(57)【要約】  本発明は１種以上のスタチンがオメガ−３油に入っている新規な溶液を提供する。本溶液は容易に生体利用可能である。注目すべきは、本発明の溶液はオメガ−３油を主材料として含有することから、これらは活性材料であるスタチンによる抗高コレステロール血症効果をもたらすばかりでなくまたオメガ−３油も１日当たりに推奨される投与量（即ち、１日当たり約１グラムのオメガ−３油）またはこれの一部の量で与える。本発明はまた１種以上のスタチンの新規な塩も提供する。
2008509154.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチンおよびオメガ−３油を含んで成る薬剤組成物。
【請求項２】
スタチンが塩である請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】
プラバスタチンおよびオメガ−３油を含んで成る薬剤組成物。
【請求項４】
プラバスタチンが塩である請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項５】
塩がカルシウム、マグネシウムまたは亜鉛塩である請求項４記載の薬剤組成物。
【請求項６】
塩が二価塩である請求項４記載の薬剤組成物。
【請求項７】
プラバスタチンが化学的に安定である請求項４記載の薬剤組成物。
【請求項８】
オメガ−３油がオメガ−３エチルエステルである請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項９】
オメガ−３油がオメガ−３トリグリセリドである請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
オメガ−３油がＥＰＡおよびＤＨＡを約７０から約９０重量パーセントの範囲の量で含んで成る請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
オメガ−３油が有するＥＰＡ：ＤＨＡの比率が約３：１から約１：１である請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
オメガ−３油が有するＥＰＡ：ＤＨＡの比率が約１０：１から約５：１である請求項３記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
プラバスタチンおよびオメガ−３油を含んでおり、前記オメガ−３油が約５００から約１５００ｍｇの量で存在しかつ前記プラバスタチンが約５から約１６０ｍｇの量で存在する薬剤組成物。
【請求項１４】
プラバスタチンが塩である請求項１３記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
塩がカルシウム、マグネシウムまたは亜鉛塩である請求項１４記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
塩が二価塩である請求項１４記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
塩が示す水溶解度が約２００ｍｇ／ｍＬ未満である請求項１４記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
塩が示す水溶解度が約５０ｍｇ／ｍＬ未満である請求項１４記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
塩が結晶性である請求項１４記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
フルバスタチンおよびオメガ−３油を含んで成る薬剤組成物。
【請求項２１】
フルバスタチンが塩である請求項２０記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
塩が二価塩である請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
塩が化学的に安定である請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
塩がカルシウム塩である請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
塩が示す水溶解度が約２００ｍｇ／ｍＬ未満である請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
塩が示す水溶解度が約５０ｍｇ／ｍＬ未満である請求項２１記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
更にオメガ−３油を約５００から約１５００ｍｇおよびフルバスタチンを約５から約１６０ｍｇ含んで成る請求項２０記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
高コレステロール値、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈イベントおよび脳血管イベントおよび冠動脈疾患および／または脳血管疾患を包含する心血管系イベントおよび疾患を予防、軽減または治療する方法であって、そのような予防、軽減または治療を必要としている哺乳動物に請求項３記載の薬剤組成物を投与することによる方法。
【請求項２９】
プラバスタチンのカルシウム塩。
【請求項３０】
図１に本質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項２９記載のカルシウム塩。
【請求項３１】
図３に本質的にされるＩＲスペクトルを示す請求項２９記載のカルシウム塩。
【請求項３２】
２３６０、１７２８、１５６１、１４４４、１１８６および８５５ｃｍ−１の所のピークを包含するＩＲスペクトルを示す請求項２９記載のカルシウム塩。
【請求項３３】
請求項２９記載のカルシウム塩を含んで成る薬剤組成物。
【請求項３４】
塩が結晶性である請求項２９記載のカルシウム塩。
【請求項３５】
プラバスタチンのマグネシウム塩。
【請求項３６】
図１３に本質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項３５記載のマグネシウム塩。
【請求項３７】
４．５７、６．９７、９．１５、１０．８７、１１．８１、１３．２１、１３．７３、１６．３１、１７．５１、１８．５５、１９．１７、２０．７３、２２．７１、２３．７３および２４．９９度２−シータの所のピークを包含する粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項３５記載のマグネシウム塩。
【請求項３８】
図１８に本質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項３５記載のマグネシウム塩。
【請求項３９】
４．５７、６．９９、９．１３、１０．４１、１０．８７、１２．０５、１３．１９、１３．７７、１６．３７、１７．４３、１８．５３、１９．１３、２０．７１、２２．７３および２５．０１度２−シータの所のピークを包含する粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項３５記載のマグネシウム塩。
【請求項４０】
４．５７、６．９９、９．１３、１３．７７および２０．７１度２−シータの所のピークを包含する粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項３５記載のマグネシウム塩。
【請求項４１】
請求項３５記載のマグネシウム塩を含んで成る薬剤組成物。
【請求項４２】
塩が結晶性である請求項３５記載のマグネシウム塩。
【請求項４３】
プラバスタチンの亜鉛塩。
【請求項４４】
図２５に本質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項４３記載の亜鉛塩。
【請求項４５】
３．７８、７．５６、９．５８、１１．３４、１７．０５、１８．７６、１９．８０、２１．９１、２４．５７および２６．５５度２−シータの所のピークを包含する粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項４３記載の亜鉛塩。
【請求項４６】
３．７８、７．５６、９．５８および１７．０５度２−シータの所のピークを包含する粉末Ｘ線回折パターンを示す請求項４３記載の亜鉛塩。
【請求項４７】
請求項４３記載の亜鉛塩を含んで成る薬剤組成物。
【請求項４８】
塩が結晶性である請求項４３記載の亜鉛塩。
【請求項４９】
プラバスタチンの二価塩。
【請求項５０】
塩が示す水溶解度が約２５ｍｇ／ｍＬ未満である請求項４９記載の二価塩。
【請求項５１】
高コレステロール値、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈イベントおよび脳血管イベントおよび冠動脈疾患および／または脳血管疾患を包含する心血管系イベントおよび疾患を予防、軽減または治療する方法であって、そのような予防、軽減または治療を必要としている哺乳動物に請求項２９記載のカルシウム塩を投与することによる方法。
【請求項５２】
高コレステロール値、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈イベントおよび脳血管イベントおよび冠動脈疾患および／または脳血管疾患を包含する心血管系イベントおよび疾患を予防、軽減または治療する方法であって、そのような予防、軽減または治療を必要としている哺乳動物に請求項３５記載のマグネシウム塩を投与することによる方法。
【請求項５３】
高コレステロール値、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈イベントおよび脳血管イベントおよび冠動脈疾患および／または脳血管疾患を包含する心血管系イベントおよび疾患を予防、軽減または治療する方法であって、そのような予防、軽減または治療を必要としている哺乳動物に請求項４３記載の亜鉛塩を投与することによる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年８月６日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／５９９，５４３、２００４年１０月２９日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／６２３，５１８および２００５年２月２４日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／６５５，９８２（これらの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明はオメガ−３エステルが基になった油にスタチンが入っている新規な懸濁液を提供するものである。本懸濁液は実質的に全く食物効果を示さず、少量で有効でありかつ容易に生体利用可能である。
【背景技術】
【０００３】
血中のコレステロールが高くなることが冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）の主要な危険因子であることが過去数十年の間に明らかになってきておりかついろいろな研究で脂質を下げる治療によってＣＨＤイベントの危険度を軽減することができることが示された。１９８７年以前の脂質低下策は本質的に飽和脂肪とコレステロールが低い食事、胆汁酸抑制薬（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸（ニアシン）、フィブレートおよびプロブコールに限られていた。不幸なことに、そのような治療は全部が効力もしくは許容性または両方が限られていた。初めてのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）［ＭＥＶＡＣＯＲ（商標）；特許文献１を参照］が紹介されて１９８７年に処方されるようになったことから、医者は初めて血漿中コレステロールの比較的大きな低下を非常に少ない副作用で得ることが可能になった。
【０００４】
天然の発酵産物、メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）およびロバスタチンに加えて、現在では、多様な半合成および完全に合成のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が存在し、それらにはシムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）［ＺＯＣＯＲ（商標）；特許文献２を参照］、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）ナトリウム塩［ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）；特許文献３を参照］、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）ナトリウム塩［ＬＥＳＣＯＬ（商標）；特許文献４を参照］、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）カルシウム塩［ＬＩＰＩＴＯＲ（商標）；特許文献５を参照］およびセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）ナトリウム塩［またリバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）としても知られる；特許文献６を参照］が含まれる。この上に記述したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は構造的に３−ヒドロキシラクトン環または相当する開環型のジヒドロキシ開環酸（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ）として存在し得る部分を含有する種類の化合物（しばしば「スタチン」と呼ばれる）に属する。
【０００５】
そのようなジヒドロキシ開環酸の塩を生じさせることも可能であり、実際、この上に述べたように、市販スタチンの数種はジヒドロキシ開環酸塩形態として投与される。ロバスタチンおよびシムバスタチンはラクトン化形態で世界的に販売されている。
【０００６】
魚油に由来するオメガ−３油がトリグリセリド低下効果を有することは充分に確立されている。魚油に由来するオメガ−３油を１日当たり約１グラム以上および１グラム以下の両方の量で用いると血清中トリグリセリド濃度が約２５％から約４０％低下し、血漿中ＶＬＤＬ濃度が低下しかつ血漿中のＬＤＬおよびＨＤＬ両方の濃度が上昇することが示された（例えば非特許文献１を参照）。オメガ−３油の摂取量とトリグリセリド低下の間に用量依存関係が存在する。食後のトリグリセリド血は特にオメガ−３油の長期消費に敏感である（非特許文献２）。
【０００７】
スタチン投薬形態はいろいろ知られているが、向上した生体利用能を示し、調製および投与が容易でありかつスタチンが示す抗高コレステロール血症効果を向上させる材料を含んで成る商業的に使用可能なスタチン薬剤組成物の必要性が継続して存在する。
【特許文献１】米国特許第４，２３１，９３８号
【特許文献２】米国特許第４，４４４，７８４号
【特許文献３】米国特許第４，３４６，２２７号
【特許文献４】米国特許第５，３５４，７７２号
【特許文献５】米国特許第５，２７３，９９５号
【特許文献６】米国特許第５，１７７，０８０号
【非特許文献１】Ｈａｒｒｉｓ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｓ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２２、（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ）、ＩＩ−４０−ＩＩ−４３（１９９９）
【非特許文献２】Ｋｒｉｓ−Ｅｔｈｅｒｔｏｎ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２；１０６：２７４７
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明は、１種以上のスタチンが入っているオメガ−３油が基になった予想外な特性を示す新規な薬剤組成物を提供するものである。本薬剤組成物は容易に生体利用可能である。注目すべきは、本発明の薬剤組成物はオメガ−３油を主材料として含有することから、本薬剤組成物は活性材料であるスタチンによる抗高コレステロール血症効果をもたらすばかりでなくまたオメガ−３油も１日当たりに推奨される投与量（即ち、ＡＨＡ指針によれば１日当たり１グラムのオメガ−３油）またはこれの一部の量で与える。
【０００９】
本発明は、１種以上のスタチンがオメガ−３油の中に入っている懸濁液または不均一製剤を包含する。具体的な態様として、本発明は、１種以上のスタチンの非晶質および／または結晶性粒子がオメガ−３油に入っている懸濁液を提供する。
【００１０】
１つの態様における本発明の薬剤組成物は、オメガ−３アルキルエステル、好適にはオメガ−３エチルエステルを含んで成る。別の態様における本発明の薬剤組成物はオメガ−３モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド油を含んで成る。
【００１１】
別の態様において、本発明は、純度が約９０パーセントに等しいか或はそれ以上のオメガ−３油を約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよびスタチン１種または２種以上の１種以上の塩を約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る薬剤組成物を提供する。別の態様において、本発明は、ＥＰＡおよびＤＨＡが約９０パーセントに等しいか或はそれ以上の組成を有するオメガ−３油を約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよびスタチン１種または２種以上の１種以上の塩を約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る薬剤組成物を提供する。
【００１２】
別の態様における塩はプラバスタチンのカルシウム塩である。別の態様における塩はフルバスタチンのカルシウム塩である。別の態様における塩はプラバスタチンのマグネシウム塩である。別の態様における塩はプラバスタチンの亜鉛塩である。別の態様における塩は結晶性である。
【００１３】
別の態様において、本発明は、純度が約９０パーセントに等しいか或はそれ以上のオメガ−３油を約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよび１種以上のスタチンを約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る薬剤組成物を提供する。別の態様において、本発明は、ＥＰＡおよびＤＨＡが約９０パーセントに等しいか或はそれ以上の組成を有するオメガ−３油を約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよび１種以上のスタチンを約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る薬剤組成物を提供する。
【００１４】
別の態様におけるオメガ−３油はオメガ−３エステルである。別の態様におけるオメガ−３油はオメガ−３エチルエステルである。別の態様におけるスタチンはラクトンの形態である。別の態様におけるスタチンは遊離酸である。
【００１５】
別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は少なくとも約５０重量パーセント、少なくとも約６０重量パーセント、少なくとも約７０重量パーセント、少なくとも約７５重量パーセント、少なくとも約８０重量パーセントまたは少なくとも約８５重量パーセントである。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９重量パーセントまたはそれ以上である。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約２５から約１００重量パーセントの範囲、約４０から約１００重量パーセントの範囲、約５０から約１００重量パーセントの範囲、約６０から約１００重量パーセントの範囲、約７０から約１００重量パーセントの範囲、約７５から約１００重量パーセントの範囲、約７５から約９５重量パーセントの範囲、約７５から約９０重量パーセントの範囲または約８０から約８５重量パーセントの範囲である。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約１００重量パーセント、約９９重量パーセント、少なくとも約９６重量パーセント、少なくとも約９２重量パーセント、少なくとも約９０重量パーセント、少なくとも約８５重量パーセント、少なくとも約８０重量パーセント、少なくとも約７５重量パーセント、少なくとも約７０重量パーセント、少なくとも約６５重量パーセント、少なくとも約６０重量パーセント、少なくとも約５５重量パーセントまたは少なくとも約５０重量パーセントである。
【００１６】
別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は少なくとも約５０重量パーセント、少なくとも約６０重量パーセント、少なくとも約７０重量パーセント、少なくとも約７５重量パーセント、少なくとも約８０重量パーセントまたは少なくとも約８４重量パーセントである。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５重量パーセントである。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約２５から約９５重量パーセントの範囲、約４０から約９５重量パーセントの範囲、約５０から約９５重量パーセントの範囲、約６０から約９５重量パーセントの範囲、約７０から約９５重量パーセントの範囲、約７５から約９５重量パーセントの範囲、約７５から約９０重量パーセントの範囲、約７５から約８５重量パーセントの範囲または約８０から約８５重量パーセントの範囲である。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約９９重量パーセント、約９６重量パーセント、約９２重量パーセント、約９０重量パーセント、約８４重量パーセント、約８０重量パーセント、約７５重量パーセント、約７０重量パーセント、約６５重量パーセント、約６０重量パーセント、約５５重量パーセントまたは約５０重量パーセントである。
【００１７】
別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２３：１９、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７５：１１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：３またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：５にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約４：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１．５、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：３またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：５にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡを約９５：１の比率から約１：５の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約５０：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約２５：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約１０：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約５：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約３：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約２：１の比率から約１：１の比率またはＥＰＡ：ＤＨＡを約１．５：１の比率から約１：１の比率にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１：５、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約５：１またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１０：１にする。
【００１８】
本発明は、１種以上のスタチンが入っているオメガ−３エステルが基になった新規で予想外な薬剤を提供する。本薬剤は容易に生体利用可能である。注目すべきは、本発明の薬剤はオメガ−３エステルが基になった油を主材料として含有することから、本薬剤は活性材料であるスタチンによる抗高コレステロール血症効果をもたらすばかりでなくまたオメガ−３油も１日当たりに推奨される投与量（即ち、ＡＨＡ指針によれば１日当たり１グラムのオメガ−３油）またはこれの一部の量で与える。
【００１９】
別の態様において、本発明はスタチンの塩を提供する。別の態様において、本発明はプラバスタチンまたはフルバスタチンの塩を提供する。特定態様では、プラバスタチンのカルシウム塩を提供する。別の特定態様では、プラバスタチンのマグネシウム塩を提供する。別の特定態様では、プラバスタチンの亜鉛塩を提供する。別の特定態様では、フルバスタチンのカルシウム塩を提供する。別の態様では、スタチンの二価塩を提供する。特定態様では、プラバスタチンまたはフルバスタチンの二価塩を提供する。別の態様におけるスタチンの塩は非晶質である。別の態様におけるスタチンの塩は結晶性である。
【００２０】
別の態様において、本発明は、スタチンの塩の溶媒和物、水和物、共結晶または多形相物を提供する。別の態様において、本発明は、プラバスタチンまたはフルバスタチンの塩の溶媒和物、水和物、共結晶または多形相物を提供する。特定態様では、プラバスタチンのカルシウム塩の溶媒和物、水和物、共結晶または多形相物を提供する。別の特定態様では、プラバスタチンのマグネシウム塩の溶媒和物、水和物、共結晶または多形相物を提供する。別の特定態様では、プラバスタチンの亜鉛塩の溶媒和物、水和物、共結晶または多形相物を提供する。別の特定態様では、フルバスタチンのカルシウム塩の溶媒和物、水和物、共結晶または多形相物を提供する。別の特定態様では、スタチンの二価塩の溶媒和物、水和物、共結晶または多形相物を提供する。特定態様では、プラバスタチンまたはフルバスタチンの二価塩の溶媒和物、水和物、共結晶または多形相物を提供する。別の態様におけるスタチンの塩の溶媒和物または水和物は非晶質である。別の態様におけるスタチンの塩の溶媒和物または水和物は結晶性である。
【００２１】
別の態様では、スタチンの塩を含んで成る薬剤組成物または薬剤を提供する。別の態様では、スタチンの塩の溶媒和物、水和物、共結晶または多形相物を含んで成る薬剤組成物または薬剤を提供する。別の態様では、スタチンの塩の溶媒和物、水和物、共結晶または多形相物およびオメガ−３油を含んで成る薬剤組成物または薬剤を提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、スタチンの塩を製造する方法を提供する。
【００２３】
別の態様において、スタチンの塩を製造する方法は、
（ａ）スタチンと塩を溶液中で一緒にし、
（ｂ）前記スタチンの塩の沈澱を開始させ、そして
（ｃ）前記スタチンの前記塩を集める、
ことを含んで成る。
【００２４】
別の態様において、段階（ａ）におけるスタチンは塩であってもよい。例えば、段階（ａ）におけるスタチンはスタチンのアルカリ金属塩であってもよく、それらは、例えば、これらに限定するものでないが、プラバスタチンのナトリウム塩またはフルバスタチンのナトリウム塩などである。別の態様において、段階（ａ）における塩はアルカリ土類金属塩であってもよい。例えば、段階（ａ）における塩はカルシウムまたはマグネシウム塩、例えば、これらに限定するものでないが、酢酸カルシウムまたは塩化カルシウムなどであってもよい。
【００２５】
別の態様において、高コレステロール値（例えば高コレステロール血症における）、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈イベントおよび脳血管イベントおよび冠動脈疾患および／または脳血管疾患を包含する心血管系イベントおよび疾患を予防、軽減および／または治療する方法を提供し、これは、そのような予防、軽減および／または治療を必要としている哺乳動物に本発明の薬剤組成物を投与することによる方法である。
【００２６】
前記および他の態様を以下の詳細な説明の中により詳細に記述する。
発明の詳細な説明
本明細書で用いる如き下記の用語に下記の個々の意味を持たせる。
【００２７】
本明細書で用いる如き用語「心血管系イベント１種または２種以上」および「心血管系疾患」は、冠動脈および／または脳血管イベント１種または２種以上および疾患を指し、これらには、原発性心筋梗塞、続発性心筋梗塞、心筋虚血、狭心症（不安定狭心症を包含）、うっ血性心不全、突然心臓死、脳梗塞、脳血栓症、脳虚血、一過性脳虚血発作などが含まれる。
【００２８】
本明細書で用いる如き用語「冠動脈疾患」（ＣＡＤ）は、冠動脈のアテローム性動脈硬化症、陳旧性心筋梗塞、虚血、狭心症および／または心不全を包含する疾患を指す。
【００２９】
本明細書で用いる如き用語「脳血管疾患」は、頭蓋内および／または頭蓋外動脈のアテローム性動脈硬化症、脳梗塞、脳血栓症、脳虚血、卒中および／または一過性脳虚血発作を包含する病気を指す。
【００３０】
「アルキル」は、炭素原子数が１から１０の直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和アルキル、環式もしくは非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる一方、飽和分枝アルキルには、イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチルなどが含まれる。不飽和アルキルは隣接して位置する炭素原子の間に二重結合または三重結合を少なくとも１個含有する（またそれぞれ「アルケニル」または「アルキニル」とも呼ぶ）。代表的な直鎖および分枝アルケニルには、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが含まれる一方、代表的な直鎖および分枝アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが含まれる。代表的な飽和環式アルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる一方、不飽和環式アルキルにはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。本明細書ではシクロアルキルをまた「炭素環式」環系とも呼び、それには炭素原子数が８から１４の二環式および三環式環系、例えば１個以上の芳香（例えばフェニル）または非芳香（例えばシクロヘキサン）炭素環式環と縮合しているシクロアルキル（例えばシクロペンタンまたはシクロヘキサン）なども含まれる。オメガ−３の系統的論述に関連して不飽和を指す目的で「アルケニル」を用いることができる。
【００３１】
本明細書で用いる如き用語「併用投与」は、スタチンのラセミ化合物または立体異性体の薬学的に受け入れられる塩、溶媒和物、共結晶または多形相物、好適にはスタチンの塩に加えて１種以上の化合物または活性材料を投与することを指すが、それの投与は、所望の治療もしくは予防効果が達成されるように、スタチンのラセミ化合物または立体異性体の薬学的に受け入れられる塩、溶媒和物または多形相物の投与と同時にか或はそれを投与する前に間隔を置いてか或は投与中または投与後に実施可能である。
【００３２】
「脂肪酸」は重要な栄養成分である。脂肪酸（また「遊離酸」または「遊離脂肪酸」としても記述）はカルボン酸であり、炭素鎖の長さおよび飽和特性を基にして分類分けされる。短鎖脂肪酸の炭素数は２から約５であり、それらは典型的に飽和である。中鎖脂肪酸の炭素数は約６から約１４であり、それらもまた典型的には飽和である。長鎖脂肪酸の炭素数は約１５から２４またはそれ以上であり、それらもまた飽和または不飽和であり得る。長い方の脂肪酸の場合、不飽和地点が１個以上存在する可能性があることから、それぞれ用語「一不飽和」および「多不飽和」がもたらされる。本発明では炭素数が２０以上の長鎖多不飽和脂肪酸（ＬＣＰまたはＬＣ−ＰＵＦＡ）を用いる。
【００３３】
「長鎖」のモノ−、ジ−、トリ−グリセリド、エステル、脂肪酸などは炭素数が約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４またはそれ以上であると定義し、それらもまた飽和または不飽和であり得る。「中鎖」のモノ−、ジ−、トリ−グリセリド、エステル、脂肪酸などは炭素数が約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４であると定義し、それらもまた飽和または不飽和であり得る。「短鎖」のモノ−、ジ−、トリ−グリセリド、エステル、脂肪酸などは炭素数が約２、３、４または５であると定義し、それらもまた飽和または不飽和であり得る。
【００３４】
「モノ−ジグリセリド」および「モノ−ジグリセリド類」は、モノグリセリドとジグリセリドの両方を含んで成る混合物１種または２種以上を指す。モノ−ジグリセリドの非限定例はＣａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭであり、これはモノグリセリドおよびジグリセリドの形態のカプリル脂肪酸とカプリン脂肪酸の混合物を含んで成る。具体的には、モノグリセリドとジグリセリドの特定混合物を本発明に従ってモノ−ジグリセリドと呼ぶことがあり得る。モノ−ジグリセリドは他の種、例えばトリグリセリドおよびグリセロールなどを含有している可能性もある。
【００３５】
ＬＣ−ＰＵＦＡは、本分野の通常の技術者に良く知られている一般に認められている命名法に従って、脂肪酸が有する二重結合の数および位置に従って分類分けされる。脂肪酸のメチル末端の最も近くに位置する二重結合の位置に応じて２系列もしくはファミリーのＬＣ−ＰＵＦＡが存在し、ｎ−３系列は３番目の炭素の所に二重結合を含有する一方、ｎ−６系列は６番目の炭素の所まで二重結合を持たない。このように、アラキドン酸（ＡＡまたはＡＲＡ）は炭素２０個分の鎖長を有しかつ６番目の炭素の所から始まる二重結合を４個有する。その結果として、それを「２０：４  ｎ−６」と呼ぶ。同様に、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は炭素２２個分の鎖長を有することに加えてメチル末端から３番目の炭素の所から始まる二重結合を６個有し、従ってそれを「２２：６  ｎ−３」と呼ぶ。別の重要なＬＣ−ＰＵＦＡはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）であり、これを（２０：５  ｎ−３）と表示する。用語「ｎ−３」と「オメガ−３」を互換的に用いる。
【００３６】
ＡＡ（ｎ−６系列）およびＤＨＡ（ｎ−３系列）がこれらの個々のＣ１８前駆体から生じる生合成経路は異なるが、伸長および不飽和化段階は共通しており、これは充分に理解されている。このように、他の重要なＬＣＰは、そのような生合成経路における前駆体であるＣ１８脂肪酸、例えばｎ−６経路におけるリノール酸（１８：２  ｎ−６）およびガンマ−リノレン酸（１８：３  ｎ−６）、およびｎ−３経路におけるアルファ−リノレン酸（１８：３  ｎ−３）およびステアリドン酸（１８：４  ｎ−３）などである。
【００３７】
脂肪酸はしばしば現実にアルコールでエステル化されたアシル基として存在する。そのように、グリセリドは１種以上の脂肪酸とグリセロール（１，２，３−プロパントリオール）のエステルである。脂肪酸でエステル化されたグリセロールバックボーン分子の位置が１個のみであると「モノグリセリド」が生じ、エステル化された位置が２個であると「ジグリセリド」が生じ、そしてグリセロールが有する３つの位置の全部が脂肪酸でエステル化されると「トリグリセリド」または「トリアシルグリセロール」が生じる。エステル化された位置の全部が同じ脂肪酸を含有する場合のグリセリドは「単純」と呼ばれ、または伴う脂肪酸が異なる場合には「混合」と呼ばれる。燐脂質は特殊な種類のジグリセリドであり、この場合、グリセロールバックボーン上の３番目の位置が窒素含有化合物、例えばコリン、セリン、エタノールアミン、イノシトールなどと燐酸エステルを通して結合している。トリグリセリドおよび燐脂質は、しばしば、これに結合している脂肪酸に応じて、長鎖（炭素数が約１５から２４またはそれ以上）または中鎖（炭素数が約６から約１４）として分類分けされる。
【００３８】
典型的な市販のモノグリセリドは、モノグリセリドを含有することに加えてジ−およびトリグリセリドをいろいろな量で含有する。例えば、モノグリセリド［例えばＫａｒｌｓｈａｍｎｓ  ＡＢ（スウェーデン）のＡｋｏｌｉｎｅ］はモノグリセリドを約５０−６５％およびジグリセリドを２５−３５％含有しかつトリグリセリドの含有量は５％以下であり得る。
【００３９】
「必須脂肪酸」（ＥＦＡ）は２種類存在する、即ちアルファ−リノレン酸に由来するｎ−３（またはオメガ−３）系列とリノール酸に由来するｎ−６（またはオメガ−６）系列が存在する。
【００４０】
「オメガ−３脂肪酸」はｎ−３多不飽和長鎖脂肪酸（ｎ−３  ＰＵＦＡ）であり、これには非共役シス不飽和結合を少なくとも３個有していて脂肪酸鎖のメチル末端から遠位に位置する不飽和結合が３番目の炭素原子と４番目の炭素原子の間に位置する炭素原子数が少なくとも１５の如何なるカルボン酸も含まれると定義する。従って、オメガ−３脂肪酸には、二重結合を５−７個含有していて最後の二重結合が脂肪酸鎖のメチル末端から３番目と４番目の炭素原子の間に位置するＣ１６−Ｃ２４アルカン酸が含まれる。
【００４１】
オメガ−３脂肪酸の例には、ステアリドン酸（ＳＤＡ、Ｃ１８：４）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ、Ｃ２０：４）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、Ｃ２０：５）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、Ｃ２２：５）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、Ｃ２２：６）が含まれる。本発明の目的で、アルファ−リノレン酸（ＡＬＡ、Ｃ１８：３）はオメガ−３脂肪酸であると見なす。「ＥＰＡ」および「ＤＨＡ」の如き用語はオメガ−３油の種を指し、そのような油が例えばトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離酸、エステルまたは塩などとして存在するか否かを記述するものではない。
【００４２】
オメガ−３脂肪酸には、合成または天然に存在するオメガ−３脂肪酸、例えば魚油、例えば海洋哺乳類（例えばアザラシ）の脂肪、タラ肝油など、くるみおよびくるみ油、麦芽油、菜種油、大豆レシチン、大豆、豆腐、インゲンマメ、バターナット、海草および亜麻油などに存在するオメガ−３脂肪酸が含まれる。また、オメガ−３脂肪酸を遺伝子工学源、例えば遺伝子導入植物などから誘導することも可能である。例えばＦｒａｓｉｅｒ他、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００４年５月１６日を参照。
【００４３】
「オメガ−３油」または「オメガ−３」は、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３エステル、オメガ−３アルキルエステルまたはオメガ−３モノ−、ジ−もしくはトリグリセリドの源、例えば魚油、例えば海洋哺乳類（例えばアザラシ）の脂肪、タラ肝油など、くるみおよびくるみ油、麦芽油、菜種油、大豆レシチン由来油、大豆由来油、豆腐由来油、インゲンマメ由来油、バターナット由来油、海草由来油、亜麻−ルリヂサ油および亜麻油などを含んで成る油のいずれかである。Ｅｐａｘ（商標）（Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ  ＡＳ）ブランドのオメガ−３油が好適である。本発明の薬剤組成物を製造する時に使用可能な他のオメガ−３油には、これらに限定するものでないが、商標Ｏｍｅｇａｂｒｉｔｅ（商標）（Ｏｍｅｇａ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）およびＥｐａｎｏｖａ（商標）（Ｔｉｌｌｏｔｔｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）の下で販売されているオメガ−３油が含まれる。具体的には、エステル、脂肪酸および／またはモノ−ジ−トリグリセリドの特定混合物を本発明に従って油と呼ぶこともあり得る。例えば、オメガ−３エステルと脂肪酸で構成されている混合物は本発明に従うオメガ−３油であると見なすことができる。加うるに、具体的には、１種以上の成分を本発明に従うオメガ−３油に含めないこともあり得る。例えば、具体的には、本発明に従い、オメガ−３油にエステル、脂肪酸および／またはモノ−ジ−トリグリセリドを含めないこともあり得る。このように、例えばオメガ−３エステルで構成されている組成物は本発明に従うオメガ−３油である。
【００４４】
「オメガ−３アルキルエステル」の製造は、オメガ−３油とアルコール（好適にはメタノールまたはエタノール）のエステル交換を酸または還元剤のいずれかを用いて行うことで実施可能である。一般的には低級アルキルエステルを生じさせる方が好適であることから、そのようなアルコールは好適には炭素原子を１から６個含有する低級アルキルアルコールである。そのようなアルコールはより好適にはメタノール（グリセリドと反応して脂肪酸残基のメチルエステルを生じる）またはエタノール（グリセリドと反応して脂肪酸残基のエチルエステルを生じる）である。最も好適には、そのようなアルコールはエタノールである。
【００４５】
本明細書および請求項全体に渡って用いる用語「結晶性」には、「弱結晶性」と記述する固体も含まれる。
【００４６】
用語「アルカリ金属塩」には、これらに限定するものでないが、対イオンがＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂまたは別のＩＡ族の対イオンである塩が含まれる。
【００４７】
用語「アルカリ土類金属塩」には、これらに限定するものでないが、対イオンがＢｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒまたは別のＩＩＡ族の対イオンである塩が含まれる。
【００４８】
用語「二価」は金属イオンの酸化状態を記述する目的で用いる用語であり、これには、これらに限定するものでないが、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、Ｂｅ２＋およびＳｒ２＋が含まれる。
【００４９】
薬剤組成物および薬剤は２種以上の成分の「体積で表す」混合物であるとして記述可能であり、本明細書では、それを、当該組成物の１成分による体積を全成分の体積で割ることであるとして定義する。その比率を全組成物の体積パーセントに変換するか或はそれとして報告することもあり得る。そのような量をまた「体積／体積」または「パーセント（体積／体積）」で示すこともあり得る。同様に、語句「重量で表す」および「質量で表す」は、当該組成物の１成分による重量または質量を全成分の重量または質量で割ることを記述するものである。その比率を全組成物の重量または質量パーセントに変換するか或はそれとして報告することもあり得る。そのような量をまた「重量／重量」、「質量パーセント」または「パーセント（重量／重量）」で示すこともあり得る。
【００５０】
用語「薬剤組成物」および「製剤」を本明細書および請求項の全体に渡って互換的に用いる。
【００５１】
用語「Ｅ４６３８０８」は、ＥＰＡを４６％とＤＨＡを３８％と他のオメガ−３油を８％（質量パーセント）含有していて前記ＥＰＡ、ＤＨＡおよび他のオメガ−３油がエチルエステルである組成を有するオメガ−３油を記述する目的で用いる用語である。
【００５２】
用語「Ｅ６８１０１０」は、ＥＰＡを６７．８パーセント（ｍｇ／ｇ）とＤＨＡを９．９パーセント（ｍｇ／ｇ）と他のオメガ−３油を約９．６パーセント（ｍｇ／ｇ）含有していて前記ＥＰＡ、ＤＨＡおよび他のオメガ−３油がエチルエステルである組成を有するオメガ−３油を記述する目的で用いる用語である。
【００５３】
用語「化学的に安定」または「化学的安定性」は、２５℃で２年後のＡＰＩ効力（回収ＡＰＩ含有量）損失度が≦３．０パーセントである液状製剤を指す。
【００５４】
「界面活性剤」および「本発明の界面活性剤」は、これを溶解させた液体の表面張力を変え得る表面活性化合物を指し、これらには、これらに限定するものでないが、ポリオキシル２０ステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンモノイソステアレート、ポリエチレングリコール４０ソルビタンジイソステアレート、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリオキシル６０ステアレート、ポリソルベート８５、ポリソルベート６０、ポロキサマー３３１、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポロキサマー１８８、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン１８００、オレイン酸、デスオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート、Ｎ−カルバモイルメトキシポリエチレングリコール２０００−１，２−ジステアロール、ミリスチン酸、ステアレス、ポリオキシル４０ステアレート、スクロースステアレート、トコフェロール、ポリオキシルヒマシ油、合成トリグリセリド、トリミリスチン、トリステアリン、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ラウリルスルフェート、ビタミンＥ、卵黄ホスファチド、ドキュセートナトリウム、ポリソルベート８０、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルレシチン、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０（プロピレングリコールモノカプリレート）、Ｃａｐｒｙｏｌ  ＰＧＭＣ（プロピレングリコールモノカプリレート）、デオキシコレート、コレステロール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、プロピレングリコールアルギネート、Ｃｒｏｖａｌ  Ａ−１０（ＰＥＧ  ６０アーモンドグリセリド）、Ｌａｂｒａｆｉｌ  １９４４（オレオイルマクロゴール−６グリセリド）、Ｌａｂｒａｆｉｌ  ２１２５（リノレオイルマクロゴール−６グリセリド）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ９０（プロピレングリコールモノラウレート）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣ（プロピレングリコールラウレート）、ステアリン酸カルシウム、Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｃｅｎｔｒｏｍｉｘ  Ｅ、Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｃｅｎｔｒｏｐｈａｓｅ  １５２、Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｃｅｎｔｒｏｌ  ３Ｆ２１Ｂ、ＰＯＥ  ２６グリセリン、Ｏｌｅｐａｌ  ｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅｓ（ＰＥＧ−６イソステアレート）、Ｐｌｕｒｏｌ  ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（ポリグリセロール−３−ジステアレート）、Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ  ＣＣ、ＰＯＥ  ２０ソルビタントリオレート、Ｔａｇａｔ  ＴＯ（ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート）またはＳｏｌｕｔｏｌ（マクロゴール−１５ヒドロキシステアレート）が含まれる。
【００５５】
界面活性剤には、また、これらに限定するものでないが、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、Ｂｒｉｇ−もしくはＶｏｌｐｏ系列のポリオキシエチレンアルキルエーテル、Ｔｗｅｅｎ−もしくはＣｒｉｌｌｅｔ系列のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、Ｃｅｒｓｙｎｔ−もしくはＭｙｒｊ系列のポリオキシエチレンステアレート、レシチン、ポロキサマー、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ＴＰＧＳ）、飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＬａｂｒａｆｉｌおよびＧｅｌｕｃｉｒｅｓ）、コール酸およびコール酸塩、デオキシコール酸およびデオキシコール酸塩、タウロコール酸およびタウロコール酸塩、グリココール酸、ポリビニルピロリドン、コカミン、ステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、水添ラノリン、ラノリン、ラウレートおよびオレエート、ソルビタンラウレート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート、第四級界面活性剤、硫酸ナトリウム、グリセリル化合物、パルミチン酸およびこれの誘導体、およびオレイン酸およびこれの誘導体も含まれる。
【００５６】
ＰＥＧ含有界面活性剤には、これらに限定するものでないが、Ｔｗｅｅｎ  ８５（商標）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（商標）およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬが含まれる。
【００５７】
例えば消化を助長するか或は食物効果を低下させる界面活性剤を本発明の薬剤組成物に含有させてもよい。
【００５８】
用語「水溶解度」は、特に明記しない限り、約２５℃の脱イオン水中で測定した時の溶解度を指す。
【００５９】
酸触媒を用いたエステル交換は、例えば、アルコールと酸（例えばＨＣｌ）を含有させた混合物の中でトリグリセリドを約０℃から約１５０℃で好適には非酸化性雰囲気下で水を存在させないでインキュベートすることなどで実施可能である。１つの態様では、トリグリセリド／酸／アルコールの混合物を少なくとも約２時間還流させる。別の態様では、トリグリセリド／酸／アルコールの混合物を約０℃から約５０℃に一晩維持する。メチルエステルを生じさせる時にはメタノールを用いてもよく、そしてエチルエステルを生じさせる時にはエタノールを用いてもよい。酸触媒を用いたエステル交換は典型的に可逆的であることから、好適には反応が本質的に完了にまで進行するようにアルコールを大過剰量で存在させる。そのアルコール／酸混合物に入れるトリグリセリドの濃度を好適には約０．１から約１５重量％、最も好適には約３重量％にする。酸がＨＣｌの場合には、そのアルコール／ＨＣｌ混合物中のＨＣｌ濃度を好適には約４から約１５重量％、最も好適には約１０重量％にする。そのような混合物の調製は本技術分野で公知のいろいろな方法を用いて実施可能であり、例えば無水塩化水素ガスを無水エタノールの中に吹き込むか、或はアルコール１０ｍＬ当たりに塩化アセチルを１ｍＬ添加する（アルコール中約１０重量％のＨＣｌを生じさせる）ことなどで実施可能である。
【００６０】
ＨＣｌが最も好適ではあるが、別法として、他の酸を用いることも可能である。そのようなある種の酸は硫酸であり、これを典型的にはアルコール中約０．５から約５重量％の濃度で用いる。しかしながら、硫酸は強い酸化剤であることからそれを好適には長い還流時間（即ち約６時間を超える時間）でも高濃度（即ち約５重量％を超える濃度）でも高温（即ち１５０℃を超える温度）でも用いないことを注目すべきである。適切な酸の別の例は三フッ化ホウ素であり、これを好適にはアルコール中約１から約２０重量％の濃度で用いる。しかしながら、三フッ化ホウ素はＨＣｌほど好適ではない、と言うのは、三フッ化ホウ素は望ましくない副生成物をもたらす傾向がより高いからである。
【００６１】
塩基触媒を用いたエステル交換では、オメガ−３油にアルコールを用いたエステル交換を塩基性触媒の存在下で受けさせる。この場合の塩基は例えばナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、元素状ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどであってもよい。オメガ−３油と塩基／アルコール混合物の体積比を好適には少なくとも約１：１、最も好適には約１：２にする。アルコール中の塩基濃度を好適には約０．１から約２Ｍにする。この塩基触媒を用いたエステル交換反応は室温（即ち約２０℃から約２５℃の温度）で約６から約２０時間実施可能である。別法として、この塩基触媒を用いたエステル交換反応を室温より高い温度で実施する。
【００６２】
そのグリセリド／アルコール／触媒溶液を好適には少なくとも約４０℃、より好適には約７０から約１５０℃、最も好適には約１００℃の温度に加熱する。その溶液の加熱は反応混合物がこの混合物中の１種以上の成分が示す沸点より高い温度に加熱され得るが前記成分が気相の中に失われないように還流冷却器を用いて実施可能である［即ち前記成分が蒸発した時、それは上昇して前記還流冷却器（これの温度の方が低い）の中に入り込むことで、その蒸気が凝縮して液体になりそして前記液状混合物の中に流れ込んで戻る］。
【００６３】
このエステル交換反応中、反応混合物を好適には非酸化性雰囲気、例えば本質的に貴ガス、Ｎ２またはこれらの組み合わせで構成させた雰囲気など下に置く。特に、このエステル交換反応を実施する時間が約１０分間を超える場合には、そのような雰囲気を用いるのが好適である。また、自動酸化が起こらないように油溶性抗酸化剤（例えばパルミチン酸アスコルビルまたは没食子酸プロピル）を反応混合物に添加することも可能であり、特に、非酸化性雰囲気を用いない場合に好適である。
【００６４】
オメガ−３アルキルエステルには、ＥＰＡのエチルエステルおよびＤＨＡのエチルエステルが含まれる。Ｅ４６３８０８、ＯＭＥＧＡ−３／９０（ＫＤ  Ｐｈａｒｍａ）およびＩｎｃｒｏｍｅｇａ（Ｃｒｏｄａ／Ｂｉｏｒｉｇｉｎａｌ）オメガ−３エチルエステルがオメガ−３アルキルエステルの数例である。
【００６５】
本発明は、スタチン１種または２種以上の１種以上の塩がオメガ−３油の中に入っている懸濁液を包含する。１つの態様における懸濁液ではスタチン１種または２種以上の１種以上の塩の固体状結晶性粒子がオメガ−３油の中に入っている。別の態様における懸濁液ではスタチン１種または２種以上の１種以上の塩の固体状非晶質粒子がオメガ−３油の中に入っている。別の態様における懸濁液ではスタチン１種または２種以上の１種以上の塩の固体状結晶性粒子と固体状非晶質粒子がオメガ−３油の中に入っている。また、スタチン１種または２種以上の１種以上の塩がオメガ−３油の中にスタチン１種または２種以上の前記１種以上の塩の一部がオメガ−３油または当該組成物の別の成分の中に溶解している懸濁液を含んで成る薬剤組成物も本発明に包含させる。例えば、別の態様において、本発明は、オメガ−３油とスタチン１種または２種以上の１種以上の塩を含んで成っていてスタチン１種または２種以上の約１．００、２．００、３．００、４．００、５．００、６．００、７．００、８．００、９．００、１０．００、１１．００、１２．００、１３．００、１４．００または１５．００重量パーセントが溶液の状態で存在する一方で残りのスタチン１種または２種以上が懸濁状態で存在する薬剤組成物を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、オメガ−３油とスタチン１種または２種以上の１種以上の塩を含んで成っていて前記スタチン１種または２種以上の少なくとも約８０重量パーセントが懸濁液の中の固体状粒子として存在する薬剤組成物を提供する。別の態様において、本発明は、オメガ−３油とスタチン１種または２種以上の１種以上の塩を含んで成っていて前記スタチン１種または２種以上の少なくとも約８５重量パーセントが懸濁液の中の固体状粒子として存在する薬剤組成物を提供する。別の態様において、本発明は、オメガ−３油とスタチン１種または２種以上の１種以上の塩を含んで成っていて前記スタチン１種または２種以上の少なくとも約９０重量パーセントが懸濁液の中の固体状粒子として存在する薬剤組成物を提供する。別の態様において、本発明は、オメガ−３油とスタチン１種または２種以上の１種以上の塩を含んで成っていて前記スタチン１種または２種以上の少なくとも約９５重量パーセントが懸濁液の中の固体状粒子として存在する薬剤組成物を提供する。別の態様において、本発明は、オメガ−３油とスタチン１種または２種以上の１種以上の塩を含んで成っていて前記スタチン１種または２種以上の少なくとも約９９重量パーセントが懸濁液の中の固体状粒子として存在する薬剤組成物を提供する。
【００６７】
別の態様において、具体的には、場合により、スタチンの特定塩は本発明に含まれない可能性がある。具体的には、例えばプラバスタチンナトリウムは本発明に含まれない可能性がある。
【００６８】
油の純度が本発明の重要な面である。油の純度は油組成物全体を基準にした１成分のパーセント（例えば体積または重量で表す）であるとして定義する。油成分の数例には、これらに限定するものでないが、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、遊離酸、エステル、およびこれらの誘導体、前駆体および塩が含まれる。例えば、純度が９５重量パーセントのエステル油のエステル含有量は少なくとも９５パーセントである。パーセントの残りを遊離酸、モノ−、ジ−および／またはトリグリセリドまたは他の成分が構成していてもよい。別の例として、純度が９０重量パーセントのオメガ−３エステル油のオメガ−３エステル含有量は少なくとも９０パーセントでありそしてパーセントの残りを他の油成分の中のいずれか１種以上が構成していてもよい。純度を測定する時にある成分（例えばＣ８およびＣ１０エステル）の混合物の中の種の違いを分かる必要はない。しかしながら、また、ある成分の中の特定種（例えばＣ８およびＣ１０エステル）を区別することを本発明の具体的態様に含めることもあり得る。
【００６９】
本発明に従い、純度が約８５パーセント、９０パーセント、９１パーセント、９２パーセント、９３パーセント、９４パーセント、９５パーセント、９６パーセント、９７パーセント、９８パーセント、９９パーセントまたはそれ以上のパーセントのオメガ−３油が好適である。オメガ−３エステルの純度が高いオメガ−３油が好適である。本発明に従い、高純度のオメガ−３油は、１成分を重量または体積で表して約８５パーセント、９０パーセント、９１パーセント、９２パーセント、９３パーセント、９４パーセント、９５パーセント、９６パーセント、９７パーセント、９８パーセント、９９パーセントまたはそれ以上のパーセントで含んで成る。好適なオメガ−３エステルには、これらに限定するものでないが、ＥＰＡおよびＤＨＡが含まれる。より好適なオメガ−３エステルにはオメガ−３エチルエステルが含まれる。
【００７０】
油の組成が本発明の別の重要な面である。油の組成は油に含まれる種および成分の両方として記述可能である。種には、特定のオメガ−３油、例えばこれらに限定するものでないが、ＥＰＡ、ＤＨＡ、リノール酸、リノレン酸などが含まれる。成分には、これらに限定するものでないが、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、遊離酸、エステルおよびこれらの誘導体、前駆体および塩が含まれる。例えば、Ｅ４６３８０８はＥＰＡをエチルエステルとして約４６％およびＤＨＡをエチルエステルとして約３８％含有する（質量パーセント）。その残りの部分は本質的にＥＰＡおよびＤＨＡ以外のオメガ−３油および他の非オメガ−３油で構成されている。他の市販オメガ−３油にモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、エステル、遊離酸などまたはこれらの混合物の如き成分として入っているＥＰＡとＤＨＡの濃度はより高いか或はより低い。ＥＰＡとＤＨＡの質量パーセントが約５５パーセントに等しいか或はそれ以上の組成を有するオメガ−３油が好適である。ＥＰＡとＤＨＡの質量パーセントが約７５パーセントに等しいか或はそれ以上の組成を有するオメガ−３油がより好適である。ＥＰＡとＤＨＡの質量パーセントが約８０パーセントに等しいか或はそれ以上の組成を有するオメガ−３油が最も好適である。
【００７１】
本発明に従い、オメガ−３アルキルエステルと別の形態のオメガ−３油（例えば脂肪酸、トリグリセリド）の混合物も包含させる。高純度または純粋なアルキルエステルを含有する油を本発明に包含させる。
【００７２】
別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は少なくとも約５０重量パーセント、少なくとも約６０重量パーセント、少なくとも約７０重量パーセント、少なくとも約７５重量パーセント、少なくとも約８０重量パーセントまたは少なくとも約８５重量パーセントである。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９重量パーセントまたはそれ以上である。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約２５から約１００重量パーセントの範囲、約４０から約１００重量パーセントの範囲、約５０から約１００重量パーセントの範囲、約６０から約１００重量パーセントの範囲、約７０から約１００重量パーセントの範囲、約７５から約１００重量パーセントの範囲、約７５から約９５重量パーセントの範囲、約７５から約９０重量パーセントの範囲または約８０から約８５重量パーセントの範囲である。別の態様におけるオメガ−３エステルまたはオメガ−３アルキルエステルの純度は約１００重量パーセント、約９９重量パーセント、約９６重量パーセント、約９２重量パーセント、約９０重量パーセント、約８５重量パーセント、約８０重量パーセント、約７５重量パーセント、約７０重量パーセント、約６５重量パーセント、約６０重量パーセント、約５５重量パーセントまたは約５０重量パーセントである。
【００７３】
別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は少なくとも約５０重量パーセント、少なくとも約６０重量パーセント、少なくとも約７０重量パーセント、少なくとも約７５重量パーセント、少なくとも約８０重量パーセントまたは少なくとも約８４重量パーセントである。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５重量パーセントである。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約２５から約９５重量パーセントの範囲、約４０から約９５重量パーセントの範囲、約５０から約９５重量パーセントの範囲、約６０から約９５重量パーセントの範囲、約７０から約９５重量パーセントの範囲、約７５から約９５重量パーセントの範囲、約７５から約９０重量パーセントの範囲、約７５から約８５重量パーセントの範囲または約８０から約８５重量パーセントの範囲である。別の態様において、ＥＰＡとＤＨＡを含有して成る油組成物のＥＰＡとＤＨＡの量は約９９重量パーセント、約９６重量パーセント、約９２重量パーセント、約９０重量パーセント、約８４重量パーセント、約８０重量パーセント、約７５重量パーセント、約７０重量パーセント、約６５重量パーセント、約６０重量パーセント、約５５重量パーセントまたは約５０重量パーセントである。
【００７４】
別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２３：１９、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７５：１１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：３またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：５にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約９５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１０：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約７．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約４：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：１．５、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：２、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：３またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を約１：５にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡを約９５：１の比率から約１：５の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約５０：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約２５：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約１０：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約５：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約３：１の比率から約１：１の比率、ＥＰＡ：ＤＨＡを約２：１の比率から約１：１の比率またはＥＰＡ：ＤＨＡを約１．５：１の比率から約１：１の比率にする。別の態様では、オメガ−３エステルもしくはオメガ−３アルキルエステルのＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１：５、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１．５：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約２：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約３：１、ＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約５：１またはＥＰＡ：ＤＨＡの比率を少なくとも約１０：１にする。
【００７５】
具体的には、１つの態様において、オメガ−３油の上述または他に示した比率、組成または純度の中のいずれか１つ以上は本発明に含まれない可能性がある。具体的には、例えば、ＥＰＡ：ＤＨＡ比が３．３：２、２．１：１、３．１：２、１．９：１、１．７：１、１．４：１、１．１：１、１：１および１：１．８は本発明に含まれない可能性がある。具体的には、また、ＥＰＡ：ＤＨＡ比が約１：１から約２：１は本発明に含まれない可能性がある。加うるに、具体的には、ＥＰＡとＤＨＡが例えば約８０．２、８３．４、８３．７、８６．６、８７．７または９０．２重量パーセントの組成を包含するオメガ−３油は本発明に含まれない可能性がある。具体的には、ＥＰＡが４６パーセントでＤＨＡが３８パーセントのオメガ−３エチルエステルを９０パーセント（重量／重量）含有するオメガ−３油［例えばＯＭＡＣＯＲ（商標）］は本発明に含まれない可能性がある。具体的には、ＥＰＡ：ＤＨＡを２：１に等しいか或はそれ以上の比率で含有するオメガ−３油は本発明に含まれない可能性がある。具体的には、ＥＰＡ：ＤＨＡ比が例えば約２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１、５：１またはそれ以上のオメガ−３油は含まれない可能性がある。具体的には、ＥＰＡとＤＨＡを７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４または９５重量パーセントに等しいか或はそれ以上の量で含有するオメガ−３油は含まれない可能性がある。具体的には、ＥＰＡ：ＤＨＡを約１：５、４．５：１、９５：１、７．５：１または１．２１：１に相当する比率で含有するオメガ−３油は本発明に含まれない可能性がある。また、具体的には、他の市販オメガ−３油も本発明に従って含まれない可能性があり、それらには、これらに限定するものでないが、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（英国）およびＰｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｃａｒｅ（ノルウェー）から入手可能なそれらが含まれる。
【００７６】
本明細書で用いる如き「スタチン」には、これらに限定するものでないが、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチンおよびセリバスタチンが含まれる。スタチンは塩、水和物、溶媒和物、多形相物または共結晶の形態であってもよい。スタチンはまた塩の水和物、溶媒和物、多形相物または共結晶の形態であってもよい。スタチンはまた本発明に従って遊離酸またはラクトン形態でも存在し得る。
【００７７】
用語「有効量」、「治療有効量」または「治療的に有効な量」は、本発明に従う組成物がこれの投与または使用の文脈の範囲内で所望の結果（例えば血漿中トリグリセリド濃度を下げることを包含）をもたらすに有効でありかつ推奨されるオメガ−３油摂取量をもたらすに有効な量または濃度を意味する。従って、本明細書全体に渡って用語「有効量」を本発明に従う薬剤組成物が治療すべき病気または状態の好ましい変化をもたらすようにそれを用いることができる濃度または量を記述する目的で用いる（その変化が血漿中トリグリセリド濃度の低下であるか或は血漿中ＬＤＬ濃度の上昇であるか或は他の好ましい生理学的結果であるかに拘わらず）。
【００７８】
用語「患者」には動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトが含まれる。
【００７９】
「腸溶性被膜」は、酸に不安定な薬剤を胃液の攻撃から保護する手段を指す。いろいろな腸溶性被膜は活性薬剤を胃腸管の基部で迅速に放出し得る。いろいろな腸溶性被膜が本分野の技術者に公知であり、それらには、非限定例としてメタアクリル酸とメタアクリレートのアニオン性重合体で構成されている被膜（カルボキシル基を含有する）が含まれる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）が好適な腸溶性被膜である。
【００８０】
ＡＵＣは、薬剤投与後の時間と対比させた薬剤の血漿中濃度のプロット下の面積（濃度の対数ではない）である。前記面積を便利には「台形法則」で測定する。データ点を直線分でつなぎ、横座標から各データ点に至る垂線を引き、そしてそのようにして作られた三角形および台形の総面積を計算する。最後の測定濃度（時間ｔｎの時のＣｎ）がゼロではない時、ｔｎから無限時間までのＡＵＣをＣｎ／ｋｅｌで推定する。
【００８１】
ＡＵＣは、特に、薬剤が示す生体利用率を推定しようとする時および薬剤の総クリアランス（ＣｌＴ）を推定しようとする時に用いられる。静脈内投与を１回行った後、一次排泄動態に従う単一コンパートメントシステム（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍｓ）の場合にはＡＵＣ＝Ｄ／ＣｌＴ［ここで、Ｄは用量である］であり、別法として、ＡＵＣ＝Ｃ０／ｋｅｌ［ここで、ｋｅｌは薬剤排泄速度定数である］である。静脈内経路以外の経路を用いる時は、ＡＵＣ＝Ｆ・Ｄ／ＣｌＴ［ここで、Ｆは薬剤が示す絶対的生体利用率である］である。
【００８２】
１種以上のスタチンが示すＡＵＣを本発明の薬剤組成物を基準組成物［例えばＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）］と比べた時の相対的生体利用度の指標として用いることができる。
【００８３】
本発明は、別の態様において、スタチンの塩を提供する。特定態様では、プラバスタチンのカルシウム塩を提供する。別の特定態様では、プラバスタチンのマグネシウム塩を提供する。別の特定態様では、プラバスタチンの亜鉛塩を提供する。別の特定態様では、フルバスタチンのカルシウム塩を提供する。別の特定態様では、スタチンの二価塩を提供する。別の態様におけるスタチンの塩は非晶質である。別の態様におけるスタチンの塩は結晶性である。
【００８４】
別の態様では、スタチンの塩を含んで成る薬剤組成物または薬剤を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明はスタチンの塩を製造する方法を提供する。
【００８６】
別の態様において、スタチンの塩を製造する方法は、
（ａ）スタチンと塩を溶液中で一緒にし、
（ｂ）前記スタチンの塩の沈澱を開始させ、そして
（ｃ）前記スタチンの前記塩を集める、
ことを含んで成る。
【００８７】
別の態様において、段階（ａ）におけるスタチンは塩であってもよい。例えば、段階（ａ）におけるスタチンはスタチンのアルカリ金属塩であってもよく、それらは、例えば、これらに限定するものでないが、プラバスタチンのナトリウム塩またはフルバスタチンのナトリウム塩などである。別の態様において、段階（ａ）における塩はアルカリ土類金属塩であってもよい。例えば、段階（ａ）における塩はカルシウムまたはマグネシウム塩、例えば、これらに限定するものでないが、酢酸カルシウムまたは塩化カルシウムなどであってもよい。
【００８８】
別の態様において、段階（ｂ）における沈澱の開始は、前記溶液を冷却するか、前記溶液またはこれの一部に蒸発を受けさせるか、或は本分野の技術者に公知の技術の中の１つ以上を用いて達成可能である。
【００８９】
別の態様において、段階（ｃ）で塩を集めることは、濾過、傾斜法または本分野の技術者に公知の技術の中のいずれか１つ以上を用いて達成可能である。
【００９０】
別の態様において、本発明の薬剤組成物もしくは薬剤はオメガ−３エステルを約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよびプラバスタチンの塩を約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０ｍｇ含有して成る。
【００９１】
別の態様において、本発明の薬剤組成物もしくは薬剤はオメガ−３エステルを約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよびフルバスタチンの塩を約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る。
【００９２】
別の態様において、本発明の薬剤組成物もしくは薬剤はオメガ−３エチルエステルを約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよびスタチン１種または２種以上の塩を約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る。
【００９３】
本発明に従い、スタチンの塩の質量の測定では、遊離形態の質量を基準にして測定を実施する。例えば、スタチンの塩の量が８０ｍｇであることは遊離形態のスタチンが８０ｍｇであることを指し、カチオンの質量は含めない。
【００９４】
別の態様では、本発明に従う薬剤組成物に増粘剤、例えばこれらに限定するものでないが、炭酸カルシウムまたは二酸化ケイ素などを添加してもよい。
【００９５】
別の態様において、本発明の薬剤組成物または薬剤は約２５℃でスタチン１種または２種以上の検出可能劣化無しに８週間に及んで貯蔵可能である。別の態様において、本発明の薬剤組成物は約２５℃でスタチン１種または２種以上の検出可能劣化無しに１２週間に及んで貯蔵可能である。別の態様において、本発明の薬剤組成物は約２５℃でスタチン１種または２種以上の検出可能劣化無しに１６週間に及んで貯蔵可能である。別の態様において、本発明の薬剤組成物は約２５℃でスタチン１種または２種以上の検出可能劣化無しに２６週間に及んで貯蔵可能である。
【００９６】
別の態様において、プラバスタチンのカルシウム塩がオメガ−３油の懸濁液に入っている状態で示す安定性は本実施例で示すように他のプラバスタチン塩のそれに比べて予想外に高い。驚くべきことに、プラバスタチンのカルシウム塩がオメガ−３油に入っている懸濁液の状態で示す安定性は他のプラバスタチン塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩などが示すそれに比べて高い。本発明に従い、また、プラバスタチンのマグネシウムおよび亜鉛塩およびフルバスタチンのカルシウム塩も好適である。
【００９７】
別の態様において、プラバスタチンの亜鉛塩がオメガ−３油とアルコールに入っている懸濁液の状態で示す安定性は本実施例で示すように他のプラバスタチン塩のそれに比べて予想外に高い。驚くべきことに、プラバスタチンの亜鉛塩がオメガ−３油に入っている懸濁液の状態で示す安定性は他のプラバスタチン塩、例えばナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩などが示すそれに比べて高い。
【００９８】
別の態様では、高コレステロール値（例えば高コレステロール血症における）、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠動脈イベントおよび脳血管イベントおよび冠動脈疾患および／または脳血管疾患を包含する心血管系イベントおよび疾患を予防、軽減および／または治療する方法を提供し、これは、そのような予防、軽減および／または治療を必要としている哺乳動物に本発明の薬剤組成物を投与することによる方法である。別の態様において、前記哺乳動物はヒトである。
【００９９】
別の態様において、本発明は、水溶解度が約２００．００ｍｇ／ｍＬ未満のスタチン塩を包含する。それは例えば約２００．００、１９０．００、１８０．００、１７０．００、１６０．００、１５０．００、１４０．００、１３０．００、１２０．００、１１０．００、１００．００、９０．００、８０．００、７５．００、７０．００、６５．００、６０．００、５５．００、５０．００、４５．００、４０．００、３５．００または３０．００ｍｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、本発明は、水溶解度が約２５．００ｍｇ／ｍＬ未満または水溶解度が約０．１０ｍｇ／ｍＬから約２５ｍｇ／ｍＬの範囲のスタチン塩を包含する。別の態様において、本発明は、水溶解度が約２００．００ｍｇ／ｍＬ未満のプラバスタチン塩を包含する。それは例えば約２００．００、１９０．００、１８０．００、１７０．００、１６０．００、１５０．００、１４０．００、１３０．００、１２０．００、１１０．００、１００．００、９０．００、８０．００、７５．００、７０．００、６５．００、６０．００、５５．００、５０．００、４５．００、４０．００、３５．００ｍｇ／ｍＬ未満または３０．００ｍｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、本発明のプラバスタチン塩が示す水溶解度は約２５．００ｍｇ／ｍＬまたは０．１０ｍｇ／ｍＬから約２５ｍｇ／ｍＬの範囲の水溶解度である。別の態様において、本発明は、水溶解度が（約）２５．００、２４．００、２３．００、２２．００、２１．００、２０．００、１９．００、１８．００、１７．００、１６．００、１５．００、１４．００、１３．００、１２．００、１１．００、１０．００、９．００、８．００、７．００、６．００、５．００、４．００、３．００、２．００、１．００、０．９０、０．８０、０．７０、０．６０、０．５０、０．４０、０．３０、０．２０または０．１０ｍｇ／ｍＬ未満のスタチン塩もしくはプラバスタチン塩を包含する（前記溶解度値は０．０１ｍｇ／ｍＬの間隔の如何なる分数の溶解度も包含しかつそれらを書面で支援すると理解されるべきであり、そのような溶解度を簡潔さおよび本明細書が過度に長くならないようにする目的で本明細書に含めなかった）。不溶な塩（溶解度が０．００ｍｇ／ｍＬの塩）は本発明の範囲内に含めない。水溶解度が約０．１０ｍｇ／ｍＬから約２５．００ｍｇ／ｍＬの前記範囲は０．０１ｍｇ／ｍＬの間隔で約０．１０ｍｇ／ｍＬから約２５．００ｍｇ／ｍＬの範囲の如何なる分数溶解度も包含しかつそれらを書面で支援すると解釈されるべきである。また、本発明のプラバスタチン塩が示す水溶解度はＸ．ＹＺｍｇ／ｍＬ未満（ほぼそれ未満）［ここで、Ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５であり、Ｙは０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、そしてＺは０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である（但し、Ｘが０の時にはＹおよびＺの両方ともが０になり得ることはない、即ちＸ、ＹおよびＺの各々が独立して０であり得ることはないことを条件とする）］の水溶解度であるとしても記述可能である。
【０１００】
別の態様において、本発明は、水溶解度が約２００．００ｍｇ／ｍＬ未満のフルバスタチン塩を包含する。それは例えば約２００．００、１９０．００、１８０．００、１７０．００、１６０．００、１５０．００、１４０．００、１３０．００、１２０．００、１１０．００、１００．００、９０．００、８０．００、７５．００、７０．００、６５．００、６０．００、５５．００、５０．００、４５．００、４０．００、３５．００ｍｇ／ｍＬ未満または３０．００ｍｇ／ｍＬ未満である。別の態様において、本発明は、水溶解度が約２５．００ｍｇ／ｍＬまたは水溶解度が約０．１０ｍｇ／ｍＬから約２５ｍｇ／ｍＬのフルバスタチン塩を包含する。別の態様において、本発明は、水溶解度が約２５．００、２４．００、２３．００、２２．００、２１．００、２０．００、１９．００、１８．００、１７．００、１６．００、１５．００、１４．００、１３．００、１２．００、１１．００、１０．００、９．００、８．００、７．００、６．００、５．００、４．００、３．００、２．００、１．００、０．９０、０．８０、０．７０、０．６０、０．５０、０．４０、０．３０、０．２０または０．１０ｍｇ／ｍＬ未満のフルバスタチン塩を包含する（前記溶解度値は０．０１ｍｇ／ｍＬの間隔の如何なる分数の溶解度も包含しかつそれらを書面で支援すると理解されるべきであり、そのような溶解度を簡潔さおよび本明細書が過度に長くならないようにする目的で本明細書に含めなかった）。不溶な塩（溶解度が０．００ｍｇ／ｍＬの塩）は本発明の範囲内に含めない。水溶解度が約０．１０ｍｇ／ｍＬから約２５．００ｍｇ／ｍＬの前記範囲は０．０１ｍｇ／ｍＬの間隔で約０．１０ｍｇ／ｍＬから約２５．００ｍｇ／ｍＬの範囲の如何なる分数溶解度も包含しかつそれらを書面で支援すると解釈されるべきである。また、本発明のフルバスタチン塩が示す水溶解度はＸ．ＹＺｍｇ／ｍＬ未満（ほぼそれ未満）［ここで、Ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５であり、Ｙは０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、そしてＺは０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である（但し、Ｘが０の時にはＹおよびＺの両方ともが０になり得ることはない、即ちＸ、ＹおよびＺの各々が独立して０であり得ることはないことを条件とする）］の水溶解度であるとしても記述可能である。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、上述した如きスタチン塩の水溶解度が約２５ｍｇ／ｍＬ未満である前記スタチン塩の薬剤組成物を提供する。
【０１０２】
別の態様において、本発明の薬剤組成物もしくは薬剤は、オメガ−３油を約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよび水溶解度が約２００ｍｇ／ｍＬ未満のスタチン１種または２種以上の塩を約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る。別の態様において、本発明の薬剤組成物もしくは薬剤は、オメガ−３油を約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよび水溶解度が約５０ｍｇ／ｍＬ未満のスタチン１種または２種以上の塩を約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る。別の態様において、本発明の薬剤組成物もしくは薬剤は、オメガ−３油を約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよび水溶解度が約２５ｍｇ／ｍＬ未満のスタチン１種または２種以上の塩を約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る。特定態様において、本発明の薬剤組成物もしくは薬剤は、オメガ−３油を約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよび水溶解度が約１５−１７ｍｇ／ｍＬのスタチン１種または２種以上の塩を約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る。別の態様において、本発明の薬剤組成物もしくは薬剤は、オメガ−３油を約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよび水溶解度が約０．５ｍｇ／ｍＬのスタチン１種または２種以上の塩を約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る。別の態様において、本発明の薬剤組成物もしくは薬剤は、オメガ−３油を約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００ｍｇおよび水溶解度が約０．３ｍｇ／ｍＬのスタチン１種または２種以上の塩を約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇ含有して成る。
【０１０３】
オメガ−３油の治療的に受け入れられる１日当たりの用量をいくつかの国民グループおよび国際グループが推奨または考慮しており、そのようなグループには、これらに限定するものでないが、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＨＡ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｆａｔｔｌｙ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｌｉｐｉｄｓ（ＩＳＳＦＡＬ）が含まれる。表１に、いくつかの組織が考察／推奨する如きオメガ−３の１日当たりの用量を含める。
【０１０４】
【表１】
2008509154.tif 000003
【０１０５】
薬剤組成物および投薬形態物
本発明の薬学的投薬形態物は経口、非経口、吸入、噴霧、局所、直腸、鼻、頬、膣または移植貯留で投与可能である。経口および非経口薬剤組成物および投薬形態物が好適な投薬形態物である。経口投薬形態物は好適には均一もしくは不均一製剤、非経口投薬形態物またはカプセル製剤（これらに限定するものでないが、硬質ゼラチンカプセル、澱粉カプセル、ＨＰＭＣカプセルおよび軟質弾性ゼラチンカプセルを包含）である。他の好適な投薬形態物には、皮内投薬形態物、筋肉内投薬形態物、皮下投薬形態物および静脈内投薬形態物が含まれる。
【０１０６】
本発明の薬学的単位投薬形態物は患者に経口、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、頬または直腸）、非経口（例えば筋肉内、皮下、静脈内、動脈内またはボーラス注射）、局所または経皮投与するに適する。投薬形態物の例には、これらに限定するものでないが、カプセル、分散液、座薬、軟膏、パップ（湿布）、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、プラスター、溶液、パッチ、エーロゾル（例えば鼻スプレーまたは吸入器）、ゲル、患者に経口または粘膜投与するに適した液状投薬形態物［懸濁液（例えば非水性液状懸濁液など）、溶液およびエリキシルを包含］および患者に非経口投与するに適した液状投与形態物が含まれる。
【０１０７】
本発明の投薬形態物の組成、形状および種類は典型的にそれらの使用に応じて多様である。例えば、病気または疾患の緊急治療で用いる投薬形態物に含有させる活性材料の量は、同じ病気または疾患の長期治療で用いる経口投薬形態物のそれよりも多くてもよい。同様に、非経口投薬形態物に含有させる活性材料の量は、同じ病気または疾患の治療で用いる経口投薬形態物のそれよりも少なくてもよい。本発明で意図する特定の投薬形態物を互いに変える前記および他の様式は本分野の技術者に容易に明らかであろう。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９５）を参照。
【０１０８】
本発明の典型的な投薬形態物のスタチン含有量は約１ｍｇから約１６０ｍｇ、好適には約５ｍｇから約１６０ｍｇの量である。例えば、スタチンもしくはスタチン塩の含有量が５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０または１６０ｍｇの投薬形態物が好適である。
【０１０９】
経口投薬形態物
経口投与に適した本発明の薬剤組成物は個別の投薬形態物、例えばこれらに限定するものでないが、この上に記述した如きカプセルなどおよび液体、例えばこれらに限定するものでないが、シロップ、エリキシル、溶液または懸濁液などの形態として提供可能である。そのような投薬形態物の調製は本分野の技術者に良く知られた医薬方法を用いて実施可能である。一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９５）を参照。
【０１１０】
制御放出投薬形態物
スタチンを制御または遅延放出手段で投与してもよい。制御放出薬品は、対照物が制御されないで放出されることで達成される薬剤治療に比べて薬剤治療を向上させようとする共通の目標を有する。理想的には、最適にデザインした制御放出製剤を医学治療で用いることは、そのような病気を治療または抑制する目的で用いられる薬剤物質の量を最低限の時間で最低限にしようとすることで特徴づけられる。制御放出製剤の利点には、１）当該薬剤が活性を示す時間が長いこと、２）投薬頻度が少ないこと、３）患者による受け入れが向上すること、４）薬剤総使用量が少なくなること、５）局所もしくは全身の副作用が低下すること、６）薬剤蓄積量が最低限になること、７）血中濃度変動が低下すること、８）治療効果が改善すること、９）薬剤活性の増強もしくは損失の度合が低下すること、および１０）病気または状態を抑制する速度が向上することが含まれる（Ｋｉｍ，Ｃｈｅｒｎｇ−ｊｕ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ、２  Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｐａ．：２０００）。本発明では、肝臓および脂質粒子生成部位を標的にする度合がより大きくなるようにすると制御放出の利点が得られるであろう。
【０１１１】
通常の投薬形態物では、一般に、その製剤から薬剤が急速または即座に放出される。通常の投薬形態物を用いると、薬剤の薬理学および薬物動態に応じて、患者の血液または他の組織中の薬剤濃度が幅広く変動する可能性がある。そのような変動はいろいろなパラメーター、例えば投薬頻度、作用の開始、効力持続期間、血中治療レベルの維持、毒性、副作用などに影響を与える可能性がある。有利には、制御放出製剤を用いて薬剤が作用を示し始める時点、作用の持続期間、治療範囲内の血漿中濃度およびピーク血中濃度を調節することができる。特に、制御もしくは長期放出投薬形態物または製剤を用いると、起こり得る副作用および安全性［両方とも薬剤投与下で起こり得る（即ち最小限の治療レベル未満になる）］の懸念を最小限にしながら薬剤の最大の効果を達成することを確保することができるばかりでなく薬剤が毒性を示す濃度を超えないようにすることを確保することができる。
【０１１２】
大部分の制御放出製剤は、最初に薬剤（活性材料）を所望の治療効果を迅速にもたらす量で放出しそしてその治療レベルまたは予防効果が長時間に渡って維持されるような他の量で薬剤を徐々に継続して放出するように考案されている。そのように体の中の薬剤を一定濃度に維持するには、代謝を受けて体から排出される量の薬剤を元の量に戻す速度で薬剤が投薬形態物から放出されるようにすべきである。活性材料の制御放出はいろいろな条件によって刺激される可能性があり、そのような条件には、これらに限定するものでないが、ｐＨ、イオン濃度、浸透圧、温度、酵素、水および他の生理学的条件および化合物が含まれる。
【０１１３】
いろいろな公知の制御もしくは長期放出投薬形態、製剤およびデバイスが本発明の組成物で用いるに適合し得る。その例には、これらに限定するものでないが、米国特許第３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；４，００８，７１９；５，６７４，５３３；５，０５９，５９５；５，５９１，７６７；５，１２０，５４８；５，０７３，５４３；５，６３９，４７６；５，３５４，５５６；５，７３３，５６６；および６，３６５，１８５Ｂ１（これは各々引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されているそれらが含まれる。そのような投薬形態物は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリクス、ゲル、透過性膜、浸透圧系［例えばＯＲＯＳ（商標）（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡ）］、多層被膜、微細粒子、リポソーム、微小球またはこれらの組み合わせを用いて１種以上の活性材料をゆっくりまたは制御して放出させていろいろな比率の所望放出プロファイルをもたらす目的で使用可能である。
【０１１４】
本発明の１つの態様は、スタチンと１種以上の薬学的に受け入れられる賦形剤または希釈剤を含んで成る単位投薬形態物も包含し、ここでは、そのような薬剤組成物または投薬形態物を制御放出に適するように調製する。特定の投薬形態物では浸透圧性薬剤送達系を用いる。
【０１１５】
また時間制御放出投薬形態物としても機能する遅延放出投薬形態物の例が米国特許第５，３６６，７３８号（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）にも記述されている。米国特許第５，３６６，７３８号に記述されている制御放出薬剤送達デバイスはゲル押出しモジュール（ＧＥＭ）送達デバイスとして知られる。そのようなＧＥＭデバイスは有益な作用剤、例えば薬剤が入っている分散液をインシトゥで制御して生じさせかつ放出させるに適した薬剤送達デバイスであり、これは、
（Ａ）（ｉ）治療的に有効な量の有益な作用剤、および
（ｉｉ）水和時にゼラチン状の顕微的粒子を生じる重合体、
を含んで成る混合物から作られた圧縮された中心部、
（Ｂ）重合体と可塑剤を含んで成っていて前記中心部を取り巻きかつこれと接着している水に不溶で水を透過しない重合体被膜（この被膜は前記中心部の表面の約１から約７５％を露出させるように形成された複数の開口部を有する）、
を含んで成り、そしてここで、前記有益な作用剤が前記デバイスから放出される速度は前記開口部の数および大きさの関数である。
【０１１６】
そのようなＧＥＭデバイスでは、前記圧縮された中心部の中に入れる重合体を好適にはポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシポリメチレンおよびこれらの薬学的に受け入れられる塩、例えばナトリウム塩などから選択するが、前記カルボキシポリメチレンは、スクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルでアクリル酸を架橋させることで作られており、それをより好適にはスクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルでアクリル酸を架橋させることで生じさせたカルボキシポリメチレンおよびこれらの薬学的に受け入れられる塩などから選択する。最も好適には、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）９７４Ｐおよびこれの薬学的に受け入れられる塩、特にナトリウム塩を前記圧縮された中心部の中に入れる重合体として用いる。加うるに、前記圧縮された中心部にまた１種以上の高分子水和調節剤、抗酸化剤、滑剤、充填材および賦形剤などを含有させることも可能である。水に不溶な被膜を付着させる前に任意の副次的被膜を前記圧縮された中心部に製造工程の補助として付着させておくことも可能である。そのような副次的被膜を例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどで構成させてもよい。追加的被膜を美的または機能目的で付着させることも可能である。
【０１１７】
そのような水に不溶で水を透過しない重合体被膜を、好適には（１）ポリ塩化ビニル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロースおよびこのような重合体の組み合わせから選択した重合体、および（２）フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチルおよびクエン酸トリエチルから選択した可塑剤で構成させる。より好適には、そのような重合体被膜を酢酸酪酸セルロースとクエン酸トリエチルで構成させる。そのようなＧＥＭデバイスは浸透圧性薬剤送達デバイスとしては機能せず、従って、そのようなデバイスの放出機能は流体が体の外側環境からそれに生じさせておいた開口部を通して圧縮された中心部の内部環境の中に入り込むことに依存している。重合体被膜を記述する目的で用いる用語「水に不溶で水を透過しない」は本質的に水に不溶で水を透過しない被膜を定義することを意図し、このことは、スタチンが体の中でＧＥＭデバイスから放出されている時間の間に流体が穴開き開口部を通して入り込むことが起こる以外は水が体の外側環境から圧縮された中心部の内部環境に向かって被膜を通り抜けることを重合体被膜が許さないか或は許す度合が最小限であることを意味する。その水に不溶で水を透過しない重合体被膜をいくらか通り抜ける水の量が最低限であることは実体のないことであり、これはＧＥＭデバイスが果たす機能、即ち薬剤が開口部を通って放出される速度に有意には貢献しない。むしろ、ＧＥＭデバイスから放出されるスタチンの速度は主に当該デバイスの開口部の数および大きさの関数である。
【０１１８】
最終製品をエレガントで美的に感じ良くする目的で、最終的に、着色剤、ワックスなどが入っている外側仕上げ用被膜をＧＥＭ送達デバイスに付着させてもよい。また、ＧＥＭデバイスに腸溶性被膜を追加的最終被膜を付着させる前または後に付着させてもよい。腸溶性被膜を用いなくても、重合体の押出し（これによってスタチンがＧＥＭデバイスの圧縮された中心部の内側から運び出される）は胃の酸性ｐＨで実質的な度合で起こることはなく、従って、スタチンの実質的な放出が胃の中で起こることはないはずである。そのようなＧＥＭ送達デバイスのさらなる詳細および例が米国特許第５，３６６，７３８号に記述されている。
【０１１９】
薬剤組成物調製方法に不活性ガスパージの使用を含めるのが一般に好適である。そのような不活性ガスは、例えば窒素、アルゴンなどである。低酸素条件を維持する目的で絶縁装置を用いるのが望ましいが、本薬剤組成物を貯蔵する時にそれを用いる必要はない。
【０１２０】
本発明の前記および他の態様を以下の実施例に更に例示するが、それは例示であり、決して限定ではない。
[実施例]
【０１２１】
材料および方法
サンプルの示差走査熱量（ＤＳＣ）分析をＡｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  ＱＷ−Ｓｅｒｉｅｓ、バージョン１．０．０．７８、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２．０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）が用いられているＱ１０００  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いて実施した。加うるに、使用した分析ソフトウエアはＷｉｎｄｏｗｓ  ９５／９５／２０００／ＮＴ用のＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００のバージョン３．１Ｅ；Ｂｕｉｌｄ  ３．１．０．４０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）であった。
【０１２２】
ＤＳＣ分析で用いたパージガスは乾燥した窒素であり、基準材料は空のひだ付きアルミニウム製天秤皿であり、そしてサンプルのパージ洗浄率を５０ｍＬ／分にした。
【０１２３】
ひだ付き天秤皿クロージャーが備わっているアルミニウム製天秤皿にモダフィニルサンプルを入れることを通してサンプルのＤＳＣ分析を実施した。開始温度は典型的に２０℃であり、加熱速度を１０℃／分にしそして最終温度を２００℃にした。報告するＤＳＣ転移は全部、特に明記しない限り、個々のピークの所の吸熱または発熱転移の温度（±２℃の誤差を伴う）を表す。
【０１２４】
サンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）をＡｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  ＱＷ−Ｓｅｒｉｅｓ、バージョン１．０．０．７８、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２．０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）が用いられているＱ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いて実施した。加うるに、使用した分析ソフトウエアはＷｉｎｄｏｗｓ  ９５／９５／２０００／ＮＴ用のＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００のバージョン３．１Ｅ；Ｂｕｉｌｄ  ３．１．０．４０（２００１  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ）であった。
【０１２５】
ＴＧＡ実験で用いたパージガスは乾燥した窒素であり、天秤のパージを４０ｍＬ／分のＮ２にしそしてサンプルのパージを６０ｍＬ／分のＮ２にした。
【０１２６】
アルミニウム製天秤皿にモダフィニルサンプルを入れることを通してサンプルのＴＧＡを実施した。開始温度は典型的に２０℃であり、加熱速度を１０℃／分にしそして最終温度を３００℃にした。
【０１２７】
ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｒｉｇａｋｕ  Ｒａｐｉｄ／ＸＲＤ、バージョン１．０．０（１９９９  Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏ．）がコントロールソフトウエアとして用いられているＤ／Ｍａｘ  Ｒａｐｉｄ、Ｃｏｎｔａｃｔ（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ、Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、ＴＸ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いてサンプルが示す粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを得た。加うるに、使用した分析用ソフトウエアはＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄディスプレーソフトウエア、バージョン１．１８（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ）およびＪＡＤＥ  ＸＲＤ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、バージョン５．０および６．０（１９９５−２００２、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．）であった。
【０１２８】
ＰＸＲＤ分析取得用パラメーターは下記の通りであった：源はＫ線が１．５４０６Åの所のＣｕであり、ｘ−ｙ段階は手動であり、コリメータの大きさは０．３ｍｍであり、毛細管（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓｕｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）のＩＤは０．３ｍｍであり、反射モードを用い、Ｘ線管への電力は４６ｋＶであり、Ｘ線管への電流は４０ｍＡであり、オメガ軸を０−５度の範囲内で１度／分の速度で振動させ、ファイ軸を３６０度の角度で２度／秒の速度で走査し、０．３ｍｍのコリメータ、集積時間は６０分間であり、温度は室温であり、そしてヒーターを用いなかった。ホウ素が豊富に存在するガラス製毛細管の中のＸ線源にサンプルを提示した。
【０１２９】
加うるに、分析用パラメーターは下記の通りであった：積分２シータ範囲は２−６０度であり、積分カイ範囲は０−３６０度であり、カイセグメントの数は１であり、使用したステップサイズは０．０２であり、積分単位はシリント（ｃｙｌｉｎｔ）であり、正規化を用い、ダークカウント（ｄａｒｋ  ｃｏｕｎｔｓ）は８であり、オメガオフセットは１８０であり、そしてカイおよびファイオフセットは０であった。
【０１３０】
ＰＸＲＤ回折図をまたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いることでも取得した。この装置にはＧＡＤＤＳ（商標）（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ａｒｅａ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＨＩ−ＳＴＡＲ  Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（装置の較正に従って１５．０５ｃｍの距離の所）、銅源（Ｃｕ／Ｋα１．５４０５６オングストローム）、自動化ｘ−ｙ−ｚステージおよび０．５ｍｍのコリメータが備わっていた。サンプルをペレット形態に圧縮した後、前記ｘ−ｙ−ｚステージの上に置いた。回折図の取得を周囲条件下で電力を４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定してサンプルを静止状態のまま反射様式で実施した。暴露時間を各サンプル毎に変えかつ特定した。面積検出器の幾何学的ピンクッション（ｐｉｎｃｕｓｈｉｏｎ）変形を説明する目的で、その得た回折図に空間的再配置手順を受けさせた後、正規化を二進法正規化に設定して積分を−１１８．８から−６１．８度のカイおよび２シータ２．１−３７度に沿って０．０２度のステップサイズで実施した。
【０１３１】
回折図の中のピークの相対強度は必ずしもＰＸＲＤパターンの限界ではない、と言うのは、ピーク強度はサンプルとサンプルで変動する可能性があり、例えば結晶の不純物などが原因で変動する可能性があるからである。その上、各ピークの角度が変動する度合は約±０．１度、好適には±０．０５度であり得る。また、パターン全体またはパターンピークの大部分も較正の差、設定およびその他、装置と装置の変動およびオペレーターとオペレーターの変動が原因で約±０．１度シフトする可能性もある。本図、実施例および本明細書の他の場所に報告するＰＸＲＤピークは全部約±０．１度２シータの誤差を伴わせて報告する。
【０１３２】
本明細書（表および図を包含）に示すＰＸＲＤデータでは、本発明の各組成物を２シータ角ピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、いずれか６つ、いずれか７つ、いずれか８つまたはそれ以上で特徴付けることがあり得る。また、本発明の組成物の特徴付けでいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つのＤＳＣ転移を用いることもあり得る。また、本組成物の特徴付けでＰＸＲＤピークとＤＳＣ転移のいろいろな組み合わせを用いることもあり得る。
【０１３３】
紫外（ＵＶ）吸収による溶解度測定
メスフラスコの中でＡＰＩを無水エタノールに既知濃度で入れることによる調製を通して較正曲線を作成した。各濃度毎に２００ミクロリットルの前記溶液を底が透明な９６穴ＵＶプレートに移した。そのサンプルが２８０ｎｍ（特に明記しない限り）の所に示す吸光度を紫外分光光度計で測定した。吸光度と濃度の相互関係は少なくとも１００ミクログラム／ｍＬに至るまで線形であることを確認した。
【０１３４】
サンプル中のＡＰＩ濃度を測定する時、少ない一定分量を取り出した後、メスフラスコの中で無水エタノールで１００ミクログラム／ｍＬ未満のおおよその最終濃度になるまで希釈した（典型的には２０００倍）。２８０ｎｍ（特に明記しない限り）の所の吸光度を測定した後、前記較正曲線を基にして溶解度を計算する。上述した技術を用いて数種のスタチン塩が２０−２５℃の温度で示す溶解度を測定した。
【実施例１】
【０１３５】
プラバスタチンカルシウム塩
プラバスタチンＮａ塩（１．４７０ｇ、３．２９２ミリモル）を水（１５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に酢酸カルシウム（２６８ｍｇ、１．７０ミリモル）もまた水（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として生じた溶液に濃縮（窒素ガス流を用いて水を蒸発させることによる）を受けさせることで約１５ｍＬにした後、０℃に冷却した。白色固体が沈澱し、それを濾過で集めた。その濾液を再び０℃に冷却すると、更に沈澱物が生じた。濾液後に固体を一緒にした後、乾燥器の中で乾燥させた。その結果として得た固体はプラバスタチンのカルシウム塩であることを確認した。結果として得た塩はプラバスタチンとカルシウムが２：１の塩であった。
【０１３６】
図１に、前記プラバスタチンカルシウム塩が示したＰＸＲＤ回折図を示す（Ｂｒｕｋｅｒ、集めたままのデータ）。そのプラバスタチンカルシウム塩は図１に示すＰＸＲＤピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つまたはそれ以上で特徴付け可能である。このプラバスタチンカルシウム塩は回折図を基にして弱結晶性であると思われる。
【０１３７】
このプラバスタチンカルシウム塩が示したＴＧＡは約２５℃から１００℃の範囲に約３．５重量パーセントの損失が起こったことを示していた（図２を参照）。
【０１３８】
このプラバスタチンカルシウム塩を特徴付ける目的でまたＩＲスペクトルも用いた。このプラバスタチンカルシウム塩は図３に示すＩＲピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、２３６０、１７２８、１５６１、１４４４、１１８６、８５５および６６８ｃｍ−１の所のピークが含まれる。
【０１３９】
また、前記プラバスタチンカルシウム塩およびプラバスタチンナトリウム塩の両方に関する動的蒸気収着（ＤＶＳ）データも取得した。図４に、前記プラバスタチンカルシウム塩が示した水分収着−脱離サイクルを示す。前記カルシウム塩は連続的水吸着を約１１パーセントの質量上昇に至るまで相対湿度（ＲＨ）の関数として示した。このことは非晶質化合物であることに一致する。その脱離サイクル中にヒステリシスが観察される。図５に、前記プラバスタチンナトリウム塩が示した水分収着−脱離サイクルを示す。前記ナトリウム塩である結晶性塩は、湿度が約５４％ＲＨに至るまでは質量上昇を徐々に示した。５４パーセントＲＨを超えると吸着される水の量が有意に多くなった。その脱離サイクル中に有意なヒステリシスが観察される。前記プラバスタチンナトリウム塩が示す吸湿性の方が前記カルシウム塩が示すそれよりも高かった。
【０１４０】
プラバスタチンカルシウム塩の調製ではまた別の方法を用いることも可能である。プラバスタチンＮａ塩（４９６ｍｇ、１．１１ミリモル）を水（５．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に塩化カルシウム（６９ｍｇ、０．６２モル）もまた水（２．０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として生じた溶液に蒸発を受けさせることで白色固体を得た。無水エタノール（１０．０ｍＬ）を用いて前記固体からプラバスタチンＣａ塩を抽出した後、濾過した。その溶液に蒸発を受けさせることで油を得て、それをジエチルエーテル（１０．０ｍＬ）を用いてすり潰した。その粉末状の白色固体（１００ｍｇ）を冷水（５．０ｍＬ）で洗浄した後、空気で乾燥させた。その結果として得た固体はプラバスタチンカルシウム塩であることを確認した。
【０１４１】
前記プラバスタチンのカルシウム塩が示した測定水溶解度は約１７−２０ｍｇ／ｍＬであった（紫外検出による、２０−２５℃）。前記プラバスタチンのナトリウム塩が示した測定水溶解度は３００ｍｇ／ｍＬを超えていた。
【実施例２】
【０１４２】
プラバスタチン塩がＥ４６３８０８中で示す２６週間の安定性データ
プラバスタチンの数種の塩をＥ４６３８０８オメガ−３油に入れて懸濁させた後、キャップ付きガラス瓶または密封型ゼラチン製カプセルのいずれかに入れた。ゲルカップを２５℃で用いる一方、ガラス瓶を２５、４０および６０℃で用いた。塩が油に入っている懸濁液に測定を定期的に２６週間に渡って受けさせた。プラバスタチン塩の劣化を測定する目的でＨＰＬＣを用いた。
【０１４３】
図６に、瓶およびゼラチン製カプセル（ゲルカップ）の両方が２５℃で示した安定性のデータを示す。前記プラバスタチンのカルシウム塩が経時的に示した不純物のパーセントはゲルカップに入っている前記ナトリウム塩のそれよりも瓶に入っている前記カルシウム塩のそれよりも有意に低かった。２５℃で２６週間の間に起こる劣化の度合はゲルカップまたは瓶の両方のあらゆる塩の中で瓶に入っている前記カルシウム塩が示した劣化の度合が最も低かった。
【０１４４】
図７に、キャップ付きガラス瓶に入っているプラバスタチン塩が４０および６０℃で示した安定性を示す。再び、前記カルシウム塩が所定温度で示した劣化の方が前記ナトリウム塩またはカリウム塩のいずれが示したそれよりも実質的に低かった。驚くべきことに、８週間の間に起こる劣化に関して前記カルシウムサンプルが６０℃で示した劣化の方が前記カリウム塩が４０℃で示した劣化よりも有意に低くかつ前記ナトリウム塩が４０℃で示した劣化と同様であった。
【実施例３】
【０１４５】
フルバスタチンカルシウム塩
１５ｍＬの水にフルバスタチンＮａ塩を５０５．９ｍｇ（１．１６７ミリモル）溶解させた。２ｍＬの水に酢酸カルシウムを９４．２ｍｇ（０．５９５ミリモル）溶解させた。前記酢酸カルシウム溶液を前記フルバスタチンＮａ溶液に添加すると直ちに沈澱物が生じた。固体を濾過で集めた後、最初に真空オーブンに入れて６５℃で０．５時間乾燥させた後、窒素流下で室温に一晩放置した。乾燥させた固体を乳鉢と乳棒を用いて軽く粉砕した後、特徴付けを実施した。結果として得た固体にＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ラマンおよびＩＲ分光法を用いた特徴付けを受けさせた結果、それはフルバスタチンのカルシウム塩であることを確認した。結果として得た塩はフルバスタチンとカルシウムが２：１の塩であった。
【０１４６】
前記フルバスタチンのナトリウム塩およびカルシウム塩が２３℃の水中で示す溶解度測定値を取得した。溶解度の測定を脱イオン水中で重量測定法で実施した。約１３０から１５０ミクロリットルの水にフルバスタチンナトリウム塩を５．５ｍｇ溶解させることで得た前記ナトリウム塩の水溶解度は約３７から４２ｍｇ／ｍＬであった。５．５ｍｇの前記カルシウム塩は水に完全には溶解せず、水を２０ｍＬになるまで添加したでも溶解しなかった。前記カルシウム塩が示した測定水溶解度は約０．２７５ｍｇ／ｍＬに等しいか或はそれ以下であった。
【０１４７】
前記フルバスタチンカルシウム塩は図８に示すＰＸＲＤピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、いずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、３．７、７．５、１１．３、１２．９、１８．１、２１．９および２５．４度２−シータの所のピークが含まれる（Ｒｉｇａｋｕ、集めたままのデータ）。このフルバスタチンカルシウム塩はＰＸＲＤ回折図を基にして弱結晶性であると思われる。
【０１４８】
ＤＳＣを２５℃から２３０℃に至るまで１０℃／分で実施した。ＤＳＣは約７９℃の所に吸熱転移が存在することを示していた（図９を参照）。注：約１００℃の所の発熱および小さい吸熱は装置の人為的結果であり、サンプルとは無関係である。
【０１４９】
ＴＧＡ（１３．０８３ｍｇ）を２５℃から３００℃に至るまで１０℃／分で実施した。ＴＧＡは２５℃から１３０℃の間に６．３重量パーセントの損失が起こることを示しており、これは約１．５当量の水に相当し得る（図１０を参照）。
【０１５０】
前記フルバスタチンカルシウム塩を特徴付ける目的でまたラマン分光測定も用いた。このフルバスタチンカルシウム塩は図１１に示すラマンシフトの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなシフトには、これらに限定するものでないが、１６５７、１６０４、１５４２、１５００、１４５７、１２１６、８１４および３５２ｃｍ−１の所のシフトが含まれる。
【０１５１】
前記フルバスタチンカルシウム塩を特徴付ける目的でまたＩＲ分光測定も用いた。このフルバスタチンカルシウム塩は図１２に示すＩＲピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなＩＲピークには、これらに限定するものでないが、２３６１、１５６０、１５００、１４５７、１３４５、１２１６、１１５５、８３９、７４１および５６０ｃｍ−１の所のピークが含まれる。
【実施例４】
【０１５２】
イヌを用いたプラバスタチンカルシウム塩の薬物動態試験
プラバスタチンカルシウム塩が示す薬物動態パラメーターとプラバスタチンナトリウム塩が示すそれを比較する目的で絶食させておいた６匹のビーグル犬を用いてツーウエイクロスオーバー（ｔｗｏ−ｗａｙ  ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ）実験を実施した。プラバスタチンナトリウム塩をＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）錠剤から取得した。プラバスタチンカルシウム塩を実施例１に記述した方法で取得した。イヌに投与するプラバスタチンカルシウム塩投薬形態物を、１１．０ｍｇのプラバスタチンカルシウム塩（プラバスタチン酸が１０ｍｇであることに相当）と７４４ｍｇのＲｏｐｕｆａ  ７５オメガ−脂肪酸エチルエステルを軟質ゼラチン製カプセルの殻に入れることで構成させた。前記カプセルのインビトロ放出試験を実施した結果、それは３７℃の脱イオン水に完全に溶解することが分かった。ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）として投与したプラバスタチン遊離酸の平均用量は０．８５ｍｇ／ｋｇであり、そしてプラバスタチンカルシウム塩として投与したプラバスタチン遊離酸の平均用量は０．９５ｍｇ／ｋｇであった。投与前の血漿サンプルを集めかつ投与後に投与してから０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２および２４時間後の血漿サンプルを集めた。ＬＣ／ＭＳ方法を用いて血漿サンプルにプラバスタチン濃度に関する分析を受けさせた。表２に、絶食させておいた６匹のビーグル犬に投与した両方の経口製剤に由来するプラバスタチンに関する数種の重要な薬物動態パラメーターを示す。
【０１５３】
【表２】
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【０１５４】
一般に、プラバスタチンカルシウム塩が示したＡＵＣおよびＣｍａｘ値の方がＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）錠剤が示した値よりも若干高かった。Ｔｍａｘ値は製剤間で匹敵している。その結果として、プラバスタチンカルシウム塩を投与した後にプラバスタチンが示す相対生体利用率（投与用量に対して正規化した）の方がＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）のそれよりも若干高いと思われる。このような結果は、プラバスタチンカルシウム塩を薬学的オメガ−３エチルエステルに入れることで生じさせた懸濁液がプラバスタチンの薬物動態挙動に対して示す影響は大きくないことを示唆している。
【実施例５】
【０１５５】
プラバスタチンマグネシウム塩
３ｍＬの３０．５質量パーセントプラババスタチンナトリウム溶液に４９．５質量パーセントの塩化マグネシウム溶液を０．７ｍＬ加えた。両方の溶液で用いた溶媒は脱イオン水であった。両方の液体とも３０分以内に相分離を起こすことを観察した。濃密な相から結晶化が一晩の間に起こった。下記の２固相（晶癖）を集めた：（Ａ）反応槽の上部に存在する「綿毛状」懸濁相および（Ｂ）反応槽の下部に存在する濃密固相。結果として得た塩はプラバスタチンとマグネシウムが２：１の塩であった。
【０１５６】
前記プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ａ）は図１３に示すＰＸＲＤピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、いずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、４．５７、６．９７、９．１５、１０．８７、１１．８１、１３．２１、１３．７３、１６．３１、１７．５１、１８．５５、１９．１７、２０．７３、２２．７１、２３．７３および２４．９９度２−シータの所のピークが含まれる（Ｒｉｇａｋｕ、集めたままのデータ）。３１．７０９度２−シータの所に観察したピークは塩化ナトリウム不純物に相当する。
【０１５７】
ＤＳＣを２５℃から３００℃に至るまで１０℃／分で実施した（プラバスタチンマグネシウム塩晶癖Ａに関して）。ＤＳＣは約９９℃の所に吸熱転移が存在することを示していた（図１４を参照）。約１３１℃の所の発熱は再結晶化が起こったことに相当し得る。
【０１５８】
ＴＧＡを２５℃から３００℃に至るまで１０℃／分で実施した（プラバスタチンマグネシウム塩晶癖Ａに関して）。ＴＧＡは２５℃から約１２０℃の間に約１２重量パーセントの損失が起こりかつ２５℃から１６０℃の間に約２５重量パーセントの損失が起こることを示していた（図１５を参照）。
【０１５９】
前記プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ａ）を特徴付ける目的でまたＩＲ分光測定も用いた。前記塩は図１６に示すＩＲピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなＩＲピークには、これらに限定するものでないが、１７２６、１５５７、１４２５、１１７７、１０７８、１０１９および６４１ｃｍ−１の所のピークが含まれる。ＫＢｒペレットの中に圧縮したサンプルを用いてＩＲスペクトルを透過様式で取得した。そのスペクトルにベースライン補正を受けさせる。
【０１６０】
図１７に、前記プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ａ）が示した動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温プロットを示す。これを２５℃で実施し、そしてそのデータは、約１０から約６０パーセントの相対湿度（ＲＨ）の間に安定な領域が存在することを示している。
【０１６１】
前記プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ａ）が水中で示した測定溶解度（紫外線検出による）は１４．２２ｍｇ／ｍＬであった。
【０１６２】
前記プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ｂ）は図１８に示すＰＸＲＤピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、いずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、４．５７、６．９９、９．１３、１０．４１、１０．８７、１２．０５、１３．１９、１３．７７、１６．３７、１７．４３、１８．５３、１９．１３、２０．７１、２２．７３および２５．０１度２−シータの所のピークが含まれる（Ｒｉｇａｋｕ、集めたままのデータ）。
【０１６３】
ＤＳＣを２５℃から２００℃に至るまで１０℃／分で実施した（プラバスタチンマグネシウム塩晶癖Ｂに関して）。ＤＳＣは約１０７℃の所に吸熱転移が存在することを示していた（図１９を参照）。
【０１６４】
ＴＧＡを２５℃から３００℃に至るまで１０℃／分で実施した（プラバスタチンマグネシウム塩晶癖Ｂに関して）。ＴＧＡは２５℃から約１２０℃の間に約１２重量パーセントの損失が起こることを示していた（図２０を参照）。
【０１６５】
前記プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ｂ）を特徴付ける目的でまたＩＲ分光測定も用いた。前記塩は図２１に示すＩＲピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなＩＲピークには、これらに限定するものでないが、１７２６、１５５３、１４５９、１４２６、１１７７、１０７９、１０３９および８２７ｃｍ−１の所のピークが含まれる。ＫＢｒペレットの中に圧縮したサンプルを用いてＩＲスペクトルを透過様式で取得した。そのスペクトルにベースライン補正を受けさせる。
【０１６６】
前記プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ｂ）が水中で示した測定溶解度（紫外線検出による、２０−２５℃）は１６．１２ｍｇ／ｍＬであった。
【実施例６】
【０１６７】
プラバスタチンマグネシウム塩
プラバスタチンの別の調製を実施した。プラババスタチンナトリウム塩（１．００５７ｇ、２．２５ミリモル）を脱イオン水に入れることで生じさせた４９質量パーセントの溶液にプロピレングリコールを２モル当量（０．１７１ｇ）添加した。塩化マグネシウム（２３０．０ｇ、１．１４ミリモル）を脱イオン水に入れることで生じさせた５３．１質量パーセントの溶液を添加するとプラバスタチンナトリウム塩の結晶化が起こることを観察した。その結晶化が一晩で完了に到達することを観察した。結果として得た塩はプラバスタチンとマグネシウムが２：１の塩であった。
【０１６８】
前記プラバスタチンマグネシウム塩は図２２に示すＰＸＲＤピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、いずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、４．５５、６．９７、９．１３、１０．８７、１１．８１、１３．２１、１３．７３、１６．３１、１７．４９、１８．５５、１９．１５、２０．７３、２２．６９、２３．７１および２４．９７度２−シータの所のピークが含まれる（Ｒｉｇａｋｕ、集めたままのデータ）。３１．７１０度２−シータの所に観察したピークは塩化ナトリウム不純物に相当する。
【０１６９】
ＤＳＣを４０℃から２００℃に至るまで１０℃／分で実施した（プラバスタチンマグネシウム塩に関して）。ＤＳＣは約９９℃の所に吸熱転移が存在することを示していた（図２３を参照）。
【０１７０】
ＴＧＡを２５℃から２８０℃に至るまで１０℃／分で実施した（プラバスタチンマグネシウム塩に関して）。ＴＧＡは２５℃から約１５０℃の間に約１１重量パーセントの損失が起こることを示していた（図２４を参照）。
【０１７１】
前記プラバスタチンマグネシウム塩が水中で示した測定溶解度（紫外線検出による、２０−２５℃）は１７．２４ｍｇ／ｍＬであった。
【実施例７】
【０１７２】
プラバスタチン亜鉛塩
脱イオン水に溶解させた２当量のプラババスタチンナトリウムを１当量の塩化亜鉛を脱イオン水に入れることで生じさせた溶液と反応させる。結晶性プラバスタチン亜鉛の沈澱が室温で直ちに起こる。結果として得た塩はプラバスタチンと亜鉛が２：１の塩であった。
【０１７３】
前記プラバスタチン亜鉛塩は図２５に示すＰＸＲＤピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つ、いずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなピークには、これらに限定するものでないが、３．７８、７．５６、９．５８、１１．３４、１７．０５、１８．７６、１９．８０、２１．９１、２４．５７および２６．５５度２−シータの所のピークが含まれる（Ｒｉｇａｋｕ、集めたままのデータ）。
【０１７４】
ＤＳＣを２５℃から３００℃に至るまで１０℃／分で実施した（プラバスタチン亜鉛塩に関して）。ＤＳＣは約１３６℃の所に吸熱転移が存在することを示していた（図２６を参照）。
【０１７５】
ＴＧＡを２５℃から３００℃に至るまで１０℃／分で実施した（プラバスタチン亜鉛塩に関して）。ＴＧＡは約１００℃から約１９０℃の間に約１２重量パーセントの損失が起こり、約１００℃までに起こる重量損失は無視出来るほどであることを示していた（図２７を参照）。
【０１７６】
前記プラバスタチン亜鉛塩を特徴付ける目的でまたＩＲ分光測定も用いた。前記塩は図２８に示すＩＲピークの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなＩＲピークには、これらに限定するものでないが、１７３１、１５７４、１１７９、１０４４、８４９および７５４ｃｍ−１の所のピークが含まれる。ＫＢｒペレットの中に圧縮したサンプルを用いてＩＲスペクトルを透過様式で取得した。そのスペクトルにベースライン補正を受けさせる。
【０１７７】
前記プラバスタチン亜鉛塩を特徴付ける目的でまたラマン分光測定も用いた。このプラバスタチン亜鉛塩は図２９に示すラマンシフトの中のいずれか１つ、いずれか２つ、いずれか３つ、いずれか４つ、いずれか５つまたはいずれか６つまたはそれ以上で特徴付け可能であり、そのようなシフトには、これらに限定するものでないが、１６５４、１４４９、１２０８、１１２１、１０５０、８４６および４２７ｃｍ−１の所のシフトが含まれる。
【０１７８】
図３０に、前記プラバスタチン亜鉛塩が示した動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温プロットを示す。これを２５℃で実施し、そしてそのデータは、水分の収着量が徐々に多くなることを示している。
【０１７９】
前記プラバスタチン亜鉛塩が水中で示した測定溶解度（紫外線検出による、２０−２５℃）は０．５３ｍｇ／ｍＬであった。
【実施例８】
【０１８０】
プラバスタチン塩がＥ６８１０１０：エタノールの混合物中で示す１２週間の安定性データ
プラバスタチンの数種の塩をＥ６８１０１０：エタノールが８７：１３の混合物に入れて懸濁させた後、キャップ付きガラス瓶の中に入れた。プラバスタチンカルシウム、プラバスタチンマグネシウム、プラバスタチンナトリウムまたはプラバスタチン亜鉛を８７：１３のＥ６８１０１０：エタノールに入れることで生じさせた各懸濁液に測定を１２週間に渡って定期的に受けさせた。プラバスタチン塩の劣化を測定する目的でＨＰＬＣを用いた。
【０１８１】
図３１に、４℃の時の安定性データ（ラクトンのパーセント）を示す。
【０１８２】
図３２に、４０℃の時の安定性データ（ラクトンのパーセント）を示す。１２週間の間に劣化してラクトンになる度合は亜鉛塩が最も低く、それが示した劣化度は約３パーセントである。
【０１８３】
図３３に、４０℃の時の安定性データ（他の劣化物のパーセント）を示す。再び、前記亜鉛塩が最も安定であると思われる。
【図面の簡単な説明】
【０１８４】
【図１】図１に、プラバスタチンカルシウム塩が示したＰＸＲＤ回折図を示す。
【図２】図２に、プラバスタチンカルシウム塩が示したＴＧＡサーモグラムを示す。
【図３】図３に、プラバスタチンカルシウム塩が示したＩＲスペクトルを示す。
【図４】図４に、プラバスタチンカルシウム塩が示したＤＶＳ水分収着等温プロットを示す。
【図５】図５に、プラバスタチンナトリウム塩が示したＤＶＳ水分収着等温プロットを示す。
【図６】図６に、瓶およびゲルカップに入れた数種のプラバスタチン塩が２５℃で２６週間が経過するまでにもたらした不純物パーセントのプロットを示す。
【図７】図７に、数種のプラバスタチン塩が４０および６０℃で２６週間が経過するまでにもたらした不純物パーセントのプロットを示す。
【図８】図８に、フルバスタチンカルシウム塩が示したＰＸＲＤ回折図を示す。
【図９】図９に、フルバスタチンカルシウム塩が示したＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１０】図１０に、フルバスタチンカルシウム塩が示したＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１１】図１１に、フルバスタチンカルシウム塩が示したラマンスペクトルを示す。
【図１２】図１２に、フルバスタチンカルシウム塩が示したＩＲスペクトルを示す。
【図１３】図１３に、プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ａ）が示したＰＸＲＤ回折図を示す。
【図１４】図１４に、プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ａ）が示したＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１５】図１５に、プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ａ）が示したＴＧＡサーモグラムを示す。
【図１６】図１６に、プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ａ）が示したＩＲスペクトルを示す。
【図１７】図１７に、プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ａ）が示したＤＶＳ水分収着等温プロットを示す。
【図１８】図１８に、プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ｂ）が示したＰＸＲＤ回折図を示す。
【図１９】図１９に、プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ｂ）が示したＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２０】図２０に、プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ｂ）が示したＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２１】図２１に、プラバスタチンマグネシウム塩（晶癖Ｂ）が示したＩＲスペクトルを示す。
【図２２】図２２に、プラバスタチンマグネシウム塩が示したＰＸＲＤ回折図を示す。
【図２３】図２３に、プラバスタチンマグネシウム塩が示したＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２４】図２０に、プラバスタチンマグネシウム塩が示したＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２５】図２５に、プラバスタチン亜鉛塩が示したＰＸＲＤ回折図を示す。
【図２６】図２６に、プラバスタチン亜鉛塩が示したＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２７】図２７に、プラバスタチン亜鉛塩が示したＴＧＡサーモグラムを示す。
【図２８】図２８に、プラバスタチン亜鉛塩が示したＩＲスペクトルを示す。
【図２９】図２９に、プラバスタチン亜鉛塩が示したラマンスペクトルを示す。
【図３０】図３０に、プラバスタチン亜鉛塩が示したＤＶＳ水分収着等温プロットを示す。
【図３１】図３１に、数種のプラバスタチン塩が４℃で示した安定性データ（ラクトンのパーセント）を示す。
【図３２】図３２に、数種のプラバスタチン塩が４０℃で示した安定性データ（ラクトンのパーセント）を示す。
【図３３】図３３に、数種のプラバスタチン塩が４０℃で示した安定性データ（他の劣化物のパーセント）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【国際調査報告】
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