水素化した。濾過し、溶媒を蒸留により除去して、（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−ペンタン酸５．３０ｇ（６０％）を泡状物として得た。MS m/e (%): 529.0 (M+H+,100)。
【０５６１】
ｅ）ラセミ（６Ｓ，７Ｒ及び６Ｒ，７Ｓ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、ラセミ（２Ｓ，３Ｒ及び２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−ペンタン酸を使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 511.5 (M+H+,100)。
【０５６２】
ｆ）（＋）−（６Ｓ，７Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン及び（−）−（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
ラセミ（６Ｓ，７Ｒ及び６Ｒ，７Ｓ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを、イソプロパノール／ヘプタン１０／９０を用いるChiralpak AD上のキラルＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を得た。
【０５６３】
ｇ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、メタノール中の（６Ｒ，７Ｓ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより、９６％の収率で調製した。MS m/e (%): 241.3 (M+H+,100)。
【０５６４】
ｈ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 486.1 (M+H+,100)。
【０５６５】
実施例８１
Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
【０５６６】
【化１１０】
2008522994.tif 000117
【０５６７】
ａ）（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、メタノール中の（６Ｓ，７Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより、９６％の収率で調製した。MS m/e (%): 241.3 (M+H+,100)。
【０５６８】
ｂ）Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを使用して得た。MS m/e (%): 486.4 (M+H+,100)。
【０５６９】
実施例８２ａ
Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５７０】
【化１１１】
2008522994.tif 000118
【０５７１】
及び実施例８２ｂ
Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ｂ
Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａを、実施例２ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸、物体Ｂ（実施例７２）及び（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、MS m/e (%): 438.3 (M+H+,100)を使用して得た。Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ｂを、実施例２ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸、物体Ａ（実施例７２）及び（６Ｓ，７Ｒ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、MS m/e (%): 438.4 (M+H+,100)を使用して得た。
【０５７２】
実施例８３ａ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５７３】
【化１１２】
2008522994.tif 000119
【０５７４】
及び実施例８３ｂ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ｂ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａを、実施例２ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸、物体Ｂ（実施例７２）及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、MS m/e (%): 438.4 (M+H+,100)を使用して得た。Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ｂを、実施例２ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸、物体Ａ（実施例７２）及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−メチル−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、MS m/e (%): 438.3 (M+H+,100)を使用して得た。
【０５７５】
実施例８４ａ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５７６】
【化１１３】
2008522994.tif 000120
【０５７７】
及び実施例８４ｂ
Ｎ−［（６Ｓ，７Ｓ又は６Ｒ，７Ｒ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
ａ）ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
テトラヒドロフラン１５０ml中のラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル１１．０ｇ（２５mmol）に、水３５mlに溶解した水酸化リチウム一水和物４．１３ｇ（９８mmol）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。リン酸二水素カリウムの１Ｍ水溶液を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。ヘプタン／酢酸エチル４：１〜１：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸６．６０ｇ（６４％）を得た。MS m/e (%): 420.1 (M+H+,100)。
【０５７８】
ｂ）ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸
ジメチルホルムアミド２０ml中のラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸６．００ｇ（１４mmol）を、０℃で、ジメチルホルムアミド２５ml中の水素化ナトリウム （５５％）１．３７ｇ（３１mmol）の懸濁液に加えた。懸濁液を３時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド１０ml中の２，５−ジフルオロ−ニトロベンゼン ５．０１ｇ（３１mmol）を加えた。一晩撹拌後、混合物を氷水の下に注ぎ、ｐＨを１に調整した。酢酸エチルで抽出し、ヘプタン／酢酸エチル （４：１〜１：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸６．００ｇ（７５％）を黄色の油状物として得た。MS m/e (%): 559.3 (M+H+,100)。
【０５７９】
ｃ）ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−ペンタン酸
メタノール１００ml中のラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ペンタン酸６．００ｇ（１１mmol）を、ラネーニッケル１．５ｇで水素化した。濾過し、溶媒を蒸留により除去して、（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−ペンタン酸５．５７ｇ（９８％）を泡状物として得た。MS m/e (%): 529.5 (M+H+,100)。
【０５８０】
ｄ）ラセミ（６Ｒ，７Ｒ及び６Ｓ，７Ｓ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
標記化合物を、実施例５ｃについて記載した手順に従い、ラセミ（２Ｒ，３Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−ベンジルオキシ−２−ジベンジルアミノ−ペンタン酸を使用して、同等の収率で得た。MS m/e (%): 511.5 (M+H+,100)。
【０５８１】
ｅ）（＋）−（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン及び（−）−（６Ｓ，７Ｓ又は６Ｒ，７Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
ラセミ（６Ｓ，７Ｒ及び６Ｒ，７Ｓ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを、イソプロパノール／ヘプタン１０／９０を用いるChiralpak AD上のキラルＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を得た。
【０５８２】
ｆ）（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、物体Ａ
標記化合物を、メタノール中の（＋）−（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより、９６％の収率で調製した。MS m/e (%): 241.3 (M+H+,100)。
【０５８３】
ｇ）（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、物体Ｂ
標記化合物を、メタノール中の（−）−（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−７−ジベンジルアミノ−２−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンをＰｄ／Ｃ（１０％）で水素化することにより、９６％の収率で調製した。MS m/e (%): 241.3 (M+H+,100)。
【０５８４】
ｈ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ａ
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、物体Ａを使用して得た。MS m/e (%): 486.3 (M+H+,100)。
【０５８５】
ｈ）Ｎ−［（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド、物体Ｂ
標記化合物を、実施例２ｂについて記載した手順に従い、２，２−ジメチル−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル）−マロンアミド酸及び（６Ｒ，７Ｒ又は６Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、物体Ｂを使用して得た。MS m/e (%): 486.1 (M+H+,100)。
【０５８６】
実施例８５ａ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａ
【０５８７】
【化１１４】
2008522994.tif 000121
【０５８８】
及び実施例８５ｂ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ｂ
Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ａを、実施例２ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸、物体Ｂ（実施例７２）及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−２−フルオロ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、MSm/e(%):504.0(M+H+,100)を使用して得た。Ｎ−［（６Ｒ，７Ｓ）−６−エチル−２−フルオロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］−（Ｒ又はＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド、物体Ｂを、実施例２ｂについて記載した手順に従い、（Ｓ又はＲ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−マロンアミド酸、物体Ａ（実施例７２）及び（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−６−エチル−２−フルオロ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン、MSm/e(%):504.0(M+H+,100)を使用して得た。
【国際調査報告】
2008522994.tif 000132
2008522994.tif 000133
2008522994.tif 000134