(57)【要約】式（Ｉ）を有するピリミジノン化合物、その調製法及び用途が開示される。該化合物はＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの阻害剤であり、よって抗ウイルス活性を有し、循環器及び脳血管疾患、老年性認知症、真性糖尿病、骨粗鬆症及び腫瘍を治療し、患者における免疫機能を亢進するのに有用であり、特に高脂血を伴う疾患を治療及び予防するのに有用である。2008525326.tif 000038
2008525326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2008525326.tif 000029
[上式中、
Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、各Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１２アリールを表す）によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１２アリールチオ、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、Ｒ３及びＲ４は上の定義の通り）によって置換されていてもよく；
Ｂは-ＣＨ２-ＣＨ２-又は-ＣＨ＝ＣＨ-であり；
Ｙは
2008525326.tif 000030
（ここで、Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルで、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル、Ｃ７−Ｃ２０アルカリル又は薬理学的に無毒性のイオンである）を表す］
の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ及びＣ６−Ｃ１２アリールチオからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、又はＮａ＋、Ｋ＋又はＣａ２＋イオンを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂは(Ｅ)-ＣＨ＝ＣＨ-である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ鎖の３位のヒドロキシル基と５位のヒドロキシル基が立体配置(３Ｒ，５Ｓ)で存在している請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ及びＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から独立して選択され、該基は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ６−Ｃ１２アリールオキシからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＮａ＋、Ｋ＋又はＣａ２＋イオンを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-メチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-メチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-メチルフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-ベンジル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(ベンジルオキシメチル) -ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(エトキシルメチル)-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(２"-エトキシルエチル)-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-シクロプロピル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；及び
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-シクロプロピルメチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル
から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８の何れか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の有効量と、薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項１０】
抗ウイルス薬、循環器及び脳血管疾患、老年性認知症、真性糖尿病、骨粗鬆症又は腫瘍を予防又は治療するための医薬、又は患者における免疫機能を亢進するための医薬の製造における請求項１から８の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
患者における循環器及び脳血管疾患、老年性認知症、真性糖尿病、骨粗鬆症又は腫瘍を予防又は治療するための方法において、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の有効量を患者に投与することを含む方法。
【請求項１２】
予防及び治療がＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの阻害に関連している請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）
2008525326.tif 000031
［上式中、
Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、各Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１２アリールを表す）によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１２アリールチオ、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、Ｒ３及びＲ４は上の定義の通り）によって置換されていてもよく；
Ｂは-ＣＨ２-ＣＨ２-又は-ＣＨ＝ＣＨ-であり；
Ｙは
2008525326.tif 000032
（ここで、Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルで、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル、Ｃ７−Ｃ２０アルカリル又は薬理学的に無毒性のイオンである）を表す］
の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
2008525326.tif 000033
｛上式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は既に定義した通りであり、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＲ３Ｒ４Ｎ-（ここでＲ３及びＲ４は既に定義した通りである）を表す｝の化合物を、式（ＩＩＩ）
2008525326.tif 000034
（上式中、Ｒ５は既に定義した通りであり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１２アリールである）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）
2008525326.tif 000035
（上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８は既に定義した通りである）
の化合物を得て；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転化させる
ことを含む方法。
【請求項１４】
工程ｂ）が
ｉ）酸の存在下で式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、式（Ｉａ）
2008525326.tif 000036
（上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８は既に定義した通りである）
の化合物を得て；
ｉｉ）所望されるならば、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転化させることを
含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）
2008525326.tif 000037
[上式中、
Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、各Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１２アリールを表す）によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１２アリールチオ、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、Ｒ３及びＲ４は上の定義の通り）によって置換されていてもよく；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＲ３Ｒ４Ｎ-（ここで、Ｒ３及びＲ４は上で定義した通りである）を表す］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、抗ウイルス活性を有し、循環器及び脳血管疾患、老年性認知症、真性糖尿病、骨粗鬆症及び腫瘍を予防及び治療し、患者における免疫機能を亢進するのに有用なピリミジノン化合物、その調製及び用途に関する。
【０００２】
［背景技術］
血清コレステロール（ＣＨ）濃度の上昇（つまり、高脂血）、あるいはより厳密には、低比重リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−ＣＨ）濃度の上昇は、脳出血、冠状動脈性心臓病及び心筋梗塞の重要な誘因であることが一般に認められている。また、高脂血は高血圧疾患及び真性糖尿病の進行に対する主要な危険要素である。高脂血は肝臓脂肪浸潤、肝硬変、腎動脈硬化、腎不全、胆石、膵炎、硝子体下出血、失明を更に誘発し、男性機能障害、老年性認知症等の疾患を引き起こしうる。最近の研究では、高脂血とある種の腫瘍の発病の間の潜在的な関係が示唆されている。
【０００３】
１９７０年代におけるＨＭＧ-ＣｏＡ（３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル補酵素Ａ）レダクターゼインヒビターの一つのスタチン類の発見は高脂血症治療薬の開発に対して新しい途を開いた。スタチン類はインビボでβヒドロキシ酸に加水分解されうる共通の活性なジヒドロキシ-ヘプタン酸部分を有している。βヒドロキシ酸はＨＭＧ-ＣｏＡに類似した化学構造を有しているので、ＨＭＧ-ＣｏＡのメバロン酸への転換を触媒するＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼに競合的に結合して、レダクターゼの活性を低減させ、コレステロール生合成を阻止し、肝細胞表面のＬＤＬレセプターの量と活性の増加を促進しうる。従って、血清中ＬＤＬコレステロール値の低減が促進され、よって、血清総コレステロール値が減少し、高脂血を伴う疾患を治療することができる。
【０００４】
最近の研究では、スタチン類が血清コレステロールの調節以外にも多くの性質を有していることが示されている。米国癌協会の研究では、スタチン類が急性骨髄芽球性白血病、大腸癌、乳癌、及び膵頭癌を予防し治療する活性を有していることが示されている。ＣＡＲＥの研究では、プラバスタチンが大腸癌のリスクを４３％削減し得ることが実証され、４Ｓの研究では、シンバスタチンが大腸癌のリスクを１９％削減し得ることが実証されている。シンバスタチンは、健常者と急性骨髄芽球性白血病の患者双方の骨髄性前駆細胞に対して致死効果を示し、化学療法において補助薬として使用することができる。ニューヨーク州コロンビア大学の聖ルカ-ルーズベルト病院センターのＢａｎｋｅ・Ａｇａｒｗａｌ医師の報告では、スタチン類と非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は結腸直腸癌の予防に相乗効果を有していることが示唆されている。
【０００５】
スタチン類はまた骨粗鬆症の治療に使用することができる。ヒトに対する臨床試験では、スタチン類は高脂血の治療に提案された用量でスクレロチン補償効果を有していることが実証されている。骨粗鬆症に対するスタチン類の効果の作用機序はＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの競合的阻害にあり、それによって肝臓中のコレステロールとその直接の代謝物、メバロン酸塩の生合成を低減させる。一方、研究者は、メバロン酸塩が骨形成タンパク質-２（ＢＭＰ-２）遺伝子のプロモータを阻害する活性を有している場合があることを見出しており、これはなぜスタチン類が骨に生物学的効果を示すかに答えている。
【０００６】
スタチン類の長期間の投与で脳出血のリスクを１１−３１％低減することができることが研究で実証されている。また合衆国イリノイ州シカゴのロヨラ大学医療センターでの研究では、ロバスタチン（Mevacor）及びプラバスタチン（Pratchd）を服用した患者におけるアルツハイマー病の死亡率は、循環器疾患及び脳血管疾患又は高血圧疾患を治療するための他の医薬を服用した者よりも６０−７３％低いことが示されている。
【０００７】
更に、最も最近の研究では、スタチン類はその抗高脂血性とは無関係の腎臓保護効果を有していることが示されている。Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度はスタチン類を服用した患者では低下しており、これは、スタチン類の長期投与が炎症を和らげることにより循環器及び脳血管疾患のリスクを削減できることを実証している。
【０００８】
当該分野では、スタチン化合物とその調製に関して多くの文献がある。例えば、米国特許第５０３４３９９号はＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼのインヒビターとしての置換１,８-ナフチリジン類、その調製法及び医薬におけるその用途を開示している。
米国特許第５０１１９３０号はＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼのインヒビターとしてのキノリン環を持つメバロノールアクトン類、その製造方法及びその医薬用途を開示している。上記した文献の全ての全体を出典明示により明示的にここに援用する。  .
【０００９】
［発明の概要］
第一の態様では、本発明は式（Ｉ）
2008525326.tif 000003
[上式中、
Ｒ及びＲ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、各Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、アルキル又はアリールを表す）によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、Ｒ３及びＲ４は上の定義の通り）によって置換されていてもよく；
Ｂは-ＣＨ２-ＣＨ２-又は-ＣＨ＝ＣＨ-であり；
Ｙは
2008525326.tif 000004
（ここで、Ｒ５は水素又はアルキルで、Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルカリル又は薬理学的に無毒性のイオンである）を表す］
の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体に関する。
【００１０】
第二の態様では、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物に関する。
第三の態様では、本発明は、抗ウイルス薬、循環器及び脳血管疾患、老年性認知症、真性糖尿病、骨粗鬆症又は腫瘍を予防又は治療するための医薬、又は患者における免疫機能を亢進するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
第四の態様では、本発明は、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を患者に投与することを含む、患者における循環器及び脳血管疾患、老年性認知症、真性糖尿病、骨粗鬆症又は腫瘍を予防又は治療するための方法に関する。
本発明の所定の好適な実施態様では、上述の疾患の予防及び治療はＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの阻害から効果が生じる。
【００１１】
第五の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
2008525326.tif 000005
｛上式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は既に定義した通りであり、Ｒ７はアルキル、アルコキシ、アリール又はＲ３Ｒ４Ｎ-（ここでＲ３及びＲ４は既に定義した通りである）を表す｝の化合物を、式（ＩＩＩ）
2008525326.tif 000006
（上式中、Ｒ５は既に定義した通りであり、Ｒ８はアルキル又はアリールである）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）
2008525326.tif 000007
（上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８は既に定義した通りである）
の化合物を得て；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転化させる
ことを含む方法に関する。
第六の態様では、本発明は式（ＩＩ）
2008525326.tif 000008
（上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ７は既に定義した通りである）
の中間体に関する。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
以下、本発明のより良好な理解のために、本発明の好ましい実施態様を詳細に記載する。該実施態様は例示目的のみのために示すものであり、発明に対する限定を構成するものではないことが理解されなければならない。
ここで使用される「生理学的に機能的な誘導体（群）」なる用語は、それ自体は薬理活性を持たないが投与時にインビボで活性化合物に転化しうる薬理学的に活性な化合物の誘導体を意味する。
ここで使用される「薬学的に許容可能な溶媒和物（群）」なる用語は、水和物又はアルコール類のような結晶化の他の薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和物を意味する。
【００１３】
ここで使用される「アルキル」という用語は、直鎖状又は分枝状の飽和脂肪族基、好ましくはＣ１−Ｃ８アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルで、限定しないがメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、１-メチルプロピル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、イソ-ペンチル、１-メチルブチル、tert-ペンチル、ｎ-ヘキシル、イソ-ヘキシル、１-メチルペンチル、１,１-ジメチルブチル、１,２-ジメチルブチル、１,１-ジエチルエチル、tert-ヘキシル等を含むものを一般に意味する。
ここで使用される「アルケニル」という用語は、一又は複数のＣ=Ｃ二重結合を有する直鎖状又は分枝状の不飽和脂肪族基、好ましくはＣ２−Ｃ８アルケニル、より好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニルで、限定しないが、エテニル、プロペニル、２-プロペニル、ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、イソ-ブテニル、ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、イソ-ペンテニル等を含むものを一般に意味する。
【００１４】
ここで使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和脂環式基、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、より好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを一般に意味する。
ここで使用される「シクロアルケニル」という用語は、一又は複数のＣ=Ｃ二重結合を有する不飽和脂環式基、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、より好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロペンタジエニルを一般に意味する。
ここで使用される「アリール」という用語は、縮合芳香族基を含む炭素環式芳香族基を一般に意味する。好ましくは、アリールはＣ６−Ｃ２０アリール、より好ましくはＣ６−Ｃ１２アリール、例えばフェニル、キセニル、ナフチル等であり、更により好ましくはフェニルである。
【００１５】
ここで使用される「ヘテロアリール」という用語は、一又は複数の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｐ及びＳからなる群から選択される一又は複数のヘテロ原子によって置き換えられている縮合基を含む芳香族基を一般に意味する。好ましいヘテロアリールは、５−１１の炭素原子を有するヘテロアリール基で、限定しないがピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル等を含むものである。
ここで使用される「アシル」という用語は、アルカノイル及びアロイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイル等を含む。
ここで使用される「スルホニル」という用語は、アルキル、アリール又はアミノで置換されたスルホニル基、例えばメシル、フェニルスルホニル、メシルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ等を含む。
ここで使用される「薬理学的に無毒性のイオン（群）」という用語は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム等、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びセシウム等のイオンを含む。
ここで使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、好ましくはフッ素及び塩素を含む。
【００１６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）
2008525326.tif 000009
[上式中、
Ｒ及びＲ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、各Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、アルキル又はアリールを表す）によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロアリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、Ｒ３及びＲ４は上の定義の通り）によって置換されていてもよく；
Ｂは-ＣＨ２-ＣＨ２-又は-ＣＨ＝ＣＨ-であり；
Ｙは
2008525326.tif 000010
（ここで、Ｒ５は水素又はアルキルで、Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルカリル又は薬理学的に無毒性のイオンである）を表す］
の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体に関する。
【００１７】
本発明の好適な実施態様によれば、Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよい。
本発明の更に好適な実施態様によれば、Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよい。
【００１８】
本発明の別の好適な実施態様によれば、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１２アリールチオ、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルチオ、及びＣ１−Ｃ６アルカノイルからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよい。
本発明の更に好適な実施態様によれば、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ１４アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ及びＣ６−Ｃ１２アリールチオからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよい。
【００１９】
本発明の別の好適な実施態様によれば、Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
本発明の別の好適な実施態様によれば、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル、Ｃ７−Ｃ２０アルカリル又は薬理学的に無毒性のイオンを表す。より好ましくは、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、又はナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムイオンを表す。
本発明の更にまた好適な実施態様によれば、Ｒ及びＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から独立して選択され、該基は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、及びＣ７−Ｃ１４アラルコキシからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよく；Ｒ５は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＮａ、Ｋ又はＣａイオンを表す。
【００２０】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は数個の不斉炭素原子を有しており、よって様々な立体化学形態で存在する。よって、本発明は式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体全てとそれらの混合物を含む。
個々の立体異性体は、光学的に純粋な反応物質を用いて、又はラセミ化合物の分解によって、直接の不斉合成によって得ることができる。ラセミ化合物の分解は当該分野でよく知られた一般的な方法、例えば米国特許第５０３４３９９号に記載の方法によって実施することができる。
本発明の好適な実施態様によれば、Ｂは(Ｅ)-ＣＨ=ＣＨ-である。
本発明の他の好適な実施態様によれば、Ｙ鎖の二つのヒドロキシル基は立体配置(３Ｒ，５Ｓ)で存在している。
【００２１】
本発明の特に好適な実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-メチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-メチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-メチルフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-ベンジル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(ベンジルオキシメチル) -ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(エトキシルメチル)-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(２"-エトキシルエチル)-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-シクロプロピル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；及び
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-シクロプロピルメチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル
から選択される。
【００２２】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の有効量と、薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物に関する。
本発明で使用することができる担体には、活性成分に有害作用を持たない非経口及び腸管（経口）投与に適した薬学的に許容可能な有機又は無機担体が含まれる。好適な薬学的に許容可能な担体には、限定しないが、水、生理食塩水、アルコール類、アカシア、植物油、ベンズアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、糖類（例えばラクトース）、アミロース又はデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、揮発性油、脂肪酸モノグリセリド類及びジグリセリド類、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、アクリル樹脂、フタル酸ヒプロメロース及び類似化合物が含まれる。
【００２３】
本発明に係る組成物中の活性化合物の濃度は、その吸収、分布、代謝及びインビボでの排除速度、並びに当該分野でよく知られている他の因子に依存して変動しうる。組成物の用量は、治療される症状の重篤度に応じて変動し得、特定の患者に対する投薬量スキームは専門家の判断に応じて時間過程と共に調節されうることが理解される。
本発明の組成物は、適切な薬学的に許容可能な担体を使用することができる様々な薬学的に許容可能な投薬形態に製剤化することができる。そのような投薬形態には、限定するものではないが、カプセル剤（徐放又は遅延放出投薬形態を含む）、錠剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、丸剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ、インプラント（座剤を含む）、乳剤、及び注射剤、好ましくは胃耐性カプセル剤又は錠剤が含まれる。
【００２４】
非経口投与の場合、適した投薬形態には、注射可能な滅菌液、凍結乾燥製剤、懸濁剤、乳剤等々が含まれる。
腸管投与の場合、適した投薬形態には、錠剤、糖衣錠剤、液剤、液滴(ドロップ)剤及びカプセル剤が含まれる。甘味賦形剤を使用することによって、本発明の組成物はシロップ剤、チンキ等の形態に製剤化することができる。
ある実施態様では、本発明の調製物は単独又はニコチン酸のような他の活性剤と併用して投与することができる。
【００２５】
本発明の更に他の態様は、抗ウイルス薬、循環器及び脳血管疾患、老年性認知症、真性糖尿病、骨粗鬆症又は腫瘍を予防又は治療するための医薬、又は患者における免疫機能を亢進するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の幾つかの好適な実施態様によれば、上記医薬はＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの阻害によって効果を発揮する。
本発明の更に他の態様は、患者における循環器及び脳血管疾患、老年性認知症、真性糖尿病、骨粗鬆症又は腫瘍を予防又は治療するための方法において、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の有効量を患者に投与することを含む方法に関する。
本発明の幾つかの好適な実施態様によれば、上述の疾患の予防及び治療はＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの阻害から効果が得られうる。
【００２６】
上述の何れかの疾患の治療の場合、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体は、例えば（場合によっては様々な常套的な薬学的に許容可能な担体を含む）適した製剤中、有効量で経口的又は非経口的に投与することができる。更に、活性成分は、単一用量で又は複数のより少量の用量で様々な時間間隔で、単独で又はニコチン酸のような他の活性剤と併用して投与することができる。
経口投与のための固形投薬形態には、錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等が含まれる。固形投薬形態は、次の成分又は類似の性質を有する任意の化合物を含んでいてもよい：賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウム及びグリシン；崩壊剤（分散剤）、例えばデンプン、より好ましくはコーン、ポテト又はタピオカデンプン、アルギン酸、炭酸ナトリウム及びある種の複合ケイ酸塩；結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシア；保湿剤、例えばグリセロール；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；吸収剤、例えばカオリン、ベントナイト及びクレー；及び香味料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、及びオレンジ香味料。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、固形ポリエチレングリコール及びそれらの混合物が錠剤化目的の滑剤としてしばしば添加される。上述の成分の他、脂肪酸のような液体担体もまたカプセル剤に使用することができる。錠剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固形投薬形態は、腸溶コーティング、徐放コーティング及び製薬製剤技術の分野でよく知られている他のコーティングのようなコーティング及びシェルを用いて調製することができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、投薬形態はまた緩衝剤を含みうる。それらはまたそれらが腸管のある部分にのみ又は優先的に、場合によっては遅延した形で活性成分を放出するように製剤化されうる。活性化合物はまた上述の賦形剤の一又は複数を使用してマイクロカプセル形態にすることもできる。
【００２７】
経口投与のための液体投薬形態には、乳剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤等が含まれる。希釈剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１,３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ゴマ油等、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンのような脂肪酸エステル及びそれらの様々な組合せからなる群から選択できる。そのような経口組成物の場合、望まれるならば、活性成分を、様々な甘味料又は香味料、着色物質又は染料と組み合わせることが望ましい。
【００２８】
非経口投与のための投薬形態、例えば溶液剤及び懸濁剤は、次の成分の任意のものを含んでもよい：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロパンジオール及び他の合成溶媒；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム；錯体化剤（complexants）、例えばＥＤＴＡ；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩；及び張力調節剤、例えば塩化ナトリウム及びグルコース。調製物はガラス又はプラスチックアンプル、使い捨てシリンジ又は多用量バイアルに充填することができる。静脈内投与の場合、好ましい担体には生理食塩水、ＰＢＳ、及び限定しないがミョウバン、リン酸アルミニウム及び他の油-又は水-エマルジョン補助剤を含む補助剤が含まれる。
本発明に係る化合物の好適な用量は、そのような治療を必要とする患者の体重及び性別、治療される疾患及びその症状、及び投与経路に応じて変動し得、当業者によって直ぐに決定されるであろう。
【００２９】
本発明の更に他の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
2008525326.tif 000011
｛上式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は既に定義した通りであり、Ｒ７はアルキル、アルコキシ、アリール又はＲ３Ｒ４Ｎ-（ここでＲ３及びＲ４は既に定義した通りである）を表す｝の化合物を、式（ＩＩＩ）
2008525326.tif 000012
（上式中、Ｒ５は既に定義した通りであり、Ｒ８はアルキル又はアリールである）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）
2008525326.tif 000013
（上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８は既に定義した通りである）
の化合物を得て；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転化させる
ことを含む方法に関する。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物は新規な中間体であり、式（ＩＩＩ）の化合物はK. Takahashi等, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 364-372に記載されたような方法に従って調製することができる。
好ましくは、工程ａ）は、塩基、例えば金属水酸化物、アルキルリチウム、炭酸塩、酢酸塩、有機アミノリチウム等、例えばＮａＨ、ＬｉＨ、ＣａＨ２、ＬｉＢｕ-ｎ、ＬｉＣｌ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ及びトリエチルアミンの存在下で実施される。より好ましくは、塩基はＬｉＢｕ-ｎ及び有機アミノリチウムからなる群から選択される。
好ましくは、工程ａ）は、無水不活性有機溶媒中にて、−７８℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で、３０分から４８時間、より好ましくは３０分から２４時間、実施される。より好ましくは、有機溶媒はＴＨＦ、エチルエーテル及びトルエンからなる群から選択される。
【００３１】
本発明の好適な実施態様では、工程ｂ）は
ｉ）酸の存在下で式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、式（Ｉａ）
2008525326.tif 000014
（上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８は既に定義した通りである）
の化合物を得て；
ｉｉ）所望されるならば、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転化させることを
更に含む。
当業者には理解されるように、式（Ｉａ）の化合物は、実際には、Ｙが
2008525326.tif 000015
であり、Ｒ６がアルキル又はアリールである式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
工程ｉ）で使用される酸は、様々な一般的な無機又は有機酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸等でありうる。好ましくは、工程ｉ）は、有機溶媒中にて、−２０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で、３０分から１５時間、実施される。より好ましくは、有機溶媒は極性溶媒で、限定しないが、アルコール類、エーテル類等を含み、更により好ましくは、溶媒はメタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、及びメタノールとＴＨＦの混合溶媒からなる群から選択される。
工程ｉｉ）において記載されている「所望されるならば」という表現は、式（Ｉ）の所望の化合物が式（Ｉａ）の化合物とは異なる状況を意味する。当業者には理解されるように、工程ｉｉ）は当該分野でよく知られている様々な常套的方法によって実施することができる。
【００３３】
例えばＢが-ＣＨ=ＣＨ-である場合、
Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物は、酸性条件下での加水分解によって、あるいは塩基性条件下での加水分解とその後の酸性化によって式（Ｉａ）の化合物から調製することができる；
Ｒ６が薬理学的に無毒性のイオン（例えばＮａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋及びＮＨ４＋）である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６が水素である式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を、対応する塩基（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＯＨ２及びＮＨ４ＯＨ）と反応させることによって、あるいは、例えばＮａ＋イオンをＣａ２＋イオンで置き換えるＲ６がＮａ＋の化合物とＣａＣｌ２の反応のように、Ｒ６が異なる陽イオンである式（Ｉ）の化合物から陽イオン交換反応によって調製することができる；
Ｒ６がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル又はアルカリルを表す式（Ｉ）の他の化合物は、Ｒ６が水素の式（Ｉ）の化合物の、対応するアルコールでのエステル化によって調製することができる；
Ｙがラクトンである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物の溶液を還流まで加熱することによって調製することができる。
一方、Ｂが-ＣＨ２-ＣＨ２-である化合物は、Ｂが-ＣＨ=ＣＨ-である式（Ｉ）の化合物から触媒水素化によって調製することができる。
【００３４】
本発明の更に他の態様は、式（ＩＩ）
2008525326.tif 000016
（上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ７は上で定義した通りである）
の中間体に関する。
本発明の好適な実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は次の工程によって調製することができる：
１）塩基又は酸の存在下で、式（Ｖ）
2008525326.tif 000017
（上式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ７は上で定義した通りであり、Ｒ９がアルキル又はアリールである）の化合物を反応させて式（ＩＩａ）
2008525326.tif 000018
（上式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ７は上で定義した通りである）
の化合物を得て；
２）所望されるならば、式（ＩＩａ）の化合物を、式（ＶＩ）
2008525326.tif 000019
（上式中、Ｒ２は上で定義した通りであるが水素ではなく、Ｚはハロゲンである）の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００３５】
当業者には理解されるように、式（ＩＩａ）の化合物は、実際にはＲ２が水素である式（ＩＩ）の化合物である。
工程１）において使用できる塩基には、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩及び酢酸塩等、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３及びＮａＯＡｃが含まれる。適した酸には、様々な無機酸、低級の有機酸等、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯ２Ｈ及びＡｃＯＨ等が含まれる。
工程１）において使用できる溶媒には、有機極性溶媒及び水が含まれる。より好ましくは、使用される溶媒はメタノール及び／又は水である。工程１）の反応は、−４０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度、より好ましくは室温で実施される。
【００３６】
好ましくは、工程２）において使用される塩基は、金属酸化物、アルキルリチウム、炭酸塩、酢酸塩、有機アミノリチウム、有機アミン類、及びアルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物及び水酸化物で、限定されないが、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＣａＨ２、ＬｉＢｕ−ｎ、ＬｉＣｌ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＡｃ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びトリエチルアミンを含むものからなる群から選択される。より好ましくは、塩基はＮａＨ、ＫＯＨ及びＮａＯＨからなる群から選択される。
工程２）において使用できる溶媒には、有機溶媒及び水が含まれる。より好ましくは、使用される溶媒は有機極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、及び水である。工程２）の反応は、−４０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度、より好ましくは室温で実施される。
【００３７】
あるいは、式（ＩＩａ）の化合物は、酸又は塩基の存在下で式（Ｖａ）
2008525326.tif 000020
（上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ７及びＲ９は上で定義した通りであり、ｎは１又は２である）の化合物を反応させることによって調製することができる。
式（Ｖａ）の化合物は式（Ｖ）の化合物の酸化によって調製することができ、ここで適した酸化剤には無機酸化物及び有機過酸化物、好ましくは無機及び有機過酸化物、例えばＨ２Ｏ２、ペルオキシ酢酸、及びメタクロロ過安息香酸（ｍ-ＣＰＢＡ）等が含まれる。反応は有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３及びトルエン等中で実施されうる。好ましくは、反応は、−４０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度、より好ましくは室温で実施される。
【００３８】
本発明の更に好適な実施態様では、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
2008525326.tif 000021
（上式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ９は上で定義した通りであり、Ｘはハロゲンである）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
2008525326.tif 000022
（上式中、Ｒ７は上で定義した通りであり、Ｒ１０はアルキル又はアリールである）の有機リン化合物と反応させることによって調製することができる。
好ましい有機リン化合物には、Ｐ(ＯＣＨ３)３、Ｐ(ＯＥｔ)３、Ｐ(ＯＣＨ３)Ｐｈ２及びＰ(ＯＥｔ)Ｐｈ２が含まれる。
【００３９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を還元し、続いてハロゲン化することによって調製することができる。
2008525326.tif 000023
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ９及びＸは上で定義した通りであり、Ｒ１１はアルキルである。
本発明のある好ましい実施態様によれば、式（Ｘ）の化合物は米国特許第５２６０４４０号に記載の方法に従って調製することができる。
【００４０】
上述の還元は、例えばＨ２／Ｐｔ、Ｈ２／ＰｔＯ２、Ｈ２／Ｐｔ（ＯＨ）２、Ｈ２／Ｐｄ又はＨ２／ＰｄＯ２又はホウ素もしくはアルミニウムを含む水素化剤、例えばＫＢＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４及びＡｌＨＲ２等を用いた触媒性水素化によって実施することができる。より好ましくは、ＬｉＡｌＨ４及びアルミニウム水素化ジイソブチル（ＤＢＡｌ-Ｈ）の水素化剤を使用することができる。
還元は、好ましくは、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン及びベンゼン等を含む無水の不活性有機溶媒、より好ましくはエチルエーテル及びトルエンの存在下で実施される。好ましくは、還元は、−７８℃から溶媒の還流温度までの範囲、より好ましくは０℃から室温までの温度で実施される。
ハロゲン化工程において使用することができるハロゲン化剤には、限定するものではないが、Ｘ２、ＣＯＸ２、(ＣＯＸ)２、ＳＯＸ２、ＳＯ２Ｘ２、ＰＸ３及びＰＯＸ３等が含まれ、ここで、Ｘはハロゲンを表す。より好ましくは、ハロゲン化剤は、ＣＯＣｌ２、ＳＯＣｌ２、ＰＢｒ３及びＰＯＣｌ３からなる群から選択される。
【実施例】
【００４１】
以下、本発明を次の実施例によってより詳細に説明するが、これらは本発明の幾つかの好適な実施態様の非限定的な例示に過ぎないと考えなければならない。
実施例に関与する幾つかの化合物の化学構造並びに反応スキームは以下に示す通りである：
2008525326.tif 000024
2008525326.tif 000025
2008525326.tif 000026
2008525326.tif 000027
2008525326.tif 000028
【００４２】
調製例１
４-(４'-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-メチルチオ-５-ヒドロキシメチル-ピリミジン（９）の調製
２０ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）の４-(４'-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-メチルチオ-ピリミジン-５-イル-カルボン酸メチル（１０）と３００ｍＬのドライ無水トルエンを、機械式撹拌機と空気ダクトを装備した１Ｌの三つ口丸底フラスコに投入し、窒素雰囲気下で撹拌した。ついで氷塩浴中で冷却しながら１００ｍｍｏｌの水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡ１-Ｈ）をバッチで混合物に加えた。ＴＬＣアッセイで出発化合物（１０）がなくなったことが分かったところで、反応混合物を室温まで温め、更に２−３時間反応させた。ついで５００ｍＬの水を添加し、有機層を収集し、水（２００ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ×１）で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥させた。ついで混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、酢酸エチル中で再結晶化させ、収率８８％で１６ｇの白色結晶を得た。
融点（℃）：１４０−１４２。
ＥＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋）。
【００４３】
調製例２
４-(４'-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-メチルチオ-５-ブロモメチル-ピリミジン（７）の調製
１４．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）の化合物（９）と２００ｍｌのジクロロメタンを、機械式撹拌機と滴下漏斗を装備した５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに加えた後、６７ｇ（０．１ｍｏｌ）の三臭化リンを室温で滴下して加えた。ＴＬＣアッセイで出発化合物（９）がなくなったことが分かったところで、１００ｍＬの水を添加し、有機層を収集した。ついで、有機相を５％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水塩化カルシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、化合物（７）の１６ｇの原生成物を得て、これを精製しないで次の工程において直接使用した。
ＥＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋）。
【００４４】
調製例３
[４-(４'-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-メチルチオ-ピリミジン-５-イル]-メチルジフェニルホスホナート（５）の調製
１４．２ｇ（４０ｍｍｏｌ）の化合物（７）と１３．８ｇのエトキシルジフェニルホスフィンと２００ｍｌのトルエンを、機械式撹拌機と還流凝縮管を装備した５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに加え、１０時間還流させた。ついで、混合物を減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、酢酸エチル中で再結晶化させ、収率９０％で１７．１ｇの白色結晶を得た。
ＥＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋）。
【００４５】
調製例４
[４-(４'-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-メシル-ピリミジン-５-イル]-メチルジフェニルホスホナート（５ａ）の調製
７．５ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）の化合物（５）と１００ｍｌのクロロホルムを、機械式撹拌機を装備した２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコで撹拌した後、５．４ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）のメタクロロ過安息香酸を加え、ついで室温で２時間反応させた。ＴＬＣアッセイで出発化合物（５）がなくなったことが分かったところで、反応混合物を３５０ｍＬの滴下漏斗に移し、有機層を収集した。ついで、有機相を順にＫ２ＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、白色固形生成物を得た。その固形物をアセトン／石油エーテル中で再結晶化させて、９１％の収率で白色の針状結晶として７．２１ｇの化合物（５ａ）を得た。
ＥＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋）。
【００４６】
調製例５
[４-(４'-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-オキソ-ピリミジン-５-イル]-メチルジフェニルホスホナート（２ａ）の調製
７．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）の化合物（５ａ）と６０ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の０．５ＮのＮａＯＨ水溶液を、機械式撹拌機を装備した２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに添加した。室温で０．５時間反応させた後、混合物を更に０．５時間６０℃に加熱したところ、ＴＬＣアッセイで出発化合物（５ａ）がなくなったことが分かった。その反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液ｐＨ６−７に中和させ、黄褐色のドープを得、これをメタノール／エタノール中で再結晶化させて、８１％の収率で淡黄色の固形物として５．４２ｇの化合物（２ａ）を得た。
ＥＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋）。
【００４７】
調製例６
[４-(４'-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-オキソ-３-メチル-ピリミジン-５-イル]-メチルジフェニルホスホナート（２ｂ）の調製
１１．１５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の化合物（２ａ）と１００ｍＬのＤＭＦと１．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを、機械式撹拌機と定圧滴下漏斗を装備した５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに添加した。ついで撹拌下で３３ｍｍｏｌのヨードメタンをゆっくりと滴下して添加し、更に添加後２時間撹拌した。その反応混合物を２００ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、ＣａＣｌ２で乾燥させ、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。残渣を、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５．６ｇの化合物（２ｂ）を得た。
ＥＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）。
【００４８】
調製例７
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-メチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ,６Ｅ)-３,５-イソプロピリデンジオキソ-ヘプタン酸tert-ブチル（４）の調製
４．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物（２ｂ）と５０ｍＬのドライＤＭＦを、機械式撹拌機、定圧滴下漏斗及び空気ダクトを装備した１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに添加した。ついで混合物を−７８℃まで冷却し、１Ｍのtert-ブチルリチウムのｎ-ヘキサン液１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと滴下して添加し、３０分間反応させた。ついで２０ｍＬのＴＨＦに入れた２．８５ｇ（１１ｍｍｏｌ）の化合物（３）をゆっくりと滴下して添加し、反応混合物を３時間の間０℃までゆっくりと温め、更に２時間室温まで温めた。１００ｍＬの水と２００ｍＬのジクロロメタンの添加後に、有機層を分離させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率６３％で油として３．１７ｇの(Ｅ)-化合物（４）を得た。
ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋）。
【００４９】
実施例１
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-メチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル（１ｂ）
２．１７ｇの化合物（４）、１０ｍＬの６０％酢酸溶液、０．５ｍＬの１ＮのＨＣＬ及び５０ｍＬのメタノールを、１００ｍＬの反応フラスコに添加し、５０℃に加熱し、撹拌下で１００ｍＬの水に注いだ。その混合物をついで室温まで冷却し、順に５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率８３％で油として１．６７ｇの化合物（１ｂ）を得た。
ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）。
【００５０】
実施例２
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-メチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム（１ｂ-Ｎａ）
１．６ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の化合物（１ｂ）を１００ｍＬのエタノールに溶解させた後、３８ｍＬの０．１ＮのＮａＯＨ水溶液を、氷水中で冷却しながら滴下して添加した。ついで、その混合物を室温まで温めて２時間反応させた。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をエチルエーテルで粉砕し、９２％の収率で淡黄色の固形物として１．３８ｇの生成物を得た。
融点（℃）：１４５．
[α]２０／Ｄ＋１１．６７°（ｃ０．１８ＣＨ３ＯＨ）。
ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．５８３−０．８９２（ｍ，１Ｈ），１．１３０−１．１４４（６，６Ｈ），１．２０２−１．２６２（ｍ，１Ｈ），１．６９４−１．７３３（ｄｄ，１Ｈ），１．９１２−１．９４３（ｄｄ，１Ｈ），３．０７３（ｓ，３Ｈ），３．１４０−１．１８４（ｍ，１Ｈ），３．３６９−３．３９７（ｍ，１Ｈ），３．５８７−３．５９８（ｄ，１Ｈ），３．９７５（ｍ，１Ｈ），４．８５５（ｍ，１Ｈ），５．２０６−５．２４２（ｄｄ，１Ｈ），５．９５７−５．９８３（ｄ，１Ｈ），７．３０５−７．３３５（ｍ，２Ｈ），７．４２２−７．４８２（ｍ，２Ｈ）。
【００５１】
実施例３−９の化合物は、実施例１−７及び実施例１−２に記載のものと実質的に同じ反応スキーム及びプロセスに従って類似条件下で調製した。
【００５２】
実施例３
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム（１ｂ-Ｎａ）
融点（℃）：＞２６０。
[α]２０／Ｄ−３．１２°（ｃ０．１６ＣＨ３ＯＨ）。
ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋１）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０６２−１．０８５（ｔ，２Ｈ），１．１１７−１．１２８（ｄ，６Ｈ），１．１６０−１．２００（ｍ，１Ｈ），１．４１１−１．４５９（ｍ，１Ｈ），１．８５５−１．８９５（ｄｄ，１Ｈ），２．０４５−２．０７７（ｄｄ，１Ｈ），３．１６１−３．２０５（ｍ，１Ｈ），３．４３９−３．４７４（ｄｄ，１Ｈ），３．６１０−３．６３７（ｍ，１Ｈ），４．０３８−４．０７１（ｄｄ，１Ｈ），５．０８６−５．１２３（ｄｄ，１Ｈ），６．２４６−６．２７２（ｄ，１Ｈ），７．１３１−７．１６０（ｍ，２Ｈ，），７．４４７−７．４７１（ｍ，２Ｈ）。
【００５３】
実施例４
７-[４'-(４"-メチルフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-ベンジル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム（１ｃ-Ｎａ）
融点（℃）：１５６。
[α]２０／Ｄ＋６．７°（ｃ０．２８ＣＨ３ＯＨ）。
ＥＳＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋１）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８２５−０．８５１（ｍ，１Ｈ），１．１６３−１．１７４（ｄ，６Ｈ），１．２０５−１．２３７（ｍ，１Ｈ），１．６８６−１．７１５（ｄｄ，１Ｈ），１．８８１−１．９３１（ｄｄ，１Ｈ），３．１６２−３．２０６（ｍ，１Ｈ），３．６５０−３．６７０，３．３７３−３．３８６（ｍ，１Ｈ），３．９５３−３．９５７（ｄ，１Ｈ），４．８８６（ｓ，２Ｈ），５．２３１−５．２６６（ｄｄ，１Ｈ），５．９５５−５．９６１（ｄ，１Ｈ），６．８３５−７．３００（ｍ，９Ｈ）。
【００５４】
実施例５
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(ベンジルオキシメチル)-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム（１ｄ-Ｎａ）
融点（℃）：１３４。
[α]２０／Ｄ−６１．６７°（ｃ０．１２ＣＨ３ＯＨ）。
ＥＳＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋１）。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８１６−０．８５４（ｍ，１Ｈ），１．１６５−１．１７４（ｄ，６Ｈ），１．１９６−１．２３３（ｍ，１Ｈ），１．６７６−１．７１５（ｄｄ，１Ｈ），１．８９１−１．９２１（ｄｄ，１Ｈ），３．１７２−３．２１６（ｍ，１Ｈ），３．３７５−３．３８９（ｍ，１Ｈ），３．９５７−３．９６７（ｄ，１Ｈ），４．８９６（ｓ，２Ｈ），５．２４１−５．２７６（ｄｄ，１Ｈ），５．９４５−５．９７１（ｄ，１Ｈ），６．８５８−７．３１６（ｍ，９Ｈ）。
【００５５】
実施例６
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(エトキシルメチル)-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル（１ｅ）
無色の油。
ＥＳＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋１）。
【００５６】
実施例７
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(２"-エトキシルエチル)-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル（１ｆ）
無色の油。
ＥＳＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋１）。
【００５７】
実施例８
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-シクロプロピル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル（１ｇ）
無色の油。
ＥＳＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋１）。
【００５８】
実施例９
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-シクロプロピルメチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル（１ｈ）
無色の油。
ＥＳＩ-ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋１）。
【００５９】
生物活性実験
１．ラット肝細胞ホモジネートの調製
２００−２５０ｇの体重を持つ健康な純系ＳＰＦ ＳＤ雄ラットを実験で使用した。通常の食餌を用いて普通に飼育した後、ラットの頭部を除去して殺し、その肝臓を除去し、洗浄して残りの血液を除去し、ホモジナイザーでリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を用いてホモジナイズした。次に、得られたホモジネートを二層ガーゼを通して濾過した。ホモジネート中のタンパク質の濃度をブラッドフォード法を使用して測定し、５００μｇ／μＬに調整した。
【００６０】
２．ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害効果の測定
ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの活性と反応速度を示すＮＡＤＰＨの吸光度を、３３９ｎｍの波長での分光光度法によって測定した。７０ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）、２ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ、２ｍｍｏｌ／Ｌのシステアミン、０．０６％のＢＳＡ、０．２５ｍｍｏｌ／ＬのＮＡＤＰＨ及び１００μＬの肝臓ホモジネートを含む０．５ｍＬ系を酵素活性の試験に使用した。５０μＬの試験化合物を試験系に添加し、ホモジナイズし、ついでＨＭＧ-ＣｏＡの基質を、反応を開始する５０μｍｏｌ／Ｌの濃度まで添加した。ついで、得られた液を２５℃の水浴に５分間維持した後、キュベットに添加した。冷蔵庫に保存した肝臓ホモジネートを３７℃の水浴中で前もって活性化させた後、試験溶液に添加した。２５℃の温度に維持して、溶液の吸光度を８４０秒の間、３３９ｎｍで３０秒ごとに測定した。最大の吸光度は０秒で観察され、０秒の吸光度に対する特定の時間での吸光度の低減比が、試験化合物によるＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの活性の阻害度を示す。低減比（絶対値）が小さくなればなるほど、試験化合物によるＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの活性の阻害度が高くなる。
ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの相対活性＝(Ａｏ−Ａｎ)／Ａｏ×１００％
ここで、Ａｎ：ｎ秒での吸光度（λ＝３３９ｎｍ）；
Ａｏ：０秒での吸光度（λ＝３３９ｎｍ）
【００６１】
図１は、様々な時点での１００ｍｇ／Ｌの濃度での各試験化合物に対するＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの相対活性（％）を示す。
図１に示された結果は、本発明の化合物がＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼに対する強力な阻害効果を有しており、ロバスタチンナトリウムより優れていることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼの阻害に対する１００ｍｇ／Ｌ用量での本発明の化合物及びロバスタチンナトリウムの対時間効果を示すプロットである。
【図１】
2008525326.tif 000039
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月28日(2007.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2008525326.tif 000040
[上式中、
Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、各Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１２アリールを表す）によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１２アリールチオ、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、Ｒ３及びＲ４は上の定義の通り）によって置換されていてもよく；
Ｂは-ＣＨ２-ＣＨ２-又は-ＣＨ＝ＣＨ-であり；
Ｙは
2008525326.tif 000041
（ここで、Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルで、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル、Ｃ７−Ｃ２０アルカリル又は薬理学的に無毒性のイオンである）を表す］
の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ及びＣ６−Ｃ１２アリールチオからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、又はＮａ＋、Ｋ＋又はＣａ２＋イオンを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂは(Ｅ)-ＣＨ＝ＣＨ-である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ鎖の３位のヒドロキシル基と５位のヒドロキシル基が立体配置(３Ｒ，５Ｓ)で存在している請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ及びＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から独立して選択され、該基は、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＣＮ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ６−Ｃ１２アリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ６−Ｃ１２アリールオキシからなる群から選択された１から３の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＮａ＋、Ｋ＋又はＣａ２＋イオンを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-メチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-メチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-メチルフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-ベンジル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(ベンジルオキシメチル) -ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸ナトリウム；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(エトキシルメチル)-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-(２"-エトキシルエチル)-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-シクロプロピル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル；及び
７-[４'-(４"-フルオロフェニル)-６'-イソプロピル-２'-オキソ-３'-シクロプロピルメチル-ピリミジン-５'-イル]-(３Ｒ,５Ｓ)ジヒドロキシル-(Ｅ)-６-ヘプテン酸tert-ブチル
から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８の何れか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の有効量と、薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項１０】
抗ウイルス薬、循環器及び脳血管疾患、老年性認知症、真性糖尿病、骨粗鬆症又は腫瘍を予防又は治療するための医薬、又は患者における免疫機能を亢進するための医薬の製造における請求項１から８の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）
2008525326.tif 000042
［上式中、
Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、各Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１２アリールを表す）によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１２アリールチオ、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、Ｒ３及びＲ４は上の定義の通り）によって置換されていてもよく；
Ｂは-ＣＨ２-ＣＨ２-又は-ＣＨ＝ＣＨ-であり；
Ｙは
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（ここで、Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルで、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ７−Ｃ２０アラルキル、Ｃ７−Ｃ２０アルカリル又は薬理学的に無毒性のイオンである）を表す］
の化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
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｛上式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は既に定義した通りであり、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＲ３Ｒ４Ｎ-（ここでＲ３及びＲ４は既に定義した通りである）を表す｝の化合物を、式（ＩＩＩ）
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（上式中、Ｒ５は既に定義した通りであり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１２アリールである）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）
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（上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８は既に定義した通りである）
の化合物を得て；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転化させる
ことを含む方法。
【請求項１２】
工程ｂ）が
ｉ）酸の存在下で式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、式（Ｉａ）
2008525326.tif 000047
（上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ８は既に定義した通りである）
の化合物を得て；
ｉｉ）所望されるならば、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に転化させることを
含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）
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[上式中、
Ｒ及びＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、各Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１２アリールを表す）によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール及びＣ５−Ｃ１１ヘテロアリール基からなる群から選択され、該基（水素を除く）は、ハロゲン、Ｒ３Ｒ４Ｎ-、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリールオキシ、Ｃ７−Ｃ２０アラルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１２アリールチオ、Ｃ７−Ｃ２０アラルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、スルホニル及びスルフィニルからなる群から選択された１から３の置換基（ここで、Ｒ３及びＲ４は上の定義の通り）によって置換されていてもよく；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２アリール又はＲ３Ｒ４Ｎ-（ここで、Ｒ３及びＲ４は上で定義した通りである）を表す］
の化合物。
【国際調査報告】
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