【事件の表示】
　特許第２７２９５２５号「催眠薬経鼻投与用組成物」の請求項１ないし７に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結論】
　訂正を認める。
　特許第２７２９５２５号の請求項１ないし５に係る特許を維持する。
【理由】
１．本件特許第２７２９５２５号は、平成１年９月８日の国際出願（優先権主張、１９８８年９月１６日、米国）に係り、平成９年１２月１９日に設定登録された後、平成１０年９月８日に特許異議の申立てがなされたものであり、取消理由通知後の平成１１年３月１５日に訂正請求がなされたものである。
２．上記訂正請求に係る訂正事項は、特許明細書の特許請求の範囲における、
「［請求項１］薬学的に許容される経鼻用運搬体とともに、全身的に催眠効果のある量のベンゾジアゼピン化合物、またはこの化合物の薬学的に活性な塩を含有する、催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項２］前記運搬体が大量の水中に含まれる請求項１の催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項３］前記ベンゾジゼアピンが前記運搬体中に全体的に可溶化されている請求項１または２の催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項４］前記ベンゾジゼアピンの一部が前記運搬体中に不溶状態で分散されている請求項１または２の催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項５］前記催眠薬が、睡眠の改善に効果のある量で経鼻投与される請求項１の催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項６］スプレー可能な物理的形態を有する請求項１〜５のいずれか１項の催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項７］前記ベンゾジアゼピンがテマゼパム、トリアゾラム、ミダゾラム、ジアゼパム、フルラゼパムから構成されたグループから選択される請求項１〜６のいずれか１項の催眠薬経鼻投与用組成物。」を
「［請求項１］薬学的に許容される経鼻用運搬体とともに、全身的に催眠効果のある量のベンゾジアゼピン化合物、またはこの化合物の薬学的に活性な塩を含有し、前記運搬体が大量の水中に含まれ、前記ベンゾジアゼピン化合物が完全に可溶化しないように１０乃至３０の炭素原子を有する長鎖カルボン酸塩の形態をなしている催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項２］前記ベンゾジゼアピンの一部が前記運搬体中に不溶状態で分散されている請求項１の催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項３］前記ベンゾジアゼピンが、睡眠の改善に効果のある量で経鼻投与される請求項１の催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項４］スプレー可能な物理的形態を有する請求項１〜３のいずれか１項の催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項５］前記ベンゾジアゼピンがテマゼパム、トリアゾラム、ミダゾラム、ジアゼパム、フルラゼパムから構成されたグループから選択される請求項１〜４のいずれか１項の催眠薬経鼻投与用組成物。」に訂正する。
　そこで、この訂正の適否について検討するに、
　訂正後の請求項１は、特許明細書の請求項１に、同請求項２の記載事項を付加するとともに、さらに「前記ベンゾジアゼピン化合物が完全に可溶化しないように１０乃至３０の炭素原子を有する長鎖カルボン酸塩の形態をなしている」という限定を付したものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
　また、この訂正は、特許明細書の請求項２および３を削除するとともに、これら請求項の削除に伴う請求項の項番の整理を含むが、これらの訂正も特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
　さらに、訂正後の請求項３は、対応する特許明細書の請求項５の記載中「前記催眠薬」を「前記ベンゾジアゼピン化合物」に訂正するものであるが、上記請求項５の「前記催眠薬」とは、該請求項で引用する請求項１、およびその他請求項の記載からみて、これら請求項に記載されたベンゾジアゼピン化合物を指し、この訂正はこれら請求項との用語の不統一を正すもので、不明瞭な記載の釈明を目的とするものである。
　そして、上記訂正においては、特許請求の範囲を実質上拡張、変更するものは含まれてはいない。
　また、訂正後の請求項１における「前記ベンゾジアゼピン化合物が完全に可溶化しないように１０乃至３０の炭素原子を有する長鎖カルボン酸塩の形態をなしている」という限定事項については、特許明細書の発明の詳細な説明中の「限られた溶解性の形態における治療薬の配合は持続的な放出が好ましい場合に使用される。これらの配合剤はその投与形態において全部は溶解せず、長い時間の治療効果が得られる。この目的のため、望ましい薬物の長鎖カルボン酸塩がしばしば好まれる。塩の酸部分は好ましくは約１０〜約３０の炭素原子が含まれる。そのような塩はステアリン酸塩、パルミチン酸塩で、公知技術により容易に合成できる。」と記載されており、長鎖カルボン酸塩の形態にすることにより、ベンゾチアゼピン化合物が完全に可溶化しないようにすることが記載されている。さらに、この記載中、長鎖カルボン酸塩の酸部分の炭素数について、その上限および下限値には約が付されてはいるが、この上限、下限値の中心値である１０及び３０は明示されていたものであるから、ベンゾジアゼピン化合物として炭素数１０乃至３０の長鎖力ルボン酸塩の形態のものを使用することは、特許明細書に記載された事項の範囲内のものである。したがって、請求項１の上記限定事項は、願書に添付された明細書に記載された事項の範囲内の訂正である。また、他の訂正事項は、いずれも願書に添付された明細書に記載された事項の範囲内の訂正であることは明白である。
　さらに、本件訂正後の各請求項の発明は、後記することから明らかなように、特許出願の際独立して特許を受けられない発明ともいえないものである。
　したがって、本件訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項および同条第３項の規定において準用する同法第１２６条第２−４項の規定に適合するので当該訂正を認める。
３．異議申立てについて、
　本件異議申立人は、（１）本件請求項１〜７に係る発明は甲第１及び２号証に記載された発明か、あるいは（２）甲第１〜４号証に記載された発明に基づき当業者が容易に発明できたものであるから、これら請求項に係る特許は、特許法第２９条第１項第３号あるいは同法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであるというものである。
　一方、訂正後の請求項１〜５の各発明は訂正後の明細書の記載からみて、同請求項１〜５された事項により特定される以下のとおりのものである。
「［請求項１］薬学的に許容される経鼻用運搬体とともに、全身的に催眠効果のある量のベンゾジアゼピン化合物、またはこの化合物の薬学的に活性な塩を含有し、前記運搬体が大量の水中に含まれ、前記ベンゾジアゼピン化合物が完全に可溶化しないように１０乃至３０の炭素原子を有する長鎖カルボン酸塩の形態をなしている催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項２］前記ベンゾジゼアピンの一部が前記運搬体中に不溶状態で分散されている請求項１の催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項３］前記ベンゾジアゼピンが、睡眠の改善に効果のある量で経鼻投与される請求項１の催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項４］スプレー可能な物理的形態を有する請求項１〜３のいずれか１項の催眠薬経鼻投与用組成物。
［請求項５］前記ベンゾジアゼピンがテマゼパム、トリアゾラム、ミダゾラム、ジアゼパム、フルラゼパムから構成されたグループから選択される請求項１〜４のいずれか１項の催眠薬経鼻投与用組成物。」
　なお、上記訂正後の請求項１の発明を以下、本件発明という。
　そこで、本件異議申立人の主張について以下検討する。
（１）の主張について、
　甲第１号証（「Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ　ａｎｄ　Ａｎａｌｇｅｓｉａ」　Ｖ０ｌ．６７，Ｎｏ２５，Ｆｅｂ．１９８８）においては、ベンゾジアゼピン化合物の１種であるミダゾラムの就学前児童に対する経鼻投与について記載され、「ミダゾラムは小児において麻酔前に投与する薬物として薦められており、投与法として、直腸内投与や筋肉内投与は記述されている。経鼻投与は、初回通過代謝の回避を伴う急速な吸収が可能であり、また注射の痛みを避けられる点で、他のルートより有利である可能性がある。
　この研究の目的は、就学前の児童における麻酔前の鎮静薬としてミダゾラムの２種類の投薬量での効果を評価することであり、特に親から引き離されたときの効果および麻酔誘導における小児の応答上の効果を決定することである。」と記載され、その評価試験及びその結果が記載されている。
　一方、甲第２号証（特表昭６２−５０１９６号公報）においては、「クロロフルオロカーボンエアゾール噴射剤、グリセロールホスファチド及び薬剤を含み、薬剤が配合物中に溶解しているエアゾール配合物。」について記載されている（特許請求の範囲第１項）。そして、該エアゾール配合物は、特に局所投薬あるいは両肺または鼻の吸入投薬用の薬剤を含む旨記載され、使用に適する薬剤として、各種列記された薬剤中にベンゾジアゼピン化合物に属するにしたダイアゼパム及びローラゼパムが示され、これらは、それぞれ実施例８及び９におけるエアゾール噴射剤の配合薬剤として使用されている。また、クロロフルオロカーボン噴射剤において、使用するグリセロールホスファチドについて「驚くべきことに、グリセロールホスファチドがある種の薬剤をクロロフルオロカーボン噴射剤中に完全に溶解させることが見出された。」と記載されている。
　しかしながら、甲第１号証及び甲第２号証においては、本件発明のように、ベンゾジアゼピン化合物として、該化合物が完全に可溶化しないように１０乃至３０の炭素原子を有する長鎖カルボン酸塩の形態のものを使用する点については、全く記載ないから、本件発明と甲第１号証及び甲第第２号証の各発明とは、この点で相違することは明らかである。さらに、甲第２号証についていえば、それだけではなく、該甲号証においてはエアゾール配合物に使用する薬物として、鼻の吸入用の薬物が挙げられてはいるが、ダイアゼパムよびローラゼパムが、鼻の吸入用の薬物として記載されているわけではないし、具体的に経鼻薬として使用することも記載されてはいないのである。
　してみると、本件発明は甲第１号証および甲第２号証にそれぞれ記載された発明とすることはできない。また本件訂正後の請求項２〜５の発明はいずれも、本件発明をさらに限定したものであるから、これら各発明も、甲第１号証及び甲第２号証にそれぞれ記載された発明とすることはできない。
（２）の主張について、
　甲第１，２号証の記載は上記のとおりであり、これら甲各号証の各発明と本件発明とは、構成上相違する。
　甲第３号証（特表昭６３−５０３３０３号公報）においては、ベンゾジアゼピンを活性成分として含み、エアロゾルとしてスプレー可能な溶液形態の薬学的製剤について記載されてはいるが、この製剤を経鼻投与に用いる旨の記載はなく、また、ベンゾチアゼピンを長鎖カルボン酸の塩の形態にして用いることも記載されてはいないのであるから、甲第３号証は、上記甲第１，２号証の各発明との相違点に係る本件発明の構成について、何等示唆するものではない。
　甲第４号証（特表昭５８−５００５６２号公報）においては、各種β−アドレナリン遮断剤を含む持続性解放鼻腔組成物について記載され、該アドレナリン遮断剤を持続性にするために、炭素数１０〜２０の長鎖カルボン酸塩にして不溶化する旨記載されている。しかし、甲第１号証においては、ベンゾジアゼピン化合物に属するミダゾラムを経鼻投与用に用いているが、ミダゾラムの薬効の持続性については全く記載されてはいない。しかも、ミダゾラムの経鼻投与の利点として他のルートよりもすばやく吸収されることが記載されており、さらにその評価試験においても経鼻投与からわずか１５分経過までのデータが示されているにすぎず、これらの記載からみると、甲第１号証の発明は、ミダゾラムの即効性を指向するものであり、甲第４号証の発明とはその目的において相反するものである。また、甲第２号証の発明においても、グリセロールホスファチドを用いてべンゾジアゼピン化合物に属するダイアゼパム及びローラゼパムをクロロフルオロカーボン噴射剤中に可溶化することを、その目的とするものであり甲第４号証の発明のように、薬剤を不溶化により持続性にすることを目的とするものではないことは明らかである。してみると、これら甲第１，２号証の記載のみでは、従来より、バンゾジアゼピン化合物の経鼻投与において、薬効の持続性が求められていたとすることはできず、むしろ、甲第１、２号証の発明と甲第４号証の発明とはその目的が相反するものであるから、これらを組み合わせることにより、本件発明の構成を採用することが当業者において容易に想到できるものとはいえない。
　したがって、結局、本件発明は、甲第１〜４号証に記載された発明から当業者が容易に発明できたものとすることはできず、また、訂正後の請求項２〜５の発明は、上記したように本件発明をさらに限定したものであるから、これら発明も甲第１〜４号証に記載された発明から当業者が容易に発明できたものではない。
４．以上のとおりであるから、本件訂正請求は認めることができ、本件異議申立の理由及び証拠によっては、本件訂正後の請求項１〜５項に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に、上記請求項に係る特許を取消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１１年８月３日（１９９９．８．３）
【訂正の要旨】
訂正事項ａ
　平成９年８月２２日付け提出の手続補正書に添付した全文訂正明細書（以下、「特許明細書」という）の特許請求の範囲の欄の請求項１（全文訂正明細書１４頁２〜３行、特許公報第１欄２〜５行）に係る記載、
　「１．薬学的に許容される経鼻用運搬体とともに、全身的に催眠効果のある量のベンゾジアゼピン化合物、またはこの化合物の薬学的に活性な塩を含有する、催眠薬経鼻投与用組成物。」
を、特許請求の範囲の減縮を目的として次文の通りに訂正する。
　『１．薬学的に許容される経鼻用運搬体とともに、全身的に催眠効果のある量のベンゾジアゼピン化合物、またはこの化合物の薬学的に活性な塩を含有
し、前記運搬体が大量の水中に含まれ、前記ベンゾジアゼピン化合物が完全に可溶化しないように１０乃至３０の炭素原子を有する長鎖カルボン酸塩の形態をなしている
　　これに伴い、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載との整合を目的として、特許明細書の発明の概要の欄第４〜６行（同明細書第２頁１９〜２１行、本件特許公報第３欄第４９行〜同第４欄２行）の記載、
　「即ち、本発明の催眠薬経鼻投与用組成物の特徴構成は、薬学的に許容される経鼻用運搬体とともに、全身的に催眠効果のある量のベンゾジアゼピン化合物、またはこの化合物の薬学的に活性な塩を含有する点にある。」
を次文の通りに訂正する。
　『即ち、本発明の催眠薬経鼻投与用組成物の特徴構成は、薬学的に許容される経鼻用運搬体とともに、全身的に催眠効果のある量のベンゾジアゼピン化合物、またはこの化合物の薬学的に活性な塩を含有
し、前記運搬体が大量の水中に含まれ、前記ベンゾジアゼピン化合物が完全に可溶化しないように１０乃至３０の炭素原子を有する長鎖カルボン酸塩の形態をなしている
訂正事項ｂ
　同特許明細書の特許請求の範囲の欄の請求項２（同明細書第１４頁５行、同公報第１欄６〜７行）に係る記載、
　「２．前記運搬体が大量の水中に含まれる請求項１の催眠薬経鼻投与用組成物。」
を削除して、特許請求の範囲の厳縮を目的として訂正する。
訂正事項ｃ
　同特許明細書の特許請求の範囲の欄の請求項３（同明細書第１４頁６〜７行、同公報第１欄８〜１０行）に係る記載、
　「３．前記ベンゾジゼアピンが前記運搬体中に全体的に可溶化されている請求項１または２の催眠薬経鼻投与用組成物。」
を削除して、特許請求の範囲の減縮を目的として訂正する。
訂正事項ｄ
　同特許明細書の特許請求の範囲の欄の請求項４（同明細書第１４頁８〜９行、同公報第１欄１１〜１３行）に係る記載、
　「４．前記ベンゾジアゼピンの一部が前記運搬体中に不溶状態で分散されている請求項１または２の催眠薬経鼻投与用組成物。」
を、特許請求の範囲の減縮を目的として次文の通りに訂正し、訂正後の新たな請求項２とする。
　『
２
１の
訂正事項ｅ
　同特許明細書の特許請求の範囲の欄の請求項５（同明細書第１４頁１０〜１１行、同公報第１欄１４〜１５行）に係る記載、
　「５．前記催眠薬が、睡眠の改善に効果のある量で経鼻投与される請求項１の催眠薬経鼻投与用組成物。」
を、特許請求の範囲の減縮を目的として次文の通りに訂正し、訂正後の新たな請求項３とする。
　『
３
ベンゾジアゼピン
訂正事項ｆ
　同特許明細書の特許請求の範囲の欄の請求項６（同明細書第１４頁１２〜１３行、同公報第２欄１〜２行）に係る記載、
　「６．スプレー可能な物理的形態を有する請求項１〜５のいずれか１項の催眠薬経鼻投与用組成物。」
を、特許請求の範囲の減縮を目的として次文の通りに訂正し、訂正後の新たな請求項４とする。
　『
４
３
（３−７）訂正事項ｇ
　同特許明細書の特許請求の範囲の欄の請求項７（同明細書第１４頁１４〜１６行、同公報第２欄３〜６行）に係る記載、
　「７．前記ベンゾジアゼピンがテマゼパム、トリアゾラム、ミダゾラム、ジアゼパム、フルラゼパムから構成されたグループから選択される請求項１〜６のいずれか１項の催眠薬経鼻投与用組成物。」
を、特許請求の範囲の減縮を目的として次文の通りに訂正し、訂正後の新たな請求項５とする。
　『
５
４
（５４）【発明の名称】
催眠薬経鼻投与用組成物
【発明の詳細な説明】
　発明の背景
　本発明は、新規形態の催眠薬経鼻投与用組成物に関する。それらは催眠薬として知られている通常の目的の全て、特に睡眠の改善に役立つだろう。
　催眠薬は通常睡眠を誘導及び／又は延長するのに働く治療薬の一つである。それらは睡眠障害を軽減することにも利用できる。
　鎮静薬、抗不安薬、マイナートランキライザー、不安緩解剤のような単語がそのような薬物に互換性のあるものとして時々使用される。というのは、適当な用量においては、これらの催眠薬は同様の効果を生み出せるからである。
　多種類の催眠薬がある。この言葉はバルビツール酸と非バルビツール酸の両方を含む。典型的なバルビツール酸催眠薬はアプロバルビタールとペントバルビタールである。催眠活性が認識される非バルビツール酸はベンゾジアゼピン類、ジフェンヒドラミンのような副作用を発現する抗ヒスタミン類、Ｌ−トリプトファンのようなセロトニン開始剤、及びエチナメート、抱水クロラール、エトクロルビノール、メチプリロン、グルテチミドを含む他の種々の薬物群が含まれる。それらの催眠効果は通常中枢神経系の抑制を含む神経学的機構による。その効果はしばしば血圧や呼吸のような生理学的機能の緩和な低下をも伴う。
　先行技術
　数多くの催眠薬が既に知られている。
　多くはメディカル・エコノミクス・カンパニー　インクによって出版されたフィジシャンズ　デスク　リファレンス（ＰＤＲ）に載っている。それらは睡眠の改善のため臨床的に広く用いられている。投薬は非経口的か、又はより一般的には丸薬、錠剤又はカプセルにより経口的に行われる。多くの使用法が同様によく知られている。
　不幸なことに、これらの薬物は通常簡便な投薬時には数多くの欠点を示す。あるものは好ましくない副作用である。多くは効果が不十分であり、現在行われている投与形態では吸収が一定しない。その上、それらの薬理学的効果の開始は遅延し、及び／又は通常の経口、皮下又は筋肉内投与によれば限られた持続時間しかない。
　簡便な投与経路による広い適用と異なり治療薬の経鼻投与は比較的最近技術的に知られた。経鼻投与の代表的特許明細書としては、ゴールドバーグ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）らの米国特許明細書Ｎｏ．４，４５４，１４０、フサイン（Ｈｕｓｓａｉｎ）らの米国特許明細書Ｎｏ．４，４２８，８８３、４，２８４，６４８及び４，３９４，３９０、ベーニッヒ（Ｗｅｎｉｇ）らの米国特許明細書Ｎｏ．４，６２４，９６５が含まれる。
　経鼻投与は許容された投与経路となる一方で、前述の特許明細書は特別な薬物の送達様式が記載されるにとどまっていた。その上、多くの治療薬はこの通常でない経路によっては効果的に投与され得ないことが観察されてきた。結果として、経鼻投与の適用は一般的というには程遠く、結果も予測できない技術のままであった。
　発明の概要
　本発明の課題は上記従来の催眠薬の特性を改善した、睡眠障害を改善するに役立つ催眠薬を提供する点にある。この課題は、請求項１の記載された構成により達成できる。
　即ち、本発明の催眠薬経鼻投与用組成物の特徴構成は、薬学的に許容される経鼻用運搬体とともに、全身的に催眠効果のある量のベンゾジアゼピン化合物、またはこの化合物の薬学的に活性な塩を含有
し、前記運搬体が大量の水中に含まれ、前記ベンゾジアゼピン化合物が完全に可溶化しないように１０乃至３０の炭素原子を有する長鎖カルボン酸塩の形態をなしている
　催眠活性を示し得るいかなるベンゾジアゼピン薬も本発明により用いられる。これらは特にジアゼパム、トリアゾラム、ミダゾラム、テマゼパム及びフルラゼパムを含むが、他のより一般的で無いベンゾジアゼピン類も利用される。
　これらのベンゾジアゼピン薬の薬理学的に許容できるいかなる形態も本発明により利用される。一般に、選択された治療薬は予め経口又は非経口送達に最も効能を発揮するような化学的形態で提供される。より一般的には、これは遊離塩基か又は薬学的に許容できる催眠薬の塩から成る。
　本発明に特有な一面は、この分類の催眠薬の独特さの発見にある。ベンゾジアゼピンと等価であると認識される催眠薬の他の小分類のものであっても、それらはベンゾジアゼピン類の経鼻投与で得られる多くの利益を提供しない。実際、これらの非ベンゾジアゼピン催眠薬の多くは通常の方法の代わりに経鼻投与されたときには治療効果を示し得ないことが発見されている。
　現在の催眠剤配合の処方においては、ベンゾジアゼピンの比較的水溶性の形態のものが一般的に使用されている。ベンゾジアゼピンの完全溶解型の使用により初期効果は最大になる。限られた溶解性の形態における治療薬の配合は持続的な放出が好ましい場合に使用される。これらの配合剤はその投薬形態において全部は溶解せず、長い時間の治療効果が得られる。この目的のため、望ましい薬物の長鎖カルボン酸塩がしばしば好まれる。塩の酸部分は好ましくは約１０〜約３０の炭素原子が含まれる。そのような塩はステアリン酸塩、パルミチン酸塩等で、公知技術により容易に合成できる。
　本発明の投薬形態は補助的に薬理学的に許容できる鼻用の運搬体から構成される。ベンゾジアゼピン類のいかなるものもそのような運搬体で簡便に投与できる。
これらの配合剤はそれゆえ薬学的に許容できる経鼻運搬体とともに、全身の、催眠治療効果のある量の望ましい薬物から構成される。
　本発明に好ましい経鼻運搬体は、経鼻薬物処方の技術分野の当業者には明らかなものである。典型的な経鼻運搬体は、等張食塩水、エタノールのようなアルコール類、プロピレングリコールのようなグリコール類、ポリエチレングリコールのようなグリコールエーテル類及び前記のものと水及び／又は他の一つとの組合せを含むものである。更に他の例としてレミントンズ　ファーマシュティカルサイエンシーズ　第１４巻、１９７０年という題名の参考文献に示されている。
　本発明による好ましい運搬体の選択は、要求される特別な経鼻投薬形態の、まさにその性質による。治療薬は経鼻用溶液（点鼻用又は噴霧用）、経鼻用懸濁液、経鼻用軟膏、経鼻用ゲルその他いかなる経鼻用の形態にも使用される。好ましい経鼻投薬形態は溶液、懸濁液又はゲルである。これらは通常活性な催眠薬に加えて主成物として水（好ましくは精製水）を含む。等張剤（例えばＮａＣｌ）、ｐＨ調整剤（例えばＮａＯＨのよう塩基）、乳化剤又は分離剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤及びゲル化剤（例えばメチルセルロース）も加えられるかもしれない。特に好ましい処方では、血液との等張化及び／又は血液と同じｐＨに緩衝するために前述の他の種々の成分が加えられる。
　現在の処方はベンゾジアゼピン催眠薬に可能なものとして確認されるいかなる対象にも投与される。それゆえ、広範な補乳類に対する処置に有用であるが、本発明はヒトを対象とした場合に最も好ましい。
　催眠薬の効力は、処置対象のその血中濃度により最も明確に現わされる。一般に催眠活性は、その濃度により証明される治療薬のバイオアベイラビリティーに依存している。それゆえ、本発明のベンゾジアゼピンの経鼻投与が通常の投与形態よりも催眠薬の明らかに高い血中濃度と十分に早い上昇とによって特徴づけられることは特別な意味がある。これは、高くてより一定な催眠効果を保証するものである。
　全身の、特別なベンゾジアゼピン催眠薬の治療効果量は、タイプ、年令、身長、体重及び対象の通常の身体的状態と同様に特別な薬物により変化することに当業者は気付くであろう。その量は、特に望む治療効果により変わり得る。典型的な投薬レベルは、例えば経口や直腸投与のような現在の他の投与法を用いた場合の投薬レベルよりも静注用の投薬レベルにより類似したものになる。
　現実問題として、現在の治療用処方は通常は全身の、選択された治療効果量の催眠薬の投薬単位型で準備される。これは通常の薬物投薬量と同様である。薬物単位は通常０．２ｍｌ未満であり、最適には０．０５〜０．１ｍｌである。好ましくは経鼻投薬単位はより少ない量の薬物で準備され、望ましくは通常の投与経路に使用される治療薬の量の１／２〜１／１０である。これは、経鼻投与の結果として観察されるベンゾジアゼピンの改善された血中濃度が可能にする。これらは最も望まれる型の処方である。
　現在の処方は睡眠の改善に特に有用である。それらは睡眠をより速やかに誘導し、及び／又は睡眠を延長するのに利用される。この使用は、しかし乍ら、排他的ではない。本発明は同様にベンゾジアゼピンの他の知られた治療上の有用性を高めるのにも役立つ。
　発明を実施するための形態
　以下の例は単なる例示として与えられるものであり、本発明を限定するものと考えてはならない。多くの明らかな変形が、その範囲や精神から離れることなく可能である。
実施例１
　２つの比較研究が１週間以上時期を離して行われた。４匹の２〜３歳のビーグル犬にトリアゾラムを経口及び経鼻投与した。それらは、各研究の前一夜絶食され、実験の終わりまで食物は与えられなかった。それらは研究中、犬用の掛け鎖で拘束され、血液（３ｍｌ）は頭部血管に挿入されたカニューレを通して採取された。
　経口投与試験
　２つの０．５ｍｇトリアゾラム錠が各犬に水５０ｍｌとともに与えられた。血漿サンプルは頭部血管から投与前０分及び投与後１５，３０，４５，６０，１２０，１８０，２４０，３００，３６０及び４２０分に採血された。血漿サンプルはトリアゾラムのガスクロマトグラフ試験まで凍結保存された。
　経鼻投与試験
　トリアゾラム粉末３０ｍｇが５５〜６０Ｃに暖められた５ｍｌのＰＥＧ４００に溶解された。その溶液が室温まで冷却された後、等量の１％メトセルＪ５ＭＳ（ダウ　ケミカル　カンパニー，ミドランド　ミシシッピ）溶液がトリアゾラム溶液と混合された。混合中に生じた気泡は遠心分離により除去された。混合溶液中の最終的なトリアゾラム濃度はＨＰＬＣ法で測定された。アルテックスＣ１８、４．６×１５０ｍｍカラムが使用された。移動相の流速は１ｍｌ／ｍｉｎであった。使用された波長は２２１ｎｍであった。トリアゾラム溶液の測定された濃度は２．６３２〜２．５０８ｍｇ／ｍｌの範囲にある。薬物量が測定される吸入器を用い、トリアゾラム溶液が犬の両鼻孔内にスプレーされた。各犬に与えられた薬物量は、各々０．９３４３，１．０４０，１．４２２及び１．５３２ｍｇであった。血液採取時間は経口試験と同様であった。血漿はトリアゾラムのＧＣ試験まで凍結された。
　ＧＣ試験
　トリアゾラムを抽出するため血漿０．５ｍｌを５０ｕｌの内部標準（５５ｎｇ／ｍｌクロナゼパムのメタノール溶液）及びヘキサン／塩化メチレン（４：３）３ｍｌとともに１５秒間ボルテックスで混合され、そして４分間遠心分離された。底部の水層はドライアイス／アセトンで凍結され、上方の有機層は１ｍｌの蒸留水を含む別の試験管に移された。その混合物は１５秒間ボルテックスで混合され、４分間遠心分離された。上方の有機層２ｍｌはピペットで別の試験管に移され、ボルテックス　エバポレーターで乾燥するまで蒸留された。５０ｍｌのトルエンが再溶解用に用いられた。抽出血漿３ｍｌ中のトリアゾラムの量はＨＰモデル５８３０Ａ　ＧＣ−ＥＣにより測定された。使用されたガラス力ラムは３％０Ｖ−１７色素吸着注射孔を持った６’×１／４”２ｍｍオン　カラム　Ｗ／Ｏ　ライナー　６”コイル（アンスペック）であり、カラム、注射孔、及び検出器は各々２７５，３１０及び３５０Ｃであった。アルゴン／メタン（９５：５）ガスの流速は４２ｍｌ／ｍｉｎであった。
　結果
　各犬へのトリアゾラムの経口及び経鼻投与後の用量補正後のトリアゾラムの平均血漿濃度は第１図に示される。経鼻投与後の血漿トリアゾラムレベルは一貫して経口投与のレベルより高かった。経口血漿濃度−時間曲線は経鼻投与より多くの変動を示している。これは錠剤の胃内通過の変動による。表１にこの試験により得られた種々の関連する薬物動力学的パラメータを示す。
　トリアゾラムの経鼻吸収は著しかった。経鼻投与後の平均ＡＵＣは経口投与のそれより２．４倍大きかった。血漿トリアゾラム濃度は経鼻投与後平均約１８．８分でピークに達したが、経口投与のそれは約４８．８分であった。平均半減期は両投与経路でほぼ同じであった。最大血漿濃度の平均は経鼻経路では２７．６ｎｇ／ｍｌであり、経口投与では７．０ｎｇ／ｍｌであった。このように、経鼻投与は経口投与より速やかに、かつ、より多量のトリアゾラムを提供した。
　実施例２
　ミダゾラムの経口対経鼻投与の効力が実施例１の方法論を用いて調べられた。しかし、両研究の間に少なくとも３週間とるように変更した。
　経口投与試験
　ミダゾラム遊離塩基５ｍｇと等価な溶液が４匹の犬に５０ｍｌの水とともに各々与えられた。血液サンプルは投与前０分及び投与後１５，３０，４５，６０，９０，１２０，１８０，２４０，３００，３６０分に採血された。血漿サンプルはミダゾラムのＧＣ試験まで凍結保存された。
　経鼻投与試験
　ミダゾラム塩酸塩粉末５５．６ｍｇを４ｍｌの蒸留水に溶解した。７．５％メトセルＪ５ＭＳ（ダウ　ケミカル　カンパニー　ミドランド，ミシシッピ）溶液１ｍｌがミダゾラム溶液と混合された。混合中に発生した気泡を遠心分離により除去した。溶液のｐＨは３．６２であった。
　ミダゾラム溶液は用量測定吸入器を用い犬の両鼻孔内にスプレーされた。各犬に与えられた用量は、７．８５，７．８９，７．２２，５．６１ｍｇ遊離塩基であった。血液採取時間は経口試験と同様であった。血漿サンプルはミダゾラムのＧＣ試験まで凍結された。
　ＧＣ試験
　抽出のため、血漿０．５ｍｌ、内部標準１００ｕｌ（１００ｎｇ／ｍｌフルラゼパムのメタノール溶液）及び２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液０．５ｍｌを５秒間ボルテックスで混合した。ヘキサン５ｍｌが加えられ、混合液は１分間ボルテックスで混合した。そして、４分間遠心分離された。それから４ｍｌの上方の有機層がピペットで別の試験管に移され、ボルテックス−エバボレーターで乾燥するまで蒸留された。ヘキサン／イソアミルアルコール（８０：２０）５０ｕｌが再溶解のために使用された。
　血漿中のミダゾラムはへウレットパッカードモデル５３０Ａ　ＧＣ−ＥＣで測定された。使用されたガラスカラムは３％ＯＶ−１７色素吸着Ｗ−ＨＰ８０／１００パッキング（アンスペック）の６’×１／４”２ｍｎ　オン　カラム　Ｗ／Ｏ　ライナー　６”コイル（アンスペック）であった。カラム注射孔及び検出器の温度は各々２５０，３１０及び３１０Ｃであった。アルゴン／メタン（９５：５）の流速は３３ｍｌ／ｍｉｎであった。
　各犬へのミダゾラムの経口及び経鼻投与後の用量補正後の平均血漿濃度は第２図に示されている。経鼻投与後の血漿ミダゾラムレベルは経口投与後より一貫して高かった。
　表２はこの試験で得られた種々の関連する薬物動力学的パラメータを示す。経鼻及び経口投与の下で記載されたＡＵＣは、投与薬物量により標準化された。経口投与後のＣｍａｘは経鼻投与後のそれの１／４であった。平均半減期は両投与経路でほぼ同じであった。経口投与に比較して経鼻投与後のミダゾラムのバイオアベイラビリティは著しく増加している。
実施例３
　経鼻投与と経口投与の効力が実施例２の方法論を用いて調べられた。
　経口投与試験
　フルラゼパム塩酸塩１５ｍｇの溶液が水５０ｍｌとともに各犬に与えられた。血液サンプルは投与前０分、投与後１５，３０，４５，６０，１２０，１８０，２４０，３００，３６０分に頭部血管から採取された。
　血漿サンプルはフルラゼパムのＧＯ試験まで凍結保存された。
　経鼻投与試験
　フルラゼパム塩酸塩粉末１２０ｍｇが４ｍｌの蒸留水に溶解された。７．５％メトセルＪ５ＭＳ（ダウ　ケミカル　カンパニー　ミドランド，　　ミシシッピ）溶液１ｍｌがフルラゼパム溶液と混合された。混合中に生じた気泡は遠心分離により除去された。溶液のｐＨは１．８２であった。
　フルラゼパム溶液は犬の両鼻孔中にスプレーされた。犬に与えられた用量はフルラパゼム塩酸塩として１４．５，１２．４，２１．１及び１２．５ｍｇであった。血漿採取時間は経口試験と同様であった。血漿サンプルはフルラゼパムのＧＣ試験まで凍結保存された。
　ＧＣ試験
　抽出のため、血漿０．５ｍｌと内部標準５０ｕｌ（１００ｎｇ／ｍｌジアゼパムのメタノール溶液）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを５秒間ボルテックスで混合した。それからヘキサン５ｍｌが加えられ、その混合液は１分間ボルテックスで共に混合された。上方の有機層４ｍｌがピペットで取り出された。ヘキサン／イソアミルアルコール５０ｕｌが再溶解のために用いられた。
　血漿中のフルラゼパムは、ヘウレット　パッカード　モデル　５８３０　Ａ　ＧＣ−ＥＣで測定された。使用されたガラス力ラムは３％ＯＶ−１７色素吸着Ｗ−ＨＰ８０／１００パッキング（アンスペック）の６’×１／４”２ｍｍオンカラム　Ｗ／Ｏライン　６”コイル（アンスペック）であった。カラム、注射孔及び検出器の温度は各々２５０，３１０及び３１０Ｃであった。アルゴン／メタン（９５：５）の流速は３３ｍｌ／ｍｉｎであった。
　結果と吟味
　各犬へのフルラゼパムの経口及び経鼻投与後の用量補正後のフルラゼパムの平均血漿濃度は第３図に示される。経鼻投与後の血漿フルラゼパムレベルは経口投与後より一貫して高かった。
　表３は、この試験で得られた関連する薬物動力学的パラメータを示す。経口投与のＡＵＣは、フルラゼパムはまだ分布相にあるため最後のデータの地点までで見積もられた。結果として、化合物の半減期は計算されなかった。経鼻及び経口投与の下で記載されたＡＵＣは投与薬物量により標準化された。経鼻投与後のＡＵＣは平均して５１倍増加した。経口投与後のＣｍａｘは経鼻経路のそれより１５倍低かった。経鼻投与後のＴｍａｘは経口経路のそれの半分であった。
実施例４
　経口及び経鼻投与の効力を比較するため、抱水クロラール、ベントパルビタールナトリウム及びフルラゼパムを含む種々の催眠薬がウイスターラットに投与された。経口法によれば、ラットはフルラゼパム抵抗性であることが証明されているため、その化合物の比較はできなかった。
　経口投与試験
　対象は約１８時間絶食された。水は常時利用できた。シグマケミカル社から入手した抱水クロラールの水溶液とペントバルビタールナトリウムが１０ｍｇ／ｋｇの一定用量を用いて各対象ラット群に別々に投与された。催眠薬の薬効量を同定するために、異なる投薬レベルを治療薬の水溶液濃度を変化させることで達成した。
　動物は、それから３２℃の一定温度条件下に置かれた。睡眠持続時間（起き上がり反射の再現の消失により測定された）は各動物ごとに記録された。各群における結果はそれから平均された。
　経鼻投与試験
　経口試験の方法論が鼻孔内に挿入された細いカテーテルによる水溶液の経鼻投与に置き換えて繰り返された。治療薬は経口的に効果のあった催眠薬量の送達を５０ｕｌの一定量で投薬した。
　結果と吟味
　同様に処置された対象間の結果の広い変動は経鼻投与でも起こった。その変動はくしゃみ、飲み込み、吸入による排除に起因した。これらすべての生理的反応は投与を妨げた。この妨害にもかかわらず、データはペンゾジアゼピン類と比較してこれらの催眠薬は常法によるよりも経鼻投与の方がかなり効果が低いことを確認した。
　上記実施例は本発明の例示である。この発明の範囲は追加の請求の範囲により示される。これら請求の範囲の等価な範囲と意味の中にあるすべての変化は請求の範囲の中に包含される。
（５７）【特許請求の範囲】
１．薬学的に許容される経鼻用運搬体とともに、全身的に催眠効果のある量のベンゾジアゼピン化合物、またはこの化合物の薬学的に活性な塩を含有
し、前記運搬体が大量の水中に含まれ、前記ベンソジアゼピン化合物が完全に可溶化しないように１０乃至３０の炭素原子を有する長鎖カルボン酸塩の形態をなしている
２
１の
３
ベンゾジアゼピン
４
３
５
４