(57)【要約】  本発明は、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が明細書中で定義されるような、式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩；その調製のための方法；これらを含有する医薬組成物；及び治療、例えばＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼによって仲介される疾病の治療におけるその使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008519021.tif 000049
［式中、
環Ａは、少なくとも一つの窒素原子を含有する６−員の複素芳香族環であり、但し、環Ａは、ピリジン−４−イルではなく、そしてピリミジン−４−イルではないことを条件とし；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｒ６−Ｒ７であり；
但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つは水素ではないことを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、或いはヒドロキシ又はベンジルオキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであるか、或いはＲ４は、−ＣＨ２−Ｒ８であり；
Ｒ５は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ８アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル或いはＯ、Ｓ若しくはＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環であり、そのそれぞれは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル或いはヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ２−Ｃ６アルコキシから選択される、一つ又はそれより多い基で所望により置換されていることができ；
Ｒ１４は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、フェニルと縮合した５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルで所望により置換されていてもよい、５又は６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから独立に選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルで所望により置換されていてもよい５若しくは６−員の飽和の環を形成し；
そしてＲ３は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、窒素を含有し、そして所望によりＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される一つ若しくはそれより多い更なる異種原子を含有していてもよい、５又は６−員の複素芳香族環であり、前記環は、一つ又はそれより多い次の基：（ｉ）ハロゲン或いはカルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２１Ｒ２２、又はＯ、Ｓ若しくはＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する、５又は６−員の複素環式環によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、カルボキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５又は６−員の複素環式環、で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ２４又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり；
或いはＲ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、或いはＯ、Ｓ又はＮから選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５又は６−員の複素環式環で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、カルボキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよいフェニルから選択される、一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環によって、所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環は、フェニルで置換され、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７−員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり；
但し、前記化合物は：−
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−２−イルチアゾール、
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ピリジン−２−イルチアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール、
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール及び
２−ピリジン−２−イルアミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール
が、除外されることを条件とする；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
環Ａが、ピリジルの窒素が、環Ａを式（Ｉ）に示したチアゾール環に接続している結合に対してメタ位に配置されたピリジンである、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、−Ｒ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が、−ＮＨ−ＳＯ２−であり、そしてＲ７が、請求項１において定義した意味のいずれかを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４、或いは−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２であり、ここでｐ及びｑは、独立に０又は１であり、そしてＲ２３及びＲ２４のそれぞれが、請求項１において定義した意味のいずれかを有する、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、ｐがゼロに等しく、そしてＲ２３がＣ１−Ｃ６アルキルである−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３である、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
以下の式：
【化２】
2008519021.tif 000050
［式中：−
環Ａは、少なくとも一つの窒素原子を含有する６−員の複素芳香族環であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ８アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４又はフェノキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有するフェニルと縮合した、５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから独立に選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
そしてＲ３は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、窒素を含有し、そして所望によりＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される一つ若しくはそれより多い更なる異種原子を含有していてもよい５又は６−員の複素芳香族環であり、前記環は、一つ又はそれより多い次の基：（ｉ）ハロゲン、或いはカルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２１Ｒ２２又はＯ、Ｓ若しくはＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５又は６−員の複素環式環によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、カルボキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５若しくは６−員の複素環式環、で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、或いはＯ、Ｓ又はＮから選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５若しくは６−員の複素環式環で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、カルボキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いはヒドロキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよいフェニルから選択される、一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環によって所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環はフェニルで置換され；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである；］
の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
式（Ｉ）が、以下の式（Ｉａ）：
【化３】
2008519021.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｒ６−Ｒ７であり；
但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが水素ではないことを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は−ＣＨ２−Ｒ８であり、そしてＲ５は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４又はフェノキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ８は、フェニル、或いはＯ、Ｓ若しくはＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環であり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていることができ；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、フェニルと縮合した５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから独立に選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
そしてＲ３は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、窒素を含有し、そして所望によりＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される一つ若しくはそれより多い更なる異種原子を含有していてもよい、５又は６−員の複素芳香族環であり、前記環は、一つ又はそれより多い次の基：（ｉ）ハロゲン、或いはカルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２１Ｒ２２、又はＯ、Ｓ若しくはＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する、５又は６−員の複素環式環によって、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、カルボキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５又は６−員の複素環式環、で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、或いはＯ、Ｓ又はＮから選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５又は６−員の複素環式環で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、カルボキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよいフェニルから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環によって、所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環は、フェニルで置換され；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７−員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである；］
で置換えられた、請求項１に記載のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
式（Ｉ）が、以下の式（Ｉａ）：
【化４】
2008519021.tif 000052
［式中、Ｒ１は、水素又はハロであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４又はフェノキシのいずれかで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、フェニルと縮合した５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから独立に選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２３又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルコキシ−アルキルであり、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮからからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環によって、所望により置換されていてもよく；
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環は、フェニルで置換され；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７−員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである；］
で置換えられた、請求項１に記載のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）が、以下の式（Ｉｂ）：
【化５】
2008519021.tif 000053
［式中、Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又はメトキシであり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはメチル、エチル又はプロピルであり、或いはＲ７は、Ｒ１４で置換されたメチルであるか、或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたプロピルであるか、或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、３−ピリジル、５−オキサゾリル、５−チアゾリル、４−イソオキサゾリル、４−イソチアゾリル、４−ピラゾリル、ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル−４−イル又は２，１，３−ベンゾチアジアゾリル−４−イルであり、それぞれは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、アセチル、アセトアミド、２−シアノエトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル又は４−メチルピペラジン−１−イルから独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、シクロペンチル、メチル、エチル、ネオペンチル、３−メチルブチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであるか、或いはＲ１５は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そしてＲ１６は、独立にＨ又はメチルであるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル又は４−メチルピペラジン−１−イルを形成し；
Ｒ１７は、フェニル、２−チエニル又は３−ピリジルであり、Ｘは、単結合又はＯであり、そしてＲ１８は、フェニル、２−ピリジル又は４−ピリミジニルであり、それぞれは、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ又はメチルチオから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３であり、ｐは、０又は１であり、そしてＲ２３は、メチル又はエチルである；］
で置換えられた、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）が、以下の式（Ｉｂ）：
【化６】
2008519021.tif 000054
［式中、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ７は、フェニル、３−トリル、４−トリル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２−チエニル、３−チエニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は３−ピリジルであり；そして
Ｒ３は、アセチルである；］
で置換えられた、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）が、以下の式（Ｉａ）：
【化７】
2008519021.tif 000055
［式中、Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−であり、そしてＲ１０は、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはメチル、エチル又はプロピルであるか；
或いはＲ７は、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４で置換されたメチルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたメチル、エチル又はプロピルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、フェノキシ、シクロプロピル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルであり、それぞれは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、アセチル、プロピオニル、アセトアミド、プロピオンアミド、２−シアノエトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又は４−アセチルピペラジン−１−イルから独立に選択される一つ、二つ又は三つの基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、３−メチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであるか、或いはＲ１５は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そしてＲ１６は、独立にＨ、又はメチルであるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又はアセチルピペラジン−１−イルを形成し；
Ｒ１７は、フェニル、２−チエニル、２−ピリジル又は３−ピリジルであり、Ｘは、単結合又はＯであり、そしてＲ１８は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリミジニルであり、それぞれのＲ１８環は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ又はメチルチオから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ２−Ｒ２４又はであり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ２３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル又は１−ヒドロキシメチルプロピルであるか、或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、２−フラニル又は３−ピリジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そして
Ｒ２４は、２−フラニル、２−チエニル又は４−イソオキサゾリルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよい；］
で置換えられた、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
環Ａが、ピラジン−２−イル又はピリダジン−４−イルであり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−であり、そしてＲ９は、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはメチル、エチル又はプロピルであるか；
或いはＲ７は、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４で置換されたメチルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたメチル、エチル又はプロピルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、フェノキシ、シクロプロピル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルであり、それぞれは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、アセチル、プロピオニル、アセトアミド、プロピオンアミド、２−シアノエトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又は４−アセチルピペラジン−１−イルから独立に選択される一つ、二つ又は三つの基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、３−メチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであるか、或いはＲ１５は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そしてＲ１６は、独立にＨ、又はメチルであるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又は４−アセチルピペラジン−１−イルを形成し；
Ｒ１７は、フェニル、２−チエニル、２−ピリジル又は３−ピリジルであり、Ｘは、単結合又はＯであり、そしてＲ１８は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリミジニルであり、それぞれのＲ１８環は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ又はメチルチオから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ２−Ｒ２４であり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ２３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル又は１−ヒドロキシメチルプロピルであるか、或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、２−フラニル又は３−ピリジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そして
Ｒ２４は、２−フラニル、２−チエニル又は４−イソオキサゾリルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよい；
請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）が、以下の式（Ｉａ）：
【化８】
2008519021.tif 000056
［式中、Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−Ｒ８であり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｒ８は、シクロプロピル、フェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アセトアミド、プロピオンアミド、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェニル、３−ピリジル、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジエチルアミノエトキシ又は３−ジエチルアミノプロポキシから独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ２−Ｒ２４であり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ２３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル又は１−ヒドロキシメチルプロピルであるか、或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、２−フラニル又は３−ピリジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そして
Ｒ２４は、２−フラニル、２−チエニル又は４−イソオキサゾリルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよい；］
で置換えられた、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１５】
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（フェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２−メトキシ−４−メチルフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（５−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）−６−フルオロピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）−６−メトキシピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［５−（２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）−６−クロロピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及び
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体。
【請求項１６】
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルファモイル］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド及び
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［Ｎ−（４−トリル）スルファモイル］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体。
【請求項１７】
Ｎ−［５−（５−ベンジルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド及び
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体。
【請求項１８】
（Ａ）以下の式（ＩＩ）の化合物：
【化９】
2008519021.tif 000057
［式中、Ｒ３は請求項１において定義したとおりであり、そしてＬは適した脱離基を表す］の、以下の式（ＩＩＩ）の有機ホウ素化合物：
【化１０】
2008519021.tif 000058
［式中、同一であるか又は異なっていることができるＬ１及びＬ２のそれぞれは、適したリガンドであり、そして環Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１において定義したとおりである］との反応；
（Ｂ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
2008519021.tif 000059
［式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ３は、請求項１において定義したとおりであり、そしてＬは、脱離基である］の、式Ｒ７−ＮＨ−Ｒ１０の化合物［Ｒ７及びＲ１０は請求項１において定義したとおりである］との反応；
（Ｃ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（Ｖ）の化合物：
【化１２】
2008519021.tif 000060
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ９は、請求項１において定義したとおりである］の、式Ｒ７ＳＯ２Ｌのスルホン酸の反応性誘導体［Ｒ７が請求項１において定義したとおりであり、そしてＬが脱離基である］との反応；
（Ｄ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ７がＮＲ１５Ｒ１６によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＶＩ）の化合物：
【化１３】
2008519021.tif 000061
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は、請求項１において定義したとおりであり、そしてＲ７ａは、脱離基によって置換されたＣ１−Ｃ６である］の、式ＨＮＲ１５Ｒ１６のアミン［Ｒ１５及びＲ１６が請求項１において定義したとおりである］との反応；
（Ｅ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１４】
2008519021.tif 000062
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ１１は、請求項１において定義したとおりである］の、式Ｒ７ＣＯ２Ｈのカルボン酸の反応性誘導体［Ｒ７が請求項１において定義したとおりである］との反応；
（Ｆ）以下の式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１５】
2008519021.tif 000063
［式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１において定義したとおりであり、そしてＬは、脱離基である］の、以下の式（ＩＸ）のチオ尿素化合物：
【化１６】
2008519021.tif 000064
［式中、Ｒ３は、請求項１において定義したとおりである］との反応；
（Ｇ）Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−Ｒ２３である式（Ｉ）の化合物の製造のための、ホスゲン又はその化学的な同等物の、以下の式（Ｘ）の２−アミノチアゾール：
【化１７】
2008519021.tif 000065
［式中、環Ａ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１において定義したとおりである］、及び式ＨＮＲ２３のアミン［Ｒ２３が請求項１において定義したとおりである］とのカップリング；
（Ｈ）Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２３である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（Ｘ）の２−アミノチアゾール：
【化１８】
2008519021.tif 000066
［式中、環Ａ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１において定義したとおりである］の、式Ｒ２３ＣＯ２Ｈのカルボン酸の反応性誘導体［Ｒ２３が請求項１において定義したとおりである］とのアシル化；
（Ｉ）Ｒ２がＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４が−ＣＨ２−Ｒ８である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＸＩ）の化合物：
【化１９】
2008519021.tif 000067
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、請求項１において定義したとおりである］の、式Ｒ８ＣＨＯのアルデヒド［Ｒ８が請求項１において定義したとおりである］との反応；
（Ｊ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＸＩＩ）の化合物：
【化２０】
2008519021.tif 000068
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ１２は、請求項１において定義したとおりである］の、式Ｒ７ＮＣＯのイソシアネート［Ｒ７が請求項１において定義したとおりである］との反応；
（Ｋ）以下の式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化２１】
2008519021.tif 000069
［式中、Ｒ３は、請求項１において定義したとおりである］の、
以下の式（ＸＩＶ）のヘテロアリール化合物：
【化２２】
2008519021.tif 000070
［式中、Ｌは、適した脱離基であり、そして環Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１において定義したとおりである］との反応；
（Ｌ）Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−Ｒ２３である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（Ｘ）の２−アミノチアゾール：
【化２３】
2008519021.tif 000071
［式中、環Ａ、Ｒ１、及びＲ２は、請求項１において定義したとおりである］の、ＰＧが保護基である式ＰＧ−ＮＣＯのイソシアネート、又はＲ２３が請求項１において定義したとおりである式Ｒ２３ＮＣＯのイソシアネートとの反応；
（Ｍ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−ＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＸＶ）の化合物：
【化２４】
2008519021.tif 000072
［式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ３は、請求項１において定義したとおりであり、そしてＬは、適した脱離基である］の、式Ｒ７−ＳＯ２Ｈのスルフィン酸［Ｒ７が請求項１において定義したとおりである］との反応；或いは
（Ｎ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＸＶ）の化合物：
【化２５】
2008519021.tif 000073
［式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ３は、請求項１において定義したとおりであり、そしてＬは、適した脱離基である］の、式Ｒ７−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ９）のスルホンアミド［環Ｒ７及びＲ９が請求項１において定義したとおりである］との反応；
並びに、方法の工程（Ａ）ないし（Ｎ）のいずれか一つの後に、以下の更なる工程：
（ｉ）このようにして得た化合物の、式（Ｉ）の本発明の更なる化合物への転換；及び
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を所望により行ってもよいことを含んでなる、本明細書中で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物の調製のための方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項２０】
ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果を得ることに使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２１】
ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼによって仲介される疾病又は症状を治療する方法であって、有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾール誘導体、その調製のための方法、これらを含有する医薬組成物、及び治療における、例えばＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼによって仲介される疾病の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞表面の受容体の下流並びに恒常的な細胞間膜及びタンパク質輸送経路中のシグナル伝達因子の両方として機能する広範囲に存在する脂質キナーゼである。全てのＰＩ３Ｋは、ホスホイノシチドを３−ヒドロキシ位でリン酸化する脂質キナーゼ活性、及びそれほど十分に特徴づけされていないタンパク質キナーゼ活性を持つ二重特異性酵素である。ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３］、ホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸［ＰＩ（３，４）Ｐ２］及びホスファチジルイノシトール３−一リン酸［ＰＩ（３）Ｐ］を含んでなる、ＰＩ３Ｋで触媒された反応の脂質産物は、細胞の増殖、付着、生存、細胞骨格の再構成及びベシクル輸送に必須のものを含む、各種のシグナル伝達経路における第２のメッセンジャーを構成する。ＰＩ（３）Ｐは、全ての細胞中に恒常的に存在し、そしてその水準は、アゴニストの刺激後、劇的には変化しない。対照的に、ＰＩ（３，４）Ｐ２及びＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、殆んどの細胞中に名目上存在しないが、しかしこれらは、アゴニストの刺激で急速に蓄積する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋで産生された３−ホスホイノシチド第２メッセンジャーの下流効果は、プレクストリン相同（ＰＨ）領域並びに最近同定されたＦＹＶＥ及びｐｈｏｘ領域のような３−ホスホイノシチド結合領域を含有する標的分子によって仲介される。ＰＩ３Ｋに対する十分に特徴づけされたタンパク質標的は、ＰＤＫ１及びタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）を含む。更に、Ｂｔｋ及びＩｔｋのようなチロシンキナーゼは、ＰＩ３Ｋ活性に依存する。
【０００４】
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、その生理学的基質特異性によって三つの群に分類することができる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，２６７）。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩだけをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ及びＰＩ４−リン酸［ＰＩ（４）Ｐ］の両方をリン酸化する。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ及びＰＩ４，５−二リン酸［ＰＩ（４，５）Ｐ２］をリン酸化するが、ＰＩ（４，５）Ｐ２のみが生理学的な細胞基質であると信じられている。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質の第２メッセンジャーＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生する。脂質キナーゼのスーパーファミリーの更に離れて関係するメンバーは、ｍＴＯＲ及びタンパク質基質内のセリン／トレオニン残基をリン酸化する、ＤＮＡ−依存性キナーゼのようなクラスＩＶのキナーゼである。これらの脂質キナーゼの最も研究され、そして理解されているものは、クラスＩのＩＰ３Ｋ酵素である。
【０００５】
クラスＩのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニット及び制御サブユニットからなるヘテロ二量体である。このファミリーは、更に制御パートナー及び制御の機構に基づいてクラスＩａ及びクラスＩｂ酵素に分けられる。クラスＩａ酵素は、五つの個別の制御サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β及びｐ５５β）と二量体化する、三つの個別の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）からなり、全ての触媒サブユニットは、全ての制御サブユニットと相互作用して、各種のヘテロ二量体を形成することが可能である。クラスＩａのＰＩＫ３は、一般的にその制御サブユニットＳＨ２領域の、活性化された受容体の特異的リン酸化チロシン残基又はＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質との相互作用を経由する、受容体型チロシンキナーゼの成長因子による刺激に反応して活性化される。ｐ１１０α及びｐ１１０βの両方は、恒常的に全ての細胞種中で発現し、一方ｐ１１０δの発現は、白血球集団及びいくつかの上皮細胞により制限されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１制御サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。更に、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役受容体系（ＧＰＣＲ）に反応して活性化され、そしてその発現は、白血球及び心筋細胞に制限されているように見受けられる。
【０００６】
いまやクラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素が、広い範囲のヒトの癌における腫瘍形成に、直接的又は間接的のいずれかで寄与していることを示すかなりの証拠がある（Ｖｉｖａｎｃｏ  ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９９，２１，９９−１０２）及び子宮頚部（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎ，２０００，１９，２７３９−２７４４）のもののようないくつかの腫瘍中で増幅される。更に最近、ｐ１１０α触媒サブユニットの触媒部位内の変異を活性化することは、直腸結腸領域並びに乳房及び肺のもののような各種の他の腫瘍を伴っている（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４，５５４）。ｐ８５α制御サブユニット中の腫瘍に関連する変異も、更に卵巣及び大腸のもののような癌中で同定されている（Ｐｈｉｌｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，７４２６−７４２９）。直接の効果に加えて、クラスＩａのＰＩ３Ｋの活性化が、例えば受容体型チロシンキナーゼのリガンド依存性又はリガンド非依存性の活性化、ＧＰＣＲ系或いはインテグリンによって、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成現象に寄与することが信じられている（Ｖａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３０，１９３−２０４）。このような上流のシグナル伝達経路の例は、ＰＩ３Ｋで仲介される経路の活性化に導く、各種の腫瘍中の受容体型チロシンキナーゼｅｒｂＢ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎ，２０００，１９，６１０２−６１１４）及びｒａｓ癌遺伝子の過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，５４４−５４８）を含む。更に、クラスＩａのＰＩ３Ｋは、各種の下流のシグナル伝達現象によって起こされる腫瘍形成に、間接的に寄与することができる。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２に戻る転換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制因子ホスファターゼの効果の喪失は、ＰＩ３Ｋで仲介されたＰＩ（３，４，５）Ｐ３の産生の調節解除による非常に広い範囲の腫瘍を伴う（Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２００１，２６４，２９−４１）。更に、他のＰＩ３Ｋで仲介されたシグナル伝達現象の効果の増大が、例えばＡｋｔの活性化による各種の癌に寄与すると信じられる（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２００２，１４，３８１−３９５）。
【０００７】
腫瘍細胞における増殖及び生存のシグナル伝達を仲介する役割に加えて、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素が、腫瘍に伴う間質細胞中の腫瘍形成に寄与している証拠がある。例えば、ＰＩ３Ｋのシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような前血管新生因子に反応して内皮細胞中の血管新生現象を仲介することにおいて重要な役割を演じることが知られている（Ａｂｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，２９４−３００）。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素も、更に運動性及び遊走に関係する（Ｓａｗｙｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９）ために、ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤及び転移の阻害による治療的利益を提供するべきである。更に、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、炎症性細胞の前腫瘍化効果に寄与する免疫細胞の制御において重要な役割を演じる（Ｃｏｕｓｓｅｎｓ  ａｎｄ  Ｗｅｒｂ，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４２０，８６０−８６７）。
【０００８】
これらの発見は、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍並びに白血病及びリンパ系腫瘍を含んでなる異なった形態の癌の疾病を含む各種の疾病の治療のために治療的価値があるものであることを示差する。特に、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺の癌、並びに胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療のために治療的価値があるべきである。
【０００９】
クラスＩｂのＰＩ３ＫであるＰＩ３Ｋγは、最終的に酵素を欠落したマウスにおいて証明されたように、ＧＰＣＲによって活性化される。従って、ＰＩ３Ｋγ欠損マウスから誘導された好中球及びマクロファージは、各種の走化性の物質（ＩＬ−８、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ及びＭＩＰ−１ａのような）による刺激に反応してＰＩ（３，４，５）Ｐ３を産生することを達成できないが、一方タンパク質チロシンキナーゼとカップリングした受容体を経由するクラスＩａのＰＩ３Ｋへのシグナル伝達はそのままであった（Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７，（５４５５）、１０４９−１０５３；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２８７（５４５５）、１０４６−１０４９；Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２８７（５４５５），１０４０−１０４６）。更に、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３で仲介されるＰＫＢのリン酸化は、ＰＩ３Ｋγが無いこれらのＧＰＣＲリガンドによって開始されなかった。これらをまとめると、結果は、少なくとも休止造血細胞において、ＰＩ３Ｋγが、ＧＰＣＲによってｉｎ  ｖｉｖｏで活性化される唯一のＰＩ３Ｋアイソフォームであることを証明する。マウスの骨髄由来好中球及び野生型及びＰＩ３Ｋγ−／−マウスからの腹膜マクロファージが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験された場合、走化性及び付着性アッセイにおける減少した、しかし完全に抑制されてはいない性能が観察された。然しながら、これは、ＩＬ−８で刺激された好中球の組織への浸潤の強烈な機能障害と翻訳される（Ｈｉｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７（５４５５），１０４９−１０５３）。最近のデータは、ＰＩ３Ｋγが、無作為な侵入がＰＩ３Ｋγが欠落した細胞において損なわれないために、運動性の機械的力の発生におけるより、経路探索過程に関係していることを示唆している（Ｈａｎｎｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００２，９９（６），３６０３−８）。ＰＩ３Ｋγを呼吸器系疾患の病理と連結するデータは、ＰＩ３Ｋγが、内毒性誘導の肺の浸潤及び急性の肺損傷に導く好中球の活性化を制御することにおいて中心的役割を有しているという証明を伴っていた（Ｙｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，１６７（１１），６６０１−８）。ＰＩ３Ｋγが、白血球中で高度に発現するが、その喪失は、造血を妨害しないようであると言う事実、及びＰＩ３Ｋγの無いマウスが、生存可能であり、そして繁殖するという事実は、更にこのＰＩ３Ｋアイソフォームを潜在的な薬物の標的として意味づける。ノックアウトマウスによる研究も、ＰＩ３Ｋγが、マスト細胞活性化の必須の増幅因子であることを更に確立した（Ｌａｆｆａｒｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００２，１６（３），４４１−４５１）。
【００１０】
従って、腫瘍形成に加えて、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素が、他の疾病において役割を演じる証拠がある（Ｗｙｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２４，３６６−３７６）。クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及び単一のクラスＩｂ酵素の両方は、免疫系の細胞中で重要な役割を有し（Ｋｏｙａｓｕ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，４，３１３−３１９）、そして従ってこれらは、炎症性及びアレルギー性徴候のための治療的標的である。最近の報告は、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδを欠損するマウスが、生存可能であるが、しかし弱められた炎症性及びアレルギー性反応を有することを証明している（Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４３１（７０１１），１００７−１１）。ＰＩ３Ｋの阻害も、更に抗炎症性効果により、又は直接的に心筋細胞に影響することによって心血管性疾病を治療するために有用である（Ｐｒａｓａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，１３，２０６−２１２）。従って、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加えて、広い範囲の疾病の予防及び治療において価値があることが予想される。
【００１１】
ワートマニン及びケルセチン誘導体ＬＹ２９４００２を含む、ＰＩ３Ｋを阻害するいくつかの化合物が同定されている。これらの化合物は、他のキナーゼに対してＰＩ３Ｋの妥当に特異的な阻害剤であるが、しかしこれらは、効力に欠け、そしてＰＩ３Ｋファミリー内でわずかしか選択性を示さない。
【００１２】
従って、癌、炎症性又は閉塞性気道傷害、免疫性或いは心血管性疾病の治療において使用するための、更なる有効なＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することが望ましいことである。
国際特許出願ＷＯ０３／０７２５５７及びＷＯ２００４／０７８７５４は、５−フェニルチアゾール誘導体を、ＰＩ３Ｋ阻害剤として記載している。同時系属中の国際特許出願ＷＯ２００５／０２１５１９も、更に５−フェニルチアゾール誘導体を、ＰＩ３Ｋ阻害剤として記載している。
【００１３】
同時系属中の国際特許出願ＷＯ２００４／０９６７９７は、ある種の５−ヘテロアリール置換チアゾール誘導体を、ＰＩ３Ｋ阻害剤として記載している。チアゾール環の５−位におけるヘテロアリール基は、ピリジン−４−イル基又はピリミジン−４−イル基である。
【００１４】
同時系属中の国際特許出願ＷＯ２００５／０６８４４４は、ある種の２−アシルアミノ−５−チアゾール−４−イルチアゾール誘導体を、ＰＩ３Ｋ阻害剤として記載している。
欧州特許出願０１１７０８２は、強心性活性を保有すると記述されているある種の２−アミノチアゾール誘導体を含む、ある種のチアゾール誘導体を記載している。開示された化合物は：−
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−２−イルチアゾール、
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ピリジン−２−イルチアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール、
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール、
２−アニリノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−４−イルチアゾール、
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ピリジン−４−イルチアゾール及び
２−アニリノ−４−メチル−５−ピリジン−４−イルチアゾール、
のようなヘテロアリール基が、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基又はピリジン−４−イル基である、ある種の５−ヘテロアリール置換チアゾール誘導体を含む。
【００１５】
国際特許出願ＷＯ００／４９０１５は、ある種の２−ピリジル化合物を、酸化窒素産生の阻害剤として記載している。開示された化合物は、一連の２−グアニジノ−４−メチル−５−ピリジン−２−イルチアゾール誘導体を含む。更に化合物：−
２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール及び
２−ピリジン−２−イルアミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール
の開示もある。
【００１６】
国際特許出願ＷＯ９９／６５８８４は、ある種の２−アミノチアゾール誘導体を、チロシンキナーゼ阻害剤として記載している。いずれもの４−アルキル−２−アミノチアゾール化合物の具体的な開示はない。
【００１７】
国際特許出願ＷＯ０１／１７９９５は、ある種の２−アミノピリジン化合物を、チロシンキナーゼ、特にＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼの阻害剤として記載している。開示された化合物は、一連の５−アリール−２−（２−ピリジルアミノ）チアゾール誘導体を含んでいる。いずれもの４−アルキル−５−アリール−２−（２−ピリジルアミノ）チアゾール化合物の具体的な開示はない。
【００１８】
国際特許出願ＷＯ０１／７２７４５、ＷＯ０３／０２９２４８及びＷＯ２００４／０４３９５３は、例えば５−チアゾリル基で、４−位で置換された２−アミノピリミジニル誘導体を記載している。化合物は、癌のような増殖性疾患の治療において有用であるサイクリン依存性キナーゼの阻害剤であると記述されている。
【００１９】
欧州特許出願１  ２５６  ５７８及び米国特許第６，７２０，４２７号は、ある種の２−アミノチアゾール誘導体を、セリン／トレオニンキナーゼｃｄｋ５の阻害剤として記載している。いずれもの４−アルキル−２−アミノチアゾール化合物の具体的な開示はない。
【００２０】
国際特許出願ＷＯ２００４／００１０５９は、ある種の２−アニリノ−及び２−ヘテロアリールアミノ−置換チアゾール誘導体を、チロシンキナーゼ阻害剤として記載している。いずれもの４−アルキル−２−アニリノ−又は４−アルキル−２−ヘテロアリールアミノ−置換チアゾール化合物の具体的な開示はない。
【００２１】
同時系属中の国際特許出願ＷＯ２００５／０４７２７３は、ある種の５−アリール−及び５−ヘテロアリール−置換２−アニリノチアゾール誘導体を、ＦＬＴ−３チロシンキナーゼ阻害剤として記載している。いずれもの４−アルキル−５−ヘテロアリール−２−アニリノチアゾール化合物の具体的な開示はない。
【００２２】
同時系属中の国際特許出願ＷＯ２００５／０６８４５８は、ある種の４−アリール−及び４−ヘテロアリール−置換２−アルキルアミノチアゾール誘導体並びに２−アシルアミノチアゾール誘導体を、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤として記載している。いずれもの４−アルキル−５−ヘテロアリールチアゾール化合物の具体的な開示はない。
【００２３】
もう一つの一連のチアゾール誘導体が、ＰＩ３Ｋ酵素に対する、そしてクラスＩＶキナーゼｍＴＯＲに対する阻害活性を有することがいまや見出されている。
癌遺伝子及び腫瘍抑制因子遺伝子の調節解除が、例えば増加された細胞増殖又は増加された細胞の生存によって悪性腫瘍の形成に寄与することがいまや十分に理解されている。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーによって仲介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存を含む多くの細胞過程において中心的な役割を有し、そしてこれらの経路の調節解除が、広い範囲のヒトの癌及び他の疾病の原因因子であることも、更にいまや知られている。
【００２４】
マクロライド系抗生物質ラパマイシン（シロリムス）の哺乳類での標的は、タンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属するｍＴＯＲ酵素であり、これは、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ及びｈＳＭＧ−１を含む。ｍＴＯＲは、他のＰＩＫＫファミリーのメンバーのように、検出可能な脂質キナーゼ活性を保有しないが、しかし代わりに、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼとして機能する。ｍＴＯＲシグナル伝達の多くの知識は、ラパマイシンの使用に基づいている。ラパマイシンは、最初１２ｋＤａのイムノフィリンＦＫ５０６−結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）に結合し、そしてこの複合体は、ｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する（Ｔｅｅ  ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒キナーゼ領域、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）領域、Ｃ−末端近辺の仮想リプレッサー領域及びＮ−末端の２０個までの縦列反復ＨＥＡＴモチーフ、並びにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）及びＦＡＴのＣ末端領域からなる（Ｈｕａｂｇ  ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，３，３７１−３７７）。
【００２５】
ｍＴＯＲキナーゼは、細胞増殖の重要な制御因子であり、そして翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格再構築及び自己貪食を含む広い範囲の細胞の機能を制御することが示されている（Ｊａｃｉｎｔｏ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，４，１１７−１２６）。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子（インスリン又はインスリン様増殖因子のような）からのシグナル及び栄養分（アミノ酸及びグルコースのような）を統合して、細胞の増殖を制御する。ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ−Ａｔｋ経路を経由して増殖因子によって活性化される。哺乳類細胞中のｍＴＯＲキナーゼの最もよく特徴づけされた機能は、二つの経路を経由する翻訳の制御、即ち５’−末端オリゴピリミジントラクト（ＴＯＰ）を保有するｍＲＮＡの翻訳を向上するリボソームのＳ６Ｋ１の活性化、及びＣＡＰ依存性ｍＲＮＡの翻訳を可能にする４Ｅ−ＢＰ１の抑制である。
【００２６】
一般的に、本研究者等は、ラパマイシン及び関連するラパマイシン類似体による阻害を使用して、細胞間標的としてのｍＴＯＲに対するその特異性に基づき、ｍＴＯＲの生理学的及び病理学的役割を探求した。然しながら、最近のデータは、ラパマイシンが、ｍＴＯＲシグナル伝達機能に対する各種の阻害活性を示すことを示唆し、そしてｍＴＯＲキナーゼ領域の直接の阻害が、ラパマイシンによって達成されるものより実質的に広い抗癌活性を示すことができることを示唆している（Ｅｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，６３，８４５１−８４６０）。この理由のために、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力な、そして選択的な阻害剤が、ｍＴＯＲキナーゼの機能の更に完全な理解を可能にするために有用であり、そして有用な治療剤を提供するものである。
【００２７】
いまや、ｍＴＯＲの上流の経路が、癌においてしばしば活性化されることを示すかなりの証拠がある（Ｖｉｖａｎｃｏ  ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１；Ｂｊｏｒｎｓｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００４，４，３３５−３４８；Ｉｎｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，３７，１９−２４）。例えば、異なったヒトの腫瘍中で変異されたＰＩ３Ｋ経路の成分は、増殖因子受容体の変異並びにＰＩ３Ｋ及びＡｋｔの増幅及び／又は過剰発現を活性化することを含む。
【００２８】
更に、内皮細胞の増殖が、更にｍＴＯＲシグナル伝達に依存することができる証拠がある。内皮細胞の増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）の活性化によって刺激される（Ｄａｎｃｅｙ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ，２００５，１４，３１３−３２８）。更に、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達は、低酸素誘導性因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現の影響によりＶＥＧＦ合成を部分的に制御すると信じられる（Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２２，７００４−７０１４）。従って、腫瘍の血管新生は、腫瘍及び間質細胞によるＶＥＧＦの低酸素誘導性合成を経由する、及びＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達による内皮の増殖及び生存のＶＥＧＦ刺激を経由する二つの方法で、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達に依存することができる。
【００２９】
これらの発見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌種及び肉腫のような固形腫瘍並びに白血病及びリンパ系腫瘍を含んでなる癌の各種の形態の疾病の治療のために治療的価値があるべきであることを示唆する。
【００３０】
腫瘍形成に加えて、ｍＴＯＲキナーゼが、過誤腫症候群の配列において役割を演じる証拠がある。最近の研究は、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮ及びＬＫＢ１のような腫瘍抑制因子タンパク質が、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達を緊密に制御していることを示している。これらの腫瘍抑制因子タンパク質の喪失は、上昇したｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の結果として、ある範囲の過誤腫の症状に導く（Ｔｅｅ  ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。ｍＴＯＲキナーゼの調節不全への確立された分子連結を伴う症候群は、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、カウデン病、バナヤン−ライリー−ルバルカバ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ）症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レルミット−デュクレ病及びＴＳＣを含む（Ｉｎｏｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，３７，１９−２４）。これらの症候群を持つ患者は、多数の器官中に良性の過誤腫性の腫瘍を特徴的に発症する。
【００３１】
最近の研究は、他の疾病におけるｍＴＯＲキナーゼの役割を明らかにしている（Ｅａｔｏｎ  ＆  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，８，５５１−５６４）。ラパマイシンは、Ｔ細胞、Ｂ細胞の抗原誘導性増殖及び抗体産生を阻害することによる強力な免疫抑制剤であり（Ｓｅｈｇａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，２００３，３５，７Ｓ−１４Ｓ）、そして従ってｍＴＯＲ阻害剤が、更に有用な免疫抑制剤であることも証明されている。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、更に、再狭窄、即ち血管性疾病の治療におけるステントの導入に反応する血管内の正常な細胞の好ましくない増殖の制御の予防においても有用であることができる（Ｍｏｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，３４６，１７７３−１７８０）。更に、ラパマイシン類似体エベロリムスは、心臓の同種移植片脈管障害の重度及び発生率を減少することができる（Ｅｉｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，３４９，８４７−８５８）。上昇したｍＴＯＲキナーゼ活性は、心臓肥大を伴い、これは、心不全の主要な危険因子として臨床的に重要であり、そして増加した心筋細胞の細胞の大きさの結果である（Ｔｅｅ  ＆  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。従って、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加えて、広い範囲の疾病の予防及び治療において価値があることが予想される。
【発明の開示】
【００３２】
本発明のチアゾール誘導体が、酵素のｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼファミリー、並びにＰＩ３Ｋ酵素に対する阻害活性を有することが見出されている。
本発明によれば、以下の式（Ｉ）：
【００３３】
【化１】
2008519021.tif 000002
【００３４】
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、
式中、
環Ａは、少なくとも一つの窒素原子を含有する６−員の複素芳香族環であり、但し、環Ａは、ピリジン−４−イルではなく、そしてピリミジン−４−イルではないことを条件とし；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｒ６−Ｒ７であり；
但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つは水素ではないことを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、或いはヒドロキシ又はベンジルオキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ２−Ｃ６アルキルであるか、或いはＲ４は、−ＣＨ２−Ｒ８であり；
Ｒ５は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ８アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、或いはＯ、Ｓ若しくはＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環であり、そのそれぞれは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル或いはヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ２−Ｃ６アルコキシから選択される、一つ又はそれより多い基で所望により置換されていることができ；
Ｒ１４は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、フェニルと縮合した５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルで所望により置換されていてもよい、５又は６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから独立に選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルで所望により置換されていてもよい５若しくは６−員の飽和の環を形成し；
そしてＲ３は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、窒素を含有し、そして所望によりＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される一つ若しくはそれより多い更なる異種原子を含有していてもよい、５又は６−員の複素芳香族環であり、前記環は、一つ又はそれより多い次の基：（ｉ）ハロゲン、或いはカルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２１Ｒ２２、又はＯ、Ｓ若しくはＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する、５又は６−員の複素環式環によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、カルボキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５又は６−員の複素環式環、で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ２４又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり；
或いはＲ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、或いはＯ、Ｓ又はＮから選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５又は６−員の複素環式環で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、カルボキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよいフェニルから選択される、一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環によって、所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環は、フェニルで置換され、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７−員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり；
但し、前記化合物は：−
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−２−イルチアゾール、
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ピリジン−２−イルチアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）チアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール、
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール、
２−アミノ−４−メチル−５−ピリジン−３−イルチアゾール及び
２−ピリジン−２−イルアミノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チアゾール
が、除外されることを条件とする。
【００３５】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態で存在することが可能である。本発明が、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何及び光学異性体並びにラセミ体を含むこれらの混合物を包含することは理解されるものである。互変異性体及びその混合物も、更に本発明の一つの側面を形成する。溶媒和物及びその混合物も、更に本発明の一つの側面を形成する。例えば、式（Ｉ）の化合物の適した溶媒和物は、例えば半水和物、一水和物、二水和物又は三水和物或いはその他の量のような水和物である。
【００３６】
本明細書の文脈において、他に示さない限り、置換基中のアルキル基又はアルキル分子は、飽和又は不飽和であることができ、そして直鎖、分枝鎖又は環式であることができる。６個までの炭素原子を含有するアルキル基／分子の例は、メチル、エチル、ビニル、エチニル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、２−プロピニル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルを含む。類似の慣例は、他の一般的用語に適用され、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、シクロプロピルオキシ及びシクロブチルオキシを含む。
【００３７】
ハロアルキル置換基は、一つ又はそれより多い、例えば一つ、二つ、三つ、四つ又は五つのハロゲン原子を含有することができる。ヒドロキシアルキル置換基は、一つ又はそれより多い、例えば一つ、二つ又は三つのヒドロキシ基を含有することができるが、しかし好ましくは一つのヒドロキシ基を含有する。
【００３８】
環Ａは、少なくとも一つの窒素原子を含有する（好ましくは１ないし３個の窒素原子を含有し、更に好ましくは１又は２個の窒素原子を含有する）６−員の複素芳香族環である。本発明の一つの態様において、環Ａは、ピリジル又はピリミジニル（但し、環Ａは、ピリジン−４−イル又はピリミジン−４−イルではないことを条件とする）である。都合よくは、環Ａは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル又はピリダジン−４−イルである。更に都合よくは、環Ａは、ピリジン−３−イル又はピリダジン−４−イルである。
【００３９】
Ｒ１は、水素、ハロ（例えばフッ素、臭素、又は塩素）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ）である。本発明の一つの態様において、Ｒ１は、ハロゲン（好ましくは塩素）又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。都合よくは、Ｒ１は、ハロゲン（好ましくは塩素）である。
【００４０】
Ｒ２は、水素、ハロ（例えばフッ素、臭素、又は塩素）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ）、又は−Ｒ６−Ｒ７である。本発明の一つの態様において、Ｒ２は、ハロゲン（好ましくは塩素）、又は−Ｒ６−Ｒ７である。都合よくは、Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７である。
【００４１】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つは、水素ではない、即ちＲ１及びＲ２は、同時に水素であることはない。更なる態様において、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、そしてＲ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｒ６−Ｒ７である。好ましくはＲ１は、環Ａの炭素原子上で置換されている。好ましくはＲ２は、環Ａの炭素原子上で置換されている。
【００４２】
都合よくは、Ｒ２は、ＮＲ４Ｒ５である。Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、Ｃ３−Ｃ７、好ましくはＣ５−Ｃ６、シクロアルキル又は−ＣＨ２−Ｒ８である。Ｒ５は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）である。本発明の一つの態様において、Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ２−Ｒ８であり、そしてＲ５はＨである。
【００４３】
Ｒ２が−Ｒ６−Ｒ７である場合、Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−又は−ＳＯ２−である。本発明の一つの態様において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−である。
【００４４】
Ｒ２が−Ｒ６−Ｒ７である場合、Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル（ここでＣ２−Ｃ８は、アルコキシアルキル基、例えばメトキシ−メチル又はメトキシ−エチル中の炭素の全数を指す）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素又は臭素）又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い（例えば一つ、二つ、三つ又は四つ、好ましくは一つ又は二つ）基で置換された、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、Ｒ１４で置換されたＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、或いは−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８である。
【００４５】
本発明の一つの態様において、Ｒ２が−Ｒ６−Ｒ７である場合、Ｒ７は、Ｒ１４、−ＣＨ２−Ｒ１４、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６クロロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４６】
Ｒ２がＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８である場合、Ｒ８は、フェニル或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子（例えば１、２又は３個の異種原子）を含有する、５又は６−員の複素芳香族環から選択される基であり、これらのそれぞれの基は、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ）又はヒドロキシから独立に選択される一つ若しくはそれより多い（例えば一つ、二つ又は三つ）基で所望により置換されていることができる。
【００４７】
Ｒ８のための好ましい５又は６−員の複素芳香族環の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びトリアゾリルを含み、これらの環は、本明細書中で先に記載したように所望により置換されていることができる。
【００４８】
Ｒ２が−Ｒ６−Ｒ７であり、そしてＲ７がＲ１４又はＲ１４で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ１４は、フェニル、フェノキシ、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個（例えば１、２又は３個）の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個（例えば１、２、３又は４個）の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有するフェニルと縮合した、５又は６−員のシクロヘテロアルキル環、から選択される基であり、これらのそれぞれの基は、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ）、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル−スルホニル）、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される、一つ又はそれより多い（例えば一つ又は二つ）基で所望により置換されていてもよい。
【００４９】
Ｒ１４のための好ましい５又は６−員の複素芳香族環の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルを含み、これらの環は、本明細書中に先に記載したように所望により置換されていることができる。
【００５０】
Ｒ１４のための好ましい９又は１０−員の二環式複素芳香族環の例は、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、又はインドリルを含み、これらの環は、本明細書中に先に記載したように所望により置換されていることができる。
【００５１】
Ｒ１４のための好ましいフェニルと縮合した５又は６−員のシクロヘテロアルキル環の例は、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニル、テトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニルを含み、これらの環は、本明細書中に先に記載したように所望により置換されていることができ、そしてこれらの環は、一つ若しくは二つのオキソ又はチオキソ基で所望により置換されていることができる。
【００５２】
本発明の一つの態様において、Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有し、前記異種原子の片方又は両方は窒素である５若しくは６−員の複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９−員の二環式複素芳香族環から選択される基であり、前記の基のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていてもよい。
【００５３】
Ｒ２が−Ｒ６−Ｒ７であり、そしてＲ７がＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６、シクロアルキル（例えばシクロペンチル又はシクロヘキシル）、又はＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６、シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）である。Ｒ１５は、更にフェニル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個（例えば一つ、二つ、三つ又は四つ）の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、或いはベンジルから選択される基であることもでき、これらのそれぞれの基は、ハロ（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ）或いはヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていることができる。Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）である。
【００５４】
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）で所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成することができる。本発明の一つの態様において、Ｒ１５及びＲ１６は、両方ともＣ１−Ｃ６アルキルであるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を含有する６−員の飽和の環（例えばモルホリン）を形成する。
【００５５】
Ｒ２が−Ｒ６−Ｒ７であり、そしてＲ７が−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８である場合、Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ）から選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができる。Ｒ１７及び／又はＲ１８が５又は６−員の複素芳香族環である場合、例は、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びトリアゾリルであり、これらの環は、本明細書中に先に記載したように所望により置換されていることができる。
【００５６】
上記のＲ１７及び／又はＲ１８のための例としての環について言及している場合、Ｒ１７の文脈における、例えばピリジルに対する言及は、対応するジ−ラジカル（ピリジレン）を明白に指していることは注意すべきである。この原則は、Ｒ１７及び／又はＲ１８の全ての他の例に適用される。
【００５７】
本発明の一つの態様において、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも一つは、フェニル、ピリジル又はチエニルであり、これらの環は、本明細書中で先に記載したように所望により置換されていることができる。更なる態様において、Ｒ１７及びＲ１８の少なくとも一つは、フェニル又はピリジルであり、これらの環は、本明細書中で先に記載したように所望により置換されていることができる。更なる態様において、Ｒ１７及びＲ１８は、フェニル、ピリジル又はチエニルからなる群から選択され、これらの環は、本明細書中で先に記載したように所望により置換されていることができる。更なる態様において、Ｒ１７及びＲ１８は、フェニル、又はピリジルからなる群から選択され、これらの環は、本明細書中で先に記載したように所望により置換されていることができる。
【００５８】
Ｒ２が−Ｒ６−Ｒ７であり、そしてＲ７が−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８である場合、Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯである。本発明の一つの態様において、Ｘは、単結合、又は−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００５９】
Ｒ２が−Ｒ６−Ｒ７であり、そしてＲ７がＲ１４、又はＲ１４で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１４が一つ又はそれより多い−ＮＲ１９Ｒ２０基で置換されている場合、Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）であるか、或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）で所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成する。Ｒ１９及びＲ２０がこれらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよい６−員の飽和の環を形成する場合、このような環の例は、モルホリンである。
【００６０】
Ｒ３は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、ハロ（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ）から選択されるひとつ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく、或いはＲ３は、窒素を含有し、そして所望によりＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される１若しくはそれより多い（例えば一つ、二つ又は三つ）更なる異種原子を含有する、５又は６−員の複素芳香族環であり、前記の環は、一つ若しくはそれより多い次の基：（ｉ）ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）或いは、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（例えばメトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、ブトキシ−、ペンチルオキシ−、又はヘキシルオキシ−カルボニル、−ＮＲ２１Ｒ２２或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つ（例えば一つ、二つ、三つ又は四つ）の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素環式環で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ）、−ＮＲ２１Ｒ２２、カルボキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つ（例えば一つ、二つ、三つ又は四つ）の異種原子を含有し、そしてＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）で所望により置換されていてもよい５又は６−員の複素環式環、で所望により置換されていてもよい。
【００６１】
Ｒ３は、更に−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−Ｒ２４、或いは−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２であることもでき、ここでｐ及びｑは、独立に０又は１である。
【００６２】
Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３である場合、Ｒ２３は、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ）、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、ニトリル、カルボキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ）、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）で所望により置換されていてもよいフェニル、から選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６３】
別の場合、Ｒ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つ（例えば一つ、二つ、三つ又は四つ）の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ）から選択される一つ若しくはそれより多い（例えば一つ又は二つ）基で、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の飽和の複素環式環によって、所望により置換されていてもよい。別の場合、Ｒ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子（例えば一つ、二つ、三つ又は四つの異種原子）を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環は、所望により置換されていてもよいフェニルで置換される。
【００６４】
Ｒ２３が、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環である場合、このような環の例は、フラニル、ピリジル又はトリアゾールを含む。
【００６５】
本発明の一つの態様において、Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３であり、ここでｐは、ゼロに等しく、そしてＲ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ−アルキル（ここでＣ２−Ｃ６は、アルコキシ−アルキル中の炭素原子の全数を指す）であるか、或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の複素芳香族環から選択される基であり、それぞれの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環で、所望により置換されていてもよく、或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環は、所望により置換されていてもよいフェニルで置換されている。
【００６６】
Ｒ３が、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４である場合、Ｒ２４は、ベンジルオキシ、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子（例えば一つ、二つ又は三つの異種原子）を含有する一つの５ないし７−員（好ましくは５又は６−員）の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）又はＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ）から選択される一つ若しくはそれより多い基で、所望により置換されていてもよい。Ｒ２４が、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５ないし７−員の複素芳香族環である場合、このような環の例は、フラニル、及びピリジルを含む。
【００６７】
Ｒ３が一つ又はそれより多い−ＮＲ２１Ｒ２２基で置換された５若しくは６−員の複素芳香族環である場合、Ｒ２１は、水素又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）である。Ｒ２２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子（例えば一つ、二つ、三つ又は四つの異種原子）を含有し、そしてＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルで所望により置換されていてもよい５又は６員の複素環式環で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）である。
【００６８】
Ｒ６が、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−又は−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−である場合、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）又はＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルカルボニル（例えばアセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル又はヘキシルカルボニル）である。一つの態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれＨである。更なる態様において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、アセチルである。更なる態様において、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、化合物が十分に酸性である場合、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム又はカリウムのような塩基塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン或いはアミノ酸、例えばリシンとの塩である。化合物が十分に塩基性である場合、適した塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩である。荷電された官能基の数及びカチオン又はアニオンの電荷にもよるが、一つより多いカチオン又はアニオンが存在することができる。他の医薬的に受容可能な塩、並びに医薬的に受容可能なエステル及び医薬的に受容可能なアミドのようなプロドラッグは、慣用的な方法を使用して調製することができる。
【００７０】
例えば、本発明の化合物は、プロドラッグ、即ちヒト又は動物の体内で分解して、本発明の化合物を放出する化合物の形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性及び／又は薬物動態学的特性を変更するために使用することができる。プロドラッグは、本発明の化合物が、それに特性修飾基を接続することができる適した基又は置換基を含有する場合に形成することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基において形成することができるｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステル誘導体、及び式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基又はアミノ基において形成することができるｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なアミド誘導体を含む。
【００７１】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能となった、及びそのプロドラッグの開裂によってヒト又は動物の体内で利用可能となった場合の、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）のこれらの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成的手段によって製造された式（Ｉ）のこれらの化合物、そして更に前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の体内で産生されたような化合物も更に含み、即ち、式（Ｉ）の化合物は、合成的に製造された化合物又は代謝的に産生された化合物であることができる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、ヒト又は動物の身体に好ましくない薬理学的活性を伴わず、そして不都合な毒性を伴わず投与するために適しているとの妥当な医学的判断に基づいたものである。
【００７３】
プロドラッグの各種の形態は、例えば、以下の文献：−
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；及び
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７；
中に記載されている。
【００７４】
カルボキシ基を保有する式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なそのエステルである。カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えばヒト又は動物の体内で開裂されて、母体酸を産生する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのための適した医薬的に受容可能なエステルは、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−６アルキルエステル、メトキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのようなＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのようなＣ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのようなＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルエステルを含む。
【００７５】
ヒドロキシ基を保有する式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なそのエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステル又はエーテルは、例えばヒト又は動物の身体中で開裂されて、母体ヒドロキシ化合物を産生する医薬的に受容可能なエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基のための適した医薬的に受容可能なエステル形成基は、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）のような無機エステルを含む。ヒドロキシ基のための更なる適した医薬的に受容可能なエステル形成基は、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基のようなＣ２−１０アルカノイル基、エトキシカルボニルのようなＣ１−１０アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−［ジ−（Ｃ１−４）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル及び２−カルボキシアセチル基を含む。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環の置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジン−１−イルメチルを含む。ヒドロキシ基のための適した医薬的に受容可能なエーテル形成基は、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基を含む。
【００７６】
カルボキシ基を保有する式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なそのアミド、例えば、アンモニア、メチルアミンのようなＣ１−４アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン又はジエチルアミンのようなジ−（Ｃ１−４）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンのようなＣ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキルアミン、ベンジルアミンのようなフェニル−Ｃ１−４アルキルアミンのようなアミン、並びにグリシンのようなアミノ酸又はそのエステルと形成されたアミドである。
【００７７】
アミノ基を保有する式（Ｉ）の化合物の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、例えばｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なそのアミド誘導体である。アミノ基からの適した医薬的に受容可能なアミドは、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル基のようなＣ２−１０アルカノイル基と形成されたアミドを含む。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環の置換基の例は、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル及び４−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルを含む。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏにおける効果は、式（Ｉ）の化合物の投与後の、ヒト又は動物の体内で形成される一つ又はそれより多い代謝産物によって一部、発揮されることができる。本明細書中で先に述べたように、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの効果も、更に前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮されることができる。
【００７９】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉ）：
【００８０】
【化２】
2008519021.tif 000003
【００８１】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、
式中、
環Ａは、少なくとも一つの窒素原子を含有する６−員の複素芳香族環であり、但し、環Ａは、ピリジン−４−イルではなく、そしてピリミジン−４−イルではないことを条件とし；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｒ６−Ｒ７であり；
但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つは水素ではないことを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は−ＣＨ２−Ｒ８であり、そしてＲ５は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ８アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４又はフェノキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ８は、フェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていることができ；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有するフェニルと縮合した、５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから独立に選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
そしてＲ３は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、窒素を含有し、そして所望によりＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される一つ若しくはそれより多い更なる異種原子を含有していてもよい５又は６−員の複素芳香族環であり、前記環は、一つ又はそれより多い次の基：（ｉ）ハロゲン、或いはカルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２１Ｒ２２或いはＯ、Ｓ若しくはＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５又は６−員の複素環式環によって所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、カルボキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５又は６−員の複素環式環、で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、或いはＯ、Ｓ又はＮから選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５又は６−員の複素環式環で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、カルボキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いはヒドロキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよいフェニルから選択される、一つ若しくはそれより多い基で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環によって所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環はフェニルで置換され；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７−員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである。
【００８２】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉ）：
【００８３】
【化３】
2008519021.tif 000004
【００８４】
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、
式中、
環Ａは、少なくとも一つの窒素原子を含有する６−員の複素芳香族環であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ８アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４又はフェノキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有するフェニルと縮合した、５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから独立に選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
そしてＲ３は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、窒素を含有し、そして所望によりＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される一つ若しくはそれより多い更なる異種原子を含有していてもよい５又は６−員の複素芳香族環であり、前記環は、一つ又はそれより多い次の基：（ｉ）ハロゲン、或いはカルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２１Ｒ２２、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素環式環によって、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、カルボキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５若しくは６−員の複素環式環で、所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、或いはＯ、Ｓ又はＮから選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５若しくは６−員の複素環式環で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、カルボキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いはヒドロキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよいフェニルから選択される、一つ若しくはそれより多い基で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環によって、所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環はフェニルで置換され；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである。
【００８５】
本発明の更なる態様によれば式（Ｉ）の化合物が提供され、ここにおいて：−
環Ａは、少なくとも一つの窒素原子を含有する６−員の複素芳香族環であり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ８アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４又はフェノキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有するフェニルと縮合した、５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで、所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
そしてＲ３は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基、で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、窒素を含有し、そして所望によりＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される一つ若しくはそれより多い更なる異種原子を含有していてもよい５又は６−員の複素芳香族環であり、前記環は、一つ又はそれより多い次の基：（ｉ）ハロゲン、或いはカルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２１Ｒ２２又はＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくはは６−員の複素環式環によって、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、カルボキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５若しくは６−員の複素環式環で、所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
ｐ及びｑは、独立に０又は１であり；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５若しくは６−員の複素環式環で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、カルボキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いはヒドロキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよいフェニルから選択される、一つ若しくはそれより多い基で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環で、所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環はフェニルで置換され；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである。
【００８６】
本発明の更なる態様によれば、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここにおいて：−
環Ａは、少なくとも一つの窒素原子を含有する６−員の複素芳香族環であり；
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ８アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４又はフェノキシのいずれかで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有するフェニルと縮合した、５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで、所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルコキシ−アルキルであるか、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環で、所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環はフェニルで置換され；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである。
【００８７】
環Ａがピリジンである場合、ピリジルの窒素は、好ましくは、環Ａを、式（Ｉ）に示すチアゾール環に接続する結合に対してメタ位に配置される。ピリジル基の特に好ましい配向は、以下のとおりの式（Ｉａ）：
【００８８】
【化４】
2008519021.tif 000005
【００８９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
に示される。
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉａ）：
【００９０】
【化５】
2008519021.tif 000006
【００９１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、又は−Ｒ６−Ｒ７であり；
但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つが水素ではないことを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は−ＣＨ２−Ｒ８であり、そしてＲ５は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４又はフェノキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ８は、フェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし６−員の複素芳香族環であり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていることができ；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、フェニルと縮合した５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから独立に選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
そしてＲ３は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、窒素を含有し、そして所望によりＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される一つ若しくはそれより多い更なる異種原子を含有していてもよい、５又は６−員の複素芳香族環であり、前記環は、一つ又はそれより多い次の基：（ｉ）ハロゲン、或いはカルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＮＲ２１Ｒ２２、又はＯ、Ｓ若しくはＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する、５又は６−員の複素環式環によって、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２１Ｒ２２、カルボキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、或いは（ｉｉｉ）Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５又は６−員の複素環式環、で所望により置換されていてもよく；
或いはＲ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２であり；
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２２は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、或いはＯ、Ｓ又はＮから選択される少なくとも一つの異種原子を含有し、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい５又は６−員の複素環式環で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、カルボキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、又はヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよいフェニルから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環によって、所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環は、フェニルで置換され；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７−員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００９２】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉａ）：
【００９３】
【化６】
2008519021.tif 000007
【００９４】
［式中、Ｒ１は、水素又はハロであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）−、又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４又はフェノキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、フェニルと縮合した５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから独立に選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２３又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルコキシ−アルキルであるか、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環で、所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環は、フェニルで置換され；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７−員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである；］
の化合物が提供される。
【００９５】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉａ）：
【００９６】
【化７】
2008519021.tif 000008
【００９７】
［式中、Ｒ１は、水素又はハロであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルコキシアルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４又はフェノキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、フェニルと縮合した５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、５又は６−員の複素芳香族環であり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＯであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから独立に選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで所望により置換されていてもよい６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２３又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシ−アルキルであり、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する一つの５若しくは６−員の飽和の複素環式環で、所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環は、フェニルで置換され；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７−員の複素芳香族環であり、これらのいずれかは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである；］
のチアゾール誘導体が提供される。
【００９８】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉａ）：
【００９９】
【化８】
2008519021.tif 000009
【０１００】
［式中、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル又は２−メトキシエチルであるか；
或いはＲ７は、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４又はフェノキシのいずれかで置換されたメチル、エチル又はプロピルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたメチル、エチル又はプロピルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル又は１，３−ベンゾジオキソリルであり、それぞれは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、アセチル、プロピオニル、２−シアノエトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はモルホリノから独立に選択される一つ、二つ又は三つの基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、３−メチルブチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであるか、
或いはＲ１５は、フェニル、テトラゾリル、又はベンジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、
Ｒ１６は、独立にＨ、又はメチルであるか；或いは
Ｒ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、モルホリノ、ピペラジン−１−イル又は４−メチルピペラジン−１−イル環を形成し；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立にフェニル、２−チエニル、２−ピリジル又は３−ピリジルであり、ここにおいてＲ１７及びＲ１８の片方又は両方は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つ基で所望により、そして独立に置換されていることができ；
Ｘは、単結合又はＯであり；
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２３又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｑ−ＣＨ２−Ｒ２４であり；
ｑは、０又は１であり；
Ｒ２３は、メチル、エチル、プロピル又はメトキシメチルであり、
或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、２−フラニル又は３−ピリジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、
或いはＲ２３は、１，２，３−トリアゾリルであり、これは、フェニルで置換され；
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、又は２−フラニルであり、これらのいずれかは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルである；］
の化合物が提供される。
【０１０１】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉａ）：
【０１０２】
【化９】
2008519021.tif 000010
【０１０３】
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−であり、そしてＲ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；
或いはＲ７は、ハロゲン、又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４で置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、フェノキシ、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環、Ｏ、Ｓ又はＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する９若しくは１０−員の二環式複素芳香族環、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、フェニルと縮合した５又は６−員のシクロヘテロアルキル環であり、それぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ−ＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、又は−ＮＲ１９Ｒ２０から独立に選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく
Ｒ１５は、独立にＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、或いはＲ１５は、フェニル、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし４個の異種原子を含有する５又は６−員の複素芳香族環、或いはベンジルであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、独立にＨ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルで所望により置換されていてもよい５若しくは６−員の飽和の環を形成し；
Ｒ１７は、フェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、５又は６−員の複素芳香族環であり、Ｘは、単結合、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又はＯであり、そしてＲ１８は、フェニル、或いはＯ、Ｓ又はＮから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する、５又は６−員の複素芳香族環であり、それぞれのＲ１８環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６アルキルチオから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていることができ；  
Ｒ１９及びＲ２０は、独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、或いはＲ１９及びＲ２０は、これらが接続している窒素といっしょに、Ｏ又はＮから独立に選択される一つの更なる異種原子を所望により含有していてもよく、そしてＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルで所望により置換されていてもよい５又は６−員の飽和の環を形成し；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ２−Ｒ２４又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ２４であり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＣ２−Ｃ６ヒドロキシ−アルキルであるか、或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、或いはＯ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよく、或いはＲ２３は、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群から選択される少なくとも一つの異種原子を含有する５若しくは６−員の複素芳香族環であり、この環は、フェニルで置換され、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ２４は、ベンジルオキシ、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される１ないし３個の異種原子を含有する５ないし７−員の複素芳香族環であり、それぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される一つ若しくはそれより多い基で所望により置換されていてもよい；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１０４】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉａ）：
【０１０５】
【化１０】
2008519021.tif 000011
【０１０６】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−であり、そしてＲ９は、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはメチル、エチル又はプロピルであるか；
或いはＲ７は、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４で置換されたメチルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたメチル、エチル又はプロピルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、フェノキシ、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり、それぞれは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセチル、プロピオニル、アセトアミド、プロピオンアミド、２−シアノエトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又は４−アセチルピペラジン−１−イルから独立に選択される一つ、二つ又は三つの基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、３−メチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであるか、或いはＲ１５は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そしてＲ１６は、独立にＨ、又はメチルであるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又は４−アセチルピペラジン−１−イルを形成し；
Ｒ１７は、フェニル、２−チエニル、２−ピリジル又は３−ピリジルであり、Ｘは、単結合又はＯであり、そしてＲ１８は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリミジニルであり、それぞれのＲ１８環は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ又はメチルチオから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ２−Ｒ２４であり、ｐは、０又は１であり、Ｒ２３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル又は１−ヒドロキシメチルプロピルであるか、或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、２−フラニル又は３−ピリジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そして
Ｒ２４は、２−フラニル、２−チエニル又は４−イソオキサゾリルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよい；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１０７】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉｂ）：
【０１０８】
【化１１】
2008519021.tif 000012
【０１０９】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又はメトキシであり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはメチル、エチル又はプロピルであるか、或いはＲ７は、Ｒ１４で置換されたメチルであるか、或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたプロピルであるか、或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、３−ピリジル、５−オキサゾリル、５−チアゾリル、４−イソオキサゾリル、４−イソチアゾリル、４−ピラゾリル、ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール−４−イル又は２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルであり、それぞれは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、アセチル、アセトアミド、２−シアノエトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル又は４−メチルピペラジン−１−イルから独立に選択される一つ、二つ又は三つの基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、シクロペンチル、メチル、エチル、ネオペンチル、３−メチルブチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであるか、或いはＲ１５は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そしてＲ１６は、独立にＨ、又はメチルであるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル又は４−メチルピペラジン−１−イルを形成し；
Ｒ１７は、フェニル、２−チエニル又は３−ピリジルであり、Ｘは、単結合又はＯであり、そしてＲ１８は、フェニル、２−ピリジル又は４−ピリミジニルであり、それぞれは、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ又はメチルチオから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３であり、ｐは、０又は１であり、そしてＲ２３は、メチル又はエチルである；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１１０】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉｂ）：
【０１１１】
【化１２】
2008519021.tif 000013
【０１１２】
［式中、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル又はＲ１４であり；
Ｒ１４は、フェニル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、３−ピリジル、５−チアゾリル、４−イソオキサゾリル、４−ピラゾリルであり、それぞれは、メチル、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、アセトアミド又はモルホリノから独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３であり、そしてＲ２３は、メチルである；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１１３】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉｂ）：
【０１１４】
【化１３】
2008519021.tif 000014
【０１１５】
［式中、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ７は、；フェニル、３−トリル、４−トリル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２−チエニル、３−チエニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−４−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は３−ピリジルであり；そして
Ｒ３は、アセチルである；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１１６】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉａ）：
【０１１７】
【化１４】
2008519021.tif 000015
【０１１８】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）−であり、そしてＲ１０は、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはメチル、エチル又はプロピルであるか；
或いはＲ７は、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４で置換されたメチルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたメチル、エチル又はプロピルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、フェノキシ、シクロプロピル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルであり、それぞれは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、アセチル、プロピオニル、アセトアミド、プロピオンアミド、２−シアノエトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又は４−アセチルピペラジン−１−イルから独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、３−メチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであるか、或いはＲ１５は、フェニル又はベンジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そしてＲ１６は、独立にＨ、又はメチルであるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又は４−アセチルピペラジン−１−イルを形成し；
Ｒ１７は、フェニル、２−チエニル、２−ピリジル又は３−ピリジルであり、Ｘは、単結合又はＯであり、そしてＲ１８は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリミジニルであり、それぞれのＲ１８環は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ又はメチルチオから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ２−Ｒ２４であり、ｐは、０又は１であり、Ｒ２３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル又は１−ヒドロキシメチルプロピルであるか、或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、２−フラニル又は３−ピリジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そして
Ｒ２４は、２−フラニル、２−チエニル又は４−イソオキサゾリルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよい；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１１９】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉｃ）：
【０１２０】
【化１５】
2008519021.tif 000016
【０１２１】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はクロロであり；
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル又はＲ１４であり；
Ｒ１４は、フェニル、４−イミダゾリル、３−ピリジル、５−チアゾリル、４−イソオキサゾリル又は４−ピラゾリルであり、それぞれは、メチル、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ又はアセトアミドから独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３であり、そしてＲ２３は、メチルである；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１２２】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉ）：
【０１２３】
【化１６】
2008519021.tif 000017
【０１２４】
［式中、環Ａは、ピラジン−２−イル又はピリダジン−４−イルであり；
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−であり、そしてＲ９は、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり；
Ｒ７は、Ｒ１４或いはメチル、エチル又はプロピルであるか；
或いはＲ７は、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピルであるか、
或いはＲ７は、Ｒ１４で置換されたメチルであるか、
或いはＲ７は、ＮＲ１５Ｒ１６で置換されたメチル、エチル又はプロピルであるか、
或いはＲ７は、−Ｒ１７−Ｘ−Ｒ１８であり；
Ｒ１４は、フェニル、ベンジル、フェノキシ、シクロプロピル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルであり、それぞれは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、アセチル、プロピオニル、アセトアミド、プロピオンアミド、２−シアノエトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又は４−アセチルピペラジン−１−イルから独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立にＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、３−メチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであるか、或いはＲ１５は、フェニル、又はベンジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ又はヒドロキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そしてＲ１６は、独立にＨ、又はメチルであるか、或いはＲ１５及びＲ１６は、これらが接続している窒素といっしょに、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル又は４−アセチルピペラジン−１−イルを形成し；
Ｒ１７は、フェニル、２−チエニル、２−ピリジル又は３−ピリジルであり、Ｘは、単結合又はＯであり、そしてＲ１８は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリミジニルであり、それぞれのＲ１８環は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ又はメチルチオから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく；そして  
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ２−Ｒ２４であり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ２３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル又は１−ヒドロキシメチルプロピルであるか、或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、２−フラニル又は３−ピリジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そして
Ｒ２４は、２−フラニル、２−チエニル又は４−イソオキサゾリルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよい；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１２５】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉ）：
【０１２６】
【化１７】
2008519021.tif 000018
【０１２７】
［式中、環Ａは、ピラジン−２−イル又はピリダジン−４−イルであり；
Ｒ１は、Ｈ又はクロロであり；
Ｒ２は、−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−であり、そしてＲ９は、Ｈであり；
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル又はＲ１４であり；
Ｒ１４は、フェニル、４−イミダゾリル、３−ピリジル、５−チアゾリル、４−イソオキサゾリル又は４−ピラゾリルであり、それぞれは、メチル、メトキシ、シアノ、フルオロ、クロロ又はアセトアミドから独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２３であり、そしてＲ２３は、メチルである；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１２８】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉａ）：
【０１２９】
【化１８】
2008519021.tif 000019
【０１３０】
［式中、Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、−ＣＨ２−Ｒ８であり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｒ８は、シクロプロピル、フェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アセトアミド、プロピオンアミド、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェニル、３−ピリジル、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジエチルアミノエトキシ又は３−ジエチルアミノプロポキシから独立に選択される一つ、二つ若しくは三つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）ｐ−Ｒ２３、又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−ＣＨ２−Ｒ２４であり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ２３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−メチルプロピル、２−ヒドロキシエチル又は１−ヒドロキシメチルプロピルであるか、或いはＲ２３は、フェニル、ベンジル、２−フラニル又は３−ピリジルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく、そして
Ｒ２４は、２−フラニル、２−チエニル又は４−イソオキサゾリルであり、それぞれは、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよい；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１３１】
本発明の更なる態様によれば、以下の式（Ｉｄ）：
【０１３２】
【化１９】
2008519021.tif 000020
【０１３３】
［式中、Ｒ１は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ８は、シクロプロピル、フェニル、２−チエニル、３−ピロリル、４−イミダゾリル、３−ピリジル、５−チアゾリル、４−イソオキサゾリル、４−ピラゾリル又は１，２，３−トリアゾール−４−イルであり、それぞれは、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、アセトアミド、フェニル又は３−ピリジルから独立に選択される一つ若しくは二つの基で所望により置換されていてもよく；そして
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２３であり、そしてＲ２３は、メチルである；］
のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１３４】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は：−
Ｎ−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−（６−クロロ−５−メチルスルホニルピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［５−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−メチル−５−［５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−｛５−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル）アミノ］−６−クロロピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（フェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（５−ピリジン−２−イルチエン−２−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（６−フェノキシピリジン−３−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−メトキシフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２−シアノフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［４−（２−シアノエトキシ）フェニルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（５−ベンジルスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（６−モルホリノピリジン−３−イルスルホニルアミノ｝ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（４−ピリジン−２−イルオキシフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［５−（６−クロロ−５−メチルスルホニルアミノピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−モルホリノプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛５−［５−（３−ベンジルアミノプロピルスルホニルアミノ）−６−クロロピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−シクロペンチルアミノプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−ネオペンチルアミノプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（３−メチルブチルアミノ）プロピルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）プロピルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］プロパンアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−４−ジメチルアミノブタンアミド、
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−４−モルホリノブタンアミド、
Ｎ−｛５−［５−（ベンジルアミノ）−６−クロロピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛５−［（アニリノカルボニル）アミノ］−６−クロロピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛５−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−クロロピリジン−３−イル｝−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［２−（３−フラン−２−イルメチルウレイド）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−クロロ−５−（４−メチル−２−ウレイド−１，３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−２−ベンジルオキシアセトアミド、
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−６−クロロニコチンアミド、
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］フラン−２−カルボキシアミド及び
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メトキシアセトアミド；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩から選択される。
【０１３５】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）のチアゾール誘導体は：−
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（フェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２−メトキシ−５−メチルフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２−メトキシ−４−メチルフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（１，２−ジメチルイミダゾール−４−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（５−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）−６−フルオロピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）−６−メトキシピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛５−［５−（２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）−６−クロロピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及び
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩から選択される。
【０１３６】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）のチアゾール誘導体は：−
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルファモイル］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド及び
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［Ｎ−（４−トリル）スルファモイル］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩から選択される。
【０１３７】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）のチアゾール誘導体は：−
Ｎ−［４−メチル−５−（６−フェニルスルホニルアミノピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド及び
Ｎ−［４−メチル−５−（６−フェニルスルホニルアミノピリダジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩から選択される。
【０１３８】
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）のチアゾール誘導体は：−
Ｎ−［５−（５−ベンジルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド及び
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
並びに医薬的に受容可能なこれらの塩から選択される。
【０１３９】
式（Ｉ）のチアゾール誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られているいずれかの方法によって調製することができる。このような方法は、式（Ｉ）のチアゾール誘導体を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的な方法の変法によって例示され、これらにおいて他に記述しない限り、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中で定義した意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変法及び付属する実施例に関連して記載される。別の方法として、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術内である例示されたものと類似の方法によって得ることが可能である。
【０１４０】
従って、本発明は、更に本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を提供し、これは、以下を含んでなる：−
（Ａ）以下の式（ＩＩ）：
【０１４１】
【化２０】
2008519021.tif 000021
【０１４２】
［式中、Ｒ３は、本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＬは、適した脱離基を表す；］
の化合物の、以下の式（ＩＩＩ）：
【０１４３】
【化２１】
2008519021.tif 000022
【０１４４】
［式中、同一であるか又は異なっていることができるＬ１及びＬ２のそれぞれは、適したリガンドであり、そして環Ａ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の有機ホウ素化合物との、都合よくは、遷移金属触媒の存在中の反応。
【０１４５】
（Ｂ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＩＶ）：
【０１４６】
【化２２】
2008519021.tif 000023
【０１４７】
［式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ３は、本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＬは、本明細書中で以下に定義する脱離基である；］
の化合物の、Ｒ７及びＲ１０が本明細書中で先に定義したとおりである式Ｒ７−ＮＨ−Ｒ１０の化合物との、都合よくは適した塩基の存在中の反応。
【０１４８】
（Ｃ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（Ｖ）：
【０１４９】
【化２３】
2008519021.tif 000024
【０１５０】
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ９は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の化合物の、Ｒ７が本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＬが、本明細書中で以下に定義する脱離基（クロロのような）である式Ｒ７ＳＯ２Ｌのスルホン酸の反応性誘導体との、都合よくは本明細書中で以下に定義する適した塩基の存在中の反応。
【０１５１】
（Ｄ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ７がＮＲ１５Ｒ１６によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＶＩ）：
【０１５２】
【化２４】
2008519021.tif 000025
【０１５３】
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は、本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＲ７ａは、本明細書中で以下に定義されるとおりの脱離基（ハロゲンのような）によって置換されたＣ１−Ｃ６である；］
の化合物の、Ｒ１５及びＲ１６が本明細書中で先に定義したとおりである式ＨＮＲ１５Ｒ１６のアミンとの、都合よくは本明細書中で以下に定義するとおりの適した塩基の存在中の反応。
【０１５４】
（Ｅ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＶＩＩ）：
【０１５５】
【化２５】
2008519021.tif 000026
【０１５６】
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ１１は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の化合物の、Ｒ７が本明細書中で先に定義したとおりである式Ｒ７ＣＯ２Ｈのカルボン酸の反応性誘導体との、都合よくは本明細書中で以下に定義されるとおりの適した塩基の存在中の反応。
【０１５７】
（Ｆ）以下の式（ＶＩＩＩ）：
【０１５８】
【化２６】
2008519021.tif 000027
【０１５９】
［式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＬは、本明細書中で以下に定義される脱離基（ハロゲンのような）である；］
の化合物の、以下の式（ＩＸ）：
【０１６０】
【化２７】
2008519021.tif 000028
【０１６１】
［式中、Ｒ３は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
のチオ尿素化合物との反応。
【０１６２】
（Ｇ）Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−Ｒ２３である式（Ｉ）の化合物の製造のための、ホスゲン、又はその化学的な同等物の、以下の式（Ｘ）：
【０１６３】
【化２８】
2008519021.tif 000029
【０１６４】
［式中、環Ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の２−アミノチアゾール、及びＲ２３が本明細書中で先に定義したとおりである式ＨＮＲ２３のアミンとの、都合よくは本明細書中で以下に定義する適した塩基の存在中のカップリング。
【０１６５】
（Ｈ）Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２３である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（Ｘ）：
【０１６６】
【化２９】
2008519021.tif 000030
【０１６７】
［式中、環Ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の２−アミノチアゾールの、Ｒ２３が本明細書中で先に定義したとおりである式Ｒ２３ＣＯ２Ｈのカルボン酸の反応性誘導体（式Ｒ７ＣＯ２Ｈのカルボン酸のために本明細書中で以下に定義されるような、例えば式Ｒ２３ＣＯＣｌの酸塩化物、或いは式Ｒ２３ＣＯ２Ｈの酸及びＤＣＣＩ又はＨＡＴＵのようなカップリング剤の反応の生成物）との、都合よくは本明細書中で以下に定義するとおりの適した塩基の存在中のアシル化。
【０１６８】
（Ｉ）Ｒ２がＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ４が−ＣＨ２−Ｒ８である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＸＩ）：
【０１６９】
【化３０】
2008519021.tif 000031
【０１７０】
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の化合物の、Ｒ８が本明細書中で先に定義したとおりである式Ｒ８ＣＨＯのアルデヒドとの、都合よくは還元剤（例えば水素化シアノホウ素ナトリウム）の存在中の反応；
（Ｊ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＸＩＩ）：
【０１７１】
【化３１】
2008519021.tif 000032
【０１７２】
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ１２は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の化合物の、Ｒ７が本明細書中で先に定義したとおりである式Ｒ７ＮＣＯのイソシアネートとの、都合よくは本明細書中で以下に定義するとおりの適した塩基の存在中の反応。
【０１７３】
（Ｋ）以下の式（ＸＩＩＩ）：
【０１７４】
【化３２】
2008519021.tif 000033
【０１７５】
［式中、Ｒ３は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の化合物の、以下の式（ＸＩＶ）：
【０１７６】
【化３３】
2008519021.tif 000034
【０１７７】
［式中、Ｌは、本明細書中で以下に定義するとおりの適した脱離基であり、そして環Ａ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
のヘテロアリール化合物との、都合よくは本明細書中で以下に定義するとおりの遷移金属触媒の存在中の、そして都合よくは本明細書中で以下に定義するとおりの適した塩基の存在中の反応；
（Ｌ）Ｒ３が−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２又は−（Ｃ＝Ｏ）−（ＮＨ）−Ｒ２３である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（Ｘ）：
【０１７８】
【化３４】
2008519021.tif 000035
【０１７９】
［式中、環Ａ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の２−アミノチアゾールの、ＰＧが本明細書中で以下に定義されるとおりの保護基である式ＰＧ−ＮＣＯのイソシアネート、又はＲ２３が本明細書中で先に定義したとおりである式Ｒ２３ＮＣＯのイソシアネートとの、都合よくは本明細書中で以下に定義するとおりの適した塩基の存在中の反応。
【０１８０】
（Ｍ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−ＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＸＶ）：
【０１８１】
【化３５】
2008519021.tif 000036
【０１８２】
［式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ３は、本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＬは、本明細書中で以下に定義するとおりの適した脱離基（例えばブロモ）である；］
の化合物の、Ｒ７が本明細書中で先に定義したとおりである式Ｒ７−ＳＯ２Ｈのスルフィン酸との、都合よくは本明細書中で以下に定義するとおりの適した塩基の存在中の反応。
【０１８３】
（Ｎ）Ｒ２がＲ６−Ｒ７であり、そしてＲ６が−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物の製造のための、以下の式（ＸＶ）：
【０１８４】
【化３６】
2008519021.tif 000037
【０１８５】
［式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ３は、本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてＬは、本明細書中で以下に定義するとおりの適した脱離基（例えばクロロ又はブロモ）である；］
の化合物の、環Ｒ７及びＲ９が本明細書中で先に定義したとおりである式Ｒ７−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ９）のスルホンアミドとの、都合よくは本明細書中で以下に定義するような適した塩基の存在中の反応。
【０１８６】
以下の更なる工程：−
（ｉ）このようにして得た化合物の、式（Ｉ）の本発明の更なる化合物への転換；及び
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を、方法の工程（Ａ）ないし（Ｎ）のいずれか一つの後に、所望により行ってもよい。
【０１８７】
方法（Ａ）は、既知のＳｕｚｕｋｉ反応法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。
適した脱離基Ｌは、例えばハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基であることができる。好ましくは、脱離基は、ヨードである。
【０１８８】
有機ホウ素試薬のホウ素原子上に存在するリガンドＬ１及びＬ２のために適した意義は、例えば、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−６アルキルリガンド、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルリガンドを含む。別の方法として、リガンドＬ１及びＬ２は、これらが接続しているホウ素原子といっしょに、これらが環を形成するように連結していることができる。例えば、Ｌ１及びＬ２はいっしょに、これらが接続しているホウ素原子といっしょに、これらが環式ボロン酸エステル基を形成するように、オキシ−（２−６Ｃ）アルキレン−オキシ基、例えばオキシエチレンオキシ、オキシトリメチレンオキシ又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基を規定することができる。特に適した有機ホウ素試薬は、例えば、それぞれのＬ１及びＬ２がヒドロキシ、イソプロポキシ又はエチル基であるか、或いはＬ１及びＬ２が、いっしょに式−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−の基を規定する化合物を含む。
【０１８９】
遷移金属触媒は、都合よくは、パラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムであることができる。
反応のために適した遷移金属触媒は、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）又はニッケル（ＩＩ）触媒のような触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）を含む。都合よくは、触媒は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。更に、都合よくはフリーラジカル開始剤、例えばアゾ（ビスイソブチロニトリル）のようなアゾ化合物を加えることができる。都合よくは、反応は、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような適した塩基、或いは例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、或いは例えば、アルキル金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチレンジシラザン、或いは例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムの存在中で行うことができる。
【０１９０】
都合よくは、この方法は、１，４−ジオキサンのような有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩水溶液の存在中で行うことができる。反応温度は、室温ないし１００℃、都合よくは約８０℃であることができる。
【０１９１】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３０（４），１１０１中に記載されている方法によって、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように調製することができる。
【０１９２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製することができるかのいずれかである。例えば、式（ＩＩＩ）の有機ホウ素試薬は、例えば、金属が例えばグリニャール試薬のリチウム又はマグネシウムハロゲン化物部分であるアリール−金属試薬の、Ｌが本明細書中で先に定義したとおりの脱離基である式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の有機ホウ素化合物との反応によって得ることができる。好ましくは、式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の化合物は、例えば、ビス（ピナコラト）二ホウ素のようなホウ酸誘導体又はホウ酸トリ−イソプロピルのようなホウ酸トリ（Ｃ１−４アルキル）である。
【０１９３】
方法（Ｂ）は、塩化スルホニルのようなスルホニル誘導体からのスルホンアミドの調製のための既知の方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。適した塩基は、例えば、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような有機アミン塩基、或いは例えば、アルカリ、又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、或いは例えば、アルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、或いは例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
【０１９４】
都合よくは、この方法は、有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン又はＴＨＦ中で行われる。反応温度は、０℃ないし１００℃、都合よくは概略室温で行うことができる。
【０１９５】
方法（Ｃ）は、アミンのスルホニル誘導体との反応のための既知の方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。式Ｒ７ＳＯ２Ｌのスルホン酸の適した反応性の誘導体は、例えばスルホニルハロゲン化物、例えばスルホン酸の無機酸塩化物、例えば塩化チオニルとの反応によって形成される塩化スルホニル、又はスルホン酸とジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）のようなカルボジイミドとの反応の生成物である。
【０１９６】
都合よくは、この方法は、有機塩基性溶媒、例えばピリジン中で行うことができる。反応温度は、０℃ないし１００℃、都合よくは約４５℃であることができる。
【０１９７】
方法（Ｄ）は、アミンのアルキル塩化物との反応のための既知の方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。この方法は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行うことができる。反応温度は、０℃ないし６５℃、都合よくは概略室温ないし５０℃であることができる。
【０１９８】
方法（Ｅ）は、アミンのアシル塩化物との反応のための既知の方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。都合よくは、この方法は、有機塩基性溶媒、例えばピリジン中で、０℃ないし１００℃、都合よくは４５℃の反応温度を使用して行うことができる。
【０１９９】
式Ｒ７ＣＯ２Ｈのカルボン酸の適した反応性の誘導体は、例えば、アシルハロゲン化物、例えば酸の、無機酸塩化物、例えば塩化チオニルとの反応によって形成されるアシル塩化物；混合した酸無水物、例えば酸の、クロロギ酸イソブチルのようなギ酸塩との反応によって形成される酸無水物；活性なエステル、例えば酸の、ペンタフルオロフェノールのようなフェノール、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステル、或いはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールとの反応によって形成されるエステル；アシルアジド、例えば酸の、ジフェニルホスホリルアジドのようなアジドとの反応によって形成されるアジド；アシルシアン化物、例えば酸の、シアン化ジエチルホスホリルのようなシアン化物反応によって形成されるシアン化物；或いは酸の、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）のようなカルボジイミド、或いはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）のようなウロニウム化合物との反応の生成物である。
【０２００】
方法（Ｅ）が、アミンの、カップリング試薬、例えばＤＣＣＩ又はＨＡＴＵの存在中の、カルボン酸との反応のための既知の方法を使用して行われる場合、この方法は、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、０℃ないし１００℃の反応温度を使用して、都合よくは概略室温で行うことができる。
【０２０１】
方法（Ｆ）は、アミノチアゾールの合成のための既知の方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。脱離基Ｌは、都合よくはハロゲン、好ましくは臭素である。都合よくは、この方法は、有機溶媒、例えばエタノール中で行われる。反応温度は、４０℃ないし溶媒の還流温度、しかし都合よくは約５０℃ないし６０℃であることができる。
【０２０２】
式（ＩＸ）のチオ尿素化合物は、商業的に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
脱離基Ｌが、ハロゲンである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＸＶＩ）：
【０２０３】
【化３７】
2008519021.tif 000038
【０２０４】
［式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の化合物を、ハロゲン化剤、例えば臭素と反応させることによって、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように調製することができる。
【０２０５】
式（ＸＶＩ）の化合物は、以下の式（ＸＶＩＩ）：
【０２０６】
【化３８】
2008519021.tif 000039
【０２０７】
［式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の化合物を、無水酢酸と、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９２，４０（１２），３２０６中に記載されている方法によって反応させることによって、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように調製することができる。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製できるかのいずれかである。
【０２０８】
別の方法として、式（ＸＶＩ）の化合物は、以下の式（ＸＶＩＩＩ）：
【０２０９】
【化３９】
2008519021.tif 000040
【０２１０】
［式中、環Ａ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書中で先に定義したとおりである；］
の化合物を、強塩基、例えばブチルリチウムと反応させ、そしてこのように形成された有機金属化合物を、アセトアミド、例えばＤＭＡと反応させることによって、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように調製することができる。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は既知の方法によって調製できるかのいずれかである。
【０２１１】
方法（Ｇ）は、式（Ｘ）の２−アミノチアゾールを、例えばクロロギ酸フェニルと、カルバミン酸塩の調製のための既知の方法を使用して反応させることによって、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。この方法は、有機溶媒、例えばＴＨＦ及び／又はＤＭＦ中で、有機塩基、例えばピリジンの存在中で行うことができる。反応温度は、０℃ないし５０℃、都合よくは概略室温であることができる。得られたカルバミン酸塩を、式ＮＨＲ２３のアミンと、ウレイド誘導体の調製のための方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように反応させることができる。この方法は、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で行うことができる。反応温度は、０℃ないし５０℃、都合よくは概略室温であることができる。
【０２１２】
ホスゲンの適した化学的同等物は、例えば、以下の式：
【０２１３】
【化４０】
2008519021.tif 000041
【０２１４】
［式中、Ｌ’及びＬ’’は、本明細書中で先に定義したとおりの適した脱離基である；］
の化合物である。例えば、適した脱離基Ｌ’及びＬ’’は、例えばハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。例えば、ホスゲンの適した化学的同等物は、クロロギ酸フェノールのようなギ酸誘導体である。別の方法として、ホスゲンの適した化学的同等物は、カルボン酸ジスクシンイミドのようなカルボン酸塩誘導体である。
【０２１５】
式（Ｘ）の化合物は、対応する２−アルカノアミドチアゾール（例えば以下の式：
【０２１６】
【化４１】
2008519021.tif 000042
【０２１７】
［式中、Ｒ２５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである；］
の化合物ＸＩＸ）の加水分解によって、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように調製することができる。
【０２１８】
この方法は、塩酸水溶液及び有機溶媒、例えばエタノールの混合物中で行うことができる。反応温度は、上昇した、都合よくは混合物の還流温度であることができる。
【０２１９】
方法（Ｈ）は、式（Ｘ）の２−アミノチアゾールを、アミンとアシル塩化物の反応のための既知の方法を使用して反応させることによって、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。この方法は、有機塩基性溶媒、例えばピリジン中で行うことができる。反応温度は、０℃ないし１００℃、都合よくは約４５℃であることができる。別の方法として、式（Ｘ）のアミンを、アミンとカルボン酸の反応性誘導体との反応のための既知の方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように反応させることができる。この方法は、有機溶媒、例えばＤＭＦ中で、カップリング剤、例えばＤＣＣＩ又はＨＡＴＵの存在中で行うことができる。反応温度は、０℃ないし１００℃、都合よくは約４５℃であることができる。式（Ｘ）の２−アミノチアゾールは、先に記載したように調製することができる。
【０２２０】
方法（Ｉ）は、アルデヒドの還元的アミノ化のための既知の方法を使用して、例えば、還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム、及びカルボン酸、例えば酢酸の存在中で、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。この方法は、有機溶媒、例えばＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）中で行うことができる。反応温度は、０℃ないし１００℃、都合よくは概略室温であることができる。
【０２２１】
還元的アミノ化反応のための他の適した還元剤は、例えば、水素化物還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルミニウムアルカリ金属、又は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属を含む。反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤中で、例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなより強力な還元剤に対して、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル中で、そして例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム及び水素化シアノホウ素ナトリウムのようなより強力ではない還元剤に対して、塩化メチレン或いはメタノール又はエタノールのような非プロトン性溶媒中で行われる。
【０２２２】
方法（Ｊ）は、アミンとイソシアネートとの反応のための既知の方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。この方法は、有機溶媒、例えばＴＨＦ中で行うことができる。反応温度は、０℃ないし６５℃、都合よくは概略室温であることができる。
【０２２３】
方法（Ｋ）は、既知の反応の方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。
反応のために適した遷移金属触媒は、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）又はニッケル（ＩＩ）触媒のような触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）又は塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）を含む。都合よくは、遷移金属触媒は、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
【０２２４】
都合よくは、遷移金属のためのホスフィンリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンが存在する。更に都合よくは、ホスフィンリガンドは、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである。
【０２２５】
反応のために適した塩基は、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。都合よくは、反応は、フッ化セシウムの存在中で行われる。
【０２２６】
都合よくは、この方法は、ＤＭＳＯのような有機溶媒中で行われ、そして反応温度は、約６０℃ないし２００℃、都合よくは約１３０℃ないし１５０℃であることができる。
【０２２７】
方法（Ｌ）は、アミンとイソシアネートとの反応のための既知の方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。この方法は、有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ又はＤＭＦ中で行うことができる。反応温度は、０℃ないし６０℃、都合よくは概略室温であることができる。より反応性の少ないイソシアネートのために、反応温度は、５０℃ないし１５０℃、都合よくは約１２０℃であることができる。
【０２２８】
ＰＧが保護基である式ＰＧ−ＮＣＯのイソシアネートにおいて、適した保護基は、例えば、トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）基又はアルカノイル（例えば２，２，２−トリクロロアセチル又はアセチル）基であり、これらは、必要な場合、慣用的な反応条件を使用して除去することができる。
【０２２９】
方法（Ｍ）は、スルフィン酸のヘテロアリールハロゲン化物との反応のための既知の方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。都合よくは、反応は、銅（Ｉ）ハロゲン化物（例えばヨウ化第一銅）のような金属塩を使用して触媒される。更に、都合よくは反応は、適したホスフィンリガンド（例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び適した遷移金属触媒（例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在中で行うことができる。この方法は、有機溶媒、例えばＤＭＳＯ又はＤＭＦ中で行うことができる。反応温度は、約５０℃ないし１５０℃、都合よくは約１２０℃であることができる。
【０２３０】
方法（Ｎ）は、スルホンアミドのヘテロアリールハロゲン化物との反応のための既知の方法を使用して、又は類似的に、例えば本明細書中の以下の実施例中に記載されるように行うことができる。都合よくは、反応は、銅（Ｉ）ハロゲン化物（例えばヨウ化第一銅）のような金属塩を使用して触媒される。この方法は、有機溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＥ又はＤＭＦ中で行うことができる。反応温度は、１００℃ないし２５０℃、都合よくは約１５０℃ないし２００℃であることができる。
【０２３１】
遊離の又は塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、反応混合物から単離し、そして慣用的な方法で精製することができる。
本発明の方法において、出発試薬又は中間体化合物中のヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基のようなある種の官能基が、保護基によって保護される必要があることができることは当業者によって認識されるものである。従って、式（Ｉ）の化合物の調製は、ある段階で一つ又はそれより多い保護基の除去に関係することができる。例えば、必要な場合、式（ＩＩ）ないし（ＸＩＩ）の化合物上の官能基は、一つ又はそれより多い保護基によって保護されることができる。
【０２３２】
官能基の保護及び脱保護は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）及び‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ’，Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）中に記載されている。
【０２３３】
例えば、保護基は、一般的に文献中に記載されている又は当業者にとって当該基の保護保護のために適当であるとして知られた基のいずれかから選択され、そして慣用的な方法によって導入することができる。保護基は、文献中に記載されている、又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当であるとして知られているようないずれもの都合のよい方法によって除去することができ、このような方法は、分子の他の場所の基の最小の妨害を伴って保護基の除去が行われるように選択される。
【０２３４】
保護基の具体的な例は、便宜上のために以下に与えられ、その中で、例えば低級アルキル中のような“低級”は、これが適用された基が、好ましくは１−４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が網羅的ではないことは理解されるものである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下に与えられた場合、これらは、同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法は、もちろん本発明の範囲内である。
【０２３５】
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族又はアリール脂肪族アルコール、或いはエステルを形成するシラノールの残基であることができる（前記のアルコール又はシラノールは、好ましくは１−２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−１２アルキル基（例えばイソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；及びＣ２−６アルケニル基（例えばアリル）を含む。カルボキシ保護基の除去のために特に適当な方法は、例えば酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された開裂を含む。
【０２３６】
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）及びアリール−低級アルキル（例えばベンジル）基を含む。
【０２３７】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えばベンジル及び置換されたベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）並びにベンジリデン及び置換されたベンジリデン基を含む。
【０２３８】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のために適当な方法は、例えば２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する、酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された加水分解、ベンジルのような基に対する水素化、及び２−ニトロベンジルカルボニルのような基に対する光分解を含む。
【０２３９】
上記の式（Ｉ）の化合物は、本明細書中で先に定義したような医薬的に受容可能なその塩に転換することができる。
本明細書中で定義された多くの中間体は、新規であり、そしてこれらは、本発明の更なる特徴として提供される。例えば、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの多くの化合物は、新規な化合物である。
【０２４０】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ−関連キナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の活性化のｉｎ  ｖｉｔｒｏの阻害剤、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏの阻害剤、及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８癌組織の異種移植片のヌードマウス中の成長のｉｎ  ｖｉｖｏの阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
【０２４１】
（ａ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
このアッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を使用して、組替えタイプＩのＰＩ３Ｋ酵素による、脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０２４２】
ヒトＰＩ３Ｋ触媒及び制御サブユニットをコードするＤＮＡ断片を、ｃＤＮＡライブラリーから、標準的な分子生物学及びＰＣＲクローニング技術を使用して単離した。選択されたＤＮＡ断片を、バキュロウイルス発現ベクターを産生するために使用した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δタイプＩａのヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０アイソフォーム（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δに対して、それぞれＥＭＢＬ寄託番号ＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）のそれぞれの全長のＤＮＡを、ｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ）にサブクローンした。ベクターは、アミノ酸残基１４４−１１０２に対応するタイプＩｂのヒトＰＩ３Ｋのｐ１１０γアイソフォームの切断型（ＥＭＢＬ寄託番号Ｘ８３３６Ａ）及び全長のヒトｐ８５α制御サブユニット（ＥＭＢＬ寄託番号ＨＰＳ１３ＫＩＮ）も、更に６−Ｈｉｓエピトープ標識を含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターにサブクローンした。タイプＩａのｐ１１０構築物は、ｐ８５α制御サブユニットと同時発現した。標準的なバキュロウイルス発現技術を使用したバキュロウイルス系における発現に続いて、発現したタンパク質を、Ｈｉｓエピトープ標識を使用して、標準的な精製技術を使用して精製した。
【０２４３】
ホスホイノシチド（Ｇｒｐ１）ＰＨドメインに対するヒト一般的受容体のアミノ酸２６３ないし３８０に対応するＤＮＡは、ｃＤＮＡライブラリーから標準的な分子生物学及びＰＣＲクローニング技術を使用して単離した。得られたＤＮＡ断片を、Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５によって記載されているように、ＧＴＳエピトープ標識を含有するｐＧＥＸ４Ｔ１Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクター（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｒａｉｎｈａｍ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）にサブクローンした。ＧＳＴで標識したＧｒｐ１ＰＨドメインを発現し、そして標準的な技術を使用して精製した。
【０２４４】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そして最終アッセイ濃度の範囲を得るために必要に応じて水中に希釈した。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒの３８４ウェルの低体積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｂｒｕｎｅｌ  Ｗａｙ，Ｓｔｏｎｅｈｏｕｓｅ，Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫカタログ番号７８４０７５）のウェルに入れた。それぞれの選択された組替え精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｎｅａｒ  Ｒｏａｄ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＵＳＡ，カタログ番号９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）及び緩衝液［ｐＨ７．６のトリス−ＨＣｌ緩衝液（４０ｍＭ、１０μｌ）、リン酸３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパン（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオトレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）及び塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含んでなる］の混合物を、室温で２０分間攪拌した。
【０２４５】
最大の酵素活性に対応する最小のシグナルを生じた対照ウェルを、試験化合物の代わりに、５％のＤＭＳＯを使用して形成した。完全に阻害された酵素に対応する最大のシグナルを生じた対照ウェルを、試験化合物の代わりに、ワートマニン（６μＭ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｄｇｅ  Ｒｏａｄ，Ｂｅｅｓｔｏｎ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ，カタログ番号６８１６７５）を加えることによって形成した。これらのアッセイ溶液も、更に２０分間室温で攪拌した。
【０２４６】
それぞれの反応を、１０μｌの、ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０．０４５％）及びｐＨ７．６のトリス−ＨＣｌ緩衝液（４０ｍＭ）の混合物の添加によって停止した。
【０２４７】
ビオチニル化したＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５ｎＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｉｎｃ．，カタログ番号１０７）、組替え精製ＧＳＴ−Ｇｒｐ１ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）並びにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴ供与体及び受容体ビーズ（１００ｎｇ；Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｏａｄ，Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ，Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，ＵＫ，カタログ番号６７６０６０３Ｍ）を加え、そしてアッセイプレートを約５ないし２０時間、室温で暗所に放置した。６８０ｎｍのレーザー光励起から生じた得られたシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ装置を使用して読取った。
【０２４８】
ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＩ３Ｋで仲介されたＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化の結果としてｉｎ  ｓｉｔｕで形成された。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴ供与体ビーズに伴われたＧＳＴ−Ｇｒｐ１ＰＨドメインタンパク質は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎストレプトアビジン受容体ビーズに伴われたビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と、複合体を形成する。酵素的に（ｅｎｙｍａｔｉｃａｌｌｙ）産生されたＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメインタンパク質に結合するためにビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起により、供与体ビーズ：受容体ビーズ複合体は、測定することができるシグナルを生じる。従って、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成するＰＩ３Ｋ酵素活性及びその後のビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との競合は、シグナルの減少となる。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在中で、シグナル強度は回復される。
【０２４９】
与えられた試験化合物に対するＰＩ３Ｋ酵素阻害を、ＩＣ５０値として表示する。
これによって、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素（例えばＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ及びＰＩ３Ｋデルタ）及びクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋガンマ）のようなＰＩ３Ｋ酵素に対する式（Ｉ）の化合物の阻害特性を証明することができる。
【０２５０】
更に、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素（例えばＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ及びＰＩ３Ｋデルタ）及びクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋガンマ）のようなＰＩ３Ｋ酵素に対する式（Ｉ）の化合物の阻害特性は、本明細書中の以下の実験の部に記載される改良された試験方法を使用して証明することができる。
【０２５１】
（ｂ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼアッセイ
このアッセイは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を使用して、組替えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０２５２】
ｍＴＯＲ（ＥＭＢＬ寄託番号Ｌ３４０７５）のアミノ酸残基１３６２ないし２５４６を包含するｍＴＯＲのＣ末端切断物を、Ｖｉｌｅｌｌａ−Ｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，２７４，４２６６−４２７２によって記載されているように、ＨＥＫ２９３細胞中のＦＬＡＧで標識された融合物として安定に発現した。ＨＥＫ２９３のＦＲＡＧで標識されたｍＴＯＲ（１３６２−２５４９）の安定な細胞系を、日常的に３７℃で５％ＣＯ２で、７０−９０％の密集度まで、１０％の熱不活性化胎児ウシ血清（ＦＣＳ；Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ，カタログ番号Ｆ０３９２）、１％のＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号２５０３０−０２４）及び２ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（Ｇ４１８リン酸塩；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫカタログ番号１０１３１−０２４）を含有するダルベッコ変法イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫカタログ番号４１９６６−０２９）中で維持した。哺乳動物のＨＥＫ２９３細胞系中の発現に続いて、発現したタンパク質を、ＦＬＡＧエピトープ標識を使用し、標準的な精製技術を使用して精製した。
【０２５３】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そして最終アッセイ濃度の範囲を得るために必要なように水で希釈した。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒの３８４ウェルの低体積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェルに入れた。３０μｌの、組替え精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭのビオチニル化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；Ｂａｃｈｅｍ  ＵＫ  Ｌｔｄ）、ＡＴＰ（２０μＭ）及び緩衝溶液［ｐＨ７．４のトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）及び塩化マンガン（１０ｍＭ）を含んでなる］の混合物を、室温で９０分間攪拌した。
【０２５４】
最大酵素活性に対応する最大シグナルを生じる対照ウェルを、試験化合物の代わりに５％のＤＭＳＯを使用して形成した。完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを生じる対照ウェルを、試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を加えることによって形成した。これらのアッセイ溶液を、２時間室温でインキュベートした。
【０２５５】
それぞれの反応を、１０μｌの、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍｌ）及びｐＨ７．４のトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）の、ｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９２０６Ｂ）を含有する混合物の添加によって停止し、そしてＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジン供与体及びタンパク質Ａ受容体ビーズ（２００ｎｇ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，カタログ番号それぞれ６７６００２Ｂ及び６７６０１３７Ｒ）を加え、そしてアッセイプレートを約２０時間、室温の暗所に放置した。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起から生じた得られたシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を使用して読取った。
【０２５６】
リン酸化されたビオチニル化ペプチドは、ｍＴＯＲ仲介のリン酸化の結果としてｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジン供与体ビーズに伴われたリン酸化されたビオチニル化ペプチドは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎタンパク質Ａ受容体ビーズに伴われたｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と複合体を形成する。６８０ｎｍにおけるレーザー光の励起により、供与体ビーズ：受容体ビーズ複合体は、測定することができるシグナルを生じる。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルとなる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在中で、シグナル強度は減少される。
【０２５７】
与えられた試験化合物に対するｍＴＯＲ酵素阻害は、ＩＣ５０値として表示される。
【０２５８】
（ｃ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのホスホ−Ｓｅｒ４７３Ａｋｔアッセイ
このアッセイは、レーザー走査によって発生されたイメージの特徴を迅速に定量するために使用することができるプレートリーダーである、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ技術（Ａｃｕｍｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用して評価される、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０２５９】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，Ｔｅｄｄｉｎｇｔｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ，ＵＫ，カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、日常的に３７℃で５％のＣＯ２で７０−９０％の密集度まで、１０％の熱不活性化ＦＣＳ及び１％のＬ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ中で維持した。
【０２６０】
アッセイのために、細胞を、培養フラスコから‘Ａｃｃｕｔａｓｅ’（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ；カタログ番号ＡＴ１０４）を使用して、標準的な組織培養法を使用して剥離し、そして培地中にｍｌ当り１．７×１０５細胞を得るように再懸濁した。アリコート（９０μｌ）を、黒色のＰａｃｋａｒｄ９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ；カタログ番号６００５１８２）の内部の６０ウェルのそれぞれに播種して、ウェル当り約１５０００細胞の密度を得た。培養培地のアリコート（９０μｌ）を、外部ウェルに入れて、末端効果を防止した。細胞を、一晩３７℃で５％のＣＯ２でインキュベートして、これらを付着させた。
【０２６１】
２日目に、細胞を試験化合物で処理し、そして２時間３７℃で５％のＣＯ２でインキュベートした。試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そして必要な最終試験濃度の１０倍である範囲の濃度を得るために、必要なように増殖培地で連続して希釈した。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（１０μｌ）を、ウェルに入れて（三重で）、最終必要濃度を得た。最小反応対照として、それぞれのプレートは、１００μＭのＬＹ２９４００２（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｂｅｅｓｔｏｎｍ  ＵＫ，カタログ番号４４０２０２）の最終濃度を有するウェルを含有していた。最大反応対照として、ウェルは、試験化合物の代わりに１％のＤＭＳＯを含有していた。インキュベーションに続いて、プレートの内容物を、１．６％のホルムアルデヒド水溶液（Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ，カタログ番号Ｆ１６３５）による室温で１時間の処理によって固定した。
【０２６２】
全てのその後の吸引及び洗浄工程は、Ｔｅｃａｎ  ９６ウェルプレート洗浄器（吸引速度１０ｍｍ／秒）を使用して行った。固定溶液を除去し、そしてプレートの内容物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１００１００１５）で洗浄した。プレートの内容物を１０分間室温で、ＰＢＳ及び０，５％のＴｗｅｅｎ−２０の混合物からなる細胞透過処理緩衝液のアリコート（５０μｌ）で処理した。‘透過処理’緩衝液を除去し、そして非特異的結合部位を、ＰＢＳ及び０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０の混合物中の、５％の乾燥脱脂粉乳［‘Ｍａｒｖｅｌ’（登録商標）；Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ，Ｓｔａｆｆｏｒｄ，ＧＢ］からなる遮断緩衝液のアリコート（５０μｌ）の１時間の室温の処理によって遮断した。‘遮断’緩衝液を除去し、そして細胞を、‘遮断緩衝液’中に１：５００で希釈されたウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（ウェル当り５０μｌ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，Ｈｉｔｃｈｉｎ，Ｈｅｒｔｓ，Ｕ．Ｋ．，カタログ番号９２７７）と共に１時間室温でインキュベートした。細胞を３回、ＰＢＳ及び０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０の混合物で洗浄した。その後、細胞を、‘遮断緩衝液’中に１：５００で希釈された、Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８で標識したヤギ抗ウサギＩｇＧ（ウェル当り５０μｌ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｐａｉｓｅｌｅｙ，ＵＫ，カタログ番号あ１１００８）と共に１時間室温でインキュベートした。細胞を３回ＰＢＳ及び０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０の混合物で洗浄した。ＰＢＳのアリコート（５０μｌ）をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを黒色のプレートシーラーで密封し、そして蛍光シグナルを検出し、そして分析した。
【０２６３】
それぞれの化合物により得られた蛍光の用量反応データを分析し、そしてＡｋｔ中のセリン４７３の阻害の程度を、ＩＣ５０値として表示した。
【０２６４】
（ｄ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖アッセイ
このアッセイは、ＣｅｌｌｏｍｉｃｓのＡｒｒａｙｓｃａｎ技術を使用して評価されるような細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、本明細書中で先に生物学的アッセイ（ｂ）に記載したように日常的に維持した。
【０２６５】
増殖アッセイのために、細胞を、培養フラスコからＡｃｃｕｔａｓｅを使用して剥離し、そして黒色のＰａｃｋａｒｄ９６ウェルプレートの内部の６０ウェルに、１００μｌの完全増殖培地中にウェル当り８０００細胞の密度で播種した。外部ウェルは、１００μｌの滅菌ＰＢＳを含有していた。細胞を、一晩３７℃で、５％のＣＯ２でインキュベートして、これらを付着させた。
【０２６６】
２日目に、細胞を試験化合物で処理し、そして４８時間３７℃で５％のＣＯ２でインキュベートした。試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そして試験濃度の範囲を得るために必要なように、増殖培地で連続して希釈した。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（５０μｌ）をウェルに入れ、そして細胞を２日間３７℃で５％のＣＯ２でインキュベートした。それぞれのプレートは、試験化合物を含まない対照ウェルを含有していた。
【０２６７】
４日目に、１：１０００の最終希釈のＢｒｄＵ標識試薬（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｂ９２８５）を加え、そして細胞を２時間３７℃でインキュベートした。培地を除去し、そしてそれぞれのウェル中の細胞を、１００μｌの、エタノール及び氷酢酸の混合物（９０％のエタノール、５％の氷酢酸及び５％の水）の３０分間の室温における処理によって固定した。それぞれのウェル中の細胞を２回ＰＢＳ（１００μｌ）で洗浄した。塩酸水溶液（２Ｍ、１００μｌ）をそれぞれのウェルに加えた。室温で２０分後、細胞を２回ＰＢＳで洗浄した。過酸化水素（３％、５０μｌ；Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｈ１００９）をそれぞれのウェルに加えた。室温で１０分後、ウェルを再びＰＢＳで洗浄した。
【０２６８】
ＢｒｄＵの組込みを、１％ＢＳＡ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ中で１:４０に希釈された、マウス抗−ＢｒｄＵ抗体（５０μｌ；Ｃａｌｔａｇ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ，ＵＳ；カタログ番号ＭＤ５２００）との、１時間の室温におけるインキュベーションによって決定した。未結合の抗体をＰＢＳの２回の洗浄で除去した。組み込まれたＢｒｄＵの可視化のために、細胞を、Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８で標識されたヤギ抗−マウスＩｇＧの１：１０００の希釈物を含有するＰＢＳ（５０μｌ）及び０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０緩衝液で、１時間室温で処理した。細胞核の可視化のために、Ｈｏｅｃｈｓｔ染色剤（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，カタログ番号Ｈ３５７０）の１：１０００希釈物を加えた。それぞれのウェルを次々にＰＢＳで洗浄した。その後、ＰＢＳ（１００μｌ）をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートをＣｅｌｌｏｍｉｃｓのａｒｒａｙ  ｓｃａｎを使用して分析して、全体の細胞数及びＢｒｄＵ陽性の細胞の数を評価した。
【０２６９】
それぞれの化合物で得られた蛍光用量反応データを分析し、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害の程度を、ＩＣ５０値として表示した。
【０２７０】
（ｅ）Ｉｎ  ｖｉｖｏのＭＤＡ−ＭＢ０４６８異種移植成長アッセイ
この試験は、胸腺欠損ヌードマウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ  ｎｕ／ｎｕ系）中の腫瘍として成長するＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の成長を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号４０２３４）中の合計約５×１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、それぞれの試験マウスの左側腹部に皮下注射し、そして得られた腫瘍を約１４日間成長させた。腫瘍の大きさを週２回カリパスを使用して測定し、そして理論的体積を計算した。マウスを概略等しい平均腫瘍体積の対照及び治療グループを得るために選択する。試験化合物を１％のポリソルベートベヒクル中のボールミル粉砕した懸濁液として調製し、そして一日１回約２８日の期間経口的に投与する。腫瘍成長への効果を評価する。
【０２７１】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造の変化により、予想されるように変化するが、一般的に、式（Ｉ）の化合物によって保有される活性は、一つ又はそれより多い上記の試験（ａ）ないし（ｅ）における、以下の濃度又は投与量：−
試験（ａ）：−  例えば０．００１−５μＭの範囲のＩＣ５０対ｐ１１０γタイプＩｂヒトＰＩ３Ｋ（多くの化合物に対して０．００１−０．５μＭのＩＣ５０）
及び例えば０．００１−５μＭの範囲のＩＣ５０対ｐ１１０αタイプＩａヒトＰＩ３Ｋ（多くの化合物に対して０．００１−０．５μＭのＩＣ５０）；
試験（ｂ）：−  例えば０．００１−５μＭの範囲のＩＣ５０対ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼ（多くの化合物に対して０．００１−０．５μＭのＩＣ５０）；
試験（ｃ）：−  例えば０．００１−１０μＭの範囲のＩＣ５０対Ａｋｔ中のセリン４７３（多くの化合物に対して０．００１−１μＭのＩＣ５０）；
試験（ｄ）：−  例えば０．０１−２０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｅ）：−  例えば１−２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性；
で証明することができる。
【０２７２】
例えば：−
（ｉ）実施例１３内に開示されているチアゾール化合物は、試験（ａ）において、概略０．０１μＭのＩＣ５０対ｐ１１０α  ＰＩ３Ｋの、試験（ｂ）において、概略０．０１μＭのＩＣ５０対ｍＴＯＲキナーゼ関連キナーゼの、そして試験（ｃ）において、概略０．０２μＭのＩＣ５０対Ａｋｔ中のセリン４７３の、活性を保有し；
（ｉｉ）実施例２８内に開示されているチアゾール化合物は、試験（ａ）において、概略０．０１μＭのＩＣ５０対ｐ１１０αのＰＩ３Ｋの、試験（ｂ）において、概略０．０２μＭのＩＣ５０対ｍＴＯＲキナーゼ関連キナーゼの、そして試験（ｃ）において、概略０．３μＭのＩＣ５０対Ａｋｔ中のセリン４７３の、活性を保有し；
（ｉｉｉ）実施例７３内に化合物４番として開示されているチアゾール化合物は、試験（ａ）において、概略０．０３μＭのＩＣ５０対ｐ１１０αのＰＩ３Ｋの、試験（ｂ）において、概略０．７μＭのＩＣ５０対ｍＴＯＲキナーゼ関連キナーゼの、そして試験（ｃ）において、概略０．２μＭのＩＣ５０対Ａｋｔ中のセリン４７３の、活性を保有し；そして
（ｉｖ）実施例７９内に化合物３番として開示されているチアゾール化合物は、試験（ａ）において、概略０．２μＭのＩＣ５０対ｐ１１０αのＰＩ３Ｋの、試験（ｂ）において、概略２μＭのＩＣ５０対ｍＴＯＲキナーゼ関連キナーゼの、そして試験（ｃ）において、概略０．２μＭのＩＣ５０対Ａｋｔ中のセリン４７３の、活性を保有する。
【０２７３】
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が本明細書中で以下に定義される投与量の範囲で投与された場合、不都合な毒物学的効果は予想されない。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、それ自体で使用することができるが、しかし一般的には式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体に伴われる医薬組成物の形態で投与されるものである。
【０２７５】
単一の剤形を製造するために、一つ又はそれより多い賦形剤と組合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。投与の様式にもよるが、医薬組成物は、好ましくは０．０５ないし９９重量パーセント、更に好ましくは０．０５ないし８０重量パーセント、なお更に好ましくは０．１ないし７０重量パーセント、そしてなお更に好ましくは０．１ないし５０重量パーセントの活性成分を含んでなるものであり、全ての重量パーセントは、全組成物に基づく。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、例えば、１ｍｇないし１ｇの活性剤（更に適当には１ないし２５０ｍｇ、例えば１ないし１００ｍｇ）を、適当なそして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。
【０２７６】
本発明の組成物は、慣用的な方法によって、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０２７７】
本発明は、更に、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含んでなる、本発明の医薬組成物の調製のための方法を提供する。
【０２７８】
医薬組成物は、局所的に（例えば肺及び／又は気道或いは皮膚に）溶液、懸濁液、ポリフルオロアルカンのエアゾール及び乾燥粉末製剤の形態で、或いは全身的に、例えば錠剤、カプセル、シロップ、粉末又は顆粒の形態で経口投与によって、或いは溶液又は懸濁液（例えば静脈内、皮下、腹膜内又は筋肉内投与のための滅菌水溶液又は油性溶液として）の形態で非経口投与によって、或いは座薬の形態で直腸投与によって投与することができる。好ましくは本発明の化合物は、経口的に投与される。
【０２７９】
本発明の化合物は、これらが薬理学的活性を保有することにおいて抗都合である。特に、本発明の化合物は、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素（例えばＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ及びＰＩ３Ｋデルタ）及びクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋガンマ）のようなホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素を調節（特に、阻害）する。更に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のキナーゼ関連キナーゼを、調節（特に、阻害）する。式（Ｉ）の化合物の阻害特性は、本明細書中で先に、そして実験の部において記載される試験方法を使用して証明することができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３キナーゼ酵素及び／又はｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼの過剰な又は調節不全な産生によって悪化又は起こされたヒト及びヒトではない動物の症状／疾病の治療（治療的又は予防的）において使用することができる。
【０２８０】
更なる側面において、本発明は、治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）のチアゾール、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。本明細書の文脈において、用語“治療”は、これに対して具体的な指示がない限り、更に“予防”を含むことは認識されることである。用語“治療的”及び“治療的に”は、これに従って解釈されるべきである。
【０２８１】
本発明の化合物、又は医薬的に可能なその塩は：−
（ｉ）呼吸器疾患：  例えば：喘息及び気管支、アレルギー性、非アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘導性を含む）及び粉塵誘導性喘息、間欠性及び持続性の両方並びに全ての重度、並びに気道の過敏性の他の原因を含む気道の閉塞性疾病；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾病；好酸球増加症、過敏性肺炎；特発性線維化肺胞症、特発性間質性肺炎を含む肺線維症、抗悪性腫瘍治療に合併する線維症並びに結核及びアスペルギルス症を含む慢性感染並びに他の真菌性感染；肺移植の合併症；肺の脈管構造の血管炎性及び血栓性疾患、並びに肺高血圧症；気道の炎症性及び分泌性症状に伴う慢性の咳の治療を含む鎮咳活性、及び医原性咳；薬物性鼻炎、及び血管運動性鼻炎を含む、急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；普通の風邪を含む急性ウイルス性感染、並びに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスによる感染；
（ｉｉ）骨及び関節性疾病：例えば、原発性及び例えば先天的股関節異形成症の二次性の両方の骨関節炎／骨関節症に伴う、又はこれを含む関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｄｅｓ）；頚部及び腰部脊椎炎、並びに背下部及び頚部疼痛；リウマチ様関節炎及びスチル病；剛直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎並びに未分化型脊椎関節症（ｓｐｏｎｄａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎及び他の感染関連関節症（ａｒｔｈｏｐａｔｈｉｅｓ）並びにポット病及びポンセー症候群を含む結核のような骨疾患；尿酸痛風、リン酸カルシウム析出病、及びカルシウムアパタイト関連腱、嚢状及び滑液感染症を含む急性及び慢性結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性及び二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び肢端硬化症；全身性紅斑性狼瘡、混合性結合組織疾患、及び未分化型結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症（ｐｏｌｙｍａｌｇｉａ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）；関節の分布に関係のない特発性炎症性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｄｅｓ）を含む若年性関節炎及び関連症候群、並びにリウマチ熱及びその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、タカヤス動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎、並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン、及びパラプロテインに伴う血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅｓ）を含む血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅｓ）；背下部疼痛；家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、及び家族性ヒバーニアン（Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ）熱；キクチ病；薬物誘発性関節痛（ａｒｔｈａｌｇｉａｓ）、腱炎（ｔｅｎｄｏｎｉｔｉｔｉｄｅｓ）、並びに筋症；
（ｉｉｉ）皮膚疾病：例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は他の湿疹性皮膚疾患、及び遅発性過敏反応症；植物誘発性及び紫外皮膚炎；脂漏性（ｓｅｂｏｒｒｈｏｅｉｃ）皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚皮疹、円盤状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅｓ）、毒性紅斑、皮膚性好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性の両方の蜂巣炎；脂肪組織炎；皮膚性リンパ種、非黒色腫性皮膚癌及び他の形成異常病変；並びに固定薬疹を含む薬物誘発性疾患；
（ｉｖ）眼の疾病：例えば、眼瞼炎；通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜に影響する変性及び炎症性疾患；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；並びにウイルス性、真菌性、及び細菌性を含む感染；
（ｖ）胃腸管の疾病：例えば、舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、炎症性大腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、及び腸から離れた影響を有することができる食物関連性アレルギー（例えば片頭痛、鼻炎又は湿疹）；
（ｖｉ）腹部疾病：例えば、自己免疫性、アルコール性及びウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；
（ｖｉｉ）泌尿生殖器疾患：例えば、間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性（間質性）膀胱炎及びハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外部膣炎；ペロニー病；並びに勃起不全（男性及び女性の両方を含む）；
（ｖｉｉｉ）同種移植片拒絶：例えば、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚又は角膜の移植後、又は血液注入後の急性及び慢性の拒絶；或いは慢性移植片対宿主疾病；
（ｉｘ）ＣＮＳの疾病：例えば、アルツハイマー病並びにＣＪＤ及びｎｖＣＪＤを含む他の認知（ｄｅｍｅｎｔｉｏｎ）症；アミロイド症；多発性硬化症及び他の脱髄性症候群；脳粥状硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面疼痛、関節及び骨疼痛を含む急性及び慢性疼痛（中枢又は末梢起源に関わらない急性、間欠性又は持続性）、癌及び腫瘍の浸潤から起こる疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、並びにＨＩＶ関連神経障害を含む神経因性疼痛症候群；神経サルコイドーシス；並びに悪性、感染性又は自己免疫性過程の中枢及び末梢神経系の合併症；
（ｘ）その他の自己免疫性及びアレルギー性疾患：例えば、ハシモト甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質抗体症候群；
（ｘｉ）炎症性又は免疫学的成分による他の疾患：例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ハンセン病、セザリー症候群及び腫瘍随伴症候群；
（ｘｉｉ）心血管性疾病：例えば、冠状動脈及び末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、心筋性サルコイドを含む炎症性及び自己免疫性心筋炎；虚血性再潅流傷害；心内膜炎、弁膜炎、及び感染性（例えば梅毒性）を含む大動脈炎；血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅｓ）；並びに深部静脈血栓症及び静脈瘤の合併症を含む静脈炎及び血栓症を含む近位及び末梢静脈の疾患、心不全、心筋収縮性疾患、心肥大、心筋細胞機能障害、脳卒中、血栓塞栓症及び虚血性再潅流傷害；並びに
（ｘｉｉｉ）代謝性の疾病：例えば糖尿病及び肥満症；
の治療において使用することができる。
【０２８２】
もう一つの側面において、本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）によって仲介される疾病又は症状を治療する、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０２８３】
もう一つの側面において、本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果のような）を提供することにおける使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【０２８４】
更なる側面において、本発明は、呼吸器疾病、アレルギー、骨関節炎、リウマチ性疾患、クローン病、乾癬、潰瘍性大腸炎、癌、心不全、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、肥満症、再狭窄、及び移植の結果の同種移植片拒絶の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）によって定義されるとおりの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【０２８５】
本発明は、更に閉塞性気道疾病（例えば喘息又はＣＯＰＤ）を治療するための、治療的に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、患者に投与することを含んでなる方法も提供する。
【０２８６】
本発明の化合物は、リウマチ様関節炎、骨関節炎、喘息及び慢性閉塞性肺炎（ＣＯＰＤ）のような、炎症性疾患の治療において使用するための医薬品として使用することができる。従って、本発明は、炎症性疾患の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【０２８７】
本発明は、更に炎症性疾患（例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、喘息又は慢性閉塞性肺炎）を治療する、治療的に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０２８８】
先に記述したように、ＰＩ３Ｋ酵素及びｍＴＯＲキナーゼが、一つ又はそれより多い、癌及び他の細胞の増殖を仲介し、血管新生現象を仲介し、そして癌細胞の運動性、遊走及び浸潤性を仲介する効果によって、腫瘍形成に寄与することは知られている。
【０２８９】
従って、本発明の化合物は、抗腫瘍剤として、特に腫瘍の成長及び生存の阻害、並びに転移性腫瘍の成長の阻害に導く、哺乳類の癌細胞の増殖、生存、運動性、転移及び浸潤性の阻害剤として価値がある。特に本発明の化合物は、固形腫瘍性疾病の抑制及び／又は治療における抗増殖性及び抗浸潤性薬剤として価値がある。
【０２９０】
特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存、並びに転移性腫瘍細胞の遊走能力及び浸潤性に導くシグナル伝達段階に関係する多数のＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）の一つ又はそれより多くの阻害に敏感である、腫瘍の予防又は治療において有用であることが予想される。更に、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）の阻害によって独力で又は部分的に仲介される腫瘍の予防又は治療において有用であることが予想され、即ち化合物は、このような治療を必要とする患者中にＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を産生するために使用することができる。
【０２９１】
更に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存、並びに転移性腫瘍細胞の遊走能力及び浸潤性に導くシグナル伝達段階に関係するｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害に敏感である腫瘍の予防および治療において有用であることが予想される。更に、本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害によって独力で又は部分的に仲介される腫瘍の予防又は治療において有用であることが予想され、即ち化合物は、このような治療を必要とする患者中にｍＴＯＲキナーゼ阻害効果を産生するために使用することができる。
【０２９２】
本明細書中で先に記述したように、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤及び／又はｍＴＯＲキナーゼの阻害剤は、細胞増殖性疾患、例えば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支癌）及び前立腺の癌、並びに胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、並びに白血病［急性リンパ球性（ｌｙｍｐｈｏｃｔｉｃ）白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療のために治療的価値があるべきである。
【０２９３】
従って、本発明は、細胞増殖性疾患の治療における、このような治療を必要とする患者における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
本発明は、更に細胞増殖性疾患の治療における使用のための医薬の製造における、このような治療を必要とする患者における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【０２９４】
本発明は、更に細胞増殖性疾患の治療のための、このような治療を必要とする患者における、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記の患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０２９５】
本発明は、更に抗増殖性効果の産生において、このような治療を必要とする患者における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
本発明は、更に抗増殖性効果を得るための、このような治療を必要とする患者における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【０２９６】
本発明は、更に抗増殖性効果の産生において使用するための医薬の製造における、このような治療を必要とする患者における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【０２９７】
本発明は、更に抗増殖性効果を産生するための、このような治療を必要とする患者における、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記の患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０２９８】
本発明は、更に固形腫瘍性疾病の抑制及び／又は治療における抗浸潤剤として、このような治療を必要とする患者における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【０２９９】
本発明は、更に固形腫瘍性疾病の抑制及び／又は治療における抗浸潤剤として、このような治療を必要とする患者における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【０３００】
本発明は、更に固形腫瘍性疾病の抑制及び／又は治療によって、抗浸潤性を、このような治療を必要とする患者において産生するための、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記の患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０３０１】
本発明は、更に固形腫瘍性疾病の予防又は治療における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
本発明は、更に固形腫瘍性疾病の予防又は治療のための、そのような治療を必要とする患者における、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記の患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０３０２】
本発明は、更に腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性及び遊走能力に導くシグナル伝達段階に関係するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害に敏感である腫瘍の予防又は治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【０３０３】
本発明は、更に腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性及び遊走能力に導くシグナル伝達段階に関係するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害に敏感である腫瘍の予防又は治療における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【０３０４】
本発明は、更に腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤性及び遊走能力に導くシグナル伝達段階に関係するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害に敏感である腫瘍の予防又は治療のための、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０３０５】
本発明のこの側面は、更にＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）阻害効果及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）阻害効果を得ることにおいて使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【０３０６】
本発明は、更にＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）阻害効果及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）阻害効果を得ることにおいて使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【０３０７】
本発明は、更にＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂのＰＩ３Ｋ酵素のような）阻害効果及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲのＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）阻害効果を得るための、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０３０８】
本発明は、更に胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【０３０９】
本発明は、更に胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【０３１０】
本発明は、更に胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療のための、そのような治療を必要とする患者において有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０３１１】
本発明は、更に乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支癌）及び前立腺の癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【０３１２】
本発明は、更に乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支癌）及び前立腺の癌の治療における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【０３１３】
本発明は、更に乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支癌）及び前立腺の癌の治療のための、このような治療を必要とする患者において有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０３１４】
本明細書中で言及した治療の方法を、ヒトに、そして適当な場合、他の温血動物に投与することができることは注意すべきである。
本明細書中で先に記述したように、式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの効果は、式（Ｉ）の化合物の投与後、ヒト又は動物の体内で形成される一つ又はそれより多い代謝産物によって一部発揮されることができる。
【０３１５】
全ての上述の治療的使用に対して、投与される投与量は、もちろん、使用される化合物、投与の様式、所望される治療及び指示される疾患によって変化するものである。一般的に、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（“活性成分”）の日量は、０．００１ｍｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物を治療的又は予防的目的に使用する場合、これは、一般的に例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の日量が、例え分割投与が必要であっても、投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、より少ない投与量が投与されるものである。従って、例えば、静脈投与のために、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が、一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与のために、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が、使用されるものである。然しながら、特に錠剤の形態の経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇないし０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０３１６】
組合せ治療
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、或いは式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤が、同時に又は連続的に、或いは組合せ製剤として、他の治療剤又は複数の治療剤剤と共に、一つ又はそれより多い本明細書中で先に記載した症状の治療のために投与される組合せ治療に関する。
【０３１７】
特に、（制約されるものではないが）リウマチ様関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺炎（ＣＯＰＤ）、乾癬、及び炎症性大腸炎のような炎症性疾病の治療のために、本発明の化合物は、局所的又は全身的に適用されるかに関係なく、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェンのようなプロピオン酸、メフェナム酸のようなフェナム酸塩、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン及びアスピリンのようなサリチル酸塩のような）を含む非ステロイド系抗炎症剤（本明細書中で以下ＮＳＡＩＤ）；選択的ＣＯＸ−２阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ（ｌｕｍａｒｏｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ及びエトリコキシブのような）；シクロオキシゲナーゼ阻害性酸化窒素供与体（ＣＩＮＯＤ）；グルココルチコステロイド（局所、経口、筋肉内、静脈内、又は関節内経路であるかに関係なく）；メトトレキセート、レフルノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン又は他の非経口又は経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体のような関節内治療；並びにグルコサミンのような栄養補助のような薬剤と組合せることができる。
【０３１８】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、サイトカイン或いはアルファ−、ベータ−、及びガンマ−インターフェロンを含むサイトカイン機能のアゴニスト又はアンタゴニスト（ＳＯＣＳ系の調節因子のようなサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む）；インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）；ＩＬ  １ないし１７を含むインターロイキン（ＩＬ）、及びアナキンラのようなインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤；抗ＴＮＦモノクローナル抗体のような腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤（例えばインフリキシマブ；アダリムマブ及びＣＤＰ−８７０）及び免疫グロブリン分子を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト（エタネルセプトのような）並びにペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｙｆｙｌｌｉｎｅ）のような低分子量薬剤といっしょの組合せに関する。
【０３１９】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーに対して）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対して）並びにＣＸ３ＣＲ１（Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーに対して）のアンタゴニストのようなケモカイン受容体機能の調節因子といっしょの組合せに関する。
【０３２０】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、即ちストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼ、並びにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）並びにドキシサイクリンのような薬剤を含むＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２といっしょの組合せに関する。
【０３２１】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又はジロートンのような５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン（ｆｅｎｌｅｕｔｏｎ）；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９，０１０のようなピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６，５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６，及びＢＡＹｘ１００５のようなインドール及びキノリン化合物といっしょの組合せに関する。
【０３２２】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４又はＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニスト、例えばＬ−６５１，３９２のようなフェノチアジン；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾオキサラミン；ＢＩＩＬ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシミダミド；並びにザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹｘ７１９５のような化合物といっしょの組合せに関する。
【０３２３】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、テオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンチンのようなホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤；並びにＰＥＤ４阻害剤及びアイソフォームのＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤、並びにＰＤＥ５の阻害剤といっしょの組合せに関する。
【０３２４】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン及びミゾラスチンのようなヒスタミン１型受容体アンタゴニストといっしょの、経口的、局所的又は非経口的に適用される組合せに関する。
【０３２５】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾールのような）又は胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストといっしょの組合せに関する。
本発明は、なお更に本発明の化合物の、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストといっしょの組合せに関する。
【０３２６】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン及び塩酸エチルノルエピネフリンのようなアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経模倣剤といっしょの組合せに関する。
【０３２７】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｒｏｌａｔｅ）、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン及びテレンゼピンのようなムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アンタゴニストを含む抗コリン剤といっしょの組合せに関する。
【０３２８】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール及びピルブテロールのようなベータ−アドレナリン受容体アゴニスト（ベータ受容体サブタイプ１−４を含む）といっしょの、これらのキラルな鏡像異性体を含む組合せに関する。
【０３２９】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、クロモグリク酸ナトリウム及びネドクロミルナトリウムを含むクロモンといっしょの組合せに関する。
本発明は、なお更に本発明の化合物の、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド及びフロ酸モメタゾンのようなグルココルチコイドといっしょの組合せに関する。
【０３３０】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、ＰＰＡＲのような核内ホルモン受容体を調節する薬剤といっしょの組合せに関する。
本発明は、なお更に本発明の化合物の、免疫グロブリン（Ｉｇ）又はＩｇ製剤或いは抗−ＩｇＥのようなＩｇ機能を調節するアンタゴニスト又は抗体（例えばオマリズマブ）といっしょの組合せに関する。
【０３３１】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、サリドマイド及び誘導体、レチノイド、ジトラノール並びにカルシポトリオールを含む他の全身性又は局所的に適用される抗炎症剤といっしょの組合せに関する。
【０３３２】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、アミノサリチル酸塩及びスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、及びオルサラジンのようなスルファピリジンの組合せ；並びにチオプリンのような免疫調節性剤、及びブデソニドのようなコルチコステロイドといっしょの組合せに関する。
【０３３３】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベタ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール及び吸入アミノグリコシドを含む抗細菌剤；並びにアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル及びシドフォビル；アマンタジン及びリマンタジン；リバビジン；ザナミビル（ｚａｎａｍａｖｉｒ）及びオセルタミビル（ｏｓｅｌｔａｍａｖｉｒ）を含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナブル、リトナビル及びサキナビルのようなプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン及びジドブジンのようなヌクレオシド逆転写阻害剤；並びにネビラピン及びエファビレンツのような非ヌクレオシド逆転写阻害剤といっしょの組合せに関する。
【０３３４】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、カルシウムチャネル遮断剤、ベータアドレナリン受容体遮断剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニストのような心血管治療剤；スタチン、及びフィブラートのような脂質低下剤；ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｙｐｈｙｌｌｉｎｅ）のような血液細胞形態の調節剤；血栓溶解剤；並びに血小板凝集阻害剤を含む抗凝結剤といっしょの組合せに関する。
【０３３５】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、抗鬱剤（セルトラリンのような）、抗パーキンソン病剤（デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、セレギン及びラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤）、及びドネペジル、リバスチグミン、タクリンのような抗アルツハイマー剤、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォナートのようなＣＮＳ剤といっしょの組合せに関する。
【０３３６】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、オピオイド類似体及び誘導体、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｙｐｔｉｌｉｎｅ）及び他の抗鬱剤、パラセタモール及び非ステロイド系抗炎症剤のような中枢及び末梢的に作用する鎮痛剤を含む急性及び慢性の疼痛の治療のための薬剤といっしょの組合せに関する。
【０３３７】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、リグノカイン及び類似体のような非経口的又は局所的に適用（吸入を含む）される局所麻酔剤といっしょの組合せに関する。
本発明の化合物は、更にラロキシフェンのようなホルモン剤、及びアレンドロネートのようなビスホスホネートを含む抗骨粗鬆症剤との組合せで使用することができる。
【０３３８】
本発明は、なお更に本発明の化合物の、トリプターゼ阻害剤；血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；ＩＭＰＤＨ阻害剤；ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；カテプシン；制約されるものではないが、チロシンキナーゼ（Ｂｋｔ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３及びＭＡＰのような）、セリン／トレオニンキナーゼ（制約されるものではないが、ｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、Ｂ及びＣ並びにＩＫＫのようなＭＡＰキナーゼの阻害剤を含む）、及び細胞周期調節に関係するキナーゼ（制約されるものではないが、サイクリン依存性キナーゼのような）の阻害剤を含むキナーゼ阻害剤；グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；キニン−Ｂ−受容体アンタゴニスト；抗ヤギ剤、例えばコルヒチン；キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン；成長ホルモン分泌促進物質；トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦβ）；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）；線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；カプサイシン；ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＢＳ−２３３４１２（タルネタント）及びＤ−４４１８からなる群のようなタキキニンＮＫ受容体アンタゴニスト；ＵＴ−７７及びＺＤ０８９２のようなエラスターゼ阻害剤；ＴＮＦ−アルファ転換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；誘導一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；ＴＨ２細胞上に発現した化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２アンタゴニストのような）；Ｔｏｌ１−様受容体（ＴＬＲ）の機能を調節する薬剤；Ｐ２Ｘ７のようなプリン受容体の活性を調節する薬剤；並びにＮＦｋＢ、ＡＰＩ、及びＳＴＡＴＳのような転写因子活性化の阻害剤といっしょの組合せに関する。
【０３３９】
腫瘍学疾病の組合せ治療
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、或いは式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤が、同時に又は連続して、或いは腫瘍学疾病の制御において使用されるもう一つの治療剤との組合せ製剤として投与される組合せ治療に関する。
【０３４０】
特に、本明細書中で先に規定した抗癌治療は、単独の治療として適用することができ、或いは本発明のチアゾール誘導体に加えて、慣用的な手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。従って、本発明の化合物は、更に癌の治療のために既存の治療剤との組合せにおいて使用することもできる。
【０３４１】
組合せにおいて使用される適した薬剤は：−
（ｉ）医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；例えば、アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素及びゲムシタビン）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにパクリタキセル及びタキソテールのようなタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞分裂停止剤；例えば、抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））；エストロゲン受容体下方制御因子（例えばフルベストラント）；抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタンとして）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、並びにウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）を含み；このような阻害剤は、更に例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤及びラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６））及びＭＥＫ及び／又はＡｋｔキナーゼを経由する細胞のシグナル伝達の阻害剤を含む。
【０３４２】
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤［例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、並びに他の機構によって作用する化合物（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような上記に収載した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法的アプローチ；例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチ；並びに
（ｉｘ）免疫療法的アプローチ；例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ；
を含む。
【実施例】
【０３４３】
本発明は、以下の例示的実施例を参照することによって、ここに、更に説明されるものである。
他に記述しない限り、出発物質は、商業的に入手可能であった。全ての溶媒及び市販の試薬は、実験室級であり、そして受領したまま使用した。
【０３４４】
実施例において、１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ３００ＭＨｚ装置で記録した。クロロホルム−ｄ（δＨ７．２７ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド−ｄ６（δＨ２．５０ｐｐｍ）又はアセトン−ｄ６（δＨ２．０５ｐｐｍ）の中心ピークを、内部参照として使用した。次の略語を使用した：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線。
【０３４５】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）を使用して行った。一般的に、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＫＲ−１００−５−Ｃ１８逆相カラム（２５０×２０ｍｍ、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）を、アセトニトリル及び水［０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有］の混合物を１０ｍＬ／分の流量で溶出剤として使用して、分離用ＨＰＬＣのために使用した。
【０３４６】
以下の方法を、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトル（ＭＳ）分析に使用した：−  装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ‘Ｓｙｍｍｅｔｒｙ’２．１×３０ｍｍ；化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用する質量スペクトル分析；流量：０．７ｍＬ／分；吸光波長：２５４ｎｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；溶媒の勾配：２．７分間で１５−９５％の溶媒Ｂ、続いて０．３分間９５％の溶媒Ｂ。
【０３４７】
以下の方法をＬＣ分析に使用した：−
方法Ａ：−装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８逆相シリカ、１００×３ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、溶媒Ｂ：０．０８％ＴＦＡ／アセトニトリル；流量：１ｍＬ／分；溶媒の勾配：２０分間で１０−１００％の溶媒Ｂ、続いて１分間１００％溶媒Ｂ；吸光波長：２２０、２５４及び２８０ｎｍ。一般的に、生成物の保持時間を記録した。
【０３４８】
方法Ｂ：−装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’Ｃ８逆相シリカ、１００×３ｍｍ、５μｍ粒子サイズ；溶媒Ａ：水中の０．０１５Ｍアンモニア、溶媒Ｂ：アセトニトリル；流量：１ｍＬ／分、溶媒の勾配：２０分間で１０−１００％溶媒Ｂ、続いて１分間１００％溶媒Ｂ；吸光波長：２２０，２５４及び２８０ｎｍ。一般的に生成物の保持時間を記録した。
【０３４９】
以下の略語を本明細書中で先に、又は以下の例示的実施例内で使用する：−
ＨＢＴＵ    ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＨＡＴＵ    ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンソトリアゾール；
ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
ＤＭＥ      １，２−ジメトキシエタン；
ＤＣＣＩ    ジシクロヘキシルカルボジイミド。
【０３５０】
実施例１
Ｎ−［５−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．４，１９６５，１１０１−１１０４により調製；５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの１：１の錯体（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の溶液を、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過した。得られた生成物を分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、２１％；保持時間７．１分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２３（１Ｈ，ｓ）；８．５１（１Ｈ，ｄ）；７．９４（１Ｈ，ｄｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２６８及び２７０。
【０３５１】
実施例２−６の表題化合物を、実施例１に記載したものと類似の方法によって調製した。
【０３５２】
実施例２
Ｎ−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド及び（２−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸から、２０％の収率（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間５．１分）で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．３３（１Ｈ，ｓ）；８．４１（１Ｈ，ｄ）；７．５５（１Ｈ，ｄ）；７．４９（１Ｈ，ｄｄ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２６８及び２７０。
【０３５３】
実施例３
Ｎ−［５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド及び（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から、１４％の収率（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間３．２分）で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２２（１Ｈ，ｓ）；８．３１（２Ｈ，ｍ）；７．５１（１Ｈ，ｄｄ）；３．９０（３Ｈ，ｓ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２６４．２。
【０３５４】
実施例４
Ｎ−［５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド及び（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸の反応により、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間６．２分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２０（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｄ）；８．０７（１Ｈ，ｔｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄｄ）；２．３３（３Ｈ，ｓ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２５２。
【０３５５】
実施例５
Ｎ−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド及び（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸の反応により、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間６．０分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．１１（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｄ）；７．７８（１Ｈ，ｄｄ）；６．９０（１Ｈ，ｄ）；３．８９（３Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；２．１４（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２６４．１。
【０３５６】
実施例６
Ｎ−［５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド及び（２−メトキシピミリジン−５−イル）ボロン酸の反応により、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間４．７分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．１９（１Ｈ，ｓ）；８．７０（２Ｈ，ｓ）；３．９６（３Ｈ，ｓ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２６５．２。
【０３５７】
実施例７
Ｎ−［５−（６−クロロ−５−メチルスルホニルピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルスルホニルピリジン（０．１３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの１：１の錯体（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１３５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液を、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、そしてＮ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．６ｍＬ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの１：１の錯体（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を再び８０℃で８時間加熱した。得られた混合物をセライトのプラグを通して濾過し、そして分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製して、表題化合物（３０ｍｇ、１７％；保持時間６．３分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）８．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．６９（１Ｈ，ｄ）；７．５０（１Ｈ，ｄ）；３．３７（３Ｈ，ｓ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３４６。
【０３５８】
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジンを、１当量の塩化リチウムを加え、そして収率が８４％に改良されたことを除き、Ｋ．Ｊｏｕｖｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂｅｒｇｍａｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，４０，２６１（２００３）によって記載された方法によって、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジンから調製した。必要な生成物は、特徴づけるデータを与えた：−１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）８．７０（１Ｈ，ｄ）；８．３７（１Ｈ，ｄ）。
【０３５９】
Ｋ．Ｊｏｕｖｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂｅｒｇｍａｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，４０，２６１（２００３）によって記載されたものと類似の方法を使用して、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジンを、５−ブロモ−２−クロロ−３−アミノピリジンに転換した；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）７．８５（１Ｈ，ｄ）；７．１８（１Ｈ，ｄ）；４．１７（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０３６０】
２−クロロ−３−メチルチオピリジンの調製のための、Ｐｉｎｔｉｃｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．１７，１９７９によって記載されたものと類似の方法を使用して、亜硝酸ナトリウム（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中の溶液を、氷浴で冷却された５−ブロモ−２−クロロ−３−アミノピリジン（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の５０％のテトラフルオロホウ酸（８ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、温度を５℃より低く維持している間に滴下により加えた。添加の完了後、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、そして得られたフルオロホウ酸塩を濾過によって単離し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。このようにして得た湿った固体をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で撹拌し、そしてナトリウムメチルメルカプチド（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加の完了後、温度を室温に到達させ、そして混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製の生成物を最小量の酢酸エチル中に溶解し、そしてシリカで、ヘプタン／酢酸エチル（９：１−４：１）を溶出剤として使用することによって精製した。このようにして５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルチオピリジンを赤褐色の油状物として得て、これは静置により結晶化した（２．６ｇ、５４％収率）；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）８．１７（１Ｈ，ｄ）；７．５１（１Ｈ，ｄ）；２．４９（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２３８及び２４０。
【０３６１】
２−クロロ−３−メチルスルホニルピリジンの調製のために、Ｐｉｎｔｉｃｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．１７，１９７９によって記載されたものと類似の方法を使用して、３−クロロ過安息香酸（純度７５％；５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）中の溶液を、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルチオピリジン（２．６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加え、そして混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた溶液を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をメタノール溶液（２０ｍＬ）から結晶化した。得られた固体を濾過して取出し、そして乾燥して、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルスルホニルピリジンを得た（２．１５ｇ、７３％収率）；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）８．７０（１Ｈ，ｄ）；８．５９（１Ｈ，ｄ）；３．３４（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２７０及び２７２。
【０３６２】
実施例８
Ｎ−｛５−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
実施例７に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを、５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミドと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間４．０分；１０ｍｇ、２３％）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．９２（１Ｈ，ｄ）；８．８６（１Ｈ，ｄ）；８．１６（１Ｈ，ｔ）；７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）；４．７３（１Ｈ，ｔ）；３．３９（２Ｈ，ｂｒｑ）；２．８９（２Ｈ，ｂｒｔ）；２．４０（３Ｈ，ｓ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３５７。
【０３６３】
出発物質として使用した５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミドを、以下のように調製した：−
２−アミノエタノール（０．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）及び塩化５−ブロモピリジン−３−スルホニル（塩化ピリジン−３−スルホニルの臭素化によって得た粗製生成物、（０．４３ｇ、２ｍｍｏｌ））の、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間攪拌した。得られた混合物を飽和の塩化ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した。有機溶液を乾燥し、そして蒸発した。このようにして得た粗製の生成物を、シリカで、１％のアンモニアを伴う２：１の酢酸エチル／ヘプタンを溶出剤として使用して精製した。このようにして、５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−スルホンアミドを得た（１５５ｍｇ、塩化ピリジン−３−スルホニルから２８％収率）；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）９．００（１Ｈ，ｄ）；８．８８（１Ｈ，ｄ）；８．３０（１Ｈ，ｔ）；５．０４（１Ｈ，ｂｒｔ）；３．７７（２Ｈ，ｑ）；３．２２（２Ｈ，ｑ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２８１及び２８３。
【０３６４】
実施例９
Ｎ−｛４−メチル−５−［５−（２−モルホリノエチルアミノスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
実施例７に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを、５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリジン−３−スルホンアミドと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間３．７分；８ｍｇ、７％）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．９１（１Ｈ，ｄ）；８．８７（１Ｈ，ｄ）；８．１７（１Ｈ，ｂｒｔ）；７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）；３．４２（４Ｈ，ｂｒｔ）；３．００（２Ｈ，ｔ）；２．４０（３Ｈ，ｓ）；２．２９（２Ｈ，ｔ）；２．２２（４Ｈ，ｂｒｔ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２６。
【０３６５】
出発物質として使用した５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピリジン−３−スルホンアミドを、以下のように調製した：−
実施例８の出発物質の調製に関する部分に記載したものと類似の方法を使用して、塩化５−ブロモピリジン−３−スルホニルを、モルホリンと反応させて、必要な出発物質を得た（９０ｍｇ、塩化ピリジン−３−スルホニルから１３％収率）；  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３５０及び３５２。
【０３６６】
実施例１０
Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
実施例７に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミンと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間５．５分）を２５％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）；７．６８（１Ｈ，ｄ）；７．２０（１Ｈ，ｄ）；５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；２．１４（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２８３及び２８５。
【０３６７】
実施例１１
Ｎ−（５−｛５−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル）アミノ］−６−クロロピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド  ビス（トリフルオロ酢酸）塩
Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び塩化２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホニル（２３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、そして４５℃で２４時間加熱した。粗製の反応混合物を分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題化合物を３５％の収率で得た（ＨＰＬＣ保持時間８．０分）；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．００（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．３９−８．３５（２Ｈ，ｍ）；８．２１（１Ｈ，ｄ）；８．１１（１Ｈ，ｄ）；７．８９（１Ｈ，ｄｄ）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８１及び４８３。
【０３６８】
実施例１２−２４の表題化合物を、実施例１１に記載したものと類似の方法によって調製した。
【０３６９】
実施例１２
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間５．２分）を、１７％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２６（１Ｈ，ｓ）；１０．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．２９（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｓ）；７．８４（１Ｈ，ｓ）；３．７１（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２７。
【０３７０】
実施例１３
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（フェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化ベンゼンスルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間８．１分）を、２０％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２４（１Ｈ，ｓ）；１０．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；７．８０−７．７６（２Ｈ，ｍ）；７．７１−７．５７（４Ｈ，ｍ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２３及び４２５。
【０３７１】
実施例１４
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化４−フルオロベンゼンスルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間８．５分）を、５％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．３５（１Ｈ，ｂｒｄ）；７．８０（２Ｈ，ｍ）；７．６８（２Ｈ，ｂｒｄ）；７．４４（２Ｈ，ｍ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４１及び４４３。
【０３７２】
実施例１５
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（５−ピリジン−２−イルチエン−２−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  ビス（トリフルオロ酢酸）塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間８．５分）を、７％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）；９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．５４（１Ｈ，ｍ）；８．３３（１Ｈ，ｄ）；８．０８（１Ｈ，ｄ）；７．９７（１Ｈ，ｄ）；７．８８（１Ｈ，ｍ）；７．７６（１Ｈ，ｄ）；７．６２（１Ｈ，ｄ）；７．３７（１Ｈ，ｍ）；２．３９（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０６及び５０８。
【０３７３】
実施例１６
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［５−（４−クロロベンズアミドメチル）−２−チエニルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化５−（４−クロロベンズアミドメチル）チオフェン−２−スルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間９．４分）を、１２％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）；９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．２９（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）；７．９０（１Ｈ，ｍ）；７．４７（１Ｈ，ｍ）；７．１１（１Ｈ，ｄ）；４．７９（１Ｈ，ｓ）；４．７８（１Ｈ，ｓ）；２．３６（３Ｈ，ｓ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５９６。
【０３７４】
実施例１７
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（６−フェノキシピリジン−３−イルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  ビス（トリフルオロ酢酸）塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化６−フェノキシピリジン−３−スルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間１０．１分）を、１７％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）；９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．５１（１Ｈ，ｍ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｍ）；８．０１（１Ｈ，ｄ）；７．４５（２Ｈ，ｍ）；７．２７（１Ｈ，ｍ）；７．２０−７．１５（３Ｈ，ｍ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５１６及び５１８。
【０３７５】
実施例１８
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化４−ニトロベンゼンスルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間１０．０分）を、５０％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）；９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．４５（２Ｈ，ｍ）；８．３４（１Ｈ，ｄ）；８．１５（２Ｈ，ｍ）；８．０２（１Ｈ，ｄ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６８及び４７０。
【０３７６】
実施例１９
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−メトキシフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化３−メトキシベンゼンスルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間８．５３分）を、３６％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．４８（１Ｈ，ｓ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．６３（１Ｈ，ｄ）；７．５２（１Ｈ，ｔ）；７．３４（１Ｈ，ｄ）；７．２９−７．２３（２Ｈ，ｍ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５３及び４５５。
【０３７７】
実施例２０
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２−シアノフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化２−シアノベンゼンスルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間８．０２分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２６（１Ｈ，ｓ）；８．４０（１Ｈ，ｄ）；８．０９（１Ｈ，ｄ）；８．０２（１Ｈ，ｄ）；７．９６−７．８５（２Ｈ，ｍ）；７．８３（１Ｈ，ｄ）；２．３３（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４８及び４５０。
【０３７８】
実施例２１
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［４−（２−シアノエトキシ）フェニルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化４−（２−シアノエトキシ）ベンゼンスルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間７．９５分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．３２（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；７．７２（２Ｈ，ｄ）；７．６３（１Ｈ，ｄ）；７．１５（２Ｈ，ｄ）；４．２８（２Ｈ，ｔ）；３．０４（２Ｈ，ｔ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４９２及び４９４。
【０３７９】
実施例２２
Ｎ−［５−（５−ベンジルスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化フェニルメタンスルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間７．９１分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２３（１Ｈ，ｓ）；９．８２（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｄ）；７．４５（１Ｈ，ｄ）；７．４２−７．３８（２Ｈ，ｍ）；７．３４−７．２６（３Ｈ，ｍ）；４．６６（２Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３７及び４３９。
【０３８０】
実施例２３
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化４−クロロフェニルメタンスルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間９．０分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２３（１Ｈ，ｓ）；９．８６（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｄ）；７．５２（１Ｈ，ｄ）；７．４０（４Ｈ，ｑ）；４．６９（２Ｈ，ｓ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７１及び４７３。
【０３８１】
実施例２４
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（６−モルホリノピリジン−３−イルスルホニルアミノ｝ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  ビス（トリフルオロ酢酸）塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化６−モルホリノピリジン−３−スルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間７．２２分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０７（１Ｈ，ｓ）；８．８１（１Ｈ，ｓ）；８．４９（１Ｈ，ｄ）；８．２７（１Ｈ，ｄ）；８．００（１Ｈ，ｄ）；７．８６（１Ｈ，ｄｄ）；６．８７（１Ｈ，ｄ）；３．７４−３．６３（８Ｈ，ｍ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０９及び５１１。
【０３８２】
実施例２５
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
ピリジン（０．５ｍＬ）中の、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び塩化４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼンスルホニル（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、‘ＣＥＭ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒ’単一モードマイクロ波装置中で１１０℃で１５分間攪拌した。純粋な表題化合物（７ｍｇ、１３％）を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ、保持時間５．４９分）によって得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２６（１Ｈ，ｓ）；１０．３６（１Ｈ，ｓ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．７４（２Ｈ，ｄ）；７．６３（１Ｈ，ｄ）；７．０９−６．９８（６Ｈ，ｍ）；３．７７（３Ｈ，ｓ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５４５及び５４７。
【０３８３】
実施例２６
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（４−ピリジン−２−イルオキシフェニルスルホニルアミノ｝ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  ビス（トリフルオロ酢酸）塩
実施例２５に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化４−ピリジン−２−イルオキシベンゼンスルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間８．９分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２６（１Ｈ，ｓ）；１０．４８（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｄ）；８．１９（１Ｈ，ｍ）；７．９５−７．８９（１Ｈ，ｍ）；７．８２（２Ｈ，ｄ）；７．７１（１Ｈ，ｄ）；７．３２（２Ｈ，ｄ）；７．２２（１Ｈ，ｑ）；７．１４（１Ｈ，ｄ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５１６及び５１８。
【０３８４】
実施例２７
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ｝ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
塩化３−クロロプロパン−１−スルホニル（０．２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却されたＴＨＦ中の溶液に加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、蒸発し、そして残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。１０％の水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで５回抽出し、そして混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。生成物を分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間７．７分）を、２３％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．１（１Ｈ，ｓ）；８．３９（１Ｈ，ｄ）；７．９６（１Ｈ，ｄ）；３．７６（２Ｈ，ｔ）；３．３８（２Ｈ，ｓ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．２２（２Ｈ，ｍ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２３。
【０３８５】
実施例２８
Ｎ−［５−（６−クロロ−５−メチルスルホニルアミノピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例２７に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化メタンスルホニルと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間５．５分）を、１２％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２５（１Ｈ，ｓ）；９．１９（１Ｈ，ｓ）；８．３９（１Ｈ，ｄ）；７．９６（１Ｈ，ｄ）；３．１８（３Ｈ，ｓ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３６１及び３６３。
【０３８６】
実施例２９
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−ジメチルアミノプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  ビス（トリフルオロ酢酸）塩
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。ジメチルアミン（１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を分割して加え、そして反応混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒の蒸発後、反応生成物を分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物を４３％の収率（保持時間４．１分）で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２４（１Ｈ，ｓ）；１０．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）；９．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．４０（１Ｈ，ｄ）；７．９０（１Ｈ，ｄ）；７．４４（２Ｈ，ｍ）；３．２２−３．１４（４Ｈ，ｍ）；２．７９（３Ｈ，ｓ）；２．７８（３Ｈ，ｓ）；２．５７（３Ｈ，ｓ）；２．１８−２．０８（２Ｈ，ｍ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３２及び４３４。
【０３８７】
実施例３０
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−モルホリノプロピルスルホニルアミノ｝ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  ビス（トリフルオロ酢酸）塩
表題化合物を、Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及びモルホリンから、モルホリンを試薬及び溶媒の両方として使用したことを除き、実施例２９に記載したものと類似の方法によって得た。反応生成物を分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物を、１２％の収率（保持時間４．５分）で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２８（１Ｈ，ｓ）；９．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．３８（１Ｈ，ｄ）；７．９０（１Ｈ，ｄ）；７．９０（１Ｈ，ｄ）；３．７２−３．５６（４Ｈ，ｍ）；２．９４−２．６４（４Ｈ，ｍ）；２．６６（２Ｈ，ｓ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．３２（２Ｈ，ｍ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；２．０９−１．９８（２Ｈ，ｍ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７４及び４７６。
【０３８８】
実施例３１
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド  ビス（トリフルオロ酢酸）塩
表題化合物を、Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及び１−メチルピペラジンから、実施例２９に記載したものと類似の方法によって得た。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間４．１７分）を得た；  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８７及び４８９。
【０３８９】
実施例３２
Ｎ−｛５−［５−（３−ベンジルアミノプロピルスルホニルアミノ）−６−クロロピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及び１−フェニルメタンアミンから、生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ、保持時間５．６分）によって、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、１％のアンモニアを伴うジクロロメタン及びメタノール（９：１）を溶出剤として使用して精製したことを除き、実施例２９に記載したものと類似の方法によって得た。生成物を１２％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）８．１１（１Ｈ，ｄ）；８．０４（１Ｈ，ｄ）；７．３９−７．２１（５Ｈ，ｍ）３．９１（２Ｈ，ｓ）；３．３７（２Ｈ，ｔ）；２．９３（２Ｈ，ｍ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．２６（３Ｈ，ｓ）；２．１２（２Ｈ，ｍ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４９４及び４９６。
【０３９０】
実施例３３
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−シクロペンチルアミノプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  ビス（トリフルオロ酢酸）塩
表題化合物を、Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及びシクロペンタンアミンから、実施例２９に記載したものと類似の方法によって得た。反応生成物を分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間５．３分）を、４０％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）；９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）；９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；８．０５（１Ｈ，ｄ）；３．７５（１Ｈ，ｍ）；３．５５（２Ｈ，ｔ）；３．４５（２Ｈ，ｍ）；２．４６（２Ｈ，ｍ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．２６（３Ｈ，ｓ）；２．１４−２．０５（２Ｈ，ｍ）；１．８８−１．７６（２Ｈ，ｍ）；１．６５−１．５９（２Ｈ，ｍ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７２及び４７４。
【０３９１】
実施例３４
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−ネオペンチルアミノプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及び２，２−ジメチルプロピルアミンから、実施例２９に記載したものと類似の方法によって得た。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間５．４分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０５（１Ｈ，ｓ）；９．００（２Ｈ，ｂｒｓ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｄ）；３．５２（２Ｈ，ｔ）；３．０６（２Ｈ，ｓ）；２．５１（２Ｈ，ｑ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；１．０９（９Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７４及び４７６。
【０３９２】
実施例３５
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（３−メチルブチルアミノ）プロピルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ｝ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及び３−メチルブチルアミンから、実施例２９に記載したものと類似の方法によって得た。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間５．６分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０４（１Ｈ，ｓ）；９．２８（２Ｈ，ｂｒｓ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；８．０４（１Ｈ，ｄ）；３．５４（２Ｈ，ｔ）；３．４２（２Ｈ，ｔ）；３．２（２Ｈ，ｔ）；２．４６（２Ｈ，ｑ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；１．６４−１．７０（３Ｈ，ｍ）；０．９２（６Ｈ，ｄ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７４及び４７６。
【０３９３】
実施例３６
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）プロピルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ｝ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及び１Ｈ−テトラゾール−５−アミンから、実施例２９に記載したものと類似の方法によって得た。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間４．９分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０４（１Ｈ，ｓ）；８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；８．０７（１Ｈ，ｄ）；６．０６（２Ｈ，ｂｒｓ）；４．３７（２Ｈ，ｔ）；３．４７（２Ｈ，ｔ）；２．４４（２Ｈ，ｑ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７２及び４７４。
【０３９４】
実施例３７
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ｝ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及び（シクロヘキシルメチル）アミンから、実施例２９に記載したものと類似の方法によって得た。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間６．７分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０５（１Ｈ，ｓ）；９．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；８．０４（１Ｈ，ｄ）；３．５４（２Ｈ，ｔ）；３．３９−３．４４（４Ｈ，ｍ）；３．０２−３．０５（２Ｈ，ｍ）；２．４７（２Ｈ，ｑ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）；２．０７（３Ｈ，ｓ）；１．６−１．８８（６Ｈ，ｍ）；０．９５−１．３（５Ｈ，ｍ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５００及び５０２。
【０３９５】
実施例３８
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロピルスルホニルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（３−クロロプロピルスルホニルアミノ｝ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド及び２，４−ジメトキシベンジルアミンから、実施例２９に記載したものと類似の方法によって得た。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間６．６分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０３（１Ｈ，ｓ）；９．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｄ）；７．３５（１Ｈ，ｄ）；６．６１（１Ｈ，ｄ）；６．５４（１Ｈ，ｄｄ）；４．２９（２Ｈ，ｓ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；３．５３（２Ｈ，ｔ）；３．３７（２Ｈ，ｔ）；２．４７（２Ｈ，ｑ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５５４及び５５６。
【０３９６】
実施例３９−４２の表題化合物を、実施例１１に記載したものと類似の方法によって調製した。
【０３９７】
実施例３９
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化プロパノイルと反応させた。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間６．２６分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２３（１Ｈ，ｓ）；９．６７（１Ｈ，ｓ）；８．３０（２Ｈ，ｄ）；２．４６（２Ｈ，ｑ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；１．１０（３Ｈ，ｔ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３３９及び３４１。
【０３９８】
実施例４０
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−４−メチルベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化４−メチルベンゾイルと反応させた。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間９．９８分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．１６（１Ｈ，ｓ）；８．４０（１Ｈ，ｄ）；８．１８（１Ｈ，ｄ）；７．９２（２Ｈ，ｄ）；７．３７（２Ｈ，ｄ）；２．４０（６Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０１及び４０３。
【０３９９】
実施例４１
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化フェニルアセチルと反応させた。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間９．０４分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２３（１Ｈ，ｓ）；９．９２（１Ｈ，ｓ）；８．３０（２Ｈ，ｍ）；７．３５（４Ｈ，ｑ）；７．２７（１Ｈ，ｍ）；３．８２（２Ｈ，ｓ）；２．３６（３Ｈ，ｓ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０１及び４０３。
【０４００】
実施例４２
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化２−（４−メトキシフェニル）アセチルと反応させた。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間８．９６分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２３（１Ｈ，ｓ）；９．８４（１Ｈ，ｓ）；８．２９（２Ｈ，ｍ）；７．２８（２Ｈ，ｄ）；６．９０（２Ｈ，ｄ）；３．７３（５Ｈ，ｓ）；２．３６（３Ｈ，ｓ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３１及び４３３。
【０４０１】
実施例４３
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
２−（３−メトキシフェニル）酢酸（１２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（１ｍＬ）中で、６５℃で３０分間攪拌した。塩化オキサリルを蒸発した。Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン中のＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ）を加え、そして混合物を４０℃で３０分間攪拌した。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間８．７２分；４．３ｍｇ、２８％）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２３（１Ｈ，ｓ）；９．９０（１Ｈ，ｓ）；８．３１−８．２８（２Ｈ，ｍ）；７．２５（１Ｈ，ｔ）；６．９６−６．９１（２Ｈ，ｍ）；６．８５−６．８１（１Ｈ，ｍ）；３．７８（２Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；２．３６（３Ｈ，ｓ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３１及び４３３。
【０４０２】
実施例４４
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−４−ジメチルアミノブタンアミド  ビス（トリフルオロ酢酸）塩
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−４−クロロブタンアミド（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（５００μｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の混合物を、６０℃で一晩攪拌した。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間３．９３分；４ｍｇ、３９％）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２５（１Ｈ，ｓ）；９．８５（１Ｈ，ｓ）；９．３０（１Ｈ，ｓ）；８．３２（２Ｈ，ｓ）；３．１５−３．０６（２Ｈ，ｍ）；２．８０（６Ｈ，ｄ）；２．５６（２Ｈ，ｔ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；１．９８−１．８９（２Ｈ，ｍ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９６及び３９８。
【０４０３】
出発物質として使用したＮ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−４−クロロブタンアミドは、以下のように調製した：−
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化４−クロロブタノイルと反応させて、必要な出発物質を得た；  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８７及び３８９。
【０４０４】
実施例４５
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−４−モルホリノブタンアミド  ビス（トリフルオロ酢酸）塩
実施例４４に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−４−クロロブタンアミドを、モルホリンと反応させた。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間３．９９分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２５（１Ｈ，ｓ）；９．８６（１Ｈ，ｓ）；９．５３（１Ｈ，ｓ）；８．３２（２Ｈ，ｓ）；３．９９（２Ｈ，ｄ）；３．７６（１Ｈ，ｔ）；３．６３（２Ｈ，ｔ）；３．４７（２Ｈ，ｄ）；３．２１−３．０１（４Ｈ，ｍ）；２．６１−２．５５（２Ｈ，ｍ）；２．３８（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；２．０２−１．９２（２Ｈ，ｍ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３８及び４４０。
【０４０５】
実施例４６
Ｎ−｛５−［５−（ベンジルアミノ）−６−クロロピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．９ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）中で混合した。クロロトリメチルシラン（０．０４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩攪拌した。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間９．７３分；１９ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．１３（１Ｈ，ｓ）；７．６０（１Ｈ，ｄ）；７．３８−７．３０（４Ｈ，ｍ）；７．２２（１Ｈ，ｔ）；６．８０（１Ｈ，ｄ）；６．６７（１Ｈ，ｓ）；４．４７（２Ｈ，ｓ）；２．１２（３Ｈ，ｓ）；２．０３（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７３及び３７５。
【０４０６】
実施例４７
Ｎ−（５−｛５−［（アニリノカルボニル）アミノ］−６−クロロピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸フェニル（０．０２３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中で４０℃で２時間攪拌した。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間８．９３分；１０ｍｇ、３６％）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２３（１Ｈ，ｓ）；９．５６（１Ｈ，ｓ）；８．６９（１Ｈ，ｄ）；８．５４（１Ｈ，ｓ）；８．１５（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．３２（２Ｈ，ｔ）；７．０２（１Ｈ，ｔ）；２．４０（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０２及び４０４。
【０４０７】
実施例４８
Ｎ−｛５−［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］−２−クロロピリジン−３−イル｝−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（フェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、ＴＨＦ中に溶解した。トリエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴中に入れ、そして塩化アセチル（０．０５８ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いで蒸発した。水及び酢酸エチルを加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発した。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間９．２分）を、９１％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．３３（１Ｈ，ｓ）；８．６９（１Ｈ，ｄ）；８．２４（１Ｈ，ｄ）；８．０６−８．００（２Ｈ，ｍ）；７．８２（１Ｈ，ｔ）；７．７２−７．６７（２Ｈ）；２．４２（３Ｈ，ｓ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）；１．９６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４６５及び４６７。
【０４０８】
実施例４９
Ｎ−｛２−クロロ−５−［２−（３−フラン−２−イルメチルウレイド）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（６３ｍｇ、純度８８％、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物中に溶解し、そして０℃に冷却した。ピリジン（０．１０３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸フェニル（０．０２７ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を０℃で２５分、そして室温で１時間続けた。更なるクロロギ酸フェニル（０．０１３ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を４５分間続けた。反応混合物を酢酸エチル及び飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。有機相を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で、水で２回、そして最後に食塩水で洗浄した。有機溶媒を減圧下で蒸発して、Ｎ−［５−（６−クロロ−５−メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸フェニルエステルを得て、これを、精製せずに使用した；  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３９及び４４１。
【０４０９】
このようにして得た物質（純度概略２５％；０．０４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解し、そしてフルフリルアミン（０．０３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル−水の混合物（１：２；４．５ｍＬ）で希釈後、反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間７．４分）を得た。表題化合物を含有する画分を収集し、そしてアセトニトリルを減圧下で蒸発した。残留物の溶液を一晩４℃で保存した。得られた沈澱物を濾過して取出して、表題化合物（９ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１０．５９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；９．８３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．８６（１Ｈ，ｄ）；７．６０（１Ｈ，ｍ）；７．００（１Ｈ，ｂｒｔ，ＮＨ）；６．４１（１Ｈ，ｄｄ）；６．２８（１Ｈ，ｄ）；４．３４（２Ｈ，ｄ）；３．１６（３Ｈ，ｓ）；２．３２（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４２及び４４４。
【０４１０】
出発物質として使用したＮ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］メタンスルホンアミドを、以下のように調製した：−
Ｎ−［５−（６−クロロ−５−メタンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（７３ｍｇ、概略０．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１４ｍＬ）及び塩酸水溶液（５Ｍ、７ｍＬ）の混合物中の還流で１３０分間加熱した。エタノールを減圧下で蒸発し、そして反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）でアルカリ性にした。中性の条件下の分離用ＨＰＬＣにより、次の工程で使用するために十分に純粋な必要な出発物質（６３ｍｇ、純度８８％）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）９．８７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ）；７．６２（１Ｈ，ｄ）；７．５５（１Ｈ，ｄ）；７．０２（２Ｈ，ｓ，ＮＨ）；２．７５（３Ｈ，ｓ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３１９及び３２１。
【０４１１】
実施例５０
Ｎ−［２−クロロ−５−（４−メチル−２−ウレイド−１，３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。イソシアン酸トリクロロアセチル（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０分間室温で攪拌した。更なるイソシアン酸トリクロロアセチル（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を１時間続けた。メタノール性アンモニア（１ｍＬ、７Ｍ）を加え、そして混合物を３５分間室温で攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びｎ−ブタノール間に分配した。水相をブタノール飽和水溶液で抽出し、そして混合した有機相を水で洗浄し、そして蒸発した。分離用ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １００Ｃ−１８、２０×２５０ｍｍ；４０分かけて１０→７０％の溶媒Ｂ）及び冷凍乾燥により、表題化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩（１５．５ｍｇ、５７％）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．２８（１Ｈ，ｄ）；７．８０−７．７５（２Ｈ，ｍ）；７．６８（１Ｈ，ｂｒｔ）；７．６３−７．５７（３Ｈ）；２．２１（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２４。
【０４１２】
出発物質として使用したＮ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを、以下のように調製した：−
実施例４９の出発物質の調製に関する部分に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（６−クロロ−５−ベンゼンスルホニルアミノピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩酸水溶液で加水分解した。中性の条件下の分離用ＨＰＬＣにより、次の工程で使用するために十分純粋である必要な出発物質を得た。
【０４１３】
実施例５１
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−カルボキシアミド
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。塩化５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−カルボニル（１２．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３５分間攪拌した。反応の進行をＨＰＬＣ（Ａ系）によって分析した。更なる塩化５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−カルボニル（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を４０分間続けた。混合物を飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、そして蒸発した。残留物を分離用ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １００Ｃ−１８、２０×２５０ｍｍ；４０分かけて１０→６０％の溶媒Ｂ）にかけた。適当な画分を収集し、濃縮し、そして冷凍乾燥して、表題化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ、３０％）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．６７（１Ｈ，ｄ）；８．３５（１Ｈ，ｄ）；８．１９（２Ｈ，ｄ）；７．９１（１Ｈ，ｔ）；７．７９（２Ｈ，ｔ）；７．５３（４Ｈ，ｄ）；７．５１−７．４４（１Ｈ，ｍ）；２．５０（３Ｈ，ｓ）；２．２４（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５６６。
【０４１４】
実施例５２−５６の表題化合物を、実施例５１に記載したものと類似の方法によって調製した。
【０４１５】
実施例５２
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−２−ベンジルオキシアセトアミド
実施例５１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを、塩化２−ベンジルオキシアセチルと反応させた。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間９．６分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．５６（１Ｈ，ｄ）；８．０９（１Ｈ，ｄ）；８．０３（２Ｈ，ｂｒｄ）；７．８３（１Ｈ，ｔ）；７．７０（２Ｈ，ｔ）；７．３１−７．２６（３Ｈ）；７．２６−７．２４（２Ｈ）；４．４１（２Ｈ，ＡＢ系）；４．１２（１Ｈ，ｄ）；３．８６（１Ｈ，ｄ）；２．２４（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２９。
【０４１６】
実施例５３
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
実施例５１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを、塩化２−（４−メトキシベンジル）アセチルと反応させた。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間９．１分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．６０（１Ｈ，ｄ）；８．０１（２Ｈ，ｄ）；７．９３（１Ｈ，ｄ）；７．８１（２Ｈ，ｔ）；７．６８（２Ｈ，ｔ）；６．８５（１Ｈ，ｄ）；６．７８（２Ｈ，ｄ）；３．６８（３Ｈ，ｓ）；３．５２（１Ｈ，ｄ）；３．３４（１Ｈ，ｄ）；２．２６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２９。
【０４１７】
実施例５４
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−６−クロロニコチンアミド
実施例５１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを、塩化６−クロロニコチノイルと反応させた。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間８．５分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．５８（２Ｈ，ｄｄ）；８．４４（１Ｈ，ｄ）；８．０２（３Ｈ，ｄ）；７．８６（１Ｈ，ｔ）；７．７１（２Ｈ，ｔ）；７．５１（２Ｈ，ｄ）；２．２８（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２０。
【０４１８】
実施例５５
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］フラン−２−カルボキシアミド
実施例５１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを、塩化２−フロイルと反応させた。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間８．０分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．５７（１Ｈ，ｄ）；８．２７（１Ｈ，ｄ）；８．０５（２Ｈ，ｄ）；７．８３（１Ｈ，ｔ）；７．７６（１Ｈ，ｄ）；７．６９（２Ｈ，ｔ）；６．７５（１Ｈ，ｄ）；６．５５（１Ｈ，ｄｄ）；２．２５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７５。
【０４１９】
実施例５６
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メトキシアセトアミド
実施例５１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミドを、塩化２−メトキシアセチルと反応させた。反応生成物を、分離用ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、表題生成物（保持時間７．０分）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．５９（１Ｈ，ｄ）；８．１４（１Ｈ，ｄ）；８．０３（２Ｈ，ｄ）；７．８３（１Ｈ，ｔ）；７．７０（２Ｈ，ｔ）；４．０１（１Ｈ，ｄ）；３．７２（１Ｈ，ｄ）；３．１８（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５３。
【０４２０】
実施例５７
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
塩化２，４−ジメトキシフェニルスルホニル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０，１２３５；３７６ｍｇ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１５０ｍｇ）の、ピリジン（１．５ｍＬ）中の撹拌された溶液に加え、そして得られた溶液を５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして蒸発によって濃縮した。残留物をＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８逆相シリカの分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の酢酸を含有）中の１０％から１００％へのアセトニトリルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して、約１０ｍＬ／分の流速で精製した。このようにして得た物質を、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物を、白色の固体（７０ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），９．６４（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８３。
【０４２１】
出発物質として使用したＮ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、以下のように調製した：−
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（２０ｇ）、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（Ｊ  Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４０，２６１；１６．５ｇ）、フッ化セシウム（４３．６８ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７３ｇ）及び乾燥ＤＭＳＯ（４８０ｍＬ）の混合物を、撹拌し、そして窒素で４０分間置換した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中の０．３４Ｍ溶液；４４ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた混合物を撹拌し、そして窒素下の１３５℃で４時間加熱した。その後混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物を撹拌され冷却された水中に注ぎ、そして沈澱物を単離し、水で洗浄し、そして乾燥した。固体をジクロロメタン及びメタノールの加熱された１：１の混合物中に溶解し、そして脱色用の木炭を加えた。熱混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。トルエンを残留物に加え、そして混合物を蒸発した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして得た固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、必要な出発物質（２１ｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−  ２８１。
【０４２２】
実施例５８
実施例５７に記載したものと類似の方法を使用して、適当なＮ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、適当な塩化スルホニルと反応させて、表Ｉに記載した化合物を得た。他に記述しない限り、それぞれの反応生成物を、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８逆相シリカの分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の酢酸を含有）中の１０％から１００％へのアセトニトリルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して、約１０ｍＬ／分の流速で精製した。
【０４２３】
他に記述しない限り、それぞれの塩化スルホニルは、商業的に入手可能な物質であった。
【０４２４】
【表１ａ】
2008519021.tif 000043
【０４２５】
【表１ｂ】
2008519021.tif 000044
【０４２６】
注記  プロドラッグは、以下に示す特徴づけるデータを与えた。
［１］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４１。
［２］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４１。
［３］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）：８．３８（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５９。
［４］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５９。
［５］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５９。
［６］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．７６（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５９。
［７］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５９。
［８］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６  ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５３。
［９］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８３。
［１０］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８３。
［１１］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６７。塩化２−メトキシ−５−メチルフェニルスルホニルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，４１４５中に記載されている。
［１２］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６７。
［１３］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３７。
［１４］  反応条件を、次のように変更した：−  塩化４−トルエンスルホニル（１４１ｍｇ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（７０ｍｇ）及び乾燥ピリジン（２．３ｍＬ）の攪拌された混合物に加え、そして混合物を室温で５時間攪拌した。水を加え、そして混合物を蒸発した。残留物を７Ｎのメタノール性アンモニア中に溶解し、そして混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして水を加えた。得られた沈澱物を単離し、蒸留水で洗浄し、そして乾燥した。このようにして得た物質をカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン及びメタノールの４９：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして必要な生成物（３２ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３７。
［１５］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒｄ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８２。
［１６］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０７。
［１７］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）；９．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．６８（１Ｈ，ｓ）；８．５６（１Ｈ，ｄ）；８．３３（１Ｈ，ｄ）；８．２６（１Ｈ，ｄ）；８．０２（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｔ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６８及び４７０。
［１８］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６８。
［１９］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４８。
［２０］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２２（１Ｈ，ｓ）；１０．３５（１Ｈ，ｓ）；１０．３０（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄ）；７．７５（２Ｈ，ｄ）；７．６８（２Ｈ，ｄ）；７．６７（１Ｈ，ｄ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；２．１８（３Ｈ，ｓ）；２．０７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８０及び４８２。
［２１］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）：８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８０。
［２２］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．３９（ｔ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２４。
［２３］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）：１０．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０１。
［２４］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６５。
［２５］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．３３（１Ｈ，ｄ）；７．９４（１Ｈ，ｄ）；７．５７（２Ｈ，ｍ）；７．２９（１Ｈ，ｍ）；７．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）；６．９４（３Ｈ，ｓ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；２．２８（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５４５及び５４７。
［２６］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２２（１Ｈ，ｓ）；１０．４５（１Ｈ，ｓ）；８．３７（１Ｈ，ｄ）；７．６８（１Ｈ，ｄ）；７．６３（１Ｈ，ｔ）；７．５２（１Ｈ，ｄｄ）；７．４４−７．３８（３Ｈ）；７．１０（１Ｈ，ｔ）；７．０２（２Ｈ，ｍ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５４９及び５５１。
［２７］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．３４（１Ｈ，ｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）；７．５８（２Ｈ，ｍ）；７．３１（１Ｈ，ｍ）；７．１６（１Ｈ，ｄ）；７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）；６．８５（２Ｈ，ｄ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．２８（３Ｈ，ｓ）；２．２６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２９及び５３１。
［２８］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）；１０．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．３４（１Ｈ，ｄ）；７．８４（２Ｈ，ｄ）；７．７３（１Ｈ，ｔ）；７．６９（１Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；７．３７（２Ｈ，ｄ）；７．１２（１Ｈ，ｄ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５７４及び５７５。
［２９］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），１１．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６５。
［３０］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）８．２７（１Ｈ，ｄ）；７．８９（１Ｈ，ｄ）；７．６０（１Ｈ，ｍ）；７．７４（１Ｈ，ｍ）；７．４７（１Ｈ，ｍ）；４．９３（１Ｈ，ｓ）；４．８７（１Ｈ，ｓ）；３．９３（２Ｈ，ｍ）；３．１０（２Ｈ，ｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５７４及び５７６。
［３１］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０６。
［３２］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２９。
［３３］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２９。
［３４］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２２（１Ｈ，ｓ）；１０．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．７０（１Ｈ，ｄ）；８．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．０６（１Ｈ，ｄ）；７．７８（１Ｈ，ｄ）；７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；２．３２（３Ｈ，ｓ）；２．１５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５５３及び５５５。
［３５］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）．２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４１。
［３６］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４１。
［３７］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７６。塩化５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニルは、商業的に入手可能であり、そしてＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，１９８６，３８８中に記載されている。
［３８］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５８。塩化２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルスルホニルは、商業的に入手可能であり、そしてＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，１８，９９７中に記載されている。
［３９］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５０１。
［４０］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）７．８８（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４２。塩化３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニルは、商業的に入手可能であり、そしてＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，１８，９９７中に記載されている。
［４１］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４２。
【０４２７】
出発物質として使用したＮ−［５−（５−アミノ−６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、以下のように調製した：−
固体のＮ−ヨードスクシンイミド（２２．７ｇ）を、２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（１５ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の、氷浴中で冷却された、撹拌された溶液に分割して１時間かけて加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌させた。水（１００ｍＬ）を加え、そして得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして４０℃の真空オーブン中で一定の重量まで乾燥した。このようにして２−アセトアミド−５−ヨード−４−メチルチアゾール（２４ｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１０．３（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０４２８】
酢酸カリウム（４．７２ｇ）を、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（７ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの１：１の錯体（１．８４ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．８ｇ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）の撹拌された混合物に加えた。得られた懸濁液を窒素で置換し、撹拌し、そして１０５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして２−アセトアミド−５−ヨード−４−メチルチアゾール（７．７ｇ）を、続いて２Ｎの炭酸ナトリウムの水溶液（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０５℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして蒸発によって濃縮した。残留物を水で摩砕した。得られた暗色の沈澱物を濾過によって収集し、エタノール（１００ｍＬ）中に懸濁し、撹拌し、濾過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空オーブン中で一定重量まで乾燥した。このようにしてＮ−［５−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、褐色の固体（８ｇ）として得て、これを、更なる精製なしに使用した；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０４２９】
亜硝酸ナトリウム（３９５ｍｇ）を、Ｎ−［５−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（４２０ｍｇ）の、ヒドロフルオロホウ酸水溶液（４８％、２．５ｍＬ）中の、−１０℃に冷却された、撹拌された懸濁液に加えた。その後攪拌を補助するために、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、純粋のジクロロメタンから、ジクロロメタン中の５０％の酢酸エチルへの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−［５−（６−フルオロ−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、黄色の固体（１９５ｍｇ）として得た；  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２９３。
【０４３０】
Ｎ−［５−（６−フルオロ−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（４４３ｍｇ）、炭素上の１０％パラジウム触媒（２２０ｍｇ）、エタノール（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を、１．５気圧の水素の圧力下で、室温で２５時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を蒸発した。残留物を石油エーテルで摩砕して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、白色の固体（３３０ｍｇ）として得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２６７。
［４２］  反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応生成物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５４。
【０４３１】
出発物質として使用したＮ−［５−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、以下のように調製した：−
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２５ｍＬ）を、Ｎ−［５−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（７ｇ）及び塩化第一銅（３．２ｇ）の、アセトニトリル（１４０ｍＬ）中の室温の窒素雰囲気下の撹拌された懸濁液に、３０分の時間をかけて滴下により加えた。得られた懸濁液を還流で１時間加熱した。２回（それぞれ２．１３ｍＬ）の更なる部分の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、そして加熱を１時間続けた。得られた溶液を０℃に冷却し、そして１Ｎの塩酸水溶液（１００ｍＬ）を注意深く加えた。得られた懸濁液を濾過し、そして単離した固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を混合し、そして水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を蒸発し、そして残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン及び酢酸エチルの１：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−［５−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、固体（０．９５ｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０４３２】
無水のナトリウムメトキシド（６９ｍｇ）を、Ｎ−［５−（６−クロロ−５−ニトロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２００ｍｇ）の、メタノール（４ｍＬ）中の室温の撹拌された溶液に一度に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発し、そして残留物を塩化アンモニウムの飽和水溶液及びジクロロメタン（５０ｍＬ）間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、そして残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−［５−（５−ニトロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、白色の固体（１３２ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０４３３】
Ｎ−［５−（５−ニトロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（３００ｍｇ）、ラネーニッケル（５０ｍｇ）及びエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、５０℃に温め、そしてヒドラジン一水和物（０．２８ｍＬ）を滴下により加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンから、ジクロロメタン中の６％メタノールへの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、白色の固体（２３５ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２７９。
［４３］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１２．２７（１Ｈ，ｓ）；１０．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．９０（１Ｈ，ｄ）；８．８６（１Ｈ，ｄｄ）；８．３７（１Ｈ，ｄ）；８．１３（１Ｈ，ｍ）；７．７５（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｄｄ）；２．３２（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２４及び４２６。
［４４］  注記［４２］のものと類似の反応条件及び精製方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０８。
［４５］  注記［４２］のものと類似の反応条件及び精製方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２０。
［４６］  反応条件を、次のように変更した：−  塩化ｎ−プロピルスルホニル（０．２３８ｍＬ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２９５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の、アルゴン雰囲気下の０℃に冷却された、撹拌された混合物に加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。７Ｍのメタノール性アンモニアの溶液（２ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残留物を、逆相シリカの分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の酢酸を含有）中の１０％から１００％へのアセトニトリルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して、約１０ｍＬ／分の流速で精製した。このようにして得た物質をジエチルエーテル下で摩砕して、必要な生成物を、白色の固体（１３８ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）０．９８（ｔ，３Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８９。
［４７］  注記［４６］のものと類似の反応条件を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），１０．０４ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３４５。
［４８］  注記［４６］のものと類似の反応条件を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３５７。
［４９］  注記［４６］のものと類似の反応条件を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．２９（ｔ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｑ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７５。
［５０］  注記［４６］のものと類似の反応条件を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｑ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），１０．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２９。
［５１］  注記［４６］のものと類似の反応条件を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０３。
【０４３４】
出発物質として使用したＮ−［５−（５−アミノ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、以下のように調製した：−
Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１７８ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの１：１の錯体（２０ｍｇ）、トリメトキシボロキシン（０．０９ｍＬ）、炭酸セシウム（４９２ｍｇ）及びＤＭＥ（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波装置で１８０℃で４５分間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、そして濾過した。濾液を蒸発し、そして残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０％から６％への７Ｍのメタノール性アンモニアの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質を、固体（６３ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），１２．１０（ｓ，１Ｈ）。
［５２］  注記［１４］のものと類似の反応条件を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０７。
［５３］  注記［１４］のものと類似の反応条件を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１９。
［５４］  注記［４２］のものと類似の反応条件及び精製方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８９。
【０４３５】
出発物質として使用したＮ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、以下のように調製した：−
Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１７０ｍｇ）、ヒドラジン一水和物（０．７３ｍＬ）、ラネーニッケル（３００ｍｇ）及びエタノール（１５ｍＬ）の混合物を、撹拌し、そして６０℃で６時間加熱した。懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンから、ジクロロメタン中の６％の７Ｍのメタノール性アンモニアへの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質を、白色の固体（７５ｍｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ）。
［５５］  注記［４２］のものと類似の反応条件及び精製方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０７。
［５６］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）７．８２−７．７９（２Ｈ）；７．５８−７．５１（３Ｈ）；７．４２（１Ｈ，ｍ）；４．６４（２Ｈ，ｓ）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；２．２４（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８２及び４８４。
［５７］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（アセトン−ｄ６）８．６２（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄ）；８．１０（１Ｈ，ｄ）；６．８０（４Ｈ，ｓ）；４．０８（２Ｈ，ｍ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；３．５１（２Ｈ，ｔ）；２．３７（３Ｈ，ｓ）；２．３２（２Ｈ，ｍ）；２．２６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５１１及び５１３。
【０４３６】
実施例５９
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
塩化ジメチルスルファモイル（０．１０８ｍＬ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１４２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を還流で１８時間加熱した。更なる部分のジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ）及び塩化ジメチルファモイル（０．０８１ｍＬ）を加え、そして混合物を還流で更に６時間加熱した。反応混合物を蒸発し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。このようにして表題化合物（３７ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９０。
【０４３７】
実施例６０
Ｎ−［５−（５−クロロ−６−フェニルスルホニルアミノピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
塩化フェニルスルホニル（０．１０８ｍＬ）を、Ｎ−［５−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（８０ｍｇ）の、ピリジン（１ｍＬ）中の撹拌された溶液に加え、そして得られた溶液を５０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして蒸発によって濃縮した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして得た物質を、ジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、表題化合物を、白色の固体（３８ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２３。
【０４３８】
出発物質として使用したＮ−［５−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、以下のように調製した：−
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（３００ｍｇ）、フッ化セシウム（８７６ｍｇ）、２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン（４３５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０４６ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）の混合物を、撹拌し、そして窒素で１５分間置換した。得られた混合物を１３０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして水（１０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、そして乾燥した。このようにして得た固体を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０％から８％へのメタノールの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質を、固体（２５２ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０４３９】
出発物質として使用した２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジンを、以下のように調製した：−
Ｎ−クロロスクシンイミド（５０８ｍｇ）を、２−アミノ−５−ブロモピリジン（６００ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の０℃に冷却された溶液に加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウムの希薄水溶液の添加によってｐＨ７に中和し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中の０％から１５％への酢酸エチルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジンを、固体（５３５ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）６．５３（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ  ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
実施例６１
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホンアミド）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３００ｍｇ）、６Ｎの塩酸水溶液（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）の混合物を、撹拌し、そして８０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして蒸発によって濃縮した。残留物を、分離用ＨＰＬＣによって精製した。このようにして、表題化合物を、白色の固体（１００ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１９（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３３。
【０４４１】
実施例６２
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
実施例６１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（６−クロロ−５−メチルスルホニルアミノピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩酸水溶液で加水分解して、表題化合物を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２２（ｓ，３Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）；７．２３（ｓ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）；８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３１９。
【０４４２】
実施例６３
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例６１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（６−クロロ−５−フェニルスルホニルアミノピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩酸水溶液で加水分解して、表題化合物を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１１（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８１。
【０４４３】
実施例６４
Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
実施例６１に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−｛５−［６−クロロ−５−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルスルホンアミド）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドを、塩酸水溶液で加水分解して、表題化合物を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１６。
【０４４４】
実施例６５
Ｎ−［２−クロロ−５−（２−メチルアミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−クロロ−５−（２−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（９４ｍｇ）及びエタノール中のメチルアミンの１３％溶液の混合物（５．０ｍＬ）を、撹拌し、そして密封したガラス管中で、マイクロ波反応器中で１２０℃で２．５時間加熱した。得られた混合物を蒸発した。エタノールを加え、そして混合物を再び蒸発した。このようにして得た物質を、逆相分離用ＨＰＬＣによって精製した。このようにして、表題化合物（２５ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３３３。
【０４４５】
出発物質として使用したＮ−［２−クロロ−５−（２−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを、以下のように調製した：−
塩化メタンスルホニル（２．７４ｍＬ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２ｇ）、トリエチルアミン（９．８ｍＬ）及び乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機溶液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、Ｎ−｛５−［５−ビス（メチルスルホニル）アミノ−６−クロロピリジン−３−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２．４８ｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，３Ｈ），１２．３５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３９。
【０４４６】
このようにして得た物質、濃塩酸（３１ｍＬ）、水（３１ｍＬ）及びエタノール（１２５ｍＬ）の混合物を、撹拌し、そして９０℃で６時間加熱した。エタノールを４０℃で蒸発して除去し、そして残留物を水で希釈した。溶液を氷中で冷却し、そして溶液の酸性度を水酸化ナトリウムの４０％水溶液の添加によってｐＨ６に減少した。得られた沈澱物を単離し、水で洗浄し、そして乾燥した。このようにして、Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．４３ｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９７。
【０４４７】
亜硝酸イソアミル（０．０５ｍＬ）を、無水の塩化第一銅（４０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に加えた。Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ）を加え、そして混合物を撹拌し、そして還流で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び塩酸の１０％水溶液間に分配した。有機溶液を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、必要な出発物質（１００ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１６。
【０４４８】
実施例６６
Ｎ−［２−クロロ−５−（４−メチル−２−ピリミジン−２−イルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニル（０．０６３ｍＬ）を、２−｛Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ピリミジン（８５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２２６ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌された混合物に加え、そして反応物を室温で１８時間攪拌した。更なる部分の塩化メタンスルホニル（０．０６３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２２６ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で更に２時間攪拌した。得られた混合物を還流で４時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残留物を水で摩砕した。得られた沈澱物を単離し、水で洗浄し、そして乾燥した。固体をエタノール中のメチルアミンの１２％溶液（４ｍＬ）中に懸濁し、そして混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物を蒸発した。エタノールを加え、そして混合物を再び蒸発した。このようにして得た物質を、逆相分離用ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得て、これをメタノールで摩砕した。このようにして得た固体を単離し、メタノールで洗浄し、そして乾燥した。このようにして、表題化合物（３２ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：２．４（ｓ，３Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，２Ｈ），９．８（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９７。
【０４４９】
出発物質として使用した２−｛Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ピリミジンを、以下のように調製した：−
２−アミノ−４−メチルチアゾール（２８５ｍｇ）、２−クロロピリミジン（３０１ｍｇ）、粉末の無水のリン酸カリウム（７４２ｍｇ）及び１，４−ジオキサン撹拌された混合物を、窒素で１５分間置換した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８７ｍｇ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４６ｍｇ）を加え、そして得られた混合物を撹拌し、そして窒素下の１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル及び水間に分配した。有機溶液を水で、そして飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして得た物質をメタノールで摩砕した。得られた固体を単離し、そしてメタノール、ジエチルエーテル及びジクロロメタンで次々に洗浄した。このようにして、２−［Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン（３１１ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２６（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），８．６１（ｄ，２Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  １９３。
【０４５０】
実施例５７の出発物質の調製に関する部分に記載したものと類似の方法を使用して、２−［Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］ピリミジン（１１３ｍｇ）を、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（１２２ｍｇ）と反応させた。冷却された反応混合物を、撹拌され冷却された水中に注ぎ、そして得られた沈澱物を単離し、水で洗浄し、そして乾燥した。このようにして得た物質をジクロロメタン及びメタノールの４：１の混合物で摩砕した。このようにして得た固体を単離し、同じ溶媒の混合物で洗浄し、そして乾燥した。このようにして、２−｛Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ピリミジン（１０５ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．４（ｓ．３Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３１９。
【０４５１】
実施例６７
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例７に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミドを、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−フルオロベンゼンスルホンアミドと反応させて、表題化合物（方法ＡのＨＰＬＣ：保持時間１０．１分）を、２６％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  スペクトル：１２．２６（１Ｈ，ｓ）；８．５２（１Ｈ，ｄ）；７．８５（２Ｈ，ｍ）；７．６５（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｍ）；３．２２（３Ｈ，ｓ）；２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５５。
【０４５２】
出発物質として使用したＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−フルオロベンゼンスルホンアミドを、以下のように調製した：−
実施例１１に記載したものと類似の方法を使用して、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジンを塩化４−フルオロベンゼンスルホニルと反応させて、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドを、８２％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）８．２１（１Ｈ，ｄ）；８．１５（１Ｈ，ｄ）；７．８４（２Ｈ，ｍ）；７．２０（２Ｈ，ｍ）；６．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３６５。
【０４５３】
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．３６６ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３６６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、撹拌し、そして５０℃で１時間加熱した。ヨウ化メチル（０．３７５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２時間続けた。得られた混合物を蒸発し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。このようにして、必要な出発物質を７９％の収率で得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）８．６１（１Ｈ，ｄ）；７．９７（１Ｈ，ｄ）；７．８２（２Ｈ，ｍ）；７．５０（２Ｈ，ｍ）；３．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７９。
【０４５４】
実施例６８
Ｎ−｛２−クロロ−５−［２−（３−エチルウレイド）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
イソシアン酸メチル（０．０３６ｍＬ）を、Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（４８ｍｇ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の撹拌された溶液に加え、そして混合物を密封されたガラスの反応容器中に入れ、そして１２５℃でマイクロ波反応器中で１時間加熱した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０％から６％へのメタノールの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして得た物質を、逆相シリカの分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の酢酸を含有）中の１０％から１００％へのアセトニトリルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して更に精製した。このようにして得た物質をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、表題化合物を、固体（１６ｍｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．０７（ｔ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９０。
【０４５５】
実施例６９
Ｎ−［２−クロロ−５−（２−ウレイド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
イソシアン酸トリメチルシリル（０．０３２ｍＬ）、Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド（４６ｍｇ）及びＤＭＥ（１ｍＬ）の混合物を、密封されたガラスの反応容器中に入れ、そして１１５℃でマイクロ波反応器中で１８時間加熱した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物を、逆相シリカの分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の酢酸を含有）中の１０％から１００％へのアセトニトリルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして得た物質をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、表題化合物を、固体（１６ｍｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５９。
【０４５６】
実施例７０
実施例４９に記載したものと類似の方法を使用して、適当な２−アミノ−１，３−チアゾールを、クロロギ酸フェニルと反応させ、そしてこのようにして得たＮ−（１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸フェニルを、適当なアルキルアミンと反応させて、表ＩＩに記載した化合物を得た。
【０４５７】
別の方法として、実施例６８に記載したものと類似の方法を使用して、適当な２−アミノ−１，３−チアゾールを、適当なイソシアン酸アルキルと反応させて、表ＩＩに記載した化合物を得た。
【０４５８】
他に記述しない限り、それぞれの反応生成物は、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８逆相シリカの分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の酢酸を含有）中の１０％から１００％へのアセトニトリルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して、約１０ｍＬ／分の流速で精製した。
【０４５９】
他に記述しない限り、それぞれの必要なアルキルアミン及びイソシアン酸アルキルは、商業的に入手可能な物質であった。
【０４６０】
【表２】
2008519021.tif 000045
【０４６１】
注記  生成物は、以下に示す特徴づけるデータを与えた。
［１］  実施例６８の方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．１２（ｄ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６６。
［２］  実施例６８の方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．０７（ｔ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８７。
［３］  実施例４９の方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．３１（１Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）；２．６１−２．５３（１Ｈ，ｍ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；０．７５−０．５７（２Ｈ，ｍ）；０．５４−０．３６（２Ｈ，ｍ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０２及び４０４。
［４］  実施例４９の方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．３１（１Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；３．２０（２Ｈ，ｔ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０６及び４０８。
［５］  実施例４９の方法を使用した。反応生成物を、水（３ｍＬ；０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）及びアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈し、そして溶液を分離用ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を収集し、そして凍結乾燥して、必要な生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得て、これは次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．３１（１Ｈ，ｄ）；７．８２（１Ｈ，ｄ）；３．４２（１Ｈ，ｄｄ）；３．３７（１Ｈ，ｄｄ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；１．６４−１．４８（１Ｈ，ｍ）；１．４７−１．３０（１Ｈ，ｍ）；０．８５（３Ｈ，ｔ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３４及び４３６。
［６］  実施例６８の方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．３６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７２。
［７］  実施例４９の方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．３１（１Ｈ，ｄ）；７．８４（１Ｈ，ｄ）；６．９０（１Ｈ，ｄｄ）；６．８１（１Ｈ，ｄ）；４．２５（２Ｈ，ｓ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；３．７１（３Ｈ，ｓ）；３．１４（３Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５１２及び５１４。
［８］  実施例４９の方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．３１（１Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；６．１４（１Ｈ，ｄ）；５．９９（１Ｈ，ｍ）；４．２７（２Ｈ，ｂｒｓ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．２３（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５６及び４５８。
［９］  実施例４９の方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．３２（１Ｈ，ｄ）；７．８６（１Ｈ，ｄ）；７．４０（１Ｈ，ｄｄ）；７．０１（１Ｈ，ｂｒｄ）；６．９７（１Ｈ，ｍ）；４．５０（２Ｈ，ｓ）；３，１６（３Ｈ，ｓ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５８及び４６０。
［１０］  実施例４９の方法を使用した。生成物は、次の特徴づけるデータを与えた：−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）８．３１（１Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；３．２１（２Ｈ，ｓ）；３．１５（３Ｈ，ｓ）；２．３１（３Ｈ，ｓ）；２．２７（３Ｈ，ｓ）；２．１６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８５及び４８７。
【０４６２】
実施例７１
Ｎ−［５−（６−クロロ−５−メチルスルホニルアミノピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］ベンズアミド
安息香酸（２７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ）、ヘキサフルオロリン酸（Ｖ）２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（８４ｍｇ）及びＤＭＡ（０．５ｍＬ）の混合物を、窒素の雰囲気下の室温で５分間攪拌した。Ｎ−［５−（２−アミノ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］メタンスルホンアミド（３２ｍｇ）を加え、そして混合物を撹拌し、そして８０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発し、そして残留物を水で摩砕した。得られたゴム状物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ‘Ｌｕｎａ’分離用逆相カラム（１０ミクロンのシリカ、直径２１ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）を使用するＨＰＬＣによって、水（０．２％のトリフルオロ酢酸を含有）及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、固体（１７ｍｇ）として得た；  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．４４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ）：質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−  ４２１。
【０４６３】
実施例７２
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［Ｎ−（４−クロロベンジル）スルファモイル］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
４−クロロベンジルアミン（０．１７ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を、塩化５−（２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−スルホニル（２５０ｍｇ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の０℃に冷却された、撹拌されたスラリーに次々と加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、そして室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残留物をジクロロメタン及び水間に分配した。有機溶液を飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして得た物質を、‘塩基性逆相クロマトグラフィー’（Ｗａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’Ｃ１８逆相シリカ、１５０×２１ｍｍ）、溶媒の勾配は水（１％の水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有）中の５−５０％アセトニトリル、によって精製した。このようにして得た物質をジエチルエーテルで摩砕し、単離し、そして真空下の５５℃で乾燥した。このようにして、表題化合物を、白色の固体（１５５ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，４Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４７１及び４７３。
【０４６４】
出発物質として使用した塩化５−（２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−スルホニルを、以下のように調製した：−
氷浴を使用して、反応混合物の温度を１０℃より低く維持しながら、濃塩酸（３２重量／重量％；１．０８ｍＬ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２８３ｍｇ）に加えた。得られたスラリーを４５℃で１０分間加熱した。スラリーを−５℃に冷却し、そして氷／アセトン浴を使用して反応混合物の温度を−５℃ないし０℃間に維持しながら、亜硝酸ナトリウム（８３ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。得られたオレンジ色の溶液を−３℃で１０分間攪拌した。
【０４６５】
別個の反応容器中で、混合物の温度を０ないし７℃間に維持しながら、塩化チオニル（０．３３ｍＬ）を、水（２．８ｍＬ）に滴下により加えた。得られた溶液を５時間の間に１８℃まで温まらせた。塩化第一銅（１．１９ｍｇ）を加え、そして得られた溶液を氷−アセトン浴を使用して−３℃に冷却した。上記の工程１からのオレンジ色の溶液を−５℃に冷却し、そして反応温度を−５ないし０℃間に維持しながら滴下により加えた。添加を完了した時点で、反応混合物を−３℃で４５分間攪拌した。得られた沈澱物を単離し、そして真空下の室温で乾燥した。このようにして、塩化５−（２−アセトアミド−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−スルホニルを、淡黄色の固体（２７１ｍｇ）として得て、これを、いずれもの更なる精製なしで使用した；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３６６及び３６８。
【０４６６】
実施例７３
トリエチルアミンを省略したことを除き、実施例７２に記載したものと類似の方法を使用して、適当な塩化ピリジン−３−スルホニルを、適当なアミン（５当量）と反応させて、表ＩＩＩに記載した化合物を得た。
【０４６７】
他に記述しない限り、それぞれの反応生成物は、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８逆相シリカの分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の酢酸を含有）中の１０％から１００％へのアセトニトリルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して、約１０ｍＬ／分の流量で精製した。
【０４６８】
他に記述しない限り、それぞれの必要なアミンは、商業的に入手可能な物質であった。
【０４６９】
【表３】
2008519021.tif 000046
【０４７０】
注記  生成物は、以下に示す特徴づけるデータを与えた。
［１］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），１２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−  ３５９。
［２］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）０．４９（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８７。
［３］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）０．００（ｍ，２Ｈ），０．２３（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）  ８．６６（ｍ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０１。
［４］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２３。
［５］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｓ，４Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３７。
［６］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４１。
［７］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２２（ｓ，５Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４６０。
【０４７１】
実施例７４
Ｎ−［５−（２−アセチルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド
オキシ塩化リン（２９６ｍｇ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１８０ｍｇ）、２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，５０６４；１０９ｍｇ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）の、還流に加熱された、撹拌された混合物に加えた。得られた混合物を撹拌し、そして還流で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして沈澱物を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。このようにして、表題化合物（１７２ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２２。
【０４７２】
実施例７５
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
イソシアン酸２，４−ジフルオロフェニル（０．０２２ｍＬ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（５０ｍｇ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌された溶液に加え、そして得られた溶液を撹拌し、そして５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして蒸発によって濃縮した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。このようにして、表題化合物を、白色の固体（２０ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３８。
【０４７３】
実施例７６
Ｎ−（５−｛６−クロロ−５−［３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ウレイド］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
アジ化ジフェニルホスホリル（０．２２８ｍＬ）を、２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（１３７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１４８ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１００ｍｇ）を、続いて１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を撹拌し、そして１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして蒸発によって濃縮した。残留物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。このようにして、表題化合物を、白色の固体（６９ｍｇ、４５％）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３７。
【０４７４】
実施例７７
Ｎ−［４−メチル−５−（５−メチルスルホニルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（３１２．２ｍｇ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１２３ｍｇ）、ヨウ化第一銅（１９ｍｇ）、水酸化ナトリウム（８ｍｇ）、Ｌ−プロリン（２３ｍｇ）及びＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）の溶液を、窒素で１０分間置換した。反応混合物を密封されたガラス管に入れ、そして１１５℃で２４時間加熱した。更なるメタンスルフィン酸ナトリウム（２０．５ｍｇ）及びヨウ化第一銅（１９ｍｇ）を加え、そして反応混合物を１１５℃で３日間加熱した。得られた混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸発し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で、そして食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして得た物質を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、酢酸エチル及びメタノールの増加する極性の混合物（４５：４５：１から４７：４７：６へ）を溶出剤として精製した。このようにして得た物質を、‘塩基性逆相クロマトグラフィー’によって、本明細書中で先に記載したように更に精製した。このようにして得た物質を、真空下の５０℃で１６時間乾燥した。このようにして、表題化合物を、白色の固体（１６０ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｍ，２Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３１２。
【０４７５】
出発物質として使用したＮ−［５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、以下のように調製した：−
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍの溶液；２２ｍＬ）を、３，５−ジブロモピリジン（１０ｇ）、ホウ酸トリイソプロピル（１６ｍＬ）及び無水のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）の、窒素の雰囲気下で−７５℃に冷却された混合物に滴下により加えた。反応混合物をこの温度で３０分間、そして室温で１時間攪拌した。混合物を−７８℃に再び冷却し、そして更なる部分のホウ酸トリイソプロピル（１６ｍＬ）を加え、続いてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍの溶液；２２ｍＬ）を滴下により加えた。得られた混合物をこの温度で３０分間、そして室温で１時間攪拌した。無水のピナコール（７．５ｇ）の無水のジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の溶液を、続いて、１０分後、氷酢酸（２．６ｍＬ）の無水のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。水酸化ナトリウムの５％の水溶液を加え、続いて水相をｐＨ６．５にするために、２Ｎの塩酸の水溶液を内部温度を５℃より低く保ちながら滴下により加えた。有機相を分離し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を混合し、そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をアセトニトリルで摩砕し、そして得られた固体を真空下の６０℃で１６時間乾燥した。このようにして、３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを、白色の固体（８．２ｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．２１（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２８３。
【０４７６】
Ｎ−（５−ヨード−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド（７．９ｇ）の、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液を、窒素で置換し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８４ｍｇ）を加えた。得られたものを室温で窒素の雰囲気下で３５分間攪拌した。３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７．９ｇ）を、続いて重炭酸ナトリウム（５．９ｇ）の水（３３ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を窒素で置換し、そして８０℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残留物をジクロロメタン及び水間に分配した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン及び酢酸エチル（９：１から１０：０へ）並びにジクロロメタン、酢酸エチル及びメタノール（２０：２０：１）の増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして得た固体を、‘ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ’イオン交換カラム（５０ｇ）のカラムクロマトグラフィーによって更に精製した。カラムを最初メタノールで洗浄して、トリフェニルホスフィンオキシドを除去し、そして次いで７Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。このようにして得た固体を真空下の４０℃で１６時間乾燥した。このようにして、必要な出発物質を、ベージュ色の固体（３．６４ｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｍ，２Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３１２。
【０４７７】
実施例７８
Ｎ−［４−メチル−５−（５−フェニルスルホニルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２６ｍｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１７ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２．９ｍｇ）、炭酸セシウム（４１ｍｇ）及びトルエン（３ｍＬ）の混合物を、窒素で置換した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９ｍｇ）を加え、そして反応混合物を１１０℃で１６時間、窒素の雰囲気下で加熱した。更なる部分のベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１４ｍｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、そして反応混合物をマイクロ波用バイアルに移し、そしてマイクロ波装置中で１４５℃で４時間加熱した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物をジクロロメタン及び水間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物を、‘塩基性逆相クロマトグラフィー’によって本明細書中で先に記載したように精製した。このようにして表題化合物を、固体（７ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｍ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７４。
【０４７８】
実施例７９
実施例４６に記載したものと類似の方法を使用して、適当な３−アミノピリジンを、適当なアルデヒドと反応させて、表ＩＶに記載した化合物を与えた。
【０４７９】
他に記述しない限り、それぞれの反応生成物は、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８逆相シリカの分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の酢酸を含有）中の１０％から１００％へのアセトニトリルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して、約１０ｍＬ／分の流速で精製した。
【０４８０】
他に記述しない限り、それぞれの必要なアルデヒドは、商業的に入手可能な物質であった。
【０４８１】
【表４】
2008519021.tif 000047
【０４８２】
注記  生成物は、以下に示す特徴づけるデータを与えた。
［１］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間１０．３７分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３３９及び３４１。
［２］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）０．０３（ｍ，２Ｈ），０．２３（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），５．５３（ｔ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３３７。
［３］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９１。
［４］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），６．６（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９１。
［５］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，６Ｈ），４．５（ｄ，２Ｈ），６．６（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０９。
［６］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８７。
［７］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．４（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０３。
［８］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間１０．４６分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０３及び４０５。
［９］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間９．７５分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１７及び４１９。
［１０］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間７．７７分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３３及び４３５。
［１１］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間７．０２分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４８８及び４９０。
［１２］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間９．０３分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９８及び４００。
［１３］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間７．３７分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３０及び４３２。
［１４］  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５１及び４５３。
［１５］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間９．２９分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４３４及び４３６。
［１６］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間７．０９分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４５６及び４５８。
［１７］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間４．４７分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３６３及び３６５。
［１８］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．３（ｄ，２Ｈ），６．２７（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−  ３９０。
［１９］  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０８。
［２０］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間９．３９分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４４０及び４４２。
［２１］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間７．３８分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７４及び３７６。
［２２］  ＨＰＬＣ：（方法Ａ）保持時間１０．６９分；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１７及び４１９。
【０４８３】
実施例８０
Ｎ−［４−メチル−５−（６−フェニルスルホニルアミノピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
塩化ベンゼンスルホニル（０．７７ｍＬ）を、Ｎ−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２４９ｍｇ）及びピリジン（１０ｍＬ）の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた混合物をイソヘキサン（４００ｍＬ）中に注いだ。上清の液体を残留するゴム状物からデカントした。７Ｍのメタノール性アンモニア溶液（２０ｍＬ）を残留したゴム状物に加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。このようにして、表題化合物（２９６ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），１１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８９。
【０４８４】
出発物質として使用したＮ−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドは、以下のように調製した：−
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（３．４３ｇ）、フッ化セシウム（７．５５ｇ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）の、第１の反応フラスコ中の混合物を、窒素の流れ下で１４５℃に加熱した。第２の反応フラスコ中で、２−アミノ−６−ブロモピリジン（３．４６ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６０ｍｇ）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）及びジ−（２−メトキシエチル）エーテル（２０ｍＬ）の混合物を、室温で１０分間攪拌した。混合物を窒素の流れで置換している間に、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのヘキサン中の１０％溶液（９．４ｍＬ）を加えた。シリンジポンプを使用して、この溶液を２時間かけて第１のフラスコ中の熱反応混合物中に加えた。温度を、添加中、そして更に添加が完了した後１３０分間１４５℃に維持した。得られた混合物を冷却し、そして蒸発し、そして残留物を水（１００ｍＬ）中で１時間攪拌した。水をデカントし、そして残留物を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、そしてシリカのパッドを通して濾過し、パッドを酢酸及びメタノールの１：１の混合物で洗浄した。濾液を蒸発した。酢酸エチルを残留物に加え、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発し、そして得られた残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジエチルエーテル及びＴＨＦの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質（６６７ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２４９。
【０４８５】
実施例８１
Ｎ−［４−メチル−５−（６−メチルスルホニルアミノピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（２４９ｍｇ）、メタンスルホン酸無水物（１．７４ｇ）及びピリジン（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃で２分間加熱した。混合物を冷却し、そしてイソヘキサン（４００ｍＬ）中に注いだ。上清の液体を油状の残留物からデカントした。７Ｍのメタノール性アンモニア溶液（２０ｍＬ）を残留物に加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン及びメタノールの増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物（１３３ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３２７。
【０４８６】
実施例８２
Ｎ−［４−メチル−５−（４−フェニルスルホニルアミノピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ）、２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（３８４ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ）、フッ化セシウム（１．０１ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中の０．３４Ｍの溶液、１．０６ｍＬ）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の混合物を、窒素で置換した。得られた混合物を１５０℃で５時間、窒素の雰囲気下で加熱した。大部分のＤＭＳＯを蒸発し、そして残留物を水（４０ｍＬ）で処理した。水を得られたゴム状物からデカントし、これを、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２％から５％へのメタノールの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、固体（１１６ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８９。
【０４８７】
出発物質として使用したＮ−（２−ブロモピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドは、以下のように調製した：−
塩化ベンゼンスルホニル（０．４４３ｍＬ）を、２−ブロモ−４−アミノピリジン（４９８ｍｇ）及びピリジン（１０ｍＬ）の撹拌された混合物に加え、そして得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ピリジンを蒸発し、そして残留物をジクロロメタン及びクエン酸水溶液間に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留した固体を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の２％から４％へのメタノールの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質を、固体（７０５ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３１３。
【０４８８】
実施例８３
Ｎ−［４−メチル−５−（５−フェニルスルホニルアミノピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
塩化ベンゼンスルホニル（０．０６２ｍＬ）を、Ｎ−［５−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１００ｍｇ）及びピリジン（１ｍＬ）の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発し、そして残留物をメタノールで摩砕した。得られた沈澱物を濾過して取出し、メタノール及びジエチルエーテルで次々に洗浄し、そして乾燥した。このようにして、表題化合物（８５ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３８９。
【０４８９】
出発物質として使用したＮ−［５−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドは、以下のように調製した：−
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１５９４；５ｇ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、１９．８ｍＬ）を滴下により加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を再び０℃に冷却し、そして水（０．７５ｍＬ）を注意深く加え、続いて２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ）及び水（２．２５ｍＬ）を次々と加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、そして濾過した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。このようにして、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルピリジンを、固体（２．８ｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．４７（ｓ，９Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），５．２４（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２２５。
【０４９０】
四臭化炭素（３．１９ｇ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルピリジン（１．８ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．５３ｇ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）の、０℃に冷却された、撹拌された溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン及びメタノールの２００：１の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、２−ブロモメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジンを得た。
【０４９１】
このようにして得た物質、チオ尿素（０．６１ｇ）及びエタノール（１００ｍＬ）の混合物を、室温で５分間攪拌した。混合物を蒸発した。このようにして、臭化Ｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−２−イルメチル）イソチオウロニウムを、油状物（約２０％のトリフェニルホスフィンオキシドを含有する２．８８ｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．４７（ｓ，９Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），９．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２８３。
【０４９２】
このようにして得た物質、酢酸ナトリウム（０．５ｇ）及び無水酢酸（２２ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。水（２２ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物をイソヘキサン及び酢酸エチルの増加する極性の混合物を溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、Ｎ，Ｎ’−ジアセチル−Ｓ−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−２−イルメチル）イソチオ尿素（約１０％のトリフェニルホスフィンオキシドを含有する１．７ｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．４７（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｂｒｓ，６Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），９．５３（ｄ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３６６。
【０４９３】
このようにして得た物質、酢酸ナトリウム（３１ｍｇ）及びエタノール（１５ｍＬ）の混合物を、還流で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして沈澱物を濾過して取出し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。このようにして、Ｎ−［５−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、固体（０．７ｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．５（ｓ，９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３４９。
【０４９４】
このようにして得た物質及び１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩酸の溶液（１５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残留物を５Ｍのメタノール性アンモニア溶液の添加によって塩基性化した。得られた混合物を蒸発し、メタノール水溶液に溶解し、そしてＷａｔｅｒｓの‘Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ’イオン交換カラムに付加した。カラムを最初メタノールで溶出した。生成物を５Ｍのメタノール性アンモニア溶液を使用して溶出した。このようにして、Ｎ−［５−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、固体（０．５ｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２４９。
【０４９５】
実施例８４
Ｎ−｛５−［５−（４−シアノフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
実施例８３に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化４−シアノフェニルスルホニルと反応させて、表題化合物を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１４。
【０４９６】
実施例８５
Ｎ−｛５−［５−（４−メトキシフェニルスルホニルアミノ）ピリジン−２−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
実施例８３に記載したものと類似の方法を使用して、Ｎ−［５−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、塩化４−メトキシフェニルスルホニルと反応させて、表題化合物を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４１９。
【０４９７】
実施例８６
Ｎ−［４−メチル−５−（２−フェニルスルホニルアミノピリミジン−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
塩化ベンゼンスルホニル（０．１９２ｍＬ）を、Ｎ−［５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１９５ｍｇ）及びピリジン（１０ｍＬ）の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を還流で１８時間加熱した。更なる塩化ベンゼンスルホニル（０．３８４ｍＬ）を加え、そして混合物を環流で２時間加熱した。反応混合物を蒸発した。７Ｍのメタノール性アンモニア溶液（１０ｍＬ）を残留物に加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。このようにして、表題化合物（５５ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｓ，２Ｈ），１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９０。
【０４９８】
出発物質として使用したＮ−［５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドは、以下のように調製した：−
２−アミノ−５−ブロモピリミジン（１．７４ｇ）、２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（１．７２ｇ）、フッ化セシウム（３．７７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８０ｍｇ）及びＤＭＳＯ（５０ｍＬ）の混合物を、窒素で置換した。窒素の流れ下で、ヘキサン中のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの１０％溶液（４．７１ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１４５℃で３時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残留物を水中で１５分間攪拌した。得られた固体を濾過して取出し、水で洗浄し、乾燥し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン及び酢酸の増加する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質（１．２５ｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），１２．１（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２５０。
【０４９９】
実施例８７
Ｎ−［４−メチル−５−（２−メチルスルホニルアミノピリミジン−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１９５ｍｇ）、メタンスルホン酸無水物（０．６５ｇ）及びピリジン（２０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１０分間加熱した。更なるメタンスルホン酸無水物（０．６５ｇ）を加え、そして１００℃の加熱を更に１０分間続けた。混合物を冷却し、そしてイソヘキサン（４００ｍＬ）中に注いだ。上清の液体を油状の残留物からデカントし、これを分離用ＨＰＬＣによって精製した。このようにして、表題化合物（３７ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），１１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３２８。
【０５００】
実施例８８
Ｎ−［４−メチル−５−（２−フェニルスルホニルアミノピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
塩化ベンゼンスルホニル（０．１１５ｍＬ）を、Ｎ−［５−（２−アミノピラジン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（７５ｍｇ）及びピリジン（５ｍＬ）の撹拌された混合物に加え、そして反応混合物を８５℃で２時間加熱した。更なる塩化ベンゼンスルホニル（０．１１５ｍＬ）を加え、そして混合物を環流で１０分間加熱した。反応混合物を蒸発した。７Ｍのメタノール性アンモニア溶液（１０ｍＬ）を残留物に加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物を分離用ＨＰＬＣによって精製した。このようにして、表題化合物（２２ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１２（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），１１．５６，（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９０。
【０５０１】
出発物質として使用したＮ−［５−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドは、以下のように調製した：−
実施例８６の出発物質の調製に関する部分に記載したものと類似の方法を使用して、２−アセトアミド−４−メチルチアゾールを、５−アミノ−２−ブロモピラジンと反応させた。このようにして、必要な出発物質を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２５０。
【０５０２】
実施例８９
Ｎ−［４−メチル−５−（６−フェニルスルホニルアミノピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（８９１ｍｇ）、Ｎ−（６−クロロピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ）、酢酸パラジウム（９４ｍｇ）、フッ化セシウム（２．３５ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中の０．３４Ｍ、２．４ｍＬ）及びＤＭＳＯ（４５ｍＬ）の混合物を、窒素で置換した。得られた混合物を撹拌し、そして１６０℃で３．５時間加熱した。ＤＭＳＯの大部分を蒸発し、そして水（５０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。ジクロロメタン及びメタノールの１９：１の混合物を加え、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発し、そして残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の３％から５％のメタノールの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、表題化合物を、固体（９５ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９０。
【０５０３】
出発物質として使用したＮ−（６−クロロピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドは、以下のように調製した：−
２，６−ジクロロピラジン（２ｇ）、ベンゼンスルホンアミド（２．１１ｇ）、炭酸セシウム（４．６ｇ）及びＤＭＡ（３０ｍＬ）の混合物を、撹拌し、そして１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１２５ｍＬ）中に注ぎ、そしてクエン酸水溶液で酸性化した。得られた固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥した。このようにして、必要な出発物質（２．８４ｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）７．６１−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ−Ｈ−  ２６８。
【０５０４】
実施例９０
Ｎ−［４−メチル−５−（６−フェニルスルホニルアミノピリダジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（７８ｍｇ）、Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ）、炭酸カリウム（３７４ｍｇ）、パラジウム（Ｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンブロミド二量体（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ  ｃｏｍｐａｎｙ）から商業的に入手可能；２４１ｍｇ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物を、窒素で置換した。得られた混合物を１５０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、そして分離用ＨＰＬＣによって直接精製した。このようにして、表題化合物を、固体（２３ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９７（ｂｒｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９０。
【０５０５】
出発物質として使用したＮ−（６−クロロピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドは、以下のように調製した：−
塩化ベンゼンスルホニル（１．６７ｇ）を、６−アミノ−３−クロロピリダジン（４００ｍｇ）のピリジン（５ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えた。得られた溶液を撹拌し、そして５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして蒸発した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンを溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質を、白色の固体（２５０ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）７．５７−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．７７−７．７９（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．９２（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２７０。
【０５０６】
実施例９１
Ｎ−［４−メチル−５−（６−クロロ−５−フェニルスルホニルアミノピリダジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
リチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；０．８１ｍＬ）を、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリダジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（７７ｍｇ）及びＴＨＦ（１．３ｍＬ）の、０℃に冷却された混合物に加えた。反応混合物を温まらせ、そして室温で３０分間攪拌した。塩化ベンゼンスルホニル（０．０６９ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（２滴）を反応混合物に加えた。混合物を蒸発し、そして残留した固体を分離用ＨＰＬＣによって精製した。このようにして得た物質を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０％から２０％へのメタノールの溶媒の勾配を溶出剤として使用して更に精製した。このようにして、表題化合物を、固体（２．５ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２４。
【０５０７】
出発物質として使用したＮ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリダジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドは、以下のように調製した：−
ｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）、アジ化ジフェニルホスホリル（２．４ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．６ｍＬ）を、３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（２ｇ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の撹拌された混合物に、次々に加えた。得られた混合物を１１０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発した。残留物を酢酸エチル及びクエン酸の希水溶液間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル中の０％から３０％への酢酸エチルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、白色の固体（４．５５ｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．５０（ｓ，９Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０５０８】
１，４−ジオキサン中の塩酸の４Ｍの溶液（６０ｍＬ）を、Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた沈澱物を単離し、そしてジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を７Ｍのメタノール性アンモニア溶液の添加によって塩基性化した。得られた混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して、３，６−ジクロロピリダジン−４−アミンを、白色の固体（１．３ｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０５０９】
３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン（６８３ｍｇ）を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物；２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、０℃に冷却された懸濁液に、分割して加えた。反応混合物を４５分かけて室温まで温まらせた。混合物を再び０℃に冷却し、そして塩化トリチル（１．２５当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発し、そして残留物を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０％から１５％へのジエチルエーテルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、３，６−ジクロロ−Ｎ−トリチルピリダジン−４−アミンを、固体（１５０ｍｇ）として得た；  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０４。
【０５１０】
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（１３９ｍｇ）、３，６−ジクロロ−Ｎ−トリチルピリダジン−４−アミン（３００ｍｇ）、パラジウム（Ｉ）トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンブロミド二量体（１７２ｍｇ）、炭酸カリウム（４０７ｍｇ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）の混合物を、窒素で置換した。得られた混合物を撹拌し、そして１４０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）を加え、そして不均質な混合物を３０分間攪拌した。沈澱物を単離し、水で洗浄し、そしてシリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０％から１００％の酢酸エチルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、Ｎ−［５−（６−クロロ−５−トリチルアミノピリダジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、固体（２９５ｍｇ）として得た；  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ５２４。
【０５１１】
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、Ｎ−［５−（６−クロロ−５−トリチルアミノピリダジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（３００ｍｇ）、メタノール（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）の、０℃に冷却された、撹拌された混合物に加えた。得られた混合物を５５℃で５時間加熱した。混合物を蒸発し、そして残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ８に塩基性化した。得られた固体を単離し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。固体をジクロロメタン中に溶解し、そして７Ｍのメタノール性アンモニア溶液を加えた。混合物を蒸発して、Ｎ−［５−（５−アミノ−６−クロロピリダジン−３−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを、固体として得た；  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２８２。
【０５１２】
実施例９２
Ｎ−［４−メチル−５−（６−フェニルスルホニルアミノピリダジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−（６−クロロピリダジン−４−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（５５ｍｇ）、ベンゼンスルホンアミド（４９ｍｇ）、炭酸セシウム（１０１ｍｇ）、ヨウ化第一銅（３０ｍｇ）及びＤＭＡ（１．５ｍＬ）の混合物を、２００℃のアルゴンの雰囲気下のマイクロ波反応器中で３時間加熱した。得られた混合物を蒸発し、そして残留物を、逆相シリカの分離用ＨＰＬＣによって、水（１％の酢酸を含有）中の１０％から１００％へのアセトニトリルの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして得た物質をジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、表題化合物を、固体（７．３ｍｇ）として得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６＋ＣＤ３ＣＯ２Ｄ）２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），７．５１−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９０。
【０５１３】
出発物質として使用したＮ−［５−（６−クロロピリダジン−４−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドは、以下のように調製した：−
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール（６２５ｍｇ）、５−ヨード−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン（１．６ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１７ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１５５ｍＬ）、フッ化セシウム（１．８２ｇ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物を、窒素で置換した。得られた混合物を１２０℃で２３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして蒸発した。残留物を水（１０ｍＬ）で摩砕した。得られた固体を濾過によって収集し、そして真空下で乾燥した。このようにして、Ｎ−［４−メチル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミドを得て、これを更なる精製なしに使用した；  質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２５１。
【０５１４】
このようにして得た物質（５００ｍｇ）及び塩化ホスホリル（０．９１ｍＬ）の混合物を、６０℃で２０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてジクロロメタンを加えた。冷却した飽和の重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、混合物を中和した（ｐＨ７．５）。得られた固体を単離し、エタノールで洗浄し、そして真空下の５０℃で乾燥した。固体を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の０％から５％へのメタノールの溶媒の勾配を溶出剤として使用して精製した。このようにして、必要な出発物質（１２７ｍｇ）を得た；  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．１８（ｓ，６Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０５１５】
更なる薬理学的分析
ＰＩ３Ｋアッセイ技術
ＰＩ３Ｋ酵素、特にＰＩ３Ｋγを阻害する化合物の能力を評価するために、新規なＰＩ３Ｋアッセイ技術を開発した。ＰＩ３Ｋ酵素の反応産物、ホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）を、ホスホノイニシチド（ＧＲＰ１）に対する一般的な受容体からのプレクストリン相同（ＰＨ）領域をプローブとして使用して検出する。従って、ＧＲＰ１のＰＨ及びＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３間で複合体が形成され、そして脂質がビオチニル化され、そしてＰＨ領域がグルタチオントランスフェラーゼ（ＧＴＳ）で標識されるならば、複合体は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）技術を使用して検出することができる。ＧＲＰ１のＰＨ−ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３−ビオチン間の複合体によって発生されるシグナルは、非ビオチニル化ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３の導入によってクエンチすることができ、ＰＩ３Ｋ酵素活性によるＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３の産生を測定するアッセイのための基礎を形成する。
【０５１６】
ビオチニル化ホスホイノシチド／ＰＨ領域複合体の検出
ビオチニル化ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を使用して検出した。検出は、ｐＨ７．４の５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５０ｍＭのＮａＣｌ及び０．１％のＢＳＡ中の３８４ウェルのマイクロプレート中であった。ビオチニル化された短鎖（ｄｉＣ８）ホスホイノシチド及びＧＲＰ１のＰＨ−ＧＳＴを、それぞれ１５ｎＭ及び３．７５ｎＭで加えた。供与体及び受容体ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、５０μｌの最終体積に対して５μｇ／ｍｌで加えた。プレートを暗所で５時間インキュベートして、結合が完結したことを確実にし、そして次いでＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ  ＡＤ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で標準的な設定を使用して読取った。
【０５１７】
ＧＲＰ１のＰＨ領域（アミノ酸２６３ないし３８０）を、マウスの脳のｃＤＮＡライブラリー（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）からＰＣＲクローン化し、Ｅ．ｃｏｌｉ中に発現し、そして標準的なプロトコルを使用して精製した。脂質は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ、又はＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ，ＵＳＡから入手した。
【０５１８】
ＰＩ  ３−キナーゼアッセイ
アッセイは、組替えＰＩ３Ｋの、ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する、試験化合物の能力を決定するための、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）に基づいたＰＩ（３，４，５）Ｐ３の検出（Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００３，３１３，２３４−２４５）を使用した。
【０５１９】
ヒトＰＩ３Ｋ触媒及び制御サブユニットをコードするＤＮＡ断片を、ｃＤＮＡライブラリーから、標準的な分子生物学及びＰＣＲクローン化技術を使用して単離した。選択されたＤＮＡ断片を、バキュロウイルス発現ベクターを発生するために使用した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δのタイプＩａヒトＰＩ３Ｋのｐ１１０アイソフォームのそれぞれのＤＮＡの全長（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δのそれぞれに対してＥＭＢＬ寄託番号ＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）を、ｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｒｔｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ）中にサブクローンした。ベクターは、６−Ｈｉｓエピトープ標識を含有するＦａｓｔｂａｃ１のＧａｔｅｗａｙ適合バージョンであった。全長のヒトｐ８５α制御サブユニット（ＥＭＢＬ寄託番号ＨＰＳ１３ＫＩＮ）も、更に６−Ｈｉｓエピトープ標識を含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターにサブクローンした。タイプＩａのｐ１１０構築物は、ｐ８５α制御サブユニットと同時発現した。ヒトＰＩ３Ｋγの残基２−１１０２を、バキュロウイルスで感染されたＳｆ９昆虫細胞中のＨｉｓ（６）で標識された（Ｎ−末端）全長のＰＩ３Ｋγの発現のために、ｐＦａｓｔＢＡＣ  ＨＴｂベクターのＢａｍＨ１及びＮｏｔ１クローン部位間に挿入した。標準的なバキュロウイルス発現技術を使用するバキュロウイルス系中の発現に続いて、発現したタンパク質を標準的なＨｉｓエピトープ標識精製技術を使用して精製した。
【０５２０】
標準的な酵素反応を、２０μｌの全体積の、４０μＭのＡＴＰ、４０μＭのｄｉＣ８ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２及び２−２０ｎｇのタイプ１のＰＩ３Ｋを含有する、ｐＨ７．４の５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のＣＨＡＰＳ中で行った。反応を、両方ともｐＨ７．４の５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５０ｍＭのＮａＣｌ及び０．１％のＢＳＡ中の、１０μｌのＥＤＴＡ／ｄｉＣ６ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３−ビオチン、それに続く２０μｌのＧＲＰ１のＰＨ−ＧＳＴ／ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズの添加によって停止した。最終濃度は、５０ｍＭのＥＤＴＡ、１５ｎＭのビオチニル化ｄｉＣ６ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３、３．７５ｎＭのＧＲＰ１のＰＨ−ＧＳＴ及び５μｇ／ｍｌのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズであった。阻害剤を０．５μｌの１００％のＤＭＳＯ中で乾燥ウェルに加え、アッセイ中の２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。対照ウェルは、試験化合物は存在せず、２．５％のＤＭＳＯを含有していた。試験化合物によるＰＩ３Ｋの阻害を、ＩＣ５０値として表示した。
【０５２１】
一般的に、本発明の化合物は、タイプＩａ及びタイプＩｂのＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の両方としての活性を保有していた。例えば、本発明の化合物は、＜０．１μＭ−４０μＭの範囲のＩＣ５０対ｐ１１０γを有していた。更に、本発明の化合物は、＜０．１μＭ−４．５μＭの範囲のＩＣ５０対ｐ１１０αタイプＩａヒトＰＩ３Ｋを有していた。阻害効果は、更にｐ１１０βタイプＩａヒトＰＩ３Ｋ及びｐ１１０δタイプＩａヒトＰＩ３Ｋに対して観察された。
【０５２２】
以下の表は、ｐ１１０γタイプＩｂヒトＰＩ３Ｋ並びにｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δタイプＩａヒトＰＩ３Ｋに対する、選択された化合物のＩＣ５０の数字を示す；
【０５２３】
【表５】
2008519021.tif 000048
【国際調査報告】
2008519021.tif 000074
2008519021.tif 000075
2008519021.tif 000076