(57)【要約】  本発明は、式【化１】2008519790.tif 000030の１,４−置換ピラゾロピリミジン化合物、１,４−置換ピラゾロピリミジン化合物を含む医薬組成物、処置における１,４−置換ピラゾロピリミジン化合物の使用またはタンパク質キナーゼの不適当な活性に依存する疾患の処置用医薬製剤の製造におけるそれらの使用、１,４−置換ピラゾロピリミジン化合物を投与することを含む処置法、このクラスの新規化合物の製造法、およびそれらの合成のための新規中間体および各工程に関する。
2008519790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
温血動物の診断的または治療的処置に使用するための、式Ｉ
【化１】
2008519790.tif 000024
{式中、
Ｒ１は式Ｉｂ
【化２】
2008519790.tif 000025
〔式中、Ｒａはメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒｅは水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素およびフェニル置換基から独立して選択される。〕
の部分であり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アリールであり；
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ４は水素または非置換もしくは置換アルキルである。}
の化合物または１個以上の塩形成基が存在するときその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
タンパク質キナーゼ、好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ、とりわけｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／または好ましくはエフリン受容体キナーゼ、さらにとりわけＥｐｈＢ４キナーゼの１種以上の不適当な活性；および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態、例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子から癌遺伝子への変換をもたらす形態に依存する疾患の処置において使用するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
タンパク質キナーゼ、好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ、とりわけｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはとりわけエフリン受容体キナーゼ、さらにとりわけＥｐｈＢ４キナーゼの１種以上の不適当な活性；および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態、例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子から癌遺伝子への変換をもたらす形態に依存する疾患または障害の処置用医薬製剤の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
式Ｉ
【化３】
2008519790.tif 000026
{式中、
Ｒ１は式Ｉｂ
【化４】
2008519790.tif 000027
〔式中、Ｒａはメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒｅは水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシ、エステル化またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノもしくはジ置換アミノ(ここで、該置換基は非置換もしくは置換アルキルおよび非置換もしくは置換アリール；ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換メルカプト、スルホならびに置換スルホニルから独立して選択され、さらにこれらの置換基は非置換もしくは置換アルキルおよび非置換もしくは置換アリールから選択される)から独立して選択される。〕
の部分であり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アリール；
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ４は水素または非置換もしくは置換アルキルである。
ただし、Ｒ２が４−メトキシフェニルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素であるならば、Ｒ１は５−フルオロ−２−メチルフェニルおよび２−メチルフェニル以外である；およびＲ１は非置換もしくは置換３−ニトロフェニル以外である。}
の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が請求項４に記載の式Ｉｂの部分であり、ここで、
Ｒａがメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒｅが水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが水素(好ましい)、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；ハロ(好ましい)、ニトロおよびシアノから独立して選択され；
Ｒ２が置換フェニルであり、ここで、該置換基が、環が非置換であるか、または
(ｉ)好ましくは環炭素または窒素原子を介して結合しており、１個以上の炭素環原子に加えて、１〜４個の窒素(ここで、ＮＨのＨの代わりに、Ｃ１−Ｃ７−アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む、３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピニル、ジアゼピニル(例えば１,４−ジアゼピニル)、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ジアゼピニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、アゼチジニルまたはアジリジニル)
(ii)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、該アミノ置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される)、例えばＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または
(iii)ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェノキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−低級アルキル、例えばベンジルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルのいずれかで置換されている、好ましくは環窒素原子を介して結合しており、１個以上の炭素環原子に加えて、１〜４個の窒素(ここで、−ＮＨ−のＨの代わりにＣ１−Ｃ７−アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む、３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピニル、とりわけアゼピノ、ジアゼピニル(例えば１,４−ジアゼピニル)、とりわけジアゼピノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ジアゼピニルまたは好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルジアゼピノ、ピペリジニル、とりわけピペリジノ、モルホリニル、とりわけモルホリノ、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、ピペラジニル、とりわけピペラジノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、とりわけＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、イミダゾリジニル、とりわけイミダゾリジノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−イミダゾリジニル、好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−イミダゾリジノ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジノ、アゼチジニル、とりわけアゼチジノ、またはアジリジニル、とりわけアジリジノ)；
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノおよびハロから成る群から選択される１個以上、好ましくは１個または２個、とりわけ１個の置換基であり；
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアミノ−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルまたはピリジルであり；そして
Ｒ４が水素である、
請求項４記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が上記の通りの式Ｉｂの部分であり、ここで、
Ｒａがメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒｅが水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
そしてＲｂ、ＲｃおよびＲｄが水素およびハロから独立して選択され；
Ｒ２がフェニルまたは、とりわけ３位または４位をブロモで置換されたフェニル、または好ましくは４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)、４−モルホリン−４−イル−、４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)、４−(４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル)、４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル、３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル、４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)、４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)、４−((Ｒ,Ｓ)−、４−((Ｒ)−または４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)、４−(４−メチル−[１,４]−ジアゼパン−１−イル)、４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]、３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)、または２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチルアミノであり、
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、またはアミノ−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ(３−ジメチルアミノ−プロピル、フェニルまたはピリジルであり、そして
Ｒ４が水素である、
式Ｉの化合物、または(好ましくは薬学的に許容される)その塩。
【請求項７】
{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
[６−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ｏ−トリル−アミン、
[１−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ｏ−トリル−アミン、
(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
{１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
{１−[４−(４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン、
(２,６−ジメチル−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
{１−[４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
{１−[４−(４−メチル−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン、
{６−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
{６−メチル−１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
(２,６−ジメチル−フェニル)−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン、
[１−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ｏ−トリル−アミン、
(２,６−ジメチル−フェニル)−[１−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン、
(６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン、
[６−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−(２,６−ジメチル−フェニル)−アミン、
[６−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−(２−クロロ−フェニル)−アミン、
{１−[４−ブロモフェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(２,６−ジメチル−フェニル)−アミン、
(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２,６−ジメチル−フェニル)−(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン、
{１−[４−(４−ジプロイルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン、
{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン、
{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン、
(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−(４−ジプロイルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−フェニル)−(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン、
{１−[４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン、
{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン、
{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン、
(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−アミン、
{１−[４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−アミン、
{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−アミン、
{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−アミン、
(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン、
(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−[４−(４−ｏ−トリルアミノ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)−フェニル]−エタン−１,２−ジアミン、
(１−{３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン、
(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−(１−{３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン、
(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン、
{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン、
(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−６−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン、
(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン、
(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン、および
{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン
からなる群から選択される、請求項４または５のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項８】
温血動物の診断的または治療的処置に使用するための、[１−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ｏ−トリル−アミンおよび(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミンから成る群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
タンパク質キナーゼ、好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ、とりわけｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはとりわけエフリン受容体キナーゼ、さらにとりわけＥｐｈＢ４キナーゼの１種以上の不適当な活性；および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態、例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子から癌遺伝子への変換をもたらす形態に依存する増殖性疾患の処置における、または処置用医薬組成物の製造のための、
[１−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ｏ−トリル−アミン、
(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミンおよび
(１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン
から成る群から選択される請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
温血動物の診断的または治療的処置に使用するための、とりわけタンパク質チロシンキナーゼの不適当な活性に依存する疾患の診断的および治療的処置に使用するための、
Ｒ１が５−フルオロ−２−メチルフェニルおよび２−メチルフェニルであり、
Ｒ２が４−低級アルコキシフェニルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素である；
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
温血動物の診断的または好ましくは治療的処置に使用するための、とりわけタンパク質チロシンキナーゼの不適当な活性に依存する疾患の診断的および治療的処置に使用するための、
Ｒ１が非置換もしくは置換３−ニトロフェニルであり；
Ｒ２が置換アリールであり；
Ｒ３が水素または非置換もしくは置換アルキルであり；そして
Ｒ４が水素または非置換もしくは置換アルキルである、
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式II
【化５】
2008519790.tif 000028
〔式中、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＸはヒドロキシまたは脱離基である。〕
のピラゾロピリミジン化合物と、式III
【化６】
2008519790.tif 000029
〔式中、Ｒ１およびＲ４は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のアミノ化合物と反応させ；
望むならば、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を、遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割する、工程を含む、請求項４から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその塩の製造法。
【請求項１３】
請求項４から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
動物、とりわけ哺乳動物の診断的および／または治療的処置に使用するための、請求項４から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
タンパク質キナーゼ、好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ、とりわけｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはとりわけエフリン受容体キナーゼ、さらにとりわけＥｐｈＢ４キナーゼの１種以上の不適当な活性；および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態、例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子から癌遺伝子への変換をもたらす形態に依存する疾患または障害の処置における、または処置用医薬製剤の製造のための、請求項４から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
タンパク質キナーゼ、好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ、とりわけｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはとりわけエフリン受容体キナーゼ、さらにとりわけＥｐｈＢ４キナーゼの１種以上の不適当な活性；および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態、例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子から癌遺伝子への変換をもたらす形態に依存する増殖性疾患の処置における、または処置用医薬製剤の製造のための、請求項４から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼの不適当な活性に依存する疾患の処置法であって、予防的またはとりわけ治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、とりわけ記載の疾患のためにこのような処置が必要な温血動物、例えばヒトに投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、温血動物の診断的および治療的処置において使用するための、とりわけタンパク質キナーゼの不適当な活性に依存する疾患(＝障害)の処置のための１,４−置換ピラゾロピリミジン；タンパク質キナーゼの不適当な活性に依存する疾患の処置用医薬製剤の製造のためのそのクラスの化合物の使用；タンパク質キナーゼの不適当な活性に依存する疾患の処置におけるそのクラスの化合物の使用；新規１,４−置換ピラゾロピリミジン化合物、１,４−置換ピラゾロピリミジン化合物を含む医薬、処置における１,４−置換ピラゾロピリミジン化合物の使用またはタンパク質キナーゼの不適当な活性に依存する疾患のまたは処置用医薬製剤の製造におけるその使用、１,４−置換ピラゾロピリミジン化合物を投与することを含む処置法、そのクラスの新規化合物の製造法、および新規中間体およびその合成のための部分的工程(partial step)に関する。
【０００２】
ある種の４−置換ヒドラゾノピラゾロピリミジンは、例えば糖尿病およびＴＩＥ−２キナーゼ関連疾患の処置におけるＧＳＫ３キナーゼ阻害剤としての使用について記載されている、ＷＯ０４／００９６０２、ＷＯ０４／００９５９６またはＷＯ０４／００９５９７参照。他方で、ある種のアシル−またはアシルアミノ−置換アリールアミノ−ピラゾロピリミジンはｐ３８−阻害剤として記載されている、ＷＯ０３／０９９２８０参照。
【０００３】
過去数年で、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼおよびそれらのリガンドであるエフリンの基本的役割が確立できた。１４種の異なるＥｐｈ受容体の目録が作られ、リガンドに対するそれらの親和性に基づいてＥｐｈＡまたはＥｐｈＢサブクラスに分類された。８種のエフリンがグリセロホスファチジルイノシトール(ＧＰＩ)−結合型(エフリンＡ)または膜貫通型(エフリンＢ)いずれかの膜タンパク質として同定されている。Ｅｐｈ受容体とそれらのリガンド間のシグナル伝達は、直接細胞−細胞接触部位に限定される。接触の結果が、細胞間の相互の二方向事象の誘導である。エフリンおよびそれらの受容体のある場所への発現は、組織パターン形成および空間的に非常に限定された細胞位置の組織化に影響を有すると仮定される。とりわけ具体的な効果は、細胞移動、接着および体節形成である。
【０００４】
ＥｐｈＢ４(別名ＨＴＫ)およびそのリガンド、エフリンＢ２(ＨＴＫＬ)は、血管網の確立および決定に重要な役割を有する。静脈上皮上で、ＥｐｈＢ４は特異的に発現されるが、一方、血管発生初期の間、エフリンＢ２は動脈内皮細胞上に特異的におよび相互に発現される。機能不全遺伝子は、マウスで胚致死に至り、胚はエフリンＢ２およびＥｐｈＢ４欠損のいずれの場合も毛細血管結合の形成の同じ欠損を示す。両方とも胚形成中の造血および血管発生の間の最初の位置において発現される。適切な造血、内皮、血管芽細胞および原始的中胚葉発生のための必須の役割が確立された。ＥｐｈＢ４欠損は、胚幹細胞の中胚葉分化結果の改変をもたらす。乳腺組織中のＥｐｈＢ４の異所発現は、障害された構築、異常な組織機能および悪性腫瘍への素因をもたらす(例えばN. Munarini et al., J. Cell. Sci. 115, 25-37(2002)参照)。これらおよび他のデータから、不適当なＥｐｈＢ４発現が悪性腫瘍の形成におそらく関与し、故に、ＥｐｈＢ４の阻害が悪性腫瘍、例えば癌などと戦うためにツールであると期待できると結論付けられる。
【０００５】
ａｂｌ癌原遺伝子から癌遺伝子への変換は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の患者で観察されている。染色体転座が染色体２２上のｂｃｒ遺伝子を染色体９からのａｂｌ遺伝子に結合させ、それによりフィラデルフィア染色体が産生される。得られる融合タンパク質は、Ａｂｌチロシンタンパク質キナーゼのカルボキシ末端に結合したＢｃｒタンパク質のアミノ末端を有する。結果として、本Ａｂｌキナーゼドメインは不適当に活性となり、骨髄中の造血細胞のクローンの過剰な増殖を駆動する。この融合タンパク質の阻害剤であるGleevecＴＭまたはGlivec(登録商標)(Novartisの商標)の活性成分によるこのチロシンキナーゼの阻害は、ＣＭＬに対する非常に活性な処置であることが示されている。故にＡｂｌチロシンキナーゼの不適当な発現の阻害が悪性腫瘍、とりわけ白血病を軽減できるという一般的概念が例証された。
【０００６】
細胞で見られるチロシンキナーゼｃ−Ｓｒｃの構成的に発現されたウイルス形態ｃ−Ｓｒｃ(ラウス肉腫ウイルス、レトロウイルス)は、Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼの不適当な発現が、形質転換細胞から出発して、どのように悪性腫瘍に至り得るかの例である。Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼの阻害は、形質転換腫瘍細胞、例えば結合組織腫瘍の調節解除された増殖の阻害に至り得る。従って、またここで、ｃ−Ｓｒｃまたはその修飾もしくは変異形態の阻害は、増殖性疾患の処置に有益な効果を示すことが期待される。
【０００７】
これが本発明の問題に至る：非常に多数のタンパク質キナーゼ阻害剤ならびに多数の増殖性疾患および他のタンパク質キナーゼ関連疾患の観点から、タンパク質キナーゼ阻害剤として、故にこれらのセリン／スレオニンおよび／または好ましくはＰＴＫ(タンパク質チロシンキナーゼ)のようなタンパク質チロシンキナーゼ関連疾患の処置において有用な新規クラスの化合物を提供する必要性が存在する。必要とされているのは、とりわけ限られた数のまたは単独のタンパク質キナーゼに対する高親和性および／または選択性のような有益な特性を有する、新規クラスの薬学的に有益なタンパク質キナーゼ、とりわけＰＴＫ阻害化合物である。
【０００８】
本発明は、下記式Ｉの１,４−置換ピラゾロピリミジンが、下記のキナーゼのような、１種以上のタンパク質キナーゼ、とりわけ好ましいとして記載のキナーゼに、少なくとも活性を、好ましくは選択的に示すとの予期しない発見に基づく。これらの化合物は、故に有効な薬剤の基礎として使用できる。加えて、それらはさらに有益な薬学的に有用な特性、とりわけ下記に定義のある種のタンパク質キナーゼに対する良好な選択性を示す。
【０００９】
下記の新規クラスの１,４−置換ピラゾロピリミジン式Ｉの化合物のメンバーは、タンパク質キナーゼ、とりわけ、好ましくはｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはとりわけエフリン受容体キナーゼ、とりわけＥｐｈＢ４キナーゼの１種以上のようなＰＴＫ；および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態(例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子の癌遺伝子への変換をもたらす形態)の特異的なタイプまたはクラスまたはグループの阻害剤であることが判明した。これらの活性の観点から、本化合物は、このようなタイプのキナーゼ、とりわけ上記のキナーゼおよび最もとりわけ好ましいとして上記のキナーゼの不適当な、とりわけ異常または過剰な活性と関連する疾患の処置に使用できる。
【００１０】
本発明は、特に温血動物の診断的または好ましくは治療的処置に使用するための、とりわけタンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ、とりわけｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはとりわけエフリン受容体キナーゼ、とりわけＥｐｈＢ４キナーゼの１種以上の不適当な活性；および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態(例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子から癌遺伝子への変換をもたらす形態)に依存した疾患または障害の処置に使用するための式Ｉ
【化１】
2008519790.tif 000003
{式中、
Ｒ１は式Ｉｂ
【化２】
2008519790.tif 000004
〔式中、Ｒａはメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒｅは水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素およびフェニル置換基から独立して選択される。〕
の部分であり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アリールであり；
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ４は水素または非置換もしくは置換アルキルである。}
の１,４−置換ピラゾロピリミジン化合物または、１個以上の塩形成基が存在するとき、(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
【００１１】
本発明は、別のおよび好ましい態様において、タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ、とりわけｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはとりわけエフリン受容体キナーゼ、とりわけＥｐｈＢ４キナーゼの１種以上の不適当な活性；および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態(例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子から癌遺伝子への変換をもたらす形態)に依存する疾患または障害の処置用医薬製剤の製造における、式Ｉの化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、またはタンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ、とりわけ上記のキナーゼの不適当な活性に依存する疾患の処置における該化合物の使用に関する。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、
Ｒ１が式Ｉｂ
【化３】
2008519790.tif 000005
〔式中、Ｒａはメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒｅは水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシ、エステル化またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノもしくはジ置換アミノ(ここで、該置換基は非置換もしくは置換アルキルおよび非置換もしくは置換アリール；ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換メルカプト、スルホおよび置換スルホニルから独立して選択され、ここで、該置換基は非置換もしくは置換アルキルおよび非置換もしくは置換アリールから選択される)から独立して選択される。〕
の部分であり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アリールであり；
Ｒ３は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ４は水素または非置換もしくは置換アルキルである、
ただし、Ｒ２が４−メトキシフェニルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素であるならば、Ｒ１は５−フルオロ−２−メチルフェニルおよび２−メチルフェニル以外である；およびＲ１は非置換もしくは置換３−ニトロフェニル以外である
上記の式Ｉの新規１,４−置換ピラゾロピリミジン化合物、または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
【００１３】
本発明の他の態様は、温血動物の診断的または好ましくは治療的処置に使用するための、とりわけタンパク質キナーゼ、好ましくはタンパク質チロシンキナーゼの不適当な活性に依存する疾患の診断的および治療的処置に使用するための、
Ｒ１が５−フルオロ−２−メチルフェニルおよび２−メチルフェニルであり、
Ｒ２が４−低級アルコキシフェニルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素である；
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および／または不適当なタンパク質キナーゼ、とりわけチロシンキナーゼ活性、とりわけここで好ましいとして記載のチロシンキナーゼの１種以上に依存する疾患または障害の処置用医薬製剤の製造のためのこのような化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、温血動物の診断的または好ましくは治療的処置に使用するための、とりわけタンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼの不適当な活性に依存する疾患診断的および治療的処置に使用するための、
Ｒ１が非置換もしくは置換３−ニトロフェニルであり；
Ｒ２が置換アリールであり；
Ｒ３が水素または非置換もしくは置換アルキルであり；そして
Ｒ４が水素または非置換もしくは置換アルキルである、
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
本発明の他の態様は、とりわけタンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼの不適当な活性に依存する疾患または障害の処置に有用な、１,４−置換ピラゾロピリミジン式Ｉの化合物、とりわけ新規式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤に関する。
【００１６】
タンパク質キナーゼを記載するとき、これは全てのタイプのタンパク質キナーゼ、とりわけセリン／スレオニンおよび／または好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ、例えばタンパク質キナーゼＣ、ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、ＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、カゼインキナーゼ(ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ)、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、インスリン受容体キナーゼ、Ｔｉｅ−２またはＢｃｒ−Ａｂｌのようなキナーゼの構成的活性化変異(活性化キナーゼ)、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｒａｆ、Ｆｌｔ−３、ＦＧＦ−Ｒ３、ＰＤＧＦ−受容体、ＶＥＧＦ−受容体、Ｓ−１Ｐ、ＩＧＦ−１受容体、および／またはＭｅｔ、および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態に関する。好ましいのはタンパク質チロシンキナーゼである。
【００１７】
タンパク質(とりわけチロシン)キナーゼを前記および後記で記載するとき、これは、特記されない限り、好ましくはｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはとりわけエフリン受容体キナーゼ、とりわけＥｐｈＢ４キナーゼの１種以上；および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態(例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子から癌遺伝子への変換をもたらす形態)に関する。
【００１８】
本発明は、さらに別の態様において、処置における(好ましくは新規)式Ｉの化合物の使用、またはタンパク質キナーゼ、とりわけチロシンタンパク質チロシンキナーゼの不適当な活性に依存する疾患の処置用医薬製剤の製造におけるその使用；新規１,４−置換ピラゾロピリミジン式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、全ての式Ｉの化合物について上記の処置法；および／または新規式Ｉの化合物、および新規中間体および式Ｉの化合物の合成のための各工程に関する。
【００１９】
前記および後記で使用する一般的用語または記号は、好ましくは本明細書の文脈内で、下記意味を有する：
結合に垂直な波線を使用する各場合、これはその結合の終わりを示し、それを介して、ある部分が対応する分子の残りに結合している。
【００２０】
用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−“は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を有する部分を定義し、該部分は分枝(１回以上)または直鎖である。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２１】
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００２２】
フェニル置換基Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄ(同様に好ましい水素以外のとき)は、好ましくは
−  置換基−Ｙ−Ｂ(式中、Ｙは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ５Ｃ(＝Ｏ)−、ＮＲ５Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−、Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、または−ＣＯ２−であり、そしてＢはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、シクロアルキルであるか、またはＹが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５−であるとき、Ｂはまた−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６Ｒ７および−ＣＯ２Ｒ６であってよく、ここでＲ５は水素または非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７(または好ましくはＣ１−Ｃ４)−アルキルであり、そしてＲ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは、同じ窒素原子に結合しているとき、ヘテロシクリル環を形成できる)；置換基Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも１個が−Ｙ−Ｂであるならば、対応する式Ｉの化合物は、好ましくはｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはとりわけエフリン受容体キナーゼ、とりわけＥｐｈＢ４キナーゼから選択されるタンパク質チロシンキナーゼの不適当な活性；および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態(例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子から癌遺伝子への変換をもたらす形態)に依存する疾患の処置に使用するためである；
−  および／または、好ましくはまたは、ハロ、とりわけフルオロ、低級アルキル、置換低級アルキル、例えばハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、例えば低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシ、アミノ低級アルコキシ、フェノキシまたはフェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ(ここで、該置換基は非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリール、例えばモノ−またはジ−低級アルキルアミノ、アミジノ、ニトロ、シアノ、シアノ−低級アルキル、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、非置換もしくは置換メルカプト、例えば低級アルキルチオ、ハロゲン−低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、スルホンアミド、または−ＮＲＸＲＹから選択され、ここで、ＲＸおよびＲＹはＮ原子と一体となって、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環(例えばピペラジノ、低級アルキル−ピペラジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリノ)である)から選択される置換基、
−  またはＲａ、ＲｂおよびＲｃの２個以上が一体となってフェニル環の隣接Ｃ−原子に結合する低級アルキレンジオキシ架橋、例えばメチレンまたはエチレンジオキシを形成する。
【００２３】
(“非置換”)アルキルは、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するか、またはとりわけ７個、好ましくは１〜５個(５個を含む)の炭素原子の低級アルキルであり、そして直鎖または分枝鎖である；好ましいのは上記で定義の低級アルキルである。置換アルキルにおいて、該アルキル(これは好ましくは直前に定義の通り)は、非置換もしくは置換、例えばハロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、アミノ、ニトロまたはシアノで置換されているフェニル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、低級−アルコキシ−低級アルキル、(低級−アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、フェノキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えばベンジルオキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、例えばアセチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、アミノ、モノ−ジ−置換アミノ(ここで、該アミノ置換基は、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニルおよびフェニル−低級アルキルから独立して選択される)；アミノ低級アルコキシ；アミジノ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、低級アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、フェニル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル、または−ＮＲｘＲＹ(ここで、ＲｘおよびＲｙはＮ原子と一体となって、１個以上の炭素環原子に加えて１〜４個の窒素(ここで、ＮＨ中のＨの代わりに低級アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピノ、ジアゼピノ(例えば１,４−ジアゼピノ)、(とりわけＮ−)低級アルキル−ジアゼピノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、(とりわけＮ−)低級アルキル−ピペラジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、(とりわけＮ−)低級アルキル−イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、(とりわけＮ−)低級アルキルピラゾリジノ、アゼチジノまたはアジリジノ)である)から独立して選択される１個以上、好ましくは３個まで、例えば１個または２個の置���基で置換される。
【００２４】
用語“３〜８員”は３個から８個の環原子を有することを意味する。
【００２５】
アルケニルは、好ましくは２〜１２個、より好ましくは３〜７個、さらに好ましくは３個または４個の炭素原子を、例えばビニルまたはアリル中に有し、(化学的に可能である限り、ある場合、例えば二重結合、例えばアミノまたはヒドロキシに隣接した活性水素を有する置換基の場合、互変異性または化学的不安定性が起こり得るように)置換アルキルの置換基として記載したものから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００２６】
アルキニルは、好ましくは２〜１２個、より好ましくは３〜７個、さらに好ましくは３個または４個の炭素原子を、例えばビニルまたはアリル中に有し、(化学的に可能である限り、ある場合、例えば三重結合、例えばアミノまたはヒドロキシに隣接した活性水素を有する置換基の場合、互変異性または化学的不安定性が起こり得るように)置換アルキルの置換基として記載したものから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００２７】
アルコキシにおいて、アルキル部分は好ましくは上記で定義の通りである；好ましいのは低級アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシである。
【００２８】
アリールは、好ましくは２０個を超えない炭素原子、とりわけ１６個を超えない炭素原子の芳香族性炭素環式系であり、好ましくは単、二または三環式であり、非置換または、置換アリールとして、好ましくは“置換アルキル”の下に上記で定義のものから独立して選択される１個以上、好ましくは３個まで、例えば１個または２個の置換基で置換されており、および／または、アリールＲ２の場合、環が非置換であるか、または(ｉ)好ましくは環窒素原子を介して結合しており、１個以上の炭素環原子に加えて、１〜４個の窒素(ＮＨのＨの代わりに低級アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む、３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピニル、ジアゼピニル(例えば１,４−ジアゼピニル)、(とりわけＮ−)低級アルキル−ジアゼピニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(とりわけＮ−)低級アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、(とりわけＮ−)低級アルキル−イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、(とりわけＮ−)低級アルキルピラゾリジニル、アゼチジニルまたはアジリジニル)で；(ii)アミノ−低級アルキルまたはＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−低級アルキル(ここで、該アミノ置換基は好ましくは低級アルキル、低級アルカノイル、フェニルおよびフェニル−低級アルキルから独立して選択される)、または(iii)ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、またはエーテル化またはエステル化ヒドロキシ−低級アルキル、例えば低級−アルコキシ−低級アルキル、(低級−アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、フェノキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えばベンジルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニルオキシ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキルまたはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ−低級アルキルで置換されている、好ましくは環窒素原子を介して結合している、１個以上の炭素環原子に加えて、１〜４個の窒素(ここで、ＮＨ中のＨの代わりに、低級アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む、３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピニル、ジアゼピニル(例えば１,４−ジアゼピニル)、(とりわけＮ−)低級アルキル−ジアゼピニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(とりわけＮ−)低級アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、(とりわけＮ−)低級アルキル−イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、(とりわけＮ−)低級アルキルピラゾリジニル、アゼチジニルまたはアジリジニル)で置換されている。例えば、アリールは、とりわけフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルおよびアントリルから選択され、好ましくはフェニルであり、好ましくはいずれの場合も非置換もしくは直前に記載のとおり、とりわけ低級アルコキシまたは３〜８員環、アミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルもしくはエステル化ヒドロキシ−低級アルキルで置換された３〜８員ヘテロ環式環で置換されており、いずれの場合も好ましくはこの段���に記載の通りである。
【００２９】
シクロアルキルは、好ましくは３〜９個の環炭素原子の飽和モノ−または二環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００３０】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルにおいて、ヘテロシクリルは、好ましくは結合している環において不飽和、飽和または部分的に飽和であるヘテロ環式ラジカルであり、好ましくは単環式または本発明の広い局面において二環式または三環式環であり；３〜２４個、より好ましくは４〜１６個の環原子を有し；ここで少なくとも式Ｉの分子の残りの部分に結合している環において１個以上、好ましくは１〜４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており、本結合している環は、好ましくは４〜１２個、とりわけ５〜７個の環原子を有し；ヘテロシクリルは、非置換もしくは“置換アルキル”または“置換アリール”の下に定義の置換基から成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１〜３個の置換基で置換されており；とりわけオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニオール(pyranyol)、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルから成る群から選択されるヘテロシクリルラジカルであり、このラジカルの各々は、非置換もしくは低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモまたはクロロから成る群から選択される１〜２個のラジカルで置換されている。
【００３１】
エーテル化またはエステル化ヒドロキシは、好ましくは上記で定義の通りの非置換もしくは置換低級アルキルでエーテル化されたヒドロキシであり、より好ましくは低級−アルコキシ、(低級−アルコキシ)−低級アルコキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、または有機炭酸またはスルホン酸でエステル化されたヒドロキシ、例えば低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ−カルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、フェニル−低級アルコキシ−カルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ、メチルフェニルスルホニルオキシまたは低級−アルキルスルホニルオキシである。
【００３２】
モノ−またはジ置換アミノにおいて、アミノ基−ＮＨ２の一方または両方の水素原子が、好ましくは(他に具体的に示していない限り)非置換もしくは置換アルキル(ここで、置換アルキルの場合、該置換基は“置換アルキル”下に記載のものから独立して選択される)、非置換もしくは置換アリール(ここで、該置換基は“置換アリール”の下に、好ましくは“置換アルキル”の下に定義の通りである)、および非置換もしくは置換低級アルカノイル(ここで、置換アルカノイルの場合、該置換基は“置換アルキル”の下に定義のものから独立して選択される)から独立して選択される置換基で置換されている、例えば低級−アルカノイルアミノであり；好ましくは、モノ−またはジ置換アミノにおいて、該置換基は、低級アルカノイルから、またはより好ましくは低級アルキルおよびフェニル−低級アルキルから選択され、例えばモノ−またはジ−低級アルキルアミノまたはモノ−またはジ−(フェニル−低級アルキル)−アミノである。
【００３３】
低級アルカノイルは、好ましくは、７個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を有する炭酸のアシル部分であり、例えば、ホルミルまたは好ましくはアセチル、プロピオニルまたはブチロイルである。
【００３４】
置換メルカプトにおいて、メルカプトの水素は、好ましくは上記で定義の通りである非置換もしくは置換低級アルキルで置換されており、より好ましくは低級−アルキルチオ、(低級−アルコキシ)−低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、例えばベンジルチオであるか；または有機炭酸により置換されており、例えば低級アルカノイルチオ、低級アルコキシ−カルボニルチオ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオ、フェニル−低級アルコキシカルボニルチオ、例えばベンジルオキシカルボニル−チオである。
【００３５】
非置換もしくは置換アリールＲ２は、好ましくは単環式アリール、より好ましくはフェニルであり、それは非置換であるか、またはとりわけ(とりわけｍ−またはｐ−位を)、
−  環が、非置換であるか、または好ましくは環炭素または窒素原子を介して結合しており、１個以上の炭素環原子に加えて、１〜４個の窒素(ＮＨのＨの代わりに低級アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピニル、ジアゼピニル(例えば１,４−ジアゼピニル)、(とりわけＮ−)低級アルキル−ジアゼピニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(とりわけＮ−)低級アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、(とりわけＮ−)低級アルキル−イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、(とりわけＮ−)低級アルキルピラゾリジニル、アゼチジニルまたはアジリジニルで置換されている、好ましくは環窒素原子を介して結合しており、１個以上の炭素環原子に加えて、１〜４個の窒素(ＮＨのＨの代わりに低級アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピニル、ジアゼピニル(例えば１,４−ジアゼピニル)、(とりわけＮ−)低級アルキル−ジアゼピニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(とりわけＮ−)低級アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、(とりわけＮ−)低級アルキル−イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、(とりわけＮ−)低級アルキルピラゾリジニル、アゼチジニルまたはアジリジニル)である置換基で
−  アミノ−低級アルキルまたはＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−低級アルキル(ここで、該アミノ置換基は、好ましくは低級アルキル、低級アルカノイル、フェニルおよびフェニル−低級アルキルから独立して選択され、例えばＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル)アミノ−低級アルキル、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノ−低級アルキルである)で、または
−  ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、またはエーテル化またはエステル化ヒドロキシ−低級アルキル、例えば低級−アルコキシ−低級アルキル、(低級−アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、フェノキシ−低級アルキル、フェニル−低級アルコキシ−低級アルキル、例えばベンジルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニルオキシ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキルまたはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ−低級アルキルで；または
−  本発明のより一般的な局面において、低級アルコキシ、例えばメトキシで
置換されている。
【００３６】
非置換もしくは置換アルキルＲ３は、上記で非置換もしくは置換アルキルについて定義の通りである；好ましいのは非置換もしくは置換低級アルキル、とりわけ低級アルキル、例えばメチルまたはエチル、またはモノ−またはジ置換アミノ−低級アルキル(ここで、低級アルキルは好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、より好ましくは末端炭素原子(式Ｉの環から最も遠い)で、非置換のまたは好ましくはモノ−またはジ置換アミノ(ここで、モノ−またはジ置換アミノは上記で定義の通り、好ましくはモノ−またはジ−低級アルキルアミノ、例えば３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピルにおける、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ,Ｎ−ジエチルアミノである)により置換されているである)である。
【００３７】
Ｒ４は好ましくは水素である。
【００３８】
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するときに形成でき、それらは、例えばｉｎ  ４〜１０のｐＨ範囲の水性溶液中、少なくとも部分的に解離した形で存在できるか、またはとりわけ固体形で単離できる。
【００３９】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子(例えばイミノまたはアミノ基)を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン産、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００４０】
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下、塩はまた塩基と、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩を形成し得る。
【００４１】
塩基性基と酸基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成できる。
【００４２】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され(適用可能であるとき医薬製剤中に包含されて)、故にこれらが好ましい。
【００４３】
遊離形の化合物と、中間体として、例えば本化合物またはその塩の精製または同定において使用できる塩を含むその塩の形の化合物の密接な関係の観点から、前記および後記で、とりわけ式Ｉの化合物に関して“化合物”および“中間体”の全ての言及は、適当であり、好都合であり、そして他に明確に記載されていない限り、１個以上のその塩または遊離化合物と１個以上のその塩の混合物も言及すると理解すべきであり、この各々は、全ての溶媒和物、式Ｉの化合物のエステルまたはアミドのような代謝前駆体、またはこれらのいずれか１個以上の塩も含むことを意図する。異なる結晶形を得ることができる可能性があるならば、これらも含まれる。
【００４４】
化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などについて複数表現を使用するとき、これは、１個(好ましい)またはそれ以上の単独の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図し、単数表現が使用されているとき、これは複数または好ましくはその単独のものを含むことを意図する。
【００４５】
ある場合、本発明の化合物は１個以上のキラル中心を含むか、または他の不斉(エナンチオマーをもたらす)を示すか、または、例えば１個以上のキラル中心または１個以上の不斉のためにまたはＺ／Ｅ(またはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ)異性(ジアステレオマー)を可能にする環もしくは二重結合のために、他の方法で１個以上の立体異性体の形で存在できる可能性がある。本発明は２個以上のこのような異性体の混合物、例えばエナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体、ならびに好ましくは精製された異性体、とりわけ精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマーが富化された混合物の両方を含む。
【００４６】
式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、タンパク質キナーゼ依存性疾患または障害、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ、好ましくは好ましいとして上記の１種以上のキナーゼの不適当な発現に依存する疾患または障害の処置において、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ、とりわけ上記の好ましいキナーゼの１種以上の不適当な活性に依存する１種以上の増殖性疾患の処置のための医薬としてまたは医薬製剤の基礎として有用である。
【００４７】
用語“処置”または“治療”は、該疾患または障害の、とりわけ上記または下記の１種以上の疾患または障害の予防的(例えば疾患または障害の発症の予防または遅延)または好ましくは治療的(軽減、治癒、症状緩和、症状軽減、患者の状態軽減、キナーゼ調節および／またはキナーゼ阻害を含むが、これらに限定されない)処置に関する。
【００４８】
温血動物(または患者)は、好ましくは哺乳動物、とりわけヒトである。
【００４９】
“不適当な”キナーゼ活性は、好ましくは、キナーゼ、とりわけ上記または下記のキナーゼが、その状況では高すぎるキナーゼ活性を示す(例えば遺伝子増幅もしくは染色体再配列または異常型遺伝子、例えば癌遺伝子を発現する、例えば誤った基質特異性または例えば正常量で産生される機能亢進性タンパクに至る異常な活性を発現するウイルスのような微生物による感染が原因の、例えば１種以上の調節解除、過剰発現および／またはその他)および／または不適当なキナーゼ活性をもたらすキナーゼの例えば修飾(例えばリン酸化、開裂など)により、上記および下記のキナーゼ依存性疾患または障害に至るまたはそれを支持する、温血動物の状態に関する。このような不適当なキナーゼ活性は、例えば、正常より高い活性、またはさらに正常かまたは正常範囲より低くさえあるが、前の、同時のまたは後の過程、例えばシグナル伝達または他の経路に対する調節効果などのために、直接的または間接的な疾患または障害の支持または持続にいたる活性、および／または疾患または障害の大発生および／または存在を何らかの他の方法で支持する活性を含み得る。関連するタンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼの不適当な活性は、障害または疾患を支持する他の機構に平行して依存していてもいなくてもよく、および／または予防的または治療的効果は、タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ、とりわけ阻害の好ましい標的である好ましいとして記載のキナーゼの阻害に加えて他の機構を含んでいてもいなくてもよい。故に“依存性”は“とりわけ依存性”、(とりわけ疾患または障害が、ただ一つのタンパク質キナーゼ、好ましくはタンパク質チロシンキナーゼに真に排他的に依存している場合)、好ましくは“主に依存性”、より好ましくは“本質的にのみ依存性”として解釈すべきである。
【００５０】
タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼの不適当な活性に依存性の疾患または障害が記載されているとき(下記段落の“使用”の定義におけるようなおよびまたとりわけ式Ｉの化合物を、好ましくはタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼの不適当な活性に依存性の疾患または障害の処置である診断的または治療的処置における使用に関して記載したとき)、これは、好ましくはｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはとりわけエフリン受容体キナーゼ、とりわけＥｐｈＢ４キナーゼの１種以上の不適当な活性；および／またはこれらのいずれか１種もしくはそれ以上の１種以上の改変または変異した形態(例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子から癌遺伝子への変換をもたらす形態)に依存する何らかの１種以上の疾患または障害に関する。
【００５１】
下記でまたは上記で用語“使用”が(動詞または名詞として)記載されているとき(式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関して)、これは(文脈において異なる指示がない限り)、下記の本発明の態様のいずれか１個以上を各々含む(特記しない限り)：適当であり、好都合である限り、特記されていないならば；タンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼの不適当な活性に依存する疾患または障害の処置における使用、タンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼの不適当な活性に依存する疾患または障害の処置；タンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼの不適当な活性に依存する疾患または障害の処置における１個以上の式Ｉの化合物の使用法；タンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼの不適当な活性に依存する疾患または障害の処置のための１個以上の式Ｉの化合物を含む医薬製剤；およびタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけ好ましいとして記載のタンパク質チロシンキナーゼのいずれか１個以上の不適当な活性に依存する疾患または障害の処置において使用するための１個以上の式Ｉの化合物。
【００５２】
式Ｉの化合物は価値ある薬理学的特性を示し、タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ依存性疾患の処置において、例えば、増殖性疾患を処置する薬剤として使用できる。
【００５３】
下記の試験系の典型例の記載において、下記の略語は下記の意味を有する：ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＴＴ＝ジチオスレイトール；ＥＤＴＡ＝四酢酸エチレンジアミン；ＭＯＩ＝感染多重度；ＰＭＳＦ＝ｐ−トルエンスルホニルフルオリド；Ｔｒｉｓ＝トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。“阻害剤”は、特記しない限り、試験する式Ｉの化合物である。
【００５４】
エフリンＢ４受容体(ＥｐｈＢ４)キナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の(とりわけ重要かつ好ましい)効果は、下記の通り証明できる：
Ｂａｃ−ｔｏ−ＢａｃＴＭ(Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland)ＧＳＴ−融合発現ベクターの産生：ＥｐｈＢクラスの完全細胞質コード領域を、ヒト胎盤または脳に各々由来するｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲにより増幅する。ヒトＥｐｈＢ４受容体(SwissProt Database, Accession No. P54760)のアミノ酸領域５６６−９８７を発現する組み換えバキュロウイルスを産生する。ＧＳＴ配列をｐＦａｓｔＢａｃ１(登録商標)ベクター(Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland)にクローン化し、ＰＣＲ増幅する。ＥｐｈＢ４−受容体ドメインをコードするｃＤＮＡ各々を、ＧＳＴ配列に対してフレーム内３'プライム側で、この修飾ＦａｓｔＢａｃ１ベクターにクローン化し、ｐＢａｃ−ｔｏ−ＢａｃＴＭドナーベクターを産生する。この形質転換に由来する単一コロニーを摂取し、小規模プラスミド製造のための一晩培養物を得る。プラスミドＤＮＡの制限酵素分析は、数クローンが予測したサイズの挿入を含むことを確認する。自動配列決定により、挿入および約５０bpのフランキングベクター配列が両方の鎖で確認される。
【００５５】
ウイルスの産生：各キナーゼのためのウイルスを、特記しない限りGIBCOにより提供されるプロトコールに従い産生する。簡単に言うと、キナーゼドメインを含むトランスファーベクターを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系(GIBCO)にトランスフェクトし、選択寒天プレート上で平板培養する。ウイルスゲノム(細菌により運搬)への融合配列がないコロニーは青色である。単一白色コロニーを選び出し、ウイルスＤＮＡ(bacmid)を標準プラスミド精製法により細菌から単離する。Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞を、次いでウイルスＤＮＡを含む２５cm２フラスコに、Cellfectin試薬をそのプロトコールに従い使用してトランスフェクトする。
【００５６】
ＧＳＴ標識キナーゼの精製：遠心分離した細胞ライセートを、２mL  グルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に載せ、１０mLの２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＤＴＴ、２００mM  ＮａＣｌで３回洗浄する。ＧＳＴ標識タンパク質を次いで２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  還元−グルタチオン、１００mM  ＮａＣｌ、１mM  ＤＴＴ、１０％グリセロールを１０回適用(各１mL)することにより溶出し、−７０℃で貯蔵する。
【００５７】
タンパク質キナーゼアッセイ：タンパク質キナーゼの活性を、阻害剤の存在下または非存在下で、[γ３３Ｐ]ＡＴＰから基質としてのグルタミン酸とチロシン(ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ))のポリマーへの３３Ｐの取り込みの測定によりアッセイする。精製ＧＳＴ−ＥｐｈＢ(３０ng)でのキナーゼアッセイは、環境温度で１５−３０分、２０mM  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、３−５０mM  ＭｎＣｌ２、０.０１mM  Ｎａ３ＶＯ４、１％ＤＭＳＯ、１mM  ＤＴＴ、３μg／mL  ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１(Sigma;St. Louis, Mo., USA)および２.０−３.０μM  ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ  ０.１μCi)を含む３０μLの最終容量で行う。アッセイを、２０μLの１２５mM  ＥＤＴＡの添加により停止させる。その後、４０μlの反応混合物を、予め５分メタノールに浸したImmobilon-PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水で濯ぎ、次いで５分０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸し、真空源が接続されていない真空マニホルド上にマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を接続し、各ウェルを２００μl  ０.５％Ｈ３ＰＯ４で濯ぐ。膜を取り出し、シェーカー上で４回１.０％Ｈ３ＰＯ４および１回エタノールで洗浄する。膜を環境温度で乾燥させ、Packard TopCount９６ウェルフレームにマウントし、１０μL／ウェルのMicroscintＴＭ(Packard)の添加後に計数する。ＩＣ５０値を、デュプリケートの各化合物の、４濃度(通常０.０１、０.１、１および１０μM)の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。１単位のタンパク質キナーゼ活性を、３７℃で１nmoleの３３Ｐ  ＡＴＰが[γ３３Ｐ]ＡＴＰから基質タンパク質に１分あたりタンパク質１mgあたり移動するとして定義する。式Ｉの化合物は、１nMまで下がった、好ましくは０.００１−５.０μMのＩＣ５０値でＥｐｈＢ４阻害を示す。
【００５８】
本発明の化合物のｃ−Ａｂｌタンパク質−チロシンキナーゼ活性阻害剤としての効果は、下記の通り証明できる：
インビトロ酵素アッセイを、９６ウェルプレートで、下記の改変をしたGeissler et al. in Cancer Res. 1992;52:4492-4498に記載の通りのフィルター結合アッセイとして行う。Bhat et al. in J. Biol. Chem. 1997;272:16170-16175に記載の通り、ｃ−ＡｂｌのＨｉｓ標識キナーゼドメインをクローン化し、バキュロウイルス／Ｓｆ９系で発現させる。３７kD(ｃ−Ａｂｌキナーゼ)のタンパク質を、コバルト金属キレートカラム、続くアニオン交換カラムの２段階方により精製し、１−２mg／ＬのＳｆ９細胞の収率である(Bhat et al.、引用された文献)。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、クーマシー・ブルー染色後ＳＤＳ−ＰＡＧＥで判断して＞９０％である。本アッセイは下記のものを含む(３０μLの総量)：１％ＤＭＳＯ存在下、ｃ−Ａｂｌキナーゼ(５０ng)、２０mM  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  ＭｇＣｌ２、１０μM  Ｎａ３ＶＯ４、１mM  ＤＴＴおよび３０μg／mL  ポリ−Ａｌａ,Ｇｌｕ,Ｌｙｓ,Ｔｙｒ−６：２：５：１(Poly-AEKY, Sigma P1152)を使用して０.０６μCi／アッセイ  [γ３３  Ｐ]−ＡＴＰ(５μM  ＡＴＰ)。反応を、１０μLの２５０mM  ＥＤＴＡの添加により停止させ、３０μLの反応混合物を、予め５分メタノールに浸したImmobilon-PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水で洗浄し、次いで５分０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸し、真空源が接続されていない真空マニホルド上にマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を接続し、各ウェルを２００μL  ０.５％Ｈ３ＰＯ４で濯ぐ。膜を取り出し、シェーカー上で０.５％Ｈ３ＰＯ４(４回)および１回エタノールで洗浄する。膜を環境温度で乾燥させ、Packard TopCount９６ウェルフレームにマウントし、１０μL／ウェルのMicroscintＴＭ(Packard)の添加後に計数する。この試験系を使用して、式Ｉの化合物は、ｃ−Ａｂｌ阻害に関して、例えば０.００２〜１００μM、通常０.００２〜５μMの範囲の阻害のＩＣ５０値を示し得る。
【００５９】
あるいは、ＥｐｈＢ４受容体自己リン酸化を下記の通り測定できる：
ＥｐｈＢ４受容体自己リン酸化の阻害は、ヒトＥｐｈＢ４(SwissProt Acc No P54760)を永久に発現するトランスフェクトされたＡ３７５ヒト黒色腫細胞(ATCC Number:CRL-1619)を、６ウェル細胞培養プレート中完全培養培地(１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ添加)に播種し、３７℃で５％ＣＯ２下、約９０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートするような細胞でのインビトロ実験により確認できる。試験すべき化合物を、次いで培養培地(ＦＣＳ非添加、０.１％ウシ血清アルブミン添加)で希釈し、細胞に添加する。(コントロールは化合物を含まない培地を含む)。リガンド誘発自己リン酸化を、１μg／ml  可溶性エフリンＢ２−Ｆｃ(ｓ−エフリンＢ２−Ｆｃ：R&D Biosystems, Cat Nr 496-EB)および０.１μM  オルト−バナデートの添加により誘発する。さらに２０分、３７℃でインキュベーション後、細胞を氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)で２回洗浄し、２００μl  溶解緩衝液／ウェルに直ぐに溶解させる。次いで、溶解物を遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ(PIERCE)を使用して決定する。融解物を次いで直ぐに使用するか、または必要であれば、−２０℃で貯蔵する。
【００６０】
サンドイッチＥＬＩＳＡを、ＥｐｈＢ４リン酸化を測定するために行う：リン酸化ＥｐｈＢ４タンパク質を捕捉するために、１００ng／ウェルのエフリンＢ２−Ｆｃ(ｓ−エフリンＢ２−Ｆｃ：R&D Biosystems, Cat Nr 496-EB)をMaxiSorb(Nunc)ＥＬＩＳＡプレートに固定する。プレートを次いで洗浄し、残った遊離のタンパク質結合部位を、リン酸緩衝化食塩水とTween 20(登録商標)(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート、ICI/Uniquema)(PBST)中の３％TopBlock(登録商標)(Juro, Cat. # TB232010)で飽和させる。細胞融解物(１００μgタンパク質／ウェル)を、次いでこれらのプレートで、１時間、室温でインキュベートする。ウェルを３回ＰＢＳで洗浄し、アルカリホスファターゼに結合した抗ホスホチロシン抗体(PY 20 Alkaline Phosphate conjugated:ZYMED, Cat Nr03-7722)を添加し、さらに１時間インキュベートする。プレートを再び洗浄し、捕捉したリン酸化受容体に対する抗ホスホチロシン抗体の結合を、次いで１０mM  Ｄ−ニトロフェニルホスフェートを基質として使用して証明および定量し、０.５時間−１時間後の４０５nmのＯＤを測定する。
【００６１】
ポジティブコントロール(バナデートおよびｓ−エフリンＢ２−Ｆｃで刺激)とネガティブコントロール(刺激なし)のシグナルの差異が最大ＥｐｈＢ４リン酸化(＝１００％)に対応する。試験物質の活性を最大ＥｐｈＢ４リン酸化の阻害％として計算し、ここで、最大の半分の阻害を誘発する物質の濃度をＩＣ５０(５０％阻害のための阻害用量)として定義する。
【００６２】
式Ｉの化合物はまた、とりわけ、動物、とりわけヒト細胞を含む哺乳動物細胞の増殖調節および形質転換において役割を有するｃ−Ｓｒｃキナーゼのような他のチロシンタンパク質キナーゼも阻害できる。適当なアッセイはAndrejauskas-Buchdunger et al.,  Cancer Res. 52, 5353-8(1992)に記載されている。この試験系を使用して、式Ｉの化合物は、ｃ−Ｓｒｃに関して、例えば０.０１〜１００μM、通常０.１〜１０μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【００６３】
他方、式Ｉの化合物は、好ましくは種々の他のタンパク質チロシンまたはセリン／スレオニンキナーゼにはむしろ弱い阻害を示し、故に望まない有害な薬物反応の危険性の低下を伴う有用な選択性を示す。
【００６４】
例えば、ＫＤＲタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、下記の通り証明できる：ＶＥＧＦ誘発受容体自己リン酸化の阻害は、ヒトＶＥＧＦ−Ｒ２受容体(ＫＤＲ)を永久に発現するトランスフェクトされたＣＨＯ細胞のような細胞で確認でき、それを６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ添加)に播種し、３７℃で５％ＣＯ２下、それらが約８０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートする。試験すべき化合物を、次いで培養培地(ＦＣＳ非添加、０.１％ウシ血清アルブミン添加)で希釈し、細胞に添加する。コントロールは試験化合物を含まない培地を含む。２時間、３７℃でインキュベーション後、組み換えＶＥＧＦを添加する；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ng／mlである。さらに５分、３７℃でインキュベーションした後、細胞を氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)で２回洗浄し、１００μl  溶解緩衝液／ウェルに直ぐに溶解する。次いで、溶解物を遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を使用して決定する。融解物を次いで直ぐに使用するか、または必要であれば、−２０℃で貯蔵する。このプロトコールを使用して、式Ｉの選択的化合物は、ＥｐｈＢ４チロシンキナーゼに関するよりも好ましくは少なくとも４倍高い、より好ましくは２０倍を超えて高い、ＫＤＲ阻害に関するＩＣ５０値を示すことを見ることができる。
【００６５】
Ｔｅｋの相対的に低い阻害が下記の通り証明できる：このキナーゼの発現、精製およびアッセイ法は記載されている。Fabbro et al., Pharmacol. Ther. 82(2-3)293-301(1999)。式Ｉの選択的化合物は、直線回帰分析により計算して、ＥｐｈＢ４阻害に関するよりも好ましくは少なくとも４倍、より好ましくは２０倍を超えて高い、Ｔｅｋ阻害に関するＩＣ５０値を示すことを見ることができる。
【００６６】
結果は、好ましい式Ｉの化合物の有益な選択性特性を示し、ここで、選択性は、必ずしも１種のみのキナーゼが有益な程度まで阻害されることを意味せず、選択的に２種以上のキナーゼが、他のキナーゼと比較して強く阻害され得ることも意味する。
【００６７】
式Ｉの化合物の抗腫瘍活性をインビボで証明する実験もある。例えば、式Ｉの化合物、例えば下記実施例１のものが、血管形成をインビボで阻害するか否かを試験するために、マウスの増殖因子インプラントモデルにおけるＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、Ｓ−１Ｐ、ＰＤＧＦまたはＩＧＦ−１のような血管形成因子により誘発される血管形成応答に対するその効果を試験する：増殖因子(２μg／mlヒトＶＥＧＦ)を含むまたは含まないヘパリン(２０単位／ml)含有０.８％ｗ／ｖ寒天で満たした多孔性テフロンチャンバー(容量０.５mL)を、Ｃ５７／Ｃ６マウスの背側腹部にインプラントする。マウスを、チャンバーをインプラントした日から開始して、その後４日間継続して、試験化合物(例えば５、１０、２５、５０または１００mg／ｋｇ  ｐ.ｏ. １日１回)または媒体で処置する。処置の最後に、マウスを殺し、チャンバーを摘出する。チャンバーの周りで増殖する血管が新生された組織を注意深く摘出し、秤量し、血液含量を組織のヘモグロビン含量の測定により評価する(Drabkins method;Sigma, Deisenhofen, Germany)。内皮マーカーの指標としてのＴｉｅ−２タンパク質レベルを、血管形成応答を定量するために特異的ＥＬＩＳＡにより決定する。これらの増殖因子が、チャンバーの周囲を増殖するこの組織(線維芽細胞および小血管を含むことにより、血液学的に特徴付けられる)の重量、血液含量およびＴｉｅ−２タンパク質レベルの用量依存的増加を誘発し、この応答が中和抗体、例えばＶＥＧＦを特異的に中和する抗体により遮断されることが以前に示されている(Wood JM et al.,  Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000);およびSchlaeppi et al., J.  Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)参照)。このモデルで、上記の濃度の式Ｉの化合物で阻害を示すことができる。
【００６８】
本発明の好ましい意味において、式Ｉの化合物を使用できる、タンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけ好ましいとして上記で特徴付けられたキナーゼの不適当な活性に依存する疾患または障害は、過増殖性状態、例えば１種以上の白血病、過形成、線維症(とりわけ肺であるが、また他のタイプの線維症、例えば腎線維症も)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄を含む、１種以上の増殖性疾患(不適当なものへの１つの依存を意味する)である。さらに、式Ｉの化合物は血栓症および／または強皮症の処置に使用できる。
【００６９】
好ましいのは、腫瘍または癌疾患、とりわけ好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍または癌疾患から選択される、増殖性障害(とりわけタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけここで好ましいとして記載のキナーゼの不適当な活性に依存するもの)、より好ましくは固形腫瘍、例えば脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺(例えば小または大細胞肺癌腫)、膣、甲状腺、の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、例えば、とりわけ、例えば乳癌腫におけるように上皮性特性の新生物を含む、頭頚部の扁平上皮癌腫；上皮過増殖(癌以外)、とりわけ乾癬；前立腺肥大；または白血病に対する治療(予防を含む)における式Ｉの化合物の使用である。
【００７０】
式Ｉの化合物またはその使用は、腫瘍の緩解をもたらすことならびに腫瘍転移巣の形成および(微小も含む)転移巣の増殖の阻止を可能にする。式Ｉの化合物を、数種の、とりわけ、個々のタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけ好ましいとして記載のキナーゼが関与する限りにおいて、免疫系の疾患の処置に使用することも可能である；さらに、式Ｉの化合物はまた、とりわけ好ましいとして記載のタンパク質チロシンキナーゼから選択される、少なくとも１種のタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼがシグナル伝達に関与している場所である、中枢および末梢神経系の疾患の処置にも使用できる。
【００７１】
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)において、造血幹細胞(ＨＳＣ)中の相互にバランスの取れた染色体転座がＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子を産生する。後者は、発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは、細胞増殖、接着およびアポトーシスの制御において重要な役割を有する非常に制御されたタンパク質チロシンキナーゼをコードするが、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は、構成的に活性化されたキナーゼとしてコードし、それはＨＳＣを形質転換して調節解除されたクローン増殖、骨髄間質に対する減少した接着および変異原性刺激に対する減少したアポトーシス応答を示す表現型を産生し、これはより悪性形質転換の漸進的な蓄積を可能にする。得られる顆粒球は成熟リンパ球への発達ができず、循環に放出され、成熟細胞の欠損および増加した感染感受性に至る。Ｂｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合阻害剤は、キナーゼが分裂促進的および抗アポトーシス経路を活性化するのを阻止することは(例えばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５)、ＢＣＲ−ＡＢＬ表現型細胞の死に至り、故にＣＭＬに対する有効な治療を提供すると記載されている。Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤として本発明に従い有用な３,４−置換ピラゾロピリミジン−誘導体、とりわけ式Ｉの化合物は、故にその過剰発現に関連する疾患、とりわけ白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬのような白血病の処置にとりわけ適する。
【００７２】
血管形成は、約１−２mmの最大直径を超えて増殖する腫瘍のために絶対的必須要件として見なされている；この限界まで、酸素および栄養素は、腫瘍細胞に拡散により供給され得る。全ての腫瘍は、その起源および原因に関係なく、故に、一定のサイズに到達した後のその増殖を血管形成に依存する。３つの主要機構が腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において役割を有する：１)アポトーシスと増殖の間のバランスにより達成される正味の腫瘍増殖がないとの結果をもたらす、血管、とりわけ毛細管の無血管性の残りの腫瘍への増殖の阻害；２)腫瘍へのおよび腫瘍からの血流がないことによる、腫瘍細胞の移動阻止；および３)内皮細胞増殖の阻止、故に通常血管を裏打ちする内皮細胞により周りの組織に及ぼすパラクリン増殖刺激効果を無くす。
【００７３】
式Ｉの化合物は、ＫＤＲおよびエフリン受容体キナーゼ、とりわけＥｐｈＢ４キナーゼ、およびおそらく他のタンパク質キナーゼを阻害する、および故に血管形成を調節する能力を考慮して、対応する受容体(好ましくはチロシン)キナーゼの不適当な活性、とりわけその過剰発現に関連する疾患または障害に対する使用のためにとりわけ適している。多くの疾患の中で、とりわけ(例えば虚血性)網膜症、(例えば加齢性)黄斑変性症、乾癬、肥満、血管芽腫、血管腫、炎症性疾患、例えばリウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ関節炎、例えばリウマチ性関節炎、または他の慢性炎症性障害、例えば慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、およびとりわけ新生物疾患、例えばいわゆる固形腫瘍(とりわけ胃腸管、膵臓、乳房、胃、頸、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮内膜、肺、脳の癌、黒色腫、カポジ肉腫、頭頚部の扁平細胞癌腫、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫)およびさらに液性腫瘍(例えば白血病)が、とりわけ重要である。
【００７４】
式Ｉの化合物は、とりわけ持続性の血管形成により引き金を引かれる疾患、例えば再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄；クローン病；ホジキン病；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症および血管新生緑内障；腎臓疾患、例えば糸球体腎炎；糖尿病性腎症；炎症性腸疾患；悪性腎硬化症；血栓性微小血管性症候群(thrombotic microangiopathic syndrome)；(例えば慢性)移植拒絶反応および糸球体症；線維性疾患、例えば肝臓の硬変；メサンギウム細胞増殖性疾患；神経組織の損傷の予防または処置；およびバルーンカテーテル処置後の血管再閉塞の阻止のために、血管プロステーシスにおける使用のために、または例えば、ステントのような機械的装置挿入後に血管開放を維持するために、免疫抑制剤として、瘢痕のない創傷治癒における補助として、および老人斑および接触性皮膚炎の処置のために使用される。
【００７５】
好ましくは、本発明は、ここに記載の固形腫瘍および／またはここに記載の液体腫瘍、例えば白血病の処置における式Ｉの化合物、または薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００７６】
製造法
式Ｉの化合物は、他の化合物に関して原則として知られた方法に準じ、したがって式Ｉの新規化合物に関しては、類似方法として新規である方法で、好ましくは式II
【化４】
2008519790.tif 000006
〔式中、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＸはヒドロキシまたは脱離基(とりわけハロ)である。〕
のピラゾロピリミジン化合物を、式III
【化５】
2008519790.tif 000007
〔式中、Ｒ１およびＲ４は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のアミノ化合物と反応させ；
望むならば、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を、遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割する、工程を含む、工程により、製造する。
【００７７】
反応は、それ自体当分野で既知の条件下で、好ましくは適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアルコール、例えばヒドロキシ−低級アルカン、例えばメタノールまたはエタノール中、好ましくは１５℃〜１６０℃、例えば室温乃至１５０℃の温度でまたは還流下に行う。反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下行い、好ましくは溶媒は水を含まない、とりわけ無水溶媒である。
【００７８】
式IIIの化合物の脱離基Ｘは、好ましくはハロ、好ましくはヨード、ブロモまたはとりわけクロロ、メチルフェニルスルホニルオキシ、例えばトルイルオキシ、または過フルオロアルキルスルホニルオキシ(例えば−Ｏ−ＳＯ２−(ＣｆＦ２ｆ＋１)(式中、ｆ＝１、２または４である)である。
【００７９】
所望により行う反応および変換
式Ｉの化合物は、異なる式Ｉの化合物に変換できる。例えば、Ｒ２がハロフェニル、とりわけ４−ブロモフェニルである化合物を、Ｒ２が、環が非置換であるかもしくは(ｉ)とりわけ上記で定義の通りの、好ましくは環炭素または窒素原子を介して結合しており、１個以上の炭素環原子に加えて、１〜４個の窒素(ＮＨのＨの代わりに低級アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環；(ii)好ましくは上記で定義の通りのアミノ−低級アルキルまたはＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−低級アルキル；または(iii)とりわけ上記で定義の通りのヒドロキシ−低級アルキルまたはエーテル化またはエステル化ヒドロキシ−低級アルキルで置換されている、１個以上の炭素環原子に加えて１〜４個の窒素(ＮＨのＨの代わりに低級アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピノ、ジアゼピノ(例えば１,４−ジアゼピノ)、(とりわけＮ−)低級アルキル−ジアゼピノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、(とりわけＮ−)低級アルキル−ピペラジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、(とりわけＮ−)低級アルキル−イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、(とりわけＮ−)低級アルキルピラゾリジノ、アゼチジノまたはアジリジノ)で、(とりわけ４−)置換されているフェニルである、対応する化合物に変換できる。反応は、好ましくはＲ２＝ハロフェニルである出発化合物と、−ＮＨ−を含む相補的なヘテロ環式環挿入化合物(これは、ハロ部分の代わりに窒素を含む)を、強塩基、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、触媒、とりわけパラジウム錯体触媒、例えば２−(ジメチルアミノ)フェロセン−１−イル−パラジウム(II)クロライドジノルボルニル−ホスフィン錯体存在下、好ましくは高温で、例えば５０℃乃至還流温度、例えば１０５〜１１５℃でインキュベートする慣用のカップリング条件下で行う。
【００８０】
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。式Ｉの化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば本化合物を、酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば弱塩基の添加により中和することにより、またはイオン交換体で処理することにより、形成し得る。
【００８１】
式Ｉの化合物の塩は、遊離化合物に慣用法で変換でき；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸、および酸付加塩での処理により、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。両方の場合、適当なイオン交換体を使用できる。
【００８２】
立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物を、適当な分離法の手段により、それ自体既知の方法で対応する異性体に分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えば個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および類似の方法により分離できる。この分離は、出発化合物の一つのレベルでまたは式Ｉの化合物自体のレベルのいずれかで行い得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えばエナンチオマー的に純粋なキラル酸の形成を介して、またはキラルリガンドのクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分離できる。
【００８３】
中間体および最終生成物を、標準法に従い、例えばクロマトグラフ法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【００８４】
出発物質
出発物質は、例えば、好ましくは下記の通り製造される：
式IIのピラゾロピリミジン化合物を、好ましくは式IV
【化６】
2008519790.tif 000008
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について定義の通りであり、−Ｃ(−ＯＨ)＝Ｎ−部分は互変異性体−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−と平衡であってよく、またはこれらの２個の互変異性体形のいずれか一方が強く優勢でもよい。〕
の４−ヒドロキシ−ピラゾロピリミジノと、メチルフェニルスルホン酸または過フルオロアルカンスルホン酸の無水物、例えば対応するスルホニルクロライドまたはブロマイド、または好ましくは酸ハライド、例えばホスゲン、オキサロイルクロライド、より好ましくは無機酸ハライド、例えば塩化チオニル、チオニルブロマイド、スルフリルクロライド、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、ホスホリルブロマイドまたはとりわけホスホリルクロライド(ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン)から、五塩化リン(故にＬがＣｌである式IVの化合物となる)の非存在下または存在下、好ましくは湿気を除きながら、望むとき(好ましくは化学量論量より少ない)３級窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、製造する。反応は不活性溶媒または好ましくは(とりわけ無水物または酸ハライドが、少なくとも反応温度でまたは室温で既に液体であるとき)溶媒非存在下で行う。好ましい反応温度は、高温、例えば５０〜約１００℃または還流温度である。
【００８５】
式IVの化合物は、好ましくは式Ｖ
【化７】
2008519790.tif 000009
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のピラゾールアミド化合物と、式VI
【化８】
2008519790.tif 000010
〔式中、Ｒ３は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のアミドの反応により得ることができる。反応は、好ましくは脱水条件下、とりわけポリリン酸の非存在下(式VI中のＲ３が水素であるとき好ましい)または存在下(式VI中のＲ３が置換アルキルであるとき好ましい)、９０℃乃至還流温度、例えば１００〜１９５℃の好ましい温度で行う。
【００８６】
別法として、Ｒ２が式Ｉで定義の通りであり、そしてＲ３が水素である式IVの化合物を、Ｒ２が式Ｉで定義の通りである式Ｖの化合物と、トリ−低級アルキルオルトホルメート、例えばトリエチルオルトホルメートを、例えば氷酢酸中、高温で、例えば３０〜８０℃で反応させることにより、製造できる。
【００８７】
さらに別法として、式IVの化合物を、下記式VIIの化合物から、式VI＊
【化９】
2008519790.tif 000011
〔式中、Ｒ３は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の酸と、ポリリン酸中、例えば５０℃乃至反応混合物の還流温度、例えば８０〜１２０℃の範囲の高温で反応させることにより直接得ることができる。
【００８８】
Ｒ２が式Ｉの化合物について定義の通りである式Ｖの化合物は、好ましくは式VII
【化１０】
2008519790.tif 000012
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のカルボニトリル化合物から、強酸、好ましくは濃い(例えば約９６％)硫酸での、好−１０℃〜約２５℃、例えば０℃乃至室温の好ましい温度での加水分解により得る。
【００８９】
式VIIの化合物から、Ｒ２が式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＲ３が水素である式IVの化合物を、式VIIのカルボニトリルとギ酸の、高温での、好ましくは還流条件下の反応により直接得ることも可能である。
【００９０】
式VIIの化合物は、好ましくは式VIII
【化１１】
2008519790.tif 000013
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のヒドラジン化合物と、低級アルコキシメチレンマロニトリル、好ましくはエトキシメチレンマロニトリルの反応により得る。反応は、好ましくはアルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール中、３級窒素塩基、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンの非存在下または存在下(とりわけ式VIIIの化合物の塩形、例えば塩酸塩を使用するとき)、０℃乃至還流温度、例えば室温乃至還流温度の好ましい温度で行う。
【００９１】
式IIIのアミノ化合物、式VIIIの化合物、ならびに他の出発物質は当分野で既知であり、市販されておりおよび／または標準法に従い、例えば実施例に記載の方法に準じてまたはその方法により製造できる。
【００９２】
一般方法条件
下記は一般に前記および後記の全ての方法に適用するが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい：
前記および後記の何らかの反応において、適当であればまたは望むとき、具体的に記載されていなくてさえ、記載の反応に包含させる意図がない官能基を保護するために保護基を使用し得、それらは適当なまたは望む段階で挿入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、故に保護および／または脱保護の具体的記載が本明細書になくても、可能な限り包含される。
【００９３】
本明細書の範囲内で、文脈から他に解釈されない限り、特定の望む式Ｉの最終生成物の構成要素ではない、容易に除去できる基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のこのような保護基による保護、保護基自体、およびその除去に適当な反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(すなわち望まない二次反応なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解またはあるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)、除去できることである。
【００９４】
上記の方法の全てはそれ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下で、溶媒または希釈剤(好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤)の非存在下、または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形態の、例えばカチオン交換体の存在下または非存在下、反応および／または反応体に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温で、−２０〜４０℃または還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば圧力下、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下行う。
【００９５】
いずれかの特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載のものか、または例えば、方法の記載において特に指示がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水性溶液である。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用できる。
【００９６】
本発明は、中間体として方法の任意の段階で得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下で使用するかまたは誘導体の形、例えば保護された形または塩の形で使用するか、または本発明の方法により得られる化合物を、本方法条件下で製造し、さらにその場で処理する形態にも関する。本発明の方法において、出発物質は、好ましくは、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらすものを使用する。実施例に記載のものと同一または類似した反応条件が特に好ましい。
【００９７】
本発明の好ましい態様：
下記の好ましい態様ならびにより一般的な範囲の前記および後記の態様において、任意の１個以上または全ての一般的表現を、対応する上記および下記に記載のより具体的な定義に置き換えることができ、故に、より強い本発明の好ましい態様を作ることができる。
【００９８】
本発明の好ましい態様は、
Ｒ１が式Ｉｂ
【化１２】
2008519790.tif 000014
〔式中、
Ｒａがメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒｅが水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが水素(好ましい)、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；ハロ(好ましい)、ニトロおよびシアノから独立して選択される。〕
の部分であり；
Ｒ２が置換フェニルであり、ここで、置換基が環が非置換であるか、または
(ｉ)好ましくは環炭素または窒素原子を介して結合しており、１個以上の炭素環原子に加えて、１〜４個の窒素(ここで、ＮＨのＨの代わりにＣ１−Ｃ７−アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む、３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピニル、ジアゼピニル(例えば１,４−ジアゼピニル)、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ジアゼピニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、アゼチジニルまたはアジリジニル)
(ii)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、該アミノ置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される)、例えばＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または
(iii)ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェノキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−低級アルキル、例えばベンジルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルのいずれかで置換されている、好ましくは環窒素原子を介して結合しており、１個以上の炭素環原子に加えて、１〜４個の窒素(ここで、−ＮＨ−のＨの代わりにＣ１−Ｃ７−アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む、３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピニル、とりわけアゼピノ、ジアゼピニル(例えば１,４−ジアゼピニル)、とりわけジアゼピノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ジアゼピニルまたは好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルジアゼピノ、ピペリジニル、とりわけピペリジノ、モルホリニル、とりわけモルホリノ、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、ピペラジニル。とりわけピペラジノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、とりわけＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、イミダゾリジニル、とりわけイミダゾリジノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−イミダゾリジニル、好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−イミダゾリジノ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジノ、アゼチジニル、とりわけアゼチジノ、またはアジリジニル、とりわけアジリジノ)；
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノおよびハロから成る群から選択される１個以上、好ましくは１個または２個、とりわけ１個の置換基であり；
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアミノ−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルまたはピリジルであり；そして
Ｒ４が水素である、
式Ｉの化合物またはその塩に関する。
【００９９】
とりわけ好ましいのは、
Ｒ１が上記の通りの式Ｉｂの部分であり、ここで、
Ｒａがメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒｅが水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
そしてＲｂ、ＲｃおよびＲｄが水素およびハロから独立して選択され；
Ｒ２がフェニルまたは、とりわけ３位または４位をブロモで置換されたフェニル、または好ましくは４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)、４−モルホリン−４−イル−、４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)、４−(４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル)、４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル、３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル、４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)、４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)、４−((Ｒ,Ｓ)−、４−((Ｒ)−または４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)、４−(４−メチル−[１,４]−ジアゼパン−１−イル)、４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]、３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)、または２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチルアミノであり、
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、またはアミノ−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ(３−ジメチルアミノ−プロピル、フェニルまたはピリジルであり、そして
Ｒ４が水素である、
式Ｉの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩である。
【０１００】
非常に好ましいのは、タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ、さらにとりわけ好ましいとしてここに記載の１個以上のキナーゼの不適当な活性に依存する疾患または障害、とりわけ増殖性疾患の処置法であって、このような処置を必要とする動物、とりわけヒトに、式Ｉの化合物(好ましくは新規として記載のまたは上記で温血動物の診断的または治療的処置における使用について記載の)を投与することを含み、処置すべき増殖性疾患は、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、上皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺過形成、とりわけ上皮性特性の新生物、好ましくは乳癌腫、または白血病である。アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症の処置のために、式Ｉの化合物は価値がある。その処置に式Ｉの化合物を使用し得る他の疾患または障害は、アテローム斑破裂、骨関節症、慢性呼吸器疾患(例えばＣＯＰＤ、喘息)、糸球体腎炎、神経変性疾患(例えばアルツハイマー、パーキンソン)および糖尿病合併症である。
【０１０１】
最も好ましいのは、下記で‘実施例'の下に例示の式Ｉの化合物、または(好ましくは薬学的に許容される)その塩、または上記で定義の通りのその“使用”である。
【０１０２】
本発明のさらなる態様
本発明のさらなる態様は、温血動物の診断的または好ましくは治療的処置において使用するための、とりわけタンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ、とりわけｃ−Ａｂｌ、ｃ−Ｓｒｃおよび／またはとりわけエフリン受容体キナーゼ、とりわけＥｐｈＢ４キナーゼの１個以上の不適当な活性；および／またはこれらのいずれか１個もしくはそれ以上の１個以上の改変または変異した形態(例えば構成的に活性化されたＢｃｒ−Ａｂｌまたはｖ−Ｓｒｃのような各癌原遺伝子から癌遺伝子への変換をもたらす形態)に依存する疾患または障害の処置において使用するための、式Ｉ
【化１３】
2008519790.tif 000015
{式中、
Ｒ１は式Ｉｂ
【化１４】
2008519790.tif 000016
〔式中、Ｒａはメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒｅは水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素およびフェニル置換基から独立して選択される。〕
の部分であり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アリールであり；
Ｒ３は水素または非置換もしくは置換アルキルであり；そして
Ｒ４は水素または非置換もしくは置換アルキルである。}
の化合物、または１個以上の塩形成基が存在するとき(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
【０１０３】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が式Ｉｂ
【化１５】
2008519790.tif 000017
〔式中、Ｒａはメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒｅは水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素(好ましい)、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ヒドロキシ、エステル化またはエーテル化ヒドロキシ、非置換、モノもしくはジ置換アミノ(ここで、該置換基は非置換もしくは置換アルキルおよび非置換もしくは置換アリール；ハロ(好ましい)、ニトロ、シアノ、メルカプト、置換メルカプト、スルホおよび置換スルホニルから独立して選択され、ここで、該置換基は非置換もしくは置換アルキルおよび非置換もしくは置換アリールから選択される)から独立して選択される。〕の部分であり；
Ｒ２が非置換または好ましくは置換アリールであり；
Ｒ３が水素または非置換もしくは置換アルキルであり；そして
Ｒ４が水素または非置換もしくは置換アルキルであるが、
ただし、Ｒ２が４−メトキシフェニルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４が水素であるとき、Ｒ１は、５−フルオロ−２−メチルフェニルおよび２−メチルフェニル以外のＲ１について定義した部分である；およびＲ１は、非置換もしくは置換３−ニトロフェニル以外のＲ１について定義した部分である、
式Ｉの化合物に関する。
【０１０４】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が式Ｉｂ
【化１６】
2008519790.tif 000018
〔式中、Ｒａはメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒｅは水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素(好ましい)、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ；ハロ(好ましい)、ニトロおよびシアノから独立して選択される。〕
の部分であり；
Ｒ２が置換フェニルであり、ここで、該置換基が、環が非置換であるか、または
(ｊ)好ましくは環炭素または窒素原子を介して結合しており、１個以上の炭素環原子に加えて、１〜４個の窒素(ここで、ＮＨのＨの代わりに、Ｃ１−Ｃ７−アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む、３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピニル、ジアゼピニル(例えば１,４−ジアゼピニル)、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ジアゼピニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、アゼチジニルまたはアジリジニル)
(ii)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、該アミノ置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される)、例えばＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または
(iii)ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ７−−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェノキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−低級アルキル、例えばベンジルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；のいずれかで置換されている、好ましくは環窒素原子を介して結合しており、１個以上の炭素環原子に加えて、１〜４個の窒素(ここで、−ＮＨ−のＨの代わりにＣ１−Ｃ７−アルキルが存在できる)、酸素または硫黄原子を含む、３〜８員ヘテロ環式環(例えばアゼピニル、とりわけアゼピノ、ジアゼピニル(例えば１,４−ジアゼピニル)、とりわけジアゼピノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ジアゼピニルまたは好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルジアゼピノ、ピペリジニル、とりわけピペリジノ、モルホリニル、とりわけモルホリノ、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、ピペラジニル。とりわけピペラジノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、とりわけＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、ピロリジニル、とりわけピロリジノ、イミダゾリジニル、とりわけイミダゾリジノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキル−イミダゾリジニル、好ましくはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−イミダゾリジノ、ピラゾリジニル、とりわけピラゾリジノ、(とりわけＮ−)Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジノ、アゼチジニル、とりわけアゼチジノ、またはアジリジニル、とりわけアジリジノ)；
およびハロから成る群から選択される１個以上、好ましくは１個または２個、とりわけ１個の置換基であり；
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアミノ−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；そして
Ｒ４が水素である、
式Ｉの化合物(好ましくは薬学的に許容される)その塩；またはこのような化合物および／または塩の使用である。
【０１０５】
本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が上記の通りの式Ｉｂの部分であり、ここで、
Ｒａがメチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒｅが水素、メチル、エチル、メトキシ、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
そしてＲｂ、ＲｃおよびＲｄが水素およびハロから独立して選択され；
Ｒ２がフェニルまたは、とりわけ３位または４位をハロ、とりわけブロモで置換されたフェニル、または好ましくは４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)、４−モルホリン−４−イル−、４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)、４−(４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル)、４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル、４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)、４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)、４−((Ｒ,Ｓ)−、４−((Ｒ)−または４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)、４−(４−メチル−[１,４]−ジアゼパン−１−イル)、４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]または３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)であり、
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチル、またはアミノ−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけ(３−ジメチルアミノ−プロピルであり、そして
Ｒ４が水素である、
式Ｉの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
【０１０６】
医薬組成物
本発明はまた、(好ましくは新規)式Ｉの化合物を含む医薬組成物、治療的(本発明のより広い局面においてはまた予防的)処置におけるそれらの使用、または、不適当なタンパク質(とりわけチロシン)キナーゼ活性に依存する障害または疾患、とりわけ好ましいとして記載の疾患または障害の処置法、該使用のための化合物ならびに、とりわけ該使用のための医薬製剤およびそれらの製造法に関する。より一般的に、医薬製剤は式Ｉの化合物の場合有用である。
【０１０７】
薬理学的に許容される本発明の化合物は、１個以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体(担体物質)と一緒にまたは混合されて有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物に存在し得るか、その製造のために用い得る。
【０１０８】
本発明はまた、タンパク質(とりわけチロシン)キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置(これは、本発明のより広い局面において、予防(＝防御))のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、好ましくは該阻害に有効な量で、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球)への投与に適当な医薬組成物に関する。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、温血動物(とりわけヒト)への経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与用であり、薬理学的活性成分を単独で、または相当量の薬学的に許容される担体と共に含む。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置すべき疾患および投与形態に依存する。
【０１１０】
本発明は、タンパク質(とりわけチロシン)キナーゼの不適当な活性に依存する疾患の阻害に応答する疾患の処置法であって；予防的またはとりわけ治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、とりわけ記載の疾患のためにこのような処置が必要な温血動物、例えばヒトに投与することを含む、方法にも関する。
【０１１１】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３mg〜約１０ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mg〜約１０００mg／ヒト／日であり、好ましくは例えば同じサイズであり得る１−３回の単一用量に分割する。通常、子供は成体の用量の半分を投与する。
【０１１２】
本医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程により製造する。
【０１１４】
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、このような溶液または懸濁液を使用前に産生することが可能である。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥工程により製造する。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【０１１５】
油中の懸濁液は、油成分として、注射目的のために慣用の植物、合成、半合成油を含む。とりわけ酸成分として８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを特記でき、所望により、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンが添加される。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体だけでなく、またとりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記例を、故に特記する：エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８〜Ｃ１２の鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)だけでなく、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および落花生油。
【０１１６】
注射または輸液組成物は、滅菌条件下に慣用法で製造する；同じことが組成物のアンプルまたはバイアルへの注入および容器の密封にも適用される。
【０１１７】
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、該混合物を、所望によりまたは必要に応じて、適当な賦形剤の添加後、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより得ることができる。活性成分が一定量拡散または放出することを可能にするプラスチック担体にそれらを包含させることも可能である。
【０１１８】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばコーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを例えば使用したデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記デンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性のコーティングを施され、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製の乾燥充填カプセルおよびゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤と共に含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な油性賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁し、安定化剤および／または抗微生物剤を添加することも可能である。染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセル殻に、例えば同定目的のためにまたは活性成分の異なる用量を示すために添加し得る。
【０１１９】
式Ｉの化合物はまた生物学的活性剤と、優先的に他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用できる。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；およびテモゾロミド(ＴＥＭＯＤＡＬ(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を各々を阻害する化合物に関する。本用語ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールは、を含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、AROMASINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、LENTARONの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、AFEMAの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、ARIMIDEXの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、FEMARAまたはFEMARの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、ORIMETENの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１２１】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンに拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、NOLVADEXの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、EVISTAの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載の通り製剤でき、またはそれは、例えば、FASLODEXの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１２２】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的効果を阻害する全ての物質に関し、ビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されず、それは例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる。
【０１２３】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載され、それは、例えば、ZOLADEXの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
【０１２４】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテカン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば商品名CAMPTOSARの下に例えば市販の形で、投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１２５】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、ETOPOPHOSの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、VM 26-BRISTOLの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、ADRIBLASTINまたはADRIAMYCINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、FARMORUBICINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、ZAVEDOSの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、NOVANTRONの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１２６】
用語“微小管活性剤”は、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合化阻害剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コヒチン(cochicine)ならびにエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えば市販の形で、例えばタキソールで投与できる。ドセタキセルは、例えば、タキソテールの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、VINBLASTIN R.P.の商品名の下に例えば市販の形で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、FARMISTINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１２７】
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、HOLOXANの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１２８】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害しかつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これはＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む。さらにとりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【０１２９】
用語“抗新生物抗代謝物”は、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサート；エダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、XELODAの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、GEMZARの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。また含まれるのはモノクローナル抗体トラスツマブであり、これは、例えば、HERCEPTINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１３０】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、CARBOPLATの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、ELOXATINの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１３１】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”は下記を含むがこれらに限定されない：タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−ＩＲを阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ)ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；またはParkeDavisのＰＤ１７３９５５；
ｉ)セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物およびとりわけＵＳ５,０９３,３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、safingol、ＢＡＹ４３−９００６、Bryostatin 1、Perifosine；Ilmofosine；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(Ｐ１３Ｋ阻害剤)；
ｊ)タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばメシル酸イマチニブ(GLIVEC／GLEEVEC)またはチルホスチン。チルホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらにとりわけチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン)から成る群から選択される任意の化合物；および
ｋ)上受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および特にＷＯ９７／０２２６６、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３およびとりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)に一般的におよび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerpetinＲ)、セツキシマブ、Iressa、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体。
【０１３２】
さらなる抗血管形成化合物は、その活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に関係ない他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０を含む。
【０１３３】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０１３４】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−、γ−またはβ−トコフェロールまたはα−、γ−またはβ−トコトリエノールである。
【０１３５】
ここで使用する用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１３６】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシン(ｍＴＯＲ)の哺乳動物標的を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１３７】
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、DIDRONELの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、BONEFOSの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、SKELIDの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、AREDIAＴＭの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、FOSAMAXの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、BONDRANATの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、ACTONELの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、ZOMETAの商品名の下に例えば市販の形で投与できる。
【０１３８】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリン分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。本用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０１３９】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
【０１４０】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”は、Ｒａｓの発癌性活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)に関する。
【０１４１】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１４２】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物である。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１４３】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１を含む。
【０１４４】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ阻害剤”)は、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド摸倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生物利用可能類似体マリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【０１４５】
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１４６】
用語“Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物”は、とりわけＦｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１４７】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質をユビキチンプロテアソーム経路を介して分解、標的、減少または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば,１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１４８】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０１４９】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式Ｉの化合物は、標準白血病治療と、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療と組合せて使用できる。特に、式Ｉの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な多の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１５０】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１５１】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、例えば上記で引用した文献に記載の通り、製造および投与できる。
【０１５２】
式Ｉの化合物はまた、既知の治療法、例えばホルモンまたはとりわけ放射線の投与と組み合わせて有利に使用できる。
【０１５３】
式Ｉの化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線治療に低い感受性を示す腫瘍の処置のために、使用し得る。
【０１５４】
“組合せ”は、一つの投与単位形に固定して組み合わせた、または、式Ｉの化合物と組合せパートナーを独立して同時に、またはとりわけ組合せパートナーが協同的な、例えば相乗作用を示すことができる時間間隔内で別々に投与できる組合せ投与のための複数パーツのキット、または任意のその組合せを意味する。
【実施例】
【０１５５】
下記実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する。
【０１５６】
温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応はＲＴで行う。
【０１５７】
ＴＬＣのＲｆ値は、核物質が移動した距離対溶離剤先端が移動した距離の比率を示す。ＴＬＣのＲｆ値は、５×１０cm  ＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４、Meck, Darmstadt, Germanyで測定する；使用する溶媒系は、２０％ヘキサン／８０％(ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと２％トリエチルアミン)である。印をしたＲｆ値のためのさらなる溶媒系は：
＊  ５％ヘキサン／９５％(ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと５％トリエチルアミン)
＊＊  ７５％(酢酸エチルと５％トリエチルアミン)／２５％メタノール
＊＊＊  ２０％ヘキサン／８０％(酢酸エチルと５％トリエチルアミン)
【０１５８】
特記しない限り、分析用ＨＰＬＣ条件は下記の通りである：
カラム：逆相材料Nucleosil 100-3 C18(Macherey & Nagel, Dueren, Germany)を詰めた(７０×３mm)。２２０および２５４nmでのＵＶ吸収により検出。保持時間(ｔＲ)は分で示す。流速：１.８mL／分。
勾配：５％→１００％ＡのＢ溶液４分＋０.４分１００％Ａ。Ａ：アセトニトリル；Ｂ：水＋０.１％ＴＦＡ。
【０１５９】
１で示す方法：
カラム：逆相材料５μｍ  XTerra 100-3 C18(Waters Corp., Milford, MA, U.S.A.)を詰めた(５０×４.６mm)。２２０および２５４nmでのＵＶ吸収により検出。保持時間(ｔＲ)は分で示す。流速：２mL／分。
勾配：５％→１００％ＡのＢ溶液４分＋０.４分１００％Ａ。Ａ：アセトニトリル＋０.０７％ギ酸；Ｂ：水＋０.１％ギ酸。
【０１６０】
２で示す方法：
カラム：逆相材料５μｍ  XTerra 100-3 C18(Waters Corp., Milford, MA, U.S.A.)を詰めた(５０×４.６mm)。２２０および２５４nmでのＵＶ吸収により検出。保持時間(ｔＲ)は分で示す。流速：２mL／分。
勾配：５％→１００％ＡのＢ溶液８分＋１.５分１００％Ａ。Ａ：アセトニトリル＋０.０７％ギ酸；Ｂ：水＋０.１％ギ酸。
【０１６１】
３で示す方法：
カラム：Column Engineering, Inc., Matrix, 3μm C18 150×4.6mm(Lot # 205)
２１５および２５４nmでのＵＶ吸収により検出。カラム温度は３５℃および保持時間(ｔＲ)は分で示す。流速：１mL／分。
勾配：水(０.１％ＴＦＡ)／アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)＝９８／２  １分。１００％アセトニトリル(０.１％ＴＦＡ)まで１０分。１００％に２分固定(総ラン時間：１３分)
【０１６２】
使用する短縮形および略語は下記の意味を有する：
【表１】
2008519790.tif 000019
【０１６３】
実施例１：{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン・３ＴＦＡ
[１−(４−ブロモ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ｏ−トリル−アミン(５０mg、０.１２mmol)、Ｎ−メチルピペラジン(３０μL、０.２４mmol)、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６０mg、０.４８mmol)を１mLの脱気したＴＨＦにアルゴン雰囲気下添加する。パラジウム触媒として、２−(ジメチルアミノ)フェロセン−１−イル−パラジウム(II)クロライドジノルボルニル−ホスフィン錯体(８mg；０.０１２mmol)を添加し、反応混合物を１１０℃で２０分撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、残った残渣をＤＭＡに溶解する。得られた懸濁液を濾過し、溶液をＭＰＬＣで精製する：
カラム：７０ｇの逆相材料POLYGOPREP60-50 C18(GFS Chemicals, Inc., Powell, OH)。２５４nmでのＵＶ吸収により検出。流速：３０mL／分。
勾配：０〜２分：２０％Ｂ。２〜１５分：２０〜４０％Ｂ。１５〜１７分：４０％Ｂ。１７〜１８分：４０〜９５％Ｂ。１８〜１９分：９５％Ｂ。
Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ。
【０１６４】
純粋フラクションをプールし、ＡＣＮを減圧下除去し、水を凍結乾燥により除去し、残りをｔＢｕＯＨに溶解し、凍結乾燥して表題化合物を褐色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８０分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４００。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):β(ppm)=13.50(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.85(d,2H), 7.35-7.45(m, 4H), 7.03(d, 2H), 6.80(s, 2H), 3.70(s, 4H), 3.45(s, 4H), 2.90(s, 3H), 2.35(s, 3H). Rf*=0.11。
【０１６５】
出発物質は下記の通り製造する：
工程１.１：[１−(４−ブロモ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ｏ−トリル−アミン・ＴＦＡ
１−(４−ブロモ−フェニル)−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン(３００mg、０.９７mmol)を２mLの３−ペンタノールに溶解する。ｏ−トルイジン(１１０μL、１.０２mmol)を添加し、混合物を１５０℃で１５分、電子レンジ中で撹拌する。３−ペンタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＡに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製する：
カラム：５μｍ、１９×５０ｍｍ、逆相物質X-Terra RP18(水s, Milford, MA)を充填
２２０nmでのＵＶ吸収により検出。流速：２０mL／分。
勾配：０〜１.５分：３０％Ｂ。１.５〜４分：３０〜６５％Ｂ。４〜７分：６５％Ｂ。７〜９分：６５〜９５％Ｂ。９〜１０分：９５％Ｂ。(ＡおよびＢは実施例１の通り)。
【０１６６】
純粋フラクションをプールし、ＡＣＮを減圧下除去し、水を凍結乾燥により除去し、表題化合物をオフホワイト色粉末として得る。
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.９３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３８１。
【０１６７】
工程１.２：１−(４−ブロモ−フェニル)−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン
１−(４−ブロモ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(３ｇ；０.０１mol)を１８mLのオキシ塩化リンに溶解する。反応混合物を、一晩撹拌および還流する。過剰なオキシ塩化リンを減圧下蒸発させ、得られたシロップ状物質を破砕氷上に注ぐ。水性溶液をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。クロロホルムを蒸発させ、表題化合物を灰色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３.２０分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３１０。
【０１６８】
工程１.３：１−(４−ブロモ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
５−アミノ−１−(４−ブロモ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド(５ｇ、０.０１８mol)を１４mLのホルムアミドと１８０℃で４時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、一晩冷蔵庫に放置する。生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.２４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２９２。
【０１６９】
工程１.４：５−アミノ−１−(４−ブロモ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−(４−ブロモ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを使用する以外、実施例２  工程２.２に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８０分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２８２。
【０１７０】
工程１.５：５−アミノ−１−(４−ブロモ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸を１当量ＴＥＡとＥｔＯＨ中で使用する以外、実施例２  工程２.３に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.０７分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２６４。
【０１７１】
実施例２：[６−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ｏ−トリル−アミン・２ＴＦＡ
６−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン(４０mg、０.１３mmol)を１mL  オキシ塩化リン中１時間加熱する。得られる溶液を蒸発させ、トルエンと２回同時蒸発(co-evaporation)させる。２−トルイジン(１６μL、０.１５mmol)の５００μL  ３−ペンタノール溶液を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱する。得られる溶液を蒸発させ、ＤＭＡに溶解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。純粋フラクションをプールし、ＡＣＮを減圧下除去し、水を凍結乾燥により除去し、残りをｔＢｕＯＨに溶解し、凍結乾燥して表題化合物を白色粉末として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.２３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３８７。
【０１７２】
出発物質は下記の通り製造する：
工程２.１：６−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−１−フェニル−１,５−ジヒドロ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン
５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド(４０４mg、２mmol)および４−(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩(３３７mg、２mmol)をポリリン酸中、８時間、１００℃で撹拌する。得られるシロップ状物質を５０mL  水に添加し、１時間撹拌する。３０mL  ３０％水性アンモニアを冷却しながら添加し、得られるオフホワイト色固体を濾過し、数mLの水で洗浄し、乾燥させる。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.５４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２９８.４。
【０１７３】
工程２.２：５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル(１０ｇ)、５４mmol)を濃硫酸に０℃で少しずつ添加し、１時間、ＲＴで撹拌する。得られる溶液を２００ｇ  破砕氷に注ぎ、９０mL  ３０％水性アンモニアを添加する。得られるオフホワイト色固体を濾過し、数mLの水で洗浄し、乾燥させる。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.３０分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２０３.３。
【０１７４】
工程２.３：５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
１０.８１ｇフェニルヒドラジン(０.１mol)および１２.２５ｇ  エトキシメチレンマロノニトリルの５０mL  ｉＰｒＯＨ中の懸濁液を１時間、ＲＴで撹拌する。得られる溶液を一晩４℃に冷却し、得られるオフホワイト色結晶を濾過し、数mLの氷冷ｉＰｒＯＨで洗浄し、乾燥させる。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.６１分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝１８５.３。
【０１７５】
実施例３：[１−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ｏ−トリル−アミン・２ＴＦＡ
モルホリンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.２６分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３８７。Ｒｆ＝０.３５。
【０１７６】
実施例４：(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
工程１.１において、２,６−ジメチルアニリンを使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８８分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１４。Ｒｆ＊＝０.１２。
【０１７７】
実施例５：{１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン・３ＴＦＡ
工程１.５において３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸を１当量ＴＥＡと共にＥｔＯＨ中で使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８７分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４００。Ｒｆ＊＝０.１６。
【０１７８】
実施例６：(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
工程１.５において、３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸を１当量ＴＥＡと共にＥｔＯＨ中で使用し、工程１.１において２,６−ジメチルアニリンを使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.９７分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１４。Ｒｆ＊＝０.１６。
【０１７９】
実施例７：{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン・３ＴＦＡ
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.９５分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４５４。Ｒｆ＝０.１３。
【０１８０】
実施例８：(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.０２分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４６８。Ｒｆ＊＝０.１３。
【０１８１】
実施例９：{１−[４−(４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン・３ＴＦＡ
４−ピペリジン−４−イル−モルホリンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４７０。Ｒｆ＊＝０.１６。
【０１８２】
実施例１０：(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−ピペリジン−４−イル−モルホリンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.９４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８４。Ｒｆ＊＝０.１６。
【０１８３】
実施例１１：(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン・４ＴＦＡ
１−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.７５分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８３。1H-NMR(400 MHz, D6-DMSO):β(ppm)=9.80(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.83(d, 2H), 7.39 - 7.43(m, 4H), 3.60(m, 2H), 3.55(s, 4H), 3.25(s, 4H), 2.82(s, 3H), 2.78(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.07(m, 2H), 1.69(m, 2H)。
【０１８４】
実施例１２：(２,６−ジメチル−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン・４ＴＦＡ
１−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４９７。Ｒｆ＊＝０.３２。
【０１８５】
実施例１３：{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン・３ＴＦＡ
４−ジエチルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.９８分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４５６。1H-NMR(400 MHz, CDCl3):β(ppm)=13.0(s, 1H), 8.3(s, 1H), 7.75(d, 2H), 7.45 - 7.48(m, 4H), 7.0(d, 2H), 6.65(s, 1H), 3.85(m, 4H), 3.10(m, 1H), 2.90(m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.10(m, 10H)。Ｒｆ＊＝０.１４。
【０１８６】
実施例１４：{１−[４−(４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン・３ＴＦＡ
４−ジプロピルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.１８分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８４。Ｒｆ＝０.１４。
【０１８７】
実施例１５：{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン・３ＴＦＡ
(Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８５分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１４。Ｒｆ＝０.６７。
【０１８８】
実施例１６：{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン・３ＴＦＡ
(Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.９０分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１４。Ｒｆ＝０.６７。
【０１８９】
実施例１７：{１−[４−(４−メチル−[１,４]−ジアゼパン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン・３ＴＦＡ
４−メチル−[１,４]ジアゼパンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１４。Ｒｆ＊＝０.１２
【０１９０】
実施例１８：(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン・４ＴＦＡ
４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.６４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８３。Ｒｆ＝０.３２。
【０１９１】
実施例１９：{６−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン・３ＴＦＡ
工程１.３の代わりに、工程２.１(実施例２)を、４−(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩の代わりに酢酸を使用して行う以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１４。Ｒｆ＊＝０.１１
【０１９２】
実施例２０：{６−メチル−１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン・３ＴＦＡ
工程１.３の代わりに、工程２.１(実施例２)を、４−(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩の代わりに酢酸を使用して行う以外、実施例５に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１.８４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１４。Ｒｆ＊＝０.１１
【０１９３】
実施例２１：[１−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ｏ−トリル−アミン・ＴＦＡ
工程１.５において、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸を使用する以外、実施例１  工程１.５から１.１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.３７分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３３２。
【０１９４】
実施例２２：(２,６−ジメチル−フェニル)−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン・ＴＦＡ
工程１.５において、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸を使用し、工程１.１において２,６−ジメチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１  工程１.５から１.１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.４８分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３４６。Ｒｆ＝０.６３。
【０１９５】
実施例２３：(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−[１−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン・ＴＦＡ
工程１.５において４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸を使用し、工程１.１において５−フルオロ−２−メチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１  工程１.５から１.１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.５３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３５０。Ｒｆ＝０.６４
【０１９６】
実施例２４：[１−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−ｏ−トリル−アミン・ＴＦＡ
工程１.５において３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸を使用する以外、実施例１  工程１.５から１.１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.４０分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３３２。Ｒｆ＝０.６７。
【０１９７】
実施例２５：(２,６−ジメチル−フェニル)−[１−(３−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン・ＴＦＡ
工程１.５において３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸を使用し、工程１.１において２,６−ジメチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１  工程１.５から１.１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.４３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４４６。Ｒｆ＝０.６７。
【０１９８】
実施例２６：(６−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン・ＴＦＡ
工程２.１において、酢酸を４−(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩の代わりに使用する以外、実施例２に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.４６分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３１６。Ｒｆ＝０.７８。
【０１９９】
実施例２７：[６−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−(２,６−ジメチル−フェニル)−アミン・２ＴＦＡ
２,６−ジメチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例２に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.３０分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４０１。Ｒｆ＝０.７５
【０２００】
実施例２８：[６−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル]−(２−クロロ−フェニル)−アミン・２ＴＦＡ
２−クロルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例２に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２.３２分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４０７。Ｒｆ＝０.７５。
【０２０１】
実施例２９：{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(２,６−ジメチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
４−(ジエチルアミノ)−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.９１分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４７０。Ｒｆ＊＊＊＝０.２５。
【０２０２】
実施例３０：(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−(ジプロイルアミノ)−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝３.２１分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４９８。Ｒｆ＊＊＊＝０.３３。
【０２０３】
実施例３１：(２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
る(Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.４６分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４２８。Ｒｆ＊＊＊＝０.８５。
【０２０４】
実施例３２：(２,６−ジメチル−フェニル)−(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン・４ＴＦＡ
４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イルをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.２１分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４９７。
【０２０５】
実施例３３：(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において５−フルオロ−２−メチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.６６分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４７２。Ｒｆ＊＊＝０.４２。
【０２０６】
実施例３４：(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
工程１.１において５−フルオロ−２−メチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.３４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１８。Ｒｆ＊＊＝０.４４。
【０２０７】
実施例３５：(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン・４ＴＦＡ
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において５−フルオロ−２−メチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.３２分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５０１。Ｒｆ＊＊＝０.３１。
【０２０８】
実施例３６：{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
４−ジエチルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において５−フルオロ−２−メチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.７１分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４７４。Ｒｆ＊＊＝０.３９。
【０２０９】
実施例３７：{１−[４−(４−ジプロイルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
４−ジプロイルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において５−フルオロ−２−メチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.７８分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５０２。Ｒｆ＊＊＝０.５８。
【０２１０】
実施例３８：{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
(Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において５−フルオロ−２−メチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.４６分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３２。Ｒｆ＊＊＝０.４０。
【０２１１】
実施例３９：{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
(Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において５−フルオロ−２−メチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.５３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３２。
【０２１２】
実施例４０：(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン・４ＴＦＡ
４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において５−フルオロ−２−メチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝１.９０分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５０１。Ｒｆ＊＊＝０.１９。
【０２１３】
実施例４１：(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.６６分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４７４。Ｒｆ＊＊＝０.３８。
【０２１４】
実施例４２：(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
工程１.１において２−クロルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝３.２８分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４２０。Ｒｆ＊＊＝０.４１。
【０２１５】
実施例４３：(２−クロロ−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン・４ＴＦＡ
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.１７分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５０３。
【０２１６】
実施例４４：(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−ジエチルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.７２分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４７６。
【０２１７】
実施例４５：(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−(４−ジプロイルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−ジプロイルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝４.２８分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５０４。Ｒｆ＊＊＝０.５６。
【０２１８】
実施例４６：(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
(Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝３.３３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３４。Ｒｆ＊＊＝０.４０。
【０２１９】
実施例４７：(２−クロロ−フェニル)−{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
(Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.５１分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３４。Ｒｆ＊＊＝０.４０。
【０２２０】
実施例４８：(２−クロロ−フェニル)−(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン・４ＴＦＡ
４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.２４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５０３。Ｒｆ＊＊＝０.１８。
【０２２１】
実施例４９：(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−メチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.５９分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４７２。Ｒｆ＊＊＝０.３７。
【０２２２】
実施例５０：(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
工程１.１において２−メチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.１３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１８。Ｒｆ＊＊＝０.３７。
【０２２３】
実施例５１：(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン・４ＴＦＡ
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−メチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝３.００分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５０１。Ｒｆ＊＊＝０.２９。
【０２２４】
実施例５２：{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
４−ジエチルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−メチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.６３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４７４。
【０２２５】
実施例５３：{１−[４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
４−ジプロピルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−メチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.９３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５０２。Ｒｆ＊＊＝０.５２。
【０２２６】
実施例５４：{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
(Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−メチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.４１分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３２。Ｒｆ＊＊＝０.３４。
【０２２７】
実施例５５：{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
(Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−メチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.４１分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３２。Ｒｆ＊＊＝０.３４。
【０２２８】
実施例５６：(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン・４ＴＦＡ
４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−メチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.１７分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５０１。Ｒｆ＊＊＝０.１６。
【０２２９】
実施例５７：(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.６６分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８６。Ｒｆ＊＊＝０.３４。
【０２３０】
実施例５８：(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
工程１.１において２,６−ジメチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.４４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３２。
【０２３１】
実施例５９：(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン・４ＴＦＡ
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝３.４１分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５１２。
【０２３２】
実施例６０：{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
４−ジエチルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.７３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８８。Ｒｆ＊＊＝０.３９。
【０２３３】
実施例６１：{１−[４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
４−ジプロピルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝４.４３分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５１６。
【０２３４】
実施例６２：{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
(Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝３.５４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４４６。
【０２３５】
実施例６３：{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(４−フルオロ−２,６−ジメチル−フェニル)−アミン・３ＴＦＡ
(Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２,６−ジメチル−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝３.５２分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４４６。
【０２３６】
実施例６４：(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロロ−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.６４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４９２。Ｒｆ＊＊＝０.２５。
【０２３７】
実施例６５：(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
工程１.１において２−クロロ−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝３.２５分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３８。Ｒｆ＊＊＝０.２９。
【０２３８】
実施例６６：(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン・４ＴＦＡ
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロロ−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.３７分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５２１。Ｒｆ＊＊＝０.２０。
【０２３９】
実施例６７：(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−ジエチルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロロ−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝２.４１分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４９４。Ｒｆ＊＊＝０.２７。
【０２４０】
実施例６８：(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−(４−ジプロピルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
４−ジプロピルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロロ−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝４.２８分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５２２。
【０２４１】
実施例６９：(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
(Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロロ−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝３.５６分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４５２。
【０２４２】
実施例７０：(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−{１−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン・３ＴＦＡ
(Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロロ−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ２＝３.５５分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４５２。
【０２４３】
実施例７１：(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−(１−{４−[４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン・４ＴＦＡ
４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において２−クロロ−４−フルオロアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝１.９４分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５２１。Ｒｆ＊＊＝０.２７。
【０２４４】
実施例７２：Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−[４−(４−ｏ−トリルアミノ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−１−イル)−フェニル]−エタン−１,２−ジアミン・３ＴＦＡ
Ｎ,Ｎ−ジメチル−エタン−１,２−ジアミンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。表題化合物をオフホワイト色固体として得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ１＝１.８７分；ＭＳ−ＥＳ＋：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１６。
【０２４５】
実施例７３：(１−{３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン
１−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.５において３−ブロモフェニルヒドラジンを４−ブロモフェニルヒドラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、遊離塩基としてオフホワイト色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ３＝７.２６０分。；ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４８３；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４／１)
【０２４６】
実施例７４：(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−(１−{３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン
１−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.１において４−フルオロ−２−メチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに使用し、工程１.５において３−ブロモフェニルヒドラジンを４−ブロモフェニルヒドラジンの代わりに使用する以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、遊離塩基としてオフホワイト色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ３＝７.２０２分。；ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５０１；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４／１)
【０２４７】
実施例７５：(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン
１−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.３の代わりに、工程２.１(実施例２)を、４−(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩の代わりに安息香酸を使用して行う以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、遊離塩基としてオフホワイト色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ３＝８.８１６分。；ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５５９；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５１(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１)
【０２４８】
実施例７６：{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−６−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン
４−ジエチルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.３の代わりに、工程２.１(実施例２)を、４−(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩の代わりに安息香酸を使用して行う以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、遊離塩基としてオフホワイト色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ３＝１０.０５４分。；ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５３２；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１)
【０２４９】
実施例７７：(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−６−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン
１−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.３の代わりに、工程２.１(実施例２)を、４−(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩の代わりにピコリン酸を使用して行う以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、遊離塩基としてオフホワイト色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ３＝７.１４７分。；ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５６０；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４／１)
【０２５０】
実施例７８：(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−６−ピリジン−３
−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン
１−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.３の代わりに、工程２.１(実施例２)を、４−(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩の代わりにニコチン酸を使用して行う以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、遊離塩基としてオフホワイト色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ３＝７.２３６分。；ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５６０；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５７(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４／１)
【０２５１】
実施例７９：(１−{４−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピペリジン−１−イル]−フェニル}−６−ピリジン−４
−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ｏ−トリル−アミン
１−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)−ピペラジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.３の代わりに、工程２.１(実施例２)を、４−(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩の代わりにイソニコチン酸を使用して行う以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、遊離塩基としてオフホワイト色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ３＝７.２９８分。；ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５６０；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４／１)
【０２５２】
実施例８０：{１−[４−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−フェニル]−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−ｏ−トリル−アミン
４−ジエチルアミノ−ピペリジンをＮ−メチルピペラジンの代わりに使用し、工程１.３の代わりに、工程２.１(実施例２)を、４−(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩の代わりにイソニコチン酸を使用して行う以外、実施例１に記載のものと同じ方法を使用する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、遊離塩基としてオフホワイト色固体として得る。
ＨＰＬＣ：ｔＲ３＝７.２９７分。；ＭＳ−ＥＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝５３３；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４／１)
【０２５３】
下記実施例化合物を、前記実施例に準じて製造する：
【表２】
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【０２５４】
実施例８２：軟カプセル
各々活性成分として０.０５ｇの前記実施例の何れか一つに記載の式Ｉの化合物の何れか１個を含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを、下記の通り製造する：
【表３】
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製造法：粉砕した活性成分を、Lauroglykol＊(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉機中で、約１〜３μmの粒子径が得られるまで挽く。次いで、混合物の０.４１９ｇ分を軟ゼラチンカプセルにカプセル充填機を使用して入れる。
【０２５５】
実施例８３：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として１００mgの前記実施例の何れか一つに記載の式Ｉの化合物の何れか１個を含む錠剤を、下記組成で、下記標準法により製造する：
【表４】
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製造法：活性成分を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、型直径１０mm)の手段により圧縮する。
Avicel(登録商標)は微結晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。PVPPXLは架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。Aerosil(登録商標)は二酸化硅素(Degussa, Germany)である。
【０２５６】
実施例８４：ＥｐｈＢ４キナーゼ活性の阻害
一般的な記載において上記した試験系を使用して、とりわけ実施例２１、２３および２７の化合物をＥｐｈＢ４キナーゼを阻害する能力について試験する。下記ＩＣ５０値(μmol／ｌ)が見られる：
【表５】
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【国際調査報告】
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