(57)【要約】  本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。式Ｉの化合物は、抗アテローム硬化性、抗喘息性、抗アレルギー性、抗炎症性、および細胞保護性薬剤として有効である。【化１】2008516968.tif 000078【選択図】      図１
2008516968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉで表される化合物、式Ｉのピリジル−Ｎ−オキシド類縁体、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物
【化１】
2008516968.tif 000060
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
2008516968.tif 000061
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ａ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および、
（ｃ）
【化３】
2008516968.tif 000062
からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、そして、
Ｒ６は、−Ｈ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｈ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキルおよび−ＣＯＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、−Ｈ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキルおよび１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ３および−Ｆからなる群から選択され、そして、
Ｒ１０は、窒素上にメチルが置換されていてもよいピロリジニル、窒素上にメチルが置換されていてもよいピペリジニルおよび窒素上にメチルが置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される。］
【請求項２】
Ｒ１が、
【化４】
2008516968.tif 000063
からなる群から選択され、
Ｒ２が、
（ａ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および、
（ｃ）
【化５】
2008516968.tif 000064
からなる群から選択され、
ｎが、０、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４が、−Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５が、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、そして、
Ｒ６が、−Ｈおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化６】
2008516968.tif 000065
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｃ３〜６シクロアルキル、および、
【化７】
2008516968.tif 000066
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、−Ｈ、−ＯＨおよびメチルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｈ、メチルおよびエチルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化８】
2008516968.tif 000067
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、−Ｃ３〜６シクロアルキル、および、
【化９】
2008516968.tif 000068
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、−Ｈ、−ＯＨおよびメチルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、−Ｈ、メチルおよびエチルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、以下に定義される化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、そのピリジル−Ｎ−オキシド類縁体、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物。
【化１０】
2008516968.tif 000069
【化１１】
2008516968.tif 000070
【化１２】
2008516968.tif 000071
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が、以下に定義される式Ｉｄおよび式Ｉｅの化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、そのピリジル−Ｎ−オキシド類縁体、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物。
【化１３】
2008516968.tif 000072
【化１４】
2008516968.tif 000073
【化１５】
2008516968.tif 000074
【化１６】
2008516968.tif 000075
【化１７】
2008516968.tif 000076
【化１８】
2008516968.tif 000077
【請求項１５】
５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、
５−（４−｛シクロプロピル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、
５−（４−｛シクロブチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、
５−（４−｛（１−メチルシクロプロピル）［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、
５−（４−｛（１−メチルシクロブチル）［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、
５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、
５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（１−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、
５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（１−メチル−１−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、
２−［（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝−フェノキシ）メチル］ピリジン、
２−［（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、
２−［（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、
２−［（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、
２−［（４−｛１−［４−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、
２−［（４−｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、
２−［（４−｛１−［４−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、
２−［（４−｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、そのピリジル−Ｎ−オキシド類縁体、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１の化合物および薬学的に許容される担体を包含する医薬組成物。
【請求項１７】
他の活性薬剤として抗アテローム硬化性薬剤を更に含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
アテローム硬化症の治療が必要な患者に、治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、アテローム硬化症の治療方法。
【請求項１９】
アテローム硬化症を発症する危険性のある患者に、予防上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、アテローム硬化症の発症の防止、またはリスク低減方法。
【請求項２０】
アテローム硬化性疾病事象の危険性のある患者に、予防上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、アテローム硬化性疾病事象の防止、またはリスク低減方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を阻害する化合物、その化合物を含む組成物、ならびにアテローム硬化症および関連疾患および病状の治療および防止のためにその化合物を使用する治療方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン生合成阻害は、長年にわたって製薬研究の活発な領域となっている。ロイコトリエン類は、５−リポオキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸素化を通して誘導される有力な収縮性かつ炎症性の伝達物質である。
【０００３】
ロイコトリエン生合成阻害剤の一クラスには、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害を通して作用することが知られているものがある。一般に、５−ＬＯ阻害剤は、アレルギー性鼻炎、喘息および関節炎を含む炎症性病状の治療のために探索されてきた。５−ＬＯ阻害剤の１例は市販の薬ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）であり、これは喘息の治療に適応されている。ごく最近、５−ＬＯがアテローム発生プロセスの重要な一因となる可能性があることが報告された；Ｍ．メーラビアン（Ｍｅｈｒａｂｉａｎ）ら、『サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）』、２００２年７月２６日、９１（２）巻、ｐ．１２０〜１２６、参照。
【０００４】
５−ＬＯ阻害剤とは異なるロイコトリエン生合成阻害剤（現在、ＦＬＡＰ阻害剤として知られている）の新しいクラスは、Ｄ．Ｋ．ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）ら、「ロイコトリエン生成に必要な膜タンパクの同定および単離」『ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）』３４３巻、Ｎｏ．６２５５、ｐ．２７８〜２８１（１９９０年１月１８日）に記載されている。Ｒ．Ａ．ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）ら、「ロイコトリエン合成のための５−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質の要件」、『ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）』３４３巻、Ｎｏ．６２５５、ｐ．２８２〜４（１９９０年１月１８日）をも参照。核内膜１８，０００ダルトンタンパク質５−リポキシゲナーゼを活性化するタンパク質（ＦＬＡＰ）を同定し、単離するために５−ＬＯ阻害化合物が使用されてきた。これらの化合物は、細胞性ロイコトリエンの形成を阻害するが、可溶性５−ＬＯ活性には直接の効果を有さない。細胞内でアラキドン酸は、細胞質性ホスホリパーゼ２の作用により膜リン脂質から遊離される。このアラキドン酸は、ＦＬＡＰによって核膜に結合した５−リポキシゲナーゼに転移される。細胞中のＦＬＡＰの存在は、ロイコトリエン類の合成に必須である。さらに、Ａ．ヘルガドッティル（Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ）ら（『ネーチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）』３６巻、Ｎｏ．３、（２００４年３月）ｐ．２３３〜２３９）の研究に基づけば、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質をコードする遺伝子がヒトの心筋梗塞および脳卒中に対するリスクを与えると考えられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アテローム硬化症および引き続いて起こるアテローム硬化性疾患事象の治療および防止における重要な治療上の進歩（たとえば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤によって達成された改善）にもかかわらず、さらなる治療の選択肢が求められている。本発明は、アテローム硬化症ならびに関連した病状の治療または防止のための化合物、組成物および方法を提供することにより、その必要性に応えるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＦＬＡＰ阻害剤である式Ｉの化合物、それらの調製のための方法、および哺乳類（特にヒト）にこれらの化合物を使用するための方法および医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明は、構造式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物を提供する。
【０００８】
【化１】
2008516968.tif 000003
【０００９】
本発明はまた、アテローム発生を減速または停止させるための、ここに記載されている化合物の使用を含む。したがって、本発明の一つの目的は、アテローム硬化症を治療する方法を提供することであり、それは、一旦それが臨床的に明白になれば、そのような治療の必要な患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、アテローム硬化性疾病の進行を停止または減速させる方法を提供することである。もう一つの目的は、アテローム硬化症を発症する危険があるか、またはアテローム硬化性疾患事象をもつ患者に、予防上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、アテローム硬化症の発症およびアテローム硬化性疾患事象の予防、またはリスク低減するための方法を提供することである。
【００１０】
式Ｉの化合物はまた、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症剤および細胞保護剤として有効である。それらはまた、狭心症、脳痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎および同種移植片拒絶反応の治療に有用である。本発明は、上記の治療が必要な患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、治療方法を提供する。
【００１１】
更なる目的は、式ＩのＦＬＡＰ阻害剤を、別の抗アテローム硬化性薬を含む他の治療上有効な薬剤と組み合わせて使用する方法を提供することである。これらおよび他の目的は、本明細書の記載から明らかになろう。
【００１２】
図面の簡単な記載
図１は、化合物Ｉａの結晶形態Ｉに対して観測されたＸ線粉末回折図である。
図２は、化合物Ｉａの結晶形態Ｉに対する示差走査熱量測定曲線である。
図３は、化合物Ｉａの結晶形態ＩＩに対して観測された粉末Ｘ線回折図である。
図４は、化合物Ｉａの結晶形態ＩＩに対する示差走査熱量測定曲線である。
図５は、化合物Ｉａの結晶形態ＩのＣ１３干渉偏波マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
図６は、化合物Ｉａの結晶形態ＩＩのＣ１３干渉偏波マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、構造式Ｉで表される化合物、式Ｉのピリジル−Ｎ−オキシド類縁体、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物を提供する。
【００１４】
【化２】
2008516968.tif 000004
【００１５】
［式中、
Ｒ１は、
【００１６】
【化３】
2008516968.tif 000005
【００１７】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ａ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および、
（ｃ）
【００１８】
【化４】
2008516968.tif 000006
【００１９】
からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、そして、
Ｒ６は、−Ｈ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｈ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキルおよび−ＣＯＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、−Ｈ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキルおよび１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、−ＣＨ３および−Ｆからなる群から選択され、そして、
Ｒｌ０は、窒素上にメチルが置換されていてもよいピロリジニル、窒素上にメチルが置換されていてもよいピペリジニルおよび窒素上にメチルが置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される。］
【００２０】
本発明の他の実施態様（本明細書では「態様Ａ」と称する）としては、式Ｉの化合物において、
Ｒ１は、
【００２１】
【化５】
2008516968.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ａ）１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、
（ｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および、
（ｃ）
【００２２】
【化６】
2008516968.tif 000008
からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、−Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され、そして、
Ｒ６は、−Ｈおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択される、化合物である。
【００２３】
式Ｉの範囲内のピリジル−Ｎ−オキシド類縁体は、構造的に
【００２４】
【化７】
2008516968.tif 000009
により示され、その薬学的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物を包含する。
【００２５】
本発明の他の実施態様としては、構造式Ｉｂを有する式Ｉの化合物である。
【００２６】
【化８】
2008516968.tif 000010
式中、可変部分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉで定義されているとおりであり、構造式Ｉｂのピリジル−Ｎ−オキシド類縁体、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物を含む。副態様には、可変部分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が実施態様Ａで定義されているとおりであり、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が−Ｈである、式Ｉｂの化合物がある。
【００２７】
他の実施態様としては、構造式Ｉｃを有する式Ｉの化合物である。
【００２８】
【化９】
2008516968.tif 000011
式中、Ｒ１１は、
【００２９】
【化１０】
2008516968.tif 000012
から選択され、可変部分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉで定義されているとおりであり、式Ｉｃのピリジル−Ｎ−オキシド類縁体、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物を含む。副態様には、可変部分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が実施態様Ａで定義されているとおりである式Ｉｃの化合物がある。
【００３０】
式Ｉ、Ｉｂ、Ｉｃおよび実施態様Ａによって定義される態様および副態様の各々の中に、Ｒ２が、１〜３個のフルオロで置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキルである、第一のクラスの化合物が存在する。第一のクラスの化合物の各々のサブクラスには、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルおよび−Ｃ４アルキルから選択される化合物があり、第一のクラスの各々のさらなるサブクラスでは、Ｒ２はｔ−ブチルである。
【００３１】
式Ｉ、Ｉｂ、Ｉｃおよび実施態様Ａによって定義される態様および副態様の各々の中には、Ｒ２が、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび
【００３２】
【化１１】
2008516968.tif 000013
【００３３】
から選択される第二のクラスの化合物が存在する。第二のクラスの化合物の各々のサブクラスには、Ｒ２がシクロプロピル、シクロブチル、１−メチルシクロプロピルおよび１−メチルシクロブチルから選択される化合物が存在する。
【００３４】
式Ｉ、Ｉｂ、Ｉｃおよび実施態様Ａによって定義される態様および副態様の各々の中に、ならびに上記定義の第一のクラスおよびそのサブクラスの各々の中に、および第二のクラスおよびそのサブクラスの各々の中に、Ｒ３が−Ｈ、−ＯＨおよびメチルから選択され、好ましくはＲ３が−Ｈおよびメチルから選択される第三のクラスの化合物が存在する。
【００３５】
式Ｉ、Ｉｂ、Ｉｃおよび実施態様Ａによって定義される態様および副態様の各々の中に、ならびに上記定義の第一のクラスおよびそのサブクラスの各々および第二のクラスおよびそのサブクラスおよび第三のクラスの各々の中に、Ｒ４が−Ｈ、メチルおよびエチルから選択され、さらに好ましくはＲ４が−Ｈであり、Ｒ５が−Ｈである第四のクラスの化合物が存在する。
【００３６】
式ＩおよびＩｂによって定義される態様の各々の中に、Ｒ７が−Ｈであり、Ｒ８が−Ｈである化合物が存在する。
【００３７】
本明細書では、特に明記しない限り、以下に定義される用語を用いて本発明を詳細に説明する。「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の、あるいはそれらの組み合わせの炭素鎖を意味し、炭素原子の表示された炭素原子数を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル（ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシルなどを含む。シクロアルキルは、表示された炭素原子数を持つ環状アルキル環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００３８】
本発明の化合物を、「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」、「式Ｉｃ」と称する場合又はここで用いる別の一般構造式の化合物には、他に明記しない限り、ピリジル−Ｎ−オキシド類縁体、およびその形態をとり得る場合にはその薬学的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物（薬学的に許容されるピリジル−Ｎ−オキシド類縁体の塩、エステルおよび溶媒和物を含む）を含むそれら各構造式の範囲の化合物を包むものとする。用語「薬学的に許容される塩」は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を示す。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特にアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩には、第一、第二および第三アミン、置換アミン、自然に生成する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂を含み、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリニウム、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩がある。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機の酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製される。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など、特にクエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸を含む。
【００３９】
同様に利用可能なヒドロキシ基の薬学的に許容されるエステルを形成してもよい。薬学的に許容されるエステルの例には、−Ｃ１〜４アルキルエステルならびにフェニル−、ジメチルアミノ−およびアセチルアミノで置換されたＣ１〜４アルキルエステルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでもよく、したがってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオ異性体として存在しうる。本発明は、そのようなすべての異性体ならびにそのようなラセミ化合物、混合物、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の塩、エステルおよび溶媒和物を含む。さらに、本発明の化合物の結晶形のいくつかは、多形として存在することができ、それらも本発明に含まれるものとする。そのうえ本発明の化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶剤と溶媒和物を形成しうる。そのような溶媒和物および水和物も同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
式Ｉの化合物は、適当な溶媒、たとえばＤＣＭ／ヘキサンまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの分別晶析、あるいは光学活性な固定相を使用するキラルクロマトグラフィにより、個々のジアステレオ異性体に分離されうる。絶体立体化学は、結晶性生成物または必要に応じて既知の配置の立体中心を有する試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定される。あるいは式Ｉの化合物のあらゆる立体異性体は、光学的に純粋な出発原料または既知の絶対配置を有する試薬を用いた立体特異的合成によって得られうる。
【００４２】
ロイコトリエン類の生合成を阻害する本発明化合物の能力は、ヒトの患者においてロイコトリエン類によって引き起される症状を防止するか、または元に戻すことに役立つ。したがって、本発明は、哺乳類に本発明化合物のＦＬＡＰ阻害有効量を投与することを含む、哺乳類におけるロイコトリエンの合成、作用または放出を防止する方法を提供する。そのようなＦＬＡＰ阻害活性は、本明細書に記載されたＦＬＡＰアッセイを使用して測定することができる。ロイコトリエンは強力な炎症伝達物質であり、治療が必要な哺乳類に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳類における炎症性症状を治療する方法もまた提供される。
【００４３】
哺乳類のロイコトリエン類生合成の阻害はまた、その化合物およびその医薬組成物が、哺乳類、特にヒトにおけるアテローム硬化症を治療、防止または改善するために有用であることを示唆する。したがって、式Ｉの化合物は、治療が必要な患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、アテローム硬化症の治療のために使用することができる。本発明の更なる態様には、治療の必要な患者、たとえばアテローム硬化症の発症の危険がある患者に、予防上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、アテローム硬化症の発症の防止またはリスク低減方法を含む。
【００４４】
アテローム硬化症は、大動脈および中動脈の壁の最内層へコレステロールおよび脂質を含む粥状プラークが堆積することによって特徴づけられる。アテローム硬化症には、脈管系疾患及び症状が含まれることが医学分野において医療行為をしている医者に認識され、理解される。血管再生処置に続く再狭窄を含むアテローム硬化性循環器疾患、冠状動脈性心疾患（冠状動脈疾患または虚血性心疾患としても知られている）、多発梗塞性痴呆を含む脳血管疾患、および勃起不全を含む末梢血管障害などは、いずれもアテローム硬化症の臨床的症状であり、したがって用語「アテローム硬化症」および「アテローム硬化性疾患」にはそれらが包含される。
【００４５】
ＦＬＡＰ阻害剤は、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）事象、脳血管性事象、および／または間欠性跛行の発症または可能性がある場合の再発を防止するか、またはリスク低減のために投与される。冠状動脈性心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち心臓発作）および冠状動脈血管再生処置を含むものとする。脳血管性事象は、虚血性または出血性脳卒中（脳血管性発作としても知られている）および一過性虚血性発作を含むものとする。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床的表現である。本明細書で用いられる用語「アテローム硬化性疾患事象」には、冠状動脈性心疾患事象、脳血管性事象および間欠性跛行を含有するものとする。過去に１回以上の非致命的なアテローム硬化性疾患事象を経験した人は、そのような事象の再発の可能性がある人であることを意味する。
【００４６】
したがって、本発明はまた、そのような事象の危険性がある患者に予防上有効な量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む、アテローム硬化性疾患事象の最初のまたは後の発生を防止する、またはリスク低減する方法を提供する。患者は、投与の時点ですでにアテローム硬化性疾患を有していてもよく、または発症するリスクを有していてもよい。
【００４７】
本発明の方法は、新しいアテローム硬化性の損傷またはプラーク形成の防止または遅延、および既存の損傷またはプラーク進行の防止または遅延、ならびに既存の損傷またはプラークの退縮に特に役立つ。したがって、アテローム硬化症の治療の範囲内に含まれる本発明の一面には、治療の必要な患者に治療上有効な量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む、アテローム硬化型プラーク進行の停止または減速などの、アテローム硬化症の進行の停止または減速方法を含む。この方法はまた、治療が開始される時に存在するアテローム硬化性プラーク（すなわち「既存のアテローム硬化性プラーク」）の進行の停止または減速、ならびにアテローム硬化症をもつ患者における新しいアテローム硬化性プラークの形成の停止または減速を含む。
【００４８】
アテローム硬化症の治療の範囲内に含有される本発明の他の面には、治療の必要な患者に治療上有効な量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む、治療が開始される時に存在するアテローム硬化性プラークの退縮などのアテローム硬化症の退縮の方法を含む。本発明の他の面には、治療の必要な患者に予防上有効な量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む、アテローム硬化性プラークの破裂の防止またはリスク低減の方法を含む。
【００４９】
式Ｉの化合物のロイコトリエン類の生合成阻害能力は、ヒトの患者におけるロイコトリエン類によって誘発される症状を防止または後退させることに有用である。哺乳類のロイコトリエン類生合成の阻害は、該化合物およびその薬剤組成物が、哺乳類、特にヒトにおいて、１）喘息、慢性気管支炎および関連した閉塞性気道疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのようなアレルギーおよびアレルギー反応、３）関節炎または炎症性腸疾患のような炎症、４）痛み、５）アトピー性湿疹などのような皮膚疾患、６）狭心症、アテローム硬化性プラークの形成、心筋虚血、高血圧、血小板凝集などの心血管障害、７）免疫学的または化学的（シクロスポリン）病因に起因する虚血から起こる腎機能不全、および８）片頭痛または群発性頭痛、９）ブドウ膜炎のような眼症状、１０）化学的、免疫学的または伝染性刺激に由来する肝炎、１１）熱傷、内毒素血症などのような外傷性傷害またはショック状態等、１２）同種移植片拒絶反応、１３）インターロイキンＩＩおよび腫瘍壊死因子のようなサイトカインの治療的投与に関連した副作用の防止、１４）嚢胞性線維症、気管支炎および他の細気道および大気道疾患のような慢性肺疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、１７）筋芽細胞性白血球の増殖、および１８）にきび、の予防、リスク低減、治療又は改善に有用であることを示す。
【００５０】
このように、本発明の化合物はまた、哺乳類、特にヒトの、糜爛性胃炎；糜爛性食道炎；下痢；脳痙攣；早期分娩；自然流産；月経困難；局所貧血；有害な薬剤に起因する肝臓、膵臓、腎臓または心筋組織の損傷または壊死；ＣＣｌ４およびＤ−ガラクトサミンのような肝細胞毒性薬剤に起因する肝実質細胞損傷；虚血性腎不全；疾病によって誘発される肝損傷；胆汁塩誘発性膵臓または胃の損傷；トラウマまたはストレス誘発性細胞損傷；およびグリセリン誘発性腎不全のような疾患状態の治療または防止に使用されうる。該化合物はまた、腫瘍転移の阻止剤として作用し、細胞保護的作用を示す。
【００５１】
本発明のＦＬＡＰ阻害剤はまた、糸球体腎炎の防止、改善および治療のために投与され（Ａ．グアシュ（Ｇｕａｓｃｈ）、Ｃ．Ｆ．ザヤス（Ｚａｙａｓ）、ＫＦ．バドル（Ｂａｄｒ）（１９９９年）「ＭＫ−５９１は、敏感に糸球体サイズ選択性を回復させ、ヒト糸球体腎炎における蛋白尿を減少させる」『キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．）』、５６巻、ｐ．２６１〜２６７参照）；そして、糖尿病合併症に由来する腎臓損傷の防止、改善および治療のために投与される（ＪＭ．ヴァルディヴィールソ（Ｖａｌｄｉｖｉｅｌｓｏ）、Ａ．モンテロ（Ｍｏｎｔｅｒｏ）、ＫＦ．バドル、ＫＡ．ミュンガー（Ｍｕｎｇｅｒ）（２００３年）「ＦＬＡＰの阻害は、糖尿病ネズミにおける蛋白尿を減少させる」、『ジャーナル・ネフロロジー（Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．）』、１６（ｌ）巻、ｐ．８５〜９４０参照）。
【００５２】
さらに本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のために使用可能である。Ｓ．キルフェザー（Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ）、『チェスト（Ｃｈｅｓｔ）』、２００２年、１２１巻、ｐ．１９７に記載されているように、ＣＯＰＤ患者の気道好中球増加症が炎症の原因であると思われ、気道の再形成と関係する。好中球の存在は、部分的にＬＴＢ４によって媒介され、本化合物による治療は、ＣＯＰＤをもつ患者における好中球性炎症を減らすために使用可能である。
【００５３】
化合物の細胞保護活性は、動物およびヒトにおいて強い刺激物の毒性作用、たとえばアスピリンまたはインドメタシンの潰瘍作用に対する胃腸管系粘膜の抵抗が増大することにより観測されうる。消化管に対する非ステロイド系抗炎症薬の影響を減少させることに加えて、動物研究から細胞保護化合物が、強酸、強塩基、エタノール、高張食塩溶液などの経口投与により誘発される胃障害を防止することが明らかになっている。２種のアッセイを用いて細胞保護能力を測定することができる。これらのアッセイは、（Ａ）エタノールによって誘発された損傷のアッセイ、および（Ｂ）インドメタシンによって誘発された潰瘍のアッセイであり、欧州特許出願第１４０６８４号明細書に記載されている。
【００５４】
特に、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と低用量アスピリンとの同時投与に起因する胃粘膜糜爛を減少させるのに有用である。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、従来の非選択的非ステロイド性抗炎症薬と比較して、胃腸管系合併症のより少ない有効な抗炎症薬として広く使用されている。しかしながら、心臓保護のための低用量アスピリンとシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の併用は、このクラスの化合物の胃腸管系への安全性を損なう可能性がある。本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての活性を有することで胃保護薬となることが期待されるであろう。フィオルッチ（Ｆｉｏｒｕｃｃｉ）ら『ＦＡＳＥＢ  ジャーナル（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．）』１７巻、ｐ．１１７１〜１１７３、２００３年を参照。本発明に使用可能なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤には、エトリコキシブ（アリコキシア（商標））、セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））およびヴァルデコキシブ（ベクストラ（商標））を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤との組み合わせにより、低用量アスピリン療法中の患者に単一の投薬形態でまたは別個に投与することができる。あるいは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、低用量アスピリンとの単一の投薬形態で投与することができ、その場合、本発明の化合物は別個に投与される。３種の活性成分のすべてが単一投薬形態で包含されることもある。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤およびアスピリン（心臓保護のため）の従来の投薬量が利用可能である。アスピリンは、１日１回８１ｍｇ投与することができる。
【００５５】
一般に、ＦＬＡＰ阻害剤は、「ＦＬＡＰ結合アッセイ」において、１μＭ以下であり、好ましくは５００ｎＭまたはそれ以下のＩＣ５０を持つような化合物として識別することができる。
【００５６】
用語「患者」には、哺乳類、特にヒトを含み、病状の予防または治療のために本活性薬剤を使用する。患者への投薬は、自己投与および別の人からの患者への投与の両方を含む。患者は、既存の疾患または病状に対する治療を必要とするか、またはアテローム硬化症の発症を防止またはリスク低減するための予防処置を望んでいる場合がある。
【００５７】
用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる、組織、器官系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤又は医薬の量を意味するものとする。用語「予防上有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって、組織、器官系、動物またはヒトにおいて防止されることが求められる、生物学的または医学的事象の発生を防止するか、またはリスク低減するような薬剤の量を意味するものとする。同時に、特定の日々の投薬量は、たとえば既存のアテローム硬化性疾患の進行を遅らせる治療のための治療上有効な量、およびアテローム硬化性疾患または新しい損傷の形成の防止に予防上有効な量の両方でありうることが理解される。
【００５８】
本発明の方法におけるＦＬＡＰ阻害剤の有効量は、単独または分割投薬において、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇの範囲である。１日１回の投薬が好ましいが、必須ではない。平均体重７０ｋｇに対して、投薬量レベルは、好ましくは１日１回の投薬として、または１日２〜４回の分割投薬または徐放性形態で、１日あたり薬剤約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、たとえば１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇである。しかしながら、特定の患者に対する特定の投薬レベルは、年齢、体重、総合的な健康、性別、ダイエット、投薬の時間、投薬経路、排出率、薬の組み合わせおよび患者の状態の重篤度を含む種々の要因に依存することは理解されるであろう。これらの要因の考慮は、病状の進行防止、対処、または抑制のために必要な治療上有効なまたは予防上有効な投薬量を決定するために、通常の技術を有する臨床医の視野の中に十分含まれる。ＦＬＡＰ阻害剤は、患者の医学的症状を治療するか、または防止するために適当な期間（何ヶ月、何年または患者の一生続く治療コースを含む）、日々慢性的に投与されることが予想される。
【００５９】
１種以上の別の活性薬剤は、式Ｉの化合物とともに投与されうる。用語「別の活性薬剤（単数または複数）」は、式Ｉの化合物とは異なる薬学的に活性な薬剤（単数または複数）を意味するものとする。広い態様において、別の活性薬剤には、脂質修飾化合物のような抗アテローム硬化性薬剤、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬を含み（それらに限定されるものではない）、それらは式Ｉの化合物と組み合わせて単一の投薬製剤として使用されるか、または別々の投薬製剤として患者に投与され、有効薬剤の併用または逐次投与が可能である。別の活性薬剤（単数または複数）は、脂質を修飾する化合物または他の薬学的活性を持つ薬剤、あるいは脂質修飾効果および他の薬学的活性の両方をもつ薬剤でありうる。使用されうる別の活性薬剤の例には、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばラクトン型またはジヒドロキシオープンアシッド型のスタチンおよびその薬学的に許容される塩およびエステルを含み、ロバスタチン（米国特許第４３４２７６７号明細書参照）、シンバスタチン（米国特許第４４４４７８４号明細書参照）、プラバスタチン、特にナトリウム塩（米国特許第４３４６２２７号明細書参照）、フラバスタチン、特にナトリウム塩（米国特許第５３５４７７２号明細書参照）、アトルバスタチン、特にカルシウム塩（米国特許第５２７３９９５号明細書）、ＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際出願第９７／２３２００号明細書参照）、およびロスバスタチン（クレストール（登録商標）、米国特許第５２６０４４０号明細書参照）を含むが、それらに限定されるものではない；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；たとえばＪＴＴ−７０５およびトルセトラピブ（ＣＰ５２９，４１４）のようなコレステロールエステル転移蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤）；アシル−コエンザイムＡ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１及び−２の双阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームのトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；ナイアシン；アシピモックス、アシフランおよびナイアシンレセプター部分アゴニストのようなナイアシンレセプターアゴニスト；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低比重リポタンパク質）レセプター誘導物質；血小板凝集阻害剤（たとえば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストおよびアスピリン）；たとえばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンとして知られているグリタゾン類、およびチアゾリジンジオン類として知られている構造クラスの中に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造クラス外のＰＰＡＲγアゴニストを含むヒトペルオキシソーム増殖活性レセプターガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；クロフィブレート、微粉化フェノフィブレートを含むフェノフィブレートおよびゲムフィブロジルのようなＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ双α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシン）およびＨＣｌ塩のような薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）；葉酸、そのナトリウム塩、メ��ルグルカミン塩のような薬学的に許容される塩またはエステル；ビタミンＣおよびＥならびにβカロチンのような抗酸化性ビタミン；β遮断剤；ロサルタンのようなアンギオテンシンＩＩ拮抗剤；エナラプリルおよびカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンおよびディルチアザムのようなカルシウムチャネル遮断剤；エンドセリン拮抗剤；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を強化する薬剤；阻害剤および拮抗剤を含むＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；アレンドロネートナトリウムのようなビスホスホネート化合物；ならびにエトリコキシブ、セレコキシブおよびヴァルデコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
本発明の化合物と組み合わせて使用されるさらに別の種類の薬剤は、コレステロール吸収阻害剤である。コレステロール吸収阻害剤は、腸の内腔から小腸壁の腸細胞へのコレステロールの移動を遮断する。この遮断は、血清コレステロールレベルを下げる主要な作用様式である。これらの化合物は、アシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害、トリグリセリド合成の阻害、ＭＴＰ阻害、胆汁酸封鎖および核ホルモン類の作動薬または拮抗剤のような転写調整作用機序によって血清コレステロールレベルを一次的に下げる化合物とは異なる。コレステロール吸収阻害剤は、米国特許第５８４６９６６号明細書、米国特許第５６３１３６５号明細書、米国特許第５７６７１１５号明細書、米国特許第６１３３００１号明細書、米国特許第５８８６１７１号明細書、米国特許第５８５６４７３号明細書、米国特許第５７５６４７０号明細書、米国特許第５７３９３２１号明細書、米国特許第５９１９６７２号明細書、米国特許第６４９８１５６号明細書、米国特許出願公開第２００４／００８２５６１号明細書、米国特許出願公開第２００４／００６７９１３号明細書、米国特許出願公開第２００４／００６３９２９号明細書、米国特許出願公開第２００２−０１３７６８９号明細書、国際公開第０５／０４７２４８号明細書、国際公開第０５／０２１４９７号明細書、国際公開第０５／０２１４９５号明細書、国際公開第０５／０００３５３号明細書、国際公開第０４／００５２４７号明細書、国際公開第００／６３７０３号明細書、国際公開第００／６０１０７号明細書、国際公開第００／３８７２５号明細書、国際公開第００／３４２４０号明細書、国際公開第００／２０６２３号明細書、国際公開第９７／４５４０６号明細書、国際公開第９７／１６４２４号明細書、国際公開第９７／１６４５５号明細書、および国際公開第９５／０８５３２号明細書に記載されているものを含むが、これらに限定されるものではない。典型的なコレステロール吸収阻害剤は、米国特許再発行第３７７２１号明細書および『フィジシャンズ・デスク・レファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）』に記載されている商品名ゼチア（ＺＥＴＩＡ（登録商標））という名で米国内で市販されているエゼチミベである。
【００６１】
このおよび他のコレステロール吸収阻害剤は、米国特許再発行第３７７２１号明細書（コラム２０で始まる）に記載されている高脂血症ハムスターを用いた低脂質性化合物のアッセイに準じて同定することができる。そこでは、ハムスターに調整されたコレステロール食が給餌され、７日間試験化合物が投与されている。プラズマ脂質分析が行われ、データは、対照に対する脂質の減少パーセントとして報告されている。
【００６２】
コレステロール吸収阻害剤の治療上有効な量は、１日につき体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む。したがって、平均体重７０ｋｇに対して、投薬レベルは１日当たり薬剤約０．７ｍｇ〜約２１００ｍｇであり、たとえば、１０、２０、４０、１００または２００ｍｇ／日、好ましくは１日１回の投与として、または１日あたり２〜６回の分割投与または徐放性剤形で与えられる。コレステロール吸収阻害剤が本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、この投与法は最適の治療反応を提供できるように調整されうる。
【００６３】
本発明の治療方法において、ＦＬＡＰ阻害剤は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤および溶媒を含む投与単位製剤の形で、経口的、非経口的または直腸経由のような適当な投与経路により投与されうる。本明細書で用いられる用語「非経口的」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入の技術を含む。経口的製剤が好ましい。
【００６４】
経口的使用のための有効成分を含む本発明の医薬組成物は、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性もしくは油性懸濁液、散剤もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態とすることができる。経口的使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造技術について公知のあらゆる方法によって調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された、口に合う調剤が提供できるよう、甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでよい。錠剤は、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含み、これは、錠剤の製造に適している。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；たとえばコーンスターチまたはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；たとえば澱粉、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；およびたとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤、であることができる。
【００６５】
経腸的にコーティングした経口剤形と同様に、経口的即時放出および時間制御放出剤形が使用されうる。錠剤は被覆されていなくてもよく、または長期間にわたって持続した作用を提供でき消化管内での崩壊および吸収を遅らせるように、既知の技術によって被覆されていてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアリン酸のような時間遅延材料が使用されうる。時間制御放出の手段の１例が米国特許第５３６６７３８号明細書に記載されている。それらは、米国特許第４２５６１０８号明細書；第４１６６４５２号明細書；および第４２６５８７４号明細書に記載されている技術により、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するよう被覆することができる。
【００６６】
経口使用のための製剤はまた、ハードゼラチンカプセルとして（有効成分は、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性の固体希釈剤と混合される）、またはソフトゼラチンカプセルとして（活性成分は、水またはプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールのような混和性溶媒、あるいはたとえば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油のような油性媒体と混合される）提供されうる。
【００６７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した有効物質を含む。そのような賦形剤は、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのような懸濁化剤であり；分散剤または湿潤剤は、たとえばレシチンのような天然のホスファチド、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合物、またはポリエチレンソルビタンモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合物でありうる。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤（たとえばエチルｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の調味料、および１種以上の甘味剤（たとえば蔗糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含んでもよい。
【００６８】
油性懸濁液は、たとえば落花生油、オリーブ油、胡麻油またはやし油のような植物油、あるいは流動パラフィンのような鉱物油の中に有効成分を懸濁させることにより製剤化されうる。該油性懸濁液は、たとえば密蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含みうる。上記甘味剤および調味料は、味のよい経口製剤を提供するために添加される。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存されうる。
【００６９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散剤および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、前記したものが例示される。たとえば甘味剤、調味料および着色剤のような更なる賦形剤もまた存在しうる。
【００７０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、たとえばオリーブ油または落花生油のような植物油、あるいはたとえば流動パラフィンまたはこれらの混合物のような鉱物油とすることができる。適切な乳化剤は、たとえば大豆、レシチンのような天然ホスファチド、たとえばソルビタンモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにたとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物とすることができる。該エマルジョンはまた、甘味剤および調味料を含んでもよい。
【００７１】
シロップ剤およびエリキシル剤は、たとえばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖のような甘味剤とともに製剤化されうる。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐および調味および着色剤を含んでもよい。薬剤組成物は、無菌性の注射可能な水性または油性懸濁液の形でありうる。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および上記懸濁剤を使用し、既知の技術に従って製剤化されうる。無菌の注射可能な調剤はまた、無菌性の注射可能な溶液であるか、たとえば１，３−ブタンジオール溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒に溶解した懸濁液でありうる。使用されうる許容される媒体または溶媒には、水、リンゲル液および生理食塩液がある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような助溶剤もまた使用される。さらに、通常無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる温和な不揮発性油が使用されうる。さらにオレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【００７２】
本発明はまた、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせた医薬組成物を調製する方法を包含する。また、式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせることによって作られる薬剤組成物も包含される。
【００７３】
治療上有効な量の式Ｉの化合物は、本明細書に記載される投与量で、本明細書に記載された医学的症状のいずれかの治療または防止に有用な薬物の調製のために使用することができる。たとえば、式Ｉの化合物は、一旦それが臨床的に明らかになるならば、アテローム硬化性疾患の発症の防止またはリスク低減、ならびにアテローム硬化性疾患の最初の又はその後の発生の防止、またはリスク低減のために有用な薬物の調製のために使用することができる。その上、該薬物は、喘息、アレルギーおよびアレルギー症状、炎症、ＣＯＰＤ、または糜爛性胃炎の治療に有効でありうる。式Ｉの化合物を含む医薬はまた、本明細書に記載されているような１種以上の別の活性薬剤とともに調製されうる。
【００７４】
本発明の構造式Ｉの化合物は、適当な原料を使用して、以下のスキームおよび実施例に従って調製することができ、更に特定の実施例により例示される。その上、本明細書に記載された方法を利用することにより、当事者は、ここに特許請求された本発明の化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例に示された化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するものと解釈するべきではない。すべての温度は、特に明記しない限り摂氏の温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン−質量分析（ＥＳ−ＭＳ）で測定した。
【００７５】
本化合物は、通常、上述のような遊離塩または適切な塩誘導体のいずれかの薬学的に許容される形で単離される。単離した塩に相当する遊離アミン塩基は、適当な塩基（たとえば水性の炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）により中和し、アミン遊離塩基を有機溶剤で抽出し、続いて蒸発して得られる。この方法で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶剤に溶解し、引き続き適切な酸の添加およびその後の蒸発、沈殿または結晶化によって別の薬学的に許容される塩に変換させることができる。
【００７６】
ここで使用されるいくつかの略語は、以下の通りである：
Ａｒはアリールであり；Ｂｕはブチルであり；ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであり；ｃｅｌｉｔｅはセライト（登録商標）であり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；デス−マーティンペリオジナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）は１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾドキソール−３−（１Ｈ）オンであり；ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ｅｑｕｉｖ．は当量であり；ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン−質量分析であり；Ｅｔはエチルであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾールー１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイトであり；ＨｅｔＡｒまたはＨＡＲは、ヘテロアリールであり；ＨＰＬＣは高速液クロマトグラフィーであり；ｉはイソであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり；ＬＧは脱離基であり；Ｍｅはメチルであり；ｍ．ｐ．は融点であり；ＭＳはマススペクトルであり、そして、ＥＳ−ＭＳによって得られるマススペクトルは、本明細書において“ＥＳ”によって示され；ｐはパラであり；Ｐｈはフェニルであり；Ｐｒはプロピルであり；ｉ−Ｐｒはイソプロピルであり；ｐ−ＴＳＡはｐ‐トルエンスルホン酸であり；Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；そして、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【００７７】
別途表示しない限り、スキームにおいてすべての置換基は上記定義のとおりである。
反応スキームＡには、構造式３および４の化合物の合成のための好ましい方法を示す。この方法では、タイプ１のベンゾフェノンは、アルキル基転位可能なタイプ２の有機金属試薬で処理され、反応生成物は構造式３の化合物である。この変換に好ましい有機金属試薬には、有機マグネシウム（グリニヤール）または有機リチウム化合物を含む。スキームＡで示されるようにグリニャール試薬が使用される場合、反応をジエチルエーテル、あるいはＴＨＦまたはそれらの混合物のような適当なエーテル溶媒中、−７８℃と溶媒の沸点の間の温度で行うことが慣例である。有機リチウム試薬の場合、反応は、ジエチルエーテルまたはヘキサン類のような種々の溶媒中、−７８℃から室温の間の温度で行うことができる。グリニヤール試薬および有機リチウム試薬は、しばしば商業的に購入されるが、有機合成における既知の方法にしたがって合成的に調製することができる。３における第三ヒドロキシル基の除去は、Ｚ１およびＺ２置換基の性質に依存する。これらの置換基が水素化条件に影響されない場合、ヒドロキシル基は、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、水素ガスまたはギ酸のような水素供与体の存在下でパラジウムカーボン触媒を用いる水素化分解によって除去される。Ｚ１およびＺ２置換基の一方または両方が水素化条件に敏感である場合があり、これらの例において、３はＴＦＡのようなプロトン酸または三フッ化ホウ素のようなルイス酸の存在下でトリエチルシランのようなオルガノシランと反応する。ＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタンのような不活性有機溶剤中、０℃から溶媒の沸点の間の温度で反応を行うのが慣例である。Ｚ１およびＺ２置換基の性質に依存して、化合物４を本発明の他の化合物に変換することができる。
【００７８】
【化１２】
2008516968.tif 000014
【００７９】
反応スキームＢには、タイプ３のジアリールアルコールの合成の別途合成法を示す。この方法では、タイプ５のアルキルアリールケトンは、アリール基転位可能なタイプ６の有機金属試薬で処理される。この転位をもたらす好ましい有機金属試薬には、有機マグネシウム（グリニヤール）または有機リチウム化合物を含み、上記記載と同様の方法で使用される。この方法のさらなる変法では、３はまたタイプ７のアルキルアリールケトンとタイプ８の有機金属試薬との反応から調製することができる。
【００８０】
【化１３】
2008516968.tif 000015
【００８１】
反応スキームＣには、タイプ１３（Ｚ１、Ｚ２＝ＯＨ）の化合物の一般的な合成方法を示す。この方法では、タイプ９のアルデヒドを、フリーデル‐クラフツ反応と呼ばれる求電子芳香族置換反応プロセスにおいて、２回アリール化することができる。そのようなアリール化の典型的条件としては、アルデヒド９へのタイプ１０の芳香族カップリングパートナーの最初の付加によりタイプ１１の中間アルコールを与え、続いて１１から誘導されたタイプ１２の中間体の第二級カルボカチオンを生成し、その後ｉｎ  ｓｉｔｕでタイプ１０（第一の芳香族カップリングパートナーと同じであるか、そうでない場合もある）の芳香族カップリングパートナーによる第２の捕捉が続く。１２の生成は、溶液中自然に起こるか、またはｐ−ＴＳＡのようなプロトン酸もしくは濃塩酸または適当なルイス酸のような１１をイオン化させる試薬により促進されうる。特定の場合では、３−メルカプトプロピオン酸などのフリーラジカルスカベンジャーの存在下で反応を行うことが好ましいこともある。該反応は、一般的に不活性の有機溶剤中、−２０℃から溶媒の沸点の間の温度で行われる。生成物はタイプ１３の化合物であり、次スキームに記載の本発明の化合物を作り出すことができる。
【００８２】
【化１４】
2008516968.tif 000016
【００８３】
反応スキームＤには、タイプ１５（Ｚ１、Ｚ２＝ＯＨ）の化合物の好ましい調製方法を示す。この方法では、タイプ１４のケトンは、上記記載のフリーデル−クラフツアリール化法を使用して２回アリール化することができる。生成物は、タイプ１５の化合物であり、以下のスキームに記載の本発明化合物を作り出すことができる。
【００８４】
【化１５】
2008516968.tif 000017
【００８５】
反応スキームＥには、タイプ１７（Ｚ１はＯＨでない）の化合物の好ましい調製方法を示す。この方法では、芳香族カップリングパートナーの各々は、順次、そして別個の化学操作により導入される。たとえばスキームＥでは、芳香族カップリングパートナーは、前記グリニヤールとフリーデル−クラフツのアリール化法の組合せにより導入される。後者の変換に影響する条件は、上記の通りである。
【００８６】
【化１６】
2008516968.tif 000018
【００８７】
スキームＦには、構造式１８の化合物を有機合成における既知の方法で構造式１９のＲ１複素環誘導体に作り出すことができることを示す。そのような変換の特定例は、実施例のセクションで示す。
【００８８】
【化１７】
2008516968.tif 000019
【００８９】
スキームＧには、＊印の炭素がキラル中心となる構造式２０の化合物の好ましい分割方法を示す。通常、後者またはそれらの製造中間体を、キラル固定相液体クロマトグラフィー技術または有機合成において公知の他の適当な方法により、２１および２２のような鏡像異性的に純粋な化合物に分割することができる。
【００９０】
【化１８】
2008516968.tif 000020
【実施例】
【００９１】
以下の実施例は、発明を例示するために提供されるが、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００９２】
以下の構造式Ｉａは、以下のスキームおよび実施例で使用される：
【００９３】
【化１９】
2008516968.tif 000021
【００９４】
中間体の調製：
【００９５】
【化２０】
2008516968.tif 000022
【００９６】
ｉ−１ｈおよびｉ−１ｉの調製
ステップＡ：４−（２，２−ジメチルプロパノイル）安息香酸エチル（ｉ−１ａ）の調製
４−（エトキシカルボニル）フェニル−ヨウ化亜鉛（０．５Ｍ−ＴＨＦ溶液、５０．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４８４ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に撹拌しながらカニューレを通してゆっくり添加した。１５分後に塩化トリメチルアセチル（２．８０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を０℃で１．５時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ−ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物ｉ−１ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．４２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【００９７】
ステップＢ：４−（２，２−ジメチルプロパノイル）安息香酸ナトリウム（ｉ−ｌｂ）の調製
水酸化リチウム一水和物（１．５０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、ｉ−１ａ（３．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２０ｍＬ／８．０ｍＬ）溶液に撹拌しながら加え、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を０．５Ｎ−ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。粗残渣をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液、４．０ｍＬ）を添加した。３０分後に、揮発性物質を真空で蒸発させ標記化合物ｉ−１ｂを得て、それを更に精製することなく次のステップに使用した。
【００９８】
ステップＣ：４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−ヒドロキシ−２．２−ジメチルプロピル｝安息香酸（ｉ−１ｃ）の調製
塩化リチウム（２．００ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を適当な大きさの丸底フラスコに入れ、ついで穏やかな炎源を使用して真空下で溶融した。削り屑状マグネシウム（７３０ｍｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２、３個の結晶）、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（７．９０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合液をマグネシウム金属が消費されるまで５０℃で加熱した。室温まで冷却後、得られた溶液をシリンジポンプを通してゆっくりｉ−１ｂ（３．３０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液中に０℃で撹拌しながら添加した。約３時間後、反応混合液を１Ｎ−ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮し、標記化合物ｉ−１ｃを得て、それを更に精製することなく次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５２〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）５．０８（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
【００９９】
ステップＤ：４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−ヒドロキシ−２．２−ジメチルプロピル｝安息香酸メチル（ｉ−１ｄ）の調製
炭酸セシウム（５．７０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．７０ｍｌ、４３．４ｍｍｏｌ）を、ｉ−１ｃ（５．７０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に添加した。約２時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチした。得られた混合液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出液を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物ｉ−１ｄを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４７〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）。
【０１００】
ステップＥ：４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］安息香酸メチル（ｉ−１ｅ）の調製
ｉ−１ｄ（２．６０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム（２０重量％活性炭、８００ｍｇ）のエタノール（６０ｍＬ）混合物を常圧で約７２時間水素添加した。得られた混合液をセライト（登録商標）の短いカラムを通して濾過し、大量のＤＣＭで溶出した。濾液を真空濃縮し、粗残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−１ｅを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。
【０１０１】
ステップＦ：（ｉ−１ｆ）および（ｉ−１ｇ）の調製
分取用超臨界流体クロマトグラフィーを使用してエナンチオマーｉ−１ｆおよびｉ−１ｇを分離した。ｉ−１ｅ（１．８ｇ）のメタノール（９ｍＬ）溶液をキラルパックＡＤ（登録商標、キラルテクノロジー社、ペンシルバニア州エクストン、から入手可能）セミ分取用（２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣカラム（４０％メタノール／ＣＯ２により５０ｍＬ／分で溶出、２２０ｎｍでのＵＶ検出つき１００バールの出口圧力）に注入した（９×１ｍＬ）。エナンチオマーを、保持時間〜３．２５分をもつ速く溶出するエナンチオマーｉ−１ｆと、保持時間〜４．９０分をもつ遅く溶出するエナンチオマーｉ−ｌｇに分離した。溶出液を濃縮し、エナンチオマーｉ−１ｆ（αＤ  ＋９．２１°（ｃ＝０．０１、クロロホルム））およびｉ−１ｇ（αＤ  −１０．２°（ｃ＝０．０１、クロロホルム））を得た。
【０１０２】
ステップＧ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−安息香酸メチル（ｉ−１ｉ）（式Ｉａ中、Ｒ１はＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ２は−ｔ−ブチルであり、Ｒ３は−Ｈである）の調製
炭酸セシウム（２．１０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４９０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および塩化２−ピコリル塩酸塩（４６０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、ｉ−１ｇ（８００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に撹拌しながら加えた。約１８時間後、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチした。得られた混合液を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空濃縮し、標記化合物ｉ−１ｉ（αＤ  −４．８０°、ｃ＝０．０１、クロロホルム）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、７．４Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）。同様の方法により中間体ｉ−１ｆを、ｉ−１ｈ（αＤ＋７．７０°、ｃ＝０．０１、クロロホルム）に変換した。
【０１０３】
【化２１】
2008516968.tif 000023
【０１０４】
ｉ−２ｅおよびｉ−２ｆの調製
ステップＡ：４−（１−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）安息香酸メチル（ｉ−２ａ）の調製
イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ−ＴＨＦ溶液、１２．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、４−ヨード安息香酸メチル（５．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−４０℃で添加した。１時間後、２番目の塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ−ＴＨＦ溶液、５．００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−４０℃で４時間攪拌し続けた。ついで３−メチル−２−ブタノン（２．１０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を一晩かけて室温まで昇温した。反応混合液を１Ｎ−ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物ｉ−２ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｐ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１０５】
ステップＢ：４−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］安息香酸メチル（ｉ−２ｂ）の調製
ｐ−ＴＳＡ（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、フェノール（９００ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）およびｉ−２ａ（１．４１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を、９５℃で予熱した丸底フラスコに添加し、ついで得られた混合液を１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、粗残渣を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−２ｂを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｐ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０１０６】
ステップＣ：（ｉ−２ｃ）および（ｉ−２ｄ）の調製
エナンチオマーｉ−２ｃおよびｉ−２ｄを、分取用順相キラルＨＰＬＣを使用して分離した。ｉ−２ｂ（３６０ｍｇ）のイソプロパノール：ヘプタン（１：４混合物、４．５ｍＬ）溶液を、キラルパックＡＤ（登録商標、キラルテクノロジー社、ペンシルバニア州エクストンから入手可能）セミ分取用（２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣカラム（３０％イソプロパノール／ヘプタンにより９ｍＬ／分で溶出、２５４ｎｍでのＵＶ検出）に注入した（９×０．５ｍＬ）。エナンチオマーは、保持時間〜１８．９分をもつ速く溶出するエナンチオマーｉ−２ｃと、保持時間〜２１．６分をもつ遅く溶出するエナンチオマーｉ−２ｄに分離した。溶出液を濃縮して、エナンチオマーｉ−２ｃおよびｉ−２ｄを得た。
【０１０７】
ステップＤ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル（ｉ−２ｅ）（式Ｉａ中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ２は−イソプロピルであり、Ｒ３は−Ｍｅである）の調製
中間体ｉ−２ｅを、ｉ−１ｉについての記載の方法にしたがって、ｉ−２ｃから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９０（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｐ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
同様の方法で、中間体ｉ−２ｄをｉ−２ｆに変換した。
【０１０８】
ｉ−３ｄの調製
【０１０９】
【化２２】
2008516968.tif 000024
【０１１０】
ステップＡ：４−（シクロプロピルカルボニル）安息香酸エチル（ｉ−３ａ）の調製
中間体ｉ−３ａを、中間体ｉ−１ａについての記載の方法にしたがって、４−エトキシカルボニルフェニルヨウ化亜鉛およびシクロプロパンカルボニルクロリドから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２１９（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、２Ｈ）。
【０１１１】
ステップＢ：４−［シクロプロピル（ヒドロキシル）メチル］安息香酸エチル（ｉ−３ｂ）の調製
水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を室温でｉ−３ａ（１．２３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に攪拌しながら数回にわけて添加した。２時間後、更に水素化ホウ素ナトリウム（７５．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、揮発性物質を真空で除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ−ＨＣｌにより分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物ｉ−３ｂを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．４１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．４２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｍ、１Ｈ）、０．５１（ｍ、１Ｈ）、０．４６（ｍ、１Ｈ）。
【０１１２】
ステップＣ：４−［シクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メチル］安息香酸エチル（ｉ−３ｃ）の調製
中間体ｉ−２ｂについての記載の方法にしたがって、中間体ｉ−３ｃをｉ−３ｂから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２９７（ＭＨ）＋。
【０１１３】
ステップＤ：４−｛シクロプロピル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸エチル（ｉ−３ｄ）（式Ｉａ中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｅｔであり、Ｒ２は−シクロプロピルであり、Ｒ３は−Ｈである）の調製
【０１１４】
【化２３】
2008516968.tif 000025
【０１１５】
中間体ｉ−１ｉについての記載の方法にしたがって、中間体ｉ−３ｄをｉ−３ｃから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３８８（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．８Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、７．０Ｈｚ）、７．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１．４０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０１１６】
４−｛２−メチル−ｌ−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸エチル（ｉ−３ｅ）（式Ｉａ中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｅｔであり、Ｒ２は−イソプロピルであり、Ｒ３は−Ｈである）の調製
【０１１７】
【化２４】
2008516968.tif 000026
【０１１８】
中間体ｉ−３ｅを、ｉ−３ｄについての記載の方法にしたがって、シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドを使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９０（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．９１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．８８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１１９】
Ｒ２が１〜３のフルオロで置換された−Ｃ１〜６アルキルである化合物、たとえば下の表１における化合物１ａａおよび１ｂｂは、適当な中間体（たとえば、シクロプロピル基がイソプロピルで置換されたｉ−３ａに類似の中間体のフッ素化）を標準的フッ素化によって調製することができる。たとえば、フッ素化は、塩基触媒を用いたエノール化反応、及びそれに続くクロロジフルオロメタンまたはヨードトリフルオロメタンのような求電子性フッ素化剤でのトラッピングによって達成することができる。
【０１２０】
ｉ−４ｄの調製：
【０１２１】
【化２５】
2008516968.tif 000027
【０１２２】
ステップＡ：４−（シクロブチルカルボニル）安息香酸エチル（ｉ−４ａ）の調製
中間体ｉ−４ａを、中間体ｉ−１ａについての記載の方法にしたがって、４−エトキシカルボニルフェニルヨウ化亜鉛とシクロブタンカルボニルクロリドから調製した。１ＨＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．４３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．０４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９、７．４Ｈｚ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１２３】
ステップＢ：４−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］（シクロブチル）ヒドロキシメチル｝安息香酸エチル（ｉ−４ｂ）の調製
削り屑状マグネシウム（８０．０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２、３個の結晶）および１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（８７３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）混合液を、マグネシウム金属が消費されるまで攪拌しながら還流加熱した。得られた混合液を室温まで冷却し、ｉ−４ａ（７７４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に０℃で攪拌しながら滴下した。約５時間後、反応混合液を０．５Ｎ−ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（イソクラティック溶出；溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物ｉ−４ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９９（Ｍ−ＯＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．３９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、８．３Ｈｚ）、２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１２４】
ステップＣ：４−［シクロブチル（４−ヒドロキシフェニル）メチル］安息香酸エチル（ｉ−４ｃ）の調製
ｉ−４ｂ（３８６ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）とパラジウム水酸化物（２０重量％活性炭、５０．０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）混合溶液を、常圧で９時間水素添加した。得られた混合物をセライトの短いカラムを通して濾過し、大量の酢酸エチルで溶出した。濾液を真空濃縮し、粗残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−４ｃを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．０３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１１Ｈｚ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１２５】
ステップＤ：４−｛シクロブチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸エチル（ｉ−４ｄ）（式Ｉａ中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｅｔであり、Ｒ２は−シクロブチルであり、Ｒ３は−Ｈである）の調製
【０１２６】
【化２６】
2008516968.tif 000028
【０１２７】
中間体ｉ−４ｄを、中間体ｉ−１ｉについての記載の方法にしたがってｉ−４ｃから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、７．７Ｈｚ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．０３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、１１Ｈｚ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１２８】
ｉ−５ｄの調製
【０１２９】
【化２７】
2008516968.tif 000029
【０１３０】
ステップＡ：４，４’−（シクロペンチルメチレン）ジフェノール（ｉ−５ａ）の調製
クロロトリメチルシラン（１．５０ｍＬ、１１．８ｍｍｏＬ）を、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、フェノール（２．９０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）および３−メルカプトプロピオン酸（８７．０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら添加した。得られた混合液を６５℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合液を０．１Ｎ−ＨＣｌに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物ｉ−５ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１４（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７３（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０１３１】
ステップＢ：４−｛シクロペンチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェノール（ｉ−５ｂ）（式Ｉａ中、Ｒ１は−ＯＨであり、Ｒ２は−シクロペンチルであり、Ｒ３は−Ｈである）の調製
炭酸セシウム（２．２０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．１０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）および２−ピコリルクロリド塩酸塩（１．１０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を、ｉ−５ａ（１．８０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に攪拌しながら添加した。約２０時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として１５％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物ｉ−５ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３６０（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０１３２】
ステップＣ：４−｛シクロペンチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェニルトリフルオロメタンスルホネート（ｉ−５ｃ）（式Ｉａ中、Ｒ１は−ＯＴｆであり、Ｒ２は−シクロペンチルであり、Ｒ３は−Ｈである）の調製
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液、２．２０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ｉ−５ｂ（６５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に０℃で攪拌しながら添加した。５分後にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７９０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を０℃で２０分間攪拌した。反応混合液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として１０％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物ｉ−５ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋。
【０１３３】
ステップＤ：４−｛シクロペンチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸メチル（ｉ−５ｄ）（式Ｉａ中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ２は−シクロペンチルであり、Ｒ３は−Ｈである）の調製
【０１３４】
【化２８】
2008516968.tif 000030
【０１３５】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（７６．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２８０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を、ｉ−５ｃ（８４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン：ＤＭＦ：メタノール（１：１０：１０混合物、３０ｍＬ）溶液に順次添加した。反応混合物を一酸化炭素で飽和し、ついで一酸化炭素雰囲気（風船）下、８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合液を０．１Ｎ−ＨＣｌ（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物ｉ−５ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５３〜１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）。
【０１３６】
ｉ−５ｅおよびｉ−５ｆの調製
【０１３７】
【化２９】
2008516968.tif 000031
【０１３８】
ｉ−５ｅおよびｉ−５ｆを、ｉ−５ｄについての記載の方法にしたがって、シクロペンタンカルボキシアルデヒドの代わりに、それぞれシクロヘキサンカルボキシアルデヒドおよびアセトンから調製した。
【０１３９】
中間体ｉ−５ｅ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、７．７Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、６．７Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０１４０】
中間体ｉ−５ｆ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．４、７．８Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９、６．０Ｈｚ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）。
【０１４１】
ｉ−６ｄの調製
ステップＡ：４−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］安息香酸エチル（ｉ−６ａ）の調製
【０１４２】
【化３０】
2008516968.tif 000032
【０１４３】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液、８．６０ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でｉ−３ａ（１．７０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に攪拌しながら滴下した。１０分後にヨードメタン（０．５９０ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を４時間かけて室温まで昇温した。さらに１Ｏ時間後、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機抽出物を１Ｎ−ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物ｉ−６ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２３３（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．４３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０１４４】
ステップＢ〜Ｄ：４−｛（１−メチルシクロプロピル）［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸エチル（ｉ−６ｄ）の調製
【０１４５】
【化３１】
2008516968.tif 000033
【０１４６】
中間体ｉ−６ｂ、ｉ−６ｃおよびｉ−６ｄを、中間体ｉ−４ｂないしｉ−４ｄについての記載の方法にしたがってｉ−６ａから調製した。
ｉ−６ｄ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、７．８Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、１．４１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）、０．４６（ｍ、４Ｈ）。
【０１４７】
４−｛（１−メチルシクロブチル）［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝安息香酸エチル（ｉ−６ｅ）の調製
【０１４８】
【化３２】
2008516968.tif 000034
【０１４９】
中間体ｉ−６ｅを、ｉ−６ｄについての記載の方法にしたがってｉ−４ａから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．７Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０１５０】
以下の実施例中の表において、質量分析データを記載した化合物を合成的に調製した。
実施例１
（−）−５−｛４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１ａ）の調製
【０１５１】
【化３３】
2008516968.tif 000035
【０１５２】
ヒドラジン一水和物（１．２１ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を、ｉ−１ｉ（１．０６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に攪拌しながら添加し、得られた溶液を還流下、２．５時間加熱した。室温まで冷却後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水で分配した。有機層を分離し、水、食塩水で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。粗残渣をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、そこへ重炭酸ナトリウム水溶液（２４５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、水７．０ｍＬ）をシリンジを通して滴下した。ついで臭化シアン（３１０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍｌ）溶液をゆっくり添加し、得られた混合液を周囲温度で約１８時間熟成させた。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物１ａを得た。ｍ／ｚ（Ｅｓ）４１５（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．８５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、７．７Ｈｚ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、７．０Ｈｚ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）。
【０１５３】
また、化合物Ｉａについての記載の一般的な製法を用い、ｉ−１ｉの代わりにｉ−１ｈを使用して、（＋）５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを調製した。
【０１５４】
化合物１ａについての記載の製法に類似した方法にしたがって、以下の表１に記載の化合物を調製することができる：
【０１５５】
【化３４】
2008516968.tif 000036
【０１５６】
【化３５】
2008516968.tif 000037
【０１５７】
表１の化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋ＭＳデータ：
１ｆ：５−（４−｛シクロプロピル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、（ｍ／ｚ（ＥＳ）３９９（ＭＨ）＋、ラセミ化合物を調製した。
１ｇ：５−（４−｛シクロブチル［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３（ＭＨ）＋、ラセミ化合物、（＋）および（−）エナンチオマーを調製した。
１ｊ：５−（４−｛（１−メチルシクロプロピル）［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３（ＭＨ）＋、ラセミ化合物を調製した。
１ｋ：５−（４−｛（１−メチルシクロブチル）［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］メチル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７（ＭＨ）＋、ラセミ化合物、（＋）および（−）エナンチオマーを調製した。
ａａ：５−（４−｛３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋、ラセミ化合物を調製した。
ｂｂ：５−（４−｛３，３−ジフルオロ−２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４５１（ＭＨ）＋、ラセミ化合物、（＋）および（−）エナンチオマーを調製した。
１ｎ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４１５（ＭＨ）＋、（＋）および（−）エナンチオマーを調製した。
ｃｃ：１−［４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン−１−オール（ｍ／ｚ（ＥＳ）４１７（ＭＨ）＋、ラセミ化合物を調製した。
ｄｄ：１−［４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロパン−１−オール（ｍ／ｚ（ＥＳ）４３１（ＭＨ）＋、ラセミ化合物を調製した。
【０１５８】
さらに化合物１ａの２種の無水結晶性多形（形態Ｉおよび形態ＩＩ）が確認された。化合物１ａの形態Ｉに対して観測された粉末Ｘ線回折図（図１）は、１８．９、６．３、３．８、３．７および３．４オングストロームのｄ−間隔に相当する特性回折ピークを持つ。粉末Ｘ線回折図は、フィリップスＸ’パート（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ）装置で作成した。銅Ｋ−α線を線源として使用した。実験は、周辺条件で行った。
【０１５９】
化合物１ａの形態Ｉに対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（図２）は、密封パン中、窒素雰囲気下、１０℃／分の昇温速度で収集した。溶融吸熱は、外挿開始温度２０３．９℃に観測された。
【０１６０】
化合物１ａの形態ＩＩに対して観測された粉末Ｘ線回折図（図３）は、１１．７、９．４、５．１、３．７および３．４オングストロームのｄ−間隔に相当する特性回折ピークを持つ。Ｘ線粉回折図は、フィリップスＸ’パート装置で作成した。銅Ｋ−α線を線源として使用した。実験は、周辺条件で行った。
【０１６１】
化合物１ａの形態ＩＩに対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（図４）は、密封パン中、窒素雰囲気下、１０℃／分の昇温速度で収集した。溶融吸熱は、外挿開始温度１８８．５℃に観測された。
【０１６２】
上記Ｘ線粉末回折パターンに加えて、化合物１ａの結晶形は、固相Ｃ１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによってさらに特性づけられた。固相Ｃ１３ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）４ｍｍ二重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを使用し、ブルカーＤＳＸ  ４００ＷＢ  ＮＭＲシステムで得た。Ｃ１３ＮＭＲスペクトルは、可変的な振幅交差分極をもつプロトン／炭素１３交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）を利用した。サンプルを１５．０ｋＨｚで回転させ、合計１５００回のスキャンを遅延時間３秒で集めた。ＦＴを実行する前に、４０Ｈｚの線幅拡大をスペクトルに適用した。化学シフトは、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐｐｍ）を使用してＴＭＳスケールで報告する。
【０１６３】
図５には、化合物１ａの形態Ｉに対する固相Ｃ１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。形態Ｉは、２８．７、１２３．３および１５７．７ｐｐｍの化学シフト値をもつ特性信号を示した。形態Ｉの更なる特徴は、３５．２、１３５．８および１６４．１ｐｐｍの化学シフト値をもつ信号である。形態Ｉは、７０．９および１４５．０ｐｐｍの化学シフト値をもつ信号によってさらに特徴づけられる。
【０１６４】
図６には、化合物１ａの形態ＩＩに対する、固相Ｃ１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。形態ＩＩは、２８．４、１１０．７および１４７．２ｐｐｍの化学シフト値をもつ特性信号を示した。形態ＩＩの更なる特徴は、３４．３、１２３．０および１５８．８ｐｐｍの化学シフト値をもつ信号である。形態ＩＩは、１２６．８および１６３．７のｐｐｍの化学シフト値をもつ信号によってさらに特徴づけられる。
【０１６５】
実施例２
ステップＡ：４−｛２．２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル｝プロピル安息香酸（２ａ）（式Ｉａ中、Ｒ２はｔ−ブチルであり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ１は−ＣＯＯＨである）の調製
水酸化リチウム一水和物（１６２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、ｉ−１ｉ（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１混合物、１５ｍｌ）溶液に添加して、得られた混合液を５５℃で加熱した。１時間後、反応混合液を室温まで冷却し、０．５Ｎ−塩酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を、水、食塩水で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空蒸留して標記化合物２ａを得た。
【０１６６】
ステップＢ：４−｛２．２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝ベンズアミド（２ｂ）（式Ｉａ中、Ｒ２はｔ−ブチルであり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ１は−ＣＯＮＨ２である）の調製
塩化アンモニウム（７０６ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、２ａ（３３０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）溶液に室温で攪拌しながら添加した。約１時間後、反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出、溶出液として０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物２ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３７５（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．７３〜７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３、６．８Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．１８〜６．０２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）。
【０１６７】
ステップＣ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝−ベンゾニトリル（２ｃ）（式Ｉａ中、Ｒ２はｔ−ブチルであり、Ｒ３は−Ｈであり、Ｒ１は−ＣＮである）の調製
塩化シアヌル（１７０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を、２ｂ（２８０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に攪拌しながら添加した。３０分後、反応混合液を０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、併せた有機抽出物を水、重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物２ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３５７（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．７３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．８Ｈｚ）、７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、７．３Ｈｚ）、６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。
【０１６８】
ステップＤ：２−［（４−｛２，２−ジメチル−１−｛４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル｝プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジンアンモニア塩（２ｄ）の調製
【０１６９】
【化３６】
2008516968.tif 000038
【０１７０】
アジドトリメチルスズ（１．４５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を、２ｃ（６２６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に攪拌しながら添加し、得られた溶液を約１８時間還流加熱した。室温まで冷却後、反応混合液を部分的に濃縮し、エタノールで希釈した。塩酸（４Ｎ−ジオキサン）を添加し、１時間激しく攪拌後、揮発性物質を真空で除去し、粗残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として０％〜１００％ＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウム（８５：１５：１）／ＤＣＭ）により精製し、標記化合物２ｄを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ）、７．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、７．０Ｈｚ）、６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０１７１】
ステップＥ：２−［（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（２−メチル−５−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル）−フェノキシ）メチル］ピリジン（２ｅ）および２−［（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン（２ｆ）の調製
【０１７２】
【化３７】
2008516968.tif 000039
【０１７３】
ヨードメタン（６７．０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を、室温で炭酸セシウム（７０１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と２ｄ（２２４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に攪拌しながら添加した。２時間後、反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機抽出物を水、食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、溶出の順で、標記化合物２ｅおよび２ｆを得た。化合物２ｅを塩化水素（ＥｔＯＡｃの飽和溶液）で処置し、真空濃縮した。得られた生成物をエーテル中で粉砕し、アセトニトリル：Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、２ｅ・２ＨＣｌを得た。
２ｅ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１４（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。
【０１７４】
上記方法に類似の方法で、化合物２ｆを２ｆ・２ＨＣｌに変換した：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１４（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、７．５Ｈｚ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。
【０１７５】
化合物２ｅおよび２ｆについての記載に類似した製法および実施例６に類似した製法にしたがって、以下の表２の化合物を調製することができる：
【０１７６】
【化３８】
2008516968.tif 000040
【０１７７】
【化３９】
2008516968.tif 000041
【０１７８】
【化４０】
2008516968.tif 000042
【０１７９】
【化４１】
2008516968.tif 000043
【０１８０】
【化４２】
2008516968.tif 000044
【０１８１】
【化４３】
2008516968.tif 000045
【０１８２】
表２の化合物に対する親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋ＭＳデータ：
Ｉｄ−２ｇ：２−［（４−｛２−メチル−１−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、（ｍ／ｚ（ＥＳ）４００（ＭＨ）＋、（＋）および（−）エナンチオマーを調製した。
Ｉｅ−２ｇ：２−［（４−｛２−メチル−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４００（ＭＨ）＋、（＋）および（−）エナンチオマーを調製した。
表２中の以下の化合物は、中間体ｉ−２ｄを用いて調製した：
Ｉｄ−２１：２−［（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４１４（ＭＨ）＋；
Ｉｅ−２ｌ：２−［（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４１４（ＭＨ）＋；
Ｉｄ−２ｘ：２−［（４−｛ｌ−［４−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４２８（ＭＨ）＋；および、
Ｉｅ−２ｘ：２−［（４−｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４２８（ＭＨ）＋；）＋。
表２中の以下の化合物は、中間体１−１ｉを用いて調製した：
Ｉｄ−２ｓ：２−［（４−｛１−［４−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４２８（ＭＨ）＋；
Ｉｅ−２ｓ：２−［（４−｛１−［４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピル｝フェノキシ）メチル］ピリジン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４２８（ＭＨ）＋；
Ｉｅ−２ａｖ：２−（｛４−［２，２−ジメチル−１−（４−｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝フェニル）プロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋；
Ｉｅ−２ｂｃ：２−（｛４−［２，２−ジメチル−１−（４−｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝フェニル）プロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋；
Ｉｅ−２ｂｊ：２−（｛４−［２，２−ジメチル−１−（４−（２−［（３Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝フェニル）プロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン（ｍ／ｚ）（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋；
Ｉｅ＝２ｂｑ：２−（｛４−［２，２−ジメチル−１−（４−｛２−［（３Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝フェニル）プロピル］フェノキシ｝メチル）ピリジン、ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋；および、
Ｉｅ−２ｂｘ：２−｛［４−（２，２−ジメチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝プロピル）フェノキシ］メチル｝ピリジン（ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋。
【０１８３】
実施例３
ステップＡ：４−（２，２−ジメチル−１−［４−（１−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル（３ａ）の調製
【０１８４】
【化４４】
2008516968.tif 000046
【０１８５】
炭酸セシウム（７１５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および２−（１−ブロモプロピル）ピリジン（１６５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を、室温でｉ−１ｇ（１６５ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に攪拌しながら添加した。５分後、得られた混合物を６０℃に加熱し、約２時間激しく攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）で洗浄し、氷冷した食塩水に激しく攪拌しながら注ぎ入れた。上澄みをデカンテーションすることにより沈殿したゴム様残渣を分離した。粗ゴム物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（イソクラティック溶出；溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物３ａを得た。
【０１８６】
ステップＢ：（３ｂ）および（３ｃ）の調製
【０１８７】
【化４５】
2008516968.tif 000047
【０１８８】
ジアステレオ異性体３ｂおよび３ｃを、分取用キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパックＡＤ−Ｈ（登録商標）固定相、カラム寸法２５０×２０ｍｍ、溶出液４０％メタノール／ＣＯ２、５０ｍＬ／分、２２０ｎｍＵＶ検出、１００バール出口圧力）を用いて分離した。速く溶出するジアステレオ異性体３ｂは、保持時間〜４．６分であり、遅く溶出するエナンチオマー３ｃは、保持時間〜８．４分であった。溶出液を濃縮して以下のものを得た：
３ｂ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１７（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、６．３Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）。
３ｃ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１７（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）。
【０１８９】
ステップＣ：４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（１−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル］プロピル｝ベンゾヒドラジド（３ｄ）の調製
【０１９０】
【化４６】
2008516968.tif 000048
【０１９１】
ヒドラジン一水和物（３６４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を３ｃ（１６５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）溶液に添加し、得られた溶液を８時間還流加熱した。室温まで冷却後、揮発性物質を真空で除去し、ついで粗残渣を２回トルエンから共留去し、標記化合物３ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１７（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８〜４．３（ｂｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．０（ｓ、９Ｈ）。
【０１９２】
ステップＣ：５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（１−ピリジン−２−イルプロポキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３ｅ）の調製
【０１９３】
【化４７】
2008516968.tif 000049
【０１９４】
粗３ｄ（４０．０ｍｇ、０．０９６７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３：１混合液、１．３ｍＬ）中に懸濁させ、約５℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム（２２．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の水（１５０μＬ）溶液を添加し、続いて、ブロモシアン（１５．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００μＬ）溶液を添加した。５分後、反応混合液を周囲温度に昇温し、約１時間熟成した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液／食塩水（１：１）に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。併せた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（イソクラティック溶出；溶出液として８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製し、標記化合物３ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４３（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．５〜５．８（ｂｓ、２Ｈ）、５．１８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０（ｓ、９Ｈ）。
【０１９５】
化合物３ｅについての記載に類似の製法にしたがって、以下の表３の化合物を調製することができる：
【０１９６】
【化４８】
2008516968.tif 000050
【０１９７】
【化４９】
2008516968.tif 000051
【０１９８】
実施例４
ステップＡ：５−［４−（２，２−ジメチル−１−｛４−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（４ａ）の調製
【０１９９】
【化５０】
2008516968.tif 000052
【０２００】
３−クロロ過安息香酸（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温でＩａ（３０．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍｌ）溶液に攪拌しながら添加し、１．７５時間攪拌した。ついで、反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併せた有機抽出物を亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｗ／ｖ％）、食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空濃縮した。ＹＭＣパックプロ（Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ）Ｃ１８固定相、分取用逆相ＨＰＬＣ（溶出液ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、調整剤０．０５％ＴＦＡ）により粗残渣を精製し、続いて精製したフラクションを凍結乾燥して、標記化合物４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３１（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６０（ｄ、２Ｈ  Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１、８．０Ｈｚ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）。
【０２０１】
化合物４ａについての記載に類似の製法にしたがって、以下の表４の化合物を調製することができる：
【０２０２】
【化５１】
2008516968.tif 000053
【０２０３】
実施例５
５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（１−メチル−１−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（５ｈ）の調製
【０２０４】
【化５２】
2008516968.tif 000054
【０２０５】
ステップＡ：２−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブタン−２−オール（５ａ）の調製
ｎ−ブチルリチウム（２Ｍ−ヘキサン溶液１３９ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）を、添加プロセスの間内部温度が−６５℃以下に維持されるように、−７８℃で１，４−ジヨードベンゼン（８９．０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にカニューレを通して攪拌しながら添加した。０．５時間後、再び３−メチル−２−ブタノン（２４．０ｇ、２８０ｍｍｏｌｅ）を、内部温度を−６５℃以下に維持しながらシリンジを通して添加した。０．５時間後、反応混合液を０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮し、粗残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物５ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．８１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２０６】
ステップＢ：４−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノール（５ｂ）の調製
５ａ（５６．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（３６．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）およびフェノール（２５．０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合液をＤＣＭと水に分配した。分離した有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、標記化合物５ｂを得た。これを更に精製することなく以降のステップで使用した。
【０２０７】
ステップＣ：｛４−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝（ピリジン−２−イル）酢酸メチル（５ｃ）の調製
炭酸セシウム（１．５当量）、続いてブロモ（ピリジン−２−イル）酢酸メチル（５ｉ）（１当量）を、室温で５ｂ（１当量）のＤＭＦ溶液に撹拌しながら添加する。反応完了後、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮して、標記化合物５ｃを得る。
【０２０８】
ブロモ（ピリジン−２−イル）酢酸メチル（５ｉ）の調製：
２−ピリジル酢酸メチル（１０．０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐ブロモコハク酸イミド（１３．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．５０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１２０ｍＬ）溶液を攪拌しながら約１５時間太陽灯源で照射した。濾過後、濾液を真空濃縮し、粗残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物５ｉを得た。
【０２０９】
【化５３】
2008516968.tif 000055
【０２１０】
ステップＤ：２−｛４−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝−２−ピリジン−２イルプロパン酸メチル（５ｄ）の調製
リチウムジイソプロピルアミドモノ（ＴＨＦ）（５Ｍ−シクロヘキサン溶液、１．２当量）を、−７８℃で５ｃ（１当量）のＴＨＦ溶液に攪拌しながら添加する。１５分後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１当量）を、続いてヨードメタン（１．５当量）を添加する。１時間後、反応混合液を室温まで昇温し、反応が完結したと考えられるまで熟成する。反応混合液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空濃縮する。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィにより粗残渣を精製し、標記化合物５ｄを得る。
【０２１１】
ステップＥ：２−｛４−｛１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝−２−ピリジン−２−イルプロパン−１−オール（５ｅ）の調製
水素化ホウ素リチウム（１当量）を５ｄ（１当量）のＴＨＦ溶液に室温で攪拌しながら添加する。反応完了後、反応混合液を２Ｎ−ＨＣｌでクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮する。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィにより粗残渣を精製し、標記化合物５ｅを得る。
【０２１２】
ステップＦ：２−（１−｛４−［１−（４−ヨードフェニル］−１，２−ジメチルプロピル］フェノキシ｝−１−メチルエチル）ピリジン（５ｆ）の調製
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１当量）のＤＣＭ溶液を、０℃でトリフェニルホスフィンオキシド（２当量）のＤＣＭ溶液に添加する。析出が観測されたのち（約１５分）、５ｅ（１当量）のＤＣＭ溶液を添加する。５分後、水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を１度に添加する。反応完了後、反応混合液を２Ｎ−ＨＣｌでクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮する。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィにより粗残渣を精製し、標記化合物５ｆを得る。
【０２１３】
ステップＧ：４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１−メチル−１−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］プロピル｝安息香酸メチル（５ｇ）の調製
５ｆ（１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．２当量）およびトリエチルアミン（２．４当量）のＤＭＦ／メタノール（１：１）混合液を、攪拌しながら約１０分間一酸化炭素でパージし、ついで、一酸化炭素雰囲気（風船）下で８０℃に加熱する。反応完了後、反応混合液を室温まで冷却し、ついでセライト（登録商標）の短いカラムを通して濾過し、大量のＥｔＯＡｃで溶出する。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮する。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィにより粗残渣を精製し、標記化合物５ｇを得る。
【０２１４】
ステップＨ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［４−（１−メチル−１−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−１，３．４−オキサジアゾール−２−アミン（５ｈ）の調製
５ｇ（１当量）のエタノール溶液にヒドラジン一水和物（１０当量）を攪拌しながら添加し、得られた溶液を、５ｇが消費されるまで還流加熱する。室温まで冷却後、揮発性物質を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を分離し、水、食塩水で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮する。粗残渣をジオキサンに溶解し、そこへ重炭酸ナトリウム水溶液（１．１当量）をシリンジを通して滴下する。ついで、ブロモシアン（１．１当量）のジオキサン溶液をゆっくり添加し、得られた混合液を反応が完結したと考えられるまで周囲温度で熟成する。反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。併せた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮する。シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィにより粗残渣を精製し、標記化合物５ｈを得る。必要に応じて、５ｈは、分取用キラルＨＰＬＣ技術を使用してその鏡像異性成分に分離することができる。
【０２１５】
化合物５ｈについての記載に類似の製法にしたがって、以下の表５の化合物を調製することができる：
【０２１６】
【化５４】
2008516968.tif 000056
【０２１７】
実施例６
【０２１８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［５−（４−｛２，２−ジメチル−１−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］プロピル｝フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｈ）の調製
【０２１９】
【化５５】
2008516968.tif 000057
【０２２０】
ＨＣｌ（１Ｍ−エタノール溶液；わずかに過剰）を、室温で２ｄ（４２．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に添加した。約１０分後、得られた混合液を真空濃縮し、粗２ｇを得た。残渣をＤＣＭ（１．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（６８．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（８０．０μｌ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間維持した後に、第２のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（６８．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（８０．０μｌ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をさらに５．５時間熟成し、ついで、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（グラジエント溶出；溶出液として０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接精製し、２ｈを得た。
【０２２１】
ステップＢ：２−｛［４−（２，２−ジメチル−１−｛４−［２−（ピペリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニル｝プロピル）フェノキシ］メチル｝ピリジン（化合物Ｉｅ−２ｂｘ）の調製
【０２２２】
【化５６】
2008516968.tif 000058
【０２２３】
粗２ｈ（０．１０２ｍｍｏｌ）を、前もって混合した４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン（５．００ｍｌ）と脱イオン水（２５０μＬ）の混合溶液に１０℃で溶解した。生成した溶液を室温まで昇温し、約１．３時間熟成した。真空濃縮後、残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ［１００％ＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）、続いて０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウム（９５：５：１）］によって精製し、化合物Ｉｅ−２ｂｘを得た。Ｉｅ−２ｂｘ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、８．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９、５．１Ｈｚ）、６．９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｂｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．６０（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２．１、２．０Ｈｚ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｂｓ、１Ｈ）、１．６０（ｂｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０２２４】
実施例７
７Ａ）化合物Ｉａ、多形ＩＩの調製：
基本的に化合物Ｉａの調製のための実施例１に記載の方法と同様の製法に従って、ただしフラッシュクロマトグラフィステップを省略して、結晶形ＩＩを得た。この合成法にフラッシュクロマトグラフィ精製ステップを加えると、結晶形（すなわち、Ｉａの形態ＩＩ）の変更は期待できない。
【０２２５】
７Ｂ）化合物Ｉａ多形Ｉの調製
３１０ｍｇの化合物Ｉａ結晶形ＩＩを、６３℃に加熱することによって、エタノール（含水量不明）５．０ｍｌに溶解した。該混合液を、１時間約１５℃の速度で周囲温度に冷却した。ついで、スラリーを５５℃（固体は、完全には溶解しなかった）に再加熱し、再度室温まで冷却した（１５℃／時間）。結晶を濾過によって採取し、回収した母液で洗浄した。乾燥後、２２０ｍｇを単離し、形態Ｉであることを確認した。エタノールの含水量は不明であるが、たとえばアルコール中へ１％から２０％までの水（ｖ／ｖ）を添加すると、形態ＩＩから形態Ｉへの変換率を上げることができる。
【０２２６】
７Ｃ）種を使用する化合物Ｉａ多形Ｉの調製
２５０ｍｇの化合物Ｉａ結晶形ＩＩを、エタノール２．５ｍｌと水０．１２５ｍｌに、６０℃以上に加熱することによって溶解した。該溶液を５０℃に冷却し、形態Ｉの種を加えた。スラリーを５０℃に保持し、ついで、約１時間かけて４０℃に冷却した。水０．２５ｍｌをスラリーに添加し、ついで５０℃に再加熱し、ついで再度４０℃に再冷却し、ついで４０℃で一晩（約１８時間）維持し、その温度で該固体の試料は、ＸＲＰＤによって形態Ｉであることを確認した。該スラリーを室温まで冷却して一晩中保持した。濾過により単離し、形態Ｉを得た。
【０２２７】
アルコール中へたとえば１％から２０％までの水（ｖ／ｖ）を添加することにより、種を加えない製法と同様、種を加えた製法によっても形態ＩＩから形態Ｉへの転換率を上げることができる。実施例７Ｂおよび７Ｃに記載した製法はまた、エタノールの代わりにイソプロパノールを使用して行うことができる。加熱は、種を加える製法としない製法両方の要素であり、形態Ｉは幅広い温度範囲で得ることができるが、約４０℃から６０℃の温度範囲が好ましい。しかし、実施例７Ｂおよび７Ｃに示されるように、この範囲以外の温度も使用することができる。
【０２２８】
ＦＬＡＰ結合アッセイ
【０２２９】
【化５７】
2008516968.tif 000059
【０２３０】
ヒト白血球１０，０００×ｇ上澄液（１）からの１００，０００の×ｇペレットがＦＬＡＰの出所である。１００，０００×ｇペレット膜を、トリス−ツイーン（Ｔｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎ）アッセイ緩衝液（１００ｍＭ−トリス塩酸  ｐＨ  ７．４、１４０ｍＭ−ＮａＣｌ、２ｍＭ−ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ−ジチオスレイトール、５％グリセリン、０．０５％ツイーン２０）中に再懸濁して、最終的タンパク質濃度５０μｇ〜１５０μｇ／ｍｌを得た。
【０２３１】
膜懸濁液の少量サンプル（１００μｌ）を、１００μｌトリス−ツイーンアッセイ緩衝液、化合物Ａ３０，０００ｃｐｍのＭｅＯＨ：アッセイ緩衝液（１：１）５μｌ、およびジメチルスルホキシドもしくは競争物（テスト化合物）のジメチルスルホキシド液２μｌの入った１２ｍｍ×７５ｍｍのポリプロピレンチューブに添加した。化合物Ｂ（最終濃度１０μＭ）を、非特異的結合を測定するために使用した。室温で２０分間インキュベーション後、チューブの内容物を冷０．１Ｍトリス塩酸（Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ）ｐＨ  ７．４、０．０５％ツイーン２０洗浄緩衝液で４ｍｌまで希釈し、膜を洗浄緩衝液にあらかじめ浸漬したＧＦＢフィルターで濾過して採取した。チューブおよびフィルターは、４ｍｌづつの冷洗浄緩衝液で２回洗浄処理した。ガンマ線シンチレーションカウンターによる放射能の測定のために、フィルターを１２ｍｍ×３．５ｍｍのポリスチレンチューブへ移した。
【０２３２】
特異的結合は、全結合量から非特異的結合を引いたものと定義される。全結合量は、競争物の非存在下における膜に結合した化合物Ａとし、非特異的結合は、１０μＭの化合物Ｂの存在下で結合された化合物Ａとした。化合物Ａの調製は、下の参考文献１に記載されている。ＩＣ５０値は、実験データをコンピュータ解析（下の参考文献２参照）して得た。試験した本発明の代表化合物は、５０ｎＭ以下のＩＣ５０であった。
【０２３３】
参考文献：
１．Ｓ．チャールソン（Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ）、Ｐ．プラスチ（Ｐｒａｓｔｉ）、Ｓ．リージャー（Ｌｅｇｅｒ）、Ｊ．Ｗ．ジラード（Ｇｉｌｌａｒｄ）、Ｐ．Ｊ．ビッカース（  Ｖｉｃｋｅｒｓ）、Ｊ．Ａ．マンチーニ（Ｍａｎｃｉｎｉ）、Ｐ．チャールソン（Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ）、Ｊ．グエイ（Ｇｕａｙ）、Ａ．Ｗ．フォード−ハッチンソン（Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）およびＪ．Ｆ．エヴァンズ（Ｅｖａｎｓ）（１９９２年）「５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質結合アッセイの特性：５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に対する親和性のロイコトリエン合成阻害との相関関係。『モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）』４１巻、ｐ．８７３〜８７９。
２．Ｇ．Ａ．マクファーソン（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ）による『キネティック、ＥＢＤＡ、リガンド、ローリー（Ｋｉｎｅｔｉｃ，ＥＢＤＡ，Ｌｉｇａｎｄ，Ｌｏｗｒｙ）：放射性リガンド結合分析プログラム集』エルゼビア−バイオソフト（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−ＢＩＯＳＯＦＴ）社。
【０２３４】
本発明をいくつかの特定の態様を参照して記載したが、他の多数の態様がここに記載された教示から当業者に明らかになるであろう。ここに挙げたすべての特許、特許明細書および出版物を参照することによってそれらのすべてがこの明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２３５】
【図１】化合物Ｉａの結晶形態Ｉに対して観測されたＸ線粉末回折図である。
【図２】化合物Ｉａの結晶形態Ｉに対する示差走査熱量測定曲線である。
【図３】化合物Ｉａの結晶形態ＩＩに対して観測された粉末Ｘ線回折図である。
【図４】化合物Ｉａの結晶形態ＩＩに対する示差走査熱量測定曲線である。
【図５】化合物Ｉａの結晶形態ＩのＣ１３干渉偏波マジック角スピニング核磁気共鳴スペクトルである。
【図６】化合物Ｉａの結晶形態ＩＩのＣ１３干渉偏波マジック角スピニング核磁気共鳴スペクトルである。
【図１】
2008516968.tif 000079
【図２】
2008516968.tif 000080
【図３】
2008516968.tif 000081
【図４】
2008516968.tif 000082
【図５】
2008516968.tif 000083
【図６】
2008516968.tif 000084
【国際調査報告】
2008516968.tif 000085
2008516968.tif 000086