(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2008525403.tif 000028の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、神経障害および精神神経障害、特に、統合失調症、認知症もしくは注意欠陥障害を処置するための医薬の製造におけるその使用に関する。本発明は、これらの化合物の製法および医薬処方をさらに含む。式（Ｉ）におけるＲ１は式：2008525403.tif 000029から選択される基である。
2008525403.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008525403.tif 000022
（Ｉ）
［式中：Ｒ１は式：
【化２】
2008525403.tif 000023
｛式中：各Ｚは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、またはシアノから選択され；
ならびに各Ｚ’は、独立して、水素、フルオロまたはＣ１−４アルキルから選択される｝
から選択される基であり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（ここで、それぞれのＲ９およびＲ１０は、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルであるかまたはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４−、５−、６−もしくは７−員飽和環を形成し、その４−、５−、６−もしくは７−員飽和環は、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１、または２である）から選択される付加的なヘテロ原子をさらに含んでいてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、およびハロＣ１−４アルキルチオからなる群より選択され；
ｎは０、１または２であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、１個もしくはそれ以上の置換基Ｙで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換基Ｙ’で置換されていてもよい飽和もしくは部分的不飽和環式４−、５−、６−もしくは７−員環を形成し；
Ｙは、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択され；
Ｙ’は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択されるか、またはＹ’は４−、５−もしくは６−員環上の２個の原子間で−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個もしくはそれ以上の置換基Ｘで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか；またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって１個もしくはそれ以上の置換基Ｘ’で置換されていてもよい飽和５−もしくは６−員炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５−員炭素環を形成する場合において、その環は、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１または２）から選択される付加的なヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択され；ならびに
Ｘ’は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択される］
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化３】
2008525403.tif 000024
（Ｉａ）
［式中：Ｒ１は、式：
【化４】
2008525403.tif 000025
｛式中：各Ｚは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｚ’はメチルである｝
から選択される基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換基Ｙで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択されるかまたはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換基Ｙ’で置換されていてもよい飽和もしくは部分的不飽和（例えば、飽和）４−、５−、６−もしくは７−員環を形成し；
Ｙは、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択され；
Ｙ’は、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、１個もしくはそれ以上の置換基Ｘで置換されていてもよいメチルもしくはエチルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５−もしくは６−員炭素環を形成し、それらが結合している炭素原子と一緒になってＲ５およびＲ６が飽和５−員環を形成する場合において、その環は、酸素ヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ならびに
ＸはヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択される］
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１ないし５のいずれかまたはその塩もしくは溶媒和物である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化５】
2008525403.tif 000026
（ＩＩ）
［式中：ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１ないし３のいずれか一項における式（Ｉ）の記載と同義である］
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008525403.tif 000027
（ＩＩＩ）
｛式中：Ｒ１は、請求項１ないし３のいずれか一項における式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌは適当な脱離基を表す｝
の化合物と反応させ、その後、
・保護基を除去し、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、および／または
・塩もしくは溶媒和物を形成させてもよい工程
を含む請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項５】
治療に用いるための請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＧｌｙＴ１が介在する障害の処置に用いるための請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
障害が、統合失調病、認知症または注意欠如障害を含む精神病である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＧｌｙＴ１が介在する障害に罹患しているかまたは罹患しやすい、ヒトを含む哺乳類を処置する方法であって、請求項１−３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
障害が、統合失調病、認知症または注意欠如障害を含む精神病である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ＧｌｙＴ１が介在する障害の処置のための医薬の調製における請求項１−３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
障害が、統合失調病、認知症または注意欠如障害である請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
請求項１−３のいずれかに記載の化合物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストから選択される抗うつ薬；抗けいれん薬；非定型抗精神病薬または向知性薬から選択される１つまたはそれ以上の治療薬をさらに含む請求項１２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経障害および精神神経障害、特に、統合失調病、認知症または注意欠如障害を処置する医薬の製造におけるその使用に関する。本発明はさらにかかる化合物の製法およびその医薬処方を含む。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、哺乳類の脳にＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と称される、２群のグリシントランスポーターが存在することを明らかにする。ＧｌｙＴ１は主に前脳で見出され、その分布はグルタミン酸経路およびＮＭＤＡ受容体の分布と一致する（Ｓｍｉｔｈ，ら，Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。さらに、分子クローニングは、ＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称される（Ｋｉｍら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、ＧｌｙＴ１の３種の変種の存在を明らかにし、それぞれ脳および末梢組織において特有の分布を示す。変種は異なるスプライシングおよびエクソンを用いることにより生じ、そのＮ末端領域は異なる。一方、ＧｌｙＴ２は主に脳幹および脊髄で見出され、その分布はストリキニーネ選択性グリシン受容体の分布と非常に一致する（Ｌｉｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８；ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２が介在するグリシントランスポーターのもう一つの際だった特徴は、ＧｌｙＴ１が介在するグリシントランスポーターのようにはサルコシンにより阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することにより、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が、各々、選択的にＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ選択性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという見解と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に関し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）；Ｄａｎｙｓｚら，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５））；さらに、ＮＭＤＡ介在神経伝達の減少機能は、統合失調症の症状の基礎となるかまたはそれに寄与するように思われる（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それによりＮＭＤＡ受容体のグリシン活性を増大する試薬は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、注意欠如障害および器質脳症候群などの認知過程を損なう他の疾患を処置するために用いられうる。逆に、ＮＭＤＡ受容体の過活性は、多数の病態、特に、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症または脳梗塞もしくは頭部外傷などの神経細胞死がもたらす他の病態などの脳梗塞もしくはおそらく神経変性病に付随する神経細胞死に関する。Ｃｏｙｌｅ＆Ｐｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）；ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）；Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増大する薬剤は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性の減少をもたらすだろうし、活性はこれらおよび関連の病態を処置するために用いられうる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらおよび関連の病態を処置するために用いられうる。
グリシントランスポーター阻害薬はすでに当業者に公知であり、例えば、公開された国際特許出願ＷＯ０３／０５５４７８に開示されている（スミスクライン・ビーチャム（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、ＧｌｙＴ２トランスポーターより選択的にＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する化合物を含む、ＧｌｙＴ１を阻害しうる化合物をさらに同定する必要が現在も依然としてある。
【０００５】
この度、新規クラスの化合物がＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害し、さらに、統合失調症を含む特定の神経疾患かつ精神神経疾患の処置に有用であることを見出す。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、最初の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2008525403.tif 000003
（Ｉ）
［式中：Ｒ１は、式：
【化２】
2008525403.tif 000004
｛式中：各Ｚは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロＣ１−４アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、またはシアノから選択され；
および各Ｚ’は、独立して、水素、フルオロまたはＣ１−４アルキルから選択される｝
から選択される基であり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（ここで、各Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素もしくはＣ１−４アルキルであるかまたはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４−、５−、６−もしくは７−員飽和環を形成し、その４−、５−、６−もしくは、７−員飽和環はＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１、または２である）から選択される付加的なヘテロ原子を所望によりさらに含んでいてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、およびハロＣ１−４アルキルチオからなる群より選択され；
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、所望により１個もしくはそれ以上の置換基Ｙで置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により置換基Ｙ’で置換されていてもよい飽和もしくは部分的不飽和環式４−、５−、６−もしくは７−員環を形成し；
ＹはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ３−５シクロアルキルならびにＣ５−１０アリールからなる群より選択され；
Ｙ’はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択されるかまたはＹ’は４−、５−もしくは６−員環上の２個の原子間で−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−架橋を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、所望により１個もしくはそれ以上の置換基Ｘで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか；またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって所望により１個もしくはそれ以上の置換基Ｘ’で置換されていてもよい飽和５−もしくは６−員炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一緒になって５−員飽和炭素環を形成する場合において、その環は、Ｏ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍ＝０、１または２）から選択される付加的なヘテロ原子を所望によりさらに含んでいてもよく；
Ｘはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択され；ならびに
Ｘ’はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択される］
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００７】
本明細書で用いられる「アルキル」なる語は、全異性体における直鎖もしくは分岐鎖アルキル基をいう。Ｃ１−４アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０００８】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」なる語は、非芳香族環状飽和ヘテロ炭素環をいう。Ｃ３−７シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【０００９】
本明細書で用いられる「アルコキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上記のとおりである）をいう。
【００１０】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」なる語は、−Ｓ−アルキル基（ここで、アルキルは上記のとおりである）をいう。
【００１１】
本明細書で用いられる「Ｃ５−１０アリール」なる語は、５−もしくは６−員単環式芳香族基または８−ないし１０−員二環式芳香族基をいう。Ｃ５−１０アリールの例として、フェニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルが挙げられる。
【００１２】
本明細書で用いられる「ハロゲン」およびその略称「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００１３】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」なる語は、いくつかのフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されている上記のアルキル基をいい、それらの原子の混合物で置換されているものを含む。ハロアルキル基は、例えば、１、２または３個のハロゲン原子を含んでいてもよい。例えば、ハロアルキル基はハロゲン原子で置換される全ての水素原子を有していてもよい。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１４】
本明細書で用いられる「塩」なる語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明に記載の化合物の塩、第４級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学上許容される塩は、親化合物と比べてより高い水性溶解度のために医学的応用に特に適当である。かかる塩は、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを明確に有していなければならない。本発明の化合物の適当な生理学上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸と形成する酸付加塩：アルカリ金属およびアルカリ土類金属ならびにＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインなどの有機塩基と形成する塩基付加塩；および内部形成塩を含む。非生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学上許容される塩の調製および／または非治療的状況、例えば、インビトロでの使用のための有用な中間体として本発明の範囲内である。かかる塩は、適当な化学量論を有していてもよい。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量論を有していてもよい。整数でない化学量論比もまたとりうる。
【００１５】
本明細書で用いられる「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明において、式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒により形成される可変化学量論の複合体をいう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶質の生物活性を阻害しなくてもよい。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましくは用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは用いられる溶媒は水である。
【００１６】
一の実施態様において、Ｒ１はベンゾフラニルおよびベンゾジオキソリルからなる群より選択される。
【００１７】
一の実施態様において、Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される。
【００１８】
さらなる実施態様において、Ｚは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオおよびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される。さらなる実施態様において、Ｚは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオおよびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される。さらなる実施態様において、Ｚは水素およびメトキシから選択される。
【００１９】
一の実施態様において、全て、または１、２もしくは３個の置換基Ｚ以外全て水素である。一の実施態様において、１または２個の置換基Ｚ以外全て水素である。例えば、１個の置換基Ｚは水素ではない。
【００２０】
一の実施態様において、Ｚ’はメチルである。
【００２１】
一の実施態様において、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、およびハロＣ１−４アルコキシからなる群より選択される。一の実施態様において、Ｒ２はメトキシ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルからなる群より選択される。
【００２２】
例えば、ｎは０、１または２であってもよい。例えば、ｎは０であってもよい。
【００２３】
一の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、両方同時に、同一のＣ１−４アルキル、１個もしくはそれ以上の置換基Ｙで置換されている同一のＣ１−４アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により置換基Ｙ’で置換されていてもよい飽和５−もしくは６−員環を形成している。
【００２４】
一の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は両方共にＣ１−４アルキル、例えば、メチルまたはエチル、例えば、メチルである。
【００２５】
例えば、ＹはＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択されていてもよい。一の実施態様において、ＹはＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択される。
【００２６】
例えば、Ｙ’はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択されていてもよい。一の実施態様において、Ｙ’はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択される。
【００２７】
一の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、所望により置換基Ｙで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択されるかまたはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により置換基Ｙ’で置換されていてもよい飽和もしくは部分的不飽和（例えば、飽和）４−、５−、６−もしくは７−員環を形成する。
【００２８】
さらなる実施態様において、Ｒ３およびＲ４は所望により置換基Ｙで置換されていてもよいメチルもしくはエチルから選択されるかまたはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により置換基Ｙ’で置換されていてもよい飽和４−、５−もしくは６−員環を形成する。例えば、Ｒ３およびＲ４は両方共に非置換のメチルであるかまたはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、Ｒ３およびＲ４が両方共に非置換のメチルである飽和５−もしくは６−員環を形成する。
【００２９】
例えば、ＹはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択されていてもよい。
【００３０】
例えば、Ｙ’はハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択されていてもよく、またはＹ’は５−もしくは６−員環上の２個の原子間で−ＣＨ２−架橋を形成していてもよい。さらなる実施態様において、Ｙ’はハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００３１】
一の実施態様において、Ｒ５およびＲ６は、両方同時に、同一のＣ１−４アルキル、１個もしくはそれ以上の置換基Ｘで置換されているＣ１−４アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって所望により置換基Ｘ’で置換されていてもよい飽和５−もしくは６−員炭素環を形成し、その５−もしくは６−員飽和炭素環はＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０、１、または２である）から選択される付加的なヘテロ原子を所望によりさらに含んでいてもよい。
【００３２】
さらなる実施態様において、Ｒ５およびＲ６は両方共にメチルであるかまたはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５−もしくは６−員炭素環、例えば、５−員炭素環を形成する。
【００３３】
例えば、Ｘはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択される。
【００３４】
一の実施態様において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、所望により１個もしくはそれ以上の置換基Ｘで置換されていてもよいメチルもしくはエチルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５−もしくは６−員炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環式５−員環を形成する場合において、その環は、所望により酸素ヘテロ原子をさらに含んでいてもよい。
【００３５】
例えば、一の実施態様において、Ｒ５およびＲ６は、独立して、メチルもしくはエチルから選択されるかまたはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５−員炭素環を形成する。例えば、さらなる実施態様において、Ｒ５およびＲ６は両方共にメチルであるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５−員炭素環を形成する。例えば、さらなる実施態様において、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５−員炭素環を形成する。
【００３６】
例えば、ＸはヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択されていてもよい。
【００３７】
例えば、Ｘ’はヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択されていてもよい。
【００３８】
一の実施態様において、一組の置換基Ｒ３／Ｒ４およびＲ５／Ｒ６の少なくとも一つは、それらがそれぞれに結合している窒素または炭素原子と環状基を形成する。例えば、該環状基は５−員環であってもよい。
【００３９】
したがって、一の実施態様において、本発明は式（Ｉａ）：
【化３】
2008525403.tif 000005
（Ｉａ）
［式中：Ｒ１は式：
【化４】
2008525403.tif 000006
｛式中：各Ｚは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され；
各Ｚ’はメチルである｝
から選択される基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、所望により置換基Ｙで置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択されるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって所望により置換基Ｙ’で置換されていてもよい飽和もしくは部分的不飽和（例えば、飽和）４−、５−、６−もしくは７−員環を形成する。
ＹはＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ５−１０アリールからなる群より選択され；
Ｙ’はハロゲンおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、所望により１個もしくはそれ以上の置換基Ｘで置換されていてもよいメチルもしくはエチルから選択されるか；またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５−もしくは６−員炭素環を形成し、Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環式５−員飽和環を形成する場合において、その環は所望により酸素ヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；ならびに
ＸはヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択される］
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の全ての実施態様および特徴は、式（Ｉａ）の化合物に適用する。
【００４１】
本発明の化合物の例として、以下に示される実施例１ないし５ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、複数の形態において結晶化能を有していてもよい。これは多形として知られる特徴であり、かかる多形（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内であることは理解される。多形は、一般に、温度もしくは圧力またはその両方における変化に対する応答として生じ、結晶化工程における変化にも起因しうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点などの当業者に公知な様々な物理的特徴により区別されうる。
【００４３】
本明細書に記載の特定の化合物は、立体異性体で存在してもよい（すなわち、それらは１個もしくはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、またはシス−トランス異性を示していてもよい）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式で示されるもの以外の互変異性型で存在していてもよく、これらはまた本発明の範囲内に含まれる。
【００４４】
上記のように、式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーを調製してもよい。好ましい実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーが望ましい。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、化合物が重量あたり所望の異性体を約９０％以上含むこと、好ましくは重量あたり所望の異性体を約９５％以上、最も好ましくは重量あたり所望の異性体を約９９％以上含むことを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体（複数でも可）の総重量に基づく。いくつかの場合で、特定の構造のあるエナンチオマーは、同じ構造の他のエナンチオマーよりも有意に高い活性を有することがある。キラルに純粋な化合物、またはキラルに豊富化された化合物は、キラル選択的合成によってか、またはエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物にて行うことができるし、あるいは適当な中間体にて行うこともできる。
【００４５】
本発明の化合物は、標準化学を含む、様々な方法により生成されうる。上記の可変基は、特に示されない限り、上記の意味を継続して有するものである。例示的な一般的な合成方法を以下に記載し、次いで、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００４６】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより一部に記載の有機合成の分野における既知の方法により調製してもよい。下記の全てのスキームにおいて、感受性または反応性基の保護基は、化学の原則にしたがって必要に応じて用いられることは十分理解され、認められる。保護基は、有機合成の標準方法にしたがって処理される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者が容易に理解する方法を用いて化合物合成の都合のよい工程で除去される。工程の選択ならびに反応条件およびその実施の順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するであろう。当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在するかどうか分かるであろう。したがって、本発明は両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなくエナンチオマーも同様に含む。立体化学が特定の部位で可変であるとして示されると、立体異性体の混合物を得てもよく、該混合物は示されるように分離される。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な方法により分離してもよい。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれると、立体特異的合成または最終生成物もしくはいずれかの都合のよい中間体の分解により得てもよい。最終生成物、中間体または出発物質の分解を、当該分野に既知のいずれかの適当な方法によりもたらしてもよい。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，およびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
【００４７】
本明細書の上記の式（Ｉ）の化合物の調製についての典型的な反応経路は、以下のスキームにより示される。出発物質および試薬は当業者に公知でありおよび／または当業者に公知な方法を用いて調製しうる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、公知な方法、例えば、以下のスキームで説明される合成経路により合成されうるが、これに限定されるものではない；
スキーム１
【化５】
2008525403.tif 000007
［式中：ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物と同義である］
【００４９】
工程（ｉ）を、例えば、水などの溶媒中で無機シアン化物、例えば、シアンカリウムの存在下において、アミンもしくはアミン塩とケトンの反応によりまたは無溶媒もしくは酢酸などの溶媒中のいずれかでアミンおよびシアン化トリメチルシリルとケトンの反応により実施する。
【００５０】
工程（ｉｉ）は、適当な不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で適当な有機金属試薬、例えば、フェニルリチウムとの一連の反応、次いで、適当な溶媒、例えば、メタノール中で還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムとの還元により達成されうる。
【００５１】
工程（ｉｉｉ）のアシル化は、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008525403.tif 000008
（ＩＩＩ）
［式中：Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌは適当な脱離基を表す］
の化合物との反応により達成されうる。
脱離基の例として、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。Ｌはハロゲンであってもよく、工程（ｉｉｉ）のアシル化を、トリエチルアミンなどの塩基存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で実施してもよい。Ｌがヒドロキシを表す場合、反応は、好ましくはカップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、塩酸Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ポリマー担持ＥＤＣ、ポリマー担持ＤＣＣまたはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）などのジイミド試薬の存在下において、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で起こる。
【００５２】
スキームには、基Ｒ３を他の基Ｒ３に変換し、同様に基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６に変換する自由がある。
【００５３】
したがって、第二の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化７】
2008525403.tif 000009
（ＩＩ）
［式中：Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の記載と同義である］
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008525403.tif 000010
（ＩＩＩ）
［式中：Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同義であり、Ｌは適当な脱離基を表す］
の化合物と反応させ、その後、所望により：
・保護基を除去し、および／または
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、および／または
・塩もしくは溶媒和物を形成させてもよい工程
を含む、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【００５４】
適当な脱離基Ｌは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅを含む。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物を、標準的技法を用いて式（Ｉ）のさらなる化合物に変換しうる。例えば、限定よりむしろ例示として、可能な変換反応は、塩化アセチルなどのアシル化剤とのアシル化、ヨウ化メチルなどの適当なアルキル化試薬を用いるアルキル化、およびメタンスルホン酸無水物などのスルホニル化剤を用いるスルホニル化ならびにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下でケトンまたはアルデヒドを用いた還元的アミノ化によるＮ−アルキル化を含む。
【００５６】
医薬上許容される塩を、適当な酸または酸誘導体との反応により慣習的に調製してもよい。
【００５７】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。化合物は、ＧｌｙＴ２よりもＧｌｙＴ１を選択的に阻害してもよい。
【００５８】
かかる化合物は、特定の神経障害および精神神経障害の処置に適しているであろう。本明細書で用いられる「処置」および「処理」なる語は、既存の症状の軽減および／または治療ならびに予防をいう。
【００５９】
ＧｌｙＴ１トランスポーターに対する本発明の化合物のアフィニティーは、以下のアッセイにより決定されうる：
グリシン（Ｉ型）トランスポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、３７℃および５％ＣＯ２で細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／ＮＵＴミックスＦ１２］中にて成長させた。Ｔ１７５フラスコにて７０−８０％密集度に成長させた細胞を集め、アッセイ緩衝液［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコースおよび５ｍＭアラニン、ｐＨ７．４］中に１．３２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。化合物を、各化合物の２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯ中にて２．５倍で連続的に希釈し、１１点の用量応答を得た。１００ｎＬの各濃度の化合物をアッセイプレートに添加した。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（１２．５ｍｇ／ｍｌのアッセイ緩衝液中懸濁物）を、細胞懸濁液（１．３２×１０６）に添加し、５μＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含む３８４ウェルの白色固体底プレートの各ウェルに移した（３３００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を、各ウェル（［３Ｈ］−グリシンストックの２．５μＭグリシンを含むアッセイ緩衝液中１：１００希釈液）に添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％ｖ／ｖであった。データは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて集めた。ｐＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて決定した。
【００６０】
以下のアッセイはまた用いられてもよい：
グリシン（Ｉ型）トランスポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含む細胞培地（ＤＭＥＭ／ＮＵＴミックスＦ１２）中にて成長させる。Ｔ１７５フラスコにて７０〜８０％密集度に成長された細胞を集め、アッセイ緩衝液［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５．４ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（０．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７．４］中に４×１０５細胞／ｍｌで再懸濁する。等量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＳＰＡビーズ（１２．５ｍｇ／ｍｌのアッセイ緩衝液中懸濁物）を、細胞懸濁液に添加する。化合物をＤＭＳＯ中で１０ｍＭストックとして調製する。化合物の２．５倍の連続希釈物を最大濃度２．５ｍＭからＤＭＳＯ中で作製する。１００ｎＬの各濃度の化合物を、アッセイプレート（３８４ウェル白色固体底プレート）に、ハミングバードディスペンサーを用いて添加する。次いで、５μＬの細胞／ビーズ混合液を、マルチドロップディスペンサーを用いて最大濃度の化合物に添加する。次いで、基質（５μＬ）を各ウェル（Ｈ３−グリシンの２．５μＭグリシンを含むアッセイ緩衝液中１：１００希釈液）に添加する。データは、５分間の照射としてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて集める。ｐＩＣ５０値は、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを用いて決定する。
【００６１】
化合物を、その遊離塩基型または塩、例えば、塩酸塩もしくはギ酸塩の形態でアッセイしてもよい。上記のアッセイは、一般に、±３標準偏差＝±０．５に合わせるデータを提供すると考えられる。
【００６２】
５．０と同等またはそれ以上のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０を有する化合物は、ＧｌｙＴ１に対して活性であると考えられる。以下の実施例の化合物は、５．０と同等またはそれ以上のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０を有していることを見出した。
【００６３】
したがって、本発明のさらなる態様において、治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６４】
本発明の他の態様において、ＧｌｙＴ１が介在する障害の処置に用いるために、上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６５】
本明細書で用いられる「ＧｌｙＴ１が介在する障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変化させる薬剤の投与により処置してもよい障害をいう。前述したように、ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡ受容体付近のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。一定量のグリシンがＮＭＤＡ受容体の効率的機能を必要とするため、局所濃度の変化が、ＮＭＤＡ介在神経伝達に影響を及ぼしうる。前述したように、ＮＭＤＡ介在神経伝達における変化は、認知症、抑うつ症および精神病性障害、例えば、統合失調症および学習や記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症などの特定の神経精神障害に関する。したがって、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性における変化は、かかる障害に影響を及ぼすことが期待される。
【００６６】
本明細書に記載のＧｌｙＴ１が介在する障害には、統合失調症、認知症ならびに注意欠如障害および器質脳症候群などの他の形態の認知障害などの精神病性障害を含む、神経障害および精神神経障害を含む。他の精神神経障害は、薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害に付随する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、統合失調症もしくは統合失調型人格障害などの「統合失調症スペクトル」障害、または精神病に付随する疾患（例えば、大うつ病、躁うつ（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群）、ならびに自閉症、抑うつ症、良性健忘症、小児期学習障害および閉鎖性頭部外傷などのＮＭＤＡ受容体関連障害が含まれる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病薬として、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調様疾患、心因性うつ病、躁病、急性躁病、妄想障害および妄想性障害の処置に用いるものである。
【００６８】
本発明の内容の範囲内で、本明細書で用いられる語は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより発刊されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書に記載の障害の様々なサブタイプは、本明細書の一部として考えられる。以下に記載の疾患の後ろにある括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００６９】
特に、式（Ｉ）の化合物は、サブタイプの妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を含む統合失調症；統合失調様障害（２９５．４０）；サブタイプの双極型およびうつ病型を含む統合失調感情障害（２９５．７０）；サブタイプの色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；二人組精神病（２９７．３）；妄想や幻覚を伴うサブタイプを含む一般健康状態による精神病性障害；妄想（２９３．８１）や幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）の処置に用いるものである。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病症状、大うつ病様エピソード、躁病症状および混合症状を伴うサブタイプを含む一般的病状による気分障害（２９３．８３）、（うつ病症状、躁病症状および混合症状を伴うサブタイプを含む）物質誘発性気分障害ならびに特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む他の気分障害の処置に用いるものである。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、サブタイプの動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型およびその他の型を含む特定恐怖症（３００．２９）、対人恐怖症（３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的病状による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の処置に用いるものである。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物はまた、物質依存症や薬物乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール性持続性認知症、アルコール性持続性健忘症、アルコール性精神病性障害、アルコール性気分障害、アルコール性不安障害、アルコール性性機能障害、アルコール性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール−関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性機能障害、アンフェタミン−誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（もしくはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒性せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン−誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性機能障害、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚持続知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性機能障害、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤依存症（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤中毒せん妄、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤離脱せん妄、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤持続性認知症、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤持続性健忘症、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤誘導性気分障害、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤誘導性不安障害、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤誘導性性機能障害、鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、睡眠剤、もしくは不安緩和剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、睡眠剤もしくは不安緩和剤関連障害；各種物質依存症（３０４．８０）などの各種薬物関連障害；ならびにアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（もしくは未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の処置に用いるものである。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物はまた、原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠不全（３０７．４７）などの睡眠不全；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；他の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および他の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの他の精神障害に関連する睡眠障害；一般的病状による睡眠障害；ならびにサブタイプの不眠型、過眠型、錯眠型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害を含む睡眠障害の処置に用いるものである。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物はまた、サブタイプの制限型および過食型／排出型を含む神経性無食欲症（３０７．１）；サブタイプの排出型および非排出型を含む神経性大食症（３０７．５１）；肥満症；強迫摂食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７．５０）などの摂食障害の処置に用いるものである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物はまた、自閉性障害（２９９．００）；サブタイプの注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動衝動型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）を含む注意欠陥／多動性障害；運動過剰障害；サブタイプの小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および発症不明（３１２．８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害などの破壊的行動障害；ならびにツレット病（３０７．２３）などのチック障害の処置に用いるものである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物はまた、サブタイプの妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調質人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害の処置に用いるものである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物はまた、統合失調症、双極性障害、抑うつ症、他の精神障害および認知障害に付随する精神病の病態などの他の疾患における認知障害の処置を含む認知の向上に用いるものである。本発明の内容の範囲内で、認知障害なる語には、例えば、注意力、位置確認、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘症、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認知機能の障害；脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズによる認知症または多発性脳梗塞認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下による認知症ならびに小脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性疾患に付随する認知症などの他の認知症状態の結果としての認知障害；せん妄などの認識衰退または抑うつ症（偽認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢による認識衰退、脳卒中、神経変性、薬物誘発状態、神経毒剤、軽度認知障害、加齢による認知障害、自閉症による認知障害、ダウン症候群、精神病による認知障害および電気ショック療法後による認知障害を引き起こしうる他の急性または亜急性の病態；ならびにパーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動異常障害の処置を含む。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物はまた、性的欲求低下障害（３０２．７１）、および性嫌悪障害（３０２．７９）などの性的欲求障害；女性の性的興奮の障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）などの性的興奮の障害；女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）などのオルガズム障害；性交疼痛症（３０２．７６）および膣けいれん（３０６．５１）などの性交疼痛障害；特定不能の性機能障害（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）などの性嗜好異常；小児の性同一性障害（３０２．６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２．８５）などの性同一性障害；ならびに特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性機能障害の処置に用いるものである。
【００７９】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害の処置に用いるための、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８０】
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、不安症、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害の処置に用いるための、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８１】
本発明の他の態様において、ＧｌｙＴ１が介在する障害に罹患しているかまたは罹患しやすい、ヒトを含む哺乳類を処置する方法であって、上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害を処置する方法であって、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量をそれを必要とする哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、不安症、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動性障害を処置する方法であって、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量をそれを必要とする哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物はまた、抗けいれん薬として用いるものである。したがって、式（Ｉ）の化合物は、哺乳類のけいれん、特にヒトのてんかんの処置に有用である。「てんかん」は、以下の発作：単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、アプサンス発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および強直発作を含む全身発作を含むと意図される。本発明はまた、けいれんを処置する方法であって、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量をそれを必要とする哺乳類に投与することを含む方法を提供する。てんかんの処置は、上記の式（ＩＩＩ）の化合物または医薬上許容される塩もしくは組成物の無毒で抗けいれん性を有する有効な量を投与することにより実施してもよい。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物はまた、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、不特定の腰痛、多発性硬化疼痛、繊維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症状態の結果生じる疼痛の処置の使用も見出す。
【００８６】
本発明の他の態様において、ＧｌｙＴ１が介在する障害の処置のための医薬の調製における上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００８７】
好ましくは、上記の使用または方法により処置されるＧｌｙＴ１が介在する障害は、統合失調症、認知症および注意欠如障害を含む精神病であり、特に統合失調症である。
【００８８】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠如／多動性障害、破壊的行動傷害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知機能障害、性機能障害、パーキンソン病、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害の処置の医薬の製造における、上記の式（Ｉ）の化合物まあはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８９】
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、不安症、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズム障害および胃運動障害の処置の医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９０】
本明細書で用いられる「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医が求めている組織、体系、動物またはヒトに対して生物学的または医学的応答を引き起こすであろう薬剤または医薬品の量を意味する。
【００９１】
本発明にしたがって用いる化合物は原料として投与してもよいが、活性成分は、好ましくは医薬組成物の形態で提供される。
【００９２】
したがって、本発明のさらなる態様において、上記の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００９３】
かかる医薬組成物は、ＧｌｙＴ１阻害薬を必要とする病態、例えば、統合失調症の処置に用いてもよい。担体は、患者に対し医薬上許容されるものでなければならず、組成物中の他の成分と適合的、すなわちそれらに有害な影響を及ぼしてはならない。担体は、固体または液体であってもよく、好ましくは単回量製剤として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と処方される。必要であれば、他の生理学的活性成分はまた、本発明の医薬組成物中に含まれる。
【００９４】
本発明に記載の化合物を、１つまたはそれ以上の他の治療薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬、ならびに非定型抗精神病薬および向知性薬などの異なる抗うつ薬と組み合わせて有利に用いてもよいことは当業者に明らかであろう。
【００９５】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
【００９６】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
【００９７】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【００９８】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【００９９】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【０１００】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗けいれん薬には、例えば、ジバルプロックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【０１０２】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な非定型抗精神病薬には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
【０１０３】
該化合物の組み合わせまたは組成物を、（同一または異なる医薬製剤のいずれかで）同時に、別々にまたは順番に投与してもよいことが分かるであろう。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物はまた、精神病性障害の改善された処置を提供するために、他の定型および非定型抗精神病薬と組み合わせるのに適している。式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および処置方法に付随する特定の利点は、個々の成分について一般に用いられる投与量よりも低い投与量で等価な効果または改善された効果を有する。精神病性障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知的症状の処置の改善をまた観察してもよい。本発明の組み合わせ、使用および処置方法はまた、十分に応答しない患者または特定の神経弛緩薬での処置に対して耐性を有する患者の処置に効果をもたらしてもよい。
【０１０５】
本発明の併用治療は、好ましくは補助的に投与される。補助的な投与による、医薬組成物または装置を分離した形態中の各成分が、延長してまたは重複して投与されることを意味する。２つまたはそれ以上の治療薬の治療的投与の投与計画は、一般に当業者に委ねられており、本明細書では補助的な治療的投与とされている；これは、付加（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩薬の延長または重複治療的投与を受けるありとあらゆる処置計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助的な治療的投与の一の実施態様において、患者は、典型的には、ある期間内に１つまたはそれ以上の成分の治療的投与で安定し、次いで、他の成分の投与を受ける。本発明の範囲内において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの神経弛緩薬の補助的な治療的投与を受けている患者に補助的な治療的処置として投与することが好ましいが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者に対する少なくとも１つの神経弛緩薬の補助的な治療的投与も含む。
【０１０６】
本発明の併用治療はまた、同時に投与してもよい。同時投与による、両方の成分を含むもしくは含有する単一の医薬組成物もしくは装置の形態で、個々の成分が一緒に投与されるか、または各成分の一方を含む分離した組成物もしくは装置として同時に投与されるかのいずれかの処置計画を意味する。同時に併用するための分離した個々の成分のかかる組み合わせは、部品のキットの形態で提供してもよい。
【０１０７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療投与を受けている患者に対する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の補助的な治療的投与による精神病性障害の処置方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者の精神病性障害の処置の補助的な治療的投与のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。さらに本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬の治療的投与を受けている患者に対する精神病性障害の処置の補助的な治療的投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者に対する少なくとも１つの神経弛緩薬の補助的な治療的投与による精神病性障害の処置方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者に対する精神病性障害の処置のための補助的な治療的投与の医薬の製造における少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者に対する精神病性障害の処置のための補助的な治療的投与の少なくとも１つの神経弛緩薬を提供する。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１つの神経弛緩薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の同時の治療的投与による精神病性障害の処置方法を提供する。さらに本発明は、精神病性障害の処置における同時の治療的投与の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経弛緩薬の組み合わせの使用を提供する。さらに本発明は、精神病性障害の処置における少なくとも１つの神経弛緩薬との同時の治療的投与の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。さらに本発明は、精神病性障害における少なくとも１つの神経弛緩薬との同時の治療的投与の使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらに本発明は、精神病性障害の処置における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩との同時の治療的投与の医薬の製造における少なくとも１つの神経弛緩薬の使用を提供する。
【０１１０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの精神安定薬または抗躁薬を含む医薬組成物、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの精神安定薬または抗躁薬を含む医薬組成物、精神病性障害の処置の医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの精神安定薬または抗躁薬を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の処置に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの精神安定薬または抗躁薬を含む医薬組成物の同時の治療的投与による精神病性障害の処置方法を提供する。
【０１１１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む最初の剤形ならびに同時の治療的投与のための神経弛緩薬を含む１つまたはそれ以上の各剤形を含む精神病性障害の処置における使用のための部品のキットを提供する。
【０１１２】
本発明の内容の範囲内において、精神病性障害なる語は、上記の障害、例えば、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知機能障害、性機能障害、運動異常障害、抑うつ症、双極性障害、認知機能障害および強迫性障害ならびに本発明の一部とする本明細書に記載の全ての様々な形態の障害を含む。
【０１１３】
本発明に有用な神経弛緩薬／抗精神病薬の例として、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン系；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン系；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンチン系；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンズイソオキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンズイソ−チアゾリル−ピペラジン；ラモトリジンなどのトリアジン系；ロキサピンなどのジベンゾオキサゼピン類；モリンドンなどのジヒドロインドローン類；アリピラゾール；ならびに抗精神病活性を有するそれらの誘導体が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１１４】
本発明に用いるのに好ましい神経弛緩薬の例を、表Ａに示す。
【表１】
2008525403.tif 000011
【表２】
2008525403.tif 000012
【表３】
2008525403.tif 000013
【０１１５】
選択された神経弛緩薬の商標名および供給者の例は、以下のとおりである：クロザピン（商標名クロザリル（登録商標）でマイラン（Ｍｙｌａｎ）、ゼニス・ゴールドライン（Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ）、ＵＤＬ、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から入手可能）；オランザピン（商標名ジプレキサ（登録商標）でリリー（Ｌｉｌｌｙ）から入手可能）；ジプラシドン（商標名ゲオドン（登録商標）でファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）から入手可能）；リスペリドン（商標名リスパダール（登録商標）でヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）から入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名セロクエル（登録商標）でアストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）から入手可能）；ハロペリドール（商標名ハルドール（登録商標）でオーソ・マクニール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ）から入手可能）；クロルプロマジン（商標名トラジン（登録商標）でスミスクライン・ビーチャム（ＧＳＫ）から入手可能；フルフェナジン（商標名プロリキシン（登録商標）でアポザコン（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ）、コプレイ（Ｃｏｐｌｅｙ）、シェリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、テバ（Ｔｅｖａ）およびアメリカン・ファーマシューティカル・パートナーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ）、パサデナ（Ｐａｓａｄｅｎａ）から入手可能）；チオチキセン（商標名ナーベン（登録商標）でファイザーから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩（商標名ステラジン（登録商標）でスミスクライン・ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）から入手可能）；ペルフェナジン（商標名トリラホン（登録商標）で；シェリングから入手可能）；チオリダジン（商標名メレリル（登録商標）で；ノバルティス、ロクサン（Ｒｏｘａｎｅ）、ハイテック（ＨｉＴｅｃｈ）、テバおよびアルファーマ（Ａｌｐｈａｒｍａ）から入手可能）；モリンドン（商標名モーバン（登録商標）でエンド（Ｅｎｄｏ）から入手可能）；およびロキサピン（商標名ロキシタン（登録商標）で；ワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）から入手可能）。さらに、ベンペリドール（グリアニモン（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ）（登録商標））、ペラジン（タキシラン（Ｔａｘｉｌａｎ）（登録商標））またはメルペロン（ユーネルパン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ）（登録商標））を用いてもよい。
【０１１６】
他の好ましい神経弛緩薬には、プロマジン（商標名スパライン（登録商標）で入手可能）、トリフルプロマジン（商標名ベスプリン（登録商標）で入手可能）、クロルプロキチセン（商標名タラクタン（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名インアプシン（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ティンダル（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名コンパジン（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ノジナン（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ピポトリル（登録商標）で入手可能）、ジプラシドンおよびホペリドンが挙げられる。
【０１１７】
本発明に用いるのに特に好ましい神経弛緩薬には、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントがある。
【０１１８】
本発明に記載の化合物は、１つまたはそれ以上の他の治療薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬ならびに非定型抗精神病薬および向知性薬などの異なる抗うつ薬と併用して有利に用いてもよいことは当業者に明らかであろう。
【０１１９】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１２１】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピンおよびアミネプチンが含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗けいれん薬には、例えば、ジバルプロックス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な非定型抗精神病薬には、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが含まれる。
【０１２７】
該化合物の組み合わせまたは組成物を、（同一または異なる医薬製剤のいずれかで）同時に、別々にまたは順番に投与してもよいことが分かるであろう。
【０１２８】
医薬の使用について、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、さらなる態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学上）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学上）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの病態の処置に用いることができる。
【０１２９】
可能な製剤には、経口、舌下、口腔、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適したもの、および吸入もしくは通気による（口または鼻のいずれかを通る）投与に適した形態が含まれる。特定の患者に投与する最も適した方法は、処置する病態の性質および重症度、さらに活性化合物の性質によるものであろうが、可能であれば、経口投与が好ましい。
【０１３０】
経口投与に適した製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含む、錠剤、カプセル、カシェ剤、またはトローチ剤などの個々の単位として；散剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の液剤または懸濁液として；あるいは油中水または水中油の乳剤として提供してもよい。例えば、本発明の化合物は、放出制御特徴を有する製剤として調製してもよい。これは、上記の医薬形態中にあってもよい。例えば、必要に応じて適当なゲル化剤、例えば、メチルセルロースまたは疎水性コロイド状シリカを含んだ、非水性油状ビヒクル、例えば、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）中のゲル製剤であってもよい。
【０１３１】
舌下または口腔投与に適した製剤には、活性化合物および典型的には、糖およびアカシアまたはトウガカントなどの風味基剤を含むトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中の活性化合物を含むトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）が含まれる。
【０１３２】
非経口投与に適した製剤には、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含む滅菌水性溶液が含まれ；該液剤は、好ましくは、対象とする患者の血液と等張である。該液剤を、好ましくは、静脈内に投与するが、それらをまた、皮下または筋肉内注射により投与してもよい。
【０１３３】
直腸投与に適した製剤は、好ましくは、活性成分および坐剤の基剤、例えば、ココア脂を成形する１つまたはそれ以上の固体担体を含む単位量坐剤として提供する。
【０１３４】
局所または鼻腔内投与に適した製剤には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよび油が含まれる。該製剤の適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびその組み合わせが含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物の製剤は、例えば、本発明の化合物の曝露特性を改善するように構成してもよい。
【０１３６】
経皮投与に適した組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位量形態である。
【０１３７】
本発明の製剤は、いずれかの適当な方法、典型的には、活性化合物（複数でも可）を液体もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と必要な割合で均一かつ完全に合わせ、次いで必要に応じて、得られた混合物を望ましい形状に成形することにより調製してもよい。
【０１３８】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末剤または顆粒剤および１つもしくはそれ以上の所望の成分、例えば、結合剤、就活剤、不活性な希釈剤、もしくは表面活性分散剤を含むよく合わさった混合物を圧縮すること、または粉末化した活性成分および不活性な液体希釈剤のよく合わさった混合物を成形することにより調製してもよい。
【０１３９】
非経口投与の水性液剤は、典型的には、望ましい濃度を得るために十分な水中で活性化合物を溶解し、次いで、得られた液剤を無菌かつ等張にすることにより調製される。
【０１４０】
的確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、担当医の最終判断であることが分かるであろう。該化合物は、単回量または分割量で投与してもよく、１日当たり１回またはそれ以上、例えば、１回ないし４回投与してもよい。
【０１４１】
統合失調症を含む、ＧｌｙＴ１阻害薬が介在する神経障害および精神神経障害の処置のために（体重約７０ｋｇの）ヒトに経口、舌下、非経口、口腔、直腸、鼻腔内または局所投与する、本発明にしたがって用いる活性成分の計画用量は、例えば、１日当たり１回ないし４回投与されうる単位量当たりの活性成分が、約１ｍｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇないし約５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇないし約１００ｍｇであってもよい。
【０１４２】
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれに限定されるものではない全ての刊行物は、それぞれの刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【０１４３】
本発明は、以下の限定されない実施例によりさらに説明される。
【実施例】
【０１４４】
略語：
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ    塩酸Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド
ＨＯＡｔ  ３Ｈ−（１，２，３）−トリアゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−３−オール
ＮＭＰ    Ｎ−メチルピロリジオン
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾチアゾール水和物
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド
【０１４５】
分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
カラム：    ウォーターズ社製Ａｔｌａｎｔｉｓ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相：    Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：      ５分実行時間：４分かけて３％Ｂないし９７％Ｂ
流速：      ３ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２２０−３３０ｎｍ
温度：      ３０℃
【０１４６】
質量ダイレクティッド自動精製系クロマトグラフィー条件：
カラム：    ウォーターズ社製Ａｔｌａｎｔｉｓ  １９ｍｍ×１００ｍｍまたは
３０ｍｍ×１００ｍｍ、粒径５μｍ
移動相：    Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：      分析保持時間に応じた勾配１０分を含む１３．５分の実行時間
流速：      ２０または４０ｍｌ／分
【０１４７】
概要：
実施例の章を通じて、以下の用語は、キラル化合物に関して用いられる：２つのエナンチオマーの混合物が調製されると、該化合物は（±）と表される。単一のエナンチオマー（すなわち、１つのエナンチオマーがキラル的に豊富化している混合物と称されるもの）が調製されると、「キラル」と表される。絶対立体化学は、出願時には解明されていない。調製された物質の個々のエナンチオマーは施光度により同定され、かかる物質は（＋）または（−）のエナンチオマーとして同定される。施光度の情報がいまだに利用できないと、生成物の個々のエナンチオマーは、アミン中間体のキラルＨＰＬＣ特性により個々に同定しうる。
【０１４８】
反応が、より速く、より完全に記載の反応と同様の方法で実施されているとして記載されると、用いられる一般的反応条件は本質的に同一である。用いられる処理条件は、当該分野で標準的な類型であるが、ある反応から別の反応に適合させてもよい。
【０１４９】
記載例１：１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリル
【化９】
2008525403.tif 000014
冷却した（氷浴）塩酸ジメチルアミン（８．１５ｇ；０．１ｍｏｌ）のシクロペンタノン（８．４ｇ；０．１ｍｏｌ）中懸濁液に、シアン化カリウム（６．５ｇ；０．１ｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）中溶液を１０分かけて滴下した。室温で１８時間激しく攪拌した後、粗反応混合物を、ジエチルエーテルで３回抽出し（３ｘ２００ｍｌ）、合わせた抽出物を水で２回洗浄し（２ｘ５０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発し、淡黄色油として標記生成物を得（１２．５ｇ）、さらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７−２．０（６Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３（２Ｈ，ｍ）、３．３（６Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値１１２（ＭＨ＋−ＨＣＮ）。Ｃ８Ｈ１４Ｎ２理論値１３８。
【０１５０】
別法：
塩酸ジメチルアミン（２６．３２ｇ；０．３２３ｍｏｌ）およびシクロペンタノン（２７．１５ｇ；０．３２３ｍｏｌ）の攪拌し、氷冷した混合物に、シアノ化カリウム（２１．０２ｇ；０．３２３ｍｏｌ）の水（１７０ｍｌ）中溶液を１０分かけて滴下した。該混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、該混合物をジエチルエーテル中で抽出し（２ｘ２００ｍｌ）、合わせた有機物をブラインで洗浄し（２００ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発し、無色液体として標記生成物を得た（４３ｇ、９６．５％）。
【０１５１】
記載例２：（±）｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミン
【化１０】
2008525403.tif 000015
アルゴン下、−７０℃の１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリルＤ１（４ｇ；２８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液にフェニルリチウムのジブチルエーテル中溶液（１７．７ｍｌの１．８Ｍ溶液；３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３時間かけて室温に加温し、０℃に再冷却し、メタノール（３０ｍｌ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｇ；８７ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。有機層を蒸発し、得られたスラリーをＤＣＭで３回抽出した（３ｘ１５０ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発し、黄色油として粗生成物を得た（６．８ｇ）。粗生成物の半分を、ＤＣＭ−メタノール（９／１）およびＤＣＭ−メタノール混合物中２Ｍアンモニア（９５／５ないし９／１ないし８／２）で溶出しながらシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、無色油として標記生成物を得た（２．３ｇ）。かかる油をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で溶解し、ジエチルエーテル中塩化水素を０℃で添加した。２０分後、懸濁液を濾過し、白色固体として標記生成物の二塩酸塩を得た（２．８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．２５（２Ｈ，ｂｓ）、１．３６（２Ｈ，ｂｓ）、１．６６−２．１３（４Ｈ，ｍ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、４．９２（１Ｈ，ｂｓ）、７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）、８．９５（３Ｈ，ｂｓ）、１０．８２（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１５２】
別法：
アルゴン下、−７０℃の１−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボニトリルＤ１（４３ｇ；３１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液に、フェニルリチウムのジブチルエーテル中溶液（３４６ｍｌの１．８Ｍ溶液；６２２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を−７０℃で２時間攪拌し、次いで、室温に加温し、一晩攪拌した。反応混合物を氷冷し、飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。混合物を３０分間攪拌し、分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、油を得た。油をメタノール（１．２Ｌ）で溶解し、氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム（２０ｇ）を、５分かけて４回に分けて添加し、混合物を氷冷しながら３０分間攪拌した。次いで、冷却をやめ、攪拌を室温で１時間半継続した。次いで、反応混合物を氷冷し、水を添加した。得られた混合物を真空下で蒸発し、２ＮのＨＣｌおよび酢酸エチルの間に分配した。有機物を２ＮのＨＣｌで抽出した。合わせた酸抽出物を酢酸エチルで洗浄し、ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発し、淡緑色液体として生成物を得た（６４．６６ｇ、９５．４％）。
【０１５３】
記載例３：｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンのエナンチオマー１およびエナンチオマー２
【化１１】
2008525403.tif 000016
方法１．
ラセミ体｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（０．６ｇ；２．７５ｍｍｏｌ）を、下記の条件を用いて分取キラルＨＰＬＣにより分離し、標記生成物を得た、エナンチオマー１（０．２７ｇ）；キラルＨＰＬＣ：９８％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４２（１Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｍ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｓ）、７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ）；マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値２１９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２理論値２１８；およびエナンチオマー２（０．２８ｇ）；キラルＨＰＬＣ：９８％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４２（１Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｍ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｓ）、７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ）；マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値２１９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２理論値２１８。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：    キラルパックＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×２１ｍｍ
移動相：    Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：      均一濃度の５％Ｂ
流速：      ７ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２２５ｎｍ
溶出時間：  ３０分
分析用クロマトグラフィー条件：
カラム：    キラルパックＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ
移動相：    Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：      均一濃度の５％Ｂ
流速：      １ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２００−４００ｎｍ
分析時間：  １０分
保持時間：  ５．９分（エナンチオマー１）；７．６分（エナンチオマー２）
【０１５４】
方法２．
塩形成：
５０℃のラセミ化合物｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（１６．９ｇ；７７．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１７０ｍｌ）中溶液に、（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸（１２．８４ｇ；７７．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７５ｍｌ）中溶液を滴下した。２０分後、混合物を室温に冷却し、さらに４時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により収集した（１３．４２ｇ）。
【０１５５】
キラル遊離塩基の再生：
次いで、固体を１ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１６７ｍｌ）で処理した。かかる層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した（４×１６７ｍｌ）。合わせた有機層を１ＭのＮａＯＨ（２×３５ｍｌ）、次いで、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、無色油として、標記化合物である、エナンチオマー２を得た（７．６ｇ）。キラルＨＰＬＣ：＞９６％ｅｅ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４２（１Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．９５（３Ｈ，ｍ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）、４．３９（１Ｈ，ｓ）、７．２８（３Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ）；マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値２１９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２理論値２１８。
【０１５６】
複素環カルボン酸を商業的に得るかまたは既存の方法で合成した。
【０１５７】
実施例１：（±）−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−５−（メチルオキシ）−１−ベンゾフラン−４−カルボキサミド
【化１２】
2008525403.tif 000017
ＤＣＭ（４．５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（±）｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（７５ｍｇ；０．３４４ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（８６ｍｇ；０．４４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ；０．４４７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＣＣ（１．３ｍｍｏｌ／ｇの３５０ｍｇ充填、０．４４７ｍｍｏｌ）を６６時間振盪した。混合物を濾過し、使用済み樹脂をＤＣＭで洗浄し、濾液および洗浄物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムと３０分間攪拌した。層を相分離カートリッジを用いて分離し、有機層をＳＣＸカートリッジ（２ｇ）上で直接適用した。ＤＣＭ（２カラム体積）、５０％ＤＣＭ／メタノール（１カラム体積）および（２カラム体積）で洗浄し、次いで、メタノール中１Ｍアンモニア（２カラム体積）で溶出し、蒸発し、標記生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．４−１．７（４Ｈ，ｍ）、１．７５−１．９０（３Ｈ，ｍ）、２．３１（６Ｈ，ｓ）、４．０７（３Ｈ，ｓ）、５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｍ）、９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３９３（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３理論値３９２；保持時間２．０８分。かかる生成物を２５％メタノール／ＤＣＭ（２ｍｌ）で溶解し、エーテル（１ｍｌ）中１ＭのＨＣｌを添加した。蒸発し、標記生成物の塩酸塩を得た（１４５ｍｇ；９８％）。
【０１５８】
実施例２：（±）−Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−７−（メチルオキシ）−１−ベンゾフラン−４−カルボキサミド
【化１３】
2008525403.tif 000018
７−（メチルオキシ）−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸（２０．１７ｍｇ；０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）およびＮＭＰ（０．５ｍｌ）中溶液に、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ；０．１３３ｍｍｏｌ）およびＰＬ−ＤＣＣ（８８ｍｇ；０．１４０ｍｍｏｌ；Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  １．５９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。混合物を室温で９０分間振盪し、次いで、１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２二塩酸塩（２０ｍｇ；０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（８２ｍｇ；０．２１２ｍｍｏｌ；Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ２．５９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、暗所にて室温で１８時間振盪し続けた。次いで、ＰＳ−トリスアミン（８５ｍｇ；約０．３５０ｍｍｏｌ；アルゴノート４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、さらに３時間振盪した後、混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭおよびメタノールできれいに洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて体積を減少し、ＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）上に充填した。ＤＣＭ、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中１Ｍアンモニアで溶出し、標記生成物を得た（２７．９ｍｇ）。
分析用クロマトグラフィー条件：
カラム：    ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ、５０×４．６ｍｍ
移動相：    Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：アセトニトリル
勾配：      １分間３０％（Ｂ）、９分中に３０％（Ｂ）から９５％（Ｂ）、
３分間９５％Ｂ
流速：      １ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲：  １００−９００ａｍｕ
イオン化：  ＥＳ＋；実測値３９３（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３理論値３９２。  保持時間７．５７分
純度：１００％。
マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３９３（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３理論値３９２；保持時間１．９２分。
【０１５９】
実施例３：Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド  キラル
【化１４】
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ＰＳ−ＥＤＣ（０．０６８ｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．４２ｍｍｏｌ／ｇ）に、ＨＯＡｔ（０．８ｍｌ中０．０１ｍｍｏｌ（ＴＨＦ：ＤＣＭ、１：１））溶液を添加し、次いで、１：３のＮＭＰ：ＴＨＦ（０．２５ｍｌ）中２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．０１０ｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＣＭ（０．２５ｍｌ）中｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３エナンチオマー２（０．０１１ｇ  ０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０時間合わせた。次いで、かかるＰＳ−イソシアン酸塩（０．０６８ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．５ｍｍｏｌ／ｇ）およびＰＳ−ＣＯ３（０．０６８ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、さらに２４時間合わせた。反応混合物を濾過し、ＳＣＸブロック（５００ｍｇ）（ＤＣＭでぬらす前）に通した。Ｒｏｂｂｉｎｓブロックの内容物を、より多くの溶媒（ＤＣＭ：ＴＨＦ、１：１）で洗浄し、次いでＤＣＭ（２ｍｌｘ２）およびメタノール（２ｍｌｘ２）で洗浄したＳＣＸに通した。次いで、ＳＣＸをメタノール中０．５Ｍアンモニアで溶出し、溶出液を含む生成物を蒸発し、標記生成物を得た（２０．７ｍｇ；１００％）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３９５（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３理論値３９４；保持時間２．０３分。
【０１６０】
実施例４：Ｎ−［［１−（ジメチルアミノ）シクロペンチル］（フェニル）メチル］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド  キラル
【化１５】
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標記化合物（２０．５ｍｇ；１００％）を、Ｅ３に記載の方法を用いて｛１−［アミノ（フェニル）メチル］シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３エナンチオマー２（０．０１１ｇ  ０．０５ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−３−カルボン酸（０．００８ｇ；０．０５ｍｍｏｌ）から調製した。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３６３（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２理論値３６２；保持時間２．０２分。
【０１６１】
以下の表の化合物を、上記の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。カップリング法：Ｐ＝（実施例２と同様の方法を用いた）ポリマー担持ＤＣＣ。処理および精製を上記の実施例と同様の適当な方法を用いて実施した。
【表４】
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【０１６２】
上記の実施例の化合物を、ＤＣＭまたはＤＣＭ／メタノール混合物中の親遊離塩基を溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素を添加し、次いで、蒸発し、真空下で乾燥することによりその対応する塩酸塩に変換してもよい。
【国際調査報告】
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