(57)【要約】本発明は、シブトラミン遊離塩基を含む組成物に関し、シブトラミン遊離塩基、酸、及び親水性高分子が均一に分散した固体分散体及びその製造方法を提供する。本発明による組成物は、シブトラミン遊離塩基やシブトラミン塩酸塩一水和物を含む従来の組成物と比べてすぐれた溶出率を示し、保管安定性が良好であり、かつ容易に量産化できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シブトラミン遊離塩基、酸、及び親水性高分子が均一に分散していることを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体。
【請求項２】
前記酸が、クエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、及びリン酸からなる群より選択された少なくとも１つであることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体からなる群より選択された少なくとも１つであることを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
シブトラミン遊離塩基１モルに対して前記酸を０．１〜２０モル含有することを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
【請求項５】
シブトラミン遊離塩基１重量部に対して前記酸を０．０６〜１０重量部含有することを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
【請求項６】
シブトラミン遊離塩基１重量部に対して前記親水性高分子を０．１２５〜３０重量部含有することを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
【請求項７】
前記固体分散体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体からなる群より選択された少なくとも１つでコーティングされたことを特徴とする請求項１に記載の固体分散体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかの固体分散体を含む医薬製剤。
【請求項９】
（Ｓ１）シブトラミン遊離塩基、酸、及び親水性高分子を溶解した溶液を製造するステップ、及び
（Ｓ２）前記（Ｓ１）ステップの溶液を乾燥するステップ
を含むシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の製造方法。
【請求項１０】
前記酸が、クエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、及びリン酸からなる群より選択された少なくとも１つであることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体からなる群より選択された少なくとも１つであることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１２】
シブトラミン遊離塩基１モルに対して前記酸を０．１〜２０モル含有することを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１３】
シブトラミン遊離塩基１重量部に対して前記酸を０．０６〜１０重量部含有することを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１４】
シブトラミン遊離塩基１重量部に対して前記親水性高分子を０．１２５〜３０重量部含有することを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１５】
（Ｓ３）前記（Ｓ２）ステップの固体分散体をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体からなる群より選択された少なくとも１つでコーティングするステップ
をさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シブトラミン遊離塩基（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）を含む組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シブトラミンは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−［１−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ］−３−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ）の一般名称であり、鬱病、パーキンソン病、及び肥満症の予防または治療に用いられることが知られている（英国特許第２，０９８，６０２号、国際公開第ＷＯ８８／０６４４４号パンフレット参照）。また、シブトラミンはインシュリン耐性の減少や糖への耐性の増進に用いることができ、痛風、高尿酸血症、高脂血症、骨関節炎、不安障害、睡眠障害、性機能障害、慢性疲労症侯群、及び胆石症のような疾患の予防及び治療に用いることができることが知られている（米国特許第６，１７４，９２５号、第５，４５９，１６４号、第６，１８７，８２０号、第６，１６２，８３１号、第６，２３２，３４７号、第６，３５５，６８５号、第６，３６５，６３１号、第６，３７６，５５４号、第６，３７６，５５１号、及び第６，３７６，５５２号参照）。
【０００３】
このようなシブトラミンの遊離塩基は、媒質のｐＨが上昇するほど溶解度が急激に低下する。従って、蒸留水及びｐＨ６．８緩衝液にはほとんど溶解せず、体内吸収、すなわち生体利用率に問題が生じ得る。Ｚｏｈｒｅｈ Ａｂｏｌｆａｔｈｉらは、飲食物の摂取が
塩酸シブトラミンの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、及び最高血中濃度時間（Ｔｍａｘ）を深刻に変化させると報告した（「Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｕｎｄｅｒ ｆａｓｔｉｎｇ ａｎｄ ｆｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ Ｓｃｉ，７
（３）：３４５〜３４９，２００４）。種々の原因があり得るが、このような薬物動態学的パターンの変化は、飲食物の摂取による塩酸シブトラミンの溶解度及び胃滞留時間（ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｔｉｍｅ）の変化に起因するものであると予想される。胃滞留時間の変化についても同様に、胃と小腸とのｐＨの差が塩酸シブトラミンの溶解度に差をもたらし、結果的にこのような溶解度の差が塩酸シブトラミンの吸収差を引き起こすと考えられている。シブトラミン遊離塩基は、Ｚｏｈｒｅｈ Ａｂｏｌｆａｔｈｉらが
評価した塩酸シブトラミンより溶解度の差がかなり大きいため、シブトラミン遊離塩基の吸収変動が塩酸シブトラミンより大きい可能性がある。
【０００４】
また、シブトラミン遊離塩基は、保管中に粘稠性のあるゲル相（ｇｅｌ ｐｈａｓｅ）
に変化する場合がある、すなわち、シブトラミン遊離塩基の安定性が非常に悪いために、従来の製剤方法によってシブトラミン遊離塩基含有製剤を製造することが困難であるいう短所がある。
【０００５】
このような問題点を解決するために、英国特許第２，０９８，６０２号及び韓国特許公告第９０−００２７４号は、シブトラミンの薬学的に許容可能な酸付加塩としてのシブトラミン塩酸塩無水物の製造方法を開示している。しかし、このシブトラミン塩酸塩無水物も吸湿性が非常に高くて、活性成分の含量を一定に維持することが困難であり、また、吸収された水分が活性成分の加水分解または化学的分解を引き起こすおそれがある。したがって、このようなシブトラミン塩酸塩無水物を薬学組成物中に用いることが困難である（米国特許第６，９００，２４５号参照）。
【０００６】
このような問題点を解決するために、非吸湿性のシブトラミン塩酸塩であるシブトラミン塩酸塩一水和物が開発され（英国特許第２，１８４，１２２号及び韓国特許公告第９４−０８９１３号）、このシブトラミン塩酸塩一水和物は、肥満症治療剤としてメリディア（Ｍｅｒｉｄｉａ）（登録商標）またはリダクティルTM（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））中の活性成分として現在用いられている。
【０００７】
なお、米国特許第６，９００，２４５号には、薬学組成物に使われる活性成分は、生体内溶出速度（従って、生体利用率）を保証するためには水または広いｐＨ範囲の水溶液に対する溶解度が大きくなければならないと記載されている。このような側面から、シブトラミン塩酸塩一水和物の溶解度は薬学組成物の活性成分としての利用するには不充分であり、溶解度のすぐれたシブトラミンメタンスルホン酸半水和物が開発された。米国特許第６，９００，２４５号に記載されたように、シブトラミン塩酸塩一水和物を含む製剤のｐＨ６．８緩衝液における溶出率は良くないと評価された。
【０００８】
しかし、前述された方法はすべて、シブトラミン遊離塩基から追加反応を経て塩を製造する方法であり、このことによって、製造コストが上昇する場合がある。また、シブトラミン塩を含む製剤を評価する際には、前記の塩を分離しなければならない。さらに、潜在的な副作用を減らすためには、塩を形成するための酸（例えば、メタンスルホン酸）を含む付加的成分の量を減らすことが望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明は、溶出特性が良好で、ｐＨによる溶出変動が少ないシブトラミン遊離塩基含有組成物を提供することを目的とする。また本発明は、容易に量産可能で、且つ、安定なシブトラミン遊離塩基含有組成物を提供することを目的とする。本発明は、ほかに、前記組成物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の目的を達成するため、本発明はシブトラミン遊離塩基、酸、及び親水性高分子が均一に分散（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）していることを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を提供する。
【００１１】
より望ましくは、本発明は、前記酸がクエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、及びリン酸からなる群より選択された少なくとも１つであることを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を提供する。
【００１２】
より望ましくは、本発明は、前記親水性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体からなる群より選択された少なくとも１つであることを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を提供する。
【００１３】
より望ましくは、本発明は、シブトラミン遊離塩基１モルに対して前記酸を０．１〜２０モル含有することを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を提供する。
より望ましくは、本発明は、シブトラミン遊離塩基１重量部に対して前記酸を０．０６〜１０重量部含有することを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を提供する。
【００１４】
より望ましくは、本発明は、シブトラミン遊離塩基１重量部に対して前記親水性高分子
を０．１２５〜３０重量部含有することを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を提供する。
【００１５】
より望ましくは、本発明は、前記固体分散体がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体からなる群より選択された少なくとも１つでコーティングされたことを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を提供する。
【００１６】
また、本発明は前述の固体分散体を含む医薬製剤を提供する。
さらに、本発明は、
（Ｓ１）シブトラミン遊離塩基、酸、及び親水性高分子を溶解した溶液を製造するステップ、及び
（Ｓ２）前記（Ｓ１）ステップの溶液を乾燥するステップ
を含むシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の製造方法を提供する。
【００１７】
より望ましくは、本発明は、前記酸がクエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、及びリン酸からなる群より選択された少なくとも１つであることを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の製造方法を提供する。
【００１８】
より望ましくは、本発明は、前記親水性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体からなる群より選択された少なくとも１つであることを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の製造方法を提供する。
【００１９】
より望ましくは、本発明は、シブトラミン遊離塩基１モルに対して前記酸を０．１〜２０モル含有することを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の製造方法を提供する。
【００２０】
より望ましくは、本発明は、シブトラミン遊離塩基１重量部に対して酸を０．０６〜１０重量部含有することを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の製造方法を提供する。
【００２１】
より望ましくは、本発明は、シブトラミン遊離塩基１重量部に対して前記親水性高分子を０．１２５〜３０重量部含有することを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の製造方法を提供する。
【００２２】
より望ましくは、本発明は、
（Ｓ３）前記（Ｓ２）ステップの固体分散体をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール、及びポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体からなる群より選択された少なくとも１つでコーティングするステップ
をさらに含むことを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の製造方法を提供する。
【００２３】
以下、本発明のシブトラミン遊離塩基含有組成物及びその製造方法についてより具体的に説明する。
本発明は、シブトラミン遊離塩基、酸、及び親水性高分子が均一に分散していることを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を提供する。シブトラミン遊離塩基は、
媒質のｐＨが上昇するほど溶解度が急激に落ちるのが、本発明の固体分散体内では、酸及び親水性高分子がシブトラミン遊離塩基の周辺に均一かつ微細に分布して微細環境の条件を酸性に維持させ、その微細環境を溶出媒質内でも維持させることで、ｐＨの高い溶液中でも高い溶解性及び溶出率を維持することができる。また、本発明の固体分散体は、溶出率の上昇効果が非常にすぐれ、シブトラミン遊離塩基の含量に比べて少量の酸及び親水性高分子を使っても高い溶出率を維持することができる。
【００２４】
さらに、本発明のシブトラミン遊離塩基含有固体分散体は、安定した親水性高分子が均一かつ微細に分布した状態でシブトラミン遊離塩基を取り囲むようにすることにより、シブトラミン遊離塩基が外部の水分と接触することを遮断し、かなり吸湿性のあるシブトラミン遊離塩基の安定性を向上させる。
【００２５】
本発明に用いることができる酸としては、クエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、キトサン、馬尿酸、アルギン酸、コール酸、酪酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、グルコン酸、グリコール酸、マンデル酸及び桂皮酸などの有機酸、並びに、塩酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸及び硫酸などの無機酸；並びにこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されることはない。
【００２６】
しかし、悪臭（例えば、塩酸）、溶解度（例えば、馬尿酸）及び粘性（例えば、キトサン及びアルギン酸）などといった製造の困難、安全性（例えば、プロピオン酸、硫酸及びサリチル酸）、並びに固体分散体の溶出率上昇効果を考慮すると、クエン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、及びリン酸が望ましい。
【００２７】
本発明に用いることのできる親水性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアセテート、ポリアルケンオキサイド、ポリアルケングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重合体（例えば、ポロキサマーTM）、ゼイン、シェラック、ジエチルアミノアセテート（例えば、ＡＥＡTM）、アミノアルキルメタクリレート共重合体（例えば、ユードラギットＥTM）、アルギン酸ナトリウム、キトサン誘導体、ゼラチン、ガム類（Ｇｕｍ）、ポリ−Ｌ−リシン及びこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されることはない。
【００２８】
親水性高分子の溶解度、及びシブトラミン遊離塩基との固体分散体の形成能力を考慮すれば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体及びこれらの混合物が望ましい。量産性を考慮すれば、溶解性のすぐれたポリビニルピロリドンがより望ましく、保管安定性を考慮すれば、ヒドロキシプロピルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースがより望ましい。
【００２９】
より望ましくは、本発明は、前述した固体分散体が吸湿性の全くもしくは殆どない親水性高分子でコーティングされたことを特徴とするシブトラミン遊離塩基含有固体分散体もまた提供する。固体分散体を製造するために用いられた親水性高分子が吸湿性のある場合、シブトラミン遊離塩基の安定性に負の影響をもたらすおそれがある。このような問題点は、固体分散体を吸湿性の全くもしくは殆どない親水性高分子でコーティングすることで解決することができる。吸湿性の全くもしくは殆どない親水性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体及びこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されることはない。例えば、吸湿性のあるポリビニルピロリドンを用いて製造されたシブトラミン遊離塩基含有固体分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングして安定性を改善することができる。
【００３０】
さらに、本発明の固体分散体は酸の含量に応じて溶出率の上昇効果が増加するが、本発明は、シブトラミン遊離塩基の含有量に比べてかなり少量の酸を含有するだけでも高い溶出率の上昇効果を維持することができるという驚くべき結果にも基づく。活性成分以外の添加剤は安全性の側面でその含量を最小化することが望ましく、この点はすぐれた長所である。
【００３１】
一方、本発明の固体分散体に含有された酸の含量は、シブトラミン遊離塩基１モルに対して０．１〜２０モル、またはシブトラミン遊離塩基１重量部に対して０．０６〜１０重量部であることが望ましい。
【００３２】
シブトラミン遊離塩基１モルに対して０．１モル未満、またはシブトラミン遊離塩基１重量部に対して０．０６重量部未満の酸が含まれる場合は、ｐＨによる溶出率がシブトラミン塩酸塩一水和物を含む従来の製剤よりも落ちることがある。また、シブトラミン遊離塩基１モルに対して２０モルを超過、またはシブトラミン遊離塩基１重量部に対して１０重量部を超過する酸が含まれる場合には、酸の吸湿性によって安定性が低下するおそれがある。
【００３３】
本発明のシブトラミン遊離塩基含有固体分散体は、シブトラミン遊離塩基１重量部に対して０．１２５〜３０重量部の親水性高分子を含有することが望ましい。親水性高分子を０．１２５重量部未満で含有する場合、造粒が困難となるので、製造された固体分散体の流動性が低下し、これにより後続工程で困難を引き起こすことがある。加えて、親水性高分子の含量が低過ぎる場合、固体分散体の安定性が低下し、初期に高い溶出率を示した固体分散体も時間の経過と共に溶出率が低下するおそれがある。また、３０重量部を超過して親水性高分子を含む場合には、固体分散体を含む製剤が大き過ぎて服用し難く、含まれる酸の含量が相対的に少なくなり、シブトラミン遊離塩基の周辺の微細環境条件を酸性に維持し難くなる。
【００３４】
また、本発明は前述した固体分散体を含む医薬組成物または医薬製剤をも提供する。本発明の医薬組成物または医薬製剤は、経口投与用製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤及びペレット）を製造するために通常用いられる、崩解剤、稀釈剤、着香剤、着色剤、滑沢剤、充填剤などの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことができる。
【００３５】
さらに、本発明は、（Ｓ１）シブトラミン遊離塩基、酸、及び親水性高分子が溶解した溶液を製造するステップ、及び（Ｓ２）前記溶液を乾燥するステップを含むシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の製造方法を提供する。本発明に係る製造方法により、均一に絡まっている親水性高分子の間に酸及びシブトラミン遊離塩基が微細かつ均一に混ざっている固体分散体を製造することができる。
【００３６】
より望ましくは、本発明は、シブトラミン遊離塩基含有固体分散体の安定性をさらに改善するために、（Ｓ３）前記（Ｓ２）ステップの固体分散体を吸湿性の全くもしくは殆どない親水性高分子でコーティングするステップをさらに含むシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の製造方法を提供する。吸湿性の全くもしくは殆どない親水性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ビニルピロリドン−ビニルアセテート共
重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体及びこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されることはない。
【００３７】
（Ｓ１）ステップの溶液の製造に用いられる溶媒としては、水、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン及びこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されることはない。
【００３８】
（Ｓ２）ステップの乾燥は、熱風を用いた当業者に周知の乾燥方法を使うことができるが、乾燥過程中、（Ｓ１）ステップの溶液の均一性を維持するために、乾燥過程と共に撹拌、振盪、回転などの混合過程を行うことが望ましく、量産の側面からは噴霧乾燥方式が望ましい。噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ）には、流動層造粒機、噴霧乾燥器、流
動層乾燥機、Ｃ／Ｆ造粒機などを使うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下、実施例などに基づいて本発明をさらに詳しく説明する。しかし、以下の実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の属する技術分野で通常の知識を持った者に本発明をより具体的に説明するために例示的に提示されるものである。
【００４０】
＜実施例１〜６及び比較例１〜２の製造＞
様々な種類の親水性高分子を用いてシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を製造した。すなわち、下記表１の組成及び含量でシブトラミン遊離塩基含有固体分散体（ｓｏｌｉｄ
ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）及び単純混合物を製造した。
【００４１】
例えば、実施例１の場合、まず、エタノール２０ｍｌにシブトラミン遊離塩基及びクエン酸を溶解させた後、連続的に攪拌しつつ、その溶液にヒドロキシプロピルセルロースを徐々に入れた。ヒドロキシプロピルセルロースが完全に溶解した後、該溶液に乳糖と二酸化ケイ素とを添加して混合した。次いで、この最終溶液を、連続的に撹拌しながら４０℃で乾燥した。乾燥後、この乾燥物を軽く挽き、３０ｍｅｓｈの篩（ｓｉｅｖｅ）を用いて篩過して実施例１の固体分散体を製造した。実施例２〜６についても、実施例１と同様の方法で製造した。
【００４２】
比較例１〜２の場合、下記表１に表した成分の表示された量を混合した後、３０ｍｅｓｈの篩を用いて篩過した。
【００４３】
【表１】
2008536913.tif 000002
【００４４】
＜実施例１〜６などの溶出評価＞
前述のように製造した実施例１〜６、比較例１〜２、シブトラミン遊離塩基それ自体、及び、シブトラミン塩酸塩一水和物１０ｍｇを含む市販の製剤であるリダクティルTM（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標）、韓国アボット社）を用いて溶出実験を行った。同一の条件で溶出実験を行うために、下記ＨＰＬＣ分析条件で実施例及び比較例のシブトラミン含量を評価し、カプセルにシブトラミン遊離塩基の含量が８．３７ｍｇになるように実施例１〜６の固体分散体、比較例１〜２の単純混合物、及びシブトラミン遊離塩基それ自体を所定量充填し、これらのカプセルを用いて溶出実験を行った。
【００４５】
溶出媒質としては、ｐＨ４．５緩衝液［酢酸ナトリウム三水和物２．９９ｇと氷酢酸１．６６ｍｌとを蒸留水１Ｌに溶解させた後、そのｐＨを４．５±０．０５に調整した。］及びｐＨ６．８緩衝液［０．２ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム溶液２５０ｍｌに０．２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液１１８ｍｌを入れ、その後蒸留水を入れて１０００ｍｌにした。］をそれぞれ５００ｍｌ使用した。大韓薬典の溶出試験法のうちのパドル法に従い回転速度を５０ｒｐｍとして４５分間溶出実験を施した。溶出実験の際には、シンカー（ｓｉｎｋｅｒ）を使用した。
【００４６】
ＨＰＬＣ分析については、アセトニトリル、水、及びテトラヒドロフランを３５０：６４０：１０の割合で混合した混合物を移動相として用い、クロマトグラムのピーク保持時間（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）を調節するためにイオン対試薬であるＰＩＣ Ｂ５（Ｌｏｗ ＵＶ）をこの移動層に加え、リン酸を用いてｐＨが３．０になるように調整した。測定波長は２２９ｎｍであり、測定流速は１．５ｍｌ／分であり、試料注入量は２０μｌであった。
【００４７】
ｐＨ４．５緩衝液における溶出実験の結果を表２に、ｐＨ６．８緩衝液における溶出実験の結果を表３にそれぞれ表した。溶出実験の結果として、それぞれの試験試料に含まれたシブトラミンの含量全体に対する溶出媒質に溶出したシブトラミンの含量を％で表した。
【００４８】
【表２】
2008536913.tif 000003
【００４９】
表２に表したように、ｐＨ４．５緩衝液では、実施例だけでなくシブトラミン遊離塩基それ自体、及び比較例もかなり高い溶出率を示すことが分かる。
【００５０】
【表３】
2008536913.tif 000004
【００５１】
表３に表したように、ｐＨ６．８緩衝液を用いた溶出実験では、シブトラミン遊離塩基はほとんど溶出せず、シブトラミン遊離塩基、酸、及び親水性高分子を単純混合した比較例も４５分の時点では約２０％の低い溶出率を示した。しかし、比較例と組成及び含量が同一の固体分散体である実施例１及び２は、４５分の時点では約７０％超の高い溶出率を示しただけでなく、シブトラミン塩酸塩一水和物を含む市販の製剤であるリダクティルTMと比べても著しくすぐれた溶出率を示した。さらに、他の種類の高分子及び他の酸を用いた実施例３〜６の場合にも、ｐＨ６．８緩衝液中で非常に高い溶出率を示した。
【００５２】
＜実施例７〜１５の製造＞
下記表４に示す様々な酸を用いてシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を実施例１と同様の方法で製造した。
【００５３】
【表４】
2008536913.tif 000005
【００５４】
＜実施例７〜１５などの溶出評価＞
実施例１の溶出実験で用いた方法と同様の方法により、実施例７〜１５、シブトラミン
遊離塩基それ自体、及びリダクティルTMについて溶出実験を施した。溶出媒質として蒸留水及び実施例１で用いたｐＨ６．８緩衝液を使用した。ｐＨ６．８緩衝液を溶出媒質として使った結果を下記表５に、蒸留水を溶出媒質として使った結果を下記表６にそれぞれ表した。
【００５５】
【表５】
2008536913.tif 000006
【００５６】
【表６】
2008536913.tif 000007
【００５７】
酸の種類にかかわらず、すべての場合においてシブトラミン遊離塩基より良好な溶出率を示した。しかし、パルミチン酸を用いた実施例１３の場合、蒸留水を用いた溶出試験で市販の製剤であるリダクティルTMより低い溶出率を示し、またグルタミン酸を用いた実施例１２及びアスパラギン酸を用いた実施例１５では、ｐＨ６．８緩衝液及び蒸留水の両方の場合において、その溶出率が市販の製剤であるリダクティルTMより低かった。このような結果から、溶出率の改善効果がよりすぐれた酸が存在することが分かる。
【００５８】
＜実施例１６〜１９の製造＞
本発明のシブトラミン遊離塩基固体分散体に必要な酸の含量を測定するために、実施例１と同様の方法に従って、下記表７に示すようにシブトラミン遊離塩基のモルまたは重量部に対して酸の含量を増やすことにより、酸の量比が様々な固体分散体を製造した。
【００５９】
【表７】
2008536913.tif 000008
【００６０】
上記表７において、「モル比*」とは固体分散体中のシブトラミン遊離塩基１モルあた
りのクエン酸のモルの割合を意味する。
＜実施例１６〜１９などの溶出評価＞
前述したように製造した実施例３、実施例１６〜１９、シブトラミン遊離塩基それ自体、及びリダクティルTMを、実施例１の溶出実験と同様の方法にしたがって、ｐＨ６．８緩衝液を使って溶出実験を施した。その結果を表８に表した。
【００６１】
【表８】
2008536913.tif 000009
【００６２】
表８に表したように、酸として用いられたクエン酸の含量が減少すると溶出率の改善効果が僅かに減少した。しかし、クエン酸の含量が少量（例えば、実施例１９の場合、シブトラミン遊離塩基の含量に対するクエン酸の含量が、モル比では０．１であり、重量比では０．０６８である）の場合であっても、本発明の固体分散体は、シブトラミン塩酸塩一水和物を含む従来の製剤に比べて著しく高い溶出率を示した。
【００６３】
溶出率が固体分散体に含有された酸の含量に応じて比例的に減少しないというこのような結果は非常に驚くべき事実であり、このことは、本発明の固体分散体が、酸の含量が非常に少ない場合にもシブトラミン遊離塩基周辺の微視的環境条件を酸性に維持することができることを意味する。
【００６４】
＜実施例２０の製造＞
本発明のシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の量産可能性及び量産された固体分散体の溶出率を評価するため、実施例２０を製造した。まず、エタノール６２０ｍｌにシブトラミン遊離塩基３０．５ｇ及びクエン酸２３．２ｇを溶解させた後、該溶液にポリビニルピロリドン９１．４ｇをゆっくり加えて溶解させた。次いで、流動層造粒機（ＧＸ−２０、Ｆｒｅｕｎｄ社、日本）に乳糖６０９．３ｇ及び二酸化ケイ素（ａｅｒｏｓｏｌ ２００TM、Ｄｅｇｕｓｓａ、ドイツ）２０．１ｇを流動させた後、前述のように製造した溶液を以下の条件で噴霧して実施例２０を製造した。
【００６５】
−稼働条件−
インレット（ｉｎｌｅｔ）の温度及び風量：６５℃、０．５Ｌ／分
スリットの温度及び風量：６５℃、０．４Ｌ／分
ローターの回転速度：２５０ｒｐｍ
＜実施例２１の製造＞
実施例２０と同様の方法で、シブトラミン遊離塩基、クエン酸、ポリビニルピロリドン、乳糖、及び二酸化ケイ素を含む固体分散体顆粒を製造した。その後、エタノール７００ｍｌと蒸留水３００ｍｌとの混合液にヒドロキシプロピルメチルセルロース５９．１ｇ、ポリエチレングリコール６０００ｇ、及びタルク１５ｇを溶解または懸濁させてコーティング液を製造した。流動層造粒機中で、製造した固体分散体顆粒を流動させた後、以下の稼働条件で予め製造したコーティング液を噴霧して、コーティングされた固体分散体を製造した。
【００６６】
−稼働条件−
インレット（ｉｎｌｅｔ）の温度及び風量：６５℃、０．３Ｌ／分
スリットの温度及び風量：６５℃、０．３Ｌ／分
ローターの回転速度：２５０ｒｐｍ
＜実施例２０及び２１の溶出評価＞
実施例１の溶出実験と同様の方法で、実施例２０及び２１で製造したシブトラミン遊離塩基含有固体分散体の溶出実験を施した。その結果を表９にまとめて表した。
【００６７】
【表９】
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【００６８】
表９に表したように、実施例２０及び２１で量産した本発明のシブトラミン遊離塩基含有固体分散体も高い溶出率を示すことが分かる。
＜親水性高分子の含量に応じた量産性の評価＞
９１．４ｇのポリビニルピロリドンの代わりに、６１．０、３０．５、１５．３または７．７ｇのポリビニルピロリドンをそれぞれ使ったことを除き、実施例２０と同様の方法でシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を製造した。
【００６９】
親水性高分子がシブトラミン遊離塩基の含量に対して少量含まれる場合には、ｐＨ６．８緩衝液を用いた溶出実験において、シブトラミン塩酸塩一水和物を含む従来の製剤より高い溶出率を示したが、粒子化は容易ではなかった。ポリビニルピロリドン７．７ｇを使った場合には、成形した粒子が砕け易く、これにより流動性が落ちてカプセルに充填し難かった。
【００７０】
＜実施例２０の含量及び溶出安定性の評価＞
実施例２０で製造したシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を用いて安定性実験を施した。安定性実験は、温度４０℃、湿度７５％ＲＨの条件で２ヶ月間施し、２ヶ月後に実施例１の溶出実験で用いた方法で含量及び溶出率を評価した。含量の変化結果を表１０に、溶出率の変化を表１１にそれぞれ表した。
【００７１】
【表１０】
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【００７２】
【表１１】
2008536913.tif 000012
【００７３】
表１０及び表１１に表したように、本発明によるシブトラミン遊離塩基含有固体分散体は、加速条件で２ヶ月保管する安定性実験の後にも含量及び溶出率に変化がなかった。このような結果から、本発明のシブトラミン遊離塩基含有固体分散体が非常に安定していることが分かる。
【００７４】
＜実施例２０〜２１などの外観及び含量安定性の評価＞
実施例２０及び２１で製造した固体分散体を用いて、６０℃、７５％ＲＨ条件で性状及び含量安定性の実験を施した。比較例３を、実施例２０と同一含量になるように各成分を単純混合することにより、固体分散体を作ることなく製造した。安定性実験は、下記基準に基づいて実施し、その結果を表１２にまとめて表した。
【００７５】
−評価基準−
＋＋＋＋：外観の変化がなく、流動性が良い。
＋＋＋：顆粒物が少量凝集しており、流動性が少し落ちる。
【００７６】
＋＋：顆粒物が凝集していて流動性が悪い。
＋：顆粒物が固く凝集していて流動性なし。
【００７７】
【表１２】
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【００７８】
表１２に表したように、本発明による実施例２０の固体分散体は、同一成分及び含量を有する比較例３に比べ、外観及び含量の点で著しくすぐれた安定性を示した。但し、実施例２０の場合、時間の経過につれて顆粒物が少し凝集する現象が現われたが、これはポリビニルピロリドンの吸湿性に起因すると考えられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースで顆粒をコーティングすることにより、溶出率の低下を伴うことなくこのような凝集化を阻止することができた。
【００７９】
＜実施例２２及び２３の製造＞
有機酸の代わりに無機酸を用いて、下記表１３の組成及び含量に従い、実施例１と同様の方法でシブトラミン遊離塩基含有固体分散体を製造した。
【００８０】
【表１３】
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【００８１】
表１３において、「モル比*」とは固体分散体内に含有されたシブトラミン遊離塩基1モルに対するクエン酸のモルの割合を意味する。
＜実施例２２及び２３の溶出評価＞
前述したように製造した実施例２２及び２３の固体分散体を、実施例１の溶出実験と同様の方法で、蒸留水、ｐＨ４．０緩衝液、及びｐＨ６．８緩衝液を使って溶出実験を施した。その結果をそれぞれ表１４、表１５、及び表１６に表した。
【００８２】
【表１４】
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【００８３】
【表１５】
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【００８４】
【表１６】
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【００８５】
表１４、１５、及び１６に表したように、酸として無機酸であるリン酸を使った場合にも、シブトラミン遊離塩基自体、及びシブトラミン塩酸塩一水和物を含む従来の製剤と比べて著しく高い溶出率を示すことが分かる。また、リン酸がシブトラミン遊離塩基の含量に対して０．５モルまたは０．１７５重量部含まれる固体分散体の場合にも、シブトラミン塩酸塩一水和物を含む市販の製剤であるレダクティルTMと比べて高い溶出率を示した。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明は、シブトラミン遊離塩基、酸、及び親水性高分子を含む固体分散体；該固体分散体を含む医薬組成物；及び、その製造方法を提供する。本発明のシブトラミン遊離塩基含有固体分散体は、シブトラミン遊離塩基またはシブトラミン塩酸塩一水和物を含有する従来の製剤に比べてｐＨの高い媒質における溶出率が向上する。さらに、本発明のシブトラミン遊離塩基含有固体分散体は、シブトラミン遊離塩基を含有する従来の製剤と比べて安定性が非常にすぐれる。
【国際調査報告】
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