【事件の表示】
　特許第２９４４００８号「非経口脂質代謝改善剤」の請求項１、２に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９４４００８号の請求項１に係る特許を維持する。
【理　由】
  １．手続の経緯
　本件特許第２９４４００８号は、平成３年９月２０日に出願され、平成１１年６月２５日に設定登録がなされ、その後、松本久紀により特許異議の申立てがなされたところ、当審において第１回及び第２回の取消理由の通知がなされ、それぞれの指定期間内に意見書が提出されると共に明細書の訂正請求がなされたものである。なお、第１回目の訂正請求は取り下げられている。
２．訂正の適否についての判断
（１）訂正の内容
（ａ）特許請求の範囲の請求項１を削除する。
（ｂ）特許請求の範囲の請求項２に記載の「（請求項２）固形分中少なくとも８５％（重量）の割合で乳清蛋白質を含有する高純度乳清蛋白質及び／又は該高純度乳清蛋白質の加水分解物を、最終製品中の蛋白質の少なくとも２０％（重量）の割合で、及び難消化性デキストリンを最終製品の固形分中少なくとも５％（重量）の割合でそれぞれ含有することを特徴とする非経口脂質代謝改善剤。」を、「（請求項１）固形分中少なくとも８５％（重量）の割合で乳清蛋白質を含有する高純度乳清蛋白質及び／又は該高純度乳清蛋白質の加水分解物を、最終製品中の蛋白質の少なくとも２０％（重量）の割合で、及び難消化性デキストリンを最終製品の固形分中少なくとも５％（重量）の割合でそれぞれ含有することを特徴とする血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテインコレステロール増加によるこれらの比率の改善に有効な非経口脂質代謝改善剤。」に訂正する。
（ｃ）明細書の段落【０００１】に記載の「・・・増加に有効であり、かつ脂質代謝の異常を誘発しない非経口脂質代謝改善剤に関する。」を、「・・・増加によるこれらの比率の改善に有効であり、かつ脂質代謝の異常を誘発しない非経口脂質代謝改善剤に関する。」に訂正する。
（ｄ）明細書の段落【０００６】に記載の「・・これらの経口医薬品に使用されている・・」を、「・・これらの非経口医薬品に使用されている・・」と訂正する。
（ｅ）明細書の段落【０００８】に記載の「・・・血中コレステロールを低下させることが可能であれば、・・」を、「・・・血中コレステロールを低下させ、血中高密度リポプロテインコレステロールを増加させ、これらの比率を改善することが可能であれば、・・」と訂正する。
（ｆ）明細書の段落【０００９】に記載の「・・乳成分に血中コレステロール低下及び高密度リポプロテイン増加に有効な成分が存在するのではないか、との仮説のもとに、・・・及び高密度リポプロテイン増加効果をもたらすことを見いだし、・・」を、「・・乳成分に血中コレステロール低下及び高密度リポプロテイン増加によるこれらの比率の改善に有効な成分が存在するのではないか、との仮説のもとに、・・・及び高密度リポプロテイン増加によるこれらの比率の改善効果をもたらすことを見いだし、・・」と訂正する。
（ｇ）明細書の段落【００１０】に記載の「・・及び血中高密度リポプロテイン増加に有効であり、かつ脂質代謝の異常を誘発しない。」を、「・・及び血中高密度リポプロテイン増加によるこれらの比率の改善に有効であり、かつ脂質代謝の異常を誘発しない。」と訂正する。
（ｈ）明細書の段落【００１７】に記載の「・・及び高密度リポプロテイン増加の効果にそれほど影響しないが、・・」を、「・・及び高密度リポプロテイン増加によるこれらの比率の改善効果にそれほど影響しないが、・・」と訂正する。
（ｉ）明細書の段落【００２７】に記載の「第４群：・・（・・ただし乳清蛋白質の含量は、第３群における乳清蛋白質の含量に同じ）。」を、「第４群：・・（・・ただし乳清蛋白質の含量は、第２群における乳清蛋白質の含量に同じ）。」と訂正する。
（２）訂正の目的の適否、新規事項の有無及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否
　上記訂正事項（ａ）については、本件特許明細書の特許請求の範囲の請求項１を削除するものであり、特許請求の範囲の減縮に該当するものである。
　上記訂正事項（ｂ）に関連する記載として、願書に添付した明細書（以下、「特許明細書」という。）には、「高密度リポプロテインとコレステロールとの比の各群の平均値は、・・・であり、高密度乳清蛋白質投与群（第２群）及び加水分解物投与群（第３群）は他の群よりも顕著に改善されていた。」（段落【００３２】）とあり、その比率は表２、表３、表４及び表６に記載されていることから、「・・血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテインコレステロール増加によるこれらの比率の改善に有効な・・」と訂正することは、特許明細書に記載された範囲内においてなされたものである。
　そうすると、上記訂正事項（ｂ）は、特許明細書に記載された範囲内において、請求項を「・・血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテインコレステロール増加によるこれらの比率の改善に有効な・・」と限定したものといえるから、特許請求の範囲の減縮に該当するものであって、新規事項の追加に該当せず、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　上記訂正事項（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）は、上記訂正事項（ｂ）と整合を図るものであるから明りょうでない記載の釈明を目的とするものであって、新規事項の追加に該当せず、また実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。
　上記訂正事項（ｄ）は、「経口医薬品」を「非経口医薬品」と訂正するもので、これは誤記の訂正であり、また上記訂正事項（ｉ）は、「第３群における」を「第２群における」と訂正するもので、これも誤記の訂正に該当する。
（３）むすび
　以上のとおりであるから、本件訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項において準用する特許法第１２６条第２項から第４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
３．特許異議申立て
（１）本件発明
　本件発明は、訂正明細書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定されるとおりのものである。
（２）特許異議申立ての理由の概要
　特許異議申立人　松本久紀は、下記の甲第１号証ないし甲第３号証を提出し、訂正前の本件請求項１及び２に係る発明は、甲第１号証ないし甲第３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない旨（理由１）、及び本件特許明細書には、訂正前の本件請求項１及び２に係る発明について、それらの効果を確認できる裏付けがないから、当業者がそれらを実施できる程度に記載されておらず、また、特許請求の範囲の記載は、発明の詳細な説明に記載されたものでなく、また特許を受けようとする発明の構成に欠くことができない事項のみとなっていないので、本件明細書の記載は特許法第３６条第４項及び第５項に規定する要件を満たしていない旨（理由２）、主張している。
　　　　　　　　　　　　　　　　記
  甲第１号証：British Journal of Nutrition, (1983)，49，313‐319
　甲第２号証：British Journal of Nutrition, (1989), 61，531‐543
　甲第３号証：特開平２−１５４６６４号公報
（３）甲各号証の記載内容
   甲第１号証には、「１．ラットを４群に分け、各群のラットに、次の分離蛋白質を２３０ｇ／ｋｇ含有するがコレステロールは含有しない４種類の半精製飼料をそれぞれ給餌して４９日間飼養した：カゼイン、乳清蛋白質、大豆蛋白質、ヒマワリ蛋白質。」（第３１３頁の要約の第１項）との記載、
  「Ｐｏｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ，（１９７９）は、全大豆蛋白質又は加水分解した大豆蛋白質の血中コレステロール低下効果はサポニンによるものと考えている。」（第３１３頁本文第１６〜１８行）との記載、
  「本研究の目的は、雄のラットにおける血清、組織及び糞便ステロイドに及ぼす４種類の食餌蛋白質、すなわち動物起源（カゼイン、乳清）の蛋白質及び植物起源（大豆、ヒマワリ）の蛋白質の影響を調査することにある。」（第３１４頁第１０〜１２行）との記載、
　「ラットには、次の４種類の半精製飼料カゼイン、乳清蛋白質、大豆蛋白質、又はヒマワリ蛋白質のひとつが給餌された（第１表）。分離蛋白質の化学組成を分析し、それを第２表に示した」（第３１４頁第２０〜２４行）との記載、
  「第４表に示すように、乳清蛋白質飼料を給餌したラットに比べるとカゼイン飼料を給餌したラットの方が血清コレステロール値は高い。」（第３１６頁の結論の第５〜７行）との記載、及び
  「結論として、我々の研究の結果、カゼインに比べると乳清蛋白質は血清の全コレステロール値を低下せしめることが示された。」（第３１８頁第３５〜３６行）との記載がある。
　甲第２号証には、「１．１月令（若年）及び９月令（成年）の雄のラットに、コレステロール添加又は無添加で且つ次の蛋白質をそれぞれ２００ｇ蛋白質／ｋｇ含有する精製された飼料を、４週間給餌した：カゼイン（ＣＡＳ）、乳清蛋白質（ＷＨＹ）、又は大豆蛋白質（ＳＯＹ）。」（第５３１頁の要約の第１項）との記載、
　「ラットは、６匹ずつ３群に分け、それぞれ、蛋白源として下記蛋白質を含有する３種類の実験飼料の内のひとつを自由に給餌した：カゼイン（ＣＡＳ；和光純薬工業、大阪）、乳清蛋白質（ＷＨＹ；明示乳業、東京）、大豆蛋白質（ＳＯＹ；フジプロＲ、不二製油、大阪）。これら市販の蛋白源の実際の粗蛋白質（Ｎ×６．２５）は、それぞれ、８６０、９００、８６０ｇ／ｋｇであった。」（第５３２頁第６〜１１行）との記載、
  「若年及び成年双方のラットにおいて、コレステロール添加飼料の場合、ＷＨＹはＣＡＳに比してコレステロール低下効果を奏する。同様の知見は、若年のラットについても報告され（Sautier et al, 1983）、ブタについても報告されている（Norton et al. 1987）。」（第５４０頁第２２〜２４行）との記載、及び
「また、コレステロール添加飼料の場合、ＷＨＹは、若年及び成年双方のラットに対して、血中コレステロール低下効果を及ぼす。」（第５４１頁第３７行）との記載がある。
　甲第３号証には、「本発明は食物繊維の含量の高い難消化性デキストリンの製造法に関する。」（第１頁右下欄第１〜２行）との記載、
　「食物繊維として充分に使用しうる難消化性物質を焙焼デキストリンから製造しうる方法を開発することである。」（第２頁左上欄末行〜同右上欄第２行）、との記載、及び
　「このものを濃縮乾燥して食物繊維含量の高い難消化性デキストリンを得ることが出来る。」（第３頁右上欄第１４〜１６行）との記載がある。
（４）対比・判断
（理由１について）
　甲第１号証及び甲第２号証には、乳清蛋白質含有飼料をラットに給餌することによりラットの血中コレステロールを低下せしめることが記載されており、殊に、甲第２号証では、乳清蛋白質として、純度９０％の乳清蛋白質が、甲第１号証では、純度８０％以上の乳清蛋白質を使用することが記載されているが、「難消化性デキストリンを最終製品の固形分中少なくとも５％（重量）の割合で含有させること」及び「血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテインコレステロール増加によるこれらの比率の改善」については何も記載されていない。
　また、甲第２号証には、繊維の使用及びそのことにより顕著な効果が得られることについては格別の記載はなく、さらに、甲第３号証は食物繊維の含量の高い難消化性デキストリンの製造法そのものに関するものであって、高純度乳清蛋白質との併用、及びそれにより得られる効果については、何ら教示或いは示唆するものではない。
　さらに、甲第１号証では（第４表）、血中のコレステロール及び高密度リポプロテインコレステロール量を測定しているが、同甲号証に記載の発明においては、乳清蛋白質を給餌したものが他の蛋白質の場合に比較して、特に「血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテインコレステロール増加によるこれらの比率の改善」作用を教示しているとは認められず、また、甲第２号証及び甲第３号証においても、この点は教示されていない。
　以上のことから、本件発明において特定される「固形分中少なくとも８５％（重量）の割合で乳清蛋白質を含有する高純度乳清蛋白質及び／又は該高純度乳清蛋白質の加水分解物を、最終製品中の蛋白質の少なくとも２０％（重量）の割合で、及び難消化性デキストリンを最終製品の固形分中少なくとも５％（重量）の割合でそれぞれ含有する」ということにより、血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテインコレステロール増加によりこれらの比率を改善するということは、上記の甲各号証の記載に基づいて当業者が容易に想到し得ることではない。
　そして、本件発明は、上記構成を採用することにより、上記比率の改善において、明細書に記載されたとおりの顕著な効果を奏し得たものである。
　したがって、本件発明は、甲第１号証ないし甲第３号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明することができたとすることはできない。
（理由２について）
（ａ）特許異議申立人は、本件発明は「非経口医薬」であるにもかかわらず、試験例１〜４は経口投与のデータであり、非経口投与した場合の薬理データは記載されていないと主張している。
　この点について検討すると、非経口投与の一態様として経腸栄養が知られており、この投与法は、例えば、食物を経口摂取できない患者に対し、チューブにより消化管に栄養成分を投与する方法である。（五十嵐脩ら編、「丸善食品総合辞典」平成１０年３月２５日、第３４８頁、丸善株式会社）かかる事実を考慮すると、一般に、経腸投与は消化管からその有効成分を吸収させる点で経口投与と共通性を有しているといえるから、経口投与データと経腸投与データは相関しており、当業者であれば、特許明細書の記載、即ち上記試験例１〜４等の経口投与に関するデータに基づいて、本件発明の「非経口脂質代謝改善剤」を使用することが可能であると認められる。
　したがって、この点において、特許明細書の記載が不備であるとまでは、いうことができない。
（ｂ）また、特許異議申立人は、本件明細書には、有効成分の有効量、薬剤の投与法、急性毒性等が記載されていないし、製剤についても具体的な記載がないと主張している。
　しかしながら、上記（ａ）で述べたように、本件発明においては、薬剤の投与法として経腸投与が可能であり、かかる投与を行うことが段落【０００６】及び【００６６】に記載されていること、その有効量は試験例１〜４に基づいて適宜決定しうるものであると認められること、及び急性毒性については、少なくとも試験例１〜４において使用される範囲においては毒性の問題は生じないと認められること、さらに、製剤についても慣用の製剤とすることに格別の支障が存在するものとは認められないから、特許異議申立人のこれらの点についての主張も採用することはできない。
　そして、明細書の記載に関するその他の特許異議申立人の主張についても、当業者が本件発明を容易に実施し得ないという程の不備であるということはできない。
５．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び提出された証拠方法によっては、本件発明についての特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件発明についての特許を取り消すべき理由を発見しない。
　
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年１２月２０日（２０００．１２．２０）
【訂正の要旨】
　訂正の要旨
（ａ）平成１２年１２月６日付け訂正請求書７（３）ａについて
　特許請求の範囲の減縮を目的として、特許請求の範囲の請求項１を削除する。
（ｂ）同書７（３）ｂについて
特許請求の範囲の減縮を目的として、
特許請求の範囲の請求項２に「（請求項２）固形分中少なくとも８５％（重量）の割合で乳清蛋白質を含有する高純度乳清蛋白質及び／又は該高純度乳清蛋白質の加水分解物を、最終製品中の蛋白質の少なくとも２０％（重量）の割合で、及び難消化性デキストリンを最終製品の固形分中少なくとも５％（重量）の割合でそれぞれ含有することを特徴とする非経口脂質代謝改善剤。」とあるを、
「（請求項１）固形分中少なくとも８５％（重量）の割合で乳清蛋白質を含有する高純度乳清蛋白質及び／又は該高純度乳清蛋白質の加水分解物を、最終製品中の蛋白質の少なくとも２０％（重量）の割合で、及び難消化性デキストリンを最終製品の固形分中少なくとも５％（重量）の割合でそれぞれ含有することを特徴とする血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテインコレステロール増加によるこれらの比率の改善に有効な非経口脂質代謝改善剤。」に訂正する。
（ｃ）同書７（３）ｃについて
不明瞭な記載の釈明を目的として、
明細書の段落【０００１】に記載の「・・・からなる血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテインコレステロール（以下、高密度リポプロテインと略記する）増加に有効であり、かつ脂質代謝の異常を誘発しない非経口脂質代謝改善剤に関する。」を、
「・・・からなる血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテインコレステロール（以下、高密度リポプロテインと略記する）増加によるこれらの比率の改善に有効であり、かつ脂質代謝の異常を誘発しない非経口脂質代謝改善剤に関する。」に訂正する。
（ｄ）同書７（３）ｄについて
誤記の訂正を目的として、
明細書の段落【０００６】に記載の「・・これらの経口医薬品に使用されている乳清蛋白質の純度は・・」を、
「・・これらの非経口医薬品に使用されている乳清蛋白質の純度は・・」と訂正する。
（ｅ）同書７（３）ｅについて
不明瞭な記載の釈明を目的として、
明細書の段落【０００８】に記載の「・・・血中コレステロールを低下させることが可能であれば、極めて理想的である。」を、
「・・・血中コレステロールを低下させ、血中高密度リポプロテインコレステロールを増加させ、これらの比率を改善することが可能であれば、極めて理想的である。」と訂正する。
（ｆ）同書７（３）ｆについて
不明瞭な記載の釈明を目的として、
明細書の段落【０００９】に記載の「・・乳成分に血中コレステロール低下及び高密度リポプロテイン増加に有効な成分が存在するのではないか、との仮説のもとに、・・・相乗的に血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテイン増加効果をもたらすことを見いだし、・・」を、
「・・乳成分に血中コレステロール低下及び高密度リポプロテイン増加によるこれらの比率の改善に有効な成分が存在するのではないか、との仮説のもとに、・・・相乗的に血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテイン増加によるこれらの比率の改善効果をもたらすことを見いだし、・・」と訂正する。
（ｇ）同書７（３）ｇについて
不明瞭な記載の釈明を目的として、
明細書の段落【００１０】に記載の「・・これらの非経口脂質代謝改善剤は血中コレステロール低下及び血中高密度リポプロテイン増加に有効であり、かつ脂質代謝の異常を誘発しない。」を、
「・・これらの非経口脂質代謝改善剤は血中コレステロール低下及び血中高密度リポプロテイン増加によるこれらの比率の改善に有効であり、かつ脂質代謝の異常を誘発しない。」と訂正する。
（ｈ）同書７（３）ｈについて
不明瞭な記載の釈明を目的として、
明細書の段落【００１７】に記載の「・・及び高密度リポプロテイン増加の効果にそれほど影響しないが、・・」を、
「・・及び高密度リポプロテイン増加によるこれらの比率の改善効果にそれほど影響しないが、・・」と訂正する。
（ｉ）同書７（３）ｉについて
誤記の訂正を目的として
　明細書の段落【００２７】に記載の「第４群：従来法により得られた低純度乳清蛋白質（参考例３と同一の方法で調製した。純度７５％、ただし乳清蛋白質の含量は、第３群における乳清蛋白質の含量に同じ）。」を、
「第４群：従来法により得られた低純度乳清蛋白質（参考例３と同一の方法で調製した。純度７５％、ただし乳清蛋白質の含量は、第２群における乳清蛋白質の含量に同じ）。」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
非経口脂質代謝改善剤
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】　固形分中少なくとも８５％（重量）の割合で乳清蛋白質を含有する高純度乳清蛋白質及び／又は該高純度乳清蛋白質の加水分解物を、最終製品中の蛋白質の少なくとも３０％（重量）の割合で含有することを特徴とする
血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテインコレステロール増加によるこれらの比率の改善に有効な
用経腸栄養剤
　【請求項２】　固形分中少なくとも８５％（重量）の割合で乳清蛋白質を含有する高純度乳清蛋白質及び／又は該高純度乳清蛋白質の加水分解物を、最終製品中の蛋白質の少なくとも２０％（重量）の割合で、及び難消化性デキストリンを最終製品の固形分中少なくとも５％（重量）の割合でそれぞれ含有することを特徴とする
血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテインコレステロール増加によるこれらの比率の改善に有効な
用経腸栄養剤
【発明の詳細な説明】
　【０００１】
　【産業上の利用分野】
　本発明は、高純度乳清蛋白質及び／又は該高純度乳清蛋白質の加水分解物を含有する
経腸栄養剤
経腸栄養剤
並びに
よるこれらの比率の改善に
脂質代謝改善用経腸栄養剤
　【０００２】
　【従来の技術】
　近年、動物性脂肪摂取量の増加に伴い、特に中高年者の血中コレステロールの増加が見られ、これは種々の成人病（例えば、動脈硬化等）の引き金になることから大きな問題になっている。また小児期の血中コレステロール増加も将来の成人病発現の素因となることから、小児成人病として問題視されている。
　【０００３】
　このような観点から、血中コレステロールを低下させる成分の研究が、従来から行われており、例えば、コンパクチン等のコレステロール合成阻害剤、イオン交換樹脂等のコレステロール排泄促進剤等の合成医薬品が利用されている。
　【０００４】
　血中コレステロールを低下させる食品成分の中で、近年注目されているのが、蛋白質及びその加水分解物である。特に大豆蛋白質等の植物性蛋白質は、カゼイン，魚肉蛋白質等の動物性蛋白質に比して血中コレステロール低下作用が顕著であることが多数報告されている。例えば、永田等は動物実験により大豆蛋白質が血中コレステロールを低下させ、カゼインは上昇させることを報告している［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ニュートリーション（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）、第４４巻、第１１３ページ、１９８０年］。
　【０００５】
　一方、乳には他の食品に比較して多くの動物性脂肪及びコレステロールが含まれており、更に前記の血中コレステロール上昇作用を有する蛋白質であるカゼインが含まれているが、乳の摂取によって血中コレステロールが上昇するという報告はなく、逆に低下するという報告がなされている。例えば、ハワード等は全乳及び脱脂乳に血中コレステロール低下作用を認めている［アテロスクレロージス（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、第２７巻、第３８３ページ、１９７７年］。これらの事実から、乳中には血中コレステロール低下因子の存在が推定され、山内等はオロト酸、３−ヒドロキシ−３−メチル・グルタール酸、乳糖、カルシウム等の非蛋白質の低分子成分を示唆している（日本畜産学会報、第５２巻、第７１ページ、１９８１年）。この中でオロト酸は血中コレステロールの低下に有効であるが、脂肪肝の誘発等の副作用も知られている［エクスペリエンシア（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）、第３０巻、第９９３ページ、１９７４年）。しかしながら、８５％以上の高純度乳清蛋白質及び／又はその加水分解物が脂質代謝改善に有効であることは文献未記載であり、従来知られていなかった。
　【０００６】
　尚、従来から乳清蛋白質を使用した非経口医薬品（例えば、乳清蛋白質を添加した経腸栄養剤等）は存在しているが、これらの
非
　【０００７】
　難吸収性物質、例えば食物繊維等が血中コレステロールの低下作用を有することは知られている（印南敏及び桐山修八編、「食物繊維」、第１３１ぺージ、第一出版、１９８２年）。チェン等は、水溶性食物繊維がコレステロール投与ラットの肝及び血中コレステロールを減少させる作用を有することを報告している［プロシーディングス・オブ・ザ・ソサイエティー・フォー・エクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メディスン（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉ−ｍｅｎｔａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第１７５巻、第２１５ページ、１９８４年］。しかしながら、８５％以上の高純度乳清蛋白質及び／又はその加水分解物と難消化性デキストリンとの併用によって相乗的な血中コレステロール低下効果がもたらされることについては、従来は知られていなかった。
　【０００８】
　【発明が解決しようとする課題】
　血中コレステロール・レベルが高い場合、医薬品が投与され、又は食餌制限が加えられる。コンパクチン、イオン交換樹脂等の合成医薬品は程度の差はあるが、いずれも副作用を有し、食餌制限もまた望ましくない。従って、食餌を制限することなく、かつ副作用を有する合成医薬品を投与することなく、食品の一成分であり、安全な物質からなる
栄養剤
、血中高密度リポプロテインコレステロールを増加させ、これらの比率を改善す
　【０００９】
　【課題を解決するための手段】
　本発明者等は、この理想を実現すべく鋭意研究を行い、乳成分に血中コレステロール低下及び高密度リポプロテイン増加に
よるこれらの比率の改善に
によるこれらの比率の改善
　【００１０】
　本発明によれば、固形分中少なくとも８５％の割合で乳清蛋白質を含有する高純度乳清蛋白質及び／又は該高純度乳清蛋白質の加水分解物を、最終製品中の全蛋白質の少なくとも３０％の割合で含有する
経腸栄養剤
並びに
経腸栄養剤
経腸栄養剤
よるこれらの比率の改善に
　【００１１】
　前述のように、従来から乳清蛋白質を使用した医薬品は存在するが、これらの医薬品に使用されている乳清蛋白質の純度は何れも８０％未満であり、意外なことに、低純度の乳清蛋白質を用いた場合には、乳清蛋白質の含有量がたとえ本発明における含有量と同等であっても脂質代謝改善効果は認められないことが判明した（試験例１参照）。
　【００１２】
　本発明に使用する高純度乳清蛋白質及びその加水分解物の製造法自体は公知であり、例えばホエーから次のようにして製造され得る。
　【００１３】
　ホエーを酸性（例えばｐＨ４）に調整し、得られた溶液を陽イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、乳清蛋白質を陽イオン交換樹脂に吸着させる。しかる後カラムにアルカリ液（例えばｐＨ９）を通液し、乳清蛋白質を溶出し、得られた溶出液を常法により加水しながら限外濾過濃縮し、固形成分中の蛋白質濃度が９５％になるまで精製し、必要に応じて噴霧乾燥し、高純度乳清蛋白質を得る。以上のようにして得られた高純度乳清蛋白質は、通常固形分中８５％以上の割合で乳清蛋白質を含有し、ほかに水分約５％、灰分約２％、その他微量の乳糖，脂質を含有している。更に精製を行えば、ほぼ純粋な乳清蛋白質を得ることもできる。
　【００１４】
　高純度乳清蛋白質の加水分解物は、酸又は酵素により加水分解して製造され得る。
　【００１５】
　酸により加水分解する場合の一例を示せば、高純度乳清蛋白質を０．１〜２０％、望ましくは５〜１５％の濃度で水，精製水等に溶解し、得られた溶液に酸（無機酸又は有機酸）、例えば塩酸を０．５〜５％の濃度で，高純度乳清蛋白質の５〜１００倍量添加し、７０〜１２０℃で０．５〜１００時間保持し、加水分解を行う。次いで反応液を中和し、冷却し、必要に応じて常法により脱色，濾過，脱塩，濃縮，乾燥する。上述の加水分解の条件は、絶対的なものではなく、加熱の温度，時間及び使用する試薬の濃度，量等に依存して適宜変更され得る。
　【００１６】
　酵素加水分解に使用する酵素には特に制限はなく、トリプシン，キモトリプシン，ズブチリシン，パパイン，ペプシン，パンクレアチン等の市販のプロテアーゼや、酵母由来のカルボキシペプチダーゼ，乳酸菌由来のアミノペプチダーゼ等が利用できる。またこれらの酵素を任意の組み合わせで使用することもできる。酵素使用量は高純度乳清蛋白質にたいして０．１〜５．０％の範囲であってよい。高純度乳清蛋白質は、水，精製水等に溶解し、得られた溶液に酵素を添加する。加水分解は、原料の乳清蛋白質が変性しない範囲で、使用する酵素の至適ｐＨ付近に調整し、１５〜５５℃で１０分〜２４時間保持して行う。次いで、反応液をそのまま又は中和した後、加熱により酵素を失活させ、冷却後必要に応じて常法により濾過，脱塩，濃縮，乾燥を行い、高純度乳清蛋白質の加水分解物（以下単に加水分解物と記載する）を得る。一般的には、加水分解物を調製する際の条件には特に厳密な制限はなく、製造コスト、例えば、温度，時間，酵素の種類と量等を考慮して適宜条件を設定する。
　【００１７】
　加水分解物の分解率若しくは分解度は、血中のコレステロール低下及び高密度リポプロテイン増加
によるこれらの比率の改善
　【００１８】
　以上のようにして得られた加水分解物は、加熱，ｐＨの変動，酸化に対して、極めて安定であり、種々の分子量を有するペプチド混合物からなっている。
　【００１９】
　本発明においては、
経腸栄養剤
経腸栄養剤
経腸栄養剤
経腸栄養剤
経腸栄養剤
経腸栄養剤
　【００２０】
　本発明において使用する難消化性デキストリンは市販品であってよく、例えば、パインファイバー（商標。松谷化学工業社製）等が市販されている。また難消化性デキストリンは、市販のコーンスターチ，馬鈴薯澱粉，甘藷澱粉，小麦澱粉，米澱粉，タピオカ澱粉等から、例えば特開平２−１００６９５号公報、特開平２−１４５１６９号公報、特開平２−１５４６６４号公報等に記載された方法等により製造することもできる。その一例を参考までに以下に記載する。
　【００２１】
　原料澱粉に鉱酸、望ましくは塩酸の水溶液を加え、１００〜１２０℃で水分含量約５％前後まで乾燥し、次いで１５０〜２２０℃で１〜５時間焙焼し、焙焼デキストリンを得る。この焙焼デキストリンを３０〜５０％の濃度で水に溶解し、溶液のｐＨを５．５〜６．５に調整し、焙焼デキストリンの０．０５〜０．２％の割合のαーアミラーゼを添加して３０〜１２０分間作用させ、１２０℃に加熱して酵素を失活させ、冷却及びｐＨ調整を行い、トランスグルコシダーゼ単独、又はトランスグルコシダーゼとβーアミラーゼとの組み合わせ、の何れかを焙焼デキストリンの０．０５〜０．２％の割合で添加して２４〜４８時間作用させ、のち加熱して酵素を失活させ、難消化性デキストリンを得る。
　【００２２】
　以上のようにして製造された難消化性デキストリンは、後述の試験例３から明らかなように、最終製品の固形分の少なくとも５％、望ましくは１０〜４０％、の割合で添加、混合される。
　【００２３】
　本発明の
経腸栄養剤
経腸栄養剤
経腸栄養剤
経腸栄養剤
　【００２４】
［試験例１］
　この試験は、高純度乳清蛋白質及びその加水分解物の脂質代謝改善効果を調べるために行われた。
　【００２５】
１）飼料の調製
　表１に示す組成で、蛋白質の種類のみを変更した５種類の飼料を調製した。これらの飼料にはコレステロール及びコール酸が添加されており、その添加量は配合された蛋白質に脂質代謝改善効果がなければ、血中コレステロールを増加させるに充分な量である。尚、各蛋白質は、窒素量を常法により測定し、各飼料の窒素量（蛋白質含有量）が同一となるように配合し、総量はスクロースで調整した。
　【００２６】
　【表１】
２）試験方法
　ＳＤ系ラットを８匹を１群として５群に分け、各群に異なった蛋白質を含む飼料と水とを自由に摂取させた。各群に与えられた飼料中の蛋白質は、下記のとおりである。
　【００２７】
第１群：カゼイン（オリエンタル酵母社製。ビタミン不含有）
第２群：高純度乳清蛋白質（参考例１と同一の方法で調製した。純度８５％）
第３群：加水分解物（参考例２と同一の方法で調製した。純度８５％の高純度乳清蛋白質の加水分解物）
第４群：従来法により得られた低純度乳清蛋白質（参考例３と同一の方法で調製した。純度７５％、ただし乳清蛋白質の含量は、第
２
第５群：市販の大豆蛋白質フジプロＲ（商標、不二製油社製）
　各ラットについて飼育開始３週間後に採血し、血清コレステロール値、血清高密度リポプロテイン値、血清中性脂肪値をそれぞれ測定して、各群の平均値を算出し、飼料による血清コレステロール低下、高密度リポプロテイン増加、血清中性脂肪の変動を試験した。
　【００２８】
　尚、血清コレステロール値は、コレステロールＥテスト（和光純薬工業社製）を用いた酵素法により、血清高密度リポプロテイン値はＨＤＬコレステロールＥテスト（和光純薬工業社製）を用いた沈殿・酵素法により、血清中性脂肪値は、トリグリセリドＥテスト（和光純薬工業社製）を用いた酵素法により、それぞれ測定し、各群の平均値を算出した。
　【００２９】
３）試験結果
　この試験の結果は、表２に示すとおりであり、それらの数値は各試験群の平均値で示してある。
　【００３０】
　【表２】
　第２群（高純度乳清蛋白質投与群）における血清コレステロール値及び血清高密度リポプロテイン値の平均値は、第５群（血清コレステロールを低下させると言われていた大豆蛋白質投与群）のそれらの約５４％（低下）及び約２．４倍（増加）であり、第１群（カゼイン投与群）のそれらの約３９％（低下）及び約１．８倍（増加）であり、第４群（低純度乳清蛋白質投与群）のそれらの約７６％（低下）及び約１．２倍（増加）であり、本発明の高純度乳清蛋白質を投与した第２群の血清コレステロール値が明らかに低下し、高密度リポプロテインが顕著に増加していた。
　【００３１】
　一方、第３群（加水分解物投与群）の血清コレステロール値及び血清高密度リポプロテイン値は、第５群（大豆蛋白質投与群）のそれらの約５４％（低下）及び約２．３倍（増加）であり、第１群（カゼイン投与群）のそれらの約４０％（低下）及び約１．７倍（増加）であり、第４群（低純度乳清蛋白質投与群）のそれらの約７７％（低下）及び約１．１倍（増加）であり、第２群（高純度乳清蛋白質投与群）よりは効果が劣るものの、対照群に比して明らかに血清コレステロール値が低下し、血清高密度リポプロテインが明らかに増加していた。
　【００３２】
　また、飼育開始２５日後の高密度リポプロテインとコレステロールとの比の各群の平均値は、第１群０．０８４、第２群０．３７２、第３群０．３５５、第４群０．２４６、第５群０．０８４であり、高純度乳清蛋白質投与群（第２群）及び加水分解物投与群（第３群）は他の群よりも顕著に改善されていた。
　【００３３】
　血清中性脂肪の増加は、血清コレステロールの増加と共に動脈硬化発生の危険因子として知られているが、第２群及び第３群の値は正常値であったのに対して、低純度乳清蛋白質を投与した第４群は、血清中性脂肪値含量が顕著に増加していた。
　【００３４】
　以上の結果から、高純度乳清蛋白質及びその加水分解物が脂質代謝改善に有効であることが立証された。
　【００３５】
　尚、飼料中の各蛋白質の含量及び加水分解物の分解率を種々に変更して、同様の試験を行ったが、ほぼ同等の結果を得た。
　【００３６】
［試験例２］
　この試験は、試験例１と同様の５群のＳＤ系ラットに、飼料中の蛋白質を種々の割合で高純度乳清蛋白質と置換した飼料を投与した場合の脂質代謝改善効果を調べるために行われた。
　【００３７】
１）飼料の調製試験例１の表１に示した組成において、カゼインを蛋白質源とした飼料をベースとして、そのカゼインを異なった比率で高純度乳清蛋白質で置換した下記の５種類の飼料を調製し、夫々の群に投与した。
　【００３８】
第１群：蛋白質源をカゼインとした飼料、
第２群：カゼインの２０％を高純度乳清蛋白質で置換した飼料、
第３群：カゼインの３０％を高純度乳清蛋白質で置換した飼料、
第４群：カゼインの７０％を高純度乳清蛋白質で置換した飼料、
第５群：カゼインの１００％を高純度乳清蛋白質で置換した飼料、
２）試験方法
　試験例１と同一の方法により各飼料の脂質代謝改善効果を試験した。
　【００３９】
３）試験結果
　この試験の結果は表３に示すとおりであった。
　【００４０】
　【表３】
　表３から明らかなように、第３群（３０％置換）、第４群（７０％置換）及び第５群（１００％置換）では、対照（カゼイン投与）の第１群よりも血清コレステロールが低下し、かつ血清高密度リポプロテインが増加し、血清中性脂肪には変化が認められなかった。したがって、飼料中の蛋白質の少なくとも３０％の割合での高純度乳清蛋白質との置換が、脂質代謝改善に有効であることが判明した。高純度乳清蛋白質の置換割合が高いほど、脂質代謝改善効果が高くなるので、置換割合は７０〜１００％の範囲であることが望ましい。尚、加水分解物についても上記と同様の試験を行い、ほぼ同様の結果を得た。
　【００４１】
［試験例３］
　この試験は、飼料中の蛋白質及び食物繊維を種々の割合で変更した飼料を投与した動物について脂質代謝改善効果を調べるために行われた。
　【００４２】
１）飼料の調製
　試験例１における表１の組成において、成分を下記のように変更した１０種類の飼料を調製し、試験例１と同様の態様で各群のＳＤ系ラットに投与した。
　【００４３】
第１群：蛋白質の全量をカゼインとし、セルロースを除去した飼料（但し総量をスクロースで調整、以下同じ）
第２群：蛋白質の全量をカゼインとし、セルロース（オリエンタル酵母社製）を５％添加した飼料
第３群：蛋白質の全量をカゼインとし、セルロースを除去して市販の難消化性デキストリン（松谷化学工業社製）を２．５％添加した飼料
第４群：蛋白質の全量をカゼインとし、セルロースを除去して市販の難消化性デキストリン（松谷化学工業社製）を５％添加した飼料
第５群：蛋白質の全量をカゼインとし、セルロースを除去して市販の難消化性デキストリン（松谷化学工業社製）を１０％添加した飼料
第６群：カゼインの２０％を高純度乳清蛋白質に置換し、セルロースを除去した飼料
第７群：カゼインの２０％を高純度乳清蛋白質に置換し、セルロース（オリエンタル酵母社製）を５％添加した飼料
第８群：カゼインの２０％を高純度乳清蛋白質に置換し、セルロースを除去して市販の難消化性デキストリン（松谷化学工業社製）を２．５％添加した飼料
第９群：カゼインの２０％を高純度乳清蛋白質に置換し、セルロースを除去して市販の難消化性デキストリン（松谷化学工業社製）を５％添加した飼料
第１０群：カゼインの２０％を高純度乳清蛋白質に置換し、セルロースを除去して市販の難消化性デキストリン（松谷化学工業社製）を１０％添加した飼料
２）試験方法
　試験例１と同様の方法により各飼料の脂質代謝改善効果を試験した。
　【００４４】
３）試験結果
　この試験の結果は表４に示すとおりであった。表４から明らかなように、第４群及び第５群（難消化性デキストリンを５％以上添加した飼料を投与）では第１群（対照、食物繊維無添加飼料を投与）及び第２群（セルロース添加飼料を投与）よりも、血清コレステロールが低下し、かつ高密度リポプロテインが増加し、従来から知られているように難消化性デキストリンそのものにも脂質代謝改善効果が認められた。しかしながら、難消化性デキストリンを５％以上添加した場合の効果は、試験例１及び試験例２に認められた高純度乳清蛋白質及びその加水分解物の効果ほど顕著ではなかった（試験例１の第２群及び第３群、試験例２の第３群，第４群及び第５群参照）。
　【００４５】
　又、試験例２の第２群及び試験例３の第６群及び第７群の結果から明らかなように蛋白質の２０％を高純度乳清蛋白質で置換したのみの場合（試験例２の第２群）及び蛋白質の２０％を高純度乳清蛋白質で置換し難消化性デキストリンを添加しなかった場合（試験例３の第６群及び第７群）は、顕著な脂質代謝改善効果が認められなかったが、蛋白質の２０％を高純度乳清蛋白質で置換し、更に難消化性デキストリン５％以上を添加した飼料を投与した第９群及び第１０群では、顕著な脂質代謝改善効果が認められ、高純度乳清蛋白質と難消化性デキストリンとの併用による相乗効果が明らかに認められた。
　【００４６】
　したがって、最終製品中の蛋白質の少なくとも２０％を高純度乳清蛋白質で置換し、最終製品の固形分の少なくとも５％の割合で難消化性デキストリンを添加することにより、相乗的に脂質代謝改善効果が発揮される。又、難消化性デキストリンの添加割合が高いほど、脂質代謝改善効果は高くなるが、５０％以上の添加では好ましい食感が得られないので、難消化性デキストリンの添加割合は１０〜４０％の範囲が望ましい。
　【００４７】
　尚、高純度乳清蛋白質の加水分解物についても、上記とほぼ同様の結果が得られた。又、難消化性デキストリンの添加割合が５％未満の場合は、顕著な脂質代謝改善効果が認められなかった。
　【００４８】
　【表４】
［試験例４］
　この試験は、難消化性デキストリンを飼料の固形分の５％の割合で添加し、飼料中の蛋白質（カゼイン）を種々の割合で高純度乳清蛋白質と置換した飼料を投与した５群のＳＤ系ラットについて脂質代謝改善効果を調べるために行なった。
１）飼料の調製
　表５に示す組成において、蛋白質を下記のように変更した５種類の飼料を調製し、試験例１と同様の態様で各群のＳＤ系ラットに投与した。
　【００４９】
第１群：蛋白質の全量をカゼインとした飼料、
第２群：カゼインの１０％を高純度乳清蛋白質とした飼料、
第３群：カゼインの２０％を高純度乳清蛋白質とした飼料、
第４群：カゼインの５０％を高純度乳清蛋白質とした飼料、
第５群：カゼインの１００％を高純度乳清蛋白質とした飼料、
　【表５】
２）試験方法
　試験例１と同一の方法により各飼料の脂質代謝改善効果を試験した。
　【００５０】
３）試験結果
　この試験の結果は表６に示すとおりであった。表６から明らかなように、難消化性デキストリンを飼料の固形分の５％の割合で飼料に添加した場合、カゼインを２０％以上の割合で高純度乳清蛋白質と置換した飼料を投与した第３群、第４群、及び第５群では、対照の第１群（カゼイン投与）よりも血清コレステロールが顕著に低下し、かつ血清の高密度リポプロテインが増加した。したがって、この結果及び試験例３の結果から、蛋白質の少なくとも２０％を高純度乳清蛋白質と置換した飼料において、飼料の固形分の少なくとも５％の難消化性デキストリンの添加が脂質代謝改善効果に相乗的に作用することが判明した。尚、高純度乳清蛋白質の加水分解物についても、ほぼ同様の結果が得られた。
　【００５１】
　【表６】
　本発明における、ホエーからの高純度乳清蛋白質の分離、高純度乳清蛋白質の酵素加水分解物の調製、及びホエーからの低純度乳清蛋白質の分離方法の概要を参考までに以下に記載する。
　【００５２】
［参考例１］
　温水で膨潤した３０ｇのＣＭ−セファデックスＣ−５０（ファルマシア社製）に、塩酸でｐＨ４に調整したホエー１６ｋｇを添加し、１６時間撹拌し、のちイオン交換樹脂を濾別し、イオン交換樹脂を水洗し、ホエーを除去し、カラムに充填した。次いで５％塩化ナトリウム水溶液を通液し、イオン交換樹脂に吸着した乳清蛋白質を溶出し、この溶出液を分画分子量２０，０００の限外濾過膜（ＤＤＳ社製。ＧＲ６１ｐｐ）を装着したモジュールを用いて平均圧力３ｋｇ／ｃｍ２で限外濾過し、水を加えてダイアフィルトレーションを行って塩化ナトリウムを除去し、凍結乾燥し、高純度乳清蛋白質の粉末約４５ｇを得た。この粉末の乳清蛋白質含量は９１．２％であった。
　【００５３】
［参考例２］
　参考例１と同一の方法により製造した高純度乳清蛋白質粉末１ｋｇに、水１９ｋｇを添加して溶解し、５０℃に加温し、１０ｇのパンクレアチン（天野製薬社製）を添加し、撹拌しながら同温度で６時間保持し、のち８５℃で１０分間加熱して酵素を失活させ、２０℃に冷却し、ハイブロースーパーセルで濾過し、濾液を３５％に濃縮し、凍結乾燥し、加水分解物粉末約０．９５ｋｇを得た。
　【００５４】
［参考例３］
　ホエー１６ｋｇを参考例１と同一の方法により限外濾過し、水を加えてダイアフィルトレーションを行って低分子分画を除去し、凍結乾燥し、乳清蛋白質の粉末約５７ｇを得た。この粉末の乳清蛋白質含量は７５．１％であった。
　【００５５】
　次に実施例を示して、本発明を更に詳述するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　【００５６】
　【実施例】
　【００５７】
　【００５８】
実施例１
　参考例１と同一の方法で製造した高純度乳清蛋白質（蛋白質含量９２％）１．３ｋｇ、市販のカゼイン粉末（ニュージーランド・デイリーボード製。蛋白質含量８６％）１．８ｋｇ、及び市販の大豆蛋白質（不二製油社製。蛋白質含量８６％）１．４ｋｇを温水６０１に溶解した。この溶液に市販のデキストリン（松谷化学工業社製）１２．５ｋｇ、市販の植物性油脂（日本油脂社製）３ｋｇ、ビタミン、ミネラルを添加、混合し、均質化し、全量を１００１に調整し、１５０℃で２秒間加熱殺菌し、液状の
経腸栄養剤
経腸栄養剤
　【００５９】
　【００６０】
　【００６１】
　【００６２】
　【００６３】
　【００６４】
　【００６５】
実施例２
　参考例２と同一の方法で製造した高純度乳清蛋白質（蛋白質含量９３％）の加水分解物１．３ｋｇ、市販のカゼイン粉末（ニュージーランド・デイリーボード製。蛋白質含量８５％）１．８ｋｇ及び市販の大豆蛋白質（不二製油社製。蛋白質含量８８％）１．４ｋｇを温水６０１に溶解した。この溶液に市販のデキストリン（松谷化学工業社製）４．５ｋｇ、市販の難消化性デキストリン（松谷化学工業社製）８．０ｋｇ、市販の植物性油脂（日本油脂社製）３ｋｇ、ビタミン、ミネラルを添加、混合し、均質化し、全量を１００１に調整し、１５０℃で２秒間加熱殺菌し、液状の
経腸栄養剤
　【００６６】
　この液状経腸栄養剤の蛋白質含量は４％であり、その３０％が高純度乳清蛋白質の加水分解物からなり、２０％の固形分の約４０％が難消化性デキストリンであった。
　【００６７】
　【００６８】
　【００６９】
　【００７０】
　【００７１】
　【００７２】
　【００７３】
　【００７４】
　【発明の効果】
　本発明によって奏せられる効果は、次のとおりである。
　【００７５】
（１）本発明の
経腸栄養剤
　【００７６】
（２）本発明の
経腸栄養剤
　【００７７】
（３）本発明の
経腸栄養剤
　【００７８】
（４）本発明の
経腸栄養剤
　【００７９】