(57)【要約】  本発明は式(I)【化１】2008509197.tif 000008（式中、X-は陰イオンを表す）の抗コリン作用薬のための無噴射剤の水性エアロゾル製剤に関する。
2008509197.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一活性物質としての式１
【化１】
2008509197.tif 000006
（式中、
X-は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンである）
の化合物、
少なくとも一種の薬理学上許される酸及び必要によりその他の薬理学上許される賦形剤及び／又は錯生成剤
を含むことを特徴とする吸入用の水性医薬製剤。
【請求項２】
X-が塩化物イオン、臭化物イオン、4-トルエンスルホン酸イオン及びメタンスルホン酸イオンからなる群から選ばれる、式１の少なくとも一種の化合物を含む、請求項１記載の水性医薬製剤。
【請求項３】
薬理学上許される酸が無機酸：塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸又は有機酸：アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸から選ばれる、請求項１又は２記載の水性医薬製剤。
【請求項４】
2.5〜6.5のpHを特徴とする、請求項１から３の１項記載の水性医薬製剤。
【請求項５】
賦形剤として塩化ベンザルコニウムを含むことを特徴とする、請求項１から４の１項記載の水性医薬製剤。
【請求項６】
塩化ベンザルコニウムの含量が溶液100ml当り１〜50mgであることを特徴とする、請求項５記載の水性医薬製剤。
【請求項７】
式1'
【化２】
2008509197.tif 000007
の陽イオンの含量が溶液100ml当り約0.1〜1150mgであることを特徴とする、請求項１から６の１項記載の水性医薬製剤。
【請求項８】
付加的な成分として錯生成剤を含むことを特徴とする、請求項１から７の１項記載の水性医薬製剤。
【請求項９】
錯生成剤の含量が溶液100ml当り１〜50mgであることを特徴とする、請求項１から８の１項記載の水性医薬製剤。
【請求項１０】
呼吸系の病気を治療するための薬物を調製するための請求項１から９の１項記載の水性医薬製剤の使用。
【請求項１１】
経口経路又は鼻経路による請求項１から９の１項記載の水性医薬製剤の吸入による適用方法。
【請求項１２】
WO 91/14468記載の吸入器又はWO 97/12687の図6a及び6bに示された吸入器での噴霧のための請求項１から９の１項記載の医薬製剤の使用。
【請求項１３】
請求項１から９の１項記載の水性医薬製剤及びこの医薬製剤を噴霧するのに適した吸入器からなる吸入キット。
【請求項１４】
吸入器がレスピマット（登録商標）である、請求項１３記載の吸入キット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式１
【０００２】
【化１】
2008509197.tif 000003
【０００３】
（式中、X-は陰イオンを表す）
の抗コリン作用薬のための無噴射剤水性エアロゾル製剤に関する。
【０００４】
式１の化合物はWO 03/064419により知られている。それらは有益な薬理学的性質を有し、呼吸系の病気の治療、特に炎症性かつ／又は閉塞性の呼吸系の病気の治療、特に喘息又はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療において高度に有効な抗コリン作用薬として治療上の利益を与え得る。
【０００５】
本発明は吸入により投与し得るこれらの化合物の液体活性物質製剤に関する。本発明の液体製剤は高品質規格を満たす必要がある。本発明の製剤は経口吸入又は鼻吸入し得る。肺中の活性物質の最適分布を得るために、好適な吸入器を使用して噴射剤ガスを投与しないで液体製剤を使用することが理にかなっている。このような製剤は経口経路及び鼻経路の両方により投与し得る。治療目的に必要とされる用量の少量の液体製剤を数秒以内に治療吸入に適したエアロゾルに噴霧し得る吸入器が特に好適である。本発明の範囲内で、好ましいネブライザーは100マイクロリットル以下、好ましくは50マイクロリットル以下、最も好ましくは20マイクロリットル以下の量の活性物質溶液が好ましくは１回のパフ又は２回のパフで噴霧されて20ミクロン以下、好ましくは10ミクロン以下の平均粒子サイズを有するエアロゾルを生成し得るものであり、その結果、エアロゾルの吸入可能な部分が既に治療有効量に相当する。
【０００６】
吸入のための計量された量の液体医薬組成物の無噴射剤投与のためのこの種の装置が、例えば、国際特許出願WO 91/14468“噴霧装置及び噴霧方法”そしてまたWO 97/12687（図6a及び6b並びに付随の記載を参照のこと）に詳しく記載されている。この種のネブライザーでは、医薬溶液が500バールまでの高圧により肺に予定されるエアロゾルに変換され、これが噴霧される。本明細書の範囲内で、上記文献の全内容が明らかに参考にされる。この種の吸入器では、溶液の製剤が溜めに貯蔵される。使用される活性物質製剤は貯蔵される場合に充分に安定であると同時に、それらがそれらの医療目的に従って、可能な場合に更に取り扱わないで、直接投与し得るようなものであることが必須である。更に、それらは吸入器又はその溶液もしくは生成されるエアロゾルの医薬品質を損なうような様式で吸入器と相互作用し得る成分を含んではならない。
溶液を噴霧するために、例えば、WO 94/07607又はWO 99/16530に記載されているような特別なノズルが使用される。ここでこれらの刊行物の両方が明らかに参考にされる。
【０００７】
本発明の目的は上記吸入器を使用して溶液の最適噴霧を確実にするのに必要とされる高い規格を満たす式１の化合物の水性製剤を提供することである。本発明の活性物質製剤は充分に高い医薬品質である必要があり、即ち、それらは数年、好ましくは少なくとも１年、更に好ましくは２年の貯蔵時間にわたって医薬上安定であるべきである。溶液のこれらの無噴射剤製剤はまた加圧下で吸入器により噴霧し得る必要があり、一方、生成されたエアロゾル中で送出される組成物は特定の範囲内である。
【０００８】
本発明の範囲内で、陰イオンX-が塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選ばれる、式１のこれらの化合物が使用されることが好ましい。
X-が塩化物イオン、臭化物イオン、4-トルエンスルホン酸イオン及びメタンスルホン酸イオンからなる群から選ばれた陰イオンを表す、式１の塩が使用されることが好ましい。
本発明の範囲内で、X-が臭化物イオンを表す式１の化合物を含む製剤が、特に好ましい。
式１の化合物についての言及は本発明の範囲内でこの化合物の全ての可能な無定形の態種及び結晶性の態種を常に含む。式１の化合物についての言及はまた本発明の範囲内でこの化合物から生成し得る全ての可能な溶媒和物及び水和物を含む。
本発明の範囲内の化合物1'についてのあらゆる言及は塩１中に含まれる下記の式の薬理学上活性な陽イオンについての言及と見なされるべきである。
【０００９】
【化２】
2008509197.tif 000004
【００１０】
本発明の製剤中で、化合物１は水に溶解されて存在する。所望により、補助溶媒が使用されてもよい。本発明によれば、その他の溶媒が使用されないことが好ましい。
本発明によれば、製剤は式１の単一塩のみを含むことが好ましい。しかしながら、製剤はまた式１の異なる塩の混合物を含んでもよい。式１の活性物質以外の活性物質を含む製剤は本発明により含まれない。
本発明の医薬製剤中の薬理学上活性な陽イオン1'の比率に基づく式１の化合物の濃度は100ml当り約0.1〜1150mg、好ましくは100ml当り約１〜1000mgである。本発明の製剤100mlが1'約5mg〜約800mgを含むことが特に好ましい。
使用される式１の化合物が特に好ましい化合物（式中、X-が臭化物イオンを表す）である場合、本発明の１の比率は医薬製剤100ml当り約0.1〜1390mg、好ましくは100ml当り約1.2〜1210mgである。本発明の製剤100mlは１約６〜970mgを含むことが最も好ましい。
【００１１】
本発明の製剤のpHは好ましくは2.5〜6.5、更に好ましくは3.0〜5.0、更に好ましくは約3.5〜4.5である。
pHは薬理学上許される酸の添加により調節される。薬理学上許される無機酸又は有機酸がこの目的のために使用し得る。好ましい無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸からなる群から選ばれる。特に好適な有機酸の例はアスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸からなる群から選ばれる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸であり、そのうち塩酸が本発明によれば特に好ましい。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質を有する酸、例えば、矯味矯臭薬又は酸化防止剤として作用する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合、上記酸の混合物がまた使用されてもよい。
所望により、薬理学上許される塩基がpHを正確に滴定するために使用されてもよい。好適な塩基として、例えば、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。好ましいアルカリ金属イオンはナトリウムイオンである。この種の塩基が使用される場合、得られる塩（これらは次いで完成医薬製剤中に含まれる）が上記酸と薬理学上適合性であることを確実にするように注意が払われる必要がある。
【００１２】
本発明の製剤はその他の成分として錯生成剤を含んでもよい。錯生成剤は本発明の範囲内で錯体結合に加わることができる分子を意味する。これらの化合物は陽イオン、最も好ましくは金属陽イオンを錯生成する効果を有することが好ましい。本発明の製剤は錯生成剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の一種、例えば、ナトリウムEDTA又は二ナトリウムEDTA（エデト酸ナトリウム）を含むことが好ましい。エデト酸ナトリウムが、必要によりその水和物の形態、更に好ましくはその二水和物の形態で使用されることが好ましい。錯生成剤が本発明の製剤中に使用される場合、それらの含量は好ましくは本発明の製剤100ml当り１〜50mgの範囲、更に好ましくは100ml当り２〜25mgの範囲である。本発明の製剤は好ましくは本発明の製剤100ml当り約４〜15mg、更に好ましくは100ml当り約10mgの量の錯生成剤を含む。
エデト酸ナトリウムに関してなされた言及はまた同様にその他の可能な添加剤（これらはEDTA又はその塩に匹敵し、これらは錯生成特性を有し、それらに代えて使用し得る）、例えば、ニトリロトリ酢酸及びその塩に適用される。
【００１３】
その他の薬理学上許される賦形剤がまた本発明の製剤に添加されてもよい。アジュバント及び添加剤は、この状況で、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質を改良するために、薬理学上好適な溶媒中で活性物質と一緒に製剤化し得る、薬理学上許され、かつ治療上有益な物質を意味する。これらの物質は所望の治療の状況で薬理学的作用又は認められ、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的作用を有しないことが好ましい。アジュバント及び添加剤として、例えば、安定剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を延長する）だけでなく、矯味矯臭薬、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、塩化ナトリウムがまた挙げられる。
好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（それがpHを調節するのに既に使用されていなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン又は人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。
【００１４】
防腐剤が病原性細菌による汚染から製剤を保護するために添加し得る。好適な防腐剤は従来技術により知られているもの、特に従来技術により知られている濃度の塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。塩化ベンザルコニウムが本発明の製剤に添加されることが好ましい。塩化ベンザルコニウムの量は本発明の製剤100ml当り1mg〜50mg、好ましくは100ml当り約７〜15mg、更に好ましくは製剤100ml当り約９〜12mgである。
好ましい製剤は溶媒水及び式１の化合物に加えて塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム及びpHを調節するのに必要とされる酸のみを含む。
【００１５】
式１の化合物を含む本発明の医薬製剤は本発明の無噴射剤エアロゾルを生成するために前記種類の吸入器中で使用されることが好ましい。この点で、本発明者らは前記特許書類（本明細書で参考にされる）をもう一度明らかに挙げるべきである。
最初に記載されたように、好ましい吸入器の更に開発された実施態様がWO 97/12687（特に、図6a及び6b並びに記載の関連の節を参照のこと）に開示されている。このネブライザー（レスピマット（登録商標））が本発明の吸入可能なエアロゾルを生じるのに有利に使用し得る。その円筒形及び9cm以下から15cmまでの長さ及び２〜４cmの幅のハンディサイズのために、その装置は常時患者により運び得る。そのネブライザーは吸入可能なエアロゾルを生じるように、特定容積の医薬製剤を小さいノズルを通って高圧で噴霧する。
【００１６】
好ましいアトマイザーは実質的に上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、ロッキングクランプ、ばねハウジング、ばね及び貯蔵容器からなり、
−上部ハウジング部分中に固定され、かつ一端にノズル又はノズル配置を備えたノズルボディを有するポンプハウジング、
−弁ボディを備えた中空ピストン、
−中空ボディが固定されている出力テークオフフランジ（これは上部ハウジング部分中に配置される）、
−上部ハウジング部分中に配置されたロッキング締付けメカニズム、
−その中に配置されたばねを備えたばねハウジング（これは回転ベアリングにより上部ハウジング部分に回転自在に取り付けられている）、
−ばねハウジングに軸方向にフィットされている下部ハウジング部分
を特徴とする。
【００１７】
弁ボディを備えた中空ピストンはWO 97/12687に開示された装置に相当する。それはポンプハウジングのシリンダーに部分的に突出し、シリンダー中で軸方向に移動可能であるように配置される。上記国際特許出願の図1-4、特に図３及び記載の関連の節が特に参考にされる。ばねのレリースの瞬間に、弁ボディを備えた中空ピストンが、その高圧端部で、液体（測定された量の活性物質溶液）に５〜60Mpa（約50〜600バール）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600バール）の圧力を加える。10〜50マイクロリットルの容積が好ましく、10〜20マイクロリットルの容積が更に好ましいが、作動当り10〜15マイクロリットルの容積が特に好ましい。
弁ボディはノズルボディに面している中空ピストンの端部に取り付けられることが好ましい。
【００１８】
ノズルボディ中のノズルは微小構造にされ、即ち、ミクロエンジニアリングにより製造されることが好ましい。微小構造にされたノズルボディは、例えば、WO 99/16530に開示されている。この明細書の内容、特に図１及びその関連記載がここに参考にされる。
ノズルボディは、例えば、一緒にしっかりと固定されたガラス及び／又はシリコンの二つのシートからなり、そのうちの少なくとも一つがノズル入口端部をノズル出口端部に連結する一つ以上の微小構造にされたチャンネルを有する。ノズル出口端部に、２〜10ミクロンの深さ及び５〜15ミクロンの幅の少なくとも一つの丸形又は非丸形の開口部があり、その深さが4.5〜6.5ミクロンであり、その長さが７〜９ミクロンであることが好ましい。
複数、好ましくは二つのノズル開口部がある場合、ノズルボディ中のノズルの噴霧の方向が互いに平行に向いていてもよく、又はノズル開口部の方向に互いに対し傾斜されてもよい。出口端部に少なくとも二つのノズル開口部を有するノズルボディの場合、噴霧の方向が20度〜160度の角度、好ましくは60〜150度、最も好ましくは80〜100°の角度で互いに対し傾斜されてもよい。ノズル開口部は好ましくは10〜200ミクロンの間隔、更に好ましくは10〜100ミクロン、更に好ましくは30〜70ミクロンの間隔で配置される。50ミクロンの間隔が最も好ましい。
それ故、噴霧の方向はノズル開口部の領域で出会う。
【００１９】
既に記載されたように、液体医薬製剤は600バールまで、好ましくは200〜300バールのエントリー圧力でノズルボディに当り、ノズル開口部により吸入可能なエアロゾルに噴霧化される。エアロゾルの好ましい粒子サイズは20ミクロンまで、好ましくは３〜10ミクロンである。
【００２０】
ロッキング締付けメカニズムは機械エネルギーの貯蔵としてのばね、好ましくは円筒らせん形の圧縮ばねを含む。ばねはばね部材としての出力テークオフフランジ（その移動はロッキング部材の位置により決められる）に作用する。出力テークオフフランジの移動は上部ストップ及び下部ストップにより正確に制限される。ばねは上部ハウジング部分が下部ハウジング部分中のばねハウジングに対して回転される場合に発生される外部トルクにより、ステッピング-アップ(stepping-up)ギヤ、例えば、らせんの摺動ギヤを介して引っ張られることが好ましい。この場合、上部ハウジング部分及び出力テークオフフランジが単一速度又は多速度スプラインギヤを含む。
かみ合うロッキング表面を有するロッキング部材は出力テークオフフランジのまわりに環状形態で配置される。それは、例えば、特有に軸方向に弾性変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。そのリングはアトマイザーの軸に垂直の面に配置される。ばねのロッキング後に、ロッキング部材のロッキング表面が出力テークオフフランジの通路に摺動し、ばねがレリースされることを防止する。ロッキング部材はボタンにより作動される。作動ボタンはロッキング部材に連結又は結合される。ロッキング締付けメカニズムを作動するために、作動ボタンが環状平面に平行に、好ましくはアトマイザーに移動され、変形可能なリングがそれにより環状平面で変形される。ロッキング締付けメカニズムの構造の詳細がWO 97/20590に記載されている。
【００２１】
下部ハウジング部分はばねハウジングにわたって軸方向に押され、ベアリング、スピンドルのためのドライブ及び液体のための貯蔵容器を覆う。
アトマイザーが運転される場合、ハウジングの上部が下部に対して回転され、下部がそれとともにばねハウジングを受け取る。やがてばねが圧縮され、らせん形の摺動ギヤによりバイアスされ、締付けメカニズムが自動的にかみ合う。回転の角度は360度の全数フラクション、例えば、180度であることが好ましい。ばねが引っ張られると同時に、上部ハウジング部分中の出力テークオフ構成部分が所定の量だけ沿って移動され、中空ピストンがポンプハウジング中のシリンダー内で逆に引っ張られ、その結果として、貯蔵容器からの液体の一部がノズルの前の高圧チャンバーに吸引される。
所望により、噴霧化すべき液体を含む複数の交換可能な貯蔵容器がアトマイザー中に一列に並んで挿入でき、次いで使用し得る。貯蔵容器は本発明の水性エアロゾル製剤を含む。
【００２２】
噴霧方法は作動ボタンを軽く押すことにより開始される。次いで締付けメカニズムが出力テークオフ構成部分のための道を開く。バイアスされたばねがピストンをポンプハウジング中のシリンダーに押しやる。液体が噴霧の形態でアトマイザーのノズルから現れる。
その構造の更なる詳細がPCT出願WO 97/12683及びWO 97/20590に開示されており、これらがここで参考にされる。
アトマイザー（ネブライザー）の構成部分はそれらの機能に適した材料からつくられる。アトマイザーのハウジング及びその機能が許す場合には同様にその他の部分が、例えば、射出成形により、プラスチックからつくられることが好ましい。医療適用について、生理学上許される材料が使用される。
【００２３】
WO 97/12687の図6a/bは本発明の水性エアロゾル製剤が有利に吸入し得るレスピマット（登録商標）ネブライザーを示す。
図6aは引張下のばねを備えたアトマイザー中の長さ方向の断面を示し、図6bはばねがレリースされているアトマイザー中の長さ方向の断面を示す。
上部ハウジング部分51はポンプハウジング52を含み、その端部にアトマイザーノズル用のホルダー53が取り付けられている。ホルダー中に、ノズルボディ54及びフィルター55がある。ロッキング締付けメカニズムの出力テークオフフランジ56に固定された中空ピストン57がポンプハウジングのシリンダーに部分的に突き出ている。その端部で、中空ピストンが弁ボディ58を有する。中空ピストンはガスケット59によりシールされている。上部ハウジング部分内に、ばねが緩和される時に出力テークオフフランジが載るストップ60がある。ばねが引っ張られている時に出力テークオフフランジが載るストップ61が出力テークオフフランジに配置されている。ばねの引っ張り後に、ロッキング部材62が上部ハウジング部分中でストップ61と支持体63の間で摺動する。作動ボタン64がロッキング部材に連結されている。上部ハウジング部分はマウスピース65で終端し、除去可能な保護キャップ66により閉じられる。
【００２４】
圧縮ばね68を備えたばねハウジング67はスナップ-フィットラグ69及び回転ベアリングにより上部ハウジング部分に回転自在に取り付けられている。下部ハウジング部分70がばねハウジングの上に押しやられる。ばねハウジング内に、噴霧化すべき液体72用の交換可能な貯蔵容器71がある。貯蔵容器はストッパー73により閉じられ、それを通って中空ピストンが貯蔵容器に突き出ており、その端部を液体（活性物質溶液の供給）に浸漬する。
機械カウンター用のスピンドル74がばねハウジングの外部に取り付けられている。ドライブピストン75が上部ハウジング部分に面しているスピンドルの端部に配置される。スピンドルの上に、スライダー76がある。
上記ネブライザーは本発明のエアロゾル製剤を噴霧して吸入に適したエアロゾルを生成するのに適している。
【００２５】
本発明の製剤が上記方法（レスピマット（登録商標））を使用して噴霧される場合、吸入器の全ての作動（パフ）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％で、排出される質量は、この量の25％以下、好ましくは20％以下のトレランスの範囲でもって特定量に相当すべきである。製剤好ましくは５〜30mg、更に好ましくは５〜20mgがパフ当りの特定質量として送出される。
しかしながら、本発明の製剤はまた上記吸入器以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器を使用して噴霧し得る。
本発明はまた本発明の上記医薬製剤の一種及びこの医薬製剤を噴霧するのに適した吸入器からなる吸入キットに関する。本発明は本発明の上記医薬製剤の一種及び上記レスピマット（登録商標）吸入器からなる吸入キットに関することが好ましい。
以下に示される製剤の実施例は説明として利用でき、本発明の主題を実施例により示された組成物に限定するものではない。
【実施例】
【００２６】
I.製剤実施例
医薬製剤100mlは精製水又は注射用の水中に、以下にリストされる成分を含む。以下の製剤実施例において、一般式１の化合物の臭化物を夫々の場合に使用した。式１の化合物のその他の塩がまた相当する様式で製剤であってもよいことは当業者に明白である。
【００２７】
【表１】
2008509197.tif 000005
【国際調査報告】
2008509197.tif 000009
2008509197.tif 000010
2008509197.tif 000011
2008509197.tif 000012
2008509197.tif 000013
2008509197.tif 000014
2008509197.tif 000015
2008509197.tif 000016
2008509197.tif 000017
2008509197.tif 000018