(57)【要約】【化１】2008525481.tif 000081  本発明は式（Ｉ）のデルタオピオイド受容体モジュレーターに関する。より具体的には本発明は三環系δ−オピオイドモジュレーターに関する。軽度から重篤な疼痛及び種々の疾患を処置するための製薬学的及び獣医学的組成物も記載されている。
2008525481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008525481.tif 000075
［式中、
Ｇは−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、Ｃ６−１０アリール又は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのアリール及び複素環は場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルカニル、カルボキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオオキソ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−８アルカニルチオ、Ｃ１−８アルカニルスルホニル、Ｃ１−８アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ２−８アルキニルよりなる群から選択される置換基であり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−８シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり、
ここでＣ１−８アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルオキシ、チオＣ１−６アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル及びアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のアリール−含有置換基及びＣ１−８シクロアルカニル置換基はいずれも場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルカニルチオ、Ｃ１−８アルカニルスルホニル及びＣ１−８アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりＣ１−８アルカニル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜７員のシクロヘテロアルキルを形成し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルカニル、ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ２−８アル
ケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルカニル、シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル、ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルケニル、フェニル（Ｃ１−８）アルキニル、ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル、チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはまた、フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は、該２個の置換基は一緒になって−（ＣＨ２）３−５−、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく、
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ（ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フルオロアルカニル及びフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、あるいは場合により、Ｒ４が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である時は、２個の置換基が一緒になって−（ＣＨ２）３−５−、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）２−４Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−又は−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−である単一の縮合部分を形成してもよく、
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、
アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルカニル）、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（ＯＣ１−６アルカニル）又はＮ（フェニル）である］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和又は製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルカニル、カルボキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−８アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルカニル、カルボキシ（Ｃ１−４）アルカニル、Ｃ１−４アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−８アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルカニル、Ｃ１−４アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ及びアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのフェニル及び複素環は場合により、Ｃ１−４アルカニルカルボニルアミノ及びオキソよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＧがＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−フェニル、２−メチルカルボニルアミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミジノ、ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、１Ｈ−テトラゾル−４−イル、ピリジン−４−イル又は４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−オキソ−３−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素及びＣ１−４アルカニルよりなる群から選択される置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素、メチル、エチル及びプロピルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素、メチル及びエチルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素及びエチルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル、フェニル及びＣ１−６シクロアルカニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基及びＣ１−６シクロアルカニル置換基はいずれも場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルカニルチオ、Ｃ１−８アルカニルスルホニル及びＣ１−８アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりＣ１−４アルカニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ及びフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜７員のシクロヘテロアルキルを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル、フェニル及びＣ１−６シクロアルカニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１−６アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−４アルカニル及びヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル及びフェニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合
されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−３アルカニル及びヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素及びＣ１−４アルカニルよりなる群から選択されるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が水素又はエチルであるか、あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は場合により、フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接する炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は、該２個の置換基は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−から選択される単一の縮合部分を形成してもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が水素、メチル、アリル、２−メチル−アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル−含有置換基中のフェニルはいずれも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル又はヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルであり、ここでヘテロアリールはイミダゾリル、フラニル、ピリジニル又はチエニルである請求項１記載の化合物。  
【請求項１９】
Ｒ３が水素、メチル、アリル又はヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択される請求項１記載の化合物。  
【請求項２０】
Ｒ３が水素、メチル、エチル、プロペニル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル又はヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールはフラニル、イミダゾリル、ピリジニル又はチエニルである請求項１記載の化合物。  
【請求項２１】
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ（ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換さ
れていてもよい）、ホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α’−もしくはβ’−フェニル、α’−もしくはβ’−ピリジニル、α’−もしくはβ’−フラニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素、メトキシ、クロロ、及びヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が１個の置換基でありそして水素又はヒドロキシである請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が水素及びハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が水素及である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が水素及びＣ１−４アルカニルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が水素及びメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
ＹがＯ又はＳである請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
ＹがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
ＺがＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルカニル）、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（ＯＣ１−６アルカニル）又はＮ（フェニル）である請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（ＯＨ）である請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
ＺがＯ又はＮＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
ＺがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４が水素であり、そしてＹがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４がα’−ヒドロキシであり、そしてＹがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が水素であり、そしてＹがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４がα’−ヒドロキシであり、そしてＹがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
式（Ｉ）：
【化２】
2008525481.tif 000076
［式中、
Ｇは−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環から独立して選択され、ここでＧのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルカニル、カルボキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−８アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、但しＧがピリジン−３−イル又はチエン−３−イルであり、そしてＲ３が水素である時は、Ｒ４は水素以外であり、
Ｒ１は水素又はＣ１−４アルカニルであり
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルカニル、フェニル及びＣ１−６シクロアルカニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基及びＲ２のＣ１−６シクロアルカニル置換基はいずれも場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルカニルチオ、Ｃ１−８アルカニルスルホニル及びＣ１−８アルカニル
スルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりＣ１−８アルカニル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルカニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は場合により、フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接する炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は、２個の置換基は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−から選択される単一の縮合部分を形成してもよく、
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ（ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ５は水素及びハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルカニル）、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（ＯＣ１−６アルカニル）又はＮ（フェニル）である］
の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項４３】
式（Ｉ）：
【化３】
2008525481.tif 000077
［式中、
Ｇは−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環から選択され、ここでＧのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルカニル、カルボキシ（Ｃ１−４）アルカニル、Ｃ１−４アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−８アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素、メチル、エチル及びプロピルよりなる群から選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルカニル、フェニル及びＣ１−６シクロアルカニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１−６アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−３アルカニル及びヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は水素、メチル、アリル、２−メチル−アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル−含有置換基中のフェニルはいずれも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素及びＣ１−４アルカニルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換
基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＯ、ＮＨ又はＮ（ＯＨ）である］
の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項４４】
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで、Ｇのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルカニル、Ｃ１−４アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ及びアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項２６記載の化合物。
【請求項４５】
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、２−メチルカルボニルアミノフェニル、２−アミノカルボニル−フェニル、１Ｈ−テトラゾル−４−イル、２−メチル−テトラゾル−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−オキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−チオオキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾル−５−オキソ−３−イル、［１，２，３，５］オキサチアジアゾル−２−オキソ−４−イル又はピリジン−３−イルである請求項２６記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル及びフェニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−３アルカニル又はヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒ３がベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシ−エチル、２−メチル−アリル、２−メチル−ブト−２−エニル、アリル、フラン−３−イルメチル、Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン−２−イルメチル及びチオフェン−２−イルメチルよりなる群から選択される置換基である請求項２６記載の化合物。
【請求項４７】
式（Ｉ）：
【化４】
2008525481.tif 000078
［式中、
Ｇは−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、２−メチルカルボニルアミノフェニル、２−アミノカルボニル−フェニル、１Ｈ−テトラゾル−４−イル、２−メチル−テトラゾル−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−オキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−チオオキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾル−５−オキソ−３−イル、［１，２，３，５］オキサチアジアゾル−２−オキソ−４−イル又はピリジン−３−イルから選択され、
Ｒ１は水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルカニル及びフェニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−３アルカニル又はヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は水素、メチル、アリル、２−メチル−アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル−含有置換基中のフェニルはいずれも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素及びメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＯ又はＮＨである］
の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項４８】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル及びフェニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ及び２，６−ジメチル−フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−３アルカニル又はヒドロキシより選択される置換基で置換されていてもよい請求項３１記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３がベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシ−エチル、２−メチル−アリル、２−メチル−ブト−２−エニル、アリル、フラン−３−イルメチル、
Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン−２−イルメチル及びチオフェン−２−イルメチルよりなる群から選択される置換基であり、そしてＲ４が水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項３１記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３がベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン−３−イルメチル、Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル及びフェネチルよりなる群から選択される置換基であり、そしてＲ４が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α’−もしくはβ’−フェニル、α’−もしくはβ’−ピリジニル、α’−もしくはβ’−フラニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項３１記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３がＨ、ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル、１−Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル及びフェニルイミノメチルよりなる群から選択される置換基であり、そしてＲ４が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α’−もしくはβ’−フェニル、α’−もしくはβ’−ピリジニル、α’−もしくはβ’−フラニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基である請求項３１記載の化合物。
【請求項５２】
式（Ｉ）：
【化５】
2008525481.tif 000079
［式中、
Ｇは−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−４アルカニルカルボニルアミノ及びオキソよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素及びエチルよりなる群から選択され、
Ｒ２は水素及びＣ１−４アルカニルよりなる群から選択され、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル又はヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルであり、ここでヘテロアリールはイミダゾリル、フラニル、ピリジニル又はチエニルであり、
Ｒ４は水素、メトキシ、クロロ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個
の置換基であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＯである］
の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項５３】
Ｒ４が水素であり、そしてＹがＯである請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４がα’−ヒドロキシであり、そしてＹがＯである請求項５２記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４が水素であり、そしてＹがＳである請求項５２記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４がα’−ヒドロキシであり、そしてＹがＳである請求項５２記載の化合物。
【請求項５７】
式（Ｉ）：
【化６】
2008525481.tif 000080
［式中、
ＧはＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−フェニル、２−メチルカルボニルアミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミジノ、ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、１Ｈ−テトラゾル−４−イル、ピリジン−４−イル又は４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−オキソ−３−イルであり、
Ｒ１は水素及びエチルよりなる群から選択され、
Ｒ２は水素又はエチルであり、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し、
Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロペニル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル又はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはフラニル、イミダゾリル、ピリジニル又はチエニルであり、
Ｒ４は１個の置換基でありそして水素又はヒドロキシであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は水素であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＯである］
の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩。
【請求項５８】
Ｒ４が水素であり、そしてＹがＯである請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４がα’−ヒドロキシであり、そしてＹがＯである請求項５７記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ４が水素であり、そしてＹがＳである請求項５７記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ４がα’−ヒドロキシであり、そしてＹがＳである請求項５７記載の化合物。
【請求項６２】
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
６−ピリジン−４−イル−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
６−ピリジン−３−イル−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
９−ピペリジン−４−イル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、
９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、
４−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−ピリジン、
９−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
３−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−ピリジン、
９−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
６−ピリジン−３−イル−９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
Ｎ−｛２−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
Ｎ−［２−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、
Ｎ−｛２−［９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
５−クロロ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
３−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
３−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、
（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−メタノン、
９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
１−フラン−３−イルメチル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、
４−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、
３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、
Ｎ−［２−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、
３−［９−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
４−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
Ｎ−［２−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
９−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
Ｎ−｛２−［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イ
ル］−フェニル｝−アセトアミド、
９−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
４−［９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
３−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
４−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、
Ｎ−｛２−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−メタノン、
［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
３−｛９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−ピリジン、
３−［９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
１−フェネチル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、
３−｛９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
３−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル」−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、
Ｎ−｛２−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、又は
５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、
である化合物。
【請求項６３】
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
６−ピリジン−４−イル−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
６−ピリジン−３−イル−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、又は
９−ピペリジン−４−イル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
である化合物。
【請求項６４】
請求項１の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなり、該化合物の左旋性異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項６５】
請求項１の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなり、該化合物の右旋性異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項６６】
製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項１記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６７】
獣医学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項１記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項６８】
製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項４２記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６９】
獣医学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項４２記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７０】
製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項４３記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７１】
獣医学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項４３記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７２】
製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項４７記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７３】
獣医学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項４７記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７４】
製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項５２記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７５】
獣医学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項５２記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７６】
製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項５７記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７７】
獣医学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項５７記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７８】
製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項６２記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７９】
獣医学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項６２記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項８０】
製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項６３記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８１】
獣医学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項６３記載の化合物、塩又は溶媒和を含んでなる獣医学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願書は２００４年、１２月２２日に出願された米国出願第６０／６３８，３１４号の権利を主張し、その全体が本明細書に組み込まれる。
【連邦政府資金援助研究又は開発に関する陳述】
【０００２】
下記の本発明の研究及び開発は連邦政府により資金援助されなかった。
【背景技術】
【０００３】
用語「アヘン剤（ｏｐｉａｔｅ）」はアヘンから誘導される薬理学的に有効なアルカロリド、例えばモルヒネ、コデイン及びモルヒネの多数の半合成同類物を表わすために使用されてきた。モルヒネ様作用をもつペプチド化合物の単離後、モルヒネ様作用をもつすべての薬剤を総称的に表わすために用語オピオイドが導入された。オピオイド中に包含されるものは、エンドルフィン、エンケファリン及びジノルフィンのようなモルヒネ様作用を示す種々のペプチドである。しかし、幾つかの消息筋は用語「アヘン剤」を総称的意味で使用し、そしてこのような背景においてはアヘン剤及びオピオイドは互換性である。更に、用語オピオイドはモルヒネ様薬剤のアンタゴニストを表わすため並びにこのような薬剤と結合する受容体又は結合部位を表わすためにも使用されてきた。
【０００４】
オピオイドは一般的に鎮痛剤として使用されるが、それらはまた、多数の他の薬理学的効果を有する可能性がある。モルヒネ及び関連オピオイドは中枢神経及び消化系に対して特定のそれらの主要な効果をもたらす。その効果は多様であり、鎮痛、眠気、気分変化、呼吸抑制、めまい、精神混濁、発音障害、掻痒、胆道内の圧力上昇、胃腸管運動の低下、嘔気、嘔吐及び内分泌及び自律神経系の変化を包含する。
【０００５】
治療的用量のモルヒネを疼痛をもつ患者に投与すると、疼痛は強度が緩和され、不快感が減少するか又は完全に消失すると報告されている。苦痛の緩和を経験することに加え、何人かの患者は陶酔を経験する。しかし、選択された疼痛緩和量のモルヒネが疼痛をもたない個体に投与される時、その経験は必ずしも常に快適であるとは限らず、嘔気は一般的であり、嘔吐も起る可能性がある。めまい、集中不能、知的活動困難、無気力、身体活動の減少、視力減退及び無気力が起るかも知れない。
【０００６】
２種の明白なクラスのオピオイド分子：オピオイドペプチド（例えば、エンケファリン、ジノルフィン及びエンドルフィン）及びアルカロイドアヘン剤（例えば、モルヒネ、エトルフィン、ジプレノルフィン及びナロキソン）がオピオイド受容体と結合することができる。アヘン剤結合部位の最初の提示に続き（非特許文献１）オピオイドペプチド類似体及びアルカロイドアヘン剤双方の異なる薬理学的及び生理学的効果が多数のオピオイド受容体を描写する役割を果たした（非特許文献１参照）。それに従うと３種の分子学的及び薬理学的に区別されるオピオイド受容体のタイプ：デルタ、カッパ及びミューが記載されている。更に、各タイプはサブタイプをもつと考えられる（非特許文献２及び３参照）。
【０００７】
これらの３種のオピオイド受容体タイプはすべて、細胞レベルで同様な機能的機構を共有するように見える。例えば、オピオイド受容体はアデニル酸シクラーゼの阻害並びにカリウムチャンネル活性化及びＣａ２＋チャンネルの阻害双方による神経伝達物質放出の阻害を誘起する（非特許文献４〜７参照）。機能的機構は同様であるが、受容体選択的薬剤の動態発現は著しく異なる（非特許文献８参照）。このような差異は一部は、異なる受容体の解剖学的位置に起因するかも知れない。
【０００８】
デルタ受容体は扁桃体、線条、黒質、嗅球、嗅結節、海馬構成物及び脳皮質中に高い濃度を有し、ミュー又はカッパ受容体のいずれよりも哺乳動物のＣＮＳ内に、より離散して分布されている（非特許文献９参照）。ラットの小脳はデルタオピオイド受容体を包含するオピオイド受容体が著しく欠けている。
【０００９】
特許文献１はオピオイド鎮痛剤であるジアリールメチリデニルピペリジンを開示しているが、本発明の化合物は開示又は示唆していない（特許文献１参照）。
【００１０】
非特許文献１０は神経安定薬であるチオキサンテン、キサンテン、ジベノキセピン及びアクリダンの幾つかのピペリジリデン誘導体を開示している（非特許文献１０参照）。しかしこれらの著者は本発明の化合物の構造又は作用のいずれについても開示又は暗示していない。
【００１１】
特許文献２は抗コリン作動薬、抗痙攣剤、筋弛緩剤、鎮静、利尿剤及び／又は血管作用薬である６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンの誘導体を開示している（特許文献２参照）。しかし、これらの物質は構造的そして薬理学的に本発明の化合物と著しく異なる。
【００１２】
鎮痛剤としての新規のデルタオピオイド受容体モジュレーターの継続的需要が存在する。副作用の少ない鎮痛剤としてのデルタオピオイド受容体の選択的アゴニストの更なる需要が存在する。更に、副作用の少ない、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的及び精神科状態の処置のための薬剤、泌尿器科学的及び生殖状態の処置のための薬剤、薬物及びアルコール乱用に対する薬剤、胃炎及び下痢を処置するための薬剤、心臓血管剤並びに呼吸器疾患の処置のための薬剤としてのデルタオピオイド受容体アンタゴニストの需要が存在する。
【００１３】
【特許文献１】Ｄ．Ｄｅｌｏｒｍｅ，Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ  ａｎｄ  Ｚ．Ｗｅｉ，国際公開第９８／２８２７５号パンフレット
【特許文献２】英国特許第１１２８７３４号（１９６６）明細書
【非特許文献１】Ｐｅｒｔ，Ｃ．Ｂ．ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７３）１７９：１０１１−１０１４
【非特許文献２】Ｗｏｌｌｅｍａｎｎ，Ｍ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９９０）５４：１０９５−１１０１
【非特許文献３】Ｌｏｒｄ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９７７）２６７：４９５−４９９
【非特許文献４】Ｅｖａｎｓ，Ｃ．Ｊ．，Ｉｎ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ，Ｓ．Ｇ．Ｋｏｒｅｎｍａｎ  ＆  Ｊ．Ｄ．Ｂａｒｕｃｈａｓ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（新聞）
【非特許文献５】Ｎｏｒｔｈ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９９０）８７：７０２５−２９
【非特許文献６】Ｇｒｏｓｓ，Ｒ．Ａ．，ａｅ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９９０）８７：７０２５−２９
【非特許文献７】Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９７５）７２：３０９２−９６
【非特許文献８】Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｐ．Ｅ．＆  Ｍａｒｔｉｎ，Ｗ．Ｒ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ（１９７６）１９８：６６−８２
【非特許文献９】Ｍａｎｓｏｕｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９８８）１１：３０８−１４
【非特許文献１０】Ｃ．Ｋａｉｓｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４，Ｖｏｌｕｍｅ  １７，ｐａｇｅｓ  ５７−６１
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約
本発明は式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2008525481.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｇは−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、Ｃ６−１０アリール又は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのアリール及び複素環は場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルカニル、カルボキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−８アルカニルチオ、Ｃ１−８アルカニルスルホニル、Ｃ１−８アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ２−８アルキニルよりなる群から選択される置換基であり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−８シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでＣ１−８アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルオキシ、チオＣ１−６アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル及びアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のアリール−含有置換基及びＣ１−８シクロアルカニル置換基はいずれも場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルカニルチオ、Ｃ１−８アルカニルスルホニル及びＣ１−８アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりＣ１−８アルカニル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜７員のシクロヘテロアルキルを形成し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルカニル、ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルカニル、シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル、ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルケニル、フェニル（Ｃ１−８）アルキニル、ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル、チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはまた、フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は、該２個の置換基は一緒になって−（ＣＨ２）３−５−、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく、
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ（ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フルオロアルカニル及びフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、あるいは場合により、Ｒ４が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である時は、２個の置換基は一緒になって−（ＣＨ２）３−５−、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）２−４Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−又は−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−である単一の縮合部分を形成してもよく、
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シア
ノ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルカニル）、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（ＯＣ１−６アルカニル）又はＮ（フェニル）である］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和又は製薬学的に許容できる塩並びに１種又は複数の式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００１７】
最後に、本発明は式（Ｉ）の化合物を含有し、温血動物における軽度から重症の疼痛を処置するために使用される獣医学的及び製薬学的組成物に関する。
【００１８】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される以下の下線用語は下記の意味をもつことが意図される。
【００１９】
「Ｃａ−ｂ」（ここでａ及びｂは整数である）は、それらを含むａ〜ｂ個の炭素原子を含有する基を表わす。例えば、Ｃ１−３は１、２又は３個の炭素原子を含有する基を意味する。
【００２０】
「アルキル：」は、母体のアルカン、アルケン又はアルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和又は不飽和の分枝、直鎖又は環式の１価の炭化水素基を表わす。典型的なアルキル基は、メチル；エチル（エタニル、エテニル、エチニルのような）；プロピル（プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、シクロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等のような）；ブチル（ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のような）等を包含するが、それらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合は、以下に定義されるような「アルカニル」、「アルケニル」及び／又は「アルキニル」命名法が使用される。好ましい態様において、アルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
【００２１】
「アルカニル：」は、母体アルカンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、飽和分枝、直鎖又は環式１価炭化水素基を表わす。典型的なアルカニル基はメタニル、エタニル、プロパニル（プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、等のような）、ブタニル（ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル等のような）等を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様において、アルカニル基は（Ｃ１−８）アルカニルであり、（Ｃ１−３）が特に好ましい。
【００２２】
「アルケニル」は、母体アルケンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ、不飽和分枝、直鎖又は環式１価炭化水素基を表わす。その基は１個又は複数の二重結合の周囲でシス又はトランス形態のいずれかにあることができる。典型的なアルケニル基はエテニル、プロペニル（プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イルのような）、ブテニル（ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等のような）等を包含するが、それらに限定されない。
【００２３】
「アルキニル」は、母体アルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ、不飽和分枝、直鎖又は環式１価炭化水素基を表わす。典型的なアルキニル基はエチニル、プロピニル（プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等のような）、ブチニル（ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等のような）等を包含するが、それらに限定されない。
【００２４】
「ヘテロアルキル」及び「ヘテロアルカニル」は、それぞれ、そこで１個又は複数の炭素原子（及び任意の必要な付属水素原子）が独立して同一の又は異なるヘテロ原子（任意の必要な水素又は他の原子を包含する）で置換されているアルキル又はアルカニル基を表わす。１個又は複数の炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子はＮ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等を包含するが、それらに限定されない。好ましいヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳである。このように、ヘテロアルカニル基は、例えば、そして限定はされないが、エポキシ（−Ｏ−）、エピジオキシ（−Ｏ−Ｏ−）、チオエーテル（−Ｓ−）、エピジチオ（−ＳＳ−）、エポキシチオ（−Ｏ−Ｓ−）、エポキシイミノ（−Ｏ−ＮＲ’−）、イミノ（−ＮＲ’−）、ビイミノ（−ＮＲ’−ＮＲ’）、アジノ（＝Ｎ−Ｎ＝）、アゾ（−Ｎ＝Ｎ−）、アゾキシ（−Ｎ−Ｏ−Ｎ−）、アゾイミノ（−ＮＲ’−Ｎ＝Ｎ−）、フォスファノ（−ＰＨ−）、λ４−スルファノ（−ＳＨ２−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）、等（ここで各Ｒ’は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）を包含する、１個又は複数の同一の又は異なるヘテロ原子基を含有することができる。
【００２５】
「母体の芳香族環系」は、共役π電子系をもつ不飽和環式又は多環式環系を表わす。特に「母体の芳香族環系」の定義内に包含されるものは、そこで１個又は複数の環が芳香族であり、１個又は複数の環が、例えば、インダン、インデン、フェナレン等のような飽和又は不飽和である縮合環系である。典型的な母体の芳香族環系はアセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオロアンテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オヴァレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等を包含するが、それらに限定されない。
【００２６】
「アリール」は、母体の芳香族環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、１価の芳香族炭化水素基を表わす。典型的なアリール基はアセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリ
セン、コロネン、フルオロアンテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オヴァレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様において、アリール基は（Ｃ５−２０）アリールであり、（Ｃ５−１０）が特に好ましい。特に好ましいアリール基はフェニル及びナフチル基である。
【００２７】
「アリールアルキル：」は、炭素原子、典型的には末端炭素原子に結合されている１個の水素原子がアリール基で置換されている非環式アルキル基を表わす。典型的なアリールアルキル基はベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタンー１−イル等を包含するが、それらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される時は、命名法アリールアルキル、アリールアルケニル及び／又はアリールアルキニルが使用される。好ましい態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６−２６）アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１−６）であり、アリール部分が（Ｃ５−２０）である。特に好ましい態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６−１３）であり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１−３）であり、アリール部分が（Ｃ５−１０）である。更により好ましいアリールアルキル基はフェニルアルカニルである。
【００２８】
「アルカニルオキシ」は、アルコールのヒドロキシドの酸素からの水素原子の除去により誘導される飽和分枝、直鎖又は環式１価の炭化水素アルコール基を表わす。典型的なアルカニルオキシ基はメタニルオキシ、エタニルオキシ、プロパニルオキシ基（プロパン−１−イルオキシ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、プロパン−２−イルオキシ（（ＣＨ３）２ＣＨＯ−）、シクロプロパン−１−イルオキシ、等のような）、ブタニルオキシ基（ブタン−１−イルオキシ、ブタン−２−イルオキシ、２−メチル−プロパン−１−イルオキシ、２−メチル−プロパン−２−イルオキシ、シクロブタン−１−イルオキシ、等のような）等を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様において、アルカニルオキシ基は（Ｃ１−８）アルカニルオキシ基であり、（Ｃ１−３）が特に好ましい。
【００２９】
「母体のヘテロ芳香族環系」は、１個の炭素原子がヘテロ原子で置換されている母体の芳香族環系を表わす。炭素原子と置換されるヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳを包含する。「母体のヘテロ芳香族環系」の定義内に特に包含されるものは、例えば、アルシンドール、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等のような、１個又は複数の環が芳香族であり、そして１個又は複数の環が飽和又は不飽和である縮合環系である。典型的な母体のヘテロ芳香族環系はカルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等を包含するが、それらに限定されない。
【００３０】
「ヘテロアリール：」は、母体のヘテロ芳香族環系の１個の原子からの１個の水素原子の除去により誘導される１価のヘテロ芳香族基を表わす。典型的なヘテロアリール基はカルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナ
フチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様におけるヘテロアリール基は５〜２０員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。
【００３１】
「シクロヘテロアルキル：」は、１個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳで置換されている飽和又は不飽和の単環式又は二環式アルキル基を表わす。特定の態様におけるシクロヘテロアルキルはＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有してもよい。典型的なシクロヘテロアルキル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様におけるシクロヘテロアルキルは３〜６員のシクロヘテロアルキルである。
【００３２】
「シクロヘテロアルカニル：」は、その１個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳで置換されている飽和単環式又は二環式アルカニル基を表わす。特定の態様におけるシクロヘテロアルカニルはＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有してもよい。典型的なシクロヘテロアルカニル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様におけるシクロヘテロアルカニル３〜６員のシクロヘテロアルカニルである。
【００３３】
「シクロヘテロアルケニル：」は、その１個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳで置換されている飽和単環式又は二環式アルキニル基を表わす。特定の態様におけるシクロヘテロアルケニルはＮ、Ｏ又はＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有してもよい。典型的なシクロヘテロアルケニル部分はイミダゾリン、ピラゾリジン、ピロリン、インドリン、ピラン等から誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様におけるシクロヘテロアルケニルは３〜６員のシクロヘテロアルケニルである。
【００３４】
「置換された：」は、１個又は複数の水素原子がそれぞれ独立して同一の又は異なる１個又は複数の置換基で置換されている基を表わす。典型的な置換基は−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−Ｏ−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲＲ、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ及び−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲを包含するが、それらに限定されず、ここでＸはそれぞれ独立してハロゲン（好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒ）であり、そしてＲはそれぞれ独立して、本明細書で定義されるような−Ｈ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、アルキリジン、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリール−ヘテロアリールである。好ましい置換基はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、フッ化アルカニルオキシ、フッ化アルキル、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルカニルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８ジアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−７アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−７アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、フェニル、アロイル、カルバモイル、アミジノ、（Ｃ１−８アルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル及びアリール（Ｃ１−８アルキル）カルボニルを包含する。
【００３５】
置換基に関連する用語「独立して」は、２個以上のこのような置換基が可能な場合に、このような置換基は相互に同一でも異なってもよいことを意味する。
【００３６】
本明細書を通して、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、次に結合地点の方向に隣接の官能基が記載される。従って、例えば「フェニルＣ１−６アルカニルアミノカルボニルＣ１−６アルキル」置換基は式
【００３７】
【化２】
2008525481.tif 000004
【００３８】
の基を表わす。
【００３９】
本発明の１つの態様は式（Ｉ）の構造が以下に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
【化３】
2008525481.tif 000005
【００４１】
本発明は式（Ｉ）：
【００４２】
【化４】
2008525481.tif 000006
【００４３】
［式中、
Ｇは−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、Ｃ６−１０アリール又は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソオキサ
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのアリール及び複素環は場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルカニル、カルボキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオオキソ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−８アルカニルチオ、Ｃ１−８アルカニルスルホニル、Ｃ１−８アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル及びＣ２−８アルキニルよりなる群から選択される置換基であり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１０アリール及びＣ１−８シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでＣ１−８アルカニルは場合により、フェニル、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルオキシ、チオＣ１−６アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル及びアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のアリール−含有置換基及びＣ１−８シクロアルカニル置換基はいずれも場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルカニルチオ、Ｃ１−８アルカニルスルホニル及びＣ１−８アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりＣ１−８アルカニル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ及びハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜７員のシクロヘテロアルキルを形成し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルカニル、ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルカニル、シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル、ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバムイミドイル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルケニル、フェニル（Ｃ１−８）アルキニル、ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル、チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の
置換基で置換されていてもよく、あるいはまた、フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は、該２個の置換基は一緒になって−（ＣＨ２）３−５−、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく、
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ６−１０アリールアミノ（ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フルオロアルカニル及びフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、あるいは場合により、Ｒ４が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である時は、２個の置換基は一緒になって−（ＣＨ２）３−５−、−Ｏ（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）２−４Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−又は−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−である、単一の縮合部分を形成してもよく、
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−６アルカニルカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカニルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルカニルチオ、Ｃ１−６アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルカニル）、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（ＯＣ１−６アルカニル）又はＮ（フェニル）である］
の化合物及びそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和又は製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物の鎮痛及び抗発熱使用に関する。
【００４４】
本発明の態様は、好ましくは、
ａ）Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルカニル、カルボキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−８アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ｂ）Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧ（本明細書に記載される）のフェニル及び複素環は場合によりＣ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルカニル、カルボキシ（Ｃ１−４）アルカニル、Ｃ１−４アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−８アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ｃ）Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧ（本明細書に記載される）のフェニル及び複素環は場合によりＣ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルカニル、Ｃ１−４アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ及びアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、ｄ）Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−４アルカニルカルボニルアミノ及びオキソよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ｅ）ＧがＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−フェニル、２−メチルカルボニルアミノフェニル、Ｎ−Ｎ−ジエチルアミジノ、ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、１Ｈ−テトラゾル−４−イル、ピリジン−４−イル又は４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−オキソ−３−イルである、
ｆ）Ｒ１が水素及びＣ１−４アルカニルよりなる群から選択される置換基である、
ｇ）Ｒ１が水素、メチル、エチル及びプロピルよりなる群から選択される、
ｈ）Ｒ１が水素、メチル又はエチルよりなる群から選択される、
ｉ）Ｒ１が水素及びエチルよりなる群から選択される、
ｊ）Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル、フェニル及びＣ１−６シクロアルカニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基及びＣ１−６シクロアルカニル置換基はいずれも場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルカニルチオ、Ｃ１−８アルカニルスルホニル及びＣ１−８アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりＣ１−４アルカニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６ア
ルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ及びフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜７員のシクロヘテロアルキルを形成する、
ｋ）Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル、フェニル及びＣ１−６シクロアルカニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１−６アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりＣ１−４アルカニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個置換基で置換基で置換されていてもよい５〜７員のシクロヘテロアルキルを形成する、
ｌ）Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル及びフェニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になってピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−３アルカニル及びヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、
ｍ）Ｒ２が水素及びＣ１−４アルカニルよりなる群から選択されるか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成する、
ｎ）Ｒ２が水素又はエチルであるか、あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成する、
ｏ）Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は場合により、フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接する炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は、該２個の置換基は一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−から選択される単一の縮合部分を形成してもよい、
ｐ）Ｒ３が水素、メチル、アリル、２−メチル−アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル−含有置換基中のフェニルはいずれも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、
ｑ）Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルカニル
、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル又はヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルであり、ここでヘテロアリールはイミダゾリル、フラニル、ピリジニル又はチエニルである、
ｒ）Ｒ３が水素、メチル、アリル又はヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択される、
ｓ）Ｒ３が水素、メチル、エチル、プロペニル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル又はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールメチルはフラニル、イミダゾリル、ピリジニル又はチエニルである、
ｔ）Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ（ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である、
ｕ）Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である、
ｖ）Ｒ４が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α’−もしくはβ’−フェニル、α’−もしくはβ’−ピリジニル、α’−もしくはβ’−フラニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である、
ｗ）Ｒ４が水素、メトキシ、クロロ、及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個の置換基である、
ｘ）Ｒ４が１個の置換基であり、そして水素又はヒドロキシである、
ｙ）Ｒ５が水素及びハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である、
ｚ）Ｒ５が水素である、
ａａ）Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基である、
ｂｂ）Ｒ６が水素及びＣ１−４アルカニルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である、
ｃｃ）Ｒ６が水素及びメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である、    ｄｄ）Ｒ６が水素である、
ｅｅ）ＹがＯ又はＳである、
ｆｆ）ＹがＯである、
ｇｇ）ＺがＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルカニル）、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（ＯＣ１−６アルカニル）又はＮ（フェニル）である、
ｈｈ）ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（ＯＨ）である、
ｉｉ）ＺがＯ又はＮＨである、
ｊｊ）ＺがＯである、
ｋｋ）Ｒ４が水素であり、そしてＹがＯである、
ｌｌ）Ｒ４がα’−ヒドロキシであり、そしてＹがＯである、
ｍｍ）Ｒ４が水素であり、そしてＹがＳである、
ｎｎ）Ｒ４がα’−ヒドロキシであり、そしてＹがＳである、
式（Ｉ）の化合物及び前記のａ）〜ｘ）の組み合わせ物を包含する。
【００４５】
本発明の１つの態様は、
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルカニル、カルボキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−８アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びＣ１−６アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１が水素又はＣ１−４アルカニルであり
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル、フェニル及びＣ１−６シクロアルカニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル及びＣ１−６シクロアルカニル置換基は場合によりＣ１−８アルカニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルカニルチオ、Ｃ１−８アルカニルスルホニル及びＣ１−８アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりＣ１−４アルカニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ及びフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜７員のシクロヘテロアルキルを形成し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は場合により、フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接する炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は、該２個の置換基は一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−から選択される単一の縮合部分を形成してもよく、
Ｒ４が水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、Ｃ６−１０アリールアミノ（ここでＣ６−１０アリールは場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ６−１０アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ５が水素及びハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり、
ＹがＯ又はＳであり、
ＺがＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルカニル）、Ｎ（ＯＨ）、Ｎ（ＯＣ１−６アルカニル）又はＮ（フェニル）である、
式（Ｉ）の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩である。
【００４６】
本発明のもう１つの態様は、
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧ（本明細書に記載される）のフェニル及び複素環は場合によりＣ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルカニル、カルボキシ（Ｃ１−４）アルカニル、Ｃ１−４アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ、アミノ、Ｃ１−６アルカニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ、Ｃ１−８アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１が水素、メチル、エチル及びプロピルよりなる群から選択され、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル、フェニル及びＣ１−６シクロアルカニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合により、フェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、Ｃ１−８アルカニルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８アルカニル）アミノカルボニル及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１−６アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−３アルカニル及びヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が水素、メチル、アリル、２−メチル−アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル−含有置換基中のフェニルはいずれも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピ
ラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素及びＣ１−４アルカニルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ＹがＯ又はＳであり、
ＺがＯ、ＮＨ又はＮ（ＯＨ）である、
の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩である。
【００４７】
本発明のもう１つの態様は、
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルカニル、Ｃ１−４アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオオキソ及びアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１が水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ２が独立して水素、Ｃ１−４アルカニル及びフェニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−３アルカニル及びヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が水素、メチル、アリル又はヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択され、
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ６が水素及びメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ＹがＯ又はＳであり、
ＺがＯ又はＮＨである、
式（Ｉ）の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物に関する。
【００４８】
本発明のもう１つの態様は、
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、２−メチルカルボニルアミノフェニル、２−アミノカルボニル−フェニル、１Ｈ−テトラゾル−４−イル、２−メチル−テトラゾル−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−オキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−チオオキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾル−５−オキソ−３−イル、［１，２，３，５］オキサチアジアゾル−２−オキソ−４−イル
又はピリジン−３−イルから選択され、
Ｒ１が水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル及びフェニルよりなる群から選択され、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル、Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル、ヒドロキシＣ１−８アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールは水素、メチル、アリル又はヘテロアリールメチルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択され、ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は場合により、フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接する炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は、該２個の置換基が一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−から選択される単一の縮合部分を形成してもよく、
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素及びメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ＹがＯ又はＳであり、
ＺがＯ又はＮＨである、
式（Ｉ）の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー，互変異性体、溶媒和及び製薬学的に許容できる塩である。
【００４９】
本発明のもう１つの態様は、
Ｇが独立して、−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、２−メチルカルボニルアミノフェニル、２−アミノカルボニル−フェニル、１Ｈ−テトラゾル−４−イル、２−メチル−テトラゾル−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−オキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−チオオキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾル−５−オキソ−３−イル、［１，２，３，５］オキサチアジアゾル−２−オキソ−４−イル及びピリジン−３−イルから選択され、
Ｒ１が水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル及びフェニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでＣ１−４アルカニルが場合によりフェニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ヒドロキシ及び２，６−ジメチル−フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペ
リジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−３アルカニル及びヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシーエチル、２−メチル−アリル、２−メチル−ブト−２−エニル、アリル、フラン−３−イルメチル、Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン−２−イルメチル及びチオフェン−２−イルメチルよりなる群から選択される置換基であり、
Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルカニル、Ｃ１−４アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素及びメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ＹがＯ又はＳであり、そして
ＺがＯ又はＮＨである、
式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５０】
本発明のもう１つの態様は、
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、２−メチルカルボニルアミノフェニル、２−アミノカルボニル−フェニル、１Ｈ−テトラゾル−４−イル、２−メチル−テトラゾル−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−オキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−チオオキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾル−５−オキソ−３−イル、［１，２，３，５］オキサチアジアゾル−２−オキソ−４−イル又はピリジン−３−イルから選択され、
Ｒ１が水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル及びフェニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでＣ１−４アルカニルが場合によりフェニル、メトキシ、ヒドロキシ及び２，６−ジメチル−フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−３アルカニル及びヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル、カルバムイミドイル、１−Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル、フェニルイミノメチル、１−プロプ−２−イニル、チオホルミル、２−ヒドロキシフェニル−メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン−３−イルメチル、Ｈ、Ｍｅ、メチルチオエチル及びフェネチルよりなる群から選択される置換基であり、
Ｒ４が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α’−もしくはβ’−フェニル、α’−もしくはβ’−ピリジニル、α’−もしくはβ’−フラニル及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素及びメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ＹがＯ又はＳであり、そして
ＺがＯ又はＮＨである、
式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５１】
本発明のもう１つの態様は、
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、２−メチルカルボニルアミノフェニル、２−アミノカルボニル−フェニル、１Ｈ−テトラゾル−４−イル、２−メチル−テトラゾル−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−オキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−チオオキソ−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾル−５−オキソ−３−イル、［１，２，３，５］オキサチアジアゾル−２−オキソ−４−イル又はピリジン−３−イルから選択され、
Ｒ１が水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルカニル及びフェニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでＣ１−４アルカニルは場合によりフェニル、メトキシ、ヒドロキシ及び２，６−ジメチル−フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ２のフェニル−含有置換基はいずれも場合によりＣ１−６アルカニル、Ｃ１−６アルカニルオキシ、フルオロ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、あるいはまた、
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニル又はピペリジニルは場合によりＣ１−３アルカニル及びヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がＨ、ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル、１−Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル及びフェニルイミノメチルよりなる群から選択される置換基であり、
Ｒ４が独立して水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α’−もしくはβ’−フェニル、α’−もしくはβ’−ピリジニル、α’−もしくはβ’−フラニル及びヒドロキシよりなる群から選択される置換基であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素及びメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり、
ＹがＯ又はＳであり、そして
ＺがＯ又はＮＨである、
式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５２】
本発明のもう１つの態様は、
Ｇが−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ２、フェニル又は、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでＧのフェニル及び複素環は場合によりＣ１−４アルカニルカルボニルアミノ及びオキソよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１が水素及びエチルよりなる群から選択され、
Ｒ２が水素及びＣ１−４アルカニルよりなる群から選択され、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルカニル、フェニル（Ｃ１−８）アルカニル又はヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルであり、ここでヘテロアリールはイミダゾリル、フラニル、ピリジニル又はチエニルであり、
Ｒ４が水素、メトキシ、クロロ及びヒドロキシよりなる群から選択される１個の置換基であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素であり、
ＹがＯ又はＳであり、そして
ＺがＯである、
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５３】
本発明のもう１つの態様は、
ＧがＮ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−フェニル、２−メチルカルボニルアミノフェニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミジノ、ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、１Ｈ−テトラゾル−４−イル、ピリジン−４−イル又は４Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−オキソ−３−イルであり、
Ｒ１が水素及びエチルよりなる群から選択され、
Ｒ２が水素又はエチルであり、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し、
Ｒ３が水素、メチル、エチル、プロペニル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル又はヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはフラニル、イミダゾリル、ピリジニル又はチエニルであり、
Ｒ４が１個の置換基であり、そして水素又はヒドロキシであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素であり、
ＹがＯ又はＳであり、
ＺがＯである、
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５４】
本発明のまだ更なる態様は、
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
６−ピリジン−４−イル−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
６−ピリジン−３−イル−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
９−ピペリジン−４−イル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、
９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、
４−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−ピリジン、
９−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
３−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−ピリジン、
９−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
６−ピリジン−３−イル−９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
Ｎ−｛２−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
Ｎ−［２−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、
Ｎ−｛２−［９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
５−クロロ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
３−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
３−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、
（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−メタノン、
９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
１−フラン−３−イルメチル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、
４−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、
３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，
４］オキサジアゾル−５−オン、
Ｎ−［２−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、
３−［９−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
４−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
Ｎ−［２−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
９−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
Ｎ−｛２−［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
９−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
４−［９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
３−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
４−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、
Ｎ−｛２−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−メタノン、
［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
３−｛９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−ピリジン、
３−［９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、
１−フェネチル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、
３−｛９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、
３−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル」−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、
Ｎ−｛２−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、又は
５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、
である式（Ｉ）の化合物及び１種又は複数の式（Ｉ）の化合物を含有する組成物に関する。
【００５５】
本発明のもう１つの態様は，そのＲ４が好ましくは、式（Ｉ）のα’−又はβ’−位で置換されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
本発明のもう１つの態様は、組成物が化合物の左旋性異性体を実質的に含まない、式（Ｉ）の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物である。本範疇において、実質的に含まないとは、
【００５７】
【数１】
2008525481.tif 000007
【００５８】
として計算される２５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、更により好ましくは２％未満そして更により好ましくは、１％未満の左旋性異性体を意味する。
【００５９】
本発明のもう１つの態様は、組成物が化合物の右旋性異性体を実質的に含まない、式（Ｉ）の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物である。本範疇において、実質的に含まないとは、
【００６０】
【数２】
2008525481.tif 000008
【００６１】
として計算された２５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、更により好ましくは２％未満そして更により好ましくは、１％未満の右旋性異性体を意味する。
【００６２】
本発明の化合物は、また、製薬学的に許容できる塩の形態で存在することができる。医薬中への使用ための本発明の化合物の塩は、無毒の「製薬学的に許容できる塩」を意味する（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（Ｊａｎ），６６，１，１）。しかし、当業者に既知の他の塩は、本発明に従う化合物又は医薬として許容できるそれらの塩の調製に有用であるかも知れない。代表的な有機又は無機酸には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモエ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が包含されるが、それらに限定されない。代表的な有機又は無機塩基にはベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のような塩基性又はカチオン塩が包含されるが、それらに限定されない。
【００６３】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。概括的にこのようなプロドラッグは要請される化合物にインビボで容易に転化できる化合物の官能誘導体であ
ろう。従って、本発明の処置法における「投与」なる用語は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないかも知れないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物による、記載の種々の障害の処置を包含することとする。適したプロドラッグ誘導体の選択及び調製の通常の方法は、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．１９８５中に記載されている。
【００６４】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心をもつ場合は、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心をもつ場合は、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。これらすべての異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解することができる。更に、化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、従って、本発明内に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水（すなわち水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和を形成することができ、このような溶媒和も本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６５】
本発明に従う化合物の調製法が立体異性体の混合物を生成する場合には、これらの異性体を分取クロマトグラフィーのような従来の方法により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製されるか又は、個々のエナンチオマーをエナンチオマー特異的合成又は分割のいずれかにより調製されることができる。化合物は例えば光学活性酸（例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような）との塩形成によるジアステレオマー対の形成、続く分別結晶および遊離塩基の再生のような標準法によりそれらの成分のエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、続くクロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去により分割することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。
【００６６】
本発明の化合物の調製法のいずれかの期間中に、関連分子のいずれか上の感受性又は反応性基を保護することが必要そして／又は望ましいかもしれない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもののような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られた方法を使用して好都合なその後の段階で除去することができる。
【００６７】
本発明の化合物（それらの製薬学的に許容できる塩及び製薬学的に許容できる溶媒和を包含する）は単独で投与することができるが、それらは概括的に、投与の意図される経路及び標準の製薬学的又は獣医学的実行に対して選択される製薬学的担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与されるであろう。従って、本発明は式（Ｉ）の化合物及び１種又は複数の製薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含んでなる製薬学的及び獣医学的組成物に関する。
【００６８】
例えば、本発明の製薬学的及び獣医学的組成物中では、本発明の化合物はあらゆる適当な１種又は複数の結合剤、１種又は複数の滑沢剤、１種又は複数の懸濁剤、１種又は複数のコーティング剤及び／又は１種又は複数の可溶化剤と混合することができる。
【００６９】
化合物の錠剤又はカプセルは適宜、１回に１個又は２個以上を投与することができる。更に化合物を徐放調合物として投与することもできる。
【００７０】
あるいはまた、一般式（Ｉ）の化合物を吸入により、座薬又はペッサリーの形態で投与することができるかあるいは、それらをローション、液剤、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所投与することができる。経皮的投与の代わりの方法は皮膚パッチの使用による。例えば、それらはポリエチレングリオール又は流動パラフィンの水性マルションからなるクリーム中に取り込むことができる。それらはまた、必要とされるかも知れない安定剤及び保存剤と一緒に白蝋又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏中に１〜１０重量％の間の濃度で取り込むことができる。
【００７１】
幾つかの適用に対しては、組成物は好ましくは、デンプン又はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、あるいは単独の又は賦形剤と混合したいずれかのカプセル又は卵形剤（ｏｖｕｌｅｓ）中に、あるいはフレーバー付け又は着色剤を含有するエリキシル、液剤又は懸濁液の形態で経口投与される。
【００７２】
組成物（並びに化合物単独）はまた、非経口注射、例えば空洞内、静脈内、筋肉内又は皮下注射することができる。この場合は、組成物は適当な担体又は希釈剤を含んでなるであろう。
【００７３】
非経口投与に対する組成物は最善には、他の物質、例えば溶液を血液と等張にさせるために十分な塩又は単糖類を含有することができる滅菌水溶液の形態で使用される。
【００７４】
頬内又は舌下投与のための組成物は従来の方法で調合することができる錠剤又はロゼンジの形態で投与することができる。
【００７５】
更に例えば、有効成分として本明細書に記載された１種又は複数の本発明の化合物を含有する製薬学的及び獣医学的組成物は従来の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と１種又は複数の化合物を十分に混合することにより調製することができる。担体は所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて広範な形態を採ることができる。従って、懸濁物、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適した担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、安定剤、着色剤等を包含し；散末、カプセル及び錠剤のような固形経口調製物に適した担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。固形経口調製物はまた、糖のような物質でコートしたり、又は吸収主要部位を調整するために腸溶コートすることができる。非経口投与のための担体は通常、滅菌水からなるであろうし、溶解度又は保存を増加するために他の成分を添加することができる。注射用懸濁物又は液剤はまた、適当な添加剤と一緒に水性担体を使用して調製することができる。
【００７６】
本発明の化合物は有利には、１日量を１回で投与することができるか、又は全１日量を１日に２、３又は４回の分服量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻孔内ビヒクルの局所的使用により鼻孔内形態で、又は当業者に既知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには、用量投与はもちろん、投与計画全体を通して間欠的であるよりむしろ連続的であろう。
【００７７】
更に、本発明の有効化合物又はそれらの製薬学的組成物の治療的有効量は所望の効果に従って変動するであろうことは当業者に明白である。従って、投与される最適用量は容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度および疾病状態の進展とともに変動するであろう。更に、被験体の年齢、体重、食餌および投与時間を包含する処置されている特定の被験体に関する因子が適当な治療的レベルに用量を調整する必要をもたらすであろう。従って前記の用量は平均的症例を表わす。もちろん、より高い又はより低い用量範囲が有効である個々の症例が存在する可能性があり、それらは本発明の範囲内にある。
【００７８】
本発明の化合物は、鎮痛剤としての本発明の化合物の使用が処置を要する被験体に必要とされる時はいつでも、前記のあらゆる組成物および投与計画において、又はこれらの組成物および当該技術分野で確立された投与計画により投与することができる。
【００７９】
本発明はまた、本発明の製薬学的及び獣医学的組成物の１種又は複数の成分を充填された１種又は複数の容器を含んでなる製薬学的又は獣医学的パック又はキットを提供する。場合により、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の監督機関による認可を反映する、製薬学的又は生物学的製品の製造、使用又は販売を監督する政府機関により記載された形態の注意書きがこのような１種又は複数の容器に付属する可能性がある。
【００８０】
本発明の化合物は鎮痛に有効量の投与によりヒトのような温血動物における軽度から重篤な疼痛を処置するために使用することができる。投与範囲は平均（７０ｋｇ）のヒトに対し、１日約１〜４回の投与計画で、約０．１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇ、とりわけ約５０ｍｇ〜約３５００ｍｇ、又はより特には約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効成分であろう、しかし、本発明の有効化合物の治療的有効量は処置されている疼痛の種類が変動するにつれて変動するであろうことは当業者に明白である。
【００８１】
経口投与のための製薬学的組成物は好ましくは、処置される被験体に対する用量の症候による調整のために、０．０１、１０．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【００８２】
本発明の範囲内にあることが意図される疼痛の例はそれらに限定はされないが、炎症性疼痛、中枢媒介疼痛、末梢媒介疼痛、内臓痛、構造的又は軟組織傷害関連痛、進行性疾患関連痛、神経障害性疼痛並びに急性傷害、外傷又は手術により惹起されるような急性痛並びに頭痛及び、神経障害性状態、発作後状態、癌及び偏頭痛により惹起されるもののような慢性痛を包含する。
【００８３】
本発明の化合物はまた、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的及び精神病状態、例えば、鬱病及びパーキンソン病の処置及び予防のための薬剤、泌尿器科学的及び生殖学的状態、例えば、尿失禁及び早漏の処置剤、薬物及びアルコール乱用のための薬剤、胃炎及び下痢の処置剤、心血管薬及び強心剤（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）及び呼吸器疾患の処置剤として有用である。
【００８４】
本発明の化合物はまた、変形性関節症、関節リューマチ、繊維筋肉痛、偏頭痛、頭痛、歯痛、やけど、日焼け、蛇噛症（とりわけ、毒ヘビ噛）、蜘蛛噛症、虫さされ、過敏膀胱、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、蜂巣炎、灼熱痛、座骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、残痕痛、幻肢痛、術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除術後痛症候群、口腔神経障害性疼痛、シャルコー痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔痛症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、偏頭痛、末梢神経障害、両側末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、視神経炎、熱病後神経炎、移動性神経炎、区域性神経炎、ゴンバルト神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝状関節神経痛、舌咽神経痛、群発神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モルトン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、脾口蓋神経痛（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、炎症性大腸疾患、過敏大腸症候群、鼻風邪による頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、生理痛及び癌により惹起される疼痛処置に有用である。
【００８５】
前記のような疾患又は状態の処置における本発明の化合物の使用に関して、治療的有効
量は確立された動物モデルの使用により当業者により決定されることができる。このような量は平均（７０ｋｇ）のヒトに対し、１日に１〜４回投与される有効成分、約０．０１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇの範囲内に入るであろう。
【００８６】
一般的合成法
本発明の代表的化合物は下記に説明され、その次のスキームで具体的に示される一般的合成法に従って合成することができる。スキームは具体例であるので、本発明は表わされる化学反応及び条件により限定されるものと解釈してはならない。スキーム中で使用される種々の出発物質の調製は十分に、当業者の技術の範囲内にある。
【００８７】
本発明の化合物の調製はスキーム１及び２に具体的に示される。双方のスキームは同様な全体的方法で進行する。段階１において、中間体１Ａ及び１Ｂはリンカー−Ｙ−により結合された２個のベンゼン環を使用して調製される。リンカー−Ｙ−は酸素でも硫黄でもよい。１個のベンゼン環は、本明細書に定義される置換基Ｇに容易に転化可能な基である、基Ｑを担持する。このようなＱ基の例はフルオロ、ブロモ、シアノ、ヨード、カルボキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである。１個のベンゼン環はリンカー−Ｙ−にオルソ位に配置されたカルボン酸又はカルボン酸の前駆体を担持しなければならない。スキーム１及び２は、スキーム１において、カルボン酸がＱ基を担持するベンゼン環上にあり（１Ａ）、他方スキーム２においてはカルボン酸官能基が基Ｑを担持しないベンゼン環上にある（１Ｂ）点が異なる。
【００８８】
【化５】
2008525481.tif 000009
【００８９】
【化６】
2008525481.tif 000010
【００９０】
段階１において、２個の単環式中間体間にリンカー−Ｙ−が構成される。スキーム１の段階１に対しては、フェノキシド又はチオフェンオキシド、ｉｎｔ１により、中間体ｉｎｔ２からフッ化物の求核芳香族置換により架橋を構成することができる（ここでＱ’はカルボン酸に容易に転化できる求電子基、例えばシアノ又はアルコキシカルボニルである）。次に１Ａ化合物をアルカリ金属水酸化物によるｉｎｔ３の加水分解により得る。
【００９１】
【化７】
2008525481.tif 000011
【００９２】
スキーム２、段階１に対して、１Ｂ化合物を調製するためには、フェノキシド又はチオフェンオキシド（ｉｎｔ４）により中間体ｉｎｔ５からのフッ化物の求核芳香族置換により架橋を構成することができる。次に１Ｂ化合物をアルカリ金属水酸化物によるｉｎｔ６の加水分解により得る。
【００９３】
【化８】
2008525481.tif 000012
【００９４】
段階１の後に、スキームが入る。段階２において、化合物１Ａ及び１Ｂは例えば、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ−トリフルオロ酢酸又はポリリン酸を使用して、シクロアシル化によりケトン２に転化される。あるいはまた、環化は酸塩化物、例えば、チオニルクロリドに酸１Ａ及び１Ｂを転化させ、次に塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下でのフリーデルクラフト閉環により実施することができる。
【００９５】
更に、段階１及び２は反対の順序で実施して、段階３に進む用意ができた化合物２を与えることができる。例えば、メチルエーテル（ｉｎｔ７）及び適当に置換された酸塩化物（ｉｎｔ８）間のフリーデルクラフトアシル化がケトン（ｉｎｔ９）を提供し、それは同時に該反応条件下で脱メチル化される。次の求核芳香族置換による橋−Ｙ−の形成が、段階３に進行する用意ができた化合物２を与える。
【００９６】
【化９】
2008525481.tif 000013
【００９７】
段階３において、化合物２のＱ官能基は−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１Ｒ２、アリール置換基又は本明細書で定義された適当な複素環であってもよい基Ｇに転化されて、式３の化合物を与える。化合物２のＱ官能基がハロゲン又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである時は、それは、一酸化炭素、脂肪族アルコール、トリアルカニルアミン及び、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドのようなパラジウム触媒を使用する、アルコキシカルボニル化によりエステルに転化させることができる。次に、Ｑがエステルである時は、エステルはカルボン酸に加水分解することができる。次にカルボン酸をアンモニア、第一級アミン又は第二級アミンとカップリングさせて、それぞれ第一級、第二級又は第三級アミドを形成することができる。あるいはまた、アミドへのカルボン酸の転化はチオニルクロリド、オキサリルクロリド、等を使用する酸クロリドにより、次にアルカリ金属水酸化物の存在下でアンモニア又はアミンを使用するショッテンバウマン反応により実施することができる。あるいはまた、アミドへのカルボン酸の転化は１，３−ジシクロヘキシルカルボンジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、等のようなペプチドカップリング剤の使用により実施することができる。あるいはまた、エステルをジメチルアルミニウムアミドの作用により直接アミドに転化させることができる。
【００９８】
エステルによる化合物３への進行の代わりに、ニトリルにより置換基Ｇ（ここでＧはアミジノ又は複素環である）への基Ｑの転化を実施することができる。ニトリルの合成は化合物２（Ｑがブロモ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである時）のＺｎ（ＣＮ）２及び、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄのようなパラジウム触媒との処理によりあるいは高温でＣｕＣＮとの化合物２の処理により達成することができる。アミジノ官能基の合成のためには、ニトリルを塩基性条件下でヒドロキシルアミンと処理して、オキシムを与える。アルコール性溶媒中でマイクロウエーブ照射下で第一級又は第二級アミン、ＣｕＣｌ及びアルカリ金属炭酸塩とのオキシムの処理は本発明のアミジノ化合物を与える。マイクロウエーブにより促進される反応はＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ又はＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒマイクロウエーブ装置のいずれかを使用して実施することができる。前記のオキシムは、Ｇが複素環である化合物の調製に役立つ。オキシムは当業者に知られた種々の求電子物質で環化されて、本発明の複素環を与えることができる。例えば、ＣＤＩとのオキシムの反応はオキサジアゾロンを与え、そしてＴＣＤＩとのオキシムの処理は対応するオキサジアゾールチオンを与える。同様に第三級アミンの存在下でチオニルクロリドとのオキシムの処理は本発明のオキサチアジアゾールを与える。
【００９９】
あるいはまた、Ｑがハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物はＳｕｚｕｋｉ，Ｓｔｉｌｌｅ又はＮｅｇｉｓｈｉ化学反応のような遷移金属媒介のカップリング反応に参加することができる。
【０１００】
段階４を実施するために、適当に置換された４−ピペリジニリデン官能基がケトンを置
換して三環系に結合されて、タイプ４の化合物を与える。この操作は亜鉛塵に対する四塩化チタンの添加から得られる試薬のような低い原子価のチタン試薬によりもたらされる適当に置換された４−ピペリドン物質によるケトン３のＭｃＭｕｒｒａｙ縮合により実施することができる。あるいはまた、適当に置換された４−ピペリジニルマグネシウムハロゲン化物をケトンに添加するとカルビノールを与えることができる。このようなカルビノールの、ギ酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸のような酸性試薬による脱水はタイプ４の化合物をもたらす。
【０１０１】
所望される場合は、段階３及び４の操作は逆の順序で実施してもよい。
【０１０２】
スキーム１及び２に示されるように、化合物４の窒素原子は基Ｐを担持することができる。この基は、その場合、それらが本発明の治療的に有用な生成物である、アルカニル、アルケニル又はアラアルカニル（ａｒａｌｋａｎｙｌ）であることができる。基Ｐはまた、トリフルオロメチルカルボニル、アルコキシカルボニル又はアラアルコキシカルボニルであってもよい。
【０１０３】
化合物４中のオレフィンは還元されて対応するアルカンを得ることができる（段階５）。この転化はクロロホルム中のヨウ化水素又はクロロホルム中のトリメチルシリル・ヨージド及びエタノールの混合物による化合物４の処理により実施されて化合物５を与えることができる。基Ｐを除去して、遊離アミン６を生成することができる（段階６）。この転化は臭化水素又はヨウ化トリメチルシリルのような特定の酸性試薬を使用して実施することができる。あるいは、Ｐがトリフルオロメチルカルボニルである時は、Ｐの除去のために、アルコール溶媒中の炭酸カリウムのような塩基性試薬を使用することができる。メチル、アリル又はベンジルのような容易に開裂可能な基を担持するタイプ５の化合物は、エチルクロロホルメート又は１−クロロエチルクロロホルメートのようなアルカニルクロロホルメートによる処理により前記のアルコキシカルボニル誘導体に転化させることができる。
【０１０４】
段階５及び６は逆の順序で実施して化合物６を与えることができる。この場合は、オレフィンが還元される前に基Ｐが前記のように除去される。
【０１０５】
最後に、段階７に示すように、第二級アミン６を本発明の任意の所望の最終生成物７に転化させることができる。これらの転化はカルボニル化合物及び、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムのような還元剤を使用する還元アルキル化により実施することができる。それらはまた、ハロゲン化アルカニル、アルケニル又はアラルキル及び有機又は無機塩基を使用するアルキル化により実施することができる。
【０１０６】
最後に、化合物７への化合物４の転化もまた、次の順序：段階６、次に段階７、次に段階５で、段階５〜段階７を実施することにより実施することができる。この場合、基Ｐを最初に除去する。第２段階で、Ｒ３を前記のように導入し、そして最終段階は対応する飽和炭素−炭素結合へのオレフィンの還元からなる。
【０１０７】
本発明の所望の最終生成物はＲ４の化学的修飾を包含することができる。このような転化はホウ素トリハロゲン化物のような試薬を使用する低級アルキルエーテルの脱アルキル化を包含して、それらの対応するアルコールを与えることができる。Ｒ４がハロゲン原子である化合物はＳｕｚｕｋｉ，Ｓｔｉｌｌｅ又はＮｅｇｉｓｈｉ化学反応のような遷移金属仲介カップリング反応に参加することができる。
【０１０８】
２個のフェニル環が非対称的に置換されている化合物はキラルである。それらは段階４
、５又は６の後にキラル固定相上クロマトグラフィーによりそれらのエナンチオマーに分割することができる。あるいはまた、タイプ５、６及び７の塩基性化合物をキラル酸との混合によりジアステレオマー塩に転化させ、分別結晶によりそれらのエナンチオマーに分割することができる。
【０１０９】
一般的に、各工程段階のそれぞれの生成物は次の段階における出発物質としてのその使用の前に、反応混合物の他の成分から分離して、精製することが好ましい。分離法は典型的には蒸発、抽出、沈殿及び濾過を包含する。精製法は典型的にはカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２１）、薄層クロマトグラフィー、結晶化及び蒸発を包含する。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）及び液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を包含するスペクトル分析、分光分析及び分析法により確認される。本発明の化合物の調製の説明において、エチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンがエーテル性溶媒の一般的な例であり、ベンゼン、トルエン、ヘキサン及びヘプタンが典型的な炭化水素溶媒であり、そしてジクロロメタン及びジクロロエタンが代表的なハロゲン化炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場合は、当業者に知られた方法により遊離塩基を得ることができる。生成物が酸付加塩として単離される場合は、塩は１種又は複数の酸同等物を含有してもよい。本発明の化合物のエナンチオマーはキラルＨＰＬＣを使用して分割することができる。
【０１１０】
本発明の代表的な化合物は前記の一般的な合成法に従って合成することができ、以下のスキーム中に更に具体的に示される。スキームは単なる具体例であるので、その化学反応及び表わされる状態により本発明が限定されると考えてはならない。スキーム中に使用される種々の出発物質の調製は十分、当業者の技術の範囲内にある。
【０１１１】
略語
Ｂｏｃ          ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ          ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ            ＝エチル
ｈ              ＝時間（１時間又は複数時間）
Ｍｅ            ＝メチル
ｍｉｎ          ＝分（１分又は複数分）
ＴＦＡ          ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＩ        ＝ヨウ化トリメチルシリル
【実施例】
【０１１２】
【化１０】
2008525481.tif 000014
【０１１３】
方法１
４−ブロモ−２−フェノキシベンゾニトリル、１ａ
水素化ナトリウム（１２ｇ、３００ミリモル）（６０重量％）をフラスコ中に秤量し、ヘキサンによる数回の洗浄により油を洗い落とした。ヘキサンをデカントし、廃棄し、ＤＭＦをフラスコに添加した。フェノールのＤＭＦ溶液（２３．５ｇ、２５０ミリモル）（１００ｍＬのＤＭＦ中）をＮａＨ混合物に滴下し、室温で撹拌した。そのフェノキシドに４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５０ｇ、２５０ミリモル）溶液（１００ｍＬのＤＭＦ中）を滴下した。添加完了後、反応物を２０時間還流した。反応物を室温に冷却し、冷却した１ＮのＮａＯＨ中に注入した。微細な黄褐色の沈殿物が形成し、真空濾取すると６２．０４ｇ（２２６ミリモル）の４−ブロモ−２−フェノキシベンゾニトリル、１ａを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７７．
【０１１４】
方法２
４−ブロモ−２−フェノキシ安息香酸、２ａ
４−ブロモ−２−フェノキシベンゾニトリル（３５．３ｇ、１２９ミリモル）を１３０ｍＬのＥｔＯＨに添加し、次に３４０ｍＬの２０％ＮａＯＨ（水溶液）を添加した。反応物を２０時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、６ＮのＨＣｌ中に注入し、沈殿物が形成した。固体を真空濾取し、３：１のＴＨＦ−エチルエーテルに溶解し、生理食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。固体を６０℃の真空オーブン中で１晩乾燥すると３５．１ｇ（１２８ミリモル）の主題化合物４−ブロモ−２−フェノキシ安息香酸、２ａを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２９２．
【０１１５】
方法３
３−ブロモキサンテン−９−オン、３ａ
０℃の４−ブロモ−２−フェノキシ安息香酸（３５．１ｇ、１２０ミリモル）の懸濁物（３５０ｍＬの塩化メチレン中）に無水トリフルオロ酢酸（２０．３ｍＬ、１４４ミリモル）を滴下し、反応物を１５分間撹拌した。その時点で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（１．４６ｍＬ、１２．０ミリモル）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌すると均一になった。終結後、反応物を１ＮのＮａＯＨ中に注入し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると主題化合物３−ブロモキサンテン−９−オン、３ａ（３２．１４ｇ、１１６ミリモル）を与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７５．
【０１１６】
方法４
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、４ａ
３−ブロモキサンテン−９−オン（２０ｇ、７２．２ミリモル）のサンプルを２：１のＭｅＯＨ／ＤＭＦ溶液（６００ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（４０ｍＬ、２９０ミリモル）を添加し、溶液をアルゴンで脱気した。これにジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２．０ｇ、２．８５ミリモル）を添加し、反応物をボンベに移し、１５０ｐｓｉのＣＯ（気体）を充填した。反応物を９０℃で２４時間加熱した。終結後、反応物を４０℃に冷却し、塩化メチレンを添加し。反応物を暖かいうちに濾過し、蒸発させると粗生成物を与えた。エタノールからの再結晶により１６．６２ｇ（６５．４ミリモル）の主題化合物９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、４ａを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２５５．
【０１１７】
方法５
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、５ａ
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、４ａ（１６．６ｇ、６５．３ミリモル）のサンプルを２５０ｍＬの３ＮのＮａＯＨ及び２５０ｍＬのＥｔＯＨ中に懸濁させ、１時間還流加熱した。その時点で、ＥｔＯＨは蒸発し、反応物を氷上の６ＮのＨＣｌ中に注入し、大量の１：１のＴＨＦ／ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、５０℃の真空オーブン中で１晩乾燥後、１３．３５ｇ（５５．６ミリモル）の主題化合物９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、５ａを与えた。
【０１１８】
方法６
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ａ
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸（１３．４ｇ、５５．６ミリモル）のサンプルを塩化メチレン（２２０ｍＬ）中に懸濁させ、塩化チオニル（２４．４ｍＬ、３３０ミリモル）を添加した。混合物を反応物が均一になるまで１時間当り約１０ｍＬの追加の塩化チオニルを添加しながら、６時間還流した。その時点で、塩化チオニル及び溶媒を真空除去し、残留残渣を更なる２２０ｍＬの塩化メチレンで希釈した。この懸濁物に１００ｍＬの氷冷１．５ＮのＮａＯＨ、１００ｍＬの塩化メチレン及び（１７ｍＬ、１６６ミリモル）のジエチルアミンを添加した。室温で１５分間撹拌後、有機相を分離し、ＨＣｌ及び生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると主題化合物９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ａ（１４．７ｇ、４９．８ミリモル）を与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２９６．
【０１１９】
方法７
９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ａ
アルゴン下の亜鉛金属塵（１．８３ｇ、２８ミリモル）の懸濁物（２５ｍＬのＴＨＦ中）に四塩化チタン（ＩＶ）（１．５５ｍＬ、１４．１ミリモル）を添加した。混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却後、９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸
ジエチルアミン、６ａ（１．０４ｇ、３．５ミリモル）及び４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７ｇ、３．５ミリモル）の溶液（０．１〜１．０ＭのＴＨＦ溶液中）を添加した。混合物を２時間還流した。混合物を室温に放置冷却し、氷水中の過剰な炭酸カリウム中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると１．２８ｇ（定量）の主題化合物９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ａを与えた。
【０１２０】
方法８
９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａ
９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ａ（２．８７ｇ、７．９２ミリモル）の溶液（５０ｍＬのクロロホルム中）にエタノール（３．２３ｍＬ、５５．４ミリモル）及びヨウ化トリメチルシリル（５．４ｍＬ、３９．６ミリモル）を添加し、混合物をシール管中で１００℃で１〜４時間撹拌した。反応物を室温に放置冷却し、１ＮのＮａＯＨ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液及び生理食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると１．６６ｇ（５７．７％）の主題化合物９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６５．１．
【０１２１】
方法９
９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、９ａ
９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａ（１５３ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液（４ｍＬのジクロロエタン中）にトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウム（２２０ｍｇ、０．８３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（７３μＬ、０．４２ミリモル）及び３−フルアルデヒド（１０９μＬ、１．２ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨ及び生理食塩水で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過そして蒸発後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）により精製すると１４１ｍｇ（６０％）のＴＦＡ塩としての主題化合物９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、９ａを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４５．１．
【０１２２】
【化１１】
2008525481.tif 000015
【０１２３】
９−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１０ａ
方法９に記載の方法の変法を使用し、３−フルアルデヒドにベンズアルデヒドを置換して、主題化合物９−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１０ａをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５
５．１．
【０１２４】
【化１２】
2008525481.tif 000016
【０１２５】
９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１１ａ
方法９に記載の方法の変法を使用し、３−フルアルデヒドに２−ピリジルカルボキシアルデヒドを置換して、主題化合物９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１１ａをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５６．１．
【０１２６】
【化１３】
2008525481.tif 000017
【０１２７】
９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１２ａ
方法９に記載の方法の変法を使用し、３−フルアルデヒドにフェニルアセトアルデヒドを置換して、主題化合物９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１２ａをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６９．２．
【０１２８】
【化１４】
2008525481.tif 000018
【０１２９】
９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１３ａ
方法９に記載の方法の変法を使用し、３−フルアルデヒドに１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを置換して、主題化合物９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１３ａをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４５．１．
【０１３０】
【化１５】
2008525481.tif 000019
【０１３１】
９−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１４ａ
方法９に記載の方法の変法を使用し、３−フルアルデヒドにシクロプロピルカルボキシアルデヒドを置換して、主題化合物９−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１４ａをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１９．１．
【０１３２】
【化１６】
2008525481.tif 000020
【０１３３】
９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１５ａ
方法９に記載の方法の変法を使用し、３−フルアルデヒドに２−チオフェンカルボキシ
アルデヒドを置換して、主題化合物９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１５ａをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６１．１．
【０１３４】
【化１７】
2008525481.tif 000021
【０１３５】
９−（１−メチル−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１６ａ
方法９に記載の方法の変法を使用し、３−フルアルデヒドにパラホルムアルデヒドを置換して、主題化合物９−（１−メチル−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１６ａをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７９．１．
【０１３６】
【化１８】
2008525481.tif 000022
【０１３７】
４−ブロモ−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル、１ｂ
方法１に記載の方法の変法を使用し、フェノールに２−メトキシフェノールを置換して、主題化合物４−ブロモ−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゾニトリル、１ｂを調製した。
【０１３８】
４−ブロモ−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、２ｂ
方法２に記載の方法の変法を使用し、化合物１ａに化合物１ｂを置換して、主題化合物４−ブロモ−２−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸、２ｂを調製した。
【０１３９】
３−ブロモ−５−メトキシ−キサンテン−９−オン、３ｂ
方法３に記載の方法の変法を使用し、化合物２ａに化合物２ｂを置換して、主題化合物３−ブロモ−５−メトキシ−キサンテン−９−オン、３ｂを調製した。
【０１４０】
１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−キサンテン−９−イリデン）−ピペリジン−１
−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、４ｂ
方法７に記載の方法の変法を使用し、化合物６ａに化合物３ｂ、そして３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−オンを置換して、主題化合物１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−キサンテン−９−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、４ｂを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６７．９．
【０１４１】
１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、５ｂ
方法８に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−キサンテン−９−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、４ｂを置換して、主題化合物１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、５ｂを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７０．１／４７１．８．
【０１４２】
方法１０
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン、６ｂ
１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、５ｂ（３．５ｇ、７．４６ミリモル）の溶液（２５ｍＬのメタノール中）に３ＮのＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）を添加した。混合物を１時間還流加熱した。混合物を室温に放置冷却し、メチレンクロリドを添加し、有機相を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させると３．０ｇ（定量）の主題化合物４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン、６ｂを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７３．９．
【０１４３】
方法１１
３−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、７ｂ
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン、６ｂ（０．３ｇ、０．８ミリモル），３−ピリジルボロン酸（０．１５ｇ、１．２ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０３１ｇ、０．０４ミリモル）の混合物（１ｍＬのＮａ２ＣＯ３飽和溶液中）を６０℃で４時間加熱した。混合物を室温に放置冷却し、濾過し、蒸発させた。混合物を氷上に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル）により精製すると２．４ｍｇ（０．６％）の主題化合物３−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、７ｂをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７３．１．
【０１４４】
【化１９】
2008525481.tif 000023
【０１４５】
４−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、８ｂ
方法１１に記載の方法の変法を使用し、３−ピリジルボロン酸に対し４−ピリジルボロン酸を置換して、主題化合物４−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、８ｂをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３２７．９．
【０１４６】
【化２０】
2008525481.tif 000024
【０１４７】
Ｎ−［２−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、９ｂ
方法１１に記載の方法の変法を使用し、３−ピリジルボロン酸に対し２−アセチルアミノフェニルボロン酸を置換して、主題化合物Ｎ−［２−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、９ｂをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２９．２．
【０１４８】
【化２１】
2008525481.tif 000025
【０１４９】
２−（２−メトキシ−フェノキシ）−テレフタル酸ジメチルエステル、１ｃ
方法１に記載の方法の変法を使用し、フェノールに対し２−メトキシフェノール、そして水素化ナトリウムに対して炭酸カリウムを置換して、主題化合物２−（２−メトキシ−フェノキシ）−テレフタル酸ジメチルエステル、１ｃを調製した。
【０１５０】
方法１２
５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｃ
２−（２−メトキシフェノキシ）−テレフタル酸ジメチルエステル、１ｃ（１２．８ｇ、４０．５ミリモル）の溶液（２９０ｇのポリリン酸中）を機械的撹拌装置で撹拌しながら１２５℃に加熱した。混合物を氷水中に注入し、１晩撹拌した。固体を濾過分離し、水で洗浄し、空気乾燥した。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤、ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの混合物）により６．４８ｇ（５６．３％）の５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｃを与えた。
【０１５１】
方法１３
５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、３ｃ
５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｃ（６．４８ｇ、２２．８ミリモル）の溶液（１００ｍＬのメタノール中）に３ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を３時間還流加熱した。混合物を蒸発させ、水中に溶解し、濃ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過分離し、水で洗浄し、空気乾燥すると５．６ｇ（定量）の５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、３ｃを与えた
。
【０１５２】
方法１４
５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｃ
５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、３ｃ（６．８ｇ、２５．２ミリモル）及びＨＢＴＵ（１０．０ｇ、２６．４ミリモル）の溶液（７０ｍＬのＤＭＦ中）にＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（５．２７ｍＬ、３０．３ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（３．１２ｍＬ、３０．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷水（３００ｍＬ）中に注入し、沈殿物が形成した。固体を濾過分離し、水で洗浄し、空気乾燥した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％ＭｅＯＨ）により精製すると７．９３ｇ（９６．８％）の５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｃを与えた。
【０１５３】
５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、５ｃ
方法７に記載の方法の変法を使用して、９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ａに対して５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｃを置換して、主題化合物５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、５ｃをＴＦＡ塩として調製した。
【０１５４】
５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｃ
方法８に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ａに対して５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド５ｃを置換して、主題化合物５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド６ｃをＴＦＡ塩として調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９５．２．
【０１５５】
方法１５
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ｃ
−７８℃の５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｃのＴＦＡ塩（１５ｍｇ、０．０１５ミリモル）の溶液（３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にＣＨ２Ｃｌ２溶液中１．０ＭのＢＢｒ３（０．０３ｍＬ、０．０３ミリモル）を添加した。溶液を室温に放置して暖め、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発させた。逆相クロマトグラフィー（溶離剤：アセトニトリル：０．１％ＴＦＡ含有水）により７．２ｍｇ（９７．３％）のＴＦＡ塩としての主題化合物５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ｃを生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８１．０．
【０１５６】
【化２２】
2008525481.tif 000026
【０１５７】
方法１６
５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、１ｄ
５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、３ｃ（０．４３ｇ、１．５９ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．６３４ｇ、１．６７ミリモル）の懸濁物（１０ｍＬのＤＭＦ中）にＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．６６ｍＬ、９．５４ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。エチルアミン塩酸（０．１３６ｇ、１．６７ミリモル）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水中に注入し、沈殿物が形成した。固体を濾過分離し、水で洗浄し、空気乾燥すると０．３５５ｇ（７５％）の５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、１ｄを生成した。生成物を更に精製せずに次の反応に使用した。
【０１５８】
５−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、２ｄ
方法１５に記載の方法の変法を使用し、５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｃに対し、５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、１ｄを置換して、ＴＦＡ塩としての主題化合物５−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、２ｄを調製した。
【０１５９】
５−ヒドロキシ−９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、３ｄ
方法７に記載の方法の変法を使用し、化合物６ａに対して化合物２ｄを置換し、そして３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−オンを置換して、主題化合物５−ヒドロキシ−９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルア
ミド、３ｄを調製した。
【０１６０】
方法１７
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、４ｄ
化合物５−ヒドロキシ−９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、３ｄ（１．５ｇ、３．３６ミリモル）の溶液（３０ｍＬのＣＨ３ＯＨ及び６ｍＬのＨ２Ｏ中）にＫ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．３９ミリモル）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、０．６ｇ（１ｄから３８％）のＴＦＡ塩としての５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、４ｄを生成した。
【０１６１】
方法１８
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、５ｄ
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、４ｄ（２０．９５ｍｇ、０．０４５ミリモル）の溶液（３ｍＬの酢酸中）に１０％炭素上パラジウム（１５ｍｇ）を添加し、混合物を室温の水素雰囲気下で１６時間撹拌した。更なる触媒（２０ｍｇ）を添加し、混合物を３５℃で５時間加熱した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）により精製すると５．２ｍｇ（２５％）のＴＦＡ塩としての５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、５ｄを生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５３．０．
【０１６２】
【化２３】
2008525481.tif 000027
【０１６３】
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン、１ｅ
方法１５に記載の方法の変法を使用し、５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｃに対して３−ブロモ−５−メトキシ−キサンテン−９−オンを置換して、主題化合物３−ブロモ−５−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン、１ｅを得た。
【０１６４】
方法１９
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｅ
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン、１ｅ（３．１８ｇ、１０．９ミリモル）、Ｎ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（３．０ｇ、１１．５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．４ｇ、０．５５ミリモル）及び炭酸セシウム（７．１ｇ、２１．８ミリモル）の溶液（６０ｍＬのジオキサン及び２０ｍＬのエタノールの混合物中）を３時間還流加熱した。混合物を室温に放置冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣を水で希釈し、沈殿物を濾取した。デシケーター中で乾燥後、３．５７ｇ（９４．７％）のＮ−［２−（５−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｅを得て、そのまま次の反応に使用した。
【０１６５】
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−
イル）−フェニル］−アセトアミド、３ｅ
方法７に記載の方法の変法を使用して、化合物６ａに化合物２ｅを置換して、主題化合物Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド３ｅを調製した。
【０１６６】
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、４ｅ
方法１８に記載の方法の変法を使用して、化合物４ｄにＮ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド３ｅを置換して、主題化合物Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、４ｅをＴＦＡ塩として調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１４．９．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５−７．３（ｍ，６Ｈ）；７．１５（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；６．８（ｄｄ，２Ｈ）；４．０（ｄ，１Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；２−１．８（ｍ，ｓ，６Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）．
【０１６７】
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、５ｅ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対しＮ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、４ｅのＴＦＡ塩、３−フルアルデヒドに対し２−ピリジルカルボキシアルデヒド、トリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムに対しトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを置換し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンを添加せずに、ＴＦＡ塩としての主題化合物Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、５ｅを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０６．２．
【０１６８】
【化２４】
2008525481.tif 000028
【０１６９】
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、６ｅ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対しＮ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドのＴＦＡ塩、４ｅを、３−フルアルデヒドに対し２−チオフェンカルボキシアルデヒド、トリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムに対しトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを置換し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンを添加せずに、ＴＦＡ塩としての主題化合物Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、６ｅを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１．２．
【０１７０】
【化２５】
2008525481.tif 000029
【０１７１】
１−［４−（３−ブロモ−キサンテン−９−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１ｆ
方法７に記載の方法の変法を使用し、化合物６ａに対して化合物３ａを置換し、３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−オンを置換して、主題化合物１−［４−（３−ブロモ−キサンテン−９−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１ｆを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４０．７．
【０１７２】
１−［４−（３−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、２ｆ
方法８に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ａに対して１−［４−（３−ブロモ−キサンテン−９−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１ｆを置換して、主題化合物１−［４−（３−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、２ｆを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３９．６／４４０．７．
【０１７３】
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、３ｆ
方法１９に記載の方法の変法を使用し、３−ブロモ−５−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン、１ｅに対して１−［４−（３−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、２ｆ、Ｎ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミドに対して３−ピリジルボロン酸そして炭酸セシウムに対して水中の炭酸ナトリウムを置換して、主題化合物２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、３ｆ
を調製した。
【０１７４】
３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、４ｆ
方法１７に記載の方法の変法を使用し、５−ヒドロキシ−９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、３ｄに対して２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、３ｆ、そして炭酸カリウムに対して水酸化ナトリウムを置換して、主題化合物３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、４ｆを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４３．１．
【０１７５】
３−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、５ｆ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、４ｆを置換して、主題化合物３−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、５ｆを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２２．９．
【０１７６】
【化２６】
2008525481.tif 000030
【０１７７】
３−｛９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−ピリジン、６ｆ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、４ｆ、そして３−フルアルデヒドに対して１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを置換して、主題化合物３−｛９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−ピリジン、６ｆを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２２．９．
【０１７８】
【化２７】
2008525481.tif 000031
【０１７９】
３−［９−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、７ｆ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、４ｆ、そして３−フルアルデヒドに対してベンズアルデヒドを置換して、主題化合物３−［９−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、７ｆを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３２．９．
【０１８０】
【化２８】
2008525481.tif 000032
【０１８１】
３−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、８ｆ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、４ｆ、そして３−フルアルデヒドに対してフェニルアセトアルデヒドを置換して、主題化合物３−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、８ｆを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４６．９．
【０１８２】
【化２９】
2008525481.tif 000033
【０１８３】
３−［９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、９ｆ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、４ｆ、そして３−フルアルデヒドに対して２−チオフェンカルボキシアルデヒドを置換して、ＴＦＡ塩としての主題化合物３−［９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、９ｆを得た。塩を酢酸エチルに溶解し、溶液を１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、エーテル溶液中１ＮのＨＣｌで処理した。蒸発後、主題化合物３−［９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、９ｆをＨＣｌ塩として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３８．９．
【０１８４】
【化３０】
2008525481.tif 000034
【０１８５】
Ｎ−（２−｛９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド、１ｇ
方法１９に記載の方法の変法を使用し、３−ブロモ−５−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン、１ｅに対し１−［４−（３−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、２ｆ、そして炭酸セシウムに対し水中炭酸ナトリウムを置換すると主題化合物Ｎ−（２−｛９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド、１ｇを調製した。
【０１８６】
Ｎ−［２−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｇ
方法１７に記載の方法の変法を使用し、５−ヒドロキシ−９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、３ｄに対してＮ−（２−｛９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド、１ｇ、そして炭酸カリウムに対し水酸化ナトリウムを置換すると主題化合物Ｎ−［２−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｇを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９９．２．
【０１８７】
Ｎ−｛２−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、３ｇ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対してＮ−［２−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｇを置換すると主題化合物Ｎ−｛２−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、３ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７９．０．
【０１８８】
【化３１】
2008525481.tif 000035
【０１８９】
Ｎ−｛２−［９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、４ｇ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対してＮ−［２−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｇ、そして３−フルアルデヒドに対して２−ピリジルカルボキシアルデヒドを置換すると主題化合物Ｎ−｛２−［９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、４ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８９．９．
【０１９０】
【化３２】
2008525481.tif 000036
【０１９１】
Ｎ−｛２−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、５ｇ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対してＮ−［２−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｇ、そして３−フルアルデヒドに対してフェニルアセトアルデヒドを置換すると主題化合物Ｎ−｛２−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、５ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０３．０．
【０１９２】
【化３３】
2008525481.tif 000037
【０１９３】
方法２０
Ｎ−｛２−［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、６ｇ
Ｎ−［２−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｇ（０．０３４ｇ、０．０８５ミリモル）の溶液（３ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）に炭酸カリウム（０．０３５ｇ、０．２５５ミリモル）及び臭化アリル（７μＬ、０．０８５ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、固体を濾去した。濾液を蒸発させ、残渣を水で摩砕した。固体を濾過分離し、水で洗浄し、空気乾燥すると５．３ｍｇ（１４％）の主題化合物Ｎ−｛２−［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、６ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３９．２．
【０１９４】
【化３４】
2008525481.tif 000038
【０１９５】
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、１ｈ
方法１９に記載の方法の変法を使用し、３−ブロモ−５−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン、１ｅに対して１−［４−（３−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、２ｆ、Ｎ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミドに対して４−ピリジルボロン酸を、そして炭酸セシウムに対して水中炭酸ナトリウムを置換すると主題化合物２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ピリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、１ｈを調製した。
【０１９６】
４−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、２ｈ
方法１７に記載の方法の変法を使用し、５−ヒドロキシ−９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、３ｄに対して２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、３ｆ、そして炭酸カリウムに対して水酸化ナトリウムを置換すると主題化合物４−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、２ｈを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４３．１．
【０１９７】
４−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、３ｈ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して４−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、２ｈを置換すると主題化合物４−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、３ｈを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２２．９．
【０１９８】
【化３５】
2008525481.tif 000039
【０１９９】
４−［９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、４ｈ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して４−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、３ｈ、そして３−フルアルデヒドに対して２−ピリジルカルボキシアルデヒドを置換すると主題化合物４−［９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−ピリジン、４ｈを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３４．０．
【０２００】
【化３６】
2008525481.tif 000040
【０２０１】
５−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イル−キサンテン−９−オン、１ｉ
方法１９に記載の方法の変法を使用し、Ｎ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミドに対して３−ピリジルボロン酸を置換すると主題化合物５−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イル−キサンテン−９−オン、１ｉを調製した。
【０２０２】
９−ピペリジン−４−イリデン−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、２ｉ
方法７に記載の方法の変法を使用し、９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ａに対して５−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イル−キサンテン−９−オン、１ｉを置換すると主題化合物９−ピペリジン−４−イリデン−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、２ｉを調製した。
【０２０３】
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、３ｉ
方法１８に記載の方法の変法を使用し、５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、４ｄに対して９−ピペリジン−４−イリデン−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、２ｉを置換するとＴＦＡ塩としての主題化合物９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、３ｉを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５９．０．
【０２０４】
６−ピリジン−３−イル−９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−４−オール、４ｉ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オールのＴＦＡ塩、３ｉを、３−フルアルデヒドに対して２−チオフェンカルボキシアルデヒド、トリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムに対してトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを置換し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンを添加せずに、ＴＦＡ塩としての主題化合物６−ピリジン−３−イル−９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−４−オール、４ｉを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５５．１．
【０２０５】
【化３７】
2008525481.tif 000041
【０２０６】
９−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、５ｉ
方法９に記載の方法の変法を使用し、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オールのＴＦＡ塩、３ｉを、３−フルアルデヒドに対してフェニルアセトアルデヒド、トリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムに対してトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを置換し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンを添加せずに、ＴＦＡ塩としての主題化合物６−ピリジン−３−イル−９−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−４−オール、４ｉを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４９．１．
【０２０７】
【化３８】
2008525481.tif 000042
【０２０８】
９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、６ｉ
方法２０に記載の方法の変法を使用し、Ｎ−［２−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｇに対して９−ピペリジン−
４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オールのＴＦＡ塩、３ｉを置換すると、逆相ＨＰＬＣ精製（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中アセトニトリル）後、ＴＦＡ塩としての主題化合物９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、６ｉを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９９．１．
【０２０９】
【化３９】
2008525481.tif 000043
【０２１０】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（５−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ベンズアミド、１ｊ
方法１９に記載の方法の変法を使用して、Ｎ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミドに対して３−（ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を置換すると、主題化合物Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（５−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ベンズアミド、１ｊを調製した。
【０２１１】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ベンズアミド、２ｊ
方法７に記載の方法の変法を使用して、９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ａに対してＮ，Ｎ−ジエチル−３−（５−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ベンズアミド、１ｊを置換すると、主題化合物Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ベンズアミド、２ｊを調製した。
【０２１２】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ベンズアミド、３ｊ
方法１８に記載の方法の変法を使用して、５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、４ｄに対してＮ，Ｎ−ジエチル−３−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ベンズアミド、２ｊを置換すると、ＴＦＡ塩としての主題化合物Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ベンズアミド、３ｊを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５６．９．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８（ｄ，１Ｈ）；７．７−７．４（ｍ，６Ｈ）；７．０（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，１Ｈ）；６．８（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｄ，１Ｈ）；３．６（ｑ，２Ｈ）；３．３（ｍ，３Ｈ）；２．８５（ｑ，２Ｈ）；２．０−１．７（ｍ，ｄｄ，４Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）．
【０２１３】
【化４０】
2008525481.tif 000044
【０２１４】
２−（２−クロロフェノキシ）−テレフタル酸ジメチルエステル、１ｋ
方法１に記載の方法の変法を使用して、フェノールに対して２−クロロフェノール、そして水素化ナトリウムに対して炭酸カリウムを置換すると、主題化合物２−（２−クロロフェノキシ）−テレフタル酸ジメチルエステル、１ｋを調製した。
【０２１５】
５−クロロ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｋ
方法１２に記載の方法の変法を使用して、２−（２−メトキシフェノキシ）−テレフタル酸ジメチルエステル、１ｃに対して２−（２−クロロフェノキシ）−テレフタル酸ジメチルエステル、１ｋを置換すると、主題化合物５−クロロ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｋを得た。
【０２１６】
５−クロロ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、３ｋ
方法５に記載の方法の変法を使用して、９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、４ａに対して５−クロロ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｋを置換すると、主題化合物５−クロロ−９−オキソ−９Ｈ−
キサンテン−３−カルボン酸、３ｋを得た。
【０２１７】
５−クロロ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｋ
方法１６に記載の方法の変法を使用して、５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、３ｄに対して５−クロロ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、３ｋ、そしてエチルアミンに対してＮ，Ｎ−ジエチルアミンを置換すると、主題化合物５−クロロ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｋを得た。
【０２１８】
５−クロロ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、５ｋ
方法７に記載の方法の変法を使用して、９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ａに対して５−クロロ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｋを置換し、逆相ＨＰＬＣ精製（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）後、ＴＦＡ塩として主題化合物５−クロロ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、５ｋを得た。
【０２１９】
５−クロロ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｋ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して５−クロロ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミドのＴＦＡ塩、５ｋを置換すると、逆相ＨＰＬＣ精製（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）後、ＴＦＡ塩として主題化合物５−クロロ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｋを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９９．１．
【０２２０】
【化４１】
2008525481.tif 000045
【０２２１】
方法２１
９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、１ｌ
１−［４−（３−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−
２，２，２−トリフルオロ−エタノン、２ｆ（１．７１ｇ、３．８５ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＮ−メチルピロリジン中）にシアン化亜鉛（０．２７ｇ、２．３１ミリモル）を添加し、混合物をアルゴンで１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２ｇ、０．１９ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で５時間加熱し、次に室温で１晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ヘプタン中１０％〜３０％の酢酸エチル）により精製すると１．３ｇ（８７．５％）の主題化合物９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、１ｌを生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８６．８．
【０２２２】
方法２２
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、２ｌ
９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、１ｌ（０．５ｇ、１．３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）にナトリウムアジド（０．２５ｇ、３．９ミリモル）及び塩化アンモニウム（０．２１ｇ、３．９ミリモル）を添加し、混合物を１２０℃に３時間加熱した。混合物を室温に放置冷却し、水中に注入し、固体を濾過分離すると、０．４２ｇ（７５．３％）主題化合物２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、２ｌを生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３０．
【０２２３】
方法２３
４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、３ｌ
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、２ｌ（０．４２ｇ、０．９８ミリモル）の溶液（５ｍＬのメタノール中）に３ＮのＮａＯＨ溶液（０．７５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間還流加熱し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有の水中アセトニトリル）により精製すると３４．３ｍｇ（８％）のＴＦＡ塩としての主題化合物４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、３ｌを生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３３．９．
【０２２４】
１−フラン−３−イルメチル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、４ｌ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジンのＴＦＡ塩、３ｌを置換し、逆相ＨＰＬＣ精製（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中アセトニトリル）後に、ＴＦＡ塩としての主題化合物１−フラン−３−イルメチル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、４ｌを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１４．１．
【０２２５】
【化４２】
2008525481.tif 000046
【０２２６】
１−フェネチル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、５ｌ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジンのＴＦＡ塩、３ｌを、そして３−フリルカルボキシアルデヒドに対してフェニルアセトアルデヒドを置換し、逆相ＨＰＬＣ精製（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中アセトニトリル）後に、ＴＦＡ塩としての主題化合物１−フェネチル−４−［３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン、４ｌを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３８．２．
【０２２７】
【化４３】
2008525481.tif 000047
【０２２８】
方法２４
Ｎ−ヒドロキシ−９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、１ｍ
９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、１ｌ（０．５１ｇ、１．３ミリモル）の溶液（１０ｍＬのエタノール中）に水酸化アンモニウム塩酸（０．２７ｇ、３．９ミリモル）及び炭酸
カリウム（０．３６ｇ、２．６ミリモル）を添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に放置冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると４００ｍｇ（７３．４％）の主題化合物Ｎ−ヒドロキシ−９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、１ｍを生成した。粗物質を次の反応にそのまま使用した。
【０２２９】
方法２５
３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、２ｍ
Ｎ−ヒドロキシ−９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、１ｍ（０．４ｇ、０．９５ミリモル）の溶液（１５ｍＬのジオキサン中）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２３ｇ、１．４ミリモル）を添加し、混合物を１１０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に放置冷却し、蒸発させた。残渣をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、３ＮのＮａＯＨ（０．３ｍＬ）で処理した。混合物を１時間還流加熱し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中アセトニトリル）により精製すると３０．６ｍｇ（７％）のＴＦＡ塩としての３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、２ｍを生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５０．０．
【０２３０】
３−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、３ｍ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、２ｍのＴＦＡ塩を置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中アセトニトリル）後にＴＦＡ塩としての主題化合物３−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、３ｍを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３０．１．
【０２３１】
【化４４】
2008525481.tif 000048
【０２３２】
３−｛９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、４ｍ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して３−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オンのＴＦＡ塩、２ｍ、そして３−フルアルデヒドに対して１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを置換し、逆相ＨＰＬＣ精製（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中アセトニトリル）後にＴＦＡ塩としての主題化合物３−｛９−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）
−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、４ｍを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３０．１．
【０２３３】
【化４５】
2008525481.tif 000049
【０２３４】
３−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−キサンテン−９−オン、１ｎ
方法１４に記載の方法の変法を使用して、５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、３ｃに対して９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸、５ａ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンに対して３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン、そしてＨＢＴＵに対してＨＡＴＵを置換して、主題化合物３−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−キサンテン−９−オン、１ｎを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３０９．９．
【０２３５】
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［３−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−キサンテン−９−イリデン］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、２ｎ
方法７に記載の方法の変法を使用して、９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ａに対して３−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−キサンテン−９−オン、１ｎ、そして３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−オンをを置換して、主題化合物２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［３−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−キサンテン−９−イリデン］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、３ｎを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７２．８．
【０２３６】
（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−メタノン、３ｎ
方法１７に記載の方法の変法を使用して、５−ヒドロキシ−９−［１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペリジン−４−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、３ｄに対して２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［３−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−キサンテン−９−イリデン］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン、３ｎ、そして炭酸カリウムに対して水酸化ナトリウムを置換して、主題化合物（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−メタノン、３ｎを得た。
【０２３７】
（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−メタノン、４ｎ
方法１８に記載の方法の変法を使用して、５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸エチルアミド、４ｄに対してＮ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド３ｅを置換して、ＴＦＡ塩としての主題化合物（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−メタノン、４ｎを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７９．２．
【０２３８】
［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、５ｎ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−メタノンのＴＦＡ塩、４ｎを置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中アセトニトリル）精製後、ＴＦＡ塩としての主題化合物［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、５ｎを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５９．１．
【０２３９】
【化４６】
2008525481.tif 000050
【０２４０】
（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−メタノン、６ｎ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−メタノンのＴＦＡ塩、４ｎ、そして３−フルアルデヒドに対してフェニルアセトアルデヒドを置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中アセトニトリル）精製後、ＴＦＡ
塩としての主題化合物（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−メタノン、６ｎを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８３．２．
【０２４１】
【化４７】
2008525481.tif 000051
【０２４２】
［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、７ｎ
方法２０に記載の方法の変法を使用して、Ｎ−［２−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｇに対して（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−メタノンのＴＦＡ塩、４ｎを置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中アセトニトリル）精製後、ＴＦＡ塩としての主題化合物［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、７ｎを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１９．１．
【０２４３】
【化４８】
2008525481.tif 000052
【０２４４】
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、１ｏ
方法１５に記載の方法の変法を使用し、５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｃに対して４−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−ピリジン、８ｂを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）精製後、ＴＦＡ塩としての主題化合物９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−４−オール、１ｏを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５９．１．
【０２４５】
【化４９】
2008525481.tif 000053
【０２４６】
方法２６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、１ｐ
Ｎ２雰囲気下のジエチルエーテル中臭化メチルマグネシウムの溶液（３．０Ｍ、１．６ｍＬ）にジエチルアミン（０．４８ｍＬ、４．７ミリモル）の溶液（２ｍＬのジエチルエーテル中）を滴下した。混合物を３０分間還流加熱し、室温に放置冷却した。９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、１ｌ（０．６１ｇ、１．５ミリモル）の溶液（５ｍＬのジエチルエーテル中）を添加し、混合物を２時間還流加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層をメチレンクロリドで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）により精製すると９６ｍｇ（１０．８％）のＴＦＡ塩としての主題化合物Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、１ｐを生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．６（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，４Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；４．１（ｄ，１Ｈ）；３．７（ｑ，２Ｈ）；３．４５（ｑ，２Ｈ）；３．３−３．４（ｍ，２Ｈ）；２．７−３．０（ｍ，２Ｈ）；１．８−２．０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｄｄ，１Ｈ）；１．４（ｔ，３Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）；１．６−１．４（ｍ，２Ｈ）．
【０２４７】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、２ｐ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対してＮ，Ｎ−ジエチル−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジンのＴＦＡ塩、１ｐ、３−フルアルデヒドに対してフェニルアセトアルデヒド、トリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムに対してトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを置換すると逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）による精製後ＴＦＡ塩としての主題化合物Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−
３−カルボキシアミジン、２ｐを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６８．２．
【０２４８】
【化５０】
2008525481.tif 000054
【０２４９】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、３ｐ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対してＮ，Ｎ−ジエチル−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジンのＴＦＡ塩、１ｐ、そしてトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムに対してトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを置換すると逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）による精製後ＴＦＡ塩としての主題化合物Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、３ｐを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４４．１．
【０２５０】
【化５１】
2008525481.tif 000055
【０２５１】
４−ブロモ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）−ベンゾニトリル、１ｑ
方法１に記載の方法の変法を使用して、フェノールに対して２−メトキシチオフェノールを置換して、主題化合物４−ブロモ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）−ベンゾニトリル、１ｑを得た。
【０２５２】
４−ブロモ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）−安息香酸、２ｑ
方法２に記載の方法の変法を使用して、４−ブロモ−２−フェノキシベンゾニトリル、１ａに対して４−ブロモ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）−ベンゾニトリル、１ｑを置換して、主題化合物４−ブロモ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）−安息香酸、２ｑを得た。
【０２５３】
３−ブロモ−５−メトキシチオキサンテン−９−オン、３ｑ
方法３に記載の方法の変法を使用して、４−ブロモ−２−フェノキシ安息香酸、２ａに対して４−ブロモ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）−安息香酸、２ｑを置換して、主題化合物３−ブロモ−５−メトキシチオキサンテン−９−オン、３ｑを得た。
【０２５４】
１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシチオキサンテン−９−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン、４ｑ
方法４に記載の方法の変法を使用して、９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ａに対して３−ブロモ−５−メトキシチオキサンテン−９−オン、３ｑ、そして４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに対して１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−オンを置換して、主題化合物１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシチオキサンテン−９−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン、４ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８５．７．
【０２５５】
１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン、５ｑ
方法８に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシチオキサンテン−９−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン、４ｑを置換して、主題化合物１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン、５ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８７．６．
【０２５６】
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン、６ｑ
方法１０に記載の方法の変法を使用して、１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、５ｂに対して１−［４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン、５ｑを置換して、主題化合物４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン、６ｑを得た。
【０２５７】
方法２７
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７ｑ
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン、６ｑ（３．０ｇ、７．７ミリモル）の溶液（４０ｍＬのジオキサン中）にＢｏｃ無水物（１．６ｇ、８．５ミリモル）及び３ＮのＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると１．４ｇ（３７．２％）の主題化合物４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７ｑを生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９０．２．
【０２５８】
４−（５−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、８ｑ
方法１１に記載の方法の変法を使用して、４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン、６ｂに対して４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７ｑを置換して、粗主題化合物４−（５−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、８ｑを得た。化合物をそのまま次の反応に使用した。
【０２５９】
方法２８
３−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−ピリジン、９ｑ
粗４−（５−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）
−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、８ｑ（２３３ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液（２０ｍＬのメチレンクロリド中）にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間放置撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ）により精製すると１１０ｍｇ（３５．５％）のＴＦＡ塩としての主題化合物３−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−ピリジン、９ｑを生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８９．０．
【０２６０】
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、１０ｑ
方法１５に記載の方法の変法を使用して、５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミドのＴＦＡ塩、６ｃに対して３−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−ピリジンのＴＦＡ塩、９ｑを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ）後にＴＦＡ塩としての主題化合物９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、１０ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７５．０．
【０２６１】
【化５２】
2008525481.tif 000056
【０２６２】
４−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３イル）−ピリジン、１１ｑ
方法１１及び２８に記載の方法の変法を使用して、４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン、６ｂに対して４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７ｑ、そして方法１１における３−ピリジルボロン酸に対して４−ピリジルボロン酸を置換すると、ＴＦＡ塩としての主題化合物４−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３イル）−ピリジン、１１ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８９．１．
【０２６３】
【化５３】
2008525481.tif 000057
【０２６４】
９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、１２ｑ
方法１５に記載の方法の変法を使用して、５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−
９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミドのＴＦＡ塩、６ｃに対して４−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３イル）−ピリジンのＴＦＡ塩、１１ｑを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ）後にＴＦＡ塩としての主題化合物９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、１２ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７５．０．
【０２６５】
【化５４】
2008525481.tif 000058
【０２６６】
Ｎ−［２−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、１３ｑ
方法１１及び２８に記載の方法の変法を使用して、４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン、６ｂに対して４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７ｑ、そして方法１１における３−ピリジルボロン酸に対して２−アセチルアミノフェニルボロン酸を置換して、ＴＦＡの塩としての主題化合物Ｎ−［２−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、１３ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４５．２．
【０２６７】
【化５５】
2008525481.tif 000059
【０２６８】
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、１４ｑ
方法１５に記載の方法の変法を使用して、５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミドのＴＦＡ塩、６ｃに対してＮ−［２−（５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドのＴＦＡ塩、１３ｑを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ）後のＴＦＡ塩として、主題化合物Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、１４ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３１．１．
【０２６９】
【化５６】
2008525481.tif 000060
【０２７０】
６−ピリジン−４−イル−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、１５ｑ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オールのＴＦＡ塩、１２ｑ、そしてトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムに対してトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）による精製後、ＴＦＡ塩として、主題化合物６−ピリジン−４−イル−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−４−オール、１５ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６６．０．
【０２７１】
【化５７】
2008525481.tif 000061
【０２７２】
Ｎ−｛２−［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、１６ｑ
方法２０に記載の方法の変法を使用して、Ｎ−［２−（９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｇに対してＮ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドのＴＦＡ塩、１４ｑを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）による精製後、ＴＦＡ塩としての主題化合物Ｎ−｛２−［９−（１−アリル−ピペリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、１６ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５５．１．
【０２７３】
【化５８】
2008525481.tif 000062
【０２７４】
Ｎ−｛２−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、１７ｑ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対してＮ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドのＴＦＡ塩、１４ｑを、そしてトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムに対してトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）による精製後、ＴＦＡ塩としての主題化合物Ｎ−｛２−［９−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−５−ヒドロキシ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、１７ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１．１．
【０２７５】
【化５９】
2008525481.tif 000063
【０２７６】
６−ピリジン−３−イル−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−４−チオキサンテン−オール、１８ｑ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して９−ピペリジン−４−イル−６−ピリジン−３−イル−９Ｈ−チオキサンテン−４−オールのＴＦＡ塩、１０ｑ、３−フルアルデヒドに対して２−ピリジルカルボキシアルデヒドを、そしてトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムに対してトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）による精製、ＴＦＡ塩としての主題化合物６−ピリジン−３−イル−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−４−チオキサンテン−オール、１８ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６６．１．
【０２７７】
【化６０】
2008525481.tif 000064
【０２７８】
Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、１９ｑ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対してＮ−［２−（５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）−フェニル］−アセトアミドのＴＦＡ塩、１４ｑ、トリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムに対してトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、そして３−フルアルデヒドに対して２−ピリジルカルボキシアルデヒドを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）による精製後、ＴＦＡ塩としての主題化合物Ｎ−｛２−［５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、１９ｑを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２２．１．
【０２７９】
【化６１】
2008525481.tif 000065
【０２８０】
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｒ
方法２６に記載の方法の変法を使用して、４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）−ピペリジン、６ｑに対して４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン、６ｂを置換すると、主題化合物４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｒを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７４．９．
【０２８１】
４−（３−シアノ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｒ
方法２１に記載の方法の変法を使用して、１−［４−（３−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、２ｆに対して４−（３−ブロモ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｒを置換すると、主題化合物４−（３−シアノ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｒを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２０．９．
【０２８２】
４−［５−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ｒ
方法２２に記載の方法の変法を使用して、９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、１ｌに対して４−（３−シアノ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｒを置換すると、主題化合物４−［５−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ｒを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６４．１．
【０２８３】
９−ピペリジン−４−イル−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−４−オール、４ｒ
方法１５に記載の方法の変法を使用して、５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミドのＴＦＡ塩、６ｃに対して４−［５−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ｒを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ）による精製後、ＴＦＡ塩としての主題化合物４−［５−メトキシ−３−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ｒを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５０．１．
【０２８４】
【化６２】
2008525481.tif 000066
【０２８５】
５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−２−カルボニトリル、５ｒ
方法１５に記載の方法の変法を使用して、５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミドのＴＦＡ塩、６ｃに対して４−（３−シアノ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｒを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ）による精製後、ＴＦＡ塩としての主題化合物５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−２−カルボニトリル、５ｒを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３０７．０．
【０２８６】
【化６３】
2008525481.tif 000067
【０２８７】
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−カルバムイミドイル）−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｓ
方法２６に記載の方法の変法を使用して、９−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−４−イル］−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、１ｌに対して４−（３−シアノ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｒを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ）による精製後、ＴＦＡ塩としての主題化合物４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−カルバムイミドイル）−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｓを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９４（及び３９３．９，Ｂｏｃ基の喪失）。
【０２８８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、２ｓ
方法１５に記載の方法の変法を使用して、５−メトキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミドのＴＦＡ塩、６ｃに対して４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−カルバムイミドイル）−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＦＡ塩、１ｓを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有水中ＣＨ３ＣＮ）による精製後、ＴＦＡ塩としての主題化合物Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボキシアミジン、２ｓを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８０．１．
【０２８９】
【化６４】
2008525481.tif 000068
【０２９０】
５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、１ｔ
方法９に記載の方法の変法を使用して、９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ａに対して５−ヒドロキシ−９−ピペリジン−４−イル−９Ｈ−キサンテン−２−カルボニトリルのＴＦＡ塩、５ｒを、そしてトリアセトキシホウ水素化テトラブチルアンモニウムに対してトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを置換すると、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡ含有Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ）による精製後、ＴＦＡ塩としての主題化合物５−ヒドロキシ−９−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−キサンテン−３−カルボニトリル、１ｔを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９８．１．
【０２９１】
実施例Ｕ
１−［４−（３−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−ピペリジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、２ｆの（＋）及び（−）エナンチオマーを分析用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（２５×０．４６ｃｍ）上で、溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（８０：１５：５）を使用して分離した。検体は２２０ｎｍの波長を使用してモニターされた。
【生物学的実施例】
【０２９２】
ラット脳のデルタオピオイド受容体結合アッセイ
方法：雄のウイスターラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ２により殺戮し、それらの脳を切除し、氷冷ＴｒｉｓＨＣｌバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に即座に入れた。前脳を、小隆起において背面から開始し、中脳−脳橋接合部を腹側に通る頭頂切開により脳の残りの部分から分離した。切開後、前脳をＴｅｆｌｏｎ（Ｒ）−ガラスのホモジナイザー中のトリスバッファー中にホモジナイズした。ホモジネートをトリス８０ｍＬ当たり前脳組織１ｇの濃度に希釈し、３９，０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーからの幾つかの短いパルスにより、５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のトリスバッファー中に再懸濁させた。この粒状調製物をデルタオピオイド結合アッセイに使用した。総量１ｍＬの容量で、９６−ウエルのプレート中で２５℃で２．５時間、デルタ選択性ペプチドリガンド〜４ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＤＰＥ又は０．１５ｎＭ［３Ｈ］ナルトリンドール（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ）とともにインキュベート後、プレートの内容をＴｏｍｔｅｃ９６−ウエルハーベスター上でＷａｌｌａｃフィルターマットＢシートを通して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、６５０Ｗのマイクロウエーブオーブン中で１．７５分を２回乾燥した。各サンプル面積に対して２×５０μＬのＢｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔシンチレーション液（ＬＫＢ）を添加し、ＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５  ＢｅｔａＰｌａｔｅ液体シンチレーションカウンタ
ー上で放射能を定量した。
【０２９３】
分析：シンチレーションカウンターからのデータを使用して、対照結合に比較した抑制％（試験化合物の単一の濃度が評価される時）、又はＫｉ値（一連の濃度が試験される時）のいずれかを計算した。抑制パーセントは：［（総ｄｍｐ−試験化合物ｄｍｐ）／（総ｄｍｐ−非特異的ｄｍｐ）］＊１００として計算された。Ｋｄ及びＫｉ値をＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭデータ分析プログラムを使用して計算した。得られたデータを下記の表１に示す。
【０２９４】
ラット脳のミューオピオイド受容体結合アッセイ
方法：雄のウイスターラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ２により殺戮し、それらの脳を切除し、氷冷ＴｒｉｓＨＣｌバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に即座に入れた。前脳を、小隆起において背面から開始し、中脳−脳橋接合部を腹側に通る頭頂切開により脳の残りの部分から分離した。切開後、前脳をＴｅｆｌｏｎ（Ｒ）−ガラスのホモジナイザー中のトリスバッファー中にホモジナイズした。ホモジネートをトリス８０ｍＬ当たり前脳組織１ｇの濃度に希釈し、３９，０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーからの幾つかの短いパルスにより、５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のトリスバッファー中に再懸濁させた。この粒状調製物をミューオピオイド結合アッセイに使用した。１ｍＬの総アッセイ量容量で、９６−ウエルのプレート中で２５℃で２．５時間、ミュー選択性ペプチドリガンド〜０．８ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯとともにインキュベート後、プレートの内容をＴｏｍｔｅｃ９６−ウエルハーベスター上でＷａｌｌａｃフィルターマットＢシートを通して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、６５０Ｗのマイクロウエーブオーブン中で１．７５分間、２回乾燥した。各サンプル区域に対して２×４０μＬのＢｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔシンチレーション液（ＬＫＢ）を添加し、ＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５  ＢｅｔａＰｌａｔｅ液体シンチレーションカウンター上で放射能を定量した。
【０２９５】
分析：シンチレーションカウンターからのデータを使用して、対照結合に比較した抑制％（試験化合物の単一の濃度が評価される時）、又はＫｉ値（一連の濃度が試験される時）のいずれかを計算した。抑制パーセントは：［（総ｄｍｐ−試験化合物ｄｍｐ）／（総ｄｍｐ−非特異的ｄｍｐ）］＊１００として計算された。Ｋｄ及びＫｉ値をＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭデータ分析プログラムを使用して計算した。得られたデータを下記の表１に示す。
【０２９６】
ＮＧ１０８−１５細胞膜中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ（デルタオピオイド）
方法：ＮＧ１０８−１５細胞膜をＡｐｐｌｉｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。８ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌｐＨ７．２、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％の蔗糖中に懸濁させた。膜を４〜８℃で維持した。１ｍＬ容量の膜を１０ｍＬの冷却結合アッセイバッファー中に添加した。アッセイバッファーは５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．６、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ及び１ｍＭのＥＧＴＡを含有した。膜懸濁物をＰｏｌｙｔｒｏｎで２回ホモジナイズし、３０００ｒｍｐで１０分間遠心分離した。次に上澄み液を１８，０００ｒｍｐで２０分間遠心分離した。１０ｍＬのアッセイバッファーをペレット含有管中に添加した。ペレット及びバッファーをＰｏｌｙｔｒｏｎで混合した。
【０２９７】
インキュベート法：ペレット膜（７５μｇ／ｍＬ）をアッセイバッファー中で２５℃で４５分間ＳＰＡ（１０ｍｇ／ｍＬ）とともに前インキュベートした。次に膜（３７．５μｇ／ｍＬ）と結合されたＳＰＡ（５ｍｇ／ｍＬ）を総容量２００μＬ中１００μＭのＧＤＰを含有する同様なトリスバッファー中０．１ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳとともにイン
キュベートした。［３５Ｓ］−ＧＴＰ  Ｓ結合を刺激するために漸増濃度の受容体アゴニストを使用した。アゴニストの不在下で基礎結合を試験し、１０μＭの非標識ＧＴＰγＳの存在下で非特異的結合を試験した。データはＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ上で分析した。
【０２９８】
データ
基礎結合％＝（刺激された結合−非特異的結合）＊１００／（基礎結合−非特異的結合）。
ＥＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して計算された。
得られたデータは下記の表１に示される。
【０２９９】
ＣＨＯ−ｈＭＯＲ細胞膜中の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
方法：ＣＨＯ−ｈＭＯＲ細胞膜をＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）から購入することができる。約１０ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌｐＨ７．２、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％の蔗糖中に懸濁させ、懸濁物を氷上に維持した。１ｍＬ容量の膜を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ及び１ｍＭのＥＤＴＡ含有の１５ｍＬの冷却結合アッセイバッファー中に添加することができる。膜懸濁物をＰｏｌｙｔｒｏｎでホモジナイズし、３０００ｒｍｐで１０分間遠心分離した。次に上澄み液を１８，０００ｒｍｐで２０分間遠心分離した。ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎで１０ｍＬのアッセイバッファー中に懸濁させた。膜をアッセイバッファー中で２５℃で４５分間、小麦胚芽アグルチニンコートされたＳＰＡビード（Ａｍｅｒｓｈａｍ）とともに前インキュベートすることができる。次にＳＰＡビード（５ｍｇ／ｍＬ）結合された膜（１０μｇ／ｍＬ）をアッセイバッファー中０．５ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳとともにインキュベートすることができる。基礎結合は添加される試験化合物の不在下で起るものであることができ、この未調整結合は１００％と考えることができ、アゴニストにより刺激される結合はこの値より著しく高いレベルに上昇する。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合を刺激するために様々な濃度の受容体アゴニストを使用することができる。アゴニストの不在下で基礎結合及び非特異的結合双方を試験することができ、非特異的結合の決定は１０μＭの非標識ＧＴＰγＳを包含した。
【０３００】
化合物はアゴニスト刺激ＧＴＰγＳ結合を阻害するそれらの能力を評価することによりアンタゴニストとしての機能を試験することができる。放射能はＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ上で定量した。以下のパラメーターを計算することができる：
【０３０１】
【数３】
2008525481.tif 000069
【０３０２】
ＥＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して計算することができる。
【０３０３】
【表１】
2008525481.tif 000070
【０３０４】
【表２】
2008525481.tif 000071
【０３０５】
【表３】
2008525481.tif 000072
【０３０６】
【表４】
2008525481.tif 000073
【０３０７】
【表５】
2008525481.tif 000074
【国際調査報告】
2008525481.tif 000082
2008525481.tif 000083
2008525481.tif 000084