(57)【要約】  本発明は、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の治療または予防において使用される化合物であって、下記式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを提供する：ここで環Ｑはベンゼン環であり、Ｊ２‐Ｊ１はＮ＝ＣＲ７またはＲ１ａＮ‐ＣＯであり、ＧはＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、ＥはＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）、または（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎであり、ここでＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ７であり、但しＪ２‐Ｊ１がＲ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ７ＣＯ以外であり、ｍおよびｎは各々０または１、ｍ＋ｎ＝１または２であり、Ａは結合であり、Ｒ４およびＲ４ａは存在しないか、あるいはＡは、ＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有する、場合により置換された飽和Ｃ１‐７炭化水素リンカー基であり、リンカー基Ａの１炭素原子は場合によりＯまたはＮにより置き換えられ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ３は各々Ｈ、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、ＣＮ、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ１０、またはＮＨＣＯＮＨＲ１０であり、Ｒ４はＨまたはＣ１‐４アルキルであり、Ｒ４ａはＨ、Ｃ１‐４アルキル、または基Ｒ９であり、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｒ９、およびハロゲン、Ｃ１‐２アルコキシまたはＲ９によって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルから各々選択され、またはＮＲ５Ｒ６は飽和４〜７員単環ヘテロ環式基を形成し、Ｒ７はＨまたはＣ１‐４アルキルであり、Ｒ８およびＲ８ａは各々Ｈまたはフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ１‐４ヒドロカルビルであり、Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、またはＲ４、Ｒ４ａ、およびＡは一緒になって、飽和単環式４〜７員ヘテロ環を形成し、またはＮＲ５Ｒ６、Ｒ４、およびＡは飽和４〜７員単環式ヘテロ環を形成し、またはＲ４は、Ｒ７またはＲ８と、ＡおよびＥとが一緒になって、４〜７員飽和単環式ヘテロ環を形成し、またはＮＲ５Ｒ６と、Ｒ７またはＲ８はＡおよびＥとが一緒になって、４〜７員飽和単環式ヘテロ環を形成し、およびＲ１０は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。2008519087.tif 000162
2008519087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の治療または予防において使用される化合物であって、下記式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化１】
2008519087.tif 000144
〔上記式中、
環Ｑは、ベンゼン環であり、
Ｊ２‐Ｊ１は、基Ｎ＝ＣＲ７または基Ｒ１ａＮ‐ＣＯであり、
Ｇは、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｅは、ＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）、（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎから選択される結合原子または基であり、ここでＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ７から選択され、但しＪ２‐Ｊ１が、基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ７ＣＯ以外であり、
ｍおよびｎは、各々０または１であるが、但しｍおよびｎの合計は１または２であり、
Ａは結合であり、Ｒ４およびＲ４ａは存在しないか、あるいはＡは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基Ａにおける炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、前記リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基およびオキソ基が存在する場合には基Ｇに対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ１０、およびＮＨＣＯＮＨＲ１０から選択され、
Ｒ４は、水素またはＣ１‐４アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１‐４アルキル、または基Ｒ９であり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、基Ｒ９、およびＣ１‐４ヒドロカルビル（ハロゲン、Ｃ１‐２アルコキシ、または基Ｒ９によって場合により置換されていてもよい）から各々選択され、またはＮＲ５Ｒ６は、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ７は、水素およびＣ１‐４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ８ａは、水素と、１以上のフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ１‐４ヒドロカルビルとから選択され、
Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
またはＲ４およびＲ４ａは、基Ａの原子または介在する基Ａの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ４は、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである〕。
【請求項２】
プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の治療または予防において使用される請求項１に記載の化合物であって、下記式（Ｉ０）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化２】
2008519087.tif 000145
〔上記式中、
環Ｑは、ベンゼン環であり、
Ｊ２‐Ｊ１は、基Ｎ＝ＣＲ７または基Ｒ１ａＮ‐ＣＯであり、
Ｇは、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｅは、ＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）、（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎから選択される結合原子または基であり、ここでＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ７から選択され、但しＪ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ７ＣＯ以外であり、
ｍおよびｎは、各々０または１であるが、但しｍおよびｎの合計は１または２であり、
Ａは結合であり、Ｒ４およびＲ４ａは存在しないか、あるいはＡは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基Ａにおける炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、前記リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基およびオキソ基が存在する場合には基Ｇに対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ１０、およびＮＨＣＯＮＨＲ１０から選択され、
Ｒ４は、水素またはＣ１‐４アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１‐４アルキル、または基Ｒ９であり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、基Ｒ９、およびＣ１‐４ヒドロカルビル（ハロゲン、Ｃ１‐２アルコキシ、または基Ｒ９によって場合により置換されていてもよい）から各々選択され、またはＮＲ５Ｒ６は、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ７は、水素およびＣ１‐４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ８ａは、水素と、１以上のフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ１‐４ヒドロカルビルとから選択され、
Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
またはＲ４およびＲ４ａは、基Ａの原子または介在する基Ａの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ４は、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
但し、Ａが結合である場合、ＧおよびＥは一緒になって、数値７と番号付けされた位置において環Ｑに結合された基Ｒ６Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＮＨ‐を形成し、およびＧがＯＨである場合、Ａは結合以外であり、Ｒ４ａはＲ９である〕。
【請求項３】
下記式（Ｉａ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化３】
2008519087.tif 000146
〔上記式中、
環Ｑは、ベンゼン環であり、
Ｊ２‐Ｊ１は、基Ｎ＝ＣＲ７または基Ｒ１ａＮ‐ＣＯであり、
Ｇは、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｅは、ＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）、（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎから選択される結合原子または基であり、ここでＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ７から選択され、但しＪ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ７ＣＯ以外であり、
ｍおよびｎは、各々０または１であるが、但しｍおよびｎの合計は１または２であり、
Ａは結合であり、Ｒ４およびＲ４ａは存在しないか、あるいはＡは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基Ａにおける炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、前記リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基およびオキソ基が存在する場合には基Ｇに対してα位の炭素原子には位置せず、
部分Ａ‐Ｅは、環Ｑと、基Ｇの窒素原子または酸素原子との間において２原子の最少鎖長を有し、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨＲ８、およびＮＨ２から選択され、但しＡが結合であり、ＥがＣＯＮＲ７である場合、Ｒ２はベンゼン環Ｑにおいて数値８と番号付けされた炭素原子に結合され、
Ｒ４は、水素またはＣ１‐４アルキルであり、
Ｒ４ａは、基Ｒ９であり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、基Ｒ９、およびハロゲン、Ｃ１‐２アルコキシまたは基Ｒ９によって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルから各々選択され、またはＮＲ５Ｒ６は、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ７は、水素およびＣ１‐４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ８ａは、水素と、１以上のフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ１‐４ヒドロカルビルとから選択され、
Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
またはＲ４およびＲ４ａは、基Ａの原子または介在する基Ａの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ４は、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
但し：
（ａ）Ｊ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＣＨ＝ＣＨ、（Ｘ′）ｍ（ＣＨ２）ｎから選択される結合原子または基Ｅ′であり、ここでＸはＯおよびＳから選択され、および／またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
（ｂ）Ａが結合である場合、ＧおよびＥは一緒になって、数値７と番号付けされた位置において環Ｑに結合された基Ｒ６Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＮＨ‐を形成し、ここでＲ５およびＲ６のうち少なくとも一方は水素以外であり、
（ｃ）Ｒ４が、Ｒ７と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になってピペリジン環を形成し、Ｇがピペリジン環の３位に直接結合されたＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ４ａはシクロアルキル以外であり、
（ｄ）Ｊ２‐Ｊ１が、基Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）である場合、部分Ｒ６Ｒ５Ｎ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｅ‐は数値６と番号付けされた炭素原子において環Ｑに結合された２‐フェニル‐３‐ヒドロキシプロピル基以外であり、
（ｅ）ＧがＯＨであり、Ｊ２‐Ｊ１が基Ｎ＝ＣＲ７である場合、Ｒ７は３以上の炭素原子を有するアルキル基以外であり、
（ｆ）Ｒ５およびＲ６のうち一方が、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、飽和単環ヘテロ環式基を形成している場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外であり、
（ｇ）Ｅが（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎであり、ｍが０およびｎが１である場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外であり、および
（ｈ）部分Ｒ６Ｒ５Ｎ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｅ‐が２‐モルホリノエトキシ基である場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外である〕。
【請求項４】
Ｊ２‐Ｊ１が基Ｎ＝ＣＨまたは基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｊ２‐Ｊ１が基Ｎ＝ＣＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｊ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯであり、ここでＲ１ａが水素またはＣ１‐４アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａが水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＧがＮＲ５Ｒ６である、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが結合以外である、請求項３〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基がＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記リンカー基ＡがＥとＧとの間において４原子、更に典型的には３原子の最大鎖長を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４ａが基Ｒ９であり、リンカー基がＲ９とＧとの間において４原子（例えば３原子以下、例えば１、２、または３）、更に好ましくは３原子の最大鎖長を有している、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記リンカー基Ａが、Ｒ９とＧとの間において３原子の鎖長、およびＥとＧとの間において３または４原子（好ましくは、３原子）の鎖長を有している、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記リンカー基Ａが非置換である、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが結合であり、Ｒ４およびＲ４ａが存在しない、請求項３〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＧがＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が水素、基Ｒ９、およびＣ１‐４ヒドロカルビル（ハロゲン、Ｃ１‐２アルコキシ、または基Ｒ９によって場合により置換されていてもよい）（例えば、飽和ヒドロカルビル）から各々選択され、またはＮＲ５Ｒ６が、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する、請求項３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６が、独立して水素および飽和Ｃ１‐４ヒドロカルビル（例えばアルキル基、更に一般的にはＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキル基、例えばメチル基）から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ６が独立して水素およびメチルから選択される、請求項１７に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６のうち一方が、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
部分Ｅ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｇ‐が：
（ｉ）
【化４】
2008519087.tif 000147
（式中、ｔおよびｕは各々０、１、２、または３であるが、但しｔおよびｕの合計は２〜４の範囲内である）、と
（ii）
【化５】
2008519087.tif 000148
（式中、ｖおよびｗは各々０、１、２、または３であるが、但しｖおよびｗの合計は２〜５の範囲内である）
とから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が請求項３〜２０のいずれか一項に定義されたものと同義である、請求項１または２に記載の用途のための化合物。
【請求項２２】
Ｇが基ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６のうち一方が、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する、請求項３に記載の化合物、または請求項１または２に記載の用途のための化合物。
【請求項２３】
ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８、Ｅ、およびＡが下記式の基を形成する、請求項１、２、または２１に記載の用途のための化合物：
【化６】
2008519087.tif 000149
（式中、ｖ′およびｗ′は各々２または３であるが、但しｖおよびｗの合計は４〜５の範囲内である）。
【請求項２４】
Ｒ４およびＲ４ａが、基Ａの原子または介在する基Ａの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する、請求項１、２、または２１に記載の用途のための化合物。
【請求項２５】
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ８、およびＡが下記式の基を形成する、請求項２４に記載の用途のための化合物：
【化７】
2008519087.tif 000150
（式中、ｖ″およびｗ″は各々０、１、２、または３であるが、但しｖ″およびｗ″の合計は１〜５の範囲内である）。
【請求項２６】
Ｒ４が、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項２７】
Ｒ４、Ｒ８、Ｅ、およびＡが下記式の基を形成する、請求項２６に記載の用途のための化合物：
【化８】
2008519087.tif 000151
（式中、ｖ″およびｗ″は各々０、１、２、または３であるが、但しｖ″およびｗ″の合計は２〜５の範囲内である）。
【請求項２８】
部分Ａ‐Ｅが、基Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＧへの結合点と一緒に、表１において示され、環Ｑとの結合点が星印により表１において式中に示される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項２９】
部分Ａ‐Ｅが、表１においてＡ９、Ａ１０、Ａ１１、およびＡ１４から選択される、請求項２７に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、水素またはメチル、好ましくは水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項３１】
Ｒ４ａが水素またはＣ１‐４アルキルである、請求項１、２、または２１に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項３２】
Ｒ４ａが基Ｒ９である、請求項１、２、または２１に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項３３】
Ｒ９がアリールまたはヘテロアリール基である、請求項３〜１４および１６〜２０に記載の化合物、または請求項３２に記載の用途のための化合物。
【請求項３４】
前記アリール３３またはヘテロアリール基が単環式である、請求項２８に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項３５】
前記アリールまたはヘテロアリール基が、フェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンから選択される、請求項３３に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項３６】
前記アリール基がフェニル基である、請求項３５に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項３７】
前記アリールまたはヘテロアリール基が非置換である、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項３８】
前記アリールまたはヘテロアリール基が、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換されている）、フェニル、ピリジル、およびフェノキシから選択される５以下の置換基により置換され、ここで前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換されているものである、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項３９】
前記アリールまたはヘテロアリール基が、０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、更に好ましくは０、１、または２つの置換基を有している、請求項３８に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項４０】
前記アリールまたはヘテロアリール基が非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換される、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項４１】
前記アリールまたはヘテロアリール基が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基を有する、請求項４０に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項４２】
前記アリール基が、モノクロロフェニルおよびジクロロフェニルから選択されるフェニル基である、請求項４１に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項４３】
ＥがＣＯＮＲ７およびＮＲ７ＣＯから選択される、請求項１〜１４、１６〜１８、および３０〜４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項４４】
Ｒ７が水素である、請求項４３に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項４５】
ＥがＣＨ＝ＣＨ、好ましくはトランスＣＨ＝ＣＨである、請求項１〜１４、１６〜１８、および３０〜４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項４６】
ＥがＮＨおよびＯから選択される、請求項１〜１４、１６〜１８、および３０〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１およびＲ１ａが、各々独立して水素、塩素、フッ素、Ｃ１‐３飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、およびＣＯＮＨ２から、更に具体的には水素、塩素、フッ素、メチル、シアノ、およびＣＦ３から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が水素である、請求項４７に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項４９】
Ｒ１ａが水素である、請求項４７または４８に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項５０】
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ８、およびＮＨ２から選択され、例えばＲ２およびＲ３が水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３であり、更に典型的には水素、塩素、フッ素、Ｃ１‐３飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、一つの態様において、Ｒ２およびＲ３の一方または双方が水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項５１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が各々水素である、請求項５０に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項５２】
下記式（II）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化９】
2008519087.tif 000152
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｅ、Ｊ１、およびＪ２が請求項３またはその従属項において定義されたものと同義である）。
【請求項５３】
下記式(III)の請求項５２に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化１０】
2008519087.tif 000153
【請求項５４】
下記式（IV）の請求項５３に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化１１】
2008519087.tif 000154
【請求項５５】
下記式（Ｖ）の請求項５４に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化１２】
2008519087.tif 000155
【請求項５６】
ＥがＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択される、請求項３またはその従属項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ａが飽和炭化水素基である、請求項５２〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
下記式（VI）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化１３】
2008519087.tif 000156
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｅ、Ｊ１、およびＪ２が、請求項１５または請求項１５の従属項において定義されたものと同義である）。
【請求項５９】
Ｅが基ＣＯＮＨである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルアミノ‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸〔３‐アミノ‐１‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕アミド、
４‐フェニルピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
（Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
（Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐２‐メチル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメトキシ〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン、
７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔２‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕ビニル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、および
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
からなる群より選択される化合物、それらの塩、それらの溶媒和物、それらの互変異性体、またはそれらのＮ‐オキシド。
【請求項６１】
化合物が請求項５１〜５９のいずれか一項に定義されたものと同義である、請求項１または２に記載の用途のための化合物。
【請求項６２】
塩またはＮ‐オキシドの形態である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその用途のための化合物。
【請求項６３】
プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物を、必要とする対象者に投与することからなる、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療方法。
【請求項６５】
プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢ活性を阻害するために有効な量の、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
【請求項６６】
請求項１〜６１のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢを阻害する方法。
【請求項６７】
請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢの活性を阻害することにより細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項６８】
異常細胞成長または異常阻止細胞死から生じる病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６９】
異常細胞成長を阻害するために有効な量の、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
【請求項７０】
異常細胞成長を阻害するために有効な量の、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法。
【請求項７１】
請求項３またはその従属項に記載の化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７２】
薬剤として使用される、請求項３またはその従属項に記載の化合物。
【請求項７３】
本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの治療または予防方法。
【請求項７５】
請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法。
【請求項７６】
(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後において請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することからなる、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の診断および治療方法。
【請求項７７】
検査されて、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療に感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７８】
請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、下記を含んでなる方法：
（ａ）ＥがＣＯＮＲ７である場合は、アミド形成条件下において、式（Ｘ）の化合物と、式（XI）の化合物またはその活性化誘導体との反応：
【化１４】
2008519087.tif 000157
（ｂ）ＥがＮＲ７ＣＯである場合は、アミド形成条件下において、式(XII)の化合物またはその活性化誘導体と、式(XIII)の化合物との反応：
【化１５】
2008519087.tif 000158
（ｃ）ＥがＯまたはＳである場合は、塩基の存在下において、式(XIV)の化合物またはそのＮ‐保護形と、式（XV）の化合物との反応：
【化１６】
2008519087.tif 000159
（式中、Ｌ１はフッ素のような脱離基または原子であり、Ｘ４はＯＨ、ＳＨ、またはそれらのアニオンである）、
（ｄ）ＥがＯまたはＳである場合は、塩基の存在下において、式(XIVａ)の化合物またはそのＮ‐保護形と、式（XVａ）の化合物との反応：
【化１７】
2008519087.tif 000160
（式中、Ｌ２は臭素のような脱離基または原子であり、Ｘ４はＯＨ、ＳＨ、またはそれらのアニオンである）、
（ｅ）ＥがＮＲ７である場合は、式(XIV)の化合物と式(XIII)の化合物との反応（(XIII)および(XIV)は前記において定義したものと同義である）、
（ｆ）ＥがＣＯＮＲ７あり、Ａが結合あり、Ｒ４およびＲ４ａが存在せず、Ｒ５が水素である場合は、尿素形成条件下において、式（Ｘ）の化合物と式Ｒ６ＮＣＯの化合物との反応、
（ｇ）ＥがＣＲ８Ｒ８ａである場合は、パラジウム触媒および／または銅触媒のような遷移金属触媒の存在下において、式(XVI)の化合物（Ａ′は基Ａの残基であり、Ｒｘは水素、メチル、またはエチルである）と、式(XVIIａ)または(XVIIｂ)の化合物（Ｈａｌは臭素のようなハロゲンである）とのカップリング：
【化１８】
2008519087.tif 000161
（ｈ）ＥがＯ、Ｓ、またはＮＲ７である場合は、パラジウムまたは銅触媒の存在下において、式(XVII)の化合物またはそのＮ‐保護誘導体と式（XIII）または（XV）の化合物との反応、
（ｉ）場合により、式（Ｉ）のある化合物から式（Ｉ）の他の化合物への変換。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
関連出願
本出願は米国仮特許出願６０／６２６，４０３号（２００４年１１月９日付の出願）と関連しており、これらの開示は引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【０００２】
技術分野
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）およびプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害または調節するプリン、プリノン、およびデアザプリンならびにデアザプリノン化合物、ＰＫＢおよびＰＫＡにより媒介される病状または症状の治療または予防における前記化合物の使用、並びにＰＫＢおよびＰＫＡ阻害または調節活性を有する新規化合物に関する。前記化合物および新規化学中間体を含有した医薬組成物も提供される。
【０００３】
背景技術
プロテインキナーゼは、細胞内において様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造関連酵素の大ファミリーを形成している（Hardie,G.and Hanks,S.(1995)The Protein Kinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,CA）。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される（例えば、タンパク質‐チロシン、タンパク質‐セリン／トレオニン、脂質など）。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた（例えば、Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEB J.,9:576-596(1995)、Knighton et al.,Science,253:407-414(1991)、Hiles et al.,Cell,70:419-429(1992)、Kunz et al.,Cell,73:585-596(1993)、Garcia-Bustos et al.,EMBO J.,13:2352-2361(1994)）。
【０００４】
プロテインキナーゼはそれらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質‐タンパク質相互作用、タンパク質‐脂質相互作用、およびタンパク質‐ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは２以上のメカニズムにより調節されることもある。
【０００５】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加させることにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル伝達作用に限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞過程を調節している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調整または調節しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長、および分化因子など）、細胞周期現象、環境、または栄養ストレスなどに応答して生じる。適切なプロテインキナーゼが、例えば代謝酵素、調節タンパク質、レセプター、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルまたはポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するために、シグナル伝達経路において機能している。タンパク質リン酸化の欠陥制御による未制御シグナルは、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系の疾患および症状、および血管形成を含めて、多くの疾患に関与している。
【０００６】
アポトーシスまたはプログラム細胞死は、生命体でもはや不要である細胞を除去する、重要な生理学的作用である。その作用は初期の胚の成長および発育において重要であり、細胞成分の非壊死制御分解、除去、および回収を行う。アポトーシスによる細胞の除去は、成長細胞群の染色体およびゲノム完全性の維持にも重要である。細胞成長周期にはいくつか知られたチェックポイント(checkpoints)があり、そこではＤＮＡ損傷とゲノム完全性が慎重に測定される。このようなチェックポイントにおける異常の検出に対する応答は、このような細胞の成長を阻止して修復過程を開始させることである。損傷または異常が修復できないならば、欠陥およびエラーの増幅を防ぐために、アポトーシスが損傷細胞により開始される。癌細胞はそれらの染色体ＤＮＡに多くの変異、エラー、または転位を常に含んでいる。一部においては、腫瘍の大部分がアポトーシス過程の開始に関与する過程の１以上において欠陥を有しているために、このことが生じていると、広く考えられている。正常な制御メカニズムでは癌細胞を殺すことができずに、染色体またはＤＮＡコードエラーが増幅し続けている。結果的に、これらのプロアポトーシス(pro-apoptotic)シグナルを復元させるか、または未調節生存シグナルを抑制することが、癌を治療する魅力的な手段となる。
【０００７】
特に酵素ホスファチジルイノシトール３‐キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１、およびＰＫＢを含むシグナル伝達経路が、多くの細胞においてアポトーシスまたは生存応答に対する抵抗増加を媒介している、と長い間知られていた。この経路がアポトーシスを抑制する上で多くの成長因子により用いられている重要な生存経路であることを示すデータが、多数存在している。ＰＩ３Ｋファミリーの酵素は、ある範囲の成長および生存因子、例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦにより、およびポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼＰＤＫ１およびａｋｔとしても知られているプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含めた下流シグナル化現象の活性化を開始させる。これは宿主組織、例えば血管内皮細胞と新生組織形成(neoplasias)にも該当する。ＰＫＢは、Ｎ末端ＰＨドメインおよびＣ末端調節ドメインと一緒にキナーゼドメインとからなるプロテインｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼである。酵素ＰＫＢアルファ（ａｋｔ１）自体はＰＤＫ１によりＴｈｒ３０８においておよびＰＤＫ２と称されるキナーゼによりＳｅｒ４７３においてリン酸化され、一方ＰＫＢベータ（ａｋｔ２）はＴｈｒ３０９およびＳｅｒ４７４においてリン酸化され、ＰＫＢガンマ（ａｋｔ３）はＴｈｒ３０５およびＳｅｒ４７２においてリン酸化される。
【０００８】
分裂促進因子活性化(mitogen-activated)タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ活性化プロテインキナーゼ‐２（ＭＫ２）、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、プロテインキナーゼＣアルファ（ＰＫＣアルファ）、ＰＫＣベータ、ＮＩＭＡ関連キナーゼ‐６（ＮＥＫ６）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）、二本鎖ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＫ‐ＰＫ）、および血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）遺伝子産物を含めた少なくとも１０種のキナーゼが、Ｓｅｒ４７３キナーゼとして機能することが示された。ＰＫＢの活性化を調節するために多様な系が細胞において用いられていることを、有効なデータによって示されている。ＰＫＢの完全活性化には両部位においてリン酸化を要し、一方ＰＩＰ３およびＰＨドメイン間の結合が脂質膜の細胞質面へ酵素を固定させて基質への最良のアクセスをもたらすために必要とされる。
【０００９】
活性化されたＰＫＢは全体の生存応答に関与するある範囲の基質をリン酸化する。ＰＫＢ依存性生存応答を媒介する上で関与する因子の全てを、我々が理解しているかどうかは確かでないが、一部の重要な作用は、プロアポトーシス(pro-apoptotic)因子ＢＡＤおよびカスパーゼ９のリン酸化および不活性化、Forkhead転写因子、例えば核からの離脱に至るＦＫＨＲのリン酸化、およびカスケードにおける上流キナーゼのリン酸化によるＮｆカッパＢ経路の活性化、並びにＡＳＫ‐１（アポトーシスシグナル調節キナーゼ１）のリン酸化によりそれを非活性化して、アポトーシスシグナルの伝達を妨げることであると考えられている。
【００１０】
ＰＫＢ経路の抗アポトーシスおよび前生存作用に加えて、前記酵素は細胞増殖を促進する上でも重要な役割を果たす。この作用もいくつかの作用により媒介されるようであり、そのうち一部はｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活性化と、細胞の大きさ、成長、およびタンパク質翻訳のいくつかの態様を制御するキナーゼｍＴＯＲのリン酸化および活性化であると考えられている。
【００１１】
ポリホスファチジルイノシトールを脱リン酸化および不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調節するように通常、作用する、主要な腫瘍抑制タンパク質である。腫瘍形成に際するＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の重要性は、ＰＴＥＮがヒト腫瘍において最も多い変異標的の一つであり、このホスファターゼの変異が黒色腫(melanomas)（Guldberg et al.,1997,Cancer Research,57,3660-3663）および進行性前立腺癌（Cairns et al.,1997,Cancer Research,57,4997）の〜５０％またはそれ以上においてみられた、という観察から判断できる。これらの観察およびその他は、広範囲の腫瘍の種類が成長および生存上ＰＫＢ活性の増加に依存し、ＰＫＢの適切な阻害剤に対し、治療により応答するであろう、ということを示している。
【００１２】
アルファ、ベータ、およびガンマと称される、ＰＫＢの密接に関連した３種のイソ型が存在しており、異なるが重複した機能を有することを遺伝子研究においては示されている。それらは全て独立して癌において役割を果たすことを、証拠により示唆している。例えば、ＰＫＢベータは卵巣および膵臓癌の１０〜４０％において過剰発現または活性化されていることがわかり（Bellacosa et al.,1995,Int.J.Cancer,64,280-285、Cheng et al.,1996,PNAS,93,3636-3641、Yuan et al.,2000,Oncogene,19,2324-2330）、ＰＫＢアルファはヒト胃、前立腺、および乳癌において増幅され（Staal,1987,PNAS,84,5034-5037、Sun et al.,2001,Am.J.Pathol.,159,431-437）、ＰＫＢガンマ活性の増加がステロイド非依存性乳房および前立腺細胞系において観察された（Nakatani et al.,1999,J.Biol.Chem.,274,21528-21532）。
【００１３】
ＰＫＢ経路は正常組織の成長および生存でも機能し、正常な生理機能に際して細胞および組織機能を制御するように調節される。そのため、正常細胞および組織の望ましくない増殖および生存に伴う障害も、ＰＫＢ阻害剤による治療から治療上、効果を得られる。このような障害の例は、細胞群の長期増大および生存における免疫応答の長期化または上方調節に至る免疫細胞の障害である。例えば、同族抗原または成長因子、例えばインターフェロンγに対するＴおよびＢリンパ球応答はＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化し、免疫応答に際して抗原特異性リンパ球クローンの生存を維持することに関与する。リンパ球および他の免疫細胞が不適切な自己または外来抗原に応答するか、あるいは他の異常が長期活性化に至るような条件下において、ＰＫＢ経路は正常メカニズムを妨げる重要な生存シグナルに関与し、それにより免疫応答が活性化細胞群のアポトーシスにより終結されてしまう。多発性硬化症および関節炎のような自己免疫症状において自己抗原に応答するリンパ球群の増大を証明する多数の証拠が存在している。外来抗原と不適切に応答するリンパ球群の増大は、アレルギー反応および喘息のような他の症候群の特徴である。要約すると、ＰＫＢの阻害は免疫障害において有益な治療をもたらしうるのである。
【００１４】
ＰＫＢが役割を果たす、正常細胞の不適切な増大、成長、増殖、過形成、および生存の他の例としては、アテローム性動脈硬化症、心筋症(cardiac myopathy)、および糸球体腎炎があるが、それらに限定されない。
【００１５】
細胞成長および生存に関する役割に加えて、ＰＫＢ経路はインスリンによるグルコース代謝の制御下において機能する。ＰＫＢのアルファおよびベータイソ型に欠陥のあるマウスからの有力な証拠では、この作用が主にベータイソ型において媒介されていることを示している。結果として、ＰＫＢ活性の調節剤は、糖尿病、代謝性疾患、および肥満のような糖代謝およびエネルギー貯蔵の機能不全がある疾患においても有用性を見い出しうるのである。
【００１６】
サイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）は、広範囲の基質をリン酸化して、細胞成長、細胞分化、イオンチャンネル伝導性、遺伝子転写および神経伝達物質のシナプス放出を含めた多くの細胞過程の調節に関与する、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。その不活性型の場合、ＰＫＡホロ酵素は二つの調節サブユニットと二つの触媒サブユニットとからなる四量体である。
【００１７】
ＰＫＡは、Ｇタンパク質媒介シグナル伝達現象とそれらが調節する細胞過程とのつながりとして作用する。貫膜レセプターへのグルカゴンのようなホルモンリガンドの結合は、レセプター結合Ｇタンパク質（ＧＴＰ結合および加水分解タンパク質）を活性化させる。活性化に際して、Ｇタンパク質のアルファサブユニットは解離し、アデニル酸シクラーゼと結合して、それを活性化し、次いでＡＴＰをサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）へ変換する。次いで、こうして得られたｃＡＭＰはＰＫＡの調節サブユニットと結合して、会合触媒サブユニットの解離に至る。ＰＫＡの触媒サブユニットは、調節サブユニットと会合している場合には不活性であるが、解離により活性化され、他の調節タンパク質のリン酸化に関与する。
【００１８】
例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、グリコーゲンを分解してグルコースを放出することに関与する酵素、ホスホリラーゼのリン酸化に関与するキナーゼのホスホリラーゼキナーゼをリン酸化する。ＰＫＡは、グリコーゲンシンターゼをリン酸化および非活性化することにより、グルコース水準の調節にも関与している。そのため、ＰＫＡ活性の調節剤（前記調節剤はＰＫＡ活性を増加または減少させる）は、糖尿病、代謝性疾患、および肥満のような糖代謝およびエネルギー貯蔵の機能不全である疾患の治療または管理において有用かもしれない。
【００１９】
ＰＫＡはＴ細胞活性化の急性阻害剤としても確認されてきた。ＨＩＶ感染患者のＴ細胞が高水準のｃＡＭＰを有し、正常Ｔ細胞よりもｃＡＭＰアナログによる阻害を受けやすいことに基づいて、AnndahlらはＨＩＶ誘導Ｔ細胞機能不全において、ＰＫＡ  Ｉ型の可能な役割について研究してきた。彼らの研究から、ＰＫＡ  Ｉ型の活性増加がＨＩＶ感染により進行性Ｔ細胞機能不全に関与し、したがってＰＫＡ  Ｉ型が免疫調節療法において可能な標的となりうる、と彼らは結論付けた‐
【表１】
2008519087.tif 000003
【００２０】
ＰＫＡの調節サブユニットにおける変異が内分泌組織において過活性化につながりうることも認識されていた。
【００２１】
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性および重要性のために、ｃＡＭＰの異常応答は、様々なヒト疾患、例えば不規則細胞成長および増殖に至ることがある（Stratakis,C.A.,Cho-Chung,Y.S.,Protein Kinase A and human diseases.Trends Endrocri.Metab.,2002,13,50-52）。ＰＫＡの過剰発現が卵巣、乳、および結腸癌患者からのものを含めた様々なヒト癌細胞において観察されてきた。したがって、ＰＫＡの阻害は癌治療へのアプローチとなりうるのである（Li,Q.,Zhu,G-D.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2002,2,939-971）。
【００２２】
ヒト疾患におけるＰＫＡの役割に関しては、例えばProtein Kinase A and Human Disease,Edited by Constantine A.Stratakis,Annals of the New York Academy of Scienecs,Volume 968,2002,ISBN 1-57331-412-9参照。
【００２３】
従来技術
数種類の化合物がＰＫＡおよびＰＫＢ阻害活性を有するとして開示された。
【００２４】
例えば、ＰＫＢ阻害活性を有するイソキノリニル‐スルホンアミド‐ジアミン類の種類が、ＷＯ０１／９１７５４号（Yissum）において開示されている。
【００２５】
ＷＯ９３／１３０７２号（Italfarmaco）は、プロテインキナーゼ阻害剤としてビススルホンアミドジアミン類の種類について開示している。
【００２６】
ＷＯ２００５／０６１４６３号（Astex Technologyら）は、本出願の最も早い優先日後に公開されているが、ＰＫＡおよびＰＫＢの阻害剤としてピラゾール誘導体について開示している。
【００２７】
米国特許第２００３／０２２０３５５号（Warner-Lambert）は、メタロプロテアーゼ‐１３阻害活性を有するキナゾリン類の種類について開示している。前記化合物は、癌の治療を含めて様々な治療用途を有すると言われている。
【００２８】
ＷＯ０２／１０２７９３号（Warner-Lambert）は抗菌剤としてキナゾリンジオン類について開示している。
【００２９】
ＷＯ２００４／０１４８９３号（Procter & Gamble）は抗微生物アザ二環式化合物について開示している。
【００３０】
ＷＯ９８／１０７６７号は、４‐フェニルアミノキナゾリン類の製造に際する化学中間体としてキナゾリノン類について開示している。
【００３１】
欧州特許第３７３８９１号（ＩＣＩ）および英国特許第２２７１１１１号（Zeneca）は、抗腫瘍剤として置換アリールアミノメチルキナゾリノン化合物の種類について各々開示している。
【００３２】
米国特許第５２９４６１７号および欧州特許第０４９７１５０号（American Cyanamid）はアンギオテンシンIIアンタゴニスト活性を有する２‐アルキルキナゾリノン類の種類について各々開示している。前記化合物は高血圧およびうっ血性心不全を治療する上で有用であると記載されている。
【００３３】
日本国特許第０１０６１４６８号（大塚）は、心疾患を治療する上で有用なベンゾ縮合ヘテロ環式化合物について開示している。
【００３４】
米国特許第５４４１９５９号は、アンギオテンシンIIアンタゴニストとして置換フェニルベンジルキナゾリノン類の種類について記載している。キナゾリノン環の６位にアルキルウレイド置換基を有するキナゾリノン類が、合成中間体として開示されている。
【００３５】
ＷＯ２００４／１１１００９号（Abbott）は、バニロイドレセプターアンタゴニストとして縮合ヘテロ環式化合物の種類について開示している。
【００３６】
ＷＯ０３／０５５４９２号（AstraZeneca）は、ＧＳＫ‐３阻害剤としてキナゾリン‐４‐イルオキシドール類について開示している。キナゾリノン類が合成中間体として記載されている。
【００３７】
ＷＯ２００４／０９４４１０号およびＷＯ２００４／０５８７８１号（双方ともAstraZeneca）は、抗癌化合物として４‐置換キナゾリン類について開示している。キナゾリノン類が合成中間体として記載されている。
【００３８】
ＷＯ０２／１６３６２号（Cor Therapeutics）は、キナーゼリン酸化の阻害剤として置換４‐ピペラジニルキナゾリン類について開示している。前記化合物は特に抗癌剤として有用である言われている。キナゾリノン類が合成中間体として開示されている。
【００３９】
米国特許第５９９４５４２号（住友）はキナゾリンジオン類の製造方法について記載している。
【００４０】
欧州特許第１４７７４８１号（宇部）はキナゾリノン類の製造方法について記載している。
【００４１】
ＷＯ０２／０６４５７２号（Warner-Lambert）は、癌のような様々な疾患の治療に有用かもしれない、ＭＭＰ‐１３阻害剤としてキナゾリン類について開示している。
【発明の概要】
【００４２】
本発明は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）および／またはプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）阻害または調節活性を有して、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢにより媒介される病状または症状を予防または治療する上で有用であろうと考えられる化合物を提供する。
【００４３】
したがって、第一の態様において、本発明はプロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の治療または予防において使用される化合物を提供し、前記化合物は下記式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドである：
【化１】
2008519087.tif 000004
上記式中、
環Ｑは、ベンゼン環であり、
Ｊ２‐Ｊ１は、基Ｎ＝ＣＲ７または基Ｒ１ａＮ‐ＣＯであり、
ＧはＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、
ＥはＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）、（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎから選択される結合原子または基であり、ここでＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ７から選択され、但しＪ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ７ＣＯ以外であり、
ｍおよびｎは各々０または１であるが、但しｍおよびｎの合計は１または２であり、
Ａは結合であり、Ｒ４およびＲ４ａは存在しないか、あるいはＡは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基Ａにおける炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、前記リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基およびオキソ基が存在する場合には基Ｇに対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ１０、およびＮＨＣＯＮＨＲ１０から選択され、
Ｒ４は、水素またはＣ１‐４アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１‐４アルキルまたは基Ｒ９であり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、基Ｒ９、およびＣ１‐４ヒドロカルビル（ハロゲン、Ｃ１‐２アルコキシ、または基Ｒ９によって場合により置換されていてもよい）から各々選択され、またはＮＲ５Ｒ６は、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ７は、水素およびＣ１‐４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ８ａは、水素と、１以上のフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ１‐４ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
またはＲ４およびＲ４ａは、基Ａの原子または介在する基Ａの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ４は、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００４４】
別の態様において、本発明はプロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の治療または予防において使用される化合物を提供し、前記化合物は下記式（Ｉ０）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドである：
【化２】
2008519087.tif 000005
上記式中、
環Ｑは、ベンゼン環であり、
Ｊ２‐Ｊ１は、基Ｎ＝ＣＲ７または基Ｒ１ａＮ‐ＣＯであり、
Ｇは、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｅは、ＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）、（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎから選択される結合原子または基であり、ここでＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ７から選択され、但しＪ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ７ＣＯ以外であり、
ｍおよびｎは各々０または１であるが、但しｍおよびｎの合計は１または２であり、
Ａは結合であり、Ｒ４およびＲ４ａは存在しないか、あるいはＡは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基Ａにおける炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、前記リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基およびオキソ基が存在する場合には基Ｇに対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ１０、およびＮＨＣＯＮＨＲ１０から選択され、
Ｒ４は、水素またはＣ１‐４アルキルであり、
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１‐４アルキル、または基Ｒ９であり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、基Ｒ９、およびＣ１‐４ヒドロカルビル（ハロゲン、Ｃ１‐２アルコキシ、または基Ｒ９によって場合により置換されていてもよい）から各々選択され、またはＮＲ５Ｒ６は、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ７は、水素およびＣ１‐４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ８ａは、水素と、１以上のフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ１‐４ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
またはＲ４およびＲ４ａは、基Ａの原子または介在する基Ａの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ４は、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
但し、Ａが結合である場合、ＧおよびＥは一緒になって、数値７と番号付けされた位置において環Ｑに結合された基Ｒ６Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＮＨ‐を形成し、およびＧがＯＨである場合、Ａは結合以外であり、Ｒ４ａはＲ９である。
【００４５】
本発明は式（Ｉ）の新規化合物も提供する。
【００４６】
本発明の新規化合物の一つの具体的な群は、下記式（Ｉａ）を有する化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドの群である：
【化３】
2008519087.tif 000006
上記式中、
環Ｑは、ベンゼン環であり、
Ｊ２‐Ｊ１は、基Ｎ＝ＣＲ７または基Ｒ１ａＮ‐ＣＯであり、
Ｇは、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、
Ｅは、ＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）、（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎから選択される結合原子または基であり、ここでＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ７から選択され、但しＪ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＮＲ７ＣＯ以外であり、
ｍおよびｎは各々０または１であるが、但しｍおよびｎの合計は１または２であり、
Ａは結合であり、Ｒ４およびＲ４ａは存在しないか、あるいはＡは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基Ａにおける炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、前記リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基およびオキソ基が存在する場合には基Ｇに対してα位の炭素原子には位置せず、
部分Ａ‐Ｅは環Ｑと基Ｇの窒素または酸素原子との間において２原子の最少鎖長を有し、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨＲ８、およびＮＨ２から選択され、但しＡが結合であり、ＥがＣＯＮＲ７である場合、Ｒ２はベンゼン環Ｑにおいて数値８と番号付けされた炭素原子に結合される、
Ｒ４は、水素またはＣ１‐４アルキルであり、
Ｒ４ａは基Ｒ９であり、
Ｒ５およびＲ６は、水素、基Ｒ９、およびＣ１‐４ヒドロカルビル（ハロゲン、Ｃ１‐２アルコキシまたは基Ｒ９で場合により置換されていてもよい）から各々選択され、またはＮＲ５Ｒ６は、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
Ｒ７は、水素およびＣ１‐４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ８ａは、水素と、１以上のフッ素原子によって場合により置換された飽和Ｃ１‐４ヒドロカルビルから選択され、
Ｒ９は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３以下の環ヘテロ原子を含有する単環もしくは二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
またはＲ４およびＲ４ａは、基Ａの原子または介在する基Ａの原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ４は、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
但し：
（ａ）Ｊ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＣＨ＝ＣＨ、（Ｘ′）ｍ（ＣＨ２）ｎから選択される結合原子または基Ｅ′であり、ここでＸはＯおよびＳから選択され、および／またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
（ｂ）Ａが結合である場合、ＧおよびＥは一緒になって、数値７と番号付けされた位置において環Ｑに結合された基Ｒ６Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＮＨ‐を形成し、ここでＲ５およびＲ６のうち少なくとも一方は水素以外であり、
（ｃ）Ｒ４がＲ７と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になってピペリジン環を形成し、Ｇがピペリジン環の３位に直接結合されたＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ４ａはシクロアルキル以外であり、
（ｄ）Ｊ２‐Ｊ１が基Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）である場合、部分Ｒ６Ｒ５Ｎ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｅ‐は数値６と番号付けされた炭素原子において環Ｑに結合された２‐フェニル‐３‐ヒドロキシプロピル基以外であり、
（ｅ）ＧがＯＨであり、Ｊ２‐Ｊ１が基Ｎ＝ＣＲ７である場合、Ｒ７は３以上の炭素原子を有するアルキル基以外であり、
（ｆ）Ｒ５およびＲ６のうち一方が、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７と介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、飽和単環ヘテロ環式基を形成している場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外であり、
（ｇ）Ｅが（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎ、ｍが０およびｎが１である場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外であり、および
（ｈ）部分Ｒ６Ｒ５Ｎ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｅ‐が２‐モルホリノエトキシ基である場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外である。
【００４７】
本発明は以下も提供する：
・ここで定義されている式(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）または式（Ｉ）もしくは(Ｉａ)のいずれか他のサブグループまたは態様の化合物自体
・プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療において使用され、ここで定義されている式(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物
・プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
・ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を必要とする対象者に投与することからなる、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療方法
・プロテインキナーゼＢ活性を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様のキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＢを阻害する方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を用いてプロテインキナーゼＢの活性を阻害することにより細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法
・プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の予防または治療において使用され、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物
・プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
・ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を必要とする対象者に投与することからなる、プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の予防または治療方法
・プロテインキナーゼＡ活性を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状を治療方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様のキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＡを阻害する方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することにより細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法
・異常細胞成長または異常阻止細胞死から生じる病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
・異常細胞成長を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれから生じる疾患または症状の治療方法
・異常細胞成長を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の新規化合物と、薬学上許容される担体を含んでなる医薬組成物
・薬剤として使用される、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物
・本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
・ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの治療または予防方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状を軽減するかまたはその発生頻度を減らすための方法
・(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後においてここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を患者に投与することからなる、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の診断および治療方法
・検査されて、プロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療に感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の治療または予防用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
・(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＡに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後においてここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を患者に投与することからなる、プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の診断および治療方法
・検査されて、プロテインキナーゼＡに対する活性を有した化合物による治療に感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の治療または予防用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
【００４８】
それらがなお該当しない場合、下記任意の但し書きのいずれか１以上が、ここで定義されている式（Ｉ）、（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）またはそれらのサブグループまたは態様と、何らかの組み合わせにおいて該当するかもしれない。
（ａ）Ｊ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＣＨ＝ＣＨ、（Ｘ′）ｍ（ＣＨ２）ｎから選択される結合原子または基Ｅ′であり、ここでＸはＯおよびＳから選択され、および／またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成している。
（ｂ）Ａが結合である場合、ＧおよびＥは一緒になって、数値７と番号付けされた位置において環Ｑに結合された基Ｒ６Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＮＨ‐を形成している。
（ｃ）Ｒ４がＲ７と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になってピペリジン環を形成し、Ｇがピペリジン環の３位に直接結合されたＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ４ａはシクロアルキル以外である。
（ｄ）Ｊ２‐Ｊ１が基Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）である場合、部分Ｒ６Ｒ５Ｎ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｅ‐は数値６と番号付けされた炭素原子において環Ｑに結合された２‐フェニル‐３‐ヒドロキシプロピル基以外である。
（ｅ）ＧがＯＨでＪ２‐Ｊ１が基Ｎ＝ＣＲ７である場合、Ｒ７は３以上の炭素原子を有するアルキル基以外である。
（ｆ）Ｒ５およびＲ６のうち一方が、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、飽和単環ヘテロ環式基を形成している場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外である。
（ｇ）Ｅが（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎであり、ｍが０であり、およびｎが１である場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外である。
（ｈ）部分Ｒ６Ｒ５Ｎ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｅ‐が２‐モルホリノエトキシ基である場合、Ｊ２‐Ｊ１は基ＨＮ‐ＣＯ以外である。
（ｉ）Ｊ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである場合、ＥはＣＨ＝ＣＨ、（Ｘ′）ｍ（ＣＨ２）ｎから選択される結合原子または基Ｅ′であり、ここでＸはＯおよびＳから選択され、および／またはＲ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、前記リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成している。
（ｊ）Ａが結合である場合、ＧおよびＥは一緒になって、数値７と番号付けされた位置において環Ｑに結合された基Ｒ６Ｒ５ＮＣ（Ｏ）ＮＨ‐を形成し、ここでＲ５およびＲ６のうち少なくとも一方は水素以外である。
（ｋ）Ｒ４が、Ｒ７と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になってピペリジン環を形成し、Ｇがピペリジン環の３位に直接結合されたＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ４ａはシクロアルキル以外である。
（ｌ）部分ＧＡ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）Ｅは置換シクロヘキセン基を含有しない。
（ｍ）部分ＧＡ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）Ｅはヒドロキシアルキル基またはヒドロキシアルコキシ基以外である。
（ｎ）ＧがＯＨである場合、Ａは結合以外であり、Ｒ４ａは基Ｒ９である（欧州特許第１０４４９６９号）。
（ｏ）飽和単環式４〜７員へテロ環式基が、（ｉ）Ｒ４と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子により、または（ii）Ｒ５およびＲ６のうち一方とそれらが結合されている窒素原子と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子により形成されている場合、飽和単環式４〜７員へテロ環式基は酸素環員を含有する５員環以外である。
（ｐ）Ｊ２‐Ｊ１が基Ｒ１ａＮ‐ＣＯ、Ｅが（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎ（ｍは１、ｎは０およびＸはＮＲ７である）であり、飽和単環式４〜７員へテロ環式基がＲ４と、Ｒ７と、介在する基ＡおよびＥの原子により形成されている場合、飽和単環式４〜７員へテロ環式基は場合により置換されたピロリジンまたはアゼチジン基以外である。
【００４９】
一般的優先度および定義
以下の一般的優先度および定義は、内容がそれ以外を示していない限り、部分Ａ、Ｅ、Ｊ１、Ｊ２、Ｔ、およびＲ１〜Ｒ１０とそれらのサブ定義、サブグループまたは態様の各々に該当する。
【００５０】
ここで式（Ｉ）への言及は、内容がそれ以外を要求していない限り、式（Ｉ０）、(Ｉａ)、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）と式（Ｉ）に属するいずれか他のサブグループの化合物にも言及していると解釈される。
【００５１】
この明細書において、“キナゾリノン基”への言及は、基Ｅの結合点に関して用いられている場合、内容がそれ以外を示していない限り、下記基に関すると解釈される：
【化４】
2008519087.tif 000007
【００５２】
ここで用いられている“炭素環式”および“ヘテロ環式”基への言及は、内容がそれ以外を示していない限り、芳香族および非芳香族双方の環系を含んでいる。一般的に、このような基は単環式でも、または二環式でもよく、例えば３〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を含有している。単環式基の例は、３、４、５、６、７、および８環員、更に一般的には３〜７、好ましくは５または６環員を含有する基である。二環式基の例は、８、９、１０、１１、および１２環員、更に一般的には９または１０環員を含有するものである。
【００５３】
炭素環式またはヘテロ環式基は、５〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基である。ここで用いられている“アリール”という用語は芳香族性を有する炭素環式基に関し、“ヘテロアリール”という用語は芳香族性を有するヘテロ環式基を表わすために、ここでは用いられている。“アリール”および“ヘテロアリール”という用語は、１以上の環が非芳香族であるが、但し少なくとも一つの環は芳香族である、多環式（二環式）環系を含む。このような多環系において、前記基は芳香環または非芳香環により結合されている。前記アリールまたはヘテロアリール基は単環式または二環式基であり、非置換であるかまたは１以上の置換基、例えばここで定義されている１以上の基Ｒ１０により置換されている。
【００５４】
非芳香族基という用語は、芳香族性を有しない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式、並びにヘテロ環式環系を含む。“不飽和”および“部分飽和”という用語は、環構造が２以上の原子価結合を有する原子を含有し、即ち環が少なくとも一つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ≡Ｃ結合を含有している環に関する。“完全飽和”という用語は、環原子間に多重結合が存在しない環に関する。飽和炭素環式基には、以下において定義されているシクロアルキル基を含む。部分飽和炭素環式基には、以下において定義されているシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。
【００５５】
ヘテロアリール基の例は、５〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基とは、例えば、５員もしくは６員単環式環、または縮合５および６員環もしくは二つの縮合６員環から形成される二環式構造である。各環は、典型的には窒素、イオウおよび酸素から選択され、約４以下のヘテロ原子を含有している。典型的には、ヘテロアリール環は３以下のヘテロ原子、更に一般的には２以下、例えば単一のヘテロ原子を含有している。一つの態様において、ヘテロアリール環は少なくとも一つの環窒素原子を含有している。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であるか、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性である。一般的に、環のアミノ基置換基を含めて、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。
【００５６】
５員ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾール基があるが、それらに限定されない。６員ヘテロアリール基の例としてはピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンがあるが、それらに限定されない。
【００５７】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、下記から選択される基である：
ａ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたベンゼン環、
ｂ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピリジン環、
ｃ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピリミジン環、
ｄ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピロール環、
ｅ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピラゾール環、
ｆ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピラジン環、
ｇ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたイミダゾール環、
ｈ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたオキサゾール環、
ｉ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたイソキサゾール環、
ｊ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたチアゾール環、
ｋ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたイソチアゾール環、
ｌ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたチオフェン環、
ｍ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたフラン環、
ｎ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたシクロヘキシル環、および
ｏ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたシクロペンチル環。
【００５８】
二環式ヘテロアリール基の１サブグループは、上記の基ａ）〜ｅ）およびｇ）〜ｏ）からなる。
【００５９】
５員環と縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソール、およびピラゾロピリジン基があるが、それらに限定されない。
【００６０】
二つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、およびプテリジン基があるが、それらに限定されない。
【００６１】
芳香環および非芳香環を含有する多環式アリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２，３‐ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾフラン、インドリン、およびインダン基がある。
【００６２】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基がある。
【００６３】
非芳香族ヘテロ環式基の例としては、３〜１２環員、典型的には４〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を有する非置換または置換（１以上の基Ｒ１１による）ヘテロ環式基がある。このような基は例えば単環式または二環式であり、典型的には窒素、酸素、およびイオウから選択される１〜５のヘテロ原子環員（更に一般的には１、２、３、または４のヘテロ原子環員）を典型的には有している。
【００６４】
イオウが存在している場合、隣接原子および基の性質が許せば、それは‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐として存在する。
【００６５】
前記ヘテロ環式基は、例えば、環式エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環式チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環式アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環式アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環式尿素部分（例えば、イミダゾリジン‐２‐オンの場合）、環式チオ尿素部分、環式チオアミド、環式チオエステル、環式エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環式スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環式スルホキシド、環式スルホンアミド、およびそれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ‐オキシドおよびＳ，Ｓ‐ジオキシド）を含有しうる。
【００６６】
単環式非芳香族ヘテロ環式基の例には５、６、および７員単環ヘテロ環式基がある。具体例としては、モルホリン、チオモルホリンならびにそのＳ‐オキシドおよびＳ，Ｓ‐ジオキシド（特に、チオモルホリン）、ピペリジン（例えば、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニルおよび４‐ピペリジニル）、Ｎ‐アルキルピペリジン、例えばＮ‐メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、および３‐ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ‐ピランまたは４Ｈ‐ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４‐テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジンおよびＮ‐アルキルピペラジン、例えばＮ‐メチルピペラジン、Ｎ‐エチルピペラジン、およびＮ‐イソプロピルピペラジンがある。一般的に、好ましい非芳香族ヘテロ環式基としてはピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ‐アルキルピペラジンがある。
【００６７】
非芳香族炭素環式基の例には、シクロアルカン基、例えばシクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニル、およびデカリニルがある。
【００６８】
好ましい非芳香族炭素環式基は単環式環、最も好ましくは飽和単環式環である。
【００６９】
典型例は、３、４、５、および６員飽和炭素環式環、例えば場合により置換されたシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
【００７０】
非芳香族炭素環式基の１サブセットには、非置換または置換（１以上の基Ｒ１１による）単環式基、特に飽和単環式基、例えばシクロアルキル基がある。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、更に典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルがある。
【００７１】
非芳香族環式基の別の例には架橋環系、例えばビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンがあるが、このような架橋環系は通常さほど好ましくない。“架橋環系”とは二つの環が３以上の原子を共有している環系を意味する、例えばAdvanced Organic Chemistry,By Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages 131-133,1992参照。架橋環系の例としては、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、およびアザビシクロ〔３．２．１〕オクタンがある。
【００７２】
炭素環式およびヘテロ環式基にここで言及されている場合、炭素環式またはヘテロ環式基は、内容がそれ以外を示していない限り、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基Ｒ１１により置換され、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、Ｒｃは水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、およびＸ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００７３】
置換基Ｒ１１が炭素環式またはヘテロ環式基を含んでなる場合、前記炭素環式またはヘテロ環式基は非置換であるか、または１以上の別の置換基Ｒ１１によりそれ自体が置換されている。式（Ｉ）の化合物の１サブグループにおいて、このような別の置換基Ｒ１１は炭素環式またはヘテロ環式基を含んでもよく、それらは典型的にはそれ自体、別に置換されていない。式（Ｉ）の化合物の他のサブグループにおいて、上記の別の置換基には炭素環式またはヘテロ環式基を含まず、さもなければＲ１１の定義で前記された基から選択される。
【００７４】
置換基Ｒ１１は、それらが２０以下の非水素原子、例えば１５以下の非水素原子、例えば１２、１０、９、８、７、６、または５以下の非水素原子を含有するように選択される。
【００７５】
炭素環式およびヘテロ環式基が隣接環原子上に一対の置換基を有している場合、二つの置換基は結合されて環式基を形成してもよい。例えば、環の隣接炭素原子上において置換基の隣接対は、１以上のヘテロ原子および場合により置換されたアルキレン基により結合されて、縮合オキサ‐、ジオキサ‐、アザ‐、ジアザ‐、またはオキサ‐アザ‐シクロアルキル基を形成してもよい。このように結合された置換基の例としては以下がある：
【化５】
2008519087.tif 000008
【００７６】
ハロゲン置換基の例としてはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素がある。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００７７】
以下で用いられている前記式（Ｉ）の化合物の定義において、“ヒドロカルビル”という用語は、別記されている場合を除き、全炭素主鎖を有して炭素および水素原子からなる脂肪族、脂環式、および芳香族基を包含した一般的な用語である。
【００７８】
ある場合には、ここで定義されているように、炭素主鎖を構成する炭素原子のうち１以上は特定の原子または原子群により置き換えてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルならびに、炭素環式アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニル基がある。このような基は非置換であるか、あるいは記載されている場合には、ここで定義されている１以上の置換基により置換されている。以下において表される例および優先度は、内容がそれ以外を示していない限り、式（Ｉ）の化合物に関する置換基の様々な定義で言及されているヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に該当する。
【００７９】
一般的な例として、内容がそれ以外を要求していない限り、ヒドロカルビル基は８以下の炭素原子を有しうる。１〜８の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内において、具体例はＣ１‐６ヒドロカルビル基、例えばＣ１‐４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１‐３ヒドロカルビル基またはＣ１‐２ヒドロカルビル基）であり、具体例はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８ヒドロカルビル基から選択されるいずれかの個別値または値の組合せである。
【００８０】
“アルキル”という用語は直鎖および分岐鎖双方のアルキル基に及ぶ。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、２‐ペンチル、３‐ペンチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、およびｎ‐ヘキシルとその異性体がある。１〜８の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内において、具体例はＣ１‐６アルキル基、例えばＣ１‐４アルキル基（例えば、Ｃ１‐３アルキル基またはＣ１‐２アルキル基）である。
【００８１】
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびシクロヘプタンから誘導されるものである。シクロアルキル基のサブセット内において、シクロアルキル基は３〜８の炭素原子を有し、具体例はＣ３‐６シクロアルキル基である。
【００８２】
アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル）、１‐プロペニル、２‐プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ‐１，４‐ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルがあるが、それらに限定されない。アルケニル基のサブセット内において、アルケニル基は２〜８の炭素原子を有し、具体例はＣ２‐６アルケニル基、例えばＣ２‐４アルケニル基である。
【００８３】
シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、およびシクロヘキセニルがあるが、それらに限定されない。シクロアルケニル基のサブセット内において、シクロアルケニル基は３〜８の炭素原子を有し、具体例はＣ３‐６シクロアルケニル基である。
【００８４】
アルキニル基の例としてはエチニルおよび２‐プロピニル（プロパルギル）基があるが、それらに限定されない。２〜８の炭素原子を有するアルキニル基のサブセット内において、具体例はＣ２‐６アルキニル基、例えばＣ２‐４アルキニル基である。
【００８５】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダン、およびインデン基がある。
【００８６】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、およびシクロペンテニルメチル基がある。
【００８７】
存在する場合、記載されている場合、ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノと、３〜１２（典型的には３〜１０、更に一般的には５〜１０）環員を有する単環または二環炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている。好ましい置換基としてはハロゲン、例えばフッ素がある。そのため、例えば、置換ヒドロカルビル基には、部分的にフッ素化または過フッ素化された基、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルがある。一つの態様において、好ましい置換基としては、３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基がある。
【００８８】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）で場合により置き換えられ、ここでＸ１およびＸ２は前記と同義であるが、但しヒドロカルビル基の少なくとも一つの炭素原子は残存している。例えば、ヒドロカルビル基の一、二、三、または四つの炭素原子は掲載された原子または基の一つにより置き換えられ、置き換わる原子または基は同一でもまたは異なってもよい。一般的に、置き換えられる直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらに置き換わる基中の直鎖または主鎖原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が前記のような代替原子または基により置き換えられた基の例には、エーテルおよびチオエーテル（ＣがＯまたはＳにより置き換えられる）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｃ‐ＣがＸ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられる）、スルホンおよびスルホキシド（ＣがＳＯまたはＳＯ２により置き換えられる）、アミン（ＣがＮＲｃにより置き換えられる）がある。別の例としては、尿素類、カーボネート類およびカルバメート類（Ｃ‐Ｃ‐ＣがＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられる）がある。
【００８９】
アミノ基が二つのヒドロカルビル置換基を有している場合、それらは、それらが結合されている窒素原子と、場合により窒素、イオウ、または酸素のような他のヘテロ原子と一緒に結合して、４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【００９０】
ここで用いられている“アザ‐シクロアルキル”という用語は、炭素環員の一つが窒素原子により置き換えられたシクロアルキル基に関する。そのため、アザ‐シクロアルキル基の例にはピペリジンおよびピロリジンがある。ここで用いられている“オキサ‐シクロアルキル”という用語は、炭素環員の一つが酸素原子により置き換えられたシクロアルキル基に関する。そのため、オキサ‐シクロアルキル基の例にはテトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランがある。同様に、“ジアザ‐シクロアルキル”、“ジオキサ‐シクロアルキル”、および“アザ‐オキサ‐シクロアルキル”という用語は、二つの炭素環員が二つの窒素原子、二つの酸素原子、または一つの窒素原子と一つ酸素原子とにより置き換えられたシクロアルキル基に各々関する。
【００９１】
ここで用いられている“Ｒａ‐Ｒｂ”という定義には、炭素環式またはヘテロ環式部分に存在する置換基に関する場合、または式（Ｉ）の化合物において他の位置に存在する他の置換基に関する場合、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、およびＮＲｃＳＯ２から選択される化合物を特に含み、ここでＲｃは前記と同義である。
【００９２】
部分Ｒｂは水素であるか、あるいはそれは３〜１２環員（典型的には３〜１０、更に一般的には５〜１０）を有する炭素環式およびヘテロ環式基と、前記のような場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基とから選択される基である。ヒドロカルビル、炭素環式およびヘテロ環式基の例は前記の通りである。
【００９３】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１‐８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成している。好ましいヒドロカルビルオキシ基には、飽和ヒドロカルビルオキシ、例えばアルコキシ（例えばＣ１‐６アルコキシ、更に一般的にはＣ１‐４アルコキシ、例えばエトキシおよびメトキシ、特にメトキシ）、シクロアルコキシ（例えばＣ３‐６シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えばＣ３‐６シクロアルキル‐Ｃ１‐２アルコキシ、例えばシクロプロピルメトキシ）がある。
【００９４】
ヒドロカルビルオキシ基は、ここで定義されている様々な置換基により置換できる。例えば、アルコキシ基はハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１‐２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ‐Ｃ１‐２アルキル（例えば、ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、前記のようなシクロアルキル基または非芳香族へテロ環式基）により置換できる。置換基として非芳香族へテロ環式基を有するアルコキシ基の例は、へテロ環式基が飽和環式アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１‐４アルキル‐ピペラジン、Ｃ３‐７シクロアルキル‐ピペラジン、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランであり、前記アルコキシ基がＣ１‐４アルコキシ基、更に典型的にはＣ１‐３アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、またはｎ‐プロポキシであるものである。
【００９５】
アルコキシ基は、単環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンならびにそれらのＮ‐置換誘導体、例えばＮ‐ベンジル、Ｎ‐Ｃ１‐４アシル、およびＮ‐Ｃ１‐４アルコキシカルボニルにより置換してもよい。具体例には、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシ、およびピペラジノエトキシがある。
【００９６】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１‐８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ‐Ｒｂの例は前記の通りである。ヒドロカルビル基には飽和基、例えばシクロアルキルおよびアルキルがあり、このような基の具体例としてはメチル、エチル、およびシクロプロピルがある。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は、ここで定義されている様々な基および原子により置換しうる。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素のような１以上のハロゲン原子（具体例として、ブロモエチル、クロロエチル、およびトリフルオロメチルがある）、またはヒドロキシ（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１‐８アシルオキシ（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノおよびジアルキルアミノ（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、およびtert‐ブチルアミノメチル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１‐２アルコキシ、例えばメトキシエチルの場合のようなメトキシ‐）および環式基（例えば、前記のようなシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、および非芳香族へテロ環式基）により置換されたアルキル基がある。
【００９７】
環式基により置換されたアルキル基の具体例は、環式基が飽和環式アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１‐４アルキルピペラジン、Ｃ３‐７シクロアルキルピペラジン、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランであり、アルキル基がＣ１‐４アルキル基、更に典型的にはＣ１‐３アルキル基、例えばメチル、エチル、またはｎ‐プロピルであるものである。環式基により置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよびここで定義されているそれらのＮ‐置換形がある。
【００９８】
アリール基およびヘテロアリール基により置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジルおよびピリジルメチル基がある。
【００９９】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合、例えばＲｂは、水素または場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基、または炭素環式またはヘテロ環式基である。ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるＲａ‐Ｒｂの例には、アミノスルホニル、Ｃ１‐４アルキルアミノスルホニル、およびジＣ１‐４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジンまたは場合によりＮ‐置換されたピペラジン、例えばＮ‐メチルピペラジンのような環式アミノ基から形成されるスルホンアミドがある。
【０１００】
ＲａがＳＯ２である基Ｒａ‐Ｒｂの例には、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基がある。具体例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルがある。
【０１０１】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは、例えば、水素または場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基、または炭素環式またはヘテロ環式基である。ＲａがＮＲｃであるＲａ‐Ｒｂの例には、アミノ、Ｃ１‐４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert‐ブチルアミノ）、ジＣ１‐４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）およびシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、およびシクロヘキシルアミノ）がある。
【０１０２】
Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ１、Ｊ２およびＲ１〜Ｒ１１の具体的態様および優先度
式（Ｉ）および（Ｉａ）において、Ｊ２‐Ｊ１は基Ｎ＝ＣＨまたは基Ｒ１ａＮ‐ＣＯである。
【０１０３】
一つの好ましい態様において、Ｊ２‐Ｊ１は基Ｎ＝ＣＮであり、そのため式（Ｉ）の化合物はキナゾリノン類である。
【０１０４】
他の態様において、Ｊ２‐Ｊ１は基Ｒ１ａＮ‐ＣＯであり、ここでＲ１ａは水素、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ１０、およびＮＨＣＯＮＨＲ１０から選択される。
【０１０５】
更に典型的には、Ｒ１ａは水素およびＣ１‐３飽和ヒドロカルビルから、更に具体的には水素、メチル、およびエチルから選択される。好ましくはＲ１ａは水素およびメチルから選択され、更に好ましくは水素である。
【０１０６】
ＧはＯＨまたはＮＲ５Ｒ６である。化合物の一つの具体的な群において、ＧはＮＲ５Ｒ６である。化合物の他の具体的な群において、ＧはＯＨである。
【０１０７】
Ａは結合であり、Ｒ４およびＲ４ａは存在しないか、あるいはＡは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有する。
【０１０８】
化合物の１サブグループにおいて、Ａは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＥとＧとの間において５原子の最大鎖長を有する。部分Ｇ、Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＥは各々、基Ａにおいていかなる位置に結合してもよい。
【０１０９】
式（Ｉ）における一つの態様において、部分Ａ‐Ｅは環Ｑと、基Ｇの窒素原子または酸素原子との間において２原子の最少鎖長を有する。
【０１１０】
式（Ｉａ）において、部分Ａ‐Ｅは環Ｑと、基Ｇの窒素原子との間において２原子の最少鎖長を有する。
【０１１１】
ここで用いられている“最大鎖長”および“最少鎖長”という用語は、問題の２部分間に直接存在する原子の数に関し、鎖中の分岐または存在しうる水素原子について考慮しない。例えば、下記構造Ａにおいて：
【化６】
2008519087.tif 000009
ＥとＮＲ５Ｒ６との鎖長は２原子である。
【０１１２】
下記構造（Ｂ）において、環Ｑと、基ＮＲ５Ｒ６の窒素原子との鎖長は５原子である：
【化７】
2008519087.tif 000010
【０１１３】
前記リンカー基は、ＥとＧとの間において４原子、更に典型的には３原子の最大鎖長を有していることが好ましい。
【０１１４】
Ｒ４ａが基Ｒ９である場合、リンカー基は典型的にはＲ９と、Ｇとの間において４原子（例えば３原子以下、例えば１、２、または３）、更に好ましくは３原子の最大鎖長を有している。
【０１１５】
化合物の一つの具体的な群において、リンカー基はＲ９と、Ｇとの間において３原子の鎖長、およびＥと、Ｇとの間において３または４原子（好ましくは、３原子）の鎖長を有する。
【０１１６】
リンカー基における炭素原子の一つは、場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられる。
【０１１７】
窒素原子または酸素原子が存在している場合、窒素原子または酸素原子と、Ｇ基は少なくとも二つの介在炭素原子において離されていることが好ましい。
【０１１８】
式（Ｉ）に属する化合物の一つの具体的な群において、基Ｅへ直接結合されているリンカー原子は炭素原子であり、リンカー基Ａは全炭素骨格を有している。
【０１１９】
一態様において、例えば、リンカー基ＡはＲ４、Ｒ４ａ、Ｅ、およびＮＲ５Ｒ６と一緒になって、下記構造を有することがある：
【化８】
2008519087.tif 000011
上記式中、ＲｈおよびＲｉは同一であるかまたは異なり、各々が水素、メチル、およびフッ素から選択され、ｗは０または１、ｘは０〜３、およびｙは０〜３であるが、但しＲ４における炭素原子の数に加えられたｗ、ｘ、およびｙの合計は７を超えず、Ｒ４は水素またはＣ１‐４アルキルである、またはＲ４およびＲ５は、部分Ｒ４‐Ｃ‐（ＣＨ２）ｙ‐ＮＲ５Ｒ６が４〜７員環を形成するように結合されている。
【０１２０】
リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基およびオキソ基はＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない。典型的には、ヒドロキシ基が存在する場合、Ｇ基に対してβ位に位置する。一般的に、ヒドロキシ基は１以下において存在する。フッ素原子が存在する場合には、それらは例えばジフルオロメチレンまたはトリフルオロメチル基に存在する。
【０１２１】
本発明の一つの態様において、フッ素原子はリンカー基Ａに存在しない。
【０１２２】
本発明の他の態様において、ヒドロキシ基はリンカー基Ａに存在しない。
【０１２３】
別の態様において、オキソ基はリンカー基Ａに存在しない。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の一群では、ヒドロキシ基もフッ素原子もリンカー基Ａに存在せず、例えばリンカー基Ａは非置換である。
【０１２５】
好ましくは、リンカー基Ａの炭素原子が窒素原子により置き換えられる場合、基Ａは２以上のヒドロキシ置換基を有さず、更に好ましくはヒドロキシ置換基を有しない。
【０１２６】
インビボ代謝分解に対する化合物の感受性を変えるために、リンカー基ＡはＧ基へ結合された炭素原子において分岐立体配置を有しうる。例えば、Ｇ基へ結合された炭素原子は一対のｇｅｍ‐ジメチル基と結合されうる。
【０１２７】
本発明の化合物の他のサブグループにおいて、Ａは結合であり、Ｒ４およびＲ４ａは存在しない。
【０１２８】
本発明の化合物の好ましい群において、ＧはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６は、水素、基Ｒ９、およびハロゲン、Ｃ１‐２アルコキシ、または基Ｒ９によって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビル（例えば、飽和ヒドロカルビル）から各々選択され、またはＮＲ５Ｒ６は、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成している。
【０１２９】
本発明の化合物の一群において、Ｒ５およびＲ６は独立して水素および飽和Ｃ１‐４ヒドロカルビルから選択される。典型的には、ヒドロカルビル基はアルキル基、更に一般的にはＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキル基、例えばメチル基である。化合物の一つの具体的サブグループにおいて、Ｒ５およびＲ６は独立して水素およびメチルから選択され、そのためＮＲ５Ｒ６にはアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基がある。更に具体的には、ＮＲ５Ｒ６はアミノ基である。
【０１３０】
化合物の他の群において、Ｒ５およびＲ６とそれらが結合されている窒素原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する。
【０１３１】
飽和単環式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはアゼパン環のようなアザシクロアルキル基でもよく、このような環は典型的には非置換である。一方、飽和単環式環はＯおよびＮから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、このような基の例にはモルホリンおよびピペラジンがある。追加のＮ原子が環に存在している場合、これはＮＨ基またはＮ‐Ｃ１‐４アルキル基、例えばＮ‐メチル、Ｎ‐エチル、Ｎ‐プロピル、またはＮ‐イソプロピル基の一部を形成しうる。
【０１３２】
本発明の化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ４と、リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成している。このような基は典型的には非置換である。
【０１３３】
このような化合物の例としては、Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６、およびＡが下記式のユニットを形成している化合物がある：
【化９】
2008519087.tif 000012
式中、ｔおよびｕは各々０、１、２、または３であるが、但しｔおよびｕの合計は２〜５、例えば２〜４の範囲内、好ましくは４である。
【０１３４】
このような化合物の別の例としては、Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６、およびＡが下記式の基を形成している化合物がある：
【化１０】
2008519087.tif 000013
式中、ｖおよびｗは各々０、１、２、または３であるが、但しｖおよびｗの合計は２〜５の範囲内である。このような化合物の具体例は、ｖおよびｗが双方とも２であるものである。
【０１３５】
化合物の別の群において、Ｒ５およびＲ６のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成している。このような基は典型的には非置換である。
【０１３６】
このような化合物の例としては、ＮＲ５Ｒ６、Ｒ８、Ｅ、およびＡが下記式の基を形成している化合物がある：
【化１１】
2008519087.tif 000014
式中、ｖ′およびｗ′は各々２または３であるが、但しｖおよびｗの合計は４〜５の範囲内である。
【０１３７】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ４およびＲ４ａと、基Ａの原子または介在する基Ａの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成している。このような基は典型的には非置換である。
【０１３８】
このような化合物の例は、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ８、およびＡが下記式の基を形成している化合物である：
【化１２】
2008519087.tif 000015
式中、ｖ″およびｗ″は各々０、１、２、または３であるが、但しｖ″およびｗ″の合計は１〜５の範囲内である。
【０１３９】
化合物の他の群において、Ｒ４は、Ｒ７またはＲ８と、介在する基ＡおよびＥの原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成している。このような基は典型的には非置換である。
【０１４０】
このような化合物の例は、Ｒ４、Ｒ８、Ｅ、ＮＲ５Ｒ６、およびＡが下記式の基を形成している化合物である：
【化１３】
2008519087.tif 000016
式中、ｖ″およびｗ″は各々０、１、２、または３であるが、但しｖ″およびｗ″の合計は２〜５の範囲内である。
【０１４１】
このような化合物の別の例は、Ｒ４、Ｒ８、Ｅ、およびＡが下記式の基を形成している化合物である：
【化１４】
2008519087.tif 000017
式中、ｖ″およびｗ″は各々０、１、２、または３であるが、但しｖ″およびｗ″の合計は２〜５の範囲内であり、ｙ′は０、１、または２、およびｘ′は０、１、または２であり、ＲｊおよびＲｋは同一であるかまたは異なり、各々が水素、メチル、およびフッ素から選択される。
【０１４２】
好ましくは、ｘ′およびｙ′は各々独立して０または１であり、一つの具体的態様においてｘ′およびｙ′は双方とも１である。
【０１４３】
部分Ａ‐Ｅの具体例が、基Ｒ４、Ｒ４ａおよびＧへの結合点と一緒に、下記表１において示されている。キナゾリノン基との結合点は、星印により表１において式中に示されている。
表１：
【化１５】
2008519087.tif 000018
2008519087.tif 000019
2008519087.tif 000020
【０１４４】
式Ａ１１、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２３、およびＡ２４において基Ｅは環式構造の一部を形成し、式Ａ１３において基Ｅは尿素基の一部を形成する。
【０１４５】
好ましい基の１サブセットには、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、およびＡ１４がある。
【０１４６】
好ましい基の他のサブセットには、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、およびＡ２７がある。
【０１４７】
基Ｒ４は水素およびＣ１‐４アルキルから選択される。一つの態様において、Ｒ４は水素である。他の態様において、Ｒ４はメチルである。
【０１４８】
基Ｒ４ａは水素、Ｃ１‐４アルキル、および基Ｒ９から選択され、ここでＲ９は前記と同義である。
【０１４９】
化合物の１サブグループにおいて、Ｒ４ａは基Ｒ９である。
【０１５０】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ４ａは水素またはＣ１‐４アルキルである。
【０１５１】
Ｒ４ａが基Ｒ９である場合、炭素環式基またはヘテロ環式基は一般的優先度および定義と題された項目において示されるこのような基のリストから選択される。
【０１５２】
一つの態様において、炭素環式基またはヘテロ環式基はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０１５３】
このように、Ｒ９は単環式でもまたは二環式でもよく、一つの具体的態様において単環式である。単環式アリールおよびヘテロアリール基の具体例は、２以下の窒素環員を含有する６員アリールおよびヘテロアリール基と、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３以下のヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール基である。
【０１５４】
このような基の例としてフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在好ましい。
【０１５５】
アリールまたはヘテロアリール基Ｒ９は非置換であるか、または５以下の置換基により置換され、置換基の例は前記基Ｒ１１において掲載されたものである。具体的な置換基としては、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシ、またはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換される）、フェニル、ピリジル、およびフェノキシがあり、ここで前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換される。
【０１５６】
５以下の置換基が存在しうるが、更に典型的には０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、更に好ましくは０、１、または２つが存在している。
【０１５７】
一つの態様において、基Ｒ９は非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換される。
【０１５８】
他の態様において、基Ｒ９はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基を有しうる。Ｒ９がフェニル基である場合、置換基組合せの具体例にはモノクロロフェニルおよびジクロロフェニルがある。
【０１５９】
Ｒ９が６員アリールまたはヘテロアリール基である場合、置換基は有利には６員環においてパラ位に存在しうる。置換基がパラ位に存在する場合、それは例えばフッ素原子より大きさが大きくてもよい。
【０１６０】
基ＥはＣＯＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）、（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎから選択される結合原子または基であり、ここでＸはＯ、Ｓ、およびＮＲ７から選択され、ｍおよびｎは各々０または１であるが、但しｍおよびｎの合計は１または２である。基Ｅの前記リストにおいて、各基の左手側は部分Ａに結合され、一方各基の右手側はベンゼン環Ｑに結合されている。
【０１６１】
一つの態様において、ＥはＣＯＮＲ７およびＮＲ７ＣＯから選択される。好ましい化合物の一群は、Ｒ７が水素である群である。
【０１６２】
Ｅが（Ｘ）ｍ（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｎである場合、ｍが０であればＥはＣＲ８Ｒ８ａであり、またはｎが０であればＥはＸであり、ｍおよびｎが各々１であればＥはＸＣＲ８Ｒ８ａである。
【０１６３】
他の態様において、ＥはＮＨである。
【０１６４】
別の態様において、ＥはＯである。
【０１６５】
更に別の態様において、ＥはＣＨ２である。
【０１６６】
他の態様において、ＥはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはトランスＣＨ＝ＣＨである。
【０１６７】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）（例えば、飽和ヒドロカルビル）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ８、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ１０、およびＮＨＣＯＮＨＲ１０から選択される。
【０１６８】
更に典型的には、Ｒ１は水素、塩素、フッ素、Ｃ１‐３飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、およびＣＯＮＨ２から、更に具体的には水素、塩素、フッ素、メチル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。一つの態様において、Ｒ１は水素である。
【０１６９】
更に典型的には、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ８、およびＮＨ２から選択される。例えば、Ｒ２およびＲ３は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３、更に典型的には水素、塩素、フッ素、Ｃ１‐３飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。一つの態様において、Ｒ２およびＲ３の一方または双方は水素である。
【０１７０】
本発明の具体的態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は各々水素である。
【０１７１】
式（Ｉ）において、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。Ｒ４に関して好ましいものには水素およびメチルがある。
【０１７２】
基Ｒ１０は、存在する場合、ここで定義されているように場合により各々置換されたフェニルおよびベンジルから選択される。具体的な基Ｒ１０は、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸、またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基のような溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基である。溶解基の具体例としては、アミノ‐Ｃ１‐４アルキル、モノ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルキル、ジ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルキル、アミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、モノ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、ジ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、ピペリジニル‐Ｃ１‐４アルキル、ピペラジニル‐Ｃ１‐４アルキル、モルホリニル‐Ｃ１‐４アルキル、ピペリジニル‐Ｃ１‐４アルコキシ、ピペラジニル‐Ｃ１‐４アルコキシ、およびモルホリニル‐Ｃ１‐４アルコキシがある。
【０１７３】
基Ｒ５Ｒ６Ｎ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｅ‐はキナゾリノン基の６、７、または８位のいずれかに結合される。
【０１７４】
式（Ｉ）および（Ｉａ）に属する化合物の１サブグループは、下記式（II）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドの群である。：
【化１６】
2008519087.tif 000021
【０１７５】
式（II）には下記式（IIａ）の化合物が属する：
【化１７】
2008519087.tif 000022
上記式中、ＲｈおよびＲｉは同一であるかまたは異なり、各々が水素、メチル、およびフッ素から選択され、ｗは０または１、ｘは０〜３、およびｙは０〜３であるが、但しＲ４における炭素原子の数に加えられたｗ、ｘ、およびｙの合計は７を超えない、Ｒ４は水素またはＣ１‐４アルキルであり、またはＲ４およびＲ５は部分Ｒ４‐Ｃ‐（ＣＨ２）ｙ‐ＮＲ５Ｒ６が飽和４〜７員環を形成するように結合され、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、およびＪ２‐Ｊ１は前記と同義である。
【０１７６】
式（IIａ）の一つの態様において、Ｒ４およびＲ５は結合されていない。この態様内において：
‐Ｒ４は、好ましくは水素またはメチルである（更に好ましくは水素である）、および／または
‐ｗは、好ましくは０または１であり、および／または
‐ｘは、好ましくは０、１、または２、更に好ましくは０または１であり、および／または
‐ｙは、好ましくは０、１、または２、更に好ましくは１または２であり、および／または
‐Ｅは、ＣＯＮＲ７ａ、ＮＲ７ａＣＯ、Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）、ＮＲ７ａ、およびＯから選択され、ここでＲ７ａおよびＲ８ａは水素およびメチルから各々選択され、更に好ましくは各々水素であり、Ｅの具体例はＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨ、Ｏ、およびＣＨ＝ＣＨ（例えば、トランスＣＨ＝ＣＨ）である。
【０１７７】
式（IIａ）の他の態様において、Ｒ４およびＲ５は、部分Ｒ４‐Ｃ‐（ＣＨ２）ｙ‐ＮＲ５Ｒ６が４〜７員環を形成するように結合されている。この態様内において：
‐飽和４〜７員環は、好ましくは、典型的には基ＮＲ５Ｒ６の窒素原子である単一のヘテロ原子のみを含有する５または６員環（更に好ましくは６員環）であり、および／または
‐好ましくはＲ４およびＲ５は一緒に結合して基‐（ＣＨ２）ｖ‐を形成し、ここでｖは１、２、または３およびｙは１、２、または３であるが、但しｖおよびｙの合計は５を超えず（更に典型的には４を超えない）、更に好ましくはｖおよびｙは双方とも２であり、および／または
‐飽和環はメチルのような１以上のＣ１‐４アルキル基によって場合により置換されているが、更に好ましくは非置換であり、および／または
‐ＥはＣＯＮＲ７ａ、ＮＲ７ａＣＯ、Ｃ（Ｒ８ｂ）＝Ｃ（Ｒ８ｂ）、ＮＲ７ａ、およびＯから選択され、ここでＲ７ａおよびＲ８ａは水素およびメチルから各々選択され、更に好ましくは各々水素である。
【０１７８】
式（IIａ）と前記および他の箇所におけるその態様の各々において、以下が好ましい：
‐Ｊ２‐Ｊ１は基Ｎ＝ＣＨであり、および／または
‐基Ｅは、好ましくは環Ｑにおいて７と番号付けされた炭素原子に結合され、および／または
‐Ｒ１、Ｒ１ａ（存在すれば）、Ｒ２、およびＲ３は同一であるかまたは異なり、各々が水素、メチル、塩素、およびフッ素から選択され、更に好ましくは各々が水素であり、および／または
‐Ｒ４およびＲ５が結合して環を形成していない場合、基ＮＲ５Ｒ６はアミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノから選択され、更に好ましくはメチルアミノまたはアミノであり、Ｒ４およびＲ５が結合して環を形成している場合、ＮＲ６はＮＨまたはＮ‐メチルである。
【０１７９】
式（IIａ）に属する化合物の一つの具体的サブグループは下記式（IIｂ）により表わされる：
【化１８】
2008519087.tif 000023
上記式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒｈ、Ｒｉ、ｘ、およびｙは前記と同義である。
【０１８０】
式（IIａ）に属する化合物の他の具体的サブグループは下記式（IIｃ）により表わされる：
【化１９】
2008519087.tif 000024
上記式中、Ｒ６、Ｒ９、Ｒｈ、Ｒｉ、ｘ、およびｗは前記と同義である。
【０１８１】
式（IIｃ）において、ｘは典型的には０または１である。一つの態様において、ｘは０である。他の態様において、ｘは１である。ｘが１である場合、ＲｈおよびＲｉは各々水素、フッ素、またはメチルである。一つの態様において、ＲｈおよびＲｉは各々水素である。
【０１８２】
整数ｗは典型的には０または１である。ＥがＣＨ＝ＣＨまたはＣＯＮＨであり、アミド基の窒素原子がキナゾリノン環に結合されている場合、ｗは好ましくは０である。ＥがＯまたはＮＨである場合、ｗは好ましくは１である。
【０１８３】
部分Ｒ６は典型的には水素またはメチルである。一つの態様において、Ｒ６は水素である。
【０１８４】
式（II）には下記式（IIｄ）の化合物も属する：
【化２０】
2008519087.tif 000025
式中、ｖ″およびｗ″は各々０、１、２、または３であるが、但しｖ″およびｗ″の合計は２〜５の範囲内であり、ｙ′は０、１、または２、およびｘ′は０、１、または２であり、ＲｊおよびＲｋは同一であるかまたは異なり、各々が水素、メチル、およびフッ素から選択される。
【０１８５】
式（IIｄ）において：
‐好ましくは、ｘ′およびｙ′は各々独立して０または１であり、一つの具体的態様においてｘ′およびｙ′は双方とも１であり、および／または
‐好ましくは、ｖ″およびｗ″のうち一方は１または２であり、ｖ″およびｗ″のうち他方は２であり、更に好ましくはｖ″およびｗ″の双方が２であり、および／または
‐好ましくは、部分（ＣＨ２）ｖ″および（ＣＨ２）ｗ″を含有する環の窒素原子は、環Ｑにおいて７と番号付けされた炭素原子に結合され、および／または
‐典型的にはＪ２‐Ｊ１は基Ｎ＝ＣＨであり、および／または
‐典型的にはＲ１、Ｒ１ａ（存在すれば）、Ｒ２、およびＲ３は同一であるかまたは異なり、各々が水素、メチル、塩素、およびフッ素から選択され、更に好ましくは各々が水素であり、および／または
‐基ＮＲ５Ｒ６は典型的にはアミノ、メチルアミノ、およびジメチルアミノから選択され、更に好ましくはメチルアミノまたはアミノである。
【０１８６】
式（IIｄ）に属する化合物の１サブグループは下記式（IIｅ）により表わされる：
【化２１】
2008519087.tif 000026
上記式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、ｘ′、ｙ′、Ｒｊ、およびＲｋは前記と同義である。好ましくは、ｘ′およびｙ′は各々独立して０または１である。一つの態様において、ｘ′は０およびｙ′は１である。他の態様において、ｘ′は１およびｙ′は０である。別の態様において、ｘ′は１およびｙ′は１である。更に別の態様において、ｘ′およびｙ′は双方とも０である。
【０１８７】
式（IIａ）〜（IIｅ）およびそれらの態様において、基Ｒ９は好ましくは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基、典型的には５または６環員の単環式アリールまたはヘテロアリール基であり、具体的なアリールおよびヘテロアリール基は、場合により置換されたフェニル、ピリジル、フラニル、およびチエニル基であり、場合により置換されたフェニル基が特に好ましい。
【０１８８】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ９は非置換であるか、または５以下の置換基により置換され、置換基の例は前記基Ｒ１１において掲載されたものである。具体的な置換基としては、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシ、またはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換される）、フェニル、ピリジル、およびフェノキシがある。（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換される）
【０１８９】
５以下の置換基が存在しうるが、更に典型的には０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、更に好ましくは０、１、または２つが存在している。
【０１９０】
一態様において、基Ｒ９は非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換される。
【０１９１】
他の態様において、基Ｒ９はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基を有しうる。Ｒ９がフェニル基である場合、置換基組合せの具体例にはモノクロロフェニル（例えば、４‐クロロフェニル）およびジクロロフェニル（例えば、３，４‐ジクロロフェニル）がある。
【０１９２】
式（II）に属する化合物の他のサブグループは、Ｊ２‐Ｊ１が基Ｎ＝ＣＨである化合物であって、下記式(III)の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドの群である。：
【化２２】
2008519087.tif 000027
【０１９３】
式(III)において、好ましい化合物には、部分Ｒ５Ｒ６Ｎ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｅ‐がキナゾリノン環の７位に結合されているもの、即ち下記式（IV）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドがある：
【化２３】
2008519087.tif 000028
【０１９４】
式(III)の化合物の他のサブグループは、Ｊ２‐Ｊ１が基Ｎ＝ＣＨであり、部分Ｒ５Ｒ６Ｎ‐Ａ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）‐Ｅ‐がキナゾリノン環の８位に結合され、Ａが結合以外である化合物の群である。このような化合物は下記式（Ｖ）を有し、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドである：
【化２４】
2008519087.tif 000029
【０１９５】
サブグループ(III)〜（Ｖ）において、具体的な化合物はＥがＣＯＮＨおよびＨＮＣＯから選択されるものである。
【０１９６】
式(III)〜（Ｖ）の各々において、好ましい化合物はＡが飽和炭化水素基であるものである。
【０１９７】
式(III)、（IV）、および（Ｖ）において、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、およびＥの好ましいものは式（II）および（IIａ）〜（IIｅ）とそれらの態様に関して前記されているものである。
【０１９８】
式（Ｉ）および（Ｉａ）に属する化合物の別のサブグループは、下記式（VI）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドの群ある：
【化２５】
2008519087.tif 000030
【０１９９】
式（VI）において、具体的な化合物はＥが基ＣＯＮＨであるものである。
【０２００】
式（Ｉ）に属する化合物の他のサブグループは、下記式(VII)の化合物：
【化２６】
2008519087.tif 000031
またはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ‐オキシドの群であり、ここでＪ１、Ｊ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前記と同義である。
【０２０１】
式(VII)において、以下が好ましい：
‐Ｊ２‐Ｊ１は基Ｎ＝ＣＨであり、および／または
‐Ｒ１、Ｒ１ａ（存在すれば）、Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは異なり、各々が水素、メチル、塩素、およびフッ素から選択され、更に好ましくは各々が水素である。
【０２０２】
式(VII)において、好ましい化合物は、シクロヘキセン環に結合された二つのアミノ基がトランス相対配置であるものである。
【０２０３】
前記と以下において示されているＡ、Ｅ、Ｇ、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ１〜Ｒ１１に関する具体的態様および優先度は、内容がそれ以外を要求していない限り、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（II）、(III)、（IV）、（Ｖ）、（VI）、および(VII)の各々に該当する。
【０２０４】
疑問の解消のため、基Ｒ１の各一般的および具体的優先度、態様、および例が、基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ４ａおよび／またはＲ５および／またはＲ６および／またはＲ７および／またはＲ８および／またはＲ９および／またはＲ１０および／またはＲ１１および／またはＲ１２および／またはＧおよび／またはＡおよび／またはＥおよび／またはＪ１‐Ｊ２の各一般的および具体的優先度、態様、および例と組み合わせてもよく、すべてのこのような組合せがこの出願に包含されている、と理解すべきである。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。更に一般的には、化合物の分子量は７５０以下、例えば７００以下、６５０以下、６００以下、または５５０以下である。更に好ましくは、分子量は５２５以下、例えば５００以下である。
【０２０６】
本発明の具体的化合物は以下から選択される：
４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルアミノ‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸〔３‐アミノ‐１‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕アミド、
４‐フェニルピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
（Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
（Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
１‐（４‐クロロベンジル）‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）尿素、
１‐（４‐フルオロベンジル）‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）尿素、
７‐（４‐フェニルピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
１‐ベンジル‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）尿素、
７‐（３‐アミノプロポキシ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐（２‐アミノエトキシ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸〔３‐アミノ‐３‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕アミド、
７‐（２‐ジメチルアミノエトキシ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）尿素、
７‐（３‐アミノプロピル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐（トランス‐４‐アミノシクロヘキシルアミノ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐（ピロリジン‐３‐イルアミノ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐ピペラジン‐１‐イル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔１，４〕ジアゼパン‐１‐イル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐（ピペリジン‐３‐イルアミノ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐（４‐アミノシクロヘキシルアミノ）‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン、
７‐（トランス‐４‐アミノシクロヘキシルアミノ）‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン、
７‐（４‐メチル‐〔１，４〕ジアゼパン‐１‐イル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐（４‐モルホリン‐４‐イルピペリジン‐１‐イル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐（３‐フェニルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン、
７‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド、
７‐（４‐アミノシクロヘキシルオキシ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イルメチル〕アミノ〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、および
７‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメトキシ〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【０２０７】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は下記からなる群より選択される：
４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルアミノ‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸〔３‐アミノ‐１‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕アミド、
４‐フェニルピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
（Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
（Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド、
４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐２‐メチル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメトキシ〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン、
７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔２‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕ビニル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン、および
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
【０２０８】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ‐オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位元素
それ以外において示されない限り、具体的化合物への言及は、例えば、以下において記載されているそのイオン、その塩、その溶媒和物、およびその保護形も含んでいる。
【０２０９】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩の形態において、例えば酸付加塩、またはある場合にはカルボン酸、スルホン酸、およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩において存在しうる。すべてのこのような塩が本発明の範囲内に属し、式（Ｉ）の化合物への言及には前記化合物の塩の形態を含む。本出願の先の項目のように、式（Ｉ）へのすべての言及は、内容がそれ以外を示していない限り、式（Ｉａ）、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）とそれらのサブグループにも言及していると解釈するべきである。
【０２１０】
塩の形態は、Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388 pages,August 2002において記載された方法に従い、選択および製造される。
【０２１１】
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸と形成される。酸付加塩の例には、酢酸、２，２‐ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ‐アスコルビン酸）、Ｌ‐アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４‐アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）‐（１Ｓ）‐ショウノウ‐１０‐スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ‐グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ‐グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ‐グルタミン酸）、α‐オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）‐Ｌ‐乳酸および（±）‐ＤＬ‐乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）‐Ｌ‐リンゴ酸、マロン酸、（±）‐ＤＬ‐マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン‐２‐スルホン酸）、ナフタレン‐１，５‐ジスルホン酸、１‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ‐ピログルタミン酸、サリチル酸、４‐アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）‐Ｌ‐酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ‐トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸と、アシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂からなる群より選択される酸と形成された塩がある。
【０２１２】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となりうる官能基（例えば、‐ＣＯＯＨは‐ＣＯＯ−となりうる）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例には、Ｎａ＋およびＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のようなアルカリ土類カチオンと、Ａｌ３＋のような他のカチオンがあるが、それらに限定されない。適切な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）があるが、それらに限定されない。一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミンと、アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンから誘導されるものである。一般的四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有している場合、例えば当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、これらは四級アンモニウム塩を形成しうる。このような四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内に属する。
【０２１４】
本発明の化合物の塩形は典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例はBerge et al.,1977,”Pharmaceutically Acceptable Salts”,J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19において記載されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として製造してから、薬学上許容される塩へ変換してよい。このような非薬学上許容される塩も、例えば本発明の化合物の精製または分離に際して有用なことがあり、本発明の一部を形成している。
【０２１５】
アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物はＮ‐オキシドを形成することもある。アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物へのここでの言及は、Ｎ‐オキシドも含む。
【０２１６】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有している場合、１または２以上の窒素原子が酸化されてＮ‐オキシドを形成することもある。Ｎ‐オキシドの具体例は、窒素含有複素環の三級アミンまたは窒素原子のＮ‐オキシドである。
【０２１７】
Ｎ‐オキシドは過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤での対応アミンの処理により形成される、例えばAdvanced Organic Chemistry,By Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages参照。更に具体的には、Ｎ‐オキシドはL.W.Deady（Syn.Comm.,1977,7,509-514）の操作により製造され、アミン化合物がジクロロメタンのような不活性溶媒中において、例えばｍ‐クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させられる。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物はいくつかの異なる幾何異性体および互変異性体において存在することがあり、式（Ｉ）の化合物への言及はすべてのこのような形態を含む。疑問の解消のため、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうち一つにおいて存在し、一つのみが特に記載または示されていたとしても、他のすべてが式（Ｉ）に含まれる。
【０２１９】
例えば、式（Ｉ）の化合物は互変異性体（Ａ）および（Ｂ）のいずれでも存在でき、式（Ｉ）が（Ａ）互変異性体であると示されていても、式（Ｉ）は（Ａ）および（Ｂ）互変異性体を双方とも包含していると理解すべきである。
【化２７】
2008519087.tif 000032
基Ｊ２‐Ｊ１がＮ＝ＣＲ７である場合、式（Ｉ）は互変異性体（Ｃ）および（Ｄ）の双方を包含しているが、簡素化のために互変異性体（Ｃ）のみが示されている。
【化２８】
2008519087.tif 000033
更に、基Ｊ２‐Ｊ１がＨＮ‐ＣＯである場合、式（Ｉ）は、示されたアミドの形態のみならず、生じうるイミノ‐アルコール互変異性体も包含している。
【０２２０】
互変異性体の別の例には、例えば下記互変異性対：ケト／エノール（下記）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオールおよびニトロ／ａｃｉ‐ニトロのような、ケト‐、エノール‐、およびエノラートの形態がある。
【化２９】
2008519087.tif 000034
【０２２１】
この出願において示された式において、様々な除外条件および但し書きが、除外条件および但し書きにより規定された化合物、構造、部分構造、または置換基のすべての互変異性形に該当することも、理解すべきである。例えば、除外条件または但し書きがＪ２‐Ｊ１がＮ＝ＣＲ７である化合物に関する場合、除外条件または但し書きは前記の形態（Ｄ）を有する対応互変異性体も包含している。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含有して、２以上の光学異性体の形態により存在しうる場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、内容がそれ以外を要求していない限り、個別の光学異性体または２種以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）として、そのすべての光学異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオマー）を含む。光学異性体はそれらの光学活性により（即ち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定されるか、あるいはそれらはCahn,Ingold and Prelogにより作成された“Ｒ”および“Ｓ”命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられる、Advanced Organic Chemistry,By Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,New York,1992,pages 109-114参照、および更にCahn,Ingold & Prelog,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385-415参照。
【０２２３】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技術により分離され、このような技術は当業者に周知である。
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在している場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば生物活性に関して、他のエナンチオマーより優勢を示すことがある。そのため、ある状況下においては、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在している、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有した組成物を提供する。一つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的にすべて）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在しうる。
【０２２５】
本発明の化合物には１以上の同位元素置換を有する化合物を含み、具体的元素への言及はその範囲内に前記元素の全同位体を含む。例えば、水素への言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及はそれらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃと、１６Ｏおよび１８Ｏを各々含む。
【０２２６】
同位元素は放射性でもまたは非放射性でもよい。本発明の一つの態様において、化合物は非放射性同位元素を含有している。このような化合物は治療用に好ましい。しかしながら、他の態様においては、化合物が１種以上の放射性同位元素を含有してもよい。このような放射性同位元素を含有した化合物も診断の場面では有用かもしれない。
【０２２７】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルのようなエステルも、式（Ｉ）に含まれる。本発明の一つの態様において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の他の態様において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物を含まない。エステルの例は基‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、ここでＲはエステル置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基、またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。エステル基の具体例としては‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈがあるが、それらに限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒにより表わされ、ここでＲはアシルオキシ置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基、またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例としては‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈがあるが、それらに限定されない。
【０２２８】
式（Ｉ）には、化合物の多形体、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体またはクラスレート、または金属との錯体）および化合物のプロドラッグも含まれる。“プロドラッグ”とは、例えば式（Ｉ）の生物活性化合物へインビボにおいて変換される化合物を意味する。
【０２２９】
例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学上許容される易代謝性エステル）である。代謝に際して、エステル基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて活性薬を生じる。このようなエステルは、例えば親化合物においてカルボン酸基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を予め保護しておき、次いで必要であれば脱保護する。
【０２３０】
このような易代謝性エステルの例には、Ｒが以下である式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものがある：
Ｃ１‐７アルキル（例えば、‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｓＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｔＢｕ）、
Ｃ１‐７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２‐（Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ）エチル、２‐（４‐モルホリノ）エチル）、および
アシルオキシ‐Ｃ１‐７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１‐アセトキシエチル、１‐（１‐メトキシ‐１‐メチル）エチル‐カルボニルオキシエチル、１‐（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル、１‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル、（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１‐（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、および１‐（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）
【０２３１】
しかも、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じるか、または更なる化学反応により活性化合物を生じる化合物である（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどの場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
この項目において、式（Ｉ）の化合物への言及は、内容がそれ以外を要求していない限り、ここで定義されている式（Ｉａ）、(II)、(III)、（IV）、（Ｖ）、および（VI）とそれらのサブグループを含む。
【０２３３】
本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供し、前記方法は以下からなる：
（ａ）ＥがＣＯＮＲ７である場合には、アミド形成条件下において、式（Ｘ）の化合物と式（XI）の化合物またはその活性化誘導体との反応：
【化３０】
2008519087.tif 000035
（ｂ）ＥがＮＲ７ＣＯである場合は、アミド形成条件下において、式(XII)の化合物またはその活性化誘導体と式(XIII)の化合物との反応：
【化３１】
2008519087.tif 000036
（ｃ）ＥがＯまたはＳである場合は、塩基の存在下における、式(XIV)の化合物またはそのＮ‐保護形と、式（XV）の化合物との反応：
【化３２】
2008519087.tif 000037
（式中、Ｌ１はフッ素のような脱離基または原子であり、Ｘ４はＯＨ、ＳＨ、またはそれらのアニオンである）、
（ｄ）ＥがＯまたはＳである場合には、塩基の存在下において、式(XIVａ)の化合物またはそのＮ‐保護形と式（XVａ）の化合物との反応：
【化３３】
2008519087.tif 000038
（式中、Ｌ２は臭素のような脱離基または原子であり、Ｘ４はＯＨ、ＳＨ、またはそれらのアニオンである）、
（ｅ）ＥがＮＲ７である場合は、式(XIV)の化合物と式(XIII)の化合物との反応（(XIII)および(XIV)は前記と同義である）、
（ｆ）ＥがＣＯＮＲ７であり、Ａが結合であり、Ｒ４およびＲ４ａが存在せず、Ｒ５が水素である場合は、尿素形成条件下において、式（Ｘ）の化合物と式Ｒ６ＮＣＯの化合物との反応、
（ｇ）ＥがＣＲ８Ｒ８ａである場合は、パラジウム触媒および／または銅触媒のような遷移金属触媒の存在下において、式(XVIａ)または(XVIｂ)の化合物（Ａ′は基Ａの残基であり、Ｒｘは水素、メチル、またはエチル基であり、ここでメチルおよびエチル基は１以上のフッ素原子によって場合により置換される）と式(XVII)の化合物（Ｈａｌは臭素のようなハロゲンである）とのカップリング：
【化３４】
2008519087.tif 000039
次いで、還元に、例えばパラジウム炭のような遷移金属触媒の存在下における接触還元に、反応の生成物を付す、
（ｈ）ＥがＯ、Ｓ、またはＮＲ７である場合は、パラジウムまたは銅触媒の存在下において、式(XVII)の化合物またはそのＮ‐保護誘導体と、式（XIII）または（XV）の化合物との反応、
（ｉ）ＥがＣ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）である場合は、酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム（II）触媒の存在下において、式(XVII)の化合物と式（XX）の化合物との反応：
【化３５】
2008519087.tif 000040
（ｊ）場合により、式（Ｉ）のある化合物から式（Ｉ）の他の化合物への変換
【０２３４】
上記の工程（ａ）および（ｂ）は、アミド結合形成に適した条件下において、アミンおよびカルボン酸を一緒に反応させることにより行われる。例えば、カップリング反応は、ペプチド結合の形成に常用される種類の試薬の存在下において行われる。このような試薬の例には、１，３‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Sheehan et al.,J.Amer.Chem.Soc.,1955,77,1067）、１‐エチル‐３‐（３′‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ここではＥＤＣまたはＥＤＡＣと称されるが、ＥＤＣＩおよびＷＳＣＤＩとしても当業界において知られている）（Sheehan et al.,J.Org.Chem.,1961,26,2525）、Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなウロニウムベースカップリング剤、および１‐ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなホスホニウムベースカップリング剤（Castro et al.,Tetrahedron Letters,1990,31,205）がある。カルボジイミドベースカップリング剤は、有利には１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（L.A.Carpino,J.Amer.Chem.Soc.,1993,115,4397）または１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Konig et al.,Chem.Ber.,103,708,2024-2034）と組み合わせて用いられる。具体的なカップリング試薬には、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔと組み合わされたＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣ、および４‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と組み合わされたＥＤＣがある。
【０２３５】
前記カップリング反応は、典型的には、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはＮ‐メチルピロリジンのような非水性非プロトン溶媒中、または場合により１種以上の混和性補助溶媒と一緒にされた水性溶媒中において行われる。反応は室温において、または反応剤がさほど反応性でない場合（例えば、スルホンアミド基のような電子求引基を有する乏電子アニリン類の場合）には適度に高い温度において行われる。反応は非障害性塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンの存在下において行ってもよい。
【０２３６】
代わりに、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸クロリドも用いてよい。無水物または酸クロリドのような反応性誘導体との反応は、典型的には、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、室温においてアミンおよび酸クロリド／無水物を撹拌することにより行われる。
【０２３７】
酸クロリドは、公知方法に従い、カルボン酸と、塩化チオニルまたは塩化オキサリル／ＤＭＦとの反応により、またはカルボン酸塩と塩化オキサリルとの反応により製造される。
【０２３８】
式（Ｘ）のアミンは市販されているか、または有機化学の分野における当業者に周知の方法により得られる。
【０２３９】
式（XI）のカルボン酸は市販されているか、あるいは熟練した化学者に周知の方法、または本出願の実験の項目において記載された方法およびそれと類似した方法により製造される。
【０２４０】
式(XII)のカルボン酸は、式(XVIII)のジカルボン酸またはその保護誘導体と、ホルムアミド（Ｊ２‐Ｊ１がＮ＝Ｃである化合物を得る場合）または尿素（Ｊ２‐Ｊ１がＨＮ‐ＣＯである化合物を得る場合）との反応により製造される。反応は典型的には高温（例えば、約１８０℃以下）で行われる。
【化３６】
2008519087.tif 000041
式(XVIII)の化合物は市販されているか、または有機化学の分野における当業者に周知の方法により製造される。
【０２４１】
工程（ｃ）において、アルコールまたはチオールは、通常アルコキシドまたはチオラートアニオンの形態をとるが、Ｌ１が脱離基である式(XIV)の化合物と反応させる。一つの具体的な脱離基は本関係においてフッ素である。同様に、工程（ｄ）において、アルコールまたはチオールは、通常アルコキシドまたはチオラートアニオンの形態をとるが、Ｌ２が脱離基である式(XVａ)の化合物と反応させる。一つの具体的な脱離基は本関係において臭素である。双方の工程において、チオラートまたはアルコキシドアニオンは、典型的には、ジメチルホルムアミドのような無水極性溶媒中において、塩基、例えば水素化金属、例えば水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属により、その場で形成される。キナゾリノンＮ‐Ｈ基において望ましくない副反応を妨げるために、キナゾリノン構造のアミド窒素原子は適切な保護基（保護基の後記リスト参照）で保護してもよく、一つの具体的な保護基は２，４‐ジメトキシベンジルである。
【０２４２】
式（XVII）の化合物は、ホルムアミド（Ｊ２‐Ｊ１がＮ＝Ｃである化合物を得る場合）または尿素（Ｊ２‐Ｊ１がＨＮ‐ＣＯである化合物を得る場合）との式(XIX)のオルト‐アミノ安息香酸の環化により製造される。
【化３７】
2008519087.tif 000042
式(XIX)のアミノ安息香酸は、ラネーニッケル／Ｈ２のような還元剤での還元により、対応オルト‐ニトロ安息香酸から製造される。置換オルト‐ニトロ安息香酸は市販されているか、または公知技術により製造される。
【０２４３】
工程（ｅ）においては、式(XIII)のアミン化合物またはその保護形が式(XIV)または（XVII）の化合物と反応させられる。反応は極性溶媒、例えば蒸留水のような水性溶媒中、高温、例えば約１８０℃以下の温度において行われる。反応混合液の加熱は、例えばマイクロ波オーブンを用いて行える。
【０２４４】
一方、（工程（ｈ））、式（XVII）の化合物と式(XIII)のアミンまたは式（XV）のアルコールもしくはチオールとのカップリングは、パラジウム触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、２，２′‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１‐ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）および強塩基、例えばナトリウムtert‐ブトキシドの存在下において、Buchwald-Hartwig型反応（文献：J.F.Hartwig,Angew.Chem.Int.Ed.,37,2046-2067(1998)参照）により行われる。
【０２４５】
工程（ｇ）においては、ハロゲン“Ｈａｌ”が典型的には臭素原子である式（XVII）の化合物が、パラジウム(II)（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、銅（Ｉ）（例えば、ＣｕＩ）および塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下において、式(XVIａ)のアルキンと反応させられる。反応は、例えば４０〜６０℃範囲の温度に、適度に加熱しながら、ジメチルホルムアミドのような無水溶媒中において行われる。
【０２４６】
式（XVII）の化合物と、式(XVIｂ)のアルケン（工程(ｇ)）または式（XX）のアルケン（工程(ｉ)）との反応は、Heck反応に関して知られた条件またはそれに類似した条件下において行われる（例えば、Advanced Organic Chemistry,By Jerry March,4th edition,pp.717-718,Wiley Interscience,New York参照）。例えば、反応は酢酸パラジウム(II)のようなパラジウム触媒およびジシクロヘキシルメチルアミンのような塩基の存在下において行われる。反応は典型的には、Ｎ‐メチルピロリジノンのような乾燥極性溶媒中、通常不活性雰囲気下、高温（例えば、１００℃超）において行われる。
【０２４７】
式（XX）のアルケンは、当業者に周知の様々な方法により製造される。例えば、Ｒ８が水素である式（XX）の化合物、またはＲｘが水素である式(XVIｂ)の化合物は、ブチルリチウムのようなアルキルリチウムの存在下においてメチルトリフェニルホスホニウムヨージドとの反応により、式(XXI)のアルデヒドから製造される。反応は、典型的には、ＴＨＦのような極性非プロトン溶媒中、０℃以下の温度、例えば−７８℃において行われる。
【化３８】
2008519087.tif 000043
アルデヒド(XXI)はニトリル(XXII)の部分還元および加水分解により形成される。この操作は、好ましくは、低温、例えば−７８℃において、トルエンまたはベンゼンのような不活性溶媒中において、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行われる。
【０２４８】
工程（ｆ）においては、式（Ｘ）の化合物が、尿素を形成するために適した条件下において、イソシアネートＲ６ＮＣＯと反応させられる。反応は、１，４‐ジオキサンのような極性無水溶媒中、高温、例えば密封チューブ中約１００℃の温度において行われる。
【０２４９】
形成されると、式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の様々な方法により、式（Ｉ）の他の化合物へ変換させうる。
【０２５０】
官能基相互変換の例とこのような変換を行う試薬および条件は、例えば、Advanced Organic Chemistry,By Jerry March,4th Edition,119,Wiley Interscience,New York,Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17,John Wiley,edited by Mary Fieser(ISBN:0-471-58283-2)およびOrganic Syntheses,Volumes 1-8,John Wiley,edited by Jeremiah P.Freeman(ISBN:0-471-31192-8)において見られる。
【０２５１】
保護基
上記反応の多くにおいて、分子上の望ましくない位置において反応が生じないように１以上の基を保護することが必要かもしれない。保護基の例と官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis（T.Green and P.Wuts;3rd Edition;John Wiley and Sons,1999）において見られる。
【０２５２】
ヒドロキシ基は、例えばエーテル（‐ＯＲ）またはエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えばｔ‐ブチルエーテル、ベンジルエーテル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）エーテル、トリチル（トリフェニルメチル）エーテル、トリメチルシリルエーテル、ｔ‐ブチルジメチルシリルエーテル、またはアセチルエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＡｃ）として保護される。アルデヒドまたはケトン基は、例えばアセタール（Ｒ‐ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として各々保護され、ここでカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は例えば一級アルコールとの反応によりジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）へ変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下において大過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えばアミド（‐ＮＲＣＯ‐Ｒ）またはウレタン（‐ＮＲＣＯ‐ＯＲ）として、例えばメチルアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＣＨ３）、ベンジルオキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｃｂｚ）、ｔ‐ブトキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）３、‐ＮＨ‐Ｂｏｃ）、２‐ビフェニル‐２‐プロポキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｂｐｏｃ）、９‐フルオレニルメトキシアミド（‐ＮＨ‐Ｆｍｏｃ）、６‐ニトロベラトリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｎｖｏｃ）、２‐トリメチルシリルエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｅｏｃ）、２，２，２‐トリクロロエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ａｌｌｏｃ）、または２‐（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｐｓｅｃ）として保護される。環式アミンおよびヘテロ環式Ｎ‐Ｈ基のようなアミン用の他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基とベンジル基、例えばｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）基がある。カルボン酸基はエステルとして、例えばＣ１‐７アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ‐ブチルエステル）、Ｃ１‐７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１‐７トリハロアルキルエステル）、トリＣ１‐７アルキルシリル‐Ｃ１‐７アルキルエステル、Ｃ５‐２０アリール‐Ｃ１‐７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）、またはアミド、例えばメチルアミドとして保護される。チオール基は、例えばチオエーテル（‐ＳＲ）として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（‐Ｓ‐ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護される。
【０２５３】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準技術に従い単離および精製される。化合物を精製する上で特に有用な一つの技術は、クロマトグラフィーカラムから出現する精製化合物を検出する手段としてマススペクトロメトリーを用いる、予備(preparative)液体クロマトグラフィーである。
【０２５４】
予備ＬＣ‐ＭＳが、ここで記載された化合物のような小有機分子の精製に用いられる、標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）およびマススペクトロメトリー（ＭＳ）の方法は、粗製物質の分離を良くして、ＭＳによる試料の検出を改善するように変えられる。予備勾配ＬＣ法の最適化では、カラム、揮発性溶離液および変性剤と勾配とを変更する。予備ＬＣ‐ＭＳ法を最適化し、次いで化合物を精製するためにそれらを用いる方法は、当業界において周知である。このような方法は、Rosentreter U,Huber U.,Optimal fraction collecting in preparative LC/MS,J.Comb.Chem.,2004,6(2),159-64およびLeister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high-throughput prepararive liquid chromatography/mass spectrometer platform for the prepararive purification and analytical analysis of compound libraries,J.Comb.Chem.,2003,5(3),322-9において記載されている。
【０２５５】
化学中間体
前記された化学中間体の多くは新規であり、このような新規中間体は本発明の別の態様を形成している。
【０２５６】
医薬処方剤
活性化合物は単独で投与することも可能であるが、１種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、場合により他の治療または予防剤とを一緒に、本発明の少なくとも１種の活性化合物を含んでなる医薬組成物（例えば、処方剤）としてそれを提供することが好ましい。
【０２５７】
そのため、本発明は、上記のような医薬組成物と、ここで記載されているような１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質とを一緒に、前記のような少なくとも１種の活性化合物を混合することからなる、医薬組成物の製造方法を更に提供する。
【０２５８】
ここで用いられている“薬学上許容される”という用語は、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な利益／危険比で釣り合った、正当な医学的判断の範囲内において、対象者（例えば、ヒト）の組織との接触使用に適した、化合物、物質、組成物、および／または剤形に関する。各担体、賦形剤などは、処方剤の他の成分と適合するという意味においても、“許容され”ねばならない。
【０２５９】
したがって、別の態様において、本発明はここで定義されている式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態により提供する。
【０２６０】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適した形態をとれる。組成物が非経口投与用である場合、それらは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用あるいは注射、注入、または他の送達手段による標的器官または組織への直接送達用に処方される。
【０２６１】
非経口投与向けの医薬処方剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および処方剤を所定レシピエントの血液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水性無菌注射液、懸濁剤、および増粘剤を含有しうる水性および非水性無菌懸濁液がある。処方剤は単位用量または多数回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで供して、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要する、フリーズドライ（凍結乾燥）条件下において貯蔵してもよい。
【０２６２】
即時注射液および懸濁液も無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製される。
【０２６３】
本発明の一つの好ましい態様において、医薬組成物は、例えば注射または注入によるｉ．ｖ．投与に適した形態をとる。
【０２６４】
他の好ましい態様において、医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態をとる。
【０２６５】
経口投与に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウエファー、またはパッチおよび口腔パッチがある。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物を含有している医薬組成物は公知の技術に従い処方でき、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,ＰＡ,米国参照。
【０２６７】
このように、錠剤組成物は、糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール、またはマンニトールのような不活性希釈剤または担体、および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムのような非糖誘導希釈剤、またはセルロースまたはその誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびコーンスターチのようなデンプンと一緒に、単位用量の活性化合物を含有できる。錠剤は、結合および造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアレート）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）および発泡剤、例えばシトレート／ビカーボネート混合物のような標準成分も含有してよい。このような賦形剤は周知であり、ここで詳細に説明することを要しない。
【０２６８】
カプセル処方剤は硬ゼラチンでも、または軟ゼラチン種でもよく、固体、半固体、または液体形において活性成分を含有しうる。ゼラチンカプセルは動物性ゼラチンまたはその合成もしくは植物誘導相当物から形成される。
【０２６９】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）は被覆してもまたは非被覆でもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護膜コーティング（例えば、ワックスまたはニス）または放出制御コーティングを有している。コーティング（例えば、Eudragit型ポリマー）は胃腸管内の望ましい箇所において活性成分を放出するように設計しうる。そのため、コーティングは胃腸管内のあるｐＨ条件下において分解して、胃または回腸もしくは十二指腸において化合物を選択的に放出するように選択される。
【０２７０】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、胃腸管中様々な酸性またはアルカリ性条件下において化合物を選択的に放出するように変えられる放出制御剤、例えば放出遅延剤を含んでなる固体マトリックスに含有させて、薬物は提供しうる。一方、マトリックス物質または放出遅延コーティングは腐食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとってもよく、これは剤形が胃腸管を通過すると実質上継続的に浸食される。別の代替法として、活性化合物は化合物の放出の浸透制御を行う送達系で処方してもよい。浸透放出および他の遅延放出または徐放処方剤は当業者に周知の方法に従い製造される。
【０２７１】
局所用の組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液体滴剤、およびインサート（例えば、眼内インサート）がある。このような組成物は既知方法に従い処方できる。
【０２７２】
非経口投与用の組成物は典型的には無菌水性または油性溶液または微細懸濁液として提供しても、あるいは無菌注射用水により即時に調製しうる微細無菌粉末形態により提供してもよい。
【０２７３】
直腸または膣内投与用の処方物の例には、例えば活性化合物を含有した成形可能またはロウ状物質から形成される、ペッサリーおよび坐剤がある。
【０２７４】
吸入投与用の組成物は吸入性粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとれ、粉末吸入器またはエアゾル分配器を用いて標準の形態により投与しうる。このような器具は周知である。吸入による投与の場合、粉末処方剤は典型的にはラクトースのような不活性固体粉末希釈剤と一緒に活性化合物を含んでなる。
【０２７５】
本発明の化合物は通常単位剤形において提供され、そのため、典型的には所望水準の生物活性を呈する上で十分な化合物を含有する。例えば、経口投与用の処方剤は０．１ｍｇ〜２ｇの活性成分、更に一般的には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば５０ｍｇ〜５００ｍｇを含有しうる。
【０２７６】
活性化合物は、所望の治療効果を発揮するために十分な量により、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。
【０２７７】
プロテインキナーゼ阻害活性
プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢの阻害剤として本発明の化合物の活性は、下記例で示されたアッセイを用いて測定でき、所定化合物により示される活性の水準はＩＣ５０値により規定できる。本発明の好ましい化合物は、特にプロテインキナーゼＢに対して、１μＭ以下、更に好ましくは０．１μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０２７８】
治療用途
増殖障害の予防または治療
式（Ｉ）の化合物はプロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤である。そのため、それらは新生組織形成の成長を妨げるまたはそのアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用と期待される。したがって、本化合物は癌のような増殖障害を治療または予防する上で有用となる、と予想される。特に、ＰＴＥＮで欠損もしくは不活性化変異またはＰＴＥＮ発現の喪失または（Ｔ細胞リンパ球）ＴＣＬ‐１遺伝子で転位を有する腫瘍は、特にＰＫＢ阻害剤に感受性かもしれない。ＰＫＢ経路シグナルの上方調節に至る他の異常性を有した腫瘍も、ＰＫＢの阻害剤に対して特に感受性かもしれない。このような異常性の例には、問題とする酵素の基礎活性における増加、あるいは表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）、血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様成長因子１レセプター（ＩＧＦ‐１Ｒ）、および血管内皮成長因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選択される成長因子のような成長因子レセプターの上方調節、過剰発現または変異活性化に至る、１種以上のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１種以上のＰＫＢイソ型の過剰発現、またはＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、もしくはＰＫＢの変異があるが、それらに限定されない。
【０２７９】
本発明の化合物は、ウイルス感染のような増殖または生存上の障害に起因する他の症状、例えば神経変性疾患を治療する上で有用であることも考えられる。ＰＫＢは免疫応答に際して免疫細胞の生存を維持する上で重要な役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は自己免疫症状を含めた免疫障害において特に有益となりうる。
【０２８０】
したがって、ＰＫＢ阻害剤は増殖、アポトーシス、または分化の障害がある疾患の治療に有用であろう。
【０２８１】
ＰＫＢ阻害剤は、インスリン耐性および非感受性と、代謝疾患および肥満のような糖、エネルギー、および脂肪貯蔵の破壊に起因する疾患でも有用かもしれない。
【０２８２】
阻害されうる癌の例には、癌腫（例えば、膀胱、乳房、結腸（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌腫）、腎臓、表皮、肝臓、肺臓の癌腫（例えば、腺癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌腫）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば、外分泌膵臓癌腫）、胃、子宮頸部、子宮内膜、甲状腺、前立腺、または皮膚（例えば、扁平上皮細胞癌腫））、リンパ様系統の造血腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫）、骨髄様系統の造血腫瘍（例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄性白血病）、甲状腺小胞癌、間葉源の腫瘍（例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫）、中枢または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、または神経線維腫）、黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨癌、色素性乾皮症、角膜棘細胞腫、甲状腺小胞癌、またはカポジ肉腫があるが、それらに限定されない。
【０２８３】
このように、異常細胞成長を含む疾患または症状を治療するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、異常細胞成長を含む疾患または症状は一つの態様において癌である。
【０２８４】
癌の具体的なサブセットには、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌、および非小細胞肺癌腫がある。
【０２８５】
癌の別なサブセットには、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、および神経膠腫がある。
【０２８６】
一部のプロテインキナーゼＢ阻害剤は他の抗癌剤と併用することも可能である。例えば、異なるメカニズムにおいて作用して細胞成長を調節することにより癌発育の特徴のうち二つに対処する他の剤と一緒になってアポトーシスを誘導する阻害剤との組合せも有益であろう。このような組合せの例が以下で示されている。
【０２８７】
免疫障害
ＰＫＡおよびＰＫＢ阻害剤が有益となりうる免疫障害には、自己免疫症状および慢性炎症疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上部気道疾患があるが、それらに限定されない。
【０２８８】
他の治療用途
ＰＫＢはアポトーシス、増殖、分化において役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は癌および免疫機能不全に伴うもの以外の下記疾患、ウイルス感染、例えばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン‐バールウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶの治療、ＨＩＶ感染個体においてエイズ発症の予防、心血管系疾患、例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋萎縮および小脳変性、糸球体腎炎、骨髄異形成症候群、虚血性損傷関連心筋梗塞、発作および再灌流損傷、筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患の治療にも有用であろう。
【０２８９】
治療方法
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介されるある範囲の病状または症状の予防または治療に有用であると考えられる。このような病状および症状の例は前記されている。
【０２９０】
式（Ｉ）の化合物は、このような投与の必要な対象者、例えばヒトまたは動物患者、好ましくはヒトへ通常投与される。
【０２９１】
本化合物は、典型的には、治療上または予防上有用であり、通常無毒性量により投与される。しかしながら、ある状況（例えば、生命脅威疾患の場合）では、式（Ｉ）の化合物を投与する利益が毒性作用または副作用の欠点に勝ることもあり、その場合にはある程度の毒性を伴う量により化合物を投与することが望ましいと考えられる。
【０２９２】
本化合物は有益な治療効果を維持するために長期間にわたり投与しても、または短期間のみで投与してもよい。一方、それらはパルスにより投与してもよい。
【０２９３】
化合物の典型的な１日量は１００ｐｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、更に典型的には１０ｎｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であるが、必要時にはそれより高いまたは低い用量により投与してもよい。最終的には、投与される化合物の量は治療される疾患または生理状態の程度に応じ、医師の裁量に委ねられる。
【０２９４】
式（Ｉ）の化合物は唯一の治療剤として投与しても、あるいはそれらは具体的病状、例えば前記された癌のような新生組織形成疾患の治療に１種以上の他の化合物との組合せ療法により投与してもよい。式（Ｉ）の化合物と一緒に（同時にまたは異なる間隔により）投与しうる他の治療剤または治療の例には以下があるが、それらに限定されない：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリン標的剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・放射線療法
【０２９５】
プロテインキナーゼＡ阻害剤またはプロテインキナーゼＢ阻害剤が他の療法と組み合わされた場合には、２種以上の治療が用量スケジュールを個別に変えて異なる経路で行える。
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物が１種以上の他の治療剤との組合せ療法により投与される場合、本化合物は同時にまたは連続的に投与される。連続的に投与される場合、それらは近接した間隔により（例えば、５〜１０分間かけて）または長い間隔により（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離して、または必要時にはそれより長い間隔により）投与してよく、正確な投与計画は治療剤の性質に応じる。
【０２９７】
本発明の化合物は、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法、手術、および制御ダイエットのような非化学療法治療と組み合わせて投与してもよい。
【０２９８】
他の化学治療剤との組合せ療法において使用の場合は、式（Ｉ）の化合物と１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療剤が、例えば２、３、４種またはそれ以上の治療剤を含有した剤形により、一緒に処方される。代わりに、個別の治療剤は別々に処方して、場合によりそれらの使用説明書を添えた、キットの形態により一緒に提供してもよい。
【０２９９】
当業者であれば、一般常識から、用いる投与計画および組合せ療法についてわかるであろう。
【０３００】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者が検査される。
【０３０１】
例えば、患者が罹患している、または罹患しているかもしれない癌のような症状または疾患が、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方調節、正常ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ活性に対する経路の過敏化、またはＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上流におけるシグナル伝達成分、例えばＰＫＢの場合にはＰＩ３Ｋ、ＧＦレセプター、およびＰＤＫ１＆２の上方調節に至る遺伝子異常または異常タンパク質発現により特徴付けられるものであるか否かを調べるために、患者から採取された生物試料が分析される。
【０３０２】
一方、患者から採取された生物試料は、ＰＴＥＮのようなＰＫＢ経路の負のレギュレーターまたはサプレッサーの喪失について分析してもよい。本関係において、“喪失”という用語は、レギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠損、（例えば、変異による）遺伝子の端部切欠、遺伝子の転写産物の端部切欠、（例えば、点変異による）転写産物の不活性化、または他の遺伝子産物による隔離を含む。
【０３０３】
上方調節という用語には、遺伝子増幅（即ち、多数遺伝子コピー）および転写効果による発現増加を含めた高発現または過剰発現と、変異による活性化を含めた機能亢進および活性化を含む。そのため、患者はＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方調節に特有のマーカーを検出する診断試験に付してもよい。診断という用語には検査を含む。マーカーとして、例えばＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異を同定するＤＮＡ組成物の測定を含めて、我々は遺伝子マーカーを含めている。マーカーという用語は、酵素活性、酵素水準、酵素状態（例えば、リン酸化またはそれ以外）および前記タンパク質のｍＲＮＡ水準を含めて、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方調節に特有のマーカーも含める。
【０３０４】
上記の診断試験および検査は、典型的には腫瘍バイオプシー試料、血液試料（脱落腫瘍細胞の単離および豊富化）、スツールバイオプシー、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液、または尿から選択される生物試料により行われる。
【０３０５】
ＰＫＡおよび／またはＰＫＢにおいて変異、ＴＣＬ‐１の転位、またはＰＴＥＮ発現の喪失を有する個体の特定は、患者がＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤による治療に特に適していることを意味する。腫瘍は、優先的に、治療前にＰＫＡおよび／またはＰＫＢ変異体の存在に関して検査してもよい。検査工程では、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレー分析、または変異体特異的抗体を行う。
【０３０６】
タンパク質の変異および上方調節の特定および分析方法は当業者に知られている。検査法には逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ‐ＰＣＲ）またはin-situハイブリッド形成のような標準法があるが、それらに限定されない。
【０３０７】
ＲＴ‐ＰＣＲによる検査においては、腫瘍中におけるｍＲＮＡの水準が、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーの作製、次いでＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅により評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択および増幅条件は当業者に知られている。核酸操作およびＰＣＲは、例えばAusubel,F.M.et al.,eds.,Current Protocols in Molecular Biology,2004,John Wiley & Sons Inc.またはInnis,M.A.et al.,eds.,PCR Protocols:a guide to methods and applications,1990,Academic Press,San Diegoにおいて記載されているように、標準法により行われる。核酸技術を伴う反応および操作も、Sambrook et al.,2001,3rd Ed.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Pressにおいて記載されている。一方、ＲＴ‐ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular Biochemicals）、または引用することにより本明細書の開示の一部とされる米国特許第４，６６６，８２８号、４，６８３，２０２号、４，８０１，５３１号、５，１９２，６５９号、５，２７２，０５７号、５，８８２，８６４号、および６，２１８，５２９号において示されている方法論も用いてよい。
【０３０８】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのin-situハイブリッド形成技術の例として、蛍光in-situハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）がある（Angerer,1987,Meth.Enzymol.,152:649参照）。
【０３０９】
通常、in-situハイブリッド形成は下記の主要工程：（１）分析される組織の固定、（２）標的核酸のアクセス性を増して非特異的結合を減らす試料の前ハイブリッド形成処理、（３）核酸の混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリッド形成、（４）ハイブリッド形成で結合されなかった核酸フラグメントを除去する後ハイブリッド形成洗浄、および（５）ハイブリッド化核酸フラグメントの検出からなる。このような適用に用いられるプローブは、典型的には、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターにより標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下において標的核酸と特異的ハイブリッド形成しうるほど十分に長く、例えば約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００ヌクレオチドまたはそれ以上である。ＦＩＳＨを行う標準方法はAusubel,F.M.et al.,eds.,Current Protocols in Molecular Biology,2004,John Wiley & Sons Inc.およびFluorescence In Situ Hybridization:Technical Overview by John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer,Methods and Protocols,2nd ed.、ISBN:1-59259-760-2,March 2004,pps.077-088、Series:Methods in Molecular Medicineにおいて記載されている。
【０３１０】
一方、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物は、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートでの固相イムノアッセイ、ウエスタンブロッティング、二次元ＳＤＳ‐ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特定タンパク質の検出に関して当業界において知られている他の方法によりアッセイしてもよい。検出法は部位特異的抗体の使用を含む。当業者であれば、ＰＫＢの上方調節の検出またはＰＫＢ変異体の検出に関するすべてのこのような周知技術が本ケースにおいて適用しうる、と認めるであろう。
【０３１１】
したがって、これら技術のすべてが、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤においての治療に特に適した腫瘍を特定するために用いられる。
【０３１２】
例えば、上記のように、ＰＫＢベータは卵巣および膵臓癌の１０〜４０％で上方調節されていることがわかった（Bellacosa et al.,1995,Int.J.Cancer,64,280-285、Cheng et al.,1996,PNAS,93,3636-3641、Yuan et al.,2000,Oncogene,19,2324-2330）。したがって、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢベータの阻害剤は卵巣および膵臓癌を治療するために用いうると考えられる。
【０３１３】
ＰＫＢアルファはヒト胃、前立腺、および乳癌において増幅されている（Staal,1987,PNAS,84,5034-5037、Sun et al.,2001,Am.J.Pathol.,159,431-437）。したがって、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢアルファの阻害剤はヒト胃、前立腺、および乳癌を治療するために用いうると考えられる。
【０３１４】
ＰＫＢガンマ活性の増加がステロイド非依存性乳房および前立腺細胞系において観察されていた（Nakatani et al.,1999,J.Biol.Chem.,274,21528-21532）。したがって、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢガンマの阻害剤はステロイド非依存性乳および前立腺癌を治療するために用いうると考えられる。
【０３１５】
実験
本発明は、下記操作および例において記載された具体的態様に限定されないが、それに言及することでここでは説明される。
【０３１６】
下記操作の各々に関する出発物質は、別記されない限り、市販されている。
【０３１７】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、別記されない限り、Bruker AV400機器において２７℃においてＭｅ‐ｄ３‐ＯＤ中、４００．１３ＭＨｚにおいて操作して記録したが、次のように報告される：ケミカルシフトδ／ｐｐｍ（プロトンの数、多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クァルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）。残留プロトン性溶媒ＭｅＯＨ（δＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部基準として用いた。
【０３１８】
例中において、製造された化合物は、下記のシステムおよび操作条件を用いて、液体クロマトグラフィーおよびマススペクトロスコピーにより特徴付けた。塩素が存在している場合、化合物に充当された質量は３５Ｃｌである。臭素が存在している場合、化合物に充当された質量は７９Ｂｒである。二つのシステムを同一クロマトグラフィーカラムに装備し、同一操作条件下において扱うように調整した。用いられた操作条件も以下において記載されている。
【０３１９】
プラットホームシステム
ＨＰＬＣシステム：    Waters 2795
マススペクトル検出器：Micromass Platform ＬＣ
ＰＤＡ検出器：        Waters 2996 ＰＤＡ
酸性分析条件１：
溶離液Ａ：            Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：            ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：                ５〜９５％溶離液Ｂにより３．５分間
流量：                ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Phenomenex Synergi ４μ Hydro-RP 80A，２．０×５０ｍｍ
酸性分析条件２：
溶離液Ａ：            Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：            ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：                ５〜９５％溶離液Ｂにより３．５分間
流量：                ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Phenomenex Synergi ４μ MAX-RP 80A，２．０×５０ｍｍ
酸性追加ラン条件：
溶離液Ａ：            Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：            ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：                ５〜９５％溶離液Ｂにより１５分間
流量：                ０．４ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Phenomenex Synergi ４μ MAX-RP 80A，２．０×１５０ｍｍ
塩基性分析条件１：
溶離液Ａ：        Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨによりｐＨ９．５に調整された
１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液）
溶離液Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ
勾配：            ５〜９５％溶離液Ｂにおいて３．５分間
流量：            ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：          Thermo Hypersil-Keystone Beta Basic-18 ５μｍ  ２．１×５０ｍｍ
塩基性分析条件２：
溶離液Ａ：        Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨによりｐＨ＝９．５に調整された
１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液）
溶離液Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ
勾配：            ５〜９５％溶離液Ｂにおいて３．５分間
流量：            ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：          Phenomenex Luna Ｃ１８(２)５μｍ  ２．０×５０ｍｍ
塩基性分析条件３：
溶離液Ａ：        Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨによりｐＨ＝９．２に調整された
１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液）
溶離液Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ
勾配：            ５〜９５％溶離液Ｂにおいて３．５分間
流量：            ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：          Phenomenex Luna Ｃ１８(２)５μｍ  ２．０×５０ｍｍ
塩基性分析条件４：
溶離液Ａ：        Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨによりｐＨ＝９．２に調整された
１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液）
溶離液Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ
勾配：            ５〜９５％溶離液Ｂにおいて３．５分間
流量：            ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：          Phenomenex Gemini ５μ  ２．０×５０ｍｍ
塩基性追加ラン条件１：
溶離液Ａ：        Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨによりｐＨ＝９．２に調整された
１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液）
溶離液Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ
勾配：            ５〜９５％溶離液Ｂにおいて１５分間
流量：            ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：          Phenomenex Luna Ｃ１８(２)５μｍ  ２．０×５０ｍｍ
塩基性追加ラン条件２：
溶離液Ａ：        Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨによりｐＨ＝９．２に調整された
１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液）
溶離液Ｂ：        ＣＨ３ＣＮ
勾配：            ５〜９５％溶離液Ｂにおいて１５分間
流量：            ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：          Phenomenex Luna Ｃ１８(２)５μ  ２．０×５０ｍｍ
極性分析条件：
溶離液Ａ：            Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：            ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：                ００〜５０％溶離液Ｂにおいて３分間
流量：                ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Phenomenex Synergi ４μ MAX-RP 80A，２．０×５０ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：    ３．６ｋＶ
コーン電圧：          ３０Ｖ
ソース温度：          １２０℃
スキャン範囲：        １６５〜７００ａｍｕ
イオン化方式：        ElectroSpray Negative、PositiveまたはPositive & Negative
【０３２０】
Agilentシステム
ＨＰＬＣシステム：    Agilent 1100シリーズ
マススペクトル検出器：Agilent ＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ
マルチ波長検出器：    Agilent 1100シリーズＭＷＤ
ソフトウエア：        ＨＰ Chemstation
キラル分析条件：
溶離液：              室温においてメタノール＋０．４％酢酸＋０．１％トリエチルアミン
流量：                ２．０ｍＬ／ｍｉｎ
総時間：              １３ｍｉｎ
注入容量：            １０μＬ
試料濃度：            ２ｍｇ／ｍＬ
カラム：              Astec，Chirobiotic Ｖ２、２５０×４．６ｍｍ
キラル予備条件：
溶離液：              室温においてメタノール＋０．４％酢酸＋０．１％トリエチルアミン
流量：                ６．０ｍＬ／ｍｉｎ
総時間：              ２１ｍｉｎ
注入容量：            １００μＬ
試料濃度：            ２０ｍｇ／ｍＬ
カラム：              Astec，Chirobiotic Ｖ２、２５０×１０ｍｍ
ＭＳ条件（ジャスト分析法）：
キャピラリー電圧：    ３０００Ｖ
フラグメンター：      １５０
ゲイン：              １．００
乾燥ガス：            １２．０Ｌ／ｍｉｎ
乾燥ガスＴ：          ３５０℃
ネブライザー圧力：    ３５（psig）
スキャン範囲：        １２５〜８００ａｍｕ
イオン化方式：        ElectroSpray Positive
【０３２１】
ＬＣＴシステム１
ＨＰＬＣシステム：    Waters Alliance 2795 Separations Module
マススペクトル検出器：Waters/Micromass ＬＣＴ
ＵＶ検出器：          Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector
極性分析条件：
溶離液Ａ：            メタノール
溶離液Ｂ：            水中０．１％ギ酸
勾配：
時間(ｍｉｎ)     Ａ            Ｂ
０          １０          ９０
０．５        １０          ９０
６．５        ９０          １０
１０         ９０          １０
１０．５       １０          ９０
１５         １０          ９０
流量：                １．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Supelco DISCOVERY Ｃ１８ ５ｃｍ×４．６ｍｍ i.d.，５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：  ３５００Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），３０００Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
コーン電圧：        ４０Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），５０Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
ソース温度：        １００℃
スキャン範囲：      ５０〜１０００ａｍｕ
イオン化方式：      ＋ｖｅ／−ｖｅ電子スプレーＥＳＩ（Lockspray）
【０３２２】
ＬＣＴシステム２
ＨＰＬＣシステム：    Waters Alliance 2795 Separations Module
マススペクトル検出器：Waters/Micromass ＬＣＴ
ＵＶ検出器：          Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector
分析条件：
溶離液Ａ：            メタノール
溶離液Ｂ：            水中０．１％ギ酸
勾配：
時間(ｍｉｎ)     Ａ            Ｂ
０          １０          ９０
０．６        １０          ９０
１．０        ２０          ８０
７．５        ９０          １０
９          ９０          １０
９．５        １０          ９０
１０         １０          ９０
流量：                １ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Supelco DISCOVERY Ｃ１８ ５ｃｍ×４．６ｍｍ i.d.，５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：  ３５００Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），３０００Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
コーン電圧：        ４０Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），５０Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
ソース温度：        １００℃
スキャン範囲：      ５０〜１０００ａｍｕ
イオン化方式：      ＋ｖｅ／−ｖｅ電子スプレーＥＳＩ（Lockspray）
下記例では、用いられたＬＣＭＳ条件を特定するために下記記号が用いられている：
ＰＳ‐Ａ１        プラットホームシステム‐酸性分析条件１
ＰＳ‐Ａ２        プラットホームシステム‐酸性分析条件２
ＰＳ‐ＡＥ        プラットホームシステム‐酸性追加ラン分析条件
ＰＳ‐Ｂ１        プラットホームシステム‐塩基性分析条件１
ＰＳ‐Ｂ２        プラットホームシステム‐塩基性分析条件２
ＰＳ‐Ｂ３        プラットホームシステム‐塩基性分析条件３
ＰＳ‐Ｂ４        プラットホームシステム‐塩基性分析条件４
ＰＳ‐ＢＥ１      プラットホームシステム‐塩基性追加ラン分析条件１
ＰＳ‐ＢＥ２      プラットホームシステム‐塩基性追加ラン分析条件１
ＰＳ‐Ｐ          プラットホームシステム‐極性分析条件
ＡＧ‐ＣＡ        Agilentシステム‐キラル分析条件
ＡＧ‐ＣＰ        Agilentシステム‐キラル予備条件
ＬＣＴ１          ＬＣＴシステム１‐極性分析条件
ＬＣＴ２          ＬＣＴシステム２‐極性分析条件
【０３２３】
例１
４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド
１Ａ．〔３‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルカルバモイル）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化３９】
2008519087.tif 000044
反応バイアルに７‐アミノ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．４５９ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）（ＳＰＥＣＳ，９０７／２５００４７８３）、４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）酪酸＊（１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７３ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、および４‐（ジメチルアミノ）ピリジンの結晶を加えた。無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）を加え、反応混合液を密封し、撹拌しながら５５℃において１６時間加熱した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をＤＣＭに溶解した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下において除去した。フラッシュシリカクロマトグラフィーを用いてメタノール／酢酸エチル（４：９６）により溶出させて残渣を精製し、黄色ゴム状物として標題化合物を得た（０．０７７ｇ，収率１１％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ１）Ｒｔ２．９５〔Ｍ＋Ｈ〕＋４９１．０６
＊この出発物質は国際特許出願ＷＯ０３／０６４３９７Ａ１号において記載された方法により製造した。
【０３２４】
１Ｂ．４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド
【化４０】
2008519087.tif 000045
〔３‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルカルバモイル）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．１０６ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液に１，４‐ジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌ（０．５３７ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下において除去した。残渣を最初にイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中、２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（２０／８０）により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．０４０ｇ，収率４８％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ１）Ｒｔ２．４８〔Ｍ＋Ｈ〕＋３９０．９６．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．８０‐１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１５‐２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４９‐２．６３（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５１‐７．５７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ）
【０３２５】
例２
２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルアミノ‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド
２Ａ．〔３‐（４‐クロロフェニル）‐３‐シアノプロピル〕メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化４１】
2008519087.tif 000046
米国特許第４７８３５３７号において記載された方法を用いて〔３‐（４‐クロロフェニル）‐３‐シアノプロピル〕メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステルを製造した。出発物質（２‐クロロエチル）メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステルはJ.Med.Chem.,1998,41,5429-5444において記載された方法を用いて製造した。
【０３２６】
２Ｂ．４‐（tert‐ブトキシカルボニルメチルアミノ）‐２‐（４‐クロロフェニル）酪酸ナトリウム
【化４２】
2008519087.tif 000047
４‐（tert‐ブトキシカルボニルメチルアミノ）‐２‐（４‐クロロフェニル）酪酸ナトリウムは、J.Med.Chem.,1989,Vol.32,No.4,793-799において記載された方法を用いて製造した。
【０３２７】
２Ｃ．〔３‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルカルバモイル）プロピル〕メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化４３】
2008519087.tif 000048
７‐アミノ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を例３Ｄにおいて示された操作に従い、４‐（tert‐ブトキシカルボニルメチルアミノ）‐２‐（４‐クロロフェニル）酪酸ナトリウム（０．３５６ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理のために反応混合液を酢酸エチルにより希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液により洗浄した。水相を酢酸エチルにより更に２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下において除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／酢酸エチル（４：９６）により溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物を得た（０．０３９ｇ，収率４％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ３．０３〔Ｍ＋Ｈ〕＋４７１．１９
【０３２８】
２Ｄ．２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルアミノ‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド
【化４４】
2008519087.tif 000049
例１Ｂにおいて記載されたものと同様の操作を用いて〔３‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルカルバモイル）プロピル〕メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．０３９ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を２‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルアミノ‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミドへ変換したが、但し酢酸エチル中飽和ＨＣｌ（３ｍＬ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌの代わりに用いた。標題化合物を黄色固体物として得た（０．０１１ｇ，収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ２．３８〔Ｍ＋Ｈ〕＋３７１．１０．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．９０‐１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２３‐２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５５‐２．７１（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔ），７．２７（２Ｈ，ｄ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．００‐８．０５（２Ｈ，ｍ）
【０３２９】
例３
４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸〔３‐アミノ‐１‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕アミド塩酸塩
３Ａ．４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸
【化４５】
2008519087.tif 000050
２‐アミノテレフタル酸（４．５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３０ｍＬ）に懸濁した。混合液を撹拌しながら１８０℃において１時間加熱した。次いで反応混合液を室温まで冷却し、１６時間放置した。沈殿物が放置時に生じた。沈殿物を濾取し、アセトンにより洗浄して、白色固体物として標題化合物を得た（１．２５ｇ，収率２７％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ１．４５〔Ｍ＋Ｈ〕＋１９０．９２
【０３３０】
３Ｂ．〔３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕カルバミン酸ベンジルエステル
【化４６】
2008519087.tif 000051
〔３‐アミノ‐１‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．７４２ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）（Pharmacore，550213）をジクロロメタン（１１．１ｍＬ）に懸濁し、Ｎ‐エチルジイソプロピルアミン（０．５ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート（０．４１ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。次いで反応混合液を室温において１６時間撹拌した。反応混合液をＤＣＭにより希釈し、水洗した。水相を分離し、ＤＣＭにより抽出した。有機相を合わせ、塩水により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下において除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（３０：７０）により溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物を得た（０．５３８ｇ，収率４９％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ３．５５〔Ｍ＋Ｈ〕＋４１８．９９
【０３３１】
３Ｃ．〔３‐アミノ‐３‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕カルバミン酸ベンジルエステル
【化４７】
2008519087.tif 000052
例１Ｂにおいて示された操作に従うことにより、但し〔３‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐３‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕カルバミン酸ベンジルエステル（０．５３８ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を用いて、精製の必要性なく、標題化合物を塩酸塩として得た（０．４３６ｇ，収率９６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ２．５９〔Ｍ＋Ｈ〕＋３１８．９１
【０３３２】
３Ｄ．〔３‐（４‐クロロフェニル）‐３‐〔（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボニル）アミノ〕プロピル〕カルバミン酸ベンジルエステル
【化４８】
2008519087.tif 000053
反応バイアルに４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸（０．１ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）、〔３‐アミノ‐３‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕カルバミン酸ベンジルエステル（０．１８７ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７１ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１．５３ｍＬ）に懸濁した。Ｎ‐エチルジイソプロピルアミン（０．１８３ｍＬ，１．０５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温において１０分間撹拌した。次いで１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０１ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密封し、５０℃において１６時間加熱した。反応混合液を水により希釈し、酢酸エチルにより３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下において除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（２：９８〜５：９５）の勾配により溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物を得た（０．１３８ｇ，収率５３％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ２．８４〔Ｍ＋Ｈ〕＋４９１．０６
【０３３３】
３Ｅ．４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸〔３‐アミノ‐１‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕アミド塩酸塩
【化４９】
2008519087.tif 000054
〔３‐（４‐クロロフェニル）‐３‐〔（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボニル）アミノ〕プロピル〕カルバミン酸ベンジルエステル（０．１４ｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）を酢酸中４５％ＨＢｒの溶液（４ｍＬ）に溶解した。室温において３０分間撹拌後、溶媒を減圧下において除去した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（１０：９０〜３０：７０）の勾配により溶出させて精製した。生成物（０．０５８３ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．３９ｍＬ）に溶解し、１，４‐ジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌ（０．４０８ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）により処理し、室温において２時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をジエチルエーテルにより摩砕し、次いで濾過して、白色固体物として標題化合物を得た（０．０５ｇ，収率４５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ２．１８〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５７．０２．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ２．２４‐２．４６（２Ｈ，ｍ），２．９４‐３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０８‐３．１７（１Ｈ，ｍ），５．２５‐５．３１（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ）
【０３３４】
例４
４‐フェニルピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド
４Ａ．４‐フェニルピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノ（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチル）エステル
【化５０】
2008519087.tif 000055
４‐カルボキシ‐４‐フェニルピペリジニウムトルエン‐４‐スルホネート（５ｇ，１３．２５ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムの１．１５Ｎ水溶液（２３ｍＬ）に溶解した。これに１，４‐ジオキサン（２３ｍＬ）中炭酸２，５‐ジオキソピロリジン‐１‐イルエステル９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチルエステル（４．９２ｇ，１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を室温において７２時間撹拌した。得られた懸濁液を２Ｎ  ＨＣｌ（水性）および酢酸エチルにより希釈し、次いで濾過して、白色固体物として標題化合物を得た（３．１９ｇ，収率５６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ３．４６〔Ｍ＋Ｈ〕＋４２８．１８
【０３３５】
４Ｂ．４‐クロロカルボニル‐４‐フェニルピペリジン‐１‐カルボン酸９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチルエステル
【化５１】
2008519087.tif 000056
４‐フェニルピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノ（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチル）エステル（１ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を８０℃において１６時間加熱した。塩化チオニルを減圧下において除去し、残渣をジクロロメタンと２回共沸して、黄色油状物として標題化合物を得た（１．１ｇ，収率＞１００％）。生成物を更に精製せず用いた。ＬＣ／ＭＳ（メタノール中）：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ３．８８〔Ｍ＋Ｈ〕＋４４２．１６（メチルエステル）
【０３３６】
４Ｃ．４‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルカルバモイル）‐４‐フェニルピペリジン‐１‐カルボン酸９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチルエステル
【化５２】
2008519087.tif 000057
７‐アミノ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．１７５ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．１６３ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、溶液を０℃に冷却した。この溶液にジクロロメタン（２ｍＬ）中、４‐クロロカルボニル‐４‐フェニルピペリジン‐１‐カルボン酸９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチルエステル（０．５３３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合液を室温において１５分間撹拌し、次いでマイクロ波中１００℃において撹拌しながら１５分間加熱した。反応混合液をジクロロメタンにより希釈し、１Ｎ  ＨＣｌにより洗浄した。水相をジクロロメタンにより更に２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下において除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／酢酸エチル（５：９５）により溶出させて精製し、白色固体物として標題生成物を得た（０．３３２ｇ，収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ３．３０〔Ｍ＋Ｈ〕＋５７１．２１
【０３３７】
４Ｄ．４‐フェニルピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド
【化５３】
2008519087.tif 000058
４‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルカルバモイル）‐４‐フェニルピペリジン‐１‐カルボン酸９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチルエステル（０．３３２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１６．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ‐（２‐メルカプトエチル）アミノメチルポリスチレン（３．１５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をゆっくり撹拌し、１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン（０．０４３ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温において３１時間撹拌し、樹脂を濾去し、テトラヒドロフランの次にメタノールにより洗浄した。濾液を減圧下において蒸発させ、残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（２０：８０）により溶出させて精製した。生成物を更に予備液体クロマトグラフィーにより精製して、ガラス状無色固体物として標題化合物を得た（０．０７ｇ，収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ２．１３〔Ｍ＋Ｈ〕＋３４９．１２．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ２．２５‐２．３６（２Ｈ，ｍ），２．８０‐２．８８（２Ｈ，ｍ），３．２６‐３．４５（４Ｈ，ｍ），７．３３‐７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４３‐７．５３（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１０‐８．１５（２Ｈ，ｍ）
【０３３８】
例５
１‐（４‐クロロベンジル）‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）尿素
【化５４】
2008519087.tif 000059
７‐アミノ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．１ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を例１３にといて示された操作に従い１，４‐ジオキサン（１．５ｍＬ）中４‐クロロベンジルイソシアネート（０．０９ｍＬ，０．６８３ｍｍｏｌ）と反応させた。イオン交換クロマトグラフィー後、生成物を更にフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール：ジクロロメタン（１０：９０）により溶出させて精製した。生成物を熱メタノールにより摩砕し、濾過し、次いでメタノールにより洗浄して、白色固体物として標題生成物を得た（０．０４５ｇ，収率２２％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ２．４１〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２８．９５．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ４．２９‐４．３６（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３１‐７．４７（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９４‐８．０２（２Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０３３９】
例６
１‐（４‐フルオロベンジル）‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）尿素
【化５５】
2008519087.tif 000060
７‐アミノ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．２ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を例１３Ａにおいて示された操作に従い、１，４‐ジオキサン（３ｍＬ）中、４‐フルオロベンジルイソシアネート（０．１５８ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）と反応させた。イオン交換クロマトグラフィー後、生成物を溶液から結晶化させ、濾過し、次いでメタノールにより洗浄して、白色結晶固体物として標題化合物を得た（０．１１ｇ，収率２８％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ２．２６〔Ｍ＋Ｈ〕＋３１２．９８．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ４．３２（２Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｔ），７．１３‐７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３４‐７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０３４０】
例７
７‐（４‐フェニルピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
７Ａ．７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化５６】
2008519087.tif 000061
２‐アミノ‐４‐フルオロ安息香酸（０．５ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）をホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁し、６０ワットの電力を用いてＣＥＭ Explorerマイクロ波中１５０℃において撹拌しながら１５分間加熱した。室温まで冷却すると、固体物が溶液から沈殿した。固体物を濾過し、アセトン、次いでジエチルエーテルにより洗浄し、淡灰色固体物として標題化合物を得た（０．２５ｇ，収率４７％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ１．８７〔Ｍ＋Ｈ〕＋１６４．９５
【０３４１】
７Ｂ．（４‐フェニルピペリジン‐４‐イル）メタノール
【化５７】
2008519087.tif 000062
４‐カルボキシ‐４‐フェニルピペリジニウムトルエン‐４‐スルホネート（０．５ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を粉末水素化アルミニウムリチウム（０．１３９ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）と混合し、無水ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加え、０℃に前冷却した。次いで混合液を撹拌しながら０℃に冷却し、０℃に前冷却されたジエチルエーテル（３ｍＬ）中三塩化アルミニウム（０．４１７ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。添加後、反応混合液を室温において１８時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）、次いで２Ｎ水性水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合液をCeliteにより濾過し、メタノールにより洗浄した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（２０：８０〜３０：７０〜４０：６０）の勾配により溶出させて精製した。標題化合物を無色ゴム状物として得た（０．１ｇ，収率４０％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ１．５０〔Ｍ＋Ｈ〕＋１９１．９７
【０３４２】
７Ｃ．７‐（４‐フェニルピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化５８】
2008519087.tif 000063
例１２において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０２１５ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を（４‐フェニルピペリジン‐４‐イル）メタノール（０．１ｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し後処理（酢酸エチルおよび水を用いる）後に生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（０．１１５ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を固体物として、次いで２滴の水を加えた。溶液を７０℃において撹拌しながら１時間加熱し、次いで水酸化カリウム（０．１２ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を追加した。撹拌および加熱を更に２時間続けた。反応混合液を室温まで冷却し、次いで溶媒を減圧下において除去した。残渣を水により希釈し、酢酸エチルにより３回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下において除去した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（２０：８０〜３０：７０）の勾配により溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物を得た（０．０１９８ｇ，収率４５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ２．１６〔Ｍ＋Ｈ〕＋３３６．０１．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ２．０８‐２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３７‐２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７３‐２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９８‐３．０４（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．００‐７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２３‐７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３７‐７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５２‐７．５６（２Ｈ，ｍ），８．０５‐８．０９（２Ｈ，ｍ）
【０３４３】
例８
１‐ベンジル‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）尿素
【化５９】
2008519087.tif 000064
７‐アミノ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．２ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を例１３Ａにおいて示された操作に従い１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中、ベンジルイソシアネート（０．１５３ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）と反応させた。イオン交換クロマトグラフィー後、生成物を更にフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（１０：９０）により溶出させて精製した。生成物をメタノールにより摩砕し、次いで濾過し、白色固体物として標題化合物を得た（０．０６９ｇ，収率２０％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ２．１８〔Ｍ＋Ｈ〕＋２９５．０２．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ４．３４（２Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．２３‐７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３１‐７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０３４４】
例９
７‐（３‐アミノプロポキシ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化６０】
2008519087.tif 000065
７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０５０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を例１２において示された操作に従い３‐アミノ‐１‐プロパノール（０．０９３ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後に生成物を水（２ｍＬ）に溶解し、１，４‐ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。溶液を１００℃において２時間加熱し、次いで溶媒を減圧下において除去した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（１０：９０〜３０：７０）の勾配により溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物を得た（０．０１１４ｇ，収率１７％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ１．５２〔Ｍ＋Ｈ〕＋２２０．０３．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ２．００‐２．０８（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ），４．２３（２Ｈ，ｔ），７．０９‐７．１６（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ）
【０３４５】
例１０
７‐（２‐アミノエトキシ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化６１】
2008519087.tif 000066
７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０７５ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）を例９において示された操作に従いエタノールアミン（０．１１０ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）と反応させた。水および１，４‐ジオキサンの蒸発後、残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（２０：８０）により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．００３９ｇ，収率４％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ１．０５〔Ｍ＋Ｈ〕＋２０５．９７．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ３．１６（２Ｈ，ｔ），４．２２（２Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ）
【０３４６】
例１１
４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸〔３‐アミノ‐３‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕アミド
１１Ａ．〔１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐〔（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボニル）アミノ〕プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化６２】
2008519087.tif 000067
４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸（０．２ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を例３Ｄにおいて示された操作に従い〔３‐アミノ‐１‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．３ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）（Pharmacore，550213）と反応させたが、但し少量のＮ‐エチルジイソプロピルアミン（０．１３６ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を用いた。後処理後、生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（１０：９０）により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．２９９ｇ，収率６２％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ２．７４〔Ｍ＋Ｈ〕＋４５７．０３
【０３４７】
１１Ｂ．４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸〔３‐アミノ‐３‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕アミド
【化６３】
2008519087.tif 000068
例１Ｂにおいて記載されたものと同様の操作を用いて〔１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐〔（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボニル）アミノ〕プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．３ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐カルボン酸〔３‐アミノ‐３‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕アミドに変換したが、但し反応時間は１６時間であった。標題化合物をガラス状無色固体物として得た（０．１７８ｇ，収率７６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ２．１６〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５６．９７．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ２．０７（２Ｈ，ｑ），３．４１‐３．４９（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｔ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ）
【０３４８】
例１２
７‐（２‐ジメチルアミノエトキシ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化６４】
2008519087.tif 000069
Ｎ，Ｎ‐ジメチルエタノールアミン（０．１８４ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１．１４ｍＬ）に溶解した。溶液を撹拌しながら１０分間かけて０℃に冷却し、次いで水素化ナトリウム（油中６０％分散物，０．０８ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温まで加温し、１時間撹拌した。これに無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）中、７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．７５ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を１４０℃において２時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液により希釈し、酢酸エチルにより３回抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下において除去して、黄色固体物として標題化合物を得た（０．０９ｇ，収率８４％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ０．６０〔Ｍ＋Ｈ〕＋２３４．０１．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ２．２３（６Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ），４．２０（２Ｈ，ｔ），７．０７‐７．１３（２Ｈ，ｍ），７．９８‐８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０３４９】
例１３
１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）尿素
【化６５】
2008519087.tif 000070
７‐アミノ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．２ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および４‐クロロフェニルイソシアネート（０．１９ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を反応バイアル中において一緒に混合し、１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。反応液を密封し、１００℃において１．５時間加熱した。懸濁液を濾過し、固体物をメタノールの次にジエチルエーテルにより洗浄した。固体物をイオン交換クロマトグラフィーにより精製して、白色固体物として標題化合物を得た（０．０５４ｇ，収率１４％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ１）Ｒｔ２．４７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３１４．９６．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ７．３３‐７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４９‐７．５５（４Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０３５０】
例１４
７‐（３‐アミノプロピル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
１４Ａ．２‐アミノ‐４‐ブロモ安息香酸
【化６６】
2008519087.tif 000071
４‐ブロモ‐２‐ニトロ安息香酸（０．５ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）（Matrix,009241）をエタノール／テトラヒドロフランの１：１混合液（２２ｍＬ）に溶解した。この溶液を窒素雰囲気下において５％白金炭素（０．２ｇ，５０％水分）に加えた。反応液を水素雰囲気下において２．５時間振盪した。更に白金炭素（０．２ｇ）を加え、混合液を水素雰囲気下において６４時間振盪した。反応混合液を濾過し、エタノール／テトラヒドロフランの１：１混合液により洗浄した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（２：９８）により溶出させて精製し、黄色固体物として標題化合物を得た（０．２５３ｇ，５８％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ１）Ｒｔ２．６２〔Ｍ＋Ｈ〕＋２１５．８８
【０３５１】
１４Ｂ．７‐ブロモ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化６７】
2008519087.tif 000072
例７Ａにおいて記載されたものと同様の操作を用いて２‐アミノ‐４‐ブロモ安息香酸（０．５ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を７‐ブロモ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オンに変換して、ベージュ色固体物として標題化合物を得た（０．２８５ｇ，収率５５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ２．２０〔Ｍ＋Ｈ〕＋２２４．８８
【０３５２】
１４Ｃ．プロピ‐２‐イニルカルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化６８】
2008519087.tif 000073
ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（１９．８ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３６ｍＬ）に溶解し、次いで０℃において無水ジクロロメタン（３６ｍＬ）中プロピ‐２‐イニルアミン（６．２２ｍＬ，９０．８ｍｍｏｌ）の溶液に１５分間かけて滴下した。得られた溶液を室温において３時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去して液体を得たが、これは放置すると結晶化した。固体物を石油エーテルにより摩砕し、濾過し、次いで乾燥させ、黄色結晶固体物として標題化合物を得た（２．４５ｇ，収率１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｔ），３．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０３５３】
１４Ｄ．〔３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）プロピ‐２‐イニル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化６９】
2008519087.tif 000074
７‐ブロモ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．３８ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をヨウ化銅（０．０４５６ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（９．１２ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（６．０８ｍＬ，４３．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロリド（０．０２２８ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、次いでプロピ‐２‐イニルカルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．２５８ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下において撹拌しながら５５℃において１８時間加熱した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗した。固体物が沈殿し、これを濾過し、次いでジクロロメタンおよび水により洗浄した。固体物を真空下において乾燥させて標題化合物を得、これを精製せずに次の工程において用いた（０．１７８ｇ，収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ２．５０〔Ｍ＋Ｈ〕＋３００．０５
【０３５４】
１４Ｅ．〔３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化７０】
2008519087.tif 000075
〔３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）プロピ‐２‐イニル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．０３５ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍＬ）に懸濁し、水中ラネーニッケルのスラリー（約０．５ｍＬ）を加えた。反応液を水素雰囲気下において１８時間振盪した。反応混合液をCeliteにより濾過し、溶媒を減圧下において除去して、白色固体物として標題化合物を得た（０．０２１２ｇ，収率６０％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ１）Ｒｔ２．４０〔Ｍ＋Ｈ〕＋３０４．０８
【０３５５】
１４Ｆ．７‐（３‐アミノプロピル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化７１】
2008519087.tif 000076
例１Ｂにおいて記載されたものと同様の操作を用いて〔３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．０２１２ｇ，０．０６９８ｍｍｏｌ）を７‐（３‐アミノプロピル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オンに変換したが、但し生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（２０：８０〜３０：７０）の勾配により溶出させて精製した。標題化合物を無色ゴム状物として得た（０．００６６ｇ，収率４６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ１）Ｒｔ１．５８〔Ｍ＋Ｈ〕＋２０３．９９．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．７５‐１．８３（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ），２．７４（２Ｈ，ｔ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４１‐７．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ）
【０３５６】
例１５
７‐（トランス‐４‐アミノシクロヘキシルアミノ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化７２】
2008519087.tif 000077
７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０７５ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）、次いで１，４‐トランス‐ジアミノシクロヘキサン（０．２０９ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブ中へ所定量入れた。混合物を水（１．５ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を１００ワットの電力を用いてＣＥＭ Explorerマイクロ波中１７５℃において撹拌しながら１５分間加熱した。次いで反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下において除去した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（２０：８０）により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．０４５ｇ，収率３８％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ１．５５〔Ｍ＋Ｈ〕＋２５９．０１．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．２５‐１．４０（４Ｈ，ｍ），１．９０‐２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０８‐２．１７（２Ｈ，ｍ），２．６７‐２．７５（１Ｈ，ｍ），３．３３‐３．４１（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
【０３５７】
例１６
７‐（ピロリジン‐３‐イルアミノ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化７３】
2008519087.tif 000078
例１５において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０７５ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）を３‐アミノピロリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．３４ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（１０：９０〜２０：８０）の勾配により溶出させて精製した。標題化合物を黄色固体物として得た（０．０５６ｇ，収率５３％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ１．７３〔Ｍ＋Ｈ〕＋２３１．１０．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ１．７６‐１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０７‐２．１６（１Ｈ，ｍ），３．０３‐３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２０‐３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４６‐３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６３‐３．６９（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｓ）
【０３５８】
例１７
７‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化７４】
2008519087.tif 000079
例１５において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０７５ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）をピペリジン‐４‐イルカルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．３６６ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（２０：８０〜３０：７０）の勾配により溶出させて精製した。例３Ｅにおいて記載された操作に従うことにより生成物を二塩酸塩に変換した。標題化合物を黄色固体物として得た（０．０５ｇ，収率３４％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ１．５７〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４５．０７．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．６７‐１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１６‐２．２１（２Ｈ，ｍ），３．１４‐３．２２（２Ｈ，ｍ），３．４４‐３．５３（１Ｈ，ｍ），４．１９‐４．２６（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），９．０８（１Ｈ，ｓ）
【０３５９】
例１８
７‐ピペラジン‐１‐イル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化７５】
2008519087.tif 000080
例１５において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をピペラジン（０．１０５ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し生成物は室温まで冷却時に溶液から沈殿した。生成物を濾過し、水の次にジエチルエーテルにより洗浄し、次いで乾燥させた。例３Ｅにおいて記載された操作に従うことにより生成物を二塩酸塩に変換した。標題化合物をベージュ色固体物として得た（０．０４４ｇ，収率４８％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ０．４８〔Ｍ＋Ｈ〕＋２３１．０８．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ３．２２（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９９‐７．４２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０３６０】
例１９
７‐〔１，４〕ジアゼパン‐１‐イル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化７６】
2008519087.tif 000081
例１５において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０５０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を〔１，４〕ジアゼパン（０．１２０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と反応させた。反応後に、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．０２６ｇ，収率３６％）。ＬＣＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ１．６８〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４５．００．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．９７‐２．０３（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ），３．０６（２Ｈ，ｔ），３．７１‐３．７６（４Ｈ，ｍ），６．８３３（１Ｈ，ｄ），７．０６７（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０２７（１Ｈ，ｄ）
【０３６１】
例２０
７‐（ピペリジン‐３‐イルアミノ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化７７】
2008519087.tif 000082
例１５において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０７５ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）を３‐アミノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．３６６ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し生成物をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（２０：８０）により溶出させて精製した。標題化合物を黄色ガラス状固体物として得た（０．０３０ｇ，収率２７％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ３．３８〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４５．１３．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．３７‐１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６２‐１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８２‐１．９１（１Ｈ，ｍ），２．００‐２．０８（１Ｈ，ｍ），２．７９‐３．０５（３Ｈ，ｍ），３．７８‐３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９１‐３．９７（１Ｈ，ｍ），６．９６‐６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１９‐７．２４（１Ｈ，ｍ），７．９９‐８．０４（２Ｈ，ｍ）
【０３６２】
例２１
７‐（４‐アミノシクロヘキシルアミノ）‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
２１Ａ．７‐フルオロ‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
【化７８】
2008519087.tif 000083
２‐アミノ‐４‐フルオロ安息香酸（１ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）および尿素（５．９６ｇ，９９ｍｍｏｌ）を固体物として一緒に混合し、撹拌しながら１６０℃において２時間加熱した。次いで反応混合液を１８０℃において更に１．５時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却させ、１８時間放置した。硬い固体残渣をメタノールに懸濁し、６４時間放置した。残渣を摩砕および濾過し、メタノールにより洗浄した。生成物を２Ｎ水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）に懸濁し、熱風ガンにより加熱して、微細懸濁液を得た。懸濁液を濃ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化して沈殿物を形成させた。固体物を濾過し、水およびメタノールにより洗浄し、乾燥させて、ベージュ色固体物として標題化合物を得た（０．６４５ｇ，収率５６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ２．１８〔Ｍ‐Ｈ〕−１７８．９７
【０３６３】
２１Ｂ．７‐（トランス‐４‐アミノシクロヘキシルアミノ）‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
【化７９】
2008519087.tif 000084
例１５において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン（０．０７５ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）を１，４‐トランス‐ジアミノシクロヘキサン（０．１９ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し反応混合物をマイクロ波反応後に密封反応バイアル中１７５℃において更に２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合液を水により希釈して懸濁液を得、これを濾過し、水およびジエチルエーテルにより洗浄した。水相を単離し、水を減圧下において除去した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（２０：８０〜３０：７０）の勾配により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．０１７９ｇ，１６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ１．６５〔Ｍ＋Ｈ〕＋２７５．０９．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ１．０５‐１．２６（４Ｈ，ｍ），１．７５‐１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８８‐１．９６（２Ｈ，ｍ），２．５０‐２．５９（１Ｈ，ｍ），３．０６‐３．１７（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ）
【０３６４】
例２２
７‐（４‐メチル‐〔１，４〕ジアゼパン‐１‐イル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化８０】
2008519087.tif 000085
例１５において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０５０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を１‐メチル‐〔１，４〕ジアゼパン（０．１５１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）と反応させた。反応後に、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．０３３ｇ，収率４３％）。ＬＣＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ１．８２〔Ｍ＋Ｈ〕＋２５９．０３．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．９４３‐２．００２（２Ｈ，ｍ），２．２９１（３Ｈ，ｓ），２．５２１（２Ｈ，ｔ），２．７０（２Ｈ，ｔ），３．５４（２Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｔ），６．６９６（１Ｈ，ｄ），６．９３３（１Ｈ，ｄ），６．９５５（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９０５（１Ｈ，ｄ）
【０３６５】
例２３
７‐〔４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化８１】
2008519087.tif 000086
例１５において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０５０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を１‐メチル‐４‐ピペリジン‐４‐イルピペラジン（０．２２３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と反応させた。反応後に、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．０６０ｇ，収率６１％）。ＬＣＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ１．８３〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２８．１０．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．６５‐１．５５（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５０‐２．７４（９Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ），４．０９‐４．１３（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ）
【０３６６】
例２４
７‐（４‐モルホリン‐４‐イルピペリジン‐１‐イル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化８２】
2008519087.tif 000087
例１５において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０５０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を４‐ピペリジン‐４‐イルモルホリン（０．２０７ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と反応させた。反応後に、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．０７４ｇ，収率７９％）。ＬＣＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ１．９６〔Ｍ＋Ｈ〕＋３１５．０９．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．４０‐１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），２．４６‐２．５３（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ），３．５７（４Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｓ）
【０３６７】
例２５
７‐（３‐フェニルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
【化８３】
2008519087.tif 000088
例１８において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０７５ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）を２‐フェニルピペラジン（０．２９７ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物を褐色固体物として得た（０．０９５ｇ，５５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ１．９１〔Ｍ＋Ｈ〕＋３０７．０２．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ３．２３‐３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４４‐３．６９（３Ｈ，ｍ），４．０９‐４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４９‐４．５８（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．４０‐７．５４（４Ｈ，ｍ），７．７４‐７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．８２‐８．９０（１Ｈ，ｍ），９．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０３６８】
例２６
７‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化８４】
2008519087.tif 000089
例１８において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を１‐メチルピペラジン（０．１３５ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）と反応させた。標題化合物をベージュ色固体物として得た（０．０６２ｇ，６５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ１．８５〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４５．０４．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ２．８１（３Ｈ，ｓ），３．０８‐３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３２‐３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４６‐３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０４‐４．１６（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ），１１．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
【０３６９】
例２７
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
２７Ａ．ビス（２‐クロロエチル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化８５】
2008519087.tif 000090
J.Chem.Soc.,Perkin Trans.,1,2000,p3444-3450において記載された方法を用いてビス（２‐クロロエチル）カルバミン酸tert‐ブチルエステルを製造した。
【０３７０】
２７Ｂ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化８６】
2008519087.tif 000091
国際特許出願ＷＯ２００４０２２５３９号において記載された方法を用いて４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを製造した。
【０３７１】
２７Ｃ．４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化８７】
2008519087.tif 000092
４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．４ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下においてエタノール（５２ｍＬ）に溶解した。この溶液に濃水性アンモニア（１０．４ｍＬ）、次いで水中ラネーニッケルのスラリー（５．４ｍＬ）を加えた。容器を水素により充填し、８時間振盪した。次いで反応混合液を減圧下、Celiteにより濾過し、メタノールにより洗浄した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーにより５：９５メタノール：ジクロロメタンにより溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物を得た（０．１４１ｇ，収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ２．７３〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２５．２０．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６８‐１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１５‐２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｓ），２．９３‐３．１０（２Ｈ，ｍ），３．７２‐３．８１（２Ｈ，ｍ），７．３７‐７．４５（４Ｈ，ｍ）
【０３７２】
２７Ｄ．７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化８８】
2008519087.tif 000093
例１５において記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０２４ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．１４ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し反応が完了して室温まで冷却したら、反応混合液を水により希釈し、酢酸エチルにより３回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下において除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール：ジクロロメタン（２０：８０）により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．０２８ｇ，収率５３％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ２．４８〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６９．３３．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ１．８４‐１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１３‐２．２２（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｓ），３．０１‐３．０９（２Ｈ，ｍ），３．６０‐３．６８（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．３９‐７．４５（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｓ）
【０３７３】
例２８
（Ｓ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド
【化８９】
2008519087.tif 000094
操作１Ｂに従い製造されたラセミ４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド（０．０３ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を方法（ＡＧ‐ＣＰ）を用いた予備キラルＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体物として標題化合物を得た（０．００２８ｇ，１：１ラセミ混合物とすると収率１９％）。ＬＣ：（ＡＧ‐ＣＡ）Ｒｔ９．６６０（９５％ｅｅ）
【０３７４】
例２９
（Ｒ）‐４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド
【化９０】
2008519087.tif 000095
操作１Ｂに従い製造されたラセミ４‐アミノ‐２‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐Ｎ‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ブチルアミド（０．０３ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を方法（ＡＧ‐ＣＰ）を用いた予備キラルＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体物として標題化合物を得た（０．００３３ｇ，１：１ラセミ混合物とすると収率２２％）。ＬＣ：（ＡＧ‐ＣＡ）Ｒｔ１０．６０９（９５％ｅｅ）
【０３７５】
例３０
４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド
３０Ａ．４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボニトリル
【化９１】
2008519087.tif 000096
国際特許出願ＷＯ２００４／０２２５３９号において記載された方法を用いて４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボニトリルを製造した。
【０３７６】
３０Ｂ．４‐カルボキシ‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジニウムクロリド
【化９２】
2008519087.tif 000097
４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボニトリル（１．１１ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を８Ｎ水性ＨＣｌ（６６ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を全部で４６時間にわたり１００℃において加熱した後、反応液を室温まで冷却し、更に６５時間撹拌した。溶媒を減圧下において除去して、ベージュ色固体物として標題化合物を得た（１．６０ｇ，残留水存在）。生成物を精製せず次に持ち込んだ。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ２．４４〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４０．１７
【０３７７】
３０Ｃ．４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノ（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチル）エステル
【化９３】
2008519087.tif 000098
例４Ａにおいて記載されたものと同様の操作を用いて４‐カルボキシ‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジニウムクロリド（０．５ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を炭酸２，５‐ジオキソピロリジン‐１‐イルエステル９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチルエステル（０．６７２ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し反応時間は５時間であった。反応混合液を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）により希釈し、水性混合液を酢酸エチルにより３回抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下において除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（１００％ジクロロメタン〜１：９９‐１０：９０  １％酢酸含有）の勾配により溶出させて精製し、灰白色泡状物として標題化合物を得た（０．３６１ｇ，４３％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ４．０２〔Ｍ＋Ｈ〕＋４６２．２１
【０３７８】
３０Ｄ．４‐クロロカルボニル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐カルボン酸９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチルエステル
【化９４】
2008519087.tif 000099
例４Ｂにおいて記載されたものと同様の操作を用いて４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノ（９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチル）エステル（０．１８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４ｍＬ）と反応させたが、但し反応時間は３時間であった。収率：黄色ゴム状物（定量）．ＬＣ／ＭＳ（メタノール中）：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ４．０７〔Ｍ＋Ｈ〕＋４７６．３３（メチルエステル）
【０３７９】
３０Ｅ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルカルバモイル）ピペリジン‐１‐カルボン酸９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチルエステル
【化９５】
2008519087.tif 000100
例４Ｃにおいて記載されたものと同様の操作を用いて４‐クロロカルボニル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐カルボン酸９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチルエステル（０．２０１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を７‐アミノ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０６２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後の残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／酢酸エチル（０．５：９９．５〜１：９９）の勾配により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．０１５ｇ，６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＰＳ‐Ｂ２）Ｒｔ３．４６〔Ｍ＋Ｈ〕＋６０５．３１
【０３８０】
３０Ｆ．４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）アミド
【化９６】
2008519087.tif 000101
例４Ｄにおいて記載されたものと同様の操作を用いて４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルカルバモイル）ピペリジン‐１‐カルボン酸９Ｈ‐フルオレン‐９‐イルメチルエステル（０．０３１ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）をＮ‐（２‐メルカプトエチル）アミノメチルポリスチレン（０．１２８ｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）および１，８‐ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ‐７‐エン（０．００７７ｍＬ，０．０５１ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し反応混合液を１８時間後に濾過した。溶媒を減圧下において除去し、残渣を再び（同量を用いて）上記反応条件に付した。反応を６９時間続け、次いで濾過し、メタノールおよびジクロロメタンにより洗浄した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中、２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（２０：８０〜２５：７５）の勾配により溶出させて精製した。生成物を更に予備液体クロマトグラフィーにより精製して、ガラス状無色固体物として標題化合物を得た（０．００４ｇ，２０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ１．９４〔Ｍ＋Ｈ〕＋３８３．３２．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．９８‐２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５５‐２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９５‐３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０６‐３．１４（２Ｈ，ｍ），７．２８‐７．３９（４Ｈ，ｍ），７．５１‐７．５６（１Ｈ，ｄ），７．９１‐８．０３（３Ｈ，ｍ）
【０３８１】
例３１
７‐（４‐アミノシクロヘキシルオキシ）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化９７】
2008519087.tif 000102
７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０５０ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）を例７Ｃにおいて示された操作に従い、トランス‐４‐アミノシクロヘキサノール（０．１５０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し後処理後に、水酸化カリウム（０．４６８ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）との加熱を２０時間続けた。室温まで冷却後、溶媒を減圧下において除去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｎアンモニア／ジクロロメタン（１０：９０〜２０：８０〜２５：７５）の勾配により溶出させて精製した。標題化合物を無色ゴム状物として得た（０．００６７ｇ，８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＰＳ‐Ｐ）：Ｒｔ１．７９〔Ｍ＋Ｈ〕＋２６０．０９．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．３９‐１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５３‐１．６５（２Ｈ，ｍ），２．００‐２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２０‐２．２９（２Ｈ，ｍ），２．８５‐２．９４（１Ｈ，ｍ），７．１１‐７．１５（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ）
【０３８２】
例３２
７‐〔〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕アミノ〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
３２Ａ．７‐ブロモ‐３‐（２，４‐ジメトキシベンジル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化９８】
2008519087.tif 000103
７‐ブロモ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．２５３ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）をReactiVial（Pierce Chemical Co.,Rockford,ＩＬ）中において、無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に２，４‐ジメトキシベンジルアルコール（０．３７７ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（０．５８８ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を撹拌しながら０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．３６ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を０℃において３０分間続け、次いで反応液を室温まで加温し、次いで６０℃において１８時間加熱した。次いで反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび塩水により希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄した。水相を更に１回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下において除去した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（３０：７０）により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．１１１ｇ，２６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＰＳ‐Ａ２）：Ｒｔ３．２７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３７５．０９
【０３８３】
３２Ｂ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐〔〔３‐（２，４‐ジメトキシベンジル）‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルアミノ〕メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化９９】
2008519087.tif 000104
ナトリウムtert‐ブトキシド（０．０５５３ｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００８８ｇ，０．００９６ｍｍｏｌ）、およびｒａｃ‐２，２‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１‐ビナフチル（０．０１２ｇ，０．０１９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下オーブン乾燥Schlenkチューブ中において混合した。４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．１８７ｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）を脱気無水１，４‐ジオキサン（０．８ｍＬ）に溶解し、これをSchlenkチューブに加えた。７‐ブロモ‐３‐（２，４‐ジメトキシベンジル）‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０７２ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を脱気無水１，４‐ジオキサン（０．８ｍＬ）に溶解し、これをSchlenkチューブに加えた。Schlenkチューブを排気し、窒素により再充填し、次いで６５℃において３時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび塩水により希釈した。水相を酢酸エチルにより３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下において除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（６０：４０〜７０：３０）の勾配により溶出させて精製し、黄色ゴム状物として標題化合物を得た（０．１１３ｇ，９５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＰＳ‐Ａ２）：Ｒｔ３．６５〔Ｍ＋Ｈ〕＋６２０．４４
【０３８４】
３２Ｃ．７‐〔〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕アミノ〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１００】
2008519087.tif 000105
４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐〔〔３‐（２，４‐ジメトキシベンジル）‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルアミノ〕メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．１１３ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。水（０．１ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温において１時間撹拌し、溶媒を減圧下において除去した。残渣をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、水（０．１ｍＬ）を加えた。溶液を５０℃において５時間加熱し、次いで溶媒を減圧下において除去した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（２０：８０〜３０：７０）の勾配により溶出させて精製した。生成物を予備液体クロマトグラフィーにより更に精製して、白色固体物として標題化合物を得た（０．０２４８ｇ，３３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＰＳ‐ＡＥ）：Ｒｔ１．０８〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６９．２７．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ２．０６‐２．１７（２Ｈ，ｍ），２．５６‐２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８６‐２．９７（２Ｈ，ｍ），３．３０‐３．３９（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ）
【０３８５】
例３３
７‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメトキシ〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
３３Ａ．４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸エチルエステル
【化１０１】
2008519087.tif 000106
４‐カルボキシ‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジニウムクロリド（１．１ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（５９ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（０．５８９ｍＬ）を加えた。溶液を撹拌しながら７１時間加熱還流した。次いで反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムにより希釈した。水相を酢酸エチルにより３回抽出した。有機相を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下において除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（２：９８〜５：９５〜１０：９０）の勾配により溶出させて精製し、黄色油状物として標題化合物を得た（０．７８９ｇ，７４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＰＳ‐Ｂ２）：Ｒｔ２．８９〔Ｍ＋Ｈ〕＋２６８．２５
【０３８６】
３３Ｂ．〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メタノール
【化１０２】
2008519087.tif 000107
４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸エチルエステル（０．７８９ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１１．５ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液にテトラヒドロフラン中１Ｎ水素化トリエチルホウ素リチウムの溶液（９．２２ｍＬ，９．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を室温において１時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２３ｍＬ）を滴下した。室温において３時間にわたる反応混合液の激しい撹拌後、溶媒を減圧下において除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウムに溶解し、次いで水を減圧下において除去した。残渣をジクロロメタンにより摩砕し、次いで濾過した。濾液をイオン交換クロマトグラフィーにより直接精製して、白色固体物として標題化合物を得た（０．５８８ｇ，８８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＰＳ‐Ｂ２）：Ｒｔ２．２０〔Ｍ＋Ｈ〕＋２２６．２５
【０３８７】
３３Ｃ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１０３】
2008519087.tif 000108
国際特許出願ＷＯ２００４／０２２５３９号において記載された方法を用いて４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを製造した。
【０３８８】
３３Ｄ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルオキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１０４】
2008519087.tif 000109
７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０２５８ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を例７Ｃにおいて示された操作に従い４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．２０５ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し水酸化カリウム工程は行わなかった。後処理後、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／酢酸エチル（２：９８）により溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物を得た（０．０５ｇ，６８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＰＳ‐Ｂ３）：Ｒｔ３．３０〔Ｍ＋Ｈ〕＋４７０．２８
【０３８９】
３３Ｅ．７‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメトキシ〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１０５】
2008519087.tif 000110
４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イルオキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．０５ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を１，４‐ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁した。メタノール（４ｍＬ）を加え、溶液を室温において４５分間撹拌した。溶媒を減圧下において除去した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（２０：８０）により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．０１７ｇ，４４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＰＳ‐ＢＥ）：Ｒｔ５．７２〔Ｍ＋Ｈ〕＋３７０．２８．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０７‐２．１６（２Ｈ，ｍ），２．５４‐２．６４（２Ｈ，ｍ），２．７９‐２．８９（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．９５‐７．００（１Ｈ，ｍ），７．０１‐７．０５（１Ｈ，ｍ），７．３８‐７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４８‐７．５４（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ）
【０３９０】
例３４
７‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１０６】
2008519087.tif 000111
〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メタノール（０．５５３ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温において水素化ナトリウム（油中６０％分散物，０．１４５ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間後に７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０６ｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を撹拌しながら８０℃において２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下において除去した。残渣をメタノールにより摩砕し、濾過した。次いで濾液を減圧下において濃縮した。生成物を予備液体クロマトグラフィー、次いで塩基性イオン交換カラムにより精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．００７５ｇ，６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＰＳ‐ＡＥ）：Ｒｔ８．７４〔Ｍ＋Ｈ〕＋３７０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．９８‐２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２７‐３．３５（２Ｈ，ｍ），３．０６‐３．１６（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７３‐３．８２（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．３５‐７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４３‐７．５０（２Ｈ，ｍ），７．９７‐８．０３（２Ｈ，ｍ）
【０３９１】
例３５
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐２‐メチル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
３５Ａ．７‐フルオロ‐２‐メチル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１０７】
2008519087.tif 000112
２‐アミノ‐４‐フルオロ安息香酸（１０ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１８．２６ｍＬ，１９３．５ｍｍｏｌ）およびヘプタン（３５ｍＬ）の混合液を撹拌しながら３時間加熱還流した。酢酸アンモニウム（１７．７ｇ，２２９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を減圧下において蒸発させて、ほとんどのヘプタンを除去した。酢酸（５３ｍＬ）を加え、約１５ｍＬの酢酸が残留するまで混合液を減圧下において蒸発させた。次いで懸濁液を１６時間加熱還流した。反応混合液を室温まで冷却し、次いで吸引濾過して、淡黄色結晶固体物として標題化合物を得た（３．９４ｇ，３４％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ３）Ｒｔ１．８８〔Ｍ＋Ｈ〕＋１７９．１６
【０３９２】
３５Ｂ．ビス（２‐クロロエチル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化１０８】
2008519087.tif 000113
J.Chem.Soc.,Perkin Trans.,1,2000,p3444-3450において記載された方法を用いてビス（２‐クロロエチル）カルバミン酸tert‐ブチルエステルを製造した。
【０３９３】
３５Ｃ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１０９】
2008519087.tif 000114
ＷＯ２００４０２２５３９号において記載された方法を用いて４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを製造した。
【０３９４】
３５Ｄ．４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１１０】
2008519087.tif 000115
４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．４ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下においてエタノール（５２ｍＬ）に溶解した。この溶液に濃水性アンモニア（１０．４ｍＬ）、次いで水中ラネーニッケルのスラリー（５．４ｍＬ）を加えた。容器を水素において充填し、８時間振盪した。次いで反応混合液を減圧下Celiteにより濾過し、メタノールによって洗浄した。濾液を減圧下において濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィーにより、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーにより５：９５メタノール：ジクロロメタンにより溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物を得た（０．１４１ｇ，収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ２．７３〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２５．２０．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６８‐１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１５‐２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｓ），２．９３‐３．１０（２Ｈ，ｍ），３．７２‐３．８１（２Ｈ，ｍ），７．３７‐７．４５（４Ｈ，ｍ）
【０３９５】
３５Ｅ．７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐２‐メチル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１１１】
2008519087.tif 000116
７‐フルオロ‐２‐メチル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０５０ｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブ中において、４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．１８２ｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を水（１．０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を１００ワットの電力を用いてＣＥＭ Explorerマイクロ波中１７５℃により撹拌しながら１５分間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、次いで水で希釈し、酢酸エチルにより２回抽出した。有機相を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下において除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（２０／８０）により溶出させて精製し、ガラス状無色固体物として標題化合物を得た（０．０２８ｇ，２６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐ＢＥ１）Ｒｔ５．９２〔Ｍ＋Ｈ〕＋３８３．２７．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．８７‐１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２９‐２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｓ），３．０５‐３．１６（２Ｈ，ｍ），３．６６‐３．７５（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．３８‐７．４８（４Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ）
【０３９６】
例３６
７‐〔４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
３６Ａ．７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１１２】
2008519087.tif 000117
２‐アミノ‐４‐フルオロ安息香酸（０．５ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）をホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁し、６０ワットの電力を用いてＣＥＭ Explorerマイクロ波中１５０℃において撹拌しながら１５分間加熱した。室温まで冷却後、固体物が溶液から沈殿した。固体物を濾過し、アセトン、次いでジエチルエーテルにより洗浄し、淡灰色固体物として標題化合物を得た（０．２５ｇ，収率４７％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ１．８７〔Ｍ＋Ｈ〕＋１６４．９５
【０３９７】
３６Ｂ．４‐（４‐クロロベンゾイル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１１３】
2008519087.tif 000118
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメタノン塩酸塩（０．９９６ｇ，３．８２８ｍｍｏｌ）（Maybridge，CD10000）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ，１９．１４２ｍｍｏｌ）の混合液に室温においてジ‐tert‐ブチルジカーボネート（１．００３ｇ，４．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１６時間後、混合液を蒸発乾固させ、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）により連続的に洗浄してから、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮乾固させた。粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ジエチルエーテル）により精製し、油状物としてケトンを得た（１．１１６ｇ，９０％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．４２〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２３
【０３９８】
３６Ｃ．４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１１４】
2008519087.tif 000119
メタノール（３４ｍＬ）中、４‐（４‐クロロベンゾイル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１．１１６ｇ，３．４４６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３．１８８ｇ，４１．３５８ｍｍｏｌ）の混合液に室温において水素化シアノホウ素ナトリウム（０．８６６ｇ，１３．７８６ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間還流後、混合液を冷却し、濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）と撹拌した。水相をジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮乾固させた。粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、１５％メタノール）により精製し、油状物としてアミンを得た（０．９１３ｇ，８２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ５．５６〔Ｍ‐Ｂｏｃ‐ＮＨ２〕＋２０８
【０３９９】
３６Ｄ．７‐〔４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１１５】
2008519087.tif 000120
例３５Ｅにおいて記載されたものと同様の操作を用いて、７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０３８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）中４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．１５０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し２０ワットの電力をマイクロ波で用いた。標題化合物を白色固体物として得た（０．０４７４ｇ，５６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐ＢＥ１）Ｒｔ６．５１〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６９．２７．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．１２‐１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５８‐１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８８‐１．９７（１Ｈ，ｍ），２．６６‐２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄ），３．８６‐４．０４（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．３２‐７．３９（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ）
【０４００】
例３７
７‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメトキシ〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
３７Ａ．４‐フルオロ‐２‐メチルアミノ安息香酸
【化１１６】
2008519087.tif 000121
２‐アミノ‐４‐フルオロ安息香酸（４．０ｇ，２５．７９ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）と混合した。混合液を酢酸（１４０ｍＬ）に懸濁し、３７〜４０％ｗ／ｖ水性ホルムアルデヒド（１３ｍＬ）を加えた。混合液を水素雰囲気下において２２時間振盪した。次いで反応混合液をCeliteにより濾過し、メタノールによって洗浄し、濾液を減圧下において蒸発させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液により希釈し、これを酢酸エチルによって２回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム（９．２７ｇ，２３２ｍｍｏｌ）と混合し、次いでテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）および水（１０５ｍＬ）の混合液に懸濁した。懸濁液を７０℃において２．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合液を減圧下において蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。残留水層を撹拌しながら濃ＨＣｌを用いてｐＨ７に酸性化した。１５分間撹拌後、沈殿物を減圧下において濾取し、水洗し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物を得た（２．０１５ｇ，４６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ２．７１〔Ｍ＋Ｈ〕＋１７０．１６
【０４０１】
３７Ｂ．７‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
【化１１７】
2008519087.tif 000122
４‐フルオロ‐２‐メチルアミノ安息香酸（１．４ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）を尿素（４．９７ｇ，８２．８ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を穏やかに撹拌しながら１６０℃において２時間加熱した。次いで反応混合液を１８０℃において１．５時間加熱してから、室温まで冷却した。得られた固体物をメタノールに懸濁し、１６時間放置した。懸濁液を超音波処理し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルにより希釈し、次いで減圧下において蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水に懸濁し、未溶解固体物を減圧下において濾取し、酢酸エチルおよび水により洗浄した。二相濾液を分離し、水性成分を酢酸エチルにより２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濃縮した。残渣を後処理により既に濾取された固体物と合わせ、フラッシュシリカクロマトグラフィーによりジエチルエーテルにより溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．１４ｇ，９％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ２．２１〔Ｍ＋Ｈ〕＋１９５．１６
【０４０２】
３７Ｃ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１１８】
2008519087.tif 000123
４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（４．３４ｇ，１３．５３ｍｍｏｌ）（例３５Ｃ）を無水トルエン（６９ｍＬ）に溶解した。溶液を撹拌しながら−７８℃に冷却し、トルエン中１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（２８．９５ｍＬ，２８．９０ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した（温度は−７８℃に維持した）。溶液を２時間かけて−３５℃に加温し、−３５℃において更に２時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を滴下し、次いで水性飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を滴下した。反応混合液は固化し、室温において１８時間放置してから、減圧下において濾過し、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびメタノールにより洗浄した。水層が残留するまで濾液を減圧下において蒸発させた。水相を水により希釈し、酢酸エチルにより２回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（５／９５〜５０／５０）の勾配により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（１．５６５ｇ，３６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ４）Ｒｔ３．６１〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２４．１７
【０４０３】
３７Ｄ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１１９】
2008519087.tif 000124
水素化ホウ素ナトリウム（０．０６６ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を撹拌しながらエタノール（６．２ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合液に溶解した。４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．２５ｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）を粉末としてゆっくり加えた。溶液を室温において２時間撹拌した。反応混合液を減圧下において蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により希釈し、酢酸エチルにより２回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下において蒸発させて、無色油状物として標題化合物を得た（０．２５６ｇ，１００％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ３）Ｒｔ３．３２〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２６．３１
【０４０４】
３７Ｅ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（１‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキナゾリン‐７‐イルオキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１２０】
2008519087.tif 000125
４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．１６２ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）をReactiVial（Pierce Chemical Co.,Rockford,ＩＬ）中において、無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解した。溶液を撹拌しながら０℃に１０分間冷却し、次いで水素化ナトリウム（油中６０％分散物，０．０２１９ｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで加温し、１時間撹拌した。これに固体物として７‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン（０．０２４１ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を窒素下１４０℃において２時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、水によって希釈し、酢酸エチルにより３回抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下において除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０〜９５／５）の勾配により溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物を得た（０．０４０３ｇ，６５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ３．５０〔Ｍ＋Ｈ〕＋５００．２２
【０４０５】
３７Ｆ．７‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメトキシ〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
【化１２１】
2008519087.tif 000126
４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（１‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐１，２，３，４‐テトラヒドロキナゾリン‐７‐イルオキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．０４０３ｇ，０．０８０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１，４‐ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。溶液を室温において２時間撹拌し、次いで減圧下において蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、塩基性イオン交換カラムにより溶出させた。次いで生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（２０／８０）により溶出させて精製した。生成物を更に予備ＨＰＬＣにより精製し、次いで塩基性イオン交換カラムにより溶出させた。生成物をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルの添加により摩砕した。摩砕された固体物を減圧下において濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、次いで乾燥させて、白色固体物として標題化合物を得た（０．００８３ｇ，２４％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐ＢＥ１）Ｒｔ６．０２〔Ｍ＋Ｈ〕＋４００．２４．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ２．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），２．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），３．４２（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ）
【０４０６】
例３８
７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
３８Ａ．４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸１‐tert‐ブチルエステル４‐メチルエステル
【化１２２】
2008519087.tif 000127
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中、イソプロピルアミン（３．７１ｍＬ，２６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃においてｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液１０．１ｍＬ，２５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られたＬＤＡ溶液を−７８℃においてＴＨＦ（１１０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中、ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸１‐tert‐ブチルエステル４‐メチルエステル＊（５．８５ｇ，２４．０４ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレから加え、撹拌を１時間続けた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４‐クロロベンジルクロリド（６．４ｍＬ，５０．４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間かけて室温まで加温した。１８時間撹拌後、飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０．５％メタノール）により精製して、油状物としてエステルを得た（３．０３ｇ，３４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ８．０２〔Ｍ＋Ｎａ＋〕３９０
＊この出発物質は、Journal of Organic Chemistry(1990),55(4),1399-401において記載された方法により製造できる。
【０４０７】
３８Ｂ．４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノ‐tert‐ブチルエステル
【化１２３】
2008519087.tif 000128
ジオキサン（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）中、４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸１‐tert‐ブチルエステル４‐メチルエステル（１．５１５ｇ，４．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温において水酸化リチウム一水和物（３．４５５ｇ，８２．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃において２日間撹拌後、溶液を２Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ６に酸性化し、得られた白色沈殿物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮乾固させ、白色固体物として酸を得た（１．４６０ｇ，１００％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ７．６２〔Ｍ＋Ｎａ＋〕３７６
【０４０８】
３８Ｃ．４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン二塩酸塩
【化１２４】
2008519087.tif 000129
ＴＨＦ（４１ｍＬ）中、酸（１．４６ｇ，４．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｍＬ，８．２５２ｍｍｏｌ）の混合液に−１５℃においてイソブチルクロロホルメート（０．８１２ｍＬ，６．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（１０ｍＬ）中アジ化ナトリウム（０．５３６ｇ，８．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を室温に一晩加温した。水（１００ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。トルエン（１００ｍＬ）を加え、全容量を約９０ｍＬに減らした。得られた溶液を９０℃に２時間加温し、次いで冷却し、１０％塩酸（７０ｍＬ）に加えた。二相混合液を９０℃に２４時間加温した。有機相を分離し、濃縮乾固させて、粗製アミン塩を得た（１．１０９ｇ）。粗製アミン塩を２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（１．６１ｇ，７．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、および塩水（２０ｍＬ）により洗浄し、次いで硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ジエチルエーテル）により精製して二重ＢＯＣ保護アミン（０．６８５ｇ）を得、次いでこれをジオキサン中、４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）と共に室温（ｒ．ｔ．）において２日間撹拌することにより脱保護した。濃縮により二塩酸塩として所望アミンを得た（０．４９２ｇ，酸から４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ２．１８‐２．１３（４Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｓ），３．５３‐３．４７（４Ｈ，ｍ），７．３５‐７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４８‐７．４４（２Ｈ，ｍ）
【０４０９】
３８Ｄ．７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐２‐メチル‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１２５】
2008519087.tif 000130
７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０１９３ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）および４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン二塩酸塩（０．０３５ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を双方ともReactiVial（Pierce Chemical Co.,Rockford,ＩＬ）中へ所定量入れた。混合物を１‐ブタノール（１．１８ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０８０５ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密封し、１７５℃において３時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水により２回洗浄した。次いで水相を酢酸エチルにより１回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下において蒸発させた。生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／酢酸エチル（２０／８０）により溶出させ、次いで予備ＨＰＬＣにより精製した。次いで、生成物を塩基性イオン交換カラムにより溶出させて、無色油状物として標題化合物を得た（０．００３２ｇ，７％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐ＢＥ１）Ｒｔ６．２９〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６９．２７．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．５２‐１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７３‐１．８５（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｓ），３．４０‐３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６５‐３．７５（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．２０‐７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．９９‐８．０６（２Ｈ，ｍ）
【０４１０】
例３９
７‐〔２‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕ビニル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン二塩酸塩
３９Ａ．２‐アミノ‐４‐ブロモ安息香酸
【化１２６】
2008519087.tif 000131
４‐ブロモ‐２‐ニトロ安息香酸（０．５ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）（Matrix,009241）をエタノール／テトラヒドロフランの１：１混合液（２２ｍＬ）に溶解した。この溶液を窒素雰囲気下において５％白金炭素（０．２ｇ，５０％水分）に加えた。反応液を水素雰囲気下において２．５時間振盪した。更に白金炭素（０．２ｇ）を加え、混合液を水素雰囲気下において６４時間振盪した。反応混合液を濾過し、エタノール／テトラヒドロフランの１：１混合液により洗浄した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（２／９８）により溶出させて精製し、黄色固体物として標題化合物を得た（０．２５３ｇ，５８％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ１）Ｒｔ２．６２〔Ｍ＋Ｈ〕＋２１５．８８
【０４１１】
３９Ｂ．７‐ブロモ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１２７】
2008519087.tif 000132
例３６Ａにおいて記載されたものと同様の操作を用いて２‐アミノ‐４‐ブロモ安息香酸（０．５ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を７‐ブロモ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オンに変換して、ベージュ色固体物として標題化合物を得た（０．２８５ｇ，収率５５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ２．２０〔Ｍ＋Ｈ〕＋２２４．８
【０４１２】
３９Ｃ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ビニルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１２８】
2008519087.tif 000133
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（２．７４ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に懸濁し、窒素下において−１０℃に冷却した。ヘキサン中ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（４．２４ｍＬ，６．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−１０℃において４０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１．５６５ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）（例３７Ｃ参照）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液を滴下した。反応混合液を１８時間撹拌し、その際に反応液を室温まで加温した。水（５ｍＬ）を加え、反応混合液を減圧下において蒸発させた。残渣を水により希釈し、酢酸エチルにおいて３回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濃縮した。生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（３／９７〜３０／７０）の勾配により溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物を得た（１．３２ｇ，８５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ４．１０〔Ｍ＋Ｈ−tert‐ブチル〕＋２６６．０６
【０４１３】
３９Ｄ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐〔２‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ビニル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１２９】
2008519087.tif 000134
７‐ブロモ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．９２３ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）、４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ビニルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１．３２ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）、およびテトラエチルアンモニウムクロリド（０．６７９ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）をSchlenkチューブ中において固体物として混合し、無水Ｎ‐メチルピロリジノン（９．２３ｍＬ）に懸濁した。ジシクロヘキシルメチルアミン（１．３２ｍＬ，６．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を窒素により脱気した。酢酸パラジウム（II）（０．０４６ｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下、１２５℃において２時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、次いで水により希釈した。水相を酢酸エチルにより３回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／酢酸エチル（１／９９〜１０／９０）の勾配により溶出させて精製し、黄色泡状物として標題化合物を得た（０．７５９ｇ，４０％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ａ２）Ｒｔ３．４７〔Ｍ＋Ｈ〕＋４６６．１５
【０４１４】
３９Ｅ．７‐〔２‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕ビニル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１３０】
2008519087.tif 000135
４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐〔２‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐７‐イル）ビニル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．７５ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中飽和ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。撹拌を２時間続けた。反応混合液を減圧下において蒸発させ、残渣を塩基性イオン交換カラムにより溶出させた。生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール中、２Ｍアンモニア／ジクロロメタン（２０／８０）により溶出させて精製した。生成物をジエチルエーテル／石油エーテル（５０／５０）の混合液により摩砕した。摩砕生成物を濾過し、乾燥させて、白色固体物として標題化合物を得た（０．３９５ｇ，６７％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐ＢＥ２）Ｒｔ５．７４〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６６．１７
【０４１５】
３９Ｆ．７‐〔２‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕ビニル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン二塩酸塩
【化１３１】
2008519087.tif 000136
７‐〔２‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕ビニル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．１４４ｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）を２Ｍ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温において２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮して、淡青色固体物として標題化合物を得た（０．１７６ｇ，１００％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐ＢＥ２）Ｒｔ５．７０〔Ｍ＋Ｈ〕＋３６６．１１．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ２．４７‐２．５６（４Ｈ，ｍ），３．２１‐３．４１（４Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），９．２６（１Ｈ，ｓ）
【０４１６】
例４０
７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
４０Ａ．４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノ‐tert‐ブチルエステル
【化１３２】
2008519087.tif 000137
６Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中、４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．６８３ｇ，２．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を４日間還流した。溶液を冷却し、ＮａＯＨにより塩基性化し、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（０．５５８ｇ，２．５５５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌後、溶液をジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％メタノール）により精製して、白色泡状物として酸を得た（０．３３９ｇ，４７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ２）：Ｒｔ８．１７〔Ｍ＋Ｎａ＋〕３６２
【０４１７】
４０Ｂ．４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルアミン二塩酸塩
【化１３３】
2008519087.tif 000138
例３８Ｃにおいて記載された方法を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ２．５６‐２．４４（２Ｈ，ｍ），３．０７‐２．９３（４Ｈ，ｍ），３．６１‐３．５２（２Ｈ，ｍ），７．６５‐７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７４‐７．７０（２Ｈ，ｍ）
【０４１８】
４０Ｃ．７‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１３４】
2008519087.tif 000139
例３８Ｄにおいて記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０１７３ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルアミン二塩酸塩（０．０３０ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し１７５℃において３０分間加熱後、追加量のトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）および１‐ブタノール（１ｍＬ）を加えた。更に４．５時間加熱後、追加量のトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで加熱を更に１５時間続けた。反応混合液を室温まで冷却し、水により希釈し、酢酸エチルにより２回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下において濃縮した。残渣を予備ＨＰＬＣにより、次いで塩基性イオン交換カラムにより溶出させて精製し、無色ゴム状物として標題化合物を得た（０．００４２ｇ，１１％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐ＢＥ１）Ｒｔ５．９５〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５５．１３．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．７６‐１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１２‐２．２３（２Ｈ，ｍ），３．４３‐３．５９（４Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ）
【０４１９】
例４１
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
４１Ａ．４‐（４‐クロロベンジル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１３５】
2008519087.tif 000140
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、イソプロピルアミン（１．５３ｍＬ，１０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃においてｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液４．３８ｍＬ，１０．９３８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間後、ＴＨＦ中４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル＊の溶液（１２ｍＬ）を加えた。更に１時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中４‐クロロベンジルクロリド（１．８４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を１５時間かけて室温まで加温した。水（１５０ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）により抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮して、粗製固体物を得、これを２バッチでジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶化により精製して、白色固体物として生成物を得た（２．６５０ｇ，８３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ２）：Ｒｔ８．０２〔Ｍ＋Ｎａ＋〕３５７，〔Ｍ‐Ｂｏｃ〕＋２３５
＊この出発物質は、Chem.Pharm.Bull.,2001,49(7),822-829において記載された方法により製造した。
【０４２０】
４１Ｂ．Ｃ‐〔４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン二塩酸塩
【化１３６】
2008519087.tif 000141
メタノール（３ｍＬ）中、４‐（４‐クロロベンジル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．５００ｇ，１．４９３ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。１９時間撹拌後、溶液を濃縮して、塩酸塩として脱保護アミンを得た（０．４０５ｇ）。
アミン塩をＴＨＦ中、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）に室温において溶解し、２日間撹拌した。反応をメタノール（１０ｍＬ）により停止させ、反応液を濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に再溶解し、得られた溶液を６時間還流した。濃縮と１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨとにより溶出させるＳＣＸ‐２Isoluteカラム（５ｇ）による精製により所望アミンを得、これを２Ｍ水性ＨＣｌ（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）に溶解させて二塩酸塩に変換し、次いで濃縮して、白色固体物として生成物を得た（０．２８５ｇ，６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）‐遊離アミン‐δ１．４５‐１．４１（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｓ），２．９４‐２．７５（４Ｈ，ｍ），７．２０‐７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３１‐７．２８（２Ｈ，ｍ）
【０４２１】
４１Ｃ．７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン
【化１３７】
2008519087.tif 000142
例４０Ｃにおいて記載されたものと同様の操作を用いて７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オン（０．０１８４ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をＣ‐〔４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン二塩酸塩（０．０３５ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）と反応させたが、但し加熱を全部で２６時間続けた。標題化合物を無色ゴム状物として得た（０．００１２８ｇ，３％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐ＢＥ２）Ｒｔ６．３７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３８３．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ１．５２（４Ｈ，ｔ），２．４６（２Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｓ），３．２９‐３．５３（４Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．０６‐７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ）
【０４２２】
例４２
７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
【化１３８】
2008519087.tif 000143
４２Ａ．７‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
例３７Ａおよび例３７Ｂにおいて記載された方法を用いて標題化合物を製造した。
【０４２３】
４２Ｂ．７‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオン
例２７において記載された方法を用いて標題化合物を製造したが、但し７‐フルオロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐キナゾリン‐２，４‐ジオンを７‐フルオロ‐３Ｈ‐キナゾリン‐４‐オンの代わりに用いた。ＬＣ‐ＭＳ：（ＰＳ‐ＢＥ１）Ｒｔ６．３９〔Ｍ＋Ｈ〕＋３９９．２８．１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ７．７４（１Ｈ，ｄ），７．４１（４Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７３（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．１２‐３．０１（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｓ），２．２３‐２．１３（２Ｈ，ｍ），１．９４‐１．８３（２Ｈ，ｍ）
【０４２４】
生物活性
例４３
ＰＫＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物は、基質としてUpstate Biotechnology（＃１４‐４４０）のＰＫＡ触媒ドメインおよび同じくUpstate Biotechnology（＃１２‐２５７）の９残基ＰＫＡ特異的ペプチド（ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ）を用いて、ＰＫ阻害活性について試験できる。２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、４０μＭ  ＡＴＰ／γ３３Ｐ‐ＡＴＰおよび５０ｍＭ基質を含有した緩衝液中において最終濃度１ｎＭの酵素を用いる。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度まで加える。活性を止める過剰オルトリン酸の添加前に、反応を２０分間続ける。次いで未取込γ３３Ｐ‐ＡＴＰをMillipore ＭＡＰＨフィルタープレートによりリン酸化タンパク質から分離する。プレートを洗浄し、シンチラントを加え、次いでプレートをPackard Topcountで計数に付す。
【０４２５】
ＰＫＡ活性の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めるために、ＰＫＡ活性の阻害％を計算してプロットする。
【０４２６】
例４４
ＰＫＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
化合物によるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）活性の阻害は、本質的にAndjelkovicら（Mol.Cell.Biol.,19,5061-5072(1999)）において記載されたように、但しＰＫＢ‐ＰＩＦとして記載されYangら（Nature Structural Biology,9,940-944(2002)）において詳細に記載された融合タンパク質を用いて調べられる。タンパク質はYangらにおいて記載されたように精製してＰＤＫ１により活性化させる。Calbiochemから得られるペプチドＡＫＴｉｄｅ‐２Ｔ（Ｈ‐Ａ‐Ｒ‐Ｋ‐Ｒ‐Ｅ‐Ｒ‐Ｔ‐Ｙ‐Ｓ‐Ｆ‐Ｇ‐Ｈ‐Ｈ‐Ａ‐ＯＨ）（＃１２３９００）を基質として用いる。２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、３０μＭ  ＡＴＰ／γ３３Ｐ‐ＡＴＰおよび２５μＭ基質を含有した緩衝液中において最終濃度０．６ｎＭの酵素を用いる。化合物をＤＭＳＯ溶液に２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度まで加える。活性を止める過剰オルトリン酸の添加前に、反応を２０分間続ける。ペプチドが結合するホスホセルロースフィルタープレートに反応混合液を移し、未使用ＡＴＰを洗浄除去する。洗浄後、シンチラントを加え、未取込活性をシンチレーション計数により測定する。
【０４２７】
ＰＫＢ活性の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めるために、ＰＫＢ活性の阻害％を計算してプロットする。
【０４２８】
上記のプロトコールによると、例１〜９、１４〜２２、および２７〜４２の化合物のＩＣ５０値は１０μＭ以下であるとわかったが、一方例１０〜１３、２３、２５、および２６の化合物は各々５０μＭ以下のＩＣ５０値を有している。
【０４２９】
例４５
抗増殖活性
いくつかの細胞系において細胞成長を阻害しうる化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性を調べる。細胞成長の阻害はアラマーブルー(Alamar Blue)アッセイ（Nociari,M.M,Shalev,A.,Benias,P.,Russo,C.Journal of Immunological Methodes,1998,213,157-167）を用いて測定する。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を９６ウェルプレートに入れ、１６時間培養してから、更に７２時間阻害剤化合物を加える。インキュベーションの終了時に１０％（ｖ／ｖ）アラマーブルーを加え、更に６時間インキュベートしてから、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間集密状態で維持してから、更に７２時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルーアッセイで調べる。全細胞系がＥＣＡＣＣ（European Collection of cell Cultures）またはＡＴＣＣから得られる。
【０４３０】
特に、本発明の化合物をヒト前立腺癌由来のＰＣ３細胞系（ＡＴＣＣ Reference：ＣＲＬ‐１４３５）に対して試験した。本発明の多くの化合物はこのアッセイにより５０μＭ以下のＩＣ５０値を有することがわかり、好ましい化合物は１５μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【０４３１】
医薬処方剤
例４６
（ｉ）錠剤処方剤
式（Ｉ）の化合物を含有した錠剤組成物は、錠剤を公知の手法で形成するために、５０ｍｇの化合物を希釈剤としてラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混和し、圧縮することにより製造する。
【０４３２】
（ii）カプセル処方剤
カプセル処方剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇをラクトース１００ｍｇと混和し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルへ充填することにより製造する。
【０４３３】
(iii)注射用処方剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、１．５重量％の活性化合物の濃度を得られるように、１０％プロピレングリコール含有水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を溶解することにより製造できる。次いで、溶液を濾過滅菌し、アンプルに充填して、密封する。
【０４３４】
（iv）注射用処方剤II
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）（２ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍＬ）を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍＬバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造する。
【０４３５】
（iv）皮下注射用処方剤
皮下投与用の組成物は、５ｍｇ／ｍＬの濃度を得られるように式（Ｉ）の化合物を薬用コーンオイルと混和することにより製造する。組成物を滅菌して、適切な容器へ充填する。
【０４３６】
相当物
前記の例は本発明を説明する目的で示されており、本発明の範囲に限定を加えると解釈するべきでない。本発明の基礎を成す原理から逸脱することなく、前記と例中とで示された本発明の具体的態様に様々な修正および変更が加えうることは、自明であろう。すべてのこのような修正および変更が本出願に含まれることを意図する。
【国際調査報告】
2008519087.tif 000163
2008519087.tif 000164
2008519087.tif 000165
2008519087.tif 000166