(57)【要約】  式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｎは塩と同様に明細書中に定義されるとおりである）またはその医薬上許容しうる塩およびその化合物を含む医薬組成物が製造される。それらは治療、特に疼痛の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ:
【化１】
2008500335.tif 000052
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物。
式Ｉ中、
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１、２、３、４および５から選択され；
Ｒ1はハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、およびハロゲン化Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ2はＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化２】
2008500335.tif 000053
はＣ2-10ヘテロシクリルであり、これはハロゲン、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【請求項２】
ｍが０、１および２から選択され；
ｎが０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ1がハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2がＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、およびアミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、およびアミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化３】
2008500335.tif 000054
はアゼパニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピペラジニル、トリアジニルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルから選択され；ここで上記アゼパニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリアジニルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、およびアミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０および１から選択され；
ｎが０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ1がハロゲン、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルから選択され、これはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3が水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そして
Ｒ4が
【化４】
2008500335.tif 000055
ピロリジン−１−アミノ、ピペリジン−１−アミノ、Ｏ−シクロヘキシルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロペンチルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロブチルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロプロピルヒドロキシアミノ、およびＣ1-3アルキルから選択され、これらはハロゲン、アミノ、アミノメチル、２−アミノエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシルメチル、メチルおよびエチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が
【化５】
2008500335.tif 000056
から選択され、これらはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−１，２−ジアゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１であり；
ｎが０、１、２、および３から選択され；
Ｒ1がハロゲン、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルから選択され、これらはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチル、１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
【化６】
2008500335.tif 000057
がアゼチジニル、アゼパニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルから選択され、これはハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、アミノ−メチル、アミノ−エチル、メトキシ−メチル、メトキシ−フェニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジフェニル−メチル、モルホリニル−エタ−２−イル、ピペリジニル−メチルおよびピリジニルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
【化７】
2008500335.tif 000058
が
【化８】
2008500335.tif 000059
から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が
【化９】
2008500335.tif 000060
から選択され、これらはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が
【化１０】
2008500335.tif 000061
から選択され、これらはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
以下：
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−１−オキサイド−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［［（４−メチル−１−ナフタレニル）カルボニル］アミノ］−１−オキサイド−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−３−［［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）カルボニル］アミノ］−１−オキサイド−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサイド−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［［（４−メチル−１−ナフタレニル）カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサイド−２−ピリジンカルボキサミド；
３−［［（４−メトキシ−１−ナフタレニル）カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサイド−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−１−オキサイド−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−メチル−１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−１−オキサイド−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−メトキシ−１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−１−オキサイド−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−［（４−メトキシ−１−ナフタレニルカルボニル）アミノ］−１−オキサイド−２−ピリジンカルボキサミド；
から選択される化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項１０】
医薬としての使用のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
機能性胃腸障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
過敏性腸症候群の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
不安症、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、および心臓血管障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
治療的有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を機能性胃腸障害の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における機能性胃腸障害の治療方法。
【請求項１７】
治療的有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を過敏性腸症候群の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における過敏性腸症候群の治療方法。
【請求項１８】
式ＩＩ
【化１１】
2008500335.tif 000062
の化合物をｍＣＰＢＡと、溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2の存在下で反応させる工程を含む、
式Ｉ
【化１２】
2008500335.tif 000063
の化合物を製造する方法であって、
式中、
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１、２、３、４および５から選択され；
Ｒ1はハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、およびハロゲン化Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ2はＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化１３】
2008500335.tif 000064
はＣ2-10ヘテロシクリルであり、これはハロゲン、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および／または心臓血管障害の治療に有効であろう化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の処置は、長年重要な研究分野であった。アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含むカンナビノイド受容体（例えばＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドは、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体と相互作用することによって、種々の動物モデルにおいて疼痛を軽減することがよく知られている。一般に、ＣＢ1受容体は、主に中枢神経系に所在するのに対して、ＣＢ2受容体は、主として末梢に所在し、主として免疫系から誘導される細胞および組織に限定される。
【０００３】
ＣＢ1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）およびアナダミドは、動物の抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、それらは、望ましくないＣＮＳ副作用、例えば精神作用性の副作用、潜在的な濫用、薬物依存および耐性、等を生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、ＣＮＳに所在するＣＢ1受容体が介在することが知られている。しかしながら、末梢部位でまたは限定されたＣＮＳ曝露により作用するＣＢ1アゴニストは、全体として非常に改善された生体内プロファイルでヒトまたは動物の疼痛を処置できることを示唆する根拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、新しいＣＢ1受容体リガンド、例えば疼痛の処置または他の関連症状または疾患の治療に有用であり、望ましくないＣＮＳ副作用が減少したまたは最小限化されるアゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛および／または他の関連症状または疾患の治療に有用でありうるＣＢ1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
本明細書の中で特に明記しない限り、本明細書において使用される命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, FおよびH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従い、これは、化学構造の命名におけるその典型的な化学構造の名称および原則について本明細書に参照により組み込まれている。
【０００７】
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基のことである。
【０００８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子が１４個までの炭素および水素原子のみからなるいずれかの構造のことである。
【０００９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１つまたはそれ以上の水素を除去して得られるいずれかの構造のことである。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を含む飽和の一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルキルの代表的な例はＣ1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えばヘプチルおよびオクチルを含むがこれらに限定されない。アルキルは非置換でもまたは１もしくは２つの適当な置換基により置換されてもよい。
【００１１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合する役割を果す。
【００１２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルケニルの二重結合は非共役でもまたは別の不飽和基に共役されてもよい。適当なアルケニル基はＣ2-6アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニル、4−(2−メチル−3−ブテン)ペンテニルを含むがこれらに限定されない。アルケニルは非置換でもまたは１もしくは２つの適当な置換基により置換されてもよい。
【００１３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルキニル基の三重結合は非共役でもまたは別の不飽和基に共役されてもよい。適当なアルキニル基はＣ2-6アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4−メチル−1−ブチニル、4−プロピル−2−ペンチニル、および4−ブチル−2−ヘキシニルを含むがこれらに限定されない。アルキニルは非置換でもまたは１もしくは２つの適当な置換基により置換されてもよい。
【００１４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、飽和の一価の環含有炭化水素基のことである。シクロアルキルの例はＣ3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンを含むがこれらに限定されない。シクロアルキルは非置換でもまたは１もしくは２つの適当な置換基により置換されてもよい。好ましくは、シクロアルキルは単環式環または二環式環である。
【００１５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
【００１６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、約７個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
【００１７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１つまたはそれ以上の多不飽和の炭素環を有し、５個から約１４までの炭素原子を含む一価の炭化水素基のことである。
【００１８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことである。複素環は、飽和していてもよいし、または１つまたはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含んでいてもよい。複素環が１個より多い環を含む場合、環は縮合していてもよいし、または縮合してなくてもよい。縮合環は、一般に少なくとも２つの環がその間で２個の原子を共有する環のことである。複素環は芳香族特性を有してもよいし、または芳香族特性を有してなくてもよい。
【００１９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことであり、環を含有する構造または分子は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する。
【００２０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、そこから１つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、そこから１つの水素を除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２個の水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合する役割を果す。
【００２３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族特性を有するヘテロシクリルのことである。
【００２４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子および少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そして不飽和でない単環式または多環式環のことである。へテロシクロアルキル基の例はピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、およびピラニルを含む。ヘテロシクロアルキル基は非置換でもまたは１もしくは２つの適当な置換基により置換されてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は短環式または二環式環、より好ましくは単環式環であり、ここで上記環は３〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書中でＣ3-6へテロシクロアルキルと称される。
【００２５】
接頭辞として使用される用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。
接頭辞として使用される用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００２６】
５員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、５個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
【００２７】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００２８】
６員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、６個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
【００２９】
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３０】
複素環には、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン  テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  ホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００３１】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。
【００３２】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００３３】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の１個より多い結合および両方の環に共通の２個より多い原子が含まれる多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。
【００３４】
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。
【００３５】
さらに、ヘテロシクリルには芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００３６】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル（芳香族または非芳香族の両方を含む）、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
【００３７】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の１個より多い結合および両方の環に共通の２個より多い原子が含まれる多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；および７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
【００３８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここにおいて、Ｒは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００３９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アミン」または「アミノ」は−NH2のことである。
【００４０】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４１】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
【００４２】
「ＲＴ」、「ｒ．ｔ．」または「ｒｔ」は室温を意味する。
「ｍＣＰＢＡ」はメタ−クロロ過安息香酸のことである。
【００４３】
本発明の一形態は式Ｉ
【化１】
2008500335.tif 000002
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物である。
【００４４】
式中:
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１、２、３、４および５から選択され；
Ｒ1はハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、およびハロゲン化Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ2はＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化２】
2008500335.tif 000003
はＣ2-10ヘテロシクリルであり、これはハロゲン、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００４５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
ｍが０、１および２から選択され；
ｎが０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ1がハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2がＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、およびアミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化３】
2008500335.tif 000004
はアゼパニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピペラジニル、トリアジニルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルから選択され；ここで上記アゼパニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリアジニルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、およびアミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
式Ｉの化合物である。
【００４６】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、
ｍが０および１から選択され；
ｎが０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ1がハロゲン、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルから選択され、これはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3が水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そして
【００４７】
Ｒ4が
【化４】
2008500335.tif 000005
ピロリジン−１−アミノ、ピペリジン−１−アミノ、Ｏ−シクロヘキシルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロペンチルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロブチルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロプロピルヒドロキシアミノ、およびＣ1-3アルキルから選択され、これらはハロゲン、アミノ、アミノメチル、２−アミノエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシルメチル、メチルおよびエチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
式Ｉの化合物である。
【００４８】
特に、Ｒ2は
【化５】
2008500335.tif 000006
から選択され、これらはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−１，２−ジアゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。
【００４９】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、
ｍが１であり；
ｎが０、１、２、および３から選択され；
Ｒ1がハロゲン、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルから選択され、これはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチル、１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
【化６】
2008500335.tif 000007
がアゼチジニル、アゼパニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルから選択され、これはハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、アミノ−メチル、アミノ−エチル、メトキシ−メチル、メトキシ−フェニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジフェニル−メチル、モルホリニル−エタ−２−イル、ピペリジニル−メチルおよびピリジニルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、
式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩である。
【００５０】
特に、
【化７】
2008500335.tif 000008
は
【化８】
2008500335.tif 000009
から選択される。
【００５１】
より特に、Ｒ2は
【化９】
2008500335.tif 000010
から選択され、これらはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。
【００５２】
より特定の実施形態において、Ｒ2は
【化１０】
2008500335.tif 000011
から選択され、これはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。
【００５３】
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはラセミ混合物で存在し、そしてそれらとして単離することができることが理解される。本発明は、式Ｉの化合物の、任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載する手順に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００５４】
また、本発明の特定の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在しうることが理解される。本発明は、式Ｉの化合物の任意の幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００５５】
また、本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることが理解される。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
【００５６】
また、式Ｉの化合物の塩は、本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを提供するための適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩の製造は、水性媒体中で適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、その後の慣用の精製技術によって可能でありうる。
【００５７】
一実施形態において、上記の式Ｉの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【００５８】
この度、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬として、特にモジュレーターまたはリガンド、例えばＣＢ1受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体のアゴニストとして活性を示し、そして特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛、等を軽減する治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の機能不全があるかまたは関与する他の疾患状態に有用である。さらにまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および心臓血管障害を治療するために使用することができる。
【００５９】
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植および同様の外科的な必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するための免疫調節物質として有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の退行変性または機能不全があるかまたはその範例に関与する疾患状態に有用である。これには、診断技術および画像診断用途、例えば陽電子射出断層撮影法(ＰＥＴ)における本発明の化合物の同位元素的に標識化されたバージョンの使用が含まれうる。
【００６１】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連の障害、例えば外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸の障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心保護、脊髄損傷およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含む薬物中毒、および交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔治療中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質の薬剤の組み合わせは、麻酔状態(例えば健忘症、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)を維持するために必要な効果のバランスを保つためにしばしば使用される。吸入麻酔剤、催眠剤、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドは、この組み合わせに含まれる。
【００６３】
本発明の別の形態は、一過性下部食道括約筋弛緩(ＴＬＥＳＲｓ)の阻害のため、したがって胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)の治療または予防のための、式Ｉの化合物の使用である。逆流の原因となる主要なメカニズムは低緊張性(hypotonic)下部食道括約筋によると考えられた。しかし、例えばHollowayおよびDent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517−535は、ほとんどの逆流エピソードが一過性下部食道括約筋弛緩(ＴＬＥＳＲｓ)、すなわち嚥下により引き起こされない弛緩の間に生じることを示した。さらなる実施形態において、本発明による化合物は逆流の予防、吐き戻しの治療または予防、喘息の治療または予防、喉頭炎の治療または予防、肺病の治療または予防に、および成長障害の管理に有用である。
【００６４】
本発明のさらに別の形態は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害のための、ＧＥＲＤの治療または予防のための、逆流の予防のための、吐き戻しの治療または予防のための、喘息の治療または予防のための、喉頭炎の治療または予防のための、肺病の治療または予防のための、および成長障害の治療のための、医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００６５】
本発明の別の形態は、機能性胃腸障害、例えば機能性消化不良(ＦＤ)の治療または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。しかし、本発明の別の形態は、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、例えば便秘型IBS、下痢型IBSまたは交代性排便型(alternating bowel movement predominant）ＩＢＳの治療または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。例示的過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性胃腸障害、例えば機能性消化不良は、Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller−Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE、Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351−432 and Drossman DA、Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2), II1−II81.9−1−1999に例示される。
【００６６】
また、上記議論された状態のいずれかを治療する医薬を製造するための上記式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
【００６７】
本発明のさらなる形態は、上記議論した状態のいずれかを患う被験者の治療方法であって、それによって、上記式Ｉの化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与する。
【００６８】
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
【００６９】
さらなる形態において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上記定義された式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００７０】
本明細書の文脈において、反対の特定の指示がない限り、用語「治療」にはまた「予防」が含まれる。用語「治療の」および「治療上の」は、それに応じて解釈されるべきである。本発明の文脈における用語「治療」は、さらに、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防治療および慢性障害の継続治療が包含される。
【００７１】
本発明の化合物は、治療、特にさまざまな疼痛状態の治療に有用であり、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるがこれらに限定されない。
【００７２】
温血動物、例えばヒトの治療の使用において、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で、経口、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含む任意の経路によっておよび関節への注射によって投与することができる。
【００７３】
本発明の一実施形態において、投与経路は、経口、静脈内または筋内であることができる。
【００７４】
用量は、投与経路、疾患の重さ、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者に最も適当な個別の処方計画および用量レベルを決定する場合に主治医によって通常考慮される他の因子に左右される。
【００７５】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００７６】
固形担体は、１つまたはそれ以上の物質であってもよく、それらは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき；また、カプセル化材料であってもよい。
【００７７】
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは微粉砕された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物中に存在する。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と共に適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
【００７８】
坐剤組成物を製造するには、低融点のロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよい大きさの型中へ注ぎ、そして冷却して凝固させる。
【００７９】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点のロウ、カカオ脂、等である。
【００８０】
また、組成物なる用語は、カプセルを供給する担体としてカプセル化材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分 (他の担体と共にまたはなしで) は担体によって取り囲まれ、このようにしてこれと一体となっている。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００８１】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００８２】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤中に処方することができる。
【００８３】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、所望により、適切な着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【００８４】
投与方式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物０.０５％〜９９％ｗ(質量パーセント)、より好ましくは０.１０〜５０％ｗを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【００８５】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む、公知の基準を用いて決定することができ、当業者によって治療されるかまたは予防される疾患の範囲内で判断される。
【００８６】
医薬を製造するための上記定義されたいずれかの式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００８７】
また、疼痛の治療の医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００８８】
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるが、これらに限定されない種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用が提供される。
【００８９】
本発明のさらなる形態は、上記状態のいずれかを患う被験者の治療方法であり、それによって上記式Ｉの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与する。
【００９０】
さらに、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含む医薬組成物が提供される。
【００９１】
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と会合して含む医薬組成物が提供される。
【００９２】
さらに、上記議論された状態のいずれかに使用するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と一緒にして含む医薬組成物が提供される。
【００９３】
本発明の別の形態は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００９４】
一実施形態において、本発明の方法は、
式ＩＩ
【化１１】
2008500335.tif 000012
の化合物をｍＣＰＢＡと、溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2の存在下で反応させる工程を含む、
式Ｉ
【化１２】
2008500335.tif 000013
の化合物を製造する方法である。
【００９５】
式中：
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１、２、３、４および５から選択され；
Ｒ1はハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、およびハロゲン化Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ2はＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化１３】
2008500335.tif 000014
はＣ2-10ヘテロシクリルであり、これはハロゲン、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００９６】
本発明の化合物はスキーム１および２に示される合成経路に従って製造され得るが、これらに限定されない。
【００９７】
スキーム１. 実施例１〜７を含む化合物の合成に用いられる合成経路
【化１４】
2008500335.tif 000015
【００９８】
スキーム２. 実施例８〜１０を含む化合物の合成に用いられる合成経路
【化１５】
2008500335.tif 000016
【００９９】
生物学的評価
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2受容体の結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはBioSignalからのヒトＣＢ2受容体(ｈＣＢ2)の膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージブラントエンド型ニードルに３回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液(５０ｍＭ トリス，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2および０.５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ脂肪酸を含まない，ｐＨ７.４)中で希釈し、そしてタンパク質の適当な量を含むアリコートを９６穴プレート中に分配する。ｈＣＢ1およびｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50は、最終容積３００μｌ中、ウェル当たり２００００〜２５０００dpm(０.１７〜０.２１ｎＭ)で3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて行った１０点用量応答曲線から評価した。それぞれ０.２μＭのＨＵ２１０の不存在下および存在下で合計および非特異的結合を測定した。プレートをうず巻き攪拌し、そして室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０.５ｍｇ ＢＳＡ ｐＨ７.０)３ｍＬを用いてTomtecまたはPackardハーベスターを備えたUnifilters GF/B(０.１％ポリエチレンイミン中に予め浸した)に通して濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを加えた後に放射活性(cpm)をTopCount (Packard)でカウントした。
【０１００】
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2 ＧＴＰγＳの結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはヒトＣＢ2受容体 (BioSignal)の膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージのブラントエンド型ニードルに３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液(５０ｍＭ Hepes，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７.４，０.１％ＢＳＡ)中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50およびＥmaxは、ウェル当たり適当な量の膜タンパクおよび１０００００〜１３００００dpmのＧＴＰｇ35Ｓ(０.１１〜０.１４ｎＭ)の入った３００μｌ中で行った１０点用量応答曲線から評価した。刺激された結合の基底および最大を、それぞれ１μＭ(ｈＣＢ2)または１０μＭ(ｈＣＢ1)のWin 55,212−2の不存在下および存在下で測定した。プレート中に分配する前に膜を５６.２５μＭ(ｈＣＢ2)または１１２.５μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰで５分間プレインキューベートした(最終的に１５μＭ(ｈＣＢ2)または３０μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰ)。プレートをかき混ぜ、そして室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，５０ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７.０)３ｍｌを用いてTomtecまたはPackardハーベスターを備えたUnifilters GF/B(水中に予め浸した)上で濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを加えた後に放射活性(cpm)をTopCount(Packard)でカウントした。アンタゴニスト逆反応研究は、(ａ)アゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアンタゴニストの存在下で行うか、または(ｂ)アンタゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアゴニストの存在下で行ったことを除いて同じ方法で行った。
【０１０１】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物についての解離定数(Ｋｉ)を以下の式を用いて測定した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋[rad]／Ｋｄ)、
ここで、ＩＣ50は、５０％の置き換えが観察された本発明の化合物の濃度であり；
[rad]は、その時の標準または参照放射性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【０１０２】
上記のアッセイを用いて、本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、１４８００ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ2受容体に対するＫｉは、約３７〜１８４３ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥＣ50は、約１４９〜２８００ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥmaxは、約１０５〜１２８％の範囲にあることが測定された。
【０１０３】
以下の表は、例示される化合物のいくつかについての特定の生物学的活性を示す。
【表１】
2008500335.tif 000017
【０１０４】
〔実施例〕
本発明は、さらに以下の実施例によってより詳細に説明される。この実施例では本発明の化合物が、製造され、精製され、分析されそして生物学的に試験される方法について記述されるが、これが本発明を制限するものとして解釈されないものとする。
【０１０５】
実施例１
N−(シクロブチルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化１６】
2008500335.tif 000018
【０１０６】
工程Ａ. N−(シクロブチルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化１７】
2008500335.tif 000019
CH2Cl2 (10 mL)中のN−(シクロブチルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド (156 mg, 0.422 mmol, その製造については工程ＢおよびＣを参照されたい)を、48時間、室温で、3−クロロペルオキシ安息香酸(500 mg, 1.65 mmol)で処理したこの混合物をCH2Cl2 (100 mL)で希釈し、1 N NaOH (2x10 mL)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。濾過および濃縮後、この粗製生成物をSiO2のHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(114 mg, 83％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.75 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 3.45 (dd, J=7.23, 5.47 Hz, 2 H), 7.41 (dd, J=8.79, 6.44 Hz, 1 H) ,7.57 (m, 3 H), 7.90 (m, 2 H) , 8.00 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=6.44, 1.17 Hz, 1 H) ,8.52 (dd, J=8.20, 0.98 Hz, 1 H) , 9.23 (dd, J=8.89, 1.27 Hz, 1 H), 12.15 (s, 1 H), 13.74 (s, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ 376.3.  C22H21N3O3+0.1 H2Oについての分析計算値:  C, 70.05; H, 5.66; N, 11.14. 実験値: C, 70.00; H, 5.75; N, 11.17.
【０１０７】
工程Ｂ. 2−(1−ナフタレニル)−H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン
【化１８】
2008500335.tif 000020
CH2Cl2 (2 mL)中の1−ナフタレンカルボニルクロライド(400 mg, 2.1 mmol)を０℃で、DMF (10 mL)中の3−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(277 mg , 2.0 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(284 mg, 2.2 mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン(284 mg, 2.2 mmol)およびHATU (837 g, 2.2 mmol)で処理した。１時間、室温で撹拌後、この反応混合物を50℃で加熱し、表題化合物を得て、これを工程Ａで用いた。MS (ESI) (M+H)+ 274.79.
【０１０８】
工程Ｃ. N−(シクロブチルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化１９】
2008500335.tif 000021
DMF (2 mL)中の2−(1−ナフタレニル)−H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(100 mg, 0.365 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)の溶液を、０℃で、シクロブタンメチルアミン(0.1 mL, MeOH中の5.3 M, 0.53 mmol)により処理した。この混合物を18時間、室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をSiO2のHex/EtOAc (9:1)を用いてMPLCにより精製し、表題化合物を得た(156 mg, 83％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.69−1.78 (m, 2 H), 1.81−1.91 (m, 2 H), 1.99−2.07 (m, 2 H), 2.51−2.62 (m, 1 H), 3.34 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.52−7.59 (m, 4 H), 7.87−7.89 (m, 1 H), 7.92−7.96 (m, 1 H), 8.03−8.05 (m, 1 H), 8.30−8.35 (m, 1 H), 8.42−8.45 (m, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 1.17 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 360.0. 分析. (C, H, N) C22H21N3O2+0.3 CH3OHについての計算値:  C 72.58, H 6.06, N 11.39; 実験値 C 72.58, H 5.86, N 11.30.
【０１０９】
実施例２
N−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メチル−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化２０】
2008500335.tif 000022
【０１１０】
工程Ａ. N−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メチル−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化２１】
2008500335.tif 000023
実施例１の工程Ａの手順に従って、CH2Cl2 (10 mL)中のN−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メチル−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド (105 mg, 0.279 mmol, その製造については工程ＢおよびＣを参照されたい)を、3−クロロペルオキシ安息香酸(422 mg, 1.4 mmol)で処理した。この粗製生成物を60−85％ MeCN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(45 mg, 41 ％)。H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.77 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 3.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.59 (m, 3 H), 7.77 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 8.19 (dd, J=6.44, 0.78 Hz, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 9.04 (dd, J=8.79, 0.98 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 390.0.
【０１１１】
工程Ｂ. 2−(4−メチル−1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン
【化２２】
2008500335.tif 000024
実施例１の工程Ｂの手順に従って、CH2Cl2 (10 mL)中の3−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(414 mg, 3.0 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.25 mL, 7.2 mmol)の懸濁液を4−メチル−1−ナフタレンカルボニル酸(carbonylic acid) (590 mg, 3.17 mmol)とチオニルクロライド (4.11 g, 35 mmol)から製造した4−メチル−1−ナフタレンカルボニルクロライドで処理し、次いでDMF (10 mL)中のHATU (1.25 g, 3.3 mmol)で処理した。表題化合物を形成し、そして直接工程Ｃに用いた。
【０１１２】
工程Ｃ. N−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メチル−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２３】
2008500335.tif 000025
実施例１の工程Ｃの手順に従って、2−(4−メチル−1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(130 mg, 0.45 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)およびシクロブチルメチルアミン(0.5 mL, MeOH中の5.3 M, 2.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(105 mg, 72％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.77 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.60 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 3.37 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.59 (m, 3 H), 7.80 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 9.29 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ 374.0. 
【０１１３】
実施例３
N−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メトキシ−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化２４】
2008500335.tif 000026
【０１１４】
工程Ａ. N−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メトキシ−1−ナフタレニル)カルボニル]
アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化２５】
2008500335.tif 000027
実施例１の工程Ａの手順に従って、CH2Cl2 (10 mL)中のN−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メトキシ−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド (87 mg, 0.224 mmol, その製造については工程ＢおよびＣを参照されたい)を3−クロロペルオキシ安息香酸(400 mg, 1.32 mmol)で処理した。この粗製生成物を55−80％ MeCN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(11 mg, 12 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.79 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 3.43 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 7.01 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.91 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.35, 1.07 Hz, 1 H), 8.31 (m, 1 H,) 8.51 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 9.04 (dd, J=8.79, 1.17 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ 406.0. 
【０１１５】
工程Ｂ. 2−(4−メトキシ−1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン
【化２６】
2008500335.tif 000028
実施例１の工程Ｂの手順に従って、3−アミノ−2−ピリジンカルボン酸(690 mg , 5.0 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(780 mg, 6.0 mmol)、4−メトキシ−1−ナフトエ酸(1.0 g, 5.0 mmol)およびオキサリルクロライド (5 mL, CH2Cl2中の2.0 M, 10 mmol)から製造した4−メトキシ−1−ナフタレンカルボニルクロライド、次いでHATU (2.28 g, 6.0 mmol)を用い、表題化合物を得て、これを直接工程Ｃに用いた。
【０１１６】
工程Ｃ. N−(シクロブチルメチル)−3−[[(4−メトキシ−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化２７】
2008500335.tif 000029
実施例１の工程Ｃの手順に従って、2−(4−メトキシ−1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(120 mg, 0.40 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)およびシクロブチルメチルアミン(0.5 mL, MeOH中の5.3 M, 2.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(87 mg, 56 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.77 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 3.38 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 7.02 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.93 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.32 (m, 2 H), 8.52 (m, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 390.0.
【０１１７】
実施例４
3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化２８】
2008500335.tif 000030
【０１１８】
工程Ａ. 3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化２９】
2008500335.tif 000031
実施例１の工程Ａの手順に従って、CH2Cl2 (10 mL)中の3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド (139 mg, 0.356 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)を、3−クロロペルオキシ安息香酸(323 mg, 1.07 mmol)で処理した。この粗製生成物をSiO2のHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(100 mg, 63 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.14 (m, 2 H), 1.52 (dd, J=12.79, 1.86 Hz, 2 H), 1.71 (m, 1 H), 3.16 (m, 4 H), 3.74 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 7.60 (m, 4 H), 7.84 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 8.12 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 8.72 (m, 1 H), 11.54 (s, 1 H), 12.81 (s, 1 H), 12.87 (s, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 406.0.  分析. (C, H, N) C23H23N3O4+0.1 HClについての計算値:  C 67.53, H 5.69, N 10.27; 実験値 C 67.43, H 5.63, N 10.04.
【０１１９】
工程Ｂ. 3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化３０】
2008500335.tif 000032
実施例１の工程Ｃの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(122 mg, 0.446 mmol)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−メタンアミン(62 mg, 0.535 mmol)を用い、表題化合物を得た(139 mg, 90 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.98 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.90 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (m, 2H), 9.41 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 12.87 (s, 1H)., MS (ESI) (M+H)+ 390.2; C23H23N3O3についての分析計算値: C, 70.93; H, 5.95; N, 10.79.  実験値: C, 70.82; H, 5.92; N, 10.64.
【０１２０】
実施例５
3−[[(4−メチル−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化３１】
2008500335.tif 000033
【０１２１】
工程Ａ. 3−[[(4−メチル−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化３２】
2008500335.tif 000034
実施例１の工程Ａの手順に従って、CH2Cl2 (10 mL)中の3−[[(4−メチル−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド (38.8 mg, 0.096 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)を3−クロロペルオキシ安息香酸(220 mg, 0.73 mmol)で処理した。この粗製生成物をSiO2のEtOAcを用いたMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(30 mg, 76 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.30 (m, 2 H), 1.65 (d, J=13.08 Hz, 2 H), 1.83 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 3.34 (m, 4 H), 3.88 (dd, J=11.13, 3.51 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 7.59 (m, 3 H), 7.77 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=6.44, 0.98 Hz, 1 H), 8.44 (m, 1 H), 8.99 (dd, J=8.79, 0.98 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 420.0.  分析. (C, H, N) C24H25N3O4+0.3 H2Oについての計算値:  C 67.85, H 6.07, N 9.89; 実験値 C 67.87, H 5.88, N 9.80.
【０１２２】
工程Ｂ. 3−[[(4−メチル−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化３３】
2008500335.tif 000035
実施例１の工程Ｃの手順に従って、2−(4−メチル−1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(108 mg, 0.375 mmol)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−メタンアミン(122 mg, 1.06 mmol)を用い、表題化合物を得た(75 mg, 49％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.26 (dd, J=11.91, 4.49 Hz, 1 H), 1.33 (dd, J= 11.9, 4.5 Hz, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 3.24 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.90 (dd, J=11.03, 3.22 Hz, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.79 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.37 Hz, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 9.28 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 404.0.  分析. (C, H, N) C24H25N3O3+0.1 H2Oについての計算値:  C 71.13, H 6.27, N 10.37; 実験値 C 71.03,
H 6.04, N 10.26.
【０１２３】
実施例６
3−[[(4−メトキシ−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化３４】
2008500335.tif 000036
【０１２４】
工程Ａ. 3−[[(4−メトキシ−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化３５】
2008500335.tif 000037
実施例１の工程Ａの手順に従って、CH2Cl2 (10 mL)中の3−[[(4−メトキシ−1−ナフタレニル)カルボニル]アミノ]−N−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミド (78.8 mg, 0.188 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)を3−クロロペルオキシ安息香酸(252 mg, 1.13 mmol)で処理した。この粗製生成物を30−80％ MeCN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(21 mg, 20 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.32 (m, 2 H), 1.66 (m, J=12.69 Hz, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.88 (dd, J=11.13, 3.71 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 7.01 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.91 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.99 (d, J=8.79 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 436.0. 
【０１２５】
工程Ｂ. 3−[(4−メトキシ−1−ナフトイル)アミノ]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化３６】
2008500335.tif 000038
実施例１の工程Ｃの手順に従って、2−(4−メトキシ−1−ナフチル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(120 mg, 0.4 mmol)、およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−メタンアミン(210 mg, 1.8 mmol)を用い、表題化合物を得た(81 mg, 48 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.31 (m, 2 H), 1.64 (dd, J=13.08, 1.17 Hz, 2 H), 1.87 (m, J=7.62, 3.51 Hz, 1 H), 3.26 (m, J=6.83 Hz, 2 H), 3.36 (m, 2 H), 3.91 (dd, J=11.72, 3.51 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 7.01 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.93 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.33 (m, 2 H), 8.51 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 9.26 (m, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ 420.0
【０１２６】
実施例７
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化３７】
2008500335.tif 000039
【０１２７】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化３８】
2008500335.tif 000040
実施例１の工程Ａの手順に従って、CH2Cl2 (10 mL)中のN−(シクロヘキシルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド (172 mg, 0.45 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)を3−クロロペルオキシ安息香酸(295 mg, 1.3 mmol)で処理した。この粗製生成物を30−80％ MeCN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(161 mg, 89 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.00 (m, 2 H), 1.19 (m, 3 H), 1.56 (m, 1 H), 1.70 (m, 5 H), 3.23 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 7.58 (m, 4 H), 7.88 (dd, J=7.13, 1.07 Hz, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 8.07 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 8.42 (m, 1 H), 9.03 (d, J=8.79 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 404.0.
【０１２８】
工程Ｂ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化３９】
2008500335.tif 000041
実施例１の工程Ｃの手順に従って、2−(1−ナフタレニル)−4H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−4−オン(129 mg, 0.47 mmol)、およびシクロヘキサンメチルアミン(261 mg, 2.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(172 mg, 95 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.90−1.00 (m, 2 H), 1.13−1.28 (m, 3 H), 1.52−1.75 (m, 6 H), 3.16 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 7.55−7.61 (m, 4 H), 7.88−7.90 (m, 1 H), 7.94−7.96 (m, 1 H), 8.05−8.07 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.41−8.43 (m, 1 H), 9.29 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).   MS (ESI) (M+H)+ 388.0.
【０１２９】
実施例８
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メチル−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化４０】
2008500335.tif 000042
【０１３０】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メチル−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化４１】
2008500335.tif 000043
実施例１の工程Ａの手順に従って、CH2Cl2 (10 mL)中のN−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メチル−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド (66 mg, 0.165 mmol, その製造については工程ＢおよびＣを参照されたい)を3−クロロペルオキシ安息香酸(111.0 mg, 0.495 mmol)で処理した。この粗製生成物を30−80％ MeCN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(56 mg, 81 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.91−1.06 (m, 2 H), 1.12−1.32 (m, 3 H), 1.48−1.62 (m, 1 H), 1.60−1.82 (m, 5 H), 2.75 (s, 3 H), 3.23 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 7.53−7.64 (m, 3 H), 7.77 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.08−8.15 (m, 1 H), 8.19 (dd, J=6.44, 1.17 Hz, 1 H), 8.41−8.47 (m, 1 H), 9.02 (dd, J=8.79, 1.17 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 418.0
【０１３１】
工程Ｂ. 3−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化４２】
2008500335.tif 000044
3−アミノピリジン−2−カルボン酸(138 mg, 1.0 mmol)をDMF (5 mL)中のシクロヘキサンメチルアミン(226 mg, 2. 0 mmol)およびDIPEA (259 mg, 0.35 mmol)の溶液に添加した。30分間撹拌後、HATU (456 mg, 1.2 mmol)を０℃で添加した。この生じた混合物を一晩、室温で撹拌し、水(5 mL)でクエンチし、少量になるまで濃縮し、EtOAc (100 mL)で希釈し、水(2x5 mL)およびブライン(5 mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、この粗製生成物をSiO2のHex/EtOAc (1:1)を用いたMPLCにより精製し、表題化合物を得た(124 mg, 53 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.93−1.07 (m, 2 H), 1.13−1.32 (m, 3 H), 1.51−1.70 (m, 2 H), 1.70−1.86 (m, 4 H), 3.26 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 7.00 (dd, J=8.40, 1.37 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.40, 4.30 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=4.30, 1.37 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H).  (MS (ESI) (M+H)+ 233.89.
【０１３２】
工程Ｃ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メチル−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化４３】
2008500335.tif 000045
4−メチル−1−ナフタレンカルボニルクロライド(80 mg, 0.39 mmol)を０℃で、CH2Cl2 (10 mL)中の3−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (61 mg, 0.26 mmol)およびDMAP (64 mg, 0.52 mmol)の溶液に添加した。この混合物を一晩、室温で撹拌し、飽和NaHCO3 (5 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (3x50 mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し(2x10 mL)、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、この粗製生成物をSiO2のヘキサン/EtOAc (4:1)を用いたMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(96 mg, 92 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.88−1.05 (m, 2 H), 1.09−1.34 (m, 3 H), 1.52−1.68 (m, 2 H), 1.68−1.81 (m, 4 H), 2.76 (s, 3 H), 3.18 (d, J=6.83 Hz, 2 H), 7.39−7.50 (m, 1 H), 7.54−7.65 (m, 3 H), 7.80 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.06−8.18 (m, 1 H), 8.36 (dd, J=4.49, 1.56 Hz, 1 H), 8.43−8.50 (m, 1 H), 9.29 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 402.0
【０１３３】
実施例９
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メトキシ−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化４４】
2008500335.tif 000046
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メトキシ−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【０１３４】
【化４５】
2008500335.tif 000047
実施例１の工程Ａの手順に従って、CH2Cl2 (10 mL)中のN−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メトキシ−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド (76 mg, 0.18 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)を3−クロロペルオキシ安息香酸(122 mg, 0.543 mmol)で処理した。この粗製生成物を30−80％ MeCN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(15 mg, 19 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.93−1.07 (m, 2 H), 1.13−1.30 (m, 3 H), 1.51−1.60 (m, 1 H), 1.62−1.82 (m, 5 H), 3.25 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 7.01 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.47−7.65 (m, 3 H), 7.91 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.44, 0.98 Hz, 1 H), 8.27−8.35 (m, 1 H), 8.48−8.56 (m, 1 H), 9.02 (dd, J=8.89, 1.07 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 434.0.
【０１３５】
工程Ｂ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メトキシ−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化４６】
2008500335.tif 000048
実施例８の工程Ｃの手順に従って、3−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (60 mg, 0.26 mmol)を、DMAP (64 mg, 0.52 mmol)の存在下、CH2Cl2 (10 mL)中の4−メトキシ−1−ナフタレンカルボニルクロライド(71 mg, 0.32 mmol)で処理した。この粗製生成物をSiO2のヘキサン/EtOAc (4:1)を用いたMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(76 mg, 70 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.90−1.04 (m, 2 H), 1.14−1.34 (m, 3 H), 1.60 (d, J=3.51 Hz, 2 H), 1.69−1.81 (m, 4 H), 3.20 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 7.02 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.44−7.64 (m, 3 H, 7.93 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.28−8.40 (m, 2 H), 8.51 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 418.0.
【０１３６】
実施例１０
N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メトキシ−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化４７】
2008500335.tif 000049
【０１３７】
工程Ａ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メトキシ−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−1−オキサイド−2−ピリジンカルボキサミド
【化４８】
2008500335.tif 000050
実施例１の工程Ａの手順に従って、CH2Cl2 (10 mL)中のN−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メトキシ−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド (76 mg, 0.18 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)を3−クロロペルオキシ安息香酸(122 mg, 0.543 mmol)で処理した。この粗製生成物を30−80％ MeCN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(15 mg, 19 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.93−1.07 (m, 2 H), 1.13−1.30 (m, 3 H), 1.51−1.60 (m, 1 H), 1.62−1.82 (m, 5 H), 3.25 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 7.01 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.47−7.65 (m, 3 H), 7.91 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=6.44, 0.98 Hz, 1 H), 8.27−8.35 (m, 1 H), 8.48−8.56 (m, 1 H), 9.02 (dd, J=8.89, 1.07 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 434.0.  C25H27N3O4 + 0.1 MeOH (436.71) についての分析計算値:  C, 69.03; H, 6.32; N, 9.62. 実験値: C, 69.04; H 6.25;  N, 9.45.
【０１３８】
工程Ｂ. N−(シクロヘキシルメチル)−3−[(4−メトキシ−1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−2−ピリジンカルボキサミド
【化４９】
2008500335.tif 000051
実施例９の工程Ｃの手順に従って、3−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)ピリジン−2−カルボキサミド (60 mg, 0.26 mmol)を、DMAP (64 mg, 0.52 mmol)の存在下、CH2Cl2 (10 mL)中の4−メトキシ−1−ナフタレンカルボニルクロライド(71 mg, 0.32 mmol)で処理した。この粗製生成物をヘキサン/EtOAc (4:1)を用いたシリカゲルのMPLCにより精製し、白色固体として表題化合物を得た(76 mg, 70 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.90−1.04 (m, 2 H), 1.14−1.34 (m, 3 H), 1.60 (d, J=3.51 Hz, 2 H), 1.69−1.81 (m, 4 H), 3.20 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 7.02 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.44−7.64 (m, 3 H, 7.93 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.28−8.40 (m, 2 H), 8.51 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 9.27 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H).  MS (ESI) (M+H)+ 418.0.
【国際調査報告】
2008500335.tif 000065
2008500335.tif 000066
2008500335.tif 000067