(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008516914.tif 000071の芳香族化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩に関するものであり、式中においてＡｒはフェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり、Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の基Ｒｂを有することもでき；ＸはＮまたはＣＨであり；ＹはＯ、Ｓ、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；ＡはＣＨ２、ＯまたはＳであり；ＥはＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルであるか、Ｒ１ａとＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２もしくは３であり、またはＲ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２もしくは３であり；Ｒ２およびＲ２ａは互いに独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択される。本発明はさらに、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。
2008516914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
2008516914.tif 000064
［式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の別の基Ｒｂを有することもでき；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび３〜７員複素環基からなる群から選択され；最後の５個の言及した基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；
Ｒｂは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
存在する場合、フェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している基Ｒａおよび１個の基Ｒｂが、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、この環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；
ただし、Ａｒがフェニルであり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素であり、ＡがＣＨ２である場合、Ａｒはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシとは異なる１個の基Ｒａならびに適宜に１もしくは２個の基Ｒｂを有しており；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ａは、ＣＨ２、ＯまたはＳであり；
Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルであり、またはＲ１ａとＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり（ｎは２または３である。）、またはＲ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり（ｎは２または３である。）；）
Ｒ２およびＲ２ａは互いに独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル選択される。］
【請求項２】
Ａｒが、フェニルであり、または環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有し、ＲａはＣ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基は、フッ素化されていても良い。）、フェニル基ならびに環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基は、ハロゲンおよび基Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の基を有することができる。）からなる群から選択され；Ａｒは、１もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができ、Ｒｂは互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｅが、ＣＨ２またはＮＲ３であり、Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５が互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａを有する請求項１または２に記載の化合物。
【化２】
2008516914.tif 000065
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもでき、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、この式において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。］
【請求項４】
基Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチルシクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル（Ｒ）−および（Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
基Ｒａ′が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記基Ｒａ′が１、２、３または４個のフッ素原子を有する請求項３、４または５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆから選択される１個の基Ｒａを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが１個の基Ｒａを有し、Ｒａは環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として１、２もしくは３個の窒素原子をさらに有していても良く；前記５もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有し、Ｒａはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され；前記ヘテロ芳香族基は未置換であり得、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１〜３個の置換基を有することができる請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒがフェニルである請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＥがＮＲ３である請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＥがＣＨ２である請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａが水素である請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１ａがｎ−プロピル、１−プロペン−３−イルである請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１ａとＲ２またはＲ１ａとＲ２ａのいずれかが部分（ＣＨ２）ｎを形成しており、ｎは２または３である請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＸがＣＨである請求項１から１７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式Ｉａの請求項１８に記載の化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化３】
2008516914.tif 000066
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒは請求項１または２に示した意味を有する。］
【請求項２０】
下記式Ｉｂの請求項１８に記載の化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化４】
2008516914.tif 000067
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒは請求項１または２に示した意味を有する。］
【請求項２１】
下記式Ｉｃの請求項１８に記載の化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化５】
2008516914.tif 000068
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒは請求項１または２に示した意味を有する。］
【請求項２２】
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−またはＳであり；ＸがＮである請求項１から１７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
下記式ＩｄまたはＩｅの請求項２２に記載の化合物。
【化６】
2008516914.tif 000069
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒは請求項１に示した意味を有する。］
【請求項２４】
Ａｒが、下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａを有する請求項１９、２０、２１または２３のうちのいずれか１項に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化７】
2008516914.tif 000070
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもでき、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成し、ここにおいて水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。］
【請求項２５】
前記基Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチルシクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル（Ｒ）−および（Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルから選択される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記基Ｒａ′が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記基Ｒａ′が１、２、３または４個のフッ素原子を有する請求項２４、２５または２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａｒが、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆから選択される１個の基Ｒａを有するフェニルである請求項１９、２０、２１または２３のうちのいずれか１項に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項２９】
Ａｒが１個の基Ｒａを有し、Ｒａはそれが環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として１、２もしくは３個の窒素原子をさらに有していても良く；前記５もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる請求項１９、２０、２１または２３のうちのいずれか１項に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項３０】
Ａｒが１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有し、Ｒａはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され；前記ヘテロ芳香族基は未置換であっても良くまたはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１から３個の置換基を有することができる請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１９から３０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＥがＮＲ３である請求項１９から３１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＥがＣＨ２である請求項１９から３１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１９から３３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１ａが水素である請求項１９から３４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１ａがｎ−プロピル、１−プロペン−３−イルである請求項１９から３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１ａとＲ２またはＲ１ａとＲ２ａのいずれかが部分（ＣＨ２）ｎを形成しており、ｎは２または３である請求項１９から３６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２およびＲ２ａが水素である請求項１９から３６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａｒが４−ジフルオロメトキシフェニルである請求項３８に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項４０】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項３８または３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１ａが水素である請求項３８から４０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２およびＲ２ａが水素であり；Ａｒが４−ジフルオロメトキシフェニルであり；Ｒ１がｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１９に記載の式Ｉａの化合物または該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項４３】
Ｒ１ａが水素である請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１がプロピルである請求項４２または４３に記載の化合物。
【請求項４５】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と場合より一緒に、請求項１から４４のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の少なくとも１種類を含む医薬組成物。
【請求項４６】
請求項１から４５のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の少なくとも１種類の有効量を、処置を必要とする被験者に投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療方法。
【請求項４７】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項１から４７のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項４９】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項４８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアリールスルホニルメチル−およびアリールスルホンアミド置換芳香族化合物に関するものである。この化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質共役受容体を介してその情報を受け取る。多くの物質が、これらの受容体を介して作用を行う。その一つがドーパミンである。ドーパミンの存在およびそれの神経伝達物質としての生理機能については、立証された所見が存在する。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
【０００４】
それ以降、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＷＯ９７／４５４０３に特に、ドーパミンＤ３受容体に対して親和性を有する６−アミノテトラリン化合物が開示されている。これら化合物の中には、それらのＤ２受容体に対する親和性と比較してドーパミンＤ３受容体に対して一定の選択性を有するものがある。従ってそれらは、中枢神経系の疾患の治療において好適であると提案されている。残念ながら、それらのＤ３受容体に対する親和性および選択性は中等度のものに過ぎず、それらの薬理プロファイルは満足できるものではない。その結果、高親和性および改善された選択性を有する新たな化合物を提供することが現在もなお必要とされている。その化合物はまた、良好な薬理プロファイル、例えば高い脳血漿比、高い生物学的利用能、良好な代謝安定性または低いミトコンドリア呼吸阻害を有するものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、より選択性の高いドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づくものである。驚くべきことに、この目的は式Ｉのアリールスルホンアミド置換芳香族化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
【０００７】
【化８】
2008516914.tif 000003
式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができ；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび３〜７員複素環基からなる群から選択され；最後の５個の言及した基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；
Ｒｂは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
存在する場合、フェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している基Ｒａおよび１個の基Ｒｂが、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、この環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；
ただし、Ａｒがフェニルであり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素であり、ＡがＣＨ２である場合、Ａｒはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシとは異なる１個の基Ｒａならびに適宜に１もしくは２個の基Ｒｂを有しており；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ａは、ＣＨ２、ＯまたはＳであり；
Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルであり、またはＲ１ａとＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり（ｎは２または３である。）、またはＲ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり（ｎは２または３である。）；
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特には水素から選択される。
【０００８】
従って本発明は、一般式Ｉの二環式芳香族化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【０００９】
本発明は、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも１種類の式Ｉの芳香族および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００１０】
本発明はさらに、処置を必要とする対象に対して、有効量の少なくとも１種類の式Ｉの芳香族化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による影響に応答する障害を治療する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特に中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱、さらに腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１２】
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であり、好ましくは個々の実質的に純粋な式Ｉの化合物および／またはそれの塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００１３】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００１４】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ〜Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００１５】
ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル（同様に、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルなどでも）は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル（同様に、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどでも）は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例には、上記のＣ１〜Ｃ４アルキルならびにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００１８】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（同様にフッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどでも）は、１〜６個、特には１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であり、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００１９】
分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３〜６個の炭素原子を有するアルキルである。例には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１−メチル−１−エチルプロピルがある。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（同様に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシなどでも）は、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００２１】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ（同様に、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルなどでも）は、１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基であり、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２２】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどの３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基である。シクロアルキル基は未置換であるか、１、２、３または４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。好ましくは、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルのように、シクロアルキル基の１位に１個アルキル基が位置している。
【００２３】
フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどのように３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基であり、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでのように少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２４】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などがある。Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００２５】
フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル１−フルオロ−２−プロペニルなどのように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わった２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基である。
【００２６】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２８】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはメトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、１−メチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、１−メチル−１−エトキシエチルなどがある。
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としてはメトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどがある。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバリルなどがある。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としてはアセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどがある。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシなどがある。
【００３３】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３４】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３５】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３６】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニル、２−フルオロエチルカルボニル、１，１−ジフルオロエチルカルボニル、２，２−ジフルオロエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニル、２−フルオロプロピルカルボニル、３−フルオロプロピルカルボニル、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル、２，２−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニル、２−フルオロブチルカルボニル、３−フルオロブチルカルボニル、４−フルオロブチルカルボニル、１，１−ジフルオロブチルカルボニル、２，２−ジフルオロブチルカルボニル、３，３−ジフルオロブチルカルボニル、４，４−ジフルオロブチルカルボニル、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルなどがある。
【００３７】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としては、フルオロアセトアミド、ジフルオロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、２−フルオロエチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル−カルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、２−フルオロプロピルカルボニルアミノ、３−フルオロプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル−アミノ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル−アミノ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−カルボニルアミノ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロブチル−カルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニルアミノ、２−フルオロブチルカルボニルアミノ、３−フルオロブチルカルボニルアミノ、４−フルオロブチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、４，４−ジフルオロブチル−カルボニルアミノ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルアミノなどがある。
【００３８】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、２−フルオロエチルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロピル−カルボニルオキシ、２−フルオロプロピルカルボニルオキシ、３−フルオロプロピルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロプロピル−カルボニルオキシ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニルオキシ、１−（ジフルオロ−メチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロブチル−カルボニルオキシ、２−フルオロブチルカルボニルオキシ、３−フルオロブチルカルボニルオキシ、４−フルオロブチル−カルボニルオキシ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルオキシなどがある。
【００３９】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としては、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロエチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロエチルチオ、２−フルオロエチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルチオ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、１，１−ジフルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、３，３−ジフルオロプロピルチオ、３，３，３−トリフルオロプロピルチオ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルチオ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロブチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロブチルチオ、２−フルオロブチルチオ、３−フルオロブチルチオ、４−フルオロブチルチオ、１，１−ジフルオロブチルチオ、２，２−ジフルオロブチルチオ、３，３−ジフルオロブチルチオ、４，４−ジフルオロブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオなどがある。
【００４０】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としては、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、１，１−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、２−フルオロプロピルスルフィニル、３−フルオロプロピルスルフィニル、１，１−ジフルオロプロピルスルフィニル、２，２−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルフィニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルフィニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルフィニル、２−フルオロブチルスルフィニル、３−フルオロブチルスルフィニル、４−フルオロブチルスルフィニル、１，１−ジフルオロブチルスルフィニル、２，２−ジフルオロブチルスルフィニル、３，３−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルフィニルなどがある。
【００４１】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、１，１−ジフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルホニル、２−フルオロプロピルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、１，１−ジフルオロプロピルスルホニル、２，２−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルホニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルホニル、２−フルオロブチルスルホニル、３−フルオロブチルスルホニル、４−フルオロブチルスルホニル、１，１−ジフルオロブチルスルホニル、２，２−ジフルオロブチルスルホニル、３，３−ジフルオロブチルスルホニル、４，４−ジフルオロブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニルなどがある。
【００４２】
３〜７員複素環基の例は、３、４、５、６または７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、５、６または７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、および５、６または７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基などがある。複素環基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合することができる。好ましい複素環基は、原子環員としての１個の窒素原子および適宜に環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましい複素環基には、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子、および適宜に環員としての１、２または３個の別の窒素原子を含む。
【００４３】
３〜７員飽和複素環基の例には、１−または２−アジリジニル、１−、２−または３−アゼチジニル、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−または３−モルホリニル、１−、２−または３−チオモルホリニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１−、２−または４−オキサゾリジニル、１−、３−または４−イソオキサゾリジニル、２−オキシラニル、２−または３−オキセタニル、２−または３−オキソラニル、２−、３−または４−オキサニル、１，３−ジオキソラン−２−または４−イルなどがあり、これらは未置換であることができまたは１、２または３個の上記の基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４４】
不飽和非芳香族複素環基は、５、６または７個の環形成原子を有し、芳香族ｐ−電子系を形成しない１個もしくは２個の二重結合を有する複素環基である。例としては、２，３−ジヒドロピロリル、３，４−ジヒドロピロリル、２，３−ジヒドロフラニル、３，４−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、３，４−ジヒドロチオフェニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロピリジニル、３，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジニルなどがある。
【００４５】
５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ヘテロ芳香族環状基であって、この環状基は、環を形成する５もしくは６個の原子（環員）を有し、一般に１、２、３もしくは４個の環員原子がＯ、ＳおよびＮから選択され、他の環員原子が炭素原子であるものである。このヘテロ芳香族基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合していることができる。好ましいヘテロ芳香族基は、環員原子としての１個の窒素原子および適宜に環員として互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましいヘテロ芳香族基は、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および適宜に環員として１、２もしくは３個の別の窒素原子を有する。５員もしくは６員のヘテロ芳香族基の例には、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルなどがあり、これらは未置換であることができまたは１、２または３個の上記の基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４６】
当業者には、基−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒが、水素原子を有する式Ｉにおける二環式部分の芳香族部の炭素原子のいずれかに結合していることで前記水素原子に置換していても良いことは明らかであろう。好ましくは基−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒは、橋頭炭素原子に隣接する炭素原子に結合していない。当業者にはさらに、Ｙが−ＣＨ＝Ｎ−である場合には炭素原子は橋頭炭素原子に結合しており、Ｙが−Ｎ＝ＣＨ−である場合には窒素原子が炭素原子に結合していることが明らかである。
【００４７】
好ましくは、Ａｒは、フェニルまたは環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族の５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり、未置換であることができるたは１、２または３個の上記基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。これらのヘテロ芳香族基のうち、環員として１、２もしくは３個の窒素原子を有してそれ以上のヘテロ原子を持たないもの、または環員として１もしくは２個の窒素原子およびＯおよびＳから選択される１個の原子を有するものが好ましい。しかしながら、チエニルおよびフリルが同様に好ましい。特に好ましい基Ａｒは、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、特には２−チエニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピリジニル、さらにはフェニルであり、これらは未置換であることができるまたは１、２または３個の上記基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４８】
好ましくは芳香族基Ａｒは、上記の１個の基Ｒａおよび適宜に１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有するものであり、Ｒｂは特には、メチル、フッ素化メチル、ハロゲンから、より好ましくはフッ素または塩素から選択される。
【００４９】
上記５員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、３位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５０】
フェニルおよび上記６員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、４位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５１】
本発明の非常に好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル環の４位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有するフェニルである。
【００５２】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ピリミジン環の５位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する２−ピリミジニルである。
【００５３】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ピリミジン環の２位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する５−ピリミジニルである。
【００５４】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、Ａｒは、チオフェン環の３位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する２−チエニルである。
【００５５】
好ましくはＡｒは、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、アセトアミド、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシまたはアセチルとは異なる１個の基Ｒａを有する。
【００５６】
好ましい実施形態では、Ａｒは１個の基Ｒａを有し、ＲａはＣ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、最後の２個の言及した基はハロゲンおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；Ａｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができる。この実施形態では、Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、好ましくはＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択される。好ましくは、基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素とは異なる。基Ｒ４またはＲ５のうちの他方は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであることもできる。
【００５７】
非常に好ましい実施形態において、基Ａｒは好ましくは１個の基Ｒａを有し、Ｒａは下Ｒａ′を有する。
【００５８】
【化９】
2008516914.tif 000004
式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもでき、または
Ｒａ１およびＲａ２は一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、この式において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。
【００５９】
特に、Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ２−アルキル、特にはメチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ただし、ＹがＣＨまたはＣＦである場合、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であって良く、または
Ｒａ１およびＲａ２は基（ＣＨ２）ｋを形成しており、ここにおいて水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素によって置き換わっていても良く、ｋは２、３または４であり、特にはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２である。
【００６０】
Ｒａ１およびＲａ２が互いに異なる場合、上記式Ｒａ′の基は、Ｙ部分に関して（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。
【００６１】
好ましい式Ｒａ′の基の例には、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（フルオロ−１−メチルエチルシクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、（Ｒ）−および（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルなどがある。
【００６２】
Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、Ｒａ１またはＲａ２のうちの他方がＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはメチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される基Ｒａ′も好ましい。例としてはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メトキシアミノおよびＮ−エトキシアミノなどがある。
【００６３】
式Ｒａ′の好ましい基には、Ｙが窒素であり、Ｒａ１およびＲａ２が基（ＣＨ２）ｍを形成しており、ここにおいて水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはオキソによって置き換わっていても良く、ｍが２、３、４または５であるものも含まれる。例としては、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルなどがある。
【００６４】
同様に、好ましいものは、Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、ここにおいて水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、１個のＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっており、Ｒｃが水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍが２、３、４、５または６である基Ｒａ′である。式Ｒａ′の好ましい基の例には、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イルおよび（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イルなどもある。
【００６５】
式Ｒａ′の基の中で、１、２、３または４個、特には１、２または３個のフッ素原子を有するものが好ましい。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、Ａｒは１個の基Ｒａを有し、Ｒａは環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、Ｒａはさらに環員として１、２または３個の窒素原子を有することができ、前記５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基を有することができる。これらの基Ｒａの中では、好ましいものは、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルから選択される基、特には２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基であり、前記ヘテロ芳香族基は未置換でありまたは上記で示した１〜３個の置換基を有することができる。ヘテロ芳香族Ｒａ上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、ＯＣＨＦ２が好ましい。この実施形態においてＡｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個または２個の別の基Ｒｂを有することもできる。好ましくはＡｒは、別の基Ｒｂを持たない。この実施形態ではＡｒは、好ましくはフェニルであり、ＡｒはＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、ＯＣＨＦ２が好ましい。この実施形態では、Ａｒは好ましくはフェニルであり、このフェニルはＳＯ２基に関して４位にＲａを有する。
【００６８】
本発明の別の実施形態においてＡｒは、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび５員もしくは６員Ｎ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、これらの最後の４個の言及した基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２、３または４個の基を有することができる。
【００６９】
本発明の別の実施形態においてＡｒは、１個の基Ｒａおよび少なくとも１個の基Ｒｂを有するフェニルであり、Ｒａおよび１個の基Ｒｂはフェニルの２個の隣接する炭素原子に結合し、フェニル環に縮合し未置換であるか上記の１、２または３個の基を有することができる５員もしくは６員の複素環または炭素環を形成している。飽和または不飽和５員もしくは６員炭素環または複素環に縮合したフェニル環の例には、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニルなどがあり、これらは未置換であることができるまたは１、２もしくは３個の上記の基を有することができる。フェニル環に縮合した飽和または不飽和の５員もしくは６員炭素環または複素環において好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。
【００７０】
基Ｒ１は好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニル、特にはＣ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、より好ましくはｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イル、特にはｎ−プロピルもしくは１−プロペン−３−イルである。
【００７１】
好ましくは、部分ＥはＮ−Ｒ３であり、Ｒ３は上記で定義の通りである。Ｒ３は、特にはＨまたはメチルであり、最も好ましいものはＨである。
【００７２】
本発明のある好ましい実施形態は、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ２およびＲ２ａが上記の意味を有する化合物に関するものである。特には、Ｒ２および／またはＲ２ａは水素でもある。Ｒ２またはＲ２ａが水素と異なる場合、基Ｒ２（またはＲ２ａ）およびＮＲ１Ｒ１ａはシスまたはトランスの位置であることができる。
【００７３】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ１ａとＲ２またはＲ１ａとＲ２ａが一体となって部分（ＣＨ２）ｎを形成しており、ｎが上記で定義の通りであり、特にはｎが２または３である化合物に関する。それによって縮合環が形成され、それはトランス縮合またはシス縮合であることができる。
【００７４】
本発明のさらに好ましい実施形態は、Ｒ１ａがＣ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、特にはｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルであり、さらに詳細にはプロピルまたは１−プロペン−３−イルである化合物に関するものである。この実施形態では、Ｒ２およびＲ２ａは上記の意味を有する。特には、Ｒ２および／またはＲ２ａは水素でもある。Ｒ２またはＲ２ａが水素と異なる場合、基Ｒ２（またはＲ２ａ）およびＮＲ１Ｒ１ａはシスまたはトランスの配置であることができる。
基ＮＲ１Ｒ１ａを有する二環式核の炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができる。
【００７５】
本発明のの１実施形態は、ＸがＣＨである式Ｉの化合物に関するものである。この実施形態では、Ｙは好ましくは−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−、特には−ＣＨ＝ＣＨ−である、特には、この実施形態は、下記一般式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物ならびにこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【００７６】
【化１０】
2008516914.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒは上記の意味を有する。Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒに関して上記で好ましいものは、当然のことながら式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃに適用される。
【００７７】
化合物Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの好ましい実施形態は、Ｒ２およびＲ２ａが水素である化合物である。これら化合物は、化合物Ｉａａ、ＩｂａおよびＩｃａとも称される。
【００７８】
化合物Ｉａの他の好ましい実施形態は、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ１ａとＲ２が一体となって１，３−プロパンジイルであるものである。これら化合物は、化合物Ｉａｂとも称される。
【００７９】
化合物Ｉａのさらに好ましい実施形態は、Ｒ２が水素であり、Ｒ１ａとＲ２ａが一体となって１，３−プロパンジイルであるものである。これらの化合物は、化合物Ｉａｃとも称される。
【００８０】
最も好ましいものは、化合物ＩａａおよびＩａａの生理的に耐容される酸付加塩である。式Ｉａａにおいて、Ａｒは好ましくは、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである。これらの中では、Ｒａが上記で定義の基Ｒａ′である化合物Ｉａａが好ましい。同様に好ましいものとしては、Ａｒが４位に基Ｒａを有するフェニルである化合物Ｉａａであり、基ＲａはＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆから選択され、ＯＣＨＦ２が好ましい。化合物Ｉａａにおいて、Ｒ１は好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニル、特にはＣ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、より好ましくはｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イル、特にはｎ−プロピルまたは１−プロペン−３−イルである。化合物Ｉａａの非常に好ましい例は、Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ａｒが４−ジフルオロメトキシフェニルである化合物Ｉａａである。従って、本発明の非常に好ましい実施形態は、Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ａｒが４−ジフルオロメトキシフェニルである式Ｉａａの化合物ならびにそれの生理的に耐容される酸付加塩に関するものであり、これの純粋なＳ−およびＲ−立体異性体ならびにＳ−およびＲ−立体異性体の混合物を含む。
【００８１】
化合物Ｉａ、ＩｂおよびＩｃにおいて、および同様に化合物Ｉａａ、ＩｂａおよびＩｃにおいて、基Ｒ１Ｒ１ａＮが結合している炭素原子は、Ｓ−またはＲ−配置を有することができる。本発明は、純粋なＳ−およびＲ−立体異性体ならびにＳ−およびＲ−立体異性体の混合物を含む。
【００８２】
好ましい化合物Ｉａａ、Ｉａｂ、Ｉａｃ、ＩｂａおよびＩｃａの例を、下記の表Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４およびＡ−５に示している。
【００８３】
表Ａ−１：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉａａの化合物。
【００８４】
表Ａ−２：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｂａの化合物。
【００８５】
表Ａ−３：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｃａの化合物。
【００８６】
表Ａ−４：純粋なＳ／Ｒ異性体、純粋なＲ／Ｓ異性体およびラセミ混合物を含む、Ｒ２およびＮＲ１Ｒ２が互いにトランスである、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、式Ｉａｂの化合物。
【００８７】
表Ａ−５：純粋なＳ／Ｒ異性体、純粋なＲ／Ｓ異性体およびラセミ混合物を含む、Ｒ２ａおよびＮＲ１Ｒ２が互いにトランスである、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、式Ｉａｂの化合物。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、ＸがＮである式Ｉの化合物に関する。この実施形態において、Ｙは好ましくはＳ、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−、特にはＳまたは−ＣＨ＝Ｎ−である。特に、この実施形態は下記一般式ＩｃおよびＩｄの化合物に関するものである。
【００８９】
【化１１】
2008516914.tif 000006
【００９０】
式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒは上記の意味を有する。Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒにおいて好ましいものは、当然のことながら式ＩｄおよびＩｅに当てはまる。化合物ＩｄおよびＩｅの好ましい実施形態は、Ｒ２およびＲ２ａが水素である化合物である。これら化合物は、化合物ＩｄａおよびＩｅａとも称される。
【００９１】
好ましい化合物ＩｄａおよびＩｅａについての例を、下記の表Ａ−６およびＡ−７に示してある。
【００９２】
表Ａ−６：純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉａａの化合物。
【００９３】
表Ａ−７：純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｂａの化合物。
【００９４】
【表１】
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【００９５】
ＥがＮＨであり、Ｒ１ａが水素である式Ｉの化合物は、例えば緒言の部分で引用した国際特許出願からの当業界で公知の方法と同様にして製造することができる。化合物Ｉの好ましい製造方法を下記図式１に示してある。
【００９６】
【化１２】
2008516914.tif 000052
【００９７】
図式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＡｒは、上記の意味を有する。Ｈａｌは、ハロゲン、特には臭素またはヨウ素である。Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであるか、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ−保護基ＰＧであることもできる。好適な保護基は、例えばコシエンスキーの著作（P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6）に開示されている。
【００９８】
図式１の段階ａ）では、式ＩＩの化合物のアミノ基を、塩基存在下にフッ素化されていても良いＣ２〜Ｃ４−アシルハライドと反応させて、Ｒがフッ素化されていても良いＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである式ＩＩＩの化合物を得る。アシル化は、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 370および373（アシル化）およびp.1099fならびにこの刊行物に引用されている文献（Synth. Commun. 1986, 16, p.267も参照））に記載の標準的な方法によって行うことができる。同様に、例えばトリエチルアミンなどの３級アミン存在下にＩＩを無水ピバリン酸と反応させることで、アミノ基を、標準的な方法によって従来のアミノ保護基ＰＧで保護することができる（反応条件については、コシエンスキーの報告（P. Kocienski, Protecting Groups, loc. cit）に引用されている文献を参照する。）。
【００９９】
図式２の段階ｂ）に示した反応は、芳香族基のニトロ化には一般的で、例えばマーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, pp 468-470）およびそこに引用の文献に記載されている反応条件下で行う。
【０１００】
段階ｃ）において、ＩＶ中のニトロ基をＶにおけるＮＨ２基に還元する。次に、段階ｃ）で、ＮＨ２基を−ＮＲ３′Ｈ基に変換する（式中においてＲ３′は、Ｒ３について具体的に記載した水素以外の意味を有する。）。段階ｃ）に必要な反応条件は、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183およびこの参考文献に引用されている文献）に広範囲に記載されている芳香族ニトロ基を還元する一般的な条件に相当する。この還元は、例えば酸性反応条件下で鉄、亜鉛またはスズなどの金属とニトロ化合物ＩＶを反応させることで、すなわち発生期水素を用いるか、または好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２またはＣｏＣｌ２などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物存在下に水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を用いて（Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480参照。）またはＮａＢＨ２Ｓ３（Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971 , p. 2990参照）を用いて行い、これらの還元は、所定の試薬に応じて、実質的にまたは溶媒もしくは希釈剤中にて行うことが可能である。あるいは、ＩＶのＶへの還元は、遷移金属触媒の存在下に水素で、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム系の触媒の存在下に水素を用いて行うことができる。この触媒は、遷移金属を元素の形で、または遷移金属の錯化合物、塩もしくは酸化物の形態で含むことができ、活性を変える目的で、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン類またはホスファイト類などの有機ホスフィン化合物のような従来の共配位子を用いることが可能である。触媒は従来のように、触媒金属として計算して、化合物ＩＶ  １モル当たり０．００１〜１モルの量で用いる。好ましい変形態様では、この還元は、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688）に記載の方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて行う。ＩＶの塩化スズ（ＩＩ）との反応は好ましくは、不活性有機溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行う。
【０１０１】
こうして得られた化合物Ｖを、当業界の標準的な手順に従って、好ましくは塩基の存在下に、アリールクロロスルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒと反応させて、化合物ＶＩを得る。図式１段階ｄ）に描いた反応は、それぞれアリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルを製造する上で一般的であり、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444およびそこに引用されている文献、European Journal of Medicinal Chemistry (1977), 12(1), 81-66、European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載されている反応条件下で行う。この反応は一般に、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくはシクロ脂肪族炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）などの不活性溶媒中または上記溶媒の混合物中で行う。ＶのＣｌ−ＳＯ２−Ａｒとの反応は一般的に、補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として用いることができる。補助塩基は一般的に、アミン化合物Ｖに基づいて少なくとも等モル量で使用する。
【０１０２】
式Ｖのアミノ化合物は、パラジウム触媒存在下にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのビス（トリアルキルシリル）アミンのアルカリ金属塩と反応させ、次に加水分解することで、相当する臭素化合物ＶＩＩａから製造することもできる。好適なパラジウム触媒の例としては、適宜にトリアリール−ホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）またはトリトリルホスフィン、トリ（シクロ）アルキルホスフィン（トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリス（シクロヘキシルホスフィン）など）またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのトリ（置換）ホスフィンの存在下でのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）がある。ＶＩＩａのアルカリ金属−ビス（トリアルキルシリル）アミドとの反応は、ブッフバルト・ハートウィッグカップリングと同様にして行うことができ、アルカリ金属−ビス（トリアルキルシリル）アミドは、アルカリ金属アルコキシド（カリウムｔｅｒｔ−ブチレート）または水素化アルカリ金属（水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）などの強塩基によって、相当するアミンからイン・サイツで発生させることができる。加水分解は、水系後処理によって簡単に行われる。
【０１０３】
Ｒがフッ素化されていても良いＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである場合、これら化合物におけるカルボニル基を、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィドまたは水素化リチウムアルミニウムによって還元してＣＨ２−部分とすることで、ＲがＣＨ２−（フッ素化されていても良いＣ１〜Ｃ３−アルキル）である一般式Ｉの化合物を得ることができる（例えば、J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照。）。そのカルボニル基をフッ素化剤と反応させて、Ｒ１が１，１−ジフルオロアルキルである化合物Ｉを得ることもできる。
【０１０４】
Ｒが保護基である場合、この基を標準的な方法によって開裂させることで、Ｒ１およびＲ１ａの両方が水素である式Ｉの化合物を得ることができる。次に、の化合物を、アルキル化の意味において公知の方法で、化合物Ｒ１−Ｌと反応させることができる。この化合物では、Ｒ１はＣ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルであり、Ｌは求核的に置き換え可能な脱離基、例えば、ハロゲン、トリフルオロ酢酸エステル、アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、アルキル硫酸エステルなどである。そのアルキル化に必要な反応条件は、文献（例えば、Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446および2002, 12(5), pp. 1917- 1919）に十分に開示されている。
【０１０５】
Ｒ１およびＲ１ａの両方が水素である式Ｉの化合物への基Ｒ１としてのＣ２〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルキルの導入も、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどのホウ水素化物の存在下に、Ｉ［Ｒ１ ＝ Ｒ１ａ ＝ Ｈ］を好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、例えば文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798および12(7) pp. 1269-1273）から、還元的アミノ化に必要な反応条件については熟知している。
【０１０６】
当業者であれば、水素化またはフッ化水素の付加またはＸｅＦ２もしくはＣｏＦ３などの好適なフッ素化剤によるフッ素化によって、Ｒ１がアルケニルである化合物を、Ｒ１がアルキルまたはフッ素化アルキルである化合物に変換可能であることは明らかである。
【０１０７】
当業者であれば、従来のアルキル化によって、図式１の化合物Ｉまたは合成のそれより早期の段階で、水素とは異なる基Ｒ３を導入することが可能であることは明らかである。
【０１０８】
ＥがＮ−Ｒ３である一般式Ｉの化合物は、図式２に示した合成経路によっても得ることができる。
【０１０９】
【化１３】
2008516914.tif 000053
【０１１０】
図式２において、Ｒ′は、アミノ保護基であるか、Ｒ１ａについて示した意味のいずれかを有しており、ただしＲ１は水素とは異なる。Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ａ、Ｘ、ＹおよびＡｒは、上記の意味を有する。
【０１１１】
図式２の段階ａ）では、図式１について示したアシル化またはアルキル化によって、基Ｒ１を化合物ＶＩＩに導入する。
【０１１２】
図式２の段階ｂ）では、文献（J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276）に記載され、下記で説明している方法に従って、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）化合物の存在下に、トリ（置換）ホスフィン、例えばトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンまたはトリトリルホスフィンなど）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン（トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリス（シクロヘキシルホスフィン）など）の存在下、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、化合物ＶＩＩＩをアリールスルホニルアミドＡｒ−ＳＯ２−ＮＨ２またはそれのリチウム塩と反応させる。
【０１１３】
Ｒ′がアミノ保護基である場合、Ｒ１を標準的な方法によって開裂させて、Ｒ１ａが水素である式Ｉの化合物を得ることができる（段階ｃ）。
【０１１４】
当業者には、図式１に記載の方法に従って、図式２で示した化合物Ｉの基Ｒ１をさらに修飾することが可能であることは明らかである。
【０１１５】
Ｒ１ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが２または３である式Ｉの化合物は、図式３に示した方法により、式ＩＸの化合物を原料として、図式１に示した方法と同様にして製造することができる。
【０１１６】
【化１４】
2008516914.tif 000054
【０１１７】
図式３では、Ｒ２ａ、ｎ、Ａ、Ｘ、ＹおよびＡｒは上記の意味を有する。Ｒは、基Ｒ１またはアミノ保護基である。特には、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである。段階ａ）では、図式１の段階ｅ）について記載の方法に相当する方法によって、基Ｒ１を化合物Ｘに導入する。図式１の段階ｂおよびｃについて記載のニトロ化／還元手順によって、化合物ＸＩをアミノ化合物ＸＩＩに変換する。図式３の段階ｃ）は、図式１における段階ｄについて説明した方法と同様にして行うことができる。
【０１１８】
当業者には、図式３の化合物Ｉを図式１に記載の方法に従ってさらに反応させることが可能であることは明らかである。当業者にはさらに、Ｒ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎである化合物を同様のアプローチによって製造可能であることも明らかである。
【０１１９】
ＸがＣＨであり、ＹがＮ＝ＣＨであり、ＥがＮＲ３である式Ｉの化合物は、図式４に示した合成アプローチによって得ることもできる。
【０１２０】
【化１５】
2008516914.tif 000055
【０１２１】
シクロヘキス−２−エンオンＸＩＩＩ（または相当するピラノン（Ａ＝Ｏ）もしくはチアノン（Ａ＝Ｓ））から出発して、硝酸ビスマス存在下でのカーバメートＲｘＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２の選択的マイケル付加によって、必要なβ−アミノケトンＸＩＶを発生させる（段階ａ、例えばJ. Org. Chem. 2003, 68, 2109-2114参照。）。段階ｂ）では、化合物ＸＩＶについて、ジニトロピリドンとのトーダ（Tohda）反応を行って、アザビシクロ系ニトロ誘導体ＸＶ（段階ｃ）を得る（例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2820-2827；J. Med. Chem. 1996, 39, 2844-2851；Synth. Commun. 2001 , 31, 787-797；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 529-532参照。）。これによって、５−および７−アミノ異性体の混合物が得られ、それはアミノまたはスルホンアミド生成物のいずれかとして分離することができる。次にその混合物を、例えば塩化スズを介する図式２における段階ｂについて開示の方法によって、または接触水素化（例えば、Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２）によって還元してアミンとすることができ、次に図式１で段階ｂ）に関して示した適切なスルホニルクロライドとの反応によって所望のスルホンアミドに変換することで、式ＸＶＩの化合物を得ることができる。アミンＸＶＩは、トリフルオロ酢酸などの酸存在下にカーバメートを開裂することで発生させることができ、図式１に関して示したアルキル化、アシル化／還元または還元的アミノ化の方法によって標的のＮ−アルキル誘導体に変換することができる。
【０１２２】
式ＩＩ、ＶＩＩおよびＸの化合物は当業界で公知であるか、ＶＩＩの場合には、次に相当するアミンのアミノ保護および臭素化を行うことで製造可能である。化合物Ｘの製造は、例えば文献（Organic Process Research and Development 7(6) (2003) 904-912）に開示の方法によって行うことができる。
【０１２３】
Ｒがアルキルカルボニルであり、ＡがＣＨ２であり、ＸがＮであり、ＹがＳである化合物Ｖは、下記の反応図式によって製造することができる。
【０１２４】
【化１６】
2008516914.tif 000056
【０１２５】
Ｒがアミノ保護基ＰＧであり、ＡがＣＨ２であり、ＸがＮであり、ＹがＣＨ＝Ｎである化合物Ｖは、下記の反応図式によって製造することができる。
【０１２６】
【化１７】
2008516914.tif 000057
【０１２７】
ＥがＣＲ６Ｒ７である式Ｉの化合物は、図式５に示した方法に従って製造することができる。
【０１２８】
【化１８】
2008516914.tif 000058
【０１２９】
図式５において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ａｒ、Ａ、ＸおよびＹは上記の意味を有する。Ｒ１は、基Ｒ１ａまたは保護基である。図式５によれば、段階ｂ）で、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドなどの塩基の存在下にメルカプト化合物ＨＳ−Ａｒと、またはそれのアルカリ金属塩と化合物ＸＶＩＩＩを反応させることで、チオエーテル化合物ＸＩＸを得る。例えばオキソンによって、化合物におけるチオエーテル部分を酸化してスルホン部分とする（段階ｂ）。Ｒ′が保護基である場合、Ｒ′を開裂させて、Ｒ１ａがＨである化合物Ｉを得ることができる。図式１に示した方法に従って、Ｉをさらに変換可能であることは、当業者には明らかである。
【０１３０】
当業者であれば、官能基相互変換によって構造的に類似の化合物から式Ｉの化合物を得ることも可能であることは明らかである。特に、塩基の存在下に、好ましくはブッフバルト・ハートウィッグ反応に関してはパラジウム触媒の存在下にて、相当するハロゲン化合物、すなわちＲａに代えてハロゲン原子、特には臭素またはヨウ素原子を有する式Ｉの化合物を１級または２級アミンと反応させることで、Ｎ−結合基Ｒａを式Ｉの化合物に導入することができる。
【０１３１】
別段の断りがなければ、上記の反応は室温から使用溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、それの何らかが、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
【０１３２】
スルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒは市販されているか、標準的な合成方法に従って製造することができる。フッ素化基Ｒａを含むスルホニルクロライドは、好適なヒドロキシまたはオキソ前駆体（例：ヒドロキシ基またはオキソ置換基を有する化合物Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒ）をＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などのフッ素化試薬と反応させる等の各種合成経路によって製造することができる。より簡便には、ヒドロキシ置換基を有するがクロロスルホニル基は持たない芳香族化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、次にそれをフッ素化物イオンによって置き換える（J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901 ; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21）。次に行うクロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）または最初にスルホン酸誘導体を製造し、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）などによって、所望のスルホニルクロライドを得る（Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787-7788）。スルホニルクロライドは、酸性条件下での好適なアミン前駆体Ａｒ−ＮＨ２の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化および酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（図式（ｉｉｉ）；J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオールＨＳ−Ａｒまたはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテルＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓ−Ａｒを塩素で酸化して（Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）、直接相当するスルホニルクロライドとすることで製造することもできる。さらに別のものが当業界で知られており、標準的な方法によって製造することができる。例えば、メルカプトピリミジン類またはピリミジニル−ベンジルチオエーテル前駆体は、例えば文献に従って製造することができる（Chemische Berichte, 1960, 1208-11；Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235；Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671；Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30；Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7；Tetrahedron, 2002, 58, 887-890；Synthesis, 1983, 641-645）。
【０１３３】
下記の図式６〜８では、フッ素化プロピル基を有するベンゼンスルホニルクロライドを製造する上で好適ないくつかの経路を示してある。
【０１３４】
【化１９】
2008516914.tif 000059
【０１３５】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、市販の２−フェニルプロパン酸から製造することができる。最初の段階ａ）では、２−フェニルプロパン酸を酸触媒作用（例えば、ＨＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２）下にアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）でエステル化することで、アルキルエステルに変換する。そのエステルを、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）などの還元剤によって相当する２−フェニルプロパナールに還元することができる。ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などの好適なフッ素化試薬と反応させることで、アルデヒドを１，１−ジフルオロ−２−プロピル誘導体に変換する（段階ｂ）。こうして得られた１，１−ジフルオロ−２−フェニルプロパンを、クロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）（段階ｃ）または最初にスルホン酸誘導体を製造し（段階ｄ）、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する（段階ｅ）２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）によって；酸性条件下での亜硝酸ナトリウムによる好適なアミン前駆体のジアゾ化と、酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオール類またはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテル類の塩素による（Synthesis, 1998, 36-38；J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）相当するスルホニルクロライド類への直接酸化によって、４−（１，１−ジフルオロ−２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１３６】
図式６に示した合成を、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸をそれぞれ用いて行って、相当するキラル４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを得ることもできる。
【０１３７】
【化２０】
2008516914.tif 000060
【０１３８】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、図式７に示した合成経路によって、市販の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンから製造することができる。このケトンを、メチレン−トリフェニルホスファン（メチルトリフェニルホスホニウムハライドおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の反応によって製造）などの好適なイリドとのウィティッヒ反応によって、またはホーナー−エモンズ反応に従ってケトンをジエチルメチルホスホネートなどの好適なホスホネートおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基と反応させることで、３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンに変換することができる。そうして得られた３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンを接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）とそれに続く図式６に記載の方法によるスルホニルクロライドへの変換によって還元して、飽和アルカンとすることができる。
【０１３９】
図式７の合成をアルケン水素化用のキラル触媒を用いて行って、相当するキラル４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを製造することもできる。
【０１４０】
【化２１】
2008516914.tif 000061
【０１４１】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、図式８に示した４段階手順によって、市販の１−フェニル−エタノンから製造することもできる。そのケトンは、トリメチル−トリフルオロメチル−シランとの反応によってトリフルオロメチルヒドロキシル中間体に変換することができ（Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856；Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246）、それを次にトリフルオロメチルブロマイドに変換することができる（Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4）。接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）による脱ハロゲンを行ってから、上記の方法によってスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１４２】
使用可能な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル類、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸類、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類がある。
【０１４３】
所望に応じて、塩基を存在させて、反応で放出されるプロトンを中和することが可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、さらにはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、さらにはブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウ化合物などの有機金属化合物、またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基などがある。後者の化合物は同時に、溶媒として用いることもできる。
【０１４４】
得られた粗生成物は、例えば濾過、溶媒留去または反応混合物からの抽出などの一般的な方法で単離される。得られた化合物は、一般的な方法で、例えば溶媒からの再結晶によって、クロマトグラフィーによって、または酸付加塩への変換によって精製することができる。
【０１４５】
酸付加塩は、適切な場合には、例えば低級アルコール（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチルなど）の有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
【０１４６】
式Ｉの本発明による化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対する親和性が低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬より副作用が少ない驚くほど高選択性のドーパミンＤ３受容体リガンドである。本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミンＤ３受容体作働薬または部分的拮抗薬活性を含むドーパミンＤ３受容体拮抗薬であることができる。
【０１４７】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高親和性は、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（Ｄ３）値）で反映されている。例えば、受容体結合試験で、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換を用いて、Ｄ３受容体への結合親和性を求めることができる。
【０１４８】
本発明による化合物の選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）は、通常は少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００、さらには１５０である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
【０１４９】
この化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する（またはそれぞれドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１５０】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
【０１５１】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害がある。これらの障害には特には、急性外因性反応型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病および／または躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、意識混濁、二重意識および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意障害（注意力欠如障害）、記憶障害および認識の障害、例えば学習障害および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態、譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば拒食症または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの症候性障害を含む器質性障害などがある。
【０１５２】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソニズムおよび癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
【０１５３】
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１５４】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【０１５５】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【０１５６】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与されたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【０１５７】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【０１５８】
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１５９】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１６０】
従って本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の疾患の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明による化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（ＷＯ００／６７８４７参照）、特には糖尿病性腎障害の治療にも用いられる。
【０１６１】
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法において、医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１６２】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１６３】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１６４】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１６５】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１６６】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【０１６７】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０１６８】
化合物は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【０１６９】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【０１７０】
Ｉ．中間体の製造
ａ．：スルホニルクロライド類の合成
ａ．１：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｓ）−（−）−２−フェニル−１−プロパノール２０ｇの塩化メチレン（２４０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２８ｇ（１４６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１８時間撹拌後、有機相を水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物４３ｇを得た。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
【０１７２】
ａ．１．２：（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル９．６２ｇ（３３．１３ｍｍｏｌ）をポリエチレングリコール４００  ８０ｍＬに溶かした。フッ化カリウム９．６２ｇ（１６５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３日間、５５〜７０℃でさらに２日間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで処理し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル１５％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。脱離副生成物約２５％を含む所望の生成物２．８５ｇを単離した。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１７４】
ａ．１．３：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン３．５ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン２０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１１．８１ｇ（１０１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間、３０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを残留物に加え、水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．５ｇを得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１７６】
ａ．２：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．２．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｒ）−２−フェニル−１−プロパノールを用いた以外は、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルの合成において用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１７７】
ａ．２．２（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルに代えてトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステルを用いた以外は、（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンの合成について前述した方法に従って、標題化合物を製造した。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１７９】
ａ．２．３：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン１．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で２０分間撹拌し、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした五塩化リン２．１５ｇの溶液に加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、混合物を水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．２６１ｇを得た。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１８１】
ａ．３：４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
段階ａ．３．１で２−フェニル−１−プロパノールを原料とした以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１８３】
ａ．４：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．４．１：（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼン
３−フェニルグルタル酸４ｇ（１９．２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３５０ｍＬに懸濁させた。室温で、二フッ化キセノン６．５ｇ（３８．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。有機相を６％炭酸水素ナトリウム水溶液９７５ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った残留物を浴温１２３℃で２１ｍｍにて蒸留して、標題化合物０．７８ｇを得たが、それは約５０％の４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンを含んでいた。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．６〜４．８（ｄｄ、４Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）。
【０１８５】
ａ．４．２：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
５当量のクロロスルホン酸を用いた以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物０．１２ｇを得た。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）。
【０１８７】
ａ．５：４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
上記の４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンから２．９ｇを得た。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１８９】
ａ．６：４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
文献（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）に記載の手順に従って、市販の（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンから生成物を得た。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、３．５（ｑ、２Ｈ）。
【０１９１】
ａ．７：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．７．１：（３−フルオロプロピル）−ベンゼン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１５．６ｇ（ＤＡＳＴ、９６．９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３０ｍＬに溶かした３−フェニル−１−プロパノール１２ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌し、塩化メチレン３０ｍＬを加えた後、氷水１００ｍＬの上に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、浴温１０６℃で２０ｍｍにて蒸留することによって精製して、標題化合物７．４ｇを得た。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．４（ｄｔ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）。
【０１９３】
ａ．７．２：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼン４．１ｇ（２９．６７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸６．９１ｇ（５９．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で４５分間撹拌し、塩化メチレン５０ｍＬに溶かした五塩化リン６．８ｇ（３２．６３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を５〜１０℃で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１５０ｍＬを加え、氷水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１１：９）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５．５ｇを得た。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｔ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
ａ．８：４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
五塩化リン１．１当量のみを用いた以外は、（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−ベンゼンから２．０７ｇを得た。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０１９７】
ａ．９：３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
１−ブロモ−２−（トリフルオロ−メトキシ）ベンゼン２．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．０６ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の５．５当量のクロロスルホン酸の塩化メチレン溶液を加えて、反応を完結させた。標準的な後処理に従い、ｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物２．１９ｇを得た。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１９９】
ａ．１０：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１０．１：（２−フルオロエチル）−ベンゼン
（３−フルオロプロピル）−ベンゼンの合成に用いた手順に従って、市販の２−フェニル−エタノールから、標題化合物６．８ｇを得た。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）。
【０２０１】
ａ．１０．２：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、３．５５ｇを得た。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｄｔ、２Ｈ）、３．０５〜３．２（ｄｔ、２Ｈ）。
【０２０３】
ａ．１１：５−プロピルチオフェン−２−スルホニルクロライド
五塩化リンを１当量のみ使用した以外は、（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
【０２０５】
ａ．１２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１２．１：１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
２−フェニルマロンアルデヒド１ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬに溶かした。Ｎ−メチル−ヒドラジン０．３６ｍＬ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に４時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して、生成物１．０９ｇを得た。
【０２０６】
ＥＳＩ−ＭＳ：１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
【０２０７】
ａ．１２．２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．５ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）をジ−クロロメタン２０ｍＬに溶かした。０℃で、クロロスルホン酸０．２３２ｍＬを加え、反応混合物を氷冷下に１時間撹拌した。追加のクロロスルホン酸０．７ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間、次に５０℃で９０分間撹拌した。２相を分離し、下層を氷上に置き、ジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物０．４９６ｇを得た。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）。
【０２０９】
ａ．１３：４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド
図式７に示した手順に従って、１４ｇの量で製造した。２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０２１０】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。
【０２１１】
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ．１４：４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド
図式６に示した手順に従って、１１ｇの量で製造した。２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０２１２】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、５．８８（ｄｔ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ）。
【０２１３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４６．４３、１４３．５４、１２９．７７、１２７．２８、１１７．０６（ｔ）、４３．７６、１３．７８。
【０２１４】
２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド：
１１０ｍｇの量でクロマトグラフィーによって単離した。
【０２１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、５．９９（ｄｔ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４３．４５、１３８．６３、１３５．５３、１３０．９３、１２９．０４、１２８．１７、１１６．６１（ｔ）、３８．３８、１３．６８。
【０２１６】
ＩＩ．化合物Ｉの製造
（実施例１）
（Ｒ）−Ｎ−［７−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピオンアミド
１．１：（Ｒ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｒ）−２−アミノテトラリン塩酸塩（２．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（３．４２ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）溶液を−５℃で撹拌し、無水プロピオン酸（１．７８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル／水を加えた。有機層をクエン酸溶液（５％）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、白色固体を得た（２．６９ｇ、９７％）。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．１２（ｍ、４Ｈ）、５．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｑ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
１．２：（Ｒ）−Ｎ−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピオンアミドおよび５−ニトロ異性体、６−ニトロ異性体および８−ニトロ異性体
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピオンアミド（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をニトロメタン（４５ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とした。濃Ｈ２ＳＯ４（１４．５ｍＬ）、硝酸（１．０５ｍＬ、６５％）および水（２．４０ｍＬ）の溶液を３０分間かけて滴下した。さらに２時間撹拌後、溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た（３．５６ｇ、９７％）。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］位置異性体（１：１）９．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．１５（ｂｒｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｑ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
１．３：（Ｒ）−Ｎ−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピオンアミドおよび５−アミノ異性体、６−アミノ異性体および８−アミノ異性体
ニトロ異性体の混合物（３．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（１００ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ−Ｃ（０．４０ｇ、１０％）を加えた。溶液をＨ２雰囲気下に６時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（２０％から９５％ＭｅＯＨ）によって分離して、４種類全てのアミノ異性体を得た。生成物を、黄色油状物：８−アミノ異性体（０．０５ｇ、２％）、７−アミノ異性体（０．３８ｇ、１２％）、６−アミノ異性体（０．１９ｇ、６％）および５−アミノ異性体（０．３４ｇ、１０％）として得た。
【０２２１】
８−アミノ異性体：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
７−アミノ異性体：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．７２（ｄ、ＮＨ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、ＮＨ２）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｑ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）。
【０２２３】
６−アミノ異性体：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．７４（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、ＮＨ）、６．３３（ｄ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｑ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。
【０２２４】
５−アミノ異性体：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７４（ｄ、ＮＨ）、６．７９（ｔ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、ＮＨ２）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｑ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）。
【０２２５】
１．４：（Ｒ）−Ｎ−［７−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピオンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピオンアミド（０．３４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をピリジン−塩化メチレン（１：２、３０ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とした。４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（０．３７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃で３時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（０．５６ｇ、９０％）。
【０２２６】
７−アミノ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
（実施例２）
（Ｒ）−４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−７−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［７−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピオンアミド（０．５６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＬに溶かし、ボラン−ＴＨＦ錯体７．５ｍＬ（７８．４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。得られた混合物を１時間還流撹拌した。溶液を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ  ５ｍＬをゆっくり加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。冷却した溶液を水、次にＮａＯＨ（２Ｎ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を白色固体として得て、それをＭｅＯＨ−イソプロパノールからの再結晶によってさらに精製して、白色固体を得た（１００ｍｇ、１８％）。
【０２２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４．３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１５３．４（ｓ）、１３７．４（ｓ）、１３６．０（ｓ）、１３５．３（ｓ）、１３１．８（ｓ）、１２９．０（ｄ）、１２７．１（ｄ）、１２６．７（ｄ）、１２０．４（ｄ）、１１７．５（ｄ）、５２．７（ｄ）、４８．２（ｔ）、３５．７（ｔ）、３３．２（ｄ）、２８．５（ｔ）、２６．５（ｔ）、２３．３（ｑ）、２２．６（ｔ）、１１．８（ｑ）。
【０２２９】
（実施例３）
４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピオンアミド（０．１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬに溶かし、ボラン−ＴＨＦ錯体３ｍＬ（３１．３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。得られた混合物を３時間還流撹拌した。溶液を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ  ３ｍＬをゆっくり加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。冷却した溶液を水、次にＮａＯＨ（２Ｎ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を無色油状物として得た（１００ｍｇ、５５％）。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６８（ｄ、Ｊ８．４、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ８．４、２Ｈ）、６．９０〜６．７５（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ）。
【０２３１】
（実施例４）
（Ｒ）−Ｎ−［５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピオンアミド
１．３からの５−アミン異性体（０．２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をピリジン−塩化メチレン（１：２、３０ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とした。４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（０．２９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃で３時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（０．６１ｇ、１００％）。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
（実施例５）
（Ｒ）−４−イソプロピル−Ｎ−（６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピオンアミド（０．４８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １０ｍＬに溶かし、ボラン−ＴＨＦ錯体５ｍＬ（８．３６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。得られた混合物を３時間還流撹拌した。溶液を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ  ５ｍＬをゆっくり加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。冷却した溶液を水、次にＮａＯＨ（２Ｎ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を無色油状物として得た（１３０ｍｇ、２８％）。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．５６（ｄ、Ｊ８．４、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ８．４、２Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１５３．１（ｓ）、１３８．７（ｓ）、１３６．６（ｓ）、１３５．２（ｓ）、１３２．４（ｓ）、１２６．８（ｄ）、１２６．５（ｄ）、１２５．５（ｄ）、１２３．２（ｄ）、５２．４（ｄ）、４８．３（ｔ）、３５．２（ｔ）、３３．３（ｄ）、２８．３（ｔ）、２３．５（ｑ）、２３．０（ｔ）、２２．８（ｔ）、１１．８（ｑ）。
【０２３５】
（実施例６）
Ｎ−（（Ｒ）−６−アリルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
６．１：（（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン塩酸塩（５．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした。次に、トリエチルアミン（１１．１４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の結晶生成物を得た（６．４ｇ、９８％）。
【０２３６】
６．２：アリル−（（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（オイル中５０％品）（５２８ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。臭化アリル（０．９５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物に、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル１５０ｍＬで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物（３．２５ｇ）を得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物を得た（２．７ｇ、６６％）。
【０２３７】
６．３：アリル−［（Ｒ）−６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
不活性雰囲気（アルゴン）中、アリル−（（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、室温でトリフルオロ−トルオール（１０ｍＬ）に溶かした。反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（１５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。別のフラスコ中、４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（９９６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、６５℃でトリフルオロトルオール（２０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（オイル中５０％品）（２４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、反応混合物に加えた。反応混合物を５本のバイアルに分配し、マイクロ波（ＣＥＭ）下に１６０℃で１時間撹拌した。合わせた反応混合物を溶媒留去して乾固させた。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル５０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物２．８ｇを得た。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、精製生成物を得た（１．１３ｇ、４５％）。
【０２３８】
６．４：Ｎ−（（Ｒ）−６−アリルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
アリル−［（Ｒ）−６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ（２Ｍ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物７９０ｍｇを得た。溶離液として酢酸エチル／メタノール（９０：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、精製生成物を得た（３００ｍｇ、収率３０％）。
【０２３９】
５０ｍｇをジエチルエーテルおよび塩化メチレンに溶かした。１Ｎ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、沈澱生成後に、懸濁液を減圧下に溶媒留去して、白色沈澱３６ｍｇを得た。
【０２４０】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｂｓ、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．０（ｍ、１Ｈ）、５．５（ｄ、１Ｈ）、５．４（ｄ、１Ｈ）、３．７（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｂｓ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
【０２４１】
（実施例７）
Ｎ−（（Ｓ）−６−アリルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
７．１：（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン塩酸塩（３．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７５ｍＬ）に溶かした。次に、トリエチルアミン（８．３２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．０９ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の結晶生成物を得た（４．８５ｇ、９９％）。
【０２４２】
７．２：アリル−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（オイル中５０％品）（７８５ｍｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。臭化アリル（１．４１ｍＬ、１６．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル１００ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物５．５ｇを得た。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、精製生成物を得た（３．９ｇ、６８％）。
【０２４３】
７．３：アリル−［（Ｓ）−６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
不活性雰囲気（アルゴン）に、アリル−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロトルオール（１０ｍＬ）に室温で溶かした。反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（１５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。別のフラスコで、４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（９９６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をトリフルオロトルオール（２０ｍＬ）に６５℃で溶かした。水素化ナトリウム（オイル中５０％品）（２４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、反応混合物に加えた。反応混合物を８個のバイアルに分配し、マイクロ波（ＣＥＭ）下に１５０℃で１時間撹拌した。合わせた反応混合物を溶媒留去して乾固させた。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル５０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物４．３ｇを得た。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、生成物を得た（１．５ｇ、５０％純度、収率３１％）。
【０２４４】
７．４：Ｎ−（（Ｓ）−６−アリルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
アリル−［（Ｒ）−６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ（２Ｍ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物１．０５ｇを得た。溶離液として酢酸エチル／メタノール（９０：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、精製生成物を得た（２９０ｍｇ、収率３４％）。
【０２４５】
５０ｍｇをジエチルエーテルおよび塩化メチレンに溶かした。１Ｎ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、沈澱生成後に、懸濁液を減圧下に溶媒留去して、白色沈澱３６ｍｇを得た。
【０２４６】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｂｓ、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、６．０（ｍ、１Ｈ）、５．５（ｄ、１Ｈ）、５．４（ｄ、１Ｈ）、３．７（ｄ、２Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
【０２４７】
（実施例８）
４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−（（Ｓ）−６−アリルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（２５ｍｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中混合物を終夜水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、油状物を得た（１９０ｍｇ）。その残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）に溶かし、エチルエーテル（２０ｍＬ）で２回抽出した。水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、泡状物を得た（１２０ｍｇ、５８％）。この泡状物５０ｍｇを蒸留Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ数滴を加えた。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た。
【０２４８】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、３．０（ｍ、３Ｈ）、２．８（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
【０２４９】
（実施例９）
Ｎ−（（Ｓ）−６−アリルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
９．１：アリル−｛（Ｓ）−６−［（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
不活性雰囲気（アルゴン）中、アリル−（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、室温でトリフルオロトルオール（２０ｍＬ）に溶かした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。別のフラスコで、４−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（４２７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を６５℃でトリフルオロトルオール（２０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（オイル中５０％品）（９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、反応混合物に加えた。反応混合物を３本のバイアルに分配し、マイクロ波（ＣＥＭ）下に１５０℃で１時間撹拌した。合わせた反応混合物を溶媒留去して乾固させた。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル５０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た（１．１２ｇ、６８％）。
【０２５０】
９．２：Ｎ−（（Ｓ）−６−アリルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
アリル−｛（Ｓ）−６−［（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ（２Ｍ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物１．０５ｇを得た。粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、沈澱を回収して所望の化合物（２７０ｍｇ、５０％）を得た。母液を減圧下に減量して、油状物を得た（８４０ｍｇ、純度５４％）。
【０２５１】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］９．８（ｂｓ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄｄ、１Ｈ）、６．０（ｍ、１Ｈ）、５．５（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｄ、６Ｈ）。
【０２５２】
（実施例１０）
４−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−６−アリルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８４０ｍｇ、純度５４％、１．１３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中混合物を終夜水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、油状物を得た（７２０ｍｇ）。粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、沈澱を回収して、所望の化合物を得た（１００ｍｇ、２２％）。
【０２５３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｂｓ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｄｄ、１Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ、６Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｄ、６Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
【０２５４】
（実施例１１（参考））
Ｎ−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−プロピオンアミドおよびそれの５−位置異性体
１１．１：（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
硝酸ビスマス・５水和物（１．０２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をベンジルカーバメート（３．２ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキス−２−エンオン（２ｍＬ、２０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中混合物に加え、得られたシロップを室温で終夜高撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を混合物に加え、それをセライト層で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、３：１）による粗生成物の精製によって、標題化合物（４．８１ｇ、９４％）を淡黄色ガム状物として得た。
【０２５５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｂｓ、１Ｈ）、４．７７（ｂｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）。
【０２５６】
１１．２：（３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５および７−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドン（３．６６ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）および（３−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４．５５ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）のメタノール性アンモニア（１Ｍ、１４０ｍＬ）中混合物を、６５℃で１．５時間加熱した。それを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で消化させた。有機層をＨ２Ｏ（２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、３：１）を行って、５および７位置異性体の１／２混合物（４．５１ｇ、２段階で７５％）を淡黄色ガム状物として得た。
【０２５７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．８３（ｍ、１．５Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１．５Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｂｓ、１Ｈ）、５．０３（ｂｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、７．５Ｈ）、８．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．４６（ｂｓ、０．５Ｈ）、９．２０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．２３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、０．５Ｈ）。
【０２５８】
１１．３：［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５および７−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル
（３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５および７−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．４４ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１４時間還流させ、次に溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を酢酸エチルに溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２回）および水の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、セライト層で濾過し、溶媒留去した。粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かし、ピリジン（３７０μＬ、４．５３ｍｍｏｌ）と次に４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（６２０μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で終夜撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル、１：１）でのクロマトグラフィーを行って、５および７位置異性体の１／２混合物（１．３２ｇ、２段階で８３％）を明黄色ガム状物として得た。
【０２５９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１  Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．７４（ｍ、１．５Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１．５Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、３Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、５．１０（ｍ、３．５Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、８．５Ｈ）、７．４７（ｓ、０．５Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．９９（Ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、０．５Ｈ）。
【０２６０】
１１．４：Ｎ−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−プロピオンアミドおよびそれの５−位置異性体
１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５および７−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（５５８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に懸濁させ、得られた混合物をＨ２（１気圧）下に室温で３時間撹拌した。それをセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、遊離塩基を得た。次に、後者をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。次に、プロピオニルクロライド（９４μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃に到達させ、さらに２時間撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（ヘプタン：酢酸エチル、１：４）、白色固体としての標題化合物（２６８ｍｇ、２段階で５６％）およびガム状物としてのそれの５−位置異性体（１３０ｍｇ、２段階で２７％）を得た。
【０２６１】
Ｎ−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−プロピオンアミド：
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６２】
Ｎ−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル］−プロピオンアミド：
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６３】
（実施例１２（参考））
Ｎ−（７−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−プロピオンアミド（２６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（５．８ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で６時間撹拌した。それを、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を注意深く加えることで反応停止し、得られた溶液を４時間還流加熱した。次に、溶液を冷却して室温とし、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ約８に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層の分離、有機相の脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での溶媒留去によって粗取得物を得て、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｂｓ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７，９５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２６５】
（実施例１３（参考））
Ｎ−（５−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
前記のものと同じ手順に従って、Ｎ−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル］−プロピオンアミド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（２．７ｍＬ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、１：２）による粗生成物の精製によって、標題化合物（６６ｍｇ、５７％）を白色固体として得る。
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ（ｐｐｍ）０．８５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６７】
（実施例１４）
Ｎ−［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−プロピオンアミドおよびＮ−［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル］−プロピオンアミド（参考）
１４．１：［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５および７−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルおよびそれの５−位置異性体
実施例１１．３に記載のものと同じ手順に従って、（３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５および７−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液をＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．４４ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）で処理する。得られたアミンのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液をピリジン（５００μＬ、６．１３ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（６５５μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、１：１）による粗生成物の精製によって、５および７位置異性体の１／２混合物（８７２ｍｇ、２段階で６０％）を明黄色ガム状物として得た。
【０２６８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
１４．２：Ｎ−［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−プロピオンアミドおよびＮ−［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル］−プロピオンアミド
前記のものと同じ手順に従って、［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５および７−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（４１２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下にＨ２（１気圧）下で水素化した。次に、得られたアミンのＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をプロピオニルクロライド（７５μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、１：９）による粗生成物の精製によって、白色固体としての標題化合物（２９０ｍｇ、２段階で５８％）および白色固体としてのそれの５−位置異性体（１３６ｍｇ、２段階で２７％）を得る。
【０２７０】
Ｎ−［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−プロピオンアミド：
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：．δ（ｐｐｍ）１．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７１】
Ｎ−［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル］−プロピオンアミド：
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７２】
（実施例１５）
４−イソプロピル−Ｎ−（７−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
上記と同じ手順に従って、Ｎ−［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６１７，８−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−プロピオンアミド（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（２．２ｍＬ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９５：５）による粗生成物の精製によって、標題化合物（５２ｍｇ、６０％）を白色固体として得る。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｄｔ、Ｊ＝１７．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｂｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７４】
（実施例１６（参考））
４−イソプロピル−Ｎ−（５−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
上記と同じ手順に従って、Ｎ−［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル］−プロピオンアミド（１３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ（３．３ｍＬ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、１：２）による粗生成物の精製によって、標題化合物（７４ｍｇ、５６％）を白色固体として得る。
【０２７５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７６】
（実施例１７）
Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−クロマン−３−イル］−プロピオンアミド
１７．１：Ｎ−クロマン−３−イル−プロピオンアミド
クロマン−３−イルアミン（５．００ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０９ｇ、５０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を−５℃で撹拌し、無水プロピオン酸（４．３６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル／水を加えた。有機層をクエン酸溶液（５％）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、黄色−褐色固体を得た（５．４０ｇ、７８％）。
【０２７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．１５（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、１Ｈ）、２．１６（ｑ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
【０２７８】
１７．２：Ｎ−（６−ニトロ−クロマン−３−イル）−プロピオンアミド
上記手順によって、ニトロ化を行った。生成物を赤色油状物として得た（１．４０ｇ）。
【０２７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、２．１４（ｑ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。
【０２８０】
１７．３：Ｎ−（６−アミノ−クロマン−３−イル）−プロピオンアミド
ＳｎＣｌ２還元を、上記手順によって行った。生成物を褐色固体として得た（３．６３ｇ、６５％）。
【０２８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
１７．４：Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−クロマン−３−イル］−プロピオンアミド
スルホンアミドカップリングを、上記手順によって行った。生成物を黄色油状物として得た（０．４６ｇ、３１％）。
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６６（ｄ、Ｊ８．２、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ８．２、２Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、９Ｈ）。
【０２８４】
（実施例１８）
４−イソプロピル−Ｎ−（３−プロピルアミノ−クロマン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−クロマン−３−イル］−プロピオンアミド（０．４８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ４（０．４３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を０℃で撹拌したものに滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を３時間加熱還流し、冷却し、水および２Ｎ  ＨＣｌを加えることで反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（２０％から９０％ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、白色固体を得た（１０ｍｇ、６％）。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
（実施例１９）
Ｎ−（（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
１９．１：（４ａＳ，１０ｂＳ）−８−ニトロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
トランス−（４ａ，１０ｂ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、冷却して５℃とした濃Ｈ２ＳＯ４（１４．２ｍＬ）に溶かした。１５分間撹拌後、硝酸カリウム（２．９０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつ加えることで、温度を５℃以下に維持した。反応混合物を５℃で１時間撹拌し、室温に到達させ、１８時間撹拌した。反応溶液を氷（２００ｇ）上に投入し、黄色沈澱（３．９２ｇ）を回収した。これは、所望の生成物の硫酸塩であることが確認された。その溶液を５０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏで調節してｐＨ１１とし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮して赤色油状物（１．９６ｇ）を得た。総収率７６％。
【０２８７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］位置異性体８．０８〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７３〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）。
【０２８８】
１９．２：（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−８−ニトロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
（４ａＳ，１０ｂＳ）−８−ニトロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン（０．５０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、臭化アリル（０．４０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で８時間、室温で１８時間撹拌し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチルとＮａＯＨ（２Ｍ）との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：０％から３％ＭｅＯＨ）によって分離して、生成物を黄色油状物として得た（０．４０ｇ、９７％）。
【０２８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
１９．３：（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−イルアミン
（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−８−ニトロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン（０．８５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、塩化スズ（３．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間加熱還流し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチルとＮａＯＨ（２Ｍ）との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２０％から９０％ＭｅＯＨ）によって分離して、３種類のアミノ異性体を得た。生成物を黄色油状物として得た（０．３５ｇ、４６％）。
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）。
【０２９２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４６．１（ｓ）、１３５．７（ｓ）、１３５．３（ｄ）、１２６．４（ｓ）、１２５．６（ｄ）、１１７．１（ｔ）、１１３．２（ｄ）、１１２．２（ｄ）、６３．９（ｄ）、５５．４（ｔ）、５２．８（ｔ）、４１．３（ｄ）、２９．４（ｔ）、２８．６（ｔ）、２６．３（ｔ）、２４．９（ｔ）。
【０２９３】
１９．４：Ｎ−（（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−イルアミン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をピリジン−塩化メチレン（１：２、７．５ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とした。４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃で３時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−３％ＭｅＯＨ）によって分離して、油状物を得た。その油状物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン）を加えて、生成物を白色固体として得た（２０ｍｇ、１５％）。
【０２９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例１９に記載の手順を用いて、実施例２０および２１の化合物を製造した。それらの化合物は、下記の物理データによって特性決定した。
【０２９６】
（実施例２０）
Ｎ−（（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
２０．１：（４ａＳ，１０ｂＳ）−９−ニトロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４６．１（ｓ）、１４３．７（ｓ）、１３８．２（ｄ）、１３０．１（ｄ）、１２１．３（ｄ）、１２０．６（ｄ）、５６．３（ｄ）、４３．７（ｔ）、２７．６（ｔ）、２６．４（ｔ）、２５．５（ｔ）、２２．１（ｔ）。
【０２９７】
２０．２：（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−９−ニトロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
スケール１．５１ｇ。収率：９７％。
【０２９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
２０．３：（４ａＳ、１０ｂＳ）−４−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−イルアミン
スケール０．７３ｇ。収率５９％。
【０３００】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、１Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｍ、１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４６．２（ｓ）、１３９．１（ｓ）、１３５．１（ｄ）、１２８．４（ｄ）、１２２．８（Ｓ）、１１７．２（ｔ）、１１２．２（ｄ）、１１０．９（ｄ）、６３．７（ｄ）、５５．４（ｔ）、５２．７（ｔ）、４１．９（ｄ）、２９．３（ｔ）、２７．６（ｔ）、２６．５（ｔ）、２４．９（ｔ）。
【０３０１】
２０．４：Ｎ−（（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−９−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
上記の手順、スケール０．７３ｇ。収率４５％。
【０３０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ）。
【０３０３】
（実施例２１）
Ｎ−（（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
２１．１：（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−７−ニトロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン
１８時間の室温反応以外は、前記で記載の手順。収率５１％。
【０３０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
２１．２：（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−１，２，３，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−イルアミン
スケール０．８５ｇ。収率：４６％。
【０３０６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
２１．３：Ｎ−（（４ａＳ，１０ｂＳ）−４−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
上記の手順。スケール０．２６ｇ。収率５３％。ＨＣｌ塩への変換。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１５３．５（ｓ）、１３８．０（ｓ）、１３４．１（ｓ）、１３２．０（ｓ）、１２７．０（ｄ）、１２６．５（ｄ）、１２６．３（ｄ）、１２４．６（ｔ）、１２４．４（ｄ）、１２３．９（ｄ）、６２．８（ｄ）、５３．８（ｔ）、５１．２（ｔ）、３５．２（ｔ）、３３．３（ｄ）、２６．８（ｔ）、２３．３（ｑ）、２２．６（ｔ）、２２．１（ｔ）。
【０３０９】
（実施例２２）
トランス−４−イソプロピル−Ｎ−（１−プロピオニル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
２２．１：トランス−１，２，３，４，４ａ，５、１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン
文献（Organic Process Research & Development, 2003, 904-12）に（４ａＲ，１０ａＲ）−９−メトキシ−１−メチル−６−トリメチルシラニル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］キノリンについて記載の方法に従って、この化合物を製造した。
【０３１０】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．１〜８．０（いくつかのｍ、４Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．６〜２．８（いくつかのｍ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、１Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．０〜７．１（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．６（いくつかのｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０３１１】
２２．２：トランス−１−（３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
トランス−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン５．３３ｇ（２８．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７０ｍＬに溶かし、次にトリエチルアミン（５６．９ｍｍｏｌ）５．７６ｇおよび−５℃で、無水プロピオン酸４．０７ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。−５℃で２時間撹拌後、濃アンモニア水４ｍＬを加え、反応混合物を溶媒留去して乾固させ、酢酸エチル１００ｍＬを加え、水６０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させることで、所望の生成物７．７９ｇを得た。
【０３１２】
ＥＳＩ−ＭＳ：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］。
【０３１３】
２２．３：トランス−１−（７−ニトロ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
トランス−１−（３，４，４ａ，５、１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン２．５ｇ（１０．２７ｍｍｏｌ）をニトロメタン２５ｍＬに溶かした。−５℃〜−１０℃で、硝酸０．７１ｍＬ（１０．２７ｍｍｏｌ）、水１．５ｍＬおよび硫酸９．５ｍＬ（１７０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分以内に加えた。冷却条件下に撹拌を１．５時間続けてから、混合物を砕氷上に注いだ。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、ニトロ化生成物２．７ｇをいくつかのニトロ−異性体の混合物として得て、それをそれ以上分離せずに次の反応で用いた。
【０３１４】
ＥＳＩ−ＭＳ：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
２２．４：トランス−１−（７−アミノ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン
位置異性体を含むトランス−１−（７−ニトロ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン２．７ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍＬに溶かし、二塩化第一スズ１１ｇ（４８．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に１．５時間撹拌した。メタノールを除去し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで処理し、セライトで濾過し、相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてメタノール／水／１％酢酸を用いる分取ＨＰＬＣ（デルタパック、直径４０ｍｍ）によって精製して、６−アミノ−異性体０．０４ｇ、７−アミノ−異性体０．１ｇ、８−アミノ−異性体０．１４ｇおよび９−アミノ−異性体０．１９ｇを得た。
【０３１６】
６−アミノ−異性体：
ＥＳＩ−ＭＳ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、非常に広い、２Ｈ）、３．５５（ｍ、非常に広い、２Ｈ）、３．１（ｍ、非常に広い、２Ｈ）、２．６〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７〜２．０（いくつかのｍ、４Ｈ）、１．３（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）。
【０３１７】
７−アミノ−異性体：
ＥＳＩ−ＭＳ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．９（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｍ、１Ｈ）、６．４（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、非常に広い、２Ｈ）、３．５５（ｍ、非常に広い、２Ｈ）、３．１（ｍ、非常に広い、２Ｈ）、２．３〜２．８（いくつかのｍ、５Ｈ）、１．６５〜２．０（いくつかのｍ、４Ｈ）、１．３（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）。
【０３１８】
８−アミノ−異性体：
ＥＳＩ−ＭＳ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｍ、１Ｈ）、６．４（ｍ、１Ｈ）、３．３〜４．２（ｍ、非常に広い、４Ｈ）、３．１（ｍ、非常に広い、２Ｈ）、２．５５〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．５（ｍ、３Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）。
【０３１９】
９−アミノ−異性体：
ＥＳＩ−ＭＳ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．５（ｍ、２Ｈ）、３．４〜４．０（ｍ、非常に広い、４Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ、非常に広い、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）。
【０３２０】
２２．５：トランス−４−イソプロピル−Ｎ−（１−プロピオニル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
トランス−１−（７−アミノ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）−プロパン−１−オン１．２１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をピリジン２ｍＬに溶かした。０〜４℃で、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド０．０８ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却下に１時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液４０ｍＬおよびジエチルエーテルを加え、相を分離し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を合わせ、１Ｎ塩酸水溶液で酸性とした水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物０．１１８ｇを得た。
【０３２１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
（実施例２３）
トランス−４−イソプロピル−Ｎ−（１−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
トランス−４−イソプロピル−Ｎ−（１−プロピオニル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド０．１８ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７ｍＬに溶かした。１Ｍボラン−テトラヒドロフラン−錯体／テトラヒドロフラン１．４ｍＬを加え、反応液を還流下に３０分間撹拌した。２Ｎ塩酸水溶液２ｍＬを加え、反応液をさらに還流下に３時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。水酸化ナトリウムでｐＨ９に調節した水を加え、水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル１：３を用いるクロマボンドカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物０．０１５５ｇを得た。
【０３２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、６．７（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５〜２．７５（いくつかのｍ、３Ｈ）、２．０５〜２．５（いくつかのｍ、４Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、０．８（ｍ、３Ｈ）。
【０３２４】
（実施例２４）
トランス−４−イソプロピル−Ｎ−（１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例２０の同じクロマトグラフィーから、２級アミン０．０２２７ｇを得ることができた。
【０３２５】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、１．１（ｍ、１Ｈ）。
【０３２６】
（実施例２５）
トランス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１−プロピオニル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
トランス−（７−アミノ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）−プロパン−１−オンおよびトランス−（８−アミノ−３，４，４ａ，５、１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−イル）−プロパン−１−オンの１：１混合物０．７９２ｇ（３．０６５ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍＬに溶かした。０〜４℃で、４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル−クロライド０．７５ｇ（３．０６６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却下に２時間撹拌した。ピリジンを留去し、残留物を２０％クエン酸水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機相を２０％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物１．３２７ｇを得た。ＭＳＤ：４６７．１ｇ／ｍｏｌ。
【０３２７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６７．１［Ｍ］＋。
【０３２８】
（実施例２６）
トランス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
相当するプロピオニル前駆体の７−および８−異性体の１：１混合物の還元について説明している実施例２７のクロマトグラフィー精製から、当該化合物２２．５ｍｇを得た。
【０３２９】
（実施例２７）
トランス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−８−イル）−ベンゼンスルホンアミド
水素化リチウムアルミニウム０．０３５ｇ（０．９２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）懸濁液に、トランス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１−プロピオニル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミドおよびトランス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（１−プロピオニル−１，２，３，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−８−イル）−ベンゼンスルホンアミドの１：１混合物０．２ｇ（０．４２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を４℃としたものを加えた。１０℃で５分間撹拌後、水１ｍＬを注意深く加え、溶媒留去し、残留物をジエチルエーテルおよび水で処理した。水相をジエチルエーテルで再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてメタノール／水／０．１％酢酸からなる勾配を用いる分取ＨＰＬＣ（圧縮カラム、デルタパック直径４０ｍｍ）によって精製した。分画３、ｍ＝３１．９ｍｇ（８−異性体）、分画４、ｍ＝２２．４ｍｇ、分画５〜７、ｍ＝２２．５ｍｇ（７−異性体）。
【０３３０】
（実施例２８）
Ｎ−（（Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
酢酸エチル（１２ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）混合液中のＮ−（（Ｓ）−６−アリルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（１０８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（２５ｍｇ）の混合物を終夜水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、油状物を得た。この油状物を蒸留Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ数滴を加えた。この溶液を凍結乾燥して、脱アリル化生成物を得た（６０ｍｇ、６１％）。
【０３３１】
ＥＳＩ−ＭＳ：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｂｓ、１Ｈ）、８．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、３Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
【０３３２】
（実施例２９）
Ｎ−（（Ｒ）−６−ジプロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（４２μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をに溶かしＴＨＦ（２０ｍＬ）．酢酸（３０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をその順に反応混合物に加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（２Ｍ）を用いてｐＨを調節して９とした。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、油状物を得た（９５ｍｇ）。この油状物を蒸留Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ数滴を加えた。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た（９２ｍｇ、５４％）。
【０３３３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓ、１Ｈ）、９．９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．１〜２．９（ｍ、６Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、５Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、６Ｈ）。
【０３３４】
（実施例３０）
Ｎ−（（Ｓ）−６−ジプロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（４２μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。酢酸（１９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をその順に反応混合物に加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（２Ｍ）を用いてｐＨを調節して９とした。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、油状物を得た（９５ｍｇ）。この油状物を蒸留Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ数滴を加えた。この溶液を凍結乾燥して、所望の生成物を得た（２１ｍｇ、２５％）。
【０３３５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓ、１Ｈ）、９．９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．１〜２．９（ｍ、６Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、５Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、６Ｈ）。
【０３３６】
（実施例３１）
Ｎ−［７−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド
３１．１：（５−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例１１．１に記載のものと同じ手順に従って、６Ｈ−ピラン−３−オン（５ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を硝酸ビスマス・５水和物（５ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）およびベンジルカーバメート（８．５ｇ、５６．２２ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、３：１）による粗生成物の精製によって、標題化合物（８．１１ｇ、６４％）を無色油状物として得た。
【０３３７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）□４４．１、４７．９、６７．０、６９．３、７４．９、１２８．１（２Ｃ）、１２８．２、１２８．５（２Ｃ）、１３６．０、１５５．４、２０４．７。
【０３３８】
３１．２：ベンジル３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルカーバメートおよびベンジル−６，８−ジヒドロ−３−ニトロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルカーバメート
（５−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および１−メチル−３，５−ジニトロ−２−ピリドン（６６０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のメタノール性アンモニア（１Ｍ、６ｍＬ）溶液を、密閉バイアル中にて１２０℃で２０分間照射した。混合物を濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた残留物のシリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル、３：１）でのクロマトグラフィーによる精製によって、主要生成物としてのベンジル６，８−ジヒドロ−３−ニトロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルカーバメートで少量付加物としてのベンジル３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルカーバメートを含む７．５／１混合物（６３２ｍｇ、６４％）を得た。それぞれの少量分画を単離して、完全な特性決定を行った。
【０３３９】
ベンジル３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−カーバメート：白色固体
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝１８．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３４．９、４３．７、６７．２、６８．７、１１８．６、１２８．２（２Ｃ）、１２８．３、１２８．５（２Ｃ）、１３５．８、１３７．２、１４３．６、１４８．０、１５０．３、１５５．４。
【０３４１】
元素分析；Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ５の計算値：Ｃ、５８．３６；Ｈ、４．５９；Ｎ、１２．７６；Ｏ、２４．２９；実測値：Ｃ、５８．７６；Ｈ、５．００；Ｎ、１２．２３；Ｏ、２４．１２。
【０３４２】
ベンジル６，８−ジヒドロ−３−ニトロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル−カーバメート：明黄色固体
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）；
１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４６．７、６７．３、６８．８、６９．８、１２８．１（２Ｃ）、１２８．３、１２８．５（２Ｃ）、１３０．９、１３１．８、１３５．８、１４３．２、１４４．１、１５５．８、１６０．８；
元素分析；Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ５の計算値：Ｃ、５８．３６；Ｈ、４．５９；Ｎ、１２．７６；Ｏ、２４．２９；実測値：Ｃ、５８．４６；Ｈ、４．８０；Ｎ、１２．５９；Ｏ、２３．９８。
【０３４４】
３１．３：Ｎ−（３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロピオンアミドおよびＮ−（６，８−ジヒドロ−３−ニトロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロピオンアミド
ベンジル３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルカーバメートおよびベンジル６，８−ジヒドロ−３−ニトロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルカーバメート（６．５４ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌し、３３％ＨＢｒ／酢酸（４５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃で１時間、次に室温で２時間さらに撹拌した。溶媒を除去した。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ１／１（８０ｍＬ）に溶かし、水系混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ約１０に調節した。層を分液した後、有機相をＨ２Ｏで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。プロピオニルクロライド（４，５４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．２２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃に到達させ、４．５時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。アセトン中で直ちに再結晶することで、白色固体としてのＮ−（６，８−ジヒドロ−３−ニトロ−５／−／−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロピオンアミド（２．２ｇ、２段階で３３％）の純粋な分画を得た。残った混合物について、シリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル、１．５：３．５、次にＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、９５：５）でのクロマトグラフィーを行って、追加のＮ−（６，８−ジヒドロ−３−ニトロ−５Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロピオンアミド（１．１５ｍｇ、２段階で１７％）およびＮ−（３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロピオンアミド（４４５ｍｇ、７％２段階で）を白色固体として得た。
【０３４５】
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロピオンアミド：
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１８．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１８．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、５．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４６】
３１．４：Ｎ−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）プロピオンアミド（４４５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶かし、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８時間還流させ、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を酢酸エチルに溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２回）および水の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、セライト層で濾過し、溶媒留去して、粗Ｎ−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（３９０ｍｇ、９９％）を淡黄色粉末として得た。
【０３４７】
３１．５：Ｎ−［７−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド
粗Ｎ−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの一部（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン９／１（２０ｍＬ）に溶かし、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ、９７：３）でのクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、標題化合物（９４ｍｇ、段階３１．４および３１．５について４７％）をガム状物として得た。
【０３４８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
（実施例３２）
Ｎ−［７−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド
実施例３１．５に記載のものと同じ手順に従って、粗Ｎ−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの一部（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン９／１（２０ｍＬ）溶液を４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（１３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９７：３）による精製によって、標題化合物（８５ｍｇ、段階３１．４およびこの段階について４７％）をガム状物として得た。
【０３５０】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
（実施例３３）
Ｎ−｛７−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−プロピオンアミド
実施例３１．５に記載のものと同じ手順に従って、粗Ｎ−（７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの一部（９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン９／１（１０ｍＬ）溶液を４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１３２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９７：３）による精製によって、標題化合物（１００ｍｇ、段階３１．４およびこの段階について５５％）をガム状物として得た。
【０３５２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
（実施例３４）
Ｎ−（３−プロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［７−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（２．０８ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１２時間撹拌した。それを、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）を注意深く加えることで反応停止し、得られた溶液を４時間加熱還流した。その溶液を冷却して室温とし、水系混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で調節してｐＨ約８とし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層の分離、有機相の脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での溶媒留去によって粗取得物を得て、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９７：３）によって精製して、標題化合物（７０ｍｇ、７８％）を白色非晶質固体として得た。
【０３５４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３５５】
（実施例３５）
４−イソプロピル−Ｎ−（３−プロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例３４に記載のものと同じ手順に従って、Ｎ−［７−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９７：３）による粗生成物の精製によって、標題化合物（５０ｍｇ、６１％）を白色非晶質固体として得た。
【０３５６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３５７】
（実施例３６）
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（３−プロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例３４に記載のものと同じ手順に従って、Ｎ−｛７−［４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−プロピオンアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９７：３）による粗生成物の精製によって、標題化合物（５０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。
【０３５８】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ（ｐｐｍ）０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３５９】
（実施例３７）
４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
段階１：スルホンアミドカップリング；上記の手順、例えば実施例６．３に従った。収率：１．５７ｇ（８８％）。
【０３６０】
段階２：上記の手順、例えば実施例６．４（ＨＣｌ／ジオキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）に従うことで、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基の脱離を行った。
スケール０．５９ｇ。収率：４０％。
【０３６１】
ＨＣｌ塩。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６２】
（実施例３８）
５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
段階１：スルホンアミドカップリング；上記の手順、例えば実施例６．３に従った。
【０３６３】
段階２：上記の手順、例えば実施例６．４に従うことで、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基の脱離を行った。収率：１１０ｍｇ（２段階に基づいて７４％）。
【０３６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６５】
（実施例３９）
５−イソオキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
段階１：スルホンアミドカップリング；上記の手順、例えば実施例６．３に従った。
【０３６６】
段階２：ＢＯＣ脱保護；上記の手順、例えば実施例６．４に従った。量１３０ｍｇ。収率：２段階で計算して８７％。
【０３６７】
ＨＣｌ塩に変換。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６８】
（実施例４０）
Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド−ラセミ体
段階１：スルホンアミドカップリング；上記の手順、例えば実施例６．３に従った。量９００ｍｇ。収率１００％。
【０３６９】
段階２：ＢＯＣ脱保護；上記の手順、例えば実施例６．４に従った。量７００ｍｇ。収率：８８％。
【０３７０】
ＨＣｌ塩に変換。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、ＩＨ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７１】
（実施例４１）
Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例４０で得たラセミ化合物をキラルＨＰＬＣによって分離した。量４０ｍｇ。回収率８０％。
【０３７２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７３】
（実施例４２）
Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例４０のラセミ化合物をキラルＨＰＬＣによって分離した。量５０ｍｇ。回収率１００％。
【０３７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７５】
（実施例４３）
５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
段階１：スルホンアミドカップリング；上記の手順、例えば実施例６．３に従った。量１００ｍｇ。収率：５９％。
【０３７６】
段階２：ＢＯＣ脱保護；上記の手順、例えば実施例６．４に従った。量５０ｍｇ。収率：５７％。
【０３７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、４Ｈ）、６．６０（ｄ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７８】
（実施例４４）
４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
段階１：（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを用いるブッフバルトカップリング反応
［（Ｓ）−６−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２００ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン７２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＣ４Ｈ９５１ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）３９ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ））、ＢＩＮＡＰ（２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル）４７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中での８０℃で４８時間の反応によって、｛（Ｓ）−６−［４−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９５ｍｇ（４７％）を黄色固体として得た。
【０３７９】
段階２：ＢＯＣ脱保護；下記の手順に従った。実施例４７．２を参照する。量：３９ｍｇ。収率：４９％。
【０３８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
（実施例４５）
４−モルホリン−４−イル−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
段階１：実施例４４段階１に記載の手順に従って、モルホリンを用いるブッフバルトカップリング。量：４０ｍｇ。収率２０％。
【０３８２】
段階２：ＢＯＣ脱保護；下記の手順に従った。実施例４７．２を参照する。量：１１ｍｇ。収率３１％。
【０３８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
（実施例４６）
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４６．１：（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（オイル中５０％品）（１．９７５ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。プロピルブロマイド（３．７４ｍＬ、４１．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷とＨ２Ｏの混合物（４００ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテル２００ｍＬで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物１４．４ｇを得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１０．５ｇ、７６％）。
【０３８５】
４６．２：（（Ｓ）−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
不活性雰囲気（アルゴン）中、（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミニ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（１５０ｍＬ）に溶かした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（４１２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１５分後、ビス−（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液２９．８６ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）をゆっくり加え、水系混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物収率６．９ｇ（収率９５％、純度５７％）を得た。
【０３８６】
４６．３：［（Ｓ）−６−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｓ）−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。次に、ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（１．１９５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水およびジエチルエーテルで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（２．５ｇ）を得た。その粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／メタノール（１００：０から９６：４）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た（２．０８ｇ、８３％）。
【０３８７】
４６．４：４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
［（Ｓ）−６−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層に、エーテル性塩酸塩溶液を加え、溶媒留去した。残留物にジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、得られた結晶生成物を濾過して、純粋な生成物を得た（１．４１ｇ、収率７７％）。
【０３８８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
【０３８９】
（実施例４７）
Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４７．１：プロピル−｛（Ｓ）−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｓ）−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。次に、ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド（７６１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水およびジエチルエーテルで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を得た（１．２２ｇ、純度９５％、収率９３％）。
【０３９０】
４７．２：Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
プロピル−｛（Ｓ）−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過しおよび減圧下に溶媒留去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、エーテル性塩酸塩溶液を加えた。結晶生成物を濾過して、純粋な生成物を得た（６２５ｍｇ、収率６５％）。
【０３９１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０３９２】
実施例４６に記載の手順を用いて、実施例４８〜５７の化合物を製造した。それら化合物は、下記の物理データによって特性決定した。
【０３９３】
（実施例４８）
４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５）６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４２１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
（実施例４９）
Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０３９５】
（実施例５０）
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：３８８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｄ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、７Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０３９６】
（実施例５１）
４−（３−フルオロ−プロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．１（ｍ、１Ｈ）、８．９（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．５（ｔ、１Ｈ）、４．４（ｔ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０３９７】
（実施例５２）
５−プロピル−チオフェン−スルホン酸（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド塩酸塩
粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／メタノール（９：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、次に塩酸塩に変換した。
【０３９８】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、５Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．５５（ｍ、５Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
【０３９９】
（実施例５３参考）
４−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：３７９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０４００】
（実施例５４参考）
Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｍ、２Ｈ）、８．０（ｓ、４Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０４０１】
（実施例５５）
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０４０２】
（実施例５６）
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０４０３】
（実施例５７）
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４２５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｓ、４Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０４０４】
（実施例５８）
４−（３−フルオロ−プロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
５８．１：（（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン（５．２５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．４５６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２１．１２ｍＬ、１５２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、純粋な生成物を得た（６．４ｇ、収率９８％）。
【０４０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：２７０．０５／２７２．０５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
【０４０６】
５８．２：（（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（オイル中６０％）（６２５ｍｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かしたプロピルブロマイド（１．０４ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ）を、０℃で反応混合物に加えた。２時間後、プロピルブロマイド（０．２ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９２：８）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た（３．５４ｇ、９２％）。
【０４０７】
ＥＳＩ−ＭＳ：３１２．０５／３１４．０５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
【０４０８】
５８．３：（（Ｒ）−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
不活性雰囲気（アルゴン）下に、（（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５４ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（５０ｍＬ）に溶かした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（２９２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１０分後、ビス−（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液２１．１４ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ゆっくり水を加えた。有機相を水で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物６．０６ｇを得た（収率９３％、純度４５％）。
【０４０９】
ＥＳＩ−ＭＳ：２４９．１５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
【０４１０】
５８．４：｛（Ｒ）−６−［４−（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｒ）−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。次に、ジ−メチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および４−（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１５６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水および酢酸エチルで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去と溶離液として塩化メチレン／メタノール（１００：０から９６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーでの精製を行って、精製生成物を得た（１５０ｍｇ、４５％）。
【０４１１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５５．１５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
【０４１２】
５８．５：４−（３−フルオロ−プロピル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例４６．４に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
【０４１３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．５５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０４１４】
（実施例５９）
４−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例４６に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
【０４１５】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｔ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０４１６】
（実施例６０）
４−アセチル−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例４６に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
【０４１７】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、６Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０４１８】
（実施例６１）
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド酢酸塩
６１．１：｛（Ｓ）−６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ）−６−（４−アセチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした。３Ｍメチルマグネシウムブロマイドのジ−エチルエーテル溶液（２．８２ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。追加の３Ｍメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。それ以上の変換が認められなかったことから、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物に水（２０ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／メタノール（１００：０から７０：３０）を用いるＭＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（３００ｍｇ、純度４７％、３９％）。
【０４１９】
６１．２：４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド酢酸塩
｛（Ｓ）−６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ、純度４７％、０．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た（６５ｍｇ）。粗生成物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た（２２ｍｇ、４２％）。
【０４２０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
（実施例６２）
４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５）６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
６２．１：｛（Ｓ）−６−［４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛（Ｓ）−６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、純度９２％、０．０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間かけて０℃に到達させた。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た（４９ｍｇ、純度８３％、８８％）。
【０４２２】
６２．１：４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
｛（Ｓ）−６−［４−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ、純度８３％、０．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物（３３ｍｇ）を得た。粗生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た（１９ｍｇ、４６％）。
【０４２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０４２４】
実施例４６に記載の手順を用いて、実施例６３〜７０の化合物を製造した。それらの化合物は、下記の物理データによって特性決定した。
【０４２５】
（実施例６３）
Ｎ−（（Ｓ）−６−エチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
【０４２６】
（実施例６４）
Ｎ−（（Ｓ）−６−エチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．９５（７重線、１Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
【０４２７】
（実施例６５）
Ｎ−［（Ｓ）−６−（２−フルオロ−エチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４３３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．３（ｍ、２Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０４２８】
（実施例６６）
Ｎ−［（Ｓ）−６−（２−フルオロ−エチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：３９１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｍ、１．Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
【０４２９】
（実施例６７）
Ｎ−［（Ｓ）−６−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４４７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、１Ｈ）、４．５（ｔ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０４３０】
（実施例６８）
Ｎ−［（Ｓ）−６−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．１（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、１Ｈ）、４．５（ｔ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、３Ｈ）、２．９５（７重線、１Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
【０４３１】
（実施例６９）
Ｎ−（（Ｓ）−６−エチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
（実施例７０）
Ｎ−（（Ｓ）−６−エチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４００．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
【０４３３】
（実施例７１）
４−イソプロピル−Ｎ−（３−プロピルアミノ−クロマン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
７１．１：７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）（１．８４ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）に、アクリロニトリル（１７．４４ｇ、３２８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた粘稠物（rheum）を分離した。有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液、次に１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を得た（８．８９ｇ、収率７２％）。
【０４３４】
７１．２：７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル（８．８９ｇ、４７．４９ｍｍｏｌ）に、１０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間還流させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に調節した。沈澱を濾過し、水で洗浄して、純粋な生成物を得た（６．０７ｇ、収率６２％）。
【０４３５】
７１．３：７−メトキシ−クロマン−３−オン
７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（６．０７ｇ、２９．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチル−アミン（４．８ｍＬ、３４．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶かした。ジフェニルホスホリルアミド（６．５４ｍＬ、２９．４４ｍｍｏｌ）をトルエン（２４ｍＬ）に溶かし、反応混合物に滴下しながら、ゆっくり昇温させて６０℃とした。トルエン６０ｍＬを加え、反応混合物を７０℃で９０分間撹拌した。１０Ｍ  ＨＣｌ溶液（２８ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間還流撹拌した。冷却して室温とした後、相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０から９５：５）を溶離液とするシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た（１．４７ｇ、収率２４％）。
【０４３６】
ＥＳＩ−ＭＳ：１７９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
７１．４：（７−メトキシ−クロマン−３−イル）−プロピル−アミン
７−メトキシ−クロマン−３−オン（１．４７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（７４８μＬ、９．０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした。酢酸（７１０μＬ、１２．３７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム（３．５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）をその順で反応混合物に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンおよび水を加えた。水相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でアルカリ性とした。水相を分離し、塩化メチレンで抽出した（３回）．。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た（１．６８ｇ、収率９２％）。
【０４３８】
ＥＳＩ−ＭＳ：２２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
７１．５：３−プロピルアミノ−クロマン−７−オール・臭化水素酸塩
（７−メトキシ−クロマン−３−イル）−プロピル−アミン（１．３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。三臭化ホウ素（１１．７ｍＬ、１２２．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜にて室温に到達させた。反応混合物を冷却して−７８℃とし、メタノールおよび塩化メチレン（２：３）の混合物をゆっくり加えた。反応混合物を室温に到達させ、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た（１．６９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）。
【０４４０】
ＥＳＩ−ＭＳ：２０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
７１．６：（７−ヒドロキシ−クロマン−３−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−プロピルアミノ−クロマン−７−オール・臭化水素酸塩（１．６９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした。次に、トリエチルアミン（４．０８ｍＬ、２９．３２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルおよび水に溶かした。水相を５％クエン酸溶液でｐＨ＝４に調節した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の生成物を得た（１．６１ｇ、８９％）。
【０４４２】
ＥＳＩ−ＭＳ：２５２．１５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
【０４４３】
７１．７：トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル−アミノ）−クロマン−７−イルエステル
（７−ヒドロキシ−クロマン−３−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１５ｍＬ、１５．４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．４５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、反応混合物にゆっくり加えた。撹拌を２時間続けた。反応混合物を室温に到達させ、塩化メチレンで希釈し、クエン酸水溶液（ｐＨ＝４）で２回洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去によって乾固させて、所望の生成物を得た（２．５７ｇ、純度８８％、収率１００％）。
【０４４４】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８４．０５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
【０４４５】
７１．８：トリフルオロ−メタンスルホン酸３−プロピルアミノ−クロマン−７−イルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル−アミノ）−クロマン−７−イルエステル（２．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。塩化メチレンを加え（２回）、反応混合物を溶媒留去して乾固させて、生成物を得た（２．６ｇ、純度６５％）。
【０４４６】
ＥＳＩ−ＭＳ：３４０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
７１．９：トリフルオロ−メタンスルホン酸３−（ベンジル−プロピル−アミノ）−クロマン−７−イルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−プロピルアミノ−クロマン−７−イルエステル（１．６２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（９７５μＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶かした。酢酸（７１０μＬ、１２．３７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム（３．０４ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）をその順で反応混合物に加え、室温で週末にかけて撹拌した。塩化メチレンおよび水を反応混合物に加えた。水相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝６に調節した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（１００：０から９５：５）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た（１．２４ｇ、純度５０％、収率３０％）。
【０４４８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
７１．１０：Ｎ−３−ベンジル−Ｎ−３−プロピル−クロマン−３，７−イル−ジアミン
不活性雰囲気（アルゴン）中、トリフルオロメタンスルホン酸３−（ベンジル−プロピル−アミノ）−クロマン−７−イルエステル（１．２５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリリデンアミン（５２８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（１５ｍＬ）に溶かした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル）（３２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、前記反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌下に４時間還流させた。反応混合物を冷却し、濾過した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物をテトラヒドロフランおよび１Ｍ  ＨＣｌ溶液（４０ｍＬ）で処理した。テトラヒドロフランを留去し、ジエチルエーテルを加えた。水相を分離し、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でアルカリ性とし、ジエチルエーテルで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／メタノール（１００：０から９５：５）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（１１０ｍｇ、純度３５％、収率５％）。
【０４５０】
ＥＳＩ−ＭＳ：２９７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
７１．１１：Ｎ−［３−（ベンジル−プロピル−アミノ）−クロマン−７−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−３−ベンジル−Ｎ−３−プロピル−クロマン−３，７−イル−ジアミン（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。次に、ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水およびジエチルエーテルで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を得た（２．５ｇ）。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／メタノール（１００：０から０：１００）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物を得た（２５ｍｇ、４０％）。
【０４５２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
７１．１２：４−イソプロピル−Ｎ−（３−プロピルアミノ−クロマン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−［３−（ベンジルプロピル−アミノ）−クロマン−７−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（３ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を終夜水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得た。その粗生成物を、逆相クロマトグラフィーによって精製した。次に、精製生成物をそれの塩酸塩に変換した（５．８ｍｇ、収率２６％）。
【０４５４】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ、遊離塩基から測定：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
【０４５５】
実施例４６に記載の手順を用いて、実施例７２および７３の化合物を製造した。それらの化合物を、下記の物理データによって特性決定した。
【０４５６】
（実施例７２）
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｄ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０４５７】
（実施例７３）
Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４４１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．５（ｄ、３Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
【０４５８】
（実施例７４）
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
７４．１：（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン（１０．０ｇ、３８．０８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．３９ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２１．１２ｍＬ、１５２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、純粋な生成物を得た（１２．２ｇ、収率９８％）。
【０４５９】
ＥＳＩ−ＭＳ：３１０．９５／３１２．９５［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３］＋。
【０４６０】
７４．２：（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（オイル中５０％）（１．９７５ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。プロピルブロマイド（３．７４ｍＬ、４１．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷およびＨ２Ｏの混合物（４００ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテル２００ｍＬで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物１４．４ｇを得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物を得た（１０．５ｇ、７６％）。
【０４６１】
７４．３：（（Ｓ）−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
不活性雰囲気（アルゴン）中、（（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に室温で溶かした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファン（４１２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。１５分後、ビス−（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液２９．８６ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ゆっくりＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物６．９ｇを得た（収率９５％、純度５７％）。
【０４６２】
ＥＳＩ−ＭＳ：２４９．１５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
【０４６３】
７４．４：［（Ｓ）−６−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｓ）−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。次に、ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびジフルオロ−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（１．１９５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水およびジエチルエーテルで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（２．５ｇ）を得た。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／メタノール（１００：０から９６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物を得た（２．０８ｇ、８３％）。
【０４６４】
７４．５：４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
［（Ｓ）−６−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層にエーテル性塩酸塩溶液を加え、溶媒留去した。その残留物に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、結晶生成物を濾過して、純粋な生成物を得た（１．４１ｇ、収率７７％）。
【０４６５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
【０４６６】
（実施例７５）
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
段階７５．１で、（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンに代えて（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンを用いた以外は、実施例７４について記載の手順と同様にして、実施例７５を製造した。
【０４６７】
実施例４７に記載の手順を用いて、実施例７６〜８１の化合物を製造した。それら化合物を、下記の物理データによって特性決定した。
【０４６８】
（実施例７６）
Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
スルホンアミドカップリング：収率１４％（量２４ｍｇ）；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の脱離：収率４５％（量１２ｍｇ）；
ＥＳＩ−ＭＳ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒｍ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０４６９】
（実施例７７）
４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
スルホンアミドカップリング：得られた量３００ｍｇ；収率９７％；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の脱離：得られた量１９０ｍｇ；収率７２％。
【０４７０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．１９（ｔ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０４７１】
（実施例７８）
４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
７８．１：［（Ｒ）−６−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
得られた量：１６５ｍｇ、収率７５％。
【０４７２】
ＥＳＩ−ＭＳ：５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
７８．２：４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
得られた量：１５０ｍｇ、収率１００％。
【０４７４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
（実施例７９）
５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
７９．１：［（Ｒ）−６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
得られた量：２０１ｍｇ、収率９１％。
【０４７６】
ＥＳＩ−ＭＳ：５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
７９．２：５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド
得られた量：１７２ｍｇ；収率：１００％。
【０４７８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
（実施例８０）
４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
８０．１：｛（Ｒ）−６−［４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
得られた量：２４７ｍｇ：収率：１００％。
【０４８０】
ＥＳＩ−ＭＳ：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
８０．２：４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
得られた量：２３５ｍｇ；収率：１００％。
【０４８２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
（実施例８１）
４−（ブロモ）−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
８１．１：［（Ｒ）−６−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
得られた量：３１７ｍｇ；収率：６２％。
【０４８４】
ＥＳＩ−ＭＳ：５２３．１、５２５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
８１．２：４−（ブロモ）−Ｎ−（（Ｒ）−６−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０４８６】
医薬投与製剤例
【０４８７】
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
実施例８の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０４８８】
Ｂ）糖衣錠
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
【０４８９】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
【０４９０】
生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０４９１】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
【０４９２】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０４９３】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
【０４９４】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０４９５】
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０４９６】
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
【０４９７】
受容体結合試験の結果は、本明細書で前述し、表２に示したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（Ｄ２）およびＫｉ（Ｄ３）として表してある。
【０４９８】
これらの試験において、本発明による化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好な親和性を示し（多くの場合＜２０ｎＭ、特に＜５ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０４９９】
結合試験の結果を下記表％に示した。
【０５００】
【表２】
2008516914.tif 000062
2008516914.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月14日(2007.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
2008516914.tif 000072
［式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の別の基Ｒｂを有することもでき；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび３〜７員複素環基からなる群から選択され；最後の５個の言及した基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；
Ｒｂは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
存在する場合、フェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している基Ｒａおよび１個の基Ｒｂが、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、この環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；
ただし、Ａｒがフェニルであり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２が水素であり、ＡがＣＨ２である場合、Ａｒはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシとは異なる１個の基Ｒａならびに適宜に１もしくは２個の基Ｒｂを有しており；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；
Ａは、ＣＨ２、ＯまたはＳであり；
Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルであり、またはＲ１ａとＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり（ｎは２または３である。）、またはＲ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり（ｎは２または３である。）；）
Ｒ２およびＲ２ａは互いに独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル選択される。］
【請求項２】
Ａｒが、フェニルであり、または環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有し、ＲａはＣ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基は、フッ素化されていても良い。）、フェニル基ならびに環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基は、ハロゲンおよび基Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の基を有することができる。）からなる群から選択され；Ａｒは、１もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができ、Ｒｂは互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
Ｅが、ＣＨ２またはＮＲ３であり、Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５が互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａを有する請求項１または２に記載の化合物。
【化２】
2008516914.tif 000073
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもでき、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、この式において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。］
【請求項４】
基Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチルシクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル（Ｒ）−および（Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
基Ｒａ′が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記基Ｒａ′が１、２、３または４個のフッ素原子を有する請求項３、４または５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆから選択される１個の基Ｒａを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが１個の基Ｒａを有し、Ｒａは環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として１、２もしくは３個の窒素原子をさらに有していても良く；前記５もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有し、Ｒａはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され；前記ヘテロ芳香族基は未置換であり得、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１〜３個の置換基を有することができる請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒがフェニルである請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＥがＮＲ３である請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＥがＣＨ２である請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａが水素である請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１ａがｎ−プロピル、１−プロペン−３−イルである請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１ａとＲ２またはＲ１ａとＲ２ａのいずれかが部分（ＣＨ２）ｎを形成しており、ｎは２または３である請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＣＨでありおよびＹが−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｎ＝ＣＨ−でありまたはＸがＮでありおよびＹが−ＣＨ＝Ｎ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１から１７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ＸがＣＨである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
下記式Ｉａの請求項１９に記載の化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化３】
2008516914.tif 000074
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒは請求項１または２に示した意味を有する。］
【請求項２１】
下記式Ｉｂの請求項１９に記載の化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化４】
2008516914.tif 000075
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒは請求項１または２に示した意味を有する。］
【請求項２２】
下記式Ｉｃの請求項１９に記載の化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化５】
2008516914.tif 000076
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒは請求項１または２に示した意味を有する。］
【請求項２３】
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−またはＳであり；ＸがＮである請求項１から１７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
下記式ＩｄまたはＩｅの請求項２３に記載の化合物。
【化６】
2008516914.tif 000077
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＥおよびＡｒは請求項１に示した意味を有する。］
【請求項２５】
Ａｒが、下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａを有する請求項２０、２１、２２または２４のうちのいずれか１項に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化７】
2008516914.tif 000078
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもでき、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成し、ここにおいて水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。］
【請求項２６】
前記基Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチルシクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル（Ｒ）−および（Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルから選択される請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記基Ｒａ′が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記基Ｒａ′が１、２、３または４個のフッ素原子を有する請求項２５、２６または２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａｒが、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆから選択される１個の基Ｒａを有するフェニルである請求項２０、２１、２２または２４のうちのいずれか１項に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項３０】
Ａｒが１個の基Ｒａを有し、Ｒａはそれが環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として１、２もしくは３個の窒素原子をさらに有していても良く；前記５もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる請求項２０、２１、２２または２４のうちのいずれか１項に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項３１】
Ａｒが１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有し、Ｒａはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され；前記ヘテロ芳香族基は未置換であっても良くまたはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１から３個の置換基を有することができる請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項２０から３１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＥがＮＲ３である請求項２０から３２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３がＨである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＥがＣＨ２である請求項２０から３２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項２０から３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１ａが水素である請求項２０から３６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１ａがｎ−プロピル、１−プロペン−３−イルである請求項２０から３７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１ａとＲ２またはＲ１ａとＲ２ａのいずれかが部分（ＣＨ２）ｎを形成しており、ｎは２または３である請求項２０から３８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２およびＲ２ａが水素である請求項２０から３８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａｒが４−ジフルオロメトキシフェニルである請求項４０に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項４２】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項４０または４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１ａが水素である請求項４０から４２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２およびＲ２ａが水素であり；Ａｒが４−ジフルオロメトキシフェニルであり；Ｒ１がｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項２０に記載の式Ｉａの化合物または該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項４５】
Ｒ１ａが水素である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１がプロピルである請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と場合より一緒に、請求項１から４６のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の少なくとも１種類を含む医薬組成物。
【請求項４８】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のために使用される請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項４８に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2008516914.tif 000079
2008516914.tif 000080
2008516914.tif 000081
2008516914.tif 000082