(57)【要約】  本発明は、塩酸ピピンドキシフェン一水和物の結晶多形、それを含有する組成物、その製造及びその使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θに関して、約２１．２°と約２４．３°に特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する塩酸ピピンドキシフェン一水和物の結晶多形（形態Ｉ）。
【請求項２】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、約１５．１°と約１９．２°に特徴的なピークをさらに含む、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、約１３．９°、約１５．１°、約１８．１°、約１９．２°、約２１．２°、約２２．５°、約２４．３°、及び約２６．４°から選択される少なくとも５つの特徴的なピークを含む、請求項１に記載の多形。
【請求項４】
実質的に図２に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項５】
約１４５℃及び約１９０℃で最大値を示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項６】
実質的に図４に示すような示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の多形を含有する組成物。
【請求項８】
前記組成物中の総塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも約５０重量％が前記多形として存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物中の総塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも約７０重量％が前記多形として存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の総塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも約８０重量％が前記多形として存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物中の総塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも約９０重量％が前記多形として存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物中の総塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも約９５重量％が前記多形として存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物中の総塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも約９７重量％が前記多形として存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物中の総塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも約９８．０重量％が前記多形として存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物中の総塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも約９９．０重量％が前記多形として存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１から６のいずれかに記載の多形と製薬上許容される担体とを含有する組成物。
【請求項１９】
前記塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも９５重量％が請求項１から６のいずれかに記載の多形として前記組成物中に存在する、基本的に塩酸ピピンドキシフェン一水和物から成る組成物。
【請求項２０】
前記塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも９７重量％が請求項１から６のいずれかに記載の多形として前記組成物中に存在する、基本的に塩酸ピピンドキシフェン一水和物から成る組成物。
【請求項２１】
前記塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも９８．０重量％が請求項１から６のいずれかに記載の多形として前記組成物中に存在する、基本的に塩酸ピピンドキシフェン一水和物から成る組成物。
【請求項２２】
前記塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも９９．０重量％が請求項１から６のいずれかに記載の多形として前記組成物中に存在する、基本的に塩酸ピピンドキシフェン一水和物から成る組成物。
【請求項２３】
請求項１から６のいずれかに記載の多形と１又はそれ以上のステロイドエストロゲンを含有する組成物。
【請求項２４】
前記ステロイドエストロゲン成分が複合エストロゲンを含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ａ）アルコール、水及び場合によりエーテルを含む溶媒混合物に塩酸ピピンドキシフェンを溶解すること；及び
ｂ）前記溶媒混合物から形態Ｉを沈殿させること
を含む、塩酸ピピンドキシフェン多形形態Ｉを製造する方法。
【請求項２６】
前記アルコールがエタノールを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
水対アルコールの容積比が約１：５より小さい、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
水対アルコールの容積比が約１：５−約１：１０である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記沈殿が、前記溶媒混合物を冷却することによって誘導される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
請求項２５に記載の方法によって製造される塩酸ピピンドキシフェンの多形形態Ｉ。
【請求項３１】
ａ）アルコール、水及び場合によりエーテルを含む溶媒混合物に塩酸ピピンドキシフェンを溶解すること；及び
ｂ）前記溶媒混合物から多形形態Ｉを沈殿させること
を含む方法によって製造される、請求項１から６のいずれかに記載の多形。
【請求項３２】
水及びエタノールを含む溶媒混合物から塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態Ｉを再結晶化することを含み、水対アルコールの容積比が約１：５より小さい、塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態Ｉを形態ＩＩに変換する方法。
【請求項３３】
エストロゲン欠損もしくはエストロゲンの過剰に関連する疾患又は症候群を有する哺乳動物に、請求項１から６のいずれかに記載の多形の治療有効量を投与することを含む、前記哺乳動物を治療する方法。
【請求項３４】
乳房組織の増殖もしくは異常発達に関連する疾患又は障害を有する哺乳動物に、請求項１から６のいずれかに記載の多形の治療有効量を投与することを含む、前記哺乳動物を治療する方法。
【請求項３５】
請求項１から６のいずれかに記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてコレステロールを低下させる方法。
【請求項３６】
請求項１から６のいずれかに記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において骨量減少を阻止する方法。
【請求項３７】
請求項１から６のいずれかに記載の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において乳癌を治療する方法。
【請求項３８】
請求項１から６のいずれかに記載の多形の治療有効量を閉経後女性に投与することを含む、１又はそれ以上の血管運動神経障害に関して閉経後女性を治療する方法。
【請求項３９】
血管運動神経障害が顔面潮紅である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）エストロゲン欠損もしくはエストロゲンの過剰に関連する疾患又は症候群を治療する、（ｂ）乳房組織の増殖又は異常発達に関連する疾患又は障害を治療する、（ｃ）コレステロールを低下させる、（ｄ）骨量減少を阻止する、（ｅ）乳癌を治療する又は（ｆ）１又はそれ以上の血管運動神経障害に関して閉経後女性を治療するための薬剤の製造における、請求項１から６のいずれかに記載の多形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体調節剤、２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール塩酸塩（塩酸ピピンドキシフェン）の、形態Ｉと称される、結晶多形に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ピピンドキシフェン、（２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール塩酸塩）は、以下に示す化学式を有する。
【化１】
2008509148.tif 000002
【０００３】
この化合物は、典型的にはエストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）と称される薬剤のクラスに属する。その分類と一致して、ピピンドキシフェンはエストロゲン受容体（ＥＲ）に対して親和性を示すが、組織選択的エストロゲン様作用を示し、例えば子宮に対してはほとんどあるいは全く作用を示さない。
【０００４】
ピピンドキシフェンはジニドキシフェン及びＺＫ１１９０１０の変異体である(Von Angerer, et al., J. Med. Chem. 33:2635-2640 (1990) and Von Angerer, et al., J. Med. Chem. (1984) 27:1439-1447)。ピピンドキシフェンは、エストロゲン受容体のリガンド結合ドメインのヘリックス１２への最適結合を与えるためにＺＫ１１９０１０に比べて硬化したアルキルアミノ側鎖を有する。
【０００５】
リガンド、アゴニスト及びアンタゴニストとのその相互作用におけるエストロゲン受容体（ＥＲ）の複雑さは周知である。それ故、エストロゲン受容体機能及び機能不全に関与することが知られる癌の治療のために有望な治療薬を提供する薬剤の探索は難しい課題である。乳癌の治療のために最も一般的に処方されるエストロゲン受容体遮断薬の１つはタモキシフェンである。最近の前臨床試験において、ピピンドキシフェンはタモキシフェン抵抗性ＭＣＦ−７乳癌異種移植片の増殖を阻止した。他の試験も、タモキシフェン感受性細胞系におけるピピンドキシフェンの有効性を示している。タモキシフェン及びラロキシフェンの両方と比較して、ピピンドキシフェンは前臨床試験において改善されたプロフィールを明らかにした。
【０００６】
塩酸ピピンドキシフェンを合成するための方法は、参照してここに組み込まれる、Miller, et al., J. Med. Chem. (2001) 44:1654-1657の中で詳述されている。３−メチルインドールコアは、ビシュラー型インドール合成によってα−ブロモプロピオフェノン及び塩酸アニリンから合成される、Von Angerer, et al., J. Med. Chem. (1984) 27:1439-1447。側鎖は、ブロモ酢酸エチルによる４−ＯＨベンジルアルコールのアルキル化とそれに続くＴＨＦ中のＳＯＣｌ2による前記アルコールの塩化ベンジルへの変換によって製造する。側鎖とインドールの反応は、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの存在下で起こる。次に、前記エステルをＬＡＨで還元し、第一級アルコールを四臭化炭素とトリフェニルホスフィンで対応する臭化物に変換する。その後の工程は、前記臭化物をピペリジンで置換し、水素化して、塩酸塩に変換することを含む。上記方法によって製造したＨＣｌ塩は、１８５．３℃−１８６．６℃という比較的広い融点範囲を有する白色結晶性一水和物（カールフィッシャー分析：３．５２％；検出３．２３％）生成物を生じる。米国特許第５，９９８，４０２号の同様の手順は、１８４−１８５℃（及び２回目の生成物については１７７−１８２℃）の融点を有する塩酸ピピンドキシフェン一水和物を製造するために使用された。塩酸ピピンドキシフェン及び関連化合物の選択的製造が米国特許第６，２６８，５０４号及び同第６，２４２，６０５号に報告されている。
【０００７】
特定薬剤の結晶多形は、しばしば薬剤の製造の容易さ、安定性、溶解度、保存安定性、製剤の容易さ及びインビボでの薬理学の重要な決定因子である。多形形態は、同じ組成の物質が異なる格子配置で結晶化する場合に起こり、特定多形に特異的な異なる熱力学特性及び安定性を生じる。２又はそれ以上の多形物質が生産され得る場合、両方の多形を精製形態で製造する方法があることが望ましい。いずれの多形が好ましいかを決定するときは、多形の数多くの性質を比較し、可変性の多くの物理的性質に基づいて好ましい多形を選択しなければならない。ある態様、例えば製造の容易さ、安定性等が決定的に重要であるとみなされる一部の状況で、１つの多形が好ましいと考えられることは全面的に可能である。他の状況では、異なる多形が、より大きな溶解度及び／又はよりすぐれた薬物動態のために好ましいことがあり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
例えばより良好なバイオアベイラビリティー又はより良好な安定性を示す、改善された薬剤が一貫して求められているので、既存の薬剤分子の新しい又はより純粋な多形への需要が現在も継続して存在する。ここで述べる塩酸ピピンドキシフェンの多形は、これらや他の需要に応えるのを助ける。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＸＲＰＤ及びＤＳＣによって特徴付けられる塩酸ピピンドキシフェン一水和物の結晶多形（形態Ｉ）を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、本発明の多形を含有する組成物を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、アルコール、水及び場合によりエーテルを含む溶媒混合物に塩酸ピピンドキシフェンを溶解すること；及び前記溶媒混合物から塩酸ピピンドキシフェン一水和物多形形態Ｉを沈殿させることを含む、塩酸ピピンドキシフェン一水和物多形形態Ｉを製造する方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、水対アルコールの容積比が約１：５より小さい、水及びエタノールを含む溶媒混合物から塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態Ｉを再結晶化することによって多形形態ＩＩを製造する方法を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、エストロゲン欠損又はエストロゲンの過剰に関連する疾患又は症候群を有する哺乳動物に本発明の多形の治療有効量を投与することを含む、前記哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、乳房組織の増殖又は異常発達に関連する疾患又は障害を有する哺乳動物に本発明の多形の治療有効量を投与することを含む、前記哺乳動物を治療する方法を提供する。
【００１５】
本発明はさらに、本発明の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてコレステロールを低下させる方法を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、本発明の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において骨量減少を阻止する方法を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、本発明の多形の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において乳癌を治療する方法を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、本発明の多形の治療有効量を閉経後女性に投与することを含む、１又はそれ以上の血管運動神経障害に関して閉経後女性を治療する方法を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、治療における使用のためのここで述べる多形又はその組成物を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、治療における使用のための薬剤を製造するためのここで述べる多形又はその組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、１又はそれ以上の固体分析法によって特定できる、ここでは形態Ｉと称する、塩酸ピピンドキシフェン水和物の結晶多形を提供する。例えば形態Ｉは、図２に示すその粉末Ｘ線回折パターンによって特定することができる。形態Ｉに一致する粉末Ｘ線回折データを以下の表１に示す。
【表１】
2008509148.tif 000003
【００２２】
一部の実施形態では、塩酸ピピンドキシフェンの結晶多形（形態Ｉ）は、２θに関して、約２１．２°と約２４．３°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。一部の実施形態では、約１５．１°と約１９．２°の特徴的なピークがさらに存在する。さらなる実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、２θに関して、約１３．９°、約１５．１°、約１８．１°、約１９．２°、約２１．２°、約２２．５°、約２４．３°及び約２６．４°から選択される少なくとも５の特徴的なピークをさらに含む。さらなる実施形態では、形態Ｉは、実質的に図２に示すような粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。「実質的に」という用語に関して、当業者は、ピークの相対強度が試料の調製手法、試料の封入手順及び用いる特定機器に依存して異なり得ることを了解する。さらに、機器の差異及び他の因子が２θ値に影響を及ぼし得る。それ故、ＸＲＰＤピークの帰属はプラス又はマイナス約０．２°異なり得る。
【００２３】
ピピンドキシフェン形態Ｉはまた、図４に示すようなその特徴的な示差走査（ＤＳＣ）トレースによっても特定できる。一部の実施形態では、形態Ｉは、約１４５℃及び約１９０℃で最大値を示すＤＳＣトレースによって特徴付けられる。より低い温度のピークはおそらく脱水事象に相当する。より高い温度のピークは、融解吸熱に相当すると考えられる。ＤＳＣに関しては、観察される温度が温度変化の速度並びに試料調製手法及び用いる特定機器に依存することが知られている。それ故、ＤＳＣサーモグラムに関してここで報告する数値はプラス又はマイナス約４℃異なり得る。
【００２４】
塩酸ピピンドキシフェン水和物はまた、形態ＩＩと称される第二の多形としても存在し得る。ある種の物理的性質についての試料データを、以下の表２において形態Ｉと形態ＩＩ多形に関して比較する。
【表２】
2008509148.tif 000004
【００２５】
表２からわかるように、２つの結晶多形は識別可能な物理的及び分光特性を有する。形態Ｉは、形態ＩＩよりも熱力学的により安定であると思われ、それ故、しばしば医薬製剤の製造において望ましい優れた安定性を示すと期待される。熱力学的により安定でない形態ＩＩは、改善されたバイオアベイラビリティーと取込みに寄与し得るより高い溶解度を有すると期待される。
【００２６】
形態Ｉ及びＩＩの製造の例を実施例で述べる。一般に、形態Ｉは、水を含む適切な溶媒に塩酸ピピンドキシフェン（無定形を含むいかなる形態でもよい）を溶解し、当技術分野における数多くの常套的方法のいずれかによって、例えば沈殿を誘導するために溶媒を冷却する又は蒸発させることによって、溶媒から多形生成物を結晶化することによって製造できる。適切な溶媒は、水、アルコール及び場合によりエーテルの混合物を含む。溶媒の含水量は、沈殿する形態Ｉと形態ＩＩの相対量に影響を及ぼすと思われる。溶媒中のより高い水分量は形態ＩＩに有利に働く傾向があり、一方より低い水分量は形態Ｉに有利に働く傾向がある。
【００２７】
形態ＩＩの製造において、結晶化溶媒中の水対アルコールの容積比は約１：５を上回り得る。一部の実施形態では、形態ＩＩの製造における水対アルコールの容積比は、約２−約１：５、約１−約１：５、約１：２−約１：５、約２：５−約１：５、約１：３−約１：５又は約２：５である。
【００２８】
形態Ｉの製造において、結晶化溶媒中の水対アルコールの容積比は約１：５を下回り得る。一部の実施形態では、形態Ｉの製造における水対アルコールの容積比は、約１：５−約１：５０、約１：５−約１：２０、約１：５−約１：１０又は約１：７である。一部の実施形態では、結晶化溶媒は水とエタノールを含む。一部の実施形態では、結晶化溶媒は、水、エタノール及びテトラヒドロフランを含む。
【００２９】
適切なアルコールは、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−又は３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール又はグリセロールを含む。一部の実施形態では、アルコールはエタノールである。
【００３０】
適切なエーテルは、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール又はｔ−ブチルメチルエーテルを含む。一部の実施形態では、エーテル溶媒はテトラヒドロフランである。
【００３１】
ここで提供する形態Ｉの製造のための方法は、実質的に純粋な形態Ｉ（例えば約１０重量％未満、約５重量％未満、又は約３重量％未満の形態Ｉを含む組成物）並びに形態Ｉに富む混合物（例えば形態ＩＩに比べて約５０重量％以上の形態Ｉ）を生じ得る。従って、本発明はさらに、形態Ｉを含む組成物を提供する。一部の実施形態では、重量ベースで組成物中の総塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９７％又は約９８．０％、約９８．１％、約９８．２％、約９８．３％、約９８．４％、約９８．５％、約９８．６％、約９８．７％、約９８．８％、約９８．９％、約９９．０％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％又は約９９．９％が形態Ｉとして存在する。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、基本的に、重量ベースで塩酸ピピンドキシフェン一水和物の少なくとも約９５％、約９７％、約９８．０％、約９８．１％、約９８．２％、約９８．３％、約９８．４％、約９８．５％、約９８．６％、約９８．７％、約９８．８％、約９８．９％、約９９．０％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％又は約９９．９％が形態Ｉとして組成物中に存在する塩酸ピピンドキシフェン一水和物から成る。一部の実施形態では、残りの塩酸ピピンドキシフェンは、形態ＩＩとして又は無定形物質として存在する。組成物中の塩酸ピピンドキシフェンの多形形態のそれぞれの量は、適切な分光法、例えばＸ線粉末回折又はＤＳＣによって測定できる。
【００３２】
Greenberger, et al., Clin. Cancer Res. (2001) 7:3166-3177に述べられているように、ピピンドキシフェン及びその塩は、エストロゲン受容体に親和性を有する選択的エストロゲンアゴニストである。他のタイプのエストロゲンアゴニストと異なり、ピピンドキシフェン及びその塩は子宮においては抗エストロゲン性であり、子宮組織におけるエストロゲンアゴニストの栄養作用に拮抗し得る。従って、塩酸ピピンドキシフェンの多形及びそれを含む組成物は、エストロゲン欠損又はエストロゲンの過剰に関連する疾患状態又は症候群を治療することに関して多くの用途を見出し得る。多形はまた、子宮内膜又は子宮内膜様組織の増殖又は異常発達、作用又は成長から生じる疾患又は障害のための治療の方法においても使用できる。
【００３３】
本発明の塩酸ピピンドキシフェンの多形形態は、コレステロールを低下させること及び骨量減少を阻止することによってエストロゲンアゴニストのように行動する能力を有する。従って、前記多形は、エストロゲン作用及びエストロゲンの過剰又は欠損から生じる多くの疾病、例えば、数ある中でも特に、骨粗しょう症、前立腺肥大、男性型禿頭症、膣及び皮膚萎縮、？瘡、機能不全性不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣癌、不妊症、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管疾患、避妊、アルツハイマー病、認知機能低下及び他のＣＮＳ疾患、並びに黒色腫、前立腺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌を含むある種の癌を治療するために有用である。加えて、これらの多形は、閉経前女性における避妊、並びに閉経後女性（例えば顔面潮紅などの血管運動神経障害を治療するため）又はエストロゲンの補充が有益である他のエストロゲン欠損状態におけるホルモン補充療法のために使用することができる。また、無月経が好都合である疾患状態、例えば白血病、子宮内膜剥離、慢性腎又は肝疾患あるいは血液凝固疾患又は障害においても使用できる。
【００３４】
本発明の多形はまた、骨量減少を阻止する方法においても使用できる。骨量減少はしばしば、個体の新しい骨組織の形成と古い組織の吸収の間の不均衡から生じ、正味骨量の減少を導く。そのような骨量減少は、様々な個体において、特に閉経後女性、両側卵巣摘出術を受けた女性、長期的なコルチコステロイド療法を受けている又は受けたことがある個体、生殖器発育不全を経験している個体、及びクッシング症候群に罹患している個体において起こる。骨折、不完全骨構造を有する個体、及び骨関連手術及び／又はプロテーゼの移植を受ける個体において、歯及び口腔骨を含む骨補充に対する特殊な需要もこれらの多形を用いて対応できる。上述した問題に加えて、前記多形は、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫及び骨組織への有害作用を有する他の形態の癌のための治療において使用できる。
【００３５】
ここで列挙する疾患及び症候群を治療する方法は、そのような治療を必要とする個体に、本発明の多形又はそれを含有する組成物の治療有効量を投与することを含むことは了解される。ここで使用するとき、疾患に関して「治療する」という用語は、疾患を予防すること、阻止すること及び／又は改善することを指すことが意図されている。
【００３６】
ここで使用するとき、交換可能に用いられる「個体」又は「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長動物、最も好ましくはヒトを含む、何らかの動物を指す。
【００３７】
ここで使用するとき、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物、個体又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を指し、前記生物学的又は医学的応答は以下の１又はそれ以上を含む：
（１）疾患を予防すること；例えば疾患、状態又は障害に対する素因があると考えられるがまだ疾患の病変又は症状を経験していない又は示していない個体において疾患、状態又は障害を予防すること；
（２）疾患を阻止すること；例えば疾患、状態又は障害の病変又は症状を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を阻止すること（すなわち病変及び／又は症状のさらなる進行を停止させる又は遅らせること）；及び
（３）疾患を改善すること；例えば疾患、状態又は障害の病変又は症状を経験している又は示している個体において疾患、状態又は障害を改善すること（すなわち病変及び／又は症状を回復に向かわせること）。
【００３８】
本発明はまた、本発明の多形の１又はそれ以上を１又はそれ以上の製薬上許容される担体、賦形剤等と共に使用する医薬組成物を含む。
【００３９】
塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態Ｉの製剤は、０．１ｍｇ−１０００ｍｇの範囲の１日用量でその必要のある個人に投与することができる治療有効量を含む。例示的な用量範囲は、１０ｍｇ／日−約６００ｍｇ／日又は１０ｍｇ／日−約６０ｍｇ／日の範囲である。投薬は、単回用量あるいは１日当り２又はそれ以上の分割用量であり得る。そのような用量は、化合物が血流中に入るのを促進するいかなる方法で、例えば経口的に、移植によって、非経口的に（静脈内、腹腔内及び皮下注射を含む）、膣経路で、直腸経路で、及び経皮的に、投与することができる。
【００４０】
一部の実施形態では、製剤は、体表面及び上皮及び粘膜組織を含む身体通路の内層を横切る全ての投与方法を含む、経皮的に投与される。そのような投与は、ローション、クリーム、コロイド、泡、パッチ、懸濁液又は溶液の形態であり得る。
【００４１】
本発明の多形を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、口腔剤型、トローチ、ロゼンジ及び経口液体、懸濁液又は溶液を含む、慣例的に使用される経口剤型を含み得る。カプセルは、塩酸ピピンドキシフェンの何らかの他の多形又は無定形塩酸ピピンドキシフェンと共に所望パーセンテージの結晶形態Ｉの混合物を含み得る。所望パーセンテージ組成物の所望結晶形態のカプセル又は錠剤はまた、他の活性化合物又は不活性充填剤及び／又は希釈剤、例えば製薬上許容されるデンプン（例えばトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶及び微結晶セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴム等の混合物と組み合わせ得る。
【００４２】
錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒法によって製造でき、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、滑石、乾燥デンプン及び粉糖を含むが、これらに限定されない、製薬上許容される希釈剤（充填剤）、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、懸濁化剤又は安定剤を使用する。ここで使用する経口製剤は、標準的な徐放性又は持続放出性製剤又はスパンシュールを用いることができる。坐薬製剤は、坐薬の融点を変化させるためのろうの添加を伴う又は伴わないココアバター、及びグリセリンを含む、伝統的な材料から製造できる。水溶性坐薬基剤、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールも使用できる。
【００４３】
本発明の多形の製剤を製造するのに適する例示的な賦形剤系は、１又はそれ以上の充填剤、崩壊剤及び潤滑剤を含む。
充填剤成分は、ラクトース、微結晶セルロース、スクロース、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン又はキシリトールを含むが、これらに限定されない、当技術分野で公知の何らかの充填剤成分であり得る。
【００４４】
本発明の製剤における使用に適する崩壊剤は、プレゼラチン化デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムを含む、当技術分野で公知のものから選択できる。他の有用な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、粘土（例えばビーガム又はキサンタンガム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂又は発泡系、例えば食用酸（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸及びコハク酸）を使用するもの、及び炭酸アルカリ成分（例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等）を含む。ここで有用な崩壊剤は、組成物の約４重量％−約４０重量％、好ましくは約１５重量％−約３５重量％、より好ましくは約２０重量％−約３５量％を構成し得る。
【００４５】
医薬製剤はまた、抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物、例えばアスコルビン酸を含み得る。使用できる他の抗酸化剤は、好ましくは一定量のアスコルビン酸と組み合わせた、アスコルビン酸ナトリウム及びパルミチン酸アスコルビルを含む。抗酸化剤についての例示的な範囲は、約０．５重量％−約１５重量％、最も好ましくは約０．５重量％−約５重量％である。
【００４６】
ここで述べる製剤は、非被覆又は非被包固体形態で使用することができる。一部の実施形態では、薬理学的組成物は場合により、例えば組成物全体の約０．３重量％−約８重量％を構成する、薄膜剤皮で被覆される。本発明の組成物に関して有用な薄膜剤皮は当技術分野において公知であり、一般に高分子（通常はセルロース型の高分子）、着色料及び可塑剤から成る。薄膜被覆にある種の特性を与えるために、付加的な成分、例えば湿潤剤、糖、香味料、油及び潤滑剤を薄膜被覆製剤に含めてもよい。また、ここでの組成物及び製剤を混合し、固体として加工して、その後カプセル形態、例えばゼラチンカプセルに入れてもよい。
【００４７】
塩酸ピピンドキシフェンの医薬組成物は、例えばＵＰＳの複合エストロゲンのような、ステロイドエストロゲンとともに製剤することができる。製剤において使用する塩酸ピピンドキシフェンの量は、使用する特定多形形態又は多形形態の比率、製剤中のステロイドエストロゲンの量及びタイプ並びに考慮される特定治療適応症に従って調整できる。一般に、規定された多形組成物比の塩酸ピピンドキシフェンは、特定エストロゲンの作用に所望レベルまで拮抗するのに十分な量で使用することができる。複合エストロゲンの用量範囲は、約０．３ｍｇ−約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇ−約１．２５ｍｇ、又は約０．３ｍｇ−約０．６２５ｍｇであり得る。配合製剤中の塩酸ピピンドキシフェンの量についての例示的な範囲は、約１０ｍｇ−約４０ｍｇである。ステロイドエストロゲンメストラノールに関しては、１日用量は約１μＧ−約１５０μＧであり得、エチニルエストラジオールに関しては、約１μＧ−３００μＧの１日用量が使用できる。一部の実施形態では、１日用量は約２μＧから約１５０μＧの間である。
【００４８】
ここで開示する本発明がより効率的に理解され得るために、以下に実施例を示す。これらの実施例は単に説明のためのものであり、いかなる意味においても本発明を限定すると解釈されるべきではない。
（実施例）
【実施例１】
【００４９】
塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態Ｉの製造
機械的攪拌機、温度プローブ、還流冷却機及び窒素雰囲気を備えた１リットルの三つ口フラスコに、塩酸ピピンドキシフェン１５０ｇ、前ろ過したエタノール１０３５ｇ、１３１２ｍＬ及び精製水１８８ｇを負荷した。溶液を形成するために混合物を少なくとも４５分間にわたって７８−８０℃に加熱した。生じた溶液を８０℃で１５分間、中程度の速度で攪拌した。攪拌機の速度を７５ｒｐｍに低下させ、溶液を５時間かけて２２−２５℃の範囲に冷却した。６５−６７℃で結晶化が始まった。スラリーを少なくとも１時間２２−２５℃に保持し、その後、ろ紙を取り付けた１２．５ｃｍブフナー漏斗でのろ過によって固体を収集した。ケークをエタノール（１１８ｇ／１５０ｍＬ、前ろ過し、１０−１５℃にあらかじめ冷却しておく）で洗った。次に滴下が停止するまでケークを抑え、その時点でケークは１．６ｃｍの深さを有していた。ケークの重量は１５７ｇであった。生成物を４０℃、２５ｍｍＨｇの真空炉で１時間乾燥した。その後生成物を摩砕し、摩砕した生成物を２５−３５℃、２５ｍｍＨｇの真空炉で１８時間、３．５−５．５％の水分レベルまで乾燥を続けた。ＤＳＣスキャンは、１７９℃でピークを有する多形（形態Ｉ）を明らかにした。ＤＳＣ手順については実施例６参照。生成物収率は８６％であった。
【実施例２】
【００５０】
塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態Ｉからの形態ＩＩの製造のための手順
機械的攪拌機、温度プローブ、還流冷却機及び窒素雰囲気を備えた１リットルの三つ口フラスコに、塩酸ピピンドキシフェン形態Ｉ ２０ｇの試料、エタノール２８０ｍＬ及び精製水１２０ｍＬを負荷した。フラスコに添加した物質は、形態Ｉを指示する１８８℃でのＤＳＣピークを示した。ピピンドキシフェンを溶解するために混合物を還流温度に加熱した。その後３時間かけて混合物を２２℃に冷却し、目に見えるスラリーが形成された。混合物をろ過し、沈殿物を低温エタノール２０ｍＬで洗った。生成物を４０℃で２時間、次に室温でさらに２２時間、真空炉で乾燥した。ＤＳＣスキャンは、１７９℃でピークを有する新しい多形（形態ＩＩ）を明らかにした。ＤＳＣ手順については実施例６参照。生成物収率は７４％であった。
【実施例３】
【００５１】
塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態Ｉからの形態ＩＩの選択的製造
以下の変更を加えて実施例２の手順に従った：出発物質は、３０％水／エタノール混合物（水３０ｍＬ：エタノール７０ｍＬ）を添加した実施例１からの生成物５ｇであった。混合物を還流加熱し、次に３時間かけて室温に冷却して、その後さらに１時間室温に保持した。ろ過し、低温エタノールで洗浄した後、生成物を４０℃で２時間乾燥した。多形形態ＩＩを示唆するＤＳＣトレースに一致する物質の収率は７１％であった。
【実施例４】
【００５２】
塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態Ｉの製造又は形態ＩＩから形態Ｉへの変換
実施例１で述べた手順を、多形形態Ｉの収量を最大化するために以下の変更を加えて実施した。再結晶化工程は、水に対するアルコールの量が上昇すると共に高いパーセンテージの形態Ｉを生成した。エタノール中１２．５％の水の使用は、１８９℃で融点ピークを有する、図４に示すものに一致するＤＳＣグラフを示す形態を生じさせた。水に対するエタノールの量が２：１ｖ／ｖに近づくレベルに低下すると共に、ＤＳＣ曲線は１８０℃のより低い融点へとシフトし、多形形態ＩＩの優位性を示唆した。
【実施例５】
【００５３】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｃｕ  Ｋ  α照射を用いて（Ｓｃｉｎｔａｇ  Ｘ２）Ｘ線粉末回折計でＸＲＰＤ分析を実施した。装置はチューブパワーを備え、アンペア数は４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散及び散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは０．２ｍｍに設定した。３から４０°２θまで３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）でのθ−２θ連続スキャンを使用した。
【実施例６】
【００５４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒからのＰｙｒｉｓ  Ｉ  ＤＳＣを使用して、窒素パージ下に１０℃／分の走査速度で２５℃から２００℃まで密封パンと換気パン（vented pan）の両方においてＤＳＣ測定を実施した。
【００５５】
本発明の様々な修正が、ここで述べたものに加えて、前記説明から当業者には明白である。そのような修正も、付属の特許請求の範囲内に属することが意図されている。本出願の中で引用した、全ての特許、特許出願及び雑誌文献を含む各々の参考文献は、その全体が参照してここに組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、回折角度（２θ）が、ステップ角度２．５°で０−４０°の範囲である、塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態ＩＩ多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、回折角度（２θ）が、ステップ角度２．５°で０−４０°の範囲である、塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態Ｉ多形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】図３は、塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態ＩＩと形態Ｉの混合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図４】図４は、塩酸ピピンドキシフェン一水和物形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図１】
2008509148.tif 000005
【図２】
2008509148.tif 000006
【図３】
2008509148.tif 000007
【図４】
2008509148.tif 000008
【国際調査報告】
2008509148.tif 000009
2008509148.tif 000010
2008509148.tif 000011
2008509148.tif 000012
2008509148.tif 000013