(57)【要約】  ２個またはそれ以上のセグメントならびに頂部および底部を有し、錠剤の幅を上回る高さを有する即時放出型圧縮医薬錠剤。高さは、その中で十分に圧縮される錠剤金型内で、圧縮が完了した後、錠剤の頂部から底部までを垂直に測定される。幅は、錠剤の頂部と底部との中間地点で、錠剤の最大水平寸法として測定されるが、ただし、錠剤の水平断面が実質的に長方形である場合には、水平断面の外周の短い方の２辺を定め、その短い方の辺に対して直角に位置する線の長さを測定することにより、幅は規定される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
即時放出型圧縮医薬錠剤であって、これは、２個またはそれ以上のセグメントならびに頂部および底部を有し、前記の錠剤の幅を上回る高さを有するが、この際、錠剤が十分に圧縮される錠剤金型内にある間に、前記の圧縮が完了した後、前記の高さを、前記の錠剤の頂部から底部までを垂直に測定し；前記の幅を、前記の錠剤の前記の頂部と前記の底部との中間地点で錠剤の最大水平寸法として測定するが、ただし、前記の錠剤の水平断面が実質的に長方形である場合には、前記の水平断面の外周の短い方の２辺を定め、前記の短い方の各辺に対してそれぞれ直角に位置する線の長さを測定することにより、幅を規定する、即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項２】
上下に配置されている２個またはそれ以上のセグメントを含む、請求項１に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項３】
各セグメントが、１種または複数の同じ薬物を有する、請求項２に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項４】
前記の錠剤は、各セグメント内の不活性な賦形剤に対して重量対重量ベースで異なる濃度の１種または複数の薬物を有する２個またはそれ以上のセグメントを含む、請求項３に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項５】
３つのセグメントを含み、第１のセグメントは、第２のセグメントと第３のセグメントとの間の内部中間セグメントであり、前記の内部中間セグメントは実質的に不活性であるか、薬理学的に無効な量の１種または複数の薬物を有し、前記の第２のセグメントは、上部セグメントであり、前記の第３のセグメントは、下部セグメントであり、前記の第２および第３のセグメントは、実質的に同一である、請求項３に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項６】
請求項５に記載の錠剤からなる核構造を含む、請求項３に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項７】
２個の垂直に配置されているセグメントを含み、そのそれぞれが、薬理学的に有効な量の１種または複数の薬物を含み、この際、それぞれ垂直に配置されているセグメント内の前記の１種または複数の薬物は、異なる、請求項２に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項８】
２個のセグメントからなる、請求項７に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項９】
第２の上部セグメントと第３の下部セグメントとの間の内部中間セグメントである第１のセグメント、異なる１種または複数の薬物を含有する前記の第２セグメントおよび第３セグメントからなる、請求項７に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項１０】
請求項１０の錠剤は、より大きな錠剤の核構造である、請求項９に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項１１】
垂直に配置されているセグメントのすべてが、実質的に同一ではない、請求項２に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項１２】
頂部または底部セグメントではないセグメント内に、刻み目が設けられている、請求項２に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項１３】
印刷されたマークまたは他のしるしが、頂部または底部セグメント以外のセグメントにおいて前記の錠剤に施与されていて、前記の錠剤の望ましい破断領域を示している、請求項２に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項１４】
刻み目が、錠剤の側面に実質的に水平に設けられている、請求項２に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項１５】
印刷されたマークまたは他のしるしが、前記の錠剤の側面に実質的に水平に設けられていて、前記の錠剤の側面上で、望ましい破断領域である位置を示している、請求項２に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項１６】
前記の第２および第３のセグメントはそれぞれ、前記の錠剤の高さのうちの２０％以下を占めている、請求項５に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項１７】
前記の第２および第３のセグメントはそれぞれ、前記の錠剤の前記の高さのうちの１０％以下を占めている、請求項１６に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤。
【請求項１８】
請求項１に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤を破断する方法であって、前記の錠剤を、その１つまたは複数の最も短い寸法の所で破断する方法。
【請求項１９】
前記の錠剤を、１つのセグメントの所だけで破断する、請求項１に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤を破断する方法。
【請求項２０】
請求項２に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤を破断することにより、正確な量の薬物を作る方法。
【請求項２１】
請求項２に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤を破断し、タブレッテを作り、前記のタブレッテをその必要のある患者または他の人または他の動物に投与することにより、一定用量の１種または複数の薬物を投与する方法。
【請求項２２】
請求項２に記載の即時放出型圧縮医薬錠剤内の薬物の正確な部分用量をその必要のある患者に投与する方法であって、前記の錠剤を破断して、１個または複数のタブレッテを作り、その後、前記のタブレッテを前記の患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
前記の１種または複数の薬物は、心臓血管状態、精神医学的状態、糖尿病、甲状腺障害、疼痛または血栓障害を治療する際に薬理学的に有効である、請求項１に記載の医薬錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、幅よりも高さのある即時放出型不均一系圧縮医薬錠剤を提供するが、この際、即時放出型錠剤の前記の新規の形態は、錠剤の正確な破断に関して以前には未開示の利点をもたらすので、この錠剤の破断により、予想可能な量の１種または複数の活性成分をより容易に製造することができる。
【背景技術】
【０００２】
刻み目として知られている窪みを含む分割可能な形態の医薬錠剤は、長く知られており、広く使用されている。刻み目を有する錠剤を破断する際の問題は、よく知られている。これらの問題には、活性薬物の損失および錠剤の不正確な分割が含まれるので、２個の等しく半々の錠剤への分割を予定されている錠剤は往々にして、理想には近づいていない。
【０００３】
その刻み目のある錠剤が往々にして破断されるワルファリンなどの多くの薬物は、用量調節を必要とする。患者による錠剤破断を介してのこれらの用量調節は、不正確であると決定されている。次の検討で示されるように、多年にわたって専門家が錠剤破断の質を改善するように薬剤業界に呼びかけていたが、本発明に至るまで、いまだこのようなことは、最適化されていない。
【０００４】
１９８４年に、Ｓｔｉｍｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（「Ｓｔｉｍｐｅｌ」）は、心臓血管の問題を治療するための様々な錠剤の破断の相対的正確度を記載している。Ｍ．Ｓｔｉｍｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｂｒｅａｋｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｉｎ  Ｈａｌｆ」、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ（１９８４）：１２９９。熟練した器用なヒトにより、破断は行われたが、Ｓｔｉｍｐｅｌは、破断が正確ではないことを発見し、さらに、患者による現実世界での使用は、さらにより不十分な結果をもたらしているであろうと述べている。Ｓｔｉｍｐｅｌは、薬剤工業に対して、錠剤の分割精度を改善するように呼びかけている：「錠剤を半分に分割しても不正確な用量はもたらされないであろうという仮説は明らかに、根拠がない。この不正確さの考えられる原因は、臨床的状況ではさらに重大であり（我々の研究は理想的な条件下で行った）、薬剤工業は、分割性を改善するか（ロプレッサーおよびログロトン（ｌｏｇｒｏｔｏｎ）に関して既に行われている）、さらに良好には、刻み目のない錠剤を幅広く市販することにより、臨床的に必要となりうるすべての用量を提供することに取り組むべきである」。
【０００５】
このような所見および声明にもかかわらず、さらに、刻みパターンおよび／または錠剤形態を最適化することに関する様々な特許の発行にもかかわらず、Ｒｏｄｅｎｈｕｉｓ  ｅｔ  ａｌ．、（２００４）は、「刻み線の機能の改善は、この用量形態を禁止するよりもより実用的な手法であり得る」（強調が加えられている）と記載した。Ｎ．Ｒｏｄｅｎｈｕｉｓ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｈｅ  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｏｆ  ｓｃｏｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ  ａｓ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２１（２００４）：３０５−３０８（後記では「Ｒｏｄｅｎｈｕｉｓ」）。Ｒｏｄｅｎｈｕｉｓは、欧州規制当局が、１９９８年に錠剤の刻みに反対する政策を始めたと述べている。この政策の変化は、Ｒｏｄｅｎｈｕｉｓによると、「刻み目を有する錠剤の多くは、破断が難しく」、「刻み目を有する錠剤の多くは、小分けされた半分に関して不十分な質量均一性を示す」との「劣悪な刻み線の機能に関する多くの最近のリポート」に関しているようであった。次いで著者は、錠剤に刻み目をつける場合の有用な側面の記載を続けている。このトピックに関する包括的な概説論文に関しては、ｖａｎ  Ｓａｎｔｅｎ，Ｅ．、Ｂａｒｅｎｄｓ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ  Ｆｒｉｊｌｉｎｋ，Ｈ．Ｗ．「Ｂｒｅａｋｉｎｇ  ｏｆ  ｓｃｏｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５３（２００２）：１３９−１４５参照。
【０００６】
問題の深刻さを証明しているいくつかの最近の研究を下記に示す。
【０００７】
Ｐｅｅｋ  ｅｔ  ａｌ．、（２００２）は、５０〜７９才の「年配患者」により分割される錠剤を研究した。Ｐｅｅｋ，Ｂ．Ｔ．、Ａｌ−Ａｃｈｉ，Ａ．、ａｎｄ  Ｃｏｏｍｂｓ，Ｓ．Ｊ．「Ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ  ｂｙ  Ｅｌｄｅｒｌｙ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２８８  Ｎｏ．４（２００２）：１３９−１４５。特別な指導なしに機械的な錠剤分割機を用いて、刻み目のある錠剤を破断すると、錠剤のかなり不満足な分離が生じる。例えば、ワルファリン５ｍｇは平均で、１．９ｍｇと３．１ｍｇの錠剤に分割された。この有力な抗凝血剤は、２、２．５および３ｍｇ錠剤用量が製造されるような狭い治療範囲を有する。Ｂｉｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）は、ワルファリン１０ｍｇも往々にして、４．２５ｍｇ未満または５．７５ｍｇ超に分割されることを証明している。Ｂｉｒｏｎ，Ｃ．、Ｌｉｃｚｎｅｒ，Ｐ．、Ｈａｎｓｅｌ，Ｓ．ａｎｄ  Ｓｃｈｖｅｄ，Ｊ．Ｆ．、「Ｏｒａｌ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  Ｄｒｕｇｓ：Ｄｏ  Ｎｏｔ  Ｃｕｔ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｉｎ  Ｑｕａｒｔｅｒｓ」Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １２０１（１９９９）。加えて、彼らは、ワルファリン錠剤の破断からの細片化またはチップ化による質量の損失は、統計的に重大であることを証明している。彼らはさらに、錠剤の四分化は、大いに不正確であることを証明している。
【０００８】
ＭｃＤｅｖｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、（１９９８）は、刻み目のない２５ｍｇヒドロクロロチアジド錠剤は手では劣悪に分割されて、１２．４％が、理想重量から２０％超逸脱していることを発見した。ＭｃＤｅｖｉｔｔ，Ｊ．Ｔ．、Ｇｕｒｓｔ，Ａ．Ｈ．ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｙ．「Ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  １８  Ｎｏ．１（１９９８）：１９３−１９７。試験被験者の７７％が、刻み目のない２５ｍｇ錠剤を分割するよりも、個別に製造されている１２．５ｍｇ錠剤のための割増金を支払いたいと述べている。
【０００９】
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）は、薬剤師により分取される分割錠剤を研究した。Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｍ．、Ｎａｔｈａｎ，Ｊ．Ｐ．ａｎｄ  Ｐｌａｋｏｇｉａｎｎｉｓ，Ｆ．「Ｗｅｉｇｈｔ  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ−Ｄｉｓｐｅｎｓｅｄ  Ｓｐｌｉｔ  Ｔａｂｌｅｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ４２  Ｎｏ．２（２００２）：２００−２０５。彼らは、「錠剤分割は、許容できないほど高い重量変動の発生をもたらす」ことを発見した。彼らは、「分割錠剤の均一性を保証するために、標準を開発すべきである」と勧めている。
【００１０】
Ｔｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、（２００２）は、錠剤を分割するための実験状況内で熟練した個人を使用して、「我々が試験した１１個の薬物製品の大部分は、等用量の半分の錠剤に分割しうるかを評価すると、寛大に解釈されるＵＳＰ（アメリカ薬局方）均一性試験に失格である．．．コストを削減するか、用量レジームを改善するための錠剤分割の実施は、比較的高い重大な毒性および急勾配の用量応答効力曲線を有する薬物を使用する患者には推奨されない」と結論した。Ｔｅｎｇ，Ｊ．、Ｓｏｎｇ，Ｃ．Ｋ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｌ．ａｎｄ  Ｐｏｌｌｉ，Ｊ．Ｅ．「Ｌａｃｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｉｎ  Ｃｏｍｍｏｎｌｙ  Ｓｐｌｉｔ  Ｔａｂｌｅｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ４２  Ｎｏ．２（２００２）：１９５−１９９。
【００１１】
Ｒｏｄｅｎｈｕｉｓは、あるオランダ研究での錠剤全部のうちの３１％が、嚥下される前に細分されていると報告した。
【００１２】
米国においては、「マネジドケア」保険団体は、対称の形状を有しない刻み目のない錠剤でも、患者が分割することを勧めていることがある。米国の多くの薬物製品は、刻み目のない錠剤であるか、錠剤として製造することもできるがカプセルとして提供されている。
【非特許文献１】Ｍ．Ｓｔｉｍｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｂｒｅａｋｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｉｎ  Ｈａｌｆ」、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ（１９８４）：１２９９
【非特許文献２】Ｎ．Ｒｏｄｅｎｈｕｉｓ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｈｅ  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｏｆ  ｓｃｏｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ  ａｓ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２１（２００４）：３０５−３０８
【非特許文献３】ｖａｎ  Ｓａｎｔｅｎ，Ｅ．、Ｂａｒｅｎｄｓ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ  Ｆｒｉｊｌｉｎｋ，Ｈ．Ｗ．「Ｂｒｅａｋｉｎｇ  ｏｆ  ｓｃｏｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５３（２００２）：１３９−１４５
【非特許文献４】Ｐｅｅｋ，Ｂ．Ｔ．、Ａｌ−Ａｃｈｉ，Ａ．、ａｎｄ  Ｃｏｏｍｂｓ，Ｓ．Ｊ．「Ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ  ｂｙ  Ｅｌｄｅｒｌｙ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２８８  Ｎｏ．４（２００２）：１３９−１４５。
【非特許文献５】Ｂｉｒｏｎ，Ｃ．、Ｌｉｃｚｎｅｒ，Ｐ．、Ｈａｎｓｅｌ，Ｓ．ａｎｄ  Ｓｃｈｖｅｄ，Ｊ．Ｆ．、「Ｏｒａｌ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  Ｄｒｕｇｓ：Ｄｏ  Ｎｏｔ  Ｃｕｔ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｉｎ  Ｑｕａｒｔｅｒｓ」Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １２０１（１９９９）
【非特許文献６】ＭｃＤｅｖｉｔｔ，Ｊ．Ｔ．、Ｇｕｒｓｔ，Ａ．Ｈ．ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｙ．「Ａｃｃｕｒａｃｙ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  １８  Ｎｏ．１（１９９８）：１９３−１９７
【非特許文献７】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｍ．、Ｎａｔｈａｎ，Ｊ．Ｐ．ａｎｄ  Ｐｌａｋｏｇｉａｎｎｉｓ，Ｆ．「Ｗｅｉｇｈｔ  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ−Ｄｉｓｐｅｎｓｅｄ  Ｓｐｌｉｔ  Ｔａｂｌｅｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ４２  Ｎｏ．２（２００２）：２００−２０５
【非特許文献８】Ｔｅｎｇ，Ｊ．、Ｓｏｎｇ，Ｃ．Ｋ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｌ．ａｎｄ  Ｐｏｌｌｉ，Ｊ．Ｅ．「Ｌａｃｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｉｎ  Ｃｏｍｍｏｎｌｙ  Ｓｐｌｉｔ  Ｔａｂｌｅｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ４２  Ｎｏ．２（２００２）：１９５−１９９
【非特許文献９】Ｓｉｃａ，Ｄ．、Ｄｒｕｇｓ、２００２；６２（３）：「Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  Ｆｉｘｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」
【非特許文献１０】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（２０００）、Ｃｈａｐｔｅｒ  ４５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、前記の問題を改善することを対象としている。
【００１４】
加えて、組合せ製品での治療は、医薬では一般的であり、このことは、１剤形が複数の活性成分を含みうることを意味している。この治療の意味は一部では、次のように検討することができる：
本発明に関連する分野は、全身動脈性高血圧（「高血圧」）の併用薬物治療の分野である。技術的には、高血圧のための併用治療は、患者の高血圧を治療するための通常ベースにおいて２種またはそれ以上の薬物を使用することを必要とする。通常、この用語は、少なくとも２種の薬物製品での毎日の治療を包含する。
【００１５】
併用療法は、高血圧を治療するために以前から長く使用されている。高血圧の全ケースのうちのほぼ半分は、１種の薬物を最大許容用量で用いても、目的血圧まで治療することができないことは広く評価されている。治療を助けるために、１個の錠剤またはカプセル内に複数の活性成分を含む固体の経口剤形が製造されている。これらの剤形は、患者または薬剤師が、一方の活性剤を他方の活性剤から分離する手段を有さないので、「固定用量」組合せ製品として知られている。Ｓｉｃａ，Ｄ．、Ｄｒｕｇｓ、２００２；６２（３）：「Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  Ｆｉｘｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」は、「１９５０年代までのかなりの遺産が、固定用量併用治療に関して存在する」と述べている。同じ論文において後に、著者は、固定用量手法に伴う困難を正確に指摘しており、その困難を、本発明の実施形態は、大々的に正している：「自由な組合せ使用に固有の用量投与柔軟性を最大限利用することが医師には一般的ではないが、固定用量組合せの使用に関する欠点は、その個々の成分に関する用量投与柔軟性の欠如である。固定用量併用治療を用いると、ＢＰ制御のために、いずれかの薬物が調整可能な量で必要である場合に、別々の処方が必要となる。このことは、レジームの複雑さを高め、コンプライアンスにマイナスの影響を及ぼす可能性を有する。加えて、固定用量併用治療は、一般に高血圧と共に存在するアンギナまたはうっ血性心不全などの疾患を管理するために適した薬物量を提供することができない。」。
【００１６】
本発明は、組合せ剤形において用量柔軟性を可能にすることにより、前記の状況を改善する手段を提供する。
【００１７】
本発明は、一方の垂直に配列されたセグメントを他方から分離するために適している錠剤形態を記載している。即時放出型医薬品の広い分野において、この錠剤の相対寸法は、新規である。市場では、幅よりも高さがあるように製造されている唯一の製品は、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）であり、これは、３セグメント錠剤であり、それらのセグメントのうちの２つは、活性薬物、メチルフェニデートを制御放出のために当てられている。Ｃｏｎｃｅｒｔａは、ＯＲＯＳ（登録商標）システムを利用しているが、これは、その制御放出特性の一部として、幅よりも高さのあるジオメトリを利用している。Ｃｏｎｃｅｒｔａを使用するための製造者指示には、この錠剤は、破断されるべきではないと明記されている。
【００１８】
Ｃｏｎｃｅｒｔａを除いて、上下に垂直に配列されている層を有するものを含めて、錠剤は、高さよりも幅があるように製造されている。
【００１９】
錠剤プレス機製造者のＫｏｒｓｈ  ＡＧ（ドイツ）は、垂直配列された５層までを製造することができる錠剤プレス機を開発している。これは、その中に活性薬物を有さない幅よりも高さのある５層錠剤を製造するために利用されており、さらに、Ｃｏｎｃｅｒｔａを製造するためにも使用されている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、即時放出型圧縮医薬錠剤を対象としており、これは、２個またはそれ以上のセグメントを有し、頂部および底部を有し、前記の錠剤の幅を上回る高さを有するが、この際、錠剤が十分に圧縮される錠剤金型内にある間に、前記の圧縮が完了した後、前記の高さを、前記の錠剤の頂部から底部まで垂直に測定し；前記の幅を、前記の錠剤の前記の頂部と前記の底部との中間地点で錠剤の最大水平寸法として測定するが、ただし、前記の錠剤の水平断面が実質的に長方形である場合には、前記の水平断面の外周の短い方の２辺を定め、前記の短い方の各辺に対してそれぞれ直角に位置する線の長さを測定することにより、幅を規定する。
【００２１】
即時放出型圧縮医薬錠剤の好ましい実施形態は、上下に配置されている２個またはそれ以上のセグメントを含むものである。
【００２２】
本発明は、薬理学的に有効な量の薬物を好ましくは含有する即時放出型医薬錠剤を考えており、この際、錠剤の高さ（垂直寸法）は、その幅（水平寸法）を超えている；即ち、その錠剤は、幅よりも高さがある。本発明の錠剤の用語「垂直」および「水平」（「水平」は「横位」とも称される）軸は、錠剤プレス機または他の錠剤化装置（本願明細書中では「錠剤プレス機」中、錠剤がその中で圧縮される錠剤金型の方向および金型内への顆粒の導入順序により決定され、それらと同じ方向を有する。
【００２３】
本発明の錠剤は最も好ましくは、高速錠剤化装置で市販品のために製造される。錠剤を、前記の錠剤化装置の金型内で製造する。このような装置中では、顆粒を、錠剤金型内に、重ねて入れるので、前記の顆粒は、相互に垂直に配列されていると言えるようになる。垂直に配列された顆粒から生じる層およびセグメントも垂直に配列していると考えられる。錠剤の高さは、金型に入る第１の顆粒の最下部と金型に入る最後の顆粒の最後部との垂直距離として測定する（前記の第１の顆粒は、底部層となり、前記の最後の顆粒は、頂部層となる）。
【００２４】
幅は、水平（横位）寸法である。幅を決定する際には、錠剤が横位断面において実質的に長方形である場合には、錠剤の水平面で対角線測定は行わない：錠剤の水平面の周囲が長方形（正方形でない）である場合、錠剤の幅は、通常は長方形を記載するために使用されるように、２つの周囲長さの大きい方であり、ピタゴラスの定理により算出される対角線でもなければ、前記の対角線を算出するために前記の周囲寸法を使用することもない。同様に、実質的に長方形の垂直断面輪郭を伴う錠剤は、対角線寸法としてではなく、外周として測定されている高さを有する。垂直または水平断面輪郭が、三角形、菱形および六角形を含む実質的に長方形でない場合には、前記の断面の最も大きい寸法が、前記の高さまたは幅を示している。
【００２５】
錠剤全体に存在する薬物のうちの正確な部分用量が望まれる場合には、本発明の多くの好ましい錠剤が、破断のための領域として役立つ、薬理学的に有効な用量の薬物を欠いたセグメントを利用する。慣用では、「薬物を含有する」との用語は、錠剤の顆粒、層またはセグメントに関して使用される場合、前記の顆粒、層またはセグメントがそれらの中に、薬理学的に有効な用量の薬物を含むことを意味する。「薬物を含有する」との用語は、２種の顆粒または２個のセグメントなどの複数の顆粒、層またはセグメントに関して使用される場合、前記の顆粒、層などがそれらの中に、薬理学的に有効な用量の薬物を有することを意味している。「１種または複数の薬物を含有する」との用語は、顆粒、層またはセグメントに関して使用する場合、前記の顆粒、層またはセグメントが、単一の薬物または一定の比の複数の薬物を含有しうることを意味している。複数のセグメント、層または顆粒に関して「１種または複数の薬物を含有する」と使用されている場合、この用語は、複数の顆粒、層またはセグメントが、単一の薬物または一定の比の複数の薬物を含有しうることを意味している。
【００２６】
層またはセグメントが、前記の１種の薬物（または複数の薬物）のいずれも含有しないか、薬理学的に無効な量の前記の薬物を含有する場合、顆粒ではなくて、前記の層またはセグメントは、「１種の薬物（または複数の薬物）を欠いている」と記載される。
【００２７】
前記の２つのパラグラフに関する「含有する」、「含有している」および「欠いている」などの言及部分はまた、その他の点では、本願明細書に記載の意味と同じ意味の種類の用語である。
【００２８】
好ましい実施形態では、限定ではないが、本発明は、１種または複数の薬物がセグメントで配列されている圧縮されている即時放出型医薬錠剤を含み、この際：
（ａ）前記の錠剤は、２個またはそれ以上のセグメントを含み、これらは、同じ１種または複数の薬物を、前記のセグメント中に存在する賦形剤に対して同じか異なる濃度で含み、錠剤は、前記のセグメント中に存在する以外の薬物を提供しないか；
（ｂ）前記の錠剤は、２個またはそれ以上のセグメントを含み、これらのセグメントはそれぞれ、異なる１種または複数の薬物を含有するか；
（ｃ）前記の錠剤は、１種または複数の薬物を含有する第１のセグメント；第２のセグメント；および前記の第１のセグメント中の１種または複数の薬物とは異なる１種または複数の薬物を含有する第３のセグメントを含み、この際、前記の第２のセグメントは、前記の第１セグメントと前記の第３セグメントとの間に挿入されており（即ち、前記のセグメントの一方は下に、他方は上に）、前記の第２のセグメントは、前記の１種または複数の薬物を欠いているか；
（ｄ）前記の錠剤は、１種または複数の薬物を含有する第１のセグメント；第２のセグメント；および前記の第１のセグメント中の薬物と同じ薬物を含有する第３のセグメントを含み、この際、前記の第２のセグメントは、前記の第１セグメントと前記の第３セグメントとの間に挿入されており、前記の第２のセグメントは、前記の１種または複数の薬物を欠いている。
【００２９】
さらに好ましい実施形態では、本発明の錠剤は、少なくとも２個の組成的に異なるセグメントを有し、ここで、第１のセグメントは、１種または複数の活性薬物を薬理学的に有効な量で含有し、第２のセグメントは：
（ａ）前記の第１のセグメント中の前記の薬物の濃度よりも低い濃度で同じ薬物を有するか、前記のセグメント中の薬物と同じ割合で含有するか；
（ｂ）前記の第１のセグメント中に存在する前記の１種または複数の薬物を欠いており、錠剤はさらに、前記の第１のセグメント中に存在するものと同じ薬物を含有する第３のセグメントを有するか；
（ｃ）前記の第１のセグメント中の前記の１種または複数の薬物を欠いており、前記の錠剤はさらに、前記の第１のセグメント中に存在するものとは異なる１種または複数の薬物を含有する第３のセグメントを有し、この際、前記の第１および第３のセグメントは化学的および物理的に相容性であるか；
（ｄ）前記の第１のセグメント中の薬物とは異なる薬物を有し、前記の第１のセグメント中に存在するものと同じ薬物を含有する第３のセグメントをさらに含有する。
【００３０】
さらに好ましい実施形態は、刻み目、印、印刷された印、穿孔部、着色セグメントのコントラストなどの錠剤を破断するためのガイドラインを錠剤の側面の上に、または側面中に有してもよく、この際、刻み目は好ましくは、１個のセグメントまたはセグメント間の境界面のみでの錠剤の破断が可能であるように実質的に水平である。錠剤の側面は、錠剤の理論的垂直軸に対して実質的に平行である垂直部を有する前記の錠剤の外側部分である；側面は、前記の錠剤がその中で圧縮される錠剤金型の内壁または内面と接触する。
【００３１】
本発明の幅よりも高さのある錠剤は、「高さよりも幅のある」形状を有する慣用の現在製造されている錠剤よりも、錠剤の理論的垂直軸で（即ち、水平方向に）容易に破断されるように成形されている。本発明の錠剤の多くの好ましい使用は、薬理学的に有効な用量の薬物を欠いている錠剤の挿入セグメントで破断することであり、その際、前記の挿入セグメントの上または下に位置するセグメントでは破断しない。
【００３２】
本発明の第１の目的は、容易に破断されて、即時放出型医薬錠剤中に含有されている１種または複数の薬物の一部用量をもたらすことができる錠剤を提供することである。
【００３３】
さらに本発明の目的は、３つのセグメントを有し、その間にセグメントが挿入されており、薬理学的に有効な量の１種または複数の薬物を含むセグメントが、即時放出型医薬錠剤が挿入セグメントで破断されても実質的に無傷であるように、そのうちの１つは、破断されるように適している挿入セグメントである錠剤を提供することである。
【００３４】
本発明のこれらの目的または他の目的は、本出願から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明の錠剤は好ましくは、錠剤プレス機内で圧縮されたものである。商業用途では、Ｋｏｒｓｃｈ  ＡＧにより製造されている高速３ステーションまたは５ステーションプレス機を利用することができる。参照により援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０ｔｈ  Ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（２０００）、Ｃｈａｐｔｅｒ  ４５は、圧縮錠剤を製造する際に利用される様々な技術を記載している。本発明の錠剤は主に、経口投与を予定しているが、これらは、他の用途にも使用することができる。本発明の錠剤は、セメント、膠、接着剤などを使用して成形されておらず、好ましくは、コーティングされていない。
【００３６】
本発明の錠剤は、少なくとも２個の組成的に異なるセグメントを有する。
【００３７】
セグメントは、本発明の錠剤またはタブレッテ（下記参照）の実質的に均一な連続部分全体を示している。金型に入る２種またはそれ以上の連続する顆粒が実質的に同一である場合、次いで圧縮されると、それらは、１個のセグメントを形成する。このようなセグメントは、特にコンパウンドセグメントと称されうるサブタイプのセグメントである。しかしながら、２種の実質的に同一でない顆粒（異なる活性薬物を含有するもの、同じ活性薬物を異なる比で含有するもの、異なる賦形剤を含有するもの、同一の賦形剤を異なる比で含有するもの、または同じ活性薬物の異なる塩を含有するもの）を重ねて圧縮する場合には、これらは、２個のセグメントを有する。同じ活性薬物を、異なる賦形剤ではあるが賦形剤に対して同じ濃度で有する顆粒は、一方の顆粒が他方の上で圧縮されると、２個のセグメントを有する。
【００３８】
個々の顆粒量を錠剤金型に導入して、金型の少なくとも一部に充填することにより、層が生じる。層は、タンピングされていないか、タンピングされているか、または十分に圧縮されている顆粒形態で、存在すると考えられる。
【００３９】
本発明の最も好ましい錠剤の多くでは、層（および由来する顆粒）を、実質的に同一な層（または顆粒）の頂部または下部（例えば、それらの隣またはそれらと連続して）に配置する必要はない。このような場合、１つの層は、単一セグメントであるセグメントのサブタイプをもたらす。用語「セグメント」の使用は、単一かコンパウンドであるセグメントを含む。
【００４０】
本発明の錠剤は、望ましい場合には破断されるようになっているので、前記の破断の主なフラグメントのための用語を作り出すことが有用であることが判明している。これに関して、本発明者らは、「タブレッテ」との用語を使用している。タブレッテ形成の例を次に示す。標準的な１本の刻み目を有する単層均一系医薬錠剤を破断する。前記の破断により、それぞれタブレッテと称される２つの主なフラグメント、加えて通常は、好ましくは少量のいくつかのチップおよび細片が生じる。本発明のセグメント化された層状錠剤においては、本発明を正しく利用するために、やすりなどの器具を用いて行うことができるが、内部セグメントなどのセグメントを横断するように刻み目を入れると有利である。前記の刻み目での前記の錠剤の破断に成功すると、２個のタブレッテが生じるが、これらは、錠剤の２個の主なフラグメントを表しており、細片またはチップなどのより小さいフラグメントは含まない。添付の図面により、錠剤とタブレッテとの関係が明らかになるであろう。
【００４１】
用語「活性剤」、「薬物」、「活性薬」、「活性医薬剤」、「薬学的活性剤」は、互換的で、限定ではないが、処方および非処方医薬化合物、さらに薬理学的に有効な用量のビタミン、補因子などを含む。「推奨１日許容」量などでの食料、ビタミンなどの物質は、本願明細書では、「薬物」と見なされない。
【００４２】
用語「検出不可能な量」は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴イメージング（ＮＭＲＩ）などの慣用の分析技術を使用しても、活性化合物の存在が確認できないことを意味している。用語「薬理学的に不活性な量」とは、測定可能な薬理効果を示さない１種または複数の薬物の量を意味している。高速自動錠剤化装置が稼働している条件によって、様々な顆粒の混合が錠剤形成の間に生じることがあり、これによって、１種の顆粒中に存在している薬物物質などの材料が、配置を意図されていない１層またはセグメント中に生じることがある。
【００４３】
用語「相対的に不活性なセグメント」は、検出不可能な量で何らかの薬物を含有するか、他の１個または複数のセグメント中に含まれている何らかの薬理学的に有効な１種または複数の薬物を低い濃度で含有するセグメントを指している。
【００４４】
本願明細書で使用される専門用語は、一般的な理解をもたらすことを目的としており、限定を意図したものではない。
【００４５】
本発明の好ましい錠剤を製造する方法の例として第１に、薬理学的に有効な用量の薬物を含有する顆粒を金型に入れ、タンピングする。第２に、薬物を含まない顆粒（「不活性顆粒」）を、金型に入れ、タンピングする。任意選択で、活性薬物を含まない他の不活性な顆粒をも金型に入れ、タンピングする。不活性顆粒は、有意な濃度の薬物を含有する薬物部分が破断されないように、区別可能で破断可能な錠剤部分をもたらす。最後に、薬理学的に有効な量の薬物を含有する第２の顆粒を金型に入れ、任意選択でタンピングし、次いで、圧縮錠剤を成形するための最終圧縮を行う。１個またはすべてのセグメントは個々に、高さよりも幅を有するが、錠剤全体では、幅を上回る高さを有する。
【００４６】
錠剤形成に続いて、任意選択で、刻み目を、前記の錠剤の側面、好ましくは横に入れることができる。あるいは、錠剤成形の後に、印刷線もしくは点線、記号または穿孔などの他の形態の印を錠剤表面上または表面中に入れることができるが、これらはすべて、薬物の独立用量を含む錠剤部分を正確に分離する見地から、前記の錠剤の望ましい破断領域を認識することができるようにする目的のために役立つ。異なるセグメントにおいて色の対比を使用するなど、望ましいと思われる錠剤破断領域の識別を助ける他の手段を利用することもできる。
【００４７】
本発明による錠剤の適切な寸法は；高さ：６から２４ｍｍ；好ましくは１０から１８ｍｍ、さらに好ましくは１０から１４ｍｍ；幅（水平軸の最も広い寸法）：２から１６ｍｍ；好ましくは３から１０ｍｍ、さらに好ましくは４から８ｍｍである。制限ではないが、高さと幅との比が約１．５：１から約３：１である場合に、錠剤の寸法が最適でありうる。
【００４８】
多数の他の構造を作ることもでき、そのうちのいくつかを、さらに下記で詳述する。その必要のあるヒト患者および他の動物を治療する際に、前記の形態の錠剤は、様々な利点をもたらす。
【００４９】
本発明の錠剤を最も好ましくは、高速錠剤プレス機で成形する。通常の製造手順では、２種またはそれ以上の異なる顆粒を、異なる充填ステーションを利用して、別々に金型に供給する。一方の顆粒から他方の顆粒への材料の移動を制限するために、湿潤な顆粒が往々にして好ましい。粉末の直接的な圧縮も、好ましい製造技術である。
【００５０】
充填ステーションで顆粒を十分に入れると、層が生じる。本発明の錠剤は、層構造を有する。２種の連続する実質的に同一な不活性顆粒を加えて、２つの同一の隣接する層を生じさせることが適している。圧縮した後に、前記の２個の同一の顆粒により生じた錠剤部分は、１セグメントと称される。こうして生じたセグメントのタイプは、コンパウンドセグメントと称される。さらに、大量の活性成分が１個のセグメント中に存在することが望ましい場合には、前記の活性成分を含有する実質的に同一の２種の顆粒を２つの連続する充填ステーションに入れて、錠剤を成形するための最終圧縮の後に、活性薬物を含有するコンパウンドセグメントを生じさせることもできる。より一般的なケースは、第１の顆粒を実質的に同一の顆粒（層）の頂部においてではなく、金型に入れて、層を生じさせ、実質的に同一でない（即ち異なる）顆粒を次に、前記の金型に入れて、前記の第１の顆粒が、実質的に同一な層と連続していない層を形成するようにするケースである。前記の第１の顆粒は、圧縮錠剤中で単一セグメントと見なされる層を形成する。
【００５１】
本発明の利点には、好ましくは、不活性顆粒を利用することが含まれ、好ましさは劣るが、他のセグメントに関する薬物を低い濃度で有するセグメントを利用することが含まれる。最適には、最適な破断領域を認識し、錠剤を破断した後に一方のタブレッテを他方のタブレッテと識別する手段を伴う錠剤がもたらされ、タブレッテが異なる種類または量の１種または複数種の薬物を含有する場合に重要な利点である。
【００５２】
錠剤の新規性のために、錠剤の頂部、底部、側面などを記載することが必要である。前記の錠剤が成形される金型中での前記の錠剤成形および位置に基づく用語に関して、錠剤を記載することが、最良であることが判明している。
【００５３】
本願明細書で使用する場合、「水平」（「横位」）および「垂直」などの用語は、錠剤に関して使用される場合、金型中で製造されたが、金型から除去または排出される前の錠剤の空間的方向をベースとしている。本製造方法は、他種の頂部で１種の顆粒を金型に入れることで錠剤を製造して、本発明の錠剤が、１個または複数の頂部（外側）セグメント、１個または複数の底部（外側）セグメント、さらに場合によっては１個または複数の中間（内部）セグメントを有するように製造する。勿論、内部セグメントも外側面を有するが、頂部または底部（正確には「外側」）ではないセグメントは、内部セグメントと見なす。内部セグメントの数に制限はない。
【００５４】
錠剤の底部セグメントは、金型中で第１の顆粒を含む。錠剤の頂部セグメントは、金型に入る最後の顆粒を含む。錠剤の「側面」は、前記の錠剤が製造される錠剤金型の内部垂直面または側面に接触している前記錠剤の外側部を指している。通常、本発明の錠剤の側面は、本発明の頂部および底部に対して垂直に配置されている。場合によっては広範に、錠剤の頂部がカップ型になっているか、べべリングされている場合には、錠剤の側面は、トップパンチが前記のカップ型化、べべリングなどをもたらす前には錠剤金型の内部垂直面または側面と接触していた錠剤の外側部も含むと見なされる。
【００５５】
別々の顆粒を、金型中で現在実施されているように垂直ではなく、水平に（横方向に）連続して入れると、こうして製造された錠剤は、同じ生成物が製造されるであろう本発明の範囲内になるであろう。例えば、図１の錠剤を、平面のテーブルに置くと、これは、金型中で生じた角度に対して直角に、縦に位置する傾向が高いので（即ち、その最長軸が、テーブルトップに対して水平に位置する）、３つのセグメントがすべて異なる色を有する場合には、セグメントは、垂直（上下）ではなく、水平（横方向）に配列されているように見えるであろう。しかしながら、用語を一致させるために、それらが作られた方法によって、このようなセグメントは、本願明細書では、相互に垂直に配列されていると見なす。
【００５６】
本発明の主な利点は、任意選択的な錠剤破断が最適化されることである。錠剤を破断するために力が加えられると、錠剤の破断は、同じ量の薬物を含有するセグメントを伴う「高さよりも幅のある」錠剤よりも、予測量の活性成分をタブレッテの形態で容易にもたらす傾向がある。本発明では、破断される領域に、または、外側セグメントに、直接、刃先などの力を加えることにより、錠剤を破断することができるが、いずれの場合でも、内側セグメントで破断する。
【００５７】
本発明の具体的な実施形態の例は、図面を参照すると、最も良好に記載される。陰影部分は、活性顆粒に由来するセグメント、即ち、薬物を含有するセグメントを表し、そのままの（模様のない）部分は、不活性顆粒に由来するセグメント、即ち、活性薬物を伴わずに処方されたセグメントを表している。
【００５８】
図面は、本発明の錠剤およびタブレッテの垂直断面を描いている。それらが金型中にあるように錠剤は描かれているので、頁の方向での錠剤の頂部は、金型中での錠剤の頂部に対応している。言い換えると、図面にみられる錠剤の頂部セグメントは、金型に最後に入れられた顆粒を含んでいる。無傷の錠剤から分離される前に、金型に存在していたように、タブレッテは描かれている。
【００５９】
「正面図」は、正面として任意に設計された面に関して錠剤を通る理論的幾何面を有する、錠剤の断面図を指している。対応する「正面図」も有する「側面図」と標識されている図面は、正面図右側からの錠剤全体の断面と見なされる。即ち、側面図は、断面正面図に対して９０°の角度で錠剤全体の垂直軸で面を返した断面図である。各正面図は、図式的断面図を示しており、これらは、錠剤の正面から錠剤またはタブレッテの後側までを測定された水平断面図の中心点を通る。正面図はさらに、錠剤の主軸に対して平行であり（例えば、長方形（正方形ではない）の錠剤に関しては横位断面）、周囲の長い方の辺は、断面正面図を描いている辺と平行である。
【００６０】
この面は、前記の錠剤の正面と背面との中間に位置している。図１ａ〜ｂおよび２ａ〜ｂの側面図は、長い方の横位寸法（即ち幅）の中心線を通る垂直方向面から取られており、正面図の中心点に位置し、それに直角に位置している。図面は、錠剤の垂直中心点において正方形ではなく長方形の水平断面を有する錠剤のものである。
【００６１】
薬理学的に活性な量の１種または複数の薬物を含有するセグメントは、斜線を引かれて示されている；薬理学的に無効なセグメントは、何もなしに示されている（そのまま、斜線または点描なし）。各図面の上部は、錠剤の上部に対応しており、これらはすべて、最終圧縮を終え、金型から排出される前に、金型内に位置しているように描かれている。一貫性のために、タブレッテは、金型から錠剤が排出された後に作られるが、タブレッテは、それらが由来する錠剤と同じ方向で描かれている。図面中に描かれている錠剤中の破線は、錠剤の表面上または表面中に存在する印刷マークもしくは他の印または刻み目を表すことができ、それらが刻み目を表す場合、前記の刻み目は、断面正面図中に表われるほど十分に深くは錠剤に達していない。図面に示されている刻み目を反映している横破線は、本発明の錠剤の刻み目の深さを制限する意図は有していない。表面刻み目を示している正面図上の水平破線は、図式的であり、十分に垂直な規模の刻み目、印刷マークなどを必ずしも示してはいない。
【００６２】
タブレッテは、細かい鋸歯パターンにより示されている破断面を伴って描かれている。このような鋸歯描写は、図式的で、往々にして、前記の錠剤を刻み目で破断したとしても不規則なエッジをもたらす錠剤（またはタブレッテ）破断の実際のパターンを示しているわけではない。
【００６３】
前記の錠剤の把握および破断は、幅よりも高さのある本デザインでは、当業種で知られている層状（セグメント化）錠剤でのケースよりも容易であり、この際、１個のセグメントのみでの錠剤の破断は、可能な場合には、その最長軸での錠剤の「面取り」を必要とすることがある。
【００６４】
図１ａおよび１ｂは、組成的に実質的に同一の上部セグメント４０および下部セグメント４４を有する錠剤を描いている。内部セグメント４２は、セグメント４０および４４それぞれでは治療的有効量で存在する薬物を痕跡量で含有する。境界面４６および４８は、セグメント４２の上部部分およびセグメント４２の下部部分とがそれぞれ、上部セグメント４０および下部セグメント４４と隣接している領域を示している。曲線境界面は、湾曲している上部タブレットパンチのプロファイルから生じている。刻み目５２が、図１ｂに描かれている。図１ａ中の破線５０は、錠剤の表面上の刻み目５２の反映（図示せず）であり、錠剤の短い方の横軸の中間は通っていない。
【００６５】
図２ａ〜ｄは、刻み目５２で図１ａおよび１ｂの錠剤を破断して生じさせたタブレッテを描いている。図１ａの内部セグメント４２は、無傷のセグメントとしてはもはや存在していない。図１ａおよび１ｃの上部タブレッテは、無傷の上部セグメント４０と隣接するセグメント８０を含み、下部タブレッテは、セグメント８２および無傷のセグメント４４を含む。
【００６６】
セグメント４２に位置する刻み目で図１ａおよび１ｂの錠剤を破断することは、刻み目のある層状（セグメント化）錠剤で現在実施されている垂直寸法での錠剤の破断よりも明らかに容易である。活性薬物が位置する錠剤部分で破断が行われないという事実により、錠剤中に含まれる１種または複数の活性薬物に関して非常に正確な破断がもたらされる。
【００６７】
図３は、２セグメント錠剤を示しており、この際、顆粒から生じている各セグメントは、薬理学的に有効な量の医薬品を含有する。上部（外側）セグメント１２４は、下部（外側）セグメント１２６よりも長い。境界面１２８は、そこで前記の各セグメントが接触している領域を示している。錠剤の外側表面にある印刷マーク（図示せず）は、前記の表面印刷マークの位置を反映している矢印１３０の位置により示されている望ましい破断点を示している。しかしながら、錠剤のどの部分がどのセグメントを含むかを識別することができるように、これら２個のセグメントはさらに、異なる色を有する。
【００６８】
図４ａおよび４ｂは、図３の錠剤を破断することにより生じた２個のタブレッテを描いている。図４ａのタブレッテは、図３のセグメント１２４の大部分を示すセグメント１１８からなる。図４ｂに描かれているタブレッテは、無傷の形のセグメント１１２および、図３のセグメント１２６の半分未満のポーションを示しているセグメント１２０を含む。境界面１１６は、前記のセグメントが隣接している領域を示している。湾曲面は、錠剤パンチのプロファイルに基づく。
【００６９】
図５は、以前記載したものよりも長い錠剤が示されている。前記の錠剤は、１個のセグメントでの破断を容易にすることに関して、他のものよりもさらに適している。上部セグメント６００は、治療的量の薬物を備えており；点を打たれている内部セグメント６０４は、治療適量の別の薬物を備えており、下部セグメント６０８は、セグメント６００および６０４中に治療的量で存在する薬物とは別の薬物を治療的量で備えている。そのままの（模様のない）内部セグメント６０２および６０６は、錠剤中に存在する３種の各薬物を薬理学的に無効な量で含む。境界面６１０、６１２、６１４および６１６は、２個の隣接するセグメントが近接する領域を示している。図５の錠剤は、各セグメントごとに異なる色を備えている。表面刻みまたは印が存在しなくても、この色スキームは、セグメント６０２で錠剤を破断して、図６ａおよび６ｂに描かれているタブレッテを作るように力を加えるように、ヒトの注意を向けるためのスキームである。図６ａは、横方向でセグメント６０２の所で図５の錠剤を破断することにより作られた、より小さなタブレッテを描いている。セグメント６２０は、前記の破断により作られており、図５のセグメント６０２は、もはや無傷のセグメントとしては存在していない。図６ｂは、図５の錠剤を前記のように破断することにより作られた、より大きなタブレッテを描いている。新たな上部セグメント６２２が作られている。
【００７０】
図７ａ〜ｃは、図６ｂの錠剤をさらに破断することにより作られた３個のタブレッテを描いている。新規のセグメント６３０およびセグメント６３２が作られており、セグメント６０６はもはや、無傷のセグメントとして存在しない。
【００７１】
図８は、慣用の２セグメント錠剤を描いている。この錠剤では、下部（底部）セグメント３２４は、上部（頂部）３２２に含まれる薬物とは異なる薬物を含有する。刻み目３２８により、セグメント３２４はくぼんでいる。境界面３２６は、セグメント３２２および３２４が接触する領域に存在する。図８の錠剤は、本発明の錠剤ではない。これは、２層錠剤の先行技術の錠剤の概略図である。１個のセグメントのみで、水平に図８の錠剤などの錠剤の破断を試みることにおける固有の難しさは、容易に認められるであろう。図８の錠剤と同様だが、セグメント３２４の下部のセグメントを備えている錠剤も同様である。
【００７２】
本発明の利点は、任意の具体的な数の活性成分を含む錠剤に限られない。活性成分を含有するすべてのセグメントは、同じ薬物を含有してもよいし、各セグメントは、異なる薬物を含有してもよい。
【００７３】
本発明の利点を十分に実現するために、刻み目を、錠剤のセグメント（またはセグメント間の境界面）に入れることができる。この刻み目を、実質的に水平に、ヤスリを用いて内部セグメントに生じさせることもできるので、前記の刻み目での錠剤の破断は、内部セグメントでの破断をもたらす一方で、外側セグメントは無傷のままである。
【００７４】
加えて、可食性インキを錠剤の上に設けるなど、錠剤をマーキングする同様の手段を続けて、その中央セグメントなどの錠剤の所望の領域を線引きすることもできる。このよう施与は、当技術分野ではよく知られている。印を施与する他の手段は、本発明の範囲内と考えられる。
【００７５】
３個のセグメントを有し、それぞれ、活性な頂部または上部セグメント、および実質的に不活性な中間セグメントにより分離されている活性な下部または底部セグメントを有する「幅よりも高さのある」錠剤を製造する。Ｓｔｏｋｅｓ  ２７ステーション３層回転錠剤プレス機を使用する。すべての処方物は、直接圧縮可能な粉末ブレンドである。アムロジピン処方物とベナゼプリル処方物の両方のブレンドを、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ「Ｖ」ブレンダー中で行う。中間セグメントは、Ｎｕ−Ｔａｂ（登録商標）１９４ｍｇからなり、ブレンドを必要としない。０．１３１×０．３２２２インチの楕円形凹面錠剤パンチを使用して、３５キロポンドの硬さまで、錠剤を圧縮する。底部セグメントを初めに金型に導入する。錠剤重量は３１０ｍｇである。こうして製造された錠剤は、高さ８ｍｍであり；不活性な中央セグメントは、高さ５〜６ｍｍで変動し、幅は４ｍｍである。各セグメントが有する顆粒の重量ｍｇは、次である：
【００７６】
【表１】
2008500402.tif 000002
【００７７】
製造指示
１．各成分を秤量する。
２．各成分をふるいに掛ける。
３．適切なミキサーを使用して、幾何学的割合で、主な希釈剤と共に着色剤を粉砕する。
４．滑剤を除く残りの成分をステップ＃３からの着色剤ミキサーに加え、所望の時間混合する。
５．ステップ＃４からのブレンドに滑剤を加え、所望の時間混合する。
６．ブレンドを、所望のツーリングを備えた適切なプレス機に加え、錠剤に圧縮する。
【００７８】
中間セグメント                                                    Ｍｇ
Ｎｕ−Ｔａｂ（登録商標）（圧縮可能な糖３０／３５  Ｎ．Ｆ．）  １９４．００
【００７９】
【表２】
2008500402.tif 000003
【００８０】
製造指示
１．各成分を秤量する。
２．各成分をふるいに掛ける。
３．適切なミキサーを使用して、幾何学的割合で、主な希釈剤と共に着色剤を粉砕する。
４．滑剤を除く残りの成分をステップ＃３からの着色剤ミキサーに加え、所望の時間混合する。
５．ステップ＃４からのブレンドに滑剤を加え、所望の時間混合する。
６．ブレンドを、所望のツーリングを備えた適切なプレス機に加え、錠剤に圧縮する。
【００８１】
錠剤化指示
１．活性層のための粉末をホッパー＃１に装入する。
２．プラシーボ層のための粉末をホッパー＃２に装入する。
３．活性層のための粉末をホッパー＃３に装入する。
４．層＃１錠剤を圧縮して所望の重量にする（層＃１のための錠剤は、軟質コンパクトをもたらすべきである）。
５．層＃１錠剤および層＃２錠剤を圧縮して、層＃１および層＃２重量の望ましい組合せ重量にする（錠剤は、軟質コンパクトをもたらすべきである）。
６．三層錠剤を圧縮して、所望の全錠剤重量にする（層＃１重量＋層＃２重量＋層＃３重量）。錠剤は所望の硬さであるべきである。
【００８２】
前記と同様の頂部および底部セグメントを使用して、ただし、中間セグメントのためにＮｕ−Ｔａｂの代わりに次の成分を使用して、本発明の同様の錠剤を別に製造する。次のものを、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ「Ｖ」ブレンダーを使用してブレンドする。
【００８３】
【表３】
2008500402.tif 000004
【００８４】
製造指示
１．各成分を秤量する。
２．各成分をふるいに掛ける。
３．滑剤を除くすべての成分を適切なミキサーに加え、所望の時間混合する。
４．ステップ＃３からのブレンドに滑剤を加え、所望の時間混合する。
５．ブレンドを、所望のツーリングを備えた適切なプレス機に加え、錠剤に圧縮する。
【００８５】
０．１３１×０．３２２２インチの楕円形凹面錠剤パンチを使用して、３５キロポンドの硬さまで、錠剤を圧縮した。底部セグメントを初めに金型に導入した。錠剤重量は２８０ｍｇであった。前記の中間セグメントを有する錠剤は、高さ６ｍｍであり、不活性な中間セグメントは、高さ３．５〜４ｍｍであった。
【００８６】
錠剤化指示
１．活性層のための粉末をホッパー＃１に装入する。
２．プラシーボ層のための粉末をホッパー＃２に装入する。
３．活性層のための粉末をホッパー＃３に装入する。
４．層＃１錠剤を圧縮して所望の重量にする（層＃１のための錠剤は、軟質コンパクトをもたらすべきである）。
５．層＃１錠剤および層＃２錠剤を圧縮して、層＃１および層＃２重量の望ましい組合せ重量にする（錠剤は、軟質コンパクトをもたらすべきである）。
６．三層錠剤を圧縮して、所望の全錠剤重量にする（層＃１重量＋層＃２重量＋層＃３重量）。錠剤は所望の硬さであるべきである。
【００８７】
同様に、比較的深い充填および上部と下部圧縮ツールとの比較的広い距離を可能にする深い充填カムのためのそのデザインにより、比較的高い錠剤を製造することができるＫｏｒｓｃｈ  ＴＲＰ９００などの錠剤プレス機で、他の幅よりも高さのある錠剤を製造することができる。Ｋｏｒｓｃｈ  ＴＲＰ９００で高さ１２ｍｍである０．１３１×０．３２２２インチの楕円形凹面錠剤を製造するために、処方者は、不活性Ｎｕ−Ｔａｂ（登録商標）中間セグメントの重量を約３２３ｍｇまで増やすべきであろう。同様に、完成錠剤高さ１４ｍｍを得るために、約３８８ｍｇの重さの中間セグメントを用いて錠剤を処方する。処方者が好むならば、中間層のための第２の例、即ち、二塩基性リン酸カルシウム（ＤＣＰ）処方物を使用することもできる。Ｋｏｒｓｃｈ  ＴＲＰ９００で高さ１２ｍｍである０．１３１インチ×０．３２２２インチの楕円形凹面錠剤を製造するような場合には、処方者は、不活性ＤＣＰ中間セグメントの重量を約４１０ｍｇまで増やすべきであろう。同様に、完成錠剤高さ１４ｍｍを得るためには、錠剤を、約４９２ｍｇの重さの中間セグメントを用いて処方する。
【００８８】
さらに本発明は、疾患を予防または治療するために、良好な健康を維持するために、加齢を遅らせるために、または他の目的のために、１種または複数の薬物を本発明の錠剤およびタブレッテなどの剤形を介して、薬剤を必要とする患者、哺乳動物または他の動物に投与する方法を含む。様々な理由で下方用量調節を可能にする本発明の新規のタブレッテを用いるなど、組合せ製品からの１種のみの薬物を用いて患者を治療する方法が含まれる。あるいは、同様にして、患者を、複数の活性薬物を含有する１個の錠剤全体で治療することができ、さらに同様の錠剤からの１種のみの薬物を投与し、したがって上方用量調節が可能となる。１種の薬物が外側活性セグメントに存在し、第２の異なる薬物が、他の外側活性セグメントにあり、前記のパラグラフ３および４に記載されたような実施形態でのように不活性中間セグメントが存在する、本発明による利点を有し得る組合せ製品には、次の薬物対を含有するものが含まれる：アムロジピンとベナゼプリル、クロルタリドンまたはアトルバスタチン；ベナゼプリルとヒドロクロロチアジド；オルメサルタンおよびヒドロクロロチアジド；などであり、現在製造されている組合せ製品の大部分が含まれる。全体用量の半分または１／４であってよいが、有用に様々なフラクションであってもよい、錠剤全体からの医薬品の正確な部分用量を用いて、患者を治療する方法も含まれる。半分、１／４などであってよいが、そうでなくてもよい錠剤の分離可能なセグメントを用いる本発明により、特にワルファリンは有用に製造し、投与することができる。ワルファリンと共に、Ｌ−チロキシンおよびジゴキシンは、利益を売ることができる他の例である。
【００８９】
次に、本発明の錠剤が重大な利点をもたらしうる考えられる臨床的状況を示す。
【００９０】
１．米国で現在市販されている製品は、Ｃａｄｕｅｔ（登録商標）であり、これは、活性成分アトルバスタチンカルシウム（アトルバスタチン）およびアムロジピンベシレート（アムロジピン）を含有し、これらは、刻み目のない錠剤中に広く均一に内部分散している。この製品では、高脂血症（アトルバスタチン）および高血圧（アムロジピン）の両方を治療することが意図されている。この錠剤を毎日摂取する患者は、血液検査を受けると、血中酵素濃度の上昇により示される肝機能障害と診断されることがある。すると、医師は、製造者により肝機能障害を原因となりうると述べられているアトルバスタチンの、場合によっては一次的な中止を勧めることがある。しかしながら、Ｃａｄｕｅｔを投与されている患者は、アムロジピンも中止しなければならないが、このことは、この例では、医師が望まない。アトルバスタチンおよびアムロジピンが異なる外側活性セグメント中に分離されていて、適切な寸法の中間セグメントにより分離されている本発明の錠剤は、現在のＣａｄｕｅｔ処方物を上回る明白な進歩であろう。それというのも、このような錠剤は、患者がアトルバスタチンの摂取を中止しながらも、アムロジピンの摂取を迅速に続けることができるためであり、この際、薬局に行く必要もないし、活性成分としてアムロジピンのみを含有する錠剤のために新規の処方箋に応じなくてもよく、単一の剤形中に組み合わされた両方の薬物を有するという簡便さを保つことができる。本発明の前記の実施形態は、現在のＣａｄｕｅｔ剤形の改善を示している。
【００９１】
本発明がＣａｄｕｅｔよりも優れている他の臨床的状況は、１日１回アムロジピン５ｍｇおよび１日１回アトルバスタチン２０ｍｇを投与されている患者が、医師に、アムロジピン１日用量を１日１回１０ｍｇまで増やすようにアドバイスされる状況である。３セグメント錠剤中で分離されている活性薬物を用いる本発明の適切な錠剤を持っている患者であれば、１日１回本発明の錠剤１個全部に加えて、本発明の錠剤全体を２個に破断することにより作られたアムロジピン５ｍｇを含有するタブレッテを摂取することにより、アムロジピン用量を即座に増やすことができるであろう。
【００９２】
本発明がＣａｄｕｅｔよりも優れている他の臨床的状況は、医師が、毎朝アトルバスタチン２０ｍｇおよび１日２回アムロジピン２．５ｍｇを摂取することを患者に望むケースである。本発明は、アトルバスタチンから分離することができ、次いで、正確に半分に破断することができるアムロジピンを提供する。したがって本発明は、患者に、錠剤が１個であるという利点をもたらすが、これを現在米国で達成しようとすると、２０ｍｇ  Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）（アトルバスタチン）錠剤１個およびＮｏｒｖａｓｃ（登録商標）（アムロジピン）２．５ｍｇ錠剤２個を必要とするであろう。
【００９３】
２．アムロジピンベシレートとベナゼプリル塩酸塩（ベナゼプリル）の組合せは、米国ではＬｏｔｒｅｌ（登録商標）の商品名で販売されている。この製品は、通常はそのまま摂取されるカプセルである。本発明の実施形態は、唯一の活性薬物としてアムロジピンを含有する１個の外側セグメントおよび唯一の外側薬物としてベナゼプリルを含有する他の外側セグメントを含有する錠剤全体を提供する。望ましい場合には、外側層を、図１ａにおいてのように１個を上回るセグメントに生じさせることができる。Ｃａｄｕｅｔに関する前記の例１においてと同様に、中間セグメントは不活性であり、破断して、２個のタブレッテをもたらしうるが、これらはそれぞれ、各外側活性セグメント全量と、ほぼ半分量の中間不活性セグメントを含む。患者が、一方の活性薬物に関しては２倍用量を必要とするが、他方は必要としない場合に、本発明の錠剤は、そのような必要性を満たす。あるいは、血圧変化または一方の薬物に対してであって、他方の薬物に対してではない副作用などの状況によって、患者が、１種の活性薬物のみを摂取することが、場合によっては一時的に必要となった場合、本発明の錠剤は、新たな剤形を処方しなくても、このことを可能にする。
【００９４】
３．本発明の他の使用は、高血圧を治療するために有効に組み合わすことができるアムロジピンおよびクロルタリドンまたは他の利尿薬の組合せに関する。本発明の利点は、このパラグラフの直前のパラグラフにおいて記載された利点と同様である。
【００９５】
４．本発明の他の使用は、オルメサルタンメドキソミル（オルメサルタン、アンギオテンシン受容体ブロッカー）とヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）の組合せに関する。この製品は、Ｂｅｎｉｃａｒ／ＨＣＴ（登録商標）の名称で米国で現在販売されており、用量はそれぞれ、ｍｇで２０／１２．５、４０／１２．５および４０／２５である。患者のかなり一般的な出発用量は、１日１回２０／１２．５である。この製品は、両方の活性薬物を含有する均一な錠剤としてすべての濃度で現在は販売されている。本発明により処方されると、２０／１２．５用量で治療を開始した患者は、２０／１２．５錠剤１個全部と、オルメサルタン２０ｍｇを含有する錠剤半分またはＨＣＴＺ２５ｍｇを含有する錠剤半分とを摂取することにより、同じ錠剤を用いて、他の各用量まで増やすことができる。このことにより、医師は、患者に新たな処方箋を与える前に、新規の用量を調査する機会が得られる。本発明の他の利点は、前記の利点と同様である。
【００９６】
５．本発明により処方されうる他の有用な組合せ製品は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ）およびＨＣＴＺなどの利尿剤に関する。いずれのタイプの薬物も希にも副作用をもたらさないので、本発明は、副作用に携わる医師に役立ち、さらに、薬物の抗高血圧および他の臨床的利点に対処するために、用量を変える必要性に役立つ。
【００９７】
６．不活性な中間セグメント（層）を用いて、活性薬物を別々の外側層に分離することに関している本発明から利点を受けうる他の製品は、２種の活性薬物、フルオキセチンおよびオランザピンを含む組合せ製品である。
【００９８】
薬物の適切な組合せであれば使用することができる本発明の錠剤に関して、前記の治療分野またはその分野内での特別な例への制限はない。２剤組合せへの制限も存在しない。例えば、本発明による錠剤の一方の外側活性セグメントは、レボドーパおよびカルビドーパを含有してもよく、他方の外側活性セグメントは、エンタカポンを含有してもよく、この際、均一に３種の薬物全部を含有する錠剤製品は現在、米国においてＳｔａｌｅｖｏ（登録商標）として販売されている。さらに、本発明による錠剤は、５層セグメントであってもよく、例えば、１個の外側セグメントにアムロジピン、その隣に不活性セグメント、クロルタリドンまたはＨＣＴＺを含有する中間セグメントおよびそれら両方に隣接する第２の不活性セグメントおよびベナゼプリルを含有する他の外側セグメントを伴う（図８参照）。両方の不活性セグメントが、３種の活性セグメントのいずれかを損傷すること無く、簡便に破断される得るような適切な寸法を有するならば、異なる活性セグメントを柔軟に用量することができることにより、著しい臨床的利点が得られる。
【００９９】
複数薬物の可能な組合せに関する次のリストは、例であり、限定ではない。言及される組合せは、列挙されている群のうちの２種またはそれ以上のメンバーを含んでもよい。下記および本願明細書中に挙げられている薬物は、簡便に、薬物の任意の塩の言及を除外することができる；例えば、その市販形態はアトルバスタチンカルシウムであるが、「アトルバスタチン」が挙げられている。
【０１００】
限定ではないが、有用な組合せには、次の６つの薬物群内からの複数の薬物が含まれ得る。
【０１０１】
加えて、次のリストの薬物からの１種のみを含有する本発明の錠剤を作ることもできる。組合せ使用に関して、２つの使用法を本発明に適用することができる。これらの方法のうちの一方は、顆粒の形態の個別の薬物および顆粒の形態の異なる個別の薬物（または薬物組合せ）を装入し、場合によってそれらの間に不活性な顆粒を挿入する方法であり；他方の方法は、複数の薬物を１個または複数のセグメントに装入する方法である。
【０１０２】
１．抗狭心症薬、例えば：
Ａ．カルシウムアンタゴニスト（後記リスト参照）；
Ｂ．ベータブロッカー（後記リスト参照）；
Ｃ．有機硝酸塩製剤（例えば、イソソルビド一硝酸塩または二硝酸塩）。
２．抗狭心症薬＋抗血小板薬、例えば、アスピリン、クロピドグレルまたはチクロピジン。
３．２種の低血糖症薬（後記リスト参照）。
４．塩化カリウムおよび任意のチアジド型またはループ利尿薬（後記リスト参照）。
５．脂質低下剤＋：低血糖症薬、抗血小板薬、抗狭心症薬および／または抗高血圧薬（前記および下記リスト参照）。
【０１０３】
低血糖症薬には：チアゾリジンジオン：ピオグリタゾン、ロシグリタゾン；スルホニル尿素：グリブリド、グリピジド、グリメピリド、クロルプロパミド；ビグアニド；メトホルミン；メグリチニド：ナテグリニド、レパグリニド；グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトールが含まれる。
【０１０４】
６．抗高血圧薬：
ベータブロッカー：アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール、メビボロール、カルベジロール（混合アルファ−ベータブロッカー）、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ベタキソロール、カルテオロール；カルシウムアンタゴニスト（カルシウムチャネルブロッカー）：ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニソルジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、マニジピン；
チアジド型利尿剤（トリアムテレン、アミロリドまたはスピロノラクトンなどのカリウム保持性利尿剤を伴うか伴わない）：ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、ポリチアジド、ベンドロフルアジド、ヒドロフルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン；
アンギオテンシン変更酵素阻害剤：カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル；
アンギオテンシン受容体ブロッカー：ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン；
ハイセイリング（ｈｉｇｈｃｅｉｌｉｎｇ）（ループ）利尿剤（トリアムテレン、アミロリドまたはスピロノラクトンなどのカリウム保持性利尿剤を伴うか伴わない）：フロセミド、トルセミド、エタクリン酸、ブメタミド；
アルドステロンアンタゴニスト利尿剤：スピロノラクトン、エプレレノン；
アルファブロッカー：ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシン、インドラミン、ラベトロール（混合アルファ−ベータブロッカー）；
中心性（ｃｅｎｔｒａｌ）アルファアゴニスト：クロニジン、メチルドーパ；イミダゾリン：モキソニジン；
直接血管拡張薬：ヒドララジン、ミノキシジル；
アドレナリン作動性ニューロンブロッカー：グアネチジン。
【０１０５】
脂質低下剤には：
スタチン：ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン；
フィブラート：クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート；
他：エゼチミド、ナイアシン、アシピモックスが含まれる。
【０１０６】
本願明細書に開示されている薬物の組合せは、例示を目的としたものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１０７】
錠剤を同様の活性セグメントを含有するタブレッテに分割することを伴う、本発明の錠剤およびタブレッテの重要な利用に関して、それらが最適に正確に分割され得るのであれば、用量調節を受けうる大抵の薬物が、好ましい。このように、本発明による利点を特に受ける薬物の例には、ワルファリン、ジゴキシン、Ｌ−チロキシンなどの狭い治療指数薬物；アムロジピンなどの血管作用薬；ロシグリタゾンおよびグリピジドなどの血糖降下薬；およびアルプラゾラムなどの抗不安薬が含まれる。しかしながらこれらは、本発明の様々な実施形態および手順から利益を得るであろう薬物の大きな集団の内の小さいフラクションである。
【０１０８】
その錠剤およびタブレッテを含み、本発明の剤形には、数多くの使用方法が存在する。医学および薬学分野の専門家であれば、現在の製品を超える、本発明の様々な実施形態が可能にする多くの利点を認識するであろう。正確に１個の同じ活性セグメントを含む錠剤に関する本発明の利点のいくつかの例を、下記に記載する。
【０１０９】
１．ワルファリンは、Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）の商品名で米国で販売されている抗凝血薬であり、これは、刻み目のある錠剤である。研究により、患者は、ワルファリン５ｍｇ錠剤を等量の２．５ｍｇセグメントに破断することはないことが判明している。本発明は、別のタイプの錠剤を教示しており、これにより、一般的な任意のヒト用量のワルファリン錠剤を、正確に半分、場合によっては正確に１／３、１／４などに破断することができる。したがって、患者は、錠剤全体においてと同様の信頼度で、本発明により製造されたワルファリン半分錠剤を利用することができる。ワルファリン投与物は往々にして破断されるので、本発明が患者に利益をもたらす多くの臨床的シナリオが存在する。
【０１１０】
２．Ｎｏｒｖａｓｃ（本願明細書ではアムロジピンベシレートまたはアムロジピン）は、米国においては刻み目のない２．５、５および１０ｍｇ錠剤として販売されている。これらの錠剤は、変則的な形態を有し、破断することは難しい。ＦＤＡ承認用量範囲は、１日に経口で摂取される２．５から１０ｍｇである。本発明により、アムロジピンの改善された機能性が可能になる。例えば、本発明では、医師が１日７．５ｍｇまで増やすように望んでいる１日５ｍｇを摂取している患者は、５ｍｇ錠剤１個全部と、５ｍｇ錠剤をそれぞれアムロジピン２．５ｍｇを含有する２個のタブレッテに破断することにより作られた１個の２．５ｍｇタブレッテを摂取することなどにより、２個の別々の２．５ｍｇセグメントを含む本発明の錠剤を利用して、正確に７．５ｍｇまでの用量に増やすだけでよい。簡便さと経費節減は、明らかである。同様に、用量を１日５ｍｇまで減らすようにアドバイスされているＮｏｒｖａｓｃの１０ｍｇ用量を摂取している患者は現在、Ｎｏｒｖａｓｃ錠剤５ｍｇのための新たな処方箋を購入しなければならない。本発明は、それぞれ正確にアムロジピン５ｍｇを含有する２個のタブレッテに破断することができる１０ｍｇ錠剤を得る可能性を提供する。したがって本発明は、患者の治療に多大な柔軟性をもたらし、経費の節減をもたらすことができる。本発明のさらなる利点は、様々な実施形態が、錠剤全体中に存在する活性成分の用量のうちの１／４を含有するタブレッテに、錠剤を十分に正確に分離することを可能にすることである。これは例えば、アムロジピンでは、すべてアムロジピン２．５ｍｇを含有し、すべて、同じ面で不活性外側セグメントと連続している４個の活性セグメントを用意することにより行うことができる（実施形態＃１参照；および２個ではなく４個の活性セグメントを有するように変更された図６ａ参照）。したがって、本発明の１０ｍｇアムロジピン錠剤を利用して、７．５ｍｇ用量を用意することもできるし、４個の２．５ｍｇ用量を用意するために利用することもできる。
【０１１１】
本発明のさらなる利点は、小児または老人用量に関するものとすることができ、これは、適切な用量濃度では製造することができない。アムロジピンの場合、１日１．２５ｍｇ用量が、肝機能障害を有することもある、高血圧を伴う小児か、アンギナまたは高血圧を伴う病弱な高齢患者においては有用であり得る。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が１．２５ｍｇ用量を承認していないが、承認されている２．５ｍｇ用量を正確に分割することにより、１．２５ｍｇ１日用量が可能である。加えて、承認されている２．５ｍｇ用量を正確に分割することにより、１日３．７５ｍｇを正確に投与することができる。
【０１１２】
本発明の別の使用は、保険業者および患者に対して、コスト削減法を初めて可能にすることである。本発明により、これが可能であるが、それというのも、ＮｏｒｖａｓｃおよびＣｏｕｍａｄｉｎなどの多くの薬物は、異なる用量間で少し（少しだが）異なる価格形成を有するためである。錠剤分割は、大抵の刻み目のある錠剤では不正確であるので、強制的な分割の実施は、大抵の医師および薬剤師機関により認められていない。本発明の錠剤（または図１ｂにおいてのようにいくつかのタブレッテ）を本願明細書に記載されているように破断すると、正確な用量がもたらされることにより、本発明は、錠剤分割を可能にする。本質的な利点は、この改革から予知される。加えて、組合せ製品において、１個の活性薬物を他の活性薬物から分離することができることにより、コスト削減の利点も得られる。
【０１１３】
関連発明は、本願明細書の開示の意図の範囲内であることは認められるであろう。また、本出願における省略は、本請求項または開示に発明者らを限定するものではない。一定の好ましい別の本発明の実施形態は、本発明を開示する目的で記載されており、当技術分野の専門家であれば、開示の実施形態の変更を行うことができるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１ａ】刻み目を有する錠剤面から見た、幅よりも高さを有する錠剤の断面を示す図である。
【図１ｂ】刻み目が終了する錠剤面で見た、図１ａの錠剤の断面を示す図である。
【図２ａ−ｄ】それぞれ錠剤を刻み目で破断した場合の図１ａおよび図１ｂを示す図である。
【図３】２個のセグメントを有し、そのうちの一方は、錠剤の長さの約３／４である、幅よりも高さのある錠剤の断面を示す図である。
【図４ａ−ｂ】錠剤を錠剤のほぼ中心点で破断した場合の図３を示す図である。
【図５】５個のセグメントを有する、幅よりも高さのある錠剤の断面を示す図である。
【図６ａ−ｂ】錠剤を１個のセグメントで破断した場合の図５を示す図である。
【図７ａ−ｃ】錠剤を２段階で２つのセグメントで効果的に破断するが、その際、初めに、錠剤を破断し、次いで、図６ｂのタブレッテを破断した場合の図５を示す図である。
【図８】高さよりも幅を有し、２個のセグメントを有する錠剤の断面を示す図である。
【図１】
2008500402.tif 000005
【図２】
2008500402.tif 000006
【図３】
2008500402.tif 000007
【図４ａ】
2008500402.tif 000008
【図４ｂ】
2008500402.tif 000009
【図５】
2008500402.tif 000010
【図６ａ】
2008500402.tif 000011
【図６ｂ】
2008500402.tif 000012
【図７ａ】
2008500402.tif 000013
【図７ｂ】
2008500402.tif 000014
【図７ｃ】
2008500402.tif 000015
【図８】
2008500402.tif 000016
【国際調査報告】
2008500402.tif 000017
2008500402.tif 000018
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