(57)【要約】  本発明は、活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む、馬や牛などの大型動物において鎮静および鎮痛を与えるために経粘膜投与用に適合させた半固形動物用組成物に関する。本発明の半固形経粘膜組成物は、デトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を活性成分として含有する。組成物は、作用の急速な発現とその上口腔粘膜における低刺激性を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む経粘膜投与用に適合させた半固形動物用医薬組成物。
【請求項２】
経粘膜ゲルまたはエマルジョンの形状で、活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む動物用医薬組成物。
【請求項３】
経粘膜ゲルの形状である請求項２記載の組成物。
【請求項４】
経粘膜ゲルの形状で、デトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩、ゲル化剤、経粘膜浸透向上剤、水混和性有機共溶媒および水を含む動物用医薬組成物。
【請求項５】
組成物の重量に対し、デトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩０．１〜５％（ｗ／ｗ）；ゲル化剤０．３〜４０％（ｗ／ｗ）；経粘膜浸透向上剤０．２〜１５％（ｗ／ｗ）；水混和性有機共溶媒５〜５０％（ｗ／ｗ）；および水３０〜８０％（ｗ／ｗ）を含む請求項４記載の動物用医薬組成物。
【請求項６】
前記水混和性有機共溶媒がグリコールまたはＣ2〜Ｃ4アルコールである請求項４または５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記水混和性有機共溶媒がプロピレングリコールである請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
プロピレングリコールの量が、組成物の重量に対して約１０〜約４５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１５〜約４０％（ｗ／ｗ）である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ゲル化剤がセルロース誘導体、ポリアクリル酸およびポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマーから選択される請求項４または５記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースである請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ゲル化剤の量が、組成物の重量に対して約０．５〜約４０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１〜約３０％（ｗ／ｗ）である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ゲル化剤がカルボマーである請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記カルボマーの量が、組成物の重量に対して約０．３〜約５．０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５〜約３．０％（ｗ／ｗ）である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記経粘膜浸透向上剤が、炭素数５〜３０の脂肪酸、炭素数５〜３０の脂肪酸の硫酸塩またはＤＭＳＯである請求項４または５記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記経粘膜浸透向上剤の量が、組成物の重量に対して約０．５〜約１０％（ｗ／ｗ）である請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
約５〜約７、より好ましくは約５．５〜６．５のｐＨ値を有する請求項４または５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ａ）活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む経粘膜投与用に適合させた半固形組成物、ｂ）該組成物を収容するためのパッケージ、およびｃ）該組成物を動物の粘膜上に投与するための使用説明書を含む動物用キット。
【請求項１８】
前記粘膜が口腔粘膜である請求項１７記載の動物用キット。
【請求項１９】
前記組成物が、経粘膜ゲルまたはエマルジョンの形状である請求項１７記載の動物用キット。
【請求項２０】
前記組成物が、経粘膜ゲルの形状である請求項１９記載の動物用キット。
【請求項２１】
前記パッケージがシリンジの形状である請求項１７〜２０のいずれかに記載の動物用キット。
【請求項２２】
活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む経粘膜投与用に適合させた半固形組成物の有効量を、動物の粘膜上に適用することを含む動物の鎮静方法。
【請求項２３】
前記粘膜が口腔粘膜である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記適用される組成物が経粘膜ゲルまたはエマルジョンの形状である請求項２２または２３記載の方法。
【請求項２５】
前記適用される組成物が経粘膜ゲルの形状である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
動物の粘膜上に投与するための医薬の製造における、活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む経粘膜投与用に適合させた半固形組成物の使用。
【請求項２７】
前記粘膜が口腔粘膜である請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
前記組成物が経粘膜ゲルまたはエマルジョンの形状である請求項２６または２７記載の使用。
【請求項２９】
前記組成物が経粘膜ゲルの形状である請求項２８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に馬および牛などの大型動物に、鎮静、鎮痛（analgesia）、抑制および抗不安作用を与えるための方法、ならびに特に馬および牛などの大型動物に、鎮静、鎮痛、抑制および抗不安作用を与えるために動物に投与される医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉ
【化１】
2008519012.tif 000002
の４−［（２，３−ジメチルベンジル）］イミダゾールであるデトミジンは、近年よく知られた薬剤であり、動物用用途においてはその塩酸塩として使用される。デトミジンの注射剤（Ｄｏｍｏｓｅｄａｎ（登録商標）、Ｄｏｒｍｏｓｅｄａｎ（登録商標））は、種々の実験や治療の間の馬や牛の鎮静および鎮痛のために使用される。デトミジンおよびその製剤は、米国特許第４，４４３，４６６号明細書および同第４，５８４，３８３号明細書に記載されている。
【０００３】
塩酸デトミジンの注射による投与は、大型動物において急速で確実な鎮静を与えるが、この剤形は獣医のような熟練した動物介護者によって投与されなければならない。さらに、一部の大型動物は、「注射嫌い（needle shy）」であり、注射による投与を難しくしている。したがって、デトミジンの他の投与方法が試みられている。
【０００４】
デトミジンの注射剤を舌下で「噴射させる」ことによる経粘膜投与が記載されている（Malone, J. H. および Clarke K. W., J. Vet. Anaest., 20, Dec 1993, 73-77）。この方法では、用量４０μｇ／ｋｇで有用な鎮静が達成されたが、鎮静が現れる速度は（最大効果に対して４５分）、筋肉内注射後のものより実質的に遅かった。
【０００５】
もう１つの研究では、デトミジンの注射剤がプラスチックのシリンジから馬の頬または口腔に、そのまま、またはアップルソースおよびガム混合物または糖液などの種々の食品媒体と混合して送達された（Ramsay, E. C. ら, Veterinary Anaesthesia an Analgesia, 2002, 29, 219-222）。充分な鎮静を生むためには用量６０μｇ／ｋｇが必要とされ、その場合約４５分で馬が深く頭を垂れた。
【０００６】
最終的には、動物用の経粘膜接着パッチが国際公開第００／１９９８７号に記載されており、デトミジンは、好適な活性薬剤の１つとして言及されている。しかしながら、本出願人は、そのようなデトミジンの経粘膜パッチの剤形は、馬などの大型動物の口腔粘膜に適用する場合、実質的に受け入れ難い局所的な刺激を引き起こすことを見出した。この刺激は、たいてい活性成分であるデトミジン自体により引き起こされるようであり、したがって、それが経粘膜パッチ製剤によるデトミジンの治療上の投与に対する主要な障害であることを見出した。
【０００７】
よって、作用の急速な発現、簡単な投与および低刺激性を提供する、馬や牛などの大型動物におけるデトミジンの投与のための製品の改良が、なお必要である。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む、動物において鎮静、鎮痛、抑制および抗不安作用を与えるために経粘膜投与用に適合させた半固形医薬組成物に関する。とりわけ、該組成物は、経粘膜ゲルまたはエマルジョンの形状である。
【０００９】
予期せぬことに、本発明の半固形組成物は、馬などの大型動物の口腔粘膜に適用した場合、筋肉内注射に匹敵する作用の急速な発現を与えることができ、そのうえ繰り返し投与した後でさえ口腔粘膜において低刺激を期待できることを見出した。本組成物はまた、静脈内注射または筋肉内注射よりも長い作用持続時間を提供する。したがって、本発明は、馬および牛などの大型動物へのデトミジンの既存の投与方法に対して有意な改良を提供する。
【００１０】
よって、本発明の１つの実施態様によれば、本発明は活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む経粘膜投与用に適合させた半固形動物用医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明のもう１つの実施態様によれば、本発明は、経粘膜ゲルまたはエマルジョンの形状で、活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む動物用医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明の特に好ましい実施態様によれば、本発明は、経粘膜ゲルの形状で、活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む動物用医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の他の実施態様によれば、本発明は、ａ）活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む経粘膜投与用に適合させた半固形組成物、ｂ）該組成物を収容するためのパッケージ、およびｃ）該組成物を動物の粘膜上、特に口腔粘膜上に投与するための使用説明書を含む動物用キットを提供する。
【００１４】
本発明の他の実施態様によれば、本発明は、ａ）活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む、経粘膜ゲルまたはエマルジョンの形状の組成物、ｂ）該組成物を収容するためのパッケージ、およびｃ）該組成物を動物の粘膜上、特に口腔粘膜上に投与するための使用説明書を含む動物用キットを提供する。
【００１５】
本発明の特に好ましい実施態様によれば、本発明は、ａ）活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む、経粘膜ゲルの形状の組成物、ｂ）該組成物を収容するためのパッケージ、およびｃ）該組成物を動物の粘膜上、特に口腔粘膜上に投与するための使用説明書を含む動物用キットを提供する。
【００１６】
本発明の他の実施態様によれば、本発明は、活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む経粘膜投与用に適合させた半固形組成物の有効量を、動物の粘膜上、特に口腔粘膜上に適用することを含む動物の鎮静方法を提供する。
【００１７】
本発明のさらに他の実施態様によれば、本発明は、動物の粘膜上、特に口腔粘膜上に投与するための医薬の製造における、活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む経粘膜投与用に適合させた半固形組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、活性成分としてデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む経粘膜投与用に適合させた半固形動物用医薬組成物に関する。用語「半固形」とは、本明細書において、中程度の応力下で流動性を示す機械−物理（mechano-physical）状態を意味する。好ましくは、本組成物は、容易に注入できる（syringable）ものである。つまり局所製剤用の周知の種類の従来のチューブ、または針の無いシリンジから容易に施すことができることを意味する。半固形組成物は、動物の口にとどまることができるのに充分なくらい粘ばり気があるが、その粘度は、組成物が飲み込まれ得るほど高すぎるべきではない。好ましくは、半固形材料は、約５００〜約２００，０００ｍＰａｓ、好ましくは約１，０００〜１００，０００ｍＰａｓ、より好ましくは約５，０００〜５０，０００ｍＰａｓ、例えば約８，０００〜３０，０００ｍＰａｓの間の粘度を有するべきである。
【００１９】
本発明の半固形組成物は、投与の際に広げられる粘度（spreadable consistency）を有する。したがって、本組成物は、潜在的な刺激という障害を有する剤形であるパッチ、マトリックス、フィルムまたはウエハーの形状ではないという点で初期の試みとは異なる。
【００２０】
本発明の組成物は、口腔、鼻腔、膣および直腸粘膜などの動物の任意の適切な粘膜上に適用することができる。特に、本発明の組成物は、動物の口腔粘膜、たとえば頬、舌、舌下または歯茎粘膜上に適用される。好ましくは、舌下に適用され、そこからデトミジンが口腔の粘膜を通して循環に吸収され、所望の薬理効果を誘導する。経粘膜、たとえば舌下経路は、皮膚を針で刺すことにより生じる痛みを排除し、どういうわけか馬などの動物に注射できない（注射嫌いの患畜）場合に特に適した経路である。本発明の組成物は、シリンジなどの適した塗布器を用いて少量で舌下に好適に適用される。組成物は、適用箇所にとどまり、容易に飲み込まれない。それは、大型動物、具体的には馬、ポニーおよび牛において、種々の実験、処置および輸送のあいだ、抑制、鎮静、鎮痛および／または抗不安作用を提供するために特に有用である。半固形薬剤の投与は、容易であり、非経口薬の投与に熟練していない動物の飼い主または訓練者により行うことができる。効果、たとえば鎮静の発現は、急速であり、通常、馬では投与時から３０分以内、好ましくは２５分以内、より好ましくは２０分以内に始まる。鎮静効果の持続時間は、好ましくは約１８０〜約３００分である。
【００２１】
組成物中のデトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩の量は、所望の薬理効果を提供するように選択される。投与される薬物の正確な量は、処置される対象の種、年齢および体重、好ましい使用期間ならびに達成されるべき効果といった多数の因子に依存し得る。本発明は、アドレナリンα２受容体アゴニストとしてのデトミジンの活性に由来する本組成物の可能性のあるすべての用途、たとえば鎮静、抗不安、鎮痛などとしてのその用途を包含することを意図するということに注意すべきである。典型的には、デトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩、好ましくは塩酸塩は、約１〜約２００μｇ／ｋｇ、より一般的には約１０〜約１００μｇ／ｋｇ、好ましくは約２０〜８０μｇ／ｋｇの用量範囲で対象に投与される。
【００２２】
デトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩の濃度は、通常、組成物の重量に対して約０．１〜約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．２〜約２％（ｗ／ｗ）、好適には約０．５〜約１％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【００２３】
デトミジンの薬学的に許容され得る塩は、既知の方法により製造することができる。好適な塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸などの有機酸による酸付加塩があげられる。デトミジン塩酸塩が好ましい塩である。
【００２４】
本発明の半固形組成物は、たとえば、ゲル、クリーム、軟膏またはペーストであり得る。好ましくは、本発明の組成物は、ゲルまたはエマルジョンの形状である。ゲル形状が特に好ましい。
【００２５】
本発明の半固形剤形は、当該技術分野における既知の方法で製造することができる。それらは、薬物物質を従来の薬学的な希釈剤および半固形製剤において広く使用される担体と組み合わせることにより製造することができる。
【００２６】
本発明のエマルジョンは、水相および油相から構成される。組成物は、油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョン、または好ましくは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンの形態を取り得る。好適には、エマルジョンは、組成物の重量に対し、水約５０〜約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約７０〜約９０％（ｗ／ｗ）を含む。エマルジョンの油相は、たとえばペトロラタム、液体パラフィン、ピーナッツ油やヒマシ油などの植物油、ワックス、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ステアリルアルコールまたはセチルアルコールなどの脂肪アルコールなどを含み得る。好適には、油相は、組成物の重量に対して約１〜約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３〜約２０％（ｗ／ｗ）をとる。
【００２７】
エマルジョンはさらに、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、安定剤、保存料、増粘剤などの種々の添加剤を含み得る。
【００２８】
安定なエマルジョンを形成するために乳化剤を用いることが望まれても良い。好適な乳化剤は、たとえばアニオン性、カチオン性または非イオン性乳化剤である。典型的な乳化剤としては、ポリオキシエチレン化脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコールエーテル、グリセリルエステル、ソルビタンエステル、ポリエチレングリコールステアレート、およびソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体があげられる。特別な例としては、ポリエチレングリコール１００ステアレート（ＰＥＧ−１００ステアレート）、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノレート、ステアリン酸、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ソルビタンモノステアレート、およびポリソルベート６０があげられる。好適には、乳化剤は組成物の重量に対して、約０．５〜約１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１〜約３％（ｗ／ｗ）で用いられる。
【００２９】
エマルジョンは、軟パラフィン、セルロース誘導体、カルボマー、セテアリルアルコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、水添ラノリン、蜜蝋などの増粘剤も含み得る。
【００３０】
薬物物質は、本発明のエマルジョンにおいて水相に含まれることが好ましい。
【００３１】
本明細書において引用される場合、ゲルは、分散したマクロ分子と液体との間に明らかな境界が存在しないように液体の全体に渡って均一に分布する有機マクロ分子（ゲル化剤）で構成される単相の半固形系である。ゲルの形状の動物用経粘膜組成物は、本発明の特に好適な実施態様であることがわかっている。
【００３２】
ゲル構造は、好適なゲル化剤を用いることにより得られ得る。ゲル化剤の量は、得られるゲルが所望のレオロジー特性を有するように選択される。本発明のゲルは、好ましくは液体溶媒が水を含む水性ゲル（ハイドロゲル）である。しかしながら、水性ゲル製剤は適切な水混和性共溶媒をも含み得る。活性成分は、ゲル組成物に均一に溶解されるか分散される。
【００３３】
好ましくは、本発明の経粘膜ゲル製剤は、デトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩、ゲル化剤、経粘膜浸透向上剤、水混和性有機共溶媒および水を含む。
【００３４】
ゲル化剤は、任意の適切な親水性ゲル形成ポリマーであり得る。好ましくは、ゲル化剤は、セルロース誘導体、ポリアクリル酸およびポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマーから選択される。セルロース誘導体およびポリアクリル酸が特に好ましいゲル化剤である。
【００３５】
ゲル化剤として使用するための好適なセルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシセルロースなどのセルロースエーテルがあげられる。好ましいセルロースエーテルとしては、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースがあげられる。
【００３６】
ゲル化剤として使用するための好適なポリアクリル酸としては、カルボマー（カルボキシビニルポリマーとも呼ばれる）があげられる。カルボマーは、アクリル酸のポリアルケニルポリエーテル架橋ポリマー、通常アクリル酸のポリアリルスクロースまたはポリアリルペンタエリスリトール架橋ポリマーである。それらは、たとえば商品名カルボポールとして種々の等級で市販されている。水性カルボマー分散体は、カルボマーポリマーの遊離のカルボキシル基により酸性である。カルボマーポリマーの水性分散体の中和は、ポリマー樹脂の水溶性塩の形成を通して自発的に濃厚化（thickening）を引き起こす。
【００３７】
ゲルは、動物の口にとどまることができるのに充分なくらい粘ばり気があるべきであるが、その粘度は、ゲルが飲み込まれ得るほど高すぎるべきではない。
【００３８】
ゲル化剤は、通常、約５００〜約２００，０００ｍＰａｓ、好ましくは約１，０００〜約１００，０００ｍＰａｓ、より好ましくは約５，０００〜約５０，０００ｍＰａｓ、例えば約８，０００〜約３０，０００ｍＰａｓ（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ  ＤＶ−ＩＩ、ＬＶ−４（円筒形スピンドル）、スピンドル因子６４、１２ｒｐｍ、２５℃で測定）の間の粘度を有するゲルを提供するのに適した量で使用される。
【００３９】
このような好適な粘度は、ゲル化剤の量を調整すること、および／または組成物のｐＨを調整することにより得ることができる。これは、ゲル化剤が、カルボマーなどのポリアクリル酸の場合、その粘度は組成物のｐＨに依存するので特に関係する。
【００４０】
ゲル化剤の量は、ゲル化剤の性質と所望の粘度に依存する。ゲルは、シリンジなどから少量のゲルの容易な舌下投与を可能にするような広げられる粘度を有することが好ましい。好ましくは、本発明のゲル組成物は、エラストマーなどの生接着性成分がない。さらに、本発明のゲル組成物は、好ましくはフィルム形成型ゲル組成物ではない。
【００４１】
通常、本発明の組成物におけるゲル化剤の量は、組成物の重量に対して約０．３〜約４０％（ｗ／ｗ）である。ゲル化剤がセルロース誘導体の場合、ゲル化剤の量は、一般的に組成物の重量に対し約０．５〜約４０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１〜約３０％（ｗ／ｗ）である。ゲル化剤がカルボマーなどのポリアクリル酸の場合、ゲル化剤の量は、一般的に組成物の重量に対し約０．３〜約５．０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５〜約３．０％（ｗ／ｗ）である。
【００４２】
ゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースの場合、組成物の重量に対して約５〜約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜約２５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で好適に使用される。
【００４３】
組成物のｐＨは、約４〜約８、好ましくは約５〜約７、より好ましくは約５．５〜約６．５、特には約５．８と６．２の間の範囲内が適切である。ｐＨは、水酸化ナトリウム、脂肪アミンもしくは四級アミンなどの好適な塩基性化合物または塩酸などの酸性化合物で調整され得る。ゲル化剤は通常、わずかに酸性の物質である。
【００４４】
経粘膜浸透向上剤は、薬物が粘膜を通して浸透し血流に入る速度を増加することのできる物質である。好適な経粘膜浸透向上剤としては、たとえば、炭素数５〜３０の脂肪酸の塩（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムおよび脂肪酸の他の硫酸塩）などのアニオン性界面活性剤、炭素数８〜２２のアルキルアミン（たとえばオレイルアミン）などのカチオン性界面活性剤およびポリソルベートおよびポロキサマーなどの非イオン生界面活性剤などの界面活性剤；デカノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、リノレニルアルコールおよびオレイルアルコールなどの炭素数８〜２２の脂肪族一価アルコール；オレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸およびカプリン酸などの炭素数５〜３０の脂肪酸およびそれらのエステル（エチルカプリレート、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、ヘキサメチレンパルミテート、グリセリルモノラウレート、ポリプロピレングリコールモノラウレートおよびポリエチレングリコールモノラウレートなど）；ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）；メンソールおよび他の植物性揮発性油；サリチル酸およびその誘導体；デシルメチルスルホキシドおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのアルキルメチルスルホキシド；商標ＡＺＯＮＥで販売されている１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンなどの１−置換アザシクロアルカン−２−オン；オクチルアミド、オレイン酸アミド、ヘキサメチレンラウリン酸アミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ポリエチレングリコール３−ラウリン酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルエン酸アミド（toluamide）およびクロタミトンなどのアミド；およびデトミジンと適合し、経粘膜浸透向上活性を有する任意の他の化合物があげられる。１つまたはいくつかの前記経粘膜浸透向上剤が使用できる。組成物中の経粘膜浸透向上剤の量は、通常、組成物の重量に対して約０．１〜約２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．２〜約１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．５〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、使用する経粘膜浸透向上剤に依存する。
【００４５】
好ましい経粘膜浸透向上剤は、炭素数５〜３０の脂肪酸、特にイソプロピルミリステート；炭素数５〜３０の脂肪酸の硫酸塩、特にラウリル硫酸ナトリウム；およびＤＭＳＯである。ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい。
【００４６】
経粘膜浸透向上剤がラウリル硫酸ナトリウムである場合、組成物の重量に対して約０．１〜約５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．２〜約３％（ｗ／ｗ）、好適には約０．５〜約２％（ｗ／ｗ）の範囲の量で使用される。
【００４７】
本発明のゲル組成物における使用に適した水混和性有機共溶媒としては、ポリアルコールまたはプロピレングリコール、ブチレングリコール、エチレングリコールなどのグリコールがあげられ、好ましくはプロピレングリコールまたはエタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールまたはブタノールなどのＣ2〜Ｃ4アルカノール；またはそれらの組み合わせがあげられる。不揮発性の有機共溶媒、特にプロピレングリコールが好ましい。組成物中の水混和性有機共溶媒の量は、通常、組成物の重量に対して約５〜約５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜約４５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１５〜約４０％（ｗ／ｗ）、たとえば約２０〜約３５％（ｗ／ｗ）である。
【００４８】
ゲル組成物中の水の量は、通常、組成物の重量に対して約１５〜約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約２０〜約８０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約３０〜約７５％（ｗ／ｗ）、たとえば約４０〜約７０％（ｗ／ｗ）である。
【００４９】
本発明の１つの好ましい実施態様によれば、本発明の経粘膜ゲル製剤は、組成物の重量に対して、デトミジンまたは薬学的に許容され得るその塩０．１〜５％（ｗ／ｗ）；ゲル化剤０．３〜４０％（ｗ／ｗ）；経粘膜浸透向上剤０．２〜１５％（ｗ／ｗ）；水混和性有機共溶媒５〜５０％（ｗ／ｗ）；および水３０〜８０％（ｗ／ｗ）を含む。
【００５０】
本発明のゲル組成物は、本技術分野において一般に使用されている他の賦形剤、たとえば、ベンジルアルコール、メチルおよびプロピルパラベン、ブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールなどの防腐剤および／または抗酸化剤；甘味料；着色料；香料；緩衝剤；ｐＨ調整剤；およびグリセロールなどの可溶化剤を任意に含むことができる。
【００５１】
本発明の組成物は、約１〜１０ｍｌ、より好ましくは約２〜５ｍｌの範囲の容量、たとえば３ｍｌであらかじめ充填したシリンジから対象動物の舌下に投与されるのが好ましい。
【００５２】
本発明の組成物は、好ましくは着色料を含む。たとえば、着色ゲルは投与後の唾液から容易に区別することができる。ゲル製品が動物の口から排出された場合、飼い主はゲルのおおよその損失に注意することができるであろう。飼い主は、製品がその皮膚に接触する状態に鳴る場合の任意の不測の事態にも容易に気付くであろう。
【００５３】
好ましくは、本発明の組成物は、本質的には非食品成分で構成されている。用語「非食品成分」は、本明細書において、従来からヒトまたは動物用の食品物質または栄養素として使用されていない成分を意味する。
【００５４】
組成物は、本発明の組成物、該組成物を収容するためのパッケージ、および該組成物を動物の口腔粘膜上に投与するための使用説明書を含む動物用キットの形態で提供できる。好ましくは、該パッケージは、固定した容量の本発明の組成物を投薬することができるシリンジなどの塗布器である。シリンジは、好ましくはＨＤＰＥなどのポリマー材料から製造されたものである。好適には、シリンジの容量は、約１〜２０ｍｌ、より好ましくは約２〜１０ｍｌで変化する。たとえば、本発明の組成物は、４ｍｌ、５ｍｌまたは１０ｍｌＨＤＰＥシリンジに収容することができる。
【００５５】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、実施例は本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【実施例】
【００５６】
実施例１
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【００５７】
実施例１のゲル製剤は、薬物物質を水に溶解することにより製造した。この混合物にプロピレングリコール、ジメチルスルホキシドおよび水酸化ナトリウムを攪拌しながら添加した。最後にヒドロキシプロピルセルロースを添加し、製剤を攪拌により均質化した。
【００５８】
実施例２
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【００５９】
実施例２のゲル製剤は、薬物物質を水に溶解することにより製造した。この混合物にプロピレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムを攪拌しながら添加した。最後にヒドロキシエチルセルロースを添加し、水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを調整した後、製剤を攪拌により均質化した。
【００６０】
実施例３
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【００６１】
実施例３のゲル製剤は、薬物物質を水に溶解することにより製造した。この混合物にプロピレングリコールを攪拌しながら添加した。カルボポールおよびイソプロピルミリステートを最初に乳棒と乳鉢で混合し、ついで溶液中に攪拌しながらゆっくりと添加した。最後に水酸化ナトリウムの添加によりｐＨを調整した後、製剤を攪拌により均質化した。
【００６２】
実施例４
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【００６３】
実施例４のゲル製剤は、容器の中にプロピレングリコール、パラベン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび水を加えることにより製造した。この混合物を混和し均質化するまで攪拌した。薬物物質と着色剤とを攪拌しながら添加した。混合物を５０℃まで温めた。ヒドロキシプロピルセルロースを攪拌しながらゆっくりと添加した。ゲルを静かに攪拌しながら室温まで冷却し、組成物のｐＨをＨＣｌ溶液の滴下により６．０に調整した。静置し、透明の青色ゲルを得た。ゲルを５ｍｌＨＤＰＥシリンジに詰めた。
【００６４】
実施例５
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【００６５】
実施例５のエマルジョン製剤は、容器の中にブチレングリコール、デシルオレート、セテアリルアルコール、ＰＥＧ−６ステアレート、グリコールステアレート、ＰＥＧ−３２ステアレートおよびセテアリル硫酸ナトリウムを加えることにより製造する。この混合物を８０℃まで温め、均質化する。水（一部）を添加し、混合物を攪拌しながら１００℃まで温める。混合物を８０℃まで冷却し、残りの水に溶解した薬物物質を混合物に添加する。混合物を真空下で均質化し、冷却した。
【００６６】
実施例６
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【００６７】
実施例６のエマルジョン製剤は、容器の中にポリデセン、ペトロラタム、セテアリルアルコール、グリセリルステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレートおよびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを加えることにより製造する。この混合物を８０℃まで温め、均質化する。グリセリン、フェノキシエタノールおよび一部の水に溶解した薬物物質を混合し、７５℃まで温め、ついで攪拌しながら混合物に添加する。混合物を４０℃まで冷却する。カルボマーナトリウムおよび残りの水（２０℃）を他の容器中で混合、均質化し、ついで混合物に添加する。ｐＨを６に調整し、混合物を真空下で均質化し、冷却した。
【国際調査報告】
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