(57)【要約】  本発明はポリ（α−ヒドロキシ酸）の製造方法に関し、重合反応を、塩基を含む触媒系の存在下で制御された方式で実施し、該塩基は少なくとも１つの環内窒素原子を含む５または６員環芳香族複素環化合物であるが、ただし、この塩基を触媒系において単独で使用する場合には、それはピリジン、２−メチルピリジン、２,６−ジメチルピリジンまたは２−メトキシピリジンを表さない。本発明はまた一般式(ＩＶ)で示されるポリ（α−ヒドロキシ酸）にも関する。最後に、本発明は本発明の方法により得ることができるポリ（α−ヒドロキシ酸）を、有効成分をベクタリングするため、または医用生体材料を作製するために使用することにも関する。【化２４】2008516034.tif 000032
2008516034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の引き続く工程：
ｉ）一般式(Ｉ)で示されるＯＣＡモノマーを、有機の有利には無水の溶媒中で、−２０〜２００℃、有利には０〜１００℃、より一層有利には２０〜５０℃の温度で重合させ：
【化１】
2008516034.tif 000027
式中、Ｒ1とＲ2は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立して、
・水素、
・飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ12アルキル基、
・Ｃ7〜Ｃ20アラルキル基、
・単環もしくは縮合環Ｃ3〜Ｃ14シクロアルキル基、
・単環もしくは縮合環Ｃ2〜Ｃ14ヘテロシクロアルキル基、
・単環もしくは縮合環Ｃ6〜Ｃ14芳香族基、および
・単環もしくは縮合環Ｃ3〜Ｃ14ヘテロ芳香族基、
よりなる群から選ばれた基を表し、この基の全部が、場合により、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ2および−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された１または２以上の基で置換されていてもよく、または
Ｒ1とＲ2は一緒になって、単環もしくは縮合環のＣ4〜Ｃ14環もしくはＣ3〜Ｃ14ヘテロ環を形成していてもよく、これらの環は場合により、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ2および−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された１または２以上の基で置換されていてもよく；次いで
ｉｉ）必要なら、工程ｉ）の後で得られたポリマーを精製し；そして
ｉｉｉ）工程ｉ）またはｉｉ）の後で、得られたポリマーを回収する；
を含むポリ（α−ヒドロキシ酸）の製造方法であって、
工程ｉ）の重合反応を、塩基を含む触媒系の存在下で制御された方式で実施し、該塩基は少なくとも１つの環内窒素原子を含む５または６員環芳香族複素環化合物であることを特徴とする方法、ただし、この塩基を触媒系において単独で使用する場合には、それはピリジン、２−メチルピリジン、２,６−ジメチルピリジンまたは２−メトキシピリジンを表さない。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、互いに独立して、水素、メチルおよびフェニルよりなる群から選ばれた基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、別の環内もしくは環外窒素原子と共役している少なくとも１つの環内窒素原子を含む５または６員環芳香族複素環化合物であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が一般式(ＩＩ)で示されるアミノピリジンであることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【化２】
2008516034.tif 000028
式中、Ｒ5とＲ6は、互いに独立して、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すか、またはＲ5とＲ6は一緒になって、５または６員環のヘテロシクロアルキル基を形成し、式中の−ＮＲ5Ｒ6基は２または４位に位置する。
【請求項５】
前記塩基が４−ジメチルアミノピリジンであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が一般式(ＩＩＩ)で示されるイミダゾールであることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【化３】
2008516034.tif 000029
式中、Ｒは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す。
【請求項７】
前記塩基がＮ−メチル−イミダゾールであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
触媒系がプロトン性試薬をさらに含有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
プロトン性試薬が、水、アルコール、第一および第２アミン、チオール、ならびにアルコール、アミノもしくはチオール官能基を有するポリマーよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
プロトン性試薬が、水、脂肪族Ｃ1〜Ｃ12アルコール、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）ならびにそれらのコポリマーよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｉ）において、有機溶媒が塩素化脂肪族溶媒、エーテル、環式エーテルまたは芳香族化合物よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
一般式(ＩＶ)で示されるポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【化４】
2008516034.tif 000030
式中、
・Ｒ1とＲ2は、同一でも異なっていてもよく、一般式(Ｉ)のＯＣＡについて述べたのと同じ意味を有し；
・ＸはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Ｚは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ12アルキル基を表すか；または
・−Ｘ−Ｚが、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、およびそれらのコポリマーよりなる群から選ばれたポリマーを表し、該ポリマーの末端は−Ｘ’−Ｚ’基であって、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Ｚ’は飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ12アルキル基を表し；
・ｎは１以上である。
【請求項１３】
ｎが１〜５００の範囲内、有利には５〜５００、さらにより有利には２０〜４００、より一層有利には１５〜３５０の範囲内であることを特徴とする、請求項１２に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【請求項１４】
一般式(ＩＶ)において、Ｘがヘテロ原子Ｏを表し、ＺがＣ1〜Ｃ6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１２または１３に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【請求項１５】
一般式(ＩＶ)において、−Ｘ−Ｚが一般式(Ｖ)で示される基を表すことを特徴とする、請求項１２または１３に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【化５】
2008516034.tif 000031
式中、Ｒ’はＨまたはＣＨ3を表し、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Ｚ’は飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ12アルキル基を表す。
【請求項１６】
一般式(ＩＶ)において、Ｘ’がヘテロ原子Ｏを表し、Ｚ’がＣ1〜Ｃ6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１５に記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）。
【請求項１７】
有効成分をベクタリングするための請求項１２〜１６のいずれかに記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）の使用。
【請求項１８】
医用生体材料を作製するための請求項１２〜１６のいずれかに記載のポリ（α−ヒドロキシ酸）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｏ−カルボキシ無水物（ＯＣＡ）とも呼ばれる１,３−ジオキソラン−２,４−ジオン類の制御された重合方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（α−ヒドロキシ酸）は、特に手術およびベクタリング薬（vectoring drug、媒介薬）として興味ある、生分解性で生体適合性のポリエステルである。特に、それらは、例えば、補綴物（人工器官）や移植物の製作のための、さらには有効成分の放出を可能にするキャリアーとして適用するための原料として有用な医用生体材料（生体適合材料）を構成しうる。吸収性縫合糸、一時的皮膚代替物、または紡織線維としてのポリ（α−ヒドロキシ酸）の利用も可能である。
【０００３】
医用生体材料の分野のための生分解性ポリマー分野では、手術（縫合糸、整形手術等）用であろうと、有効成分のベクタリング用であろうと、困難は、その用途に対する要求特性を制御することに関係する。
【０００４】
活性分子のin vivo取り扱い用の系、またはより具体的には薬剤の狙った治療標的部位での制御された輸送および送出のための系を設計するには、材料を精巧にする必要がある。その材料の寸法や物理的および化学的性質によって、異なる生理学的障壁を横断することと、標的部位の探索とその認識およびその後のその治療もしくはその破壊、の両方が可能となるからである。生体適合性のあるモノマーの立体共重合（エナンチオマー体の共重合）を含む共重合とそれらの化学的な変化により、高分子（マクロモレキュラー）物質の性質を適応させることができる（Vert, M.; L’actualite Chimique, 2003年11-12月、20-25ページ）。
【０００５】
従来、最も使用されてきたポリ（α−ヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）およびポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）であり、それらは生分解性ポリマー、即ち、生きた系の生化学の作用下で開裂可能、であるだけでなく、遊離したα−ヒドロキシ酸のまさにその性質のために生同化性（bioassimilable）でもある。
【０００６】
ＰＧＡおよびＰＬＡは、グリコール酸またはＬ−乳酸の環式ジエステル（それぞれグリコリドおよびＬ−ラクチド）の重合またはヒドロキシ酸の重縮合により合成することができる。ジブロックまたはトリブロックコポリマーを得るために、最も利用されてきた経路は、２−エチルヘキサン酸スズの存在下でグリコリドまたはラクチド（Ｌ−およびＤ−ラクチド）の開環を伴う共重合であるようである（Kowalski, A.; Libiszowski, J., Duda, A.; Penczek, S.; Macromolecules, 2000, 33, 1964）。
【０００７】
α−ヒドロキシ酸ジエステル型の複素環の開環による重合または共重合は、実際はグリコール酸および乳酸に限られており、当然、これが要求される性質への適応の可能生を狭め、アミノ酸から誘導されたＮ−カルボキシ無水物のような他の環式モノマーとのデリケートな共重合を強要することになる（ＦＲ２８３８９６４）。
【０００８】
ＰＧＡおよびＰＬＡの共重合および立体共重合が多くの分解性高分子化合物への道を開いても、これらのポリマーは一般に官能化されていない。今現在、性質の多様化およびますます要求が厳しくなる、所定の工業規格を満たす必要性から、特に薬理学においてより広範囲の治療用途をカバーするために官能化ポリマーの合成が求められている。
【０００９】
Ｏ−カルボキシ無水物（ＯＣＡと略記）と一般に表示される１,３−ジオキソラン−２,４−ジオン類は、それらの多くの潜在的な用途のために文献でよく研究されてきた５員環の複素環化合物である。例えば、それらは抗生物質の側鎖を化学的に変化させるために使用される（Eli Lilly & Co; ＵＳ３６４１０２１）。対応するα−ヒドロキシ酸のホスゲン化によるそれらの合成は、特にW. H. Daviesの研究を通して、古くから知られてきた（J. Chem. Soc., 1951, 1357-1359）。
【００１０】
ＯＣＡ類、特に５−メチル−１,３−ジオキソラン−２,４−ジオン（乳酸から誘導）について行われたすべての重合試験の全てがオリゴマー（分子量Ｍnが３０００ｇ／ｍｏｌ以下）をランダムに生じたことも、H. R. KricheldorgおよびJ. M. Jonteの研究 (Polym. Bulletin, 1983, 9, 276-281)を通して示されている。いくつかの塩基性触媒（ピリジン、トリエチルアミン、カリウムｔ−ブチラート、チタン酸テトラブチル）を試験したにもかかわらず、上記著者は分子量が３０００ｇ／ｍｏｌ以下のポリマーを合成しただけである。
【００１１】
Smith, J.; Tighe, J.による刊行物; Makromol. Chem. 1981, 182, 313には、ピリジンまたは置換ピリジンの存在下での５−フェニル−１,３−ジオキソラン−２,４−ジオンの重合が記載されている。記載された方法は数平均分子量が２１００〜３９４０ｇ／ｍｏｌの範囲内であるポリマーの生成を生ずる。多分散性指数は１.２〜１.３の範囲内である。それらの結果から見て、この刊行物の著者は、得られたポリマーの分子量が初期ピリジン濃度とは無関係であることに気づいていた。
【特許文献１】米国特許第３６４１０２１号明細書
【非特許文献１】Polym. Bulletin, 1983, 9, 276-281
【非特許文献２】Smith, J.; Tighe, J.，Makromol. Chem. 1981, 182, 313
【発明の開示】
【００１２】
ポリ（α−ヒドロキシ酸）の所望用途に応じて、合成されたポリマーの分子量を制御することができることが望まれる。例えば、有効成分の放出を可能にするキャリアーとしての生物医学的用途に対しては、ポリマーの分子量を、想定される治療用途の種類に適合させることができる、例えば、注射用製剤の場合には５００〜５０００の分子量、パッチ用に対しては５００００〜１０００００の分子量にできる、ことが好ましい。吸収性縫合糸または一時的皮膚代替物としての生物医学的用途に対しては、ポリマーの分子量が１５０００ｇ／ｍｏｌ以上であることが好ましい。
【００１３】
結果として、本発明の目標の１つは、制御可能な数平均分子量Ｍnを持つ最終製品を得ることができる、ＯＣＡからのポリ（α−ヒドロキシ酸）の合成方法を提供することである。
【００１４】
本発明者らは、ＯＣＡの制御された重合によりα−ヒドロキシ酸ポリエステルを製造することができる新規な触媒系を見いだした。本発明は、６員環の環式ジエステルの開環によるこの種のポリマーの標準的な製造方法に対して、より一般的な代替技術を提供する。
【００１５】
本発明の目的は、下記の連続した工程：
ｉ）一般式(Ｉ)で示されるＯＣＡモノマーを、有利には無水の有機溶媒中で、−２０〜２００℃、有利には０〜１００℃、より一層有利には２０〜５０℃の温度で重合させ：
【００１６】
【化６】
2008516034.tif 000003
【００１７】
式中、Ｒ1とＲ2は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立して、
・水素、
・飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ12アルキル基、
・Ｃ7〜Ｃ20アラルキル基、
・単環もしくは縮合環Ｃ3〜Ｃ14シクロアルキル基、
・単環もしくは縮合環Ｃ2〜Ｃ14ヘテロシクロアルキル基、
・単環もしくは縮合環Ｃ6〜Ｃ14芳香族基、および
・単環もしくは縮合環Ｃ3〜Ｃ14ヘテロ芳香族基、
よりなる群から選ばれた基を表し、この基の全部が、場合により、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ2および−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された１または２以上の基で置換されていてもよく、または
Ｒ1とＲ2は一緒になって、単環もしくは縮合環のＣ4〜Ｃ14環もしくはＣ3〜Ｃ14ヘテロ環を形成していてもよく、これらの環は場合により、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ2および−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された１または２以上の基で置換されていてもよく；次いで
ｉｉ）必要なら、工程ｉ）の後で得られたポリマーを精製し；そして
ｉｉｉ）工程ｉ）またはｉｉ）の後で、得られたポリマーを回収する；
を含むポリ（α−ヒドロキシ酸）の製造方法にある。本発明の方法は、工程ｉ）の重合反応を、塩基を含む触媒系の存在下で制御された方式で実施し、該塩基は少なくとも１つの環内窒素原子を含む５または６員環芳香族複素環化合物であることを特徴とする。ただし、この塩基を触媒系において単独で使用する場合には、それはピリジン、２−メチルピリジン、２,６−ジメチルピリジンまたは２−メトキシピリジンを表さない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明における重合反応は下記のように記載することができる：
【００１９】
【化７】
2008516034.tif 000004
【００２０】
式中、Ｚ基の意味は使用する触媒系に依存し、ＸはＯ,ＳおよびＮよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表す。
【００２１】
Ｒ1およびＲ2基は、有利には互いに独立して、水素、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、５もしくは６員環（ヘテロ）シクロアルキル基ならびに５もしくは６員環（ヘテロ）芳香族基よりなる群から選ばれた基を表し、この基は場合により、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＮＨ2および−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ2よりなる群から選ばれた、必要なら保護された１または２以上の基で置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ1およびＲ2は、より一層有利には、互いに独立して、水素、メチルおよびフェニルよりなる群から選ばれた基を表す。
本発明の有利な別の形態によると、Ｒ1がＣＦ3基を表し、Ｒ2がメチル基を表す。
【００２３】
以下の説明では、特に指定しない限り、「ポリマー」なる用語はポリ（α−ヒドロキシ酸）を意味し、「モノマー」なる用語はＯＣＡを意味する。
本発明の範囲内において「飽和もしくは不飽和アルキル」なる用語はアルカン、アルケンもしくはアルキンを意味する。
【００２４】
本発明の範囲内において「アラルキル」なる用語は、例えば、ベンジルもしくはフェネチルのように、アルキル基に結合したアリール基を意味する。
本発明の範囲内において「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ芳香族」なる用語は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選ばれた１または２以上のヘテロ原子を含有する、それぞれ脂肪族もしくは芳香族の環を意味する。
【００２５】
「ハロゲン」なる用語は塩素、フッ素、ヨウ素および臭素を意味する。
本発明の範囲内において、基は、重合反応中におけるその基の望ましくない反応を制限もしくは防止しうる標準的な適当な保護基で保護されていてもよい。アミン、ヒドラジンおよびグアニジン官能基を保護する基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、およびベンジルを特に挙げることができる。アルコール官能基を保護する基の例としては、シリルエーテル、アセテート、アセタール、エーテルおよびＰＭＢのエーテルを特に挙げることができる。カルボン酸官能基を保護する基の例としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびトリメチルシリルエステルのようなエステルを挙げることができる。チオール官能基を保護する基の例としては、チオアセテート、チオアセタールおよびチオエーテルを特に挙げることができる。
【００２６】
本発明の必須の特徴によると、工程ｉ）を制御された方式で行う。すなわち、この合成反応の終了時に得られたポリマーの数または重量平均分子量は、初期のモノマーモル量に対する導入された触媒系のモル量の調整、すなわち、初期のモノマー／触媒系モル比の調整によって事前に決められる。実際、本発明者らは、得られたポリマーの数または重量平均分子量が初期モノマー／触媒系モル比と準直線関数となり、その勾配は、その中で反応を生じさせる溶媒に依存する（溶媒効果）ことを見出した。初期モノマーモル量に対して必要なモル量の触媒系を導入することにより、３０００ｇ／ｍｏｌ以上の数平均分子量を持つポリマーを容易に合成することが可能となる。
【００２７】
高分子量のポリマーを得たいほど、初期モノマー／触媒系モル比を高くすべきである。すなわち、初期モノマーモル量に対する触媒系の導入モル量を低くすべきである。
本発明の有利な１形態によると、重合方法は、モノマー／（触媒系）モル比が１０以上、有利には２０〜１０００、より一層有利には５０〜１０００、さらに一層有利には１２０〜１０００、さらにより一層有利には２００〜１０００であることを特徴とする。
【００２８】
有利には、本発明に係る触媒系中に存在する塩基は、別の環内もしくは環外窒素原子と共役している少なくとも１つの環内窒素原子を含む５または６員環芳香族複素環化合物である。
【００２９】
本発明の別の形態によると、前記塩基は、一般式(ＩＩ)で示されるアミノピリジンである。
【００３０】
【化８】
2008516034.tif 000005
【００３１】
式中、Ｒ5とＲ6は、互いに独立して、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表すか、またはＲ5とＲ6は一緒になって、５または６員環のヘテロシクロアルキル基を形成し、式中の−ＮＲ5Ｒ6基は２または４位に位置する。
【００３２】
このピリジン化合物の環は１または２以上のＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい。
特に、この塩基は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【００３３】
本発明の別の形態によると、前記塩基は有利には一般式(ＩＩＩ)で示されるイミダゾールである。
【００３４】
【化９】
2008516034.tif 000006
【００３５】
式中、Ｒは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す。
このイミダゾール環は１または２以上のＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていてもよい。
【００３６】
特に、この塩基はＮ−メチル−イミダゾールである。
本発明の別に形態によると、本発明に係る触媒系は、一種類の塩基のみからなる。この場合、ポリマーの半構造式におけるＺ基は水素原子を表し、Ｘは酸素原子を表す。
【００３７】
この時の初期モノマー／塩基のモル比は有利には１０以上、より有利には２０〜１０００、より一層有利には５０〜１０００、さらに一層有利には１２０〜１０００、さらにより一層有利には２００〜１０００である。
【００３８】
本発明の別の形態によると、触媒系はさらにプロトン性試薬を含有する。
本発明の意味において、「プロトン性試薬」とは、プロトンとして遊離されうる水素原子を含有する任意の試薬を意味する。
【００３９】
プロトン性試薬を使用した場合、少なくとも一つのプロトンの放出により、重合反応が開始されうる。重合反応が開始されると、それにより形成されたオリゴマーのアルコール官能基により重合反応は自己持続される。
【００４０】
従って、重合反応は次式のように示すことができる。
【００４１】
【化１０】
2008516034.tif 000007
【００４２】
式中、Ｚはプロトン性試薬の残基を表し、ＸはＮ、ＯおよびＳよりな流群から選ばれたヘテロ原子を表す。
【００４３】
本発明に範囲内において、有利には、プロトン性試薬は、水、アルコール、第一および第２アミン、チオール、ならびにアルコール、アミノもしくはチオール官能基を有するポリマーよりなる群から選ばれる。
【００４４】
本発明に範囲内において、任意の第一、第二または第三アルコールをプロトン性試薬として使用することができる。例えば、エタノール、ペンタノール、Ｂｏｃ−エタノールアミン、またはより複雑な構造のアルコールを使用することができる。また、任意の第一または第二アミンの本発明の範囲内において使用することができる。例えば、ベンジルアミン、ヘキシルアミン、オレイルアミン、エタノールアミン、リシンもしくはＣ−保護ペプチドのような塩基性アミノ酸、またはより複雑な構造のアミンを挙げることができる。任意のチオールもプロトン性試薬として使用することができる。例えば、ベンジルチオール、システインの誘導体を使用できる。
【００４５】
本発明の範囲内において、「アルコール、アミンもしくはチオール官能基を有するポリマー」なる表現は、−ＯＨ、−ＮＨ2および−ＳＨ官能基よりなる群から選ばれた少なくとも一つの反応性官能基を含む置換基を有する全てのポリマーを意味する。
【００４６】
プロトン性試薬は有利には、水、脂肪族Ｃ1〜Ｃ12アルコール、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）ならびにそれらのコポリマーよりなる群から選ばれる。
本発明の別の有利な形態によると、プロトン性試薬はポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ならびにそれらのコポリマーよりなる群から選ばれる。こうすると、（ラクチドおよび／またはグルコリド）−ＯＣＡブロックコポリマーが得られる。
【００４７】
触媒系にプロトン性試薬が存在すると、１により近い多分散性指数（Ｉp）（平均分子量の周囲の重量分散）の制御がより良好となることがあり、ポリマーの分子量の制御も用意となる。
【００４８】
工程ｉ）において、溶媒は有利には、塩素化脂肪族溶媒、エーテル、環式エーテルまたは芳香族化合物よりなる群から選ばれる。
工程ｉ）の後に得られたポリマーは、必要であれば工程ｉｉ）において精製してもよく、その後、ポリマーは工程ｉｉｉ）において回収される。
【００４９】
ポリマーの精製および回収のためのこれらの操作は標準的なやり方、例えば、減圧蒸発による溶媒の除去、または反応媒質の濃縮を行った後、もしくは行わずに、Ｃ1〜Ｃ6アルカンのような非溶媒の添加による沈殿、によって行われる。
【００５０】
それにより、α−ヒドロキシ酸から誘導されるポリエステルの下記の想定される用途の全てに求められる寸法上、機械的、化学的、生化学的、および生物学的特徴を有するポリマーおよび材料が得られる：
・移植、歯科学、体内人工器官（体内補綴具）、整形外科学、
・活性分子のin vivoアドレシング用の系、すなわち、医療分野または化粧品分野における選択された生物学的標的部位への有効成分の制御された輸送および送出のための系。
【００５１】
本発明では、次のように、従来技術の方法の適用が強制されることにより起こる問題点を効果的に解決することができる：
・適宜保護された官能基を持つものを含む、非常の多くの数のα−ヒドロキシ酸の重合および共重合が可能；
・コスト面のみならず、「ランダム」もしくは「ブロック」コポリマーを製造するためにも求められる、重合速度の増大および調和；
・「仕立てられた」ポリマー、すなわち、所望の物理的特性および化学構造を有するポリマーの入手。
【００５２】
本発明に係る方法により得られたポリマーは、有利には、多分散指数が１〜２、より有利には１〜１.５.さらに一層有利には１〜１.３の範囲内である。従って、本発明に係る方法により得られたポリマーは、狭い分子量分布曲線を有し、分子量は広くは分散していない。多分散性指数の値が１に近いほど、生成した高分子の中で同じ分子量を有するものの数が多くなる。
【００５３】
本発明に係る方法により得られたポリマーを活性分子のin vivoアドレシングのための系に使用する場合、これらのポリマーが１に近い多分散性指数を有していと特に有利である。
【００５４】
１に近い多分散性指数は、重合の「生きた」特性、すなわち、二次反応の不存在、および活性末端を含むポリマーの適正な規制を確保する。分子量分布の狭さにより、医薬製剤の重量組成を、所望の標的部位および関与する生物学的メカニズムに応じてさらにより特異的に調整することができる。例えば、注射用製剤では、特にキャピラリへの通過を容易にするために分子を同じサイズのものにすることが好ましい。最後に、管理の観点からも、医薬認可機関により認可された高分子有効成分を持つことがより容易となる。
【００５５】
本発明の別の形態によると、本発明に係る方法により得られたポリマーは、数平均分子量が有利には２０００ｇ／ｍｏｌ以上、より有利には５０００ｇ／ｍｏｌ以上である。
本発明の別の形態によると、本発明に係る方法により得られたポリマーは、数平均分子量が有利には２５０００ｇ／ｍｏｌ以上、より一層有利には３００００ｇ／ｍｏｌ以上である。
【００５６】
本発明はまた、一般式(ＩＶ)で示される、本発明に係る方法により得ることができる新規ポリマーにも関する。
【００５７】
【化１１】
2008516034.tif 000008
【００５８】
式中、
・Ｒ1とＲ2は、同一でも異なっていてもよく、一般式(Ｉ)のＯＣＡについて述べたのと同じ意味を有し；
・ＸはＯ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Ｚは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ12アルキル基を表すか；または
・−Ｘ−Ｚが、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、およびそれらのコポリマーよりなる群から選ばれたポリマーを表し、該ポリマーの末端は−Ｘ’−Ｚ’基であって、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Ｚ’は飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ12アルキル基を表し；
・ｎは１以上である。
【００５９】
ｎは有利には１〜５００の範囲内、より一層有利には５〜５００、さらに一層有利には１０〜４００、より一層有利には１５〜３５０の範囲内である。
本発明の有利な１形態によると、一般式(ＩＶ)において、Ｘはヘテロ原子Ｏを表し、ＺはＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。
【００６０】
本発明の別の有利な１形態によると、一般式(ＩＶ)において、−Ｘ−Ｚが一般式(Ｖ)で示される基を表す。
【００６１】
【化１２】
2008516034.tif 000009
【００６２】
式中、Ｒ’はＨまたはＣＨ3を表し、Ｘ’はＯ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Ｚ’は飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ12アルキル基を表す。特に、Ｘ’はヘテロ原子Ｏを表し、Ｚ’はＣ1〜Ｃ6アルキル基を表す。
【００６３】
本発明はまた、一般式(ＶＩＩ)で示されるポリマーにも関する。
【００６４】
【化１３】
2008516034.tif 000010
【００６５】
式中、Ｘは、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、Ｚは飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐Ｃ1〜Ｃ12アルキル基を表す。
【００６６】
一般式(ＩＶ)または(ＶＩＩ)で示されるポリマーは、有利には、多分散指数が１〜２、より有利には１〜１.５、さらに一層有利には１〜１.３の範囲内である。
本発明の別の形態によると、一般式(ＩＶ)または(ＶＩＩ)で示されるポリマーは、数平均分子量が有利には２０００ｇ／ｍｏｌ以上、さらに一層有利には５０００ｇ／ｍｏｌ以上である。
【００６７】
本発明の別の形態によると、一般式(ＩＶ)または(ＶＩＩ)で示されるポリマーは、数平均分子量が有利には２５０００ｇ／ｍｏｌ以上、より一層有利には３００００ｇ／ｍｏｌ以上である。
【００６８】
本発明は最後に、本発明に係る方法により得ることができるポリマーおよび上述した新規なポリマーを、有効成分をベクタリングするため、または医用生体材料を作製するために使用することにも関する。
【実施例】
【００６９】
以下の実施例は本発明を例示するものであり、それらは制限を意図しない。特に指定しない限り、下記実施例では次の通りである：
・使用したトルエン、ペンタノールおよびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）はナトリウム上で蒸留された。ＤＣＭ（ジクロロメタン）およびＤＣＥ（１,２−ジクロロエタン）はＣａＨ2上で蒸留された。ＤＭＡＯはトルエンから再結晶された；
・数平均分子量（Ｍn）および重量平均分子量（Ｍw）はＴＨＦ中のＧＰＣ（ガスクロマトグラフィー）（Waters 600ポンプ; Waters 2410屈折率検出器、Waters Styragel HR1およびHR 5Eカラム）により求めた。検量線の作製には多分散性指数の低いポリスチレン標準物質を用いた；
・1Ｈ ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ3中（２００ＭＨｚ Brucker分光計）で記録した。
【００７０】
実施例１：分子量２００００以上のポリ（乳酸）の製造
【００７１】
【化１４】
2008516034.tif 000011
【００７２】
不活性雰囲気下、無水蒸留ジクロロメタン（１.７ｍＬ）および（Ｄ,Ｌ）乳酸のＯＣＡ（０.４６５ｇ；４.０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応器内に導入する。溶解後に、ＤＭＡＰ（２.２ｍｇ；０.０１８ｍｍｏｌ）を導入する。従って、［ＯＣＡ］／［ＤＭＡＰ］比＝２２０となる。二酸化炭素ガスの放出が停止するまで媒質を２５℃で撹拌下に保持する。重合は３０分未満で完了する。減圧蒸発により溶媒を除去した後、予期されたポリマー（０.２９ｇ）を９８％より高収率で回収する。その数平均分子量（Ｍn）は３０４００であり、多分散性指数（Ｉp＝Ｍw／Ｍn）は１.１８に等しい。
【００７３】
２回目の重合操作を全く同じ条件下で実施する。Ｍｎ＝２９３００でＩｐ＝１.１８の予定ポリマーが得られる    。
やはり同じ条件下で重合操作を再び開始する。得られたポリマーはＭｎ＝３４９００でＩｐ＝１.１３である。
【００７４】
従って、乳酸から誘導されたＯＣＡのＤＭＡＰ触媒による単独重合は再現性が高い。
実施例２：ＤＭＡＰおよびｎ−ペンタノールの存在下での５,５−ジメチル−１,３−ジオキソラン−２,４−ジオンの単独重合
【００７５】
【化１５】
2008516034.tif 000012
【００７６】
不活性雰囲気下、無水ジクロロメタン（１.５ｍＬ）および２−ヒドロキシイソ酪酸から誘導されたＯＣＡ（０.５ｇ；３.８４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応器内に導入する。溶解後に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させたＤＭＡＰ（２８.４６ｍｇ；０.２３２ｍｍｏｌ）を導入し、続いてｎ−ペンタノール（１０.２７ｍｇ；０.１１６ｍｍｏｌ）を導入する。従って、［ＯＣＡ］／［ｎ−ペンタノール］比＝３３となる。媒質を３３℃にする。この温度では１.７５時間後に重合は完了する。
【００７７】
その後、媒質を減圧濃縮すると、予期されたポリマーが定量的収率で得られる。
結果：Ｍn＝３５７４、Ｉp＝１.１２、Ｍth＝２９２６（ＧＰＣ、ＴＨＦ、ポリスチレン標準物質、WATERS社製）;1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１.５１（large, ＣＨ3）。
【００７８】
得られた分子量（Ｍn）は予想値（Ｍth）に近い。
実施例３：高い［ＯＣＡ］／［ＤＭＡＰ］比および［ＯＣＡ］／［ｎ−ペンタノール］比での５,５−ジメチル−１,３−ジオキソラン−２,４−ジオンの単独重合
５５℃の温度で、溶媒として１,２−ジクロエタン中で、実施例２と同様に重合を進行させる。［ＯＣＡ］／［ＤＭＡＰ］＝６０および［ＯＣＡ］／［ｎ−ペンタノール］＝１２０の比を使用する。Ｍn＝１８０００、Ｉp＝１.００を持つ予期されたポリマーが定量的に得られる。
【００７９】
実施例４：水（プロトン性試薬）の存在下での５−フェニル−１,３−ジオキソラン−２,４−ジオンの単独重合
【００８０】
【化１６】
2008516034.tif 000013
【００８１】
Ｓ−マンデリン酸（０.３ｇ；１.６８ｍｍｏｌ）から得られたＯＣＡをアルゴン雰囲気下でシュレンク管に導入する。ジクロロメタン（１.５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３７.４ｍｇ；０.３０６ｍｍｏｌ）を別のシュレンク管に導入する。ＤＭＡＰの溶解後、この混合物をカニューレによって第１のシュレンク管に移す。水（２.７６μＬ；０.１５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下に３３℃にする。この温度で４時間後に重合が完了する。
【００８２】
溶媒を減圧蒸発により除去すると、予期ポリマーが定量的収率で得られる。
結果：Ｍw＝１５２０、Ｉp＝１.０８、Ｍth＝１４９２（ＧＰＣ、ＴＨＦ、ポリスチレン標準物質、WATERS社製チェイン）;1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：６.０６（large,１Ｈ,ＣＨ）,７.２５（large,５Ｈ,Ｐｈ）。
【００８３】
電子スプレー法質量分析（ＣＨ3ＣＮ＋ＮＨ4ＯＨ）：ｍ／ｚ＝１８＋ｎ＊１３４＋２３（Ｎａ＋），ｎ＝２，３・・・・・１２。
実施例５：異なる溶媒中、異なるモノマー／塩基／プロトン性試薬比でのＨＯＣＡの重合
ＨＯＣＡは２−ヒドロキシイソ酪酸、すなわち、５,５−ジメチル−１,３−ジオキソラン−２,４−ジオンを表す。
【００８４】
【化１７】
2008516034.tif 000014
【００８５】
ａ）トルエン中での反応
ｉ）モノマー／塩基／プロトン性試薬比＝５０／１／１
事前乾燥したシュレンク管内で、ＨＯＣＡ（３.４４ｍｍｏｌ;４４７ｍｇ）をトルエン４.５ｍＬ中で溶液状態にする。ペンタノール（０.０６９ｍｍｏｌ；７.５μＬ）およびＤＭＡＰ（０.０６９ｍｍｏｌ;８.４ｍｇ）を続けて添加する。反応媒質を５０℃に加熱する。
【００８６】
反応の進行を1Ｈ ＮＭＲで追跡する。９０分後に転化が完了する。平均分子量の変化をＧＰＣによりチェックした結果を次の表１に示す。
【００８７】
【表１】
2008516034.tif 000015
【００８８】
これらの結果は、モノマーが完全に消費された（転化率１００％）時に、得られたポリマーの数または重量平均分子量が著しくは変動しないことを示している。
【００８９】
ｉｉ）モノマー／塩基／プロトン性試薬比＝２００／１／１
事前乾燥したシュレンク管内で、ＨＯＣＡ（４.３５ｍｍｏｌ;５６６ｍｇ）をトルエン６.０ｍＬ中で溶液状態にする。ペンタノール（０.０２２ｍｍｏｌ；ペンタノールの０.１３８Ｍトルエン溶液から１６０μＬ）およびＤＭＡＰ（０.０２２ｍｍｏｌ;ＤＭＡＰの０.０７５Ｍトルエン溶液から２９０μＬ）を続けて添加する。反応媒質を５０℃に加熱する。
【００９０】
反応の進行を1Ｈ ＮＭＲで追跡する。３００分後に転化が完了する。
溶媒を減圧下で除去する。得られたポリマーをＭＴＢＥ１０ｍＬ中で摩砕する。それを濾過した後、ＭＴＢＥで洗浄する。得られたポリエステル（白色粉末２６０ｍｇ；７０％）を減圧乾燥する。
【００９１】
結果：Ｍn＝１２４００、Ｍw＝１４２００、Ｉp＝１.１５。
ｉｉｉ）モノマー／塩基／プロトン性試薬比＝４００／１／１
事前乾燥したシュレンク管内で、ＨＯＣＡ（３.９２ｍｍｏｌ;５１０ｍｇ）をトルエン１.０ｍＬ中で溶液状態にする。ペンタノール（０.０１０ｍｍｏｌ；ペンタノールの０.１６５Ｍトルエン溶液から６０μＬ）およびＤＭＡＰ（０.０１０ｍｍｏｌ;ＤＭＡＰの０.０５２Ｍトルエン溶液から１９０μＬ）を続けて添加する。反応媒質を５０℃に加熱する。反応の進行を1Ｈ ＮＭＲで追跡する。１２０分で転化が完了する。
【００９２】
結果：Ｍn＝３３１００、Ｍw＝４９６００、Ｉp＝１.５０。
ｂ）ＴＨＦ中での反応
ｉ）モノマー／塩基／プロトン性試薬比＝５０／１／１
事前乾燥したシュレンク管内で、ＨＯＣＡ（４.４１ｍｍｏｌ;５７４ｍｇ）を６.０ｍＬのＴＨＦ中で溶液状態にする。ペンタノール（０.０８８ｍｍｏｌ；１０μＬ）およびＤＭＡＰ（０.０８８ｍｍｏｌ;１０.８ｍｇ）を続けて添加する。反応媒質を５０℃に加熱する。
【００９３】
反応の進行を1Ｈ ＮＭＲで追跡すると、３００分後に転化が完了する。平均分子量の変化をＧＰＣによりチェックした結果を次の表２に示す。
【００９４】
【表２】
2008516034.tif 000016
【００９５】
これらの結果は、モノマーが完全に消費された（転化率１００％）時に、得られたポリマーの数または重量平均分子量が著しくは変動しないことを示している。
【００９６】
ｉｉ）モノマー／塩基／プロトン性試薬比＝１５／１／１
事前乾燥したシュレンク管内で、ＨＯＣＡ（３.０４ｍｍｏｌ;３９５ｍｇ）を４.０ｍＬのＴＨＦ中で溶液状態にする。ペンタノール（０.２０ｍｍｏｌ；２２.０μＬ）およびＤＭＡＰ（０.２０ｍｍｏｌ;２４.６ｍｇ）を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。
【００９７】
反応媒質を1Ｈ ＮＭＲで監視すると、２時間後にモノマーが完全に消費される。
平均分子量の変化をＧＰＣにより追跡した結果を次の表３に示す。
【００９８】
【表３】
2008516034.tif 000017
【００９９】
溶媒を減圧蒸発下で除去する。得られたポリマーを氷冷ＭＴＢＥ２ｍＬ中で摩砕し、それを濾過した後、氷冷ＭＴＢＥで洗浄する。得られたポリエステル（白色粉末１８０ｍｇ；６３％）を減圧乾燥する。
【０１００】
結果：Ｍn＝１６８０、Ｍw＝１８８０、Ｉp＝１.１２。
これらの結果は、モノマーが完全に消費された（転化率１００％）時に、得られたポリマーの数または重量平均分子量が著しくは変動しないことを示している。
【０１０１】
ｃ）ＤＣＥ中での反応
ｉ）モノマー／塩基／プロトン性試薬比＝５０／１／１
事前乾燥したシュレンク管内で、ＨＯＣＡ（５.２９ｍｍｏｌ;６８９ｍｇ）を７.０ｍＬのＤＣＥ中で溶液状態にする。ペンタノール（０.１０６ｍｍｏｌ；１１μＬ）およびＤＭＡＰ（０.１０６ｍｍｏｌ;１２.９ｍｇ）を続けて添加する。反応媒質を５０℃に加熱する。
【０１０２】
反応の進行を1Ｈ ＮＭＲで追跡する。１3０分以内に転化が完了する。平均分子量の変化をＧＰＣによりチェックした結果を次の表４に示す。
【０１０３】
【表４】
2008516034.tif 000018
【０１０４】
５０℃で４時間後、溶媒を減圧蒸発下で除去する。得られたポリマーをＭＴＢＥ１０ｍＬ中で摩砕し、それを濾過した後、ＭＴＢＥで洗浄する。得られたポリエステル（白色粉末４１０ｍｇ；８８％）を減圧乾燥する。
【０１０５】
結果：Ｍn＝４３５０、Ｍw＝４０００、Ｉp＝１.０９。
これらの結果は、モノマーが完全に消費された（転化率１００％）時に、得られたポリマーの数または重量平均分子量が著しくは変動しないことを示している。
【０１０６】
実施例６：ラクチド／ＨＯＣＡブロック共重合
ａ）ペンタノールで開始、ラクチド／ＨＯＣＡ／ｎ−ペンタノール比＝２０／２０／１
【０１０７】
【化１８】
2008516034.tif 000019
【０１０８】
事前乾燥したシュレンク管内で、ラクチド（４.５４ｍｍｏｌ;６５０ｍｇ）を６.０ｍＬのＤＣＭ中で溶液状態にする。ペンタノール（０.２３ｍｍｏｌ；２４μＬ）およびＤＭＡＰ（０.４５ｍｍｏｌ;５５ｍｇ）を続けて添加する。反応媒質を３５℃に４８時間加熱する（ラクチドの完全な消費）。
【０１０９】
結果：Ｍn＝２７５０、Ｍw＝３２９０、Ｉp＝１.１９（理論Ｍn＝２９６８）。
この反応媒質にＨＯＣＡ（４.５１ｍｍｏｌ；５９０ｍｇ）を添加し、反応媒質を再び３５℃に３時間加熱する（ＨＯＣＡの完全な消費）。
【０１１０】
Ｍn＝３８５０、Ｍw＝４９１０、Ｉp＝１.２８（理論Ｍn＝４４０８）。
反応媒質を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、１０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌで洗浄する。それをデカンテーションし、水相を１０ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。有機相を集め、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させると、白色粉末（８１０ｍｇ；７８％）が得られる。このポリマーをイソプロピルエーテル１０ｍＬ中で摩砕し、それを濾過し、減圧乾燥する。
【０１１１】
結果：Ｍn＝４１５０、Ｍw＝５２５０、Ｉp＝１.２７。
ｂ）ペンタノールで開始、ラクチド／ＨＯＣＡ／ｎ−ペンタノール比＝２０／９３／１
事前乾燥したシュレンク管内で、ラクチド（１.２５ｍｍｏｌ;１８０ｍｇ）を２.０ｍＬのＤＣＭ中で溶液状態にする。ペンタノール（０.０６３ｍｍｏｌ；７μＬ）およびＤＭＡＰ（０.１２５ｍｍｏｌ;１５ｍｇ）を続けて添加する。反応媒質を３５℃に６日間加熱する（ラクチドの完全な消費）。
【０１１２】
結果：Ｍn＝４８２０、Ｍw＝６２９０、Ｉp＝１.３１。
この反応媒質にＨＯＣＡ（５.８４ｍｍｏｌ；７６０ｍｇ）を添加し、反応媒質を再び３５℃に３時間加熱する（ＨＯＣＡの完全な消費）。
【０１１３】
結果：Ｍn＝１００００、Ｍw＝１４４１０、Ｉp＝１.４４。
ｃ）水で開始、ラクチド／ＨＯＣＡ／水比＝１０／１０／１
【０１１４】
【化１９】
2008516034.tif 000020
【０１１５】
事前乾燥したシュレンク管内で、ラクチド（３.８４ｍｍｏｌ;５５０ｍｇ）を４.０ｍＬのＤＣＭ中で溶液状態にする。１ｍＬのＤＣＭ中のＤＭＡＰ（０.７７ｍｍｏｌ；９４ｍｇ）の溶液および水（０.３８ｍｍｏｌ;７μL）を続けて添加する。反応媒質を３３℃に４０分間加熱する。
【０１１６】
1Ｈ ＮＭＲによるポリラクチドの分析によって、ラクチドの完全な消費が確認される。末端ヒドロキシル基のα位置での特性プロトン信号（４.３２ｐｐｍでの四重線）の存在が認められる。
【０１１７】
結果：Ｍn＝１２１０、Ｍw＝１６４０、Ｉp＝１.３６（理論Ｍn＝１４５８）。
この反応媒質にＨＯＣＡ（４.５１ｍｍｏｌ；５９０ｍｇ）を添加し、反応媒質を再び３３℃に２時間３０分加熱する。
【０１１８】
1Ｈ ＮＭＲによる得られたコポリマーの分析は、ＨＯＣＡの完全な消費と、ポリラクチドの末端ヒドロキシル基のα位置でのプロトンの特性信号の消失を示す。この観測結果は、ポリラクチドの末端ヒドロキシル基がＨＯＣＡの重合中に本触媒系においてプロトン性試薬（開始剤）の役割を実際上果たしていることを確認するものである。
【０１１９】
Ｍn＝１６１０、Ｍw＝２２２０、Ｉp＝１.３８（理論Ｍn＝２３１８）。
実施例７：ラクチド／Ｌａｃ−ＯＣＡブロック共重合，ラクチド／Ｌａｃ／ＯＣＡ／ｎ−ペンタノール比＝２０／５／２／１
【０１２０】
【化２０】
2008516034.tif 000021
【０１２１】
事前乾燥したシュレンク管内で、ラクチド（１.５３ｍｍｏｌ;２２０ｍｇ）を２.０ｍＬのＤＣＭ中で溶液状態にする。ペンタノール（０.０７７ｍｍｏｌ；８μＬ）およびＤＭＡＰ（０.１５３ｍｍｏｌ;１９ｍｇ）を続けて添加する。反応媒質を３５℃に６日間加熱する（ラクチドの完全な消費）。
【０１２２】
結果：Ｍn＝４３４０、Ｍw＝５３２０、Ｉp＝１.２２。
この反応媒質にＬａｃ−ＯＣＡ（３.９７ｍｍｏｌ；４６０ｍｇ）を添加し、反応媒質を再び３５℃に３時間加熱する（Ｌａｃ−ＯＣＡの完全な消費）。
【０１２３】
結果：Ｍn＝８１３０、Ｍw＝１０６７０、Ｉp＝１.３１。
従って、ＰＬＡは本触媒系においてプロトン性試薬として実際に使用しうる。
実施例８：プロトン性試薬の存在下でのＬａｃ−ＯＣＡの重合
【０１２４】
【化２１】
2008516034.tif 000022
【０１２５】
選択した塩基の影響−ＤＭＡＰと２,６−ルチジンの比較
事前乾燥したシュレンク管内で、ｌａｃ−ＯＣＡ（５０当量）を体積で１０倍量のＤＣＭ中で溶液状態にする。ペンタノール（１当量）およびＤＭＡＰ（１当量）を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。
【０１２６】
結果を次の表５に示す。
【０１２７】
【表５】
2008516034.tif 000023
【０１２８】
これらの結果は、２,６−ルチジンの代わりにＤＭＡＰを使用するとより高分子量が得られることを示している。さらに、ＤＭＡＰを使用することにより、多分散性指数が１により近いポリマーを得ることができる。
【０１２９】
モノマー／プロトン性試薬／塩基比の検討
事前乾燥したシュレンク管内で、ｌａｃ−ＯＣＡ（Ｘ当量）を体積で１０倍量のＤＣＭ中で溶液状態にする。ペンタノール（１当量）およびＤＭＡＰ（１当量）を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。ＣＯ2放出が終了した後、反応を1Ｈ ＮＭＲで監視する。結果を次の表６に示すと共に、図１にプロットする。
【０１３０】
【表６】
2008516034.tif 000024
【０１３１】
図１は、合成されたポリマーの数平均分子量と、プロトン性試薬としてのｎ−ペンタノールの存在下でのジクロロメタン中でのｌａｃ−ＯＣＡの重合中のモノマー／（触媒系）比との関係を示す。
【０１３２】
これらの結果は、得られたポリマーの分子量がモノマー／（触媒系）比の直線的な関数であることを示している。
イソプロパノールによる開始
事前乾燥したシュレンク管内で、ｌａｃ−ＯＣＡ３２８ｍｇ（２.８３ｍｍｏｌ）を体積で１０倍量のＤＣＭ中で溶液状態にする。イソプロパノール１４μＬ（０.１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ２３ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を続けて添加する。反応媒質を室温で撹拌する。ＣＯ2放出が終了した後、反応を1Ｈ ＮＭＲで監視する。
【０１３３】
結果：ＧＰＣ：Ｍn＝１９０８、Ｍw＝２８２６、Ｉp＝１.４８。
これらの結果は、プロトン性試薬の性質が重合の制御に著しい影響を及ぼさないことを示している。
【０１３４】
乳酸エチルによる開始
事前乾燥したシュレンク管内で、ｌａｃ−ＯＣＡ１９７ｍｇ（１.７１ｍｍｏｌ）を体積で１０倍量のＤＣＭ中で溶液状態にする。乳酸エチル２０μＬ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ２１ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を続けて添加する。反応媒質を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下（０.５ｍｍＨｇ；乳酸エチルのｔbp＝１５３℃／７６０ｍｍＨｇ）で除去する。得られたポリマーをペンタン中で摩砕する。ペンタを除去する。得られたポリマーを減圧乾燥する。
【０１３５】
結果：ＧＰＣ：Ｍn＝１３００、Ｍw＝１７７０、Ｉp＝１.３５。
1Ｈ ＮＭＲは乳酸エチルの混入を確認する。
これらの結果は、プロトン性試薬の性質が重合の制御に著しい影響を及ぼさないことを示している。
【０１３６】
実施例９：ＯＣＡ−ＣＦ3Ｍｅモノマーの合成
ａ）２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピオン酸の合成
【０１３７】
【化２２】
2008516034.tif 000025
【０１３８】
メチルトリフルオロメチルシアンヒドリン（１５.０ｇ；１０８.０ｍｍｏｌ）を硫酸上に滴下する。水７５ｍＬを慎重に添加する。反応媒質を９５℃に数時間加熱した後、冷却し、塩化ナトリウムを飽和させる。生成したヒドロキシ酸をエチルエーテルで抽出する。エーテル化相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧蒸発させ、得られた灰色粉末をペンタン中で摩砕する。目的ヒドロキシ酸が白色粉末として濾取される（１４.８ｇ；８７％）。
【０１３９】
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；２５０ＭＨｚ)：１.６７（ｓ，３Ｈ）
19Ｆ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；ＭＨｚ)：−４.３５（ｓ，ＣＦ3）。
ｂ）５−メチル−５−トリフルオロメチル−１,３−ジオキソラン−２,４−ジオン
【０１４０】
【化２３】
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【０１４１】
ペンタン（１６.５ｍＬ；３３.０ｍｍｏｌ）中の２Ｍブチルリチウム溶液を、不活性の低温雰囲気下、ジエチルエーテル４０ｍＬ中のヒドロキシ酸（４.７４ｇ；３０.０ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加する。反応媒質を数時間撹拌した後、ジホスゲン（４.４５ｇ；２２.５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応媒質を数時間撹拌する。溶媒を除去し、得られた残渣を活性炭の存在下で撹拌する。活性炭を濾別し、溶媒を蒸発させて、無色液体（１.８０ｇ；３３％）を回収する。沸点：２２℃／０.３ｍｍＨｇ。
【０１４２】
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；２５０ＭＨｚ)：１.９２（ｓ，３Ｈ）
19Ｆ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；ＭＨｚ)：−３.２５（ｓ，ＣＦ3）。
13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3；７５ＭＨｚ)：１５.９；８３.３（ｑ，2ＪCF＝３３Ｈｚ）；１２０.６（ｑ，１ＪCF＝２８４Ｈｚ）；１４５.３；１６１.８。
【０１４３】
このモノマーを次いで上に例示した重合方法に従って重合させることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１】実施例の結果を示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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