(57)【要約】  本発明は、抗菌剤として用いられる、式（Ｉ）：2008519789.tif 000079で示される化合物、これを含有する組成物、その製造方法および治療におけるその使用に関する。
2008519789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008519789.tif 000069
［式中：
Ａは、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であるか、あるいはＡおよびＲ４は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化２】
2008519789.tif 000070
を有する環状基を形成し；
Ｒ１は、下記式：
【化３】
2008519789.tif 000071
（式中、Ｒ１３は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、
【化４】
2008519789.tif 000072
である）
を有する基であるか；
あるいは、
Ａは、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、下記式：
【化５】
2008519789.tif 000073
（式中、Ｒ１３は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４である）
を有する基であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、あるいは９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９もしくは１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１６により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであるか、あるいは、Ｒ４およびＡは、その間にある原子と一緒になって、式（ＩＡ）で示される環状基を形成し；
Ｒ５は、ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化６】
2008519789.tif 000074
（式中、Ｖは、二価ラジカル−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−または−ＣＨ（ＳＲ１７）−である：ただし、Ｒ１が式（ＩＣ）で示される基である場合、Ｖは−Ｏ−である）
を有する環状基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆヘテロサイクリル、＝ＣＲ１８Ｒ１９または＝Ｃ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８を形成し、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基は、Ｒ２０から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は−ＯＲ２１であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、あるいはヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１４は、下記式：
【化７】
2008519789.tif 000075
を有するヘテロサイクリック基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、あるいは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｇＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｈアリールまたは−（ＣＨ２）ｈヘテロアリールであり、ここに、該アルコキシ基は、−ＮＲ１８Ｒ１９、ハロゲンおよび−ＯＲ１８から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される５個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニルまたは５または６員のヘテロサイクリック基であり、ここに、該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロサイクリック基は、置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、−ＯＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ３３、−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２５およびＲ２６は、結合して、二価ラジカル−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−（ＣＨ２）２Ｏ−を形成し；
Ｒ２７は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｊアリールまたは−（ＣＨ２）ｊヘテロアリールであり；
Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋアリールまたは−（ＣＨ２）ｋヘテロサイクリルであり；
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリールまたは−ＣＨ２）ｎヘテロサイクリルであり；
Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３５は、水素、
ハロゲン、シアノ、（フェニルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、−ＮＲ３６Ｒ３７およびニトロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニルから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｐヘテロサイクリル、
−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｐアリール、
Ｃ３−６アルケニル、または
Ｃ３−６アルキニルであり；
Ｒ３６およびＲ３７は、各々独立して、水素、またはフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の酸素、硫黄およびＮ−Ｒ３８から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ３８は、水素またはメチルであり；
Ｒ３９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｕ１は、二価ラジカル−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ（ＣＨ２）ｓＺ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ（ＣＨ２）ｓ−であり；
Ｕ２は、Ｕ１または二価ラジカル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−または−ＣＨ２−であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ３９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ３９］−であり；
ｄは、２〜５の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｇ、ｉおよびｔは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｑ、ｒおよびｓは、各々独立して、２〜５の整数である：
ただし、Ｒ２３およびＲ２４が各々水素である場合、Ｒ２５およびＲ２６は、二価ラジカル−ＣＨ２Ｏ−を形成するための結合をせず、
Ｒ２３およびＲ２４が各々水素であり、Ｕ１が、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ（ＣＨ２）ｓＺ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ（ＣＨ２）ｓである場合、Ｒ２５およびＲ２６は、二価ラジカル−ＯＣＨ２−を形成するための結合をしない］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化８】
2008519789.tif 000076
である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−である、上記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ｑが３である、上記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１４が、下記式：
【化９】
2008519789.tif 000077
のいずれか１つを有するヘテロサイクリック基である、上記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
実施例１〜２１のいずれか１項記載の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
４’’−Ｏ−｛［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−エリスロマイシン（９Ｅ）−メトキシン、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−エリスロマイシン（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−エリスロマイシン（９Ｅ）−メトキシメチル−オキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−エリスロマイシン（９Ｅ）−メトキシメチル−オキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシムトリフルオロ酢酸塩、
Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］メチルアミノ｝プロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］メチルアミノ｝エチル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ｛３−［２−｛［６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−［３−｛３−（７−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４，−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピルアミノ｝プロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［３−｛３−（７−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４，−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピルアミノ｝プロピオニル］エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ｛３−［２−｛［７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ｛３−［２−｛［７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ
［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（２−ジエチルアミノエチル）オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−シアノメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（ジエチルアミノエチル）オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）−プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（シアノメチル）オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（２−ジエチルアミノエチル）オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｓ）−９−Ｏ−１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシムトリフルオロ酢酸塩、および
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシムトリフルオロ酢酸塩、
から選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、Ｒ２がヒドロキシル保護基であってもよい式（ＸＩＩ）：
【化１０】
2008519789.tif 000078
で示される化合物を、式ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１４ｚは、請求項１に記載のＲ１４と同意義であるか、またはＲ１４に変換可能な基であり、Ｕ１ｚは請求項１の記載と同意義であるか、またはＵ１ｚに変換可能な基であり、Ｗは−Ｎ（Ｒ３９）−または−Ｓ−である）で示される化合物を反応させて、ｄが２であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物を得ること、
ついで、要すれば、得られた化合物を下記工程：
ｉ）保護基Ｒ２を除去すること；
ｉｉ）Ｕ１ｚＲ１４ｚをＵ１Ｒ１４に変換すること；
ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）で示される化合物をその医薬上許容される誘導体に変換すること；
の１つまたはそれ以上に付すことを含む方法。
【請求項１０】
治療において用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための医薬の製造における、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１３】
ヒトまたは非ヒト動物の細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物活性、特に抗菌活性を有する新規半合成マクロライドに関する。より特別には、本発明は、３位で置換された１４および１５員のマクロライド、その製造方法、それを含有する組成物および医薬におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗菌物質は、細菌感染症の治療または予防に有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性細菌株の出現により、新たなマクロライド化合物を開発することが必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明により、本願発明者らは、抗微生物活性を有する、新規な３位で置換された１４および１５員のマクロライドを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
かくして、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008519789.tif 000003
［式中：
Ａは、二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−または−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であるか、あるいはＡおよびＲ４は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化２】
2008519789.tif 000004
を有する環状基を形成し；
Ｒ１は、下記式：
【化３】
2008519789.tif 000005
（式中、Ｒ１３は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、
【化４】
2008519789.tif 000006
である）
を有する基であるか；
あるいは、
Ａは、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、下記式：
【化５】
2008519789.tif 000007
（式中、Ｒ１３は−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４である）
を有する基であり；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、あるいは９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９もしくは１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、またはＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１６により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであるか、あるいは、Ｒ４およびＡは、その間にある原子と一緒になって、式（ＩＡ）で示される環状基を形成し；
Ｒ５は、ヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記式：
【化６】
2008519789.tif 000008
（式中、Ｖは、二価ラジカル−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−または−ＣＨ（ＳＲ１７）−である：ただし、Ｒ１が式（ＩＣ）で示される基である場合、Ｖは−Ｏ−である）
を有する環状基を形成し；
Ｒ６は、水素またはフッ素であり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１８Ｒ１９）ｆヘテロサイクリル、＝ＣＲ１８Ｒ１９または＝Ｃ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８を形成し、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリル基は、Ｒ２０から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は−ＯＲ２１であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、あるいはヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｒ１４は、下記式：
【化７】
2008519789.tif 000009
を有するヘテロサイクリック基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、あるいは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ２８Ｒ２９、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｇＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｈアリールまたは−（ＣＨ２）ｈヘテロアリールであり、ここに、該アルコキシ基は、−ＮＲ１８Ｒ１９、ハロゲンおよび−ＯＲ１８から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される５個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニルまたは５または６員のヘテロサイクリック基であり、ここに、該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびヘテロサイクリック基は、置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基、置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、−ＯＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ３３、−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく；
Ｒ２２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素またはメチルであり；
Ｒ２５およびＲ２６は、結合して、二価ラジカル−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−（ＣＨ２）２Ｏ−を形成し；
Ｒ２７は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｊアリールまたは−（ＣＨ２）ｊヘテロアリールであり；
Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋアリールまたは−（ＣＨ２）ｋヘテロサイクリルであり；
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり；
Ｒ３１およびＲ３２は、各々独立して、水素、−ＯＲ１８、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリールまたは−ＣＨ２）ｎヘテロサイクリルであり；
Ｒ３３およびＲ３４は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３５は、水素、
ハロゲン、シアノ、（フェニルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい）Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、−ＮＲ３６Ｒ３７およびニトロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニルから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル、
−（ＣＨ２）ｐヘテロサイクリル、
−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｐアリール、
Ｃ３−６アルケニル、または
Ｃ３−６アルキニルであり；
Ｒ３６およびＲ３７は、各々独立して、水素、またはフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の酸素、硫黄およびＮ−Ｒ３８から選択される１個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ３８は、水素またはメチルであり；
Ｒ３９は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたはベンジル、アセチルまたはベンゾイルであり；
Ｕ１は、二価ラジカル−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ（ＣＨ２）ｓＺ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ（ＣＨ２）ｓ−であり；
Ｕ２は、Ｕ１または二価ラジカル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−または−ＣＨ２−であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、二価ラジカル−Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔ−、−Ｎ（Ｒ３９）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）−または−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ３９］−であり；
ｄは、２〜５の整数であり；
ｅは、２〜４の整数であり；
ｆ、ｈ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐは、各々独立して、０〜４の整数であり；
ｇ、ｉおよびｔは、各々独立して、０〜２の整数であり；
ｑ、ｒおよびｓは、各々独立して、２〜５の整数である：
ただし、Ｒ２３およびＲ２４が各々水素である場合、Ｒ２５およびＲ２６は、二価ラジカル−ＣＨ２Ｏ−を形成するための結合をせず、
Ｒ２３およびＲ２４が各々水素であり、Ｕ１が、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ（ＣＨ２）ｓＺ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ（ＣＨ２）ｓである場合、Ｒ２５およびＲ２６は、二価ラジカル−ＯＣＨ２−を形成するための結合をしない］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
「医薬上許容される」なる用語は、本明細書で用いられる場合、医薬的な使用に適した化合物を意味する。医薬において用いるに適した本発明の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連する溶媒が医薬上許容される化合物である。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは関連する溶媒を有する、塩および溶媒和物も、例えば、本発明の他の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製において中間体として使用され、本発明の範囲である。
【０００６】
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味し、これは受容者に投与した場合、（直接または間接的に）本発明の化合物または活性代謝物またはその残基を提供することができる。かかる誘導体は、過度の実験を行うことなく、当業者に明らかなものである。さらに、これに関しては、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: PrinciplesおよびPractice（出典明示により本明細書に組み入れる）を参照。医薬上許容される誘導体の例としては、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸およびリン酸エステルが挙げられる。さらなる医薬上許容される誘導体の例としては、塩、溶媒和物およびエステルが挙げられる。医薬上許容される誘導体のさらなる例としては、塩およびエステル、例えば塩が挙げられる。
【０００７】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩の形態で投与してもよい。適当な塩に関しては、Bergeetal., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照のこと。
【０００８】
典型的には、医薬上許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜用いて調製することができる。塩は溶液から沈殿させ、濾過により回収してもよく、あるいは、溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。例えば、酸、例えばラクトビオン酸の水溶液は、溶媒、例えばアセトニトリル、アセトンまたはＴＨＦ中の式（Ｉ）で示される化合物の溶液に加え、得られた混合物を蒸発させて、乾燥し、水に再び溶解し、凍結乾燥して、固体として酸付加塩を得ることができる。別法として、式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒、例えば、アルコール、例えばイソプロパノール中に溶解し、酸を同様の溶媒または他の適当な溶媒に溶解させてもよい。ついで、得られた酸付加塩を直接、または低極性溶媒、例えばジイソプロピルエーテルまたはヘキサンを添加することにより沈殿させ、濾過により単離してもよい。
【０００９】
式（Ｉ）で示される化合物で示される化合物が、１種またはそれ以上の塩基性基を含有する場合、二塩（２：１  酸：式（Ｉ）で示される化合物）または三塩（３：１  酸：式（Ｉ）で示される化合物）も形成することができ、これは本発明の塩であることは、当業者には明らかだろう。
【００１０】
適当な付加塩は、非毒性塩を形成する無機または有機酸から形成され、例えばラクトビオン酸塩（（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩および（Ｒ，Ｓ）−マンデル酸塩を含む）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩（４−エトキシ−４−オキソ−ブタン酸塩）、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸、サッカラート、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩が挙げられる。一の具体例において、適当な塩は、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩およびビス−（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩例えば、ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩および（Ｌ）−（＋）−酒石酸塩、例えばラクトビオン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。
【００１１】
医薬上許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩および、例えば第一級、第二級および第三級アミン、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの塩を含む、有機塩基との塩を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、塩基性および酸性中心を有していてもよく、したがって、双性イオンの形態であってもよい。
【００１３】
有機化学の当業者には、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、あるいは沈殿もしくは結晶化における溶媒と複合体を形成しうることは明らかだろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成し、また、本発明は、かかるすべての溶媒和物を含む。
【００１４】
「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、体内で変化する、例えば血中で加水分解して、医薬的作用を有するその活性形態に変化する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, 「Prodrugs as Novel Delivery Systems」, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., 「Bioreversible Carriers in Drug Design」, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;およびD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbra, 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（各々出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００１５】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合に、式（Ｉ）で示される化合物をインビボで放出するいずれもの共有結合担体である。プロドラッグは、一般的には、官能基を修飾することにより調製することができ、かかる修飾は、慣用的な操作により、またはインビボにて開裂し、親化合物を与える。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合し、患者の体内に投与された場合に開裂して、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する本発明の化合物を含む。
【００１６】
プロドラッグの代表的な例としては、（限定するものではないが）式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）である場合、エステル、例えばメチルエステル、エチルエステル等を用いることもできる。エステルは、それ自体で活性であるか、および／またはヒトのインビボ条件下で加水分解されることができる。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基は、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩を放出するものである。
【００１７】
以後、本発明の化合物と言及する場合、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００１８】
立体異性体に関して、式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有する。一般式（Ｉ）において、立体のくさび形結合は、結合が紙面の上部にあることを示す。破線の結合は、結合が紙面の下にあることを示す。波線の結合
【化８】
2008519789.tif 000010
は、結合が紙面の上または下のいずれであってもよいことを示す。かくして、Ｒ１が式（ＩＣ）で示される基である場合、本発明は、４’’炭素でのエピマーおよびそれらの混合物の両方を含む。
【００１９】
分子上の置換基は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよいことは明らかだろう。かくして、構造式（Ｉ）で示される化合物は、個々のエタンチオマーまたはジアステレオマーを生じうる。すべてのかかる異性体形態は、その混合物も含め、本発明の範囲内に含まれる。
【００２０】
本発明の化合物がアルケニル基を含有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）およびｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体もまた生じうる。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、および、適当な場合、個々の互変異性体形態も、それらの混合物も含め、含む。
【００２１】
ジアステレオマーまたはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の分離は、慣用的な技法、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより行うことができる。薬剤の立体異性体の混合物も、適宜、対応する光学的に純粋な中間体から調製するか、あるいは対応する混合物の適当なキラル支持体を用いるＨＰＬＣにより分割することにより、あるいは、対応する混合物を適当な光学活性酸または塩基と反応させることにより形成するジアステレオマー塩の分別結晶により調製することができる。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態であっても、アモルファス形態であってもよい。さらに、構造式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態のいくつかは、多形体で存在することができ、本発明に含まれる。
【００２３】
Ｒ２がヒドロキシル保護基である化合物は、一般的に、式（Ｉ）で示される別の化合物の調製用の中間体である。
【００２４】
ＯＲ２基が保護ヒドロキシル基である場合、これは、慣用的には、エーテルまたはアシルオキシ基である。特定の適当なエーテル基の例としては、Ｒ２がトリアルキルシリル（すなわち、トリメチルシリル）である化合物を含む。ＯＲ２基がアシルオキシ基である場合、適当なＲ２基の例としては、アセチルまたはベンゾイルが挙げられる。
【００２５】
Ｒ１３が、
【化９】
2008519789.tif 000011
である場合、−Ｕ２Ｒ１４基は、典型的には、ピペリジン環の３または４位に結合している。
【００２６】
「アルキル」なる用語は、基または基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、少なくとも１個、多くて１０個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。「アルキル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｃ１−４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルが好ましい。
【００２７】
「Ｃ３−７シクロアルキル」基は、本明細書で用いられる場合、３〜７個の炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００２８】
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特定の個数の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。「アルコキシ」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。Ｃ１−４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたは２−メチルプロプ−２−オキシが好ましい。
【００２９】
「アルケニル」なる用語は、基または基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも２個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。同様に、「Ｃ３−６アルケニル」は、少なくとも３個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。「アルケニル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１，１−ジメチルブト−２−エニルが挙げられる。−Ｏ−Ｃ２−６アルケニルの形態の基において、二重結合は、好ましくは、酸素に隣接しないことは明らかだろう。
【００３０】
「アルキニル」なる用語は、一の基または他の基の一部として本明細書で用いられる場合、特定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ３−６アルキニル」は、少なくとも３個、多くて６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルキニルを意味する。「アルキニル」なる用語の例としては、本明細書で用いられる場合、限定するものではないが、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルおよび３−メチル−１−ブチニルが挙げられる。
【００３１】
「アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、芳香族炭素環基、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチル、例えばフェニルを意味する。
【００３２】
「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有し、単環および二環系を含む、５〜１０員の芳香族ヘテロサイクルを意味する。ヘテロアリール環の例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾールピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００３３】
「５または６員のヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、一の基または他の基の一部として、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式５または６員の芳香族ヘテロサイクルを意味する。例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００３４】
「９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、一の基または他の基の一部として、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールを意味する。例としては、限定するものではないが、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾールピリジルおよびベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロサイクリル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、モノサイクリックまたはビサイクリック３〜１０員の飽和または非芳香族、不飽和炭化水素環を意味する。好ましくは、ヘテロサイクリル環は、５または６の環原子を有する。ヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
【００３６】
「５または６員のヘテロサイクリック基」なる用語は、一の基または基の一部として本明細書で用いられる場合、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式５または６員の飽和炭化水素環を意味する。かかるヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、例えばフッ素または塩素を意味する。
【００３７】
「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよいフェニルまたはベンジル」、「置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール」、「置換されていてもよい９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリール」または「置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基」なる用語は、本明細書で用いられる場合、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノ、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の基により置換されている基を意味する。
【００３８】
当業者には明らかなように、式（Ｉ）で示される化合物は、抗菌活性を有し、４’’位にヒドロキシ基またはアミノ基を有するクラジノースを含有する、エリスロマイシンＡから誘導される、公知の１４および１５員のマクロライドの誘導体である。本発明にしたがって誘導されうる１４および１５員のマクロライドは、例えば、以下のもの：
アジスロマイシン、
１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン、
アジスロマイシン１１，１２−カルボネート、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシム、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−アルキル−オキシム、
エリスロマイシン９−オキシム、
エリスロマイシン９−Ｏ−アルキル−オキシム、
エリスロマイシン１１，１２−カルボネート、
エリスロマイシン９−オキシム１１，１２−カルボネート、
６−Ｏ−メチル−１１−デオキシ−１１−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバメート、
（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシン、および
（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシン９，１１−エチリデンアセタール
を含み、上記マクロライドは、４’’ヒドロキシル基がアミノ基により置換され、４’’位に（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体化学を有するマクロライドを与える。
【００３９】
式（Ｉ）で示される化合物において、式（ＩＥ）で示されるヘテロサイクリック基（Ｒ１４）は、リンカー基を介して、１４または１５員のマクロライドの４’’位に結合している。本発明に用いるのに適したリンカー基は、例えば、以下の：
−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）３−
が挙げられる。
【００４０】
Ａの代表的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−および−Ｃ（＝ＮＲ１０）−、例えば、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（＝ＮＲ１０）−が挙げられる。
【００４１】
Ｒ１の代表的な例としては、
【化１０】
2008519789.tif 000012
が挙げられる。
Ｒ２の代表的な例としては、水素が挙げられる。
【００４２】
Ｒ３の代表的な例としては、水素およびＣ１−４アルキル、例えば水素およびメチル、例えば、水素が挙げられる。
【００４３】
一の具体例において、Ｒ４およびＲ５はヒドロキシであるか、またはＲ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化１１】
2008519789.tif 000013
［式中、Ｖは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−または−ＣＨ（ＳＲ１７）−、例えば−Ｏ−から選択される二価ラジカルである］
を有する、環状基を形成する。さらなる具体例において、Ｒ４およびＲ５はヒドロキシである。
【００４４】
Ｒ６の代表的な例としては、水素が挙げられる。
Ｒ７の代表的な例としては、Ｃ１−４アルキル、例えばメチルが挙げられる。
【００４５】
一の具体例において、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。さらなる具体例において、Ｒ１１およびＲ１２の１個は水素であり、他方はメチルである。
【００４６】
Ｒ１３の代表的な例としては、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４が挙げられる。
【００４７】
Ｒ１４の代表的な例としては、下記式：
【化１２】
2008519789.tif 000014
のいずれか１つを有するヘテロサイクリック基が挙げられる。
【００４８】
例えば、Ｒ１４は、下記式：
【化１３】
2008519789.tif 000015
の１つを有するヘテロサイクリック基であってもよい。
【００４９】
一の具体例において、Ｒ１５は水素である。
一の具体例において、Ｒ１７は水素である。
【００５０】
Ｒ２１の代表的な例としては、水素および−ＯＲ３３により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、例えば、水素および−ＯＲ３３により置換されていてもよいメチルが挙げられる。
一の具体例において、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３５または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２である。
Ｒ２２の代表的な例としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５が挙げられる。
【００５１】
一の具体例において、Ｒ２３およびＲ２４の１つが水素であり、他方がメチルであるか、あるいはＲ２３およびＲ２４が、各々メチルである場合、Ｒ２５およびＲ２６は、結合して、二価ラジカル−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−（ＣＨ２）２Ｏ−を形成し；Ｒ２３およびＲ２４が、各々水素であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−である場合、Ｒ２５およびＲ２６は、結合して、二価ラジカル−ＯＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−（ＣＨ２）２Ｏ−を形成し；あるいは、Ｒ２３およびＲ２４が、各々水素であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒ−、−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ（ＣＨ２）ｓＺ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｒＹ（ＣＨ２）ｓ−である場合、Ｒ２５およびＲ２６は、結合して、二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−（ＣＨ２）２Ｏを形成する。
【００５２】
一の具体例において、Ｒ２３およびＲ２４の１つは水素であり、他方はメチルであるか、あるいはＲ２３およびＲ２４は、各々メチルである。
一の具体例において、Ｒ２５およびＲ２６は、結合して、二価ラジカル−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−または−（ＣＨ２）２Ｏ−、例えば−ＣＨ２Ｏ−を形成する。
さらなる具体例にいて、Ｒ２５およびＲ２６は、結合して、二価ラジカル−Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−または−（ＣＨ２）２Ｏ−を形成する。
【００５３】
Ｒ３３の代表的な例としては、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルが挙げられる。ｉｓ．
Ｒ３５の代表的な例としては、水素が挙げられる。ｉｓ．
Ｒ３９の代表的な例としては、水素またはメチル、例えば水素が挙げられる。ｉｓ．
【００５４】
一の具体例において、Ｕ１は−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−である。
Ｕ１の代表的な例としては、−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−が挙げられる。
Ｖの代表的な例としては、−Ｏ−が挙げられる。
Ｗの代表的な例としては、−Ｎ（Ｒ３５）−が挙げられる。
ｄの代表的な例としては、２である。
ｑの代表的な例としては、３である。
【００５５】
本発明は、上記した具体例および代表例のすべての組合せを範囲に含むことは理解されるだろう。また、本発明は、特定の基またはパラメータ、例えばＲ７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎおよびｔが、一またはそれ以上存在しうる式（Ｉ）で示される化合物を包含することも理解できるだろう。かかる化合物において、各々の基またはパラメータは、記載のものから独立して選択されることは明らかだろう。
【００５６】
本発明の化合物は、以下の化合物：
４’’−Ｏ−｛［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−アジスロマイシン−１１，１２−ｃａｒｂｏｎａｔｅ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−エリスロマイシン（９Ｅ）−メトキシン、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−エリスロマイシン（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−エリスロマイシン（９Ｅ）−メトキシメチル−オキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−エリスロマイシン（９Ｅ）−メトキシメチル−オキシム、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−アジスロマイシン、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシムトリフルオロ酢酸塩、
Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］メチルアミノ｝プロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］メチルアミノ｝エチル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ｛３−［２−｛［６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−［３−｛３−（７−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４，−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピルアミノ｝プロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−［３−｛３−（７−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４，−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピルアミノ｝プロピオニル］エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ｛３−［２−｛［７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ｛３−［２−｛［７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ
［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（２−ジエチルアミノエチル）オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−シアノメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（ジエチルアミノエチル）オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）−プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（シアノメチル）オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（２−ジエチルアミノエチル）オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム、
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｓ）−９−Ｏ−１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ、
４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシムトリフルオロ酢酸塩、および
４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシムトリフルオロ酢酸塩、
およびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００５７】
本発明の特別な化合物は：
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ；
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−エリスロマイシン（９Ｅ）−メトキシン；
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−エリスロマイシン（９Ｅ）−オキシム；
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニル］−エリスロマイシン（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム；
４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝プロピオニルｌ］−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン；
およびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００５８】
１種またはそれ以上の本発明の化合物は、臨床的病原微生物に対する、広範なスペクトルの抗微生物活性、特に抗菌活性を示す。標準的なマイクロタイターブロス連続希釈試料を用いて、１種またはそれ以上の本発明の化合物が、様々な病原性微生物対して有用なレベルの活性を示すことが見出された。例えば、本発明の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptopococcus pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）の株に対して活性でありうる。また、本発明の化合物は、耐性株、例えばエリスロマイシン耐性株に対して活性でありうる。かくして、例えば、本発明の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネスおよびスタフィロコッカス・アウレウスのエリスロマイシン耐性株に対して活性でありうる。
【００５９】
したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび動物における、病原性微生物、特に細菌により引き起こされる種々の疾患の治療に用いることができる。治療に言及する場合、急性の治療および予防ならびに確立した兆候の緩和を含むことは明らかだろう。
【００６０】
しかしながら、本発明の化合物は、同じ細菌の異なる株に対して異なるレベルの活性を有しうることは当業者には明らかだろう。
【００６１】
かくして、本発明の他の態様により、治療において用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００６２】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは動物における全身性または局所性細菌感染症の治療または予防に用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００６３】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは動物の全身性または局所性細菌感染症の治療または予防において用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００６４】
本発明のさらに別の態様において、ヒトまたは非ヒト動物の細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
治療において用いる場合、本発明の化合物は、化合物そのままとして投与することができるが、活性成分は医薬処方として存在することが好ましく、例えば、薬剤は、意図する投与経路および標準的な薬務に関連して選択される適当な医薬賦形剤、例えば希釈剤または担体との混合物である。
【００６６】
したがって、一の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、例えば希釈剤および／または担体と一緒に含む、医薬組成物または処方を提供する。賦形剤、例えば希釈剤および／または担体は、処方の他の成分と適合し、その受容者に悪影響を及ぼさないという意味で、「許容され」なければならない。
【００６７】
他の態様において、本発明は、治療、特に抗菌化合物により緩和されやすい症状を患っているヒトおよび動物対象の治療において用いるための、活性成分として、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、例えば希釈剤および／または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
他の態様において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤、例えば希釈剤および／または担体（それらの組合せを含む）を含む、医薬組成物を提供する。
【００６９】
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、例えば希釈剤および／または担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７０】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医用医薬において用いるためのいずれもの慣用的な方法により投与するために処方することができ、したがって、本発明は、ヒトまたは獣医用医薬での使用に適した本発明の化合物を含む医薬組成物をその範囲内に含む。かかる、組成物は、１種またはそれ以上の賦形剤、例えば希釈剤および／または担体を用いて、慣用的な手法で用いるために提供されうる。治療的使用に許容される賦形剤、例えば希釈剤および担体は、医薬の分野でよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Scienes, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。医薬賦形剤、例えば希釈剤および／または担体の選択は、意図する投与経路および標準的な薬務に関係して選択することができる。医薬組成物は、賦形剤として、またはそれに加えて、必要に応じて、いずれもの適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤および／または可溶化剤を含みうる。
【００７１】
保存剤、安定化剤、染料およびフレーバー剤も、医薬組成物に含まれうる。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤および懸濁化剤もまた用いることができる。
【００７２】
いくつかの具体例に関して、本発明の薬剤は、シクロデキストリンと組み合わせても用いることができる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン複合体の形成により、薬剤の溶解度、溶出速度、生物学的利用能および／または安定特性が修飾されうる。薬剤−シクロデキストリン複合体は、一般的に、ほとんどの剤形および投与経路に対して有効である。薬剤との複合体形成に関する別法として、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば担体、希釈剤または可溶化剤として用いることもできる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられており、適当な例が、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【００７３】
本発明の化合物は、錠剤処方および他の処方型に適した粒度を得るために、湿式粉砕のような、公知の粉砕方法により粉砕することができる。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子）製剤は、当該分野で公知の方法により調製することができる。例えば、国際特許出願ＷＯ０２／００１９６（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）を参照。
【００７４】
投与（デリバリー）経路は、限定するものではないが、経口（例えば、錠剤、カプセルまたは摂取可能溶液として）、局所、粘膜（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入用エアロゾル）、鼻腔、局所（例えば、注射可能形態による）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼（硝子体内または前房内を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外および舌下の１種またはそれ以上を含む。
【００７５】
個々のデリバリーシステムに応じて、異なる組成物／処方要求が存在しうる。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いて、または粘膜経路、例えば、鼻腔スプレーまたは吸入用エアロゾルまたは摂取可能溶液によりデリバリーすることができ、あるいは組成物をデリバリー用注射可能溶液として、例えば静脈内、筋肉内または皮下経路によりデリバリーすることができる。別法として、処方は、両方の経路によりデリバリーされるように設計することができる。
【００７６】
薬剤が胃腸粘膜を介する粘膜デリバリーを意図する場合、胃腸管を通過する間安定でいることができなければならず、例えば、タンパク質分解に対して耐性があり、酸性ｐＨで安定であり、胆汁の界面活性作用に対して耐性でなければならない。
【００７７】
適当な場合、医薬組成物は、吸入により、坐剤またはペッサリーの形態で；局所的に、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形態で；経皮的に、例えば皮膚パッチを用いることにより；経口的に、賦形剤、例えばスターチまたはラクトースを含有する錠剤の形態で、単独または賦形剤と混合したカプセルまたはアビュール（ｏｖｕｌｅ）の形態で；フレーバー剤または着色剤を含有するエリキシル、溶液または懸濁液の形態で；非経口処方として、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注入することにより投与することができる。非経口投与に関して、組成物は、他の物質、例えば、溶液を血液に対して等張性にするのに十分な塩またはモノサッカライドを含有していてもよい滅菌水溶液の形態で最もよく用いられる。口腔内または舌下投与に関して、組成物は、慣用的な手法により処方することができる、錠剤またはロゼンジの形態で投与することができる。
【００７８】
It is to be understood that not all of the 化合物s need be administered by the same route. Likewise, if the 組成物 comprises more than one active component, then those components may be administered by different routes. 
【００７９】
本発明の組成物は、特に、非経口、経口、口腔、直腸、局所、埋め込み、眼、鼻または泌尿生殖器での使用用に処方された形態を含む。いくつかの適用に関しては、本発明の薬剤は、全身性投与され（例えば、経口、口腔内、舌下）、より好ましくは経口投与される。したがって、好ましくは、薬剤は経口デリバリーに適した形態である。
【００８０】
本発明の化合物が非経口投与される場合、かかる投与の例としては、１つまたはそれ以上の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下投与および／または注入法が挙げられる。
【００８１】
非経口投与に関して、化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液に対して等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含有する、滅菌水溶液の形態が最もよく用いられる。水溶液は、要すれば、十分に緩衝化（好ましくは、ｐＨ３〜９に）緩衝されるべきである。滅菌条件下での適当な非経口処方の調製は、当業者によく知られた標準的な医薬的技法により容易に行われる。
【００８２】
本発明の化合物は、注入（例えば、静脈内ボーラス注射により、または筋肉内、皮下または髄腔内経路により）用のヒトまたは獣医用医薬に用いるために処方することができ、要すれば保存剤と共に、アンプルまたは他の単位用量容器に単位剤形で、あるいは、複数回投与用容器にて提供されうる。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態であってもよく、処方剤、例えば懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤および／または分散剤を含有してもよい。別法として、活性成分は、使用前に、滅菌ビヒクル、例えば滅菌、発熱物質不含水で復元する、滅菌粉末形態であってもよい。
【００８３】
本発明の化合物は、即時−、遅延−、修飾−、持続−、パルス−または制御放出用の、フレーバー剤または着色剤を含有していてもよい、錠剤、カプセル、アビュール、エリキシル、溶液または懸濁液の形態で投与することができる（例えば、経口または局所）。
【００８４】
また、本発明の化合物は、経口または口腔内投与に適した形態、例えば、所望によりフレーバー剤または着色剤を含んでいてもよい、溶液、ゲル、シロップ、口内洗浄剤または懸濁液、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥粉末の形態で、ヒトまたは獣医用に提供されうる。固体組成物、例えば錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ピル、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒、ブリットまたは予混合製剤も用いることができる。経口で使用する固体および液体組成物は、当該分野でよく知られた方法により調製することができる。また、かかる組成物は、固体形態でも、液体形態であってもよい、１種またはそれ以上の医薬上許容される担体および所望により他の賦形剤を含みうる。
【００８５】
本発明のいくつかの化合物は、他のものよりも特定の型の処方／投与経路での使用により適している。
【００８６】
錠剤は、賦形剤、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えばスターチ（好ましくは、コーン、ポテトまたはタピオカでんぷん）、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合シリケートおよび造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアを含みうる。
【００８７】
加えて、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネートおよびタルクも含まれうる。
【００８８】
また、同様の型の固体組成物は、ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いることができる。これに関して好ましい賦形剤は、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールを含む。水溶性懸濁液および／またはエリキシルに関して、薬剤は、種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色剤または染料、乳濁化剤および／または懸濁化剤および希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンおよびそれらの組合せと組み合わせることができる。
【００８９】
また、本発明の化合物は、活性成分と医薬上許容される担体または賦形剤との溶液、懸濁液または分散液のような、液体ドレンチの形態で経口投与することができる。
【００９０】
また、本発明の化合物は、例えば、ヒトおよび獣医用医薬に用いられる慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤として、または慣用的なペッサリー基剤を含有するペッサリーとして処方されてもよい。
【００９１】
本発明の化合物は、ヒトおよび獣医用医薬に使用するための、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末（スプレーまたは散布剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ（ｄｉｐ）、エアロゾル、滴剤（例えば、目、耳または鼻滴剤）またはポア−オン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）の形態である局所投与用の処方することができる。
【００９２】
皮膚への局所投与に関して、本発明の薬剤は、例えば１種またはそれ以上の：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する処方することができる。
【００９３】
別法として、例えば、１種またはそれ以上の鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水との混合物中に懸濁または溶解した適当なローションまたはクリームとして処方することができる。
【００９４】
また、化合物は、例えば、スキンパッチを用いることにより、皮膚または経皮投与することができる。
【００９５】
眼への使用に関して、化合物は、等張性、ｐＨ調整、滅菌セイライン中の微粒懸濁液として、または、好ましくは、等張性、ｐＨ調節、滅菌セイラインの溶液として、所望により、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムと一緒に、処方することができる。別法として、これらは、ワセリンのような軟膏として処方することができる。
【００９６】
上記したように、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与することができ、乾燥粉末吸入または適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ’’’’）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる、加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー投与の形態で慣用的にデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、一定量をデリバリーするバルブにより計量することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えば、付加的に、滑沢剤、例えばソルビタントリオレアートを含有していてもよい、エタノールおよび溶媒としての推進剤の混合物を用いる、活性成分化合物の溶液または懸濁液を含有しうる。
【００９７】
吸入器に用いるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作られる）は、化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはスターチの粉末混合物を含有して処方することができる。
【００９８】
吸入による局所投与に関して、本発明の化合物は、噴霧器によりヒトまたは獣医用医薬用としてデリバリーすることができる。
【００９９】
また、本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて用いることができる。かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤を含む組合せを提供する。
【０１００】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じまたは異なる病態に対して活性である第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なってもよい。適当な投与量は、当業者には明らかだろう。治療において用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の性質および患者の年齢および状態により変化し、最終的には、主治医の判断によることは明らかだろう。本発明の化合物は、要すれば、例えば、他の活性成分、例えばコルチコステロイドまたは抗真菌剤と組み合わせて局所投与に用いることができる。
【０１０１】
かかる組合せにより個々の成分は、慣用的な経路により、連続してまたは同時に投与することができる。しかしながら、上記した組み合わせは、有利には、医薬処方の形態で用いることができ、かくして、上記した組合せと医薬上許容される賦形剤、例えば担体とを一緒に含む医薬処方もまた、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１０２】
連続で投与する場合、本発明の化合物または第２の治療剤は、どちらを先に投与してもよい。投与が同時である場合、組合せは、同一の医薬組成物または別個の医薬組成物のいずれでも投与することができる。
【０１０３】
同じ処方に組み合わせる場合、２つの化合物は、お互いにおよび処方の他の成分に対して安定かつ適合しなければならないことは明らかだろう。別個に処方される場合、これらは、、当該分野においてかかる化合物に関して知られているような有利な処方により提供することができる。
【０１０４】
組成物は、０．０１〜９９％の活性成分を含有していてもよい。局所投与に関しては、例えば、組成物は、一般的には、０．０１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１％の活性成分を含有するだろう。
【０１０５】
典型的には、医師は、個々の対象に最も適した実際の投与量を決定するだろう。特定の固体に対する特定の投与量レベルおよび投与の回数は、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、健康状態、性別、食習慣、投与の形態および回数、排泄率、薬剤の組合せ、特定の症状の重症度および個々の治療経験を含む種々の因子に応じて変化しうる。
【０１０６】
ヒトへの経口または非経口投与に関して、薬剤の１日の投与量レベルを、単回投与してもよく、分割して投与してもよい。
【０１０７】
全身性投与に関して、成人の治療に用いられる１日の投与量は、２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、これは、例えば、投与経路および患者の症状に応じて、１〜４日用量で投与することができる。組成物が投与単位を含む場合、個々のユニットは、好ましくは、２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含有するだろう。治療期間は、任意の日数というよりむしろ応答速度により影響される。
【０１０８】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、以下に記載する一般的な方法により調製することができ、該方法は、さらなる本発明の態様を構成する。以下の記載において、Ｒ１〜Ｒ３９、Ｕ１、Ｕ２、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔ基は、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である。
【０１０９】
Ｕ１ｚＲ１４ｚ、Ｕ２ｚＲ１４ｚ、ＸｚＲ１４ｚおよびＲ１４ｚ基は、式（Ｉ）に記載したＵ１Ｒ１４、Ｕ２Ｒ１４、ＸＲ１４およびＲ１４と同意義であるか、Ｕ１Ｒ１４、Ｕ２Ｒ１４、ＸＲ１４およびＲ１４に変換可能な基である。Ｕ１ｚＲ１４ｚ、Ｕ２ｚＲ１４ｚ、ＸｚＲ１４ｚまたはＲ１４ｚ基のＵ１Ｒ１４、Ｕ２Ｒ１４、ＸＲ１４またはＲ１４基への変換は、典型的には、以下に記載の反応間、保護基を必要とする。かかる基の保護方法および得られた保護誘導体を開裂する方法は、包括的に議論されており、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991 および P.J. Kocienski in protecting groups, Georg Thieme Verlag 1994（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えばアルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えばテトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えばアセテートが挙げられる。ヒドロキシ基は、例えば、無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロライドと、非プロトン性溶媒中で反応させることにより保護することができる。非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【０１１０】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体は、当該分野で公知の慣用的な方法により精製することができる。例えば、化合物は、酸、例えばギ酸の水溶液と、有機共溶媒、例えばアセトニトリルまたはメタノールを用いるＨＰＬＣにより精製することができる。
【０１１１】
本発明の一の具体例において、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシ保護基保護基であってもよい式（ＩＩ）で示される４’’ヒドロキシ化合物を、カルボン酸（ＩＩＩ）の適当な活性化および保護誘導体と反応させ、ついで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４基に変換することにより調製することができる。
【化１４】
2008519789.tif 000016
【０１１２】
Ｒ１３が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩＡ）で示される４’’アミン化合物を、式（ＩＩＩＡ）で示される化合物またはその適当な活性化および保護誘導体と反応させ、ついで、要すれば、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４に変換することにより調製することができる。
【化１５】
2008519789.tif 000017
【０１１３】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される化合物におけるカルボキシル基の適当な活性化誘導体は、対応するハロゲン化アシル、混合無水物または活性化エステル、例えばチオエステルを含む。反応は、好ましくは、適当な非プロトン性溶媒、例えばハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、所望により、第三級有機塩基、例えばジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、もしくは無機塩基、（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下、０℃〜１２０℃の範囲の温度で行うことができる。また、式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）および（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）で示される化合物も、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で反応することができる。
【０１１４】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４、
【化１６】
2008519789.tif 000018
である、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシ保護基でであってもよく、Ｒ４０がイミダゾリルまたはハロゲンのような活性化基である式（ＩＩＢ）で示される適当な活性化化合物を、アミン（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）または（ＩＶＣ）で示される適当な保護誘導体と反応させ、ついで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１４ｚまたはＵ２ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４またはＵ２Ｒ１４に変換することにより行うことができる。
【０１１５】
【化１７】
2008519789.tif 000019
【０１１６】
この反応は、好ましくは、適当な非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、有機塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行われる。
【０１１７】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−である式（Ｉ）で示される化合物は、Ａ、Ｒ４およびＲ５が適当に保護されていてもよく、ｄ’が１〜４の整数である式（ＩＩＣ）で示される４’’アルデヒド化合物は、アミン（Ｖ）または（ＶＡ）で示される適当な保護誘導体を、ついで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、ＸｚＲ１４ｚまたはＲ１４ｚ基をＸＲ１４またはＲ１４に変換することにより調製することができる。
【０１１８】
【化１８】
2008519789.tif 000020
【０１１９】
還元アミノ化反応は、好ましくは、溶媒、例えばメタノールおよびＤＭＦ中、中性ｐＨ〜弱酸性条件下で行われる。適当な還元剤は、例えばシアノボロヒドリドナトリウムであり、酸性調節に適した試薬は、酢酸および酢酸ナトリウムである。
【０１２０】
ｄ’が１である式（ＩＩＣ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物から、酸化的開裂、例えば四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いて調製することができる。ｄ’が２である場合、式（ＶＩ）で示される適当な保護化合物を、９−ＢＢＮ、または他の適当なボランでヒドロホウ素化し、ついで、過酸化物で処理し、ついで、酸化して、ｄ’が２である式（ＩＩＣ）で示される化合物を得る。ｄ’が３または４である場合、式（ＶＩ）で示される化合物は、適当な官能化オレフィン、例えばブト−２−エン−１，４−ジオールでのオレフィンクロスメタセシス（H.E. Blackwell et. al. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 58-71）を用い、ついで、二重結合を還元し、アルコールを酸化することにより鎖を伸長することができる。式（ＶＩ）で示される化合物は、適当な保護４’’ヒドロキシ化合物のパラジウム−触媒アルキル化により、例えばＡが−Ｃ（Ｏ）−である場合、２’，１１−ビス−シリル化し、９−ケトンをビサイクリックケタールに、１２−ＯＨおよびアルコール、例えばメタノールとの相互作用により変換することにより形成することができる。
【０１２１】
【化１９】
2008519789.tif 000021
【０１２２】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数であり、Ｕが−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化２０】
2008519789.tif 000022
［式中、ｄが２〜５の整数であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｏ−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）との反応により調製することができる。
【０１２３】
同様に、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕが−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＡ）：
【化２１】
2008519789.tif 000023
［式中、ｄは２〜５の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物を、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１２４】
同様に、Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＢ）：
【化２２】
2008519789.tif 000024
［式中、ｄは２〜５の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物を、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。
【０１２５】
さらに、Ｒ１３が−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２〜５の整数であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＣ）：
【化２３】
2008519789.tif 000025
［式中、ｄは２〜５の整数であり、Ｌは適当脱離基である］
で示される化合物を、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−または−Ｓ−であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）と反応させることにより調製することができる。
【０１２６】
（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）または（ＶＩＩＣ）および（ＶＩＩＩ）間の反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチル等、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリジノンのような溶媒中、塩基の存在下で行うことができ、ついで、要すれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４に変換する。用いることができる塩基の例としては、有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンおよび無機塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化セシウム、テトラアルキル水酸化アンモニウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが挙げられる。この反応に適した脱離基は、ハロゲン化物（例えば、クロライド、ブロマイドまたはヨウダイド）またはスルホニルオキシ基（例えば、トシルオキシまたはメタンスルホニルオキシ）が挙げられる。
【０１２７】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＣ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシル保護基である式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）である化合物を、Ｌが上記と同意義の脱離基であるカルボン酸ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＬ（ＩＸ）の適当な活性化誘導体との反応により調製することができる。カルボキシル基の適当な活性化誘導体は、カルボン酸（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）に記載のものと同様のものである。反応は、式（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される化合物と、カルボン酸（ＩＩＩ）または（ＩＩＩＡ）との反応に関して上記したもの条件を用いて行われる。
【０１２８】
本発明の他の具体例において、Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｏ（ＣＨ２）ｑＸ−または−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−である（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化２４】
2008519789.tif 000026
［式中、ｄは２〜５の整数である］
で示される化合物を、式ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）で示される適当な化合物、例えば式（ＸＩ）：
【化２５】
2008519789.tif 000027
［式中、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物と、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で反応させることにより調製することができる。
【０１２９】
一の具体例において、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２であり、Ｕ１が上記と同意義であり、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−または−Ｓ−である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ２がヒドロキシル保護基であってもよい式（ＸＩＩ）：
【化２６】
2008519789.tif 000028
で示される化合物を、式ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）で示される化合物とマイケル反応させることにより調製することができる。反応は、適当には、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたはアルコール（例えば、メタノールまたはイソプロパノール）のような溶媒中、塩基の存在下で行われ、ついで、所望により、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、Ｕ１ｚＲ１４ｚ基をＵ１Ｒ１４に変換してもよい。同様に、Ｒ１３が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、ｄが２であり、Ｕ１が上記と同意義であり、Ｙが−Ｏ−である式（Ｉ）で示される化合物は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリジノン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）またはアセトニトリルのような溶媒中、塩基の存在下でマイケル反応に付すことにより調製することができる。
【０１３０】
式（Ｉ）で示される化合物は、他の式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。かくして、例えば、Ｗが−Ｓ（Ｏ）ｔ−であり、ｔが１または２である式（Ｉ）で示される化合物は、ｔが０である対応する式（Ｉ）で示される化合物を酸化することにより調製することができる。酸化は、好ましくは、過酸、例えばペルオキシ安息香酸を用いて行われ、ついで、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理される。反応は、適当には、有機溶媒、例えば塩化メチレン中で行われる。例えば、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−であり、Ｒ３９がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ３９が水素である化合物を還元アルキル化することにより調製することができる。Ｙが−Ｎ（Ｒ３９）−であり、Ｒ３９がアセチルまたはベンゾイルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ３９が水素である化合物から、アシル化により調製することができる。
【０１３１】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、またはＲ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２７】
2008519789.tif 000029
［式中、Ｖは、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ１７）−から選択される二価ラジカルであり、Ｒ３が、９または１０員の縮合ビサイクリックヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６アルケニルである］
を有する環状基を形成する式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは、これらは、当該分野でよく知られた方法と類似の方法により調製することができる。かくして、これらは、ＥＰ０３０７１７７、ＥＰ０２４８２７９、ＷＯ００／７８７７３およびＷＯ９７／４２２０４に記載の方法に従って調製することができる。
【０１３２】
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２８】
2008519789.tif 000030
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素である式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは、これらは、当該分野でよく知られた方法と類似の方法、例えばＥＰ０５０８６９９、J. Chem. Res. Synop.（１９８８、第１５２〜１５３頁）および米国特許第６２６２０３０号に記載の方法により調製することができる。
【０１３３】
Ａが−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であり、Ｒ４またはＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５は、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化２９】
2008519789.tif 000031
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素である式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは、これらは、当該分野でよく知られた方法と類似の方法、例えばＥＰ０２８４２０３に記載の方法により調製することができる。
【０１３４】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化３０】
2008519789.tif 000032
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素であり、Ｒ３がＣ１−４アルキルである式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）である化合物は、Ｒ４１がヒドロキシ保護基である式（ＸＩＩＩ）：
【化３１】
2008519789.tif 000033
で示される化合物を脱カルボキシル化し、要すれば、保護基Ｒ２またはＲ４１を除去することにより調製することができる。
【０１３５】
脱カルボキシル化は、リチウム塩、例えば塩化リチウムの存在下、通常は、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で行うことができる。
【０１３６】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４およびＲ５が、その間にある原子と一緒になって、下記構造式：
【化３２】
2008519789.tif 000034
を有する環状基を形成し、Ｒ３がＣ１−４アルキルである式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）で示される化合物は、ＷＯ０２／５００９１およびＷＯ０２／５００９２に記載の方法に従って調製することができる。
【０１３７】
Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３９）−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−であり、ここに、Ｗが−Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩＡ）で示される化合物は、Ｕ１ｚが上記と同意義であるＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）を、Ｒ４２がカルボキシル保護基であり、Ｌが適当な脱離基であるＲ４２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＬ（ＸＩＶ）と反応させ、ついで、Ｒ４２を除去することにより調製することができる。適当なＲ４２カルボキシル保護基は、ｔ−ブチル、アリルまたはベンジルを含む。
【０１３８】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩＡ）で示される化合物は、ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）をアクリロニトリルと反応させ、ついで、ニトリルを酸に加水分解するか、あるいは、ＨＵ１ｚＲ１４ｚ（ＶＩＩＩ）をｔ−アクリル酸ブチルと反応させ、ついで、ｔ−ブチル基を除去することにより調製することができる。
【０１３９】
Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−であり、ここに、Ｘが−Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、Ｌが適当な脱離基、例えば塩素、フッ素または臭素である式Ｒ１４ｚＬ（ＸＶ）で示される化合物を、Ｘが−Ｎ（Ｒ３９）−、−Ｏ−または−Ｓ−である−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−（ＸＶＩ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１４０】
Ｒ１３が−Ｏ（ＣＨ２）ｄＵ１Ｒ１４であり、Ｕ１が−Ｗ（ＣＨ２）ｑＸ−または−Ｗ（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３９）−である式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【化３３】
2008519789.tif 000035
で示される化合物を、適当なアミン化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１４１】
特許および特許出願限定するものではないが、本明細書に記載のすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１４２】
発明を完全に理解するために、以下の実施例を単なる説明として提供する。
【０１４３】
実施例
以下の略号：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンに関して９−ＢＢＮ、ｔ−ブトキシカルボニルに関してＢＯＣ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンに関してＤＢＵ、ジクロロメタンに関してＤＣＭ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに関してＤＭＦ、ジメチルスルホキシドに関してＤＭＳＯ、酢酸エチルに関してＥｔＯＡｃ、エタノールに関してＥｔＯＨ、アセトニトリルに関してＭｅＣＮ、メタノールに関してＭｅＯＨ、トリフルオロ酢酸に関してＴＦＡ、にテトラヒドロフラン関してＴＨＦ、無水硫酸マグネシウムに関してＭｇＳＯ４、無水硫酸ナトリウムに関してＮａ２ＳＯ４、トリフルオロ酢酸に関してＴＦＡおよび強カチオン交換クロマトグラフィーに関してＳＣＸクロマトグラフィーを本明細書において用いる。
【０１４４】
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡは、J. Org. Chem. 1988, 53, 2340に記載のW. R. Baker らの方法により調製することができ、２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネートは、J. Chem. Res. (S) 1988, 152に記載のS. Djokicらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシムは、ＥＰ０５０８７２６Ａ１に記載のR. R. Wilkeningの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）メトキシンは、J. Chem. Soc. Perkin 2, 1989, 11, 1719-1728に記載のJ.R. Everettらの方法により調製することができる。
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシムは、米国特許第２００３０２３０５３号に記載のR.A.Dominguezらの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシンおよび２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネートは、J. Chem. Res. (S) 1988, 152 に記載のS. Djokicらの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−アセチル−オキシムは、ＷＯ２００４０３９８２２に記載のJ Bergeらの方法により調製することができる。
２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルボネートは、米国特許第４６８６２０７Ａ号に記載のL. Freidbergらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシムは、Journal of Antibiotics., 1991, 44(3), 313-30に記載のGasc, Jean Claudeらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシムは、米国特許第４９９０６０２号に記載のS. Morimotoらの方法により調製することができる。
エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシムは、米国特許第４３４９５４５号に記載のS. Gouind’ Ambrieresらの方法により調製することができる。
（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン−９−ジヒドロエリスロマイシンＡは、J. Antibiotics, 1989, 42, 293-298に記載のE. Huntらの方法により調製することができる。
【０１４５】
分取逆相ＨＰＬＣは、０．１％ＴＦＡを含有する水中の、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮの勾配で溶出するＣ１８カラムの使用を意味する。
マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ５ミクロンカラムを用いて、０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有するＨ２Ｏ中の０．１％ＨＣＯ２Ｈを含有するＭＥＣＮの勾配で溶出することを意味する。
【０１４６】
中間体１：９−（３−アミノプロピル）−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸
ａ）２−［（２−ヒドロキシメチル−４−ヨウド−フェニルアミノ）−メチレン］マロン酸ジエチルエステル
（２−アミノ−５−ヨウド−フェニル）メタノール（２．２２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）（C. Alabaster et al, J. Med. Chem., 1988, 31(10), 2048）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（１．９３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃に加熱した。５時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中０〜５％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（３．４３ｇ）をベージュの固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ｂ）２−［（２−アセトキシメチル−４−ヨウド−フェニルアミノ）−メチレン］マロン酸ジエチルエステル
トリエチルアミン（１５．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の中間体１ａ（１４．２２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の塩化アセチル（４．７３ｍＬ）の溶液を滴下した。１時間後、溶液を水で洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜６％ジエチルエーテル）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１４．５８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
ｃ）８−アセトキシメチル−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体１ｂ（１４．５７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびジフェニルエーテル（２００ｍＬ）の懸濁液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて２６０℃に加熱した。エタノールを回収し、ついで、反応混合物を冷却した。残渣を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、ついで、デシケーター中で乾燥して、標題化合物を灰色固体として得た（９．８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ｄ）８−ヒドロキシメチル−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（５０ｍＬ）中の中間体１ｃ（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（０．１６５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ついで、生成物をシリカゲルに予め吸着させ、ジクロロメタン中の０〜２５％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．７３ｇ）をベージュの固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ｅ）９−ヨウド−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中の中間体１ｄ（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−トルエンスルホン酸（０．２１１ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および１，１−ジエトキシエタン（１．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で７時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルム（４０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（０．４７８ｇ）を淡黄色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ｆ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
中間体１ｅ（０．４７８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥アセトニトリル（１２ｍＬ）中に懸濁させた。淡緑色懸濁液を５０℃に加熱し、この間アルゴンを通気した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．３１４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］により精製して、標題化合物をベージュの固体として得た（０．５６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ｇ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の中間体１ｆ（０．５０７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．２０ｇ）で処理し、室温、大気圧下１７時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（０．５３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ｈ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸ナトリウム塩
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体１ｇ（０．５１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．６５ｍＬ）で処理した。５０℃で１７時間撹拌した後、混合物を固体二酸化炭素で処理し、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．４８６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ｉ）９−（３−アミノプロピル）−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の中間体１ｈ（０．４８６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、反応物を、室温にて０．２５時間撹拌した。溶液を蒸発させて、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
中間体２：２−（３−アミノプロピル）−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボキシリックトリフルオロ酢酸塩
ａ）８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の８−フルオロ−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（J. Tucker et al.、ＷＯ９９／３２４５０）（０．７２２ｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６３６ｇ、６ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパノール（１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルに予め吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］）により精製して、標題化合物をベージュの固体として得た（０．６２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ｂ）２−ヨウド−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の中間体２ａ（０．５７５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２０５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．５０４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ｃ）２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル
中間体２ｂ（０．４９３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥アセトニトリル（１２ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を５０℃に加温し、この間アルゴンを通気下。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．３２６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］）により精製して、標題化合物をベージュの固体として得た（０．７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ｄ）２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の中間体２ｃ（０．７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．３ｇ）で処理し、室温、大気圧下で、１７時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ｅ）２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボン酸ナトリウム塩
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の中間体２ｄ（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．９６ｍＬ）で処理した。反応物を、５０℃で１７時間、ついで、６０℃で７時間撹拌した。固体二酸化炭素を加え、反応混合物を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．６６０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
ｆ）２−（３−アミノ−プロピル）−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−１０−オキサ−６ａ−アザ−シクロヘプタ［ｄｅ］ナフタレン−５−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体２ｅ（０．４９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、反応物を、室温にて２０分間撹拌した。溶液を、蒸発させて、標題化合物をベージュの固体として得た（０．５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
中間体３：９−（３−アミノプロピル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
９−ヨウド−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６カルボン酸エチルエステル
Ｎ−メチルピロリジノン（８ｍＬ）中の中間体１ｄ（３．４５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．４５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびジメトキシプロパン（１１．３ｍＬ、９１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水およびジクロロメタン間で分配した。有機抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物をエチルおよびメチルエステルの混合物として得た；（３．１８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１４．０および４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ｂ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロプ−１−イニル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
中間体３ａ（３．１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥アセトニトリル（７５ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を５０℃に加熱し、この間、アルゴンを通気した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１６６ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％［９：１  メタノール／２０Ｍアンモニア］）により精製して、標題化合物（３ｇ）を、エチルおよびメチルエステルの混合物として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４１．３および４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ｃ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中の中間体３ｂ（３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（１ｇ）で処理し、室温、大気圧下で、６５時間水素化した。反応混合物を、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．３ｇ）を、エチルおよびメチルエステルの混合物として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４５．４および４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６４】
ｄ）９−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸ナトリウム塩
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の中間体３ｃ（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（１．７ｍＬ）で処理した。反応物を、５０℃で１７時間撹拌し、ついで、固体二酸化炭素を加え、反応混合物を濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ｅ）９−（３−アミノプロピル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体３ｄ（１．４ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理し、反応物を、室温にて２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて、乾燥し、ついで、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をベージュの固体として得た（１．１３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
中間体４：９−（３−アミノプロピル）−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
９−ヨウド−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体１ｄ（０．４４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．４８８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、クロロヨウドメタン（０．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１００℃で加熱した。１７時間後、反応物を冷却し、蒸発させて、粗生成物を得た。ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．３０ｇ）を淡緑色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ｂ）９−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−プロピン−１−イル］−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル
中間体４ａ（０．２９７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１６ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥アセトニトリル（８ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を５０℃に加熱し、この間、アルゴンを通気した。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．２０３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％メタノールにより精製して、標題化合物を得た（０．２３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ｃ）９−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の中間体４ｂ（０．２２５ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．１ｇ）で処理し、室温、大気圧で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．２１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ｄ）９−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸ナトリウム塩
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の中間体４ｃ（０．２０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．４０ｍＬ）で処理した。反応物を１７時間５０℃で撹拌し、ついで、固体二酸化炭素を加え、反応混合物を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．２１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ｅ）９−（３−アミノプロピル）−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の中間体４ｄ（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、反応物を室温にて２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて、乾燥して、標題化合物を得た（０．２０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
中間体５：９−（３−アミノプロピル）−３，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸
ａ）（２Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）カルボニル］−２−プロペン酸エチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−５−ヨウド安息香酸（２．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（１．３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、得られた溶液を蒸発させ、トルエン（５０ｍＬ）中に再び溶解し、再び蒸発させて、中間体酸クロライドを得た。この粗物質をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノプロペン酸エチル（１．８６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、冷却し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中０〜７０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（３．０５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ｂ）（２Ｚ）−３−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）カルボニル］−２−プロペン酸エチル
中間体５ａ（０．４０８ｇ、１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）および２，２−ジメチル−２−アミノエタノール（０．０９８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）中に溶解した。１．２５時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．４５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ｃ）８−ヨウド−３，３−ジメチル−６−オキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロベンゾ［ｄｅ］クロメン−５−カルボン酸エチル
中間体５ｂ（０．４０５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）中に溶解し、ジアザビシクロウンデカン（０．２７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理した。６０℃で１６時間加熱した後、混合物を冷却し、ＤＭＦを蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．３４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ｄ）８−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−プロピン−１−イル］−３，３−ジメチル−６−オキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロベンゾ［ｄｅ］クロメン−５−カルボン酸エチル
中間体５ｃ（０．３３７ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１７ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（８ｍＬ）中に５０℃で懸濁させ、アルゴンでバブリングした。２０分後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．２１６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間加熱を続けた。混合物を冷却し、アセトニトリルを蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン中０〜２％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（０．３５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ｅ）８−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−３，３−ジメチル−６−オキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロベンゾ［ｄｅ］クロメン−５−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体５ｄ（０．３５ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．３５ｇ）で処理し、室温、大気圧下で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．３４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ｆ）８−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−プロピル］−３，３−ジメチル−６−オキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロベンゾ［ｄｅ］クロメン−５−カルボン酸ナトリウム塩
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の中間体５ｅ（０．３４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（０．４２ｍＬ）で処理した。反応物を１７時間５０℃で加熱し、ついで、固体二酸化炭素を加え、反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た（０．３２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ｇ）８−（３−アミノプロピル）−３，３−ジメチル−６−オキソ−２，３，３ａ，６−テトラヒドロベンゾ［ｄｅ］クロメン−５−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の中間体５ｆ（０．３１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、反応物を室温にて２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて、乾燥して、標題化合物（０．２４ｇ）をベージュの固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
中間体６：４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−アセチルオキシム
ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム（８．５ｇ、１．３）の溶液を、炭酸水素ナトリウム（２．０９ｇ）で、ついで、無水酢酸（２．３５ｍＬ）で処理した。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３３．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７９】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−アセチルオキシム
トルエン（２００ｍＬ）中の中間体６ａ（８ｇ）、トリエチルアミン（４ｍＬ）および３−クロロプロピオニルクロライド（１．３７ｍＬ）の混合物を、２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させて濃縮し、ついで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および酢酸エチル間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０ＭＮＨ３））により精製して、標題化合物（４．０ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
ｃ）４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
中間体６ｂ（４．０ｇ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、５５℃で２０時間、ついで、室温にて７２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、標題化合物（３．５３ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
中間体７：４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
ａ）２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ（９Ｅ）メトキシン（５．７ｇ）の溶液を、トリエチルアミン（２．２５ｍＬ）、ついで、無水酢酸（１．１８ｍＬ）で処理した。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０５．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８２】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
中間体６ｂに記載の方法と類似の方法および中間体７ａ（５．３ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８５９．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８３】
ｃ）４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシン
中間体６ｃに記載の方法と類似の方法および中間体７ｂ（４．１７ｇ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８１７．６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８４】
中間体８：４’’−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１．１ｇ）の溶液に、ピリジン（１．７ｍＬ）およびアクリロイルクロライド（１．１ｍＬ）を０℃で加えた。２時間後、さらにピリジン（１．７ｍＬ）およびアクリロイルクロライド（１．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中０−１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０ＭのＮＨ３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４７０ｍｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｂ）４’’−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
中間体８ａ（１．８２ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、６０℃で４時間、ついで、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ  ５／９０／０）により精製して、標題化合物を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
中間体９：４’’−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
トルエン（３００ｍＬ）中の２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート（１０．９ｇ）の溶液を、室温にて、アルゴン雰囲気下で撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン（１２．６６ｍＬ）および３−クロロ−プロピオニルクロライド（１．９４ｍＬ）を１０分にわたって２回にわけて加えた。２０分後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈し、トルエン（４×８０ｍＬ）で希釈した。回収した有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物（１１．０ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ｂ）４’’−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン−１１，１２−カルボネート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体９ａ（１１．０ｇ）の溶液を、室温にて４８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて、標題化合物（９．８１ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
中間体１０：４’’−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の中間体９ａ（１．３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和炭酸カリウム（３０ｍＬ）水溶液を室温にて加えた。得られた混合物を７０℃で８時間加熱した。ついで、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０ＭのＮＨ３）で溶出するシリカのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
中間体１１：４’’−Ｏ−プロペノイルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
ａ）エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に、５℃で溶解したエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム（１０．１１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．４８６ｇ）および２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を激しく撹拌し、クロロメトキシメタン（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０．７５時間後、混合物をブライン（５０ｍＬ）を滴下してクエンチし、有機物質をクロロホルム（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。酢酸エチルから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ７９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ｂ）２’−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体１１ａ（３．９４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、無水酢酸（０．５７ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）で処理した。４８時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを９〜１０に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を添加することにより調節した。有機物質をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｃ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
トルエン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン中の中間体１１ｂ（３．８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、３−クロロプロピオニルクロライド（０．５４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０ＭＮＨ３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ｄ）４’’−Ｏ−プロペニルエリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
メタノール（５０ｍＬ）中に溶解した中間体１１ｃ（１．８０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。メタノールを蒸発させて、標題化合物（８３％）を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８７７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
中間体１２４’’−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３４】
2008519789.tif 000036
ａ）４’’−Ｏ−（１−イミダゾール−１−イル−カルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１０８ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、カルボニルジイミダゾール（４３．２ｇ、０．２６７ｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら滴下して処理した。１時間後、冷却浴を除去した。２４時間後、さらにＴＨＦ（３００ｍＬ）を加え、形成したすべての固体物質を溶解させ、ついで、水（５００ｍＬ）を滴下した。２．５時間撹拌した後、粘性白色沈殿が形成した。混合物を減圧下で濾過し、冷水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１００ｇ）を白色固体として得た。母液を一晩撹拌して、さらに標題化合物（１２ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ｂ）４’’−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体１２ａ（５０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、アリルアルコール（２３．８ｍＬ）およびＤＢＵ（９．１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で２．５時間、２０℃で１．７５時間撹拌した。反応混合物を、３％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥した後、蒸発させて乾燥し、残渣を石油エーテル（ｂｐ４０−６０℃）でトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（４１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ｃ）４’’−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−９−ジヒドロ−９−メトキシ−２’，１１−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−９，１２−アンヒドロ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３５】
2008519789.tif 000037
乾燥ピリジン（１５０ｍＬ）中の中間体１２ｂ（５０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、クロロトリメチルシラン（３６．３ｍＬ）を滴下して処理した。室温にて４．５時間後、反応混合物を蒸発させて、減圧下で乾燥させ、残渣をトルエン（３００ｍＬ）中に溶解し、再び蒸発させた。この方法をさらにもう一度繰り返した。得られた固体をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、室温にて１０時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）間で分配した。有機層を分離し、水相を新たなジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合した有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、白色泡沫体（５７ｇ）を得た。乾燥ピリジン（１５０ｍＬ）中のこの物質の溶液に、クロロトリメチルシラン（２５．０ｍＬ）を加えた。２時間後、ピリジンを蒸発させ、得られた固体を、ジエチルエーテルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液（最終ｐＨが９になるのに用いられるのに十分な水溶液）間で分配した。層を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機物を、水（４００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シロップを得、これをトルエン中に溶解させ、それを蒸発させた。高減圧下で一晩乾燥した後、白色固体（６０ｇ）を得た。アセトニトリル（２５０ｍＬ）から結晶化して、３８．２ｇの白色固体を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９９０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ｄ）４’’−Ｏ−アリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１２ｃ（１５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３６ｇ）で処理し、得られた混合物を１．５時間加熱還流した。ｌｃ／ｍｓをモニタリングして、所望の生成物と４’’−ヒドロキシ誘導体の３：２混合物を得た。アリルｔ−ブチルカルボネート（５ｍＬ）（F. Houlihanetal, Can. J. Chem. 1985, 63, 153）を加え、さらに３．７５時間加熱を続けた。冷却し、一晩２０℃で静置した後、ＴＨＦを蒸発させ、暗褐色残渣を、４０／６０石油エーテル（１００ｍＬ）中に溶解した。溶液をチャコールで処理し、濾過し、蒸発させた。固体をアセトニトリル中に溶解し、再び蒸発させ、減圧下で一晩乾燥して、１５．８９ｇを得た。生成物（１２．８ｇ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）および１０％酢酸水溶液（１３０ｍＬ）中に溶解した。２０℃で６時間撹拌した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層を水で抽出し、合した水性抽出物を、炭酸カリウムを添加することにより塩基性化した。有機生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た（１０．０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
中間体１３４’’−Ｏ−（２−オキソエチル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（１Ｌ）およびメタノール中の中間体１２（９５．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ＴＦＡ（１８ｍＬ）を加えた。オゾン処理酸素を、青色が発色するまで（１．２５時間）通気した。アルゴンを混合物に通気して、オゾンを除去し、ついで、硫化ジメチル（３５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０．４ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、ついで、冷却浴から取り出した。０．５時間後、反応物を水浴で０℃に加温し、さらに０．５時間撹拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、乾燥した。残渣をトルエン中に溶解し、３回蒸発させて、標題化合物を得（１０３．７ｇ）、これをさらに精製することなく用いた；ＥＳｍ／ｚ８２２．７［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋、８３４．６［Ｍ＋ＨＣＯ２］−。
【０１９８】
中間体１４：９−［（２−アミノエチル）チオ］−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸
【化３６】
2008519789.tif 000038
ａ）３−（ジメチルアミノ）−２−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）カルボニル］−２−プロペン酸エチルエステル
ＤＭＦ（２０滴）および塩化オキサリル（１５ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２，３，５−トリフルオロ安息香酸（２０．１２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で加えた。１５分後、反応物を氷浴から取り出し、撹拌を２０℃でガスの発生が収まるまで続けた。混合物を濃縮し、残渣をトルエンと混合し、再び濃縮した。残渣をトルエン（５００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２３．９ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）中に溶解し、３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン酸エチル（２１．２７ｇ、１４９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、９０℃、アルゴン雰囲気下で３時間加熱した後、反応物を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０〜８０％ジエチルエーテル）により精製して、標題化合物を得た（６．０２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３２４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１９９】
ｂ）３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）カルボニル］−２−プロペン酸エチルエステル
エタノール（５ｍＬ）中の２−アミノエタノール（０．６８ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（３５ｍＬ）中の中間体１４ａ（３．０８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０℃で加え、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）により精製して、標題化合物を得た（２．７４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
ｃ）９−フルオロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体１４ｂ（２．７０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．３ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、黄色残渣を、ジクロロメタンで洗浄した。得られた固体を回収し、蒸発させ、標題化合物を得た（２．０６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ｄ）９−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］チオ｝−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の中間体１４ｃ（２．０４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２−メルカプトエチル）カルバメート（５ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．０６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）により精製して、標題化合物を得た（２．００ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ｅ）９−［（２−アミノエチル）チオ］−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボン酸
中間体１４ｄ（１．８９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、２Ｍの塩酸（１．５ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物を、一緒に１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジオキサンでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（２．００ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
中間体１５：１０−（３−アミノプロピル）−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸
【化３７】
2008519789.tif 000039
ａ）（２−アミノ−５−ブロモフェニル）メタノール
ＴＨＦ（１７５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウムを、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチルエステル（４０．３７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを用いて、アルゴン雰囲気下、０℃で加えた。添加後１時間撹拌を続けた。水（６．４ｍＬ）、２Ｍの水酸化ナトリウム（６．４ｍＬ）および水（１２．８ｍＬ）を連続して加え、得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌し、ついで、セライトで濾過した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（１８．５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ｂ）Ｎ−［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−クロロアセトアミド
乾燥ジエチルエーテル（７０ｍＬ）中の中間体１５ａ（２．４８ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、乾燥トルエン（２５ｍＬ）中のクロロアセチルクロライド（１．３９ｇ）を加えた。白色懸濁液に、乾燥トルエン（２５ｍＬ）中のトリエチルアミン（５．１ｍＬ）の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を水およびクロロホルムで処理した。有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を含有する褐色油（４．４５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７８．０／２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、アセチル化化合物｛５−ブロモ−２−［（クロロアセチル）アミノ］フェニル｝メチルクロロアセテート；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３５２．０／３５４．０／３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２０５】
ｃ）７−ブロモ−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−２（３Ｈ）−オン
エタノール中のナトリウムエトキシド（２２ｍｍｏｌ）を、ナトリウム（５００ｍｇ）および乾燥エタノール（６０ｍＬ）から調製した。この溶液を、中間体１５ｂ（４．２５ｇ、モノＮ−アセチル化（６ｍｍｏｌ）およびｂｉｓ−アセチルａ化（７．３ｍｍｏｌ）物質の混合物を含有する物質）に加えた。懸濁液を８０℃で１．５時間加熱し、ついで、冷却した。固体を濾過し、ついで、ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物（３ｇ）をベージュの固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２４２．１／２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ｄ）７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン
乾燥ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の中間体１５ｃ（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ））の懸濁液に、ＴＨＦ（１Ｍ、２．５８ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウムの溶液を加えた。１．２５時間後、さらにＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ、１０ｍＬ）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。水（６ｍＬ）を加えた後、混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ、水中に再び溶解した。この溶液を凍結乾燥して、標題化合物（２ｇ）を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２２８．１／２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ｅ）［（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−１（５Ｈ）−イル）メチリデン］プロパン二酸ジエチルエステル
中間体１５ｄ（２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（１．７７ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより付して、粗標題化合物（３ｇ）を得、これをさらに次の工程に用いた；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３９８．２／４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ｆ）１０−ブロモ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸エチルエステル
過剰量のポリリン酸中の中間体１５ｅ（２ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。氷を加え、ついで、超音波処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し、ついで、濃縮して、標題化合物（０．９６ｇ）が沈殿した。濾過して、白色固体を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３５２．２／３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。さらなる物質（０．３ｇ）を、ジクロロメタン残渣から、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により得た。
【０２０９】
ｇ）１０−ブロモ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の中間体１５ｆ（１．１７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（１．８３ｍＬ）で処理した。５０℃で１７時間撹拌した後、温度を６０℃に２．５時間、ついで、７０℃に３時間加温した。混合物を固体二酸化炭素で処理し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３２４．１／３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ｈ）１０−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−プロピン−１−イル］−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸
乾燥ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の中間体１５ｇ（１．０７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３ｍＬ）の懸濁液を、超音波処理し、この間、アルゴンを通気した。０．５時間後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパルギルアミン（０．８２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％［９：１メタノール／．８８０アンモニア］により精製し、ついで、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物（０．８ｇ）を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
ｉ）１０−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１５ｈ（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム（０．６ｇ）で処理し、室温、大気圧下で１７時間水素化した。反応混合物を、チャコールを有するセライトにより濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ｊ）１０−（３−アミノプロピル）−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体１５ｉ（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、反応物を、室温にて２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて、乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（０．５３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体１６：１０−［（２−アミノエチル）チオ］−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸
【化３８】
2008519789.tif 000040
ａ）３−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）カルボニル］−２−プロペン酸エチルエステル
中間体１４ｂに記載の方法と類似の方法、３−アミノ−１−プロパノール（０．８３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および中間体１４ａ（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を黄色油として得た（２．９３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３５４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１４】
ｂ）１０−フルオロ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸エチルエステル
中間体１４ｃに記載の方法と類似の方法、ＤＢＵ（１．３ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）および中間体１６ａ（２．９１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（１．７９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ｃ）１０−｛［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］チオ｝−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸エチルエステル
中間体１４ｄに記載の方法と類似の方法および中間体１６ｂ（１．７６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物（１．６８ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ｄ）１０−［（２−アミノエチル）チオ］−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボン酸
中間体１４ｅに記載の方法と類似の方法および中間体１６ｃ（１．６８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（１．６８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
中間体１７：９−［２−（２−アミノエトキシ）エチルチオ］−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）２−アミノ−５−ヨウド−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−ヨウド−安息香酸（１０．００ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ａｍｂｅｒｌｉｓｔ−１５（１６．００ｇ）を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で４８時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体を５％の２０Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  １／１５〜１／１２）により精製して、標題化合物を得た（７．００ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ｂ）（２−アミノ−５−ヨウド−フェニル）−メタノール
中間体１７ａ（１４．００ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１６５ｍＬ）中の１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムを、この溶液に−３０℃で滴下した。ついで、溶液を−１５℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を、溶液の温度を−５℃に保持して滴下した。得られた混合物を、−１５℃で１８時間撹拌した。形成した固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜５％メタノール）により精製して、標題化合物を得た（９．７０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ｃ）２−［（２−ヒドロキシメチル−４−ヨウド−フェニルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
中間体１７ｂ（９．７０ｇ）および２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（８．５０ｇ）を混合し、開放容器で、１１０℃で、マイクロ波照射下、２０分間加熱した。冷却した後、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、標題化合物を得た（９．７８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ｄ）２−［（２−アセトキシメチル−４−ヨウド−フェニルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体１７ｃ（９．７８ｇ）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ）の溶液に、無水酢酸（２．４３ｍＬ）を室温にて加え、溶液を１８時間撹拌した。溶液を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体とし得た（１２．００ｇ）て；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４６１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ｅ）８−アセトキシメチル−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体１７ｄ（１２．００ｇ）をジフェニルエーテル（２５ｍＬ）中に溶解し、２３０℃で４５分間、マイクロ波照射下、開放容器中で加熱した。粗物質をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標題化合物の最初のバッチを得た。第２のバッチを、母液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）に付して、標題化合物を得た（総量４．５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ｆ）８−ヒドロキシメチル−６−ヨウド−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の中間体１７ｅ（４．５０ｇ）の溶液に、エチル化ナトリウム（３０ｍＬのＥｔＯＨ中の０．３３０ｇのナトリウム）の溶液を０℃で滴下した。得られた溶液を、室温にて１．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、混合物を−１５℃で１８時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（２．８６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ｇ）９−ヨウド−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２，２−ジメトキシプロパン（１２．４ｍＬ）の溶液に、水素化したｐ−トルエンスルホン酸（０．８３ｇ）およびモレキュラーシーブ３Ａ（１．７ｇ）を、窒素雰囲気下で加えた。中間体１７ｆ（１．２５ｇ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下還流温度で、１．５時間撹拌した。過剰の２，２−ジメトキシプロパンを蒸発させ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、得られた溶液を、５％ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（１．０３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ｈ）［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（３５ｍＬ）中の２−（２−アミノエトキシ）エタノール（５．００ｇ）の溶液に、水酸化カリウム（２．９３ｇ）を０℃で加えた。０℃に維持したこの混合物に、ジオキサン（１７ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．４０ｇ）の混合物を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温にて４時間撹拌した。オキサンを蒸発させ、水溶液をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル  ４０／６０〜６０／４０）により精製して、標題化合物を得た（８．５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ｉ）トルエン−４−スルホン酸２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−エチルエステル
中間体１７ｈ（７．３９ｇ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、トリエチルアミン（５．００ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（６．８７ｇ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌させた。懸濁液を濾過し、有機相を減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル  ２０／８０〜４０／６０）により精製して、標題化合物を得た（１１．２５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ｊ）チオ酢酸Ｓ−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−エチル］エステル
アセトン（２５０ｍＬ）中の中間体１７ｉ（１１．６９ｇ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（７．４２ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、２時間加熱還流した。固体を濾過し、アセトンで洗浄した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をショートシリカパッド（酢酸エチル／石油エーテル  ２０／８０）により精製して、標題化合物（６．８５ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ｋ）９−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）エチルチオ］−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸
無水エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１７ｇ（１．００ｇ）、中間体１７ｊ（０．６４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１９ｇ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ）およびエチレングリコール（０．２８ｍＬ）の懸濁液を、３０分間、窒素バブリングすることにより脱気した。ついで、混合物をシールしたチューブ中、１２０℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、２０％クエン酸水溶液で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、標題化合物を得た（０．８５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ｌ）９−（アミノエトキシ）エチルチオ］−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩
中間体１７ｋ（０．５３ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、新たに蒸留したトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を、室温で、窒素雰囲気下で、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥ＴＨＦでトリチュレートして、標題化合物を得た（０．４５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体１８：９−［３−（２−アミノエトキシ）プロピル］−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）（２−プロプ−２−イニルオキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５６ｇ）の溶液に、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム（０．１８ｇ）を加えた。この溶液に、５０％ＮａＯＨ（３０ｇ）およびプロパルギルブロマイド（１．０５ｍＬのトルエン中８０％溶液）を加え、混合物を室温にて３時間激しく撹拌した、相をジクロロメタンで希釈し、分離した。有機相を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、標題化合物を淡橙色油として得た（１．５３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ２２２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３０】
ｂ）９−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）プロプ−１−イニル］−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸エチルエステル
中間体１７ｇ（１．９５ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０３１ｇ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２５ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。懸濁液を、３０分間、窒素バブリングにより脱気した。中間体１８ａ（１．５６ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１１５ｇ）を、窒素雰囲気下で加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。この期間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜２％メタノール）により精製して、標題化合物を得た（１．６３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ｃ）９−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）プロピル］−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸エチルエステル
中間体１８ｂ（１．６３ｇ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（０．３５０ｇ）を加えた。混合物を、室温、２５ｐｓｉで１８時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（１．７１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ｄ）９−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）プロピル］−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸
ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体１８ｃ（１．７１ｇ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（３．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を、水およびジクロロメタン間で分配した。ギ酸（０．５ｍＬ）を加えて、水相のｐＨを４に調節した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（１．５４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ｅ）９−［３−（２−アミノエトキシ）プロピル］−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
乾燥ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の中間体１８ｄ（０．２８ｇ）の溶液を、新たに蒸留したトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）で処理し、室温、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、再びジクロロメタン（２×）から蒸発させ、乾燥ＴＨＦでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（０．２０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
中間体１９：９−［３−（２−アミノエトキシ）プロピル］−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸
ａ）９−ヨウド−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体１７ｆ（５．７１ｇ）の溶液に、無水炭酸カリウム（６．３４ｇ）およびクロロヨウドメタン（１１．１ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、窒素雰囲気下、１００℃で、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜２％メタノール）により精製して、標題化合物を得た（２．２４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ｂ）９−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）プロプ−１−イニル］−６−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸エチルエステル
中間体１９ａ（２．２ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０３２ｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２５ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。懸濁液を、３０分間、窒素バブリングにより脱気した。中間体１８ａ（１．７１ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２０ｇ）を、窒素雰囲気下で加え、混合物を２時間加熱還流した。この期間後、溶媒を除去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、５％クエン酸（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜２％メタノール）により精製して、褐色固体を得、これを、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を得た（０．８５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ｃ）９−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）プロピル］−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸エチルエステル
中間体１９ｂ（０．８５ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、湿（水中５０％分散液）１０％炭素担持パラジウム（０．１６ｇ）を加えた。混合物を、室温、３０ｐｓｉで２．５時間、水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（０．６５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ｄ）９−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）プロピル］−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体１９ｃ（０．６５ｇ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、３時間加熱還流した。混合物を、５％のクエン酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（０．５８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ４３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ｅ）９−［３−（２−アミノエトキシ）プロピル］−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノロン−６−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の中間体１９ｄ（０．５８ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を再び、ジクロロメタン（２×）から蒸発させ、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（０．５５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体２０：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム（４．０５ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．６０ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．６８ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、５％の炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（４．１０ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ（２−ジエチルアミノエチル）−オキシム
乾燥ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の中間体２０ａ（３．７０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５４ｇ）およびカルボニルジミダゾール（３．３７ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、５％のリン酸二水素カリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（４．１０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
中間体２１：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム（４．０５ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．６０ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．６８ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物を、ジクロロメタンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（４．１０ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メトキシメチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体２１ａ（１．１０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ）およびカルボニルジミダゾール（１．１０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。この溶液に、酢酸エチルおよび５％リン酸水素カリウムを加え（各々、１００ｍＬ）、相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（１．１０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
中間体２２：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム（７．６５ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．２６ｇ）を、ついで、無水酢酸（１．４２ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物を、ジクロロメタンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（７．５０ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２２ａ（０．５０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．３８ｇ）およびカルボニルジミダゾール（０．５０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。この溶液に、酢酸エチルおよび５％リン酸二水素カリウムを加え（各々、５０ｍＬ）、相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
中間体２３：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム（０．８６ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．１３ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．１５ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（０．９０ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−オキシム
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体２３ａ（０．９０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．７０ｇ）およびカルボニルジミダゾール（０．９０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。この溶液に、酢酸エチルおよび５％リン酸二水素カリウム水溶液を加え（各々、１００ｍＬ）、相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．９５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
中間体２４：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ａ）エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−９−オキシム（３．００ｇ）の溶液に、メタノール（４．４ｍＬ）中のテトラブチル水酸化アンモニウム（１Ｍ）を、室温にて加えた。５分後、クロロアセトニトリル（０．３８ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル中に溶解し、ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアジクロロメタン）により精製して、標題化合物を得た（２．２７ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ７８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体２４ａ（２．２４ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．３６ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．４０ｍＬ）を滴下した。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た（２．３５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ｃ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−シアノメチルオキシム
乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体２４ｂ（２．３５ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．７３ｇ）およびカルボニルジミダゾール（２．３０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、５％リン酸二水素カリウム水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡沫体として得た（２．６５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体２５：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム
ジクロロメタン（２３ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム（０．８３ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．１２５ｇ）、ついで、無水酢酸（０．１４０ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物（０．８５ｇ）を固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９（Ｅ）−Ｏ−ベンジルオキシム
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体２５ａ（０．８６ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．５９ｇ）およびカルボニルジミダゾール（０．７９ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、５％リン酸二水素カリウム水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、白色泡沫体として標題化合物を得た（０．８６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ９７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
中間体２６：２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９−ジヒドロ−９，１１−エチリデンアセタール
ａ）２’−Ｏ−アセチル−エリスロマイシンＡ−９−ジヒドロ−９，１１−エチリデンアセタール
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエリスロマイシンＡ−９−ジヒドロ−９，１１−エチリデンアセタール（０．９５ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．１６ｇ）を、ついで、無水酢酸（０．１８ｍＬ）を加えた。一晩、室温にて撹拌した後、混合物を、ジクロロメタンで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た（１．００ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ｂ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−（イミダゾール−１−イル−カルボニル）−エリスロマイシンＡ−９−ジヒドロ−９，１１−エチリデンアセタール
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体２６ａ（１．０ｇ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．８０ｇ）およびカルボニルジミダゾール（１．０ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。この溶液に、酢酸エチルおよび５％リン酸二水素カリウム水溶液を加え（各々、１００ｍＬ）、相を分離した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させて、白色泡沫体として標題化合物を得た（１．１０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
中間体２７：４’’−Ｏ−（１−イミダゾリル−カルボニル）−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（３０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を、カルボニルジイミダゾール（１６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら滴下して処理した。１時間後、冷却浴を除去した。さらに４８時間後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を、標題化合物の沈殿がゆっくりと生じるように滴下し、これを濾過により回収し、乾燥して、標題化合物を得た（２４．７ｇ）。母液をジエチルエーテルで抽出して、さらに８．５ｇの物質を得、これをＴＨＦ溶液から水で沈殿させて、さらに標題化合物を白色固体として得た（３．９２ｇ、総量２８．６４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ８４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
マイケル反応−一般法
典型的には、ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）および水（１滴）中の中間体１〜５のいずれか１つ（０．３ｍｍｏｌ）および中間体６〜１１（０．１５ｍｍｏｌ）のいずれか１つの溶液を、８０℃で８〜２４時間加熱した。混合物を冷却し、得られた溶液を、マスディレクテッド自動精製（アセトニトリル／水／ギ酸で溶出）に付して、ギ酸塩としてマイケル付加物を得た。遊離塩基を、ジクロロメタン中の０〜１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５５】
【表１】
2008519789.tif 000041
【０２５６】
【表２】
2008519789.tif 000042
【０２５７】
【表３】
2008519789.tif 000043
【０２５８】
【表４】
2008519789.tif 000044
【０２５９】
【表５】
2008519789.tif 000045
【０２６０】
実施例２２：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシムトリフルオロ酢酸塩
【化３９】
2008519789.tif 000046
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２２（０．２２５ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１７（０．１２３ｇ）およびＤＢＵ（０．１５０ｍＬ）を、室温にて滴下した。得られた混合物を、室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１０％の９／１  メタノール／．８８０アンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．０７６ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシムトリフルオロ酢酸塩
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例２２ａ（０．０７６ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た（０．０４０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例２３：４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］メチルアミノ｝プロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化４０】
2008519789.tif 000047
クロロホルム（１．５ｍＬ）、ホルムアルデヒド（水中３７％、０．０１５ｍＬ）およびギ酸（０．０１４ｍＬ）中の実施例５（０．１１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中０〜１５％（９：１  メタノール／．８８０アンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．０７７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３１．６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６３】
実施例２４：４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］メチルアミノ｝エチル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化４１】
2008519789.tif 000048
メタノール（１０ｍＬ）中の中間体１３（４７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体３（３４４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。酢酸（０．０９ｍＬ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（０．０７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に加え、混合物を１６時間撹拌した。ついで、反応物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジクロロメタン中０〜１５％（９：１  メタノール／．８８０アンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物と４’’−Ｏ−［（２−｛［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピル］アミノ｝エチル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの混合物を得た。クロロホルム（３ｍＬ）中のこの混合物（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（水中３７％、０．０１０ｍＬ）で処理し、ギ酸（０．０１０ｍＬ）を６０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣに付して、ついで、アセトニトリル、水および．８８０アンモニアから凍結乾燥して、標題化合物を得た（０．０７５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例２５：４’’−Ｏ｛３−［２−｛［６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−９−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム
【化４２】
2008519789.tif 000049
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体６（０．１５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、中間体１４（０．１０３ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）の混合物を、一緒に８０℃で１６時間混合した。反応物を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１５％［９：１  メタノール／．８８０アンモニア］）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例２６：４’’−Ｏ−［３−｛３−（７−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４，−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピルアミノ｝プロピオニル］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化４３】
2008519789.tif 000050
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の中間体１５（０．１０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、中間体８（０．１６０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を８０℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中０〜１５％（９：１  ＭｅＯＨ／０．８８０Ｍアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．０９ｇ）を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例２７：４’’−Ｏ−［３−｛３−（７−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［６，５，４，−ｉｊ］キノリン−１０−イル）プロピルアミノ｝プロピオニル］エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
【化４４】
2008519789.tif 000051
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の中間体１５（０．１０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、中間体１１（０．１７０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を８０℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中０〜１５％（９：１  ＭｅＯＨ／０．８８０Ｍアンモニア）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．１ｇ）を白色固体として得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例２８：４’’−Ｏ｛３−［２−｛［７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−メトキシメチルオキシム
【化４５】
2008519789.tif 000052
実施例２５に記載の方法と類似の方法、中間体１１（０．２６１ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および中間体１６（０．１８７ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．０２８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例２９：４’’−Ｏ｛３−［２−｛［７−カルボキシ−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−［１，４］オキサゼピノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−１０−イル］チオ｝エチルアミノ］プロピオニル｝−エリスロマイシンＡ（９Ｅ）−オキシム
【化４６】
2008519789.tif 000053
実施例２５に記載の方法と類似の方法、中間体６（０．３２ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）および中間体１６（０．２０ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．０２８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例３０：４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（２−ジエチルアミノエチル）オキシム
【化４７】
2008519789.tif 000054
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（２−ジエチルアミノエチル）オキシム
中間体２０（０．３０ｇ）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。この溶液に、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１７（０．１５ｇ）およびＤＢＵ（０．２３０ｍＬ）を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１０％の９／１  メタノール／．８８０アンモニア）により精製して、白色泡沫体として標題化合物を得た（０．１７０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（２−ジエチルアミノエチル）オキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３０ａ（０．１７０ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。残渣を、シリカゲルカートリッジ（ジクロロメタン中１０％の９／１  メタノール／．８８０アンモニア）で遊離塩基に変換して、標題化合物を得た（０．１２０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例３１：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−シアノメチルオキシム
【化４８】
2008519789.tif 000055
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−シアノメチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２４（０．３００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１８（０．１３９ｇ）およびＤＢＵ（０．１４６ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、反応混合物をカートリッジに充填した；０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／．８８０アンモニア）により精製して、白色泡沫体として標題化合物を得た（０．１１０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３、３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−シアノメチルオキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３１ａ（０．１１０ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。残渣を、シリカゲルカートリッジ（ジクロロメタン中１０％の９／１  メタノール／．８８０アンモニアで溶出）で遊離塩基に変換して、標題化合物を得た（０．０６５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例３２：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（ジエチルアミノエチル）オキシム
【化４９】
2008519789.tif 000056
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（ジエチルアミノエチル）オキシム
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２０（０．３００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１９（０．１２３ｇ）およびＤＢＵ（０．１３５ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇＣ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１５０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（ジエチルアミノエチル）オキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３２ａ（０．１６７ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１５２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例３３：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシム
【化５０】
2008519789.tif 000057
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体２１（０．３００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１９（０．１３０ｇ）およびＤＢＵ（０．１４５ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１０％の９／１  メタノール／０．８８０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１８０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３３ａ（０．１８０ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１６５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例３４：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシム
【化５１】
2008519789.tif 000058
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体２２（０．３００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体１９（０．１３４ｇ）およびＤＢＵ（０．１５０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１０％の９／１  メタノール／０．８８０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１４３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３４ａ（０．１４３ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１３０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例３５：４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）−プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム
【化５２】
2008519789.tif 000059
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）−プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２３（０．３００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１９（０．１５３ｇ）およびＤＢＵ（０．１４０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％の９／１  メタノール／．８８０アンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１３０ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）−プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３５ａ（０．１３０ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１１５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例３６：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（シアノメチル）オキシム
【化５３】
2008519789.tif 000060
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（シアノメチル）オキシム
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２４（０．２５０ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１９（０．１００ｇ）およびＤＢＵ（０．１０２ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌した。混合物を、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８、シリカゲル、反応混合物をカートリッジに充填した、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１５％の９／１  メタノール／０．８８０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．０９５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（シアノメチル）オキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３６ａ（０．０９５ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．０９２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例３７：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシム
【化５４】
2008519789.tif 000061
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体２１（０．３９５ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１８（０．１２８ｇ）およびＤＢＵ（０．１６０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８  シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１０％の９／１  メタノール／０．８８０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１２５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３７ａ（０．１２５ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１１２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例３８：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシム
【化５５】
2008519789.tif 000062
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ−［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体２２（０．４００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体１８（０．１３３ｇ）およびＤＢＵ（０．１６８ｍＬ）を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８  シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）により精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１０％の９／１  メタノール／０．８８０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、白色泡沫体として標題化合物を得た（０．１７７ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１９１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メチルオキシム
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３８ａ（０．１７０ｇ）の溶液を、一晩５０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１５９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例３９：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化５６】
2008519789.tif 000063
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２７（０．２９３ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１８（０．１６５ｇ）およびＤＢＵ（０．１５７ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を、４０℃で２８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８  シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜８％の９／１  メタノール／０．８８０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を得た（０．１４５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例４０：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（２−ジエチルアミノエチル）オキシム
【化５７】
2008519789.tif 000064
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（２−ジエチルアミノエチル）オキシム
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２０（０．３００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体１８（０．１４５ｇ）およびＤＢＵ（０．１３８ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８  シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１０％の９／１  メタノール／０．８８０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．２０５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２７６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−（２−ジエチルアミノエチル）オキシム
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の実施例４０ａ（０．２０５ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１８４ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例４１：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム
【化５８】
2008519789.tif 000065
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ−［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム
乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体２５（０．３８４ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の中間体１８（０．１８７ｇ）およびＤＢＵ（０．１７８ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８  シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１０％の９／１  メタノール／０．８８０Ｍアンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．３０９ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）プロピルオキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム
中間体４１ａ（０．３０９ｇ）をＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ギ酸アンモニウム（０．２４５ｇ）および１０％炭素担持パラジウム（０．１２２ｇ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で７時間加熱還流した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１２％の９／１  メタノール／．８８０アンモニアで溶出）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．０７５ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例４２：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｓ）−９−Ｏ−１１−Ｏ−エチリデン９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
【化５９】
2008519789.tif 000066
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２６（０．３００ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１８（０．１５８ｇ）およびＤＢＵ（０．１５１ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８  シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５〜１０％の９／１  メタノール／０．８８０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．２０１ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル−プロピルオキシ］−エチルカルバモイル｝−（９Ｓ）−９−Ｏ，１１−Ｏ−エチリデン９−ジヒドロエリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の実施例４２ａ（０．２０１ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（０．１８２ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１４８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例４３：４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシムトリフルオロ酢酸塩
【化６０】
2008519789.tif 000067
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［２−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ−［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）エトキシ］エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２３（０．２３９ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１７（０．１２３ｇ）およびＤＢＵ（０．１５０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８  シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）により精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５〜１３％の９／１  メタノール／２０Ｍアンモニア）ｔｏ標題化合物を白色泡沫体として得た（０．１１３ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［２−（５−カルボキシ−３，３−ジメチル−６−オキソ−１Ｈ，６Ｈ−２−オキサ−３ａ−アザ−フェナレン−８−スルファニル）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシムＴＦＡ塩
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の実施例４３ａ（０．１１３ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た（０．０６８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例４４：４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシムトリフルオロ酢酸塩
【化６１】
2008519789.tif 000068
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−メトキシメチルオキシム
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２１（０．２３２ｇ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１７（０．１２３ｇ）およびＤＢＵ（０．１５０ｍＬ）の溶液を、室温にて滴下した。得られた混合物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（１０ｇ  Ｃ１８  シリカゲル、０．５％ギ酸を含有する、１５０ｍＬの水／アセトニトリル  ９５／５；ついで、０．５％ギ酸を含有する、１００ｍＬの水／アセトニトリル  ５／９５で溶出）を用いて精製した。アセトニトリルフラクションを減圧下で蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５〜１０％の９／１  メタノール／０．８８０Ｍアンモニア）により精製して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．０９８ｇ）；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１２３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ｂ）４’’−Ｏ−｛２−［３−（６−カルボキシ−３，３−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ，７Ｈ−２−［１，３］オキサジノ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−９−イル）チオ）−エトキシ］−エチルカルバモイル｝−エリスロマイシンＡ９−メトキシメチルオキシムＴＦＡ塩
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の実施例４４ａ（０．１１３ｇ）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（０．０５５ｇ）を得た；ＥＳＭＳ ｍ／ｚ１１９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
生物学的データ
マイクロタイター法で標準的なブロス希釈方法を用いて、化合物を抗菌活性に関して試験した。上記実施例の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲネスのエリスロマイシン−感受性株およびエリスロマイシン−耐性株に対して、１ミリリットルあたり１マイクログラム未満の最初阻害濃度（ＭＩＣ）を示した。
【０２９９】
明細書および特許請求の範囲にわって、文脈が他を必要としない限り、「含む」なる用語は、標準的な整数もしくは工程または整数の群を含むことを示すが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除するものではないことは、理解されるだろう。
【０３００】
本願は、後願の優先権の基礎として用いることができる。後願の特許請求の範囲は、本願に記載の特徴またはその組合せに関連しうる。それらは、物、組成物、方法または使用クレームの形態であってもよく、限定するものではないが一例として、本願の特許請求の範囲を含みうる。
【国際調査報告】
2008519789.tif 000080
2008519789.tif 000081
2008519789.tif 000082
2008519789.tif 000083