(57)【要約】  本発明は新規の２−アミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物並びにアルツハイマー病（ＡＤ）及び関連障害の処置におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物はβ−サイト開裂酵素及びＢＡＣＥとしても知られるβ−セクレターゼのインヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）
【化１】
2008509167.tif 000284
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
ｃは０〜１からの整数であり、
Ａ２はＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合により１個又は複数のＲＹ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＹはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アミノ置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、ビフェニル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−又はスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、５−テトラゾリル又は１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
【化２】
2008509167.tif 000285
はアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ｃが０である時は、
【化３】
2008509167.tif 000286
はアリール又はヘテロアリール以外であることとし、
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−からなる群から選択され、
ここでＲＡはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はテトラヒドロピラニルは、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ｂは０〜１からの整数であり、
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ１−４アルキル−、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル）−及び−（Ｃ２−４アルケニル）−からなる群から選択され、
ここでＲＮは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−６アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、シアノ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＰ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及び−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲ５はＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＰは水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＳＲＴ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＳ及びＲＴはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとし、
但し、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、Ａ１が−ＣＨ２−であり、
【化４】
2008509167.tif 000287
がフェニルであり、Ｑ３が−Ｏ−であり、Ｒ２がメチルであり、ｂが０〜１から選択される整数であり、そしてＬ１が−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される時は、Ｒ３はメチル以外であることとする］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ０が水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ１が水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルカルボニルからなる群から選択され、
ｃが０〜１からの整数であり、
Ａ２がＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合によって１個〜２個のＲＹ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＹはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アミノ置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル及びフルオロ置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
【化５】
2008509167.tif 000288
がアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
但し、ｃが０である時は、
【化６】
2008509167.tif 000289
はアリール又はヘテロアリール以外であることとし、
Ｑ３が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
ここでＲＡはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２がＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びフェニルからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ｂが０〜１からの整数であり、
Ｌ１が−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ１−４アルキル−、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル）−及び−（Ｃ２−４アルケニル）−からなる群から選択され、
ここでＲＮは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３がＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでＣ１−６アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、シアノ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＰ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５及び−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲ５はＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＰは水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ａが０〜１からの整数であり、
Ｒ１０がヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル及びハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはフルオロ及びクロロからなる群から選択されることとし、
但し、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、Ａ１が−ＣＨ２−であり、
【化７】
2008509167.tif 000290
がフェニルであり、Ｑ３が−Ｏ−であり、Ｒ２がメチルであり、ｂが０〜１から選択される整数であり、そしてＬ１が−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される時は、Ｒ３はメチル以外であることとする、
請求項１における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素、メチル及びメチルカルボニルからなる群から選択され、
ｃが０〜１からの整数であり、
Ａ２がＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合によりＲＹ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＹはＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル及びシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
【化８】
2008509167.tif 000291
がシクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
但し、ｃが０である時は、
【化９】
2008509167.tif 000292
はアリール又はヘテロアリール以外であることとし、
Ｑ３が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、ここでシクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２がＣ１−８アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２及びフェニルからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｂが０〜１からの整数であり、
Ｌ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ１−４アルキル−及び−Ｃ２−４アルケニル−からなる群から選択され、
Ｒ３がＣ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル又はアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキルアミノ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、シアノ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ａが０である、
請求項２における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素、メチル及びメチルカルボニルからなる群から選択され、
ｃが０〜１からの整数であり、
Ａ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（ベンジル）−及び−ＣＨ（シクロヘキシルメチル）−からなる群から選択され、
【化１０】
2008509167.tif 000293
がシクロペンチル、（Ｓ）−シクロペンチル、（Ｒ）−シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｒ）−シクロヘキシル、（Ｓ）−シクロヘキシル、トランス−シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、９−フルオレニル、３−ピロリジニル、１−インダニル、１−（５−メトキシ−インダニル）−メチル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、３−アゼピニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、２−チエニル及び５−オキサゾリルからなる群から選択され、
但し、ｃが０である時は、
【化１１】
2008509167.tif 000294
はフェニル以外であることとし、
Ｑ３が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）、−（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソプロピル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ｎ−プロピル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソブチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（２−エチル−ｎ−ヘキシル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロヘキシル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（４−メチル−シクロヘキシル）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、
Ｒ２がトリフルオロメチル、メチル、エチル、イソブチル、ｔ−ブチル、３−ｎ−ヘプチル、４−ｎ−ヘプチル、２−エチル−ｎ−ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、シクロプロピル−メチル、４−アミノスルホニル−フェニルエチル、ベンズヒドリル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、２−（Ｒ）−アダマンチル、２−（Ｓ）−アダマンチル、２−デカヒドロ−イソキノリニル、２−（１−メチル−ピロリジニル）−エチル、１−ピペリジニル及び４−（１−メチル−ピペリジニル）からなる群から選択され、
ｂが０〜１からの整数であり、
Ｌ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｒ３がｎ−ペンチル、イソペンチル、イソブチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロペンチル−メチル、フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、３−カルボキシ−フェニル、２−シアノ−フェニル、２−ニトロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−エチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−メチルチオ−フェニル、４−メチルチオ−フェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−シアノメチル−フェニル、２−（アミノカルボニル）−フェニル、４−（アミノカルボニル）−フェニル、２−（ジメチルアミノカルボニル）−フェニル、３−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、２−アリル−６−メチル−フェニル、２−アリル−６−エトキシ−フェニル、２−メチル−６−ｎ−プロピル−フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）−フェニル、２−（メチルアミノカルボニル）−フェニル、２−（メチルカルボニル）−フェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）−フェニル、２−（アミノカルボニルメチル）−フェニル、２−（メチルスルホニル）−フェニル、（３−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−スルホニルアミノ）−フェニル、３−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルアミノ）−フェニル、３−（フェニルスルホニルアミノ）−フェニル、２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）−フェニル、２−（ｔ−ブチルカルボニルアミノ）−５−メトキシ−フェニル、３−（フェニルスルホニルアミノ）−フェニル、２−フェノキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、２−ベンゾイルオキシ−フェニル、２−（２−ベンズチアゾリル）−５−メトキシ−フェニル、２−（２−ベンズチアゾリル）−フェニル、２−（１−ピロリル）−フェニル、３−（２−キノリニル）−フェニル、２−（１−ピロリジニル−メチル）−フェニル、２−シクロペンチル−フェニル、４−シクロヘキシル−フェニル、４−（４−モルホリニル）−フェニル、３−メトキシ−ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル）、２−ビフェニル、３−ビフェニル、２−ビフェニル−メチル、３−ピリジル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾリル）、４−ピラゾリル、３−チエニル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−インドリル及び３−ベンゾチエニルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項３における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
ｃが０〜１からの整数であり、
Ａ２が−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−からなる群から選択され、
【化１２】
2008509167.tif 000295
がフェニル、４−ピペリジニル及び４−ピリジルからなる群から選択され、
但し、ｃが０である時は、
【化１３】
2008509167.tif 000296
はフェニル以外であることとし、
Ｑ３が−１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−及び−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択され、
Ｒ２がメチル、エチル、ｔ−ブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
ｂが０〜１からの整数であり、
Ｌ１が−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｒ３がフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−メチルチオ−フェニル、２−シアノメチル−フェニル、３−（フェニル−スルホニル−アミノ）−フェニル、３−（２，４，６−トリメチルフェニル−スルホニル−アミノ）−フェニル、（３−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−スルホニル−アミノ）−フェニル、２−（ｔ−ブチル−カルボニル−アミノ）−５−メトキシ−フェニル、１−ナフチル、３−チエニル及び４−（３，５−ジメチルイソオキサゾリル）からなる群から選択され、
ａが０である、
請求項４における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
ｃが０〜１からの整数であり、
Ａ２が−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−からなる群から選択され、
【化１４】
2008509167.tif 000297
がフェニル及び４−ピペリジニルからなる群から選択され、
但し、ｃが０である時は、
【化１５】
2008509167.tif 000298
は４−ピペリジニルであることとし、
Ｑ３が−１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択され、
Ｒ２がメチル、エチル、ｔ−ブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
ｂが０〜１からの整数であり、
Ｌ１が−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され、
Ｒ３がフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−メチルチオ−フェニル、２−シアノメチル−フェニル、３−（フェニル−スルホニル−アミノ）−フェニル、１−ナフチル及び３−チエニルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項５における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
ｃが１であり、
Ａ２が−ＣＨ２−であり、
【化１６】
2008509167.tif 000299
がフェニルであり、
Ｑ３が−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ２がメチル、エチル、ｔ−ブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
ｂが０であり、
Ｒ３がフェニル、２−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル及び１−ナフチルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項６における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素及びメトキシからなる群から選択され、
ｃが１であり、
Ａ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−及び−ＣＨ（シクロヘキシルメチル）−からなる群から選択され、
【化１７】
2008509167.tif 000300
がフェニル、２−ピリジル及び２−フリルからなる群から選択され、
Ｑ３が−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソプロピル）−、−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソブチル）−、−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロヘキシル）−、−４−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−及び５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択され、
Ｒ２がイソブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
ｂが０〜１からの整数であり、
Ｌ１が−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ３がフェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチルチオ−フェニル、２−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、２−シアノメチル−フェニル、２−フェノキシ−フェニル、２−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル、２−（アミノ−カルボニル）−フェニル、３−（フェニル−スルホニル−アミノ）−フェニル、２−（ｔ−ブチル−アミノ−スルホニル）−フェニル、２−（ｔ−ブチル−カルボニル−アミノ）−５−メトキシ−フェニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾリル）、１−ナフチル、３−チエニル及び３−ピリジルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項４における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ０が水素であり、
Ｒ１が水素であり、
ｃが１であり、
Ａ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−及び−ＣＨ（シクロヘキシル）−からなる群から選択され、
【化１８】
2008509167.tif 000301
がフェニル及び２−ピリジルからなる群から選択され、
Ｑ３が−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソプロピル）−、−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソブチル）−及び−４−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択され、
Ｒ２がシクロヘキシルであり、
ｂが０〜１からの整数であり、
Ｌ１が−Ｏ−であり、
Ｒ３がフェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−シアノメチル−フェニル、２−（ｔ−ブチル−カルボニル−アミノ）−５−メトキシ−フェニル、１−ナフチル及び３−チエニルからなる群から選択され、
ａが０である、
請求項８における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、ｃが１であり、Ａ２が−ＣＨ２−であり、
【化１９】
2008509167.tif 000302
がフェニルであり、Ｑ３が−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２がシクロヘキシルであり、ｂが０であり、Ｒ３が２−メトキシフェニル及び２−エトキシフェニルからなる群から選択され、ａが０である、請求項９における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
式（II）
【化２０】
2008509167.tif 000303
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
ｃは０〜１からの整数であり、
Ａ２はＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合により１個又は複数のＲＹ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＹはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アミノ置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、ビフェニル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルコキシ）、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
【化２１】
2008509167.tif 000304
はアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ｃが０である（すなわちＡ１が不在である）時は、
【化２２】
2008509167.tif 000305
はアリール又はヘテロアリール以外であることとし、
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−からなる群から選択され、
ここでＲＡはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ｂは０〜１からの整数であり、
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ１−４アルキル−、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル）−及び−（Ｃ２−４アルケニル）−からなる群から選択され、
ここでＲＮは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−６アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、シアノ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＡ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＰ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及び−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲ５はＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＰは水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＳＲＴ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＳ及びＲＴはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル及びハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ又はフルオロから選択されることとし、
但し、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、Ａ１が−ＣＨ２−であり、
【化２３】
2008509167.tif 000306
がフェニルであり、Ｑ３が−Ｏ−であり、Ｒ２がメチルであり、ｂが０〜１から選択される整数であり、そしてＬ１が−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される時は、Ｒ３はメチル以外であることとする］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
製薬学的に許容できる担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる製薬学的組成物の製法。
【請求項１５】
治療的に有効量の請求項１の化合物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、β−セクレターゼにより仲介される障害を処置する方法。
【請求項１６】
β−セクレターゼにより仲介される障害がアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、痴呆、レービー小体を伴う痴呆、ダウン症、パーキンソン病に関連した痴呆及びベータ−アミロイドに関連した痴呆からなる群から選択される、請求項１５の方法。
【請求項１７】
治療的に有効量の請求項１２の組成物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、β−セクレターゼにより仲介される障害を処置する方法。
【請求項１８】
治療的に有効量の請求項１の化合物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、痴呆、レービー小体を伴う痴呆、ダウン症、パーキンソン病に関連した痴呆及びベータ−アミロイドに関連した痴呆からなる群から選択される状態を処置する方法。
【請求項１９】
投与を要する被験体における、（ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、（ｂ）軽度認識障害、（ｃ）老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、（ｄ）痴呆、（ｅ）レービー小体を伴う痴呆、（ｆ）ダウン症、（ｇ）パーキンソン病に関連した痴呆及び（ｈ）ベータ−アミロイドに関連した痴呆：を処置するための医薬の調製のための請求項１におけるような化合物の使用。
【請求項２０】
式（CII）
【化２４】
2008509167.tif 000307
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
ｃは０〜１からの整数であり、
Ａ２はＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合により１個又は複数のＲＹ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＹはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アミノ置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、ビフェニル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
【化２５】
2008509167.tif 000308
はアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ｃが０である時は、
【化２６】
2008509167.tif 000309
はアリール又はヘテロアリール以外であることとし、
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−からなる群から選択され、
ここでＲＡはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）、−Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はテトラヒドロピラニルは、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ｂは０〜１からの整数であり、
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ１−４アルキル−、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル）−及び−（Ｃ２−４アルケニル）−からなる群から選択され、
ここでＲＮは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−６アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、シアノ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＰ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及び−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲ５はＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＰは水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＳＲＴ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＳ及びＲＴはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は２００４年８月０６日出願の米国仮出願第６０／５９９，８１１号，２００４年８月０６日出願の米国仮出願第６０／５９９，３１７号及び２００４年８月０６日出願の米国仮出願第６０／５９９，８１０号の特典を請求し、それらは引用することにより全体が本明細書に採用されている。
【技術分野】
【０００２】
本発明は新規の２−アミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン誘導体、それらを含有する製薬学的組成物及びアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老化及び／又は痴呆の処置におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物はβ−サイトのアミロイド開裂酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２又はメマプシン２としても知られるβ−セクレターゼのインヒビターである。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は老化と関連する神経変性疾患である。ＡＤ患者は認識欠損及び記憶喪失並びに心配症のような行動問題を患う。ＡＤを罹患する患者の９０％以上は散発性形態の障害を有するが、他方、症例の１０％未満は家族性又は遺伝性である。米国においては、６５歳において１０人に約１人がＡＤを有するが、他方８５歳においては２人の個体に１人がＡＤを患う。初診からの平均寿命は７〜１０年であり、ＡＤ患者は、非常に経費のかかる補助生活施設におけるか又は家族による手厚い看護を要する。人口における老年者数の増加に伴い、ＡＤは増大する医学的問題である。ＡＤに対する現在利用可能な治療は、疾患の症状を単に処置し、それは認識特性を改善するためのアセチルコリンエステラーゼ・インヒビター並びに本疾患に伴う行動問題を抑制するための抗不安薬及び抗精神病薬を包含する。
【０００４】
ＡＤ患者の脳内の顕著な病理的特徴はタウタンパク質の過剰ホスホリル化により形成される神経繊維のもつれ及びβ−アミロイド１−４２（Ａβ１−４２）ペプチドの凝集により形成するアミロイドプラークである。Ａβ１−４２はオリゴマー、次にフィブリルを、そして最終的にアミロイドプラークを形成する。フィブリルは特に神経毒性であると考えられ、ＡＤに関連する大部分の神経学的損傷を誘起する可能性がある。Ａβ１−４２の形成を抑制する薬剤はＡＤの処置のための疾患治療剤である可能性を有する。Ａβ１−４２は７７０のアミノ酸からなるアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）から形成される。Ａβ１−４２のＮ−末端はβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）により開裂され、次にγ−セクレターゼがＣ−末端を開裂する。Ａβ１−４２に加えて、γ−セクレターゼもまた、Ａβ１−３８及びＡβ１−４３とともに、主要な開裂生成物であるＡβ１−４０を放出する。従って、ＢＡＣＥのインヒビターはＡβ１−４２の形成を抑制することが期待され、そしてＡＤの処置における可能な治療剤であると考えられる。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2008509167.tif 000002
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
Ａ１はＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合により１個又は複数のＲｘ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲｘはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、アミノ置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、ビフェニル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、スピロ−ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−４アルキル）ｎ−Ｑ２−Ｒ４からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでｎは０〜１からの整数であり、
ここでＱ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−ＳＯ−、−ＳＯ−ＮＲＧ、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＧ−、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＨ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＨ−及び−ＮＲＧ−ＳＯ２−ＮＲＨ−からなる群から選択され、
ここでＲＧ及びＲＨはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＪＲＫ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＪ及びＲＫはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲ４は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びフェニルからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＥＲＦ）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｑ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−、Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＢ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＢ−及び−ＮＲＡ−ＳＯ２−ＮＲＢ−からなる群から選択され、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はテトラヒドロピラニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ｂは０〜１からの整数であり、
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ１−４アルキル−、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル）−及び−（Ｃ２−４アルケニル）−からなる群から選択され、
ここでＲＮは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−６アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、シアノ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＰ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及び−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲ５はＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＰは水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＳＲＴ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＳ及びＲＴはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとし、
但し、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、ｂが１であり、Ｌ１が−Ｏ−であり、Ｒ３がＣ３アルキルであり（ここでＣ３アルキルは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ−Ｒ５で置換されており、ここでＲＰはメチルであり、そしてＲ５はシクロヘキシルである）、Ａ１が−ＣＨ２−でありそしてＱ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である時は、Ｒ２がＣ１−６アルキル、シクロアルキル又はＣ１−４アラルキル以外であることとし、
更に但し、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、ｂが１であり、Ｌ１が−Ｏ−であり、Ｒ３がＣ３アルキルであり（ここでＣ３アルキルは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５で置換されており、ここでＲＰはメチルであり、そしてＲ５はシクロヘキシルである）、Ａ１が−ＣＨ２−でありそしてＱ１が−Ｃ（Ｏ）−である時は、Ｒ２がモルホリニル又はピペリジニル以外であることとし、
更に但し、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、ｂが１であり、Ｌ１が−Ｏ−であり、Ｒ３がＣ３アルキルであり（ここでＣ３アルキルは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５で置換されており、ここでＲＰはメチルであり、そしてＲ５はシクロヘキシルである）、Ａ１が−ＣＨ２−でありそしてＱ１が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である時は、Ｒ２がフェニル以外であることとする］
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【０００７】
本発明は更に、式（II）
【０００８】
【化２】
2008509167.tif 000003
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
ｃは０〜１からの整数であり、
Ａ２はＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合により１個又は複数のＲＹ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＹはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アミノ置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、ビフェニル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
【０００９】
【化３】
2008509167.tif 000004
はアリール、Ｃ１−４アラルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ｃが０である（すなわちＡ１が存在しない）時は、
【００１０】
【化４】
2008509167.tif 000005
がアリール又はヘテロアリール以外であることとし、
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−からなる群から選択され、
ここでＲＡはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はテトラヒドロピラニルは、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ｂは０〜１からの整数であり、
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ１−４アルキル−、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル）−及び−（Ｃ２−４アルケニル）−からなる群から選択され、
ここでＲＮは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−６アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、シアノ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＡ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＰ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及び−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲ５はＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＰは水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＳＲＴ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＳ及びＲＴはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル及びハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとし、
但し、Ｒ０が水素であり、Ｒ１は水素であり、Ａ１が−ＣＨ２−であり、
【００１１】
【化５】
2008509167.tif 000006
がフェニルであり、Ｑ３が−Ｏ−であり、Ｒ２がメチルであり、ｂが０〜１から選択される整数であり、そしてＬ１が−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される時は、Ｒ３はメチル以外であることとする］
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【００１２】
本発明は更に式（III）
【００１３】
【化６】
2008509167.tif 000007
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
Ｒ６はＣ１−６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１−８アルキルからなる群から選択され、
ｄは０〜１からの整数であり、
Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、ＮＲＱ−からなる群から選択され、
ここでＲＱは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７はシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキル−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、一部不飽和カルボシクリル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−、Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＢ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＢ−及び−ＮＲＡ−ＳＯ２−ＮＲＢ−からなる群から選択され、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はヘテロアリールは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル及びハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする］
の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【００１４】
本発明を具体的に表わすものは製薬学的に許容できる担体及び前記の任意の化合物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の１つの具体的に表わすものは、前記の任意の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物である。本発明を具体的に表わすものは、前記の任意の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる、製薬学的組成物を調製する方法である。
【００１５】
本発明を代表するものは、治療的に有効量の前記の任意の化合物又は製薬学的組成物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、β−セクレターゼ酵素により仲介される障害を処置する方法である。
【００１６】
本発明の１例は治療的に有効量の前記の任意の化合物又は製薬学的組成物を、投与を要する被験体に投与する工程を含んでなる、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、痴呆、レービー小体を伴う痴呆、ダウン症、パーキンソン病に関連した痴呆及びベータ−アミロイドに関連した痴呆からなる群から選択される障害を処置する方法である。
【００１７】
本発明のもう１つの例は、投与を要する被験体における、（ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、（ｂ）軽度認識障害、（ｃ）老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、（ｄ）痴呆、（ｅ）レービー小体を伴う痴呆、（ｆ）ダウン症、（ｇ）パーキンソン病に関連した痴呆及び（ｈ）ベータ−アミロイドに関連した痴呆：を処置するための医薬の調製における前記の任意の化合物の使用である。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は式（Ｉ）、（II）及び（III）
【００１９】
【化７】
2008509167.tif 000008
［式中Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ａ１、Ａ２、Ｑ１、Ｑ３及び
【００２０】
【化８】
2008509167.tif 000009
は前記に定義の通りである］
の化合物に関する。式（Ｉ）、式（II）及び式（III）の化合物はβ−セクレターゼ酵素（β−サイト開裂酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２又はメマプシン２としても知られる）のインヒビターであり、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、老化（ｓｅｎｉｌｉｔｙ）、痴呆、レービー小体を伴う痴呆、ダウン症、パーキンソン病に関連した痴呆及びベータ−アミロイドに関連した痴呆，好ましくはアルツハイマー病の処置に有用である。
【００２１】
当業者は、式（Ｉ）、式（II）及び／又は式（III）の化合物に幾つかの変化物（例えば、Ｒ０、Ｒ１、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ１０、等）が存在することを認めるであろう。当業者は更に、式（Ｉ）の化合物に対するある変化物としてして特定の置換基が選択される場合、該選択物は式（II）の化合物及び／又は式（III）の化合物に対する該変化物の範囲を限定することは意図されないことを認めるであろう。同様に、式（II）の化合物に対するある変化物の特定の置換基の選択物は式（Ｉ）の化合物及び／又は式（III）の化合物の前記変化物の範囲を限定することは意図されない。同様に式（III）の化合物に対するある変化物に対する特定の置換基の選択物は式（Ｉ）の化合物及び／又は式（II）の化合物の該変化物の範囲を限定することは意図されない。
【００２２】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
【００２３】
【化９】
2008509167.tif 000010
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
Ａ１はＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合により１個又は複数のＲＸ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＸはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、アミノ置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、ビフェニル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、スピロ−ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−４アルキル）ｎ−Ｑ２−Ｒ４からなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−４アルキルオキシ）、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ここでｎは０〜１からの整数であり、
ここでＱ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−ＳＯ−、−ＳＯ−ＮＲＧ、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＧ−、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＨ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＨ−及び−ＮＲＧ−ＳＯ２−ＮＲＨ−からなる群から選択され、
ここでＲＧ及びＲＨはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＪＲＫ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＪ及びＲＫはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲ４は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ及びフェニルからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ及び−ＳＯ２−Ｎ（ＲＥＲＦ）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｑ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−、Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−Ｏ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＢ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＢ−及び−ＮＲＡ−ＳＯ２−ＮＲＢ−からなる群から選択され、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ｂは０〜１からの整数であり、
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ１−４アルキル−、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル）及び−（Ｃ２−４アルケニル）−からなる群から選択され、
ここでＲＮは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−６アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、シアノ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＰ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及び−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲ５はＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＰは水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＳＲＴ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＳ及びＲＴはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ又はフルオロからなる群から選択されることとし、
但し、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、ｂが１であり、Ｌ１が−Ｏ−であり、Ｒ３がＣ３アルキルであり（ここでＣ３アルキルは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５で置換されており、ここでＲＰはメチルであり、そしてＲ５はシクロヘキシルであり）、Ａ１が−ＣＨ２−であり、Ｑ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である時は、Ｒ２がＣ１−６アルキル、シクロアルキル又はＣ１−４アラルキル以外であることとし、
更に但し、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、ｂが１であり、Ｌ１が−Ｏ−であり、Ｒ３がＣ３アルキルであり（ここでＣ３アルキルは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５で置換されており、ここでＲＰはメチルであり、そしてＲ５はシクロヘキシルであり）、Ａ１が−ＣＨ２−であり、Ｑ１が−Ｃ（Ｏ）−である時は、Ｒ２がモルホリニル又はピペリジニル以外であることとし、
更に但し、Ｒ０が水素であり、Ｒ１が水素であり、ｂが１であり、Ｌ１が−Ｏ−であり、Ｒ３がＣ３アルキルであり（ここでＣ３アルキルは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５で置換されており、ここでＲＰはメチルであり、そしてＲ５はシクロヘキシルであり）、Ａ１が−ＣＨ２−であり、Ｑ１が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である時は、Ｒ２がフェニル以外であることとする］
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【００２４】
１つの態様において、本発明は式（II）
【００２５】
【化１０】
2008509167.tif 000011
［式中、
Ｒ０は水素、メチル及びＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択され、
ｃは０〜１からの整数であり、
Ａ２はＣ１−４アルキルから選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合により１個又は複数のＲＹ置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＹはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、アミノ置換Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、ビフェニル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
【００２６】
【化１１】
2008509167.tif 000012
はアリール、アリールＣ１−４アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリル基は、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
但し、ｃが０である（すなわちＡ１が存在しない）時は、
【００２７】
【化１２】
2008509167.tif 000013
はアリール又はヘテロアリール以外であることとし、
Ｑ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲＡ、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＳＯ−ＮＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−からなる群から選択され、
ここでＲＡはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＣＲＤ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ｂは０〜１からの整数であり、
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＮＲＮ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ１−４アルキル−、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル）−及び−（Ｃ２−４アルケニル）−からなる群から選択され、
ここでＲＮは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−６アルキル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、シアノ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＡ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＰ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５及び−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲ５はＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ１−４アルキル−、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでアリール、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ及びニトロからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＰは水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＳＲＴ）、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）からなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＳ及びＲＴはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、
ａは０〜３からの整数であり、
Ｒ１０はそれぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＶＲＷ、−ＳＯ２−ＮＲＶＲＷ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル及び−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
ここでＲＶ及びＲＷはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはまた、ＲＶ及びＲＷは、それらが結合されているＮ原子と一緒になって５〜６員の飽和、一部不飽和又は芳香族の環構造を形成し、
但し、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル及びハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ又はフルオロから選択されることとし、
但し、Ｒ０が水素であり、Ｒ１は水素であり、Ａ１が−ＣＨ２−であり、
【００２８】
【化１３】
2008509167.tif 000014
がフェニルであり、Ｑ３が−Ｏ−であり、Ｒ２がメチルであり、ｂが０〜１から選択される整数であり、そしてＬ１が−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−から選択される時は、Ｒ３がメチル以外であることとする］
の化合物及び製薬学的に許容できるそのれら塩に関する。
【００２９】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ−ＡＡ）
【００３０】
【化１４】
2008509167.tif 000015
［式中、Ａ１、ＲＡ、Ｒ２、ｂ、Ｌ１及びＲ３は本明細書に定義の通りである］の化合物に関する。好ましくは、式（Ｉ−ＡＡ）の化合物において、Ａ１基はキナゾリンコアの窒素原子に結合された炭素原子において（すなわちアルファ炭素原子において）置換される。
【００３１】
もう１つの態様において、本発明は式（Ｉ−ＢＢ）
【００３２】
【化１５】
2008509167.tif 000016
［式中、Ａ１、ＲＡ及びＲ２は本明細書に定義の通りである］の化合物に関する。好ましくは、式（Ｉ−ＢＢ）の化合物において、Ａ１基はキナゾリンコアの窒素原子に結合された炭素原子において（すなわちアルファ炭素原子において）置換される。
【００３３】
１つの態様において、本発明は式（II−ＡＡ）
【００３４】
【化１６】
2008509167.tif 000017
［式中、Ｒ３、Ｑ３及びＲ３は本明細書に定義の通りである］の化合物に関する。
【００３５】
本発明の１つの態様はその−（Ｌ１）ｂ−Ｒ３置換基が６位又は７位に、好ましくは、６−位に結合されている式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明の１つの態様はその−（Ｌ１）ｂ−Ｒ３置換基が６位又は７位、好ましくは、６−位に結合されている式（II）の化合物である。本発明のもう１つの態様はその−Ｑ３−Ｒ２置換基が
【００３７】
【化１７】
2008509167.tif 000018
置換基の２−、３−、４−又は５−位、好ましくは、
【００３８】
【化１８】
2008509167.tif 000019
置換基の３−位に結合された式（II）の化合物である。
【００３９】
本発明の１つの態様はその−（Ｌ２）ｄ−Ｒ７−Ｌ３−Ｒ８置換基が６又は７位、好ましくは、６−位に結合された式（III）の化合物である。本発明のもう１つの態様はその−Ｌ３−Ｒ８置換基がＲ７置換基の２−、３−又は４−位、好ましくは、Ｒ７置換基の３−位に結合された式（III）の化合物である。
【００４０】
本発明の１つの態様において、Ｒ０は水素及びメチルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様においては、Ｒ０は水素である。
【００４１】
本発明の１つの態様におい、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチル−カルボニルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ１は水素、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選択される。本発明の更にもう１つの態様において、Ｒ１は水素である。
【００４２】
本発明の１つの態様において、Ａ１はＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合により１〜２個のＲｘ置換基で置換されていてもよく、ここでＲｘはそれぞれ独立してヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ビフェニル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、スピロ−ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−４アルキル）ｎ−Ｑ２−Ｒ４から選択され、そしてここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、５−テトラゾリル又は１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）で置換されていてもよい。
【００４３】
本発明のもう１つの態様において、Ａ１はＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合により１個〜２個のＲｘ置換基で置換されていてもよく、ここでＲｘはそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ビフェニル、ヘテロシクロアルキル、スピロ−ヘテロシクリル及び−（Ｃ１−４アルキル）ｎ−Ｑ２−Ｒ４からなる群から選択され、ここでシクロアルキル、アリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。
【００４４】
本発明のもう１つの態様において、Ａ１はメチル、エチル、１−メチル−エチル、（１）−（Ｒ）−メチル−エチル、（１）−（Ｓ）−メチル−エチル、１−ｎ−プロピル−エチル、（１）−（Ｒ）−ｎ−プロピル−エチル、（１）−（Ｓ）−ｎ−プロピル−エチル、１−イソプロピル−エチル、（１）−（Ｒ）−イソプロピル−エチル、（１）−（Ｓ）−イソプロピル−エチル、１−シクロヘキシル−エチル、（１）−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル、（１）−（Ｓ）−シクロヘキシル−エチル、１−フェニル−エチル、１−（４−ヒドロキシベンジル）−エチル、（１）−（Ｒ）−（４−ヒドロキシベンジル）−エチル、（１）−（Ｓ）−（４−ヒドロキシベンジル）−エチル、１−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）、１−（Ｓ）−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）、１−（Ｒ）−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）、１−（１−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシ−エチル）、１−（Ｒ）−（１−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシ−エチル）、１−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（Ｓ）−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（Ｒ）−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（１−メトキシ−カルボニル−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（Ｓ）−（１−メトキシ−カルボニル−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（Ｒ）−（１−メトキシ−カルボニル−２−ベンジルオキシ−エチル）、ｎ−プロピル、１−ヒドロキシメチル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ｎ−プロピル、１−（ジメチル）−ｎ−プロピル、１−（ｎ−プロピル）−ｎ−プロピル、１−イソプロピル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、１−（ｎ−ペンチル）−ｎ−プロピル、１−ｎ−オクチル−ｎ−プロピル、１−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、１−フェニル−ｎ−プロピル、１−（４−クロロフェニル）−ｎ−プロピル、１−（４−メチルフェニル）−ｎ−プロピル、１−（４−メトキシフェニル）−ｎ−プロピル、１−（４−ビフェニル）−ｎ−プロピル、１−（Ｎ−ピペリジニル−カルボニル−ｎ−プロピル）−ｎ−プロピル、１−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル、１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ｎ−プロピル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル）−ｎ−プロピル、１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−（（４Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキシル）−ｎ−プロピル、１−（シクロヘキサン−４−オン）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−（シクロヘキサン−４−オン）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−（シクロヘキサン−４−オン）−ｎ−プロピル、１−ピラニル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−ピラニル−ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−プロピル−ｎ−ブチル、１−フェニル−ｎ−ブチル、１−（シクロヘキシルカルボニルアミノメチル）−エチル、１−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノカルボニルエチル）−ｎ−プロピル、１−（２−メチル−ピペリジニルカルボニル−ｎ−プロピル）−ｎ−プロピル及び１−（４−メチル−ピペリジニルカルボニル−ｎ−プロピル）−ｎ−プロピルからなる群から選択される。
【００４５】
本発明のもう１つの態様において、Ａ１はメチル、エチル、１−メチル−エチル、（１）−（Ｒ）−メチル−エチル、（１）−（Ｓ）−メチル−エチル、１−ｎ−プロピル−エチル、（１）−（Ｒ）−ｎ−プロピル−エチル、（１）−（Ｓ）−ｎ−プロピル−エチル、１−イソプロピル−エチル、（１）−（Ｒ）−イソプロピル−エチル、（１）−（Ｓ）−イソプロピル−エチル、１−シクロヘキシル−エチル、（１）−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル、（１）−（Ｓ）−シクロヘキシル−エチル、１−フェニル−エチル、１−（４−ヒドロキシベンジル）−エチル、（１）−（Ｒ）−（４−ヒドロキシベンジル）−エチル、（１）−（Ｓ）−（４−ヒドロキシベンジル）−エチル、ｎ−プロピル、１−ヒドロキシメチル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ｎ−プロピル、１−（ジメチル）−ｎ−プロピル、１−（ｎ−プロピル）−ｎ−プロピル、１−イソプロピル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、１−（ｎ−ペンチル）−ｎ−プロピル、１−ｎ−オクチル−ｎ−プロピル、１−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、１−フェニル−ｎ−プロピル、１−（４−クロロフェニル）−ｎ−プロピル、１−（４−メチルフェニル）−ｎ−プロピル、１−（４−メトキシフェニル）−ｎ−プロピル、１−（４−ビフェニル）−ｎ−プロピル、１−（Ｎ−ピペリジニル−カルボニル−ｎ−プロピル）−ｎ−プロピル、１−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル、１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ｎ−プロピル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル）−ｎ−プロピル、１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−（（４Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキシル）−ｎ−プロピル、１−（シクロヘキサン−４−オン）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｒ）−（シクロヘキサン−４−オン）−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−（シクロヘキサン−４−オン）−ｎ−プロピル、１−ピラニル−ｎ−プロピル、（１）−（Ｓ）−ピラニル−ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−プロピル−ｎ−ブチル、１−フェニル−ｎ−ブチル、１−（シクロヘキシルカルボニルアミノメチル）−エチル、１−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノカルボニルエチル）−ｎ−プロピル、１−（２−メチル−ピペリジニルカルボニル−ｎ−プロピル）−ｎ−プロピル及び１−（４−メチル−ピペリジニルカルボニル−ｎ−プロピル）−ｎ−プロピルからなる群から選択される。
【００４６】
本発明の１つの態様において、Ａ１は−エチル−、−ｎ−ブチル−、−ｎ−プロピル−、１−（Ｒ）−メチル−エチル−、１−ｎ−プロピル−エチル−、１−シクロヘキシル−エチル−、１−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル−、１−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、１−（Ｓ）−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、１−（Ｒ）−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、１−（ｎ−プロピル）−ｎ−プロピル、１−（ｎ−プロピル）−ｎ−ブチル−、１−（Ｒ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、１−（Ｓ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、１−（４−クロロフェニル）−ｎ−プロピル、１−（４−メチルフェニル）−ｎ−プロピル、１−（４−メトキシフェニル）−ｎ−プロピル、１−（フェニル）−エチル−、１−（シクロヘキシル−カルボニル−アミノ−メチル）−エチル及び１−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノ−カルボニル−エチル）−ｎ−プロピルからなる群から選択される。
【００４７】
本発明のもう１つの態様において、Ａ１は−エチル−、−ｎ−ブチル−、１−（Ｒ）−メチル−エチル−、１−ｎ−プロピル−エチル−、１−シクロヘキシル−エチル−、１−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル−、１−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、１−（Ｓ）−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、１−（ｎ−プロピル）−ｎ−プロピル、１−（ｎ−プロピル）−ｎ−ブチル−、１−（Ｒ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、１−（Ｓ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、１−（４−クロロフェニル）−ｎ−プロピル、１−（４−メチルフェニル）−ｎ−プロピル及び１−（４−メトキシフェニル）−ｎ−プロピルからなる群から選択される。
【００４８】
本発明のもう１つの態様において、Ａ１は−エチル−、１−ｎ−プロピル−エチル−、１−シクロヘキシル−エチル−、１−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル−、１−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、１−（Ｓ）−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、１−（ｎ−プロピル）−ｎ−プロピル、１−（Ｒ）−イソプロピル−ｎ−プロピル及び１−（Ｓ）−イソプロピル−ｎ−プロピルからなる群から選択される。
【００４９】
本発明のもう１つの態様において、Ａ１は−エチル−、−ｎ−ブチル−、−ｎ−プロピル−、１−（Ｒ）−メチル−エチル、１−ｎ−プロピル−エチル、１−（Ｒ）−ｎ−プロピル−エチル−、１−（ｎ−プロピル）−ｎ−プロピル−、１−（ｎ−プロピル）−ｎ−ブチル−、１−イソプロピル−エチル−、１−（ｎ−ペンチル）−ｎ−プロピル−、１−シクロヘキシル−エチル−、１−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル、１−（Ｓ）−シクロヘキシル−エチル、１−フェニル−エチル、１−（４−クロロフェニル）−ｎ−プロピル−、１−（４−メトキシフェニル）−ｎ−プロピル、１−シクロヘキシル−ｎ−プロピル−、１−フェニル−ｎ−プロピル−、１−（Ｒ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、１−（Ｓ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、１−（Ｒ）−シクロヘキシル−ｎ−プロピル−、１−（Ｓ）−（シクロヘキシル）−ｎ−プロピル−、１−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−ｎ−プロピル−、１−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル−、１−（Ｓ）−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル−、１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ｎ−プロピル−、１−（Ｓ）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ｎ−プロピル、１−（Ｓ）−（シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ｎ−プロピル、１−（Ｓ）−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル−、１−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノ−カルボニル−エチル）−ｎ−プロピル−及び１−（Ｓ）−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−ｎ−プロピルからなる群から選択される。
【００５０】
本発明のもう１つの態様において、Ａ１は−エチル−、−ｎ−プロピル−、１−（Ｒ）−メチル−エチル、１−ｎ−プロピル−エチル、１−（Ｒ）−ｎ−プロピル−エチル−、１−（ｎ−プロピル）−ｎ−プロピル−、１−（ｎ−プロピル）−ｎ−ブチル−、１−（ｎ−ペンチル）−ｎ−プロピル−、１−シクロヘキシル−エチル−、１−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル、１−フェニル−エチル、１−（４−クロロフェニル）−ｎ−プロピル−、１−（４−メトキシフェニル）−ｎ−プロピル、１−シクロヘキシル−ｎ−プロピル−、１−フェニル−ｎ−プロピル−、１−（Ｒ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、１−（Ｓ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、１−（Ｒ）−シクロヘキシル−ｎ−プロピル−、１−（Ｓ）−（シクロヘキシル）−ｎ−プロピル−、１−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−ｎ−プロピル−、１−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル−、１−（Ｓ）−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル−、１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ｎ−プロピル−、１−（Ｓ）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ｎ−プロピル、１−（Ｓ）−（シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ｎ−プロピル、１−（Ｓ）−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル−及び１−（Ｓ）−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−ｎ−プロピルからなる群から選択される。
【００５１】
本発明のもう１つの態様において、Ａ１は−エチル−、１−シクロヘキシル−エチル−、１−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル、１−シクロヘキシル−ｎ−プロピル−、１−（Ｒ）−イソプロピルーｎ−プロピル、１−（Ｓ）−イソプロピル−ｎ−プロピル、１−（Ｒ）−シクロヘキシル−ｎ−プロピル−、１−（Ｓ）−（シクロヘキシル）−ｎ−プロピル−、１−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル−、１−（Ｓ）−（４−テトラヒドロピラニル）−ｎ−プロピル−、１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ｎ−プロピル−及び１−（Ｓ）−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ｎ−プロピルからなる群から選択される。
【００５２】
本発明の１つの態様において、Ｑ２は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＧ−からなる群から選択され、ここでＲＧは水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びＣ１−４アラルキルからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＪＲＫ）、５−テトラゾリル又は１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲＪ及びＲＫはそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルから選択される。
【００５３】
本発明のもう１つの態様において、Ｑ２は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＧ−及び−ＮＲＧ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、ここでＲＧは水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００５４】
本発明の１つの態様において、Ｒ４はＣ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びＣ１−４アラルキルからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はフェニルから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ４はシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００５６】
本発明の１つの態様において、Ｑ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−からなる群から選択される。
【００５７】
本発明のもう１つの態様において、Ｑ１は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アラルキル）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及びＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−からなる群から選択される。
【００５８】
本発明のもう１つの態様において、Ｑ１は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソプロピル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロヘキシル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ベンジル）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及びＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−からなる群から選択される。
【００５９】
本発明の１つの態様において、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロヘキシル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロヘキシル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−からなる群から選択される。本発明の更にもう１つの態様において、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【００６０】
本発明の１つの態様において、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（エチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロヘキシル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ヒドロキシエチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ベンジルオキシ−エチル）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ及び−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（エチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ヒドロキシエチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ベンジルオキシ−エチル）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨからなる群から選択される。本発明の更にもう１つの態様において、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ヒドロキシエチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ベンジルオキシ−エチル）−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【００６１】
本発明のもう１つの態様において、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（エチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロヘキシル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ヒドロキシエチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ベンジルオキシ−エチル）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ及び−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択される。
【００６２】
本発明のもう１つの態様において、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（エチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ヒドロキシエチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ベンジルオキシ−エチル）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨからなる群から選択される。
【００６３】
本発明のもう１つの態様において、Ｑ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ヒドロキシエチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ベンジルオキシ−エチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロヘキシル）−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【００６４】
本発明の１つの態様において、Ｒ２はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル、５−テトラゾリル及び１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オンからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００６５】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル及び５−テトラゾリルからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はテトラヒドロピラニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００６６】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はフェニルから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択される。
【００６７】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、スピロ−ヘテロシクリル及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、
ここでＣ１−１０アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−２アラルキル、−Ｏ−（テトラヒドロピラニル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（シクロアルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−２アルキル及び５−テトラゾリルからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ここでフェニル又はテトラヒドロピラニルは場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−２アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素，メチル及びエチルからなる群から選択される。
【００６８】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びスピロ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＣ１−１０アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（シクロアルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここでフェニルは場合により、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、イソペンチル、３−ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、アミノ−メチル、カルボキシ−メチル−、２−アミノ−エチル、２−シアノ−エチル、４−カルボキシ−ｎ−ブチル、３−ｎ−ヘプチル、４−ｎ−ヘプチル、３−アミノ−ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−イソブチル、１−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）、１−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）、１−（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）、１−（１−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシ−エチル）、１−（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシ−エチル）、１−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（１−メトキシ−カルボニル−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（１−（Ｓ）−メトキシ−カルボニル−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（１−（Ｒ）−メトキシ−カルボニル−２−ベンジルオキシ−エチル）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−フェニル−シクロプロピル、シクロペンチル−メチル、シクロペンチル−エチル、１−（１−アミノカルボニル−シクロプロピル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−カルボキシ−シクロヘキシル、シス−（４−カルボキシ）−シクロヘキシル、トランス−（４−カルボキシ）−シクロヘキシル、３−カルボキシ−シクロヘキシル、シス−（３−カルボキシ）−シクロヘキシル、４−シアノ−シクロヘキシル、４−メトキシ−カルボニル−シクロヘキシル、３−メトキシ−カルボニル−シクロヘキシル、シス−（３−メトキシ−カルボニル）−シクロヘキシル、４−エトキシ−カルボニル−シクロヘキシル、（１）−（Ｓ）−（（４Ｒ）−メトキシ−カルボニル−シクロヘキシル、（１）−（Ｒ）−（（４Ｓ）−メトキシ−カルボニル−シクロヘキシル、２−メチル−シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、４−ｎ−ペンチル−シクロヘキシル、４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル、（１）−（Ｓ）−２−（Ｒ）−メチル−シクロペンチル、３−メトキシ−シクロヘキシル、１−（１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチル）、４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル、４−オキソ−シクロヘキシル、１−（４−ベンジルオキシ−カルボニル−シクロヘキシル）、１−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−ベンジルオキシ−カルボニル−シクロヘキシル）、１−（４−アミノ−カルボニル−シクロヘキシル）、１−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノ−カルボニル−シクロヘキシル）、１−（４−メチルアミノ−カルボニル−シクロヘキシル）、１−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−メチルアミノ−カルボニル−シクロヘキシル）、１−（４−（５−テトラゾリル）−シクロヘキシル）、フェニル、ベンジル、フェニル−エチル、３−カルボキシ−メチル−ベンジル、３−メトキシ−カルボニル−メチル−ベンジル、４−カルボキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、４−ｎ−ブチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）−フェニル、１−ナフチル−メチル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、４−ビフェニル、ベンズヒドリル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、２−（Ｒ）−アダマンチル、２−（Ｓ）−アダマンチル、Ｎ−ピペリジニル、１−（２−カルボキシ−ピペリジニル）、１−（Ｓ）−２−カルボキシ−ピペリジニル）、１−（２−メトキシ−カルボニル−ピペリジニル）、１−（Ｓ）−２−メトキシ−カルボニル−ピペリジニル）、１−（２−メチル−ピペリジニル）、１−（４−メチル−ピペリジニル）、１−（４−イソプロピル−ピペリジニル）、４−（１−メチルカルボニル）−ピペリジニル、３−（２，５−ジメチル−フリル）、４−テトラヒドロピラニル、４−（２−フェニル−チアゾリル）−メチル、４−（１−フェニル−ピラゾリル）−メチル、５−（３−メチル−イソオキサゾリル）−メチル、３−（５−フェニル−イソオキサゾリル）−メチル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）、１−（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジニル）、１−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）−ピロリジニル）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、１−（３−ｎ−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］−オクチル、２−ビシクロ［２．２．２］オクチル、２−（Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクチル、２−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクチル、５−テトラゾリル−メチル、２−イミダゾリル−メチル、５−イミダゾリル−メチル、４−ピリジル−メチル、３−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル、１−（２−カルボキシ−オクタヒドロインドリル）、１−（Ｓ）−２−カルボキシ−オクタヒドロインドリル）、１−（２−メトキシ−カルボニル−オクタヒドロインドリル）、１−（Ｓ）−２−メトキシ−カルボニル−オクタヒドロインドリル）、２Ｒ−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−トリ（メチル−カルボニルオキシ）−６Ｒ−（メチル−カルボニルオキシ−メチル）−テトラヒドロピラニル）オキシ−エチル、２Ｒ−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ−トリヒドロキシ−６Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−テトラヒドロピラニル）オキシ−エチル及び３−（２Ｒ−（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ−テトラヒドロキシ−テトラヒドロピラニル）−メトキシ−カルボニル−アミノ）−ｎ−プロピルからなる群から選択される。
【００７０】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、イソペンチル、３−ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、２−シアノ−エチル、４−カルボキシ−ｎ−ブチル、３−ｎ−ヘプチル、４−ｎ−ヘプチル、３−アミノ−ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−フェニル−シクロプロピル、シクロペンチル−メチル、シクロペンチル−エチル、１−（１−アミノカルボニル−シクロプロピル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−カルボキシ−シクロヘキシル、シス−（４−カルボキシ）−シクロヘキシル、トランス−（４−カルボキシ）−シクロヘキシル、４−メトキシ−カルボニル−シクロヘキシル、４−エトキシ−カルボニル−シクロヘキシル、（１）−（Ｓ）−（（４Ｒ）−メトキシ−カルボニル−シクロヘキシル、（１）−（Ｒ）−（（４Ｓ）−メトキシ−カルボニル−シクロヘキシル、２−メチル−シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、４−ｎ−ペンチル−シクロヘキシル、４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル、（１）−（Ｓ）−２−（Ｒ）−メチル−シクロペンチル、３−メトキシ−シクロヘキシル、１−（１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチル）、４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル、４−オキソ−シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニル−エチル、３−シアノ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、４−ｎ−ブチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）−フェニル、１−ナフチル−メチル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル）、４−ビフェニル、ベンズヒドリル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、２−（Ｒ）−アダマンチル、２−（Ｓ）−アダマンチル、Ｎ−ピペリジニル、１−（２−メチル−ピペリジニル）、１−（４−メチル−ピペリジニル）、１−（４−イソプロピル−ピペリジニル）、４−（１−メチルカルボニル）−ピペリジニル、３−（２，５−ジメチル−フリル）、４−テトラヒドロピラニル、４−（２−フェニル−チアゾリル）−メチル、４−（１−フェニル−ピラゾリル）−メチル、５−（３−メチル−イソオキサゾリル）−メチル、３−（５−フェニル−イソオキサゾリル）−メチル、１−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）−ピロリジニル）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、１−（３−ｎ−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］−オクチル、２−ビシクロ［２．２．２］オクチル、２−（Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクチル）及び２−（Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクチルからなる群から選択される。
【００７１】
本発明の１つの態様において、Ｒ２はイソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチル−ｎ−ペンチル、イソペンチル、３−ｎ−ヘプチル、４−ｎ−ヘプチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル−メチル−、２−メチル−シクロヘキシル、３−メトキシ−シクロヘキシル、フェニル、フェニルエチル−、４−（１−メチル−ピペリジニル）、１−（１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチル）、１−アダマンチル及び２−アダマンチルからなる群から選択される。
【００７２】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はイソプロピル、ｔ−ブチル、１−エチル−ｎ−ペンチル、イソペンチル、３−ｎ−ヘプチル、４−ｎ−ヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル−メチル−、２−メチル−シクロヘキシル、フェニル、４−（１−メチル−ピペリジニル）、１−（１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチル）、１−アダマンチル及び２−アダマンチルからなる群から選択される。
【００７３】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はイソペンチル、４−ｎ−ヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル−メチル−、１−（１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチル）、１−アダマンチル及び２−アダマンチルからなる群から選択される。
【００７４】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はカルボキシ−メチル−、２−シアノエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、３−ｎ−ヘプチル、４−ｎ−ヘプチル、４−カルボキシ−ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル−メチル−、シクロペンチル−エチル−、１−（Ｓ）−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）、１−（Ｒ）−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）、１−（Ｒ）−（１−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシ−エチル）、１−（Ｓ）−（１−メトキシ−カルボニル−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（Ｒ）−（１−メトキシ−カルボニル−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（Ｓ）−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（Ｒ）−（−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）、トランス−２−メチル−シクロヘキシル−、１−（１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチル）、３−メトキシ−シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１−シス−（３−カルボキシ）−シクロヘキシル、４−カルボキシ−シクロヘキシル、（１）−（Ｓ）−（（４Ｒ）−カルボキシ−シクロヘキシル）、（１）−（Ｒ）−（（４Ｓ）−カルボキシ−シクロヘキシル）、４−（エトキシ−カルボニル）−シクロヘキシル、シス−（４−メトキシ−カルボニル）−シクロヘキシル、トランス−（４−メトキシ−カルボニル）−シクロヘキシル、１−４−オキソ−シクロヘキシル、１−シス−（４−アミノ−カルボニル−シクロヘキシル）、フェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、ベンジル、フェニルエチル−、ベンズヒドリル、４−（１−イソプロピル）−ピペリジニル、４−（１−メチル−ピペリジニル）、１−アダマンチル、２−アダマンチル、４−（テトラヒドロピラニル）、５−（３−メチル−イソオキサゾリル）−メチル、１，４−オキサスピロ［４．５］デシ−８−イル及び５−テトラゾリル−メチルからなる群から選択される。
【００７５】
本発明の１つの態様において、Ｒ２は２−シアノエチル−、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、３−ｎ−ヘプチル、４−ｎ−ヘプチル、４−カルボキシ−ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル−メチル−、シクロペンチル−エチル−、トランス−２−メチル−シクロヘキシル−、１−（１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチル）、３−メトキシ−シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−カルボキシ−シクロヘキシル、（１）−（Ｓ）−（（４Ｒ）−カルボキシ−シクロヘキシル）、（１）−（Ｒ）−（（４Ｓ）−カルボキシ−シクロヘキシル）、４−（エトキシ−カルボニル）−シクロヘキシル、シス−（４−メトキシ−カルボニル）−シクロヘキシル、トランス−（４−メトキシ−カルボニル）−シクロヘキシル、１−４−オキソ−シクロヘキシル、フェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、ベンジル、フェニルエチル−、ベンズヒドリル、４−（１−イソプロピル）−ピペリジニル、４−（１−メチル−ピペリジニル）、１−アダマンチル、２−アダマンチル、４−（テトラヒドロピラニル）、５−（３−メチル−イソオキサゾリル）−メチル及び１，４−オキサスピロ［４．５］デシ−８−イルからなる群から選択される。
【００７６】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はカルボキシ−メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、３−ｎ−ヘプチル、４−ｎ−ヘプチル、４−カルボキシ−ｎ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル−メチル−、シクロペンチル−エチル−、１−（Ｓ）−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）、１−（Ｒ）−（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）、１−（Ｒ）−（１−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシ−エチル）、１−（Ｓ）−（１−メトキシ−カルボニル−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（Ｒ）−（１−メトキシ−カルボニル−２−ベンジルオキシ−エチル）、１−（Ｓ）−（１−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）、トランス−２−メチル−シクロヘキシル−、１−（１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチル）、３−メトキシ−シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、１−シス−（３−カルボキシ−シクロヘキシル）、４−カルボキシ−シクロヘキシル、（１）−（Ｓ）−（（４Ｒ）−カルボキシ−シクロヘキシル）、（１）−（Ｒ）−（（４Ｓ）−カルボキシ−シクロヘキシル）、シス−（４−メトキシ−カルボニル）−シクロヘキシル、トランス−（４−メトキシ−カルボニル）−シクロヘキシル、１−シス−（４−アミノ−カルボニル−シクロヘキシル）、フェニル、２−メチルフェニル、フェニルエチル−、４−（１−メチル−ピペリジニル）、１−アダマンチル、２−アダマンチル、４−（テトラヒドロピラニル）、５−（３−メチル−イソオキサゾリル）−メチル及び５−テトラゾリル−メチルからなる群から選択される。
【００７７】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はイソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、３−ｎ−ヘプチル、４−ｎ−ヘプチル、４−カルボキシ−ｎ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル−メチル−、シクロペンチル−エチル−、トランス−２−メチル−シクロヘキシル−、１−（１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチル）、３−メトキシ−シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−カルボキシ−シクロヘキシル、（１）−（Ｓ）−（（４Ｒ）−カルボキシ−シクロヘキシル）、（１）−（Ｒ）−（（４Ｓ）−カルボキシ−シクロヘキシル）、シス−（４−メトキシ−カルボニル）−シクロヘキシル、トランス−（４−メトキシ−カルボニル）−シクロヘキシル、フェニル、２−メチルフェニル、フェニルエチル−、４−（１−メチル−ピペリジニル）、１−アダマンチル、２−アダマンチル、４−（テトラヒドロピラニル）及び５−（３−メチル−イソオキサゾリル）−メチルからなる群から選択される。
【００７８】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はカルボキシ−メチル、イソブチル、イソペンチル、１−（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチル）、１−（１−（Ｒ）−カルボキシ−２−ｔ−ブトキシ−エチル）、１−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ベンジルオキシ−エチル）、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−カルボキシ−シクロヘキシル、（１）−（Ｓ）−（（４Ｒ）−カルボキシ−シクロヘキシル）、１−アダマンチル及び２−アダマンチルからなる群から選択される。
【００７９】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はイソブチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−カルボキシ−シクロヘキシル、（１）−（Ｓ）−（（４Ｒ）−カルボキシ−シクロヘキシル）、１−アダマンチル及び２−アダマンチルからなる群から選択される。
【００８０】
本発明の１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ１−４アルキル−及び（ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−及び−Ｃ（ＯＨ）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−及び−Ｃ（ＯＨ）−からなる群から選択される。
【００８１】
本発明の１つの態様において、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｏ−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−である。
【００８２】
本発明の１つの態様において、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−及び−（Ｏ）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−（Ｏ）−である。
【００８３】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ビフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、シアノ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＮＨ２、−Ｎ（ＲＰ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５、−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲＰ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５及び−ＳＯ２−ＮＲＰ−Ｒ５から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はＣ２−６アルケニル、アリール、ビフェニル、一部不飽和カルボシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール又はヘテロアリール基は場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル又は−ＳＯ２−ＮＨ−フェニルから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８５】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はｎ−ペンテン−１−イル、フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、２−イソプロピル−フェニル、２−メチルチオ−フェニル、２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−メトキシ−５−フルオロ−フェニル、３−（ヒドロキシメチル）−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−（メチルカルボニルアミノ）−フェニル、２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）−フェニル、２−（アミノカルボニル）−フェニル、２−（メチルスルホニルアミノ）−フェニル、３−（メチルカルボニル）−フェニル、３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−フェニル、３−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−アミノ）−フェニル、３−（フェニルスルホニルアミノ）−フェニル、２−ナフチル、１−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニル、２−ビフェニル、５−ピリミジニル、４−ピリジル、３−キノリニル及び３−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）からなる群から選択される。
【００８６】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はフェニル、２−メトキシフェニル、３−（ベンジルオキシ−カルボニル−アミノ）−フェニル、３−（Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ）−フェニル及び３−（フェニル−スルホニル−アミノ）−フェニルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はフェニル、２−メトキシフェニル、３−（ベンジルオキシ−カルボニル−アミノ）−フェニル及び３−（フェニル−スルホニル−アミノ）−フェニルからなる群から選択される。本発明の更にもう１つの態様において、Ｒ３はフェニル及び２−メトキシフェニルからなる群から選択される。
【００８７】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−フェニル及び３−（フェニル−スルホニル−アミノ）−フェニルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はフェニル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシ−フェニル及び２−フルオロ−６−メトキシフェニルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はフェニル、２−フルオロフェニル及び２−メトキシ−フェニルからなる群から選択される。
【００８８】
本発明の１つの態様において、Ｒ５はＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルＣ１−４アルキル−からなる群から選択され、ここでアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、シアノ又はニトロから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
本発明の１つの態様において、ＲＰは水素、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びＣ１−４アラルキルからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はスピロ−ヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としても、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＳＲＴ）、５−テトラゾリル又は１−（１，４−ジヒドロ−テトラゾール−５−オン）から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲＳ及びＲＴはそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルから選択される。
【００９０】
本発明の１つの態様において、Ｒ１０はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル及びハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはフルオロ又はクロロから選択されることとする。本発明のもう１つの態様において、Ｒ１０はハロゲンからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ１０はフルオロである。
【００９１】
本発明の１つの態様において、Ｒ１は水素、メチル及びメチルカルボニルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ１は水素である。本発明のもう１つの態様において、Ｒ１は水素及びメトキシからなる群から選択される。
【００９２】
本発明の１つの態様において、ｃは０〜１からの整数である。本発明のもう１つの態様において、ｃは１である。
【００９３】
本発明の１つの態様において、Ａ２はＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキルは場合によりＲＹ置換基で置換されていてもよく、ここでＲＹはＣ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル及びシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ａ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（ベンジル）−及び−ＣＨ（シクロヘキシルメチル）−からなる群から選択される。
【００９４】
本発明のもう１つの態様において、Ａ２は−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ａ２は−ＣＨ２−である。
【００９５】
本発明のもう１つの態様において、Ａ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−及び−ＣＨ（シクロヘキシル）−からなる群から選択される。本発明の更にもう１つの態様において、Ａ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−及び−ＣＨ（シクロヘキシル）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ａ２は−ＣＨ２−である。
【００９６】
本発明の１つの態様において、
【００９７】
【化１９】
2008509167.tif 000020
はアリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、但し、ｃが０である時は、
【００９８】
【化２０】
2008509167.tif 000021
はアリール又はヘテロアリール以外であることとする。
【００９９】
本発明の１つの態様において、
【０１００】
【化２１】
2008509167.tif 000022
はシクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、但し、ｃが０である時は、
【０１０１】
【化２２】
2008509167.tif 000023
はアリール又はヘテロアリール以外であることとする。
【０１０２】
本発明のもう１つの態様において、
【０１０３】
【化２３】
2008509167.tif 000024
はシクロペンチル、（Ｓ）−シクロペンチル、（Ｒ）−シクロペンチル、シクロヘキシル、（Ｒ）−シクロヘキシル、（Ｓ）−シクロヘキシル、トランス−シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、９−フルオレニル、３−ピロリジニル、１−インダニル、１−（５−メトキシ−インダニル）−メチル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、３−アゼピニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、２−チエニル及び５−オキサゾリルからなる群から選択され、但しｃが０である時は
【０１０４】
【化２４】
2008509167.tif 000025
はフェニル以外であることとする。
【０１０５】
本発明の１つの態様において、
【０１０６】
【化２５】
2008509167.tif 000026
はフェニル、４−ピペリジニル及び４−ピリジルからなる群から選択され、但しｃが０である時は、
【０１０７】
【化２６】
2008509167.tif 000027
はフェニル以外であることとする。本発明のもう１つの態様において、
【０１０８】
【化２７】
2008509167.tif 000028
はフェニル及び４−ピペリジニルからなる群から選択され、但しｃが０である時は、
【０１０９】
【化２８】
2008509167.tif 000029
は４−ピペリジニルであることとする。本発明の更にもう１つの態様において、ｃは１であり、そして
【０１１０】
【化２９】
2008509167.tif 000030
はフェニルである。
【０１１１】
本発明の１つの態様において、
【０１１２】
【化３０】
2008509167.tif 000031
はフェニル、２−ピリジル及び２−フリルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、
【０１１３】
【化３１】
2008509167.tif 000032
はフェニル及び２−ピリジルからなる群から選択される。
【０１１４】
本発明の１つの態様において、Ｑ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、ここでシクロアルキルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。
【０１１５】
本発明のもう１つの態様において、Ｑ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソプロピル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ｎ−プロピル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソブチル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（２−エチル−ｎ−ヘキシル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロヘキシル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（４−メチル−シクロヘキシル）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される。
【０１１６】
本発明の１つの態様において、Ｑ３は−１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−及び−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｑ３は−１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｑ３は−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１１７】
本発明の１つの態様において、Ｑ３は−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソプロピル）−、−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソブチル）−、−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロヘキシル）−、−４−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−及び５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｑ３は−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（イソプロピル）−、−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロヘキシル）−及び−４−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｑ３は−３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１１８】
本発明の１つの態様において、Ｒ２はＣ１−８アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、ここでＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により１個〜３個のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２又はフェニルで置換されていてもよい。
【０１１９】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はトリフルオロメチル、メチル、エチル、イソブチル、ｔ−ブチル、３−ｎ−ヘプチル、４−ｎ−ヘプチル、２−エチル−ｎ−ヘキシル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、シクロプロピル−メチル、４−アミノスルホニル−フェニルエチル、ベンズヒドリル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、２−（Ｒ）−アダマンチル、２−（Ｓ）−アダマンチル、２−デカヒドロ−イソキノリニル、２−（１−メチル−ピロリジニル）−エチル、１−ピペリジニル−及び４−（１−メチル−ピペリジニル）からなる群から選択される。
【０１２０】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はメチル、エチル、ｔ−ブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される。本発明の１つの態様において、Ｒ２はイソブチル及びシクロヘキシルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ２はシクロヘキシルである。
【０１２１】
本発明の１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ１−４アルキル−及び−（Ｃ２−４アルケニル）−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ１は−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択される。
【０１２２】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はＣ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでシクロアルキル又はアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキルアミノ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、シアノ置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又ヘテロシクロアルキル置換基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２３】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はｎ−ペンチル、イソペンチル、イソブチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロペンチル−メチル、フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、３−カルボキシ−フェニル、２−シアノ−フェニル、２−ニトロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−エチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、２−イソプロポキシ−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−メトキシ−６−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−メチルチオ−フェニル、４−メチルチオ−フェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−シアノメチル−フェニル、２−（アミノカルボニル）−フェニル、４−（アミノカルボニル）−フェニル、２−（ジメチルアミノカルボニル）−フェニル、３−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、２−アリル−６−メチル−フェニル、２−アリル−６−エトキシ−フェニル、２−メチル−６−ｎ−プロピル−フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）−フェニル、２−（メチルアミノカルボニル）−フェニル、２−（メチルカルボニル）−フェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）−フェニル、２−（アミノカルボニルメチル）−フェニル、２−（メチルスルホニル）−フェニル、（３−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−スルホニルアミノ）−フェニル、３−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニルアミノ）−フェニル、３−（フェニルスルホニルアミノ）−フェニル、２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）−フェニル、２−（ｔ−ブチルカルボニルアミノ）−５−メトキシ−フェニル、３−（フェニルスルホニルアミノ）−フェニル、２−フェノキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、２−ベンジルオキシ−フェニル、２−（２−ベンズチアゾリル）−５−メトキシ−フェニル、２−（２−ベンズチアゾリル）−フェニル、２−（１−ピロリル）−フェニル、３−（２−キノリニル）−フェニル、２−（１−ピロリジニル−メチル）−フェニル、２−シクロペンチル−フェニル、４−シクロヘキシル−フェニル、４−（４−モルホリニル）−フェニル、３−メトキシ−ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル）、２−ビフェニル、３−ビフェニル、２−ビフェニル−メチル、３−ピリジル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４（３，５−ジメチル−イソオキサゾリル）、４−ピラゾリル、３−チエニル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−インドリル及び３−ベンゾチエニルからなる群から選択される。
【０１２４】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−メチルチオ−フェニル、２−シアノメチル−フェニル、３−（フェニル−スルホニル−アミノ）−フェニル、３−（２，４，６−トリメチルフェニル−スルホニル−アミノ）−フェニル、（３−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−スルホニル−アミノ）−フェニル、２−（ｔ−ブチル−カルボニル−アミノ）−５−メトキシ−フェニル、１−ナフチル、３−チエニル及び４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾリル）からなる群から選択される。
【０１２５】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はフェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−メチルチオ−フェニル、２−シアノメチル−フェニル、３−（フェニル−スルホニル−アミノ）−フェニル、１−ナフチル及び３−チエニルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はフェニル、２−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル及び１−ナフチルからなる群から選択される。
【０１２６】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はフェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、２−エトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチルチオ−フェニル、２−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、２−シアノメチル−フェニル、２−フェノキシ−フェニル、２−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル、２−（アミノ−カルボニル）−フェニル、３−（フェニル−スルホニル−アミノ）−フェニル、２−（ｔ−ブチル−アミノ−スルホニル）−フェニル、２−（ｔ−ブチル−カルボニル−アミノ）−５−メトキシ−フェニル、４（３，５−ジメチル−イソオキサゾリル）、１−ナフチル、３−チエニル及び３−ピリジルからなる群から選択される。
【０１２７】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はフェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−シアノメチル−フェニル、２−（ｔ−ブチル−カルボニル−アミノ）−５−メトキシ−フェニル、１−ナフチル及び３−チエニルからなる群から選択される。
【０１２８】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３は２−メトキシフェニル及び２−エトキシフェニルからなる群から選択される。
【０１２９】
本発明の１つの態様において、Ｒ６はＣ１−６アルキル及びヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ６はｎ−プロピル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル及び５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチルからなる群から選択される。
【０１３０】
本発明の１つの態様において、Ｒ６はｎ−プロピル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル及び５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ６はｎ−プロピル及び４−ヒドロキシ−ｎ−ブチルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ６はｎ−プロピルである。
【０１３１】
本発明の１つの態様において、ｄは０〜１からの整数である。本発明のもう１つの態様において、ｄは１である。
【０１３２】
本発明の１つの態様において、Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−ＮＨ−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−及び−ＳＯ−からなる群から選択される。本発明の更にもう１つの態様において、Ｌ２は−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＳＯ−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ２は−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択される。本発明の更にもう１つの態様において、Ｌ２は−Ｏ−である。
【０１３３】
本発明の１つの態様において、Ｒ７はシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキル−アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでアリール、シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３４】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ７はアリール、Ｃ１−４アルキル−アリール及びアリール−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ７はフェニル、−ＣＨ２−フェニル−、−フェニル−３−ＣＨ２−及び−フェニル−２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される。
【０１３５】
本発明の１つの態様において、Ｒ７は−フェニル−、−フェニル−３−ＣＨ２−及び−フェニル−２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ７は−フェニル−及び−フェニル−３−ＣＨ２−からなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ７はフェニルである。
【０１３６】
本発明の１つの態様において、Ｌ３は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡからなる群から選択される。
【０１３７】
本発明のもう１つの態様において、Ｌ３は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−，−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される。本発明の更にもう１つの態様において、Ｌ３は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ２−及び−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され、ここでＬ３基はＲ７基の３−位に結合される。
【０１３８】
本発明の１つの態様において、Ｌ３は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択され、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ３は−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＨ−ＳＯ２−からなる群から選択され、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合される。本発明のもう１つの態様において、Ｌ３は−ＮＨ−ＳＯ２−であり、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合される。
【０１３９】
本発明の１つの態様において、Ｌ３は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＮ）−及び−ＮＨ−ＳＯ２からなる群から選択され、ここでＬ３は３−位でＲ７フェニルに結合される。
【０１４０】
本発明の１つの態様において、ＲＡは水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アラルキルオキシ置換Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、ここでシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４１】
本発明の１つの態様において、Ｒ８はＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、ここでＣ１−６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）、−ＮＲＬ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＬＲＭ）、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニル又はヘテロアリールから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここでフェニル又はヘテロアリール置換基は場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ５−８シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１４２】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ８はＣ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでアリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１−４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＬＲＭ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、フェニル又はヘテロアリールから選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでフェニル又はヘテロアリール置換基は場合により、フルオロ置換Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲＬ及びＲＭはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ５−６シクロアルキルから選択される。
【０１４３】
本発明の更にもう１つの態様において、Ｒ８はメチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル、フェニル、フェニル−エチル、フェニル−ｎ−プロピル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、３−ブロモ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−（メチル−スルホニル）−フェニル、４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル、５−カルボキシ−２−メトキシ−フェニル、ベンジル、３−ヒドロキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、２−メトキシ−ベンジル、４−メトキシ−ベンジル、２，６−ジメトキシ−ベンジル、２，４，６−トリメチル−ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチル−メチル、１−（５−ジメチルアミノ）−ナフチル、４−ビフェニル、２−チエニル、３−チエニル、４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾリル）、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾ［２，３，１］チアジアゾリル、２−（５−（２−ピリジル）−チエニル）、２−（５−（３−（２−メチル−チアゾリル）−チエニル））、２−（５−（３−（５−トリフルオロメチル）−イソオキサゾリル）−チエニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル）、３−（２−メトキシ−カルボニル）−チエニル、２−（５−（５−イソオキサゾリル）−チエニル））、２−（５−ブロモ−チエニル）及び２−（４−フェニル−スルホニル）−チエニルからなる群から選択される。
【０１４４】
本発明の１つの態様において、Ｒ８はｎ−ブチル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−、フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンジル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、フェニルエチル−、２−チエニル、３−チエニル、２−（５−ブロモ−チエニル）及び３−ベンゾチエニルからなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ８は３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、フェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、ベンジル、２−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル及び３−ベンゾチエニルからなる群から選択される。本発明の更にもう１つの態様において、Ｒ８は２，４，６−トリメチルフェニルである。
【０１４５】
本発明の１つの態様において、Ｒ８は３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−ｎ−プロピル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル−、フェニル及びベンジルからなる群から選択される。
【０１４６】
本発明の１つの態様において、Ｒ１０はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル及びハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され、但し、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル又はハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ上のハロゲンはクロロ及びフルオロからなる群から選択されることとする。
【０１４７】
本発明の１つの態様はそのＲ３がＣ１−６アルキル以外である式（Ｉ）の化合物である。本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はそのＣ１−６アルキルが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル以外であり、好ましくは、Ｒ３はそのＣ１−６アルキルが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＰ−Ｒ５で置換されたＣ１−６アルキル以外のものである。本発明のもう１つの態様において、Ｒ３は未置換シクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアルキルである。本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はその置換基が本明細書に定義された通りである、置換又は未置換アリール又はヘテロアリールである。
【０１４８】
本発明の１つの態様は以下の表１〜６に記載の化合物からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物である。本発明のもう１つの態様は以下の表９〜１３に記載の化合物からなる群から選択される式（II）の化合物である。本発明のもう１つの態様は以下の表７〜８に記載の化合物からなる群から選択される式（III）の化合物である。
【０１４９】
本発明の１つの態様は、実施例１５９に記載の方法に従って測定された通りのそのＫｉが約１μＭ以下、好ましくは約２５０ｎＭ以下、より好ましくは約１００ｎＭ以下、更にまだ好ましくは約５０ｎＭ以下である、式（Ｉ）の化合物である。本発明のもう１つの態様は、実施例１５９に記載の方法に従って測定された通りのそのＫｉが約１μＭ以下、好ましくは約２５０ｎＭ以下、より好ましくは約１００ｎＭ以下、更にまだ好ましくは約５０ｎＭ以下である、式（II）の化合物である。本発明のもう１つの態様は、実施例１５９に記載の方法に従って測定された通りのそのＫｉが約１μＭ以下、好ましくは約２５０ｎＭ以下、より好ましくは約１００ｎＭ以下、更にまだ好ましくは約５０ｎＭ以下である、式（III）の化合物である。
【０１５０】
本発明の１つの態様は、実施例１５８に記載の方法に従って測定された通りのそのＩＣ５０が約１μＭ以下、好ましくは約２５０ｎＭ以下、より好ましくは約５０ｎＭ以下である、式（Ｉ）の化合物である。本発明の１つの態様は、実施例１５８に記載の方法に従って測定された通りのそのＩＣ５０が約１μＭ以下、好ましくは約２５０ｎＭ以下、より好ましくは約５０ｎＭ以下である、式（II）の化合物である。本発明の１つの態様は、実施例１５８に記載の方法に従って測定された通りのそのＩＣ５０が約１μＭ以下、好ましくは約２５０ｎＭ以下、より好ましくは約５０ｎＭ以下である、式（III）の化合物である。
【０１５１】
本発明の更なる態様は、本明細書に定義された１個又は複数の変化物に対して選択された置換基（例えば、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ａ１、Ａ２、Ｑ１、Ｑ３、
【０１５２】
【化３２】
2008509167.tif 000033
、等）が独立して、本明細書に定義された完全なリストから選択される任意の個々の置換基又は置換基の任意のサブセットであるように選択されるものを包含する。
【０１５３】
本発明の代表的化合物は以下の表１〜１３に記載される通りのものである。別記されない限り、すべの化合物は立体異性体の混合物として調製された。式（Ｉ）の代表的化合物は表１〜６に記載され、式（III）の化合物は表７及び８に記載され、そして式（II）の化合物は以下の表９〜１３に記載される。
【０１５４】
以下の表中の構造物内の２点を通って結合される置換基、例えば、Ｒ７、Ａ１、Ａ２、Ｑ１、Ｑ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、等に対して、置換基は表中の表題の構造中に取り込まれると考えられる通りに明記されている。従って例えば、表１において、Ａ１が１−（シクロヘキシル）−ｎ−プロピル−である場合は、ｎ−プロピルの１−及び３−炭素原子がそれぞれ窒素及びＱ１基に結合され、そしてシクロヘキシルはｎ−プロピルの１−炭素に結合される。同様にＱ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−である時は、カルボニルはＡ１に結合され、そしてメチルアミノの窒素はＲ２基に結合される。同様に、表７において、Ｒ７が−ＣＨ２−フェニルである場合は、ＣＨ２−の炭素はＬ３基に結合され、そしてフェニルは（Ｌ２）ｄ基に結合され、他方Ｒ７が−フェニル−３−ＣＨ２−である時は、フェニルはＬ３基に結合され、そしてＣＨ２−の炭素は（Ｌ２）ｄ基に結合される。更に、別記されない限り、あらゆる末端置換基は１−位に結合される。従って、例えば、４−フルオロフェニルは１−位に結合されたフェニル基に対応し、４−位でフルオロ基と置換され、そして別に１−（４−フルオロフェニル）と定義することができるであろう。更に、表９〜１３記載の式（II）の化合物に対し、別記されない限り、
【０１５５】
【化３３】
2008509167.tif 000034
置換基は、１−位に結合されることが推定されるべきであり、ここでＱ３置換基は、Ｑ３置換基の欄に記載の番号付けにより示されるように結合される。
【０１５６】
【表１】
2008509167.tif 000035
【０１５７】
【表２】
2008509167.tif 000036
【０１５８】
【表３】
2008509167.tif 000037
【０１５９】
【表４】
2008509167.tif 000038
【０１６０】
【表５】
2008509167.tif 000039
【０１６１】
【表６】
2008509167.tif 000040
【０１６２】
【表７】
2008509167.tif 000041
【０１６３】
【表８】
2008509167.tif 000042
【０１６４】
【表９】
2008509167.tif 000043
【０１６５】
【表１０】
2008509167.tif 000044
【０１６６】
【表１１】
2008509167.tif 000045
【０１６７】
【表１２】
2008509167.tif 000046
【０１６８】
【表１３】
2008509167.tif 000047
【０１６９】
【表１４】
2008509167.tif 000048
【０１７０】
【表１５】
2008509167.tif 000049
【０１７１】
【表１６】
2008509167.tif 000050
【０１７２】
【表１７】
2008509167.tif 000051
【０１７３】
式（III）の代表的な化合物は以下の表７〜８に記載される。
【０１７４】
【表１８】
2008509167.tif 000052
【０１７５】
【表１９】
2008509167.tif 000053
【０１７６】
【表２０】
2008509167.tif 000054
【０１７７】
式（II）の代表的な化合物を以下の表９〜１３に記載する。
【０１７８】
【表２１】
2008509167.tif 000055
【０１７９】
【表２２】
2008509167.tif 000056
【０１８０】
【表２３】
2008509167.tif 000057
【０１８１】
【表２４】
2008509167.tif 000058
【０１８２】
【表２５】
2008509167.tif 000059
【０１８３】
【表２６】
2008509167.tif 000060
【０１８４】
【表２７】
2008509167.tif 000061
【０１８５】
【表２８】
2008509167.tif 000062
【０１８６】
【表２９】
2008509167.tif 000063
【０１８７】
以下の表１４は本発明の式（Ｉ）、式（II）及び／又は式（III）の化合物の調製における代表的な中間体及び副生成物を記載する。
【０１８８】
【表３０】
2008509167.tif 000064
【０１８９】
本発明は更に式（ＣＩ）の化合物、式（ＣII）の化合物及び式（ＣIII）の化合物
【０１９０】
【化３４】
2008509167.tif 000065
［ここでＲ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ａ１、Ａ２、Ｑ１、Ｑ３及び
【０１９１】
【化３５】
2008509167.tif 000066
は本明細書に定義の通りである］に関する。式（ＣＩ）、（ＣII）及び（ＣIII）の化合物は本発明の式（Ｉ）、（II）及び／又は（III）の化合物の調製における中間体として有用である。
【０１９２】
本明細書で使用されるような用語「ハロゲン」は、別記されない限り、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味することとする。
【０１９３】
本明細書で使用されるような用語「アルキル」は、別記されない限り、単独で使用されようと又は置換基の一部として使用されようと、直鎖及び分枝鎖を包含する。アルキル基は例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、等を包含する。同様に用語「Ｃ１−８アルキル」は１個〜８個の炭素原子を含んでなる直鎖及び分枝鎖を包含することとする。用語「アルキル」はまた、明細書及び請求項中に指定される場合の多価の基を包含することができる（例えば、Ａ１及びＡ２は式中に示されるようなＣ１−４アルキル基として説明され、そして更に置換されることができる２価の結合基、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、等）であることが当業者により理解されるであろう）。
【０１９４】
本明細書で使用されるような用語「アルコキシ」は、別記されない限り、前記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を意味することとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等。
【０１９５】
本明細書で使用されるような用語「ハロゲン置換Ｃ１−４アルキル」及び「ハロゲン化Ｃ１−４アルキル」は、別記されない限り、そのアルキルが１又は複数の、好ましくは１〜５個、より好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換された、１〜４個炭素原子を含んでなる直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味することとする。ハロゲンは好ましくは、クロロ及びフルオロからなる群から選択される。
【０１９６】
同様に、用語「ハロゲン置換Ｃ１−４アルコキシ」及び「ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ」は、そのアルコキシが１又は複数の、好ましくは、１〜５個、より好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換された、１〜４個炭素原子を含んでなる直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味することとする。ハロゲンは好ましくは、クロロ及びフルオロからなる群から選択される。
【０１９７】
本明細書で使用されるような用語「ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル」は、別記されない限り、そのＣ１−４アルキルが１又は複数の、好ましくは、１〜３個のヒドロキシ基、より好ましくは、１〜２個のヒドロキシ基で置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ１−４アルキルを意味することとする。Ｃ１−４アルキルはもっとも好ましくは、１個のヒドロキシ基で置換されている。Ｃ１−４アルキル基が末端炭素原子を有する場合、ヒドロキシ基は好ましくは、該末端炭素原子に結合される。
【０１９８】
本明細書で使用されるような用語「カルボキシ置換Ｃ１−４アルキル」は、別記されない限り、そのＣ１−４アルキルが１又は複数の、好ましくは、１〜３個のカルボキシ基、より好ましくは、１〜２個のカルボキシ基で置換された直鎖又は分枝鎖Ｃ１−４アルキルを意味することとする。Ｃ１−４アルキル基はもっとも好ましくは、１個のカルボキシ基で置換されている。Ｃ１−４アルキル基が末端炭素原子を有する場合、カルボキシ基は好ましくは、該末端炭素原子に結合される。
【０１９９】
本明細書で使用されるような用語「アリール」は、別記されない限り、フェニル、ナフチル、等のような完全に共役された芳香族環構造を表わすこととする。
【０２００】
本明細書で使用されるような「Ｃ１−４アラルキル」は、別記されない限り、フェニル、ナフチル、等のようなアリール基で置換されたあらゆるＣ１−４アルキル基を意味することとする。例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、等。「Ｃ１−４アラルキル」基は別記されない限り、アルキル部分を介して結合される。例えば、フェニルエチル−はエチル基の末端炭素原子を介して結合される（すなわちフェニル−ＣＨ２−ＣＨ２−）。
【０２０１】
本明細書で使用されるような用語「シクロアルキル」は、別記されない限り、任意の安定な単環式、二環式、多環式、架橋又はスピロ−結合された飽和環系を意味することとする。適切な例はそれらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボラニル、アダマンチル、スピロペンタン、２，２，２−ビシクロオクチル、等を包含する。別記されない限り、「シクロアルキル」基はＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含有しない。
【０２０２】
本明細書で使用されるような用語「一部不飽和カルボシクリル」は、別記されない限り、不飽和結合（すなわち二重結合又は三重結合）の一部ではない少なくとも１個の炭素原子を含有する任意の安定な単環式、二環式、多環式、架橋又はスピロ−結合環系あるいは任意の二環式、多環式、架橋又はスピロ−結合した一部芳香族（例えば、ベンゾ−縮合した）環系を意味することとする。適当な例はそれらに限定はされないが、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、フルオレニル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、インダニル、等を包含する。別記されない限り、「一部不飽和のカルボシクリル」基はＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含有しない。
【０２０３】
本明細書で使用されるような用語「ヘテロアリール」は、別記されない限り、場合により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有する、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の５又は６員の単環式芳香族環構造、あるいは場合により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の更なるヘテロ原子を含有する、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９又は１０員の二単環式芳香族環構造を意味することとする。ヘテロアリール基は生成物が安定な構造物であるように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。
【０２０４】
適当なヘテロアリール基の例はそれらに限定はされないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、等を包含する。好ましいヘテロアリール基はフリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル及びテトラゾリルを包含する。
【０２０５】
本明細書で使用されるような用語「ヘテロシクロアルキル」は、場合により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有する、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する，任意の５〜７員の単環式飽和又は一部不飽和環構造、あるいは場合により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の更なるヘテロ原子を含有する、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する９〜１０員の飽和、一部不飽和又は一部芳香族（例えば、ベンゾ−縮合）二環式環系を意味することとする。ヘテロシクロアルキル基は生成物が安定な構造物であるように環の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。
【０２０６】
適当なヘテロシクロアルキル基の例はそれらに限定はされないが、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサニル、等を包含する。好ましいヘテロシクロアルキル基はピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル（好ましくは、テトラヒドロピラン−２−イル又はテトラヒドロピラン−６−イル）及びアゼピニルを包含する。
【０２０７】
本明細書で使用されるような用語「スピロ−ヘテロシクリル」は、別記されない限り、スピロ−結合環構造物がＯ、Ｓ又はＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意のスピロ−結合環構造物を意味することとする。適当な例はそれらに限定はされないが、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−４−アザスピロ［４．５］デシル、１−チア−４−アザスピロ［４．５］デシル、１，４−ジアザスピロ［４．５］デシル、１，３−ジアザスピロ［４．５］デシ−２−エニル及び１−オキサ−アザスピロ［４．５］デシ−２−エニルを包含する。好ましいスピロ−ヘテロシクリル基は
【０２０８】
【化３６】
2008509167.tif 000067
（すなわち１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル）を包含する。
【０２０９】
本明細書で使用されるような記号「＊」はステレオジェン中心の存在を意味することとする。
【０２１０】
特定の基（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、等）が「置換されている」時は、その基は置換基のリストから独立して選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、もっとも好ましくは１〜２個の置換基をもつことができる。
【０２１１】
置換基に関連して、用語「独立して」は、２個以上のこのような置換基が可能な時に、これらの置換基は相互に同一でも異なってもよいことを意味する。
【０２１２】
より正確な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の幾つかは用語「約」を伴って説明されない。用語「約」が明白に使用されていてもいなくても、本明細書に与えられるすべての量が実際に与えられる値を表わすことを意味し、更に、それはこのような与えられる値の実験的及び／又は測定的条件による近似化を包含する、当該技術に基づいて論理的に言及されると考えられる、このような与えられる値に対する近似値を表わすことを意味する。
【０２１３】
本明細書で使用されるような用語「非プロトン性溶媒」は、別記されない限り、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味することとする。適当な例はそれらに限定はされないが、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アアセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、等を包含する。
【０２１４】
本明細書で使用されるような用語「離脱基」は、別記されない限り、置換又は交換反応中に離脱する帯電又は非帯電原子又は基を意味することとする。適当な例はそれらに限定はされないが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、等を包含する。
【０２１５】
本明細書で使用されるような用語「窒素保護基」は、別記されない限り、窒素原子が反応に寄与することを防御するために窒素原子に結合させることができ、そして反応後に容易に取り外すことができる基を意味することとする。適当な窒素保護基はそれらに限定はされないが、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（ここでＲは例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−、等である）の基；アミド−式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（ここでＲ’は例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル、等である）の基；Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ２−Ｒ”（ここでＲ”は例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン、等である）の基；を包含する。その他の適当な窒素保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９のような教科書に認めることができる。
【０２１６】
本明細書に使用されるような用語「酸素保護基」は別記されない限り、酸素原子が反応に寄与することを防御するために酸素原子に結合させることができ、そして反応後に容易に取り外すことができる基を意味することとする。適当な例はそれらに限定はされないが、メチル、ベンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセテート、１−エトキシエチル、等を包含する。その他の適当な窒素保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９のような教科書に認めることができる。
【０２１７】
本開示を通して使用される標準命名法においては、指定される側鎖の末端部分が最初に記述され、次に結合点の方向に隣接官能基が記述される。従って、例えば、「フェニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−アミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−」置換基は式
【０２１８】
【化３７】
2008509167.tif 000068
の基を表わす。
【０２１９】
別記されない限り、式（Ｉ）、式（II）及び式（III）の化合物上の置換基が２−アミノ−キナゾリンコアに結合される位置は以下：
【０２２０】
【化３８】
2008509167.tif 000069
のように表わされる。
【０２２１】
明細書、特にスキーム及び実施例中に使用される略語は以下のようである：
Ａｃ                      ＝アセチル（すなわち−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）
ＡＣＮ                    ＝アセトニトリル
ＡＤ                      ＝アルツハイマー病
ＡｇＯＡｃ                ＝酢酸銀
ＢＡＣＥ                  ＝β−セクレターゼ
ＢＨ（ＯＡｃ）３          ＝トリアセトキシホウ水素化物
ＢＯＣ又はＢｏｃ          ＝ｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ            ＝Ｂｏｃ無水物
Ｃｂｚ                    ＝カルボベンジルオキシ
ＤＢＵ                    ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エ
ン
ＤＣＣ                    ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ                    ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                    ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ                    ＝ジエチルアミン
ＤＥＡＤ                  ＝シエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ                  ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥ                  ＝ジイソプロピルエーテル
ＤＩＰＣＤＩ              ＝１，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ    ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                    ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ                  ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                    ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ                    ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ                  ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ                    ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸
ＥＤＣＩ                  ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸
Ｅｔ                      ＝エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）
Ｅｔ３Ｎ                  ＝トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ                  ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  ＝エタノール
ＨＯＡｃ                  ＝酢酸
ＨＡＴＵ                  ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ
，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート
ＨＢＴＵ                  ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ                ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンス
ルホン酸
ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ      ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ                    ＝リチウムアルミニウム水素化物
μｗａｖｅ                ＝マイクロウエーブ
ＭＣＰＢＡ                ＝２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）酢酸
Ｍｅ                      ＝メチル
ＭｅＣＮ                  ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ                  ＝メタノール
ＭｅＯＮＨ２ＨＣｌ        ＝Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸
ＭＴＢＥ                  ＝メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ      ＝ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物
ＮＨ４ＯＡｃ              ＝酢酸アンモニウム
ＮＭＲ                    ＝核磁気共鳴
ＯＸＯＮＥ（Ｒ）          ＝一過硫酸カリウム三重塩（ｔｒｉｐｌｅ  ｓａｌｔ）
Ｐｄ−Ｃ又はＰｄ／Ｃ      ＝炭素上パラジウム触媒
Ｐｔ−Ｃ又はＰｔ／Ｃ      ＝炭素上白金触媒
Ｐｄ２（ＯＡｃ）２        ＝酢酸パラジウム（II）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        ＝トリス（ジベンジリデン・アセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    ＝ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセン］パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４        ＝テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２  ＝ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウ
ム
ＰＴＳＡ又はｐ−ＴｓＯＨ  ＝ｐ−トルエンスルホン酸一水素化物
ｑ．ｓ．                  ＝十分量
ＲＰ−ＨＰＬＣ            ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ又はｒｔ              ＝室温
ＳＰＥ                    ＝固相抽出
ｔ−ＢＯＣ又はＢｏｃ      ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＤＡ−１                ＝トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン
ＴＥＡ                    ＝トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ                ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
遊離ラジカル
ＴＦＡ                    ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    ＝薄層クロマトグラフィー。
【０２２２】
本明細書で使用される用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象である、又は対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表わす。
【０２２３】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医、医師又は他の臨床家により追求されている組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する有効化合物又は医薬の量を意味する。
【０２２４】
本明細書で使用される用語「組成物」は特定量の特定の成分を含んでなる製品並びに特定量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接にもたらされる任意の製品を包含することが意図される。
【０２２５】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心をもつ場合は、それらはそれに従ってエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心をもつ場合は、それらは更にそれに従って、ジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解できる。本発明の化合物がエナンチオマーとして存在する時は、エナンチオマーは好ましくは、約８０％以上のエナンチオマー過剰で、より好ましくは、約９０％以上のエナンチオマー過剰で、更により好ましくは、約９５％以上のエナンチオマー過剰で、更により好ましくは、約９８％以上のエナンチオマー過剰で、もっとも好ましくは、約９９％以上のエナンチオマー過剰で存在する。同様に、本発明の化合物がジアステレオマーである時は、ジアステレオマーは約８０％以上のエナンチオマー過剰で、より好ましくは、約９０％以上のエナンチオマー過剰で、更により好ましくは、約９５％以上のエナンチオマー過剰で、更により好ましくは、約９８％以上のエナンチオマー過剰で、もっとも好ましくは、約９９％以上のジアステレオマー過剰で存在する。
【０２２６】
化合物の結晶形態の幾つかは多形体として存在することができ、従って本発明内に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和を形成することができ、そしてそのような溶媒和もまた本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０２２７】
当業者は、本発明の反応工程が種々の溶媒又は溶媒系中で実施されることができる場合は、該反応工程はまた、適当な溶媒又は溶媒系の混合物中で実施することができることを認めるであろう。
【０２２８】
本発明に従う化合物の調製法が立体異性体の混合物を生成する場合、これらの異性体は分取クロマトグラフィー又は再結晶のような定法により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製することができるか又は個々のエナンチオマーをエナンチオマー特異的合成により又は分離によるいずれかで調製することができる。化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成、その後の部分結晶化及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成のような標準法により、それらの成分のエナンチオマーに分離することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、その後のクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分離することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することができる。
【０２２９】
本発明の化合物のいずれの調製法期間にも、関与するいずれかの分子上の感受性の又は反応性の基を保護することが必要そして／又は望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載のような通常の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野から知られた方法を使用して好都合なその後の工程において取り外すことができる。
【０２３０】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。このようなプロドラッグは概括的に必要な化合物にインビボで容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。従って本発明の処置方法における用語「投与すること」は特別に開示された化合物による、又は特別に開示されてはいないかも知れないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物による前記の種々の障害の処置を包含することとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の定法は例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０２３１】
医薬中への使用のための本発明の化合物の塩は、無毒の「製薬学的に許容できる塩」を意味する。しかし、その他の塩は本発明に従う化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩の調製に有用であるかも知れない。化合物の適当な製薬学的に許容できる塩は、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩を包含する。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、適当な製薬学的に許容できるそれらの塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩及び適当な有機リガンドにより形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含する。従って、代表的な製薬学的に許容できる塩は以下を包含する：
アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタルトレート、ボレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレエート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクトロネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート、トリエチオダイド及びヴァレレート。
【０２３２】
製薬学的に許容できる塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基は以下を包含する：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミトリン酸、パモエ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を包含する酸、及び
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネサミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノ−ル、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を包含するする塩基。
【０２３３】
本発明は更に、製薬学的に許容できる担体とともに１種又は複数の式（Ｉ）及び／又は式（II）及び／又は式（III）の化合物を含有する製薬学的組成物を含んでなる。有効成分として本明細書に記載の１種又は複数の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は通常の製薬学的配合法に従い、製薬学的担体と１種又は複数の化合物を均一に混合することにより調製することができる。担体は所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて多種多様の形態を採ることができる。従って、懸濁物、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、保存剤、安定剤、着色剤等を包含し；散剤、カプセル及び錠剤のような固形の経口調製物に適する担体及び添加剤はデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。固形の経口調製物はまた、糖のような物質でコートするか又は吸収部位を調整するために腸溶コートすることができる。非経口投与のための担体は通常、滅菌水からなり、溶解度又は保存性を高めるためのその他の成分を添加することができる。注射用懸濁物又は液剤はまた、適当な添加剤とともに水性担体を使用して調製することができる。
【０２３４】
本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分としての１種又は複数の本発明の化合物を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と均一に混合し、その担体は投与、例えば、経口又は筋肉内のような非経口のために所望される調製形態に応じて、多種多様の形態を採ることができる。経口投与形態の組成物を調製する際には、任意の通常の製薬学的媒質を使用することができる。従って、例えば、懸濁物、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、保存剤、着色剤等を包含し；例えば、散剤、カプセル、カプレット、ゲルカップ及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤はデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。それらの投与の容易性のために、錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位形態を表わし、その場合には、固形の製薬学的担体が明らかに使用される。所望される場合は、錠剤は標準の方法により糖衣錠又は腸溶錠にすることができる。非経口剤のための担体は通常、滅菌水を含んでなるであろうが、例えば、溶解度を補助し又は保存のためのような目的のための他の成分を包含することができる。注射用懸濁物もまた調製することができ、その場合は適当な液体の担体、懸濁剤等を使用することができる。本発明における製薬学的組成物は投与単位、例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射、茶サジ等当たり、前記のような有効量を送達するために必要な量の有効成分を含有するであろう。本発明における製薬学的組成物は単位投与量単位、例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ等当たり、約０．１〜１０００ｍｇを含有し、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／１日の投与量で投与することができる。しかし、投与量は患者の必要性、処置されている状態の重篤度及び使用されている化合物に応じてばらつく可能性がある。毎日の投与物又は周期後投与物（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれかの使用を利用することができる。
【０２３５】
これらの組成物は好ましくは、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸内投与に対し、あるいは吸入又は吹き込みによる投与に対し、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口液剤又は懸濁物、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位剤形にある。あるいはまた、組成物は１週間毎又は毎月１回の投与に適する形態で提供することができ、例えば、デカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩を採用して、筋肉内注射用デポー調製物を提供することができる。錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要有効成分を製薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような通常の打錠成分及びその他の製薬学的希釈剤、例えば水、と混合して、本発明の化合物又は製薬学的に許容できるその塩の均一な混合物を含有する固形の調製前組成物を形成する。これらの調製前組成物を均一であると言及する時は、組成物が錠剤、ピル及びカプセルのような均一に有効な投与形態に容易に准分割することができるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されることを意味する。次にこの固形の調製前組成物を本発明の有効成分を０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約５００ｍｇ含有する前記のタイプの単位剤形に准分割する。新規組成物の錠剤又はピルはコートするか又は配合して、持続作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤又はピルは内部投与成分及び外部投与成分を含んでなり、後者は前者の上の封入物の形態にあることができる。２種の成分を腸溶層により分離して、それが胃内における崩壊に抵抗する役目を果たし、内部成分を十二指腸中にそのまま通過させるか又は放出を遅らせる。このような腸溶層又はコーティングのために種々の材料を使用することができ、このような材料はセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を含む多数のポリマーの酸を包含する。
【０２３６】
本発明の新規組成物が経口又は注射による投与のために取り入れることができる液体形態は、水溶液、適当に香料添加されたシロップ、水性又は油の懸濁物及び、綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油のような食用油を含む香料添加エマルション並びにエリキシル及び類似の製薬学的ビヒクルを包含する。水性懸濁液に適する分散又は懸濁剤はトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガムを包含する。
【０２３７】
本発明に記載された中枢神経系の障害を処置する方法はまた、本明細書に定義された任意の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を使用して実施することができる。製薬学的組成物は約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの間、好ましくは約５０〜５００ｍｇの化合物を含有し、そして選択される投与法に適した任意の剤形に構成することができる。担体はそれらに限定はされないが、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、香料添加剤、甘味剤、保存剤、染料及びコーティングを包含する必要なそして不活性な製薬学的賦形剤を包含する。経口投与に適した組成物は、ピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、時限放出及び持続放出調製物を包含する）、顆粒及び散剤のような固形剤形；並びに、液剤、シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁物のような液体剤形を包含する。非経口投与に有用な剤形は滅菌液剤、エマルション及び懸濁物を包含する。
【０２３８】
本発明の１種又は複数の化合物は有利には、１日１回量で投与することができるか又は、総１日投与量を１日に２、３、又は４回の分割量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内剤形で又は当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮的送達系の剤形で投与するためには、投与量の投与はもちろん、投与計画全体で間欠的でなく、連続的であろう。
【０２３９】
例えば、錠剤又はカプセルの剤形の経口投与のためには、有効薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等のような経口の無毒の製薬学的に許容できる不活性な担体と組み合わせることができる。更に、所望されるか又は必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた、混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤は、それらに限定はされないが、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はベータ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤はそれらに限定はされないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイド、キサンタンガム等を包含する。
【０２４０】
液体は合成及び天然ガム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロース等のような適当に香料添加された懸濁剤又は分散剤中で形成する。非経口投与のためには、滅菌懸濁物及び液剤が所望される。静脈内投与が所望される時は一般に適当な保存剤を含有する等張調製物が使用される。
【０２４１】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【０２４２】
本発明の化合物はまた、化合物の分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達することができる。本発明の化合物はまた、標的化可能な薬剤担体として、可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーはポリビニルピロリドン、ピラン・コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。更に本発明の化合物は薬剤の制御放出を達成するのに有用な１群の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及び架橋又は両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合させることができる。
【０２４３】
本発明の化合物は中枢神経系の障害の処置が必要な時はいつでも、前記の任意の組成物中で、当該技術分野で確立された投与計画に従って投与することができる。  
【０２４４】
製品の１日投与量は１日当たり成人一人に付き、０．０１〜１，０００ｍｇの広範囲にばらつく可能性がある。処置されている患者に対する投与量の症状による調整のためには、経口投与用組成物は好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の剤形で提供される。薬剤の有効量は通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルで供給される。その範囲は好ましくは、約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／１日、もっとも好ましくは、約１．０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重／１日である。化合物は１日当たり１〜４回の計画で投与することができる。
【０２４５】
投与される最適な投与量は当業者により容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度、投与法及び疾患の状態の進行度に応じてばらつくであろう。更に、患者の年齢、体重、食餌及び投与時間を包含する、処置されている特定の患者に関連する因子が投与量を調整する必要をもたらすであろう。
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物はスキーム１に概説される一般的方法に従って調製することができる。
【０２４７】
【化３９】
2008509167.tif 000070
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（Ｘ）の適当に置換された化合物を、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、等のような有機溶媒中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、等のような還元剤の存在下で、あるいはメタノール、アセトニトリル、等のような有機溶媒中でＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ４、等のような還元剤の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、式（ＸＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＸII）の対応する化合物を生成する。
【０２４８】
式（ＸII）の化合物をメタノール、エタノール、等のようなプロトン性溶媒中で、炭素上Ｐｄ（Ｐｄ／Ｃ）、等のような触媒の存在下で水素ガスと反応させると式（ＸIII）の対応する化合物を生成する。あるいはまた、式（ＸII）の化合物をメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ等のような有機溶媒中で、又は濃ＨＣｌ、等のような酸中で塩化第１スズ、等のような還元剤と、あるいはメタノール、エタノール、酢酸エチル、等のような有機溶媒中で又は共溶媒として有機溶媒と水の混合物中で又は酢酸、等のような酸水溶液中で、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、ＨＢｒ、等のような酸源の存在下で、亜鉛のような還元剤と反応させると、式（ＸIII）の対応する化合物を生成する。
【０２４９】
式（ＸIII）の化合物をメタノール、エタノール、トルエン、等のような有機溶媒中で臭化シアン、等と反応させると、式（Ｉａ）の対応する化合物を生成する。あるいはまた、式（ＸIII）の化合物を、ブタノール、等のような有機溶媒中で、塩酸、硫酸、等のような酸の存在下で２−メチル−２−チオプソイド尿素と反応させると、式（Ｉａ）の対応する化合物を生成する。
【０２５０】
当業者は、コア構造の２−位で結合されたアミンがメチル−カルボニル−で置換された式（Ｉ）の化合物を、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、等のような有機溶媒中でＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、等のような塩基の存在下で、適当に置換された無水物又はクロロホルメートと反応させることにより、前記の式（Ｉａ）の対応する化合物から調製することができることを認めるであろう。
【０２５１】
当業者は更に、コア構造の２−位で結合されたアミンがヒドロキシ又はメトキシで置換された式（Ｉ）の化合物を、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、等のような有機溶媒中で、あるいは有機溶媒と水の混合物中で、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＤＩＰＥＡ、等のような塩基の存在下で、二硫化炭素、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、チオホスゲン、等のような試薬と式（ＸIII）の化合物を反応させて、式（ＸIII）の化合物の２−位のアミン基を対応するチオ尿素に転化させることにより、式（Ｉａ）の対応する化合物から調製することができることを認めるであろう。次にチオ尿素をＤＭＦ、アセトン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、等のような有機溶媒中でＮａＯＨ、ＮａＨ、ＤＭＡＰ、等のような塩基の存在下で、メチルヨージド、ジメチルスルフィド、等のようなメチル化剤と反応させると、チオ尿素を対応するチオメチル化合物に転化させる。次にチオメチル化合物を、場合によりＨｇＣｌ２、ＡｇＯＡｃ、等のような硫黄親和性（ｔｈｉｏｐｈｉｌｉｃ）試薬の存在下で、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、メタノール、等のような有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシルアミン又はＮ−メトキシアミンと反応させると、Ｒ１がヒドロキシ又はメトキシである式（Ｉ）の対応する化合物を生成する。
【０２５２】
Ｒ０がメチル又はトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物に対し式（ＸＩＶ）
【０２５３】
【化４０】
2008509167.tif 000071
の適当に置換された化合物を置換することにより前記のスキーム１に概説された方法に従い、調製することができる。
【０２５４】
あるいはまた、Ｑ１が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説される方法に従い、調製することができる。
【０２５５】
【化４１】
2008509167.tif 000072
【０２５６】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により（例えば、式ＮＨ２−Ａ１−ＮＨＰｇ１の化合物と前記に定義されたような式（Ｘ）の化合物を反応させ、次にニトロ基を対応するアミンに還元することにより）調製される化合物の、そのＰｇ１がＣｂｚ、ＢＯＣ、等、好ましくは、ＢＯＣのような適当な窒素保護基である式（ＸＶ）の適当に置換された化合物をメタノール、エタノール、トルエン、等のような有機溶媒中で臭化シアンと反応させると、式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。あるいはまた、式（ＸＶ）の化合物をエタノール、ブタノール、キシレン又はジオキサンのような有機溶媒中であるいは水のような水性溶媒中で、塩酸、硫酸、等のような酸の存在下で、２−メチル−２−チオプソイド尿素と反応させると、式（ＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２５７】
式（ＸＶＩ）の化合物を知られた方法に従って脱保護すると、式（ＸＶII）の対応する化合物を生成する。例えば、Ｐｇ１がＢＯＣである式（ＸＶＩ）の化合物はＴＦＡ、ＨＣｌ、ギ酸、等のような酸と反応させることにより脱保護され、Ｐｇ１がＣｂｚである式（ＸＶＩ）の化合物は触媒の存在下でＨ２（ｇ）のような水素源と反応させることにより脱保護される（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３又はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい）。
【０２５８】
式（ＸＶII）の化合物を、ジオキサン、ＤＣＭ、クロロホルム、等のような有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、適当に置換された酸塩化物、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＸＶIII）の化合物と反応させると、式（Ｉｂ）の対応する化合物を生成する。
【０２５９】
当業者は、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物も同様に、前記のスキーム２に概説される方法に従って、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、等のような有機溶媒中で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の式Ｒ２−ＮＣＳの化合物の適当に置換されたイソチオシアネートと式（ＸＶII）の化合物を反応させることにより、調製することができることを認めるであろう。
【０２６０】
当業者は更に、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物も同様に、前記のスキーム２に概説される方法に従って、ジオキサン、ＤＣＭ、クロロホルム、等のような有機溶媒中で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の式Ｒ２−ＮＣＯの化合物の適当に置換されたイソチオシアネートと式（ＸＶII）の化合物を反応させることにより、調製することができることを認めるであろう。
【０２６１】
当業者は更に、Ｑが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物も同様に、前記のスキーム２に概説される方法に従ってジ、オキサン、ＤＣＭ、クロロホルム、等のような有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の式Ｒ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌの化合物の、適当に置換されたクロロホルメートと式（ＸＶII）の化合物を反応させることにより、調製することができることを認めるであろう。
【０２６２】
当業者は更に、Ｑが−ＮＨ−ＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物も同様に、前記のスキーム２に概説される方法に従って、ジオキサン、ＤＣＭ、クロロホルム、等のような有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の式Ｒ２−ＳＯ２−Ｃｌの化合物の、適当に置換されたスルホニルクロリドと式（ＸＶII）の化合物を反応させることにより、調製することができることを認めるであろう。
【０２６３】
あるいはまた、Ｑ１が−ＮＨ−でありそしてＲ２がＣ１−８アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アラルキル、一部不飽和カルボシクリル−Ｃ１−４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−及びヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物はスキーム３に概説される方法に従って調製することができる。
【０２６４】
【化４２】
2008509167.tif 000073
【０２６５】
それに従うと、式（ＸＶII）の適当に置換された化合物は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、等のような非プロトン性溶媒中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、等のような還元剤の存在下で、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、等のような有機溶媒中でＮａＣＮＢＨ３、等のような還元剤の存在下で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、そのＲ２ａがＣ１−７アルキル、シクロアルキル−Ｃ０−３アルキル−，Ｃ０−３アラルキル、一部不飽和のカルボシクリル−Ｃ０−３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−３アルキル−又はヘテロシクロアルキル−Ｃ０−３アルキル−である式（ＸＩＸ）の化合物の、適当に置換されたアルデヒドと反応させると、式（Ｉｃ）の対応する化合物を生成する。
【０２６６】
当業者は、Ｒ２が−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）−（Ｃ１−４アルキル）、シクロアルキル−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）−，アリール−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）−、一部不飽和カルボシクリル−ＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−，ヘテロアリール−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）−及びヘテロシクロアルキル−ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）−からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物はスキーム４に概説の方法に従って調製することができることを認めるであろう。
【０２６７】
【化４３】
2008509167.tif 000074
【０２６８】
それに従うと、式（ＸＶII）の適当に置換された化合物は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、等のような非プロトン性溶媒中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、等のような還元剤の存在下で、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、等のような有機溶媒中でＮａＣＮＢＨ３、等のような還元剤の存在下で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、そのＲ２ｂが（Ｃ１−３アルキル）、シクロアルキル、アリール、一部不飽和カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルから選択される式（ＸＸ）の化合物の、適当に置換されたケトンと反応させると、式（Ｉｄ）の対応する化合物を生成する。
【０２６９】
当業者は更に、Ｑ１がＮＨであり、そしてＲ２がシクロアルキル、一部不飽和カルボシクリル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物も同様に、前記のスキーム４に概説の方法に従って、式（ＸＸ）の化合物に対して適当に置換されたケトン（すなわちシクロヘキソンのようなシクロアルキルケトン；一部不飽和のカルボシクリルケトン又はヘテロシクロアルキルケトン）を置換することにより、調製することができることを認めるであろう。
【０２７０】
式（II）の化合物はスキーム内に開示されたものに対して適当に置換された試薬及び中間体を選択し、置換することにより前記の方法に従って調製することができる。
【０２７１】
例えば、式（II）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物に対し、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、式（ＸＸＩ）
【０２７２】
【化４４】
2008509167.tif 000075
【０２７３】
の適当に置換された化合物を選択し、置換することにより前記のスキーム１に概説の方法に従って調製することができる。
【０２７４】
ｄが１である式（III）の化合物はスキーム５に概説の方法に従って調製することができる。
【０２７５】
【化４５】
2008509167.tif 000076
【０２７６】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、式（ＸＸII）の適当に置換された化合物は、約７０℃から約１５０℃の範囲の高温で、好ましくは約８０℃から約１００℃の範囲の高温で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、等のような極性有機溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、そのＷが−Ｌ３−Ｒ８又は、ＮＨ２、ＣＮ、Ｂｒ、ＯＨ等のような反応性基から選択される式（ＸＸIII）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＸＸＩＶ）の対応する化合物を生成する。
【０２７７】
当業者は、前記の反応工程において、式（ＸＸII）の化合物中の、ＣｌをＦと置換し、前記のように反応させると、式（ＸＸＩＶ）の化合物を生成することを認めるであろう。
【０２７８】
式（ＸＸＩＶ）の化合物はＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ３、等のような還元剤の存在下で、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、等のような有機溶媒中で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、適当に置換された式（ＸＸＶ）の化合物と反応させると、式（ＸＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２７９】
あるいはまた、式（ＸＸII）の化合物（又はそのＣｌがＦで置換された場合の式（ＸＸII）の化合物）は知られた方法に従って、例えば、式（ＸＸＩＸ）のアセタール
【０２８０】
【化４６】
2008509167.tif 000077
【０２８１】
として保護され、そして次に式（ＸＸIII）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＸＸＩＶ）の化合物の対応する保護形態を生成し、それを脱保護して、式（ＸＸＶ）の化合物と反応させると、式（ＸＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０２８２】
式（ＸＸＶＩ）の化合物はメタノール、エタノール、等のようなプロトン性溶媒中で炭素上Ｐｄ（Ｐｄ／Ｃ）、等のような触媒の存在下で水素ガスと反応させると、式（ＸＸＶII）の対応する化合物を生成する。あるいはまた、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ等のような有機溶媒中で、又は濃ＨＣｌ、等のような酸中で、塩化第２銀、等のような還元剤と、あるいはメタノール、エタノール、酢酸エチル、等のような有機溶媒又は、共溶媒としての有機溶媒と水の混合物中で、又は酢酸、等のような酸水溶液中で、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、ＨＢｒ、等のような酸源の存在下で、亜鉛のような還元剤と反応させると、式（ＸＸＶII）の対応する化合物を生成する。
【０２８３】
式（ＸＸＶII）の化合物はメタノール、エタノール、トルエン、等のような有機溶媒中で臭化シアン、等と反応させると、式（ＸＸＶIII）の対応する化合物を生成する。あるいはまた、式（ＸＸＶII）の化合物をブタノール、等のような有機溶媒中で塩酸、硫酸、等のような酸の存在下で２−メチル−２−チオプソイド尿素と反応させると式（ＸＸＶIII）の対応する化合物を生成する。
【０２８４】
当業者は、そのＷが−Ｌ３−Ｒ２である、式（ＸＸＶIII）の化合物は式（III）の対応する化合物であることを認めるであろう。
【０２８５】
そのＷが−Ｌ３−Ｒ２以外である式（ＸＸＶIII）の場合には、式（ＸＸＶIII）の化合物は知られた方法に従って更に反応させると式（III）の対応する化合物を生成する。
【０２８６】
例えば、そのＷがＮＨ２である、式（ＸＸＶIII）の化合物は、適当に置換されたアルデヒド又は環式ケトン、例えば、式Ｒ８−ＣＨＯの化合物のアルデヒド、又はシクロヘキサノンのような環式ケトンと反応させると、そのＬ３が−ＮＨ−である式（III）の対応する化合物を生成する。
【０２８７】
あるいはまた、そのＷがＮＨ２である、式（ＸＸＶIII）の化合物を、知られた方法に従って、式Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの化合物の適当に置換された酸と反応させると、そのＬ３が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である式（III）の対応する化合物を生成する。
【０２８８】
あるいは更にまた、そのＷがＮＨ２である、式（ＸＸＶIII）の化合物は、知られた方法に従って、式Ｒ８−ＳＯ２−Ｃｌの化合物の適当に置換されたスルホニルクロリド又は式Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌの化合物の適当に置換された酸塩化物と反応させると、そのＬ３がそれぞれ−ＮＨ−ＳＯ２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である式（III）の対応する化合物を生成する。
【０２８９】
あるいは更にまた、そのＷがＣＮである、式（ＸＸＶIII）の化合物上のシアノ基を、知られた方法に従って還元すると、対応するアミンを生成し、そして次に、例えば前記のような知られた方法に従って、更に官能化させる。
【０２９０】
あるいはまた、そのｄが１である式（III）の化合物はスキーム６に概説の方法に従って調製することができる。
【０２９１】
【化４７】
2008509167.tif 000078
【０２９２】
それに従うと、そのＷがＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、ＯＨ、等のような反応性基である式（ＸＸＩＶ）の化合物の、式（ＸＸＩＶａ）の適当に置換された化合物を知られた方法に従って反応させると、式（ＸＸＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２９３】
例えば、そのＷがＮＨ２である、式（ＸＸＩＶａ）の化合物を適当に置換されたアルデヒド又は環式ケトン、例えば、式Ｒ８−ＣＨＯの化合物のアルデヒド又は、シクロヘキサノンのような環式ケトンと反応させると、そのＬ３が−ＮＨ−である式（ＸＸＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２９４】
あるいはまた、そのＷがＮＨ２である、式（ＸＸＩＶａ）の化合物を、知られた方法に従って、式Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの化合物の、適当に置換された酸と反応させると、そのＬ３が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である式（ＸＸＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２９５】
更にあるいはまた、そのＷがＮＨ２である、式（ＸＸＩＶａ）の化合物を、知られた方法に従って、式Ｒ８−ＳＯ２−Ｃｌの化合物の、適当に置換されたスルホニルクロリド又は、式Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌの化合物の、適当に置換された酸塩化物と反応させると、そのＬ３がそれぞれ−ＮＨ−ＳＯ２−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である式（ＸＸＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２９６】
更にあるいはまた、そのＷがＣＮである、式（ＸＸＩＶａ）の化合物上のシアノ基を、知られた方法に従って還元すると、対応するアミンを生成し、そして次に例えば、前記のような知られた方法に従って更に官能化させる。
【０２９７】
更にあるいはまた、そのＷがＢｒである、式（ＸＸＩＶａ）の化合物を、知られた方法に従って、式Ｒ８−ＮＨ２の化合物又は式Ｒ８−ＮＨ−ＲＢの化合物の適当に置換されたアミンと反応させると、そのＬ３がそれぞれ−ＮＨ−Ｒ８又はＲ８−（ＲＢ）Ｎ−である式（ＸＸＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２９８】
更にあるいはまた、そのＷがＯＨである、式（ＸＸＩＶａ）の化合物を、対応するトリフラートに転化させ、そして次に式Ｒ８−ＮＨ２の化合物、又は式Ｒ８−ＮＨ−ＲＢの化合物の、適当に置換されたアミンと反応させると、そのＬ３がそれぞれ−ＮＨ−Ｒ８又はＲ８−（ＲＢ）Ｎ−である式（ＸＸＸ）の対応する化合物を生成する。
【０２９９】
そのＷがＢｒ又はＯＨである式（ＸＸＩＶ）の化合物は好ましくは、スキーム６に概説の方法に従って反応させる。
【０３００】
式（ＸＸＸ）の化合物を次に前記のスキーム５に概説の方法で式（ＸＸＩＶ）の化合物に置換し、前記のスキーム５に開示のように反応させると、式（III）の対応する化合物を生成する。
【０３０１】
そのｄが０である式（III）の化合物は、知られた化合物又は知られた方法により調製された化合物の式（ＸＸＩＶ）の化合物に対し、式（ＸＸＸＩ）
【０３０２】
【化４８】
2008509167.tif 000079
【０３０３】
の適当に置換された化合物を置換することにより前記のスキーム５及び６に概説の方法に従って調製することができる。例えば、式（ＸＸＸＩ）の化合物はスキーム７に概説の方法に従って調製することができる。
【０３０４】
【化４９】
2008509167.tif 000080
【０３０５】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法で調製された化合物の、そのＴがＣｌ、Ｂｒ又はＩから選択される式（ＸＸＸII）の適当に置換された化合物を、約５０℃〜約１３０℃の範囲の高温で、好ましくは、約８０℃〜約１１０℃の範囲の高温で、水のような水性共溶媒の不在又は存在下で、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、等のような有機溶媒中で、炭酸カリウム、酢酸カリウム、等のような塩基とともにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、等のような触媒の存在下で、知られた化合物のピナコールジボラン（４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［１，３，２］ジオキサボロラニル］としても知られる）と反応させると、式（ＸＸＸIII）の対応する化合物を生成する。
【０３０６】
式（ＸＸＸIII）の化合物を、場合によりマイクロウエーブ照射の存在下で、約６０℃〜約１５０℃の範囲の高温で、好ましくは約１００℃〜約１２０℃の範囲の高温で、トルエン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、等のような有機溶媒と、水、等のようなプロトン性溶媒の混合物中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、等のような塩基の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、等のような触媒の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物（例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７中に開示されたような）の、そのＥがＢｒ又はＩであり、そしてそのＷが−Ｌ３−Ｒ８又は、ＮＨ２、ＣＮ、Ｂｒ、ＯＨ、等のような適当な反応性基である式（ＸＸＸＩＶ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＸＸＸＩ）の対応する化合物を生成する。
【０３０７】
式（Ｘ）の化合物は知られた化合物又は知られた方法に従って調製することができるである。以下のスキーム８〜１２は式（Ｘ）の代表的化合物の調製法を概説する。
【０３０８】
例えば、その（Ｌ１）ｂが−Ｏ−でありＲ３が例えば、アリール又はヘテロアリールである式（Ｘ）の化合物はスキーム８に概説のいずれかの方法に従って、調製することができる。
【０３０９】
【化５０】
2008509167.tif 000081
【０３１０】
それに従うと、そのフェニル環が更に場合により１個〜３個のＲ１０基で置換されていてもよく、そして所望の式（Ｉ）の化合物の−（Ｌ１）ｂ−Ｒ３基がそれに結合される予定のフェニル環の炭素にＦが結合されている、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＸＸＸＶ）の適当に置換された化合物を、場合によりマイクロウエーブ照射の存在下で、約２５℃〜約１５０℃の範囲の高温で、好ましくは約１００℃〜約１２０℃の範囲の高温で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、等、好ましくは、ＤＭＦのような有機溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＸＸＸＶＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＸＸＸＶII）の対応する化合物を生成する。
【０３１１】
式（ＸＸＸＶII）の化合物を、約１００℃〜約１５０℃の範囲の高温で、好ましくは約１３０℃〜約１４０℃の範囲の高温で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、等、好ましくは、ＤＭＦのような有機溶媒中で、ＤＭＦジメチルアセタール、ＤＭＦジエチルアセタール、等のような求電子性ホルミル源と、又は好ましくは、真空下で、希釈しないトリピペリジノメタンと、又は希釈しないｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチル）アミノメタンと反応させ、次に、共溶媒としての水の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＥ、等のような有機溶媒中で、ＮａＩＯ４、等と反応させると、式（Ｘａ）の対応する化合物を生成する。
【０３１２】
あるいはまた、そのＪがＦであり、フェニル環が更に場合により１〜３個のＲ１０基で置換されていてもよく、そして所望の式（Ｉ）の化合物中の−（Ｌ１）ｂ−Ｒ３基が結合される予定のフェニル環の炭素にＦが結合されている、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、式（ＸＸＸＶIII）の適当に置換された化合物を、約１００℃〜約１７０℃の範囲の高温で、好ましくは約１４０℃〜約１６０℃の範囲の高温で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、等のような有機溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＸＸＸＶＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｘａ）の対応する化合物を生成する。
【０３１３】
あるいはまた、そのＪがＯＨであり、フェニル環が更に場合により１〜３個のＲ１０基で置換されていてもよく、そして所望の式（Ｉ）の化合物中の−（Ｌ１）ｂ−Ｒ３基が結合される予定のフェニル環の炭素にＯＨが結合されている、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、式（ＸＸＸIII）の適当に置換された化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、等のような有機溶媒中で、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ条件下、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、等のようなホスフィン試薬の存在下で、そしてＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、等のようなアセチレンジカルボキシレートの存在下で、式（ＸＸＸＶＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｘａ）の対応する化合物を生成する。Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ条件は好ましくは、そのＲ３がＣ１−４アルキルである式（Ｘａ）の化合物の調製に適用される。
【０３１４】
更にあるいはまた、そのＪがＣｌ又はＦであり、フェニル環が更に場合により１〜３個のＲ１０基で置換されていてもよく、そして所望の式（Ｉ）の化合物中の−（Ｌ１）ｂ−Ｒ３基が結合される予定のフェニル環の炭素にＣｌ又はＦが結合されている、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、式（ＸＸＸＶIII）の適当に置換された化合物を、高温で、好ましくは、約還流温度でメタノール、ＴＨＦ、等のような有機溶媒中で、ｐ−ＴｓＯＨ、ＮＨ４Ｃｌ、ＡｌＣｌ３、等のような酸触媒の存在下でＣＨ（ＯＣＨ３）３と反応させると、式（ＸＸＸＩＸ）の対応する化合物を生成する。
【０３１５】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、約２５℃〜約１５０℃の範囲の高温で、好ましくは約１００℃〜約１２０℃の範囲の高温で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、等のような有機溶媒中で、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＸＸＶＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＸＸＸＸ）の対応する化合物を生成する。
【０３１６】
式（ＸＸＸＸ）の化合物を水の存在下で、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、等のような有機溶媒中で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、トリフルオロ酢酸、等のような酸と反応させることにより加水分解すると、式（Ｘａ）の対応する化合物を生成する。
【０３１７】
その（Ｌ１）ｂが−Ｓ−である式（Ｘ）の化合物も同様に、前記の方法に従って、そのＪがＦである式（ＸＸＸＶIII）の化合物を、式Ｒ３−ＳＨの適当に置換された化合物と置換することにより（すなわち式Ｒ３−ＳＨの化合物を式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に置換することにより）反応させることにより調製することができる。次に生成される化合物を場合により、選択的に酸化すると、その−Ｓ−が−ＳＯ−及び／又は−ＳＯ２−に酸化された式（Ｘ）の対応する化合物を生成する。
【０３１８】
その（Ｌ１）ｂが−ＮＲＮ−である式（Ｘ）の化合物も同様に、前記のスキーム７に概説の方法に従って、ＤＭＦ、ＤＭＥ、トルエン、等のような有機溶媒中で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びｄｐｐｆの１：３混合物、等のような触媒又はその混合物の存在下で、あるいはトルエン、等のような有機溶媒中で、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３のような塩基の存在下でＰｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のような触媒の存在下で、そのＪがＢｒである式（ＸＸＸＶIII）の化合物を、式Ｒ３−ＮＨＲＮの適当に置換された化合物と反応させることにより調製すると、その（Ｌ１）ｂが−ＮＲＮ−である式（Ｘ）の対応する化合物を生成する。
【０３１９】
その（Ｌ１）ｂが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｘ）の化合物は、当業者に明白であるように、適当な変更を伴って、欧州特許第０  ３７１  ５６４  Ｂ１号明細書；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，Ｃｈａｓｓａｉｎｇ，Ｃ．，Ｔｏａｄｅｒ，Ｄ．ａｎｄ  Ｇｉｌｌ，Ｋ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（Ｓ），１９９９，ｐｐ．５０４−５０５；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，Ｌａｎｇ，Ｈ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ａｎｄ  Ｓｏｎｇ，Ｈ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，１９９０，ｐｐ  ７６１９−７６２４及び／又はＶｅｔｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｇ．ａｎｄ  Ｃｏｅ，Ｊ．Ｗ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５（２），１９９４，ｐｐ  ２１９−２２中に開示された方法に従って調製することができる。
【０３２０】
その（Ｌ１）ｂが−Ｃ（Ｓ）−である式（Ｘ）の化合物を、約７０℃〜約１５０℃の範囲の高温で、好ましくは約８０℃〜約１１０℃の範囲の高温で、トルエン、ベンゼン、キシレン、等のような有機溶媒中で、その（Ｌ１）ｂが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｘ）の対応する化合物を、Ｐ２Ｓ５、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、等のような適当に選択されるチオネート化（ｔｈｉｏｎａｔｉｎｇ）試薬と反応させることにより調製することができる。
【０３２１】
その（Ｌ１）ｂが−Ｃ２−４アルケニル−である式（Ｘ）の化合物を、知られた方法（例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７に開示されたような）に従って、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、等のような触媒の存在下で、そのＪがＢｒ又はＩである式（ＸＸＸＶIII）の化合物を、適当に置換されたスタンナン又は適当に置換されたボロネートと反応させることにより調製することができる。
【０３２２】
あるいはまた、その（Ｌ１）ｂが−Ｃ２−４アルケニル−である式（Ｘ）の化合物を、スキーム９に概説の方法に従って調製することができる。
【０３２３】
【化５１】
2008509167.tif 000082
【０３２４】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により調製された化合物の、そのＪがＢｒである式（ＸＸＸＶIII）の化合物の式（ＸＸＸＶIIIａ）の適当に置換された化合物を、場合によりマイクロウエーブ照射の存在下で、約６０℃〜約１５０℃の範囲の高温で、好ましくは約１００℃〜約１２０℃の範囲の高温で、トルエン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、等のような有機溶媒と水、等のようなプロトン性溶媒の混合物中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、等のような塩基の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、等のような触媒の存在下で、知られた化合物又は知られた方法（例えば、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４７５；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７に開示されたような）により調製される化合物の、そのＲ３が前記に定義の通りの、好ましくは、Ｒ３がアリール又はアルキルである、式（ＸＸＸＸＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｘｂ）の対応する化合物を生成する。
【０３２５】
その（Ｌ１）ｂが−Ｃ２−４アルキル−である式（Ｘ）の化合物は、その（Ｌ１）ｂが−（Ｃ２−４アルケニル）−である式（Ｘ）の対応する化合物を水素化することにより調製することができる。
【０３２６】
その（Ｌ１）ｂが−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−である式（Ｘ）の化合物は、知られた方法に従って、例えば、その（Ｌ１）ｂが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｘ）の対応する化合物を知られた方法に従って、適当に選択された還元剤により還元することにより調製することができる。
【０３２７】
あるいはまた、その（Ｌ１）ｂが−ＣＨ（ＯＨ）である式（Ｘ）の化合物はスキーム１０に概説の方法に従って調製することができる。
【０３２８】
【化５２】
2008509167.tif 000083
【０３２９】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＸＸＸＸII）の適当に置換された化合物は、約室温〜約１００℃の範囲の温度で、好ましくは、約室温で、メタノール、イソプロパノール、等のような有機溶媒中で、ホウ水素化ナトリウム、等のような適当に選択された還元剤と反応させると、式（ＸＸＸＸIII）の対応する化合物を生成する。
【０３３０】
式（ＸＸＸＸIII）の化合物を水の存在下で、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、等のような有機溶媒中で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、トリフルオロ酢酸、等のような適当に選択された酸と反応させることにより加水分解すると、式（Ｘｃ）の対応する化合物を生成する。
【０３３１】
その（Ｌ１）ｂが−（ヒドロキシ置換Ｃ２−４アルキル−である式（Ｘ）の化合物はスキーム１１に概説の方法に従って調製することができる。
【０３３２】
【化５３】
2008509167.tif 000084
【０３３３】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、そのＧがクロロ、ブロモ又はヨードから選択される式（ＸＸＸＸＩＶ）の適当に置換された化合物は、場合によりマイクロウエーブ照射の存在下で、約６０℃〜約１５０℃の範囲の高温で、好ましくは約１００℃〜約１２０℃の範囲の高温で、トルエン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、等のような有機溶媒と水のようなプロトン性溶媒の混合物中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、等のような塩基の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、等のような触媒の存在下で（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７）、知られた化合物又は知られた方法（例えば、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ，Ｆ．；Ｃａｒｂｏｎｉ，Ｂ．ＳＹＮＬＥＴＴ  １９９６，３７７；Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｓ．；Ｏｔａｋｅ，Ｙ．；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．；Ｕｔｉｍｏｔｏ，Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，７４７；Ｔａｋａｉ，Ｋ．；Ｓｈｉｎｏｍｉｙａ，Ｎ．；Ｋａｉｈａｒａ，Ｈ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｎ．；Ｍｏｒｉｗａｋｅ，Ｔ．ＳＹＮＬＥＴＴ  １９９５，９６３；Ｄｅｌｏｕｘ，Ｌ．；Ｓｒｅｂｎｉｋ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，６８７１に開示されたような）により調製される化合物の、そのＲＺがアリール又はヘテロアリールから選択される式（ＸＸＸＸＶ）の化合物の，適当に置換されたビニルボロネートエステルと反応されると、式（ＸＸＸＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０３３４】
式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物をＭｅＣＮ、ＴＨＦ、等のような有機溶媒と水のようなプロトン性溶媒の混合物中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、等のような塩基の存在下で、テトラヒドロチオピラン−４−オン、等のような触媒の存在下で、ＯＸＯＮＥ（Ｒ）、等のような適当に選択された酸化剤（Ｙａｎｇ，Ｄ．；Ｙｉｐ，Ｙ．−Ｃ．；Ｊｉａｏ，Ｇ．−Ｓ．；Ｗｏｎｇ，Ｍ．−Ｋ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２０００，７８，２２５）と反応させると、式（ＸＸＸＸＶII）の対応する化合物を生成する。
【０３３５】
あるいはまた、式（ＸＸＸＸＶI）の化合物を、約室温〜約１００℃の範囲の温度で、好ましくは約室温で、ＤＣＭ、ＤＣＥ、等のような有機溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、等のような塩基の存在下で、ＭＣＰＢＡ（Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．；Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．−Ｓ．；Ｍａｎｓｕｒｉ，Ｍ．Ｍ．；Ｓｐｅｌｔｚ，Ｌ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，１０８７）、過酸化水素、等のような酸化剤と反応させると、式（ＸＸＸＸＶII）の対応する化合物を生成する。
【０３３６】
式（ＸＸＸＸＶII）の化合物を、約８０℃〜約１５０℃の範囲の高温で、好ましくは約８０℃〜約１００℃の範囲の高温で、ベンゼン、トルエン、等のような有機溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、等のようなプロトン性酸と反応させると（Ｂａｋｋｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｌｏｒｅｎｔｚｅｎ，Ｇ．Ｂ．Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ  １９７４，２８，６５０）、式（ＸＸＸＸＶIII）の対応する化合物を生成する。
【０３３７】
あるいはまた、式（ＸＸＸＸＶII）の化合物を、約４０℃〜約１００℃の範囲の高温で、好ましくは約４０℃〜約６０℃の範囲の高温で、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、等のような有機溶媒中で、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、等のようなルイス酸と反応させると（Ｂａｕｍｇａｒｔｈ，Ｍ．；Ｂｅｉｅｒ，Ｎ．；Ｇｅｒｉｃｋｅ，Ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３７３６）、式（ＸＸＸＸＶIII）の対応する化合物を生成する。
【０３３８】
式（ＸＸＸＸＶIII）の化合物を、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、好ましくは約１０℃〜約４０℃の範囲の温度で、ＭｅＯＨ、イソプロパノール、等のような有機溶媒中で、ナトリウムホウ水素化物、等のような適当に選択された還元剤と反応させると、式（Ｘｄ）の対応する化合物を生成する。当業者は、式（ＸＸＸＸＶIII）の化合物を適当に選択された還元剤と反応させる時に、式（ＸＸＸＸＶIII）の化合物上のアルデヒドを好ましくは、対応するアルコールへの還元を回避するために保護することを認めるであろう。
【０３３９】
その（Ｌ１）ｂが不在（すなわちｂが０である）の式（Ｘ）の化合物はスキーム１２に概説の方法に従って調製することができる。
【０３４０】
【化５４】
2008509167.tif 000085
【０３４１】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物である、そのＪがＢｒである式（ＸＸＸＸＶIII）の化合物の、式（ＸＸＸＸＶIIIａ）の適当に置換された化合物（例えば、Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．ａｎｄ  Ｄａｎｓｅｒｅａｕ，Ｓ．Ｍ．Ｋ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３９，１９９４，ｐ．７６７に開示のように調製することができる４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド又はＨｕ，Ｙ．−Ｚ．，Ｚｈａｎｇ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｔｈｕｍｍｅｌ，Ｒ．Ｐ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏ．５，２００３，ｐ．２２５１に開示されたように調製することができる５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド）は、場合によりマイクロウエーブ照射の存在下で、約６０℃〜約１５０℃の範囲の高温で、好ましくは約１００℃〜約１２０℃の範囲の高温で、トルエン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、等のような有機溶媒と水、等のようなプロトン溶媒の混合物中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、等のような塩基の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、等のような触媒の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、そのＲ３がアリール又はヘテロアリールである式（ＸＸＸＸＩＸ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｘｅ）の対応する化合物を生成する。
【０３４２】
式（ＸＩ）の化合物は知られた化合物又は知られた方法により調製することができる化合物である。以下のスキーム１３〜１７は式（ＸＩ）の代表的な化合物の代表的製法を概説する。
【０３４３】
例えば、そのＱ１が−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−である式（ＸＩ）の化合物はスキーム１３に概説の方法に従って調製することができる。
【０３４４】
【化５５】
2008509167.tif 000086
【０３４５】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により調製することができる化合物の式（Ｄ）の適当に置換された化合物を、ＴＨＦ、ＤＣＭ、クロロホルム、等のような有機溶媒中でＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＤＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＤII）の対応する化合物を生成する。
【０３４６】
式（ＤII）の化合物を、約５０〜約１６０℃の範囲の高温で、好ましくは約８０〜約１２５℃の範囲の高温でＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、等のような有機溶媒中でＮａＣＮと反応させると、式（ＤＩＶ）の対応する化合物を生成する。
【０３４７】
式（ＤＩＶ）の化合物を、知られた方法に従い、例えば、メタノール、エタノール、水、等のような有機溶媒中で、ラネーニッケル又はロジウムの存在下で、水素ガスと反応させることにより還元すると、式（ＸＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０３４８】
あるいはまた、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＤIII）の適当に置換された化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、等のような有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＣＤＩ、ＨＢＴＵ、等のようなペプチドカプリング試薬の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＤＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＤＩＶ）の対応する化合物を生成する。
【０３４９】
式（ＤＩＶ）の化合物を知られた方法に従って、例えば、メタノール、エタノール、水、等のような有機溶媒中でラネーニッケル又はロジウムの存在下でＨ２ガスと反応させることにより還元すると、式（ＸＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０３５０】
あるいはまた、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、そのＰｇ１がＣｂｚ、ＢＯＣ、等のような適当な窒素保護基である、式（ＤＶ）の適当に置換された化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、等のような有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＣＤＩ、ＨＢＴＵ、等のようなペプチドカプリング試薬の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、式（ＤＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＤＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０３５１】
式（ＤＶＩ）の化合物を、知られた方法に従って、例えば、水素化分解（ＰＧ１がＣｂｚである場合）又は酸開裂（ＰＧ１がＢＯＣである場合）により脱保護すると、式（ＸＩａ）の対応する化合物を生成する。
【０３５２】
当業者は、そのＱ１が−ＣＯ−ＮＲＡ−であり、そしてＡ１基（すなわち−（Ｃ１−４アルキル）−基）が本明細書に定義された通りに置換されている式（ＸＩ）の化合物も同様に、スキーム１２に概説の方法に従って調製することができることを認めるであろう。
【０３５３】
例えば、その−（Ｃ１−４アルキル）−（Ａ１基）が式（Ｉ）の所望の化合物のコアに直接結合された炭素原子で置換されている式（ＸＩ）の化合物を、式（ＤＶII）
【０３５４】
【化５６】
2008509167.tif 000087
【０３５５】
［ここでＲＸは本明細書で定義された通りのＡ１基上の置換基である］
の適当に置換された化合物を、前記の式（ＤＶ）の化合物に置換することにより調製することができる。
【０３５６】
同様に、そのＡ１基の交互の炭素原子が置換されている式（ＸＩ）の化合物も式（Ｄ）、（ＤIII）又は（ＤＶ）の化合物に対して、適当に置換された出発試薬を選択し、置き換えることにより調製することができる。
【０３５７】
あるいはまた、そのＱ１が−ＣＯ−ＮＲＡ−であり、そしてＡ１基（すなわち−（Ｃ１−４アルキル）−基）が式（Ｉ）の所望の化合物のコア上の窒素原子に直接結合された炭素原子で置換されている式（ＸＩ）の化合物をスキーム１４に概説の方法に従って調製することができる。
【０３５８】
【化５７】
2008509167.tif 000088
【０３５９】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により（例えば、ＴＨＦのような有機溶媒中で、場合によりＣｕＩのような触媒の存在下でジヒドロ−フラン−２，５−ジオン又はジヒドロ−ピラン−２，６−ジオンを式ＲＸ−ＭｇＣｌ又はＲＸ−ＭｇＢｒの化合物と反応させることにより）調製される化合物の式（ＤＶIII）の適当に置換された化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、等のような有機溶媒中でＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＣＤＩ、ＨＢＴＵ、等のようなペプチドカプリング試薬の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、適当に置換された式（ＤＩ）の化合物と反応させると、対応する式（ＤＩＸ）の化合物を生成する。
【０３６０】
次に式（ＤＩＸ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物に置き換え、そして更に前記の方法に従って反応させると、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。
【０３６１】
そのＱ１が−ＮＲＡ−である式（ＸＩ）の化合物は、知られた方法により、例えば、スキーム１５に概説の方法に従って調製することができる。
【０３６２】
【化５８】
2008509167.tif 000089
【０３６３】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＤＸ）の適当に置換された化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、等のような有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＤＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、対応する式（ＤＸＩ）の化合物を生成する。
【０３６４】
式（ＤＸＩ）の化合物を、エタノール、ＤＭＦ、等のような有機溶媒中でＮ２Ｈ４、等と反応させると、対応する式（ＸＩｃ）の化合物を生成する。
【０３６５】
当業者は、そのＱ１が−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−である式（ＸＩ）の化合物を、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、等のような有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で（ここで塩基は好ましくは、約１当量に等しい量で存在する）、式Ｒ２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの適当に置換された酸塩化物と反応させることにより、その−Ａ１−Ｑ１−Ｈが−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲＡ−Ｈである、式（ＤＸＩ）の対応する化合物から調製することができることを認めるであろう。
【０３６６】
当業者は更に、その−Ｑ１−Ｒ２が−ＮＲＡ−Ｒ２、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２又は−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２から選択され、そしてそのＡ１基（すなわち（Ｃ１−４アルキル）基）が場合により置換されていてもよい式（ＸＩ）の化合物も同様に、適当に置換された出発試薬を選択し、置き換えることにより前記のスキーム１５に概説された方法に従って調製することができることを認めるであろう。
【０３６７】
あるいはまた、そのＱ１−Ｒ２が−ＮＲＡ−Ｒ２であり、そしてＡ１基（すなわち（Ｃ１−４アルキル）基）が場合により置換されていてもよい式（ＸＩ）の化合物も同様に、スキーム１６に概説の方法に従って調製することができる。
【０３６８】
【化５９】
2008509167.tif 000090
【０３６９】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＤＸII）の適当に置換された化合物を、ＤＣＭ、ＤＭＦ、等のような有機溶媒中で、（ＣＨ３）３Ａｌ（そのＷがＣ１−４アルキルである式（ＤＸII）の化合物に対して）のようなカプリング剤又はＤＣＣ、ＥＤＣ、等のようなカプリング剤の存在下で、ＮＨ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）と反応させると、対応する式（ＤＸIII）の化合物を生成する。
【０３７０】
式（ＤＸIII）の化合物を、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、等のような有機溶媒中で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の、対応する式（ＤＸＩＶ）の適当に置換された化合物と反応させると、対応する式（ＤＸＶ）の化合物を生成する。
【０３７１】
式（ＤＸＶ）の化合物を、メタノール、エタノール、等のような有機溶媒中でＮａＢＨ３ＣＮ、等のような還元剤の存在下でＮＨ４ＯＡｃ、ＮＨ４Ｃｌ等と反応させるか又は、ＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、等のような有機溶媒中で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤の存在下で、ＮＨ４Ｏ２ＣＣＦ３、ＮＨ４ＯＡｃ、等と反応させると、対応する式（ＤＸＶＩ）の化合物を生成する。
【０３７２】
次に式（ＤＸＶＩ）の化合物を本明細書に開示された方法に従って（例えば、スキーム１におけるような）反応させ、脱保護すると、対応する所望の化合物を生成する。
【０３７３】
当業者は、式（ＸＩｄ）の化合物を更に、場合により知られた方法（例えば、式の適当に置換された化合物と反応させることにより）に従って反応させて、所望に応じて脱保護されたアミンを更に置換することができることを認めるであろう。
【０３７４】
当業者は、その−Ｑ１−Ｒ２が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２であり、そしてＡ１基（すなわち（Ｃ１−４アルキル）基）が場合により置換されていてもよい式（ＸＩ）の化合物を、スキーム１７に概説の方法に従って対応する式（ＤＸＶ）の化合物から調製することができることを認めるであろう。
【０３７５】
【化６０】
2008509167.tif 000091
【０３７６】
それに従うと、式（ＤＸＶ）の適当に置換された化合物を知られた方法に従って脱保護すると、対応する式（ＤＸＶII）の化合物を生成する。
【０３７７】
式（ＤＸＶII）の化合物をジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、等のような有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、知られた化合物又は知られた方法により調製される化合物の式（ＤＸＶIII）の化合物の、適当に置換された酸塩化物と反応させると、対応する式（ＤＸＩＸ）の化合物を生成する。
【０３７８】
式（ＤＸＩＸ）の化合物をメタノール、エタノール、等のような有機溶媒中でＮａＢＨ３ＣＮ、等のような還元剤の存在下でＮＨ４ＯＡｃ、ＮＨ４Ｃｌ、等と反応させるか又はＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、等のような有機溶媒中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、等のような還元剤の存在下でＮＨ４Ｏ２ＣＣＦ３、ＮＨ４ＯＡｃ、等と反応させると、対応する式の化合物を生成する。
【０３７９】
当業者は更に、その−Ａ１−Ｑ１−Ｒ２が−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２である式（ＸＩ）の化合物、その−Ａ１−Ｑ１−Ｒ２が−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｒ２である式（ＸＩ）の化合物及び、その−Ａ１−Ｑ１−Ｒ２が−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２である式（ＸＩ）の化合物も同様に、スキーム２に記載の方法を変更することにより、知られた方法に従って調製することができることを認めるであろう。
【０３８０】
当業者は更に、そのＱ１が前記に特に例示された置換基群の１つ、例えばそのＱ１が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＡ−ＳＯ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−、−ＳＯ−ＮＲＡ−、−ＳＯ２−ＮＲＡ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＡ−、−ＮＲＡ−ＳＯ２−Ｏ−、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＲＡ−又は−ＮＲＡ−ＳＯ２−ＮＲＢ−から選択されるもの以外である、式（ＸＩ）の化合物も同様に知られた方法に従って調製することができることを認めるであろう。
【０３８１】
あるいはまた、そのＡ１基（すなわち−（Ｃ１−４アルキル）−基）がコア構造物に最も近い炭素原子で置換されており、そして単一のエナンチオマーが所望される（又は単一のエナンチオマーのエナンチオマー過剰が所望される）式（ＸＩ）の化合物は対応するラセミ混合物のキラル分離により調製することができる。
【０３８２】
あるいはまた、そのＡ１基（すなわち−（Ｃ１−４アルキル）−基）がコア構造物にもっとも近い炭素原子で置換されており、そして単一のエナンチオマーが所望される（又は単一のエナンチオマーのエナンチオマー過剰が所望される）式（ＸＩ）の化合物は、Ｂｕｒｋ，Ｍ．Ｊ．；Ｇｒｏｓｓ，Ｍ．Ｆ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，９３７５；Ｓｍｒｃｉｎａ，Ｍ．；Ｍａｊｅｒ，Ｐ．；Ｍａｊｅｒｏｖａ，Ｅ．；Ｇｕｅｒａｓｓｉｎａ，Ｔ．Ａ．；Ｅｉｓｓｅｎｓｔａｔ，Ｍ．Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７，５３，１２８６７；及び／又はＨｉｎｒｍａｎｎ，Ｔ．；Ｇａｄｅｍａｎｎ，Ｋ．；Ｊａｕｎ，Ｂ．Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９８，８１，９８３に開示されたようないずれかの方法に従って調製することができる。
【０３８３】
当業者は更に、スキーム８〜１７に記載の方法を例えば、適当な出発材料及び／又は試薬を選択し、置換することにより変更すると、式（II）の化合物及び／又は式（III）の化合物の調製のための対応する化合物を生成することができることを認めるであろう。
【０３８４】
以下の実施例は発明の理解を補助するために提示されており、そして後記の請求項中に提示される発明を決して限定することを意図されず、そしてそのように解釈するべきではない。
【０３８５】
以下の実施例には、残渣として単離されたいくつかの合成生成物を記載する。用語「残渣」は生成物が単離された物理的状態を限定せず、そして例えば、固体、油、発泡体、ガム、シロップ、等を包含することができることが当業者により理解されるであろう。
【実施例１】
【０３８６】
３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチ−プロピオンアミド
【０３８７】
【化６１】
2008509167.tif 000092
【０３８８】
知られた化合物（Ｏｓｄｅｎｅ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６７），１０（２），１６５−７；Ｏｓｄｅｎｅ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓ．；Ｓａｎｔｉｌｌｉ，Ａｒｔｈｕｒ  Ａ．米国特許第３１３８５９５号明細書に開示されたように調製することができる）の２−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アセトアミド（３．９６ｇ、０．０２２モル）及びラネーニッケル（３ｇ）の混合物（３００ｍＬのＮＨ３／ＭｅＯＨ中）を常圧下で水素化した。２当量の水素を消費後、触媒を濾去した。濾液を蒸発させ、トルエンを残渣に添加し、次に蒸発させると残渣を生成した。
【実施例２】
【０３８９】
３−（５−ベンゾイル−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【０３９０】
【化６２】
2008509167.tif 000093
【０３９１】
知られた化合物（欧州特許第３７１５６４号明細書に開示のように調製することができる）の５−ベンゾイル−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、０．０３９０モル）及び３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（７．５ｇ、０．０４１０モル）の混合物（２５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を窒素下の室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物（８．７ｇ、０．０４１０モル）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次にＮａＨＣＯ３飽和溶液（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。生成された残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。もっとも純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発させると残渣を生成した。
【実施例３】
【０３９２】
３−（２−アミノ−５−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【０３９３】
【化６３】
2008509167.tif 000094
【０３９４】
３−（５−ベンゾイル−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（９ｇ、０．０２モル）、１０％炭素上パラジウム（２ｇ）及びチオフェン溶液（２ｍＬ）の混合物（２５０ｍＬのＭｅＯＨ中）を３当量の水素が消費されるまで水素化した。反応混合物をジカライト（Ｃｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過し、濾液を濃縮すると残渣を生成した。
【実施例４】
【０３９５】
３−（２−アミノ−６−ベンゾイル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（化合物＃１）
【０３９６】
【化６４】
2008509167.tif 000095
【０３９７】
３−（２−アミノ−５−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（３．９４ｇ、０．０１００モル）の溶液（２００ｍＬのメタノール中）に臭化シアン（１．１６ｇ、０．０１１０モル）を添加した。生成された混合物を週末にわたり室温で撹拌し、次に５時間還流加熱した。溶媒を蒸発させると残渣を生成し、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から結晶化した。生成された沈殿物を濾取し、乾燥すると粗生成物を生成し、それを２−プロパノール（５０ｍＬ）から再結晶すると主題化合物、３−（２−アミノ−６−ベンゾイル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを生成した。
ｍｐ  １９８．１℃
【実施例５】
【０３９８】
２−（ジメトキシメチル）−１−ニトロ−４−フェノキシ−ベンゼン
【０３９９】
【化６５】
2008509167.tif 000096
【０４００】
４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロベンゼン（１１．５５ｇ、０．０５００モル）、フェノール（４．７０ｇ、０．０５００モル）及び炭酸カリウム（８．１６ｇ、０．０６００モル）の混合物（１００ｍＬのＤＭＡ中）を１５０℃で６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水中に注入し、ジイソプロピルエーテルで処理した。有機層を分離し、１０％ＫＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。生成された残渣を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：石油エーテル（４０：６０、６０：４０、１００：０の勾配）を使用して、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させると、残渣を生成し、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液で洗浄して、残留フェノールを除去した。乾燥し、蒸発させると残渣を生成した。
【実施例６】
【０４０１】
２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンズアルデヒド
【０４０２】
【化６６】
2008509167.tif 000097
【０４０３】
２−（ジメトキシメチル）−１−ニトロ−４−フェノキシ−ベンゼン（７．４ｇ、０．０２５６モル）の溶液（８０ｍＬのＴＨＦ中）に１２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。生成された混合物を室温で２日間撹拌した。次に水を添加し、混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を分離し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、次に水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると黄色の固体を生成した。
【実施例７】
【０４０４】
Ｎ−メチル−３−（２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンジルアミノ）−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド
【０４０５】
【化６７】
2008509167.tif 000098
【０４０６】
２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンズアルデヒド（２．１４ｇ、０．００８８２モル）を３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（１．５ｇ、０．００８８２モル）の溶液（１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）に添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．８７ｇ、０．００８８２モル）を室温で添加し、反応混合物を１５時間撹拌した。更なるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１ｇ）を添加し、反応混合物を室温で更に２０時間撹拌した。反応混合物に１０％のＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると残渣を生成し、それを、溶離剤として９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させると副生成物（ＭＷ６３８）を生成した。残渣を更に、９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させると残渣を生成した。不純な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させると、第２の残渣を生成し、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると更なる所望生成物を生成した。
【実施例８】
【０４０７】
３−（２−アミノ−５−フェノキシ−ベンジルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド
【０４０８】
【化６８】
2008509167.tif 000099
【０４０９】
Ｎ−メチル−３−（２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンジルアミノ）−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド（２ｇ、０．００４９モル）、１０％炭素上パラジウム（１ｇ）及びチオフェン溶液（１ｍＬ）の混合物（１５０ｍＬのＭｅＯＨ中）を３当量の水素が消費されるまで水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成された残渣をＢｉｏｔａｇｅ上カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を回収し、濃縮すると残渣を生成した。
【実施例９】
【０４１０】
３−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（化合物＃２０）
【０４１１】
【化６９】
2008509167.tif 000100
【０４１２】
３−（２−アミノ−５−フェノキシ−ベンジルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド（ジアミン）（１．４ｇ、０．００３７モル）及び臭化シアン（０．５８ｇ、０．００５５モル）の溶液（７０ｍＬのエタノール中）を３時間還流した。溶媒を蒸発させると残渣を生成し、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から結晶化した。生成された沈殿物をエタノールに溶解し、３時間撹拌した。生成された沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄し、そして乾燥すると主題化合物、純粋な３−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを生成した。
【実施例１０】
【０４１３】
（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−フェニル−アセトニトリル
【０４１４】
【化７０】
2008509167.tif 000101
【０４１５】
ＮａＨ（０．９７５モル）をヘキサンで洗浄した。ヘキサンをデカント除去後、ＮａＨを室温でＤＭＦ（１９５０ｍＬ）中に撹拌した。モルホリン−４−イル−フェニル−アセトニトリル（０．７０モル）（３００ｍＬのＤＭＦ中）をＮ２ガス下で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロベンゼン（０．８６モル）（１５０ｍＬのＤＭＦ中）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間、室温で１晩撹拌した。反応混合物を氷／水上に注入し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、固体として主題化合物を生成した。
【実施例１１】
【０４１６】
（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェニル）−フェニル−メタノン
【０４１７】
【化７１】
2008509167.tif 000102
【０４１８】
実施例１０におけるように調製された残渣（０．７モル）の溶液（１５００ｍＬの７０％酢酸中）を３０分間撹拌、還流した。反応混合物を氷／水上に注入し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層をアルカリ水及び水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、残渣になるまで蒸発させた。生成物を含有する水層を更にＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると残渣を生成した。前記からの残渣をシリカゲル上ガラスフィルター上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。純粋な画分を回収し、蒸発させると固体として主題化合物を生成した。
【実施例１２】
【０４１９】
５−ベンゾイル−２−ニトロベンズアルデヒド
【０４２０】
【化７２】
2008509167.tif 000103
【０４２１】
実施例１１におけるように調製された固体（０．０６５９モル）及び５ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）の混合物（８０ｍＬのクロロホルム中）を室温で１晩撹拌した。次に反応混合物を４時間還流した。冷却後、有機層を分離した。ＮＨ４ＯＨ滴下により有機層をアルカリ性にさせた。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（５０ｍＬ／２０ｍＬ）から結晶化した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルそしてジイソプロピルエーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥すると主題化合物をベージュ色の固体として生成した。
ｍｐ  ９６．７℃
注：あるいはまた、主題化合物は欧州特許第０３７１５６４Ａ２号明細書に開示された方法に従って調製することができる。
【実施例１３】
【０４２２】
２−アミノ−５−ベンゾイルベンズアルデヒド
【０４２３】
【化７３】
2008509167.tif 000104
【０４２４】
５−ベンゾイル−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０１モル）の混合物（トルエン中）を４％チオフェン溶液（２ｍＬ）の存在下で触媒として５％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を使用して、室温、常圧で水素化した。Ｈ２ガス（３当量）の消費後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた（５０℃の水浴）。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、室温で結晶化した。結晶を濾取し、少量のジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、次に乾燥すると（真空、４０℃）主題化合物を固体として生成した。
ｍｐ  １２４．９℃
【実施例１４】
【０４２５】
シクロヘキサンカルボン酸［２−（２−アミノ−５−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド
【０４２６】
【化７４】
2008509167.tif 000105
【０４２７】
２−アミノ−５−ベンゾイルベンズアルデヒド（０．００７モル）及びシクロヘキサンカルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（０．００７モル）の混合物（メタノール中）をチオフェン溶液（１ｍＬ）の存在下で触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）で５０℃で水素化した。Ｈ２ガス（１当量）の消費後、触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅカラム）（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：メタノールの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させると主題化合物を残渣として生成した。
【実施例１５】
【０４２８】
シクロヘキサンカルボン酸［２−（２−アミノ−６−ベンゾイル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−アミド（化合物＃７）
【０４２９】
【化７５】
2008509167.tif 000106
【０４３０】
シクロヘキサンカルボン酸［２−（２−アミノ−５−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−エチル］−アミド（０．００３２モル）の混合物（３０ｍＬのエタノール中）を室温で撹拌した。臭化シアン（０．００４８モル）を添加した。反応混合物を２時間撹拌、還流し、次に冷却し、室温で１晩撹拌すると沈殿物を生成した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１６】
【０４３１】
２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンズアルデヒド
【０４３２】
【化７６】
2008509167.tif 000107
【０４３３】
段階Ａ：
５−フルオロ−２−ニトロ−トルエン（３８．２ｇ、０．２５モル）の溶液（２００ｍＬのＤＭＦ中）にフェノール（２３．５ｇ、０．２５モル）及びＫ２ＣＯ３（４３．０ｇ、０．３１モル）を添加し、混合物を１４０℃で１晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次に大部分のＤＭＦを真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水（２×）及び生理食塩水で洗浄し、次に乾燥した（Ｋ２ＣＯ３）。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させると暗褐色の油を生成した。粗生成物をクーゲルロール蒸留により精製し、僅かな前生成物（８０〜９０℃）の後に、４−フェノキシ−２−ニトロトルエンを粘性の黄色の油（ｍｐ  １２０〜１３０℃）として回収し、それを静置結晶化させた。
【０４３４】
段階Ｂ：
前記の段階Ａで調製された２−ニトロ−５−フェノキシトルエン（５７．３ｇ、０．２５モル）及びジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（４３．１ｍＬ、０．３２４モル）の混合物（２５９ｍＬのＤＭＦ中）を１４０℃で１晩加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、頭上撹拌装置の付いた３Ｌ用３首フラスコに移した。混合物を水５００ｍＬで希釈し、ＮａＩＯ４（１６０ｇ、０．７５モル）を分割添加した（僅かな発熱）。混合物を室温で１晩撹拌した。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で３×洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（１０〜４０％のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）にかけると、黄色の結晶状固体として２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンズアルデヒドをを生成した。
【実施例１７】
【０４３５】
２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンズアルデヒド
【０４３６】
【化７７】
2008509167.tif 000108
【０４３７】
５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１５．００ｇ、０．０８９モル）、フェノール（９．１２ｇ、０．０９８モル）及びＫ２ＣＯ３（１３．５ｇ、０．０８９モル）の混合物（２００ｍＬのＤＭＦ中）を１２０℃で５０分間加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ抽出物を濃縮した。溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して残渣をシリカゲル上で精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮すると黄色の油を生成し、それを静置して固化させた。この物質を最少量のＥｔＯＡｃ及びヘキサンに溶解し、生成された溶液をドライアイスのアセトン浴中で冷却した。濾過すると、淡黄色の固体として２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンズアルデヒドを生成した。濾液を真空濃縮すると更なる２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンズアルデヒドを生成した。
【実施例１８】
【０４３８】
シクロヘキサンカルボン酸［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−アミド（化合物＃１１１）
【０４３９】
【化７８】
2008509167.tif 000109
【０４４０】
段階Ａ
２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、５．８ミリモル）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチレンジアミン（１．４ｇ、８．７５ミリモル）の溶液（６０ｍＬのＤＣＥ中）を室温で４０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８６ｇ、８．７５ミリモル）を添加し、混合物を室温で１晩撹拌した。反応物を３ＮのＮａＯＨの添加によりクエンチした。有機層を生理食塩水で洗浄し、次に真空濃縮すると粗生成物を生成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると残渣を生成した。
ＭＨ＋＝３８８
【０４４１】
段階Ｂ
前記の段階Ａで調製され化合物（２．０ｇ、５．２ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＥｔＯＨ中）を１０％Ｐｄ／Ｃで１晩水素化（４０ｐｓｉ）した。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮すると残渣を生成した。
【０４４２】
段階Ｃ
前記の段階Ｂで調製された残渣（０．４４ｇ、１．１８ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＥｔＯＨ中）にＢｒＣＮ（０．１３ｇ、１．３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に３時間還流加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると白色固体を生成した。
ＭＨ＋＝３８３
【０４４３】
段階Ｄ
前記の段階Ｃで調製された白色固体（０．１３ｇ、０．２８ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＦＡ中）を室温で１晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させると残渣を生成した。
【０４４４】
段階Ｅ
前記の段階Ｄで調製した残渣（０．０８８ｇ、０．１７ミリモル）の溶液（５ｍＬのジオキサン中）にＴＥＡ（０．１４ｇ、０．４１ミリモル）、次に塩化シクロヘキシルカルボニル（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると主題化合物、シクロヘキサンカルボン酸［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−アミドを白色固体として生成した。
ＭＨ＋＝３９３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５−１．６４（ｍ，１０Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．８８−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１９】
【０４４５】
シクロヘキサンカルボン酸［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−シクロヘキシル−エチル］−アミド（化合物＃２９４）
【０４４６】
【化７９】
2008509167.tif 000110
【０４４７】
段階Ａ
−１０℃に冷却されたＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．４４３ｇ、４．５ミリモル）の懸濁液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＡｌ（ＣＨ３）３の１．２Ｍ溶液（２．１９ｍＬ、４．３９ミリモル）（ヘキサン中）を添加した。生成された反応混合物を室温に暖め、３０分間撹拌し、次に０℃に再冷却した。次にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンメチルエステル（０．２３ｇ、１．４６ミリモル）の溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を添加した。反応混合物を室温に放置して暖め、１晩撹拌した。反応物を１ＭのＫＨＳＯ４（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２の更に２画分で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させると白色固体を生成した。
【０４４８】
段階Ｂ
氷浴中で冷却された段階Ａにおけるように調製された白色固体（２．８ｇ、１２．８ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＴＨＦ中）に２．０Ｍのシクロヘキシル塩化マグネシウム溶液（３８．４ｍＬ、７６．８ミリモル）（ジエチルエーテル中）を添加し、反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗生成物を生成し、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
【０４４９】
段階Ｃ
前記の段階Ｂで調製した粗生成物（３．５ｇ）の溶液（４０ｍＬのＭｅＯＨ中）にＮＨ４ＯＡｃ（２４．０ｇ、０．３３モル）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。次にＮａＣＮＢＨ３（１．２ｇ、１９．０ミリモル）を添加し、反応物を室温で１晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を水に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、溶媒を真空蒸発させると油を生成した。
【０４５０】
段階Ｄ
２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（１．５６ｇ、６．４ミリモル）及び前記の段階Ｃで調製した粗生成物の溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０ｇ、９．６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応物を２ＮのＮａＯＨでクエンチし、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させると油を生成した。油のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％のＥｔＯＡｃ）により残渣を生成した。
ＭＨ＋＝４７０
【０４５１】
段階Ｅ
前記の段階Ｄで調製された生成物（１．０３ｇ、２．１９ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の溶液（１００ｍＬのＥｔＯＨ中）を４０ｐｓｉで３時間水素化した。溶液をジカライトを通して濾過し、濾液を３０ｍＬの溶液に濃縮した。
【０４５２】
段階Ｆ
段階Ｅで調製した溶液にＢｒＣＮ（０．２６ｇ、２．５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。翌日反応混合物を９０分間還流加熱し、次に溶媒を真空蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製するとオフホワイトの固体を生成した。
ＭＨ＋＝４６５
【０４５３】
段階Ｇ
前記の段階Ｆで調製したオフホワイトの固体（０．８６ｇ、１．４９ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＴＦＡ中）を室温で５時間撹拌した。過剰のＴＦＡを蒸発させると油を生成した。
【０４５４】
段階Ｈ
前記段階Ｇで調製した油（０．０６ｇ、０．１２ミリモル）の溶液（７ｍＬのジオキサン中）にＴＥＡ（３７．６ｍｇ、０．３７ミリモル）を添加し、次に塩化シクロヘキシルカルボニル（０．０１８ｇ、０．１２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させると主題化合物、シクロヘキサンカルボン酸［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−シクロヘキシル−エチル］−アミドを白色固体として生成した。
ＭＨ＋＝４７５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３−２．５１（ｍ，２２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ）。
【実施例２０】
【０４５５】
シクロヘキサンカルボン酸［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル］−アミド（化合物＃４８５）
【０４５６】
【化８０】
2008509167.tif 000111
【０４５７】
段階Ａ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｒ）−シクロヘキシル−酢酸（２．５７ｇ、１０．０ミリモル）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．８３ｇ、１３．０ミリモル）及びＮＨ４ＣＯ３（１．０ｇ、１２．６ミリモル）の溶液（５０ｍＬのアセトニトリル中）に０．０５ｍＬのピリジンを添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を最初の容量の１／２に濃縮した。懸濁物を濾過し、白色固体を回収し、水で洗浄した。
【０４５８】
段階Ｂ
前記の段階Ａで調製した白色固体（０．６５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に懸濁させ、１０ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させると残渣を生成した。
【０４５９】
段階Ｃ
前記の段階Ｂで調製した残渣（０．６６ｇ、２．４４ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．４ｇ、１．６３ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＴＨＦ中）を３０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５２１ｇ、２．４４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を真空蒸発させると、残渣を生成した。
【０４６０】
段階Ｄ
前記の段階Ｃで調製した残渣（０．３１ｇ、０．８ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に４．０ｍＬのＢＨ３・ＴＨＦを添加し、混合物を１晩還流加熱した。反応物を氷中で冷却し、１．５ｍＬのＨＣｌでクエンチし、生成された混合物を９０分間還流加熱した。溶液を３ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次に真空蒸発させると、油を生成した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中３〜５％ＭｅＯＨ）により黄色の油を生成した。
ＭＨ＋＝３７０
【０４６１】
段階Ｅ
前記の段階Ｄで調製された黄色の油（０．４４ｇ、１．２ミリモル）及びＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に塩化シクロヘキサンカルボニル（０．２１ｇ、１．４ミリモル）を添加した。生成された混合物を室温で１晩撹拌した。次に反応混合物を更なるＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、そして次に生理食塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗生成物を生成した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１５％のＥｔＯＡｃ）により黄色の発泡体を生成した。
ＭＨ＋＝４８０
【０４６２】
段階Ｆ
前記の段階Ｅで調製した黄色発泡体（０．７８ｇ、１．６３ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＥｔＯＨ及び３０ｍＬのＴＨＦ中）を１０％Ｐｄ／Ｃで１晩水素化（４０ｐｓｉ）した。触媒を濾去し、ＢｒＣＮ（０．１９ｇ、１．６３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると褐色の固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋＝４７５
【実施例２１】
【０４６３】
４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（化合物＃８５）
【０４６４】
【化８１】
2008509167.tif 000112
【０４６５】
段階Ａ
コハク酸無水物（１ｇ、０．０１モル）及びＣｕＩ（０．２ｇ、０．００１モル）の溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）を−２０℃に冷却した。シクロヘキシルマグネシウム塩化物（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、６ｍＬ、０．０１２モル）を反応混合物に緩徐に添加した。（紫色が形成されたが、添加完了後に消失した）。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）を反応混合物に添加した。沈殿物が形成され、それを濾去した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を濾液に添加した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ３飽和溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０４６６】
段階Ｂ
前記の段階Ａで調製した無色の油（１．１ｇ、６ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にイソブチルクロロホルメート（１ｍＬ、６．３ミリモル）を０℃で添加し、次にＴＥＡ（２．５ｍＬ、１８ミリモル）及びＮ−メチルシクロヘキシルアミン（１ｍＬ、６．６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。次にＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製が褐色の油を生成した。
ＭＨ＋ ２８０．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．７８（ｍ，２１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，０．４×１Ｈ），４．３９（ｍ，０．６×１Ｈ）。
【０４６７】
段階Ｃ
ＮＨ４ＯＡｃ（０．８３ｇ、１１ミリモル）及びシアノホウ水素化ナトリウム（０．０４５ｇ、８ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＭｅＯＨ中）に前記の段階Ｂで調製した褐色油（０．２ｇ、０．７ミリモル）の溶液（５ｍＬのＭｅＯＨ中）を緩徐に添加した。次に反応混合物を室温で１晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、次に１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次に１ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）で塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に蒸発させると、油を生成した。
ＭＨ＋ ２８１．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０−１．７５（ｍ，２１Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１Ｈ），２．４−２．７（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，０．４×１Ｈ），４．３（ｍ，０．６×１Ｈ）。
【０４６８】
段階Ｄ
前記の段階Ｃで調製した油（０．３ｇ、１．１ミリモル）、２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．２７ｇ、１．１ミリモル）及び酢酸（０．０７ｍＬ、１．１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＮａＣＮＢＨ３（０．０７ｇ、１．２ミリモル）を添加した。次に反応混合物を室温で８時間撹拌した。次に１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌し、次に１ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）により塩基性にした。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油を生成し、それをカラム上で精製すると（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）黄色の油を生成した。
ＭＨ＋ ５０８．５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０−１．８（ｍ，２４Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，０．４×３Ｈ），２．８０（ｓ，０．６×３Ｈ），３．５７（ｍ，０．４×１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，０．６×１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４６９】
段階Ｅ
前記段階Ｄで調製した黄色の油（０．３４ｇ、６．７ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＭｅＯＨ中）にＮ２下で０．０５ｇの１０％活性炭素上Ｐｄを添加した。混合物を１時間にわたり３０ｐｓｉ下の水素化にかけた。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させると油を生成した。
ＭＨ＋ ４７８．４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１−１．７７（ｍ，２４Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，０．４×３Ｈ），２．７９（ｓ，０．６×３Ｈ），３．５（ｍ，０．４×１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，０．６×１Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ）．
【０４７０】
段階Ｆ
前記の段階Ｅで調製した油（０．２ｇ、０．４ミリモル）及びＢｒＣＮ（０．０４４ｇ、０．４ミリモル）の混合物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で１晩還流した。ＥｔＯＨを蒸発させた。ジエチルエーテル（１ｍＬ）及びヘキサン（５ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。懸濁物を濾過し、主題化合物を固体のＨＢｒ塩として回収した。
ＭＨ＋ ５０３．７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１−１．９（ｍ，２２Ｈ），２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，０．４×３Ｈ），２．７８（ｓ，０．６×３Ｈ），３．４７（ｍ，０．４×１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，０．６×１Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ）．
【実施例２２】
【０４７１】
４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−（Ｓ）−，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−メチル−ブチルアミド（化合物＃３４６）
【０４７２】
【化８２】
2008509167.tif 000113
【０４７３】
段階Ａ
Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン（３．７ｇ、０．０１４モル）、ＨＯＢＴ（２．５ｇ、０．０１８モル）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（１．８ｇ、０．０１９モル）の氷冷溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＥＡ（３．９ｍＬ、０．０２８モル）を添加し、次に１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、３．６ｇ、０．０１８モル）を添加した。混合物を室温に暖め、１晩撹拌した。次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗油を更に精製せずに次の段階に使用した。
ＭＨ＋ ３０１．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０４７４】
段階Ｂ
前記の段階Ａで調製した油（４．６ｇ、０．０１５モル）の氷冷溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）にＬｉＡＩＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、１８ｍＬ）を緩徐に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に０℃に再冷却した。次にＮａＨＳＯ４水溶液（５ｍＬの水中）を温度を５℃未満に維持しながら反応混合物に緩徐に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を希クエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。粗油を更に精製せずに次の段階に使用した。
【０４７５】
ＭＨ＋ ２４２．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，６Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），９．７（ｍ，１Ｈ）．
【０４７６】
段階Ｃ
トリエチルホスホノアセテート（６．３ｍＬ、０．０３９モル）の氷冷溶液（３００ｍＬのＴＨＦ中）にＮａＨ（鉱油中６０％分散物、１ｇ、０．０２５モル）を分割して添加した。生成された混合物を室温で３０分間撹拌し、次に０℃に再度冷却した。次に前記の段階Ｂで調製した油（３．１ｇ、０．０１３モル）の溶液（５０ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に室温で更に２０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＮａＣｌ水溶液を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製すると油を生成し、それを静置すると白色固体に変化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．６−１．８５（ｍ，６Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４７７】
段階Ｄ
前記の段階Ｃで調製した白色固体（４．０ｇ、０．０１３モル）の溶液（５０ｍＬのＭｅＯＨ中）にＮ２下で０．４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物を１０ｐｓｉで１時間水素化した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させると固体を生成した。
ＭＨ＋ ３１４．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６−１．２（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ）．
【０４７８】
段階Ｅ
前記の段階Ｄで調製された固体（３．５ｇ、０．０１２モル）及びＬｉＯＨ（０．２９ｇ、０．０１２モル）の溶液（３０ｍＬ：３０ｍＬのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中）を室温で１晩撹拌した。クエン酸（２．８ｇ、０．０１４モル）（１０ｍＬのＨ２Ｏ中）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると固体を生成した。
Ｍ−  ２８４．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６−１．１（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．５−１．８（ｍ，６Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ）．
【０４７９】
段階Ｆ
前記の段階Ｅで調製された固体（３．４ｇ、０．０１２モル）、ＨＯＢＴ（２．１ｇ、０．０１５モル）及びＮ−メチルシクロヘキシルアミン（２ｍＬ、０．０１５モル）の氷冷溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＥＡ（３．３ｍＬ、０．０２４モル）を添加し、次にＥＤＣ（２．９ｇ、０．０１５モル）を添加した。反応混合物を室温に暖め、１晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を反応混合物に添加した。生成された溶液をクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると淡褐色の油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。
ＭＨ＋  ３８１．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６−１．３７（ｍ，１２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ），１．６３−１．８４（ｍ，１３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，０．４×１Ｈ）、４．４８（ｍ，０．６×１Ｈ）． 
【０４８０】
段階Ｇ
前記の段階Ｆで調製した油（１ｇ、２．６ミリモル）の溶液（５０ｍＬの２０％ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で１時間撹拌した。溶媒及び大部分のＴＦＡを減圧下蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を残渣に添加した。生成された溶液をＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発させると褐色油を生成した。
ＭＨ＋  ２８１．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１−１．９（ｍ，２５Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，０．４×３Ｈ），２．８５（ｓ，０．６×３Ｈ），３．５（ｍ，０．４×１Ｈ），４．３（ｍ，０．６×１Ｈ）．
【０４８１】
段階Ｈ
前記の段階Ｇで調製した油（０．６ｇ、２．１ミリモル）、２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．６ｇ、２．３ミリモル）及び酢酸（０．１５ｍＬ、２．１ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＤＣＥ中）にＮａＢＨ３ＣＮ（０．２ｇ、３．２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次に１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると残渣を生成し、それをカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると油を生成した。
ＭＨ＋  ５０８．５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６−１．９９（ｍ，２３Ｈ），２．３４（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｓ，０．４×３Ｈ），２．７９（ｓ，０．６×３Ｈ），３．５９（ｍ，０．４×１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，０．６×１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４８２】
段階Ｉ
前記の段階Ｈで調製した油（０．７８ｇ、１．５ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＭｅＯＨ中）に、Ｎ２下で０．１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物を３０ｐｓｉで１時間水素化した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させた。分取ＴＬＣにより油を生成した。
ＭＨ＋  ４７８．６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６−２．０（ｍ，２３Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，０．４×３Ｈ），２．７９（ｓ，０．６×３Ｈ），３．７５（ｍ，０．４×１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｍ，０．６×１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０４８３】
段階Ｊ
前記の段階Ｉで調製した油（０．５６ｇ、１．２ミリモル）及びＢｒＣＮ（０．１３ｇ、１．２３ミリモル）の混合物（２０ｍＬのＥｔＯＨ中）を室温で１晩撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に濾過するとそのＨＢｒ塩として淡褐色の固体として主題褐色を生成した。
ＭＨ＋  ５０３．７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９−２．１８（ｍ，２５Ｈ），２．５−２．６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，０．４×３Ｈ），２．８７（ｓ，０．６×３Ｈ），３．５１（ｍ，０．４×１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，０．６×１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【実施例２３】
【０４８４】
４−［２−アミノ−６−（２−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−４−（Ｓ）−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−ブチルアミド（化合物＃７２１）
【０４８５】
【化８３】
2008509167.tif 000114
【０４８６】
段階Ａ
Ｄ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（１３．３ｇ、４５．６ミリモル）、ＨＯＢＴ（６．８ｇ、５０．１ミリモル）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸（４．９ｇ、５０．１ミリモル）を撹拌しながらＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。生成された溶液を氷浴中で冷却し、次にＴＥＡ（１３．３ｍＬ、９５．７ミリモル）及びＤＣＣ（５０．１ｍＬ、５０．１ミリモル、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で４時間撹拌し、そして再度０℃に冷却した。生成された白色沈殿物（ジシクロヘキシル尿素）を濾去し、濾液を１ＮのＮａＯＨ（２×）、１０％クエン酸水溶液（×２）及び生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により白色固体を生成した。
（Ｍ＋Ｈ）：３５５．２
【０４８７】
段階Ｂ
前記の段階Ａで調製した固体（１４．１ｇ、０．０４２モル））の氷浴で冷却した溶液（３００ｍＬのＥｔ２Ｏ中）にＬｉＡＩＨ４（５３ｍＬ、０．０５３ミリモル，ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した。次に冷却浴を外し、反応混合物を室温に暖めながら更に３０分間撹拌し、次にＮａＨＳＯ４（８．９ｇ、７３．８ミリモル）の水溶液（０．３３Ｍ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）及び生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成された生成物の油を−２０℃で保存し、更に精製せずに１時間以内に使用した。
【０４８８】
（Ｍ＋Ｈ）：２７６．２
段階Ｃ
（ジメトキシ−ホスホリル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍＬ、１２６ミリモル）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら氷浴中で冷却した。ＮａＨ（３．４ｇ、８４ミリモル、鉱油中６０％分散物）を添加するとゼラチン状塊を生成した。冷却浴を外し、次にスラーリーを加熱し、３０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で再度冷却し、前記の段階Ｂで調製された生成物（〜４２ミリモル）の溶液を（２５０ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。反応混合物を０℃で５分間、次に室温に暖めながら３５分間撹拌した。反応混合物を生理食塩水（２５０ｍＬ）でクエンチした。次にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により白色固体を生成した。
（Ｍ＋Ｈ）：３７４．２
【０４８９】
段階Ｄ
前記の段階Ｃで調製された白色固体（９．５５ｇ、２５．５ミリモル）の窒素で脱気／ガスシールされた（ｂｌａｎｋｅｄ）溶液（２００ｍＬのＭｅＯＨ中）に１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）（１．５ｍＬの水中）を添加した。反応混合物を真空化し、Ｈ２で３回フラッシュし、次にＨ２（３８ｐｓｉ）下でパール装置上で室温で３時間震盪した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾過し、減圧下濃縮すると、白色固体を生成し、それを更に精製せずに使用した。
（Ｍ＋Ｈ）：２４２．２
【０４９０】
段階Ｅ
前記の段階Ｄで調製した白色固体（５．５ｇ、２２．８ミリモル）（１５０ｍＬのＤＣＥ中）を含有する丸底フラスコに、５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（５．２４ｇ、２２．８ミリモル）を添加した。３０分間室温で撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．７ｇ、４５．６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして一定の重量になるまで真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）にかけると、黄色の油を生成した。
（Ｍ＋Ｈ）：４５５．２
【０４９１】
段階Ｆ
前記の段階Ｅで調製した黄色の油（４ｇ、８．８ミリモル）の撹拌溶液（５０ｍＬのＤＣＭ中）にＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。生成された溶液を室温で２時間撹拌し、残渣に濃縮し、＜１ｍｍＨｇで２時間保存し、更に精製せずに次の段階に使用した。
（Ｍ＋Ｈ）：３９９．１
【０４９２】
段階Ｇ
前記の段階Ｆで調製した残渣（８．８ミリモル）の−１０℃の溶液（５０ｍＬのＴＨＦ及び３０ｍＬの水中）に４ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ、４０ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．１ｍＬ、３５．２ミリモル）を添加した。冷却浴を外し、溶液を、撹拌しながら、４０℃に２０時間加熱した。溶液を水層に濃縮し、０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌでｐＨを２に調整した。水層をＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によりオフホワイトの固体を生成し、それを更に精製せずに次の段階を使用した。
（Ｍ＋Ｈ）：４９９．１
【０４９３】
段階Ｈ
前記の段階Ｇで調製したオフホワイトの固体（５０ｍｇ、０．１ミリモル）を含有するマイクロウエーブ容器（０．５ｍＬのＤＣＭ中）にＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８ミリモル）、Ｎ−メチルフェネチルアミン（２７ｍｇ、０．２ミリモル）及び２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド（４３ｍｇ、０．２５モル）（０．５ｍＬのＤＣＭ中）を添加した。生成された溶液を室温で２４時間撹拌し、水（０．１ｍＬ）でクエンチし、次に真空濃縮すると、残渣を生成し、それを更に精製せずに直接使用した。
【０４９４】
段階Ｉ
前記の段階Ｈで調製した残渣に、２−メトキシフェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１５ミリモル）（０．５ｍＬのＥｔＯＨ中）、炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ミリモル）（０．０５ｍＬの水中）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン・ジクロロパラジウム（８．２ｍｇ、０．０１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素で１分間脱気し、次に１２０℃で６分間照射した（μｗ）。残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、１ｇのシリカＳＰＥカートリッジに充填し、次に１５ｍＬのＥｔＯＡｃで溶離した。溶離剤を真空濃縮すると、残渣を生成し、それを更に精製せずに次の段階に直接使用した。
【０４９５】
段階Ｊ
前記の段階Ｉで調製した残渣にＮＨ４Ｃｌ（２７ｍｇ、０．５ミリモル）（０．６５ｍＬのＥｔＯＨ中）及び亜鉛ダスト（１３１ｍｇ、２．０ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で１０分間照射し（μｗ）、室温に冷却し、７０ミクロンのポリプロピレンフリットを通して濾過し、次の段階に溶液として直接使用した。
【０４９６】
段階Ｋ
前記の段階Ｊで調製したＥｔＯＨ溶液に臭化シアン（０．１ｍＬ、０．５ミリモル、アセトニトリル中５Ｍ）を添加し、生成された溶液を室温で３６時間撹拌した。反応物を３ＭのＮａＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌し、次に真空濃縮した。生成された残渣を１％ＴＥＡを含むＥｔＯＡｃに懸濁させ、２ｇのシリカＳＰＥカートリッジに充填し、次に１％ＴＥＡを含む１５ｍＬのＥｔＯＡｃで溶離した。溶離剤を真空濃縮した。生成された残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、対応するＴＦＡ塩として黄褐色の固体として主題化合物を生成した。
（Ｍ＋Ｈ）：５３９．３
【実施例２４】
【０４９７】
シクロペンタンカルボン酸［２−（２−アミノ−６−ｏ−トリル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−アミド（化合物＃６５７）
【０４９８】
【化８４】
2008509167.tif 000115
【０４９９】
段階Ａ
１首の１−Ｌ用丸底フラスコに濃硫酸（４４０ｍＬ）を充填した。フラスコを氷水浴中で冷却し、硝酸カリウム（５７．３ｇ、０．５６７モル）を一度に緩徐に添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次に３−ブロモベンズアルデヒド（１００ｇ、０．５４０モル）を１５分間にわたり添加し、反応混合物を氷水浴中で４５分間撹拌した。反応混合物を２Ｌのかき氷上に注入し、氷を撹拌しながら融解させた。水性スラーリーをジクロロメタンで抽出し（３×４００ｍＬ）、合わせた有機層を生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空濃縮すると固体（所望の生成物並びに他のニトロ化異性体の混合物）を生成した。この物質を２部分に分割し、各部分をジクロロメタン／ヘプタン（２：１、４００ｍＬ）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ７５Ｌ（８００ｇシリカゲル）のカラム上に充填した。カラムをヘプタン（２Ｌ）及び１：１９の酢酸エチル−ヘプタン（１０Ｌ）で溶離すると固体として所望の化合物を生成した。
ｍｐ６９〜７１℃
Ｃ７Ｈ４ＢｒＮＯ３の元素分析：
予測値：％Ｃ３６．５５、％Ｈ１．７４、％Ｎ６．０９、％Ｂｒ３４．７４
実測値：％Ｃ３６．６８、％Ｈ１．６８、％Ｎ５．８８、％Ｂｒ３５．０１
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２７３分；ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ，３μｍ，２．１×５０ｍｍ，勾配：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）＠０．７５ｍＬ／分。開始：Ａ：Ｂ、９０：１０。ｔ＝０．００〜４．００分（Ａ：Ｂ、１０：９０）、ｔ＝４．００〜４．１０分（Ａ：Ｂ、０：１００）、ｔ＝４．１０〜６．００分（Ａ：Ｂ、０：１００）。
【０５００】
段階Ｂ
３首の２Ｌ用丸底フラスコに前記の段階Ａで調製した固体（３０ｇ、０．１３０モル）、２−（アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．９ｇ、０．１３０モル）及びＤＣＥ（７００ｍＬ）を充填した。反応混合物を１時間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８．９ｇ、０．３２５モル）を添加した。反応混合物を４０℃で３．５時間加熱した（発熱を認めた、４７℃）。次に反応混合物を３０℃に冷却し、３Ｍの水酸化物ナトリウムでクエンチした（発熱を認めた、３９℃）。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し（３×４００ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると残渣の油として粗生成物を生成した。残渣の油を１：２のヘプタン−ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ７５Ｌのカラム（８００ｇシリカゲル）上に充填した。カラムをヘプタン（４Ｌ）で溶離し、次に酢酸エチル−ヘプタン、１：９（２Ｌ）、１：４（４Ｌ）、２：３（２Ｌ）及び１：１（４Ｌ）で溶離すると最初に未同定の副生成物（４ｇ、１８５１４−１６３Ｂ）、次に油としての所望の生成物を生成し、それを静置すると黄色の固体に固化した。
ｍｐ４３−４６℃
質量スペクトル（電子スプレー、ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝３７３／３７５（Ｍ＋）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．３２１分；ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ，３μｍ，２．１×５０ｍｍ，勾配：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）＠０．７５ｍＬ／分。開始：Ａ：Ｂ、９０：１０。ｔ＝０．００〜４．００分（Ａ：Ｂ，１０：９０）、ｔ＝４．００〜４．１０分（Ａ：Ｂ、０：１００）、ｔ＝４．１０〜６．００分（Ａ：Ｂ、０：１００）。
【０５０１】
段階Ｃ
２Ｌ用パール震盪ビンに５％炭素上白金（硫化物化）３．０ｇのスラーリー（２５ｍＬのテトラヒドロフラン中）、次に前記の段階Ｂで調製された黄色の固体（２７．９ｇ、７４．５ミリモル）の溶液（６００ｍＬのＴＨＦ中）を充填した。ビンを水素ガス（２０〜２５ｐｓｉ）下で５時間撹拌した。反応の最初の３０分間、系は頻繁な再加圧を必要とした。触媒をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾去し、濾液を濃縮すると残渣を生成した。残渣を更なる精製なしに使用した。
質量スペクトル（電子スプレー、ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝３４３／３４５（Ｍ＋）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．４２６分；ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ，３μｍ，２．１×５０ｍｍ，勾配：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）＠０．７５ｍＬ／分。開始：Ａ：Ｂ、９０：１０．ｔ＝０．００〜４．００分（Ａ：Ｂ、１０：９０），ｔ＝４．００〜４．１０分（Ａ：Ｂ、０：１００）、ｔ＝４．１０〜６．００分（Ａ：Ｂ、０：１００）。
【０５０２】
段階Ｄ
磁石撹拌装置及び窒素入り口を備えた３Ｌ用１首フラスコに前記の段階Ｃで調製された残渣（２６ｇ、７５．５ミリモル）（６００ｍＬのＥｔＯＨ中）を充填した。反応混合物を氷浴中で冷却し、臭化シアンの溶液（５Ｍ、１５．１ｍＬ、７５．５ミリモル）（ＭｅＣＮ中）を一度に添加した。反応混合物を室温に暖め、４日間撹拌し、次に３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．２Ｌ）中に注入し、３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、氷水浴中で２時間撹拌した。生成された固体を濾取し、１：９の水：ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると固体を生成した。
ｍｐ  １９９〜２０５℃、分解
質量スペクトル（電子スプレー、ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝３６８／３７０（Ｍ＋）
元素分析：（Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２）：
予測値：％Ｃ４８．７９、％Ｈ５．７３、％Ｎ１５．１７、％Ｂｒ２１．６４
実測値：％Ｃ４９．６３、％Ｈ５．８１、％Ｎ１５．３０、％Ｂｒ２１．２２
カール−フィッシャー：０．１４％（ｗ／ｗ）水分
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．９６７分；Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ，４．６×１５０ｍｍ。勾配：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）＠１．０ｍＬ／分。開始：Ａ：Ｂ、９０：１０。ｔ＝０．００〜０．５０分（Ａ：Ｂ、９０：１０）、ｔ＝０．５０〜１１．５０分（Ａ：Ｂ、５：９５）、ｔ＝１１．５０〜１２．５０分（Ａ：Ｂ、５：９５）
【０５０３】
段階Ｅ
前記の段階Ｄで調製した固体（６６ｍｇ、０．１８ミリモル））を含有する反応容器に５０％ＴＦＡ：ＤＣＭ（１．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次に真空濃縮すると残渣を生成し、それを更に精製せずに次の段階に取り入れた。
【０５０４】
段階Ｆ
段階Ｅで単離された残渣にクロロホルム（０．５ｍＬ）、ＴＥＡ（１３８μＬ、０．９９ミリモル）及びシクロペンタンカルボニル・クロリド（２４ｍｇ、０．１８ミリモル）（０．２ｍＬのクロロホルム中）を添加した。混合物を室温で１晩撹拌し、次に真空濃縮した。残渣にメタノール（０．２ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮すると残渣を与えた。
【０５０５】
段階Ｇ
前記の段階Ｆで調製した残渣を含有する反応容器にｏ−トリルボロン酸（３７ｍｇ、０．２７ミリモル）（１ｍＬのＥｔＯＨ中）、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）（０．２ｍＬの水中）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（７ｍｇ、０．００８ミリモル）を添加した。反応混合物を１２０℃で６分間照射し（マイクロウエーブ）、次に真空濃縮した。残渣を１％のＴＥＡ：ＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）中に取り込んだ。溶液をケイソウ土上に吸収し、１％ＴＥＡ：ＥｔＯＡｃで溶離した。溶離液を濃縮して残渣を生成し、次に逆相クロマトグラフィーにより精製すると、トリフルオロアセテート塩としての主題化合物、シクロペンタンカルボン酸［２−（２−アミノ−６−ｏ−トリル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−アミドを油として生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）予測値３７７．２３、実測値３７７．４
【実施例２５】
【０５０６】
３−［２−アミノ−６−（２−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物＃１６７）
【０５０７】
【化８５】
2008509167.tif 000116
【０５０８】
段階Ａ
３−シアノ安息香酸（１０ｇ、０．０６８モル）（３００ｍＬのＤＣＭ中）を含有するフラスコにＤＩＥＡ（４７ｍＬ、０．２７モル）及びＮ−メチルシクロヘキシルアミン（１３．３ｍＬ、０．１モル）を撹拌しながら添加した。生成された溶液を約０℃に冷却し、次に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド（２３ｇ、０．１４モル）を撹拌しながら添加した。５分後、冷却浴を外し、溶液を室温で４時間暖めた。反応混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、分離漏斗に移動し、震盪し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を生成し、真空下（〜１ｍｍＨｇ）に１時間置いた。
【０５０９】
段階Ｂ
前記の段階Ａで調製した残渣をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）とともにパールビンに移動し、次に窒素で脱気し真空にし、次に１２ＮのＨＣｌ水溶液（２８ｍＬ、０．３４モル）及び水中にスラーリー化した１０％のＰｄ／Ｃ（１．６ｇ）を添加した。生成されたスラーリーを標準のパール法を使用して５０ｐｓｉのＨ２に室温で１４時間暴露し、次に５分間窒素で脱気し、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過した。生成された溶液を濃縮して水層にし、水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）とともに分離漏斗に移した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層を０．５ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で抽出し、層を分離した。合わせた水層を３ＮのＮａＯＨでｐＨ＞９に調整し、ＤＣＭで抽出した（５×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると残渣を生成し、１日間真空下（〜１ｍｍＨｇ）に置いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）予測値２４７．２、実測値２４７．３
【０５１０】
段階Ｃ
前記の段階Ｂで調製した残渣（６．７ｇ、０．０３２モル）（１７５ｍＬのＤＣＥ中）を含有する丸底フラスコに５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（７．４ｇ、０．０３２モル）を添加した。室温で３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３．７ｇ、０．０６５モル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、一定重量まで真空濃縮すると残渣を生成し、それを更に精製せずに次の段階に使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）予測値４６０．１、実測値４６０．４
【０５１１】
段階Ｄ
前記の段階Ｃで調製した残渣（２７ｍｇ、０．０５９ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＥｔＯＨ中）にＫ２ＣＯ３（１２．３ｍｇ、０．０８９ミリモル）（０．０２５ｍＬの水中）、２−メトキシフェニルボロン酸（１３．５ｍｇ、０．０８９ミリモル）及びビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン・ジクロロパラジウム（４．９ｍｇ、０．００６ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で１０分間照射（μｗ）した。室温に冷却後、溶液を次の段階に直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）予測値４８８．３、実測値４８８．６
【０５１２】
段階Ｅ
前記の段階Ｄで調製した溶液にＳｎＣｌ２（５６ｍｇ、０．３０ミリモル）（０．２ｍＬのＥｔＯＨ中）を添加し、生成された溶液を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を水（０．１ｍＬ）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌し、そして濃縮して残渣を生成した。残渣を１％ＴＥＡ（ＥｔＯＡｃ中）中に懸濁させ、２ｇのシリカＳＰＥカートリッジ上に充填し、次に１％ＴＥＡ（ＥｔＯＡｃ中）１５ｍＬで溶離した。溶離液を真空濃縮すると残渣を生成し、それを更に精製せずに次の段階に直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）予測値４５８．３、実測値４５８．７
【０５１３】
段階Ｆ
前記の段階Ｅで調製した残渣をＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）に溶解し、臭化シアン（０．０４７ｍＬ、０．２４ミリモル、ＭｅＣＮ中５Ｍ）を添加した。生成された溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を３ＭのＮａＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチし、５分間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ：水（１ｍＬ：０．１ｍＬ）中に懸濁し、無機物質をＳＬＥ（固体液体抽出）カートリッジにより除去した。濃縮後、生成された残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると油として主題化合物、３−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−Ｎ−シクロヘキシル、Ｎ−メチル−ベンズアミドを生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）予測値４８３．３、実測値４８３．６
【実施例２６】
【０５１４】
３−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物＃６２）
【０５１５】
【化８６】
2008509167.tif 000117
【０５１６】
段階Ａ
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（１．００ｇ、３．９８ミリモル）の溶液（２１ｍＬのＤＭＦ中）に１，１’−カアルボニルジイミダゾール（０．６４５ｇ、３．９８ミリモル）を添加した。室温で１．５時間撹拌後、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（０．９８ｍＬ、７．５０ミリモル）を添加した。更に２時間の撹拌後、水５０ｍＬを反応混合物に添加した。次に反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、水（２×）及び生理食塩水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、ジエチルエーテル溶液を真空濃縮すると油を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３４７
【０５１７】
段階Ｂ
前記の段階Ａで調製した油（０．４０２ｇ、１．１７ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１晩撹拌し、次に３ＮのＮａＯＨ溶液（３５〜４０ｍＬ）を激しく撹拌しながら添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、油を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝２４７
【０５１８】
段階Ｃ
前記の段階Ｂで調製した油（０．０５１ｇ、０．２１ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．０５１ｇ、０．２１ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＣＥ中）を１０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６２ｇ、０．２９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次に３ＮのＮａＯＨ溶液を激しく撹拌しながら添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると濃厚な油を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４７４
【０５１９】
段階Ｄ
前記の段階Ｃで調製した油（０．０４９ｇ、０．１０ミリモル）及び塩化錫（II）二水和物（０．１２４ｇ、０．５５ミリモル）の混合物（０．４ｍＬのＥｔＯＨ中）を１時間還流した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液及びＥｔＯＡｃを完全に混合しながら添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させるとガラス状の固体を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４４４
【０５２０】
段階Ｅ
前記の段階Ｄで調製したガラス状固体（０．０３７ｇ、０．０８４ミリモル）及び臭化シアン（０．０１３ｇ、０．１２ミリモル）の溶液（２ｍＬのＥｔＯＨ中）を２時間還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過すると褐色固体として主題化合物を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４６８
【実施例２７】
【０５２１】
４−｛［４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−（Ｓ）−シクロヘキシル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（化合物＃７１４）
【０５２２】
【化８７】
2008509167.tif 000118
【０５２３】
段階Ａ
４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（６ｇ、３５ミリモル）、メチルアミン・ＨＣｌ塩（２．４ｇ、３５ミリモル）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、３モル％）及び湿潤した５％Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ、３重量％）の溶液（１００ｍＬのＭｅＯＨ中）を水素化ビン中に入れた。反応混合物を６０ｐｓｉで、５０℃で１晩水素化にかけた。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）中で３０分間撹拌した。懸濁物を濾過し、そのＨＣｌ塩として白色固体を回収した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝１８６．２
【０５２４】
段階Ｂ
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−シクロヘキシル−酪酸（３．８ｇ、０．０１４モル、実施例２２、段階Ａ〜Ｅにおけるように調製）の氷冷溶液（２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に段階Ａで調製したアミン（３．２ｇ、０．０１４４モル）、ＨＯＢＴ（２．４ｇ、０．０１７モル）及びＴＥＡ（５．５ｍＬ、０．０４２モル）を添加し、次に１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（３．３ｇ、０．０１７モル）を添加した。反応混合物を室温に放置して暖め、１晩撹拌した。次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を反応混合物に添加した。生成された混合物をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液及び生理食塩水で洗浄した。有機層を回収し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させると油を生成した。粗油を更に精製せずに次の段階に使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４５３．１
【０５２５】
段階Ｃ
段階Ｂで単離された物質（６ｇ、１３ミリモル）の溶液（１００ｍＬの２０％ＴＥＡ−ＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で３時間撹拌した。溶媒及び大部分のＴＦＡを蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を残渣に添加した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液及び生理食塩水で洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させると淡褐色の油を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３５３．３
【０５２６】
段階Ｄ
段階Ｃからの油（４．８ｇ、１３．６ミリモル）の溶液（２００ｍＬのＤＣＥ中）に２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（３．９ｇ、１６ミリモル）、酢酸（０．９ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．７ｇ、２０ミリモル）を添加した。反応混合物を１晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）そして蒸発させた。シリカゲルカラム上での精製（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により油を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５８０．４
【０５２７】
段階Ｅ
段階Ｄで単離された油（２．９ｇ、５ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＭｅＯＨ中）にＮ２下で１０％活性炭素上Ｐｄ／Ｃ（０．２９ｇ）を添加した。反応混合物を５ｐｓｉにおける水素化に２時間かけた。触媒を濾去し、次にＭｅＯＨを蒸発させた。フラッシュシリカゲル上の精製（１００％ＥｔＯＡｃ）により固体を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５５０．７
【０５２８】
段階Ｆ
段階Ｅで単離された固体（２．２ｇ、４．１ミリモル）及びＢｒＣＮ（ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍ、１．４ｍＬ、４．３ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＥｔＯＨ中）を室温で１晩撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させると残渣を生成し、それをシリカゲル上で精製すると（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の１ＭのＮＨ３）固体を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５７５．３
【０５２９】
段階Ｇ
段階Ｆで単離された固体（１．７５ｇ、３ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＭｅＯＨ及び３．２ｍＬの１ＮのＮａＯＨ（３．２ミリモル）中）を週末にわたり室温で撹拌した。質量分光分析により出発物質がまだ残留したことを示したので、更なる１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で６時間撹拌した。クエン酸（１．４ｇ、６．６ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させると粗生成物を生成した。粗生成物１．２ｇをＨＰＬＣにより精製すると主題化合物、４−｛［４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−シクロヘキシル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸を白色固体として生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝５４７．４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．７６（ｍ，１０Ｈ），２．０２−２．２１（ｍ，８Ｈ），２．５７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，０．４×１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，０．６×１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．３６（ｍ，４Ｈ）．
【実施例２８】
【０５３０】
４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ブチルアミドの（Ｓ）−エナンチオマー（化合物＃７３６）
【０５３１】
【化８８】
2008509167.tif 000119
【０５３２】
段階Ａ
Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン（１０ｇ、３９ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン・ＨＣｌ塩（４．６ｇ、４６ミリモル）及びＨＯＢＴ（７ｇ、５１ミリモル）の氷冷溶液（２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＥＡ（１１ｍＬ）を添加し、次にＥＤＣ（１０ｇ、５１ミリモル）を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、次に１晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。次に反応混合物をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。粗生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ３０１．２
【０５３３】
段階Ｂ
前記の段階Ａで単離された油（１２．３ｇ、４０ミリモル）の氷冷水溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）に約５℃未満の反応温度を維持するようにＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４５ｍＬ）を緩徐に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＮａＨＳＯ４（７．３ｇ）の溶液（１０ｍＬの水中）を緩徐に添加して、反応物をクエンチした。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾過した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を濾液に添加し、有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ２４２．２
【０５３４】
段階Ｃ
トリメチルホスホノアセテート（１９ｍＬ、０．１１モル）の氷冷溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）に６０％ＮａＨ（３．１ｇ、０．０８モル）を分割添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、次に段階Ｂで単離した油（９ｇ、３７ミリモル）の溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。反応混合物を室温で更に２０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、大部分のＴＨＦを蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に抽出し、有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により白色固体を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１−１．３（ｍ，７Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６−１．８（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｍ，０．６×１Ｈ），４．５８（ｍ，０．４×１Ｈ），５．９（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５３５】
段階Ｄ
段階Ｃで単離された白色固体（９ｇ、３０ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＭｅＯＨ中）にＮ２下で１０％活性炭素上Ｐｄ（１ｇ）を添加した。反応混合物を２０ｐｓｉで４時間水素化した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させると白色固体を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９−１．３（ｍ，７Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５−１．８（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ）．
【０５３６】
段階Ｅ
段階Ｄで単離された固体（９ｇ）の溶液（１００ｍＬのＭｅＯＨ中）に１ＮのＮａＯＨ（３１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。クエン酸（７ｇ）を添加し、ＭｅＯＨを真空除去した。生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に抽出した。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥すると白色固体を生成した。
ＭＨ−  ２８４．１
【０５３７】
段階Ｆ
Ｎ−シクロヘキシルエタノールアミン（０．５５ｇ、３．９ミリモル）の氷冷溶液（２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に段階Ｅで単離した固体（１．０ｇ、３．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．６２ｇ、４．５ミリモル）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）、次にＥＤＣ（０．８７ｇ、４．５ミリモル）を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、１晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ４１１．４
【０５３８】
段階Ｇ
段階Ｆで単離した油（１．５ｇ、３．６ミリモル）の溶液（６０ｍＬの２０％ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で１時間撹拌した。溶媒及び大部分のＴＦＡを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると淡褐色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３１１．０
【０５３９】
段階Ｈ
段階Ｇで単離した油（０．４ｇ、１．３ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．３１ｇ、１．３ミリモル）の溶液（５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３７ｇ、２．０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。１ＮのＮａＯＨの溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると油を生成した。
ＭＨ＋  ５３８．４
【０５４０】
段階Ｉ
段階Ｈで単離された油（０．０７ｇ、０．１３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＭｅＯＨ中）にＮ２下で触媒量の１０％活性炭素上パラジウムを添加した。反応混合物を５ｐｓｉで１時間水素化した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させると残渣を生成した。分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると油を生成した。
ＭＨ＋  ５０８．３
【０５４１】
段階Ｊ
段階Ｉで単離した油（０．０３ｇ、０．０６ミリモル）の溶液に、ＢｒＣＮ（ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍ、０．０２ｍＬ）（５ｍＬのＥｔＯＨ中）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させると油を生成し、それをジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に３０分間撹拌した。固体が形成され、それを濾取した。生成物をその対応するＨＢｒ塩として固体として単離した。
ＭＨ＋  ５３３．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９−１．９（ｍ，２２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），３．３−３．８（ｍ，５Ｈ），４．１−４．３（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２５ＭＨｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【実施例２９】
【０５４２】
４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミドの（Ｓ）−エナンチオマー（化合物＃７３０）
【０５４３】
【化８９】
2008509167.tif 000120
【０５４４】
段階Ａ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン・トリメチルエステル（５ｇ、１５ミリモル）及びＤＢＵ（２．３ｍＬ、１５ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＴＨＦ中）を室温で１０分間撹拌し、次に１，４−シクロヘキサンジオン・モノ−エチレンケタール（２．４ｇ、１５ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次に５％のＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、淡黄色の油を生成し、それは静置すると固体に変化した。
ＭＨ＋  ３６２．１
【０５４５】
段階Ｂ
段階Ｂで単離した固体（３．２ｇ、８．８ミリモル）及びＲ，Ｒ−（＋）−ＢＰＥ（１，２−ビス（ホスホラノ）エタン）−Ｒｈ触媒（０．０３ｇ）の溶液（６０ｍＬのＭｅＯＨ中）をパール高圧反応容器中に入れ、４１０ｐｓｉ下で３日間水素化した。ＭｅＯＨを除去し、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により油を生成し、それが１晩で固体に変化した。
ＭＨ＋  ３６４．２
【０５４６】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した固体（２．８ｇ、８ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＭｅＯＨ中）に１ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ、８ミリモル）を添加した。溶液を室温で１晩撹拌した。クエン酸（３．１ｇ、１７ミリモル）を添加し、反応混合物を更に１０分間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、生成された溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ水溶液により洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させると油を生成し、それが静置すると固体に変化した。
ＭＨ−  ３４８．１
【０５４７】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した固体（２．８ｇ、８ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ塩（０．８６ｇｍ、８．８ミリモル）及びＨＯＢＴ（１．５ｇ、１１ミリモル）の氷冷溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＥＡ（３ｍＬ）を添加し、次にＥＤＣ（２．２ｇ、１１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に放置して暖め、１晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、次にクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、１晩蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ３９３．３
【０５４８】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した油（２．８ｇ、７．１ミリモル）の氷冷溶液（５０ｍＬのＴＨＦ中）にＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、７．２ｍＬ）を反応温度を５℃未満に維持するように緩徐に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＮａＨＳＯ４（１．１ｇ）の溶液（３ｍＬの水中）を緩徐に添加して反応物をクエンチした。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾過した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ３３４．１
【０５４９】
段階Ｆ
トリメチルホスホノアセテート（３．５ｍＬ、２１ミリモル）の氷浴溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）に６０％ＮａＨ（０．６ｇ、１４ミリモル）を分割添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、次に段階Ｅで単離した油（２．３ｇ、７ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で更に２０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、大部分のＴＨＦを蒸発させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると白色固体を生成した。
ＭＨ＋  ３９０．２
【０５５０】
段階Ｇ
段階Ｆで単離した白色固体（１．７ｇ、４．４ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）、Ｂｏｃ無水物（１．０ｇ、４．４ミリモル）、４−シクロヘキサジエン（３ｍＬ、４４ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＥｔＯＨ中）を室温で３時間撹拌した。触媒を濾去し、ＥｔＯＨを蒸発させると、無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３５８．２
【０５５１】
段階Ｈ
段階Ｇで単離した油（１．１ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、次に１ＮのＮａＯＨ（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次にクエン酸（１．２ｇ）で酸性化した。ＭｅＯＨを真空除去した。生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に抽出した。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると黄色の油を生成した。
ＭＨ−  ３４２．１
【０５５２】
段階Ｉ
段階Ｈで単離した油（０．８２ｇ、２．４ミリモル）、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（０．３５ｍＬ、２．７ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．４２ｇ、３．１ミリモル）の氷浴溶液（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＥＡ（０．７ｍＬ）を添加し、次にＥＤＣ（０．６２ｇ、３．１ミリモル）を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、１晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。反応溶液をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると褐色の油を生成し、それを更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ４３９．３，ＭＨ＋  ３３９．１（Ｍ−Ｂｏｃ）
【０５５３】
段階Ｊ
段階Ｉで単離した油（１．０ｇ、２．３ミリモル）の溶液（６０ｍＬの２０％ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で１時間撹拌した。溶媒を大部分のＴＦＡとともに蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると褐色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３３９．０
【０５５４】
段階Ｋ
段階Ｊで単離した油（０．４ｇ、１．１ミリモル）及び２−ニトロ−５−フノキシ−ベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．２ミリモル）の溶液（２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４４ｇ、２．１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。次に１ＮのＮａＯＨ溶液を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）は油を生成した。
ＭＨ＋  ５６６．５
【０５５５】
段階Ｌ
段階Ｋで単離した油の溶液（１０ｍＬのＭｅＯＨ中）にＮ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を添加した。反応混合物を５ｐｓｉで１時間水素化させた。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させると残渣を生成した。分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製が油を生成した。
ＭＨ＋  ５３６．４
【０５５６】
段階Ｍ
段階Ｌで単離した油（０．０６ｇ、０．１ミリモル）の溶液（５ｍＬのＥｔＯＨ中）にＢｒＣＮ（ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍ、０．０４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させると油を生成し、それをジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に３０分間撹拌した。沈殿物が形成し、懸濁物を濾過するとそのＨＢｒ塩として、固体としての主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ５６１．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９−１．８（ｍ，２２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，６Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ）．
【実施例３０】
【０５５７】
４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ブチルアミドの（Ｓ）−エナンチオマー（化合物＃７３２）
【０５５８】
【化９０】
2008509167.tif 000121
【０５５９】
実施例２９におけるように調製した化合物（０．０６ｇ、０．１ミリモル）の溶液（１ｍＬの１ＮのＨＣｌ及び１ｍＬのＴＨＦ中）を室温で１晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、粗生成物を少量のＭｅＯＨ中に溶解した。分取ＨＰＬＣによる精製によりその対応するＴＦＡ塩として固体の主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ５１７．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２−１．８（ｍ，２０Ｈ），２．１−２．４（ｍ，４Ｈ），２．８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｍ，０．４×１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．４（ｍ，０．６×１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ）．
【実施例３１】
【０５６０】
４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド（化合物＃６３２）
【０５６１】
【化９１】
2008509167.tif 000122
【０５６２】
段階Ａ
実施例２９、段階Ａにおけるように調製した化合物（４．０ｇ、１１ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）、Ｂｏｃ無水物（３．６ｇ、１６ミリモル）及び１，４−シクロヘキサジエン（１０．４ｍＬ、０．１モル）の溶液（６０ｍＬのＥｔＯＨ中）を室温で２時間撹拌した。触媒を濾去し、ＥｔＯＨを蒸発させると残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３３０．０、ＭＨ＋  ２３０．２（Ｍ−Ｂｏｃ）
【０５６３】
段階Ｂ
段階Ａで単離した油（１ｇ、３ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＭｅＯＨ中）に１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ、５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に抽出した。有機層を希ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油を生成した。
ＭＨ−  ３１４
【０５６４】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した油（１．０ｇ、３ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン・ＨＣｌ塩（０．６ｇ、６ミリモル）及びＨＯＢＴ（０．７８ｇ、６ミリモル）の氷浴溶液（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＥＡ（１．３ｍＬ）を添加し、次にＥＤＣ（１．２ｇ、６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に放置して暖め、次に１晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ３５９．１，ＭＨ＋  ２５９．１（Ｍ−Ｂｏｃ）
【０５６５】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した油（１．２ｇ、３．３ミリモル）の氷冷溶液（５０ｍＬのＴＨＦ中）にＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４ｍＬ）を温度を５℃未満に維持しながら緩徐に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＮａＨＳＯ４（０．９ｇ）の水溶液（３ｍＬの水中）を緩徐に添加して反応物をクエンチした。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾過した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ３００．１，ＭＨ＋  ２００．１（Ｍ−Ｂｏｃ）
【０５６６】
段階Ｅ
トリメチルホスホノアセテート（５．５ｍＬ、３３ミリモル）の氷冷溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）に６０％ＮａＨ（１．４ｇ、２２ミリモル）を分割添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、次に段階Ｄで単離した油（３．４ｇ、１１ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で更に２０分間撹拌した。次に水（５０ｍＬ）を添加し、大部分のＴＨＦを蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に抽出し、有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると白色固体を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１−１．８（ｍ，１２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，０．６×１Ｈ），４．６８（ｍ，０．４×１Ｈ），５．９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５６７】
段階Ｆ
段階Ｅで単離した白色固体（２．０ｇ）の溶液（５０ｍＬのＭｅＯＨ中）にＮ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加し、反応混合物を３０ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させると油を生成した。
ＭＨ＋  ３５８．２、ＭＨ＋  ２５８．１（Ｍ−Ｂｏｃ）
【０５６８】
段階Ｇ
段階Ｆで単離した油（１．１５ｇ、３．２ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＭｅＯＨ中）に１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ、５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を希ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３４４．１，ＭＨ−  ３４２．０
【０５６９】
段階Ｈ
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（０．４ｍＬ、３．０ミリモル）、段階Ｇで単離した油（０．９５ｇ、２．８ミリモル）及びＨＯＢＴ（０．４１ｇ、３．０ミリモル）の氷冷浴溶液（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＥＡ（０．７７ｍＬ）を添加し、次にＥＤＣ（０．５８ｇ、３．０ミリモル）を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、次に１晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機溶液をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして次に蒸発させると褐色の油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ４３９．３，ＭＨ＋  ３３９．２（Ｍ−Ｂｏｃ）
【０５７０】
段階Ｉ
段階Ｈで単離した油（１．１ｇ、２．５ミリモル）の溶液（５０ｍＬの２０％ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で１時間撹拌した。溶媒及び大部分のＴＦＡを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると褐色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３３９．２
【０５７１】
段階Ｊ
段階Ｉで単離した油（０．７４ｇ、２．１ミリモル），２−ニトロ−５−フノキシベンズアルデヒド（０．５５ｇ、２．２ミリモル）及びＨＯＡｃ（０．１５ｍＬ）の溶液（２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）にＮａＢＨ３ＣＮ（０．２０ｇ、３．２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ５６６．２
【０５７２】
段階Ｋ
段階Ｊで単離した油（０．４１ｇ、０．７２ミリモル）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中２ｍＬの１ＮのＨＣｌ中）を室温で１晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ５２２．３
【０５７３】
段階Ｌ
段階Ｋで単離した油（０．１４ｇ、０．２７ミリモル）の溶液（５ｍＬのＭｅＯＨ中）にＮａＢＨ４（０．０１ｇ、０．２７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を残渣に添加した。次にＥｔＯＡｃ溶液をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ５２４．６
【０５７４】
段階Ｍ
段階Ｌで単離した油（０．１４ｇ）の溶液（１０ｍＬのＭｅＯＨ中）に１０％のＰｄ／Ｃ（０．０１ｇ）をＮ２下で添加した。混合物を５ｐｓｉで１時間水素化した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させると油を生成した。
ＭＨ＋  ４９４．３
【０５７５】
段階Ｎ
段階Ｍで単離した油（０．１ｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に再度溶解した。ＢｒＣＮ（ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍ、０．０２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させると油を生成し、それをジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。生成された固体を回収し、エチルエーテル／酢酸エチル（３：１）から再結晶するとそのＨＢｒ塩として、オフホワイトの固体の主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ５１９．５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９−２．１（ｍ，２２Ｈ），２．６−２．７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，０．６３×３Ｈ），３．３−３．５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３２】
【０５７６】
４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチルアミドの（Ｓ）−エナンチオマー（化合物＃７０９）
【０５７７】
【化９２】
2008509167.tif 000123
【０５７８】
段階Ａ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシン・トリメチルエステル（６．６ｇ、２０ミリモル）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３．３ｍＬ、２７ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＴＨＦ中）にテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２ｇ、２０ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次に５％ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬそして次に１００ｍＬに分割して）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ及びヘキサンから２回再結晶すると白色固体を生成した。
ＭＨ＋  ３０６．０
【０５７９】
段階Ｂ
段階Ａで単離した固体（４ｇ、１３ミリモル）及びＲ，Ｒ−（＋）−ＢＰＥ（１，２−ビス（ホスホラノ（エタン）−Ｒｈ触媒（０．０８ｇ）の溶液（６０ｍＬのＭｅＯＨ中）をパール圧力反応容器中に入れ、４１０ｐｓｉ下で３日間水素化した。ＭｅＯＨを蒸発除去し、残渣をカラム（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上で精製すると油を生成し、それを１晩静置すると固体に変化した。
ＭＨ＋  ３０８．１
【０５８０】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した固体（４．５ｇ、１４．５ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＭｅＯＨ中）に１ＮのＮａＯＨ（１４．５ｍＬ、１４．５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、生成された溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を希ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３９４．１，ＭＨ−  ３９２．０
【０５８１】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した油（３．８ｇ、１３ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ塩（１．４ｇ、１５ミリモル）及びＨＯＢＴ（２ｇ、１６ミリモル）の氷浴溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＥＡ（３．６ｍＬ）を添加し、次にＥＤＣ（３．０ｇ、１６ミリモル）を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、１晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、次に反応混合物をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると無色の油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ３３７．１
【０５８２】
段階Ｅ
段階Ｄで単離された油（４．３ｇ、１３ミリモル）の氷冷溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）に温度を５℃未満に維持しながらＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１４ｍＬ）を緩徐に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＮａＨＳＯ４（１．５ｇ）の水溶液（５ｍＬの水中）を緩徐に添加して、反応物をクエンチした。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾過した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ２７８．０
【０５８３】
段階Ｆ
トリメチルホスホノアセテート（６．４ｍＬ、１３ミリモル）の氷冷溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）に鉱油中６０％ＮａＨ（１．１ｇ、２６ミリモル）を分割して添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を再度０℃に冷却し、次に段階Ｅで単離した油（３．８ｇ、１３ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で更に２０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、大部分のＴＨＦを蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に抽出し、有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると残渣を生成した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると油を生成し、それを静置すると白色固体に変化した。
ＭＨ＋  ３３４．１
【０５８４】
段階Ｈ
段階Ｇで単離した固体（２．７ｇ、８ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．７ｇ）、Ｂｏｃ無水物（１．８３ｇ、８ミリモル）及び１，４−シクロヘキサジエン（７．５ｍＬ、８０ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＥｔＯＨ中）を室温で３時間撹拌した。触媒を濾去し、ＥｔＯＨを蒸発させると、無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３０２．２、ＭＨ＋  ２０２．２（Ｍ−Ｂｏｃ）
【０５８５】
段階Ｉ
段階Ｈで単離した油（２．５ｇ、８ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＭｅＯＨ及び８．０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ中）を室温で１晩撹拌した。次に希ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨを約ｐＨ２に調整した。ＭｅＯＨを真空除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に抽出した。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油を生成した。
ＭＨ−  ２８６．１
【０５８６】
段階Ｊ
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（１．１ｍＬ、８ミリモル）、段階Ｉで単離した油（２．１ｇ、７．３ミリモル）及びＨＯＢＴ（１．１ｇ、８ミリモル）の氷浴溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＥＡ（２ｍＬ）を添加し、次にＥＤＣ（１．５ｇ、８ミリモル）を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、次に１晩撹拌した。次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機溶液をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液により洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると褐色の油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ３８３．２、ＭＨ＋  ２８３．１（Ｍ−Ｂｏｃ）
【０５８７】
段階Ｋ
段階Ｊで単離した油（２．４４ｇ、６．４ミリモル）の溶液（５０ｍＬの２０％ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で３０分間撹拌した。溶媒及び大部分のＴＦＡを蒸発させると残渣を与え、それにＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると褐色の油を生成した。
ＭＨ＋  ２８３．２
【０５８８】
段階Ｌ
段階Ｋで単離した油（１．３ｇ、４．６ミリモル）、２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、４．９ミリモル）及びＨＯＡｃ（０．２８ｍＬ）の溶液（２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５７ｇ、９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に注入し、生成された混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ５１０．１
【０５８９】
段階Ｍ
段階Ｌで単離した油（０．６ｇ、１．２ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＭｅＯＨ中）に１０％のＰｄ／Ｃ（０．０６ｇ）をＮ２下で添加した。混合物を１０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させた。分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると無色の油を生成した。
（ＭＨ＋  ４８０．２）
【０５９０】
段階Ｎ
段階Ｍで単離した油をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＢｒＣＮ（ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍの溶液、０．１６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次にＥｔＯＨを蒸発させた。生成された残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。生成された固体を回収し、ジエチルエーテル／酢酸エチル（４：１）から再結晶するとそのＨＢｒ塩として、黄色の固体の主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ５１９．５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１−２．０（ｍ，１８Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，０．３７×３Ｈ），２．９０（ｓ，０．６３×３Ｈ），３．１８−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．８３−４．００（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
【実施例３３】
【０５９１】
４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−５−ヒドロキシ−ペンタン酸シクロヘキシル−メチル−アミドの（Ｓ）−エナンチオマー（化合物＃５５８）
【０５９２】
【化９３】
2008509167.tif 000124
【０５９３】
段階Ａ
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（３．４ｍＬ、２６ミリモル）、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ−グルタミン酸メチルエステル（６ｇ、２０ミリモル）及びＨＯＢＴ（３．６ｇ、２６ミリモル）の氷浴溶液（２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＥＡ（６ｍＬ）を添加し、次にＥＤＣ（６．０ｇ、３０ミリモル）を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、１晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を反応混合物に添加した。生成された溶液をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ３９１．２
【０５９４】
段階Ｂ
ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２０ｍＬ、４０ミリモル）を段階Ａで単離した油（８ｇ、２０ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）に添加した。生成された溶液をＮ２下で８時間還流し、次に室温で１晩撹拌した。大部分のＴＨＦを真空除去し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を残渣に添加した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３６３．１
【０５９５】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した油（７．５ｇ、２０ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＭｅＯＨ中）に１０％のＰｄ／Ｃ（０．８ｇ）をＮ２下で添加した。反応混合物を５ｐｓｉで２０時間水素化した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させると無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ２２９．２
【０５９６】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した油（６ｇ、２６ミリモル）、２−ニトロ−５−フノキシベンズアルデヒド（６．４ｇ、２６ミリモル）及びＨＯＡｃ（１．６ｍＬ）の溶液（１５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）にＮａＢＨ３ＣＮ（２．５ｇ、４０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。次に反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると残渣を生成した。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると黄色の油を生成した。
ＭＨ＋  ４５６．１
【０５９７】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した油（６．３ｇ、２０ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＭｅＯＨ中）に１０％のＰｄ／Ｃ（０．６ｇ）をＮ２下で添加した。反応混合物を５ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させると褐色の油を生成した。
ＭＨ＋  ４２６．３
【０５９８】
段階Ｆ
段階Ｅで単離した油（０．５ｇ、１．２ミリモル）及びＢｒＣＮ（ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍの溶液、０．４ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＥｔＯＨ中）を室温で１晩撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させると油を生成し、それをジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で１時間撹拌した。生成された固体を回収するとそのＨＢｒ塩として、固体の主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４５１．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０−１．９（ｍ，１２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝３．２２Ｈｚ，３Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ）．
【実施例３４】
【０５９９】
２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ペンタン２酸ビス−（シクロヘキシル−メチル−アミド）の（Ｓ）−エナンチオマー（化合物＃６３４）
【０６００】
【化９４】
2008509167.tif 000125
【０６０１】
段階Ａ
実施例３３、段階Ａにおけるように調製された物質（７．５ｇ、１９ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＭｅＯＨ中）に１ＮのＮａＯＨ（２４ｍＬ、２４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次にクエン酸（１０ｇ）で酸性化した。ＭｅＯＨを真空除去した。生成された溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると油を生成した。
ＭＨ−  ３７５．０
【０６０２】
段階Ｂ
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ミリモル）、段階Ａで単離した油（０．８ｇ、２．１ミリモル）及びＨＯＢＴ（０．４ｇ、３ミリモル）の氷冷溶液（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＥＡ（０．６ｍＬ）を添加し、次にＥＤＣ（０．６ｇ、３ミリモル）を添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、次に１晩撹拌した。次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させると油を生成した。粗油生成物を更に精製せずに使用した。
ＭＨ＋  ４７２．５
【０６０３】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した油（１．０ｇ、２．１ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＭｅＯＨ中）に１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）をＮ２下で添加した。混合物を５ｐｓｉで１晩水素化した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させると無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３３８．３
【０６０４】
段階Ｄ
段階Ｄで単離した油（０．７ｇ、２１ミリモル）、２−ニトロ−５−フノキシベンズアルデヒド（０．５ｇ、２１ミリモル）及びＨＯＡｃ（０．１２ｍＬ）の溶液（２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）にＮａＢＨ３ＣＮ（０．２５ｇ、４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させると残渣を生成した。残渣をカラム上（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製すると油を生成した。
ＭＨ＋  ５６５．６
【０６０５】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した油（０．５６ｇ、１ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＭｅＯＨ中）に１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）をＮ２下で添加した。混合物を５ｐｓｉで２時間水素化した。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを蒸発させた。分取ＴＬＣにより精製すると無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ５３５．３
【０６０６】
段階Ｆ
段階Ｅで単離した油（０．１５ｇ、０．３ミリモル）及びＢｒＣＮ（ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍの溶液、０．１ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＥｔＯＨ中）を室温で１晩撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、生成された油をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で１時間撹拌した。生成された固体を回収するとそのＨＢｒ塩として、固体の主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ５６０．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０−２．１（ｍ，２２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７−２．９（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），６．６−７．３（ｍ，８Ｈ）．
【実施例３５】
【０６０７】
３−［２−アミノ−６−（３−メチル−ブトキシ）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物＃５１７）
【０６０８】
【化９５】
2008509167.tif 000126
【０６０９】
段階Ａ
イソアミルアルコール（４４ｍｇ、０．５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ、０．７５ミリモル）（１ｍＬのＴＨＦ中）及び５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１２５ｍｇ、０．７５ミリモル）（１ｍＬのＴＨＦ中）を含有する反応容器にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４８μＬ、０．７５ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、次に２５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製すると油を生成した。
【０６１０】
段階Ｂ
段階Ａで単離した油（６２ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液（０．７５ｍＬのＤＣＥ中）に３−アミノメチル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（７９ｍｇ、０．３２ミリモル）（０．７５ｍＬのＤＣＥ中）を添加し、次にＨＯＡｃ（１５μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３ｍｇ、０．４４ミリモル）（０．３ｍＬのＤＭＦ中）を添加した。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。Ｈ２Ｏでクエンチ後、溶媒を真空除去すると粗生成物を生成した。
【０６１１】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した粗生成物の溶液（２ｍＬのエタノール中）に亜鉛粉末（５８８ｍｇ、９ミリモル）及びＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍｇ、２．２５ミリモル）を添加した。反応混合物を８５℃で１０分間照射（μウエーブ）した。不溶性物質を濾去し、エタノール（１ｍＬ）で洗浄した。
【０６１２】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した濾液に臭化シアン（０．３６ｍＬ、１．８ミリモル、ＣＨ３ＣＮ中５Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。３ＭのＮａＯＨ（０．４ｍＬ）によるクエンチ後、反応混合物を濃縮した。生成された残渣を１％ＴＥＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３５ｍＬ）中に取り込んだ。溶液をケイソウ土上に吸収させ、１％トリエチルアミン／酢酸エチルで溶離した。溶離液を濃縮して残渣を生成し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、その対応するトリフルオロアセテート塩として油の主題化合物を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）予測値４６３．３３、実測値４６３．５
【実施例３６】
【０６１３】
Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−メトキシアミノ−６−（２−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物＃６０５）
【０６１４】
【化９６】
2008509167.tif 000127
【０６１５】
段階Ａ
ＫＮＯ３（１４．３ｇ、０．１４モル）（１０９ｍＬのＨ２ＳＯ４中）を含有する丸底フラスコに３−ブロモベンズアルデヒド（２５ｇ、０．１４モル）を０℃で１５分間にわたり添加した。反応混合物を０℃で２０分間激しく撹拌し、かき氷（６００ｍＬ）上に注入しＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると黄色の固体を生成した。
【０６１６】
段階Ｂ
３−シアノ安息香酸（１０ｇ、０．０６８モル）（３００ｍＬのＤＣＭ中）を含有するフラスコにジイソプロピルエチルアミン（４７ｍＬ、０．２７モル）及びＮ−メチルシクロヘキシルアミン（１３．３ｍＬ、０．１モル）を撹拌しながら添加した。生成された溶液を約０℃に冷却し、次に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム・クロリド（２３ｇ、０．１４モル）を撹拌しながら添加した。５分後、冷却浴を外し、反応混合物を４時間撹拌して室温にさせた。反応物を１００ｍＬの水でクエンチし、分離漏斗に移動し、混合し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機物質をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を生成し、真空下（〜１ｍｍＨｇ）に１時間置くと残渣を生成した。
【０６１７】
段階Ｃ
段階Ｂで調製した残渣をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）とともにパールビンに移動し、次に窒素で脱気し真空にし、次に１２ＮのＨＣｌ（水溶液）（２８ｍＬ、０．３４モル）及び水中にスラーリー化した１０％のＰｄ／Ｃ（１．６ｇ）を添加した。スラーリーを、標準のパール法を使用して５０ｐｓｉのＨ２に室温で１４時間暴露し、次に５分間窒素で脱気し、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過した。次に反応混合物を濃縮して水層にし、水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）とともに分離漏斗に移した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層を０．５ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で抽出した。層を分離し、合わせた水層を３ＮのＮａＯＨでｐＨ＞９に調整し、ＤＣＭで抽出した（５×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると残渣を生成し、真空下（〜１ｍｍＨｇ）に１日間置いた。この２段階法はジイソプロピルエチルアミンにより汚染された、しかし次の化学反応のためには十分に純粋な残渣を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）予測値２４７．２、実測値２４７．３
【０６１８】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した残渣（６．７ｇ、０．０３２モル）（１７５ｍＬのＤＣＥ中）を含有する丸底フラスコに段階Ａで単離した物質（７．４ｇ、０．０３２モル）を添加した。室温で３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３．７ｇ、０．０６５モル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、一定重量になるまで真空濃縮した。生成された残渣（１４．７ｇ）はＬＣ／ＭＳ分析により９５％を越える純度であり、更に精製せずに次の段階に使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）予測値４６０．１、実測値４６０．４
【０６１９】
段階Ｅ
段階Ｄで調製した残渣（５４３ｍｇ、１．１８ミリモル）の溶液（５ｍＬのエチルアルコール中）に炭酸カリウム（２４５ｍｇ、１．７７ミリモル）（０．２５ｍＬの水中）、２−メトキシフェニルボロン酸（２６９ｍｇ、１．７７ミリモル）及びビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン・ジクロロパラジウム（９６ｍｇ、０．１１８ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で１０分間照射（μウエーブ）した。室温に冷却後、生成された溶液を次の段階に直接使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）予測値４８８．３、実測値４８８．６
【０６２０】
段階Ｆ
段階Ｅからの前記の濾過された溶液にＮＨ４Ｃｌ（０．６３ｇ、１１．８ミリモル）及びＺｎ（１．５ｇ、２３．６ミリモル）を添加した。反応物スラーリーを８０℃で１５分間照射（μウエーブ）した。室温に冷却後、反応混合物を濾過、濃縮した。生成された残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含有する１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜１％Ｅｔ３Ｎを含有する６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると白色固体を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）予測値４５８．３、実測値４５８．７
【０６２１】
段階Ｇ
還流コンデンサーを付けた丸底フラスコに、段階Ｆで単離した固体（０．１２２ｇ、０．２６７ミリモル）（４ｍＬのエタノールに溶解）及び二硫化炭素（６ｍＬ）を添加した。生成された溶液を４時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。生成された残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると白色固体を生成した。
ＨＲＭＳ（ＥＳ−ＴＯＦ）Ｃ３０Ｈ３４Ｎ３Ｏ２Ｓに対する予測値ｍ／ｚ５００．２３７２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：５００．２
【０６２２】
段階Ｈ
段階Ｇで単離した固体（４２．７ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液（０．２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）にＣＨ３Ｉ（０．０２１ｍＬ、０．３４ミリモル）を添加した。生成された溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮して残渣を生成し、＜１ｍｍＨｇで１時間乾燥すると残渣を生成した。
【０６２３】
段階Ｉ
段階Ｈで単離した残渣（０．２ｍＬのＭｅＯＨに溶解）にＭｅＯＮＨ２・ＨＣｌ（０．０１６ｇ、０．１９ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０．０１６ｇ、０．１９ミリモル）及びＡｇＯＡｃ（０．０１６ｍｇ、０．１０ミリモル）を添加した。生成された溶液を７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。生成された残渣を水（１ｍＬ）中に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（４×０．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。生成された残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると油を生成し、それは７０％の純度であると測定された更なる残渣のみならずまた、純粋な生成物であることが測定された。
ＨＲＭＳ（ＥＳ−ＴＯＦ）Ｃ３１Ｈ３７Ｎ４Ｏ３に対する予測値  ｍ／ｚ５１３．２８６６（Ｍ＋Ｈ）、実測値：５１３．３
【実施例３７】
【０６２４】
ブタン−１−スルホン酸［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−アミド（化合物＃１３５）
【０６２５】
【化９７】
2008509167.tif 000128
【０６２６】
実施例１８、段階Ｄにおけるように調製された中間体（０．１６ミリモル）の溶液（５ｍＬのジオキサン中）にＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４８ミリモル）、次にｎ−ブチルスルホニルクロリド（２２ｍｇ、０．１４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣をＧｉｌｓｏｎ上で精製すると黄色の固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４３０．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．５５（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．４１（ｍ，９Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【実施例３８】
【０６２７】
１−アダマンタン−１−イル−３−［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−尿素（化合物＃２０６）
【０６２８】
【化９８】
2008509167.tif 000129
【０６２９】
実施例１８、段階Ｄにおけるように調製された中間体（１６．３ｍｇ、０．１３７ミリモル）の溶液（５ｍＬのジオキサン中）にＴＥＡ（０．２８ｍＬ、０．４１ミリモル）、次に１−アダマンチルイソシアネート（２６．３ｍｇ、０．１３７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣をＨＰＬＣにより精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４３０．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５８−１．９６（ｍ，１５Ｈ），３．２４−３．４３（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｔ，１Ｈ），６．８７−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ）．
【実施例３９】
【０６３０】
１−アダマンタン−１−イル−３−［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−チオ尿素（化合物＃２１４）
【０６３１】
【化９９】
2008509167.tif 000130
【０６３２】
実施例１８、段階Ｄにおけるように調製された中間体（０．１３３ミリモル）の溶液（５ｍＬのジオキサン中）にＴＥＡ（０．２７ｍＬ、０．４０ミリモル）、次に１−アダマンチルイソシアネート（２５．７ｍｇ、０．１３３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣のＨＰＬＣ分析が、主として未反応のアミンが存在することを示した。材料をジオキサン（５ｍＬ）に再溶解し、次にＴＥＡ（０．２７ｍＬ、０．４０ミリモル）、次に１−アダマンチルイソシアネート（２５．７ｍｇ、０．１３３ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間還流し、次に室温で１晩撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣をＨＰＬＣにより精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４７６．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５９−２．０６（ｍ，１５Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．８９−７．４０（ｍ，１０Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ）．
【実施例４０】
【０６３３】
［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物＃２２０）
【０６３４】
【化１００】
2008509167.tif 000131
【０６３５】
実施例１８、段階Ｄにおけるように調製された中間体（０．１３３ミリモル）の溶液（５ｍＬのジオキサン中）にＴＥＡ（４０．３ｍＬ、０．４０ミリモル）、次にトルエン中１．０Ｍ溶液としてのイソプロピルクロロフォルメート（０．１３３ｍＬ、０．１３３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒を真空除去すると残渣を生成し、それをＨＰＬＣにより精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ３６９．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，６Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），６．８８−７．４１（ｍ，９Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ）．
【実施例４１】
【０６３６】
３−［３−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−プロピル］−６−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン（化合物＃４２８）
【０６３７】
【化１０１】
2008509167.tif 000132
【０６３８】
段階Ａ
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１．６１ｇ、６ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）にＮ−メチルシクロヘキシルアミン（２．０４ｇ、１８ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。生成された残渣に水（１０ｍＬ）を添加した。生成された溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、蒸発させると褐色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３０１．１
【０６３９】
段階Ｂ
段階Ａで単離した油（１．６１ｇ、５．３２ミリモル）及びヒドラジン一水和物（０．５３２ｇ、１０．６４ミリモル）の溶液（メタノール中）を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を残渣に添加した。生成された溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、次にＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると残渣を生成した。残渣は所望の生成物の分子量をもたなかったので、水層をアンモニア水溶液で塩基性化した。生成された溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮すると透明な油を生成した。
ＭＨ＋  １７１．３
【０６４０】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した油（０．２８ｇ、１．６ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．２７ｇ、１．１ミリモル）の溶液（ＤＣＥ中）を３０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３４ｇ、１．６ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）でクエンチし、次に水（１０ｍＬ）を添加した。生成された溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１５ｍＬ）。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると残渣を生成した。ＣＨＣｌ３中５％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により黄色の油を生成した。
ＭＨ＋  ３９８．３
【０６４１】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した油（０．３１ｇ）及び炭素上パラジウム（６０ｍｇ）の溶液（５０ｍＬのＥｔＯＨ中）をパールシェーカー中で４０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮すると残渣を生成した。
ＭＨ＋  ３６８．３
【０６４２】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した残渣（０．７８ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＥｔＯＨ中）に臭化シアン（１ｍＬのＥｔＯＨ中）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次に３時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過するとオフホワイト色の固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ３９３．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０−２．００（ｍ，１２Ｈ），２．７０（ｄ，３Ｈ），２．９０−３．４０（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．４２（ｍ，８Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【実施例４２】
【０６４３】
［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物＃４２５）
【０６４４】
【化１０２】
2008509167.tif 000133
【０６４５】
段階Ａ
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、１．９０ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．３１ｇ、１．２７ミリモル）の溶液（ＤＣＥ中）を３０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４０ｇ、１．９０ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物１を１ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）でクエンチし、次に水（１０ｍＬ）を添加した。生成された溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮すると残渣を生成した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると油を生成した。
ＭＨ＋  ４０１．５
【０６４６】
段階Ｂ
段階Ａで単離した油（０．４０ｇ）及び炭素上パラジウム（８０ｍｇ）の溶液（ＥｔＯＨ中）をパールシェーカー中で４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮すると残渣を生成した。
ＭＨ＋  ３７２．３
【０６４７】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した残渣（０．３６ｇ、０．９７ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＥｔＯＨ中）に臭化シアン（０．１１３ｇ、１．０７ミリモル）（１ｍＬのＥｔＯＨ中）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次に３時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮すると残渣を生成した。逆相ＨＰＬＣにより精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ３９７．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０（ｄ，９Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），６．９２−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【実施例４３】
【０６４８】
シクロヘキサンカルボン酸［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−メチル−アミド（化合物＃４２６）
【０６４９】
【化１０３】
2008509167.tif 000134
【０６５０】
段階Ａ
実施例４０、段階Ｃで調製した固体（０．１５３ｇ）の溶液（１５ｍＬのＴＦＡ中）を室温で３時間撹拌した。生成された溶液を真空濃縮すると残渣を生成した。
【０６５１】
段階Ｂ
段階Ａで単離した残渣（０．２６ミリモル）及びＴＥＡ（８０ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジオキサン中）にシクロヘキサンカアルボニルクロリド（３８．０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。生成された溶液を真空濃縮すると残渣を生成した。残渣をＨＰＬＣにより精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４０７．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００−２．００（ｍ，１１Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．８０−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【実施例４４】
【０６５２】
４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物＃４９９）
【０６５３】
【化１０４】
2008509167.tif 000135
【０６５４】
段階Ａ
４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．６０ｇ、３．０ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．４８ｇ、２．０ミリモル）の溶液（ＤＣＥ中）を３０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６４ｇ、３．０ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、生成された溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮すると残渣を生成した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると油を生成した。
【０６５５】
段階Ｂ
段階Ａで単離した油（０．６７ｇ）及び炭素上パラジウム（１３０ｍｇ）の溶液（ＥｔＯＨ中）をパールシェーカー中で４０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮すると残渣を生成した。
【０６５６】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した残渣（０．９７ミリモル）の溶液（ＥｔＯＨ中）に臭化シアン（０．１８３ｇ、１．７３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次に１時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮すると残渣を生成した。残渣をＥｔＯＨから再結晶するとオフホワイトの固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４２３．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．４２（ｍ，８Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ）．
【実施例４５】
【０６５７】
［［４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−シクロヘキシル−メタノン（化合物＃５２２）
【０６５８】
【化１０５】
2008509167.tif 000136
【０６５９】
段階Ａ
実施例４４、段階Ｃにおけるようにで調製した固体（０．３５０ｇ）の溶液（２０ｍＬのＴＦＡ中）を室温で５時間撹拌した。生成された溶液を真空濃縮すると残渣を生成した。
【０６６０】
段階Ｂ
段階Ａで単離した残渣（０．２３ミリモル）及びＴＥＡ（７０ｍｇ）の溶液（５ｍＬのジオキサン中）にシクロヘキサンカルボニルクロリド（３４ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。生成された溶液を真空濃縮すると黄色の固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４３３．２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００−２．０１（ｍ，１５Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，３Ｈ），６．９−７．４（ｍ，８Ｈ），７．９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【実施例４６】
【０６６１】
シクロヘキサンカルボン酸［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−１−シクロヘキシル−エチル］−アミドの（Ｒ）−エナンチオマー（化合物＃６３６）
【０６６２】
【化１０６】
2008509167.tif 000137
【０６６３】
段階Ａ
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（６．１ｇ、３３．０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのトルエン中）にチオニルクロリド（８．０ｍＬ、１１０．ミリモル）を添加した。反応混合物を３．５時間還流した。次に溶媒を蒸発させ、生成された残渣を２８％アンモニア水溶液（３０ｍＬ）中に注入した。形成された黄色の固体を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル溶液を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮すると残渣を生成した。残渣を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶すると黄色の固体を生成した。
【０６６４】
段階Ｂ
段階Ａで単離した黄色の固体（６．１３ｇ、３３．３ミリモル）、フェノール（３．１４ｇ、３３．４ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（５．５２ｇ、４０．０ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＤＭＦ中）を１３０℃で２時間加熱した。ＤＭＦを蒸発させると黄色の固体を生成し、それをヘキサンで洗浄した。ＨＰＬＣにより精製すると黄色の固体を生成した。
【０６６５】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した黄色の固体（４．０ｇ、１５．５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）にＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１晩還流した。反応混合物を０℃に冷却し、次に濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。生成された溶液を１時間還流し、次に冷却した。ＴＨＦを蒸発させ、ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）を添加した。生成された溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮すると粗生成物を生成し、それをカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると残渣を生成した。
【０６６６】
段階Ｄ
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシン（２．４０ｇ、９．３３ミリモル）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸（０．９１ｇ、９．４ミリモル）の混合物にＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（１．９ｇ、１８．６６ミリモル）、次にＨＢＴＵ（３．６ｇ、９．４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し（３×５０ｍＬ）濃縮すると幾らかの固体を含有する油を生成した。１Ｈ  ＮＭＲが、生成物がＨＢＴＵで汚染されたことを示した。粗物質をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）及び生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。生成された溶液を乾燥し、濃縮すると残渣を生成した。
【０６６７】
段階Ｅ
ＬＡＨ（０．３７ｇ、９．６ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）を約０℃に冷却した。次に段階Ｄで単離した残渣（２．２３ｇ、７．４ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）を添加し、反応混合物を室温に暖めた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次に０℃に再冷却した。反応物をＮａＨＳＯ４（１．８ｇ）の水溶液（１０ｍＬの水中）でクエンチした。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして減圧下濃縮すると残渣を生成した。
【０６６８】
段階Ｆ
段階Ｅで単離した残渣（１．５４ｇ、７．４ミリモル）及び段階Ｃで単離した残渣（１．８２ｇ、７．４ミリモル）の溶液（ＤＣＥ中）を３０分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５７ｇ、７．４ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。生成された溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、生理食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮すると残渣を生成した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製すると橙色の油を生成した。
ＭＨ＋  ４７０．２
【０６６９】
段階Ｇ
段階Ｆで単離した油（１．８８ｇ）及び炭素上パラジウム（２０ｍｇ）の溶液（ＥｔＯＨ中）をパールシェーカー中で４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮すると残渣を生成した。
ＭＨ＋  ４４０
【０６７０】
段階Ｈ
段階Ｇで単離した残渣（２．５ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＥｔＯＨ中）に臭化シアン（０．２７８ｇ、２．６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に３時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮すると残渣を生成した。ＥｔＯＨからの残渣の再結晶により固体を生成した。第２の再結晶を実施すると第２の生成物を生成した。
【０６７１】
段階Ｉ
段階Ｈで単離した固体（０．２４ｇ）の溶液（１０ｍＬのＴＦＡ中）を室温で５時間撹拌した。溶液を真空濃縮すると残渣を生成した。
【０６７２】
段階Ｊ
段階Ｉで単離した残渣（０．２２ミリモル）及びＴＥＡ（５５．１ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジオキサン中）にシクロヘキサンカルボニルクロリド（３３ｍｇ、０．２２モル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を真空濃縮すると白色固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４７５．５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００−２．００（ｍ，２２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），４．５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８−７．４（ｍ，９Ｈ），７．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【実施例４７】
【０６７３】
３−［１−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物＃２０４）
【０６７４】
【化１０７】
2008509167.tif 000138
【０６７５】
段階Ａ
３−プロピオニル安息香酸（０．１９４ｇ、１．０９ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．４１３ｇ、１．０９ミリモル）及びＮ−エチルホルホリン（０．３８ｇ、３．３８ミリモル）の混合物（２０ｍＬのＤＭＦ中）を１５分間撹拌した。次にＮ−メチルシクロヘキシルアミン（０．３５１ｇ、３．１１ミリモル）を添加し、反応混合物を週末にわたり撹拌した。完全に混合しながら、７５ｍＬの１ＮのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で３回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃厚な油を生成した。
ＭＨ＋  ２７４．２
【０６７６】
段階Ｂ
段階Ａで単離した油（０．３４ｇ、１．２５ミリモル）及びヒドロキシアミン（０．０６２ｇ、１．８８ミリモル、５０％水溶液）の溶液（１０ｍＬのＥｔＯＨ中）を２．５時間還流した。次に反応混合物を冷却し、水（７５ｍＬ）で希釈した。生成された混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると残渣を生成した。
【０６７７】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した残渣（０．３８８ｇ、１．３５ミリモル）及び亜鉛（４．３９ｇ）の溶液（３５ｍＬのＨＯＡｃ中）を１晩撹拌した。１晩の撹拌後、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を蒸発させると残渣を生成した。残渣を過剰な３ＮのＮａＯＨで処理し、生成された溶液をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると油を生成した。
ＭＨ＋  ２７５．２
【０６７８】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した油（０．１８７ｇ、０．６８ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．１６５ｇ、０．６８ミリモル）の溶液（３．５ｍＬのＤＣＥ中）を１５分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２００ｇ、０．９４ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。ｐＨが塩基性になるまで、反応混合物に３ＮのＮａＯＨを添加した。生成された溶液をＣＨ２Ｃｌ２と完全に混合した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると濃厚な残渣を生成した。
ＭＨ＋  ５０２．５
【０６７９】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した残渣（０．３３７ｇ、０．６７ミリモル）及び塩化第１錫一水和物（０．８３３ｇ、３．６９ミリモル）の溶液（４ｍＬのＥｔＯＨ中）を２時間還流した。溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物にＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＤｉｃａｌｉｔｅを通して濾過した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させると濃厚な褐色の油を生成した。
ＭＨ＋  ４２７．５
【０６８０】
段階Ｆ
段階Ｅで分離した油（０．０６８ｇ、０．１４ミリモル）の溶液（４ｍＬのＥｔＯＨ中）に臭化シアン（０．０２５ｇ、０．２４ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間還流した。冷却後、反応混合物を蒸発させると透明な褐色のガラスを生成した。ガラスをジエチルエーテルで３回摩砕した。濾過すると黄褐色の固体として主題化合物を生成した。
【実施例４８】
【０６８１】
２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（化合物＃５０８）
【０６８２】
【化１０８】
2008509167.tif 000139
【０６８３】
段階Ａ
２−シアノ−４−ピリジンカルボン酸（０．５００ｇ、３．３８ミリモル）、ＨＢＴＵ（１．２８ｇ、３．３８ミリモル）及びＮ−エチルモルホリン（１．２１ｇ、１０．４８ミリモル）の混合物（３５ｍＬのＤＭＦ中）を１５分間撹拌した。次にＮ−メチルシクロヘキシルアミン（１．０８９ｇ、９．６４ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に添加した。生成された溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で３回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると暗色の油を生成した。
ＭＨ＋  ２４４．１
【０６８４】
段階Ｂ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１６４に記載の方法に従って、段階Ａで単離した油（０．７７ｇ）、１０％炭素上パラジウム（０．２６０ｇ）及び濃ＨＣｌ（０．６８０ｍＬ）の溶液（３０ｍＬのＥｔＯＨ中）をパールシェーカー上で３５ｐｓｉで水素化した。２時間後、水素の取り込みが終結し、反応が停止した。反応混合物を濾過し、蒸発させると黄褐色の固体を生成した。黄褐色固体をＣＨ２Ｃｌ２中にスラーリー化し、次に３ＮのＮａＯＨを完全に混合しながら添加した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させると淡褐色の油を生成した。
ＭＨ＋  ２４８．２
【０６８５】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した油（０．２４２ｇ、１．０ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．２３８ｇ、１．０ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＣＥ中）を１５分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３１７ｇ、１．５ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物に３ＮのＮａＯＨを完全に混合しながら添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると濃橙色の油を生成した。
ＭＨ＋  ４７５．２
【０６８６】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した油（０．４８４ｇ、１．０２ミリモル）及び１０％炭素上パラジウム（０．０８１ｇ）の溶液（６０ｍＬのＥｔＯＨ中）をパールシェーカー上で３５ｐｓｉで水素化した。２．５時間後、反応混合物を濾過し、蒸発させると濃褐色の油を生成した。
ＭＨ＋  ４４５．２
【０６８７】
段階Ｅ
段階Ｄで調製した油（０．４０４ｇ、０．９１ミリモル）の溶液（１３ｍＬのＥｔＯＨ中）にＭｅＣＮ中５Ｍの溶液としての臭化シアン（０．５５１ｍＬ、２．７６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、次に蒸発させると残渣を生成した。残渣をジエチルエーテルで数回摩砕すると黄褐色の固体を生成した。この物質から１００ｍｇを９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：（ＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３）を使用するフラッシュシリカゲル上で精製すると残渣を生成した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、生成された溶液を３ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、溶液を蒸発させると暗色の残渣として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４７０．０
【実施例４９】
【０６８８】
５−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド（化合物＃４２４）
【０６８９】
【化１０９】
2008509167.tif 000140
【０６９０】
段階Ａ
５−ホルミル−２−フランカルボン酸（０．１５３ｇ、１．０９ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．４１３ｇ、１．０９ミリモル）及びＮ−エチルモルホリン（０．３８ｇ、３．３８ミリモル）の混合物（２０ｍＬのＤＭＦ中）を１５分間撹拌した。次にＮ−メチルシクロヘキシルアミン（０．３５１ｇ、３．１１ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。完全に混合しながら７５ｍＬの１ＮのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で３回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると濃厚な油を生成した。
ＭＨ＋  ２３６．１
【０６９１】
段階Ｂ
段階Ａで単離した油（０．２５７ｇ、１．２５ミリモル）及びヒドロキシルアミン（０．０６２ｇ、１．８８ミリモル、水中５０％溶液）の溶液（１０ｍＬのＥｔＯＨ中）を２時間還流した。反応混合物を冷却し、水（７５ｍＬ）で希釈した。生成された混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると暗色の油を生成した。
ＭＨ＋  ２５１．１
【０６９２】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した油（０．２３５ｇ）及び亜鉛（３．０６ｇ）の溶液（２５ｍＬのＨＯＡｃ中）を１晩撹拌した。１晩の撹拌後、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を蒸発させると残渣を生成した。残渣を、完全に混合しながら３ＮのＮａＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で処理した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると濃厚な残渣を生成した。
ＭＨ＋  ２３７．１
【０６９３】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した残渣（０．２４０ｇ、１．０２ミリモル）及び２−ニトロ−５−フノキシベンズアルデヒド（０．２４８ｇ、１．０２ミリモル）の溶液（５．５ｍＬのＤＣＥ中）を１５分間撹拌した。次ににＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３００ｇ、１．４２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物に３ＮのＮａＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２を完全に混合しながら添加した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると濃厚な油を生成した。
ＭＨ＋  ４６４．２
【０６９４】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した油（０．５００ｇ、１．０８ミリモル）及び１０％炭素上パラジウム（０．０８６ｇ）の溶液（５０ｍＬのＥｔＯＨ中）をパールシェーカー上で３４ｐｓｉで水素化した。２時間後、反応混合物を濾過し、蒸発させると半固体を生成した。
ＭＨ＋  ４３４．２
【０６９５】
段階Ｆ
段階Ｅで調製した半固体（０．１７５ｇ、０．４ミリモル）の溶液（５ｍＬのＥｔＯＨ中）に臭化シアン（０．２４２ｍＬ、１．２１ミリモル）をＭｅＯＨ中５Ｍ溶液として添加した。反応混合物を週末にわたり撹拌し、次に蒸発させると残渣を生成した。残渣をジエチルエーテルで数回摩砕し、次に濾過すると白色固体を生成した。この物質のうち、９０ｍｇを９８：２〜９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：（ＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３）を使用してフラッシュシリカゲル上で精製すると残渣を生成した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。生成された溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルで数回摩砕するとクリーム色の固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４５９．４
【実施例５０】
【０６９６】
９−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸シクロヘキシル−メチル−アミド（化合物＃１２５）
【０６９７】
【化１１０】
2008509167.tif 000141
【０６９８】
段階Ａ
９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸（０．４４８ｇ、２．１８ミリモル）、ＨＢＴＵ（０．８２６ｇ、２．１８ミリモル）及びＮ−エチルモルホリン（０．７８０ｇ、６．７６ミリモル）の混合物（２２ｍＬのＤＭＦ中）を３０分間撹拌した。次にＮ−メチルシクロヘキシルアミン（０．７０２ｇ、６．２２ミリモル）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。完全に混合しながら、５０ｍＬの１ＮのＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、有機層を水及びＮａＣｌ飽和水溶液、次に再度水及びＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると固体を生成した。
ＭＨ＋  ３１９．９
【０６９９】
段階Ｂ
段階Ａで単離した固体（０．６８２ｇ、３．１３ミリモル）及びヒドロキシルアミン（０．１５５ｇ、４．７０ミリモル、水中５０％溶液）の溶液（２４ｍＬのＥｔＯＨ中）を４時間還流した。反応混合物を冷却し、水（１３０ｍＬ）で希釈した。生成された混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると固体を生成した。
ＭＨ＋  ３３５．１３
【０７００】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した固体（０．５６２ｇ、１．６８ミリモル）及び亜鉛（５．４７ｇ）の溶液（３０ｍＬのＨＯＡｃ中）を１晩撹拌した。１晩の撹拌後、反応混合物をＦｉｌｔｅｒ  Ａｉｄを通して濾過した。濾液を蒸発させると残渣を生成した。残渣に３ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、生成された溶液をジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると濃厚な淡緑色の残渣を生成した。
ＭＨ＋  ３２１．２
【０７０１】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した残渣（０．３７８ｇ、１．１８ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．２８７ｇ、１．１８ミリモル）の溶液（５ｍＬのＤＣＥ中）を１５分間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３８０ｇ、１．７９ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物に３ＮのＮａＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２を完全に混合しながら添加した。層を分離し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると透明な緑色の油を生成した。
ＭＨ＋  ５４８．５
【０７０２】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した油（０．７０７ｇ、１．２９ミリモル）及び塩化第２錫一水和物（１．６０ｇ、７．１０ミリモル）の溶液（６ｍＬのＥｔＯＨ中）を３時間還流した。生成された溶液を冷却し、過剰な重炭酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃを添加し、生成された混合物をＦｉｌｔｅｒ  Ａｉｄを通して濾過した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると濃厚な透明な残渣を生成した。
ＭＨ＋  ５１８．３
【０７０３】
段階Ｆ
段階Ｅで調製した残渣（０．４５０ｇ、０．８７ミリモル）の溶液（４ｍＬのＥｔＯＨ中）に臭化シアン（０．１３６ｇ、１．２９ミリモル）を添加した。反応混合物を２．５時間還流した。冷却後、反応混合物を蒸発させると濃厚な暗色の残渣を生成した。この残渣をジエチルエーテルで５回摩砕した。濾過により黄褐色の固体を生成した。この物質から、０．２００ｇをＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ上で精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ５４３．６
【実施例５１】
【０７０４】
３−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド（化合物＃４００）
【０７０５】
【化１１１】
2008509167.tif 000142
【０７０６】
段階Ａ
マロン酸（１０．４ｇ、０．１モル）、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１１．２ｇ、０．１モル）及び酢酸アンモニウム（１１．６ｇ、０．１５モル）の混合物（１００ｍＬのＥｔＯＨ中）を１晩還流した。反応物を室温に冷却し、生成物を白色固体として回収した。
【０７０７】
段階Ｂ
段階Ａで単離した固体（１．４ｇ、５．０ミリモル）、２−ノルボルニルアミン（０．６ｇ、５．０ミリモル）、ＨＢＴＵ（１．９ｇ、５．０ミリモル）及びＴＥＡ（０．５ｇ、５．０ミリモル）の溶液（ＤＭＦ中）を３日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物が形成した。白色の固体を濾取し、１晩空気乾燥させた。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。生成された溶液にＴＥＡ（５ｍＬ）を添加した。溶媒を真空蒸発させると残渣を生成し、それをイソプロパノールに溶解した。この溶液に過剰なＫ２ＣＯ３を添加した。懸濁物を濾過し、濾液を真空濃縮すると黄色の油を生成した。
【０７０８】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した油（１．１ｇ、４．１ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．９８ｇ、４．０ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＤＣＥ中）を１時間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３ｇ、６．０ミリモル）を添加し、反応混合物を３日間撹拌した。反応混合物を３ＮのＮａＯＨでクエンチした。生成された溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濃縮すると残渣を生成した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％（ＭｅＯＨ中１．０ＭのＮＨ３）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると残渣を生成した。
【０７０９】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した残渣（０．１５ｇ）及び炭素上パラジウムの溶液（ＥｔＯＨ中）をパールシェーカー上で５０ｐｓｉで９０分間水素化した。触媒を濾去し、濾液を１０ｍＬの容量に減圧下濃縮した。
【０７１０】
段階Ｅ
段階Ｄで調製した溶液に臭化シアン（０．０５ｇ、０．４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。懸濁物を濾過すると固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４８７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５５−０．７０（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），０．７５−０．８５（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ），０．９０−１．８２（ｍ，２０．５Ｈ），１．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．１５−４．０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．２１−４．５０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【実施例５２】
【０７１１】
シクロヘキサンカルボン酸［２−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピル］−アミドの（Ｒ）−エナンチオマー（化合物＃４９５）
【０７１２】
【化１１２】
2008509167.tif 000143
【０７１３】
段階Ａ
Ｌ−アランアミド（０．９３ｇ、７．５ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（１．２ｇ、５．０ミリモル）の溶液（ＴＨＦ中）を１時間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６ｇ、７．５ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び３ＮのＮａＯＨで希釈した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮すると残渣を生成した。ＣＨ２Ｃｌ２中１．０〜２．０％（ＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製が残渣を生成した。
【０７１４】
段階Ｂ
段階Ｂで単離した残渣（０．５４ｇ、１．７ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）にＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、７．６ｍＬ）を添加し、混合物を１晩還流加熱した。加熱の２４時間後、更なるＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、５ｍＬ）を反応混合物に添加した。１６時間後、反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌを添加した。生成された混合物をＮａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、次に真空蒸発させると油を生成した。ＣＨ２Ｃｌ２中２．５〜７．５％（ＭｅＯＨ中０．５ＮのＮＨ３）のフラッシュクロマトグラフィーにより油を生成した。
【０７１５】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した油（０．２７ｇ、０．９ミリモル）及びＴＥＡ（０．１２５ｍＬ、０．９ミリモル）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を０℃に冷却した。次にシクロヘキサンカルボニル・クロリド（０．１３ｇ、０．９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に暖め、１晩撹拌した。更なるシクロヘキサンカルボニルクロリド（２０μＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。次に３ＮのＮａＯＨ溶液を添加した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、そして真空蒸発させると残渣を生成した。ＣＨ２Ｃｌ２中５〜２５％（ＭｅＯＨ中０．５ＮのＮＨ３）のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を生成した。
【０７１６】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した残渣（０．２５ｇ）及び１０％炭素上パラジウムの溶液（ＥｔＯＨ中）をパールシェーカー中で５０ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で５ｍＬの容量に濃縮した。
【０７１７】
段階Ｅ
段階Ｄで調製した溶液に臭化シアン（０．１ｇ）を添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させると残渣を生成し、それを２部分に分割し、溶離剤として０．１％ＴＦＡを伴う３０：７０のＭｅＣＮ：水を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製すると白色粉末として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４０７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９８−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．１０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．３２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【実施例５３】
【０７１８】
Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−プロピオンアミド（化合物＃２２１）
【０７１９】
【化１１３】
2008509167.tif 000144
【０７２０】
段階Ａ
Ｎ−Ｂｏｃβ−アラニン（４．７ｇ、２５．０ミリモル）、２−アダマンタンアミン塩酸（４．７ｇ、２５．０ミリモル）及びＴＥＡ（５．０ｇ、５０．０ミリモル）の溶液（７５ｍＬのＤＭＦ中）にＨＢＴＵ（９．５ｇ、５５．０ミリモル）を添加した。反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水及び生理食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥した。蒸発させると残渣を生成した。
【０７２１】
段階Ｂ
段階Ａで単離した残渣（４．７ｇ、２５．０ミリモル）の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中）にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を残渣に濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ及び水、次に固体のＮａ２ＣＯ３を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、蒸発させると残渣を生成した。
【０７２２】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した残渣（０．５５ｇ、２．５ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．４９ｇ、２．０ミリモル）の溶液（ＤＣＥ中）を１時間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６３ｇ、３．０ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物を３ＮのＮａＯＨでクエンチした。生成された溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濃縮すると残渣を生成した。ＣＨ２Ｃｌ２中０．５〜２．０％（ＭｅＯＨ中０．５ＮのＮＨ３）のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を生成した。
【０７２３】
段階Ｄ
段階Ｅで単離した残渣（０．８ｇ）及び１０％炭素上パラジウムの溶液（ＥｔＯＨ中）をパールシェーカー中で５５ｐｓｉで１晩水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で２０ｍＬの容量に濃縮した。
【０７２４】
段階Ｅ
段階Ｄで調製した溶液に臭化シアン（０．２６ｇ、２．５ミリモル）を添加した。反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物を濾過すると白色固体を生成した。濾液を蒸発させると残渣を生成し、それをＭｅＣＮから再結晶すると固体を生成し、それを反応混合物から回収した固体と合わせた。これらを合わせてＣＨＣＮ３から再結晶すると白色固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４４５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）１．５５−１．９２（ｍ，１３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・１．０ＨＢｒの元素分析：
予測値：Ｃ，６１．７１；Ｈ，６．３３；Ｎ，１０．６６
実測値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，６．３６；Ｎ，１０．５７
【実施例５４】
【０７２５】
Ｎ−アダマンタン−２−イル−３−［２−アミノ−７−（２−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−プロピオンアミド（化合物＃６１７）
【０７２６】
【化１１４】
2008509167.tif 000145
【０７２７】
段階Ａ
４−ブロモ−２−ニトロトルエン（２．１６ｇ、１０．０ミリモル）及び２−メトキシフェニルボロン酸の溶液（５０ｍＬのＥｔＯＨ中）にＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．０ミリモル）（１．８ｍＬの水中）、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．０６５ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間還流した。反応混合物を冷却し、Ｄｉｃａｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮すると残渣を生成した。残渣をヘプタン中５％〜２０％のＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると黄色の固体を生成した。
【０７２８】
段階Ｂ
段階Ａで単離した固体（０．８２ｇ、３．４ミリモル）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６ｍＬ、４．４ミリモル）の混合物（４ｍＬのＤＭＦ中）を２１０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空蒸発させると残渣を生成した。
【０７２９】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した残渣をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解した。混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＮａＩＯ４（４．３ｇ、２０．４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで十分洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で３×洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにかけるとオフホワイトの固体を生成した。
【０７３０】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した固体（０．３２ｇ、１．２５ミリモル）、そのＴＦＡ塩としての実施例５３、段階Ｂで単離した残渣（０．５０ｇ、１．５ミリモル）及びＴＥＡ（１．２５ｍＬ）の溶液（ＤＣＥ中）を１時間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３３ｇ、３２．５ミリモル）を添加し、反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物を３ＮのＮａＯＨでクエンチした。生成された溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濃縮すると残渣を生成した。ＣＨ２Ｃｌ２中１．０〜２．５％の（ＭｅＯＨ中０．５ＭのＮＨ３）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると黄色のガラスを生成した。
【０７３１】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した黄色のガラス（０．２４ｇ、０．５１ミリモル）及び１０％炭素上パラジウムの溶液（ＥｔＯＨ中）をパールシェーカー中で５５ｐｓｉ下で３時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して５ｍＬの容量に濃縮した。
【０７３２】
段階Ｆ
段階Ｆで調製した溶液に臭化シアン（０．０８ｇ、０．７５ミリモル）を添加した。反応混合物を１晩撹拌した。反応混合物を濾取すると白色固体を生成した。濾液を蒸発させると残渣を生成し、それを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＥＡを含むＨ２Ｏ中３５％ＭｅＣＮ）により精製すると白色粉末として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ４５９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，１１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．００−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｔ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【実施例５５】
【０７３３】
４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ヘプタン２酸ビス−（シクロヘキシル−メチル−アミド）（化合物＃８４）
【０７３４】
【化１１５】
2008509167.tif 000146
【０７３５】
段階Ａ
４−ケトピメリン酸（１．７４１５ｇ、１０．０ミリモル）及びトリエチルアミン（７．００ｍＬ、５０．２ミリモル）の冷却混合物（１０ｍＬのＤＭＦ中）にジフェニルホスホリルアジド（５．１ｍＬ、２３．７ミリモル）及びＮ−メチルシクロヘキシルアミンを添加した。反応混合物を外界温度で４０時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（４×５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮すると油を生成した。粗油を１ミリモル規模で以前に合成された生成物と合わせ、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中２％ＭｅＯＨ）により精製すると残渣を生成した。
ＭＨ＋  ３６５
【０７３６】
段階Ｂ
段階Ａで単離した残渣（１．１４４９ｇ、３．１４ミリモル）及び酢酸アンモニウム（２．４８７４ｇ、３２．３ミリモル）の撹拌溶液（３０ｍＬの無水メタノール中）にシアノホウ水素化ナトリウム（１９６．７ｍｇ、３．１３ミリモル）を添加した。生成された混合物を７２時間撹拌し、次に１ＮのＨＣｌ水溶液で処理すると過剰なホウ水素化物試薬を分解した。反応混合物を３ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、水性混合物をＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると無色の油を生成し、それを更に精製せずに次に使用した。
【０７３７】
段階Ｃ
２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（７６０．２ｍｇ、３．１３ミリモル）及び段階Ｂで単離した油（１．１４２１ｇ、３．１２ミリモル）の混合物（３０ｍＬのＭｅＯＨ中）を室温で２日間撹拌し、次に０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．１２ｇ、３．１７ミリモル）で処理し、次に室温で更に２０時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して、過剰なホウ水素化物試薬を分解した。水性混合物をＣＨＣｌ３中に抽出した（２×５０ｍＬ）。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空濃縮すると黄色の油を生成した。粗油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中２％ＭｅＯＨ）により精製すると残渣を生成した。
【０７３８】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した油（１６２．５ｍｇ、０．２７ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の均一な混合物（２５ｍＬのＥｔＯＨ中）を室温でＨ２ガスの５５ｐｓｉ下で、２０時間震盪した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の床を通して濾過し、フィルターケークをＥｔＯＨ（２５ｍＬ）ですすいだ。有機濾液を蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（２枚のテーパープレート；９０：１０：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると黄色の油を生成した。
【０７３９】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した油（６９．７ｍｇ、０．１２４ミリモル）及び臭化シアン（１９．２ｍｇ、０．１８１ミリモル）の混合物（５ｍＬのＥｔＯＨ中）を６時間還流撹拌し、次に室温で６０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留残渣をＥｔ２Ｏで摩砕した。溶媒をデカントし、残留ＨＢｒ塩を高真空下、室温で１晩乾燥すると黄褐色の非晶質固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋＝５８８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００−２．１０（ｍ，２４Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，６Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），１１．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例５６】
【０７４０】
３−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−ペンタン２酸ビス−（シクロヘキシル−メチル−アミド）（化合物＃１０７）
【０７４１】
【化１１６】
2008509167.tif 000147
【０７４２】
段階Ａ
１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（９４７．１ｍｇ、１０．０ミリモル）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．１ミリモル）の冷却（−６０℃）溶液（５０ｍＬの４：１のＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２混合物中）に、シクロヘキサンカルボニル・クロリド（２．９０ｍＬ、２１．７ミリモル）を添加した。反応物を２時間にわたり室温に放置して暖めた。均一な混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１晩撹拌した。その後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中６％のＭｅＯＨ）により精製すると白色固体を生成した。
【０７４３】
段階Ｂ
段階Ａで単離した固体（２．１７８３ｇ、７．０３ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７１．７ミリモル）の撹拌混合物（２０ｍＬのＤＭＳＯ中）に三酸化硫黄ピリジン複合体（３．３６６２ｇ、２１．１ミリモル）（２０ｍＬのＤＭＳＯ中）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を６０時間撹拌し、次に氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２×７５ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を合わせ、クエン酸水溶液（２×１２５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（（１×１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮するとオフホワイトの固体を生成した。
【０７４４】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した固体（９２４．２ｍｇ、３．００ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＭｅＯＨ中）にＮＨ４ＯＡｃ（４．７８９０ｇ、６２．１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（１８５．６ｍｇ、２．９５ミリモル）で処理した。次に反応混合物を１日間撹拌し、次に１ＮのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、次にＮａ２ＣＯ３でｐＨ９．０に塩基性にし、ＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）中に抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中８％ＭｅＯＨから９０：１０：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）により精製するとオフホワイトの固体を生成した。
【０７４５】
段階Ｄ
５−フェノキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２１７．１ｍｇ、０．８９３ミリモル）及び段階Ｃで単離した固体（２７４．８ｍｇ、０．８８９ミリモル）の混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で室温で１８時間撹拌した。生成された懸濁物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、緩徐に暖めながら溶解し、ＮａＢＨ４（３８．８ｍｇ、１．０２ミリモル）で処理した。反応混合物を更に１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次にＣＨＣｌ３中に抽出した（２×５０ｍＬ）。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させると残渣を生成し、それを次の化学段階に使用した。
【０７４６】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した残渣（２７４．５ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３１．４ｍｇ）（３０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中）を室温のＨ２の５５ｐｓｉ下で３時間震盪した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の床を通して濾過し、フィルターケークを溶媒（５０ｍＬ）ですすいだ。有機濾液を蒸発させ、分取ＴＬＣ（３枚のテーパーシリカゲルプレート、ＣＨＣｌ３中３〜５％ＭｅＯＨ）により精製すると黄褐色の非晶質固体を生成した。
【０７４７】
段階Ｆ
段階Ｅで単離した固体（１０９．２ｍｇ、０．２１５ミリモル）及びＢｒＣＮ（２５．８ｍｇ、０．２４３ミリモル）の混合物（６ｍＬのＥｔＯＨ中）を８時間還流撹拌した。溶媒を真空除去し、残留する残渣をＥｔ２Ｏで摩砕した。溶媒をデカントし、生成されたＨＢｒ塩を室温で高真空下で１晩乾燥すると黄褐色の非晶質固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋＝５３２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５７】
【０７４８】
５−［１−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−フェニル−エチル］−オキサゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド）（化合物＃６０６）
【０７４９】
【化１１７】
2008509167.tif 000148
【０７５０】
段階Ａ
ＤＬ−Ｎ−Ｃｂｚ−フェニルアラニン（１２．０２ｇ、４０．０ミリモル）及び炭酸カリウム三二水和物（２６．５０ｇ、１６０ミリモル）の冷却（０℃）混合物（無水ＤＭＦ中）にジフェニルホスホリルアジド（１３．５ｍＬ、６２．６ミリモル）及びメチルイソシアノアセテート（７．５ｍＬ、８２．５ミリモル）を添加した。生成された混合物を室温で９６時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾取した。粗固体をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると固体を生成した。固体を更に処理せずに次の段階に移した。
ＭＨ＋＝３８１
【０７５１】
段階Ｂ
段階Ａで単離した固体（７．６０ｇ、２０．０ミリモル）の冷却（０℃）溶液（３００ｍＬの２：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中）にＬｉＯＨ（５２６．３ｍｇ、２１．９ミリモル）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、クエン酸水溶液でｐＨ約３に酸性化し、そしてＣＨＣｌ３（２×１５０ｍＬ）中に抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると白色の非晶質固体を生成し、更に精製せずに次の段階に使用した。
【０７５２】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した固体（１．８３３９ｇ、５．００ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５．２ミリモル）の冷却（０℃）混合物（１２ｍＬのＤＭＦ中）にジフェニルホスホリルアジド（１．３ｍＬ、６．０３ミリモル）及びシクロヘキシルアミン（０．７４ｍＬ、６．４７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次にＮａＣｌ水溶液で希釈し、ＣＨＣｌ３中に抽出した（２×１００ｍＬ）。有機溶液をＨ２Ｏ（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨ）により精製した。生成されたガムをＥｔ２Ｏにより摩砕すると、白色固体を生成した。
【０７５３】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した固体（１．６５３２ｇ、３．７０ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３３２．４ｍｇ）の混合物（１２０ｍＬのＭｅＯＨ中）を室温の水素ガス５５ｐｓｉ下で５時間震盪した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の床を通して濾過した。フィルターケークをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中６％ＭｅＯＨ）により精製すると淡黄色の油を生成した。
【０７５４】
段階Ｅ
５−フェノキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２６７．０ｍｇ、１．１０ミリモル）及び段階Ｄで単離した油（３８１．０ｍｇ、１．２２ミリモル）の溶液（１，２−ジクロロエタン中）にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３６２．１ｍｇ、１．７１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ３（２×４０ｍＬ）中に抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨ）により精製すると淡黄色のガムを生成した。
【０７５５】
段階Ｆ
段階Ｅで単離したガム（５３２．６ｍｇ、０．９７０ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１１０．４ｍｇ）の混合物（７０ｍＬのＥｔＯＨ中）を室温で水素ガスの５５ｐｓｉ下で４時間震盪した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の床を通して濾過した。フィルターケークをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中２％ＭｅＯＨ）により精製すると薄片状の褐色固体を生成した。
【０７５６】
段階Ｇ
段階Ｆで単離した固体（３０４．１ｍｇ、０．５９６ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＥｔＯＨ中）に臭化シアン（８３．１ｍｇ、０．７８４ミリモル）を添加した。生成された混合物を室温で１．５日間撹拌し、１時間還流し、そして次に濃縮すると残渣を生成した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（５枚のテーパーシリカゲルプレート；９０：１０：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ４ＯＨ）により精製すると遊離塩基としての主題化合物を生成した。
【０７５７】
遊離塩基をＣＨＣｌ３（３ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（０．６ｍＬ）で酸性化し、更にＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ塩を濾取し、室温で真空乾燥するとそのＨＣｌ塩として非晶質固体の主題化合物を生成した。
ＭＨ＋＝５３６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０−１．８０（ｍ，１０Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．９０−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．１０（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．３５−８．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．６５−８．７５（ｍ，２Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ）．
【実施例５８】
【０７５８】
４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド（化合物＃７３１）
【０７５９】
【化１１８】
2008509167.tif 000149
【０７６０】
段階Ａ
ＰＣＴ国際公開第０２／７６４５０号パンフレットに記載の方法に従って、５００ｍＬの丸底フラスコに無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を充填した。フラスコを氷浴中に置き、０℃に冷却し、そしてアセチルクロリド（１０ｍＬ、１４０ミリモル）、次にＤ−（＋）−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１０．０１ｇ、５９．８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１８時間、次に４０℃で５時間撹拌し、次に濃縮すると油を生成した。油をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に再溶解し、溶液を濃縮すると固体を生成した。湿った固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、４０℃の真空オーブン内で５時間乾燥しするとオフホワイトの固体を生成した。この物質を次の段階に直接使用した。
【０７６１】
段階Ｂ
Ｄ−（＋）−４−ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル（１２．９６２０ｇ、５９．８ミリモル）の懸濁物（１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ、８６．０ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．１７４０ｇ、６９．５ミリモル）（５０ｍＬのＤＣＭ中）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍＬ、６８．８ミリモル）で処理した。生成された混合物を室温で６０時間撹拌し、次に濃縮すると残渣を生成した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）、生理食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮するとガム状残渣を生成した。ガムを１：４のＥｔ２Ｏ：ヘキサン（２００ｍＬ）で摩砕すると固体を生成した。
【０７６２】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した固体（５．０５５０ｇ、０．０１８モル）の溶液（９０ｍＬのＨＯＡｃ中）を僅かに加熱して調製した。次にＰｔＯ２（４０３．２ｍｇ）を添加し、反応物を室温で５０ｐｓｉのＨ２ガス下で室温で２時間震盪した。酢酸を共溶媒としてベンゼンを使用する共沸除去により蒸発させた。油状残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、生理食塩水（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると濃厚な油を生成し、それを静置して固化させた。固体をＩｓｃｏ上で勾配カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中に０％〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると固体として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルのシス及びトランス異性体を生成した。
【０７６３】
段階Ｄ
段階Ｃで単離したシス異性体（９９８．０ｍｇ、３．４８ミリモル）及び水酸化リチウム（１７９．５ｇ、７．４９ミリモル）の混合物（１０３ｍＬの７０：３０のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中）を室温で６時間撹拌した。反応混合物をクエン酸（１．６１ｇ）の添加により酸性にし、次にＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＣＨＣｌ３（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると発泡体を生成し、それを更に精製せずに次の化学段階に使用した。
【０７６４】
段階Ｅ
段階Ｄで調製した発泡体（８８７．７ｍｇ、３．２５ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（４３８．２ｍｇ、４．４９ミリモル）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６０７．９ｍｇ、４．５０ミリモル）の冷却（１０℃）懸濁物（３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ミリモル）及び１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（８６６．２ｍｇ、４．５２ミリモル）を添加した。反応物を室温に暖め、次に１晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）で希釈し、生理食塩水（３×５０ｍＬ）、クエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中７％のＭｅＯＨ）により精製すると残渣を生成した。
【０７６５】
段階Ｆ
段階Ｅで単離した残渣（５００．３ｍｇ、１．５８ミリモル）の冷却（０℃）溶液（２２ｍＬのＴＨＦ中）に１ＭのＬｉＡＩＨ４（３．８ｍＬ、３．８ミリモル）（ＴＨＦ中）を６分間にわたり滴下状態で添加した。生成された混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に２０分間室温に放置して暖め、次に２０分間氷浴中で再冷却した。冷却した反応混合物をＮａＨＳＯ４（６０２．４ｍｇ）（１０ｍＬのＨ２Ｏ及び３０ｍＬのクエン酸水溶液中）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中に抽出し、有機溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると粗残渣を生成し、それを次の段階に使用した。
【０７６６】
段階Ｇ
トリメチルホスホノアセテート（０．９０ｍＬ、６．２４ミリモル）の氷冷（０℃）溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）に鉱油中６０％ＮａＨ（未洗浄、１９４．６ｍｇ、４．８６ミリモル）を３回に分けて添加した。均一な混合物を更にＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、室温で２５時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で１５分間冷却し、次に段階Ｆで単離した残渣（５３０．５ｍｇ）（３０ｍＬのＴＨＦ中）で処理した。氷浴を外し、反応混合物を４５分間にわたり室温に暖めた。反応物をクエン酸水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中に抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると白色固体を生成した。
【０７６７】
段階Ｈ
段階Ｇで単離した固体（２８６．５ｍｇ、０．９１５ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）の均一な混合物（６５ｍＬのＭｅＯＨ中）を室温で５０ｐｓｉのＨ２ガス下で４時間震盪させた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の床を通して濾過し、フィルターケークをＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）ですすいだ。有機濾液を濃縮すると固体を生成した。反応を段階Ｇにおけるように調製した更なる固体（１７７．４ｍｇ）で反復すると更なる固体生成物を生成した。双方のバッチを合わせ、更なる処理なしに次の段階に移した。
【０７６８】
段階Ｉ
段階Ｈで単離した化合物（４００．０ｍｇ、１．２７ミリモル）及び水酸化リチウム（６５．８ｍｇ、２．７５ミリモル）の混合物（４０ｍＬの７：３のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ中）を３時間撹拌し、次に室温で２０時間放置した。反応混合物をクエン酸（７６４．２ｍｇ、３．９８ミリモル）及び水（２５ｍＬ）で処理し、次に１５分間撹拌し、次にＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）中に抽出した。有機溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると白色固体を生成した。
【０７６９】
段階Ｊ
段階Ｉで単離した固体（３３１．６ｍｇ、１．１０ミリモル）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ミリモル）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０４．６ｍｇ、１．５１ミリモル）の冷却（１０℃）懸濁物（１０ｍＬのＤＭＦ中）にＮ−メチルシクロヘキシルアミン（０．２０ｍＬ、１．５２ミリモル）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０８ミリモル）及び１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（２８９．３ｍｇ、１．５１ミリモル）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌後、氷浴を外し、反応物を放置して室温に暖め、次に更に１８時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると残渣を生成した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中６％ＭｅＯＨ）により精製すると残渣を生成した。
【０７７０】
段階Ｋ
段階Ｊで単離した残渣（３８２．４ｍｇ、０．９６６ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると残渣を与え、それをＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＣＨＣｌ３（１２×４０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させると油を生成した。
【０７７１】
段階Ｌ
２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（１８９．９ｍｇ、０．７８１ミリモル）及び段階Ｋで単離した油（２３１．２ｍｇ、０．７８１ミリモル）の混合物（１５ｍＬのＭｅＯＨ中）を室温で４０時間撹拌し、次に氷浴中で３０分間冷却した。反応混合物をＮａＢＨ４（６５．５ｍｇ、１．７３ミリモル）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次にＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）中に抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中６％ＭｅＯＨ）により精製すると黄色のガムを生成した。
【０７７２】
段階Ｍ
段階Ｌで単離した黄色のガム（３４５．７ｍｇ、０．６６０ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（７４．５ｍｇ）の均一な混合物（７０ｍＬのＥｔＯＨ中）を室温で５３ｐｓｉのＨ２ガス上で４時間震盪した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の床を通して濾過し、フィルターケークをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）ですすいだ。有機濾液を濃縮すると黄色の薄片状固体を生成し、それを更に処理せずに次の段階に使用した。
【０７７３】
段階Ｎ
段階Ｍで単離した固体（２９０．２ｍｇ、０．５８８６ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＥｔＯＨ中）にＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍの臭化シアン（２００μＬ、０．６００ミリモル）を室温で添加した。生成された混合物を室温で２０時間撹拌し、次に更なる臭化シアン溶液（２５μＬ）で処理し、５５℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮すると残渣を生成し、それを分取ＴＬＣ（４枚のテーパーシリカゲルプレート；８０：１８：２のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製するとその遊離塩基としてのベージュ色の固体の主題化合物を生成した。
【０７７４】
遊離塩基（１３５．０ｍｇ）の溶液（３ｍＬのＣＨＣｌ３中）をＥｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）で酸性化し、更にＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ塩を濾取し、５０℃の真空オーブン中で乾燥するとＨＣｌ塩として回転異性体の６：４混合物として、残渣の主題化合物を生成した。
ＭＨ＋＝５１９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００−２．１０（ｍ，２１Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，０．４×１Ｈ），２．８５（ｓ，０．６×１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２０−４．４５（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１１．７０−１１．７５（ｍ，１Ｈ）．
【実施例５９】
【０７７５】
４−シス−｛［４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−シクロヘキシル−ブチリル］−メチル−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸の（Ｓ）−エナンチオマー（化合物＃７３９）
【０７７６】
【化１１９】
2008509167.tif 000150
【０７７７】
段階Ａ
０℃のシス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（７．１９ｇ、２９．６ミリモル）の撹拌溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）にリチウムアルミニウム水素化物ペレット（６．７３ｇ、１７７ミリモル）を緩徐に添加した。リチウムアルミニウム水素化物の添加後、溶液を室温で２時間撹拌した。次に溶液を１晩還流加熱した。室温に冷却後、カリウムナトリウム酒石酸塩四水和物及び水を添加して反応を終結させた。溶液をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過した。エタノールを使用してパッドを洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を６Ｎの塩酸（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を濃縮すると無色の油を生成し、それを更に精製せずに次の段階に直接使用した。
ＭＨ＋＝１４４．０
【０７７８】
段階Ｂ
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキシル−酪酸の（Ｓ）−エナンチオマー（実施例２８、段階Ｅにおけるように調製）（１０．０７ｇ、３５．３ミリモル）、段階Ａで単離した油（９．５１ｇ、５２．９ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１８．５ｍＬ、１０６．２ミリモル）の撹拌溶液（１００ｍＬのＤＭＦ中）にＨＢＴＵ（９．５１ｇ、２５．１ミリモル）を添加した。室温で１晩撹拌後、溶液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を１ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）で３回、そして水で１回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濃縮すると無色の油を生成した。
ＭＨ＋＝４１１．１
【０７７９】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した油（１３．２０ｇ、３２．１ミリモル）（１５０ｍＬの１５％重炭酸ナトリウム水溶液中）、臭化ナトリウム（０．６６１ｇ、６．４ミリモル）及びＴＥＭＰＯ（０．１００５ｇ、６．４ミリモル）の撹拌混合物（４００ｍＬのアセトン中）を０℃に冷却し、トリクロロイソシアヌル酸（１４．９４ｇ、６４．３ミリモル）を３０分間にわたり緩徐に添加した。次に溶液を室温に暖め、この温度で２４時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾過した。有機溶媒を蒸発させた。炭酸ナトリウム（５．０ｇ）を添加した。溶液を酢酸エチルで１回洗浄し、次に１ＮのＨＣｌで酸性化した。生成された溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると無色の油を生成した。
ＭＨ＋＝４２５．３
【０７８０】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した油（７．４ｇ、１７．４ミリモル）の撹拌溶液（１００ｍＬのジクロロメタン中）にトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次に濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加した。溶液から発泡がなくなるまで重炭酸ナトリウムを添加した。生成された混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると白色の固体を生成し、それを次の反応に直接使用した。
【０７８１】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した固体の撹拌溶液（１００ｍＬのジクロロメタン中）に、２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンズアルデヒド（３．８５ｇ、１５．８ミリモル）、酢酸（４．０ｍＬ）及び４Å分子ふるい（５．０ｇ）を添加した。室温で２０分間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．３６ｇ、１５．８ミリモル）を溶液に緩徐に添加した。溶液をこの温度で７〜８時間撹拌し、次に１晩放置して暖めた。溶液をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理した。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を１ＮのＮａＯＨ水溶液で２回洗浄した。合わせた水性抽出物を１ＮのＨＣｌを添加することにより酸性化した。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると僅かに着色した固体を生成した。
ＭＨ＋＝５５２．３
【０７８２】
段階Ｆ
段階Ｅで単離した固体（２．８０ｇ、３．６ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＴＨＦと６０ｍＬのエタノールの溶媒混合物中）に１０％炭素上パラジウム（１．２４ｇ）を添加した。溶液を３０ｐｓｉで１時間水素化した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドを通して濾過すると溶液を生成した。
【０７８３】
段階Ｇ
段階Ｆで得た溶液に臭化シアン（ジクロロメタン中３Ｍ、２．５ｍＬ、７．６ミリモル）を添加した。溶液を室温で１晩撹拌し、次に濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加した。発泡を認めなくなるまで重炭酸ナトリウムを添加した。溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去後、残渣を９９：１〜７０：３０のジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離されるシリカゲルカラム上で精製すると白色固体として主題化合物を生成した。
ＭＨ＋＝５４７．５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．８３−２．２７（ｍ，２４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．１６（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【実施例６０】
【０７８４】
４−シス−｛［４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチリル］−メチル−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸の（Ｓ）−エナンチオマー（化合物＃７４５）
【０７８５】
【化１２０】
2008509167.tif 000151
【０７８６】
段階Ａ
実施例５９、段階Ａで単離した油（６．６９ｇ、２７．５ミリモル）（８０ｍＬの１５％重炭酸ナトリウム水溶液中）、臭化ナトリウム（０．５６６ｇ、５．５ミリモル）及びＴＥＭＰＯ（０．０８５９ｇ、５．５ミリモル）の撹拌溶液（２００ｍＬのアセトン中）を０℃に冷却し、トリクロロイソシアヌル酸（１２．７８ｇ、５５．０ミリモル）を３０分間かけて緩徐に添加した。次に反応混合物を室温に暖め、この温度で２４時間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾過した。有機溶媒を蒸発させた。炭酸ナトリウム（５．０ｇ）を添加した。溶液を酢酸エチルで１回洗浄し、次に１ＮのＨＣｌで酸性化した。生成された溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると白色固体を生成した。
ＭＨ−＝２５６．１
【０７８７】
段階Ｂ
塩化アセチル（４．０ｍＬ、５５ミリモル）を０℃でメタノールに緩徐に添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。段階Ａで単離した固体（７．３１ｇ、２８．４ミリモル）を添加した。溶液を室温に暖めた。室温で１時間撹拌後、溶液を１晩還流加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をアセトン及びジエチルエーテルから再結晶すると白色固体を生成した。
ＭＨ＋＝１７２．２
【０７８８】
段階Ｃ
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酪酸の（Ｓ）−エナンチオマー（実施例３２、段階Ｉ）（０．７４ｇ、２．５７ミリモル）、段階Ｂで単離した固体（０．５９ｇ、２．８４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に、ＨＢＴＵ（１．２７ｇ、３．３ミリモル）を添加した。室温で１晩撹拌後、溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で３回そして水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶液を濃縮すると僅かに着色した油を生成した。
ＭＨ＋＝４４１．２
【０７８９】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した油（１．２３ｇ、２．８ミリモル）の撹拌溶液（２５ｍＬのジクロロメタン中）にトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加した。溶液から発泡がなくなるまで重炭酸ナトリウムを添加した。生成された混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると黒色の油を生成した。
【０７９０】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した固体（０．２８ｇ、１．１５ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのジクロロメタン中）に２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンズアルデヒド（０．３９ｇ、１．１５ミリモル）、酢酸（０．２ｍＬ）及び４Å分子ふるい（０．９ｇ）を添加した。室温で１時間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを溶液に緩徐に添加した。溶液をこの温度で８時間撹拌し、次に１晩放置して暖めた。溶液をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液で２回、水で１回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると僅かに着色した固体を生成した。
ＭＨ＋＝５６８
【０７９１】
段階Ｆ
段階Ｅで単離した固体（０．４７ｇ、０．８３ミリモル）の溶液（５０ｍＬのエタノール中）に１０％炭素上パラジウム（０．３７ｇ）を添加した。混合物を３０ｐｓｉで１時間水素化にかけた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドを通して濾液すると溶液を生成した。
【０７９２】
段階Ｇ
段階Ｆで得た溶液に臭化シアン（ジクロロメタン中３Ｍ、０．４２ｍＬ、１．２６ミリモル）を添加した。溶液を室温で１晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をＨＰＬＣ上で精製するとそのＴＦＡ塩として白色固体を生成した。
ＭＨ＋＝５６３．２
【０７９３】
段階Ｈ
段階Ｇで単離した固体（０．０４５ｇ、０．０６６ミリモル）の撹拌溶液（１．０ｍＬのＴＨＦ、１．０ｍＬのメタノール及び１．０ｍＬの水の溶媒混合物中）に１ＮのＮａＯＨ（０．６ｍＬ）水溶液を添加した。溶液を室温で５８時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、次にＨＰＬＣにより精製するとそのＴＦＡ塩として白色固体としての主題化合物を生成した。
ＭＨ＋＝５４９．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．３０−２．２７（ｍ，１８Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）．
【実施例６１】
【０７９４】
４−シス−［［４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−シクロヘキシル−ブチリル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸の（Ｓ）−エナンチオマー（化合物＃７４９）
【０７９５】
【化１２１】
2008509167.tif 000152
【０７９６】
段階Ａ
シス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸ＨＣｌ塩（１０．２７ｇ、７１．７ミリモル）、ベンジルアルコール（３６．４ｍＬ、３５１．７ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６．３７ｇ、８６．０ミリモル）の溶液（５００ｍＬのトルエン中）をコンデンサー及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップの付いた丸底フラスコ中で２４時間還流した。次に反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテルを添加した。白色の沈殿物を生成し、それを濾取した。沈殿物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を炭酸ナトリウム水溶液で３回そして塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去すると無色の油を生成した。
ＭＨ＋＝２３４．０
【０７９７】
段階Ｂ
段階Ａで単離した油（６．２５ｇ、２６．８ミリモル）の撹拌溶液（１００ｍＬのメタノール中）にベンジルオキシアセトアルデヒド（３．７６ｍＬ、２６．８ミリモル）を添加した。室温で１時間撹拌後、溶液を０℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（１．０１ｇ、２６．７ミリモル）を溶液に緩徐に添加した。溶液を０℃で１時間撹拌後、２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。溶液をジエチルエーテルで２回洗浄し、次に固体の炭酸ナトリウムを添加することにより塩基性にした。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウムで２回、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去すると無色の油を生成した。
ＭＨ＋＝３６８．３
【０７９８】
段階Ｃ
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキシル−酪酸の（Ｓ）−エナンチオマー（実施例２８、段階Ｅで調製）（２．６７ｇ、１０．３ミリモル）、段階Ｂで単離した油（３．７８ｇ、１０．３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、３４．５ミリモル）の撹拌溶液（５０ｍＬのＤＭＦ中）にＨＢＴＵ（４．６１ｇ、１２．１ミリモル）を添加した。室温で１晩撹拌後、溶液をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で３回、そして水で１回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この物質を１０：９０〜６０：４０の酢酸エチル：ヘプタンによりシリカゲルカラム上で精製すると無色の油を生成した。
ＭＨ＋＝６３５．４
【０７９９】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した油（４．３４ｇ、６．８ミリモル）の撹拌溶液（２０ｍＬのジクロロメタン中）にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加した。溶液から発泡がなくなるまで重炭酸ナトリウムを添加した。生成された混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると無色の油を生成し、それを次の反応に直接使用した。
【０８００】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した固体の溶液（６０ｍＬのエタノール中）に１０％炭素上パラジウム（１．２ｇ）を添加した。溶液を５０ｐｓｉで４時間水素化した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドを通して濾過すると白色固体を生成した。
ＭＨ＋＝３５５．２
【０８０１】
段階Ｆ
段階Ｅで単離した固体（０．４７ｇ、１．３ミリモル）及び２−ニトロ−５−フェノキシ−ベンズアルデヒド（０．２９ｇ、１．２ミリモル）、の撹拌溶液（４０ｍＬのジクロロメタン中）に、酢酸（０．２ｍＬ）及び４Å分子ふるい（１．０ｇ）を添加した。室温で３０分間撹拌後、溶液を０℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５１ｇ、２．４ミリモル）を溶液に緩徐に添加した。溶液をこの温度で８時間撹拌し、次に１晩放置して暖めた。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドを通して濾取した。濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で３回、そして生理食塩水で１回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させると無色の油を生成した。
ＭＨ＋＝５８２．３
【０８０２】
段階Ｇ
段階Ｆで単離した固体（１．３６ｇ、２．３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ及び６０ｍＬのエタノールの溶媒混合物中）に１０％炭素上パラジウム（１．４ｇ）を添加した。溶液を３０ｐｓｉで３０分間水素化にかけた。溶液をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドを通して濾過すると溶液を生成した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去すると残渣を生成し、それを次の段階に直接使用した。
【０８０３】
段階Ｈ
段階Ｇで得た残渣に、臭化シアン（ジクロロメタン中３Ｍ、０．４２ｍＬ、１．２６ミリモル）を添加した。溶液を室温で１晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製するとそのＴＦＡ塩として白色固体の主題化合物を生成した。
ＭＨ＋＝５７７．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．３０−２．４９（ｍ，２５Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）．
【実施例６２】
【０８０４】
４−シス−［［４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチリル］−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸の（Ｓ）−エナンチオマー（化合物＃７５０）
【０８０５】
【化１２２】
2008509167.tif 000153
【０８０６】
段階Ａ
実施例３２の段階Ｉにおけるように調製された４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酪酸の（Ｓ）−エナンチオマー（２．４ｇ、８ミリモル）、実施例６１の段階Ｂにおけるように調製されたシス−４−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（３．０ｇ、８．１ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．４ｇ、１０ミリモル）の氷冷却溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、ＴＥＡ（２．３ｍＬ、１６ミリモル）、次に１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（２．０ｇ、１０ミリモル）を添加した。混合物を室温に放置して暖め、次に１晩撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、この溶液をクエン酸溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると油を生成した。粗生成物（油）をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製すると無色の油を生成した。
ＭＨ＋  ６３７．３
【０８０７】
段階Ｂ
段階Ａで単離した無色の油（４．８ｇ、７．５ミリモル）の溶液（１００ｍＬの５％ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で１晩撹拌した。更に２ｍＬのＴＦＡを添加し、溶液を室温で更に１時間室温で撹拌した。溶媒及び大部分のＴＦＡを蒸発させると残渣を生成した。残渣にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。生成された溶液をＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると淡褐色の油を生成した。
ＭＨ＋  ５３７．２
【０８０８】
段階Ｃ
段階Ｂで単離した油（１．９ｇ、３．５ミリモル）、２−ニトロ−５−フェノキシベンズアルデヒド（０．８６ｇ、３．５ミリモル）の溶液（１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中）を室温で４時間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３ｇ、６．１ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液中に注入し、次にＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により黄色の油を生成した。
ＭＨ＋  ７６４．１
【０８０９】
段階Ｄ
段階Ｃで単離した油（１．４５ｇ、１．９ミリモル）の溶液（２５０ｍＬのＭｅＯＨ中）に亜鉛粉塵（１６．７ｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．０ｇ、３８ミリモル）を添加した。生成された混合物を４時間還流した。残留亜鉛をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾去した。ＭｅＯＨが除去された後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると淡褐色の油を生成した。
ＭＨ＋７３４．４
【０８１０】
段階Ｅ
段階Ｄで単離した油（０．６７ｇ、０．９ミリモル）及びＢｒＣＮ（ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍ、０．３１ｍＬ、０．９３ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＥｔＯＨ中）を室温で１晩撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させるとそのＨＢｒ塩として粗残渣を生成し、それを次の反応に直接使用した。
ＭＨ＋  ７５９．９
【０８１１】
段階Ｆ
段階Ｅで単離した残渣（０．３５ｇ、０．４２ミリモル）及び１０％炭素上パラジウム（０．１８ｇ）の溶液（１００ｍＬのＥｔＯＨ中）を１０ｐｓｉで４８時間水素化にかけた。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾過し、濾液を濃縮すると残渣を生成した。ＨＰＬＣによる精製によりそのＴＦＡ塩としての残渣の主題化合物を生成した。
ＭＨ＋  ５７９．１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．７６（ｍ，１０Ｈ），２．０２−２．２１（ｍ，８Ｈ），３．３−３．６１（ｍ，８Ｈ），３．９−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０８１２】
所望の主題化合物に加えて、ＨＰＬＣ分離により４−［［４−（２−アミノ−６−フェノキシ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ブチリル］−（２−ベンジルオキシ−エチル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸の（Ｓ）−エナンチオマー（化合物＃７５１）を生成した：
【０８１３】
【化１２３】
2008509167.tif 000154
【０８１４】
ＭＨ＋  ６６９．２，ＭＨ−  ６６７．４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１７−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６−２．８（ｍ，６Ｈ），３．１３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５４（ｓ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３（ｍ，８Ｈ）．
【実施例６３】
【０８１５】
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ヘキサン酸（Ｓｍｒｃｉｎａ，Ｍ．，Ｍａｊｅｒ，Ｐ．，Ｍａｊｅｒｏｖａ，Ｅ．，Ｇｕｅｒａｓｓｉｎａ，Ｔ．Ａ．，Ｅｉｓｓｅｎｓｔａｔ，Ｍ．Ａ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３（３８）１２８６７）
【０８１６】
【化１２４】
2008509167.tif 000155
【０８１７】
段階Ａ：（Ｒ）−［１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５Ｌ用４首フラスコ（機械的撹拌装置、窒素入り口、熱電対及びガラス栓を備えた）にＢｏｃ−Ｄ−バリン（１４３．６ｇ、０．６６１モル）及びジクロロメタン（２．８Ｌ）を充填した。反応物を氷浴中で〜３℃に冷却し、次に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２４．６ｇ、１．０２ミリモル）及びＭｅｌｄｒｕｍの酸（１０４．８ｇ、０．７２７ミリモル）を反応物に添加した。次に反応混合物に１−［３−（ジメチルアミノプロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣＩ、１３９．４ｇ、０．７２７モル）を５分間にわたり添加し、次に反応混合物を１８時間にわたり（１晩）室温に暖めた。反応混合物を５％（ｗ／ｗ）重硫酸カリウム水溶液（４×６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶液を濃縮又は精製せずに次の段階に直接使用した。少量を濃縮し、以下の分析データを示した。
質量スペクトル（電子スプレー、ネガティブモード）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ−１）．
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０５１分；ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ，３μｍ，２．１×５０ｍｍ
勾配：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）＠０．７５ｍＬ／分
開始時：Ａ：Ｂ、９０：１０．ｔ＝０．００〜４．００分（Ａ：Ｂ、１０：９０）、ｔ＝４．００〜４．１０分（Ａ：Ｂ、０：１００）、ｔ＝４．１０〜６．００分（Ａ：Ｂ、０：１００）
【０８１８】
段階Ｂ：（Ｓ）−［１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５Ｌ用４首フラスコ（機械的撹拌装置、窒素入り口、熱電対及びガラス栓を備えた）に
前記段階Ａで調製された（Ｒ）−［１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（ジクロロメタン中）（〜３．２Ｌ）を充填した。反応物を氷浴中で〜３℃に冷却し、酢酸（４３７ｇ、７．２７モル）を添加した。次に反応混合物を１時間にわたり分割して添加されたホウ水素化ナトリウム顆粒（６２．５ｇ、１．６５ミリモル）で処理した。添加中、反応温度は〜９℃まで上昇し、その温度で１．５時間撹拌し、次に２部分に分割した。各部分を生理食塩水（１Ｌ）中に注入し、２０分間撹拌（磁石により）し、分配した。各有機相を生理食塩水（３×７５０ｍＬ）及び蒸留水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると粗生成物を生成した。粗生成物をヘプタン−ジクロロメタン（〜１：１）に溶解し、Ｂｉｔａｇｅ  １５０Ｍカートリッジ（２．５ｋｇシリカゲル）上に充填し、次にヘプタン（２Ｌ）、１５：８５（１４Ｌ）、３：７（１６Ｌ）及び１：１の酢酸エチル−ヘプタン（８Ｌ）で溶離すると２種の主要画分を与えた。第１画分は少量の不純物で汚染された所望の物質を生成した。
融点：１０８−１１２℃
旋光度：［α］Ｄ＝−１０．２°（ｃ４．１５、ＭｅＯＨ、２３℃）
第２画分は更なる生成物を生成し、それは以下の分析データを示した。
融点：１１５−１１７℃
旋光度：［α］Ｄ＝−１１．２°（ｃ４．１８、ＭｅＯＨ、２３℃）
質量スペクトル（電子スプレー、ネガティブモード）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ−１）．
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７００分；ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ，３μｍ，２．１×５０ｍｍ
勾配：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）＠０．７５ｍＬ／分
開始時：Ａ：Ｂ、９０：１０．ｔ＝０．００〜４．００分（Ａ：Ｂ、１０：９０）、ｔ＝４．００〜４．１０分（Ａ：Ｂ、０：１００）、ｔ＝４．１０〜６．００分（Ａ：Ｂ、０：１００）
【０８１９】
段階Ｃ：（Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３Ｌ用１首フラスコ（磁石撹拌棒及び窒素入り口を伴うコンデンサーを備えた）に前記の段階Ｂで調製された（Ｓ）−［１−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イルメチル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７ｇ、０．４４６モル）及びトルエン（１．４Ｌ）を充填した。反応混合物を４時間還流加熱し、次に室温に冷却し、真空濃縮すると残渣の油として粗生成物を生成した。粗生成物をヘプタン（〜２００ｍＬ）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ７５Ｌ（８００ｇシリカゲル）上に充填し、ヘプタン（１Ｌ）、１：９（７Ｌ）及び１：３の酢酸エチル−ヘプタン（２Ｌ）で溶離すると油として生成物を生成した。
旋光度：［α］Ｄ＝−７１．９°（ｃ１．０５、ＣＨＣｌ３、２３℃）
ｌｉｔ値（Ｒ）＋７７．４°（ｃ１．４、ＣＨＣｌ３）
旋光度：［α］Ｄ＝−７２．２°（ｃ０．９８３、ＭｅＯＨ、２３℃）
元素分析：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３：
予測値：％Ｃ＝６３．４１、％Ｈ＝９．３１、％Ｎ＝６．１６
実測値：％Ｃ＝６３．５１、％Ｈ＝９．３５、％Ｎ＝６．４１
【０８２０】
段階Ｄ：（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ヘキサン酸
２Ｌ用１首フラスコ（磁石撹拌棒及び窒素入り口を伴うコンデンサーを備えた）に前記の段階Ｃで調製された（Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７．４ｇ、０．３４１モル）及びアセトン（２６０ｍＬ）を充填した。この溶液に１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４０８ｍＬ、０．４０８モル）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。アセトンを真空除去し、生成された水性スラーリーを激しく撹拌しながら固形重硫酸ナトリウム（５５ｇ、０．４５モル）の添加により酸性化し、脱イオン水で１Ｌに希釈した。スラーリーを２時間撹拌し、生成された白色固体を濾取し、脱イオン水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると白色固体として生成物を生成した。
融点：１０７〜１０９℃
旋光度：［α］Ｄ＝−６．４０°（ｃ４．１３、ＭｅＯＨ、２３℃）
ｌｉｔ値（Ｒ）＋２．９°（ｃ１．４、ＥｔＯＨ）
質量スペクトル（電子スプレー、ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝２６７．９（Ｍ＋Ｎａ）
元素分析：Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ４：
予測値：％Ｃ＝５８．７５、％Ｈ＝９．４５、％Ｎ＝５．７１
実測値：％Ｃ＝５８．８４、％Ｈ＝９．２１、％Ｎ＝５．６０
【０８２１】
反対のエナンチオマーをＢｏｃ−Ｌ−バリンから出発して同様な方法で調製し、以下の分析データを与えた。
融点：９１〜９５℃
旋光度：［α］Ｄ＝＋５．４９°（ｃ３．１６、ＭｅＯＨ、２３℃）
質量スペクトル（電子スプレー、ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝２６８．０（Ｍ＋Ｎａ）
カールフィッシャー滴定：０．２０％（ｗ／ｗ）；０．３モル当量の水和物を示した
元素分析：Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ４・０．３Ｈ２Ｏ：
予測値：％Ｃ＝５７．４９、％Ｈ＝９．４９、％Ｎ＝５．５９
実測値：％Ｃ＝５７．７８、％Ｈ＝１０．０４、％Ｎ＝５．２１
【実施例６４】
【０８２２】
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ヘキサン酸、ベンジルエステル
【０８２３】
【化１２５】
2008509167.tif 000156
【０８２４】
５０ｍＬ用１首丸底フラスコ（磁石撹拌装置及び窒素入り口を備えた）に前記の実施例６３におけるように調製された（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ヘキサン酸（５００ｍｇ、２．０４ミリモル）、炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１１ミリモル）、ベンジルクロリド（７７３ｍｇ、６．１１ミリモル）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を充填した。反応物を３日間（週末）撹拌し、次に６時間緩和に還流加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）中に注入し、エチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を乾燥し、濃縮すると粗生成物１ｇを与えた。残渣をヘプタン−ジクロロメタン（９：１、〜７ｍＬ）に溶解し、１２ｇのＩｓｃｏシリカゲルカートリッジを通して溶離すると固体として主題化合物を生成した。
融点：９４〜９６℃
旋光度：［α］Ｄ＝−８．５２°（ｃ４．０８、ＭｅＯＨ、２３℃）
質量スペクトル（電子スプレー、ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝３５７．９（Ｍ＋Ｎａ）
元素分析：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ４：
予測値：％Ｃ＝６８．０３、％Ｈ＝８．７１、％Ｎ＝４．１８
実測値：％Ｃ＝６８．０６、％Ｈ＝８．９７、％Ｎ＝４．０７
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１５７分；ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ，３μｍ，２．１×５０ｍｍ
勾配：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）＠０．７５ｍＬ／分
開始時：Ａ：Ｂ、９０：１０．
ｔ＝０．００〜４．００分（Ａ：Ｂ、１０：９０）、ｔ＝４．００〜４．１０分（Ａ：Ｂ、０：１００）、ｔ＝４．１０〜６．００分（Ａ：Ｂ、０：１００）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８６５分；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，１０μｍ，４．６×２５０ｍｍ
アイソクラチック：ヘキサン：イソ−プロパノール（９：１）
【０８２５】
少量のエナンチオマーが対照として合成され、以下の特徴を有した（１９４１５−８４Ａ）。
融点：９４〜９６℃
質量スペクトル（電子スプレー、ポジティブモード）：ｍ／ｚ＝３５７．９（Ｍ＋Ｎａ）
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２０８分；ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ，３μｍ，２．１×５０ｍｍ
勾配：Ａ＝水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ＝ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）＠０．７５ｍＬ／分
開始時：Ａ：Ｂ、９０：１０．
ｔ＝０．００〜４．００分（Ａ：Ｂ、１０：９０）、ｔ＝４．００〜４．１０分（Ａ：Ｂ、０：１００）、ｔ＝４．１０〜６．００分（Ａ：Ｂ、０：１００）
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．３７６分；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，１０μｍ，４．６×２５０ｍｍ
アイソクラチック：ヘキサン：イソ−プロパノール（９：１）
【０８２６】
キラルＨＰＬＣの評価は各異性体に対して〜９７．３％のエナンチオマー過剰を示した。これは、本合成経路にはほとんど〜全くラセミ化が存在しないことを示す。
【実施例６５】
【０８２７】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
【０８２８】
【化１２６】
2008509167.tif 000157
【０８２９】
３−アミノフェノール（０．０５０モル）をＤＭＡ（１００ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．０６０モル）を添加した。４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロベンゼン（０．０５０モル）を添加し、反応混合物を１００℃で１晩、次に１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注入し、この混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ  １００：０（未反応の４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロベンゼンを除去するため）から７０：３０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣を生成した。
【実施例６６】
【０８３０】
Ｎ−［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８３１】
【化１２７】
2008509167.tif 000158
【０８３２】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）フェニルアミン（０．０１３モル）の混合物（１００ｍＬのＴＨＦ及び２００ｍＬのＴＥＡ中）を室温で撹拌し、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０１３モル）の混合物（５０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下し、次に反応混合物を室温で１晩、そして再度６０度で１晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後、有機層を分離し、乾燥し、濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２１００％）。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例６７】
【０８３３】
Ｎ−［３−（３−フォルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８３４】
【化１２８】
2008509167.tif 000159
【０８３５】
Ｎ−［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロフェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．００８３モル）の混合物（１２ｍＬのＴＨＦ中）を室温で撹拌し、次に１２ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ中で撹拌し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を分離し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、再分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、次に所望の生成物を濾取し、乾燥すると固体として主題化合物を生成した。
【実施例６８】
【０８３６】
Ｎ−［３−（４−ニトロ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８３７】
【化１２９】
2008509167.tif 000160
【０８３８】
Ｎ２下でＮ−［３−（３−フォルミル−４−ニトロフェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．００６０モル）及びプロピルアミン（０．００８５モル）の混合物（５０ｍＬのＤＣＥ中）を室温で撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００８０モル）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルフィルター上で精製した（溶離剤：９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）。もっとも純粋な生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例６９】
【０８３９】
Ｎ−［３−（４−アミノ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８４０】
【化１３０】
2008509167.tif 000161
【０８４１】
Ｎ−［３−（４−ニトロ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．００４５モル）の混合物（１００ｍＬのメタノール中）をチオフェン溶液（１ｍＬ）の存在下で触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２ガス（３当量）の取り込み後、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ上で濾過し、濾液を蒸発させると残渣として主題化合物を生成させた。
【実施例７０】
【０８４２】
Ｎ−［３−（２−アミノ−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８４３】
【化１３１】
2008509167.tif 000162
【０８４４】
Ｎ−［３−（４−アミノ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．００４４モル）の混合物（５０ｍＬのエタノール中）を室温で撹拌し、臭化シアン（０．００６４モル）を添加し、次に反応混合物を４時間撹拌還流した。冷却後、沈殿物を濾取し、ＣＨ３ＯＨを含む沸騰ＣＨ２ＣＮ中で撹拌した。生成された固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると固体として主題化合物を生成した。
【実施例７１】
【０８４５】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロフェノキシ）−ベンゾニトリル
【０８４６】
【化１３２】
2008509167.tif 000163
【０８４７】
３−ヒドロキシベンゾニトリル（０．１２９モル）の混合物（２００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド中）を室温で撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（０．１４７モル）を添加し、次に４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロベンゼン（０．０８６モル）を添加し、反応混合物を１３０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後、有機層を分離し、乾燥し、濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルフィルター上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２１００％）。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例７２】
【０８４８】
３−（３−フォルミル−４−ニトロフェノキシ）−ベンゾニトリル
【０８４９】
【化１３３】
2008509167.tif 000164
【０８５０】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（０．０６８モル）の混合物（５５ｍＬの水中）を室温で撹拌し、次に１２ＮのＨＣｌ（５５ｍＬ）及びＴＨＦ（１４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ中で撹拌し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を分離し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、再分離し、乾燥し、濾去し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、次に所望の生成物を濾取し、乾燥すると固体として主題化合物を生成した。
【実施例７３】
【０８５１】
３−（４−ニトロ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【０８５２】
【化１３４】
2008509167.tif 000165
【０８５３】
Ｎ２下で３−（３−フォルミル−４−ニトロフェノキシ）−ベンゾニトリル（０．０５６モル）及びプロピルアミン（０．０５９モル）の混合物（４５０ｍＬのＤＣＥ中）を室温で撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６３モル）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、層を分離した。有機層を乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルフィルター上で精製した（溶離剤：９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例７４】
【０８５４】
３−（４−アミノ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【０８５５】
【化１３５】
2008509167.tif 000166
【０８５６】
３−（４−ニトロ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（０．０４５モル）の混合物（２５０ｍＬのメタノール中）をチオフェン溶液（２ｍＬ）の存在下で触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２ガス（３当量）の取り込み後、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ上で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）により精製した。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例７５】
【０８５７】
３−（２−アミノ−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルオキシ）−ベンゾニトリル
【０８５８】
【化１３６】
2008509167.tif 000167
【０８５９】
３−（４−アミノ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（０．０３２モル）の混合物（４００ｍＬのエタノール中）を室温で撹拌し、臭化シアン（０．０３８モル）を添加し、次に反応混合物を２時間撹拌還流した。冷却後、沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると固体として粗生成物を生成した。
【０８６０】
濾液を蒸発させ、得られた残渣をＣＨ３ＣＮ：ジイソプロピルエーテルから結晶化し、次に沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると固体として主題化合物の更なる生成物を生成した。
【実施例７６】
【０８６１】
［６−（３−シアノ−フェノキシ）−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８６２】
【化１３７】
2008509167.tif 000168
【０８６３】
３−（２−アミノ−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルオキシ）−ベンゾニトリル（０．０２１モル）及びＴＥＡ（２．５ｇ）の混合物（４００ｍＬのＴＨＦ中）を５℃で撹拌し、次にｔ−ブトキシカルボニル無水物（０．０２３モル）を添加し、反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に残渣をＨ２Ｏ中で撹拌し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例７７】
【０８６４】
［６−（３−アミノメチル−フェノキシ）−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８６５】
【化１３８】
2008509167.tif 000169
【０８６６】
［６−（３−シアノ−フェノキシ）−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１９７モル）の混合物（２５０ｍＬのメタノール中アンモニア溶液中）を触媒としてラネーニッケル（１ｇ）を使用して１４℃で水素化した。Ｈ２ガス（２当量）の取り込み後、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ上で濾去し、濾液を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例７８】
【０８６７】
（３−プロピル−６−｛３−［（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８６８】
【化１３９】
2008509167.tif 000170
【０８６９】
Ｎ２下で［６−（３−アミノメチル−フェノキシ）−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０００７モル）及び２，４，６−トリメチル−ベンズアルデヒド（０．０００７モル）の混合物（１０ｍＬのＤＣＥ中）を室温で撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、層を分離した。有機層を乾燥し、濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製した（勾配溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例７９】
【０８７０】
３−プロピル−６−｛３−［（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
【０８７１】
【化１４０】
2008509167.tif 000171
【０８７２】
（３−プロピル−６−｛３−［（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０００４１モル）の混合物（１ｍＬのトリフルオロ酢酸及び１０ｍＬのＤＣＭ中）を室温で１晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジイソプロピルエーテル／ＣＨ３ＣＮ中で分解し、次に所望の生成物を濾取し、乾燥すると固体として主題化合物を生成した。
ｍｐ  １８４．５℃
【実施例８０】
【０８７３】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニルアミン
【０８７４】
【化１４１】
2008509167.tif 000172
【０８７５】
Ｋ２ＣＯ３（０．０８５モル）を３−アミノチオフェノール（０．０７５モル）の混合物（１５０ｍＬのＤＭＡ中）に添加し、次に４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロベンゼン（０．０５０モル）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：７０：３０のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン〜９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成し、それは約１０％の不純物を含有した。（生成物は更に精製せずに次の段階に使用した）。
【実施例８１】
【０８７６】
Ｎ−［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８７７】
【化１４２】
2008509167.tif 000173
【０８７８】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニルアミン（０．０３８４モル）及びＴＥＡ（０．０５７６モル）の混合物（十分量のＴＨＦ中）を５℃で撹拌し、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０３８４モル）を５℃で滴下し、次に反応混合物を室温で反応させ、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。（生成物を更に精製せずに次の段階に使用した）。
【実施例８２】
【０８７９】
Ｎ−［３−（３−フォルミル−４−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８８０】
【化１４３】
2008509167.tif 000174
【０８８１】
Ｎ−［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０２７モル）の混合物（２５ｍＬの１２ＮのＨＣｌ、７５ｍＬのＴＨＦ及び５０ｍＬの水中）を室温で１晩撹拌し、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及びＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例８３】
【０８８２】
Ｎ−［３−（４−ニトロ−３−プロピルアミノメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８８３】
【化１４４】
2008509167.tif 000175
【０８８４】
Ｎ−［３−（３−フォルミル−４−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．００２７モル）、プロピルアミン（０．００３モル）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００４１モル）の混合物（６０ｍＬのＤＣＥ中）を室温で１晩反応させた。次に１０％ＮａＯＨ溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次にシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１：０〜７：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例８４】
【０８８５】
Ｎ−［３−（４−アミノ−プロピルアミノメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８８６】
【化１４５】
2008509167.tif 000176
【０８８７】
Ｎ−［３−（４−ニトロ−プロピルアミノメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．００１６モル）の混合物（５０ｍＬのメタノール中）を触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２ガス（３当量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。（生成物を更に精製せずに次の段階に使用した）。
【実施例８５】
【０８８８】
Ｎ−［３−（２−アミノ−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルスルファニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８８９】
【化１４６】
2008509167.tif 000177
【０８９０】
Ｎ−［３−（４−アミノ−プロピルアミノメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．００１６モル）及び臭化シアン（０．００２０モル）の混合物（十分量のエタノール中）を室温で１晩反応させ、次に有機溶媒（ＥｔＯＨ）を蒸発させた。得られた濃縮物をＥｔＯＨ中で暖め、次に冷却した。混合物を濾過し、回収した残渣をＥｔＯＨから再結晶すると固体として主題化合物を生成した。
ｍｐ  １９６．８〜２７４℃
【実施例８６】
【０８９１】
Ｎ−［２−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８９２】
【化１４７】
2008509167.tif 000178
【０８９３】
ベンゼンスルホニルクロリド（０．０１１モル）を２−ブロモフェニルエチルアミン（０．０１モル）及びＴＥＡ（０．０１３モル）の混合物（５０ｍＬのＴＨＦ中）に室温で緩徐に滴下した。次に反応混合物を室温で１晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＨ２Ｏで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に撹拌し、次に所望の生成物を濾取し、乾燥すると（真空）、油として主題化合物を生成した。
【実施例８７】
【０８９４】
２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【０８９５】
【化１４８】
2008509167.tif 000179
【０８９６】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０００７モル）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．００２９モル）の混合物（２００ｍＬの無水ジオキサン中）をＮ２下で３０分間撹拌し、次に２−ニトロ−４−ブロモベンズアルデヒド（０．０４０モル）、ピナコールジボラン（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０４４モル）及び酢酸カリウム（０．０６０モル）を添加し、反応混合物をＮ２下で８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＨ２Ｏで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣を短いシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン中で撹拌し、次に生成された沈殿物を濾取し、乾燥すると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例８８】
【０８９７】
Ｎ−［２−（３’−フォルミル−４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【０８９８】
【化１４９】
2008509167.tif 000180
【０８９９】
２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．００１モル）、Ｎ−［２−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（０．００１２モル）及びＰｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（０．００００５モル）の混合物（５ｍＬのＤＭＥ及び２ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３中）を反応バイアル中で８０℃で３時間撹拌し、次にＤＭＥをＮ２流下で除去し、生成された混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔを通して濾過し、有機層を吹き付けて乾燥し、次に所望の生成物をＦＡＳＴ−合成により単離すると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例８９】
【０９００】
Ｎ−［２−（４’−ニトロ−３’−プロピルアミノメチル−ビフェニル−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【０９０１】
【化１５０】
2008509167.tif 000181
【０９０２】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００３１モル）をＮ−［２−（３’−フォルミル−４’−ニトロ−ビフェニル−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（０．００２１モル）及びプロピルアミン（０．００２３モル）の混合物（２ｍＬのＤＣＥ中）に添加し、反応混合物をＮ２下で１晩撹拌した。過剰なＮａＢＨ（ＯＡｃ）３をＣＨ３ＯＨで分解し、溶媒を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（溶離剤：９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）により精製した。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、次に溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例９０】
【０９０３】
Ｎ−［２−（４’−アミノ−３’−プロピルアミノメチル−ビフェニル−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【０９０４】
【化１５１】
2008509167.tif 000182
【０９０５】
Ｎ−［２−（４’−ニトロ−３’−プロピルアミノメチル−ビフェニル−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０００３１モル）の混合物（５０ｍＬのメタノール中）をチオフェン溶液（０．５ｍＬ）の存在下で触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２ガス（３当量）の取り込み後、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ上で濾過し、濾液を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。（化合物を更に精製せずに即座に次の反応段階に使用した。）
【実施例９１】
【０９０６】
Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル）−フェニル−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【０９０７】
【化１５２】
2008509167.tif 000183
【０９０８】
臭化シアン（０．０００３４モル）をＮ−［２−（４’−アミノ−３’−プロピルアミノメチル−ビフェニル−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド（０．０００３１モル）の混合物（１ｍＬのエタノール中）にＦＡＳＴ−チューブ内で添加し、次に反応混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例９２】
【０９０９】
［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−−カルバミン酸ベンジルエステル
【０９１０】
【化１５３】
2008509167.tif 000184
【０９１１】
実施例６５におけるように調製された３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン（０．１４モル）及びジイソプロピルエーテル（０．１６モル）の混合物（１０００ｍＬのＤＣＭ中）を１０℃に冷却し、カルボノクロリジン酸フェニルメチルエステル（ベンジルクロロホルメートとしても知られる）（０．１６モル）を滴下し、次に反応混合物を室温で１晩撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００％ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例９３】
【０９１２】
［３−（３−フォルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０９１３】
【化１５４】
2008509167.tif 000185
【０９１４】
１２ＮのＨＣｌ（３３ｍＬ）及び水（６６ｍＬ）を［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１４モル）の混合物（４００ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ジイソプロピルエーテルで２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。生成された生成物をスパチュラで除去し、真空乾燥すると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例９４】
【０９１５】
［３−（４−ニトロ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０９１６】
【化１５５】
2008509167.tif 000186
【０９１７】
［３−（３−フォルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．０３８モル）の混合物（３００ｍＬのＤＣＥ中）を氷浴中で１５℃に冷却し、次にプロピルアミン（０．０４２モル）、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５７モル）を分割添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、次にトルエンと共蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例９５】
【０９１８】
［３−（４−アミノ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０９１９】
【化１５６】
2008509167.tif 000187
【０９２０】
［３−（４−ニトロ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．０３３モル）の混合物（２００ｍＬのＴＨＦ中）をチオフェン溶液（２ｍＬ）の存在下で触媒として１０％Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２ガス（３当量）の取り込み後、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：（ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３））により精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると、油として主題化合物を生成した。
【実施例９６】
【０９２１】
［３−（２−アミノ−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０９２２】
【化１５７】
2008509167.tif 000188
【０９２３】
［３−（４−アミノ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．０３２モル）及び臭化シアン（０．０３５モル）の混合物（２５０ｍＬのエタノール中）を２時間撹拌、還流し、次に反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＮａＯＨ溶液でその遊離塩基に転化させ、生成された混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させ、次に残渣をジイソプロピルエーテル中に撹拌し、濾取し、真空乾燥すると固体として主題化合物を生成した。
【実施例９７】
【０９２４】
［６−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９２５】
【化１５８】
2008509167.tif 000189
【０９２６】
［３−（２−アミノ−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．０１１モル）の混合物（１００ｍＬのＤＣＭ中）を５℃に冷却した。次にｔ−ブトキシカルボニル無水物（０．０１３モル）の溶液（２０ｍＬのＤＣＭ中）を滴下し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。余分のｔ−ブトキシカルボニル無水物（十分量）を添加し、生成された混合物を３０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジイソプロピルエーテル中に撹拌した。最後に，生成された沈殿物を濾取し、真空乾燥すると固体として主題化合物を生成した。
【実施例９８】
【０９２７】
［６−（３−アミノ−フェノキシ）−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９２８】
【化１５９】
2008509167.tif 000190
【０９２９】
［６−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．００８モル）の混合物（１５０ｍＬのメタノール中）を触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２ガス（１当量）の取り込み後、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ上で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中に撹拌し、生成された沈殿物を濾取し、乾燥すると固体として主題化合物を生成した。
【実施例９９】
【０９３０】
｛３−プロピル−６−［３−（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９３１】
【化１６０】
2008509167.tif 000191
【０９３２】
２，４，６−トリメチル−ベンズアルデヒド（０．０００５モル）を［６−（３−アミノ−フェノキシ）−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０００５モル）の混合物（３ｍＬのＤＣＥ中）に添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００６モル）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。過剰なＮａＢＨ（ＯＡｃ）３をＣＨ３ＯＨで分解し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、次に溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１００】
【０９３３】
３−プロピル−６−［３−（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン
【０９３４】
【化１６１】
2008509167.tif 000192
【０９３５】
１０％ＴＦＡ中の｛３−プロピル−６−［３−（２，４，６−トリメチル−ベンジルアミノ）−フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０００１モル）の混合物（６ｍＬのＤＣＭ中）を反応バイアル中で室温で１時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化し、次に所望の生成物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると固体として主題化合物を生成した。
ｍｐ  ２３８℃
【実施例１０１】
【０９３６】
４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロ−ベンゼン
【０９３７】
【化１６２】
2008509167.tif 000193
【０９３８】
５−クロロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．０７９２モル）、トリメトキシメタン（０．１２６モル）及びＰＴＳＡ（０．０００７９モル）の混合物（８０ｍＬのメタノール中）を５−クロロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドが完全に反応するまで還流した。混合物を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。混合物を濾去し、濾液を減圧下蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１０２】
【０９３９】
（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェニル）−フェニル−メタノン
【０９４０】
【化１６３】
2008509167.tif 000194
【０９４１】
フェニル−アセトニトリル（０．０７９３モル）（１００ｍＬのＤＭＡ中）を室温で撹拌し、５０％ＮａＨ（０．０７９３モル）を分割して添加した。Ｈ２の発生が終結するまで混合物を室温で撹拌した。ＴＤＡ−１（０．００４モル）を添加し、４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロ−ベンゼン（０．０７９３モル）（３０ｍＬのＤＭＡ中）を滴下した。混合物を６０℃、そして１００℃で１晩撹拌した。５０％のＮａＨ（０．０７９３モル）を再添加し、混合物を室温で更に撹拌した。混合物を氷／水上に注意して注入し、ＣＨ３ＣＯＯＨでｐＨ約６〜７にもたらした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ＤＭＡを高真空ポンプの使用により蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【０９４２】
前記のように調製された主題化合物及びＫ２ＣＯ３（０．０９３９モル）の混合物（４２０ｍＬのＤＭＡ中）を溶液中に気泡を通しながら室温で１晩撹拌した。混合物を水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣（２６．４ｇ）をシリカゲル上ガラスフィルター上で精製した（溶離剤：２０：８０のヘキサン：ＣＨＣｌ３）。純粋な画分を回収し、蒸発させると、残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１０３】
【０９４３】
５−ベンゾイル−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
【０９４４】
【化１６４】
2008509167.tif 000195
【０９４５】
（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェニル）−フェニル−メタノン（０．０６５９モル）及び５ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）の混合物（８０ｍＬのＣＨ３Ｃｌ中）を室温で１晩撹拌した。次に混合物を４時間還流した。冷却後、有機層を分離した。有機層をＮＨ４ＯＨを滴下することによりアルカリ性にした。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣（１４．６ｇ）をジイソプロピルエーテル／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ：２０ｍＬ）から結晶化した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテル／ＥｔＯＡｃ、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥すると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１０４】
【０９４６】
（４−アミノ−３−｛［（３−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−プロピルアミノ］−メチル｝−フェニル）−フェニル−メタノン
【０９４７】
【化１６５】
2008509167.tif 000196
【０９４８】
５−ベンゾイル−２−ニトロベンズアルデヒド（０．００５８モル）の混合物（１００ｍＬのＴＨＦ中）を４％チオフェン溶液（１ｍＬ）の存在下で触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、混合物をオートクレーブ中に入れた。Ｎ−シクロヘキシル、Ｎ−メチル−プロパン−１，３−ジアミン（０．０１モル）及びＣａＨ２（０．５ｇ）を添加し、１０気圧のＣＯ２及び５０気圧のＨ２下で５０℃で１６時間反応させた。反応が完了時に、混合物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：（ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３））。生成物の画分を回収し、溶媒をを蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１０５】
【０９４９】
｛２−アミノ−３−［３−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−プロピル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル｝−フェニル−メタノン（化合物＃１５）
【０９５０】
【化１６６】
2008509167.tif 000197
【０９５１】
（３−｛［（３−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−プロピルアミノ］−メチル｝−４−ニトロ−フェニル）−フェニル−メタノン（０．００３７モル）の混合物（４０ｍＬのエタノール中）を室温で撹拌した。臭化シアン（０．００５５モル）を添加し、反応混合物を４時間撹拌、還流し、次に冷却し、生成された沈殿物を濾取し、乾燥した。この画分をＣＨ３ＣＮから再結晶し、次に濾取し、メタノールから再結晶し、濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次に乾燥すると固体として主題化合物を生成した。
【実施例１０６】
【０９５２】
３−（２−アミノ−６−ベンゾイル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【０９５３】
【化１６７】
2008509167.tif 000198
【０９５４】
実施例３に記載のように調製された３−（２−アミノ−５−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（０．０１７ミリモル）の混合物（２５０ｍＬのエタノール中）を室温で撹拌し、臭化シアン（０．０２７モル）を添加した。反応混合物を３時間撹拌、還流し、次に冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１０７】
【０９５５】
３−（２−アミノ−６−ベンゾイル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【０９５６】
【化１６８】
2008509167.tif 000199
【０９５７】
臭化シアン（０．０１１モル）を３−（２−アミノ−５−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（０．０１ミリモル）の溶液（２００ｍＬのメタノール中）に添加し、室温で撹拌した。反応溶液を室温で週末にわたり撹拌し、次に更に５時間撹拌、還流した。溶媒を蒸発させると残渣を生成した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）から結晶化した。生成された沈殿物を濾取し、乾燥した。生成物の画分を２−プロパノール（５０ｍＬ）から再結晶した。結晶を濾取し、乾燥すると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１０８】
【０９５８】
３−［２−アミノ−６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【０９５９】
【化１６９】
2008509167.tif 000200
【０９６０】
３−（２−アミノ−６−ベンゾイル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（０．００５６モル）の混合物（６０ｍＬのメタノール及び３０ｍＬのＴＨＦ中）を室温で撹拌した。次にＮＡＢＨ２（０．００５６モル）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中で撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：９４：６のＣＨ２Ｃｌ２：（ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３））。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１０９】
【０９６１】
３−［２−アミノ−６−ベンジル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【０９６２】
【化１７０】
2008509167.tif 000201
【０９６３】
３−［２−アミノ−６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（０．００１２モル）の混合物（４０ｍＬのメタノール及び０．５ｍＬのＨＣｌ／２−プロパノール中）を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を使用して５０℃で水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ上で濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル下で摩砕し、次に生成された固体を濾取し、乾燥すると固体として主題化合物を生成した。
【実施例１１０】
【０９６４】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
【０９６５】
【化１７１】
2008509167.tif 000202
【０９６６】
Ｋ２ＣＯ３（０．１７モル）及び次に４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロ−ベンゼン（０．１モル）を３−アミノ−フェノール（０．１５モル）の溶液（２００ｍＬのＤＭＡ中）に添加し、反応混合物を１３０℃で２４時間撹拌した。混合物を水中に注入し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。抽出物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００：０〜６５：３５のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１１１】
【０９６７】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
【０９６８】
【化１７２】
2008509167.tif 000203
【０９６９】
３−アミノ−フェノール（０．０５０モル）をＤＭＡ（１００ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．０５０モル）を添加した。４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロ−ベンゼン（０．０５０モル）を添加し、反応混合物を１００℃で１晩、次に１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注入し、この混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ  １００：０（出発物質を除去するため）〜７０：３０）。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１１２】
【０９７０】
シクロヘキシル−［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アミン
【０９７１】
【化１７３】
2008509167.tif 000204
【０９７２】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン（０．０１２５モル）をＤＣＥ（１５０ｍＬ）に溶解し、シクロヘキサノン（０．０１２５モル）、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０１８７モル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。僅かな余分のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。１０％のＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を添加し、この混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：２０：８０〜５：９５のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１１３】
【０９７３】
シクロヘキシル−［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０９７４】
【化１７４】
2008509167.tif 000205
【０９７５】
シクロヘキシル−［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アミン（０．００８６８モル）及びＮａ２ＣＯ３（０．０２０８３モル）の混合物（１５ｍＬのＨ２Ｏ及び７５ｍＬのＴＨＦ中）を５℃で撹拌した。ベンジルクロロホルメート（０．０１０４モル）の溶液（２５ｍＬのＴＨＦ中）を５℃で１５分間にわたり滴下した。生成された反応混合物を室温で２１時間撹拌した。この混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．００６３３モルＡ）をベンジルクロロホルメート（１．３ｇ、０．００７６モル）及びＴＥＡ（１．５３ｇ、０．０１５２モル）（７０ｍＬのＤＣＭ中）と前記と同様な条件下で再度反応させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１１４】
【０９７６】
シクロヘキシル−［３−（３−フォルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０９７７】
【化１７５】
2008509167.tif 000206
【０９７８】
シクロヘキシル−［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．００２７モル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した。水（６ｍＬ）及び１２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４２時間撹拌した。水を添加した。この混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を分離し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液で、次に水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取した。次に溶媒を蒸発させると残渣を生成し、それを更に精製せずに次の反応段階に使用した。
【実施例１１５】
【０９７９】
シクロヘキシル−［３−（４−ニトロ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０９８０】
【化１７６】
2008509167.tif 000207
【０９８１】
プロピルアミン（０．００３５６モル）の混合物（７０ｍＬのＤＣＥ中）を室温で撹拌した。シクロヘキシル−［３−（３−フォルミル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．００２７４モル）を添加した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００４３８モル）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。１０％のＮａＯＨ溶液を添加し、この混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００：０〜９６：４のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１１６】
【０９８２】
［３−（４−アミノ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−シクロヘキシル−カルバミン酸ベンジルエステル
【０９８３】
【化１７７】
2008509167.tif 000208
【０９８４】
シクロヘキシル−［３−（４−ニトロ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．００１８１モル）の混合物（５０ｍＬのメタノール中）をチオフェン溶液（１ｍＬ）の存在下で触媒として１０％Ｐｔ／Ｃ（０．５ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させると残渣として主題化合物を生成し、それを更に精製せずに次の反応に使用した。
【実施例１１７】
【０９８５】
［３−（２−アミノ−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルオキシ）−フェニル］−シクロヘキシル−カルバミン酸ベンジルエステル
【０９８６】
【化１７８】
2008509167.tif 000209
【０９８７】
［３−（４−アミノ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ）−フェニル］−シクロヘキシル−カルバミン酸ベンジルエステル（０．００１８モル）及び臭化シアン（０．００２３４モル）の混合物（６０ｍＬのエタノール中）を３時間撹拌還流し、次に冷却した。エタノール溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル及びエタノール下で摩砕し、濾取し、乾燥すると固体として主題化合物を生成した。
【実施例１１８】
【０９８８】
シクロヘキシルメチル−［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アミン
【０９８９】
【化１７９】
2008509167.tif 000210
【０９９０】
Ｎ２下で反応を完了した。シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．０１モル）及び、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０１５モル）を３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン（０．０１モル）の溶液（１３０ｍＬのＤＣＥ中）に添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１１９】
【０９９１】
５−［３−（シクロヘキシルメチル−アミノ）フェノキシ］−２−ニトロ−ベンズアルデヒド
【０９９２】
【化１８０】
2008509167.tif 000211
【０９９３】
１２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）をシクロヘキシルメチル−［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アミン（０．００５５モル）の混合物（１７ｍＬのＴＨＦ中）に添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣を短いカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００％ＣＨ２Ｃｌ２）。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１２０】
【０９９４】
シクロヘキシルメチル−［３−（４−ニトロ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ］−フェニル］−アミン
【０９９５】
【化１８１】
2008509167.tif 000212
【０９９６】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００８０モル）をプロピルアミン（０．００５４モル）及び５−［３−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−フェノキシ］−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．０００５４モル）の混合物（１００ｍＬのＤＣＥ中）に添加した。次に反応混合物を室温で１晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥氏（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００％ＣＨ２Ｃｌ２）。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１２１】
【０９９７】
２−アミノ−５−［３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ）フェノキシ］−Ｎ−プロピル−ベンゼンメタミン
【０９９８】
【化１８２】
2008509167.tif 000213
【０９９９】
シクロヘキシルメチル−［３−（４−ニトロ−３−プロピルアミノメチル−フェノキシ］−フェニル］−アミン（０．００３７モル）の混合物（５０ｍＬのメタノール中）をチオフェン溶液（０．５ｍＬ）の存在下で触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ上で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１２２】
【１０００】
６−［３−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−フェノキシ］−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン及び［３−（２−アミノ−３−プロピル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルオキシ）−フェニル］−シクロヘキシルメチル−シアンアミド
【１００１】
【化１８３】
2008509167.tif 000214
【１００２】
臭化シアン（０．００３０モル）を２−アミノ−５−［３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ）フェノキシ］−Ｎ−プロピル−ベンゼンメタミン（０．００２７モル）の混合物（１００ｍＬのエタノール中）に添加し、反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液により遊離塩基に転化させ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をＲＰ−１８上逆相高速液体クロマトグラフィーにより分離し、次に２生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させるとそれぞれ白色固体として主題化合物を生成した。
【実施例１２３】
【１００３】
３−（２−アミノ−５−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【１００４】
【化１８４】
2008509167.tif 000215
【１００５】
３−（５−ベンゾイル−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（０．０１モル）をその対応する遊離塩基に転化させた。遊離塩基（０．０１モル）の混合物（２００ｍＬのメタノール中）を４％チオフェン溶液（１ｍＬ）の存在下で触媒として５％Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）を使用して大気条件下で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣にトルエンを添加し、次に再度蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１２４】
【１００６】
（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェニル）−フェニル−メタノン
【１００７】
【化１８５】
2008509167.tif 000216
【１００８】
（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−フェニル−アセトニトリル（０．７モル）（１５００ｍＬのＣＨ３ＣＯ２Ｈ中）を３０分間撹拌、還流した。混合物を氷／水上に注入し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層をアルカリ水及び水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると残渣を生成した。生成物を含有する水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると残渣を生成した。合わせた残渣をシリカゲル上ガラスフィルター上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）。純粋な画分を回収し、蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１２５】
【１００９】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
【１０１０】
【化１８６】
2008509167.tif 000217
【１０１１】
Ｋ２ＣＯ３（０．３４モル）、次に４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロ−ベンゼン（０．２モル）を３−アミノ−フェノール（０．３モル）の溶液（４００ｍＬのＤＭＡ中）に添加し、反応混合物を１３０℃で１晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中に採り、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２１００％）。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１２６】
【１０１２】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
【１０１３】
【化１８７】
2008509167.tif 000218
【１０１４】
Ｋ２ＣＯ３（０．０７６モル）を３−アミノ−フェノール（０．０６９モル）の混合物（２００ｍＬのエタノール中）に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次に４−クロロ−２−ジメトキシメチル−１−ニトロ−ベンゼン（０．０４６モル）を添加し、反応混合物を還流温度で１６時間撹拌した。混合物を放置して室温に到達させ、溶媒を蒸発させた。残渣を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２１００％）により精製した。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１２７】
【１０１５】
Ｎ−［３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【１０１６】
【化１８８】
2008509167.tif 000219
【１０１７】
３−（３−ジメトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン（０．０１３ミリモル）の混合物（１００ｍＬのＴＨＦ及び２００ｍＬのＴＥＡ中）を室温で撹拌し、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０１３モル）の混合物（５０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下し、次に反応混合物を室温で１晩撹拌し、６０℃で再度１晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中に撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後、有機層を分離し、乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２１００％）。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１２８】
【１０１８】
エテンスルホン酸シクロヘキシル−メチル−アミド
【１０１９】
【化１８９】
2008509167.tif 000220
【１０２０】
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（０．０４８モル）及びＴＥＡ（０．０５３モル）の混合物（２００ｍＬのＤＣＭ中）を５℃の氷浴中で冷却し、次に２−クロロ−エタンスルホニルクロリド（０．０４８モル、９７％）の溶液（２０ｍＬのＤＣＭ中）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１２９】
【１０２１】
２−アミノ−エタンスルホン酸シクロヘキシル−メチル−アミド
【１０２２】
【化１９０】
2008509167.tif 000221
【１０２３】
エテンスルホン酸シクロヘキシル−メチル−アミド（０．０１６７モル）をオートクレーブ中でメタノール／アンモニア（１０ｍＬ）の混合物と室温で１６時間反応させ、次に溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：（ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ３））。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１３０】
【１０２４】
２−（５−ベンゾイル−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−エタンスルホン酸シクロヘキシル−メチル−アミド
【１０２５】
【化１９１】
2008509167.tif 000222
【１０２６】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０１４モル）を２−アミノ−エタンスルホン酸シクロヘキシル−メチル−アミド（０．００９１モル）及び５−ベンゾイル−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．００９１モル）の混合物（１５０ｍＬのＤＣＥ中）に添加した。次に反応混合物を室温で１晩撹拌し、次にＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００％ＣＨ２Ｃｌ２）。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１３１】
【１０２７】
２−（２−アミノ−５−ベンゾイル−ベンジルアミノ）−エタンスルホン酸シクロヘキシル−メチル−アミド
【１０２８】
【化１９２】
2008509167.tif 000223
【１０２９】
２−（５−ベンゾイル−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−エタンスルホン酸シクロヘキシル−メチル−アミド（０．００９モル）の混合物（１５０ｍＬのメタノール中）をチオフェン溶液（１ｍＬ）の存在下で触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を使用して水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ上カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）。もっとも純粋な生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると残渣として主題化合物を生成した。
【実施例１３２】
【１０３０】
２−（２−アミノ−６−ベンゾイル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エタンスルホン酸シクロヘキシル−メチル−アミド㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㈲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣뎃苣ꒂ菣銈菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩랂苣궃菣궂苣ꮃ裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣覃볯邼볯邼볯閼볯ꊃ菣覼迥뎁蟨隌苣ꊂ菣袼볯躼볯邼볯邼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼볯邼볯趽볯꺁苣뾂菣벃菣궸볯銂볯芙雩릒详膀苩膵臣膀곦ꮁ迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뿦뮎뻥膀뿦躁껦ꎸ苣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ뺹蟧馁苣ꢁ鯥鎽臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢뢂菣袃苣랂菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㈲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢랂苣躃菣Ꞃ菣벃菣袼볯躼볯颼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼볯邼볯趽볯꺁苣뾂菣벃菣궸볯銂껥ꦸ臣릒详鞁胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯銼볯ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢讃菣궃菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯醼볯ꊃ菣覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼駦鎖鋦貋胣蒂뗦鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣뒰룤ꞁ鋦貋臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀매ꖇ臣膀뿦随臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣蚃菣许臣ꦑꃧ鞁胣ꆬ臣ꊽ裦閁苣龁鯥鎽苣뺿迥鞁胣뺹蟧馁苣ꢁ룤財賥袐觧銂铧邈臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢袼볯銈菣ꦂ菣龃菣銈볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㈲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢袼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢讃菣궃裢閃苣躃苣랂볯銈菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯隼볯ꊃ菣覼臣랷郥ꦉ볯醼볯邼뷯겼臣뒼볯ꚼ룤覼苣꒮룦ꞁ鋦貋臣膀곦ꮁ볯銼볯꺁볯ꎼ뷯袼볯閼뷯겼볯誏臣뒰볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣릒详鞁胣꒼볯낼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣醼볯薼볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀蛥ꚺ裥ꊛ臣膀매ꖇ臣膀뿦随臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂볯ꦼ볯ꖼ룤ꮁ鋦貋臣膀곦ꮁ触鮜臣龔裦ꦉ苣뺿迥鞁胣뺹蟧馁苣ꢁ껦ꎸ臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢讃菣궃裢鎼裢鞃菣钃菣ꊂ菣躃菣膃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㈲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖻ룤꺁迥鲿苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ껥蚺臣龁胣鎼裢袼볯銈菣ꦂ菣龃菣銈볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯邼볯隼菣ꮃ볯誏臣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯馼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼볯閼볯趽볯꺁볯ꎼ볯궸볯銂껥ꦸ臣릒详鞁胣ꆬ臣꺼뷯ꊼ볯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯邼볯鎼菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢ꏩ貒뫦늶苣뮷諥鞁胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀鳦龩뇥銂매ꖇ臣膀뿦随臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣閃苣ꮃ苣벃룤袼뫦ꊛ觥骼볯馼볯醼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꞁ닧붣臣龁胣节臣ꢁ苣钴닧ꪁ铧邈觧꺁铧蚈苣麛迥鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁苣ꢁ껦ꎸ臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢鞃菣钃菣ꊂ菣躃菣膃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㈲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈菣궃菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣躃苣랂볯銈菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯钼볯ꊃ菣覼臣랷郥ꦉ볯銼볯邼뷯겼臣ꆃ苣躃菣ꮃ룤覼苣膃苣閃苣뎃뫦늶볯銼뷯겼볯꺁귥ꢜ룤ꞁ꟨銪臣鞁臣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯銼뷯覼苣뾽铧鞁臣뒰듧隌臣龁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼뷥辇볯꺁迥誂뻨뾁뻥膀迥鲿럦袐觧銂苣ꮂ菣ꒂ菣誸臣뺿迥鞁胣뺿뛦銂鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁볯뚺鯩ꒉ볯馼볯込볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼胣节臣ꢁ苣钴닧ꪁ铧邈觧꺁铧蚈苣麛迥鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁苣ꢁ껦ꎸ臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫甯ਾ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢鞃菣钃菣ꊂ菣躃菣膃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯邼볯銼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼볯邼볯趽볯꺁苣뾂菣벃菣궸볯銂껥ꦸ臣릒详鞁胣궇賥랂苣뎃볯邼볯邼볯颼菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋胣蒂뗦鞁臣芀蛥뒍뻥膀닦뾮觧銂뿦随臣膀볯ꦼ볯ꖼ臣鞴뗦鞁胣뺹蟧馁苣ꢁ룤財賥袐觧銂铧邈臣龁胣뺿뛦銂鋨몙臣鮁胣鞾苣貂臣议룦銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯꒼볯낼볯讁苣邵駦隌臣膀곦ꮁ닦뾮觧銂뿦随臣膀볯ꦼ볯ꖼ臣鞴뗦鞁胣뺹蟧馁苣ꢁ껦ꎸ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈껥꾁ꛩ뢅⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㌲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯閼臣風볨꺁苣蚁臣뾪ꏨ閁苣龁볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯邼볯鎼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼볯趽볯꺁뿦ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢迥뎁볯趽볯꺁냦궸볯銂볯芙雩릒详膀苩膵臣龁胣ꆬ臣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣龔裦閁苣龁鯥鎽苣뺿迥鞁臣芀뻥覂苣龁뿦躁껦ꎸ苣랰냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣讂臣몛뷤ꢁ臣ꚁ룤財賥袐觧銂铧邈臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢馃菣뺂苣ꮃ苣궃菣覃⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㌲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢覮臦馦藩袼볯躼볯邼볯馼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼볯趽볯꺁볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢迥뎁볯邼뷯겼臣꒼볯궼룤覼苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣袃菣ꢂ菣궸臣릒详鞁胣뚺ꫥ銂蛥ꚺ鋨몙臣鮁苣ꢁ껦ꎸ臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼볯钼볯隼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢馃菣뢂菣覼裢馃菣몂苣龃菣㲉甯ਾ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢鎼裢鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢궂菣뺂菣뎃裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈菣뎃苣ꒂ菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯邼볯颼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼볯邼뷯겼臣꒼볯궼룤覼苣邼蓢ꞁ鋦貋臣膀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣馃菣뢂菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯醼볯ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ볯ꖼ볯袼跥蚈蟩覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣릒详鞁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁臣芀껦馕뇥銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣趆뫥鞴뗦鞁胣ꆬ臣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뺹蟧鞁胣뺿迥鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁볯뺋藩뚺鯩ꒉ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵骼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯覼胣节臣ꢁ苣钴닧ꪁ铧邈觧꺁铧蚈苣麛迥鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯许臣ꦑꃧ鞁胣ꆬ臣龔裦閁苣龁鯥鎽苣뺿迥鞁胣뺹蟧馁苣ꢁ鯥鎽臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢醼裢讃菣궃裢馃菣벂菣㲳甯ਾ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃菣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯邼볯馼볯ꊃ菣覼胣袃菣ꆃ菣궂苣銈菣뾂菣袼볯躼볯銼볯ꊃ菣覼迥뎁볯뒼볯ꆼ볯邼볯邼볯邼볯馼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼볯邼뷯겼臣ꆃ苣躃菣ꮃ룤覼苣閼裢꾂菣궃裢銼裢讃菣궃裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣貁껥ꢅ臣趏뿥馁苣뺁臣蒂뗦鞁臣芀럦袐觧銂蛥뒍臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢苣뮷諥鞁胣閼裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뺿軥鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤뢒駧閁臣讂臣议룦ꢁ臣ꚁ룤財賥袐觧銂铧邈臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢袼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢讃菣궃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢閃苣讃菣ꊂ菣뎃⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㌲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯邼볯閼菣ꮃ볯銂볯銈苣龃菣馃菣벂菣膃苣벃菣袼볯躼볯鞼볯ꊃ菣覼臣랷郥ꦉ볯醼볯邼뷯겼臣꒼볯ꆼ룤覼臣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢醼裢讃菣궃菣뎃苣뎃볯邼볯邼볯邼菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁볯뚺鯩ꒉ볯鞼볯骼볯邼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣궂苣뎃胣馼볯骼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꎼ볯鎼볯ꢼ볯芀铧邈觧꺁铧蚈苣麛迥鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁苣ꢁ껦ꎸ臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢讃菣궃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢閃苣讃菣붼裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㌲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢袼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢钼裢讃菣궃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢閃苣讃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯颼볯ꊃ菣覼迥뎁볯ꖼ볯袼볯躼볯閼볯颼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼跥蚈蟩꺁볯ꢼ볯궸볯銂볯莄臣랆跥鞁胣閃苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯邼볯邼볯颼볯ꊃ菣覼苣閼蓢ꞁ믦许臣龁胣ꆬ臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ迥鲿臣鮁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼뫦ꊛ觥骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ臣뮔裥銂鯥躏臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣讂臣议룦ꢁ臣ꚁ룤財賥袐觧銂铧邈臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢뮼볯銈볯鎼裢閃苣ꮃ菣ꮃ裢钼裢讃菣궃裢閃苣讃菣릂菣閃苣讃菣覼裢閃苣讃菣붼裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㌲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢뮼볯銈볯鎼裢뢂菣袃苣랂菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯躼볯銼볯ꊃ菣覼臣랷郥ꦉ볯銼볯趽볯꺁볯銼볯꺁볯ꎼ뷯膀볯閼뷯겼臣뒼볯ꚼ迥뎁볯邼뷯겼臣뒰룤覼苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣膀곦ꮁ럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀곦ꮁ볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢ꏩ貒뫦늶臣鞴뗦鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁볯뚺鯩ꒉ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼胣龔裦ꦉ臣뮔裥銂鯥躏臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣讂臣议룦ꢁ臣ꚁ룤財賥袐觧銂铧邈臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯鎼裢袼볯銈菣ꦂ菣龃菣銈볯銈菣袃菣銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉甯ਾ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈菣ꦂ菣龃菣銈볯銈菣袃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯躼볯邼볯钼菣ꮃ볯誏臣鎼裢꾂菣궃裢馃菣벂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣뢅볯궼볯낼볯ꆼ迥꾁菣뾂裢꾂菣궃臩覮臦馦藩ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼볯邼볯鞼뷯膀볯閼볯覼臣랷郥ꦉ볯膍裥辇臣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵궸볯銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣릒详鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀매ꖇ臣膀뿦随臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂볯覽뷯钽뷯螽뷯誸苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩뚺鯩ꒉ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣节臣ꢁ苣钴닧ꪁ铧邈觧꺁铧蚈苣麛迥鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁苣ꢁ껦ꎸ臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈菣궃菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣릂菣閃苣讃菣覼裢閃苣讃菣붼裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㌲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁迥鲿苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ껥붖臣龁胣꺼裢뮼볯銈볯鎼裢閃苣ꮃ菣ꮃ裢钼裢讃菣궃裢馃菣벂菣릂菣閃苣讃菣覼裢閃苣讃菣붼裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯邼볯邼볯銼볯ꊃ菣覼迥뎁菣궃菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯邼볯閼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼볯邼뷯겼臣꒼볯ꖼ룤覼苣꒮룦ꞁ鋦貋臣膀볯膽볯ꢼ볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯螽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣膀곦ꮁ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뺹蟧鞁胣뺿迥鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁苣ꢁ껦ꎸ臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣릂菣閃苣讃菣覼裢閃苣讃菣붼裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㌲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢뮼볯銈볯钼裢讃菣궃裢鎼裢鞃菣钃菣ꊂ菣躃菣膃菣銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯躼볯邼볯馼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼볯邼볯趽볯꺁菣뾂菣벃菣궸볯銂꟨銪臣鞁臣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯邼볯閼뷯覼苣뾽铧鞁臣뒰듧隌臣龁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼뷥辇볯꺁迥誂뻨뾁뻥膀迥鲿럦袐觧銂볯覽뷯膽뷯覽뷯薽룤ꞁ뿦躁臣膀뿦늶苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣誸臣뺿臩鞁볯뚺鯩ꒉ볯馼볯骼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼胣ꆬ臣节臣ꢁ苣钴닧ꪁ铧邈觧꺁铧蚈苣麛迥鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁苣ꢁ껦ꎸ臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣ꎂ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉甯ਾ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣릂菣閃苣讃菣覼裢閃苣讃菣붼裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯邼볯邼볯邼볯邼菣ꮃ볯誏臣궇賥랂苣뎃볯邼볯邼볯邼볯钼菣ꮃ볯꺁럦袐觧袼볯邼뷯겼臣ꢂ苣躃菣ꮃ룤覼苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣膀곦ꮁ뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣议룦銂苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣蚃菣许臣ꦑꃧ鞁胣몛뷤銂뿦随臣龁胣议룦銂볯膽볯ꢼ뫦늶臣誁鯩ꦡ鿥ꮁ믨隌臣鮁臣芀럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣貁铧邈觧貁냦꒱룤ꮁ闧뺁臣龁臣ꞁ럦袐觧銂볯膽볯貽臣놄ꇥ馁苣ꢁ닦銂铧邈臣龁胣뚺ꫥ銂菣ꮂ菣袃臣膀껦馕닦銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼룤ꞁ釦閠臣龁胣龔裦閁苣龁鯥鎽苣뺿迥鞁胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣뺹蟧馁苣ꢁ鯥鎽臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣붼裢鎼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣銈菣궃菣ꪂ菣뢅迥뎁볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣붼裢鎼볯銈菣覃菣궂苣銈菣궃菣ꪂ菣뢅⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㐲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯㲡甯㰾牢ਾ†볯銈볯銈볯薽뷯袼뷯銈菣膃菣覼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮃볯ꎼ뷯膀볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣讃菣覼裢ꪅ藩袼볯躼볯螽胣醼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣ꢼ볯ꊼ볯袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣랰蛥뚺뛦袼볯邼뷯겼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸볯ꮁ볯ꖼ볯袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣ꆬ臣醼볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣袼볯꒼볯膀볯躼볯閼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣隚苣膀볯ꦙ鋦貋臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂룥ꢼ볯貽藩뚺뛦袼듧邼볯醼볯膀볯邼뷯겼볯膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵붣鋥뒰뫦늶迥뎁볯膽볯貽냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣龁胣뺿迥貾胣ꖼ뷯꾼볯莽苣뢒駧閁臣讂臣膀닧릲臣鞁臣鎼裢袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂裢銼裢뮼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈볯뎼裢袼菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃볯銈菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯钼볯躼볯ઙ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꊼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁닦袼볯躼볯螽胣醼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶볯閼볯趽볯꺁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸볯薼臣뒼볯ꆼ룤覼苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪迥뎁ꓥꢃ裥꺁볯ꚼ볯銂鋨몙臣鮁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦誏臣龔郧龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣鞴뗦鞁胣뢒駧閁臣讂臣릲臣鞁臣銼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯뎼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣붼裢鎼裢袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵鎼볯閼볯邼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꎼ臣颍鯩鞁臣릲볯邼볯閼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯銈菣袃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯鎼볯螽胣醼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶볯閼볯趽볯꺁菣膃菣뎃苣궃菣覃룤覼苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣꺼뷯ꊼ볯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯隼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯궸臣ꢳ藥鞁臣芀鳦龩뇥銂铧蚐ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿迥鞁胣뢒駧閁臣龁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯骼볯꺁菣鞃苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣誂닧붣臣讂臣鎼裢袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂裢銼裢뮼볯銈볯銼裢讃菣궃裢閼裢閃苣躃苣랂裢馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯뎼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣붼裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣릲臣鞁臣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵閼볯醼볯馼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꎼ臣颍鯩鞁臣릲볯邼볯鎼볯螽胣邼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼臣뚺뛦袼볯邼뷯겼臣궼뷯꾼볯궸볯ꮁ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣醼볯薼듦Ꞁ苧ꂴ룤낼뷯邼볯邼볯螽苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邽뷯覽룤ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣讁臣龁胣ꚧꫥ銂뿦뮎臣膀뿦늶苣뢒駧閁臣讂臣銼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢閼裢閃苣躃苣랂裢馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯뎼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣붼裢鎼裢袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣릲臣鞁臣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵閼볯銼볯邼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩꒼臣颍鯩鞁臣릲볯邼볯銼볯螽胣邼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼臣뚺뛦ꮁ볯銽볯꺼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸볯궼胣邼볯醼볯趽볯覼볯銼볯趽볯꺁볯钽볯ꢼ룤覼苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣ꖼ뷯꾼볯銂鋨몙臣鮁苣ꢁ닦銂铧邈臣膀臣貂苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀뷥邈臣貂臣袲껦ꦉ苣麛迥馁苣ꢁ볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯覼裢袼菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯늼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣銈菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂鯥鎽臣鞁臣鶁臣뺯뿥馁苣ꢼ볯銽ꇥꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯隼볯躼볯ઙ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꚼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁鯥鎽볯邼볯钼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣뚺뛦袼볯邼뷯겼臣궼뷯꾼볯誏臣醼뷯겼臣뒰룤覼臣겼뷯꾼볯袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣膀곦ꮁ苣ꢂ菣뢅臣뢅胦隌볯邽볯鶼볯覼臣龁胣궼뷯꾼볯銂鳧목駩뮎臣讂臣鞲닦銂铧邈臣膀臣貂苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣讂臣銼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃苣躃苣랂裢钼볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯袼볯覼裢袼菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢隃菣ꪃ菣ꊂ菣躃볯銈볯袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂裢鞃菣钃苣뎃藩銂臣꺁볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵閼볯鎼볯颼戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯貼볯颼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯钼볯骽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯钼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩Ꞽ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁ꇥ袼볯躼볯螽볯꺁뫦늶볯閼뷯겼臣鎼볯薼볯ꚼ볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤覼苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁苣ꢁ닧릲苣龔裦鞁胣鶁苣銂볯覽뷯鎽뷯躽볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣꺁볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꮃ苣龃菣붼裢鎼볯銈菣覃菣궂苣銈菣궃菣ꪂ菣뢅苣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵钼볯鞼볯馼戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚醼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯閼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈뷯뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃苣躃苣랂裢钼볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯뎼裢袼菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢隃菣ꪃ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈볯늼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢鞃菣钃苣뎃藩㲸甯ਾ䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꆼ볯㲚甯㰾牢ਾ†볯辽뷯銈볯銈볯薽뷯袼菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ볯醼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꦼ볯뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣궸볯궼胣醼볯趽볯覼臣뚺뛦袼볯隼뷯겼臣꒼볯ꚼ룤覼苣邼蓢ꮁ蛥뒍臣膀곦ꮁ볯膽볯袼볯邼蟩辇볯膀볯躼볯醼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄鳦肺臣閼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ蛥趇뫥薆臣醼駦鶿귥鞁臣芀鯦ꪁ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꦼ볯뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣궸볯궼胣閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀볯芙雩릒详銂뛧骶臣龁胣趏뿥ꦉ苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣ꢼ볯貽臣邽볯鎼臣뢅胦隌臣膀곦ꮁ苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯钼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뢒駧閁臣讂臣鎼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈菣膃菣銈苣龃菣覼裢鞃菣钃苣뎃藩銂닧릲臣鞁臣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵銼볯邼볯邼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵銈볯辽뷯覼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꆼ臣颍鯩鞁臣릲볯醼볯醼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼胣莿볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯趽볯覼臣뚺뛦袼볯邼뷯겼臣궼뷯꾼볯궸볯銂볯钼駦鎖苩膵臣龁胣뒛臣讂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒛臣閼駦鎖苩膵臣龁胣궼뷯꾼볯銂鳧목駩뮎臣龁胣ꆬ臣趏뿥랷郥ꦉ臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣뒰뇥銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ臣ꦡ鿥Ꞁ臣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦꒱苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣龁볯銼韃볯邼볯趽볯覼胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦随臣膀鋨몙臣鮁苣ꢁ볯늼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂닦ꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯銼볯躼볯ઙ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꎼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁닦袼볯躼볯螽胣鎼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈藩뢅볯邼볯鞼볯螽胣鎼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣ꢼ볯ꊼ볯袼볯躼볯螽胣钼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁냦랆뫦늶볯醼볯邼뷯겼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸볯ꮁ볯ꖼ볯袼볯躼볯鞼뷯겼胣鞼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣膀곦ꮁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣銈볯銈苣膃菣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃볯ꖼ볯ꎼ胣邼볯颼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣隚苣膀볯ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꾂苣뎃藩뒰뫦늶苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂藩Ꞁ賥鞁臣芀곦ꮁ臣꺁럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒醼볯邼뷯겼볯ꮁ苣誂諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀鋨몙臣鮁苣ꢁ볯늼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢銼裢鮽볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢钼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣릲臣鞁臣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵钼볯馼볯馼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꎼ臣颍鯩鞁臣릲볯醼볯閼뷯膀볯龃菣ꊃ菣覼臣뚺뛦袼볯邼볯趽볯꺁볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸볯銂껥ꦸ臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ誏臣Ꞥ菩蚈臣뒼볯ꆼ苣뢒駧閁臣讂臣뚺뛦銂铧邈臣膀臣貂苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢ꏩ貒냦뚺뛦ꞁꇥ몟胦ꮁ臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뢒駧閁臣讂臣銼裢鮽볯钼裢ꊂ菣躃裢钼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢鎼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂닦ꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯馼볯躼볯ઙ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꖼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁닦袼볯躼볯螽胣醼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯銈菣袃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯鎼볯螽胣醼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶볯閼볯趽볯꺁菣膃菣뎃苣궃菣覃룤覼苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣꺼뷯ꊼ볯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯閼볯螽胣銼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯궸臣ꢳ藥鞁臣芀鳦龩뇥銂铧蚐ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿迥鞁胣뢒駧閁臣龁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯骼볯꺁菣鞃苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣誂볯늼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢銼裢鮽菣膃菣銈볯钼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢钼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꮃ볯銈苣龃菣鶽裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣릲臣鞁臣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵隼볯邼볯颼㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꖼ臣颍鯩鞁臣릲볯邼볯閼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣뚺뛦袼볯邼뷯겼臣궼뷯꾼볯궸볯ꮁ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣邼볯醼뷯꺁볯邼볯뮴胦궂듧誸볯蒽苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邽뷯覽룤ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣讁臣龁胣ꚧꫥ銂뿦뮎臣膀뿦늶苣뢒駧閁臣讂臣銼裢鮽볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢钼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢鎼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂닦ꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯馼볯躼볯ઘ䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩Ꞽ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁닦袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꊼ뷯ꎼ볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤鎼볯膀볯躼볯醼뷯겼볯꺁뫦늶볯閼볯趽볯꺁볯钽볯ꢼ룤覼苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣ꖼ뷯꾼볯銂鋨몙臣鮁臣芀铧邈臣貂臣릲苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣鎼볯蚈雩릒详鞁胣ꊽ裦鞁臣袲껦ꦉ苣麛迥馁苣ꢁ볯銈뷯뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃苣躃苣랂裢钼볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯뎼裢袼菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢隃菣ꪃ菣붼裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃뷯銈볯늼裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣몛뷤ꢁ臣ꚁ胣鶁臣뺯뿥馁苣ꢼ볯銽ꇥꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯醼볯躼볯ઘ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꢼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁鯥鎽볯邼볯銼볯螽胣邼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶볯鎼볯趽볯꺁볯薽볯ꢼ룤覼臣醼볯꺁볯膽볯ꢼ볯邼볯隼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣膀곦ꮁ苣ꢂ菣뢅臣뢅胦隌臣龁胣ꆃ苣躃菣ꮃ苣뢒駧閁臣讂臣鞲닦銂铧邈臣膀臣貂苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣讂臣銼裢鮽볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢鎼볯銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣궃菣ꪂ菣뢅苣鶁臣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯邼볯躼볯㲗牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯颼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯醼볯覼볯銼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼裢钼볯邼볯趽볯钼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯蒽볯醼볯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯颼裢鞼볯邼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯醼裢鞼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯隼볯覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢鮽볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣膃菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢뎼볯늼裢랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꊂ菣覃⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㐲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 钼裢鮽볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣膃菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢뎼볯늼裢랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣릒详뚺뛦袼볯邼뷯겼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤覼臣뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂苣벃菣趃菣袃볯醼볯銼볯螽胣閼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯겼胣閼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒛臣钼볯芙雩꒮룦ꞁ鋦貋臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꇥ뢅냦뚺뛦袼볯躼볯궼볯ꞁ볯麛臣鞁臣뒰臣醼鯥鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦늶苣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ駧늉鯥鎽苣龔裦鞁臣芀鯥鎽苣뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁臣芀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯膀볯躼볯趽볯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣ꦡ藩뒰뫦늶볯醼볯邼볯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂뫦늶苣邽볯钼臣뢅胦隌臣龁胣뚺뛦銂藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ諦몇觧銂냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣讂臣钼裢鮽볯钼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣膃菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢뎼볯늼裢랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣뎃藩銂駧늉鯥鎽臣鞁臣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵隼볯鞼볯钼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꆼ臣颍鯩鞁臣붙觨몛뷤袼볯躼볯邼볯螽胣邼볯醼볯龃菣ꊃ菣覼胣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯颼뷯겼胣邼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼臣릒详뚺뛦袼볯躼볯趽볯꺁볯궼볯궸볯ꮁ볯ꊼ볯떼볯邼볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋뻥膀迥鲿럦袐觧銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯鎼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꦡ藩뒰뫦늶볯醼볯邼볯覼臣銼鯥膀냦ꞁ볯麛諦몇臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ껦ꎸ苣龔裦鞁臣芀껦ꎸ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁臣芀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ뫦늶苣莿룧馁苣ꢁ껦ꎸ苣龔裦鞁臣芀껦ꎸ苣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣讂臣钼裢鮽볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣膃菣ꮃ볯銈菣膃菣銈苣龃菣鶽裢뎼볯늼裢랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꊂ菣覃苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯钼볯躼볯㲗牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯骼듎볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯ꢼ볯躼볯躼볯邼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃苣躃苣랂裢钼볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯뎼볯꺼裢뢂苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣膃菣ꊂ菣覃⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㐲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 ꒮룦꺁볯銈菣뾂菣ꒂ菣낂菣랂菣袼볯醼볯馼볯螽胣閼볯龃菣ꊃ菣覼臣릒详뚺뛦袼볯邼볯趽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯ꮁ苣궂苣ꪃ菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯膀볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣꒼볯ꚼ볯銼믦覼苣뮷諥鞁臣芀铧邈臣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋뻥膀뿦꺸臣龁胣ꆬ臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼胣ꆄ냦覼苣议룦ꮁ럦ꂊ臣龁胣馃菣뢂菣ꊂ菣뎃볯馼볯閼뷯겼胣颼볯龃菣ꊃ菣覼苣龔裦閁苣龁뫦늶臣ꦷ뻥ꮁ럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼뷯겼胣颼볯龃菣ꊃ菣覼苣뚺뛦궸臣ꦷ뻥ꮁ럦ꂊ臣龁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣꺁럦ꂊ껥蚺臣鎼볯蚈뻥膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼볯趽볯覼迥뎁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣銼볯꺁볯ꎼ뷯뚺뛦ꞁ볯麛胣醼볯꺁볯膽볯ꢼ뫦늶臣醼鯥鶁臣ꚁ볯꺼臣ꢼ볯貽臣醼鯥붊蟥鞁胣ꆬ臣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦늶苣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣뮂菣ꊂ菣覃苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯銼볯钼볯馼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꆼ臣颍鯩鞁臣붙觨몛뷤袼볯躼볯銼뷯膀볯鞼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦ꎧ볯醼볯邼뷯겼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤覼苣蒂뗦ꂊ蛧ꮁ苣誂臩邈臣龁胣뚺뛦銂볯莄臣랆跥貾胣꺼뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯鎼볯螽胣鎼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅蓧뒰觧袼볯邼뷯膀볯閼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣龔裦閁苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣붣鋥뚺뛦ꞁ볯麛胣鶁臣ꚁ铧蚐ꏩꦡ냦ꞁ볯麛듦蒵臣膀곦ꮁ볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣讂臣銼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣銂駧늉鯥鎽臣鞁臣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯銼볯躼볯ઐ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꎼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁鯥鎽볯鞼볯颼볯螽胣銼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣릒详뚺뛦袼볯邼볯趽볯꺁苣뾂菣벃菣궸볯ꮁ菣覃菣뢂菣袼볯躼볯颼뷯膀볯馼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣趏뿥랷郥ꦉ苣钼駦鎖苩膵臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀뫦늶臣覂臣붙觨몛뷤銂뿦뮎臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯閼볯趽볯覼苣议룦ꮁ럦ꂊ臣龁胣뚺뛦讁苣꺁닦뾮觧銂뿦뮎臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣讂臣ꆄ觨꺁닦銂铧邈臣膀臣貂苣醼볯꺁볯ꎼ뷯袼苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ룤覼臣ꚇ郧馁苣ꢁ볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣膃菣ꊂ菣뎃苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ胣鶁臣뺯뿥馁苣ꢼ볯貽ꇥꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯醼볯邼볯醼㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꎼ臣颍鯩鞁臣몛뷤袼볯躼볯鞼뷯膀볯钼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁鋦貋뫦늶볯醼볯邼뷯겼臣ꆃ苣躃菣ꮃ룤覼臣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯钼볯螽胣醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁苣꾂菣颃苣떂菣뎃볯醼볯隼볯趽볯膀볯閼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣莿룧鞁胣ꆬ臣뒼볯ꚼ볯閼볯趽볯覼迥뎁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯莄臣랆跥鞁胣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣Ꚃ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯隼볯醼볯螽胣銼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀铧邈臣貂臣뚺뛦銂臣꺁룦ꚺ臣隼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ껥ꦸ臣隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣议룦銂铧邈臣龁胣议룦銂볯꺼臣ꦡ藩뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣뚺뛦讁苣몙돦銂ꫨ膂臣辁臣讂臣ꞁ胣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣銂냦뚺뛦궸臣ꦷ뻥ꮁ럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ諦몇觧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺뛦銂뿦꺸臣讂臣袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈苣龃菣銂蓧늉臣릲臣鞁臣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯鞼볯躼볯ઑ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꖼ볯㲚甯㰾牢ਾ†볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈藩뢅볯銼볯隼볯螽胣馼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯膀껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁닦袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯颼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁鋦貋뫦늶볯閼볯趽볯꺁볯궼볯궸볯ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯馼뷯膀볯醼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋뻥膀뫦늶苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀뫦늶苣뒰臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁臣芀곦ꮁ뫦늶苣莿룧馁苣ꢁ뷯鎼裢뮼볯醼裢馃菣뢂菣銈볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼裢醼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣궃菣ꮃ뷯銈苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣ꆄ觨꺁닦ꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯馼볯銼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꖼ臣颍鯩鞁臣릲볯銼볯鎼볯螽胣钼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁鋦貋뫦늶볯閼볯趽볯꺁볯ꢼ볯誏臣閼볯趽볯꺁苣뾂菣벃菣궸볯ꮁ볯蒽볯꾼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯銼볯螽胣궂듧誸볯邼볯覼苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣꒮룦ꞁ볯邼뷯鎽뷯许臣閼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀뫦늶苣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ駧늉鯥鎽苣龔裦鞁臣芀볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯馼볯邼胣붙觨몛뷤袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣뚺뛦袼볯醼뷯겼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤覼臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣莿룧馁苣ꢁ胣鶁臣뺯뿥馁苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ臣议룦ꢁ臣ꚁ볯銈苣龃菣銈볯뎼볯꺼裢뢂苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣膃菣ꊂ菣覃苣龔裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩Ꞽ臣颍鯩鞁臣ꦉ돨袼볯躼볯隼뷯覼臣릒详뚺뛦袼볯邼뷯겼臣ꆃ苣躃菣ꮃ룤覼臣銼裢讃菣궃裢閼裢閃苣躃苣랂裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯醼볯螽胣醼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯鎼볯螽胣鎼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣莿룧鞁臣뺹蟧閁臣龁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯趽볯覼胣뒼볯ꚼ볯鎼볯趽볯覼迥뎁볯ꮄ臣蚈귥떁苣蒁볯钼뷯覼苣뮷諥鞁臣芀껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋뻥膀铧邈臣貂臣뚺뛦銂볯莄臣랆跥鞁臣芀菣ꪃ苣뮂菣궂苣鮃苣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뚺뛦궸臣ꦷ뻥ꮁ럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯莄臣颼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ껥ꦸ臣醼駦隚苣龁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀铧邈臣貂臣뚺뛦銂뿦躁臣膀蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃꏩ貒뫦늶臣鎼鯥붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦늶苣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ볯뎼볯꺼裢뢂苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈볯銼裢讃菣궃裢閼裢閃苣躃苣랂裢馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣膃菣ꊂ菣覃苣薃臣ꮁ鷧늉臣龁닦ꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯閼볯颼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꢼ臣颍鯩鞁臣릲볯邼볯鎼볯螽胣邼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶볯銼볯趽볯꺁苣뾂菣벃菣誏臣銼볯趽볯꺁볯ꢼ볯궸볯ꮁ胣醼볯薼苧ꂴ룤醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯銼볯螽볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣銼볯邽뷯覽臣醼駦鎖臣뒰듧隌臣讁臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣뺿臩鞁臣芀蟨隌苣ꊂ菣袼苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯궼胣邼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣ꆬ臣뚺뛦銂뿦꺸臣讂臣议룦銂铧邈臣龁胣议룦銂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃苣躃苣랂裢钼볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯뎼볯꺼裢뢂苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈볯醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣膃菣ꊂ菣覃苣鶁臣뺯뿥馁苣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ駧늉鯥鎽臣鞁臣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯鞼볯躼볯㲙牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼볯骼듎볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯颼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯躼볯邼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯鎼볯覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鮽볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣膃菣ꮃ볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈苣龃菣鶽裢ꊅ藩㲸甯ਾ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꆼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼胣떮髩ꎼ臣龔裦ꦉ臣ꊂ菣躃苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ苣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ苣꒙臣ꚁ胣龮雦设볯閼볯膀껦躚볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣랂菣颃苣랂菣ꊂ菣躃裢ꊂ菣躃苣뮂菣讃菣ꪃ菣銂駧늉鯥鎽臣鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯鎼볯躼볯ઑ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꊼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼胣떮髩꒼臣龔裦ꦉ臣뺯臣龮雦设볯閼볯膀껦躚볯꺁铧邈觧銂뷧趁迦袁苣鎁臣銂駩蒁臣膀껥붖뻤醼볯銼胣떮髩ꖼ臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀볯鎼裢袼苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢醼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣궃菣ꮃ볯銈苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣薃臣ꮁ鷧늉臣龁닦ꢁ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯隼볯钼㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꊼ臣颍鯩鞁臣릲볯隼볯醼볯螽胣醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣릒详뚺뛦袼볯邼뷯겼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤覼臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ뫦늶苣莿룧鞁臣芀ꇥ뢅뫦늶볯醼볯膀볯邼뷯겼볯銂껦ꎸ臣뮷諥鞁臣芀铧邈臣貂臣뚺뛦銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣醼鯥붊蟥鞁臣芀냦뚺뛦讁苣몙돦銂ꫨ膂臣辁臣讂臣ꞁ蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣뮷諥鞁臣芀냦뚺뛦銂藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ諦몇觧銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣뺿臩鞁胣莿룧馁苣ꢁ臧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ볯袼볯銈苣龃菣銈볯뎼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢隃菣ꪃ菣覼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢ꊂ菣躃볯銈藩뢅苣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯銼볯躼볯ઐ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩꒼볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁鯥鎽볯鎼볯钼볯螽胣醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣銼裢讃菣궃裢閼裢閃苣躃苣랂裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯醼뷯膀볯醼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯袼볯邼뷯겼臣뒼볯ꚼ룤覼胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯钼볯趽볯覼迥뎁볯ꮄ裥邭臣讂臣袼볯螽볯銂럦ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详貾胣뚺뛦銂볯莄臣랆跥鞁臣芀菣ꪃ苣뮂菣궂苣銈菣Ꚃ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯鞼볯螽胣銼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뚺뛦궸臣ꦷ뻥ꮁ럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣꒮룦ꮁ볯ꦙ髦膂臣芀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣ꎼ뷯貽뷯钽뷯醃菣覃苣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂볯꺼臣ꢼ볯貽뫦늶臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁볯ꎼ뷯뒰뫦늶諦몇觧꾁鯥ꊽ臣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣궸鋥鞁臣芀냦뚺뛦銂藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ諦몇觧꾁ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣讂臣鮽苣꾂菣颃苣랂菣銈볯钼裢뎼苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈볯銼裢讃菣궃裢閼裢閃苣躃苣랂裢馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈菣膃菣ꮃ볯銈苣龃菣鶽裢ꊅ藩銂菥讁臣肝觨鞁臣릲臣鞁臣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯閼볯躼볯ઐ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꖼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼胣떮髩Ꞽ臣龔裦ꦉ臣뺯臣ꚁ觥風臣떮髩꒼臣龔裦ꦉ苣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ苣꒙臣ꚁ胣龮雦设볯閼볯膀껦躚볯꺁雦閳臣鎾臣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鮽볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣膃菣ꮃ볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈苣龃菣鶽裢ꊅ藩銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯隼볯邼戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼볯캚醼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯躼볯邼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯鎼볯覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈苣꾂菣颃苣랂菣覼裢鎼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㐲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 邼蓢꺁볯辽뷯銈볯銈苣꾂菣颃苣랂菣낂菣랂菣袼볯躼볯閼뷯膀볯隼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯馼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁鋦貋뫦늶볯醼볯邼뷯겼臣뒼볯ꚼ룤覼臣ꢂ菣ꮃ苣궃菣鮃菣ꆃ菣袃苣뮷諥鞁臣芀铧邈臣貂臣뚺뛦銂臣꺁룦ꚺ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣꺼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢讃菣궃苣뾰듧袼볯躼볯螽胣閼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣覂ꫨ붣鯧貾臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣궸苣ꊂ苣ꆃ苣뎃苣뚺뛦궸臣ꦷ뻥ꮁ럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯莄臣銼駦鎖胣ꆬ臣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂ꇥ뢅냦뚺뛦袼볯躼볯꺼볯ꞁ볯麛胣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣붣鋥뚺뛦ꞁ볯麛듦蒵臣膀곦ꮁꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣讂臣붙觨몛뷤銂铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯邼볯芽뷯ₒ鎽볯醼볯覼볯閼볯醼볯袼뷯銽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯ₒ趽볯醼볯覼볯邼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯馼볯覼볯઎䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꊼ⼼㹵戼㹲 邼蓢꺁껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁駧늉鯥鎽볯钼볯馼볯螽胣醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣릒详뚺뛦袼볯邼볯趽볯꺁볯ꢼ볯誏臣醼볯趽볯꺁냦꺁뫦銪럦袐觧궸볯ꮁ胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩肊볯邼볯鞼볯螽胣鎼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯袼菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鞼볯鎼뷯겼胣閼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼룤覼苣뮷諥鞁臣芀铧邈臣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣鞚触ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼볯邼볯覼臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁냦뢛苣銼볯꺁볯ꎼ뷯뚺뛦ꞁ藩Ꞁ賥鞁臣芀铧邈臣貂臣뚺뛦銂藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ諦몇觧銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣讂臣鎼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢鎼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩銂菥讁臣肝觨鞁臣몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯鎼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯芽뷯辽뷯蒽†뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯醼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 钼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢钼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢ꪅ藩誏臣꺼裢袼볯銈苣ꊂ菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮁ꿥鞁臣趉꣨꺁껦躚볯讁苣꺁鯥鎽苣膀껥붖뻤醼볯銼胣떮髩꒼臣颍鯩鞁臣릲臣뺯臣ꚁ볯銈菣膃菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅苣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ苣꒙臣ꚁ胣龮雦设볯閼볯膀껦躚볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁ菥讁臣肝觨鞁臣릲苣鞾臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯馼볯躼볯㲐牢ਾ†껥붖뻤醼볯鎼胣떮髩ꊼ臣颍鯩鞁臣몛뷤ꮁ꿥鞁臣薃臣ꮁ鷧늉臣龁닦銂뷧趁迦袁苣鎁臣銂駩蒁臣膀껥붖뻤醼볯鎼胣떮髩ꎼ臣鎾臣ꚁ胣鎼裢ꊂ菣躃裢꺼裢袼볯銈苣ꊂ菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯뎼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃苣龃菣銂菥讁臣肝觨鞁臣릲臣鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 龮雦设볯閼볯膀껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁鯥鎽臣뺯臣ꚁ觥風臣떮髩ꎼ臣颍鯩鞁臣릲苣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ苣꒙臣ꚁ胣龮雦设볯閼볯膀껦躚볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣袼볯躼볯鎼뷯膀볯馼볯覼臣꺼裢袼볯銈苣ꊂ菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯뎼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢鞃菣钃苣뎃苣龃菣銂菥讁臣肝觨鞁臣몛뷤ꢁ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鞼볯覼볯钼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯閼볯覼볯઎䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꖼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼胣떮髩Ꞽ臣颍鯩鞁臣릲臣뺯臣ꚁ觥風臣떮髩꒼臣颍鯩鞁臣릲苣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ苣꒙臣ꚁ胣龮雦设볯閼볯膀껦躚볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈苣꾂菣颃苣랂菣覼裢鎼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯鎼볯馼戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼볯캚颼볯邼볯袼뷯銽뷯膽뷯₄鎽볯銼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯颼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯馼볯覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃苣躃苣랂裢钼볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯뎼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢隃菣ꪃ菣붼裢ꪂ苣뾂菣覃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸甯ਾ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꆼ볯㲚甯㰾牢ਾ†볯莄臣ꊼ뷯莽裢겼裢ꪂ苣뾂菣覃菣ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁鋦貋뫦늶볯銼볯趽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣誏臣鎼볯邼뷯겼臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺ꫥ랷郥ꦉ룤覼臣袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯뢂苣뺂菣뾂菣袼菣궂苣뎃룤銼볯邼볯膀볯躼볯趽볯膀볯邼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ뫦늶苣莿룧鞁臣议룦銂铧邈臣龁胣议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯醼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꆬ臣뒼볯ꆼ볯醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀铧邈臣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣뚺뛦銂뿦꺸臣龁胣뒰볯銼볯趽볯覼胣ꆬ臣躁觥ꪁ鯥ꊽ臣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鎼鯥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣讂臣ꆄ觨꺁닦ꢁ臣ꚁ苣꾂苣銃菣궃裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯颼볯躼볯ઑ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꊼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯銼胣떮髩꒼臣颍鯩鞁臣릲臣뺯臣ꚁ觥風臣떮髩ꆼ臣颍鯩鞁臣릲苣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ苣꒙臣ꚁ胣龮雦设볯閼볯膀껦躚볯꺁雦閳臣鎾臣膀볯銈볯钼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢钼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢隃菣ꪃ菣覼裢ꪂ苣뾂菣覃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯뎼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂菥讁臣肝觨鞁臣릲臣鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯閼볯躼볯ઙ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꎼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯鎼胣떮髩ꊼ臣颍鯩鞁臣릲臣뺯臣ꚁ觥風臣떮髩ꊼ臣颍鯩鞁臣릲苣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ苣꒙臣ꚁ胣龮雦设볯閼볯膀껦躚볯꺁雦閳臣鎾臣膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢钼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢隃菣ꪃ菣覼裢ꪂ苣뾂菣覃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯뎼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂臧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鎼볯醼볯銼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 龮雦设볯膀껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁鯥鎽臣뺯臣ꚁ觥風臣떮髩ꎼ臣颍鯩鞁臣몛뷤銂뷧趁迦袁苣鎁臣銂駩蒁臣膀껥붖뻤醼볯鎼胣떮髩꒼臣릖돦ꮁ뻥蒁胣醼裢뮼볯銈볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈볯銼裢讃菣궃裢閼裢閃苣躃苣랂裢馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈菣膃菣ꮃ볯銈苣꾂苣銃菣궃裢ꒂ菣覃菣ꮃ裢銼볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣薃臣ꮁ鷧늉臣龁닦ꢁ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯颼볯銼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 龮雦设볯閼볯膀껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁닦ꮁ꿥鞁臣趉꣨꺁껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁닦銂뷧趁迦袁苣鎁臣銂駩蒁臣膀껥붖뻤醼볯銼胣떮髩ꢼ臣릖돦ꮁ뻥蒁胣醼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃苣躃苣랂裢钼볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯뎼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢隃菣ꪃ菣붼裢ꪂ苣뾂菣覃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯뎼裢ꮂ菣鲃菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂駧늉鯥鎽臣鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鶼볯鞼볯躼볯ઓ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꚼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯ꞁ跥ꊛ臣龁鯥鎽볯邼볯醼볯隼볯螽胣邼볯銼볯龃菣ꊃ菣覼臣릒详뚺뛦袼볯躼볯趽볯꺁볯ꢼ볯誏臣醼볯邼뷯겼臣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺ꫥ랷郥ꦉ룤覼臣膀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯躼볯궼胣邼볯隼뷯겼胣邼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀铧邈臣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣뚺뛦銂ꇥ뢅냦뚺뛦袼볯躼볯궼볯ꞁ藩Ꞁ賥鞁臣芀뫦늶苣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣讂臣醼裢뮼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢隼裢閃苣躃苣랂裢钼볯銈苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯뎼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢隃菣ꪃ菣붼裢ꪂ苣뾂菣覃菣銈苣뎃菣벃菣銈볯뎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯馼볯鎼戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼볯캚醼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯颼볯覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯貼볯銈苣랂苣궃菣궂苣ꮃ裢꺼裢뮼볯늼裢袼볯늼볯钼볯貼볯뎼裢袃菣銃菣궃苣랂裢隼볯銈菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣ꊂ菣覃⼼㹵㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㐲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 銼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ苣龃菣銈苣뾂菣벃菣袼볯醼볯隼뷯膀볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯銂볯骼볯꺁苣ꪂ苣떂菣骼냦꺁럦袐觧袼볯邼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂藥貂胣ꆬ臣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯颼볯隼뷯膀볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣랰뗦ꞁ蛥뒍臣膀볯辽뷯銈蓧뒰觧袼볯颼볯隼뷯겼胣颼볯龃菣ꊃ菣覼볯閼볯趽볯꺁苣ꪂ苣떂菣궸볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣膀곦ꮁ냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣醼볯꺁볯ꎼ뷯膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵誏臣龔郧龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ꒙軥馁苣ꢁ胩躘臣릲苣龔裦鞁臣芀戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼볯캚醼볯邼裢醼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯醼볯钼볯鎽볯馼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꆼ臣覂臣릲볯钼볯隼볯螽胣醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁닎裢꒼裢낂菣뎂菣릂뫤ꊅ藩袼볯閼뷯膀볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯銂蓧뒰볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣随苣ꖅ苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랰뗦ꞁ蛥뒍臣膀룤閃菣隌菣Ꚃ듧銈苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ믤ꂊ觧袼볯鎼볯颼볯趽볯膀볯馼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꦷ뻥ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥貁껥蚺臣膀볯辽뷯몟臣꒙軥閁苣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랰냦궸臣ꢳ藥鞁胣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀볯ꎼ볯붊蟥ꦉ苣袐苣鮁胣랆跥붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢迥뎁铧蚐ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀곦ꮁꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ꒙軥馁苣ꢁ껦ꎸ苣龔裦鞁胣鶁苣銂볯閼볯閼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯ꮁ苣讂ꃩ뢛苣ꦃ菣誸臣뺲ꏨ馁苣ꢁ닦銂铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯醼볯覼볯閼볯醼볯钽볯醼볯覼볯閼볯銼볯钽볯醼볯覼볯઎䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꎼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯讁苣꺁닦袼볯躼볯螽胣隼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶볯鎼볯趽볯꺁볯궼볯궸볯ꮁ볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣銈볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈藩뢅볯醼볯颼볯螽胣隼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯꾼볯뒼볯醼볯邼볯螽胣鞼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯꒼볯袼볯躼볯螽胣鞼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯隼뷯겼胣馼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀藩뢅苣膃菣붊蟥ꦉ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢迥뎁铧蚐ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀곦ꮁꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣馼볯込볯꺁볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ臣袂苣蚠鯧ꮂ菣ꂃ룤ꞁ닧붣臣讂臣ꆷ믩늉臣릲苣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵鞼볯醼볯邼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꎼ臣覂臣릲볯銼볯邼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣꒼볯궼볯銼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂뻨뾁胣ꆬ臣뒼볯ꆼ볯醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀藩뢅苣膃菣붊蟥ꦉ苣龔郧龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목駩뮎臣讂臣议룦銂铧邈臣膀臣貂苣뒛臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣떮髩ꮁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯钼볯躼볯ઐ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꖼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯讁苣꺁铧邈觧袼볯躼볯螽胣醼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯銈菣袃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯钼볯螽胣醼볯閼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂藥貂胣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랰뗦ꞁ蛥뒍臣龁胣鮃苣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣骃菣莃菣袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣몙돦閁臣龁胣醼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂藩뢅臣꾂苣뎃菣鞁臣궸胦꺁뷯ꢼ臣鞁臣芀藩뢅苣膃菣銂럦ꂊ臣膀铧邈臣貂臣뚺뛦銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵붣鋥뚺뛦誏臣龔郧龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목駩뮎臣讂臣议룦銂铧邈臣膀臣貂苣馼볯込볯꺁볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ臣袂苣蚠鯧ꮂ菣ꂃ룤ꞁ닧붣臣讂臣议룦銂铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯隼볯躼볯ઙ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꚼ볯㲚甯㰾牢ਾ†볯讁苣꺁껦ꎸ볯邼볯閼뷯膀볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯銂苣뾂菣벃菣袼볯閼뷯겼볯궸臣随苣벾臣膀볯邼볯낼뷯込볯袼볯躼볯邼뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꎼ뷯貽뷯钽뷯銂胩鞁臣뺿臩鞁臣芀뫦銪苣꒙軥馁苣ꢁ닧ꦉ돨ꢁ臣ꚁ껦ꎸ苣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵颼볯鞼볯馼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꚼ臣覂臣鞲觧ꪳ볯邼볯閼뷯膀볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯銂苣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂藥貂胣ꆬ臣鎼볯꺁蟨隌苣ꊂ菣袼볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯袼볯ꎼ볯궸볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣銼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢ꏩ貒뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣ꆬ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂铧蚐ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ꒙軥馁苣ꢁ껦ꎸ苣龔裦鞁胣鶁苣銂볯鞼볯閼볯銼볯閼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯ꮁ苣讂ꃩ뢛苣ꦃ菣誸臣뺲ꏨ馁苣ꢁ駧늉鯥鎽苣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵颼볯鎼볯邼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩Ꞽ臣뾪ꏨ鞁臣붙觨몛뷤袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶볯钼뷯겼臣ꆃ苣躃菣ꮃ룤覼臣銃菣ꦃ苣뎃룤뒰鋥ꦉ볯鞼볯캕겼胣銼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ꒙軥鞁胣议룦銂볯낼볯ꎼ룤ꞁ닧붣臣龁胣肉鳦꺁铧蚈苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꦡ鿥Ꞁ臣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀藩뢅苣膃菣붊蟥ꦉ苣龔郧龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목駩뮎臣膀껦ꎸ苣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣袼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂뻨뾁胣醼볯꺁볯ꎼ뷯銂럦ꂊ臣膀곦ꮁ냦袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀铧邈臣貂臣뚺뛦銂蟥邵매ꖇ臣讂臣붙觨覲鳦ꢁ臣ꚁ룤財賥袐觧銂铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯馼볯躼볯㲔牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯邼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯ꢼ볯貼볯躼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯隼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯馼볯鎽볯銼볯覼볯醼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼裢鮽볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈菣膃菣ꮃ볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈苣龃菣鶽裢鞃菣钃菣覼裢ꮂ菣邃菣뎃藩鎼볯貼볯늼볯閼볯貼볯뎼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂苣銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢銼볯銈苣ꮃ菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫甯ਾ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꆼ볯㲚甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾼뷯螽볯ꊼ뷯辽뷯辽뷯躼볯袽뷯趽⼼㹵볯貼볯邼볯鎼볯醼볯鞼볯鞼裢鞼볯醼臣讖ꓧ閁苣龁雦閳臣鎾臣ꚁ郥邈臣貂臣膀苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣궂苣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣銈菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯邼볯醼볯钼뷯膀볯躼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂藥貂臣芀볯貼볯銈苣ꊂ菣躃菣궃菣뎃볯邼볯邼볯鞼뷯겼胣邼볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯颼뷯겼胣醼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂냦誏臣龔郧龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목뿦꺸臣讂臣蒻觨꺁닦銂铧邈臣膀臣貂苣뒛臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁껦躚臣뾽铧鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵隼볯醼볯邼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꆼ臣覂臣蒻觨꺁닦袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣랂苣궃菣궂苣躃菣袼볯躼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯銼菣ꪃ菣ꮃ볯銂볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣随苣ꖅ苣龁胣ꆬ臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀菣ꪃ苣뮂菣궂苣鮃苣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯ꦙ鋦貋臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣뮷諥鞁胣龔裦閁苣龁뫦늶苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢ꏩ貒냦뚺뛦誏臣龔郧龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목뿦꺸臣讂臣릲苣龔裦鞁胣鶁苣銂鯦ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣떮髩ꮁ迥誂藥貂臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵鞼볯鎼볯邼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꊼ臣覂臣릲볯銼볯閼볯螽胣鎼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶볯鎼볯趽볯꺁볯궼볯궸볯ꮁ볯뎼볯銈볯銈뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢钼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ藩뢅볯醼볯銼볯螽胣钼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯꾼볯뒼볯邼볯鞼볯螽胣閼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯꒼볯袼볯躼볯螽胣閼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯銼볯趽볯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦릒详鞁臣芀迥鲿觧銂냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀铧邈臣貂臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵붣鋥뒰뫦늶迥뎁铧蚐ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀곦ꮁꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣议룦銂볯馼볯醼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯ꮁ苣讂ꃩ뢛苣ꦃ菣誸臣뺲ꏨ馁苣ꢁ럦蒻觨꺁닦銂铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯颼볯躼볯ઙ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩꒼볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯讁苣꺁닦袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣随苣ꖅ苣膀곦ꮁ볯ꚼ볯袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵붣鋥뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣芀铧邈臣貂臣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂铧蚐ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ莿룧馁苣ꢁ닧龔裦ꦉ苣龔裦鞁胣鶁苣銂鯦ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣떮髩ꮁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯馼볯躼볯ઐ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떮髩ꖼ볯㲚甯㰾牢ਾ†껦躚볯讁苣꺁닧龔裦ꦉ볯醼볯钼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁볯銈菣袃菣銈볯銈菣Ꞃ菣궂苣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯钼볯螽胣銼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯銂菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣随苣ꖅ苣膀껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鮃苣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣骃菣莃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ臣몙돦馁苣鎁臣銂ꫨ膂臣芀볯邼裥貾胣趏뿥ꦉ苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁臣芀铧邈臣貂臣뚺뛦銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢ꏩ貒냦뚺뛦誏臣龔郧龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목뿦꺸臣讂臣议룦銂铧邈臣龁胣议룦銂볯颼볯銼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯ꮁ苣讂ꃩ뢛苣ꦃ菣誸臣뺲ꏨ馁苣ꢁ铧邈觧銂铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯醼볯隼볯颼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꖼ臣覂臣龔裦ꦉ볯邼볯鎼볯螽胣邼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯銂볯邼볯閼볯꺁苣뾂菣벃菣込藩뢅苣膃菣뚺ꫥ랷郥ꦉ볯醼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂藥貂胣ꆬ臣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯邼볯邼볯邼뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵邃菣벃菣许臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦銂볯薽뷯覽뷯薽苣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣讂臣鞲铧邈觧銂铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯邼볯隼볯颼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩ꚼ臣覂臣鞲铧邈觧袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯钼뷯겼볯궸臣随苣ꖅ苣膀곦ꮁ볯ꎼ볯궸볯궼臣궇賥랂苣뎃볯邼볯醼볯鞼뷯겼胣邼볯钼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵붣鋥뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣龔裦閁苣龁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣龔郧龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목뿦꺸臣讂臣议룦銂铧邈臣龁胣议룦銂볯鞼볯閼볯銼볯閼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯ꮁ苣讂ꃩ뢛苣ꦃ菣誸臣뺲ꏨ馁苣ꢁ铧邈觧銂铧邈臣龁胣㲂牢ਾ†볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼†⼼畳㹰볯醼볯醼볯颼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼⼼㹵戼㹲 떮髩Ꞽ臣覂臣龔裦ꦉ볯邼볯钼볯螽胣邼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼苣钼볯鎼볯鎼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯袃菣ꢂ菣骼볯薽볯ꢼ臣뚺ꫥ랷郥ꦉ볯銼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂藥貂胣ꆬ臣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯銼볯邼뷯螽볯銂럦ꂊ臣龁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閼볯邽뷯覽룤ꞁ볯ꦙ鳩ꪛ臣龁胣ꚧꫥ銂뿦뮎臣膀뫦銪苣龜ꧧ꒙軥鞁臣芀迥鲿苣뒛臣閼鯥趏뻥鞁臣芀꟨銪苣뺿軥鞁胣뚺ꫥ銂鳧목駩뮎臣讂臣议룦銂铧邈臣龁胣议룦銂볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ꿥鲿臣讂볯ꚼ볯ꦡ苣龔裦鞁胣鶁苣銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵붣鋥뒰뫦늶臣ꦡ鿥Ꞁ臣鞁胣ꆬ臣ꢼ볯貽苣뮷諥馁苣ꢁ駧늉닧ꮜ臣鞁臣뮸ꇩ隌郥ꦉ苣龔裦鞁臣芀戼㹲 궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯₋㰠猯灵鞼볯銼볯邼戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼볯캚邼볯馼裢醼볯鎼볯趽볯颼볯覼볯醼볯钼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯隼볯覼볯銼볯邼裢銼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯鎼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯銼볯覼볯醼볯躼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ볯ꖼ苣莃苣ꒂ裢醼⼼㹵戼㹲 ꖻ룤꺁꣦隺ꧨ겖臣겜苣莃苣ꒂ臣뾽铧閁苣龁볯꾂苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤誃菣ꪃ苣ꂃꇥ貺냦貒觧袼볯覽뷯趽뷯覼胣꾂苣뎃藩肸냦貒觧袼볯薽뷯莽뷯覼胣낼볯Ꞽ볯邼볯邼볯뎼뷯螽뷯膽볯膀볯ꎼ볯銈鿥ꪳ볯ꊼ뷯莽뷯薽뷯覼胣캁銈苣꾂菣뾂菣벂볯ꊼ볯ꎼ볯覼볯낼뷯躽뷯薽뷯膽볯膀볯隼裢Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃뷯鞽뷯銽뷯袼볯辽뷯钽뷯銽볯ꖼ뷯鎽뷯辽뷯膽뷯覼볯膀볯钽뷯钽볯膽뷯袼볯膽뷯袽뷯趽볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁꣦隺苣莃苣ꒂ菣莃菣ꆂ菣뚺뛦銂ꫨ붣臣膀臣꺁苣莃苣ꒂ臣뾽铧鞁臣骼苣ꢂ菣뢅菣袃菣Ꚃ菣覸菣袃菣Ꚃ菣ꦡ뫤뒰鋥ꦉ볯馼볯閼볯螽볯膀苣ꢂ菣뢅룤뒰鋥ꦉ볯鎼볯隼볯螽볯誏臣낼볯Ꞽ볯邼볯邼볯邼볯閼볯螽볯꺁볯躼볯閼볯膀뷯ꢼ볯躼볯꺁럦袐觧芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 궼볯ꆼ裢몟돨릂菣莃苣뚺뛦銂볯躼볯趽뷯込뷯겼臣肜뗧뚺뛦莿뫥꺁臣膂臣醼볯趽뷯꺁볯ꎼ볯銈鿥ꪳ苣閼뷯겼臣꒼볯뎼볯ꢁ럦袐臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀鿥ꪳ뷤궥뫦늶苣邼볯邼볯趽볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣龁苣ꮁ볯躼볯邼뷯겼苣莃苣ꒂ菣莃菣ꆂ菣궸臣邼볯醼뷯겼臣몟돨銂럦袐臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀닎裢뮂苣것苣벃苣袼볯ꆼ볯ꖼ볯鲽ꗦ뚺뛦銂볯邼볎뷯込뷯겼臣肜뗧莿뫥꺁臣膂臣銼뷯겼臣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃룤ꮁ볯캘겼臣ꊼ볯ꎼ볯銂럦袐臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꚩ꣩隌郥ꦉ苣꒼볯뎼볯궸臣鎼볯鎼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲓猯灵궼胣醼볯閼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲖猯灵궼臣蒯鯥꺁꣧薀臣莿뫥ꞁ뫦ꎧ臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦ꊂ菣뮂苣꺁苣꾂菣벃菣뎃苣閳臣ꖻ룤ꞁ臣讂胣隼볯캐겼臣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃苣馼볯銈苣ꢂ菣鞃菣벃菣꺁郥Ꚃ苣ꮃ臣钃菣莃菣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ郥Ꚃ苣ꮃ臣膀臩麊臣貂臣莿뫥꺁ꧨ鎨賥袐觧醼볎볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣ꮁ닎裢뮂苣것苣벃苣鲽ꗦ뚺뛦銼볯캐겼迥뎁볯ꎼ볯銈鿥ꪳ臣릂菣莃苣뚺뛦銼볯캐겼苣뮷諥鞁臣芀郥Ꚃ苣ꮃ苣낕꟧鎖럦袐臣膀볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲐猯扵銂뷯貽뷯辽뷯辽뷯莽뷯躽†볯颽볯銼볯込볯趽볯邼볯ꞁ룦骮臣龁胣ꆬ臣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵銂뷯貽뷯辽뷯辽뷯莽뷯躽†볯颽볯銼볯込볯趽볯邼볯ꞁ룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꦃ菣꾂臣릖돦꾁믤许臣芁臣龁胣颼볯캐겼臣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃苣蒐苣ꢂ菣ꮁ菣骃菣袃럦ꂊ臣ꚁ菣ꦃ菣꾂臣뺯藧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣ꮁ볯캑겼臣꒼볯뎼볯誏臣銼볯캐겼臣궼볯ꆼ裢몟돨뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼⼼畳㹢苣蚽뷯閽뷯銽뷯鎽뷯膽뷯₎ꖼ뷯鎼볯邼볯ꖼ뷯钼볯閼臣겸껥鞁胣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣ꆬ臣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵銂뷯貽뷯辽뷯辽뷯莽뷯躽†볯颽볯銼볯込볯趽볯邼볯ꞁ룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†귦꺁꿥ꞅ臣릖돦꾁믤许臣芁苣芀볯邼볎볯꺁苣莃苣ꒂ菣莃菣ꆂ菣銂郥Ꚃ苣ꮃ룤ꮁ菣骃菣袃럦ꂊ臣ꚁ胣ꎭ臣뺯藧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣ꮁ볯캑겼臣꒼볯뎼볯膀볯邼볎볯꺁볯ꆼ볯ꖼ뷤궥뫦늶迥뎁볯邼볎볯꺁볯ꎼ볯銈鿥ꪳ苣袃菣꾂뫦늶苣뮷諥鞁臣芀볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲐猯扵銂뷯貽뷯辽뷯辽뷯莽뷯躽†볯颽볯銼볯込볯趽볯邼볯ꞁ룦骮臣膀菣것菣袃苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀곦ꮁ볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣蚽뷯閽뷯銽뷯鎽뷯膽뷯₎ꖼ뷯鎼볯邼볯ꖼ뷯钼볯閼臣겸껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 骤闦꺁뿦ꚺ臣겸껥閁苣龁ꧨ鎨賥袐觧ꮁ꿥鞁胣겸껥閁苣龁볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲐猯扵誏臣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼볯㲐猯扵ꒀ苣뾽铧鞁臣Ꞽ뷯膽뷯袽뷯膽뷯₄뎼뷯蚽뷯鞽뷯銽뷯袼迥꾁볯ꦼ볯覼苣뾽铧鞁臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂꣨鞮臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊼ볯ꎼ볯ꊂ菣뮂苣銈볯㲒甯㰾牢ਾ†믤许臣ꚩ雨銂鳦ꊂ菣뮂苣ꮁ뷤ꢔ臣龁볯ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣낼볯Ꞽ볯邼볯邼볯뎼뷯螽뷯膽볯膀볯궼볯꾼胣ꢼ볯낼볯뎼胣ꚼ볯醼鿥ꪳ볯늼볯ꆼ뷯蒽뷯躽뷯ꖼ볯ꖼ볯뚼볯겼볯ꆼ볯ꚼ볯銈볯꒼뷯芽뷯馽뷯ꮼ볯늼볯膀닎裢뮂苣것苣벃苣袼볯ꆼ볯ꖼ볯袼볯膽뷯隽뷯銽뷯覼迥뎁볯隼裢Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃볯ꢼ볯龃苣궃菣것菣袃胣궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯銽†볯薽뷯覽뷯薽뷯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃苣뾪ꏨ鞁胣겜苣莃苣ꒂ臣뾽铧鞁臣骼볯醼볯떅듧ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃볯邼볯邼볯궼臣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣邽볯閼胣邼볯醼볯낼볯Ꞽ볯邼볯邼볯鞽볯隽볯覼胣袼볯覼鿥ꪳ苣莃苣ꒂ菣莃菣ꆂ菣袼볯躼볯閼볯ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣邽볯閼볯誏臣袼볯覼賥袐觧鎃菣꾂菣袼볯邼뷯궼臣ꢼ볯낼볯뎼룤鎼볯薼볯궼볯꾼胣邽볯鞼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꚼ볯醼裢몟돨릂菣莃苣뚺뛦銂볯邼뷯螽볯趽볯뚺뛦ꢁ臣ꚁ볯궼볯꾼룤ꮁꫨ붣臣龁胣ꚼ볯醼裢몟돨鲽ꗦ뚺뛦銂볯邼뷯螽볯趽볯꺁苣袃菣꾂뫦늶苣몟돨ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃臣鎼볯邼迥꾁뷯込뷯겼臣肜뗧莿뫥ꮁ룥袇臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀닎裢뮂苣것苣벃苣袼볯ꆼ볯ꖼ볯鲽ꗦ뚺뛦銂볯躼볯鎼뷯螽볯趽볯꺁볯ꆼ볯ꖼ苣袃菣꾂뫦늶苣떅듧ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃臣钼볎뷯込뷯겼臣肜뗧莿뫥ꮁ룥袇臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꚩ꣩隌郥ꦉ苣醼볯趽볯ꞁ볯궼볯꾼臣뚺꟨鞁臣芀賥袐觧銂鯦ꮁ볯鞼볯캕궼胣醼볯躼볯躽볯袼볯鎼볯閼韃볯覽菣것菣袃룤꺁鳦芵賥袐觧莿뫥覼臣蒯鯥꺁꣧薀臣莿뫥ꞁ賥袐觧鎃菣꾂菣궸臣貸蟩鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜苣莃苣ꒂ臣릖돦꾁믤许臣芁苣骼볯閼볎볯꺁볯ꆼ볯ꖼ뷤궥뫦늶苣馼볯銈苣ꢂ菣鞃菣벃菣꺁郥Ꚃ苣ꮃ룤ꮁ菣骃菣袃럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣ꮁ胣뢁諦閁苣龁뿦ꚺ臣銼볎볯꺁ꧨ鎨賥袐觧銂菣骃菣袃臣龁胣ꆬ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ迥뎁볯ꆼ볯ꖼ苣钃菣莃苣벃볯邽뷯邽뷯钽뷯辽뷯覼臣랷郥鞁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀곦ꮁ郥Ꚃ苣ꮃ臣醼볯캐겼臣ꚼ볯醼鿥ꪳ뷤궥뫦늶苣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ郥Ꚃ苣ꮃ臣趛藥銂볯辽뷯膽뷯鎽뷯膽뷯趛藥覅뫥袨볯ꖼ뷯鎼볯邼뷯趽볯ꖼ뷯閼볯邼뷯趽볯誸臣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖룦骮臣膀볯蚈雩钚臣趛藥銂ꫨ뾁迥ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꎭ臣뺯藧꺁雦閳臣ꖻ룤ꞁ臣讂볯醼볯캕겼臣ꊼ볯ꎼ볯鲽ꗦ뚺뛦銂귦꺁꿥ꞅ臣鞁臣뾽铧閁苣讂臣趁郥Ꚃ苣ꮃ룤ꮁ菣骃菣袃臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣ꮁ볯캒겼臣鎃菣꾂菣銂菣骃菣袃臣龁胣ꆬ臣鎃菣꾂菣誏臣ꊼ볯ꎼ볯銂菣骃菣뾂菣ꞁ럦袐臣膀껥ꦸ臣銼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣ꮁ볯邼볎볯꺁볯뎼볯몟돨鲽ꗦ뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣낼뷯貽뷯銽뷯钽뷯銽鯨覅藥ꚺ꣨袼볯颽볯馼볯躽뷯込볯趽볯銼볯躽뷯覼룤ꞁ껥ꦸ臣趛藥銂룦骮臣膀볯蚈雩钚臣趛藥銂ꫨ뾁迥ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 骤闦꺁뿦ꚺ臣겸껥閁苣龁ꧨ鎨賥袐觧ꮁ꿥鞁胣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼⼼畳㹢迥뎁볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢룦骮胥銂뷤ꢔ臣ꚁ볯銽뷯邽뷯邽뷯蒽†볯辽뷯钽뷯膽뷯薽볯袏臣낼볯늼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣袨껧鞁臣芀ꧨ鎨賥袐觧ꮁ꿥鞁胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢諦뚈苣ꖻ룤꺁苣蚁臣몱껥鞁臣骼郥隌郥ꦉ뿦ꚺ迥뎁귦꺁꿥ꞅ臣뺯臣膀鿥ꪳ臣蚈꟨龀뫥袼볯㲶畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵膀臣鎁臣覽볯캝궼臣誁臣讂賥袐觧莿뫥覼臣캯趛藥込铎駦鎖볯蚈볯ꢁ臣ꚁ룦骮臣貂臣芀裥ꎧ胩ꚺ볯뚼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢볯銂胣캁궼臣ꒂ菣銃菣뾂菣莿뫥꺁雩낕臣鞁臣鞃菣莃菣鞁臣뮼볯붼胣ꆬ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢苣뮼볯붼꿥뚼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢臣낂菣閃臣ꆬ臣覭볥銂臩ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣몱껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 림볯膽볯㲶畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯膽뷯㲘猯扵込볯閼볯讼볯钼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼볯뢼볯ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽⼼畳㹢볯覼戼㹲뮼臣鎁臣閼볯鶼鿥ꪳ뿦ꚺ볯캈궼볯鶁臣ꚁ볯钼볯몟돨꺁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯扵袼볎볯覼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣ꎻꇨ蒚賥袐觧銂觥風臣龮雦设볯閼볯誏臣醼볯馼臣風볨꺁雦閳臣鎾臣ꚁꧨ鎨臣膀룦骮臣貂臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢迥뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲉猯扵ꒀ苣ꖻ룤꺁ꇨ醼볯ꮁ꣨覼臣讂胣릉껥꺁胥銂뇦骮臣讂臣膂臣뾽铧鞁臣릖돦꾁详Ꞽ蛥꺁菣莃菣벃裥薆臣辦껥閁苣ꚁ臣讂볯设臣낁胣袼볯閼볯覼臣膀臣꺁곦꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ臣龮雦设볯閼볯ꮁ꣨覼臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣貂臣鎁臣銂ꓧ馁볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㔲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㔲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㔲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㔲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㔲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ볯ꖼ臣ꚼ볯醼볯醊裥ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ겜苣莃苣ꒂ臣ꆬ臣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣龁볯ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣낼볯Ꞽ볯邼볯邼볯뎼뷯螽뷯膽볯膀볯궼볯꾼胣ꢼ볯낼볯뎼胣ꚼ볯醼鿥ꪳ볯늼볯ꆼ뷯蒽뷯躽뷯ꖼ볯ꖼ볯뚼볯겼볯ꆼ볯ꚼ볯銈볯꒼뷯芽뷯馽뷯ꮼ볯늼볯膀닎裢뮂苣것苣벃苣袼볯ꆼ볯ꖼ볯袼볯膽뷯隽뷯銽뷯覼迥뎁볯隼裢Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃볯ꢼ볯龃苣궃菣것菣袃胣궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯銽†볯薽뷯覽뷯薽뷯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦ꊂ菣뮂苣ꮁ믤许臣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃苣뾪ꏨ鞁胣뾽铧鞁臣骼볯醼볯떅듧ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃볯邼볯邼볯궼臣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣邽볯閼胣邼볯醼볯낼볯Ꞽ볯邼볯邼볯鞽볯隽볯覼胣袼볯覼鿥ꪳ苣莃苣ꒂ菣莃菣ꆂ菣袼볯躼볯閼볯꺁藩뢅菣袃菣Ꚃ菣膀뷯ꢼ볯覼迥뎁볯鎼볯隌郥ꦉ臣鎃菣꾂菣袼볯邼뷯궼臣ꢼ볯낼볯뎼룤鎼볯薼볯궼볯꾼胣邽볯鞼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꚼ볯醼裢몟돨릂菣莃苣뚺뛦銂볯邼뷯螽볯趽볯뚺뛦ꢁ臣ꚁ볯궼볯꾼룤ꮁꫨ붣臣龁胣ꚼ볯醼裢몟돨鲽ꗦ뚺뛦銂볯邼뷯螽볯趽볯꺁苣袃菣꾂뫦늶苣몟돨ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃臣鎼볯邼볎뷯込뷯겼臣肜뗧莿뫥ꮁ룥袇臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀닎裢뮂苣것苣벃苣袼볯ꆼ볯ꖼ볯鲽ꗦ뚺뛦銂볯躼볯鎼뷯螽볯趽볯꺁볯ꆼ볯ꖼ苣袃菣꾂뫦늶苣떅듧ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃臣钼볎뷯込뷯겼臣肜뗧莿뫥ꮁ룥袇臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꚩ꣩隌郥ꦉ苣꒼볯뎼볯궸臣醼볯趽볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣隌郥ꦉ苣뒛臣钼볯閼볎볯鲀볯躼볯閼볎볯袼볯鎼볯閼韃苣꾂菣벃菣뎃苣鞃菣벃菣궸臣肜뗧隌郥ꦉ뿦ꚺ볯꺁꿧늛臣꺨胣꺁뿦ꚺ臣鎃菣꾂菣궸臣貸蟩鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜苣莃苣ꒂ臣릂苣ꪃ菣讃菣낂雦閳臣ꖻ룤ꞁ臣ꎁ臣骼볯閼볎볯꺁볯ꆼ볯ꖼ뷤궥뫦늶苣馼볯銈苣ꢂ菣鞃菣벃菣꺁郥Ꚃ苣ꮃ룤ꮁ菣骃菣袃럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣ꮁ胣뢁諦閁苣龁뿦ꚺ臣銼볎볯꺁ꧨ鎨賥袐觧銂菣骃菣袃럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꚩ꣩隌郥ꦉ迥뎁볯ꆼ볯ꖼ苣钃菣莃苣벃臣랷郥鞁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀곦ꮁ郥Ꚃ苣ꮃ臣醼볯캐겼臣ꚼ볯醼鿥ꪳ뷤궥뫦늶苣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ菣것菣袃苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣꺁鯨覅苣겼볯겼†뷯躽뷯貽뷯鎽뷯袼볯颽볯隼볯躽뷯込볯趽볯鎼볯躽뷯覼룤ꞁ룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꦃ菣꾂臣릖돦꾁믤许臣芁臣龁胣醼볯캕겼臣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃苣隃菣뎃苣뺯藧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣貂苣릁臣蒐苣ꢂ菣궸臣钃菣莃菣뮷諥鞁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣ꮁ胣銼볎볯꺁菣銃苣ꮃ迥뎁볯邼볎볯꺁볯뎼볯銈鿥ꪳ뷤궥뫦늶苣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ菣것菣袃苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣趛藥銂볯ꪼ볯€膽뷯膽뷯馽뷯钽볯ꖼ뷯鎼볯邼뷯趽볯ꖼ뷯閼볯邼뷯趽볯誸臣꒮룦ꞁ룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†귦꺁꿥ꞅ臣릖돦꾁믤许臣芁臣龁胣醼볯캕겼臣ꊼ볯ꎼ볯鲽ꗦ뚺뛦銂胣ꎭ臣뺯藧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣貂苣릁臣蒐苣ꢂ菣궸臣钃菣莃菣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ郥Ꚃ苣ꮃ臣銼볎볯꺁菣銃苣ꮃ苣钃菣莃菣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ菣銃苣ꮃ迥뎁볯ꆼ볯ꖼ苣钃菣莃苣벃臣랷郥鞁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀곦ꮁ郥Ꚃ苣ꮃ臣醼볯캐겼臣ꚼ볯醼鿥ꪳ뷤궥뫦늶苣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ胣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁苣芀곦ꮁ鯨覅볯ꚼ볯覼苣겼볯겼†뷯躽뷯貽뷯鎽뷯袼볯颽볯隼볯躽뷯込볯趽볯鎼볯躽뷯覼룤ꞁ룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨ鎨賥袐觧ꮁ꿥鞁胣醊裥薼臣ꖻ룤꺁苣蚁臣蒐뿦ꚺ臣誁臣ꚁ룦骮臣龁볯㲚牢ਾ†諦뚈볯鶼戼㹲뮼볯ꦼ볯隌郥ꦉ볯銈볯ꦼ볯ꂲ臣뺯藧覼볯込볯袼볯ꦼ볯ꎭ臣뺯藧覼裢ꚼ볯袼단꺁꿥ꞅ볯붼胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼볯ꪜ뫦꺁諦뚈볯ꒀ臣뺯藧讁苣몌裥趸迥붃臣芁苣膀믤许臣ꢡ룤ꮁ觢鎼볯薼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣醼볯邼볯銂뛨袁苣醊裥薼胥꾁룦骮ꫨ鞮꿧늛蛥ꞁ볯邼볯薼臣覂賥ꖈ룤꾏菨ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣ꎻꇨ蒚賥袐觧銂觥風臣龮雦设볯隼볯궸臣風볨꺁雦閳臣鎾臣ꚁꧨ鎨臣貂胣邵黦꾁믤许臣ꢡ볯隼臣風볨閁苣讂胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㘲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㘲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㜲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㜲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㜲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊼ볯ꎼ볯醊裥薼臣ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†鳦ꊂ菣뮂苣ꮁ믤许臣ꚩ雨銂뷤ꢔ臣龁볯骼藩뢅菣袃菣Ꚃ菣膀볯ꖼ볯颼볯邼볯袼볯覽뷯趽뷯覼胣꒼볯뎼볯膀볯ꖼ볯ꖼ볯膀볯ꆼ뷯蒽뷯躽뷯覼裢ꖼ볯꺼볯꒼볯ꖼ볯銈볯꒼뷯芽뷯馽뷯₌ꮼ裢ꊂ菣覃볯몟돨膀닎裢뮂苣것苣벃苣袼볯ꆼ볯ꖼ볯袼볯膽뷯隽뷯銽뷯覼迥뎁볯隼裢Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃볯ꢼ볯龃苣궃菣것菣袃胣궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯銽†볯薽뷯覽뷯薽뷯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦ꊂ菣뮂苣ꮁ믤许臣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃苣뾪ꏨ鞁胣뾽铧鞁臣骼볯醼볯떅듧ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃볯邼볯邼볯궼臣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣邽볯閼胣邼볯醼볯낼볯Ꞽ볯邼볯邼볯鞽볯隽볯覼胣袼볯覼鿥ꪳ苣莃苣ꒂ菣莃菣ꆂ菣袼볯躼볯閼볯꺁藩뢅菣袃菣Ꚃ菣膀뷯ꢼ볯覼迥뎁볯鎼볯隌郥ꦉ臣鎃菣꾂菣袼볯邼뷯궼臣ꢼ볯낼볯뎼룤鎼볯薼볯궼볯꾼胣邽볯鞼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 몟돨릂菣莃苣뚺뛦銂볯邼뷯螽볯趽볯뚺뛦ꢁ臣ꚁ볯궼볯꾼룤ꮁꫨ붣臣龁胣몟돨鲽ꗦ뚺뛦銂볯邼뷯螽볯趽볯꺁苣袃菣꾂뫦늶苣몟돨ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃臣鎼볯邼볎뷯込뷯겼臣肜뗧莿뫥ꮁ룥袇臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀닎裢뮂苣것苣벃苣袼볯ꆼ볯ꖼ볯鲽ꗦ뚺뛦銂볯躼볯鎼뷯螽볯趽볯꺁볯ꆼ볯ꖼ苣袃菣꾂뫦늶苣떅듧ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃臣钼볎뷯込뷯겼臣肜뗧莿뫥ꮁ룥袇臣讂臣ꢁ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꚩ꣩隌郥ꦉ苣꒼볯뎼볯궸臣醼볯趽볯뺁臣뚺꟨鞁臣芀賥袐觧銂鯦ꮁ볯邼볯캕궼胣钼볯邼볯캕궼볯醼볯躼볯쎕릂苣ꪃ菣讃菣낂菣것菣袃룤꺁鳦芵賥袐觧莿뫥覼臣蒯鯥꺁꣧薀臣莿뫥ꞁ菣銃苣ꮃ룤ꮁ룥袇臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦ꊂ菣뮂苣꺁苣꾂菣벃菣뎃苣릖돦꾁믤许臣芁臣龁볯醼볯캕겼臣ꊼ볯ꎼ볯鲽ꗦ뚺뛦銂볯隼裢Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣蒐苣ꢂ菣궸臣钃菣莃菣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ郥Ꚃ苣ꮃ臣膀臩麊臣貂臣莿뫥꺁볯캒겼臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣钃菣莃菣뮷諥鞁臣芀곦ꮁꧨ鎨賥袐觧誏臣ꊼ볯ꎼ볯銂菣骃菣뾂菣ꞁ럦袐臣膀껥ꦸ臣銼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣ꮁ볯邼볎볯꺁볯뎼볯몟돨鲽ꗦ뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀곦ꮁ郥Ꚃ苣ꮃ臣趛藥銂볯ꪼ볯€膽뷯膽뷯馽뷯钽볯ꖼ뷯鎼볯邼뷯趽볯ꖼ뷯閼볯邼뷯趽볯誸臣꒮룦ꞁ룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꦃ菣꾂臣릖돦꾁믤许臣芁臣龁胣醼볯캕겼臣ꊂ菣뮂苣邃菣閃苣벃苣隃菣뎃苣뺯藧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣貂苣蒐苣ꢂ菣궸臣钃菣莃菣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ郥Ꚃ苣ꮃ臣銼볎볯꺁菣銃苣ꮃ迥뎁볯邼볎볯꺁鿥ꪳ뷤궥뫦늶苣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ菣것菣袃苣꒮룦ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣趛藥銂볯ꪼ볯€膽뷯膽뷯馽뷯钽볯ꖼ뷯鎼볯邼뷯趽볯ꖼ뷯閼볯邼뷯趽볯誸臣겸껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꎭ臣뺯藧꺁雦閳臣ꖻ룤ꞁ臣ꎁ臣骼볯閼볎볯꺁볯ꆼ볯ꖼ뷤궥뫦늶苣膀귦꺁꿥ꞅ臣鞁臣뾽铧閁苣讂郥Ꚃ苣ꮃ룤ꮁ菣骃菣袃럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣ꮁ볯캒겼臣鎃菣꾂菣銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣鎃菣꾂菣誏臣ꊼ볯ꎼ볯銂菣骃菣뾂菣ꞁ럦袐臣膀껥ꦸ臣銼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꆬ臣蒐苣ꢂ菣ꮁ볯邼볎볯꺁鿥ꪳ뷤궥뫦늶苣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ胣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀곦ꮁ鯨覅볯ꚼ볯覼苣겼볯겼†뷯躽뷯貽뷯鎽뷯袼볯颽볯隼볯躽뷯込볯趽볯鎼볯躽뷯覼룤ꞁ룦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨ鎨賥袐觧ꮁ꿥鞁胣醊裥薼臣ꖻ룤꺁苣蚁臣蒐뿦ꚺ臣誁臣ꚁ뇦骮臣龁볯㲚牢ਾ†諦뚈볯鶼戼㹲뮼볯ꦼ볯隌郥ꦉ볯銈볯ꦼ볯ꂲ臣뺯藧覼볯込볯袼볯ꦼ볯ꎭ臣뺯藧覼裢ꚼ볯袼단꺁꿥ꞅ볯붼胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼볯ꪜ뫦꺁諦뚈볯ꒀ臣뺯藧讁苣몌裥趸迥붃臣芁苣膀믤许臣ꢡ룤ꞁ觢鎼볯薼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁믤ꢡ髧隌郥ꦉ苣趉꣨龮雦设볯隼볯궸臣風볨꺁雦閳臣鎾臣ꚁꧨ鎨臣貂胣邵黦꾁믤许臣ꢡ볯鞼臣風볨閁苣讂胣겸껥ꒀ臣꒪럥薼臣슯醼볯薼臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㠲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㈰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ볯ꖼ苣莃苣ꒂ볯ꎼ볯늼볯낼볯㲉甯㰾牢ਾ†鳦ꊂ菣뮂苣銂볯ꖼ볯ꖼ볯袼苣뾂菣낂迥ꞅ볯隼볯銈볯膀볯꾼볯₰꺼뷯躼볯ꎼ볯鎼볯芏藧鮼볯銽뷯辽뷯覽뷯蚽뷯貼볯躼볯겼뷯馽볯ꪼ볯ꆼ볯貼볯辽뷯貽뷯莽뷯貼볯躼迥뎁볯膽뷯螽볯ꪼ볯貼胣낖鯨覅駧龔鿥ꪳ臣袂苣钠ꧧ閁苣龁뗧鮏臣鞃菣ꆃ菣鞃苣뎃볯袼菣궃裢캒銈苣꾂菣뾂菣벂볯꺁鯨붙裥ꎧ뷤ꢔ胣膀볯覽뷯莽뷯薽뷯覽뷯钽뷯馽볯袼볯邼볯邼볯뚼뷯貽볯鎼볯貼뷯躼볯銼볯閼볯覼臣袂苣龮雦閁苣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鯦ꮁ藥鎽髧ꮁ臣膀볯隼苣ꢂ菣鞃菣벃菣궸臣閼볯캐겼臣龮雦閁苣龁苣莃苣ꒂ臣膀뗧鮏臣떅듧銂뷤ꢔ臣ꚁ볯莽뷯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯袼볯躽뷯覼裢늼裢늼裢꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵讁苣궼뷯膽裢뎼裢ꖼ裢뚼裢꺼裢겼裢꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁뷥邈苣겸껥馁苣鎁臣ꮁ苣誂껥辇臣貂苣銃菣ꊼ볯ꎼ볯銈볯꺁듦Ꞁ臣뺯臣讂ꧨ鎨賥袐觧꺁諥鲞苣閩뻤鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꚩ꣩隌郥ꦉ胣뺯藧隌郥ꦉ迥꾁냦袼꿥ꞅ볯銂볯躼볯馼볯꺁藩뢅菣袃菣Ꚃ菣袼뷯ꢼ볯躼볯覼迥뎁볯躼볯閼볎뷯꺁볯ꆼ볯ꖼ裢醼苣ꮐ鳦馁苣邃菣閃苣벃臣뮷諥鞁臣芀곦ꮁ蟨놷鯨覅臣袂苣趛藥겸껥鲤蟥閳臣隌郥ꦉ臣ꢦ껥銂胣떅듧뮴胦銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣辦껥閁苣龁돦랕臣誁臣讂룦骮胥ꮁ苣誂菣Ꞃ菣꾂臣龁胣鶁臣貾胣鞼볯閼볎볯꺁鿥ꪳ볯莽뷯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯銈볯袼볯躽뷯覼裢늼裢늼裢꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣趏뿥銂雩讧臣膀럦袐觧銂볯鞼蓢ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀꿥ꞅ臣몟뫥겸껥꺁臣膂臣趏뿥랷郥ꦉ臣覂鿥ꪳ苣膜臣龁胣ꒂ菣궂菣馃菣袃鯧貾臣膀迥鲿铧邈觧궼뷯膽裢뎼裢ꖼ裢뚼裢꺼裢겼裢꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ苣誂铦몇臣貂苣趛藥蚯뫥銂胣龃苣궃菣것菣袃ꫨ뾁迥誂ꧦ袼볯貽뷯銽뷯貼볯薽뷯膽뷯覼苣뾽铧鞁臣캦薽뷯鶼볯銼볯躽뷯誏臣캳薽뷯鶼볯邼볯躽뷯ꮁ臣蒁臣겸껥鞁臣芀꣦隺臣醊裥芏藧隌郥ꦉ臣꾼볯馼볯銈볯ꞁ臣誂胣鶁苣꾁臣辁臣讁臣莿뫥ꞁ郥龮꣩ꮁ臣蒁臣ꚩ꣩閁苣ꚁ胣鶁苣讁苣鶁臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂꣨鞮臣龁諦뚈鯦骷苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣ꎻꇨ蒚賥袐觧꾁觥風臣龮雦设볯隼볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣ꚩ꣩閁苣膀뗧鲞苣ꖻ룤꺁ꇨ醼볯ꮁ꣨覼臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貵迥鞲ꏨꦉ臣릉껥꺁藦颧臣鞁臣膀껥붖뻤銼볯궸臣誁臣讂苣蚁臣뾪ꏨ閁苣龁賥袐觧莼볯钼볯꺁볯邼볯趽뷯銂胣膍裥ꮁ뻥覲ꃧ鞁臣ꦃ苣袃菣릂臣ꢁ苣ꮁꫨ붣臣ꚁ胣辷蟩閼볯邼胣閼볯邼뷯螽苣躸臣ꚁ胣떂苣몂볯꺁菣벃菣늂菣ꮂ菣뮂菣銂藥ꮡ臣龁胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†믤誸臣躘듧꾁鳦몙飦꺁軥蚐苣馕ꓧ鞁胣龮雦设臣랅뷤隌臣꺛髧꺁臣膂臣邏뻤閁苣龁臣膀鳦몙飦꺁껥붖臣膀믤许臣讫뇦薠迥뎁臣貂苣꺁郥覭觧꺁꿧늛蛥ꮁ藥讂臣릁臣꺁胩뢸臣覤鯦ꦉ胣ꦁ뿥ꦉ迥뎁볯袏臣꺿ꏩꦉ苣薌郥馁苣鎁臣貁郧ꎧ臣貂苣ꞁ臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㌰〱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㤰㘱⸷楴≦㈾〰㔸㤰㘱⸷楴쉦゠〰ㄳ㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰〵ㄹ㜶琮晩㸢〲㠰〵ㄹ㜶琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬