(57)【要約】  本発明は、新規テトラヒドロ-1H-カルバゾール誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、これらの化合物の1つまたは複数を含む医薬組成物および患者に対して前記化合物を投与することを含む治療方法を含む関連した側面に関する。特に、本発明の化合物は、好酸球関連疾患並びに好塩基球性白血病および好塩基球増加症などの好塩基球関連疾患を含む慢性および急性の両方のアレルギー性／免疫不全のための医薬組成物に使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾールからなる群より選択される化合物、並びに光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、メソ形および幾何異性などのエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物；
プロドラッグ形成基が存在するこのような化合物のプロドラッグ、並びにこれらの溶媒和化合物および形態型および薬学的に許容される塩：
【化１】
2008525426.tif 000042
式中、
R1、R2、R3およびR4は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはホルミルを表し；
R5は、水素、アルキルまたは-CF3を表し；
R6は、アルコキシ、アリール-アルコキシまたは-NR7R8を表し；
R7およびR8は、独立して水素、アルキル、シアノ-アルキル、アルケニル、アリール、アリール-アルキル、フェニルカルボニル、シクロアルキル、ピリジル-アルキル、チエニル-アルキル、フラニル-アルキルまたはイミダゾリル-アルキルを表すか；
またはR7およびR8は、それらが付着する窒素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子をもつ複素環式5、6、7、または8員環系を形成し、この環系は、任意に（i）1つもしくは2つの環状化したベンゼン環であって、ベンゼン環が非置換であるか、もしくは独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-CF3およびOCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されたベンゼン環；(ii）非置換のフェニル環；(iii）一または二置換のフェニル環であって、置換基が独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、および-OCF3から選択されるフェニル環；または（iv）アルキル部分がフェニルによって置換されているフェニルアルキル；で置換されている。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、
R1、R2、R3およびR4は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはホルミルを表し；
R5は、水素、アルキルまたは-CF3を表し；
R6は、アルコキシ；アリール-アルコキシ；独立してアリール部分がハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、-OCF3で置換された一、二もしくは三置換されたアリール-アルコキシ；または-NR7R8を表し；
R7およびR8は、独立して水素；アルキル；シアノ-アルキル；アルケニル；アリール；アリール部分がハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、-OCF3で置換された一、二もしくは三置換されたアリール；アリール-アルキル；独立してアリール部分がハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、-OCF3で置換された一、二もしくは三置換されたアリール-アルキル；フェニルカルボニル；フェニル環がメチレンジオキシ基で任意に置換されたフェニル-C1-C4アルキル；シクロアルキル；ピリジル-アルキル；チエニル-アルキル；フラニル-アルキル；もしくはイミダゾリル-アルキルを表すか；または、
R7およびR8は、それらが付着する窒素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子をもつ複素環式5、6、7、または8員環系を形成し、この環系は、（i）1つもしくは2つの環状化したベンゼン環であって、ベンゼン環が非置換であるか、もしくはC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-CF3、-OCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されたベンゼン環；(ii）非置換のフェニル環；または（iii）ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3もしくは-OCF3で置換された一もしくは二置換されたフェニル環で任意に置換されている。
【請求項３】
請求項1または2に記載の化合物であって、R1、R2、R3およびR4は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルを表す化合物。
【請求項４】
請求項1または2に記載の化合物であって、R1、R2、R3およびR4は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す化合物。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、R7は、アルケニル、アルキル、アリール-C1-C4アルキル、シクロアルキル、チエニル-C1-C4アルキル、フラニル-C1-C4アルキル、ピリジル-C1-C4アルキルまたはイミダゾリル-C1-C4アルキルを表し；および、R8は、水素、アリール、アリール-C1-C4アルキル、フラニル-C1-C4アルキル、ピリジル-C1-C4アルキルまたはチエニル-C1-C4アルキルを表す化合物。
【請求項６】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、R7は、水素、アリル、2-シアノ-エチル、メチル、ブチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、1-フェニル-エチル、2-フェニル-エチル、フェニル-プロピル、シクロヘキシルまたはチオフェン-3-イルメチルを表し；およびR8は、フェニル、2-ベンジル-フェニル、2-メトキシ-フェニル、2-メチル-フェニル、2-トリフルオロメチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3-ベンゾイル-フェニル、3-クロロ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、4-メトキシ-ビフェニル-3-イル、4-トリフルオロメトキシ-フェニル、5-クロロ-2-メトキシ-フェニル、ナフタレン-1-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、1-フェニル-エチル、2-フェニル-エチル、2-ピリジン-2-イル-エチル、4-ペニル-ベンジル、3,4-ジクロロ-ベンジル、2,4-ジクロロ-ベンジル、ジフルオロメトキシ-ベンジル、2-クロロ-ベンジル、4-クロロ-ベンジル、2-メチルスルファニル-ベンジル、2-フルオロ-ベンジル、3-フルオロ-ベンジル、4-フルオロ-ベンジル、2-トリフルオロメチル-ベンジル、3-トリフルオロメチル-ベンジル、2,4-ジフルオロ-ベンジル、2,5-ジフルオロ-ベンジル、2,6-ジフルオロ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル、(2-フルオロ-フェニル)-エチル、(3-フルオロ-フェニル)-エチル、(4-フルオロ-フェニル)-エチル、(4-クロロ-フェニル)-エチル、(2,6-ジクロロ-フェニル)-エチル、ナフタレン-1-イルメチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、インダン-2-イルまたは2,2-ジフェニル-エチルを表す化合物。
【請求項７】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、R7およびR8は、それらが付着される窒素原子と共に、ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]アゾシン環、ジヒドロ-インドール環、ジヒドロイソキノリン環、ジヒドロキノリン環またはジベンゾアゼピン環を形成する化合物。
【請求項８】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、R7およびR8は、それらが付着される窒素原子と共に、11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]アゾシン-5-イル、2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル、4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル、6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]アゼピン-5-イル、6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル、ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル、1H,3H-ベンゾ[d,e]イソキノリン-2-イル、4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-イルおよびアゾカン-1-イルからなる群より選択される複素環式環系を形成する化合物。
【請求項９】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、R6は(R)-1-フェニル-エチルオキシまたはベンジルオキシを表す化合物。
【請求項１０】
請求項1に記載の化合物であって、
R1、R2、R3およびR4は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルを表し；
R5は、水素またはアルキルを表し；
R6は、フェニル-アルコキシまたは-NR7R8を表し；
R7およびR8は、独立して水素；アルキル；シアノ-アルキル；アルケニル；任意にハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、フェニル-アルキルもしくはフェニル-カルボニルによって一置換されたフェニル；独立してハロゲン、アルコキシおよびフェニルから選択される置換基で二置換されたフェニル；任意にアルキル部分がフェニルによって置換されたか、もしくは任意にフェニル環がメチレンジオキシによって置換されたフェニル-アルキル；ハロゲンによって二置換されたかまたはハロゲン、-CF3、-OCHF2、アルキルもしくはアルキルスルファニルによって一置換されたフェニル-アルキル；ナフチル；ナフチル-アルキル；任意に環状化したベンゼン環で置換されたシクロアルキル；ピリジル-アルキル；またはチエニル-アルキルを表すか；または、
R7およびR8は、それらが付着する窒素原子と共に、窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子をもつ複素環式5、6、7、または8員環系を形成し、この環系は、任意に（i）1つもしくは2つの環状化したベンゼン環であって、ベンゼン環が非置換であるか、もしくは独立してアルコキシおよび-CF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されたベンゼン環；（ii)ハロゲンで置換された一置換フェニル環；または（iii）アルキル部分がフェニルで置換されているフェニル-アルキルで置換されている。
【請求項１１】
以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物：
[3-メチル-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（3-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-(フェニル-チオフェン-3-イルメチル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]アゼピン-5-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[フェニル-(3-フェニル-プロピル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（3,4-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(アリル-フェニル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(（S)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[メチル-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-(メチル-o-トリル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-ベンジル-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(エチル-ナフタレン-1-イル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-メチル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-[フェニル-(3-フェニル-プロピル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(エチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(フェニル-チオフェン-3-イルメチル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-イソプロピル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェネチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（3-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(アリル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェネチル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(メチル-o-トリル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(（R)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-メトキシ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-フルオロ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[7-クロロ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-クロロ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[（R)-3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（3,4-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-シアノ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(（R)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-ベンジル-フェニルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-イソプロピル-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-メチル-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]アゾシン-5-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(メチル-フェネチル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-ブロモ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-ジベンジルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(エチル-ナフタレン-1-イル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（3-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(2-シアノ-エチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-フェニルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-ジフェネチルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-メチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[エチル-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-ヨード-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-メトキシ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
9-カルボキシメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸（R)-1-フェニル-エチルエステル；
[（S)-3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]アゼピン-5-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[8-クロロ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
9-カルボキシメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸ベンジルエステル；
[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；および、
[3-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸。
【請求項１２】
以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物：
[3-[ベンジル-(（R)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-メチル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(（S)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェネチル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-イソプロピル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(アゾカン-1-カルボニル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-フェニルカルバモイル-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-フルオロ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-フルオロ-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-フルオロ-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-メチル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-[ベンジル-(（S)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-エチル-3-(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-エチル-3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-クロロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェネチル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-(2-メチルスルファニル-ベンジルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-エチル-3-フェニルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-[ベンジル-(（R)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-エチル-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-[（ナフタレン-1-イルメチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(2-シアノ-エチル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-ブチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,4-ジクロロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(4-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-イソプロピル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-ジフルオロメトキシ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-エチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-メチル-3-フェニルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-エチル-3-(2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-メチル-3-(4-ペンチル-ベンジルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(アゾカン-1-カルボニル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3,4-ジクロロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(2,4-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[8-クロロ-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[8-クロロ-3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,6-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-メチル-カルバモイル)-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-3-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(ベンジル-イソプロピル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-[ベンジル-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(4-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-[（R)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル）カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[8-クロロ-3-(2,2-ジフェニル-エチルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-カルボニル)-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-[ベンジル-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[8-クロロ-3-(インダン-2-イル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[6-フルオロ-3-(（R)-1-フェニル-エチルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-フルオロ-3-(（R)-1-フェニル-エチルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-シアノメチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジクロロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；および、
[7-メチル-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食事性アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキシーショック、じんま疹、湿疹、そう痒、炎症、虚血-再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、並びにチャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎などの好酸球関連疾患および好塩基球性白血病および好塩基球増加症などの好塩基球関連疾患を含む慢性および急性の両方のアレルギー疾患または免疫不全からなる群より選択される疾病の予防および／または治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、式Iの2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール化合物およびプロスタグランジンを媒介した疾患の治療における強力な「Th2細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子」（以下、CRTH2と呼ぶ）アンタゴニストとしてのこれらの使用に、これらの化合物を含む医薬組成物に、並びにこれらの製造方法に関する。特に、ヒトおよびその他の哺乳類では、式Iの化合物は、アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、皮膚炎、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食事性アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキシーショック、じんま疹、湿疹、そう痒、炎症、虚血-再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎などの好酸球関連疾患並びに好塩基球性白血病および好塩基球増加症などの好塩基球関連疾患を含む慢性および急性の両方のアレルギー性／免疫不全のための医薬組成物に使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
アレルゲン曝露に対する複雑な反応により、好中球、単球、好酸球、肥満細胞およびTヘルパ-(Th）細胞のような種々の細胞タイプ並びにサイトカインおよびケモカインを含む多数のメディエーターが関与する効果のカスケードが生じる。たとえば、Th2細胞は、インターロイキン（IL)-4、IL-5およびIL-13などのTh2サイトカインを産生することによってアレルギー応答を調節する。このようなメディエーターによってトリガーされる現象の中には、Th2細胞分化、免疫グロブリン（Ig）E合成、肥満細胞増殖および分化、CD23発現のアップレギュレーション、好酸球および好塩基球などのエフェクター細胞の分化、補充、遊走および活性化、並びにこれらの生存が延長されるためのプライミングがある。前述のメディエーターの持続性放出によるアレルギー応答または免疫応答は、治療されないならば、結果的に末端器官損傷、応答性亢進、血管透過性の増強、浮腫、粘膜分泌過多、気道機能亢進および気管支狭窄を伴った重篤な炎症性疾患になる可能性がある。
【０００３】
プロスタグランジンD2（PGD2）、ヒスタミン、システイニルロイコトリエン（CysLT）およびトロンボキサンA2（TxA2）は、アレルギー応答における炎症誘発の重要なメディエーターとして作用すると考えられているケモカインである。PGD2は、アラキドン酸の主要なシクロオキシゲナーゼ代謝産物であり、アレルギー性発作の間に活性化された肥満細胞から大量に放出される。
【０００４】
PGD2は、トロンボキサンA2（TP）受容体、PGD2（DP1）受容体および最近同定されたGタンパク質結合「Th2細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子」（CRTH2またはDP2）受容体を活性化することが知られている。CRTH2受容体は、Th2細胞、好酸球および好塩基球に発現される。PGD2は、CRTH2受容体活性化を経てこれらの細胞の遊走および活性化を誘導する。
【０００５】
抗ヒスタミン剤、β2-アゴニスト、ロイコトリエン修飾因子、非ステロイド系消炎薬、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、免疫抑制薬およびモノクローナル抗-IgE抗体などの多量の投薬が、アレルギー状態の症候を治療するために使用されてきた。副腎皮質ステロイドは、いくつかのサイトカインおよびケモカインの転写を非特異的に阻害するために、重篤な用量を限定する副作用があるにもかかわらず、アレルゲンで誘導される障害の治療の最も有効な薬物適用のままである。このような薬物適用では、疾患が治癒せず、治療を止めたすぐ後に、衰弱している症候が再発する可能性がある。したがって、化学誘引物質で誘導される、たとえばPGD2で誘導されるエフェクター細胞の組織浸潤を特異的に抑制することによって、アレルギー応答を治療するための、および／または予防するための新たな様式に対する需要がなおも存在する。したがって、PGD2のCRTH2受容体結合を遮断するアンタゴニストは、アレルギー状態の治療のために有用なはずである。
【０００６】
これまで、特許文献において、CRTH2拮抗活性を有する化合物はほとんど報告されていなかった。バイエルAGは、特許文献1において、喘息、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎（conjuvatitis）などのアレルギー疾患の予防および治療のための、ラマトラバン（（3R)-3-(4-フルオロベンゼン-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-プロピオン酸）の使用を請求している。ラマトラバンの経口生物学的利用能およびインビトロにてプロスタグランジンD2で誘導される好酸球遊走を阻害するその能力は、非特許文献1に報告されている。
【０００７】
【特許文献１】英国特許第2388540号
【非特許文献１】Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305(1), 347-352
【０００８】
本発明の記述：
第一の側面において、本発明は、新規の式Iの2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール化合物；
並びに光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物などのエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物、メソ形および幾何異性体；
プロドラッグ形成基が存在するこのような化合物のプロドラッグ、並びにこれらの溶媒和化合物および形態型および薬学的に許容される塩に関する：
【化１】
2008525426.tif 000002
式中、R1、R2、R3およびR4は、独立して水素、アルキル（特に、メチルまたはイソプロピル）、アルコキシ（特に、メトキシ）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはホルミル；好ましくは、水素、アルキル（特に、メチルまたはイソプロピル）、アルコキシ（特に、メトキシ）、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルを表し；好ましくは、R1は、水素を表し；
R5は、水素、アルキルまたは-CF3；好ましくは、水素またはアルキル、特に水素、メチル、エチルまたはn-プロピルなどを表し；
R6は、アルコキシ、アリール-アルコキシまたは-NR7R8；特に、フェニル-アルコキシまたは-NR7R8、最も好ましくは-NR7R8を表し；
R7およびR8は、独立して水素、アルキル、シアノ-アルキル、アルケニル、アリール、アリール-アルキル、フェニルカルボニル、シクロアルキル、ピリジル-アルキル（特に、ピリジル-エチル）、チエニル-アルキル（特に、チエニル-メチル）、フラニル-アルキルもしくはイミダゾリル-アルキルを表すか；
またはR7およびR8は、それらが付着する窒素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子（特に、1つまたは2つの窒素ヘテロ原子）をもつ複素環式5、6、7、または8員環系を形成し、この環系は、任意に（i）1つもしくは2つの環状化したベンゼン環であって、ベンゼン環が非置換であるか、もしくは独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ（特に、メトキシ）、ハロゲン、-CF3および-OCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されたベンゼン環-(ii）非置換のフェニル環-(iii）一または二置換のフェニル環であって、置換基が独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、および-OCF3から選択されるフェニル環；または（iv）アルキル部分がフェニル、特にベンズヒドリルなどによって置換されているフェニル-アルキル；で置換されている。
【０００９】
式Iの化合物は、CRTH2受容体アンタゴニストであり、ヒトおよびその他の哺乳類において、アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、皮膚炎、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食事性アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキシーショック、じんま疹、湿疹、そう痒、炎症、虚血-再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎などの好酸球関連疾患、並びに好塩基球性白血病および好塩基球増加症を含む好塩基球関連疾患を含む慢性および急性アレルギー性免疫不全の予防および／または治療のために使用してもよい。
【００１０】
一つの態様において、本発明は、式Iの化合物であって、R1、R2、R3およびR4は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはホルミルを表し；
R5は、水素、アルキルまたは-CF3を表し；
R6は、アルコキシ；アリール-アルコキシ；独立してアリール部分がハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、-OCF3で置換された一、二もしくは三置換されたアリール-アルコキシ；または-NR7R8を表し；
R7およびR8は、独立して水素；アルキル；シアノ-アルキル；アルケニル；アリール；独立してアリール部分がハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、-OCF3で置換された一、二もしくは三置換されたアリール；独立してアリール部分がハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、-OCF3で置換された一、二もしくは三置換されたアリール-アルキル；フェニルカルボニル；任意にフェニル環がメチレンジオキシ基で置換されたフェニル-C1-C4アルキル；シクロアルキル；ピリジル-アルキル；チエニル-アルキル；フラニル-アルキル；もしくはイミダゾリル-アルキルを表すか；または、
R7およびR8は、それらが付着する窒素原子と共に、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子をもつ複素環式5、6、7、または8員環系を形成し、この環系は、任意に（i）1つもしくは2つの環状化したベンゼン環であって、ベンゼン環が非置換であるか、もしくはC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-CF3、-OCF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されたベンゼン環-(ii）非置換のフェニル環；または（iii）ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3もしくは-OCF3で置換された一または二置換されたフェニル環で置換されている。
【００１１】
好ましい態様において、R1、R2、R3およびR4は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルを表す。特に好ましい態様において、R1、R2、R3およびR4は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードからなる群より選択される。
【００１２】
もう一つの好ましい態様において、R7は、水素、アルケニル、アルキル、アリール-アルキル、シクロアルキルまたはヘテロアリール-アルキルを表し；およびR8は、アリール；アリール-アルキル；またはヘテロアリール-アルキルを表す。
【００１３】
さらに好ましい態様において、R7は、アルケニル、アルキル、アリール-C1-C4アルキル、シクロアルキル、チエニル-C1-C4アルキル、フラニル-C1-C4アルキル、ピリジル-C1-C4アルキルまたはイミダゾリル-C1-C4アルキルを表し；およびR8は、水素、アリール、アリール-C1-C4アルキル、フラニル-C1-C4アルキル、ピリジル-C1-C4アルキルまたはチエニル-C1-C4アルキルを表す。
【００１４】
特に好ましい態様において、R7は、水素、アリル、2-シアノ-エチル、メチル、ブチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、1-フェニル-エチル、2-フェニル-エチル、フェニル-プロピル、シクロヘキシルまたはチオフェン-3-イルメチルを表し；およびR8は、フェニル、2-ベンジル-フェニル、2-メトキシ-フェニル、2-メチル-フェニル、2-トリフルオロメチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3-ベンゾイル-フェニル、3-クロロ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、4-メトキシ-ビフェニル-3-イル、4-トリフルオロメトキシ-フェニル、5-クロロ-2-メトキシ-フェニル、ナフタレン-1-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、1-フェニル-エチル、2-フェニル-エチル、2-ピリジン-2-イル-エチル、4-ペニル-ベンジル、3,4-ジクロロ-ベンジル、2,4-ジクロロ-ベンジル、ジフルオロメトキシ-ベンジル、2-クロロ-ベンジル、4-クロロ-ベンジル、2-メチルスルファニル-ベンジル、2-フルオロ-ベンジル、3-フルオロ-ベンジル、4-フルオロ-ベンジル、2-トリフルオロメチル-ベンジル、3-トリフルオロメチル-ベンジル、2,4-ジフルオロ-ベンジル、2,5-ジフルオロ-ベンジル、2,6-ジフルオロ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル-(2-フルオロ-フェニル)-エチル-(3-フルオロ-フェニル)-エチル-(4-フルオロ-フェニル)-エチル-(4-クロロ-フェニル)-エチル-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エチル、ナフタレン-1-イルメチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル、インダン-2-イルまたは2,2-ジフェニル-エチルを表す。
【００１５】
特定の態様において、R7は、水素、アリル、2-シアノ-エチル、ブチル、エチル、イソプロピル、3-フェニル-プロピル、ベンジル、フェニルエチル、シクロヘキシルまたはチオフェン-3-イルメチルを表し；およびR8は、2-ベンジル-フェニル、2-メトキシ-フェニル、2-メチル-フェニル、2-トリフルオロメチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3-ベンゾイル-フェニル、3-クロロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、4-メトキシ-ビフェニル-3-イル、4-トリフルオロメトキシ-フェニル、5-クロロ-2-メトキシ-フェニル、ナフタレン-1-イル-(R)-1-フェニル-エチル-(S)-1-フェニル-エチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエチルまたは2-ピリジン-2-イル-エチルを表す。
【００１６】
さらなる態様において、R7は、アリル、2-シアノ-エチル、ブチル、エチル、イソプロピル、3-フェニル-プロピル、ベンジル、フェニルエチル、シクロヘキシルまたはチオフェン-3-イルメチルを表し；およびR8は、2-ベンジル-フェニル、2-メトキシ-フェニル、2-メチル-フェニル、2-トリフルオロメチル-フェニル、3,4-ジクロロ-フェニル、3-ベンゾイル-フェニル、3-クロロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、4-メトキシ-ビフェニル-3-イル、4-トリフルオロメトキシ-フェニル、5-クロロ-2-メトキシ-フェニル、ナフタレン-1-イル-(R)-1-フェニル-エチル-(S)-1-フェニル-エチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエチルもしくは2-ピリジン-2-イル-エチルを表すか；または、
R8は、水素、アリール；アリール-C1-C4アルキル、フラニル-C1-C4アルキル、ピリジル-C1-C4アルキルまたはチエニル-C1-C4アルキルを表す。
【００１７】
さらにもう一つの好ましい態様において、R7およびR8は、それらが付着される窒素原子と共に、ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]アゾシン、ジヒドロ-インドール、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリンまたはジベンゾアゼピン環を形成する。11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]アゾシン-5-イル、2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル、4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル、6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]アゼピン-5-イル、6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルおよびジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イルが特に好ましい。さらに特に好ましい態様において、R7およびR8は、それらが付着される窒素原子と共に、11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]アゾシン-5-イル、2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル、4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル、6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]アゼピン-5-イル、6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル、7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル、ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル、1H,3H-ベンゾ[d,e]イソキノリン-2-イル、4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-イルまたはアゾカン-1-イルを形成する。
【００１８】
さらに好ましい態様において、R6は、C1-C4アルコキシまたはアリール-C1-C4アルコキシ、特に（R)-1-フェニル-エチルオキシまたはベンジルオキシを表す。
【００１９】
また、本発明は、式Iの化合物であって、式中式Iまたは式Iの態様について定義したような置換基および記号の1つまたは複数の意味が、先に定義したものなどの本明細書において定義したようなこれらの好ましい意味に置き換えられている化合物にも関する。
【００２０】
非常に好ましい態様において、本発明は、式Iの化合物であって、
R1、R2、R3およびR4は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルを表し；好ましくは、R1は、水素を表し；
R5は、水素またはアルキルを表し；
R6は、フェニル-アルコキシまたは-NR7R8を表し；
R7およびR8は、独立して水素；アルキル；シアノ-アルキル；アルケニル；任意にハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、フェニル-アルキルまたはフェニル-カルボニルによって一置換されたフェニル；独立してハロゲン、アルコキシおよびフェニルから選択される置換基で二置換されたフェニル；任意にアルキル部分がフェニルによって、もしくは任意にフェニル環がメチレンジオキシによって置換したフェニル-アルキル；ハロゲンによって二置換されたか、もしくはハロゲン、-CF3、-OCHF2、アルキルまたはアルキルスルファニルによって一置換されたフェニル-アルキル；ナフチル；ナフチル-アルキル；シクロアルキル、特に任意に環状化したベンゼン環で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル；ピリジル-アルキル；またはチエニル-アルキルを表すか；または、
R7およびR8は、それらが付着される窒素原子と共に、窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子をもつ複素環式5、6、7、または8員環系を形成し、この環系は、任意に（i）1つもしくは2つの環状化したベンゼン環であって、ベンゼン環が非置換であるか、もしくは独立してアルコキシおよび-CF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されたたベンゼン環-(ii）ハロゲンで置換されている一置換されたフェニル環；または（iii）アルキル部分がフェニルで置換されているフェニル-アルキルでを表す、
化合物に関する。
【００２１】
本発明のもっとも好ましい新規化合物は、以下を含む：
[3-メチル-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（3-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-(フェニル-チオフェン-3-イルメチル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]アゼピン-5-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[フェニル-(3-フェニル-プロピル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（3,4-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(アリル-フェニル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(（S)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；および、
[3-[メチル-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸。
【００２２】
本発明の特に好ましい新規化合物は、以下を含む：
[3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-(メチル-o-トリル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-ベンジル-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(エチル-ナフタレン-1-イル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸;
[3-(ベンズヒドリル-メチル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-[フェニル-(3-フェニル-プロピル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(エチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(フェニル-チオフェン-3-イルメチル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-イソプロピル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェネチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（3-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(アリル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェネチル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(フェネチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(メチル-o-トリル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(（R)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（4-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-メトキシ-ビフェニル-3-イルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-フルオロ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[7-クロロ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-クロロ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[（R)-3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（3,4-ジクロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-シアノ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(（R)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-ベンジル-フェニルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-イソプロピル-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-メチル-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(11,12-ジヒドロ-6H-ジベンゾ[b,f]アゾシン-5-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(メチル-フェネチル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-ブロモ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3-ベンゾイル-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-ジベンジルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(エチル-ナフタレン-1-イル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（3-フルオロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(2-シアノ-エチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-フェニルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-ジフェネチルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-メチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ブチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[エチル-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；および、
[6-ヨード-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸。
【００２３】
本発明の好ましい新規の化合物は、以下を含む：
[6-メトキシ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
9-カルボキシメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸（R)-1-フェニル-エチルエステル；
[（S)-3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]アゼピン-5-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[8-クロロ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
9-カルボキシメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸ベンジルエステル；
[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[（ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；および、
[3-(シクロヘキシル-フェニル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸。
【００２４】
本発明のもっとも好ましい新規化合物は、以下をさらに含む：
[3-[ベンジル-(（R)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-メチル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(（S)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェネチル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-イソプロピル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(アゾカン-1-カルボニル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-フェニルカルバモイル-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-フルオロ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；および、
[6-フルオロ-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸。
【００２５】
本発明の特に好ましい新規化合物は、以下を含む：
[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-フルオロ-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-メチル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-[ベンジル-(（S)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3,5-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-エチル-3-(3-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-エチル-3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-クロロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-フェネチル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-(2-メチルスルファニル-ベンジルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-エチル-3-フェニルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-[ベンジル-(（R)-1-フェニル-エチル)-カルバモイル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-エチル-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-[（ナフタレン-1-イルメチル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(2-シアノ-エチル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-ブチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,4-ジクロロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(4-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-イソプロピル-カルバモイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-ジフルオロメトキシ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-エチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-メチル-3-フェニルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-エチル-3-(2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；および、
（3-[ベンジル-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸。
【００２６】
本発明の好ましい新規化合物は、以下を含む：
[3-メチル-3-(4-ペンチル-ベンジルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(アゾカン-1-カルボニル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(3,4-ジクロロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(2,4-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[8-クロロ-3-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[8-クロロ-3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,6-ジフルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-メチル-カルバモイル)-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-3-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-(ベンジル-イソプロピル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-[ベンジル-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(4-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；および、
[3-(1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-カルボニル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸。
【００２７】
本発明のその他の好ましい新規化合物は、以下を含む：
[3-[ベンジル-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-メチル-3-[（R)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル）カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[8-クロロ-3-(2,2-ジフェニル-エチルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(4-ベンズヒドリル-ピペラジン-1-カルボニル)-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[3-[ベンジル-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-[ベンジル-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[8-クロロ-3-(インダン-2-イル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
（3-[ベンジル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-カルバモイル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
[6-フルオロ-3-(（R)-1-フェニル-エチルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[6-フルオロ-3-(（R)-1-フェニル-エチルカルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(ベンジル-シアノメチル-カルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
[3-(2,3-ジクロロ-ベンジルカルバモイル)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸；および、
[7-メチル-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸。
【００２８】
他に明確に言及されていない限り、先に、および以下において使用された一般的用語および名称は、本開示の文脈内において、好ましくは以下の意味を有する：
【００２９】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキル」という用語は、1〜7、好ましくは1〜4炭素原子を含む直鎖状または分枝の炭化水素鎖、すなわちC1-C4アルキルを含む飽和した脂肪族基をいう。アルキル基は、アルキル部分のいずれかの炭素原子に付加された、それぞれ独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノカルボニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、メルカプトおよびニトロから選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換することができる。他に明確に示されていない場合、「アルキル」という用語は、好ましくは非置換のアルキル基に関する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソ-ブチル（または2-メチルプロピル）、シクロプロピルメチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、イソ-アミル、n-アミル、n-ヘキシル、n-ヘプチルおよびn-オクチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３０】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合をもつ2〜7、好ましくは2〜4炭素原子を含む直鎖状または分枝の炭化水素鎖（RaRbC=CRcRd）をいう。Ra-Rdは、それぞれ、個々に、および独立して水素、アルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキル、好ましくは水素およびアルキルから選択される置換基をいう。アルケニルの代表例には、エテニル、2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニルおよび5-ヘキセニル、特に2-プロペニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３１】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキレンジオキシ」という用語は、O（CH2）nO-基（式中、nは好ましくは1または2であり、および酸素原子は、親分子部分の2つの隣接した炭素原子に、好ましくはフェニル環の2つの隣接した炭素原子に付加されている）をいう。アルキレンジオキシの代表例には、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３２】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキニル」という用語は、それぞれ個々に、および独立して水素、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルコキシアルキル（好ましくは水素およびアルキルから選択される少なくとも１つの炭素-炭素三重結合（RaおよびRbは、置換基を指す）をもつ2〜7炭素原子を含む直鎖状または分枝の炭化水素鎖（Ra-C≡C-Rb）をいう。アルキニルの代表例には、アセチルエニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-プチニル、3-プチニルおよび2-ペンチニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３３】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルコキシ」という用語は、酸素橋を介して親分子部分に付加された、1〜7、好ましくは1〜4炭素原子をもつアルキル基をいう。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ、特にメトキシを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３４】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたアルコキシ基をいう。アルコキシアルキルの代表例は、tert-ブトキシメチル、2-エトキシエチル、2-メトキシエチルおよびメトキシメチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３５】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に付加されたアルコキシ基をいう。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３６】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたアルコキシカルボニル基をいう。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルブチルおよび2-tert-ブトキシカルボニルエチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３７】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキルカルボニル」または「アシル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に付加されたアルキル基をいう。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、1-オキソプロピル、2,2-ジメチル-1-オキソプロピル、1-オキソブチルおよび1-オキソペンチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３８】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたアルキルカルボニル基をいう。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、2-オキソプロピル、3,3-ジメチル-2-オキソプロピル、3-オキソブチルおよび3-オキソペンチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３９】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素橋を介して親分子部分に付加されたアルキルカルボニル基をいう。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびtert-ブチルカルボニルオキシをを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４０】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニル基を介して親分子部分に付加されたアルキル基をいう。アルキルスルフィニルの代表例には、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４１】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたアルキルスルフィニル基をいう。アルキルスルフィニルアルキルの代表例には、メチルスルフィニルメチルおよびエチルスルフィニルメチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４２】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に付加されたアルキル基をいう。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４３】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたアルキルスルホニル基をいう。アルキルスルホニルアルキルの代表例には、メチルスルホニルメチルおよびエチルスルホニルメチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４４】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキルチオ」（同義語「アルキルスルファニル」）という用語は、チオ基を介して親分子部分に付加されたアルキル基をいう。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、tert-ブチルチオおよびヘキシルチオを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４５】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アルキルチオアルキル」（同義語、「アルキルスルファニルアルキル）という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたアルキルチオ基をいう。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルチオメチルおよび2-(エチルチオ）エチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４６】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アミノ」という用語は、-NReRf基（式中、ReおよびRfは、それぞれ個々に、および独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルバモイル、ウレイド、ホルミル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、その他から選択される置換基である）という。アミノの代表例は、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびベンジル-(メチル）アミノを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４７】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アミノアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたアミノ基をいう。アミノアルキルの代表例には、アミノメチル、2-(アミノ）エチル、ベンジル-(メチル）アミノメチルおよびジメチルアミノメチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４８】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アミノカルボニル」または「カルバモイル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に付加されたアミノ基をいう。アミノカルボニルの代表例には、ジメチルアミノカルボニル、ベンジル-アミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００４９】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アミノカルボニルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたアミノカルボニル基をいう。アミノカルボニルアルキルの代表例には、2-アミノ-2-オキソエチル、2-(ベンジルアミノ)-2-オキソエチル、2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル、4-アミノ-4-オキソブチルおよび4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５０】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香環、たとえばフェニルまたはビフェニル、特にフェニルまたは複数の縮合環系を有する炭素環式の基であって、式中少なくとも1つの環が、芳香族、たとえば1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびフルオレニル、特に1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチルまたはインダニルである基をいう。アリール基は、任意に、個々におよび独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシ）、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロおよびその他、さらに特にフェニルカルボニルのようなアリールカルボニルなどから選択される1つまたは複数の官能基で置換されていてもよい。
【００５１】
R7および／またはR8が「アリール」を表す場合、本用語は、好ましくは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニル、ラジカルを表し（前記ラジカルは、任意にハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、フェニル-アルキルもしくはフェニル-カルボニルによって一置換されているか；または独立してハロゲン、アルコキシおよびフェニルから選択される置換基で二置換されている）；および最も好ましくは、任意にハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、フェニル-アルキルもしくはフェニル-カルボニルによって一置換されているフェニル；独立してハロゲン、アルコキシおよびフェニルから選択される置換基で二置換されたフェニル；またはナフチルを表す。
【００５２】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アリールアルケニル」という用語は、アルケニル基を介して親分子部分に付加されたアリール基をいう。アリール基は、特にアリール基のために先に定義したように、非置換であっても、または置換されていてもよい。アリールアルケニルの代表例には、2-フェニルエテニル、3-フェニルプロペン-2-イルおよび2-ナフト-2-イルエテニルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５３】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アリール-アルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に付加されたアリール基をいう。アリール基は、特にアリール基のために先に定義されるように、非置換であっても、または置換されていてもよい。アリール-アルコキシの代表例には、2-フェニルエトキシ、5-フェニルペンチルオキシおよび3-ナフト-2-イルプロポキシを含むが、これらに限定されるわけではない。R6が「アリール-アルコキシ」である場合、本用語は、好ましくはベンジルオキシまたは1-フェニル-エトキシを表す。
【００５４】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アリールアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたアリール基をいう。アリール基は、特にアリール基のために先に定義したように、非置換であっても、または置換されていてもよい。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピルおよび2-ナフト-2-イルエチル、特にベンジル、フェニルエチル、フェニル-プロピル、1-フェニル-エチル、2-フェニル-エチル、ジフェニルメチル、4-ペニル-ベンジル、3,4-ジクロロ-ベンジル、2,4-ジクロロ-ベンジル、ジフルオロメトキシ-ベンジル、2-クロロ-ベンジル、4-クロロ-ベンジル、2-メチルスルファニル-ベンジル、2-フルオロ-ベンジル、3-フルオロ-ベンジル、4-フルオロ-ベンジル、2-トリフルオロメチル-ベンジル、3-トリフルオロメチル-ベンジル、2,4-ジフルオロ-ベンジル、2,5-ジフルオロ-ベンジル、2,6-ジフルオロ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル-(2-フルオロ-フェニル)-エチル-(3-フルオロ-フェニル)-エチル-(4-フルオロ-フェニル)-エチル-(4-クロロ-フェニル)-エチル-(2,6-ジクロロ-フェニル)-エチル、ナフタレン-1-イルメチルおよび2,2-ジフェニル-エチルなどを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５５】
R7および／またはR8が「アリール-アルキル」を表す場合、本用語は、好ましくは任意にアルキル部分がフェニルによって置換されたか、もしくは任意にフェニル環がメチレンジオキシによって置換されたフェニル-アルキル；ハロゲンによって二置換されたか、もしくはハロゲン、-CF3、-OCHF2、アルキルもしくはアルキルスルファニルによって一置換されたフェニル-アルキル；またはナフチル-アルキルを表す。
【００５６】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素橋を介して親分子部分に付加されたアリール基をいう。アリール基は、特にアリール基のために先に定義したように、非置換であっても、または置換されていてもよい。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、3-ブロモフェノキシ、4-クロロフェノキシ、4-メチルフェノキシおよび3,4-ジメトキシフェノキシを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００５７】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「カルバモイル」という用語は、-C（O）NReRf基をいう。ReおよびRfは、それぞれ個々に、および独立して水素、アルキル、アリールアルキル、その他から選択される置換基である。
【００５８】
同様に、本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「チオカルバモイル」という用語は、-C（S）NReRf基をいう。
【００５９】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「カルボニル」という用語は-C（O)-基をいう。
【００６０】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「カルボキシ」という用語は、-CO2H基をいう。
【００６１】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「カルボキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたカルボキシ基をいう。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、2-カルボキシエチルおよび3-カルボキシプロピルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００６２】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「シアノ」という用語は、-C≡N基をいう。
【００６３】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「シアノアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたシアノ基をいう。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、2-シアノエチルおよび3-シアノプロピル、特に2-シアノエチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００６４】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「シクロアルキル」という用語は、任意にそれぞれ個々に、および独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、その他から選択される1つまたは複数の基で置換された、3〜10炭素原子を含む飽和した環状炭化水素部分をいう。シクロアルキルの代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、特にシクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されるわけではない。多環式シクロアルキル基において、遠位の環の1つは、芳香族、たとえば1-インダニル、2-インダニル、テトラヒドロナフチル、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン-7-イル、その他であってもよい。R7および／またはR8が「シクロアルキル」を表す場合、本用語は、好ましくはシクロペンチルラジカルまたはシクロヘキシルラジカルを表し、前記ラジカル、特にシクロヘキシルラジカルは、環状化したベンゼン環で任意に置換されている。
【００６５】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」という用語は、それぞれ、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合を含む不飽和環状炭化水素部分をいう。このような部分は、シクロアルキル基のために先に論議したように、任意に1つまたは複数の基で置換してもよい。
【００６６】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ホルミル」という用語は、-C（O）H基をいう。
【００６７】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ホルミルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたホルミル基をいう。ホルミルアルキルの代表例には、ホルミルメチルおよび2-ホルミルエチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００６８】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素をいう。
【００６９】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基をいう。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、2-フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび2-クロロ-3-フルオロペンチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７０】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基をいう。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、2-フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよび5-フルオロエトキシを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７１】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ヘテロシクリル」という用語は、15環原子までを含み、これらの少なくとも1つは、独立して窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子である単環式系、二環式系または多環式系をいう。環系は、飽和していても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族、一または二環式であってもよい。ヘテロシクリルの代表例には、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ベンズイミダゾリル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、キノリニルおよびキナゾリニルを含むが、これらに限定されるわけではない。定義されたヘテロシクリル部分は、任意に、それぞれ個々におよび独立してアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル-(ジアリール）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロその他から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい。
【００７２】
R7およびR8が、それらが付着する窒素原子と共に、複素環式5、6、7または8員の環系を形成する場合、この環系は、飽和したか、部分的に飽和したか、または不飽和の、好ましくは飽和したか、または部分的に飽和していてもよく（部分的に飽和したとは、好ましくは1つの二重結合が存在することを意味する）、および好ましくは、ヘテロ原子が窒素から選択される1つもしくは2つの環を含み、環系は、任意に式Iについて定義したように置換されている。好ましくは、環系は、任意に（i）1つもしくは2つの環状化したベンゼン環であって、ベンゼン環が非置換であるか、もしくは独立してアルコキシおよび-CF3から選択される1つもしくは2つの置換基で置換されたベンゼン環-(ii）ハロゲンで置換された一置換されたフェニル環；または（iii）アルキル部分がフェニルで置換されているフェニル-アルキルで置換されている。
【００７３】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロシクリルの特例であり少なくとも1つの複素環式環が芳香族である、一もしくは二環式の、または多環式の芳香環系をいう。
【００７４】
「飽和したヘテロシクリル」という用語は、「ヘテロシクリル」のもう一つの特別な場合であり、「ヘテロシクリル」について上で記載したとおりの飽和した環をいう。
【００７５】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ヘテロシクリルアルケニル」という用語は、アルケニル基を介して親分子部分に付加されたヘテロシクリル基をいう。ヘテロシクリルアルケニルの代表例には、2-ピリド-3-イルエテニル、3-キノリン-3-イルプロペン-2-イルおよび5-ピリド-4-イルペンテン-4-イルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７６】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に付加されたヘテロシクリル基をいう。ヘテロシクリルアルコキシの代表例には、2-ピリド-3-イルエトキシ、3-キノリン-3-イルプロポキシおよび5-ピリド-4-イルペンチルオキシを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７７】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたヘテロシクリル基をいう。ヘテロシクリルアルキルの代表例には、2-ピリド-3-イルメチルおよび2-ピリミジン-2-イルプロピルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７８】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、オキシ基を介して親分子部分に付加されたヘテロシクリル基をいう。ヘテロシクリルオキシの代表例は、ピリド-3-イルオキシおよびキノリン-3-イルオキシを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００７９】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、-OH基をいう。
【００８０】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも1つの水素原子がヒドロキシ基によって置換されたアルキル基をいう。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピルおよび2-エチル-4-ヒドロキシヘプチルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００８１】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「ニトロ」という用語は-NO2基をいう。
【００８２】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「オキソ」という用語は、=O基をいう。
【００８３】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「オキシ」という用語は、-O-基をいう。
【００８４】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「メルカプト」および「チオール」という用語は、-SH基をいう。
【００８５】
本明細書において単独またはいずれかの組み合わせで使用される「チオ（同義語「スルフィニル」）、「スルフィニル」および「スルホニル」は、それぞれn= 0、1および2である-S（O）n基をいう。
【００８６】
本発明の範囲内において、他に示されない限り、式Iの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩には、シス-もしくはトランス異性体またはこれらの混合物および互変異性体を含む異性体形態が含まれ、その中に存在してもよく、およびその中に単離される。本発明のその他の化合物には、1つまたは複数の不斉炭素原子などの1つまたは複数のステレオジェニック中心または不斉中心を含んでいてもよく、したがって、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物、エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、エピマーおよび絶対立体化学の点から（R)--(S)-または（R,S)-配置されたものとして、好ましくは（R)-または（S)-配置で定義されるであろうその他の立体異性形態を生じてもよい。このような異性体は、当業者の知識の範囲内の方法によって、たとえばキラル合成もしくはキラル試薬を使用する立体化学的に制御された合成によって、またはクロマトグラフィーもしくは結晶化法などの古典的分離技術によって、またはたとえばエナンチオマー的に純粋なキラル酸と、もしくはエナンチオマー的に純粋なキラル塩基との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、もしくはクロマトグラフィーによって、たとえばキラル配位子で修飾されたクロマトグラフィー材料を使用することなどによるなど当該技術分野において既知のその他の方法によって、得ることができる。さらに、本発明は、たとえばEまたはZ幾何異性体およびこれらの混合物を含む非対称に置換されたオレフィン二重結合のような、いずれかの幾何学的非対称中心を含む化合物をいう。一般に、式Iの化合物の純粋な異性体は、異性体の混合物よりも好ましい。
【００８７】
本発明において、式Iの化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用してもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的効果および特性を保持し、かつ生物学的に、または他に望ましくないわけではない相対的に非毒性の無機酸もしくは有機酸および無機塩基もしくは有機塩基付加塩をいう（たとえば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい）。
【００８８】
本発明の一定の化合物は、アミノ、アルキルアミノまたはアリールアミノなどの1つまたは複数の塩基性官能基を含むことができ、したがって、薬学的に許容される酸の付加塩を形成することができる。これらの酸付加塩は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸を含むが、これらに限定されるわけではない適切な量の無機酸；または酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、安息香酸、ケイ皮酸、サリチル酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸もしくはその他の酸性有機化合物を含むが、これらに限定されるわけではない適切な量の有機酸と共に、式Iの親化合物から適切な溶媒中にて標準的方法によって製造されるであろう。
【００８９】
一方、本発明の一定の化合物は、1つまたは複数の酸性官能基を含んでいてもよく、したがって、薬学的に許容される塩基付加塩を形成することができる。これらの塩は、適切な量の、通常は化学量論的比率で、適切な陽イオンを含んだ水酸化物、カルボナートまたはアルコキシドなどのアルカリ性試薬を適切な溶媒中の遊離酸に添加することによって製造することができる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム、さらに亜鉛塩その他を含むが、これらに限定されるわけではない。有機塩基に由来する好ましい塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、N-エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、その他などの、一級、二級および三級アミン、置換アミン、環状アミンの塩、並びに塩基性イオン交換樹脂を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００９０】
また、酸性および塩基性基を含む本発明の化合物は、内部塩（双性イオン）を形成することができる。
【００９１】
単離または精製目的のためには、薬学的に容認されない塩、たとえば過塩素酸塩、ピコリン酸塩、ピクリン酸塩、その他を使用することもできる。治療的使用のためには、医薬品製剤の形態で適用できる場合には、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され、したがって、これらが好ましい。
【００９２】
式Iの一定の化合物（これらの塩を含む）は、たとえば水和された形態などの溶媒和された形態並びに溶媒和されていない形態で存在してもよく、またはこれらの結晶は、たとえば結晶化のために使用した溶媒を含んでいてもよい。異なる結晶形が存在してもよい。本発明は、全てのこのような溶媒和された形態並びに溶媒和されていない形態を包含する。
【００９３】
本発明は、式Iの親化合物のプロドラッグ誘導体にも関する。「プロドラッグ」という用語は、たとえば、血中もしくは細胞内においてそれらが加溶媒分解または酵素的分解を受けたときに、インビボにおいて生理学的条件下でその治療的に活性な形態に変換されるであろう薬物の薬理学的に不活性な前駆体をいう-(Bundgard H., in Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam-(1985)； Silverman R. B., in The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA-(1992)； Higuchi T. et al., "Pro-drug as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14）。また、「プロドラッグ」という用語は、哺乳類に投与されたときにインビボで活性な親化合物を放出するいずれの共有結合性に結合する担体をも含む。化合物のプロドラッグ修飾は、哺乳類生物体において溶解度、生物学的利用能、吸収、組織適合性、組織分布または遅延性放出の利点を提供することが多い。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する式Iの化合物のバリエーションまたは誘導体、たとえば薬学的に許容されるエステルまたはアミドである。このような基は、酵素的もしくは非酵素的に、または加水分解的に切断して、活性な親化合物の遊離ヒドロキシ基、カルボキシ基またはアミノ基にすることができる。もう一つの態様において、プロドラッグは、インビボで治療的化合物に酸化される還元型、たとえばスルホナートもしくはサルフェートに酸化されるチオールまたはカルボン酸に酸化されるアルコールである。
【００９４】
さらに、式Iの化合物の薬学的に許容されるエステルは、本発明の範囲内に含まれる。「薬学的に許容されるエステル」という用語は、親化合物の比較的無毒のエステル化された生成物をいう。これらのエステルは、化合物の最終的単離および精製の間にインサイチューで、またはその遊離酸もしくはヒドロキシル形態の精製した化合物を適切なエステル化薬と別々に反応させることによって製造することができる。カルボン酸は、触媒の存在下におけるアルコールでの処置を経てエステルに変換することができる。ヒドロキシルを含む誘導体は、アルカノイルハライドなどのエステル化薬での処置を経てエステルに変換することができる。本用語には、生理学的条件下で溶媒和させることができる低級炭化水素基、たとえばアルキルエステル、好ましくはメチル、エチルおよびプロピルエステル、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルその他をさらに含む（たとえば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい）。
【００９５】
本発明の化合物は、有用な、特に薬理学的に有用な特性を有する。これらは、CRTH2受容体に対する内因性PGD2の効果を特異的にアンタゴナイズすることができ、ヒトおよびその他の哺乳類において、アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、皮膚炎、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食事性アレルギー、全身性肥満細胞障害、アナフィラキシーショック、じんま疹、湿疹、そう痒、炎症、虚血-再灌流傷害、脳血管障害、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、チャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎を含む好酸球関連疾患、並びに好塩基球性白血病および好塩基球増加症を含む好塩基球関連疾患を含む慢性および急性アレルギー性免疫不全の予防および／または治療のために使用してもよい。
【００９６】
本発明の化合物または医薬組成物は、アレルギー性喘息、鼻炎、COPD、皮膚炎、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎などの慢性および急性アレルギー性／免疫不全の予防および／または治療のための薬物（医薬）または治療薬として使用してもよい。
【００９７】
もう一つの側面において、式Iの化合物は、CRTH2受容体の阻害を含む試験またはアッセイ法における標準化合物または参照化合物として使用してもよい。このような化合物は、たとえば薬学的研究において、開発中の新たなアッセイ法またはプロトコルがCRTH2活性に関連していたときに、参照、品質規格または対照として使用するために市販することができる。
【００９８】
上述したように、式Iの化合物またはこれらの塩もしくはプロドラッグは、CRTH2受容体のPGD2活性化をアンタゴナイズする。このような化合物の生物学的効果は、種々のインビトロ、エキソビボおよびインビボでのアッセイ法で試験してもよい。
【００９９】
式Iの化合物がCRTH2受容体に対して結合する能力は、Sawyer N. et al., Br. J. Pharmacol., 2002, 137, 1163-1172に記述されたものと同様の方法によって、および実験部分に後述した方法によって測定してもよい。
【０１００】
この種のアッセイ法では、式Iの試験化合物で0.001〜10μMの範囲のIC50値（すなわち、相互作用の最大半減の阻害が見いだされる濃度）、好ましくは1μMを下回る値、特に0.05μMを下回る値が見いだされる。この試験で決定される例示的IC50値は、下記の表4に示してある。
【０１０１】
化合物処置後の細胞内カルシウム濃度のレベルの変化を検出するために、ヒトCRTH2受容体を発現する細胞での機能的アッセイ法を使用してもよい。化合物の添加後、細胞をPGD2に曝露する。蛍光イメージングプレートリーダー-(FLIPR（商標）, Molecular Devices, Sunnyvale, California）蛍光発光を両方の添加の間に記録し、PGD2添加後の基底レベルを上回る発光ピーク値をエクスポートして、低対照（PGD2なし）および高対照（活性化合物なし）に対して規準化した。残存活性の相対値を使用して、単一部位に対するデータを式（A+（（BA)-(1+（（C／x）^D））））の4パラメーターのロジスティックS字形用量応答曲線に対してカーブフィッティングすることによってIC50値を決定した。
【０１０２】
化合物がPGD2で誘導されるCRTH2活性化を経た細胞内カルシウムレベルの変化を阻害する能力は、当業者に既知の方法によって、または実験部分において後述した方法によって測定してもよい。
【０１０３】
本アッセイ法では、式Iの試験化合物で0.001〜10μMの範囲のIC50値（すなわち、残存活性が50%である化合物の濃度）、好ましくは0.05μMを下回る値が見いだされる。この試験で決定される例示的IC50値は、下記の表5に示してある。
【０１０４】
これらのアッセイ法の結果は、本発明がPGD2受容体の機能的アンタゴニストを提供することを明瞭に証明する。
【０１０５】
先に論議した生物学的研究に基づいて、本発明による式Iの化合物は、アレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、皮膚炎、炎症性腸疾患およびリウマチ様関節炎などの慢性および急性のアレルギー性／免疫不全に対して治療有効性を示すであろう。
【０１０６】
式Iの化合物、これらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグは、純粋な形態で単独で、または1つもしくは複数のその他の治療薬と組み合わせることができ、可能性のある組み合わせ療法では、固定された組み合わせか、または本発明の化合物および1つもしくは複数のその他の治療薬の投与が交互にもしくは互いに独立して与えられるか、または固定された組み合わせと1つもしくは複数のその他の治療薬との組み合わせ投与の形態をとる。式Iの化合物は、その上、または加えて、特にその他の炎症性疾患と組み合わせて、慢性および急性アレルギー性障害もしくは免疫不全の予防および／または治療のために投与することができる。長期療法も同様に可能であり、上記のようにその他の治療ストラテジーと関連して補助療法も同様である。その他の可能性のある治療は、たとえば危険な状態にある患者における予防療法である。
【０１０７】
本発明は、式Iの化合物を含む医薬組成物に、治療における、より幅広い本発明の側面において上述の疾患の予防的処置または治療方法におけるこれらの使用に、前記使用のための化合物に、および医薬品製剤（医薬）の製造に関する。
【０１０８】
本発明の薬学的に許容される化合物は、たとえば、活性成分の有効量を、有意な量の1つまたは複数の無機、有機、固体もしくは液体の薬学的に許容される担体と共に、またはとの混合物中に含む医薬組成物の製造のために使用してもよい。
【０１０９】
また、本発明は、または、PGD2とCRTH2受容体の相互作用の遮断に応答する疾患の治療のために、またはより広い本発明の側面において、の予防（すなわち、に対する予防）のために、温血動物、特にヒトに（温血動物、特にヒトに由来する細胞もしくは株化細胞に）投与するために適した、前記阻害のために有効な式Iの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの量と少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
本発明に従った医薬組成物は、温血動物、特にヒトに対する経鼻、頬側、直腸、経腸などの経皮投与または特に経口投与、および筋肉内、静脈内もしくは皮下などの非経口投与、硝子体内、胸骨内、注射または輸液のためのものである。このような組成物には、薬学的に活性な成分の有効な用量を単独で、または薬学的に許容される担体の有意な量と共に含む。活性成分の投薬量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、治療される疾患、並びに投与様式に依存する。
【０１１１】
また、本発明は、先に述べた病状、特にPGD2とCRTH2受容体の相互作用の遮断に応答する疾患、特にアレルギー性喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、皮膚炎、炎症性腸疾患およびリウマチ様関節炎の治療のためのプロセスまたは方法に関する。したがって、または特に、式Iの化合物またはこれらの塩もしくはプロドラッグは、医薬組成物の形態で投与することができる。
【０１１２】
約70kgの体重の温血動物、たとえばヒトに投与される用量は、好ましくは1〜3回の一回用量に分けて（これは、たとえば同一サイズであってもよい）、1日あたり一人につき好ましくは約3mg〜約3000mg、より好ましくは約10mg〜1000mgである。実際に投与される化合物の量は、たとえば、典型的には、治療される状態、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、重量および反応、患者の症候の重症度、その他を含む関連した環境に照らして医師によって決定され、子供は、通常成人用量の半分を受ける。
【０１１３】
医薬組成物には、およそ1%〜およそ95%、好ましくはおよそ20%〜およそ90%の活性成分を含む。本発明に従った医薬組成物は、たとえばコーティングされ、およびコーティングされてない錠剤、丸剤、アンプル、バイアル、坐薬、ドラゼーまたはカプセルなどの単位剤形であってもよい。さらなる剤形には、たとえば軟膏、クリーム、ペースト、乳剤、泡、咀嚼ガム、チンキ、口紅、滴、スプレーもしくはエアロゾル、シロップもしくはエリキシル、分散、経皮パッチもしくはパッド、または能力が持続されて化合物を放出する硝子体内の装置を経て、その他がある。例には、活性成分を約0.05g〜約1.0g含むカプセルがある。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の様式で、たとえば従来の混合法、顆粒化法、コーティング法、溶解法、凍結乾燥法または調合法によって製造される。
【０１１５】
活性成分を単独で、または担体、たとえばマンニトールと共に含む活性成分の溶液、さらに懸濁液、および特に等張性水溶液または懸濁液は、好ましくは、それが可能であれば、たとえば凍結乾燥された組成物の場合に、このような溶液または懸濁液を使用前に作製するために使用される。医薬組成物は、滅菌されていてもよく、および／または賦形剤、たとえば防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液を含んでいてもよく、それ自体既知の様式で、たとえば従来の溶解法または凍結乾燥法によって製造される。前記溶液または懸濁液には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの粘性増加物質を含んでいてもよい。
【０１１６】
油中懸濁液には、油成分として注射目的のための慣習的な野菜油、合成油または半合成油を含む。したがって、これらは、必要に応じて抗酸化剤、たとえばビタミンE、β-カロテンまたは3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシトルエンの添加を伴った、酸成分として、8〜22、特に12〜22炭素原子を有する長鎖脂肪酸、たとえばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、たとえばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体の脂肪酸エステルを言及するであろう。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、6炭素原子までを有し、モノ-またはポリ-ヒドロキシ（たとえばモノ-、ジ-またはトリヒドロキシアルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはこれらの異性体、しかし特にグリコールおよびグリセロールである。したがって、以下の脂肪酸エステルの例は：オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、「Labrafil M2375」（ポリオキシエチレングリセロールトリオレアート, Gattefosse、Paris）、「Miglyol 812」（C8〜C12の鎖長をもつ飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huls AG, Germany）、しかし特に、綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびより特別に落花生油などの植物油を言及する。
【０１１７】
注射または輸液組成物は、無菌条件下にて慣習的様式で製造され、また、これらは、組成物をアンプルまたはバイアルに導入し、および容器を封着するように適用される。
【０１１８】
経口投与のための医薬組成物は、活性成分を固体担体と合わせて、必要に応じて生じる混合物を顆粒化して、必要に応じて、または必要ならば、適切な賦形剤を錠剤、ドラゼーコアまたはカプセルに添加後、混合物を加工することによって得た。これらをプラスチック担体に取り込んで、活性成分を定量で拡散または放出させることも可能である。
【０１１９】
適切な担体は、特に、糖、たとえば乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース標品および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムなどの充填剤、並びにたとえばトウモロコシ、コムギ、米またはジャガイモデンプンを使用するデンプンのり、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、および／または必要に応じて、上述のデンプンおよび／またはカルボキシメチルデンプン、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのこれらの塩などの崩壊薬である。賦形剤は、特に滑沢剤および潤滑剤、たとえばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールなどのこれらの塩である。ドラゼーコアは、適切な、任意に腸溶コーティング（この場合、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを含んでいてもよい濃縮糖液が使用される）もしくは適切な有機溶媒中のコーティング溶液と共に、または腸溶コーティング、フタル酸エチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適切なセルロース標品の溶液の製造のために、提供される。カプセルは、ゼラチンで、およびゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とでできた軟らかい密封カプセルでできた乾燥充填カプセルである。乾燥充填カプセルは、顆粒の形態で、たとえば乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と共に、および必要に応じて安定剤と共に活性成分を含んでいてもよい。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコールなどの適切な油賦形剤に溶解され、または懸濁され、また安定剤および／または抗菌薬を添加することもできる。たとえば同定目的のためは、または異なる活性成分の用量を示すために、染料または色素を錠剤もしくはドラゼーコーティングまたはカプセルケーシングに添加してもよい。
【０１２０】
非経口投与のためには、水溶性形態の、たとえば水溶性塩または粘性増加物質および安定剤を含む水性注射懸濁液の活性成分の水溶液も特に適している。活性成分は、任意に賦形剤と共に、また凍結乾燥形態であることができ、非経口投与前に溶媒を添加することによって溶液にすることができる。
【０１２１】
本発明のさらなる目的は、式Iの2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール化合物を製造するための方法である。本発明の式Iに従った化合物は、下記のスキーム1に概説した反応の一般的順序に従って製造することができる。また、得られた化合物は、それ自体既知の様式でこれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１２２】
本発明の化合物は、既知の方法（これまでに使用したか、または文献に記述された、例えば Larock R. C. in "Comprehensive organic transformations： a guide to functional group preparations", VCH publishers, 1999によって記述されたものを意味する）の適用または適応によって製造してもよい。
【０１２３】
以下に記述した反応において、これらが最終生成物において望まれる場合は反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を保護して、反応においてこれらの望まれないものが関与するのを回避する必要があるであろう。従来の保護基を標準的手腕に従って使用してもよく、たとえば、Greene T. W. and Wuts P. G. M. in "Protective groups in organic synthesis" Wiley-Interscience-(1999)を参照されたい。
【０１２４】
一般に、式Iの2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール化合物を確立するための重要な工程には、当業者に既知のFischerインドール反応を含む（たとえば、M. H. Block et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3509-3523）。このような反応において、式1のフェニルヒドラジン（式中、R1、R2、R3およびR4は、式Iについて定義したとおりであり、Aは、水素、CH2COOHまたはCH2COOアルキルを表す）を式2のシクロヘキサノン誘導体（式中、Bは、ヒドロキシまたはアルコキシを表し、R5は、式Iについて定義したとおりである）と、塩酸などの酸の存在下においてエタノールその他などの溶媒中にて、スキーム1において概説したとおりに凝縮させる。
【化２】
2008525426.tif 000003
スキーム1
【０１２５】
式5の化合物
【化３】
2008525426.tif 000004
は、式4の中間体
【化４】
2008525426.tif 000005
から、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシドその他などの塩基の存在下において、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式L-CH2CO2R（式中、Rは、アルキル基、好ましくはエチルまたはtert-ブチルを表し、Lは、脱離基である）のアルキル化試薬とのアルキル化反応で得られる。
【０１２６】
適切な脱離基Lは、ハロ、特にブロモもしくはクロロ、メシルオキシまたはトシルオキシなどである。好ましくは、式L-CH2CO2Rの化合物は、エチルブロモ酢酸である。
【０１２７】
式6の前駆体
【化５】
2008525426.tif 000006
（式中、R6'は、式Iについて先に定義した-NR7R8を表し、Rは、アルキルを表す）は、式7の中間体
【化６】
2008525426.tif 000007
を、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートその他などの標準的カップリング試薬により、塩基の存在下において式HNR7R8の一級もしくは二級アミンと縮合することによって；または
塩基の存在下において式8の対応する酸ハロゲン化物
【化７】
2008525426.tif 000008
（式中、Halは、ハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモを表す）を経て得られる。酸ハロゲン化物は、対応する酸を当業者に既知の条件下でハロゲン化試薬と反応することによって、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド、オキシ塩化リンまたはビス（トリクロロメチル）カルボナートの触媒の量の存在下において塩化オキサリルによって得られる。
【０１２８】
式9の前駆体
【化８】
2008525426.tif 000009
（式中、R6''は、アルコキシまたはアリール-アルコキシを表し、Rは、アルキルを表す）は、塩基の存在下において対応するカルボン酸を式X-R6''（式中、Xは、ハロゲンなどの脱離基、特にクロロもしくはブロモ；またはメシラートもしくはトシラートなどのアルキル-またはアリールスルホナートである）の試薬と縮合することによって得られる。
【０１２９】
式10
【化９】
2008525426.tif 000010
のCO2R基の加水分解を、たとえば水酸化ナトリウム水溶液もしくは水酸化リチウム水溶液；またはトリフルオロ酢酸もしくはトリフルオロ塩酸で処置することによって、ルーチンの手順を使用して行って、式Iの化合物を得る。
【０１３０】
式11の前駆体
【化１０】
2008525426.tif 000011
（式中、R6'''は、-NR7R8を表し、R7およびR8は、式Iについて先に定義したとおりである）は、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートその他などの標準的カップリング試薬により、塩基の存在下において式HNR7R8の一級もしくは二級アミンと縮合することによって；または、
塩基の存在下において対応する4-オキソ-シクロヘキサンカルボニルハライド、好ましくはクロライドまたはブロミドを経て得られる。酸ハロゲン化物は、当業者に既知の条件下で対応する酸をハロゲン化する試薬と反応することによって、好ましくは塩化オキサリルまたはオキシ塩化リンまたはビス（トリクロロメチル）カルボナートにによって得られる。
【０１３１】
上記式11の前駆体（式中、R6'''は、アルコキシ、またはアリール-アルコキシを表し、Rは、アルキルを表す）は、塩基の存在下において対応するカルボン酸を式X-R6'''（式中、Xは、ハロゲンなどの脱離基、特にクロロもしくはブロモ；またはメシラートもしくはトシラートなどのアルキル-またはアリールスルホナートである）の試薬と縮合することによって得られる。
【０１３２】
式12の4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸
【化１１】
2008525426.tif 000012
（式中、R5がアルキル（水素以外）である）は、既知の方法によって（たとえばJ. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 338-340）容易に到達できる。
【０１３３】
式13のフェニルヒドラジン
【化１２】
2008525426.tif 000013
は、対応するアニリンから開始する既知の方法に従って3工程で製造される：
（i）式L-CH2CO2R（式中、Rは、アルキル基、好ましくはエチルまたはtert.-ブチルを表し、Lは、エチル-ジイソプロピル-アミン、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert.-ブトキシドその他などの塩基の存在下において、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式4の化合物との反応において上記記載のとおりの脱離基である）のアルキル化試薬でのアルキル化。適切なLは、ハロ、特にブロモもしくはクロロ、メシルオキシまたはトシルオキシなどである-(好ましくは、式L-CH2CO2Rの化合物は、エチルブロモ酢酸である)-(ii）亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸アミルによる塩酸中でのニトロソ化-(iii）およびその後の酢酸中での亜鉛金属での還元。
【０１３４】
選択した反応条件下で不活性である有機溶媒が適切である。好ましい溶媒は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、2-メトキシ-2-メチル-プロパン、[1,4]ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは1,2-ジメトキシ-エタンなどのエーテル；またはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールもしくはtert-ブタノールなどのアルコール；またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油由来炭化水素、もしくはジクロロメタン、トリクロロ-メタン、テトラクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素などの炭化水素；または酢酸エチルなどのエステル；またはトリエチルアミン、4-メチル-モルホリン、ピリジン、その他などのアミン；並びにジメチルスルホキシド、N,N-ジメチル-ホルムアミド、N-メチル-ピロリドン、N,N-ジメチル-アセトアミド、ヘキサメチル-リン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンである。同様に、前述の溶媒の混合物も使用することができる。
【０１３５】
本明細書に記述した方法に使用される適切な塩基は、無機または有機の性質のものであることができる。好ましくは、アルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、たとえば水酸化バリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩、またはナトリウムもしくはカリウムメトキシド、エトキシドまたはtert-ブトキシドなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコキシド；または有機アミン、たとえばトリアルキル-(C1-C6)-アミン、トリエチルアミン、エチル-ジイソプロピルアミンか、または1,4-ジアザビシクロ[2.2.2)]オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン（DBU）、ピリジン、2,6-ルチジン、4-ジメチルアミノ-ピリジン、1-メチル-ピペリジンもしくは4-メチル-モルホリンなどの複素環式アミンなどである。さらにまた、ナトリウムなどのアルカリ金属または水素化ナトリウムなどのこれらの水素化物を使用することができる。上述の塩基は、制酸剤として使用することができる。
【０１３６】
適切なカップリング試薬、たとえばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド；またはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物もしくは2-エチル-5-フェニル-イソキサゾリウム-3-スルホナートのような1,2-オキサゾリウム化合物、並びに2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド（PPACA；プロパンホスホン酸環状無水物）またはイソ-ブチルクロロホルマートなどのアルキルクロロホルマート；または（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロリン酸（BOP）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート（TBTU）、N',N',N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-ウロニウム-ヘキサフルオロリン酸（HATU）およびその他；またはビス（トリクロロメチル）カルボナートもしくはジフェニルホスホロアミダートまたはメタンスルホニルクロリド；トリエチルアミンなど塩基の存在下において示された場合、または4-エチル-モルホリンまたは4-メチル-ピペリジンまたはエチル-ジイソプロピル-アミンは、脱水試薬として作用する。
【０１３７】
本発明の詳細な態様を以下の実施例に記述してあり、これらは、本発明をいかなる形であれその範囲を限定することなく、さらに詳細に例証するのに役に立つ。
【実施例】
【０１３８】
実験部分：
略語（本明細書に使用されるもの）：
AcOH  酢酸
BSA  ウシ血清アルブミン
calcd  計算
CH2Cl2  ジクロロメタン
CDCl3  重水素化のクロロホルム
conc.  濃縮された
DIEA  エチル-ジイソプロピル-アミン
DMAP  4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDTA  エチレンジアミン四酢酸
ESI-MS  エレクトロスプレーイオン化−質量分析
Et  エチル
EtOA  酢酸エチル
EtOH  エタノール
Ex.  実施例
FLIPR  蛍光イメージングプレートリーダー
g  グラム
h  時間
HBSS  ハンクス液
HEPES  4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-エタンスルホン酸
H2O  水
HCl  塩酸
HPLC  高性能液体クロマトグラフィー
H2SO4  硫酸
k  キロ
K2CO3  炭酸カリウム
KH2PO4  リン酸二水素カリウム
KOtBu  カリウムtert-ブトキシド
l  リットル
LC  液体クロマトグラフィー
μ  マイクロ
m  ミリ
M  モル
MeOH  メタノール
min  分
mol  モル
MS  質量分析
MW  分子量
N  溶液の規定度
NaH  水素化ナトリウム
NaCl  塩化ナトリウム
NaHCO3  炭酸水素ナトリウム
Na2CO3  炭酸ナトリウム
NaNO2  亜硝酸ナトリウム
NaOAc  酢酸ナトリウム
NaOH  水酸化ナトリウム
Na2SO4  硫酸ナトリウム
tR  保持時間
rt  室温
THF  テトラヒドロフラン
TBME  tert-ブチルメチルエーテル
TFA  トリフルオロ酢酸
【０１３９】
化学
一般的な所見：
全ての溶媒および試薬は、特に明記しない限り、市販の供与源から得られるものが使用される。出発原料は、市販の供与源から得られるか、または標準的文献手順を使用して合成される。
【０１４０】
温度は、度摂氏（℃）で示してある。特に明記しない限り、反応は、室温（rt）にて生じる。
【０１４１】
混合物では、他に示されない限り、溶媒または溶出剤または液体状態の試薬混合物の部分の関係は、体積関係（v/v）で示してある。
【０１４２】
調製用キラル分離は、Dinoex P580二連ポンプおよびフォトダイオードアレイ検出器Dionex PDA-100を備えたHPLC機器で、Daicel Chiralcel ODカラム（20×250mm、10μm）を使用して、EtOH（溶出剤A）およびヘキサン（溶出剤B）、流動時間30分；流速10ml/分、220nmでの検出を使用する定組成溶離条件（% B）下で行う。化合物は、充填前にEtOHに溶解する。
【０１４３】
HPLC／MS解析（LC-1からLC-4）は、Waters 996 フォトダイオードアレイ検出器およびMicromass ZQ（商標）Waters質量分析計（電子スプレーイオン化）を備えたWaters 2795 Agilent HPLC機器で200-400nmの検出か、または、Dionex P580二連ポンプ、Dionex PDA-100フォトダイオードアレイ検出器およびFinnigan AQA質量分析計（LC-5）を備えたAgilent 1100系で行われる。
【０１４４】
-LC1：Waters Xterra（商標）MS C18カラム（2.1×50mm、5μm）での解析HPLC。水／0.06%ギ酸（A）およびアセトニトリル／0.06%ギ酸（B）、2分にわたって5%〜95%のB；流速0.75ml/分の直線勾配。
【０１４５】
-LC-2：Waters Xterra（商標）MS C18カラム（4.6×50mm、5μm）での解析HPLC。水／0.06%ギ酸（A）およびアセトニトリル／0.06%ギ酸（B）、1分にわたって5%〜95%のB；流速3ml/分の直線勾配。
【０１４６】
-LC-3：GromSil MS C18カラム（2.1×50mm、5μm、Waters）での解析HPLC。水／0.06%ギ酸（A）およびアセトニトリル／0.06%ギ酸（B）、6分にわたって5%〜95%のB；流速0.25ml/分の直線勾配。
【０１４７】
-LC-4：Zorbax Sb-水溶液カラム（4.6×50mm、5μm）での解析HPLC：水／0.06%のギ酸（A）およびアセトニトリル／0.06%ギ酸（B）、1分にわたって5%〜95%のB；流速3ml/分の直線勾配。
【０１４８】
-LC-5：Zorbax Sb-水溶液カラム（50×4.6mm、5μm）での解析HPLC：水／0.04%トリフルオロ酢酸（A）およびアセトニトリル（B）、1分にわたって5%〜95%のB；流速4.5ml/分の直線勾配、210、220、230、254および280nmの検出。
【０１４９】
-LC-6：解析キラルHPLCは、Dinoex P580二連ポンプ、Dionex PDA-100フォトダイオードアレイ検出器およびJasco OR-1590キラル検出器を備えたHPLC機器で、Daicel Chiralcel ODカラム（4.6×250mm、10μm）を使用して、EtOH／0.1% TFA（溶出剤A）およびヘキサン（溶出剤B）、流動時間30分；流速0.8ml/分、210nmでの検出を使用する定組成溶離条件（75%B）下で行う。
【０１５０】
-LC-7：解析キラルHPLCは、Dinoex P580二連ポンプ、Dionex PDA-100フォトダイオードアレイ検出器およびJasco OR-1590キラル検出器を備えたHPLC機器で、Daicel ChiralPak IAカラム（4.6×250mm、5μm）を使用して、EtOH／0.1% TFA（溶出剤A）およびヘキサン（溶出剤B）、流動時間40分；流速1.0ml/分、220nmでの検出を使用する定組成溶離条件（75%B）下で行う。
【０１５１】
-LC-8：解析キラルHPLCは、Dinoex P580二連ポンプ、フォトダイオードアレイ検出器Dionex PDA-100、Jasco OR-1590キラル検出器および旋光計を備えたHPLC機器で、Daicel ChiralPak IAカラム（4.6×250mm、5μm）を使用して、EtOH + 1% TFA（溶出剤A）およびヘキサン（溶出剤B）、流動時間20分；流速0.8ml/分、210nmでの検出を使用する定組成溶離条件（75%B）下で行う。
【０１５２】
-LC-9：解析キラルHPLCは、Dinoex P580二連ポンプ、フォトダイオードアレイ検出器Dionex PDA-100、Jasco OR-1590キラル検出器および旋光計を備えたHPLC機器で、Daicel ChiralPak IAカラム（4.6×250mm、5μm）を使用して、EtOH + 1% TFA（溶出剤A）およびヘキサン（溶出剤B）、流動時間20分；流速0.8ml/分、210nmでの検出を使用する定組成溶離条件（80%B）下で行う。
【０１５３】
キラル化合物の旋光は、Jasco P-1030旋光計でエタノール性溶液中において20℃にて測定する。
【０１５４】
1H NMRスペクトルは、Varian Mercury 300VX FT-NMR分光計で記録する。
【０１５５】
化学シフト（δ）は、NMR溶媒の不完全な重水素化から生じる陽子共鳴と比較して、百万分率（ppm）で報告してあり、たとえばジメチルスルホキシドについてδ（H）2.49ppm、クロロホルムについてδ（H）7.24ppm。
【０１５６】
中間体1.1：
9-エトキシカルボニルメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
方法A
a）2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸（4.05g、28.5mmol）および塩酸フェニルヒドラジン（4.12g、28.5mmol）のEtOH（200ml）溶液の混合物を還流にて3時間撹拌する。次いで、溶媒を蒸発させて、残渣を煮沸トルエンに溶解する。沈殿する塩化アンモニウムを濾過し、透明な濾液を室温に冷却する。生じる沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させ（tried）、84%の収率で白色固体（5.16g）として純粋な副題化合物を得る。tR（LC-3）2.21分；ESI-MS（陽イオン）：m/z 216.30[M+H]+（C13H13NO2について算出215.09）。1H-NMR-(CDCl3）： 2.01-(m, 1H）； 2.28-(m, 1H）； 2.83-(m, 4H）； 3.04-(dd, J=14.8 Hz, 4.7 Hz, 1H）； 7.02-(m, 2H）； 7.19-(d, J=7.2 Hz, 1H）； 7.38-(d, J=7.0 Hz, 1H）； 7.63-(s br, 1H）。
【０１５７】
4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸
D. Wustrow et al.-(J. Med. Chem. 1998, 41, 760-771）によって記述された方法に従って、副題化合物は、エチル4-オキソ-シクロヘキサンカルボキシラートから74%の収率で白色固体として得られる。1H-NMR-(CDCl3）： 1.72-(m, 2H）； 2.02-(m, 2H）； 2.17-(m, 2H）； 2.32-(m, 2H）； 2.64-(m, 1H）； 12.2-(s, 1H）。
【０１５８】
b）9-エトキシカルボニルメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸（0.40g、1.86mmol）の乾燥DMF（4ml）溶液の撹拌溶液に、NaH（0.16g、4.1mmol、鉱油中60%）を一部に添加する。気体発生が終わった後、反応混合物を攪拌しながら室温にて1時間保持する。次いで、ブロモ酢酸エチル（0.21ml、1.9mmol）を添加し、攪拌を一晩続ける。飽和KH2PO4溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、H2Oおよび鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（ヘキサン／EtOAc 3：1）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、61%の収率でオフホワイトの固体（0.34mg）として純粋な表題化合物を得る。tR（LC-3）2.05分；ESI-MS（陽イオン）：m/z 324.15 [M+Na]+（C17H19NO4について算出301.13）。1H-NMR-(DMSO-d6）： 1.13-(t, J=7.0 Hz, 3H）； 1.79-(m, 1H）； 2.14-(m, 1H）； 2.64-(m, 4H）； 2.86-(dd, J=14.3 Hz, 4.8 Hz, 1H）； 4.05-(q, J=7.0 Hz, 2H）； 4.88-(s, 2H）； 6.90-(dd, J=7.6 Hz, 7.0 Hz, 1H）； 6.97-(dd, J=7.6 Hz, 7.0 Hz, 1H）； 7.23-(d, J=8.1 Hz, 1H）； 7.3-(d, J=6.8 Hz, 1H）； 12.08-(s br, 1H）。
【０１５９】
方法B
エチル（N-フェニル-ヒドラジノ)-アセテート塩酸塩（2.3g、10mmol）および4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸（1.42g、10mmol）の氷AcOH（20ml）溶液の混合物を70℃にて1時間撹拌する。懸濁液を室温に冷却させ、H2Oに注いで、1時間撹拌する。生じる沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、高真空下で乾燥させて、93%の収率で白色固体（2.85g）として純粋な9-エトキシカルボニルメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸を得る。
【０１６０】
中間体1.2：
9-エトキシカルボニルメチル-6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
中間体1.2は、フェニルヒドラジン（方法A）の代わりに（4-フルオロ-フェニル)-ヒドラジンを、またはエチル（N-フェニル-ヒドラジノ)-アセテート塩酸塩（方法B）の代わりにエチル[N-(4-フルオロ-フェニル)-ヒドラジノ]-アセテート塩酸塩を使用して中間体1.1について記述された手順と同様に製造する。
【０１６１】
ラセミの9-エトキシカルボニルメチル-6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸を、それぞれのジアステレオマー塩を形成するキラル塩基によるキラル結晶化技術を適用することによって、それぞれエナンチオマー的に純粋な中間体1.2.1および1.2.2に分解する。
【０１６２】
中間体1.2.1：
-(+)-9-エトキシカルボニルメチル-6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
ラセミの9-エトキシカルボニルメチル-6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸（15.0g、47.0mmol）のEtOAc（250ml）溶液を還流まで加熱し、S（-)-α-メチルベンジルアミン（2.99ml、23.5mmol）で処置する。透明溶液を室温に冷却し、形成された結晶を濾過によって収集する。EtOAcからの再結晶を4回繰り返す（2×250ml、200mlおよび175ml）。最終結晶画分をEtOAcに溶解し、1N HClで抽出し、水で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させてエナンチオマー過剰率（ee）＞96%でベージュ結晶質固体として表題化合物を送達する。tR-(LC-7） 23.65min； αD=+33.5232°, +/- 0.0215°（20℃エタノール溶液）。
【０１６３】
中間体1.2.2：
-(-)-9-エトキシカルボニルメチル-6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
表題化合物は、R（+)-α-メチルベンジルアミンを使用して、中間体1.2.1のために記述した結晶化手順と同様に、ee＞96%で製造する：tR（LC-7）21.33min。
【０１６４】
中間体1.3：
9-エトキシカルボニルメチル-8-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
中間体1.3は、フェニルヒドラジン（方法A）の代わりに（2-クロロ-フェニル)-ヒドラジンまたはエチル（N-フェニル-ヒドラジノ)-アセテート塩酸塩（方法B）の代わりにエチル[N-(2-クロロ-フェニル)-ヒドラジノ]-アセテート塩酸塩または方法C（下記に記述した）を使用して、中間体1.1について記述した手順と同様に製造することができる。
【０１６５】
方法C
a）8-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸（3.1g、21.7mmol）および2-クロロフェニルヒドラジンハイドロクロライド（4.0g、21.7mmol）の氷酢酸（740ml）溶液の混合物を還流にて3時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、水を残渣に添加する。生じる沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、83%の収率で褐色がかった固体（4.5g）として副題化合物を得た。tR-(LC-5） 0.88分； ESI-MS（陽イオン）：m/z 250.14[M+H]+（C13H12NO2Clについて算出249.70）。1H-NMR-(DMSO-d6）： 1.75-(m, 1H）； 2.14-(m, 1H）； 2.62-(m, 5H）； 6.90-(t, J=7.9 Hz, 1H）； 7.02-(d, J=7.3 Hz, 1H）； 7.30-(d, J=7.6 Hz, 1H）； 7.92-(br s, 1H）； 10.9-(br s, 1H）。
【０１６６】
b）8-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸ベンジルエステル
粗製8-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸（4.45g、17.8mmol）およびセシウムカルボナート（2.90g、8.92mmol）のエタノール（150ml）および水（25ml）溶液の撹拌混合物を透明溶液が得られるまで（15分）還流する。次いで、溶媒を蒸発させて、乾燥残渣を乾燥DMFに溶解する。この溶液を、ベンジルブロミド（2.27ml、18.7mmol）で処置して45℃にて15分間撹拌する。生じる沈殿物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲル（ヘプタン／EtOAc 3：1）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、69%の収率で黄色がかった固体（4.2g）として純粋な表題化合物を送達する。tR-(LC-5）1.09min；ESI-MS-(陽イオン）：m/z 340.19[M+H]+（C20H18NO2Clについて算出339.82）。1H-NMR-(DMSO-d6）： 1.90-(m, 1H）； 2.19-(m, 1H）； 2.86-(m, 5H）； 5.13-(s, 2H）； 6.91-(t, J=7.6 Hz, 1H）； 7.04-(d, J=7.6 Hz, 1H）； 7.32-(m, 6H）； 11.0-(br s, 1H）。
【０１６７】
c）8-クロロ-9-エトキシカルボニルメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸ベンジルエステル
セシウムカルボナート（6.32g、19.2mmol）およびエチルブロモアセテート（1.16ml、10.2mmol）を8-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸ベンジルエステル（2.17g、6.4mmol）の乾燥DMF（20ml）溶液の撹拌溶液に添加する。反応混合物を、60℃にて3時間撹拌する。沈殿物を濾過し、アセトンで徹底的にすすぐ。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン／EtOAc 4：1）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、93%の収率で黄色の固体（2.54mg）として純粋な表題化合物を得る。tR-(LC-5）1.14min；ESI-MS（陽イオン）：m/z 426.16[M+H]+（C24H24NO4Clについて算出425.91）。1H-NMR-(CDCl3）： 1.25-(t, J=7.0 Hz, 3H）； 2.07-(m, 1H）； 2.37-(m, 1H）； 2.69-(m, 2H）； 2.89-(m, 2H）； 3.07-(dd, J=14.4, 4.4 Hz, 1H）； 4.22-(q, J=7.3 Hz, 2H）； 5.07-(d, J=18.2 Hz, 1H）； 5.18-(s, 2H）； 5.19-(d, J=18.5 Hz, 1H）； 6.97-(t, J=7.9 Hz, 1H）； 7.08-(dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H）； 7.34-(m, 6H）。
【０１６８】
d）9-エトキシカルボニルメチル-8-クロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
8-クロロ-9-エトキシカルボニルメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸ベンジルエステル（2.5g、5.9mmol）および活性炭（480mg）上の10%パラジウムのエタノール（200ml）溶液の混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌する。触媒を濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を乾燥まで濃縮し、中間体1.3を送達する。tR-(LC-5）0.96min；ESI-MS-(陽イオン）：m/z 336.23[M+H]+（C17H18NO4Clについて算出335.79）。1H-NMR-(DMSO-d6）： 1.18-(t, J=7.0 Hz, 3H）； 1.85-(m, 1H）； 2.19-(m, 1H）； 2.66-(m, 4H）； 2.90-(m, 1H）； 4.14-(q, J=7.0 Hz, 2H）； 5.17-(s, 2H）； 6.96-(t, J=7.6 Hz, 1H）； 7.04-(d, J=7.3 Hz, 1H）； 7.38-(d, J=7.6 Hz, 1H）； 12.3-(br s, 1H）。
【０１６９】
中間体2.1：
9-エトキシカルボニルメチル-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
中間体2.1は、4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸の代わりに1-メチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸を使用して中間体1.1のために記述した手順と同様に製造する。
【０１７０】
1-メチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸
報告された方法（たとえば、M. Rubin, H. Wishinsky, J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 338-340； N. B. Chapman, S. Sotheeswaran, K. J. Toyne, J. Org. Chem. 1970, 35, 917-923； H. A. Bruson, T. W. Riener, J. Amer. Chem. Soc. 1942, 64, 2850-2858）を適用し、ベージュのろう様固体として副題化合物を形成した。
1H-NMR-(CDCl3）： 1.38-(s, 3H）； 1.73-(m, 2H）； 2.43-(m, 6H）。
【０１７１】
中間体2.2：
9-エトキシカルボニルメチル-6-フルオロ-3-メチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
中間体2.2は、4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸の代わりに1-メチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸を使用して中間体1.2について記述した手順と同様に製造する。
【０１７２】
中間体3.1：
9-エトキシカルボニルメチル-3-エチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
中間体3.1は、4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸の代わりに1-エチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸を使用して中間体1.1について記述した手順と同様に製造する。
【０１７３】
1-エチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸
報告された方法（たとえば、M. Rubin, H. Wishinsky, J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 338-340； N. B. Chapman, S. Sotheeswaran, K. J. Toyne, J. Org. Chem. 1970, 35, 917-923； H. A. Bruson, T. W. Riener, J. Amer. Chem. Soc. 1942, 64, 2850-2858）を適用して、粘稠性の油として副題化合物を形成する。
1H-NMR-(CDCl3）： 1.38-(s, 3H）； 1.73-(m, 2H）； 2.43-(m, 6H）。
【０１７４】
中間体3.2：
9-エトキシカルボニルメチル-3-エチル-6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
中間体3.2は、4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸の代わりに1-エチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸を使用して中間体1.2について記述した手順と同様に製造する。
【０１７５】
中間体4.1：
9-エトキシカルボニルメチル-3-プロピル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
中間体4.1は、4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸の代わりに4-オキソ-1-プロピル-シクロヘキサンカルボン酸を使用して中間体1.1について記述した手順と同様に製造する。
【０１７６】
4-オキソ-1-プロピル-シクロヘキサンカルボン酸
報告された方法（たとえば、M. Rubin, H. Wishinsky, J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 338-340； N. B. Chapman, S. Sotheeswaran, K. J. Toyne, J. Org. Chem. 1970, 35, 917-923； H. A. Bruson, T. W. Riener, J. Amer. Chem. Soc. 1942, 64, 2850-2858）を適用して、粘稠性の油として副題化合物を形成する。
1H-NMR-(CDCl3）： 0.93-(t, J=7.0 Hz, 3H）； 1.35-(m, 2H）； 1.67-(m, 4H）； 2.43-(m, 6H）。
【０１７７】
中間体4.2：
9-エトキシカルボニルメチル-6-フルオロ-3-プロピル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸
中間体4.2は、4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸の代わりに4-オキソ-1-プロピル-シクロヘキサンカルボン酸を使用して中間体1.2について記述した手順と同様に製造する。
【０１７８】
中間体5.1
3-シアノ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール
4-シアノ-シクロヘキサノン（0.48g、3.9mmol）およびフェニルヒドラジンハイドロクロライド（0.42g、3.9mmol）の氷酢酸（5ml）溶液の混合物を、還流にて1時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲル（ヘプタン／EtOAc 2：1）でクロマトグラフし、50%の収率で褐色がかった固体（158mg）として表題化合物を送達する。tR-(LC-5） 0.91分； ESI-MS（陽イオン）： m/z 197.10 [M+H]+（C13H12N2について算出196.25）。1H-NMR-(CDCl3）： 2.25-(m, 2H）； 2.96-(m, 5H）； 7.14-(m, 2H）； 7.30-(d, J=7.7 Hz, 1H）； 7.45-(d, J=7.1 Hz, 1H）； 7.79-(br s, 1H）。
【０１７９】
4-シアノ-シクロヘキサノン
報告された方法（たとえば、M. Rubin, H. Wishinsky, J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 338-340； N. B. Chapman, S. Sotheeswaran, K. J. Toyne, J. Org. Chem. 1970, 35, 917-923； H. A. Bruson, T. W. Riener, J. Amer. Chem. Soc. 1942, 64, 2850-285）を適用して、わずかに黄色の油として副題化合物を形成する。
【０１８０】
エチル（N-フェニル-ヒドラジノ)-アセテート塩酸塩
a）エチルフェニルアミノ-アセテート
Kotake et al.-(Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 829-841）に従って、アニリン（15.3g、0.16mol）およびDIEA（56ml、0.33mol）のアセトニトリル（120ml）溶液の撹拌溶液を60℃まで加熱し、ブロモ酢酸エチル（18.2ml、0.16mmol）を2時間以内に滴状に添加する。反応混合物を攪拌しながらさらに3時間この温度に保持し、次いで乾燥まで蒸発させる。水を残渣に添加し、固体を濾過し、H2Oで徹底的にすすぐ。トルエンからの結晶化により、87%の収率でベージュ結晶（25.5g）として純粋な副題化合物を形成する。 tR-(LC-3） 2.33分； ESI-MS（陽イオン）：m/z 180.27 [M+H]+（C10H13NO2について算出179.22）。1H-NMR-(CDCl3）： 1.29-(t, J=7.0 Hz, 3H）； 3.90-(s, 2H）； 4.25-(m, 3H）； 6.61-(d, J=8.2 Hz, 2H）； 6.75-(t, J=7.1 Hz, 1H）； 7.21-(m, 2H）。
【０１８１】
b）エチルN-ニトロソ-フェニルアミノ-アセテート
NaNO2（9.5g、0.14mol）のH2O（27ml）溶液を2時間以内にエチルフェニルアミノ-アセテート（25g、0.14mol）の濃HCl（20ml）およびH2O（27ml）の氷冷撹拌溶液に添加する。反応混合物を攪拌しながら1時間保持し、次いで、CH2Cl2で2回抽出する。合わせた有機層をH2Oおよび鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、こうしてオレンジ油として得られた粗製副題化合物をさらに精製することなく使用する。tR-(LC-4） 1.02分。
【０１８２】
c）エチル（N-フェニル-ヒドラジノ)-アセテート塩酸塩
Arcari et al-(Farmaco 1992, 47, 405-425）に従って、粗製エチルN-ニトロソ-フェニルアミノ-アセテート（0.14mol）を氷AcOH（50ml）に溶解し、1時間以内に亜鉛（32g、0.49mol）のH2O（50ml）の氷冷撹拌懸濁液に添加する。反応混合物を攪拌しながら室温に2時間保持し、次いで生じる沈殿物を濾過し、MeOHで十分に洗浄する。濾液を、濃HClを添加することによってpH 1に酸性化し、TBMEで洗浄し、次いでNH4OH水溶液を添加によってpH 10に塩基性化し、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させて、油として所望のヒドラジンを得る。化合物を、63%の収率（2つの工程上で）における表題化合物（20g）を与えるために、遊離ヒドラジンのジエチルエーテル溶液をHCl（Et2Oにおける2N）で処置することによって、その塩酸塩において変換する。 tR-(LC-3） 2.33分； ESI-MS（陽イオン）：m/z 180.27 [M+H]+（C10H13NO2について算出179.22）。1H-NMR-(DMSO-d6）： 1.15-(t, J=7.0 Hz, 3H）； 3.59-(br s, 1H）； 4.11-(q, J=7.0 Hz, 2H）； 4.65-(s, 2H）； 7.00-(m, 1H）； 7.07-(m, 2H）； 7.33-(m, 2H）； 10.6-(br s, 1H）。
【０１８３】
式HNR7R8のアミンの製造：
以下のアミンは、以下に一覧を示した参照に従って製造する。
【０１８４】
N-フェニル-フェネチルアミン
a） M. Beller, C. Breindl, T. H. Riermeier, M. Eichberger, H. Trauthwein, Angew. Chme. Int. Ed. 1998, 37, 3389-3391； b） F. Y. Kwang, A. Klapars, S. L. Buchwald, Org. Lett. 2002, 4, 581-584； c） L. Guy, C. Schaeffer, Heterocycles 1998, 48, 171-174。
【０１８５】
5,6,11,12-テトラヒドロ-ジベンゾ[b,f]アゾシン
A. M. Monro, R. M. Quinton, T. I. Wrigley, J. Med. Chem. 1963, 6, 255-261。
【０１８６】
6,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,e]アゼピン
a） E. J. Warawa, B. M. Migler, C. J. Ohnmacht, A. L. Needles, G. C. Gatos, F. M. McLaren, C. L. Nelson, K. M. Kirkland, J. Med. Chem. 2001, 44, 372-389； b） L. H. Werner, S. Ricca, E. Mohacsi, A. Rossi, V. P. Arys, J. Med. Chem. 1965, 8, 74-80。
【０１８７】
5,11-ジヒドロジベンゾ[b,e][1,4]オキサゼピン
B. J. Margolis, J. J. Swidorski, B. N. Rogers, J. Org. Chem. 2003, 68, 644-647。
【０１８８】
ジフェネチルアミン
W. S. Bryant, I. A. Guzei, A. L. Rheingold, J. S. Merola, H. W. Gibson, J. Org. Chem. 1998, 63, 7634-7639。
【０１８９】
[2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-フェニル-アミン
J. D. Albright, V. G. DeVries, E. E. Largis, T. G. Miner, M. F. Reich, S. A. Schaffer, R. G. Shepherd, J. Upeslacis, J. Med. Chem. 1983, 26, 1378-1393。
【０１９０】
[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-フェニル-アミン、フェニル-(3-フェニル-プロピル)-アミン、フェニル-(2-チオフェン-3-イル-エチル)-アミンおよび（2,2-ジフェニル-エチル)-フェニル-アミンは、同じ手順を適用して製造する。
【０１９１】
実施例A-01
-(±)-(3-ジベンジルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸
a）：エチル（±)-(3-ジベンジルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-アセテート
中間体1.1（30mg、0.1mmol）、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-ウロニウム-ヘキサフルオロリン酸（38mg、0.1mmol）およびDIEA（51μl、0.3mmol）のTHF／DMF 4：1（1ml）溶液を室温にて10分間撹拌し、次いでジベンジルアミン（20mg、0.1mmol）で処置する。さらに室温にて一晩撹拌した後に、反応混合物をH2O（3ml）で希釈し、ジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機層を蒸発させて、得られた粗製副題化合物を精製することなくさらなる合成のために使用する。tR-(LC-3） 3.03分； MS（陽イオン）m/z 481.29 [M+H]+（C31H32N2O3について算出480.62）。
【０１９２】
b)(±)-(3-ジベンジルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-酢酸
粗製エチル（±)-(3-ジベンジルカルバモイル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-アセテート（0.1mmol）のTHF-(1ml）の撹拌溶液を15分間室温にて添加される0.2N NaOH水溶液（0.5ml、0.1mmol）で処置する。次いで、反応混合物を、ジエチルエーテル（2ml）で2回抽出し1MのHClを添加することによってpH 1に酸性化し、CH2Cl2で抽出する。合わせられた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、蒸発させる。生じる固体をジエチルエーテルから再結晶させ、淡黄色の固体として表題化合物を得る。tR-(LC-2） 2.74分； MS（陽イオン）m/z 453.26 [M+H]+（C29H28N2O3について算出452.55）。
1H-NMR-(DMSO-d6）： 1.96-(m, 2H）； 2.68-(m, 4H）； 2.95-(m, 1H）； 4.05-(m, 2H）； 4.66-(m, 2H）； 4.81-(s, 2H）； 6.98-(m, 2H）； 7.26-(m, 12H）； 12.8-(s, 1H）。
【０１９３】
実施例A-02
[3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸
a）エチル（±)-[3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-アセテートおよびそのエナンチオマー
-10℃にて、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（66mg、0.22mmol）およびコリジン（0.29ml、2.2mmol）を中間体1.1（0.20g、0.66mmol）の乾燥THF（3ml）の撹拌溶液に添加する。生じる懸濁液をこの温度にて1分間撹拌し、次いで4-クロロ-N-メチルアニリン（94mg、0.66mmol）で処置する。30分間撹拌後、反応を完了し、混合物を1M HCl（50ml）に注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、淡黄色のガラス質の固体として71%の収率で粗製副題化合物（0.20g）を残す。この材料を精製することなくさらなる合成のために使用する。tR-(LC-1） 1.24分； MS（陽イオン）m/z 446.96 [M+Na]+（C24H25N2O3Clについて算出424.92）。2つのエナンチオマーの保持時間は、それぞれ10.1分および13.1分（LC-6、55% B）であり、干渉旋光計で同時モニターすると、それぞれ時計回りの方向の偏光面の回転を示すより極性のエナンチオマー、反時計回りの方向の回転を示すより極性でないエナンチオマーが旋光分析プロットにおいてポジティブ（+）およびネガティブ（-）シグナルを生じる。
【０１９４】
エナンチオマーへの分離は、定組成溶離条件（EtOH／ヘキサン45：55)(実行時30分）下で調製用キラルHPLCカラム（Chiralcel OD、20×250mm、10μm）；流速10ml/分、220nmでの検出で行う。エチル-[3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-アセテートの（+）エナンチオマーは、15.0分後に-(-）エナンチオマーは、18.5分後に溶出する。両エナンチオマーは、LC-6（55%B）で検証すると＞99% eeで得られる。
【０１９５】
b)(±)-[3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸
表題化合物は、実施例1と同様に粗製エチル（±)-[3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-アセテートの加水分解のための条件を使用して得られる。tR-(LC1） 1.09分； ESI-MS（陽イオン）：m/z 396.92 [M]+（C22H21N2O3Clについて算出396.12）。 1H-NMR-(CDCl3）： 2.05-(m, 2H）； 2.42-(m, 1H）； 2.70-(m, 3H）； 2.92-(m, 1H）； 3.28-(s, 3H）； 4.65-(s, 2H）； 7.11-(m, 5H）； 7.37-(m, 3H）。2つのエナンチオマーの保持時間は、それぞれ12.4の分および15.5分（LC-6、75% B）であり、干渉旋光計で同時モニターすると、それぞれ時計回りの方向の偏光面の回転を示すより極性のエナンチオマー、反時計回りの方向の回転を示すより極性でないエナンチオマーが旋光分析プロットにおいてポジティブ（+）およびネガティブ（-）シグナルを生じる。
【０１９６】
b1)(+)-[3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸
表題化合物は、実施例1と同様にエチル（+)-[3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-アセテートの加水分解のための条件を使用して得られる：tR-(LC-1）1.09min；ESI-MS（陽イオン）：m/z 396.92[M]+；tR-(LC-6、75%B）12.4分、旋光分析プロットにおいてポジティブシグナル；ee＞99%。
【０１９７】
b2)(-)-[3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸
表題化合物が、実施例1と同様にエチル（-)-[3-[（4-クロロ-フェニル)-メチル-カルバモイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-アセテートの加水分解のための条件を使用して得られる：tR-(LC-1）1.09min；ESI-MS-(陽イオン）：m/z 396.92[M]+；tR-(LC-6、75%B）15.5分（旋光分析プロット線のネガティブシグナル）；ee＞99%。
【０１９８】
表1。実施例A-03〜A-61は、記述したものと同様の手順（たとえば、A-01またはA-02）を使用して製造する。
【０１９９】
【表１】
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【表１】
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【表１】
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【表１】
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【表１】
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【表１】
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【表１】
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【表１】
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【表１】
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表2。実施例B-01〜B-71は、記述したものと同様の手順（たとえば、A-01またはA-02）を使用して製造する。
【０２００】
【表２】
2008525426.tif 000023
【表２】
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【表２】
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【表２】
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【０２０１】
実施例C-01
(±)-[6-シアノ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸
a)(±)-6-シアノ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸メチル-フェニル-アミド
4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸メチル-フェニル-アミド（50mg、0.22mmol）および（4-シアノフェニル)-ヒドラジン塩酸塩（36.5mg、0.22mmol）の氷AcOH（1ml）の撹拌溶液を還流まで1時間加熱する。室温にて、2滴のH2SO4を添加し、反応混合物をさらに1時間還流まで再び加熱し、次いで室温に冷却し、5%のNaOAc水溶液に注ぐ。生じる沈殿物を濾過し、H2Oで数回すすいで、高真空下で乾燥させ、白色固体として49%の収率で純粋な副題化合物（35mg）を形成する。 tR-(LC-4） 1.06分； ESI-MS（陽イオン）：m/z 329.96 [M]+（C21H19N3Oについて算出329.40）。1H-NMR-(CDCl3）： 2.12-(m, 2H）； 2.53-(m, 1H）； 2.73-(m, 3H）； 2.93-(m, 1H）； 3.34-(s, 3H）； 7.25-(m, 3H）； 7.32-(m, 2H）； 7.41-(m, 2H）, 7.71-(s, 1H）； 8.04-(br s, 1H）。
【０２０２】
a1）4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸メチル-フェニル-アミド
塩化オキサリル（0.89g、7.0mmol）および数滴の乾燥DMFを4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸（0.50g、3.5mmol）のCH2Cl2（7ml）溶液の撹拌溶液に添加し、反応を攪拌しながら室温にて一晩保持する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエンで共沸混合物し、高真空下で乾燥させて、粗製酸クロリドを得る。この材料をさらに精製することなく、DIEA（0.58g、4.5mmol）の存在下において、N-メチルアニリン（0.16g、1.5mmol）のCH2Cl2（7ml）溶液と反応させる。室温にて一晩撹拌後、飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル（ヘキサン／EtOAc 2：1）でカラムクロマトグラフし、57%の収率で淡黄色の固体（0.47g）として表題化合物を得る。tR-(LC-4） 0.89分； ESI-MS（陽イオン）：m/z 231.98 [M]+（C14H17NO2について算出231.13）。
1H-NMR-(CDCl3）： 2.04-(m, 6H）； 2.45-(m, 2H）； 2.65-(m, 1H）； 3.28-(s, 3H）； 7.22-(m, 2H）； 7.44-(m, 3H）。
【０２０３】
b）エチル（±)-[6-シアノ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-アセテート
-(±)-6-シアノ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボン酸メチル-フェニル-アミド（0.14g、0.43mmol）の乾燥DMF（1.5ml）の攪拌溶液にKOtBu-(58mg、0.52mmol）およびエチルブロモアセテート（79mg、0.47mmol）を添加する。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで飽和KH2PO4水溶液に注いでCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層を、H2Oおよび鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲル（ヘキサン／EtOAc 1：1）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、51%の収率でベージュの固体として副題化合物（91mg）を形成させる。tR-(LC-3） 1.15分； ESI-MS（陽イオン）：m/z 416.09 [M+H]+（C25H25N3O3について算出415.19）。 1H-NMR-(CDCl3）： 1.13-(t, J=7.0 Hz, 3H）； 1.79-(m, 1H）； 2.05-(m, 1H）； 2.25-(m, 1H）； 2.65-(m, 1H）； 2.72-(m, 2H）； 3.19-(s, 3H）； 3.24-(m, 1H）； 4.07-(q, J=7.0 Hz, 2H）； 5.00-(d, J=3.3 Hz, 2H）； 7.33-(m, 1H）； 7.41-(m, 5H）； 7.50-(d, J=8.0 Hz, 1H）； 7.87-(s, 1H）。
【０２０４】
c)(±)-[6-シアノ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-酢酸
エチル[6-シアノ-3-(メチル-フェニル-カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル]-アセテートは、実施例1について記述した条件と同様にけん化して、表題化合物を得る：tR-(LC4）1.05min；ESI-MS（陽イオン）：m/z 388.06[M+H]+（C23H21N3O3について算出387.44）。1H-NMR-(CDCl3）： 1.76-(m, 1H）； 1.99-(m, 1H）； 2.20-(m, 1H）； 2.64-(m, 3H）； 3.15-(s, 3H）； 3.26-(m, 1H）； 4.83-(s, 2H）； 7.36-(m, 7H）； 7.81-(s, 1H）。
【０２０５】
表3。実施例C-02〜C-38は、記述したものと同様の手順（たとえば、C-01、実施例A-01またはA-02）を使用して製造する。
【０２０６】
【表３】
2008525426.tif 000034
【表３】
2008525426.tif 000035
【表３】
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【表３】
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【表３】
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【表３】
2008525426.tif 000039
【０２０７】
実施例D-01
ベンジル（±)-9-カルボキシメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボキシラート
a）ベンジル（±)-9-エトキシカルボニルメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボキシラート
セシウムカルボナート（0.32g、1.0mmol）およびベンジルブロミド（60mg、0.35mmol）を中間体1.1（100mg、0.33mmol）の乾燥DMF（1ml）の撹拌溶液に添加する。生じる懸濁液を室温にて2時間撹拌し、飽和KH2PO4水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機層をH2Oおよび鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させる。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、73%の収率で白色固体として純粋な副題化合物（95mg）を得る。 tR-(LC4） 1.21分； MS（陽イオン）m/z 392.94 [M+H]+（C24H25NO4について算出391.18）。
1H-NMR-(CDCl3）： 1.06-(m, 3H）, 1.89-(m, 1H）； 2.17-(m, 1H）； 2.56-(m, 2H）； 2.73-(m, 2H）； 2.90-(m, 1H）； 3.98-(m, 2H）； 4.51-(d, J=12.8 Hz, 2H）； 4.98-(d, J=12.8 Hz, 2H）； 6.94-(m, 3H）； 7.12-(m, 5H）； 7.27-(m, 1H）。
【０２０８】
b）ベンジル（±)-9-カルボキシメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボキシラート
ベンジル（±)-9-エトキシカルボニルメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボキシラートを実施例A-01について記述した条件と同様にけん化して純粋な表題化合物を得る：tR-(LC4）1.09min；ESI-MS（陽イオン）：m/z 364.96 [M]+（C22H21NO4について算出363.41）。
【０２０９】
実施例D-02
-(R)-1-フェニル-エチル（±)-9-カルボキシメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボキシラート
a）エチル（±)-(3-クロロカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-アセテート
塩化オキサリル（1.26g、10mmol）を中間体1.1（1.5g、5mmol）の乾燥CH2Cl2溶液に滴状に添加し、生じるオレンジ溶液を室温にて一晩撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を乾燥トルエンで2回共沸混合物して、次いで高真空下で乾燥させ、褐色がかった油として粗製副題化合物を残し、これをさらに精製することなく使用する。
【０２１０】
b)-(R)-1-フェニル-エチル（±)-9-エトキシカルボニルメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボキシラート
粗製エチル（±)-(3-クロロカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-カルバゾール-9-イル)-アセテート（5mmol）を乾燥CH2Cl2に溶解し-(R)-1-フェニル-エタノール（0.55g、5.4mmol）、DIEA（1.94g、15mmol）およびDMAP（61mg、0.5mmol）で処置する。生じる黄色溶液を室温にて一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、0.1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、H2Oおよび鹹水で連続して洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲル（ヘキサン／EtOAc 5：1）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、76%の収率で黄色の油（1.36g）として副題化合物を形成する。tR-(LC4） 1.23分； ESI-MS（陽イオン）： m/z 406.14 [M+H]+（C25H27NO4について算出405.49）。
1H-NMR-(CDCl3）： 1.24-(t, J= 7.1 Hz, 3H）； 1.56-(d, J=6.5Hz, 3H）； 2.05-(m, 1H）； 2.34-(m, 1H）； 2.87-(m, 4H）； 3.12-(m, 1H）； 4.18-(q, J=6.5 Hz, 2H）； 4.71-(s, 2H）； 5.95-(q, J=6.5 Hz, 1H）； 7.14-(m, 3H）； 7.34-(m, 5H）； 7.48-(m, 1H）。
【０２１１】
c)(R)-1-フェニル-エチル（±)-9-カルボキシメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボキシラート
-(R)-1-フェニル-エチル（±)-9-エトキシカルボニルメチル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-カルボキシラート（50mg、0.123mmol）のTHF-(1.1ml）中の撹拌溶液を室温にて1時間0.2N水性NaOH（0.555ml、0.111mmol）で処置する。塩基性反応混合物をジエチルエーテルで3回洗浄し、水相を乾燥まで蒸発させる。生じる固体をジイソプロピルエーテルから再結晶させ、61%の収率で白色固体（30mg）として表題化合物の純粋なナトリウム塩を得る。
tR-(LC4） 1.16分； ESI-MS（陽イオン）：m/z 399.97 [M]+（C23H22NNaO4について算出399.41）。
1H-NMR-(DMSO-d6）： 1.48-(d, J=5.8 Hz, 3H）； 1.83-(m, 1H）； 2.21-(m, 1H）； 2.74-(m, 4H）； 2.95-(m, 1H）； 4.23-(s, 2H）； 5.84-(q, J=5.8 Hz, 1H）； 6.88-(t, J=7.2 Hz, 1H）, 6.95-(t, J=7.2 Hz, 1H）； 7.15-(d, J=8.1 Hz, 1H）； 7.32-(m, 6H）。
【０２１２】
生物学的アッセイ法：
CRTH2膜の調製および放射性リガンド結合アッセイ法：
膜の調製および放射性リガンド結合アッセイ法は、既知の手順、たとえばSawyer N. et al.-(Br. J. Pharmacol., 2002, 137, 1163-1172）に従って行う。高レベルの組換えhCRTH2受容体を発現するクローンHEK 293株化細胞を膜の調製のために選択する。ポリス（police）ゴムを使用してプレートあたり5mlの緩衝液A（5mM Tris、1mM MgCl2x6 H2O、0.1mM PMSF、0.1mMフェナントロリン）中にて細胞を培養プレートから剥離し、遠心分離チューブに移して、-80℃にて凍結させる。融解後、細胞を500gにて5分間遠心して、次いで、緩衝液Aに再懸濁する。次いで、細胞を30秒間ポリトロンホモジナイザーでホモジナイゼーションすることによって断片化する。膜断片を3000gにて40分間遠心し、緩衝液B（50mM Tris、25mM MgCl2、250mMショ糖、pH 7.4）に膜を再懸濁し、アリコートを凍結して貯蔵する。
【０２１３】
結合アッセイ法は、250μlの総容積で行う。それぞれのウェルに、75μlの緩衝液C（50mM Tris、100mM NaCl、1mM EDTA、0.1%のBSA（プロテアーゼなし）、0.01%のNaN3、pH 7.4）を50μl｛3H｝-PGD2（2.5nM（1ウェルあたり220.000dpm）にて、Amersham、TRK734から）、ウェルあたり80μgで得られた100μlのCRTH2膜および1%のDMSOを含む緩衝液C中の25μlの試験化合物と混合する。非特異的結合については、PGD2を1μM終濃度にて反応混合物に添加する。この結合アッセイ混合物を室温にて90分間インキュベートし、次いでGF／Cフィルタープレートを通して濾過する。フィルターを氷冷結合用緩衝液で3回洗浄する。次いで、ウェルあたり40 μlのMicroscint-40（Packard）を添加し、結合した放射能をTopcount（Packard）によって定量化する。
【０２１４】
CRTH2受容体に対するアンタゴニスト結合のための試験：
式Iの化合物は、以下の表4に例証したとおり、10μM未満のIC50値を示した。
【０２１５】
【表４】
2008525426.tif 000040
【０２１６】
細胞内カルシウム補充アッセイ法（FLIPR）：
発現ベクターpcDNA5（Invitrogen）の単一挿入からのサイトメガロウイルスプロモーターの制御下でhCRTH2受容体を安定に発現する細胞（HEK-293）を、10%のウシ胎児血清（両方ともBioconcept, Switzerland）を補ったDMEM（低グルコース、Gibco）培地中で標準的哺乳類細胞培養条件下で（37℃、5% CO2の加湿された雰囲気で）コンフルエントまで培養する。細胞を1分間解離緩衝液（0.02%のEDTAのPBS溶液、Gibco）を使用して培養皿から剥離し、アッセイ緩衝液（同量のハンク緩衝生理食塩水（HBSS, Bioconcept）およびDMEM（低グルコース、フェノールレッドなし、Gibco））中で200gにて室温にて5分間遠心分離することによって収集する。1μMのFluo-4および0.04%のPluronic F-127（両方ともMolecular probes)(アッセイ緩衝液における20mM HEPES（Gibco））の存在下において45分間インキュベーション後（37℃および5%のCO2）、細胞を洗浄し、アッセイ緩衝液に再懸濁し、次いでウェルあたり66μlの50,000細胞で384-ウェルFLIPRアッセイプレート（Greiner）に播種する。
【０２１７】
試験化合物の保存液をDMSO中に10mMの濃度にて構成し、アッセイ緩衝液中に、阻害用量反応曲線のために必要とされる濃度に段階希釈する。プロスタグランジンD2（Biomol, Plymouth Meeting, PA）をアゴニストとして使用する。
【０２１８】
FLIPR384機器（Molecular Devices）を製造者の標準説明書に従って操作し、DMSOに10mMで溶解した4μlの試験化合物を添加し、実験前にアッセイ緩衝液中に希釈して、所望の終濃度を得る。次いで、0.8%のウシ血清アルブミン（脂肪酸含量＜0.02%、Sigma）を補ったアッセイ緩衝液中の10μlの80nMプロスタグランジンD2（Biomol, Plymouth Meeting, PA）を、それぞれ10nMおよび0.1%の終濃度を得るために添加する。試験化合物の添加の前後に、蛍光の変化をλex=488nmおよびλem=540nmにてモニターする。プロスタグランジンD2添加後の基底レベルよりも上の発光ピーク値をベースライン減算後にエクスポートする。値は、ベースライン値（プロスタグランジンD2が添加されていない）の減算後の高レベル対照（試験化合物が添加されていない）に対して規準化する。プログラムXLlfit 3.0（IDBS）を使用して、データを式（A+（（B-A)-(1+（（C/x）^D））））の単一部位用量反応曲線にフィットさせて、IC50値を算出する。
【０２１９】
アンタゴニスト解析：
式Iの化合物は、以下の表5で例証されるように、10μM未満のIC50でプロスタグランジンD2を媒介したhCRTH2受容体活性をアンタゴナイズする。
【０２２０】
【表５】
2008525426.tif 000041
【０２２１】
本発明の化合物を、それ自体既知の方法に従って活性成分として処方して、以下の医薬品製剤に組成物を与えることができる：
【０２２２】
実施例E-01：ゼラチン溶液
前述の実施例に述べた式Iの化合物のうちの1つ（たとえば、活性成分として実施例A-02）の、可溶化剤（solubilisers）として20%のシクロデキストリンを含む滅菌濾過した水性溶液を、無菌条件下で、加熱しながら、1.0mlの溶液が以下の組成物を有するように、保存剤としてフェノールを含む無菌ゼラチン溶液と混合する：
活性成分  3mg
ゼラチン  150.0 mg
フェノール  4.7mg
可溶化剤としての20%シクロデキストリンを含む滅菌水  1.0 ml
【０２２３】
実施例E-02：注射用の無菌乾燥物質
活性成分として5mgの前述の実施例（たとえば、実施例B-02）に述べた式Iの化合物のうちの1つを20mgのマンニトールおよび可溶化剤としての20%のシクロデキストリンを含む1mlの水溶液に溶解する。溶液を、滅菌濾過し、2mlのアンプルに無菌条件下で導入して、急速冷凍し、凍結乾燥する。使用前に、凍結乾燥物を1mlの蒸留水または1mlの生理的食塩水に溶解する。溶液を筋肉内に、または静脈内に投与する。また、この製剤は、対をなすチャンバー注射アンプルに導入することができる。
【０２２４】
実施例E-03：フィルム-コートされたタブレット
それぞれ100mgの活性成分を含む10,000個の錠剤の製造のために、以下の成分を使用する：
活性成分  1000g
コーンスターチ  680g
コロイドシリカ  200g
ステアリン酸マグネシウム  20g
ステアリン酸  50g
デンプングリコール酸ナトリウム  250g
水  量に合わせる（quantum satis）
【０２２５】
活性成分として前述の実施例（たとえば、実施例B-10）に述べられる式Iの化合物のうちの1つ、50gのコーンスターチおよびコロイドシリカの混合物を250gのコーンスターチおよび2.2kgの鉱質除去した水から作製したデンプンペーストと共に加工して、湿った質量を形成する。これを3mmのメッシュサイズを有するふるいを強制的に通して、流動床乾燥機で45℃にて30分間乾燥させる。乾燥顆粒は、1mmのメッシュサイズを有するふるいを通して押圧し、330gのコーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびデンプングリコール酸ナトリウムの事前にふるいにかけた（1mmのふるい）混合物と混合し、圧縮してわずかに両凸の錠剤を形成する。
【０２２６】
実施例E-04：軟カプセル
それぞれ活性成分として0.05gの前述の実施例（たとえば、C-03）に述べた式Iの化合物の1つを含む5000個の軟ゼラチンカプセルは、以下のとおりに製造する：
活性成分  250g
ラウログリコール（lauroglycol)(登録商標）  2リットル
【０２２７】
微粉砕した活性成分をラウログリコール（登録商標)(プロピレングリコールラウリアート、Glattefosse S. A., Saint Priest, France）中に懸濁して、湿微粉砕機で粉砕して約1〜3μmの粒径を作製する。次いで、混合物の0.42g部分を、カプセル充填器を使用してソフトゼラチンカプセルに導入する。
【国際調査報告】
2008525426.tif 000043
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