(57)【要約】本発明は、例えばＲＵＰ２５受容体に対するアゴニストとして有用な薬理学的特性を示す式（Ｉａ）の特定の縮合ピラゾール誘導体および薬学的に許容できるその塩に関する。本発明の化合物を含有する医薬組成物、ならびに本発明の化合物および組成物を、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、２型糖尿病、シンドロームＸなどを含む代謝関連障害の処置に使用する方法も本発明によって提供される。さらに、本発明は、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、フィブラート、ＬＤＬ異化促進剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、インスリン分泌促進剤、ＤＰ受容体アンタゴニストなどのクラスに属する薬剤などのその他の活性薬剤と組合せた、本発明の化合物の使用も提供する。2008525476.tif 000511
2008525476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
2008525476.tif 000504
の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物であって、ここで、
ＸはＮであり、かつＺはＣＲ７であるか、またはＸはＣＲ７であり、かつＺはＮであり；
Ｒ１およびＲ４は、それぞれＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、アミノ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオアミド、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、およびチオールからなる群から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、アミノ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオアミド、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルアミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、複素環−オキシ、複素環スルホニル、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる群から独立して選択され；ここで、該Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されているか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが共に結合する炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、およびチオールからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、またはテトラゾール−５−イルである、
化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、アミノ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオアミド、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルアミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、複素環−オキシ、複素環スルホニル、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる群から独立して選択され、ここで、該Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ４が相互にシスである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮであり、ＺがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボ−Ｃ１〜６アルコキシまたはカルボキシである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮであり、ＺがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボキシである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮであり、ＺがＣＲ７であり、Ｒ７がテトラゾール−５−イルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボ−Ｃ１〜６アルコキシまたはカルボキシであり、ＺがＮである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボキシであり、ＺがＮである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＲ７であり、Ｒ７がテトラゾール−５−イルであり、ＺがＮである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨまたはハロゲンである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＨである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がＨまたはハロゲンである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がＨである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ４が共にＨである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５がＨまたはハロゲンである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がＨである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６がＨまたはハロゲンである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がＨである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６が共にＨである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれＨである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択され、ここで、該Ｃ１〜６アルキルが、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されている、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンであり、ここで、該Ｃ１〜６アルキルが、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されている、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３がＨ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、またはフェニルであり、ここで、該Ｃ１〜６アルキルが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ヒドロキシル、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されているか、または
Ｒ２およびＲ３が、それらが共に結合する炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル基を形成する、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３がＨ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはフェニルであり、ここで、該Ｃ１〜６アルキルがＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されている、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ３がＨ、ＣＨ３、またはベンジルである、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ３がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジル、フェニル、またはフェノキシメチルである、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がＨもしくはＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジル、フェニル、フェノキシメチル、メチルスルファニルメチル、エトキシメチル、シクロプロピル、１−ブト−２−エニル、もしくはアリルであるか、または
Ｒ２およびＲ３が、それらが共に結合する炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル基を形成する、
請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸがＮであり、かつＺがＣＲ７であるか、ここでＲ７が、カルボキシル、−ＣＯ２Ｅｔ、もしくはテトラゾール−５−イルであり、または
ＸがＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は、カルボキシル、−ＣＯ２Ｅｔ、もしくはテトラゾリルである、かつＺがＮであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれＨであり；
Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジル、フェニル、もしくはフェノキシメチルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物；あるいは薬学的に許容できるその塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項２９】
ＸがＮであり、ＺがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボキシル、−ＣＯ２Ｅｔ、もしくはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれＨであり；
Ｒ２がＨもしくはＣＨ３であり；
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジル、フェニル、もしくはフェノキシメチルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
ＸがＮであり、ＺがＣＲ７であり、かつＲ７がカルボキシルであるか；または
ＸがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボキシルもしくはテトラゾール−５−イルであり、かつＺがＮであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれＨであり；
Ｒ２がＨもしくはＣＨ３であり；
Ｒ３がＨ、ＣＨ３、もしくはベンジルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容できるその塩、水和物、または溶媒和物。
【請求項３１】
構造：
【化２】
2008525476.tif 000505
【化３】
2008525476.tif 000506
【化４】
2008525476.tif 000507
を有する、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項３２】
構造：
【化５】
2008525476.tif 000508
を有する請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項３３】
３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸、
１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸、および
４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
３ｂおよび４ａ、または１ａおよび５ａに割り当てられる２つの炭素についての立体配置が共にＲである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１，１−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；および
１−ベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−イソブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−ブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−ペンチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−プロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−メトキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−エチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；
１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−フェニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−フェニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−エチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−ペンチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−イソプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−エチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−メトキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−ヒドロキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；および
１−ヒドロキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
１−メチルスルファニルメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−エトキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−シクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−スピロシクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
（Ｅ）−１−プロペニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
（Ｚ）−１プロペニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
１−フェノキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
スピロ［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロペンタン］−４−カルボン酸；
スピロ［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロヘキサン］−４−カルボン酸；
１−アリル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；および
４−メチル−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸；
１−シクロプロピルメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
１−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
１−エチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
１−プロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
１−イソブチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
１−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
１−ベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
１−ペンチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
１−ブチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
１−イソプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
１−フェノキシメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
１−メトキシメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；および
［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−イル］−メタノール；
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
１−シクロプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
１−スピロシクロプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
（Ｅ）−１−プロペニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
（Ｚ）−１−プロペニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
５−（スピロ−［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロペンタン］−４−イル）−１Ｈ−テトラゾール；
５−（スピロ−［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−１Ｈ−テトラゾール；および
１−アリル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
１ａに割り当てられる炭素についての立体配置がＲであり、５ａに割り当てられる炭素の立体配置がＳである、請求項３５から３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
１に割り当てられる炭素に結合した優先的な基についての立体配置がｅｎｄｏである、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
１に割り当てられる炭素に結合した優先的な基についての立体配置がエキソである、請求項３１から４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物を薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項４４】
α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、フィブラート、ＬＤＬ異化促進剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、インスリン分泌促進剤、チアゾリジンジオン、およびＤＰ受容体アンタゴニストからなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
代謝関連障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物または請求項４３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項４６】
代謝関連障害の処置方法であって、そのような処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物とＤＰ受容体アンタゴニストとを投与することを含む方法。
【請求項４７】
前記ＤＰ受容体アンタゴニストが、
【化６】
2008525476.tif 000509
【化７】
2008525476.tif 000510
からなる群、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＲＵＰ２５受容体を調整する方法であって、該受容体を請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項４９】
ＲＵＰ２５受容体の調整を必要とする個体における代謝関連障害を処置するためにＲＵＰ２５受容体を調整する方法であって、該受容体を治療有効量の請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項５０】
前記化合物がアゴニストである、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記アゴニストが部分アゴニストである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
アテローム性動脈硬化症の処置を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、該患者に、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物を、アテローム性動脈硬化症を処置するために有効な量で投与することを含む方法。
【請求項５３】
異脂肪血症の処置を必要とするヒト患者における異脂肪血症を処置する方法であって、該患者に、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物を、異脂肪血症を処置するために有効な量で投与することを含む方法。
【請求項５４】
個体におけるＨＤＬを上昇させる方法であって、該個体に治療有効量の、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５５】
前記個体が哺乳動物である、請求項４５から４７および４９から５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
治療によるヒトまたは動物の身体の代謝関連障害の処置方法に使用するための、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
治療によるヒトまたは動物の身体の代謝関連障害の処置方法に使用するための、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物であって、該代謝関連障害が、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、肥満、耐糖能障害、アテローム性疾患、高血圧、脳卒中、シンドロームＸ、心疾患、および２型糖尿病からなる群から選択される、化合物。
【請求項６０】
治療によるヒトまたは動物の身体の代謝関連障害の処置方法に使用するため、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物であって、該代謝関連障害が、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、および２型糖尿病からなる群から選択される、化合物。
【請求項６１】
治療によるヒトまたは動物の身体のアテローム性動脈硬化症の処置方法に使用するための、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
治療によりヒトまたは動物の身体のＨＤＬを上昇させる方法に使用するための、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
代謝関連障害の処置に使用するための薬剤を製造するための、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、肥満、耐糖能障害、アテローム性疾患、高血圧、脳卒中、シンドロームＸ、心疾患、および２型糖尿病からなる群から選択される代謝関連障害の処置に使用するための薬剤を製造するための、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
アテローム性動脈硬化症の処置に使用するための薬剤を製造するための、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６６】
個体におけるＨＤＬ上昇に使用するための薬剤を製造するための、請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６７】
請求項１から４２のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、例えばニコチン酸受容体であるＲＵＰ２５受容体に対するアゴニストとして有用な薬理学的特性を示す特定の縮合ピラゾール誘導体および薬学的に許容できるその塩に関する。１つまたは複数の本発明の化合物を含有する医薬組成物、ならびに本発明の化合物および組成物を、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、２型糖尿病、シンドロームＸなどを含む代謝関連障害の処置に使用する方法も本発明によって提供される。さらに、本発明は、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、フィブラート、ＬＤＬ異化促進剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、インスリン分泌促進剤、チアゾリジンジオン、ＤＰ受容体アンタゴニストなどのクラスに属する薬剤などのその他の活性薬剤と組合せた、本発明の化合物の使用も提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
抗脂肪分解剤としての本発明の化合物
アテローム性動脈硬化症および脳卒中は、米国における男性および女性両方の死因の第１位および第３位である。２型糖尿病は、深刻で、広範囲にわたる、増加中の公衆の健康問題である。高レベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールまたは低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールは、独立してアテローム性動脈硬化症および関連する心血管病態の危険因子である。さらに、高レベルの血漿遊離脂肪酸はインスリン抵抗性および２型糖尿病と関連する。ＬＤＬコレステロールを減少させ、ＨＤＬコレステロールを増加させ、かつ血漿遊離脂肪酸を減少させるための一戦略は、脂肪組織における脂肪分解を阻害することである。このアプローチは、脂肪分解における律速酵素であるホルモン感受性リパーゼの調節を伴う。脂肪分解剤は細胞性ｃＡＭＰレベルを増加させ、それは脂肪細胞内のホルモン感受性リパーゼの活性化に導く。これとは対照的に、細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させる薬剤は抗脂肪分解性であろう。
【０００３】
ちなみに、細胞性ｃＡＭＰレベルの増加が脂肪細胞からのアディポネクチン分泌をダウンレギュレーションすることも注目に値する［Ｄｅｌｐｏｒｔｅ，ＭＬら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ（２００２）７月］。血漿アディポネクチンレベル低減はアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、および２型糖尿病を含む代謝関連障害に関連している［Ｍａｔｓｕｄａ，Ｍら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２００２）７月およびその中に概説されている文献］。
【０００４】
ニコチン酸（ナイアシン、ピリジン−３−カルボン酸）は、健康、成長、および生殖のために人体に必要とされる水溶性ビタミンであり、ビタミンＢ複合体の一部である。ニコチン酸は、異脂肪血症の処置のために使用された最古の薬物の１つでもある。ニコチン酸は上に挙げた脂質パラメータの事実上全てに好都合に影響する点で有益な薬物である［非特許文献１］。アテローム硬化性心血管疾患の治療または予防におけるニコチン酸の利点は、６回の主要な臨床試験に記録されている［非特許文献２］。ニコチン酸およびアシピモックスなどの関連誘導体が近年論じられている［非特許文献３］。ニコチン酸のさらなるアナログまたは誘導体の構造および合成は、非特許文献４を通じて論じられており、この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０００５】
ニコチン酸は、脂肪組織からの遊離脂肪酸の生成および放出を、おそらくアデニリルシクラーゼの阻害、細胞内ｃＡＭＰレベルの減少、および同時に生じるホルモン感受性リパーゼ活性の減少を介して阻害する。ホルモン感受性リパーゼ活性をダウンレギュレーションして血漿遊離脂肪酸レベルの減少に導くアゴニストは、治療的価値を有すると思われる。血漿遊離脂肪酸を減少させる結果は、２つの部分からなる。第１に、そのアゴニストは最終的に独立した危険因子であるＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させることにより、アテローム形成に続く心血管の発病が原因の死亡リスクを低減する。第２に、そのアゴニストは、インスリン抵抗性または２型糖尿病を有する個体にインスリン感受性の増加をもたらす。残念ながら、治療薬としてのニコチン酸の使用は、多数の付随する有害副作用により部分的に制限されている。これには、紅潮、遊離脂肪酸の再結合、および肝臓毒性が挙げられる。
【０００６】
副作用の少ない新規なニコチン酸受容体アゴニストの合理的開発は価値があるであろうが、現在までのところ、これはニコチン酸受容体を分子的に同定できないことに妨害されている。さらに、同じクラスの他の受容体が脂肪細胞表面に存在するおそれがあり、この受容体は細胞内ｃＡＭＰレベルの低減によりホルモン感受性リパーゼ活性を同様に減少させるが、紅潮などの有害作用を誘発しないことにより、有望で新規な治療上の標的となっている。最近の研究では、ニコチン酸はおそらく特異的ＧＰＣＲを介して作用することが示唆されている［非特許文献３およびその中に概説されている文献］。さらなる研究により、ニコチン酸がマクロファージ、脾臓、およびおそらく脂肪細胞に及ぼす作用は、この特異的ＧＰＣＲにより仲介されることが示唆されている［非特許文献５およびその中に概説されている文献］。
【非特許文献１】Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｈａｒｍｏｎ  ＪＧおよびＬｉｍｂｉｒｄ  ＬＥ編、第３６章、Ｍａｈｌｅｙ  ＲＷ  ａｎｄ  Ｂｅｒｓｏｔ  ＴＰ（２００１）９７１〜１００２頁
【非特許文献２】Ｇｕｙｔｏｎ  ＪＲ、Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８）８２：１８Ｕ〜２３Ｕ
【非特許文献３】Ｌｏｒｅｎｚｅｎ、Ａら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００１）５９：３４９〜３５７
【非特許文献４】Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、第１０版（１９８３）
【非特許文献５】Ｌｏｒｅｎｚｅｎ  Ａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００２）６４：６４５〜６４８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ＲＵＰ２５受容体に結合してそれを活性化する化合物、およびその使用を対象とする。本明細書に使用される用語ＲＵＰ２５受容体には、ヌクレオチドについてＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号第ＮＭ＿１７７５５１号、ポリペプチドについてＧｅｎＢａｎｋ受託番号第ＮＰ＿８０８２１９号に見出されるヒト配列、ならびにその天然対立遺伝子変異体、哺乳動物オーソログ、および組換え突然変異体が挙げられる。
【０００８】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）：
【０００９】
【化８】
2008525476.tif 000003
により表される特定の縮合ピラゾール誘導体、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する
［式中、
ＸはＮであり、かつＺはＣＲ７であるか、またはＸはＣＲ７であり、かつＺはＮであり；
Ｒ１およびＲ４は、それぞれＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、アミノ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオアミド、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、およびチオールからなる群から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、アミノ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオアミド、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルアミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、複素環−オキシ、複素環スルホニル、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる群から独立して選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されているか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが共に結合する炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、およびチオールからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、またはテトラゾール−５−イルである］。
【００１０】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ４は相互にシスである。
【００１１】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を、薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、フィブラート、ＬＤＬ異化促進剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、インスリン分泌促進剤、チアゾリジンジオン、およびＤＰ受容体アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤をさらに含む、本明細書に記載された医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は代謝関連障害の処置方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、個体におけるＶＬＤＬまたはＬＤＬレベルを低減する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする前記個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００１５】
本発明の別の態様は、個体における血清トリグリセリドレベルを低減する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする前記個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、個体における血清Ｌｐ（ａ）レベルを低減する方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする前記個体に、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００１７】
本発明の別の態様は代謝関連障害の処置方法に関し、その方法は、そのような処置を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物およびＤＰ受容体アンタゴニストを投与することを含む。
【００１８】
本発明の別の態様は、ＲＵＰ２５受容体を調整する方法に関し、その方法は、その受容体を本発明の化合物と接触させることを含む。
【００１９】
本発明の別の態様は、ＲＵＰ２５受容体の調整を必要とする個体における代謝関連障害を処置するためにそのような調整を行う方法に関し、その方法は、前記受容体を治療有効量の本発明の化合物と接触させることを含む。
【００２０】
本発明の別の態様は化合物に関し、ここで、その化合物はアゴニストである。
【００２１】
本発明の別の態様は化合物に関し、ここで、その化合物は部分アゴニストである。
【００２２】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症の処置を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症を処置する方法に関し、その方法は、アテローム性動脈硬化症を処置するために有効な量の本発明の化合物をその患者に投与することを含む。
【００２３】
本発明の別の態様は、異脂肪血症の処置を必要とするヒト患者における異脂肪血症を処置する方法に関し、その方法は、異脂肪血症を処置するために有効な量の本発明の化合物をその患者に投与することを含む。
【００２４】
本発明の別の態様は、個体におけるＨＤＬを上昇させる方法に関し、その方法は、治療有効量の本発明の化合物をその個体に投与することを含む。
【００２５】
本発明の別の態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための、本発明の化合物に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の代謝関連障害の処置方法に使用するための、本発明の化合物に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、代謝関連障害の処置に使用するための薬剤を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明の一部の実施形態では、代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、肥満、耐糖能障害、アテローム性疾患、高血圧、脳卒中、シンドロームＸ、心疾患、および２型糖尿病からなる群の中のものである。一部の実施形態では、代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、および２型糖尿病である。一部の実施形態では、代謝関連障害は異脂肪血症である。一部の実施形態では、代謝関連障害はアテローム性動脈硬化症である。一部の実施形態では、代謝関連障害は冠状動脈性心疾患である。一部の実施形態では、代謝関連障害はインスリン抵抗性である。一部の実施形態では、代謝関連障害は２型糖尿病である。
【００２９】
本発明の一部の実施形態は、その個体が哺乳動物である方法に関する。
【００３０】
本発明の一部の実施形態は、その哺乳動物がヒトである方法に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は医薬組成物を製造する方法に関し、その方法は、少なくとも１つの本発明の化合物と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを混合することを含む。
【００３２】
本出願は、２００４年１２月２３日に出願された米国特許出願第６０／６３８６６８号および２００５年４月２９日に出願された米国特許出願第６０／６７６５２１号に関係するものであり、これらの特許出願は共にその全体が参照により組み込まれている。
【００３３】
本明細書に開示された本発明のこれらおよび他の態様は、特許の開示が進むにつれてより詳細に示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
（発明の詳細な説明）
科学文献は多数の用語を採用しているが、一貫性および明瞭化のために、本特許文書を通じて以下の定義を使用する。
【００３５】
アゴニストは、ＲＵＰ２５受容体などの受容体と相互作用してその受容体を活性化させ、その受容体の生理学的または薬理学的応答特性を開始させる部分を意味するものとする。例えば部分が、受容体に結合した際に細胞内応答を活性化するか、膜へのＧＴＰ結合を高める場合である。
【００３６】
アテローム性動脈硬化症は、本明細書において平滑筋細胞および脂質からできた内膜内への進行性蓄積を生じる大型および中型の動脈の障害を包含することが意図される。
【００３７】
化学基、部分、またはラジカル：
用語「Ｃ１〜６アシル」は、カルボニルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、ここで、アルキルの定義は本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。一部の例には、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわちピバロイル）、ペンタノイルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００３８】
用語「Ｃ１〜６アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカルを意味し、ここで、アシルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。一部の例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００３９】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２から６個の炭素を含むラジカルを意味し、ここで、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する。一部の実施形態は２から４個の炭素であり、一部の実施形態は２個の炭素を有する。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方が用語「アルケニル」に包含される。さらに、用語「アルケニル」にはジエンが含まれる。したがって、１つを超える二重結合が存在するならば、その結合は全てＥもしくは全てＺであるか、またはＥおよびＺの混合のことがある。アルケニルの例には、ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、２−メチル−プロペニル、１−メチル−プロペニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。
【００４０】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書に定義されるアルキルラジカルを意味する。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００４１】
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、示される炭素数を有する直鎖または分岐の炭素ラジカルを意味し、例えば、一部の実施形態では、アルキルは「Ｃ１〜４アルキル」であり、その基は１から４個の炭素を有する。一部の実施形態では、アルキルは１から１３個の炭素を有し、一部の実施形態は１から２個の炭素を有し、一部の実施形態は１個の炭素を有する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００４２】
用語「Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のＣ１〜６アルキル基を意味し、ここで、アルキルは本明細書にみられるものと同じ定義を有する。Ｃ１〜６アルキルカルボキサミドは、次式により表すことができる：
【００４３】
【化９】
2008525476.tif 000004
例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００４４】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、ここで、そのアルキルラジカルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００４５】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド」は、基
【００４６】
【化１０】
2008525476.tif 000005
を指し、ここで、Ｃ１〜６アルキルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。
【００４７】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−のスルホンラジカルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、ここで、そのアルキルラジカルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００４８】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、式−Ｓ−のスルフィド基に結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、ここで、そのアルキルラジカルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。例には、メチルスルファニル（すなわちＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００４９】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド」は、チオアミド基の窒素に結合した単一のＣ１〜６アルキル基を意味し、ここで、アルキルは本明細書に見出されるものと同じ定義を有する。Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミドは、次式により表すことができる：
【００５０】
【化１１】
2008525476.tif 000006
例には、Ｎ−メチルチオカルボキサミド、Ｎ−エチルチオカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルチオカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルチオカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルチオカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルチオカルボキサミド、Ｎ−イソブチルチオカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルチオカルボキサミドなどが含まれるが、それに限定されるわけではない。
【００５１】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオウレイル」は、式−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−の基を意味し、ここで、１つまたは両方の窒素は同一または異なるＣ１〜６アルキル基で置換されており、アルキルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例には、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００５２】
用語「Ｃ１〜６アルキルウレイル」は、式−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を意味し、ここで、１つまたは両方の窒素は同一または異なるＣ１〜６アルキル基で置換されており、ここで、アルキルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例には、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００５３】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２から６個の炭素と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを有するラジカルを意味し、一部の実施形態は２から３個の炭素であり、一部の実施形態は２個の炭素を有する。アルキニルの例には、エチニル、プロプ−１−イニル、３−プロプ−２−イニル、ブト−１−イニル、１−メチル−プロプ−２−イニル、ブタ−１，３−ジイニルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。用語「アルキニル」にはジ−インが含まれる。
【００５４】
用語「アミノ」は基−ＮＨ２を意味する。
【００５５】
用語「Ｃ１〜６アルキルアミド」は、ＮＨ基に結合した、本明細書に定義されるＣ１〜６アシル基を表す。このＣ１〜６アルキルアミド基は、次式により表すことができる：
【００５６】
【化１２】
2008525476.tif 000007
アルキルアミド基の例には、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００５７】
用語「アミノ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、ＮＨ基に結合した、本明細書に定義されるアルキルスルホニル基を意味する。アミノ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル基は、次式により表すことができる：
【００５８】
【化１３】
2008525476.tif 000008
アミノ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル基の例には、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２プロピルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００５９】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオアミド」は、ＮＨ基に結合した、本明細書に定義されるＣ１〜６チオアシル基を意味する。Ｃ１〜６アルキルチオアミド基は、次式により表すことができる：
【００６０】
【化１４】
2008525476.tif 000009
アルキルチオアミド基の例には、−ＮＨＣＳＭｅ、−ＮＨＣＳＥｔなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００６１】
用語「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合した１つのアルキルラジカルを意味し、ここで、そのアルキルラジカルは本明細書に記載されたものと同じ意味を有する。一部の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。一部の実施形態は、「Ｃ１〜２アルキルアミノ」である。
【００６２】
用語「アリール」は、６から１０個の環炭素を有する芳香環ラジカルを意味する。例にはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６３】
用語「アリールスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合したアリール基を意味し、ここで、そのアリールラジカルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。
【００６４】
用語「アリールスルホニル」は、式Ｓ（Ｏ）２−のスルホニルラジカルに結合したアリール基を意味し、ここで、そのアリールラジカルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。
【００６５】
用語「アリールチオ」は、式−Ｓ−のチオラジカルに結合したアリール基を意味し、ここで、そのアリールラジカルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。
【００６６】
用語「カルバミミドイル」は、以下の化学式：
【００６７】
【化１５】
2008525476.tif 000010
の基を指し、一部の実施形態では、１つまたは両方の水素は別の基に交換されている。例えば、１つの水素をヒドロキシル基に交換してＮ−ヒドロキシカルバミミドイル基を得ることができ、また、１つの水素をアルキル基に交換してＮ−メチルカルバミミドイル、Ｎ−エチルカルバミミドイル、Ｎ−プロピルカルバミミドイル、Ｎ−ブチルカルバミミドイルなどを得ることができる。
【００６８】
用語「カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１〜６アルキルエステルを意味し、ここで、そのアルキル基は本明細書に定義される通りである。例には、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００６９】
用語「カルボキサミド」は基−ＣＯＮＨ２を指す。
【００７０】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、基−ＣＯ２Ｈを意味し、カルボン酸基とも称される。
【００７１】
用語「シアノ」は基−ＣＮを意味する。
【００７２】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３から６個の炭素を有する飽和環ラジカルを意味し、一部の実施形態は３から５個の炭素を有し、一部の実施形態は３から４個の炭素を有する。例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００７３】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書に定義されるシクロアルキルラジカルを意味する。例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペントキシなどが挙げられる。
【００７４】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルアミノ」は、２つの同一または異なるアルキルラジカルで置換されているアミノを意味し、ここで、アルキルラジカルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。Ｃ２〜８ジアルキルアミノは、以下の基で表すことができる：
【００７５】
【化１６】
2008525476.tif 000011
一部の実施形態には、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２などのＣ２〜６ジアルキルアミノが含まれる。ジアルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００７６】
用語「Ｃ１〜６ジアルキルアミド」は、アミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカルを意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。Ｃ１〜６ジアルキルアミドは以下の基により表すことができる：
【００７７】
【化１７】
2008525476.tif 000012
［ここで、Ｃ１〜６は本明細書に記載されたものと同じ定義を有する］。ジアルキルアミドの例には、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２ＣＨ３などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００７８】
用語「Ｃ１〜６ジアルキルチオアミド」は、チオアミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカルを意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。Ｃ１〜６ジアルキルチオアミドは、以下の基により表すことができる：
【００７９】
【化１８】
2008525476.tif 000013
［ここで、Ｃ１〜６は本明細書に記載されたものと同じ定義を有する］。ジアルキルチオアミドの例には、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＳＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＳＣＨ２ＣＨ３などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８０】
用語「Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミド」は、アミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカルを意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミドは、以下の基により表すことができる：
【００８１】
【化１９】
2008525476.tif 000014
［ここで、Ｃ１〜６は本明細書に記載されたものと同じ定義を有する］。ジアルキルカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８２】
用語「Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミド」は、チオアミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカルを意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミドは、以下の基により表すことができる：
【００８３】
【化２０】
2008525476.tif 000015
ジアルキルチオカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８４】
用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書に定義されるハロアルキルを意味する。例には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８５】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、アルキル基を意味し、ここで、そのアルキルは一置換から完全置換までの範囲でハロゲンで置換されており、ここで、完全置換ハロアルキルは式ＣｈＬ２ｈ＋１により表すことができる［式中、Ｌはハロゲンであり、「ｈ」は炭素原子数を表す］。１つを超えるハロゲンが存在する場合、そのハロゲンは同一または異なることがあり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されうる。用語「アルキル」および「ハロゲン」は本明細書に見出されるものと同じ定義を有することを了解されたい。一部の実施形態では、ハロアルキルは「Ｃ１〜４ハロアルキル」であり、その基は１から４個の炭素を有し、一部の実施形態は１から３個の炭素を有し、一部の実施形態は１から２個の炭素を有し、一部の実施形態は１個の炭素を有する。そのハロアルキルがハロゲン原子で完全置換されている場合に、この基は本明細書においてペルハロアルキルと称され、一例は、フッ素原子で完全置換されているアルキルであり、これは本明細書において「ペルフルオロアルキル」と称される。一部の実施形態では、ハロアルキルの例には、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２−フルオロ−エチル、１，２，２−トリフルオロ−エチル、１，２−ジフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、１，１，２−トリフルオロ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、２，２−ジフルオロ−プロピル、３，３−ジフルオロ−プロピル、３−フルオロ−プロピル、２，３，３−トリフルオロ−プロピル、２，３−ジフルオロ−プロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピル、２，２，３，３−テトラフルオロ−プロピル、２，２，３−トリフルオロ−プロピル、１，２，３，３−テトラフルオロ−プロピル、１，２，３−トリフルオロ−プロピル、３，３−ジフルオロ−プロピル、１、２，２，３−テトラフルオロ−プロピル、４，４−ジフルオロ−ブチル、３，３−ジフルオロ−ブチル、４，４，４−トリフルオロ−ブチル、３，３−ジフルオロ−ブチルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。一部の実施形態では、ペルフルオロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００８６】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合したハロアルキルラジカルを意味し、ここで、そのハロアルキルラジカルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。
【００８７】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合したハロアルキルラジカルを意味し、ここで、ハロアルキルは本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。
【００８８】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルチオ」は、硫黄原子に直接結合したハロアルキルラジカルを意味し、ここで、そのハロアルキルは、本明細書に記載されたものと同じ意味を有する。
【００８９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
【００９０】
用語「ヘテロアリール」は、単一の環、２つの縮合環、または３つの縮合環でありうる芳香環系を意味し、ここで、少なくとも１つの環炭素は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるが、それに限定されるわけではないヘテロ原子に交換されており、ここで、Ｎは場合によりＨ、Ｃ１〜４アシル、またはＣ１〜４アルキルで置換されていることがある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。一部の実施形態では、そのヘテロアリール原子はＯ、Ｓ、ＮＨであり、その例には、ピロリル、インドリルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００９１】
用語「複素環」は非芳香族炭素環（すなわち本明細書に定義されるシクロアルキルまたはシクロアルケニル）を意味し、ここで、１個、２個、または３個の環炭素は、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択されるが、それに限定されるわけではないヘテロ原子に交換されており、ここで、Ｎは、場合によりＨ、Ｃ１〜４アシル、またはＣ１〜４アルキルで置換されていることがあり、環炭素原子は、場合によりオキソまたはチオオキソで置換されていることにより、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成している。複素環式基は、３、４、５、６、または７員環である。複素環式基の例には、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００９２】
用語「ヘテロアリールカルボニル」は、カルボニル基（すなわちＣ＝Ｏ）の炭素に直接結合した、本明細書に定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニル基の例には、ピリジル−カルボニル、ベンゾフラニル−カルボニル、ピラジニル−カルボニル、ピリダジニル−カルボニル、ピリミジニル−カルボニル、トリアジニル−カルボニル、キノリニル−カルボニル、ベンゾオキサゾリル−カルボニル、ベンゾチアゾリル−カルボニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル−カルボニル、イソキノリニル−カルボニル、キナゾリニル−カルボニル、キノキサリニル−カルボニル、ピロール−カルボニル、インドリル−カルボニルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００９３】
用語「複素環−カルボニル」は、カルボニル基（すなわちＣ＝Ｏ）の炭素に直接結合した、本明細書に定義される複素環基を意味する。一部の実施形態では、複素環基の環窒素はカルボニル基に結合しており、アミドを形成している。例には、
【００９４】
【化２１】
2008525476.tif 000016
などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００９５】
用語「複素環−オキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書に定義される複素環式基を表す。例には、以下：
【００９６】
【化２２】
2008525476.tif 000017
などが挙げられる。
【００９７】
用語「複素環スルホニル」は、環窒素を有する、本明細書に定義される複素環基を意味し、ここで、その環窒素はＳＯ２基に直接結合してスルホンアミドを形成している。例には、
【００９８】
【化２３】
2008525476.tif 000018
などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【００９９】
用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを意味する。
【０１００】
用語「Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル」は、本明細書に定義されるＣ４〜７シクロアルキルを表し、ここで、環炭素の１つはカルボニルに交換されている。Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキルの例には、それぞれ以下の構造により表される２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロヘキシルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない：
【０１０１】
【化２４】
2008525476.tif 000019
用語「ニトロ」は基−ＮＯ２を意味する。
【０１０２】
用語「フェノキシ」は、基Ｃ６Ｈ５Ｏ−を指す。
【０１０３】
用語「フェニル」は、基Ｃ６Ｈ５−を指す。
【０１０４】
用語「スルホンアミド」は、基−ＳＯ２ＮＨ２を指す。
【０１０５】
用語「スルホン酸」は、基−ＳＯ３Ｈを指す。
【０１０６】
用語「チオール」は基−ＳＨを意味する。
【０１０７】
用語「Ｃ１〜６チオアシル」は、チオカルボニルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、ここで、アルキルの定義は本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。一部の例には、−ＣＳＣＨ３、−ＣＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられるが、それに限定されるわけではない。
【０１０８】
用語「組成物」は、少なくとも２つの化合物または２つの構成要素を含む物質を意味するものとし、例えば非限定的に、医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む組成物である。
【０１０９】
用語「化合物の有効性」は、受容体との結合親和性と対照的に、化合物が受容体の機能性を阻害または刺激する能力の測定値を意味するものとする。
【０１１０】
用語「構成的に活性化された受容体」は、構成的な受容体活性化に供された受容体を意味するものとする。
【０１１１】
用語「構成的な受容体活性化」は、受容体とその内因性リガンドまたはその化学的等価物との結合以外の手段による、活性状態での受容体の安定化を意味するものとする。
【０１１２】
用語「接触」または「接触させる」はｉｎ  ｖｉｔｒｏ系であろうとｉｎ  ｖｉｖｏ系であろうと、示された部分を一緒にすることを意味するものとする。このように、ＲＵＰ２５受容体を本発明の化合物と「接触させる」ことには、ＲＵＰ２５受容体を有する個体、例えばヒトに本発明の化合物を投与すること、および例えばＲＵＰ２５受容体を有する細胞調製物またはさらに精製された調製物を有する試料に本発明の化合物を導入することが含まれる。
【０１１３】
「冠状動脈性心疾患」は、本明細書において心臓に血液および酸素を供給する小型血管の狭窄を含む障害を包含することが意図される。冠状動脈性心疾患は、通常は脂肪質およびプラークの形成に起因する。冠状動脈が狭窄すると心臓への血流が遅くなり、また停止するおそれがある。冠状動脈性心疾患は胸痛（安定狭心症）、息切れ、心臓発作、またはその他の症状を引き起こすおそれがある。
【０１１４】
「減少」は、測定することができる量の低減を指すために使用され、用語「低減する」、「減る」、「低下する」、および「少なくなる」と同義的に使用される。
【０１１５】
本明細書に使用される「糖尿病」は、以下のリストを含むが、それに限定されるわけではない方法のうち任意のものにより行われた糖尿病の通常の診断を包含することが意図される：糖尿病の症状（例えば多尿症、多飲症、大食症）プラス２００ｍｇ／ｄｌ以上の随時血漿グルコースレベル（ここで、随時血漿グルコースは食事または飲物の摂取のタイミングに関わらずその日の随時に規定される）；１２６ｍｇ／ｄｌ以下の８時間空腹時血漿グルコースレベル；および水に溶解させた無水グルコース７５ｇを経口投与した２時間後に２００ｍｇ／ｄｌ以上の血漿グルコースレベル。
【０１１６】
句「脂質代謝障害」は、本明細書において異脂肪血症を含むがそれに限定されるわけではないと意図される。
【０１１７】
用語「異脂肪血症」は、本明細書において血漿遊離脂肪酸レベル上昇、血漿コレステロールレベル上昇、ＬＤＬ−コレステロールレベル上昇、ＨＤＬ−コレステロールレベル低減、および血漿トリグリセリドレベル上昇のうち任意の１つを含む障害を包含すると意図される。
【０１１８】
本明細書に使用される句「処置を必要とする」は、個体または動物が処置を必要とするかまたは処置の恩恵を受けるであろうという、介護者（ヒトの場合は医師、看護師、実地看護師；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合は獣医師）によってなされた判断を指す。この判断は、介護者の専門知識の領域に入る様々な要因に基づいてなされ、その専門知識には、本発明の化合物により処置することができる疾患、状態、または障害の結果としてその個体が病気であるか、将来病気になるという認識が含まれる。さらに、句「処置を必要とする」は個体の「予防」も指し、それは個体が将来病気になるであろうという、介護者によってなされた判断である。これに関連して、本発明の化合物は保護的または予防的方法で使用される。したがって、「処置を必要とする」は、個体がすでに病気であるか、または将来病気になるであろうし、その疾患、状態、または障害を緩和、阻害、寛解、または予防するために本発明の化合物を使用することができるという、介護者の判断を指す。
【０１１９】
本明細書に使用される用語「個体」は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、その他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物を指し、一実施形態ではヒトである。
【０１２０】
用語「応答」に関係した用語「阻害」または「阻害する」は、化合物の不在下とは対照的に、その化合物の存在下で応答が減少または阻止されることを意味するものとする。
【０１２１】
本明細書に使用される「インスリン抵抗性」は、多数の方法のうち任意のものによってなされるインスリン抵抗性の通常の診断を包含すると意図される。その方法には、静脈内グルコース負荷試験または空腹時インスリンレベルの測定が挙げられるが、それに限られるわけではない。空腹時インスリンレベルの高さとインスリン抵抗性の程度との間に良好な相関が存在することは十分に公知である。したがって、どの正常耐糖能（ＮＧＴ）の個体がインスリン抵抗性を有するかを同定する目的でインスリン抵抗性についての代用マーカーとして空腹時インスリンレベルの上昇を使用することができよう。インスリン抵抗性の診断は、正常血糖グルコースクランプ検査を使用して行うこともできる。
【０１２２】
用語「逆アゴニスト」は、内因性形態の受容体または構成的に活性化した形態の受容体と結合し、活性化形態の受容体により開始されるベースラインの細胞内応答を、アゴニストもしくは部分アゴニストの不在下で観察される正常なベースレベルの活性よりも下に阻害するか、または膜へのＧＴＰの結合を減少させる部分を意味するものとする。一部の実施形態では、逆アゴニストの不在下でのベースラインの応答に比べて、ベースラインの細胞内応答は、逆アゴニストの存在下で少なくとも３０％、他の実施形態では少なくとも５０％、なお他の実施形態では少なくとも７５％阻害される。
【０１２３】
用語「リガンド」は、内因性天然受容体に特異的な内因性天然分子を意味するものとする。
【０１２４】
句「代謝関連障害」は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、肥満、耐糖能障害、アテローム性疾患、高血圧、脳卒中、シンドロームＸ、心疾患、および２型糖尿病を含むが、それに限定されるわけではないと意図される。
【０１２５】
本明細書に使用される用語「調整」または「調整する」は、特定の活性、機能、または分子の量、質、応答、または作用の増大または減少を指すことを意味するものとする。
【０１２６】
本明細書に使用される用語「部分アゴニスト」は、受容体（例えばＲＵＰ２５受容体）に結合した場合に細胞内応答を活性化するが、完全アゴニストに比べて低い度合／程度に活性化する部分である。用語「部分アゴニスト」は相対的な用語である。それは、部分アゴニストが、完全アゴニストの応答に比べて部分的な応答を発生するからである。新しい化合物が時間と共に発見されていることから、いったん完全アゴニストとして記載された化合物が新しい完全アゴニストの発見に基づき部分アゴニストにその後変化しうることが了解されている。
【０１２７】
用語「医薬組成物」は、病状または疾患状態を予防、処置、または制御するための組成物を意味するものとし、これは、少なくとも１つの活性化合物、例えば本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩、薬学的に許容できる溶媒和物および／または水和物を含む）と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含む。
【０１２８】
用語「薬学的に許容できる担体または賦形剤」は、本発明の化合物のために希釈剤またはビヒクルとして使用される任意の実質的に不活性な物質を意味するものとする。
【０１２９】
本明細書に使用される句「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家によって探求されている、組織、系、動物、個体、またはヒトに生体応答または医学的応答を誘発する活性化合物または薬物の量を指し、その応答には以下の１つまたは複数が挙げられる：
（１）疾患の予防；例えば、疾患、状態、または障害の素因を有するおそれがあるが、まだその疾患の病態または徴候を経験または示していない個体におけるその疾患、状態、または障害の予防、
（２）疾患の阻害；例えば、疾患、状態、または障害の病態または徴候を経験または示している個体におけるその疾患、状態、または障害の阻害（すなわちその病態および／または徴候のさらなる進展の抑止）、ならびに
（３）疾患の寛解；例えば、疾患、状態、または障害の病態または徴候を経験または示している個体におけるその疾患、状態、または障害の寛解（すなわちその病態および／または徴候の逆転）。
【０１３０】
（本発明の化合物）
本発明の一態様は、式（Ｉａ）：
【０１３１】
【化２５】
2008525476.tif 000020
により表される特定の縮合ピラゾール誘導体または薬学的に許容できるその塩、水和物、または溶媒和物に関する
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書の上記および下記に記載されたものと同じ定義を有する］。
【０１３２】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）により表される特定の縮合ピラゾール誘導体、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する
［式中、
ＸはＮであり、かつＺはＣＲ７であるか、またはＸはＣＲ７であり、かつＺはＮであり；
Ｒ１およびＲ４は、それぞれＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、アミノ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオアミド、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、およびチオールからなる群から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミド、アミノ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオアミド、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルアミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、複素環−オキシ、複素環スルホニル、複素環−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、およびチオールからなる群から独立して選択され；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロ、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルチオウレイル、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６ジアルキルチオカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、およびチオールからなる群から独立して選択され；
Ｒ７は、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、またはテトラゾール−５−イルである］。
【０１３３】
本発明は下記および上記の各化合物および一般式を包含することが了解されている。ここで、Ｒ１基およびＲ４基は相互にシスである。
【０１３４】
明確にするために別々の実施形態の状況で記載された本発明の特定の特徴を、単一の実施形態と組合せて提供することもできることが認識されている。逆に、簡略にするために単一の実施形態の状況で記載された本発明の様々な特徴を、別々に、または任意の適切な下位組合せで提供することもできる。
【０１３５】
本明細書に使用される「置換されている」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が非水素置換基または非水素基に交換されていることを示す。本明細書における化学基が「置換されている」場合に、その化学基は最大置換可能な数以下を有することができる。例えば、メチル基は１、２、または３個の置換基で置換されていることがあり、メチレン基は１または２個の置換基で置換されていることがあり、フェニル基は１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていることなどがある。一部の実施形態では、用語「置換されている」は、１、２、３、４、５、または６個の置換基を指す。一部の実施形態では、用語「置換されている」は、１、２、３、４、または５個の置換基を指す。一部の実施形態では、用語「置換されている」は、１、２、３、または４個の置換基を指す。一部の実施形態では、用語「置換されている」は、１、２、または３個の置換基を指す。一部の実施形態では、用語「置換されている」は１または２個の置換基を指す。一部の実施形態では、用語「置換されている」は１個の置換基を指す。
【０１３６】
式（Ｉａ）の化合物は１つまたは複数のキラル中心を有しうることによって鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在しうることが、了解および認識されている。本発明は、ラセミ体を含むが、それに限定されるわけではない全てのそのような鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその混合物に及び、それを包含することが了解されている。したがって、本発明の一実施形態は、Ｒ鏡像異性体である式（Ｉａ）の化合物および本開示にわたり使用される式の化合物に関する。さらに、本発明の一実施形態は、Ｓ鏡像異性体である式（Ｉａ）の化合物および本開示にわたり使用される式の化合物に関する。別の実施形態では、本発明の化合物は共にＲである２つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は共にＳである２つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は全てがＲである３つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は２つがＲであり、３番目がＳである３つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は２つがＳであり、３番目がＲである３つの立体化学中心を有する。式（Ｉａ）の化合物および本開示にわたり使用される式の化合物は、他に記述されるか示されない限り、全ての個別の鏡像異性体およびその混合物を表すことが意図される。
【０１３７】
本発明の化合物は、様々な互変異性体の形態で存在しうる。例えば、テトラゾールは少なくとも２つの互変異性体の形態で存在しうることが当業者に十分認識されており、本明細書に記載された特定の式は一形態を表すものの、全ての互変異性体の形態が本発明に包含されることが了解されている。例として、ＸがＮであり、かつＺがＣＲ７（ここで、Ｒ７はテトラゾール−５−イルである）である場合に、テトラゾール環についての２つの可能性のある互変異性体を下に示す：
【０１３８】
【化２６】
2008525476.tif 000021
同様に、ＸがＣＲ７（ここで、Ｒ７はテトラゾール−５−イルである）であり、かつＺがＮである場合に、テトラゾール環についての互変異性体が存在しうることが了解されている。
【０１３９】
さらに、ピラゾール複素環が少なくとも２つの互変異性体の形態で存在しうることも当業者に十分に認識されており、本明細書に記載された式が一形態を表すものの、全ての互変異性体の形態が本発明に包含されることが了解されている。例として、ピラゾール環（ＸがＮであり、ＺがＣＲ７である）についての２つの可能性のある互変異性体を下に示す：
【０１４０】
【化２７】
2008525476.tif 000022
同様に、ＸがＣＲ７であり、ＺがＮである場合について互変異性体が存在しうる。さらに、Ｒ７がテトラゾール−５−イル環である場合に、互変異性体がピラゾール環と、またそれと組合せたテトラゾール環との両方について存在しうることが了解されている。本明細書に開示された化合物について存在しうる全ての互変異性体は本発明の範囲内であることが了解されている。
【０１４１】
互変異性体の形態は各互変異性体について対応する命名も有しうることがさらに了解されている。さらに、本発明には、全ての互変異性体と、全ての互変異性体についての様々な命名の名称とが含まれる。
【０１４２】
本発明の一部の実施形態は、ＸがＮであり、ＺがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボ−Ｃ１〜６アルコキシまたはカルボキシである化合物に関する。
【０１４３】
本発明の一部の実施形態は、ＸがＮであり、ＺがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボキシである化合物に関する。一部の実施形態は、下に示される式（Ｉｃ）により表すことができる：
【０１４４】
【化２８】
2008525476.tif 000023
［ここで、式（Ｉｃ）における各記号は、本明細書の上記および下記に記載されたものと同じ意味を有する］。
【０１４５】
本発明の一部の実施形態は、ＸがＮであり、ＺがＣＲ７であり、Ｒ７がテトラゾール−５−イルである化合物に関する。一部の実施形態は、下に示される式（Ｉｅ）により表すことができる：
【０１４６】
【化２９】
2008525476.tif 000024
［ここで、式（Ｉｅ）における各記号は、本明細書の上記および下記に記載されたものと同じ意味を有する］。
【０１４７】
本発明の一部の実施形態は、ＸがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボ−Ｃ１〜６アルコキシまたはカルボキシであり、ＺがＮである化合物に関する。
【０１４８】
本発明の一部の実施形態は、ＸがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボキシであり、ＺがＮである化合物に関する。一部の実施形態は、下に示される式（Ｉｇ）により表すことができる：
【０１４９】
【化３０】
2008525476.tif 000025
［ここで、式（Ｉｇ）における各記号は、本明細書の上記および下記に記載されたものと同じ意味を有する］。
【０１５０】
本発明の一部の実施形態は、ＸがＣＲ７であり、Ｒ７がテトラゾール−５−イルであり、ＺがＮである化合物に関する。一部の実施形態は、下に示される式（Ｉｉ）により表すことができる：
【０１５１】
【化３１】
2008525476.tif 000026
［ここで、式（Ｉｉ）における各記号は、本明細書の上記および下記に記載されたものと同じ意味を有する］。
【０１５２】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１がＨまたはハロゲンである化合物に関する。
【０１５３】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１がＨである化合物に関する。
【０１５４】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ４がＨまたはハロゲンである化合物に関する。
【０１５５】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ４がＨである化合物に関する。
【０１５６】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１およびＲ４が共にＨである化合物に関する。
【０１５７】
本発明の一部の実施形態は、下に示される式（Ｉｋ）により表される化合物に関する：
【０１５８】
【化３２】
2008525476.tif 000027
［ここで、式（Ｉｋ）における各記号は、本明細書の上記および下記に記載されたものと同じ意味を有する］。
【０１５９】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ５がＨまたはハロゲンである化合物に関する。
【０１６０】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ５がＨである化合物に関する。
【０１６１】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ６がＨまたはハロゲンである化合物に関する。
【０１６２】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ６がＨである化合物に関する。
【０１６３】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ５およびＲ６が共にＨである化合物に関する。
【０１６４】
本発明の一部の実施形態は、下に示される式（Ｉｍ）により表される化合物に関する：
【０１６５】
【化３３】
2008525476.tif 000028
［ここで、式（Ｉｍ）における各記号は、本明細書の上記および下記に記載されたものと同じ意味を有する］。
【０１６６】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれＨである化合物に関する。一部の実施形態は、下に示される式（Ｉｏ）により表すことができる：
【０１６７】
【化３４】
2008525476.tif 000029
［式（Ｉｏ）における各記号は、本明細書の上記および下記に記載されたものと同じ意味を有する］。
【０１６８】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択される化合物に関し；ここで、前記Ｃ１〜６アルキルはＣ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されている。
【０１６９】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２およびＲ３が、それらが共に結合する炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成する化合物に関する。
【０１７０】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、およびハロゲンである化合物に関する。ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されている。
【０１７１】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ３がＨ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、またはフェニルである化合物に関する。ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ヒドロキシル、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されているか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが共に結合する炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル基を形成する化合物に関する。
【０１７２】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジル、フェニル、フェノキシメチル、メチルスルファニルメチル、エトキシメチル、シクロプロピル、１−ブト−２−エニル、もしくはアリルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが共に結合する炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル基を形成する化合物に関する。
【０１７３】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ３がＨ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、またはフェニルである化合物に関する。ここで、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシル、フェノキシ、およびフェニルからなる群から選択される置換基で場合により置換されている。
【０１７４】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、ＣＨ３、またはベンジルである化合物に関する。
【０１７５】
本発明の一部の実施形態は、Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり；Ｒ３がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジル、フェニル、またはフェノキシメチルである化合物に関する。
【０１７６】
本発明の一部の実施形態は、
ＸがＮであり、ＺがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボキシルであるか；または
ＸがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボキシルもしくはテトラゾリルであり、ＺがＮであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれＨであり；
Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、もしくはベンジルである化合物；
あるいは薬学的に許容できるその塩、水和物、または溶媒和物に関する。
【０１７７】
本発明の一部の実施形態は、
ＸがＮであり、ＺがＣＲ７（ここで、Ｒ７は、カルボキシル、−ＣＯ２Ｅｔ、もしくはテトラゾール−５−イルである）であるか；または
ＸがＣＲ７（ここで、Ｒ７は、カルボキシル、−ＣＯ２Ｅｔ、もしくはテトラゾリルである）であり、ＺがＮであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれＨであり；
Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３がＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジル、フェニル、もしくはフェノキシメチルである化合物；
あるいは薬学的に許容できるその塩、水和物、または溶媒和物に関する。
【０１７８】
本発明の一部の実施形態は、
ＸがＮであり、ＺがＣＲ７であり、Ｒ７がカルボキシル、−ＣＯ２Ｅｔ、もしくはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれＨであり；
Ｒ２がＨもしくはＣＨ３であり；
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジル、フェニル、もしくはフェノキシメチルである化合物；または
薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１７９】
本発明の一部の実施形態は、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸、１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸、１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸、および１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１８０】
本発明の一部の実施形態は、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、１，１−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、および１−ベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１８１】
本発明の一部の実施形態は、３ｂおよび４ａ、または１ａおよび５ａに割り当てられる２個の炭素についての立体配置が共にＲである化合物に関する。
【０１８２】
本発明の一部の実施形態は、３ｂおよび４ａ、または１ａおよび５ａに割り当てられる２個の炭素についての立体配置が共にＳである化合物に関する。
【０１８３】
本発明の一部の実施形態は、１ａおよび５ａに割り当てられる２個の炭素についての立体配置が共にＲである化合物に関する。
【０１８４】
本発明の一部の実施形態は、１ａに割り当てられる炭素についての立体配置がＲであり、５ａに割り当てられる炭素についての立体配置がＳである化合物に関する。
【０１８５】
本発明の一部の実施形態は、１ａに割り当てられる炭素についての立体配置がＳであり、５ａに割り当てられる炭素についての立体配置がＲである化合物に関する。
【０１８６】
本発明の一部の実施形態は、１に割り当てられる炭素に結合した優先的な基についての立体配置がｅｎｄｏである化合物に関する。用語「優先的な基」は、順位則の適用による「カーン、インゴルド、およびプレローグのシステム」により定義されるものと同じ意味を有する。ＣＩＰシステムの一般的な概説についてはＲ．Ｓ．Ｃａｈｎ、ＣＫ．Ｉｎｇｏｌｄ、およびＶ．Ｐｒｅｌｏｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．５、３８５〜４１５、（１９６６）；ならびにＶ．ＰｒｅｌｏｇおよびＧ．Ｈｅｌｍｃｈｅｎ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ  Ｅｄ．Ｅｎｇ．２１、５６７〜５８３（１９８２）を参照のこと。
【０１８７】
本発明の一部の実施形態は、１に割り当てられる炭素に結合した優先的な基についての立体配置がエキソである化合物に関する。
【０１８８】
一般に、ｅｎｄｏおよびエキソの用語はＲ２およびＲ３に適用され、以下の式、例えばＸがＣＲ７であり、ＺがＮである場合に：
【０１８９】
【化３５】
2008525476.tif 000030
また、ＸがＮであり、かつＺがＣＲ７である場合に：
【０１９０】
【化３６】
2008525476.tif 000031
により表すことができる。
【０１９１】
一般に、ＸがＣＲ７であり、かつＺがＮである場合に、３ｂおよび４ａに割り当てられる２個の炭素は下の式（ＩＩａ）に示される通りである：
【０１９２】
【化３７】
2008525476.tif 000032
本発明の化合物は、Ｒ１基およびＲ４基が相互にシスである立体配置を有することが了解されている。これらの化合物を式（ＩＩｃ）および式（ＩＩｄ）により一般的に表すことができる：
【０１９３】
【化３８】
2008525476.tif 000033
一部の実施形態では、３ｂおよび４ａに割り当てられる炭素は、式（ＩＩｃ）により表される立体化学的指定を有する：
【０１９４】
【化３９】
2008525476.tif 000034
一部の実施形態では、３ｂおよび４ａに割り当てられる炭素は、式（ＩＩｄ）により表される立体化学的指定を有する：
【０１９５】
【化４０】
2008525476.tif 000035
同様に、ＸがＮであり、かつＺがＣＲ７である場合に、１ａおよび５ａに割り当てられる２個の炭素は下の式（ＩＩｅ）に示される通りである：
【０１９６】
【化４１】
2008525476.tif 000036
本発明の化合物は、Ｒ１基およびＲ４基が相互にシスである立体配置を有することが了解されている。これらの化合物を式（ＩＩｇ）および式（ＩＩｈ）により一般的に表すことができる：
【０１９７】
【化４２】
2008525476.tif 000037
一部の実施形態では、１ａおよび５ａに割り当てられる炭素は、式（ＩＩｇ）により表される立体化学的指定を有する：
【０１９８】
【化４３】
2008525476.tif 000038
一部の実施形態では、１ａおよび５ａに割り当てられる炭素は、式（ＩＩｈ）により表される立体化学的指定を有する：
【０１９９】
【化４４】
2008525476.tif 000039
式（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）におけるＣ（３ｂ）およびＣ（４ａ）；ならびに式（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）におけるＣ（１ａ）およびＣ（５ａ）についての実際の「Ｒ」および「Ｓ」の指定は、存在する様々な基に応じて変動するであろうと了承されている。例えば、一部の実施形態では、Ｒ１からＲ６が全て水素である場合に、その立体配置は式（ＩＩｊ）および（ＩＩｋ）に示されるように定義される：
【０２００】
【化４５】
2008525476.tif 000040
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が全て水素であり、Ｒ３が基であることによりその基の炭素がＣ（４）またはＣ（１）に直接結合する場合に、その立体配置は式（ＩＩｍ）および（ＩＩｎ）に示されるように定義される。Ｒ３についての例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジル、フェニル、およびフェノキシメチルから選択することができ；またＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジル、フェニル、フェノキシメチル、メチルスルファニルメチル、エトキシメチル、シクロプロピル、１−ブト−２−エニル、およびアリルから選択することができる。
【０２０１】
【化４６】
2008525476.tif 000041
他の全ての可能性のある立体化学的表示および指定は本発明に包含されることが了解されている。
【０２０２】
本発明の一部の実施形態は、下の表１に示される化合物に関する。
【０２０３】
【化４７】
2008525476.tif 000042
【０２０４】
【化４８】
2008525476.tif 000043
一部の実施形態では、本発明の化合物は表２の化合物に関する。
【０２０５】
【化４９】
2008525476.tif 000044
【０２０６】
【化５０】
2008525476.tif 000045
【０２０７】
【化５１】
2008525476.tif 000046
【０２０８】
【化５２】
2008525476.tif 000047
【０２０９】
【化５３】
2008525476.tif 000048
【０２１０】
【化５４】
2008525476.tif 000049
一部の実施形態では、本発明の化合物は表３の化合物に関する。
【０２１１】
【化５５】
2008525476.tif 000050
【０２１２】
【化５６】
2008525476.tif 000051
【０２１３】
【化５７】
2008525476.tif 000052
【０２１４】
【化５８】
2008525476.tif 000053
追加的に、本発明の化合物、例えば表１、２、および３に見出される化合物は、そのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含めて、薬学的に許容できるその全ての塩、溶媒和物、および特に水和物を包含する。
【０２１５】
本発明は、本明細書に開示された各化合物および一般式の各ジアステレオマー、各鏡像異性体、およびその混合物を、それらがちょうど各キラル炭素についての特定の立体化学的指定と共にそれぞれ個別に開示されているかの如く包含することが了解されている。
【０２１６】
例えば、本発明の一実施形態には、（３ｂＳ，４ａＳ）または（１ａＳ，５ａＳ）の立体配置を有する化合物が含まれる。本発明の一実施形態は、以下からなる群から選択される：
（３ｂＳ，４ａＳ）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸、（１ａＳ，５ａＳ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、および（１ａＳ，５ａＳ）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸。
【０２１７】
同様に、本発明の一実施形態には、（３ｂＲ，４ａＲ）または（１ａＲ，５ａＲ）の立体配置を有する化合物が含まれる。本発明の一実施形態は、以下からなる群から選択される：
（３ｂＲ，４ａＲ）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸、（１ａＲ，５ａＲ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン、および（１ａＲ，５ａＲ）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸。
【０２１８】
別の例では、本発明の一実施形態には、ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）の立体配置を有する化合物が含まれる。本発明の一実施形態は、以下からなる群から選択される：
ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−イソブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−エチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ペンチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−プロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−プロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−イソブチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−メトキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−エチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−フェニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−フェニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ペンチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１ブチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−エチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ペンチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−イソプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−フェノキシメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−イソプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−エチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−メトキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−メトキシメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ヒドロキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ヒドロキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；およびｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１−イル］−メタノール。
【０２１９】
本発明の別の実施形態は、以下からなる群から選択される：
ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−メチルスルファニルメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−エトキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−シクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−シクロプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−スピロシクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−スピロシクロプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−（Ｅ）−１−ブト−２−エニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−（Ｚ）−１−ブト−２−エニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−（Ｅ）−１−プロペニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−（Ｚ）−１−プロペニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−メトキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−メトキシメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−フェノキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−スピロ［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロペンタン］−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−５−（スピロ−［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロペンタン］−４−イル）−１Ｈ−テトラゾール；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−スピロ［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロヘキサン］−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−５−（スピロ−［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−１Ｈ−テトラゾール；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−アリル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸；ｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−アリル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン；およびｅｎｄｏ−（１ａＲ，５ａＳ）−１−シクロプロピルメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸。
【０２２０】
本明細書に記載された、エキソ−（１ａＲ，５ａＳ）、ｅｎｄｏ−（１ａＳ，５ａＲ）、およびエキソ−（１ａＳ，５ａＲ）の立体配置を有する化合物を同様な方法で書き表すことができることが了解されている。
【０２２１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２２２】
【化５９】
2008525476.tif 000054
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２２３】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２２４】
【化６０】
2008525476.tif 000055
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２２５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２２６】
【化６１】
2008525476.tif 000056
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２２７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２２８】
【化６２】
2008525476.tif 000057
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２２９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２３０】
【化６３】
2008525476.tif 000058
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２３１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２３２】
【化６４】
2008525476.tif 000059
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２３３】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２３４】
【化６５】
2008525476.tif 000060
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２３５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２３６】
【化６６】
2008525476.tif 000061
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２３７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２３８】
【化６７】
2008525476.tif 000062
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２３９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２４０】
【化６８】
2008525476.tif 000063
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２４１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２４２】
【化６９】
2008525476.tif 000064
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２４３】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２４４】
【化７０】
2008525476.tif 000065
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２４５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２４６】
【化７１】
2008525476.tif 000066
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２４７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２４８】
【化７２】
2008525476.tif 000067
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２４９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２５０】
【化７３】
2008525476.tif 000068
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２５１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２５２】
【化７４】
2008525476.tif 000069
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２５３】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２５４】
【化７５】
2008525476.tif 000070
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２５５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造：
【０２５６】
【化７６】
2008525476.tif 000071
を有するか、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０２５７】
（本発明の化学反応）
本発明の化合物を調製するための合成手順
本発明の一部の実施形態は、式（Ｉａ）の新規な縮合ピラゾールを調製するための合成工程に関する。市販されているか、または当業者によく知られているであろう合成方式により容易に調製される様々な出発物質を利用するこの新規な工程により、本発明の化合物を容易に調製することができる。下に概説された図解付きの合成において、他に記述されない限り、表示された置換基は本明細書に記載されたものと同じ定義を有する。
【０２５８】
ＸがＮであり、ＺがＣ−テトラゾール−５−イルである本発明の化合物を調製するために使用することができる一方法は、下の反応スキームＩに示される式（Ａ）の環状ケトン由来の中間体を利用する。
【０２５９】
【化７７】
2008525476.tif 000072
塩基と、非限定的にＣ１〜６アルカノール、メタノール、エタノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、２−メトキシエタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの極性溶媒との存在下で、式（Ａ）の環状ケトンを式（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０）２のシュウ酸ジアルキル（ここで、Ｒ１０はＣ１〜６アルキルである）と反応させて式（Ｂ）のケトエステルを得ることにより、式（Ｉａ）の化合物を調製することができる。適切な塩基には、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど；アルカリ金属アミド（すなわちアルカリ金属−ＮＲ１１（ここで、Ｒ１１はＣ１〜６アルキルまたはシリル−Ｃ１〜６アルキルである））、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基が挙げられる。ケトエステル（Ｂ）を、ヒドラジンと適切な条件で反応させて式（Ｃ）のピラゾールエステルを得る。このとき、保護されたヒドラジンまたは保護されていないヒドラジンのいずれかを使用することができる。場合により、このピラゾールを例えばベンジル基などで保護することができる。続いて、当業者に公知の方法を使用して、例えば、極性溶媒中で、室温からその溶媒の沸点までの温度でアンモニアを用いて処理して、このエステルを式（Ｄ）のアミドに変換する。アミド（Ｄ）を、ニート（ｎｅａｔ）でまたはアセトニトリル、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒の存在下のいずれかでオキシ塩化リン、五酸化リン、塩化チオニル、無水トリフルオロ酢酸などの脱水試薬と反応させて、ニトリル（Ｅ）を得る。ニトリル（Ｅ）を、アジド（すなわちＮ３）またはアジ化ナトリウム、アジ化カリウム、トリメチルシリルアジド（すなわち（ＣＨ３）ＳｉＮ３）などのアジド等価物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る。ここで、ＸはＮであり、ＺはＣ−テトラゾール−５−イルである。ある場合には、ＤＭＦなどの適切な溶媒中にルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３、ＺｎＢｒ２などの存在を含めることが有益でありうる。
【０２６０】
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムトリメチルシラノエートなどにより式（Ｉｃ）の対応する酸に加水分解することによって、中間体Ｃから、ＸがＮであり、ＺがＣ−ＣＯ２Ｈであるか、またはＺがＮであり、ＸがＣ−ＣＯ２Ｈである本発明の他の化合物を調製することができる。ＸがＮであり、ＺがＣ−ＣＯ２Ｈである実施形態について、この工程を下に例示する。
【０２６１】
【化７８】
2008525476.tif 000073
ＸがＣ−ＣＯ２Ｈであり、ＺがＮである本発明の実施形態についても、同様の工程を示すことができる。
【０２６２】
【化７９】
2008525476.tif 000074
上記スキームＩに記載されたものと同様の方法で、ＺがＮであり、ＸがＣ−テトラゾリルまたはＣ−ＣＯ２ＨまたはＣ−ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルである本発明の化合物を、ケトン（Ｆ）を使用して調製することができる。
【０２６３】
【化８０】
2008525476.tif 000075
非限定的にジエチル亜鉛を有するジヨードエタン、ジブロモメタン、および水酸化ナトリウムなどの適切なカルベンまたはカルベノイド発生試薬を用いて処理することによる適切なシクロペンテノールのシクロプロパン化によって、化合物であるケトン（Ｆ）を調製することができる。適切な置換を有するカルベンまたはカルベノイド発生試薬を選択して、ケトン（Ｆ）にＲ２およびＲ３を直接導入するか、または当技術分野で公知の方法を使用して、後でＲ２基およびＲ３基に変換することができる基（すなわちＲ１２およびＲ１３で表される基）を導入するかのいずれかを行うことができる。ピリジニウムクロロクロメート、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、および同様の酸化剤などの酸化剤により、シクロペンチルアルコールを環状ケトンに酸化することができる。この工程を下に示す。
【０２６４】
【化８１】
2008525476.tif 000076
リチウムテトラメチルピペラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、および同様の塩基などの強塩基を用いて、適切に置換されている好適な１，２−エポキシ−５，６−アルケンを処理することによって、化合物を調製してアルコール（Ｍ）を得ることができる。Ｈｏｄｓｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、８６６４を参照のこと。続いて、非限定的にピリジニウムクロロクロメート、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムなどの酸化剤を使用して、そのアルコールをケトン（Ｌ）に変換することができる。
【０２６５】
【化８２】
2008525476.tif 000077
公表された方法を使用してエポキシド（Ｇ）の速度論的加水分解性分割によって、本発明のキラル（非ラセミ）化合物を調製することができる（Ｓｃｈａｕｓ，Ｓ．Ｅ．；Ｂｒａｎｄｅｓ，Ｂ．Ｄ．；Ｌａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｆ．；Ｔｏｋｕｎｇａ，Ｍ．；Ｈａｎｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．；Ｇｏｕｌｄ，Ａ．Ｅ．；Ｆｕｒｒｏｗ，Ｍ．Ｅ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、１３０７）。
【０２６６】
あるいは、トリメチルスルホキソニウムヨージドと、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの好適な塩基との反応により発生した陰イオンを適切なシクロペンテノンに添加することによって、他の置換ケトン（Ｌ）を調製することができる。
【０２６７】
【化８３】
2008525476.tif 000078
ＸまたはＺがＣ−テトラゾール−５−イルである本発明の化合物を調製するために使用することができる別の方法をここに述べる。この方法は、多ステップもアジド試薬も必要とせずにテトラゾール−５−イル基を直接導入する選択肢を可能にする。ＸがＮであり、ＺがＣ−テトラゾール−イルであるときのこの方法を下のスキームに示す：
【０２６８】
【化８４】
2008525476.tif 000079
塩基の存在下でテトラゾール（Ｐ）を使用して、好適に置換されているケトン（Ａ）をジケトン（Ｏ）に変換することができ、ここで、ＰＧは好適な保護基または金属陽イオンである。この反応に使用するために好適な塩基は、その溶媒中で可溶性で、シクロペンタノンからプロトンを除去できるが、他の点では反応に関係しない塩基である。ＤＢＵ、ＤＢＮ、テトラメチルグアニジンなどの強有機塩基、またはナトリウムアルコキシドもしくはマグネシウムアルコキシドなどのアルカリ金属塩基もしくはアルカリ土類金属塩基、特にカリウムブトキシドが特に有用である。好適な脱離基（すなわちＬＧ）には、テトラゾール（Ｐ）または結果として生じるジケトン（Ｏ）の安定性に影響せずに交換することができる基が挙げられ、一部の例には、エステル（Ｃ１〜４アルコキシまたは置換ベンジルオキシ）が挙げられる。好適な溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ＨＭＰＴ、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。同じ反応で、または単離後の追加のステップとして、ヒドラジンを使用してジケトン（Ｏ）をテトラゾール（Ｑ）に変換する。続いて、保護基を除去して、本発明の化合物をもたらす。
【０２６９】
ＸがＣ−テトラゾール−５−イルであり、ＺがＮである本発明の実施形態についても、同様の工程を示すことができる。
【０２７０】
【化８５】
2008525476.tif 000080
本明細書に利用される様々な有機基変換および基の保護を、上に記載された手順以外のいくつかの手順で行うことができる。本明細書に開示された中間体または化合物を調製するために利用することができる他の合成手順についての参照を、例えばＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）、またはＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）に見出すことができ、これら３つの全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０２７１】
ラセミ混合物を公知の方法により、例えば光学的に活性な酸を用いてそのジアステレオマー塩を分離し、塩基を用いた処理により光学的に活性なアミン化合物を遊離させることによって、または光学的に活性な塩基を用いてジアステレオマー塩を分離し、続いてその酸を、酸を用いた処理により遊離させることによって、光学的に純粋な鏡像異性体に分割することができる。ラセミ体を光学的に純粋な鏡像異性体に分割する別の方法は、光学的に活性なマトリックスまたはキラル支持体を用いたクロマトグラフィーに基づく。このように、例えばｄ−またはｌ−（酒石酸、マンデル酸、またはカンファースルホン酸）塩の分別晶出により、本発明の特定のラセミ化合物をその光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物と、非限定的に（＋）または（−）α−メチルベンジルアミン、（＋）または（−）α−メチルベンジルアルコールなどの光学的に活性なアミンまたはアルコールとの反応によるジアステレオマー性アミドまたはエステルの形成によって、本発明の化合物を分割し、分別再晶出、キラルクロマトグラフィー、または類似の方法により分離し、続いて加水分解することができる。
【０２７２】
光学異性体を分割する、当業者に公知の追加の方法を使用することができ、その方法は平均的な当業者に明らかであろう。そのような方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、およびＳ．Ｗｉｌｅｎ「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１）に論じられている方法が挙げられる。
【０２７３】
本明細書に論じられた化学反応は代表的であり、任意の方法で限定されることが意図されないことが了解されている。
【０２７４】
（方法および使用）
本発明の化合物は、遊離脂肪酸の生成阻害に有用である。さらにまた、本発明の化合物は、遊離脂肪酸の生成阻害に有用である一方で、実質的に低下した、または場合によっては測定不能の紅潮の副作用を生じる。紅潮は、ナイアシンの投与に通常付随する副作用である。本発明の化合物は、実施例７に示される方法などの当技術分野で公知の方法を使用して測定したときに、典型的には約３００ｍｐｋという高い用量で血管拡張を起こさない。
【０２７５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、ナイアシンの本質的に等しい有効用量に比べて、本質的に個体に測定可能な紅潮を起こさない。他の実施形態では、本発明の化合物は、ナイアシンの本質的に等しい有効用量に比べて、個体に約８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または１％未満の測定可能な紅潮を起こす。
【０２７６】
本発明の化合物は、ＲＵＰ２５受容体の活性を調整することができる。用語「調整」は、受容体の活性を増加または減少させる能力を表すことを意味する。一部の実施形態では、ＲＵＰ２５受容体を、本明細書に記載された任意の１つまたは複数の化合物と接触させることによりその受容体を調整する方法に、本発明の化合物を使用することができる。なお他の実施形態では、ＲＵＰ２５受容体の調整を必要とする個体における代謝関連障害を処置するためにその受容体を調整する方法に、本発明の化合物を使用することができる。その方法は、その受容体を治療有効量の式（Ｉａ）の化合物と接触させることを含む。一部の実施形態では、本発明の化合物はＲＵＰ２５受容体の活性を増加させる。さらなる実施形態では、本発明の化合物はＲＵＰ２５受容体のアゴニストである。本明細書に使用される用語「アゴニスト」は、ＲＵＰ２５受容体の様な受容体の活性を刺激する（すなわち「活性化する」）ことができる薬剤を表す。一部の実施形態では、本発明の化合物はＲＵＰ２５受容体の部分アゴニストである。
【０２７７】
本発明の別の態様は、代謝関連障害を処置する方法に関し、その方法は、そのような治療を必要とする個体に治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。
【０２７８】
本発明の別の態様は、個体におけるＨＤＬを上昇させる方法に関し、その方法は、前記個体に治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む。
【０２７９】
本発明の別の態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物に関する。
【０２８０】
本発明の別の態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の代謝関連障害の処置方法に使用するための、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物に関する。
【０２８１】
本発明の別の態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の代謝関連障害の処置方法に使用するための、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物に関し、ここで、前記代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、肥満、耐糖能障害、アテローム性疾患、高血圧、脳卒中、シンドロームＸ、心疾患、および２型糖尿病からなる群から選択される。
【０２８２】
本発明の別の態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の代謝関連障害の処置方法に使用するための、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物に関し、ここで、前記代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、および２型糖尿病からなる群から選択される。
【０２８３】
本発明の別の態様は、治療によるヒトまたは動物の身体のアテローム性動脈硬化症の処置方法に使用するための、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物に関する。
【０２８４】
本発明の別の態様は、治療によりヒトまたは動物の身体のＨＤＬを上昇させる方法に使用するための、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物に関する。
【０２８５】
本発明の別の態様は、代謝関連障害の処置に使用するための薬剤の製造のための、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
【０２８６】
本発明の別の態様は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、肥満、耐糖能障害、アテローム性疾患、高血圧、脳卒中、シンドロームＸ、心疾患、および２型糖尿病からなる群から選択される代謝関連障害の処置に使用するための薬剤の製造のための、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
【０２８７】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症の処置に使用するための薬剤の製造のための、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
【０２８８】
本発明の別の態様は、個体におけるＨＤＬ上昇に使用するための薬剤の製造のための、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
【０２８９】
本発明の一部の実施形態は、代謝関連障害の処置方法に関する。一部の実施形態では、その代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、肥満、耐糖能障害、アテローム性疾患、高血圧、脳卒中、シンドロームＸ、心疾患、および２型糖尿病からなる群のものである。
【０２９０】
一部の実施形態では、その代謝関連障害は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、インスリン抵抗性、および２型糖尿病である。一部の実施形態では、その代謝関連障害は異脂肪血症である。一部の実施形態では、その代謝関連障害はアテローム性動脈硬化症である。一部の実施形態では、その代謝関連障害は冠状動脈性心疾患である。一部の実施形態では、その代謝関連障害はインスリン抵抗性である。一部の実施形態では、その代謝関連障害は２型糖尿病である。
【０２９１】
本発明の方法に関連する一部の実施形態では、その個体は哺乳動物である。さらなる実施形態では、その哺乳動物はヒトである。
【０２９２】
本発明の別の態様は、医薬組成物を製造する方法に関し、その方法は、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物と薬学的に許容できる担体とを混合または組合せることを含む。
【０２９３】
（本発明の組成物）
本発明の一部の実施形態には、式（Ｉａ）の化合物を薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物が含まれる。
【０２９４】
本発明の一部の実施形態には、医薬組成物を製造する方法が含まれ、その方法は、本明細書に開示された化合物の実施形態のうち任意のものによる少なくとも１つの化合物と薬学的に許容できる担体とを混合することを含む。
【０２９５】
任意の好適な方法により、典型的には活性化合物を、液体もしくは微粉化された固体担体、またはその両方と所要の比率で均一に混合し、次に必要ならば結果として生じた混合物を所望の形態に成形することにより、製剤を調製することができる。
【０２９６】
結合剤、充填剤、許容できる湿潤剤、打錠滑沢剤、および崩壊剤などの通常の賦形剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤に使用することができる。経口投与用の液体調製物は、水剤、乳剤、水性または油性懸濁剤、およびシロップ剤の剤形でありうる。あるいは、経口調製物は使用前に水または別の好適な液体ビヒクルを用いて再構成することができる乾燥粉末の剤形でありうる。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存料、ならびに着香料および着色料などの追加的な添加剤を液体調製物に添加することができる。本発明の化合物を好適な液体ビヒクルに溶解させ、得られた溶液を濾過滅菌してから適切なバイアルまたはアンプルに充填および密封することにより、非経口剤形を調製することができる。これらは、剤形を調製するための当技術分野で十分に公知の多数の適切な方法のうちのほんの少数の例である。
【０２９７】
当業者に十分に公知の技法を使用して、本発明の化合物を医薬組成物に製剤することができる。本明細書に言及されたもの以外の好適な薬学的に許容できる担体は、当技術分野で公知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら編）を参照のこと。
【０２９８】
本発明の処置に使用するための化合物が、代替的な使用で原料化学物質または純粋な化学物質として投与されうることは可能であるが、薬学的に許容できる担体をさらに含む医薬製剤または組成物としてその化合物または「活性成分」を提示することが好ましい。したがって、本発明の一態様は、薬学的に許容できる担体を式（Ｉａ）の少なくとも１つの化合物と共に含む医薬組成物を包含する。
【０２９９】
本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と共に含む医薬製剤を提供する。担体は、その製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに過度に有害ではないという意味で「許容でき」なければならない。
【０３００】
医薬製剤には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、経膣、または非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む）投与に好適な製剤、または吸入、吹入、または経皮パッチによる投与に好適な剤形の製剤が含まれる。経皮パッチは、効率的な方法で吸収のための薬物を提示することにより制御された速度でその薬物を分配し、その薬物の最小の分解を伴う。典型的には、経皮パッチは不透性裏打ち層、単一の感圧接着剤、および粘着防止ライナーを有する取り外しできる保護層を備える。当業者は、当業者の必要に基づき所望の効果的な経皮パッチを製造するために適切な技法を了解および認識しているであろう。
【０３０１】
このように、本発明の化合物を、通常の佐剤、担体、または希釈剤と一緒に医薬製剤およびその単位投薬剤形にすることができ、全て経口使用のための錠剤または充填されたカプセル剤などの固体、または水剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤、もしくはそれを充填されたカプセル剤などの液体のような剤形、直腸投与のための坐剤の剤形、あるいは（皮下を含む）非経口使用のための滅菌注射用水剤の剤形で採用することができる。そのような医薬組成物およびその単位投薬剤形は、追加的な活性化合物または主薬の存在下または不在下で通常の成分を通常の比率で含むことができ、そのような単位投薬剤形は、採用される予定１日投薬量範囲に対応する任意の好適な有効量の活性成分を含有しうる。
【０３０２】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤、または液剤の剤形でありうる。医薬組成物は、特定量の活性成分を含有する投薬単位の剤形で好ましくは作成される。そのような投薬単位の例は、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、または馬鈴薯デンプンなどの通常の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなどの結合剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を有するカプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、または懸濁剤である。その活性成分を、例えば生理食塩水、デキストロース、または水を好適な薬学的に許容できる担体として使用することができる組成物として、注射により投与することもできる。
【０３０３】
本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を、医薬組成物中の活性成分として、具体的にはＲＵＰ２５受容体アゴニスト／部分アゴニストとして使用することができる。用語「活性成分」は「医薬組成物」に関連して定義され、主要な薬理作用を提供する医薬組成物の構成要素を意味するものとする。これは、本質的に薬学的有益性を提供しないと一般に認識される「不活性成分」とは対照的である。
【０３０４】
本発明の化合物を使用するときの用量は、広い範囲で変動することがあり、慣例通りに、そして医師に公知であるように、各個別の例での個体の状態に適応されたい。この用量は、例えば処置される病気の性質および重症度、患者の状態、採用される化合物、急性もしくは慢性疾患のどちらの処置が行われるか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。本発明の代表的な用量には、約０．００１ｍｇから約５０００ｍｇ、約０．００１から約２５００ｍｇ、約０．００１から約１０００ｍｇ、０．００１から約５００ｍｇ、０．００１ｍｇから約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇから１００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇから約２５ｍｇが挙げられるが、それに限定されるわけではない。特に比較的大量が必要であるとみなされる場合に、１日に多回の用量、例えば２、３、または４回の用量を投与することができる。個体に応じて、およびその患者の医師または介護者から適切とみなされるときに、本明細書に記載された用量から上方または下方に逸脱することが必要なことがある。
【０３０５】
処置への使用に要する活性成分、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の量は、選択された特定の塩だけなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびにその患者の年齢および状態と共に変動するであろう。したがって、使用量は、最終的に担当の医師または臨床家の判断によるであろう。一般に、当業者はモデル系で得られたｉｎ  ｖｉｖｏデータを別のものに、例えば動物モデルをヒトに外挿する方法を了解している。典型的には、動物モデルには、下記実施例１に記載された齧歯動物糖尿病モデル、下記実施例２に記載されたマウスアテローム性動脈硬化症モデル、または下記実施例５に記載されたｉｎ  ｖｉｖｏ動物アテローム性動脈硬化症モデルが挙げられるが、それに限定されるわけではない。一部の状況では、これらの外挿は、ただ単に哺乳動物、好ましくはヒトなどの別の動物と比較したその動物モデルの重みに基づきうる。しかし、しばしばこれらの外挿は単に重みの差に基づくだけではなく、むしろ様々な要因を組み入れている。代表的な要因には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および健康状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的考察、例えば採用された特定の化合物の活性、有効性、薬物動力学的プロファイルおよび毒性学的プロファイル、ドラッグデリバリーシステムが利用されるかどうか、急性または慢性疾患状態のどちらが処置されるか、併用療法の一部として本発明の化合物以外にさらなる活性化合物が投与されるかどうかが挙げられる。疾患状態を本発明の化合物および／または組成物を用いて処置するための投薬方式は、上に引用された要因などの様々な要因にしたがって選択される。このように、採用される実際の投薬方式は大きく異なることがあり、したがって、好ましい投薬方式から逸脱することがあり、当業者は、これらの典型的な範囲から外れた投薬量および投薬方式を検査することができ、適切な場合には本発明の方法に使用することができることを認識しているであろう。
【０３０６】
所望の用量は、好都合には単回用量で、または適切な間隔で、例えば１日に２、３、４、またはそれを超える回数の部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）で投与される分割用量で提示されうる。部分用量自体をさらに、例えば数回の別々のおおまかな間隔の投与に分割することができる。特に比較的大量が適切とみなされて投与される場合に、１日量を数回、例えば２、３、または４回の部分投与に分割することができる。適切ならば、個体の行動に応じて、表示された１日量から上方または下方に逸脱することが必要なことがある。
【０３０７】
本発明の化合物を多様な経口剤形および非経口剤形で投与することができる。当業者には、以下の剤形が活性構成要素として本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容できる塩のいずれかを含みうることが明白であろう。
【０３０８】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容できる担体は、固体または液体のいずれかでありうる。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散させることができる顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用しうる１つまたは複数の物質でありうる。
【０３０９】
散剤では、その担体は、微粉化された活性構成要素と混合された微粉化された固体である。
【０３１０】
錠剤では、その活性構成要素は、必要な結合能を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮成形される。
【０３１１】
散剤および錠剤は、様々な率の量の活性化合物を含有しうる。散剤または錠剤中の代表的な量は、０．５から約９５％の活性化合物を含有することがあるが、当業者はこの範囲を外れた量が必要な場合を分かっているであろう。散剤および錠剤のための好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。
【０３１２】
用語「調製」は、担体としてカプセル化物質を用いてカプセルを提供する、活性化合物の製剤化を含むことが意図され、そのカプセルでは、活性構成要素が担体の存在下または不在下で担体により囲まれ、したがってその担体と関連している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。
【０３１３】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂などの低融点ろうを最初に融解させ、撹拌することにより活性構成要素をその中に均質に分散させる。次に、その均質な融解混合物を好都合な大きさの型に注ぎ、冷却させることにより固化させる。
【０３１４】
活性成分以外に当技術分野において適切であると公知である担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡沫剤、または噴射剤として、経膣投与に好適な製剤を提示することができる。
【０３１５】
液体剤形調製物には、水剤、懸濁剤、および乳剤、例えば水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体調製物をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤することができる。好適な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを使用して、公知の技術により注射用調製物、例えば滅菌注射用水性懸濁剤または油性懸濁剤を製剤することができる。滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもありうる。採用することができる許容できるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒質として好都合に採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸には、注射剤の調製に用途が見出される。
【０３１６】
このように、本発明の化合物は（例えば注射、例えばボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入の単位量剤形で、または保存料が添加された多回量容器に入れて提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、水剤、または乳剤などの剤形を採ることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有することがある。あるいは、その活性成分は、無菌固体からの無菌的単離または溶液からの凍結乾燥により得られた、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌で無発熱物質の水で構成するための粉末形態のことがある。
【０３１７】
水に活性構成要素を溶解させ、所望により好適な着色料、着香料、安定化剤、および粘稠化剤を添加することによって、経口使用に好適な水溶液を調製することができる。
【０３１８】
天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の十分に公知の懸濁化剤などの粘性物質を有する水に、微粉化された活性構成要素を分散させることによって、経口使用に好適な水性懸濁剤を作成することができる。
【０３１９】
使用直前に経口投与用の液体剤形調製物に変換することが意図される固形調製物も含まれる。そのような液体剤形には、水剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの調製物は、活性構成要素に加えて、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、粘稠化剤、溶解補助剤などを含有しうる。
【０３２０】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、もしくはローション剤として、または経皮パッチとして製剤することができる。
【０３２１】
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば好適な粘稠化剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて製剤することができる。ローション剤は水性または油性基剤を用いて製剤することができ、一般に１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤、または着色料も含有するものである。
【０３２２】
口内での局所投与に好適な製剤には、香味基剤、通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガカントとの中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０３２３】
水剤または懸濁剤は、通常の手段により、例えばドロッパー、ピペット、またはスプレーにより鼻腔に直接適用される。この製剤を単回量剤形または多回量剤形で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合では、適切な、予定された体積の水剤または懸濁剤を投与している患者によってこれを実現することができる。スプレーの場合は、例えば定量噴霧スプレーポンプによりこれを実現することができる。
【０３２４】
呼吸器への投与は、活性成分が好適な噴射剤を有する加圧パック中に提供されるエーロゾル製剤によっても実現することができる。式（Ｉａ）の化合物またはそれを含む医薬組成物がエーロゾルとして、例えば鼻腔エーロゾルとして、または吸入により投与されるならば、例えばスプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、定量吸入器、またはドライパウダー吸入器を使用してこれを実施することができる。エーロゾルとして式（Ｉａ）の化合物を投与するための医薬製剤は、当業者に十分に公知の工程により調製することができる。その調製のために、例えば水、水／アルコール混合物、または好適な生理食塩水中の式（Ｉａ）の化合物の溶液または分散液を、慣例的な添加剤、例えばベンジルアルコールまたは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティーを増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など、そして適切な場合は例えば二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどのＣＦＣなどを含む慣例的な噴射剤を使用して採用することができる。エーロゾルはレシチンなどの界面活性剤も好都合に含有することがある。定量バルブを用意することにより薬物の用量を制御することができる。
【０３２５】
鼻腔内製剤を含む、呼吸器への投与が意図された製剤において、その化合物は、一般に例えば１０ミクロン以下のオーダの小さな粒径を有するものである。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。所望ならば、活性成分の持続放出をもたらすように適合された製剤を採用することができる。
【０３２６】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基剤に入れた化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物を、例えばカプセル、または例えばゼラチンのカートリッジ、または吸入器により粉末を投与できるブリスターパックに入れて単位量剤形で提示することができる。
【０３２７】
医薬調製物は、好ましくは単位投薬剤形である。そのような剤形では、その調製物は適切な量の活性構成要素を含有する単位量に部分分割される。単位投薬剤形は、パッケージされた製剤のことがあり、そのパッケージは、バイアルまたはアンプルにパッケージされた錠剤、カプセル剤、および散剤などの別々の量の調製物を含有する。同様に、単位投薬剤形は、それ自体カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤のことがあり、また単位投薬剤形はこれらの任意のものが適切な数でパッケージされた形態のことがある。
【０３２８】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液剤は、好ましい組成物である。そのような錠剤およびカプセル剤は、典型的には式（Ｉａ）の化合物を約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇから約５００ｍｇ、または約０．００１ｍｇから約２５０ｍｇ含有する。
【０３２９】
本発明の化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」は、当技術分野で公知の特異的化学基で修飾されており、固体に投与した場合にこの基が生体内変換を受けて親化合物をもたらす化合物を指す。このように、プロドラッグは、化合物の特性を改変または除去するために一過的に使用される１つまたは複数の特殊化された無毒性保護基を有する本発明の化合物として考えることができる。一般に、「プロドラッグ」の取り組みは、経口吸収を促進するために利用される。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に詳細な解説が提供されており、これらの両方はその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０３３０】
（併用療法）
本発明の化合物を単独の活性薬剤として投与（すなわち単独療法）することができるが、本明細書に記載された疾患／状態／障害の処置などのために、その化合物を他の薬剤と併用（すなわち併用療法）することもできる。したがって、本発明の別の態様は、そのような処置を必要とする個体に本明細書に記載された１つまたは複数の薬剤と共に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、代謝関連疾患の処置方法を含む。
【０３３１】
本発明の化合物と併用することができる好適な薬剤には、抗肥満剤、例えばアポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えばシブトラミン）、交感神経作用薬、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（例えばブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト［例えばＳＲ１４１７１６：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド］、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなど）、食欲抑制剤（ボンベシンアゴニストなど）、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、タリータウン、ニューヨーク州およびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、シンシナティ、オハイオ州から入手できるＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒト−アグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン作動性食欲低下剤（例えばフェンテルミン、マジンドールなど）、および食欲抑制薬（例えばブプロピオン）が挙げられる。
【０３３２】
下記に示される薬剤を含む他の抗肥満剤は十分に公知であり、本開示に照らして当業者に容易に明らかとなるであろう。
【０３３３】
一部の実施形態では、抗肥満剤は、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、およびプソイドエフェドリンからなる群から選択される。さらなる実施形態では、本発明の化合物および併用療法は、運動および／または良識のある食事と共に投与される。
【０３３４】
本発明の化合物と他の抗肥満剤、食欲低下剤、食欲抑制薬、および関連する薬剤との併用療法の範囲は、上に挙げたものに限定されず、その範囲には、原則として過体重の個体および肥満の個体の処置に有用な任意の薬剤または医薬組成物との任意の組合せが含まれる。
【０３３５】
抗肥満剤に加えて、本発明の化合物と併用することができる他の好適な薬剤には、随伴障害の処置に有用な薬剤が挙げられる。そのような障害の処置には、非限定的に以下に参照される薬物クラスに属する、当技術分野で公知の１つまたは複数の薬剤の使用が挙げられる：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（すなわちＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬（例えばフェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラートなどを含むフィブラート；コレスチラミン、コレスチポールなどを含む胆汁酸捕捉剤；およびナイアシン）、抗血小板剤（例えばアスピリン、およびクロピドグレル、チクロピジンなどを含むアデノシン二リン酸受容体アンタゴニスト）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびアディポネクチン。本発明の一態様によると、本発明の化合物を、本明細書に引用された１つまたは複数の薬物クラスに属する薬剤と併用することができる。
【０３３６】
本発明の化合物と、他の薬剤との併用療法の範囲は、本明細書の上記および下記に挙げられた薬剤に限定されず、その範囲には原則として代謝関連障害に繋がる疾患、状態、または障害の処置に有用な任意の薬剤または医薬組成物との任意の組合せが含まれる。
【０３３７】
本発明の一部の実施形態には、本明細書に記載された疾患、障害、または状態の処置方法が含まれ、その方法は、そのような処置を必要とする個体に、治療有効量または治療有効用量の本発明の化合物を、以下からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤と共に投与することを含む：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（すなわちＰＰＡＲ−γ）アゴニスト、インスリン、インスリンアナログ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬（例えば、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラートなどを含むフィブラート；コレスチラミン、コレスチポールなどを含む胆汁酸捕捉剤；およびナイアシン）、抗血小板剤（例えばアスピリン、およびクロピドグレル、チクロピジンなどを含むアデノシン二リン酸受容体アンタゴニスト）、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、およびアディポネクチン。一部の実施形態では、その医薬組成物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、フィブラート、ＬＤＬ異化促進剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、インスリン分泌促進剤、チアゾリジンジオン、およびＤＰ受容体アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤をさらに含む。
【０３３８】
本発明の一態様は、本明細書に記載された少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。一部の実施形態では、その医薬組成物は、例えばα−グルコシダーゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、ビグアニド、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、フィブラート、ＬＤＬ異化促進剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、インスリン分泌促進剤、およびチアゾリジンジオンからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤をさらに含む。
【０３３９】
本発明の化合物と共に使用することができる好適な薬剤にはα−グルコシダーゼ阻害剤がある。α−グルコシダーゼ阻害剤は、膵臓および／または小腸でα−アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を競合的に阻害する薬物クラスに属する。α−グルコシダーゼ阻害剤による可逆阻害は、デンプンおよび糖の消化を遅延させることにより血糖レベルを遅延、減少、または他の方法で低減する。α−グルコシダーゼ阻害剤のいくつかの代表的な例には、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオラミン（一般名ボグリボース）、ミグリトール、および当技術分野で公知のα−グルコシダーゼ阻害剤が挙げられる。
【０３４０】
本発明の化合物と併用することができる好適な薬剤にはスルホニル尿素がある。スルホニル尿素（ＳＵ）は、細胞膜のＳＵ受容体を介してインスリン分泌シグナルを伝達することにより、膵臓β細胞からのインスリン分泌を促進する薬物である。スルホニル尿素の例には、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、および当技術分野で公知の他のスルホニル尿素が挙げられる。
【０３４１】
本発明の化合物と共に使用することができる好適な薬剤にはメグリチニドがある。メグリチニドは、新規なクラスのインスリン分泌促進薬に相当する安息香酸誘導体である。この薬剤は食後高血糖を標的と定め、ＨｂＡ１Ｃの低減にスルホニル尿素に匹敵する効力を示す。メグリチニドの例には、レパグリニド、ナテグリニド、および当技術分野で公知の他のメグリチニドが挙げられる。
【０３４２】
本発明の化合物と併用することができる好適な薬剤にはビグアニドがある。ビグアニドは、嫌気的解糖を刺激し、末梢組織におけるインスリン感受性を増大させ、腸管からのグルコース吸収を阻害し、肝臓グルコース新生を抑制し、脂肪酸酸化を阻害する薬物クラスに相当する。ビグアニドの例には、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、および当技術分野で公知のビグアニドが挙げられる。
【０３４３】
本発明の化合物と併用することができる好適な薬剤にはα−グルコシダーゼ阻害剤がある。α−グルコシダーゼ阻害剤は、膵臓および／または小腸でα−アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を競合的に阻害する。α−グルコシダーゼ阻害剤による可逆阻害は、デンプンおよび糖の消化を遅延させることにより血糖値を遅延、減少、または他の方法で低減する。α−グルコシダーゼ阻害剤の例には、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオラミン（一般名ボグリボース）、ミグリトール、および当技術分野で公知のα−グルコシダーゼ阻害剤が挙げられる。
【０３４４】
本発明の化合物と併用することができる好適な薬剤にはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（すなわちＰＰＡＲ−γ）アゴニストがある。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニストは、核受容体ＰＰＡＲ−γを活性化することにより、グルコースの生成、輸送、および利用の制御に関与するインスリン応答遺伝子の転写を調節する化合物クラスに相当する。このクラスの薬剤は、脂肪酸代謝の調節も促進する。ＰＰＡＲ−γアゴニストの例には、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、テサグリタザール（ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ネトグリタゾン、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６、および当技術分野で公知のＰＰＡＲ−γアゴニストが挙げられる。
【０３４５】
本発明の化合物と併用することができる好適な薬剤にはＤＰ受容体アンタゴニストがある。ＤＰ受容体アンタゴニストには、ＷＯ０１／７９１６９、ＷＯ０３／０６２２００、ＷＯ０１／６６５２０、ＷＯ０３／０２２８１４、ＷＯ０３／０７８４０９、ＷＯ２００４／１０３３７０、ＥＰ１３０５２８６、ＷＯ０２／０９４８３０などに記載されたものが挙げられる。他の代表的なＤＰアンタゴニスト化合物は、ＷＯ０４／１０３３７０に見出すことができる。ＤＰ受容体と選択的に拮抗するために特に有用な化合物の例には、以下に挙げられる：
【０３４６】
【化８６】
2008525476.tif 000081
【０３４７】
【化８７】
2008525476.tif 000082
薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、および水和物が含まれる。化合物ＡＢは、２００１年９月１３日に公開されたＷＯ０１／６６５２０Ａ１に示される記載により合成することができ、化合物ＡＣは２００３年３月２０日に公開されたＷＯ０３／０２２８１４Ａ１に示される記載により合成することができ、化合物ＡＤおよびＡＥは２００３年９月２５日に公開されたＷＯ０３／０７８４０９に示される記載により合成することができる。
【０３４８】
本発明の化合物と併用することができる好適な薬剤にはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がある。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することにより血中コレステロールレベルを低下させる薬物クラスに属するスタチン化合物とも称される薬剤である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼはコレステロール生合成における律速酵素である。スタチンは、ＬＤＬ受容体の活性をアップレギュレーションすることにより血清ＬＤＬ濃度を低下させ、血液からのＬＤＬ浄化を担っている。スタチン化合物のいくつかの代表的な例には、ロスバスタチン、プラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ＢＭＳの「スーパースタチン」、および当技術分野で公知のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が挙げられる。
【０３４９】
本発明の化合物と併用することができる好適な薬剤にはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤がある。アンギオテンシン変換酵素阻害剤は、血糖レベルを部分的に低下させるだけでなく、アンギオテンシン変換酵素を阻害することにより血圧を低下させる薬物のクラスに属する。アンギオテンシン変換酵素阻害剤の例には、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、および当技術分野で公知のアンギオテンシン変換酵素阻害剤が挙げられる。
【０３５０】
本発明の化合物と併用することができる好適な薬剤にはアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストがある。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、アンギオテンシンＩＩ受容体サブタイプ１（すなわちＡＴ１）を標的に定め、高血圧に有益な効果を示す。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例には、ロサルタン（およびそのカリウム塩形態）および当技術分野で公知のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０３５１】
本明細書に引用された１つまたは複数の疾患についての他の処置には、以下に参照されるが、それに限定されるわけではない薬物クラスに属する、当技術分野で公知の１つまたは複数の薬剤の使用がある：アミリンアゴニスト（例えばプラムリンチド）、インスリン分泌促進薬（例えばＧＬＰ−１アゴニスト、エキセンジン−４、インスリノトロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）（ＮＮ２２１１）；ジペプチルペプチダーゼ阻害剤（例えばＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８）、アシルＣｏＡコレステロールアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばエゼチミブ、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）などの化合物）、コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ、パマクエシドなどの化合物）、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（例えばＣＰ−５２９４１４、ＪＴＴ−７０５、ＣＥＴｉ−１、トルセトラピブなどの化合物）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（例えばインプリタピドなどの化合物）、コレステロール調節因子（例えばＮＯ−１８８６などの化合物）、胆汁酸調節因子（例えばＧＴ１０３−２７９などの化合物）、スクアレンシンターゼ阻害剤、および１１β−ＨＳＤ１阻害剤。
【０３５２】
スクアレン合成阻害剤は、スクアレンの合成を阻害することにより血中コレステロールレベルを低下させる薬物クラスに属する。スクアレン合成阻害剤の例には、（Ｓ）−α−［ビス［２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ］ホスフィニル］−３−フェノキシベンゼンブタンスルホン酸一カリウム塩（ＢＭＳ−１８８４９４）および当技術分野で公知のスクアレン合成阻害剤が挙げられる。
【０３５３】
本発明によると、その組合せは、各活性構成要素を全て一緒に、または独立してのいずれかで、本明細書上記の薬学的に許容できる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合し、その混合物を経口または非経口のいずれかで医薬組成物として投与することにより使用することができる。本発明の化合物が別の活性化合物と共に併用療法として投与される場合、同時にまたは異なる時点で与えられる別々の医薬組成物として治療剤を製剤することができるし、また単一の組成物として治療剤を与えることもできる。
【０３５４】
本発明によると、本発明の化合物と薬剤との組合せは、各活性構成要素を全て一緒に、または独立してのいずれかで、本明細書に記載された薬学的に許容できる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合し、その混合物を経口または非経口のいずれかで医薬組成物として投与することにより調製することができる。本発明の化合物または本発明の化合物の混合物が別の活性化合物と共に併用療法として投与される場合、同時にまたは異なる時点で与えられる独立した医薬組成物として治療剤を製剤することができるし、また単一の独立した組成物として治療剤を与えることもできる。
【０３５５】
（標識化合物およびアッセイ法）
本発明の別の目的は、放射性造影だけではなく、ヒトを含む組織試料中のＲＵＰ２５の位置を決定して定量するための、および放射性標識化合物の結合阻害によりＲＵＰ２５受容体リガンドを同定するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ両方のアッセイにも有用な放射性標識された式（Ｉａ）の化合物およびそれに関連する式の化合物に関する。そのような放射性標識化合物を含む新規なＲＵＰ２５アッセイを含むことは、本発明のさらなる目的である。
【０３５６】
本発明は、同位体標識された式（Ｉａ）の化合物および非限定的に式（Ｉａ）から（Ｉｏ）などのその任意の亜属を包含する。「同位体標識」または「放射性標識」された化合物は、本明細書に開示された化合物と同一であるが、事実として１つまたは複数の原子が、自然界に典型的に見出される（すなわち天然の）原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に交換または置換されている化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる好適な放射性核種には、２Ｈ（重水素についてＤとも表記される）、３Ｈ（三重水素についてＴとも表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが挙げられるが、それに限定されるわけではない。本発明の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特異的な適用に依存するであろう。例えば、ＲＵＰ２５のｉｎ  ｖｉｔｒｏ標識および競合アッセイには、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が一般的に最も有用であろう。放射性造影の適用には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般に最も有用であろう。
【０３５７】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ本発明の化合物であり、一部の実施形態では、その放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択されることが了解されている。
【０３５８】
本発明の特定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。一部の実施形態では、放射性核種である３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体がこの研究に有用である。さらにまた、重水素（すなわち２Ｈ）などの重い同位体との置換は、代謝安定性が大きいことに起因して特定の治療上の利点をもたらすことがあるため（例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または投薬必要量の低減）、一部の状況では好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬に置き換えることにより、上記スキームおよび下記実施例に開示された手順に類似した手順に従うことによって調製することができる。有用な他の合成法を下記に論じる。さらに、本発明の化合物に表された全ての原子は、そのような原子の最もよく存在する同位体、またはまれに存在する放射性同位体もしくは非放射性同位体のいずれかでありうることを了解されたい。
【０３５９】
有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成法を本発明の化合物に適用することができ、その方法は当技術分野で十分に公知である。この合成法、例えば標的分子に活性レベルの三重水素を組み込む方法は以下の通りである。
Ａ．三重水素ガスを用いた触媒還元  −  この手順により、通常は高比活性の生成物が得られ、この手順はハロゲン化前駆体または不飽和前駆体を必要とする。
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］を用いた還元  −  この手順はかなり安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元することができる官能基を有する前駆体を必要とする。
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］を用いた還元  −  この手順は、ほぼ理論的な比活性の生成物がもたらされる。この手順も、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどの還元することができる官能基を有する前駆体を必要とする。
Ｄ．三重水素ガス曝露による標識  −  この手順は、好適な触媒の存在下で交換可能なプロトンを有する前駆体に三重水素ガスを曝露することを伴う。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いたＮ−メチル化  −  この手順は、通常は適切な前駆体を高比活性ヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによりＯ−メチル（３Ｈ）生成物またはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために採用される。この方法は、一般に例えば約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどのより高い比活性を見込んでいる。
【０３６０】
標的分子に活性レベルの１２５Ｉを組み込むための合成法には以下のものが挙げられる。
Ａ．ザントマイヤー反応などの反応  −  この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロホウ酸塩などのジアゾニウム塩に変換し、続いてＮａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。示された手順は、Ｚｈｕ，Ｄ．−Ｇ．および共同研究者らによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、９４３〜９４８に報告された。
Ｂ．フェノールのオルトヨウ素１２５化  −  この手順は、フェノールのオルト位で１２５Ｉを組み込むことを見込んでおり、これは、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者らによりＪ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９、４２、Ｓ２６４〜Ｓ２６６に報告された通りである。
Ｃ．１２５Ｉへの臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールの交換  −  この方法は、一般に２段階工程である。第１ステップは、トリアルキル錫ハロゲン化物またはヘキサアルキル二錫［例えば（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で、例えばＰｄ触媒反応［すなわちＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いた、またはアリールリチウムもしくはヘテロアリールリチウムを介した、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールから対応するトリアルキル錫中間体への変換である。示された手順は、Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者らによりＪ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１、４４、Ｓ２８０〜Ｓ２８２に報告された。
【０３６１】
式（Ｉａ）の放射性標識ＲＵＰ２５化合物をスクリーニングアッセイに使用して、化合物を同定／評価することができる。一般論として、新たに合成または同定された化合物（すなわち被験化合物）がＲＵＰ２５受容体への「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」の結合を低減する能力について、その化合物を評価することができる。したがって、被験化合物がＲＵＰ２５受容体との結合に関して「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」と競合する能力は、被験化合物の結合親和性と直接相関する。
【０３６２】
本発明の標識化合物はＲＵＰ２５受容体と結合する。一実施形態では、標識化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態では、標識化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、なお別の実施形態では、標識化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、なお別の実施形態では、標識化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらになお別の実施形態では標識阻害剤は約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０３６３】
開示された受容体および方法の他の用途は、とりわけ本開示の概説に基づき当業者に明白となるであろう。
【０３６４】
認識されるように、本発明の方法のステップは、任意の特定の回数または任意の特定の配列で実施される必要はない。追加の目的、利点、および本発明の新規の特徴は、以下の実施例を吟味するときに当業者に明白となるであろう。その実施例は、例示であることが意図され、限定されることが意図されない。
【実施例】
【０３６５】
以下の実施例は、限定の手段としてではなく、例示目的のために提供される。当業者は、本明細書の開示に基づき同等のアッセイおよび方法を計画することができるであろうし、その全てが本発明の部分を形成する。
【０３６６】
実施例１
齧歯動物糖尿病モデル
肥満およびインスリン抵抗性を合併する２型糖尿病の齧歯動物モデルが開発されている。マウスにおけるｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂ［Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８２）３１：１〜６参照］およびズッカーラットにおけるｆａ／ｆａなどの遺伝モデルが、疾患の病態生理の理解のために、および候補となる治療化合物を検査するために開発されている［Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８３）３２：８３０〜８３８；Ａｎｎｕ  Ｒｅｐ  Ｓａｎｋｙｏ  Ｒｅｓ  Ｌａｂ（１９９４）４６：１〜５７］。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙによって開発されたホモ接合型動物であるＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスは肥満、高血糖、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性である［Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ（１９９０）８５：９６２〜９６７］が、ヘテロ接合体は痩せており、正常血糖である。ｄｂ／ｄｂモデルでは、マウスは、糖レベルの制御が不十分である場合にヒト２型糖尿病の後期に通常観察される特徴であるインスリン欠乏を、齢と共に進行性発現する。このモデルがヒト２型糖尿病と類似していることから、血漿グルコースおよびトリグリセリドの低下を含むが、それに限定されるわけではない活性について本発明の化合物が検査される。ズッカー（ｆａ／ｆａ）ラットは、重度の肥満、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性であり｛Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８２）３１：１；Ｅ  Ｓｈａｆｒｉｒ「Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」、Ｈ  ＲｉｆｋｉｎおよびＤ  Ｐｏｒｔｅ，Ｊｒ編［Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、ニューヨーク、第４版、（１９９０）、２９９〜３４０頁］｝、ｆａ／ｆａ突然変異はマウスｄｂ突然変異のラット等価物でありうる［Ｆｒｉｅｄｍａｎら、Ｃｅｌｌ（１９９２）６９：２１７〜２２０；Ｔｒｕｅｔｔら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９９１）８８：７８０６］。Ｔｕｂｂｙ（ｔｕｂ／ｔｕｂ）マウスは、肥満、中程度のインスリン抵抗性、および高インスリン血症を有し、重大な高血糖を有さないことを特徴とする［Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｈｅｒｅｄｉｔｙ（１９９０）８１：４２４］。
【０３６７】
本発明は、上記齧歯動物糖尿病モデルの任意のものまたは全てにおいて、２型糖尿病、他の好ましい代謝関連障害もしくは以前に記載された脂質代謝障害を有するヒトにおいて、または他の哺乳動物に基づくモデルにおいて、インスリン抵抗性および高血糖を低減するために本発明の化合物を使用することを包含する。血漿グルコースおよびインスリンレベル、ならびに血漿遊離脂肪酸およびトリグリセリドを含むが、それに限定されるわけではない他の因子を検査する。
本発明の化合物の抗高血糖活性のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
遺伝的に改変された肥満糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）（雄性７〜９週齢）を標準的な実験室条件で２２℃および相対湿度５０％で飼育し（マウス７〜９匹／ケージ）、Ｐｕｒｉｎａ齧歯動物用固形飼料の給餌および水の自由摂取により維持する。処置前に、各動物の尾静脈から採血し、血中グルコース濃度をＯｎｅ  Ｔｏｕｃｈ  Ｂａｓｉｃ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉｆｅｓｃａｎ）を用いて決定する。２５０から５００ｍｇ／ｄｌの血漿グルコースレベルを有するマウスを使用する。各処置群は、試験の開始時に各群で平均グルコースレベルが等しくなるように配分されたマウス７匹からなる。イソフルラン麻酔を使って挿入した微量浸透圧ポンプによりｄｂ／ｄｂマウスに投与を行い、本発明の化合物、生理食塩水、または無関係の化合物をマウスの皮下（ｓ．ｃ）に供給する。その後、間隔を空けて尾静脈から血液を採取し、血中グルコース濃度について分析する。Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を使用して群間の有意差を評価する（本発明の化合物を生理食塩水処置と比較）。
【０３６８】
実施例２
マウスアテローム性動脈硬化症モデル
アディポネクチン遺伝子のノックアウトにより作成されたアディポネクチン欠損マウスは、アテローム性動脈硬化症の素因を有し、インスリン抵抗性であることが示されている。このマウスは、虚血性心疾患の好適なモデルでもある［Ｍａｔｓｕｄａ，Ｍら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（２００２）７月およびそこに引用されている参考文献。その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれている］。
【０３６９】
アディポネクチンノックアウトマウスを標準的な実験室条件で２２℃および相対湿度５０％で飼育する（マウス７〜９匹／ケージ）。イソフルラン麻酔を使って挿入した微量浸透圧ポンプによりこのマウスに投与を行い、本発明の化合物、生理食塩水、または無関係の化合物をマウスの皮下（ｓ．ｃ）に供給する。異なる時間間隔で屠殺した異なる群のマウスについて、新生内膜肥厚および虚血性心疾患を決定する。Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を使用して群間の有意差を評価する（本発明の化合物を生理食塩水処置と比較）。
【０３７０】
実施例３
ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ生物学的活性
以下のプロトコールにより、ｈＲＵＰ２５に対するアゴニストとしての候補化合物を直接同定するために、修正Ｆｌａｓｈプレート（商標）アデニリルシクラーゼキット（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ；カタログ番号ＳＭＰ００４Ａ）を利用した。用語ｈＲＵＰ２５には、ヌクレオチドについてはＧｅｎＢａｎｋ受託番号第ＮＭ＿１７７５５１号およびポリペプチドについてはＧｅｎＢａｎｋ受託番号第ＮＰ８０８２１９号に見出されるヒト配列、ならびに天然対立遺伝子変異体、哺乳動物オーソログ、およびその組換え突然変異体が含まれる。
【０３７１】
ｈＲＵＰ２５をコードしている発現ベクターを安定にトランスフェクトされ、細胞表面でのコードされたｈＲＵＰ２５受容体の発現を許容する条件で培養されたＣＨＯ細胞を非酵素的手段によりフラスコから採取した。細胞をＰＢＳ中で洗浄し、製造業者のアッセイ緩衝液に再懸濁した。血球計算板およびトリパンブルーの排除を用いて生存細胞を計数し、細胞濃度を２×１０６細胞／ｍｌに調整した。ｃＡＭＰ標準および検出緩衝液（検出緩衝液１１ｍｌに加えた２μＣｉのトレーサー［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ（１００μｌ）を含む）を調製し、製造業者の説明書通りに維持した。上記のように同定された候補化合物（凍結している場合は室温で解凍したもの）をそれぞれのウェル（好ましくは９６ウェルプレートのウェル）に漸増する濃度（３μｌ／ウェル；最終アッセイ濃度１２μＭ）で加えた。このウェルに、アッセイ緩衝液５０μｌ中の１０００００細胞を加え、次に、得られた混合物を静かに振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションの後に、検出緩衝液１００μｌを各ウェルに加え、続いて２〜２４時間インキュベートした。「Ｐｒｏｔ．＃３１」を使用したＷａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（商標）プレートリーダーでプレートを計数した（製造業者の説明書通り）。
【０３７２】
本発明の特定の化合物は、ｃＡＭＰホールセル法において約２５μＭ以下のＥＣ５０を有する。
【０３７３】
実施例４：ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生体活性
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイ：
ナイアシン受容体またはベクター対照を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋｌ細胞から調製した膜（７μｇ／アッセイ）を、Ｗａｌｌａｃ  Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐプレートに入れたアッセイ緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、および１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）に希釈し、４０μＭ  ＧＤＰ（最終［ＧＤＰ］は１０μＭであった）を含有するアッセイ緩衝液に希釈した被験化合物と共に約１０分間予備インキュベートしてから、０．３ｎＭまで３５Ｓ−ＧＴＰγＳを加えた。潜在的な化合物の沈殿を回避するために、全ての化合物を最初１００％ＤＭＳＯ中に調製し、次にアッセイ緩衝液で希釈し、アッセイでは終濃度３％のＤＭＳＯをもたらした。１時間結合を進行させてから、プレートを４０００ｒｐｍで１５分間室温で遠心分離し、続いてＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて結合曲線の非線形回帰分析を行った。
膜の調製
材料：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞の培地：Ｆ−１２  Ｋａｉｇｈｎ’ｓ変法細胞培地。１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８含有。
膜剥離用緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
膜洗浄用緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４
プロテアーゼ阻害剤カクテル：Ｐ−８３４０（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ミズーリ州）
手順：
・１５ｃｍ２プレートから細胞培養培地を吸引し、５ｍＬ冷ＰＢＳですすぎ、吸引する。
・膜剥離用緩衝液５ｍＬを加え、細胞を剥離する。剥離物を５０ｍＬ遠心管に移す。プロテアーゼ阻害剤カクテル５０μＬを加える。
・２００００ｒｐｍで１７分間４℃で回転させる。
・上清を吸引除去し、ペレットを膜洗浄用緩衝液３０ｍＬに再懸濁する。プロテアーゼ阻害剤カクテル５０μＬを加える。
・２００００ｒｐｍで１７分間４℃で回転させる。
・膜ペレットから上清を吸引除去する。得られたペレットをその後使用するために−８０℃で凍結してもよいし、またペレットを直ちに使用することもできる。
アッセイ
材料：
グアノシン５’−二リン酸ナトリウム塩（ＧＤＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃８７１２７）
グアノシン５’−［γ３５Ｓ］チオ三リン酸トリエチルアンモニウム塩（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ＃ＳＪ１３２０、約１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
９６ウェルＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃１４５０−５０１）
結合緩衝液：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
ＧＤＰ緩衝液：結合緩衝液にＧＤＰを加え、０．４から４０μＭの範囲にする。アッセイ前に新鮮調製する。
手順：（総アッセイ体積＝１００μウェル）
化合物を有するかまたは有さないＧＤＰ緩衝液２５μＬ（最終ＧＤＰは１０μＭ、よって４０μＭ原液を使用）
結合緩衝液中の膜５０μＬ（０．４ｍｇタンパク質／ｍＬ）
結合緩衝液中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ２５μＬ。結合緩衝液１０ｍＬに［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ原液５μｌを加えることによりこれを調製する（この緩衝液はＧＤＰを有さない）
・スクリーニングする化合物プレートを解凍（１００％ＤＭＳＯ中に化合物（２ｍＭ）５μＬを有する娘プレート）
・この化合物（２ｍＭ）をＧＤＰ緩衝液２４５μＬで１：５０に希釈し、２％ＤＭＳＯ中に４０μＭとする。凍結膜ペレットを氷冷しながら解凍
・ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ３１００（７０００ｒｐｍの設定でプローブＰＴ−ＤＡ３００７／２）を使用して懸濁するまで膜を短時間ホモジナイズする。ブラッドフォードアッセイにより膜タンパク質濃度を決定する。タンパク質濃度０．４０ｍｇ／ｍｌまで結合緩衝液中で膜を希釈する。（注：最終アッセイ濃度は２０μｇ／ｗｅｌｌである）。
・ウェル１個あたりＧＤＰ緩衝液中の化合物２５μＬをＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅに加える。
・ウェル１個あたり膜５０μＬをＳｃｉｎｔｉｐｌａｔｅに加える。
・室温で５〜１０分間予備インキュベート。
・希釈した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ２５μＬを加える。振盪装置（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅモデル＃１３１４、設定４で振盪）に置いて室温で６０分間インキュベートする。
・プレートカバーで密封したプレートを２５００ｒｐｍで２０分間２２℃で回転させることによりアッセイを停止する。
・ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴシンチレーションカウンターの３５Ｓプロトコールで読み取る。
【０３７４】
本発明の特定の化合物は、機能的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて約１０〜１００μＭの範囲にＥＣ５０を有する。本発明のさらに好都合な化合物は、このアッセイにおいて約１〜１０μＭの範囲にＥＣ５０値を有する。なおさらに好都合な化合物は、このアッセイにおいて約１μＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０３７５】
実施例５
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ動物モデル
高い総コレステロール／ＨＤＬ−コレステロール比およびそれに関連する状態を予防および処置する医薬としての本発明の化合物の１つの有用性は、ｉｎ  ｖｉｖｏブタモデルにおける総コレステロール対ＨＤＬ−コレステロールの比の低下、ＨＤＬ−コレステロールの上昇、またはアテローム性動脈硬化症からの保護に果たすその化合物の活性によって実証される。ヒトの生理、特に脂質代謝を大部分の他の動物モデルよりもよく反映することから、ブタが動物モデルとして使用される。限定が意図されない例示的なｉｎ  ｖｉｖｏブタモデルを本明細書に提示する。
【０３７６】
２％コレステロールおよび２０％牛脂を補充した標準固形飼料からなる飽和脂肪酸に富む高コレステロール（ＳＦＡ−ＣＨＯ）食を、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ  ａｌｂｉｎｏブタ（体重２５．５±４ｋｇ）に５０日間給餌する（ブタ体重３５ｋｇ−１あたり固形飼料１ｋｇ）［Ｒｏｙｏ  Ｔ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２０００）３０：８４３〜５２；この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれている］。飽和対不飽和脂肪酸比は、通常のブタ用固形飼料の０．６からＳＦＡ−ＣＨＯ食では１．１２まで変更される。ＳＦＡ−ＣＨＯ食を給餌され、プラセボで処置された１つの群（ｎ＝８）およびＳＦＡ−ＣＨＯ食を給餌されその化合物で処置された（３．０ｍｇ  ｋｇ−１）１つの群（ｎ＝８）の２群に動物を分ける。対照動物に標準固形飼料を５０日間給餌する。ベースライン（動物の受け取りから２日後）および食事の開始から５０日後に血液試料を採取する。血中脂質を分析する。動物を屠殺し、剖検する。
【０３７７】
あるいは、前述の分析は、それぞれ異なる用量の化合物で処置された複数の群を含む。好ましい前記用量は、０．１ｍｇ  ｋｇ−１、０．３ｍｇ  ｋｇ−１、１．０ｍｇ  ｋｇ−１、３．０ｍｇ  ｋｇ−１、１０ｍｇ  ｋｇ−１、３０ｍｇ  ｋｇ−１、および１００ｍｇ  ｋｇ−１からなる群から選択される。
【０３７８】
あるいは、前述の分析は、複数の時点で実施される。好ましい前記時点は、１０週、２０週、３０週、４０週、および５０週からなる群から選択される。
ＨＤＬコレステロール
クエン酸三ナトリウム（３．８％、１：１０）中に血液を採取する。遠心分離（１２００ｇ、１５分間）後に血漿を得て、直ちに加工する。自動分析装置Ｋｏｄａｋ  Ｅｋｔａｃｈｅｍ  ＤＴ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ロチェスター、ニューヨーク州、米国）を使用して総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、およびＬＤＬコレステロールを測定する。範囲を超える値のパラメータを有する試料を、製造業者が供給する溶液で希釈してから、再度分析する。総コレステロール／ＨＤＬコレステロール比を決定する。群間でＨＤＬコレステロールレベルを比較する。群間で総コレステロール／ＨＤＬコレステロール比を比較する。
【０３７９】
化合物の投与に応じたＨＤＬコレステロールの上昇または総コレステロール／ＨＤＬコレステロール比の低減を、前述の有用性を有する化合物を指し示すものとしてとらえる。
アテローム性動脈硬化症
胸大動脈および腹大動脈を無傷のまま取り出し、腹側表面に沿って縦方向に切開し、組織学的検査、脂質組成試験、および合成試験のために胸大動脈および腹大動脈における標準部位から試料を切除した後に中性緩衝ホルマリン中で固定する。固定後に大動脈全体をスダンＩＶで染色し、ピンをはずして平らにし、コンピュータ画像解析システム（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ；Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ、シルバースプリング、メリーランド州）に接続したＴＶカメラでデジタル画像を取得して、アテローム性動脈硬化病変が波及した大動脈表面の率を決定する［Ｇｅｒｒｉｔｙ  ＲＧら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００１）５０：１６５４〜６５；Ｃｏｒｎｈｉｌｌ  ＪＦら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９８５）５：４１５〜２６；この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれている］。アテローム性動脈硬化病変が波及した大動脈表面の率を群間で比較する。
【０３８０】
化合物の投与に応じ、アテローム性動脈硬化病変が波及した大動脈表面の率の低減を、前述の有用性を有する化合物を指し示すものとしてとらえる。
【０３８１】
実施例６
受容体結合アッセイ
本明細書に記載された方法に加えて、被験化合物を評価する別の手段は、ＲＵＰ２５受容体との結合親和性を決定することによる。この種類のアッセイは、一般にＲＵＰ２５受容体に対する放射性標識リガンドを必要とする。ＲＵＰ２５受容体に対する公知のリガンドおよびその放射性標識体を使用しないことから、式（Ｉａ）の化合物を放射性同位体で標識し、ＲＵＰ２５受容体に対する被験化合物の親和性を評価するためのアッセイに使用することができる。
【０３８２】
化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイに式（Ｉａ）の放射性標識ＲＵＰ２５化合物を使用することができる。一般論として、新たに合成または同定された化合物（すなわち被験化合物）がＲＵＰ２５受容体に対する「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」の結合を低減する能力についてその化合物を評価することができる。したがって、ＲＵＰ２５受容体との結合を「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」または放射性標識ＲＵＰ２５リガンドと競合する能力は、ＲＵＰ２５受容体に対する被験化合物の結合親和性と直接相関する。
ＲＵＰ２５についての受容体の結合を決定するためのアッセイプロトコール
Ａ．ＲＵＰ２５受容体の調製
ヒトＲＵＰ２５受容体１０ｕｇを一過性にトランスフェクトされた２９３細胞（ヒト腎臓、ＡＴＣＣ）およびリポフェクタミン６０μＬ（１５ｃｍの皿１枚あたり）を、培地を交換してその皿の中で２４時間成長させ（集密度７５％）、１０ｍｌ／皿のＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）を用いて細胞を取り出す。得られた細胞をＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ遠心分離器で１７０００ｒｐｍで２０分間（ＪＡ−２５．５０ロータで）遠心分離する。続いて、得られたペレットを２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４中に再懸濁し、５０ｍｌ  Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズし、もう一度遠心分離する。上清を除去してから、結合アッセイに使用するまでペレットを−８０℃で保存する。アッセイに使用するときに、膜を氷冷しながら２０分間解凍し、次に、インキュベーション緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）１０ｍＬを加える。得られた膜をボルテックスで処理して粗膜ペレットを再懸濁し、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰＴ−３１００  Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで設定６で１５秒間ホモジナイズする。ＢＲＬブラッドフォードタンパク質アッセイを使用して、膜タンパク質濃度を決定する。
Ｂ．結合アッセイ
総結合について、総体積５０μＬの適切に希釈した膜（５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡ；タンパク質５〜５０ｕｇを含有するアッセイ緩衝液に希釈）を９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに加えてから、アッセイ緩衝液１００μＬおよび放射性標識ＲＵＰ２５リガンド５０μＬを加える。非特異的結合については、１００μＬの代わりにアッセイ緩衝液５０μＬを加え、追加の１０μＭ冷ＲＵＰ２５  ５０μＬを加えてから、放射性標識ＲＵＰ２５リガンド５０μＬを加える。次に、プレートを室温で６０〜１２０分間インキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌｌ９６ウェルプレートハーベスタを備えるＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ濾過プレートに通してアッセイプレートを濾過することによって結合反応を終了させてから、０．９％ＮａＣｌを含有する冷５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４で洗浄する。次に、濾過プレートの底を密封し、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ５０μＬを各ウェルに加え、プレートの上面を密封し、プレートをＴｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターで計数する。化合物競合試験については、アッセイ緩衝液１００μＬを加える代わりに、適切に希釈した被験化合物１００μＬを適切なウェルに加え、続いて放射性標識ＲＵＰ２５リガンド５０μＬを加える。
Ｃ．計算
被験化合物を最初に１および０．１μＭでアッセイし、次に、中間の用量が放射性ＲＵＰ２５リガンド結合の約５０％の阻害を引き起こす（すなわちＩＣ５０）ように濃度範囲を選択する。被験化合物（ＢＯ）の不在下での特異的結合は、総結合（ＢＴ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を減算した差であり、同様に（被験化合物の存在下の）特異的結合（Ｂ）は置換結合（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ）（ＢＤ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を減算した差である。阻害応答曲線である％Ｂ／ＢＯ対被験化合物濃度のロジット−対数プロットからＩＣ５０を決定する。
【０３８３】
ＫｉをＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｔｏｆｆの変換により計算する：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
式中、［Ｌ］はアッセイに使用された放射性ＲＵＰ２５リガンドの濃度であり、Ｋｄは同じ結合条件で独立して決定された放射性ＲＵＰ２５リガンドの解離係数である。
Ｄ．代替的な結合アッセイの手順
Ｈ−ニコチン酸結合競合アッセイ
ナイアシン受容体を安定発現しているＣＨＯ−ＫＩ細胞を使用して、結合分析用の膜を作製した。１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ、＃１０４３８−０２６）、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（ＧＩＢＣＯ、＃１０１３１−０２７）、および１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−０８７１）を含有する成長培地（Ｋａｉｇｈｎ変法Ｆ−１２培地（ＡＴＣＣ、＃３０−２００４）に細胞を集密度約８０％まで成長させ、剥がすことで採取し、１２０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。細胞ペレットを採取緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、設定５で１２ｍｍ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーの４×１０秒の破砕でホモジナイズした。溶解産物を２０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離して、未溶解の細胞および核を除去し、得られた上清を３９０００×ｇ、４℃で４５分間遠心分離して膜をペレットにした。得られたペレットを洗浄緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、設定４で１２ｍｍ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎの３×１０秒の破砕でホモジナイズし、３９０００×ｇ、４℃で４５分間再遠心分離した。得られたペレットを洗浄緩衝液に再懸濁し、使用する前に液体窒素中で保存した。ＢＳＡを標準として用いて、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイを使用して、この調製物中の膜タンパク質の濃度を決定した。
【０３８４】
９６ウェルポリプロピレンプレート中で３Ｈ−ニコチン酸の平衡結合を行った。反応物は、アッセイ緩衝液に希釈した膜１４０μＬ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．０１％ＣＨＡＰＳ；１５〜３０μｇ膜タンパク質／アッセイ）、アッセイ緩衝液に希釈した被験化合物２０μＬ（化合物の原液は１００％ＤＭＳＯ中に溶かしたもので、アッセイ液中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった）、２５０ｎＭ三重水素化ナイアシン４０μＬ（［５，６−３Ｈ］−ニコチン酸：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、エタノール中に２０μＭ；各アッセイ液中の最終エタノール濃度は１．５％であった）。２５０μＭ未標識ニコチン酸の存在下で非特異的結合を決定した。室温で３〜４時間混合後に、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用してＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃプレートに通して反応物を濾過し、氷冷結合緩衝液８×２００μＬで洗浄した。プレートを一晩乾燥させ、ＧＦ／Ｃプレート用に設計されたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒテープでその裏を密封した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液４０μＬを各ウェルに加え、上部を密封し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターでプレートを分析した。
【０３８５】
上記のＣの通りに計算を行った。
【０３８６】
本発明の特定の化合物は、３Ｈ−ニコチン酸結合競合アッセイにおいて約１０から約１００μＭの範囲内のＥＣ５０を有する。本発明のさらに好都合な化合物は、このアッセイにおいて約１から約１０μＭの範囲内のＥＣ５０値を有する。さらにより好都合な化合物は、このアッセイにおいて約１μＭ未満のＥＣ５０値を有する。
【０３８７】
実施例７：レーザードップラーによるフラッシング
手順  −  １０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇネンブタールナトリウムを用いて雄性Ｃ５７Ｂ１６マウス（約２５ｇ）を麻酔する。アンタゴニストを投与しようとする場合、アンタゴニストをネンブタール麻酔と共に注射する。１０分後に動物をレーザーの下に置き、耳の腹側が露出するように耳を後ろに折り返す。レーザーを耳の中央に位置決めし、強度８．４〜９．０Ｖ（一般に耳の上約４．５ｃｍ）に焦点を合わせる。１５×１５画像形式、自動間隔、６０画像、および中程度の分解能で２０秒の時間遅れでデータ取得を開始する。１０番目の画像の後に腹腔内に注射することにより被験化合物を投与する。画像１〜１０はその動物のベースラインとみなされ、ベースラインの平均強度の平均にデータを基準化する。
材料および方法  −  レーザードップラーＰｉｒｉｍｅｄ  ＰｉｍＩＩ、ナイアシン（Ｓｉｇｍａ）、ネンブタール（Ａｂｂｏｔｔ  ｌａｂｓ）。
【０３８８】
実施例８：カテーテルを挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｌｙラットにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ遊離脂肪酸生成の阻害
生きた自由に運動しているラット由来の血清で非エステル化遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）アッセイを行う。頚静脈カテーテルを外科的に頚静脈に埋め込み、術後少なくとも４８時間動物を回復させる。アッセイの約１６時間前に動物から餌を取り去る。カテーテルから血液約２００μｌを抜き取り、ベースラインＮＥＦＡ血清試料とする。各ラットに様々な濃度で薬物を腹腔内（ＩＰ）投与し、次に示した時点でさらなるＮＥＦＡ分析のために血液約２００μｌをカテーテルから抜き取る。製造業者の説明書（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＵＳＡ；ＮＥＦＡ  Ｃ）通りにＮＥＦＡアッセイを行い、公知の標準曲線（公知の遊離脂肪酸の範囲）の回帰分析により遊離脂肪酸濃度を決定する。ＥｘｃｅｌおよびＰｒｉｓｍＧｒａｐｈを使用してデータを分析する。
【０３８９】
実施例９
選択された本発明の化合物の合成
本発明の化合物およびその合成を以下の実施例にさらに例示する。本発明をさらに定義するために、しかしこの実施例の詳細に本発明を限定することなしに、以下の実施例を提供する。本明細書の上記および下記に記載された化合物は、ＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１またはＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００によって命名されている。特定の場合に一般名が使用され、この一般名は当業者に認識されるであろうと了解されている。一般に、下に提供される実施例について、化学名直前の標準的な呼称「（±）」は、ラセミ混合物を指し示すために使用される。この実施例に示される化学構造は、例示の目的のためだけに存在し、実施例についての化学名が別のものを述べていない限り限定することが意図されない。
【０３９０】
化学的性質：４ヌクレウスオートスイッチャブルプローブおよびｚ軸グラジエントを備えるＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｖｘ−４００、またはＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓプローブ）もしくはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）と、ｚ軸グラジエントとを備えるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００でプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録した。化学シフトを百万分率（ｐｐｍ）で示し、残留溶媒シグナルを参照として使用する。ＮＭＲの略語を以下のように使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。Ｅｍｙｒｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用してマイクロ波照射を実施した。シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａの１ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で分取用薄層クロマトグラフィー（分取用ＴＬＣ）を行い、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０の０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いたシリカゲルカラムでカラムクロマトグラフィーを行った。Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターで真空下で蒸発を行った。パラジウムを濾過するときにＣｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）を使用した。
【０３９１】
ＬＣＭＳの仕様：１）ＰＣ：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、株式会社島津製作所；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、株式会社島津製作所；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、株式会社島津製作所；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析計：ターボイオンスプレー源を備えるＡＰＩ１５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ１．２．２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣポンプ：ＬＣ−８Ａ  ＶＰ、株式会社島津製作所；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、株式会社島津製作所；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、株式会社島津製作所；オートサンプラー：２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｃ；質量分析計：ターボイオンスプレー源を備えるＡＰＩ１５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ｍａｓｓｃｈｒｏｍ１．５．２。
【０３９２】
実施例９．１：（１ａＲ，５ａＲ）−（＋）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン（化合物４）の調製
ステップＡ：ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０３９３】
【化８８】
2008525476.tif 000083
撹拌したＴＭＰ（５０．７ｇ、３５９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＭｅ（１．０Ｌ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ濃度のヘキサン溶液、１４３ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）を加えることによってＬｉＴＭＰを作成した。淡黄色のＬｉＴＭＰ溶液を４５分間かけてゆっくりと０℃に加温した。撹拌した（Ｒ）−２−ブト−３−エニル−オキシラン（１７．６ｇ、１７９ｍｍｏｌ、Ｓｃｈａｕｓ，Ｓ．Ｅ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、１３０７）のｔ−ＢｕＯＭｅ（５００ｍＬ）溶液に０℃でカニューレに通して５０分間かけてＬｉＴＭＰ溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）でクエンチした。反応物を総体積６００ｍＬに濃縮し、この溶液をＨＣｌ（１Ｎ水溶液、３×３５０ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し（９０ｍｍＨｇ、水浴温度２５℃）、淡黄色油としてビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールを得た。ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールについてのスペクトルデータは、報告されたＨｏｄｇｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．Ｋ．；Ｐａｒｉｓ，Ｊ．−Ｍ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、８６６４の文献データと同様であった。
ステップＢ：ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０３９４】
【化８９】
2008525476.tif 000084
撹拌したビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１０．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（２５．１ｇ、２１４ｍｍｏｌ）、および粉末４Å  ＭＳ（２０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５００ｍＬ）に常温でＴＰＡＰ（１．８８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２．５時間撹拌し、シリカゲル（８０ｃｍ×１２ｃｍ）に通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で溶出させた。有機溶媒を真空下で注意深く蒸発させ（１００ｍｍＨｇ、水浴温度２５℃）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを得た。スペクトルデータはｒａｃ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンについて以前に報告されたデータと同様であった（Ｎｅｗｍａｎ−Ｅｖａｎｓ，Ｒ．Ｈ．；Ｓｉｍｏｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｂ．Ｋ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、６９５）。
ステップＣ：１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０３９５】
【化９０】
2008525476.tif 000085
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（９．２４ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１４．７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に室温でＮ２下でＫＯｔ−ＢｕのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液１０６ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３．５時間撹拌し、その時点でＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の塩酸ヒドラジン（７．９０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ＨＣｌ（６Ｎ水溶液）を加えることによりｐＨを約３に酸性化した。揮発分を真空下で除去し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、粗油に濃縮し、その粗油を１Ｈ  ΝＭＲにより純度約７５〜８０％（ｗｔ／ｗｔ）のエステルと判定した。それ以上精製せずに標題化合物を次の反応（アミノリシス）に直接使用した。
【０３９６】
【数１】
2008525476.tif 000086
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、０．７５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．６２分、ΕＳＩ＋＝１９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＤ：１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０３９７】
【化９１】
2008525476.tif 000087
ステップＣのエステル（１４．２ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４０ｍＬ）溶液に水酸化アンモニウム（ＮＨ３のＨ２Ｏ溶液（２８％）、７５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０００ｍＬパイレックス（登録商標）瓶に入れ、振盪装置のプレートの上で２２時間室温でかき混ぜた。この混合物を真空下で総体積１００ｍＬに濃縮し、そのときに淡黄色の沈殿が明らかとなった。この混合物を濾過し、得られた固体をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。真空下でその固体をさらに乾燥させて、１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドを白色固体として得た［ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、０．７５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．０９分、ΕＳＩ＋＝１６４．０（Ｍ＋Ｈ）］。
ステップＥ：２−ベンジル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０３９８】
【化９２】
2008525476.tif 000088
ステップＤからのアミド（９．３８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）に部分的に溶解させ、ＮａＯＨ（５Ｎ水溶液、２３．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）に続いて臭化ベンジル（１０．３ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は徐々に透明になり、反応物を２０時間室温で撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ水溶液）の添加によってこの混合物のｐＨを約２に酸性化し、真空下で乾燥するまで濃縮した。得られた淡黄色固体をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。真空下でその固体をさらに乾燥させ、ベンジル化生成物である２−ベンジル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドを白色固体として得た。
【０３９９】
乾燥管を備えるフラスコにＮ２雰囲気下で無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）をチャージした。このフラスコを０℃に冷却し、塩化チオニル（４．８４ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。追加的に１０分間撹拌した後で、追加の漏斗を使用して２−ベンジル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミド（１４．０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）懸濁液を５分間かけて加えた。得られた混合物を室温にゆっくりと加温し、２０分間撹拌し、その時点で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に予備混合した溶液として追加の塩化チオニル（３．０５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を追加の２０分間撹拌し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に予備混合した２回目の塩化チオニル（６．０ｍＬ、８２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を追加の１５分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、真空下でほぼ乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、４００ｍＬ）および食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色固体として２−ベンジル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルを得た。
【０４００】
【数２】
2008525476.tif 000089
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、０．７５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝２．２３分、ΕＳＩ＋＝２３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＦ：２−ベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０４０１】
【化９３】
2008525476.tif 000090
２−ベンジル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリル（１１．１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液にＺｎＢｒ２（１８．４ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）に続いてＮａＮ３（１２．２ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で１８時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、真空下でＤＭＦを除去した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨＣｌ（３Ｎ水溶液、約１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、２×２５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を捨てた。塩基性の水相を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡褐色固体として２−ベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンを得た。
【０４０２】
【数３】
2008525476.tif 000091
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝２．１４分、ΕＳＩ＋＝２７９．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＧ：（１ａＲ，５ａＲ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン（化合物４）の調製
【０４０３】
【化９４】
2008525476.tif 000092
撹拌中の２−ベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン（１０．４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ溶液（１Ｍ）３７４ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液に２０時間室温で空気を通気した。残りのＴＨＦを真空下で除去し、ＨＣｌ（３Ｍ水溶液）の添加により反応物をｐＨ＝２に酸性化した。得られた混合物を真空下でほぼ乾燥するまで濃縮した。残渣をＨＣｌ（１Ｎ水溶液、２５０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（５×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を精製し、Ｂｏｎｄｅｓｉｌ  ＳＣＸ  ＳＰＥ樹脂（約２５０ｇ）を含むカラムに（ＭｅＯＨ溶液として）物質を負荷することによりアンモニウム塩に変換した。カラムをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）でフラッシュして未結合の不純物を除去した。２Ｎ  ΝＨ３／Ｍｅ０Ｈ（約２００ｍＬ）を使用してこの生成物を溶出させた。塩基性溶出液の濃縮により、白色固体として化合物４のアンモニウム塩を回収した。
【０４０４】
【数４】
2008525476.tif 000093
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、０．７５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．２１分、ΕＳＩ＋＝１８９．０（Ｍ＋Ｈ）。［α］２５Ｄ＋３５．７（ｃ０．３９、ＭｅＯＨ）。
【０４０５】
実施例９．２：（±）−１，１−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン（化合物７）の調製
ステップＡ：（±）−２−（４−メチルペント−３−エニル）オキシラン
【０４０６】
【化９５】
2008525476.tif 000094
Ｚｈａｎ  ｃａｔａｌｙｓｔ  １（０．０５７ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を有する密封したシンチレーションバイアル中で２−（ブト−３−エニル）オキシラン（１．０００ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−メチルブト−２−エン（１０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を室温で２４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／シリカ）で精製し、無色油として２−（４−メチルペント−３−エニル）オキシランを得た。
【０４０７】
【数５】
2008525476.tif 000095
ステップＢ：（±）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０４０８】
【化９６】
2008525476.tif 000096
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（９．７０ｇ、６９ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に採り、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）４３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を注意深く加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌させた。この淡黄色溶液をカニューレに通した移し替えで２−（４−メチル−ペント−３−エニル）−オキシラン（４．３３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）溶液に３０分間かけて加え、ゆっくりと室温に加温させ、アルゴン下で１８時間撹拌した。次に、この溶液を１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）に加え、さらにＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に抽出した。減圧下で溶媒を除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、シリカ）で精製した。（±）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールを黄色油として得た。
【０４０９】
【数６】
2008525476.tif 000097
ステップＣ：（±）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０４１０】
【化９７】
2008525476.tif 000098
４Åモレキュラーシーブ（約０．３ｇ）を含むＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．１１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＶＩＩ）（０．２８０ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を調製した。（±）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１．６７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、溶液を室温に加温させ、アルゴン下で１時間撹拌した。この溶液をシリカプラグに通して濾過し、減圧下で溶媒を除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ｎ−ヘキサン、シリカ）で精製した。６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを褐色油として得た。
【０４１１】
【数７】
2008525476.tif 000099
ステップＤ：（±）−１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０４１２】
【化９８】
2008525476.tif 000100
（±）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１．４９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（２．４６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ溶液（１Ｍ）１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）中で室温で２時間撹拌した。所望の（６，６−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルがＬＣＭＳ（ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２４７［Ｍ＋Ｎａ］＋、２２５［Ｍ＋Ｈ］＋）で観察されたが、単離されてはいなかった。ヒドラジン一塩酸塩（０．１６８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を加え、得られた溶液を８０℃に１８時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、得られた油を０．１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に抽出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、シリカ）で精製し、淡黄色油として（±）−１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。この油は放置すると凝固した。
【０４１３】
【数９】
2008525476.tif 000101
ステップＥ：（±）−１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０４１４】
【化９９】
2008525476.tif 000102
密封したフラスコ中の７Ｍメタノール性アンモニア（６０ｍＬ）に（±）−１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（１．２８０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を採り、１００℃に１８時間加熱した。得られた懸濁液を減圧濾過により収集し、クリーム状の固体として１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドを得た。母液から溶媒を除去し、分取用ＨＰＬＣで残渣を精製し、さらにクリーム状固体として（±）−１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドを得た。
【０４１５】
【数１０】
2008525476.tif 000103
ステップＦ：（±）−１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０４１６】
【化１００】
2008525476.tif 000104
（±）−１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミド（０．５３２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に採り、無水トリフルオロ酢酸（０．９３６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温でアルゴン下で１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。得られた淡黄色油をＤＣＭ（１００ｍＬ）に採り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。得られた白色固体を懸濁液としてＤＣＭ（２０ｍＬ）に採り、濾過し、灰色がかった白色固体として（±）−１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：（±）−１，１−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン（化合物７）の調製
【０４１７】
【化１０１】
2008525476.tif 000105
厚肉ガラス管中の二臭化亜鉛（０．５００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．３００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を有する１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に（±）−１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリル（０．１８４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を採った。得られた溶液をマイクロ波照射下で２００℃に１時間加熱した。この溶液を１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に抽出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油を分取用ＨＰＬＣで精製して、白色固体として（±）−１，１−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンを得た。
【０４１８】
【数１２】
2008525476.tif 000106
実施例９．３：（±）−１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（化合物６）の調製
【０４１９】
【化１０２】
2008525476.tif 000107
メタノール：ＴＨＦ：１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１：５：１）１４ｍＬ中で（±）−１，１−ジメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（０．０３９０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を１８時間室温で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を１Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ）中に抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して白色固体を得た。
【０４２０】
【数１３】
2008525476.tif 000108
実施例９．４：（±）−エキソ−１−ベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン（化合物８）の調製
（Ｅ）−２−（５−フェニル−ペント−３−エニル）−オキシランから出発して、実施例９．２に記載されたものと同様の方法で化合物８を合成した。各ステップについて下記に示したように中間体を特徴付けた。
ステップＡ：（±）−エキソ−６−ベンジル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール
【０４２１】
【化１０３】
2008525476.tif 000109
実施例９．２、ステップＢに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０４２２】
【数１４】
2008525476.tif 000110
（±）−ｅｎｄｏ−６−ベンジル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールを１５％含有。
ステップＢ：（±）−エキソ−６−ベンジル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０４２３】
【化１０４】
2008525476.tif 000111
実施例９．２、ステップＣに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０４２４】
【数１５】
2008525476.tif 000112
（±）−ｅｎｄｏ−６−ベンジル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを１５％含有。
ステップＣ：（±）−エキソ−１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル
【０４２５】
【化１０５】
2008525476.tif 000113
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０４２６】
【数１６】
2008525476.tif 000114
（±）−ｅｎｄｏ−１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルを１５％含有。
ステップＤ：（±）−エキソ−１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミド
【０４２７】
【化１０６】
2008525476.tif 000115
実施例９．２、ステップＥに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０４２８】
【数１８】
2008525476.tif 000116
（±）−ｅｎｄｏ−１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドを１５％含有。
ステップＥ：（±）−エキソ−１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリル
【０４２９】
【化１０７】
2008525476.tif 000117
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。（±）ｅｎｄｏ−１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルを１５％含有。
ステップＦ：（±）−エキソ−１−ベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン（化合物８）
【０４３０】
【化１０８】
2008525476.tif 000118
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０４３１】
【数２１】
2008525476.tif 000119
実施例９．５：（±）−エキソ−１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（化合物５）の調製
【０４３２】
【化１０９】
2008525476.tif 000120
実施例９．３に記載されたものと同様の方法を使用して（±）−エキソ−１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルから化合物５を合成した。
【０４３３】
【数２２】
2008525476.tif 000121
（±）−ｅｎｄｏ−１−ベンジル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸を１５％含有。
【０４３４】
実施例９．６：（±）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（化合物１）の調製
ステップＡ：ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの調製
【０４３５】
【化１１０】
2008525476.tif 000122
シクロペンテン−４−オール（５．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｚｎ（１２．４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、シリンジポンプを用いてＮ２雰囲気下で０℃でＣＨ２Ｉ２（９．７６ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。反応物を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌し、その時点で混合物を空気に開放し、希ＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加によりゆっくりとクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機層を分離させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油とし、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）で精製して透明な油としてそのシクロプロピルアルコールを得た。
【０４３６】
（上記からの）アルコールをＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させ、室温で塩基性アルミナ（１０ｇ）およびＰＣＣ（１５．２ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。１８時間撹拌後に、セライトがシリカゲルの上にあるパッドに通して、溶出液としてＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏ（３：１）を使用してこの溶液を濾過した。得られた溶媒を真空下（２５０ｍｂａｒ、水浴温度２０℃）で除去し、生成物を減圧下（１００ｍｂａｒ）でクーゲルロール蒸留（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）により精製し、透明な油としてそのケトンを得た。
【０４３７】
【数２３】
2008525476.tif 000123
ステップＢ：（±）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０４３８】
【化１１１】
2008525476.tif 000124
実施例９．１、ステップＣに記載されたものと同様の方法で、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンを使用して標題エステルを調製した。
ステップＣ：（±）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（化合物１）の調製
【０４３９】
【化１１２】
2008525476.tif 000125
エステル（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に入れた溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を５５℃に１．５時間加熱した。室温に冷却後に、ＨＣｌ（６Ｎ水溶液）でこの混合物をｐＨ＝１に酸性化した。逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）から９５％Ｈ２Ｏまでのグラジエント、２０ｍｌ／ｍｉｎ、λ＝２１４ｎｍ］による精製から、凍結乾燥後に白色固体としてその遊離酸を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．２４分、ΕＳＩ＋＝１６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
実施例９．７：（±）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン（化合物２）の調製
【０４４１】
【化１１３】
2008525476.tif 000126
実施例９．１に記載されたものと同様の方法で、ラセミの２−ブト−３−エニル−オキシランを使用して化合物２を調製した。
【０４４２】
実施例９．８：（±）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（化合物３）の調製
【０４４３】
【化１１４】
2008525476.tif 000127
対応する（±）−エステル（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に室温でＮａＯＨ（１Ｎ水溶液、２ｍＬ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、ＨＣｌ（６Ｎ水溶液）でｐＨ＝１に酸性化した。逆相ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）から９５％Ｈ２Ｏまでのグラジエント、２０ｍｌ／ｍｉｎ、λ＝２１４ｎｍ］による精製から、凍結乾燥後に白色固体としてその遊離酸を得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（５μ、５０×２．１ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、０．７５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．０９分、ΕＳＩ＋＝１６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
実施例９．９：中間体（±）−６，６−ジクロロ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
【０４４５】
【化１１５】
2008525476.tif 000128
１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノン−６−エン（２５．２３ｇ、０．２０ｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に入れた溶液にトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（１００ｍｇ）および５０％ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を４５℃で３日間激しく撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を標題化合物に無色液体として精製した。
【０４４６】
【数２４】
2008525476.tif 000129
実施例９．１０：中間体（±）−エキソ−６−クロロ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］および（±）−ｅｎｄｏ−６−クロロ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
【０４４７】
【化１１６】
2008525476.tif 000130
（±）−６，６−ジクロロ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（１７．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２８．０ｇ、０．５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液にＺｎ（６２．８ｇ、０．９６ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却後に、セライトパッドに通して反応混合物を濾過し、氷浴中で濾液を無水酢酸（４７．２７ｍＬ、０．５ｍｏｌ）で処理した。真空下で濃縮後に、残渣をヘキサン（３００ｍＬ）中に抽出し、Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜７０％ＣＨ２Ｃｌ２）により、エキソ−クロリドおよびｅｎｄｏ−クロリドの両方を得た。
【０４４８】
【数２５】
2008525476.tif 000131
【０４４９】
【数２６】
2008525476.tif 000132
実施例９．１１：中間体（±）−ｅｎｄｏ−６−クロロ−エキソ−６−メチル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
【０４５０】
【化１１７】
2008525476.tif 000133
（±）−６，６−ジクロロ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（６．５０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（３７．３２ｍｍｏｌ、ペンタン溶液（１．７Ｍ）２１．９５ｍＬ）を−１００℃で滴下した。２０分後にヨウ化メチル（２．３３ｍＬ、３７．３２ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下し、この溶液を室温にゆっくりと加温した。生成物をｎ−ヘキサン中に抽出した。溶媒を減圧下で除去した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で油として標題化合物を得た。
【０４５１】
【数２７】
2008525476.tif 000134
実施例９．１２：中間体（±）−６−メチレン−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
【０４５２】
【化１１８】
2008525476.tif 000135
（±）−６−クロロ−６−メチル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（２．５０ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液にＫＯｔＢｕの溶液（ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）１５．９ｍＬ）を加えた。この溶液を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却後に、生成物をｎ−ヘキサン中に抽出した。減圧下で溶媒を除去した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１４〜２５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で油として標題化合物を得た。
【０４５３】
【数２８】
2008525476.tif 000136
実施例９．１２ａ：中間体（±）−６−スピロシクロプロピル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
【０４５４】
【化１１９】
2008525476.tif 000137
（±）−６−メチレン−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液およびＥｔ２Ｏ中のＣＨ２Ｎ２（約５ｍｍｏｌ）にＰｄ（ＯＡｃ）２（約２０ｍｇ）を加えた。追加のＥｔ２Ｏ中のＣＨ２Ｎ２（約４５ｍｍｏｌ）をその溶液に１時間かけて室温で滴下した。濃縮後に、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜９０％ＣＨ２Ｃｌ２）で生成物（±）−６−スピロシクロプロピル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た。
【０４５５】
【数２９】
2008525476.tif 000138
実施例９．１３：ｅｎｄｏ−置換中間体の調製
一般反応スキーム
【０４５６】
【化１２０】
2008525476.tif 000139
４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル（５当量）のＴＨＦ溶液に、小片に切断したリチウムワイヤ（５当量）を室温で加えた。この溶液を０℃で６時間激しく撹拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦに溶解させた（±）−ｅｎｄｏモノクロリドまたは（±）−エキソモノクロリド（１当量）をこの暗緑色の溶液に加えた。１０分後に、求電子体（５当量）をこの溶液に滴下し、ゆっくりと室温に加温し、得られた溶液を、氷浴中で激しく撹拌したヘキサン／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液混合物に速やかに注いだ。分離させた有機層を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによりｅｎｄｏ−置換生成物を得た。
【０４５７】
実施例９．１３ａ：（±）−エキソ−６−メチル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］
【０４５８】
【化１２１】
2008525476.tif 000140
【０４５９】
【数３０】
2008525476.tif 000141
実施例９．１３ｂ：（±）−ｅｎｄｏ−６−メチル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］
【０４６０】
【化１２２】
2008525476.tif 000142
【０４６１】
【数３１】
2008525476.tif 000143
実施例９．１３ｃ：（±）−ｅｎｄｏ−６−エチル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］
【０４６２】
【化１２３】
2008525476.tif 000144
【０４６３】
【数３２】
2008525476.tif 000145
実施例９．１３ｄ：（±）−ｅｎｄｏ−６−ホルミル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］
【０４６４】
【化１２４】
2008525476.tif 000146
【０４６５】
【数３３】
2008525476.tif 000147
実施例９．１３ｅ：（±）−エキソ−６−ホルミル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］
【０４６６】
【化１２５】
2008525476.tif 000148
【０４６７】
【数３４】
2008525476.tif 000149
実施例９．１４：中間体（±）−ｅｎｄｏ−６−ビニル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
【０４６８】
【化１２６】
2008525476.tif 000150
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．５５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（７．１４ｍｍｏｌ、ヘキサン溶液（１．６Ｍ）４．４６ｍＬ）を室温で加えた。２時間後に、ｅｎｄｏ−６−ホルミル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液をその反応混合物に室温で加え、これを一晩撹拌した。生成物をｎ−ヘキサン中に抽出した。減圧下で溶媒を除去した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で油として標題化合物を得た。
【０４６９】
【数３５】
2008525476.tif 000151
実施例９．１４ａ：中間体（±）−エキソ−６−ビニル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
【０４７０】
【化１２７】
2008525476.tif 000152
実施例９．１４に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０４７１】
【数３６】
2008525476.tif 000153
実施例９．１４ｂ：中間体（±）−ｅｎｄｏ−６−（１−プロペニル）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
【０４７２】
【化１２８】
2008525476.tif 000154
実施例９．１４に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０４７３】
【数３７】
2008525476.tif 000155
実施例９．１４ｃ：中間体（±）−ｅｎｄｏ−６−シクロプロピル−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
【０４７４】
【化１２９】
2008525476.tif 000156
実施例９．１２ａに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０４７５】
【数３８】
2008525476.tif 000157
実施例９．１５：ケトン中間体の調製
一般反応スキーム
【０４７６】
【化１３０】
2008525476.tif 000158
保護されたケトンのアセトン／Ｈ２Ｏ（４／１）溶液を触媒量のＴｓＯＨと共に室温で処理した。この溶液を一晩撹拌した。アセトンを真空下で除去し、生成物をヘキサン（３×）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して生成物であるケトンを得た。
【０４７７】
実施例９．１５ａ：（±）−エキソ−６−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０４７８】
【化１３１】
2008525476.tif 000159
【０４７９】
【数３９】
2008525476.tif 000160
実施例９．１５ｂ：（±）−ｅｎｄｏ−６−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０４８０】
【化１３２】
2008525476.tif 000161
【０４８１】
【数４０】
2008525476.tif 000162
実施例９．１５ｃ：（±）−ｅｎｄｏ−６−エチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０４８２】
【化１３３】
2008525476.tif 000163
【０４８３】
【数４１】
2008525476.tif 000164
実施例９．１５ｄ：（±）−ｅｎｄｏ−６−ビニル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０４８４】
【化１３４】
2008525476.tif 000165
【０４８５】
【数４２】
2008525476.tif 000166
実施例９．１５ｅ：（±）−６−スピロシクロプロピル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０４８６】
【化１３５】
2008525476.tif 000167
【０４８７】
【数４３】
2008525476.tif 000168
実施例９．１５ｆ：（±）−エキソ−６−ビニル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０４８８】
【化１３６】
2008525476.tif 000169
【０４８９】
【数４４】
2008525476.tif 000170
実施例９．１５ｇ：（±）−ｅｎｄｏ−６−（１−プロペニル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０４９０】
【化１３７】
2008525476.tif 000171
【０４９１】
【数４５】
2008525476.tif 000172
実施例９．１５ｈ：（±）−ｅｎｄｏ−６−シクロプロピル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０４９２】
【化１３８】
2008525476.tif 000173
【０４９３】
【数４６】
2008525476.tif 000174
実施例９．１６：（±）−エキソ−１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０４９４】
【化１３９】
2008525476.tif 000175
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０４９５】
【数４７】
2008525476.tif 000176
実施例９．１７：（±）−エキソ−１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０４９６】
【化１４０】
2008525476.tif 000177
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０４９７】
【数４８】
2008525476.tif 000178
実施例９．１８：（±）−エキソ−１−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−エキソ−１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０４９８】
【化１４１】
2008525476.tif 000179
実施例９．１、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０４９９】
【数４９】
2008525476.tif 000180
ステップＢ：（±）−エキソ−１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０５００】
【化１４２】
2008525476.tif 000181
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５０１】
【数５０】
2008525476.tif 000182
ステップＣ：（±）−エキソ−１−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０５０２】
【化１４３】
2008525476.tif 000183
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５０３】
【数５１】
2008525476.tif 000184
実施例９．１９：（±）−ｅｎｄｏ−１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０５０４】
【化１４４】
2008525476.tif 000185
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５０５】
【数５２】
2008525476.tif 000186
実施例９．２０：（±）−ｅｎｄｏ−１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０５０６】
【化１４５】
2008525476.tif 000187
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５０７】
【数５３】
2008525476.tif 000188
実施例９．２１：（±）−ｅｎｄｏ−１−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０５０８】
【化１４６】
2008525476.tif 000189
実施例９．２、ステップＥに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５０９】
【数５４】
2008525476.tif 000190
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−１−メチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０５１０】
【化１４７】
2008525476.tif 000191
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５１１】
【数５５】
2008525476.tif 000192
ステップＣ：（±）−ｅｎｄｏ−１−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０５１２】
【化１４８】
2008525476.tif 000193
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５１３】
【数５６】
2008525476.tif 000194
実施例９．２２：（±）−ｅｎｄｏ−１−エチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０５１４】
【化１４９】
2008525476.tif 000195
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５１５】
【数５７】
2008525476.tif 000196
実施例９．２３：（±）−ｅｎｄｏ−１−エチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０５１６】
【化１５０】
2008525476.tif 000197
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５１７】
【数５８】
2008525476.tif 000198
実施例９．２４：（±）−ｅｎｄｏ−１−エチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−１−エチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０５１８】
【化１５１】
2008525476.tif 000199
実施例９．１、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，３８３．２［２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−１−エチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０５１９】
【化１５２】
2008525476.tif 000200
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３４７．４［２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（±）−ｅｎｄｏ−１−エチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０５２０】
【化１５３】
2008525476.tif 000201
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５２１】
【数５９】
2008525476.tif 000202
実施例９．２５：（±）−ｅｎｄｏ−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０５２２】
【化１５４】
2008525476.tif 000203
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５２３】
【数６０】
2008525476.tif 000204
実施例９．２６：（±）−ｅｎｄｏ−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０５２４】
【化１５５】
2008525476.tif 000205
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５２５】
【数６１】
2008525476.tif 000206
実施例９．２７：調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０５２６】
【化１５６】
2008525476.tif 000207
実施例９．１、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５２７】
【数６２】
2008525476.tif 000208
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０５２８】
【化１５７】
2008525476.tif 000209
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５２９】
【数６３】
2008525476.tif 000210
ステップＣ：（±）−ｅｎｄｏ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０５３０】
【化１５８】
2008525476.tif 000211
実施例９．１、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５３１】
【数６４】
2008525476.tif 000212
実施例９．２８：（±）−ｅｎｄｏ−１−ベンジル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０５３２】
【化１５９】
2008525476.tif 000213
実施例９．４、ステップＦに記載されたジアステレオマーの混合物からＨＰＬＣ精製により標題化合物を得た。
【０５３３】
【数６５】
2008525476.tif 000214
実施例９．２９：（±）−エキソ−１−プロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ステップＡ：（±）エキソ−６−プロピル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０５３４】
【化１６０】
2008525476.tif 000215
実施例９．２、ステップＢに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５３５】
【数６６】
2008525476.tif 000216
（±）−ｅｎｄｏ−６−ｎ−プロピル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールを約３０％含有。
ステップＢ：（±）−エキソ−６−プロピル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０５３６】
【化１６１】
2008525476.tif 000217
実施例９．２、ステップＣに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５３７】
【数６７】
2008525476.tif 000218
（±）−ｅｎｄｏ−６−ｎ−プロピル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを約３０％含有。
ステップＣ：（±）−エキソ−１−プロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０５３８】
【化１６２】
2008525476.tif 000219
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５３９】
【数６８】
2008525476.tif 000220
（±）−ｅｎｄｏ−１−ｎ−プロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルを約３０％含有。
【０５４０】
実施例９．３０：（±）−エキソ−１−プロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０５４１】
【化１６３】
2008525476.tif 000221
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５４２】
【数６９】
2008525476.tif 000222
実施例９．３１：（±）−エキソ−１−プロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−エキソ−１−プロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０５４３】
【化１６４】
2008525476.tif 000223
実施例９．２、ステップＥに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５４４】
【数７０】
2008525476.tif 000224
ステップＢ：（±）−エキソ−１−プロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０５４５】
【化１６５】
2008525476.tif 000225
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５４６】
【数７３】
2008525476.tif 000226
ステップＣ：（±）−エキソ−１−プロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０５４７】
【化１６６】
2008525476.tif 000227
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５４８】
【数７４】
2008525476.tif 000228
実施例９．３２：（±）−ｅｎｄｏ−１−プロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０５４９】
【化１６７】
2008525476.tif 000229
実施例９．２９、ステップＣに記載されたジアステレオマーの混合物を使用して、実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２２９［Ｍ＋Ｎａ］＋、２０７［Ｍ＋Ｈ］＋，１８９［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０５５０】
実施例９．３３：（±）−ｅｎｄｏ−１−プロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−１−プロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０５５１】
【化１６８】
2008525476.tif 000230
実施例９．２、ステップＥに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５５２】
【数７６】
2008525476.tif 000231
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−１−プロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０５５３】
【化１６９】
2008525476.tif 000232
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５５４】
【数７７】
2008525476.tif 000233
ステップＣ：（±）−ｅｎｄｏ−１−プロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０５５５】
【化１７０】
2008525476.tif 000234
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５５６】
【数７８】
2008525476.tif 000235
実施例９．３４：（±）−エキソ−１−ブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ステップＡ：（±）−（Ｅ）−２−（オクト−３−エニル）オキシランの調製
【０５５７】
【化１７１】
2008525476.tif 000236
Ｚｈａｎ  Ｃａｔａｌｙｓｔ−１（０．０５７ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を有する密封したシンチレーションバイアル中で２−（ブト−３−エニル）オキシラン（１．０００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびヘクス−１−エン（９．１２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／シリカ）で精製し、無色油として（±）−（Ｅ）−２−（オクト−３−エニル）オキシランを得た。
【０５５８】
【数７９】
2008525476.tif 000237
（Ｚ）−２−（オクト−３−エニル）オキシランを約２０％含有。
ステップＢ：（±）−エキソ−６−ブチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０５５９】
【化１７２】
2008525476.tif 000238
実施例９．２、ステップＢに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５６０】
【数８０】
2008525476.tif 000239
（±）−ｅｎｄｏ−６−ｎ−ブチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールを約２０％含有。
ステップＣ：（±）−エキソ−６−ブチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０５６１】
【化１７３】
2008525476.tif 000240
実施例９．２、ステップＣに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５６２】
【数８１】
2008525476.tif 000241
（±）−ｅｎｄｏ−６−ｎ−ブチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを約２０％含有。
ステップＤ：（±）−エキソ−１−ブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０５６３】
【化１７４】
2008525476.tif 000242
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５６４】
【数８２】
2008525476.tif 000243
（±）−ｅｎｄｏ−１−ｎ−ブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルを約３０％含有。
【０５６５】
実施例９．３５：（±）−エキソ−１−ブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０５６６】
【化１７５】
2008525476.tif 000244
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５６７】
【数８３】
2008525476.tif 000245
実施例９．３６：（±）−エキソ−１−ブチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−エキソ−１−ブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０５６８】
【化１７６】
2008525476.tif 000246
実施例９．２、ステップＥに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５６９】
【数８４】
2008525476.tif 000247
ステップＢ：（±）−エキソ−１−ブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０５７０】
【化１７７】
2008525476.tif 000248
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５７１】
【数８５】
2008525476.tif 000249
ステップＣ：（±）−エキソ−１−ブチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０５７２】
【化１７８】
2008525476.tif 000250
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５７３】
【数８６】
2008525476.tif 000251
実施例９．３７：（±）−ｅｎｄｏ−１−ブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０５７４】
【化１７９】
2008525476.tif 000252
実施例９．３４、ステップＤに記載されたジアステレオマーの混合物を使用して、実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋、２０３［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０５７５】
実施例９．３８：（±）−ｅｎｄｏ−１−ブチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−１−ｎ−ブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０５７６】
【化１８０】
2008525476.tif 000253
実施例９．３６、ステップＤに記載されたジアステレオマーの混合物を使用して、実施例９．２、ステップＥに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５７７】
【数８８】
2008525476.tif 000254
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−１−ブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０５７８】
【化１８１】
2008525476.tif 000255
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５７９】
【数８９】
2008525476.tif 000256
ステップＣ：（±）−ｅｎｄｏ−１−ブチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０５８０】
【化１８２】
2008525476.tif 000257
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５８１】
【数９０】
2008525476.tif 000258
実施例９．３９：（±）−ｅｎｄｏ−１−ペンチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−６−ｎ−ペンチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０５８２】
【化１８３】
2008525476.tif 000259
実施例９．２、ステップＢに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５８３】
【数９１】
2008525476.tif 000260
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−６−ペンチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０５８４】
【化１８４】
2008525476.tif 000261
実施例９．２、ステップＣに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５８５】
【数９２】
2008525476.tif 000262
ステップＣ：（±）−ｅｎｄｏ−１−ペンチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０５８６】
【化１８５】
2008525476.tif 000263
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５８７】
【数９３】
2008525476.tif 000264
実施例９．４０：（±）−ｅｎｄｏ−１−ペンチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０５８８】
【化１８６】
2008525476.tif 000265
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５８９】
【数９４】
2008525476.tif 000266
実施例９．４１：（±）−ｅｎｄｏ−１−ペンチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−１−ペンチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０５９０】
【化１８７】
2008525476.tif 000267
実施例９．２、ステップＥに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５９１】
【数９５】
2008525476.tif 000268
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−１−ペンチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０５９２】
【化１８８】
2008525476.tif 000269
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（±）−ｅｎｄｏ−１−ペンチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０５９３】
【化１８９】
2008525476.tif 000270
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５９４】
【数９７】
2008525476.tif 000271
実施例９．４２：（±）−エキソ−１−イソプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ステップＡ：（±）−エキソ−６−イソプロピル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０５９５】
【化１９０】
2008525476.tif 000272
実施例９．２、ステップＢに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５９６】
【数９８】
2008525476.tif 000273
ステップＢ：（±）−エキソ−６−イソプロピル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０５９７】
【化１９１】
2008525476.tif 000274
実施例９．２、ステップＣに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０５９８】
【数９９】
2008525476.tif 000275
ステップＣ：（±）−エキソ−１−イソプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０５９９】
【化１９２】
2008525476.tif 000276
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６００】
【数１００】
2008525476.tif 000277
実施例９．４３：（±）−エキソ−１−イソプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０６０１】
【化１９３】
2008525476.tif 000278
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６０２】
【数１０１】
2008525476.tif 000279
実施例９．４４：（±）−エキソ−１−イソプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０６０３】
【化１９４】
2008525476.tif 000280
（±）−エキソ−６−イソプロピル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチルエステルナトリウム塩（０．２３８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）、３．２０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次に塩酸（３．０Ｎ、１．００ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いてヒドラジン一水和物（０．０８０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温に加温させ、一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、反応混合物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣで精製し、灰色がかった白色固体として（±）−エキソ−１−イソプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンを得た。
【０６０４】
【数１０２】
2008525476.tif 000281
実施例９．４５：（±）−エキソ−１−イソブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
ステップＡ：（±）エキソ−６−イソブチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０６０５】
【化１９５】
2008525476.tif 000282
実施例９．２、ステップＢに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６０６】
【数１０３】
2008525476.tif 000283
（±）−ｅｎｄｏ−６−イソブチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールを約３０％含有。
ステップＢ：（±）エキソ−６−イソブチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０６０７】
【化１９６】
2008525476.tif 000284
実施例９．２、ステップＣに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６０８】
【数１０４】
2008525476.tif 000285
（±）−ｅｎｄｏ−６−イソブチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを約３０％含有。
ステップＣ：（±）−エキソ−１−イソブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０６０９】
【化１９７】
2008525476.tif 000286
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６１０】
【数１０５】
2008525476.tif 000287
（±）−ｅｎｄｏ−１−イソブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルを約３０％含有。
【０６１１】
実施例９．４６：（±）−エキソ−１−イソブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０６１２】
【化１９８】
2008525476.tif 000288
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６１３】
【数１０６】
2008525476.tif 000289
実施例９．４７：（±）−エキソ−１−イソブチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０６１４】
【化１９９】
2008525476.tif 000290
実施例９．４４に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６１５】
【数１０７】
2008525476.tif 000291
実施例９．４８：（±）−ｅｎｄｏ−１−イソブチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０６１６】
【化２００】
2008525476.tif 000292
実施例９．４５、ステップＣに記載されたジアステレオマーの混合物を使用して、実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６１７】
【数１０８】
2008525476.tif 000293
実施例９．４９：（±）−ｅｎｄｏ−１−イソブチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０６１８】
【化２０１】
2008525476.tif 000294
実施例９．４５、ステップＢに記載されたジアステレオマーの混合物を使用して、実施例９．４４に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６１９】
【数１０９】
2008525476.tif 000295
実施例９．５０：（±）−ｅｎｄｏ−１−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアゾシクロプロパン［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（Ｚ）−エチル５−フェニルペント−４−エノエートの調製
【０６２０】
【化２０２】
2008525476.tif 000296
３−エトキシカルボニルプロピルトリエチルホスホニウムブロミド（５．４８８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３．８２０ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０４０ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）を室温でＭＴＢＥ（３００ｍＬ）に採り、一晩撹拌した。反応混合物を水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、水相をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相から減圧下で溶媒を除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、シリカ）で精製し、淡黄色油として（Ｚ）−エチル−５−フェニルペント−４−エノエートを得た。
【０６２１】
【数１１０】
2008525476.tif 000297
（Ｅ）−エチル−５−フェニルペント−４−エノエートを約３３％含有。
ステップＢ：（Ｚ）−５−フェニルペント−４−エナールの調製
【０６２２】
【化２０３】
2008525476.tif 000298
（Ｚ）−エチル−５−フェニルペント−４−エノエート（１．６００ｇ、７．８３３ｍｍｏｌ）をＮ２下でジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れ、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（ヘキサン溶液（１Ｍ）、９ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。過剰のＤＩＢＡＬにメタノール（２５ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチした。得られた溶液を酒石酸ナトリウム／カリウムの飽和溶液（４００ｍＬ）に注いだ。さらなるヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を収集し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、シリカ）で精製し、淡黄色油として（Ｚ）−５−フェニルペント−４−エナールを得た。
【０６２３】
【数１１１】
2008525476.tif 000299
（Ｅ）−エチル−５−フェニルペント−４−エナールを約１６％含有。
ステップＣ：（Ｚ）−２−（４−フェニルブト−３−エニル）オキシランの調製
【０６２４】
【化２０４】
2008525476.tif 000300
（Ｚ）−５−フェニルペント−４−エナール（０．４７５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびジブロモメタン（０．６２６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に採り、アルゴン下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液（１．６Ｍ）、２．０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。得られた混合物を室温にゆっくりと加温し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で抽出し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、シリカ）で精製し、淡黄色油として（Ｚ）−２−（４−フェニルブト−３−エニル）オキシランを得た。
【０６２５】
【数１１２】
2008525476.tif 000301
（Ｅ）−エチル−２−（４−フェニルブト−３−エニル）オキシランを約１８％含有。
ステップＤ：（±）−ｅｎｄｏ−６−フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０６２６】
【化２０５】
2008525476.tif 000302
実施例９．２、ステップＢに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６２７】
【数１１３】
2008525476.tif 000303
ステップＥ：（±）−ｅｎｄｏ−６−フェニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０６２８】
【化２０６】
2008525476.tif 000304
実施例９．２、ステップＣに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６２９】
【数１１４】
2008525476.tif 000305
ステップＦ：（±）−ｅｎｄｏ−１−フェニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアゾシクロプロパン［ａ］ペンタレンの調製
【０６３０】
【化２０７】
2008525476.tif 000306
実施例９．４４に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６３１】
【数１１５】
2008525476.tif 000307
実施例９．５１：（±）−エキソ−１−フェノキシメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（５−オキシラニル−ペント−２−エニルオキシ）−シランの調製
【０６３２】
【化２０８】
2008525476.tif 000308
実施例９．２、ステップＡに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０６３３】
【数１１６】
2008525476.tif 000309
ステップＢ：（±）−エキソ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０６３４】
【化２０９】
2008525476.tif 000310
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン溶液（２．５Ｍ）、５１ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を、撹拌したＴＭＰ（１７．５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＭｅ（４００ｍＬ）溶液に−７８℃で加えることによりＬｉＴＭＰを発生させた。淡黄色のＬｉＴＭＰ溶液を０℃にゆっくりと加温した。撹拌したｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（５−オキシラニル−ペント−２−エニルオキシ）−シラン（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＭｅ（２００ｍＬ）溶液に０℃でカニューレに通してＬｉＴＭＰ溶液を滴下した。得られた混合物を常温で１８時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチした。反応物を総体積３００ｍＬに濃縮し、得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３×１５０ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）で精製し、淡黄色油として標題化合物を得た。
【０６３５】
【数１１７】
2008525476.tif 000311
ステップＣ：（±）−エキソ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０６３６】
【化２１０】
2008525476.tif 000312
撹拌中の（±）−エキソ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（２．４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ），および４Å  ＭＳ（３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に常温でＴＰＡＰ（０．１８１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、セライトに通して濾過し、シリカゲルに注いでＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で溶出させた。有機溶媒を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た。
【０６３７】
【数１１８】
2008525476.tif 000313
ステップＤ：（±）−エキソ−１−ヒドロキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０６３８】
【化２１１】
2008525476.tif 000314
ケトン（２．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１．３５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）溶液に室温でＮ２下でＫＯｔ−ＢｕのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液１０．１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、その時点で塩酸ヒドラジン（０．７５６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０時間室温で撹拌し、ＨＣｌ（６Ｎ水溶液）の添加によりｐＨを約３に酸性化した。揮発物を真空下で除去し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。この化合物をさらに精製せずに次の反応に直接使用した。
【０６３９】
【数１１９】
2008525476.tif 000315
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．５４分、ΕＳＩ＋＝２２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＥ：１−ヒドロキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０６４０】
【化２１２】
2008525476.tif 000316
エステル（５．３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に水酸化アンモニウム（ＮＨ３のＨ２Ｏ溶液（２８％）、４００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５００ｍＬパイレックス（登録商標）瓶に入れ、振盪装置のプレートの上で２２時間室温でかき混ぜた。この混合物を真空下で総体積１００ｍＬに濃縮し、その時点で淡黄色の沈殿が出現した。この混合物を濾過し、得られた固体をＨ２Ｏで洗浄した。この固体をさらに乾燥させ、白色固体として標題物を得た。この化合物をさらに精製せずに次の反応に直接使用した。
【０６４１】
【数１２０】
2008525476.tif 000317
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．４９分、ΕＳＩ＋＝１９４．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＦ：（±）−エキソ−２−ベンジル−１−ヒドロキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０６４２】
【化２１３】
2008525476.tif 000318
このアミドをジオキサン（６０ｍＬ）に一部溶解させ、ＮａＯＨ（５Ｎ水溶液１０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）に続いて臭化ベンジル（４．２５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物はゆっくりと透明になり、反応物を２０時間室温で撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ水溶液）を添加することによりこの混合物のｐＨを約２に酸性化し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）で精製してベンジル化生成物を得た。
【０６４３】
【数１２１】
2008525476.tif 000319
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．８１分、ΕＳＩ＋＝２８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＧ：（±）−エキソ−２−ベンジル−１−クロロメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０６４４】
【化２１４】
2008525476.tif 000320
Ｎ２雰囲気下で無水ＤＭＦ（４ｍＬ）をチャージしたフラスコを０℃に冷却し、塩化チオニル（０．７７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間撹拌後に、そのアミド（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液を滴下した。得られた混合物をゆっくりと室温に加温し、２０時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液１０ｍＬ）に続いてＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、ほぼ乾燥するまで真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油として標題化合物を得た。この化合物をさらに精製せずに次の反応に直接使用した。
【０６４５】
【数１２２】
2008525476.tif 000321
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝３．０２分、ΕＳＩ＋＝２８４．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＨ：（±）−エキソ−２−ベンジル−１−フェノキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０６４６】
【化２１５】
2008525476.tif 000322
そのニトリル（０．３００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、フェノール（０．１４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．２７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた。反応槽を密封し、マイクロ波反応器中で１２０℃に４０分間加熱した。常温に冷却後に、反応混合物を酢酸エチルに採り、水で１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）から９５％Ｈ２Ｏまでのグラジエント、２０ｍｌ／ｍｉｎ、λ＝２１４ｎｍ）により精製して、凍結乾燥後に白色固体として標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝３．５０分、ΕＳＩ＋＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＩ：（±）−エキソ−２−ベンジル−１−フェノキシメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０６４７】
【化２１６】
2008525476.tif 000323
そのニトリル（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（０．４００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびＮａＮ３（０．３４５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。反応槽を密封し、マイクロ波反応器中で１９０℃に１５分間加熱した。常温に冷却後に、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）の添加により反応混合物を酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）から９５％Ｈ２Ｏまでのグラジエント、２０ｍｌ／ｍｉｎ、λ＝２１４ｎｍ）で精製し、凍結乾燥後に白色固体として標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝２．７１分、ΕＳＩ＋＝３８４．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＪ：（±）−エキソ−１−フェノキシメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０６４８】
【化２１７】
2008525476.tif 000324
撹拌中の保護された化合物（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ溶液（１Ｍ）４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に空気を２時間室温で通気した。残りのＴＨＦを真空下で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）から９５％Ｈ２Ｏまでのグラジエント、２０ｍｌ／ｍｉｎ、λ＝２１４ｎｍ）で精製し、凍結乾燥後に白色固体として標題化合物を得た。
【０６４９】
【数１２３】
2008525476.tif 000325
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝２．０８分、ΕＳＩ＋＝２９５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
実施例９．５２：（±）−エキソ−１−メトキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：（±）−エキソ−２−ベンジル−１−ヒドロキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０６５１】
【化２１８】
2008525476.tif 000326
そのエステル（１．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）に続いて臭化ベンジル（１．７３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間室温で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）で精製して、ベンジル化生成物を白色固体として得た。
【０６５２】
【数１２４】
2008525476.tif 000327
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝２．１１分、ΕＳＩ＋＝３１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＢ：（±）−エキソ−２−ベンジル−１−メトキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０６５３】
【化２１９】
2008525476.tif 000328
そのアルコール（０．３５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＨ（６０％分散物、０．０８８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．２３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を常温で２０時間撹拌し、水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶出させて標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝２．６５分、ΕＳＩ＋＝３２７．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＣ：（±）−エキソ−１−メトキシメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０６５４】
【化２２０】
2008525476.tif 000329
撹拌中のそのエステル（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ溶液（１Ｍ）２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液に空気を室温で１時間通気した。残ったＴＨＦを真空下で除去し、ＨＣｌ（３Ｍ水溶液）の添加により反応物を酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）から９５％Ｈ２Ｏまでのグラジエント、２０ｍｌ／ｍｉｎ、λ＝２１４ｎｍ）で精製し、凍結乾燥後に白色固体として標題化合物を得た。
【０６５５】
【数１２５】
2008525476.tif 000330
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．３６分、ΕＳＩ＋＝２０８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
実施例９．５３：（１ａＲ，５ａＲ）−（＋）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０６５７】
【化２２１】
2008525476.tif 000331
手順：ケトンをＤＭＦに溶解させた。次に、テトラゾールをその溶液に加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却した。温度を＜１０℃に保ちながらカリウム−ｔ−ブトキシドのＤＭＦ溶液をその混合物にゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、２Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくりと加え、続いてヒドラジン水和物（６４％ヒドラジン）を滴下した。反応混合物を一晩室温に加温させた。
【０６５８】
処理：ＤＭＦを除去し、残渣を水で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出（×７）した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相カラム（２５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、７５％水＋０．１％ＴＦＡ、波長＝２６５ｎｍ）（１０分間実施）で精製した。異性体をＳＦＣ（ＡＳ（２１×２５０ｍｍ）、３０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）で分離した。黄色を除去するために逆相カラム（２５％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、７５％水＋０．１％ＴＦＡ、波長＝２６５ｎｍ）（１０分間実施）で再精製した。得られた白色固体を熱水に溶解させ、結晶化させて純粋な白色／無色結晶をもたらした。
【０６５９】
実施例９．５４：（＋）−ｅｎｄｏ−１−メチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸およびエキソ−１−メチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：（Ｒ）−５−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製
【０６６０】
【化２２２】
2008525476.tif 000332
（Ｒ）−５−（クロロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（６．６９ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、調製についてはＭｏｖａｓｓａｇｈｉ，Ｍ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、２４５を参照のこと）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液にＮ２下で−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ  ＤＣＭ、６２．１ｍｌ、６２．１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その時点でＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）を加え、この混合物を冷却からはずした。ロッシェル塩（飽和水溶液１５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温に加温しながら１時間撹拌した。有機相を除去し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｒ）−５−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−オール（６．６５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、収率９８％）である透明な油をエピマーの混合物（１．２５：１）として得た。
【０６６１】
【数１２６】
2008525476.tif 000333
ステップＢ：シス／トランス−（Ｒ）−２−（ペント−３−エニル）オキシランの調製
【０６６２】
【化２２３】
2008525476.tif 000334
エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．５７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に０℃でＴＨＦ（１５．０ｍｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０．５時間撹拌し、その時点で（Ｒ）−５−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）として加えた。得られた溶液を室温に加温させ、一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏでクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中の１％Ｅｔ２Ｏからペンタン中の５％Ｅｔ２Ｏまでのグラジエント）で精製し、（Ｒ）−２−（ペント−３−エニル）オキシランである透明な油を分離できないオレフィン異性体混合物（シス：トランス＝２．３：１）として得た。
【０６６３】
【数１２７】
2008525476.tif 000335
ステップＣ：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールおよび（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０６６４】
【化２２４】
2008525476.tif 000336
以前に実施例９．１、ステップＡに記載されたように（Ｒ）−２−（ペント−３−エニル）オキシラン（９８０ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の分子内シクロプロパン化を行い、シリカゲルクロマトグラフィー後に（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールおよび（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールを分離できない混合物として得た。
（１Ｓ，２Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）−６−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール：
【０６６５】
【数１２８】
2008525476.tif 000337
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール：
【０６６６】
【数１２９】
2008525476.tif 000338
ステップＤ：（１Ｓ，５Ｒ）−６−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０６６７】
【化２２５】
2008525476.tif 000339
以前に実施例９．１、ステップＢに記載されたように（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール／（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（６５８ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の酸化を行い、（１Ｓ，５Ｒ）−６−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを得た。スペクトルデータは（±）−（１Ｓ，５Ｒ）−６−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（以前に示した通り）のスペクトルデータと同一であった。
ステップＥ：（１Ｒ，１ａＲ，５ａＳ）−１−メチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルおよび（１Ｓ，１ａＲ，５ａＳ）−１−メチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０６６８】
【化２２６】
2008525476.tif 000340
以前に（ラセミ変異体について）実施例９．１、ステップＣに記載されたように鏡像異性体的に純粋なｅｎｄｏ−メチルピラゾール誘導体およびエキソ−メチルピラゾール誘導体の調製を行った。逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×１００ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）から５０％Ｈ２Ｏまでのグラジエント、６０ｍｌ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ）により異性体の分離を行い、ｅｎｄｏ−メチル−ピラゾールに続いてエキソ−メチル−ピラゾールを得た。
ステップＦ：（１Ｒ，１ａＲ，５ａＳ）−１−メチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０６６９】
【化２２７】
2008525476.tif 000341
以前に実施例９．３に記載されたようにエステル加水分解を行い、対応する酸を得た：［α］２５Ｄ＋６７．６（ｃ０．５２４、ＭｅＯＨ）。スペクトルデータはそのラセミ体と同一であった。
ステップＧ：（１Ｓ，１ａＲ，５ａＳ）−メチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０６７０】
【化２２８】
2008525476.tif 000342
以前に実施例９．３に記載されたようにエステル加水分解を行い、対応する酸を得た。スペクトルデータはそのラセミ体と同一であった。
【０６７１】
実施例９．５５：（−）−ｅｎｄｏ−１−メチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸およびエキソ−１−メチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０６７２】
【化２２９】
2008525476.tif 000343
出発ラクトンとして（Ｓ）−５−（クロロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを使用して、以前に実施例９．３に記載されたものと同一の合成経路により、純粋な鏡像異性体として上記化合物を調製した（調製についてはＭｏｖａｓｓａｇｈｉ，Ｍ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  ２００２、１２４、２４５を参照のこと）。ｅｎｄｏ−メチル化合物についての旋光データ：［α］２５Ｄ−９３．０（ｃ０．５５２、ＭｅＯＨ）。
【０６７３】
実施例９．５６：ｅｎｄｏ−１−エチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸およびエキソ−１−エチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：（Ｒ）−４−（ヘクス−３−イニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの調製
【０６７４】
【化２３０】
2008525476.tif 000344
Ｎ２下で−７８℃に冷却したフラスコに、約３ｍＬの液体がフラスコに凝縮するまで注射器の針から２−ブチンガスを加えた。次に、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に続いてＤＭＰＵ（１８．９ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをＮ２でパージし、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液（２．５Ｍ）１８．７ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）を注射器から５分間かけて加え、追加的に１５分間撹拌し、その時点で（Ｒ）−４−（２−ヨードエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１０．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液として加えた［市販されている（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノールからの鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−４−（２−ヨードエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの調製は、Ｔａｂｅｒ．Ｄ．Ｆ．；Ｘｕ，Ｍ．；Ｈａｒｔｎｅｔｔ，Ｊ．Ｃ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、１３１２１に記載された手順を使用して行われた］。反応物を室温にゆっくりと加温し、合計３時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２×）。有機相をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）で精製して、（Ｒ）−４−（ヘクス−３−イニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを透明な油として得た。
【０６７５】
【数１３０】
2008525476.tif 000345
ステップＢ：（Ｒ，Ｚ）−４−（ヘクス−３−エニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの調製
【０６７６】
【化２３１】
2008525476.tif 000346
（Ｒ）−４−（ヘクス−３−イニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（６．４９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（１００ｍＬ）にＢａＳＯ４（１．１４ｇ）上の５％パラジウムおよびキノリン（Ｚｎ粉末から新鮮蒸留、０．６３１ｍｌ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、フラスコをＨ２でパージし、Ｈ２雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×）および食塩水で連続的に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ，Ｚ）−４−（ヘクス−３−エニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを得た。これをさらに精製せずに使用した。この物質は約７％のトランスオレフィン異性体を含有し、その異性体は混合物として合成経路を完了され（少量の異性体についてのデータは示さない）、最終的には逆相ＨＰＬＣ（下記参照）で分離後に対応するエキソ−エチルピラゾール酸誘導体を生成する。
【０６７７】
【数１３１】
2008525476.tif 000347
ステップＣ：（Ｒ，Ｚ）−オクト−５−エン−１，２−ジオールの調製
【０６７８】
【化２３２】
2008525476.tif 000348
（Ｒ，Ｚ）−４−（ヘクス−３−エニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（５．９５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）で精製して、透明な油として（Ｒ，Ｚ）−オクト−５−エン−１，２−ジオールを得た。
【０６７９】
【数１３２】
2008525476.tif 000349
ステップＤ：（Ｒ，Ｚ）−２−（ヘクス−３−エニル）オキシランの調製
【０６８０】
【化２３３】
2008525476.tif 000350
（Ｒ，Ｚ）−オクト−５−エン−１，２−ジオール（８．５０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＨ（６０％鉱物油分散液、７．０６ｇ、１７７ｍｍｏｌ）（分散物として７．０６ｇ）を加えた。得られた混合物を常温に加温し、４０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（２０．７ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中の２％Ｅｔ２Ｏからペンタン中の８％Ｅｔ２Ｏまでのグラジエント）による精製から、（Ｒ，Ｚ）−２−（ヘクス−３−エニル）オキシランを得た。このステップでわずかなラセミ化（９８％ｅｅから８４％ｅｅ）が起こったと判定された。光学純度を確認するために、鏡像異性体的に濃縮された生成物をＪａｃｏｂｓｅｎの加水分解速度論的分割（ＨＫＲ、ステップＥ）を使用してさらに分割した。
【０６８１】
【数１３３】
2008525476.tif 000351
ステップＥ：（Ｒ，Ｚ）−２−（ヘクス−３−エニル）オキシランの調製
【０６８２】
【化２３４】
2008525476.tif 000352
鏡像異性体的に濃縮された（Ｒ，Ｚ）−２−（ヘクス−３−エニル）オキシラン（５．０４ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．４ｍＬ）を含むフラスコに０℃で（Ｒ，Ｒ）−コ−サレン触媒（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（６０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ），およびＨ２Ｏ（１３０ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を室温に加温し、２０時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中の２％Ｅｔ２Ｏからペンタン中の１０％Ｅｔ２Ｏまでのグラジエント）による精製により鏡像異性体的に純粋な（Ｒ，Ｚ）−２−（ヘクス−３−エニル）オキシランを得た。
ステップＦ：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−エチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０６８３】
【化２３５】
2008525476.tif 000353
以前に実施例９．１、ステップＡに記載されたように（Ｒ，Ｚ）−２−（ヘクス−３−エニル）オキシラン（３．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の分子内シクロプロパン化を行い、透明な油として（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−エチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールを得た。
【０６８４】
【数１３４】
2008525476.tif 000354
ステップＧ：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−エチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０６８５】
【化２３６】
2008525476.tif 000355
以前に実施例９．１、ステップＢに記載されたように（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−エチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１．７５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の酸化を行い、透明な油として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−エチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを得た。スペクトルデータは（±）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−エチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンと同一であった。
ステップＨ：（１Ｒ，１ａＲ，５ａＳ）−１−エチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０６８６】
【化２３７】
2008525476.tif 000356
実施例９．５４、ステップＥおよびＦのラセミのｅｎｄｏ−エチルピラゾール化合物の調製と同様にして、対応するケトンから鏡像異性体的に純粋なｅｎｄｏ−エチルピラゾール誘導体の調製を行った。スペクトルデータは同一であった。
ステップＩ：（１Ｓ，１ａＲ，５ａＳ）−１−エチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０６８７】
【化２３８】
2008525476.tif 000357
逆相ＨＰＬＣにより、上記合成経路からの少量の不純物として鏡像異性体的に純粋なエキソ−エチルピラゾール誘導体を単離した。
【０６８８】
実施例９．５７：（±）−ｅｎｄｏ−１−メチルスルファニルメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イルメチルメタンスルホネートの調製
【０６８９】
【化２３９】
2008525476.tif 000358
（±）−ｅｎｄｏ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イルメタノール（３５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液にＮ２下でＥｔ３Ｎ（５６１μｌ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（３１８μｌ、４．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間撹拌後に、フラスコを室温に加温し、１時間撹拌した（ＴＬＣによる反応完了付近）。ＤＣＭを蒸発させ、得られた混合物をＨ２Ｏでクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（±）−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イルメチルメタンスルホネートを得た。
【０６９０】
【数１３５】
2008525476.tif 000359
この物質をさらに精製せずに次の反応にすぐに使用した。
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−６−（メチルチオメチル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
【０６９１】
【化２４０】
2008525476.tif 000360
粗（±）−ｅｎｄｏ−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イルメチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液にナトリウムチオメトキシド（１７６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は最初極めて粘度が高くなり、この溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分画した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の１２％ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）による精製から、透明な油として（±）−ｅｎｄｏ−６−（メチルチオメチル）スピロ−［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た。
【０６９２】
【数１３６】
2008525476.tif 000361
ステップＣ：（±）−ｅｎｄｏ−（メチルチオメチル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０６９３】
【化２４１】
2008525476.tif 000362
（±）−ｅｎｄｏ−６−（メチルチオメチル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（１９０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）のアセトン／Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９．０２ｍｇ、４７．４μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した。真空下で濃縮してアセトンを除去した。ｗ／ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機相を食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油として（±）−ｅｎｄｏ−６−メチルスルファニルメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを得た。
【０６９４】
【数１３７】
2008525476.tif 000363
ステップＤ：（±）−ｅｎｄｏ−１−（メチルチオメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０６９５】
【化２４２】
2008525476.tif 000364
以前に実施例９．１、ステップＣに記載されたように（±）−ｅｎｄｏ−６−（メチルチオメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（５２．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を対応するｅｎｄｏ−１−メチルスルファニルメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルに変換した。
【０６９６】
【数１３８】
2008525476.tif 000365
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝２．２９分、ΕＳＩ＋＝２５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＥ：（±）−ｅｎｄｏ−１−（メチルチオメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０６９７】
【化２４３】
2008525476.tif 000366
以前に実施例９．３に記載されたようにｅｎｄｏ−１−（メチルチオメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステル（３４．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のエステル加水分解を行い、凍結乾燥後に白色固体としてｅｎｄｏ−１−（メチルチオメチル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸を得た。
【０６９８】
【数１３９】
2008525476.tif 000367
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．５９分、ΕＳＩ＋＝２２５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
実施例９．５８：（±）−エキソ−１−エトキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（±）−ｅｎｄｏ−エトキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：シスおよびトランス（±）−２−（５−エトキシ−ペント−３−エニル）−オキシランの調製
【０７００】
【化２４４】
2008525476.tif 000368
以前に実施例９．２、ステップＡに記載されたように（±）−２−（ブト−３−エニル）オキシラン（３．８０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）とエチルアリルエーテル（１０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）との公差メタセシスを行い、シリカゲルクロマトグラフィー後に分離できないオレフィン異性体混合物（トランス：シス＝１０：１）として（±）−２−（５−エトキシペント−３−エニル）オキシランを得た。
【０７０１】
【数１４０】
2008525476.tif 000369
ステップＢ：（±）−エキソ−６−（エトキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールおよび（±）−ｅｎｄｏ−６−（エトキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０７０２】
【化２４５】
2008525476.tif 000370
以前に実施例９．１、ステップＡに記載されたように（±）−２−（５−エトキシペント−３−エニル）オキシラン（３．３４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の分子内シクロプロパン化を行い、透明な油として（±）−エキソ−６−（エトキシメチル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール／（±）−ｅｎｄｏ−６−（エトキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（相対比１０：１）を得た。
【０７０３】
【数１４１】
2008525476.tif 000371
ステップＣ：（±）−エキソ−６−（エトキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０７０４】
【化２４６】
2008525476.tif 000372
以前に実施例９．１、ステップＢに記載されたように（±）−エキソ−６−（エトキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール／（±）−エキソ−６−（エトキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（２９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の酸化を行い、透明な油として（±）−６−（エトキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを得た（エキソ異性体）。
【０７０５】
【数１４２】
2008525476.tif 000373
ステップＤ：（±）−エキソ−１−エトキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸および（±）−ｅｎｄｏ−エトキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０７０６】
【化２４７】
2008525476.tif 000374
以前に実施例９．５６、ステップＨに記載されたように（±）−エキソ−エトキシメチルピラゾール／（±）−ｅｎｄｏ−エトキシメチルピラゾールの酸誘導体の調製を行った。異性体の分離を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×５０ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）から５０％Ｈ２Ｏまでのグラジエント、６０ｍｌ／ｍｉｎ、λ＝２５４ｎｍ）により行い、凍結乾燥後に白色固体としてｅｎｄｏ−メチル−ピラゾールに続いてエキソ−メチル−ピラゾールを得た。
（±）−エキソ−１−エトキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸：
【０７０７】
【数１４３】
2008525476.tif 000375
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．５６分、ΕＳＩ＋＝２２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
（±）−ｅｎｄｏ−１−エトキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸：
【０７０８】
【数１４４】
2008525476.tif 000376
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．４２分、ΕＳＩ＋＝２２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
実施例９．５９：（±）−ｅｎｄｏ−１−シクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７１０】
【化２４８】
2008525476.tif 000377
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７１１】
【数１４５】
2008525476.tif 000378
実施例９．６０：（±）−ｅｎｄｏ−１−シクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０７１２】
【化２４９】
2008525476.tif 000379
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７１３】
【数１４６】
2008525476.tif 000380
実施例９．６１：（±）−ｅｎｄｏ−１−シクロプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−１−シクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０７１４】
【化２５０】
2008525476.tif 000381
実施例９．１、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７１５】
【数１４７】
2008525476.tif 000382
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−１−シクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０７１６】
【化２５１】
2008525476.tif 000383
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７１７】
【数１４８】
2008525476.tif 000384
ステップＣ：（±）−ｅｎｄｏ−１−シクロプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０７１８】
【化２５２】
2008525476.tif 000385
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７１９】
【数１４９】
2008525476.tif 000386
実施例９．６２：（±）−エキソ−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７２０】
【化２５３】
2008525476.tif 000387
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７２１】
【数１５０】
2008525476.tif 000388
実施例９．６３：（±）−エキソ−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０７２２】
【化２５４】
2008525476.tif 000389
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７２３】
【数１５１】
2008525476.tif 000390
実施例９．６４：（±）−エキソ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−エキソ−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０７２４】
【化２５５】
2008525476.tif 000391
実施例９．１、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７２５】
【数１５２】
2008525476.tif 000392
ステップＢ：（±）−エキソ−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０７２６】
【化２５６】
2008525476.tif 000393
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７２７】
【数１５３】
2008525476.tif 000394
ステップＣ：（±）−エキソ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ビニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０７２８】
【化２５７】
2008525476.tif 000395
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７２９】
【数１５４】
2008525476.tif 000396
実施例９．６５：（±）−１−スピロシクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７３０】
【化２５８】
2008525476.tif 000397
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７３１】
【数１５５】
2008525476.tif 000398
実施例９．６６：（±）−１−スピロシクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０７３２】
【化２５９】
2008525476.tif 000399
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７３３】
【数１５６】
2008525476.tif 000400
実施例９．６７：（±）−１−スピロシクロプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−１−スピロシクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０７３４】
【化２６０】
2008525476.tif 000401
実施例９．１、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７３５】
【数１５７】
2008525476.tif 000402
ステップＢ：（±）−１−スピロシクロプロピル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０７３６】
【化２６１】
2008525476.tif 000403
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７３７】
【数１５８】
2008525476.tif 000404
ステップＣ：（±）−１−スピロシクロプロピル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０７３８】
【化２６２】
2008525476.tif 000405
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７３９】
【数１５９】
2008525476.tif 000406
実施例９．６８：（±）−ｅｎｄｏ−１−プロペニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７４０】
【化２６３】
2008525476.tif 000407
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、２５５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７４１】
実施例９．６９：（±）−ｅｎｄｏ−１−プロペニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０７４２】
【化２６４】
2008525476.tif 000408
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４３】
実施例９．７０：（±）−ｅｎｄｏ−１−プロペニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−１−プロペニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸アミドの調製
【０７４４】
【化２６５】
2008525476.tif 000409
実施例９．２、ステップＥに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−１−プロペニル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニトリルの調製
【０７４５】
【化２６６】
2008525476.tif 000410
実施例９．２、ステップＦに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３７１．１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（±）−ｅｎｄｏ−１−プロペニル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０７４６】
【化２６７】
2008525476.tif 000411
実施例９．２、ステップＧに記載されたものと同様の方法で異性体混合物（１．７：１）として標題化合物を調製した。
【０７４７】
【数１６４】
2008525476.tif 000412
実施例９．７１：１−メトキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イルメタノールの調製
【０７４８】
【化２６８】
2008525476.tif 000413
ＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させたアルデヒド（４００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物を常温で１０分間撹拌し、次に１０％ＮａＯＨでクエンチした。得られた混合物をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／シリカ）で精製して標題化合物２００ｍｇを得た。
【０７４９】
【数１６５】
2008525476.tif 000414
ステップＢ：６−ｅｎｄｏ−（メトキシメチル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］の調製
【０７５０】
【化２６９】
2008525476.tif 000415
実施例９．５２、ステップＢに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７５１】
【数１６６】
2008525476.tif 000416
ステップＣ：６−ｅｎｄｏ−メトキシメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０７５２】
【化２７０】
2008525476.tif 000417
実施例９．１５に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７５３】
【数１６７】
2008525476.tif 000418
ステップＤ：１−ｅｎｄｏ−メトキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７５４】
【化２７１】
2008525476.tif 000419
実施例９．５１、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．８４分、ΕＳＩ＋＝２３６．９（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＥ：１−ｅｎｄｏ−メトキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０７５５】
【化２７２】
2008525476.tif 000420
エステル（０．０９０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を常温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌの添加により酸性にした。この混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）から９５％Ｈ２Ｏまでのグラジエント、２０ｍｌ／ｍｉｎ、λ＝２１４ｎｍ）で精製し、凍結乾燥後に標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．１７分、ΕＳＩ＋＝２０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
実施例９．７２：１−ｅｎｄｏ−メトキシメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０７５７】
【化２７３】
2008525476.tif 000421
実施例９．２、ステップＥ、Ｆ、およびＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．２７分、ΕＳＩ＋＝２３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５８】
実施例９．７３：１−ｅｎｄｏ−フェノキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：６−ｅｎｄｏ−（フェノキシメチル）スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジオキソラン）の調製
【０７５９】
【化２７４】
2008525476.tif 000422
そのアルコール（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フェノール（１４１．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＰｙＰｈ２Ｐ（３９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ），およびＤｔＢＡＤ（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、常温で一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に加え、エーテル（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／シリカ）で精製して標題化合物を得た。
【０７６０】
【数１６８】
2008525476.tif 000423
ステップＢ：６−ｅｎｄｏ−フェノキシメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０７６１】
【化２７５】
2008525476.tif 000424
実施例９．１５に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７６２】
【数１６９】
2008525476.tif 000425
ステップＣ：１−ｅｎｄｏ−フェノキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７６３】
【化２７６】
2008525476.tif 000426
実施例９．５１、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７６４】
【数１７０】
2008525476.tif 000427
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝２．５６分、ΕＳＩ＋＝２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＤ：１−ｅｎｄｏ−フェノキシメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（化合物＿）の調製
【０７６５】
【化２７７】
2008525476.tif 000428
エステル（０．０２５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．２３ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌの添加により酸性にした。この混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）から９５％Ｈ２Ｏまでのグラジエント、２０ｍｌ／ｍｉｎ、λ＝２１４ｎｍ）で精製して、凍結乾燥後に標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝２．０１分、ΕＳＩ＋＝２７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６６】
実施例９．７４：１−ｅｎｄｏ−フェノキシメチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製。実施例９．５３はシクロペンチルケトンおよびテトラゾリルエチルエステルを使用する。下記のスキームまたは正しい実施例の参照のいずれかの何かを修正する必要がある。
【０７６７】
【化２７８】
2008525476.tif 000429
実施例９．２、ステップＥ、Ｆ、およびＧに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．９６分、ΕＳＩ＋＝２９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６８】
実施例９．７５：１−エキソ−メチルスルファニルメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：２−（５−メチルスルファニル−ペント−３−エニル）−オキシランの調製
【０７６９】
【化２７９】
2008525476.tif 000430
エポキシド（５．５７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）およびアリルメチルスルフィド（１．０００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＺｈａｎ  ｃａｔａｌｙｓｔ  １（ＭＷ＝６６１．０７、０．１５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、ｅｘ  ＺａｎｎａｎＰｈａｒｍａ）と共に２０℃で２４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残りの油をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／シリカ）で精製し、標題化合物を油として得た。
【０７７０】
【数１７１】
2008525476.tif 000431
ステップＢ：（±）−エキソ−６−メチルスルファニルメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０７７１】
【化２８０】
2008525476.tif 000432
実施例９．５１、ステップＢに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７７２】
【数１７２】
2008525476.tif 000433
ステップＣ：（±）−６−エキソ−メチルスルファニルメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０７７３】
【化２８１】
2008525476.tif 000434
実施例９．５１、ステップＣに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７７４】
【数１７３】
2008525476.tif 000435
ステップＤ：（±）−１−エキソ−メチルスルファニルメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７７５】
【化２８２】
2008525476.tif 000436
実施例９．５１、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝２．３５分、ΕＳＩ＋＝２５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップＥ：（±）−ｅｎｄｏ−１−メチルスルファニルメチル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０７７６】
【化２８３】
2008525476.tif 000437
エステル（４０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）のジオキサン溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（４２８μｌ、４２８μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を常温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌの添加により酸性にした。この混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１０μ、２５０×２１．２ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）から９５％Ｈ２Ｏまでのグラジエント、２０ｍｌ／ｍｉｎ、λ＝２１４ｎｍ）で精製して、凍結乾燥後に標題化合物を白色固体として得た。
【０７７７】
【数１７４】
2008525476.tif 000438
ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ａｌｌｔｅｃｈ（登録商標）Ｐｒｅｖａｉｌ  Ｃ１８カラム（５μ、５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）中の５％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮ（１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ含有）からＨ２Ｏ中の９９％ｖ／ｖ  ＣＨ３ＣＮまでのグラジエント、３．５ｍＬ／ｍｉｎ、ｔｒ＝１．６４分、ΕＳＩ＋＝２２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７８】
実施例９．７６：（±）−スピロ［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロペンタン］−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：（±）−スピロ−［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−１’−シクロペンタン］−２−オールの調製
【０７７９】
【化２８４】
2008525476.tif 000439
実施例９．２、ステップＡおよびＢに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７８０】
【数１７５】
2008525476.tif 000440
ステップＢ：（±）−スピロ−［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−１’−シクロペンタン］−２−オンの調製
【０７８１】
【化２８５】
2008525476.tif 000441
実施例９．２、ステップＣに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７８２】
【数１７６】
2008525476.tif 000442
ステップＣ：（±）−スピロ［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロペンタン］−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７８３】
【化２８６】
2008525476.tif 000443
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋、２０１［Ｍ−ＯＥｔ］＋。
ステップＤ：（±）−スピロ［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロペンタン］−４−カルボン酸の調製
【０７８４】
【化２８７】
2008525476.tif 000444
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７８５】
【数１７８】
2008525476.tif 000445
実施例９．７７：（±）−５−（スピロ−［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロペンタン］−４−イル）−１Ｈ−テトラゾールの調製
【０７８６】
【化２８８】
2008525476.tif 000446
実施例９．４４に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７８７】
【数１７９】
2008525476.tif 000447
実施例９．７８：（±）−スピロ［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロヘキサン］−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：（±）−スピロ−［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−１’−シクロヘキサン］−２−オールの調製
【０７８８】
【化２８９】
2008525476.tif 000448
実施例９．２、ステップＡおよびＢに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７８９】
【数１８０】
2008525476.tif 000449
ステップＢ：（±）−スピロ−［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−１’−シクロヘキサン］−２−オンの調製
【０７９０】
【化２９０】
2008525476.tif 000450
実施例９．２、ステップＣに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７９１】
【数１８１】
2008525476.tif 000451
ステップＣ：（±）−スピロ［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロヘキサン］−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０７９２】
【化２９１】
2008525476.tif 000452
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７９３】
【数１８２】
2008525476.tif 000453
ステップＤ：（±）−スピロ［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロヘキサン］−４−カルボン酸の調製
【０７９４】
【化２９２】
2008525476.tif 000454
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７９５】
【数１８３】
2008525476.tif 000455
実施例９．７９：（±）−５−（スピロ−［１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−１，１’−シクロヘキサン］−４−イル）−１Ｈ−テトラゾールの調製
【０７９６】
【化２９３】
2008525476.tif 000456
実施例９．４４に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０７９７】
【数１８４】
2008525476.tif 000457
実施例９．８０：（±）−エキソ−１−アリル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：シクロブチルジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネートの調製
【０７９８】
【化２９４】
2008525476.tif 000458
シクロブタノール（１．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液を−２０℃に冷却し、乾燥ピリジン（１．３５ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）に続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３３ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ  ５ｍｌ中）を加えた。得られた溶液を１時間かけて室温に加温し、ペンタン（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を振盪し、濾過した。室温の浴を用いて、全ての揮発性溶媒が除去されるまで濾液を減圧下で濃縮した。残渣の油を−２０℃に冷却し、ジフェニルスルファン（１０．２ｍｌ、６１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２０時間撹拌し、４５℃に３０分間加温し、室温まで冷やした。ペンタンを加え、溶液を振盪し、生じた固体を吸引濾過により収集してシクロブチルジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネート（１．８２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、３５．０％）を得た。
【０７９９】
【数１８５】
2008525476.tif 000459
ステップＢ：（±）−エキソ−６−アリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０８００】
【化２９５】
2008525476.tif 000460
シクロブチルジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネート（１．８２０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ）のペンタン溶液（２．７００ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシクロペント−２−エノン（０．１９０ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を−７８℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、室温に加温した。生成物をＤＣＭ中に抽出し、減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／シリカ）で精製し、無色油として（±）−エキソ−６−アリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（０．１７８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、５５．６％）を得た。約５０％の（±）−ｅｎｄｏ−６−アリル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを含有。
【０８０１】
【数１８６】
2008525476.tif 000461
ステップＣ：（±）−エキソ−１−アリル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０８０２】
【化２９６】
2008525476.tif 000462
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０８０３】
【数１８７】
2008525476.tif 000463
ステップＤ：（±）−エキソ−１−アリル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０８０４】
【化２９７】
2008525476.tif 000464
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０８０５】
【数１８８】
2008525476.tif 000465
実施例９．８１：（±）−エキソ−１−アリル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０８０６】
【化２９８】
2008525476.tif 000466
実施例９．４４に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０８０７】
【数１８９】
2008525476.tif 000467
実施例９．８２：（±）−ｅｎｄｏ−１−アリル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−１−アリル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０８０８】
【化２９９】
2008525476.tif 000468
実施例９．８０、ステップＢに記載されたジアステレオマーの混合物を使用して、実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０８０９】
【数１９０】
2008525476.tif 000469
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−１−アリル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０８１０】
【化３００】
2008525476.tif 000470
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０８１１】
【数１９１】
2008525476.tif 000471
実施例９．８３：（±）−ｅｎｄｏ−１−アリル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレンの調製
【０８１２】
【化３０１】
2008525476.tif 000472
実施例９．８０、ステップＢに記載されたジアステレオマーの混合物を使用して、実施例９．４４に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０８１３】
【数１９２】
2008525476.tif 000473
実施例９．８４：（±）−エキソ−４−メチル−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の調製
ステップＡ：（±）−エキソ−４−メチル−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０８１４】
【化３０２】
2008525476.tif 000474
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で、６−エキソ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンおよび６−ｅｎｄｏ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの１：１混合物から標題化合物を調製した（Ｐ．Ｓ．Ｍａｒｉａｎｏ、Ｅ．Ｂａｙ、Ｄ．Ｇ．Ｗａｔｓｏｎ、Ｔ．Ｒｏｓｅ、およびＣ．Ｂｒａｃｋｅｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０、４５、１７５３；Ｊ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ、Ｎ．Ｋａｗａｂａｔａ、Ｊ．Ｆｕｒｕｋａｗａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９６９、２５、２６４７参照）。
【０８１５】
【数１９３】
2008525476.tif 000475
ステップＢ：（±）−エキソ−４−メチル−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【０８１６】
【化３０３】
2008525476.tif 000476
実施例９．８４、ステップＡに記載された反応の間に標題化合物を単離した。
【０８１７】
【数１９４】
2008525476.tif 000477
実施例９．８５：（±）−ｅｎｄｏ−４−メチル−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の調製
ステップＡ：（±）−ｅｎｄｏ−４−メチル−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
【０８１８】
【化３０４】
2008525476.tif 000478
実施例９．８４、ステップＡに記載されたジアステレオマーの混合物を使用して、実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２２９［Ｍ＋Ｎａ］＋、２０７［Ｍ＋Ｈ］＋、１６１［Ｍ−ＯＥｔ］＋。
ステップＢ：（±）−ｅｎｄｏ−４−メチル−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【０８１９】
【化３０５】
2008525476.tif 000479
実施例９．８５、ステップＡに記載された反応の間に標題化合物を単離した。
【０８２０】
【数１９６】
2008525476.tif 000480
実施例９．８６：（±）−ｅｎｄｏ−１−シクロプロピルメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０８２１】
【化３０６】
2008525476.tif 000481
ステップＡ：４−（２−ヨード−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランの調製
【０８２２】
【化３０７】
2008525476.tif 000482
トリフェニルホスフィン（１７２ｍｍｏｌ、４５ｇ）およびイミダゾール（１７２ｍｍｏｌ、１２ｇ）をＴＨＦ／アセトニトリル（３：１、３００ｍｌ）に溶解させた。得られた混合物を氷浴中で冷却し、激しく撹拌しながらヨウ素（１７２ｍｍｏｌ、４４ｇ）を４回に分けて２０分間かけて加えた。得られたスラリーを２０℃に加温し、次に０℃に冷却した。（±）−２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノール（１５６ｍｍｏｌ、２５ｇ）を反応混合物に１５分間かけて滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ヘキサンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーから、透明な油として４−（２−ヨード−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランを得た。
【０８２３】
【数１９７】
2008525476.tif 000483
ステップＢ：［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ブト−１−イニル］−トリメチル−シランの調製
【０８２４】
【化３０８】
2008525476.tif 000484
ＴＭＳ−アセチレン（７２ｍｍｏｌ、７．１ｇ）を無水ＴＨＦ１５０ｍｌおよびＤＭＰＵ（２７ｍｌ、２２２ｍｍｏｌ）に入れた溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ（７８ｍｍｏｌ、３１ｍｌ）ＢｕＬｉを−７８℃でゆっくりと加え、次にその混合物に４−（２−ヨード−エチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランを加えた。これを−７８℃で１５分間撹拌し、室温にゆっくりと加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）から、透明な油として４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ブト−１−イニル］−トリメチル−シランがもたらされた。
【０８２５】
【数１９８】
2008525476.tif 000485
ステップＣ：４−ブト−３−イニル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランの調製
【０８２６】
【化３０９】
2008525476.tif 000486
４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−ブト−１−イニル］−トリメチル−シラン（４４ｍｍｏｌ、１０．０ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（４９ｍｍｏｌ、６．７ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）から、透明な油として４−ブト−３−イニル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランがもたらされた。
【０８２７】
【数１９９】
2008525476.tif 000487
ステップＤ：４−（５−シクロプロピル−ペント−３−イニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランの調製
【０８２８】
【化３１０】
2008525476.tif 000488
４−ブト−３−イニル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（６ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を無水ＴＨＦ４０ｍｌおよび無水ＤＭＰＵ（２６ｍｍｏｌ、３ｇ）に入れた溶液に、ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ）（９．０１ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）を−７８℃で加えた。これを−７８℃で１５分間撹拌し、室温にゆっくりと加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）から、透明な油として４−（５−シクロプロピル−ペント−３−イニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランがもたらされた。
【０８２９】
【数２００】
2008525476.tif 000489
ステップＥ：４−（５−シクロプロピル−ペント−３−エニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランの調製
【０８３０】
【化３１１】
2008525476.tif 000490
４−（５−シクロプロピル−ペント−３−イニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（１．９２ｍｍｏｌ、０．４０ｇ）のヘキサン（５ｍＬ）溶液にキノリン（０．１９２ｍｍｏｌ、２４．８ｍｇ）を加え、続いてＢａＳＯ４（０．３８４ｍｍｏｌ）上の５％Ｐｄを加えた。Ｈ２雰囲気下で室温で４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。セライトに通して濾過し、濃縮した。ヘキサンで希釈し、ＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）から、透明な油として４−（５−シクロプロピル−ペント−３−エニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランがもたらされた。
【０８３１】
【数２０１】
2008525476.tif 000491
ステップＦ：７−シクロプロピル−ヘプト−５−エン−１，２−ジオールの調製
【０８３２】
【化３１２】
2008525476.tif 000492
４−（５−シクロプロピル−ペント−３−エニル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中で一晩、室温で撹拌した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０〜９０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、透明な油として７−シクロプロピル−ヘプト−５−エン−１，２−ジオールを収集した。
【０８３３】
【数２０２】
2008525476.tif 000493
ステップＧ：２−（４−シクロプロピル−ブト−２−エニル）−オキシランの調製
【０８３４】
【化３１３】
2008525476.tif 000494
７−シクロプロピル−ヘプト−５−エン−１，２−ジオール（１．４５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１．１ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温にゆっくりと加温し、１時間撹拌した。ＴｒｉｓＩｍ（３．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で１回に加え、続いて室温で１．５時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の７％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の１４％ＥｔＯＡｃまでのグラジエント）による精製から、透明な油として２−（４−シクロプロピル−ブト−２−エニル）−オキシランを得た。
【０８３５】
【数２０３】
2008525476.tif 000495
ステップＨ：６−シクロプロピルメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの調製
【０８３６】
【化３１４】
2008525476.tif 000496
テトラメチルピペリジン（０．６２４ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（５ｍＬ）溶液に、ヘキサン（１．５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）を−７８℃で加えた。この溶液を約０℃にゆっくりと加温し、カニューレに通して２−（４−シクロプロピル−ブト−２−エニル）−オキシラン（０．２８８ｇ、１．８９８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２ｍＬ）溶液に１０分間かけて０℃で加えた。得られた混合物を室温に加温させ、一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×）および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明な油として６−シクロプロピルメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールを得た。
【０８３７】
【数２０４】
2008525476.tif 000497
ステップＩ：６−シクロプロピルメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの調製
【０８３８】
【化３１５】
2008525476.tif 000498
６−シクロプロピルメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（２２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）、ＮＭＯ（Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド）（３３９ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＴＰＡＰ標識（２５．４４８ｍｇ、０．０７２５ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、シリカゲル（ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ＝３：１）に通してプラグして、透明な油として６−シクロプロピルメチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを得た。
【０８３９】
【数２０５】
2008525476.tif 000499
ステップＪ：（±）−ｅｎｄｏ−１−シクロプロピルメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０８４０】
【化３１６】
2008525476.tif 000500
実施例９．２、ステップＤに記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０８４１】
【数２０６】
2008525476.tif 000501
ステップＫ：（±）−ｅｎｄｏ−１−シクロプロピルメチル−１ａ，３，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸の調製
【０８４２】
【化３１７】
2008525476.tif 000502
実施例９．３に記載されたものと同様の方法で標題化合物を調製した。
【０８４３】
【数２０７】
2008525476.tif 000503
本出願全体にわたり、様々な刊行物、特許、および公開された特許出願が引用されている。本出願で参照されたこれらの刊行物、特許、および公開された特許出願の開示は、本明細書によってその全体が参照により本開示に組み込まれている。当業者の範囲内である、開示された本発明の変更および拡大は、上記開示および添付の特許請求の範囲に包含される。
【０８４４】
様々な発現ベクターを当業者は利用することができるが、内因性ヒトＧＰＣＲおよび非内因性ヒトＧＰＣＲの両方に利用するためには、利用されるベクターがｐＣＭＶであることが最も好ましい。このベクターは、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約の規定によりＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  （ＡＴＣＣ）（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１１０−２２０９  ＵＳＡ）に１９９８年１０月１３日に寄託された。ＤＮＡがＡＴＣＣにより検査され、生存可能であると判定された。ＡＴＣＣはｐＣＭＶにＡＴＣＣ＃２０３３５１の寄託番号を割り当てた。
ss
【国際調査報告】
2008525476.tif 000512
2008525476.tif 000513
2008525476.tif 000514
2008525476.tif 000515