(57)【要約】  本発明は、本明細書において定義された置換されているキノリン−４−カルボン酸ヒドラジド、これらを含む薬剤組成物ならびにニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体によって媒介される疾患の治療におけるこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008509121.tif 000023
［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、１、２、３または４個の窒素原子および／または酸素原子もしくはイオウ原子を、２個を超える窒素原子は存在しないという条件で含む不飽和の５員環、または１、２もしくは３個の窒素原子を含む不飽和の６員環であり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、
または、Ｒ１は、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂまたは３から８個の環原子からなる非芳香族環であり、前記環は１個の二重結合を場合によって含み、前記環はＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子または１個のＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１〜４アルキル基を場合によって含み、前記環はアリールに場合によって縮合しており、前記環は（ＣＨ２）１〜４によりさらに場合によって架橋されており、前記環はまた、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＯＲａおよびＣＯ２Ｒａから独立に、選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０〜３アリールから選択され、ヒドロキシまたはハロゲンにより場合によって置換されており、
または、Ｒ１がＣＯＮＲａＲｂまたはＳＯ２ＮＲａＲｂである場合は、Ｒａ、Ｒｂおよびこれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシにより場合によって置換されているピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アジリジン、アゼチジンまたはアゼピン環を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、
またはＲ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（ＣＨ２）０〜６ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜８シクロアルキル、ＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、Ｏヘテロアリール、ヘテロアリール、Ｏアリール、アリール、（ＣＨ２）０〜４ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、（ＣＨ２）０〜４ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、（ＣＨ２）０〜４ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｆ、ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＣＯＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（１から８個のハロゲン原子で場合によって置換されている。）であり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびアリールから選択され、
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素原子または酸素原子を場合によって含み、ＮＲ’Ｒ”により場合によって置換されている窒素含有３〜７員飽和複素環を形成し、
Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、
またはＲｅおよびＲｆは、ヒドロキシルまたはハロゲンにより場合によって置換されているＣ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ３〜６アルキニレン基として連結され、
Ｈｅｔは、本明細書において後で定義され、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２または１から８個の水素原子により場合によって置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、
またはＲ４は、少なくとも１つの芳香族環を含む部分であり、５、６、９または１０個の環原子を有し、そのうち１、２、３または４個の原子は、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子であり、この環系は任意の置換可能な位置においてヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、これらの基は１から８個のハロゲン原子により場合によって置換されており、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、（ＣＨ２）０〜４ヘテロアリール、（ＣＨ２）０〜４Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、
ＲｇまたはＲｈはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよび１から８個のハロゲン原子により場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）０〜４Ｃ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）０〜４アリール、（ＣＨ２）０〜４ヘテロアリールおよび（ＣＨ２）０〜４Ｈｅｔから選択され、
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０個の環原子を有し、そのうち場合によって１、２、３または４個の原子は、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子である単環または二環式部分を形成し、この環系は任意の置換可能な位置においてハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜６アルコキシから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、この基は１から８個のハロゲン原子により場合によって置換されており、
ＸおよびＹは、独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）２Ｒｉ、（ＣＨ２）０〜４ＮＲｋＲｍ、Ｓ（Ｏ）２ＲｉおよびＳＯ２ＮＲｉＲｊ（ハロゲンにより場合によって置換されている。）から選択され、
ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０〜４アリールから選択され、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、ＣＯＯＲｐおよびＳ（Ｏ）２Ｒｐから選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０〜４アリールである。］
または薬剤として許容されるこの塩
ただし、式Ｉの化合物は
【化２】
2008509121.tif 000024
［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、１、２、３または４個の窒素原子および／または酸素原子もしくはイオウ原子を、２個を超える窒素原子は存在しないという条件で含む不飽和の５員環、または１、２もしくは３個の窒素原子を含む不飽和の６員環であり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、ＮＲ’Ｒ”またはＣ１〜６アルキル−ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、Ｒ’およびＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素原子を場合によって含み、上記で定義されたＮＲ’Ｒ”により場合によって置換されている窒素含有３〜７員飽和複素環を形成し、またはＲ２は上記で定義されたＮＲ’Ｒ”によって置換されているＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり、
または、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１０の単環または二環式の飽和環を形成し、
ＸおよびＹは、独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから選択される。］
の化合物または薬剤として許容されるこの塩ではない化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されているアリールまたはＨｅｔである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化３】
2008509121.tif 000025
であり、
【化４】
2008509121.tif 000026
は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子、またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮＣ１〜４アルキル基を含む４〜７員の脂肪族複素環として定義され、この環は窒素原子を介して結合しており、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アジリジン、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルまたはピペラジニルであり、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、１から８個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄは請求項１において定義された通りである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（Ｈ）ＣＦ３、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＦ３）２、Ｎ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）２またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３またはＯＣＨ２ＣＦ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキルおよびＣＮから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されている５員もしくは６員の芳香族環である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇが請求項１において定義された通りである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、ＲｇがＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素、メトキシカルボニル、エチル、メチル、フェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【化５】
2008509121.tif 000027
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸおよびＹが、独立に、水素またはメチルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸおよびＹが、いずれも水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩
【化６】
2008509121.tif 000028
［式中、
Ｒ４は、請求項１において定義された通りであり、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＰｈまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇは請求項１において定義された通りである。］。
【請求項１５】
Ｒ４が、ハロゲン、ＣＦ３、メチル、エチルおよびＣＮから選択された１個または２個の基により場合によって置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＰｈまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇが１から５個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、（ＣＨ２）０〜１ヘテロアリール、フェニル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜８シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０〜１Ｈｅｔから選択される、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉｂ）の請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩
【化７】
2008509121.tif 000029
［式中、Ｒ４は、ヒドロキシルまたは１から８個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、
またはＲ４は、少なくとも１つの芳香族環を含む部分であり、５、６、９または１０個の環原子を有し、環原子のうちの１、２、３または４個の原子は、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子であり、この環系は任意の置換可能な位置においてヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、これらの基は１から８個のハロゲン原子により場合によって置換されており、
Ｒ５は、請求項１において定義された通りである。］。
【請求項１８】
Ｒ４が、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチルおよびＣＮから選択された１個または２個の基によって置換されているフェニルであり、
またはＲ４が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＨ２から選択された１個または２個の基により場合によって置換されているピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇが請求項１において定義された通りである、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＰｈまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇが１から５個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、（ＣＨ２）０〜１フェニル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）０〜１ヘテロアリールおよび（ＣＨ２）０〜１Ｈｅｔから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉｃ）の請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩
【化８】
2008509121.tif 000030
［式中、Ｒ１は、３から８個の環原子からなる非芳香族環であり、前記環は二重結合を場合によって含み、前記環はＮ、ＯもしくはＳから選択された１、２もしくは３個のヘテロ原子またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１〜４アルキル基を場合によって含み、前記環はアリールと場合によって縮合していることもあり、前記環はさらに（ＣＨ２）１〜４により場合によって架橋されていることもあり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＯＲａおよびＣＯ２Ｒａから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、
Ｒａ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１において定義された通りである。］。
【請求項２２】
Ｒ１がＨｅｔである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が請求項３において定義された
【化９】
2008509121.tif 000031
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、ハロゲン、ＣＦ３、メチル、エチルおよびＣＮから選択された１個または２個の基により場合によって置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルである、請求項２１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇは請求項１において定義された通りである、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＰｈまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇが１から５個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、（ＣＨ２）０〜１フェニル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）０〜１ヘテロアリールおよび（ＣＨ２）０〜１Ｈｅｔである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、請求項１において定義された通りである式（Ｉｄ）
【化１０】
2008509121.tif 000032
の請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩。
【請求項２９】
Ｒ２が、（ＣＨ２）０〜６ＮＲｃＲｄまたはＮＲｃＲｄによって置換されているＣ１〜６アルコキシであり、ＲｃおよびＲｄが、請求項１において定義された通りである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、ＣＨ２ＮＲｃＲｄまたはＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄが、請求項１において定義された通りである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
メチル１−（２−フルオロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（３−フルオロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（２−クロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチルｌ−（３−クロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（４−クロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−（３−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−（４−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（２−エチルフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（４−ブロモフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（４−ヨードフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（４−シアノフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−ピリジン−２−イルヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
ベンジル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
Ｎ’−アセチル−３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
Ｎ’−イソブチリル−３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
Ｎ’−（シクロペンチルアセチル）−３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
Ｎ’−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
Ｎ’−２−フロイル−３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−Ｎ’−（フェニルアセチル）キノリン−４−カルボヒドラジド、
３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−Ｎ’−（２−チエニルアセチル）キノリン−４−カルボヒドラジド、
３−メトキシ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−Ｎ’−（２−チエニルスルホニル）キノリン−４−カルボヒドラジド、
３−メトキシ−Ｎ’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
メチル２−［（３−メチル−２−ピロリジン−１−イルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド、
３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド、
３−（４−モルホリニルメチル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド、
３−［（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド
から選択された、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩。
【請求項３２】
治療において使用するための請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩および薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項３４】
ニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３に媒介される疾患を治療するための薬剤の製造のための請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩の治療有効量を患者に投与することを含む、ニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３に媒介される疾患に罹患している対象の治療方法。
【請求項３６】
ニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３に媒介される疾患が統合失調症である、請求項３４に記載の使用または請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2008509121.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、請求項１において定義された通りである。］
を反応させることによって請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書において定義されるキノリン−４−カルボン酸ヒドラジド、これらを含む薬剤組成物、加えてニューロキニン−２（ＮＫ−２）および／またはニューロキニン−３（ＮＫ−３）によって媒介される疾患の治療におけるこれらの使用に関する。したがって、これらの化合物は、このような障害を抑制し、治療するための治療方法において使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
ＮＫ−３受容体拮抗薬に関する背景情報は、Ｇｉａｒｄｉｎａ  ａｎｄ  Ｒａｖｅｇｌｉａ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｉｓ（１９９７）７（４）９；３０７−３２３およびＧｉａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）；９３９−９６０などの文献総説において見出すことができる。これらの参考文献は、ＮＫ−３拮抗薬を用いて治療が可能な治療法の臨床前検証に関する関連情報も含んでいる。
【０００３】
当技術分野においてＮＫ−３拮抗薬として調製される化合物の代表的な例は、国際公開第Ａ−９７１９９２６号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｓ．ｐ．ａ．）および米国特許第Ａ−５７４１９１０号（Ｓａｎｏｆｉ）において見出される。ＮＫ−３および／またはＮＫ−２受容体拮抗薬としての構造的に関連した化合物が、国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０００４１５号において開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００５】
【化１２】
2008509121.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、１、２、３または４個の窒素原子および／または酸素原子もしくはイオウ原子を、２個を超える窒素原子は存在しないという条件で含む不飽和の５員環、または１、２もしくは３個の窒素原子を含む不飽和の６員環であり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、
または、Ｒ１は、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂまたは３から８個の環原子からなる非芳香族環であり、前記環は１個の二重結合を場合によって含み、前記環はＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子または１個のＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１〜４アルキル基を場合によって含み、前記環はアリールに場合によって縮合しており、前記環は（ＣＨ２）１〜４によりさらに場合によって架橋されており、前記環はまた、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＯＲａおよびＣＯ２Ｒａから独立に、選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、
ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０〜３アリールから選択され、ヒドロキシまたはハロゲンにより場合によって置換されており、
または、Ｒ１がＣＯＮＲａＲｂまたはＳＯ２ＮＲａＲｂである場合は、Ｒａ、Ｒｂおよびこれらが結合している窒素原子は、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシにより場合によって置換されているピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、アジリジン、アゼチジンまたはアゼピン環を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣＮであり、
またはＲ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、（ＣＨ２）０〜６ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１〜６アルコキシ、ＯＣ３〜８シクロアルキル、ＯＨｅｔ、Ｈｅｔ、Ｏヘテロアリール、ヘテロアリール、Ｏアリール、アリール、（ＣＨ２）０〜４ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、（ＣＨ２）０〜４ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、（ＣＨ２）０〜４ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｆ、ＳＯ２Ｒｃ、ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、ＣＯＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ（１から８個のハロゲン原子で場合によって置換されている。）であり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびアリールから選択され、
またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素原子または酸素原子を場合によって含み、ＮＲ’Ｒ”により場合によって置換されている窒素含有３〜７員飽和複素環を形成し、
Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、
またはＲｅおよびＲｆは、ヒドロキシルまたはハロゲンにより場合によって置換されているＣ２〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンまたはＣ３〜６アルキニレン基として連結され、
Ｈｅｔは、本明細書において後で定義され、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２または１から８個の水素原子により場合によって置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、
またはＲ４は、少なくとも１つの芳香族環を含む部分であり、５、６、９または１０個の環原子を有し、そのうち１、２、３または４個の原子は、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子であり、この環系は任意の置換可能な位置においてヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、これらの基は１から８個のハロゲン原子により場合によって置換されており、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、（ＣＨ２）０〜４ヘテロアリール、（ＣＨ２）０〜４Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、
ＲｇまたはＲｈはそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよび１から８個のハロゲン原子により場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、（ＣＨ２）０〜４Ｃ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）０〜４アリール、（ＣＨ２）０〜４ヘテロアリールおよび（ＣＨ２）０〜４Ｈｅｔから選択され、
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３から１０個の環原子を有し、そのうち場合によって１、２、３または４個の原子は、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子である単環または二環式部分を形成し、この環系は任意の置換可能な位置においてハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜６アルコキシから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、この基は１から８個のハロゲン原子により場合によって置換されており、
ＸおよびＹは、独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、Ｃ（Ｏ）２Ｒｉ、（ＣＨ２）０〜４ＮＲｋＲｍ、Ｓ（Ｏ）２ＲｉおよびＳＯ２ＮＲｉＲｊ（ハロゲンにより場合によって置換されている。）から選択され、
ＲｉおよびＲｊは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０〜４アリールから選択され、
ＲｋおよびＲｍは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、ＣＯＯＲｐおよびＳ（Ｏ）２Ｒｐから選択され、
Ｒｐは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたは（ＣＨ２）０〜４アリールである。］
または薬剤として許容されるこの塩
ただし、式Ｉの化合物は
【０００６】
【化１３】
2008509121.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、１、２、３または４個の窒素原子および／または酸素原子もしくはイオウ原子を、２個を超える窒素原子は存在しないという条件で含む不飽和の５員環、または１、２もしくは３個の窒素原子を含む不飽和の６員環であり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、ＮＲ’Ｒ”またはＣ１〜６アルキル−ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、Ｒ’およびＲ”はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素原子を場合によって含み、上記で定義されたＮＲ’Ｒ”により場合によって置換されている窒素含有３〜７員飽和複素環を形成し、またはＲ２は上記で定義されたＮＲ’Ｒ”によって置換されているＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルであり、
または、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１０の単環または二環式の飽和環を形成し、
ＸおよびＹは、独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ３、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから選択される。］
の化合物または薬剤として許容されるこの塩ではない化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
適当なＲ１の例には、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。
【０００８】
Ｒ１は、好ましくは無置換またはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ＣＦ３またはＣＨ３によって一置換されている。好ましくは、Ｒ１は、フェニルまたはＨｅｔなどのアリールである。より好ましくはＲ１は、
【０００９】
【化１４】
2008509121.tif 000004
であり、
【００１０】
【化１５】
2008509121.tif 000005
は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子、あるいはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮＣ１〜４アルキルを含む４〜７員の脂肪族複素環であり、この環が窒素原子を介して結合しているものと定義される。最も好ましくは、Ｒ１は、アジリジン、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルまたはピペラジニル、特にピロリジニルまたはピぺリジニルであり、前記環は、独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニル、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜４アルキル、より好ましくはＣＦ３またはＣ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の基により場合によって置換されている。
【００１１】
好ましくは、Ｒ２は、１から８個のハロゲン原子、好ましくは１から５個のフッ素、塩素または臭素原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＮＲｃＲｄである。適当なＲ２基の例には、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（Ｈ）ＣＦ３、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ２ＣＦ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３が含まれる。好ましいＲ２基はＮ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００１２】
９個の環原子を有する適当なＲ４部分の例には、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、フタラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンツイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンツイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリルが含まれる。
【００１３】
１０個の環原子を有する適当なＲ４部分の例には、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピリミドピリミジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、クロマニル、ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、ピリドピリジニル、プテリジニルが含まれる。
【００１４】
好ましくは、Ｒ４は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族環であり、Ｒ４は任意の適当な位置においてハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキルおよびＣＮから選択された１、２または３個の基によって置換されている。
【００１５】
Ｎ、ＯおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含む５員の芳香族環の例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。好ましい５員環はチエニルおよびチアゾリルである。
【００１６】
Ｎ、ＯおよびＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子を含む６員の芳香族環の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジンおよびパラチアジニルが含まれる。好ましい６員環はピリジニルおよびピリミジニルである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ４は無置換またはハロゲン、ＣＦ３、メチル、エチルおよびＣＮから選択された１個または２個の基によって置換されている。
【００１８】
Ｒ５は、好ましくは水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇは本明細書において先に定義された通りである。より好ましくは、Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、ＲｇはＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ５は水素、メトキシカルボニル、エチル、メチル、フェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
【００１９】
【化１６】
2008509121.tif 000006
である。
【００２０】
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒になって単環または二環式の環を形成する場合は、環は好ましくはアゼパニルまたはヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルのように５から８個の炭素原子を含む。
【００２１】
ＸおよびＹは、好ましくは、独立に、水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
【００２２】
本発明の一実施形態においては、式（１ａ）の化合物
【００２３】
【化１７】
2008509121.tif 000007
または薬剤として許容されるこの塩であり、式中のＲ４は、式（Ｉ）に関連して定義された通りであり、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＰｈまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇは式（Ｉ）に関連して定義された通りである。
【００２４】
好ましくは、Ｒ４はフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルであり、水素、ＣＦ３、メチル、エチルおよびＣＮから選択された１個または２個の基により場合によって置換されている。
【００２５】
好ましくは、Ｒ５はＳ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＰｈまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇは１から５個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、（ＣＨ２）０〜１ヘテロアリール、フェニル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜８シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０〜１Ｈｅｔから選択される。
【００２６】
本発明の他の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物
【００２７】
【化１８】
2008509121.tif 000008
または薬剤として許容されるこの塩が提供され、
式中のＲ４は、ヒドロキシまたは１から８個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、
あるいはＲ４は、少なくとも１つの環を含む部分であり、５、６、９または１０個の環原子を有し、環原子のうちの１、２、３または４個は、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子であり、この環系は任意の置換可能な位置においてヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、これらの基は１から８個のハロゲン原子により場合によって置換されており、および
Ｒ５は、式（Ｉ）に関連して定義された通りである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ４はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチルおよびＣＮから選択された１個または２個の基によって置換されているフェニルであり、
あるいはＲ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＨ２から選択された１個または２個の基により場合によって置換されているピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ５は水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇは式（Ｉ）に関連して定義された通りである。より好ましくは、Ｒ５はＳ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＰｈまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇは１から５個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、（ＣＨ２）０〜１フェニル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）０〜１ヘテロアリールおよび（ＣＨ２）０〜１Ｈｅｔから選択される。
【００３０】
本発明の他の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物
【００３１】
【化１９】
2008509121.tif 000009
または薬剤として許容されるこの塩が提供され、
式中の、Ｒ１は、３から８個の環原子からなる非芳香族環であり、この環は二重結合を含んでいることもあり、またこの環は１、２または３個のＮ、ＯまたＳから選択されたヘテロ原子またはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１〜４アルキル基を場合によって含み、またこの環はアリールと縮合していることもあり、この環はさらに（ＣＨ２）１〜４によって架橋されていることもあり、またこの環は、独立に、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＯＲａおよびＣＯ２Ｒａから選択された１、２または３個の基により場合によって置換されており、
Ｒａは、式（Ｉ）と関連して定義された通りであり、
Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）と関連して定義された通りである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈｅｔである。より好ましくは、Ｒ１は、
【００３３】
【化２０】
2008509121.tif 000010
である。最も好ましくは、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。
【００３４】
好ましくは、Ｒ４は、ハロゲン、ＣＦ３、メチル、エチルおよびＣＮから選択された１個または２個の基により場合によって置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルである。
【００３５】
Ｒ５は、好ましくは水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇまたはＣ（Ｏ）Ｒｇであり、Ｒｇは式（Ｉ）と関連して定義された通りである。より好ましくは、Ｒ５はＳ（Ｏ）２Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＰｈまたはＣ（Ｏ）Ｒｇ、であり、Ｒｇは１から５個のフッ素原子により場合によって置換されているメチル、エチル、イソプロピル、（ＣＨ２）０〜１フェニル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜８シクロアルキル、（ＣＨ２）０〜１ヘテロアルキル、および（ＣＨ２）０〜１Ｈｅｔである。
【００３６】
本発明の他の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物、
【００３７】
【化２１】
2008509121.tif 000011
または薬剤として許容されるこの塩が提供され、式中のＲ２は式（Ｉ）と関連して定義された通りである。
【００３８】
好ましくは、Ｒ２はＮＲｃＲｄによって置換されている（ＣＨ２）０〜６ＮＲｃＲｄまたはＣ１〜６アルコキシであり、ＲｃおよびＲｄは式（Ｉ）と関連して定義された通りである。より好ましくはＲ２はＣＨ２ＮＲｃＲｄまたはＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＲｄであり、ＲｃおよびＲｄは式（Ｉ）と関連して定義された通りである。適当なＮＲｃＲｄ基はＮ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（シクロヘキシル）およびモルホリニルである。
【００３９】
いずれの光学異性体の合成またはこれのクロマトグラフィーによる分離は、当技術分野において既知の通りに遂行することができる。これらの絶対立体配置は、結晶性生成物または必要とあれば既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化された中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００４０】
本明細書において使用する「Ｃ１〜８アルキル」という用語は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、オクチル、ヘプチル、ヘキシルおよびペンチルのアルキルの異性体のすべておよびｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、ｔ−ブチル、ｎ−ブチルおよびイソプロピル、エチル、メチルを含む。「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」、「Ｃ１〜２アルキル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜４アルコキシ」も同様に解釈する。
【００４１】
「Ｃ２〜８アルケニル」という用語は、２から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味し、ヘキセニル、ペンテニル異性体のすべておよび１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、およびエテニル（すなわちビニル）を含む。
【００４２】
「Ｃ２〜８アルキニル」という用語は、２から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を意味し、オクチニル、ヘプチニル、ヘキシニル異性体のすべておよび１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、およびエチニル（すなわちアセチレニル）を含む。
【００４３】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素原子を有するシクロアルカン環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）を意味する。「Ｃ４〜７シクロアルキル」という用語は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択された環のことをいう。
【００４４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のことをいう。
【００４５】
本明細書において使用する「ヘテロアリール」という用語は、以下の基を含むものとする：フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびピロリジニル。
【００４６】
「Ｈｅｔ」という用語は、３〜７個の環原子からなるヘテロ脂肪族環を意味し、この環はＮ、ＯまたはＳから選択された１、２または３個のヘテロ原子あるいはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮＣ１〜４アルキル基１個を含む。Ｈｅｔの例にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピラン、ジオキサニル、モルホリン、オキサチオラニル、ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、トリオキサニル、トリチアニルが含まれる。
【００４７】
「チオフェニル」および「チエニル」という用語は本明細書においては同じ意味を有し、交互に使用される。同様に、次の１対の用語は同じ意味を有する：「ピリジニル」および「ピリジル」。
【００４８】
本発明の代表的な化合物には以下のものが含まれる：
メチル１−（２−フルオロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（３−フルオロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（２−クロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチルｌ−（３−クロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（４−クロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−（２−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−（３−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−（４−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（２−エチルフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（４−ブロモフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（４−ヨードフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（４−シアノフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（２，５−ジクロロフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−ピリジン−２−イルヒドラジンカルボキシレート、
メチル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ヒドラジンカルボキシレート、
メチル１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート、
およびこれらの薬剤として許容される塩。
【００４９】
さらなる本発明の代表的な化合物には以下のものが含まれる：
ベンジル２−［（３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
Ｎ’−アセチル−３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
Ｎ’−イソブチリル−３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
Ｎ’−（シクロペンチルアセチル）−３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
Ｎ’−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
Ｎ’−２−フロイル−３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−Ｎ’−（フェニルアセチル）キノリン−４−カルボヒドラジド、
３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−Ｎ’−（２−チエニルアセチル）キノリン−４−カルボヒドラジド、
３−メトキシ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニル−Ｎ’−（２−チエニルスルホニル）キノリン−４−カルボヒドラジド、
３−メトキシ−Ｎ’−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、
メチル２−［（３−メチル−２−ピロリジン−１−イルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボキシレート、
およびこれらの薬剤として許容される塩。
【００５０】
さらなる本発明の代表的な化合物には以下のものが含まれる：
３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド、
３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド、
３−（４−モルホリニルメチル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド、
３−［（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド、
およびこれらの薬剤として許容される塩。
【００５１】
これらの化合物およびこの直前の定義によって定義されたものは、治療において、特にＮＫ−２および／またはＮＫ−３拮抗薬として、特にＮＫ−３拮抗薬として有用である。
【００５２】
化合物「投与」および「投与する」という用語は、本発明のある化合物を治療を必要としている個体に与えることを意味すると解釈するものとする。
【００５３】
本明細書において使用する「対象」という（あるいは本明細書において「患者」という）用語は、治療、観察または実験の対象となった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトのことである。
【００５４】
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形態で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、すべての許容される塩、例えば酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、硫酸水素塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、硝酸メチル、エデト酸カルシウム、硫酸メチル、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストル酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクチュロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩、および類似のものであり、溶解性または加水分解特性を改変するための投与形態として使用可能であるか、または持続性放出またはプロドラッグの製剤において使用可能なものを含むものとする。本発明の化合物特有の官能性に応じて、本発明の薬剤として許容される塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成されるもの、およびアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、チョリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの塩基から形成されるものを含む。これらの塩は標準的な手順によって、例えば遊離の酸を適当な有機または無機の塩基と反応させることによって、調製することができる。アミノ基などの塩基性の基が存在する場合には、酸性塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩、および類似のものを投与形態として使用することができる。
【００５５】
また、アルコール基が存在する場合には、薬剤として許容されるエステル、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチル、および類似のもの、ならびに持続性放出またはプロドラッグ製剤としての使用のために溶解性または加水分解性を改変するための当技術分野において知られているエステルも使用することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹膜内、静脈内、脳室内（ＩＣＶ）、脳槽内注射または注入、皮下注射、または埋め込み）によって、吸入スプレー、鼻腔、膣内、直腸、舌下、または局所的な投与経路によって投与することができ、また単独または一緒に、それぞれの投与経路に適切な従来の無毒性の薬剤として許容される担体、補助剤および賦形剤を含む適当な投与単位製剤に配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル、その他の温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用のためにも有効である。
【００５７】
本発明の化合物の投与のための薬剤組成物は、単位投与形態の形で提供することが好都合であり、製薬の業界において周知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は、活性成分を１つまたは複数の付帯成分を構成する担体と合わせる段階を含む。一般に、薬剤組成物は、活性成分を液体担体または細かく分割された固体担体または両方と、均一および緊密に合わせることによって調製し、次いで、必要とあれば、生成物を所望の製剤に成形する。薬剤組成物には、活性な主題化合物が疾患の経過または状態に所望の効果をもたらすのに足る量で含まれる。本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品、および指定された成分の指定された量における組合せから直接または間接に得られるいかなる製品をも包含するものとする。
【００５８】
活性成分を含有している薬剤組成物は、経口使用に適当な形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性の粉末または顆粒、エマルジョン（乳剤）、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシル、であればよい。経口使用を目的とする組成物は、薬剤組成物製造業者に知られているどの方法によっても調製することができ、かかる組成物は、薬剤として洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料および保存料を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適当な、無毒性で薬剤として許容される賦形剤との混合剤となっている活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでよい。錠剤は、無被覆でもよくまたは消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長い時間にわたって持続性の作用を提供するための、既知の技法によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンを使用することができる。これらはまた、米国特許第４２５６１０８号、第４１６６４５２号および第４２６５８７４号に記載されている制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成する技法によって被覆してもよい。
【００５９】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチンハードカプセル、または活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合されているゼラチンソフトカプセルとして提供することもできる。
【００６０】
水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適当な賦形剤との混合物中に含有している。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導された部分エステルおよびヘキシトールの縮合生成物例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導された部分エステルおよびヘキシトール無水物の縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１種または複数の保存料、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数の着色料、１種または複数の香味料、および１種または複数の甘味料、例えば蔗糖またはサッカリンを含んでいてもよい。
【００６１】
油性の懸濁液は、活性成分をラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって製剤することができる。油性の懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。味のよい経口製剤を提供するために、上記で説明したもののような甘味料、および香味料を加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【００６２】
水を加えることによって水性の懸濁液を調製するのに適当な分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種または複数の保存料との混合物になっている活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記で言及したものによって例示されている。その他の賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色料も存在してよい。
【００６３】
本発明の薬剤組成物は、油中水型エマルジョン（乳剤）の形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然起源のゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガントゴム、天然起源のホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸由来のエステルまたは部分エステルおよびヘキシトール無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルでよい。これらのエマルジョンは、甘味料および香味料を含んでいてもよい。
【００６４】
シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖と共に製剤すればよい。かかる製剤は粘滑剤、保存料、および香味料および着色料を含んでいてもよい。
【００６５】
薬剤組成物は、注射可能な水性または油性の無菌懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記で言及した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の方法によって製剤することができる。この無菌の注射用製剤は、無毒で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。許容される媒体および溶媒の中でも、とりわけ水、リンゲル液および等浸透圧塩化ナトリウム溶液が使用できる。加えて、従来無菌で不揮発性の油が溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的には、合成のモノまたはジグリセリドを含めて、刺激性のない不揮発性油はどれでも使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸にも、注射可能液の調製における用途がある。
【００６６】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態でも投与することができる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であり、それ故に直腸内で融解して薬剤を放出する、無刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００６７】
局所的な使用のためには、本発明の化合物を含有しているクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液、その他が採用される。（この用途の目的について、局所的な使用はマウスウォッシュおよびうがいを含むものとする。）
本発明の薬剤組成物および方法は、さらに、本明細書において指摘したように、前記の病的状態の治療において普通に使用される治療上活性な他の化合物を含んでいてもよい。
【００６８】
ＮＫ−３受容体の調節を必要とする状態の治療または予防において、適切な投与レベルは、一般に、患者の体重に対して１日当たり約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇであり、これを単回または複数回で投与すればよい。好ましくは、投与レベルは１日当たり約０．１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日当たり約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇである。適当な投与レベルは、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇでよい。この範囲内で、投与は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇでよい。経口投与のためには、これらの組成物は、好ましくは治療を受ける患者の症候に対する調節のために、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。これらの化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投与計画で投与すればよい。
【００６９】
しかし、特定の患者に対する固有の投与レベルおよび投与頻度は、変更が可能であり、また使用する個々の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食事、投与の方式および時刻、排泄速度、薬剤の併用、特定の状態の重篤さ、および治療を受けている宿主を含む様々な要因に依存することは理解されるはずである。
【００７０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるこの塩および薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物をも提供する。
【００７１】
したがって、治療によってヒトまたは動物の身体を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるこの塩が提供される。
【００７２】
同様に、ニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３に媒介される疾患を治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるこの塩の治療有効量を患者に投与することを含む、ニューロキニン−２および／またはニューロキニン−３に媒介される疾患に罹患している対象の治療の方法が開示される。
【００７４】
ニューロキニン２および／またはニューロキニン３によって媒介される疾患の例には、うつ病（この用語は双極性（躁病）うつ病（Ｉ型およびＩＩ型を含む。）、単極性うつ病、精神病的特徴、緊張病的特徴、憂鬱質的特徴、非定型的特徴（例えば嗜眠、過食／肥満、過眠症）または産後発症を有するまたは有していない単発性または再発性のうつ症状、季節性感情障害および気分変調、うつ病関連不安神経症、精神病性うつ病、心筋梗塞、糖尿病、流産および妊娠中絶を含むがこれらだけには限定されない一般医学的病状から生じるうつ的障害を含む。）；不安障害（全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、激越、緊張、精神病患者の社会的または情動的引きこもり、パニック障害および強迫症状を含む。）；恐怖症（広場恐怖症および社会的恐怖症を含む。）；精神病および精神障害（統合失調症、分裂感情障害、統合失調様疾患、統合失調様急性精神病、アルコール精神病、自閉症、譫妄、躁病（急性躁病を含む。）、躁うつ性精神病、幻視、内因性精神病、器質性精神症候群、妄想症および妄想性障害、産褥精神病およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に伴う精神病）；外傷後ストレス障害；注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）；認識障害（例えば、思いやり、オリエンテーション、記憶（記憶障害、健忘、健忘障害、加齢に伴う記憶障害）および言語機能を含む認識機能の障害の治療、ならびに発作の結果としての認識障害、アルツハイマー病、エイズ関連認知症または他の認知症状態、および認識機能の低下の原因となりうる他の急性または亜急性状態、例えば譫妄またはうつ病（擬似認知症状態）の治療）；痙攣性障害、例えばてんかん（単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身発作、欠神発作を含む全身性発作、ミオクローヌス発作、間代性痙攣発作、強直性発作、強直性間代性痙攣発作および無緊張発作を含む。）；精神性的機能障害（性的関心欠損症（低性欲）、性的刺激または興奮の低下、女性もしくは男性のオルガスムスの低下、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、女性の性欲障害（ＦＳＤＤ）およびＳＳＲＩ類の抗うつ薬による治療によって誘発される性的機能障害の副作用）；睡眠障害（以下のものを含む。概日リズム障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシー）；食行動障害（神経性無食欲症および神経性過食症を含む。）；神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患およびパーキンソン病等のその他の運動障害（随意運動の緩慢に進行する、振戦、運動緩慢、運動過多（中等度および重度）、無動（症）、固縮、バランスおよび協調の障害および姿勢障害を含む障害運動不足および／または運動障害からの緩和を含む。）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、抗精神病薬誘発性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジー、発作、心停止、肺バイパス術、外傷性脳損傷、脊髄損傷など後の神経変性ならびに多発性硬化および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性疾患）；禁煙を含む薬物乱用の中止およびその種の活動のレベルまたは頻度の低減（例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、大麻、ヘロイン、モルヒネなどのアヘン剤、鎮静剤、催眠剤、アンフェタミンまたはデキストロアンフェタミンもしくはメチルアンフェタミンなどのアンフェタミン関連薬、またはそれらの組合せの乱用）；疼痛（神経障害性疼痛（糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症痛；線維筋痛または癌に関連する疼痛；ＡＩＤＳ関連およびＨＩＶ関連ニューロパシー；化学療法誘導性ニューロパシー；帯状疱疹神経痛および三叉神経痛などの神経痛；交感神経性持続疼痛および身体的外傷、切断、癌、毒物または関節リウマチおよび変形などの慢性炎症による疼痛、肩／手症候群などの反射性交感神経ジストロフィーを含む。）、急性疼痛（例えば、骨格筋痛、術後疼痛、手術痛）、炎症性疼痛または慢性疼痛「ピンと針」など通常は痛くない感覚に付随する疼痛（感覚異常および知覚異常）、接触に対する感受性の上昇（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的異痛症）、有害な刺激に対する感受性の上昇（熱、寒冷、力学的痛覚過敏）、刺激除去後に持続する痛覚感覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の欠損または不足（痛覚鈍麻）、片頭痛に伴う疼痛、および非心臓性胸痛を含む。）を含む；ある種のＣＮＳが介在する障害、例えば、嘔吐、腸症候群、非潰瘍性消化不良；ＣＯＰＤ、喘息、咳嗽、胃食道逆流誘発性咳嗽および憎悪喘息；尿失禁；高血圧；および血小板の超凝集能に伴う状態、例えば組織潰瘍形成、ネフローゼ症候群、糖尿病、片頭痛、冠動脈疾患、子癇前症および卒中発作。好ましくは、本発明の化合物は、うつ病；不安障害；恐怖症；精神病および精神障害；外傷後ストレス障害；注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）；禁煙を含む薬物乱用の中止またはそのような活動のレベルまたは頻度を低減すること；および過敏性腸症候群の治療に有用である。より好ましくは、本発明の化合物は、うつ病；不安障害；恐怖症；および精神病および精神性障害（特に統合失調症、統合失調感情障害および統合失調症様疾患の治療に有用である。最も好ましくは、本発明の化合物は、統合失調症の治療に有用である。
【００７５】
本発明において使用するための化合物は、一般に以下の試験において活性である。これらは、普通１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００７６】
ＮＫ−２受容体の詳細およびこれの異種発現は、Ｇｅｒａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：２０４５５−２０４６２、１９９０、およびＨｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３３：３００７−３０１３、１９９４において見出すことができる。後者の論文はまた、変異体スキャニングの詳細を含む。
【００７７】
ＮＫ−３受容体およびこれの異種発現は、Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、ＢＢＲＣ、１９９２、１８４；９６６−９７２、およびＳａｄｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、１９９３、２４：３１７−３１９において見出すことができる。
【００７８】
膜製剤は次のように調製した。１０層の細胞ファクトリーに、ＮＫ−３受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞を播種する。ＣＨＯ細胞は、Ｔ１７５トリプルフラスコ中の、２００ｍＭ  Ｌ−グルタミン１０ｍＬ／Ｌ、ペニシリン−ストレプトマイシン１０ｍＬ／Ｌ、ヒポキサンチン−チミジン５００ｘ／Ｌを１バイアル、ジェネチシン１ｍｇ／ｍＬおよび（不活性化した）ウシ胎児血清１０％を含有しているＩｓｃｏｒｅのダルベッコ改変培地を含有しているｌｌ成長培地中で調製する。細胞は、インキュベーター中において３日間増殖させる。培地を洗い落した後に、ファクトリーを（Ｃａ、Ｍｇを含まない）ＰＢＳ４００ｍＬで２回リンスする。酵素を含まない解離溶液（ＥＦＤＳ）４００ｍＬを加え、ファクトリーを１０分間室温に保つ。細胞を取り出して、この懸濁液を５００ｍＬの遠心分離ボトルに注ぐ。この工程を２００ｍＬのＥＦＤＳを用いて繰り返す。溜まった混合物は全部で６ボトルになり、これを遠心分離機中、２２００ｒｐｍで１０分間スピンさせる。
【００７９】
上澄み液を吸引して残った細胞ペレットを−８０℃で３０分間凍結して細胞溶解を向上させ、次いで細胞ファクトリー当たり４０ｍＬの阻害剤を含むトリス中に再懸濁させる。細胞を４０ｍＬずつの部分に分けてガラス−テフロングラインダーで８回、設定値４０でホモジナイズする。ホモジネートを５０ｍＬの遠心管に移して揺動器（ｒｏｃｋｅｒ）に室温で１５分間載せる。ホモジネートを再ホモジナイズし、再度前記の通り遠心分離するまで、必要な場合は氷の上に置く。
【００８０】
上澄み液をＳＳ−３４ローター用のＳｏｒｖａｌｌ管に移して氷の上で保持する。
【００８１】
阻害剤を含むトリス４０ｍＬを使用して再懸濁し、ペレットを合わせてこれを再度上記の通りにスピンさせる。上澄み液は再度Ｓｏｒｖａｌｌ管に移し、上記のものと共に１８０００ｒｐｍで２０分間スピンさせる。
【００８２】
上澄み液は廃棄し、ペレットは、１ＭトリスｐＨ７．４  ２．５０ｍＬ、１０００ｘプロテアーゼ阻害剤（ロイペプチン（Ｓｉｇｍｏ）４ｍｇ／ｍＬ、バシトラシン（Ｓｉｇｍａ）４０ｍｇ／ｍＬおよびホスホラニドン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｉｄｏｎ）（Ｐｅｎｎｉｎｓｕｌａ）１０ｍＭのすべてを水に溶解したもの）５０μＬおよび０．５ＭのＭｎＣｌ２０．５ｍＬからなる貯蔵用緩衝液（Ｓｔｏｒａｇｅ  Ｂｕｆｆｅｒ）に再懸濁し、Ｈ２Ｏｄｄで５０ｍＬとする。１０ｍＬの注射器に２０−、２３−、および２５−ゲージの針を順番に付けて使用する。
【００８３】
Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイは、２〜１０μＬの分量について、基準としてＢＳＡを用いて実施し、次いで５００〜１０００μＬの分量を−８０℃で貯蔵するために液体窒素中において瞬間凍結させる。
【００８４】
膜結合アッセイは以下のように行った。あらかじめ、１２５Ｉ−ニューロキニンＢの≦１０％に特異的に結合するために必要な膜の量を求める。次いで凍結させたストックを５０μＬで添加可能にするために希釈する。
【００８５】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解させる。自動化装置（Ｔｅｃａｎ）を、５μＬの化合物またはＤＭＳＯと、５０μＭのトリス、ｐＨ７．５、１５０μＭのＮａＣｌ、ウシ血清アルブミンの０．０２％になる量、および貯蔵用緩衝液中と同じくプロテアーゼ阻害剤から調製され、０．５Ｍストックとして仕上げられた緩衝液２０μＬ中の約１００，０００ｃｐｍのアイソトープと、１７５μＬのアッセイ用緩衝液（貯蔵用緩衝液と同様であるが５μＭのＭｎＣｌ２を含有し、ＮａＣｌを含まない。）とを、９６ウェル構成のディープウェルＭａｒｓｈボックス（Ｍａｒｓｈ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）に添加するようにプログラムする。非特異的結合のために、過剰の標識されていない競合ペプチドを手で加える。結合反応は、細胞膜５０μＬを加えることによって開始させる。管は振盪しながら室温で１時間インキュベートし、Ｔｏｍｔｅｃ  ９６ウェル細胞改収器においてＭａｃｈ  ＩＩＩフィルターマット（Ｔｏｍｔｅｃ）を用いて、あるいはＰａｃｋａｒｄ  ９６ウェル回収器またはＴｏｍｔｅｃ  ９６００のいずれかを使用して、Ｕｎｉｆｉｅｒ  ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてろ過する。これらの装置は、あらかじめ０．２５％ポリエチレンイミンに浸漬し、１Ｘ洗浄用緩衝液（０．１Ｍのトリス、ｐＨ７．４および１ＭのＮａＣｌ、１Ｘ＝冷蒸留水１リットル当たり１０Ｘストック１００ｍＬ）で５回洗浄する。Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ板を使用する場合は、それぞれのウェルにＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）６０μＬを加え、次いでＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔでカウントする前にヒートシールする。あるいは、フィルターマットから外したフィルターを７５×１００ｍｍのプラスチック管に入れてＣｏｂｒａガンマカウンターでカウントする。
【００８６】
アッセイのためには、通常１０μｇの膜を２５，０００ｃｐｍで使用し、これをあらかじめ０．５％のＢＳＡに浸漬したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃでろ過する。
【００８７】
ニューロキニン−２における結合に関するアッセイは、類似の方法で行うことができる。
【００８８】
本明細書、特にスキーム、説明、実施例において使用する略号は、以下のものを含む。Ａｃ＝アセチル、９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、Ｂｎ＝ベンジル、ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｂｕ＝ブチル、ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ（あるいは、ベンジルオキシカルボニル）、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）サルファトリフロライド、ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド、Ｅｔ＝エチル、エーテル＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｈ＝時間、ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラジル、ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、Ｍｅ＝メチル、ｍ＝分、Ｐｈ＝フェニル、Ｐｒ＝プロピル、ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、ＰＳ＝ポリマー支持、ｓａｔ’ｄ＝飽和水性、ｒｔ＝室温、ＴＢＳＯ＝ｔ−ブチルジメチルシロキシ、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、Ｔｆ＝トリフリックまたはトリフレート、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム。
【００８９】
式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって作製することができる。
【００９０】
【化２２】
2008509121.tif 000012
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、上記で定義された通りである。反応は一般に、ＣＨ２Ｃｌ２および／またはＴＨＦなどの溶媒中で、Ｅｔ３Ｎなどの塩基およびＨＢＴＵまたはＨＯＢＴなどの縮合剤とＥＤＣ、ＨＣｌの存在下において行われる。反応剤の正確な性質に応じて反応条件は、１から１８時間および０℃から還流温度の範囲にわたる。必要とあれば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる前に、酸クロリドに転化させることができ、これはシュウ酸クロリドと室温で約１８時間反応させることによって行うことができる。
【００９１】
所望であれば、式Ｉの化合物は、他の式（Ｉ）の化合物に転化させることが、特に１つの基Ｒ５を他の基に当技術分野において既知の方法によって転換することを望む場合に可能である。例えば、Ｒ５がＨである化合物は、Ｒ５がメトキシカルボニルである化合物に転化させることは、クロロギ酸メチルと、場合によってＥｔ３Ｎなどの塩基およびＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒の存在下に、室温で約４時間反応させることによって可能である。
【００９２】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、一般に当技術分野において知られているかまたは当技術分野において知られている方法によって既知の化合物から生成させることができる。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を反応させることによって作製することができる。
【００９３】
【化２３】
2008509121.tif 000013
式中の、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、上記で定義された通りである。反応は一般に、水酸化カリウムなどの強塩基、エタノールなどの溶媒の存在下において還流温度において行われる。
【００９４】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、当技術分野において知られているかまたは当技術分野において知られている方法によって既知の化合物から作製することができる。
【００９５】
Ｒ２がＣ１〜６アルキルＮＲ’Ｒ”である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ２がＣ１〜６アルキルである式（ＩＩ）の化合物を、引き続いてＮ−ブロモスクシンイミドと（一般にＣＨ３ＣＮなどの溶媒中でジベンゾイルパーオキシドなどの開始剤を用いて還流温度で）および次いでＨＮＲ’Ｒ”と（一般にジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下において、ＴＨＦなどの溶媒中、約５０℃で）反応させることによって作製することができる。この手順の間は、式（ＩＩ）の化合物のカルボキシ基をメチルエステルとして保護してもよい。
【００９６】
式ＨＮＲ’Ｒ”の構成要素は、当技術分野において知られているかまたは知られている方法によって既知の化合物から作製することができる。
【００９７】
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例、またはこれの変形形態によって容易に調製することができる。出発原料は、当技術分野において知られている手順または例示されている手順から作製することができる。これらの反応においては、それ自体は当業者において知られてはいるが、あまり詳細には言及されていない変更形態を利用することもできる。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らせば当業者にとって容易に明白となるはずである。別途に表示のない限りは、すべての変数は上記で定義された通りである。
【００９８】
Ｒ２がＯ−連結基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す一般的方法によって作製することができる。
【００９９】
【化２４】
2008509121.tif 000014
【０１００】
Ｒ２がＣＨ２ＮＲｃＲｄである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示す一般的方法によって作製することができる。
【０１０１】
【化２５】
2008509121.tif 000015
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、周波数３００〜６００ＭＨｚの間で操作された（と報告されている）Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズの分光計によって記録された。非交換性プロトン（および見られる場合は交換可能プロトン）に対応するシグナルに関する化学シフト（δ）が、残留溶媒ピークを基準として使用して測定され、テトラメチルシランに対して相対的にｐｐｍで記録された。シグナルは次の順序で記録された。プロトン数、多重性（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード；およびこれらの組合せ）、カップリング定数（Ｈｚ）。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱまたはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤにおいて負イオン化（ＥＳ−）または正イオン化（ＥＳ＋）モードで操作して得た。結果は、電荷分の質量（ｍ／ｚ）として親イオンについてだけ記録された。実験規模のＨＰＬＣ分離は、実験用Ａｇｉｌｅｎｔ  １００分離モジュールにおいてマストリガーＨＰＬＣを使用して行った。化合物は、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡと水／０．１％ＴＦＡのリニアグラジエントまたはアセトニトリルと水（ｐＨを１０にするために炭酸アンモニウムを含有）のいずれかで溶出させた。すべての場合おいて１５〜２５ｍＬ／ｍｉｎの間の流量を使用した。
【０１０３】
以下の説明および実施例は、本発明を例示するものである。
【０１０４】
説明１：フェニルメチル２−フェニルヒドラジンカルボン酸塩
攪拌され冷却（５℃）されているフェニルヒドラジン（２０ｇ、０．１８５ｍｏｌ）のＥｔＯおよびＡｃＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル（３４．８ｇ、０．２０４ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた（０．５ｈかけて）。混合物を０℃〜５℃で０．５ｈ攪拌し、層を分離し、有機相を乾燥し（ＭｇＳｏ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をイソヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空管乾燥して４３．９ｇの標題化合物を得た。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００Ｍｚ）δ７．４２〜７．０５（１１Ｈ，ｍ）、５．２３（２Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｍ）、回転異性体の混合物として。
【０１０６】
説明２：１−メチル２−フェニルメチル１−フェニル−１，２−ジヒドラジンジカルボン酸塩
説明１の生成物のトルエン（５００ｍＬ）中懸濁液に、クロロギ酸メチル（１７．５ｍＬ、０．２２６ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１．５ｈ攪拌した。得られた透明溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を発泡体として得た（５８ｇ）。
【０１０７】
説明３：１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル塩酸塩
説明２の生成物（５８ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）のメタノール（４００ｍＬ）中混合物を、３０〜４０ｐｓｉの水素で１ｈ水素化した。混合物をろ過し、メタノール性塩化水素（１Ｍ、２００ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、固形残留物をエーテルで洗浄して３１．９ｇの標題化合物を得た。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００Ｍｚ）δ９．２（３Ｈ，広幅ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５）、７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．７）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、回転異性体の混合物として。
【０１０９】
説明４：２−フェニル−３−（フェニルメトキシ）キノリン−４−カルボン酸
３−ヒドロキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（２．６５ｇ、０．０１ｍｏｌ、Ｇｉａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、１０５３−１０６５に記載されている通り）およびＫ２ＣＯ３（５．５３ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、ベンジルブロマイド（２．９９ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０１ｇ）を加え、混合物を還流下で１４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で約２０ｍＬとなるまで溶媒を部分的に蒸発させ、さらに少量のベンジルブロマイド（１ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で２４ｈ加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２５ｍＬ）を加え、混合物を還流下で４ｈ加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ残留物を、水（１００ｍＬおよびエーテル（２×１００ｍＬ）の間で分配させた。水層を濃塩酸で酸性化し、生成した固体をろ過によって集め、水およびエーテルで洗浄し、８０℃で真空乾燥して２．４５ｇの標題化合物を得た。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．３０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，２Ｈ）、７．８５〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，３Ｈ）、７．３６〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１１１】
説明５：２−フェニル−３−（フェニルメトキシ）−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド
２−フェニル−３−（フェニルメトキシ）キノリン−４−カルボン酸（説明４、２．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．７８２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加えた。溶液を室温で１ｈ攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。さらにＤＣＭ２部（５０ｍＬ）を加え、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させ、ＤＣＭ（９０ｍＬ）中に１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル塩酸塩（説明３、１．８ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。この透明溶液を室温で１４ｈ攪拌し、次いでＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配させた。有機相は乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて容積を小さくした。この溶液を、シリカゲルを含んでいるカラムに通し、生成物をイソヘキサンでＥｔＯＡｃ濃度を増しながら（０％〜３０％）溶出させて標題化合物を発泡体として得た（２．４５ｇ）。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（２Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３）、７．９９（２Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２）、７．４９（５Ｈ，ｓ）、７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．２）、４．６６（２Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１３】
説明６：３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド
２−フェニル−３−（フェニルメトキシ）−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド（説明５、２．４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。混合物をＰａｒｒ装置上、５０ｐｓｉ（３．５ａｔｍ）水素の下で１８ｈ振盪した。混合物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、イソプロパノールから再結晶化させて０．７３ｇの標題化合物を無色の固体として得た。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．１３〜８．０４（４Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．４２（９Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｔ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１５】
説明７：３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
イサチン（２０ｇ、０．１３６ｍｏｌ）の酢酸（３７０ｍＬ）中スラリーに、プロピオフェノン（１８ｍＬ、０．１３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で５分間加熱し、濃塩酸（１２４ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。混合物を冷却し、水（８００ｍＬ）を加えた。形成された固体をろ過によって集め、エーテルで洗浄し、６０℃で乾燥して１５．６ｇ（４３％）の標題化合物を茶色の固体として得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３）、７．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０）、７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．６）、７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０，７．８）、７．５７〜７．５１（３Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１１７】
説明８：３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−フェニルヒドラジド
３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（説明７、５．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（３．３２ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）に続いてＤＭＦ（２滴）を加えた。混合物を室温で１ｈ攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５．３０ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）に続いてフェニルヒドラジン（２．８ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で５ｈ攪拌し、水／食塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上の３０％ＴｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して４．０ｇの標題化合物を得た（５９％）。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４）、７．７６〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．４３（６Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．２，８．５）、７．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．６）、２．４６（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１１９】
説明９：３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド
３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−フェニルヒドラジド（説明８、４．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）中懸濁液に、クロロギ酸メチル（１．７５ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で１６ｈ加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて４．２６ｇの標題化合物を得た（９５％）。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１５）、８．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７１〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．４２（８Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２１】
説明１０：３−（ブロモメチル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド
３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド（説明９、０．１５ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．１２９ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中懸濁液を、温度上昇を７５℃まで許容しながら、石英ランプの光で照射１．５ｈした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解させた溶液を、シリカゲル上で、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ１０％〜２０％で溶出させて精製した。残留物をエーテル／イソヘキサン（１：１）から結晶化させて標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９０／４９２（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】
説明１１：３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸
３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（説明７、０．２００ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．２７０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中懸濁液を、石英ランプの光で照射５ｈした。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上の、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン／ＡｃＯＨ（７０：３０：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して３−（クロロメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸で汚染された標題化合物を得た。
【０１２３】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２／３４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２４】
説明１２：３−（クロロメチル）−２−フェニルキノリン−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド
３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（説明１１、０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中懸濁液に、オキサリルクロリド（０．０５１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）に続いてＤＭＦ（１滴）を加え、混合物を室温で１ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）に溶解させ、続いて１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル塩酸塩（説明３、０．０６０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水とＤＣＭの間で分配させ、ＤＣＭで抽出し（２回）、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上の、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して０．０４３ｇの標題化合物を得た（３３％）。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４）、７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１）、７．６６〜７．６０（５Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．４３（６Ｈ，ｍ）、７．３６〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ＋］
【実施例】
【０１２６】
（実施例１〜２５）
表１に列挙した実施例１〜２５の化合物は、以下の一般的手順によって調製した。
【０１２７】
３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（Ｇｉａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、１０５３−１０６５）（０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１．５ｍＬ）溶液に、ＰＳ−カルボジイミド（０．２７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０３６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および適切なヒドラジン（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ヒドラジンの塩酸塩を使用した場合は、ＴＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで溶液をＳｉ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅスカベンジャーカートリッジ（６ｍＬ、１ｇ）を通してろ過し、ＧｅｎｅＶａｃ装置中で乾固するまで溶媒を蒸発させた。
【０１２８】
残留物をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解させ、クロロギ酸メチル（０．０１４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を還流下で（１１０℃）一晩加熱し、次いでＧｅｎｅＶａｃ中で溶媒を除去した。残留物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３０×１００ｍｍ）５μＬカラムを使用して、１５〜１００％ＭｅＣＮにおけるＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡグラジエント、流量５０ｍＬ／ｍｉｎで溶出させるＨＰＬＣによって精製した。表１中のＨＰＬＣの保持時間は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＣＮ  ５μＭ  ４．６×５０ｍｍカラムにおいて、５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、２ｍＬ／ｍｉｎで溶出させて得た。
【０１２９】
【表１】
2008509121.tif 000016
2008509121.tif 000017
2008509121.tif 000018
2008509121.tif 000019
2008509121.tif 000020
【０１３０】
（実施例２６〜３６）
表２に列挙した実施例２６〜３６の化合物は、以下の一般的手順によって調製した。
【０１３１】
３−メトキシ−Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に、適切なクロロカーボネート／アシルクロリド／スルホニルクロリド（０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。スルホニルクロリドを使用した場合は、ＴＥＡ（０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩加熱還流し（１１０℃）、次いでＧｅｎｅ  Ｖａｃにおいて溶媒を除去した。残留物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  Ｃ１８（３０×１００ｍｍ）５μＬカラムを使用し、１５〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエント、流量５０ｍＬ／ｍｉｎで溶出させるＨＰＬＣによって精製した。
【０１３２】
表２中のＨＰＬＣの保持時間はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＣＮ  ５μＭ  ４．６×５０ｍｍカラムにおいて、５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、２ｍＬ／ｍｉｎで溶出させて得た。
【０１３３】
【表２】
2008509121.tif 000021
2008509121.tif 000022
【０１３４】
（実施例３７）
２−［（３−メチル−２−ピロリジン−１−イルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル
ａ）３−メチル−２−オキソ−Ｎ’−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボヒドラジド
３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボン酸（Ｒ．Ｅ．Ｌｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２、３９６７−３９６８）（０．４０４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、フェニルヒドラジン（０．２３５ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４０３１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５７１９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４１６ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を窒素下室温で２３ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物に水（〜２０ｍＬ）を加えた。得られた固体をろ過によって集め、水で（２回）、次いでエーテルで（２回）、次いでＥｔＯＡｃで（２回）洗浄した。固体をバキュームピストル中、５０℃で一晩乾燥すると０．１８８９ｇ（３２％）の標題化合物が黄色固体として残った。ろ液をさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をクエン酸水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。残った有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上で５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製すると１１４．５ｍｇ（２０％）の標題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（１Ｈ，ｓ）、１０．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．９Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．８Ｈｚ）、７．５３〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ）、７．２７〜７．２１（３Ｈ，ｍ）、６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
ｂ）２−［（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル
窒素下で攪拌されている（ステップａからの）３−メチル−２−オキソ−Ｎ’−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボヒドラジド（４４８．８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（０．３５５ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２．５ｈ加熱還流（１１０℃）した。混合物を室温まで冷却し、次いでろ過した。固体をトルエンで２回洗浄し、真空ピストル中、５０℃で一晩乾燥して０．４６０５ｇ（８６％）の標題化合物を白っぽい固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０１（１Ｈ，ｓ）、１１．５１（１Ｈ，ｓ）、７．５０〜７．４３（６Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）。
【０１３６】
ｃ）２−［（２−ブロモ−３−メチルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル
窒素下で攪拌されている（ステップｂからの）２−［（３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル（４５３．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）中混合物に、無水トルエン（３＋２ｍＬ）中のオキシ臭化リン（７６６．３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間加熱還流（１２５℃）した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の間で分配させた。水層をさらにＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。すべての有機抽出液を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、シリカカラムにおいて４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出させて精製すると５１２．６ｇ（９６％）の標題化合物が無色のフォーム状固体として残った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７０〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．４３（２Ｈ，ｍ）、７３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）。
【０１３７】
ｄ）２−［（３−メチル−２−ピロリジン−１−イルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル
（ステップｃからの）２−［（２−ブロモ−３−メチルキノリン−４−イル）カルボニル］−１−フェニルヒドラジンカルボン酸メチル（２９．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０１８ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を、Ｓｍｉｔｈマイクロウェーブ装置中、高吸収レベル下で、１２０℃で４時間加熱した。（反応は１１０〜１２０℃において〜２分間を費やした。）溶媒を蒸発させ、残留物を実験用ＴＬＣ（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／イソオキサン）によって精製すると１７．０ｍｇ（５８％）の標題化合物を無色の固体として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．６２〜７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．４３（３Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．５９（４Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、１．９０（４Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
（実施例３８）
３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド
３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド（説明６、０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（０．０７６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で１６ｈ加熱し、冷却、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上の、ＤＣＭ中０〜４％メタノールを溶出液として使用するクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を発泡体として得た（３４ｍｇ）。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、ｓ）、８．１０（２Ｈ，ｔ）、７．９４（２Ｈ，ｄ）、７．６７〜７．４０（９Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｔ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．２６（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、１．９１（６Ｈ，ｂｒ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４０】
（実施例３９）
３−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド
３−ヒドロキシ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド（説明６、０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．０９８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（５ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で４８ｈ加熱し、冷却し、ろ過して溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上、ＤＭＣ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を発泡体として得た（５６ｍｇ）。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、ｓ）、８．１２（２Ｈ，ｔ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）、７．７０〜７．４０（９Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｔ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．４３（４Ｈ，ｓ）、２．３０（２Ｈ，ｂｒ，ｓ）、２．０７（４Ｈ，ｓ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４２】
（実施例４０）
３−（４−モルホリニルメチル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド
３−（ブロモメチル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド（０．１４６ｇ、説明１０）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．０４７ｍＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で６０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（イソヘキサン中０％〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出）で精製した。残留物を、エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素（１Ｍ、０．３ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をイソヘキサンで洗浄し、真空乾燥して標記の化合物を得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１１．８（１Ｈ，広幅ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，広幅ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．７Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．６Ｈｚ）、７．５６〜７．４３（７Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．１Ｈｚ）、４．１〜３．１（１３Ｈ，広幅ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４４】
（実施例４１）
３−［（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド
３−（クロロメチル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸、２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルヒドラジド（説明１２）（３０ｍｇ、０．０６７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（１７．６μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＬＣ−ＭＳによって精製して標題化合物を得た（２４．５ｍｇ、７０％）。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．７Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，広幅ｔ）、７．５３〜７．３８（１０Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．６１（３Ｈ，ｓ）、１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．０２（２Ｈ，ｍ）、０．９１〜０．６９（５Ｈ，ｍ）。
【国際調査報告】
2008509121.tif 000034
2008509121.tif 000035
2008509121.tif 000036
2008509121.tif 000037
2008509121.tif 000038
2008509121.tif 000039
2008509121.tif 000040