(57)【要約】  トラマドール及び、ガバぺンチンを含んでなる物質、を含んでなる物質、組成物、剤形及び方法が開示される。
2008536928.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形であり、そしてここで、
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、
経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、
経口制御送達投与構造物は、患者に経口剤形の１回投与後に、ガバペンチンＣｍａｘが起る時点後少なくとも約１５時間の期間の範囲を通して、ガバペンチンＣｍａｘの少なくとも約２５パーセントであるガバペンチン血漿薬剤濃度を維持するのに有効な速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている、
経口剤形。
【請求項２】
トラマドールがトラマドールＨＣｌを含んでなる、請求項１の経口剤形。
【請求項３】
ガバペンチンを含んでなる物質が、ガバペンチン及びアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなる、請求項１の経口剤形。
【請求項４】
範囲が、ガバペンチンのＣｍａｘが起る時点後の少なくとも約１８時間の期間である、請求項１の経口剤形。
【請求項５】
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比が約０．８０：１〜約５．５：１の範囲にある、請求項１の経口剤形。
【請求項６】
経口剤形が浸透性経口剤形を含んでなる、請求項１の経口剤形。
【請求項７】
トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる、経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形であり、ここで、
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は、約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、
経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、
制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は、制御送達剤形中に存在する、ガバペンチンを含んでなる物質の総重量に基づく）の送達用量パターンで、制御送達投与構造物により含有されるガバペンチンを含んでなる物質を、制御して送達するようになっている、
経口剤形。
【請求項８】
トラマドールがトラマドールＨＣｌを含んでなる、請求項７の経口剤形。
【請求項９】
ガバペンチンを含んでなる物質が、ガバペンチン及びアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなる、請求項７の経口剤形。
【請求項１０】
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比が約０．８０：１〜約５．５：１の範囲内にある、請求項７の経口剤形。
【請求項１１】
経口剤形が浸透性経口剤形を含んでなる、請求項７の経口剤形。
【請求項１２】
トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる、経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形であり、ここで、
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、
経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、
制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は、制御送達剤形中に存在するトラマドールの総重量に基づく）の送達用量パターンで、制御送達投与構造物により含有されるトラマドールを含んでなる物質の一部を制御して送達するようになっている、
経口剤形。
【請求項１３】
トラマドールがトラマドールＨＣｌを含んでなる、請求項１２の経口剤形。
【請求項１４】
ガバペンチンを含んでなる物質が、ガバペンチン及びアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなる、請求項１２の経口剤形。
【請求項１５】
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比が約０．８０：１〜約５．５：１の範囲内にある、請求項１２の経口剤形。
【請求項１６】
経口剤形が浸透性経口剤形を含んでなる、請求項１２の経口剤形。
【請求項１７】
（i）ガバペンチンを含んでなる物質及び
（ii）トラマドール、
を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物を含んでなる、経口制御送達剤形であって、ここで
経口制御送達投与構造物は以下の関係：
Ｒａｔｅ０−３＝（１／Ｆ）＊Ｒａｔｅ３−１０
［ここでＲａｔｅ０−３は剤形の投与直後約３時間の平均放出速度を表し、Ｒ３−１０は経口剤形の投与直後の約３時間後から経口剤形の投与直後の約１０時間後までの期間の平均放出速度を表し、そしてＦ＝Ｘ／Ｙであり、ここでＸ＝ガバペンチンの結腸の生体利用能、そしてＹ＝ガバペンチンの上部胃腸管の生体利用能である］
を満たす放出速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている、経口制御送達剤形。
【請求項１８】
トラマドールがトラマドールＨＣｌを含んでなる、請求項１７の経口剤形。
【請求項１９】
ガバペンチンを含んでなる物質が、ガバペンチン及びアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなる、請求項１７の経口剤形。
【請求項２０】
（１）トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形を提供する方法、そしてここで、
経口剤形中に存在するトラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は、約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、
経口剤形中に存在するトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、
経口制御送達投与構造物は、患者に経口剤形の１回投与後に、ガバペンチンＣｍａｘが起る時点後少なくとも約１５時間の期間の範囲を通してガバペンチンＣｍａｘの少なくとも約２５パーセントであるガバペンチン血漿薬剤濃度を維持するのに有効な速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている、及び
（２）患者に経口剤形を投与する方法、
を含んでなる方法。
【請求項２１】
トラマドールがトラマドールＨＣｌを含んでなる、請求項２０の方法。
【請求項２２】
ガバペンチンを含んでなる物質が、ガバペンチン及びアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなる、請求項２０の方法。
【請求項２３】
範囲が、ガバペンチンＣｍａｘが起る時点後少なくとも約１８時間の期間を有する、請求項２０の方法。
【請求項２４】
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比が約０．８０：１〜約５．５：１の範囲内にある、請求項２０の方法。
【請求項２５】
経口剤形が浸透性経口剤形を含んでなる、請求項２０の方法。
【請求項２６】
（１）トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形、を提供する方法、ここで、
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、
経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、
制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は制御送達剤形中に存在するガバペンチンを含んでなる物質の総重量に基づく）の送達用量パターンで、制御送達投与構造物により含有される、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている、及び
（２）患者に経口剤形を投与する方法、
を含んでなる方法。
【請求項２７】
トラマドールがトラマドールＨＣｌを含んでなる、請求項２６の方法。
【請求項２８】
ガバペンチンを含んでなる物質が、ガバペンチン及びアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなる、請求項２６の方法。
【請求項２９】
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比が約０．８０：１〜約５．５：１の範囲内にある、請求項２６の方法。
【請求項３０】
経口剤形が浸透性経口剤形を含んでなる、請求項２６の方法。
【請求項３１】
（１）トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：
を含んでなる経口剤形を提供する方法、ここで、
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：
１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、
経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、
制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は制御送達剤形中に存在するトラマドールの総重量に基づく）の送達用量パターンで、制御送達投与構造物により含有される、トラマドールを含んでなる物質の一部を制御して送達するようになっている、及び
（２）患者に経口剤形を投与する方法、
を含んでなる方法。
【請求項３２】
トラマドールがトラマドールＨＣｌを含んでなる、請求項３１の方法。
【請求項３３】
ガバペンチンを含んでなる物質がガバペンチン及びアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなる、請求項３１の方法。
【請求項３４】
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比が約０．８０：１〜約５．５：１の範囲内にある、請求項３１の方法。
【請求項３５】
経口剤形が浸透性経口剤形を含んでなる、請求項３１の方法。
【請求項３６】
（１）（i）ガバペンチンを含んでなる物質及び
（ii）トラマドール、
を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：
を含んでなる経口制御送達剤形を提供する方法、ここで
経口制御送達投与構造物は以下の関係：
Ｒａｔｅ０−３＝（１／Ｆ）＊Ｒａｔｅ３−１０
［ここでＲａｔｅ０−３は投与形態の投与直後約３時間の平均放出速度を表し、Ｒ３−１０は経口剤形の投与直後の約３時間後から経口剤形の投与直後の約１０時間後までの期間の平均放出速度を表し、そしてＦ＝Ｘ／Ｙであり、ここでＸ＝ガバペンチンの結腸の生物利用能、そしてＹ＝ガバペンチンの上部胃腸管の生物利用能である］
を満たす放出速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている、及び
（２）患者に該剤形を投与する方法：
を含んでなる方法。
【請求項３７】
トラマドールがトラマドールＨＣｌを含んでなる、請求項３６の方法。
【請求項３８】
ガバペンチンを含んでなる物質が、ガバペンチン及びアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなる、請求項３６の方法。
【請求項３９】
（i）ガバペンチン及び（ii）運搬部分を含んでなる複合体を含んでなる物質、並びにトラマドールを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４０】
運搬部分がアルキルスルフェート塩を含んでなる、請求項３９の製薬学的組成物。
【請求項４１】
アルキルスルフェート塩がナトリウムラウリルスルフェートを含んでなる、請求項４０の製薬学的組成物。
【請求項４２】
物質がガバペンチンプロドラッグを含んでなる物質を除外することを条件とし、そこでガバペンチンプロドラッグはガバペンチンに比較してガバペンチンプロドラッグの結腸の吸収を高める化学構造物を含んでなる、請求項３９の製薬学的組成物。
【請求項４３】
請求項３９の製薬学的組成物を含んでなる経口剤形。
【請求項４４】
経口剤形が経口制御送達剤形を含んでなる、請求項４３の経口剤形。
【請求項４５】
経口剤形が浸透性経口制御送達剤形を含んでなる、請求項４４の経口剤形。
【請求項４６】
浸透性経口制御送達剤形が固形の浸透性経口制御送達剤形を含んでなる、請求項４５の経口剤形。
【請求項４７】
浸透性経口制御送達剤形が液体の浸透性経口制御送達剤形を含んでなる、請求項４５の経口剤形。
【請求項４８】
（１）（i）ガバペンチン及び（ii）運搬部分を含んでなる複合体を含んでなる物質、並びにトラマドールを含んでなる製薬学的組成物を提供し、そして
（２）患者に製薬学的組成物を投与する方法、
を含んでなる方法。
【請求項４９】
運搬部分がアルキルスルフェート塩を含んでなる、請求項４８の方法。
【請求項５０】
アルキルスルフェート塩がナトリウムラウリルスルフェートを含んでなる、請求項４８の方法。
【請求項５１】
物質がガバペンチンプロドラッグを含んでなる物質を除外することを条件とし、そこでガバペンチンプロドラッグはガバペンチンに比較してガバペンチンプロドラッグの結腸の吸収を高める化学構造物を含んでなる、請求項４８の製薬学的組成物。
【請求項５２】
（１）請求項４３の経口剤形を提供し、そして
（２）患者に経口剤形を投与する方法、
を含んでなる方法。
【請求項５３】
経口剤形が経口制御送達剤形を含んでなる、請求項５２の方法。
【請求項５４】
経口剤形が浸透性経口制御送達剤形を含んでなる、請求項５３の方法。
【請求項５５】
浸透性経口制御送達剤形が固形の浸透性経口制御送達剤形を含んでなる、請求項５４の方法。
【請求項５６】
浸透性経口制御送達剤形が液体の浸透性経口制御送達剤形を含んでなる、請求項５４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラマドール及び、ガバぺンチンを含んでなる物質、を含んでなる物質、組成物、剤形及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経障害性疼痛の動物モデルによる基礎的研究及びヒトの臨床試験が侮辱又は疾患による神経系の病理生理学的及び生化学的変化を示したために、神経障害性疼痛の病原についての科学的理解はこの数十年にわたり進歩してきた（非特許文献１参照）。神経障害性疼痛はしばしば、癌患者、発作犠牲者、高齢者、糖尿病（疼痛を伴なう糖尿病神経障害）、ヘルペス後の神経痛のような帯状疱疹をもつ患者（帯状疱疹）及び筋萎縮性測索硬化症（ＡＬＳ）のような神経変性疾患をもつ患者により経験される慢性疼痛である。神経障害性疼痛の臨床的特徴は、焼け付く疼痛、自然の疼痛、射るような疼痛及び呼び起こされる疼痛を包含する。独特な病理生理学的機序が動的機械的異痛症及び冷覚痛覚過敏のような特別の感覚症状をもたらす。
【０００３】
神経障害性疼痛の処置のための治療は、非ステロイド系抗炎症剤のような伝統的鎮痛剤及びオピオイド並びに抗痙攣剤及び三環式抗鬱剤を包含する他の薬剤の使用を包含する（非特許文献２、３及び４参照）。不適切な疼痛緩和又は耐えられない副作用のために、多数の患者が様々の処置に不治である。言い換えると、現在の神経障害性疼痛の処置は低い治療指数を有する。
【０００４】
更に、神経障害性疼痛における薬理学的介入の本質が、投与頻度において最適に達しない。ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）及びトラマドールのような神経障害性疼痛の処置のための種々の薬剤は１日に数回患者に投与しなければならない。これは特に、投与計画が患者に不都合であり、そして、血漿薬剤濃度が治療レベルより下に低下すると疼痛が制御を失うために、疼痛緩和に望ましくない。この不便が低いコンプライアンス及び低い疼痛の制御をもたらす。疼痛制御の喪失は患者を、成功した処置の可能性を失敗と認識させる可能性がある。神経障害性疼痛に望ましい投与頻度は１日１回（ｑｄ）である。
【０００５】
従って、改善された治療指数及び１日１回の投与を伴なう神経障害性疼痛の処置物質、組成物、剤形及び方法が必要とされる。
【０００６】
【非特許文献１】Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ，１６（２）：Ｓ６７−７２（２０００）
【非特許文献２】Ｍａｘ，Ｍ．Ｂ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３５（Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ５０−Ｓ５３（１９９４）
【非特許文献３】Ｒａｊａ，Ｓ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５９；１０１５（２００２）
【非特許文献４】Ｇａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，８０：５３３（１９９９）
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
１つの態様において、本発明は、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形に関し、そしてここで、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、経口剤形中に存在
する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、経口制御送達投与構造物は、患者に経口剤形の１回投与後に、ガバペンチンＣｍａｘが起る時点後少なくとも約１５時間の期間の範囲を通してガバペンチンＣｍａｘの少なくとも約２５パーセントであるガバペンチン血漿薬剤濃度を維持するのに有効な速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている。
【０００８】
１つの態様において、本発明は、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる、経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形に関し、ここで、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は制御送達剤形中に存在する、ガバペンチンを含んでなる物質の総重量に基づく）の送達用量パターンで、制御送達投与構造物により含有される、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている。
【０００９】
もう１つの態様において、本発明は、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形に関し、ここで、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は制御送達剤形中に存在する、トラマドールの総重量に基づく）の送達用量パターンで、制御送達投与構造物により含有されるトラマドールを含んでなる物質の一部を制御して送達するようになっている。
【００１０】
更にもう１つの態様において、本発明は、（i）ガバペンチンを含んでなる物質及び（ii）トラマドールを制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる、経口制御送達剤形に関し、ここで経口制御送達投与構造物は、以下の関係：Ｒａｔｅ０−３＝（１／Ｆ）＊Ｒａｔｅ３−１０［ここでＲａｔｅ０−３は投与形態の投与直後３時間の平均放出速度を表し、Ｒ３−１０は経口剤形の投与直後の約３時間後から経口剤形の投与直後の約１０時間後までの期間の平均放出速度を表し、そしてＦ＝Ｘ／Ｙ（ここでＸ＝ガバペンチンの結腸の生体利用能、そしてＹ＝ガバペンチンの上部胃腸管の生体利用能）］を満たす放出速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている。
【００１１】
１つの態様において、本発明は（１）トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形を提供する方法、そしてここで、
経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、経口制御送達投与構造物は、患者に経口剤形の１回投与後に、ガバペンチンＣｍａｘが起る時点後少なくとも約１５時間の期間の範囲を通して、ガバペンチンＣｍａｘの少なくとも約２５パーセントであるガバペンチン血漿薬剤濃度を維持するのに有効な速度
で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている、方法及び（２）患者に経口剤形を投与する方法、を含んでなる方法に関する。
【００１２】
更にもう１つの態様において、本発明は（１）トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形を提供する方法、ここで、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は制御送達剤形中に存在する、ガバペンチンを含んでなる物質の総重量に基づく）の送達用量パターンで、制御送達投与構造物により含有される、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている、及び（２）患者に経口剤形を投与する方法、を含んでなる方法に関する。
【００１３】
１つの態様において、本発明は、（１）トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形を提供する方法、ここで、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は制御送達剤形中に存在するトラマドールの総重量に基づく）の送達用量パターンで、制御送達投与構造物により含有されるトラマドールを含んでなる物質の一部を制御して送達するようになっている、及び（２）患者に経口剤形を投与する方法、を含んでなる方法に関する。
【００１４】
更なる態様において、本発明は、（１）（i）ガバペンチンを含んでなる物質及び（ii）トラマドールを制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物を含んでなる経口制御送達剤形を提供する方法、ここで  経口制御送達投与構造物は、以下の関係：Ｒａｔｅ０−３＝（１／Ｆ）＊Ｒａｔｅ３−１０［ここでＲａｔｅ０−３は投与形態の投与直後約３時間の平均放出速度を表し、Ｒ３−１０は経口剤形の投与直後の約３時間後から経口剤形の投与直後の約１０時間後までの期間の平均放出速度を表し、そしてＦ＝Ｘ／Ｙ（ここでＸ＝ガバペンチンの結腸の生体利用能、そしてＹ＝ガバペンチンの上部胃腸管の生体利用能）］を満たす放出速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている、及び（２）患者に剤形を投与する方法：を含んでなる方法に関する。
【００１５】
まだ更なる態様において、本発明は（i）ガバペンチン及び（ii）運搬部分を含んでなる複合体を含んでなる物質、並びにトラマドールを含んでなる物質を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００１６】
まだもう１つの態様において、本発明は（１）（i）ガバペンチン及び（ii）運搬部分を含んでなる複合体並びにトラマドールを含んでなる物質、を含んでなる製薬学的組成物を提供する方法、及び（２）患者に製薬学的組成物を投与する方法、を含んでなる方法に関する。
【００１７】
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書に引用されるすべての文書は、本明細書中に完全に複製されるように、すべての目的に対してそれら全体を引用により取り込まれている。
【００１８】
本発明は本明細書に提供される以下の定義、図面及び例の説明を参照することにより最も詳細に理解される。
【００１９】
「上昇する放出速度」により、時間の関数としての放出される薬剤量が一定の時間にわたり、好ましくは連続的にそして徐々に増加する、放出速度を意味する。時間の関数としての放出される薬剤の速度は好ましくは、一様な（段階的でなく）方法で増加する。より好ましくは放出の上昇する速度は以下のように特徴を表すことができる。剤形に対する、時間の関数としての放出速度は、時間に対する薬剤放出％又は時間に対する放出される薬剤のミリグラム／時間として測定され、プロットされる。上昇する放出速度は、約２時間〜約１２時間、好ましくは約２時間〜約１８時間、より好ましくは約４時間〜約１２時間、更により好ましくは約４時間〜約１８時間の期間にわたり、一定の２時間のスパン内の速度がその前の２時間スパンに比較されてより高い平均速度（時間当りの薬剤のｍｇで表される）を特徴とする。平均速度の増加は好ましくは、用量の約３０％未満がいずれの２時間の間隔中にも送達され、より好ましくは、用量の約２５％未満がいずれの２時間の間隔中にも送達されるように緩徐である。上昇する放出速度は好ましくは、剤形中の薬剤の少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％が放出されるまで維持される。
【００２０】
「曲線下面積」又は「ＡＵＣ」により、血漿薬剤濃度曲線下で測定される面積を意味する。ＡＵＣはしばしば、血漿薬剤濃度曲線が積分されている期間について、例えばＡＵＣ開始−終結について特定される。従って、ＡＵＣ０−４８は０時間〜４８時間の期間にわたる血漿濃度曲線を積分する工程から得られるＡＵＣを表し、ここで０は通常、患者に対する薬剤又は薬剤を含んでなる剤形の投与時間である。ＡＵＣｔは台形ルールにより計算される、時間０から時間ｔにおける最後の検出可能な濃度までの血漿濃度曲線下面積を表す。ＡＵＣｉｎｆはＡＵＣｔの合計として計算される無限大に外挿されるＡＵＣ値及び、ｋで割られた時間ｔにおける濃度（Ｃｔ）により計算される無限大に外挿される面積を表す。（ｔ１／２値が被験体に対して算定不能である時は、その処置の平均ｔ１／２値を使用してＡＵＣｉｎｆを計算することができる）。「ｋ」は、最後のｌｏｇ−線形降下相期間のｌｏｇ−変換血漿濃度の線形回帰により推定される見かけの抽出率（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）定数と定義される。
【００２１】
「Ｃ」により、一般に単位容量当りの質量、典型的には１ミリリッター当りのナノグラムとして表される、被験体の血漿又は血清中の薬剤の濃度を意味する。便宜的には、この濃度は本明細書で、いずれかの適当な体液又は組織中で測定される薬剤濃度を包含することが意図される、「薬剤血漿濃度」、「血漿薬剤濃度」又は「血漿濃度」と呼ぶことができる。薬剤投与のいずれかの時点の血漿薬剤濃度も、Ｃ９時間目又はＣ２４時間目、等のようにＣ時間目と呼ばれる。
【００２２】
「Ｃｍａｘ」により、患者に対する薬剤の１回投与量の投与後の平均最大薬剤血漿濃度を意味する。
【００２３】
「ガバペンチンの結腸生体利用能」により、ガバペンチンを含んでなる物質の１回量が静脈内投与される時に得られるＡＵＣｉｎｆにより割られた、ガバペンチンを含んでなる物質の１回量が結腸に投与される時に得られるＡＵＣｉｎｆを意味する。
【００２４】
「組成物」により、更なる有効な製薬学的成分と組み合わせた、そして場合により、製薬学的に許容できる担体、賦形剤、懸濁剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑沢
剤、安定剤、抗酸化剤、浸透剤、着色剤、可塑化剤、等のような不活性成分と組み合わせた薬剤を意味する。
【００２５】
「複合体」により、堅いイオン対結合により結合された薬剤部分及び運搬部分を含んでなる物質を意味する。薬剤部分−運搬部分複合体は、以下の関係：
ΔＬｏｇＤ＝ＬｏｇＤ（複合体）―ＬｏｇＤ（緩いイオン対）≧０．１５
（等式１）
［ここで、分配係数Ｄ（見かけの分配係数）は２５℃における設定ｐＨ（典型的にはｐＨ＝約５．０〜ｐＨ＝約７．０）における水中（脱イオン水）の同一物質に対する、オクタノール中の薬剤部分及び運搬部分のすべての物質の平衡濃度の比率である］
を特徴として示す、オクタノール／水分配動態の差により、薬剤部分と運搬部分の緩いイオン対と区別することができる。ＬｏｇＤ（複合体）は本明細書の説に従って調製される薬剤部分と運搬部分の複合体に対して決定される。ＬｏｇＤ（緩いイオン対）は脱イオン水中の薬剤部分と運搬部分の物理的混合物に対して決定される。ＬｏｇＤは実験により決定することができるか、又は市販のソフトウエアパッケージ（例えばＣｈｅｍＳｉｌｉｃｏ，Ｉｎｃ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ）を使用して緩いイオン対につき予測することができる。
【００２６】
例えば、空想上の複合体（２５℃の脱イオン水中）のオクタノール／水の見かけの分配係数（Ｄ＝Ｃオクタノール／Ｃ水）を決定し、２５℃の脱イオン水中の運搬部分と薬剤部分の１：１（モル／モル）物理的混合物に比較することができる。空想上の複合体（Ｄ＋Ｔ−）に対するＬｏｇＤと１：１（モル／モル）の物理的混合物、Ｄ＋‖Ｔ−に対するＬｏｇＤの間の差が０．１５以上であると決定される時は、空想上の複合体は本発明に従う複合体であると確証される。
【００２７】
好ましい態様において、ΔＬｏｇＤ≧０．２０であり、そしてより好ましくはΔＬｏｇＤ≧０．２５であり、更により好ましくはΔＬｏｇＤ≧０．３５である。
【００２８】
「制御送達」又は「制御可能な送達」により、そこで薬剤が（ａ）制御された速度で、（ｂ）長期間にわたり、そして（ｃ）即時放出剤形における薬剤の吸収に比較して改善された安定剤吸収を提供する方法で放出される、薬剤の連続的又は非連続的放出を意味する。
【００２９】
制御送達法は（１）ガバペンチンの改善された上部Ｇ．Ｉ．管及び／又は下部Ｇ．Ｉ．管吸収を提供し、（２）ガバペンチン（ガバペンチンの種々の改善された吸収形態を包含する）の上部Ｇ．Ｉ．管及び／又は下部Ｇ．Ｉ．管送達を提供し、そして（３）トラマドールの上部Ｇ．Ｉ．管及び／又は下部Ｇ．Ｉ．管送達を提供する方法を含んでなる。好ましい態様において、制御送達法はガバペンチンの下部Ｇ．Ｉ．管吸収を改善する方法を含んでなる。ガバペンチンの上部Ｇ．Ｉ．管及び／又は下部Ｇ．Ｉ．管吸収を改善する方法はそれらに限定されないが、（i）運搬部分を伴なうガバペンチンの形態の複合体形成及び／又はこのような複合体の上部及び下部Ｇ．Ｉ．管、好ましくは下部Ｇ．Ｉ．管への送達並びに（ii）改善された上部及び下部Ｇ．Ｉ．管、好ましくは下部Ｇ．Ｉ．管によるガバペンチンの形態のプロドラッグの形成、上部及び下部Ｇ．Ｉ．管、好ましくは下部Ｇ．Ｉ．管へのこのようなプロドラッグの吸収及び／又は送達を包含する。好ましい態様において、トラマドール及び／又はガバペンチンは、トラマドール及びこのような複合体の上部及び下部Ｇ．Ｉ．管への送達と結合されたアルキルスルフェート塩によるガバペンチンの複合体形成により制御して送達される。
【００３０】
「剤形」により、患者に対する投与に適した媒質、担体、ベヒクル又は装置中の製薬学
的組成物を意味する。
【００３１】
「投与構造物」により患者に対する製薬学的投与に適した構造物を意味する。
【００３２】
「薬剤」又は「薬剤部分」により、被験体に投与される時に、何か薬理学的効果を提供する薬剤、化合物又は物質あるいはこのような薬剤、化合物又は物質の残余物（ｒｅｓｉｄｕｅ）を意味する。複合体を形成する工程における使用のための薬剤は、酸性、塩基性又は双イオン性構造要素あるいは酸性、塩基性又は双イオン性残余構造要素を含んでなる。本発明に従う態様において、酸性構造要素又は酸性残余構造要素を含んでなる薬剤部分は、塩基性構造要素又は塩基性残余構造要素を含んでなる運搬部分と複合体を形成される。本発明に従う態様において、塩基性構造要素又は塩基性残余構造要素を含んでなる薬剤部分は、酸性構造要素又は酸性残余構造要素を含んでなる運搬部分と複合体を形成される。本発明に従う態様において、双イオン性構造要素又は双イオン性残余構造要素を含んでなる薬剤部分は酸性又は塩基性いずれかの構造要素あるいは酸性又は塩基性残余構造要素を含んでなる運搬部分と複合体を形成される。１つの態様において、酸性構造要素又は酸性残余構造要素のｐＫａは約７．０未満、好ましくは６．０未満である。１つの態様において、塩基性構造要素又は塩基性残余構造要素のｐＫａは約７．０より大きい、好ましくは約８．０より大きい。双イオン性構造要素又は双イオン性残余構造要素は、運搬部分を伴なう複合体がいかに形成されるかに応じて、それらの個々の塩基性構造要素又は塩基性残余構造要素あるいはそれらの酸性構造要素又は酸性残余構造要素について分析される。
【００３３】
「オリフィス」又は「出口オリフィス」により、剤形から有効物質を放出するのに適する手段を意味する。該表現は出口、穴、孔、細孔、多孔質要素、多孔質上置き、多孔質挿入物、中空繊維、毛細管、微細多孔質挿入物、微細多孔質上置き、等を包含する。
【００３４】
「脂肪酸」により、一般式ＣＨ３（ＣｎＨｘ）ＣＯＯＨの有機酸のいずれかの群を意味し、そこで炭化水素鎖は飽和（ｘ＝２ｎ、例えばパルミチン酸、ＣＨ３Ｃ１４Ｈ２８ＣＯＯＨ）又は不飽和（一不飽和に対しては、ｘ＝２ｎ−２、例えばオレイン酸、ＣＨ３Ｃ１６Ｈ３０ＣＯＯＨ）のいずれかである。
【００３５】
「ガバペンチン」により、ガバペンチン及び製薬学的に許容できるその塩を意味する。「ガバペンチンを含んでなる物質」により、物質内の主要な薬理学的物質としてガバペンチンを包含する物質を意味する。従って、このような物質はそれらに限定はされないが、アルキルスルフェート塩とのガバペンチンの複合体及び改善された下部Ｇ．Ｉ．吸収を有するガバペンチンのプロドラッグを包含する。
【００３６】
「ガバペンチン当量」により、実際にガバペンチンである、ガバペンチンを含んでなる物質の部分を意味する。ガバペンチンを含んでなる物質の種々の形態に対して分子量が異なるため、物質の重量に従って剤形に対する用量を報告することは混乱させられる。用量をガバペンチン当量として、すなわち物質中に存在するガバペンチンの重量当量として報告することが好ましい。例えば、ガバペンチン−ラウリルスルフェートの分子量は４３７．６４であり、他方ガバペンチンの分子量は１７１．２４である。１００ｍｇ重量のガバペンチン当量を投与するためには、２５５．６ｍｇのガバペンチン−ラウリルスルフェートを投与する必要があるであろう。これに基づくと、本発明に従う特定の態様は約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、そしてより好ましくは約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲内の、剤形中に存在するガバペンチン当量を含んでなることができる。特定の剤形はある剤形中に約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ又は約１０００ｍｇ重量当量を含有することができる。
【００３７】
「即時放出」により、約１時間以下、そして好ましくは約３０分以下の期間内に剤形から実質的に完全に放出される薬剤の用量を意味する。特定の制御放出剤形は、そこで薬剤を放出開始する投与後に短時間を要するかも知れない。最初の薬剤放出の僅かな遅れが望ましくない態様においては、制御送達剤形の表面に即時放出上塗りを適用することができる。剤形の表面上のコーティングとして適用される薬剤の即時放出用量は、それにより薬剤の即時放出用量を提供する、投与時に急速に溶解するであろうコーティング溶液を形成するために適当な製薬学的に許容できる担体中で調製された薬剤の用量を意味する。当該技術分野で知られているように、このような即時放出薬剤上塗りはその下の剤形内に含有されるものと同一の又は異なる１種又は複数の薬剤を含有することができる。
【００３８】
「腸」又は「胃腸（Ｇ．Ｉ．）管」により、上部胃腸管及び下部胃腸管双方を意味する。
【００３９】
「緩いイオン対」により、生理学的ｐＨにおいてそして水性環境において、緩いイオン対の環境内に存在するかも知れない他の緩く対を形成した又は遊離イオンと容易に相互交換可能なイオン対を意味する。緩いイオン対は同位元素標識及びＮＭＲ又は質量分光分析を使用して、生理学的ｐＨ及び水性環境内で、もう１つのイオンとの緩いイオン対の１員の相互交換を注目することにより実験的に見いだすことができる。緩いイオン対はまた、逆走ＨＰＬＣを使用して、生理学的ｐＨ及び水性環境内で、イオン対の分離を注目することにより実験的に見いだすことができる。緩いイオン対はまた、「物理的混合物」と呼ぶこともでき、媒質中でイオン対を一緒に物理的に混合することにより形成される。
【００４０】
「下部胃腸管」、「下部Ｇ．Ｉ．管」、「大腸」、「結腸」又は「結腸の」により、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ字結腸及び／又は直腸を意味する。
【００４１】
「患者」により、治療的介入の必要な動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。
【００４２】
「製薬学的に許容できる塩」により、そのカチオン又はアニオンが塩の毒性又は薬理学的作用に有意には貢献しない、低い溶解度及び／又は低い分離速度の製薬学的物質のいずれかの塩を意味し、従ってそれらは低い溶解度及び／又は低い分離速度の遊離酸の製薬学的物質の薬理学的同等物である。
【００４３】
「製薬学的組成物」により、投与を要する患者に対する投与に適する組成物を意味する。
【００４４】
「長期間」により、約１時間を超える、好ましくは約４時間を超える、より好ましくは約８時間を超える、より好ましくは約１０時間を超える、更により好ましくは約１４時間を超える、もっとも好ましくは約１４時間を超えて約２４時間までの連続的期間を意味する。
【００４５】
薬剤の「放出の速度」又は「放出速度」により、単位時間当りの剤形から放出される薬剤の量、例えば時間当りに放出される薬剤のミリグラム（ｍｇ／時間）を表す。剤形に対する薬剤放出速度は典型的には、薬剤放出のインビトロの速度として、すなわち適当な条件下で、適当な流体中で測定される単位時間当りの剤形から放出される薬剤の量として測定される。「放出の平均速度」により、特定の期間にわたり測定される平均放出速度を意味する。好ましい態様において、期間は投与後のある時点に開始し、剤形からの１種又は複数の薬剤の放出の比較的線形の部分の期間中継続する。
【００４６】
本明細書で言及される放出速度は３７℃の恒温水浴中のＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  VIIバスイ
ンデクサーに結合された金属コイル又は金属ケージサンプルホールダー中の脱イオン水中に、試験される剤形を配置することにより決定される。次に、前以て設定された間隔で収集される放出速度溶液のアリコートを、紫外線又は屈折率検出計を備えたクロマトグラフィーシステム中に注入して、試験間隔中に放出された薬剤量を定量する。
【００４７】
それに代わる放出速度試験法は、９００ｍＬの人工胃液（ＡＧＦ、ｐＨ＝１．２）中のＤｉｓｔｅｋ  ５１００（ＵＳＰ装置２パドルテスター）を使用して実施することができる。溶解媒質の温度は３７℃に維持され、パドル速度は１００ｒｐｍである。
【００４８】
本明細書で使用される、特定の時間に得られる薬剤放出速度は、放出速度試験の実施後の特定の時間に得られるインビトロの放出速度を表す。剤形内の薬剤の特定の百分率が、該剤形から放出された時間は「Ｔｘ」値と呼ばれ、ここで「ｘ」は放出された薬剤のパーセントである。例えば剤形からの薬剤放出を評価するための一般に使用される対照測定値は剤形内の薬剤の７０％が放出された時点である。この測定値はその剤形の「Ｔ７０」と呼ばれる。好ましくは、Ｔ７０は約８時間以上であり、より好ましくはＴ７０は約１２時間以上であり、更により好ましくはＴ７０は約１６時間であり、もっとも好ましくはＴ７０は約２０時間以上である。１つの態様において、Ｔ７０は約１２時間以上、そして約２４時間未満である。もう１つの態様において、Ｔ７０は約８時間以上、そして約１６時間未満である。
【００４９】
「残余構造要素」により、もう１つの化合物、化学基、イオン、原子、等との相互反応又は反応により改変される構造要素を意味する。例えばカルボキシル構造要素（ＣＯＯＨ）はナトリウムと相互反応してナトリウムカルボキシレート塩を形成し、そこでＣＯＯ−は残余構造要素である。
【００５０】
「１種又は複数の溶媒」により、種々の他の物質が全部又は一部溶解されることができる物質を意味する。本発明において、好ましい溶媒は水性溶媒及び水より小さい比誘電率をもつ溶媒を包含する。好ましい溶媒は、水より低い比誘電率をもつ。比誘電率は溶媒の極性の指標であり、代表的溶媒の比誘電率は表１に示される。
【００５１】
【表１】
2008536928.tif 000003
【００５２】
溶媒の水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール及び酢酸は電気的陰性原子、典型的には酸素に結合された水素原子を有する極性プロトン溶媒である。溶媒のアセトン、酸素エチル、メチルエチルケトン及びアセトニトリルは双極性の非プロトン性溶媒であり、１つの態様において、本発明の複合体形成における使用に好ましい。双極性非プロトン性溶媒はＯＨ結合を含有しないが、炭素と酸素又は窒素のいずれかの間の多数の結合のお陰で、典型的に大きな結合の双極を有する。大部分の双極性非プロトン溶媒はＣ−Ｏ二重結合を含有する。水より低い比誘電率を有する溶媒は本発明の複合体の形成に特に有用である。表１において注目される双極性非プロトン溶媒は水より少なくとも２倍低い比誘電率及び水に近い又は水より大きい双極子モーメントを有する。
【００５３】
「構造要素」により、（i）より大きい分子の一部であり、そして（ii）著明な化学的官能性を有する化学基を意味する。例えば、化合物上の酸性基又は塩基性基は構造要素である。
【００５４】
「物質」により、特別の特徴を有する化学的物体を意味する。
【００５５】
「堅いイオン対」により、生理学的ｐＨでそして水性環境内において、堅いイオン対の環境内に存在することができる他の緩い対の又は遊離イオンと容易には相互交換可能ではないイオン対を意味する。堅いイオン対は同位元素標識及びＮＭＲ又は質量分光分析を使用して、生理学的ｐＨでそして水性環境内で堅いイオン対の１員のもう１つのイオンとの相互交換の不在を注目することにより実験的に検出することができる。堅いイオン対はまた、逆走ＨＰＬＣを使用して生理学的ｐＨでそして水性環境内におけるイオン対の分離の不在を注目することにより実験的に見いだすことができる。
【００５６】
「治療的に有効な量」により、処置されている疾患又は障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師又は他の臨床家により追求されている組織系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する薬剤の量を意味する。より特には、治療的有効量の本発明の物質は好ましくは、疼痛症候の症状、合併症又は生化学的徴候を軽減する。正確な用量は
知られた方法を使用して当業者により確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，１９９９，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ及びＰｉｃｋａｒ，１９９９，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ参照）。治療的有効量はまた、有効物質のどんな毒性の又は有害な副作用よりも、治療的に有益な効果が、臨床的な意味で価値があるものである。更に、各特定の被験体に対して、特定の投与計画は、個体の需要及び化合物を投与する人又は投与を監督する人の職業的判断に従って、ずっと評価、調整されなければならないことに注意しなければならない。
【００５７】
「トラマドール」により、トラマドール、その光学異性体、その代謝物及び前記のいずれかの製薬学的に許容できる塩を意味する。好ましい製薬学的に許容できるトラマドールの塩はトラマドールＨＣｌである。
【００５８】
「トラマドール当量」は製薬学的に許容できる塩から遊離塩基形態に転化されるトラマドールの重量を意味する。分子量は種々のトラマドール塩について異なるので、物質の重量に従って剤形の用量を報告することは混乱させられる。トラマドール当量、すなわち塩中に存在するトラマドールの重量当量として用量を報告することが好ましい。これに基づくと、本発明に従う特定の態様は、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、そしてより好ましくは約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲内の、剤形中に存在するトラマドール当量を含んでなることができる。特定の剤形は、ある剤形中に約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約４００ｍｇ重量当量を含有することができる。
【００５９】
「運搬部分」により、運搬部分が非複合薬剤のものに比較して、上皮組織上の薬剤の運搬を改善する役に立つ、薬剤と複合体を形成することができる化合物、又はそれを形成した化合物の残余物（ｒｅｓｉｄｕｅ）を意味する。運搬部分は疎水性部分及び酸性、塩基性又は双イオン性構造要素あるいは酸性、塩基性又は双イオン性残余構造要素を含んでなる。好ましい態様において、疎水性部分は炭化水素鎖を含んでなる。１つの態様において、塩基性構造要素又は塩基性残余構造要素のｐＫａは約７．０より大きく、好ましくは約８．０より大きい。双イオン性構造要素又は双イオン性残余構造要素は、薬剤部分との複合体がいかに形成されるかに応じて、それらの個々の塩基性構造要素又は塩基性残余構造要素あるいはそれらの酸性構造要素又は酸性残余構造要素について分析される。
【００６０】
より好ましい態様において、運搬部分は、それらに限定はされないが、カルボン酸及びそれらの塩を包含する製薬学的に許容できる酸を含んでなる。態様において、運搬部分は脂肪酸又はその塩、ベンゼンスルホン酸又はその塩、安息香酸又はその塩、フマル酸又はその塩あるいはサリチル酸又はその塩を含んでなる。好ましい態様において、脂肪酸又はそれらの塩は、６〜１８個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ１８）、より好ましくは８〜１６個の炭素原子（Ｃ８−Ｃ１６）、更により好ましくは１０〜１４個の炭素原子（Ｃ１０−１４）そしてもっとも好ましくは１２個の炭素原子（Ｃ１２）を含んでなる。
【００６１】
より好ましい態様において、運搬部分は、特にナトリウムオクチルスルフェート、ナトリウムデシルスルフェート、ナトリウムラウリルスルフェート及びナトリウムテトラデシルスルフェートを包含する、カリウム、マグネシウム及びナトリウム塩のようなアルキルスルフェート（飽和又は不飽和のいずれでも）及びそれらの塩を含んでなる。好ましい態様において、アルキルスルフェート又はその塩は、６〜１８個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ１８）、より好ましくは８〜１６個の炭素原子（Ｃ８−Ｃ１６）、更により好ましくは１０〜１４個の炭素原子（Ｃ１０−１４）そしてもっとも好ましくは１２個の炭素原子（Ｃ１２）を含んでなる。更に他のアニオン界面活性剤も適切である。
【００６２】
もう１つのより好ましい態様において、運搬部分は製薬学的に許容できる第一級アミン又はそれらの塩、特に第一級脂肪族アミン（飽和及び不飽和双方）又はそれらの塩、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカイン、コリン、トロメタミン、メグルミン、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、アルキルトリメチルアンモニウム・ヒドロキシド、アルキルトリメチルアンモニウム・ブロミド、ベンズアルコニウム・クロリド及びベンゼトニウム・クロリドを含んでなる。第二級又は第三級アミン及びそれらの塩並びにカチオン界面活性剤を含んでなる他の製薬学的に許容できる化合物も有用である。
【００６３】
「ガバペンチンの上部胃腸管の生体利用能」により、ガバペンチンを含んでなる物質の１回量が静脈内投与される時に得られるＡＵＣｉｎｆにより割られる、ガバペンチンを含んでなる物質の１回量が上部胃腸管に投与される時に得られるＡＵＣｉｎｆを意味する。
【００６４】
「上部胃腸管」又は「上部Ｇ．Ｉ．管」又は「小腸」により、胃、十二指腸、空腸及び／又は回腸を包含する胃腸管の部分を意味する。
【００６５】
「範囲（ｗｉｎｄｏｗ）」により、規定された期間をもつ時限を意味する。範囲は好ましくは患者に対する剤形の投与時又はその後のいつかに開始する。例えば１つの態様において、範囲は約１２時間の時限をもつことができる。好ましい態様において、範囲は種々の時点に開始することができる。例えば好ましい態様において、範囲は剤形投与の約１時間後に開始し、約１２時間の時限をもち、それは範囲が剤形の投与約１時間後に開き、そして剤形投与の約１３時間後に閉鎖するであろうことを意味する。
【００６６】
「ゼロ次元の放出速度」により、時間の関数としての放出される薬剤の量が実質的に一定である放出速度を意味する。より特には、測定値が、その累積放出量が剤形中の薬剤の総重量の約２５％と７５％の間、好ましくは約２５％と約９０％の間である期間にわたり採取される場合に、時間の関数としての薬剤の放出速度は約３０％未満、好ましくは約２０％未満、より好ましくは約１０％未満、もっとも好ましくは約５％未満だけ変動することとする。
【００６７】
「ゼロ次元の血漿プロファイル」により、特定の時間にわたる患者の血漿中の特定の薬剤の実質的に平坦な又は不変の量を意味する。概括的に、ゼロ次元の血漿プロファイルを示す薬剤の血漿濃度はある期間からその次の期間に対して、約３０％以下だけ、そして好ましくは約１０％以下だけ変動するであろう。
【００６８】
II．改善された神経障害性疼痛の処置
本発明者は予期しなかったことには、本明細書に示されたような制御送達アプローチを使用してトラマドール及びガバペンチンを送達する物質、組成物、剤形及び方法を使用して、前記に考察された当該技術分野の問題を解決することができることを見いだした。このような物質、組成物、剤形及び方法はとりわけ、神経障害性疼痛及び恐らくは更に疼痛の他の形態の処置において有用である。
【００６９】
特に疼痛性糖尿病神経障害及びヘルペス後神経痛の処置のために抗痙攣剤のガバペンチンを使用する神経障害性疼痛の単独薬剤による処置が示された（Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，３（３）：４７０（２００２））。この薬剤の有効量は極めて大量（例えば約６００ｍｇ１日３回（合計１８００ｍｇ／１日）がガバペンチンに示唆される）であるが、比較的良性の副作用をもつように見える。
【００７０】
トラマドールもまた、神経障害性疼痛の処置における単独薬剤として有用であると考えられる。Ｈａｒａｔｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５０（６）１８４２−６
（１９９８），Ｓｉｎｄｒｕｐ  Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｐａｉｎ  ８３（１）８５−９０（１９９９）。トラマドールは患者に対する投与可能な用量を限定する可能性がある、嘔気及び嘔吐を包含する多数の副作用を有する。従ってこの限定が疼痛にある患者に投与可能なトラマドールの最大用量を制御し、従ってトラマドールにより提供される治療効果を減少させる可能性がある。神経障害性疼痛に対するトラマドールの典型的な１日量は１００〜４００ｍｇの範囲内にある。
【００７１】
従って、神経障害性疼痛に対するガバペンチン及びトラマドール双方の１日量は、有効な神経障害性疼痛の軽減を達成するためには、１日に少なくとも２０００ミリグラムの薬剤物質を患者に投与することが必要であるように思われる。前記に示唆されるように、これらの薬剤が１日１回の経口剤形として投与される場合は、これは患者が２０００ミリグラムを超える薬剤プラス調合剤をすべて一度に嚥下することを要求することになるであろう。この計画は極めて低いコンプライアンスをもつであろう。
【００７２】
本発明者は、幾つかの技術的洞察を、神経障害性疼痛の軽減のために毎日の投与を提供し、そして投与される薬剤の容量又は質量を著しく減少するモデルの投与計画に組み合わせることができることを認識した。従って本発明の経口剤形は患者に対してより美味であろうし、それが増加したコンプライアンスをもたらすであろう。
【００７３】
３カ条の主要な技術的洞察は：（１）特定の比率のガバペンチンとトラマドール間の薬物動態学的相乗作用、（２）このような物質がガバペンチンの改善された吸収、好ましくは結腸の改善された吸収を示す、ガバペンチンを含んでなる物質の必要性及び（３）特定の薬物動態学の原理をモデルの可能な薬物動態学的効果に適用することができること、である。
【００７４】
特定の比率のガバペンチン及びトラマドール間の薬物動態学的相乗作用は最初に、Ｃｏｄｄ等に対する米国特許第６，５６２，８６５号明細書「Ｃｏｄｄ」中に開示された。Ｃｏｄｄは神経障害性疼痛の非臨床モデルにおいてガバペンチンとトラマドール間の相乗作用を開示している。すなわち、特定の組み合わせ物において、ガバペンチンとトラマドールは一緒に、単独物質として投与される場合に要するであろう量よりも低い用量で、有効な疼痛軽減を達成することができる。これらの相乗作用は、神経障害性疼痛及び恐らく他の形態の疼痛に対しても同様にトラマドール及びガバペンチンの治療指数を改善するように管理することができる。実際、Ｃｏｄｄの説を管理する方法はトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の量を有意に減少させる。
【００７５】
しかし、本発明者はＣｏｄｄの説を毎日１回の投与剤形に適用する方法に問題を認めた。薬剤が１日を通してＧＩ管内を移動するであろうから、毎日の投与は、問題の薬剤が結腸内でかなり十分に吸収されることができることを示唆する。薬剤が結腸で不十分に吸収される場合は、Ｃｏｄｄにより教示される相乗作用は達成が困難であろう。
【００７６】
本発明者は、ガバペンチンが下部Ｇ．Ｉ．管中で吸収が低く、そして恐らく上部Ｇ．Ｉ．管の一部ですら低いことを認めた。これは、ガバペンチンがＬ−アミノ酸運搬系により近位小腸から血流中に吸収されるという当該技術分野における理解により結論される（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ，同上３５０）。明らかに、Ｌ−アミノ酸運搬系が飽和されて、吸収される薬剤の量を限定するために、薬剤の生体利用能は用量依存性である（Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｂ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１０：２７６（１９９３））。例えば、血清ガバペンチン濃度は約１８００ｍｇ／日まで用量とともに直線状に増加し、次に、より高い用量では増加し続けるが、しかし、恐らく上部Ｇ．Ｉ．管からの吸収機序が飽和されるために、期待よりは少なく増加し続ける（Ｓｔｅｗａｒｔ，同上）。ガバペンチンの吸収の原因であるＬ−アミノ運搬系は主として、小腸の上皮細胞に存在し（Ｋａｎ
ａｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２８（１）：１（２００３））、それにより薬剤の吸収を限定する。
【００７７】
それに対し、結腸からのトラマドールの吸収は、トラマドールの持続放出剤形及び即時放出カプセルに対する同等な生体利用能に基づくと、上部ＧＩ−管からの吸収に類似する。（Ｍａｌｏｎｎｅ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５７（３）２７０−８（２００３））。
【００７８】
従って、トラマドールは従来の制御放出法を使用して有用に投与することができるが、ガバペンチンはそうではない。本発明者は、低い下部Ｇ．Ｉ．管（及び遠位上部Ｇ．Ｉ．管の一部）の吸収は、従来の制御放出（ＣＲ）法が、ガバペンチンを含んでなる毎日の経口投与形態の開発に有効ではないであろうことを示唆することを認めた。概括的にＣＲ剤形は上部Ｇ．Ｉ．管を通って下部Ｇ．Ｉ．管に８〜１０時間以内に移動するであろう。トラマドール及びガバペンチンを包含した剤形が下部Ｇ．Ｉ．管に到達すると、化合物の吸収は著しく減少するであろう。事実、ＩＲ剤形からの吸収は、投与後４時間のように急速に、本質的に完了することができる。従って、ＣＲ剤形は、１日を通して効果を維持するためには１日２回より頻繁に、そして１日１回よりは確実に、より頻繁に投与しなければならないであろう。本明細書の別の箇所で注目されたようにこのような頻繁な投与は疼痛制御には望ましくない。
【００７９】
従って、本発明者は驚くべきことには、本明細書で制御送達法と呼ばれる、制御放出法の特定のサブクラスのみが、トラマドール及びガバペンチンの１日２回又は１日１回投与を提供するのに十分であろうことを認めた。
【００８０】
これらの制御送達法はガバペンチンを含んでなる物質を含んでなる。好ましい態様において、アルキルスルフェート複合体の形態のガバペンチンをそれを要する患者に制御して送達する。他の態様において、制御送達法は、トラマドール及びガバペンチンの臨床的に許容できる吸収を示す、上部ＧＩの一部にトラマドール及びガバペンチンを選択的に送達する方法を含んでなる。このような態様の１例は胃内滞留剤形である。本発明の他の態様において、ガバペンチンを含んでなる物質が、ガバペンチンに比較してガバペンチンプロドラッグの結腸吸収を高める化学構造物を含んでなるガバペンチンプロドラッグを排除することが仮定される。
【００８１】
本発明者により採用された次の段階は、Ｃｏｄｄの研究に使用されるラットモデル中に存在する薬物動態学的相関が、制御送達法及び／又は他の種に延伸される時には当てはまらないことを認めることであった。従って、本発明者は、Ｃｏｄｄにおいて注目された相乗作用を提供するかも知れない制御送達剤形を開発するために、トラマドールの期待される代謝（ガバペンチンは問題となる大部分の種において広範には代謝されない）をモデルにした。とりわけ、本発明者は適当な結果を提供するために、モデルに包含するために特定のトラマドール異性体及び代謝物を選択した。
【００８２】
以下のトラマドール薬剤動態学的パラメーターが、８匹の雄のＳｐｒａｇｕｒ−Ｄａｗｌｅｙラットに１０ｍｇ／ｋｇのトラマドールＨＣｌの１回用量の経口投与後に報告された（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．２００３）。
【００８３】
【表２】
2008536928.tif 000004
【００８４】
以下のガバペンチンの薬剤動態学的パラメーターを６匹の雄のＳｐｒａｇｕｒ−Ｄａｗｌｅｙラットに２５ｍｇ／ｋｇガバペンチンの１回用量の経口投与後に報告された（Ｃｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。
【００８５】
【表３】
2008536928.tif 000005
【００８６】
有意な薬剤対薬剤の薬物動態学的相互反応がないと推定すると、１０ｍｇ／ｋｇのトラマドールＨＣｌ及び５ｍｇ／ｋｇのガバペンチンの１回投与後の期待される薬物動態学的パラメーターが以下に示される：
【００８７】
【表４】
2008536928.tif 000006
【００８８】
神経障害性疼痛を処置するための平均用量は２１０ｍｇ／１日（Ｈａｒａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）であり、他方もう１つの研究において個々の用量は２００と４００ｍｇ／日の間に滴定された（Ｓｉｎｄｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．１９９９）。好ましい態様の一部として、ヒトの薬物動態学的データが考察／要約された（Ｇｒｏｎｄ  ａｎｄ  Ｓａｂｌｏｔｚｋｉ  ２００４）。トラマドール薬物動態学は大部分２００ｍｇ以下で研究された。トラマドール４００ｍｇが投与された１つの薬物動態学的研究において、薬物動態学的パラメーター、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは用量に比例するように見えた。トラマドール１００ｍｇを１日２回投与の５日後に、Ｃｍａｘは４１４μｇ／Ｌであり、ＡＵＣ０−１２は安定状態で２９７０μｇ＊ｈ／Ｌであった。トラマドールの即時放出カプセル（５０ｍｇを１日４回投与）及びトラマドールの新規改変放出調合物（２００ｍｇを１日１回投与）の研究（Ｍａｌｏｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．２００４）において、（＋）及び（−）トラマドール双方の定常状態の薬物動態学は以下のように報告された：
【００８９】
【表５】
2008536928.tif 000007
【００９０】
経口投与されるガバペンチンの薬物動態学は直線状ではない（Ｇｉｄａｌ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。吸収されるガバペンチンの量は以下のように経口用量に関連する：
【数１】
2008536928.tif 000008
ここで、Ｆは吸収される用量の割合であり、Ｄｏｓｅは８時間毎に経口投与されるガバペンチンの量である。
【００９１】
Ｃｏｄｄ論文中に開示されたＣｈｕｎｇモデルにおいて、ＥＤ５０はトラマドールＨＣｌ及びガバペンチンに対しそれぞれ、９４．４７及び４３９．５０ｍｇ／ｋｇである。ヒトに対し、神経障害性疼痛を処置するための治療量はトラマドール及びガバペンチンそれぞれに対し２００及び１８００ｍｇ／日である。従って、トラマドールは異なる比率ではあるが、ラット及びヒト双方においてガバペンチンより強力である。Ｃｈｕｎｇモデルに対する有利な０．９：０．１のＥＤ５０値の比率の発見はトラマドールの質量比に対して０．５２ガバペンチン、又はトラマドールＨＣｌの質量比に対して０．４５５ガバペンチンである。従って、本発明者は、Ｃｏｄｄにより報告されたようなトラマドール当量及びガバペンチン当量の相対的質量を修飾する相対的種−相互間の効力関係を包含するためにＣｏｄｄの質量比の修飾物をモデルにした。発明者は本発明の重量比の選択に役立つ、一連の相対的効力を選択した。
【００９２】
もう１つのモデル形成法において、ラットにおけるトラマドール及びＯ−デメチルトラマドールにガバペンチンのＡＵＣｉｎｆ比率を合わせるために、ヒトに対するガバペンチンの用量を評価することができる。Ｃｈｕｎｇモデル（すなわちラット）に関するＣｏｄｄの開示に関し、ガバペンチンのＡＵＣｉｎｆは（±）トラマドール及び（±）Ｏ−デメチルトラマドールのものの６．７７倍である。ヒトに対し１日に２００ｍｇのトラマドールの場合は、以下の薬物動態学的パラメーターが期待される：
【００９３】
【表６】
2008536928.tif 000009
【００９４】
ヒトにおけるガバペンチン生体利用能の報告に基づくと１．８９μｇ／ｍＬの平均血漿
ガバペンチン濃度を達成するためには、５０５ｍｇのガバペンチン当量の１日用量を要する。更なる範囲を他の種に対して決定することができる。
【００９５】
前記の方法を使用して、本発明者はＣｏｄｄの相乗作用に基づく平均濃度を提供し、そして患者を処置するために要した、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の減少した量を提供する、新規のそして明白でない１日投与範囲に到達した。本発明に従う経口剤形において、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にある。より好ましくは、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は０．８０：１〜５．５：１、更により好ましくは約０．９０：１〜約４．５：１、の範囲にある。好ましい態様において、経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満、より好ましくは約１０００ミリグラム未満、そして更により好ましくは約７５０ミリグラム未満である。トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、のこの減少した容量は、嚥下する必要のある剤形のより少ない容量のために、改善されたコンプライアンス（しかしそれに限定はされないが）のような本明細書の他の場所で考察された利点を提供する。
【００９６】
モデルに使用される引用文献は以下を包含する：
Ｃｕｎｄｙ，Ｋ．Ｃ．，Ｔ．Ａｎｎａｍａｌａｉ，Ｌ．Ｂｕ，Ｊ．Ｄｅ  Ｖｅｒａ，Ｊ．Ｅｓｔｒｅｌａ，Ｗ．Ｌｕｏ，Ｐ．Ｓｈｉｒｓａｔ，Ａ．Ｔｏｒｎｅｒｏｓ，Ｆ．Ｙａｏ，Ｊ．Ｚｏｕ，Ｒ．Ｗ．Ｂａｒｒｅｔ  ａｎｄ  Ｍ．Ａ．Ｇａｌｌｏｐ（２００４）．“ＸＰ１３５１２［（±）−１−（［（−Ｉｓｏｂｕｔａｎｏｙｌｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）−１−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ  Ａｃｅｔｉｃ  Ａｃｉｄ］，Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  Ｐｒｏｄｕｒｇ：II．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｏｓｅ  Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｉｔｙ，ａｎｄ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ
ｗｉｔｈ  Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ｉｎ  Ｒａｔｓ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｅｙｓ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３１１（１）：３２４−３３．
Ｇｉｄａｌ，Ｂ．Ｅ．，Ｊ．ＤｅＣｅｒｃｅ，Ｈ．Ｎ．Ｂｏｃｋｂｒａｄｅｒ，Ｊ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｓ．Ｋｒｕｇｅｒ，Ｍ．Ｅ．Ｐｉｔｔｅｒｌｅ，Ｐ．Ｒｕｔｅｃｋｉ  ａｎｄ  Ｒ．Ｅ．Ｒａｍｓａｙ（１９９８）．“Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｄｏｓｅ  ａｎｄ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ．”Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３１（２）：９１−９．
Ｇｒｏｎｄ，Ｓ．ａｎｄ  Ａ．Ｓａｂｌｏｔｚｋｉ（２００４）．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｒａｍａｄｏｌ．”  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ４３（１３）：８７９−９２３．
Ｈａｒａｔｉ，Ｙ．，Ｃ．Ｇｏｏｃｈ，Ｍ．Ｓｗｅｎｓｏｎ，Ｓ．Ｅｄｅｌｍａｎ，Ｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｒａｓｋｉｎ，Ｐ．Ｄｏｎｏｆｒｉｏ，Ｄ．Ｃｏｒｎｂｌａｔｈ，Ｒ．Ｓａｃｈｄｅｏ，Ｃ．Ｓｉｕ  ａｎｄ  Ｍ．Ｋａｍｉｎ（１９９８）．“Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｍａｄｏｌ  ｆｏｒ
ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐａｉｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５０（６）：１８４２−６．
Ｌｉｕ，Ｈ．−Ｃ．，Ｓ．−Ｍ．Ｊｉｎ  ａｎｄ  Ｙ．−Ｌ．Ｗａｎｇ（２００３）．“Ｇｅｎｄｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓ−ｔｒａｍａｄｏｌ
ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ，ｔｒａｎｓ−Ｏ−ｄｅｍｅｔｈｙｌｔｒａｍａｄｏｌ，ｉｎ  ｒａｔｓ．”Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
Ｓｉｎｉｃａ  ２４（１２）：１２６５−９．
Ｍａｌｏｎｎｅ，Ｈ．，Ｂ．Ｓｏｎｅｔ，Ｂ．Ｓｔｒｅｅｌ，Ｓ．Ｌｅｂｒｕｎ，Ｓ．Ｄ．Ｎｉｅｔ，Ａ．Ｓｅｒｅｎｏ  ａｎｄ  Ｆ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｓｔ（２００４）．“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｏｒａｌ
Ｓｕｓｔｅｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ｏｆ  Ｔｒａｍａｄｏｌ．”Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５７（３）：２７０−８．
Ｓｉｎｄｒｕｐ，Ｓ．Ｈ．，Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｃ．Ｍａｄｓｅｎ，Ｔ．Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｂｒｏｅｓｅｎ  ａｎｄ  Ｔ．Ｓ．Ｊｅｎｓｅｎ（１９９９）．“Ｔｒａｍａｄｏｌ  Ｒｅｌｉｅｖｅｓ  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ．”Ｐａｉｎ  ８３（１）：８５−９０．
【００９７】
今度は本発明の制御送達法の種々の態様を更に本明細書で考察される。
【００９８】
III．制御送達、複合体形成及び特徴調べ
特定の態様において、ガバペンチンは改善された下部Ｇ．Ｉ．管吸収を示すように改変される。上部Ｇ．Ｉ．管は下部Ｇ．Ｉ．管よりも薬剤の吸収のためのずっと広い表面積を有するので、製薬学的開発は典型的に下部Ｇ．Ｉ．管の代わりに上部Ｇ．Ｉ．管における吸収のための剤形を標的にする。下部Ｇ．Ｉ．管は上部Ｇ．Ｉ．管に存在する微小繊毛をもたない。微小繊毛の存在は薬剤吸収のための表面積を著しく増加させ、そして上部Ｇ．Ｉ．管は下部Ｇ．Ｉ．管の４８０倍の表面積を有する。上部及び下部Ｇ．Ｉ．管の細胞の特徴の相異もまた、下部Ｇ．Ｉ．管中の分子の低い吸収に貢献する。
【００９９】
一定の投与処置を提供するためには、従来の製薬学的開発は種々の制御放出薬剤系を示唆してきた。このような系は投与後の長期間にわたり薬剤のそれらの有効量を放出することにより機能する。しかし、制御放出系のこれらの従来の形態は、最少の結腸吸収を示す薬剤の場合には有効ではない。薬剤は上部Ｇ．Ｉ．管で吸収されるのみであり、上部Ｇ．Ｉ．管中の薬剤の滞留時間は４〜６時間のみであるので、提唱される制御放出剤形が上部Ｇ．Ｉ．管中の剤形の滞留期間後にその有効量を放出する可能性がある事実は、身体が上部Ｇ．Ｉ．管滞留の４〜６時間を過ぎて制御放出薬剤を吸収し続けるであろうことを意味しない。その代わりに、剤形が下部Ｇ．Ｉ．管に侵入した後に制御放出剤形により放出される薬剤は概括的に吸収されず、その代わりに、身体から排出される。
【０１００】
驚くべきことには、低い吸収の特徴をもつ多数の一般の薬剤部分は、一旦特定の運搬部分と複合体を形成した後には、上部Ｇ．Ｉ．管の吸収もまた高められるが、著しく高められた吸収、特に下部Ｇ．Ｉ．管の吸収を示すことが見いだされた。更に、本発明に従う、ガバペンチンを含んでなる特定の物質のような複合体が、本発明の複合体と同様なイオンを含んでなる緩いイオン対（すなわち非複合体形態）に比較して改善された吸収を示すことは驚くべきことであった。
【０１０１】
これらの予期されなかった結果は塩基性構造要素又は塩基性残余構造要素を含んでなる薬剤部分を包含する、薬剤部分の多数のカテゴリーに適用されることが見いだされた。本発明の予期されなかった結果はまた、双イオン性構造要素又は双イオン性残余構造要素を含んでなる薬剤部分にも適用される。このような薬剤部分の１例は２００４年１０月２９日に出願された米国特許出願第１０／９７８，１３６号明細書に概括的に開示されたガバペンチンを含んでなる。
【０１０２】
機序の特定の理解により限定されることを望まないが、本発明者は以下のように考える：
緩いイオン対が極性溶媒環境中に置かれると、極性溶媒分子はイオン結合により占拠さ
れる空間にそれら自体を挿入し、それにより結合されたイオンを別々に離すであろうと推定される。遊離イオンに静電気により結合された極性の溶媒分子を含んでなる溶媒の殻が遊離イオンの周囲に形成されることができる。次にこの溶媒の殻が、遊離イオンがもう１つの遊離イオンと緩いイオン対のイオン結合以外の何かを形成することを妨げる。極性溶媒中に多数の種類の対イオンが存在する状況においては、いずれの与えられる緩いイオン対も、対イオンの競合に比較的感受性であるかも知れない。
【０１０３】
この効果は、溶媒の比誘電率として表される極性が増加するにつれてより著明である。コロンブスの法則に基づくと、電荷（ｑ１）及び（ｑ２）をもち、比誘電率（ｅ）の媒質中で距離（ｒ）だけ分離されている２個のイオン間の力は：
【数２】
2008536928.tif 000010
［ここでε０は空間の誘電率の定数である］である。等式は、溶液中の緩いイオン対の安定度に対する比誘電率（ε）の重要性を示す。高い比誘電率（ε＝８０）を有する水溶液中で、水分子がイオン結合を攻撃して、相対する電荷のイオンを分離すると、静電気の引力は著しく減少する。
【０１０４】
従って、高い比誘電率の溶媒分子はイオン結合の近位に存在すると、結合を攻撃して、最終的にそれを分解するであろう。次に非結合イオンは自由に溶媒中を移動する。これらの特性が緩いイオン対に特徴を与える。
【０１０５】
堅いイオン対は緩いイオン対と異なった方法で形成され、その結果、緩いイオン対と異なる特性を有する。堅いイオン対は、２個のイオン間の結合空間中の極性溶媒分子数を減少することにより形成される。これがイオンを堅く一緒に移動させ、緩いイオン対結合より著しく強力な、しかしまだイオン結合であると考えられる結合をもたらす。本明細書に、更に詳細に開示されるように、堅いイオン結合は、イオン間の極性溶媒の閉じ込めを減少するように、水より極性の小さい溶媒を使用して得られる。
【０１０６】
緩いイオン対及び堅いイオン対の更なる考察のためには、Ｄ．Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｏｎ  Ｐａｉｒ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ｔｏ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４（２）：１１９−１２７（１９９７）を参照されたい。
【０１０７】
緩いイオン対及び堅いイオン対間の差はまた、クロマトグラフィー法を使用して観察することができる。逆走クロマトグラフィーを使用すると、緩いイオン対は堅いイオン対を分離しないであろう条件下で容易に分離することができる。
【０１０８】
本発明に従う結合はまた、相互に対するカチオン及びアニオンの強度を選択することにより、更に強度にさせることができる。例えば溶媒が水である場合は、カチオン（塩基）及びアニオン（酸）は相互により強く引き付けるように選択することができる。より弱い結合が望まれる場合は、より弱い引き付け物を選択することができる。
【０１０９】
生物学的膜の部分を、このような膜上の分子運搬を理解する目的で、脂質の２層として第一次近似物にモデル化することができる。脂質の２層部分上の運搬（能動的運搬物、等に対する）は、不都合な分配（ｐｏｒｔｉｏｎｉｎｇ）のためにイオンにとって不都合である。種々の研究者が、このようなイオンの電荷の中和が膜を通る運搬を高めることがで
きることを提唱してきた。
【０１１０】
「イオン対」説において、イオン性薬剤部分は電荷を「埋封する」ために運搬部分の対イオンと対を形成し、そして生成されるイオン対を脂質の２層を通ってより移動し易くさせる。このアプローチは、特に腸の上皮上の経口投与薬剤の吸収を高めることに関して、かなりの注目及び研究をもたらした。
【０１１１】
イオン対の形成は多大な注目及び研究をもたらしたが、常に多大な成功をもたらしたわけではなかった。例えば、２種の抗ウイルス化合物のイオン対は細胞間運搬に対するイオン対の効果により、増加した吸収をもたらさず、むしろ単層の完全性に対する効果によりもたらしたことが見いだされた。著者は、インビボ系に認められる他のイオンによる競合が対イオンの有益な効果を破壊するために、イオン対の形成は、帯電した親水性化合物の上皮上運搬を高めるための戦略としては非常に有効ではないかも知れないと結論した。Ｊ．Ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｉｏｎ  Ｐａｉｒ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅ
ｔｈｅＯｒａｌ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＡＭＤ３１００  ａｎｄ  ＰＭＰＡ”，Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １８６：１２７−１３６（１９９９）．他の著者は、イオン対による吸収実験が常に明確な機序を指摘したとは限らないことに注目した。Ｄ．Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ
ｔｈｅ  Ｉｏｎ  Ｐａｉｒ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ｔｏ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｓｕｂｓｕｔａｎｃｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｅｍｐｈａｓｉｓ  ｏｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４（２）：１１９−１２７（１９９７）．
【０１１２】
本発明者は予期せずに、これらのイオン対吸収実験に伴なう問題が、それらが堅いイオン対ではなく、緩いイオン対を使用して実施されたものであることを見いだした。実際、当該技術分野で開示された多数のイオン対吸収実験は、緩いイオン対と堅いイオン対の間を明白に区別すらしていない。当業者は、イオン対を形成する開示された方法を実際に復習し、そしてこのような開示された形成方法が堅いイオン対でなく、緩いイオン対を目的とすることに注目することにより、緩いイオン対が開示されていることを見分けなければならない。緩いイオン対は対イオンの競合及び、緩いイオン対を結合するイオン結合の、溶媒媒介（例えば水媒介）の分割に比較的感受性である。従って、イオン対の薬剤部分が腸の上皮細胞膜の壁に到達すると、それは運搬部分と緩いイオン対で結合しているかも知れないし結合していないかも知れない。膜の壁の近くに存在するイオン対の機会は、イオンを一緒に維持するイオン結合によるよりも、２個の個々のイオンの局所的濃度に、より多く左右されるかも知れない。それらが腸の上皮細胞膜の壁に近づく時に結合される２個の部分が不在であると、非複合薬剤部分の吸収速度は非複合運搬部分により影響を受けないかも知れない。従って、緩いイオン対は薬剤部分単独の投与に比較して、吸収に対して限定された影響のみをもつ可能性がある。
【０１１３】
それに対し、本発明の複合体は水のような極性溶媒の存在下で、より安定な結合を有する。従って、本発明者は、部分が粘膜の壁に近いと思われる時に、薬剤部分及び運搬部分は、複合体を形成することにより、イオン対として結合される可能性が大きいであろうと考えた。この結合が、部分の電荷を包埋させて、生成されるイオン対に細胞膜中を動き易くさせる機会を増加するであろう。
【０１１４】
１つの態様において、複合体は薬剤部分と運搬部分の間の堅いイオン対結合を含んでなる。本明細書で考察された、堅いイオン対結合は緩いイオン対結合より安定であり、従って部分が膜の壁に近いと思われる時に、薬剤部分と運搬部分がイオン対として結合される可能性を増加させる。この結合は、部分の電荷が包埋されて、堅いイオン対結合の複合体
に細胞膜を通って、より移動し易くさせる機会を増加するであろう。
【０１１５】
複合体は、下部Ｇ．Ｉ．管中のみならず、一般に細胞を通過する運搬を改善することが意図されるので、本発明の複合体は非複合薬剤部分に比較して、下部Ｇ．Ｉ．管のみならず、Ｇ．Ｉ．管全体の吸収を改善することができることに注目しなければならない。例えば薬剤部分が上部Ｇ．Ｉ．中に主として認められる能動的運搬物のための基質である場合は、薬剤部分から形成される複合体はまだ、その運搬物の基質であるであろう。従って、全体の運搬は、運搬物により実施される運搬フラックスプラス、本発明により提供される改善された細胞を通る運搬の合計であることができる。１つの態様において、本発明の複合体は上部Ｇ．Ｉ．管、下部Ｇ．Ｉ．管及び上部Ｇ．Ｉ．管と下部Ｇ．Ｉ．管双方における改善した吸収を提供する。
【０１１６】
本発明に従う複合体は、種々の薬剤及び運搬部分で形成することができる。一般的に言えば、薬剤部分を最初に選択し、次に適当な運搬部分を選択して本発明の複合体を形成する。当業者は、それらに限定はされないが、運搬部分の毒性及び耐用性、薬剤部分の構造要素又は構造要素残余物の極性、薬剤部分の構造要素又は構造要素残余物の強度、運搬部分の構造要素又は構造要素残余物の強度、運搬部分の可能な治療的利点、を包含する、運搬部分を選択する際の多数の因子を考慮することができるであろう。特定の好ましい態様において、運搬部分の疎水性部分は疎水性鎖、より好ましくはアルキル鎖を含んでなる。このアルキル鎖は、極性溶媒分子による攻撃からイオン結合を立体的に防御することにより、複合体の安定度を促進する助けになることができる。
【０１１７】
好ましい態様において、運搬部分は、６〜１８個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ１８）、より好ましくは８〜１６個の炭素原子（Ｃ８−Ｃ１６）、更により好ましくは１０〜１４個の炭素原子（Ｃ１０−１４）そしてもっとも好ましくは１２個の炭素原子（Ｃ１２）を有するアルキルスルフェート又はそれらの塩を含んでなる。他の好ましい態様において、運搬部分は６〜１８個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ１８）、より好ましくは８〜１６個の炭素原子（Ｃ８−Ｃ１６）、更により好ましくは１０〜１４個の炭素原子（Ｃ１０−１４）そしてもっとも好ましくは１２個の炭素原子（Ｃ１２）を有する脂肪酸又はそれらの塩を含んでなる。本発明のガバペンチン複合体の製法は付記の実施例を包含する本明細書に開示されている。
【０１１８】
ガバペンチンの下部Ｇ．Ｉ．の吸収を改善する代わりの方法は、ヒト結腸の内腔を裏打ちする上皮細胞中に発現される能動的運搬物に対する基質である化合物のプロドラッグを生成する方法である。「結腸運搬物による治療的化合物の工学的吸収」と題する２００３年８月２１日出願のＺｅｒａｎｇｕｅ等に対する米国特許出願第２００３０１５８２５４号明細書（「Ｚｅｒａｎｇｕｅ」）は持続放出経口剤形、特に投与後の約２〜４時間を超える期間にわたり薬剤を放出する剤形中への使用に適する化合物を包含する、このような基質であるように改変された薬剤を開示している。
【０１１９】
Ｚｅｒａｎｇｕｅはナトリウム依存性マルチビタミン運搬物（ＳＭＶＴ）及びモノカルボキシレート運搬物１及び４（ＭＣＴ１及びＭＣＴ４）を含んでなる、本発明の実施に有用な種々の運搬物を開示している。Ｚｅｒａｎｇｕｅはまた、運搬物の基質である薬剤又は共役物の部分並びにスクリーニングすることができる薬剤、共役物及び共役物の部分を特定する方法を開示している。とりわけ、Ｚｅｒａｎｇｕｅは、知られた運搬物の基質のバリアントである、スクリーニングされる化合物を開示している。このような化合物は、Ｓｍｉｔｈ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２２３０，９７４−９７８（１９８７）；Ｓｍｉｔｈ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５２，Ｇ４７９−Ｇ４８４（１９９３）；Ｂｏｙｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，４３５−４３８（１９９３）；Ｆｒｉｃｋｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９９，６６５−６７０（１９９４）；Ｆ
ｉｃｋｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９９，６６５−６７０（１９９４）；Ｂａｌｌａｔｏｒｉ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７８．により記載されたように、胆汁塩又は酸、ステロイド、エコサノイド又は天然のトキシン又はそれらの類似体を含んでなる。Ｚｅｒａｎｇｕｅは更に共役部分に対する薬剤の結合並びにピバルオキシメチルガバペンチンカルバメート、ガバペンチンアセトキシエチルカルバメート及びアルファアミノプロピルイソブチリルガバペンチンを含んでなる幾つかのプロドラッグを開示している。本発明の実施に有用な他のガバペンチンプロドラッグは、ＫＣ  Ｃｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，“ＸＰ１３５１２［（＋／−）−１−（［（アルファ−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル）−１−シクロヘキサン酢酸］、新規ガバペンチンプロドラッグ：Ｉ．デザイン、合成、ガバペンチンへの酵素学的転化及び腸内溶質運搬物による運搬”。Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００４  Ｏｃｔ；３１１（１）：３１５−２３及びＫＣ  Ｃｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，“ＸＰ１３５１２［（＋／−）−１−（［（アルファ−イソブタノイルオキシエトキシ）カルボニル］アミノメチル）−１−シクロヘキサン酢酸］、新規ガバペンチンプロドラッグ：II．ラット及び猿におけるガバペンチンに比較した、改善された経口生体利用能、用量比例関係及び結腸吸収”。Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００４  Ｏｃｔ；３１１（１）：３２４−３３．に開示されている。
【０１２０】
本発明の他の態様において、ガバペンチンを含んでなる物質又は複合体は、ガバペンチンに比較してガバペンチンプロドラッグの結腸の吸収を高める化学構造物を含んでなるガバペンチンプロドラッグを排除すると仮定される。
【０１２１】
本発明に従う態様において、本発明の経口制御送達投与構造物は、患者に対する経口剤形の１回投与後に、ガバペンチンＣｍａｘが起る時点後の少なくとも約１５時間の範囲内でガバペンチンＣｍａｘの少なくとも２５パーセントであるガバペンチン血漿薬剤濃度を維持するために有効な速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている。好ましい態様において、ガバペンチン血漿薬剤濃度は範囲内でガバペンチンＣｍａｘの少なくとも約３０パーセントであり、より好ましくはガバペンチン血漿薬剤濃度は範囲内でガバペンチンＣｍａｘの少なくとも約３５パーセントである。他の好ましい態様において、範囲はガバペンチンＣｍａｘが起る時点の少なくとも約１８時間後であり、より好ましくは範囲はガバペンチンＣｍａｘが起る時点の少なくとも約２０時間後である。
【０１２２】
IV．代表的剤形及び使用法
種々の剤形が本発明における使用に適する。剤形は所望の用量のトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を送達するいずれのデザインに従っても形成され、調合されてもよい。特定の態様において、剤形は経口投与可能であり、従来の錠剤又はカプセルのようにサイズ及び形状を有する。経口投与可能な剤形は種々の異なる方法の１つに従って製剤することができる。例えば、剤形はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，ｐｐ．１６８２−１６８５（１９９０）に記載のように、レザボア装置又はマトリックス装置のような拡散系、カプセル封入溶解系（例えば「小型時限ピル」及びビーズを包含する）及びマトリックス溶解系のような溶解系、組み合わせた拡散／溶解系及びイオン交換樹脂系として製剤することができる。
【０１２３】
本発明に実施において１つの重要な考慮点は、剤形により送達される薬剤物質の物理的状態である。特定の態様において、ガバペンチンを含んでなる物質はペースト又は液状にある可能性があり、その場合は固形の剤形は本発明の実施における使用には適当ではないかも知れない。このような場合はペースト又は液状の物質を送達することができる剤形を使用するべきである。あるいはまた、特定の態様において、物質の融点を高くするために
異なる運搬部分を使用し、それにより本発明の複合体が固形形態中に存在する可能性を大きくすることができる。
【０１２４】
本発明による使用に適する剤形の特別の例は浸透性剤形である。浸透性剤形は概括的に、少なくとも一部は、流体の自由な拡散を許すが、薬剤又は存在するとしても１種又は複数の浸透剤の拡散を許さない半透性の壁により形成されたコンパートメント中に流体を吸い込むための駆動力を形成するために浸透圧を利用する。浸透性系の利点は、それらの操作がｐＨに依存せず、従って剤形が胃腸管を移動し、そして著しく異なるｐＨ値を有する、異なる微細環境に遭遇する時ですら、長時間にわたり浸透圧により決定される速度で継続する点である。このような剤形の総論はＳａｎｔｕｓ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，“Ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｔｅｎｔ  ｌｉｔｅｒａｔｕｅｒｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，３５：１−２１（１９９５）にみられる。浸透性剤形はまた、以下の米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号、３，９９５，６３１号、４，００８，７１９号、４，１１１，２０２号、４，１６０，０２０号、４，３２７，７２５号、４，５１９，８０１号、４，５７８，０７５号、４，６８１，５８３号、５，０１９，３９７号及び５，１５６，８５０号明細書に詳細に記載されている。
【０１２５】
本発明は経口浸透圧装置による使用のためのトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の制御送達液体調合物を提供する。液体調合物を送達するための経口浸透性装置及びそれらを使用する方法は例えば、ＡＬＺＡ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより所有される以下の米国特許、第６，４１９，９５２号，６，１７４，５４７号、６，５５１，６１３号、５，３２４，２８０号、４，１１１，２０１号及び６，１７４，５４７号明細書中に記載され、請求されるように、当該技術分野で知られている。上昇する放出速度で治療剤を送達するための経口浸透性装置を使用する方法は、国際公開出願第９８／０６３８０号、第９８／２３２６３号及び第９９／６２４９６号パンフレットに認めることができる。
【０１２６】
本発明の代表的液体担体は親油性溶媒（例えば油及び脂質）、界面活性剤及び親水性溶媒を包含する。代表的親油性溶媒は例えば、それらに限定はされないが、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−８、Ｃａｐｒｏｌ  ＭＰＧＯ、Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０、Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ  ＣＣ４９７、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｌａｂｒａｆａｃ  ＰＧ、Ｎ−Ｄｅｃｙｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ、Ｃａｐｒｏｌ  １０Ｇ１０Ｏ、Ｏｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ、Ｖｉｔａｍｉｎ
Ｅ、Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ３３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、Ｌａｕｒｙｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ、Ｃａｐｔｅｘ  ３５５ＥＰ、Ｃａｐｔｅｘ
５００、Ｃａｐｌｙｌｉｃ／Ｃａｐｌｉｃ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｃａｐｒｏｌ  ＥＴ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１２５  ＣＳ、Ｌａｂｒａｆａｃ  ＣＣ、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ、Ｃａｐｔｅｘ  ８２７７、Ｍｙｖａｃｅｔ  ９−４５、Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  Ｎｙｒｉｓｔａｔｅ、Ｃａｐｒｏｌ  ＰＧＥ  ８６０、Ｏｌｉｖｅ  Ｏｉｌ、Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ、Ｐｅａｎｕｔ  Ｏｉｌ、Ｃａｐｔｅｘ  ３００  Ｌｏｗ  Ｃ６及びＣａｐｒｉｃ  Ａｃｉｄを包含する。代表的界面活性剤は例えば、それらに限定はされないが、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ−Ｐ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−１２１、Ａｃｃｏｎｏｎ  Ｓ−３５、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−３１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−３５、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−４４、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−６４、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、Ｓｐａｎ  ２０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｓｐａｎ  ８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−４３及びＴｗｅｅｎ  ６０を包含する。代表的な親水性溶媒は例えば、それらに限定はされないが、Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  Ｅｔｈｅｒ（イソソルバイドジメチルエーテル）、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ（ポリエチレングリコール）  ４００（ＰＥＧ−３００
０）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ＨＰ、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｇｌｙｃｏｌ  ４００（ＰＥＧ−４０００）、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  ４００（ＰＥＧ−３００）、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  ４００（ＰＥＧ−６０００）、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  ４００（ＰＥＧ−４００）、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  ４００（ＰＥＧ−８０００）、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  ４００（ＰＥＧ−６００）及びＰｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ（ＰＧ）を包含する。
【０１２７】
当業者は、被験者に対する投与及び浸透性経口剤形中への使用に適した液体担体中に可溶化された十分な用量の、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を含んでなるいずれかの調合物をも本発明に使用することができることを理解するであろう。本発明の１つの代表的態様において、液体担体はＰＧ、Ｓｏｌｕｔｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
ＥＬ又はそれらの組み合わせ物である。
【０１２８】
本発明に従う液体調合物はまた、例えば抗酸化剤、透過促進剤等のような更なる補助剤を含んでなることができる。抗酸化剤はカプセル内に存在するいずれかの自動酸化性物質の速度を遅らせる又は有効に停止するために提供することができる。代表的抗酸化剤は、アスコルビン酸；アルファトコフェロール；パルミチン酸アスコルビル；アスコルベート；イソアスコルベート；ブチル化ヒドロキシアニソール；ブチル化ヒドロキシトルエン；ノルジヒドログアイアレチン酸；没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸デシルよりなる群から選択される１員を含んでなる少なくとも３個の炭素原子を含んでなる没食子酸のエステル；６−エトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドローギノリン；Ｎ−アセチル−２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−アミノフェノール；ブチルチロシン；３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール；４−クロロ−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルｐ−メトキシフェノール；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール：ポリマーの抗酸化剤；トリヒドロキブチロ−フェノン；アスコルビン酸、エリソルビン酸及び酢酸アスコルビルの生理学的に許容できる塩；アスコルビン酸カルシウム；アスコルビン酸ナトリウム；重硫酸ナトリウム；等の群から選択される１員を含んでなることができる。本発明の目的に使用される抗酸化剤の量は例えば、内腔内に存在する組成物の総重量の約０．００１％〜２５％であることができる。抗酸化剤は米国特許第２，７０７，１５４号、第３，５７３，９３６号、第３，６３７，７７２号、第４，０３８，４３４号、第４，１８６，４６５号及び第４，５５９，２３７号明細書において先行技術分野に知られている。
【０１２９】
本発明の液体調合物は使用環境内で有効物質の吸収を容易にさせる透過促進剤を含んでなることができる。このような促進剤は例えば、胃腸管内のいわゆる「堅い接合部（ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ）」を開放し、又はｐ−糖タンパク質等のような細胞成分の効果を改変することができる。適当な促進剤は、サリチル酸ナトリウムのようなサリチル酸、カプリル酸ナトリウム又はカプリン酸ナトリウムのようなカプリル酸又はカプリン酸のアルカリ金属塩、等を包含することができる。促進剤は例えば、ナトリウムデオキシコレートのような胆汁塩を包含することができる。種々のｐ−糖タンパク質モジュレーターは米国特許第５，１１２，８１７号及び第５，６４３，９０９号明細書に記載されている。種々の他の吸収促進化合物及び材料は米国特許第５，８２４，６３８号明細書に記載されている。促進剤は単独でも又は他の促進剤と組み合わせた混合物としても使用することができる。
【０１３０】
本発明の浸透性剤形は２種の異なる形態、ハードカプセル形態（図１に示される）及びソフトカプセル形態（図２に示される）を有することができる。好ましくはその最終形態の、本発明により使用されるソフトカプセルはワンピースを含んでなる。ワンピースのカ
プセルはその中に薬剤調合物を封入しているシール構成をもつ。カプセルはプレート法、回転ダイ法、往復ダイ法及び連続法を包含する種々の方法により製造することができる。プレート法の１例は以下のとおりである。プレート法は１組の金型を使用する。調製されたカプセルのラミナ−形成材料の暖かいシートを下部金型上に配置し、調合物をその上に注ぐ。ラミナ−形成材料の第２のシートを調合物の上に配置し、次に上部金型を配置する。金型のセットをプレス下に置き、加熱し又は加熱せずに圧力をかけると単位カプセルを形成する。カプセルの外側から過剰な薬剤調合物を除去するために、カプセルを溶媒で洗浄し、空気乾燥したカプセルを半透性の壁で封入する。回転ダイ法は、一対の回転ダイとインジェクターのウエッジ間に収束されるカプセルラミナ−形成材料の２種の連続的フィルムを使用する。該方法は二重の同時の操作でカプセルを充填し、シールする。この方法において、カプセルのラミナ−形成材料のシートがガイドローラー上に供給され、次にウエッジインジェクターとダイローラー間に供給される。封入される薬剤の調合物はポジティブ置き換えポンプ中に重力により流入する。ポンプはウエッジインジェクターを通りダイローラー間のシート中に有効物質の調合物を計量供給する。ウエッジの底部はダイローラーのダイポケットと整列された小さいオリフィスを含有する。カプセルはポンプで圧力をかけた薬剤調合物の圧力がシートをダイポケット中に押し込む時に半分シールされ、そこでカプセルは同時に充填され、形状化され、気密シールされ、そしてラミナ−形成材料のシートから切り取られる。カプセルのシールはダイローラー上の機械的圧力により、そしてウエッジによるラミナ−形成材料のシートの加熱により達成される。製造後、薬剤調合物を充填されたカプセルを強制空気の存在下で乾燥し、半透性ラミナがそれを封入する。
【０１３１】
往復ダイ法は１組の垂直ダイ間にカプセルラミナ−形成材料の２種のフィルムを導くことによりカプセルを製造する。ダイは閉鎖し、開放し、そして閉鎖しながら、連続的垂直プレートとして、フィルム上に次々にポケットの列を形成しながら実施する。ポケットは薬剤調合物で充填され、そしてポケットがダイを移動しながら、それらはシールされ、形状化し、カプセルが薬剤調合物で充填されながら、移動しているフィルムから切断される。半透性封入ラミナをその上にコートするとカプセルを生成する。連続的方法はカプセル封入液に加えて、ソフトカプセル中に乾燥粉末形態の有効物質を有効に充填することができるという付加的特徴をもつ、これも回転ダイを使用する製造システムである。連続的方法の充填カプセルは半透性ポリマー材料で封入されてカプセルを生成する。ソフトカプセルの製法は米国特許第４，６２７，８５０号及び第６，４１９，９５２号明細書に開示されている。
【０１３２】
本発明の剤形はまた、注入成型法により注入成型可能な組成物から製造することができる。半透性の壁中に注入成型のために提供される注入成型可能な組成物は熱可塑性ポリマーを含んでなるか又は、組成物が熱可塑性ポリマー及び場合により注入成型成分の混合物を含んでなる。本発明の目的に使用することができる熱可塑性ポリマーは、例えば２００℃未満、好ましくは４０℃〜１８０℃の範囲内の低い柔軟化温度を有するポリマーを含んでなる。ポリマーは好ましくは合成樹脂、ポリアミドのような付加重合樹脂、ジエポキシドと第一級アルカノールアミンから得られる樹脂、グリセリン及びフタル酸無水物の樹脂、ポリメタン、ポリビニル樹脂、末端位の遊離した又はエステル化カルボキシル又はカルボキシアミド基、例えばアクリル酸、アクリルアミド又はアクリル酸エステルをもつポリマー樹脂、ポリカプトラクトン及び、ジラクチド、ジグリコリド、バレロラクトン及びデカラクトンとのそのコポリマー、ポリカプロラクトン及びポリアルキレンオキシドを含んでなる樹脂組成物、並びにポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシドのようなポリアルキレンオキシド、ポリ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリ（ヒドロキシエチルメチルセルロース）及びポリ（ヒドロキシプロピルセルロース）のようなポリ（セルロース）を含んでなる樹脂組成物である。膜形成組成物はポリエチレングリコール、タルク、ポリビニルアルコール、ラクトース又はポリビニルピロリドンのような場合により使用
される膜形成成分を含んでなることができる。注入成型ポリマー組成物を形成する組成物は１００％熱可塑性ポリマーを含んでなることができる。もう１つの態様における組成物は、その合計が１００％になる、１０％〜９９％の熱可塑性ポリマー及び１％〜９０％の異なるポリマーを含んでなる。本発明はまた、すべてのポリマーの合計を１００％として１％〜９８％の第１の熱可塑性ポリマー、１％〜９０％の異なる、第２のポリマー及び１％〜９０％の異なる第３のポリマーを含んでなる、熱可塑性ポリマーの組成物を提供する。代表的組成物は、２０％〜９０％の熱可塑性ポリカプロラクトン及び１０％〜８０％のポリ（アルキレンオキシド）；すべての成分が１００％に等しい、２０％〜９０％のポリカプロラクトン及び１０％〜６０％のポリ（エチレンオキシド）を含んでなる組成物；そのすべての成分が１００％に等しい、１０％〜９７％のポリカプロラクトン、１０％〜９７％のポリ（アルキレンオキシド）及び１％〜９７％のポリ（エチレングリコール）を含んでなる組成物；そのすべての成分が１００％に等しい、２０％〜９０％のポリカプロラクトン及び１０％〜８０％のポリ（ヒドロキシプロピルセルロース）を含んでなる組成物並びにそのすべての成分が１００％に等しい、１％〜９０％のポリカプロラクトン、１％〜９０％のポリ（エチレンオキシド）、１％〜９０％のポリ（ヒドロキシプロピルセルロース）及び１％〜９０％のポリ（エチレングリコール）を含んでなる組成物、を含んでなる。パーセントは重量パーセントとして表される。
【０１３３】
本発明のもう１つの態様において、膜を提供するための注入成型のための組成物は以下の添加順序、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキシド及びポリエチレングリコール、で成分を混合物に添加して、６５℃〜９５℃のＭｏｒｉｙａｍａＴＭ  Ｍｉｘｅｒのような従来の混合機中で、ポリカプロラクトン６３重量％、ポリエチレンオキシド２７重量％及びポリエチレングリコール１０重量％を含んでなる組成物を混合することにより調製することができる。１例において、すべての成分を１０〜２０ｒｐｍのローター速度で１３５分間混合する。次に混合物を１０ｒｐｍのポンプ速度及び２２ｒｐｍのスクリュー速度で８０℃〜９０℃でＢａｋｅｒ  Ｐｅｒｋｉｎｓ  ＫｎｅａｄｅｒＴＭ押し出し機に供給し、次に１０℃〜１２℃に冷却して均一な温度に到達させる。次に冷却した押し出し組成物をＡｌｂｅ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚｅｒに供給し、２５０℃でペレットに、５ｍｍの長さに転化させる。次にペレットを２００°Ｆ〜３５０°Ｆ（９３℃〜１７７℃）で注入成型機Ａｒｂｕｒｇ  ＡｌｌｒｏｕｎｄｅｒＴＭ中に供給し、融解ポリマー組成物になるまで加熱し、そして液体ポリマー組成物を、成型物が充填され、ポリマーを含んでなる組成物が前以て選択された形態に固化されるまで、高圧及び高速度で成型キャビティ中に押し込む。注入成型のパラメーターは１９５°Ｆ（９１℃）〜３７５°Ｆ（１９１℃）のバレルのゾーン１からゾーン５までのバンド温度、１８１８バールの注入成型圧力、５５ｃｍ３／ｓの速度及び７５℃の成型温度よりなる。注入成型組成物及び注入成型法は米国特許第５，６１４，５７８号明細書に開示されている。
【０１３４】
あるいはまた、カプセルは便利には、カプセルが膨張性の層により与えられる力により変形可能であり、そして本体と蓋のめり込んでいる部分の間から液体の、有効物質調合物の漏洩を防止するようにシールする限り、片方が（「蓋」）他の部分（「本体」」上を滑って蓋をする２部分に製造することができる。２部分は、有用な添加剤を含有することができる、液体の有効物質調合物を含有する内腔を完全に囲み、封入する。２部分は本体が前以て選択された調合物で充填された後に一緒に嵌合させることができる。集成は、本体部分上に蓋部分を滑らせ又はめり込ませ、そして蓋と本体をシールし、それにより有効物質の調合物を完全に囲み、封入することにより実施することができる。
【０１３５】
ソフトカプセルは典型的にはハードカプセルの壁の厚さより厚い壁の厚さを有する。ソフトカプセルは例えば１０〜４０ｍｉｌの次元の壁の厚さをもち、約２０ｍｉｌが典型的であるが、他方、ハードカプセルは例えば２〜６ｍｉｌの次元の壁の厚さをもち、約４ｍｉｌが典型的である。
【０１３６】
投与系の１つの態様において、ソフトカプセルは単一単位の構造をもち、膨張性の層として非対称性ヒドロ活性化層により囲むことができる。膨張性の層は概括的に非対称的であり、出口オリフィスから離れて、より厚い部分をもつ。ヒドロ活性化層は外部の流体を膨潤しそして／又は吸収する時に、それは膨張し、カプセルの壁及び場合によりバリヤー層に押し出し圧力をかけ、そして有効物質調合物を出口オリフィスを通って押し出す。非対称的層の存在は、通路から遠い層の、より厚い層の部分が膨張して、オリフィスの方向に移動する時に、最大量の薬剤が剤形から送達されることを確保する働きをする。
【０１３７】
更にもう１つの形態において、膨張可能な層は、場合によりバリヤー層でコートされたカプセルを全体的には包含しない、別々の部分に形成することができる。膨張可能な層は接触領域でカプセルの形態に合うように形成されている単一の要素であることができる。膨張可能層は、バリヤコートカプセルの外面に補完的な凹面を形成するように打錠することにより好都合に加工することができる。従来の打錠プレス中の凹面パンチのような適当な工具が膨張層に必要な補完的形態を提供することができる。この場合は、膨張層はコーティングとして形成されるようにもむしろ、顆粒化されて圧縮される。打錠による膨張層の形成法は周知であり、例えば米国特許第４，９１５，９４９号、第５，１２６，１４２号、第５，６６０，８６１号、第５，６３３，０１１号、第５，１９０，７６５号、第５，２５２，３３８号、第５，６２０，７０５号、第４，９３１，２８５号、第５，００６，３４６号、第５，０２４，８４２号及び第５，１６０，７４３号明細書中に記載されている。
【０１３８】
幾つかの態様において、最初にバリヤー層をカプセル上にコートし、次に打錠し、膨張層を生物学的に相容性の接着剤でバリヤーコートされたカプセルに結合させる。適当な接着剤は例えば、デンプンペースト、ゼラチン水溶液、ゼラチン／グリセリン水溶液、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ接着剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）のようなアクリレート−ビニルアセテート基剤の接着剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのような水溶性親水性ポリマーの水溶液、等を包含する。次にその中間の剤形を半透性の層でコートすることができる。出口オリフィスは側部又は膨張層部分と反対側のカプセルの末端に形成される。膨張層が流体を吸収する時に、それは膨潤するであろう。それは半透性の層により拘束されているので、それが膨張する時にそれはバリヤーコートカプセルを圧縮して、カプセルの内部から使用環境中に、液体の有効物質調合物を絞り出すであろう。
【０１３９】
ハードカプセルは典型的には、２部分、蓋及び本体からなり、それらはより大きい本体が、前以て選択された適当な調合物で充填された後に、一緒に合わされる。これは本体部分上に蓋部分を滑らせ、又はねじり込み、それにより有用な薬剤調合物を完全に包囲し、封入することにより実施することができる。ハードカプセルは例えば、ステンレス鋼の金型をカプセルのラミナ−形成材料の溶液を含有する浴中に漬けて、金型を材料でコートすることにより製造することができる。次に金型を引き上げ、冷却し、空気流中で乾燥する。カプセルを金型から取り出し、トリムすると、内腔をもつラミナ部材を生成する。調合物受納本体をねじ込んで蓋する嵌合キャップを同様な方法で製造する。次に、閉鎖し、充填したカプセルを半透性ラミナで封入することができる。半透性ラミナは、部品が最終カプセルに接合される前又は後にカプセル部品に適用することができる。もう１つの態様において、ハードカプセルは、調合物を充填後に、重なる蓋と本体を一緒に接合させ、ロックさせる、それらの開放末端の近くに嵌合ロックリングを有する各部品により製造することができる。この態様において、一対の嵌合ロックリングが蓋の部分及び本体部分中に形成され、これらのリングがカプセルを一緒に堅く保持するためのロック手段を提供する。カプセルは調合物を手作業で充填することができるか又は調合物を機械により充填することができる。最終製造において、ハードカプセルは流体の通過に透過性で、有用な物質の
通過に実質的に透過性でない半透性ラミナで封入される。ハードキャップ剤形の製法は米国特許第６，１７４，５４７号、第６，５９６，３１４号、第６，４１９，９５２号、及び第６，１７４，５４７号明細書に記載されている。
【０１４０】
ハード及びソフトカプセルは例えばゼラチン、１５〜３０ミリポアズの粘度及び１５０グラムまでのブルーム強度を有するゼラチン、１６０〜２５０のブルーム値を有するゼラチン、ゼラチン、グリセリン、水及び二酸化チタンを含んでなる組成物、ゼラチン、エリスロシン、酸化鉄及び二酸化チタンを含んでなる組成物、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ソルビン酸カリウム及び二酸化チタンを含んでなる組成物、ゼラチン、アカシアグリセリン及び水を含んでなる組成物、等を含んでなることができる。カプセルの壁を形成するために有用な材料は米国特許第４，６２７，８５０号及び第４，６６３，１４８号明細書中に知られている。あるいはまた、カプセルはゼラチン以外の材料から製造することができる（例えばＢｉｏＰｒｏｇｒｅｓ  ｐｌｃにより製造される製品を参照されたい）。
【０１４１】
カプセルは典型的には例えば、約３〜約２２ミニム（１ミニムは０．０６１６ｍｌに等しい）のサイズで、そして楕円形、長方形等の形状で提供することができる。それらは標準の形状でそして従来（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）として指定される種々の標準サイズで提供することができる。最大数は最小サイズに対応する。標準でない形状をも使用することができる。ソフトカプセル又はハードカプセルのいずれの場合にも、特定の適用のために必要な場合には、従来のものでない形状及びサイズを提供することができる。
【０１４２】
本発明の浸透性装置は、外部の生体液の通過に透過性で、そして薬剤調合物の通過に実質的に非透過性である半透性の壁を含んでなる。壁を形成するために使用される選択的に透過性の組成物は本質的に非腐食性で、それらは浸透性系の寿命期間中、生体液中に不溶性である。半透性の壁は宿主に悪い作用を与えない組成物、薬剤調合物、オスモポリマー、浸透剤等を含んでなる。半透性の壁を形成するための代表的ポリマーは、半透性ホモポリマー、半透性のコポリマー等を含んでなる。１つの現在好ましい態様において、組成物はセルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルを含んでなることができる。セルロースポリマーは典型的には、それらのアンヒドログルコース単位上に、０を超えて３までを包含する置換度「Ｄ．Ｓ．」を有する。置換度により、置換基により置換される、又はもう１つの基に転化される、アンヒドログルコース単位上に元来存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性ポリマー形成基、等のような基で一部又は完全に置換されることができる。半透性組成物は典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルローストリアセテート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アロイレート、等よりなる群から選択される１員を包含する。代表的ポリマーは例えば、１．８〜２．３のＤ．Ｓ．及び３２〜３９．９％のアセチル含量を有するセルロースアセテート、１〜２のＤ．Ｓ．及び２１〜３５％のアセチル含量を有するセルロースジアセテート、２〜３のＤ．Ｓ．及び３４〜４４．８％のアセチル含量を有するセルローストリアセテート、等を包含することができる。より特定のセルロースポリマーは、１．８のＤ．Ｓ．及び３８．５％のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート、１．５〜７％のアセチル含量及び３９〜４２％のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、２．５〜３％のアセチル含量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含量及び２．８〜５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、１．８の
Ｄ．Ｓ．、１３〜１５％のアセチル含量及び３４〜３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート、２〜２９％のアセチル含量、１７〜５３％のブチリル含量及び０．５〜４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート、セルローストリバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート及びセルローストリプロピオネートのような、２．６〜３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、等のような、２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジエステル、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプトネート、等のような混合セルロースエステルを包含する。半透性ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７号明細書中に知られ、それらはＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより刊行されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐａｇｅｓ  ３２５  ｔｏ  ３５４，１９６４に記載の方法により合成することができる。半透性の壁を形成するための更なる半透性ポリマーは例えば、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３，１７３，８７６号、第３，２７６，５８６号、第３，５４１，００５号、第３，５４１，００６号及び第３，５４６，１４２号明細書に開示されたような、ポリアニオン及びポリカチオンの共沈により形成される、架橋された選択的半透性ポリマー、米国特許第３，１３３，１３２号明細書に開示されたような半透性ポリマー、半透性ポリスチレン誘導体、半透性ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）、半透性ポリ（ビニルベンジルトレメチルアンモニウムクロリド）、半透性壁上の流体静力学的又は浸透圧の差の大気圧に対して表される１０−５〜１０−２（ｃｃ．ｍｉｌ／ｃｍ  ｈｒ．ａｔｍ）の流体透過性を示す半透性ポリマー、を含んでなることができる。ポリマーは米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号及び第４，１６０，０２０号明細書及びＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏにより刊行されたＳｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．，  ａｎｄ  Ｒｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．，１９７１によるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ中で当該技術分野で知られている。
【０１４３】
半透性の壁はまたフラックス制御剤を含んでなることができる。フラックス制御剤は壁を通るフラックス透過性又はフラックスを制御する補助のために添加される化合物である。フラックス制御剤はフラックス促進剤でも又は減少剤でもよい。該薬剤は液体のフラックスを増加又は減少させるために前以て選択することができる。水のような流体に透過性の著しい増加をもたらす薬剤はしばしば本質的に親水性であり、他方、水のような流体に対する透過性の著しい減少をもたらす薬剤は本質的に疎水性である。壁中に取り入れられる時は、壁中の制御剤の量は概括的に約０．０１％〜２０重量％以上である。フラックスを増加する１つの態様におけるフラックス制御剤は例えば、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル、等を包含する。典型的なフラックス促進剤はポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００、ポリ（エチレングリコール−コ−プロピレングリコール）、等、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール及びポリアミレングリコールのような低分子量グリコール、ポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）、等のようなポリアルキレンジオール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコール、等のような脂肪族ジオール、グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオール、等のようなアルキレントリオール、エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコール
ブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステル、等のようなエステルを包含する。代表的フラックス減少剤は例えば、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート、及び［ジ（２−エチルヘキシル）フタレート］のようなアルキル又はアルコキシであるいはアルキル及びアルコキシ基双方で置換されたフタレート、トリフェニルフタレート及びブチルベンジルフタレートのようなアリールフタレート；カルシウムスルフェート、バリウムスルフェート、カルシウムホスフェート、等のような不溶性塩；酸化チタンのような不溶性酸化物；ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカルボネート及びポリスルホンのような粉末、顆粒等の形態のポリマー；長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステルのようなエステル；不活性で、実質的に水不透過性充填剤；セルロース基剤の壁形成材料と相容性の樹脂、等を包含する。
【０１４４】
壁に柔軟性及び伸長性を付与するため、壁を僅かな脆弱性〜非脆弱性にさせ、そして引き裂き強さを与えるための、半透性の壁を形成するために使用することができる他の材料は例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、６〜１１個の炭素の直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレート、等のようなフタレート可塑化剤を包含する。可塑化剤はトリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシド化タレート、トリ−イソクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシド化大豆油、等のような非フタレートを包含する。壁中に取り入れられる時、壁中の可塑化剤の量は約０．０１％〜２０重量％以上である。
【０１４５】
半透性の壁は、その１つが、幾つかの態様において、浸透剤を含有することができる膨張性層である、複数層を含有するコンパートメントを囲みそして形成する。膨張性層は１つの態様において、胃液中に存在するような、水の存在下で膨潤するヒドロ活性化組成物を含んでなる。好都合には、それは使用環境内に存在する外部流体に対して、半透性の層を横切る浸透圧の勾配を示す浸透性溶質を含んでなる、浸透性組成物を含んでなることができる。もう１つの態様において、ヒドロ活性化層は、外側の半透性壁を通って層中に流体を膨潤しそして／又は吸収するヒドロゲルを含んでなる。半透性壁は無毒である。それは操作中、その物理的及び化学的完全性を維持し、そして本質的に膨張性層との相互作用をもたない。
【０１４６】
１つの好ましい態様における膨張性層はオスモポリマーとしても知られる親水性ポリマーを含んでなるヒドロ活性層を含んでなる。オスモポリマーは流体膨潤性を示す。オスモポリマーは、水及び生体水溶液と相互反応し、そして平衡状態まで膨潤又は膨張する、膨潤性で、親水性のポリマーである。オスモポリマーは水及び生体液中で膨潤し、そしてポリマー構造物内に膨潤流体のかなりの部分を保持する能力を示す。オスモポリマーは通常、２〜５０倍の容量増加を示して、非常に高度に膨潤又は膨張する。オスモポリマーは非架橋でも架橋でもよい。膨潤性、親水性ポリマーは１つの態様において、軽度に架橋されており、このような架橋は、共有結合又はイオン結合又は膨潤後の残余結晶領域により形成される。オスモポリマーは植物、動物又は合成源から生成することができる。
【０１４７】
オスモポリマーは親水性ポリマーである。本発明の目的に適する親水性ポリマーは、３０，０００〜５，０００，０００の分子量をもつポリ（ヒドロキシ−アルキルメタクリレート）；１０，０００〜３６０，０００の分子量をもつポリ（ビニルピロリドン）；アニオン及びカチオンのヒドロゲル；多電解質複合体；低いアセテート残余物（ｒｅｓｉｄｕａｌ）をもち、グリオキサル、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドと架橋し、そして２００〜３０，０００の重合度をもつポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロース、架橋寒天及びカルボキシメチルセルロースの混合物；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物；ヒドロキシプロピルエチルセル
ロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物；カリウムカルボキシメチルセルロース；コポリマー毎に（ｐｅｒ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）マレイン酸無水物１モル当り０．００１〜約０．５モルの飽和架橋剤で架橋された、スチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンとのマレイン酸無水物の微細粉砕コポリマーの分散物から形成される水不溶性、水膨潤性コポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、キャロブのガム；ポリアクリルゲル；ポリエステルゲル；ポリ尿素ゲル；ポリエーテルゲル；ポリアミドゲル；ポリセルロースゲル；ポリガムのゲル；ガラス状ヒドロゲルを透過し、そのガラス温度を低下させる、水を膨潤し、吸収する当初は乾燥したヒドロゲル、等を包含する。
【０１４８】
他のオスモポリマーの代表は、ＣａｒｂｏｐｏｌＴＭ．酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースと架橋されたアクリル酸のポリマー及び２５０，０００〜４，０００，０００の分子量をもつカルボキシビニルポリマーのようなヒドロゲルを形成するポリマー；ＣｙａｎａｍｅｒＴＭポリアクリルアミド；架橋された水膨潤性インデンマレイン酸無水物ポリマー；８０，０００〜２００，０００の分子量をもつＧｏｏｄｒｉｔｅＴＭポリアクリル酸；１００，０００〜５，０００，０００以上の分子量をもつＰｏｌｙｏｘＴＭポリエチレンオキシドポリマー；デンプンのグラフトコポリマー；ジエステル架橋ポリグルランのような縮合グルコース単位からなるＡｑｕａ−ＫｅｅｐｓＴＭアクリレートポリマー多糖類；等を含んでなることができる。ヒドロゲルを形成する代表的ポリマーは、米国特許第３，８６５，１０８号、第４，００２，１７３号、第４，２０７，８９３号明細書及びＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏにより刊行されたＳｃｏｔｔ  ａｎｄ  ＲｏｆｆによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ中の当該技術分野に知られている。ヒドロ活性化層を含んでなるオスモポリマーの量は約５％〜１００％であることができる。
【０１４９】
もう１つの製造における膨張性層は、外部流体に対して半透性の壁を通る浸透圧勾配を示す無機及び有機化合物を含んでなる、浸透性有効な化合物を含んでなることができる。オスモポリマーによるように浸透性有効な化合物は、浸透性の系中に流体を吸収し、それにより内壁、すなわち幾つかの態様においては、剤形から有効物質を押し出すためのバリヤー層及び／又はソフト又はハードカプセルの壁に対して、利用可能な流体を押し出させる。浸透性有効な化合物はまた、浸透性に有効な溶質として、そしてまた浸透剤としても知られる。使用することができる浸透性有効な溶質は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸カリウム、マニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マニトール、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトールのような炭水化物及びそれらの混合物を含んでなる。浸透剤の量は層の重量の約５％〜１００％であることができる。膨張性層は場合により、オスモポリマー及び浸透剤の総量が１００％に等しい、オスモポリマー及び浸透剤を含んでなる。浸透性有効な溶質は米国特許第４，７８３，３３７号明細書に記載されたように先行技術分野に知られている。
【０１５０】
特定の態様において、該剤形は更に、バリヤー層を含んでなることができる。特定の態様におけるバリヤー層は、膨張性層により与えられる圧力下で変形可能であり、膨張性層、液体有効物質調合物中にそして有効物質調合物の送達中の使用環境内に存在することができる流体及び材料に対して不透過性（又は透過性が低い）であろう。有効物質調合物の送達速度が有害に影響を受けない場合は、バリヤー層の特定の度合い透過性は許容することができる。しかし、バリヤー層は有効物質の送達期間中、剤形及び使用環境中の流体及び材料をそれを通して完全には運搬しないことが好ましい。バリヤー層は、カプセルの圧縮が出口オリフィスから液体の有効物質の調合物を押し出させるように、膨張性層により
適用される力下で変形可能であることができる。幾つかの態様において、バリヤー層は、それが、出口オリフィスが形成される部分に膨張性層と半透性層間にシールを形成する程度に変形可能であろう。そのようにして、バリヤー層は、ドリル穴空け等によるような、出口オリフィスが形成されている時又は操作の初期段階中に、膨張性層及び半透性層の最初に露出された部分をシールするように、限定された程度に変形又は流動するであろう。シールされる時に、膨張性層中への液体の透過のための唯一の通路が半透性層を通り、そして出口オリフィスを通る膨張性層中への流体の逆流はない。
【０１５１】
バリヤー層を形成するために適する物質は例えば、ポリエチレン、ポリスチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリカプロラクトン及びＨｙｔｒｅｌＴＭポリエステルエラストマー（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ）、セルロースアセテート、セルロースアセテートシュードラテックス（米国特許第５，０２４，８４２号明細書に記載のような）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロース、エチルセルロースシュードラテックス（１０  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，Ｐａにより供給されるＳｕｒｅｌｅａｓｅＴＭ又はＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．により供給されるＡｑｕａｃｏａｔＴＭのような）、ニトロセルロース、ポリ乳酸、ポリ−グリコール酸、ポリラクチドグリコリドコポリマー、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンビニルアセテート、ポリエチレンテレフタレート、ポリブタジエンスチレン、ポリイソブチレン、ポリイソブチレンイソプレンコポリマー、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンクロリド−ビニルクロリドコポリマー、アクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー、メチルメタクリレートとエチルアクリレートのコポリマー、アクリレートエステルのラテックス（ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ，Ｄａｒｍｓｔａａｔ，Ｇｅｒｍａｎｙにより供給されるＥｕｄｒａｇｉｔＴＭのような）、ポリプロピレン、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのコポリマー、プロピレンオキシドエチレンオキシドのブロックコポリマー、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリスルホン、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリキシリレン、ポリアルコキシシラン、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール−シリコーンエラストマー、電磁線照射架橋アクリル樹脂、シリコーン又はポリエステル、熱架橋アクリル樹脂、シリコーン、又はポリエステル、ブタジエン−スチレンゴム、以上の混合物、を包含することができる。
【０１５２】
好ましい材料は、セルロースアセテート、アクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー、メチルメタクリレートとエチルアクリレートのコポリマー及びアクリレートエステルのラテックスを包含することができる。好ましいコポリマーは、ポリ（ブチルメタクリレート）、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１、１５０，０００，商品名ＥｕＤＲＡＧＩＴ  Ｅとして販売；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１、８００，０００、商品名ＥＵＤＲＡＩＴ  ＮＥ
３０  Ｄとして販売；ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１、１３５，０００、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌとして販売；ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１、２５０，０００、商品名ＥＵＤＲＡＩＴＧ  Ｌとして販売；ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２、１３５，０００、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓとして販売；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２、１５０，０００、商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬとして販売；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１、１５０，０００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳとして販売、を包含することができる。各場合において、比率ｘ：ｙ：ｚはモノマー単位のモル比を示し、最後の数字はポリマーの数平均分子量である。特に好ましいものは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥのようなアセチルトリブチルシトレートとエチルアクリレートメチルメチルメタクリレートコポリマーのような可塑化剤を含有するセルロースアセテートである。
【０１５３】
バリヤー層としての使用のための前記の材料は、膨張性層によりかかる力が液体の有効物質の調合物を分散させるために、バリヤー層により形成されるコンパートメントを破壊するようにバリヤー層を適当に変形可能にさせるために、可塑化剤を伴なって調合することができる。典型的な可塑化剤の例は、以下：多価アルコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、アセテートエステル、グリセロールトリアセテート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセリド、アセチル化モノグリセリド、油、鉱油、ヒマシ油等、である。可塑化剤は材料の重量に基づいて１０〜５０重量パーセントの量で材料中に混合することができる。
【０１５４】
バリヤー層、膨張性層及び半透性層を形成する種々の層は米国特許第５，３２４，２８０号明細書に記載のような従来のコート法により適用することができる。バリヤー層、膨張性層及び半透性層は単一層として便宜上具体的に示され、説明されてきたが、これらの層はそれぞれ、幾つかの層の複合材料であることができる。例えば、特定の適用のために、バリヤー層の透過性の特徴を有する第２の層のコートを容易にする材料の第１の層でカプセルをコートすることが望ましいかも知れない。その場合には、第１及び第２層がバリヤー層を含んでなる。同様な考慮が半透性層及び膨張性層に適用されるであろう。
【０１５５】
出口オリフィスは、複合材料の壁から通路を機械的穴空け、レーザー穴空け、腐食性要素を腐食させる工程、抽出、溶解、破裂又は浸出する工程により形成することができる。出口オリフィスは米国特許第４，２００，０９８号明細書に開示されたように壁又は層からソルビトール、ラクトース等を浸出させることにより形成される穴であることができる。該特許はセルロースアセテートからのソルビトールのような、壁からの材料を溶解、抽出又は浸出させることにより形成される制御されたサイズの多孔性の穴を開示している。レーザードリルの好ましい形態は、複合材料の壁から所望の深度まで材料を段階的に除去して出口オリフィスを形成する拍動レーザーの使用である。
【０１５６】
図３はもう１つの典型的浸透性剤形のスキーム図である。この種類の剤形は米国特許第４，６１２，００８号、第５，０８２，６６８号及び第５，０９１，１９０号明細書に詳述されている。端的には、断面図で示される剤形４０は内部コンパートメント４４を区画する半透性の壁４２を有する。内部のコンパートメント４４は薬剤層４６及び押し出し層４８を有する２層圧縮コアを含有する。以下に説明されるように、押し出し層４８は、押し出し層が使用中に膨張する時に、薬剤層を形成する材料が剤形から出口５０のような１個又は複数の出口を経て押し出されるように、剤形内に配置された置き換え組成物である。押し出し層は、図４に示されるように、薬剤層と接触する層状配列で配置することができるか、又は押し出し層と薬剤層を分離する１種又は複数の介入層をもつことができる。
【０１５７】
薬剤層４６は、製薬学的賦形剤と混合された、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を含んでなる。代表的剤形はトラマドール、ガバペンチン、担体としてのポリ（エチレンオキシド）、浸透剤としての塩化ナトリウム、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウムからなる薬剤層をもつことができる。
【０１５８】
押し出し層４８は、当該技術分野でオスモポリマーと呼ばれる、水溶液又は生体液を吸収して、膨潤する１種又は複数のポリマーのような浸透性に活性な１種又は複数の成分を含んでなる。オスモポリマーは、水及び生体水溶液と相互反応し、典型的には２〜５０倍の容量の増加を示す高度に膨潤又は膨張する、膨潤性、親水性のポリマーである。オスモポリマーは架橋されなくても架橋されてもよく、好ましい態様において、オスモポリマーは少なくとも軽度に架橋されて、使用中、剤形を容易に排出するには大きすぎ、からまっているポリマーの網目を形成する。オスモポリマーとして使用することができるポリマー
の例は、浸透性剤形を詳細に説明する前記に記載の参考文献中に提供される。典型的なオスモポリマーは、ポリ（エチレンオキシド）のようなポリ（アルキレンオキシド）及び、アルカリがナトリウム、カリウム又はリチウムであるポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）である。押し出し層には、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤及び着色剤のような更なる賦形剤をも包含することができる。使用中、流体は半透性の壁を通って吸収されるので、１種又は複数のオスモポリマーは膨潤して、薬剤層を押して、１個又は複数の出口を経て、剤形から薬剤を放出させる。
【０１５９】
押し出し層はまた、典型的には、セルロース又は、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン等のようなビニルポリマーである、結合剤とも呼ばれる成分を包含することができる。押し出し層はまた、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤及び、成分の酸化を阻害するための抗酸化剤を包含することができる。代表的抗酸化剤は、それらに限定はされないが、アスコルビン酸、アルコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２及び３ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物並びにブチル化ヒドロキシトルエンを包含する。
【０１６０】
浸透剤はまた、浸透性剤形の薬剤層及び／又は押し出し層中に取り込むことができる。浸透剤の存在は半透壁を横切る浸透活性の勾配を確立する。代表的浸透剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、等のような塩及び、ラフィノース、蔗糖、ブドウ糖、ラクトースのような糖及び炭水化物を包含する。
【０１６１】
まだ続けて図４において、剤形は、場合により、用量に従って剤形を色彩コードするための又はトラマドール及び／又は、ガバペンチン又は他の薬剤を含んでなる物質の即時放出を提供するための上塗り（図示されていない）を包含することができる。
【０１６２】
使用中、水は壁を横切って、そして押し出し層及び薬剤層中に流動する。押し出し層は流体を吸収し、膨潤を開始し、その結果、薬剤層４４上を押して、層中の材料を出口オリフィスを通って胃腸管中に追い出させる。押し出し層４８は流体を吸収し、膨潤を継続し、それにより、剤形が胃腸管内にある期間を通して、薬剤層からトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を連続的に追い出すようになっている。このように、該剤形は、特定の範囲に対して、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質の胃腸管への供給を提供する。
【０１６３】
１つの態様において、本発明の剤形は、トラマドール及び／又は、ガバペンチンを含んでなる物質、の第１の形態が上部Ｇ．Ｉ．管内の吸収に利用可能であり、そして第２の形態が下部Ｇ．Ｉ．管内の吸収に提供されるように、２種以上の形態の、トラマドール及び／又はガバペンチンを含んでなる物質、を含んでなる。これはＧ．Ｉ．管全体の吸収を最適化するために異なる特徴が必要な環境における最適な吸収を容易にすることができる。このような態様は好ましくは、３層経口浸透性剤形を使用して達成することができるかも知れない。
【０１６４】
基本的浸透性ポンプ剤形と当該技術分野で呼ばれる典型的剤形が図４に示される。破断図で示される剤形２０はまた、基本的浸透ポンプとも呼ばれ、内部コンパートメント２４を囲み、封入する半透性の壁２２からなる。内部コンパートメントは、選択される賦形剤と混合されたトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質２８、を含んでなる、薬剤層２６として本明細書で呼ばれる単一成分層を含有する。賦形剤は、壁２２を通して外部環境から流体を引き付け、そして流体を吸収する時に、送達可能なトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の調合物を形成するための、浸透性活性勾配を提供する
ようになっている。賦形剤は本明細書で薬剤担体３０としても呼ばれる適当な懸濁剤、結合剤３２、滑沢剤３４及び浸透剤３６と呼ばれる浸透性活性物質を包含することができる。これらの各成分の典型的材料は以下に提供される。
【０１６５】
浸透性剤形の半透性の壁２２は水及び生体液のような外部流体の通過に透過性であるが、内部コンパートメント内の成分の通過に実質的に非透過性である。壁を形成するのに有用な材料は、剤形の寿命期間中、生体液中で本質的に非腐食性であり、実質的に不溶性である。半透性の壁を形成するための代表的ポリマーは本明細書の他所で考察しており、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルのようなホモポリマー及びコポリマーを包含する。フラックス制御物質は本明細書の他所で考察されたように、壁の流体透過性を制御するために壁形成材料と混合することができる。例えば、水のような流体に対する透過性の著しい増加をもたらす物質はしばしば本質的に親水性であり、他方、水に対して著しい透過性減少をもたらすものは本質的に疎水性である。代表的なフラックス制御剤は、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル、等と一緒に、本明細書の他所で考察されたものを包含する。
【０１６６】
操作中に、浸透性活性剤の存在による壁２２を横切る浸透圧勾配は、胃液を、壁を通して吸収させ、内部コンパートメント内の、薬剤層の膨潤並びにトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の送達可能な調合物（例えば、溶液、懸濁物、スラーリ又は他の流動性組成物）の形成を引き起こす。送達可能な調合物は流体が内部コンパートメントに侵入し続けるに従って、出口３８を通って放出される。薬剤調合物は該剤形から放出される時でも、流体は内部コンパートメント中に引かれ続け、それにより継続した放出を駆動する。この方法で、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、は長時間にわたり持続的に放出される。
【０１６７】
図５Ａ〜５Ｃは当該技術分野で知られ、そして米国特許第５，５３４，２６３号、第５，６６７，８０４号及び第６，０２０，０００号明細書に記載された、もう１つの典型的剤形を表す。端的には、図５Ａには胃腸管中への摂取前の剤形８０の断面図が示される。該剤形は、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を含んでなる円筒形のマトリックス８２からなる。マトリックス８２の末端８４、８６は好ましくは、摂取の容易性を確実にするために、丸く、凸型である。バンド８８、９０及び９２が円筒形のマトリックスを同心的に囲み、水性環境に比較的不溶性の材料で形成されている。適当な材料は前記の特許中に示されている。
【０１６８】
剤形８０の摂取後、バンド８８、９０、９２間のマトリックス８２の領域が図５Ｂに示されるように腐食し始める。マトリックスの腐食がＧ．Ｉ．管の流体環境中にトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の放出を開始させる。剤形がＧ．Ｉ．管を通して移動し続けるに従って、マトリックスは図５Ｃに示すように腐食し続ける。ここで、マトリックスの腐食は、剤形が３片、９４、９６、９８に分解する程度まで進行した。腐食は、各片のマトリックス部分が完全に腐食されるまで継続するであろう。バンド９４、９６、９８はその後Ｇ．Ｉ．管から排出されるであろう。
【０１６９】
１つの態様において、本発明の制御送達剤形は胃内滞留剤形を含んでなる。１９９１年４月１６日に認可され、「持続放出経口薬剤投与形態」と題するＳｈｅｌｌに対する米国特許第５，００７，７９０号明細書（「Ｓｈｅｌｌ」）は本発明の実施に有用な胃内滞留剤形を開示している。Ｓｈｅｌｌは、薬剤の溶解度により制御される速度で溶液中に薬剤を放出する、持続放出経口薬剤−投与形態を開示している。該剤形は、投与寿命にわたりその物理的完全性を維持するがその後早急に溶解する、親水性、水膨潤性の架橋ポリマー中の限定された溶解度の薬剤の分散物の複数の粒子を含んでなる、錠剤又はカプセルを含
んでなる。粒子は一旦摂取されると、膨潤して、胃内滞留を促進し、胃液を粒子に透過させ、薬剤を溶解し、そして粒子から薬剤を浸出させる。トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質は、本発明の実施において、このような胃内滞留剤形又は当該技術分野で知られた他の剤形に取り入れることができる。
【０１７０】
図１〜５に説明された剤形は単に、Ｇ．Ｉ．管に本発明の部分複合体の送達を実施するようになっており、それを実施することが可能な種々の剤形の例であることは認められるであろう。製薬分野の専門家は、適当であると考えられる他の剤形を特定することができる。
【０１７１】
本発明の剤形中のトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の典型的な用量は広範に異なるであろう。本発明者は、ガバペンチンを含んでなる物質の分子量が、それが緩いイオン対の塩、複合体、構造的ホモログ、等として投与されるかどうかに応じて著しく異なる可能性があることに注目する。従って、ガバペンチンを含んでなる物質の用量濃度（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）は、剤形中に取り込まれる形態が変動するに従って変える必要があるかも知れない。投与される用量は概括的に個々の患者に対する所望の結果と一致して調整される。
【０１７２】
１つのアスペクトにおいて、本発明は、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を含んでなる制御送達剤形を投与することにより、患者における疾患又は障害、好ましくはトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の投与による処置に有効な疾患又は障害のような徴候の処置法を提供する。１つの態様において、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質及び製薬学的に許容できるベヒクルを含んでなる組成物は経口投与により患者に投与される。
【０１７３】
本発明は更に、そこでトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、が実質的にゼロ次元の放出速度で、好ましくはゼロ次元の放出速度で剤形から放出される、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を含んでなる経口制御送達剤形を、投与を要する患者に投与する方法を含んでなる処置法に関する。本明細書に開示された種々の制御送達剤形は、実質的にゼロ次元の放出速度、好ましくはゼロ次元の放出速度を提供することができる。このような剤形は基本的浸透性ポンプ、マトリックス及び２層性浸透性剤形並びに当業者に知られたその他を含んでなる。
【０１７４】
上昇する放出速度の態様は、その下部Ｇ．Ｉ．吸収が上部Ｇ．Ｉ．吸収よりまだ少ない環境中で特に有用である。このような場合には、上昇する放出速度が、減少した下部Ｇ．Ｉ．吸収又は、ガバペンチンの主要な運搬に寄与するかも知れない高度の能動的運搬物をもたない上部Ｇ．Ｉ．の領域における減少した吸収すらを一部代償することができる。１つの上昇する放出速度の態様において、本発明の剤形の投与後の最初の約３時間にわたる放出速度は、投与後のほぼ３時間を超える放出速度のほぼ１／Ｆ倍であり、ここで
Ｆ＝Ｘ／Ｙ
そしてここでＸ＝下部Ｇ．Ｉ．に送達される時のガバペンチンの生体利用能、そして
Ｙ＝上部Ｇ．Ｉ．に送達される時のガバペンチンの生体利用能である。適当な調合物を最適化することにより、当業者により種々の上昇する放出速度のプロファイルを得ることができる。例えば、当業者は、所望の上昇する放出速度のプロファイルを達成するために図５に示される剤形を種々の放出速度に調整することができるであろう。このような調整は当業者に知られている。
【０１７５】
１つの態様において、本発明の剤形は１層を超える薬剤層の提供により、上昇する放出
速度を達成することができる。複数の薬剤層をもつ浸透性装置において、層間の薬剤濃度の勾配が、長期間にわたる上昇する薬剤放出速度の達成を容易にする。例えば、本発明の１つの態様において、浸透性剤形は第１の薬剤層と第２の薬剤層を含んでなり、ここで第１の薬剤層内に含有されるガバペンチンを含んでなる物質の濃度が第２の薬剤層内に含有されるガバペンチンを含んでなる物質の濃度より高く、そして膨張性層が第３の層内に含有される。剤形のコアから外側への順序で、膨張性層、第２の薬剤層、そして第１の薬剤層がある。剤形成分の協力による操作において、ガバペンチンを含んでなる物質は第２の薬剤層からそして次に第１の薬剤層から、長期間にわたり上昇する放出速度が達成されるように持続されそして制御された方法で連続的に放出される。
【０１７６】
本発明は更に、その用語が本明細書に定義される通りの製薬学的組成物及び、投与を要する患者に製薬学的組成物を投与する方法に関する。本発明は好ましくは、投与を要する患者に治療的有効量の製薬学的組成物を投与する方法に関する。
【０１７７】
１つの態様において、本発明はトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる、経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形に関し；そしてここで経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲内にあり、そしてここで経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで経口制御送達投与構造物は、患者に対する経口投与剤形の１回投与後に、ガバペンチンＣｍａｘが起る時点後の少なくとも約１５時間にわたる枠全体にガバペンチンＣｍａｘの少なくとも約２５パーセントであるガバペンチン血漿薬剤濃度を維持するために有効な速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている。好ましくは、トラマドールはトラマドールＨＣｌを含んでなり、ガバペンチンを含んでなる物質はガバペンチンとアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなり、範囲はガバペンチンＣｍａｘが起る時点後の少なくとも約１８時間をもち、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．８０：１〜約５．５：１の範囲内にあり、又は経口剤形は浸透性経口剤形を含んでなる。
【０１７８】
１つの態様において、本発明はトラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる、経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形に関係し、ここで経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲内にあり、そしてここで経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は制御送達剤形中に存在するガバペンチンを含んでなる物質の総重量に基づく）の送達用量パターンの制御送達投与構造物により含有される、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている。好ましくはトラマドールはトラマドールＨＣｌを含んでなり、ガバペンチンを含んでなる物質はガバペンチンとアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなり、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．８０：１〜約５．５：１の範囲内にあり、又は経口剤形は浸透性経口剤形を含んでなる。
【０１７９】
もう１つの態様において、本発明は、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形に関し、ここで経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲内にあり、そしてここで経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム
未満であり、そしてここで制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は制御送達剤形中に存在するトラマドールの総重量に基づく）の送達用量パターンの制御送達投与構造物により含有される、トラマドールを含んでなる物質の一部を制御して送達するようになっている。好ましくはトラマドールはトラマドールＨＣｌを含んでなり、ガバペンチンを含んでなる物質はガバペンチンとアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなり、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．８０：１〜約５．５：１の範囲内にあり、又は経口剤形は浸透性経口剤形を含んでなる。
【０１８０】
更にもう１つの態様において、本発明は（i）ガバペンチンを含んでなる物質及び（ii）トラマドール、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口制御送達剤形に関し、ここで経口制御送達投与構造物は以下の関係：Ｒａｔｅ０−３＝（１／Ｆ）＊Ｒａｔｅ３−１０［ここでＲａｔｅ０−３は剤形の投与直後約３時間中の平均放出速度を表し、Ｒ３−１０は経口剤形の投与直後の約３時間後から経口剤形の投与直後の約１０時間後までの期間の平均放出速度を表し、そしてＦ＝Ｘ／Ｙ（ここでＸ＝ガバペンチンの結腸の生体利用能、そしてＹ＝ガバペンチンの上部胃腸管の生体利用能）］
を満たす放出速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている。
【０１８１】
好ましくは、トラマドールはトラマドールＨＣｌを含んでなり、又はガバペンチンを含んでなる物質はガバペンチンとアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなる。
【０１８２】
１つの態様において、本発明は（１）トラマドール及びガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる、経口剤形を提供する方法、そしてここで経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、経口制御送達投与構造物は、患者に対する経口投与剤形の１回投与後に、ガバペンチンＣｍａｘが起る時点後の少なくとも約１５時間にわたる範囲を通してガバペンチンＣｍａｘの少なくとも約２５パーセントであるガバペンチン血漿薬剤濃度を維持するために有効な速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている、及び（２）患者に該経口剤形を投与する方法、を含んでなる方法に関する。好ましくは、トラマドールはトラマドールＨＣｌを含んでなり、ガバペンチンを含んでなる物質はガバペンチンとアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなり、範囲はガバペンチンＣｍａｘが起る時点後の少なくとも約１８時間の期間をもち、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．８０：１〜約５．５：１の範囲内にあり、又は経口剤形は浸透性経口剤形を含んでなる。
【０１８３】
更にもう１つの態様において、本発明は、（１）トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる、経口制御送達投与構造物：を含んでなる、経口剤形を提供する方法、ここで経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０
〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は制御送達剤形中に存在するガバペンチンを含んでなる物質の総重量に基づく）の送達用量パターンの制御送達投与構造物により含有される、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている、及び（２）患者に該経口剤形を投与する方法、を含んでなる方法に関する。好ましくは、トラマドールはトラマドールＨＣｌを含んでなり、ガバペンチンを含んでなる物質はガバペンチンとアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなり、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．８０：１〜約５．５：１の範囲内にあり、又は経口剤形は浸透性経口剤形を含んでなる。
【０１８４】
１つの態様において、本発明は、（１）トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物：を含んでなる経口剤形を提供する方法、ここで経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．７５：１〜約６．５：１の範囲にあり、そしてここで、経口剤形中に存在する、トラマドール及び、ガバペンチンを含んでなる物質、の総重量は約１５００ミリグラム未満であり、そしてここで、制御送達投与構造物は、約０〜約４時間に約０重量％〜約２０重量％、約０〜約８時間に約２０重量％〜約５０重量％、約０〜約１４時間に約５５重量％〜約８５重量％そして約０〜約２４時間に約８０重量％〜約１００重量％（ここで重量％は制御送達剤形中に存在するトラマドールの総重量に基づく）の送達用量パターンの制御送達投与構造物により含有される、トラマドールを含んでなる物質の一部を制御して送達するようになっている、及び（２）患者に経口剤形を投与する方法、を含んでなる方法に関する。好ましくは、トラマドールはトラマドールＨＣｌを含んでなり、ガバペンチンを含んでなる物質はガバペンチンとアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなり、経口剤形中に存在する、トラマドール当量対ガバペンチン当量の重量比は約０．８０：１〜約５．５：１の範囲内にあり、又は経口剤形は浸透性経口剤形を含んでなる。
【０１８５】
更なる態様において、本発明は、（１）（i）ガバペンチンを含んでなる物質及び（ii）トラマドール、を制御して送達する構造物を含んでなる経口制御送達投与構造物を含んでなる経口制御送達剤形を提供する方法：ここで、経口制御送達投与構造物は以下の関係：Ｒａｔｅ０−３＝（１／Ｆ）＊Ｒａｔｅ３−１０［ここでＲａｔｅ０−３は剤形の投与直後約３時間中の平均放出速度を表し、Ｒ３−１０は経口剤形の投与直後の約３時間後から経口剤形の投与直後の約１０時間後までの期間の平均放出速度を表し、そしてＦ＝Ｘ／Ｙ（ここでＸ＝ガバペンチンの結腸の生体利用能、そしてＹ＝ガバペンチンの上部胃腸管の生体利用能）］を満たす放出速度で、ガバペンチンを含んでなる物質を制御して送達するようになっている、及び（２）患者に該剤形を投与する方法：を含んでなる方法に関する。好ましくは、トラマドールはトラマドールＨＣｌを含んでなり、又はガバペンチンを含んでなる物質はガバペンチンとアルキルスルフェート塩を含んでなる複合体を含んでなる。
【０１８６】
まだ更なる態様において、本発明は、（i）ガバペンチン及び（ii）運搬部分を含んでなる複合体を含んでなる物質、並びにトラマドールを含んでなる製薬学的組成物に関する。運搬部分は好ましくは、アルキルスルフェート塩を含んでなり、アルキルスルフェート塩はナトリウムラウリルスルフェートを含んでなるか、又は物質はガバペンチンプロドラッグを含んでなる物質を排除し、ここでガバペンチンプロドラッグはガバペンチンに比較してガバペンチンプロドラッグの結腸吸収を増加する化学的構造物を含んでなる。もう１つの態様において、製薬学的組成物を含んでなる経口剤形が提供され、経口剤形は経口制御送達剤形を含んでなり、経口剤形は浸透性経口制御送達剤形を含んでなり、浸透性経口制御送達剤形は固形の浸透性経口制御送達剤形を含んでなり、又は浸透性経口制御送達剤形は液体の浸透性経口制御送達剤形を含んでなる。
【０１８７】
更にもう１つの態様において、本発明は（１）（i）ガバペンチン及び（ii）運搬部分を含んでなる複合物を含んでなる物質並びにトラマドールを含んでなる製薬学的組成物を提供する方法、並びに（２）患者に製薬学的組成物を投与する方法：を含んでなる方法に関する。運搬部分は好ましくはアルキルスルフェート塩を含んでなり、アルキルスルフェート塩はナトリウムラウリルスルフェートを含んでなるか又は、物質がガバペンチンプロドラッグを含んでなる物質を排除し、ここでガバペンチンプロドラッグはガバペンチンに比較してガバペンチンプロドラッグの結腸吸収を増加する化学構造物を含んでなる。もう１つの好ましい態様において、前記に開示された経口剤形が提供され、患者に投与される方法が提供され、ここで経口剤形は経口制御送達剤形を含んでなり、ここで経口剤形は浸透性経口制御送達剤形を含んでなり、ここで浸透性経口制御送達剤形は固形の浸透性経口制御送達剤形を含んでなり、又はここで浸透性経口制御送達剤形は液体の浸透性経口制御送達剤形を含んでなる。
【０１８８】
以上の本発明は理解の明確化の目的で、例により詳細に説明されたが、特定の変更及び改変は開示により理解され、そして限定しない具体化により提示される、付記の請求項の範囲内で過度の実験を伴なわずに実行することができることは当業者に明白であろう。
【０１８９】
本発明の組成物は概括的に、滅菌された、実質的に等張性でそして、米国食品及び薬剤管理局のすべての良好製造実施規制（ＧＭＰ）を完全に順守して調合される。投与されることが所望される薬剤量に応じて、１種又は複数の経口剤形を投与することができる。
【０１９０】
前記に引用されたすべての刊行物及び特許文書は、それぞれがあたかも個々に表されたと同程度に、すべての目的に、それらの全体を、引用により本明細書に取り入れられている。
【０１９１】
各引用範囲はその中に含有される特定の数字のみならずまた、範囲のすべての組み合わせ物及び副組み合わせ物を包含する。
【０１９２】
IV．実施例
以下の実施例は本発明を説明するものであり、これらの実施例及びそれらの他の同等物は本発明の説明、図面及び付記の請求項に照らして、当業者に明白になるであろうために、どんな方法でも本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
【実施例１】
【０１９３】
ガバペンチン−ラウリルスルフェート複合体の調製
１．  ０．５ｍＬの３６．５％塩酸（５ミリモルのＨＣｌ）の溶液（２５ｍＬの脱イオン水中）を調製した。
２．  ５ミリモルのガバペンチン（０．８６ｇ）を段階１の溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。ガバペンチン塩酸が形成された。
３．  ５ミリモルのナトリウムラウリルスルフェート（１．４ｇ）を段階２の水溶液に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。
４．  ５０ｍＬのジクロロメタンを段階３の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。
５．  段階４の混合物を分離漏斗に移し、３時間静置した。２相、ジクロロメタンの下相及び水の上相が形成された。
６．  段階５の上相及び下相を分離した。下相のジクロロメタン相を回収し、ジクロロメタンを室温で蒸発乾燥し、次に４０℃で４時間真空オーブン中で乾燥した。ガバペンチン−ラウリルスルフェートの複合体（１．９ｇ）を得た。総収率はガバペンチン及びナトリウムラウリルスルフェートの初期量から計算された理論量に対して８７％であった。
【実施例２】
【０１９４】
ガバペンチン−デシルスルフェート複合体の調製
１．  ０．５ｍＬの３６．５％塩酸（５ミリモルＨＣｌ）の溶液（２５ｍＬの脱イオン水中）を調製した。
２．  ５ミリモルのガバペンチン（０．８６ｇ）を段階１の溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。ガバペンチン塩酸が形成された。
３．  ５ミリモルのナトリウムデシルスルフェート（１．３ｇ）を段階２の水溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。
４．  ５０ｍＬのジクロロメタンを段階３の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。
５．  段階４の混合物を分離漏斗に移し、３時間静置した。２相、ジクロロメタンの下相及び水の上相が形成された。
６．  段階５の上相及び下相を分離した。下相のジクロロメタン相を回収し、ジクロロメタンを室温で蒸発乾燥させ、次に４０℃で４時間真空オーブン中で乾燥した。ガバペンチン−デシルスルフェートのペースト様複合体（１．９１ｇ）を得た。総収率はガバペンチン及びナトリウムラウリルスルフェートの初期量から計算された理論量に対して９３％であった。
【実施例３】
【０１９５】
ガバペンチン−ラウリルスルフェート複合体及びトラマドールＨＣｌの送達のための固形浸透性剤形
剤形は以下：（１００ｍｇのトラマドールＨＣｌ／５１１ｍｇのガバペンチンラウリルスルフェート、すなわち２００ｍｇのガバペンチン当量）のように調製する。
【０１９６】
剤形中のガバペンチン−ラウリルスルフェート複合体及びトラマドールＨＣｌ層を以下のように調製する。第１に、実施例１に記載の通りに調製された７．７８グラムのガバペンチン−ラウリルスルフェート複合体、１．５２グラムのトラマドールＨＣｌ、０．５０ｇの５，０００，０００分子量のポリエチレンオキシド、０．１０ｇの約３８，０００の分子量をもつポリビニルピロリドンを通常のブレンダー中で２０分間乾燥混合すると均一なブレンドを生成する。次に５分間連続的に混合しながら、変性無水エタノールをブレンドに緩徐に添加する。混合された湿った組成物を１６メッシュのスクリーンを通過させ、室温で１晩乾燥した。次に乾燥した顆粒を１６メッシュ中を通過させ、０．１０ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、すべての乾燥成分を５分間乾燥混合する。組成物は７７．８重量％のガバペンチン−ラウリルスルフェート複合体、１５．２重量％のトラマドールＨＣｌ、５．０重量％の５，０００，０００分子量をもつポリエチレンオキシド、１．０重量％の約３５，０００〜４０，０００の分子量をもつポリビニルピロリドン及び１．０重量％のステアリン酸マグネシウム、からなる。
【０１９７】
オスモポリマーのヒドロゲル組成物からなる押し出し層は以下のように調製する。第１に、６３７．７０ｇの、７，０００，０００分子量を含んでなる製薬学的に許容できるポリエチレンオキシド、３００ｇの塩化ナトリウム及び１０ｇの酸化第二鉄を４０メッシュのスクリーンを通して別々にスクリーンした。ふるった成分を、５０ｇの、９，２００の分子量をもつヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合して均一なブレンドを生成する。次に１５０ｍＬの変性無水アルコールを、５分間連続的に混合しながら、ブレンドに緩徐に添加する。次に０．８０ｇのブチル化ヒドロキシトルエンを添加し、更に混合する。新鮮に調製された顆粒を２０メッシュのスクリーンを通し、室温（外気温）で２０時間乾燥させる。乾燥した成分を２０メッシュのスクリーンに通し、２．５０ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、すべての成分を５分間混合する。最終組成物は６３．６７重量％のポリエチレンオキシド、３０．００重量％の塩化ナトリウム、１．００重量％の酸化第
二鉄、５．００重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．０８重量％のブチル化ヒドロキシトルエン及び０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムからなる。
【０１９８】
２層剤形は以下のように調製される。第１に、６５７ｍｇの薬剤層組成物をパンチ及びダイセットに添加し、突き固める。次に３２８ｍｇのヒドロゲル組成物を添加し、２層を１．０トン（１０００ｋｇ）の圧縮力下で９／３２インチ（０．７１４ｃｍ）直径のパンチタイセット中に圧縮し、密接な２層コア（錠剤）を形成する。
【０１９９】
８０．０重量％の、３９．８％のアセチル含量をもつ酢酸セルロース及び２０．０％の、７６８０〜９５１０の分子量をもつポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを含んでなる半透性壁形成組成物を、成分をアセトン中に８０：２０重量／重量組成物として溶解することにより調製して、５．０％の固溶体を生成する。この段階中、溶液の容器を温水浴中に入れると、成分の溶解を促進する。壁形成組成物を２層のコア上そして周囲に噴霧すると、６０〜８０ｍｇの厚さの半透性の壁を提供する。
【０２００】
次に４０ｍｉｌ（１．０２ｍｍ）の出口オリフィスを半透性の壁をもつ２層錠中にレーザーで穴をあけると、送達装置の外部と薬剤含有層の接触をもたらす。剤形を乾燥して、あらゆる残留溶媒及び水を除去する。
【０２０１】
実施例５に従って調製した剤形の放出速度を９００ｍＬの人口腸液（ＡＩＦ、ｐＨ＝６．８）中でＤｉｓｔｅｋ  ５１００（ＵＳＰ装置２パドルテスター）上で試験する。溶解媒質の温度は３７℃に維持され、パドル速度は１００ｒｐｍであった。ガバペンチン及びトラマドールＨＣｌの濃度はＨＰＬＣで測定される。２種の系を試験する。
【実施例４】
【０２０２】
ガバペンチン複合体及びトラマドールＨＣｌ（５０ｍｇトラマドールＨＣｌ／１２０ｍｇガバペンチンデシルスルフェート、すなわち５０ｍｇのガバペンチン）を含んでなる液体浸透性剤形
実施例２の複合体及びトラマドールＨＣｌをＧ．Ｉ．管中に分配するためのハードキャプの経口浸透性装置系を以下のように調製することができる：
第１に、浸透性押し出し層形成物をＧｌａｔｔ流動床顆粒化装置（ＦＢＧ）を使用して顆粒化する。押し出し顆粒の組成物は６３．６７重量％の７，０００，０００分子量をもつポリエチレンオキシド、３０．００重量％の塩化ナトリウム、１．００重量％の酸化第二鉄、５．００重量％の９，２００の分子量をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．０８重量％のブチル化ヒドロキシトルエン及び０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムからなる。
【０２０３】
第２に、バリヤー層の顆粒を中間ＦＢＧを使用して生成する。バリヤー層顆粒の組成物は５５重量％のＫｏｌｌｉｄｏｎ、３５重量％のＭａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｓｔｅａｒａｔｅ及び１０重量％のＥＭＭからなる。
【０２０４】
第３に、浸透性押し出し層顆粒及びバリヤー層顆粒をＭｕｌｔｉ−ｌａｙｅｒ  Ｋｏｒｓｃｈプレスにより２層錠に圧縮する。３５０ｍｇの浸透性押し出し層顆粒を添加し、突き固め、次に１００ｍｇのバリヤー層顆粒をその上に添加し、最後に４５００Ｎの力で浸透性／バリヤー２層錠に圧縮する。
【０２０５】
第４に、実施例２に従って調製した１２００ｍｇのガバペンチン−デシルスルフェート複合体（５００ｍｇのガバペンチン当量）及び５００ｍｇのトラマドールＨＣｌを、約３５００ｍｇのプロピレングリコール（ＰＧ）中に４５℃で〜６時間の音波処理を使用して溶解する。
【０２０６】
次に、ゼラチンカプセル（サイズ０）をＳｕｒｅｌｅａｓｅＴＭで下塗りする。これはシステムの操作中にカプセル封入された液体調合物中への水の透過を妨げるであろう。下塗りは水性分散物の形態で適用されるエチルセルロースの膜である。分散物は２５重量％の固体を含有し、精製水を添加することにより１５重量％固体を含有するように希釈される。ＳｕｒｅｌｅａｓｅＴＭの膜の重量は１７ｍｇである。
【０２０７】
次に、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（ｔｍ）コートされたゼラチンカプセルを２部分（本体と蓋）に分ける。薬剤層組成物（５２０ｍｇ）をカプセルの本体に充填する。
【０２０８】
次に、浸透性／バリヤー錠剤を、充填されたカプセル本体中に入れる。カプセル中にエンジンを挿入する前に、ゼラチンコートされた２層のエンジンのバリヤー層の周囲にシール用溶液の層を適用する。エンジン挿入後、バンド形成溶液の層をカプセルとエンジンの境界面の直径の周囲に適用する。このシール及びバンド形成溶液は同一であり、水／エタノールの５０／５０重量％で製造されている。
【０２０９】
次に、８０％の酢酸セルロース３９８−１０及び２０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８を含んでなる膜組成物を、コーティング溶液中５％の固体含量を伴なってアセトンに溶解する。溶液を１２”のＬＤＣＳ  Ｈｉ−ｃｏａｔｅｒ中で前コート集成物上に噴霧する。膜のコート後、系を４５℃のオーブン中で２４時間乾燥する。集成物は１３１ｍｇの速度制御膜でコートされる。
【０２１０】
次に、３０ｍｉｌ（０．７７ｍｍ）の出口オリフィスを機械的ドリルを使用して、薬剤層側にドリルする。膜の重量を調整することにより、系の放出期間を制御することができる。
【実施例５】
【０２１１】
ガバペンチン及びトラマドールＨＣｌ（１５０ｍｇのトラマドールＨＣｌ／３５０ｍｇのガバペンチン）の送達のための胃内滞留系
「胃内滞留に改変された持続放出有効物質剤形」と題し、その全体を本明細書に引用することにより取り込まれている、２００３年４月１５日認可のＷｏｎｇ等に対する米国特許第６，５４８，０８３号明細書中の開示に従う剤形をガバペンチン及びトラマドールＨＣｌにより調製する。
【０２１２】
１２．６グラムのガバペンチン、５．４グラムのトラマドールＨＣｌ及び３．６グラムの、約８，０００，０００グラム／モルの数平均分子量をもつ、ゲル形成ポリマーのポリエチレンオキシド、を１インチ当たり４０ワイアをもつメッシュをとおして別々にふるう。ポリエチレンオキシドをＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｉｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｄａｎｂｕｒｙ，Ｃｏｎｎ．により製造されるような商品名Ｐｏｌｙｏｘ．ＲＴＭ等級３０８として供給される。分粒された有効物質及びポリマーを乾燥混合する。次に８．２５グラムの、１０〜１３重量パーセントのヒドロキシプロピル含量及び５０ミクロンの平均繊維粒度をもつ、水吸収性、水不溶性ポリマーのヒドロキシプロピルセルロースを４０−メッシュのスクリーンを通してふるい、混合物中に混合する。ヒドロキシプロピルセルロースはＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎにより製造されるＬｏｗ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ等級１１として供給される。無水エチルアルコール、特に変性処方物３Ａ、すなわち５容量パーセントのメタノールにより変性されたエタノールを、均一な湿った塊が形成されるまで撹拌しながら混合物に添加する。この湿った塊を１インチ当たり２０ワイヤをもつスクリーンを通して圧縮押し出しする。次に押し出し物を室温で１晩空気乾燥する。乾燥後、生成される押し出し物を再度２０−メッシュのふるいを通す
と、顆粒を形成する。０．１５ｇの打錠滑沢剤のステアリン酸マグネシウムを１インチ当たり６０ワイヤをもつふるいを通す。次に分粒された６０−メッシュの滑沢剤を顆粒中に転摩すると最終顆粒を生成する。
【０２１３】
生成される顆粒の部分を秤量し、１．５トンの圧力ヘッドにおけるＣａｒｖｅｒプレス上でカプレット型の工具で圧縮する。各錠剤は約８３３ｍｇの重量であり、約３５０ｍｇのガバペンチン及び１５０ｍｇのトラマドールＨＣｌを含有する。錠剤の形状はほぼ円筒形の比率を有する。直径は約７．６ミリメーター（ｍｍ）であり、長さは約２２ｍｍである。
【０２１４】
７．７ｍｍの外径及び０．２５ｍｍの壁の厚さをもつポリオレフィン材料の管をレーザーで薄切りしてリングを生成する。各リングの幅は約３ｍｍである。次に１つのリングを、リング又はバンドがカプレットの長さのほぼ真ん中に配置されるように、各カプレット上に、圧縮嵌合させる。
【実施例６】
【０２１５】
ガバペンチン−ラウリルスルフェート複合体及びトラマドールＨＣｌ（２００ｍｇのトラマドールＨＣｌ／５１１ｍｇのガバペンチンラウリルスルフェート、すなわち２００ｍｇのガバペンチン当量）の制御送達のためのマトリックス剤形
本発明に従うマトリックス剤形は以下のように調製される。実施例２に記載のように調製された１４３．７グラムのガバペンチン−ラウリルスルフェート複合体、５６．３グラムのトラマドールＨＣｌ、２５グラムの、９，２００グラム／モルの数平均分子量をもつヒドロキシプロピルメチルセルロース及び１５グラムの、２４２，０００グラム／モルの分子量をもつヒドロキシプロピルメチルセルロースを、４０ワイヤ／インチのメッシュサイズをもつスクリーンを通す。各セルロースは８重量パーセントの平均ヒドロキシル含量及び２２重量パーセントの平均メトキシル含量をもつ。生成される分粒粉末を転摩混合する。無水エチルアルコールを、ドウのコンシステンシーが生成されるまで撹拌しながら混合粉末に緩徐に添加する。次に湿った塊を２０メッシュのスクリーンを通して押し出し、１晩、空気乾燥する。生成される乾燥材料を２０−メッシュのスクリーンを通して再度ふるうと、最終顆粒を形成する。次に、２グラムの、８０メッシュのスクリーンを通して分粒される打錠滑沢剤のステアリン酸マグネシウムを顆粒中に転摩する。
【０２１６】
８６０ｍｇの生成される顆粒を９／３２インチの内径をもつダイキャビティ内に入れ、２トンの圧力ヘッドを使用して深い凹型パンチ工具で圧縮する。これが丸い末端を包含する０．６９１インチの全長をもつ縦長のカプセルコアを形成する。錠剤ランドから錠剤ランドまでのカプセルの円筒形本体は１２ｍｍの距離にわたる。各コアは５１１ｍｇのガバペンチンラウリルスルフェート複合体（２００ｍｇのガバペンチン当量）及び２００ｍｇのトラマドールＨＣｌの単位用量を含有する。
【実施例７】
【０２１７】
ガバペンチン−ラウリルスルフェート複合体及びトラマドールＨＣｌ（２００ｍｇトラマドールＨＣｌ／５１１ｍｇガバペンチンラウリルスルフェート、すなわち２００ｍｇガバペンチン当量）の制御送達のための改変マトリックス剤形
第１に、実施例６の剤形を提供する。次に、９／３２インチの内径、０．０１３インチの壁の厚さ及び２ｍｍの幅をもつポリエチレンのリングを加工する。これらのリング又はバンドを実施例６の剤形上に圧縮嵌合して、剤形を完成する。
【実施例８】
【０２１８】
ガバペンチンプロドラッグ及びトラマドールＨＣｌ（４４０ｍｇのガバペンチンプロドラッグ及び１５０ｍｇのトラマドールＨＣｌ）の送達のための固形浸透性剤形
剤形を以下のように調製する：
ガバペンチンアセトキシエチルカルバメートを前記のＺｅｒａｎｇｕｅに従って調製する。
【０２１９】
剤形中のガバペンチンプロドラッグ及びトラマドール層を以下のように調製する。第１に、６．９４グラムのガバペンチンプロドラッグ、２．３６グラムのトラマドールＨＣｌ、０．５０ｇの、５，０００，０００の分子量のポリエチレンオキシド、０．１０ｇの、約３８，０００の分子量をもつポリビニルピロリドンを、従来のブレンダー中で２０分間乾燥混合すると均一なブレンドを生成する。次に、変性無水エタノールを５分間連続的に混合しながらブレンドに緩徐に添加する。混合された湿った組成物を１６メッシュのスクリーンに通し、室温で１晩乾燥する。次に乾燥顆粒を１６メッシュのスクリーンに通し、０．１０ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、すべての乾燥成分を５分間乾燥混合する。組成物は６９．４重量％のガバペンチンアセトキシエチルカルバメート、２３．６重量％のトラマドールＨＣｌ、５．０重量％の５，０００，０００の分子量をもつポリエチレンオキシド、１．０重量％の、約３５，０００〜４０，０００の分子量をもつポリビニルピロリドン及び１．０重量％のステアリン酸マグネシウムからなる。
【０２２０】
オスモポリマーヒドロゲル組成物からなる押し出し層を以下のように調製する。第１に６３７．７０ｇの、７，０００，０００の分子量を含んでなる製薬学的に許容できるポリエチレンオキシド、３００ｇの塩化ナトリウム及び１０ｇの酸化第二鉄を別々に、４０メッシュスクリーンを通す。ふるった成分を９，２００の分子量をもつ５０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合すると均一なブレンドを生成する。次に１５０ｍＬの変性無水アルコールを５分間連続的に混合しながらブレンドに緩徐に添加する。次に０．８０ｇのブチル化ヒドロキシトルエンを添加し、更に混合する。新鮮に調製された顆粒を２０メッシュのスクリーンに通し、室温で（外気温）２０時間乾燥させる。乾燥成分を２０メッシュのスクリーンに通し、２．５０ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、すべての成分を５分間混合する。最終組成物は６３．６７重量％のポリエチレンオキシド、３０．００重量％の塩化ナトリウム、１．００重量％の酸化第２鉄、５．００重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．０８重量％のブチル化ヒドロキシトルエン及び０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムからなる。
【０２２１】
２層剤形は以下のように調製される。第１に、６３４ｍｇの薬剤層組成物をパンチ及びダイセットに添加して、突き固める。次に３１７ｍｇのヒドロゲル組成物を添加し、２層を９／３２インチ（０．７１４ｃｍ）直径のパンチダイセット中に１．０トン（１０００ｋｇ）の圧縮力下で圧縮すると、密接な２層コア（錠剤）を形成する。
【０２２２】
８０．０重量％の、３９．８％のアセチル含量をもつ酢酸セルロース及び２０．０％の、７６８０〜９５１０の分子量をもつポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを含んでなる半透性の壁形成組成物を、８０：２０重量／重量組成物においてアセトンに成分を溶解して５．０％の固溶体を形成することにより調製する。この段階中、溶液容器を温水浴中に入れると、成分の溶解を促進する。壁形成組成物を２層コア上そして周囲に噴霧すると６０〜８０ｍｇの厚さの半透性壁の厚さを提供する。
【０２２３】
次に４０ｍｉｌ（１．０２ｍｍ）の出口オリフィスを半透性壁の２層錠にレーザーで穴を開けると送達装置の外部と薬剤含有層の接触をもたらす。剤形を乾燥してあらゆる残留溶媒及び水分を除去する。
【０２２４】
実施例５に従って製剤される剤形の放出速度を９００ｍＬの人工腸液（ＡＩＦ、ｐＨ＝６．８）中でＤｉｓｔｅｋ  ５１００（ＵＳＰ装置２パドルテスター）上で試験する。溶解媒質の温度は３７℃に維持され、パドル速度は１００ｒｐｍであった。ガバペンチン及
びトラマドールＨＣｌの濃度はＨＰＬＣで測定される。２種の系を試験する。
【図面の簡単な説明】
【０２２５】
以下の図面は実測に描かれておらず、本発明の種々の態様を具体的に示すために示されている。
【図１】液体の浸透性剤形の図を示す。
【図２】液体の浸透性剤形の図を示す。
【図３】浸透性剤形の図を示す。
【図４】基本的浸透性ポンプの剤形の図を示す。
【図５Ａ−５Ｃ】制御放出剤形の図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【国際調査報告】
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