(57)【要約】  本発明は、固体担体に結合したスカベンジャー基を用いた放射標識トレーサーの新規精製法に関する。一般概念を以下のスキームに示す。【化１】2008500283.tif 000051【選択図】  なし
2008500283.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射標識生成物の精製方法であって、以下の式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基を使用することを含んでなる方法。
【化１】
2008500283.tif 000033
式中、Ｚはスカベンジャー基であり、ＳＰは固体担体である。
【請求項２】
以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩ）の放射標識生成物と式（Ｉ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｉ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【化２】
2008500283.tif 000034
（式中、ＸＹは官能基であり、Ｒ＊は放射性同位体又は放射標識部分である。）
【化３】
2008500283.tif 000035
（式中、Ｚはスカベンジャー基である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩ）の精製放射標識生成物を分離する段階
を含んでなる方法。
【請求項３】
スカベンジャー基Ｚが、イソシアネート、イソチオシアネート、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、１，３−双極子、アルデヒド又はケトンである、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩａ）の放射標識生成物と式（Ｉａ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶａ）の化合物と、式（ＩＶａ）の化合物と式（Ｉａ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【化４】
2008500283.tif 000036
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ＊は１１ＣＨ３のような［１１Ｃ］−Ｃ１〜６アルキル又は［１８Ｆ］フルオロＣ１〜６アルキル又は［１８Ｆ］フルオロＣ６〜１２アリールである。）
【化５】
2008500283.tif 000037
（式中、Ｒ２は酸素又は硫黄である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩａ）の精製放射標識生成物を分離する段階
を含んでなる、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩｂ）の放射標識生成物と式（Ｉｂ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｂ）の化合物と、式（ＩＶｂ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【化６】
2008500283.tif 000038
（式中、
（ｉ）式（Ｉｂ）の化合物における官能基−ＸｂＹｂは−ＯＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３はＣ１〜１５アルキル又はＣ１〜１０アルキルアリールであって、Ｒ３はハロ（好ましくはフルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えばＲ３はメチル、ｐ−トルエン、トリフルオロメチルであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物におけるＲ＊ｂは放射性フルオロ（例えば１８Ｆ）又は放射性ヨード（例えば１２３Ｉ、１２４Ｉ又は１２５Ｉなど）又は放射性ブロモ（例えば７６Ｂｒなど）のような放射性ハロゲンであるか、或いは、
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物における官能基−ＸｂＹｂは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物におけるＲ＊ｂは−Ｓ−Ｌｂ−ｎＦであり、Ｌｂは、適宜１〜１０個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１〜３０ヒドロカルビルリンカー基であり、ｎＦはフッ素の放射性同位体（例えば１８Ｆなど）である。）
【化７】
2008500283.tif 000039
（式中、Ｒ４は水素である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｂ）の精製放射標識生成物を分離する段階
を含んでなる、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩｃ）の放射標識生成物と式（Ｉｃ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｃ）の化合物と、式（ＩＶｃ）の化合物と式（Ｉｃ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【化８】
2008500283.tif 000040
（式中、式（Ｉｃ）の化合物における官能基−ＸｃＹｃはアルデヒド又はケトンであり、式（ＩＩＩｃ）の化合物におけるＲ＊ｃは＝Ｎ−Ｗ−リンカー−Ｆであり、ＷはＣ１〜１５アルキル又はＣ７〜１５アリールである。）
【化９】
2008500283.tif 000041
（式中、Ｚｃは、−ＮＨ２、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド又はチオセミカルバジドから選択される。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｃ）の精製放射標識生成物を分離する段階
を含んでなる、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩｃ）の放射標識生成物と式（Ｉｃ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｃｉ）の化合物と、式（ＩＶｃｉ）の化合物と式（Ｉｃ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【化１０】
2008500283.tif 000042
（式中、式（Ｉｃ）の化合物における官能基−ＸｃＹｃは−ＯＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３はＣ１〜１５アルキル又はＣ１〜１０アルキルアリールであって、Ｒ３はハロ（好ましくはフルオロ）で適宜置換され、例えばＲ３はメチル、ｐ−トルエン、トリフルオロメチルであり、式（ＩＩＩｃ）の化合物におけるＲ＊ｃは＝Ｎ−Ｗ−リンカー−Ｆであり、ＷはＣ１〜１５アルキル又はＣ７〜１５アリールである。）
【化１１】
2008500283.tif 000043
（式中、ＷはＣ１〜１５アルキル又はＣ７〜１５アリール、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｏ−から選択される。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｃ）の精製放射標識生成物を分離する段階
を含んでなる、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩｄ）の放射標識生成物と式（Ｉｄ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｄ）の化合物と、式（ＩＶｄ）の化合物と式（Ｉｄ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【化１２】
2008500283.tif 000044
（式中、式（Ｉｄ）の化合物における官能基−ＸｄＹｄは、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド又はチオセミカルバジド基であり、式（ＩＩＩｄ）の化合物におけるＲ＊ｄは＝ＣＨ−リンカー−Ｆであり、リンカーはアルキル、アリール又はポリエチレングリコール成分を含む。）
【化１３】
2008500283.tif 000045
（式中、Ｚｄはアルデヒド又はケトン部分である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｄ）の精製放射標識生成物を分離する段階
を含んでなる、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＶｄ）の化合物が、開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）ポリマー骨格に基づくケトンスカベンジャー基を有する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩｅ）の放射標識生成物と式（ＶＩＩｅ）の副生物との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｅ）の化合物と、式（ＩＶｅ）の化合物と式（ＶＩＩｅ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【化１４】
2008500283.tif 000046
（式中、副生物（ＶＩＩｅ）は、脱離副反応で形成される望ましくない二重結合を含有し、式（ＩＩＩｅ）の化合物におけるＲ＊ｅは放射性ハロ（特に、［１８Ｆ］フルオロ）である。）
【化１５】
2008500283.tif 000047
（式中、Ｚｅは−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−又は−Ｃ≡Ｎ＋−Ｏ−のような１，３−双極子である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｅ）の精製放射標識生成物を分離する段階
を含んでなる請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩｅ）及び式（ＶＩＩｅ）の化合物が以下の式のものである、請求項１０記載の方法。
【化１６】
2008500283.tif 000048
式中、各ＰＧは水素又はヒドロキシル保護基（好適には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、トリフェニルメチル又はジメトキシトリフェニルメチル）である。
【請求項１２】
反応混合物からチオール部分を含有する未反応放射標識剤を除くため以下の式（ＩＶｆ）の化合物を使用して、以下の式（ＶＩｆ）の化合物を形成させる、請求項１記載の方法。
【化１７】
2008500283.tif 000049
（式中、Ｚｆは、Ｃｌ−ＣＨ２−ＣＯ−又は他のハロアセチル含有部分である。）
【化１８】
2008500283.tif 000050
（式中、Ｒ＊は放射性同位体又は放射標識部分である。）
【請求項１３】
請求項１乃至請求項１２に記載の式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）又は式（ＩＶｆ）の固体担体結合スカベンジャー基を含む容器（カートリッジなど）を備える自動化放射合成装置又はそのカセット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射標識トレーサーの新規精製法、特に陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）の放射性トレーサーとしての好適な１８Ｆ標識化合物及び１１Ｃ標識化合物或いはＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴ撮影法又は放射線治療での使用に好適な放射性ヨウ素化合物の新規精製法に関する。本発明の精製法の実施に適した自動放射合成装置及びその使い捨て又は着脱式カセットも請求される。
【背景技術】
【０００２】
臨床上重要な化合物の放射合成では、放射標識剤の使用量に対して非放射性有機前駆体が大過剰に用いられることが多い。過剰の前駆体は、放射標識化合物を臨床に用いる前に反応混合物から除去しなければならないが、これは従来高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のようなクロマトグラフィー法で行われている。臨床上有用な大半の放射性同位体は半減期が限られているので、放射合成及び精製はできるだけ速やかに完了するのが望ましい。例えば、１８Ｆは半減期が１１０分であるので、ＰＥＴ用の１８Ｆ標識トレーサーは臨床使用の１時間以内に合成及び精製される。そこで、迅速かつ効率的な精製技術が求められている。
【特許文献１】国際公開第０２／１６３３３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／７７４１５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／００６４９１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／１６３３３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、放射標識化合物をその前駆体から迅速かつ化学選択的に分離する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の広義の態様では、放射標識生成物の精製方法であって、以下の式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基を使用することを含んでなる方法が提供される。
【０００５】
【化１】
2008500283.tif 000003
式中、Ｚはスカベンジャー基であり、ＳＰは固体担体である。
【０００６】
本発明の別の態様では、以下の段階：
（ａ）以下の式（ＩＩＩ）の放射標識生成物と式（Ｉ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｉ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【０００７】
【化２】
2008500283.tif 000004
（式中、ＸＹは官能基であり、Ｒ＊は放射性同位体又は放射標識部分である。）
【０００８】
【化３】
2008500283.tif 000005
（式中、Ｚはスカベンジャー基である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩ）の精製放射標識生成物を分離する段階を含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
好適には、式（ＩＩＩ）の放射標識生成物は１８Ｆ標識を含んでおり、例えば２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］−ＦＤＧ）、６−フルオロ−Ｌ−ＤＯＰＡ（［１８Ｆ］−ＦＤＯＰＡ）、３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン（［１８Ｆ］−ＦＬＴ）、［１８Ｆ］フルオロチロシン、５−［１８Ｆ］フルオロウラシル、５−［１８Ｆ］フルオロシトシン、２−（１，１−ジシアノプロペン−２−イル）−６−（２−フルオロエチル）メチルアミノ）ナフタレン（［１８Ｆ］−ＦＤＤＮＰ）、２−フルオロ−（２（Ｓ）−アゼチニルメトキシ）ピリジン、５−フルオロ−（２（Ｓ）−アゼチニルメトキシ）ピリジン、６−フルオロ−（２（Ｓ）−アゼチニルメトキシ）ピリジン、Ｎ−スクシンイミジル−４−［１８Ｆ］フルオロベンゾエート（［１８Ｆ］−ＳＦＢ）、［１８Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）のような１８Ｆ標識アミノ酸、国際公開第０２／１６３３３号に記載されているような１８Ｆ標識ベンゾチアゾール化合物、２β−カルボメトキシ−３β−（４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）トロパン（［１８Ｆ］ＣＦＴ）又はＮ−［１８Ｆ］フルオロプロピル−２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（［１８Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴ）のような［１８Ｆ］フルオロトロパン化合物、［１８Ｆ］ＦＥＴＮＩＭ、［１８Ｆ］ドーパミン、１８Ｆ標識ペプチド、例えば、オクトレオチドのようなソマトスタチン類似体、ボンベシン、血管作用性小腸ペプチド 、化学走性ペプチド類似体、α−メラノサイト刺激ホルモン、ニューロテンシン、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド及びその類似体、ヒトプロインシュリン結合ペプチド、エンドセリン、アンジオテンシン及びホルミル−ノルロイシル−ロイシル−フェニルアラニル−ノルロイシル−チロシル−リシン、さらに好適には国際公開第０１／７７４１５号及び同０３／００６４９１号に記載されているようなＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐペプチド及びその類似体、又はこれらの保護誘導体である。
【００１０】
或いは、式（ＩＩＩ）の放射標識生成物は１１Ｃ標識を含んでおり、例えば［１１Ｃ］ラクロプリド、［１１Ｃ−カルボキシル］Ｌ−ＤＯＰＡ、［１１Ｃ−カルボキシル］５−ヒドロキシトリプトファン、［１１Ｃ］−ＷＡＹ−１００６３５、［１１Ｃ］−デプレニル、［１１Ｃ］フェニレフリン、［１１Ｃ］ＦＬＢ４５７、［１１Ｃ］ＳＣＨ２３３９０、［１１Ｃ］ＳＣＨ３９１６６、［１１Ｃ］−ＮＮＣ１１２、［１１Ｃ］ＮＮＣ７５６、［１１Ｃ］ＭＤＬ１００９０７、［１１Ｃ］ＤＳＡＢ、［１１Ｃ］ＰＫ１１１９５、［１１Ｃ］ＧＲ２０５１７１、［１１Ｃ］ＲＴＩ−３２、［１１Ｃ］ＣＩＴ、［１１Ｃ］ＣＦＴ、［１１Ｃ］フルマゼニル、［１１Ｃ］−ジプレノルフィン、［１１Ｃ］−メトミデート、［１１Ｃ］ＳＣＨ４４２４１６、［１１Ｃ］カルフェンタニル、又は国際公開第０２／１６３３３号に記載されているような１１Ｃ標識ベンゾチアゾール化合物、或いはこれらの保護誘導体である。
【００１１】
或いは、式（ＩＩＩ）の放射標識生成物は１３１Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２２Ｉ又は１２５Ｉのような放射性ヨウ素標識を含んでおり、例えば２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）−８−（３−フルオロプロピル）ノルトロパン又はその保護誘導体である。
【００１２】
式（ＩＩＩ）の放射標識生成物は、所与の生物学的標的に対する親和性をもつ分子断片であるベクター部分（例えば修飾薬物ファルマコフォア又はペプチドなど）とＲ＊で表される放射性同位体又は放射標識部分とを含む。
【００１３】
式（Ｉ）の前駆体は、式（ＩＩＩ）の放射標識生成物と同じベクター部分を含んでいるが、後述の官能基−ＸＹを有している。
【００１４】
多くの放射合成では、式（Ｉ）の前駆体の放射性アルキル化（例えば［１１Ｃ］アルキル化）又は放射性ハロゲン化（例えば［１８Ｆ］フッ素化又は［１８Ｆ］フルオロアルキル化）が行われる。前駆体を式（ＩＩ）の放射性同位体又は放射標識剤で処理すると、式（ＩＩＩ）の所望放射標識生成物と式（Ｉ）の過剰の未反応前駆体とを含む混合物を生じる。従って、式（Ｉ）の前駆体は、スキーム１に示す式（ＩＩ）の放射性同位体又は放射標識剤と反応し得る官能基−ＸＹを有する。官能基−ＸＹは、好適には脱離基（例えばスルホネートエステル、好ましくはメシルエステル、トシルエステル、ノシルエステル）、又はトリメチルアンモニウム塩、又は式（ＩＩ）の放射標識剤の基と部位特異的に反応して安定な共有結合を形成する官能基であり、好ましくはアルデヒド基、ケトン基、アミノオキシ基、ヒドラジド基、ヒドラジン基、α−ハロセチル基及びチオール基から選択される。
【００１５】
式（ＩＶ）の化合物において、スカベンジャー基Ｚは好適にはイソシアネート、イソチオシアネート、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、１，３−双極子、アルデヒド又はケトンであり、例えば、以下の本発明のさらに具体的な態様で記載するスカベンジャー基などである。
【００１６】
【化４】
2008500283.tif 000006
式（ＩＶ）の化合物並びに以下の本発明のさらに具体的な態様において、ＳＰで表される固体担体は、本発明の方法に用いられる溶媒に不溶性であるが、リンカー及び／又はスカベンジャー基Ｚを共有結合することができる固相担体であればよい。好適な固体担体の例としては、ポリマー、例えばポリスチレン（これは例えばポリエチレングリコールでブロックグラフト化してもよい。）、ポリアクリルアミド、開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）ポリマー、又はポリプロピレン、或いは、かかるポリマーで被覆したガラス又はケイ素が挙げられる。固体担体は、好適な官能基で修飾したセファロース系のもの、その他イオン交換樹脂又はＣ１８逆相媒体を始めとする公知の高分子クロマトグラフィー媒体であってもよい。固体担体は、ビーズ又はピンのような離散小粒子の形態であってもよいし、或いは、カートリッジの内表面又は微細加工容器のコーティングの形態であってもよい。
【００１７】
式（ＩＶ）の化合物並びに以下の本発明のさらに具体的な態様において、「リンカー」は、反応性を最大限に高めるためスカベンジャー基Ｚを固体担体構造体から十分に離隔するのに役立つ好適な有機基であればよい。好適には、リンカーは、０〜４個のアリール基（好適にはフェニル）及び／又はＣ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６ハロアルキル（好適にはＣ１〜６フルオロアルキル）を含み、適宜、アミド基又はスルホンアミド基のような他の官能基を１〜４個含んでいてもよい。好ましい実施形態では、リンカーはポリエチレングリコール含有部分である。
【００１８】
式（ＩＶ）の化合物は、当業者に公知の方法で調製することもできるし（そうした方法の総説としては、Ｓｔａｂｉｌｅ−Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｃｉａｍｐｏｌｉ；  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  １１１−３２（２００２）参照）、或いは、例えば、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社（Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社（英国ノッティンガム））又はＡｒｇｏｎａｕｔ社（英国ミッドグラモーガン）から市販されてもいる。
【００１９】
精製は、容器内で式（ＩＩＩ）の放射標識生成物を含む溶液相混合物と式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基を混合し、得られた固相を濾過分離することによって実施できる。別法として、式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基を自動合成装置内で使用するときに特に適しているが、式（ＩＩＩ）の放射標識生成物を含む溶液相混合物を流す容器に式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基を含ませてもよい。式（ＩＩＩ）の放射標識生成物を含む溶液相混合物は、精製に十分な固相上での滞留時間が担保されるように、式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基の中に連続流（例えば流速０．１ｍｌ／分〜１００ｍｌ／分）又は回分法で流してもよい。当業者には明らかであろうが、式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基は、プラスチック又は金属製カラム、カートリッジ又はシリンジのような適当な容器内に保持することができる。精製は室温で都合よく実施できるが、極端に高くない昇温（例えば、１２０℃以下、好ましくは約８０℃以下）を用いると抽出効率を高めることができる。温度が高すぎると、式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基及び／又は式（ＩＩＩ）の放射標識生成物の安定性が損なわれかねない。
【００２０】
本発明の別の態様では、固体担体に結合したイソシアネートスカベンジャー基又はイソチオシアネートスカベンジャー基を使用することを含む、放射標識生成物の精製法を提供する。この方法は以下の段階を含む。
（ａ）以下の式（ＩＩＩａ）の放射標識生成物と式（Ｉａ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶａ）の化合物と、式（ＩＶａ）の化合物と式（Ｉａ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【００２１】
【化５】
2008500283.tif 000007
（式中、Ｒ１はＣ１〜６アルキルであり、Ｒ＊は１１ＣＨ３のような［１１Ｃ］−Ｃ１〜６アルキル又は［１８Ｆ］フルオロＣ１〜６アルキル又は［１８Ｆ］フルオロＣ６〜１２アリールである。）
【００２２】
【化６】
2008500283.tif 000008
（式中、Ｒ２は酸素又は硫黄である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩａ）の精製放射標識生成物を分離する段階。
【００２３】
式（ＩＶａ）の化合物と式（Ｉａ）の化合物が反応して、以下の式（Ｖａ）の対応ウレア又はチオウレアを形成する。
【００２４】
【化７】
2008500283.tif 000009
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ式（ＩＶａ）の化合物及び式（Ｉａ）の化合物で定義した通りである。
【００２５】
式（ＩＶａ）の化合物を用いる精製法は、１０〜１２０℃のような極端でない温度、好適には室温〜８０℃で、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はクロロホルムのような不活性溶媒を用いて実施できる。
【００２６】
本発明のこの態様では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、好適には［１１Ｃ−ＣＨ３］−２−ピリジン−４−イル−キノリン−８−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド、［Ｎ−１１Ｃ−メチル］ジメチルフェネチルアミン又は［１１Ｃ］ＤＡＳＢのような１１Ｃ標識第三アミンであり、式（Ｉａ）の化合物は、２−ピリジン−４−イル−キノリン−８−カルボン酸（２−メチルアミノエチル）アミドのような対応する第二アミンである。
【００２７】
本発明の別の態様では、固体担体に結合したチオールスカベンジャー基を使用することを含む、放射標識生成物の精製法を提供する。この方法は以下の段階を含む。
（ａ）以下の式（ＩＩＩｂ）の放射標識生成物と式（Ｉｂ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｂ）の化合物と、式（ＩＶｂ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【００２８】
【化８】
2008500283.tif 000010
（式中、
（ｉ）式（Ｉｂ）の化合物における官能基−ＸｂＹｂは−ＯＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３はＣ１〜１５アルキル又はＣ１〜１０アルキルアリールであって、Ｒ３はハロ（好ましくはフルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えばＲ３はメチル、ｐ−トルエン、トリフルオロメチルであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物におけるＲ＊ｂは放射性フルオロ（例えば１８Ｆ）又は放射性ヨード（例えば１２３Ｉ、１２４Ｉ又は１２５Ｉなど）又は放射性ブロモ（例えば７６Ｂｒなど）のような放射性ハロゲンであるか、或いは、
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物における官能基−ＸｂＹｂは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌであり、式（ＩＩＩｂ）の化合物におけるＲ＊ｂは−Ｓ−Ｌｂ−ｎＦであり、Ｌｂは適宜１〜１０個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ１〜３０ヒドロカルビルリンカー基であり、ｎＦはフッ素の放射性同位体（例えば、１８Ｆなど）である。）
【００２９】
【化９】
2008500283.tif 000011
（式中、Ｒ４は水素である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｂ）の精製放射標識生成物を分離する段階。
【００３０】
式（ＩＶｂ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物が反応して、以下の式（Ｖｂｉ）又は（Ｖｂｉｉ）の対応化合物を形成する。
【００３１】
【化１０】
2008500283.tif 000012
式（ＩＶｂ）の化合物を用いる精製法は、１０〜１２０℃のような極端でない温度、好適には室温〜８０℃で、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＳＯ、アセトニトリル又はクロロホルムのような不活性溶媒を用いて実施できる。好ましくは、溶媒は水性緩衝液又はアセトニトリルと水の混液若しくはアルコールと水の混液である。
【００３２】
本発明の別の態様では、固体担体に結合したアミノスカベンジャー基を使用することを含む、放射標識生成物の精製法を提供する。この方法は以下の段階を含む。
（ａ）以下の式（ＩＩＩｃ）の放射標識生成物と式（Ｉｃ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｃ）の化合物と、式（ＩＶｃ）の化合物と式（Ｉｃ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【００３３】
【化１１】
2008500283.tif 000013
（式中、式（Ｉｃ）の化合物における官能基−ＸｃＹｃはアルデヒド又はケトンであり、式（ＩＩＩｃ）の化合物におけるＲ＊ｃは＝Ｎ−Ｗ−リンカー−Ｆであり、ＷはＣ１〜１５アルキル又はＣ７〜１５アリールである。）
【００３４】
【化１２】
2008500283.tif 000014
（式中、Ｚｃは−ＮＨ２、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド又はチオセミカルバジドから選択される。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｃ）の精製放射標識生成物を分離する段階。
【００３５】
式（ＩＶｃ）の化合物と式（Ｉｃ）の化合物が反応して、以下の式（Ｖｃ）の対応化合物を形成する。
【００３６】
【化１３】
2008500283.tif 000015
式中、Ａは水素、Ｃ１〜６アルキル又はアリール（例えばフェニルなど）であり、Ｂは−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−である。
【００３７】
本発明のこの態様では、式（ＩＩｃ）の化合物は式ＮＨ２−Ｗ−リンカー−Ｆを有し（式中、Ｗは既に定義した通りであり、Ｆは好ましくは１８Ｆである。）、式（ＩＩＩｃ）の化合物は、好適には、１８Ｆ標識化合物（例えばペプチド又は薬物など）であり、式（Ｉｃ）の前駆体はその対応アルデヒド又はケトンである。
【００３８】
式（ＩＶｃ）の化合物を用いる精製法は、１０〜１２０℃のような極端でない温度、好適には室温〜８０℃で、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＳＯ、アセトニトリル又はクロロホルムのような不活性溶媒を用いて実施できる。好ましくは、溶媒は水性緩衝液又はアセトニトリルと水の混液若しくはアルコールと水の混液である。
【００３９】
本発明のこの態様の別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物における官能基−ＸｃＹｃは−ＯＳＯ２Ｒ３であり（式中、Ｒ３はＣ１〜１５アルキル又はＣ１〜１０アルキルアリールであって、Ｒ３はハロ（好ましくはフルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えばＲ３はメチル、ｐ−トルエン、トリフルオロメチルである。）、精製は以下の式（ＩＶｃｉ）の化合物を用いて実施される。
【００４０】
【化１４】
2008500283.tif 000016
式中、ＷはＣ１〜１５アルキル又はＣ７〜１５アリール、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｏ−から選択され、リンカーは式（Ｉｃ）の化合物と式（ＩＶｃｉ）の化合物が共有結合を形成し得るように既に定義した通りである。
【００４１】
式（ＩＶｃｉ）の化合物と式（Ｉｃ）の化合物が反応して、以下の式（Ｖｃｉ）の対応化合物を形成する：
【００４２】
【化１５】
2008500283.tif 000017
式中、Ｗは式（ＩＶｃｉ）の化合物について定義した通りである。
【００４３】
本発明の別の態様では、固体担体に結合したアルデヒドスカベンジャー基又はケトンスカベンジャー基を使用することを含む、放射標識生成物の精製法を提供する。この方法は以下の段階を含む。
（ａ）以下の式（ＩＩＩｄ）の放射標識生成物と式（Ｉｄ）の過剰の前駆体との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｄ）の化合物と、式（ＩＶｄ）の化合物と式（Ｉｄ）の化合物が共有結合を形成し得るように接触させる段階
【００４４】
【化１６】
2008500283.tif 000018
（式中、式（Ｉｄ）の化合物における官能基−ＸｄＹｄは、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、アミノオキシ、フェニルヒドラジン、セミカルバジド又はチオセミカルバジド基であり、式（ＩＩＩｄ）の化合物におけるＲ＊ｄは＝ＣＨ−リンカー−Ｆであり、リンカーはアルキル、アリール又はポリエチレングリコール成分を含む。）
【００４５】
【化１７】
2008500283.tif 000019
（式中、Ｚｄはアルデヒド又はケトン部分である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｄ）の精製放射標識生成物を分離する段階。
【００４６】
式（Ｉｄ）の化合物と式（ＩＶｄ）の化合物が反応して、以下の式（Ｖｄ）の化合物を形成する。
【００４７】
【化１８】
2008500283.tif 000020
式中、Ａは水素、Ｃ１〜６アルキル又はアリール（例えばフェニルなど）であり、Ｂは−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−である。
【００４８】
式（ＩＶｄ）の化合物を用いる精製法は、１０〜１２０℃のような極端でない温度、好適には室温〜８０℃で、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＳＯ、アセトニトリル又はクロロホルムのような不活性溶媒を用いて実施できる。好ましくは、溶媒は水性緩衝液又はアセトニトリルと水の混液若しくはアルコールと水の混液である。
【００４９】
本発明のこの態様では、式（ＩＩＩｄ）の化合物は、好適には１８Ｆ標識化合物（例えばペプチド又は薬物など）であり、式（Ｉｄ）の化合物は、好適にはアミノオキシ（ＮＨ２−Ｏ−）、ヒドラジド又はヒドラジン部分を有する修飾ペプチド又は薬物である。
【００５０】
本発明のこの態様で有用となり得る式（ＩＶｄ）のある特定の化合物は、開環メタセシス重合（ＲＯＭＰ）ポリマー骨格に基づく大量のケトンスカベンジャー基を有している。ＲＯＭＰポリマーの主な利点の一つは、原理的に、すべてのモノマー単位が官能基を有していて、他のポリマーよりも担持量が格段に高くなることである。ＲＯＭＰは、有機合成による官能化ポリマーの製造で公知である（Ｂａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２００２，  １０２，  ｐｐ．３３０１−２４）。式（ＩＶｄ）の好適なＲＯＭＰ系ポリマーは、スキーム２に示すように、市販のケトンアルケンをフランと縮合し、次いで重合することによって調製できる。
【００５１】
【化１９】
2008500283.tif 000021
本発明の別の態様では、固体担体に結合した双極子スカベンジャー基を使用することを含む、放射標識生成物の精製法を提供する。この方法は以下の段階を含む。
（ａ）以下の式（ＩＩＩｅ）の放射標識生成物と式（ＶＩＩｅ）の過剰の副生物との溶液相混合物を、以下の式（ＩＶｅ）の化合物と、式（ＩＶｅ）の化合物及び式（ＶＩＩｅ）の化合物が共有結合を形成し得るようにする段階
【００５２】
【化２０】
2008500283.tif 000022
（式中、副生物（ＶＩＩｅ）は、脱離副反応で形成される望ましくない二重結合を含有し、式（ＩＩＩｅ）の化合物におけるＲ＊ｅは放射性ハロ（特に［１８Ｆ］フルオロ）である。）
【００５３】
【化２１】
2008500283.tif 000023
（式中、Ｚｅは−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−又は−Ｃ≡Ｎ＋−Ｏ−のような１，３−双極子である。）、及び
（ｂ）溶液相中の式（ＩＩＩｅ）の精製放射標識生成物を分離する段階。
【００５４】
本発明のこの態様は特に３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン（［１８Ｆ］−ＦＬＴ）（ＩＩＩｅ）の合成と関連しており、一般的な副生物（ＶＩＩｅ）が、スキーム２に示すように、糖環からの［１８Ｆ］ＨＦの脱離によって生ずる。
【００５５】
【化２２】
2008500283.tif 000024
式中、各ＰＧは水素又はヒドロキシ保護基（好適にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、トリフェニルメチル又はジメトキシトリフェニルメチル）であり、−ＸｅＹｅは好適な脱離基（例えばアルキル−又はアリール−スルホネートエステル（例えばトリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート又はトルエン−ｐ−スルホネート））又はハロ（例えばヨウ素又はブロモなど）である。
【００５６】
以下の式（ＩＶｅ）の化合物を用いた精製では、以下のスキーム３に示すように式（Ｖｅ）の化合物が得られる。
【００５７】
【化２３】
2008500283.tif 000025
式中、Ｚｅは−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−又は−Ｃ≡Ｎ＋−Ｏ−のような１，３−双極子−Ａ−Ｅ＋−Ｇ−である。
【００５８】
【化２４】
2008500283.tif 000026
本発明の別の態様では、式（ＩＶ）の化合物のようなスカベンジャー樹脂も、スキーム４に示す通り式（ＩＩ）の未反応放射標識剤と反応させて共有結合させ、式（ＶＩ）の化合物を得るのに使用できる。この精製法は、本明細書に記載した過剰の前駆体を除くための方法に代えて、或いは本明細書に記載した過剰の前駆体を除くための方法に加えて使用することができる。
【００５９】
【化２５】
2008500283.tif 000027
そこで、例えば、
（ｉ）式（ＩＶｄ）の化合物のような固体担体に結合したアルデヒドスカベンジャー基又はケトンスカベンジャー基は、反応混合物からの、式（ＩＩｃ）の化合物のような未反応のアミノ官能化放射標識剤の除去を容易にして、以下の式（ＶＩｄ）の化合物を与える。
【００６０】
【化２６】
2008500283.tif 000028
（ｉｉ）式（ＩＶｃ）の化合物のような固体担体に結合したアミノスカベンジャー基は、アルデヒド官能性又はケトン官能性を有する未反応放射標識剤の除去を容易にして、以下の式（ＶＩｃ）の化合物を与える。
【００６１】
【化２７】
2008500283.tif 000029
式中、Ａ及びＢは式（Ｖｃ）の化合物について定義した通りである。
（ｉｉｉ）以下の式（ＩＶｆ）の化合物のような固体担体に結合したハロアセチルスカベンジャー基は、反応混合物からの、式（ＩＩ）のチオール部分を含有する未反応放射標識剤の除去に使用することができ、以下の式（ＶＩｆ）の化合物を与える。
【００６２】
【化２８】
2008500283.tif 000030
式中、ＺｆはＣｌ−ＣＨ２−ＣＯ−又は他のハロアセチル含有部分である。
【００６３】
【化２９】
2008500283.tif 000031
［１８Ｆ］ＦＤＧのような放射性トレーサーは現在試薬Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）２．２．２に基づく１８Ｆ−との求核反応による放射性フッ素化反応を用いた自動化放射合成装置で調製されることが多い。かかる装置は、Ｔｒａｃｅｒｌａｂ  ＭＸ（Ｃｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）及びＴｒａｃｅｒｌａｂ  ＦＸ（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ社製）を始めとして、幾つか市販されている。かかる装置は一般にカセット（大抵は使い捨て型）を備えており、カセットを装置に装着して放射合成が行われる。カセットは通常、流体用の流路と、反応容器と、試薬バイアルを収容するためのポートと、放射合成後の清浄化段階で用いられる固相抽出カートリッジ（典型的にはＣ１８又はアルミナ）とを備える。本発明の方法は、自動化放射合成の分野で特に好適である。
【００６４】
本発明の他の態様では、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）又は式（ＩＶｆ）の固体担体結合スカベンジャー基を収容した容器（カートリッジなど）を含む自動化放射合成装置を提供する。
【００６５】
式（ＩＶ）の固体担体結合スカベンジャー基を収容した容器（例えばカートリッジ）は、自動化放射合成装置での使用に設計された使い捨て又は着脱式カセットに収容することができる。そこで、本発明は、式（ＩＶ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）又は式（ＩＶｆ）の固体担体結合スカベンジャー基を収容した容器（例えばカートリッジ）を備える自動化放射合成装置用のカセットを提供する。
【００６６】
以下の非限定的な実施例で本発明を例示する。
【実施例】
【００６７】
実施例１：１１Ｃ−トレーサーの精製のためのイソシアネート樹脂の使用
【００６８】
【化３０】
2008500283.tif 000032
いずれの場合も、前駆体の抽出に用いる溶媒と同じ溶媒を用いてイソシアネート樹脂をコンディショニングした。ＨＰＬＣを用いて抽出効率を求めた。非放射性標準溶液を用いた試験では、非特異的抽出及び溶媒損失について調節できるように、キシレンを対照として用いた。
【００６９】
実施例１（ａ）：高温でのその場での樹脂コンディショニング及び固相抽出（ＳＰＥ）
外径３．２ｍｍ（１／８インチ）の鋼管及び円形フリットからなるカートリッジ（内容積０．０６７ｍｌ）に、２５ｍｇの乾燥イソシアネート官能化ポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を仕込んだ。約５ｍｌの溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））をカートリッジに流し、過剰の溶媒を圧縮空気で除いた。高温試験には、二体型ヒーターブロック、熱電対及びバンドヒーターをカートリッジの周囲に取り付けて、アセンブリ全体を約１０分間保温して熱的に平衡化させた。次いで、０．５ｍｇの前駆体２−ピリジン−４−イル−キノリン−８−カルボン酸（２−メチルアミノエチル）アミド（Ａ）と１．３ｍｇのキシレンを含有する５００μｌ溶液を、シリンジを用いてカートリッジに流した。この方法を用いると、ＳＰＥ効率は使用した溶媒に依存し、抽出効率は室温においてＤＣＭ（６７％）、ＤＭＦ（３６％）及びＤＭＳＯ（５％未満）の順に低下した。
【００７０】
実施例１（ｂ）：外部樹脂コンディショニングによるＳＰＥ
外部樹脂コンディショニングのため、３００ｍｇのイソシアネート樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社製）を過剰の溶媒（約９ｍｌ）に約５分間懸濁した。コンディショニングした樹脂スラリーを、６ｍｍ（２／８インチ）の鋼管からなる０．８ｍｌ容積のカートリッジに仕込んだ。過剰の溶媒を圧縮空気で除いた。前駆体溶液（３００μｌ）又は自動化合成標品からの反応混合物（３００μｌ）を、シリンジを用いてカートリッジに流した。１ｍｌシリンジは０．４ｍｌ／ｍｉｎの流速を与えたが、これは約２分の接触時間に等しかった。
【００７１】
実施例１（ｃ）：［１１Ｃ−ＣＨ３］２−ピリジン−４−イル−キノリン−８−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド反応混合物のＳＰＥ精製
［１１Ｃ］放射標識化に続いて、得られた３００μｌの反応混合物（Ａ＋Ｂ）を反応バイアルから抜き取り、実施例１（ａ）及び実施例１（ｂ）に詳細を記載したコンディショニングしたイソシアネート樹脂カートリッジに（シリンを用いて）４４４μｌ／ｍｉｎの流速で注入した。次いでカートリッジに５００μｌのクロロホルムを流し、一緒にした溶液をＨＰＬＣで分析した。次いでカートリッジに５００μｌのクロロホルムをさらに３回流した。実施例１（ｂ）の外部コンディショニング法を用いたＳＰＥ後での生成物の積算回収率は９０％であり、前駆体のレベルは、精製していない反応混合物で観察されたレベルの約４％であった。
【国際調査報告】
2008500283.tif 000052
2008500283.tif 000053