(57)【要約】  エマルションを製造する方法であって、エマルションの所望の最終ｐＨを決定すること、油、界面活性剤、安定剤、および水不溶性医薬を混合すること、混合物のｐＨを調節すること、および混合物をホモジナイズすることを含み、混合物の開始ｐＨ、ホモジナイザーの回転速度、およびホモジナイゼーションを行う温度を、所望のｐＨを与えるように調節する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水不溶性医薬組成物の静脈内注射用のエマルションを製造する方法であって、
油、第１界面活性剤、安定剤、および前記水不溶性医薬組成物を混合して、第１混合物を取得すること；
前記第１混合物を、ある回転速度を持つ高剪断ホモジナイザーでホモジナイズして、第１平均粒径を持つエマルションを製造することであって、前記ホモジナイゼーションを、ある温度の浴中で行うこと；
前記エマルションへの塩基または酸の添加により、前記エマルションのｐＨを、標的ｐＨに調節すること；および
前記エマルションの最終ｐＨを決定すること；
を含み、前記標的ｐＨ、前記回転速度、および前記浴温を、前記最終ｐＨが５〜７になるように調節する方法。
【請求項２】
前記エマルションをマイクロフルイダイザーに少なくとも１回通し、その結果として最終エマルションを得ることにより、前記エマルションの平均粒径を、前記第１平均粒径から第２平均粒径へと減少させること
をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項３】
前記水不溶性医薬組成物がアデノシンＡ１受容体アンタゴニストを含む、請求項１の方法。
【請求項４】
前記アデノシンＡ１受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体である、請求項３の方法。
【請求項５】
前記キサンチン誘導体がＫＷ−３９０２である、請求項４の方法。
【請求項６】
前記油が天然トリグリセリドである、請求項１の方法。
【請求項７】
前記油が合成トリグリセリドである、請求項１の方法。
【請求項８】
前記合成トリグリセリドが８炭素より長い脂肪酸鎖を少なくとも１つ含む、請求項７の方法。
【請求項９】
前記合成トリグリセリドが２２炭素未満の長さを持つ脂肪酸鎖を少なくとも１つ含む、請求項７の方法。
【請求項１０】
前記合成トリグリセリドが約８〜２２炭素の長さの炭素鎖を持つ脂肪酸を含む、請求項７の方法。
【請求項１１】
前記天然トリグリセリドが植物油である、請求項６の方法。
【請求項１２】
前記植物油がダイズ油である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記第１界面活性剤がリン含有界面活性剤である、請求項１の方法。
【請求項１４】
前記リン含有界面活性剤が天然リン脂質である、請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記リン含有界面活性剤がホスファチジルコリンである、請求項１３の方法。
【請求項１６】
前記界面活性剤が卵黄レシチンである、請求項１５の方法。
【請求項１７】
前記リン含有界面活性剤がＰＥＧ−リン脂質である、請求項１３の方法。
【請求項１８】
前記第１界面活性剤がブロックコポリマーである、請求項１の方法。
【請求項１９】
前記ブロックコポリマーがポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンを含む、請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記安定剤がコロイド浸透圧剤である、請求項１の方法。
【請求項２１】
前記安定剤がグリセリン、糖類、糖アルコール、タンパク質および約１０残基未満のポリペプチドからなる群より選択されるコロイド浸透圧剤である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記安定剤が非イオン界面活性剤を含む、請求項１の方法。
【請求項２３】
前記非イオン界面活性剤がキレート剤、酸化防止剤、塩形成対イオン、バッファー、脂肪酸のソルビタンエステル、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール−ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、およびコレステロールからなる群より選択される、請求項２２の方法。
【請求項２４】
第２界面活性剤をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項２５】
前記第２界面活性剤が乳化剤である、請求項２４の方法。
【請求項２６】
前記乳化剤が有機酸である、請求項２５の方法。
【請求項２７】
前記有機酸が５個より多くの炭素原子を含む、請求項２６の方法。
【請求項２８】
前記有機酸が１０個より多くの炭素原子を含む、請求項２６の方法。
【請求項２９】
前記有機酸が１５個より多くの炭素原子を含む、請求項２６の方法。
【請求項３０】
前記有機酸が少なくとも１つの二重結合を含む、請求項２６の方法。
【請求項３１】
前記有機酸がオレイン酸である、請求項２６の方法。
【請求項３２】
前記乳化剤がモノグリセリドである、請求項２５の方法。
【請求項３３】
前記モノグリセリドがアセチル化されている、請求項３２の方法。
【請求項３４】
前記乳化剤がジグリセリドである、請求項２５の方法。
【請求項３５】
前記乳化剤がポリエチレングリコール−ソルビタン脂肪酸エステルとソルビタン脂肪酸エステルとの混合物を含む、請求項２５の方法。
【請求項３６】
前記標的ｐＨが少なくとも６．０である、請求項１の方法。
【請求項３７】
前記標的ｐＨが少なくとも６．３である、請求項１の方法。
【請求項３８】
前記標的ｐＨが少なくとも７．０である、請求項１の方法。
【請求項３９】
前記標的ｐＨが少なくとも７．３である、請求項１の方法。
【請求項４０】
前記標的ｐＨが少なくとも７．５である、請求項１の方法。
【請求項４１】
前記標的ｐＨが少なくとも８．０である、請求項１の方法。
【請求項４２】
前記標的ｐＨが少なくとも８．５である、請求項１の方法。
【請求項４３】
前記標的ｐＨが少なくとも９．０である、請求項１の方法。
【請求項４４】
前記回転速度が５０００〜１８，０００回転毎分（ｒｐｍ）である、請求項１の方法。
【請求項４５】
前記回転速度が６０００〜９０００ｒｐｍである、請求項１の方法。
【請求項４６】
前記回転速度が７０００〜８０００ｒｐｍである、請求項１の方法。
【請求項４７】
前記浴温が少なくとも２５℃である、請求項１の方法。
【請求項４８】
前記浴温が少なくとも３０℃である、請求項１の方法。
【請求項４９】
前記浴温が少なくとも３５℃である、請求項１の方法。
【請求項５０】
前記浴温が少なくとも４０℃である、請求項１の方法。
【請求項５１】
前記浴温が４５℃を上回らない、請求項１の方法。
【請求項５２】
前記粗エマルションをマイクロフルイダイザーに少なくとも５回通す、請求項２の方法。
【請求項５３】
前記粗エマルションをマイクロフルイダイザーに少なくとも３回通す、請求項２の方法。
【請求項５４】
前記粗エマルションをマイクロフルイダイザーに少なくとも２回通す、請求項２の方法。
【請求項５５】
前記第１平均粒径が少なくとも１００ｎｍである、請求項１の方法。
【請求項５６】
前記第１平均粒径が少なくとも１５０ｎｍである、請求項１の方法。
【請求項５７】
前記第１平均粒径が少なくとも２００ｎｍである、請求項１の方法。
【請求項５８】
前記第１平均粒径が少なくとも２５０ｎｍである、請求項１の方法。
【請求項５９】
前記第１平均粒径が少なくとも３００ｎｍである、請求項１の方法。
【請求項６０】
前記第１平均粒径が少なくとも３５０ｎｍである、請求項１の方法。
【請求項６１】
前記第１平均粒径が少なくとも４００ｎｍである、請求項１の方法。
【請求項６２】
前記第１平均粒径が少なくとも４５０ｎｍである、請求項１の方法。
【請求項６３】
前記第２平均粒径が少なくとも１００ｎｍである、請求項２の方法。
【請求項６４】
前記第２平均粒径が少なくとも１１０ｎｍである、請求項２の方法。
【請求項６５】
前記第２平均粒径が少なくとも１２０ｎｍである、請求項２の方法。
【請求項６６】
前記第２平均粒径が少なくとも１３０ｎｍである、請求項２の方法。
【請求項６７】
前記第２平均粒径が少なくとも１４０ｎｍである、請求項２の方法。
【請求項６８】
前記第２平均粒径が少なくとも１５０ｎｍである、請求項２の方法。
【請求項６９】
前記第２平均粒径が少なくとも１６０ｎｍである、請求項２の方法。
【請求項７０】
水不溶性医薬組成物の静脈内注射用のエマルションを製造する方法であって、
油、第１界面活性剤、安定剤、および前記水不溶性医薬組成物を混合して混合物を取得すること；
前記混合物への塩基または酸の添加により、前記混合物のｐＨを第１ｐＨに調節すること；
前記混合物を、ある回転速度を持つ高剪断ホモジナイザーでホモジナイズして、第１平均粒径を持つエマルションを製造することであって、前記ホモジナイゼーションを、ある温度の浴中で行うこと；
前記エマルションの最終ｐＨを決定すること；
を含み、前記第１ｐＨ、前記回転速度、および前記浴温を、前記最終ｐＨが５〜７になるように調節する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、Ｍｕｇｅｒｄｉｔｃｈｉａｎらによって２００５年４月２２日に出願された「ＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ  ＯＦ  ＥＭＵＬＳＩＯＮＳ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ」と題する米国仮特許出願第６０／６７４，０８０号に基づく優先権を主張するものであり、この仮特許出願は、参照により、その全体が明示的に本明細書に組み入れられる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、水不溶性医薬の静脈内送達における使用に適した最終ｐＨを持つエマルションを製造する方法に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
エマルションを製造する方法であって、エマルションの所望の最終ｐＨを決定すること、油、界面活性剤、安定剤、および水不溶性医薬を混合すること、混合物をホモジナイズしエマルションを生成させること、ホモジナイザーの回転速度、ホモジナイゼーションを行う温度、およびエマルションのｐＨを、所望のｐＨが得られるように調節することを含む方法を開示する。エマルションを製造する方法であって、エマルションの所望の最終ｐＨを決定すること、油、界面活性剤、安定剤、および水不溶性医薬を混合すること、混合物をホモジナイズしてエマルションを生成させること、ホモジナイザーの回転速度、ホモジナイゼーションを行う温度、および混合物のｐＨを、所望のｐＨを与えるように調節することを含む方法を開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
利尿作用を持つことが知られている化合物のクラスは種々あり、それゆえに、それらは体液過剰に苦しむ患者の処置に役立つ。利尿剤は腎臓の機能単位であるネフロンの特定セグメントに作用する。カフェインなど、一部のキサンチン派生化合物は、利尿剤の一クラスを構成する。これらキサンチン誘導体の利尿性は、アデノシンの作用を妨害するというその能力に起因する。アデノシンは腎臓の輸入細動脈において血管収縮作用を生じ、その結果、腎血流量および糸球体濾過量の減少をもたらす。アデノシンは、ネフロンの近位細管におけるナトリウムレベルの急性上昇がフィードバックして糸球体濾過を減少させるときに起こる尿細管糸球体フィードバックと呼ばれる現象にも関与している。アデノシンはアデノシンＡ１受容体とアデノシンＡ２受容体との両方を介して作用する。特定のキサンチン誘導体はアデノシンＡ１受容体アンタゴニスト（「ＡＡ１ＲＡ」）のサブクラスであり、強力な利尿活性および腎保護活性を有する。ＡＡ１ＲＡは輸入細動脈圧を低下させ、尿流量およびナトリウム排出量を増加させる。ＡＡ１ＲＡは有益な利尿性を持つが、特定のＡＡ１ＲＡは水に溶解しないことで知られている。ＫＷ−３９０２はＡＡ１ＲＡの一例である。生理的ｐＨ域では、ＫＷ−３９０２の溶解度は１μｇ／ｍｌ未満である。参照によりその全体が本明細書に組み入れられるＨｏｓｏｋａｗａ，Ｔ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．５０（１）８７−９１（２００２）。本明細書で使用する用語「水不溶性」は、水に約１μｇ／ｍｌ以下の溶解度を持つ化合物を指す。
【０００５】
多くの場合、ＡＡ１ＲＡは静脈内送達することが望ましい。静脈内注射に適すると共に患者における有害副作用を最小限に抑えるようなＡＡ１ＲＡの医薬組成物を製造することは、その低い溶解度ゆえに、とりわけ困難な課題であることがわかっている。水不溶性化合物を静脈内送達するための従来のアプローチには、界面活性剤または有機溶剤を使って薬物を可溶化すること、ｐＨを生理的範囲外に調節することによって水不溶性薬物の溶液を生成させること、または賦形剤との分子複合体を利用することなどがあった。しかしこれらのアプローチのいくつかは、患者において、例えば注射後の局所的な痛みまたは薬物の沈降などといった望ましくない副作用を呈した。
【０００６】
エマルション（例えば水中油型エマルション）などの分散系の使用は、水不溶性薬物を送達するための従来のアプローチで直面する課題を克服するための代替アプローチになる。エマルションは、２つの通常は混和しない液体の混合物であって、その一方が他方の中に微粒子として存在しているものである。水中油型エマルションは油滴のコロイド懸濁液からなり、水不溶性化合物が溶解して、水全体に均一に分散されている。油滴のサイズは、通常起こる油と水分子との反発が、その微小な液滴サイズによって克服されるようになるまで縮小される。
【０００７】
エマルション系はその性質上、熱力学的に不安定である。そこで、水中油型エマルションの形成および安定性を強化するために、安定剤が使用される。極性部分と無極性部分とを持つ両親媒性分子は、粒子が合着しないようにエマルション中の粒子を安定化するのに役立つ。エマルションの安定性の変化は、油滴の粒径の変化やバルクｐＨの変化など、様々な形で顕在化し得る。界面活性剤は安定剤の例である。本明細書で使用する用語「界面活性剤」は、水の表面張力を含む表面の性質を変化させる物質を指す。界面活性剤は、しばしば、陰イオン性、陽イオン性、非イオン親水性（極性）、非イオン親油性（無極性）、または両性（酸性および塩基性を持つもの）に分類される。両親媒性界面活性剤は、エマルションの水成分および油成分の両方と相互作用する能力を持ち、安定剤として機能するそれらの能力は、部分的には、この特徴に起因すると考えることができる。
【０００８】
水中油型エマルションを生成させるために、本発明の一部の実施形態では、水不溶性医薬を油と混合する。一部の実施形態では、油がトリグリセリドである。トリグリセリド、すなわちトリアシルグリセロールは、グリセロールと脂肪酸鎖とから構成され、ＣＨ２ＣＯＯＲ−ＣＨＣＯＯＲ’−ＣＨ２−ＣＯＯＲ”という構造を持つ（式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”は脂肪酸である）。脂肪酸は、単結合のみによって連結された（飽和脂肪酸）、または単結合と二重結合および／または三重結合との両方によって連結された（不飽和脂肪酸）、炭素原子の鎖である。一部の実施形態では、油がモノグリセリドであり、別の実施形態では、油がジグリセリドである。
【０００９】
脂肪酸の酸成分は、炭化水素鎖よりも水溶性が高い。したがって、脂肪酸中の炭化水素鎖が短いほど、脂肪酸の水溶性は高くなる。
【００１０】
薬物の非経口送達に用いられるエマルションについては、エマルションの粒径に特別の注意が払われる。大きな油滴は体内で閉塞を引き起こし得るので、粒径は小さい方が望ましい。薬理活性化合物のエマルションの粒径は、血液からのエマルションのクリアランスにも影響を及ぼす。一般に、粒径の細かいエマルションは粒径の粗いエマルションよりゆっくりと排除される。「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」Ｖｏｌ．２（Ｐａｕｌ  Ｂｅｃｈｅｒ編，（著作権）１９９５，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク州ニューヨーク）の１５９〜２３５頁に掲載されているＤａｖｉｓ，Ｓ．ら「Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ」（これは、参照により、その全体が本明細書に組み入れられる）。薬理活性化合物の水中油型エマルションでは、活性化合物の生物学的利用能が、エマルションの表面／体積比による影響を受ける。したがって粒径は生物学的利用能に影響を及ぼす。というのも、表面／体積比は粒径とは逆の関係にあるからである。
【００１１】
水中油型エマルションは、水不溶性薬物の静脈内送達にとって魅力的な選択肢であるが、その安定性にはいくつかのパラメータが影響を及ぼす。安定性の変化は薬物放出に影響を及ぼし、そして薬物放出が今度は安定性に影響を及ぼし得る。Ｄａｖｉｓ，Ｓ．ら（前掲）。水中油型エマルションは、ｐＨ、粒径、および温度の影響を受けやすい。本発明の諸態様は、望ましい粒径およびｐＨを持ち、最終エマルションにおいてｐＨを調節する必要のない、医薬の送達に適したエマルションを製造する予測可能な方法を提供する。
【００１２】
本発明の諸態様は、水不溶性医薬組成物の静脈内注射用のエマルションを製造する方法であって、油、界面活性剤、および安定剤を、水不溶性医薬組成物と混合して混合物を取得すること、混合物を、ある温度の浴中、高剪断ホモジナイザーでホモジナイズしてエマルションを生成させること、およびエマルションのｐＨを調節することによって行い、標的ｐＨ、ホモジナイザーの回転速度、および浴温のパラメータを、エマルションの最終ｐＨが５〜７になるように調節する方法を対象とする。「標的ｐＨ」とは、酸または塩基のどちらか一方を加えた直後の混合物のｐＨを指す。「最終ｐＨ」とは、例えばアンプルの調製または患者への注入などといった使用の前のエマルションのｐＨを指す。本明細書に記載する実施形態の一部では、標的ｐＨを、所定の最終ｐＨを与えるように調節する。
【００１３】
他の態様として、水不溶性医薬組成物の静脈内注射用のエマルションを製造する方法であって、油、第１界面活性剤、安定剤、および水不溶性医薬を混合して混合物を得る方法を開示する。混合物のｐＨを標的ｐＨに調節し、混合物を、ある温度の浴中、高剪断ホモジナイザーでホモジナイズし、標的ｐＨ、ホモジナイザーの回転速度、浴温のパラメータを、エマルションの最終ｐＨが５〜７になるように調節する。一部の実施形態では、ホモジナイゼーションステップ中に、混合物のｐＨを標的ｐＨに調節する。さらに別の実施形態では、標的ｐＨを調節するために、酸または塩基を１回より多く加えることができる。例えばホモジナイゼーションステップ前およびホモジナイゼーションステップ中に酸または塩基を加えることができる。
【００１４】
上記の方法におけるステップは、記載した順序以外の順序でも、実施することができる。例えば、混合ステップ後、かつホモジナイゼーションステップ前に、酸または塩基を加えて、ｐＨを標的ｐＨに調節することができる。別の実施形態では、ホモジナイゼーションステップ後、かつマイクロフルイダイザー処理（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）ステップ前に、ｐＨを標的ｐＨに調節する。別の実施形態では、油、第１界面活性剤、安定剤、および水不溶性医薬の混合後、かつホモジナイザイゼーション前に、ｐＨを標的ｐＨに調節する。さらに別の実施形態では、ホモジナイゼーションステップ中に、ｐＨを標的ｐＨに調節する。
【００１５】
油がトリグリセリドである本発明の実施形態では、トリグリセリドは天然物であるか、または場合により、合成物である。一部の実施形態では、トリグリセリドが、８炭素以上の長さを持つ脂肪酸鎖を少なくとも１つ含む。別の実施形態では、トリグリセリドが、２２炭素未満の長さの脂肪酸鎖を少なくとも１つ含む。したがって、いくつかの実施形態では、トリグリセリドの脂肪酸鎖が約８〜２２炭素の長さを持つ。天然トリグリセリドの例として、限定されないが、植物油、例えばダイズ油、サフラワー油、オリーブ油、および綿実油が挙げられる。油がモノグリセリドである本発明の実施形態では、モノグリセリドは天然物であるか、または場合により、合成物である。一部の実施形態では、合成モノグリセリドが約８〜２２炭素の長さの脂肪酸鎖を含む。油がジグリセリドである本発明の実施形態では、ジグリセリドは天然物であるか、または場合により、合成物である。一部の実施形態では、ジグリセリドが、８炭素以上の長さの脂肪酸鎖を少なくとも１つ含む。別の実施形態では、ジグリセリドが、２２炭素未満の長さの脂肪酸鎖を少なくとも１つ含む。したがって特定の実施形態では、ジグリセリドの脂肪酸鎖が約８〜２２炭素の長さを持つ。
【００１６】
本発明の実施形態は、様々なクラスの界面活性剤を包含し、両性界面活性剤を含むが、これに限定されない。一部の実施形態では、界面活性剤がリンを含有する。リン含有界面活性剤の例として、限定されないが、天然リン脂質およびＰＥＧ−リン脂質が挙げられる。医薬組成物については、患者における望ましくない生物学的反応のリスクを低下させ得るという点で、天然界面活性剤分子の使用が望ましいかもしれない。天然リン脂質として、限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジルエタノールアミンからなることが知られている卵黄レシチンが挙げられる。本発明の別の実施形態は精製ホスファチジルコリンの使用を含む。現在知られているリン含有界面活性剤または今後発見されるリン含有界面活性剤の使用は、本発明の範囲に包含される。
【００１７】
別の実施形態では、界面活性剤がブロックコポリマーを含む。例えば、本発明の一部の実施形態は、限定されないが、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標））を含む。本発明に関して、許容することができる界面活性剤は、使用される投薬量および濃度において、患者などの受容者にとって無毒である。
【００１８】
本発明の一部の実施形態では、安定剤が界面活性剤、例えば限定されないが、非イオン界面活性剤を含む。非イオン界面活性剤の例として、限定されないが、脂肪酸のソルビタンエステル（例えばＳＰＡＮ（登録商標））、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）エステル（例えばＢＲＩＪ（登録商標））、ＰＥＧ脂肪酸エステル（例えばＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴＷＥＥＮ（登録商標））、ならびに脂肪族アルコール、およびコレステロールが挙げられる。本明細書で使用する用語「エステル」は、（Ｒ’−ＣＯＯＲ”）官能基を持つ化合物を指す。エステルの構造は、水素結合受容体として機能することはできるが、水素結合供与体としては作用することができないような構造である。結果として、エステルは同族の炭化水素よりも水溶性が高く、同族のアルコールまたは酸よりも疎水性が高い。
【００１９】
ポリエチレングリコールは、構造：
−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）Ｎ−
を持つエチレンオキシドのポリマーである。
【００２０】
ＰＥＧは水に可溶であり、しばしば、非イオン界面活性剤を製造するために疎水性分子とカップリングされる。ＰＥＧ系界面活性剤は無毒であるため、医薬組成物に有用である。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、キレート剤、酸化防止剤、塩形成対イオン、およびバッファーを、安定剤として使用する。別の実施形態では、安定剤がコロイド浸透圧剤（ｏｎｃｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）である。
【００２２】
用語「コロイド浸透圧剤」は、半透性障壁の片側でコロイドの存在に起因して生じるコロイド浸透圧を制御するように機能する化合物を指す。コロイド浸透圧剤は、細胞膜などの透過性障壁の内側および外側の圧力を等しくすることによって、その半透性障壁を横切る水バランスの変化を最小限に抑えるように機能する。半透膜を横切る圧力を調節または維持するための塩類などのイオンの使用を制限することが望ましい場合は、コロイド浸透圧剤が望ましい。コロイド浸透圧剤の例として、限定されないが、親水性化合物、グリセリン、糖類、糖アルコール、およびポリペプチドが挙げられる。
【００２３】
本発明の一部の実施形態では、水不溶性医薬組成物がアデノシンＡ１受容体アンタゴニスト（ＡＡ１ＲＡ）である。Ａ１受容体アンタゴニストの例として、限定されないが、キサンチン誘導体が挙げられる。ＫＷ−３９０２はキサンチン派生Ａ１受容体アンタゴニストである。ＫＷ−３９０２の化学名は８−（３−ノルアダマンチル）−１，３−ジプロピルキサンチンであり、３，７−ジヒドロ−１，３−ジプロピル−８−（３−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンとも呼ばれており、その構造は
【化１】
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である。したがって、本発明の一実施形態では、水不溶性医薬組成物がＫＷ−３９０２である。本明細書に記載する方法での使用に適した他のＡＡ１ＲＡとして、例えば国際公開ＷＯ２００４／０７５８５６および国際公開ＷＯ２００４／０９６２２８（これらはどちらも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に列挙されているものが挙げられる。
【００２４】
本発明の実施形態には、乳化剤を含む組成物が含まれる。一部の実施形態では乳化剤が有機酸である。有機酸は５個より多い炭素原子、１０個より多い炭素原子、または１５個より多い炭素原子を持ち得る。一部の実施形態では、有機酸が少なくとも１つの二重結合を持つ。ある実施形態では有機酸がオレイン酸である。別の実施形態では、乳化剤がモノグリセリド（アセチル化モノグリセリドを含む）またはジグリセリドである。本発明の別の実施形態は、非イオン界面活性剤、例えば、限定されないが上に列挙した例、例えばＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル／ソルビタン脂肪酸エステル混合物（ＴＷＥＥＮ（登録商標）／ＳＰＡＮ（登録商標））などを、乳化剤として含む。
【００２５】
一部の実施形態では、上述した化合物の混合物のｐＨを、酸または塩基の添加によって標的ｐＨに調節する。本発明の一部の実施形態では、標的ｐＨが少なくとも６．０である。本発明の別の実施形態では、標的ｐＨが少なくとも６．３である。本発明のさらに別の実施形態では、標的ｐＨが少なくとも７．０、７．３、７．５、８．０、８．５、または９．０である。
【００２６】
例えばホモジナイザーにおける混合物の機械的剪断は、エマルションを生成させるための１つの方法である。上記の化合物を含む混合物のｐＨを調節した後、その混合物をホモジナイズして粗エマルションを製造することができる。本発明の一部の実施形態では、ホモジナイザーの回転速度を５，０００〜１８，０００回転毎分（ｒｐｍ）にすることができる。本発明の別の実施形態では、回転速度を６，０００〜９，０００ｒｐｍにすることができる。さらに別の実施形態では、回転速度を７，０００〜８０００ｒｐｍにすることができる。一部の実施形態では、ホモジナイゼーション後に酸または塩基を添加することによってｐＨを標的ｐＨに調節することができる。標的ｐＨに達したら、その混合物を再びホモジナイズすることができる。一部の実施形態では、第２ホモジナイゼーションステップが最終エマルションを与える。
【００２７】
本発明の一部の実施形態は、粗エマルションのホモジナイゼーションを、そのホモジナイゼーションを浴中で行うことにより、制御された温度で行うことに関する。本発明の一部の実施形態では、浴の温度が少なくとも２５℃である。本発明の別の実施形態では、浴温が少なくとも３０℃である。さらに別の実施形態では、浴温が少なくとも３５℃である。本発明のさらに別の実施形態では、浴の温度が少なくとも４０℃である。本発明のさらに別の実施形態では、浴の温度が４５℃を上回らない。
【００２８】
エマルションの液滴サイズは、エマルションの安定性に部分的に関係するパラメータである。水不溶性化合物が主として油／水表面の界面に存在する場合、粒径が小さくなると、化合物の化学ポテンシャルが高まる。本発明の一部の実施形態では、ホモジナイゼーション後の粗エマルションの平均粒径が少なくとも１００ｎｍである。本発明の別の実施形態では、粗エマルションの平均粒径が少なくとも１５０ｎｍである。さらに別の実施形態では、粗エマルションの平均粒径が少なくとも２００ｎｍ、少なくとも２５０ｎｍ、少なくとも３００ｎｍ、少なくとも３５０ｎｍ、少なくとも４００ｎｍ、または少なくとも４５０ｎｍである。
【００２９】
時には、粗エマルションの平均粒径を減少させること、またはホモジナイゼーション後の粗エマルションの平均粒径の分布を減少させることが、望ましい場合もあり得る。したがって本発明の他の態様は、粗エマルションをマイクロフルイダイザーに通すことにより、粗エマルションの平均粒径を減少させて最終平均粒径を得ることに関する。一部の実施形態では、マイクロフルイダイザー処理が要求される。本発明の一部の実施形態では、粗エマルションをマイクロフルイダイザーに少なくとも５回通す。本発明の別の実施形態では、粗エマルションをマイクロフルイダイザーに少なくとも３回通す。本発明のさらに他の実施形態では、粗エマルションをマイクロフルイダイザーに少なくとも２回通す。
【実施例】
【００３０】
〔実施例１〕
（温度および出発ｐＨがＫＷ−３９０２エマルションの最終ｐＨに及ぼす影響）
以下の試薬類を一緒に混合した（表１）：
【表１】
2008536919.tif 000003
【００３１】
Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ高剪断ホモジナイザー・モデルＬ４ＲＴを使って、混合物を７，０００ｒｐｍまたは８，０００ｒｐｍのどちらか一方で、３０分間ホモジナイズした。温度が最終エマルションの粒径およびｐＨに及ぼす影響を評価するために、ホモジナイゼーションステップを２６℃、３２℃、または４０℃で行った。ホモジナイゼーションステップ後に、水酸化ナトリウムおよび塩酸を加えて、ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＡｃｃｕｍｅｔモデル５０ｐＨメーターで測定される混合物のｐＨを、６．３、７．３、または８．３（「標的ｐＨ」）に調節した。その粗エマルションをモデルＭ−１１０ＥＨマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．，米国マサチューセッツ州ニュートン）に１２０ＭＰａで３回通した。最終エマルションの最終ｐＨを測定した。そのデータを表２に示す。
【表２】
2008536919.tif 000004
【００３２】
標的ｐＨを上昇させるにつれて、エマルションの最終ｐＨが上昇した。浴温が最終ｐＨに及ぼす影響は標的ｐＨに依存した。標的ｐＨ６．３では、浴温が上昇するにつれて最終ｐＨが低下した。それとは反対に、標的ｐＨ８．３では、浴温が上昇するにつれて最終ｐＨが上昇した。標的ｐＨ８．３では、最終ｐＨが約７．０である。浴温は、この範囲では、ｐＨにほとんど影響しかったので、混合物を冷却する必要はない。
【００３３】
〔実施例２〕
（回転速度がＫＷ−３９０２エマルションの粒径およびｐＨに及ぼす影響）
表１に列挙した成分を一緒に混合し、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ高剪断ホモジナイザー・モデルＬ４ＲＴを使って、７，０００または８，０００回転毎分（ｒｐｍ）のどちらか一方で、３０分間ホモジナイズした。次に、水酸化ナトリウムおよび塩酸で、標的ｐＨを８．３に調節した。次に、エマルションをＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓマイクロフルイダイザー・モデルＭ−１１０ＥＨに１２０ＭＰａで３回または５回通した。最終ｐＨを測定した。Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．の９０Ｐｌｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒを使って平均粒径を測定した。そのデータを表３に示す。
【表３】
2008536919.tif 000005
【００３４】
高剪断混合機の回転速度は粒径に影響を及ぼすようである。回転速度を上げるにつれて、粒径は減少した。回転速度および平均粒径は、最終ｐＨの正確な予測量（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）ではなかった。
【００３５】
〔実施例３〕
（標的ｐＨおよび温度が粒径に及ぼす影響）
表１に列挙した成分を一緒に混合し、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ高剪断ホモジナイザー・モデルＬ４ＲＴを使って、７，０００または８，０００回転毎分（ｒｐｍ）のどちらか一方で、３０分間ホモジナイズした。次に、水酸化ナトリウムおよび塩酸で、標的ｐＨを８．３に調節した。次に、そのエマルションをＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓマイクロフルイダイザー・モデルＭ−１１０ＥＨに１２０ＭＰａで３回または５回通した。最終ｐＨを測定した。Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．の９０Ｐｌｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒを使って平均粒径を測定した。そのデータを表４に示す。
【表４】
2008536919.tif 000006
【００３６】
〔実施例４〕
（マイクロフルイダイザーを通過させる回数がＫＷ−３９０２エマルションの粒径および粒子分布に及ぼす影響）
表１に列挙した成分を一緒に混合し、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ高剪断ホモジナイザー・モデルＬ４ＲＴを使って、８，０００回転毎分（ｒｐｍ）で３０分間ホモジナイズした。次に、水酸化ナトリウムおよび塩酸で、標的ｐＨを８．３に調節した。次に、そのエマルションをＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓマイクロフルイダイザー・モデルＭ−１１０ＥＨに１２０ＭＰａで表示のとおりに通した。最終ｐＨを測定した。Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．の９０Ｐｌｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒを使って平均粒径を測定した。そのデータを表５〜１８に示す。
【表５】
2008536919.tif 000007
【表６】
2008536919.tif 000008
【表７】
2008536919.tif 000009
【表８】
2008536919.tif 000010
【表９】
2008536919.tif 000011
【表１０】
2008536919.tif 000012
【表１１】
2008536919.tif 000013
【表１２】
2008536919.tif 000014
【表１３】
2008536919.tif 000015
【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
2008536919.tif 000018
【表１７】
2008536919.tif 000019
【表１８】
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【表１９】
2008536919.tif 000021
【００３７】
マイクロフルイダイザーを通したエマルションの初回通過は、平均粒径に大きな影響を及ぼした。その後は、マイクロフルイダイザーを通過させても、平均粒径に著しい影響はなかった。しかし、マイクロフルイダイザーを通過させる回数を増やすと、粒径の分布が減少した。
【国際調査報告】
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