(57)【要約】【課題】  表面と、該表面の少なくとも一部分の上に配置された第１のポリマーを含む第１のコーティング層とを有し、該第１のコーティング層内に少なくとも１つのキャビティが形成された、ステントなどの医療用デバイスを提供すること。【解決手段】  生物学的活性物質がキャビティ内に付着され、第２のポリマーを含む第２のコーティング層が該キャビティ内の生物学的活性物質を覆って配置される。キャビティは、エキシマレーザ又は超短レーザを使用して第１のコーティング層をアブレーションして形成することができ、生物学的活性物質は、ピコリットル分注システムを使用してキャビティ内に付着させることができる。また、そのような医療用デバイスの製造方法も開示する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面を有する医療用デバイスと、
前記表面の少なくとも一部分の上に配置された、第１のポリマーを含む第１のコーティング層と、
前記第１のコーティング層内の少なくとも１つのキャビティと、
前記キャビティ内に付着された第１の生物学的活性物質と、
前記キャビティ内の前記生物学的活性物質を覆って配置された、第２のポリマーを含む第２のコーティング層とを含む、コーティングされた医療用デバイス。
【請求項２】
前記第２のコーティング層が実質的に生物学的活性物質を含まない、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項３】
前記第２のコーティング層が、さらに前記第１のコーティング層を覆って配置される、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項４】
前記生物学的活性物質が前記キャビティを完全には満たさない、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項５】
前記医療用デバイスがステントである、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項６】
前記第１のポリマーが前記第２のポリマーと同一である、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項７】
前記生物学的活性物質が抗増殖剤である、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項８】
前記抗増殖剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項７に記載の医療用デバイス。
【請求項９】
前記第１のコーティング層内に複数のキャビティを含んでおり、前記キャビティの少なくともいくつかに第２の生物学的活性物質が入っている、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項１０】
前記キャビティが異なる深さを有する、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項１１】
前記キャビティが異なる形状を有する、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項１２】
前記キャビティがレーザアブレーションによって形成される、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項１３】
前記第１の生物学的活性物質がポリマーをさらに含む、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項１４】
それぞれが表面を有する複数のストラットを含む側壁と、
少なくとも１つのストラットの表面の少なくとも一部分の上に配置された、ポリマーを含む第１のコーティング層と、
レーザを用いたアブレーションによって第１のコーティング層内に形成された複数のキャビティと、
前記キャビティ内に付着された生物学的活性物質と、
前記キャビティ内の前記生物学的活性物質を覆って配置された、ポリマーを含む第２のコーティング層とを含むステント。
【請求項１５】
前記生物学的活性物質が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、及びそれらの組合せから成る群から選択される抗増殖剤である、請求項１４記載のステント。
【請求項１６】
表面を有するコーティングされた医療用デバイスの製造方法であって、
前記表面上に第１のポリマーを含む第１のコーティング層を形成するステップと、
前記第１のコーティング層内に少なくとも1つのキャビティをレーザアブレーションするステップと、
前記キャビティ内に生物学的活性物質を付着させるステップと、
前記キャビティ内の前記生物学的活性物質を覆って第２のポリマーを含む第２のコーティング層を形成するステップとを含む、前記方法。
【請求項１７】
前記キャビティが、エキシマレーザ又は超短レーザを使用して前記第１のコーティング層をアブレーションして形成される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記生物学的活性物質が、ピコリットル分注システムを使用して前記キャビティ内に付着される、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
複数のキャビティが前記第１のコーティング層内にアブレーションされ、前記キャビティが異なる深さを有する、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記医療用デバイスが複数のストラットを含むステントであり、前記表面がストラット上に位置する、請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
前記第１のポリマーが前記第２のポリマーと同一である、請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
前記生物学的活性物質が抗増殖剤である、請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
前記抗増殖剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２のコーティング層が、実質的にいかなる物学的活性物質を含まない、請求項１６記載の方法。
【請求項２５】
前記第２のコーティング層が、さらに前記第１のコーティング層を覆って形成される、請求項１６記載の方法。
【請求項２６】
前記生物学的活性物質が前記キャビティを完全には満たさない、請求項１６記載の方法。
【請求項２７】
前記生物学的活性物質がポリマーをさらに含む、請求項１６記載の方法。
【請求項２８】
表面を有する医療用デバイスと、
前記表面の少なくとも一部分の上に配置された、第１のポリマーを含む第１のコーティング層と、
前記第１のコーティング層内の少なくとも１つのキャビティと、
前記キャビティを覆って配置された、第２のポリマー及び生物学的活性物質を含む第２のコーティング層とを含む、コーティングされた医療用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、概して生物学的活性物質を患者の体内の所望の場所に送達する医療用デバイスに関する。より詳細には、本発明は、医療用デバイスの表面の少なくとも一部分の上に配置された第１のコーティング層を有する医療用デバイスであって、該第１のコーティング層内に少なくとも１つのキャビティを備える医療用デバイスを対象とする。生物学的活性物質がキャビティ内に付着され、第２のコーティング層がキャビティ内の生物学的活性物質を覆って配置される。本発明は、また、コーティングされた医療用デバイスの製造方法も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
様々な病状を、生物学的活性物質の放出のためのコーティングを有する挿入可能若しくは埋込み可能な医療用デバイスを導入することによって処置することが、一般的に行われている。例えば、薬物でコーティングされた様々なタイプのステントが、身体の管腔に薬物を局所的に送達するために使用されている。例えば、Dingらの米国特許第6099562号を参照されたい。
【０００３】
しかし、精密な量の（１種以上の）薬物を含むコーティングを有する医療用デバイスの製造及びデリバリーに付随した困難が存在することがある。一般に、かかる医療用デバイスは、該医療用デバイスの表面を薬物でコーティングすることによって製造される。薬物を医療用デバイスの表面に適用するには、その薬物を予めポリマーと混合し、次いで医療用デバイスの表面に適用することができる。
【０００４】
薬物の混合物を医療用デバイスに適用するために使用される一般的な技術は、スプレーコーティングによるものである。この方法を使用するには、一般に、薬物をポリマーコーティング調合物全体に十分に分散させなければならない。しかし、スプレーコーティング方法を使用して薬物コーティングを医療用デバイスに適用することに付随した困難がいくつか存在する。例えば、最適な薬物若しくは生物学的活性物質をポリマーコーティング混合物又は調合物に分散させるのは、しばしば困難である。さらに、薬物をポリマーと同じ溶液に溶解させるのが不可能なこともある。
【０００５】
また、薬物若しくは生物学的活性物質が特定の範囲の温度にしか耐えられないので、コーティングが乾燥又は硬化される温度は、コーティング中の薬物若しくは生物学的活性物質の存在によって制限される。より具体的には、薬物若しくは生物学的活性物質が５０℃の最高許容温度を有する場合、そのような薬物若しくは物質を含有するポリマーコーティングをこの温度よりも高い温度では乾燥又は硬化させるべきでなく、さもなければその薬物若しくは生物学的活性物質が有効性を失う虞がある。したがって、薬物若しくは生物学的活性物質とポリマーとの両方を含有するコーティング調合物を医療用デバイスに適用することは、コーティングが乾燥又は硬化される温度を制限し、必要な乾燥時間量を増大させる虞がある。
【０００６】
加えて、混合されていない２種以上の薬物でコーティングされた医療用デバイスがあることが望ましい場合が多い。従来の技術では、混合されていない２種以上の薬物を有する医療用デバイスを作り出すことは、困難である。
また、ステント端部での薬物放出プロファイルがステント中央部での薬物放出プロファイルとは異なるステントを作り出すことも困難である。
【０００７】
コーティングを医療用デバイスに適用する現在の方法の他の限界は、ステントの遠位端及び近位端だけなど、医療用デバイス上の所定の領域に限って生物学的活性物質を位置決めできないことである。より具体的には、スプレーコーティングやディッピングなど、医療用デバイスをコーティングする従来の方法では、表面の一部分だけがコーティングされること又は複数の表面のうちのいくつかの表面だけがコーティングされることが望ましい場合でも、医療用デバイスの表面全体若しくはすべての表面がコーティングされる。例えば、血管ステントなど、管状部分を有する医療用デバイスでは、ステントの外表面と接触する身体の管腔壁だけを処置するために使用される生物学的活性物質を含有するコーティングで、該管状部分の内表面をコーティングする必要はない。これは、ステントの内表面が、身体の管腔壁と接触せず、身体の管腔壁に生物学的活性物質を適用しないからである。患者の体組織と直接的には接触しない表面を含む、ステントなどの医療用デバイスの表面すべてが生物学的活性物質を含む組成物でコーティングされるときには、必要以上に多くの生物学的活性物質が使用される。ゆえに、患者は、該物質への不必要な曝露を受ける虞がある。同様に、医療用デバイスの外表面全体が生物学的活性物質を含有するときには、この生物学的活性物質は、病変など、処置を必要とする体組織にも、また健康な体組織にも送達される虞がある。生物学的活性物質による健康な組織の処置は、不必要なだけでなく有害なことがある。また、医療用デバイスに不必要な量の生物学的活性物質を含めることによって、該医療用デバイスの製造コストが不必要に増大することもある。
【０００８】
また、既存のコーティングされた医療用デバイスでは、一般に、コーティングは、デバイスの長さ又は表面全体にわたって一様に適用される。例えば、従来のコーティングされたステントは、それらの表面の長さ全体にわたって一様にコーティングされる。その長さにわたって一様にコーティングされたデバイスがあると、コーティングされた表面の長さにわたった生物学的活性物質の濃度放出プロファイルは、表面の中央部で放出される生物学的活性物質の濃度がコーティングされた表面の端部で放出される生物学的活性物質の濃度よりも高い、釣鐘曲線形となることがある。この濃度放出プロファイルは、コーティングされた医療用デバイスの端部の近くに位置する体組織への生物学的活性物質の送達分量を、不適切又は最適とはいえないものにすることがある。生物学的活性物質のこのような不十分な送達は、望ましくない結果をまねく虞がある。例えば、再狭窄を予防若しくは処置するために使用される生物学的活性物質でコーティングされたステントでは、該ステントの端部に位置する組織に送達される生物学的活性物質の量が最適とはいえない場合、そのような組織で再狭窄が生じることがある。したがって、生物学的活性物質を医療用デバイスの所定の領域若しくは選択された領域に位置決めできる、コーティングされた医療用デバイスが必要である。
【０００９】
従来のコーティング方法の他の欠点は、医療用デバイスに適用されるコーティング物質のわずかなパーセンテージしか該医療用デバイスに接着しないという事実に起因した、低い効率である。例えば、スプレーコーティング方法では、コーティング組成物の３０〜９５％が失われることがある。そのような非効率性は、特にＤＮＡやウイルスなどの高価な薬物を適用するときには、非常にコストのかかるものとなる虞がある。ゆえに、コーティングされた医療用デバイスを製造するのに効率的且つ費用効果の高い方法が、また、必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
コーティングされた医療用デバイス及びその製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
(発明の要旨)
前述及び他の目的は、本発明によって達成される。前述の目的を達成するために、本発明者らは、表面を有する医療用デバイスと、該表面の少なくとも一部分の上に配置された第１のポリマーを含む第１のコーティング層と、該第１のコーティング層内の少なくとも１つのキャビティとを含む、ステントなどのコーティングされた医療用デバイスを発明した。第１の生物学的活性物質がキャビティ内に付着され、第２のポリマーを含む第２のコーティング層が該キャビティ内の第１の生物学的活性物質を覆って配置される。
【００１２】
本発明は、また、表面を有する複数のストラットを含む側壁を有する、ステントを提供する。この実施態様では、ポリマーを含む第１のコーティング層が、少なくとも１つのストラットの表面の少なくとも一部分の上に配置され、複数のキャビティが、レーザを用いたアブレーションによって第１のコーティング層内に形成される。生物学的活性物質がキャビティ内に付着され、ポリマーを含む第２のコーティング層が該キャビティ内の生物学的活性物質を覆って配置される。
【００１３】
他の実施態様では、ポリマーを含む第１のコーティング層が、医療用デバイスの表面の少なくとも一部分の上に配置され、少なくとも１つのキャビティが、レーザを用いたアブレーションなどによって第１のコーティング層内に形成される。生物学的活性物質と混合された第２のポリマーがキャビティ内に付着されて、第２のコーティング層を形成する。
【００１４】
本明細書では、また、そのような医療用デバイスの製造方法についても説明する。この方法は、医療用デバイスの表面上に第１のポリマーを含む第１のコーティング層を形成するステップと、第１のコーティング層内に少なくとも1つのキャビティをレーザアブレーションするステップとを含む。該方法は、さらに、キャビティの少なくとも一部分の中に生物学的活性物質を付着させるステップと、該キャビティ内の生物学的活性物質を覆って第２のポリマーを含む第２のコーティング層を形成するステップとを含む。エキシマレーザを使用して第１のコーティング層をアブレーションして、キャビティを形成することができ、ピコリットル分注システムを使用して、生物学的活性物質をキャビティ内に付着させることができる。
【００１５】
本発明は、生物学的活性物質の量を医療用デバイス内に精密に配置又は医療用デバイス上で位置決めできる、コーティングされた医療用デバイスを提供する。また、本発明は、医療用デバイスをコーティングする間の生物学的活性物質の損失がほとんどない、精密な量の生物学的活性物質を医療用デバイス上に付着させることによって医療用デバイスを製造する効率的且つ効果的な方法を提供する。ゆえに、所望の放出プロファイルを作り出すことができ、１つ以上の薬物を医療用デバイス上に精確に位置決めすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
(発明の詳細な説明)
本発明の医療用デバイスは、患者の身体に挿入する若しくは埋め込むことができる。本発明に適した医療用デバイスには、これだけに限るものではないが、ステント、外科用ステープル、中心静脈カテーテルや動脈カテーテルなどのカテーテル、ガイドワイヤ、カニューレ、心臓ペースメーカリード若しくはリードチップ、心臓除細動器リード若しくはリードチップ、埋込み可能な血管アクセスポート、血液貯蔵バッグ、血液チューブ、血管グラフト若しくは他のグラフト、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、心臓血管縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、並びに、血液酸素付加装置、血液フィルタ、血液透析ユニット、血液灌流ユニット、血漿分離交換ユニットなどの体外デバイスが含まれる。
【００１７】
本発明に適した医療用デバイスには、該医療用デバイス又は該医療用デバイスのサブアセンブリがレーザでアクセス可能である限り、管状若しくは円筒状部分など、任意の形状を有する医療用デバイスが含まれる。医療用デバイスの管状部分が完全に円筒状である必要はない。例えば、管状部分の断面を、円形だけでなく、長方形や三角形など、任意の形状とすることができる。そのようなデバイスには、これだけに限るものではないが、ステント及びグラフトが含まれる。また、分岐ステントも、本発明の方法によって製作できる医療用デバイスの中に含まれる。加えて、医療用デバイスの管状部分を、複数のストラットで構成された側壁とすることができる。ストラットは、あらゆる適切な構成で配置することができる。また、必ずしもすべてのストラットが同一の形状又は幾何学構成を有する必要はない。個々のストラットそれぞれが、患者の体組織への曝露に適合された表面を有する。管状の側壁は、ステントとすることができる。
【００１８】
本発明に特に適した医療用デバイスには、当業者に公知の医療目的用の任意の種類のステントが含まれる。適切なステントには、例えば、自己拡張ステントやバルーン拡張型ステントなど、血管ステントが含まれる。本発明で有用な自己拡張ステントの例は、Wallstenの米国特許第4655771号及び同第4954126号、並びにWallstenらの米国特許第5061275号に示されている。適切なバルーン拡張型ステントの例は、Pinchasikらの米国特許第5449373号に示されている。
【００１９】
本発明に適した医療用デバイスは、金属、セラミック、若しくはポリマー材料、又はそれらの組合せから製作することができる。金属材料がより好ましい。適切な金属材料には、チタン系の金属及び合金（ニチノール、ニッケルチタン合金、熱記憶合金材料など）、ステンレス鋼、タンタル、ニッケルクロム合金、又はＥｌｇｉｌｏｙ（登録商標）やＰｈｙｎｏｘ（登録商標）などのコバルトクロムニッケル合金を含めた特定のコバルト合金が含まれる。金属材料には、また、WO94/16646に開示されているような被覆複合フィラメントも含まれる。
適切なセラミック材料には、これだけに限るものではないが、酸化チタン、酸化イリジウム、及び酸化ハフニウムが含まれる。
【００２０】
適切なポリマー材料には、これだけに限るものではないが、ポリウレタン及びそのコポリマー、シリコーン及びそのコポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレンテレフタラート、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、セルロース誘導体、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー、アクリル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸ポリエチレンオキシドコポリマー、セルロース、コラーゲン、及びキチンが含まれる。
【００２１】
図１ａ〜ｂ及び図２ａ〜ｂに示したように、本発明の諸実施態様では、本発明の医療用デバイス１０の挿入可能若しくは埋込み可能な部分は、表面２０を有する。医療用デバイス１０が複数のストラットを含むステントであるときには、表面２０は、ストラット上に位置する。医療用デバイス１０が、グラフト材料、例えばｅＰＴＦＥ若しくはポリエステルによって覆われたステントであるときには、表面は、該グラフト材料上に位置する。したがって、キャビティは、グラフト材料の表面上に配置されたコーティング内、又はグラフト材料の表面内に形成することができる。
【００２２】
図１ａ〜ｂ及び図２ａ〜ｂに示したように、第１のコーティング層３０は、医療用デバイス１０の表面２０を覆って配置される。図１ａは、表面２０を有する医療用デバイス１０の一部分と該表面２０上の第１のコーティング層３０との断面図である。キャビティ４０が、第１のコーティング層内に形成される。キャビティ４０には、生物学的活性物質５０が入っている。第２のポリマーを含む第２のコーティング層６０が、生物学的活性物質５０を覆って配置される。図２ａは、表面２０を有する医療用デバイス１０の一部分と、該表面２０を覆って配置された第１のコーティング層３０とを示す、本発明の医療用デバイス１０の他の実施態様の断面図である。キャビティ４０が第１のコーティング層３０内に配置される。生物学的活性物質５０がキャビティ４０に入っている。図１ａの実施態様とは異なり、第２のコーティング層６０は、生物学的活性物質５０だけでなく、第１のコーティング層３０も覆っている。
【００２３】
他の実施態様では、生物学的活性物質が第２のコーティング層ポリマーと混合され、次いでその混合物がキャビティ４０内に付着される。図１ｂは、表面２０を有する医療用デバイス１０の一部分と該表面２０上の第１のコーティング層３０との断面図である。キャビティ４０が、第１のコーティング層内に配置される。キャビティ４０には、生物学的活性物質と第２のポリマーとを含む第２のコーティング層６５が入っている。
【００２４】
図２ｂは、内部において、生物学的活性物質５０が第２のコーティング層６０によって覆われていない、医療用デバイスの一部分の断面図を示す。このような場合、第１のコーティング層３０のポリマーが生物学的活性物質５０と混ざり合うように、生物学的活性物質５０と、第１のコーティング層３０と相溶性のある溶媒とが、第１のコーティング層３０上のキャビティ４０に注入される。一実施態様では、生物学的活性物質とポリマーとが溶媒に溶解されて溶液を形成する。次いで、その溶液がキャビティに注入される。他の実施態様では、溶媒がキャビティに注入される。溶媒は、キャビティの表面を溶解させることができ、その後、生物学的活性物質とポリマーとが追加される。キャビティは、完全に満たされても完全に満たされなくてもよい。特定の実施態様では、キャビティは、底部だけが満たされる。このような場合、デバイスを身体の管腔に送る間にコーティングに加わる剪断力は、キャビティ内の薬物の総量に影響を与えない。
【００２５】
第１のコーティング層３０が、第１のコーティング組成物を表面２０に適用することによって形成されることが好ましい。本発明のデバイスに適用するのに適したコーティング組成物には、当業者に公知の、医療用デバイス１０に適した溶媒中に分散又は溶解されたポリマー材料が含まれる。第１のコーティング層が実質的に生物学的活性物質を含まないことが好ましい。実質的に生物学的活性物質を含まない第１のコーティング層があれば、生物学的活性物質を医療用デバイスの表面上の選択された場所に、より効果的に位置決めすることができる。
【００２６】
ポリマー材料は、生体適合性のある、体組織への刺激を回避する材料とすべきである。本発明のコーティング組成物で使用されるポリマー材料が、ポリウレタン、シリコーン（例えば、ポリシロキサン及び置換ポリシロキサン）、並びにポリエステルから選択されることが好ましい。また、スチレンイソブチレンスチレンコポリマーもポリマー材料として好ましい。使用できる他のポリマーには、医療用デバイス上で溶解でき、且つ硬化若しくは重合できるもの、又は、生物学的活性物質とブレンドできる比較的低い融点を有するポリマーが含まれる。他の適切なポリマーには、一般的な熱可塑性エラストマー、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレンαオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族化合物、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル、ビニルモノマーのコポリマー、エチレンメタクリル酸メチルコポリマーなどのビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、アクリロニトリルスチレンコポリマー、ＡＢＳ（アクリロニトリルブタジエンスチレン）樹脂、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ナイロン６６やポリカプロラクトンなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、三酢酸レーヨン（rayon-triacetate）、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸ポリエチレンオキシドコポリマー、ＥＰＤＭ（エチレンプロピレンジエン）ゴム、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多糖類、リン脂質、並びに以上の組合せが含まれる。適切なポリマーには、また、これだけに限るものではないが、ポリ（ＤＬ−（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）やポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）など、生体吸収性ポリマーも含まれる。
【００２７】
機械的試練、例えば拡張／収縮を受ける医療用デバイスの場合、ポリマー材料を、シリコーン（例えば、ポリシロキサン及び置換ポリシロキサン）、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴムなど、エラストマーポリマーから選択することがより好ましい。これらのポリマーに弾性の性質があるので、コーティング組成物は、デバイスが力、応力、若しくは機械的試練にさらされたときに、降伏点未満で変形することができる。
【００２８】
コーティング組成物を調製するために使用される溶媒には、ポリマー材料を溶解させて溶液にすることのできる溶媒、又はポリマー材料を懸濁させることのできる溶媒が含まれる。適切な溶媒の例には、これだけに限るものではないが、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、１，１，１，−トリクロロエタン、ジクロロメタン、イソプロパノール、及びそれらの混合物が含まれる。
【００２９】
第１のコーティング組成物を任意の方法によって医療用デバイス１０の表面２０に適用して、コーティング層を形成することができる。適切な方法の例には、従来のノズルや超音波ノズルなどによる噴霧、ディッピング、ローリング、静電付着、並びに、エアサスペンション、パンコーティング、超音波ミスト噴霧などのバッチプロセスが含まれる。また、２つ以上のコーティング方法を使用して、医療用デバイス１０を作製することもできる。
【００３０】
図１及び図２に示したように、第１のコーティング層３０は、その中に形成された少なくとも１つのキャビティ４０を有する。第１のコーティング層３０が、その中に形成された複数のキャビティ４０を有することが好ましい。用語「キャビティ」は、任意の断面構成、深さ、形状、容積、幅、若しくはサイズの、くぼみ、嚢（receptacle）、又は溝を指す。キャビティ４０は、１列に並べるなど規則的なパターンで、又は不規則な形で配置することができる。キャビティ４０は、任意の所望の距離だけ離隔することができる。キャビティ４０が重なり合わないことが好ましい。
【００３１】
また、キャビティ４０を医療用デバイス１０の表面２０全体の上に均一に配置することもできるが、必ずしもそうする必要はない。キャビティ４０の任意の表面密度を作り出すことができる。例えば、キャビティの表面密度を医療用デバイスの外周にわたって一様にすることができる。また、キャビティ４０を医療用デバイス１０の表面２０上の１つ以上の領域に集中させ、該デバイスの他の領域が第１のコーティング層３０内にキャビティ４０をもたないようにすることもできる。例えば、生物学的活性物質のより強い放出が望まれる領域では、キャビティ４０をより密に表面２０上に配置することができる。ステントの場合、ステント外部への生物学的活性物質の追加放出効果をもつように、ステントの端部で表面密度をより大きくすることができる。具体的には、ステントの近位端により多くの量の生物学的活性物質が存在するようにキャビティをより集中させることができ、又はステントの両端により集中したキャビティを設けることができる。加えて、生物学的活性物質の一様な分布を得るために、キャビティの分布を非一様とすることが必要なこともある。例えば、様々な厚さのストラットを有するステントの場合、より薄いストラット上により多くのキャビティを設けることが望ましいことがある。
【００３２】
図３は、第１のコーティング層３０を有するステント又は医療用デバイス１０の斜視図を示しており、第１のコーティング層３０内のキャビティ４０の表面密度が、医療用デバイス１０の中央部よりもステントの両端で大きい。医療用デバイス１０は、複数のストラット１４及び開口部１２から構成される。第１のコーティング層３０がストラット１４の表面を覆って配置される。複数のキャビティ４０が第１のコーティング層３０内に形成される。ただし、キャビティ４０の表面密度は、医療用デバイス１０の中央部よりも医療用デバイス１０の両端で大きい。
【００３３】
キャビティ４０を、同一の深さ又は容積とすることができる。他方で、キャビティの深さ又は容積を、キャビティによって異なるものとすることもできる。キャビティ４０の深さが第１のコーティング層３０の厚さに等しくなるように、キャビティ４０を医療用デバイス１０の表面２０まで延ばすことができる。キャビティ４０の深さが第１のコーティング層３０の厚さよりも小さいことが好ましい。キャビティ４０をより大きな深さにできるように、又はより変化に富んだ深さにできるように、より厚い第１のコーティング層３０を適用することが望ましいことがある。より多くの量の生物学的活性物質を収容するために、また、ステントの中央部分のキャビティ４０からの生物学的活性物質の放出に比べて、より多くの生物学的活性物質を両端部から放出できるように、より深いキャビティ４０、又はより大きな容積を有するキャビティを、ステントの端部に作り出すことができる。
図４は、医療用デバイス１０の表面２０を覆って配置された第１のコーティング層３０を有する、医療用デバイス１０の断面図を示す。第１のコーティング層３０は、複数のキャビティ４０を含む。キャビティは、様々な量の生物学的活性物質５０を収める、様々な深さ及び／又は容積を有する。
【００３４】
第１のコーティング層３０内のキャビティ４０は、化学エッチング、フォトエッチング、高速微粒子衝突（「ブラスト法」）、スタンピング、又は、エキシマレーザ、ＹＡＫレーザ、超短レーザなどによるレーザアブレーションによって形成することができる。例えば、米国特許第6517888 B1号を参照されたい。キャビティ４０が、エキシマレーザを使用した第１のコーティング層３０のアブレーションによって形成されることが好ましい。
【００３５】
キャビティ４０は、任意の波長のエキシマレーザを使用した第１のコーティング層３０のアブレーションによって形成することができる。エキシマレーザは、使用されるガス混合物に応じて、１５７ｎｍ、１９３ｎｍ、２４８ｎｍ、３０８ｎｍ、３５１ｎｍなど、紫外領域内の波長で作用する。当業者には公知のように、エキシマレーザのガス混合物を変えることによって、アブレーションを調節するために波長を変えることができる。
【００３６】
エキシマレーザの短い波長は、ポリマーを含めたほとんどの材料で強く吸収される。アブレーションは、すべての材料について異なる閾値を上回るエネルギー密度で起こる。閾値は、セラミック材料及び金属に比べて、ポリマーでは著しく低い。したがって、材料の特定の組合せでは、選択的なプロセスを起こすことが可能である。加えて、医療用デバイスに影響を与えることなく、第１のコーティング層をアブレーションすることができる。
【００３７】
数マイクロメートル程度までの非常に小さいキャビティ４０を、超短レーザ、又はエキシマレーザの短い波長によって作り出すことができる。アブレーションされるキャビティ４０のサイズは、約３マイクロメートル以下ほどに小さくすることができるが、サイズをより大きくすることもできる。当業者には公知のように、レーザビームの焦点を変えることによって、異なるサイズのキャビティ４０を作り出すことができる。異なるマスクを使用して異なる形状を有するキャビティを作り出すことが好ましい。例えば、小さな穴を備えたマスクを使用するステップ、又はマスクを光学的手段によって投影するステップを使用して、第１のコーティング層内に小さい穴をアブレーションすることができる。
【００３８】
エキシマレーザは、約２０ナノ秒のきわめて短いパルス持続時間をもつパルスレーザである。パルスは、数百ミリジュールのエネルギーを供給する。ゆえに、１パルスの間に１０〜３０メガワットの電力が存在する。繰返し数は、最高数百ヘルツまでにすることができ、したがって、平均出力電力は、約５０〜１５０ワットである。
【００３９】
エキシマレーザの侵入深さは、約０．１〜約２μｍであり、したがって、すべてのエネルギーが、非常に薄い第１のコーティング層３０で吸収されることになる。レーザの各パルスが、特定の体積をアブレーションする。アブレーション深さは、ポリマーにおけるエネルギーの量及び吸収に応じて、単一パルスについて０．１〜１０μｍである。より大きい体積をアブレーションするには、より多くのパルスが必要である。また、パルスの繰返し数が多いほど、第１のポリマー層内にキャビティ４０をアブレーションするために必要な合計時間が短くなる。ゆえに、特定の数のパルスを適用することによって規定の深さのキャビティ４０を作り出すことができるので、エキシマレーザを使用したアブレーションは、非常に精確である。
【００４０】
エキシマレーザが非常に短いパルス時間及び高いピーク電力を有するので、キャビティ４０を形成するための第１のコーティング層３０のアブレーションは、該キャビティ４０を取り囲む部分の第１のコーティング層３０を損傷しない。エキシマレーザ又は超短レーザを使用するときには、キャビティ４０の外側の領域に対する熱的影響は、非常に小さく、又は熱的影響はない。
【００４１】
一般に、レーザが医療用デバイス１０の材料に影響を与えないように、キャビティ４０は、医療用デバイス１０自体までは延びていない。しかし、医療用デバイス１０の表面２０まで延びるキャビティ４０を作り出すことが望ましい場合、医療用デバイス１０を、エキシマレーザによる影響を受けない材料で作製すべきである。
第１のコーティング層３０内にキャビティ４０を形成した後、図１、図２、及び図４に示したように、生物学的活性物質５０がキャビティ４０内に付着される。生物学的活性物質５０は、キャビティ４０を部分的又は完全に満たすことができる。
【００４２】
用語「生物学的活性物質」は、薬物などの治療剤、またさらに遺伝物質及び生物学的物質を包含する。遺伝物質は、ＤＮＡまたはＲＮＡを意味し、これだけに限るものではないが、後述する有用なタンパク質をコードするＤＮＡ／ＲＮＡ、並びに、ウイルスベクター及び非ウイルスベクター、並びにＤＮＡ、ＲＮＡ、ＲＮＡｉなどのアンチセンス核酸分子を含めた、人体への挿入が意図されたＤＮＡ又はＲＮＡを含む。ウイルスベクターには、アデノウイルス、guttedアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、αウイルス（セムリキ森林、シンドビス（Sindbis）など）、レンチウイルス、単純疱疹ウイルス、エクスビボ変性細胞（例えば、幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、マクロファージ）、増殖能のあるウイルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）、及びハイブリッドベクターが含まれる。非ウイルスベクターには、人工染色体及びミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフトコポリマー（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩ及びポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性ポリマーＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、脂質若しくはリポプレックス、ナノ粒子及びミクロ粒子が含まれ、タンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ：protein transduction domain）などの標的配列の有無を問わない。生物学的物質には、細胞、酵母、バクテリア、タンパク質、ペプチド、サイトカイン、及びホルモンが含まれる。ペプチド及びタンパク質の例には、成長因子（ＦＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＶＥＧＦ、内皮増殖成長因子（Endothelial Mitogenic Growth Factors）、並びに上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子、及び血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子、肝細胞成長因子、及びインスリン様成長因子）、転写因子、プロテインキナーゼ、ＣＤ阻害剤、チミジンキナーゼ、モノクローナル抗体、並びに、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６などの骨形成タンパク質（ＢＭＰ：ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）が含まれる。現時点で好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７である。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはそれらの組合せとして、単独で、又は他の分子と共に提供することができる。細胞は、ヒト由来（自己若しくは同種間）又は動物源由来（異種間）の細胞とすることができ、望むなら、移植部位に対象であるタンパク質を送達するように遺伝子操作することもできる。送達媒体は、細胞の機能及び生存能力を維持するように必要に応じて調合することができる。細胞には、全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉、造血、神経）、多能性幹細胞、線維芽細胞、マクロファージ、及び衛星細胞が含まれる。
【００４３】
生物学的活性物質５０には、また、以下のような非遺伝子治療剤も含まれる：
ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、ＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓剤；
エノキサプリン（enoxaprin）、アンギオペプチン、又は平滑筋細胞増殖を阻止可能なモノクローナル抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、エベロリムス、アムロジピン、ドキサゾシンなどの抗増殖剤；
【００４４】
グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸、メサラミンなどの抗炎症剤；
パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシン及びムタマイシン（mutamycin）、エンドスタチン、アンギオスタチン及びチミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、タキソール及びその類似体若しくは誘導体などの抗悪性腫瘍剤／抗増殖剤／アンチマイオチック剤（anti−miotic agents）；
【００４５】
リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなどの麻酔剤；
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板薬受容体抗体、アスピリン（アスピリンはまた、鎮痛薬、解熱薬、及び抗炎症薬としても分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、トラピジルやリプロスチン（liprostin）などの抗血小板剤、マダニ抗血小板ペプチド（tick antiplatelet peptides）などの抗凝固剤；
【００４６】
５−アザシチジンなどのＤＮＡ脱メチル化薬（これはまた、細胞成長を抑制し、特定のがん細胞でアポトーシスを誘発する、ＲＮＡ又はＤＮＡ代謝産物としても分類される）；
成長因子、血管内皮成長因子（ＦＥＧＦ、ＶＥＧＦ−２を含めたすべてのタイプ）、成長因子受容体、転写活性化因子、及び翻訳促進因子などの血管細胞成長促進因子；
抗増殖剤、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とから成る２機能性分子、抗体と細胞毒素とから成る２機能性分子などの血管細胞成長阻害剤；
【００４７】
コレステロール降下剤、血管拡張剤、及び内在性血管作動性機構に干渉する剤、
プロブコールなどの酸化防止剤；
ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラナイシン（tobranycin）、ラパマイシン（シロリムス）などの抗生物質製剤；
酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子や、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、及び１７−βエストラジオールを含めたエストロゲンなど、血管新生物質；
【００４８】
ジゴキシン、β遮断薬、カプトプリル及びエナロプリル（enalopril）を含めたアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ：angiotensin-converting enzyme）阻害剤、スタチン、並びに関連化合物など、心不全のための薬；
脂溶性ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、及びそれらの誘導体、
コルチゾン及びその誘導体；並びに、
シロリムスやラパマイシンなどの免疫抑制剤などである。
【００４９】
好ましい生物学的活性物質には、ステロイド、ビタミン、再狭窄抑制剤など、抗増殖薬が含まれる。好ましい再狭窄抑制剤には、タキソール、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、誘導体、及びそれらの混合物など、微小管安定剤が含まれる。例えば、本発明で使用するのに適した誘導体には、２’−スクシニル−タキソール、２’−スクシニル−タキソールトリエタノールアミン、２’−グルタリル−タキソール、２’−グルタリル−タキソールトリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンとの２’−Ｏ−エステル、及びＮ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド塩酸塩との２’−Ｏ−エステルが含まれる。
他の好ましい生物学的活性物質には、ニトログリセリン、亜酸化窒素、一酸化窒素、抗生物質、アスピリン、ジギタリス、エストラジオールなどのエストロゲン誘導体、及びグリコシドが含まれる。
【００５０】
生物学的活性物質５０は、単独で、又は溶媒などの他の物質と共に適用することができる。適切な溶媒には、これだけに限るものではないが、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、１，１，１，−トリクロロエタン、ジクロロメタン、イソプロパノール、水、及びそれらの混合物が含まれる。溶媒と生物学的活性物質５０とを混合してからキャビティ４０内に付着させることができ、又は、初めに生物学的活性物質５０を付着させ、次いでその生物学的活性物質５０の上に溶媒を適用することができる。一実施態様では、水に溶解された遺伝物質などの生物学的活性物質を凍結させ、それをブラスト法で使用して、コーティング層内にキャビティを形成することができる。キャビティから水を蒸発させて、該キャビティ内に生物学的活性物質を残すことができる。
【００５１】
さらに、生物学的活性物質５０は、また、ポリマーと共に適用することもできる。適切なポリマーには、これだけに限るものではないが、第１のコーティング層３０に関して以上で列挙したものが含まれる。さらに、生体吸収性ポリマーを使用することもできる。適切な生体吸収性ポリマーには、これだけに限るものではないが、多糖類、ＰＶＡ、及びＰＬＬＡが含まれる。他の実施態様では、トップコーティングを、生体適合性の高い単層カーボンナノチューブの層である、「バッキーペーパー（bucky paper）」で作製することができる。
【００５２】
生物学的活性物質５０は、当業者に公知のいずれか適切な方法を使用してキャビティ４０内に付着させることができる。ピエゾ技術を用いたピコリットル分注システムを使用して、キャビティ４０を生物学的活性物質５０で満たすことが好ましい。ピコリットル分注システムは、市販されている。例えば、Microdropが、そのような分注システムを製造している。ピコリットル分注システムは、分注される生物学的活性物質５０の量の精密な測定を可能にする。またさらに、ピコリットル分注システムを医療用デバイス１０の効率的な製造のために自動化してコンピュータ制御することができる。ピコリットル分注システムは、生物学的活性物質５０を一度に１滴付着させるので、精密な測定が可能になる。レーザ走査法を使用して、キャビティ４０内に付着される生物学的活性物質５０の各液滴の精密なサイズを決定することができる。例えば、ＰＤＰＡ（位相ドップラ粒子分析器：phase Doppler particle analyzer）方法を使用することができる。他の方法は、ストロボスコープをカメラと併せて使用して、生物学的活性物質の各液滴の直径を測定するものである。生物学的活性物質５０の単一の液滴は、３０ピコリットルほどに小さいことがあり、これは、直径約３０マイクロメートルのボール状の液滴となる。液滴がストラットの直径よりも小さいことが好ましい。キャビティ４０を完全に生物学的活性物質５０で満たす必要はなく、部分的にだけ満たすことができる。また、第１のコーティング層３０内の複数のキャビティ４０を、様々な量の生物学的活性物質５０で満たすこともできる。
【００５３】
生物学的活性物質５０がキャビティ４０内に付着された後、第２のコーティング層６０（図１、図２、及び図４参照）を、キャビティ４０内の生物学的活性物質５０を覆って配置することができる。第２のコーティング層６０が第２のポリマーを含むことが好ましい。第２のポリマーは、第１のコーティング層３０内の第１のポリマーと同一でも異なるものでもよい。第２のコーティング層６０が、第１のコーティング層３０と結合を形成可能であることが好ましい。第２のポリマーが、第１のポリマーと同一である、又は少なくとも第１のポリマーと同一のファミリーのものであることが好ましい。第２の層も、やはり、生体適合性の高い単層カーボンナノチューブの層である「バッキーペーパー」とすることができる。
【００５４】
加えて、第２のコーティング層６０の厚さを調節するなどによって、第２のポリマーを、生物学的活性物質５０の所望の放出プロファイルを作り出すように構築することもできる。また、生物学的活性物質を覆って配置される第２のコーティング層６０の厚さを、キャビティ４０ごとに変えることもできる。所望の放出プロファイルを作り出す他の方法は、生物学的活性物質とポリマーとの混合物を、アブレーションされたキャビティ内に付着させることである。
【００５５】
第２のコーティング層６０には、また、生物学的活性物質５０などの他の物質も含めることができ、それらの物質は、キャビティ４０内に付着されてその上に第２のコーティング層６０が適用される生物学的活性物質５０と、同一でも異なるものでもよい。他方、第２のコーティング層６０を、実質的に生物学的活性物質５０を含まないものとすることもできる。生物学的活性物質５０が初めにポリマーと混合されてからキャビティ４０内に付着される場合、第２のポリマーコーティング層５０が不要になることがある。
【００５６】
第２のコーティング層６０は、任意の厚さにすることができる。加えて、第２のコーティング層６０は、生物学的活性物質５０を覆うように、又は、生物学的活性物質５０と、さらに第１のコーティング層３０の少なくとも一部分とを覆うように、キャビティ４０を満たすことができる。図１及び図４に示したように、第２のコーティング層６０は、生物学的活性物質５０を覆ってキャビティ４０を満たし、第１のコーティング層３０と同じ高さである。図２では、第２の層は、生物学的活性物質５０及び第１のコーティング層３０を覆う。
【００５７】
第２のコーティング層６０が、生物学的活性物質５０を覆って第２のコーティング組成物を適用することによって形成されることが好ましい。また、コーティング組成物を、第１のコーティング層３０の少なくとも一部分を覆って適用することもできる。第２のコーティング組成物は、ポリマーを含む。ポリマーが溶媒中に分散若しくは溶解されることが好ましい。第１のコーティング組成物に関して以上で列挙したポリマー及び溶媒のいずれかを使用して、第２のコーティング組成物を調製することができる。
【００５８】
第２のコーティング層６０は、当業者に公知のいずれか適切な方法を使用して適用することができる。例えば、別のピコリットル分注システムを使用して、キャビティ４０内の生物学的活性物質５０を覆って配置された第２のポリマーを含む第２のコーティング組成物で、生物学的活性物質５０を覆うことができる。
【００５９】
キャビティ４０の深さ及びサイズ、生物学的活性物質５０の量、並びに第１及び第２のコーティング層３０、６０の厚さを調節することによって、該生物学的活性物質５０について所望の放出プロファイルを達成することができる。生物学的活性物質５０は、例えば拡散又は溶出によって、第２のコーティング層６０を通って身体の管腔へと移動する。ゆえに、その中に生物学的活性物質５０が付着されるキャビティ４０を作り出すと、生物学的活性物質５０の制御放出が可能になる。例えば、様々な深さを有するキャビティ４０を備えた、より厚い第１のコーティング層３０は、生物学的活性物質５０が該第１のコーティング層３０内を拡散するのがより困難になるので、より持続した放出プロファイルを提供することができる。
【００６０】
加えて、医療用デバイス１０の表面２０上の所望の場所にキャビティ４０を作り出し、それらのキャビティ４０を特定の量の生物学的活性物質５０で満たすことによって、そのような生物学的活性物質５０が存在すべきではない表面２０上の場所に該生物学的活性物質５０の不必要な量が適用されなくなるので、コスト節約となる。また、患者も、そのような生物学的活性物質５０の不必要な分量にさらされない。
【００６１】
さらに、ポリマーと薬物若しくは生物学的活性物質とを別々に医療用デバイス６０に適用して、ポリマーと薬物若しくは生物学的活性物質との両方を含有するコーティングを形成できるので、医療用デバイスへの適用前に該薬物若しくは該生物学的活性物質をポリマー混合物に分散させる必要がない。また、薬物若しくは生物学的活性物質がコーティング調合物中でポリマーと結合しないので、ポリマーを含有するコーティング調合物を、薬物若しくは生物学的活性物質の許容温度によって制限されない温度で乾燥又は硬化させることができる。
【００６２】
本発明は、また、前述の医療用デバイス１０の製造方法も含む。図５は、本発明の医療用デバイス１０を製造する際に使用されるシステムの略図を示す。図５に示したように、カテーテル１１０上に据え付けられた医療用デバイス１０は、好ましくはらせん状運動で軸方向に移動する。ここに示したシステムは、エキシマレーザ７０と、センサ８０と、生物学的活性物質５０を分注する第１の分注装置９０と、第２のコーティング組成物を分注する第２の分注装置１００とを含んでおり、これらすべてが医療用デバイス１０のらせん状経路の軸方向に沿って固定される。加えて、システムが自動化されることが好ましい。本発明の方法並びにシステムについて、以下でさらに詳細に説明する。
【００６３】
本発明の方法は、前述のように、医療用デバイス１０の表面２０上に第１のコーティング層３０を形成するステップを含む。医療用デバイス１０が複数のストラットを含む側壁を有するステントである場合、表面２０は、ストラットの一部である。
該方法は、さらに、第１のコーティング層３０内に少なくとも１つのキャビティ４０をアブレーションするステップを含む。複数のキャビティ４０を第１のコーティング層３０内にアブレーションすることができ、それらのキャビティ４０が異なる深さ及び／又は容積を有することができる。複数のストラットを含むステントの場合、キャビティ４０を、ストラットの外表面上及びストラットの内表面上に任意のパターンで形成することができる。
【００６４】
前述のように、キャビティ４０が、エキシマレーザ７０を使用して第１のコーティング層３０をアブレーションして形成されることが好ましい。エキシマレーザ７０によるアブレーションは、任意の適切な方法によって実施することができる。例えば、複数のキャビティ４０をアブレーションすることが望まれるときには、エキシマレーザ７０が一定の時間間隔で医療用デバイス１０の第１のコーティング層３０内にキャビティ４０をアブレーションするときに、医療用デバイス１０をエキシマレーザ７０に対して回転且つ軸方向に移動させることができる。例えば、ステントが第１のコーティング層３０でコーティングされた後、該ステントを、バルーンカテーテル上に圧着して、バルーン及びステントをらせん状運動で軸方向に動かしながら回転させるマンドレル上に設置することができる。一定の回転速度対前進運動比が使用されることが好ましい。ステントなどの医療用デバイス１０の回転速度と軸方向運動速度との間の比は、ステントのパターンによって決まる。例えば、ステントパターンが３ｍｍにわたって繰り返し現れ、且つ周囲に８個のストラットが存在する場合、ストラット１個につきセクション当たり３個のキャビティ４０を置くには、軸方向に３ｍｍ移動するごとにステントを３回回転させなければならず、レーザは、２４回発射される。
【００６５】
図５に示したように、小型のビデオシステムなど、センサ８０を使用して、キャビティが設置されるべきストラット上の位置を特定することができる。ステント及びバルーンカテーテル若しくは他の医療用デバイス１０が回転される間に、位置の特定を行うことができる。ストラットの望ましい位置が特定されたら、該ストラットの特定の位置がエキシマレーザ７０の焦点に沿ってらせん状に動くことになる時間を計算することができる。ゆえに、一定の遅延時間後、エキシマレーザ７０を作動させて第１のコーティング層３０内にキャビティ４０をアブレーションすることができる。エキシマレーザ７０の高い繰返し数を考えれば、深いキャビティ４０を形成するために医療用デバイス１０の表面２０まで完全に、又は表面２０の途中までアブレーションするのにレーザの多数のショットが必要なとき、医療用デバイス１０は、アブレーションの間、回転し続けることができる。
【００６６】
該方法は、さらに、キャビティ４０内の少なくとも一部分に生物学的活性物質５０を付着させるステップを含む。前述のように、生物学的活性物質５０が、ピコリットル分注システムを使用してキャビティ４０内に付着されることが好ましい。ピコリットル分注システムは、生物学的活性物質５０を格納且つ分注する第１の分注装置９０を含む。図５に示したように、第１の分注装置９０が、ステント若しくは他の医療用デバイス１０のらせん状経路の下流に配置されることが好ましい。エキシマレーザ７０によるアブレーションと回転／前進運動とのタイミングを知ることによって、特定のキャビティ４０が第１の分注装置９０の下を通過する時間を精密に計算することができる。ゆえに、キャビティ４０がエキシマレーザ７０によってアブレーションされた後、一定の遅延時間後に、生物学的活性物質５０をキャビティ４０内に付着させることができる。
【００６７】
２つ以上の生物学的活性物質５０を使用して、１つ以上のキャビティ４０を満たすことができる。異なる生物学的活性物質５０は、異なる分注装置を使用してキャビティ４０内に付着させることができる。また、生物学的活性物質５０は、いかなる所望のパターンでキャビティ４０内に分布させることができる。
【００６８】
液滴を個々に数えることができ、また各液滴のサイズをレーザ走査方法によって精密に計算できるので、付着される生物学的活性物質５０の量を精密に計算することができる。液滴のサイズ及び液滴の数を精密に測定できるので、本発明の方法を使用して、キャビティ４０に注入される生物学的活性物質５０の量を高い確度で計算することができる。実際、分注される生物学的活性物質５０の約１００％が、キャビティ４０内に付着される。
【００６９】
この方法は、さらに、キャビティ４０内の生物学的活性物質５０を覆って、第２のポリマーを含む第２のコーティング層６０を形成するステップを含む。第２のポリマーは、第１のポリマーと同一とすることができる。第２のコーティング層６０の組成物を備えた第２の分注装置１００は、生物学的活性物質５０を備えた第１の分注装置９０の下流に設置することができる。
【実施例】
【００７０】
以下の実施例は、２０μｇの生物学的活性物質を送達するために必要なキャビティの数及びサイズを決定する計算を示す。この実施例では、第１のコーティング層３０は、厚さ約２０マイクロメートルで、生体安定性ポリマーを含んでおり、生物学的活性物質５０は、パクリタキセルである。
【００７１】
２０％のパクリタキセル溶液若しくは分散液を形成するために１μｇのパクリタキセルが１ナノリットルの体積を有するとすれば、２０，０００ピコリットルのパクリタキセルを８０，０００ピコリットルのテトラヒドロフラン（７ＨＦ）と組み合わせて、１００，０００ピコリットルの溶液を形成することができる。パクリタキセル溶液の液滴のサイズが５０ピコリットルになるように選択される場合、ステントが２０，０００ピコリットル又は２０μｇのパクリタキセルを含むように、第１のコーティング層の複数のキャビティに２０００滴を適用しなければならない。５０ピコリットルの液滴の直径は、約４０マイクロメートルである。第１のコーティング層が約２０マイクロメートルの厚さを有するので、第１のコーティング層内のキャビティの直径が約４６マイクロメートルになるように選択される場合、５０ピコリットルの１滴がキャビティ内に収まり該キャビティを満たすことになる。ただし、溶媒（ＴＨＦ）の放出後、溶液が２０％のパクリタキセルを含有するので、キャビティの２０％がパクリタキセルで満たされることになる。ゆえに、１つのキャビティ内に２滴を分注すると、キャビティの４０％を満たすことになる。ポリマーを備えた第２の分注装置を使用して、キャビティを第２のコーティング層で満たすことができる。
【００７２】
２０μｇのパクリタキセルをステントの表面に適用するには２０００滴を分注しなければならず、また各キャビティに２滴のパクリタキセルを分注することが望ましいので、ステント表面に沿って異なる１０００個のキャビティが存在しなければならない。外周にわたって曲線が９回繰り返すサイナス（ｓｉｎｕｓ）形の４つのリングを備えた設計を有する９ｍｍステントの場合、曲線の２分の１にわたって１４個のキャビティが存在することになる。半曲線が２２５０マイクロメートルにわたって延びるので（９ｍｍ／リング４個）、キャビティは、１６０マイクロメートル（２２５０マイクロメートル／キャビティ１４個）だけ隔てられるはずである。換言すれば、バルーンを１６０マイクロメートルのピッチ長でらせん状に回転させなければならない。当業者には公知のように、同様の計算を、他の生物学的活性物質及びコーティング層材料を備えた他の医療用デバイスの製造に使用することができる。
【００７３】
本発明の方法は、生物学的活性物質を医療用デバイスに適用する、効率的で、費用効果が高く、且つ比較的安全な製造プロセスを提供することを含めて、多くの利点を有する。この方法によって、ステントがバルーンカテーテル上に圧着された後など、製造プロセスの最終ステップとして、生物学的活性物質を医療用デバイスに適用できるようになる。ゆえに、この方法は、生物学的活性物質の損失の危険を最小限に抑える。加えて、本発明の方法を実施した後で医療用デバイスを直接に包装することができる。
【００７４】
本明細書に含まれる記述は、説明を目的としたものであって、制限を目的としたものではない。本記述の諸実施態様に変更及び修正を実施することができ、それでもなお本発明の範囲内にある。さらに、当業者には、自明の変更、修正、又は変形態様が思い付くだろう。また、以上で引用したすべての参考文献は、その全体を本開示に関係したすべての目的で本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１ａ】表面を有する医療用デバイスと、該表面上の第１のコーティング層と、該第１のコーティング層内のキャビティと、該キャビティ内の生物学的活性物質と、該生物学的活性物質を覆って配置された第２のコーティング層とを示す、本発明の医療用デバイスの一部分の断面図である。
【図１ｂ】表面を有する医療用デバイスと、該表面上の第１のコーティング層と、該第１のコーティング層内のキャビティと、該キャビティ内の生物学的活性物質と、該生物学的活性物質を覆って配置された第２のコーティング層とを示す、本発明の医療用デバイスの一部分の断面図である。
【図２ａ】医療用デバイスと、該医療用デバイスの表面と、第１のコーティング層と、キャビティと、該キャビティ内の生物学的活性物質と、該生物学的活性物質及び該第１のコーティング層を覆って配置された第２のコーティング層とを示す、本発明の医療用デバイスの他の実施態様の断面図である。
【図２ｂ】医療用デバイスと、該医療用デバイスの表面と、第１のコーティング層と、キャビティと、該キャビティ内の生物学的活性物質と、該生物学的活性物質及び該第１のコーティング層を覆って配置された第２のコーティング層とを示す、本発明の医療用デバイスの他の実施態様の断面図である。
【図３】第１のコーティング層とその中のキャビティとを有するステントの斜視図である。
【図４】第１のコーティング層内のキャビティが様々なサイズ又は容積である、本発明の一実施態様の断面図である。
【図５】本発明の医療用デバイスの製造方法を示す略図である。
【図１Ａ】
2008500121.tif 000002
【図１Ｂ】
2008500121.tif 000003
【図２Ａ】
2008500121.tif 000004
【図２Ｂ】
2008500121.tif 000005
【図３】
2008500121.tif 000006
【図４】
2008500121.tif 000007
【図５】
2008500121.tif 000008
【国際調査報告】
2008500121.tif 000009