(57)【要約】  本発明は、新規化合物及びその医薬組成物、並びに、腫瘍の治療のための該化合物及び医薬組成物の使用を提供する。治療のために該化合物が使用されることのできる特定の腫瘍タイプの例は、肉腫、黒色腫、神経膠腫、（肺、腎細胞、卵巣、肝臓、膀胱、及び膵臓の癌腫を含む）癌腫及び中皮腫を含むが、これらに限定されない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2008516989.tif 000025
｛式中、
Yは、C-R2又はNであり；
R1は、水素、低級アルキル又はハロから選ばれ；
R2、R3及びR4は、独立して、水素又はハロから選ばれ；
R6は、水素であるか；又は、
R6は、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノから選ばれる１又は２個の基で任意に置換された低級アルキルであり；
R10は、それぞれが環部分及び／又はアルキル部分において、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜５個の基で任意に置換された、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、又は、
それぞれが低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)−NHR’、−SR、−SO2R、−CO2R、から選ばれる１〜３個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか、或いは、
R6とR10は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれる１〜３個の基で任意に置換された、５〜７員環ヘテロアリール又はヘテロ環を形成し；
Zは、以下の：
【化２】
2008516989.tif 000026
【化３】
2008516989.tif 000027
から選ばれ、
R12、R12'、R12"及びR12"'は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれ；
R13、R13'、R13"、R13"'及びR13""は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれ；
Xは、ハロであり；
Rは、水素及び低級アルキルから選ばれ；そして
R'は、水素、低級アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選ばれる。｝
により表される化合物、又は医薬として許容可能なその誘導体。
【請求項２】
以下の式：
【化４】
2008516989.tif 000028
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2、R3及びR4が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式：
【化５】
2008516989.tif 000029
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素、塩素、又はメチルであり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R12'が水素又はハロであり、かつ
R12、R12"及びR12"'が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
R13、R13'及びR13"が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式：
【化６】
2008516989.tif 000030
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R12、R12'、R12"及びR12”’が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
R13'、R13"、R13"'及びR13""が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式：
【化７】
2008516989.tif 000031
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R12、R12'、R12"及びR12"'が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
R13、R13'、R13"及びR13"'が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式：
【化８】
2008516989.tif 000032
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R12、R12'、R12"及びR12"'が水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
R13、R13'及びR13"が水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式：
【化９】
2008516989.tif 000033
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
R12、R12"及びR12"'が水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
R13、R13'、R13"、R13"'及びR13""が水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の式：
【化１０】
2008516989.tif 000034
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
R12、R12'、R12"及びR12"'が水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
R13、R13'、R13"、R13"'及びR13""が水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の式：
【化１１】
2008516989.tif 000035
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
R12、R12'、R12"及びR12"'が水素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
R10が、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロからなる群から選ばれる１又は２個の基で任意に置換されたピリジン−２−イルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
以下の式：
【化１２】
2008516989.tif 000036
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
R12、R12'、R12"及びR12"'が水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
R13、R13"及びR13"'が水素であり、かつ
R13'が、水素、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又は低級アルコキシから選ばれる、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
以下の式：
【化１３】
2008516989.tif 000037
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
R12、R12'、R12"及びR12"'が水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Xが臭素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
以下の式：
【化１４】
2008516989.tif 000038
｛式中、
R22、R22'、R22"及びR22"'は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、SO2R、−CO2Rから独立して選ばれるか；或いは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜３個の基でそれぞれが任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。｝
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
R22、R22'、R22"及びR22"'が、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又は任意に置換されたヘテロシクリルから選ばれる、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
以下の式：
【化１５】
2008516989.tif 000039
｛式中、
Aは、-CH又はNであり、かつ
R22及びR22'は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれるか；或いは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜３個の基でそれぞれが任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。｝
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
R22及びR22'が水素、ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシから選ばれる、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
以下の式：
【化１６】
2008516989.tif 000040
｛式中、
破線で表された結合は、すべてが存在するか又は不存在であり、
R1、R2、R3、R4；かつ
R22、R22'及びR22"は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれるか；或いは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜３個の基でそれぞれが任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。｝
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
R22及びR22'が、水素、ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシから選ばれる、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
以下の式：
【化１７】
2008516989.tif 000041
｛式中、
Aは、−CH又はNであり、かつ
R22及びR22'は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれるか；或いは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜３個の基でそれぞれが任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。｝
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
R22及びR22'が、水素、ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシから選ばれる、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
以下の式：
【化１８】
2008516989.tif 000042
｛式中、
Aは、−CH又はNであり、かつ
R22は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれるか；或いは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜３個の基でそれぞれが任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。｝
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
R1が塩素であり、かつ
R2、R3及びR4が水素である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
R22及びR22'が、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ及び任意に置換されたアリールから選ばれる、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
以下の：
６−クロロ−N−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（２−フリルメチル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［６−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−１，２，４−トリアジン−３−イル−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
メチル３−｛［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート；
６−クロロ−N−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（４−メトキシフェニル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
（２aR，６R，９S，１２S，１２bS）−６，１２b−ビス（アセチルオキシ）−９−｛［３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−４，１１−ジヒドロキシ−４a，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２a，３，４，４a，５，６，９，１０，１１，１２，１２a，１２b−ドデカヒドロ−１H−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−b］オキセト−１２−イル−ベンゾエート；
６−クロロ−N−キノリン−６−イル−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−ピラジン−２−イル−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
１−［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］ピロリジン−３−アミン；
N−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ピリジン−２−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−３’−フルオロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ピリジン−４−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（４−メチルフェニル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ピリミジン−５−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−N−ピリジン−３−イル−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
N−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
４−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−フェニルピリジン−３−イル）ベンズアミド；
６−クロロ−N−［６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ）アンスラ−９，１０−キノンジヒドロクロライド；
６−クロロ−N−（５−メトキシピラジン−２−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
メチル［５−（２−チエニルカルボニル）−１H−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート；
６−クロロ−N−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４’−ピリジン−２−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−（２−メチル−２H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ニコチンアミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ピリジン−２−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−３”−ホルミル−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−３”−［（ジメチルアミノ）メチル］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−３”−（ヒドロキシメチル）−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４’−［（ジメチルアミノ）メチル］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４”−［（ジメチルアミノ）メチル］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４”−（ヒドロキシメチル）−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３”−（メチルスルホニル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ピリジン−３−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
４”−（アミノメチル）−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
４’−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
４”−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
２’−クロロ−５’−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボキシリックアシッド；
６−クロロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
４’−ブロモ−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
４’−ブロモ−６−クロロ−N−ピラジン−２−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N3−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３，３’−ジカルボキサミド；
６−クロロ−N3−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３，３”−ジカルボキサミド；
６−クロロ−３’−ヒドロキシ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−３”−ヒドロキシ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４”−ヒドロキシ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４’−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−｛３−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−｛４−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
４’−アセチル−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−（メチルスルフィニル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４’−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
２’−クロロ−５’−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝ビフェニル−４−イル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
２”−クロロ−５”−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１，１’：４’，１”−テルフェニル−４−イル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
６−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−N−ピラジン−２−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
（８S、１０S）−１０−（（２R)−４−アミノ−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メチル−２H−ピラン−２−イルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシアセチル）−１−メトキシテトラセン−５，１２−ジオン；
２−｛［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−２−カルボキシリックアシッド；
２−｛［（２’，４’，６−トリクロロビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−２−カルボキシリックアシッド；
N−［４−クロロ−３−（フェニルエチニル）ベンゾイル］−３−（３a、７a−ジヒドロ−１H−インドール−３−イル）−L−アラニン；
（２S）−２−｛［４−クロロ−３−（フェニルエチニル）ベンゾイル］アミノ｝−４−シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イルブタノイックアシッド；
N−［（４’，６−ジクロロビフェニル−３−イル）カルボニル］−３−（３a、７a−ジヒドロ−１H−インドール−３−イル）−L−アラニン；
（４S）−３−［（４’，６−ジクロロビフェニル−３−イル）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシリックアシッド；
３−シクロヘキシル−N−［５’，６−ジクロロ−２’−メトキシビフェニル−３−イル）カルボニル］−D-アラニン；
３−シクロヘキシル−N−［（２’，４’，６−トリクロロビフェニル−３−イル）カルボニル］−D-アラニン；
２−｛［４−クロロ−３−（フェニルエチニル）ベンゾイル］アミノ｝インダン−２−カルボキシリックアシッド；
N−［（６−クロロ−４’−メトキシビフェニル−３−イル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−D-アラニン；
（４S）−３−［４−クロロ−３−（フェニルエチニル）ベンゾイル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシリックアシッド；
N−［４−クロロ−３−（フェニルエチニル）ベンゾイル］−３−シクロプロピル−D-アラニン；
３−シクロプロピル−N−［４’，６−ジクロロビフェニル−３−イル）カルボニル］−D−アラニン；
（４S）−３−［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシリックアシッド；
N-［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］−D-メチオニン；
４−［４−（３−｛１−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）ピペリジン−１−イル］−３−クロロ−N−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−［（２S）−２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−１−オキソプロピル］−N−（２−フリルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド；
（２S）−３−シクロヘキシル−２−（｛（２S）−４−フェニル−２−［（キノリン−３−イルカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロパノイックアシッド；
N−［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］−３−シクロプロピル−D-アラニン；
N−［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］−３−（７，７a−ジヒドロ−１H−インドール−３−イル）−D-アラニン；
N−（４−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−３−シクロヘキシルアラニン；
N−（４−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−D-アラニン；
N−（４−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−３−シクロヘキシルアラニン；
４−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−N−［２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
N−（４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−D-アラニン；
N−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（１H−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ベンゾイル）−D-アラニン；
N−（４−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−D-アラニン；及び
N−（４−｛［２−（４−アミノフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−３−シクロヘキシルアラニン。
から選ばれる化合物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項５７】
腫瘍の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５８】
前記腫瘍が肉腫である、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記腫瘍が黒色腫である、請求項５７に記載の使用。
【請求項６０】
前記腫瘍が神経膠腫である、請求項５７に記載の使用。
【請求項６１】
前記腫瘍が癌腫である、請求項５７に記載の使用。
【請求項６２】
前記腫瘍が中皮腫である、請求項５７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
相互参照
本願は、本明細書中にその全体が参考文献として援用されている、２００４年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／６２０，０４２号に基づく優先権の利益を請求する。
【０００２】
米国におけるすべて原因による死のおよそ２０％は癌に関連する。癌治療の主要な手段が化学療法であるにもかかわらず、有効な新薬が癌の化学療法において利用可能となった率は、増加していない（Horowitz et al., Journal of Clinical Oncology, Vol. 6, No. 2, pp.308-314 (1988)）。新たな治療が長年期待されているが、癌は罹患及び死亡の主要原因に留まっている（Bailar et al., N. Engl. J. Med. 336:1569-1574、 1997）。したがって、腫瘍の成長を阻害するのに有効な新薬が実質的に必要とされている。
【発明の開示】
【０００３】
発明の要約
本発明は、新規化合物及びその医薬組成物、並びに該化合物及び医薬組成物を腫瘍の治療に使用する方法を提供する。該化合物が治療に使用されることのできる特定の腫瘍タイプは、肉腫、黒色腫、神経膠腫、（肺、腎細胞、卵巣、肝臓、膀胱、及びすい臓の癌腫を含む）癌腫、及び中皮腫を含むが、これらに限られない。1つの側面においては、本発明は以下の式I：
【化１】
2008516989.tif 000002
｛式中、
Yは、C-R2又はNであり；
R1は、水素、低級アルキル又はハロから選ばれ；
R2、R3及びR4は、独立して、水素又はハロから選ばれ；
R6は、水素であるか；又は、
R6は、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノから選ばれる１又は２個の基で任意に置換された低級アルキルであり；
R10は、それぞれが環部分及び／又はアルキル部分において、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜５個の基で任意に置換された、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、又は、
それぞれが低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)−NHR’、−SR、−SO2R、−CO2R、から選ばれる１〜３個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルから選ばれるか、或いは、
R6とR10は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれる１〜３個の基で任意に置換された、５〜７員環ヘテロアリール又はヘテロ環を形成し；
Zは、以下の：
【化２】
2008516989.tif 000003
【化３】
2008516989.tif 000004
から選ばれ、
R12、R12'、R12"及びR12"'は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれ；
R13、R13'、R13"、R13"'及びR13""は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれ；
Xは、ハロであり；
Rは、水素及び低級アルキルから選ばれ；そして
R'は、水素、低級アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選ばれる。｝
により表される化合物を提供する。
【０００４】
他の側面において、本発明は、本発明による１つ以上の化合物及び医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００５】
他の側面において、本発明は、式Iにより表される化合物の有効量を対象に投与することを含む、腫瘍を有する対象を治療するための方法を提供する。
【０００６】
発明の詳細な説明
本明細書中に引用されたすべての参考文献は、その全体が参考文献として援用される。
【０００７】
1つの側面において、本発明は、以下の式I：
【化４】
2008516989.tif 000005
｛式中、
Yは、C-R2又はNであり；
R1は、水素、低級アルキル又はハロから選ばれ；
R2、R3及びR4は、独立して、水素又はハロから選ばれ；
R6は、水素であるか；又は、
R6は、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノから選ばれる１又は２個の基で任意に置換された低級アルキルであり；
R10は、それぞれが環部分及び／又はアルキル部分において、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜５個の基で任意に置換された、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルアルキルであるか、又は
それぞれが低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)−NHR’、−SR、−SO2R、−CO2R、から選ばれる１〜３個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルから選ばれるか、或いは、
R6とR10は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれる１〜３個の基で任意に置換された、５〜７員環ヘテロアリール又はヘテロ環を形成し；
Zは、以下の：
【化５】
2008516989.tif 000006
【化６】
2008516989.tif 000007
から選ばれ、
R12、R12'、R12"及びR12"'は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれ；
R13、R13'、R13"、R13"'およびR13""は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれ；
Xは、ハロであり；
Rは、水素及び低級アルキルから選ばれ；そして
R'は、水素、低級アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選ばれる。｝
により表される新規化合物、及び医薬として許容可能なその誘導体を提供する。
【０００８】
本発明は、以下の式Ia：
【化７】
2008516989.tif 000008
｛式中、
R2、R3、R4、R10及びZは、式Iについて上で定義したとおりである。｝
により表される化合物にも関する。
【０００９】
ある実施態様においては、本発明は、式Iaの化合物に関し、ここで、R2、R3及びR4は水素である。
【００１０】
本発明は、以下の式Ib：
【化８】
2008516989.tif 000009
｛式中、
R1、R2、R3、R4、R6、R10、R12、R12'、R12"、R12"'、R13、R13'、R13"、R13"'及びR13""は、式Iについて上で定義したとおりである。｝
により表される化合物にも関する。
【００１１】
ある実施態様においては、本発明は、式Ibの化合物に関し、ここで、R1は、水素、塩素又はメチルであり、そしてR2、R3及びR4は水素である。
【００１２】
他の実施態様においては、本発明は、式Ibの化合物に関し、ここで、R12'は水素又はハロであり、かつR12、R12"及びR12"'は水素である。
【００１３】
さらに他の実施態様においては、本発明は、式Ibの化合物に関し、ここで、R13、R13'及びR13"は水素である。
【００１４】
本発明は、以下の式Ic：
【化９】
2008516989.tif 000010
｛式中、
R1、R2、R3、R4、R10、R12、R12'、R12"、R12"'、R13'、R13"、R13"'及びR13""は、式Iについて上で定義したとおりである。｝
により表される化合物にも関する。
【００１５】
ある実施態様においては、本発明は、式Icの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、かつR2、R3及びR4は水素である。
【００１６】
他の実施態様においては、本発明は式Icの化合物に関し、ここで、R12、R12'、R12"及びR12"'は水素である。
【００１７】
さらに他の実施態様においては、本発明は式Icの化合物に関し、ここで、R13'、R13"、R13"'及びR13""は水素である。
【００１８】
本発明は、以下の式Id：
【化１０】
2008516989.tif 000011
｛式中、
R1、R2、R3、R4、R10、R12、R12'、R12"、R12"'、R13、R13'、R13"及びR13"'は、式Iについて上で定義したとおりである。｝
により表される化合物にも関する。
【００１９】
ある実施態様においては、本発明は式Idの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、かつR2、R3及びR4は水素である。
【００２０】
他の実施態様においては、本発明は式Idの化合物に関し、ここで、R12、R12'、R12"及びR12"'は、水素である。
【００２１】
さらに他の実施態様においては、本発明は式Idの化合物に関し、ここで、R13、R13'、R13"及びR13"'は水素である。
【００２２】
本発明は、以下の式Ie：
【化１１】
2008516989.tif 000012
｛式中、
R1、R2、R3、R4、R10、R12、R12'、R12"、R12"'、R13、R13'及びR13"は、式Iについて上で定義したとおりである。｝
により表される化合物にも関する。
【００２３】
ある実施態様においては、本発明は式Ieの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、R2、R3及びR4は水素である。
【００２４】
他の実施態様においては、本発明は式Ieの化合物に関し、ここで、R12、R12'、R12"及びR12"'は、水素である。
【００２５】
さらに他の実施態様においては、本発明は、式Ieの化合物に関し、ここで、R13、R13'及びR13"は、水素である。
【００２６】
本発明は、以下の式If：
【化１２】
2008516989.tif 000013
｛式中、
R1、R2、R3、R4、R10、R12、R12"、R12"'、R13、R13'、R13"、R13"'及びR13""は、式Iについて上で定義したとおりである。｝
により表される化合物にも関する。
【００２７】
ある実施態様においては、本発明は式Ifの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、かつR2、R3及びR4は水素である。
【００２８】
他の実施態様においては、本発明は、式Ifの化合物に関し、ここで、R12、R12"及びR12"'は、水素である。
【００２９】
さらに他の実施態様においては、本発明は、式Ifの化合物に関し、ここで、R13、R13'、R13"、R13"'及びR13""は、水素である。
【００３０】
本発明は、以下の式Ig：
【化１３】
2008516989.tif 000014
｛式中、
R1、R2、R3、R4、R10、R12、R12'、R12"、R12"'、R13、R13'、R13"、R13"'及びR13""は、式Iについて上で定義したとおりである。｝
により表される化合物にも関する。
【００３１】
ある実施態様においては、本発明は式Igの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、かつR2、R3及びR4は水素である。
【００３２】
他の実施態様においては、本発明は式Igの化合物に関し、ここで、R12、R12'、R12"及びR12"'は、水素である。
【００３３】
さらに他の実施態様においては、本発明は式Igの化合物に関し、ここで、R13、R13'、R13"、R13"'及びR13""は、水素である。
【００３４】
本発明は、以下の式Ih：
【化１４】
2008516989.tif 000015
｛式中、
R1、R2、R3、R4、R10、R12、R12'、R12"及びR12"'は、式Iについて上で定義したとおりであり、そして、Wは、−OH、−C(O)OR又はーC(O)NHR’である。｝
により表される化合物に関する。
【００３５】
ある実施態様においては、本発明は式Ihの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、そしてR2、R3及びR4は水素である。
【００３６】
他の実施態様においては、本発明は式Ihの化合物に関し、ここで、R12、R12'、R12"及びR12"'は水素である。
【００３７】
さらに他の実施態様においては、本発明は式Ihの化合物に関し、ここで、R10は、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロから選ばれた、１又は２個の基で任意に置換されたピリジン−２−イルである。
【００３８】
本発明は、以下の式Ii：
【化１５】
2008516989.tif 000016
｛式中、
R1、R2、R3、R4、R10、R12、R12'、R12"、R12"'、R13、R13'、R13"及びR13"'は、式Iについて上で定義したとおりである。｝
により表される化合物にも関する。
【００３９】
ある実施態様においては、本発明は式Iiの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、かつR2、R3及びR4は水素である。
【００４０】
他の実施態様においては、本発明は式Iiの化合物に関し、ここで、R12、R12'、R12"及びR12"'は水素である。
【００４１】
さらに他の実施態様においては、本発明は式Iiの化合物に関し、ここで、R13、R13"及びR13"'は水素であり、そしてR13'は、水素、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又は低級アルコキシから選ばれる。
【００４２】
本発明は、以下の式Ij：
【化１６】
2008516989.tif 000017
｛式中、
R1、R2、R3、R4、R10、R12、R12'、R12"及びR12"'は、式Iについて上で定義したとおりであり、そして、Xはハロである。｝
により表される化合物にも関する。
【００４３】
ある実施態様においては、本発明は式Ihの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、かつR2、R3及びR4は水素である。
【００４４】
他の実施態様においては、本発明は式Ihの化合物に関し、ここで、R12、R12'、R12"及びR12"'は水素である。
【００４５】
さらに他の実施態様においては、本発明は式Ihの化合物に関し、ここで、Xは臭素である。
【００４６】
本発明は、以下の式Ik：
【化１７】
2008516989.tif 000018
｛式中、
R1、R2、R3、R4及びZは、式Iについて上で定義したとおりであり、そして、
R22、R22'、R22"及びR22"'は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、SO2R、−CO2Rから独立して選ばれるか；或いは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜３個の基でそれぞれが任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。｝
により表される化合物にも関する。
【００４７】
ある実施態様においては、本発明は式Ikの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、かつR2、R3及びR4は水素である。
【００４８】
他の実施態様においては、本発明は式Ikの化合物に関し、ここで、R22、R22'、R22"及びR22"'は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ及び任意に置換されたヘテロシクリルから選ばれる。
【００４９】
本発明は、以下の式Il：
【化１８】
2008516989.tif 000019
｛式中、
Aは、-CH又はNであり、そして
R1、R2、R3、R4及びZは、式Iについて上で定義したとおりであり、そして、
R22及びR22'は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれるか；或いは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜３個の基でそれぞれが任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。｝
により表される化合物にも関する。
【００５０】
ある実施態様においては、本発明は式Ilの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、かつR2、R3及びR4は水素である。
【００５１】
他の実施態様においては、本発明は式Ilの化合物に関し、ここで、R22及びR22'は、水素、ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシから選ばれる。
【００５２】
本発明は、以下の式Im：
【化１９】
2008516989.tif 000020
｛式中、
破線で表された結合は、すべてが存在するか又は不存在であり、そして、
R1、R2、R3、R4及びZは、式Iについて上で定義したとおりであり、そして
R22、R22'及びR22"は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれるか；或いは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜３個の基でそれぞれが任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。｝
により表される化合物にも関する。
【００５３】
ある実施態様においては、本発明は式Imの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、かつR2、R3及びR4は水素である。
【００５４】
他の実施態様においては、本発明は式Imの化合物に関し、ここで、R22及びR22'は、水素、ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシから選ばれる。
【００５５】
本発明は、以下の式In：
【化２０】
2008516989.tif 000021
｛式中、
Aは、−CH又はNであり、そして
R1、R2、R3、R4及びZは、式Iについて上で定義したとおりであり、そして
R22及びR22'は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれるか；或いは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜３個の基でそれぞれが任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。｝
により表される化合物にも関する。
【００５６】
ある実施態様においては、本発明は式Inの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、かつR2、R3及びR4は水素である。
【００５７】
他の実施態様においては、本発明は式Inの化合物に関し、ここで、R22及びR22'は、水素、ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシから選ばれる。
【００５８】
本発明は、以下の式Io：
【化２１】
2008516989.tif 000022
｛式中、
Aは、−CH又はNであり、そして
R1、R2、R3、R4及びZは、式Iについて上で定義したとおりであり、そして、
R22は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから独立して選ばれるか；或いは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ニトロ、−CN、オキソ、−C(O)OR、−NH-C(O)-R'、−C(O)-NHR'、−SR、−SO2R、−CO2Rから選ばれる１〜３個の基でそれぞれが任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。｝
により表される化合物にも関する。
【００５９】
ある実施態様においては、本発明は式Ioの化合物に関し、ここで、R1は塩素であり、かつR2、R3及びR4は水素である。
【００６０】
他の実施態様においては、本発明は式Ioの化合物に関し、ここで、R22及びR22'は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、及び任意に置換されたアリールから選ばれる。
【００６１】
式Iのなかでも特別に興味深い特定の化合物のファミリーは、以下の化合物及び医薬として許容可能なその塩から成る（すべての化合物は、すべてのバージョンがIUPAC規則を用いる、ChemDraw Ultra 6.0又は8.0或いはACDLabsバージョン6.0のいずれかにプラグインした構造命名法を介して命名された）：
【００６２】
６−クロロ−N−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（２−フリルメチル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［６−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−１，２，４−トリアジン−３−イル−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
メチル３−｛［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾエート；
【００６３】
６−クロロ−N−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（４−メトキシフェニル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
（２aR，６R，９S，１２S，１２bS）−６，１２b−ビス（アセチルオキシ）−９−｛［３−（ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−４，１１−ジヒドロキシ−４a，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２a，３，４，４a，５，６，９，１０，１１，１２，１２a，１２b−ドデカヒドロ−１H−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−b］オキセト（oxet）−１２−イル−ベンゾエート；
６−クロロ−N−キノリン−６−イル−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−ピラジン−２−イル−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
１−［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］ピロリジン−３−アミン；
N−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
【００６４】
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ピリジン−２−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−３’−フルオロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ピリジン−４−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（４−メチルフェニル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ピリミジン−５−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−N−ピリジン−３−イル−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
N−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
４−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（６−フェニルピリジン−３−イル）ベンズアミド；
【００６５】
６−クロロ−N−［６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス（｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アミノ）アンスラ−９，１０−キノンジヒドロクロライド；
６−クロロ−N−（５−メトキシピラジン−２−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
メチル［５−（２−チエニルカルボニル）−１H−ベンズイミダゾール−２−イル］カルバメート；
６−クロロ−N−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４’−ピリジン−２−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−（２−メチル−２H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：３’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
【００６６】
N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ニコチンアミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ピリジン−２−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−３”−ホルミル−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−３”−［（ジメチルアミノ）メチル］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−３”−（ヒドロキシメチル）−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４’−［（ジメチルアミノ）メチル］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４”−［（ジメチルアミノ）メチル］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４”−（ヒドロキシメチル）−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３”−（メチルスルホニル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
【００６７】
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ピリジン−３−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
４”−（アミノメチル）−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
４’−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
４”−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
２’−クロロ−５’−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボキシリックアシッド；
６−クロロ−４’−［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
４’−ブロモ−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
４’−ブロモ−６−クロロ−N−ピラジン−２−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N3−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３，３’−ジカルボキサミド；
【００６８】
６−クロロ−N3−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３，３”−ジカルボキサミド；
６−クロロ−３’−ヒドロキシ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−３”−ヒドロキシ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４”−ヒドロキシ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４’−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−｛３−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−｛４−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−｛６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
４’−アセチル−６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
【００６９】
６−クロロ−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４’−（メチルスルフィニル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４’−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−４’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−N−（６−メトキシピリジン−３−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド；
６−クロロ−N−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−カルボキサミド；
２’−クロロ−５’−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝ビフェニル−４−イル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
２”−クロロ−５”−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１，１’：４’，１”−テルフェニル−４−イル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
６−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−N−ピラジン−２−イルビフェニル−３−カルボキサミド；
（８S、１０S）−１０−（（２R)−４−アミノ−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−メチル−２H−ピラン−２−イルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシアセチル）−１−メトキシテトラセン−５，１２−ジオン；
２−｛［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−２−カルボキシリックアシッド；
２−｛［（２’，４’，６−トリクロロビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝インダン−２−カルボキシリックアシッド；
【００７０】
N−［４−クロロ−３−（フェニルエチニル）ベンゾイル］−３−（３a、７a−ジヒドロ−１H−インドール−３−イル）−L−アラニン；
（２S）−２−｛［４−クロロ−３−（フェニルエチニル）ベンゾイル］アミノ｝−４−シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−イルブタノイックアシッド；
N−［（４’，６−ジクロロビフェニル−３−イル）カルボニル］−３−（３a、７a−ジヒドロ−１H−インドール−３−イル）−L−アラニン；
（４S）−３−［（４’，６−ジクロロビフェニル−３−イル）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシリックアシッド；
３−シクロヘキシル−N−［５’，６−ジクロロ−２’−メトキシビフェニル−３−イル）カルボニル］−D-アラニン；
３−シクロヘキシル−N−［（２’，４’，６−トリクロロビフェニル−３−イル）カルボニル］−D-アラニン；
２−｛［４−クロロ−３−（フェニルエチニル）ベンゾイル］アミノ｝インダン−２−カルボキシリックアシッド；
N−［（６−クロロ−４’−メトキシビフェニル−３−イル）カルボニル］−３−シクロヘキシル−D-アラニン；
（４S）−３−［４−クロロ−３−（フェニルエチニル）ベンゾイル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシリックアシッド；
N−［４−クロロ−３−（フェニルエチニル）ベンゾイル］−３−シクロプロピル−D-アラニン；
【００７１】
３−シクロプロピル−N−［４’，６−ジクロロビフェニル−３−イル）カルボニル］−D−アラニン；
（４S）−３−［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシリックアシッド；
N-［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］−D-メチオニン；
４−［４−（３−｛１−［（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝プロピル）ピペリジン−１−イル］−３−クロロ−N−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−［（２S）−２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−１−オキソプロピル］−N−（２−フリルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド；
（２S）−３−シクロヘキシル−２−（｛（２S）−４−フェニル−２−［（キノリン−３−イルカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロパノイックアシッド；
N−［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］−３−シクロプロピル−D-アラニン；
N−［（６−クロロ−１，１’：４’，１”−テルフェニル−３−イル）カルボニル］−３−（７，７a−ジヒドロ−１H−インドール−３−イル）−D-アラニン；
N−（４−｛［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−３−シクロヘキシルアラニン；
N−（４−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−D-アラニン；
【００７２】
N−（４−｛［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−３−シクロヘキシルアラニン；
４−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−N−［２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，５−ジフルオロベンズアミド；
N−（４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−D-アラニン；
N−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（１H−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝ベンゾイル）−D-アラニン；
N−（４−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−D-アラニン；及び
N−（４−｛［２−（４−アミノフェニル）エチル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾイル）−３−シクロヘキシルアラニン。
【００７３】
単独又は「アルキルアミノ」などの他の用語中の、本発明中の「アルキル」及び「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルなどの、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。（アルキル、アルコキシ又はアルケニル基などの）置換基のアルキル鎖が明確な範囲内にある場合、それは、第二の「Ｃ」中で示され、例えば、「C1-C6」は最大６個の炭素を示す。本明細書中のアルキル基は、さまざまな基によって１つ以上の置換可能な位置において置換されてよい。例えば、かかるアルキル基は、任意に、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（C1-C6）アルキル、モノ（C1-C6）アルキルアミノ（C1-C6）アルキル、ジ（C1-C6）アルキルアミノ（C1-C6）アルキル、又は＝Oで置換されてよい。
【００７４】
本発明中の「アルコキシ」及び「低級アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシなどの、少なくとも１つの二価の酸素原子を介して結合した１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。本明細書中のアルコキシ基は、1つ以上の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されてよい。例えば、かかるアルコキシ基は、任意にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミノ、ジ（C1-C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（C1-C6）アルキル、モノ（C1-C6）アルキルアミノ（C1-C6）アルキル、ジ（C1-C6）アルキルアミノ（C1-C6）アルキル、又は＝Oで置換されてよい。
【００７５】
「アルケニル」又は「低級アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐したラジカルを含む。より好ましいアルケニルラジカルは、２〜約４個の炭素原子を有するそのようなラジカルである。アルケニルラジカルの例は、エテニル、２−プロペニル、アリル、ブテニル、及び４−メチルブテニルである。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」配向、或いは「E」及び「Z」配向を有するラジカルを含む。本明細書中のアルケニル基は、任意にC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（C1−C6）アルキルアミノ、ジ（C1−C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（C1−C6）アルキル、モノ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、ジ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、又は＝Oで置換されてよい。
【００７６】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐したラジカルを含む。より好ましいアルキニルラジカルは、２〜約４個の炭素原子を有するそのようなラジカルである。アルキニルラジカルの例は、エチニル、２−プロピニル、及び４−メチルブチニルを含む。本明細書中のアルキニル基は、1つ以上の置換可能な位置において、さまざまな基で置換されてよい。例えば、かかるアルキニル基は、任意に、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（C1−C6）アルキルアミノ、ジ（C1−C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（C1−C6）アルキル、モノ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、ジ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、又は＝Oで置換されてよい。
【００７７】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００７８】
「アリール」は、（フェニルなどの）単一の環、（ビフェニルなどの）複数の環、又は（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチルなどの）そのうちの少なくとも１つが芳香環である、複数の縮合された環を有する芳香族炭素環基を意味し、ここで、かかる環は釣り下がったやり方で一緒に結合しているか又は融合していてよい。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルなどの芳香族ラジカルを含む。より好ましいアリールは、フェニルである。本明細書中のアリール基は、１つ以上の置換可能な位置においてさまざまな置換基で置換されてよい。例えば、かかるアリール基は、任意に、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（C1−C6）アルキルアミノ、ジ（C1−C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（C1−C6）アルキル、モノ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、ジ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、又は＝Oで置換されてよい。
【００７９】
「ヘテロアリール」は、そのなかの少なくとも1つが芳香族である、単一の環、複数の環又は複数の縮合した環を意味し、ここで、かかる環は、釣り下がったやり方で一緒に結合しているか又は融合していてよい。環系は、１〜４個の、窒素、酸素又はイオウから選ばれるヘテロ原子を含む、９〜１５個の原子からなる。例は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルを含むが、これらに限定されない。本明細書中のヘテロアリール基は、１つ以上の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されてよい。例えば、かかるヘテロアリール基は、任意に、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（C1−C6）アルキルアミノ、ジ（C1−C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（C1−C6）アルキル、モノ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、ジ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、又は＝Oで置換されてよい。
【００８０】
本明細書中で使用されるとおり、「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子を有する、飽和炭素環ラジカルである。シクロアルキルは、単環系、融合した多環系、又はスピロ系であることができ、そして任意に二重結合を含むことができる。かかるラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。本明細書中のシクロアルキル基は、非置換であるか、又は特定されたとおりに１つ以上の置換可能な位置においてさまざまな基で置換される。例えば、かかるシクロアルキル基は、任意に、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（C1−C6）アルキルアミノ、ジ（C1−C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（C1−C6）アルキル、モノ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、ジ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、又は＝Oで置換されてよい。
【００８１】
「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素又はイオウから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、９〜１５個の原子の融合した環系及びスピロ環系を含む、１つ以上の炭素環系を意味する。ヘテロ環は、任意に二重結合を含んでよい。本発明のヘテロ環の例は、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS，S−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル、S，S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルS-オキシド、テトラヒドロチエニルS，S-ジオキシド及びホモチオモルホリニルS-オキシドを含む。本明細書中のヘテロ環は、１つ以上の置換可能な位置において、さまざまな基で置換されてよい。例えば、かかるヘテロ環は、任意に、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（C1−C6）アルキルアミノ、ジ（C1−C6）アルキルアミノ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（C1−C6）アルキル、モノ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、ジ（C1−C6）アルキルアミノ（C1−C6）アルキル、又は＝Oで置換されてよい。
【００８２】
「アリールアルキル」などの2つのラジカルを含むいかなる用語も、最初のラジカル又は例えばアリールが最終のラジカル又は例えばアルキルに結合していることを意味する。最終のラジカルは、問題の置換基に結合している。
【００８３】
本発明の化合物は、本分野で知られた方法によって合成されることができる。代表的な例が、以下のスキーム１中に示される。
【００８４】
【化２２】
2008516989.tif 000023
【００８５】
スキーム１によると、アミド３は、好適な溶媒中の（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド−HCl塩（EDAC）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）そして任意に、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下などの標準的なカップリング条件下で製造されることができる。次に、アミド３は、任意に炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジオキサン又はテトラヒドロフラン（THF）などの溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを含むがこれに限定されない触媒によって、４−ハロ−アリール−又はヘテロアリール−ボロン酸４にカップリングされることができる。得られた４−ハロ−ビシクリック−４−ベンゾイックアシッド５は、次に、先のステップにおいて上記された条件に類似するが、必ずしも同一でなくてよい条件下でトリブチルスタニルアリール又はヘテロアリール６にカップリングされて、三環式化合物７を得ることができる。
【００８６】
本発明の化合物は、一般に、１つ以上の非対称の炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体並びにそのラセミ混合物又は非ラセミ混合物の形態で存在することができる。特記されない限り、表現されるか又は命名された本発明の化合物は、ラセミ体、単一のエナンチオマー、又は任意の不均等な（すなわち、50／50でない）エナンチオマーの混合物として存在してよい。光学異性体は、ジアステレオ異性体塩の形成、光学活性を有する酸又は塩基による処理などの慣用方法によるラセミ混合物の分割によって得られることができる。好適な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸であり、そして、結晶化、その後の光学活性を有する塩基のこれらの塩からの遊離によりジアステレオ異性体混合物が分離される。光学異性体の別の分離方法は、CHIRAL-AGPカラムなどの、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選ばれたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに他の利用可能な方法は、本発明の化合物を、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって共有結合ジアステレオ異性体分子を合成することを含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華などの慣用手段によって分離されることができ、そして加水分解されてエナンチオマーとして純粋な化合物を生じる。本発明の光学活性化合物は光学活性を有する出発物質を使用することによって同様に得られることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態であることができる。
【００８７】
本発明の化合物は、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに患者組織に接触するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合った、そしてそれらの目的の用途に有効である、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグを含むがこれらに限定されない、医薬として許容可能な塩、エステル、アミド及びそのプロドラッグ並びに可能であれば本発明の化合物の両性イオン形態を含む。「塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機又は有機酸付加塩をさす。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製されるか、又はその遊離塩基の形態で精製された化合物を好適な有機又は無機酸と別々に反応させて生成した塩を単離することによって調製されることができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などを含む。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属、並びに無毒性アンモニウム、４級アンモニウムに基づくカチオン、そして、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されないアミンカチオンを含んでよい。（例えば、本明細書中に参考文献として援用されている、Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19を参照のこと）。
【００８８】
本発明の化合物の医薬として許容可能な無毒性エステルの例は、C1-C6アルキルエステル、ここで、アルキル基は直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和のものであり、C5-C7シクロアルキルエステル並びにベンジル、及びトリフェニルメチルなどのアリールアルキルエステルを含む。メチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、及びtert-ブチルなどのC1-C4アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用方法にしたがって製造されることができる。
【００８９】
本発明の化合物の医薬として許容可能な無毒性アミドの例は、アンモニア、一級C1-C6アルキルアミン及び二級C1-C6ジアルキルアミン由来のアミドを含み、ここで、アルキル基は直鎖又は分岐鎖である。二級アミンの場合、アミンは、1つの窒素原子を含む５−又は６−員へテロ環の形態であることもできる。アンモニア、C1-C3アルキル一級アミン及びC1-C2ジアルキル二級アミン由来のアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用方法にしたがって製造されることができる。
【００９０】
「プロドラッグ」という用語は、例えば、血中での加水分解によってインビボにおいて速やかに変換されて上記式の親化合物を得る化合物をさす。プロドラッグの完全な考察は、どちらも参考文献として本明細書中に援用されている、A.C.S. Symposium Series Vol. 14中のT. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中に提供される。
【００９１】
これらの化合物は、通常は医薬組成物の形態で、個別にまたは組み合わせて投与されることができる。かかる組成物は、医薬分野において周知の方法で製造され、そして少なくとも１つの活性化合物を含む。したがって、本発明のさらなる側面は、医薬として許容可能な担体と結合した、上で開示された本発明の化合物の１つ以上を含む組成物を含む。投与のためには、化合物は通常、目的の投与経路に適した１つ以上のアジュバントと併合される。化合物は、ラクトース、シュークロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合され、そして、慣用の投与のために打錠又はカプセル化される。或いは、本発明の化合物は、食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド状溶液、エタノール、コーンオイル、ピーナツオイル、綿実油、ゴマ油、トラガントゴム及び／又はさまざまな緩衝剤に溶解されてよい。他のアジュバント及び投与様式は、医薬分野において周知である。担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を、単独で或いはロウ又は本分野で周知の他の材料とともに含んでよい。
【００９２】
他の側面においては、本発明は、腫瘍を有する対象を治療する方法であって、該対象に、式I及び式Ia−Ioの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
上記化合物が治療に使用されることのできる特異的な腫瘍タイプの非制限的な例は、肉腫、黒色腫、神経膠腫、（肺、腎細胞、卵巣、肝臓、膀胱、及び膵臓癌腫を含む）癌腫、及び中皮腫を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書中で使用される「有効量」という用語は、所望の結果を生じるのに十分な用量を意味する。所望の結果は、用量の受容者において主観的又は客観的な改善；腫瘍サイズの減少、疾患の進行にかかる時間、及び／または生存；腫瘍サイズの増加の阻害；転移の減少又は予防；並びに／或いは先に腫瘍を有した対象における腫瘍の再発の制限又は予防であることができる。
【００９５】
ある実施態様においては、本発明の方法は、対象における手術と併用して使用されることができ、ここで、手術は、1つ以上の腫瘍を除去するための一次的手術、二次的な腫瘍縮小手術、及び苦痛緩和ための二次的手術を含む。
【００９６】
さらなる実施態様においては、本発明の方法はさらに、対象を化学療法及び／又は放射線療法で治療することを含む。化合物の使用が、腫瘍の成長及び／又は転移を阻害するのに必要な化学療法及び／又は放射線量の減少を許容するならば、それはかかる方法のひとつの利益である。本明細書において使用される「放射線療法」という用語は、腫瘍細胞を標的とする放射能標識された化合物の使用を含むが、これに限定されない。化学療法剤又は放射線の用量のいかなる減少も、標準的な化学療法及び／又は放射線療法に比べて少なくかつ減少した副作用を生じることにより、患者に有益である。この実施態様においては、1つ以上の化合物は、化学療法及び／又は放射線療法による治療の所与のラウンドの前、それと同時、又はすぐ後に投与されてよい。好ましい実施態様においては、1つ以上の化合物は、化学療法及び／又は放射線療法の所与のラウンドの前またはそれと同時に投与される。最も好ましい実施態様においては、化学療法及び／又は放射線療法の各ラウンドの前またはそれと同時に1つ以上の化合物が投与される。化合物投与の正確なタイミングは、多くの因子に基づいて担当医師によって決定されるであろうが、該化合物は一般に、化学療法及び／又は放射線療法の所与のラウンドの２４時間前〜化学療法及び／又は放射線療法の所与のラウンドと同時の間で投与される。
【００９７】
本発明の方法は、シクロホスファミド、タキソール、５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、シスプラチン、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、マイトマイシンC、プレドニソン、ビンデシン、カルバプラチン、及びビンクリスチンを含むがこれらに限定されない、1つ以上の細胞毒性物質（すなわち、化学療法剤）を用いる化学療法とともに使用されるのに好適である。細胞毒性物質は、増殖細胞を破壊することのできる抗ウイルス化合物であることもできる。化学療法において使用される細胞毒性物質についての一般的考察については、本明細書中に参考文献として援用されている、Sathe, M. et al., Cancer Chemotherapeutic Agents: Handbook of Clinical Data(1978)を参照のこと。併用投与される場合、治療剤は、同時又は別のときに与えられる別々の組成物として製剤されることができるか、或いは該治療剤は単一の組成物として与えられることができる。
【００９８】
本発明の方法は、反復した又は高用量の化学療法及び／又は放射線療法を必要とする患者にも特に好適である。
【００９９】
投与のための実際の化合物用量範囲は、個人の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重篤度及び投与経路を含むさまざまな因子に基づく。したがって、投与計画は、広く多様であってよいが、標準的な方法を用いて医師によって決定されることができる。採用されることのできる１つ以上の化合物の有効量は、一般に、０．０１μg/kg体重及び１０mg/kg体重の間、好ましくは０．０５μg/kg体重及び５mg/kg体重の間、より好ましくは１μg/kg体重及び５mg/kg体重の間、そしてさらにより好ましくは約１０μg/kg体重及び５mg/kg体重の間の範囲である。
【０１００】
化合物は、（粒剤、散剤又は坐剤を含む）固体形態或いは（溶液、懸濁液又はエマルジョンなどの）液体形態で調製されてよい。本発明の化合物は、多様な溶液中で適用されてよく、そして滅菌などの慣用の製薬工程に供されてよく及び／又は保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの慣用のアジュバントを含んでよい。本発明の化合物は、慣用の医薬として許容可能な担体、アジュバント、及びリポソームを含むビヒクルを含む単位用量製剤で、経口、非経口を含む任意の経路で、吸入により又は直腸内に投与されてよい。本明細書中で使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、胸骨内、腱索内、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、輸注技術、体腔内、または腹腔内を含む。
【０１０１】
さらなる側面においては、本発明は、包装材料及び上記の医薬組成物を含む製造品を提供する。
【０１０２】
本発明は、それらの精神又は本質的な特徴を離れることなく、他の形態で具現化又は他のやり方で実施されてよい。本開示及び列挙された例はしたがって、すべての点で例示的であってかつ制限的でなく、そしてすべての等価物がその中に包含されることを目的とする。当業者は、本発明の等価な実施態様を理解することができ、そして本開示の教示及び日常的な実験のみを用いてかかる実施態様を実行することができるであろう。
【実施例】
【０１０３】
実施例１：合成
４−クロロ−３−ヨード−N−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（３ａ）
５００mLの無水ジクロロメタン中の４−クロロ−３−ヨード安息香酸（２０ｇ、７０．８ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１５ｇ、７８．２ミリモル）及びＨＯＢｔ（１１ｇ、７８ミリモル）の溶液に、DIEA（２７mL、１５６ミリモル）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、そのときに５−アミノ−２−メトキシピリジン（１０ｇ、７９ミリモル）を加えた。反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物を６００mLの水で洗浄した。DCM層を分離し、そして生成物が溶液から沈殿した。純粋な生成物3aを濾過によって得て、真空オーブン中、５０℃で乾燥させて２１ｇ（７８％）の白色固体を得た。
【０１０４】
４−ブロモ−６−クロロ−ビフェニル−３−カルボキシリックアシッド（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド（５ａ）
２００mLの無水ジオキサン中の４−クロロ−３−ヨード−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（３ａ）（１０ｇ、２５．７７ミリモル）及び４−ブロモフェニルボロニックアシッド（１０．３５ｇ、５１．５ミリモル）に、Pd2(PPh3)4（５ｇ、１５モル％）及び炭酸カリウム（８ｇ、５８ミリモル）を加えた。溶液を５０℃まで１２時間加熱し、反応完了をTLC及びLC/MSによって判定した。溶液を室温に冷却し、そして乾燥するまで還元した。（４−１）〜（２−１）ヘプタン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィー後、純粋な生成物を白色固体（５ａ）、７．３ｇ（７０％）として得た。
【０１０５】
６−クロロ−４−ピリジン−２−イル−ビフェニル−３−カルボキシリックアシッド（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド（７ａ）
１００mLの無水ジオキサン中の４−ブロモ−６−クロロ−ビフェニル−３−カルボキシリックアシッド（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド（７．３ｇ、１７．５ミリモル）及び２−トリブチルスタニルピリジン（７ｇ、１９ミリモル）に、Pd2(PPh3)4（５ｇ、２０モル％）を加えた。溶液を１２時間、８０℃まで加熱し、反応をTLC及びLC/MSによって追跡し；６時間後、等量の２−トリブチルスタニルピリジン及び約１０モル％のPd2(PPh3)4を加えた。完了後、反応物を室温まで冷却し、そして濃い色の固体となるまで還元した。生成物を、（４−１）〜（２−１）ヘプタン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで精製して、目的の７ａ（４ｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０１０６】
【化２３】
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【０１０７】
実施例２
最初の発見
本発明によるビフェニル化合物を、潜在的な抗菌活性に基づいて最初に同定した。続いて、代表的な化合物を試験し、そしてジャイレース阻害活性を有することを発見した。かかる活性は、該化合物がトポイソメラーゼ阻害活性も有するかもしれないことを示唆した。
【０１０８】
これらの化合物が抗−トポ活性を有するかどうかを明らかにするために、キネトプラストＤＮＡの真核生物トポＩＩ脱連環からの２．５キロベースＤＮＡの出現をアガロースゲル電気泳動により追跡することによって、CP5017808のトポイソメラーゼII阻害をアッセイした。特記されない限り、すべての試薬をTopogen, Inc, Port Orange, FL,から購入した。反応は、１μLのDMSO中に滴定されたCP5017808、０．１μgのキネトプラストDNA、２単位の真核生物トポイソメラーゼII、及び１XトポII反応緩衝液（５０mM トリス−HCl pH8、１２０mM KCl、１０mM MgCl2、それぞれ０．５mMのジチオスレイトール、ATPおよび３０μg BSA/mL)を、最終体積２５μLで含んだ。反応物を３７℃の水浴中で１５分間インキュベートし、停止緩衝液（５％サルコシル、０．０２５％ブロモフェノールブルー、５０％グリセロール）で反応停止した。２５μLの反応生成物を１％アガロースゲル上で分析した。反応生成物の電気泳動分析を、標準的なアガロースゲル電気泳動ユニット（Biorad, Hercules, CA）を用いて実施した。ゲルを１００ボルトで泳動し、ブロモフェノールブルーダイフロントをゲルの下方へ７５％移動させた。電気泳動に続いて、ゲルを０．５μgエチジウムブロミド／mLで３０分間染色し、そしてGel Doc 2000画像システム（Biorad, Hercules, CA）を用いて写真撮影した。得られたデータは、CP5017808が抗トポイソメラーゼ活性を有することを確認し、それと他の本発明の化合物が腫瘍細胞に対して細胞毒性を有することができ、そしてしたがって、腫瘍の治療に有用であるかもしれないことを示唆した。さらなる研究は、CP5017808が微小管の重合化を阻害することを実証し、さらに、抗腫瘍剤としてのその潜在的用途を示唆した。
【０１０９】
実施例３：抗腫瘍剤スクリーニング
ラジ細胞（リンパ芽）又はMCF-7（乳癌腫）細胞を、１ウエルあたり５，０００〜１０，０００細胞で播種し、本発明の化合物とともに３７℃で３日間インキュベートした。そして、Alamar Blue（Accumed International, Westlake OH）を細胞にウエルの１／１０の体積で加え、そして細胞をさらにさまざまな時間、３７℃でインキュベートした。Alamar Blue色素は、それによって色素の還元によるスペクトルのシフトが起こる（励起波長５３０nm；発光波長５９０nm）、細胞の酸化還元反応（すなわち、細胞のミトコンドリアの呼吸）を測定する。これらの読み取り値からIC50を決定した。
【０１１０】
次に、多数の候補化合物を、NCI-H460（肺癌腫細胞）に対する細胞株アッセイにおいて抗腫瘍活性について分析した。
【０１１１】
初代ヒト肉腫腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性のスクリーニングのために、手術時に得た新鮮な過剰の組織検体を病理学試験に送った。（すなわち、処理の前の）組織サンプルの診断及び等級付けのために、ヘマトキシリン及びエオシン染色した組織切片を病理学者が調査した。組織の診断及び等級付けが組織を提供した外科病理学者による判定と同意見である場合には、組織をスクリーニングに使用した。同意が得られない場合には、二人のさらなる病理学者がレフェリーとしての役割を果たした。同意にいたらなかった場合には、組織を捨てた。残りの組織を細胞懸濁液を調製するために使用した。最初に、組織を標準的な方法によって、消化されない物質のみが残るまで酵素処理した。消化された細胞懸濁液を、４０ミクロン及び１００ミクロンの間の多孔率の１つ以上のスクリーンを通して濾過した。得られた細胞懸濁液を、等速密度遠心分離（isokinetic density centrifugation）によりさらに精製した。
【０１１２】
さらなる正常細胞を、製造者の指示にしたがって使用した磁性ビーズ（Dynal）に結合したモノクローナル抗体との組み合わせによるネガティブイムノセレクションによって、細胞懸濁液から除去する。残りの細胞を適切な培地中にいれ、凍結して１．０mLアリコートとし、使用まで保存した。
【０１１３】
組織処理の後、得られた細胞懸濁液の相対的純度をpap染色後の細胞学的検査によって決定した。腫瘍細胞が８０％超の細胞調製物を候補化合物の試験のために使用した。細胞調製物中の腫瘍細胞のパーセンテージについて何らかの疑いがある場合は、さらなる病理学者が決定を下すためのレフェリーとしての役割を果たした。
【０１１４】
診断、等級付け及び細胞純度についての病理学的及び細胞学的検査をパスした細胞調製物を３７℃で融解し、インキュベーション期間の間細胞を保持するために設計された組織培養基中に懸濁した。生細胞及び死細胞を計数し、そして細胞を培養基中で、１．０×１０3生腫瘍細胞／試験ウエルに希釈した。
【０１１５】
細胞をマイクロタイタープレートに加え、そして、細胞懸濁液の１／１０の体積で加えた１０μMの候補化合物とともに一夜、３７℃でインキュベートした。Alamar Blue（Accumed International, Westlake OH）を、ウエルの１／１０の体積で細胞に加え、細胞をさらにさまざまな時間、３７℃でインキュベートした。Alamar Blue色素は、色素の還元によるスペクトルのシフトが起こる細胞の酸化還元反応（すなわち、細胞のミトコンドリアの呼吸）を測定する（励起波長５３０nm；発光波長５９０nm）。
【０１１６】
続いて、細胞の酸化還元反応の速度を、色素添加後の３時間、３日、及び５日などのさまざまな時点で測定した。（化合物で処理しない）対照細胞及び（細胞を含まない試験ウエル）培地対照と比較したこれらの測定は、IC50の決定を提供した。
【０１１７】
試験した腫瘍タイプの少なくとも１つに対して活性を有する本発明の化合物を図１に示す。IC50値は、上記に開示された方法にしたがって、指定された腫瘍タイプについて報告する。IC50値はマイクロモル濃度であらわし、表中で使用する略語は以下のとおりである：
T=腫瘍
細胞毒性：該化合物が、１つ以上の濃度で活性を示すが、IC50は決定しなかった；これらの化合物は「活性」であると考えられる。
【０１１８】
これらのデータは、本発明の化合物がさまざまな腫瘍タイプに対して抗腫瘍剤として使用可能であることを明らかに示す。
【０１１９】
実施例４
CP5017808のインビボでの抗腫瘍活性を、A375ヒトメラノーマ異種移植片および卵巣癌腫に対して評価した。以下に示すデータは、CP5017808が顕著な抗癌活性を有することを示す。
【０１２０】
CP5017808を、無水エタノール及びCREMAPHOR（商標）の１：１混合物に、最終的な所望の体積の２０％に等しくなるように、加熱しソニケーションして溶解し、そして、４０％の水中ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで最終体積とした。CP5017808は、６．２のpＨで微粒子懸濁液を生じた。
【０１２１】
雌性NCr nu/nuマウス（Charles River Laboratory）を試験のために使用した。それらは、実験の第１日において５〜６週齢であった。動物にRodent Diet5010（LabDiet（商標））を与え、水を自由摂取させた。マウスを、Bed-O'Cobs(商標)ベッディングをしいたThoren（商標）マイクロアイソレーターケージ中に入れた。すべての処置、体重測定及び腫瘍測定を、ラミナーダウンフローキャビネット中で実施した。環境を、華氏７０〜７８度の温度範囲及び３０〜７０％の湿度範囲に制御した。被験動物に第０日に３０〜６０mgの腫瘍断片を、１２ゲージの外套針を用いて皮下移植した。すべての動物について、少なくとも１日１回、臨床症状を観察した。１ｇ超の腫瘍を有するか又は潰瘍化した腫瘍を有する動物を、明らかに苦しんでいるか又は瀕死の状態の動物と同様に安楽死させた。
【０１２２】
腫瘍が約１００mgであるときに処置を開始した。この試験において、実験中のすべての群についての平均推定腫瘍重量が１１６mg（１１１〜１２１mgの範囲）であった第１２日に処置を開始した。すべての動物の体重は、治療開始時に１８ｇ超であった。最初の処置における群の平均体重はよく一致していた（２１〜２２．５ｇの範囲）。すべての動物に、処置の日における個々の体重にしたがって投薬した（０．２ml／２０ｇ）。
【０１２３】
毎週３回、体重と腫瘍の測定を記録した。全身腫瘍組織量（mg）を、単位密度を推定するための長楕円体の体積についての式：全腫瘍組織量（mg）＝（L×W2）/２によってノギスによる測定から推定し、ここで、L及びWはそれぞれ腫瘍の直交する長さ及び幅の測定値（mm）である。有効性を評価するために使用される主要なエンドポイントは、試験第２６日のT/C値、完全及び部分的な腫瘍の応答、腫瘍成長の遅れ、及び試験の最後における腫瘍を有さない生存者の数であった。T/C値は、対照腫瘍重量の中央値で処置された腫瘍重量の中央値を割って１００をかけることによって計算した。USA National Cancer Institute(NCI)は、４２以下の％T/C値を生じる化合物を活性であると考える。完全な応答（CR）は、検出不可能なサイズ（５０mg未満）への腫瘍重量の減少であると定義し、そして部分的応答（PR）を、最初の処置における腫瘍重量からの５０％以上の減少であると定義する。PRは、腫瘍を有さない生存者（Tumor-Free Survivers(TFS)）としてCRを含まない。腫瘍成長の遅れ（Tumor Growth Delay(T-C)）も有効性を定量化するために使用した。この実験についての腫瘍成長の遅れを、T-C値として表し、ここで、T及びCは、処置及び対照群の腫瘍それぞれが選択された評価サイズ、７５０mgまで成長するのに必要な時間の中央値を日数で表したものである。
【０１２４】
すべての動物を、少なくとも１日１回臨床症状について観察した。処置の日は毎日、そしてその後は３x/週で、動物を体重測定した。１５％を超える、処置に関連した体重減少は、一般に、許容不可能な毒性であると考えられる。この実施例において使用した用量は、（処置の間及びその２週間後の）処置に関連した体重減少が１５％未満であり、かつ潜在的に致死的な全身腫瘍組織量の非存在下でのこの期間の致死率が１０％未満である場合に、許容的なものであると記述される。死又は安楽死後に、すべての動物を剖検して、潜在的な死因及びおそらく毒性について標的器官の一般的評価を提供した。転移の存在又は非存在も記録した。
【０１２５】
個々の腫瘍が評価サイズに達するまでの時間、倍の成長にかかる時間、及び腫瘍体積を二倍にする時間を、一因子ANOVAにより分析した。率直に言って、毒性用量レベルは、この分析から排除した。ANOVA分析が何の有意な相違も示唆しなかった場合、さらなる分析は実施しなかった。ANOVA分析が試験群間で有意な相違を示した場合、その後、データを分析して各処置群内のデータが、正規性に関するKolmogrov−Smirnov検定を用いて正規分布から引き出されたかを判定した。最後に、最小有意差分析を適用して、どの処置群が対照群から有意に異なるかを正確に決定した。「群内平均平方和」という用語及び一因子ANOVAからの自由度を、それぞれ、一般分散及び自由度として本分析において使用した。統計学的有意性を、ビルトインMicrosoft Excelデータ分析ツール及びR（R Project for Statistical Computing）を用いて決定した。
【０１２６】
結果
腫瘍成長／一般症状／対照
処置の第１日における、実験中のすべての群についての平均推定全身腫瘍組織量は、１１６mgであり、実験中のすべての群はよく一致していた（１１１〜１２１mgの範囲）。最初に、すべての動物は１８グラム超の体重であった。最初の処置における群の平均体重もよく一致していた（２１〜２２．５gの範囲）。実験のための評価サイズとして７５０mgを選択した。対照腫瘍の中央値は、第２５日に評価サイズに達し、対照群についての腫瘍体積を二倍にする時間は４．６日であった。処置計画中に、対照動物は、０．５ｇの平均体重減少を経験した。対照群において自然退行はなかった。このモデルについての歴史的データに基づいて、対照群の生物学を正常範囲内のものと判断した。対照群中の中央値のマウスは、試験の第２６日において１グラムサイズの質量を上回り、この日を％T／C値の計算に用いた。この実験のための陽性対照化合物である３０mg/kgのドセタキセルによる処置は、３２％の％T/C値を第２６日に生じ、１０日間の腫瘍成長の遅れをもたらした。これは、予想された活性と一致した。
【０１２７】
CP5017808は、１００mg/kgで毒性であり；１００％の処置に関連した死を引き起こした。８匹のマウスのうちの６匹が４回の処置以内で死亡し、斑状の肝臓及び赤い小腸の共通の剖検所見を伴った。残りの２匹のマウスは類似の剖検所見を有し、数日後に死亡した。CP5017808は、６０及び３６mg/kgでは許容性であり、１３及び０％の処置に関連した死をそれぞれ引き起こした。６０mg/kg群は、１つの死を経験し、これは試験の第２７日に発生した。このマウスは、剖検するには腐乱しすぎていた。これらの用量群においては、それぞれ６及び３．８％の最小体重減少を観察し、どちらも試験の第１５日において最大であった。６０mg/kgによる処置によって誘発された体重減少は、１３日以内に回復し、そして、３６mg/kgによる処置に関連した体重減少は、３．６日以内に回復した。すべての動物を、それらが報告すべき顕著な所見を伴わない全身腫瘍組織量によって試験を終えたときに剖検した。
【０１２８】
有効性
CP5017808は、６０mg/kgにおいて顕著に活性であり、試験第２６日に３４％の％T/C値を生じ、これは意味のある抗腫瘍活性についてNCIが指定した４２％の閾値よりも十分に低い（すなわち、４２％以下は意味のある活性をあらわす）。この処置は、腫瘍成長の６．１日の遅れをもたらした。CP7808は、３６mg/kgにおいてはより活性が低く、％T/C値は６６％で、腫瘍成長の遅れは４．７日であった。どちらの値も対照群に比べて統計学的に有意であった。どちらの用量レベルも完全又は部分的な退行又は腫瘍を有さない生存者をもたらした。
【０１２９】
実施例５
実施例４に類似した実験条件下で、CP5017808は、A2780ヒト卵巣腺癌異種移植片に対して６０mg/kgで活性であった。腫瘍モデルのタキサンへの応答性を確認するために、陽性対照（タキソール（Taxol）（登録商標））を実験に含めた。
【０１３０】
試験動物に、第０日に３０〜６０mgのA2780腫瘍断片を皮下移植した。有効性を評価するために使用される主要なエンドポイントは、第１９日のT/C値、完全及び部分的な腫瘍応答、及び試験の最後における腫瘍を有さない生存者の数であった。第１９日における腫瘍質量を一因子ANOVAにより分析した。
【０１３１】
処置の第１日における、実験中のすべての群についての平均推定全身腫瘍組織量は、１００mgであり、実験中のすべての群はよく一致していた（９０〜１０８mgの範囲）。治療の最初に、すべての動物は16.9グラム超の体重であった。最初の処置における平均群体重もよく一致していた（範囲、１９．６〜２２．１ｇ）。実験のための評価サイズとして７５０mgを選択した。対照腫瘍の中央値は、第１７日に評価サイズに達し、対照群についての腫瘍体積を二倍にする時間は２．４日であった（表１）。ビヒクルのみ（陰性対照）により処置した動物は、処置計画中に１．１ｇの平均体重減少を経験した。対照群において自然退行はなかった。このモデルについての歴史的データに基づいて、対照群の生物学を正常範囲内のものと判断した。対照群中の中央値のマウスは、試験の第１９日において１グラムサイズの質量を上回り、この日をすべての％T／C値の計算に用いた。この実験のための陽性対照化合物である１５mg/kgのタキソール（登録商標）による処置は、１５％の％T/C値を試験の最終日（第１９日）に生じた。これは、予想された活性と一致した。
【０１３２】
CP5017808は、試験したすべての用量レベル（６０、３６及び２１．６mg/kg）で許容性であった。６０mg/kgの試験した最高用量での処置は、１１．２％の体重減少及び1匹の死（１７％）をもたらした。１７％の致死率は許容不可能な毒性を反映すると通常考えられるが、この動物のその群の仲間に比べた異常行動は、試験の指導者が抗癌活性についての分析にこの用量レベルを含めることを促進した。３６及び２１．６mg/kgのCP5017808は、１６．７％及び８．３％の体重減少をそれぞれもたらし、処置に関連した死はなかった。第２０日の剖検において、これらの用量のすべての動物は、大きな赤い肝臓及び完全な胆嚢を有した。他の器官は正常に見え、かつ腹腔内に薬物沈着はなかった。
【０１３３】
CP5017808は、試験した最高用量である６０mg/kgにおいて、第１９日に２９％のT/C値をもたらした。３６及び２１．６mg/kgでの処置は、無効であって、第１９日のT/C値、８１％及び９１％をそれぞれ生じた。完全又は部分的な退行はなく、腫瘍を有さない生存者はどの用量レベルでもなかった。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１−Ａ１】図１−A１は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ２】図１−A２は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ３】図１−A３は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ４】図１−A４は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ５】図１−A５は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ６】図１−A６は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ７】図１−A７は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ８】図１−A８は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ９】図１−A９は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ１０】図１−A１０は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ１１】図１−A１１は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ１２】図１−A１２は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ１３】図１−A１３は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ１４】図１−A１４は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ１５】図１−A１５は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ１６】図１−A１６は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ１７】図１−A１７は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ１８】図１−A１８は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ１９】図１−A１９は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ２０】図１−A２０は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ２１】図１−A２１は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ２２】図１−A２２は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ２３】図１−A２３は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ２４】図１−A２４は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ２５】図１−A２５は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ２６】図１−A２６は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ２７】図１−A２７は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ２８】図１−A２８は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ２９】図１−A２９は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ３０】図１−A３０は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ３１】図１−A３１は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ３２】図１−A３２は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ３３】図１−A３３は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ３４】図１−A３４は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ３５】図１−A３５は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ３６】図１−A３６は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ３７】図１−A３７は、本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性を示す表である。
【図１−Ａ１】
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【図１−Ａ２】
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【図１−Ａ３】
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【図１−Ａ４】
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【図１−Ａ５】
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【図１−Ａ６】
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【図１−Ａ７】
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【図１−Ａ８】
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【図１−Ａ９】
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【図１−Ａ１０】
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【図１−Ａ１１】
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【図１−Ａ１２】
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【図１−Ａ１３】
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【図１−Ａ１４】
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【図１−Ａ１５】
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【図１−Ａ１６】
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【図１−Ａ１７】
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【図１−Ａ１８】
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【図１−Ａ１９】
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【図１−Ａ２０】
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【図１−Ａ２１】
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【図１−Ａ２２】
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【図１−Ａ２３】
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【図１−Ａ２４】
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【図１−Ａ２５】
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【図１−Ａ２６】
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【図１−Ａ２７】
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【図１−Ａ２８】
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【図１−Ａ２９】
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【図１−Ａ３０】
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【図１−Ａ３１】
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【図１−Ａ３２】
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【図１−Ａ３３】
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【図１−Ａ３４】
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【図１−Ａ３５】
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【図１−Ａ３６】
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【図１−Ａ３７】
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【国際調査報告】
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