(57)【要約】  式Ｉ  【化１】2008500337.tif 000161（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍおよびｎは塩と同様に明細書中に定義されるとおりである）の化合物またはその医薬上許容しうる塩およびその化合物を含む医薬組成物が製造される。それらは治療、特に疼痛の治療に有用である。
2008500337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008500337.tif 000148
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物。
式中、
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１、２、３、４および５から選択され；
Ｒ1はハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、およびハロゲン化Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ2はＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化２】
2008500337.tif 000149
はＣ2-10ヘテロシクリルであり、これはハロゲン、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【請求項２】
ｍが０、１および２から選択され；
ｎが０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ1がハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2がＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、およびアミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3が水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4がＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、およびアミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化３】
2008500337.tif 000150
はアゼパニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピペラジニル、トリアジニルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルから選択され；ここで上記アゼパニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリアジニルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、およびアミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０および１から選択され；
ｎが０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ1がハロゲン、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルから選択され、これらはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3が水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そして
Ｒ4が
【化４】
2008500337.tif 000151
ピロリジン−１−アミノ、ピペリジン−１−アミノ、Ｏ−シクロヘキシルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロペンチルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロブチルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロプロピルヒドロキシアミノ、およびＣ1-3アルキルから選択され、これらはハロゲン、アミノ、アミノメチル、２−アミノエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシルメチル、メチルおよびエチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が
【化５】
2008500337.tif 000152
から選択され、
これらはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−１，２−ジアゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１であり；
ｎが０、１、２、および３から選択され；
Ｒ1がハロゲン、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルから選択され、これらはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチル、１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
【化６】
2008500337.tif 000153
はアゼチジニル、アゼパニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルから選択され、これらはハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、アミノ−メチル、アミノ−エチル、メトキシ−メチル、メトキシ−フェニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジフェニル−メチル、モルホリニル−エタ−２−イル、ピペリジニル−メチルおよびピリジニルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
【化７】
2008500337.tif 000154
が
【化８】
2008500337.tif 000155
から選択される、
請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が
【化９】
2008500337.tif 000156
から選択され、
これらはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、
請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が
【化１０】
2008500337.tif 000157
から選択され、これらはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される、
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
以下：
Ｎ−［４−クロロ−２−［［［（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［（４−モルホリニルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［（４−エチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］−４−クロロフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［４−（２−アミノエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−４−クロロフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［［２−（１−ピペラジニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−アミノ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘプチルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［２−（２−メトキシフェニル）−１−ピロリジニル］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［２−（２−ピリジニル）−１−ピロリジニル］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［２−（１−ピペリジニルメチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］−４−メチルフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル］−４−メチルフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］−４−フルオロフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル］−４−フルオロフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］−６−メトキシフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−クロロ−６−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］−６−メチルフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−２−［［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］−３−メチルフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］−４，５−ジメトキシフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］−３−メトキシフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル］−３−メトキシフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］−３−ヒドロキシフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロブチルメチル）アミノ］カルボニル］−３−ヒドロキシフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−８−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２−キノキサリンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−３−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−３−ピリダジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（ベンゾイルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−１−イソキノリンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−４−シンノリンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２−メトキシ−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２，３−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−３−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−５−イソキノリンカルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−２−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］−５−キノリンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［［（シクロヘキシルメチル）アミノ］カルボニル］−４−メトキシフェニル］−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシ−２−｛［（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−（２−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メトキシフェニル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−２−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−ナフトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［２−メトキシ−６−（１−ナフトイルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボキシレート；
Ｎ−｛２−［（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルアミノ）カルボニル］−３−メトキシフェニル｝−１−ナフトアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−２−｛［（モルホリン−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−２−［（モルホリン−４−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−ナフトアミド；
Ｎ−｛３−メトキシ−２−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］フェニル｝−１−ナフトアミド；
Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−３−メトキシフェニル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メトキシフェニル）−１−ナフトアミド；
Ｎ−（２−｛［（２−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−３−メトキシフェニル）−１−ナフトアミド；
から選択される化合物およびその医薬上許容しうる塩。
【請求項１０】
医薬としての使用のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
機能性胃腸障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
過敏性腸症候群の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
不安症、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、および心臓血管障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
治療的有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を機能性胃腸障害の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における機能性胃腸障害の治療方法。
【請求項１７】
治療的有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を過敏性腸症候群の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における過敏性腸症候群の治療方法。
【請求項１８】
式ＩＩ
【化１１】
2008500337.tif 000158
の化合物をＲ3（ＣＨ2）nＲ4ＮＨの化合物と、塩基、例えばＤＩＰＥＡ、溶媒、例えばＤＭＦ、および場合によりカップリング試薬、例えばＨＡＴＵの存在下で反応させる工程を含む、
式Ｉ
【化１２】
2008500337.tif 000159
の化合物を製造する方法であって、
式中、
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１、２、３、４および５から選択され；
Ｒ1はハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、およびハロゲン化Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ2はＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化１３】
2008500337.tif 000160
はＣ2-10ヘテロシクリルから選択され、これはハロゲン、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される、
上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その製造方法およびその使用に関する。特に、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および／または心臓血管障害の治療に有効であろう化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の処置は、長年重要な研究分野であった。アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含むカンナビノイド受容体（例えばＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドは、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体と相互作用することによって、種々の動物モデルにおいて疼痛を軽減することがよく知られている。一般に、ＣＢ1受容体は、主に中枢神経系に所在するのに対して、ＣＢ2受容体は、主として末梢に所在し、主として免疫系から誘導される細胞および組織に限定される。
【０００３】
ＣＢ1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）およびアナダミドは、動物の抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、それらは、望ましくないＣＮＳ副作用、例えば精神作用性の副作用、潜在的な濫用、薬物依存および耐性、等を生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、ＣＮＳに所在するＣＢ1受容体が介在することが知られている。しかしながら、末梢部位でまたは限定されたＣＮＳ曝露により作用するＣＢ1アゴニストは、全体として非常に改善された生体内プロファイルでヒトまたは動物の疼痛を処置できることを示唆する根拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、新しいＣＢ1受容体リガンド、例えば疼痛の処置または他の関連症状または疾患の治療に有用であり、望ましくないＣＮＳ副作用が減少したまたは最小限化されるアゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛および／または他の関連症状または疾患の治療に有用でありうるＣＢ1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
本明細書の中で特に明記しない限り、本明細書において使用される命名法は、一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, FおよびH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および原則に従い、これは、化学構造の命名におけるその典型的な化学構造の名称および原則について本明細書に参照により組み込まれている。
【０００７】
単独でまたは接頭辞として使用される用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基のことである。
【０００８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、炭素原子が１４個までの炭素および水素原子のみからなるいずれかの構造のことである。
【０００９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１つまたはそれ以上の水素を除去して得られるいずれかの構造のことである。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を含む飽和の一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルキルの代表的な例はＣ1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えばヘプチルおよびオクチルを含むがこれらに限定されない。アルキルは非置換でもまたは１もしくは２つの適当な置換基により置換されてもよい。
【００１１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合する役割を果す。
【００１２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルケニルの二重結合は非共役でもまたは別の不飽和基に共役されてもよい。適当なアルケニル基はＣ2-6アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニル、4−(2−メチル−3−ブテン)ペンテニルを含むがこれらに限定されない。アルケニルは非置換でもまたは１もしくは２つの適当な置換基により置換されてもよい。
【００１３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルキニル基の三重結合は非共役でもまたは別の不飽和基に共役されてもよい。適当なアルキニル基はＣ2-6アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4−メチル−1−ブチニル、4−プロピル−2−ペンチニル、および4−ブチル−2−ヘキシニルを含むがこれらに限定されない。アルキニルは非置換でもまたは１もしくは２つの適当な置換基により置換されてもよい。
【００１４】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、飽和の一価の環含有炭化水素基のことである。シクロアルキルの例はＣ3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンを含むがこれらに限定されない。シクロアルキルは非置換でもまたは１もしくは２つの適当な置換基により置換されてもよい。好ましくは、シクロアルキルは単環式環または二環式環である。
【００１５】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
【００１６】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、約７個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。
【００１７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１つまたはそれ以上の多不飽和の炭素環を有し、５個から約１４までの炭素原子を含む一価の炭化水素基のことである。
【００１８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、５個から約１４個までの炭素原子を含む二価の炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合する役割を果す。
【００１９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことである。複素環は、飽和していてもよいし、または１つまたはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含んでいてもよい。複素環が１個よりも多い環を含む場合、環は縮合していてもよいし、または縮合してなくてもよい。縮合環は、一般に少なくとも２つの環がその間で２個の原子を共有する環のことである。複素環は芳香族特性を有してもよいし、または芳香族特性を有してなくてもよい。
【００２０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環を含有する構造または分子のことであり、環を含有する構造または分子は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する。
【００２１】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、そこから１つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、そこから１つの水素を除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。
【００２３】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２個の水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合する役割を果す。
【００２４】
接頭辞として使用される用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。
接頭辞として使用される用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００２５】
５員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、５個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
【００２６】
典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００２７】
６員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、６個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族特性を有するヘテロシクリルのことである。
【００２８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子および少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、そして不飽和でない単環式または多環式環のことである。へテロシクロアルキル基の例はピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、およびピラニルを含む。ヘテロシクロアルキル基は非置換でもまたは１もしくは２つの適当な置換基により置換されてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は短環式または二環式環、より好ましくは単環式環であり、ここで上記環は３〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書中でC3-6へテロシクロアルキルと称される。
【００２９】
複素環には、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン  テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  ホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。
【００３０】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。
【００３１】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００３２】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の１個より多い結合および両方の環に共通の２個より多い原子が含まれる多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。
【００３３】
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。
【００３４】
さらに、ヘテロシクリルには芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが含まれる。
【００３５】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル（芳香族または非芳香族の両方を含む）、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
【００３６】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通の１個より多い結合および両方の環に共通の２個より多い原子が含まれる多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；および７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
【００３７】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここにおいて、Ｒは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。
【００３８】
用語「アミン」または「アミノ」は−NH2のことである。
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の１つまたはそれ以上の水素が１つまたはそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
【００３９】
「ＲＴ」、「ｒ．ｔ．」または「ｒｔ」は室温を意味する。
「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことである。
「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのことである。
「ＨＡＴＵ」は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことである。
【００４０】
本発明の一実施形態は式Ｉ
【化１】
2008500337.tif 000003
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物である。
式中：
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１、２、３、４および５から選択され；
Ｒ1はハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、およびハロゲン化Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ2はＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
【００４１】
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノおよびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化２】
2008500337.tif 000004
はＣ2-10ヘテロシクリルであり、これはハロゲン、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００４２】
別の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、
ここで
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ1はハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2はＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され、ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、およびアミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、およびアミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化３】
2008500337.tif 000005
はアゼパニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピペラジニル、トリアジニルまたは１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルから選択され；ここで上記アゼパニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリアジニルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、ニトロ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-3アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジＣ1-3アルキル−アミノ、およびアミノ−Ｃ1-3アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００４３】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、ここで
ｍは０および１から選択され；
ｎは０、１、２、３および４から選択され；
Ｒ1はハロゲン、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルから選択され、これはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そして
【００４４】
Ｒ4は
【化４】
2008500337.tif 000006
ピロリジン−１−アミノ、ピペリジン−１−アミノ、Ｏ−シクロヘキシルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロペンチルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロブチルヒドロキシアミノ、Ｏ−シクロプロピルヒドロキシアミノ、およびＣ1-3アルキルから選択され、これらはハロゲン、アミノ、アミノメチル、２−アミノエチル、ヒドロキシ、ヒドロキシルメチル、メチルおよびエチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００４５】
特に、Ｒ2は
【化５】
2008500337.tif 000007
から選択され、これらはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−１，２−ジアゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。
【００４６】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる塩であり、
ここでｍは１であり；
ｎは０、１、２、および３から選択され；
Ｒ1はハロゲン、アミノ、ニトロ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ、およびハロゲン化Ｃ1-3アルキルから独立して選択され；
Ｒ2はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルから選択され、これはハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチル、１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
【化６】
2008500337.tif 000008
はアゼチジニル、アゼパニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルから選択され、これらはハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、アミノ−メチル、アミノ−エチル、メトキシ−メチル、メトキシ−フェニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジフェニル−メチル、モルホリニル−エタ−２−イル、ピペリジニル−メチルおよびピリジニルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。
【００４７】
特に、
【化７】
2008500337.tif 000009
は
【化８】
2008500337.tif 000010
から選択される。
【００４８】
より特に、Ｒ2は
【化９】
2008500337.tif 000011
から選択され、これらはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。
【００４９】
より特定の実施形態において、Ｒ2は
【化１０】
2008500337.tif 000012
から選択され、これらはハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメチルおよび１Ｈ−ピラゾリルメチルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。
【００５０】
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはラセミ混合物で存在し、そしてそれらとして単離することができることが理解される。本発明は、式Ｉの化合物の、任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載する手順に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００５１】
また、本発明の特定の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在しうることが理解される。本発明は、式Ｉの化合物の任意の幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００５２】
また、本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることが理解される。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
【００５３】
また、式Ｉの化合物の塩は、本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られた標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを提供するための適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩の製造は、水性媒体中で適切な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド(例えばエトキシドまたはメトキシド)、または適切に塩基性の有機アミン(例えばコリンまたはメグルミン)で処理し、その後の慣用の精製技術によって可能でありうる。
【００５４】
一実施形態において、上記の式Ｉの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【００５５】
この度、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬として、特にモジュレーターまたはリガンド、例えばＣＢ1受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体のアゴニストとして活性を示し、そして特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛、等を軽減する治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の機能不全があるかまたは関与する他の疾患状態に有用である。さらにまた、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害および心臓血管障害を治療するために使用することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植および同様の外科的な必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として使用するための免疫調節物質として有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の退行変性または機能不全があるかまたはその範例に関与する疾患状態に有用である。これには、診断技術および画像診断用途、例えば陽電子射出断層撮影法(ＰＥＴ)における本発明の化合物の同位元素的に標識化されたバージョンの使用が含まれうる。
【００５８】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連の障害、例えば外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸の障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心保護、脊髄損傷およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含む薬物中毒、および交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【００５９】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔治療中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質の薬剤の組み合わせは、麻酔状態(例えば健忘症、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用)を維持するために必要な効果のバランスを保つためにしばしば使用される。吸入麻酔剤、催眠剤、不安緩解剤、神経筋遮断薬およびオピオイドは、この組み合わせに含まれる。
【００６０】
本発明の別の形態は、一過性下部食道括約筋弛緩(ＴＬＥＳＲｓ)の阻害のため、したがって胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)の治療または予防のための、式Ｉの化合物の使用である。逆流の原因となる主要なメカニズムは低緊張性(hypotonic)下部食道括約筋によると考えられた。しかし、例えばHollowayおよびDent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517−535は、ほとんどの逆流エピソードが一過性下部食道括約筋弛緩(ＴＬＥＳＲｓ)、すなわち嚥下により引き起こされない弛緩の間に生じることを示した。さらなる実施形態において、本発明による化合物は逆流の予防、吐き戻しの治療または予防、喘息の治療または予防、喉頭炎の治療または予防、肺病の治療または予防に、および成長障害の管理に有用である。
【００６１】
本発明のさらに別の形態は、一過性下部食道括約筋弛緩の阻害のための、ＧＥＲＤの治療または予防のための、逆流の予防のための、吐き戻しの治療または予防のための、喘息の治療または予防のための、喉頭炎の治療または予防のための、肺病の治療または予防のための、および成長障害の治療のための、医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００６２】
本発明の別の形態は、機能性胃腸障害、例えば機能性消化不良(ＦＤ)の治療または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。しかし、本発明の別の形態は、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、例えば便秘型IBS、下痢型IBSまたは交代性排便型(alternating bowel movement predominant）ＩＢＳの治療または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。例示的過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性胃腸障害、例えば機能性消化不良は、Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller−Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE、Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351−432 and Drossman DA、Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl.2), II1−II81.9−1−1999に例示される。
【００６３】
また、上記議論された状態のいずれかを治療する医薬を製造するための上記式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。
【００６４】
本発明のさらなる形態は、上記議論した状態のいずれかを患う被験者の治療方法であって、それによって、上記式Ｉの化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与する。
【００６５】
従って、本発明は、治療に使用するための上記定義された式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物を提供する。
【００６６】
さらなる形態において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上記定義された式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００６７】
本明細書の文脈において、反対の特定の指示がない限り、用語「治療」にはまた「予防」が含まれる。用語「治療の」および「治療上の」は、それに応じて解釈されるべきである。本発明の文脈における用語「治療」は、さらに、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防治療および慢性障害の継続治療が包含される。
【００６８】
本発明の化合物は、治療、特にさまざまな疼痛状態の治療に有用であり、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるがこれらに限定されない。
【００６９】
温血動物、例えばヒトの治療の使用において、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で、経口、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含む任意の経路によって、および関節への注射によって投与することができる。
【００７０】
本発明の一実施形態において、投与経路は、経口、静脈内または筋内であることができる。
【００７１】
用量は、投与経路、疾患の重さ、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者に最も適当な個別の処方計画および用量レベルを決定する場合に主治医によって通常考慮される他の因子に左右される。
【００７２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。
【００７３】
固形担体は、１つまたはそれ以上の物質であってもよく、それらは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用することもでき；また、カプセル化材料であってもよい。
【００７４】
散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは微粉砕された本発明の化合物、すなわち活性成分との混合物中に存在する。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と共に適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズで成形する。
【００７５】
坐剤組成物を製造するには、低融点のロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよい大きさの型中へ注ぎ、そして冷却して凝固させる。
【００７６】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点のロウ、カカオ脂、等である。
【００７７】
また、組成物なる用語は、カプセルを供給する担体としてカプセル化材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分 (他の担体と共にまたはなしで) は担体によって取り囲まれ、このようにしてこれと一体となっている。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００７８】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００７９】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤中に処方することができる。
【００８０】
経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、所望により、適切な着色剤、着香剤、安定剤および濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠材料、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび医薬製剤の分野で知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【００８１】
投与方式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物０.０５％〜９９％ｗ(質量パーセント)、より好ましくは０.１０〜５０％ｗを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【００８２】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含む、公知の基準を用いて決定することができ、当業者によって治療されるかまたは予防される疾患の範囲内で判断される。
【００８３】
医薬を製造するための上記定義されたいずれかの式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００８４】
また、疼痛の治療の医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００８５】
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛が含まれるが、これらに限定されない種々の疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Ｉのいずれかの化合物の使用が提供される。
【００８６】
本発明のさらなる形態は、上記状態のいずれかを患う被験者の治療方法であり、それによって上記式Ｉの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与する。
【００８７】
さらに、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と会合して含む医薬組成物が提供される。
【００８８】
特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と会合して含む医薬組成物が提供される。
【００８９】
さらに、上記議論された状態のいずれかに使用するための式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と一緒にして含む医薬組成物が提供される。
【００９０】
本発明の別の形態は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００９１】
一実施形態において、本発明の方法は式Ｉ
【化１１】
2008500337.tif 000013
の化合物を製造する方法であり、
これは式ＩＩ
【化１２】
2008500337.tif 000014
の化合物をＲ3（ＣＨ2）nＲ4ＮＨの化合物と、塩基、例えばＤＩＰＥＡ、溶媒、例えばＤＭＦ、および場合によりカップリング試薬、例えばＨＡＴＵの存在下で反応させる工程を含む。
【００９２】
式中：
ｍは０、１および２から選択され；
ｎは０、１、２、３、４および５から選択され；
Ｒ1はハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、およびハロゲン化Ｃ1-6アルキルから独立して選択され；
Ｒ2はＣ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ2の定義に用いられる上記Ｃ6-10アリールおよびＣ2-10ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-5ヘテロシクリル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換され；そして
Ｒ3は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ4の定義に用いられる上記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ4-7シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロシクリル−アミノ、Ｃ2-6ヘテロシクリルオキシ−アミノ、およびＣ2-6ヘテロシクリルはハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換されるか；または
【化１３】
2008500337.tif 000015
はＣ2-10ヘテロシクリルから選択され、これはハロゲン、ハロゲン置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、アミノ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキル−アミノ、アミノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、およびＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルから選択される１またはそれ以上の基により場合により置換される。
【００９３】
本発明の化合物はスキーム１〜３に示される合成経路に従って製造され得る。
スキーム１. 化合物の合成に用いられる合成経路
【化１４】
2008500337.tif 000016
【００９４】
スキーム２. 化合物の合成に用いられる合成経路
【化１５】
2008500337.tif 000017
【００９５】
スキーム３. 化合物の合成に用いられる合成経路
【化１６】
2008500337.tif 000018
【００９６】
生物学的評価
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2受容体の結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはBioSignalからのヒトＣＢ2受容体(ｈＣＢ2)の膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージブラントエンド型ニードルに３回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液(５０ｍＭ トリス，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2および０.５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ脂肪酸を含まない，ｐＨ７.４)中で希釈し、そしてタンパク質の適当な量を含むアリコートを９６穴プレート中に分配する。ｈＣＢ1およびｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50は、最終容積３００μｌ中、ウェル当たり２００００〜２５０００dpm(０.１７〜０.２１ｎＭ)で3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて行った１０点用量応答曲線から評価した。それぞれ０.２μＭのＨＵ２１０の不存在下および存在下で合計および非特異的結合を測定した。プレートをうず巻き攪拌し、そして室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０.５ｍｇ ＢＳＡ ｐＨ７.０)３ｍＬを用いてTomtecまたはPackardハーベスターを備えたUnifilters GF/B(０.１％ポリエチレンイミン中に予め浸した)に通して濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを加えた後に放射活性(cpm)をTopCount (Packard)でカウントした。
【００９７】
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2 ＧＴＰγＳの結合
Receptor BiologyからのヒトＣＢ1受容体(ｈＣＢ1)またはヒトＣＢ2受容体 (BioSignal)の膜を３７℃で解凍し、２５−ゲージのブラントエンド型ニードルに３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液(５０ｍＭ Hepes，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７.４，０.１％ＢＳＡ)中に希釈した。本発明の化合物のＥＣ50およびＥmaxは、ウェル当たり適当な量の膜タンパクおよび１０００００〜１３００００dpmのＧＴＰｇ35Ｓ(０.１１〜０.１４ｎＭ)の入った３００μｌ中で行った１０点用量応答曲線から評価した。刺激された結合の基底および最大を、それぞれ１μＭ(ｈＣＢ2)または１０μＭ(ｈＣＢ1)のWin 55,212−2の不存在下および存在下で測定した。プレート中に分配する前に膜を５６.２５μＭ(ｈＣＢ2)または１１２.５μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰで５分間プレインキューベートした(最終的に１５μＭ(ｈＣＢ2)または３０μＭ(ｈＣＢ1)ＧＤＰ)。プレートをかき混ぜ、そして室温で６０分間インキューベートし、洗浄緩衝液(５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，５０ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７.０)３ｍｌを用いてTomtecまたはPackardハーベスターを備えたUnifilters GF/B(水中に予め浸した)上で濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを加えた後に放射活性(cpm)をTopCount(Packard)でカウントした。アンタゴニスト逆反応研究は、(ａ)アゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアンタゴニストの存在下で行うか、または(ｂ)アンタゴニスト用量応答曲線を一定の濃度のアゴニストの存在下で行ったことを除いて同じ方法で行った。
【００９８】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物についての解離定数(Ｋｉ)を以下の式を用いて測定した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋[rad]／Ｋｄ)、
ここで、ＩＣ50は、５０％の置き換えが観察された本発明の化合物の濃度であり；
[rad]は、その時の標準または参照放射性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【００９９】
上記のアッセイを用いて、本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、７.３〜５９００ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ2受容体に対するＫｉは、約４.７〜５３００ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥＣ50は、約４０〜６５００ｎＭの範囲にあることが測定された。本発明のほとんどの化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＥmaxは、約１７.７〜１１０％の範囲にあることが測定された。
【０１００】
以下の表は、例示される化合物のいくつかについての特定の生物学的活性を示す。
【表１】
2008500337.tif 000019
【０１０１】
〔実施例〕
本発明は、さらに以下の実施例によってより詳細に説明される。この実施例では本発明の化合物が、製造され、精製され、分析されそして生物学的に試験される方法について記述されるが、これが本発明を制限するものとして解釈されないものとする。
【０１０２】
実施例１ 
N−[4−クロロ−2−[[[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化１７】
2008500337.tif 000020
【０１０３】
工程Ａ. N−[4−クロロ−2−[[[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化１８】
2008500337.tif 000021
1−エチル−2−ピロリジンメタンアミン(156.0 mg, 1.22 mmol)を室温で、5−クロロ−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸(200.0 mg, 0.61 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)およびHATU (257.0 mg, 0.68 mmol)のDMF (5 mL)溶液に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応のTFA塩として表題化合物を得た(76 mg, 23 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.31 (t, J=7.23 Hz, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 2.07 (m, 2 H), 2.19 (m, 1 H), 2.95 (m, 4 H), 3.20 (s, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 7.55 (m, 4 H), 7.83 (d, J=6.25 Hz, 1 H), 7.87 (m, 2 H), 7.97 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.92 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 12.04 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 436.1.
【０１０４】
工程Ｂ. 5−クロロ−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸
【化１９】
2008500337.tif 000022
CH2Cl2 (mL)中の1−ナフタレンカルボニルクロライド(97 μl, 0.64 mmol)の溶液を、０℃でCH2Cl2 (3.5 mL)中の2−アミノ 5−クロロ安息香酸(110 mg, 0.64 mmol)およびトリエチルアミン(90 μl, 0.64 mmol)の混合物に添加した。次いで、この反応混合物を一晩、室温で撹拌した。溶媒の除去後、固体をH2Oで洗浄し、回収し、そして真空乾燥し、表題化合物を得た(200 mg, 95 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ7.59 (m, 2 H), 7.67 (m, 1 H), 7.75 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.94 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 9.13 (d, J=8.79 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 326.
【０１０５】
実施例２
N−[4−クロロ−2−[[[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化２０】
2008500337.tif 000023
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF (5 ml)中の5−クロロ−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸(200.0 mg, 0.61 mmol)、HATU (257.0 mg, 0.68 mmol)および4−モルホリンエタンアミン(160 μl, 1.22 mmol)を用いた。生成物を、20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応のTFA塩として表題化合物を得た(58 mg, 17 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ3.24 (m, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 3.93 (m, 8 H), 7.56 (m, 3 H), 7.68 (d, J=2.34 Hz, 2 H), 7.85 (dd, J=7.13, 1.07 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.76 Hz, 2 H), 7.98 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.87 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 11.68 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 438.1.
【０１０６】
実施例３
N−[4−クロロ−2−[[4−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1−ピペラジニル]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化２１】
2008500337.tif 000024
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF (5 ml)中の5−クロロ−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸(200.0 mg, 0.61 mmol)、HATU (257.0 mg, 0.68 mmol)および4−[2−(1−ピペラジニル)エチル]−モルホリン (243 mg, 1.22 mmol)を用いた。生成物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応のTFA塩として表題化合物を得た(67 mg, 18 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.32 (m, 8 H) 3.14 (m, 4 H), 3.29 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.89 (m, 4 H), 7.20 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.71 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.98 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 507.1.
【０１０７】
実施例４
N−[4−クロロ−2−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化２２】
2008500337.tif 000025
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF (5 ml)中の5−クロロ−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸(200.0 mg, 0.61 mmol)、HATU (257.0 mg, 0.68 mmol)およびN,N−ジメチル−1,2−エタンジアミン(136 μl, 1.22 mmol)を用いた。生成物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応のTFA塩として表題化合物を得た(48 mg, 15 ％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ2.75 (s, 6 H), 3.18 (m, 2 H), 3.51 (q, J=5.79 Hz, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.67 (dd, J=8.79, 2.54 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 8.09 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 8.50 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 9.01 (m, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 11.74 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 396.1.
【０１０８】
実施例５
N−[4−クロロ−2−[(4−モルホリニルアミノ)カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化２３】
2008500337.tif 000026
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF (5 ml)中の5−クロロ−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸(200.0 mg, 0.61 mmol)、HATU (257.0 mg, 0.68 mmol)および4−アミノモルホリン(118 μl, 1.22 mmol)を用いた。生成物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応のTFA塩として表題化合物を得た(51 mg, 16 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ2.78 (m, 4 H), 3.57 (m, 4 H), 7.57 (m, 3 H), 7.70 (m, 1 H), 7.79 (dd, J=7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.98 (m, 2 H), 8.08 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=6.25, 3.51 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 11.42 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 410.0.
【０１０９】
実施例６
N−[4−クロロ−2−[(4−エチル−1−ピペラジニル)カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化２４】
2008500337.tif 000027
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF (5 ml)中の5−クロロ−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸(200.0 mg, 0.61 mmol)、HATU (257.0 mg, 0.68 mmol)および1−エチルピペラジン(192 μl, 1.22 mmol)を用いた。生成物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応のTFA塩として表題化合物を得た(64 mg, 20 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.16 (m, 3 H), 3.08 (m, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 4.47 (m, 2 H), 7.43 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.55 (m, 4 H), 7.58 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H), 8.04 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 10.68 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 422.1.
【０１１０】
実施例７
N−[4−クロロ−2−[[[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化２５】
2008500337.tif 000028
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF(5 ml)中の5−クロロ−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸(200.0 mg, 0.61 mmol)、HATU (257.0 mg, 0.68 mmol)および4−モルホリンプロパンアミン(178 μl, 1.22 mmol)を用いた。生成物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、対応のTFA塩として表題化合物を得た(45 mg, 13 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.80 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 3.23 (m, 4 H), 3.51 (m, 2 H), 3.82 (m, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 7.64 (m, 1 H), 7.81 (dd, J=7.42, 1.56 Hz, 2 H), 8.00 (m, 1 H), 8.09 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 8.49 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 11.84 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 452.1. 
【０１１１】
実施例８および９
N−[4−クロロ−2−[[(4−ピペリジニルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミドおよびN−[2−[[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]カルボニル]−4−クロロフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化２６】
2008500337.tif 000029
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF(5 ml)中の5−クロロ−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸(200.0 mg, 0.61 mmol)、HATU (257.0 mg, 0.68 mmol)および4−(アミノメチル)ピペリジン(139 mg, 1.22 mmol)を用いた。生成物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、以下の２つの化合物を得た:
ａ）対応するTFA塩としてのN−[4−クロロ−2−[[(4−ピペリジニルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド (25 mg, 8 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.24 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 2.74 (d, J=8.40 Hz, 3 H), 3.18 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.61 (s, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.65 (dd, J=8.88, 2.44 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=6.05, 3.32 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.29 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 H), 8.56 (m, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 11.87 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 422.1.
ｂ）対応するTFA塩としてのN−[2−[[4−(アミノメチル)−1−ピペリジニル]カルボニル]−4−クロロフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド (32 mg, 10 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ1.25 (m, 4 H), 1.61 (s, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 2.65 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 7.38 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 7.66 (m, 2 H), 7.96 (m, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 422.1.
【０１１２】
実施例10および11
N−[2−[[4−(2−アミノエチル)−1−ピペラジニル]カルボニル]−4−クロロフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミドおよびN−[4−クロロ−2−[[[2−(1−ピペラジニル)エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化２７】
2008500337.tif 000030
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF(5 ml)中の5−クロロ−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸(200.0 mg, 0.61 mmol)、HATU (257.0 mg, 0.68 mmol)および1−(2−アミノエチル)ピペラジン(160 μl, 1.22 mmol)を用いた。生成物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、以下の２つの化合物を得た:
ａ）対応するTFA塩としてのN−[2−[[4−(2−アミノエチル)−1−ピペラジニル]カルボニル]−4−クロロフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド (19 mg, 6 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ2.45 (m, 2 H), 3.11 (m, 6 H), 3.22 (s, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 7.41 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.55 (m, 3 H), 7.66 (dd, J=7.03, 0.98 Hz, 1 H), 7.97 (m, 3 H), 8.04 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=6.25, 3.32 Hz, 1 H), 10.64 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 437.1.
ｂ) 対応するTFA塩としてのN−[4−クロロ−2−[[[2−(1−ピペラジニル)エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド (33 mg, 10 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ2.44 (m, 2 H), 3.22 (m, 8 H), 3.45 (m, 2 H), 4.86 (s, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 7.82 (m, 2 H), 7.99 (m, 1 H), 8.08 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.99 (m, 2 H), 11.81 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 437.1.
【０１１３】
実施例12
N−[4−(アセチルアミノ)−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化２８】
2008500337.tif 000031
【０１１４】
工程Ａ. N−[4−(アセチルアミノ)−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化２９】
2008500337.tif 000032
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF(5 ml)中の5−(アセチルアミノ)−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸(1.55 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)、HATU (707.0 mg, 1.86 mmol)およびシクロヘキシルメチルアミン(483 μl, 3.1 mmol)を用いた。生成物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物を得た(36 mg, 5 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ0.83 (s, 2
H), 1.07 (s, 2 H), 1.44 (m, 1 H), 1.60 (m, 5 H), 2.02 (s, 3 H), 2.98 (m, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.72 (m, 2 H), 7.83 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.29 (m, 1 H), 8.35 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.67 (t, J=5.76 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H), 11.25 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 444.0.
【０１１５】
工程Ｂ. 5−(アセチルアミノ)−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸
【化３０】
2008500337.tif 000033
実施例１の工程Ｂの手順に従って、ジクロロメタン (10 mL)中の5−(アセチルアミノ)−2−アミノ−安息香酸(300 mg, 1.55 mmol)、1−ナフトイルクロライド (310 μl, 1.55 mmol)およびトリエチルアミン(216 μl, 1.55 mmol)を用いた。この粗製5−(アセチルアミノ)−2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−安息香酸を工程Ａに直接用いた。
【０１１６】
実施例13
N−[4−アミノ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化３１】
2008500337.tif 000034
【０１１７】
工程Ａ. N−[4−アミノ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化３２】
2008500337.tif 000035
パラジウム・炭素(50 mg, 10％グレード)を、酢酸エチル(30 ml)中の工程ＣからのN−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−4−ニトロフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミドの溶液に添加した。この懸濁液をParr装置におき、そして水素雰囲気下(40 psi)で３時間振盪した。次いで、この懸濁液を通常大気にし、そしてCeliteにより濾過した。この濾液を真空濃縮した。生成物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物を得た(36 mg, 1.3 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ0.81 (m, 2 H), 1.08 (m, 4 H), 1.42 (m, 1 H), 1.58 (m, 4 H), 2.96 (t, J=6.35 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 7.71 (dd, J=7.03, 0.98 Hz, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 8.03 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.25 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 11.19 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 402.2.
【０１１８】
工程Ｂ. 2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−5−ニトロ−安息香酸
【化３３】
2008500337.tif 000036
実施例１の工程Ｂの手順に従って、ジクロロメタン (10 mL)中の5−ニトロ−2−アミノ−安息香酸(1.0 mg, 5.49 mmol)、1−ナフトイルクロライド (1.1 mL, 5.49 mmol)およびトリエチルアミン(765 μl, 5.49 mmol)を用いた。この粗製2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−5−ニトロ−安息香酸を直接工程Ｃに用いた。
【０１１９】
工程Ｃ. N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−4−ニトロフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化３４】
2008500337.tif 000037
実施例１の工程Ａの手順に従って、DMF(5 ml)中の2−[(1−ナフタレニルカルボニル)アミノ]−5−ニトロ−安息香酸(5.49 mmol)、HATU (2.3 g, 6.05 mmol)およびシクロヘキシルメチルアミン(1.43 mL, 11 mmol)を用いた。生成物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで工程Ａに直接用いた。
【０１２０】
実施例14
N−[4−クロロ−2−[[[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化３５】
2008500337.tif 000038
【０１２１】
工程Ａ.  N−[4−クロロ−2−[[[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化３６】
2008500337.tif 000039
4−アミノメチルテトラヒドロピラン(75 mg, 0.66 mmol)を、室温で、DMF (2 ml)中の6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)の溶液に添加した。２時間後、この反応混合物をH2O (10 mL)およびジエチルエーテル (5 mL)でクエンチした。この沈殿物を回収し、そして真空乾燥させ、表題化合物を得た(130 mg, 93 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.16 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.30 (brs, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.84 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 11.49 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 423.0.
【０１２２】
工程Ｂ.  6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
【化３７】
2008500337.tif 000040
CH2Cl2 (2 mL)中の1−ナフタレンカルボニルクロライド(4.0 g, 21 mmol)を、０℃で、室温のジクロロメタン (50 mL)中の2−アミノ 5−クロロ安息香酸(3.43 g, 20.0 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3 mL)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を無水DMF (30 mL)中に溶解し、そして引き続きジイソプロピルエチルアミン(3 mL)およびHATU (8.4 g, 22 mmol)を添加した。１時間、室温で撹拌後、この反応を0℃で、冷水(100 mL)でクエンチした。この沈殿物を回収し、そして真空乾燥させ、表題化合物を得た(6.1 g, 99 ％)。 MS (ESI) (M+H)+ 308.0.
【０１２３】
実施例15
N−[4−クロロ−2−[[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化３８】
2008500337.tif 000041
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびシクロプロピルメチルアミン(71 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(64 mg, 53 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.24−0.27 (m, 2 H), 0.55−0.59 (m, 2 H), 0.98−1.08 (m, 1 H), 3.22 (dd, J=7.23, 5.27 Hz, 2 H), 6.31−6.36 (br. s., 1 H), 7.51−7.59 (m, 5 H), 7.85 (dd, J=7.22, 1.17 Hz, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 7.88−7.98 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.88 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 11.58 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 378.9; C22H19ClN2O2 + 0.1 H2Oについての分析計算値: C, 69.42; H, 5.08; N, 7.36.  実験値: C, 69.42; H, 5.13; N, 7.36.
【０１２４】
実施例16
N−[4−クロロ−2−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化３９】
2008500337.tif 000042
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびシクロヘキサンアミン(99 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(103 mg, 79 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.15−1.27 (m, 3 H), 1.31−1.42 (m, 2 H), 1.58−1.67 (m, 1 H), 1.72−1.77 (m, 2 H), 1.95−1.99 (m, 2 H), 3.81−3.90 (m, 1 H), 6.07 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.50−7.59 (m, 4 H), 7.84 (dd, J=7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.88−7.90 (m, 1 H), 7.97 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.51 (dd, J=8.01, 1.17 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 11.55−11.59 (br. s., 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 407.0; C24H23ClN2O2 + 0.1 H2Oについての分析計算値: C, 70.53; H, 5.72; N, 6.85.  実験値: C, 70.69; H, 5.86; N, 6.79.
【０１２５】
実施例17
N−[4−クロロ−2−[[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化４０】
2008500337.tif 000043
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびシクロブチルメチルアミン(85 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(107 mg, 85 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.66−1.76 (m, 2 H), 1.85−1.96 (m, 2 H), 2.05−2.12 (m, 2 H), 2.50−2.58 (m, 1 H), 3.39 (dd, J=7.32, 5.76 Hz, 2 H), 6.15−6.22 (m, 1 H), 7.45 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.51−7.59 (m, 4 H), 7.84 (dd, J=7.23, 1.17 Hz, 1 H), 7.88−7.90 (m, 1 H), 7.97 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=8.01, 1.17 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 11.55 (br. s., 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 393.0; C23H21ClN2O2 + 0.1 H2Oについての分析計算値: C, 69.99; H, 5.41; N, 7.10.  実験値: C, 70.09; H, 5.31; N, 7.02.
【０１２６】
実施例18
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘプチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化４１】
2008500337.tif 000044
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびシクロヘプタンmエタンアミン(127 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(128 mg, 92 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.17−1.25 (m, 2 H), 1.38−1.78 (m, 11 H), 3.22 (t, J=6.25 Hz, 2 H), 6.7−6.30 (m, 1 H), 7.46 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.52−7.59 (m, 4 H), 7.83 (dd, J=7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.88−7.90 (m, 1 H), 7.97 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.50−8.52 (m, 1 H) 8.87 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 11.53 (br. s., 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 435.0; C26H27ClN2O2 + 0.1 H2Oについての分析計算値: C, 71.50; H, 6.28; N, 6.41.  実験値: C, 71.39; H, 6.25; N, 6.36.
【０１２７】
実施例19
N−[4−クロロ−2−[[[(2−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化４２】
2008500337.tif 000045
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および2−(アミノメチル)−シクロヘキサノール(129 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(80 mg, 57 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.27−1.36 (m. 1 H), 1.46−1.67 (m, 8 H), 1.81−1.91 (m, 1 H), 3.39 (d, 5.86 Hz, 2 H), 6.67−6.70 (m, 1 H), 7.51−7.57 (m, 4 H), 7.82 (dd, J=7.13, 1.27 Hz, 1 H), 7.87−7.90 (m, 1 H), 7.95−7.98 (m, 1 H), 8.50−8.52 (m, 1 H), 8.86−8.89 (m, 1 H), 11.54−11.58 (br s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 473.0; C25H25ClN2O3 + 0.1 H2O + 0.1 CH3OHについての分析計算値: C, 68.22; H, 5.84; N, 6.34.  実験値: C, 68.28; H, 5.75; N, 6.36.
【０１２８】
実施例20
N−[4−クロロ−2−[(3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化４３】
2008500337.tif 000046
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および3−ヒドロキシピペリジン(101 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(104 mg, 79 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.43−1.55 (m, 1 H), 1.63−1.93 (m, 4 H), 1.99−2.15 (m, 1 H), 3.31−3.54 (m, 2 H), 3.76−3.86 (m, 1 H), 7.19−7.25 (m, 1 H) 7.31−7.41 (m, 1 H), 7.45−7.51 (m, 2 H), 7.52−7.58 (m, 3 H), 7.73 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 7.87−7.89 (m, 1 H), 7.95 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 9.29−7.40 (br. s., 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 409.0; C23H21ClN2O3 + 0.1 H2Oについての分析計算値: C, 67.27; H, 5.20; N, 6.82.  実験値: C, 67.18; H, 5.20; N, 6.75.
【０１２９】
実施例21
N−[4−クロロ−2−[[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化４４】
2008500337.tif 000047
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および3−ピペリジンメタノール(115 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(124 mg, 92 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.27−1.87 (m, 8 H), 3.11−3.23 (m, 1 H), 3.44−3.51 (m, 2 H), 7.25 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.79, 2.34 Hz, 1 H), 7.44−7.60 (m, 4 H), 7.76 (dd, J=7.13, 0.88 Hz, 1 H), 7.89−7.92 (m, 1 H), 7.98 (d, J=8.20 Hz, 1 H). 8.46−8.48 (br s, 1 H). 9.41 (br. s., 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 423.0; C24H23ClN2O3 + 0.1 H2Oについての分析計算値: C, 67.87; H, 5.51; N, 6.60.  実験値: C, 67.85; H, 5.47; N, 6.51.
【０１３０】
実施例22
N−[4−クロロ−2−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化４５】
2008500337.tif 000048
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびヘキサヒドロ−1H−アゼピン(99 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(61 mg, 47 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.54−1.58 (m, 4 H), 1.64−1.78 (m, 4 H), 3.49 (t, J=6.15 Hz, 2 H), 3.59−3.62 (m, 2 H), 7.27 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.79, 2.34 Hz, 1 H), 7.45−7.59 (m, 3 H), 7.74 (dd, J=7.13, 1.27 Hz, 1 H), 7.89−7.91 (m, 1 H), 7.98 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.44−8.48 (m, 2 H), 9.20 (br s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 407.0; C24H23ClN2O2 + 0.1 CH3OHについての分析計算値: C, 70.58; H, 5.75; N, 6.83.  実験値: C, 70.66; H, 5.50; N, 6.74.
【０１３１】
実施例23
N−[4−クロロ−2−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化４６】
2008500337.tif 000049
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびピロリジン(71 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(104 mg, 86 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.86−1.99 (m, 4 H), 3.54−3.61 (m, 4 H), 7.40 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.89, 2.44 Hz, 1 H), 7.49−7.59 (m, 3 H), 7.81 (dd, J=7.03, 1.17 Hz, 1 H), 7.88−7.91 (m, 1 H), 7.97 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.51−8.53 (m, 1 H), 8.59 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 10.15−10.22 (br s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 379.0; C22H19ClN2O2 + 0.2 H2Oについての分析計算値: C, 69.09; H, 5.11; N, 7.32.  実験値: C, 69.16; H, 5.02; N, 7.27.
【０１３２】
実施例24
N−[4−クロロ−2−[[(2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化４７】
2008500337.tif 000050
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(150 mg, 0.49 mmol)、および2−アミノシクロヘキサノール(115 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(166 mg, 80 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.62 (m, 8H), 4.01 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.84 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.61 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 423.1.
【０１３３】
実施例25
N−[4−クロロ−2−[[[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化４８】
2008500337.tif 000051
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および2−(2−アミノエチル)−1,3−ジオキソラン(79 mg, 0.66 mmol)を用い、表題化合物を得た(131 mg, 94 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.00 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.08 (brs, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.88 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.72 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 425.1.
【０１３４】
実施例26
N−[4−クロロ−2−[[[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化４９】
2008500337.tif 000052
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および1−アミノ−1−シクロペンタンメタノール(78 mg, 0.66 mmol)を用い、表題化合物を得た(75 mg, 54 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.65 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 3.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.26 (brs, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.78 (dd, J = 7.2, 1.2Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.18 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 423.1.
【０１３５】
実施例27
N−[4−クロロ−2−[(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化５０】
2008500337.tif 000053
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および3−ピロリジノール(53 mg, 0.66 mmol)を用い、表題化合物を得た(45 mg, 35 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.00 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.84 (m, 1H), 4.46−4.56 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.78 (m, 1H), 7.895 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28−8.48 (m, 2H), 9.81−10.03 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 395.0.
【０１３６】
実施例28
N−[4−クロロ−2−[[2−(2−メトキシフェニル)−1−ピロリジニル]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化５１】
2008500337.tif 000054
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および2−(2−メトキシフェニル)−ピロリジン(117 mg, 0.66 mmol)を用い、表題化合物を得た(52 mg, 33 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.87 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.66−3.83 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.67−8.00 (m, 12H), 8.52 (m, 2H), 9.68−10.04 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 485.0.
【０１３７】
実施例29
N−[4−クロロ−2−[[(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化５２】
2008500337.tif 000055
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および1,3−ジオキソラン−2−メタンアミン(68 mg, 0.66 mmol)を用い、表題化合物を得た(98 mg, 72 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ3.61 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.98 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39 (brs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.83 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.50 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 411.1. 
【０１３８】
実施例30
N−[4−クロロ−2−[[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化５３】
2008500337.tif 000056
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および4−アミノテトラヒドロピラン(67 mg, 0.66 mmol)を用い、表題化合物を得た(116 mg, 86 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.59 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.47 (dd, J=11.6, 9.6 Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 6.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.84 (dd, J = 7.6, 1,2 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.51 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 409.0.
【０１３９】
実施例31
N−[4−クロロ−2−[[[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化５４】
2008500337.tif 000057
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および4−(アミノエチル)テトラヒドロピラン(86 mg, 0.66 mmol)を用い、表題化合物を得た(119 mg, 83 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.38 (m, 2H), 1.59 (m, 5H), 3.31 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.84 (dd, J = 7.6, 1,2 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.51 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 437.0.
【０１４０】
実施例32
N−[4−クロロ−2−[[(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)メチルアミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化５５】
2008500337.tif 000058
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびN−メチル−1,3−ジオキソラン−2−メタンアミン(78 mg, 0.66 mmol)を用い、表題化合物を得た(68 mg, 49 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ3.13 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (m, 2H), 9.15 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 425.0.
【０１４１】
実施例33
N−[4−クロロ−2−[[2−(2−ピリジニル)−1−ピロリジニル]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化５６】
2008500337.tif 000059
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および2−(2−ピロリジニル)−ピリジン(98 mg, 0.66 mmol)を用い、表題化合物を得た(68 mg, 45 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.93 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.54 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.42 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 10.12 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 456.0. 
【０１４２】
実施例34
N−[4−クロロ−2−[[2−(1−ピペリジニルメチル)−1−ピペリジニル]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化５７】
2008500337.tif 000060
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および1−(2−ピペリジニルメチル)−ピペリジン(120 mg, 0.66 mmol)を用い、表題化合物を得た(70 mg, 43 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.0−5.0 (m, 21H), 7.38 (brs, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.78 (d, J = 6..8 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (m, 2H); MS (ESI) (M+H)+ 490.0. 
【０１４３】
実施例35
N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−4−メチルフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化５８】
2008500337.tif 000061
【０１４４】
工程Ａ. N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−4−メチルフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化５９】
2008500337.tif 000062
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−メチル−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(80 mg, 0.28 mmol)、およびシクロヘキシルメチルアミン(150 mg, 1.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(105 mg, 94 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.00 (m, 2H), 1.19 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.50 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 401.0.
【０１４５】
工程Ｂ.  6−メチル−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
【化６０】
2008500337.tif 000063
実施例14の工程Ｂと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、2−アミノ 5−メチル安息香酸(760 mg, 5.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(1.05 g, 5.5 mmol)およびHATU (2.1 g, 5.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(1.40 g, 98 ％)。MS (ESI) (M+H)+ 288.1.
【０１４６】
実施例36
N−[2−[[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル]−4−メチルフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化６１】
2008500337.tif 000064
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−メチル−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(80 mg, 0.28 mmol)、およびシクロブチルメチルアミン(85 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(68 mg, 65 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.88 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.51 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 373.0.
【０１４７】
実施例37
N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−4−フルオロフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化６２】
2008500337.tif 000065
【０１４８】
工程Ａ. N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−4−フルオロフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化６３】
2008500337.tif 000066
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−フルオロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(80 mg, 0.28 mmol)、およびシクロヘキシルメチルアミン(150 mg, 1.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(106 mg, 93 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.00 (m, 2H), 1.19 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 3.23 (m, 2H), 6.21 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.87 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 11.40 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 405.0.
【０１４９】
工程Ｂ.  6−フルオロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
【化６４】
2008500337.tif 000067
実施例14の工程Ｂと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、2−アミノ 5−フルオロ安息香酸(778 mg, 5.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(1.05 g, 5.5 mmol)およびHATU (2.1 g, 5.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(1.44 g, 99 ％)。 MS (ESI) (M+H)+ 292.1.
【０１５０】
実施例38
N−[2−[[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル]−4−フルオロフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化６５】
2008500337.tif 000068
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6−フルオロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(60 mg, 0.206 mmol)、およびシクロブチルメチルアミン(85 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(77 mg, 99 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.72 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 11.41 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 377.0.
【０１５１】
実施例39
N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−6−メトキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化６６】
2008500337.tif 000069
【０１５２】
工程Ａ. N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−6−メトキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化６７】
2008500337.tif 000070
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、8−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(80 mg, 0.264 mmol)、およびシクロヘキシルメチルアミン(150 mg, 1.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(92 mg, 84 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.98 (m, 2H), 1.16 (m, 3H), 1.65 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.43 (m, 1H), 7.09 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.88 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.4. 0.8 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 417.0.
【０１５３】
工程Ｂ.  8−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
【化６８】
2008500337.tif 000071
実施例14の工程Ｂと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、2−アミノ−3−メトキシ− 安息香酸(835 mg, 5.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(1.05 g, 5.5 mmol)およびHATU (2.1 g, 5.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(1.49 g,
98 ％)。 MS (ESI) (M+H)+ 304.1.
【０１５４】
実施例40
N−[2−クロロ−6−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化６９】
2008500337.tif 000072
【０１５５】
工程Ａ. N−[2−クロロ−6−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化７０】
2008500337.tif 000073
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、8−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびシクロヘキシルメチルアミン(150 mg, 1.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(34 mg, 25 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.96 (m, 2H), 1.15 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.66 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.34 (brs, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 421.0.
【０１５６】
工程Ｂ.  8−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
【化７１】
2008500337.tif 000074
実施例14の工程Ｂと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、2−アミノ−3−クロロ安息香酸(855 mg, 5.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(1.05 g, 5.5 mmol)およびHATU (2.1 g, 5.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(1.53 g, 99 ％)。MS (ESI) (M+H)+ 308.0. 
【０１５７】
実施例41
N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−6−メチルフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化７２】
2008500337.tif 000075
【０１５８】
工程Ａ. N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−6−メチルフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化７３】
2008500337.tif 000076
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、8−メチル−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0. 35 mmol)、およびシクロヘキシルメチルアミン(150 mg, 1.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(105 mg, 75 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.96 (m, 2H), 1.16 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.19 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.90 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 401.0.
【０１５９】
工程Ｂ.  8−メチル−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
【化７４】
2008500337.tif 000077
実施例14の工程Ｂと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、2−アミノ 3−メチル安息香酸(760 mg, 5.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(1.05
g, 5.5 mmol)およびHATU (2.1 g, 5.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(1.39 g, 97 ％)。 MS (ESI) (M+H)+ 288.1.
【０１６０】
実施例42
N−[5−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化７５】
2008500337.tif 000078
【０１６１】
工程Ａ. N−[5−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化７６】
2008500337.tif 000079
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、7−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびシクロヘキシルメチルアミン(150 mg, 1.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(76 mg, 55 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.98 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 3.23 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 7.13 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.4. 1.28 Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 11.81 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 421.0.
【０１６２】
工程Ｂ.  7−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
【化７７】
2008500337.tif 000080
実施例14の工程Ｂと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、2−アミノ−4−クロロ安息香酸(855 mg, 5.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(1.05 g, 5.5 mmol)およびHATU (2.1 g, 5.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(1.45 g, 94 ％)。 MS (ESI) (M+H)+ 308.0.
【０１６３】
実施例43
N−[3−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化７８】
2008500337.tif 000081
【０１６４】
工程Ａ. N−[3−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化７９】
2008500337.tif 000082
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、5−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびシクロヘキシルメチルアミン(150 mg, 1.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(128 mg, 92 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.98 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.77 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (m, 2H), 9.73 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 421.0.
【０１６５】
工程Ｂ.  5−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
【化８０】
2008500337.tif 000083
実施例14の工程Ｂと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、2−アミノ−6−クロロ安息香酸(855 mg, 5.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(1.05 g, 5.5 mmol)およびHATU (2.1 g, 5.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(1.50 g, 98 ％)。 MS (ESI) (M+H)+ 308.0.
【０１６６】
実施例44
N−[3−クロロ−2−[[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化８１】
2008500337.tif 000084
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−クロロ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(716 mg, 2.33 mmol)、およびシクロブチルメチルアミン(MeOH中の5.3 M, 0.88 mL, 4.66 mmol)を用い、表題化合物を得た(849 mg, 93 ％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.73 (m, 2 H) 1.86 (m, 2 H) 2.05 (m, 2 H) 2.56 (m, 1 H) 3.45 (dd, J=7.23, 5.86 Hz, 2 H) 6.20 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.01, 0.98 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.30 Hz, 1 H) 7.55 (m, 3 H) 7.78 (dd, J=7.03, 1.17 Hz, 1 H) 7.90 (m, 1 H) 7.98 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 8.48 (m, 2 H) 9.75 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 393.0; C23H21ClN2O2についての分析計算値: C, 70.31; H, 5.39; N, 7.13.  実験値: C, 70.54; H, 5.62; N, 7.05.
【０１６７】
実施例45
N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−3−メチルフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化８２】
2008500337.tif 000085
【０１６８】
工程Ａ. N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−3−メチルフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化８３】
2008500337.tif 000086
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、5−メチル−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0. 35 mmol)、およびシクロヘキシルメチルアミン(150 mg, 1.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(102 mg, 73 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.91 (m, 2H), 1.07 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.59 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.97 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.74 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.93 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 401.0.
【０１６９】
工程Ｂ.  5−メチル−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
【化８４】
2008500337.tif 000087
実施例14の工程Ｂと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、2−アミノ 6−メチル安息香酸(760 mg, 5.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(1.05 g, 5.5 mmol)およびHATU (2.1 g, 5.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(1.30 g, 91 ％)。 MS (ESI) (M+H)+ 288.1.
【０１７０】
実施例46
N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−4,5−ジメトキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化８５】
2008500337.tif 000088
【０１７１】
工程Ａ. N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−4,5−ジメトキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化８６】
2008500337.tif 000089
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、6,7−ジメトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.30 mmol)、およびシクロヘキシルメチルアミン(150 mg, 1.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(119 mg, 89 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.98 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.09 (brs, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.86 (dd, J= 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.88 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 447.0.
【０１７２】
工程Ｂ.  6,7−ジメトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
【化８７】
2008500337.tif 000090
実施例14の工程Ｂと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、2−アミノ 4,5−ジメトキシ−安息香酸(990 mg, 5.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(1.05 g, 5.5 mmol)およびHATU (2.1 g, 5.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(1.28 g, 77 ％)。 MS (ESI) (M+H)+ 334.1.
【０１７３】
実施例47
N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−3−メトキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化８８】
2008500337.tif 000091
【０１７４】
工程Ａ. N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−3−メトキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化８９】
2008500337.tif 000092
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(303 mg, 1.0 mmol)、およびシクロヘキシルメチルアミン(300 mg, 2.6 mmol)を用い、表題化合物を得た(350 mg, 84 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.99 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 3.23 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.78 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 12.52 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 417.0.
【０１７５】
工程Ｂ.  5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン
【化９０】
2008500337.tif 000093
実施例14の工程Ｂと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、2−アミノ−6−メトキシ−安息香酸(840 mg, 5.0 mmol)、1−ナフタレンカルボニルクロライド(1.05 g, 5.5 mmol)およびHATU (2.1 g, 5.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(1.33 g, 88 ％)。 MS (ESI) (M+H)+ 304.1.
【０１７６】
実施例48
N−[2−[[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル]−3−メトキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化９１】
2008500337.tif 000094
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(61 mg, 0.2 mmol)、およびシクロブチルメチルアミン(85 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(35 mg, 45 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.74 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.78 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 12.52 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 389.0.
【０１７７】
実施例49
N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−3−ヒドロキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化９２】
2008500337.tif 000095
BBr3 (1 mL)を０℃で、N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−3−メトキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド (300.0 mg, 0.72 mmol)のCH2Cl2 (15 ml)溶液に添加した。この反応混合物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。この粗製生成物をEtOAc中に溶解し、そして1M NH4OH水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4上で乾燥させた。溶媒の除去後、残留物を20−80％ CH3CN/H2Oを用いた逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物を得た(59 mg, 20 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.89 (m, 2H), 1.12 (m, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.64 (m, 5H), 3.17 (m, 2H), 6.66 (brs, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.26 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.08 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 403.0.
【０１７８】
実施例50
N−[2−[[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル]−3−ヒドロキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化９３】
2008500337.tif 000096
実施例49と同様の方法に従って、N−[2−[[(シクロブチルメチル)アミノ]カルボニル]−3−メトキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド (100.0 mg, 0.26 mmol)およびBBr3 (1 mL)を用い、表題化合物を得た(22 mg, 23 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.62 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.38 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 375.2.
【０１７９】
実施例51
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−8−キノリンカルボキサミド
【化９４】
2008500337.tif 000097
【０１８０】
工程Ａ. N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−8−キノリンカルボキサミド
【化９５】
2008500337.tif 000098
ジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)を、０℃で、DMF (10 mL)中の2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol, その製造については工程Ｂを参照されたい)、および8−キノリンカルボン酸(130 mg, 0.75 mmol)の溶液に添加した。20分間撹拌後、HATU (570 mg, 1.5 mmol)を添加した。この反応混合物を24時間、室温で撹拌し、次いでH2O (50 mL)でクエンチした。この沈殿物を回収し、そして真空乾燥させ、表題化合物を得た(88 mg, 42 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.95 (m, 2H), 1.01 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.56 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.19 (brs, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 13.98 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 421.9.
【０１８１】
工程Ｂ. 2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド
【化９６】
2008500337.tif 000099
シクロヘキシルメチルアミン(6.8 g, 60 mmol)を室温で、DMF (50 ml)中の5−クロロイサト酸無水物(chloroisatonic anhydride)(6.0 g, 30 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.8 g, 30 mmol)の溶液に添加した。２時間後、この反応混合物をH2O (100 mL)およびジエチルエーテル (50 mL)でクエンチした。この沈殿物を回収し、そして真空乾燥させ、表題化合物を得た(7.0 g, 87 ％)。MS (ESI) (M+H)+ 267.1.
【０１８２】
実施例52
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2−キノリンカルボキサミド
【化９７】
2008500337.tif 000100
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(381 mg, 3.0 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(400 mg, 1.5 mmol)、キナルジン酸(346 mg, 2.0 mmol)およびHATU (760 mg, 2.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(380 mg, 60 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.02 (m, 2H), 1.17 (m, 3H),
1.61 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 3.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.13 (brs, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.78 (dt, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (m, 3H), 8.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 12.75 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 422.1.
【０１８３】
実施例53
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2−キノキサリンカルボキサミド
【化９８】
2008500337.tif 000101
CH2Cl2 (0.5 mL)中の2−キノキサロイルクロライド (148 mg, 0.75 mmol)の溶液を、０℃で、DMF (5 mL)中のジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)と2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)の混合物に添加した。次いで、この反応混合物を室温で、２時間撹拌し、次いでH2O (20 mL)でクエンチした。この沈殿物を回収し、そして真空乾燥させ、表題化合物を得た(106 mg, 50 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.03 (m, 2H), 1.19 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 3.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.16 (brs, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H), 12.74 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 423.1.
【０１８４】
実施例54
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化９９】
2008500337.tif 000102
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(267 mg, 1.0 mmol)、および1−ナフトイルクロライド (296 mg, 1.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(178 mg,
43 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.99 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 3.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.21 (brs, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.84 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.53 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 420.9.
【０１８５】
実施例55
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−3−キノリンカルボキサミド
【化１００】
2008500337.tif 000103
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(187 mg, 0.7 mmol)、3−キノリンカルボン酸(173 mg, 1.0 mmol)およびHATU (380 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(25 mg, 8.5 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.00 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 3.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.26 (brs, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 12.38 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 422.1.
【０１８６】
実施例56
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2−ピラジンカルボキサミド
【化１０１】
2008500337.tif 000104
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、2−ピラジンカルボン酸(186 mg, 1.5 mmol)およびHATU (570 mg, 1.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(103 mg, 55 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.04 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.22 (brs, 1H), 7.49 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.79 (m, 2H), 9.47 (s, 1H), 12.65 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 373.1.
【０１８７】
実施例57
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−3−ピリダジンカルボキサミド
【化１０２】
2008500337.tif 000105
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、3−ピリダジンカルボン酸(186 mg, 1.5 mmol)およびHATU (570 mg, 1.5 mmol)を用い、表題化合物を得た(105 mg, 56 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.02 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.74 (m, 6H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.20 (brs, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 8.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 13.06 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 373.1.
【０１８８】
実施例58
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2−ナフタレンカルボキサミド
【化１０３】
2008500337.tif 000106
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、および2−ナフトイルクロライド (148 mg, 0.75 mmol)を用い、表題化合物を得た(109 mg, 52 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.04 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.79 (m, 6H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.32 (brs, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 8.04 (m, 4H), 8.55 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.15 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 421.1.
【０１８９】
実施例59
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−4−ピリジンカルボキサミド
【化１０４】
2008500337.tif 000107
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、およびイソニコチノイルクロライド塩酸塩(135 mg, 0.75 mmol)を用い、表題化合物を得た(27 mg, 14 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.02 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.74 (m, 6H), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.28 (brs, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.79 (m, 3H), 12.30 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 372.1.
【０１９０】
実施例60
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド
【化１０５】
2008500337.tif 000108
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、およびニコチノイルクロライド塩酸塩(135 mg, 0.75 mmol)を用い、表題化合物を得た(24 mg, 13 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.04 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.79 (m, 6H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.29 (brs, 1H), 7.48 (m, 3H), 8.28 (m, 1H), 8.79 (m, 2H), 9.27 (s, 1H), 12.25 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 372.1.
【０１９１】
実施例61
2−(ベンゾイルアミノ)−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)− ベンズアミド
【化１０６】
2008500337.tif 000109
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、およびベンゾイルクロライド (105 mg, 0.75 mmol)を用い、表題化合物を得た(75 mg, 41 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.04 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.78 (m, 5H), 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.25 (brs, 1H), 7.50 (m, 5H), 8.02 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.96 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 371.1.
【０１９２】
実施例62
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルボキサミド
【化１０７】
2008500337.tif 000110
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、および3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルボニルクロライド(160 mg, 0.75 mmol)を用い、表題化合物を得た(36 mg, 16 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.98 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.73 (m, 5H), 2.19 (m, 2H), 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.25 (m, 4H), 6.55 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.74 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 443.1.
【０１９３】
実施例63
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2,3−ジヒドロ−7−ベンゾフランカルボキサミド
【化１０８】
2008500337.tif 000111
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸(99 mg, 0.6 mmol)およびHATU (380 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(15 mg, 7 ％)。1H NMR
(400 MHz、CDCl3) δ0.96 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.71 (m, 5H), 3.22 (m, 4H), 4.78 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.13 (brs, 1H), 6.93 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.01 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 413.1.
【０１９４】
実施例64
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−1−イソキノリンカルボキサミド
【化１０９】
2008500337.tif 000112
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、1−イソキノリンカルボン酸(173 mg, 1.0 mmol)およびHATU (380 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(28 mg, 13 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.99 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.72 (m, 5H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.14 (brs, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.63 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 12.60 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 422.1.
【０１９５】
実施例65
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−4−キノリンカルボキサミド
【化１１０】
2008500337.tif 000113
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、4−キノリンカルボン酸(173 mg, 1.0 mmol)およびHATU (380 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(20 mg, 10 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.91 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.68 (m, 6H), 3.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (m, 2H), 9.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 422.1.
【０１９６】
実施例66
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−4−シンノリンカルボキサミド
【化１１１】
2008500337.tif 000114
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、シンノリン−4−カルボン酸(174 mg, 1.0 mmol)およびHATU (380 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(25 mg, 12 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.94 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.66 (m, 6H), 3.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.51 (m, 3H), 9.52 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 423.1.
【０１９７】
実施例67
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2−メトキシ−1−ナフタレンカルボキサミド
【化１１２】
2008500337.tif 000115
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、2−メトキシ−1−ナフトエ酸(203 mg, 1.0 mmol)およびHATU (380 mg, 1.0 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(12 mg, 5 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.89 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.69 (m, 5H), 3.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J =8 .8 Hz, 1H), 8.69 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 451.1.
【０１９８】
実施例68
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2−ピリジンカルボキサミド
【化１１３】
2008500337.tif 000116
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、および2−ピリジンカルボニルクロライド塩酸塩(135 mg, 0.75 mmol)を用い、表題化合物を得た(78 mg, 42 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.00 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 3.30 (m, 2H), 6.13 (brs, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 12.57 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 372.1.
【０１９９】
実施例69
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)− ベンズアミド
【化１１４】
2008500337.tif 000117
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、および2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド (177 mg, 0.75 mmol)を用い、表題化合物を得た(84 mg, 37 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.02 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.77 (m, 5H), 3.30 (m, 2H), 6.19 (brs, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.64 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 457.0.
【０２００】
実施例70
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2,3−ジフルオロ− ベンズアミド
【化１１５】
2008500337.tif 000118
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(190 mg, 1.5 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(134 mg, 0.5 mmol)、および2,3−ジフルオロ−ベンゾイルクロライド (132 mg, 0.75 mmol)を用い、表題化合物を得た(17 mg, 8 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.02 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.78 (m, 5H), 3.30 (m, 2H), 6.19 (brs, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.64 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 407.0.
【０２０１】
実施例71
3−クロロ−N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2−フルオロ− ベンズアミド
【化１１６】
2008500337.tif 000119
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、および2−フルオロ−3−クロロ−ベンゾイルクロライド (58 mg, 0.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(14 mg, 18 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.02 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 3.30 (m, 2H), 6.19 (brs, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.59 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 423.0.
【０２０２】
実施例72
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2,3−ジメチル− ベンズアミド
【化１１７】
2008500337.tif 000120
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、および2,3−ジメチルベンゾイルクロライド (51 mg, 0.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(22 mg, 30 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.96 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.56 (m,
1H), 1.75 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 6.20 (brs, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.14 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 399.0.
【０２０３】
実施例73
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
【化１１８】
2008500337.tif 000121
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、および3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド (68 mg, 0.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(20 mg, 15 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.99 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 3.24 (m, 2H), 6.22 (brs, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.31 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 457.0.
【０２０４】
実施例74
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−カルボキサミド
【化１１９】
2008500337.tif 000122
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、および2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−カルボニルクロライド(66 mg, 0.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(13 mg, 10 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.02 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 3.30 (m, 2H), 6.18 (brs, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.68 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.66 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 451.0.
【０２０５】
実施例75
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−カルボキサミド
【化１２０】
2008500337.tif 000123
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(51 mg, 0.4 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−カルボン酸(60 mg, 0.3 mmol)およびHATU (152 mg, 0.4 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(39 mg, 47 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.01 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 3.26 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.06 (brs, 1H), 6.86 (m, 1H),
7.40 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.61 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 447.0.
【０２０６】
実施例76
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−ベンズアミド
【化１２１】
2008500337.tif 000124
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(51 mg, 0.4 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸(61 mg, 0.3 mmol)およびHATU (152 mg, 0.4 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(20 mg, 23 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.99 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 6.25 (brs, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 11.36 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 453.0.
【０２０７】
実施例77
3−クロロ−N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2−メチル− ベンズアミド
【化１２２】
2008500337.tif 000125
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(51 mg, 0.4 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、2−メチル−3−クロロ−安息香酸(51 mg, 0.3 mmol)およびHATU (152 mg, 0.4 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(10 mg, 13 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.97 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.72 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.22 (brs, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.29 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 419.0.
【０２０８】
実施例78
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2,3−ジメトキシ− ベンズアミド
【化１２３】
2008500337.tif 000126
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(51 mg, 0.4 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、2,3−ジメトキシル−安息香酸(55 mg, 0.3 mmol)およびHATU (152 mg, 0.4 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(20 mg, 25 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.99 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 3.27 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.12 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 11.54 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 431.0.
【０２０９】
実施例79
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−3−メトキシ−2−メチル− ベンズアミド
【化１２４】
2008500337.tif 000127
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(51 mg, 0.4 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、2−メチル−3−メトキシル−安息香酸(50 mg, 0.3 mmol)およびHATU (152 mg, 0.4 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(15 mg, 19 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.99 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.77 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.22 (brs, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.16 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 415.0.
【０２１０】
実施例80
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]− 5−イソキノリンカルボキサミド
【化１２５】
2008500337.tif 000128
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(51 mg, 0.4 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、イソキノリン−5−カルボン酸(52 mg, 0.3 mmol)およびHATU (152 mg, 0.4 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(18 mg, 23 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.99 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 3.25 (m, 2H), 6.25 (brs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 11.76 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 422.0.
【０２１１】
実施例81
6−クロロ−N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−2−フルオロ−3−メチル− ベンズアミド
【化１２６】
2008500337.tif 000129
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(127 mg, 1.0 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、および2−フルオロ−6−クロロ−3−メチル−ベンゾイルクロライド (62 mg, 0.3 mmol)を用い、表題化合物を得た(43 mg, 53 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.99 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 6.22 (brs, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.20 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 437.0.
【０２１２】
実施例82
2−クロロ−N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−3−(トリフルオロメチル)− ベンズアミド
【化１２７】
2008500337.tif 000130
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(51 mg, 0.4 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−安息香酸(69 mg, 0.3 mmol)およびHATU (152 mg, 0.4 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(12 mg, 14 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ0.99 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 3.25 (m, 2H), 6.25 (brs, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.42 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 473.0.
【０２１３】
実施例83
N−[4−クロロ−2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]− 5−キノリンカルボキサミド
【化１２８】
2008500337.tif 000131
実施例51の工程Ａと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(51 mg, 0.4 mmol)、2−アミノ−5−クロロ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(50 mg, 0.19 mmol)、キノリン−5−カルボン酸(52 mg, 0.3 mmol)およびHATU (152 mg, 0.4 mmol)を用い、逆相HPLCによる精製後、表題化合物を得た(23 mg, 29 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ.98 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.74 (m, 6H), 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.19 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 422.0.
【０２１４】
実施例84
N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−4−メトキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化１２９】
2008500337.tif 000132
【０２１５】
工程Ａ. N−[2−[[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル]−4−メトキシフェニル]−1−ナフタレンカルボキサミド
【化１３０】
2008500337.tif 000133
実施例53と同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、2−アミノ−5−メトキシ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド(5.17 mmol, その製造は工程Ｂを参照されたい)、および1−ナフトイルクロライド (1.14 ml, 5.68 mmol)を用い、表題化合物を得た(72 mg, 4 ％)。1H NMR (400 MHz, DMSO−D6) δ0.81 (d, J=11.72 Hz, 2 H) 1.06 (m, 3 H) 1.58 (m, 6 H) 3.00 (t, J=6.35 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 7.15 (dd, J=8.98, 2.93 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.56 (m, 3 H) 7.75 (dd, J=7.03, 0.98 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=6.15, 3.42 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=6.35, 3.61 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 11.64 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ 417.1.
【０２１６】
工程Ｂ. 2−アミノ−5−メトキシ−N−(シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド
【化１３１】
2008500337.tif 000134
実施例51の工程Ｂと同様の方法に従って、ジイソプロピルエチルアミン(1 mL)、5−メトキシ−イサト酸無水物(1.0 g, 5.17 mmol)、シクロヘキシルメチルアミン(673 μL, 5.17 mmol)を用い、表題化合物を得て、これを工程Ａに直接用いた。
【０２１７】
実施例85
N−(3−メトキシ−2−｛[(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)−1−ナフトアミド
【化１３２】
2008500337.tif 000135
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミン(128 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(79 mg, 56 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.47 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.77 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.87 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 12.79 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 432.0.
【０２１８】
実施例86
N−(2−｛[(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル｝−3−メトキシフェニル)−1−ナフトアミド
【化１３３】
2008500337.tif 000136
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および(1,4−ジオキサn−2−イルメチル)アミン(117 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(94 mg, 68 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ3.37 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.78 (m, 5H), 3.97 (s, 3H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.86 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (brs, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 12.56 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 421.0.
【０２１９】
実施例87
N−(3−メトキシ−2−｛[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)−1−ナフトアミド
【化１３４】
2008500337.tif 000137
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および(2−モルホリン−4−イルエチル)アミン(130 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(112 mg, 78 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.50 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 6.78 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.87 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J= 8.4, 0.8 Hz, 1H), 12.72 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 434.0.
【０２２０】
実施例88
N−(3−メトキシ−2−｛[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)−1−ナフトアミド
【化１３５】
2008500337.tif 000138
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミン(114 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(108 mg, 78 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.80 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 (brs, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 12.71 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 418.0.
【０２２１】
実施例89
N−｛3−メトキシ−2−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)カルボニル]フェニル｝−1−ナフトアミド
【化１３６】
2008500337.tif 000139
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(101 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(98 mg, 74 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.56 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.78 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 12.50 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 405.0.
【０２２２】
実施例90
tert−ブチル3−(｛[2−メトキシ−6−(1−ナフトイルアミノ)ベンゾイル]アミノ｝メチル)モルホリン−4−カルボキシレート
【化１３７】
2008500337.tif 000140
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびtert−ブチル 3−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシレート (216 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(120 mg, 70 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.30 (s, 9H), 3.19 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.80 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.88 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (brs, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 12.80 (brs, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 520.0.
【０２２３】
実施例91
N−｛2−[(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルアミノ)カルボニル]−3−メトキシフェニル｝−1−ナフトアミド
【化１３８】
2008500337.tif 000141
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびキヌクリジン−3−アミン(126 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(55 mg, 39 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.86 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 430.2.
【０２２４】
実施例92
N−(3−メトキシ−2−｛[(モルホリン−3−イルメチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)−1−ナフトアミド
【化１３９】
2008500337.tif 000142
tert−ブチル3−(｛[2−メトキシ−6−(1−ナフトイルアミノ)ベンゾイル]アミノ｝メチル)モルホリン−4−カルボキシレート (100 mg)をジオキサン中の 4 N HClで２時間、室温で処理した。溶媒の除去により、定量的収率で、そのHCｌ塩として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ2.85 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.87 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 420.2.
【０２２５】
実施例93
N−｛3−メトキシ−2−[(モルホリン−4−イルアミノ)カルボニル]フェニル｝−1−ナフトアミド
【化１４０】
2008500337.tif 000143
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびモルホリン−4−アミン(102 mg, 1.0 mmol)を用い、そのTFA塩として表題化合物を得た(35 mg, 20 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ2.87 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 406.2.
【０２２６】
実施例94
N−｛3−メトキシ−2−[(ピペリジン−1−イルアミノ)カルボニル]フェニル｝−1−ナフトアミド
【化１４１】
2008500337.tif 000144
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、およびピペリジン−1−アミン(100 mg, 1.0 mmol)を用い、そのTFA塩として表題化合物を得た(24 mg, 14 ％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.56 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 5H), 7.79 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 404.2.
【０２２７】
実施例95
N−(2−｛[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝−3−メトキシフェニル)−1−ナフトアミド
【化１４２】
2008500337.tif 000145
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および2−アミノエタノール(61 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(72 mg, 60 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ2.30 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.85 (m, 2H), ), 7.95 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), ), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 365.2.
【０２２８】
実施例96
N−(2−｛[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル｝−3−メトキシフェニル)−1−ナフトアミド
【化１４３】
2008500337.tif 000146
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および1−アミノプロパン−2−オール(75 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た(65 mg, 52 ％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.34 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.86 (m, 2H), ), 7.95 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), ), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.49 (s, 1H); MS (ESI) (M+H)+ 379.2.
【０２２９】
実施例97
N−(2−｛[(2−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル｝−3−メトキシフェニル)−1−ナフトアミド
【化１４４】
2008500337.tif 000147
実施例14の工程Ａと同様の方法に従って、5−メトキシ−2−(1−ナフタレニル)−4H−3,1−ベンゾオキサジン−4−オン(100 mg, 0.33 mmol)、および1−アミノブタン−2−オール(89 mg, 1.0 mmol)を用い、表題化合物を得た。MS (ESI) (M+H)+ 393.2.
【国際調査報告】
2008500337.tif 000162
2008500337.tif 000163
2008500337.tif 000164
2008500337.tif 000165
2008500337.tif 000166
2008500337.tif 000167
2008500337.tif 000168