(57)【要約】  本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性、特にＰＰＡＲの活性と関連する疾患または障害の処置または予防のためのこのような化合物の使用法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008500355.tif 000151
〔式中、
ｐは０ないし３から選択される整数であり；
Ｌ２は−ＸＯＸ−、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＯ−から選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ２の任意のアルキレンは所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１４は−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１８はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；または、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６が互いに結合して、縮合二環または三環Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成する。ここで、Ｒ１８またはＲ１５およびＲ１６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１７、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、さらに所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１９はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｐが０ないし３から選択される整数であり；
Ｌ２が−ＸＯＸ−、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＯ−から選択され；ここで、Ｘが結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここでＬ２のアルキレンが所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１３がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンであり；そして
Ｒ１４が−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６が−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹがＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１８がＣ６−１０アリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；または、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６が互いに結合して、縮合二環または三環Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ１８またはＲ１５およびＲ１６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、所望によりＣ１−６アルコキシで置換されたＣ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１７、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここでＸが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１９がＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化２】
2008500355.tif 000152
〔式中、
Ｌ２は−Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−４Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)０−２−、−Ｓ(Ｏ)０−２ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２−から選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから選択され；
Ｒ１４は−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨおよび−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−および−Ｏ(ＣＨ２)１−３−から選択され；そしてＲ１８はフェニル、ビフェニル、シクロヘキシル、ナフチル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チオフェニル、フェノキサチイン−４−イル、ベンゾオキサゾリル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、ベンゾオキサゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イルおよびキノリニルから選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６の原子が一緒になって、４,５−ジヒドロ−ナフサ[１,２−ｄ]チアゾル−２−イル、４Ｈ−クロメノ[４,３−ｄ]チアゾル−２−イル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ[ｅ]アズレン−２−イル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは１−オキサ−３−アザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−イルを形成し；
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１５およびＲ１６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により、所望によりメトキシで置換されていてよいハロ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、イソプロピル-スルファニル、イソプロピルオキシ、ヒドロキシ−メチル、メチル-スルファニル、メトキシ、エトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル-スルホニル、モルホリノ、フェノキシ、ベンズオキシ、エチル−スルホニル、ジメチルアミノ、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル、プロピル、ビニル、プロピルオキシ、sec−ブトキシ、トリフルオロメチル−スルファニル、ジメチル−アミノ−カルボニル、ジエチル−アミノ−カルボニル、メチル−カルボニル−アミノ、メチル-カルボニル、シクロペンチル−オキシ、イソプロピル−メチルアミノ−カルボニル、シクロプロピル−アミノ−カルボニル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジニル、インドリル、ピロリジニル、ピロリジニル−カルボニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルピペリジニル−カルボニル、モルホリノ−カルボニル、イソプロピル−メチル−アミノ、イソプロピル−メチル−アミノ−カルボニル、ジエチル−アミノ、およびフェニルから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化３】
2008500355.tif 000153
〔式中：
ｐ１およびｐ２は０、１および２から独立に選択され；
ＹはＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから選択され；
Ｒ２０はトリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；そして
Ｒ２１はイソプロピルオキシおよびメトキシから選択される。〕
の化合物である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；および｛４−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸から選択される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
動物におけるＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患または障害の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
疾患または障害が、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、炎症、関節炎、癌、摂食障害、拒食症、過食症、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病およびシンドロームＸから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
疾患または障害がＨＩＶ消耗性症候群、長期の重病、減少した筋肉量および／または筋肉強度、減少した除脂肪体重、高齢者における筋肉強度および機能の維持、減少した筋肉持久力および筋肉機能、および高齢者における脆弱さから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項９】
動物におけるＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
１)請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)下記から選択される少なくとも１個の活性成分：
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなジペプチヂジルペプチダーゼIV阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
ｂ)ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)のような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ)Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
ｍ)テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組合せ剤、とりわけ医薬組成物。
【請求項１２】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防のための、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤。
【請求項１４】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００４年５月２４日出願の米国仮特許出願６０／５７４,１３７および２００５年１月３１日出願の米国仮特許出願６０／６４８,９８５の優先権の利益を主張する。これらの出願の全部の記載は、引用により、それらの全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【背景技術】
【０００２】
技術分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物および、このような化合物のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性、特にＰＰＡＲδの活性と関連する疾患または障害の処置または予防における使用法を提供する。
【０００３】
背景技術
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それは、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ある種のＰＰＡＲは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多数の疾患状態と関連している。従って、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδの活性を調節する分子は、このような疾患の処置に置ける治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008500355.tif 000002
〔式中、
ｐは０ないし３から選択される整数であり；
Ｌ２は−ＸＯＸ−、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＯ−から選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ２の任意のアルキレンは所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１４は−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１８はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６が互いに結合して、縮合二環または三環Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；
【０００５】
ここで、Ｒ１８またはＲ１５およびＲ１６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１７、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、さらに所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１９はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい。〕
の化合物；およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；およびそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
【０００６】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【０００７】
第三の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患の処置法であって、該動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
第四の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ活性、特にＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００９】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１０】
発明の詳細な記載
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１１】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する２価基を意味する。“ヘテロアリール”は、アリールについて上記の通りであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している、上記で定義の通りのアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。
【００１２】
“シクロアルキル”は、記載の環原子数を含む、飽和または部分的不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されている以外、本明細書で定義の通りのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を説明するために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００１３】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロであり、またブロモまたはヨードでもあり得る。
【００１４】
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその附随症状を軽減または寛解させる方法を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、ＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状(pathology)および／または症状(symptomology)を予防、阻止または改善できる疾患の処置のための、化合物、組成物および方法を提供し、その方法は、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１６】
一つの態様において、式Ｉの化合物に関して、ｐが０から３から選択される整数であり；Ｌ２が−ＸＯＸ−、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＯ−から選択され；ここで、Ｘが結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここでＬ２のアルキレンが所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；そしてＲ１３がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから選択される。
【００１７】
さらなる態様において、Ｒ１４が−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１５およびＲ１６が−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹがＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１８がＣ６−１０アリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択され；または、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６が互いに結合して、縮合二環または三環Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ１８またはＲ１５およびＲ１６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、所望によりＣ１−６アルコキシで置換されたＣ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１７、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここでＸが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１９がＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉａ：
【化２】
2008500355.tif 000003
【００１９】
〔式中、
Ｌ２は−Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−４Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)０−２−、−Ｓ(Ｏ)０−２ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２−から選択され；Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから選択され；Ｒ１４は−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨおよび−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨから選択され；Ｒ１５およびＲ１６は−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−および−Ｏ(ＣＨ２)１−３−から選択され；そしてＲ１８はフェニル、ビフェニル、シクロヘキシル、ナフチル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チオフェニル、フェノキサチイン−４−イル、ベンゾオキサゾリル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、ベンゾオキサゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イルおよびキノリニルから選択され；または、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６の原子が一緒になって、４,５−ジヒドロ−ナフサ[１,２−ｄ]チアゾル−２−イル、４Ｈ−クロメノ[４,３−ｄ]チアゾル−２−イル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ[ｅ]アズレン−２−イル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは１−オキサ−３−アザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−イルを形成する。
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１５およびＲ１６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により、所望によりメトキシで置換されていてよいハロ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、イソプロピル-スルファニル、イソプロピルオキシ、ヒドロキシ−メチル、メチル-スルファニル、メトキシ、エトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル-スルホニル、モルホリノ、フェノキシ、ベンズオキシ、エチル−スルホニル、ジメチルアミノ、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル、プロピル、ビニル、プロピルオキシ、sec−ブトキシ、トリフルオロメチル−スルファニル、ジメチル−アミノ−カルボニル、ジエチル−アミノ−カルボニル、メチル−カルボニル−アミノ、メチル-カルボニル、シクロペンチル−オキシ、イソプロピル−メチルアミノ−カルボニル、シクロプロピル−アミノ−カルボニル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジニル、インドリル、ピロリジニル、ピロリジニル−カルボニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルピペリジニル−カルボニル、モルホリノ−カルボニル、イソプロピル−メチル−アミノ、イソプロピル−メチル−アミノ−カルボニル、ジエチル−アミノ、およびフェニルから独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている。〕
の化合物を提供する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉｂ：
【化３】
2008500355.tif 000004
【００２１】
〔式中：ｐ１およびｐ２は０、１および２から独立に選択され；ＹはＮおよびＣＨから選択され；Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから選択され；Ｒ２０はトリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；そしてＲ２１はイソプロピルオキシおよびメトキシから選択される。〕
の化合物である。
【００２２】
好ましい式Ｉの化合物は、下記実施例に詳述する。
本発明のもっとも好ましい化合物は、｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；および｛４−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸から選択される。
【００２３】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＰＰＡＲの活性を調節し、それ自体、ＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらにＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδが疾患の病状および／または症状に関与する、疾患または障害の処置用医薬の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２４】
このような化合物は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、高コレステロール血症、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、ＨＩＶ消耗性症候群、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、摂食障害、拒食症、過食症、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防に用い得る。好ましくは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、癌、皮膚障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防用である。
【００２５】
本発明の化合物はまた、長期の重病の処置、筋肉量および／または筋肉強度の増加、除脂肪体重の増加、高齢者における筋肉強度および機能の維持、筋肉持久力および筋肉機能の増強、および高齢者における脆弱さの回復または予防にも使用できる。
【００２６】
さらに、本発明の化合物は、哺乳類において、１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置および予防用血糖低下剤として使用できる。好ましくは１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)および空腹時血糖障害(ＩＦＧ)である。
【００２７】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置法であって、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の何らかの使用に関して、必要な投与量は、投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。本発明はまた：ｉ)医薬として使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびii)上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置用医薬の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２８】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の通常のおよび許容される形態のいずれかを介して、治療的有効量で、単剤として、または１種以上の治療剤との組合せのいずれかで投与される。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力および他の因子に依存して広範囲に変化し得る。一般に、満足な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの一日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは徐放形で投与される。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mg活性成分を含む。
【００２９】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路により、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または鼻腔内または坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であってよく、そして坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主皮膚に制御され、予定された速度で長期間送達するための速度制御バリア、および本デバイスを宿主の皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００３０】
本発明はまた、上記の通りの治療的有効量の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
【００３１】
本発明の化合物は、治療的有効量で、１種以上の治療剤と組み合わせて投与できる(医薬組合せ剤)。
【００３２】
故に、本発明はまた１)上記で定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)下記から選択される少なくとも１個の活性成分を含む、組合せ製剤または医薬組成物(固定された組合せ剤)のような医薬組合せ剤に関する：
【００３３】
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン  −  ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または実施例４の化合物１９として特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に記載の(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
【００３４】
ｂ)３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミンミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００３５】
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミンミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
【００３６】
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
【００３７】
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
【００３８】
ｆ)Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
【００３９】
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
【００４０】
ｈ)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
【００４１】
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
【００４２】
ｊ)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
【００４３】
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【００４４】
ｌ)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ(｛Ｎ−｛５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン｝)または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
【００４５】
ｍ)ＵＳ特許５５１０３５３に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
【００４６】
または、いずれの場合もその薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体。
【００４７】
もっとも好ましい組合せパートナーは、テガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、例えばピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはプラバスタチンである。
【００４８】
好ましくは本医薬組合せ剤は、治療的有効量の上記で定義の本発明の化合物を、治療的有効量の上記の他の治療剤と、例えば、各々当分野で報告されている通りの有効治療量で組み合わせて含む。組合せパートナー(１)および(２)は、一緒に、交互にまたは別々に、一個の組合せ単位投与形態で、または２個の別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態は、また固定された組合せ剤であり得る。
【００４９】
一般名または商品名により同定している活性成分の構造式は、標準概論“The Merck Index”もしくはPhysician's Desk Referenceの現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)またはCurrent Drugsから取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。当業者は、活性成分を同定することが十分に可能であり、そして、これらの引用文献に基づき、同様に製造し、薬理学的適応および特性を、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルで試験することが可能である。
【００５０】
他の好ましい局面において、本発明は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物を、治療的有効量の上記のグループａ)からｍ)から選択される少なくとも１種の活性成分、またはいずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて含む、医薬組成物(固定された組合せ剤)に関する。
【００５１】
本明細書に記載の医薬組成物または組合せ剤は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置用医薬の製造用である。
【００５２】
このような治療剤は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤またはＲＸＲリガンドのようなインスリン増感剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰIV(ジペプチヂジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミンミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤を含む。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、同じもしくは異なる投与経路で、または、一緒に、同じ医薬製剤で投与できる。
【００５３】
本発明はまたａ)遊離形または薬学的に許容される塩形のここに記載の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む、医薬組合せ剤、例えばキットを提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【００５４】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
本明細書で使用する“医薬組合せ剤”は、１個を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せ剤の両方を含む。用語“固定された組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも患者に、同時に、一つの物または用量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２種の化合物の治療的有効濃度を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００５５】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの反応への望ましくない参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基は、標準法に従って使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００５６】
Ｒ１５が環状(例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール)である式Ｉの化合物は、下記反応スキームＩａの通りに進行して製造できる：
【化４】
2008500355.tif 000005
【００５７】
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６およびＬ２は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである。Ｑはハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒであり；そしてＲ３０は水素、Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ３０基は環化され得る。〕。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式３の化合物を、適当な触媒(例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４など)、適当な塩基(例えば、Ｎａ２ＣＯ３など)および適当な溶媒(例えば、水、エタノール、ＤＭＥなど)存在下で反応させることにより製造する。反応は、約１２０℃から約２００℃の温度の範囲で進行(マイクロ波照射)させ、完了まで最大約２０分かかる。
【００５８】
Ｒ１６が環状である(例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール)式Ｉの化合物は、下記反応スキームＩｂの通りに進行して製造できる：
【化５】
2008500355.tif 000006
【００５９】
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６およびＬ２は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである；Ｑはハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒであり；そしてＲ３０は水素、Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ３０基は環化され得る。〕。式Ｉの化合物は、式４の化合物と式５の化合物を、適当な触媒(例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４など)、適当な塩基(例えば、Ｎａ２ＣＯ３など)および適当な溶媒(例えば、水、エタノール、ＤＭＥなど)存在下で反応させることにより製造する。反応は、約１２０℃から約２００℃の温度の範囲で進行(マイクロ波)させ、完了まで最大約２０分かかる。
【００６０】
Ｒ１４が−Ｙ−ＣＯＯＲ３１によって定義される式Ｉの化合物は、下記反応スキーム２の通りに進行して製造できる：
【化６】
2008500355.tif 000007
【００６１】
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＬ２は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである；Ｙは、−ＸＯＸ−または−Ｘ−(ここでＸは結合または発明の概要において定義の通りであるＣ１−４アルキレンから独立して選択される)であり、そしてＲ３１は、アルキル基、例えばメチルである。〕。式Ｉの化合物は、式６の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化リチウムなど)および適当な溶媒(例えば、ＴＨＦ、水など)の存在下で反応させて製造する。反応は、約０℃から約５０℃の温度の範囲で進行させ、完了まで最大約３０時間かかる。
【００６２】
Ｒ３が−ＣＨ３、−ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ３)３または下記に定義の基：
【化７】
2008500355.tif 000008
【００６３】
〔式中、Ｙは、−ＸＯＸ−または−Ｘ−であり；そして、ｐ、Ｒ１３、Ｌ２、ＸおよびＲ１７は、発明の概要において定義の通りである。〕である式９の化合物は、下記反応スキーム３の通りに進行して製造できる：
【化８】
2008500355.tif 000009
【００６４】
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１７およびＬ２は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである；Ｒ１５およびＲ１６は、水素、アルキルまたは任意の環基(発明の概要において定義の通りのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール)から独立して選択される。〕。式９の化合物は、式７の化合物と式８の化合物を、所望により溶媒(例えば、エタノールなど)の存在下で反応させて製造する。反応は、約１０℃から約２００℃の温度の範囲で進行させ、完了まで最大約３０時間かかる。
【００６５】
式Ｉの化合物は、下記反応スキーム４ａおよび４ｂの通りに進行して製造できる：
【化９】
2008500355.tif 000010
【００６６】
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである；Ｘ２は、ＳまたはＯであり；Ｘ３は、結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＱは、ハロ基、好ましくはＢｒまたはＣｌである。〕。式Ｉの化合物は、式１０の化合物と式１１の化合物を、または式１２の化合物と式１３の化合物を、適当な溶媒(例えば、シアノメチル、エタノールなど)の存在下で反応させて製造する。反応は、約１０℃から約８０℃の温度の範囲で進行させ、完了まで最大約２４時間かかる。
【００６７】
式Ｉの化合物は、下記反応スキーム５の通りに進行して製造できる：
【化１０】
2008500355.tif 000011
【００６８】
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである；Ｘ２は、ＳまたはＯであり；そしてＸ３は、結合またはＣ１−４アルキレンである。〕。式Ｉの化合物は、式１１の化合物と式１４の化合物を、適当な溶媒(例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦなど)および適当な活性化剤(例えば、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートなど)の存在下で反応させて製造する。反応は、約０℃から約５０℃の温度の範囲で進行させ、完了まで最大約２４時間かかる。
【００６９】
詳細な反応条件は、例えば、実施例に記載の通りである。
【００７０】
本発明の化合物のさらなる製造法
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基形の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、塩の出発物質または中間体を使用して製造できる。
【００７１】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、対応する付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)での処理により対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により対応する遊離酸に変換できる。
【００７２】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００７３】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)を反応させることにより製造できる。
【００７４】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００７５】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に製造でき、または、本発明の中に形成できる。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した、再結晶により製造できる。
【００７６】
本発明の化合物は、それらの個々の立体異性体として、本化合物のラセミ混合物を、光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより製造できる。エナンチオマーの分割は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーを、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolution”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００７７】
要約として、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
【００７８】
(ａ)反応スキーム１ａ、１ｂ、２、３、４ａ、４ｂまたは５のもの；および
【００７９】
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
【００８０】
(ｃ)所望により本発明の化合物の塩形を非塩形に変換し；
【００８１】
(ｄ)所望により本発明の化合物の非酸化形を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
【００８２】
(ｅ)所望により本発明の化合物のＮ−オキシド形をその非酸化形に変換し；
【００８３】
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
【００８４】
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
【００８５】
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形に変換する。
【００８６】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または、当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載の通りに製造できる。
【００８７】
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造法のための単なる代表例であり、他の既知の方法が同様に使用できることを認識しよう。
【実施例】
【００８８】
本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造法を説明する、下記中間体および実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
【化１１】
2008500355.tif 000012
【００８９】
中間体４. (４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
【００９０】
段階Ａ：４'−ヒドロキシ−３'−メチルアセトフェノン１(２５ｇ、１６６.４mmol)およびメチル−ブロモアセテート(２５.５ｇ、１６６.４mmol)をＭｅＣＮ(６００mL)に溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３(１１７.８ｇ、３３２.９mmol)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌する。不溶性塩を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄した後、溶媒を除去し、残りをＥｔＯＡｃに取り込み、連続的に１Ｍ  ＨＣｌ(３×５００mL)およびＨ２Ｏ(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して２を白色固体として得る。
【００９１】
段階Ｂ：(４−アセチル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル２(３３ｇ、１５１.３mmol)、７７％ｍＣＰＢＡ(５４.９ｇ、２６４.８mmol)およびｐ−ＴｓＯＨ(２.９ｇ、１５.１mmol)のＤＣＭ(６５０mL)溶液を還流下、４８時間加熱する。反応混合物を次いで１Ｍ  ＫＩ(２×５００mL)およびＮａＨＳＯ３(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して３を褐色シロップとして得る。
【００９２】
段階Ｃ：(４−アセトキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル３(２５ｇ、１０５.０mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(４００mL)溶液をＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの０.５Ｍ溶液(２１０mL、１０５.０mmol)と合わせ、１時間、室温で撹拌する。溶液を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、Ｈ２Ｏ(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して４を褐色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 6.65-6.51(m, 3H), 4.60(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.19(s, 3H)。Ｃ１０Ｈ１３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１９７.１、実測値１９７.２。
【化１２】
2008500355.tif 000013
【００９３】
中間体４(別経路). (４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
【００９４】
段階Ａ：(２−メチルフェノキシ)酢酸エチルエステル５(６６.０３ｇ、３４０mmol)をジクロロエタン(４００mL)に溶解する。塩化アルミニウム(１００.０２ｇ、７５０mmol)を添加し、明褐色混合物を１０分、室温で均質になるまで撹拌する。アセチルクロライド(３５mL、４９３mmol)を、添加用漏斗を使用して滴下する。添加速度は、塩化水素ガスの比較的ゆっくりした放出が維持されるように調節する。得られた暗褐色溶液を室温に冷却し、次いで３００ｇの破砕した氷に注ぐ。混合物をジクロロメタン(３００mL)で希釈し、連続的に水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６を褐色油状物として得て、それは結晶性塊として固化する。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.79(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 4.26(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 2.32(s, 2H), 1.29(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【００９５】
段階Ｂ：(４−アセチル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル６(７６.５４ｇ、３２４mmol)、７７％ｍＣＰＢＡ(１００.３１ｇ、４０７mmol、１.２６当量)およびｐ−ＴｓＯＨ(１３ｇ、６８mmol、２１mol％)のジクロロエタン(４５０mL)溶液を、５０℃で３０時間加熱する。反応混合物を次いで１Ｍ  ＫＩ(２×５００mL)およびＮａＨＳＯ３(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、７を褐色シロップとして得る。
【００９６】
段階Ｃ：(４−アセトキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル７(上記段階Ｂから)の乾燥ＭｅＯＨ(４００mL)溶液をＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅの０.５Ｍ溶液(６５０mL、３２５mmol)と合わせ、２時間、ｒｔで撹拌する。溶液を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、Ｈ２Ｏ(２×５００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、４(２１.７ｇ、１１１mmol、３４％、２段階)を明褐色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 6.58(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.4 Hz), 6.50(dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.7(br. s, 1H), 4.54(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.17(s, 3H)。Ｃ１０Ｈ１３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１９７.１、実測値１９７.４。
【化１３】
2008500355.tif 000014
【００９７】
中間体１０. (４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル。
【００９８】
段階Ａ：５００mL三首丸底フラスコにクロロスルホン酸(２５mL、３７３.９mmol)を入れ、窒素でフラッシュし、０℃に冷却する。窒素および激しい撹拌下、エチル(２−メチルフェノキシ)アセテート８(４０ｇ、２０６.２mmol)を滴下しする。混合物を９０分、０℃で撹拌し、次いで氷水(２００mL)に注ぐ。混合物をさらに４５分、ｒｔで撹拌後、白色沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、真空で乾燥させて９を白色固体として得る。
【００９９】
段階Ｂ：(４−クロロスルホニル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル９(２５ｇ、８５.４mmol)およびスズ(５０.８ｇ、４２７mmol)をＥｔＯＨに懸濁させ、０℃に冷却した。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液(１０７mL、４２７mmol)を滴下した後、得られた混合物を３時間加熱還流する。次いで混合物を真空で濃縮し、残りをクロロホルムに取り込み、濾過する。濾液を黄色油状物まで真空で濃縮し、それをクロマトグラフィー(シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、１０を無色油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.14(m, 1H), 7.07-7.10(m, 1H), 6.59(m, 1H), 4.60(s, 2H), 4.25(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33(s, 1H), 2.24(s, 3H), 1.29(t, J = 7.1 Hz, 3H)。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２７.１、実測値２２７.４。
【化１４】
2008500355.tif 000015
【０１００】
中間体１１. (４−クロロメチル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル。
【０１０１】
段階Ａ：石油エーテル(５０mL、沸点４０−５５℃)中、エチル(２−メチルフェノキシ)アセテート８(２０.０ｇ、１０３mmol)の溶液に、ＨＣｌ(１２０mL、１２Ｍ)およびホルムアルデヒド(８.４mL、３７％)を加え、次いで混合物を２５時間、室温で撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機層を３度洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、(４−クロロメチル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル１１を液体として得る:1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.19(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14(dd, J= 2.0 Hz, J= 8.0 Hz, 1H), 6.55(d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 4.53(s, 2H), 4.26(q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 1.30(t, J= 7.2 Hz, 3H)。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＯ３(Ｍ−Ｃｌ＋)のＭＳ計算値２０７.２、実測値２０７.１０。
【化１５】
2008500355.tif 000016
【０１０２】
中間体１３.(２−メチル−４−チオカルバモイルメトキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
【０１０３】
段階Ａ：(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル４(１.６４ｇ、８.３mmol)およびクロロアセトニトリル(０.５５３mL、８.７mmol)をアセトニトリル(３０mL)に溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３(５.４ｇ、１６.７mmol)を加え、そして混合物を２時間、室温で撹拌する。不溶性塩を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を除去し油状物を得、真空下で結晶化し、１２(１.８４ｇ、７.８３mmol、９４％)を薄い黄色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 6.76(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.54(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.21(s, 3H)。Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２３６.１、実測値２３６.３。
【０１０４】
段階Ｂ：(４−シアノメトキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル１２(１.７５ｇ、７.４５mmol)およびチオアセトアミド(１.１２ｇ、１４.９mmol)をＤＭＦ(１２０mL)に溶解する。ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中、４.０Ｎ、２０mL)を加え、そして混合物を１００℃で一晩撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして次いで、Ｈ２Ｏ(４ｘ１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をＤＣＭ(５mL)およびヘキサン(５mL)で摩砕し、そして濾過により収集し、１３をベージュ色固体として得る:1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ = 6.84(d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.78(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71(dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.04(s, 1H), 3.69(s, 3H), 2.18(s, 3H)。Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２７０.１、実測値２７０.３。
【化１６】
2008500355.tif 000017
【０１０５】
中間体１５. (３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル。
【０１０６】
段階Ａ：３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸１４(２０ｇ、１０７mmol)を触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４(２.５mL)含有ＭｅＯＨ(２５０mL)に溶解する。溶液を一晩加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ(３×２００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、１５を明黄色固体として得る：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 7.21(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3, 1H), 6.84(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.54(s, 2H)。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２０１.０、実測値２０１.２。
【化１７】
2008500355.tif 000018
【０１０７】
中間体１８. (３−クロロ−４−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステル。
【０１０８】
段階Ａ：３−(クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル１５(４.１ｇ、２１.４mmol)、ジメチルチオカルバモイルクロライド(３.２ｇ、２５.６mmol)、Ｅｔ３Ｎ(５.９mL、４２.８mmol)およびＤＭＡＰ(２６１mg、２.１４mmol)を乾燥ジオキサン(３０mL)に溶解し、１６時間窒素下で加熱還流する。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ(３×５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、１６を無色油状物として得る。
【０１０９】
段階Ｂ：(３−クロロ−４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル１６(５.２ｇ、１８.１mmol)を温度計を備えた２５０mL三首丸底フラスコに移す。テトラデカン(４５mL)を添加し、混合物を一晩加熱還流(２５０℃)する。Ｒｔに冷却後、溶媒をデカントし、残った油状物を数回ヘキサンで洗浄し、クロマトグラフィー(シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、１７を褐色油状物として得る。
【０１１０】
段階Ｃ：(３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル)−酢酸メチルエステル１７(３.１ｇ、１０.８mmol)を０.５Ｍ  ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ溶液に溶解する。混合物を４時間加熱還流し、次いで１Ｍ  ＨＣｌで酸性化する。有機溶媒を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出し、Ｈ２Ｏ(２ｘ５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、精製(シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配)して、１８を薄黄色油状物として得る：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.30-7.26(m, 2H), 7.06-7.03(m, 1H)3.87(s, 1H), 3.69(s, 3H), 3.55(s, 2H)。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＯ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１７.０、実測値２１７.３。
【化１８】
2008500355.tif 000019
【０１１１】
中間体２３. (３−クロロ−４−クロロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
【０１１２】
段階Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２(１６０mL)中、(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル１５(１５.９ｇ、７９.２５mmol)の溶液に、トリエチルアミン(１１.０４mL、７９.２５mmol)およびトリフィリック(trifilic)無水物(１３.３３mL、７９.２５mmol)を０℃で加え、１時間撹拌する。反応混合物を次いで、ＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈しＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し(３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル１９を油状物として得る。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦ３Ｏ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３３３、実測値３３３.９５。
【０１１３】
段階Ｂ：乾燥ＤＭＦ(４５mL)中、(３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル１９(２４.５ｇ、７３.６４mmol)の溶液に亜鉛シアン化物(８.９１ｇ、７５.９mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(８.５０ｇ、７.３６mmol)を加える。混合物を３４時間、８０℃で撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１５０mL)に注ぐ。白色沈殿を真空濾過により除去する。濾液Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製し、(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)酢酸メチルエステル２０(１１.６ｇ、７５.１３mmol)を蝋様固体として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ= 7.63(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47(d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.30(dd, J= 1.2 Hz, J= 8.0 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.69(s, 2H)。Ｃ１０Ｈ９Ｏ２ＣｌＮ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１０.０、実測値２１０.０。
【０１１４】
段階Ｃ：ギ酸(１００mL、８８％)中、(３−クロロ−４−シアノ−フェニル)酢酸メチルエステル２０(７.４ｇ、３５.３mmol)の溶液に、Ｒａｎｅｙ合金(９.０ｇ)を結合させ、一晩加熱還流する(１１０℃)。次いで混合物を室温に冷却する。合金をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ(２５０mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２×)およびＮａＨＣＯ３(２×)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、(３−クロロ−４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル２１を蝋様固体として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ= 10.31(s, 1H), 7.84(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.45(d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.64(s, 3H)。
【０１１５】
段階Ｄ：ＭｅＯＨ(４.０mL)中、(３−クロロ−４−ホルミル−フェニル)−酢酸メチルエステル２１(０.６ｇ、２.８２mmol)の溶液をＮａＢＨ４の水溶液(４.０mL)に添加し、２０−２２℃で１０分間撹拌する。次いで、ＨＣｌ(１Ｎ、１５mL)を加え、混合物を５分間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ(８０mL)で希釈し、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、(３−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル２２を蝋様固体として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ= 7.44(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30(d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.20(dd, J= 1.2 Hz, J= 8.0 Hz, 1H), 4.76(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.61(s, 2H)。
【０１１６】
段階Ｅ：乾燥ＤＭＦ(５mL)中、(３−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル)−酢メチルエステル２２(０.５ｇ、２.３３mmol)の溶液に、リチウムクロライド(１０８.６mg、２.５６mmol)およびｓ−コリジン(３１０.２mg、２.５６mmol)を加える。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＳＯ２Ｃｌ(２.５６mmol)をゆっくり加える。混合物を０℃で２時間、撹拌し、次いで、冷水を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、(３−クロロ−４−クロロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル２３を得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 2H)。Ｃ１０Ｈ１１Ｃｌ２Ｏ２(Ｍ＋１)＋のＭＳ計算値２３３.０、実測値２３３.００。
【化１９】
2008500355.tif 000020
【０１１７】
中間体２５.(３−クロロ−４−チオカルバモイル−メチルスルファニル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
【０１１８】
段階Ａ：(３−クロロ−４−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステル１８(１.０４ｇ、４.８mmol)を乾燥アセトニトリルに溶解する。炭酸セシウム(３.１６ｇ、９.７mmol、２等量)、次いでクロロアセトニトリル(０.４５mL、７.１３mmol、１.５等量)を加える。混合物を窒素下で１８時間撹拌する。得られた赤色懸濁液を濾過し、固体をモノアセトニトリルで洗浄し、得られた透明な赤色溶液を濃縮して、２４をオレンジ色油状物として得る(１.２６ｇ、等量)。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 7.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.35(dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.63(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮＯ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２５６.０、実測値２５６.３。
【０１１９】
段階Ｂ：ジオキサン(４.０Ｍ、５mL、２０mmol、４.６等量)中、(３−クロロ−４−シアノメチルスルファニル−フェニル)−酢酸メチルエステル２４(１.１２ｇ、４.３８mmol)、チオアセトアミド(１.５２ｇ、２０.２mmol、４.６等量)および塩化水素溶液を、２mLのジメチルアセトアミドおよび３mLのジオキサンに溶解する。混合物を９５℃に、４８時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、赤色油状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中２０％から６０％酢酸エチル)により、(３−クロロ−４−チオカルバモイルメチルスルファニル−フェニル)−酢酸メチルエステル２５を褐色シロップとして得る。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 9.80(s, 1H), 9.39(s, 1H) 7.32(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.59(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮＯ２Ｓ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２９０.０、実測値２９０.２。
【化２０】
2008500355.tif 000021
【０１２０】
中間体２８.４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−３Ｈ−チアゾール−２−チオン。
【０１２１】
段階Ａ：無水ＣＨＣｌ３(２００mL)中、デスオキシアニゾイン２６(１０ｇ、３９.０mmol)の溶液に、臭素(２.４mL、４６.８mmol)を滴下する。滴下が完了した後(色が赤色に変化することにより示される)、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、沈殿生成物を濾過し、２７を白色固体として得る。1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ = 7.98(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.72(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.75(s, 3H)。Ｃ１６Ｈ１５Ｏ３(Ｍ−Ｂｒ＋)のＭＳ計算値２５５.１、実測値２５５.４。
【０１２２】
段階Ｂ：２−ブロモ−１,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エタノン２７(３.０ｇ、８.９mmol)およびアンモニウムジチオカルバメート(１.５ｇ、１３.４mmol)をＥｔＯＨ(５０mL)に溶解し、６０℃で３時間加熱する。溶媒を次いで、部分的に除去し、沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで再結晶化し２８を白色固体として得る。1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ = 7.26(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.77(s, 3H)。Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ２Ｓ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３３０.１、実測値３３０.２。
【化２１】
2008500355.tif 000022
【０１２３】
中間体３０.[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イル]−メタノール。
【０１２４】
段階Ａ：無水ＥｔＯＨ(２０mL)中、２−ブロモ−１,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エタノン２７(３.０ｇ、９.０mmol)およびエチルチオオキサメート(１.２ｇ、９.０mmol)の溶液を１２時間加熱還流する。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配)により精製し、２９を無色半固体として得る。1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ = 7.39(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45(q, J = 7.1, 2H), 3.81(s, 3H), 3.79(s, 3H), 1.42(t, J = 7.1 Hz, 3H)。Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３７０.１、実測値３７０.４。
【０１２５】
段階Ｂ：４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル２９(１.０ｇ、２.７mmol)を乾燥ＴＨＦ(２０mL)に溶解し、０℃まで冷却する。ＴＨＦ(４mL、４.１mmol)中、１Ｍリチウムアルミニウムヒドリド溶液をカニューレを介して添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。硫酸ナトリウム十水塩(１.３ｇ、４.１mmol)をゆっくり加え、混合物をさらに１時間室温で撹拌する。懸濁液を次いで、セライトで濾過し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。濃縮物をクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配)により精製し、３０を黄色油状物として得る。1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ = 7.34(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.96(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.78(s, 3H)。Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３２８.１、実測値３２８.４。
【化２２】
2008500355.tif 000023
【０１２６】
中間体３２：２−クロロ−４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾール。
【０１２７】
段階Ａ：２−ブロモ−１,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エタノン２７(５００mg、１.４９mmol)およびチオシアン酸カリウム(１４５mg、１.４９mmol)をアセトン(２０mL)中、８時間加熱還流する。混合物を冷却し、水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出し、塩水(３０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗１,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−２−チオシアネート−エタノン３１を得、さらなる精製なしに段階Ｂで使用する。
【０１２８】
段階Ｂ：粗１,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−２−チオシアネート−エタノン３１(４４０mg、１.４０mmol)をＥｔＯＡｃ(１００mL)に溶解し、次いで、ＨＣｌガスを２時間、溶液を通してバブリングする。混合物を水性ＮａＯＨでｐＨ６まで中性にし、次いで、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出し、次いで水(３０mL)および塩水(３０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、シリカ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物３２を白色固体として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.42(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25(d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80(d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.80(s, 3H)。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮＯ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３３２.０、実測値３３２.３。
【化２３】
2008500355.tif 000024
【０１２９】
中間体３８：｛４−[５−ブロモ−４−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル。
【０１３０】
段階Ａ：中間体１３(２００mg、０.７４３mmol)および２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン(１８６mg、０.８１７mmol)をＥｔＯＨ(４mL)中、２時間加熱還流する。混合物を冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、｛４−[４−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル３７を白色固体として得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.77(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1H), 6.65(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.51(s, 2H), 4.18(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.20(t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４１４.１、実測値４１４.４。
【０１３１】
段階Ｂ：中間体３７(１８４.６mg、０.４５mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶解し、次いで、酢酸(１００μL)中、臭素(３９μL、０.７６mmol)を加え、室温で１時間、混合物を撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、中間体３８を白色ガラス状物質として得る。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ = 7.80(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67(dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.51(s, 2H), 4.18(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.20(t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＮＯ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４９２.０、実測値４９２.２。
【化２４】
2008500355.tif 000025
【０１３２】
中間体４０：[４−(５−ブロモ−４−ナフタレン−２−イル−チアゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル。
【０１３３】
段階Ａで２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンから２−ブロモ−１−ナフタレン−２−イル−エタノンに置き換えることを除いて、中間体３８の製造に従って、表題化合物を逆層ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、白色固体を得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 8.42(s, 1H), 8.03(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88(m, 1H), 7.52(m, 2H), 6.89(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.77(dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.68(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33(s, 2H) 4.60(s, 2H), 4.26(q, J = 7.2 Hz, 2H) 2.30(s, 3H), 1.28(t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２５Ｈ２３ＢｒＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１２.１、実測値５１１.５。
【化２５】
2008500355.tif 000026
【０１３４】
中間体４１：[４−(４−ビフェニル−４−イル−５−ブロモ−チアゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル。
【０１３５】
段階Ａで２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンから１−ビフェニル−４−イル−２−ブロモ−エタノンに置き換えることを除いて、中間体３８の製造に従って、表題化合物を逆層ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、白色固体を得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.99(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.26(s, 2H) 4.56(s, 2H), 4.22(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 1.24(t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２７Ｈ２５ＢｒＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５３８.１、実測値５３８.０。
【化２６】
2008500355.tif 000027
【０１３６】
中間体４２：｛４−[５−ブロモ−４−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル。
【０１３７】
段階Ａで２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンから２−ブロモ−１−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−エタノンに置き換えることを除いて、中間体３８の製造に従って、表題化合物を黄色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.99(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.66(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27(s, 2H) 4.59(s, 2H), 4.25(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04(m, 4H), 3.45(m, 4H), 2.29(s, 3H), 1.28(t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２５Ｈ２８ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５４７.１、実測値５４７.３。
【化２７】
2008500355.tif 000028
【０１３８】
中間体４３：[４−(４−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−５−ブロモ−チアゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸エチルエステル。
【０１３９】
段階Ａで２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンから１−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−２−ブロモ−エタノンに置き換えることを除いて、中間体３８の製造に従って、表題化合物を黄色固体として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.43(dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.27 (s, 2H) 4.59 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２２Ｈ２１ＢｒＮＯ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)５０６.０のＭＳ計算値、実測値５０６.２。
【化２８】
2008500355.tif 000029
【０１４０】
中間体４４：｛４−[５−ブロモ−４−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル。
【０１４１】
段階Ａで２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンから２−ブロモ−１−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−エタノンに置き換えることを除いて、中間体３８の製造に従って、表題化合物を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.70 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＦＮＯ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１０.０、実測値５１０.３。
【化２９】
2008500355.tif 000030
【０１４２】
中間体４５：｛４−[５−ブロモ−４−(３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル。
【０１４３】
段階Ａで２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンから６−(２−ブロモ−アセチル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンに置き換えることを除いて、中間体３８の製造に従って、表題化合物を黄色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５３３.０、実測値５３３.０。
【化３０】
2008500355.tif 000031
【０１４４】
中間体４６：｛４−[５−ブロモ−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル。
【０１４５】
段階Ａで２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンから６−(２−ブロモ−アセチル)−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンに置き換えることを除いて、中間体３８の製造に従って、表題化合物を黄色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１９.０、実測値５１９.０。
【化３１】
2008500355.tif 000032
【０１４６】
中間体４７：｛４−[５−ブロモ−４−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル。
【０１４７】
段階Ａで２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンから２−ブロモ−１−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−エタノンに置き換えることを除いて、中間体３８の製造に従って、表題化合物を精製なしに次の段階に使用する。Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮＯ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５２０.０、実測値５２０.０。
【化３２】
2008500355.tif 000033
【０１４８】
中間体４８：｛４−[４−(４−アセチルアミノ−フェニル)−５−ブロモ−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル。
【０１４９】
段階Ａで２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンからＮ−[４−(２−ブロモ−アセチル)−フェニル]−アセトアミドに置き換えることを除いて、中間体３８の製造に従って、表題化合物を黄色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１９.０、実測値５１９.１。
【化３３】
2008500355.tif 000034
【０１５０】
中間体４９：｛４−[５−ブロモ−４−(２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル。
【０１５１】
段階Ａ：中間体１３(２.１ｇ、７.７９mmol)、および２−ブロモ−１−(４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノン(２.０ｇ、７.７９mmol)をＥｔＯＨ(４０mL)中、４時間、加熱還流する。塩化スズ(II)(４.４ｇ、２３mmol)を加え、混合物をさらに２時間、加熱還流する。次いで、混合物を、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、セライトで濾過する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆層ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、｛４−[４−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを得る。：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４１５.１、実測値４１５.４。
【０１５２】
段階Ｂ：トルエン(２０mL)中、｛４−[４−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル(２４５mg、０.５９mmol)に溶解する。無水酢酸(５９μL、０.６２mmol)を加え、混合物を２時間、加熱還流する。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸(１６９mg、０.８８mmol)を加え、混合物を水を取り除くために、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、さらに２時間加熱還流する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、｛２−メチル−４−[４−(２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを薄い黄色固体として得、それをさらなる精製なしに段階Ｃで使用する。
【０１５３】
段階Ｃ：粗｛２−メチル−４−[４−(２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル(２０８mg、０.４７mmol)をジクロロメタン(１０mL)およびピリジン(２滴)に溶解する。次いで、臭素(２７μL、０.５２mmol)を加え、混合物を室温で１時間、撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、中間体４９を白色粉末として得る。Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１７.０、実測値５１７.０。
【化３４】
2008500355.tif 000035
【０１５４】
中間体５０：｛４−[５−ブロモ−４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル。
【０１５５】
段階Ａ：２−ブロモ−１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン(５００mg、１.７６mmol)およびチオアセトアミド(１４６mg、１.９４mmol)エタノールに溶解し、２時間、加熱還流する。溶媒を真空除去し、粗２−メチル−４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾールを得、それをさらなる精製なしに段階Ｂで使用する。
【０１５６】
段階Ｂ：２−メチル−４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール(１.７６mmol)を酢酸(１mL)含有ジクロロメタン(５mL)に溶解する。臭素(０.２０mL、３.９mmol)を加え、混合物を４０℃で２時間加熱する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、５−ブロモ−２−メチル−４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール５０を黄色油状物として得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)。Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３３７.９、実測値３３７.９。
【０１５７】
段階Ｃ：５−ブロモ−２−メチル−４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール５０(５４８mg、１.６２mmol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(３１７mg、１.７８mmol)を四塩化炭素(４０mL)に溶解し、５０℃に加熱する。アゾ−ビス−イソブチロニトリル(２０mg)を四塩化炭素(１０mL)に溶解し、混合物を添加し、次いで、混合物を５０℃で９６時間、加熱する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し粗５−ブロモ−２−ブロモメチル−４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾールを得、それをさらなる精製なしに段階Ｄで使用する。
【０１５８】
段階Ｄ：５−ブロモ−２−ブロモメチル−４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール(１.６２mmol)、中間体４(２２２mg、１.１３mmol)および炭酸セシウム(７３６mg、２.２６mmol)をアセトニトリル中、室温１時間でスラリーにする。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン、酢酸エチル(５：１)の混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５１を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＦ３ＮＯ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５３２.０、実測値５３２.０。
【０１５９】
中間体５２：｛４−[５−ブロモ−４−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル。
【化３５】
2008500355.tif 000036
【０１６０】
段階Ａで２−ブロモ−１−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノンから２−ブロモ−１−(４−トリフルオロメチルフェニル)−エタノンに置き換えることを除いて、中間体５１の製造に従って、表題化合物を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＦ３ＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１６.０、実測値５１６.３。
【化３６】
2008500355.tif 000037
【０１６１】
中間体５３：[４−(５−ブロモ−４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル-フェノキシ]-酢酸メチルエステル。
【０１６２】
段階Ａ：２−ブロモ−１−ピリジン−３−イル−エタノン(２００mg、０.７１mmol)および２−アミノ−２−チオキソエチルピバレート(１３１mg、０.７５mmol)をエタノールに溶解し、１時間、加熱還流する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、２,２−ジメチル−プロピオン酸４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イルメチルエステルを得、それをさらなる精製なしに段階Ｂで使用する。
【０１６３】
段階Ｂ：粗２,２−ジメチル−プロピオン酸４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イルメチルエステル(０.７１mmol)をピリジン(２滴)含有ジクロロメタン(１０mL)に溶解し、次いで、臭素(４７μL、０.９３mmol)を加え、混合物を室温で１６時間、撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣を即座にテトラヒドロフラン(５mL)に溶解し、次いで、リチウムヒドロキシド(１.０Ｎ、２mL)を加え、混合物を１時間、撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチル(２×)に抽出し、塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、(５−ブロモ−４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イル)−メタノールを得、それをさらなる精製なしに段階Ｃで使用する。
【０１６４】
段階Ｃ：粗(５−ブロモ−４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イル)−メタノール(０.７１mmol)を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、次いで、塩化チオニル(０.３０mL、４.１mmol)を加え、混合物を１時間、撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、３−(５−ブロモ−２−クロロメチル−チアゾル−４−イル)−ピリジンを得、それをさらなる精製なしに段階Ｄで使用する。
【０１６５】
段階Ｄ：粗３−(５−ブロモ−２−クロロメチル−チアゾル−４−イル)−ピリジン(０.７１mmol)、中間体４(１３９mg、０.７１mmol)および炭酸セシウム(４６４mg、１.４２mmol)を乾燥アセトニトリルに懸濁し、２時間、撹拌する。次いで、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を逆層ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、中間体５３を化合物の混合物の主成分として得る(１Ｈ  ｎｍｒによる)。この混合物をさらなる精製なしに、直接、次の段階に使用する。
【化３７】
2008500355.tif 000038
【０１６６】
中間体５４：２−ブロモメチル−４−(４−メトキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール。
【０１６７】
段階Ａ：２−ブロモ−１−(４−メトキシ−フェニル)−エタノン(２５.０ｇ、１０９mmol)およびチオアセトアミド(９.０ｇ、１２０mmol)をエタノール(６０mL)に溶解し、２時間、加熱還流する。溶媒を真空除去し、粗４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−チアゾールを得、それをさらなる精製なしに段階Ｂで使用する。
【０１６８】
段階Ｂ：４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−チアゾール(１０９mmol)をジクロロメタン(３００mL)に溶解する。臭素(６.２０mL、１２０mmol)を加え、混合物を４０℃で３時間、加熱する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水(５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し５−ブロモ−４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−チアゾールを得る。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２８４.０、実測値２８４.１。
【０１６９】
段階Ｃ：５−ブロモ−４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−チアゾール(４ｇ、１４.１mmol)、−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(３.２ｇ、１６.９mmol)および炭酸ナトリウム(４.５ｇ、４２.３mmol)をＨ２Ｏ(１２.６mL)、エタノール(９.３mL)および１,２−ジメトキシエタン(３７.８mL)に溶解し、混合物を１０分間溶液に通してアルゴンでバブリングして、脱気する。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４９０mg、０.４２mmol)を加え、混合物を１０分間、密封試験管中、マイクロ波により１７０℃に加熱する。混合物を水(５０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物)で精製し、４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾールを得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３ＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３５０.１、実測値３５０.０。
【０１７０】
段階Ｄ：４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール(３.６６ｇ、１０.５mmol)およびＮ−ブロモスクシンイミド(２.０５ｇ、１１.５mmol)を四塩化炭素(６０mL)に溶解し、５０℃に加熱する。アゾ−ビス−イソスチロニトリル(１７２mg)を四塩化炭素(１０mL)に溶解し、混合物を添加し、次いで、混合物を６０℃で１６時間、加熱する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水(５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体５４を得る。Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＦ３ＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４２８.０、実測値４２８.０。
【化３８】
2008500355.tif 000039
【０１７１】
中間体５５：｛４−[５−ブロモ−４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル。
【０１７２】
段階Ａ：チオアセトアミド(９.０ｇ、１２０mmol)および２−ブロモ−１−(４−メトキシ−フェニル)−エタノン(２５ｇ、１０９mmol)をエタノール(６０mL)に溶解し、２時間、加熱還流する。エタノール真空下除去し、粗４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−チアゾールをさらなる精製なしに段階Ｂで使用する。
【０１７３】
段階Ｂ：４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−チアゾール(１０９mmol)をジクロロメタン(３００mL)に溶解する。臭素(６.２mL、１２０mmol)を加え、混合物を３時間、加熱還流する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、５−ブロモ−４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−チアゾールを薄いベージュ色粉末としてを得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２８４.０、実測値２８４.１。
【０１７４】
段階Ｃ：５−ブロモ−４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−チアゾール(１５.０ｇ、５２.８mmol)をジクロロメタン(２００mL)に溶解する。ボロントリブロマイド(１５mL、１５８.３mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗４−(５−ブロモ−２−メチル−チアゾル−４−イル)−フェノール(１５.４ｇ)を得、それを精製なしに段階Ｄで使用する。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.70 (s, 3H)。Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２７０.０、実測値２７０.２。
【０１７５】
段階Ｄ：４−(５−ブロモ−２−メチル−チアゾル−４−イル)−フェノール(３８.３mmol)をアセトン(１００mL)に溶解する。Ｋ２ＣＯ３(１０.６ｇ、７６.６mmol)を加え、次いで２−ヨードプロパン(７.７mL、７６.６mmol)を加え、得られた混合物を１８時間、加熱還流する。溶媒を真空下、蒸発させ、残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、５−ブロモ−４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−２−メチル−チアゾールを得る。Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３１２.０、実測値３１２.０。
【０１７６】
段階Ｅ：５−ブロモ−４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−２−メチル−チアゾール(３.４ｇ、１０.８９mmol)を四塩化炭素(１００mL)に溶解する。Ｎ−ブロモスクシンイミド(２.５２ｇ、１４.１６mmol)を加え、混合物を５０℃に加熱し、次いで、ＡＩＢＮ(１７９mg、１.０９mmol)を加える。混合物を７０℃で５時間加熱する。さらに臭素(０.５ｇ)およびＡＩＢＮ(６０mg)を加え、７０℃でさらに１２時間、撹拌し続ける。混合物を次いで冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗５−ブロモ−２−ブロモメチル−４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−チアゾールを得、それを直接段階Ｆで使用する。
【０１７７】
段階Ｆ：５−ブロモ−２−ブロモメチル−４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−チアゾール(１０.８９mmol)および中間体４(２.１３ｇ、１０.８９mmol)をアセトニトリル(１００mL)に溶解する。炭酸セシウム(７.１ｇ、２１.７８mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を濾過し、蒸発させ、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、中間体５５を得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (s, 1H, 1.44 (s, 6H)。Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮＯ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５０６.１、実測値５０６.１。
【化３９】
2008500355.tif 000040
【０１７８】
中間体５６：[４−(５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−チアゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル。
【０１７９】
段階Ａ：ＴＨＦ(１００mL)中、エチルエチニルエーテル(６.０ｇ、８５.６mmol)の溶液に０℃でボラン−テトラヒドロンフラン錯体(ＴＨＦ中１.０mol、２８.５３mL、２８.５３mmol)を加る。混合物を室温に温め、２時間、撹拌する。得られた溶液をＴＨＦ(２００mL)中、４−ヨードビフェニル(２０.０ｇ、７１.３３mmol)、トリフェニルホスフィン(５９８mg、２.２８mmol)、パラジウム(II)アセテート(１２８mg、０.５７１mmol)および水酸化ナトリウム(８.５ｇ、２１４.０mmol)の混合物に加える。混合物を１５時間、加熱還流し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ(１０００mL)で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、塩水および水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル／ヘキサン、勾配)で精製し、４−(２−エトキシ−ビニル)−ビフェニルを白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.52-7.19 (m, 9H), 6.97 (d, J=12.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)。Ｃ１６Ｈ１７Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２５.１、実測値２２５.１。
【０１８０】
段階Ｂ：４−(２−エトキシ−ビニル)−ビフェニル(７.６０ｇ、３３.８８mmol)をＥｔＯＨ／ＴＨＦ(１２０／３０mL)の混合物に溶解し、次いで、ＮＢＳ(６.０３ｇ、３３.８８mmol)を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配)で精製し、４−(１−ブロモ−２,２−ジエトキシ−エチル)−ビフェニルを白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.33-7.63 (m, 9H), 4.98 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.45 9(m, 1H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3H)。C18H21BrO2(M+)のＭＳ計算値349.3、実測値270.1(M-Br)+。
【０１８１】
段階Ｃ：４−(１−ブロモ−２,２−ジエトキシ−エチル)−ビフェニル(７５０mg、２.１５mmol)をクロロホルム(３mL)に溶解し、次いで、Ａｃ２Ｏ(２２０mg、２.１５mmol)、ＮａＯＡｃ.３Ｈ２Ｏ(１７５.４mg、１.２９mmol)およびＡｃＣｌ(１１８mg、１.５１mmol)を連続して加え、混合物を５５℃で５時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗ビフェニル−４−イル−ブロモ−アセトアルデヒド５０を濃い油状物としてを得、それをさらなる精製なしに、次の段階で使用する。Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＯ(Ｍ＋)のＭＳ計算値２７５.２、実測値１９５.１(Ｍ−Ｂｒ)＋。
【０１８２】
段階Ｄ：アルデヒド５０(０.５７ｇ、２.０７mmol)をＥｔＯＨ(８mL)に溶解し、次いで、チオアセトアミド(１５６mg、２.０７mmol)を加え、９０℃で１５時間、混合物を撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(３０mL)および塩水(１０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)(勾配)で精製し、５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−チアゾールを白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.78 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 5H), 4.28-7.41 (m, 4H), 2.69 (s, 3H)。Ｃ１６Ｈ１４ＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２５２.１、実測値２５２.０。
【０１８３】
段階Ｄ’：５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−チアゾール生成のための、別の１段階カップリング反応。
【０１８４】
４−ヨードビフェニル(４０.０ｇ、１７１.６mmol)をＤＭＦ(８００mL)に溶解し、次いで、２−メチルチアゾール(８.５０ｇ、８５.５mmol)、トリフェニルホスフィン(３.６ｇ、１３.７３mmol)、炭酸セシウム(５５.９ｇ、１７１.６mmol)、パラジウム(II)アセテート(３.０１ｇ、１３.７mmol)を加え、混合物を１４０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を、その後セライト５４５を通して濾過し、飽和Ｋ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル／ヘキサン、勾配)で精製し、５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−チアゾールを得る。
【０１８５】
段階Ｅ：５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−チアゾール(１.０ｇ、３.９８mmol)をクロロホルム(１００mL)に溶解し、次いで、臭素(２４５μL、４.７７mmol)を加え、混合物を室温で１５時間撹拌する。ピリジン(３５４.１μL、４.３８mmol)を加え、溶液を４時間、室温で撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)および塩水(３０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それをエーテル／ヘキサン(勾配)シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−２−メチル−チアゾールを白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.55-7.64 (m, 5H), 4.29-7.42 (m, 4H), 2.68 (s, 3H)。Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３３０.０、実測値３３０.０。
【０１８６】
段階Ｆ：Ｎ−ブロモスクシンイミド(５０４mg、２.８３mmol)を四塩化炭素(５０mL)中、５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−２−メチル−チアゾール(８５０mg、２.５７mmol)溶液に加える。上記溶液を７５℃で１８時間撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)および塩水(３０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それをヘキサン／エーテル(勾配)シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−２−ブロモメチル−チアゾールを白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.55-7.66 (m, 5H), 4.30-7.45 (m, 4H), 4.65 (s, 2H)。Ｃ１６Ｈ１２Ｂｒ２ＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４１０.１、実測値４１０.９。
【０１８７】
段階Ｇ：中間体４(１６９mg、０.８６mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３０８mg、０.９４mmol)をＭｅＣＮ(３０mL)中、５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−２−ブロモメチル−チアゾール(３３６mg、０.８２mmol)溶液に加える、混合物を３時間、室温で撹拌する。混合物を濾過後、有機溶液を濃縮し、ヘキサン／エーテル(勾配)シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、[４−(５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−チアゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(５６)白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.60-7.72 (m, 5H), 7.35-7.47 (m, 4H), 6.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.74(dd, J=2.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５２５.０、実測値５２５.０。
【化４０】
2008500355.tif 000041
【０１８８】
中間体５７：｛４−[４−ブロモ−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル。
【０１８９】
段階Ａ：段階Ａで４−ヨードビフェニルから１−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンに置き換えることを除いて、中間体５６の製造に従って、１−(２−エトキシ−ビニル)−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３Ｏ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２３３.１、実測値２３３.１。
【０１９０】
段階Ｂ：段階Ｂで４−(２−エトキシ−ビニル)−ビフェニルから１−(２−エトキシ−ビニル)−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンに置き換えることを除いて、中間体５６の製造に従って、１−(１−ブロモ−２,２−ジエトキシ−エチル)−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを白色固体として得る: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＦ３Ｏ３(Ｍ＋)のＭＳ計算値３５６.０、実測値２７７.０(Ｍ−Ｂｒ)＋。
【０１９１】
段階Ｃ：段階Ｃで４−(１−ブロモ−２,２−ジエトキシ−エチル)−ビフェニルから１−(１−ブロモ−２,２−ジエトキシ−エチル)−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンに置き換えることを除いて、中間体５６の製造に従って、ブロモ−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアルデヒドを白色固体として精製なしに得る。Ｃ９Ｈ６ＢｒＦ３Ｏ２(Ｍ＋)のＭＳ計算値２８３.１、実測値２０３.１(Ｍ−Ｂｒ)＋。
【０１９２】
段階Ｄ：段階Ｄでビフェニル−４−イル−ブロモ−アセトアルデヒドからブロモ−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアルデヒドに置き換えることを除いて、中間体５６の製造に従って、２−メチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾールを白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.71 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)。C11H9F3NOS(M+H+)のＭＳ計算値260.0、実測値260.0。
【０１９３】
段階Ｄ’：２−メチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール生成のための別の１段階カップリング反応。
【０１９４】
段階Ｄ’で４−ヨードビフェニルから１−ヨード−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンに置き換えることを除いて、中間体５６の製造に従って、２−メチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾールを得る。
【０１９５】
段階Ｅ：段階Ｅで５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−チアゾールからＤ−メチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾールに置き換えること、およびピリジンを加えないことを除いて、中間体５６の製造に従って、４−ブロモ−２−メチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾールを無色油状物として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.56 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 2.67 (s, 3H)。Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３３７.９、実測値３３７.９。
【０１９６】
段階Ｆ：段階Ｆで５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−２−メチル−チアゾールから４−ブロモ−２−メチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾールに置き換えることを除いて、中間体５６の製造に従って、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾールを黄色油状物として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.59 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.63 (s, 2H)。Ｃ１１Ｈ７Ｂｒ２Ｆ３ＮＯＳ(Ｍ＋２Ｈ)＋のＭＳ計算値４１６.９、実測値４１６.８。
【０１９７】
段階Ｇ：段階Ｇで５−ブロモ−２−ブロモメチル−４−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾールから４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾールに置き換えることを除いて、中間体５６の製造に従って、｛４−[４−ブロモ−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル(５７)を白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.66 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.74(dd, J=3.2 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＦ３ＮＯ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５３２.０、実測値５３２.０。
【化４１】
2008500355.tif 000042
【０１９８】
中間体５８：｛４−[４−ブロモ−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル。
【０１９９】
段階Ａ：１−ブロモ−４−プロピル−ベンゼン(５０.０ｇ、２５１.１mmol)をＤＭＦ(８００mL)に溶解し、次いで、２−メチルチアゾール(１２.４５ｇ、１２５.６mmol)、トリフェニルホスフィン(３.２ｇ、１２.５６mmol)、炭酸セシウム(８１.２ｇ、２５１.１４mmol)、パラジウム(II)アセテート(４.５ｇ、２０.０９)を加え、混合物を１４０℃で２４時間撹拌する。反応混合物をセライト５４５を通して濾過し、飽和Ｋ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃで洗浄する。溶液ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それをエーテル／ヘキサン(勾配)シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−メチル−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾールを油状物として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ =7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。Ｃ１３Ｈ１６ＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１８.１、実測値２１８.１。
【０２００】
段階Ｂ：２−メチル−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾール(２.０ｇ、９.２０mmol)をクロロホルム(２５mL)に溶解し、次いで、臭素(０.５２mL、１０.１２mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水(１００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それをエーテル／ヘキサン(勾配)シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−２−メチル−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾールを油状物として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.62 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２９６.０、実測値２９６.０。
【０２０１】
段階ＣおよびＤ：セレニウムジオキシド(４.５ｇ、４０.５１mmol)を、キシレン(１５０mL)中、４−ブロモ−２−メチル−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾール(６.０ｇ、２０.２５mmol)溶液に加える。混合物を１５０℃で３０時間撹拌する。１５時間後、さらに反応混合物に１.２ｇ  ＳｅＯ２を加える。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、４−ブロモ−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾール−２−カルブアルデヒドを粗生成物として得、それを次の反応に使用する。
【０２０２】
ＮａＢＨ４(６０４mg、１６.０mmol)をＭｅＯＨ(１００mL)中、粗４−ブロモ−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾール−２−カルブアルデヒドの溶液に加え、混合物を１０分間撹拌する。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗混合物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ(勾配)シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、[４−ブロモ−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾル−２−イル]−メタノールを白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.47 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.17 (s, bro. 1H), 1.51 (m, 2H), 0.81 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮＯＳ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３１２.０、実測値３１２.０。
段階Ｅ：Ｐ(Ｐｈ)３(２.２２ｇ、８.４６mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)中、[４−ブロモ−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾル−２−イル]−メタノール溶液に加え、１０分間０℃で撹拌する。次いで、ＣＢｒ４(２.８１ｇ、８.４６mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)に溶解し、反応混合物に加える。混合物を室温に温め、一晩、撹拌する。溶液を濃縮し、粗混合物を得、それをヘキサン／エーテル(勾配)シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾールを無色油状物として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.46 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.80 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。Ｃ１３Ｈ１４Ｂｒ２ＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３７３.９、実測値３７３.９。
【０２０３】
段階Ｆ：ＭｅＣＮ(１５mL)中、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾール(９１０mg、２.４３mmol)、(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(４)(５２４mg、２.６７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(９１１mg、２.７９mmol)の混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を濾過し、次いで濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)(勾配)で精製し、｛４−[４−ブロモ−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル(５８)を白色固体として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.65 (t, J=8.0 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 0.97 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４９０.１、実測値４９０.１。
【０２０４】
中間体５９：２−イソプロポキシ−５−ピリジンボロン酸。
【化４２】
2008500355.tif 000043
【０２０５】
段階Ａ：ＮａＨ(５.２ｇ、１３０mmol)をイソプロパノール(５０mL)中に懸濁する。混合物を３０分間、６０℃で撹拌する。ガス発生終了後、イソプロパノール(１００mL)に溶解した２−クロロ−５−ブロモピリジン(１０.０ｇ、５２mmol)を加え、混合物を２４時間、加熱還流する。溶媒を真空除去し、残渣をＨ２Ｏに取り出し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリジンを明褐色油状物として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１６.０、実測値２１５.９。
【０２０６】
段階Ｂ：２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリジン(０.６５ｇ、３mmol)を乾燥エーテル(１０mL)に溶解し、アルゴン下−７８℃に冷却する。ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、２.８１mL、４.５mmol)を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌する。次いで、トリイソプロピルボレート(１.７２mL、７.５mmol)をすばやく加え、混合物をさらに２時間、−７８℃で撹拌する。混合物を室温に温め、Ｈ２Ｏ(２０mL)でクエンチし、一晩、室温で撹拌する。エーテルを真空除去し、水性層をｐＨ１０(２ＭＮａＯＨで)に調整し、エーテルで洗浄する。次いで、水性層をｐＨ３(４８％ＨＢｒ水溶液で)に調整し、ＥｔＯＡｃで３度抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し２−イソプロポキシ−５−ピリジンボロン酸５９を無色ガラスとして得る。：Ｃ８Ｈ１３ＢＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１８２.１、実測値１８２.１。
【０２０７】
中間体６０.２−イソプロポキシ−５−ピリミジンボロン酸。
【化４３】
2008500355.tif 000044
【０２０８】
段階Ａで２−クロロ−５−ブロモピリジンから２−クロロ−５−ブロモピリミジンに置き換えることを除いて、中間体５９の製造に従って、表題化合物を白色固体として得る。Ｃ７Ｈ１２ＢＮ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１８３.１、実測値１８３.１。
【０２０９】
中間体６１：２−モルホリノ−５−ピリミジンボロン酸。
【化４４】
2008500355.tif 000045
【０２１０】
段階Ａ：モルホリン(５.４mL、６２.４mmol)をＭｅＣＮ(２５０mL)に溶解する。Ｋ２ＣＯ３(８.６ｇ、６２.４mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、２−クロロ−５−ブロモ−ピリミジン(１０.０ｇ、５２mmol)を加え、混合物を５時間、加熱還流する。溶媒を部分的に真空除去し、残渣をＨ２Ｏで取り出し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリミジンを明褐色油状物として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.24 (s, 2H), 3.69 (m, 8H)。Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２４４.０、実測値２４３.９。
【０２１１】
段階Ｂ：段階Ｂで２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリジンから２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリミジンに置き換えることを除いて、中間体５９の製造に従って、表題化合物を白色固体として得る。：Ｃ８Ｈ１３ＢＮ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１０.１、実測値２１０.１。
【０２１２】
中間体６６：(４−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
【化４５】
2008500355.tif 000046
【０２１３】
段階Ａ：４−ベンジルオキシ−フェノール(５.０ｇ、２５mmol)をアセトニトリル(７０mL)に溶解する。粉末炭酸セシウム(１０.５０ｇ、３２.２mmol)を撹拌しながら加え、次いで、アリルブロマイド(２.２５mL、２６.６mmol)を加える。混合物を一晩、激しく撹拌する。セライト５４５の栓を通して濾過し、さらにアセトニトリルで固体を洗浄し、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、アリルエーテルを白色固体として得る。エーテル(１.８３ｇ、７.６２mmol)を窒素下、密閉試験管中、２００℃で加熱する。約４.５時間後、混合物を冷却し、明褐色油状物として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.42 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.00 (dddd, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.62 (br. s, 1H), 3.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。
【０２１４】
段階Ｂ：２−アリル−４−ベンジルオキシ−フェノール(０.３０ｇ、１.２５mmol)を乾燥アセトニトリル(３mL)に溶解する。粉末炭酸セシウム(０.６８ｇ、２.１mmol)を激しく撹拌しながら加え、次いでメチルブロモアセテート(０.１５mL、１.６mmol)を加える。懸濁液を室温で一晩撹拌する。１Ｎ水性ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、油状物として得る。この生成物(０.０７５ｇ、０.２４mmol)の一部を、メタノール(５mL)および酢酸エチル(３０mL)に溶解する。パラジウム黒炭(５％、１０mg、２mol％)を加える。混合物を脱気し、一晩、水素１気圧条件下で、激しく撹拌する。濾過および濃縮し、フェノール６６を得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。Ｃ１２Ｈ１７Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２５.１、実測値２２５.１。
【０２１５】
中間体６７：(２−アセチル−４−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
【化４６】
2008500355.tif 000047
【０２１６】
段階Ａ：１−(２,５−ジヒドロキシ−フェニル)−エタノン(５.０ｇ、３３mmol)を３０mLアセトニトリルに溶解する。粉末炭酸カリウム(７.１０ｇ、５１.４mmol)を撹拌しながら加え、次いで臭化ベンジル(４.０mL、３３.４mmol)を滴下する。得られた懸濁液を室温で窒素条件下、一晩撹拌し、次いで、セライト５４５の栓を通して濾過し、濃縮し、明褐色油状物としてを得る。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、３０％酢酸エチルのヘキサン)を行い、純ベンジルエーテルを無色に近い油状物として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.50 (s, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.25 (dd, J = 3.1, 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.63 (s, 3H);Ｃ１５Ｈ１５Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２４３.２、実測値２４３.１。
【０２１７】
段階Ｂ：１−(５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(７.２７ｇ、２９.４mmol)をアセトニトリル(１００mL)に溶解する。粉末炭酸セシウム(１４.３６ｇ、４４.１mmol)を撹拌しながら加え、次いでメチルブロモアセテート(３.５mL、３８mmol)を加える。得られた懸濁液を８０℃で窒素条件下、３時間撹拌する。セライト５４５の栓を通して濾過し、濃縮し、(２−アセチル−４−ベンジルオキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステルを無色に近い、ゆっくり固化する油状物として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.36 (m, 6H), 7.25 (dd, J = 3.2, 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.71 (s, 3H);Ｃ１８Ｈ１９Ｏ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３１５.２、実測値３１５.１。
【０２１８】
段階Ｃ：(２−アセチル−４−ベンジルオキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(９.１７ｇ、２９.２mmol)をメタノール(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)に溶解する。パラジウムブラックカーボン(５％、１.５３ｇ、２.４mol％)を加える。混合物を脱気し、１気圧水素条件下で一晩激しく撹拌する。濾過および濃縮して、フェノール６７を得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 3.2, 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。C11H13O5(M+H+)のＭＳ計算値225.1、実測値225.1。
【０２１９】
中間体６８：(２−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
【化４７】
2008500355.tif 000048
【０２２０】
段階Ａ：４−ベンジルオキシ−フェノール(５.０１ｇ、２５.０mmol)を６５mLジクロロメタンに懸濁する。固体イミダゾール(４.０５ｇ、２６.９mmol)を加え、混合物が均一になるまで撹拌し続ける。ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(２.４９ｇ、３６.６mmol)を部分的に加え、白色沈殿が形成し始める。懸濁液を室温で一晩撹拌する。次いで濾過し、濃縮し、(４−ベンジルオキシ−フェノキシ)−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランを白色粉末として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.43 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H);Ｃ１９Ｈ２７Ｏ２Ｓｉ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３１５.２、実測値３１５.１。
【０２２１】
段階Ｂ：(４−ベンジルオキシ−フェノキシ)−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン(７.７３ｇ、２４.６mmol)をメタノール(１０mL)および酢酸エチル(８０mL)に溶解する。パラジウム黒炭(５％、０.６ｇ、１mol％)を加え、混合物を水素条件下、室温で４８時間、激しく撹拌する。濾過および濃縮して、４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェノールを得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.70 (s, 4H), 3.90 (br. s, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H)。Ｃ１２Ｈ２１Ｏ２Ｓｉ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２５.１、実測値２２５.０。
【０２２２】
段階Ｃ：４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェノール(４.６６ｇ、２０.８mmol)をジクロロメタン(１００mL)に溶解する。粉末炭酸カルシウム(４.６１ｇ、４６.７mmol)を溶液に懸濁し、混合物を０℃で激しく撹拌する。臭素(１.１０mL、２１.４mmol)を激しく撹拌しながら添加する。０℃で１.５時間後、混合物を室温に温め、無水ＭｇＳＯ４で処理し、濾過し、濃縮し、２−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェノールをゆっくり固体化するオイルとして得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.96 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.14 (br. s, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H)。Ｃ１２Ｈ２０ＢｒＯ２Ｓｉ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３０３.１、実測値３０３.０。
【０２２３】
段階Ｄ：２−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェノール(５.１９ｇ、１７mmol)をアセトニトリル(１００mL)に溶解する。炭酸セシウム(１４.１０ｇ、４３mmol)を加え、次いでメチルブロモアセテート(１.６０mL、１７.４mmol)を加える。；混合物を一晩、室温で撹拌する。濾過および濃縮し、[２−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェノキシ]−酢酸メチルエステルを油状物として得る。：Ｃ１５Ｈ２４ＢｒＯ４Ｓｉ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３７５.２、実測値３７５.１。
【０２２４】
段階E:[２−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(６.１９ｇ、１６.５mmol)をジメチルホルムアミド(８０mL)に溶解する。粉末フッ化カリウム(２.１０ｇ、３６mmol)を加え、次いで水性濃縮臭化水素溶液(４８％、１.０mL、５.９mmol)を加える。混合物を一晩、室温で撹拌する。水で希釈し、ジクロロメタン(４×１００mL)で抽出し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥する。濾過および濃縮し、油状物を得る。一晩、低圧で乾燥させ、(２−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル６８を固体として得る。Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２６１.０、実測値２６０.９。
【０２２５】
中間体６９：(４−ヒドロキシ−３−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
【化４８】
2008500355.tif 000049
【０２２６】
段階Ａ：(４−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸(１４.９６ｇ、８９mmol)をメタノール(３５mL)で懸濁する。濃硫酸(０.２５mL、触媒)を加え、混合物を一晩還流する。室温に冷却し、乾くまで濃縮し、(４−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステルを固体(１６ｇ、定量)として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.78 (m, 4H), 4.81 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
【０２２７】
段階Ｂ：(４−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(４.２５ｇ、２３.３mmol)をトリフルオロ酢酸(２５mL)に溶解する。ヘキサメチレン−テトラミン(５.１１ｇ、３６.５mmol)を加える。得られた均一な混合物を７０℃で３時間撹拌する。室温まで冷却し、乾くまで濃縮し、ペースト状物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、１０％から６０％酢酸エチル)を行い、(３−ホルミル−４−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステルを得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.70 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.82 (s, 3H);Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２６１.０、実測値２６０.９。
【０２２８】
段階Ｃ：(３−ホルミル−４−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(０.２６ｇ、１.２４mmol)をメタノール(１５mL)に溶解する。パラジウムブラック炭(１０mg、０.４mol％)を加え、混合物を一晩、水素下(１気圧)で撹拌する。逆相ＨＰＬＣ精製を行い、(４−ヒドロキシ−３−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル６９を油状物として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.8 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０２２９】
中間体７０：３−(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。
【化４９】
2008500355.tif 000050
【０２３０】
段階Ａ：４−ブロモ−３−メチル−フェノール(１３.７１ｇ、７３.３mmol)をアセトニトリル(１００mL)に溶解する。炭酸セシウム(３０.４６ｇ、９３.５mmol)および臭化ベンジル(１０mL、８４.２mmol)を加え、混合物を一晩、室温で撹拌する。濾過および濃縮し、乾燥させ、４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メチル−ベンゼンを固体(２３.５ｇ、定量)として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.4 (m, 6H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.36 (s, 3H);マススペクトルは得られなかった。
【０２３１】
段階Ｂ：４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メチル−ベンゼン(９.２９ｇ、３３.５mmol)をプロピオニトリル(８０mL)に溶解する。エチルジイソプロピルアミン(１２mL、７２.６mmol)およびアクリル酸メチル(１２mL、１３３mmol)を加える。混合物をアルゴンで脱気し、トリ−オルト−トリルホスフィン(４.１１ｇ、２０.１mmol)およびパラジウムアセテート(１.５３ｇ、６.８mmol)を加える。混合物を１００℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、乾くまで濃縮し、ペースト状物として得る。残渣を酢酸エチル中から取り出し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、０％から６０％酢酸エチル)を行い、３−(４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステルを得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.68 (m, 2H), 6.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);Ｃ１８Ｈ１９Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２８３.１、実測値２８３.１。
【０２３２】
段階Ｃ：３−(４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(４.８３ｇ、１７mmol)をメタノール(８５mL)および酢酸エチル(２５mL)に溶解する。パラジウムブラック炭(５％、０.５１ｇ、１.４mol％)を加え、混合物を水素下、３６時間撹拌する。濃縮し、３−(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル７０を油状物として得る。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)。
【０２３３】
中間体７１：２−(４−ヒドロキシ−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。
【化５０】
2008500355.tif 000051
【０２３４】
段階Ａ：４−(ベンジルオキシ)フェノール(５.０ｇ、２５mmol)をＤＭＦ(４０mL)に溶解する。温度を室温に維持しながら、溶液の一部にＮａＨ(６０％分散、１.１ｇ、２７.５mmol)を加える。懸濁液を３０分間、室温で撹拌後、メチル−□−ブロモイソブチレート(９.０５ｇ、５０mmol)を添加する。混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮する。残渣を水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１５０mL)で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製し、２−(４−ベンジルオキシ−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを透明な油状物として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.44-7.33 (m, 5H), 6.85 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。Ｃ１８Ｈ２１Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３０１.１、実測値３０１.４。
【０２３５】
段階Ｂ：２−(４−ベンジルオキシ−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(０.５ｇ、１.７mmol)をＥｔＯＨ(１５mL)に溶解する。触媒量のパラジウム(０)炭の添加後、混合物を１気圧水素に付し、５時間、室温で撹拌する。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させ２−(４−ヒドロキシ−フェノキシ)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７１を褐色油状物として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。Ｃ１１Ｈ１５Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１１.１、実測値２１１.３。
【化５１】
2008500355.tif 000052
【０２３６】
実施例Ａ１.(４−｛２−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルスルファニル]−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ)−酢酸。
【化５２】
2008500355.tif 000053
【０２３７】
段階Ａ：中間体４(０.５ｇ、２.８mmol)、１,２−ジブロモエタン(２.４mL、２７.７mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４.５ｇ、１３.９mmol)を乾燥アセトン中に懸濁する。混合物を一晩、還流温度で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配)で精製し、[４−(２−ブロモ−エトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステルを白色固体として得る。：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３０３.０、実測値３０３.２。
【０２３８】
段階Ｂ：ＥｔＯＨ(５mL)中、ＮａＯＭｅ(２３mg、０.３３mmol)および中間体２８溶液に[４−(２−ブロモ−エトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(９１mg、０.３０mmol)を滴下する。室温で２４時間撹拌後、溶媒を除去し、粗(４−｛２−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルスルファニル]−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステルを得る。
【０２３９】
段階Ｃ：粗(４−｛２−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルスルファニル]−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステルをＴＨＦ(３mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(０.６mL)中、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、混合物を一晩、室温で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を加え、有機層をＨ２Ｏ(３ｘ５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、および逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ａ１を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73-6.64 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.29 (t, J = 6.4 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)。Ｃ28Ｈ28ＮＯ6Ｓ2(Ｍ＋Ｈ+)のＭＳ計算値５３８.１、実測値５３８.４。
【化５３】
2008500355.tif 000054
【０２４０】
実施例Ｂ１.｛４−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルスルファニルメチル]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化５４】
2008500355.tif 000055
【０２４１】
段階Ａ：ＮａＯＥｔ(２３mg、０.３３mmol)を純ＥｔＯＨ(５mL)に溶解する。４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−３Ｈ−チアゾール−２−チオン２８(７３mg、０.３０mmol)および(４−クロロメチル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル(中間体１１)(１００mg、０.３０mmol)を連続して加える。反応物を１２時間、室温で撹拌し、粗生成物を得る。
【０２４２】
段階Ｂ：２Ｎ  ＬｉＯＨ(３.０mL)を段階Ａからの反応混合物に加え、３時間６０℃で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌでＰＨ２−３に酸性化する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、および濃縮する。生成物を酢酸エチルおよびヘキサン中、再結晶化し、表題化合物Ｂ１を薄い黄色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24-7.18 (m, 4H), 6.86-6.80 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)。計算値Ｃ２７Ｈ２６ＮＯ５Ｓ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ５０８.１２、実測値５０８.１０。
【化５５】
2008500355.tif 000056
【０２４３】
実施例Ｃ１.｛４−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化５６】
2008500355.tif 000057
【０２４４】
段階Ａ：中間体３０(２５mg、０.０８mmol)、中間体４(１８mg、０.０９mmol)およびトリフェニルホスフィン(３０mg、０.１１mmol)を乾燥ＤＣＭ(１mL)に溶解し、０℃に冷却する。ジエチルアゾジカルボキシレート(２４□Ｌ、０.１５mmol)をゆっくり加え、溶液を室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、粗｛４−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを得、それをさらなる精製なしに段階Ｂで使用する。
【０２４５】
段階Ｂ：粗｛４−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルをＴＨＦ(１mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(０.２mL)中、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、混合物を一晩、室温で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を加え、および有機層をＨ２Ｏ(３×５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｃ１を無色ガラスとして得る。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91-6.75 (m, 7H), 5.30 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。Ｃ２７Ｈ２６ＮＯ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４９２.１、実測値４９２.４。
【化５７】
2008500355.tif 000058
【０２４６】
実施例Ｄ１：｛４−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルスルファニル]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化５８】
2008500355.tif 000059
【０２４７】
段階Ａ：中間体１０(２８mg、０.１３１mmol)、中間体３２(４０mg、０.１３１mmol)およびＮａＯＥｔ(１８mg、０.２６２mmol)をＥｔＯＨ(１mL)に溶解し、６時間、還流温度で加熱する。混合物を水性１Ｎ  ＨＣｌ(１mL)で酸性化し、およびＥｔＯＡｃ(２×４mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗｛４−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルスルファニル]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを得る。
【０２４８】
段階Ｂ：｛４−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルスルファニル]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを、次いでＴＨＦ(１mL)に溶解し、１Ｎ  ＬｉＯＨ(２００μL)処理し、室温で２時間撹拌する。混合物を水性ＨＣｌ(１Ｎ、３００μL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×４mL)で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｄ１を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.45 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。Ｃ２６Ｈ２４ＮＯ５Ｓ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４９４.１、実測値４９４.４。
【化５９】
2008500355.tif 000060
【０２４９】
実施例Ｅ１.｛４−[４−(４−ブロモ−フェニル)−５−フェニル−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化６０】
2008500355.tif 000061
【０２５０】
段階Ａ：１−(４−ブロモ−フェニル)−２−フェニル−エタノン(０.２４ｇ、０.８７mmol)を氷酢酸(３mL)に溶解する。臭素(５０□L、０.９７mmol)を加え、混合物を３０分間、室温で撹拌する。水(４０mL)で希釈し、白色固体として得る。濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、２−ブロモ−１−(４−ブロモ−フェニル)−２−フェニル−エタノンを白色粉末として得る：０.３０ｇ。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 6.8 Hz, 2H) 7.50 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 7.36 (m, 3H), 6.30 (s, 1H)。Ｃ１１Ｈ１１Ｂｒ２Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３５４.９、実測値３５５.１。
【０２５１】
段階Ｂ：(２−メチル−４−チオカルバモイルメトキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(中間体１３)(４６mg、０.１７mmol)および２−ブロモ−１−(４−ブロモ−フェニル)−２−フェニル−エタノンをエタノールに懸濁し、７５℃で１８時間加熱する。室温に冷却し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中１０％から４０％酢酸エチル勾配)で精製し、｛４−[４−(４−ブロモ−フェニル)−５−フェニル−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.28 (m, 4H), 7.21 (m, 5H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2,8, 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.17 (q, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２５２】
段階Ｃ：｛４−[４−(４−ブロモ−フェニル)−５−フェニル−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル(５５.２mg、０.１１mmol)をジオキサンに溶解する。水(０.５mL)中、水酸化リチウム１水和物(１３.０mg、０.３１mmol)を加える。４０分後、混合物が均一になる。シロップに濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液、水、飽和水性塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物｛４−[４−(４−ブロモ−フェニル)−５−フェニル−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸Ｅ１を白色固体として得る。：逆相ＨＰＬＣで精製し、純酸として得る。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.87 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41  7.34 (m, 7H), 6.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2,9, 8.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１２.０、実測値５１２.３。
【０２５３】
実施例Ｅ２：[４−(４,５−ジフェニル−チアゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸。
【化６１】
2008500355.tif 000062
【０２５４】
段階Ａ：表題化合物に関して、中間体ブロマイドを購入し、直接段階Ｂで使用する。
【０２５５】
段階Ｂ：中間体１３(２０mg、０.０７６mmol)およびデシルブロマイド(２３mg、０.０８４mmol)をＥｔＯＨ(２mL)に溶解し、還流温度で２時間加熱する。溶媒を蒸発除去し、粗[４−(４,５−ジフェニル−チアゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステルを得、それをさらなる精製なしに段階Ｃで使用する。
【０２５６】
段階Ｃ：粗[４−(４,５−ジフェニル−チアゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステルをＴＨＦ(１mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(０.２mL)中、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、混合物を１時間、室温で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を加え、有機層を塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｅ２を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.40 (m, 2H), 7.23 (m, 8H), 6.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.0, 8.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。Ｃ２５Ｈ２２ＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４３２.１、実測値４３２.４。
【０２５７】
実施例Ｅ３：｛４−[４−(４−ブロモ−フェニル)−５−フェニル−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化６２】
2008500355.tif 000063
【０２５８】
段階Ａ：１−(４−ブロモ−フェニル)−２−フェニル−エタノン(２７５mg、１.００mmol)ＤＣＭ(２mL)に溶解する。ピリジニウムトリブロマイド(３５２mg、１.１mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、混合物をＤＣＭ(１mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２mL)で洗浄する。有機層を真空濃縮し、粗１−(４−ブロモ−フェニル)−２−ブロモ−２−フェニル−エタノンを黄色固体として得、段階Ｂでさらなる精製なしに使用する。
【０２５９】
段階Ｂ：ＥｔＯＨ(１mL)中、１−(４−ブロモ−フェニル)−２−ブロモ−２−フェニル−エタノン(４３mg、０.１２mmol)および(２−メチル−４−チオカルバモイルメトキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(中間体１３、３２mg、０.１２mmol)の混合物をマイクロ波装置で１８０℃で５分間加熱する。得られた溶液を直接、次の段階に使用する。
【０２６０】
段階Ｃ：ＴＨＦ(２mL)および１Ｎ  ＬｉＯＨ(０.５mL)を段階Ｂ由来の溶液に加える。混合物を一晩、室温で撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ(１mL)で酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３mL)で抽出し、有機層を分離し、真空濃縮する。残渣をＤＭＳＯ(１mL)から取り出し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｅ５９を白色固体として得る。1H-NMR (600 MHz, (CD3)2SO) δ = 7.54-7.31 (m, 9H), 6.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 3.0 Hz, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)。C25H21BrNO4S(M+H+)のＭＳ計算値510.0、実測値510.3。
【化６３】
2008500355.tif 000064
【０２６１】
実施例Ｆ１：｛４−[４−(４−メトキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化６４】
2008500355.tif 000065
【０２６２】
段階Ａ：中間体３８(２１mg、０.０４２mmol)、４−トリフルオロメトキシフェニル−ボロン酸(１０.３mg、０.０５０mmol)および炭酸ナトリウム(１３mg、０.１２６mmol)を水(１２０μＬ)、エタノール(９０μＬ)および１,２−ジメトキシエタン(３６０μＬ)に溶解し、混合物をアルゴンで２分間バブリングして脱気する。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１０mol％)を加え、混合物を密閉試験管中、５分間、マイクロ波(１８０℃)に付す。混合物を飽和水(５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)に抽出し、塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗｛４−[４−(４−メトキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを得、それをさらなる精製なしに段階Ｂで使用する。
【０２６３】
段階Ｂ：｛４−[４−(４−メトキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルをＴＨＦ(１mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(０.２mL)中、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、混合物を１時間、室温で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を加え、有機層を塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｆ１を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３ＮＯ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５４６.１、実測値５４６.３。
【化６５】
2008500355.tif 000066
【０２６４】
実施例Ｇ１：｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化６６】
2008500355.tif 000067
【０２６５】
段階Ａ：中間体５５(２１mg、０.０４１mmol)、４−トリフルオロメトキシフェニル−ボロン酸(１０.３mg、０.０５０mmol)および炭酸ナトリウム(１３mg、０.１２６mmol)を水(１２０μＬ)、エタノール(９０μＬ)および１,２−ジメトキシエタン(３６０μＬ)に溶解しする。混合物をアルゴンで２分間脱気する。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１０mol％)を加え、混合物を５分間マイクロ波(１７０℃)に付す。混合物を水(５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出し、塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを得、それをさらなる精製なしに段階Ｂで使用する。
【０２６６】
段階Ｂ：粗｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルをＴＨＦ(１mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(０.２mL)中、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、混合物を１時間、室温で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を加え、有機層を塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｇ１を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.53 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３ＮＯ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５７４.１、実測値５７４.１。
【０２６７】
実施例Ｇ２：｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化６７】
2008500355.tif 000068
【０２６８】
段階Ａ：中間体５５(２１mg、０.０４mmol)、４−トリフルオロメチルフェニル−ボロン酸(９.５mg、０.０５mmol)および炭酸ナトリウム(１３mg、０.１３mmol)を水(１２０μＬ)、エタノール(９０μＬ)および１,２−ジメトキシエタン(３６０μＬ)に溶解する。混合物を２分間アルゴンで脱気する。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１０mol％)を加え、混合物を５分間マイクロ波(１７０℃)に付す。混合物を水(５mL)に希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)に抽出し、塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、粗｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを得、それをさらなる精製なしに段階Ｂで使用する。
【０２６９】
段階Ｂ：粗｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルをＴＨＦ(１mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(０.２mL)中、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液を加え、混合物を１時間、室温で撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を加え、有機層を塩水(５mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｇ２を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.67 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３ＮＯ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５５８.１、実測値５５８.２。
【化６８】
2008500355.tif 000069
【０２７０】
実施例Ｈ１.｛４−[４,５−ビス−(４−クロロ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化６９】
2008500355.tif 000070
【０２７１】
段階Ａ：ＥｔＯＨ(８mL)中、４−クロロ−ベンズアルデヒド(０.５７ｇ、２.０４mmol)溶液に、水(４mL)中、ＫＣＮ(１８.０mg、０.２７mmol)を加える。混合物を還流温度で７時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル(１００mL)で抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(４０％エーテル／ヘキサン)で精製し、固体として得る。NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.83 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.50 (bro. 1H)。Ｃ１４Ｈ９ＯＣｌ２(Ｍ−ＯＨ−)のＭＳ計算値２６３.０、実測値２６２.９。
【０２７２】
段階Ｂ：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(２４２mg、１.０７mmol)およびトリフェニルホスフィン(２８０mg、１.０７mmol)溶液に、次いでテトラブチルアンモニウムブロマイド(３４４mg、１.０７mmol)および１,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エタノン(２００mg、０.７１mmol)を加える。懸濁液を１.５時間、室温で撹拌し続ける。得られた褐色溶液を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル５：１)で精製し、２−ブロモ−１,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタノンを無色油状物として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H)。Ｃ１４Ｈ９ＯＣｌ２(Ｍ−Ｂｒ−)のＭＳ計算値２６３.０、実測値２６２.９。
【０２７３】
段階Ｃ：２−ブロモ−１,２−ビス−(４−クロロ−フェニル)−エタノン(４４.０mg、０.１３mmol)、(２−メチル−４−チオカルバモイルメトキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル１３(３４.０mg、０.１３mmol)およびＥｔＯＨ(１mL)の混合物に５分間、マイクロ波(１８０℃)を付す。得られた溶液を直接、次の段階で使用する。
【０２７４】
段階Ｄ：段階Ｃからの粗｛４−[４,５−ビス−(４−クロロ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルをＴＨＦ(１mL)およびＨ２Ｏ(０.５mL)に溶解する。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(５３.７mg、０.６４mmol)を加える。混合物を２時間、室温で撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。ＥｔＯＡｃ(２０mL)を加え、生成物を抽出する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｈ１を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５００.０４、実測値５０１.００。
【化７０】
2008500355.tif 000071
【０２７５】
実施例Ｊ１：｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化７１】
2008500355.tif 000072
【０２７６】
段階Ａ：４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド(５.０ｇ、３０.４５mmol)およびトリメチルシリルシアニド(３.０２ｇ、３０.４５mmol)を乾燥ＤＣＭ(５０mL)に溶解する。溶液を０℃に冷却し、次いでヨウ化亜鉛(４２.７６mg、１.１３mmol)を加える。反応混合物を次いで室温に温め、一晩撹拌し続ける。混合物を濃縮し、エーテルに再溶解し、活性炭を通して濾過する。濾液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、(４−イソプロポキシ−フェニル)−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリルを無色油状物として得る。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 1.13 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 0.00 (s, 9H)。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２Ｓｉ,(Ｍ＋)のＭＳ計算値２６３.１、実測値２３７.１(Ｍ−ＣＮ)。
【０２７７】
段階Ｂ：(４−イソプロポキシ−フェニル)−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル(１.０ｇ、３.７８mmol)を乾燥ＴＨＦ(８mL)に溶解する。溶液をＴＨＦ(４mL)中、ＬＤＡ(ＴＨＦ中、２Ｍ、１.８９mL)の溶液に−７８℃で滴下する。反応混合物を０.５時間撹拌し、次いでＴＨＦ(２mL)中、４−(トリフルオロメトキシ)臭化ベンジル(０.９７ｇ、３.７８mmol)溶液を加える。反応混合物を放置し、室温に温め、１８時間撹拌し続ける。反応混合物をＨ２Ｏ(１０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３度抽出する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。残渣をＭｅＯＨ(１０mL)に再溶解し、次いでＨ２ＳＯ４(１Ｍ、４mL)を加える。一晩室温で撹拌後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１０に調節し、次いでＥｔＯＡｃで３度抽出する。有機層を混合し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗１−(４−イソプロポキシ−フェニル)−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノンを得、それを直接、次の段階で精製なしに使用する。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３３９.１、実測値３３９.４。
【０２７８】
段階Ｃ：粗１−(４−イソプロポキシ−フェニル)−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン(１００mg)をＤＣＭ(２mL)に溶解する。ピリジニウムトリブロマイド(９４.５mg、０.３０mmol)を加える。反応混合物を２時間、室温で撹拌する。溶媒を除去し、粗２−ブロモ−１−(４−イソプロポキシ−フェニル)−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノンを得、それを直接、次の段階で精製なしに使用する。Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＦ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４１７.０、実測値４１７.３。
【０２７９】
段階Ｄ：５mLマイクロ波反応バイアル中、粗２−ブロモ−１−(４−イソプロポキシ−フェニル)−２−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノンをＥｔＯＨ(１.０mL)に溶解する。(２−メチル−４−チオカルバモイルメトキシ−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(１３)(７９.６mg、０.３０mmol)を加え、バイアルを密封する。粗｛４−[４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルをマイクロ波(１８０℃で５分間)に付して得、直接次の段階で精製なしに使用する。Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３ＮＯ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５８８.２、実測値５８８.１。
【０２８０】
段階Ｅ：ＴＨＦ(０.８mL)、Ｈ２Ｏ(０.５mL)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(６２mg、１.４８mmol)を段階Ｄの反応混合物に加える。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｊ１を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H ), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H ), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78-6.67 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３ＮＯ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５７４.１、実測値５７４.２。
【化７２】
2008500355.tif 000073
【０２８１】
実施例Ｋ１：[４−(５−ビフェニル−４−イル−４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸。
【化７３】
2008500355.tif 000074
【０２８２】
段階Ａ：密閉バイアル中、[４−(５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−チアゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(５６)(１０.０mg、０.０１９mmol)、３−ピリジンボロン酸(３.７mg、０.０２３mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２.２mg、０.００１９mmol)、炭酸カリウム(１０.５mg、７６.０mmol)、１,４−ジオキサン(１mL)、ＥｔＯＨ(０.３mL)およびＨ２Ｏ(０.２mL)の混合物を１２０℃に加熱し、一晩、この温度で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、さらなる精製なしに次の段階で使用する。Ｃ３０Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５２３.２、実測値５２３.２。
【０２８３】
段階Ｂ：段階時間から、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(４.０mg、０.０９５mmol)を反応混合物に加える。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｋ１を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.77 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64-7.42 (m, 4H), 7.41-7.35 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.17 (s, 3H)。Ｃ３０Ｈ２５Ｎ２Ｏ４Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５０９.２、実測値５０９.１。
【化７４】
2008500355.tif 000075
【０２８４】
実施例Ｌ１：｛４−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化７５】
2008500355.tif 000076
【０２８５】
段階Ａ：密閉バイアル中、｛４−[４−ブロモ−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル(４００mg、０.７５mmol)、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸(２２９.７mg、１.５０mmol)、テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(８６.９mg、０.０７５mmol)、炭酸カリウム(１.０Ｎ、３.０mL、３.０mmol)、１,４−ジオキサン(１０.０mL)およびＥｔＯＨ(６.０mL)の混合物を一晩、１２０℃で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、次の段階でさらなる精製なしに使用する。
【０２８６】
段階Ｂ：段階時間からＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１５８mg、３.７５mmol)を反応混合物に加える。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｌ１を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77-6.68 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５４７.１、実測値５４７.１。
【化７６】
2008500355.tif 000077
【０２８７】
実施例Ｍ１：｛４−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化７７】
2008500355.tif 000078
【０２８８】
段階Ａ：密閉バイアル中、｛４−[４−ブロモ−５−(４−プロピル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル５８(２０mg、０.０４１mmol)、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸(１２.５mg、０.０８２mmol)、テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(４.７mg、０.００４１mmol)、炭酸カリウム(１.０Ｎ、０.１６mL、０.１６mmol)、１,４−ジオキサン(０.６mL)およびＥｔＯＨ(０.３mL)の混合物をマイクロ波(１７０℃で５分間)に付す。粗｛４−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを得、直接、次の段階で精製なしに使用する。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ７(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１９.２、実測値５１９.２。
【０２８９】
段階Ｂ：ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１７.０mg、０.４１mmol)、ＭｅＯＨ(０.４mL)、ＴＨＦ(０.３mL)およびＨ２Ｏ(０.２mL)を段階Ｇからの反応混合物に加える。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｍ１を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.12 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73-6.66 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.61-1.51 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ２Ｏ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５０５.２、実測値５０５.２。
【０２９０】
実施例Ｎ１：２−｛４−[４−(４−メトキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−フェノキシ｝−プロピオン酸。
【化７８】
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【０２９１】
段階Ａ：２−(４−ヒドロキシ−フェノキシ)−プロピオン酸(２５mg、０.１４mmol)をＭｅＯＨ(２０mL)に溶解する。チエニルクロライド(５□L、０.０６mmol)を加え、溶液を６０℃で２時間撹拌する。溶媒を真空除去し、粗２−(４−ヒドロキシ−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステルを白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。Ｃ１０Ｈ１３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１９７.１、実測値１９７.４。
【０２９２】
段階Ｂ：２−(４−ヒドロキシ−フェノキシ)−プロピオン酸メチルエステル(２７mg、０.１４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１３７mg、０.４２mmol)をＭｅＣＮ(５mL)中、中間体５４(６０mg、０.１４mmol)の溶液に加える。混合物を３時間、室温で撹拌する。混合物を濾過後、有機溶液を濃縮し、粗２−｛４−[４−(４−メトキシ−フェニル)−５−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾル−２−イルメトキシ]−フェノキシ｝−プロピオン酸メチルエステルを得、それを次の段階でさらなる精製なしに使用する。
【０２９３】
段階Ｃ：ＴＨＦ(２mL)および１Ｎ  ＬｉＯＨ(０.５mL)を段階Ｂからの粗生成物に加える。混合物を一晩、室温で撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ(１mL)で酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３mL)で抽出し、有機層を分離し、真空濃縮し、残渣をＤＭＳＯ(１mL)に取り出し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製し、表題化合物Ｎ１を白色固体として得る。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95-6.83 (m, 6H), 5.31 (s, 2H), 4.69 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３ＮＯ５Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５３０.１、実測値５３０.４。
【０２９４】
適当な出発物質を使用して、上記実施例に記載の生成を繰り返し、表１に記載のような式Ｉの以下の化合物を得る。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【０２９５】
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【０２９６】
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【０２９７】
【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【０２９８】
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【０２９９】
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【０３００】
【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【０３０１】
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【０３０２】
【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【０３０３】
【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【０３０４】
【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【０３０５】
【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【０３０６】
【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【０３０７】
【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【０３０８】
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【０３０９】
【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【０３１０】
【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【０３１１】
【表５３】
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【表５４】
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【０３１２】
【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【０３１３】
【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【０３１４】
【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【０３１５】
【表６５】
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【表６６】
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【０３１６】
【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【０３１７】
【表７０】
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【表７１】
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【０３１８】
適当な出発物質を使用して、上記実施例に記載の生成を繰り返し、表１に記載のような式Ｉの以下の化合物を得る。
【０３１９】
転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを、使用して、本発明の化合物がＰＰＡＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかのリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含む、キメラタンパク質のための発現ベクターを、哺乳類細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にある場所であるレポータープラスミドと共に一過性にトランスフェクションを介して挿入する。ＰＰＡＲモジュレーターの暴露後、ＰＰＡＲ転写活性は変化し、そしてこれをルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトした細胞がＰＰＡＲアゴニストに暴露されたならば、ＰＰＡＲ依存性転写活性は増加し、ルシフェラーゼレベルが増加する。
【０３２０】
２９３Ｔヒト胎児由来腎臓細胞(８×１０６)を、１７５cm２フラスコに播種し、１日後に１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／Fungizome、ＤＭＥＭ培地中で実験を開始する。細胞をＰＢＳ(３０mL)での洗浄により回収し、次いでトリプシン(０.０５％；３mL)を使用して分離させる。トリプシンを、アッセイ培地(ＤＭＥＭ、ＣＡ−デキストランウシ胎児血清(５％))の添加により不活化する。細胞を遠沈し、１７０,０００細胞／mLに再懸濁する。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ  ＬＢＤ発現プラスミド(１μg)、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド(１μg)、Fugene(３：１比；６μL)および無血清培地(２００μL)のトランスフェクション混合物を調製し、１５−４０分、室温でインキュベートした。トランスフェクション混合物を細胞に添加して０.１６Ｍ細胞／mLとし、そして細胞(５０μl／ウェル)を次いで３８４白色、固体底、ＴＣ−処理プレートに播種する。細胞をさらに３７℃、５.０％ＣＯ２で５−７時間インキュベートする。希釈の１２点連続シリーズ(３倍連続希釈)を、各試験化合物についてＤＭＳＯ中、１０μMの化合物濃度で出発して調製する。試験化合物(５００nl)を、アッセイプレート中の細胞の各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５.０％ＣＯ２で１８−２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液、Bright-GloＴＭ(２５％；２５μl；Promega)を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０３２１】
生の蛍光値を、それらを各プレートに存在するＤＭＳＯ対照の値で割ることにより標準化する。標準化データを分析し、用量−応答曲線を、Prizmグラフ適合プログラムを使用して適合させる。ＥＣ５０を、化合物が、最大と最低の中間の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果(または効果％)を、参照ＰＰＡＲモジュレーターについて得られた最大値と化合物により誘発された応答の比較により計算する。
【０３２２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば本明細書に記載の通りのインビトロ試験で示される通りの、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲδについて１μM未満、より好ましくは５００nm未満、より好ましくは１００nM未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物は、ＰＰＡＲγよりもＰＰＡＲδに対して少なくとも１００倍選択的である。
【０３２３】
ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それらに照らして様々な修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。
【国際調査報告】
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