(57)【要約】  式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義される通りである］の化合物、並びにその医薬的に許容される塩及びプロドラッグを開示する。また開示するのは、式（Ｉ）の化合物を作製する方法、並びに、細菌感染症を治療するために式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008500319.tif 000082
［式中：Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ４は、シアノメチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び（２−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］より選択され；
Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、シクロプロピル（メチルで置換されていてもよい）、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；ここで、（１−４Ｃ））アルキルアミノ又はジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ基は、（１−４Ｃ）アルキル鎖上で、カルボキシで置換されていてもよい）より独立して選択される；
又は、Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、４、５又は６員の飽和ヘテロシクリル環を形成する；ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられてもよく、そしてここで環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されてもよい；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で１又は２の（１−４Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい（但し、Ｒ５とＲ６が付く窒素は、それにより四級化しない）］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ２とＲ３が水素及びフルオロより独立して選択される、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ４が、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び（２−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］より選択される、請求項１、請求項２、又は請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ５とＲ６が、水素、メチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；ここで（１−４Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ基は、（１−４Ｃ）アルキル鎖上で、カルボキシで置換されていてもよい）より独立して選択される；
又は、Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、メチル基で置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジン環を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項６】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008500319.tif 000083
の化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項８】
抗菌効果を温血動物において産生するための方法であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in-vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in-vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in-vivo 加水分解可能エステルの、抗菌効果の温血動物における産生に用いる医薬品の製造における使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in-vivo 加水分解可能エステルと医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物とグラム陽性菌に対して有効な抗菌剤の組合せを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物とグラム陰性菌に対して有効な抗菌剤の組合せを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は in-vivo 加水分解可能エステルの製造の方法であって、（ａ）〜（ｌ）の方法；そしてその後、必要ならば：
ｉ）任意の保護基も除去すること；
ｉｉ）プロドラッグ（例えば、in-vivo 加水分解可能エステル）を生成すること；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法［ここで、前記方法（ａ）〜（ｌ）は、以下の通りである（ここで、変数は、他に述べなければ、上記に定義される通りである）：
ａ）本発明の別の化合物中の置換基を修飾すること、又はそれへ置換基を導入することによる；
ｂ）１分量の式（ＩＩ）（式中、Ｘは、パラジウム［０］カップリングに有用な脱離基である）の化合物の、１分量のさらに脱離基Ｘを有する化合物ＩＩａ（ここでＹは、エーテル又はその官能化誘導体である）との反応による（ピリジル−フェニル結合が、フェニル−Ｘ及びピリジル−Ｘ結合に置き換わるように）；
【化３】
2008500319.tif 000084
ｃ）オキサゾリジン環を形成する、適切に置換されたオキシランとピリジル−フェニルカルバメート誘導体（ＩＩＩ）の反応；
【化４】
2008500319.tif 000085
によるか、又はカルバメートをイソシアネート又はアミンに置き換える、又は／及びオキシランを同等の試薬：Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ−保護化されていてもよい）ＣＨ２Ｒ１ａ（ここで、Ｘは、置換可能基である）に置き換える、この方法のバリエーションによる；
【化５】
2008500319.tif 000086
（ｄ）式（ＩＶ）：
【化６】
2008500319.tif 000087
（式中、Ｘは、置き換え可能な置換基である）の化合物の式（Ｖ）：
【化７】
2008500319.tif 000088
（式中、Ｘ’は、置き換え可能な置換基であり、式中、Ｙは、上記に定義される通りである）の化合物との反応による（ここで、置換基Ｘ及びＸ’は、パラジウム（０）のような遷移金属により触媒されるカップリング反応の相補的な基質として適していると当該技術分野で知られている置換基の相補対であるように選択される）；
ｅ）未開発の（undeveloped）ヘテロアリール位置にイソオキサゾリン環を形成するための３−ピリジルフェニルルビアリールアルデヒド誘導体（ＶＩ）の反応による；
【化８】
2008500319.tif 000089
又は、反応性中間体（ニトリルオキシド、ＶＩＩ’）をオキシム（ＶＩＩ）の酸化による以外で入手する、この方法のバリエーションによる；
【化９】
2008500319.tif 000090
ｆ）イソオキサゾール−ピリジル−フェニル環系がすでに形成されている、好適に官能化された中間体からのトリアゾール環の形成による：
【化１０】
2008500319.tif 000091
ｇ）アジドを介したアセチレンへの環状付加による；
【化１１】
2008500319.tif 000092
ｈ）アミノメチルオキサゾリジノンを１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾンと反応させることによる；
【化１２】
2008500319.tif 000093
ｉ）４−ハロ置換基としてのＲ１について、アジドメチルオキサゾリジノンをハロビニルスルホニルクロリドと反応させることによる；
【化１３】
2008500319.tif 000094
ｊ）エステルのラセミ混合物のそのプロキラル中心でのエナンチオマー選択的なエステラーゼ加水分解による（ここでは、望まれない異性体を再利用することができる）］。
【化１４】
2008500319.tif 000095
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗生化合物、そして特に、置換オキサゾリジノン及びイソオキサゾリン環を含有する抗生化合物に関する。さらに本発明は、その製造の方法、その製造に有用な中間体、治療薬剤としてのその使用、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が無効になる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類することができる。グラム陽性病原体とグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体とある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効とみなされている。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、及びマイコバクテリウムは、処置することが難しいだけでなく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することが難しい耐性菌株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００４】
こうした耐性グラム陽性病原体の処置に重要な臨床上有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性が含まれる様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、これらの薬剤をグラム陽性病原体の処置においてますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis が含まれるある種のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対しても耐性発現が増加しつつある。
【０００５】
オキサゾリジノン環を含有するある種の抗菌化合物が当該技術分野で記載されている（例えば、Walter A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 及び 1989, 32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165）。既知の抗菌剤への細菌耐性は、例えば、（ｉ）かつて有効であった薬作用発生団を無効又は余分にする、細菌中の活性結合部位の進化、及び／又は（ｉｉ）所与の薬作用発生団を化学的に不活性化する手段の進化、及び／又は（ｉｉｉ）流出経路の進化によって発生する場合がある。故に、好ましい薬理学的プロフィールのある新たな抗菌剤、特に、新しい薬作用発生団を有する化合物を見出すことへの現行のニーズが依然としてある。
【０００６】
我々の特許出願ＷＯ０３／０２２８２４は、ＭＲＳＡ及びＭＲＣＮＳが含まれるグラム陽性病原体に抗する、特に、バンコマイシン及び／又はリネゾリドへの耐性を明示する様々な菌株に抗する、及び／又はアミノグリコシドと臨床使用されるβ−ラクタムの両方に耐性のある E. faeciums 菌株だけでなく、H.influenzae、M.catarrhalis、マイコプラズマ種、及びクラミジア菌株のような選好性グラム陰性菌株に抗する有用な活性を有する、２つの置換オキサゾリジノン及び／又はイソオキサゾリン環を含有するビアリール抗生化合物の群について記載する。このように、上記の化合物は、薬作用発生団として作用することが可能な２つの基を含有し、これらは、薬作用発生団の結合部位に独立的に結合しても、あるいは、該基の一方が薬作用発生団の結合部位に結合する一方で、他の基が作用機序において異なる役割を達成してもよい。
【０００７】
その特許出願では、オキサゾリジノン及びイソオキサゾリン環は、５位に、そのような抗菌剤に適していると当該技術分野で一般的に認識されている置換基より選択される置換基、例えば、メチルアセトアミド（例えば、ＷＯ９３／０９１０３を参照のこと）、メチルアミノ連結複素環（例えば、ＷＯ００／２１９６０を参照のこと）、及びヘテロシクリルメチル基（例えば、ＷＯ０１／８１３５０を参照のこと）を担う。
【０００８】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤であるオキサゾリジノン含有化合物も知られている（例えば、ＧＢ２０２８３０６Ａを参照のこと）。実際、ＭＡＯの阻害は、オキサゾリジノン抗菌剤での望まれない副作用の潜在的な原因である（例えば、ＷＯ０３／０７２５７５を参照のこと）。特に、アミン及びエーテル含有置換基がオキサゾリジノン環の５位にあるオキサゾリジノンは、強力なＭＡＯ阻害活性を有すると記載されている（例えば、ＧＢ２０２８３０６Ａ；J. Pharm Pharmacol, 1983, 161-165; J. Am. Chem.Soc, 111, 8891-8895；及び、その参考文献を参照のこと）。
【０００９】
今回、我々は、１つのオキサゾリジノンと１つのイソオキサゾリン環を含有し、エーテル又は置換エーテル側鎖を該イソオキサゾリンと該オキサゾリジノンのトリアゾール環に担う１群のビアリール化合物が、有用な抗菌活性を有する一方で、ＭＡＯ阻害の許容し得るレベルを保有することを期せずして発見した。
【００１０】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2008500319.tif 000002
【００１２】
［式中：Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、及び（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、及びトリフルオロメチルより選択され；
Ｒ４は、シアノメチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び（２−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］より選択され；
Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、シクロプロピル（メチルで置換されていてもよい）、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；ここで、（１−４Ｃ））アルキルアミノ又はジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ基は、（１−４Ｃ）アルキル鎖上で、カルボキシで置換されていてもよい）より独立して選択される；
又は、Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、４、５又は６員の飽和ヘテロシクリル環を形成する；ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられてもよく、そしてここで環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されてもよい；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で１又は２の（１−４Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい（但し、Ｒ５とＲ６が付く窒素は、それにより四級化しない）］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はプロドラッグを提供する。
【００１３】
別の側面において、本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容される塩に関する。
別の側面において、本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの好適な例は、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解可能エステルである。故に、別の側面において、本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその in-vivo 加水分解可能エステルに関する。
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖及び分岐鎖の構造が含まれる。例えば、（１−４Ｃ）アルキルには、プロピル及びイソプロピルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキルへの言及は、分岐鎖バージョンに特定される。同様の慣例が他の残基へ適用され、例えばハロ（１−４Ｃ）アルキルには、１−ブロモエチル及び２−ブロモエチルが含まれる。
【００１５】
本明細書において、用語「アルケニル」及び「シクロアルケニル」には、すべての位置及び幾何異性体が含まれる。
任意選択の置換基が「０、１、２又は３」の基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は２以上の特定基より選択される置換基が含まれると理解されたい。同様の慣例が「０、１又は２」の基と「１又は２」の基より選択される置換基へ適用される。
【００１６】
本明細書のあらゆる定義において定義されるように、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１又は２のヘテロ原子（これらヘテロ原子の１つは、必ず、連結Ｎ原子である）を含有する４、５又は６員の飽和ヘテロシクリル環は、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を１つも含有しないと理解されよう。
【００１７】
本明細書では、複合語を使用して、１以上の官能基を含んでなる、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルのような基を記載する。そのような用語は、各成分部分について当業者が理解する意味に従って解釈されるべきである。例えば、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルには、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシプロピル、及びプロポキシエトキシメチルが含まれる。
【００１８】
ある基が、１より多い置換基により置換されていてもよいと定義される場合、置換は、化学的に安定な化合物が生成されるようなものであると理解されよう。例えば、トリフルオロメチル基が許容されても、トリヒドロキシメチル基は許容されないかもしれない。この慣例は、任意選択の置換基が定義される場合はいつでも適用される。
【００１９】
以下に続くのは、本明細書に言及されるある種の置換基及び基に特別で好適な意義である。これらの意義は、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。疑念の回避のために言えば、それぞれ明示される種は、本発明の特別で独立した側面を表す。
【００２０】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれ；（２−４Ｃ）アルキルの例には、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピルが含まれ；ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルの例には、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、及び２−ヒドロキシイソプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びプロポキシカルボニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルの例には、アリル及びビニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルキニルの例には、エチニル及び２−プロピニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルの例には、ホルミル、アセチル、及びプロピオニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−１０Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びペントキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルチオの例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、及びプロピルアミノが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノの例には、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、及びジプロピルアミノが含まれ；ハロ基の例には、フルオロ、クロロ、及びブロモが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシの例には、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、及び３−メトキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ及び（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、及びエチルスルホニルが含まれ；ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシの例には、２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロポキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、及びプロポキシエチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの例には、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例には、ジ（メチル）カルバモイル及びジ（エチル）カルバモイルが含まれ；ハロ基の例には、フルオロ、クロロ、及びブロモが含まれ；ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチル、及び３−ハロプロピルが含まれ；ジハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジフルオロメチル及びジクロロメチルが含まれ；トリハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、トリフルオロメチルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、及び３−アミノプロピルが含まれ；シアノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、及び３−シアノプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルオキシの例には、アセトキシ、プロパノイルオキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシの例には、アセトキシ、プロパノイルオキシ、及びｔｅｒｔ−ブタノイルオキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル及びジエチルアミノカルボニルが含まれる。
【００２１】
任意選択の置換基を収載する場合、そのような置換は、好ましくは、他に述べなければ、ジェミナル二置換ではない。他所で述べなければ、特別な基に適した任意選択の置換基は、類似の基について本明細書に述べられるようなものである。
【００２２】
好適な医薬的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び（さほど好ましくはないが）臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸と生成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、ｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸）塩のような塩基性塩である。荷電官能基の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１より多いカチオン又はアニオンが存在する場合がある。好ましい医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００２３】
しかしながら、製造の間の塩の単離を容易にするには、医薬的に許容されるかどうかに拘らず、選択される溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
本発明の化合物は、ヒト又は動物の身体で分解されて本発明の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグは、親化合物の物理及び／又は薬物動態プロフィールを改変又は改善するために使用してよく、プロドラッグを生成するように誘導化し得る好適な基又は置換基を親化合物が含有するときに生成することができる。プロドラッグの例には、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。プロドラッグのさらなる例には、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の in vivo 加水分解可能アミドが含まれる。
【００２４】
当該技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られている。例えば：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」Vol. 42：p. 309-396, K. Widder, et al 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design and Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、p. 113-191（1991）；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【００２５】
ピリジン又はトリアゾール誘導体に適したプロドラッグには、アシルオキシメチルピリジニウム又はトリアゾリウム塩、例えばハロゲン化物；例えば、
【００２６】
【化２】
2008500319.tif 000003
【００２７】
のようなプロドラッグが含まれる（参考文献：T. Yamazaki et al. 抗微生物剤及び化学療法に関する第４２回国際会議、サンディエゴ、2002；抄録  Ｆ８２０）。
ヒドロキシル基の好適なプロドラッグは、式：ＲＣＯＯＣ（Ｒ，Ｒ’）ＯＣＯ−（ここで、Ｒは（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ’は、（１−４Ｃ）アルキル又はＨである）のアセタール−炭酸エステルのアシルエステルである。さらに好適なプロドラッグは、炭酸及びカルバミン酸のエステル：ＲＣＯＯ−及びＲＮＨＣＯＯ−である。
【００２８】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の in-vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の身体で加水分解されて元のアルコールを生成する医薬的に許容されるエステルである。
【００２９】
カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；及び、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれて、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００３０】
ヒドロキシ基（単数又は複数）を含有する、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の in-vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホルアミド環状エステルが含まれる）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、そしてエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基（単数又は複数）を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシの in-vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、（１−１０Ｃ）アルカノイル（例えば、（１−４Ｃ）アルカノイル）、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチル、カルボキシ（２−５Ｃ）アルキルカルボニル、及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、クロロメチル又はアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチル及びジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、及び、環窒素原子よりメチレン連結基を介してベンゾイル環の３若しくは４位へ連結するモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in-vivo 加水分解可能エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−が含まれる（ここでＲＡは、例えば、置換されていてもよいベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は置換されていてもよいフェニルであり；そのようなエステルのフェニル基上の好適な置換基には、例えば、４−（１−４Ｃ）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、及びモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルが含まれる）。
【００３１】
さらなる好適な in-vivo 加水分解可能エステルは、アミノ酸より生成されるものである。例えば、アミノ酸のカルボン酸と化合物のヒドロキシ基の反応により生成されるエステルである。本明細書の用語「アミノ酸」は、天然に存在するか又は他のやり方で、即ち非天然に存在するあらゆるα−アミノ酸又は他の置換アミノ酸、そして置換（例えば、アミノ基の窒素上でのアルキル化）により生成されるようなそれらの誘導体を意味する。天然又は非天然のアミノ酸のいずれかの使用は、本発明の特別な独立した側面を表す。好適なα−アミノ酸とその誘導体の例は、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リジン、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、及びフェニルアラニンである。１つの態様において、好ましいアミノ酸は、天然に存在するα−アミノ酸とそのＮ−アルキル化誘導体である。
【００３２】
中性及び／又は塩基性の側鎖を有するアミノ酸の使用は、本発明の特別な独立した側面を表す。
式（Ｉ）の化合物の好適な in-vivo 加水分解可能エステルは、以下のように記載される。例えば、１，２−ジオールは、環化して式（ＰＤ１）の環状エステル又は式（ＰＤ２）のピロリン酸エステルを形成してよく、１，３−ジオールは、環化して式（ＰＤ３）の環状エステルを形成してよい：
【００３３】
【化３】
2008500319.tif 000004
【００３４】
（ＰＤ１）、（ＰＤ２）及び（ＰＤ３）中のＨＯ−官能基が（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、又はベンジルにより保護される式（Ｉ）の化合物のエステルは、そのようなプロドラッグの製造に有用な中間体である。
【００３５】
さらなる in-vivo 加水分解可能エステルには、ホスホルアミドエステルと、また、遊離のヒドロキシ基が独立して、式（ＰＤ４）：
【００３６】
【化４】
2008500319.tif 000005
【００３７】
のホスホリル（ｎｐｄは１である）又はホスフィリル（ｎｐｄは０である）エステルを形成する本発明の化合物が含まれる。
疑念の回避のために言えば、ホスホノは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）−ホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のモノ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体であり；そしてジ（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体である。
【００３８】
このようなエステルの製造に有用な中間体には、（ＰＤ１）中の−ＯＨ基の片方又は両方が（１−４Ｃ）アルキル（このような化合物は、それ自身が興味深い化合物でもある）、フェニル、又はフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１又は２の基により置換されていてもよい）により独立して保護される式（ＰＤ４）の基を含有する化合物が含まれる。
【００３９】
このように、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び（ＰＤ４）のような基を含有するプロドラッグは、好適なヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の、好適に保護されたリン酸化剤（例えば、クロロ又はジアルキルアミノ脱離基を含有する）との反応に続く、酸化（必要ならば）と脱保護化によって製造することができる。
【００４０】
他の好適なプロドラッグには、ホスホノオキシメチルエーテルとその塩、例えば：
【００４１】
【化５】
2008500319.tif 000006
【００４２】
のようなＲ−ＯＨのプロドラッグが含まれる。
本発明の化合物がいくつかの遊離のヒドロキシ基を含有するとき、プロドラッグ官能基へ変換されないその基は、保護して（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基を使用する）、その後で脱保護することができる。また、酵素法を使用して、アルコール官能基を選択的にリン酸化又は脱リン酸化してよい。
【００４３】
アミノ基のプロドラッグの例には、in-vivo 加水分解可能アミド又はその医薬的に許容される塩が含まれる。好適な in-vivo 加水分解可能基には、Ｎ−カルボメトキシ及びＮ−アセチルが含まれる。そのようなアミドは、活性化エステル又は酸クロリドのような活性化アシル誘導体、例えば、（１−６Ｃ）アルカノイルクロリド（ｔＢｕＣＯＣｌ又は塩化アセチルのような）、又はその置換誘導体とアミノ（又はアルキルアミノ）基の反応によって生成することができる。
【００４４】
カルボキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解可能アミドに適した意義は、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル、又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのような、Ｎ−Ｃ１−６アルキル又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミドである。
【００４５】
アミン又はカルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解可能アミドに適したさらなる意義は、in-vivo 加水分解可能エステルについて本明細書に定義されて記載されるような、アミノ酸との反応により生成される in-vivo 加水分解可能アミドである。
【００４６】
in-vivo 加水分解可能エステル又はアミドの医薬的に許容される塩を生成し得る場合、これは、慣用の技術によって達成される。従って、例えば、式（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び／又は（ＰＤ４）の基を含有する化合物は、（一部又は全部）イオン化して、適正数の対イオンがある塩を生成することができる。従って、例えば、本発明の化合物の in-vivo 加水分解可能エステルが２つの（ＰＤ４）基を含有するならば、分子全体には４つのＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、そのそれぞれが適正な塩を生成してよい（即ち、分子全体が、例えば、一、二、三又は四ナトリウム塩を生成してよい）。
【００４７】
１つの側面において、本発明の好適なプロドラッグは、（１−４Ｃ）アルキルエステル；（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルキルエステル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、トリ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（それにより、四級化した窒素原子を含有する）、アミノカルボニル、カルバメート、アミド、又はヘテロシクリル基で置換された（１−４Ｃ）アルキルエステル（例えば、Ｒ４又はＲ５中のヒドロキシ基の、メトキシ酢酸、メトキプロピオン酸、アジピン酸モノメチルエステル、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メチルアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リジン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、ザルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニン、ニコチン酸、ニコチン酸−Ｎ−オキシド、ピリミジン−カルボン酸（例えばピリミジン−５−カルボン酸）、ピラジン−カルボン酸（例えばピラジン−２−カルボン酸）、又はピペリジン−４−カルボン酸との反応によって生成されるエステル）；（３−６Ｃ）シクロアルキルエステル（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、アルコキシ、又はカルボキシ基により置換されていてもよい）；炭酸エステル（例えば炭酸（１−４Ｃ）アルキルと、（１−４Ｃ）アルコキシ又はジ（１−４Ｃ）アルキル）アミノにより置換されたそのような炭酸エステル）；硫酸エステル；リン酸及びリン酸エステル；並びに、カルバメート（例えば、実施例１０を参照のこと）のような in-vivo 加水分解可能エステルとその医薬的に許容される塩である。
【００４８】
さらに好適なプロドラッグは、炭酸エステル、特にメトキシプロピルカーボネートのようなアルコキシ置換アルキルカーボネートとＲ４又はＲ５中のヒドロキシ基の反応により生成されるものである。
【００４９】
さらに好適なプロドラッグは、メトキシ酢酸、メトキシプロピオン酸、アジピン酸モノメチルエステル、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メチルアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リジン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、ザルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニン、ニコチン酸、ニコチン酸−Ｎ−オキシド、ピリミジン−５−カルボン酸、ピラジン−２−カルボン酸又はピペリジン−４−カルボン酸、２−カルボキシ−シクロヘキサン−１−カルボン酸とＲ４又はＲ５中のヒドロキシ基の反応により生成するエステルと、その医薬的に許容される塩である。
【００５０】
本発明の特別な化合物は、アミノ酸より生成される in-vivo 加水分解可能エステルとその医薬的に許容される塩である。
本発明のさらに特別な化合物は、４−ジメチルアミノブタン酸、２−メチルアミノブタン酸、５−アミノペンタン酸、β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リジン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、ザルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、フェニルアラニンより生成される in-vivo 加水分解可能エステルとその医薬的に許容される塩である。
【００５１】
本発明のさらに特別な化合物は、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルイソロイシン、リジン、グリシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、ザルコシン、グルタミン、アスパラギン、プロリン、及びフェニルアラニンより生成される in-vivo 加水分解可能エステルとその医薬的に許容される塩である。
【００５２】
さらに好適な in-vivo 加水分解可能エステルは、Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であるか又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５で置換される（２−４Ｃ）アルキル（Ｒ５＝Ｈではない）である、上記に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の化合物は、キラル中心をオキサゾリジノン及びイソオキサゾリン環のＣ−５位に有する。この医薬的に活性なジアステレオマーは、式（Ｉａ）：
【００５４】
【化６】
2008500319.tif 000007
【００５５】
のものである。
１つの側面において、好ましいジアステレオマーは、式（Ｉｂ）のものである。別の側面において、好ましいジアステレオマーは、式（Ｉｃ）のものである。
【００５６】
【化７】
2008500319.tif 000008
【００５７】
オキサゾリジノンのキラル中心でのエピマーの混合物を使用するならば、医薬的に活性なエナンチオマーの同じ重量と同じ効果を達成するには、（ジアステレオマーの比率に依存して）より多くの量が必要とされようう。
【００５８】
さらに、本発明の化合物の中には、他のキラル中心を（例えば、置換基Ｒ４上に）有するものがあり得る。本発明には、抗菌活性を保有する、そのような光学及びジアステレオ異性体とラセミ混合物がすべて含まれると理解されたい。当該技術分野では、光学活性型を（例えば、ラセミ型の再結晶技術による分割によって、キラル合成によって、酵素分割によって、バイオ変換によって、又はクロマトグラフィー分離によって）製造して、下記に記載のように抗菌活性を定量する方法がよく知られている。
【００５９】
本発明は、抗菌活性を保有する、本発明の化合物のすべての互変異性型に関する。
また、本発明のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在し得ると理解されたい。本発明には、抗菌活性を保有する、そのような溶媒和型がすべて含まれると理解されたい。
【００６０】
また、本発明のある化合物は、多形現象を明示する場合があること、そして本発明には、抗菌活性を保有するそのような形態がすべて含まれることを理解されたい。
上記に述べたように、我々は、ごく一般的に使用される抗生物質に対して耐性があることが知られている微生物が含まれる広範囲のグラム陽性病原体に抗する良好な活性と、H. influenzae、M. catarrhalis、マイコプラズマ、及びクラミジア菌株のような選好性グラム陰性病原体に抗する活性を有する一連の化合物を発見した。以下の化合物は、好ましい医薬及び／又は物理及び／又は薬物動態特性、例えば溶解性及び／又はバイオアベイラビリティを保有する。
【００６１】
本発明の置換エーテルは、単純なメチルエーテルのような未置換エーテルと比較して、改善された医薬及び／又は物理及び／又は薬物動態特性、例えば溶解性及び／又はバイオアベイラビリティを概して有する。
【００６２】
溶解度のような変数は、当該技術分野で知られたどの好適な方法によって測定してもよいと理解されよう。
本発明の１つの態様において式（Ｉ）の化合物が提供され、代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩が提供され、さらに代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解可能エステルが提供され、そしてさらに代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解可能エステルの医薬的に許容される塩が提供される。
【００６３】
１つの側面において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニル、及びプロピニルより選択される。
【００６４】
別の側面において、Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択される。
別の側面において、Ｒ１は水素である。
【００６５】
１つの側面において、Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロである。
別の側面において、Ｒ２とＲ３は、ともに水素である。
別の側面において、Ｒ２とＲ３の一方は水素であり、他方はフッ素である。
【００６６】
１つの態様において、Ｒ４は、シアノメチル、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び（２−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよい］より選択される。
【００６７】
別の側面において、Ｒ４は、シアノメチル、カルボキシメチル、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６より選択される。さらなる側面において、Ｒ４は、カルボキシメチル、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６より選択される。
【００６８】
別の側面において、Ｒ４は、（２−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］より選択される。
【００６９】
別の側面において、Ｒ４は、（２−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換される］より選択される。
【００７０】
別の側面において、Ｒ４は、（２−４Ｃ）アルキル［−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］より選択される。
【００７１】
さらなる側面において、Ｒ４は、カルボキシメチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、及び（２−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］より選択される。
【００７２】
１つの側面において、Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、シクロプロピル（メチルで置換されていてもよい）、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；ここで（１−４Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ基は、（１−４Ｃ）アルキル鎖上で、カルボキシで置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００７３】
別の側面において、Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；ここで（１−４Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ基は、（１−４Ｃ）アルキル鎖上で、カルボキシで置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００７４】
別の側面において、Ｒ５とＲ６は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択される。
別の側面において、Ｒ５とＲ６は、水素、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシより独立して選択される置換基により置換されていてもよく；ここで（１−４Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ基は、（１−４Ｃ）アルキル鎖上で、カルボキシで置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００７５】
別の側面において、Ｒ５とＲ６は、水素、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより選択される置換基により置換される）より独立して選択される。
【００７６】
さらなる側面において、Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、４、５又は６員の飽和ヘテロシクリル環を形成する｛ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられてもよく、そしてここで環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されてもよい；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で１又は２の（１−４Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい（但し、Ｒ５とＲ６が付く窒素は、それにより四級化しない）｝。
【００７７】
Ｒ５とＲ６をそれらが付く窒素と一緒に含んでなる、そのような環に適した任意選択の置換基は、１又は２のメチル基である。
Ｒ５とＲ６をそれらが付く窒素と一緒に含んでなる、そのような環に適した意義は、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、チオモルホリン（及び、イオウがＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化しているその誘導体）、ピペリジン、及びピロリジンである。
【００７８】
さらに好適な意義は、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、及びＮ−メチルピペラジンである。
さらに好適な意義は、モルホリン、ピペラジン、及びＮ−メチルピペラジンである。
【００７９】
別の側面において、Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；ここで（１−４Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ基は、（１−４Ｃ）アルキル鎖上で、カルボキシで置換されていてもよい）より独立して選択される；
又は、Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、メチル基で置換されていてもよいモルホリン又はピペラジン環を形成する。
【００８０】
本発明の好ましい側面において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物である。
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、カルボキシメチル、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６より選択され；
Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；ここで（１−４Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ基は、（１−４Ｃ）アルキル鎖上で、カルボキシで置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００８１】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、カルボキシメチル、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６より選択され；
Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、４、５又は６員の飽和ヘテロシクリル環を形成する｛ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられてもよく、そしてここで環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されてもよい；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で１又は２の（１−４Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい（但し、Ｒ５とＲ６が付く窒素は、それにより四級化しない）｝。
【００８２】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、（２−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換される］より選択される。
【００８３】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、（２−４Ｃ）アルキル［−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］より選択され；
Ｒ５とＲ６は、水素、メチル、カルボキシメチル、及び（２−４Ｃ）アルキル（アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、及びヒドロキシより独立して選択される１又は２の置換基により置換されていてもよく；ここで（１−４Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ基は、（１−４Ｃ）アルキル鎖上で、カルボキシで置換されていてもよい）より独立して選択される。
【００８４】
本発明のさらなる側面において、上記に定義されるような式（Ｉａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグが提供される：ここで、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、及びフルオロメチルより選択され；
Ｒ２とＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
Ｒ４は、（２−４Ｃ）アルキル［−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、及び−ＮＲ５Ｒ６より独立して選択される１又は２の置換基により置換される］より選択され；
Ｒ５とＲ６は、それらが付く窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される１のさらなるヘテロ原子を（連結Ｎ原子に加えて）含有してもよい、４、５又は６員の飽和ヘテロシクリル環を形成する｛ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−に置き換えられてもよく、そしてここで環中のイオウ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基へ酸化されてもよい；該環は、利用可能な炭素又は窒素原子上で１又は２の（１−４Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい（但し、Ｒ５とＲ６が付く窒素は、それにより四級化しない）｝。
【００８５】
本発明の特別な化合物には、実施例に記載されるそれぞれ個別の化合物が含まれ、そのそれぞれが本発明のさらに独立した側面を提供する。本発明の別の側面において、実施例のどの２つ又はそれ以上が提供される。
【００８６】
製造の部：
さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルを製造するための方法を提供する。以下のある方法の間には、その望まれない反応を防ぐために、ある置換基を保護することが必要になる場合があると理解されよう。熟練化学者は、そのような保護がいつ必要とされるのか、そしてそのような保護基をいかに適所に入れて、後に外すのかを理解されよう。
【００８７】
保護基の例については、この主題に関する多くの一般テクストの１つ、例えば、Theodora Green 著「有機合成の保護基（Protective groups in Organic Synthesis）」（出版社：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ）を参照のこと。保護基は、文献に記載されているか、又は問題の保護基の除去に適していると熟練化学者に知られているどの簡便な方法によって外してもよく、分子の他所にある基にほとんど障害を与えずに保護基の除去をもたらすような方法が選択される。
【００８８】
このように、反応体に、例えば、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に述べる反応の中には、該基を保護することが望ましい場合がある。
【００８９】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外すことができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外すことができる。
【００９０】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外すことができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により外してよい。
【００９１】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外すことができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。樹脂も保護基として使用してよい。
【００９２】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成におけるどの簡便な段階で外してもよい。
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルは、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。そのような方法は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルを製造するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供されて、以下の代表的な実施例により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準手順によって入手してよい（例えば、「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」（ウィリー・インターサイエンス）、Jerry March、又は Houben-Weyl「有機化学の方法（Methoden der Organischen Chemie）」を参照のこと）。そのような出発材料の製造については、付帯の非限定的な実施例の中で記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示に類似した手順によって入手可能である。必要な出発材料又は関連化合物（必要な出発材料を生成するために適用される場合がある）の製造に関する情報は、ある種の特許出願公開公報にも見出される場合があり、その関連した製造の部の内容は、参照により本明細書に組み込まれる；例えば、ＷＯ９４／１３６４９；ＷＯ９８／５４１６１；ＷＯ９９／６４４１６；ＷＯ９９／６４４１７；ＷＯ００／２１９６０；ＷＯ０１／４０２２２、ＷＯ０１／９４３４２；ＷＯ０３／０２２８２４、ＪＰ２００３３３５７６２、及びＷＯ０３／００６４４０。
【００９３】
特に、我々は、オキサゾリジノン化合物を製造する簡便な方法についての詳しい手引きが示されている、我々のＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／６４４１７及びＷＯ００／２１９６０を参考にする。
【００９４】
熟練した有機化学者は、必要な出発材料及び生成物を入手するために、上記の参考文献、その付帯の実施例と、さらに本明細書の実施例に含まれて参照される情報を使用及び適用することができるだろう。
【００９５】
このように、本発明はまた、本発明の化合物とその医薬的に許容される塩及び in-vivo 加水分解可能エステルが（ａ）〜（ｌ）の方法によって；そしてその後必要であれば：  ｉ）あらゆる保護基を外すこと；
ｉｉ）プロドラッグ（例えば、in-vivo 加水分解可能エステル）を生成すること；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することによって製造し得ることを提供する。ここで、前記方法（ａ）〜（ｌ）は、以下の通りである（ここで、可変基は、他に述べなければ、上記に定義されるとおりである）：
ａ）標準の化学を使用することによって、本発明の別の化合物中の置換基を修飾すること、又はそれへ置換基を導入することによる；（例えば、「有機官能基変換総論（Comprehensive Organic Functional Group Transformations）」（ペルガモン）、Katritzky, Meth-Cohn & Rees を参照のこと）；例えば、ヒドロキシ基は、アシルオキシ基、例えばアセトキシ基へ変換することができる；アシルオキシ基は、ヒドロキシ基へ、又はヒドロキシ基より入手し得る基へ（直接的に、又はヒドロキシ基の仲介により）変換することができる；  １，２，３−トリアゾール−１−イル基は、新たな環置換基の導入によるか又は既存の環置換基の再官能化によって、例えば４−置換１，２，３−トリアゾール−１−イル基の４−置換基を修飾することによるか又は未置換１，２，３−トリアゾール−１−イル基へ４-置換基を導入することによって、変換することができる；
アルコール基は、はじめにハロゲン化物、又はパラトルエンスルホネートのようなスルホン酸エステルのような脱離基へ変換してから、別のアルコールでの塩基性条件下での処理によるエーテルへのさらなる変換によって、エーテル基へ変換することができる；
アルコールは、例えば、トリフルオロアセトニトリル及び塩基での処理により、トリフルオロアセトイミデートのようなイミデートへ変換することができて；次いで、このイミデートを酸性条件下に別のアルコールで処理して、エーテルを得ることができる。
【００９６】
官能化エーテル誘導体は、例えば、以下によりさらに修飾することができる：
カルボン酸（又はエステル）、又はケトン、又はワインレブアミド誘導体をアルキルグリニャール又はアルキルリチウム試薬のような有機金属誘導体で処理して、それぞれ三級アルコール、二級アルコール、又はケトン誘導体を得ること；
カルボン酸、エステル、ケトン又はアルデヒドを還元してアルコールを得ることによる；
エステルの酸への加水分解による；
活性化カルボン酸誘導体をアミンで処理してアミドを得ることによる；
アルケンを（例えば、過酸で）エポキシドへ酸化することによる；
エポキシドをアミン、チオレート、又はアルコキシドのような求核試薬で処理して２−ヒドロキシアミン、チオエーテル、又はエーテルを得ることによる；
チオエーテルをスルホン又はスルホキシドへ酸化すること；アルケンを（例えば、四酸化オスミウムで）１，２−ジオールへ酸化することによる；
１，２−ジオールを（例えば、過ヨウ素酸ナトリウムで）アルデヒドへ変換することによる；あるいは、アルケンは、オゾン化（オゾンに続くジメチルスルフィドのような還元剤での処理）してアルデヒドを得てよい；
還元的アミノ化によりアルデヒドをアミンへ変換することによる；
アルコールをアルデヒド、ケトン、又はカルボン酸へ酸化することによる；
アルコールを活性化カルボン酸誘導体、イソシアネート、又はクロロホルメート誘導体でアシル化して、それぞれエステル、カルバメート、炭酸エステルを得ることによる；
アルコールをハロゲン化物、又はパラトルエンスルホネートのようなスルホン酸エステルのような脱離基へ変換してから、アジド又はフタルイミドのようなアミン前駆体へさらに変換することによる；あるいは、この種の変換には、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ（光延）型の条件（例えば、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレート、及びアジ化水素酸）を使用してよく、次いで、このアミン前駆体を、例えばアジドの還元（例えば、トリフェニルホスフィン水溶液で）又はフタルイミドの加水分解（例えば、ヒドラジンで）によりアミンへ変換することができる；
アミノ基を（例えば、アルキル化、還元的アルキル化、アシル化、又はスルホニル化によって）置換アミノ基へ変換することによる；
アミンは、ハロゲン化アルキル、又はスルホン酸エステルのような他の活性化剤でアルキル化してよく；アミンの還元的アルキル化は、アルデヒドのようなカルボニル化合物、又はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理することによって行うことができる；
塩化アシルのような活性化カルボン酸誘導体又は活性エステルで、アミン、イソシアネート誘導体、又はクロロホルメート誘導体をアシル化して、それぞれアミド、尿素、又はカルバメートを得ることができる；
アミンは、例えば、はじめにホルムアミド誘導体へ変換してから脱水剤で処理することによってイソシアネートへ変換することができる；次いで、生じるイソシアネート誘導体をアミン又はアルコールで処理して、それぞれ尿素又はカルバメート誘導体を得ることができる；
塩化スルホニルのような活性化スルホン酸誘導体でアミンを処理して、スルホンアミドを得ることができる；
ｂ）１分量の式（ＩＩ）（式中、Ｘは、パラジウム［０］カップリングに有用な脱離基、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリル、又はボロン酸残基である）の化合物の、１分量のさらに脱離基Ｘを有する化合物ＩＩａ（ここでＹは、エーテル又はその官能化誘導体である）との反応による（ピリジル−フェニル結合が、フェニル−Ｘ及びピリジル−Ｘ結合に置き換わるように）；そのような方法は、今やよく知られていて、例えば、S. P. Stanforth, Catalytic Cross-Coupling Reactions in Biaryl Synthesis（ビアリール合成における触媒交差カップリング反応）Tetrahedron, 54, 1998, 263-303; J. K. Stille, Angew Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524; N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; D. Baranano, G. Mann, and J. F. Hartwig, Current Org. Chem., 1997, 1, 287-305; S. P. Stanforth, Tetrahedron, 54, 1998, 263-303; P. R. Parry, C. Wang, A. S. Batsanov, M. R. Bryce; 及び B. Tarbit, J. Org. Chem., 2002, 67, 7541-7543 を参照のこと。
【００９７】
【化８】
2008500319.tif 000009
【００９８】
脱離基Ｘは、２つの分子（ＩＩ）及び（ＩＩａ）において同じでも異なってもよい；例えば：
【００９９】
【化９】
2008500319.tif 000010
【０１００】
ｃ）以下に例示されるような（ここでＹは、上記に定義される通りである）、適切に置換されたオキシランとピリジル−フェニルカルバメート誘導体（ＩＩＩ）の反応によるオキサゾリジン環の形成；
【０１０１】
【化１０】
2008500319.tif 000011
【０１０２】
この方法のバリエーションでは、カルバメートをイソシアネート又はアミンに置き換える、又は／及びオキシランを同等の試薬：Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ−保護化されていてもよい）ＣＨ２トリアゾールＲ１（ここで、Ｘは、置換可能基である）に置き換えることも当該技術分野でよく知られている。例えば、
【０１０３】
【化１１】
2008500319.tif 000012
【０１０４】
（ｄ）式（ＩＶ）：
【０１０５】
【化１２】
2008500319.tif 000013
【０１０６】
｛式中、Ｘは、置き換え可能な置換基（塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリル、又はボロン酸残基のような）である｝の化合物の式（Ｖ）：
【０１０７】
【化１３】
2008500319.tif 000014
【０１０８】
｛式中、Ｘ’は、置き換え可能な置換基（塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリル、又はボロン酸残基のような）であり、式中、Ｙは、上記に定義される通りである｝の化合物との反応による；ここで、置換基Ｘ及びＸ’は、パラジウム（０）のような遷移金属により触媒されるカップリング反応の相補的な基質として適していると当該技術分野で知られている置換基の相補対であるように選択される；
ｅ）以下に例示されるように（ここでＹは、上記に定義される通りである）、未開発の（undeveloped）ヘテロアリール位置に、３−ピリジルフェニルルビアリールアルデヒド誘導体（ＶＩ）の反応によりイソオキサゾリン環を形成することによる；
【０１０９】
【化１４】
2008500319.tif 000015
【０１１０】
反応性中間体（ニトリルオキシド、ＶＩＩ’）をオキシム（ＶＩＩ）の酸化以外で入手する、この方法のバリエーションは、当該技術分野でよく知られている；
【０１１１】
【化１５】
2008500319.tif 000016
【０１１２】
ｆ）例えば、以下のスキームにより例示されるように（ここでＹは、上記に定義される通りである）、イソオキサゾール−ピリジル−フェニル環系がすでに形成されている、好適に官能化された中間体からのトリアゾール環の形成による：
【０１１３】
【化１６】
2008500319.tif 000017
【０１１４】
ｇ）以下に例示されるように（ここでＹは、上記に定義される通りである）、アジドを介したアセチレンへの環状付加による；例えば、例えば水性アルコール溶液において周囲温度でＣｕ（Ｉ）触媒作用を使用して、アジドメチルオキサゾリジノンを末端アルキンと反応させることによって、４−置換１，２，３−トリアゾールを得る（V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599）：
【０１１５】
【化１７】
2008500319.tif 000018
【０１１６】
ｈ）以下に例示されるように（ここでＹは、上記に定義される通りである）、アミノメチルオキサゾリジノンを１，１−ジハロケトンスルホニルヒドラゾンと反応させることによる（Sakai, Kunihazu; Hida, Nobuko; Kondo, Kiyosi; Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 1986, 179-183; Sakai, Kunikazu; Tsunemoto, Daiei; Kobori, Takeo; Kondo, Kiyoshi; Hido, Noboko EP 103840 A2 19840328)；
【０１１７】
【化１８】
2008500319.tif 000019
【０１１８】
ｉ）以下に例示されるように（ここでＹは、上記に定義される通りである）、４−ハロ置換基としてのＲ１について、式（Ｉ）の化合物は、０℃と１００℃の間で、溶媒を用いないか又はクロロベンゼン、クロロホルム、又はジオキサンのような不活性希釈剤においてアジドメチルオキサゾリジノンをハロビニルスルホニルクロリドと反応させることによって作製してもよい；
【０１１９】
【化１９】
2008500319.tif 000020
【０１２０】
上記に示すビニルスルホニルクロリド試薬中のハロゲンが臭素である場合は、C. S. Rondestvedt, Jr. and P. K. Chang, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6532-6540 を参照のこと：１−ブロモ−１−エテンスルホニルクロリドの製造は、C. S. Rondestvedt, Jr., J. Amer. Chem. Soc., 76, 1954, 1926-1929 による；
Ｒ１が４−クロロ−１，２，３−トリアゾールである式（Ｉ）の化合物を生成する方法における、１−クロロ−１−エテンスルホニルクロリドとアジド誘導体との環状付加反応は、０℃と１００℃の間で、好ましくは室温で、不活性溶媒、好ましくはクロロベンゼン、クロロホルム、又はジオキサンにおいて、より好ましくは、溶媒なしで行う；
ｌ）イソオキサゾール環上の好ましい単一（置換）ヒドロキシアルキルエピマーへの代替経路は、エステルのラセミ混合物のそのプロキラル中心でのエナンチオマー選択的なエステラーゼ加水分解による（ここでは、望まれない異性体を再利用することができる）。例えば：
【０１２１】
【化２０】
2008500319.tif 000021
【０１２２】
上記のｂ）に使用する式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）：
【０１２３】
【化２１】
2008500319.tif 000022
【０１２４】
［式中、それぞれのＸは、独立して、パラジウム［０］カップリングに有用な脱離基であり、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタンニル、トリアルコキシシリル、又はボロン酸残基である］の化合物の生成は、そのような種類の化合物を組み立てることについて当該技術分野で知られたどの方法によって行ってもよい。例えば、ＷＯ０３／０２２８２４を参照のこと。
【０１２５】
例えば、Ｒ１ａがトリアゾール環である場合、式（ＩＩ）の化合物の３環系は、未置換トリアゾールについて下記に例示するいくつかの異なる方法で組み立てることができる。同様の方法を置換トリアゾールやＲ１ａの他の意義に使用してよい。以下のスキームに示すように、式（ＩＩ）中のＸは、３環系の組立てを通して同じであっても、式（ＩＩａ）の化合物とのカップリングに先立つ適切な時点で改変してもよい；例えば、ＸがＩ又はＢｒである式（ＩＩ）の化合物は、Ｘがボロン酸又はエステル、又はトリメチルスタンニル誘導体である化合物へ変換してから、好適な置換基Ｘ（例えば、Ｂｒ又はＩ）のある式（ＩＩａ）の化合物とカップリングさせることができる。あるいは、Ｘがボロン酸又はエステル、又はトリメチルスタンニル誘導体である式（ＩＩａ）の化合物は、ＸがＩ又はＢｒのような好適なハロ誘導体である式（ＩＩ）の化合物と反応させてよい。
【０１２６】
【化２２】
2008500319.tif 000023
【０１２７】
式（ＩＩａ）の化合物は、ＸがＢｒ又はＩである、以下に示すようなオキシム置換ピリジン誘導体より誘導することができる。このオキシム誘導体そのものは、単純なハロ−ピリジン誘導体より、アルデヒド−ハロピリジンを経て誘導することができる。単一のエナンチオマーが求められる場合、イソオキサゾール環上のキラル中心は、当該技術分野で知られたどの手段によっても、例えば、選択性を達成するためにリパーゼのような酵素を使用して、例えばエステル基の分割により導入することができる。この方法をブチルエステルについて以下に例示するが、他のアルキル又はアルケニルエステルを使用してよく、分割と加水分解は、酵素触媒される選択的エステル加水分解による単一工程で達成し得ると理解されよう。また、ヒドロキシ基の酵素触媒エステル化に続く加水分解により分割を達成して、以下に示すキラルアルコールを得ることができることも理解されよう。次いで、ヒドロキシ基を修飾して、求められる式（ＩＩａ）の化合物を得ることができる。以下のスキームに示す式（ＩＩａ）中のＸは、２環系の組立てを通して同じであっても、式（ＩＩ）の化合物とのカップリングに先立つ適切な時点で改変してもよい：
【０１２８】
【化２３】
2008500319.tif 000024
【０１２９】
ＯＲ４置換基のヒドロキシメチル置換基からの形成は、必要に応じて、保護と脱保護を伴う合成順序のどの段階で行ってもよい。ＯＲ４基への好適な合成前駆体は、例えば、ヒドロキシル基、ハロ基［又は、メシレート又はトシラートエステルのような他の脱離基（ＬＧ）］、及びトリフルオロアセトイミデートのようなイミデートである。エーテル形成変換の例が以下にある。
【０１３０】
以下のスキームに示す合成順序は、本化合物の組立ての間のどの適切な段階に適用してもよく、以下のスキーム中のＧは、好適には、置換ピリジル、ピリジル−フェニル、ピリジル−フェニル−オキサゾリジノン、又はピリジル−フェニル−オキサゾリジノン−メチルトリアゾール環系を表すことができる；
【０１３１】
【化２４】
2008500319.tif 000025
【０１３２】
本発明の化合物が、所望されるＯＲ４基を得るのに、基：Ｒ４ａのさらなる変換を必要とする場合、当該技術分野でよく知られたどの反応順序を使用してもよく、例えば：
【０１３３】
【化２５】
2008500319.tif 000026
【０１３４】
Ｘがボロン酸又はエステルであり、ＹがＯＲ４である式（ＩＩａ）の化合物は新規であり、本発明の独立した側面を形成する。本発明のこの側面の特別な化合物は、Ｒ４が上記又は下記に記載される本発明の側面又は態様のいずれにおいても定義されている、式（ＩＩａ）の化合物である。
【０１３５】
Ｘがハロゲンであり、ＹがＯＲ４である式（ＩＩａ）の化合物は新規であり、本発明の独立した側面を形成する。本発明のこの側面の特別な化合物は、中間体１４、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７及び２８である。
【０１３６】
「Ｘがボロン酸又はエステルである」は、Ｘが、基：−Ｂ（ＯＲＡ）（ＯＲＢ）であることを意味すると理解され、ここで、ＲＡとＲＢは、水素と（１−４Ｃ）アルキル基（メチル、エチル、及びイソプロピルのような）より独立して選択されるか、又はＲＡとＲＢは、一緒に、ホウ素原子へ付く２つの酸素原子の間に２又は３の炭素架橋を形成して、それぞれ５若しくは６員環を形成する（ここで、２又は３の炭素架橋は、１〜４のメチル基により置換されていてもよく、例えば、１，１，２，２−テトラメチルエチレン架橋を形成する）、又はＲＡとＲＢは、一緒に１，２−フェニル基を形成する（それにより、カテコールエステルをもたらす）。
【０１３７】
あらゆる保護基の除去、医薬的に許容される塩の生成、及び／又は in-vivo 加水分解可能エステル又はアミドの生成は、標準技術を使用する、通常の有機化学者の技量内にある。さらに、上記の工程に関する詳細、例えば、in-vivo 加水分解可能エステルプロドラッグの製法については、例えば、そのようなエステルに関する上記の節においてすでに提供した。
【０１３８】
本発明の化合物の光学活性型が求められるとき、それは、光学活性の出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉導入によって生成する）を使用して上記の手順の１つを行うことによって、又は標準手順を使用する化合物又は中間体のラセミ型の分割によって、又は（生成される場合）ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離によって入手することができる。光学活性の化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術が有用な場合もある。
【０１３９】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要とされる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記の手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手することができる。
【０１４０】
Ｘ＝Ｂｒ（式（ＩＩｃ））である式（ＩＩ）の化合物は、Ｘ＝Ｈ（式（ＩＩｂ））である式（ＩＩ）の化合物より、臭素酸塩、臭化物、及び酸よりその場で産生される臭素を使用する、式（ＩＩｂ）の化合物の溶液の直接臭素化によって作製することができる（ここで、それぞれのＸは、独立してＨ又はＦであり、Ｒｐは、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、シアノメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び−Ｓｉ［（１−４Ｃ）アルキル］３より選択される）。
【０１４１】
【化２６】
2008500319.tif 000027
【０１４２】
例えば、反応：
ＢｒＯ３−＋６Ｈ＋＋５Ｂｒ−(R)３Ｂｒ２＋３Ｈ２Ｏ
に従う、臭素酸塩、臭化物、及び酸の間での反応によって、反応媒体において臭素を生成することは、臭素溶液の経時的な分解に関連した問題を回避するのに簡便なやり方であると理解されよう。
【０１４３】
簡便には、この酸と臭化物は、臭化水素酸の使用によって一緒に提供してよい。好適には、水溶液、例えば、４８％（ｗ／ｗ）臭化水素酸水溶液のような、臭化水素酸の水溶液として臭化物を加える。そのような溶液のどの簡便な濃度も使用してよい。
【０１４４】
簡便には、臭素酸塩は、臭素酸カリウム又は臭素酸ナトリウムのようなアルカリ金属臭素酸塩である。好適には、臭素酸塩は、水溶液として加える。
式（ＩＩｂ）の化合物は、どの好適な溶媒に溶かしてもよい。この文脈において、「好適な」は、有機溶媒が水と混和しなければならず、他の試薬と反応してはならないことを意味する。
【０１４５】
好適な溶媒は、酢酸である。式（ＩＩｂ）の化合物は、酢酸のような前記の好適な有機溶媒と水の混合物に溶かしてよい。
簡便には、式（ＩＩｂ）の化合物の溶液へ臭化物の水溶液を加えてから、臭素酸塩の溶液を加える。
【０１４６】
酸の存在下での臭素酸塩と臭化物の間の反応は、発熱性である。簡便には、反応混合物を含有する容器を、例えば氷浴に冷やしてよいが、特別な温度での維持は、生成される生成物の収率や品質に必須ではない。簡便には、反応混合物を含有する容器を氷浴に冷やして、臭素酸塩の添加の間に反応の温度が１０と３０℃の間に及ぶようにする。
【０１４７】
好適には、使用する式（ＩＩｂ）の化合物の量に比較して、ややモル過剰量の臭素酸塩及び臭化物を使用する。
臭素酸塩溶液の添加の速度は、重要ではない。簡便には、臭素酸塩の添加の間に反応の温度が１０と３０℃の間に維持されるような速度でそれを加える。
【０１４８】
この反応混合物は、例えば、ほぼ周囲温度で、この反応が完了するまで撹拌してよい。典型的には、この反応は、臭素酸塩の添加に必要とされる時間を含めて、完了までに３〜４時間を要してよい。
【０１４９】
反応が完了した後で、産生した過剰の臭素を生成物の単離前に除去することが望ましい。簡便には、このことは、メタ酸性亜硫酸塩の溶液、例えばメタ酸性亜硫酸ナトリウムの水溶液の添加により達成することができる。十分なメタ酸性亜硫酸塩を加えて、あらゆる残留臭素と反応させる。
【０１５０】
生成物は、どの慣用手段によっても、例えば反応混合物からの濾過によるか、又は別の有機溶媒への溶解と適正な洗浄及び蒸発によって単離してよい。生成物が反応混合物より固化するならば、それを再び溶かして（例えば、溶液を例えば約８０〜８５℃へ加熱することによって）、制御されたやり方で結晶化を可能にすることが簡便であり得る。
【０１５１】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（ＩＩｂ）の化合物より式（ＩＩｃ）の化合物を生成するための方法が提供され、前記方法は、式（ＩＩｂ）の化合物の溶液を臭素酸アルカリ金属と臭化水素酸で処理することを含んでなる。
【０１５２】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（ＩＩｂ）の化合物より式（ＩＩｃ）の化合物を生成するための方法が提供され、前記方法は：
ａ）水と好適な有機溶媒の混合物中の式（ＩＩｂ）の化合物の溶液を臭化水素酸の水溶液で処理すること；そして
ｂ）臭素酸アルカリ金属の水溶液を加えることを含んでなる。
【０１５３】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（ＩＩｂ）の化合物より式（ＩＩｃ）の化合物を生成するための方法が提供され、前記方法は：
ａ）水と好適な有機溶媒の混合物中の式（ＩＩｂ）の化合物の溶液を臭化水素酸の水溶液で処理すること；
ｂ）臭素酸アルカリ金属の水溶液を加えること；そして
ｃ）メタ酸性亜硫酸ナトリウムの溶液を加えて、過剰の臭素と反応させることを含んでなる。
【０１５４】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（ＩＩｂ）の化合物より式（ＩＩｃ）の化合物を生成するための方法が提供され、前記方法は：
ａ）水と好適な有機溶媒の混合物中の式（ＩＩｂ）の化合物の溶液を臭化水素酸の水溶液で処理すること；
ｂ）臭素酸アルカリ金属の水溶液を加えること；
ｃ）メタ酸性亜硫酸ナトリウムの溶液を加えて、過剰の臭素と反応させること；
ｄ）式（ＩＩｃ）の生成化合物を単離することを含んでなる。
【０１５５】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような式（ＩＩｂ）の化合物より式（ＩＩｃ）の化合物を生成するための方法が提供され、前記方法は：
ａ）水と好適な有機溶媒の混合物中の式（ＩＩｂ）の化合物の溶液を臭化水素酸の水溶液で処理すること；
ｂ）臭素酸アルカリ金属の水溶液を加えること；
ｃ）メタ酸性亜硫酸ナトリウムの溶液を加えて、過剰の臭素と反応させること；
ｄ）工程ｃ）より生じる混合物を、あらゆる固形物が溶けるまで加熱してから、式（ＩＩｃ）の化合物が結晶するまでその溶液を冷却することによって式（ＩＩｃ）の生成化合物を単離することを含んでなる。
【０１５６】
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルがヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供される。
【０１５７】
本発明のさらなる特徴によれば、抗菌効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において産生するための方法が提供され、該方法は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１５８】
本発明はまた、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルを医薬品としての使用に；そして、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は in-vivo 加水分解可能エステルの、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１５９】
本発明の化合物、その in-vivo 加水分解可能エステル又は医薬的に許容される塩（in-vivo 加水分解可能エステルの医薬的に許容される塩が含まれる）（以下、医薬組成物に関する本節において「本発明の化合物」）をヒトが含まれる哺乳動物の療法（予防が含まれる）治療に、特に感染症を治療することに使用するために、それは、標準の製剤実践に従って、医薬組成物として通常製剤化される。
【０１６０】
故に、別の側面において、本発明は、本発明の化合物、その in-vivo 加水分解可能エステル又は医薬的に許容される塩（in-vivo 加水分解可能エステルの医薬的に許容される塩が含まれる）と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１６１】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、点眼剤としての投与に、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、舌下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１６２】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、β−ラクラム、マクロライド、キノロン、又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染症剤（例えば、抗真菌薬のトリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の薬物を含有しても（即ち、同一製剤により）、それとともに（同時に、連続的に、又は別個に）投与してもよい。これらには、治療有効性を拡げるために、カルバペネム（例えば、メロペネム又はイミペネム）を含めてよい。本発明の化合物は、グラム陰性菌と抗微生物剤に抵抗性の細菌に抗する活性を向上させるために、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物又は流出ポンプ阻害剤と同一製剤化しても、それと同時投与してもよい。本発明の化合物はまた、ビタミン剤、例えば、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、及び葉酸のようなビタミンＢと同一製剤化しても、同時投与してもよい。本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤と同一製剤化しても、同時投与してもよい。
【０１６３】
本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、グラム陽性菌に対して有効である抗菌剤と同一製剤化する。
本発明の別の側面において、本発明の化合物は、グラム陰性菌に対して有効である抗菌剤と同一製剤化する。
【０１６４】
本発明の別の側面において、本発明の化合物は、グラム陽性菌に対して有効である抗菌剤と同時投与する。
本発明の別の側面において、本発明の化合物は、グラム陰性菌に対して有効である抗菌剤と同時投与する。
【０１６５】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。静脈内に投薬される医薬組成物は、有利には（例えば、安定性を高めるために）、好適な殺菌薬、抗酸化剤又は還元剤、又は好適な金属封鎖剤を含有してよい。
【０１６６】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１６７】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１６８】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの濃縮生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１６９】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０１７０】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１７１】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【０１７２】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１７３】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して、既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。溶解亢進剤、例えばシクロデキストリンを使用してよい。
【０１７４】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１７５】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０１７６】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と投与の特別な経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、５０ｍｇ〜５ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約２００ｍｇ〜約２ｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモン・プレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０１７７】
本発明の好適な医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適したもの、例えば、本発明の化合物の１ｍｇと１ｇの間、好ましくは化合物の１００ｍｇと１ｇの間を含有する錠剤又はカプセル剤である。特に好ましいのは、本発明の化合物の５０ｍｇと８００ｍｇの間、特に１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲を含有する錠剤又はカプセル剤である。
【０１７８】
別の側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下又は筋肉内注射に適したもの、例えば、本発明の化合物の０．１％（ｗ／ｖ）と５０％（ｗ／ｖ）の間（１ｍｇ／ｍｌと５００ｍｇ／ｍｌの間）を含有する注射剤である。
【０１７９】
各患者は、例えば、本発明の化合物の０．５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日静脈内、皮下又は筋肉内用量を服用してよく、該組成物は、１日につき１〜４回投与される。別の態様では、本発明の化合物の５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日用量を投与する。静脈内、皮下、及び筋肉内用量は、ボーラス注射により与えてよい。あるいは、静脈内用量は、ある期間にわたる連続注入により与えてよい。あるいは、各患者は、１日の非経口用量にほぼ等しい場合がある１日経口用量を服用してよく、該組成物は、１日につき１〜４回投与される。
【０１８０】
上記の他の医薬組成物、製造法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴では、本明細書に記載の本発明の化合物の代替的で好ましい態様も適用される。
抗菌活性：
本発明の医薬的に許容される化合物は、病原性細菌に抗する活性をスクリーニングするために使用される標準的なグラム陽性微生物に対する in vitro 活性の良好なスペクトルを有する有用な抗菌剤である。注目すべきことに、本発明の医薬的に許容される化合物は、腸球菌、肺炎球菌、及び、黄色ブドウ球菌及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌のメチシリン耐性菌株、並びにヘモフィルス及びモラクセラ菌株に対する活性を示す。特別な化合物の抗菌スペクトル及び力価は、標準試験系で定量することができる。
【０１８１】
本発明の化合物の（抗菌）特性は、慣用の試験において、例えば、標準技術を使用して、化合物を温血哺乳動物へ経口及び／又は静脈内投薬することによって in vivo で実証及び評価することができる。
【０１８２】
以下の結果は、標準の in vitro 試験系で得た。この活性は、１０４ＣＦＵ／スポットの接種量での寒天希釈法により定量した最小阻止濃度（ＭＩＣ）に関して記載する。典型的には、化合物は、０．０１〜２５６μｇ／ｍｌの範囲で有効である。
【０１８３】
１０４ＣＦＵ／スポットの接種物と３７℃のインキュベーション温度で２４時間（メチシリン耐性の発現の標準的な試験条件）を使用して、ブドウ球菌を寒天で試験した。
連鎖球菌と腸球菌は、５％の線維素除去ウマ血液を補充した寒天、１０４ＣＦＵ／スポットの接種物、及び３７℃のインキュベーション温度、５％二酸化炭素の空気中、４８時間（試験微生物の中にはその増殖に血液を必要とするものがある）で試験した。選好性グラム陰性微生物は、ヘミンとＮＡＤを補充したミュラー・ヒントンブロスにおいて、３７℃で２４時間好気的に増殖させて、５ｘ１０４ＣＦＵ／ウェルの接種物で試験した。
【０１８４】
例えば、実施例４の化合物では、以下の結果を得た：
【０１８５】
【表１】
2008500319.tif 000028
【０１８６】
本発明の化合物のＭＡＯ−Ａに対する活性を、Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 181, 1084-1088 に記載されるように、酵母で発現されるヒト肝酵素に基づいた標準 in vitro アッセイを使用して試験した。実施例の化合物は、上記のようなアッセイで測定するときに、５μＭ以上のＫｉ値を示した。実施例４は、８μＭのＫｉ値を示した。
【０１８７】
我々の特許出願、ＷＯ０３／０７２５７５に記載されるように、４−アルキルトリアゾールのある化合物は、類似の未置換トリアゾール化合物より低いＭＡＯ−Ａ阻害を概して明示することが理解されよう。
【０１８８】
我々はさらに、Ｒ４がアリル（炭素−炭素二重結合上で１、２又は３の（１−４Ｃ）アルキル基により置換されていてもよい）である、上記に記載される一般式（Ｉ）の化合物と、Ｒ４がアジドで置換された（２−４Ｃ）アルキルである化合物を開示する。これらの化合物は、参考実施例２及び９のように、抗菌活性を有し、さらに、式（Ｉ）の他の化合物への中間体として有用であり得る（特に、Ｒ４がアジドで置換された（２−４Ｃ）アルキルである場合）。
【０１８９】
下記に記載するある種の中間体及び／又は参考実施例は本発明の範囲内にあり、及び／又は有用な活性を保有する場合もあり、本発明のさらなる特徴として提供される。特に、本発明のさらなる側面は、参考実施例１１である。
【０１９０】
以下に、本発明を、限定されないが、以下の実施例により例示する。ここで、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションによって行って、後処理手順は、残留固形物の濾過による除去の後で行った；
（ｉｉ）各種操作は、典型的には、１８〜２６℃の範囲である周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で不活性気体下に作業するのでなければ、空気を排除せずに行った；
（ｉｉｉ）他に述べなければ、順相シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュでのフラッシュ法、又は逆相シリカゲル（Ｃ−１８，ＲｅｄｉＳｅｐ，Ｉｓｃｏ社）でのフラッシュ法、又はＧｉｌｓｏｎ  ２１５  Ｐｌａｔｆｏｒｍを使用する逆相シリカゲル（例：Ｗａｔｅｒｓ  ＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＱ，Ｃ−１８）でのＨＰＬＣのいずれかによりカラムクロマトグラフィーを使用して、化合物を精製した；
（ｉｖ）収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、概してＮＭＲと質量スペクトル技術によって確定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に述べなければ、Ｂｒｕｋｅｒ分光計を３００、４００、又は５００ＭＨｚで使用して、概してＤＭＳＯ−ｄ６において決定した；化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからか溶媒に対する下方磁場の百万分率（δスケール）で報告する。ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢ又はｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項，ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード］；質量分析法は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計（ＥＳＰ用）とＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＭＳＤ機器（ＡＰＣＩ用）を使用して実施した；光学回転は、パーキンエルマー偏光計３４１を使用して、５８９ｎｍ（２０℃）で決定した；
（ｖｉ）各中間体は、後続の段階に必要とされる水準まで精製して、十分詳しく特性決定して、帰属構造が正しいことを確かめた；ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、ＴＬＣ、又はＮＭＲにより純度を評価して、質量分析法及び／又はＮＭＲ分光法によって同一性を適宜決定した；
（ｖｉｉ）ここで、以下の略語を使用する場合がある：
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；ＭＰＬＣは中速液体クロマトグラフィーであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムであり；ＭＳは、質量分析法であり；ＥＳＰは、エレクトロスプレーであり；ＥＩは、電子衝撃であり；ＣＩは、化学イオン化であり；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化であり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ホスホリルは、（ＨＯ）２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であり；ホスフィリルは、（ＨＯ）２−Ｐ−Ｏ−であり；Ｂｌｅａｃｈは、「Ｃｌｏｒｏｘ」６．１５％次亜塩素酸ナトリウムであり；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＲＴは、室温であり；ｃｆ．＝「比較せよ」である；
（ｖｉｉｉ）温度は、℃として引用する；
（ｉｘ）ＭＰカーボネート樹脂は、Ａｇｒｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより入手可能な、酸捕集に使用の固相樹脂であり、化学構造は、ＰＳ−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３＋（ＣＯ３２−）０．５である。
【０１９１】
プロドラッグ実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセテート
【０１９２】
【化２７】
2008500319.tif 000029
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセテート（中間体１２，１７５ｍｇ，０．４７ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，２０１ｍｇ，０．５２ミリモル）、炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４５ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５４ｍｇ，０．０４７ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）と水（０．２５ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８０℃で１時間加熱しし、水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜５％メタノール）により精製した。このように入手した材料をジクロロメタン：ジエチルエーテル：ヘキサン（１：５：５）で摩砕して、濾過とジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）での濯ぎを続けた。このようにして、表題化合物（１１０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として入手した：融点：１８６℃。
【０１９４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ６Ｏ６に対して５５３（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.41 (s, 9H); 3.36 (dd, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.62 (dd, 1H); 3.67 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.04 (s, 2H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０１９５】
中間体１：酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【０１９６】
【化２８】
2008500319.tif 000030
【０１９７】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（４０ｇ，０．１８９モル、アップジョンＷＯ９４／１３６４９を参照のこと）を窒素下に乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）中で撹拌することによって懸濁させた。トリエチルアミン（２１ｇ，０．２０８モル）と４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ，４．９ミリモル）を加え、無水酢酸（２０．３ｇ，０．１９９モル）の３０分にわたる滴下を続けて、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、２％リン酸二水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させて、所望される生成物（４９．６ｇ）をオイルとして得た。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ４に対して２５４（ＭＨ＋）。
NMR(300MHz) (CDCl3) δ: 2.02 (s, 3H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 6.95 (td, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.43 (t, 1H) ; 7.51 (d, 1H)。
【０１９９】
中間体２：酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【０２００】
【化２９】
2008500319.tif 000031
【０２０１】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（中間体１，１５．２ｇ，６０ミリモル）を窒素下にクロロホルム（１００ｍｌ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物に溶かして、トリフルオロ酢酸銀（１６．９６ｇ，７７ミリモル）を加えた。この激しく撹拌した溶液へヨウ素（１８．０７ｇ，７１ミリモル）を３０分にわたり少量ずつ加えて、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。反応が完了しなかったので、さらなる分量のトリフルオロ酢酸銀（２．６４ｇ，１２ミリモル）を加えて、撹拌を１８時間続けた。濾過後、この混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（３％，２００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）へ加えて、有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、蒸発させた。この粗生成物をイソヘキサン（１００ｍｌ）に懸濁させて、１時間撹拌しながら、十分なジエチルエーテルを加えて、この茶褐色の不純物をすべて溶かした。濾過により、所望される生成物（２４．３ｇ）をクリーム色の固形物として得た。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１１ＦＩＮＯ４に対して３８０（ＭＨ＋）。
NMR(300MHz) (DMSO-d6) δ: 2.03 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.30 (dd, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H) ; 7.84 (t, 1H)。      
【０２０３】
中間体３：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
【０２０４】
【化３０】
2008500319.tif 000032
【０２０５】
酢酸（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（中間体２，３０ｇ，７９ミリモル）をメタノール（８００ｍｌ）及びジクロロメタン（２４０ｍｌ）の混合物中の炭酸カリウム（１６．４ｇ，０．１１９ミリモル）で、周囲温度で２５分間処理してから、酢酸（１０ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の添加によりすぐに中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、ジクロロメタン（１．２Ｌ）に溶かし、この溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。濾過と蒸発により、所望される生成物（２３ｇ）を得た。
【０２０６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ９ＦＩＮＯ３に対して３３８（ＭＨ＋）。
NMR (300MHz)(DMSO-d6) δ: 3.53 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.07 (t, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.20 (t, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.81 (t, 1H)。
【０２０７】
中間体４：［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  メタンスルホネート
【０２０８】
【化３１】
2008500319.tif 000033
【０２０９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体３，２５．０ｇ，７４．２ミリモル）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）において０℃で撹拌した。トリエチルアミン（１０．５ｇ，１０４ミリモル）に続いて塩化メタンスルホニル（１１．２ｇ，８９．０ミリモル）を加えて、この反応物を一晩撹拌し、室温へゆっくり温めた。この黄色い溶液を重炭酸ナトリウムで希釈して、ジクロロメタン（３ｘ２５０ｍｌ）を使用して、化合物を抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、所望される生成物（３０．３ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０２１０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ１１ＦＩＮＯ５Ｓに対して４１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR(300MHz) (DMSO-d6): 3.24 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.43-4.52 (m, 2H); 4.99-5.03 (m, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H)。
【０２１１】
中間体５：（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２１２】
【化３２】
2008500319.tif 000034
【０２１３】
［（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル  メタンスルホネート（中間体４，６．１４ｇ，１４．７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かした。アジ化ナトリウム（１．９２ｇ，２９．６ミリモル）を加えて、この反応物を７５℃で一晩撹拌した。この黄色い混合物を半飽和の重炭酸ナトリウムへ注ぎ、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４．７２ｇ）を黄色い固形物として得た。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ８ＦＩＮ４Ｏ２に対して３６３（ＭＨ＋）。
1H-NMR(300MHz) (DMSO-d6):3.72-3.82 (m, 3H); 4.14 (t, 1H); 4.89-4.94 (m, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H)。
【０２１５】
中間体６：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２１６】
【化３３】
2008500319.tif 000035
【０２１７】
（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体５，３０．３ｇ，７２．９ミリモル）を１，４−ジオキサンにおいて撹拌した。ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（４０．３ｇ，４３７ミリモル）を加えて、この反応物を１００℃で一晩加熱した。生じる茶褐色の混合物を濾過して、所望される生成物（１４．８ｇ）を淡褐色の固形物として得た。
【０２１８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１０ＦＩＮ４Ｏ２に対して３８９（ＭＨ＋）。
1H-NMR(300Mz) (DMSO-d6: 3.90 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.11-5.18 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.82 (t, 1H); 8.17 (s, 1H)。
【０２１９】
中間体７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２２０】
【化３４】
2008500319.tif 000036
【０２２１】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６，２ｇ，５．１５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６２ｇ，１０．３ミリモル）、酢酸カリウム（２．５ｇ，２５．５ミリモル）、及び１，１’−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．３８ｇ，０．５２ミリモル）をＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８０℃で４０分間加熱して、澄明な黒い溶液を得た。次いで、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて、この混合物をセライトに通して濾過し、飽和ＮａＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。黒ずんだ残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０〜１００％酢酸エチルに酢酸エチル中１〜５％アセトニトリルを続ける）により精製して、生成物（１．９７ｇ，９８％）を黄褐色の結晶性固形物として得た（註−きわめて濃い色の不純物が生成物のバンドに先立って溶出し、生成物を得るには、延長溶出を必要とした）。
【０２２２】
NMR(300Mz) (DMSO-d-6) δ: 1.28 (s, 12H), 3.91 (dd, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.16 (s, 1H)。
【０２２３】
あるいは：
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体６，５ｇ，１２．９ミリモル）、ピナコールボラン（２．９ｍｌ，２０ミリモル）、トリエチルアミン（５．４ｍｌ，３９ミリモル）、及びｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．９２ｇ，１．３ミリモル）をジオキサン（７０ｍｌ）に溶かした。この混合物を１００℃で９０分間加熱して黒い溶液を得て、これを濃縮し、酢酸エチルに溶かし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％トリエチルアミン入りジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、生成物（３．１ｇ）を淡褐色の固形物として得た。
【０２２４】
中間体８：塩化５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシミドイル
【０２２５】
【化３５】
2008500319.tif 000037
【０２２６】
５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（４９．５ｇ，２４６．３ミリモル）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−クロロスクシンイミド（３９．５ｇ，２９５．５ミリモル）の添加を続けた。次いで、この溶液中でＨＣｌガスを２０秒間泡立てて反応を開始させ、次いでこれをそのまま１時間撹拌した。この反応物を蒸留水（１Ｌ）へ注ぎ、沈殿を真空濾過により採取した。濾過ケークを蒸留水（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄してから、６０℃の真空（−３０インチＨｇ）オーブンで一晩乾燥させて、生成物（５５ｇ）を白い粉末として得た。
【０２２７】
1H-NMR(300Mz)(CDCl3) δ: 7.73 (d, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 12.74 (s, 1H)。
註：催涙物質。
【０２２８】
中間体８ａ：５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
【０２２９】
【化３６】
2008500319.tif 000038
【０２３０】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（X. Wang et al, Tetrahedron Letters 41 (2000), 4335-4338）（６０ｇ，３２２ミリモル）をメタノール（７００ｍｌ）へ加えてから、水（７００ｍｌ）を加え、塩酸ヒドロキシルアミン（２８ｇ，４０３ミリモル）の添加を続けた。水（２００ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（２０．５ｇ，１９３．２ミリモル）を加えて、この反応物を３０分間撹拌した。次いで、水（５００ｍｌ）を加え、沈殿を濾過し、水（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄して、所望される生成物（６０ｇ）を得た。
【０２３１】
NMR (DMSO-d6) δ: 7.75 (d, 1H); 8.09 (t, 2H), 8.72 (s, 1H); 11.84 (s, 1H)。
【０２３２】
中間体９：［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  ブチレート
【０２３３】
【化３７】
2008500319.tif 000039
【０２３４】
塩化５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシミドイル（中間体８，４６ｇ，１９５．７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）へ加えて、酪酸アリル（１４５ｍｌ，１０２０．４ミリモル）の添加を続けて、この溶液を０℃へ冷やした。次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（３０ｍｌ，２１５．８ミリモル）を１時間にわたり滴下した。次いで、この反応物をそのまま０℃で１時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。沈殿を真空濾過により除去し、濾液を真空で濃縮して、生成物（６５ｇ）を得た。
【０２３５】
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.81 (t, 3H); 1.43 (m, 2H); 2.24 (t, 2H); 3.21 (dd, 1H); 3.54 (dd, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 5.01 (m,1H); 7.85 (dd, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.81 (d, 1H)。
【０２３６】
中間体１０：（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  ブチレート
【０２３７】
【化３８】
2008500319.tif 000040
【０２３８】
Chem. Lett. 1993 p. 1847 との比較に基づいて、（＋）異性体を（５Ｓ）として帰属した。
ラセミの［３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  ブチレート（中間体９，８０ｇ，０．２４４モル）をアセトン（４Ｌ）に溶かし、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ〜７）（４Ｌ）を激しく撹拌しながら加えて、澄明な黄色い溶液を得た。ＰＳ−リパーゼ（１．４５ｇ，シグマ、カタログ番号：Ｌ−９１５６）を加えて、この混合物を周囲温度で４２時間穏やかに撹拌した。この溶液を３つの等量の約２．６Ｌへ分割してそれぞれをジクロロメタン（２ｘ１Ｌ）で抽出し、プールした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。未反応の［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  ブチレート（３６．４ｇ，４５．５％）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）により澄明な黄色いオイルとして単離した。
【０２３９】
中間体１１：［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール
【０２４０】
【化３９】
2008500319.tif 000041
【０２４１】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  ブチレート（中間体１０，１６．８８ｇ，０．０５１モル）をメタノール（１１０ｍｌ）に溶かした。５０％水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍｌ，０．０６８モル）を加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍｌ）を加え、続いて真空で濃縮して、全量約１００ｍｌとした。水（約５０ｍｌ）を加え、白い沈殿を採取して、水で濯いだ。濾液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。固形の残渣を採取して、１０：１  ヘキサン：酢酸エチルで濯いでから、最初の沈殿と合わせた後で、真空において乾燥させて、表題化合物（１２．３ｇ，９３％）を白い結晶性の固形物として得た。キラルＨＰＬＣ分析は、＜０．５％の（−）異性体が存在することを示した。［α］Ｄ＝＋１３９（ｃ＝０．０１ｇ／ｍｌ  メタノール）。
【０２４２】
中間体１２：ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセテート
【０２４３】
【化４０】
2008500319.tif 000042
【０２４４】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１，２００ｍｇ，０．７８ミリモル）とヨウ化アンモニウムテトラブチル（２ｍｇ，触媒量）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６５ｍｇ，１．６３ミリモル）を慎重に加えて、この懸濁液を５分間撹拌してから、０℃へ冷やした。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｍｌ，１．６９ミリモル）を加えて、この懸濁液を室温で５時間撹拌した。この混合物を水と１Ｍ  ＨＣｌで慎重に希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）により精製した。生成物含有分画の蒸発と真空での乾燥によって、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセテート（１７９ｍｇ）を粘稠なオイルとして得た。
【０２４５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 9H); 3.29 (dd, 1H); 3.47 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 3.65 (dd, 1H); 4.02 (d, 2H); 4.91 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.12 (dd, 1H); 8.77 (d, 1H)。
【０２４６】
参考実施例２：（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（アリルオキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２４７】
【化４１】
2008500319.tif 000043
【０２４８】
２−｛（５Ｓ）−５−［（アリルオキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−ブロモピリジン（中間体１３，２１０ｍｇ，０．７１ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３０２ｍｇ，０．７８ミリモル）、炭酸カリウム（２９３ｍｇ，２．１２ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（８２ｍｇ，０．０７１ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）と水（０．４ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８０℃で１時間加熱し、水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜５％メタノール）により精製した。このように入手した材料をジクロロメタン：ジエチルエーテル：ヘキサン（１：５：５）で摩砕して、濾過とジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）での濯ぎを続けた。このようにして、表題化合物（１６０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として入手した：融点：１６２℃。
【０２４９】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４に対して４７９（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.27 (dd, 1H); 3.48-3.60 (m, 3H); 3.96 (dd, 1H); 4.01 (dt, 2H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.93 (m, 1H); 5.14 (dd, 1H); 5.18 (m, 1H); 5.24 (dd, 1H); 5.87 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H)。
【０２５０】
中間体１３：２−｛（５Ｓ）−５−［（アリルオキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−ブロモピリジン
【０２５１】
【化４２】
2008500319.tif 000044
【０２５２】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（２００ｍｇ，０．７８ミリモル）とヨウ化アンモニウムテトラブチル（２ｍｇ，触媒量）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６５ｍｇ，１．６３ミリモル）を慎重に加えて、この懸濁液を５分間撹拌してから、０℃へ冷やした。臭化アリル（０．１５ｍｌ，１．７４ミリモル）を加えて、この懸濁液を室温で５時間撹拌した。この混合物を水と１Ｍ  ＨＣｌで慎重に希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）により精製した。生成物含有分画の蒸発と真空での乾燥によって、２−｛（５Ｓ）−５−［（アリルオキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−ブロモピリジン（２１４ｍｇ）を粘稠なオイルとして得た。
【０２５３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.21 (dd, 1H); 3.52-3.58 (m, 3H); 3.99 (dt, 2H); 4.91 (m, 1H); 5.12 (dt, 1H); 5.22 (dt, 1H); 5.86 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.11 (dd, 1H); 8.77 (d, 1H)。
【０２５４】
実施例３：｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝酢酸
【０２５５】
【化４３】
2008500319.tif 000045
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセテート（プロドラッグ実施例１，９４０ｍｇ，１．７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）と合わせ、撹拌して、澄明な褐色溶液を得た。この混合物を室温で４５分間撹拌してから、濃縮して、粘稠な褐色のオイルを得た。この材料をジエチルエーテルとともに音波処理して固体の残渣を得て、エーテルをデカントして捨てて、この手順をジエチルエーテルに次いでジエチルエーテル：ジクロロメタン（１：１）で再び繰り返して、固形物を真空で乾燥させた。このようにして、表題化合物（８４０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として入手した：融点：１９０℃。
【０２５７】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ６Ｏ６に対して４９７（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.35 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.66 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H); 4.08 (s, 2H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０２５８】
実施例４：２−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２５９】
【化４４】
2008500319.tif 000046
【０２６０】
｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝酢酸（実施例３，５００ｍｇ，１．０ミリモル）、ペンタフルオロフェノール（３７０ｍｇ，２．０ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３ｍｇ，０．０２５ミリモル）、及びＤＭＦ（１ｍｌ）を合わせて、澄明な溶液を得た。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９０ｍｇ，２．０ミリモル）を加え、この溶液を室温で４時間撹拌して、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、反応性ペンタフルオロフェニルエステル（６６２ｍｇ）を粘稠な粗製固形物として得て、これをさらに特性決定又は精製せずに利用した。
【０２６１】
このペンタフルオロフェニルエステル（３３１ｍｇ，０．５ミリモル）をメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、３ｍｌ，６ミリモル）及びジオキサン（３ｍｌ）と合わせた。この混合物を６０℃まで１．５時間温めて、蒸発させ、メタノールに再び溶かして、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５〜５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって固形物を得て、これをエーテルで摩砕し、真空で乾燥させて、表題化合物（１３５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。融点：１５３〜１５６℃。
【０２６２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏ５に対して５１０（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.61 (d, 3H); 3.35 (dd, 1H); 3.54 (dd, 1H); 3.64 (d, 2H); 3.92 (s, 2H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.96 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.65 (bs, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０２６３】
実施例５：２−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０２６４】
【化４５】
2008500319.tif 000047
【０２６５】
｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝酢酸（実施例３，５００ｍｇ，１．０ミリモル）、ペンタフルオロフェノール（３７０ｍｇ，２．０ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３ｍｇ，０．０２５ミリモル）、及びＤＭＦ（１ｍｌ）を合わせて、澄明な溶液を得た。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９０ｍｇ，２．０ミリモル）を加え、この溶液を室温で４時間撹拌して、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、反応性ペンタフルオロフェニルエステル（６６２ｍｇ）を粘稠な粗製固形物として得て、これをさらに特性決定又は精製せずに利用した。
【０２６６】
このペンタフルオロフェニルエステル（３３１ｍｇ，０．５ミリモル）をジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液，３ｍｌ，６ミリモル）及びジオキサン（３ｍｌ）と合わせた。この混合物を６０℃まで１．５時間温めて、蒸発させ、メタノールに再び溶かして、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって固形物を得て、これをエーテルで摩砕し、真空で乾燥させて、表題化合物（１５５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。融点：１６６〜１６８℃。
【０２６７】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ５に対して５２４（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.79 (s, 3H); 2.88 (s, 3H); 3.38 (dd, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.62 (m, 2H); 3.96 (dd, 1H); 4.20 (s, 2H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０２６８】
実施例６：（５Ｒ）−３−｛３−フルオロ−４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２６９】
【化４６】
2008500319.tif 000048
【０２７０】
｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝酢酸（実施例３，２００ｍｇ，０．４ミリモル）、ペンタフルオロフェノール（１５０ｍｇ，０．８２ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３ｍｇ，０．０２５ミリモル）、及びＤＭＦ（２ｍｌ）を合わせて、澄明な溶液を得た。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６０ｍｇ，０．８３ミリモル）を加え、この溶液を室温で４５分間撹拌して、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、反応性ペンタフルオロフェニルエステル（２６５ｍｇ）を粘稠な粗製固形物として得て、これをさらに特性決定又は精製せずに利用した。
【０２７１】
このペンタフルオロフェニルエステルを１−メチルピペラジン（０．２５ｍｌ，２．２６ミリモル）及びジオキサン（４ｍｌ）と合わせた。この混合物を６０℃まで２０分間温め、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０．５〜２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して固形物（１３５ｍｇ）を得て、これを温めながらジオキサン（１０ｍｌ）に溶かした。ＨＣｌ（ジオキサン中０．４Ｍ溶液、０．６８ｍｌ，０．２７２ミリモル）を加えて、沈殿を得た。この懸濁液をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、ジエチルエーテルで濯ぎ、真空で乾燥させて、表題化合物（１４０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。融点：１６５〜１７５℃。
【０２７２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ８Ｏ５に対して５７９（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.75 (s, 3H); 2.98 (bs, 2H); 3.36 (bm, 3H); 3.54 (dd, 1H); 3.56 (s, 2H); 3.64 (bm, 2H); 3.96 (dd, 2H); 4.23-4.38 (m, 4H); 4.86 (d, 2H); 4.95 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 10.40 (bs, 1H)。
【０２７３】
実施例７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（３−ヒドロキシプロポキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２７４】
【化４７】
2008500319.tif 000049
【０２７５】
３−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝プロパン−１−オール（中間体１４，３７０ｍｇ，１．１７ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，４５７ｍｇ，１．１８ミリモル）、炭酸カリウム（４６０ｍｇ，３．３３ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１４０ｍｇ，０．１２ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８０℃で３５分間加熱し、シリカゲル上へ直接吸着させて、真空で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０．５〜１０％メタノール）による精製によって、オフホワイトの固形物を得た。このように入手した材料を温めながらメタノール（４ｍｌ）に溶かして、そのまま冷やして、沈殿を得た。この混合物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈して、音波処理してきめ細かい固形物を得て、これを採取し、ジエチルエーテルで濯いで、真空で乾燥させた。このようにして、純粋な表題化合物（２３５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として入手した：融点：１７６℃。
【０２７６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏ５に対して４９７（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 (p, 2H); 3.25 (dd, 1H); 3.42 (t, 2H); 3.46-3.55 (m, 5H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.89 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H)。
【０２７７】
中間体１４：３−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝プロパン−１−オール
【０２７８】
【化４８】
2008500319.tif 000050
【０２７９】
２−｛（５Ｓ）−５−［（アリルオキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−ブロモピリジン（中間体１２，３５０ｍｇ，１．１８ミリモル）と９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＢＢＮ，ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、７ｍｌ，３．５ミリモル）を０℃で合わせた。冷浴を外して、この溶液を室温で４５分間撹拌した。この溶液を０℃へ冷やしてから、水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１ｍｌ）と過酸化水素（３０％水溶液，０．５ｍｌ）を慎重に加えた。冷浴を外して、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水に次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発に続く、シリカゲルの小パッドに通した濾過、ヘキサン中５０％酢酸エチルでの濯ぎによって、３−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝プロパン−１−オール（３７０ｍｇ）を粘稠な黄色いオイルとして得た。
【０２８０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.81 (p, 2H); 3.33 (dd, 1H); 3.49 (dd, 1H); 3.64 (m, 2H); 3.70 (t, 2H); 3.73 (t, 2H); 4.94 (m, 1H); 7.83 (dd, 1H); 7.89 (d, 1H); 8.64 (d, 1H)。
【０２８１】
実施例８：（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２８２】
【化４９】
2008500319.tif 000051
【０２８３】
２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エタノール（中間体１５，０．３０２ｇ，０．８４ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３１３ｍｇ，０．８１ミリモル）、炭酸カリウム（２２３ｍｇ，１．６２ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０４９ｇ，０．０４２ミリモル）をＤＭＦ（５．６ｍｌ）と水（０．５６ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８５℃で１時間加熱し、酢酸エチルと水で抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル〜酢酸エチル中３０％メタノール）により精製した。このようにして、表題化合物（０．１６０ｇ）をオフホワイトの固形物として入手した：融点：１６２℃。
【０２８４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ５に対して４８３．２（Ｍ＋１）。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ: 2.08-2.01 (t, 1H); 3.52-3.36 (m, 1H), 3.44-3.61 (m, 1H); 3.64-3.76 (m, 6H); 3.98-4.03 (m, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.81(m, 1H); 4.83 (s, 1H); 4.94-5.03 (m, 1H); 5.07-5.15 (m, 1H); 7.20-7.24(dd, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.85-7.88 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.74 (s, 1H)。
【０２８５】
中間体１５：｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセトアルデヒド
【０２８６】
【化５０】
2008500319.tif 000052
【０２８７】
２−｛（５Ｓ）−５−［（アリルオキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−ブロモピリジン（中間体１３，０．５００ｇ，１．７ミリモル）をＴＨＦ：水（１：１，８ｍｌ）に溶かした／スラリー化させた。この撹拌中の反応混合物へ触媒量の四酸化オスミウムを加えた。過ヨウ素酸ナトリウム（１．８０ｇ，８．４ミリモル）を加えて、この反応混合物を激しく撹拌した。多量の沈殿が生成した。この反応をＴＬＣによりモニタリングすると、室温で２０分間の撹拌の後で、完了していた。この反応混合物をジクロロメタンと水の間に分画した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。表題生成物（０．５２５ｇ）を黒ずんだオイルとして入手した。
【０２８８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：２９９．０（Ｍ＋１）。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ: 3.31-3.53 (m, 2H); 3.70-3.71 (m, 2H); 4.89-4.98 (m, 1H); 5.23 (s, 2H); 7.76-7.85 (m, 2H); 8.59 (m, 1H); 9.64 (s, 1H)。
【０２８９】
中間体１６：２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エタノール
【０２９０】
【化５１】
2008500319.tif 000053
【０２９１】
｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセトアルデヒド（中間体１５，０．５２５ｇ，０．１８ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かしてから、氷／水浴を使用して、そのまま０℃へ冷やした。ホウ水素化ナトリウム（０．１３１ｇ，０．３６ミリモル）をゆっくり加えた。添加の完了後、この混合物をそのまま撹拌して室温へ温めてから、３０分間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物（０．２８７ｇ）を得た。
【０２９２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：３０３．０８（Ｍ＋１）。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ: 3.29-3.55 (m, 2H); 3.63-3.71 (m, 6H); 4.89-5.01 (m, 1H); 7.81-7.91 (m, 2H); 8.64 (m, 1H)。
【０２９３】
参考実施例９：（５Ｒ）−３−［４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（２−アジドエトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２９４】
【化５２】
2008500319.tif 000054
【０２９５】
２−｛（５Ｓ）−５−［（２−アジドエトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−ブロモピリジン（中間体１７，３６０ｍｇ，１．１ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，４２５ｍｇ，１．１ミリモル）、炭酸カリウム（４６０ｍｇ，３．３３ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１３２ｍｇ，０．１１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８０℃で４０分間加熱し、シリカゲル上へ直接吸着させて、真空で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０．５〜５％メタノール）による精製によって、粘稠なオイルを得た。このオイルをジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、音波処理して、精製した固形物を得て、これを採取し、ジエチルエーテルで濯いで、真空で乾燥させた。このようにして、表題化合物（２０５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として入手した：融点：１４８℃。
【０２９６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ９Ｏ４に対して５０８（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.29 (dd, 1H); 3.39 (t, 2H); 3.53 (dd, 1H); 3.62-3.68 (m, 4H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.93 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H)。
【０２９７】
中間体１７：２−｛（５Ｓ）−５−［（２−アジドエトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−ブロモピリジン
【０２９８】
【化５３】
2008500319.tif 000055
【０２９９】
２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エタノール（中間体１６，３２０ｍｇ，１．０６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（５００ｍｇ，１．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かして、０℃へ冷やした。ジフェニルホスホリルアジド（０．４６ｍｌ，２．１ミリモル）を加え、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４２ｍｌ，２．１ミリモル）を１０分にわたり滴下した。冷浴を外して、この溶液を室温で３０分間撹拌した。この濁った溶液を０℃へ冷やしてから、メタノール（１ｍｌ）を加えた。冷浴を外して、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を５分間撹拌してから、真空で濃縮して、粘稠なオイルを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜２５％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物（２８５ｍｇ）を澄明なオイルとして得た。
【０３００】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.36 (t, 2H); 3.39 (dd, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.70 (d, 2H); 3.72 (t, 2H); 4.96 (m, 1H); 7.84 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.65 (d, 1H)。      
【０３０１】
実施例１０：  （５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３０２】
【化５４】
2008500319.tif 000056
【０３０３】
４−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝−エチル）モルホリン（中間体１８，４０５ｍｇ，１．０９ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，４９３ｍｇ，１．３ミリモル）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ，２．６ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０７５ｇ，０．０６５ミリモル）をＤＭＦ（８．９ｍｌ）と水（０．８９ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を窒素下に８５℃で１時間加熱した。反応の完了後、この反応混合物を水へ注いだ。生成する沈殿を濾過して、水で洗浄した。湿った濾過ケークを１：１  メタノール：アセトニトリルに溶かしてから、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  酢酸エチル：メタノール）により精製した。このようにして、表題化合物（０．３５０ｇ）をベージュ色の結晶性固形物として得た：融点：１７１℃。
【０３０４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ５に対して５５２．２（Ｍ＋１）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.36 (m, 5H); 74-3.57 (m, 10 H); 3.94-3.99 (m, 1H); 4.28-4.34 (m, 1H); 4.86-4.88 (m, 2H); 5.14-5.24 (m, 1H); 7.42-7.44 (dd, 1H); 7.57-7.62 (dd, 1H); 7.67-7.72 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.98-8.01(d, 1H); 8.05-8.08 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０３０５】
中間体１８：４−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）モルホリン
【０３０６】
【化５５】
2008500319.tif 000057
【０３０７】
｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセトアルデヒド（中間体１５，０．０６８ｇ，０．２３ミリモル）を窒素下で無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かした。この反応混合物へモルホリン（０．０１８ｇ，０．２１ミリモル）に続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０６３ｇ，０．２９ミリモル）を加えた。この反応物をそのまま室温で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液をこの反応混合物へ加えた。ジクロロメタンを加えて、層を分離させた。ジクロロメタン層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。黒ずんだオイルをクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％ヘキサン〜酢酸エチル中４０％ヘキサン）により精製した。表題化合物（０．０３０ｇ）をオイルとして得た。
【０３０８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：３７２．０（Ｍ＋１）。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ: 2.44-2.47 (m, 4H); 2.54-2.58 (m, 2H); 3.30-3.52 (m, 2H); 3.59-3.73 (m, 8H); 4.89-4.98 (m, 1H); 7.81-7.91 (m, 2H); 8.64 (s, 1H)。
【０３０９】
参考実施例１１：（５Ｓ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（エトキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３１０】
【化５６】
2008500319.tif 000058
【０３１１】
５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（エトキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン）（中間体１９，２４０ｍｇ，０．８４ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３１０ｍｇ，０．８０ミリモル）、炭酸カリウム（３５０ｍｇ，２．５ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（５０ｍｇ，０．０４ミリモル）をＤＭＳＯ（４．３ｍｌ）と水（０．４３ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を窒素下に８５℃で１時間加熱した。反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製した。採取した固形物をジクロロメタン／エーテルより再結晶させた。このようにして、表題化合物（１２２ｍｇ）をベージュ色の結晶性固形物として得た：融点：１７１℃。
【０３１２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４に対して４６７．２（Ｍ＋１）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07-1.12 (t, 3H); 3.19-3.28 (m, 2H); 3.42-3.56 (m, 5H); 3.93-3.98 (m, 1H); 4.26-4.32 (m, 1H); 4.84-4.87 (m, 2H); 5.14-5.22 (m, 1H); 7.40-7.42 (dd, 1H); 7.56-7.60 (dd, 1H); 7.66-7.72 (m, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.98-8.00(d, 1H); 8.04-8.07 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H)。
【０３１３】
中間体１９：５−ブロモ−２−［（５Ｓ）−５−（エトキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン
【０３１４】
【化５７】
2008500319.tif 000059
【０３１５】
｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１，３００ｍｇ，１．０ミリモル）を窒素下で無水ＴＨＦ（４．５ｍｌ）に溶かした。この撹拌中の反応混合物へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１００ｍｇ，２．３ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やした。ヨウ化エチル（０．２ｍｌ，２．３ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物をそのまま室温へ温めて、ＴＬＣによりモニタリングした。この反応は、１８時間で完了した。この混合物をメタノールで失活させ、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）により精製した。生成物含有分画の蒸発と真空での乾燥によって、表題化合物（２４０ｍｇ）を粘稠なオイルとして得た。
【０３１６】
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ: 1.17-1.21 (m, 3H); 3.29-3.50 (m, 2H); 3.52-3.62 (m, 4H); 4.89-4.98 (m, 1H); 7.81-7.92 (m, 2H); 8.64 (s, 1H)。
【０３１７】
実施例１２：（５Ｓ）−３−（４−｛６−［（５Ｓ）−５−（エトキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン３−イル｝−３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３１８】
【化５８】
2008500319.tif 000060
【０３１９】
５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン（中間体２０，３７５ｍｇ，１．２ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，４４３ｍｇ，１．１４ミリモル）、炭酸カリウム（３１５ｍｇ，２．３ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６９ｍｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＦ（６．７５ｍｌ）と水（０．６８ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を窒素下に８５℃で１時間加熱した。反応の完了後、この反応混合物を水へ注いだ。生成した沈殿を濾過して、水で洗浄した。濾過ケークをメタノール／アセトニトリルより結晶させ、濾過して、エーテルで洗浄した。このようにして、表題化合物（１５２ｍｇ）をベージュ色の結晶性固形物として得た：融点：１５０．９℃。
【０３２０】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏ５に対して４９７．２（Ｍ＋１）。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ: 3.19 (s, 3H); 3.24-3.27 (m 1H); 3.34-3.43 (m, 3H); 3.48-3.60 (m, 4H); 3.81-3.60 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.65 (m, 2H); 4.83 (m, 1H); 4.95 (m, 1H); 7.04-7.09 (s, 2H); 7.22-7.31 (d, 1H); 7.58-7.63 (d, 1H); 7.63-77 (d, 1H); 7.86-7.89 (d, 1H); 8.56 (s, 1H)。
【０３２１】
中間体２０：５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン
【０３２２】
【化５９】
2008500319.tif 000061
【０３２３】
２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エタノール（中間体１６，３９３ｍｇ，１．３ミリモル）を窒素下で無水ＴＨＦ（１３ｍｌ）に溶かした。この撹拌中の反応混合物へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（９１ｍｇ，３．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やした。ヨウ化メチル（０．１６３ｍｌ，２．０ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物をＴＬＣによってモニタリングした。この反応は、１時間のうちに完了し、そのまま一晩室温へ温めた。この混合物をメタノールで失活させ、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。蒸発により、表題化合物（３７５ｍｇ）を粘稠なオイルとして得た。
【０３２４】
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ: 3.21 (s, 3H); 3.14-3.57(m, 8H); 4.84-4.93 (m, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.77 (s, 1H)。
【０３２５】
実施例１３：Ｎ−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
【０３２６】
【化６０】
2008500319.tif 000062
【０３２７】
Ｎ−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）メタンスルホンアミド（中間体２２，２７０ｍｇ，０．７１ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，２８０ｍｇ，０．７２ミリモル）、炭酸カリウム（３００ｍｇ，２．１７ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１００ｍｇ，０．０８７ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８０℃で１時間加熱し、シリカゲル上へ直接吸着させて、真空で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中１〜１０％メタノール）による精製によって、オフホワイトの固形物を得た。この固形物を加熱しながらメタノール（４ｍｌ）に溶かし、室温へ冷やして沈殿を得て、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、音波処理して精製した固形物を得て、これを採取し、ジエチルエーテルで濯いで、真空で乾燥させた。このようにして、表題化合物（７０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として入手した：融点：１７０℃。
【０３２８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７Ｏ６Ｓに対して５６０（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.88 (s, 3H); 3.11 (q, 2H); 3.29 (dd, 1H); 3.48-3.56 (m, 3H); 3.60 (d, 2H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.07 (t, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０３２９】
中間体２１：（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）アミン
【０３３０】
【化６１】
2008500319.tif 000063
【０３３１】
２−｛（５Ｓ）−５−［（２−アジドエトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−ブロモピリジン（中間体１７，６３０ｍｇ，１．９３ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）とメタノール（６ｍｌ）に溶かし、水（１．５ｍｌ）を加えて、二相性の混合物を得た。トリフェニルホスフィン結合ポリスチレン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカ）（１．５７ミリモル／ｇ，３．２ｇ，５．０２ミリモル）を加えて、生じる懸濁液を室温で３日間撹拌した。この樹脂を濾過して取り、メタノール：ジクロロメタン（１：３，２００ｍｌ）で濯いだ。濾液を濃縮して、表題化合物（５７５ｍｇ）を粘稠な黄色いオイルとして得た。この粗製材料をさらに精製せずに中間体として利用した。
【０３３２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２に対して３０１（Ｍ＋１）。
【０３３３】
中間体２２：Ｎ−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）メタンスルホンアミド
【０３３４】
【化６２】
2008500319.tif 000064
【０３３５】
（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）アミン（中間体２１，２８０ｍｇ，０．９３ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ，０．０２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）に溶かしてから、０℃へ冷やした。塩化メタンスルホニル（０．３７ｍｌ，４．７６ミリモル）を滴下して、この溶液を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、０．２Ｍ  ＨＣｌに次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、エーテル：ヘキサン（１：１）で摩砕し、真空で乾燥させて、粗製の表題化合物（２７５ｍｇ）を粘稠なオイルとして得たて、これをさらに精製せずに中間体として使用した。
【０３３６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓに対して３７９（Ｍ＋１）。
【０３３７】
実施例１４：Ｎ−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）アセトアミド
【０３３８】
【化６３】
2008500319.tif 000065
【０３３９】
Ｎ−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）アセトアミド（中間体２３，２９５ｍｇ，０．８６ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，３４０ｍｇ，０．８８ミリモル）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ，２．６１ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１２０ｍｇ，０．１０４ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８０℃で１時間加熱し、シリカゲル上へ直接吸着させて、真空で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中１〜２０％メタノール）による精製によって、オフホワイトの固形物を得た。この固形物を加熱しながらメタノール（４ｍｌ）に溶かし、室温へ冷やして沈殿を得て、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、音波処理して精製した固形物を得て、これを採取し、ジエチルエーテルで濯いで、真空で乾燥させた。このようにして、表題化合物（２００ｍｇ）をオフホワイトの固形物として入手した：融点：１３４℃。
【０３４０】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ７Ｏ５に対して５２４（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.77 (s, 3H); 3.18 (q, 2H); 3.27 (dd, 1H); 3.46 (t, 2H); 3.54 (dd, 1H); 3.57 (d, 2H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.91 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.88 (bt, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.81 (s, 1H)。
【０３４１】
中間体２３：Ｎ−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）アセトアミド
【０３４２】
【化６４】
2008500319.tif 000066
【０３４３】
（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）アミン（中間体２１，２８０ｍｇ，０．９３ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ，０．０２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）に溶かしてから、０℃へ冷やした。メタンスルホニル酢酸無水物（０．４５ｍｌ，４．７６ミリモル）を滴下し、この溶液を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、０．２Ｍ  ＨＣｌに次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製の表題化合物（３００ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得て、これをさらに精製せずに中間体として使用した。
【０３４４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３に対して３４３（Ｍ＋１）。
【０３４５】
実施例１５：｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセトニトリル
【０３４６】
【化６５】
2008500319.tif 000067
【０３４７】
｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセトニトリル（中間体２４，１６５ｍｇ，０．５６ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，２４０ｍｇ，０．６２ミリモル）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ，１．８１ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６４ｍｇ，０．０５５ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８０℃で３０分間加熱し、濾過し、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０．５〜５％メタノール）により精製した。このように入手した材料をメタノール：ジクロロメタン（１０：１）より結晶させ、濾過とジエチルエーテルでの濯ぎを続けた。表題化合物（１１０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として入手した：融点：９０〜１１５℃。
【０３４８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ７Ｏ４に対して４７８（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.28 (dd, 1H); 3.56 (dd, 1H); 3.68 (dd, 1H); 3.74 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.54 (s, 2H); 4.86 (d, 2H); 4.97 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０３４９】
中間体２４：｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセトニトリル
【０３５０】
【化６６】
2008500319.tif 000068
【０３５１】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１，３２５ｍｇ，１．２６ミリモル）とヨウ化アンモニウムテトラブチル（２ｍｇ，触媒量）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１１０ｍｇ，２．７５ミリモル）を慎重に加えて、この懸濁液を５分間撹拌してから、０℃へ冷やした。ブロモアセトニトリル（０．２０ｍｌ，２．８７ミリモル）を加えて、この懸濁液を室温で６時間撹拌した。この混合物を水と１Ｍ  ＨＣｌで慎重に希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチル）により精製した。生成物含有分画の蒸発と真空での乾燥によって、表題化合物（１６９ｍｇ）を粘稠なオイルとして得た。
【０３５２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.36 (dd, 1H); 3.54 (dd, 1H); 3.77 (dd, 1H); 3.81 (dd, 1H); 4.35 (s, 2H); 4.98 (m, 1H); 7.85 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.65 (d, 1H)。
【０３５３】
実施例１６：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（６−｛（５Ｓ）−５−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３５４】
【化６７】
2008500319.tif 000069
【０３５５】
１−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパン−２−オール（中間体２６，２３５ｍｇ，０．７１ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，２８０ｍｇ，０．７２ミリモル）、炭酸カリウム（３２０ｍｇ，２．３２ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（８８ｍｇ，０．０７６ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８０℃で６０分間加熱し、アセトニトリル（１５ｍｌ）で希釈し、濾過し、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０．５〜５％メタノール）により精製した。このように入手した材料をメタノール：ジエチルエーテル（１：１）より結晶させ、濾過とジエチルエーテルでの濯ぎを続けた。表題化合物（１４０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として入手した：融点：１８０〜１８７℃。
【０３５６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５に対して５１１（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (s, 6H); 3.23 (s, 2H); 3.30 (dd, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.62 (d, 2H); 3.96 (dd, 1H); 4.30 (m, 2H); 4.86 (d, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０３５７】
中間体２５：エチル  ｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセテート
【０３５８】
【化６８】
2008500319.tif 000070
【０３５９】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１，２．０ｇ，７．７８ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，０．５８ｇ，１４．５ミリモル）を慎重に加え、冷浴を外して、この懸濁液を３０分間撹拌してから、再び０℃へ冷やした。ヨウ化アンモニウムテトラブチル（１０ｍｇ，触媒量）とブロモ酢酸エチル（１．３ｍｌ，１１．７ミリモル）を加えて、この懸濁液を撹拌して、そのまま室温へ１６時間ゆっくり温めた。この混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で慎重に希釈して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製した。生成物含有分画の蒸発により粘稠なオイルを得て、これを１０ｍｌヘキサンと合わせ、冷やしながら撹拌して、白い固形物を得た。ヘキサンをデカントして捨てて、この固形物をヘキサンに再懸濁させ、デカントし、真空で乾燥させて、エチル  ｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセテート（２．２ｇ）を白い固形物として得た。
【０３６０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (t, 3H); 3.41-3.55 (m, 2H); 3.76 (d, 2H); 4.16 (s, 2H); 4.19 (q, 2H); 4.98 (m, 1H); 7.83 (dd, 1H); 7.89 (d, 1H); 8.64 (s, 1H)。
【０３６１】
中間体２６：１−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝−２−メチルプロパン−２−オール
【０３６２】
【化６９】
2008500319.tif 000071
【０３６３】
エチル  ｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセテート（中間体２５，２５５ｍｇ，０．７４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かして、−７０℃へ冷やした。臭化マグネシウムメチル（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、０．６５ｍｌ，１．９５ミリモル）を数分にわたり滴下し、この溶液を−７０℃で１．５時間撹拌し、冷浴を外して、この混合物を室温でさらに１．２５時間撹拌した。この混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）へ注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（２３９ｍｇ）を粘稠なオイルとして得た。
【０３６４】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (s, 6H); 3.36 (s, 2H); 3.37 (dd, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.70 (d, 2H); 4.97 (m, 1H); 7.85 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.65 (s, 1H)。
【０３６５】
実施例１７：２−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル  Ｌ−イソロイシネート
【０３６６】
【化７０】
2008500319.tif 000072
【０３６７】
（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例８，４００ｍｇ，０．８３ミリモル）を窒素下に撹拌しながら無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした。触媒量のＤＭＡＰを加えた。この反応混合物へＢＯＣ−Ｌ−イソロイシン（３８３ｍｇ，１．７０ミリモル）に続けて１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３６ｍｇ，１．６７ミリモル）を加えた。この反応物をそのまま１８時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチル／水で後処理した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣の黒ずんだオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル〜酢酸エチル中１０％メタノール）により精製した。採取した固形物をジクロロメタン／エーテルより再結晶させた。この固形物、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］−２−メチルブチル｝カーバメートをジオキサン（無水）（２ｍｌ）に溶かし、これへジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下に撹拌した。沈殿した固形物を濾過して、エーテルで洗浄した。真空下に８０℃で１８時間乾燥後、表題化合物（そのＨＣｌ塩として）（３４０ｍｇ）を固形物として得た。融点：１１９℃。
【０３６８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ７Ｏ６に対して５９６．２（Ｍ＋１）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.75-0.86 (m, 6H); 1.2-1.35 (m, 1 H); 1.8-1.9 (m, 2H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.38-3.81(m, 4H), 4.18-4.51 (m. 2H), 4.81-4.91(t, 1H); 5.14-5.24 (m, 1H); 7.42-7.44 (dd, 1H); 7.57-7.62 (dd, 1H); 7.67-7.72 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.98-8.01(d, 1H); 8.05-8.08 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０３６９】
実施例１８：２−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート  塩酸塩
【０３７０】
【化７１】
2008500319.tif 000073
【０３７１】
（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例８，４００ｍｇ，０．８３ミリモル）を窒素下に撹拌しながら無水ＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした。触媒量のＤＭＡＰ（３００ｍｇ，２．８ミリモル）を加えた。この反応混合物へジメチルグリシン（２０６ｍｇ，２．０ミリモル）に続いて１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０３ｍｇ，２．０ミリモル）を加えた。この反応物をそのまま３時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチル／水で後処理した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣のオイルをジクロロメタン／エーテルからの再結晶により精製した。この固形物をジオキサン（無水）（３ｍｌ）に溶かし、これへジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．１５ｍｌ，０．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素下に撹拌した。沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄して、真空下に４０℃で１８時間乾燥後、表題化合物（３４０ｍｇ）を固形物として得た。
【０３７２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ６に対して５６８．２（Ｍ＋１）。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.83 (s, 6H); 3.18-3.29 (m, 1H); 3.48-3.58 (m, 1 H); 3.60-3.78 (m, 5H), 3.53-4.01 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.30-4.33 (m. 2H), 4.86 (s, 2H); 5.14-5.24 (m, 1H); 7.42-7.44 (dd, 1H); 7.57-7.62 (dd, 1H); 7.67-7.72 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.98-8.01(d, 1H); 8.05-8.08 (d, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 10.23-10.36 (s, 1H)。
【０３７３】
実施例１９：（（５Ｒ）−３−｛４−［６−（（５Ｓ）−５−｛［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］メチル｝−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３７４】
【化７２】
2008500319.tif 000074
【０３７５】
１−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝−３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール（中間体２８，２１５ｍｇ，０．６０ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，２８５ｍｇ，０．７３ミリモル）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ，１．８ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（７０ｍｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）と水（０．４ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を８０℃で１時間加熱し、そのまま冷やし、濾過して、シリカゲルに吸着させた。吸着した材料をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ジクロロメタン中（１〜１０％メタノール、０．１〜２％トリエチルアミン）］により精製した。このように入手した材料をジエチルエーテルで摩砕して、濾過とジエチルエーテルでの濯ぎを続けて、表題化合物の遊離塩基（１８０ｍｇ）を得た。この材料を温ジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、０．１ｍｌ）を加えてから、ジエチルエーテルで希釈して、沈殿を得た。この固形物を採取し、ジエチルエーテルで濯いで、表題化合物の塩酸塩（１７０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た：融点：１１０〜１１５℃。
【０３７６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ７Ｏ５に対して５４０（Ｍ＋１）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.74 (d, 3H); 2.77 (d, 3H); 3.06 (m, 2H); 3.25-3.65 (m, 6H); 3.96 (dd, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 5.72 (bs, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 9.33 (bs, 1H)。
【０３７７】
中間体２７：５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−［（オキシラン−２−イルメトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン
【０３７８】
【化７３】
2008500319.tif 000075
【０３７９】
２−｛（５Ｓ）−５−［（アリルオキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−ブロモピリジン（中間体１３，２２０ｍｇ，０．７４ミリモル）と３−クロロ過安息香酸（７０〜７５％水性スラリー、２３０ｍｇ，０．９３ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に合わせて、室温で１６時間撹拌した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．２Ｍ水酸化ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０３８０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.59 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 3.38 及び 3.33 (2 x dd, 1H); 3.43-3.53 (m, 2H); 3.67 (dd, 1H), 3.71-3.77 (m. 1H), 3.88 及び 3.85 (2 x t, 1H); 4.95 (m, 1H); 7.83 (dd, 1H); 7.90 (d, 1H); 8.65 (d, 1H)。
【０３８１】
中間体２８：１−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝−３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール
【０３８２】
【化７４】
2008500319.tif 000076
【０３８３】
５−ブロモ−２−｛（５Ｓ）−５−［（オキシラン−２−イルメトキシ）メチル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝ピリジン（中間体２７，１９５ｍｇ，０．６２ミリモル）をＴＨＦ（１ｍｌ）とイソプロパノール（２ｍｌ）に溶かした。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１ｍｌ，２ミリモル）を加えて、この溶液を室温で１日間撹拌した。この溶液を真空で濃縮して、表題化合物（２１５ｍｇ）を粗製オイルとして得た。
【０３８４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３に対して３５９（Ｍ＋１）。
【０３８５】
中間体２９：（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３８６】
【化７５】
2008500319.tif 000077
【０３８７】
［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メタノール（中間体１１，０．２７７ｇ，１．０８ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７，０．３５ｇ，０．９ミリモル）、炭酸カリウム（０．６２２ｇ，４．５ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．１ｇ，０．０９ミリモル）をＤＭＦ（７ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中で合わせて、懸濁させた。この混合物を７５℃で２時間加熱してから、冷水（３０ｍｌ）へ注いだ。生成した固形物を採取し、水で濯いでジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄してから、この固形物を温トリフルオロエタノール（２ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン中８％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物（０．１９３ｇ）を白い固形物として得た。
【０３８８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ４に対して４３９．２２（Ｍ＋１）。
NMR(300Mz)(DMSO-d-6) δ: 3.36-3.58 (m, 4H); 3.95 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.02 (t, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.78 (s, 1H)。
【０３８９】
中間体３０：４−ニトロフェニル  ［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メチル  カルボネート
【０３９０】
【化７６】
2008500319.tif 000078
【０３９１】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−｛６−［（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ピリジン−３−イル｝フェニル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体２９，２００ｍｇ，０．４６ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）とピリジン（０．５ｍｌ）に溶かしてから、０℃へ冷やした。クロロギ酸４−ニトロフェニル（１４０ｍｇ，０．７０ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま０℃で２時間撹拌した。追加分量のクロロギ酸４−ニトロフェニル（１１０ｍｇ，０．５５ミリモル）を加えて、この混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、０．２Ｍ  ＨＣｌに次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣をジクロロメタン：ジエチルエーテル（１：１）に懸濁させ、固形物を濾過して取り、ジクロロメタン：ジエチルエーテル（１：１）で濯いで、表題化合物（１１５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３９２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２８Ｈ２２ＦＮ７Ｏ８に対して６０４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.40 (dd, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.38 (dd, 1H); 4.49 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.11 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.59 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.26 (d, 2H); 8.83 (s, 1H)。
【０３９３】
実施例２０：Ｎ−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）−Ｎ−メチルグリシン
【０３９４】
【化７７】
2008500319.tif 000079
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル  グリシンネート（中間体３１，１１５ｍｇ，０．１９ミリモル）を１５ｍｌトリフルオロ酢酸に溶かしてから、６０℃まで６時間温めた。この溶液を濃縮乾固させて、残渣を水（１ｍｌ）に溶かした。この生成物溶液を小さなカラム（２ｇ  Ｃ１８逆相シリカ、水中０〜２０％アセトニトリル）に通して濾過して、溶出液を蒸発させた。残渣をメタノール：ジクロロメタン（２：１，３ｍｌ）に溶かしてから、エーテル（２０ｍｌ）を加え、生じる固形物を採取し、真空で乾燥させて、表題化合物（７５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。融点：１３５〜１４０℃。
【０３９６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ７Ｏ６に対して５５４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.71 (s, 3H); 3.17-3.39 (m, 4H); 3.54 (dd, 1H); 3.61 (bm, 2H); 3.74-3.85 (2 x bd, 3H); 3.96 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 4.94 (m, 1H); 5.18 (m, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０３９７】
中間体３１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−｛２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−２−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル  グリシネート
【０３９８】
【化７８】
2008500319.tif 000080
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル  グリシネート（中間体３２，０．１９ｇ，０．４４ミリモル）、（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．２６ｇ，０．６７ミリモル）、炭酸カリウム（０．２０ｇ，１．４５ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５１ｇ，０．０４４ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）及び蒸留水（０．３ｍｌ）中で合わせてから、８０℃まで３０分間加熱した。この反応混合物をシリカゲル上へ直接吸着させてから、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中０．５〜５％  ＭｅＯＨ）により精製して粗製の残渣を得て、これを温メタノール（３ｍｌ）に溶かしてから、エーテル（２０ｍｌ）を加え、生じる固形物を採取し、エーテルで濯いで、表題化合物（０．１１６ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０４００】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３６ＦＮ７Ｏ６に対して６１０（ＭＨ＋）。
【０４０１】
中間体３２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝エチル）−Ｎ−メチル  グリシネート
【０４０２】
【化７９】
2008500319.tif 000081
【０４０３】
｛［（５Ｓ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］メトキシ｝アセトアルデヒド（中間体１５，１７０ｍｇ，０．５７ミリモル）をメタノール（３ｍｌ）に溶かした。ザルコシン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（３１０ｍｇ，１．７０ミリモル）を加えて、この溶液を室温で１５分間撹拌してから、０℃へ冷やした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９３ｍｇ，０．９１ミリモル）を加え、冷浴を外し、この混合物を２．５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ）を粘稠な黄色いオイルとして得た。
【０４０４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４に対して４２９（Ｍ＋１）。
【国際調査報告】
2008500319.tif 000096
2008500319.tif 000097
2008500319.tif 000098
2008500319.tif 000099
2008500319.tif 000100