(57)【要約】  ケモカインレセプターＣＸＣＲ４に結合する化合物を、ＣＸＣＲ２ケモカインＧＲＯβの修飾型を含むＣＸＣＲ２ケモカインＧＲＯβと組み合わせて用いて動物被検体における前駆／幹細胞数を増加させる方法が開示される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢血又は骨髄における前駆細胞及び／又は幹細胞の個数を増加させる方法であって、前記方法は、前記末梢血又は骨髄における前駆細胞及び／又は幹細胞の個数を増加させるために効果的な量のＣＸＣＲ４拮抗物質を、ＧＲＯβタンパク質と組み合わせて用いて、前記末梢血又は骨髄を処理することを含む方法。
【請求項２】
前記ＧＲＯβタンパク質は、ＧＲＯβタンパク質の修飾型である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記修飾型は、ＳＢ−２５１３５３である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＸＣＲ４拮抗物質は、式
Ｚ−リンカー−Ｚ’          （１）
又はその医薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグの形態である請求項１に記載の方法：
但し、Ｚは、２〜８個の窒素原子を含む９〜３２員環の環状ポリアミンであり、前記窒素原子は少なくとも２つの炭素原子により互いに隔てられ、前記複素環は任意に窒素以外の別のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は付加的な環系と縮合してもよく；
或いはＺは、式
2008509928.tif 000029
であり、
Ａは、少なくとも１つのＮを含む単環式又は二環式縮合環系からなり、Ｂは、Ｈ又は１〜２０原子の有機成分であり、
Ｚ’は、前記Ｚによって規定されたのと同様の形態で表されてもよく、又はこれに代えて式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
であってもよく、
それぞれのＲは、独立してＨ又は直鎖、分岐鎖又は環状アルキル（１−６Ｃ）であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｘは、芳香族複素環を含む芳香環であるか、又はメルカプタンであり；
或いはＺ’は、窒素含有複素環、又はそれぞれのＲが前記規定されたのと同様であるＮＲ２であることが可能であり；
「リンカー」は、１つの結合、アルキレン（１−６Ｃ）を表すか、或いはアリール、縮合アリール、及び／又はアルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでいてもよく、並びに／或いはケト基及び／又は窒素若しくは硫黄原子を含んでもよく；
或いはそのプロドラッグ又は塩である。
【請求項５】
Ｚ及びＺ’のうち少なくとも１つは、環状ポリアミンである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｚ及びＺ’は、同一である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記式（１）の化合物は、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン又はそのプロドラッグ若しくは塩である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物は、
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノ−メチル−５−メチル）−（アミノメチル）ピリジン；及び
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノエチル）ピリジン；又は
そのプロドラッグ若しくは塩
である請求項４に記載の方法。
【請求項９】
Ｚは、式
2008509928.tif 000030
であり、
Ａは、少なくとも１つのＮを含む単環式又は二環式の縮合環系からなり、Ｂは、Ｈ又は１〜２０原子の有機成分である請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（１）の化合物は、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル  メチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン、又はそのプロドラッグ若しくは塩である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（１）は、その酸付加塩の形態にある請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記末梢血の細胞又は骨髄は、生存被検体（living subject）に含まれている請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記被検体は、化学療法又は放射線療法由来の造血欠陥を示す請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記被検体は、再生不良性貧血、白血病、薬剤性貧血（drug-infuced anemia）好中球減少症及び血小板減少症からなる群より選択される状態にある請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記被検体は、移植レシピエントであるか又は健常幹細胞ドナーである請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記前駆細胞及び／又は幹細胞は、創傷治癒を高めるか、又は細菌性の炎症を回復させるか、又は損傷した心臓又はその他の器官を修復する請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記前駆細胞及び／又は幹細胞は、損傷した心臓組織を修復する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＸＣＲ４拮抗物質又はＧＲＯβタンパク質は、前記被検体に静脈又は皮下経路により投与される請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＣＸＣＲ４拮抗物質及び前記ＧＲＯβタンパク質は、同時投与される請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＣＸＣＲ４拮抗物質及び前記ＧＲＯβタンパク質は、直列的に投与される請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記末梢血又は骨髄は、エキソビボ培養で維持される請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ＣＸＣＲ４拮抗物質及びＧＲＯβタンパク質を含む組み合わせ物。
【請求項２３】
前記組み合わせは、末梢血又は骨髄において前駆細胞及び／又は幹細胞の個数を増加させることができる請求項２２に記載の組み合わせ物。
【請求項２４】
請求項２２に記載の組み合わせ物及び医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＧＲＯβタンパク質と組み合わせて、効果的な量のＣＸＣＲ４拮抗物質を含む医薬組成物。
【請求項２６】
末梢血又は骨髄において前駆細胞及び／又は幹細胞の個数を増加させるための請求項２５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、２００４年８月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／６０１，３６７号に関連する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、治療学及び医薬品化学分野に関する。より具体的には、本発明は併用療法を用いて前駆／幹細胞を動員する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
血球は、ヒトを含む動物の健康及び生存を維持することにおいて非常に重要な役割を果たす。白血球は、好中球、マクロファージ、好酸球及び好塩基球／マスト細胞、加えて免疫系のＢ及びＴ細胞を含む。白血球は、造血系を介して、コロニー刺激因子（colony stimulating factor）（ＣＳＦ）、並びに造血組織中の幹細胞及び前駆細胞における各種サイトカインの反応により、絶えず交換される。これらの多数の増殖因子をコードするヌクレオチドシーケンスは、クローニングされ、配列決定されている。おそらく、これらのうち最も広く知られているのは、白血球及び前駆細胞の生成（末梢血幹細胞動員（peripheral blood stem cell mobilization））を刺激することにより化学療法の負の効果を妨げる際の使用に認可されている顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。この因子の造血効果の議論が、例えば、米国特許第５，５８２，８２３号に認められ、これは、参照により本書に組み込まれる。
【０００４】
いくつかの他の因子によって、ヒト及び動物被検体の両方における白血球及び前駆細胞が増加されると報告されている。これらの剤は、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子（ＳＣＦ）、トロンボポエチン、ｆｌｔ−３、ミエロポエチン、抗ＶＬＡ４抗体、及び増殖関連発癌遺伝子を、単一の薬剤として又は組み合わせて含む（Dale, D., et al., Am. J. of Hematol. (1998), 57: 7-15；Rosenfeld, C., et al., Bone Marrow Transplantation (1997) 17: 179-183；Pruijt, J., et al., Cur. Op. in Hematol. (1999) 6: 152-158；Broxmeyer, H., et al., Exp. Hematol. (1995) 23: 335-340；Broxmeyer, et al., Blood Cells, Molecules and Disease (1998) 24: 14-30；Glaspy, J., et al., Cancer Chemother. Pharmacol. (1996) 38 (増補版（suppl）): S53-S57；Vadhan-Raj, S., et al., Ann. Intern. Med. (1997) 126: 673-681；King, A., et al., Blood (2001) 97: 1534-1542；Glaspy, J., et al., Blood (1997) 90: 2939-2951）。
【０００５】
更に、キングら（King, A., et al., Blood (2001) 97: 1534-1542）は、組換えＮ末端４−アミノ酸切断型のヒトケモカインＧＲＯβ（ＳＢ−２５１３５３又はＧａｒｎｏｃｅｓｔｉｍとしても知られている）が、Ｇ-ＣＳＦと組み合わせてＳＢ−２５１３５３を投与した後に前駆細胞を動員することができ、好中球及び血小板も同時に動員されることを示した。ＳＢ−２５１３５３、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、及びＧＲＯγ等のケモカインは、ＷＯ  ９４／２９３４１号；ＷＯ  ９７／１５５９４号；ＷＯ  ９９／２６６４５号；ＷＯ  ０２／０２１３２号；米国特許第６，０８０，３９８号；米国特許第６，３９９，０５３号；及び米国特許第６，４４７，７６６号において更に議論され、これらは全て、参照により本書に組み込まれる。
【０００６】
ＳＢ−２５１３５３は、約７５００Ｄａの分子量をもつ塩基性ヘパリン結合タンパク質であり、特異的なＣＸＣＲ２レセプター作用物質である（King, A., et al., J. Immunol. (2000) 164: 3774-3782、Hepburn, T., et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (2001) 298: 886-893）。ＧＲＯβの他、ＣＸＣＲ２レセプターを介して作用する他のケモカインには、ＧＲＯα、ＧＲＯγ、ＧＣＰ−２（顆粒球化学遊走タンパク質  ２（granulocyte chemo-attractant protein 2））、ＩＬ−８、ＮＡＰ−２（好中球活性化ペプチド  ２（neutrophil activating peptide 2））、ＥＮＡ−７８（上皮細胞由来好中球活性化タンパク質  ７８（epithelial-cell derived neutrophil activating protein 78））、及びＭＧＳＡが含まれる。
【０００７】
ケモカインレセプターＣＸＣＲ４及びその天然リガンドであるストロマ細胞由来因子−１（ＳＤＦ−１）は、血球の発生及び成熟のプロセスにおいて重要であると思われる。ここで、成熟血球細胞（mature blood cell）とは、骨髄を含む特定の造血組織に存在する造血前駆細胞（hematopoietic precursor cell）（始原細胞（progenitor cell））及び幹細胞に由来する（概説のためMaekawa, T., et al., Internal Med. (2000) 39: 90-100；Nagasawa, T., et al., Int. J. Hematol. (2000) 72: 408-411参照）。これは、ＣＸＣＲ４又はＳＤＦ−１ノックアウトマウスが造血欠陥（hematopoietic defect）を示すという報告によって立証されている（Ma, Q., et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA (1998) 95: 9448-6453；Tachibana, K., et al., Nature (1998) 393: 591-594；Zou, Y-R., et al., Nature (1998) 393: 595-599）。ＣＤ３４＋前駆細胞はＣＸＣＲ４を発現し、化学遊走（chemoattraction）及び移植（engraftment）のため骨髄ストロマ細胞によって生成されるＳＤＦ−１を必要とするということ（Peled, A., et al., Science (1999) 283: 845-848）、並びにインビトロで、ＳＤＦ−１は、ＣＤ３４＋細胞（Aiuti, A., et al., J. Exp. Med. (1997) 185: 111-120；Viardot, A., et al., Ann. Hematol. (1998) 77: 194-197）と前駆／幹細胞（Jo, D-Y., et al., J. Clin. Invest (2000) 105: 101-111）の両方にとって化学走性であることも知られている。ＳＤＦ−１は、Ｔリンパ球（T-lymphocyte）及び単球（Bleul, C., et al., J. Exp. Med. (1996) 184: 1101-1109）、プロ及びプレＢリンパ球（pro- and pre-B lymphocyte）（Fedyk, E. R., et al., J. Leukoc. Biol. (1999) 66: 667-673；Ma, Q., et al. Immunity (1999) 10: 463-471）、並びに巨核球（Hodohara, K., et al., Blood (2000) 95: 769-775；Riviere, C., et al., Blood (1999) 95: 1511-1523；Majka, M., et al., Blood (2000) 96: 4142-4151；Gear, A., et al., Blood (2001) 97: 937-945；Abi-Younes, S., et al., Circ. Res. (2000) 86: 131-138）を含むいくつかの他の、より関係付けられた（more committed）前駆細胞及び成熟血球にとって、ＣＸＣＲ４レセプターを介してシグナル伝達をする重要な化学遊走物質（chemoattractant）でもある。
【０００８】
したがって、要約すると、ＳＤＦ−１は、ＣＸＣＲ４レセプターを産生する細胞の位置決め及び分化を、これらの細胞が幹細胞（即ちＣＤ３４＋である細胞）又は前駆細胞（ある特定の刺激に対する応答において特定された型のコロニーの形成をもたらすもの；ＣＤ３４＋又はＣＤ３４−でありうるもの）であろうと、ある程度、より分化された細胞であろうと制御することができる。
【０００９】
最近、自家幹細胞移植（autologous stem cell transplantation）のために使用される末梢血前駆細胞のプールにおいて動員されるＣＤ３４＋細胞の数に、かなり注目が集まっている。幹細胞移植は、細胞が健常ドナー、多くの場合には同胞から移植される場合には同種間(allogenic)として、又は細胞が患者から採取（収集）され化学療法後再注入される場合には自家性(autologous)として特徴づけられうる。幹細胞を採取する典型的な処置の間、患者又はドナーは、数日後に行われるアフェレーシス（除去療法）で細胞が目標レベルに達するまで幹細胞生成を刺激するために、４、５日連続して一日量のＧ−ＣＳＦを投与される。Ｇ−ＣＳＦの使用は、アフェレーシスの日にも続けられる。通常、かなりの数に上る患者が、細胞を目標レベルに到達させるため、繰り返しアフェレーシスセッションを必要とする。ＣＤ３４＋集団は、化学療法後の回復時間を改善する主原因であると考えられる成分であり、長期的移植及び造血の回復の原因となる可能性の高い細胞である（Croop, J. M., et al., Bone Marrow Transplantation (2000) 26: 1271-1279）。ＣＤ３４＋細胞が再移植されるメカニズムは、ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４発現細胞への走化作用によるものであろう（Voermans,C., Blood (2001) 97: 799-804；Ponomaryov, T., et al., J. Clin. Invest. (2000) 106: 1331-1339）。さらに最近、マウスにおいて成人造血幹細胞が、損傷を受けた心臓組織を修復することができることが明らかになった（Jackson, K., et al., J. Clin. Invest. (2001) 107: 1395-1402；Kocher, A., et al., Nature Med. (2001) 7: 430-436）。
【００１０】
したがって、細胞の分化段階を決定し及び分化の制御におけるＣＸＣＲ４レセプターの役割は極めて重要であると考えられる。１，１［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである化合物ＡＭＤ３１００は、それ自体で前駆細胞を動員するＣＸＣＲ４拮抗物質として知られている（例えば、Hubel, K., et al., Supportive Cancer Therapy (2004) 1: 165-172参照。De Clercq, E., et al., Nat. Rev. Drug Discov. (2003) 2: 581-587引用。）。更に、ＰＣＴ公報ＷＯ  ００／４５８１４号には、ＡＭＤ３１００を含む各種環状ポリアミン化合物により白血球数が増加されることが開示されている。ＰＣＴ公報ＷＯ  ０３／０１１２７７号によって、ＡＭＤ３１００を含むそのような化合物が前駆／幹細胞を動員することが更に明らかにされている；また、ＡＭＤ３１００の、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−８、ＰＩＸＹ−３２１マクロファージ炎症性タンパク質、皮膚細胞因子（skin cell factor）、トロンボポエチン、増殖関連発癌遺伝子又は化学療法を含む各種の他の因子、或いは、一般に、抗生物質、ビタミン類、草本抽出物（herbal extract）、抗炎症物質、グルコース、解熱剤、鎮痛剤等の別の活性成分との組み合わせも記載されている。
【００１１】
今、本願において、ＣＸＣＲ４拮抗物質のＧＲＯβの修飾型を含むＧＲＯβとの特定の組み合わせが、前駆細胞の動員において特に効果的であることが見出された。
【００１２】
上記文献の引用は、上記の全てが関連する先行技術であると自認することを意図したものではない。これらの文献の日付についての全ての記載又は内容についての表示は、出願人にとって入手可能な情報に基づき、これらの文献の日付の正確さ又は内容について何ら承認するものではない。更に、本願中に参照した全ての文献は、参照により本書にそっくりそのまま組み込まれる。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、前駆細胞及び／又は幹細胞の数が増加するよう動物被検体、特に獣医学的な被検体及びヒト被検体を治療する方法に関する。前記前駆細胞及び／又は幹細胞は、採取され、細胞移植に使用されてもよい。本発明の方法では、以下に記載されるある一定のポリアミン等のＣＸＣＲ４レセプターの阻害剤がＧＲＯβの少なくとも１つの形態、即ちＧＲＯβそのもの又はその修飾型と組み合わせて用いられる。前記方法は、幹細胞移植、組織修復、の状況において、及び直接インビボで造血の刺激が望まれる状況において、有用である。
【００１４】
明確に指示がない限り、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は単数形及び複数形の言及を含む。したがって、例えば、ＣＸＣＲ４拮抗物質についての言及は、１以上のＣＸＣＲ４拮抗物質を含む。
【００１５】
したがって、一つの視点において、本発明は、被検体において、前駆細胞及び／又は幹細胞を増加させる方法であって、前記方法は、前記被検体に、ある量の、以下に示される式（１）の化合物のようなＣＸＣＲ４レセプターを阻害する化合物をＧＲＯβ及びその修飾型に代表される集団を構成する成分（member）と組み合わせて投与することを含む方法に関する。一つの形態において、骨髄細胞は、心筋の修復のために動員される。他の形態は、自家性又は同種間の被検体へのその後の移植のためのエキソビボ又はインビボでの細胞の動員を含む。
【００１６】
したがって、本発明の方法はまた、細胞集団をエキソビボにてＣＸＣＲ４阻害剤とＧＲＯβ又はその修飾型との組み合わせ物（併用物）で処理すること並びに前記処理した集団を適合性のある被検体に導入して末梢血において幹細胞及び／又は前駆細胞の数を増加させることも含む。同様に骨髄において白血球集団も増加する。
【００１７】
別の視点において、本発明は、ＣＸＣＲ４拮抗物質及びＧＲＯβタンパク質を含む組み合わせ物であって、前記組み合わせは、末梢血又は骨髄において前駆細胞及び／又は幹細胞の数を増加させることができる組み合わせ物に関する。前記組み合わせ物は、混合物、溶液、又は医薬組成物であってもよい。別の視点において、本発明は、動物被検体における若しくはエキソビボ培養物における前駆細胞及び／又は幹細胞の増加をもたらすために使用するためのＣＸＣＲ４阻害剤及びＧＲＯβケモカインを含む医薬組成物に関する。
【００１８】
更に、本発明は、ＣＸＣＲ４拮抗物質及びＧＲＯβタンパク質を含む組み合わせ物、又はその医薬組成物の、末梢血又は骨髄において前駆細胞及び／又は幹細胞集団を増加させるための使用を提供する。本発明は、ＣＸＣＲ４拮抗物質及びＧＲＯβタンパク質を含む組み合わせ物、又はその医薬組成物の、末梢血又は骨髄において前駆細胞及び／又は幹細胞集団を増加させる医薬品の製造のための使用も提供する。更に、本発明は、末梢血又は骨髄において前駆細胞及び／又は幹細胞集団を増加させるための、ＣＸＣＲ４拮抗物質及びＧＲＯβタンパク質を含む化合物又は薬剤に関する。
【００１９】
驚いたことに、式（１）の化合物等のＣＸＣＲ４拮抗物質とＧＲＯβの修飾型を含むＧＲＯβとの組み合わせは、何れかの薬剤単独で必要とされるであろう時間又は日数に対して、短時間で−−１時間未満で、前駆及び幹細胞を顕著に動員することができる。
【００２０】
本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（１）の化合物：
Ｚ−リンカー−Ｚ’          （１）
によって例証される。
但し、Ｚは、２〜８個の窒素原子を含む９〜３２員環の、任意に置換した環状ポリアミンであり、前記窒素原子は少なくとも２つの炭素原子により互いに隔てられ、前記複素環は任意に窒素以外の別のヘテロ原子を含んでもよく、及び／又は付加的な環系と縮合してもよく；
或いはＺは、式
2008509928.tif 000002
であってもよく；
Ａは、少なくとも１つのＮを含む単環式又は二環式縮合環系からなり、Ｂは、Ｈ又は１〜２０原子の有機成分であり；
Ｚ’は、前記Ｚによって規定されたのと同様の形態で表されてもよく、又はこれに代えて式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
であり；
それぞれのＲは、独立してＨ又は直鎖、分岐鎖又は環状アルキル（１−６Ｃ）であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｘは芳香族複素環を含む芳香環であるか又はメルカプタンであり；
或いはＺ’は、窒素含有複素環、又はそれぞれのＲが前記規定されたのと同様であるＮＲ２であることが可能であり；
「リンカー（linker）」は１つの結合、アルキレン（１−６Ｃ）を表すか、或いはアリール、縮合アリール、及び／又はアルキレン鎖に含まれる酸素原子を含んでいてもよく、或いはケト基又は窒素若しくは硫黄原子を含んでもよい。
【００２１】
ＣＸＣＲ４拮抗物資は、前記したように、好ましくは式（１）を有する化合物である。本発明は、被検体において、前駆細胞及び／又は幹細胞を増加させる方法であって、前記被検体に、ある量の、以下に示した式（１Ａ）〜（１Ｆ）、（２Ａ）〜（２Ｂ）、（３）、（３Ａ）〜（３Ｃ）、（４）、（４Ａ）〜（４Ｃ）、（５）、（６）、（６Ａ）〜（６Ｄ）、（７）及び（８）の化合物のようなＣＸＣＲ４レセプターを阻害する少なくとも１つの化合物をＧＲＯβ及びその修飾型に代表される集団を構成する少なくとも一つの成分と組み合わせて投与することを含む方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、前駆細胞及び／又は幹細胞を動員する或いは前駆細胞及び／又は幹細胞の増殖を増大させるＣＸＣＲ４拮抗物質と、ＧＲＯβタンパク質との特定の組み合わせに関する。前記組み合わせは、何れかの成分を単独で用いるよりも、かつ先に開示された組み合わせよりもかなり短期間でこのような刺激を達成することができる。幹細胞及び／又は前駆細胞の動員は、更に以下に記載するように、多数の状況において有用である。
【００２３】
前記組み合わせは、被検体に直接投与されてもよいし、或いはエキソビボでの培養で細胞を処理するのに使用されてもよい。前記処理された細胞を、その後被検体、一般には、前記細胞が由来する被検体（自家移植）又は密接に関連している被検体（同種間移植）に投与することができる。前記組み合わせの必須要素（成分）のそれぞれは、前記クラスを構成する単一の成分として与えられてもよく、或いは混合物又は前記クラスを構成する複数の成分の他の組み合わせとして与えられてもよい。前記組み合わせの各成分（実際には、単一のクラス（種類）を代表する下位組み合わせ（sub-combination）を構成する各成分）を、独立して、同時に、同一経路で、又は同時に異なる経路で、又は異なる時間に同一若しくは異なる経路で、組み合わせの他のどの成分としても投与することができる。したがって、例えば、仮に二つの異なるＣＸＣＲ４拮抗物質が使用される場合には、両方を同時に投与することができるが、両方を同時に投与しなくてもよく；両方を静脈投与することができるが、両方を静脈投与しなくてもよい。同様に、仮に二以上のＧＲＯβタンパク質が使用される場合には、これらを、やはり直前に記載した投与の各種タイプに付してもよい。同様のことは、ＣＸＣＲ４拮抗物質類を構成する成分及びＧＲＯβタンパク質類（GROβ protein class）を構成する成分の投与に適用される。組み合わせＧＲＯβタンパク質（又は複数のＧＲＯβタンパク質）及びＣＸＣＲ４拮抗物質（又は複数のＣＸＣＲ４拮抗物質）を、そのような各種プロトコルにしたがって、独立して又は同一の組成で、同様に投与してもよい。
【００２４】
前記「ＧＲＯβタンパク質（GROβ protein）」又は「ＧＲＯβケモカイン（GROβ chemokine）」類（class）には、ＧＲＯβそのもの並びにＧＲＯβの修飾型が含まれる。本書に更に記載したように、これらの修飾型は、切断及び多量体化されてもよく、アミノ酸置換体、欠失体又は挿入体を含んでもよく、或いはこれらの組み合わせを含んでもよい。
【００２５】
前記ＣＸＣＲ４拮抗物質は、好ましくは式（１）の化合物である。本発明において使用される他の好ましいＣＸＣＲ４拮抗物質は、以下に示した式（１Ａ）〜（１Ｆ）、（２Ａ）〜（２Ｂ）、（３）、（３Ａ）〜（３Ｃ）、（４）、（４Ａ）〜（４Ｃ）、（５）、（６）、（６Ａ）〜（６Ｄ）、（７）及び（８）の化合物である。
【００２６】
式（１）の化合物は、ＣＸＣＲ４、すなわちＴ細胞指向性のＨＩＶ株の融合及び侵入に必要とされるコレセプター（共同受容体）の阻害を介してＨＩＶ複製を阻害し、また、天然リガンドであるケモカインＳＤＦ−１の結合及びこれによって誘導されるシグナル伝達も阻害する。如何なる理論にも縛られることを望まないが、ＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４との結合を阻害する式（１）の化合物は、そのような阻害によって幹細胞及び／又は前駆細胞の増加をもたらす。血液中の幹細胞及び／又は前駆細胞を増加させることは、白血球減少症をもたらすプロトコル等、骨髄に不利な影響を及ぼすプロトコルの作用を軽減する治療に役立つ。これらは、化学療法及び放射線療法の公知の副作用である。式（１）の化合物は、骨髄移植の成功を高め、創傷治癒及び火傷治療を高め、更に損傷した器官組織の修復を助ける。それらの化合物は、また、白血病に蔓延している細菌感染症をも抑制する。ＷＯ０３／０１１２７７号に記載されているように、式（１）の化合物は、他の動員性因子（mobilizing factor）との組み合わせの有り無しで、アフェレーシスを介してＣＤ３４＋細胞を動員及び採取（収集）するのに使用される。採取された細胞は、幹細胞移植を必要とする治療に使用される。
【００２７】
本願において使用される用語「前駆細胞（progenitor cell）」とは、ある一定の刺激に反応して、分化した造血又は骨髄細胞を形成することができる細胞をいう。前駆細胞の存在は、サンプル中の細胞が各種タイプのコロニー形成単位（colony-forming unit）、例えば、ＣＦＵ−ＧＭ（顆粒球−マクロファージへのコロニー形成単位）；ＣＦＵ−ＧＥＭＭ（多分化能コロニー形成単位）；ＢＦＵ−Ｅ（赤血球バースト形成単位（burst-forming unit））；ＨＰＰ−ＣＦＣ（高増殖能コロニー形成細胞（high proliferative potential colony-forming cells））；又は公知のプロトコルを用いて培養で得ることができる他のタイプの分化したコロニー等を形成する能力によって評価することができる。
【００２８】
本願において使用される「幹（stem）」細胞は、前駆細胞のより未分化の形態である。典型的には、そのような細胞は、多くの場合ＣＤ３４に陽性である。しかしながら、いくつかの幹細胞はこのマーカーを含まない。これらのＣＤ３４＋細胞は、蛍光標示式細胞分取（fluorescence activated cell sorting）（ＦＡＣＳ）を用いて検定され、それによって、サンプル中のそれらの細胞の存在は、この技術を用いて評価される。
【００２９】
一般に、ＣＤ３４＋細胞は、血中では低レベルで存在するにすぎないが、骨髄中では非常に多く存在する。内皮細胞及びマスト細胞等、他のタイプの細胞もこのマーカーを示しうるが、ＣＤ３４は、幹細胞存在の指標と考えられる。
【００３０】
いくつかの式（１）の化合物において、Ｚ及びＺ’は、参照により本書に組み込まれる米国特許第５，０２１，４０９号；第６，００１，８２６号及び第５，５８３，１３１号に記載されているように、３〜５の窒素原子を含む９〜２４Ｃを有する環状ポリアミン成分である。特に好ましいのは、別の芳香環若しくは芳香族複素環と縮合される及び／又は環に組み込まれる窒素原子以外のヘテロ原子を含むような環状ポリアミンを含む、１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，５，９−トリアザシクロドデカン；及び１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン等である。これらのもの及び環状ポリアミンが縮合した別の環系又は１以上の別のヘテロ原子を含む形態は、参照により本書に組み込まれる米国特許第５，６９８，５４６号に記載されている。同様に好ましいのは、
３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；１，４，７−トリアザシクロテトラデカン；及び
４，７，１０−トリアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエンである。
【００３１】
Ｚ’がＺにおいて規定されたのと同様の環状ポリアミン以外のものである場合、その好ましい形態は、同様に参照により本書に組み込まれる米国特許第５，８１７，８０７号；第６，７５６，３９１号；第６，５０６，７７０号；及び第６，６６７，３２０号に示されている。Ｚが式
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である形態
（但し、Ａは、少なくとも１つのＮを含む単環式又は二環式の縮合環系であり、Ｂは、Ｈ又は１〜２０原子の有機成分である）
は、全て参照により本書に組み込まれる米国特許第６，７３４，１９１号；第６，７５０，３４８号；及び２００１年９月１７日に出願され、現在許可されている出願第０９／９５７，６８２号；２００１年９月１７日に出願され、現在許可されている出願第０９／９５７，６５４号に開示されている。
【００３２】
前記リンカー成分の好ましい形態には、リンカーが１つの結合である形態、或いはリンカーがアルキレンであるか又はアルキレン、好ましくはメチレン成分に隣接した芳香族成分を含む形態が含まれる。好ましい連結（リンカー）基には、１，３−フェニレン、２，６−ピリジン、３，５−ピリジン、２，５−チオフェン、４，４’−（２，２’−ビピリミジン）；及び２，９−（１，１０−フェナントロリン）等のメチレンで囲まれた形態が含まれる。特に好ましいリンカーは、１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）である。
【００３３】
一つの視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４は、式（１Ａ）を有する化合物によって例証される場合がある：
Ｖ−ＣＲ２−Ａｒ１−ＣＲ２ＮＲ−（ＣＲ２）ｘ−Ａｒ２          （１Ａ）
但し、Ｖは、２以上の任意に置換した炭素原子により互いを離された２〜４の任意に置換したアミン窒素原子を含む９〜２４員の置換した複素環であり、前記複素環は、縮合した芳香環又は芳香族複素環を任意に含み、
（ａ）前記複素環は、少なくとも一つのＯ又はＳを含み、前記Ｏ又はＳは、少なくとも２つの炭素原子により全ての隣接するヘテロ原子から離され、前記Ｓは、任意に酸化され、或いは
（ｂ）前記環において少なくとも一つの炭素原子は、電子吸引性置換基によって置換され、或いは
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方
であり；
それぞれのＲは、独立して、Ｈ又は１−６Ｃを含む直鎖、分岐鎖又は環状アルキルであり；
ｘは、０〜４であり；
Ａｒ１は、置換していない若しくは置換した芳香族又は複素環式芳香族成分であり；
Ａｒ２は、置換していない若しくは置換した芳香族又は複素環基である。
【００３４】
上記式（１Ａ）において、Ｖは、別のヘテロ原子が存在しない場合には、２−４Ｎ、好ましくは３−４Ｎを含んでもよい。Ｖの好ましい環の大きさは、９〜１８員、より好ましくは１２〜１６員である。Ｖはまた、縮合した芳香環又は芳香族複素環、好ましくは１，２又は１，３又は１，４フェニレン或いは２，６又は２，５又は２，４又は２，３ピリジニレンを含んでもよい。縮合環は、例えば、２，５又は２，６ピリミジニレン或いは２，４又は２，３ピロリレンであってもよい。
【００３５】
上記式（１Ａ）において、環Ｖにおける少なくとも１つのＣに存在する電子吸引性置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボン酸、１−６Ｃのアルコールから形成したカルボキシル基を有するエステル、０−１２Ｃのアミンから形成したアミド、スルホン酸又はスルフィン酸、エステル又はアミド、及びＣＦ３等であってもよい。好ましい電子吸引性置換基は、＝Ｏ並びにハロ（ハロゲン）である。ハロゲンの例として、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、フッ素及び塩素が好ましい。
【００３６】
上記式（１Ａ）において、Ａｒ２は、任意に置換した複素環基又は芳香族基であってもよい。芳香族基の例として、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられるが、これらに限定されない。複素環基の例として、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む５〜６−員の飽和、部分飽和、又は芳香族複素環が挙げられる。前記複素環は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、モルフォリン、チアモルフォリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ベンゾピラン、ジオキサン、ジチアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、及びジヒドロチオフェン等であってもよい。複素環を含む窒素及び硫黄の酸化物もまた本発明に含まれる。
【００３７】
Ａｒ２上の任意の置換基には、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（１−６Ｃ）、アルキニル（１−６Ｃ）、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、１−６Ｃのアルコールから形成したカルボキシル基を有するエステル、０−１２Ｃのアミンから形成したアミド、スルホン酸又はスルフィン酸、エステル又はアミド、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＯＣＲ、ＯＯＣＲ、ＮＲＣＯＲ、任意に置換した芳香族又は複素環基、及びＣＦ３等が含まれる。但し、全てのＲは、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖アルキル（１−６Ｃ）である。好ましい置換基には、アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、及びハロが含まれる。Ａｒ２の好ましい形態には、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びイミダゾリルが含まれる。
【００３８】
上記式（１Ａ）において、Ａｒ１は、二価のベンゼン、ピリジン、チオフェン、及びピリミジン等である５〜６員の芳香族系であってもよい。Ａｒ１は、アルキル、アルケニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＣＲ、ＯＯＣＲ、ＮＲＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ（但し、Ｒは、Ｈ又はアルキル１−６Ｃである）、スルホン酸又はスルフィン酸、エステル類又はアミド類等により任意に置換されてもよい。Ａｒ１の好ましい形態は、フェニレン、特に１，３及び１，４フェニレン、並びにピリジニレン、好ましくは２，６ピリジニレン、及び３，５ピリジニレンである。好ましい置換基は、アルキル、ＯＲ、ＮＲ２及びハロである。
【００３９】
更に、式（１Ａ）の化合物において、それぞれのＲ基は、水素原子又は１−２Ｃのアルキル基、好ましくは水素原子であってもよい。窒素原子と共役（結合）されてもよいＲ基は、水素原子又は１−６Ｃのアルキル基、好ましくは直鎖アルキル１−３Ｃ、より好ましくはＨ又はメチルである。一つの形態において、１、２、３、４、及び５のＲ基は、メチル又はエチルであり、残りのＲ基は、水素原子である。
【００４０】
一つの形態において、前記ＣＸＣＲ４拮抗物質は、式
Ｖ−ＣＨ２−Ａｒ１−ＣＨ２ＮＲ−ＣＨ２−Ａｒ２
を有する。
但し、Ｖは、式（１Ａ）において規定されたのと同様の複素環であり：
（ａ）前記複素環は、ハロ又は＝Ｏで置換され；或いは
（ｂ）前記複素環は、Ｏ又はＳを含み；或いは
（Ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方
であり、
Ａｒ１は、置換していない１，３又は１，４−フェニレンであり、Ｒは、Ｈ、メチル又はエチルであり、Ａｒ２は、置換していないフェニル又はピリジニルである。ｘの好ましいい形態は、０〜２及び１〜２である。
【００４１】
複素環Ｖは、少なくとも一つのフルオロ置換基によって置換される複素環において３Ｎ及び少なくとも一つの炭素原子を含んでもよい。Ｒ成分は、独立して水素原子又はメチルであってもよい。（ＣＲ２）ｘ基の数は、０〜４、０〜２、又は１〜２であってもよい。Ａｒ１成分は、１，３又は１，４−フェニレンであってもよい。Ａｒ２成分は、フェニル又はピリジルであってもよい。複素環Ｖは、１２〜１６員の複素環であってもよく、或いは環の構成要素としてＯ又はＳを含んでもよい。複素環Ｖは、環の構成要素として酸化した硫黄を含んでもよい。一つの形態において、複素環Ｖにおける少なくとも一つの炭素原子は、＝Ｏによって置換される。
【００４２】
式（１Ａ）の化合物、及びそのような化合物を合成する方法は、ＷＯ  ０１／４４２２９号に記載され、これは参照により本書に組み込まれる。式（１Ａ）の化合物、その医薬的に許容できる塩又はその金属複合体の例として：
Ｎ−［４−（１１−フルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１，１１−ジフルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−２−オニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１２−（５−オキサ−１，９−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−オキサ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−チア−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホノ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；又は
Ｎ−［４−（３−カルボキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４化合物は、式（１Ｂ）を有する化合物によって例証される：
Ｖ−ＣＲ１Ｒ２−Ａｒ−ＣＲ３Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）ｘ−Ｒ８  （１Ｂ）
但し、Ｖは、任意に置換した１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル、４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル、１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル、４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル、１，７−ジアザシクロテトラデカニル、又は４，１０−ジアザビシクロ［１３．３１．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル系であり；
Ｒ１〜Ｒ７は、同一でも又は異なっていてもよく、独立して水素原子又は直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ８は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チオフェン−イル、チオフェニル、アミノベンジル、ピペリジニル、プリン、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、又はメルカプタンであり；
Ａｒは、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル及び／又はカルボキサミドと単一又は複数の位置で任意に置換したフェニレン環であり；
ｘは、１又は２である。
【００４４】
上記式（１Ｂ）において、Ｖ成分は、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、及び／又はリン酸により任意に置換されてもよい。
【００４５】
式（１Ｂ）の化合物、その医薬的に許容できる又はその金属複合体、並びにそのような化合物を合成する方法は、ＷＯ  ００／０２８７０号に記載され、これは参照により本書に組み込まれる。式（１Ｂ）を有する化合物の例として：
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノメチル−５−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノエチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）チオフェン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）メルカプタン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノエチル）イミダゾール；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］プリン；
１−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−フェニルピペラジン；
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；及び
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
更に別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４は、式（１Ｃ）を有する化合物によって例証される場合がある：
Ｖ２−ＣＲ９Ｒ１０−Ａｒ２          （１Ｃ）
但し、Ｖ２は、任意に置換した１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル又は４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル系であり；
Ｒ９及びＲ１０は、同一であっても異なっていてもよく、独立して水素原子又は直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ１−６アルキル基から選択され；
Ａｒ２は、電子供与性若しくは電子吸引性基及び／又は芳香族及び複素環基並びにそれらのアルキル誘導体と単一又は複数の位置で任意に置換した芳香環或いは複素環、並びに酸付加塩及び金属複合体である。
【００４７】
上記式（１Ｃ）において、Ａｒ２は、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル及び／又はカルボキサミドと任意に置換されてもよい。特定の形態では、Ａｒ２は、アルコキシ、アルキル、又はハロゲンと任意に置換される。
【００４８】
式（１Ｃ）を有する化合物、及びそれを合成する方法は、ＷＯ００／０２８７０号に記載され、これは参照により本書に組み込まれる。式（１Ｃ）を有する化合物の例として：
１−［２，６−ジメトキシピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジメチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−メチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジクロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−５−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；及び
７−［４−メチルフェニル（メチレン）］−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
更に別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（１Ｄ）を有する化合物によって例証される場合がある：
Ｖ−Ｒ−Ａ−Ｒ’−Ｗ          （１Ｄ）
但し、Ｖ及びＷは、独立して、９〜３２員環であり、当該環には２個以上の炭素原子により互いを離された３〜８個のアミン窒素原子を有し、且つこの環と縮合した１以上の芳香環又は芳香複素環を有する環状ポリアミン成分であり、
Ａは、Ｖ及びＷが、それらと縮合した１以上の芳香族又は複素環式芳香族成分を有するとき、当該環に組み込まれた窒素原子以外の別のヘテロ原子の有無にかかわりなく、芳香族又は複素環式芳香族成分であり、或いはＡは、Ｖ及びＷが、Ａと縮合した１以上の芳香族又は複素環式芳香族成分を有しないで環に組み込まれた窒素原子以外の別のヘテロ原子を含むときに、芳香族又は複素環式芳香族成分であり、
Ｒ及びＲ’のそれぞれは、置換された若しくは置換されていないアルキレン鎖又はヘテロ原子を含む鎖であり、これらによって環状ポリアミンと成分Ａとを隔てている。
【００５０】
上記式（１Ｄ）において、Ｒ及びＲ’は、それぞれメチレンであってもよい。一つの例では、Ａは、１，３−又は１，４−フェニレンである。別の例では、それぞれのＶ及びＷは、環に炭素及び窒素原子のみを含む置換していない若しくは置換した三環式又は二環式の環系である。環系の一つは、３〜６のアミン窒素原子を有する１０〜２０員のポリアミン環系であってもよく、環系又は複数の環系は、縮合したベンジル又はピリジニル環系である。
【００５１】
式（１Ｄ）を有する化合物、及びそのような化合物を合成する方法は、米国特許第５，６９８，５４６号に記載され、これは参照により本書に組み込まれる。これらの化合物には：
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−クロロ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−メトキシ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１３，１６−トリエン−１５−オン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
８，８’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，８，１２，１９−テトラアザビシクロ［１５．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン；
６，６’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
６，６’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ヘプタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；及び
１７，１７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，１４，１７，２３，２４−ヘキサアザトリシクロ［１７．３．１．１８，１２］テトラコサ−１（２３），８，１０，１２（２４），１９，２１−ヘキサエン；
が含まれるがこれらに限定されない。
【００５２】
更に別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（１Ｅ）を有する化合物によって例証される場合がある：
Ｚ−Ｒ−Ａ−Ｒ’−Ｙ          （１Ｅ）
但し、Ｚ及びＹは、１０〜１５員環及び当該環に２以上の炭素原子により互いを離された３〜６アミン窒素原子を有する同一の環状ポリアミンであり、前記アミン窒素原子は唯一の環のヘテロ原子であり、
Ａは、キノリン以外の芳香族又は複素環式芳香族成分であり、
Ｒ及びＲ’は、それぞれＺ及びＹの窒素原子と結合したメチレンであり、さもなければアミン窒素原子は置換されない。
【００５３】
上記式（１Ｅ）において、それぞれの成分Ｚ及びＹは、１４員環を有し当該環に４アミン窒素原子を有してもよい。式（１Ｅ）を有する化合物、及びそのような化合物を合成する方法は、米国特許第５，５８３，１３１号に記載され、これは参照により本書に組み込まれる。これらの化合物には：
１，１’−［１，３−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラ−アザシクロテトラデカン（ＡＭＤ  ３１００）；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンのビス−亜鉛又はビス−銅複合体；
１，１’−［３，３−ビフェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，６−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１−［３，５−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−チオフェン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［４，４−（２，２’−ビピリジン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１’−［５−ニトロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，４，５，６−テトラクロロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，３，５，６−テトラ−フルオロ−１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−ナフチレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス−（メチレン）］ビス−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２−ブロモ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；及び
１，１’−［６−フェニル−２，４−ピリジンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン
が含まれるがこれらに限定されない。
【００５４】
更に別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（１Ｆ）を有する化合物によって例証される場合がある：
Ｚ−（Ａ）ｎ−Ｙ          （１Ｆ）
但し、Ｚ及びＹは、独立して９〜３２員環及び当該環に３〜８アミン窒素原子を有する環状ポリアミンであり、
Ａは、結合原子（linking atom）又は基であり、ｎは、０又は１〜６の整数である。
【００５５】
上記式（１Ｆ）において、それぞれのＺ及びＹ成分は、１０〜２４員環、又は１２〜１８員環であってもよい。それぞれのＺ及びＹ成分は、また、環に４〜６のアミン窒素原子を有する。一つの例では、ｎは、０である。別の例では、Ａは、メチレンである。
【００５６】
式（１Ｆ）を有する化合物、及びそのような化合物を合成する方法は、米国特許第５，０２１，４０９号に記載され、これは参照により本書に組み込まれる。これらの化合物には：
２，２’−バイサイクラム（2,2'-bicyclam）、６，６’−バイサイクラム；
３，３’−（ビス−１，５，９，１３−テトラアザ  シクロヘキサデカン）；
３，３’−（ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン）；
メチレン（又はポリメチレン）ジ−１−Ｎ−１−１，４，８，１１−テトラアザ  シクロテトラデカン；
３，３’−ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；
３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；
５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；及び
１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン
が含まれるがこれらに限定されない。
【００５７】
別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（２Ａ）を有する化合物によって例証される場合がある：
2008509928.tif 000004
（２Ａ）
但し、Ｗは、窒素原子でありＹは、何もとらない（void）か、又はＷは、炭素原子でありＹ＝Ｈであり；
Ｒ１〜Ｒ７は、同一でも又は異なっていてもよく、独立して水素原子又は直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、任意に置換した複素環基又は任意に置換した芳香族基であり；
Ａｒは、電子供与性若しくは電子吸引性基と単一又は複数の非結合位置（non-linking positions）で任意に置換した芳香環又は芳香族複素環であり；
ｎ及びｎ’は、独立して、０〜２であり；
Ｘは、式：
2008509928.tif 000005
の基であり；
環Ａは、任意に置換した飽和若しくは不飽和の５又は６−員環であり、Ｐは、任意に置換した窒素原子であり、環ＡにおいてＰに加えて、全てのヘテロ原子は、Ｎであり；
環Ｂは、任意に置換した５〜７員環であり；
環Ａ又は環Ｂは、任意の位置から基Ｖを介して基Ｗと結合され；
Ｖは、化学結合であるか、又はＶは、（ＣＨ２）ｎ”基（但し、ｎ”＝１〜２）であるか、又はＶは、Ｃ＝Ｏ基であり；
Ｚは、水素原子；任意に置換したＣ１−６アルキル基；任意に置換した芳香族又は複素環基；任意に置換したアミノ基；任意に置換したＣ１−６アルキルアミノ又はＣ３−７シクロアルキルアミノ基；及び置換したカルボニル基；又はそれらの医薬的に許容できる酸付加塩からなる群から選択され；
前記化合物は、任意の立体異性の形態にあってもよく、又はその立体異性の形態の混合物として存在してもよく；
環Ｂは、ベンゼン及び５〜７員のシクロアルキル環；並びにそれらの任意に置換した形態からなる群から選択される。
【００５８】
上記式（２Ａ）において、環Ａは、ピリジン；ピリミジン；ピラジン；ピリダジン；トリアジン；ピペリジン；ピペラジン；イミダゾール；ピラゾール；又はトリアゾール、並びにその任意に置換した形態であってもよい。環Ｂは、シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；シクロペンテニル；シクロヘキセニル；又はシクロヘプテニル、並びにその任意に置換した形態であってもよい。一つの形態において、環Ａ及び環Ｂは、共に任意に置換したジヒドロキノリン又はテトラヒドロキノリンである。
【００５９】
上記式（２Ａ）において、環Ａ及び環Ｂは、独立して、ハロゲン；ニトロ；シアノ；カルボン酸；任意に置換したアルキル、アルケニル又はシクロアルキル基；任意に置換した水酸（ヒドロキシル）基；任意に置換したチオール基；任意に置換したアミノ又はアシル基；任意に置換したカルボン酸塩、カルボキサミド又はスルホンアミド基；及び任意に置換した芳香族又は複素環基からなる群から選択される置換基と任意に置換される。一つの形態において、環Ａ及び環Ｂにおける任意の置換基は、独立して任意に置換したアラルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記へテロシクロアルキルは、１〜４のヘテロ原子を含む５又は６員環である。例えば、任意に置換したアラルキル又はヘテロシクロアルキルは、フェニルＣ１−４アルキル；フェニルメチル（ベンジル）；フェネチル；ピリジニルメチル；又はピリジニルエチルであってもよい。
【００６０】
上記式（２Ａ）において、Ｚは、任意に置換したＣ１−６アルキル基であってもよい。尚、前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；カルボン酸；任意に置換したアルキル、アルケニル又はシクロアルキル基；任意に置換した水酸基；任意に置換したチオール基；任意に置換したアミノ又はアシル基；任意に置換したカルボン酸塩、カルボキサミド又はスルホンアミド基；及び任意に置換した芳香族又は複素環基からなる群から選択される１以上の置換基と置換される。
【００６１】
上記式（２Ａ）において、Ｚは、任意に置換した芳香族又は複素環基或いは任意に置換した芳香族又は複素環基と任意に置換したＣ１−６アルキル基である。一つの形態において、Ｚは、任意に置換した芳香族又は複素環基と置換したＣ１−６アルキル基である。前記任意に置換した芳香族基は、ベンゼン；ナフタレン；ジヒドロナフタレン；及びテトラヒドロナフタレンからなる群から選択された置換基と置換されてもよい；尚、前記任意に置換した複素環は、窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む５〜６−員の飽和、部分飽和、又は芳香族複素環である。前記複素環基は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、モルフォリン、チアモルフォリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ベンゾピラン、ジオキサン、ジチアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、及びジヒドロチオフェンからなる群から選択される。前記複素環基は、また窒素又は硫黄のヘテロ原子を含んでもよい；尚、前記窒素又は硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化物の形態にある。
【００６２】
別の形態において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（２Ｂ）を有する化合物であってもよい：
2008509928.tif 000006
（２Ｂ）
但し、Ｗは、窒素原子でありＹは、何もとらず（void）；
Ｒ１〜Ｒ７は、同一でも又は異なっていてもよく、独立して水素原子又は直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、任意に置換した複素環基又は任意に置換した芳香族基であり；
Ａｒは、電子供与性若しくは電子吸引性基と単一又は複数の非結合位置（non-linking positions）で任意に置換した芳香環又は芳香族複素環であり；
ｎ及びｎ’は、独立して、０〜２であり；
Ｘは、式：
2008509928.tif 000007
の基であり；
環Ａは、任意に置換した飽和若しくは不飽和の５又は６−員環であり、Ｐは、任意に置換した窒素原子であり、環Ａ又はＢにおいて全てのヘテロ原子は、Ｎであり；
環Ｂは、任意に置換した５〜７員環であり；
環Ａ又は環Ｂは、任意の位置から基Ｖを介して基Ｗと結合され；
Ｖは、化学結合であるか、又はＶは、（ＣＨ２）ｎ”基（但し、ｎ”＝１〜２）であるか、又はＶは、Ｃ＝Ｏ基であり；
Ｚは、水素原子；任意に置換したＣ１−６アルキル基；任意に置換した芳香族又は複素環基；任意に置換したアミノ基；任意に置換したＣ１−６アルキルアミノ又はＣ３−７シクロアルキルアミノ基；及び置換したカルボニル基；又はそれらの医薬的に許容できる酸付加塩からなる群から選択され；
前記化合物は、任意の立体異性の形態にあってもよく、又はその立体異性の形態の混合物として存在してもよい。
【００６３】
上記式（２Ｂ）において、環Ａは、ピリジン；ピリミジン；ピラジン；ピリダジン；トリアジン；ピペリジン；ピペラジン；イミダゾール；ピラゾール；又はトリアゾール、並びにその任意に置換した形態であってもよい。環Ｂは、ベンゼン又は５〜７−員のシクロアルキル環；及びその任意に置換した形態であってもよい。例えば、環Ｂは、シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；シクロペンテニル；シクロヘキセニル；又はシクロヘプテニル、並びにその任意に置換した形態であってもよい。
【００６４】
上記式（２Ｂ）において、環Ａ及び環Ｂは、共に任意に置換したジヒドロキノリン又はテトラヒドロキノリンであってもよい。例えば、環Ａ及び環Ｂは、独立して、ハロゲン；ニトロ；シアノ；カルボン酸；任意に置換したアルキル、アルケニル又はシクロアルキル基；任意に置換した水酸基；任意に置換したチオール基；任意に置換したアミノ又はアシル基；任意に置換したカルボン酸塩、カルボキサミド又はスルホンアミド基；及び任意に置換した芳香族又は複素環基からなる群から選択される置換基と任意に置換される。一つの例では、環Ａ又は環Ｂにおける任意の置換基は、独立して任意に置換したアラルキル又はヘテロシクロアルキルであり、前記へテロシクロアルキルは、１〜４のヘテロ原子を含む５又は６員環である。前記任意に置換したアラルキル又はヘテロシクロアルキルは、フェニルＣ１−４アルキル；フェニルメチル（ベンジル）；フェネチル；ピリジニル；ピリジニルメチル；及びピリジニルエチルからなる群から選択される。
【００６５】
上記式（２Ｂ）において、Ｚは、任意に置換したＣ１−６アルキル基であってもよい。尚、前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；カルボン酸；任意に置換したアルキル、アルケニル又はシクロアルキル基；任意に置換した水酸基；任意に置換したチオール基；任意に置換したアミノ又はアシル基；任意に置換したカルボン酸塩、カルボキサミド又はスルホンアミド基；及び任意に置換した芳香族又は複素環基からなる群から選択される１以上の置換基と置換される。一つの例では、Ｚは、任意に置換した芳香族又は複素環基と置換したＣ１−６アルキル基である。
【００６６】
別の例において、Ｚは、任意に置換した芳香族又は複素環基或いは任意に置換した芳香族又は複素環基と任意に置換したＣ１−６アルキル基である。例えば、前記任意に置換した芳香族基は、ベンゼン；ナフタレン；ジヒドロナフタレン；及びテトラヒドロナフタレンからなる群から選択された置換基と置換される；尚、前記任意に置換した複素環は、窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１〜４のヘテロ原子を含む５〜６−員の飽和、部分飽和、又は芳香族複素環である。前記複素環基は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、モルフォリン、チアモルフォリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ベンゾピラン、ジオキサン、ジチアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、又はジヒドロチオフェンであってもよい。他の例では、前記複素環基は、窒素又は硫黄のヘテロ原子を含む；尚、前記窒素又は硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化物の形態にある。
【００６７】
一つの形態において、前記ＣＸＣＲ４拮抗物質は、下記化合物からなる群から選択される化合物である：
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（２−アミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−キノリニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−（２−ナフトイル）アミノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｓ）−（２−アセチルアミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−（（２−ナフタレニルメチル）アミノ）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（Ｒ）−ピロリジニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−ピラゾリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−ピロリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チオフェニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チアゾリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−フラニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−３−ピロリジニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−４−ピペリジニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（フェニル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレニル）−１−（アミノメチル）−４−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレニル）−１−（アミノメチル）−４−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ナフタレニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（イソブチルアミノ）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−グアニジノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［ビス−［（２−メトキシ）フェニルメチル］アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（フェニルウレイド）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［［Ｎ”−（ｎ−ブチル）カルボキサミド］メチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（カルボキサミドメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｎ”−フェニル）カルボキサミドメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（カルボキシメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（フェニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（１Ｈ）−５−アザベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ベンズオキサゾリル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（トランス−２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（トランス−２−アミノシクロペンチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−グリシンアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−アラニンアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−アスパルトアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−ピラジンアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−プロリンアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−（Ｌ）−リジンアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−ベンズアミド；
Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−ピコリンアミド；
Ｎ’−ベンジル−Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−尿素；
Ｎ’−フェニル−Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−尿素；
Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［バクテリアピリジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）メチル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［バクテリアピリジン−７−イル）メチル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２，３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−（Ｎ”−フェニル−Ｎ”−メチルウレイド）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［Ｎ”−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−オイル］−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１−メチル−２−カルボキサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［バクテリアピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［［１−メチル−３−（ピラゾール−３−イル）］プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（フェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−ベンジル−３−カルボキシメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［［１−メチル−２−（２−トリル）カルボキサミド］エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラゾリノン−４−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−プロポキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−フェニル−３，５−ジメチルピラゾリン−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−ジフルオロメトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシフェニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−（Ｎ”−フェニル−Ｎ”−メチルウレイド）−４−ピペリジニル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［Ｎ”−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニル）−４−ピペリジニル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（３−ピリジンカルボキサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボキサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（１−フェニルシクロプロピルカルボキサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１，４−（ベンゾジオキサン−６−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボキサミド］−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（２−チオメチルピリジン−３−カルボキサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−メチルピロール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［２−（Ｎ”−モルフォリノフェニル）メチル−１−シクロペンチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１−メチル−３−ピペリジニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン
Ｎ−［［（１−フェニル−３−（Ｎ”−モルフォリノ）］プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（イソ−プロピル）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１−メチル−３−ピラゾリル）プロピル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−メチル−２−（Ｎ”，Ｎ”−ジエチルカルボキサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１−メチル−２−フェニルスルホニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−メチル−２−［Ｎ”−（４−クロロフェニル）カルボキサミド］エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−アセトキシインドール−３−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（３−キノリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（８−ヒドロキシ）−２−キノリルメチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−キノリニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１Ｈ−イミダゾリル−２−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（３−キノリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（２−チアゾリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（５−ベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−メチルピラゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（４−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［［（４−ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］メチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラゾリノン−４−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−［（１−アセチル−２−（Ｒ）−プロリニル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−［２−アセトアミドベンゾイル−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−シアノ−２−フェニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（Ｎ”−アセチルトリプトファニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（Ｎ”−ベンゾイルバリニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン（N-[(N'-benzoylvalinyl)-4-piperidinyl]-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-N'-(2-pyridinylmethyl)-1,3-benzenedimethanamine）；
Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−ブチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−ベンゾイル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（１−メチル）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−フェニル）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−（ベンジルオキシエチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（２−エトキシ−１−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン；
１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］グアニジン；
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン；
１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］ホモピペラジン；
１−［［３−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］ホモピペラジン；
トランス及びシス−１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，５−ピペリジンジアミン；
Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−４−（２−ピリミジル）ピペラジン；
１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−１−（２−ピリジニル）メチルアミン；
２−（２−ピリジニル）−５−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，４−ジアミノピロリジン；
１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，４−ジアセチルアミノピロリジン；
８−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２，５，８−トリアザ−３−オキサビシクロ［４．３．０］ノナン；及び
８−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２，５，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナン
【００６８】
式（２Ａ）及び（２Ｂ）を有する化合物並びにそれらの化合物を合成する方法は、ＷＯ  ００／５６７２９号に示され、これは参照により本書に組み込まれる。
【００６９】
別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（３）を有する化合物又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態によって例証される場合がある：
2008509928.tif 000008
（３）
但し、
環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意に含み；
点線は、任意の不飽和を表し；
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換したヒドロキシ、任意に置換したチオール、任意に置換したアミノ、カルボン酸塩、カルボキサミド、スルホン酸塩、スルホンアミド、Ｃ２−４アルカノイル、アルキルスルホニル、又はアロイルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、任意にハロゲン化したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール又は複素環基であり、或いはＲ２及びＲ３は、環Ｅと共に、置換した又は置換していない５〜７員環を形成してもよく；
ｋは、０〜４であり；
ｍは、０〜２であり；
Ｌ１は、共有結合又は任意にＮ若しくはＯを含むＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、置換していない又は置換したＣ、Ｎ；或いはＯ又はＳであり；
Ａｒは、フェニレンであり；
それぞれのｎは、独立して０〜２であり；
それぞれのＲは、独立してＨ又はアルキル（１−６Ｃ）であり；
Ｙは、縮合した又は縮合していない芳香環又は芳香族複素環であるか、或いは５〜６員の複素環基である。
【００７０】
上記式（３）において、Ｙは、置換した又は置換していないベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、モルフォリン、チアモルフォリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ベンゾピラン、ジオキサン、ジチアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、又はジヒドロチオフェンであってもよい。
【００７１】
上記式（３）において、Ｌ１は、環Ｅの２位に連結されてもよい。環Ｅにおける点線は、示された窒素と２位との間の二重結合を更に表してもよい。一つの形態において、Ｒ２及びＲ３は、ベンゾ置換基（benzosubstituent）を形成するように環Ｅに連結される。
【００７２】
上記式（３）において、環Ａは、飽和されてもよい。いくつかの例では、ｍは、１であり、ｋは、０又は１である。
【００７３】
別の形態において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（３Ａ）又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態を有する：
2008509928.tif 000009
（３Ａ）
但し、
Ｒ、ｍ、ｎ、Ａｒ、及びそれぞれのＹは、式（３）におけるものと同様に規定され；
Ｌ２は、共有結合又は任意にＮ若しくはＯを含むＣ１−６アルキルであり；
それぞれのＺは、独立してＣＲ２、ＮＲ、Ｏ又はＳである；但し、二つのＺのみは、ＣＲ２以外であることが可能である。
【００７４】
上記式（３Ａ）において、Ｌ２は、メチレン又はエチレンであってもよい。一つの例では、ｍは、１であり、全てのＺの形態は、ＣＲ２、特にＣＨ２である。
【００７５】
上記式（３Ａ）において、それぞれのＹは、ピリミジル、ピリジル、フェニル、ベンズイミダゾール又はベンズオキサゾールであってもよい。
【００７６】
更に別の形態において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（３Ｂ）又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態を有する：
2008509928.tif 000010
（３Ｂ）
但し、
Ｗ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む単環式（５〜６員のもの）又は縮合した二環式（８〜１２員のもの）の置換していない又は置換した環系であり；
Ｗ２は、Ｈであるか、或いは、任意に置換したＣ１−６アルキル基；任意に置換した芳香族又は複素環基と置換したＣ０−６アルキル基；任意に置換したＣ０−６アルキルアミノ又はＣ３−７シクロアルキルアミノ基；及び任意に置換したカルボニル基又はスルホニルであり；
Ａｒ、Ｒ及びｎは、式（３）におけるものと同様に規定され；
2008509928.tif 000011
は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の５員環である。
【００７７】
更に別の形態において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（３Ｃ）又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態を有する：
2008509928.tif 000012
（３Ｃ）
但し、
Ｗ１は、フェニル、ピリジル、ピリジミル（pyridimyl）、イミダゾリル、チオフェニリル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意に有する縮合環系であり；
Ｗ２は、Ｈであり；
Ａｒ、Ｒ及びｎは、式（３）におけるものと同様に規定され；
2008509928.tif 000013
は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２のヘテロ原子を任意に含む１０員の縮合環系を表す。
【００７８】
式（３）、及び（３Ａ）〜（３Ｃ）を有する化合物並びにそれらの化合物を合成する方法は、ＷＯ  ０２／２２６００号に示され、これは参照により本書に組み込まれる。
【００７９】
別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（４）を有する化合物又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態によって例証される場合がある：
2008509928.tif 000014
（４）
但し、
Ｘは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む単環式（５〜６員のもの）又は縮合した二環式（９〜１２員のもの）の置換していない又は置換した環系であり；
Ｚは、Ｈであるか、或いはＮ、Ｏ又はＳを含む任意に置換した５〜６員の単環式又は９〜１２員の縮合した二環式の環系であり；
Ａｒは、任意に置換した芳香環又は芳香族複素環であり；
Ｌ１、Ｌ２及びＬ３のそれぞれは、独立して結合、ＣＯ、ＳＯ２、又はＣＨ２であり、Ｌ２及びＬ３のうち少なくとも一方は、ＣＯ又はＳＯ２を必ず含み；Ｌ１はまた、一又は二つのＣが任意にＮで置き換えられてもよいアルキレン（２−５Ｃ）であることが可能であり、当該アルキレンは、それ自体任意に架橋アルキレン（bridge alkylene）（３−４Ｃ）で置換されてもよく；Ｌ２及びＬ３はまた、独立してＳＯ２ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨＣＨ２又はＣＯＮＨＣＨ２であってもよく；
ｎは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ１及びＲ２は、独立してＨ或いは任意に置換されてもよい直鎖若しくは分岐鎖又は環状アルキル（１−６Ｃ）であり、Ｒ２は、Ｙと結合したアルキレンであってもよく；
Ｙは、Ｌ３と直接結合される少なくとも一つの置換した又は置換していない芳香環若しくは芳香族複素環又は他の複素環を含む。
【００８０】
上記式（４）において、Ｘは、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン（pyranopyridine）、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、又はベンズオキサゾリルであってもよい。
【００８１】
上記式（４）において、Ｌ１は、一つのＣが任意にＮで置き換えられてもよいアルキレン（２−５Ｃ）であって、架橋アルキレン（bridging alkylene）（３−４Ｃ）によって任意に置換されてもよいアルキレン（２−５Ｃ）であってもよい。例えば、Ｌ１は、アルキレン、ＣＯ又はＳＯ２であってもよく、Ｘは、任意に置換したイミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、又はベンズオキサゾールである。これに代えて、Ｌ１は、結合であってもよく、Ｘは、置換した若しくは置換していないジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ピラノピリジン、ジヒドロピラノピリジン、チアピラノピリジン、ジヒドロチアピラノピリジン、ジヒドロナフチリジン、又はテトラヒドロナフチリジンである。
【００８２】
上記式（４）において、Ｚは、水素原子であってもよい。
【００８３】
上記式（４）において、Ｙは、任意に置換したイミダゾール、ベンズイミダゾール、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、又はフェニルであってもよく、前記環窒素（ring nitrogen）は、任意に酸化されてもよい。例えば、Ｙは、ハロゲン、ニトリル、アルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＲＣＯＲ、−ＯＯＣＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＯＨ、−ＣＦ３と置換されてもよい。尚、Ｒは、Ｈ又はアルキル（１−６Ｃ）である。
【００８４】
上記式（４）において、それぞれのＸ又はＺは、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アシル、カルボン酸塩、カルバミン酸塩、カルボキサミド、スルホンアミド、水素原子と結合するカルボニル又はスルホニルで任意に置換されてもよく、或いはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル又は５〜６員の単環式芳香族基と置換されてもよく；或いはＸ又はＺは、５〜６員の単環式芳香族基、ナフチル又は５〜６員の複素環で任意に置換されてもよい。
【００８５】
一つの形態において、本発明の方法において使用される化合物は、式（４Ａ）又は式（４Ｂ）を有する：
2008509928.tif 000015
（４Ａ）
2008509928.tif 000016
（４Ｂ）
但し、
ｌは、０〜３であり、Ｒ’は、ＯＨ、ＭｅＯ、ＳＨＳＭｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＨ３ＣＯ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、又はＭｅであり；
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のそれぞれは、独立してＣＨ、ＣＲ’又はＮであり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうち二つのみは、Ｎであることが可能であり；
Ｌ２及びＬ３は、式（４）において規定されたのと同様である。
【００８６】
上記式（４Ａ）及び（４Ｂ）において、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の全ては、ＣＨ又はＣＲ’であってもよい。一つの例では、Ｚ３は、Ｎであり、Ｌ３は、ＣＯである。更に、Ｌ２及びＬ３のうち一方が、ＳＯ２であってもよく、他方が、結合又はＣＨ２である。これに代えて、Ｌ２及びＬ３のうち一方が、ＣＯであり、他方が、結合又はＣＨ２である。
【００８７】
別の形態において、本発明の方法において使用される化合物は、式（４Ｃ）を有する：
2008509928.tif 000017
（４Ｃ）
但し、ｌは、０〜３であり、Ｒ’は、ＯＨ、ＭｅＯ、ＳＨＳＭｅ、ＣＮ、ＣＯ２Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＨ３ＣＯ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、又はＭｅであり；
ｋは、０〜２であり、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のそれぞれは、独立してＣＨ、ＣＲ’又はＮであり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のうち二つのみは、Ｎであることが可能であり；
Ｘ、Ｌ２及びＬ３は、式（４）において規定されたのと同様である。
【００８８】
上記式（４Ｃ）において、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の全ては、ＣＨ又はＣＲ’であってもよい。一つの例では、Ｚ３は、Ｎであり、Ｌ３は、ＣＯである。更に、Ｌ２及びＬ３のうち一方が、ＳＯ２であってもよく、他方が、結合又はＣＨ２である。これに代えて、Ｌ２及びＬ３のうち一方が、ＣＯであってもよく、他方が、結合又はＣＨ２である。
【００８９】
式（４）、及び（４Ａ）〜（４Ｃ）を有する化合物並びにそれらの化合物を合成する方法は、ＷＯ  ０２／２２５９９号に示され、これは参照により本書に組み込まれる。
【００９０】
別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（５）を有する化合物又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態によって例証される場合がある：
2008509928.tif 000018
（５）
但し、
環Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を任意に含み；
点線は、任意の不飽和を表し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、ハロ、置換した又は置換していないアルキル、ヒドロキシル、アミノ、チオール、又はアシルであり；或いはＲ２及びＲ３は、共に、ベンゾ環（benzo ring）を形成してもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、任意にハロゲン化したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール又は複素環基であり、或いは
ｋは、０〜４であり；
ｌは、０、1、又は２であり；
Ｘは、置換していない又は置換したＣ又はＮであるか；或いはＯ又はＳであり；
Ａｒは、芳香族又は複素環式芳香族成分の残基であり；
それぞれのｎは、独立して０〜２であり；
それぞれのＲは、独立してＨ又はアルキル（１−６Ｃ）であり；
ｊは、０〜３であり；
それぞれのＹは、独立してハロ、ＯＲ；ＳＨ；ＳＯ；ＳＯ２；任意に置換したフェニル；
−（ＣＲ２）ｍＯＲ；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＲ；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＯＲ；
−（ＣＲ２）ｍＮ＝ＣＨ−ＮＲ２；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＮＨＮＨＲ；
−（ＣＲ２）ｍＣＮ；
−（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４；
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４；
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲＲ４；
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ５２；
−（ＣＲ２）ｍＮＲＯＨ；
−（ＣＲ２）ｍＣＯＮＲＯＨ；
−（ＣＲ２）ｍＣＲ＝ＮＯＨ；
−ＮＨＮＨＲ；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｚ；及び
−グアニジノ又はアミジノからなる群から選択され、これらのそれぞれは、（ＣＲ２）ｍ成分を介してＹに連結されてもよく；
Ｒは、Ｈ又はアルキル（１−６Ｃ）であり、それぞれのｍは、独立して０〜４であり、それぞれのＲ４及びそれぞれのＲ５は、独立してＨ、アルキル（１−６Ｃ）、アルケニル（２−６Ｃ）、アルキニル（２−６Ｃ）、又はアシル（１−６Ｃ）であり、それぞれは、１以上の非芳香族、非複素環置換基で任意に置換され、二つのＲ５は、結合してＮ、Ｏ及びＳから選択される１以上のヘテロ原子を更に任意に含む環状アミンを形成してもよく；
ａは、環ＡとＮとのリンカーを示し；
ｂは、環ＥとＮとのリンカーを示し；
Ｚは、５〜１２員環を含む芳香族又は複素環式芳香族成分である。
【００９１】
上記式（５）において、Ａｒは、５〜６員の単環式の環又は９〜１２員の縮合環系であってもよい。例えば、Ａｒは、ベンゼン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、ピロール、インドール、イミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾリン、及びベンゾピランであってもよい。ある特定の例では、Ａｒは、ベンゼン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ベンズトリアゾール、チアゾール、ピリジン、又はピリミジンである。一つの形態において、少なくとも一つは、Ｙが−（ＣＲ２）ｍＮＲ５２である。
【００９２】
上記式（５）において、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、ベンゾ置換基を形成してもよい。一つの形態において、Ｘは、Ｎであり、環Ｅは、一つのＮと結合したπ結合を含む。一つの形態において、環Ｅは、２位で残りの分子と結合される。
【００９３】
上記式（５）において、環Ａは、飽和されていてもよく、ｌは１である。一つの例では、ｋは、０〜１である。一つの例では、Ａを含む環系は、テトラヒドロキノリン又はその置換した形態である。
【００９４】
上記式（５）において、（ＣＲ２）ａｎ及び（ＣＲ２）ｂｎの一方は、ＣＨ２であり、他方は結合である。例えば、（ＣＲ２）ａｎは、結合であってもよく、（ＣＲ２）ｂｎは、ＣＨ２である。
【００９５】
式（５）を有する化合物及びそのような化合物を合成する方法は、ＷＯ  ０２／３４７４５号に示され、これは参照により本書に組み込まれる。
【００９６】
別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（６）を有する化合物又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態によって例証される場合がある：
2008509928.tif 000019
（６）
但し、Ｘ及びＹは、独立してＮ又はＣＲ１であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１又はＣＲ１２であり；
それぞれのＲ１〜Ｒ６は、独立してＨ、ハロ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、Ｒは、Ｈ又は任意に置換したアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリールであり；或いは
それぞれのＲ１〜Ｒ６は、アルキル（Ｃ１−１０）、アルケニル（Ｃ２−１０）、アルキニル（Ｃ２−１０）、アリール（Ｃ５−１２）、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニルであり、それぞれは、任意に置換され、Ｏ、Ｓ、又はＮを任意に含み；或いは任意に置換したアシル、アリールアシル、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−又はアリールスルホニルであり、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール成分は、Ｏ、Ｏ又はＮを含んでもよく；
ｎ１は、０〜４であり；
ｎ２は、０〜１であり、＊は、Ｃ≡Ｃが、ＣＲ５＝ＣＲ５の代わりをすることを意味し；
ｎ３は、０〜４であり；
ｎ１＋ｎ２＋ｎ３は、２以上であり；
ｂは、０〜２であり；
Ｒ基の下記組み合わせが結合して、環を生じてもよく、この環は、飽和又は不飽和であってもよく：
Ｒ２＋Ｒ２
一つのＲ２＋Ｒ３
Ｒ３＋一つのＲ４、
Ｒ４＋Ｒ４、
一つのＲ５＋別のＲ５、
一つのＲ５＋一つのＲ６、及び
Ｒ６＋Ｒ６；
環形成に関与するものが二つのＲ５であるとき、前記環は、芳香族ではなくてもよく；  ｎ２が１であるとき、ｎ１もｎ３も、０ではない。
【００９７】
一つの形態において、本発明の方法において使用される化合物は、式（６Ａ）又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態を有する：
2008509928.tif 000020
（６Ａ）
但し、Ｒ１〜Ｒ６及びｎ１〜ｎ３は、式（６）において規定されたのと同様である。
【００９８】
別の形態において、本発明の方法において使用される化合物は、式（６Ｂ）若しくは式（６Ｃ）又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態を有する：
2008509928.tif 000021
但し、ｎは、０〜１であり；
ｄは、０〜３であり；点線は、任意のπ結合であり；
Ｒ１〜Ｒ６は、式（６）において規定されたのと同様である。
【００９９】
更に別の形態において、本発明の方法において使用される化合物は、式（６Ｄ）又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態を有する：
2008509928.tif 000022
但し、Ｒ１〜Ｒ６は、式（６）において規定されたのと同様であり、ｎ４は、２〜６である。
【０１００】
上記式（６）又は（６Ａ）〜（６Ｄ）において、それぞれのＲ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はＣＦ３であってもよい。一つの形態において、それぞれのＲ２は、Ｈ又はアルキルである。別の形態において、それぞれのＲ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、又はアリールである。
【０１０１】
上記式（６）又は（６Ａ）〜（６Ｄ）において、それぞれのＲ４は、Ｈ、アルキル又はアリールであってもよい。これに代えて、二つのＲ４は、任意に置換した芳香環又は芳香族複素環を形成してもよい。例えば、二つのＲ４は、ハロ、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシと置換されてもよいフェニル又はピリジル環を形成してもよい。
【０１０２】
上記式（６）又は（６Ａ）〜（６Ｄ）において、それぞれのＲ５は、Ｈ、アルキル、又はアルケニルであってもよく、前記アルキル又はアルケニルは、任意に置換されてもよい。一つの形態において、単一の炭素上、又は隣接していない若しくは隣接した炭素上のアルキル或いはアルケニル置換基は、飽和又は不飽和の環を形成する。一つの例では、置換基は、非芳香族環を形成する、別の形態において、一つのＲ５は、オキシム、アルキル化したオキシム、アルキル化したヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン又はハロである。
【０１０３】
上記式（６）又は（６Ａ）〜（６Ｄ）において、それぞれのＲ６は、独立してＨ、又はアリールアルキル若しくはアリールスルホニルであってもよく、前記アリール成分は、ヘテロ原子を含んでいてもよく；或いは二つのＲ６は、グアニジル、カルボニル、又はカルバミド基を含んでもよい。一つの形態において、二つのＲ６が一緒になって、又は一つのＲ５と一つのＲ６とが一緒になって、飽和、不飽和、又は芳香族環を形成してもよく、それぞれの環は、任意にＮ、Ｓ又はＯを任意に含んでもよい。
【０１０４】
式（６）を有する化合物及びそのような化合物を合成する方法は、ＷＯ  ０３／０５５８７６号に示され、これは参照により本書に組み込まれる。
【０１０５】
別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（７）を有する化合物又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態によって例証される場合がある：
2008509928.tif 000023
（７）
但し、Ｘは、（ＣＲ３２）ｏ−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｐ−（ＣＲ３２）ｑ−ＮＲ５２；（ＣＲ３２）ｒ−Ｒ４；或いは任意に置換したベンジル、又は任意にＮ、Ｏ若しくはＳを含む単環式又は二環式の環であり；
Ｙは、窒素原子を含む任意に置換した５〜１２員の複素環であり、前記複素環は、単環式又は縮合したものであってもよく、芳香族又は部分的に芳香族であり；
Ａ及びＲ１は、独立してハロ、ＣＦ３、シアノ、ニトロ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＮＳＯ２Ｒ、ＯＳＯ２Ｒ、又はＯＳＯ２ＮＲであり、ぞれぞれのＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり；或いはＡ及びＲ１は、独立して任意に置換したアルコキシ（Ｃ１−１０）、アルキル（Ｃ１−１０）、アルケニル（Ｃ２−１０）、アルキニル（Ｃ２−１０）、アリール（５〜１２員のもの）、アリールアルキル、アリールアルケニル、又はアリールアルキニルであり、そのそれぞれは、任意にＯ、Ｓ、又はＮを含んでもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ又は任意に置換したアルキルであり；
Ｒ４は、任意に置換した複素環又はヘテロアリールであり；或いはＲ４は、尿素、ヒドロキシ尿素、スルファミド、アセトアミド、グアニジン、シアンアミド、ヒドロキシルアミン、シアンアミド、イミダゾリジン−２−オン、又はニコチンアミド成分を含み、そのそれぞれは、複素環と置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであり；
ｌ及びｎは、独立して０〜４であり；
ｐは、０〜１であり；
ｏ及びｑは、独立して１〜４であり；
ｒは、１〜６である。
【０１０６】
上記式（７）において、Ｒ１及びＲ２のうち少なくとも一つは、Ｈではなくてもよく、結合してアリール又はヘテロアリール等の環を更に形成してもよい。一つの例では、二つのＡは、更に環を形成しなくてもよい。別の例では、Ｘは、（ＣＲ３２）ｒ−Ｒ４であり、ｒは、少なくとも２であり、Ｒ４は、２−ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル又はフランである。
【０１０７】
上記式（７）において、Ｘは、（ＣＲ３２）ｏ−（ＣＲ３＝ＣＲ３）ｐ−（ＣＲ３２）ｑ−ＮＲ５２であってもよい。但し、それぞれのＲ３及びＲ５は、独立してＨであり、ｐは、０であってもよい。ある特定の形態において、ｏ及びｑは共に、２〜６である。これに代えて、Ｘは、（ＣＲ３２）ｒ−Ｒ４であってもよい。但し、Ｒ４は、複素環又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、窒素原子を含む。例えば、Ｒ４は、アゼチジン、ピロリジニル、ピリジニル、チオフェニル、イミダゾリル、又はベンズイミダゾリルであってもよい。これに代えて、Ｘは、シクロヘキシル、ピペリジン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン又は３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン等のＮ、Ｏ又はＳを任意に含む単環式又は二環式の環であってもよい。更に別の形態において、Ｘは、任意に置換したベンジル、特に二置換ベンジルである。
【０１０８】
上記式（７）において、Ｙは、残りの分子に付着した原子に隣接する窒素原子を含む５〜６員の複素環であってもよい。当該５〜６員の複素環は、別の環と縮合されてもよい。例えば、Ｙは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、ピリダジン、チアゾール、又はベンゾイミダゾールであってもよい。ある特定の例では、Ｙは、残りの分子に８位で付着したテトラヒドロキノリン、特に５，６，７，８テトラヒドロキノリン成分である。
【０１０９】
上記式（７）において、それぞれの任意に置換した成分は、ヘテロ原子、ハロ、ＣＦ３、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アミド、イミノ、シアノ、スルホニル；それぞれＮ、Ｏ、又はＳを含んでもよいＣ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルと置換されてもよく；或いはアリール、ヘテロアリール、環状炭素又は複素環と置換されてもよく、それぞれは、同様の置換基と更に置換されてもよい。
【０１１０】
式（７）を有する化合物及びそのような化合物を合成する方法は、ＷＯ  ０４／０９１５１８号に示され、これは参照により本書に組み込まれる。
【０１１１】
別の視点において、本発明の方法において使用されるＣＸＣＲ４拮抗物質は、式（８）を有する化合物又はその塩、プロドラッグ及び立体化学の形態によって例証される場合がある：
2008509928.tif 000024
（８）
但し、環Ａ及びＢのそれぞれは、独立して任意に置換した５〜６員の単環式ヘテロアリールであり；
環Ｃは、任意に置換した飽和又は部分飽和の５〜７員環であり、窒素の他、ヘテロ原子を含んでもよく、前記へテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、Ｈ、１以上のヘテロ原子を含むＣ１−６アルキル、又は環状成分であり、そのそれぞれは、任意に置換され；
Ｒ１及びＲ２は、独立してＨ、ハロ又は任意に置換したアルキルであり；
Ｌは、アルキル結合がアルケニル若しくはアルキニル結合と置き換えられてもよい（ＣＲ３２）ｌ又はＮＲ（ＣＲ３２）ｌであり；
ｌは、１〜６であり；
それぞれのＲ３は、Ｈ又はアルキルである。
【０１１２】
上記式（８）において、Ｃがピペリジニル又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであり環Ａ及びＢがピリジニルであるときＲ１及びＲ２のうち少なくとも一つは、Ｈではなくてもよい。他の形態では、環Ｃがピペリジニルであり環Ａ及びＢがピリジニルであるときＲ１及びＲ２は、両方ともナフタレニルではない。更に他の形態では、環Ｃは、Ｌ−ＹがＣＨ３である場合には４−オキソ−ピペリジン−３，５−ジカルボン酸ではなく；環Ｃは、Ｌ−Ｙがベンジルである場合には４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エステルではない。
【０１１３】
上記式（８）において、Ｒ１及びＲ２は、環Ｃとの結合に隣接する位置にあってもよい。一つの例では、独立してメチル等の置換していないアルキルである。
【０１１４】
上記式（８）において、環Ａ及びＢのそれぞれは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン（pthalazine）、シノリン（cinnolin）、１，２，３−ベンゾトリアジン、１，２，４−ベンゾトリアジン、インドール、ベンズイミダゾール、１Ｈ−インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズ［ｄ］イソキサゾール、ベンズ［ｄ］イソチアゾール、又はプリンであってもよい。ある特定の例では、環Ａ及びＢのそれぞれは、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、又はベンズイミダゾールであり、環Ａ及びＢのそれぞれは、同一であってもよい。環Ａ及びＢのそれぞれは、また、これらの環と環Ｃとを連結する結合に隣接する位置に、同一であってもよい単一の置換基を含んでもよい。
【０１１５】
上記式（８）において、環Ｃは、飽和環であってもよく、二重結合を含んでいてもよい。例えば、環Ｃは、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼパン、アゾカン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、３−ピロリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセパン、チエパン（thiepane）、オキソカン、又はチオカンであってもよい。ある特定の例では、環Ｃは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アザピンである。環Ｃは、任意に置換したアルキル、ハロ、シアノ、オキシム、ＯＲ又はＣ＝Ｎ−ＯＲと置換されてもよい。但し、Ｒは、任意に置換したアルキルである。
【０１１６】
上記式（８）において、Ｙは：
−（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ２（ＣＲ３）、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＣＯ２Ｒ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＣＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＳＯ２Ｒ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ（ＣＲ２）ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＣＲ＝ＮＯＨ、
−（ＣＲ２）ｍＣＯＮＲ（ＣＲ２）ｍＯＲ、
−（ＣＲ２）ｍＮ［（ＣＲ２）ｍＣＯ２Ｒ］２、
−（ＣＲ２）ｍＯＮＲＣＯＮＲ２、
−（ＣＲ２）ｍ−Ｚ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ−（ＣＯ）ｍＺ、
−（ＣＲ２）ｍＮＲ−（ＣＲ２）ｍＺ、及び
−（ＣＲ２）ｍ−ＣＲ＝Ｎ＝Ｚ
からなる群から選択されてもよい；
但し、それぞれのＲは、Ｈ又は任意に置換したアルキルであり、
それぞれのｍは、独立して０〜４であり；
Ｚは、５〜１２員環を含む任意に置換した芳香族又は複素環式芳香族成分である。
【０１１７】
ある特定の形態において、Ｙは、（ＣＨ２）ｌＮＲ２であり、ｌは１〜１０である。これに代えて、Ｙは、５〜１２員の芳香族、複素環式芳香族、複素環成分であってもよく、そのそれぞれは、単環又は縮合環であってもよい。例えば、Ｙは、フェニル、イミダゾール、ピリジン、チオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピペリジン、アゼチジン、ベンズイミダゾール、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、又はチアゾールであってもよい。更に、Ｙは、ハロ；シアノ；ニトロ；アルコキシ；ハロゲン化したアルキル；置換したカルボニル；５〜１２員のアリール又はＮ、Ｏ又はＳを含むヘテロアリール等の環状成分；或いはアルキル、アルケニル又は任意に１以上のＮ、Ｏ、Ｓを任意に含むヘテロアルキル成分と任意に置換されてもよく、そのそれぞれは、任意に置換され、任意に酸化物の形態をとる。ある特定の例では、Ｙは、ピリジン、フェニル、ピペリジン又は２Ｈ−テトラゾールと置換される。
【０１１８】
上記式（８）において、それぞれの任意に置換した基は、ヘテロ原子、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド、シアノ、又はスルホニル等の無機成分と置換されてもよく；或いはアルキル（Ｃ１−１０）、アルケニル（Ｃ２−１０）、アルキニル（Ｃ２−１０）、アリール（５〜１２員のもの）、アリールアルキル、アリールアルケニル、及びアリールアルキニルと置換されてもよい。尚、これらのそれぞれは、Ｏ、Ｓ、又はＮ等のヘテロ原子を任意に含んでもよく、同様の置換基と更に置換されてもよい。例えば、それぞれの任意に置換したアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳ等のヘテロ原子と、或いは環状炭素、複素環、アリール又はヘテロアリール置換基と置換されてもよい。
【０１１９】
式（８）を有する化合物及びそのような化合物を合成する方法は、ＷＯ０４／０９３８１７号、及び２００４年１０月２８日に出願された米国特許出願第１０／９７７，２２１号に示されており、それらのそれぞれは、参照により本書に組み込まれる。
【０１２０】
本発明の方法を実施するために使用されてもよい他のＣＸＣＲ４阻害剤には、ＣＴＣＦ−０２１４；ＣＴＣＦ−９９０８；ＣＰ−１２２１（線状ペプチド、環状ペプチド、天然アミノ酸、天然に存在しないアミノ酸（unnatural amino acids）、及びペプチド模倣化合物（peptidomimetic compounds））；Ｔ１４０及び類似体；４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ２４００３；ＫＲＨ−１１２０；ＫＲＨ−１６３６；ＫＲＨ−２７３１；ポリフェムシン類似体；ＡＬＸ４０−４Ｃ；或いは参照により本書に組み込まれるＷＯ  ０１／８５１９６号；ＷＯ  ９９／５０４６１号；ＷＯ  ０１／９４４２０号；ＷＯ  ０３／０９０５１２号に記載された阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
単一の薬剤として又は上記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて使用されてもよい他の薬剤には、下記が含まれる：シクロホスファミド、ゲムシタビン；シクロスポリン；リツキサン（Rituxan）；サリドマイド（Thalidomide）；クロファラビン（Clofarabine）；ベルケード（Velcade）；アンテグレン（Antegren）；オンタック（Ontak）；レブリミド（Revlimid）（サリドマイド類似物）；プロキマール（Prochymal）；ジェナセンス／オブリマーセン（Genasense/Oblimersen）；グリーベック（Gleevec）；グリベック（Glivec）（イマチニブ（imatinib））；タミバロテン（Tamibarotene）；ネララビン（Nelarabine）；硝酸ガリウム；ＰＴ−１００；ベクサール（Bexxar）；ゼバリン（Zevalin）；Ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ；Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ；トポイソメラーゼ阻害剤である薬剤；遺伝子組換えＧ−ＣＳＦ（フィルグラスチム（filgrastim）；レノグラスチム（lenograstim ）；ＥＴＲＸ１０１；及びＴＬＫ１９９／Ｔｅｌｉｎｔｒａ）；遺伝子組換えＧＭ−ＣＳＦ（サルグラモスチム（sargramostim）、モルグラモスチム（molgramostim））；遺伝子組換えＳＣＦ（アンセスチム（ancestim））；遺伝子組換えＧ−ＣＳＦの共有結合抱合体（covalent conjugate）（ｐｅｆｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）等。
【０１２２】
式（１）の化合物の特に好ましい形態には、２，２’−バイサイクラム；６，６’−バイサイクラム；米国特許第５，０２１，４０９号及び第６，００１，８２６号に示された形態、特に米国特許第５，５８３，１３１号に示され本書においてＡＭＤ３１００と命名された１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、が含まれる。同様に好ましいものは、ＷＯ  ０３／０５５８７６号に記載されたＮ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル  メチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンである。本発明の方法において有用な化合物を合成する他の方法は、上記米国特許及び出願並びに米国特許第６，４８９，４７２号及び２００４年３月１５日に出願された仮出願第６０／５５３，５８９号に示されている。
【０１２３】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態、即ち、被検体への投与後に本発明の化合物を放出する保護形態で調製されてもよい。典型的には、保護基が、血流等の体液中で加水分解されて活性化合物が放出される、或いは生体内で酸化又は還元されて活性化合物が放出される。プロドラッグの議論が、スミス、ウィリアムス  薬剤デザインの原理概論（Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design）、Smith, H. J.; Wright、第２版、ロンドン（１９８８）に見出される。
【０１２４】
式（１）の化合物は、アミン類であるので、その酸付加塩又は金属複合体の形態に調製して投与されてもよい。適当な酸付加塩には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、及びリン酸等の生体適合性の無機酸、並びに酢酸、プロピオン酸、及び酪酸等の有機酸、並びにシュウ酸、グルタル酸、及びアジピン酸等の１を越えるカルボキシル基を含む酸の塩が含まれる。典型的には、生理的ｐＨで、本発明の化合物は、酸付加塩の形態にあるであろう。特に好ましいのは、塩酸塩である。更に、精製した形態として調製されるときには、前記化合物は、また水和物として晶析されうる。キラル中心を含む式（１）の化合物のそれらの形態は、任意に純粋であってもよく、或いはラセミ混合物又は光学純度の異なる混合物等の立体異性体の混合物を含んでもよい。
【０１２５】
上述したように、式（１）の化合物は、ＧＲＯβの修飾型を含むＧＲＯβと組み合わせて用いられる。「ＧＲＯβの修飾型（modified forms of GROβ）」には、米国特許第６，４４７，７６６号；第６，３９９，０５３号；第６，０８０，３９８号；ＰＣＴ公報ＷＯ  ９９／２６６４５号；ＰＣＴ公報ＷＯ  ９７／１５５９５号；ＰＣＴ公報ＷＯ  ０２／０２１３２号；ＰＣＴ公報ＷＯ  ９７／１５５９４号；及びＰＣＴ公報９４／２９３４１号に記載されたもの等、その切断型が含まれる。また、「ＧＲＯβの修飾型」には、その多量体型（multimeric forms）も含まれる。したがって、「修飾型（modified forms）」には、成熟タンパク質のアミノ末端で２〜約８アミノ酸の間を切断したもの、成熟タンパク質のカルボキシ末端で約２〜約１０アミノ酸の間を切断したもの、修飾及び／又は切断タンパク質の多量体型、例えば、二量体、三量体、四量体及び他の凝集型が含まれる。特に好ましいのは、ＧＲＯβの切断型、特にアミノ酸５〜７３とアミノ酸６９が脱アミドされた形態とからなるＳＢ２５１３５３である。
【０１２６】
前記ＣＸＣＲ４阻害剤は、その混合物を含め、ケモカインＧＲＯβ及び／又はその修飾型と組み合わせて投与される。抗生物質、ビタミン類、草木抽出物、抗炎症剤、グルコース、解熱剤、鎮痛剤、シクロホスファミド（cyclosphoshamide）、遺伝子組換えＧ−ＣＳＦ（ニューポゲン（Neupogen）、グラノサイト（Granocyte）／ノイトロジン（Neutrogin）、及びＳｔｅｍｇｅｎ）、及び遺伝子組換えＧ−ＣＳＦの共有結合抱合体（ニューラスタ（Neulasta））、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor）（ＧＭ−ＣＳＦ）（リューカイン（Leukine）、及びＬｕｅｃｏｍａｘ等）、ＥＴＲＸ−１０１、ＴＬＫ  １９９／ＴＩＬＥＮＴＲＡＴＭ、ＣＴＣＥ−０２１４（ＳＦＤ−１の切断ＳＦＤ−１アルファペプチド類似体（Truncated SFD-1 alpha peptide analog of SFD-1））、ＶＬＡ−４阻害剤、インターロイキン−１（Interleukin-1）（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（Interleukin-3）（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（Interleukin-8）（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポエチン、並びにＧＲＯ系統群又は化学療法のその他の要素（成分）等、治療上又は栄養上有用な別の活性成分もまた、用いられてもよい。これらは、全て、Ｒｅｐｌｉｃｅｌｌ、Ａｌｌｏｇｅｎ、及びＴｒａｎｓＳｔｅｍ  Ｄｅｖｉｃｅ  ＴｒａｎｓＣｏｒｄ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ａｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ等の医療装置である幹細胞増殖システム又はキットと共に使用されてもよい。
【０１２７】
動物被検体への投与のための処方には、技術としてよく知られ共通に理解された処方技術が使用される。投与の特定の形態及び式（１）の化合物によって表される型の化合物に適している処方は、レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、最新版、マック出版社（Mack Publishing Company）、イーストン、ＰＡに認められる；同様に、ＧＲＯβ及びその修飾型によって表されるポリペプチド等、ポリペプチドを投与する方法は、このソース中に認められる。
【０１２８】
前記化合物は、好ましくは注射、最も好ましくは静脈内注射によって投与されるばかりでなく、皮下又は腹腔内注射等によっても投与される。別の非経口投与の経路には、筋肉内及び関節内注射が含まれる。静脈内又は非経口投与のため、前記化合物は、必要に応じて賦形剤を含む適した液体の形態で処方される。組成には、リポソーム又は他の適当な担体を含めてもよい。静脈内注射のため、前記溶液は、ハンクス液（Hank's solution）等の標準製剤を用いて等張性にされる。
【０１２９】
注射の他、他の投与経路もまた、用いられてもよい。前記化合物は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、又はその他経口投与に適した形態に製剤化（処方）されてもよい。適当な賦形剤を使用することにより、これらの化合物は、また坐剤又は鼻腔内噴霧を用いて粘膜を通じて投与されてもよい。経皮投与もまた、適当な浸透剤（penetrants）を使用し放出率を制御することによって、実施される。
【０１３０】
処方及び選択される投与経路は、個々の被検体、被検体の状態がどういったものであるか、及び主治医（attending practitioner）の判断に合わせられるであろう。
【０１３１】
ＣＸＣＲ４阻害剤について適当な投薬量の範囲は、これらの考察に従って変わるが、一般に、前記化合物は、単独で投与されるとき、体重につき約０．１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与される；前記範囲は、好ましくは体重につき約１μｇ／ｋｇ〜３００μｇ／ｋｇ；より好ましくは体重につき約１０μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇである。したがって、典型的な７０ｋｇヒト被検体について、投薬量の範囲は、約０．７μｇ〜３５０ｍｇ；好ましくは約７００μｇ〜２１ｍｇ；最も好ましくは約７００μｇ〜７ｍｇである。本発明の方法は式（１）の化合物のうち少なくとも一つの化合物とＧＲＯβ関連ケモカインとの組み合わせを含むので、より低い投与量、典型的には２倍低い投与量、より典型的には４倍低い投与量を選択することが有利である。少なくとも一つのＣＸＣＲ４阻害剤とＧＲＯβ成分との組み合わせは、単一の処方で一緒に、別々の処方で同時に同一の又は異なる経路で、或いは時間をずらして、再度同一の又は異なる経路で投与されてもよい。特定の被検体への投与のためのプロトコルの最適化は、通常の知識の範囲内で容易である。
【０１３２】
ＣＸＣＲ４阻害剤及びＧＲＯβ成分ケモカインは、一回の大量瞬時（ボーラス）投与量、経時での投与量で、静脈又は経皮投与の場合と同様に、或いは複数投与量で投与されてもよい。
【０１３３】
被検体への直接投与の他、本発明の組み合わせ物を、エキソビボの治療プロトコルに使用して、細胞培養液を調製しその後これを用いて被検体の血球を補充することができる。エキソビボ治療は、末梢血又は骨髄から採取した自己細胞に対して、或いは適合ドナー由来の同種移植について行うことができる。ＧＲＯβ成分及び任意の他の薬剤と組み合わせたＣＸＣＲ４を阻害する化合物又は複数の化合物の濃度は、通常の最適化の問題である。
【０１３４】
本発明の方法に有利に応答するであろう被検体には、一般的には、ヒト患者等の医学的又は獣医学的被検体が含まれる。本発明の方法が有用であるその他の被検体の中には、ネコ、イヌ、大型の動物、並びにニワトリ等の鳥類等が含まれる。一般には、前駆細胞及び／又は幹細胞の増加の恩恵を受けるであろう全ての被検体、或いは幹細胞移植のために前駆細胞及び／又は幹細胞が望まれる全ての被検体が、本発明の方法にとって適当である。
【０１３５】
本発明の方法によって回復される、さもなければ恩恵を受けるであろう典型的な状態には、再生不良性貧血、白血病、薬剤性貧血（drug-induced anemias）、並びに好中球減少、及び血小板減少を含む化学療法又は放射線療法由来の造血欠陥（hematopoietic deficits）等の造血障害（hematopoietic disorders）が含まれる。本発明の方法はまた、免疫抑制治療中及び免疫抑制治療後の移植の成功を高める場合、或いは創傷治癒及び細菌性の炎症の治療をより効果的に行う場合にも有用である。本発明の方法は、更に免疫無防備状態にある、さもなければ免疫系が損なわれている被検体を治療することに有用である。本発明の方法によって回復される、さもなければ恩恵を受けるであろう典型的な状態には、レトロウイルスに感染した、とりわけヒト免疫不全症ウイルス（human immunodeficiency virus）（ＨＩＶ）に感染した被検体の状態が含まれる。したがって、本発明の方法は、被検体の前駆細胞及び／又は幹細胞の増加が有益であろう状態、或いは後の幹細胞移植のための前駆細胞及び／又は幹細胞の採取が有益であろう状態の広い範囲を対象とする。本発明の組み合わせ物はまた、骨髄幹細胞を動員することにより心筋を再生するためにも、投与される。
【０１３６】
これまで本発明を一般的に記載したが、下記実施例を参考にして、本発明が、より容易に理解されるであろう。尚、下記実施例は、実例として提供されるものであり、特に指示のない限り、本発明を限定することを目的としたものではない。
【実施例１】
【０１３７】
１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンの調製
１，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ビス−トリス−（トリフルオロアセチル）−１，４，８，１１−アザテトラデカン（３．３０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、一部に加えた。懸濁液を、３時間還流加熱した。その後冷却した混合物に、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。トルエンを用いて共沸混合物を形成させて、ＭｅＯＨを、除去した。全てのＭｅＯＨを除去した後、無機塩で懸濁した、熱したトルエン溶液を、濾過及び濃縮してＡＭＤ３１００遊離塩基（１．３２ｇ、８６％）を白色固体として得た。この生成物の全ての特徴は、報告された方法に従って調製した標準サンプルと良く一致した。
【実施例２】
【０１３８】
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製
2008509928.tif 000025
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１６９ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチレンアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−ブロモブチロニトリル（０．１０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、８０℃で５日間加熱し、その後室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、残滓を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と鹹水（brine）（１０ｍＬ）に分配した。相を分離させ、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカゲル（３０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０８ｍｇ（５４％）の黄色発泡体を得た。
【０１３９】
上記得られた中間体（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３飽和メタノール（４ｍＬ）中に溶解させ、ラネーニッケル（１００ｍｇ）で処理し、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下、２４時間、Ｐａｒｒ振盪機においた。混合物を、セライト（Celite）を通じて濾過し、ケーキを、メタノールを用いて洗浄した。溶出液を、減圧濃縮した。粗製物を、シリカゲル（１ｍｍ平板、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）の放射状クロマトグラフィー（radial chromatography）により精製して、３３ｍｇ（３９％）の標題化合物の遊離塩基を白色発泡体として得た。
【０１４０】
白色発泡体（３３ｍｇ）を臭化水素酸塩に転換し、次いで固体状の中間体をメタノール／エーテルから析出させて、目的とする化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  １．５２（ｂｒｓ，４Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．９９−３．０２（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、４．４７−４．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．８８（ｍ，３Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ２０．４２（２  炭素）、２５．０３、２５．４２、２７．６４、３９．５０、４８．２０、５１．７１、６０．６４、１１４．２６、１２５．９３、１２６．９３、１３１．０５、１３９．３２、１４０．６２、１４８．０９、１５０．３１、１５１．８２；
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５・２．９ＨＢｒ・２．２Ｈ２Ｏについての元素分析理論値（Anal. Calcd.）：Ｃ，４０．４４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１１．２３；Ｂｒ，３７．１５。実測値（Found）：Ｃ，４０．３８；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．８５；Ｂｒ，３７．４２。
【実施例３】
【０１４１】
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（塩酸塩）の調製
2008509928.tif 000026
４−フタルアミド−ブチルアルデヒド（4-phthalamido-butyraldehyde）の調製
４−アミノ−１−ブタノール（５．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）及び無水フタル酸（８．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）を含む２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１４０ｍＬ）の溶液を６６時間、還流撹拌した。得られた混合物を、室温まで冷却し、水（３×７５ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）を用いて順次洗浄した。分離した有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（flash chromatography）（内径（id.）５ｃｍ、１２０ｇシリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）により精製して、目的とするアルコールを白色固体（４．２１ｇ、３４％）として得た。
【０１４２】
ＴＰＡＰ（３４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（３．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）及び３Å  モレキュラーシーブ（１０ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の撹拌スラリーに、上記得られたアルコール（４．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液を３０分かけて滴下（添加）した。添加（滴下）後、黒色スラリーを、３０分間Ｎ２雰囲気下で撹拌し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（内径（id.）５ｃｍ、８０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃを用いて溶出）により精製して、純粋な標題化合物を灰色固体（３．３０ｇ、８０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．７１−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ）、９．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
一般的な手順Ｂ（General Procedure B）を用いて、上記得られた４−フタルアミド−ブチルアルデヒド（３．２１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中でＳ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２．４０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．５４ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（内径（id.）５ｃｍ、２００ｇシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）により、純粋な２級アミンを白色泡沫状固体（２．４８ｇ、４８％）として得た。
【０１４４】
上記得られたアミン（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（７０ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−２−クロロメチルベンズイミダゾール（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０℃、Ｎ２雰囲気下で１５時間、撹拌し、室温まで冷却し、真空濃縮した。残滓を、クロロホルム（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。分離した有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（内径（id.）５ｃｍ、１２０ｇシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出して未反応の塩化物を除去しその後２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出して目的とする生成物を取り出す）により精製して、目的とするアミンを淡黄色泡沫状固体（３．５０ｇ、８５％）として得た。
【０１４５】
上記得られたアミン（３．３３ｇ、３６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３０ｍＬ）の溶液を、ヒドラジン一水和物（１．８０ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。得られた混合物を、その後真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（内径（id.）５ｃｍ、８０ｇシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）により精製して、保護されていないアミンを淡黄色泡沫状固体（１．７０ｇ、８６％）として得た。
【０１４６】
上記得られたアミン（１．７０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ飽和酢酸（５ｍＬ）で処理した。溶液を室温で５分間撹拌させておき、その後それを、激しく撹拌しながらジエチルエーテル（４００ｍＬ）中に、ゆっくりと滴下した。生じたスラリーを、ガラス溶融漏斗（glass fritted funnel）を通じて吸引濾過し、濾過ケーキを、ジエチエルエーテル（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、真空乾燥機中で、４０℃、１６時間乾燥させ、目的とする化合物を白色固体（２．３４ｇ、９４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  １．４６−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．９１−３．００（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、４．４２−４．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ，３Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ２０．３６、２０．４３、２１．６７、２４．９９、２５．２４、２７．６０、３９．５１、４８．２９、５１．７８、６０．５４、１１４．４６（２  炭素）、１２５．６３、１３２．５３、１３９．５８、１４０．１６、１４７．３４、１５１．４１、１５１．８１。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）。  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５・２．５ＨＣｌ・２．０Ｈ２Ｏ・０．６ＣＨ３ＣＯＯＨについての元素分析理論値（Anal. Calcd.）：Ｃ，５２．０１；Ｈ，７．０６；Ｎ，１３．６６；Ｃｌ，１７．２９。実測値（Found）：Ｃ，５２．１５；Ｈ，７．０９；Ｎ，１３．４０；Ｃｌ，１７．５６。
【０１４７】
前記化合物の鏡像異性純度（enantiomeric purity）は、下記条件を用いてキラルＨＰＬＣ（chiral HPLC）により９６．７％であると測定された:
機器：ヒューレットパッカード  １１００  ＨＰＬＣ（ＶＷＤ１）;カラム：キラルパック  ＯＤ（Chiralpak OD）、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；移動相：Ａ：０．１％ＤＥＡを含む９０：１０  ヘキサン／イソプロパノール、Ｂ：イソプロパノール；定組成（isocratic）：９０％Ａ、１０％Ｂ；総測定時間：２０分；流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ；温度：１０℃；検出器：２７０ｎｍの紫外吸収；注入量：２０μＬ。
【０１４８】
Ｓ鏡像異性体の保持時間＝１６．３分  Ｒ鏡像異性体の保持時間＝２１．９分。
【実施例４】
【０１４９】
実験手順は、先に記載されたとおりである（Pelus, L. M., et al., Blood (2001) 97: 1534-1542；Blood (2004) 103: 110-119）。ＡＭＤ３１００は、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである。
【０１５０】
ＡＭＤ３１００単独又はＧＲＯβ単独と比較してＡＭＤ３１００とＧＲＯβとの組み合わせによる末梢血動員
動員実験は、ＢＡＬＢ／ｃマウス（３マウス群）について行った。ＡＭＤ３１００又はＧＲＯβ単独での動員について、予めそれぞれの薬剤について実験的に決定した動員ピークにおいてＰＢＳＣ（末梢血幹細胞）動員を定量化した。このため、ＰＢＳＣ動員は、２．５ｍｇ／ｋｇのＧＲＯβの皮下注射後１５分、及び５ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００の皮下注射後１時間で定量化された。
【０１５１】
組み合わせ実験において、ＰＢＳＣ動員は、２．５ｍｇ／ｋｇのＧＲＯβ（Ｒ＆Ｄシステムズ）を含む生理食塩水及び５ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００の一回皮下注射後５、１５、３０、６０及び１５０分で定量化した。前記化合物を、異なる皮下部位に別々及び同時に注射した。注射は、コントロール及び動員されるマウスが全ての実験において同時に評価されるように計画した。マウスを、ＣＯ２窒息により殺し、血液を、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）で被覆したシリンジを用いて心臓穿刺により採取した。ＰＢＭＣ（末梢血単核球）は、リンフォライト−Ｍ（CedarLane Labs, Hornby, ON, Canada）で末梢血（０．４ｍＬ）を分離することにより得た。全血球計算（ＣＢＣ’ｓ）は、Ｈｅｍａｖｅｔ  Ｍａｓｃｏｔ（CDC Technologies, Oxford, CT）で行った。手操作による区別は、ライト・ギムザ染色（Hema-Tek 1000, Bayer, Elkhart, IN）した血塗抹標本或いは脾臓及び骨髄細胞サイトスピン標本（Shandon, Pittsburgh, PA）で行った。
【０１５２】
ＣＦＵ−ＧＭ測定
ＰＢＭＣ（末梢血単核球）を、熱失活したウシ胎児血清（Hyclone Sterile Systems, Logan, UT）及び０．３％寒天（Difco Laboratories, Detroit, MI）を含むマッコイ(McCoy)５Ａ培地でＣＦＵ−ＧＭについて測定した。ＰＢＭＣを、２×１０５／ｍＬで培養した。ＣＦＵ−ＧＭを、１０ｎｇ／ｍＬ遺伝子組換えマウスＧＭ−ＣＳＦ（ｒｍＧＭ−ＣＳＦ）、１０ｎｇ／ｍＬのｒｍＩＬ−１α、及び５０ｎｇ／ｍＬ幹細胞因子（ＳＣＦ）を用いて刺激した。個々の動物からの三通りの培養組織を、３７℃、５％ＣＯ２、５％Ｏ２を含む空気中で、７日間、インキュベートした。血液１ｍｌあたりの全ＣＦＵ−ＧＭは、リンフォライト−Ｍ分離後の白血球（ＷＢＣ）回収率で補正された血液１ｍｌあたりのＰＢＭＣで、ＣＦＵ頻度（CFU frequencies）を乗ずることによって決定した。
【０１５３】
【表１】
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【０１５４】
【表２】
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【０１５５】
表１及び２に示したように、ＡＭＤ３１００にＧＲＯβを加えた組み合わせは、何れかの薬剤単独と比較したとき、前駆細胞、好中球及び全白血球の動員に対し、相加から相乗的な挙動で作用する；応答は、より一層速い。
【０１５６】
前記詳細な説明及び付随した実施例は、単なる実例であり、本発明の範囲を限定するものとしてとらえるべきではないことが理解される。本発明の意図及び範囲から外れない限り、当業者に明確である、開示された形態に対する各種変更及び改良が、なされてもよい。本書で参照した米国特許及び公報は、参照により組み込まれる。
【国際調査報告】
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