(57)【要約】本発明は低色素性障害を治療及び／又は予防するためのＰＤＥ５阻害剤の使用に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
低色素性疾病の治療のための薬物の製造のためのＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項２】
ＰＤＥ５の阻害剤のＩＣ５０が１００ナノモル以下であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
阻害剤がＰＤＥ５酵素に対し選択性があることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
阻害剤が次から選択されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の使用。５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−３−ピリジルスルホニル−４−エチルピペラジン；５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン；BMS-341400；BMS-281384；BMS-263504；LAS-34179；LAS-30902；LAS-34837；AWD-12-250；OSI-461；Exisulind；Sophoflavescenol；ベンゼンスルホンアミド，３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−プロポキシ−；６−フタルアジンカルボニトリル，４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−及びその一塩酸塩；［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシ）ピペリジノ］−６−フタルアジンカルボニトリル一塩酸塩；FR-181074；FR-226807；FR-189318；FR-229934；DMPPO；GF-248（１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−プロポキシフェニル）−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）；KF-31327（３−エチル−８−［２−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン二塩酸塩）；EMD-82639；EMR-62203；NCX-911（シルデナフィル硝酸塩）；NM-702；QAD-171A；OPC-35564；UK-114542；UK-357903；UK-369003；UK-83405；UK-114502；SR-265579；SCH-446132；Sch-51866；Sch-59498；SK-3530；SB-96231（２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−６−プリノン；SKF-96231）；WIN-65579（４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン，１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−）；Avanafil（５−ピリミジンカルボキサミド，４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）−）；T-0156；T-1032（３−イソキノリンカルボン酸，２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−，メチルエステル，硫酸塩）；YC-1（２−フランメタノール，５−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−）；並びにそれについての塩及びエステル、又は、化合物が既にそれについての塩、異なる塩であるもの。
【請求項５】
低色素性障害の治療及び／又は予防のための薬物の製造のための、式（I）の化合物、それについての異性体、それについての薬剤的に容認できる塩の使用。
【化１】
2008509944.tif 000025
【請求項６】
低色素性障害の治療及び／又は予防のための薬物の製造のための、式（II）の化合物、それについての異性体、それについての薬剤的に容認できる塩の使用。
【化２】
2008509944.tif 000026
【請求項７】
低色素性障害が炎症性及び／又は自己免疫性成分を有していることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
化合物がシルデナフィル及びそれについての薬剤的に容認できる塩から選択されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
化合物がタダラフィル及びそれについての薬剤的に容認できる塩から選択されることを特徴とする請求項１乃至４、６のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
低色素性障害が、白皮症、白斑、炎症後色素脱失、まだら症、白色粃糠疹、無色性色素失調症、白斑症、例えば外部誘導剥皮、例えば化学的剥皮後に、例えばフェノールで又は皮膚のレーザー又は冷凍手術で起こる色素脱失、チェディアック・東症候群、ヘルマンスキー・プドラック症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群から選択されることを特徴とする請求項１乃至９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
低色素性障害が、Ｔ細胞活性化及び増殖が役割を果たす障害であり、好ましくは炎症後色素脱失及び白斑から選択されることを特徴とする請求項１乃至１０に記載の使用。
【請求項１２】
低色素性障害が白斑であることを特徴とする請求項１乃至１１に記載の使用。
【請求項１３】
化合物が局所的に又は全身的に又は２つの経路の組み合わせを通して、好ましくは局所的に適用されることを特徴とする請求項１乃至１２に記載の使用。
【請求項１４】
薬物が、軟膏剤、ゲル、硬膏剤、乳濁液、ローション、気泡、クリーム、混合相又は両親媒性エマルション系のクリーム（油／水−水／油混合相）、リポソーム、トランスファーソーム、ペースト又は粉末の形で調製されることを特徴とする請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ＰＤＥ５阻害剤及び低色素性障害の治療及び／又は予防に適した活性成分を１又はそれ以上含むことを特徴とする組成物。
【請求項１６】
ＰＤＥ５阻害剤がタダラフィル、シルデナフィル、それについての薬剤的に容認できる塩から選択されることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
医薬品として使用されることを特徴とする請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項１８】
さらに活性成分が、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、シクロスポリンＢ、シクロスポリンＣ、シクロスポリンＤ、ジヒドロ−シクロスポリンＤ、シクロスポリンＥ、シクロスポリンＦ、シクロスポリンＨ、シクロスポリンＩ、ASM-240、ピメクロリムス、タクロリムス、タクロリムスの１３−脱メチル化誘導体（L-685487）、L-683519及び／又はタクロリムスの１７−エチル誘導体、好ましくはピメクロリムス、タクロリムス、又はシクロスポリンＡ、最も好ましくはタクロリムス、ステロイド、特にベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−吉草酸、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオン酸塩、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デソニド、プレドニゾロン、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デフラザコート、ビタミンＤ類似体、特にカルシポトリオール、仮性カタラーゼ、レバミソール、フルオロウラシル、α−ＭＳＨ、クロファジミン、チアンブトシンＢＰ、クロロキン、ペニシラミン、タール、ミノキシジル、イノシプレックス、メクロレタミン、シクロホスファミド、アナプソス、イチョウのような抗酸化剤、カンサキサンチン、β−カロチン、α−トコフェロール、α−トコフェロールユビキノンセレノ−メチオニン及びメチオニンの組み合わせ、ペントキシフィリン、ビタミン及び微量元素、特にビタミンＢ１２、葉酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ、銅塩、ヒト胎盤抽出物、ケリン及びフェニルアラニンから成る群から選択されることを特徴とする請求項１５乃至１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
局所的な使用に処方されることを特徴とする請求項１５乃至１８に記載の組成物。
【請求項２０】
低色素性障害の治療及び／又は予防のための薬物の製造のための請求項１５乃至１９のいずれかに記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低色素性障害を治療及び／又は予防するためのＰＤＥ５阻害剤、それについての異性体、それについての薬剤的に受け入れられる塩の使用に関連する。特に、本発明は、低色素性障害を治療及び／又は予防するためのタダラフィル及び／又はシルデナフィル、その異性体、薬剤的に受け入れられる塩に関連する。本発明はまたＰＤＥ５阻害剤を投与することによって低色素性障害を治療及び／又は予防する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚や毛髪においてメラニン形成細胞は色素メラニンの唯一の源である。メラニンはメラニン形成細胞内で合成された後、周囲のケラチン生成細胞に伝達される。皮膚の色は、表皮内のメラニンの量及びタイプによって大部分決定される。一般にメラニン形成細胞の機能障害やメラニン形成細胞の減少は、色素沈着の減少を招く。メラニン形成細胞の破壊のメカニズムは、複合的で複雑であり、おそらくメラニン形成細胞の機能、増殖及び／又は生存に影響する幾つかの通常のプロセスからなる複合体であると考えられる。また低色素性障害の発症機序も大部分不明である。
【０００３】
例えば白斑は、世界の人口の２％を苦しめている色素沈着障害である。それは、表皮の色素脱失によって特徴的に明らかにされた特異的なタイプの白斑であり、選択的に幾つかの又は全てのメラニン形成細胞を破壊する後天性で進行性の障害として最も良く記述される。白斑病は、メラニン色素の欠損又は、白斑領域の類皮と表皮の接合部におけるメラニン形成細胞の完全な欠如のどちらかを原因とする皮膚上の乳白色の斑によって特徴づけられる。白斑は、発症した人が生きている間ずっと進行性の傾向がある。メラニンの生成や伝達が不足することによって引き起こされる色素脱失の他の障害は、チェディアック・東症候群、ヘルマンスキー・プドラック症候群、ワールデンブルグ症候群Ｉ−ＩＶ、アンジェルマン及びプラダー・ウィリ症候群を含む。代わりに白皮症は、メラニンの合成を妨害する遺伝子の欠損によって特徴づけられる。まだら症は、メラニン形成細胞の欠乏による出生時のメラニンの欠如によって特徴づけられる。胚形成の間、メラニン形成細胞は、神経堤から表皮への遊走を完了することができない。白斑において、幾つかのメラニン形成細胞は、単に部分的に脱色された早期破壊の表皮中に発見される。全体的に脱色された後期破壊において、メラニン形成細胞は完全に欠如している。また、最も多くの色素性障害の根底にある病態生理学とメカニズムについての知識が不足している。今のところまだ幾つかの仮説が白斑が起こりうる原因を説明しているにすぎない。
【０００４】
１）自己免疫疾患：メラニン形成細胞の細胞表面の抗原に対する特異的自己抗体が、最も多くの白斑の患者に循環して存在している。これらの抗体は、非色素性皮膚病の人においては異常である。白斑抗体は、生体外で色素細胞を殺す機能的能力を持っていることが示されている。そして白斑抗体は、２つの異なったメカニズムによってそうすることができる。すなわち、補体依存の細胞傷害性と抗体依存の細胞性の細胞傷害性である。
【０００５】
２）異常なメラニン生合成の結果としてメラニン形成細胞の自己破壊：自己細胞傷害性の仮説は、フェノールとその幾つかの誘導体が色素細胞を殺す能力があるという知見に基づいている。チロシナーゼの基質はそれ自身フェノール誘導体であるが、チロシンは、一連の複雑な酸化反応を経由してメラニンに酸化される。幾つかの中間体はラジカルを形成する能力を持っている。メラニンの合成は、これらのメラニン前駆物質が細胞内に拡散して必須の代謝径路を分裂させるのを防止するために、メラノソーム内に限定されていると考えられている。
【０００６】
３）メラニン形成細胞を死に導く神経伝達物質の過剰産生：メラニン形成細胞は神経堤の由来細胞である。神経機能の機能障害は、白斑皮膚における神経ペプチドのバランスの変化によって示されるように、白斑の病変形成に含まれる。神経ペプチドは、メラニン形成細胞の樹状化を誘発し、細胞基質接着、細胞の運動性及び形の制御に関与することができる。神経ペプチドはまたメラニンの合成を制御したり、メラノソームが周囲のケラチノサイトに移動するのに影響したりする。
【０００７】
４）最近、酸化ストレスやホルモンの原因と同様にウイルス感染症がまた疾病形成に関与していると議論されている。
【０００８】
５）白斑の病変形成はまだ知られていないにもかかわらず、白斑患者の４０％がこの疾病の陽性の家族歴を持っているという事実によって実証された遺伝的素因がある。
【０００９】
６）上記の理論の幾つか又は全ての組み合わせ。
【００１０】
現在、色素性障害のための満足な処置は全く存在していない。例えば目下副作用がなく有用で特異的な白斑の治療法は全くない。革新的な治療プログラムは全く開発されていない。単一の治療法が予想通りに全ての患者に良い結果をもたらすわけではない。その応答は高度に可変性である。全身性光化学治療（ＰＵＶＡ）は、幾つかの早期疾病状態においてのみ満足な結果を与える。しかしながら、治療には時間がかかり、遷延した治療後に癌が発生するという高度の危険性がある。他の治療法は全身性ステロイド、例えば、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンを構成する。しかしながら、これらはまた遷延した治療には適していない。幾つかの場合、皮膚移植は肯定的な結果を与える。極端な場合、脱色性領域が非常に大きくなった場所では、皮膚の均一な発色を達成するために、皮膚の化学的色素脱失が全体的に行われる。
【００１１】
同様に、白色粃糠疹、すなわち主に就学年齢の子供に生じる通常の低色素性皮膚炎に対して、特効があり満足な処置は全く存在しない。副腎皮質ステロイド薬、レチノイン酸、ＰＵＶＡ治療による処置はあまり効果がないので、通常この障害は未治療のまま放置される。
【００１２】
白斑のような幾つかの色素性障害は色素沈着変化に制限された皮膚症状を持っている。しかしながら、やはりこれらの障害が重度の心理的な問題を患者に引き起こしている。というのは、特に顔に生じる場合には、脱色性領域の鋭い境界は他の人にとって容易に見えるからである。白斑は醜く不名誉なものであり、それによって社会的な認容が減少するため重大な心理的問題を引き起こしている。また白斑は通常一生の間持続する。
【００１３】
それゆえに低色素性障害、好ましくは白斑に特効のある治療法の必要性がある。
【発明の開示】
【００１４】
驚くべきことに、ＰＤＥ５阻害剤が低色素性障害、特に白斑の治療・予防に適していることが分かった。特に好ましいＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルであり、特にタダラフィル、シルデナフィルである。
【００１５】
ホスホジエステラーゼ５又はＰＤＥ５は、二次情報伝達物質である環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を特異的に開裂する環状ヌクレオチド加水分解酵素のスーパーファミリーの一メンバーである。ＰＤＥ５阻害剤は本来高血圧症や狭心症の治療に役立つと提唱されているが、現在主要な焦点は勃起不全の治療における使用である。ＰＤＥ５阻害剤の提案された他の活性は、胃内容排出の逆転、血圧の低下、肺高血圧症である（Rotella D.P., 2001, Drugs of theFuture, 26: 153-162参照）。本発明の化合物が低色素性障害の治療及び／又は予防に役立つということは決して提案されていない。
【００１６】
今までのところ医薬として証明又は提案された使用可能なＰＤＥ５阻害剤の範囲が知られている。このようなＰＤＥ５阻害剤は、本発明によれば使用可能であり、参考文献によって含まれているものであり、次のとおりである。
【００１７】
WO01/07441に開示されているジヒドロトリアゾロヒドロプリンオン誘導体。
【００１８】
WO94/00453に記載されているプリンオン誘導体。
【００１９】
EP0636626、WO 96/28429、WO 96/28448、WO 94/28902、US 5,294,612、EP 0995751に記載されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体。
【００２０】
EP0201188、WO 88/00192、EP 0995750、EP 1057829、EP 1092720、WO 01/127101、WO 01/27112、WO 01/27113、WO 00/27848に記載されている１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体。
【００２１】
WO99/24433、WO 99/67244、EP 1092719に記載されているイミダゾトリアジノン誘導体。
【００２２】
WO99/64004に記載されているイミダゾキナゾリノン誘導体。
【００２３】
Krupinskiet al., 2001, Bioorg. Med. Chem. Lett., 11: 2461-2464に記載されているピラゾロピリドピリミジン誘導体。
【００２４】
WO01/60825に開示されているピロロピリミジノン誘導体。
【００２５】
WO93/12095、WO 94/05661、JP 8104679、JP 07330777、JP 07267961に開示されているキナゾリノン及びピリドピリミドン誘導体。
【００２６】
Lee etal., 1995,  J. Med. Chem, 38: 3547-3557、WO98/06722、WO 02/26745、DE19752952、WO 99/55708、DE19943815、DE 19944604、Jonas etal., 2002, Chem. Abstr. 136: 85819、WO 99/43674、WO 00/59912、WO 98/17668、WO 02/18389、US 5,436,233、EP 728759、US 5,525,604、WO 93/07124、WO 96/26940、WO 95/06648、WO 98/08848、WO 99/43679、WO 99/43674、DE 19942474、WO 01/12608、WO 00/15222、WO 02/20489に開示されている融合ピリミジン誘導体。
【００２７】
WO01/19802、WO 01/83460、WO98/23597、EP 0640599、WO 96/05176、WO 98/07430、WO 99/42452、WO 01/05770、WO 00/56719に記載されているピリミジン誘導体。
【００２８】
WO98/38168、WO 00/12503、EP 128462、JP 12281654に開示されているイソキノリン誘導体。
【００２９】
WO95/19978、WO 97/03675、US6,143,746、WO 96/32003、WO95/19978、WO 97/03985、WO01/80860、WO 01/808686、WO00/66114、WO 02/10166、WO02/28858、WO 97/43287、US6,306,870、US 6,043,252、WO01/87038に開示されているヘキサヒドロピラジノ−ピリド−インドール−１，４−ジオン誘導体。
【００３０】
WO95/18097、WO 99/54284に開示されているアントラニル酸ジアミド誘導体。
【００３１】
WO98/53819、WO 99/26946、WO00/32195、WO 99/28319に記載されているピリドカルバゾロン誘導体。
【００３２】
WO96/32379、WO 99/51574、WO98/15530、WO 97/24334、WO99/00373、WO 00/39099、WO99/00373、WO 00/34277、JP101824549、WO 97/03070、WO99/00350、WO 00/39099、WO00/39097、WO 99/0372、WO 99/21831に開示されているインドール及びベンジミダゾール誘導体。
【００３３】
US5,488,055、WO 96/28159に開示されているピラゾロキノリン及びピラゾロピリジン誘導体。
【００３４】
WO00/43392、DE 19510965に開示されているイミダゾピリドピラジノン。
【００３５】
WO01/44228、WO 00/20412に開示されているキナゾリンジオンフタルイミド誘導体。
【００３６】
WO00/51973、WO 00/63170、WO00/63160、WO 94/29277に開示されているシクロブテンジオン誘導体。
【００３７】
WO91/19717、WO 97/19947に開示されている二重ＰＤＥ１／５阻害剤。
【００３８】
（Haninget al., Progress in Medicinal Chemistry, 2003, 41: 249-306のＰＤＥ５阻害剤に関する総説参照）
本発明によれば使用されるＰＤＥ５阻害剤は以下のものを含む。ピラゾロ［４，３−ｄ］EP-A-0463756に開示されているピリミジン−７−オン、特にシルデナフィル、それについての塩及び水和物。EP-A-0526004に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。公開された国際特許公報WO 93/06104に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。公開された国際特許公報WO 93/07149に開示されている異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン。公開された国際特許公報WO 93/12095に開示されているキナゾリン−４−オン。公開された国際特許公報WO94/05661に開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン。公開された国際特許公報WO94/00453に開示されているプリン−６−オン。公開された国際特許公報WO 98/49166に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。公開された国際特許公報WO 99/54333に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。EP-A-0995751に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン。公開された国際特許公報WO 00/24745に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。公開された国際公報WO95/19978に開示されている化合物。公開された国際公報WO 99/24433に開示されている化合物。公開された国際公報WO 93/07124に開示されている化合物。
【００３９】
上記公開特許公報の内容、特にその中の一般式及び例証された化合物がまた参考文献によってこの中にそっくり取り込まれていることが理解される。
【００４０】
本発明によれば使用されるＰＤＥ５阻害剤は以下のものを含む。３−エチル［２−（４−モルホリニルメチル）ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン。１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドールカルボキサミド。９−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−４−オン。４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）−２−（１−イミダゾリル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン。６−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン。５−（４−メチルベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン。３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−ピリジン−４−イルメチル−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン。５−（４−ブロモベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン。５−ベンジル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン。５−（３，４−ジメトキシベンジル）（Ｉ−メチルフェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５ｄ］ピリミジン−７−オン。５−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５ｄ］ピリミジン−７−オン。５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５ｄ］ピリミジン−７−オン。５−（４−アミノベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン。５−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５ｄ］ピリミジン−７−オン。５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−メチル−４−フェニルブチル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５ｄ］ピリミジン−７−オン。Ｎ−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］フェニルアセトアミド。５−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−７−オン。３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（モルホリン−４−サルフィニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン。３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［３−（モルホリン−４−サルフォニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン。Ｎ−メチル−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド。Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド。エチル１−［３−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンサルフォニル］ピペリジンカルボキシラート。３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−サルフォニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン。５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−エチル−ヘプチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン。３−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−［４−（モルホリン−４−サルフォニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン。５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フランメタノール。１−ベンジル−６−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール。２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン。１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］サルフォニル］−４−メチルピペラジン。４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フタラジン−６−カルボニトリル。１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸。（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−１２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタ−ヒドロピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル）。（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン。４−エトキシ−２−フェニルシクロヘプチルイミダゾール。（６−ブロモ−３−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアミン。８−［（フェニルメチル）チオ］−４−（１−モルホリニル）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン。（＋）−シス−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン。シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン。５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルサルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）。１−［［３（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］サルフォニル］−４−メチルピペラジン。２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン。２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン。メチル２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−［２，７］ナフチリジン−３−カルボキシラート。メチル２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシラート。２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルサルフォニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（バルデナフィル）。３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２−（１Ｈ）−キノリン（ベスナリノン）。１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン。１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジン−８−アザプリン−６−オン。３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン。４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキシアミド。これらの化合物の薬理学的に容認できる塩。
【００４１】
本発明と組み合わせて役立つ他のＰＤＥ５阻害剤は以下のものを含む。４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン。１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸，一ナトリウム塩。（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン。フラズロシリン。シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン。３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート。３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート。４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン。１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジン−７−オン。１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸，一ナトリウム塩。Pharmaprojects No.4516（グラクソ・ウェルカム）。PharmaprojectsNo.5051（バイエル）。Pharmaprojects No.5064（協和発酵；WO96／26940参照）。PharmaprojectsNo.5069（シェリング・プラウ）。GF-196960（グラクソ・ウェルカム）。Bay-38-3045及び38-9456（バイエル）。（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン。DA-8159（ベンゼンスルホンアミド，３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−プロポキシ−）。EMD-221829。UK357903（ピペラジン，１−エチル−４−［［５−［３−エチル−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジニルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］スルホニル］−）。UK114542。
【００４２】
好ましいＰＤＥ５阻害剤は以下のものを含む。
【００４３】
BMS-341400は次の構造を有している。
【００４４】
【化１】
2008509944.tif 000002
【００４５】
BMS-281384は次の構造を有している。
【００４６】
【化２】
2008509944.tif 000003
【００４７】
BMS-263504,LAS-34179, LAS-30902, LAS-34837, AWD-12-250, OSI-461 (CAS RN No. 227619-96-7)は次の構造を有している。
【００４８】
【化３】
2008509944.tif 000004
【００４９】
Exisulindは次の構造を有している。
【００５０】
【化４】
2008509944.tif 000005
【００５１】
Sophoflavescenolは次の構造を有している。
【００５２】
【化５】
2008509944.tif 000006
【００５３】
DA-8159（ベンゼンスルホンアミド、３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−４−プロポキシ−）、E-8010（６−フタルアジンカルボニトリル、４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−及びその一塩酸塩）、E4010（［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−１−（４−ヒドロキシ）ピペリジノ］−６−フタルアジンカルボニトリル一塩酸塩）、FR-181074、FR-226807（ベンズアミド、Ｎ−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−［［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ］−５−ニトロ−）、FR-189318、FR-229934は次の構造を有している。
【００５４】
【化６】
2008509944.tif 000007
【００５５】
DMPPO,GF-248（１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−プロポキシフェニル）−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）,KF-31327（３−エチル−８−［２−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン二塩酸塩）、EMD-82639、EMR-62203、NCX-911（シルデナフィル硝酸塩）。
【００５６】
NM-702は次の構造を有している。
【００５７】
【化７】
2008509944.tif 000008
【００５８】
QAD-171Aは次の構造を有している。
【００５９】
【化８】
2008509944.tif 000009
【００６０】
OPC-35564は次の構造を有している。
【００６１】
【化９】
2008509944.tif 000010
【００６２】
UK-114542;UK-357903; UK-369003。
【００６３】
UK-83405は次の構造を有している。
【００６４】
【化１０】
2008509944.tif 000011
【００６５】
UK-114502;SR-265579（４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン，１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，３ａ−ジヒドロ−）。
【００６６】
SCH-446132は次の構造を持ち、WO 00/224698に開示されている。
【００６７】
【化１１】
2008509944.tif 000012
【００６８】
Sch-51866（シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（１Ｈ）−オン，５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−，（６ａＲ，９ａＳ）−ｒｅｌ−）は次の構造を有している。
【００６９】
【化１２】
2008509944.tif 000013
【００７０】
Sch-59498;SK-3530, SB-96231（２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−６−プリノン;SKF-96231）; WIN-65579 （４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン，１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−）; Avanafil （５−ピリミジンカルボキサミド，４−［［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）−）。
【００７１】
T-0156は次の構造を有している。
【００７２】
【化１３】
2008509944.tif 000014
【００７３】
T-1032（３−イソキノリンカルボン酸，２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−，メチルエステル，硫酸塩）; YC-1（２−フランメタノール，５−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−）並びにそれについての塩及びエステル、又は、化合物が既にそれについての塩、異なる塩であるもの。
【００７４】
本発明によれば使用するのがさらに好ましいＰＤＥ５阻害剤は以下のものを含む。
【００７５】
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）はまた１−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとして知られている（（EP-A-0463756参照）; 本発明の実施例１参照）。
【００７６】
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（EP-A-0526004参照）。
【００７７】
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（WO98/49166参照）。
【００７８】
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（WO99/54333参照）。
【００７９】
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、また３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとして知られている（WO99/54333参照）。
【００８０】
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、また１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとして知られている；５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【００８１】
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【００８２】
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル；IC-351；本願明細書の実施例２参照）、すなわち、公開された国際公報WO95/19978の実施例７８及び９５の化合物、WO95/19978の実施例１，３，７，８の化合物も同様である。
【００８３】
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、また１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとして知られている。すなわち、公開された国際公報WO99/24433の実施例２０，１９，３３７，３３６の化合物、公開された国際公報WO93/07124(EISAI)の実施例１１の化合物、Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43,1257からの化合物３，１４である。
【００８４】
特に好ましい本発明のＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルであり、これは次の構造を有している。
【００８５】
【化１４】
2008509944.tif 000015
【００８６】
又はそれについての薬剤的に容認できる塩、特にクエン酸塩である。
【００８７】
シルデナフィルの代替名は５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン及び１−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチル−ピペラジンである。その化合物の合成は、EP 0 463 756B1に記載されている実施例として熟練者によく知られている。CASNo.は139755-83-2である。
【００８８】
本発明において使用可能なシルデナフィルの好ましい塩はシルデナフィルのクエン酸塩である。
【００８９】
本発明の他の特に好ましいＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルであり、これは次の構造を有している。
【００９０】
【化１５】
2008509944.tif 000016
【００９１】
タダラフィルの代替名はピラジノ［１′，２′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン，６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−，（６Ｒ，１２ａＲ）−及びピラジノ［１′，２′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン，６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−，（６Ｒ−トランス）−及び（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［１′，２′：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン及びCialis; GF 196960; IC 351 及び ICOS 351である。その化合物の合成は、WO 95/19978に記載されている実施例として熟練者によく知られている。CASReg. Noは171596-29-5である。
【００９２】
特定のＰＤＥ５阻害剤の適合性は、毒性、吸収、代謝、薬物動態などの標準的な薬務と一致した評価に従った文献の方法を使用して、作用強度及び選択性を評価することによって容易に決定される。
【００９３】
好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は１００ナノモル以下のＩＣ５０を持ち、より好ましくは、５０ナノモル以下、さらにより好ましくは１０ナノモル以下である。
【００９４】
ＰＤＥ５阻害剤のＩＣ５０値は、例えば、EP0463756及びEP0526004に記載されているように確立した文献の方法論を使用して決定される。
【００９５】
好ましくは本発明で使用されるＰＤＥ５阻害剤はＰＤＥ５酵素に選択的である。好ましくはＰＤＥ５阻害剤はＰＤＥ３に比べて選択的であり、より好ましくはＰＤＥ３及びＰＤＥ４に比べて選択的である。好ましくは、本発明のＰＤＥ５阻害剤は１００より大きい選択比を持ち、より好ましくはＰＤＥ３に比べて３００より大きい選択比を持ち、さらにより好ましくはＰＤＥ３及びＰＤＥ４に比べて大きい選択比を有している。“酵素ｚが酵素ｙに比べてｘより大きい選択比を有する”という用語は、ここに使用されているように、そのような用語によって特徴づけられる化合物／物質は酵素ｙより酵素ｚをｘ倍多く優先的に有すると示すように定められている。
【００９６】
選択比は熟練者によって容易に決定される。ＰＤＥ３及びＰＤＥ４酵素のＩＣ５０値は、確立した文献の方法論を使用して決定される。S. A. Ballard et al, Journal of Urology, 1998, vol. 159, pages2164-2171参照。
【００９７】
驚くべきことに、シルデナフィル及びタダラフィルのようなＰＤＥ５阻害剤は低色素性障害、特に白斑を治療するのに使用可能である。従って本発明は、低色素性障害、特に白斑の治療及び／又は予防のために薬物の製造のためのＰＤＥ５阻害剤の使用に関連している。さらに本発明は、低色素性障害、特に白斑を治療及び／又は予防する方法が哺乳動物にＰＤＥ５阻害剤を投与することを含むことに関連している。
【００９８】
驚くべきことに式（I）の化合物、又はそれについての異性体、又はそれについての薬剤的に容認できる塩が低色素性障害、特に白斑の治療及び予防に役に立つことが発見された。
【００９９】
【化１６】
2008509944.tif 000017
【０１００】
さらに驚くべきことにＰＤＥ５阻害剤、特にシルデナフィルが、炎症性及び／又は自己免疫性の成分及び／又はＴ細胞活性化及び増殖が役割を果たす低色素性疾病、特に好ましくは白斑の治療及び予防に特に適していることが発見された。そのような炎症性及び／又は自己免疫性の成分は低色素性疾病の一部を形成したり、それに加えられたりする。
【０１０１】
従って本発明は、低色素性障害、特に白斑を治療及び／又は予防するための薬物の製造のために、式（I）の化合物、又はそれについての異性体、又はそれについての薬剤的に容認できる塩の使用に関連している。
【０１０２】
【化１７】
2008509944.tif 000018
【０１０３】
好ましい実施例ではその化合物はシルデナフィル又はそれについての薬剤的に容認できる塩、特にクエン酸塩である。
【０１０４】
驚くべきことに式（II）の化合物、又はそれについての異性体、又はそれについての薬剤的に容認できる塩が低色素性障害、特に白斑の治療及び予防に役に立つことが発見された。
【０１０５】
【化１８】
2008509944.tif 000019
【０１０６】
さらに驚くべきことにＰＤＥ５阻害剤、特にタダラフィルが、炎症性及び／又は自己免疫性の成分及び／又はＴ細胞活性化及び増殖が役割を果たす低色素性疾病、特に好ましくは白斑の治療及び予防に特に適していることが発見された。そのような炎症性及び／又は自己免疫性の成分は低色素性疾病の一部を形成したり、それに加えられたりする。
【０１０７】
従って本発明は、低色素性障害、特に白斑を治療及び／又は予防するための薬物の製造のために、式（II）の化合物、又はそれについての異性体、又はそれについての薬剤的に容認できる塩の使用に関連している。
【０１０８】
【化１９】
2008509944.tif 000020
【０１０９】
好ましい実施例ではその化合物はタダラフィル又はそれについての薬剤的に容認できる塩である。
【０１１０】
本発明はまた、低色素性障害、特に白斑を治療及び／又は予防する方法が、哺乳動物に式（I）の化合物、又はそれについての異性体、又はそれについての薬剤的に容認できる塩、特にクエン酸塩を投与することを含むことに関連している。
【０１１１】
【化２０】
2008509944.tif 000021
【０１１２】
より好ましい実施例では、その化合物はシルデナフィル又はそれについての薬剤的に容認できる塩、特にクエン酸塩から選択される。
【０１１３】
本発明はまた、低色素性障害、特に白斑を治療及び／又は予防する方法が、哺乳動物に式（II）の化合物、又はそれについての異性体、又はそれについての薬剤的に容認できる塩を投与することを含むこと関連している。
【０１１４】
【化２１】
2008509944.tif 000022
【０１１５】
より好ましい実施例では、その化合物はタダラフィル又はそれについての薬剤的に容認できる塩から選択される。
【０１１６】
一実施例では、低色素性障害は炎症性及び／又は自己免疫性の成分を持っている。好ましくは低色素性障害は、白皮症、白斑、炎症後色素脱失、まだら症、白色粃糠疹、無色性色素失調症、白斑症、例えば外部誘導剥皮、例えば化学的剥皮後に、例えばフェノールで又は皮膚のレーザー又は冷凍手術で起こる色素脱失、チェディアック・東症候群、ヘルマンスキー・プドラック症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群から選択される。その中でより好ましくは、低色素性障害は、Ｔ細胞活性化及び増殖が役割を果たす障害であり、低色素性障害はより好ましくは炎症後色素脱失及び白斑から選択される。最も好ましい実施例では、低色素性障害は白斑である。
【０１１７】
本発明によればその化合物の生成方法は、その技術の熟練者にはよく知られており、例えばこの結果参考文献によって取り込まれている上記の引用された文書の内容に記載されている。
【０１１８】
好ましくは、本発明によればその薬物は、局所的な使用に適した形で、好ましくは軟膏、ゲル、硬膏剤、乳濁液、ローション、気泡、クリーム、混合相又は両親媒性エマルション系のクリーム（油／水−水／油混合相）、リポソーム、トランスファーソーム、ペースト又は粉末、溶液又は懸濁液の形で調製される。
【０１１９】
一実施例では、その化合物は局所的に又は全身的に又は２つの経路の組み合わせを通して、好ましくは局所的に適用される。
【０１２０】
本発明の目的はまた、本発明において使用可能なＰＤＥ５阻害剤と低色素性障害の治療及び／又は予防に適した１又はそれ以上の活性成分を含む組成物によって解決される。好ましくは、そのような組成物は医薬品として使用される。
【０１２１】
好ましい実施例では本発明の目的は式（I）の化合物、又はそれについての異性体、又はそれについての薬剤的に容認できる塩、低色素性障害の治療及び／又は予防に適した活性成分を１又はそれ以上含む組成物によって解決される。
【０１２２】
【化２２】
2008509944.tif 000023
【０１２３】
好ましい実施例では本発明の目的はまた、式（II）の化合物、又はそれについての異性体、又はそれについての薬剤的に容認できる塩、低色素性障害の治療及び／又は予防に適した活性成分を１又はそれ以上含む組成物によって解決される。好ましくは、そのような組成物は医薬品として使用される。
【０１２４】
【化２３】
2008509944.tif 000024
【０１２５】
一実施例では、さらに活性成分は、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、シクロスポリンＢ、シクロスポリンＣ、シクロスポリンＤ、ジヒドロ−シクロスポリンＤ、シクロスポリンＥ、シクロスポリンＦ、シクロスポリンＨ、シクロスポリンＩ、ASM-240、ピメクロリムス、タクロリムス、タクロリムスの１３−脱メチル化誘導体（L-685487）、L-683519及び／又はタクロリムスの１７−エチル誘導体、好ましくはピメクロリムス、タクロリムス、又はシクロスポリンＡ、最も好ましくはタクロリムス、ステロイド、特にベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−吉草酸、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオン酸塩、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デソニド、プレドニゾロン、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デフラザコート、ビタミンＤ類似体、特にカルシポトリオール、仮性カタラーゼ、レバミソール、フルオロウラシル、α−ＭＳＨ、クロファジミン、チアンブトシンＢＰ、クロロキン、ペニシラミン、タール、ミノキシジル、イノシプレックス、メクロレタミン、シクロホスファミド、アナプソス、イチョウのような抗酸化剤、カンサキサンチン、β−カロチン、α−トコフェロール、α−トコフェロールユビキノンセレノ−メチオニン及びメチオニンの組み合わせ、ペントキシフィリン、ビタミン及び微量元素、特にビタミンＢ１２、葉酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ、銅塩、ヒト胎盤抽出物、ケリン及びフェニルアラニンから成る群から選択される。
【０１２６】
好ましくは、本発明において組成物は、局所的な使用のために、より好ましくは軟膏、ゲル、硬膏剤、乳濁液、ローション、気泡、クリーム、混合相又は両親媒性エマルション系のクリーム（油／水−水／油混合相）、リポソーム、トランスファーソーム、ペースト又は粉末、溶液又は懸濁液の形で処方される。
【０１２７】
さらに本発明の目的は、低色素性障害の治療及び／又は予防のための薬物の製造のために本発明において組成物の使用によって解決される。
【０１２８】
低色素性障害
本発明によれば低色素性障害は、健常人と比較して皮膚の色素沈着の減少によって特徴づけられるヒトを含む哺乳動物の皮膚の非悪性障害である。そのような色素沈着の減少は、局所的に例えば軽度の白斑という形で起こったり、又は皮膚全体に発症したりする。そのような色素沈着の減少は、例えば、白斑患者の皮膚の患部においては色素沈着の全損失になったり、又は“より軽くなる”がまだ白色粃糠疹のような色素性の皮膚になる。幾つかの実施例では、本発明によれば、低色素性障害は、炎症性及び／又は自己免疫性の成分を持っている。ここに使用されているように、“炎症性の成分を持つ”という用語は、病変部又はその周囲において、特定の可溶性のIL-2R (sIL-2R), IL-6及びIL-8におけるあるサイトカインの誘発や、特定のＴ細胞及びマクロファージにおける炎症性細胞のレベル増加のような、炎症反応の特徴ある症候群を局所的に又は時間的に併発する条件を示すように定められている。そのような炎症性及び／又は自己免疫性の成分は低色素性障害の一部を形成したり、それに加えられたりする。
【０１２９】
“時間的に併発”という用語は、炎症性成分が低色素性障害に先行し、それと共に起きたり、それに従ったりすることを意味する。
【０１３０】
生物における“自己免疫性成分”という用語は、生物自身又はそれについての組織又は細胞又は他の成分に対する生物自身の免疫系の反応によって特徴づけられる条件を示すように定められている。そのような反応の一例は、生物自身の組織又は細胞又は他の体の成分の幾つかに向けられた抗体である自己抗体の生成である。
【０１３１】
低色素性障害の例は、制限されないが、白皮症、白斑、炎症後色素脱失、まだら症、白色粃糠疹、無色性色素失調症、白斑症、例えば外部誘導剥皮、例えば化学的剥皮後に、例えばフェノールで又は皮膚のレーザー又は冷凍手術で起こる色素脱失、チェディアック・東症候群、ヘルマンスキー・プドラック症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群である。本発明の特に好ましい低色素性障害は白斑である。
【０１３２】
Ｔ細胞活性化及び増殖が役割を果たす低色素性障害の例は炎症後色素脱失であり、好ましくは白斑である。
【０１３３】
本発明によれば治療は、低色素性障害の進行を停止又は遅らせることと同様に、ヒトを含む哺乳動物における低色素性障害の完全な又は部分的な治癒に関連している。また、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物における低色素性障害の予防に適している。
【０１３４】
本発明によれば白斑の治療は、白斑患者の白色班面積の拡大を停止又は遅らせることと同様に、白斑障害の完全な又は部分的な治癒、すなわち、白斑患者に現存する白色班の完全な又は部分的な再色素沈着に関連している。本発明によれば白斑の予防は、これまで無影響の人に白斑の表現型が発生するのを予防することに関連している。好ましくは、そのような影響されない人は、白斑のより高い危険性を持っている人、すなわち、白斑の家族歴を持っている人である。
【０１３５】
医薬品の組成物
薬剤的に容認できる塩
薬剤的に容認できる添加塩の例は、制限されることなく、以下のような非毒性の無機及び有機酸添加塩を含む。酢酸に由来する酢酸塩、アコニット酸に由来するアコニット酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、桂皮酸に由来する桂皮酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸に由来するエンボン酸塩、エナント酸に由来するエナント酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸に由来するナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸に由来するｐ−トルエンスルホン酸塩、その他同種類のものである。このような塩は、よく知られその技術に記載された手順によって形成される。
【０１３６】
シュウ酸のような他の酸は、薬剤的に容認できるとみなされないが、本発明の化学物質及び薬剤的に容認できる酸添加塩を得る場合の中間体として有益な塩の調製に有用である。
【０１３７】
もう一つの実施例では、本発明の化合物は、本発明によれば遊離塩基形態において使用される。
【０１３８】
本発明の化学物質の金属塩は、カルボキシ基を含む本発明の化学物質のナトリウム塩のようなアルカリ金属塩を含む。
【０１３９】
本発明の化学物質は、水、エタノール、その他同種類のもののような薬剤的に容認できる溶媒と一緒に溶媒和した形又は溶媒和しない形で提供される。
【０１４０】
溶媒和した形はまた、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物、その他同種類のもののように水和した形を含む。一般に溶媒和した形は、この発明の目的にとっては、溶媒和しない形に等しいと考えられる。
【０１４１】
投与及び処方
本発明のＰＤＥ５阻害剤、本発明の活性代謝物、又は異性体、又は塩を含む薬物の生成及びその応用は、よく知られた医薬品の方法に従って行われる。
【０１４２】
治療において使用するため本発明において使用可能な本発明のＰＤＥ５阻害剤は未加工の化学物質の形で投与されるが、１又はそれ以上の免疫賦活剤、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び／又は他の慣習上の医薬品の補助物と共に医薬品の組成物における生理学的に容認できる塩の形で任意に活性成分を導入するのが好ましい。
【０１４３】
好ましい実施例では、本発明は、本発明において使用可能な化合物、又はそれについての薬剤的に容認できる塩又は誘導体、それについての１又はそれ以上の薬剤的に容認できる担体と共に、任意に、他の治療上の又は予防的な成分を含む薬物を提供する。担体は、他の処方成分と両立し、それについてのレシピエントにとって有害でないという意味で“容認できる”ものでなければならない。
【０１４４】
本発明の薬物は、経口、直腸、気管支、経鼻、外用、頬側、舌下、経皮、膣、非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内への注射又は注入を含む）の投与に適したものであり、又は粉末及び液体エアロゾルの投与を含む吸入又はガス注入による投与に適した形であり、又は持続性の遊離系による投与に適した形である。持続性の遊離系の適した例は、基質が例えばフィルム又はマイクロカプセルの形をした本発明の化合物を含んでいる固形の疎水性高分子の半透性基質を含む。
【０１４５】
このように、通常の免疫賦活剤、担体、希釈剤と共に、本発明において使用可能な化合物は、薬物の形及びそれについての単位剤形に置かれる。そのような形は、固形物、特に錠剤、充填されたカプセル、粉末、ペレットの形、液体、特に水系又は非水系溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、同じもので充填されたカプセルを含み、全て経口使用であり、坐薬は直腸投与、無菌の注射用の溶液は非経口使用である。そのような薬物の形及びそれについての単位剤形は、追加の活性化合物又は原理を加えたり加えなかったりして、通常の割合で通常の成分を含み、そのような単位剤形は、使用が予定された日々の投薬量の範囲と釣り合って適当な有効量の活性成分を含む。
【０１４６】
本発明において使用可能な化合物は、広く種々の経口及び非経口の剤形で投与される。次の剤形が、活性成分として、本発明において使用可能な化合物か又は本発明において使用可能な化合物の薬剤的に容認できる塩かどちらかを含むことは、その技術の熟練者にとって明らかである。
【０１４７】
本発明において使用可能な化合物から薬剤を調製するために、薬剤的に容認できる担体は、固形か又は液体かどちらかである。固形型製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル剤、カプセル、坐薬、分散顆粒を含む。固形担体は、希釈液、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤分解薬、カプセルに入れた物質として作用する１又はそれ以上の物質である。
【０１４８】
粉末では、担体は細かく分かれた固形物であり、この固形物は細かく分かれた活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分は、適当な割合で必要な結合能力を持っている担体と混合され、望ましい形及び大きさに凝縮される。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、ココアバター、その他同種類のものである。“調製”という用語は、カプセルを提供する担体としてカプセルに入れた物質と共に活性化合物を処方することを含むことを意図し、カプセルの中では活性成分は担体有り無しで担体によって囲まれこのように結合している。同様に、カプセル及び錠剤が含まれる。タブレット、粉末、カプセル剤、ピル、カプセル、錠剤は、経口投与のために適した固形の形態として使用される。
【０１４９】
坐薬を調製するために、脂肪酸、グリセリド、ココアバターの混合物のような低融解ワックスはまず融解し、活性成分は撹拌によってその中で均一に分散する。融解した同種の混合物はそれから簡便な大きさの型に注がれ、冷却し、それによって凝固させる。膣投与に適した組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、気泡、スプレーとして、そのうえ担体のようにその技術で適切であると知られている活性成分を含むものとして示される。液体製剤は、溶液、懸濁液、乳濁液、例えば、水、水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液として処方される。
【０１５０】
本発明によれば化学化合物は、このように非経口投与（例えば注射によって、例えば大量瞬時投与又は持続点滴）のために処方され、アンプル、プレ充填シリンジ、少量注入に単位投与量形態で示され、又は添加保存料と共に多投与量容器で示される。その組成物は、油又は水の媒体において懸濁液、溶液、乳濁液のような形態をとり、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処方剤を含む。代わりに、使用前において、例えば無菌で発熱物質を含まない水のように適当な媒体を構成するため、活性成分は粉末形態であり、無菌固形物の無菌単離又は溶液から凍結乾燥によって得られる。
【０１５１】
経口使用に適した水溶液は、水に活性成分を溶解させ、必要であれば、適当な着色料、香料、安定化剤及び肥厚剤を加えることによって調製される。経口使用に適した水溶性懸濁液は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は他のよく知られた懸濁剤のような粘稠性物質と共に、細かく分割した活性成分を水に分散させることによって製造される。
【０１５２】
使用直前に、経口投与のため液体型製剤に転換されるように意図される固形型製剤もまた含まれる。そのような液体型製剤は溶液、懸濁液、乳濁液を含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色料、香料、安定化剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、肥厚剤、可溶化剤、その他同種類のものを含む。
【０１５３】
本発明の一実施例において、薬物は、局所的に、又は全身的に、又は２つの経路の組み合わせを通して適用される。
【０１５４】
本発明の特に好ましい実施例において、薬物は局所的に適用される。これは、ありうる副作用を減少させ、患部への必要な治療を制限する。
【０１５５】
好ましくは薬物は、軟膏剤、ゲル、硬膏剤、乳濁液、ローション、気泡、クリーム、混合相又は両親媒性エマルション系のクリーム（油／水−水／油混合相）、リポソーム、トランスファーソーム、ペースト又は粉末の形で調製される。
【０１５６】
軟膏剤及びクリームは、例えば、適当な肥厚剤及び／又はゲル化剤を加えて水性又は油性基剤で処方される。ローションは、水性又は油性基剤で処方され、また一般に１又はそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、肥厚剤、着色料を含む。
【０１５７】
局所投与のため、本発明の化合物は、０．００１重量％〜１０重量％の化合物を含むように、好ましくは０．０１重量％〜１０重量％の化合物を含むように、より好ましくは０．１重量％〜５重量％の化合物を含むように、処方されて投与される。
【０１５８】
特にＯ／Ｗ乳濁液（油／水乳濁液）又はクリーム中において、本発明の化合物、特にタダラフィル、シルデナフィル、それについての塩及び水和物の局所処方は特に好ましい。このように本発明はまた、本発明の化合物、特にタダラフィル及びシルデナフィル又はそれについての薬剤的に容認できる塩から選択される化合物を含み、局所的な使用に適した雄生物に関連している。
【０１５９】
口への局所的な投与に適した組成物は、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントゴム、トローチのような香料基剤中の活性剤を含む錠剤、ゼラチン、グリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中の活性成分を含む錠剤、適当な液体担体中の活性成分を含む口腔洗浄薬を包含する。
【０１６０】
溶液又は懸濁液は、通常の手段、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーによって鼻腔に直接適用される。その組成物は単一又は多投与量の形で提供される。点滴器又はピペットの後者の場合、これは、適切な前もって決められた量の溶液又は懸濁液を投与する患者によって達成される。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプの手段によって達成される。
【０１６１】
気道への投与はまた、エアロゾル処方の手段によって達成され、エアロゾル処方には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、他の適当なガスのような適当な噴霧剤で加圧されたパック中において活性成分が提供される。エアロゾルはまた都合よくレシチンのような界面活性物質を含む。
【０１６２】
代わりに活性成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基剤における化合物の粉末混合の形で提供される。
【０１６３】
都合よく粉末担体は鼻腔においてゲルを形成する。粉末組成物は単位投与量形態、例えばカプセル、例えばゼラチンの薬包、ブリスター包装で示され、これから粉末が吸入器の手段によって投与される。
【０１６４】
鼻腔内の構成を含み、気道への投与を目的とする組成物において、その化合物は一般に例えば５ミクロン以下の大きさの小さい粒子を有している。このような粒子の大きさはその技術で知られている手段によって、例えば、微粒子化によって得られる。
【０１６５】
必要な場合には、活性成分を徐放するのに適応した組成物が利用される。
【０１６６】
薬剤は好ましくは単位投与量形態である。そのような形態において、製剤は、適当な量の活性成分を含む単位投与量に細分される。単位投与量形態はパッケージ製剤であり、そのパッケージは、小瓶やアンプルに入れたパッケージ錠剤、カプセル、粉末のような別々の量の製剤を含む。また、単位投与量形態はカプセル剤、錠剤、カプセル、糖錠であり、それはこれらの適切な数のパッケージ形態である。経口投与のための錠剤又はカプセル、静脈内投与のための液体、持続点滴は好ましい構成である。
【０１６７】
処方及び投与のための技術のさらなる詳細は、Remington's Pharmaceutical Sciencesの最新版（MaackPublishing Co. Easton, Pa.）で知ることができる。
【０１６８】
もう一つの側面において本発明は、本発明において使用可能なＰＤＥ５阻害剤、それについての異性体、それについての薬剤的に容認できる塩、１又はそれ以上の活性成分を含む組成物に関連し、活性成分は低色素性障害、特に白斑の治療及び／又は予防に適していると知られている。本発明の化合物と併用して使用される特に好ましい活性成分は、カルシニュリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、シクロスポリンＢ、シクロスポリンＣ、シクロスポリンＤ、ジヒドロ−シクロスポリンＤ、シクロスポリンＥ、シクロスポリンＦ、シクロスポリンＨ、シクロスポリンＩ、ASM-240、ピメクロリムス、タクロリムス、タクロリムスの１３−脱メチル化誘導体（L-685487）、L-683519及び／又はタクロリムスの１７−エチル誘導体、好ましくはピメクロリムス、タクロリムス、又はシクロスポリンＡ、最も好ましくはタクロリムス、ステロイド、例えばベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−吉草酸、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオン酸塩、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デソニド、プレドニゾロン、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デフラザコート、ビタミンＤ類似体、特にカルシポトリオール、仮性カタラーゼ、レバミソールのように白斑の治療のために提案される他の活性成分、フルオロウラシル、α−ＭＳＨ、クロファジミン、チアンブトシンＢＰ、クロロキン、ペニシラミン、タール、ミノキシジル、イノシプレックス、メクロレタミン、シクロホスファミド、アナプソス、イチョウのような抗酸化剤、カンサキサンチン、β−カロチン、α−トコフェロール、α−トコフェロールユビキノンセレノ−メチオニン及びメチオニンの組み合わせ、ペントキシフィリン、ビタミン及び微量元素、ビタミンＢ１２、葉酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ、銅塩、ヒト胎盤抽出物、ケリン及びフェニルアラニンである。
【０１６９】
特に好ましい実施例において、本発明において使用可能なＰＤＥ５阻害剤、それについての異性体、それについての薬剤的に容認できる塩は、ピメクロリムス、タクロリムス、シクロスポリンＡの群から選択される化合物と併用される。タダラフィル、シルデナフィル、それについての薬剤的に容認できる塩から選択されるＰＤＥ５阻害剤とピメクロリムス、タクロリムス、シクロスポリンＡの群から選択される化合物との併用が特に好ましい。
【０１７０】
もう一つの実施例において、本発明は、低色素性障害、特に白斑の治療及び／又は予防のための薬物の製造の前述の組成物の一使用に関連している。上で議論したのと同じように、本発明において使用可能なＰＤＥ５阻害剤、それについての異性体、それについての薬剤的に容認できる塩の投与形態は、その組成物、特に病変への治療のための又は無影響の皮膚への予防のための局所投与に適している。本発明のもう一つの側面において、活性成分は一緒に又は空間的に及び／又は時間的に分離して投与される。
【０１７１】
もう一つの側面において本発明は、低色素性障害、特に白斑の治療に関連しており、その治療は、本発明において使用可能なＰＤＥ５阻害剤、それについての異性体、それについての薬剤的に容認できる塩を含む薬物の投与、白斑の治療／及び予防に適していると知られている１又はそれ以上の治療形態の投与を包含する。本発明において使用可能なＰＤＥ５阻害剤、それについての異性体、それについての薬剤的に容認できる塩、任意の他の活性物質を含む薬物を用いた治療と併用される好ましい治療形態は、ＰＵＶＡ治療、ＫＵＶＡ治療、ヘリオセラピー、特に死海における転地療法、レーザー療法、例えば低エネルギーレーザー療法、ウルトラパルス二酸化炭素レーザー療法、短パルス二酸化炭素レーザー療法、ルビーレーザー療法、体内で培養された表皮及びメラニン形成細胞の懸濁液における微小移植、吸引表皮移植、真皮−表皮移植、表皮懸濁液のような手術療法、ＵＶＢ治療である。
【０１７２】
試験対象化合物の試験法
一般に低色素性障害に対する効果を測定する試験は先行技術に記載されている。例えばケラチン生成細胞及びメラニン形成細胞から成る生体外モデルが使用される。例えば商業的に入手可能なMelanoDerm Skin Model（MatTek Corporation,Ashland, Massachusetts）は、メラニン形成細胞がケラチン生成細胞の情報伝達に依存していることを考慮に入れたヒトの表皮をモデル化するために、ＮＨＥＫ（通常のヒト由来のケラチン生成細胞）−ＮＨＥＭ（通常のヒト由来のメラニン形成細胞）の共培養（MelanoDerm Skin model）を使用する。ＮＨＥＫは、製造者（MatTekCorporation, Ashland, Massachusetts）の説明書に従ってＮＨＥＭ単層に置かれた培養挿入断片で培養される。ＮＨＥＭは自発的にメラニン形成を３週間の培養で起こす。低色素性障害の治療が必要とされているように、皮膚色素沈着を刺激して医薬品を評価したところ、組織は未処置対照より速く暗くなる。
【０１７３】
低色素性障害に対する対象化合物の効果を決定するための他の生体外試験法は、メラニン含量分析に基づく生体外試験法である。
【０１７４】
メラニン含量分析はまた先行技術に記載されている。
【０１７５】
例えば、処置及び対照メラニン形成細胞はトリプシン処理によって収集される。１０％のメラニン形成細胞が除去され、Coulterカウンターによって数えられる。残ったメラニン形成細胞は遠心分離され、結果として生じた細胞ペレットはｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水で洗浄され、再び遠心分離される。細胞ペレットはその後１Ｍ水酸化ナトリウム１ｍｌに溶解される。この溶液の光学密度は４０５ｎｍで分光測定で測定され、細胞あたりのメラニン含量を決定するために合成メラニンと比較される。より高いメラニン含量は色素沈着が高められたことを示している。
【０１７６】
同様に、試験法が以下の通り行われる。処置及び対照メラニン形成細胞はトリプシン処理によって収集され、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄され、５００μｌのＰＢＳに懸濁され、数えられる。その後５００μｌの１０ＮＮａＯＨを加えることによって細胞は可溶化され、室温で３０分間保温される。４７５ｎｍの吸光度が測定され、合成メラニンの検量線と比較される。
【０１７７】
代わりに、１４Ｃ−チロシンメラニン−形成試験法が使用され、これは、１４Ｃ−チロシンが酸不溶メラニン生体高分子に変換されるときに形成される放射性メラニンを測定する。この試験法のため、処置及び対照細胞からの細胞抽出物は１４Ｃ−チロシンで１時間培養され、濾紙で吸収される。濾紙はその後乾燥され、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で３回洗浄され、５ｍｌシンチレーター溶液と共にシンチレーション小瓶内に置かれる。放射能は同じシンチレーターカウンターを使用して三通りカウントされる。
【０１７８】
代わりに、低色素性障害に対する化合物の効果は、チロシナーゼ活性を測定することによって決定され、これは先行技術に詳細に記載されている。
【０１７９】
例えば、細胞培養液のチロシナーゼ活性は次のように決定される。処置及び対照メラニン形成細胞は１ｍｌあたり１．０μＣｉ［３Ｈ］チロシンで培養される。２０％木炭（木炭溶液）を含む７００μｌの１０％トリクロロ酢酸がその培養液に加えられ、その混合物はボルテックスで３０秒間撹拌され、その後１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離される。７００μｌの上澄みが新しいチューブに移動され、木炭溶液で２回処置される。最終的な上澄みの放射能が液体シンチレーションカウンターで決定される。
【０１８０】
代わりに、チロシナーゼ活性は細胞抽出物で決定される。例えば、処置及び対照メラニン形成細胞が採取され、ＰＢＳで２回洗浄され、その後１％トリトンＸ−１００を含む０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解される。細胞抽出物中の蛋白質含量を決定した後、１０μｇの各抽出物は、１ｍｌあたり１．０μＣｉ［３Ｈ］チロシン、５μｇＬ−ジヒドロキシフェニルアラニン、１％トリトンＸ−１００を含む１００μｌの１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）で１５分間、３７℃で培養される。９００μｌの木炭溶液を加えた後、サンプルを２０分間、４℃で静置し、その後１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離される。その上澄みは、１０％トリクロロ酢酸で平衡化された０．２ｍｌDowex−５０カラムに加えられ、０．５ｍｌの１０％トリクロロ酢酸で洗浄され、その後流出液の放射能が液体シンチレーションカウンターで決定される。
【０１８１】
また、予測性及び適合性を変動させる幾つかの動物モデルが存在する。多様な白斑動物モデルの適合性の評価は、Vitiligo （eds. S. Hann and J. J. Nordlund,Blackwell Science, Chapter 33: Animal models by L. Lamoreux and R. E. Boissy）に記載されている。
【０１８２】
例えば、羽毛におけるメラニン形成細胞の損失の結果起こる白斑のような色素脱失の遺伝性形態を遺伝的に示すSmythニワトリは白斑モデルとして議論されている。この動物モデルの色素沈着表現型は免疫応答を含むようにみえる。また、いわゆる白斑マウスが記載されている。このモデルでは免疫成分は全く含まれておらず、その障害は複数の要因ではなく、すなわち、ヒトとは異なっている。
【０１８３】
白斑は、例えば、単純な一部位の疾病ではなく、遺伝が唯一の原因ではない。従って、白斑の場合、動物モデルは、遺伝的に欠損した動物に観察される障害が平均的なヒトの白斑患者の障害と類似していないという知識を用いて使用されなければならない。このように、一動物モデルの研究は、特にそのモデルにおいて一遺伝子部位によって欠損が引き起こされるならば、生体外モデルより予測的である必要はない。
【０１８４】
化合物が低色素性障害の治療及び／又は予防に有益であるか見分けたが、上述の試験はどれも特に有益ではないことが判明した。低色素性障害の発生に対して明白な陽性の効果を持っていると知られている化合物は多くない。先行技術のこの欠点は今では克服した。というのは、驚くべきことに、本発明において使用可能なＰＤＥ５阻害剤、それについての異性体、それについての薬剤的に容認できる塩が、以前定義したように、低色素性障害、特に白斑に対して有利な効果を持つ化合物を提供するということを本発明者が見出したからである。従って、本発明のもう一つの側面によれば、低色素性障害の治療及び／又は予防に適した化合物の選別試験法において、上で定義したように、本発明において使用可能なＰＤＥ５阻害剤、それについての異性体、それについての薬剤的に容認できる塩の使用を提供する。一実施例において、このような選別試験法は、上記のように、ケラチン生成細胞及びメラニン形成細胞の共培養から成る生体外モデルである。もう一つの実施例では選別試験法は、上記のように、メラニン含量分析に基づく生体外試験法である。もう一つの実施例では、選別試験法は、上記のように、チロシナーゼ活性の測定に基づいている。さらにもう一つの実施例では、選別試験法は、上記のように、動物モデルに基づいている。
【０１８５】
これら全ての選別試験法において、本発明において使用可能なＰＤＥ５阻害剤、それについての異性体、それについての薬剤的に容認できる塩が低色素性障害、特に白斑の発生を阻害／防止するという点で正の対照として役立ち、これらの対照に対するアッセイ系の応答は、テストされる対象化合物に対するアッセイ系の応答と比較される。
【０１８６】
本発明のさらなる側面が、本発明を説明するために与えられたに過ぎない図及び次の実施例によって明らかになり、これと同じものに制限されない。
【０１８７】
図１は、下記のようにメラニン形成細胞樹状突起成長試験法においてメラニン形成細胞における樹状突起の形成に対するシルデナフィルの影響を示す。正の対照はＩＢＭＸ、すなわち、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、メラニン形成細胞の樹状突起を増加させると知られている化合物である。未処置メラニン形成細胞の樹状突起は各実験において１とセットされた。
【実施例】
【０１８８】
実施例１：メラニン形成細胞の機能に対するシルデナフィルの効果
色素沈着の基準としてメラニン形成細胞の機能に対する化合物の効果をテストするため、メラニン形成細胞樹状突起成長試験法が行われる。白斑メラニン形成細胞は例えば短くて硬い樹状突起を持っている。メラニン形成細胞から周囲のケラチン生成細胞へメラノソームが移動するための必要条件として樹状突起が増加することはこの欠点を救済する。
【０１８９】
この試験法のため、ヒトのメラノーマ細胞の系統（Mel-Ho）からの細胞はＤＳＭＺ（Deutsche Sammlung furMikroorganismen und Zellkulturen）から得られ、ＤＳＭＺによって提供された手順に従って培養された。つまり、解凍後に、培養密度が７０−８０％に達するまで、メラニン形成細胞はＴ−７５フラスコ中でメラニン形成細胞培養液（製造者によって提供）で培養された。メラニン形成細胞はその後トリプシン処理され、５−１０個の新しいＴ−７５フラスコに移され、上記のように同じ培養密度まで再び成長させた。この増殖段階後、メラニン形成細胞は直ちにメラニン形成細胞樹状突起成長試験法に使用され、又はその後の使用のため凍結した。
【０１９０】
試験法のため、メラニン形成細胞が２４穴シャーレに１−５×１０４細胞／穴の密度で播種された。２４時間後、メラニン形成細胞は１００μＭのＩＢＭＸ（Sigma-Aldrich）又は異なる濃度のシルデナフィル及びタダラフィルで２４時間処理された。ＩＢＭＸ（＝３−イソブチル−１−メチルキサンチン）はメラニン形成細胞の樹状突起を増加させる原因となることが知られており、正の対照として使用した。培養液で処理されただけの細胞は負の対照として使用した。メラニン形成細胞の樹状突起の成長はデジタルフォトグラフィー（Canon G2 Powershot）で３、６、２４時間後に記載した。加えて、メラニン形成細胞の樹状突起は、２４時間後にそれぞれ３つの盲検によってスコア化された。スコアは１から４にわたる。１はメラニン形成細胞が樹状突起を全く有していないことを表し、４はメラニン形成細胞が多くの長く枝分かれした樹状突起を有していることを表す。シルデナフィルで行ったスコアの結果が３の各実験は図１に示されている。培養液で処理されただけの負の対照はスコア１を示しているが、正の対照では、すなわち、ＩＢＭＸ処理された細胞ではスコアが＞３に達していることを図１は示している。驚くべきことにシルデナフィル処理された細胞はまた、樹状突起が強く刺激されていることが分かった（スコア＞３）。１０μＭのシルデナフィルは＞３のスコアを得るのに使用されたが、また低濃度（１０ｎＭ）のシルデナフィルは樹状突起の形成を誘発するのに十分であった。
【０１９１】
実施例２：メラニン形成細胞の機能に対するタダラフィルの効果
実験は実施例１に記載されているように行ったが、タダラフィルを活性成分として使用した。タダラフィルで得られた結果は、シルデナフィルで得られた結果と非常に似ていた。またタダラフィルが効果的にメラニン形成細胞において樹状突起を誘発し、低色素性障害、特に白斑を治療及び／又は予防するために本発明において使用可能な化合物の良好な適合性を証明していることが分かった。要約すると、シルデナフィル及びタダラフィルによって誘発された樹状突起が強く増加したことは、低色素性障害、特に白斑を治療及び／又は予防するために、本発明において使用可能な化合物の良好な適合性を証明している。
【０１９２】
実施例３：生体外における色素沈着に対するＰＤＥ５阻害剤の効果
色素沈着に対するＰＤＥ５阻害剤の効果をテストするために、ケラチン生成細胞及びメラニン形成細胞から成る生体外モデル、すなわち、商業的に入手可能なMelanoDerm Skin Model（MatTek Corporation,Ashland, Massachusetts）が使用される。このモデルは、メラニン形成細胞がケラチン生成細胞の情報伝達に依存していることを考慮に入れたヒトの表皮をモデル化するために、ＮＨＥＫ（通常のヒト由来のケラチン生成細胞）−ＮＨＥＭ（通常のヒト由来のメラニン形成細胞）の共培養（MelanoDerm Skin model）を使用する。ＮＨＥＫは、製造者（MatTekCorporation, Ashland, Massachusetts）の説明書に従ってＮＨＥＭ単層に置かれた培養挿入断片で培養される。ＮＨＥＭは自発的にメラニン形成を３週間の培養で起こす。低色素性障害の治療が必要とされているように、皮膚色素沈着を刺激して医薬品を評価したところ、組織は未処置対照より速く暗くなる。負の対照と比較されるモデルという点でシルデナフィル及びタダラフィルの両方が色素沈着を誘発すると期待される。
【図面の簡単な説明】
【０１９３】
【図１】メラニン形成細胞樹状突起成長試験法においてメラニン形成細胞における樹状突起の形成に対するシルデナフィルの影響を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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