(57)【要約】式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ1、Ｒ3およびＸは、請求項１に示す意味を有する）は、チロシンキナーゼ、特にＴＩＥ−２およびＲａｆキナーゼの阻害剤であり、とりわけ、腫瘍治療のために使用することができる。
2008519778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008519778.tif 000010
の化合物であって、
式中、
Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔ1を示し、
Ｒ2は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＣＮを示し、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＡを示し、
Ｘは、非置換またはＲ2によって１置換、２置換、３置換もしくは４置換されたフェニレン、あるいは非置換またはＲ2によって１置換、２置換、３置換もしくは４置換されてもよい、１〜２個のＮ原子を有する、６員環芳香族複素環を示し、
Ａｒは、非置換であってもよく、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、２〜６個のＣ原子を有するアルキニル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4および／もしくは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3−アルキレン−ＯＲ3によって１置換、２置換または３置換されてもよい、６〜１０個のＣ原子を有する、単環式あるいは２環式芳香族炭素環を示し、
Ｈｅｔ1は、非置換であってもよく、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、２〜６個のＣ原子を有するアルキニル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4および／もしくは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3−アルキレン−ＯＲ3によって１置換、２置換または３置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式あるいは２環式で、飽和、不飽和あるいは芳香族の複素環を示し、
Ｈｅｔは、非置換であってもよく、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮおよび／もしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）によって１置換、２置換または３置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式あるいは２環式で、飽和、不飽和あるいは芳香族の複素環を示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、さらに１〜７個のＨ原子をＦおよび／または塩素により置き換えてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
化合物、ならびに、あらゆる割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項２】
Ｘは、フェニレン、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示す、請求項１に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項３】
Ａｒは、非置換であってもよく、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4および／もしくは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3−アルキレン−ＯＲ3によって１置換、２置換または３置換されてもよい、６〜１０個のＣ原子を有する、単環式あるいは２環式芳香族炭素環を示す、請求項１または２に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項４】
Ａｒは、非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔおよび／もしくは−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔによって１置換、２置換または３置換されたフェニルを示す、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項５】
Ｈｅｔ1は、非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡおよび／もしくはＯＨによって１置換または２置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏならびに／またはＳ原子を有する、飽和、不飽和あるいは芳香族の単環式複素環を示す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項６】
Ｈｅｔ1は、非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡおよび／もしくはＯＨによって１置換または２置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏならびに／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を示す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項７】
Ｈｅｔ1は、非置換でも、あるいはＡによって１置換または２置換されてもよい、１〜２個のＮおよび／もしくはＯ原子を有する、５員環または６員環芳香族複素環を示す、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項８】
Ｈｅｔ1は、それぞれが、非置換、あるいはＡによって１置換または２置換された、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはピラジニル示す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項９】
Ｈｅｔは、非置換、またはＡによって１置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する、飽和、不飽和あるいは芳香族の単環式複素環を示す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１０】
Ｈｅｔは、それぞれが、非置換、あるいはＡによって１置換された、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはピラジニルを示す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１１】
Ｒ3およびＲ4は、Ｈを示す、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔ1を示し、
Ｘは、フェニレン、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示し、
Ａｒは、非置換であってもよく、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4および／もしくは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3−アルキレン−ＯＲ3によって１置換、２置換または３置換されてもよい、６〜１０個のＣ原子を有する、単環式あるいは２環式芳香族炭素環を示し、
Ｈｅｔ1は、非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡおよび／もしくはＯＨによって１置換または２置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏならびに／またはＳ原子を有する、飽和、不飽和あるいは芳香族の単環式複素環を示し、
Ｈｅｔは、非置換、あるいはＡによって１置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、飽和、不飽和あるいは芳香族の単環式複素環を示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、さらに１〜７個のＨ原子をＦおよび／または塩素により置き換えてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
請求項１から１１の一項または複数項に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１３】
Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔ1を示し、
Ｘは、フェニレン、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示し、
Ａｒは、非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔおよび／もしくは−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔによって１置換、２置換または３置換されたフェニルを示し
Ｈｅｔ1は、非置換、あるいはＡによって１置換または２置換されてもよい、１〜２個のＮおよび／もしくはＯ原子を有する、５員環または６員環芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔは、非置換、あるいはＡによって１置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する、飽和、不飽和あるいは芳香族の単環式複素環を示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、さらに１〜７個のＨ原子をＦおよび／または塩素により置き換えてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物、ならびに、
すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１４】
下記
【表１−１】
2008519778.tif 000011
【表１−２】
2008519778.tif 000012
の群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに、
あらゆる割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体。
【請求項１５】
ａ）式ＩＩ
【化２】
2008519778.tif 000013
（式中、ＸおよびＲ3は請求項１に示す意味を有する）の化合物が、式ＩＩＩ
Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ＩＩＩ
（式中、Ｒ1は請求項１に示す意味を有する）の化合物と反応し、
または、
ｂ）式ＩＩの化合物が、式ＩＶ
Ｒ1−ＮＨ2      ＩＶ
（式中、Ｒ1は請求項１に示す意味を有する）の化合物、およびクロロ炭酸エステルと反応し、
ならびに／あるいは式Ｉの塩基もしくは酸が、その塩の１つに変換されることを特徴とする、
請求項１から１４に記載の式Ｉの化合物ならびに医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和化合物、互変異性体および立体異性体の調製方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の式Ｉの少なくとも１種類の化合物、ならびに／またはあらゆる割合の混合物を含めた医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和化合物、互変異性体および立体異性体と、
任意選択で賦形剤および／または補助剤とを含む薬剤。
【請求項１７】
キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が関与している疾患の治療用薬剤調製のための、請求項１に記載の化合物ならびにあらゆる割合の混合物を含めた医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和化合物、互変異性体および立体異性体の使用。
【請求項１８】
前記キナーゼがチロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記チロシンキナーゼが、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
チロシンキナーゼの阻害により影響を受ける疾患の、請求項１に記載の化合物による治療用薬剤調製のための、請求項１に記載の化合物ならびにあらゆる割合の混合物を含めた医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害によって影響を受ける疾患の、請求項１に記載の化合物による治療用薬剤調製のための、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
治療されるべき疾患が固形腫瘍である、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫および乳癌の群に由来する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群に由来する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
治療されるべき疾患が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項２７】
前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
血管形成が関係する疾患治療のための、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項２９】
前記疾患が眼疾患である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および／または炎症性疾患治療用の、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項３１】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の群に由来する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
骨の病変が、骨肉腫、変形性関節炎およびくる病の群に由来する、骨の病変の治療のための、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項３３】
式Ｉの化合物の治療上有効な量が、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶ蛋白質分解酵素阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）別の血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与される、固形腫瘍治療用の薬剤調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の使用。
【請求項３４】
式Ｉの化合物の治療上有効な量が、放射線療法と、
１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶ蛋白質分解酵素阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）別の血管形成阻害剤の群からの化合物と、
を組み合わせて投与される、固形腫瘍治療用の薬剤調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の使用。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物の治療上有効な量が、増殖因子受容体阻害剤と組み合わせて投与される、ＴＩＥ−２活性の妨害に基づいた疾患治療用の薬剤調製のための、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項３６】
Ｒａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介されおよび／または進行する疾患の治療用薬剤調製のための式Ｉの化合物の、請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項３７】
前記ＲａｆキナーゼがＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記疾患が過剰増殖性および非過剰増殖性疾患からなる群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
前記疾患が癌である、請求項３６または３７に記載の使用。
【請求項４０】
前記疾患が非癌性疾患である、請求項３６または３７に記載の使用。
【請求項４１】
前記非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される、請求項３６、３７または４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される、請求項３６、３７または３９のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼシグナル伝達、特にチロシンキナーゼシグナル伝達および／またはセリン／スレオニンキナーゼシグナル伝達の、阻害、調節および／または調整の役割を果たす化合物、ならびにその化合物の使用に関し、さらには、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物のキナーゼ誘発性の疾患治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、貴重な特性を有する新規な化合物、特に、薬剤調製に使用することができる化合物を見出す目的を有する。
【０００３】
本発明は、キナーゼシグナル伝達、特にチロシンキナーゼシグナル伝達および／またはセリン／スレオニンキナーゼシグナル伝達の、阻害、調節および／または調整の役割を果たす化合物、ならびにその化合物の使用に関し、さらには、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物のキナーゼ誘発性の疾患治療のための使用に関する。
【０００４】
本発明は特に、チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉの化合物に関し、ならびにこのような化合物を含む組成物に関し、ならびに哺乳動物における血管形成、癌、腫瘍の形成・増殖・進行、動脈硬化症、加齢黄斑変性症・脈絡膜血管新生・糖尿病性網膜症などの眼疾患、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、免疫系の代謝および疾患、自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病、不安定化および透過性を含めた血管疾患などの、チロシンキナーゼ誘発性の疾患および病状の治療のための、このような化合物の使用方法に関する。
【０００５】
チロシンキナーゼは、少なくとも４００種類あり、タンパク性基質において、チロシン残基へのアデノシン三リン酸（γリン酸）の末端リン酸の転移を触媒する種類の酵素である。チロシンキナーゼは、基質のリン酸化によって、様々な細胞機能におけるシグナル伝達において重要な役割を果たしていると考えられている。シグナル伝達の正確な機序は未だ不明であるが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発癌および細胞分化において重要な要因であることが示されている。
【０００６】
チロシンキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼに分けることができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外領域、膜貫通領域および細胞内領域を有する一方、非受容体型チロシンキナーゼは、細胞内に存在するのみである（ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｌｒｉｃｈ、Ｎｅｕｒｏｎ  ９、３８３−３９１（１９９２）および１−２０（１９９２）における報告を参照されたい）。
【０００７】
受容体型チロシンキナーゼは、様々な生物活性を有する多数の膜貫通受容体からなる。実際、受容体型チロシンキナーゼの約２０種類のサブファミリーが判明している。ＨＥＲサブファミリーと称されるあるチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。この受容体のサブファミリーのリガンドには、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンなどがある。このような受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーとしては、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよび１Ｒ−Ｒを含むインスリンサブファミリーがある。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよび−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩなどがある。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦおよびＦＬＫファミリーは、これら２つの群が類似していることから、通常、共に論じられる。受容体型チロシンキナーゼの詳細な考察は、Ｐｌｏｗｍａｎらによる論文ＤＮ  ＆  Ｐ  ７（６）：３３４−３３９、１９９４を参照されたい。前記文献は、参照により本明細書に組み入れる。
【０００８】
ＲＴＫ（受容体型チロシンキナーゼ）は、ＴＩＥ２およびそのリガンドであるアンジオポエチン１および２も含む。現在までこのようなリガンドの別の同族体が発見されてきたが、その作用の詳細は明瞭に示されていない。ＴＩＥ１は、ＴＩＥ２の同族体として知られている。ＴＩＥ  ＲＴＫは、内皮細胞上に選択的に発現し、血管形成および血管成熟の過程に関与している。したがって、特に血管系疾患および血管が利用されまたは改質される病状において、ＴＩＥ  ＲＴＫは価値ある目標であり得る。血管新生および血管成熟の予防に加えて、血管新生の刺激も、有効成分の価値ある目標であり得る。血管形成、腫瘍発生およびキナーゼシグナル伝達について下記の総説を参照する。
【０００９】
Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒ、Ｐｌａｃｅｎｔａ（２０００）２１、Ｓｕｐｐｌ  Ａ、Ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｒ  Ｒｅｓ  １４、Ｓ１１−Ｓ１５
Ｆ．Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏら、ＴＩＢＳ  ２２、２５１−２５６（１９９７）
Ｇ．Ｂｅｒｇｅｒｓ  ＆  Ｌ．Ｅ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ３、４０１−４１０（２００３）
Ｐ．Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ＆  Ｈｕｎｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  ４１１、３５５−３６５（２００１）
Ｍ．Ｒａｍｓａｕｅｒ  ＆  Ｐ．Ｄ’Ａｍｏｒｅ  Ｊ．、Ｃｌｉｎ．ＩＮｖｅｓｔ．１１０、１６１５−１６１７（２００２）
Ｓ．Ｔｓｉｇｋｏｓら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．、Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １２、９３３−９４１（２００３）
すでに癌治療において試験されているキナーゼ阻害剤の例は、Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｙｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １、１１７−１２３（２００２）およびＤ．Ｆａｂｂｒｏ  ＆  Ｃ．Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ５、７０１−７１２（２００２）において示されている。
【００１０】
非受容体型チロシンキナーゼも同様に、多数のサブファミリーからなり、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫが含まれる。これらのサブファミリーはそれぞれ、種々の受容体にさらに再分類される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、もっとも大きなサブファミリーの１つである。これには、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋが含まれる。Ｓｒｃサブファミリーの酵素は、腫瘍形成と関連づけられている。非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な議論は、参照により本明細書の一部とする、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５〜２０３１（１９９３）を参照されたい。
【００１１】
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼは共に、癌、乾癬、および過剰免疫応答を含む、多数の病原性状態に至る細胞シグナリング経路に関与している。
【００１２】
種々の受容体型チロシンキナーゼ、およびそれらに結合している増殖因子が、血管新生において役割を果たすことが提示されているが、一部は血管新生を間接的に促進する可能性がある（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２９：８９５〜８９８、１９９５）。それらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも称される胎児肝臓キナーゼ１である。ＦＬＫ−１のヒトでの類似体は、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体ＫＤＲであり、これはＶＥＧＦとの結合に高親和性を有することから、血管内皮細胞増殖因子受容体２、すなわちＶＥＧＦＲ−２としても知られている。最後に、この受容体のマウス型もＮＹＫと称されている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８（１）：１１〜１５、１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖、ならびに血管形成および血管新生とそれぞれ称される血管の形成および発芽において重要な役割を果たすリガンド−受容体対である。
【００１３】
血管新生は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰な活性を特徴とする。ＶＥＧＦは、実際は、リガンドのファミリーからなる（ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：２５９〜２７０、１９９６）。ＶＥＧＦは、高親和性膜貫通チロシンキナーゼ受容体ＫＤＲ、およびＦｉｔ−１、または血管内皮増殖因子受容体１（ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる関連のｆｍｓチロシンキナーゼ−１に結合する。細胞培養、および遺伝子ノックアウト実験は、それぞれの受容体が血管新生の種々の局面に寄与することを示唆している。ＫＤＲは、ＶＥＧＦのマイトジェン機能を媒介し、Ｆｉｔ−１は、細胞接着に関連する機能など、非マイトジェン機能を調整すると考えられる。したがって、ＫＤＲを阻害することによって、ＶＥＧＦのマイトジェン活性レベルが調整される。実際、腫瘍増殖は、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生作用に感受性であることが示されている（Ｋｉｍ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３６２、８４１〜８４４頁、１９９３）。
【００１４】
ＶＥＧＦＲとして、３つのＰＴＫ（チロシンキナーゼタンパク質）受容体が同定されている：ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）。ＶＥＧＦＲ−２は特に興味深い。
【００１５】
したがって、固形腫瘍は、その増殖の支援に必要とされる血管の形成に関して血管新生に依存しているため、チロシンキナーゼ阻害剤で治療することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病や、脳、尿生殖路、リンパ系、胃および咽頭における癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺の癌が含まれる。さらなる例には、Ｒａｆ活性化癌遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が観察される癌が含まれる。そのような癌には、膵臓癌、および乳癌が含まれる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害剤は、それらの酵素に起因する増殖性疾患の予防および治療に適している。
【００１６】
ＶＥＧＦの血管新生活性は、腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは、糖尿病性網膜症において網膜または網膜近傍で生じる血管新生活性の原因となる。この網膜での血管増殖は、視力低下をもたらし、最後には失明に至る。眼のＶＥＧＦｍＲＮＡおよびタンパク質レベルは、新生血管形成に至る、霊長類での網膜静脈閉塞、およびマウスでのｐＯ2レベルの低下などの状態によって上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体（ｉｍｍｕｎｏｆｕｓｉｏｎ）の眼内注射は、霊長類モデルおよび齧歯類モデルの両方で、眼の新生血管形成を阻害する。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘発の原因に関係なく、眼のＶＥＧＦの阻害はこの疾患の治療に適している。
【００１７】
ＶＥＧＦの発現はまた、壊死部に隣接する動物およびヒト腫瘍の低酸素領域で著しく増加する。さらに、ＶＥＧＦは、癌遺伝子Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、および変異型ｐ５３（いずれも癌治療に関連する）の発現によってアップレギュレートされる。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおいて、ヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞は培養においてＶＥＧＦを発現し続けるが、この抗体はその分裂速度を低減しない。それゆえ、腫瘍由来のＶＥＧＦは、自己分泌マイトジェン因子として機能しない。したがって、ＶＥＧＦは、その傍分泌性の血管内皮細胞の走化性およびマイトジェン活性を介して血管新生を促進することによって、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍増殖に寄与する。これらのモノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスで典型的に血管化が充分でないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種された細胞から生じる腫瘍数を低減する。
【００１８】
細胞質チロシンキナーゼドメインを除去するが、膜アンカーを保持するように切断されたマウスＫＤＲ相同体、Ｆｌｋ−１およびＦｉｔ−１のＶＥＧＦ結合構築体のウイルスによる発現は、おそらくは膜貫通型の内皮細胞ＶＥＧＦ受容体とのヘテロダイマー形成による優性阻害の機序によって、マウスにおいて移植性膠芽細胞腫の増殖を実質的に停止する。
【００１９】
ヌードマウスにおいて通常は固形腫瘍として増殖する胚幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合、検出可能な腫瘍を産生しない。総合すると、これらのデータは、固形腫瘍の増殖におけるＶＥＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｉｔ−１の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が病理全体の一部である疾患、例えば炎症、糖尿病性網膜血管形成、ならびに種々の形態の癌の治療に適している（Ｗｅｉｄｎｅｒ等、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２４、１〜８頁、１９９１）。
【００２０】
内皮特異的受容体型チロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンドであるアンギオポイエチン１（Ａｎｇ１）は、新規な血管新生因子である（Ｄａｖｉｓ等、Ｃｅｌｌ、１９９６、８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎ等、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２：１６９８〜１７０７（１９９２）；米国特許第５，５２１，０７３号；第５，８７９，６７２号；第５，８７７，０２０号；および第６，０３０，８３１号）。頭字語ＴＩＥは、「ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ」の略語である。ＴＩＥは、血管内皮細胞および初期造血細胞においてのみ発現する受容体型チロシンキナーゼのクラスを識別するために用いられる。ＴＩＥ受容体キナーゼは典型的に、ＥＧＦ様ドメイン、および鎖間のジスルフィド橋結合によって安定化した細胞外フォールドユニットからなる免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインの存在を特徴とする（Ｐａｒｔａｎｅｎ等、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９、２３７：１５９〜１７２）。血管発生の初期段階にその機能を発揮するＶＥＧＦとは対照的に、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は、血管発生の後期段階、すなわち血管転換（血管内腔の形成に関連する転換）および成熟中に作用する（Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓ等、Ｃｅｌｌ、１９９８、９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ  Ｋ．Ｇ．、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、１９９８、８３（３）：３４２〜３；Ｓｕｒｉ等、Ｃｅｌｌ  ８７、１１７１〜１１８０（１９９６））。
【００２１】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管新生によって開始される新しい血管系の転換および成熟を中断するはずであり、それにより血管新生のプロセスを中断するはずであることが予期される。さらに、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を阻止する働きをするであろう。したがって、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は腫瘍の血管新生を妨げ、腫瘍増殖を遅延する、または完全に排除する働きをするはずであると仮定されなければならない。したがって、不適切な血管新生に関連する癌および他の疾患の治療を提供することができる。
【００２２】
本発明は、調節されていないまたは障害のあるＴＩＥ−２活性に関連する疾患を予防および／または治療するために、ＴＩＥ−２を調節、調整、または阻害する方法に関する。特に、本発明による化合物は、ある種の形態の癌の治療に用いることもできる。さらに、本発明による化合物は、ある種の現存する癌化学療法において付加的または相乗的効果を提供するために用いることができ、かつ／またはある種の現存する癌化学療法および放射線療法の効力を回復させるために用いることができる。
【００２３】
さらに、式Ｉの化合物は、ＴＩＥ−２の活性もしくは発現の同定および研究に利用することができる。特に、それらは、不規則な、もしくは妨げられたＴＩＥ−３活性に関連する病気の診断方法における利用に適している。
【００２４】
本発明はさらに、不規則な、もしくは妨げられたＶＥＧＦＲ−２活性に関連する病気の予防および／または治療のためのＶＥＧＦＲ−２の調節、調整または阻害する方法を対象とする。
【００２５】
本発明はさらに、Ｒａｆキナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物に関する。タンパク質のリン酸化は、細胞機能を調節するための基礎的なプロセスである。タンパク質キナーゼとホスファターゼの協調した働きは、リン酸化の程度を制御し、それゆえ特定の標的タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化の主たる役割の１つは、シグナル伝達にあり、ここで細胞外シグナルは、例えばｐ２１ras／Ｒａｆ経路のように、タンパク質リン酸化および脱リン酸化事象のカスケードによって増幅および伝播される。
【００２６】
ｐ２１ras遺伝子は、ハーベイ（Ｈａｒｖｅｙ）（Ｈ−Ｒａｓ）およびカーステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）（Ｋ−Ｒａｓ）ラット肉腫ウイルスの癌遺伝子として発見された。ヒトでは、細胞Ｒａｓ遺伝子（ｃ−Ｒａｓ）の特徴的な突然変異は、多くの異なる型の癌と関連づけられている。Ｒａｓを構成的に活性化するこれらの突然変異対立遺伝子は、培養において、例えばマウス細胞系ＮＩＨ３Ｔ３などの細胞を形質転換することが示されている。
【００２７】
ｐ２１ras癌遺伝子は、ヒト固形癌の発生および進行の主要原因であり、すべてのヒトの癌の３０％で突然変異している（Ｂｏｌｔｏｎ等（１９９４）Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９、１６５〜７４；Ｂｏｓ．（１９８９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｒｅｓ．４９、４６８２〜９）。その正常な非変異型では、Ｒａｓタンパク質は、ほぼすべての組織において、増殖因子受容体に導かれるシグナル伝達カスケードの主要な要素である（Ａｖｒｕｃｈ等（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９、２７９〜８３）。
【００２８】
生化学的に、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ結合活性化型とＧＤＰ結合静止型とのサイクリングは、Ｒａｓ内因性ＧＴＰアーゼ活性および他の調節タンパク質によって厳密に制御される。Ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸（ＧＴＰ）およびグアニン二リン酸（ＧＤＰ）に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。Ｒａｓは、ＧＴＰ結合状態で活性である。癌細胞のＲａｓ突然変異体において、Ｒasの内因性ＧＴＰアーゼ活性は低下し、その結果として、このタンパク質は、例えば酵素Ｒａｆキナーゼなどの下流のエフェクターに構成的増殖シグナルを伝達する。これによりこれらの突然変異体を有する細胞の癌性の増殖をもたらす（Ｍａｇｎｕｓｏｎ等（１９９４）Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．５、２４７〜５３）。Ｒａｓ癌原遺伝子は、高等真核生物において、受容体型および非受容体型チロシンキナーゼによって開始された増殖および分化シグナルを伝達するために、機能的に無傷のＣ−Ｒａｆ−１癌原遺伝子を必要とする。
【００２９】
活性化Ｒａｓは、Ｃ−Ｒａｆ−１癌原遺伝子の活性化に必要であるが、それによりＲａｓがＲａｆ−１タンパク質（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼを活性化する生化学的段階は充分に特徴が明らかにされている。Ｒａｆキナーゼに対する非活性化抗体を投与してＲａｆキナーゼシグナリング経路を阻害することによって、あるいは優性阻害のＲａｆキナーゼ、またはＲａｆキナーゼの基質である優性阻害のＭＥＫ（ＭＡＰＫＫ）の共発現によって、活性Ｒａｓの作用を阻害することにより形質転換細胞の正常な増殖表現型への復帰がもたらされることが示されている。Ｄａｕｍ等（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９、４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎ等（１９９４）Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９、３０１０５〜８；Ｋｏｌｃｈ等（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３４９、４２６〜２８、および概説としてＷｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ等、Ｐｈａｒｍ．＆Ｔｈｅｒａｐ．（２０００）８８、２２９〜２７９を参照されたい。
【００３０】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで種々のヒト腫瘍型の増殖との相関が認められている（Ｍｏｎｉａ等、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９６、２、６６８〜７５）。
【００３１】
Ｒａｆ−セリンおよびトレオニン特異的タンパク質キナーゼは、種々の細胞系において細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である（Ｒａｐｐ  Ｕ．Ｒ．等（１９８８）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．Ｒｅｄｄｙ、およびＡ．Ｓｋａｌｋａ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、２１３〜２５３頁；Ｒａｐｐ  Ｕ．Ｒ．等（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ  Ｕ．Ｒ．等（１９９０）Ｉｎｖ  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ（編）、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  １６６：１２９〜１３９）。
【００３２】
３種のアイソザイムの特徴が明らかにされている。
【００３３】
Ｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）（Ｂｏｎｎｅｒ  Ｔ．Ｉ．等（１９８６）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：１００９〜１０１５）、Ａ−Ｒａｆ（Ｂｅｃｋ  Ｔ．Ｗ．等（１９８７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１５：５９５〜６０９）、およびＢ−Ｒａｆ（Ｑｋａｗａ  Ｓ等（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ  Ｇ等（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５）。３種の酵素は、様々な組織における発現に差がある。Ｒａｆ−１は、研究されたすべての器官およびすべての細胞系で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは、それぞれ尿生殖組織および脳組織で発現する（Ｓｔｏｒｍ  Ｓ．Ｍ．（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ５：３４５〜３５１）。
【００３４】
Ｒａｆ遺伝子は、癌原遺伝子である。これらの遺伝子は、特異的に改変された形態で発現されたとき、細胞の悪性の形質転換を開始することができる。発癌活性化に至る遺伝子変化は、このタンパク質のＮ末端の負の調節ドメインを除去または妨げることによって、構成的活性なタンパク質キナーゼを生じる（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ  Ｇ等（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ  Ｕ．Ｒ．等（１９８７）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ、およびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（編）、Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｋｙｏ）。発癌的に活性化されているが、野生型ではない、大腸菌発現ベクターを用いて調製されたＲａｆタンパク質のＮＩＨ３Ｔ３細胞へのマイクロインジェクションは、形態変換をもたらし、ＤＮＡ合成を促進する（Ｒａｐｐ  Ｕ．Ｒ．等（１９８７）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ；Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ、およびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ（編）、Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｋｙｏ；Ｓｍｉｔｈ  Ｍ．Ｒ．等、（１９９０）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０：３８２８〜３８３３）。
【００３５】
したがって、活性化Ｒａｆ−１は、細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ癌遺伝子は、細胞突然変異（Ｒａｓ復帰突然変異細胞）による、または抗Ｒａｓ抗体のマイクロインジェクションによる細胞Ｒａｓ活性の遮断に起因する増殖停止に打ち勝つので、Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、マイトジェンシグナル伝達の下流におけるエフェクターの候補である（Ｒａｐｐ  Ｕ．Ｒ．等（１９８８）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．Ｒｅｄｄｙ、およびＡ．Ｓｋａｌｋａ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、２１３〜２５３頁；Ｓｍｉｔｈ  Ｍ．Ｒ．等（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。
【００３６】
Ｃ−Ｒａｆ機能は、種々の膜結合型癌遺伝子による形質転換、および血清に含有されるマイトジェンによる増殖刺激に必要とされる（Ｓｍｉｔｈ  Ｍ．Ｒ．等（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、リン酸化を介してマイトジェンによって調節され（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  Ｄ．Ｋ．等（１９８９）Ｃｅｌｌ  ５８：６４８〜６５７）、これはさらに細胞内分布に影響を与える（Ｏｌａｈ  Ｚ．等（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ  Ｕ．Ｒ．等（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子には、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  Ｄ．Ｋ．等（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ  Ｍ．等（１９９０）ＥＭＢＯ  Ｊ．９：３６４９〜３６５７）、インスリン（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ  Ｐ．Ｊ．等、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  Ｒ．Ｋ．等、（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２（Ｔｕｒｎｅｒ  Ｂ．Ｃ．等（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１２２７）およびインターロイキン−３、ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｃａｒｒｏｌｌ  Ｍ．Ｐ．等、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１９８１２〜１９８１７）が含まれる。
【００３７】
細胞のマイトジェン処理後、一過性に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に移動する（Ｏｌａｈ  Ｚ．等（１９９１）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８４：４０３；Ｒａｐｐ  Ｕ．Ｒ．等（１９８８）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５３：１７３〜１８４）。活性化Ｒａｆを含有する細胞は、遺伝子発現パターンが変わり（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ  Ｇ．等（１９８９）Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｎ．Ｃｏｌｂｕｒｎ（編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３３９〜３７４頁）、Ｒａｆ癌遺伝子は、一過性トランスフェクションアッセイにおいて、Ａｐ−Ｉ／ＰＥＡ３依存性プロモーターからの転写を活性化する（Ｊａｍａｌ  Ｓ．等（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ  Ｋ．等（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ  Ｃ．等（１９８９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：２２４７〜２２５０）。
【００３８】
細胞外マイトジェンによるＲａｆ−１活性化には少なくとも２つの独立した経路がある。１つは、タンパク質キナーゼＣ（ＫＣ）を伴い、もう１つは、タンパク質チロシンキナーゼによって開始される（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ  Ｐ．Ｊ．等、（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ  Ｋ．Ｓ．等（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  Ｄ．Ｋ．等（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ  Ｊ．Ｎ．等（１９９０）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ  Ｂ．Ｃ．等（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１２２７）。いずれの場合にも、活性化は、Ｒａｆ−１タンパク質のリン酸化を伴う。Ｒａｆ−１リン酸化は、自己リン酸化によって増幅されたキナーゼカスケードの結果であるか、またはジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した、推定の活性化リガンドとＲａｆ−１調節ドメインとの結合によって開始された自己リン酸化がもっぱらの原因である可能性がある（Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ  Ｙ．（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３３：３０５〜３１２）。
【００３９】
細胞調節が達成される主要な機序の１つは、膜を通過する細胞外シグナルの伝達、それに続く細胞内の生化学的経路の調整によるものである。タンパク質のリン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播され、最終的に細胞応答を引き起こす一過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調節されており、多くのタンパク質キナーゼおよびタンパク質ホスファターゼの存在からわかるように、多くの場合重複している。タンパク質のリン酸化は、主としてセリン、トレオニン、またはチロシン残基で起こり、したがって、タンパク質キナーゼは、それらのリン酸化部位の特異性によって、すなわちセリン／トレオニンキナーゼ、およびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化は細胞内の非常に偏在的なプロセスであり、細胞表現型はこれらの経路の活性に大いに影響を受けるため、いくつかの疾病状態および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常活性化または機能的突然変異に起因すると現在考えられている。したがって、これらのタンパク質、およびそれらの活性を調整することのできる化合物の特徴を明らかにすることに、かなりの注目が向けられている（概説としてＷｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ等、Ｐｈａｒｍａ．＆Ｔｈｅｒａｐ．２０００、８８、２２９〜２７９を参照されたい）。
【００４０】
したがって、チロシンキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼのシグナル伝達を特異的に阻害、調節、および／または調整する低分子化合物を同定することが望ましく、本発明の目的である。
【００４１】
本発明による化合物およびそれらの塩は、非常に有用な薬理学的特性を有しながら、充分な耐容性を示すことが見出された。特に、本発明による化合物およびそれらの塩は、チロシンキナーゼ阻害性を示す。
【００４２】
したがって、本発明による化合物は酵素Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることが見出されている。この酵素は、ｐ２１rasの下流のエフェクターであるため、この阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ経路を阻害することが示唆されているヒトまたは動物の薬として用いるための薬剤組成物に適していることがわかっており、例えばＲａｆキナーゼに媒介される腫瘍および／または癌性の細胞増殖の治療に適する。特に、ヒトおよび動物の固形癌、例えばマウス癌の進行は、Ｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存しており、したがってカスケードの中断、すなわちＲａｆキナーゼの阻害による治療に感受性であるため、これらの化合物は、これらの癌の治療に適している。したがって、本発明による化合物、または薬剤として許容されるその塩は、Ｒａｆキナーゼ経路に媒介される疾患、特に、固形癌を含む癌、例えば癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱、または結腸の癌腫）、骨髄疾患（例えば、骨髄性白血病）、または腺腫（例えば、絨毛状結腸腺腫）、病的血管新生、および転移性細胞遊走を治療するために投与される。これらの化合物はさらに、補体活性化依存性の慢性炎症（Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕ等（２００２）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２４：１９１〜１９９）、およびＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）誘発性の免疫不全（Ｐｏｐｉｋ等（１９９８）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７２：６４０６〜６４１３）の治療に適している。
【００４３】
驚いたことに、本発明による化合物は、シグナル伝達経路、特に本明細書に記載するシグナル伝達経路、好ましくはＲａｆキナーゼシグナル伝達経路と、相互作用できることが見出された。本発明による化合物は、好ましくは酵素アッセイ、例えば本明細書に記載するアッセイにおいて、容易に実証される有利な生物活性を示す。このような酵素アッセイにおいて、本発明による化合物は、適切な範囲の、好ましくはマイクロモル範囲の、さらに好ましくはナノモル範囲の通常ＩＣ50値で記述される阻害効果を示し、阻害効果の原因となることが好ましい。
【００４４】
本明細書で説明するように、このようなシグナル伝達経路は、様々な疾患に関連する。したがって、本発明による化合物は、前記シグナル伝達経路の１種または複数と相互作用することにより、前記シグナル伝達経路に依存する疾患の予防および／また治療に適切である。
【００４５】
したがって、本発明は、本明細書において説明するシグナル伝達経路の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。したがって好ましくは、本発明は、Ｒａｆキナーゼ経路の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。したがって好ましくは、本発明は、Ｒａｆキナーゼの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。さらに好ましくは、本発明は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択される１種または複数のＲａｆキナーゼの促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。特に好ましくは、本発明は、Ｃ−Ｒａｆ−１の促進剤または阻害剤、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。
【００４６】
本発明はさらに、疾患、好ましくは本明細書において説明するＲａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介されおよび／または進行した疾患、特にＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択されたＲａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介されおよび／または進行した疾患の、治療ならびに／あるいは予防における本発明による１種または複数の化合物の使用に関する。本明細書において説明する疾患は通常、過剰増殖性および非過剰増殖性疾患の２つの群に分けられる。ちなみに、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は非癌性疾患と見なされ、このうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は通常、非過剰増殖性疾患と見なされる。ちなみに、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌疾患と見なされ、これらのすべては通常、過剰増殖性疾患と見なされる。特に癌細胞増殖、特にＲａｆキナーゼの媒介による癌細胞増殖は、本発明の標的の疾患である。したがって本発明は、前記疾患の治療および／もしくは予防における薬剤ならびに／または薬剤有効成分としての本発明による化合物に関し、前記疾患の治療ならびに／または予防のための医薬品の調製のための本発明による化合物の使用に関し、ならびに１種または複数の本発明による化合物の投与を必要とする患者へ投与することを含む前記疾患の治療方法に関する。
【００４７】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで抗増殖性作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に、例えば腫瘍増殖の阻害、リンパ増殖性疾患と関連する炎症の減少、組織修復による移植片拒絶または神経障害の抑制などのために投与される。本発明の化合物は、予防目的または治療目的に適切である。本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の予防およびすでに有している病状の治療の両方について言及するために用いられる。増殖防止は、例えば腫瘍増殖の防止、転移性増殖の防止、心臓血管手術と関連する再狭窄の減少などのために、疾患が明らかに進行する前に本発明による化合物を投与することによって行われる。あるいは、この化合物は、患者の臨床病状を安定化または改善することによって、進行中の疾患の治療に使用される。
【００４８】
宿主または患者は、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含んだ齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどの任意の哺乳動物種に属することができる。動物モデルは実験的研究のために重要であり、ヒト疾患治療用のモデルとなる。
【００４９】
本発明による化合物による特定の細胞の治療への感受性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験によって決定することができる。通常は、有効な作用物質が細胞死誘導または転移阻害を行うのに十分な一定期間、通常は約１時間〜１週間の間、細胞培養物を、本発明による化合物と様々な濃度で混合する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、生検試料からの培養細胞を使用して行うことができる。次いで処理後に残存する生細胞を計数する。
【００５０】
用量は、使用する個別化合物、個別疾患、患者の状態などによって変わる。薬用量は、患者の生存率を維持する一方で、標的組織内の好ましくない細胞集団を減少させるために、通常かなり充分な量である。一般には、治療は、細胞負荷において相当な減少、例えば少なくとも約５０％の減少が実現するまで継続し、基本的に好ましくない細胞が体内で検出されなくなるまで継続し得る。
【００５１】
シグナル伝達経路の同定および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、様々な科学者が適切なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３−９３）およびトランスジェニック動物モデル（例えばＷｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４−７０７２）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定のステージを決定するために、シグナル調整のために相互作用する化合物を利用することができる（例えばＳｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．、２０００、３５１、９５−１０５）。本発明による化合物は、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいは本出願で述べる臨床疾患において、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００５２】
キナーゼ活性の測定は、当業者には公知の技術である。例えばヒストン（例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９６、３９９、３、ｐａｇｅｓ  ３３３−３３８）または塩基性ミエリン蛋白などの基質を使用したキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系が、文献に記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ．およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｒ．１９９２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７、ｐａｇｅ  １４５３５）。
【００５３】
キナーゼ阻害剤の同定のために、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇら、Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１−１９）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質の蛋白質またはペプチドのγＡＴＰによる放射性リン酸化が測定される。阻害性化合物の存在下で、減少した放射性シグナルが検出されるか、またはまったく検出されない。さらに、均質な時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術がアッセイ法として適切である（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１−２１４）。
【００５４】
別の非放射性のＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のリン酸化抗体（リン酸化ＡＢ）を使用する。リン酸化ＡＢは、リン酸化された基質にのみ結合する。第２のペルオキシダーゼ共役抗ヒツジ抗体を使用する化学発光によって、この結合を検出することができる（Ｒｏｓｓら、２００２、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、近刊の予定、原稿ＢＪ２００２０７８６）。
【００５５】
細胞増殖の調節解除および細胞死（アポトーシス）と関連する多くの疾患がある。対象となる病状は、それだけに限らないが下記の病状が挙げられる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管内膜層への増殖および／または転移が起こり、その結果、例えば新生内膜における閉塞性病変などの場合の血管における血流制限などの様々な状態の治療に適切である。対象となる閉塞性の移植血管疾患には、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植による狭窄、吻合部周辺プロテーゼの再狭窄、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが含まれる。
【００５６】
本発明による化合物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤としても適切である。
【００５７】
ｐ３８キナーゼを阻害するヘテロアリール尿素については、国際公開第０２／８５８５９号、同第０２／８５８５７号、同第９９／３２１１１号に記載されている。
【００５８】
従来技術
ピリドピリミジンについては、国際公開第９８／０８８４６号に記載されている。他のジアリール尿素については、国際公開第００／４２０１２号、同第０２／０６２７６３号および同第０２／４４１５６号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５９】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【００６０】
【化１】
2008519778.tif 000003
【００６１】
（式中、
Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔ1を示し、
Ｒ2は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＣＮを示し、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ互いに独立に、ＨまたはＡを示し、
Ｘは、非置換またはＲ2によって１置換、２置換、３置換もしくは４置換されたフェニレン、あるいは非置換またはＲ2によって１置換、２置換、３置換もしくは４置換されてもよい、１〜２個のＮ原子を有する６員環芳香族複素環かを示し、
Ａｒは、非置換であってもよく、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、２〜６個のＣ原子を有するアルキニル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4および／もしくは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3−アルキレン−ＯＲ3によって１置換、２置換または３置換されてもよい、６〜１０個のＣ原子を有する、単環式あるいは２環式芳香族炭素環を示し、
Ｈｅｔ1は、非置換であってもよく、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル、２〜６個のＣ原子を有するアルキニル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4および／もしくは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3−アルキレン−ＯＲ3によって１置換、２置換または３置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式あるいは２環式で、飽和、不飽和あるいは芳香族の複素環を示し、
Ｈｅｔは、非置換であってもよく、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮおよび／もしくはカルボニル酸素（＝Ｏ）によって１置換、２置換または３置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式あるいは２環式で、飽和、不飽和あるいは芳香族の複素環を示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、さらに１〜７個のＨ原子をＦおよび／または塩素により置き換えてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。）
の化合物、ならびに、すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物、塩、互変異性体および立体異性体に関する。
【００６２】
本発明は、このような化合物の光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびにこのような化合物の水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、相互引力によって形成される不活性溶媒分子の化合物への付加を意味する。溶媒和化合物は、例えば、一水和物または二水和物あるいはアルコキシドである。
【００６３】
式Ｉは、例えば式Ｉａの互変異性化合物も包含する。
【００６４】
【化２】
2008519778.tif 000004
【００６５】
医薬として使用可能な誘導体という用語は、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味する。
【００６６】
プロドラッグ誘導体という用語は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、生体内で急速に開裂し、本発明による効果的な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味する。
【００６７】
これには、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１−６７（１９９５）に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００６８】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトに、例えば、研究者または医師によって求められ望まれる生物学的または医学的反応をもたらす薬剤または医薬有効成分の量を示す。
【００６９】
さらに、「治療上有効な量」という表現は、この量を受けなかった類似の被験者と比較して、下記の結果をもたらす量を示す。改善した治療状況、回復、疾患・症候群・病状・愁訴・障害または副作用の防止または消失が挙げられ、疾患・愁訴または障害の進行の緩和も挙げられる。
【００７０】
「治療上有効な量」という表現は、通常の生理機能を増加させるのに効果的な量も包含する。
【００７１】
本発明は、式Ｉの化合物の混合物、例えば２種類のジアステレオマーの混合物の、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の割合での使用にも関する。これらは、立体異性化合物の特に好ましい混合物である。
【００７２】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関し、ならびに
ａ）式ＩＩ
【００７３】
【化３】
2008519778.tif 000005
【００７４】
（式中、ＸおよびＲ3は請求項１に示す意味を有する）の化合物が、式ＩＩＩ
Ｒ1−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ＩＩＩ
（式中、Ｒ1は請求項１に示す意味を有する）の化合物と反応し、
または、
ｂ）式ＩＩの化合物が、式ＩＶ
Ｒ1−ＮＨ2      ＩＶ
（式中、Ｒ1は請求項１に示す意味を有する）の化合物、およびクロロ炭酸エステルと反応し、
ならびに／あるいは式Ｉの塩基もしくは酸が、その塩の１つに変換されることを特徴とする、
請求項１から１０に記載の式Ｉの化合物ならびに医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和化合物および立体異性体の調製方法に関する。
【００７５】
上記および下記で、他に記載のない限り、基Ｒ1、Ｒ3およびＸは、式Ｉで示される意味を有する。
【００７６】
Ａは、アルキルを示し、分岐していない（線状）か、または分岐しており、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を有する。Ａは好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを示し、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−ｌ−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピルを示し、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００７７】
Ａは特に非常に好ましくは、１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。Ａは、シクロアルキルも示す。
【００７８】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示すことが好ましい。
【００７９】
アルキレンは、好ましくは分岐しておらず、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンを示す。
【００８０】
Ｘは、好ましくはフェニレン、ピリジンジイルまたはピリミジンジイル、特に好ましくは１，４−フェニレン、ピリジン−２，５−ジイルまたはピリミジン−２，４−ジイルを示す。
【００８１】
Ｒ3およびＲ4は、Ｈを示すことが好ましい。
【００８２】
６〜１０個のＣ原子を有する単環式または２環式芳香族炭素環は、フェニルまたはナフチルを示すことが好ましい。
【００８３】
Ａｒは、非置換であってもよく、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4および／もしくは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3−アルキレン−ＯＲ3によって１置換、２置換または３置換されてもよい、６〜１０個のＣ原子を有する、単環式あるいは２環式芳香族炭素環を示すことが好ましい。
【００８４】
Ａｒは、非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−Ｈｅｔおよび／もしくは−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔによって１置換、２置換または３置換されたフェニルを示すことが特に好ましい。
【００８５】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ1は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを示し、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−ｌ−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−ｌ−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを示し、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００８６】
複素環基は、部分的または全体的に水素化されてもよい。したがって、Ｈｅｔ1は、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−、フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−ｌ−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−ｌ−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−ｌ−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ｌ−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ｌ−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを示してもよく、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルを示してもよく、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示してもよい。
【００８７】
非置換のＨｅｔ1は、特に好ましくは、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、またはピラジニルを示し、非常に特に好ましくは、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、または１，２，４−チアジアゾリルを示す。
【００８８】
さらなる置換にかかわらず、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを示し、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−ｌ−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−，７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを示し、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００８９】
複素環基は、部分的または全体的に水素化されてもよい。
【００９０】
したがって、Ｈｅｔは、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−ｌ−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−ｌ−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−ｌ−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−ｌ−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ｌ−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ｌ−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを示してもよく、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルを示してもよく、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルも示してもよい。
【００９１】
さらなる好ましい実施形態において、Ｈｅｔは、非置換、あるいはＡによって１置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和あるいは芳香族の単環式複素環を示す。本明細書において、飽和、不飽和または芳香族の単環式複素環は、特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、またはピラジニルを示す。
【００９２】
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示すことが好ましいが、Ｉも示し、特に好ましくは、ＦまたはＣｌを示す。アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有し、ビニル、１−もしくは２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニルを示すことが好ましく、１−ペンテニル、イソペンテニルまたは１−ヘキセニルがさらに好ましい。
【００９３】
アルキニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有し、さらに好ましくはエチニル、プロピン−ｌ−イルを示し、さらにブチン−１−、ブチン−２−イル、ペンチン−１−、ペンチン−２−もしくはペンチン−３−イルを示す。
【００９４】
−Ｏ−Ｈｅｔは、例えば、ピペリジン−４−イルオキシを示すことが好ましい。
【００９５】
−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔは、例えば、モルホリン−４−イルエトキシ、モルホリン−４−イルプロポキシ、１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ、ピペラジン−４−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、またはピロリジン−ｌ−イルエトキシを示すことが好ましい。
【００９６】
−Ｏ−アルキレン−ＮＲ8Ｒ9は、例えば、ＣＨ3−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−、ＮＨ2−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−、または（Ｃ2Ｈ5）2Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示すことが好ましい。
【００９７】
−Ｏ−アルキレン−ＮＲ8−アルキレン−ＯＲ8は、例えば、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ3を示すことが好ましい。
【００９８】
本発明を通して、複数回現れたすべての基は、同一または異なってもよく、すなわち互いに独立している。
【００９９】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有してもよく、したがって様々な立体異性体の形態をとることができる。式Ｉは、このようなすべての形態を包含する。
【０１００】
したがって、本発明は特に、前記基の少なくとも１つが、上記で示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに準拠する下記のサブ式ＩａからＩＩによって表現され得るが、式中で詳細に指定されていない基は、式Ｉに示される意味を有する。ただし、
Ｉａにおいて、Ｘは、フェニレン、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示し、
Ｉｂにおいて、Ａｒは、非置換であってもよく、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4および／もしくは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3−アルキレン−ＯＲ3によって１置換、２置換または３置換されてもよい、６〜１０個のＣ原子を有する、単環式あるいは２環式芳香族炭素環を示し、
Ｉｃにおいて、Ａｒは、非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔおよび／もしくは−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔによって１置換、２置換または３置換されたフェニルを示し、
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔ1は、非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡおよび／もしくはＯＨによって１置換または２置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、飽和、不飽和あるいは芳香族の単環式複素環を示し、
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔ1は、非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡおよび／もしくはＯＨによって１置換または２置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏならびに／またはＳ原子を有する、単環式芳香族複素環を示し、
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔ1は、非置換、あるいはＡによって１置換または２置換されてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、５員環または６員環芳香族複素環を示し、
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔ1は、それぞれが、非置換、またはＡによって１置換または２置換された、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはピラジニルを示し、
Ｉｈにおいて、Ｈｅｔは、非置換、またはＡによって１置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和あるいは芳香族の単環式複素環を示し、
Ｉｉにおいて、Ｈｅｔは、それぞれが、非置換、またはＡによって１置換された、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはピラジニルを示し、
Ｉｊにおいて、Ｒ3およびＲ4は、Ｈを示し、
Ｉｋにおいて、Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔ1を示し、
Ｘは、フェニレン、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示し、
Ａｒは、非置換であってもよく、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4および／もしくは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3−アルキレン−ＯＲ3によって１置換、２置換または３置換されてもよい、６〜１０個のＣ原子を有する、単環式あるいは２環式の芳香族炭素環を示し、
Ｈｅｔ1は、非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡおよび／もしくはＯＨによって１置換または２置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、飽和、不飽和あるいは芳香族の単環式複素環を示し、
Ｈｅｔは、非置換、またはＡによって１置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、飽和、不飽和あるいは芳香族の単環式複素環を示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、さらに１〜７個のＨ原子をＦおよび／または塩素により置き換えてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ＩＩにおいて、Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔ1を示し、
Ｘは、フェニレン、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルを示し、
Ａｒは、非置換、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔおよび／もしくは−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔによって１置換、２置換または３置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ1は、非置換、またはＡによって１置換または２置換されてもよい、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、５員環または６員環芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔは、非置換、またはＡによって１置換されてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、飽和、不飽和あるいは芳香族の単環式複素環を示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、さらに１〜７個のＨ原子をＦおよび／または塩素により置き換えてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す。
【０１０１】
ならびに、すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和化合物、互変異性体および立体異性体。
【０１０２】
さらに、式Ｉの化合物およびそれらの調製のための出発物質もまた、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的著作）に記載のように、それ自体周知の方法により調製され、正確には、周知であり前記反応に適切な反応条件下で調製される。それ自体は周知の別の方法も本明細書で使用することができるが、より詳細には説明しない。
【０１０３】
所望であれば、出発物質は、反応混合物から分離することのないようにｉｎ  ｓｉｔｕで形成することもできるが、そうでなければさらに即座に式Ｉの化合物に変換される。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて得られることが好ましい。
【０１０５】
式ＩＩの化合物は新規であり、式ＩＩＩの化合物は一般に周知である。
【０１０６】
反応は一般に、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で、不活性溶媒中で行われる。用いられる条件によって、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約０℃〜１５０℃であり、通常は１５℃〜９０℃であり、特に好ましくは１５℃〜３０℃である。
【０１０７】
適切な不活性溶媒には、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル類、あるいは前記溶媒の混合物が挙げられる。
【０１０８】
式Ｉの化合物はさらに好ましくは、式ＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物、および、例えば４−ニトロフェニルエステルなどのクロロ炭酸エステルと反応させることにより得ることができる。式ＩＶの化合物は、一般に周知である。
【０１０９】
この反応は一般に、酸結合剤、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で、不活性溶媒中行われる。
【０１１０】
アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属の他の弱酸塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの他の弱酸塩の添加も、有利であり得る。
【０１１１】
用いられる条件に応じて、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃であり、通常は−１０℃〜９０℃であり、特に約０℃〜約７０℃である。
【０１１２】
適切な不活性溶媒は、前述の溶媒である。
【０１１３】
医薬塩および他の形態
本発明による前記化合物は、最終的な非塩形態で使用するとこができる。他方、本発明は、当分野において周知の方法によって、様々な有機酸、無機酸、有機塩基および無機塩基に由来することのできる、医薬として許容される塩の形態での、このような化合物の使用も包含する。式Ｉの化合物の医薬として許容される塩の形態は、大部分は従来の方法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合は、この化合物を適切な塩基と反応させ、対応する塩基付加塩とすることによって、適切な塩の１つを形成することが可能である。このような塩基には、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基が挙げられる。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの特定の化合物の場合、これらの化合物を、医薬として許容される有機酸および無機酸共に処理することによって、酸付加塩を形成することができる。このような有機酸および無機酸としては、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸（塩）、硝酸（塩）またはリン酸（塩）などの他の鉱酸とその対応する塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などのアルキルスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに酢酸（塩）、トリフルオロ酢酸（塩）、酒石酸（塩）、マレイン酸（塩）、琥珀酸（塩）、クエン酸（塩）、安息香酸（塩）、サリチル酸（塩）、アスコルビン酸（塩）などの他の有機酸とその対応する塩が挙げられる。したがって、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩には、下記が挙げられる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ニ水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、（粘液酸からの）ガラクテレート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ琥珀酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩であるが、これは制限することを意図するものではない。
【０１１４】
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これは制限することを意図するものではない。前述の塩のうち、アンモニウム、アルカリ金属（ナトリウムおよびカリウム）塩ならびにアルカリ土類金属（カルシウムおよびマグネシウム）塩が好ましい。医薬として許容される無毒有機の塩基由来の式Ｉの化合物の塩には、第１級、第２級および第３級アミン、天然置換アミンも含めた置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは制限することを意図するものではない。
【０１１５】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、作用物質を使用して四級化され得る。このような作用物質には、例えば塩化／臭化／ヨウ化メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの（Ｃ1〜Ｃ4）ハロゲン化アルキル；例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジアミルなどのジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル硫酸塩；例えば塩化／臭化／ヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの（Ｃ10〜Ｃ18）ハロゲン化アルキル；例えば塩化ベンジル、臭化フェネチルなどのアリール（Ｃ1〜Ｃ4）ハロゲン化アルキルが挙げられる。本発明による水溶性および油溶性化合物の両方とも、このような塩を使用して調製することができる。
【０１１６】
前述の好ましい医薬塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミ琥珀酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは制限することを意図するものではない。
【０１１７】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基の形態を充分な量の所望の酸と接触させることにより調製され、従来の通り塩が形成される。遊離塩基は、従来の通り塩の形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離させることによって再生することができる。遊離塩基の形態は、極性溶媒中の溶解度などのある種の物理学的性質に関して特定の点ではその対応する塩の形態とは異なっているが、本発明の目的のために、塩はその他の点では、その遊離塩基のそれぞれの形態に対応している。
【０１１８】
前述したように、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１１９】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を所望の塩基の充分な量と接触させることによって調製され、従来の通り塩が形成される。遊離酸は、従来の通り塩の形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸の形態は、極性溶媒中の溶解度などのある種の物理学的性質に関して、特定の点ではその対応する塩の形態とは異なっているが、本発明の目的のために、塩はその他の点では、その遊離酸のそれぞれの形態に対応している。
【０１２０】
本発明による化合物が、このタイプの医薬として許容される塩を形成できる複数の基を含有している場合、本発明は複数の塩も包含する。通常の複数の塩の形態には、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは制限することを意図するものではない。
【０１２１】
前述に関して、ちなみに「医薬として許容される塩」という表現は、特に、有効成分の遊離型または従前使用された有効成分の任意の他の塩の形態と比較して、この塩の形態が、有効成分に対して改善された薬物動態的性質を与える場合の、その塩の１つの形態での式Ｉの化合物を含む有効成分を意味すると理解することができる。有効成分の医薬として許容される塩の形態は、従前にはなかった、望ましい薬物動態的性質をこの有効成分に初めて提供することもでき、体内の治療効力に関して、この有効成分の薬力学的作用に好ましい影響さえ有することができる。
【０１２２】
本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１種類の化合物を含む薬剤、ならびに／または、すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、ならびに場合により、賦形剤および／または補助剤に関する。
【０１２３】
製剤は、投与単位当たり所定の量の有効成分を含む投与単位の形態で投与することができる。このような単位としては、治療する病状、投与方法ならびに患者の年齢、体重および病状によって、本発明による化合物を、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、あるいは、製剤は、投与単位当たり所定の量の有効成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、上記で示した１日用量または分割用量、あるいは有効成分のその対応する分率を含む製剤である。さらに、このタイプの製剤は、製剤技術において一般に周知の方法を用いて調製することができる。
【０１２４】
製剤は、任意の望ましい適切な方法によって、例えば経口（頬側または舌下側を含む）、経直腸、経鼻、局所（頬側、舌下側または経皮を含む）、経腟、あるいは非経口（皮下、筋内、静脈内または皮内を含む）の方法によって投与に適合させることができる。このような製剤は、例えば有効成分を賦形剤または補助剤と混合するなどの、製剤技術において周知のすべての方法を用いて調製することができる。
【０１２５】
経口投与に適合した製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；溶液剤または水溶液もしくは非水溶液中の懸濁剤；可食性泡剤または泡状食品；水中油型乳剤または油中水型乳剤などの個別単位として投与することができる。
【０１２６】
したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与の場合は、有効成分の構成成分は、例えば、エタノール、グリセリン、水などの、経口、無毒性で医薬として許容される不活性な賦形剤と混合することができる。散剤の場合は、化合物を適切な微細なサイズに粉砕し、例えばデンプン、マンニトールなどの食用炭水化物などの、同様に粉砕した医薬賦形剤と混合することによって調製する。香味料、保存料、分散剤および色素も同様に含み得る。
【０１２７】
カプセル剤の場合は、前述のように粉末混合物を調製し、それを成形したゼラチンシェルに充填することによって製造する。充填操作の前に、例えば、固形の高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、この粉末混合物に加えることができる。カプセル剤を服用した後の薬剤の有用性を向上させるために、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も同様に加え得る。
【０１２８】
さらに、所望または必要な場合は、適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤はもとより色素も、混合物に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはβラクトースなどの天然糖、トウモロコシから作られる甘味料、例えばアカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。このような剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これだけに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤の場合は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を造粒または乾式圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮することによって製剤し、錠剤とする。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物を、前述のように希釈剤または基剤と混合し、場合により、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第４級塩などの吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物を、例えば、シロップ、でんぷん糊、アカディア粘漿剤（ａｃａｄｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせて、篩過して圧縮することによって造粒することができる。造粒に代わる方法として、粉末混合物を錠剤成形機に通過させることにより不均一な形状の塊とし、それを砕いて顆粒を形成することができる。錠剤成形型に張り付くのを防止するために、顆粒に、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって、潤滑にすることができる。次いで、潤滑混合物を圧縮し錠剤とする。本発明による化合物は、造粒または乾式圧縮ステップを実施せずに、易流動性で不活性な賦形剤と混合し、次いで直接圧縮して、錠剤とすることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層、およびワックス光沢層からなる透明または不透明な保護層があってもよい。異なる投与単位間で区別できるように、このようなコーティングに色素を加えることができる。
【０１２９】
例えば、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液体は、一定量が化合物のあらかじめ決めた量を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を、適切な香味料と共に水溶液中で溶解することによって調製することができる一方、エリキシル剤は無毒性のアルコール性媒体を使用することによって調製される。懸濁剤は、化合物を無毒性媒体中に分散することによって調合することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、ハッカ油などの香味料添加剤、天然甘味料、サッカリンまたは他の人工甘味料なども同様に加えることができる。
【０１３０】
経口投与のための投与単位製剤は、所望であれば、マイクロカプセルにカプセル化することができる。製剤は、放出が延長または遅延されるように、例えばコーティングまたは粒子材料のポリマー、ワックスなどへの包埋などによって調製することもできる。
【０１３１】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和化合物ならびに生理機能的誘導体は、例えば小さな単膜小胞、大きな単膜小胞および多重膜小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど様々なリン脂質から形成することができる。
【０１３２】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和化合物、ならびに生理機能的誘導体は、化合物分子が結合するモノクローナル抗体を個々の担体として使用することによって送達することもできる。化合物は、標的薬剤担体として可溶性ポリマーに結合することもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基によって置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。さらにこの化合物は、制御された薬剤の放出を実現するために適切な、例えばポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーなどの一群の生分解性ポリマーに結合し得る。
【０１３３】
経皮的投与に適合した製剤は、レシピエントの表皮との長時間に亘って密接に接触させるために、個別の貼付剤として投与することができる。したがって、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）において一般用語で記載されるように、イオントフォレーシスによって有効成分を貼付剤から送達することができる。
【０１３４】
局所性投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ジェル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、またはオイルとして配合することができる。
【０１３５】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、製剤は局所軟膏剤またはクリーム剤として施用されることが好ましい。軟膏剤とするための製剤の場合は、有効成分をパラフィン基剤または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、有効成分を配合して、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤のクリームとすることができる。
【０１３６】
目への局所適用に適合した製剤には点眼薬が含まれ、点眼薬中には、適切な担体、特に水性溶媒中に、有効成分が溶解または懸濁している。
【０１３７】
口内の局所適用に適合した製剤は、薬用ドロップ、トローチ剤およびうがい薬を包含する。
【０１３８】
直腸投与に適合した製剤は、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
【０１３９】
経鼻投与に適合した担体基質が固体である製剤は、例えば、鼻からの吸引、すなわち鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を介して急速に吸入する態様で投与される、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径の粗末を含む。担体基質が液体であるスプレー式点鼻薬または点鼻薬の投与のための適切な製剤は、水または油中に有効成分溶液を包含する。
【０１４０】
吸入による投与に適合した製剤は、エアロゾル、噴霧器または吸入器の様々なタイプの加圧型ディスペンサーによって生成させることのできる、微粒子の塵または霧を包含する。
【０１４１】
膣投与に適合した製剤は、腟坐薬、タンポン、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、泡剤、またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１４２】
非経口投与に適合した製剤には、これによって製剤が治療を受けるレシピエントの血液と等張となる、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射液剤、ならびに、懸濁培地および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。製剤は、単一用量または多回用量容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルに入れて投与することができ、注入のために使用直前に無菌担体液体、例えば水を加えるだけでよいように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。処方にしたがって調製された注射液剤および懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１４３】
上記で特に説明した構成要素に加えて、特定のタイプの製剤に関しては、当技術分野では通常である他の作用物質も、製剤に含み得ることはもちろんのことである。したがって、例えば経口投与に適した製剤には香味料を含み得る。
【０１４４】
式Ｉの化合物の治療上有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病状とその重症度、製剤の性質と投与方法を含めたいくつかの要因により異なり、最終的には治療を行う医師または獣医が決定する。しかし、例えば結腸または乳癌などの新生物増殖治療用の本発明による化合物の有効量は一般に、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（レシピエント（哺乳動物）の体重）の範囲であり、特に通常は１日当たり１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。したがって、体重が７０ｋｇの大人の哺乳動物の１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、この量は１日当たりの単一用量として、または通常は１日における総量が同量となるように、１日当たり一連の分割用量（例えば、２回、３回、４回、５回または６回など）として投与することができる。塩、溶媒和物、またはその生理機能的誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の分率として決定することができる。同様の用量が前述の他の病状の治療に適切であると考えられる。
【０１４５】
本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１種類の化合物、ならびに／または、すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、および少なくとも１種類の別の薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０１４６】
本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物の有効量、ならびに／またはすべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、ならびに
（ｂ）別の薬剤有効成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１４７】
このセットは、箱、個別のビン、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、それぞれが、式Ｉの化合物の有効量、ならびに／または、すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物および立体異性体、ならびに別の薬剤有効成分の溶解または凍結乾燥した形態の有効量を含む。
【０１４８】
使用
本化合物は、哺乳動物、特にヒトの、チロシンキナーゼ誘発性の疾患治療用の医薬有効成分として適切である。このような疾患には、腫瘍細胞増殖と、固形腫瘍増殖を促進する病理的血管新生（または血管形成）と、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など）と、炎症（乾癬、関節リウマチなど）とが含まれる。
【０１４９】
本発明は、癌の治療または予防用の薬剤調製のための、式Ｉの化合物ならびに／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の使用を包含する。治療される癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来することが好ましい。癌の形態の更なる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫および乳癌であることが好ましい。
【０１５０】
血管形成が関係する疾患の治療または予防用の薬剤調製のための、本発明の請求項１による化合物ならびに／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の使用も包含する。
【０１５１】
血管形成が関係するこのような疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症などの眼疾患である。
【０１５２】
炎症性疾患の治療または予防用薬剤調製のための、式Ｉの化合物ならびに／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の使用も、本発明の範囲内に含まれるものである。このような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏性反応などが含まれる。
【０１５３】
哺乳動物のチロシンキナーゼ誘発性の疾患またはチロシンキナーゼ誘発性病状の治療または予防用の薬剤調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の使用も包含される。この使用においては、本発明による化合物の治療上有効な量を、このような治療を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療量は特定の疾患により異なり、過度な努力なしに当業者により決定することができる。
【０１５４】
本発明は、網膜血管新生の治療または予防用の薬剤調製のための、式Ｉの化合物ならびに／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の使用も包含する。
【０１５５】
糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症などの眼疾患の治療方法または予防方法も同様に、本発明の一部である。関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応などの炎症性疾患の治療または予防のための使用、ならびに骨肉腫、変形性関節炎およびくる病の群からの骨の病変の治療または予防のための使用も同様に、本発明の範囲内に含まれるものである。
【０１５６】
「チロシンキナーゼ誘発性の疾患または病状」という表現は、１種または複数のチロシンキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、癒着、転移および分化を含む種々の細胞活性のシグナル伝達経路に、直接または間接に関与する。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患には、腫瘍細胞増殖と、固形腫瘍増殖を促進する病理的血管新生と、目の血管新生（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など）と、炎症（乾癬、関節リウマチなど）とが含まれる。
【０１５７】
式Ｉの化合物は、癌治療のために患者に投与することができる。本発明の化合物は、腫瘍血管形成を阻害し、したがって腫瘍増殖に影響を及ぼす（Ｊ．Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５：４５７５−４５８０、１９９５）。本発明の式Ｉの化合物の血管形成を阻害する特性は、網膜血管新生に関連する失明の特定の形態の治療のためにも適切である。
【０１５８】
式Ｉの化合物は、腫瘍性骨軟化症としても知られる、骨肉腫、変形性関節炎およびくる病などの特定の骨の病変の治療にも適切である（Ｈａｓｅｇａｗａら、Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒａｄｉｏｌ．２８、ｐｐ．４１−４５、１９９９；Ｇｅｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．５、Ｎｏ．６、ｐｐ．６２３−６２８、Ｊｕｎｅ  １９９９）。ＶＥＧＦは、成熟破骨細胞中に発現するＫＤＲ／Ｆｌｋ−１によって破骨細胞性骨吸収を直接促進するので（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔ．４７３：１６１−１６４（２０００）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４１：１６６７（２０００））、本発明の化合物は、骨粗鬆症およびパジェット病などの骨吸収と関連する病状の治療および予防にも適切である。
【０１５９】
この化合物は、虚血後の脳浮腫、組織損傷および再潅流傷害を低減させることによって、脳卒中などの脳虚血性イベント後に起こる組織の損傷を低減または予防するために使用することもできる（Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １１：２６５−２７０（１９９８）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１６１３−１６２０（１９９９））。
【０１６０】
したがって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が関連している疾患治療用の薬剤調製のための、式Ｉの化合物、ならびに、すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の使用に関する。
【０１６１】
この場合、チロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選択されるキナーゼが好ましい。
【０１６２】
チロシンキナーゼは、ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲが好ましい。
【０１６３】
チロシンキナーゼの阻害によって影響を受ける疾患の請求項１に記載の化合物による治療用薬剤調製のために、式Ｉの化合物、ならびに、すべての割合の混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和化合物および立体異性体の使用が好ましい。
【０１６４】
ＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害によって影響を受ける疾患治療用の、請求項１に記載される化合物による薬剤調製のための使用が特に好ましい。
【０１６５】
疾患が固形腫瘍である場合、その疾患の治療用の使用が特に好ましい。
【０１６６】
固形腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択されることが好ましい。
【０１６７】
固形腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択されることがさらに好ましい。
【０１６８】
血液および免疫系の腫瘍の治療への使用がさらに好ましく、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療での使用が好ましい。
【０１６９】
本発明はさらに、血管形成が関係する疾患治療用の式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１７０】
この疾患は、眼疾患であることが好ましい。
【０１７１】
本発明はさらに、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および／または炎症性疾患の治療用の使用に関する。
【０１７２】
この炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏性反応の群から選択されることが好ましい。
【０１７３】
本発明はさらに、骨肉腫、変形性関節炎およびくる病の群から由来する骨の病変の治療のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１７４】
式Ｉの化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択されるＲａｆキナーゼによって引き起こされ、媒介されおよび／または進行した疾患の治療用薬剤調製に適切である。
【０１７５】
過剰増殖性および非過剰増殖性疾患の群からの疾患治療用の使用が好ましい。
【０１７６】
これらは、癌疾患または非癌性疾患である。
【０１７７】
この非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
【０１７８】
癌疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
【０１７９】
式Ｉの化合物はまた、治療中の病状に対する特別な有効性のために選択される他の公知の治療剤と同時に投与され得る。例えば、骨の病状の場合は、好ましいと思われる組合せには、アレンドロネートおよびリセドロネートなどの再吸収阻害ビスフォスフォネートと、αｖβ３拮抗薬などのインテグリン遮断薬（さらに下記で定義する）と、Ｐｒｅｍｐｒｏ（登録商標）、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）およびＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｎ（登録商標）などのホルモン補充療法中で使用される抱合卵胞ホルモンと、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と、カテプシンＫ阻害剤と、ＡＴＰプロトンポンプ阻害剤とが含まれる。
【０１８０】
本化合物は、周知の抗癌剤との組合せにも適切である。このような周知の抗癌剤には、下記が含まれる。エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶ蛋白質分解酵素阻害剤、逆転写酵素阻害剤および別の血管形成阻害剤である。本発明の化合物は、放射線療法との同時の投与に特に適切である。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦを阻害する相乗効果は、当技術分野で記述されている（国際公開第００／６１１８６号を参照されたい）。
【０１８１】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、作用機構には関係なく、受容体へのエストロゲンの結合を干渉または阻害する化合物を示す。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、それだけに限らないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１８２】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、作用機構には関係なく、受容体へのアンドロゲンの結合を干渉または阻害する化合物を示す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１８３】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、作用機構には関係なく、受容体へのレチノイドの結合を干渉または阻害する化合物を示す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニル−レチンアミドが含まれる。
【０１８４】
「細胞毒性薬」は、主として、細胞機能への直接作用により、または細胞の減数分裂を阻害または干渉することによって、細胞死を引き起こす化合物を示す。細胞毒性薬としては、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、ミクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０１８５】
細胞毒性薬の例には、それだけに限らないが、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ））］テロラクロリド、ジアリシジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｓｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化二砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−ｌ３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−ジメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる（国際公開第００／５００３２号を参照されたい）。
【０１８６】
ミクロチューブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１８７】
トポイソメラーゼ阻害剤の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンチャルトロイシン（ｅｘｏｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトセシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド（ｄｅｏｘｙｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４、３−ｂ］カルバゾール−ｌ−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−へキソヒドロフロ（ｈｅｘｏｈｙｄｒｏｆｕｒｏ）（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１８８】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１、ならびに、抗代謝剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マノヘプトピラノシル（ｍａｎｎｏｈｅｐｔｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−ｌ４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどが含まれる。「抗増殖剤」には、「血管形成阻害剤」として挙げたもの以外の、トラスツズマブなどの増殖因子に対するモノクローナル抗体、およびｐ５３などの組換えウイルスによる遺伝子導入を介して送達され得る癌抑制遺伝子も含む（例えば、米国特許第６０６９１３４号を参照されたい）。
【０１８９】
本発明はさらに、血管新生の妨害を特徴とする疾患の治療用薬剤調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。この疾患は、癌疾患であることが好ましい。
【０１９０】
血管形成の妨害は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性の妨害に由来するものであることが好ましい。
【０１９１】
したがって、ＶＥＧＦＲ−２活性を阻害するための薬剤調製用の本発明による化合物の使用も特に好ましい。
【０１９２】
アッセイ
実施例に記載した式Ｉの化合物は、下記のアッセイによって試験し、キナーゼ抑制活性を有することが見出された。他のアッセイは、文献により周知であり、当業者によって容易に実施できた（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１８９−１９７；Ｘｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６−９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８：４４３５−４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７−２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．５２：４１３−４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １８：５３８−５４９を参照されたい）。
【０１９３】
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
放射標識されたリン酸を、４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質（ｐＥＹ）に取り込むことで、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を測定する。リン酸化ｐＥＹ産物を、フィルター膜上に捕捉し、放射標識されたリン酸の取り込みを、シンチレーション計数によって定量化する。
【０１９４】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲ（Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ．Ｉ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９１）Ｖｏｌ．６、ｐｐ．１６７７−１６８３）およびＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９０）Ｖｏｌ．５、ｐｐ．５１９−５２４）の細胞内チロシンキナーゼドメインを、グルタチオンＳ−転移酵素（ＧＳＴ）遺伝子融合蛋白質としてクローン化した。これはＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインを、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシ末端でフレーム内融合としてクローン化することにより行った。バキュロウイルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて、可溶性組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合蛋白質をスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で発現させた。
【０１９５】
溶解緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０％グリセリン、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、ならびに１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（すべてＳｉｇｍａ）。
【０１９６】
洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０％グリセリン、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、ならびに１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル。
【０１９７】
透析緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５０％グリセリン、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、ならびに１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル。
【０１９８】
１０×反応緩衝液
２００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、１．０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ2、１０ｍＭのＤＴＴ、５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］（Ｓｉｇｍａ）。
【０１９９】
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％グリセリン、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
【０２００】
１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ（グルタミン酸／チロシン；４：１）（Ｓｉｇｍａ）。
【０２０１】
停止液
３０％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもＦｉｓｈｅｒ）。
【０２０２】
洗浄液
１５％のトリクロロ酢酸、０．２Ｍのピロリン酸ナトリウム。
【０２０３】
フィルタープレート
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ＃ＭＡＦＣ  ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー９６ウェルプレート。
【０２０４】
方法Ａ−蛋白質の精製
１．Ｓｆ２１細胞を、ウイルス粒子５個／細胞の感染多重度で組換えウイルスに感染させ、２７℃で４８時間増殖させた。
【０２０５】
２．すべてのステップを４℃で実施した。１０００×ｇの遠心分離によって感染細胞を収集し、４℃で３０分間１／１０倍量の溶解緩衝液で溶解し、１０００００×ｇで１時間遠心分離した。次いで、上澄みを溶解緩衝液で平衡させたグルタチオンセファロース酸（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、５倍量の同緩衝液で洗浄し、次いで５倍量の洗浄液で洗浄した。組換えＧＳＴ−ＫＤＲ蛋白質を、洗浄緩衝液／１０ｍＭの還元したグルタチオン（Ｓｉｇｍａ）で溶出し、透析緩衝液で透析した。
【０２０６】
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに阻害剤または対照５μｌを加える。
【０２０７】
２．１０×反応緩衝液５μｌ、２５ｍＭのＡＴＰ／１０μＣｉ［33Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５μｌおよび１０×基質５μｌを含有する反応混合物３５μｌを加える。
【０２０８】
３．酵素希釈緩衝液中のＫＤＲ（２５ｎＭ）１０μｌを加えることによって反応を開始させる。
【０２０９】
４．室温で１５分間、混合およびインキュベートする。
【０２１０】
５．停止液５０μｌを加えることにより反応を止める。
【０２１１】
６．４℃で１５分間インキュベートする。
【０２１２】
７．９０μｌ分量をフィルタープレートに移す。
【０２１３】
８．吸引し、洗浄液で３回洗浄する。
【０２１４】
９．シンチレーションカクテル３０μｌを加え、プレートを密封し、Ｗａｌｌａｃｅ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで計数する。
【０２１５】
ヒト臍帯静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子への分裂応答を媒介するＶＥＧＦ受容体の発現は、大部分は血管内皮細胞に限定されている。培養中のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、ＶＥＧＦ治療に反応して増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害剤の効果を定量化するためのアッセイ系として使用することができる。本アッセイでは、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）の添加の２時間前に、休止ＨＵＶＥＣ単層を、媒体または試験化合物で処理する。［3Ｈ］チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを測定することによって、ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦへの分裂応答を決定する。
【０２１６】
材料
ＨＵＶＥＣ
初代培養単離物として冷凍したＨＵＶＥＣを、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．から入手する。細胞を内皮の増殖培地（ＥＧＭ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）中で得て、３〜７代継代でマイトジェンアッセイに使用する。
【０２１７】
培養プレート
ポリスチレンのＮＵＮＣＬＯＮ９６ウェル組織培養プレート（ＮＵＮＣ＃１６７００８）。
【０２１８】
アッセイ培地
グルコース１ｇ／ｍｌ（低グルコースＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地と、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）。
【０２１９】
試験化合物
試験化合物の操作用ストック溶液を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で、連続的に希釈して所望の最終濃度の４００倍を超える濃度とする。１倍濃度までの最終希釈をアッセイ培地で行い、直ちに細胞に加える。
【０２２０】
１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の溶液を、アッセイ培地中で調製する。
【０２２１】
１０×［3Ｈ］チミジン
［メチル−3Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ）を、低グルコースＤＭＥＭ培地中で希釈して、８０μＣｉ／ｍｌとする。
【０２２２】
細胞洗浄培地
ウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）１ｍｇ／ｍｌを含有するハンクス平衡塩類溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）。
【０２２３】
細胞溶解液
１ＮのＮａＯＨ、２％（ｗ／ｖ）Ｎａ2ＣＯ3。
【０２２４】
方法１
ＥＧＭ中で維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理によって収集し、９６ウェルプレートで、細胞４０００個／アッセイ培地１００μｌ／ウェルの密度で平板培養する。５％ＣＯ2を含有する加湿雰囲気下３７℃で２４時間、細胞増殖を停止させる。
【０２２５】
方法２
増殖停止培地を、媒体（０．２５％［ｖ／ｖ］ＤＭＳＯ）または所望の最終濃度の試験化合物のいずれかを含有するアッセイ培地１００μｌで置換する。すべての測定を３回行う。次いで、細胞を５％ＣＯ2を含む雰囲気下３７℃で２時間インキュベートし、試験化合物を細胞に取り込ませる。
【０２２６】
方法３
２時間の予備処理期間が経過した後、１ウェル毎に１０μＬのアッセイ培地、１０μＬの１０×ＶＥＧＦ溶液または１０μＬの１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかを加えることにより、細胞を刺激する。次いで、細胞を５％ＣＯ2を含む雰囲気下３７℃でインキュベートする。
【０２２７】
方法４
増殖因子の存在下に２４時間経過した後、１０×［3Ｈ］チミジン（１０μｌ／ウェル）を添加する。
【０２２８】
方法５
［3Ｈ］チミジン添加の３日後に、培地を吸引によって除去し、細胞を細胞洗浄培地（４００μｌ／ウェルの後に２００μｌ／ウェル）で２回洗浄する。次いで、洗浄した接着細胞を、細胞溶解剤（１００μｌ／ウェル）の添加および３７℃での３０分間の加温により可溶化する。細胞溶解物を、水１５０μｌを入れた７ｍｌガラス製シンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル（５ｍｌ／バイアル）を添加し、細胞内放射能を液体シンチレーション分光法によって決定する。このようなアッセイに基づき、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害剤であり、したがって、例えば糖尿病性網膜症などの眼疾患の治療、および、例えば固形腫瘍などの癌腫の治療などの、血管形成の阻害に適切である。本発明の化合物は、培養中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激による有糸分裂誘発を０．０１〜５．０μＭのＩＣ５０値で阻害する。このような化合物は、関連するチロシンキナーゼへの選択性も示す（例えばＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー、ＳｒｃキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼの関係については、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．４、ｐｐ．９１５−９２４、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９９を参照されたい）。
【０２２９】
ＴＩＥ−２試験は、例えば国際公開第０２／４４１５６号に示された方法と同様に行うことができる。
【０２３０】
このアッセイは、放射性33Ｐ−ＡＴＰの存在下でＴｉｅ−２キナーゼによる基質ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）のリン酸化反応における、試験する基質の阻害活性を決定する。リン酸化基質は、インキュベート時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後に、マイクロタイタープレートを何回も洗浄し、次いで表面上の放射能を測定する。測定物質の阻害効果は、阻害されない酵素反応と比較して放射能が低い結果となる。
【０２３１】
上記および下記で、すべての温度は℃で示す。下記の実施例では、「従来の後処理」とは、以下を意味する。水を必要に応じて加え、最終産物の構成によってｐＨを必要に応じて２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥および蒸発させ、産物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。シリカゲルのＲＦ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール９：１。
【０２３２】
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）+
実施例１
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］尿素（「１」）の調製を、下記のスキームと同様に行う。
【０２３３】
【化４】
2008519778.tif 000006
【０２３４】
１．１  ２−アミノ−４−メトキシニコチノニトリルの調製を、文献の手順に従って行う（Ｊｅａｎ−Ｌｕｃ  Ｇｉｒａｒｄｅｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、３７０４−３７１３）。
【０２３５】
１．２  Ｎ’−（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンの調製：
２−アミノ−４−メトキシニコチノニトリル２０ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール５０ｍｌと混合する。この混合物を、窒素下で１．５時間還流させる。混合物を室温へと徐々に冷却させ、その間に生成物を結晶化させる。混合物を吸引により濾過し、エーテルで洗浄し、所望の生成物２６ｇを得る（Ｒｆ０．７（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１））。
【０２３６】
１．３  ４−（４−ニトロフェニルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの調製：
１．２で調製したホルムアミジン２５ｇを、４−ニトロアニリン２０．５ｇおよび氷酢酸２７０ｍｌと共に、１時間還流する。反応混合物を冷却し、エーテルを加え、混合物を吸引により濾過し、所望の生成物２０．５ｇを得る（Ｒｆ０．６（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１）、ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ+］２８４）。
【０２３７】
１．４  ４−（４−アミノフェニルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの調製：
１．３で調製したニトロ化合物２０ｇを、ＤＭＦ２ｌ中で溶解する。ラネーニッケル２０ｇおよびＨ2を使用して水素添加を行う。溶液をロータリーエバポレーター中で蒸発させ、メタノールと共に粉砕し、吸引により濾過し、所望の化合物１４ｇを得る（Ｒｆ０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１）、Ｅｌ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ+］２５４）。
【０２３８】
１．５  １−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−［４−（５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］尿素（「１」）の調製：
１．４で調製したアミン１００ｍｇおよび２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート０．０８ｍｌを、ＤＭＦ２ｍｌ中で溶解する。この混合物を室温で一晩攪拌する。沈殿した沈澱物を吸引により濾過し、「１」１０９ｍｇを得る（Ｒｆ０．３３（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１）、ＨＰＬＣ−ＡＰＣＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ+］４５９）。
【０２３９】
分取ＨＰＬＣの条件：
カラム：ＲＰ１８（７μｍ）Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ２５０×２５
溶離液：Ａ：９８Ｈ２Ｏ、２ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ
Ｂ：    １０Ｈ２Ｏ、９０ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ
ＵＶ：  ２２５ＮＭ
流量：  １０ｍｌ／分
実施例２
下記の化合物を、実施例１と同様に得る。
【０２４０】
【表１−１】
2008519778.tif 000007
【０２４１】
【表１−２】
2008519778.tif 000008
【０２４２】
【表１−３】
2008519778.tif 000009
【０２４３】
下記の実施例は、薬剤に関する。
【０２４４】
実施例Ａ：注入バイアル
式Ｉの有効成分１００ｇの溶液および再蒸留水３ｌ中のリン酸水素二ナトリウム５ｇを、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整する。無菌濾過し、注入バイアル内に移し、無菌状態下で凍結乾燥し、無菌状態下で密封する。各注入バイアルは、有効成分５ｍｇを含有する。
【０２４５】
実施例Ｂ：坐薬
式Ｉの有効成分２０ｇと、大豆レシチン１００ｇ、カカオバター１４００ｇとの混合物を融解し、型に注ぎ、冷却する。各坐薬は、有効成分２０ｍｇを含有する。
【０２４６】
実施例Ｃ：溶液剤
再蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉの有効成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調整する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにして照射によって滅菌する。この溶液剤は、点眼薬の形態で使用することができる。
【０２４７】
実施例Ｄ：軟膏剤
式Ｉの有効成分５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【０２４８】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、じゃがいもデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来の通り圧縮し、各錠剤が有効成分１０ｍｇを含有するように錠剤を得る。
【０２４９】
実施例Ｆ：糖衣錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮し、次いで従来の通りスクロース、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで被覆する。
【０２５０】
実施例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの有効成分２ｋｇを、従来の通り各カプセル剤が有効成分２０ｍｇを含有するように硬カプセルに導入する。
【０２５１】
実施例Ｈ：アンプル
再蒸留水６０ｌ中の式Ｉの有効成分１ｋｇの溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌状態下で凍結乾燥し、無菌状態下で密封する。各アンプルは、有効成分１０ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
2008519778.tif 000014
2008519778.tif 000015
2008519778.tif 000016
2008519778.tif 000017