(57)【要約】  式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、又はプロドラッグ形態（式中、X、Y、Z、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は本明細書で定義される通り）は、プロテインキナーゼ酵素の活性部位と結合することができる。特に、それらはセリン／トレオニンキナーゼ、より具体的には、Rhoキナーゼ（ROK、ROCK）の阻害剤である。この化合物は、循環器疾患（冠攣縮性狭心症、高血圧性疾患、動脈硬化症）、脳卒中、癌、勃起不全、喘息、骨粗鬆症、AIDS、又は緑内障、加齢性黄斑変性症、涙腺疾患、若しくは糖尿病性網膜症を含めた眼症状、又は神経突起成長の抑制ひいては神経細胞伸長及び接続を要する症状、新しい軸索成長及び軸索（再）配線の促進を含めた神経再生、外傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷等）若しくは神経変性（例えば、アルツハイマー性、パーキンソン性等）によって生じるCNS中のニューロンへの損傷の修復、脊髄損傷などの障害からの修回復及び治療、並びにその後のその作用の軽減、又は外傷後若しくは切断後など、例えば神経因性疼痛の治療における神経細胞損傷によって生じる疼痛を含めた、いくつかの治療指標への適用のための治療方法及び医薬品の製造に使用することができる。【化１】2008519814.tif 000014【選択図】        なし
2008519814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、又はプロドラッグ形態:
【化１】
2008519814.tif 000013
（式中、
X、Y、Zは、同じでも異なっていてもよく、
窒素、或いは
水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で置換された炭素（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）であり；
Ｒ１及びＲ２は、同じでも異なっていてもよく、また同時に水素ではなく、
水素、
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリールオキシ（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリール−Ｃ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリールオキシ（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣＯ−Ｃ１〜６−アルキルアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣＯ−アリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＳＯ２−アリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミン、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣ３〜８−シクロアルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアルケニル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；
1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアルキニル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロシクリル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）であり；
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、同時に水素ではなく、
水素、或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリール−Ｃ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリールオキシ（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリールオキシ（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミン、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣ３〜８−シクロアルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアルケニル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；
1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアルキニル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロシクリル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）である。）。
【請求項２】
Ｒ１が、水素とＣ１〜６−アルキルから選択され、該Ｃ１〜６−アルキルが1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミン、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換された（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである）、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、(i)1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキルである、或いは(ii)1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロシクリルである（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）、請求項1から3のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、4-クロロベンジル、3-ヒドロキシベンジル又は4-クロロ、3-フルオロベンジルである、請求項1から4のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素である、或いは1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである）である、請求項1から5のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、4-ピリジル、4-ヒドロキシフェニル、3-ベンゾアミド、又は5-キノリンである、請求項1から6のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、水素である、或いは1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである）である、請求項1から7のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素である、請求項1から8のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
X、Y=N、Z=Cであるとき、Ｒ３が水素である、又はX=C、Y=N、Z=Cであるとき、Ｒ４が水素である、請求項1から9のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
下記化合物：
N-[3,4']ビピリジニル-5-イル-2-(4-クロロ-フェニル)-アセトアミド
(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-アミン
(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-(3'-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-アミン
(2'-クロロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-アミン
(3'-クロロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-アミン
(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-(2',3'-ジクロロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-アミン
(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-(5-キノリン-5-イル-ピリジン-3-イル)-アミン
(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-(2'-クロロ-3'-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-アミン
ベンジル-[3,4']ビピリジニル-5-イル-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン
1-[5-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-[3,4']ビピリジニル-2'-イルアミノ]-プロパン-2-オール
3-([3,4']ビピリジニル-5-イルアミノメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-([3,4']ビピリジニル-5-イルアミノメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-([3,4']ビピリジニル-5-イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
[3,4']ビピリジニル-5-イル-ピペリジン-3-イルメチル-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-(4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-アミン
N-[3,4']ビピリジニル-5-イル-4-クロロ-ベンズアミド
N-[3,4']ビピリジニル-5-イル-4-クロロ-ベンゼンスルホンアミド
[3,4']ビピリジニル-5-イル-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-アミン
(1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-[3,4']ビピリジニル-5-イル-アミン
(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-[3,4']ビピリジニル-5-イル-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-ピペリジン-4-イルメチル-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-ピペリジン-4-イル-アミン
(1-ベンジル-ピペリジン-3-イルメチル)-[3,4']ビピリジニル-5-イル-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-ピロリジン-3-イル-アミン
(2-クロロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-アミン
(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-(6-クロロ-5-キノリン-5-イル-ピリジン-3-イル)-アミン
3-[(2-クロロ-[3,4']ビピリジニル-5-イルアミノ)-メチル]-フェノール
3-[(6-クロロ-5-キノリン-5-イル-ピリジン-3-イルアミノ)-メチル]-フェノール
(4-クロロ-ベンジル)-(2'-メトキシ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-(4-クロロ-フェニル)-アミン
5-([3,4']ビピリジニル-5-イルアミノメチル)-ベンゼン-1,3-ジオール
[3,4']ビピリジニル-5-イル-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-(3-フルオロ-4-メチル-ベンジル)-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-キノリン-6-イルメチル-アミン
ベンゾフラン-5-イルメチル-[3,4']ビピリジニル-5-イル-アミン
[3,3']ビピリジニル-5-イル-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-アミン
N*5*-(4-クロロ-ベンジル)-N*2'*-シクロペンチル-[3,4']ビピリジニル-5,2'-ジアミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-シクロプロピルメチル-アミン
[3,4']ビピリジニル-5-イル-キノリン-7-イルメチル-アミン
(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-(6-ピリジン-4-イル-ピラジン-2-イル)-アミン
3-[(6-ピリジン-4-イル-ピラジン-2-イルアミノ)-メチル]-フェノール
3-[(6-キノリン-5-イル-ピラジン-2-イルアミノ)-メチル]-フェノール
から選択される、請求項1から10のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
HBTUを、アミン、酸、及びジイソプロピルエチルアミンのTHF溶液に添加するステップと、終夜室温で攪拌するステップと、次いで後処理するステップと、所望の中間体を精製するステップと、その後、窒素下でボロン酸のDMF溶液及びＮａ２ＣＯ３（水）溶液を所望の中間体のDMF溶液に添加するステップと、1,4-ジオキサン中酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィンを超音波浴中に置くステップと、パラジウム触媒を窒素下で反応混合物に添加するステップと、攪拌しながら加熱するステップと、化合物を精製するステップとを含む、請求項1から11のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項１３】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、アミン及びアルデヒドの乾燥DCM溶液に添加するステップと、終夜室温で攪拌するステップと、次いで後処理するステップと、所望の中間体を精製するステップと、その後、窒素雰囲気下でボロン酸及びＮａＨＣＯ３を中間体のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ(3:1)溶液に添加し、続いてPd(dppf)Ｃｌ２を添加するステップと、反応物を終夜加熱するステップと、その後後処理するステップと、生成物を精製するステップとを含む、請求項1から11のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
請求項1から11のいずれか１項記載の、構造的に関係する一組の化合物を含む又はそれからなる少なくとも2種類の化合物の群。
【請求項１５】
請求項12又は13記載の方法からの連続した一連のステップを含む、請求項14記載の化合物の群の製造方法。
【請求項１６】
請求項1から11のいずれか１項記載の化合物の群、或いは1種以上の化合物を含むアッセイ。
【請求項１７】
治療効果を有する化合物を同定するための、請求項16記載のアッセイ。
【請求項１８】
請求項1から11のいずれか１項記載の化合物、請求項14記載の化合物の群、或いは請求項16又は17記載のアッセイで同定される1種以上の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療に使用するための、請求項1から11のいずれか１項記載の化合物、又は請求項14記載の化合物の群。
【請求項２０】
異常キナーゼ活性を特徴とする症状の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1から11のいずれか１項記載の化合物、又は請求項14記載の化合物の群の使用。
【請求項２１】
前記症状が、循環器疾患（冠攣縮性狭心症、高血圧性疾患、動脈硬化症）、脳卒中、癌、勃起不全、喘息、骨粗鬆症、AIDS、又は緑内障、加齢性黄斑変性症、涙腺疾患、若しくは糖尿病性網膜症を含めた眼症状、又は神経突起成長の抑制を要する症状ひいては神経細胞伸長及び接続を要する症状、新しい軸索成長及び軸索（再）配線の促進を含めた神経再生、外傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷等）若しくは神経変性（例えば、アルツハイマー性、パーキンソン性等）によって生じるCNS中のニューロンへの損傷の修復、脊髄損傷などの障害からの修回復及び治療、並びにその後のその作用の軽減、又は外傷後若しくは切断後など、例えば神経因性疼痛の治療における神経細胞損傷によって生じる疼痛から選択される、請求項20記載の使用。
【請求項２２】
医薬的有効量の請求項1から11のいずれか１項記載の化合物、又は医薬的有効量の請求項14記載の化合物の群を投与することを含む、異常キナーゼ活性を特徴とする症状の治療方法。
【請求項２３】
前記症状が、循環器疾患（冠攣縮性狭心症、高血圧性疾患、動脈硬化症）、脳卒中、癌、勃起不全、喘息、骨粗鬆症、AIDS、又は緑内障、加齢性黄斑変性症、涙腺疾患、若しくは糖尿病性網膜症を含めた眼症状、又は神経突起成長の抑制を要する症状ひいては神経細胞伸長及び接続を要する症状、新しい軸索成長及び軸索（再）配線の促進を含めた神経再生、外傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷等）若しくは神経変性（例えば、アルツハイマー性、パーキンソン性等）によって生じるCNS中のニューロンへの損傷の修復、脊髄損傷などの障害からの修回復及び治療、並びにその後のその作用の軽減、又は外傷後若しくは切断後など、例えば神経因性疼痛の治療における神経細胞損傷によって生じる疼痛から選択される、請求項22記載の治療方法。
【請求項２４】
実質的に本明細書に記載の化合物、化合物の群、アッセイ、方法、又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ酵素の活性部位と結合することができる化合物及び化合物の群に関する。特に本発明は、セリン／トレオニンキナーゼ、より具体的にはRhoキナーゼ(ROK、ROCK)の阻害剤である化合物及び化合物の群に関する。さらに本発明は、循環器疾患（冠攣縮性狭心症、高血圧性疾患、動脈硬化症）、脳卒中、癌、勃起不全、喘息、骨粗鬆症、AIDS、又は緑内障、加齢性黄斑変性症、涙腺疾患、若しくは糖尿病性網膜症を含めた眼症状、又は神経突起成長の抑制ひいては神経細胞伸長及び接続を要する症状、新しい軸索成長及び軸索（再）配線の促進を含めた神経再生、外傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷等）若しくは神経変性（例えば、アルツハイマー性、パーキンソン性等）によって生じるCNS中のニューロンへの損傷の修復、脊髄損傷などの障害からの修回復及び治療、並びにその後のその作用の軽減、又は外傷後若しくは切断後など、例えば神経因性疼痛の治療における神経細胞損傷によって生じる疼痛を含めたいくつかの治療指標に適用するための治療方法、並びにそれらに適用するための医薬品の製造におけるその化合物の使用に関する。この化合物は、プロテインキナーゼに対するスクリーニングプログラムに使用することができる。本発明はまた、化合物の製造方法及びこれらの化合物を含むライブラリーを提供する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
キナーゼ遺伝子ファミリー
プロテインキナーゼは、プロテイン中のヒドロキシル基のリン酸化反応を触媒する酵素の一ファミリーである。ヒトゲノムによってコードされる遺伝子の約2%が、プロテインキナーゼをコードすると予測される。標的タンパク質の特定のチロシン、セリン、又はトレオニン残基の可逆リン酸化反応は、酵素活性の活性化又は阻害、他のタンパク質への結合部位の作製又は遮断、細胞内局在性の変化、或いはタンパク質安定性の制御を含めたいくつかのやり方で、その機能を劇的に変えることができる。その結果、プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、分化、及び生存を含めた様々な細胞過程の制御に極めて重要である。プロテインキナーゼの作用を必要とすることが知られている多くの異なる細胞機能の中でもいくつかものは、ある種の病状に対する治療的介入の標的となる。
【０００３】
細胞制御を行う主たる機構の1つは、膜を横断して細胞外シグナルを伝達し、それにより細胞内の生化学的経路を調節することによるものである。タンパク質リン酸化反応とは、細胞内シグナルが分子から分子へと伝播し、最終的に細胞反応を生じる1つの経過である。これらのシグナルの伝達カスケードは高度に制御され、多くのプロテインキナーゼ並びにホスファターゼの存在によって明らかにされているように、しばしばオーバーラップしている。最近では、いくつかの病状及び/又は障害が、キナーゼカスケードの分子成分内の異常活性化又は機能的突然変異の結果生じるとされている。ヒトにおいてプロテインチロシンキナーゼは、糖尿病、癌を含めた多くの病状の発症に重要な役割を有することが知られており、多種多様な先天性症候群にも関連してきた。セリントレオニンキナーゼはまた一クラスの酵素であり、その阻害剤は癌、糖尿病及び様々な炎症性循環器障害、並びにAIDSの治療に関連する可能性が高い。
【０００４】
今までのところ、プロテインキナーゼの阻害に関する３つの潜在的機構が同定されている。これらには、疑似基質機構、アデニン模倣機構、及び活性部位ではなく表面を使用することによる、不活性配座内への酵素の封鎖が含まれる。今までに同定／設計された阻害剤の大部分は、ATP結合部位で作用する。このようなATP-競合的阻害剤は、ATP結合部位の保存がより不十分な領域を標的とするそれらの能力によって選択性を示してきた。
したがってプロテインキナーゼ活性の調節は、新規治療剤の設計に関して魅力のある領域である。そのため、プロテインキナーゼは、広範な疾患の治療における標的介入点となる。
【０００５】
Rhoキナーゼ(ROK)
小GTP結合タンパク質のRhoファミリーは、Rho A-E及びG、Rac 1及び2、Cdc42、並びにTC10を含めた少なくとも10個のメンバーを含有する。RhoA、RhoB、及びRhoCのエフェクタードメインは、同じアミノ酸配列を有し、類似の細胞内標的を有していると思われる。Rhoキナーゼは、Rhoの主要な下流メディエーターとして動作し、２つのアイソフォーム、α(ROCK2)及びβ(ROCK1)として存在する。
【０００６】
ROKは、そのＮ末端ドメインに触媒（キナーゼ）ドメイン、その中間部分にコイルドコイルドメイン、及びそのC末端ドメインに推定プレクストリン相同(PH)ドメインを有する。ROKのRho結合ドメインは、コイルドコイルドメインのC末端部分に局在し、RhoのGTP結合型の結合は、キナーゼ活性を高める結果となる。このキナーゼの数々の基質、即ちミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニット；ERM(エズリン(ezrin)、ラディキシン(radixin)、モエシン(moesin))；アデュシン(adducin)；中間フィラメント（ビメンチン(vimentin)）；Ｎａ＋-Ｈ＋交換体、及びLIMキナーゼが同定されている。
【０００７】
Rho/Rhoキナーゼ媒介経路は、アンギオテンシンII、セロトニン、トロンビン、エンドセリン-1、ノルエピネフリン、血小板由来の成長因子、ATP/ADP及び細胞外ヌクレオチド、並びにウロテンシンIIを含めた多くのアゴニストによって開始されるシグナル伝達において重要な役割を果たしている。その標的エフェクター/基質の調節を介して、ROKは、平滑筋収縮、アクチン細胞骨格構成、細胞接着及び細胞運動、並びに遺伝子発現を含めた様々な細胞機能において重要な役割を果たしている。
【０００８】
ROK阻害剤の治療可能性
ROKの、ある種の障害の病因への明白な寄与によって、このキナーゼはいくつかの疾患領域における治療的介入の標的として際立ってきた。第1世代ROK阻害剤であるファスジル及びより最近のY-27632化合物が、様々なモデル系において概念を実証してきた。
【０００９】
Rhoキナーゼ阻害剤は、脳血管攣縮、冠攣縮性狭心症、及び高血圧症を含めた血管平滑筋の過度の収縮によって生じる障害の治療に、潜在的有用性を有する。脳血管痙攣及び冠攣縮性狭心症の阻害剤におけるファスジルの有益な効果が確認されており、ROKがこのような事象の病因に関連しているという証拠が蓄積されている。ROKレベルの発現及び活性は、自然発生高血圧ラットにおいて症候発症の前に著しく高められ、このことは、このキナーゼが高血圧の病因にも関連していることを示唆している。さらに、Y-27632の短期投与は、全身性高血圧の様々なモデルにおいて、全身血圧を優先的に低下させる。
【００１０】
動脈硬化症の病因に関連すると考えられるいくつかの細胞機能の媒介におけるROKの役割によって、このキナーゼの阻害剤は、狭心症、心筋梗塞、高血圧性血管疾患、脳卒中、心不全、及び閉塞性動脈硬化症を含めた様々な動脈硬化性循環器疾患の治療又は予防にも有用となり得る。ROKはまた、内皮収縮、及び動脈硬化症を進行させると考えられている内皮透過性の増進に関与することが示されている。
【００１１】
ROKを阻害する戦略は、気管支喘息及び緑内障などの平滑筋過敏性に関連する他の障害の治療にも有用となり得る。実際、ROKが気管支平滑筋収縮及び房水流出の制御に関連していることが最近になって示された。
ROKはまた、骨髄形成の負の制御において役割を果たし、その阻害は、骨粗鬆症の治療に適した新規戦略であると証明できると考えられている。ラットモデルのデータに基づくと、ROK阻害剤は、陰茎海綿体の平滑筋緩和から生ずる勃起不全の治療にも有用となり得る。ROK阻害剤は、提案されているＨＩＶ複製の阻害を介するAIDS治療にも関与してきた。
【００１２】
このキナーゼの阻害剤は、癌の将来的な治療にも強く関与してきた。Rho/ROK経路の構成的活性化は、Ras形質転換表現型に寄与することが知られており、Rasの突然変異は、ヒト腫瘍の25%にも生じると考えられている。実際、ROKの薬理学的阻害は、Ras突然変異体によって発生するフォーカス形成と、結腸直腸のいくつかの細胞株における足場非依存性増殖の両方を低減することが実証されている。腫瘍細胞侵入におけるROKの重要な役割を支持するための証拠も存在している。この目的のために、ROK治療は、広範な癌のタイプに幅広く適用される潜在可能性を有する。
【００１３】
Rhoキナーゼは、神経突起成長ひいては神経細胞伸長及び接続の抑制に関連している。したがってRhoキナーゼ阻害剤は、新しい軸索成長を含めた神経再生及び軸索（再）配線の促進に有用である。したがってそれらは、外傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷等）又は神経変性（例えば、アルツハイマー性、パーキンソン性等）によって生じるCNS中のニューロン損傷の修復の助けとなり得る。Rhoキナーゼ阻害剤は、脊髄損傷などの障害からの修回復及び治療、並びにその後のその作用の軽減にも有用である。
【００１４】
このような阻害剤は、外傷又は切断後など、例えば神経因性疼痛の治療における神経細胞損傷によって生じる疼痛の治療にも有用である。
要約すれば、初期世代のROK阻害剤は、様々な疾患領域に有望な有効性を示している。したがって、この標的の臨床潜在可能性を完全に有効活用するために、活性、選択性、及び薬物動態プロファイルが改善したさらなるROK阻害剤の開発が必要とされる。
本発明は、従来の欠点の少なくとも1つに対処し又はそれを改善し、或いは有用な代替案を提供するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
プロテインキナーゼ酵素の活性部位と結合する窒素複素環式芳香族化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
(発明の説明)
第1の態様では、本発明は、式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体又はプロドラッグ形態を提供する：
【化１】
2008519814.tif 000003
（式中、
X、Y、Zは、同じでも異なっていてもよく、
-  窒素、或いは
-  水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で置換された炭素（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）であり；
Ｒ１及びＲ２は、同じでも異なっていてもよく、また同時に水素ではなく、
-  水素、
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリールオキシ（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリール−Ｃ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリールオキシ（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣＯ−Ｃ１〜６−アルキルアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣＯ−アリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＳＯ２−アリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミン、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアリール、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣ３〜８−シクロアルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアルケニル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；
-  1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアルキニル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロシクリル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）である；
Ｒ３及びＲ４は、同じでも異なっていてもよく、同時に水素ではなく、
-  水素、
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリール−Ｃ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロアリールオキシ（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリールオキシ（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミン、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣ３〜８−シクロアルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアルケニル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；
-  1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアルキニル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）；或いは
-  1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロシクリル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）である。）。
【００１７】
第2の態様では、本発明は、本発明の第1の態様による化合物の製造方法を提供し、その方法は、以下本明細書で定義されるスキームからの少なくとも一ステップ又は連続した一連のステップを含む。
第3の態様では、本発明は、一般式Iを有する構造的に関係する一連の化合物を含む又はそれからなる、少なくとも2種類の化合物の群を提供する。
【００１８】
第4の態様では、本発明は、本発明の一態様による化合物の群の製造方法を提供し、その方法は、以下本明細書で定義されるスキームからの少なくとも一ステップ又は連続した一連のステップを含む。
さらなる一態様では、本発明は、本発明による化合物の群、或いは1種以上の化合物を含むアッセイを提供する。
さらなる一態様では、本発明は、治療効果を有する化合物を同定するための、本発明の一実施態様によるアッセイの使用を提供する。
【００１９】
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一実施態様による化合物、又は本発明の一実施態様によるアッセイで同定される化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、治療に使用するための、本発明の一実施態様による化合物を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、異常キナーゼ活性を特徴とする症状の治療又は予防のための医薬品の製造における、本発明の一実施態様による化合物の使用を提供する。
【００２０】
さらなる一態様では、本発明は、循環器疾患（冠攣縮性狭心症、高血圧性疾患、動脈硬化症）、脳卒中、癌、勃起不全、喘息、骨粗鬆症、AIDS、又は緑内障、加齢性黄斑変性症、涙腺疾患、若しくは糖尿病性網膜症を含めた眼症状、又は神経突起成長の抑制及びひいては神経細胞伸長及び接続を要する症状、新しい軸索成長を含めた神経再生及び軸索（再）配線の促進、外傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷等）若しくは神経変性（例えば、アルツハイマー性、パーキンソン性等）によって生じるCNS中のニューロンへの損傷の修復、脊髄損傷などの障害からの修回復及び治療、並びにその後のその作用の軽減、又は外傷後若しくは切断後など、例えば神経因性疼痛の治療における神経細胞損傷によって生じる疼痛から選択される症状の治療又は予防のための医薬品の製造において、本発明の一実施態様による化合物を使用することを提供する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一実施態様による治療有効量の化合物を投与することを含む、異常キナーゼ活性を特徴とする症状の治療方法を提供する。
【００２１】
さらなる一態様では、本発明は、循環器疾患（冠攣縮性狭心症、高血圧性疾患、動脈硬化症）、脳卒中、癌、勃起不全、喘息、骨粗鬆症、AIDS、又は緑内障、加齢性黄斑変性症、涙腺疾患、若しくは糖尿病性網膜症を含めた眼症状、又は神経突起成長の抑制及びひいては神経細胞伸長及び接続を要する症状、新しい軸索成長を含めた神経再生及び軸索（再）配線の促進、外傷（例えば、脳卒中、外傷性脳損傷等）若しくは神経変性（例えば、アルツハイマー性、パーキンソン性等）によって生じるCNS中のニューロンへの損傷の修復、脊髄損傷などの障害からの修回復及び治療、並びにその後のその作用の軽減、又は外傷後若しくは切断後など、例えば神経因性疼痛の治療における神経細胞損傷によって生じる疼痛から選択される症状の治療方法を提供し、その方法は、本発明の一実施態様による薬剤として有効な量の化合物を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
(発明の詳細な説明)
本発明による化合物の好ましい一実施態様では、Ｒ１は、水素である、或いは1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルアミン、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたＣ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）である。
より好ましくは、Ｒ１は水素である。
【００２３】
好ましい一実施態様では、Ｒ２は、1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１〜６−アミノアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール−Ｃ１〜６−アルキル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）である。
【００２４】
好ましい一代替実施態様では、Ｒ２は、1種以上のＣ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたヘテロシクリル（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）である。
より好ましくは、Ｒ２は、4-クロロベンジル、3-ヒドロキシベンジル又は4-クロロ、3-フルオロベンジルである。
【００２５】
好ましい一実施態様では、Ｒ３は、水素である、或いは1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール又はヘテロアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）である。
より好ましくは、X、Y=N、Z=Cであるとき、Ｒ３は水素である。
【００２６】
好ましい一実施態様では、Ｒ４は、水素である、或いは1種以上のメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ、アミノＣ１〜６−アルキル、アミノＣ１〜６−アルキルヒドロキシ、アミノＣ１〜６−アルキルアリール、アミノＣ３〜８−シクロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、Ｏ−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ、ＮＨＣＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、又はＳＲ４で、独立に場合によって置換されたアリール又はヘテロアリール（式中、Ｒ４及びＲ５は、同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、アリール、ヘテロ、又はヘテロアリールである。）である。
より好ましくは、X=C、Y=N、Z=Cであるとき、Ｒ４は水素である。
最も好ましくは、本発明の一実施態様による化合物は、以下の表Aの化合物の構造を有する。
【００２７】
本明細書に記載される骨格及び許容される置換体の式によって包含される化合物のいずれか1つと同一の構造式を有する周知の任意化合物は、本明細書によってそれ自体明らかに放棄されている。
好ましくは、本発明による化合物の一群の一実施態様は、本発明の第1の態様による化合物を含み、前記化合物の群は、本明細書の化合物によって表される許容置換体のすべて又は実質上すべてを有する。
【００２８】
定義
以下の定義は、明細書及び添付の特許請求の範囲全体に適用されるべきである。
別段の説明又は指定がない限り、「低級アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基（「Ｃ１〜６−アルキル」）を意味する。前記低級アルキルの具体例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、並びに直鎖及び分岐鎖のペンチル及びヘキシルが含まれる。「Ｃ１〜６−アルキル」の範囲部分については、Ｃ１〜５−アルキル、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ２〜６−アルキル、Ｃ２〜５−アルキル、Ｃ２〜４−アルキル、Ｃ２〜３−アルキル、Ｃ３〜６−アルキル、Ｃ４〜５−アルキルなど、そのすべてのサブグループが企図される。「ハロ−Ｃ１〜６−アルキル」とは、1種以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６−アルキル基を意味する。同様に、「アリール−Ｃ１〜６−アルキル」とは、1種以上のアリール基で置換されたＣ１〜６−アルキル基を意味する。
【００２９】
別段の説明又は指定がない限り、「Ｃ３〜８−シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子からなる環の寸法を有する環状アルキル基を意味する。前記シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。「Ｃ３〜８−シクロアルキル」の範囲部分については、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜５−シクロアルキル、Ｃ３〜４−シクロアルキル、Ｃ４〜８−シクロアルキル、Ｃ４〜７−シクロアルキル、Ｃ４〜６−シクロアルキル、Ｃ４〜５−シクロアルキル、Ｃ５〜７−シクロアルキル、Ｃ６〜７−シクロアルキルなど、そのすべてのサブグループが企図される。
【００３０】
別段の説明又は指定がない限り、「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。前記低級アルコキシの具体例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、並びに直鎖及び分岐鎖のペントキシ及びヘキソキシが含まれる。「Ｃ１〜６−アルコキシ」の範囲部分については、Ｃ１〜５−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ２〜６−アルコキシ、Ｃ２〜５−アルコキシ、Ｃ２〜４−アルコキシ、Ｃ２〜３−アルコキシ、Ｃ３〜６−アルコキシ、Ｃ４〜５−アルコキシなど、そのすべてのサブグループが企図される。
【００３１】
別段の説明又は指定がない限り、「アルケニル」という用語は、2〜6個の炭素原子の、1個又は複数の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味し、それらには限定されないが、エチレン、n-プロピル-1-エン、n-プロピル-2-エン、イソプロピレン等が含まれる。
別段の説明又は指定がない限り、「アルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子の、1個又は複数の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味し、それらには限定されないが、エチニル、2-メチルエチニル等が含まれる。
【００３２】
別段の説明又は指定がない限り、「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環を有する、又は1個又は複数の飽和又は不飽和環と縮合する3〜10員の炭化水素環系を指し、それらには限定されないが、フェニル、ペンタレニル、インデニル、インダニル、イソインドリニル、クロマニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、フェナントリル、及びピレニルが含まれる。アリール環は、場合によっては例えばＣ１〜６−アルキルで置換されてもよい。置換されたアリール基の具体例は、ベンジル及び2-メチルフェニルである。同様にアリールオキシは、1個の酸素原子に結合したアリール基を指す。
【００３３】
別段の説明又は指定がない限り、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、又はＳなどの少なくとも1個のヘテロ原子を含有する少なくとも1個の芳香環を有する、3〜10員の炭化水素環系を指す。ヘテロアリール基の具体例には、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、インドリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、及びベンゾトリアゾリル基が含まれる。ヘテロアリール環は、場合によっては例えばＣ１〜６−アルキルで置換されてもよい。
【００３４】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有する３〜10員環系を意味し、ヘテロアリールを含む。ヘテロシクリル系は、1個の環を含有することができ、或いは1個又は複数の飽和又は不飽和環と縮合することができる。ヘテロシクリルは、完全飽和、部分的飽和、又は部分的不飽和とすることができ、それらには限定されないが、ヘテロアリール及びヘテロカルボシクリルが含まれる。カルボシクリル基又はヘテロシクリル基の具体例には、それらには限定されないが、シクロヘキシル、フェニル、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、シンノリン、ダイオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、インドリン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、イソオキサゾール、イソチアゾール、モルフォリン、ナフチリジン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルフォリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、及びトリチアンが含まれる。
【００３５】
別段の説明又は指定がない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味するものとする。
「医薬として許容し得る」とは、一般に安全、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましい医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的使用並びにヒトへの薬学的使用に有用であることを含む。
【００３６】
本明細書で使用される「治療」とは、指定された障害又は症状の予防、或いは一度確定した障害の改善又は排除を含む。
「有効量」とは、処置される対象に治療効果をもたらす化合物の量を指す。治療効果は、他覚的（即ち、ある試験又は指標によって測定できる）であっても自覚的（即ち、対象が効果の徴候を示す又は効果を感じる）であってもよい。
【００３７】
「プロドラッグ形態」という用語は、体内で生体内変化を受けて活性薬物を形成する、エステル又はアミドなど、薬理学的に許容し得る誘導体を意味する。Goodman及びGilmanらのThe Pharmacological basis of Therapeutics, 第8版, Mc-Graw-Hill, 国際版. 1992,「薬物の生体内変化」p.13-15を参照されたい。
以下の略語を使用した。
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【００３８】
臨床用途
式(I)の化合物をそれ自体で、又は必要に応じてその薬理学的に許容し得る塩（酸付加塩又は塩基付加塩）として使用することができる。薬理学的に許容し得る上記付加塩は、化合物が形成することができる治療活性のある非毒性の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むようにされているものである。塩基特性を有する化合物は、塩基形態を適切な酸で処理することによって、それらの医薬として許容し得る酸付加塩に変換することができる。例示的な酸には、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸などの無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸が含まれる。例示的な塩基付加塩の形態は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩並びに例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなどの医薬として許容し得るアミンとの塩、及び例えばアルギニン、リシンなどの医薬として許容し得るアミノ酸との塩である。本明細書で使用される付加塩という用語は、化合物及びその塩が形成することができる溶媒和物、例えば水和物、アルコラートなども含む。
【００３９】
臨床用途では、本発明の化合物を、投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。このような組成物は、一般に、本発明の少なくとも1種の化合物及び医薬として許容し得る少なくとも1種の担体を含む。本明細書で使用されるように、「医薬として許容し得る担体」という用語は、薬剤投与に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含むものとする。薬剤活性物質に対するこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である。従来の任意媒体又は薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、組成物としてのその使用が企図されている。補助的な活性化合物を組成物に組み込むこともできる。
【００４０】
製剤は通常、活性物質又は医薬として許容し得るその塩を、従来の薬剤用賦形剤と混合することによって調製される。賦形剤の具体例は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、コロイド状二酸化ケイ素等である。このような製剤は、他の薬理学的に活性な薬剤、並びに安定剤、湿潤剤、乳化剤、矯味剤、緩衝剤などの従来の添加剤を含有することもできる。
【００４１】
さらに製剤は、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの周知の方法によって調製することができる。製剤は、従来の方法によって、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、又は注射剤の剤形として調製することができる。液体製剤は、活性物質を、水又は他の適切な賦形剤に溶解又は懸濁させることによって調製することができる。錠剤及び顆粒は、従来のやり方でコーティングすることができる。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、その所定の投与経路に適合するように配合される。投与経路の具体例には、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸投与が含まれる。非経口、皮内、又は皮下適用に使用される溶剤又は懸濁剤は、以下の成分、すなわち注入用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶剤などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤；並びに塩化ナトリウム又はデキストロースなどの等張剤を含むことができる。pHは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調節することができる。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、又はマルチドーズバイアルに封入することができる。
【００４３】
注入使用に適した医薬組成物は、滅菌水溶液（水に溶ける）又は滅菌分散液と、注入用滅菌溶剤又は滅菌分散剤の即時調製のための滅菌粉末とを含む。静脈投与では、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Cremophor ELTM (BASF, ニュージャージー州Parsippany)、又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が含まれる。すべての場合において、組成物は滅菌されなければならず、容易な注射が可能になる程度まで流体にするべきである。組成物は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、バクテリア及び菌類などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用すること、分散剤の場合には必要とされる粒径を保持すること、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって実現することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば砂糖、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムなどの多価アルコールを含むのが好ましい。注入可能な組成物の吸収の持続は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に入れることによってもたらすことができる。
【００４４】
注入可能な無菌溶剤は、必要量の活性化合物（例えば、本発明の一実施態様による化合物）を、必要に応じて先に列挙した成分の1つ又はそれらの組合せと共に適切な溶媒中に組み込み、その後濾過滅菌することによって調製することができる。一般に分散剤は、活性化合物を、塩基性分散媒と先に列挙したものから必要とされる他の成分とを含有する滅菌賦形剤中に組み込むことによって調製される。注入可能な滅菌溶剤の調製用の滅菌粉末の場合の好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、それによって、活性成分と先に濾過滅菌した溶剤からの所望の任意の追加成分との粉末が産出される。
【００４５】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤又は食用担体を含む。それらをゼラチンカプセルに封入し又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与のためには、活性化合物を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、うがい薬として使用するための流体担体を用いて調製することができ、この場合、流体担体中の化合物は経口適用され、うがいされ吐き出されるか嚥下される。医薬として適合する結合剤及び/又は補助材料を、組成物の一部分として含めることもできる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分又は類似の性質の化合物のいずれか、すなわち微結晶性セルロース、トラガカントガム、又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又はラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Primogel）、又はトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はステロート（Sterotes）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；或いはペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ風味剤などの矯味剤を含有することができる。。
【００４６】
吸入による投与について、化合物は、適切な推進剤、例えば二酸化炭素などのガスを入れた圧力容器又はディスペンサーからのエアロゾルスプレー、或いは噴霧器の形で送達される。
全身投与は、経粘膜又は経皮手段によって行うこともできる。経粘膜又は経皮投与では、障壁に浸透させるのに適した浸透剤を製剤に使用することができる。このような浸透剤は、一般に当技術分野で周知であり、例えば経粘膜投与では、洗浄剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔用スプレー又は坐剤を使用して実現することができる。経皮投与では、活性化合物は、一般に当技術分野で周知の軟膏(ointment)、軟膏(salve)、ゲル、又はクリームに配合される。
直腸投与では、化合物はまた、坐剤（例えば、カカオ脂及び他のグリセリドなどの従来の坐剤の基材を用いて）又は停留浣腸の形態で調製することができる。
【００４７】
一実施態様では、活性化合物は担体と共に調製され、それによってインプラント及びマイクロカプセル化送達系を含めた制御放出製剤などの化合物を、身体からの急速な除去から保護する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生分解可能な生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかとなろう。材料は、Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc.から市販で入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体と共に感染細胞を標的とするリポソームを含む）を医薬として許容し得る担体として使用することもできる。これらは、当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【００４８】
特に、容易な投与及び用量の均一性のためには、経口又は非経口組成物を単位剤形として配合するのが有利である。本明細書で使用される単位剤形は、処置される対象に対して単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とする薬剤単体と関連する所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、活性化合物の独自の特徴及び実現される具体的な治療効果、並びに各個体治療用のこのような活性化合物の配合技術分野に特有の制限によって定められ、直接それに依存する。
【００４９】
このような化合物の毒性効果及び治療効果は、例えば、LD50（集団の50%致死量）及びED50（集団の50%治療有効量）を決定するための、細胞培養又は実験動物での標準的な薬剤手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比を治療係数とし、LD50/ED50比として表わすことができる。高い治療係数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用をしめす化合物が使用されることがあっても、非感染細胞への潜在的損傷を最小限に抑え、それによって副作用を低減するために、罹患組織の部位へのこのような化合物を標的とする送達系を設計するように注意が払われるべきである。
【００５０】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータを、ヒトへの使用用途のある範囲の用量を配合するのに使用することができる。このような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど又はまったく伴わずにED50を含む血中濃度の範囲内にある。用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わることができる。本発明の方法に使用される任意の化合物では、治療効果のある用量は、まず細胞培養アッセイから予測することができる。細胞培養で決定されるIC50（即ち、症候の最大阻害値の半分を実現する試験化合物濃度）を含む循環血漿濃度範囲を実現するために、ある用量を動物モデルに処方することができる。このような情報を使用して、ヒトに有用な用量をより正確に決定することができる。血漿濃度は、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。
医薬組成物は、投与指示と一緒に、容器、パック、又はディスペンサーに入れることができる。
【００５１】
実験方法
別段の指示がない限り、すべての試薬は商業用であり、受取ったままでさらなる精製なしに使用した。不活性雰囲気下で行われる反応用には、市販の無水溶媒を使用した。他のすべての場合には、別段の指定がない限り試薬用溶媒を使用した。
【００５２】
化合物の調製
式(I)の化合物の合成の一般法
アミン(0.3mmol)、酸(0.3mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.45mmol)のTHF溶液に、HBTU(0.33mmol)を添加し、反応混合物を終夜室温で攪拌した。次いでそれを後処理し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の中間体を得た。
【００５３】
所望の中間体のDMF(0.3mmol、0.5ml)溶液に、窒素下で、ボロン酸のDMF(0.36mmol、0.6ml)溶液及び１．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水）溶液(0.75mmol、0.5ml)を添加した。酢酸パラジウム(95mg)及びトリフェニルホスフィン(335mg)の1,4-ジオキサン(15ml)溶液2種を新しく調製し、超音波浴中に2分間置いた。次いで、パラジウム触媒(0.3ml)を窒素下で反応混合物に添加した。反応混合物を16時間攪拌しながら80℃で加熱した。反応混合物を濾過し、分取逆相HPLC、又はフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製した。
【００５４】
ここで本発明を、化合物及びそれらの生成方法の具体的な実施例を参照して詳細に説明する。
本明細書では、明瞭且つ簡潔な明細書を示し得るように実施態様を記載してきたが、実施態様は、本発明から逸脱することなく様々に組み合わせ、又は分離することができることを理解されたい。
【００５５】
本発明の一実施態様による化合物を、式Iの化合物の塩として、好ましくは、医薬として許容し得る塩として提供することができる。これらの化合物の医薬として許容し得る塩の具体例には、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸などの有機酸、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、及び硫酸塩等を与える塩酸及び硫酸などの無機酸に由来するものがそれぞれ含まれ、或いは有機塩基及び無機塩基などの塩基に由来するものが含まれる。本発明の化合物の塩を形成するのに適した無機塩基の具体例には、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸塩、及び炭酸水素塩が含まれる。塩は、適切な有機塩基から形成することもできる。このような、本発明の化合物を用いた医薬として許容し得る塩基付加塩の形成に適した塩基には、非毒性であり、塩を形成するのに十分強い有機塩基が含まれる。このような有機塩基は当技術分野で既に周知であり、アルギニン及びリシンなどのアミノ酸、モノ−、ジ−又はトリエタノールアミンなどのモノ−、ジ−又はトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、メチルアミン、ジメチルアミン、及びトリメチルアミンなどのモノ−、ジ−及びトリアルキルアミン、グアニジン；N-メチルグルコサミン；N-メチルピペラジン；モルフォリン；エチレンジアミン；N-ベンジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を含むことができる。
【００５６】
本発明の一実施態様による化合物の塩は、当技術分野で周知の方法を使用して従来のやり方で調製することができる。前記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第1又は第2による態様の遊離塩基性化合物を、必要とする酸を含有する水溶液又はアルコール水溶液、或いは他の適切な溶媒に溶かすことによって調製することができる。本発明の化合物が酸性官能基を含有する場合には、前記化合物の塩基性塩は、好ましくは、前記化合物を適切な塩基と反応させることによって調製することができる。酸性塩又は塩基性塩は、直接分離することができ、又は溶液を濃縮することによって、例えば蒸発によって得ることができる。本発明の化合物は、溶媒和形態又は水和形態で存在してもよい。
【００５７】
本発明はまた、エステル又はアミドなど、本発明の一実施態様による化合物のプロドラッグまで及ぶ。プロドラッグは、生理条件下又は加溶媒分解によって、本発明の一実施態様による化合物、或いは本発明の一実施態様による化合物の医薬として許容し得る塩に変換することができる化合物である。プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性であるが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。
【００５８】
本発明に従って使用する化合物は、1個又は複数の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ体及び場合によっては活性体で存在することができる。すべての可能なジアステレオマー体（純エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、及び2種以上のエナンチオマーの不等混合物）は、本発明の範囲内にある。このような混合物は、シス−、トランス−、E-、又はZ-二重結合異性体として存在することもできる。すべての異性体及びその混合物が企図される。
【実施例】
【００５９】
式Iの化合物
以下の表には、本発明の具体的な化合物が例示されており、Rhoキナーゼ阻害活性を示す実験的データは、1〜100μMで行ったアッセイに基づき、活性、より活性、及び非常に活性であることを示す+、++、及び+++として提示する。
【００６０】
【表１】
2008519814.tif 000004
【００６１】
一般式(I)の化合物の具体例を、表Bに記録する。化合物は、エレクトロスプレー源を備えた単一の四重極質量分析計によって特徴付けられた。
【００６２】
【表２】
2008519814.tif 000005
【００６３】
化合物の調製
式(I)の化合物を合成する一般法A
アミン(0.3mmol)、酸(0.3mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.45mmol)のTHF溶液に、HBTU(0.33mmol)を添加し、反応混合物を終夜室温で攪拌した。次いでそれを後処理し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の中間体を得た。
【００６４】
所望の中間体のDMF溶液(0.3mmol、0.5ml)に、窒素下で、ボロン酸のDMF溶液(0.36mmol、0.6ml)及び１．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水）溶液(0.75mmol、0.5ml)を添加した。酢酸パラジウム(95mg)及びトリフェニルホスフィン(335mg)それぞれの1,4-ジオキサン(15ml)溶液2種を新しく調製し、超音波浴中に2分間置いた。次いで、パラジウム触媒(0.3ml)を窒素下で反応混合物に添加した。反応混合物を16時間攪拌しながら80℃で加熱した。混合物を濾過し、分取逆相HPLC、又はフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製した。
【００６５】
一般法Aを使用する式(I)の実施例1の合成スキーム
（実施例1）
N-[3,4']ビピリジニル-5-イル-2-(4-クロロ-フェニル)-アセトアミド
【化２】
2008519814.tif 000006
【００６６】
一般法Bを使用する式(I)の実施例の合成スキームB
【化３】
2008519814.tif 000007
アルデヒド（Ｒ２）の還元的アミノ化が、所望の中間体に生じる。次いでこれらは、ボロン酸（Ｒ３）と鈴木反応を起こして、一般式(I)の最終化合物が得られる。
【００６７】
一般法B
乾燥DCM中アミン（1当量）及びアルデヒド（1当量）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.5当量）を添加し、終夜室温で攪拌した。次いでＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応をクエンチし、DCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製して、所望の中間体を得た。
【００６８】
中間体（1当量）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ(3:1)溶液に、窒素雰囲気下でボロン酸（2当量）及びＮａＨＣＯ３（2当量）を添加した。次いで、Pd(dppf)Ｃｌ２（0.1当量）を反応混合物に添加し、終夜攪拌しながら９０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。
【００６９】
（実施例2）
(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-アミン
中間体の合成：(3-ブロモ-フェニル)-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-アミン
【化４】
2008519814.tif 000008
乾燥DCM(75ml)中3-ブロモアニリン(1.58g、12.4mmol)及び4-クロロ-3-フルオロ-ベンズアルデヒド(1.93g、12.4mmol)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.89g、18.6mmol)を添加し、終夜室温で攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応をクエンチし、DCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製し、石油エーテル：酢酸エチル(1:1)で溶出して、(3-ブロモ-フェニル)-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-アミン(1.17g)を得た。1H (400MHz, CDCl3) 4.18 (1H, bs, NH), 4.30 (2H, d, J=5.6Hz), 6.49-6.50 (1H, m, Ar), 6.72-6.73 (1H, m, Ar), 6.85-6.98 (1H, m, Ar), 7.00-7.20 (3H, m, Ar), 7.30-7.50 (1H, m, Ar); m/z (ES): 312 (M-1).
【００７０】
(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-アミンの合成
【化５】
2008519814.tif 000009
(3-ブロモ-フェニル)-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-アミン(96.8mg、0.3mmol)のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ(3:1)(4ml)溶液に、窒素雰囲気下、ボロン酸(76mg、0.6mmol)及びＮａＨＣＯ３(50mg、0.6mmol)を添加した。次いで、Pd(dppf)Ｃｌ２(24mg、0.03mmol)を反応混合物に添加し、終夜攪拌しながら90℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、次いで、石油エーテル：酢酸エチル(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。1H (400MHz, CDCl3) 4.30 (1H, bs, NH), 4.39-4.42 (2H, m), 6.60-6.70 (1H, m, Ar), 6.81-6.82 (1H, m, Ar), 6.98-7.00 (1H, m, Ar), 7.13-7.20 (2H, m, Ar), 7.35-7.52 (4H, m, Ar), 8.63 (2H, d J=5Hz, Ar); m/z (ES) 279 (M+1).
【００７１】
（実施例3）
(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-(3'-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-アミン
中間体の合成：(5-ブロモ-ピリジン-３-イル)-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-アミン
【化６】
2008519814.tif 000010
乾燥DCM(25ml)中5-ブロモ-ピリジン-3-イルアミン(2.2g、17.34mmol)及び4-クロロ-3-フルオロ-ベンズアルデヒド(2.75g、17.34mmol)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.51g、26.01mmol)を添加し、終夜室温で攪拌した。次いでＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応をクエンチし、DCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、石油エーテル：酢酸エチル(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製して、(5-ブロモ-ピリジン-3-イル）-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-アミン(2.16g)を得た。1H (400MHz, CDCl3) 4.11-4.15 (1H, bs, NH), 4.31-4.33 (2H, m), 6.97-6.98 (1H, m, Ar), 7.06-7.15 (2H, m, Ar), 7.37-7.41 (1H, m, Ar), 7.95-7.96 (1H, m, Ar), 8.04 (1H, s, Ar); m/z 316 (M+1).
【００７２】
(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-(3'-フルオロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-アミンの合成
【化７】
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(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-(4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-アミン(100mg、0.32mmol)のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ(3:1)(8ml)溶液に、窒素雰囲気下、ボロン酸(83mg、0.47mmol)及びＮａＨＣＯ３(53mg、0.64mmol)を添加した。次いでPd(dppf)Ｃｌ２(26mg、0.03mmol)を反応混合物に添加し、終夜攪拌しながら90℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、DCM:MeOH(95:5)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製して、所望の生成物(31mg)を得た。1H (400MHz, CDCl3) 4.35-4.42 (1H, bs, NH), 4.40-4.42 (2H, m), 7.05-7.20 (2H, m, Ar), 7.34-7.41 (2H, m, Ar), 8.11-8.12 (2H, m, Ar), 8.21 (1H, s, Ar), 8.47-8.49 (1H, m, Ar), 8.55 (1H, s, Ar); m/z: 332 (M+1).
【００７３】
医薬組成物の調製
（実施例1）
【表３】
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【００７４】
活性成分1を成分2、3、4、及び5と約10分間混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を約5分間混合し、フィルムコーティング付き又はそれなしの錠剤型に圧縮する。
以上の説明は、実際、例示的且つ説明的であり、本発明及びその好ましい実施態様を例示するものであることが、当業者には理解されよう。通常の実験によって、当業者には、本発明の精神から逸脱せずに行うことができる明らかな改変及び変更が理解されよう。したがって本発明は、先の説明によってではなく、先の特許請求の範囲及びその等価物によって定義されるものである。
【国際調査報告】
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