(57)【要約】  本発明は、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを合成するための新規な方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）のＮ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド：
【化１】
2008516931.tif 000015
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、および、Ｒ’’’は、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキルまたはペルフルオロアルキル基、もしくは、１つ以上の基Ｒ’’で場合により置換されたアリール基を表す）を合成するための方法であって、
下記の式（ＩＩ）のスルホナート：
【化２】
2008516931.tif 000016
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、および、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ４Ｆ９、Ｃ８Ｆ１７、もしくは、メチルまたはブロモまたはニトロで場合により置換されたフェニル基を表す）
を、下記の式（ＩＩＩ）のスルホンアミド：
【化３】
2008516931.tif 000017
（式中、Ｒ’’は、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、および、Ｒ’’’は、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキルまたはペルフルオロアルキル基、もしくは、１つ以上の基Ｒ’’で場合により置換されたアリール基を表す）
と、場合により水の存在下での有機溶媒中において、無機塩基または有機塩基の存在下および相間移動剤の存在下、２０℃から１５０℃の間の温度で反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
ＲおよびＲ’がパラ位での塩素を表し、およびＲ’’が３位および５位でのフッ素を表し、および、Ｒ’’’がメチルを表し、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを形成することを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項４】
溶媒が、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、エーテル系溶媒（テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなど）、もしくは、塩素化溶媒（モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロブタンまたは塩化メチレンなど）であることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項５】
無機塩基または有機塩基が、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムなど）の炭酸水素塩、炭酸塩、リン酸塩または水酸化物、特に、無水リン酸トリカリウム、アルカリ金属のアルコキシド（ナトリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド、ｔ−アミルオキシドまたはｔ−ブトキシドなど）、もしくは、アミン塩基（ＤＢＵ、ＤＢＮまたはテトラメチルグアニジンなど）であることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項６】
相間移動剤が、クラウンエーテル（１２−Ｃ−４、１５−Ｃ−５または１８−Ｃ−６など）、ペンタグリム（Ｇｌｙｍｅ−６）、または、ポリエチレングリコールＰＥＧ４００、または、トリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン（ＴＤＡ−１）であることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項７】
ＲおよびＲ’がパラ位での塩素であり、およびＲ’’が３位および５位でのフッ素であり、およびＲ’’’がメチルであり、溶媒がトルエンであり、塩基がリン酸トリカリウムであり、および、相間移動剤がトリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン（ＴＤＡ−１）であり、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを形成することを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項８】
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミンを合成するための方法であって、
ａ）Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ホルムアミドを、塩化マグネシウムを使用する触媒作用により、ホルムアミドの存在下でビス（４−クロロフェニル）メタノンから形成すること、
ｂ）［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミンを得るためにメタノール中においてＨＣｌの存在下で脱ホルミル化すること
によって特徴づけられる方法。
【請求項９】
下記の式（ＩＶ）の生成物：
【化４】
2008516931.tif 000018
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
を合成するための方法であって、下記の式（Ｖ）の生成物またはこの酸塩：
【化５】
2008516931.tif 000019
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
を、塩基、添加剤、および、適する場合には水相の存在下での有機溶媒中で、２０℃から１５０℃の間の温度においてエピブロモヒドリンまたはエピクロロヒドリンで処理することを特徴とする方法。
【請求項１０】
塩基が無水リン酸トリカリウムであることを特徴とする、請求項９に記載の合成方法。
【請求項１１】
添加剤がヨウ化ナトリウムであることを特徴とする、請求項９に記載の合成方法。
【請求項１２】
溶媒がｎ−ブタノールであることを特徴とする、請求項９に記載の合成方法。
【請求項１３】
下記の式（ＶＩ）の生成物：
【化６】
2008516931.tif 000020
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
を合成するための方法であって、下記の式（ＶＩＩ）の生成物：
【化７】
2008516931.tif 000021
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
を、酸触媒の存在下、５０℃から１５０℃の間の温度でニトリルと反応させることを特徴とする方法。
【請求項１４】
ニトリルがアセトニトリルであることを特徴とする、請求項１３に記載の合成方法。
【請求項１５】
酸がギ酸であることを特徴とする、請求項１３に記載の合成方法。
【請求項１６】
下記の式（ＩＶ）の生成物：
【化８】
2008516931.tif 000022
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
を、
ａ）下記の式（ＶＩＩ）の生成物：
【化９】
2008516931.tif 000023
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
を、ギ酸との触媒作用の存在下、５０℃から１５０℃の間の温度でアセトニトリルと反応させて、下記の式（ＶＩ）の生成物：
【化１０】
2008516931.tif 000024
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
を得ること；
ｂ）式（ＶＩ）の生成物を、酸性媒体中での加熱によって、下記の式（Ｖ）の生成物またはこの酸塩：
【化１１】
2008516931.tif 000025
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
に変換すること；
ｃ）式（Ｖ）の生成物を、無水リン酸トリカリウム、添加剤、ヨウ化ナトリウム、および、適する場合には水相の存在下での有機溶媒（ｎ−ブタノール）中で式（ＩＶ）の生成物に変換すること
の３段階で合成するための方法。
【請求項１７】
メタボリック症候群を処置するための医薬製造物を製造するためのＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド（Ｉ）型のアゼチジン誘導体、具体的には、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを調製するための方法に関する。これらの生成物が特許出願ＷＯ０１／６４６３４に記載される。これらの生成物は、カンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１型のカンナビノイド受容体）に対する大きな親和性を有するとして知られており、従って、中枢神経系、免疫系、心臓血管系もしくは内分泌系または呼吸系を冒す障害および生殖障害の処置および防止において有用である。従って、これらの化合物は、精神病（統合失調症を含む）、不安障害、うつ病、てんかん、神経変性、小脳障害および脊髄小脳障害、認知障害、頭部外傷、パニック発作、末梢神経障害、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、レイノー病、振せん、強迫性障害、老年性認知症、胸腺障害、トゥレット症候群、遅発性ジスキネジア、双極性障害、ガン、薬物誘発性運動機能障害、ジストニー、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫学的疾患、多発性硬化症、嘔吐、喘息、摂食障害（過食症または食欲不振症）、肥満、記憶障害を処置または防止するために、もしくは、長期にわたる処置およびアルコール中毒または薬物乱用（例えば、オピオイド、バルビツール酸系催眠薬、大麻、コカイン、アンフェタミン、フェンシクリド、幻覚剤またはベンゾジアゼピン系薬剤）から離脱することにおいて、もしくは、鎮痛剤として、もしくは、麻酔性薬物または非麻酔性薬物の鎮痛活性の増強剤として使用することができる。
【０００２】
本発明はまた、メタボリック症候群および内臓肥満の処置におけるＮ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの使用に関する。
【０００３】
【化１２】
2008516931.tif 000002
【０００４】
本発明は、上記一般式（Ｉ）のＮ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド誘導体（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、および、Ｒ’’’は、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキルまたはペルフルオロアルキル基、もしくは、１つ以上の基Ｒ’’で場合により置換されたアリール基を表す）の調製に関する。
【０００５】
特許出願ＷＯ０１／６４６３４は、このような生成物を得るための一般的な経路を記載しており、具体的には、反応混合物の還流温度でのＣｓ２ＣＯ３の存在下における不活性溶媒（例えば、ジオキサンなど）中でのスルホナートおよびスルホンアミドの縮合による合成を記載する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）のスルホナートおよび一般式（ＩＩＩ）のスルホンアミドを縮合することによって得られる（これらの式において、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表し、Ｒ’’’は、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状のアルキル基またはペルフルオロアルキル基、もしくは、１つ以上の基Ｒ’’で場合により置換されたアリール基を表し、および、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ４Ｆ９、Ｃ８Ｆ１７、もしくは、メチルまたはブロモまたはニトロで場合により置換されたフェニル基を表す）。
【０００７】
【化１３】
2008516931.tif 000003
【０００８】
この縮合は、場合により水の存在下での有機溶媒中において、無機塩基または有機塩基の存在下および相間移動剤の存在下、２０℃から１５０℃の間の温度で行われる。
【０００９】
このプロセスは、好ましくは、溶媒（例えば、トルエンまたはキシレンなど）中で行われる。他の溶媒を使用することができ、例えば、ヘプタン、ヘキサン、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなど）、もしくは、塩素化溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロブタンまたは塩化メチレンなど）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなど）、アセトニトリル、ピリジン、双極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなど）、および、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンなど）を使用することができる。無機塩基または有機塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムなど）の炭酸水素塩、炭酸塩、リン酸塩または水酸化物など、より具体的には、無水リン酸トリカリウム）もまた使用することができる。アルカリ金属のアルコキシド（例えば、ナトリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド、ｔ−アミルオキシドまたはｔ−ブトキシドなど）もまた使用することができる。最後に、アミン塩基（例えば、ＤＢＵ、ＤＢＮまたはテトラメチルグアニジンなど）を使用することができる。この反応は相間移動剤（例えば、第四級アンモニウム塩または錯化剤など）の存在下で行われる。用語「第四級アンモニウム塩」は、テトラアルキルアンモニウムまたはベンジルトリアルキルアンモニウムのハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩または硫酸水素塩を意味する。アルキル基は、当業者によって一般に使用されるアルキル基（例えば、１個から１６個の炭素原子の直鎖アルキル基など）に対応する。用語「錯化剤」および用語「相間移動剤」は、クラウンエーテル（例えば、１２−Ｃ−４、１５−Ｃ−５、１８−Ｃ−６など）、ペンタグリム（Ｇｌｙｍｅ−６）、または、ポリエチレングリコールＰＥＧ４００、および、より具体的には、トリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン（ＴＤＡ−１）を意味する。
【００１０】
本発明の主題はまた、式（ＩＩ）の化合物が、一般式（ＩＶ）の化合物またはこの酸塩を、塩基の存在下、−６０℃から１００℃の間の温度においてスルホニルクロリドまたはスルホン酸無水物で処理することによって得られることを特徴とするプロセスである。表現「スルホニルクロリドまたはスルホン酸無水物」は、メタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸無水物、１個から９個の炭素原子のペルフルオロアルカンスルホン酸無水物、および、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドまたはｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを意味する。用語「酸塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）またはカルボン酸塩（例えば、酢酸塩、シュウ酸塩またはフマル酸塩など）を意味する。好ましくは、Ｒ’’’はメチルである。
【００１１】
このプロセスは、好ましくは、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなど）、または、塩素化溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロブタンまたは塩化メチレンなど）、アセトニトリル、または、双極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなど）などの溶媒において、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムなど）の炭酸水素塩、炭酸塩、リン酸塩または水酸化物などの塩基の存在下で行われる。アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮまたはテトラメチルグアニジンなど）もまた使用することができる。
【００１２】
【化１４】
2008516931.tif 000004
【００１３】
本発明の主題はまた、式（ＩＶ）の化合物が、一般式（Ｖ）の化合物またはこの酸塩を２０℃から１５０℃の間の温度においてエピブロモヒドリンまたはエピクロロヒドリンで処理することによって得られることを特徴とするプロセスである。
【００１４】
【化１５】
2008516931.tif 000005
【００１５】
このプロセスは、好ましくは、塩基、添加剤、および、適切な場合には水相の存在下、有機溶媒中で行われる。
【００１６】
用語「酸塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩など）またはカルボン酸塩（例えば、酢酸塩、シュウ酸塩またはフマル酸塩など）を意味する。
【００１７】
このプロセスは、好ましくは、トルエン、キシレン、ヘプタンまたはヘキサン、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなど）、または、塩素化溶媒（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロブタンまたは塩化メチレンなど）、または、１個から６個の炭素原子の直鎖アルコールもしくは分枝状アルコール（例えば、エタノール、および、より具体的には、ｎ−ブタノールなど）などの溶媒において行われる。用語「塩基」は、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムなど）の炭酸水素塩、炭酸塩、リン酸塩または水酸化物を意味し、より具体的には、無水リン酸トリカリウムを意味する。アルカリ金属のアルコキシド（例えば、ナトリウムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド、ｔ−アミルオキシドまたはｔ−ブトキシドなど）もまた使用することができる。最後に、アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮまたはテトラメチルグアニジンなど）を使用することができる。用語「添加剤」は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化物または臭化物を意味し、より具体的には、ヨウ化ナトリウムを意味する。
【００１８】
本発明の主題はまた、式（Ｖ）の化合物が、一般式（ＶＩ）の化合物を酸性媒体中で加熱することによって得られることを特徴とするプロセスである。
【００１９】
【化１６】
2008516931.tif 000006
【００２０】
このプロセスは、好ましくは、１個から６個の炭素原子の直鎖アルコールもしくは分枝状アルコール（より具体的には、ｎ−ブタノールなど）などの溶媒において、または、場合により、水との混合物としてのこのような溶媒において、強い鉱酸（例えば、臭化水素酸、硫酸、および、より具体的には塩酸など）の存在下、８０℃から１５０℃の間の温度で行われる。
【００２１】
本発明の主題はまた、式（ＶＩ）の化合物が、ニトリルおよび酸触媒の存在下でのＲｉｔｔｅｒ反応によって式（ＶＩＩ）の化合物から得られることを特徴とするプロセスである。
【００２２】
【化１７】
2008516931.tif 000007
【００２３】
このプロセスは、好ましくは、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、シアノ酢酸エチルなどのニトリルを使用して、または、より具体的には、アセトニトリルの存在下で行われる。酸触媒反応が、５０℃から１５０℃の間の温度において、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、または、より具体的には、ギ酸の存在下で行われる。
【００２４】
従って、本発明の主題はまた、下記の式（ＩＶ）の生成物：
【００２５】
【化１８】
2008516931.tif 000008
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
の下記の３段階の合成である：
ａ）下記の式（ＶＩＩ）の生成物：
【００２６】
【化１９】
2008516931.tif 000009
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
を、ギ酸との触媒作用の存在下、５０℃から１５０℃の間の温度でアセトニトリルと反応させて、下記の式（ＶＩ）の生成物：
【００２７】
【化２０】
2008516931.tif 000010
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
を得ること；
ｂ）式（ＶＩ）の生成物を、酸性媒体中での加熱によって、下記の式（Ｖ）の生成物またはこの酸塩：
【００２８】
【化２１】
2008516931.tif 000011
（式中、ＲおよびＲ’は互いに独立して、１つ以上の水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、シアノ、ニトロ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキル、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルコキシ、１個から６個の炭素原子の直鎖または分枝状アルキルカルボキシラート、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基を表す）
に変換すること；
ｃ）式（Ｖ）の生成物を、塩基（無水リン酸トリカリウム）、添加剤（ヨウ化ナトリウム）、および、適する場合には水相の存在下、有機溶媒（ｎ−ブタノール）中で式（ＩＶ）の生成物に変換すること。
【００２９】
本発明の主題はまた、式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）のベンゾフェノン化合物を−４０℃から＋３０℃の温度において還元剤の存在下で還元することによって得られることを特徴とする本明細書中上記によるプロセスである。還元剤の性質に依存して、反応は、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエンなど）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロベンゼンなど）、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノールなど）、または、水において行われる。使用される還元剤は、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムであり得る。
【００３０】
【化２２】
2008516931.tif 000012
【００３１】
中間体（Ｖ）はまた、下記の中間体（ＩＸ）を介するＬｅｕｃｋａｒｔ反応を使用することによって中間体（ＶＩＩＩ）から直接に得ることができる。
【００３２】
【化２３】
2008516931.tif 000013
【００３３】
（ＩＸ）を形成させるための反応は、ギ酸、ギ酸アンモニウムおよびホルムアミドの存在下、１７０℃から１７５℃で行われるか、または、塩化マグネシウムを使用する触媒作用によりホルムアミドの存在下で行われる。（ＩＸ）の脱ホルミル化は、水またはメタノールにおけるＨＣｌの存在下で行われる。（ＩＸ）の脱ホルミル化は、ＶＩをＶに変換するために使用される条件と類似した条件のもとで行われる。
【００３４】
従って、本発明の主題は、
ａ）Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ホルムアミド（ＩＸ）を、塩化マグネシウムを使用する触媒作用によりホルムアミドの存在下でビス（４−クロロフェニル）メタノンから形成すること、
ｂ）［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミンを得るために、メタノール中においてＨＣｌ存在下で脱ホルミル化すること
によって特徴づけられる、生成物（Ｖ）を合成するためのプロセスである。
【００３５】
特許出願ＷＯ０１／６４６３４と比較して、この新規なプロセスは、安全性に関して様々な改善を提供しており、しかし、また、精製および単離のための工程を結晶化で置き換え、従って、このプロセスを工業的製造に適合可能にするために、特にシリカでのクロマトグラフィーによる中間体または最終生成物の精製および単離のための工程の簡略化を提供している。
【００３６】
例として、下記の反応スキームは、工程のそれぞれのために使用される試薬を非限定的な様式で例示しており、この場合、ＲおよびＲ’がパラ位での塩素を表し、Ｒ’’が３位および５位でのフッ素を表し、Ｒ’’’がメチルであり、溶媒がトルエンであり、塩基がリン酸トリカリウムであり、相間移動剤がトリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン（ＴＤＡ−１）であり、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドが得られる。
【００３７】
【化２４】
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【００３８】
Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドの実験的合成
工程１
５０ｇの４，４’−ジクロロベンゾフェノンおよび３００ｍｌのＴＨＦを、機械的撹拌装置および温度プローブを備え、窒素雰囲気下に置かれた四つ口の１リットルのフラスコに２０±２℃の温度で導入する。５４ｍｌ（１モルの生成物あたり０．３２ｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウム溶液（２．７ｇのホウ水素化ナトリウム、０．１３５ｍｌの３２％水酸化ナトリウムおよび５４ｍｌの脱塩水を用いてその場で調製された溶液）を、窒素下、２０±２℃で１時間かけて加える。
【００３９】
得られた溶液を２０±２℃で３時間撹拌する。この後、２３０ｍｌの１Ｎ塩酸を２０℃から２２℃で６０分かけて加える。水相を静置によって分離し、４，４−ジクロロベンズヒドロールを含有する有機相を工程２においてこのまま使用する。
【００４０】
工程２
４，４’−ジクロロベンズヒドロール溶液を、機械的撹拌装置および温度プローブを備え、雰囲気下に置かれた四つ口の２リットルのフラスコに２０±２℃で導入し、６８℃から７５℃に加熱し、常圧下で８０ｍｌに濃縮する。溶液を５０±５℃に冷却し、３００ｍｌのアセトニトリルを一度に加える。
【００４１】
２５０ｍｌのアセトニトリルを常圧下で留去し、この後、さらに１００ｍｌのアセトニトリルを一度に加える。１５０ｍｌのアセトニトリルを撹拌しながら常圧下で留去する。
【００４２】
この後、溶液を６５±５℃に冷却し、２００ｍｌのギ酸を、温度を６５±５℃で保ちながら１０分かけて加える。
【００４３】
２相の溶液を、窒素流のもと、激しく撹拌しながら５時間、還流する（１０３℃）。溶液を撹拌しながら８０±２℃に冷却し、７５０ｍｌの脱塩水を３０分かけて加える。得られた懸濁物を８０±２℃で３０分間撹拌し、この後、＋５℃から＋１０℃に３０分間かけて冷却し、この温度で１時間にわたって維持する。
【００４４】
固体を吸引によってろ過し、１００ｍｌの脱塩水によるスラリー化（３回）によって洗浄する。
【００４５】
Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミドが９５％の収率で得られる。
【００４６】
工程３
５０ｇのＮ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アセトアミド、２５０ｍｌのｎ−ブタノールおよび１５０ｍｌの脱塩水を、機械的撹拌装置および温度プローブを備え、窒素雰囲気下に置かれた四つ口の１リットルのフラスコに２０±２℃で導入する。
【００４７】
この後、１３５ｍｌの３７％塩酸を１５分かけて加える。このとき、混合物は発熱し、温度が３２℃に上昇し、溶解は部分的であり、混合物は２相である。反応混合物を、窒素下、撹拌しながら１５時間、還流する（９３℃）。１２５ｍｌの脱塩水を、窒素下、還流下での撹拌しながら約５分かけて滴下して加える。３５０ｍｌの反応媒体が常圧下で留去される。温度が１０３℃に上昇する。
【００４８】
結晶化を、還流（１０５℃）を維持しながら１２５ｍｌの脱塩水を滴下して加えることによって完了させる。
【００４９】
懸濁物を３０分かけて１０±２℃に冷却し、この後、この温度で１時間にわたって維持する。媒体を冷却し、５０ｍｌの脱塩水による置き換えによって洗浄する。
【００５０】
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩が９８％の収率で得られる。
【００５１】
工程４
５０ｇの［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミン塩酸塩、３００ｍｌのｎ−ブタノールおよび１７．５ｇの重炭酸ナトリウムを、機械的撹拌装置および温度プローブを備え、窒素雰囲気下に置かれた四つ口の１リットルのフラスコに２０±２℃で導入する。白色の懸濁物が得られ、これを８０±２℃に加熱する。
【００５２】
この温度を１時間にわたって維持する。媒体を２０±２℃に冷却し、２９．６ｇのエピクロロヒドリンを２０±２℃で滴下して加える（約５分）。媒体を、窒素下、８０±２℃で４時間、撹拌しながら加熱する。
【００５３】
この後、反応媒体を４０±２℃に冷却し、この後、３１．４ｇのリン酸トリカリウムおよび０．２９ｇのヨウ化ナトリウムを加える。
【００５４】
反応媒体を３時間、還流する（１０８℃から１０９℃）。この後、反応媒体を約１時間かけて２０±２℃に冷却し、この温度で一晩維持する。２５０ｍｌの脱塩水を２０±２℃で加え、全体をこの温度で３０分間撹拌する。水相を静置によって分離し、有機相を２５０ｍｌの脱塩水により２回洗浄する。
【００５５】
有機溶液を常圧下で濃縮して１００ｍｌにする。
【００５６】
黄色の溶液が得られ、これに５００ｍｌのトルエンを加え、この後、トルエン（３５０ｍｌ）を加えることによってレベルを維持しながら、反応媒体を一定の体積に常圧下で留去する。飛沫同伴終点の温度は１１０℃である。
【００５７】
この後、反応媒体を２０±２℃に冷却し、約１０ｍｌの臭化水素酸の６２％水溶液を５分かけて加える。
【００５８】
結晶化のために、０．０１ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩を加える。
【００５９】
媒体を、窒素下、２０±２℃で３０分間撹拌する。この後、約１０ｍｌの臭化水素酸の６２％水溶液を、窒素下、２０±２℃で、撹拌しながら５分かけて加える。混合物をこの温度で３０分間にわたって維持する。この後、媒体を吸引によってろ過し、５０ｍｌのトルエンによる置き換え（２回）によって洗浄する。
【００６０】
このようにして、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩が７５．８％の収率で得られる。
【００６１】
工程５
５０ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−オール臭化水素酸塩および２５０ｍｌの塩化メチレンを、機械的撹拌装置および温度プローブを備え、窒素雰囲気下に置かれた四つ口の１リットルのフラスコに２０±２℃で導入し、続いて、５３．６ｍｌのトリエチルアミンを５分かけて加える。温度が２７℃に上昇する。混合物を、温度変化させながら３０分間撹拌する（これにより、温度は＋２２℃に低下する）。媒体を−１０±２℃に冷却し、１４．９ｍｌのメタンスルホニルクロリドを−１０±２℃で約１５分から３０分かけて加える。白色の懸濁物を−１０±２℃で２時間にわたって維持する。５０ｇ／ｌの炭酸水素ナトリウムを含有する２００ｍｌの溶液を、温度が＋１０℃から＋１５℃の間に上昇させながら１０分かけて加える。溶解は完全であり、媒体を１０℃から１５℃の間で３０分間にわたって維持する。媒体を静置によって相に分離させ、有機溶液を、＋１０℃から＋１５℃で、５０ｇ／ｌの炭酸水素ナトリウムを含有する５０ｍｌの溶液により２回洗浄する。１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメタンスルホナートの塩化メチレンにおける溶液を５０ｍｂａｒの真空下で撹拌しながら濃縮して１００ｍｌにする。
【００６２】
工程６
４２５ｍｌのトルエンを１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメタンスルホナートの塩化メチレンにおける溶液に加える。
【００６３】
溶液を、２００ｍｌのトルエンを加えることによってレベルを一定に保ちながら、５０ｍｂａｒの真空下、６０℃未満の内部温度で、撹拌しながら留去する。溶液を、窒素下、撹拌しながら冷却して２０℃にし、３２．７ｇの無水リン酸トリカリウム、８ｍｌのトリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミンおよび２７ｇのＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドを加える。この懸濁物を２０時間、還流する（１１２℃）。媒体を２５℃に冷却する。２５０ｍｌの脱塩水を一度に加える。媒体を静置によって相に分離し、有機相を２５０ｍｌの脱塩水により２回洗浄する。
【００６４】
有機相を、５０ｍｂａｒの真空下、５０℃未満の温度で１００ｍｌに濃縮する。７５０ｍｌのイソプロピルアルコールを加え、留去を、５００ｍｌのイソプロピルアルコールを加えることによってレベルを一定に保ちながら真空下で続ける。再結晶化が留去期間中に始まる。媒体を還流して、生成物の大部分を溶解し、この後、窒素下、約３０分かけて２０℃に撹拌しながら冷却し（約７０℃での再結晶化）、これらの条件のもとで１時間にわたって維持する。吸引によるろ過およびイソプロピルアルコールによる洗浄（５０ｍｌで２回）の後、Ｎ−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミドが７９．２％の収率で得られる。
【００６５】
化合物ＩＸの合成
１０ｇのビス（４−クロロフェニル）メタノン、３０ｇのホルムアミドおよび０．８１ｇの塩化マグネシウム六水和物を、磁石撹拌子、温度プローブ、窒素導入管および排出管を備えた四つ口の１００ｍｌのフラスコに導入する。懸濁物を１７０±５℃で約３時間加熱する。
【００６６】
媒体を約１００℃に冷却し、この後、３０ｍｌの水を激しい撹拌しながら約１５分かけて導入する。塊が水の添加期間中に結晶化し、約２０±５℃に冷却した後、媒体を吸引によってろ過し、１０ｍＬの水で置き換えることによって３回洗浄する。
【００６７】
Ｎ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ホルムアミドが９３％の収率で得られる。
【００６８】
化合物Ｖの合成
５０ｇのＮ−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］ホルムアミドおよび２５０ｍｌのメタノールを、三日月形状の磁石撹拌子、温度プローブ、窒素導入管および排出管を備えた四つ口の１リットルのフラスコに導入し、続いて、２３ｍｌの３７％塩酸を加える。媒体をメタノールの還流温度で約２時間加熱する。６５±５℃に冷却した後、媒体を、３８．２ｇの炭酸ナトリウムを２５０ｍｌの水に溶解した溶液を約３０分かけて加えることによって中和する。１０±２℃に冷却した後、媒体を吸引によってろ過し、２０ｍＬの水で置き換えることによって２回洗浄する。
【００６９】
［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アミンが９８％の収率でこの形態で得られる。
【国際調査報告】
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