(57)【要約】  本発明は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｗ、Ｙ、およびｍが記述の中で規定される式（Ｉ）のビアリールエーテル誘導体、それを含む組成物、およびそのような誘導体の使用に関する。本発明の化合物は、酵素の逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特に阻害剤である。    【化１】2008525419.tif 000077
2008525419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008525419.tif 000074
またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体
［式中、
−Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２であり、
−Ｗは、次式
【化２】
2008525419.tif 000075
であり、
−Ｙは、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
−Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを表し、
−Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記複素環は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；フェニル；またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を表し、前記フェニルおよび／または複素環は、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯＮＲ５Ｒ６、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてよく、
−あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、前記複素環は、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ５ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、オキソ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい複素環からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
−Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ８）アシルを表し、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、
−ｍおよびｎは、それぞれ独立に、１、２、または３を表す］。
【請求項２】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが次式
【化３】
2008525419.tif 000076
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、Ｘが基（ＯＣＨＹＣＯＮＲ３Ｒ４）に対してオルト位またはメタ位になるようにＸに結合している、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、水素；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピリジル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピラゾリルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯＮＲ５Ｒ６、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジル（Ｎ−オキシド）である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロイソキノリル基、またはテトラヒドロイミダゾピリジル基を形成し、前記基が、シアノ、ＯＨ、ＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ５ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、オキソ、ピリミジニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−フェノキシ］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−フェノキシ］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−フルオロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−フェノキシ］−アセトアミド、
２−［３−（３−シアノ−５−クロロフェノキシ）−２，４−ジフルオロフェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−６−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−｛［２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］−アセトアミド、
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジシアノフェノキシ）−フェノキシ］−アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジシアノフェノキシ）フェノキシ］−アセトアミド、
Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）−２−［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］−アセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−４−フルオロフェノキシ］−アセトアミド、
Ｎ−［３−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル］−２−［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］−アセトアミド、
Ｎ−［４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］−アセトアミド、
２−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，４−ジフルオロフェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−６−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
およびこれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
１種または複数の追加の治療薬を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
逆転写酵素阻害剤活性またはモジュレート活性を有する医薬の製造における、請求項１から８までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、あるいは請求項９または１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
ヒトを含む哺乳動物の逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターによる治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、あるいは請求項９または１０に記載の医薬組成物で治療することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビアリールエーテル誘導体、その医薬品での使用、およびそれを含む組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、酵素の逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特に阻害剤である。逆転写酵素は、ＨＩＶの感染性の生活環に関係しており、この酵素の機能を妨げる化合物は、ＡＩＤＳを含む状態の治療において有用性を示している。ウイルスは、突然変異して既知のモジュレーターの効果に抵抗性になることができるので、ＨＩＶ逆転写酵素の新しくより良好なモジュレーター、特に阻害剤を提供することが絶えず求められている。
【背景技術】
【０００３】
ＤＥ１９７２７１６２Ａは、殺虫および殺菌活性を有する、ヘテロアリール置換されたアミノジフェニルエーテル誘導体を開示している。ＷＯ８２／００６３９は、除草剤の調製に有用なフェノキシアルカン誘導体の合成方法を開示している。ＥＰ−Ａ−６４７６１２は、アリールオキシベンゼン除草剤を開示している。ＷＯ０２／１７７１２は、除草剤としてのベンゼン誘導体を開示している。殺菌性のピリミジンは、特開２００１−１１０５４およびＥＰ−Ａ−９４０３９２で開示されている。ＷＯ０３／００２５４２は、ＴＮＦα阻害剤としての（ヘテロ）アリール誘導体を開示している。因子Ｘａのフェニレン阻害剤は、ＷＯ０１／５６９８９で開示されている。治療的な性質を有するピリジン誘導体は、特開平０６−１６６３８および特開平０７−２４７２１４で開示されている。ＷＯ２００４／０５０４６３は、逆転写酵素阻害剤としてのジアリール誘導体を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、次式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2008525419.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体［式中、
−Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２であり、
−Ｗは、次式
【０００５】
【化２】
2008525419.tif 000004
であり、
−Ｙは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
−Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを表し、
−Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ；ＯＨ、またはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記複素環は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；フェニル；あるいはＮ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を表し、前記フェニルおよび／または複素環は、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯＮＲ５Ｒ６、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてよく、
−あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、前記複素環は、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ５ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、オキソ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい複素環からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
−Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ８）アシルを表し、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、
−ｍおよびｎは、それぞれ独立に１、２、または３を表す］が提供される。
【０００６】
用語「ハロゲン」とは、本明細書では、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０００７】
用語「アルキル」とは、指定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例には、これらだけに限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルが含まれる。
【０００８】
用語「アルコキシ」とは、Ｒが上で規定したようなアルキルである基ＯＲを指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが含まれる。
【０００９】
用語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素から構成される環状炭素を指す。炭素環基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【００１０】
用語「複素環」とは、飽和、部分的に飽和、または不飽和であり、単環式であればベンゾ縮合していてもよい３〜７員の単環式複素環または８〜１１員の二環式複素環を指す。各複素環は、１個または複数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子とからなる。複素環が１個または複数の窒素原子を含むとき、Ｎ−オキシドは本発明の範囲内に含まれる。複素環の例には、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、モルホリン、チオモルホリン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イミダゾピリジン、ピリドピリミジン、ナフチリジン、チアゾロピリジンが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
一実施形態では、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である。別の実施形態では、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である。さらに別の実施形態では、ＸはＯまたはＳである。さらに別の実施形態では、ＸはＯである。
【００１２】
一実施形態では、Ｗは次式
【００１３】
【化３】
2008525419.tif 000005
である。
別の実施形態では、Ｗは次式
【００１４】
【化４】
2008525419.tif 000006
である。
【００１５】
さらに別の実施形態では、Ｗは、Ｘが基（ＯＣＨＹＣＯＮＲ３Ｒ４）に対してオルト位またはメタ位になるようにＸに結合している。
【００１６】
一実施形態では、Ｙは水素またはメチルである。さらに別の実施形態では、Ｙは水素である。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはシアノである。別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンまたはシアノである。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、またはメチルである。
【００１９】
一実施形態では、Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００２０】
一実施形態では、Ｒ４は、水素；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピリジル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピラゾリルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯＮＲ５Ｒ６、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジル（Ｎ−オキシド）である。別の実施形態では、Ｒ４は、水素；ピリジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されたイソオキサゾリル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されたピラゾリルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されたピリジルＮ−オキシド；またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＳＯＮＲ５Ｒ６、および−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されたピリジルである。
【００２１】
一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロイソキノリル基、またはテトラヒドロイミダゾピリジル基を形成し、前記基は、シアノ、ＯＨ、ＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ５ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、オキソ、ピリミジニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいピロリジニル基；ＯＨ、ＯＨで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されたオキサジアゾリルで置換されていてもよいピペリジル基；オキソ、ピリミジニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されたピリダジニル、ピラジニル、ピリジルで置換されたピペラジニル基；シアノ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリル基；またはテトラヒドロイミダゾピリジル基を形成する。
【００２２】
一実施形態では、Ｒ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、水素またはメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００２３】
一実施形態では、Ｒ６は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、水素またはメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する窒素原子と一緒になってモホリニル基を形成する。
【００２５】
一実施形態では、ｍは１または２である。別の実施形態では、ｍは１である。
【００２６】
一実施形態では、ｎは１または２である。
【００２７】
本発明はまた、次式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、
【００２８】
【化５】
2008525419.tif 000007
またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ、およびｎは、上で規定したとおりである］も特色とする。式（Ｉ）の化合物について述べられる様々な実施形態は、適切な場合では式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物にあてはまることを理解されたい。
【００２９】
さらに、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）の化合物の定義と一致する、上述のような本発明の特定の実施形態のすべての組合せを含むことを理解されたい。
【００３０】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物；その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または誘導体（誘導体には、錯体、多形、プロドラッグ、および同位体標識化合物、ならびにこれらの塩、溶媒和物、および塩溶媒和物が含まれる）；ならびにその異性体を含む。別の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物であり、特に式（Ｉ）の化合物である。上述の本発明の化合物は、その多形および異性体を含むことを理解されたい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩が含まれる。
【００３２】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成したものである。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００３３】
酸の半塩、例えば半硫酸塩を生成してもよい。
【００３４】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２）を参照されたい。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、次の３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸を反応させることによる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去し、あるいは所望の酸を使用して、適切な環状の前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物のある塩を、適切な酸との反応によってまたは適切なイオン交換カラムによって別のものに変換することによる方法。
【００３６】
３種の反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出させ、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々でよい。
【００３７】
本発明の化合物は、溶媒和していない形と溶媒和した形のどちらで存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに使用する。
【００３８】
複合体には、クラスレート、すなわち、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在する薬物−ホスト包接複合体が含まれる。化学量論的な量でも非化学量論的な量でもよい２種以上の有機および／または無機の構成成分を含む、医薬品薬物の複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８頁（１９７５年８月）を参照されたい。
【００３９】
本発明の化合物は、１つに止まらない形で結晶化する能力、すなわち多形として知られている特性を有する場合もあり、そのようなすべての多形性の形態（「多形」）は、本発明の範囲内に含まれる。多形は、一般に、温度もしくは圧力またはその両方の変化に対する応答として起こることがあり、結晶化の過程の差異の結果として生じる場合もある。多形は、様々な物理的特徴によって識別することができ、通常は、化合物のＸ線回折パターン、溶解性挙動、および融点を使用して多形を識別する。
【００４０】
それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、例えば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００４１】
本発明によるプロドラッグは、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、「ｐｒｏ−部分」として当業者に知られているある種の部分と交換して生成することができる。
【００４２】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合では、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物、および
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである））を含む場合では、そのアミド、例えば、一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置換されているもの。
【００４３】
前述の例に従う置換基の別の例、および本発明による他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００４４】
さらに、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されてｉｎ  ｖｉｖｏで生成した化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物の一部の例には、以下のものが含まれる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含む場合では、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含む場合では、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含む場合では、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含む場合では、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）。
【００４６】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合では、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合では、互変異性の異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含む式（Ｉ）の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含む化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。これは、単一化合物が、１種類に止まらない異性を示し得るということである。
【００４７】
本発明の範囲には、１種類に止まらない異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、幾何異性体、および互変異性の形態が含まれる。酸付加塩または塩基の塩であって、対イオンが光学活性を有するもの、例えばｄ−乳酸塩もしくはｌ−リジン、またはラセミであるもの、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。
【００４８】
シス／トランス異性体は、当業界でよく知られている従来の技術によって、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００４９】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または例えばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
【００５０】
あるいは、ラセミ化合物（またはラセミの前駆体）は、適切な光学活性のある化合物、例えばアルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性の部分を含む場合では酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００５１】
本発明のキラルな化合物（およびキラルなその前駆体）は、炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなり、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含む移動相を用いる、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００５２】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができ、例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、米国、ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。
【００５３】
本発明はまた、１個または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５４】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００５５】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、その組込みが容易であり、手近な検出手段であることを考えると、この目的に特に有用である。
【００５６】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少の結果として起こるある種の治療的な利点を提供する場合もあり、したがって一部の状況では好ましいといえる。
【００５７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００５８】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前に使用した標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
【００５９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換できるもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【００６０】
典型となる式（Ｉ）の化合物には、実施例２〜５、７、９、１１、４８、および５０〜５４の化合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、または誘導体が含まれる。
【００６１】
以下の一般法およびスキームでは、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリジノンを意味し、ＤＭＡはジメチルアセトアミドを意味し、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味し、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を意味し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを意味し、ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味し、ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し、ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、ｍＣＰＢＡはｍ−クロロ過安息香酸を意味し、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）はペルオキシ一硫酸カリウムを意味し、Ｈｕｎｉｇ塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ｒｔは室温を意味し、ｅｑ．は当量を意味する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、構造の類似した化合物を調製するための既知のどんな方法で調製してもよい。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物およびその中間体は、以下のスキームに従って調製することができる。
【００６４】
当業者ならば、式（Ｉ）の化合物またはその中間体を調製するためのスキームに記載の手順のうちのいくつかは、考えられる置換基の一部には適用できない場合もあることがわかるであろう。
【００６５】
当業者ならばさらに、スキームに記載の変換を記載のものと異なる順序で実施し、または変換の１箇所または複数を変更して、式（Ｉ）の所望の化合物を得ることが必要または望ましい場合もあることがわかるであろう。
【００６６】
ＸがＯを表し、Ｗがフェニルを表す式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示すように調製することができる。
【００６７】
【化６】
2008525419.tif 000008
ＬＧ１は、適切な脱離基、例えばハロ、好ましくはフルオロを表す。ＬＧ２は、適切な脱離基、例えばハロ、好ましくはクロロを表す。式（ＩＩ）の化合物は、市販品として得ることができる。
【００６８】
ステップ（ａ）
式（ＩＩ）のボロン酸を、Ｗｅｂｂらの方法の類推によって式（ＩＩＩ）のフェノールに酸化する（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．第３６巻２９号、５１１７頁、１９９５年）。典型的な条件は、１当量のボロン酸（ＩＩ）、１．１当量のＯｘｏｎｅ（登録商標）、１当量のＮａＨＣＯ３、および０．１当量のＥＤＴＡ、アセトン中、室温で約２４時間のものからなる。
【００６９】
ステップ（ｂ）
塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３の存在下、場合により適切な添加剤、例えばＣｕＩの存在下、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯまたはＤＭＦ）中で、加熱しながら式（ＩＩＩ）のフェノールと式（ＩＶ）のハロゲン化アリールとを反応させると、式（Ｖ）の化合物を得ることができる。典型的な条件は、１当量の化合物（ＩＩＩ）、１当量のハロゲン化アリール（ＩＶ）、１．２当量のＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３、場合により１当量のヨウ化銅存在下、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中、８５〜１２０℃で４８時間までのものからなる。
【００７０】
ステップ（ｃ）
式（ＶＩ）のフェノールを得るための化合物（Ｖ）の脱アルキルは、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中で三臭化ホウ素などの適切な脱アルキル化剤と低温で反応させ、次いでゆっくりと室温に温めることで実現できる。典型的な条件は、１当量の化合物（Ｖ）、１．５〜２．０当量の三臭化ホウ素、ＤＣＭ中、−７８℃〜室温の間で約２４時間のものからなる。
【００７１】
ステップ（ｄ）
塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、場合によりＮａＩやＬｉＩなどの添加剤の存在下、適切な溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＭＦ）中で、フェノール（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）の化合物とを４５℃で約２４時間反応させると、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。典型的な条件は、１当量のフェノール（ＶＩ）、１．３〜１．５当量の式（ＶＩＩ）の化合物、１．２当量のＫ２ＣＯ３、および１．２当量のＮａＩまたはＬｉＩ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中、４０℃と反応液の還流温度の間で約２４時間のものからなる。
【００７２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、適切な塩基（Ｅｔ３Ｎ、Ｋ２ＣＯ３、またはＣｓ２ＣＯ３）の存在下、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で、温度を上昇させて、最高で４時間かけてアミンＨＮＲ３Ｒ４と酸塩化物ＬＧ２ＣＨ２ＣＯＣｌとを結合させることで合成できる。典型的な条件は、１当量のＨＮＲ３Ｒ４、１．５当量の塩化クロロアセチル、１〜１０当量のＫ２ＣＯ３、ＴＨＦ中、７０℃で４時間までのものからなる。
【００７３】
あるいは、ＸがＯを表し、Ｗがフェニルを表す式（Ｉ）の化合物を、以下のスキーム２に示すように調製することができる。
【００７４】
【化７】
2008525419.tif 000009
ＲＣは、低級アルキルまたはベンジル、通常はＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＥｔを表す。
【００７５】
ステップ（ａ）
塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３の存在下、場合によりＮａＩやＬｉＩなどの添加剤の存在下、適切な溶媒（例えば、アセトン、ＴＨＦ、またはＤＭＦ）中で、フェノール（ＶＩ）と適切なブロモ酢酸ＢｒＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＣとを温度を上昇させて反応させると、式（ＸＶ）の化合物を得ることができる。典型的な条件は、１当量のフェノール（ＶＩ）、１．２当量のＢｒＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、１．２当量のＫ２ＣＯ３、および０．０５当量のＮａＩ、アセトン中、反応液の還流温度で約３時間のものからなる。
【００７６】
ステップ（ｂ）
酸または塩基による触媒作用の条件下、水性溶媒中で式（ＸＶ）の化合物の加水分解を実現すると、式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができる。通常は、式（ＸＶ）のエステルを、室温付近にて水性溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ）中の過剰な適切な塩基（例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ）で１８時間かけて処理する。典型的な条件は、１当量の（ＸＶ）、２当量のＬｉＯＨ、ＴＨＦおよび水中、室温で４０分間のものからなる。
【００７７】
ステップ（ｃ）
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の酸と適切なアミンＨＮＲ３Ｒ４を結合させて調製することができる。反応は、次のいずれかを使用して試みることができる。
（ｉ）（ＸＶＩ）の塩化アシル（ｉｎ−ｓｉｔｕで生成）＋アミンＨＮＲ３Ｒ４、適切な溶媒中で過剰な塩基を用いる、または
（ｉｉ）酸（ＸＶＩ）と従来のカップリング剤＋場合により触媒存在下のアミンＨＮＲ３Ｒ４、適切な溶媒中で過剰な塩基を用いる。
【００７８】
通常、条件は以下のとおりである。
（ｉ）酸塩化物、アミンＨＮＲ３Ｒ４と、場合によりＥｔ３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＮＭＭなどの過剰な第三級アミン、ＤＣＭまたはＴＨＦ中、加熱せずに１〜２４時間、または
（ｉｉ）酸（ＸＶＩ）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣおよびＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、アミンと、過剰なＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＡ、またはＥｔＯＡｃ中、室温で４〜４８時間。
【００７９】
または、１当量の酸（ＸＶＩ）、１当量のＨＮＲ３Ｒ４、１〜２当量のＥｔ３Ｎ、１．５当量のＨＢＴＵ、ＤＭＡおよびＮＭＰ中、６０℃で６時間。
【００８０】
好ましい条件は、１当量の酸塩化物（ｉｎ−ｓｉｔｕで生成）、１．２当量のＨＮＲ３Ｒ４、１〜２当量のＥｔ３Ｎ、ＤＣＭ中、室温で２４時間、あるいは酸（ＸＶＩ）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／ＨＢＴＵ、過剰なアミンと、過剰なＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、またはＨｕｎｉｇ塩基、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＡ、またはＥｔＯＡ中、室温と約６０℃の間で４〜２４時間のものからなる。
【００８１】
ＸがＳまたはＳ（Ｏ）を表し、Ｗがフェニルを表す式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に示すように調製することができる。
【００８２】
【化８】
2008525419.tif 000010
ＲＡおよびＲＢは両方とも、それぞれ独立に、低級アルキル、通常はＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはＥｔを表す。化合物（ＶＩＩＩ）としての使用に適する化合物は、市販されており、または文献で知られている。
【００８３】
ステップ（ａ）
適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ、ＮＭＰ）中、０℃〜室温の間の温度で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を適切な強塩基（例えばＮａＨ、ＬＤＡ）で処理し、得られるアニオンを適切な塩化アルキルチオカルバモイルＲＡＲＢＮＣ（Ｓ）Ｃｌとの反応によって失活させ、反応を温度を上昇させて継続して、式（ＩＸ）の化合物を得る。典型的な条件は、１当量のフェノール（ＶＩＩＩ）、１．２当量のＮａＨ、ＮＭＰ中、０℃〜室温で３０分間、次いで１．３当量の塩化ジエチルチオカルバモイル、７５℃で２時間のものからなる。
【００８４】
ステップ（ｂ）
化合物（ＩＸ）のＮｅｗｍａｎｎ−Ｋｗａｒｔ転位は、溶媒なしで約１２時間かけて高めの温度に加熱して、式（ＩＶ）の化合物を得ることで実現できる。典型的な条件は、１２時間かけて１８０〜２００℃の間に加熱するものからなる。
【００８５】
ステップ（ｃ）
化合物（ＸＩ）は通常、適切な塩基、例えばＮａＨの存在下、ＭｅＯＨなどのアルコール溶媒中で化合物（Ｘ）を室温で約２２時間かけて加水分解して調製することができる。典型的な条件は、１当量の化合物（Ｘ）、１当量のＮａＨ、ＭｅＯＨ中、室温で２２時間のものからなる。
【００８６】
ステップ（ｄ）
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法の類推によって式（ＸＩ）のチオールと式（ＸＩＩ）のヨウ化物とを反応させて調製することができる（ＷＯ２００４／０１３０９４）。典型的な条件は、１当量の化合物（ＸＩ）、２当量のエチレングリコール、５ｍｏｌ％のＣｕＩ、１当量の化合物（ＸＩＩ）、および２当量のＫ２ＣＯ３、２−プロパノール中、８０℃で２４時間のものからなる。
【００８７】
ステップ（ｅ）
化合物（ＸＩＩＩ）の脱アルキルは、上記スキーム１ステップ（ｃ）に記載の条件を使用して実施することができる。典型的な条件は、１当量の（ＸＩＩＩ）、５当量の三臭化ホウ素、ＤＣＭ中、室温で２４時間のものからなる。
【００８８】
ステップ（ｆ）
スキーム１ステップ（ｄ）に記載の条件を使用し、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。典型的な条件は１．５当量のクロロ化合物（ＶＩＩ）、１．２当量のＮａＩ、および１．２当量のＫ２ＣＯ３、ＤＭＦ中、４０℃で２４時間のものからなる。
【００８９】
ステップ（ｇ）
適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で適切な酸化剤（例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ｍ−ＣＰＢＡ、またはジオキシラン）を使用して、室温で式（Ｉ）の化合物を酸化すると、別の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。典型的な条件は、１当量の化合物（Ｉ）、１．５当量のＯｘｏｎｅ（登録商標）、ＴＨＦ中、室温で２４時間のものからなる。
【００９０】
ＸがＳＯ２を表し、Ｗがフェニルを表す式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中で式（ＸＩＩＩ）の化合物を適切な酸化剤（例えばｍ−ＣＰＢＡ）と反応させてスルホンを得、その後ステップ（ｅ）および（ｆ）に従って想定される化合物に変換することで、スキーム３に記載のとおりに調製することができる。スルホンを得るための典型的な条件は、３当量のｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ中でのものからなる。
【００９１】
ＸがＯを表し、Ｗがピリジルを表す式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４に示すように調製することができる。
【００９２】
【化９】
2008525419.tif 000011
【００９３】
ステップ（ａ）
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、典型的なＣｕ（Ｉ）を媒介とする結合条件を使用して、式（ＸＶＩＩ）のヨードピリジンと反応させることができる。典型的な条件は、１当量の化合物（ＶＩＩＩ）、０．４当量のＣｕＩ、１当量の化合物（ＸＶＩＩ）、および１．５当量のＫ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ中、１００℃で３０時間、および室温で４８時間のものからなる。
【００９４】
ステップ（ｂ）
化合物（ＸＶＩＩＩ）の脱アルキルは、上記スキーム１ステップ（ｃ）に記載の条件を使用して実施することができる。典型的な条件は、１当量の（ＸＶＩＩＩ）、５当量の三臭化ホウ素、ＤＣＭ中、室温で４８時間のものからなる。
【００９５】
ステップ（ｃ）
スキーム１ステップ（ｄ）に記載の条件を使用し、式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。典型的な条件は、１．５当量のクロロ化合物（ＶＩＩ）、１．２当量のＮａＩ、および１．２当量のＫ２ＣＯ３、ＤＭＦ中、４０℃で２４時間のものからなる。
【００９６】
当業者ならば、Ｗがピリミジン、ピラジン、またはピリダジンである化合物は、式（ＸＶＩＩ）の適切な化合物から出発して、スキーム４に記載のとおりに調製することができることがわかるであろう。
【００９７】
当業者ならばさらに、上記スキームに記載の経路では、芳香環が多置換されている化合物の調製が可能になることがわかるであろう。
【００９８】
当業者ならばさらにまた、以下のスキームで図解したように、式（Ｉ）の化合物の合成の任意の段階で、望ましくない副反応を防ぐために、分子中の１個または複数の敏感な基を保護することが必要または望ましい場合もあることがわかるであろう。特に、アミノ基またはヒドロキシ基を保護することは必要または望ましい場合がある。式（Ｉ）の化合物の調製で使用する保護基は、従来の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用され、そのような基の除去方法についても記載している、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）、特に第２章、１７〜２４５頁（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）、および第７章、４９４〜６５３頁（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載のものを参照されたい。
【００９９】
当業者ならば、多くの場合では、式（Ｉ）の化合物を官能基の変換によって他の式（Ｉ）の化合物に変換することができることもわかるであろう。
【０１００】
別の態様によれば、本発明は、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物の反応、式（ＸＶＩ）の化合物と式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンの反応、または式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物の反応を含む、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【０１０１】
本発明の化合物は、逆転写酵素阻害剤であり、したがってＨＩＶ、ＨＩＶと遺伝的に関係があるレトロウイルス感染、およびＡＩＤＳの治療において有用である。
【０１０２】
したがって、別の態様では、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体を提供する。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとして使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体を提供する。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、ＨＩＶ、ＨＩＶと遺伝的に関係があるレトロウイルス感染、またはＡＩＤＳの治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体を提供する。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、逆転写酵素阻害活性またはモジュレート活性を有する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体の使用を提供する。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、ＨＩＶ、ＨＩＶと遺伝的に関係があるレトロウイルス感染、またはＡＩＤＳを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体の使用を提供する。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターによる、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体で治療することを含む方法を提供する。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、ＨＩＶ、ＨＩＶと遺伝的に関係があるレトロウイルス感染、またはＡＩＤＳに罹患しているヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体で治療することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明の化合物は、結晶性または無定形の生成物として投与することができる。本発明の化合物は、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、単独で、１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せで）投与することができる。一般に、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共同して製剤として投与される。用語「添加剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。添加剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、その添加剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まる．
【０１１１】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には言うまでもない。そのような組成物およびその調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るような嚥下を含むものでよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用することもできる。
【０１１３】
経口投与に適する製剤には、錠剤；微粒子、液体、または粉末を含むカプセル剤、ロゼンジ（液体充填型を含む）、咀嚼剤などの固体製剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性のものを含む）、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
【０１１４】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟もしくは硬カプセル中に充填剤として使用することができ、通常は、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油状物と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【０１１５】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６頁、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）に記載のものなどの急速溶解型急速崩壊型の剤形にして使用してもよい。
【０１１６】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めていてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【０１１７】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するために使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。
【０１１８】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【０１１９】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含む。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１２０】
他の考えられる成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が含まれる。
【０１２１】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含む。
【０１２２】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を生成することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し処理にかけた後、打錠してもよい。最終製剤は、１種または複数の層を含んでよく、コーティングされていても、されていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。
【０１２３】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、米ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論じられている。
【０１２４】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、プログラム放出が含まれる。
【０１２５】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散液、浸透性粒子、被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４頁（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１２６】
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓に直接に投与してもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含む）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【０１２７】
非経口製剤は、通常は、塩類、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９まで）などの添加剤を含んでいてよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態としてより適切に製剤することもできる。
【０１２８】
例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業界でよく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【０１２９】
非経口溶液の調製で使用する本発明の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術の使用によって増大させることができる。
【０１３０】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、移植デポー剤として投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤して、化合物の変更型放出をもたらすこともできる。そのような製剤の例には、薬物でコートされたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上にまたは経皮的に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透性改善剤を混ぜてもよく、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎのＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８頁（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１３２】
他の局所投与の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１３３】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、プログラム放出が含まれる。
【０１３４】
本発明の化合物は、通常は、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、あるいは１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１３５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール（場合によりエタノール水溶液）、または化合物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を拡張するのに適する別の薬品、溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む、化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１３６】
乾燥粉末または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１３７】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣから作られたもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤からなる粉末混合物を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよく、後者であることが好ましい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１３８】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーに入れて使用するのに適する溶液製剤は、１回の動作あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含んでいてよく、動作体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３９】
メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与予定の本発明の製剤に加えてもよい。
【０１４０】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＤＬ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、プログラム放出が含まれる。
【０１４１】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は通常、１μｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含む計量された用量または「ひと吹き」を投与するように準備される。全体としての一日量は、通常は１μｇ〜２００ｍｇの範囲にあり、それを１回で投与してもよいし、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与してもよい。
【０１４２】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で直腸にまたは経膣的に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な選択肢を適宜使用することができる。
【０１４３】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、プログラム放出が含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物は、通常は等張性のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で眼または耳に直接に投与してもよい。眼および耳への投与に適する他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばケイ素樹脂）の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系またはベシクル系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー；セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース；またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
【０１４５】
眼／耳への投与のための製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、またはプログラム放出が含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実在物と組み合わせることができる。
【０１４７】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的では、α、β、およびγシクロデキストリンが最も一般に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号、および同第ＷＯ９８／５５１４８号で見ることができる。
【０１４８】
例えばある特定の疾患または状態を治療する目的で、本発明の化合物を別の治療薬と組み合わせて投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明の化合物を含む２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合には組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。
【０１４９】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体を含んでいる２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、または分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【０１５０】
本発明のキットは、例えば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物を互いに滴定するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供される場合もある。
【０１５１】
体重が約６５〜７０ｋｇであるヒト患者への投与では、本発明の化合物の合計一日量は通常、当然のことながら投与方式、患者の年齢、状態、および体重に応じて１０〜１０００ｍｇ、例えば２５〜５００ｍｇなどの１〜１００００ｍｇの範囲にあり、どんな場合でも医師の最終的な裁量に委ねられる。合計一日量は、１回で、または数回に分けて投与することができる。
【０１５２】
したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および誘導体は、従来技術の化合物より選択的であり、作用の発現がより急速であり、より強力であり、より良好に吸収され、より安定であり、より代謝耐性があり、「食品による影響」が低下しており、改善された安全性プロフィールを有し、または（例えば、溶解性または吸湿性に関して）他のより望ましい性質を有するという利点を有する。
【０１５４】
特に、式（Ｉ）の化合物は、より代謝耐性がある。同等または改善された効力と相まって代謝耐性の増大を示す式（Ｉ）の化合物を提供する際、本発明は、従来技術の化合物より有意に少ない投与量で治療上有効なＮＮＲＴｉとなる化合物を提供する。その上、式（Ｉ）の化合物の溶解性の増大が、投与量をより少なくし、投与経路を柔軟にするのをさらに助ける。これらの利点は、効力、安全性、および治療の際の患者の服薬遵守を向上させ、そのコストを削減すると想定することができる。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および誘導体は、単独で、または併用療法の一部として投与することができる。したがって、本発明の化合物に加え、１種または複数の追加の治療薬の共投与、およびそれを含む組成物を含む実施形態は、本発明の範囲に含まれる。しばしば併用療法と呼ばれるこのような多剤投与計画は、ヒト免疫不全ウイルス、すなわちＨＩＶによる感染の治療および予防において使用することができる。このような併用療法の使用は、ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶおよび同類の病原性のあるレトロウイルスの感染および増殖の治療および予防に関して、治療を必要とする患者、またはそのような患者になるリスクのある者の範囲内で特に妥当である。このようなレトロウイルス病原が、比較的短い期間内に、前記患者に投与したことのあるどんな単剤治療にも抵抗性を示す系統へと進化し得る能力は、文献においてよく知られている。推奨されるＨＩＶの治療は、高活性抗レトロウイルス剤療法、またはＨＡＡＲＴと呼ばれる組合せ薬物療法である。ＨＡＡＲＴは、３種以上のＨＩＶ薬を組み合わせるものである。したがって、本発明の治療方法および医薬組成物は、本発明の化合物を単剤治療の形で用いるものでもよいが、前記方法および組成物は、１種または複数の本発明の化合物を、本明細書でさらに詳述するものなどの１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて共投与する併用療法の形で使用してもよい。
【０１５６】
本発明の別の実施形態では、本発明の組合せには、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または誘導体と、以下のものから選択される１種または複数の追加の治療薬とによる治療が含まれる。すなわち、これらだけに限定するものではないが、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＡＧ１８５９、およびＴＭＣ１１４を含む、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）；これらだけに限定するものではないが、ネビラピン、デラビルジン、カプラビリン、エファビレンツ、ＧＷ−８２４８、ＧＷ−５６３４、およびエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）を含む非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）；これらだけに限定するものではないが、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビル、ジピボキシル、テノフォビル、およびエムトリシタビンを含むヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；これらだけに限定するものではないが、
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、
１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、
１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸エチル、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、Ｓｃｈ−Ｄ、ＯＮＯ−４１２８、ＡＭＤ−８８７、ＧＷ−８７３１４０、およびＣＭＰＤ−１６７を含むＣＣＲ５拮抗薬；これらだけに限定するものではないが、ＡＭＤ−３１００、ＡＭＤ−０７０、およびＫＲＫ−２７３１を含むＣＸＣＲ４拮抗薬；これらだけに限定するものではないが、Ｌ−８７０，８１０を含むインテグラーゼ阻害剤；これらだけに限定するものではないが、エンフビリチド（ｅｎｆｕｖｉｒｉｔｉｄｅ）を含む侵入（例えば融合）阻害剤；これらだけに限定するものではないが、ＢＭＳ８０６およびＢＭＳ−４８８０４３を含む、ｇｐ１２０とＣＤ４の相互作用を阻害する薬剤；ならびにＲＮａｓｅＨ阻害剤。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、増殖阻害剤、例えばヒドロキシウレア；顆粒球マクロファージコロニー刺激増殖因子（例えばサルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ））、様々な形のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体などの免疫調節物質；ＣＸＣＲ４拮抗薬、例えばＡＭＤ−３１００、ＡＭＤ−０７０、ＫＲＫ−２７３１などの他のケモカイン受容体作動薬／拮抗薬；タキキニン受容体モジュレーター（例えばＮＫ１拮抗薬）ならびに様々な形のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体；ウイルスの転写およびＲＮＡ複製の阻害剤；ＣＣＲ５受容体発現に影響を及ぼす、特にそれを下向き調節する薬剤；ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、およびこれらの誘導体などの、ＣＣＲ５受容体の内在化を誘発するケモカイン；ならびにウイルス感染を阻害し、またはＨＩＶに感染した個体の状態もしくは結果を異なる機序で向上させる他の薬剤からなる群からそれぞれ独立に選択される１種または複数の追加の治療薬との組合せも、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５８】
ＣＣＲ５受容体発現に影響を及ぼす（特に、それを下向き調節する）薬剤には、カルシニュリン阻害剤（例えばタクロリムスおよびシクロスポリンＡ）などの免疫抑制剤；ステロイド；ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリルならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または誘導体を含むＪＡＫ−３阻害剤）などの、サイトカイン産生またはシグナル伝達を妨げる薬剤；サイトカイン抗体（例えば、バシリキシマブおよびダクリズマブを含む、インターロイキン２（ＩＬ−２）受容体を阻害する抗体）；ならびにラパマイシンなどの、細胞の活性化または細胞の周期的活動を妨げる薬剤が含まれる。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、本発明の化合物の代謝速度をさらにまた緩慢にし、それによって患者での曝露の増大をもたらす１種または複数の追加の治療薬との組合せも、本発明の範囲内に含まれる。このようにして曝露を増大させることは、ブースティングとして知られている。これは、本発明の化合物の効力を増大させ、または必要な用量を減少させて、ブースティングしていない用量と同じ効力を実現するという利益を有する。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４によって行われる酸化的な過程、ならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による共役が含まれる。したがって、患者の本発明の化合物への曝露を増大させるのに使用することのできる薬剤の中でも、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１種のアイソフォームの阻害剤として働き得るものである。有利に阻害することのできるＣＹＰ４５０のアイソフォームには、これらだけに限定するものではないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ３Ａ４が含まれる。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するのに使用することのできる適切な薬剤には、これらだけに限定するものではないが、リトナビル、サキナビル、またはケトコナゾールが含まれる。
【０１６０】
当業者ならば、本明細書の上記に記載の組合せ薬物療法が、同じまたは異なる作用機序を有する２種以上の化合物を含んでよいことがわかるであろう。したがって、例示するものにすぎないが、組合せは、本発明の化合物と、１種または複数の他のＮＮＲＴＩ；１種または複数のＮＲＴＩおよびＰＩ；１種または複数のＮＲＴＩおよびＣＣＲ５拮抗薬；ＰＩ；ＰＩおよびＮＮＲＴＩ等々とを含むものでよい。
【０１６１】
本発明の化合物の他に治療薬の使用が必要となり得る、治療効果という必要条件に加えて、基本のまたは根底にある疾患または状態の直接の結果として生じ、またはそれに間接的に付随する疾患または状態の治療においてなどでは、本発明の化合物と別の治療薬の組合せの使用を余儀なくし、または強く推奨する追加の理論的根拠もあり得る。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、日和見感染（細菌感染および真菌感染を含む）、新生物、および治療対象の患者の免疫機能が低下した状態の結果として起こる他の状態を治療することは、必要でありまたは少なくとも望ましいといえる。例えば、免疫の刺激をもたらし、または初期および根本的なＨＩＶ感染に付随する痛みおよび炎症を治療するために、他の治療薬を本発明の化合物と共に使用する場合もある。
【０１６２】
したがって、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および誘導体と組み合わせて使用する治療薬には、肝炎の治療のためのインターフェロン、ペグ化インターフェロン（例えば、ペグインターフェロンα−２ａおよびペグインターフェロンα−２ｂ）、ラミブジン、リバビリン、およびエムトリシタビン；フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールなどの抗真菌薬；アジスロマイシンやクラリスロマイシンなどの抗菌薬；ＡＩＤＳに関連したカポジ肉腫の治療のためのインターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびパクリタキセル；ならびにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎の治療のためのシドフォビル、ホミビルセン、フォスカーネット、ガンシクロビル、およびバルサイト（ｖａｌｃｙｔｅ）も含まれる。
【０１６３】
本発明に従って使用する別の組合せには、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、ＢＸ−４７１などのＣＣＲ１拮抗薬；サルメテロールなどのβアドレナリン受容体作動薬；プロピオン酸フルチカゾンなどの副腎皮質ステロイド作動薬；モンテルカストなどのＬＴＤ４拮抗薬；臭化チオトロピウムなどのムスカリン受容体拮抗薬；シロミラストやロフルミラストなどのＰＤＥ４阻害剤；セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；ギャバペンチンやプレガバリンなどのα−２−δリガンド；ＲＥＢＩＦなどのβ−インターフェロン；ＴＮＦ−α阻害剤（例えばアダリムマブ）などの腫瘍壊死因子受容体モジュレーター；スタチン（例えばアトルバスタチン）などのＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤；またはシクロスポリンや、タクロリムスなどのマクロライドなどの免疫抑制剤との組合せが含まれる。
【０１６４】
上述の組合せでは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と他の治療薬は、剤形に関しては別々または互いと共に、その投与時間に関しては同時または逐次に投与することができる。したがって、ある構成成分薬剤の投与は、他の構成成分薬剤の投与の前、それと同時、またはその後でよい。
【０１６５】
したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、１種または複数の追加の治療薬とを含む医薬組成物を提供する。
【０１６６】
本明細書における治療への言及はすべて、治癒的、姑息的、および予防的な治療を含むことを理解されたい。
【実施例】
【０１６７】
本発明を以下の実施例および調製例によって例示するが、その中では以下の別の略語を使用する場合がある。
ＢＢｒ３は三臭化ホウ素を意味し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、ＭｅＣＮはアセトニトリルを意味し、ＡｃＯＨは酢酸を意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＮＭＲは核磁気共鳴を意味し、ＬＲＭＳは低分解能質量スペクトルを意味し、ＨＲＭＳは、高分解能質量スペクトルを意味し、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析を意味し、ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化を意味し、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化を意味し、ｔｌｃは薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１６８】
（調製例１）
５−クロロ−２−メトキシフェノール
【０１６９】
【化１０】
2008525419.tif 000012
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（５．０ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウムペレット（１．６ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を、続いてアセトン（５０ｍＬ）およびＥＤＴＡ（０．８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、オキソン（登録商標）（１８．０ｇ、２９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間かけて室温に加温し、硫化ナトリウム（１．２０ｇ）を、続いて濃塩酸（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を４．０ｇ（９５％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９０（３Ｈ，ｓ）、５．６０（１Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｄ）、６．９０（１Ｈ，ｄ）、６．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０１７０】
（調製例２〜７）
【０１７１】
【化１１】
2008525419.tif 000013
適切なフェノール（１当量）のＤＭＦ（０．８から１．８５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸セシウム（１〜２当量）を室温で加え、溶液を１０分間撹拌した。次いで調製例３７からの化合物（１．３当量）を加え、反応混合物を８５℃で最大４８時間加熱した（反応はｔｌｃにより監視した）。溶媒を真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン：酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１７２】
【表１】
2008525419.tif 000014
【０１７３】
（調製例８〜１３）
【０１７４】
【化１２】
2008525419.tif 000015
調製例２〜７からの適切なフェニルエーテル（１当量）のＤＣＭ（１〜５．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）冷却（−７８℃）溶液に、ＢＢｒ３（１．５〜２当量）を１０分かけて加えた。反応混合物を室温に２４時間かけて加温し、次いで氷水に注ぎ入れた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の生成物を得た。
【０１７５】
【表２】
2008525419.tif 000016
【０１７６】
（調製例１４）
２−ヨード−３−メトキシ−６−メチルピリジン
【０１７７】
【化１３】
2008525419.tif 000017
２−ヨード−６−メチルピリジン−３−オール（１．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（０．５３ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃に２時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃと希薄クエン酸溶液との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、所望の生成物を油として１．２ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４９（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｄ）。
【０１７８】
（調製例１５）
３−クロロ−５−［（３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−ベンゾニトリル
【０１７９】
【化１４】
2008525419.tif 000018
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（国際公開特許第２００４０２９０５１号、３５頁）（６６０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６１０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１０分間撹拌した。次いでヨウ化銅（２４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および調製例１４の化合物（０．８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に３０時間加熱し、次いで室温で４８時間置いた。反応混合物をＥｔＯＡｃと希薄クエン酸溶液との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン：酢酸エチル（８５：１５〜８０：２０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して油を得、これをペンタンで摩砕して、所望の生成物を結晶性固体として１８０ｍｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３８（３Ｈ，ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、６．９８〜７．４０（５Ｈ，ｍ）。
【０１８０】
（調製例１６）
３−クロロ−５−［（３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル）オキシ］−ベンゾニトリル
【０１８１】
【化１５】
2008525419.tif 000019
ＢＢｒ３（３．１ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、３．１ｍｍｏｌ）を、調製例１５からの化合物（１７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）氷冷溶液に滴下添加し、添加が完了した時点で、反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物を氷冷水に滴下添加し、この混合物をＤＣＭで希釈した。相を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残った茶褐色固体をペンタン／エーテルで摩砕し、固体を濾別し、乾燥させて、表題化合物を固体として１５０ｍｇ得た。
ＨＲＭＳ：実測値２６１．０４２１［ＭＨ＋］、Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２は２６１．０４２６を必要とする
【０１８２】
（調製例１７）
エチル［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］アセテート
【０１８３】
【化１６】
2008525419.tif 000020
調製例８の化合物（６．５ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）のアセトン（９６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．８４ｇ、２７．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、続いてブロモ酢酸エチル（３．０９ｍＬ、２７．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン：酢酸エチル（９０：１０〜８８：１２）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油として６．０ｇ（７１％）得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）３８３［ＭＨ＋］
【０１８４】
（調製例１８）
［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］酢酸
【０１８５】
【化１７】
2008525419.tif 000021
調製例１７の化合物（５．０５ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、水酸化リチウム（１．１５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した時点で、反応混合物を室温に加温し、４０分間撹拌した。２Ｍ塩酸溶液（２３ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の生成物を無色油として３．７３ｇ（８０％）得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）３３６［ＭＨ−］
【０１８６】
（調製例１９）
５−（５−クロロ−２−メトキシフェノキシ）イソフタロニトリル
【０１８７】
【化１８】
2008525419.tif 000022
調製例２に記載した手順に従い、調製例３８からの化合物および調製例１からのフェノールから、表題化合物を７４％収率で調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）２８５［ＭＨ＋］
【０１８８】
（調製例２０）
５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェノキシ）イソフタロニトリル
【０１８９】
【化１９】
2008525419.tif 000023
調製例８〜１３に記載した手順に従い、調製例１９からの化合物から、表題化合物を６９％収率で調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）２６９［ＭＨ−］。
【０１９０】
（調製例２１）
［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸
【０１９１】
【化２０】
2008525419.tif 000024
１−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）冷却（−３０℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（２．２０ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、トリイソプロピルボラン（１．３０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１Ｍ塩酸溶液（６ｍＬ）を加えた。室温に加温した後、混合物を３０分間激しく撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。ヘキサンで摩砕して、所望の生成物を白色固体として４５０ｍｇ（３８％）得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２３５［ＭＨ−］
【０１９２】
（調製例２２）
２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール
【０１９３】
【化２１】
2008525419.tif 000025
調製例２１の化合物（４５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．６０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、アセトン（４ｍＬ）およびＥＤＴＡ（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を０℃に冷却し、オキソン（登録商標）（１．３０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を５分かけて一部ずつ加えた。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。２Ｍ塩酸溶液（１５ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の生成物を黄色油として２７７ｍｇ（７０％）得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２０７［ＭＨ−］
【０１９４】
（調製例２３）
３−クロロ−５−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾニトリル
【０１９５】
【化２２】
2008525419.tif 000026
調製例２２の化合物（２７０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５５１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、調製例３７からの化合物（１．６９ｍｍｏｌ、２６３ｍｇ）を加えた。次いで混合物を８５℃で３時間加熱し、室温に冷却した。ブラインを、続いて水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に濃縮して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン：酢酸エチル（８８：１２）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を３６０ｍｇ（８１％）得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）３４３［ＭＨ−］
【０１９６】
（調製例２４）
エチル［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］アセテート
【０１９７】
【化２３】
2008525419.tif 000027
調製例１７の化合物にて記載した手順に従い、調製例１０からの化合物およびブロモ酢酸エチルから、表題化合物を７９％収率で調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）３８８［ＭＨ＋］
【０１９８】
（調製例２５）
［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］酢酸
【０１９９】
【化２４】
2008525419.tif 000028
調製例１８にて記載した手順と同様の手順に従い、調製例２４からの化合物から、表題化合物を９８％収率で調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）３３６［ＭＨ−］
【０２００】
（調製例２６）
ジエチルチオカルバミン酸Ｏ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）
【０２０１】
【化２５】
2008525419.tif 000029
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１０．１ｇ、６６ｍｍｏｌ）（国際公開特許第２００４０３１１７８号、２７頁）のＮＭＰ（４０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（３．４２ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）氷冷スラリー液に加えた。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。ジエチルチオカルバモイルクロリド（１３．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３０分間、次いで７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン：酢酸エチル（９０：１０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を固体として１３．１２ｇ（７４％）得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２６９［ＭＨ＋］
【０２０２】
（調製例２７）
ジエチルチオカルバミン酸Ｓ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）
【０２０３】
【化２６】
2008525419.tif 000030
調製例２６の化合物（１３．１２ｇ、４９ｍｍｏｌ）を１８０〜２００℃で１２時間加熱し、次いで冷却して、オレンジ色油を粗製の生成物として得た。溶離液としてペンタン：酢酸エチル（１００：０〜２０：８０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を結晶性固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２６９［ＭＨ＋］
【０２０４】
（調製例２８）
３−クロロ−５−メルカプトベンゾニトリル
【０２０５】
【化２７】
2008525419.tif 000031
水酸化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、調製例２７の化合物（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で２２時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相を２Ｍ塩酸溶液で酸性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の生成物２６０ｍｇ（８２％）を得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）１６８［ＭＨ−］
【０２０６】
（調製例２９）
３−クロロ−５−［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チオ］ベンゾニトリル
【０２０７】
【化２８】
2008525419.tif 000032
４−クロロ−２−ヨード−１−メトキシベンゼン（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、調製例２８の化合物（３１６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコール（２０８μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍＬ）溶液を８０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン：酢酸エチル（１００：０〜９０：１０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として３２１ｍｇ（５６％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．８０（３Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．４０（３Ｈ，ｍ）。
【０２０８】
（調製例３０）
３−クロロ−５−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）チオ］ベンゾニトリル
【０２０９】
【化２９】
2008525419.tif 000033
ＤＣＭを用いて水相を抽出した以外は、調製例８〜１３の化合物にて記載した手順と同様の手順に従い、調製例２９からの化合物から表題化合物を調製した、１１５ｍｇ（８０％）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２９６［ＭＨ−］
【０２１０】
（調製例３１）
２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェノール
【０２１１】
【化３０】
2008525419.tif 000034
（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（２．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）を、続いて過酸化水素（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分間、次いで室温で４日間撹拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン：酢酸エチル（９０：１０〜７０：３０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油として１．２５ｇ（５９％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．４３（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｍ）。
【０２１２】
（調製例３２）
３−クロロ−５−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル
【０２１３】
【化３１】
2008525419.tif 000035
調製例２にて記載した手順と同様の手順に従い、調製例３１からの化合物および調製例３７からの化合物から、表題化合物を３４％収率で調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２９５［ＭＨ＋］
【０２１４】
（調製例３３）
３−クロロ−５−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾニトリル
【０２１５】
【化３２】
2008525419.tif 000036
調製例８にて記載した手順と同様の手順に従い、調製例３２からの化合物から、表題化合物を５０％収率で調製した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２８０［ＭＨ−］
【０２１６】
（調製例３４）
１−（クロロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【０２１７】
【化３３】
2008525419.tif 000037
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド（ドイツ国特許第１９２１７３７号、９頁、実施例７）（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０分間撹拌し、クロロアセチルクロリド（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間加熱還流させ、冷却し、溶媒を真空下に除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を、続いて２Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ）を混合物に加えた。生成した白色沈殿物を濾別し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の生成物を白色固体として３００ｍｇ（５３％）得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２８９［ＭＨ＋］
【０２１８】
（調製例３５）
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−クロロアセトアミド
【０２１９】
【化３４】
2008525419.tif 000038
５−アミノ−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド（国際公開特許第２００１０１７９８２号、２９９頁）（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１５分間撹拌し、次いでクロロアセチルクロリド（３１５μＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間加熱し、溶媒を真空下に除去した。粗製の残渣を２Ｍ塩酸溶液（６ｍＬ）に懸濁させ、５時間撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびペンタン（１５ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を白色固体として５００ｍｇ（７２％）得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２６４［ＭＨ＋］
【０２２０】
（調製例３６）
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−２−クロロアセトアミド
【０２２１】
【化３５】
2008525419.tif 000039
４−アミノ−３−クロロベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次いでクロロアセチルクロリド（２０３μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｍ塩酸溶液を加えることによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。ペンタン：酢酸エチル（７５：２５）で摩砕して、所望の生成物を白色固体として４４０ｍｇ（９２％）得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）２８３［ＭＨ＋］
【０２２２】
（調製例３７）
３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル
【０２２３】
【化３６】
2008525419.tif 000040
１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（８０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３３．６５ｇ、２９０ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（０．９４ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４０ｍＬ）混合物を室温で５分間撹拌した。次いでジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４．９９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、アーボセル（登録商標）を通して濾過し、ジエチルエーテル：ペンタン（５０：５０、７×１００ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機相を水（１００ｍＬ）で希釈し、さらにジエチルエーテル：ペンタン（５０：５０、３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。減圧下に残渣を蒸留して、表題化合物を無色固体として６６％収率で４８．５ｇ得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  １５５［ＭＨ＋］
【０２２４】
（調製例３８）
５−フルオロ−イソフタロニトリル
【０２２５】
【化３７】
2008525419.tif 000041
３，５−ジブロモフルオロベンゼン（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（４２．１ｇ、４７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）混合物を１６時間加熱還流させた。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に懸濁させた。得られた茶褐色沈殿物をアーボセル（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、黄色固体を得た。次いで固体をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、表題化合物を５２％収率で９．２ｇ得た。融点＝９８〜１００℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：  ８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０２２６】
（調製例３９）
Ｎ−イソキノリン−８−イルメタンスルホンアミド
【０２２７】
【化３８】
2008525419.tif 000042
メタンスルホニルクロリド（１．８３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、８−アミノイソキノリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５巻、７４０〜４３頁）（２．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に３分かけて滴下添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタン：メタノール（９：１）との間で分配し、層を分離した。水相をジクロロメタン：メタノール（９：１）でさらに抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物を淡黄色結晶として２．４５ｇ得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＴＳＰ）２２３［ＭＨ＋］
【０２２８】
（調製例４０）
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【０２２９】
【化３９】
2008525419.tif 000043
調製例３９からの化合物（２．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および酸化白金（１．０ｇ）の２Ｎ塩酸（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）混合物を、室温および約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で２４時間水素化した。水（５０ｍＬ）を加え、懸濁液をよく撹拌し、次いでアーボセル（登録商標）を通して濾過し、水で洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させ、生成物をＭｅＯＨで摩砕し、濾別し、乾燥させて、表題化合物１．７５ｇを得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＴＳＰ  ２２７［ＭＨ＋］
【０２３０】
（調製例４１）
Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
【０２３１】
【化４０】
2008525419.tif 000044
メチルアミンのＥｔＯＨ溶液（３３重量／重量％、１．８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（トリフルオロアセチル）イソキノリン−７−スルホニルクロリド（２．１３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭとクエン酸溶液との間で分配し、相分離した。有機溶液を減圧下に蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。水（２５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム溶液（５．３４ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間加熱還流させ、次いで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭと水との間で分配し、層分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳＩ  ２２７．１［ＭＨ＋］
【０２３２】
（調製例４２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２３３】
【化４１】
2008525419.tif 000045
トリエチルアミン（１１０．４ｍＬ、７９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノピペリジン（３３．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５５．０２ｇ、７９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に加え、反応物を５５℃で３時間加熱した。冷却した混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水（４００ｍＬ）とＤＣＭ（４００ｍＬ）との間で分配し、層分離した。有機相を１Ｍクエン酸（２５０ｍＬ）で抽出し、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７５０ｍＬ）を用いてこの溶液を塩基性化した。この水溶液をＤＣＭ（６×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させて、表題化合物１３．７ｇを得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＴＳＰ  ２４４．２［ＭＨ＋］
【０２３４】
（調製例４３）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［（アセチルオキシ）イミノ］（アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２３５】
【化４２】
2008525419.tif 000046
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６６３ｍｇ、５４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．６ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を、調製例４２からの化合物（１２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）氷冷溶液に加え、溶液を１５分間撹拌した。アセチルクロリド（３．５ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加し、溶液を１５分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１８時間撹拌した。混合物を１Ｍクエン酸溶液（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、次いでブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させて、表題化合物を黄色油として１３．５６ｇ得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳＩ  ３０８［ＭＮａ＋］
【０２３６】
（調製例４４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２３７】
【化４３】
2008525419.tif 000047
調製例４３からの化合物（１３．５６ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流させた。冷却した溶液を減圧下に蒸発させ、ペンタン：酢酸エチル（９０：１０から８０：２０）の溶離液濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を黄色油として１０．６７ｇ得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳＩ  ２９０［ＭＮａ＋］
【０２３８】
（調製例４５）
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩
【０２３９】
【化４４】
2008525419.tif 000048
調製例４４からの化合物（１０．６ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）氷冷溶液に、塩化水素を１５分間吹き込み、次いで反応物を室温に加温した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、固体を濾別し、真空下に乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体として７．６０ｇ得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳＩ  １６８［ＭＨ＋］
【０２４０】
（実施例１）
１−｛［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【０２４１】
【化４５】
2008525419.tif 000049
調製例８の化合物（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで調製例３４の化合物（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、続いてヨウ化ナトリウム（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間加熱還流させ、室温に冷却し、反応混合物をＥｔＯＡｃと希薄クエン酸溶液との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣をゴム状物として得た。溶離液としてペンタン：酢酸エチル（７５：２５〜３４：６６）を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の化合物を白色固体として１２０ｍｇ（５７％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．００（２Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｍ）、４．９０（２Ｈ，ｓ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（４Ｈ，ｍ）、７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｍ）。
【０２４２】
（実施例２）
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］アセトアミド
【０２４３】
【化４６】
2008525419.tif 000050
調製例８の化合物（１３３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１０分間撹拌し、ヨウ化ナトリウム（８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−２−クロロアセトアミド（国際公開特許第２００１０１７９８２号）（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で６時間加熱し、次いで室温で４８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと希薄クエン酸溶液との間で分配し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の残渣を得た。溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２〜９５：５）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として９０ｍｇ（３７％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２０（３Ｈ，ｓ）、４．８４（２Ｈ，ｓ）、７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．６５（４Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｍ）、９．４５（１Ｈ，ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）５２３［ＭＮＨ４＋］
【０２４４】
（実施例３〜４）
【０２４５】
【化４７】
2008525419.tif 000051
調製例８または１２からの適切なフェノール（１当量）、調製例３５からのクロリド（１．２〜１．５当量）、ヨウ化ナトリウム（１．２当量）および炭酸カリウム（１．２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を４０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０．５）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
【０２４６】
【表３】
2008525419.tif 000052
実施例４の化合物：溶離液としてペンタン：酢酸エチル（８０：２０〜０：１００）を用いて、カラムクロマトグラフィーを行った。
【０２４７】
（実施例５）
２−［３−（３−シアノ−５−クロロ−フェノキシ）−２，４−ジフルオロ−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−６−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
【０２４８】
【化４８】
2008525419.tif 000053
調製例３３からのフェノールを用いて、実施例３および４と同様の方法で実施例５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４８（３Ｈ，ｓ）、４．９８（２Ｈ，ｓ）、７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）５０９［ＭＨ＋］。
【０２４９】
（実施例６）
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−［２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］アセトアミド
【０２５０】
【化４９】
2008525419.tif 000054
調製例９の化合物（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を１０分間撹拌し、調製例３５の化合物（８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、続いてヨウ化ナトリウム（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間室温で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と希薄クエン酸溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン：酢酸エチル（５０：５０〜２５：７５）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡クリーム色固体として５３ｍｇ（４１％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４４（３Ｈ，ｓ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．７８（３Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、９．７５（１Ｈ，ｓ）。
ＨＲＭＳ：実測値５２０．０４５２［ＭＨ＋］Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ５Ｓは５２０．０４５３を必要とする。
【０２５１】
（実施例７）
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−｛［２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−メチルピリジン−３−イル］オキシ｝アセトアミド
【０２５２】
【化５０】
2008525419.tif 000055
調製例１６の化合物（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、ヨウ化ナトリウム（５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、続いて調製例３５の化合物（９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と希薄クエン酸溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（１）カラムおよび溶離液としてアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１）：アセトニトリル（９５：５から５：９５）を用いてＨＰＬＣによりこれを直接精製して、表題化合物を１７ｍｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、４．９３（２Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ）、７．３８（２Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．８２（４Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、９．７８（１Ｈ，ｓ）。
ＨＲＭＳ：実測値４８８．０７８２［ＭＨ＋］Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ５Ｓは４８８．０７９０を必要とする。
【０２５３】
（実施例８）
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］アセトアミド
【０２５４】
【化５１】
2008525419.tif 000056
調製例１０の化合物（１６３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を１５分間撹拌し、ヨウ化リチウム（１６９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および調製例３５の化合物（１６９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で６０時間加熱し、次いで室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を、続いて２Ｍ塩酸溶液（５ｍＬ）を残渣に加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去した。酢酸エチル：ペンタン（５：９５〜１００：０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色ゴム状物として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）５０７［ＭＨ＋］。
【０２５５】
（実施例９）
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）フェノキシ］アセトアミド
【０２５６】
【化５２】
2008525419.tif 000057
調製例８の化合物（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、続いて調製例３６の化合物（１５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃で２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。ブライン（１０ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を反応混合物に加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９５：５：０．５）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として８１ｍｇ（４３％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．８５（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．４２（６Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｍ）、９．５８（１Ｈ，ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）５２６［ＭＨ−］。
【０２５７】
（実施例１０）
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−［２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−４−シアノフェノキシ］アセトアミド
【０２５８】
【化５３】
2008525419.tif 000058
実施例９に記載した手順に従い、調製例１１および３５からの化合物から、表題化合物を５４％収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４２（３Ｈ，ｓ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、７．３５〜７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．７８（３Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）、９．７７（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）４９６［ＭＨ−］。
【０２５９】
（実施例１１）
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−［４−クロロ−２−（３，５−ジシアノフェノキシ）フェノキシ］アセトアミド
【０２６０】
【化５４】
2008525419.tif 000059
実施例９に記載した手順に従い、調製例２０および３５の化合物から、表題化合物を５５％収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４１（３Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、７．２１〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．８２（３Ｈ，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｍ）、９．７０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）４９８［ＭＨ＋］。
【０２６１】
（実施例１２）
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−［２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アセトアミド
【０２６２】
【化５５】
2008525419.tif 000060
反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、ペンタン：酢酸エチル（５０：５０）を用いて生成物を再結晶した以外は、実施例９に記載した手順と同様の手順に従い、調製例１３および３５からの化合物から表題化合物を調製した、８１ｍｇ（４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４０（３Ｈ，ｓ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、７．２２〜７．４３（６Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）５５７［ＭＨ＋］。
【０２６３】
（実施例１３〜２１）
【０２６４】
【化５６】
2008525419.tif 000061
調製例１８からの化合物（１当量）のＤＣＭ（３．３８ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、塩化オキサリル（３当量）を、続いてＤＭＦ（１滴）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。溶媒を真空下に濃縮し、ＤＣＭで共沸させた。粗製の残渣をＤＣＭ（３．３〜６．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１〜２当量）および適切なアミンまたはアミン塩（ＨＮＲ３Ｒ４）（１．２当量）で処理した。反応混合物を２４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下に除去した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９０：１０：１）を用いて粗製の生成物を精製して、表題化合物を得た。
【０２６５】
【表４】
2008525419.tif 000062
【０２６６】
（実施例２２〜４５）
【０２６７】
【化５７】
2008525419.tif 000063
調製例２５の化合物（１５０μＬ、ＤＭＡ中０．２Ｍ、３０μｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２００μＬ、ＤＭＡ中０．２２５Ｍ、４５μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ、３６μｍｏｌ）の溶液を、適切なアミン（ＨＮＲ３Ｒ４）（７５μＬ、ＮＭＰ中０．４Ｍ、３０μｍｏｌ）に加え、反応混合物を６０℃で６時間加熱し、次いで４８時間かけて室温に冷却した。溶媒を真空下に除去し、残渣をジメチルスルホキシド：水（８０：２０）（６００μＬ）に再度溶解した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラムおよびアセトニトリル：酢酸アンモニウム水溶液（５：９５から９５：５）の溶離液濃度勾配を用いてＨＰＬＣにより、反応混合物を直接精製して、表題化合物を得た。
【０２６８】
【表５−１】
2008525419.tif 000064
【０２６９】
【表５−２】
2008525419.tif 000065
【０２７０】
【表５−３】
2008525419.tif 000066
【０２７１】
（実施例４６）
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−｛４−クロロ−２−［（３−クロロ−５−シアノフェニル）チオ］フェノキシ｝アセトアミド
【０２７２】
【化５８】
2008525419.tif 000067
実施例３に記載した手順と同様の手順に従い、調製例３０および３５の化合物から、表題化合物を７１％収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５０（３Ｈ，ｓ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｄ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、９．７０（１Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）５２３［ＭＨ＋］。
【０２７３】
（実施例４７）
Ｎ−［６−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２−｛４−クロロ−２−［（３−クロロ−５−シアノフェニル）スルフィニル］フェノキシ｝アセトアミド
【０２７４】
【化５９】
2008525419.tif 000068
実施例４６の化合物（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、オキソン（登録商標）（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。ｔｌｃ分析は出発物が残っていることを示していたので、さらにオキソン（登録商標）（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに４日間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として１８ｍｇ（２０％）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５３（３Ｈ，ｓ）、３．０６（２Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｍ）、８．１７（２Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、９．９８（１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）５３９［ＭＨ＋］。
【０２７５】
（実施例４８〜５５）
上記詳述した手順により、または当業者に知られている従来法により、以下に示した化合物を調製した。
【０２７６】
【化６０】
2008525419.tif 000069
【０２７７】
【表６】
2008525419.tif 000070
【０２７８】
（実施例５４）
２−［３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，４−ジフルオロフェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−６−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
【０２７９】
【化６１】
2008525419.tif 000071
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４９３［ＭＨ＋］
【０２８０】
（実施例５５）
２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−シアノベンゼンスルホニル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−６−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
【０２８１】
【化６２】
2008525419.tif 000072
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５５５［ＭＨ＋］
【０２８２】
生物学的データ
逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを用いて測定できる。
【０２８３】
ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害
本発明の化合物の逆転写酵素活性は、以下のようにアッセイできる。大腸菌中での発現により得られた、精製された組換えＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ、ＥＣ、２．７．７．４９）を用い、製造業者の推薦に従い［３Ｈ］−フラッシュプレート酵素アッセイシステム（ＮＥＮ−ＳＭＰ４１０Ａ）を用いて多くの試料をアッセイするために、３８４−ウェルプレートアッセイシステムを確立した。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、適切な緩衝液で希釈して、最終のＤＭＳＯ濃度を５％にした。阻害活性は、ＤＭＳＯ対照に対する阻害率で表した。化合物が逆転写酵素を５０％阻害した濃度を、化合物のＩＣ５０として表した。
【０２８４】
以下の表に例証したように、上記方法に従うと、本発明の全ての実施例は、１５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０２８５】
【表７】
2008525419.tif 000073
【国際調査報告】
2008525419.tif 000078
2008525419.tif 000079
2008525419.tif 000080
2008525419.tif 000081
2008525419.tif 000082