(57)【要約】２−置換アクリル酸誘導体のエナンチオ選択性水素化を含む化合物の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008509897.tif 000018
（式中、Ｒは、シクロプロピル又はシクロブチルである）
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2008509897.tif 000019
（式中、二重結合は（Ｅ）配置であり、Ｒはシクロプロピル又はシクロブチルである）
で示される化合物のエナンチオ選択性水素化を含でなる製造方法。
【請求項２】
ロジウム又はルテニウム触媒の存在下で行われる請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記触媒がインシトゥで生成される請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
前記触媒が、［Ｒｈ（ｎｂｄ）2］ＢＦ4、［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］2、又は［ＲｕＩ2（ｐ−シメン）］2、及び適切なリガンドである請求項２又は３記載の製造方法。
【請求項５】
前記リガンドがアトロプ異性のジホスフィンから選ばれ、これらジホスフィンは、追加的にキラル炭素原子、キラルジホスフィン、その他フェロセンリガンドを有してよい請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記リガンドが、以下に示される（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓである請求項５記載の製造方法。
【化３】
2008509897.tif 000020
【請求項７】
前記触媒／リガンドの組合せが、［Ｒｈ（ｎｂｄ）2］ＢＦ4／（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓである請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
水素化圧が１５〜１００バールである請求項１から７いずれか記載の製造方法。
【請求項９】
前記水素化が３０〜８０℃で行われる請求項１から８いずれか記載の製造方法。
【請求項１０】
前記水素化が溶液中で行われる請求項１から９いずれか記載の製造方法。
【請求項１１】
溶媒がアルコール性溶媒である請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
前記溶媒がメタノール、エタノール、又はイソ−プロパノールである請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
前記溶媒が更にトルエンを含有する請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
前記溶媒がメタノール及びトルエン、又はエタノール及びトルエンの、１：１〜１０：１ｖ／ｖの混合物である請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
再結晶によって式（Ｉ）の（Ｒ）−酸が更にエナンチオ選択的に濃縮される請求項１から１４いずれか記載の製造方法。
【請求項１６】
前記再結晶の溶媒がイソブチルアセテート及びヘプタンの２０：１〜１：１ｖ／ｖの混合物である請求項１５記載の製造方法。
【請求項１７】
式（Ｖ）
【化４】
2008509897.tif 000021
（Ｖ）
（式中、Ｒは、シクロプロピル又はシクロブチルである）
で示される化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）
【化５】
2008509897.tif 000022
（式中、
Ｒは、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
Ｔは、それが結合している−Ｎ＝Ｃ−とともに、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、Ｎ＝Ｃ結合のみが不飽和部位であり；
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＣＦnＨ3-n、メトキシ、ＣＯ2Ｒ5、シアノ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮ（ＯＣＨ3）ＣＨ3、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−ＮＨＣＯ2ＣＨ3、又は−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基の１〜５個で独立して任意に置換されるＣ1-2アルキル、ヘテロアリール、又はＣ3-7シクロアルキルであり、；又はＲ3及びＲ4はともに５〜８員の芳香族、複素芳香族、炭素環式，又は複素環を形成し；
Ｒ5は、水素、又はＣ1-4基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は４〜７員の複素環基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員の複素環、ＣＦｎＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3，又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基の１−６個で独立して任意に置換され；
Ｒ6及びＲ7の各々は、独立して、水素、又はＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は４−７員の複素環基であり、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４−７員の複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣ1-2アルキル，−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3，又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基の１〜６個で独立して任意に置換され；又はＲ6及びＲ7は、ともに、Ｃ1-2アルキル、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＯＣ0-2アルキル、ヒドロキシ、又はＳＯ2ＣＨ3置換基の１〜２個で任意に置換される６〜８員のヘテロビシクロ環系又は４〜８員の複素環を形成し；
ｎは、１、２又は３である）
で示される化合物又はその製薬的に許容し得る塩の製造方法であって、請求項１から１７いずれか記載の式（Ｉ）の化合物又はその活性化誘導体を、式（ＩＶ）
【化６】
2008509897.tif 000023
（ＩＶ）
（式中、Ｔ、Ｒ3、及びＲ4は、上で定義した通りである）
で示されるアミン又はその塩と縮合させることを含む製造方法。
【請求項１９】
Ｔは、それが結合している−Ｎ＝Ｃ−とともに、３−ピラゾリル、２−ピラジニルまたは２−チアゾリル環を形成し、Ｒ3及びＲ4の各々は、独立して、水素、メチル、又はフルオロである請求項１８記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｔは、それが結合している−Ｎ＝Ｃ−とともに、５−フルオロチアゾール−２−イル基を形成する請求項１９記載の製造方法。
【請求項２１】
Ｔは、それが結合している−Ｎ＝Ｃ−とともに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル環を形成する請求項１９記載の製造方法。
【請求項２２】
Ｔは、それが結合している−Ｎ＝Ｃ−とともに、２−ピラジニル環を形成する請求項１９記載の製造方法。
【請求項２３】
請求項１８から２３いずれか記載の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を、製薬的に許容し得る希釈剤又は担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項２４】
グルコキナーゼの活性化が望ましい症状を予防的又は治療的に処理する方法であって、請求項１８から２２いずれか記載の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を有効量投与する手順を含む方法。
【請求項２５】
高血糖又は糖尿病を予防的又は治療的に処理する方法であって、請求項１８から２２いずれか記載の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を有効量投与することを含む方法。
【請求項２６】
前糖尿病性高血糖又は耐糖能障害を発症するヒトにおいて、糖尿病を予防する方法であって、請求項１８から２２いずれか記載の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を予防的有効量投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物のエナンチオ選択的製造方法に関する。詳しくは、本発明は、医薬上有効な化合物、特に、ＩＩ型糖尿病の処置のためのグルコキナーゼアクチベーターとして有用な化合物の製造に用いる化合物のエナンチオ選択的水素化方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
官能基化されたオレフィン、ケトンおよびイミンのエナンチオ選択的水素化方法は当技術分野で公知のものである。しかしながら、２−置換アクリル酸のエナンチオ選択的水素化は、その２位の置換基が、達成できるエナンチオ選択性の程度に大きな影響を及ぼすので、α−エナミドのような他の出発材料のエナンチオ選択的水素化よりも成功率が低いことが分かっている。
【０００３】
処置法に用いるべき医薬化合物の純度は最重要であり、従って例えば、鏡像異性体純度の高い医薬上有効な化合物の商業規模での合成は、製薬業界にとって目標課題である。
【０００４】
国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／０３９６８（本願の優先日の後に公開）は、グルコキナーゼのモジュレーターであり、かつ、高血糖症および糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防的処置または治療的処置に有用である種々のトリ（シクロ）置換アミド化合物を開示している。これらの化合物のうちあるもの、例えば、（２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド、（２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド、（２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド、（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミドおよび（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミドはキラル中心を有するので、鏡像異性体純度の高いこのような化合物の製造のためには効率的な方法が必要となる。
【０００５】
ＰＣＴ／ＵＳ０４／０３９６８は、対応するキラル酸（例えば、Ｒがシクロブチルまたはシクロプロピルである場合）と対応する複素芳香族アミンとの縮合による、このような化合物の合成を記載している。
【化１】
2008509897.tif 000002
【０００６】
（２Ｒ）−プロピオン酸化合物は、対応するラセミ酸、すなわち、２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸または２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン）−４−イル）プロピオン酸から、キラルオキサゾリジノン誘導体と縮合させて、例えばカラムクロマトグラフィーなどの常法によって分離可能なジアステレオ異性体イミドの混合物を生成させることにより製造される。これら純粋なイミドの加水分解により、立体的に純粋な（２Ｒ）−プロピオン酸が得られ、これらはその後、キラル中心のラセミ化を最小にする試薬、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて、複素環式アミンと縮合させることができる。
【０００７】
しかしながら、この方法はこのような化合物の商業規模での合成にとっては特に効率的なものではない。よって、鏡像異性体純度および収率の高い、このような化合物の製造のためのさらに効率的な方法が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
２−置換アクリル酸誘導体のエナンチオ選択的水素化を含む、化合物の製造方法。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2008509897.tif 000003
（式中、Ｒは、シクロプロピル又はシクロブチルである）
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
2008509897.tif 000004
式中、二重結合は（Ｅ）配置であり、Ｒはシクロプロピル又はシクロブチルである。）
で示される化合物のエナンチオ選択性水素化を含でなる製造方法を提供する。
【００１０】
式（ＩＩ）の化合物の水素化は、好ましくは、ロジウム又はルテニウム触媒の存在下で行われる。この触媒は、好ましくは、アニオン性、中性、又はカチオン性のロジウム触媒であり、より好ましくはカチオン性のロジウム触媒である。触媒は、好ましくはインシトゥで、例えば、［Ｒｈ（ｎｂｄ）2］ＢＦ4、［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］2、又は［ＲｕＩ2（ｐ−シメン）］2、及び適切なリガンド（ｎｂｄ＝ノルボルナジエン）から生成される。代替的に、触媒は、使用前に単離してもよい。
【００１１】
適切なリガンドには、ジホスフィン及びホスフィンリガンドが含まれ、好ましくはアトロプ異性のジホスフィンであり、追加的にキラル炭素原子（Ｍ．Ｓｃａｌｏｎｅ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９７、８、３６１７；Ｔ．Ｕｅｍｕｒａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、６１、５５１０；及びＸ．  Ｚｈａｎｇ  Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９４、５０１参照）、例えば、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（ＥＰ−Ａ−０６１２７５８）、Ｗａｌｐｈｏｓ（Ｆ．Ｓｐｉｎｄｌｅｒ、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００３、３４５，１；ＥＰ−Ａ−Ｉ１２３６９９４；及びＵＳ−６７７７５６７）、Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ  （ＣＨ０８１３／０３）、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ（ＥＰ−Ａ−０９６５５７４；ＤＥ−Ａ−Ｉ  １９９２１９２４；及びＤＥ−Ａ−Ｉ１９９５６３７４）、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ（ＤＥ−Ａ−Ｉ１９９５２３４８）、及びＪａｆａｐｈｏｓ（ＥＰ−Ａｌ−８０３５１０）等のようなその他フェロセンリガンドといったキラルジホスフィンリガンドを有してよい。
【００１２】
特に好ましくは、フェロセンリガンド、例えば、ＥＰ−Ａ−９６５５７４に記載されるようなＭａｎｄｙｐｈｏｓリガンドである。Ｍａｎｄｙｐｈｏｓリガンドは、以下の構造を有する。
【化４】
2008509897.tif 000005
（式中、同一又は異なってよいＧ及びＧ’は、Ｃ1-4アルキル及びメトキシ、例えば２−ＭｅＰｈ、３，５−ｄｉＭｅＰｈ又は３，５−ｄｉＭｅ−４−ＭｅＯＰｈから選ばれる１以上の置換基で任意に置換されるフェニルから選ばれ；Ｒは、フェニル又はメチル、例えばフェニルであり；Ｒ’は、独立して例えばメチルから選ばれる。）
【００１３】
特に、記述されるＭａｎｄｙｐｈｏｓリガンドには、（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ及びｘｙｌ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓが含まれ、特に（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ（以下に示される構造）が含まれる。
【化５】
2008509897.tif 000006
（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ
【００１４】
特に好ましい触媒／リガンドの組合せは、［Ｒｈ（ｎｂｄ）2］ＢＦ4／（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓである。
【００１５】
本発明の方法で使用される水素化圧は、好ましくは、約１００バール以下、例えば、５〜１００バール、５〜５０バール、例えば、１５〜５０バールである。
【００１６】
本発明の方法で使用される温度は、好ましくは、約１００℃以下、例えば８０℃以下、３０〜８０℃、好ましくは約３０℃である。
【００１７】
本発明の方法は、好ましくは溶液中で行われる。適切な溶媒には、アルコール性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、及びイソ−プロパノールが含まれる。混合溶媒、例えばアルコール性溶媒とアレーン溶媒との混合物、例えばベンゼン又はトルエン、好ましくはトルエン、又はアルコール性溶媒と、ジメトキシエーテル、トリフルオロエタノール、又はジクロロメタンとの混合物が使用されることが特に好ましい。適切な混合溶媒には、アルコール性溶媒及びトルエンの混合物、例えばメタノール及びトルエンの混合物が含まれる。好ましい混合溶媒は、メタノール：トルエン（１：１〜１０：1ｖ／ｖ）であり、特にメタノール：トルエン（約５：１ｖ／ｖ）である。更に好ましい混合溶媒は、エタノール：トルエン（１：１〜１０：１ｖ／ｖ）、特にエタノール：トルエン（約５：１ｖ／ｖ）である。
【００１８】
本発明の方法は、ＫＯＨやＮＥｔ3といった塩基添加剤又はアミンの存在下で行われてもよい。好ましい塩基添加剤は、約１０等量／Ｒｈ又はＲｕの量の水素化混合物に添加されてよいＮＥｔ3である。
【００１９】
式（Ｉ）の（Ｒ）−酸は、例えば再結晶化によって、エナンチオ選択性に富んでいてよい。再結晶化に適切な溶媒には、イソプロピルアセテート、イソブチルアセテート、及びエチルアセテート、好ましくは、イソブチルアセテート及びイソブチルアセテート、又はエチルアセテート及びヘプタンの混合溶媒が含まれる。好ましい混合溶媒は、２０：１〜１：１ｖ／ｖ、例えば９：１ｖ／ｖのイソブチルアセテート及びヘプタンの混合物である。他の溶媒には、水：酢酸（例えば１：１ｖ／ｖ）、１−ブタノールが含まれる。
【００２０】
本発明の方法に従って製造される式（Ｉ）の（Ｒ）−酸は、好ましくは８５％ｅｅ以上、より好ましくは９０％ｅｅ以上、更により好ましくは９５％ｅｅ以上、特に９８％ｅｅ以上である。
【００２１】
式（ＩＩ）の（Ｅ）−酸は、実施例に記載の方法又はそれに類似する方法によって調製してよい。本発明の方法で使用される式（ＩＩ）の（Ｅ）−酸は、できる限り純水であるべきである。式（ＩＩ）の（Ｅ）−酸は、水素化反応の基質として使用される前に水洗し、例えば、存在し得る塩化物イオンを除去することが好ましい。
【００２２】
本発明は、前述したようにして調製される式（Ｉ）の化合物の、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその製薬的に許容し得る塩の製造における中間体としての使用も提供する。
【化６】
2008509897.tif 000007
（式中、
Ｒは、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
Ｔは、それが結合している−Ｎ＝Ｃ−とともに、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、Ｎ＝Ｃ結合のみが不飽和部位であり；
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＣＦnＨ3-n、メトキシ、ＣＯ2Ｒ5、シアノ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮ（ＯＣＨ3）ＣＨ3，、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−ＮＨＣＯ2ＣＨ3、又は−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基の１〜５個で独立して任意に置換されるＣ1-2アルキル、ヘテロアリール，又はＣ3-7シクロアルキルであり、；又はＲ3及びＲ4はともに５〜８員の芳香族、複素芳香族、炭素環式，又は複素環を形成し；
Ｒ5は、水素、又はＣ1-4基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は４〜７員の複素環基であり、いずれの基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員の複素環、ＣＦｎＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3，又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基の１−６個で独立して任意に置換され；
Ｒ6及びＲ7の各々は、独立して、水素，又はＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は４−７員の複素環基であり、いかなる基も、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４−７員の複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣ1-2アルキル，−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3，又は−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基の１〜６個で独立して任意に置換され；又はＲ6及びＲ7は、ともに、Ｃ1-2アルキル、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＯＣ0-2アルキル、ヒドロキシ，又はＳＯ2ＣＨ3置換基の１〜２個で任意に置換される６〜８員のヘテロビシクロ環系又は４〜８員の複素環を形成し；
ｎは１、２又は３である。）
【００２３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）のカルボン酸を、以下の式（ＩＶ）
【化７】
2008509897.tif 000008
（ＩＶ）
（式中、Ｒ3及びＲ4は、上で定義した通りであり、２０℃のカルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でポリマーを支持する（代表的な手順は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｇｏｔｅｃｈ．ｃｏｍ／ＰＤＦ／ｒｅｓｉｎｓ／ｐｓ＿ｃａｉ−ｂｏｄｉｉｍｉｄｅ．ｐｄｆを参照し、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手できる）といった、種々のカップリング条件を用いる。代替的に、式（ＩＩＩ）の化合物は、対応する酸塩化物のような活性化酸誘導体を用いてアミン（ＩＶ）又はその塩を濃縮することにより調製され、好ましくは、この濃縮は、キラル中心のラセミ化を最小化できる試薬、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム六フッ化リン酸（Ｊ．Ｃｏｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０、３１、２０５−２０８）を用いて行い、エナンチオピュアな式（ＩＩＩ）の（Ｒ）−アミドを生成する。）
で示されるアミン又はその塩と縮合させることで調製してよい。
【００２４】
代替的に、カップリング反応は、式（ＩＶ）のカルボン酸の活性化誘導体、例えば、当業者に公知の方法で調製できる保護化エステル又はその酸塩化物を用いてもよく、この場合、カップリングは、コリジン又は別の適切なピリジン誘導体の存在下で行ってよい。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の酸塩化物誘導体は新規である。このため、本発明の別の側面では、以下の式（Ｖ）の化合物が提供される。
【化８】
2008509897.tif 000009
（Ｖ）
（式中、Ｒは、シクロプロピル又はシクロブチルである。）
【００２６】
式（Ｖ）の酸塩化物は、式（Ｉ）の対応する酸から公知の方法で調製してよい。酸塩化物は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、オキサリル塩化物又はチオニル塩化物と反応させることで調製できる。酸塩化物は、単離されていてもよいが、式（ＩＶ）のアミンとのカップリングの前にインシトゥで生成することが好ましい。
【００２７】
本発明のこの側面により調製される好ましい式（ＩＩＩ）の化合物には、Ｔが、それが結合している−Ｎ＝Ｃ−とともに、２−ピラジニル又は２−チアゾリル環を形成し、Ｒ3及びＲ4の各々が独立して水素、メチル、又はフルオロである化合物が含まれる。特に、Ｔが、それが結合している−Ｎ＝Ｃ−とともに、５−フルオロチアゾール−２−イル基を形成する化合物が好ましい。本発明の別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物には、Ｔが、それが結合している−Ｎ＝Ｃ−とともに３−ピラゾリル環を形成し、Ｒ及びＲ4の各々が独立して水素又はＣ1-2アルキル、例えば、１−メチルピラゾール−３−イル基である化合物が含まれる。
【００２８】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物も提供し、この組成物は、製薬的に許容し得る希釈剤又は担体とともに前述した方法に従って製造される。
【００２９】
本発明は、グルコキナーゼの活性化が望ましい症状を予防的又は治療的に処理する方法であって、前述の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を有効量投与することを含む方法も提供する。
【００３０】
本発明は、高血糖又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病を予防的又は治療的に処理する方法であって、前述の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を有効量投与することを含む方法も提供する。本発明のこの側面において、式（ＩＩＩ）の化合物は、１以上の抗高血糖性試薬又は抗糖尿病試薬と組み合わせて投与してよい。
【００３１】
本発明は、前糖尿病性高血糖又は耐糖能障害を発症するヒトにおいて、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病を抑制する方法であって、前述の方法に従って製造される式（ＩＩＩ）の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を予防的有効量投与することを含む方法も提供する。
【００３２】
この明細書中で引用した特許及び特許出願に限られないがこれらを含む全文献は、全内容が参照して本明細書に特別に又は個別に援用されるように、参照して本明細書に援用される。
【００３３】
例示を目的とし且つ本発明の範囲の限定として構成されるべきでない以下の実施例を参照して、本発明を説明する。
【実施例】
【００３４】
材料および方法：
カラムクロマトグラフィーはＳｉＯ2（４０〜６３メッシュ）で行った。ＬＣＭＳデータは、６分間にわたって溶媒Ａ（Ｈ2Ｏ中５％ＭｅＣＮ）および溶媒Ｂ（０．１％ＨＣＯ2Ｈを含有するＭｅＣＮ溶液）で溶出するＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ３．５μ  Ｃ１８カラム（２．１×３０．０ｍｍ、流速０．８ｍＬ／分）および２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて得た。勾配の詳細：０．０〜１．２分：１００％Ａ；１．２〜３．８分：１０％Ａ−９０％Ｂまで上昇；３．８〜４．４分：１０％Ａ−９０％Ｂで保持；４．４〜５．５分：１００％Ｂまで上昇；５．５〜６．０分：１００％Ａに戻す。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化源を陽（ＥＳ＋）イオンモードで用いて得た。分取ＨＰＬＣ精製は、溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ、１０％ＭｅＣＮ、９０％水）と溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡ、９０％ＭｅＣＮ、１０％水）で溶出するＬｕｎａｒ  １０μ  ＯＤＳ2（２５０×２１．２ｍｍ；流速２０ｍＬ／分）および２１５ｎｍでのＵＶ検出を用いて行った。勾配の詳細：０．０〜０．２分：９０％Ａ、１０％Ｂ；０．２〜１０．０分：１０％Ａ、９０％Ｂまで上昇；１０．０〜１５．０分：１０％Ａ、９０％Ｂ；１５．０〜１６．０分：９０％Ａ、１０％  Ｂに戻す。
【００３５】
調製１：５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩（方法Ｔ）
【化９】
2008509897.tif 000010
ＮＥｔ3（６３．４ｍＬ、４５５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１．５Ｌ）中、５−ブロモチアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（１０２．７ｇ、３７９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。１時間後、ＴＦＡＡ（６４．２ｍＬ、４５５ｍｍｏｌ）を０℃で１５分かけて滴下した。この混合物を１時間かけて２０℃まで温めた後、さらに２時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）を加え、得られた沈殿を回収した。この濾液の水層を分離し、ＣＨＣｌ3（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過および濃縮した。回収した沈殿と残った固体を合わせ、ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14でトリチュレートし、Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。δＨ（ＣＤＣｌ3）：７．４５（１Ｈ，ｓ），１３．０５（１Ｈ，ｂｒ）。−７８℃にて、無水ＴＨＦ（１．３Ｌ）中、上記アミド（５０．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、５０分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５８Ｍ溶液を２５３ｍＬ、４０３ｍｍｏｌ）を滴下した。１．５時間後、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８６．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。この混合物を３時間撹拌した後、−３０℃まで温めた。Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）を加え、この混合物をセライトパッドで濾過した。固体を回収し、セライトをＥｔ2Ｏ（４００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した。この濾液の有機層を分離し、水（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＥｔ2Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した後、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６．５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＨ2Ｏ（２×４００ｍＬ）およびブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14、１：３〜１：２）により、Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た：δＨ（ＣＤＣｌ3）：７．１３（１Ｈ，ｄ）。０℃にて、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中、このアミド（１５．７ｇ、７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＣｌ（１２．６ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２０℃で３０分撹拌した。還流下で１時間加熱し、最後に真空濃縮した。残った固体をＴＨＦでトリチュレートし、標題化合物を得た：δＨ（Ｄ2Ｏ）：７．００（１Ｈ，ｄ）。
【００３６】
調製２：５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩（方法ＩＩ）
ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロチアゾール
ＴＨＦ（０．２Ｌ）中、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロチアゾール２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール（１０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）をアルゴン下、−５０℃まで冷却した。ペンタン中、ｔＢｕＬｉ溶液（１．７Ｍ溶液６０ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ、２．０５当量）を３０分かけて加え、温度を−４０℃以下に維持した。このようにして得られた懸濁液を−５０℃で３０分撹拌した。Ν−フルオロベンゼンスルホンイミド（ΝＦＳｉ）溶液を調製し（２２．０ｇ、７０ｍＬのＴＨＦ中０．０７ｍｏｌ、１．４当量）、この溶液５０ｍＬ（１当量）を５分かけて加え、温度を−４０℃以下に維持した。この反応物を−５０℃で２０分撹拌した。次に、ｔＢｕＬｉ（１０ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ、０．３５当量）とΝＦＳｉ溶液（１０ｍＬ、０．４当量）を加えた。このようにして得られた溶液を−５０℃で４５分撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）に加えた。有機相を分離し、水相をさらにジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、さらに固体を乾燥させて褐色の固体を得た。この粗生成物にトリフルオロエタノール（６０ｍＬ）およびギ酸（０．６ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、溶液となるまで、８５℃に加熱した。その後、このフラスコを室温まで冷却し、このようにして生じた沈殿を濾別し、高真空下で乾燥させた後に標題化合物を得た（６．４ｇ、ＨＰＬＣ（２７５ｎｍ）によれば２．３％の出発材料を含有）。２回目の結晶化（トリフルオロエタノール（２２ｍＬ）およびギ酸（０．２２ｍＬ）、８５℃で２０分）、標題化合物が灰白色固体として得られた（４．６ｇ、ＨＰＬＣによれば、１％の出発材料を含有し、純度９７．５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）  δ：６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨＣＦ），１．６０（９Ｈ，Ｓ，Ｂｏｃ−Ｈ）
【００３７】
ｂ）５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロチアゾール（４．６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＨＣｌガスを４時間通じた後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて懸濁液を得、これを濾過した。この固体を高真空下で乾燥させ、標題化合物を得た（３．０３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、収率９３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ：７．００（１Ｈ，  ｄ）；ｍ／ｚ＝１１９．０［Ｍ＋  Ｈ］+
【００３８】
調製３：（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソ酢酸エチル
【化１０】
2008509897.tif 000011
ＡｌＣｌ3（１０４．６ｇ、０．７９ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．１５Ｌ）に懸濁させ、氷／塩浴中で撹拌しながら０℃まで冷却した。次に、クロロオキソ酢酸エチル（８４．８ｇ、０．６２ｍｏｌ）を１０分かけて加え、この間、温度を０〜２℃の間に維持した。次に、この混合物を０℃でさらに３０分撹拌し、その後、硫化シクロプロピルフェニル（８５．０ｇ、０．５７ｍｏｌ）を４５分かけて加え、この間、温度を０〜８℃の間とした。得られた混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。その後、氷浴冷却で温度を２０℃に維持しながら氷／水（２７５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×２５０ｍＬ）および再び水（１×２５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を除去し、標題化合物を得た（１３４ｇ、収率９４％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
【００３９】
調製４：  （４−シクロプロピルスルホニルフェニル）オキソ酢酸エチル
【化１１】
2008509897.tif 000012
ＣＨ2Ｃｌ2（１８０ｍＬ）中、調製３（４９．４ｇ、０．２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、温度を１５〜２５℃に維持しながら４５分かけて、ＣＨ2Ｃｌ2（６５０ｍＬ）中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９２．０ｇ、０．４０ｍｏｌ、７５％濃度として算出）の溶液を加えた。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：酢酸エチル１：１０）は、出発材料がまだ残存していることを示した。ＣＨ2Ｃｌ2中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．４ｇ）をさらに追加し、反応物を３０分撹拌した。２回目のＴＬＣも、出発材料がいくらか存在していることを示し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３．４ｇ）を追加し、反応物をさらに２時間撹拌した。ＴＬＣは少量の出発材料を示したので、最後のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．０ｇ）を追加し、反応を１時間継続した。次に、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、５００ｍｌ）を加え、水層を分離し、ｐＨを９〜１０に引き上げ、ＣＨ2Ｃｌ2で再抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で溶媒を除去した（５４．１ｇ、収率９６％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
【００４０】
調製５：（テトラヒドロピラン−４−イル）メタノール
【化１２】
2008509897.tif 000013
アルゴン下、ジエチルエーテル（２Ｌ）中、ＬｉＡｌＨ4（５６ｇ、１．４７ｍｏｌ）の懸濁液に、還流下、１．７５時間かけて、ジエチルエーテル（約２００ｍＬ）中、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキン酸メチル（２７０ｇ、１．８８ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、さらに１時間還流を続けた。ＴＬＣ（ジエチルエーテル）は少量のエステルが残存していることを示したので、ＬｉＡｌＨ4（１０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を追加し、１時間還流を続けた。水（６６ｍＬ）を加えた後、１５％  ＮａＯＨ溶液（６６ｍＬ）、次いでさらに水（１９８ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、乾燥させて粗生成物を得、これをＤＣＭ（８００ｍｌ）に再溶解させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を除去して標題化合物を得た（２０７ｇ、収率９４％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
【００４１】
調製６：  メタンスルホン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルエステル
【化１３】
2008509897.tif 000014
アルゴン下、１０℃より低い温度のＤＣＭ（１．３Ｌ）中、調製５（２１６．５ｇ、１．８７ｍｏｌ）とトリエチルアミン（２９９ｍＬ）の混合物に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（２３６ｇ、１６０ｍＬ）の溶液を、温度を終始５〜１０℃に維持しながら２時間５０分かけて加えた。水（１Ｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）た後、溶媒を除去し、標題化合物を得た（３２８ｇ、収率９０％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
【００４２】
調製７：  ４−ヨードメチルテトラヒドロピラン
【化１４】
2008509897.tif 000015
アセトン（３．３Ｌ）中、調製６（３２８ｇ、１．６９ｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（５０７ｇ、３．４ｍｏｌ）の混合物を４時間還流させた。ＴＬＣ（ジエチルエーテル）は多量のメシル酸塩の残存を示したので、ヨウ化ナトリウム（１２７ｇ、０．６５ｍｏｌ）をさらに追加し、還流を１６時間続けた。この混合物を冷却し、濾過した。得られたケークをアセトンで洗浄し、乾燥させた後、ジエチルエーテル（８００ｍＬ）と水（８００ｍＬ）とで分液した。水相をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で再抽出し、エーテル抽出液を合わせ、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄したところ、抽出液が脱色された。最後に水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）た後、溶媒を除去して標題化合物を得た（３６５ｇ、収率９２％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
【００４３】
調製８：  トリフェニル（テトラヒドロピラン４−イルメチル）ホスホニウムヨージド
【化１５】
2008509897.tif 000016
アセトニトリル（１．６Ｌ）中、調製７（３５０ｇ、１．５５Ｍ）とトリフェニルホスフィン（４０６ｇ、１．５５Ｍ）の混合物を還流下で加熱した。２７時間後、この混合物を冷却し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させて白色固体を得た（５０４ｇ）。濾液と洗液を還流に戻し、７５０ｍＬまで濃縮し、還流を１６時間維持した後、冷却し、ジエチルエーテル（約１．２Ｌ）で希釈した。沈殿が生じ、これを３０分撹拌した後に濾過し、ジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で洗浄し、風乾させてさらなる生成物を得た（１００ｇ）。標題化合物の全体の収量（６０４ｇ、８０％）。ＲＴ＝２．７分；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３６１．２。
【００４４】
調製９：  （Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸
【化１６】
2008509897.tif 000017
−５〜０℃の間に維持した乾燥ＴＨＦ（５Ｌ）中、調製８（２．４９ｋｇ、５．１０ｍｏｌ）の懸濁液に、リチウムヘキサメチルジシラジド溶液（１．０５Ｍ、４．３９ｋｇ、５．１８ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。得られた混合物をその後１５℃まで温め、２時間撹拌した後、０〜５℃の間に再冷却した。次に、ＴＨＦ（２．５Ｌ）中、調製４（１．２５ｋｇ、４．４３ｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加え、この間、温度を０〜５℃の間に維持し、その後、２０〜２５℃の間に１６時間維持した。次いで、ブライン（１７％ｗ／ｗ、３．８Ｌ）を加え、ブライン（１．３Ｌ）を追加して層を分離した。水相をメチルｔ−ブチルエーテル（２×２．５Ｌ）で再抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（２×３．８Ｌ）で洗浄した。３０〜４０℃の間で真空下、溶媒を除去した。残渣をメタノール（１５Ｌ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．３４Ｌ）を加えた後、６５〜６７℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、３５〜４０℃の間で真空下、水が蒸留し始めるまで溶媒を除去した。残渣を水（１５Ｌ）で希釈した。この固体酸化ホスフィンを濾別し、水（２．５Ｌ）で洗浄し、濾液を分離した。水相をメチルｔ−ブチルエーテル（５Ｌおよび３．５Ｌ）で洗浄した後、メチルｔ−ブチルエーテル（１０Ｌ）の存在下、塩酸溶液（５Ｍ、１．９Ｌ）で酸性化した。有機相を分離し、水相をメチルｔ−ブチルエーテル（５Ｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、真空下で溶媒を除去した。メタノール（２Ｌ）を加えた後、真空下で除去し、この工程を繰り返した。メタノールを加えて残渣を総重量４．０ｋｇとし、周囲温度で生成物が析出するまで撹拌した。固体を濾過し、冷（約０℃）メタノール（５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、標題化合物を得た（６５４ｇ、残留溶媒を補正した後、収率４１％）。ＮＭＲは上記の構造と一致していた。
【００４５】
実施例１：  （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸の調製
（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸（調製９、１１０ｇ、０．３２７ｍｏｌ）をＭｅＯＨ／トルエン５：１（１．４Ｌ）に溶解させた。４．０ｍＬ容のシュレンクフラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた［Ｒｈ（ｎｂｄ）2］（ＢＦ４）（３０．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＡｌｌ−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ（９０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。次に、この触媒溶液を（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸溶液に加え、２．５Ｌ容のオートクレーブに移した。オートクレーブを５０バールまで加圧し、３０℃まで加熱した。１８時間後、圧力を解放し、溶液を３Ｌ容のフラスコに移した。この反応混合物に活性炭（３ｇ）を加え、１時間撹拌し、活性炭を濾去した。この溶液をＨｙｆｌｏおよびＺｅｔａ−Ｂｏｎｄフィルターで濾過した。このようにして得られた溶液を分圧下で濃縮し、得られた固体をさらに高真空下で乾燥させて固体を得た（１０５ｇ）。この固体を機械的撹拌装置、温度計および滴下漏斗を備えた１．５Ｌ容のフラスコに入れた。酢酸イソブチル（５４０ｍＬ）を室温で加え、この懸濁液を、透明な溶液となるまで１１０℃で加熱した。１１０℃でヘプタン（６０ｍＬ）をゆっくり加えた後、油浴を外し、この溶液をゆっくり冷却した。この反応物をさらに１６時間撹拌し、標題化合物を濾別し、高真空下で乾燥させた（７７．２ｇ、収率７０％、９９％ｅｅ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００．１３ＭＨｚ）δ：７．８５（２Ｈ，アリール  Ｈ，ｄ，ＪHH＝６．６Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，アリール  Ｈ，ｄ，ＪHH＝６．６Ｈｚ），３．９５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．８０（ｔ，１Ｈ，ＣＨＣＨ2，ＪHH＝７．８Ｈｚ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２０（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）
【００４６】
実施例２：  （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミドの調製
ＣＨ2Ｃｌ2（１．３５Ｌ）とＤＭＦ（３５．９ｍＬ、０．４６５ｍｏｌ、１．５当量）の混合物を−２０℃まで冷却し、塩化オキサリル（３９．４ｍＬ）をゆっくり加えた（０．４６５ｍｏｌ、１．５当量）。４５分撹拌した後、（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（実施例１、１０５．０ｇ、０．３１０ｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応物を−２０℃で１時間撹拌した。コリジン（１８５ｍＬ、１．３９５ｍｏｌ、４．５当量）をゆっくり加えた。この反応混合物を１５分撹拌した後、５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩（調製１、５２．７ｇ、０．３４１ｍｏｌ、１．１当量）を−１５℃で加えた。得られた懸濁液を２時間−１５℃で維持し、その後、氷浴を外し、反応物を２時間かけてゆっくり室温まで温めた。この混合物を蒸発乾固させて半固体を得、これに４Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ）を少量ずつ加えた。この生成物を酢酸エチル（３Ｌ）で抽出し、有機画分をさらに水（ＩＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（ＩＬ）で洗浄した。ある程度の真空下で溶媒を除去して標題化合物を得た（１３５ｇ）。特性決定データは標題化合物の形成と一致していた。
【００４７】
実施例３：  （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミドの調製
窒素でパージした１０Ｌ容の反応容器にジクロロメタン（２Ｌ）とＮ５Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４．７ｍＬ、０．７０９ｍｏｌ）を入れた。この溶液を−１０℃に冷却し、塩化オキサリル（６０．０ｍＬ、０．７０９ｍｏｌ）を１５分かけてゆっくり加えたところ、盛んに気体が発生した。生じた白色懸濁液を、気体の発生が収まるまで撹拌した後、−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（１Ｌ）中、（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（実施例１、２００ｇ、０．５９０ｍｏｌ）の懸濁液を１時間かけて加えた。この黄色溶液をさらに０．５時間撹拌した後、−４５℃まで冷却し、ジクロロメタン（０．２５Ｌ）中、ピリジン（５１．０ｍＬ、０．５９０ｍｏｌ）の溶液を２０分かけて加えた。温度を−４５℃までに維持し、ＴＨＦ（１．１Ｌ）中、２−アミノピラジン（１１２．４ｇ、１．１８０ｍｏｌ）の懸濁液およびジクロロメタン（０．９Ｌ）中、ピリジン（１５４ｍＬ、１．７７０ｍｏｌ）の溶液を並行して、１．２５時間かけて加えた。冷却浴を外し、この橙色懸濁液をさらに１６時間撹拌した。この溶液をｒｏｔａｖａｐ（２５０ミリバール、５０℃）により真空濃縮し、３×８００ｍＬ部の酢酸エチルを加え、さらに留去した。この褐色油状物に酢酸エチル（２Ｌ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２Ｌ）を加えた。層を分離し、有機相をさらにＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２×１Ｌ）で洗浄した。水相を回収し、酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄した。有機相を回収し、水（２Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×１Ｌ）で洗浄した。この塩基性水相のＨＰＬＣ分析を行ったところ、いくらかの生成物を含んでいることが示されたことから、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機画分を回収し、水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、この懸濁液を濾紙で濾過した。溶媒をｒｏｔａｖａｐ（１２５ミリバール、５０℃）により除去し、次の工程のため、酢酸エチルを完全に除去するために、エタノールを少量ずつ加えた（３×０．５Ｌ）。褐色油状物を単離し（２４８ｇ）、これは、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析によれば、純度９６．５％であり、１６％のエタノールを含んでいた（ｅｅ％＞９８．０％）。補正収量：２０７．３ｇ（８４％）。特性決定データは標題化合物の形成と一致していた。
【００４８】
実施例４：  （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸の調製
３００ｍＬ容のオートクレーブに（Ｅ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸（５．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、調製９およびＰＣＴ／ＵＳ０４／０３９６８に記載のものと類似の方法により調製）およびＭｅＯＨ／トルエン５：１溶液（１７０ｍＬ）を入れた。オートクレーブを閉め、真空／Ｎ2（１０バール）１０サイクルで排気した。分離シュレンクフラスコにＭｅＯＨ／トルエン５：１溶液（１０ｍＬ）を入れ、脱気した。次に、このシュレンクフラスコにリガンド（Ｒ）−（Ｓ）−ＭＯＤ−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ（３４．７５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および［Ｒｈ（ｎｂｄ）2］（ＢＦ４）（１１．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、この装置を真空／Ｎ2５サイクルで脱気した。このようにして調製した触媒溶液をオートクレーブに移し、５０バールのＨ2圧をかけた。この反応物を一晩撹拌した。圧力を解放した。この溶液をｒｏｔａｖａｐにより蒸発乾固させてベージュ色の固体を得た（４．５ｇ、８８％ｅｅ（Ｒ））。
【００４９】
２５０ｍＬ容の反応容器に、粗生成物と酢酸イソブチル（８０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、透明な溶液となるまで１１０℃で加熱した。次に、ヘプタン（８ｍＬ）を１１０℃で加えた。その後、油浴を外し、溶液をゆっくり冷却した。一晩放置した後、沈殿を濾別し、薄いベージュ色の結晶性固体を真空下で乾燥させた（５０℃、２００ミリバール）。ＩＰＣ後（ＨＰＬＣ：９３％ｅｅ）、粗生成物を再び、１１０℃の酢酸イソブチル（８０ｍＬ）に溶解させた。この溶液が透明になったところで、ヘプタン（８ｍＬ）を加えた。その後、油浴を外し、溶液をゆっくり冷却した。一晩放置した後、沈殿を濾別し、薄いベージュ色の結晶性固体を真空下で乾燥させた（５０℃、２００ミリバール）。これにより標題化合物を得た（３．８ｇ）。特性決定データは標題化合物の形成と一致していた。
【００５０】
実施例５：  （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−−ＬＨ−  ピラゾール−３−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミドの調製
１００ｍＬ容の三口丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）および（２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（実施例４、１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を−２０℃に冷却した後、ＤＭＦ（０．２７３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）および塩化オキサリル（０．３２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応物をさらに−２０℃で１時間撹拌し、若干黄色がかった溶液を得た。１−メチル−１Ｈ−３−アミノピラゾール（０．９９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、３当量）を−２０℃で加えた後、０．５５ｇのピリジン（０．５５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２当量）を１０分かけて加えた。−２０℃で４５分撹拌した後、ＩＰＣを行った。酸塩化物はもはや存在していなかった。この反応溶液を室温まで温めた後、酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3で２開洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を除去した。粗生成物１．２ｇ（８２％）；ＨＰＬＣ純度：＞９８％；エナンチオ選択性：９８％。特性決定データは標題化合物の形成と一致していた。
【国際調査報告】
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