(57)【要約】  単一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰI）を含み、２つの分離したパルス（１つは即時、１つは遅延）でＰＰＩを放出する経口用固形医薬剤形。ＰＰＩは、錠剤の形態のコア材料中に配合され、これは共に有益な放出特性を達成する遅延放出改変層及び遅滞時間制御層の組み合わせでコーティングされる。錠剤はさらに腸溶性コーティング層を形成される。本出願はまた、剤形を製造するための方法、さらに胃腸疾患の処置におけるそれらの使用に関する。【選択図】  図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む経口用固形医薬剤形であって、該剤形は、２つのＰＰＩ放出部分、遅延放出パルスでＰＰＩを放出する錠剤、及び即時放出パルスでＰＰＩを放出するペレットを含み、ＰＰＩは、小錠剤の形態のコア材料中に配合されており、そして遅延放出パルスを生じる錠剤が、所定の順序でコア材料上に以下の層；
−遅延放出改変層；
−必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層；
−任意のサブコーティング層；及び
−外部腸溶性コーティング層；
を有し、
そして即時放出パルスを生じるペレットが、ペレットの形態のコア材料上に以下の層；
−任意のサブコーティング層；及び
−外部腸溶性コーティング層
を有することを特徴とする、上記剤形。
【請求項２】
活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む経口用固形医薬剤形であって、該剤形は２つのＰＰＩ放出部分を有する錠剤であり、各錠剤は、遅延放出パルス及び即時放出パルスを生じ、ＰＰＩが小錠剤の形態のコア材料中に配合されており、そして錠剤が所定の順序でコア材料上に以下の層；
−遅延放出改変層；
−必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層；
−ＰＰＩの第２の部分を含む層；
−任意のサブコーティング層；及び
−外部腸溶性コーティング層
を有することを特徴とする、上記剤形。
【請求項３】
最終剤形がカプセル剤である、請求項１又は２に記載の経口用医薬剤形。
【請求項４】
最終剤形がサシェ剤である、請求項１又は２に記載の経口用医薬剤形。
【請求項５】
即時放出パルスを生じるペレットが１つ又はそれ以上の錠剤の形態であり、そして最終剤形が遅延放出パルスの錠剤及び即時放出パルスの錠剤を含む、請求項１、３又は４のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項６】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾールのアルカリ性塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項７】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾールマグネシウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項８】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾールマグネシウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項９】
１〜１０時間の範囲の、遅延（第２）パルスについての遅滞時間を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１０】
２〜８時間の範囲の遅滞時間を有する、請求項９に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１１】
遅滞時間制御層が、コーティング過程からのあらゆる残留物以外の唯一の成分として高粘性水溶性ポリマーを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１２】
遅滞時間制御層における必須成分が、高粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は高粘性ヒドロキシエチルセルロースである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１３】
高粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースが、欧州薬局方に従って測定した場合に７.０〜９.０の間のｐＨを示す、請求項１２に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１４】
遅延放出改変層が、水溶性ポリマー、タルク並びにＭｇ−ステアレート、ベヘン酸グリセリル及びステリルフマル酸ナトリウムからなる群より選択される疎水性化剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１５】
遅延放出改変層が、溶媒／水の微量痕跡を無視すれば、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、並びにＭｇ−ステアレートのみから構成される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１６】
請求項１に記載の経口用医薬剤形を製造するための方法であって、以下の工程；
Ｉ）  活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む小錠剤の形態のコア材料を調製する工程；
ＩＩ）  工程Ｉ）からの錠剤コアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ）  工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成された錠剤コアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ）  工程ＩＩＩ）からの遅滞時間制御層を形成された錠剤を、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程であって、任意のサブコーティング層が、腸溶性コーティング層の前に塗布される工程；並びに
Ｖ）  工程ＩＶ）で得られた錠剤生成物を、外部腸溶性コーティング及び任意のサブコーティング層を有しＰＰＩの即時放出を生じるペレットと共に、カプセル剤、サシェ剤又は複数単位ペレット系錠剤に組み込む工程、
を含む、上記方法。
【請求項１７】
請求項２に記載の経口用医薬剤形を製造するための方法であって、以下の工程；
Ｉ）  活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む小錠剤の形態のコア材料を調製する工程；
ＩＩ）  工程Ｉ）からの錠剤コアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ）  工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成された錠剤コアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ）  工程ＩＩＩ）からの遅滞時間制御層を形成された錠剤を、第２のＰＰＩ部分を含む層でコーティングする工程；
Ｖ）  工程ＩＶ）から得られた錠剤を、任意のサブコーティング層で場合によりコーティングする工程；並びに
ＶＩ）  工程Ｖ）から得られた錠剤生成物を、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程；
ＶＩＩ）  場合により、工程ＶＩ）から得られた腸溶性コーティングを施された錠剤を、カプセル剤、サシェ剤、又は複数単位ペレット系錠剤に製剤化する工程、
を含む、上記方法。
【請求項１８】
工程Ｖ）における即時放出パルスを生じるペレットが、１つ又はそれ以上の錠剤の形態であり、そして剤形が遅延放出パルスの錠剤及び即時放出パルスの錠剤を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成された錠剤コアを遅滞時間制御層でコーティングする工程ＩＩＩ）が、
ａ）  高粘性水溶性ポリマーを非溶媒中に分散させること；及び
ｂ）  水性液体又は水を加えて分散したポリマー粒子の水和形態を形成すること、
により製造される高粘性水溶性ポリマーの分散液を利用することにより行われる、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
工程ＩＩにより得られる遅延放出改変層が、コーティング過程からの溶媒／分散媒体／懸濁媒体のあらゆる残留物以外はヒドロキシプロピルセルロース、タルク及びＭｇ−ステアレートの成分のみから構成される、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
得られた生成物が、１〜１０時間の範囲の遅滞時間を有する、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
胃酸分泌の抑制を改善することを必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれか１項に規定される経口用医薬剤形を投与することからなる胃酸分泌の抑制を改善するための方法。
【請求項２３】
胃腸疾患の処置における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬剤形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腸溶性コーティングを施した遅延放出錠剤中の唯一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（プロトンポンプ阻害剤の組み合わせを含む）を含む経口用固形医薬剤形、さらにそれらの製造のための改善された方法、及び胃腸障害の医療処置におけるこのような剤形の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる酸感受性Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓｅは、例えば一般名オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール及びエソメプラゾールで知られる化合物である。これらの化合物のうちのいくつかは、ＥＰ−Ａ１−０００５１２９、ＥＰ−Ａ１−１２４４９５、ＷＯ  ９４／２７９８８、ＥＰ−Ａ１−１７４７２６、ＥＰ−Ａ１−１６６２８７及びＧＢ  ２１６３７４７に開示される。
【０００３】
これらの医薬品物質は、ヒトを含む哺乳動物において、酸分泌経路の最終段階において胃酸分泌を制御し、それ故刺激にかかわりなく基底の胃酸分泌及び刺激された胃酸分泌を低減することにより、胃酸分泌を抑制するために有用である。より一般的な意味で、これらは、例えば逆流食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及びゾリンジャー−エリソン症候群を含む、哺乳動物及びヒトにおける胃酸関連疾患の予防及び処置のために使用され得る。さらにこれらは、胃酸抑制効果が望ましいその他の胃腸障害の処置のため、例えば、ＮＳＡＩＤ治療中の患者において、非潰瘍消化不良を有する患者において、及び症候性胃食道逆流性疾患（ＧＯＲＤ）を有する患者において使用され得る。これらはまた、集中治療の状況下にある患者において、急性上部消化管出血のある患者において、胃酸の吸入を防止するために術前及び術後に、並びに術後の悪心及び嘔吐（ＰＯＮＶ）を防止するために、並びにストレス性潰瘍形成を処置するために、使用され得る。さらにこれらは、乾癬、睡眠障害の処置において、さらにヘリコバクター属感染及びこれらに関連する疾患の処置において有用であり得る。
【０００４】
プロトンポンプ阻害剤（以下ではＰＰＩとも呼ぶ）を含む腸溶性コーティングを施した製剤、及び遅延した期間後にＰＰＩを送達するように意図された製剤は、早くから報告されてきた。しかしながら、ＰＰＩの現在利用可能な製剤は、まだいくつかの欠点及び制限を有している。ＰＰＩ処置の間の酸制御の有効性は、夜間よりも日中及び食後に高く、このことは治療的重大性を有しているかもしれない。最近の米国の研究は、夜間性胸やけが、ＧＥＲＤを有する個体のほぼ８０％に影響を及ぼし、結果としてこれらの患者の７５％において睡眠障害を生じることを示した。この結果は、多くの患者における日常的な機能不全である（Ｓｈａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ、ＡＭ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌ  ２００３；９８（７）：１４８７−９３）。さらに、従来の一日一回の処置よりも強い胃酸抑制が必要とされるかもしれないいくつかの型の患者が存在する。夜間の胃酸抑制が、４０ｍｇのエソメプラゾール用量を、一日二回の２０ｍｇに分けることにより有意に改善され得ることが示されている。この処置レジメンは、急速かつ持続した酸抑制をもたらす（Ｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ、Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００４；１９（１９）：１１０５−１０）。
【０００５】
２つのＰＰＩ放出部分を含む経口用剤形を特許請求する本発明は、２４時間の全期間にわたって効果的な酸制御を確実にし、従って一日に２回の投薬の必要性を排除することを目的として開発されてきた。これは使用及び患者のコンプライアンスに役立つであろう。このような改善された放出の製剤はまた、従来のＰＰＩの製剤と比較して、特に夜間における酸分泌抑制において高い有効性をもたらすであろう。
【０００６】
ＥＰ  ２４７９８３（ＡＢ  Ｈａｅｓｓｌｅ）は、活性成分がアルカリ性反応化合物と共に、上に配置されたサブコーティング層と外層としての腸溶性コーティングを有するコア材料中に配合されている、オメプラゾール又はオメプラゾールのアルカリ性塩の剤形を記載する。この剤形は、胃の酸性環境を通過した後小腸において急速に活性成分を放出するよう意図される。
【０００７】
ＷＯ  ９６０１６２３及びＷＯ  ９６０１６２４は、オメプラゾール及びその他のプロトンポンプ阻害剤の錠剤化剤形を記載し、ここでは腸溶性コーティング層を形成されたペレットが他の賦形剤と共に、複数単位錠剤化剤形へと圧縮される。腸溶性コーティング層が錠剤化の間圧縮力に耐えることができることがこれらの錠剤化製剤において不可欠である。
【０００８】
ＷＯ  ９９３２０９３  Ａ１（Ａｓｔｒａ  ＡＢ）は、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を含む、腸溶性コーティングを施した医薬剤形を開示する。この製剤は、少なくとも２つの連続したパルスで放出される、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤の少なくとも２つの部分を含む。少なくとも１つの部分は、遅延放出を有する。遅延放出パルスを生じるこれらのペレット又は錠剤は、取り囲んでいる遅滞時間制御層を含み、これは、耐水性ポリマーを含む半透膜であり、そして所望の時間の後に崩壊する。遅延放出改変層と遅滞時間制御層との組み合わせであって後者が主に高粘性水溶性ポリマーからなる組み合わせの開示はない。
【０００９】
ＵＳ  ５８８５６１６（Ｉｍｐａｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）は、活性薬剤の２段階放出を提供して即時であるが持続した薬物送達を容易にすることができる単一ビーズ薬物送達システムを開示する。これは、唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層を開示しない。これは、ＰＰＩに関するこの送達システムを開示も示唆もしない。
【００１０】
ＷＯ  ９８１９６６８（Ｓｈａｒｍａｔｅｋ）は、オメプラゾールのような酸感受性薬物用の多区画遅延放出薬物送達システムに関する。その遅延放出は、胃腸管の近位部分（ｐＨ  ５−６）においてオメプラゾールを送達するための胃耐性挙動をもたらす遅延放出腸溶性バリアに関連する。この腸溶性バリアは、この層の材料として腸溶性コーティングポリマーを含む。高粘性水溶性ポリマーの開示はない。
【００１１】
ＥＰ  １１９４１３１  Ｂ１（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）は、少なくとも時限式の（ｔｉｍｅｄ）パルスを生じる制御放出剤形を開示する。遅延放出は、１つ又はそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマー（水不溶性ポリマー）を含むコーティングを用いて達成される。薬物はオメプラゾールでもよい。これは、唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層を開示しない。本出願における本発明による遅延放出改変層も、腸溶性コーティング層も開示されていない。
【００１２】
ＷＯ  ０１５８４３３（Ｅｕｒａｎｄ）は、ビーズ、ペレット又は顆粒として多数の多重コーティングされた粒子を含む、カプセル剤のような医薬剤形を開示する。ビーズが即時放出ビーズではない場合、それらは少なくとも２つのコーティングされた膜バリアを有する。それらのうちの１つは腸溶性ポリマーから構成されるが、第２の膜バリアは水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの混合物から構成される。さらに、それらはまた、酸を含有する任意の中間膜を有する。唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層は開示されていない。ＰＰＩに関してこの送達システムは開示も示唆もされていない。
【００１３】
ＷＯ  ０１２４７７７（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）は、薬物の段階的放出又は特にペルプラゾール（現在ではエソメプラゾールとして知られる）のようなＰＰＩの多段階送達を提供する、１日１回投与用の医薬製剤を開示する。コアは、浸透性水不溶性ポリマー及び少なくとも５０重量％の流動促進剤を含む外部半透膜により囲まれている。この単位は、腸溶性皮膜を欠く。この特許出願は、唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層を開示しない。
【００１４】
ＵＳ  ６７４９８６７  Ｂ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｊ．Ｒ．ａｎｄ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ、Ｊ．Ｗ．）は、酸感受性薬物又はより詳細にはオメプラゾール用の持続放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）剤形を示し、これは水溶性又は水侵食性である不活性持続放出コーティングにより囲まれた薬物含有コアを含み、放出を一般に投与後０.５−５.０時間まで遅らせる。この製剤は腸溶性皮膜を有さない。
【００１５】
ＷＯ  ２００００７８２９３  Ａ１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ）は、アルカリ性添加剤及び膨潤剤と共にコア中の活性成分としてのオメプラゾール又はそのアルカリ性塩、Ｓ−オメプラゾール又はそのアルカリ性塩用の剤形を示す。コアは、半透膜で覆われており、膜が崩壊するときに始まる遅延放出を達成する。半透膜における使用について開示されるポリマーは、水不溶性ポリマーである。これらの製剤は腸溶性皮膜を有さない。
【００１６】
ＥＰ  １０８６  ６９４  Ａ２（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｄｅｌ  Ｄｒ．Ｅｓｔｅｖｅ、Ｓ．Ａ．）は、ペレットの形態の、酸感受性ベンゾイミダゾール類用の固形経口医薬製剤を示す。このペレットは、水に不溶性の不活性非アルカリ性ポリマー（エチルセルロース）と水溶性の不活性非アルカリ性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）との組み合わせを含む中間層により遅い放出プロファイルを達成する、改変された放出のためのシステムを少なくとも有する。この遅い放出のペレットは、速い放出のペレットと混合され、そしてカプセル剤又は錠剤に製剤化され得る。
【００１７】
ＷＯ  ２００２０５３０９７  Ａ２（Ｔａｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ．ＵＳＡ）は、ＩＡ族金属の炭酸水素塩又は炭酸塩を含む、プロトンポンプ阻害剤用の非腸溶性コーティングを施された担体を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
これらの以前に記載された製剤はいずれも、遅延放出改変層と遅滞時間制御層との組み合わせを有し後者が高粘性水溶性ポリマーを含む剤形を開示せず、本特許出願において記載される溶解パターンを有する剤形も開示しない。
【００１９】
胃の通過後にそれ以上の遅延時間がなく速やかにそのまま放出されるＰＰＩ部分と共に、酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む剤形であって、その製剤中でＰＰＩが変化せずに胃を通って輸送されることができ、次いでさらなる所望の遅延時間後にＰＰＩの用量が速やかに放出される、剤形に対する必要性がいまだに存在する。
【００２０】
このような製剤を製造するための１つの方法は、それらを小さな層状錠剤として構築することである。
【００２１】
層状錠剤をコーティングするための製造方法は、最も頻繁にいくつかの種類のスプレー工程を含む。特に高粘性親水性ポリマーの溶液をスプレーする場合にこの技術で経験する問題は、処理時間がしばしば長すぎて実用的でないことである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は一局面において、小錠剤の形態のコア材料中に含まれる酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を単一の活性薬物として含む経口用固形医薬剤形に関し、この錠剤は、遅延放出パルス及び即時放出パルスでの放出を生じる上記剤形に含まれており、そしてここで遅延放出を有する錠剤は、これらの錠剤が所定の順序でコア材料上に以下の層；遅延放出改変層、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層、任意のサブコーティング層、及び外部腸溶性コーティング層を有することにより遅延放出作用を達成し、そしてこの剤形において上記錠剤は、ＰＰＩの即時放出パルスを生じるペレット又は錠剤の部分と共に含まれる。
【００２３】
即時放出は、当該分野で以前に記載されるように、即時放出腸溶性コーティングを施されたペレット又は錠剤として達成される。
【００２４】
本発明において、小錠剤は、直径が５ｍｍより小さいか又は５ｍｍに等しく、そして小錠剤が非対称である場合は、それらの最長軸が５ｍｍより小さいかまたは５ｍｍに等しい。
【００２５】
本発明の第２の局面において、経口用固形医薬剤形は、錠剤の形態のコア材料中に含まれる酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を単一の活性薬物として含み、この錠剤は、遅延放出パルス及び即時放出パルスでの放出を生じる剤形に含まれ、そしてここで遅延放出および即時放出を有する錠剤は、所定の順序でコア材料上に以下の層；遅延放出改変層、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層、即時放出を生じる第２のＰＰＩ部分を含む層、及び場合によりサブコーティング層を前に有する外部腸溶性コーティング層を有することによりこれらの作用を達成する。
【００２６】
本発明の完成した剤形は、一要素として即時放出部分（胃の酸性環境の通過直後に薬物を放出する）及び第２要素として遅延放出薬物部分を含み、これは胃の酸性環境をまず通過した後、次いで１〜１０時間の範囲であるさらなる遅滞時間（無視できる放出を伴う）の後で放出される。
【００２７】
驚くべきことに、本発明の剤形が改善された溶解特性を有することが今や見出された。これらは、さらなる遅延を有することに加えて（腸溶性コーティングの結果として生じることに加えて）、遅延パルスの溶解が、従来技術よりも明確であり得るからである。このことは、組み合わせた遅延放出改変層と遅滞時間制御層との特質であることが見出された。
【００２８】
このより明確な溶解効果は、一旦溶解が開始すると遅延パルスについての溶解曲線の増加した勾配として理解し得る。
【００２９】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、従来の方法に従って、薬学的に許容しうる賦形剤とともに錠剤コア中に配合される。
【００３０】
錠剤コアは、遅滞時間制御コーティング層を塗布する前に遅延放出改変コーティング層でコーティングされる。
【００３１】
これは、遅滞時間制御層を塗布するための本発明の新しい方法である本発明のさらなる局面により達成され、この方法において、単一の活性成分として酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む（そして遅延放出改変層でコーティングされた）コアは、分散状態の高粘性水溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、以下ではＨＰＭＣとも呼ばれる、４０００ｃｐｓ）でコーティングされる。高粘性水溶性ポリマーの分散液を使用することにより、連続様式でスプレーする場合により高い濃度、すなわち溶液と比較してより高い濃度を使用する可能性がある局面、及びより高いスプレー速度を使用することにより処理時間の減少が生じる可能性がある局面においてこの方法は有利になる。このことはこの方法をより単純にし、これらの型のポリマーについての既存のスプレー技術よりも工業的により魅力的かつより経済的にする。
【００３２】
目詰まりのような報告されている問題も避けられ、それ故余分な添加剤、例えば粘着防止剤を添加する必要性も減る。
【００３３】
この新しい方法で得られる別の利点は、外部腸溶性コーティングが塗布される前にコア上に塗布された遅延放出改変層と遅滞時間制御皮膜との組み合わせを有する製品からの酸感受性プロトンポンプ阻害剤の改善された放出特性である。
【００３４】
本発明の第３の局面は、遅滞時間制御層においてアルカリ性の高粘性水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロース（後者は以下においてＨＥＣとも呼ばれる）を使用することである。これはすなわち安定性の利点をもたらす。
【００３５】
二重パルス溶解は、腸溶性コーティングを施された遅延パルス放出錠剤を、腸溶性コーティングを施された瞬間／即時放出ペレット／錠剤（例えばＥＰ  ２４７９８３、ＷＯ  ９６０１６２３またはＷＯ  ９６０１６２４に記載されるような技術に従う）と混合し、そしてそれらをカプセルまたはサシェ中に充てんするか若しくはその混合物を賦形剤とともに圧縮により錠剤中に組み込ませることにより、又は遅滞時間コーティングを施されたコアを、単一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含むさらなる（第２の）急速放出／溶解層でコーティングし、腸溶性皮膜でのコーティングの前に、場合により第２薬物層の後にサブコーティングを先に施しておくことのいずれかにより、達成される。
【００３６】
第２の薬物部分を含む錠剤コア材料上に塗布される層は、本発明によれば、崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムを含む。
【００３７】
本発明の二重パルス実施態様において使用されることが予測される用量は、即時放出部分と遅延放出部分とに分割される２〜５００ｍｇの範囲の酸感受性プロトンポンプ阻害剤であり、適切には例えば等用量、例えば６０ｍｇ＋６０ｍｇの組み合わせであるが、例えば４０ｍｇ＋１２０ｍｇのような変化した比率に分割される用量も考慮される。
【００３８】
単一の遅延放出パルスの製剤の実施態様について、最終製剤に含まれる予測される用量は、１〜４００ｍｇの範囲である。
【００３９】
剤形は、クローン病、急性出血、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流疾患及び上述のその他の疾患のための処置方法を提供するために有利に使用される。
【００４０】
本発明の剤形は、酸感受性プロトンポンプ阻害剤（以下ではＰＰＩとも呼ばれる）を唯一の活性薬物として含む。
【００４１】
本発明の１つの特別な実施態様において、即時放出パルス中のＰＰＩは、遅延放出パルス中のＰＰＩとは別のものである。なお、この剤形は活性薬物としてＰＰＩのみを含む。
【００４２】
これらの薬物は、一般式Ｉ
【化１】
2008519070.tif 000003
［式中
Ｈｅｔ1は
【化２】
2008519070.tif 000004
であり、Ｈｅｔ2は、
【化３】
2008519070.tif 000005
であり、Ｘ＝
【化４】
2008519070.tif 000006
であり、ここで
ベンゾイミダゾール部分におけるＮは、Ｒ6〜Ｒ9で置換された環炭素原子のうちの１つが、置換基を有さない窒素原子と場合により交換されてもよいことを意味し；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同じであるかまたは異なり、そして水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されるアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニル及びフェニルアルコキシより選択され；
Ｒ4及びＲ5は、同じか又は異なり、そして水素、アルキル及びアリールアルキルより選択され；
Ｒ6’は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ6〜Ｒ9は、同じか若しくは異なり、そして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロ−アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、及びトリフルオロアルキルより選択されるか、又は隣接する基Ｒ6〜Ｒ9が、さらに置換され得る環構造を形成し；
Ｒ10は、水素であるか又はＲ3と共にアルキレン鎖を形成し、そして
Ｒ11及びＲ12は、同じか又は異なり、そして水素、ハロゲン又はアルキルより選択される］
の化合物、そのアルカリ性塩、その単一の鏡像異性体のうちの１つ又は鏡像異性体のうちの１つのアルカリ性塩である。
【００４３】
上記定義において、そのアルキル基、アルコキシ基、及びその部分は、分枝又は直鎖のＣ1−Ｃ9−鎖であり得るか、又は環状アルキル基、例えばシクロアルキルアルキルを含む。
【００４４】
式Ｉの特別に興味深い化合物の例は、
【化５】
2008519070.tif 000007
【００４５】
【化６】
2008519070.tif 000008
【００４６】
【化７】
2008519070.tif 000009
である。
【００４７】
本発明による経口医薬製剤に好ましい化合物は、オメプラゾール、オメプラゾールのマグネシウム塩又はオメプラゾールの（−）−鏡像異性体のマグネシウム塩である。後者のオメプラゾールの（−）−鏡像異性体は、エソメプラゾールと呼ばれる。
【００４８】
エソメプラゾールのアルカリ性塩が特に好ましく、そしてエソメプラゾールマグネシウム三水和物が最も特に好ましい。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、テナトプラゾール又はその単一の鏡像異性体のうちの１つ若しくはそのアルカリ性塩、又はテナトプラゾールのアルカリ性塩が活性薬物である。
【００５０】
本発明のさらなる特別の実施態様において、テナトプラゾール又はその単一の鏡像異性体のうちの１つ若しくはそのアルカリ性塩、又はテナトプラゾールのアルカリ性塩が１つのパルスの活性薬物であり、そして別のＰＰＩが他のパルスにおける活性薬物である。
【００５１】
用量
本発明の使用される二重パルス実施態様において使用されると予測される用量は、等用量（例えば６０ｍｇ＋６０ｍｇ）で適切に組み合わされた、酸感受性ＰＰＩの１つの即時放出部分と１つの遅延放出部分に分割された２〜５００ｍｇの範囲である。
【００５２】
本発明はまた、即時部分と遅延放出部分との間の他のあらゆる可能な分割比を排除することなく、１つの考慮される特定の実施態様において総用量の２０％＋８０％である比率で、第２の考慮される特定の実施態様において総用量の３０％＋７０％である比率で、そしてなおさらに第３の考慮される特定の実施態様において４０％＋６０％である比率で用量を分割するような、可変比率に分割される用量を提供する。
【００５３】
最終製剤に含まれる単一遅延放出パルス製剤の実施態様について、予測される用量は、１〜４００ｍｇの範囲である。好ましくはこの用量は、２〜２００ｍｇの範囲であり、そして最も好ましくはこの用量は５〜１２０ｍｇである。
【００５４】
錠剤コア
酸感受性プロトンポンプ阻害剤含有コアは、場合により薬学的に許容しうる賦形剤と共に従来の方法による直径が５ｍｍより小さいか又は５ｍｍに等しい小錠剤の形態のコア材料中に活性薬物を入れて製剤化されている。小錠剤が非対称である場合、それらの最長軸は５ｍｍより小さいか又は５ｍｍに等しい。
【００５５】
コア中の賦形剤の中でも、希釈剤／充填剤、滑沢剤／流動促進剤、ｐＨ調整添加剤、崩壊剤、浸透圧調節剤（osmotic agent）、結合剤などが（これらに限定されることなく）言及され得る。
【００５６】
好ましい実施態様において、コアは酸性化合物を除外する。
本発明による酸性化合物は、１０％ｗ／ｗの濃度で（室温すなわち約２０℃にて）精製水に溶解または懸濁され、そしてガラス電極またはＩＳＦＥＴ電極を備えたｐＨメーターで測定した場合に５またはそれ以下のｐＨを示す化合物である。
【００５７】
コアは、活性物質及び賦形剤の直接圧縮により、あるいは活性物質及び／又は賦形剤を含む造粒手順の後に製造され得る。
当該分野で公知のあらゆる適切な造粒手順、例えば湿式造粒、乾式造粒又は溶融造粒を利用し得る。
【００５８】
粉末／粒子は必要な場合、例えば乾燥庫での乾燥及び／又は真空の使用により低含水量を達成するように調整される。好ましくは造粒された粉末／粒子の乾燥後の含水量は２％ｗ／ｗ未満である。
【００５９】
必要な場合、造粒された粒子を製粉して粒度分布を低減させて、良好な流動性を有する粉末塊を得る。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様において、造粒された粒子を篩にかけて１.０ｍｍの開口を有する篩に通す。
【００６１】
錠剤への圧縮を意図した粉末／造粒は、圧縮の前に混合される滑沢剤、流動促進剤及び崩壊剤のような添加剤を必要とし得る。
【００６２】
このような添加剤としては、限定されないが；Ｍｇ−ステアレート、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、タルク、ヒュームドシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）及びＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））、グリコールデンプンナトリウム、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）及び架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００６３】
圧縮は、好ましくは円形パンチを用いて行われるが、他の形状も排除されない。本発明において、錠剤コアは圧縮されて、５ｍｍより小さいか又は５ｍｍに等しい直径、好ましくは０.５−５ｍｍの範囲の直径を有する小さな寸法になる。小錠剤が非対称である場合、それらの最長軸は５ｍｍより小さいか又は５ｍｍに等しく、好ましくは０.５−５ｍｍの範囲である。
【００６４】
本発明の一実施態様において、錠剤コアは円形であり、直径は０.５−３ｍｍの範囲である。
【００６５】
その後のコーティング操作に必要な所望の硬度を有しながら、同時に許容しうる崩壊時間を有する錠剤コアを得るために適切な圧縮力が加えられる。
【００６６】
遅延放出改変層
コア材料上に塗布され、そして遅滞時間制御層をＰＰＩ含有コアと分離している遅延放出改変層は、水溶性ポリマーベースの層に疎水性化剤及びタルクを組み込むことにより疎水性にされる。
【００６７】
従って、遅延放出改変層は、水溶性ポリマー、タルク並びに例えばＭｇ−ステアレート、ベヘン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウムからなる群より選択することができる疎水性化剤を含む。
【００６８】
遅延放出改変層中の水溶性ポリマーは、固体ポリマーでありそして欧州薬局方に従って試験して１８０ｍＰａｓ（ｃｐｓ）以下の粘度を有するように選択される。このようなポリマーの混合物もまた本発明における使用について考慮される。
【００６９】
遅延放出改変層が、その組成物中にカルボン酸基又はスルホン酸基のような遊離酸性基を有する化合物、例えばカルボマー又は腸溶性コーティングポリマーを含まないこともまた重要である。従って、放出改変層は、１つまたはそれ以上の遊離酸性基を有する化合物を含まない。
【００７０】
使用される水溶性ポリマーの例としては；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマーなどが挙げられる。
【００７１】
水溶性ポリマーとタルクとの間の比は、１：１〜１：８（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは１：２〜１：６（ｗ／ｗ）の範囲であり、そして最も好ましくは１：３〜１：４（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００７２】
水溶性ポリマーと疎水性化化合物との間の比は、３：１〜５：１（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは３.５：１〜４.５：１（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００７３】
遅延放出改変層中の水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルセルロース（以下ではＨＰＣとも呼ぶ）であるように選択される場合、それは５０〜９０％の範囲又はより好ましくは６０〜８１％の範囲のヒドロキシプロピル含量、及び５％濃度で試験されて１８０ｍＰａｓ（ｃｐｓ）以下の粘度を有する。このようなポリマーは、例を挙げるとＡｑｕａｌｏｎからのＫｌｕｃｅｌ  ＬＦである。
【００７４】
本発明のこの局面において遅延放出改変層中の水溶性ポリマーとしての使用について考慮されるヒドロキシプロピルセルロースは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣとも呼ばれる）を含まない。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様において、疎水性化剤は、Ｍｇ−ステアレート、ベヘン酸グリセリル及びステリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群より選択される。
【００７６】
本発明の１つの特定の実施態様において、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースであり、そして疎水性化化合物はＭｇ−ステアレートである。
【００７７】
本発明のこの実施態様において、遅延放出改変層は、コーティング過程から残存し得る溶媒／水の微量痕跡を無視すれば、３つの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、タルクおよびＭｇ−ステアレートのみから構成される。
【００７８】
この特定の実施態様において、ＨＰＣとタルクとの間の比は、１：１〜１：８（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは１：２〜１：６（ｗ／ｗ）の範囲、そして最も好ましくは１：３〜１：４（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００７９】
さらに、同じ特定の実施態様において、ＨＰＣとＭｇ−ステアレートとの間の比は、３：１〜５：１（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは３.５：１〜４.５：１（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００８０】
本発明の代替の特定の実施態様において、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースであり、そして疎水性化化合物はステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００８１】
遅滞時間制御層
遅滞時間制御層は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  ４０００のような高粘性水溶性ポリマーを必須成分として含む。用語「水溶性ポリマー」は、本明細書で使用される場合、水溶性ポリマー、水溶性コポリマー、又はこのようなポリマーの混合物を意味する。本発明における「高粘性」は、１つ目の選択肢として欧州薬局方及び２つ目の選択肢として米国薬局方に従って試験されて１００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）から１５０００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）までのみかけ粘度とみなされる。試験が両方の薬局方に記載される場合、欧州薬局方における方法が普及している。
【００８２】
本発明の代替の実施態様において、用語高粘性は、１つ目の選択肢として欧州薬局方及び２つ目の選択肢として米国薬局方に従って試験されて１００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）から約５０００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）までのみかけ粘度とみなされる。試験が両方の薬局方に記載される場合、欧州薬局方における方法が普及している。
【００８３】
必須成分である高粘性水溶性ポリマーは、遅滞時間制御層を形成する、すなわち噴霧溶液／分散液／懸濁液からあらゆる溶媒又は分散媒体／懸濁媒体が蒸発した後の成分の５１〜１００％ｗ／ｗを構成する。好ましくは必須成分は、遅滞時間制御層の７０〜１００％ｗ／ｗを構成し、より好ましくは必須成分は遅滞時間制御層の８５〜１００％ｗ／ｗを構成する。
【００８４】
本発明の１つの代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、高粘性水溶性ポリマーの混合物を含む。
【００８５】
本発明の別の代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、コーティング過程から残存し得る痕跡量の溶媒／水を無視すれば、同じ種類であるが異なる粘度を有する高粘性水溶性ポリマーのみを含む。
【００８６】
本発明の好ましい代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、中程度にアルカリ性の１つまたはそれ以上の高粘性水溶性ポリマー成分、例えば中程度にアルカリ性のＨＰＭＣ又はＨＥＣを含む。中程度にアルカリ性の高粘性水溶性ポリマーは、欧州薬局方に従って測定された場合のｐＨが７.０−９.０となる性質を意味する。この特徴が剤形に安定性の利点をもたらす。
【００８７】
本発明のさらなる代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、コーティング過程から残存し得る痕跡量の溶媒／水を無視すれば、単一の高粘性水溶性ポリマーのみを含み、すなわち必須成分が遅滞時間制御層の１００％ｗ／ｗを構成する。この局面における単一のポリマーとは、平均値付近に分布した限られた範囲のポリマー鎖長を通常含有する単一のポリマー生成物とみなされる。
【００８８】
遅延放出改変層を形成されたコア上に塗布される遅滞時間制御層の総量は、インビトロ溶出を試験することにより所望の遅滞時間を達成するように選択される。
【００８９】
本発明の剤形は、１〜１０時間、好ましくは１〜８時間又は最も好ましくは１〜６時間の範囲の遅滞時間を有するＰＰＩの１つの部分を有する。代替の実施態様において、本発明の剤形は、２〜１０時間、好ましくは２〜８時間又は最も好ましくは２〜６時間の範囲の遅滞時間を有するＰＰＩの１つの部分を有する。さらなる代替の実施態様において、本発明の剤形は、４〜１０時間、好ましくは４〜８時間又は最も好ましくは４〜６時間の範囲の遅滞時間を有するＰＰＩの１つの部分を有する。
【００９０】
当業者は、遅滞時間制御層中の水溶性ポリマーの量及び粘度により、これらの変数の両方の増加が遅滞時間の増加を生じるように、遅滞時間を制御することができることを理解する。当業者はまた、製剤は時間とともに人体から排出される（ｅｘｃｒｅａｔｅｄ）ので、長い遅滞時間、すなわち１０−１２時間より長い遅滞時間を達成することに関心はなく、そして１日１回より長い治療レジメンの利点は疑わしいことを理解している。本発明の例証的な例は、遅滞時間制御層の塗布のためのいくつかの方式を提供し、これは所望される場合、当業者により容易に改変される。
【００９１】
好ましい水溶性ポリマーの群は、セルロース誘導体、例えばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）並びにその他の多糖類、例えばペクチン及びペクチネート（例えばペクチン酸カルシウム）、ローカストビーンガム、トラガカントガム、グアールガム、アラビアガム、タマリンドガム、タラガム、カラゲナン、水溶性アルギネート、プルラン及び合成ポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））、又はその混合物である。本発明に含まれるＨＥＣポリマーはまた、１％溶液で試験された場合の粘度等級が「高粘性」に関する上記の特定の粘度要件を満たすようなものを含む。このようなＨＥＣ等級の非限定的な例は、以下の型指定のＡｑｕａｌｏｎからのＮａｔｒｏｓｏｌ  ２５０である；ＨＨＸ、ＨＨＲ、Ｈ４Ｒ、ＨＲ、ＭＨＲ、ＭＲ、ＫＲ、及びＧＲ。
【００９２】
特に好ましい高粘性水溶性ポリマーは、ＨＰＭＣ、ポリエチレンオキシド、ＨＥＣ、キサンタンガム、グアールガムのような種類のポリマー、又はその混合物である。
最も好ましい高粘性水溶性ポリマーは、ＨＰＭＣ若しくはＨＥＣ又はそれらの混合物である。
【００９３】
遅滞時間は、遅延放出制御層において使用されるポリマー又はポリマーの混合物の種類、及びポリマー又はポリマーの混合物の量で調節され得る。また、この層における混合ポリマー成分間の比を使用して遅滞時間を調節し得る。
【００９４】
錠剤コアのためのＰＰＩの第２の部分を含む任意の層
以前に記載した遅滞時間制御層を有する錠剤は、本発明の１つの代替の実施態様として、水溶性結合剤、崩壊剤及び場合により界面活性剤とともに、活性物質の第２の部分／用量を含む分散液／溶液／懸濁液で、例えばスプレーされてコーティングを施される。このコーティングは、適切なコーティング装置で行われて、遅滞時間制御層の上面上に堆積されたＰＰＩの第２の部分を含む層を有するコアを得、これが最終製剤を投与した場合に即時放出パルスを生じる。
ＰＰＩの第２の部分を含むこの層は、活性成分に加えて、結合剤並びに場合により崩壊剤及びアルカリ性ｐＨ調節化合物のような他の賦形剤を含む。
【００９５】
腸溶性コーティング層及び分離層
層を形成された錠剤上に腸溶性コーティング層を塗布する前に、それらを、例えばｐＨ−緩衝化化合物のようなアルカリ性化合物を場合により含む医薬賦形剤を含む１つまたはそれ以上の水溶性かまたは水中で急速に崩壊するサブコーティング層で場合により被覆し得る。このサブコーティング層は、層を形成された錠剤の組成物を外部腸溶性コーティング層と分離する。
【００９６】
サブコーティング層、さらに遅滞時間制御層のような他の種類の層を、適切な装置、例えばコーティングパン、コーティング造粒機、遠心造粒機で、又は流動床装置（Ｗｕｒｓｔｅｒ型を含む）で、コーティング処理用の水及び／又は有機溶媒を使用して、コーティング又は層形成手順により塗布することができる。代替として、粉体被覆技術を使用して層を塗布することができる。
【００９７】
任意の分離層に適切な材料は、単独または混合物で使用される、薬学的に許容しうる化合物、例えば、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその他である。添加剤、例えば可塑剤、着色料、顔料、充填剤、粘着防止剤及び帯電防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、ｐＨ−緩衝化物質及び他の添加剤もまた、サブコーティング層に含まれ得る。
【００９８】
任意のサブコーティング層が、コーティング層を形成された錠剤に塗布される場合、それは変動する厚さを構成し得る。任意のサブコーティング層の最大厚さは、通常は処理条件によってのみ制限される。サブコーティング層は、拡散バリアとして役立ち得、そしてｐＨ−緩衝化区域として作用し得る。任意のサブコーティング層は、活性物質の化学的安定性及び／又は剤形の物理的特性を改善し得る。
【００９９】
最後に、遅滞時間制御層及び場合によりサブコーティング層を有する錠剤は、適切なコーティング技術を使用することにより１つまたはそれ以上の腸溶性コーティング層で被覆され得る。腸溶性コーティング層材料は、水又は適切な有機溶媒のいずれか中に分散または溶解され得る。腸溶性コーティング層ポリマーとして、別々に又は組み合わせて、以下の１つまたはそれ以上を使用することができる；例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の適切な腸溶性コーティング層ポリマーの溶液または分散液。
【０１００】
分散剤、着色料、顔料、追加のポリマー、例えばポリ（アクリル酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｔ），メタクリル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔ））、粘着防止剤及び消泡剤のような添加剤もまた、腸溶性コーティング層中に含まれ得る。他の化合物を、フィルム厚を増すため、及び酸に敏感な材料に酸性の胃液が拡散するのを低減するために加えてもよい。腸溶性コーティング層は、およそ少なくとも１０μｍ、好ましくは２０μｍより大きい厚さを構成する。塗布された腸溶性コーティング層の最大厚さは、通常は処理条件によってのみ制限される。
【０１０１】
塗布されたポリマー含有層はいずれも、特に腸溶性コーティング層もまた、所望の機械的特性を得るために薬学的に許容しうる可塑剤を含有し得る。このような可塑剤は、例えば、限定されないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールモノエステル、ポリソルベート又は他の可塑剤である。可塑剤の量は、選択されたポリマー、選択された他の添加剤及び上記ポリマーの塗布された量に対して、好ましくは各製剤について最適化される。
【０１０２】
腸溶性コーティング層の下に任意の第２薬物含有層（投与された場合に即時放出パルスを生じる）を有さない腸溶性コーティングを施された錠剤である本発明の代替の実施態様において、このような錠剤は、当該分野の技術に従う（適切な寸法の）即時放出ペレット又は錠剤と混合され、そしてカプセル剤又はサシェ剤へと製剤化される。このような方法で、薬物の遅延放出パルス及び即時放出パルスの両方を生じる最終製剤を製造することができる。
【０１０３】
方法
本発明の最終製剤は、第１の代替の実施態様についての以下の原則的な方法に従って製造される；
Ｉ）  唯一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む小錠剤の形態のコア材料を調製する工程；
ＩＩ）  工程Ｉ）で得られた錠剤コアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ）  工程ＩＩ）から得られた遅延放出改変層を形成された錠剤コアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ）  工程ＩＩＩ）から得られた遅滞時間制御層を形成された錠剤を、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程であって、任意のサブコーティング層が、腸溶性コーティング層が塗布される前に塗布される、工程；
Ｖ）  工程ＩＶ）で得られた錠剤生成物を、外部腸溶性コーティング及び任意のサブコーティング層を有しＰＰＩの即時放出を生じるペレットと共に、カプセル剤、サシェ剤又は複数単位ペレット系錠剤に組み込む工程。
【０１０４】
即時放出を生じるペレットは当該分野の技術に従って製造され、すなわちＰＰＩを含むコア材料に腸溶性コーティング層を積層し、そして任意のサブコーティング層をコア材料と腸溶性コーティング層との間に塗布する。即時放出パルスを生じるこれらのペレットは、１つまたはそれ以上の錠剤の形態での本発明の一実施態様である。
【０１０５】
他の代替の実施態様について、最終製剤は以下の方法に従って製造される；
Ｉ）  唯一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む小錠剤の形態のコア材料を調製する工程；
ＩＩ）  工程Ｉ）から得られた錠剤コアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ）  工程ＩＩ）から得られた遅延放出改変層を形成された錠剤コアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ）  工程ＩＩＩ）から得られた遅滞時間制御層を形成された錠剤を、第２のＰＰＩ部分を含む層でコーティングする工程；
Ｖ）  工程ＩＶ）から得られた錠剤を、任意のサブコーティング層で場合によりコーティングする工程；並びに
ＶＩ）  工程Ｖ）から得られた錠剤生成物を、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程；
ＶＩＩ）  場合により、工程ＶＩ）から得られた腸溶性コーティングを施された錠剤を、カプセル剤、サシェ剤、又は複数単位ペレット系錠剤に製剤化する工程。
【０１０６】
上記の両方の代替の実施態様についての工程ＩＩについて、工程Ｉ）で得られたコアをコーティングする場合、コーティング過程からのあらゆる溶媒／分散媒体／懸濁媒体の残留物以外に、ヒドロキシプロピルセルロース、タルクおよびＭｇ−ステアレートの成分のみから構成される遅延放出改変層を与える組成物を使用することが特に有益である。
【０１０７】
上記の両方の代替の実施態様についての工程ＩＩＩについて、工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成されたコアをコーティングする場合、
ａ）高粘性水溶性ポリマーを非溶媒中に分散すること；及び
ｂ）水性液体又は水を加えて分散したポリマー粒子の水和形態を形成すること；
により製造された高粘性水溶性ポリマーの分散液を利用することが特に有益である。
このような分散系が、最初にポリマーを含水液体に溶解し、次いでその系を沈降させることでは得ることができないことは理解されるべきである。
【０１０８】
遅滞時間
実施態様は、１〜１０時間の範囲、好ましくは１〜８時間の範囲、そして最も好ましくは１〜６時間の範囲の遅滞時間を有するように設計される。
代替として、実施態様は、２〜１０時間の範囲、好ましくは２〜８時間の範囲、そして最も好ましくは２〜６時間の範囲の遅滞時間を有するように設計される。
さらなる代替として、実施態様は、４〜１０時間の範囲、好ましくは４〜８時間の範囲、そして最も好ましくは４〜６時間の範囲の遅滞時間を有するように設計される。
【０１０９】
最終剤形
患者への提示前の本発明の剤形を、カプセル剤、サシェ剤、複数単位ペレット系錠剤、又は即時パルス及び遅延パルスの両方を含む錠剤の形態になるように仕上げることが企図されている。完成した剤形は、それぞれ遅延放出パルス、即時放出パルスを生じる、錠剤、他の種類の錠剤及びペレットの選択的組み合わせを含み得る。遅延放出パルスは、本発明によれば錠剤を起源とする。
錠剤コア中の１つのＰＰＩ部分及びコーティング層に含まれる第２のＰＰＩ部分、そして外部層として腸溶性コーティングを有すると短く記載された本発明の「他の代替の実施態様」についての方法の説明に従って製造された錠剤もまた、それ自体完成剤形であることが企図されている。
【０１１０】
以下の組み合わせが考慮される；
【表１】
2008519070.tif 000010
【０１１１】
定義
遅滞時間／遅延時間：ペレット／錠剤の形態の腸溶性コーティングを施されたコアが露出された後でさえも、ｐＨ１.２を有する第１の溶出媒体については２時間、次いでｐＨ６.８を有する第２の溶解媒体中で、インビトロでの薬物の溶出が遅延されることを本発明については意味する。
遅滞時間は、（第２の）溶出媒体中において、（遅延パルスにおける用量の）薬物の１０％が放出されるまでに要する時間として定義される。例証のため、図１を参照のこと。
【０１１２】
溶出は、ＵＳＰ  ＸＸＩ、１２４４頁に記載されるように、パドルを備えたＵＳＰ溶出装置Ｎｏ.２を使用して、３７℃にて１００ｒｐｍで操作し、そして第１の溶出媒体として３００ｍｌ  ０.１Ｎ塩酸、次いで第２の溶出媒体として１０００ｍｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.８）を使用してインビトロで決定する。放出された量は、参照オメプラゾールサンプルの同じ波長（３０２ｎｍ）での吸収の％で得られる吸収として分光光度法で測定する。他のＰＰＩについては、波長をより適切な波長（この波長は当業者により決定され得る）に調整してもよい。
【０１１３】
勾配：勾配は、（遅延用量の）１０％の活性薬物の溶出と９０％の活性薬物の溶出までの間の経過時間中の平均溶解速度として見積もられる。薬物放出を測定し、そして勾配は測定後に例えばグラフにより評価することができる。
勾配は、溶出した量（８０％）を（遅延用量の）１０−９０％の間の溶出に必要な時間（分）で割ったものとして定義される。これは、１分あたりの％(10-90)で表わされるので、この期間の平均速度としての勾配を与える。例証のために、図１を参照のこと。
【０１１４】
遅滞時間である期間に関して使用される表現「無視できる放出」は、１０％未満の薬物放出である。
【０１１５】
本発明は、以下の非限定的な実施例により例証される。
【実施例】
【０１１６】
実施例１
１１ｍｇのエソメプラゾールＭｇ三水和物を含む遅延放出錠剤
遅延放出錠剤の製造のための原則的な方式は、活性成分（ＰＰＩ）を含む錠剤コアを作製し、そして以下の順序でそれらに層をコーティングすることによる；遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層。
錠剤コアを概略的に、活性物質を賦形剤と共に造粒し、乾燥し、そして得られた顆粒を粉砕し、顆粒をさらなる添加剤と混合し、そしてその混合物を圧縮することにより製造した。
【０１１７】
造粒：
賦形剤 量（ｇ）
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物                            ４５０
マンニトール                                              ３４９
微結晶セルロース                                          １８８
グリコールデンプンナトリウム                              ６０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）６ｃｐｓ    ６０
水                                                        ３５０
【０１１８】
乾燥成分を強力ミキサーＤｉｏｓｎａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐ  １／６で２分間混合し、その後水を２.５分間の間に加えた。湿式塊状化を３０秒間継続した。
得られた湿った塊をトレイ上に置き、そして５０℃で乾燥オーブン中で終夜乾燥させた。
得られた顆粒を粉砕して、１.０ｍｍの開口を有する篩に通した。
【０１１９】
圧縮前の混合
成分 量（ｇ）
エソメプラゾール顆粒                  ９００
タルク                                ４１.５
微結晶セルロース                      ５１.５
ステアリルフマル酸ナトリウム          ２０.８
【０１２０】
顆粒及びタルクを微結晶セルロースとＫｅｎｗｏｏｄミキサーで５分間Ｋｅｎｗｏｏｄミキサーで最低の混合スピードで混合した。その後ステアリルフマル酸ナトリウムを加え、そして混合をさらに２分間同じスピードで続けた。
【０１２１】
錠剤への圧縮：
混合物を、円形で直径４ｍｍの寸法の平均重量３１ｍｇを有する錠剤を生じるパンチを備えた回転式プレスＫｏｒｓｃｈ  １０６で圧縮した。
【０１２２】
遅延放出改変層の塗布
成分 量（ｇ）
コア材料
エソメプラゾール錠剤                                １５０
コーティング懸濁液
タルク                                              ３３.８
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ）  ９.０
Ｍｇステアレート                                    ２.３
水                                                  ３１５
【０１２３】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従って作動する流動床装置でコーティングを行った。入口空気温度は７５℃であり、流動空気流量は４０Ｎｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.０ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.２Ｎｍ3／時、スプレー速度は８−１１ｇ／分であり、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１２４】
遅滞時間制御層の塗布
成分 量（ｇ）
コア材料
遅延放出改変層でコーティングされた錠剤              １５０
コーティング懸濁液
ヒドロキシプロピルメチルセルロース４０００ｃｐｓ*   ６６.７
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ          ９.２
エタノール９９.５％                                 １１２５
水                                                  １４３.３
*  欧州薬局方に従って試験したｐＨは７.５であった。
【０１２５】
高粘性ＨＰＭＣ（４０００ｃｐｓ品質）粉末をエタノール（非溶媒）に撹拌しながら懸濁させた。継続して撹拌しながら、ＨＰＭＣ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えると、総重量１３４４.２ｇの低粘性流体あたり７５.９ｇのＨＰＭＣ（ポリマー）を含む低粘性流体（すなわち、５.７％（ｗ／ｗ）の濃度）を生じた。
【０１２６】
直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従って作動する流動床装置でコーティングを行った。入口空気温度は４０℃であり、流動空気流量は４０Ｎｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.６Ｎｍ3／時、スプレー速度は１５−１６ｇ／分であり、結果として約２０℃の出口空気温度となった。
【０１２７】
腸溶性コーティング層の塗布
成分 量（ｇ）
コア材料
遅滞時間層コーティングを施された錠剤        １５０
コーティング懸濁液
メタクリル酸コポリマー、Ｃ型３０％分散液    ７５
タルク                                      ４
クエン酸トリエチル                          ２.３
水                                          ９４.５
【０１２８】
最初にクエン酸トリエチルを水に撹拌しながら溶解した。継続して撹拌しながらポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクをこの分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は６５℃であり、流動空気流量は約４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.６Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−７ｇ／分であり、結果として約３８℃の出口空気温度となった。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図２に示す。
【０１２９】
溶出試験を、パドル及び固定バスケットを備えたＵＳＰ溶出装置Ｎｏ.２で行った。パドルを７５ｒｐｍで操作した。溶出媒体として、２時間の予備暴露段階において３００ｍｌの０.１Ｍ  ＨＣｌ（３７℃）を使用し、次いで媒体を１０００ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ６.８（３７℃）に変えた。
放出されたエソメプラゾールマグネシウムの量を、ＵＶ−分光計で３０２ｎｍにて測定した。
放出曲線（吸収値曲線）の一部の下降している最終段階は、溶解媒体中での一部の分解の結果であると考えられ得る。
評価された遅滞時間は約５時間である。
【０１３０】
実施例２
エソメプラゾールマグネシウム（４０ｍｇ＋１１ｍｇ）の即時放出パルス及び遅延放出パルスを示すカプセル
二相性パルス放出カプセル剤の製造のための概要の方式は、即時放出のペレット及び遅延放出の錠剤の両方（すなわち、本発明によるサブコーティングおよび遅滞時間制御層の組み合わせを有する錠剤）を、硬ゼラチンカプセルに充てんすることによる。
すなわち以下の順序に従った；
遅延放出錠剤（本発明による遅滞時間ペレット）を実施例１に記載されるように調製する→錠剤をカプセルに充てんする→得られた錠剤含有カプセルに即時放出ペレットを充てんする。
【表２】
2008519070.tif 000011
【０１３１】
実施例３
エソメプラゾールマグネシウム（１０ｍｇ＋１１ｍｇ）の即時放出パルス及び遅延放出パルスを示す腸溶性コーティングを施された錠剤。
遅延及び即時放出錠剤の製造のための概要の方式は、実施例１に従って製造されたＰＰＩを含むコア、遅延放出改変層及び遅滞時間制御層を有する錠剤で開始して、そしてそれらを以下の順序で層でコーティングする；第２ＰＰＩ部分を含む層（即時放出を生じる）→サブコーティング層→腸溶性コーティング層。
錠剤を、実施例１において記載されるものと同じ、直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従って作動する流動床装置でコーティングした。入口空気温度を８０℃に設定し、流動空気流量を約４５Ｎｍ3／時、噴霧装置空気圧を２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量を２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度を６−１１ｇ／分に設定した。
【０１３２】
第２ＰＰＩ部分を含む層の塗布；
成分 量（ｇ）
コア材料
実施例１からの遅滞時間層をコーティングされた錠剤
（それぞれ約５４ｍｇ）                              ２１６
コーティング懸濁液
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物                      ６１.１
ポリソルベート８０                                  １.２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ          ９.１
クロスカルメロースナトリウム                        ４
水                                                  ３７３
懸濁液重量：                              ４４８.４
平均錠剤重量が１３ｍｇ増加するまでコーティングを続けた。
【０１３３】
サブコーティングの塗布
成分 量（ｇ）
コア材料
上記からの錠剤                                        ２６８
コーティング懸濁液
タルク粉末                                            ４９.２
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ）    １３.６
Ｍｇ−ステアレート                                    ３.２
水                                                    ４８０
懸濁液重量：                                ５４６
【０１３４】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。前の工程と同じ、直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従って作動する装置でコーティングを行った。入口空気温度を７５℃に設定し、流動空気流量を約４５Ｎｍ3／時、噴霧装置空気圧を２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量を２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度を６−１１ｇ／分に設定した。
平均錠剤重量が１２−１４ｍｇ増加するまでコーティングを続けた。
【０１３５】
腸溶性コーティング層の塗布；
成分 量（ｇ）
コア材料
上記からのサブコーティングを施された錠剤          ２４０
コーティング懸濁液
メタクリル酸コポリマー、Ｃ型  ３０％分散液        １５６
タルク                                            ８.３
クエン酸トリエチル                                ４.８
水                                                １９６
【０１３６】
最初にクエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクを分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は６５℃であり、流動空気流量は約４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.６Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−７ｇ／分であった。
平均錠剤重量が約１６ｍｇ増加するまでコーティングを続けた。
【０１３７】
実施例４
ランソプラゾール（１０ｍｇ）の即時放出パルス及びエソメプラゾールマグネシウム（１０ｍｇ）の遅延放出パルスを示す遅延放出錠剤（後の腸溶性コーティング用）
遅延放出錠剤の製造のための原則的な方式は、実施例１に従うコアを有する錠剤で開始し、そしてそれらに以下の順序で層をコーティングする；→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→第２ＰＰＩ部分を含む層（即時放出を生じる）。
本実施例に従う錠剤が腸溶性コーティングを施されていないことに留意するべきである。実施例１のような前の実施例に従ってこれらに後で腸溶性コーティングを施して、特許請求された本発明の実施態様を得てもよい。
【０１３８】
遅延放出改変層の塗布
成分 量（ｇ）
コア材料
エソメプラゾール錠剤コア（実施例１に従う）            １５０
コーティング懸濁液
タルク                                                ３３.８
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ）    ９.０
ステアリルフマル酸ナトリウム                          ２.３
水                                                    ３１５
【０１３９】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびステアリルフマル酸ナトリウムをその中に懸濁させた。
直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従って作動する流動床装置でコーティングを行った。入口空気温度は６５℃であり、流動空気流量は６０Ｎｍ3／時、噴霧装置空気圧は１.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は１.６Ｎｍ3／時、スプレー速度は８−１１ｇ／分であり、結果として約５０℃の出口空気温度となった。
【０１４０】
遅滞時間制御層の塗布；
成分 量（ｇ）
コア材料
（上記からの）遅延放出改変層でコーティングされた錠剤    １５０
コーティング懸濁液
ヒドロキシエチルセルロース２５０ＨＨＸ                  ７０
ヒドロキシエチルセルロースＰＬＵＳ３３０ＣＳ            ７.５
エタノール９９.５％                                     ７５１
水                                                      １８３
【０１４１】
ヒドロキシエチルセルロース（篩にかけて１２５μｍを通した）を撹拌しながらエタノール（非溶媒）に懸濁させた。継続して撹拌しながら水を徐々に加え、総重量１０１２ｇの低粘性流体あたり７７.５ｇのヒドロキシエチルセルロース（ポリマー）を含む低粘性流体（すなわち、７.７％（ｗ／ｗ）の濃度）を生じた。
直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従って作動する流動床装置でコーティングを行った。入口空気温度は４２℃であり、流動空気流量は６０Ｎｍ3／時、噴霧装置空気圧は１.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は１.６Ｎｍ3／時、スプレー速度は１１−１４ｇ／分であり、結果として約３２℃の出口空気温度となった。
【０１４２】
第２ＰＰＩ部分を含む層の塗布；
成分 量（ｇ）
コア材料
（上記からの）遅滞時間層をコーティングした錠剤    １５０
コーティング懸濁液
ランソプラゾール                                  ２９.４
ポリソルベート８０                                ０.６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ        ４.４
クロスカルメロースナトリウム                      ５.１
水                                                ４９８
【０１４３】
直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従って作動する流動床装置でコーティングを行った。入口空気温度を６５℃に設定し、流動空気流量を約６０Ｎｍ3／時、噴霧装置空気圧を１.６ｂａｒ、噴霧装置空気流量を１.６Ｎｍ3／時、スプレー速度を１１−１４ｇ／分に設定し、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１４４】
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出を図３に示す。
溶出試験を、パドル及び固定バスケットを備えたＵＳＰ溶出装置Ｎｏ.２で行った。パドルを７５ｒｐｍで作動させた。溶出媒体は１０００ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ６.８（３７℃）であった。これらのサンプルについてはＨＣｌへの予備暴露は行わなかった。
放出されたランソプラゾール量を、ＵＶ−分光計で２８５ｎｍ（時間段階０−３６０分）にて測定した。放出されたエソメプラゾールマグネシウム量を、ＵＶ−分光計で３０２ｎｍ（時間段階４２０−１０２０分）にて測定した。
評価された遅滞時間は約１０時間である。
【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】本出願において使用される定義のうちいくつかを図解する。実施例の前の「定義」の部分における文章も参照のこと。
【図２】実施例１に従う実施態様の６個体単位から得られた放出プロフィールを図解する。
【図３】実施例４から得られた放出プロフィールを図解する。  Ｘ軸上の＊は０−１００％の放出をＰＰＩの初期用量とみなし、１００−２００の範囲を１００％のＰＰＩの遅延（第２）用量とみなすことを示す。
【図１】
2008519070.tif 000012
【図２】
2008519070.tif 000013
【図３】
2008519070.tif 000014
【国際調査報告】
2008519070.tif 000015
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