(57)【要約】  医療用製品に用いるポリ（エステルアミド）及び薬剤を含有するポリマー並びに当該ポリマーを製造する方法を開示する。一般的に、当該医療用製品はコーティングを有する埋め込み型基材を含み、当該コーティングは、ポリオール、ポリカルボン酸、アミノ酸及び薬剤を含む反応のポリマー生成物を含むポリマーを有する。【選択図】図３
2008500430.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式：
【化１】
2008500430.tif 000041
（式中、Ａが、
【化２】
2008500430.tif 000042
を含み、Ｂが、
【化３】
2008500430.tif 000043
を含み、式中、
Ｒ１及びＲ５が任意であり、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ３が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より選択され、
Ｒ２及びＲ４が水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ６が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖及び分岐脂肪族ラジカルからなる群より選択され、
Ｌ１が前記Ａと前記Ｂを結合する任意のリンケージであり、
Ｘが任意で薬剤であり、
Ｌ２が任意でＸと前記ポリマーを結合するリンケージであり、
ｎ及びｍが０に等しくない整数であり、
但し、（ｉ）前記Ｒ１，Ｒ３及びＲ５が独立して選択される、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルであり、（ｉｉ）前記Ｒ２及びＲ４が独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｉｉｉ）前記Ｒ６がペンチレンラジカルであり、（ｉｖ）前記Ｘが１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｖ）前記ｍ及びｎが０に等しくない整数である場合、前記Ｌ２が、
【化４】
2008500430.tif 000044
とはなり得ず、この場合、前記Ｌ２の炭素はペンチレンラジカルＲ６のＣ１又はＣ５に結合し、
但し、更に、（ｉ）前記Ｒ１及びＲ５が非置換直鎖オクチレンラジカルであり、（ｉｉ）前記Ｒ３が非置換直鎖ブチレンラジカルであり、（ｉｉｉ）前記Ｒ２及びＲ４が非置換ｔ−ブチルラジカルであり、（ｉｖ）前記Ｒ６がペンチレンラジカルであり、（ｖ）前記ＸがＴＥＭＰＯである場合、前記Ｌ２が、
【化５】
2008500430.tif 000045
とはなり得ず、この場合、前記Ｌ２の炭素はペンチレンラジカルＲ６のＣ１又はＣ５に結合し、前記Ｌ２の窒素はＴＥＭＰＯのＣ１に結合し、
但し、更に、（ｉ）前記Ｒ１及びＲ５が直鎖ブチル又は直鎖ヘキシルラジカルであり、（ｉｉ）前記Ｒ３が２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルであり、（ｉｉｉ）前記Ｒ２及びＲ４が独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｉｖ）前記Ｒ６がペンチレンラジカルであり、（ｖ）前記ＸがＴＥＭＰＯであり、Ｌ２が、
【化６】
2008500430.tif 000046
であり、或いは前記Ｘがラパマイシンであり、前記Ｌ２が、
【化７】
2008500430.tif 000047
である場合、前記Ｒ１及びＲ５がエポキシ基に置換され得ない）で表されるポリマー。
【請求項２】
前記Ｘが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（Ｎ−ビニル−ピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ヘパリン並びにこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー及び組合せからなる群より選択される生体有益性剤である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
前記生体有益性剤が、ヒアルロン酸、ヘパリン、ポリ（エチレングリコール）又はこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー若しくは組合せである、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４】
前記Ｘが、フリーラジカル捕捉剤、一酸化窒素供与体、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、クロベタゾール、イドキシフェン、タザロテン並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される生物活性剤である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５】
前記フリーラジカル捕捉剤が、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、フリーラジカル；２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イロキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣体；並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項４に記載のポリマー。
【請求項６】
前記フリーラジカル捕捉剤がＴＥＭＰＯ又はこの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項４に記載のポリマー。
【請求項７】
前記一酸化窒素供与体が、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、ジアゼニウムジオレート並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項４に記載のポリマー。
【請求項８】
前記生物活性剤が、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス又はこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項４に記載のポリマー。
【請求項９】
前記Ｌ２が、無水物、ケタール、アセタール、オルソエステル及び全芳香族炭酸エステルからなる群より選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項１０】
前記ポリマーが化学式：
【化８】
2008500430.tif 000048
（式中、ｎ，ｍ及びｒが０に等しくない整数である）で表される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項１１】
前記ポリマーが化学式：
【化９】
2008500430.tif 000049
（式中、ｎ及びｍが０に等しくない整数である）で表される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項１２】
前記ポリマーが化学式：
【化１０】
2008500430.tif 000050
（式中、ｍ及びｎが０に等しくない整数である）で表される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項１３】
化学式：
【化１１】
2008500430.tif 000051
（式中、Ａが、
【化１２】
2008500430.tif 000052
を含み、Ｂが、
【化１３】
2008500430.tif 000053
を含み、式中、
Ｒ１及びＲ５が任意であり、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ３が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より選択され、
Ｒ２，Ｒ４及びＲ７が水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ６が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖及び分岐脂肪族ラジカルからなる群より選択され、
Ｌ１が前記Ａと前記Ｂを結合する任意のリンケージであり、
Ｘが任意で薬剤であり、
Ｌ２が任意でＸと前記ポリマーを結合するリンケージであり、
ｎ及びｍが０に等しくない整数である）で表されるポリマー。
【請求項１４】
前記Ｘが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（Ｎ−ビニル−ピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ヘパリン並びにこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー及び組合せからなる群より選択される生体有益性剤である、請求項１３に記載のポリマー。
【請求項１５】
前記生体有益性剤が、ヒアルロン酸、ヘパリン、ポリ（エチレングリコール）又はこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー若しくは組合せである、請求項１４に記載のポリマー。
【請求項１６】
前記Ｘが、フリーラジカル捕捉剤、一酸化窒素供与体、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、クロベタゾール、イドキシフェン、タザロテン並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される生物活性剤である、請求項１３に記載のポリマー。
【請求項１７】
前記フリーラジカル捕捉剤が、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、フリーラジカル；２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イロキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣体；並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項１６に記載のポリマー。
【請求項１８】
前記フリーラジカル捕捉剤がＴＥＭＰＯ又はこの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項１６に記載のポリマー。
【請求項１９】
前記一酸化窒素供与体が、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、ジアゼニウムジオレート並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項１６に記載のポリマー。
【請求項２０】
前記生物活性剤が、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス又はこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項１６に記載のポリマー。
【請求項２１】
前記Ｌ２が、アミド、エステル、無水物、ケタール、アセタール、オルソエステル及び全芳香族炭酸エステルからなる群より選択される、請求項１３に記載のポリマー。
【請求項２２】
前記ポリマーが化学式：
【化１４】
2008500430.tif 000054
（式中、ｎ，ｍ及びｒが０に等しくない整数である）で表される、請求項１３に記載のポリマー。
【請求項２３】
化学式：
【化１５】
2008500430.tif 000055
（式中、Ａが、
【化１６】
2008500430.tif 000056
を含み、Ｂが、
【化１７】
2008500430.tif 000057
を含み、式中、
Ｒ１及びＲ５が任意であり、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ３及びＲ８が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より選択され、
Ｒ２，Ｒ４，Ｒ７及びＲ９が水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｌ１が前記Ａと前記Ｂを結合する任意のリンケージであり、
Ｘが任意で薬剤であり、
Ｌ２が任意でＸと前記ポリマーを結合するリンケージであり、
ｎ及びｍが０に等しくない整数である）で表されるポリマー。
【請求項２４】
前記Ｘが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（Ｎ−ビニル−ピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ヘパリン並びにこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー及び組合せからなる群より選択される生体有益性剤である、請求項２３に記載のポリマー。
【請求項２５】
前記生体有益性剤が、ヒアルロン酸、ヘパリン、ポリ（エチレングリコール）又はこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー若しくは組合せである、請求項２４に記載のポリマー。
【請求項２６】
前記Ｘが、フリーラジカル捕捉剤、一酸化窒素供与体、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、クロベタゾール、イドキシフェン、タザロテン並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される生物活性剤である、請求項２３に記載のポリマー。
【請求項２７】
前記フリーラジカル捕捉剤が、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、フリーラジカル；２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イロキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣体；並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項２６に記載のポリマー。
【請求項２８】
前記フリーラジカル捕捉剤がＴＥＭＰＯ又はこの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項２６に記載のポリマー。
【請求項２９】
前記一酸化窒素供与体が、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、ジアゼニウムジオレート並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項２６に記載のポリマー。
【請求項３０】
前記生物活性剤が、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス又はこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項２６に記載のポリマー。
【請求項３１】
前記Ｌ２が、アミド、エステル、無水物、ケタール、アセタール、オルソエステル及び全芳香族炭酸エステルからなる群より選択される、請求項２３に記載のポリマー。
【請求項３２】
前記ポリマーが化学式：
【化１８】
2008500430.tif 000058
（式中、ｎ及びｍが０に等しくない整数である）で表される、請求項２３に記載のポリマー。
【請求項３３】
コーティングを含む埋め込み型基材を含む医療用製品であって、前記コーティングが、少なくとも１つのブロックのポリ（エステルアミド）と少なくとも１つのブロックのポリマー剤を含むブロックコポリマーを含む医療用製品。
【請求項３４】
前記ポリマー剤が、ヘパリン、ヒアルロン酸、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（Ｌ−リシン）とポリ（エチレングリコール）のグラフトコポリマー並びにこれらのコポリマー及び組合せからなる群より選択される生体有益性剤である、請求項３３に記載の医療用製品。
【請求項３５】
ポリオール、ポリカルボン酸、アミノ酸及び薬剤（Ｘ）を含む反応のポリマー生成物であるポリ（エステルアミド）を含むポリマーであって、
但し、前記ポリマー生成物が、
【化１９】
2008500430.tif 000059
（式中、（ｉ）Ｒ１，Ｒ３及びＲ５が独立して選択される、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルであり、（ｉｉ）Ｒ２及びＲ４が独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｉｉｉ）Ｘが１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｉｖ）ｍ及びｎが０に等しくない整数）ではなく、
但し、更に、前記ポリマー生成物が、
【化２０】
2008500430.tif 000060
（式中、ｎ及びｍが０に等しくない整数であり、
但し、更に、前記ポリカルボン酸が２，３−エポキシコハク酸、３，４−エポキシアジピン酸又はジエポキシアジピン酸ではなく、式中、前記Ｘと結合するように選択されるアミノ酸はリシンであり、前記Ｘが４−アミノ−ＴＥＭＰＯ又はラパマイシンである）ではないポリマー。
【請求項３６】
前記Ｘが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（Ｎ−ビニル−ピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ヘパリン並びにこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー及び組合せからなる群より選択される生体有益性剤である、請求項３５に記載のポリマー。
【請求項３７】
前記生体有益性剤が、ヒアルロン酸、ヘパリン、ポリ（エチレングリコール）又はこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー若しくは組合せである、請求項３６に記載のポリマー。
【請求項３８】
前記Ｘが、フリーラジカル捕捉剤、一酸化窒素供与体、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、クロベタゾール、イドキシフェン、タザロテン並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される生物活性剤である、請求項３５に記載のポリマー。
【請求項３９】
前記フリーラジカル捕捉剤が、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、フリーラジカル；２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イロキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣体；並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項３８に記載のポリマー。
【請求項４０】
前記フリーラジカル捕捉剤がＴＥＭＰＯ又はこの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項３８に記載のポリマー。
【請求項４１】
前記一酸化窒素供与体が、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、ジアゼニウムジオレート並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項３８に記載のポリマー。
【請求項４２】
前記生物活性剤が、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス又はこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項３８に記載のポリマー。
【請求項４３】
請求項１に記載のポリマーを含む医療用製品用のコーティング。
【請求項４４】
請求項１３に記載のポリマーを含む医療用製品用のコーティング。
【請求項４５】
請求項２３に記載のポリマーを含む医療用製品用のコーティング。
【請求項４６】
請求項３５に記載のポリマーを含む医療用製品用のコーティング。
【請求項４７】
請求項１に記載のポリマーを含む医療用製品。
【請求項４８】
請求項１３に記載のポリマーを含む医療用製品。
【請求項４９】
請求項２３に記載のポリマーを含む医療用製品。
【請求項５０】
請求項３５に記載のポリマーを含む医療用製品。
【請求項５１】
コーティングを含むステントであって、前記コーティングが化学式：
【化２１】
2008500430.tif 000061
（式中、Ａが、
【化２２】
2008500430.tif 000062
を含み、Ｂが、
【化２３】
2008500430.tif 000063
及び
【化２４】
2008500430.tif 000064
からなる群から選択され、式中、
Ｒ１及びＲ５が任意であり、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ３及びＲ８が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ２，Ｒ４，Ｒ７及びＲ９が水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ６が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖及び分岐脂肪族ラジカルからなる群より選択され、
Ｌ１が前記Ａと前記Ｂを結合する任意のリンケージであり、
ｎ及びｍが０に等しくない整数であり、
但し、Ｂが、
【化２５】
2008500430.tif 000065
ではなく、式中、（ｉ）前記Ｒ１，Ｒ３及びＲ５が独立して選択される、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルであり、（ｉｉ）前記Ｒ２及びＲ４が独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｉｉｉ）前記Ｒ６がカルボキシル基置換ペンチレンラジカルであり、
但し、更に、Ｂが、
【化２６】
2008500430.tif 000066
ではなく、式中、（ｉ）前記Ｒ１及びＲ５がエポキシ基置換直鎖ブチル又は直鎖ヘキシルラジカルであり、（ｉｉ）前記Ｒ３が２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルであり、（ｉｉｉ）前記Ｒ２及びＲ４が独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｉｖ）前記Ｒ６がカルボキシル基置換ペンチレンラジカルである）で表されるポリマーを含むステント。
【請求項５２】
前記コーティングが、前記コーティングとブレンド或いは結合され得る薬剤を更に含む、請求項５１に記載のステント。
【請求項５３】
埋め込み型基材を含む医療用製品を製造する方法であって、前記方法が、
（ａ）化学式：
【化２７】
2008500430.tif 000067
（式中、Ａが、
【化２８】
2008500430.tif 000068
を含み、Ｂが、
【化２９】
2008500430.tif 000069
を含み、式中、
Ｒ１及びＲ５が任意であり、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ３が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より選択され、
Ｒ２及びＲ４が水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ６が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖及び分岐脂肪族ラジカルからなる群より選択され、
Ｌ１が前記Ａと前記Ｂを結合する任意のリンケージであり、
Ｘが任意で薬剤であり、
Ｌ２が任意でＸと前記ポリマーを結合するリンケージであり、
ｎ及びｍが０に等しくない整数であり、
但し、（ｉ）前記Ｒ１，Ｒ３及びＲ５が独立して選択される、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルであり、（ｉｉ）前記Ｒ２及びＲ４が独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｉｉｉ）前記Ｒ６がペンチレンラジカルであり、（ｉｖ）前記Ｘが１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｖ）前記ｍ及びｎが０に等しくない整数である場合、前記Ｌ２が、
【化３０】
2008500430.tif 000070
とはなり得ず、この場合、前記Ｌ２の炭素はペンチレンラジカルＲ６のＣ１又はＣ５に結合し、
但し、更に、（ｉ）前記Ｒ１及びＲ５が非置換直鎖オクチレンラジカルであり、（ｉｉ）前記Ｒ３が非置換直鎖ブチレンラジカルであり、（ｉｉｉ）前記Ｒ２及びＲ４が非置換ｔ−ブチルラジカルであり、（ｉｖ）前記Ｒ６がペンチレンラジカルであり、（ｖ）前記ＸがＴＥＭＰＯである場合、前記Ｌ２が、
【化３１】
2008500430.tif 000071
とはなり得ず、式中、前記Ｌ２の炭素はペンチレンラジカルＲ６のＣ１又はＣ５に結合し、前記Ｌ２の窒素はＴＥＭＰＯのＣ１に結合し、
但し、更に、（ｉ）前記Ｒ１及びＲ５が直鎖ブチル又は直鎖ヘキシルラジカルであり、（ｉｉ）前記Ｒ３が２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルであり、（ｉｉｉ）前記Ｒ２及びＲ４が独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｉｖ）前記Ｒ６がペンチレンラジカルであり、（ｖ）前記ＸがＴＥＭＰＯであり、Ｌ２が、
【化３２】
2008500430.tif 000072
であり、式中、前記Ｌ２の炭素はペンチレンラジカルＲ６のＣ１又はＣ５に結合し、前記Ｌ２の窒素はＴＥＭＰＯのＣ１に結合し、
或いは前記Ｘがラパマイシンであり、前記Ｌ２が、
【化３３】
2008500430.tif 000073
であり、このとき、前記Ｌ２の炭素がペンチレンラジカルＲ６のＣ１又はＣ５に結合する場合、前記Ｒ１及びＲ５がエポキシ基に置換され得ない）で表されるポリマーを調製するステップと、
（ｂ）埋め込み型基材の少なくとも一部分にポリマーを含むコーティングを形成するステップと
を含む方法。
【請求項５４】
前記医療用製品がステントである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記Ｘが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（Ｎ−ビニル−ピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ヘパリン並びにこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー及び組合せからなる群より選択される生体有益性剤である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記生体有益性剤が、ヒアルロン酸、ヘパリン、ポリ（エチレングリコール）又はこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー若しくは組合せである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記Ｘが、フリーラジカル捕捉剤、一酸化窒素供与体、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、クロベタゾール、イドキシフェン、タザロテン並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される生物活性剤である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記フリーラジカル捕捉剤が、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、フリーラジカル；２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イロキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣体；並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記フリーラジカル捕捉剤がＴＥＭＰＯ又はこの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記一酸化窒素供与体が、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、ジアゼニウムジオレート並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記生物活性剤が、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス又はこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記Ｌ２が、アミド、エステル、無水物、ケタール、アセタール、オルソエステル及び全芳香族炭酸エステルからなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項６３】
前記ポリマーが化学式：
【化３４】
2008500430.tif 000074
（式中、ｎ，ｍ及びｒが０に等しくない整数である）で表される、請求項５３に記載の方法。
【請求項６４】
前記ポリマーが化学式：
【化３５】
2008500430.tif 000075
（式中、ｎ及びｍが０に等しくない整数である）で表される、請求項５３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ポリマーが化学式：
【化３６】
2008500430.tif 000076
（式中、ｎ及びｍが０に等しくない整数である）で表される、請求項５３に記載の方法。
【請求項６６】
医療用製品を製造する方法であって、
（ａ）化学式：
【化３７】
2008500430.tif 000077
（式中、Ａが、
【化３８】
2008500430.tif 000078
を含み、Ｂが、
【化３９】
2008500430.tif 000079
を含み、式中、
Ｒ１及びＲ５が任意であり、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ３が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より選択され、
Ｒ２，Ｒ４及びＲ７が水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ６が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖及び分岐脂肪族ラジカルからなる群より選択され、
Ｌ１が前記Ａと前記Ｂを結合する任意のリンケージであり、
Ｘが任意で薬剤であり、
Ｌ２が任意でＸと前記ポリマーを結合するリンケージであり、
ｎ及びｍが０に等しくない整数である）で表されるポリマーを調製するステップと、
（ｂ）埋め込み型基材の少なくとも一部分にポリマーを含むコーティングを形成するステップと
を含む方法。
【請求項６７】
前記医療用製品がステントである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記Ｘが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（Ｎ−ビニル−ピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ヘパリン並びにこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー及び組合せからなる群より選択される生体有益性剤である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記生体有益性剤が、ヒアルロン酸、ヘパリン、ポリ（エチレングリコール）又はこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー若しくは組合せである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記Ｘが、フリーラジカル捕捉剤、一酸化窒素供与体、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、クロベタゾール、イドキシフェン、タザロテン並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される生物活性剤である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
前記フリーラジカル捕捉剤が、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、フリーラジカル；２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イロキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣体；並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記フリーラジカル捕捉剤がＴＥＭＰＯ又はこの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記一酸化窒素供与体が、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、ジアゼニウムジオレート並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記生物活性剤が、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス又はこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
前記Ｌ２が、アミド、エステル、無水物、ケタール、アセタール、オルソエステル及び全芳香族炭酸エステルからなる群より選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７６】
前記ポリマーが化学式：
【化４０】
2008500430.tif 000080
（式中、ｎ，ｍ及びｒが０に等しくない整数である）で表される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７７】
医療用製品を製造する方法であって、
（ａ）化学式：
【化４１】
2008500430.tif 000081
（式中、Ａが、
【化４２】
2008500430.tif 000082
を含み、Ｂが、
【化４３】
2008500430.tif 000083
を含み、式中、
Ｒ１及びＲ５が任意であり、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｒ３及びＲ８が置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より選択され、
Ｒ２，Ｒ４，Ｒ７及びＲ９が水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルからなる群より独立して選択され、
Ｌ１が前記Ａと前記Ｂを結合する任意のリンケージであり、
Ｘが任意で薬剤であり、
Ｌ２が任意でＸと前記ポリマーを結合するリンケージであり、
ｎ及びｍが０に等しくない整数である）で表されるポリマーを調製するステップと、
（ｂ）埋め込み型基材の少なくとも一部分にポリマーを含むコーティングを形成するステップと
を含む方法。
【請求項７８】
前記医療用製品がステントである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記Ｘが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（Ｎ−ビニル−ピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ヘパリン並びにこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー及び組合せからなる群より選択される生体有益性剤である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記生体有益性剤が、ヒアルロン酸、ヘパリン、ポリ（エチレングリコール）又はこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー若しくは組合せである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記Ｘが、フリーラジカル捕捉剤、一酸化窒素供与体、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、クロベタゾール、イドキシフェン、タザロテン並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される生物活性剤である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記フリーラジカル捕捉剤が、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、フリーラジカル；２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イロキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣体；並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記フリーラジカル捕捉剤がＴＥＭＰＯ又はこの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記一酸化窒素供与体が、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、ジアゼニウムジオレート並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記生物活性剤が、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス又はこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８６】
前記Ｌ２が、アミド、エステル、無水物、ケタール、アセタール、オルソエステル及び全芳香族炭酸エステルからなる群より選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８７】
前記ポリマーが化学式：
【化４４】
2008500430.tif 000084
（式中、ｎ及びｍが０に等しくない整数である）で表される、請求項７７に記載の方法
【請求項８８】
医療用製品を製造する方法であって、
（ａ）ポリオール、ポリカルボン酸、アミノ酸及び薬剤（Ｘ）を組み合わせるステップを含む、ポリ（エステルアミド）を含むポリマーを調製するステップであって、
但し、前記ポリマーが、
【化４５】
2008500430.tif 000085
（式中、（ｉ）Ｒ１，Ｒ３及びＲ５が独立して選択される、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルであり、（ｉｉ）Ｒ２及びＲ４が独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｉｉｉ）Ｘが１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり、（ｉｖ）ｍ及びｎが０に等しくない整数である）ではなく、
但し、更に、前記ポリマーが、
【化４６】
2008500430.tif 000086
（式中、ｎ及びｍが０に等しくない整数であり、
但し、更に、前記ポリカルボン酸が２，３−エポキシコハク酸、３，４−エポキシアジピン酸又はジエポキシアジピン酸ではなく、式中、前記Ｘと結合するように選択されるアミノ酸はリシンであり、前記Ｘが４−アミノ−ＴＥＭＰＯ又はラパマイシンである）ではないステップと、
（ｂ）埋め込み型基材の少なくとも一部分にポリマーを含むコーティングを形成するステップと
を含む方法。
【請求項８９】
前記調製するステップが、前記薬剤に結合させるための全アミノ末端基を有するポリ（エステルアミド）を生成するステップを更に含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記調製するステップが、前記薬剤に結合させるための全カルボキシル末端基を有するポリ（エステルアミド）を生成するステップを更に含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記医療用製品がステントである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
前記Ｘが、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（Ｎ−ビニル−ピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン；ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ヘパリン並びにこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー及び組合せからなる群より選択される生体有益性剤である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
前記生体有益性剤が、ヒアルロン酸、ヘパリン、ポリ（エチレングリコール）又はこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー若しくは組合せである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記Ｘが、フリーラジカル捕捉剤、一酸化窒素供与体、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、クロベタゾール、イドキシフェン、タザロテン並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される生物活性剤である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９５】
前記フリーラジカル捕捉剤が、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ、フリーラジカル；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、フリーラジカル；２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イロキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣体；並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記フリーラジカル捕捉剤がＴＥＭＰＯ又はこの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記一酸化窒素供与体が、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、ジアゼニウムジオレート並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せからなる群より選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記生物活性剤が、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス又はこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、同族体、誘導体、塩若しくは組合せである、請求項９４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用製品に用いるポリマーに関し、より詳細にはポリ（エステルアミド）及び薬剤を含有するポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
生体材料における現在のパラダイムはインプラント表面への蛋白質吸着の制御である。インプラント表面への無制御蛋白質吸着は現在の生体材料インプラントに関する問題であり、インプラント表面への部分的に変性した蛋白質の混合層を生ずる。この部分的に変性した蛋白質の混合層は、例えば、フィブリノーゲン及び免疫グロブリンＧのような吸着血漿蛋白質から細胞結合部位を供することにより疾患を生ずる。血小板や、例えば単球、マクロファージ及び好中球のような炎症細胞は細胞結合部位に付着する。広範な炎症誘発因子及び増殖因子が分泌され、疾患状態を生じ得る。従って、この部分的に変性した蛋白質の混合層に汚染されず、或いはあまり汚染されない表面である非汚染性表面が望ましい。
【０００３】
ステントは非汚染性表面の利益を享受し得るインプラントの一例である。ステントは薬学的に活性な薬剤を送達するための媒体として使用可能な機械的介入手段である。機械的介入手段として、ステントは哺乳動物内の経路を物理的に開通状態にし、所望であれば拡張することができる。通常、ステントは圧縮され、カテーテルを通じて小血管に挿入され、次に、適正部位に留置されると同時により大きな径に膨張され得る。ステントを開示している特許の例には米国特許第４，７３３，６６５号、第４，８００，８８２号及び第４，８８６，０６２号が含まれる。
【０００４】
ステントは、例えば、心疾患を処置するのに用いられる経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）のような様々な医療処置において重要な役割を果たす。ＰＴＣＡではバルーンカテーテルが上腕動脈又は大腿動脈を通じて挿入され、冠動脈閉塞部にわたって留置され、膨張されてアテローム斑を圧迫し、冠動脈の内腔を開通させ、収縮され、そして抜去される。ＰＴＣＡに関する問題には内膜フラップ又は断裂動脈内層の形成が含まれ、これは両方とも冠動脈の内腔に別の閉塞部を生じ得る。更に、処置数カ月後に血栓及び再狭窄が生じ、更なる動脈形成術又はバイパス手術を行う必要が生じ得る。一般的に、ステントは閉塞を低減し、血栓及び再狭窄を抑制し、冠動脈内腔のような血管内腔内の開存を維持するために埋め込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬剤の全身送達より薬剤の局所送達のほうが好ましいことが多く、特に、哺乳動物内の特定部位において効果を得るために高用量全身投与が必要な場合がそうであり、それは薬剤の高用量全身投与は哺乳動物内に有害作用を生じ得ることが多いためである。提案された局所送達の一方法は、医療用製品の表面にポリマー担体をコーティングし、当該ポリマー担体に薬剤を付着させることを含む。現在所望されているポリマー材料の一部は生分解性であるが、残念なことにこれらのポリマーは多くの医療用途に対して十分な機械特性を有さない。例えば、現在得られるポリ（エステルアミド）の強度は多くのステント適用には不十分であることが見出されている。従って、より良好な機械特性を有する生分解性ポリマー材料が必要である。
【０００６】
別の問題は哺乳動物内の生分解性コーティングからの薬剤の放出に関連する規制上の懸念に関わる。この問題はポリマー担体由来の分子がコーティングの分解と同時に薬剤に付着し得るということである。これらの付加的分子は薬剤の当初の規制認可においては考慮されなかったため、薬剤の生物活性の変化の可能性に関する規制上の懸念があり得る。従って、ポリマー担体に由来するの付加的分子を実質的に含まない薬剤を放出するコーティングが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概して、本発明の実施形態はポリ（エステルアミド）と治療剤、予防剤又は他の薬剤のような薬剤を含有する、医療用製品に用いるポリマーを包含する。これらのポリマーを製造する方法も本発明に包含される。一部の実施形態において、概して、当該ポリマーはポリオール、ポリカルボン酸、アミノ酸及び薬剤間の反応のポリマー生成物であるポリ（エステルアミド）を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
一部の実施形態において、本発明は次の化学式で表されるポリマーを含むことができる。
【化１】
2008500430.tif 000003
式中、Ａは、
【化２】
2008500430.tif 000004
を含み、Ｂは、
【化３】
2008500430.tif 000005
を含む。
【０００９】
Ｒ１及びＲ５基は任意であり、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る。Ｒ３基は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルから選択され得る。Ｒ２及びＲ４基は水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る。Ｒ６基は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖及び分岐脂肪族ラジカルから選択され得る。Ｌ１基はＡとＢを結合する任意のリンケージであり得て、Ｘ基は任意で薬剤となり得る。Ｌ２基は任意でＸとポリマーを結合するリンケージであり得て、ｎ及びｍは０に等しくない整数である。しかし、（ｉ）Ｒ１，Ｒ３及びＲ５が独立して選択される、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルであり；（ｉｉ）Ｒ２及びＲ４が独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり；（ｉｉｉ）Ｒ６がペンチレンラジカルであり；（ｉｖ）Ｘが１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり；（ｖ）ｍ及びｎが０に等しくない整数である場合、Ｌ２は、
【化４】
2008500430.tif 000006
とはなり得ず、この場合、Ｌ２の炭素はペンチレンラジカルＲ６のＣ１又はＣ５に結合する。更に、（ｉ）Ｒ１及びＲ５が非置換直鎖オクチレンラジカルであり；（ｉｉ）Ｒ３が非置換直鎖ブチレンラジカルであり；（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ４が非置換ｔ−ブチルラジカルであり；（ｉｖ）Ｒ６がペンチレンラジカルであり；（ｖ）ＸがＴＥＭＰＯである場合、Ｌ２は、
【化５】
2008500430.tif 000007
とはなり得ず、この場合、Ｌ２の炭素はペンチレンラジカルＲ６のＣ１又はＣ５に結合し、Ｌ２の窒素はＴＥＭＰＯのＣ１に結合する。更に、（ｉ）Ｒ１及びＲ５が直鎖ブチル又は直鎖ヘキシルラジカルであり；（ｉｉ）Ｒ３が２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルであり；（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ４が独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル、フェニルラジカル、６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル或いは水素であり；（ｉｖ）Ｒ６がペンチレンラジカルであり；（ｖ）ＸがＴＥＭＰＯであり、Ｌ２が、
【化６】
2008500430.tif 000008
であり、或いはＸがラパマイシンであり、Ｌ２が、
【化７】
2008500430.tif 000009
である場合、Ｒ１及びＲ５はエポキシ基に置換され得ない。
【００１０】
他の実施形態において、本発明は化学式、
【化８】
2008500430.tif 000010
により示されるポリマーを含むこともできる。
式中、Ａは、
【化９】
2008500430.tif 000011
を含み、Ｂは、
【化１０】
2008500430.tif 000012
を含む。
【００１１】
Ｒ１及びＲ５基は任意であり、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る。Ｒ３基は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルから選択され得る。Ｒ２，Ｒ４及びＲ７基は水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る。Ｒ６基は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖及び分岐脂肪族ラジカルから選択され得る。Ｌ１基はＡとＢを結合する任意のリンケージであり得て、Ｘ基は任意で薬剤となり得る。Ｌ２基は任意でＸとポリマーを結合するリンケージであり得て、ｎ及びｍは０に等しくない整数である。
【００１２】
他の実施形態において、本発明は化学式、
【化１１】
2008500430.tif 000013
により示されるポリマーを含むこともできる。
式中、Ａは、
【化１２】
2008500430.tif 000014
を含み、Ｂは、
【化１３】
2008500430.tif 000015
を含む。
【００１３】
Ｒ１及びＲ５基は任意であり、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る。Ｒ３基は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルから選択され得る。Ｒ２，Ｒ４，Ｒ７及びＲ９基は水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換、非置換及びヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る。Ｒ８基は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖及び分岐脂肪族ラジカルから選択され得る。Ｌ１基はＡとＢを結合する任意のリンケージであり得て、Ｘ基は任意で薬剤となり得る。Ｌ２基は任意でＸとポリマーを結合するリンケージであり得て、ｎ及びｍは０に等しくない整数である。
【００１４】
他の実施形態において、本発明は、生体有益性、生物活性、診断的であり得る特性を有する薬剤を含む、ポリ（エステルアミド）コーティング及びコーティングされた医療用製品も提供する。一部の実施形態において、当該医療用製品は薬剤の局所送達を供するステントを含み得る。
【００１５】
以下により詳細に述べるように、通常、本発明の実施形態は、医療用製品に用いるポリ（エステルアミド）と治療薬、予防薬、診断薬又は他の薬剤のような薬剤を含む組成物並びに当該組成物を製造する方法を包含する。当該組成物はポリオール、ポリカルボン酸、アミノ酸及び任意で薬剤の間の反応のポリマー生成物であり得る。当該医療用製品は任意の医療デバイスを含み、これはステントのような埋め込み型医療デバイスであり得る。一部の実施形態において、当該組成物は埋め込み型基材上のコーティングとして用いられ得る。別の実施形態において、ステントのような医療デバイスは全体的に、或いは部分的に当該組成物から作製される。
【００１６】
「薬剤」は生物活性、生体有益性、診断的であり、或いはこれらの特性の組合せを有し得る部分となり得る。「部分」は少なくとも２個の原子からなる官能基、高分子における結合残基、コポリマーにおける個々のユニット又はポリマーブロック全体となり得る。「生物活性剤」はポリマーに結合可能な部分であり、治療効果、予防効果、治療及び予防の両方の効果或いは他の生物活性効果を付与する。また、「生物活性剤」はポリマーと組み合わされ、混合され、或いはブレンドされ得る。本発明の生物活性剤はポリマーの部分に結合された状態にされ、或いはポリマーから放出され得る。「生体有益性薬剤」は必ずしもポリマーから放出されずに哺乳動物内に生物学的利益を付与する、ポリマーに結合した薬剤である。また、「生体有益性薬剤」はポリマーと組み合わされ、混合され、或いはブレンドされ得る。
【００１７】
本明細書に記載する教示を通じて改善可能な医療用製品はいずれも本発明の範囲内にあると理解する必要がある。医療デバイスの例には、これらに限定されるわけではないが、ステントグラフト、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、ガイドワイヤ、心室補助装置、心肺バイパス回路、血液酸素付加装置、冠動脈シャント（ＡＸＩＵＳ（商標）、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）及び心臓内リード線（ＦＩＮＥＬＩＮＥ（登録商標）及びＥＮＤＯＴＡＫ（登録商標）、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）が含まれる。
【００１８】
医療デバイスは金属又は合金からなり得て、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（登録商標）（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）、ＮＩＴＩＮＯＬ（登録商標）（Ｎｉｔｉｎｏｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ社）、ステンレス鋼、タンタル、タンタルベースの合金、ニッケル−チタン合金、白金、例えば白金−イリジウム合金のような白金ベースの合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタンベースの合金、ジルコニウムベースの合金、コバルト及びクロムを含む合金（ＥＬＧＩＬＯＹ（登録商標）、Ｅｌｇｉｌｏｙ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．；ＭＰ３５Ｎ及びＭＰ２０Ｎ、ＳＰＳ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）或いはこれらの組合せを含むが、これらに限定されるわけではない。商品名“ＭＰ３５Ｎ”及び“ＭＰ２０Ｎ”はコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金を示す。“ＭＰ３５Ｎ”は３５％コバルト、３５％ニッケル、２０％クロム及び１０％モリブデンからなる。“ＭＰ２０Ｎ”は５０％コバルト、２０％ニッケル、２０％クロム及び１０％モリブデンからなる。生体吸収性ポリマー又は生体安定性ポリマーからなる構造成分を有する医療デバイスも本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】
（ポリマーの調製）
一実施形態において、組成物を調製するのに用いられるポリマーはＰＥＡであり、これはエステル基の不安定性のためにＰＥＡ構造を生分解性にする。ＰＥＡは少なくとも１つのアミド基及び少なくとも１つのエステル基を含み、その結果、多彩な分子構造を有し得る。このようなポリマーは、例えば、ステントコーティングの適用に対する十分な機械強度と、哺乳動物により分解、吸収、再吸収及び除去される能力を示すことができる。本発明を目的として、ポリマー又はコーティングは、インビボの環境又はインビボの環境に実質的に類似した物理的、化学的、若しくは生物学的特性を有するインビトロの環境に曝露されたときに完全に、或いは実質的に分解或いは浸蝕可能である場合に「生分解性」である。ポリマー又はコーティングは、例えば、哺乳動物内の加水分解、酵素分解、代謝過程、バルク又は表面の浸蝕などにより、分解若しくは徐々に分解され得る場合には浸蝕、再吸収、吸収及び／又は除去可能である。生分解後、ポリマーの極微量又は残渣がデバイス上に残存し得ることを理解する必要がある。この用途において「生体吸収性」及び「生分解性」という用語は互換的に用いられる。
【００２０】
本発明において用いられるポリマーは生分解性でよく、縮合コポリマーを含み得るが、これに限定されない。しかし、生分解性ポリマーの１００％未満がＰＥＡである場合、ＰＥＡ以外のポリマーが組成物の残余を構成することを理解する必要がある。加えて、これら他のポリマーは、例えば、イソシアネート又はジイソシアネートを用いてＰＥＡとブレンド或いは架橋もされ得る。これら他のポリマーも生分解性である場合、その組入れ量は、生分解性ポリマーから形成される生成物の必要とされる性能パラメータに対するその作用により制限する必要がある。このような性能パラメータには、例えば、コーティングの機械強度又は生分解速度及び哺乳動物からのコーティングの除去が含まれ得る。他のポリマーが非生分解性である場合、生分解の間に生成されるポリマー断片は哺乳動物からの当該断片の除去を確実にするサイズの分子量を有する必要がある。一部の実施形態において、ポリマー断片の分子量は約４０，０００ダルトン以下又はその任意の範囲内である必要がある。他の実施形態において、当該断片の分子量は約３００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、約８，０００ダルトン〜約３０，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン〜約２０，０００ダルトン又はその任意の範囲内である。
【００２１】
ＰＥＡと組み合わせることができるポリマーの例には、これらに限定されないが、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）及びポリ（エチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）のようなポリアクリレート；ポリ（ビニリデンフルオリド）及びポリ（ビニリデンフルオリド−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）のようなフッ素化ポリマー；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（ヒドロキシバレレート）；ポリ（Ｌ−乳酸）；ポリカプロラクトン；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）；ポリジオキサノン；ポリオルソエステル；ポリ無水物；ポリ（グリコール酸）；ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）；ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；シアノアクリレート；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；コポリ（エーテル−エステル）；ポリアルキレンオキサレート；ポリホスファゼン；生体分子、例えばフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、テンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸；ポリウレタン；シリコーン；ポリエステル；ポリオレフィン；ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィンコポリマー；ポリビニルクロリドのようなビニルハリドポリマー及びコポリマー；ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル；ポリビニリデンクロリド；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリスチレンのようなポリビニル芳香族；ポリビニルアセテートのようなポリビニルエステル；ビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、例えばポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー）；ナイロン６６及びポリカプロラクタムのようなポリアミド；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース；セルロースアセテート；セルロースブチレート；セルロースアセテートブチレート；セロファン；セルロースニトレート；セルロースプロピオネート；セルロースエーテル；並びにカルボキシメチルセルロースが含まれる。
【００２２】
一部の実施形態において、組成物はポリマー及び薬剤を含む。一実施形態において、組成物はポリオール、ポリカルボン酸、アミノ酸及び任意で薬剤の反応生成物となり得る。
【００２３】
本発明において用いられるポリオールは２つ以上のヒドロキシル基を有する有機化合物となり得る。一部の実施形態において、ポリオールは、これらに限定されないが、シクロヘキサンジメタノール、グリセロール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール及び化学式（Ｉ）により表される化合物を含む。
【化１４】
2008500430.tif 000016
式中、Ｒは置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換、非置換又はヘテロ−芳香族ラジカルとなり得て、ｎは整数である。一部の実施形態において、ポリオールはジオールである。使用可能なジオールの例には、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１１−ウンデカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、ジヒドロキシアセトン及び、例えば１，４−シス−シクロヘキサンジメタノールのようなシクロヘキサンジメタノールが含まれる。他の実施形態において、Ｒは置換又は非置換ポリ（アルキレングリコール）とすることができ、これにはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、メトキシポリ（エチレングリコール）（ｍＰＥＧ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）或いはこれらのコポリマー及び組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。一実施形態において、ポリ（アルキレングリコール）はＰＥＧである。別の実施形態において、ポリ（アルキレングリコール）はｍＰＥＧのようなＰＥＧ誘導体である。別の実施形態において、ＲはＰＥＧのコポリマー又はｍＰＥＧのようなＰＥＧ誘導体のコポリマーとすることができる。本発明の全実施形態におけるＰＥＧは、約１００ダルトン〜約４０００ダルトン、約２００ダルトン〜約２０００ダルトン、約３００ダルトン〜約１０００ダルトン、約４００ダルトン〜約９００ダルトン、約５００ダルトン〜約８００ダルトン又はその任意の範囲内の分子量を有することができる。本発明の一部の実施形態において一部の基、サブグループ及び個々のポリオールが用いられ得ないということを当業者は認識する必要があると理解すべきである。
【００２４】
本明細書で用いる化学表記法に関し、各官能基Ｒは置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換、非置換又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る。例えば、Ｒ基はＨ；アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基のような脂肪族炭化水素基；アリール基、アラルキル基、アラルケニル基及びアラルキニル基のような芳香族基；並びに以下に明示するような他の基から選択され得る。本発明の一部の実施形態において、脂肪族ラジカルは約１〜約５０個の炭素原子、約２〜約４０個の炭素原子、約３〜約３０個の炭素原子、約４〜約２０個の炭素原子、約５〜約１５個の炭素原子、約６〜約１０個の炭素原子及びその任意の範囲内の炭素原子を有する。一部の実施形態において、芳香族ラジカルは約６〜約１８０個の炭素原子、約１２〜約１５０個の炭素原子、約１８〜約１２０個の炭素原子、約２４〜約９０個の炭素原子、約３０〜約６０個の炭素原子及びその任意の範囲内の炭素原子を有する。
【００２５】
「アルキル」という用語は直鎖又は分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基の例には、低級アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル又はイソ−ヘキシル；高級アルキル基、例えばｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソ−オクチル、ノニル、デシルなど；低級アルキレン、例えばエチレン、プロピレン、プロピレン、プロピリン、ブチレン、ブタジエン、ペンテン、ｎ−ヘキセン及びイソ−ヘキセン；並びに高級アルキレン、例えばｎ−ヘプテン、ｎ−オクテン、イソ−オクテン、ノネン、デセンなどが含まれる。当業者は多くの直鎖及び分岐アルキル基に精通しており、これらは本発明の範囲内にある。加えて、このようなアルキル基は様々な置換基も含み得て、１個以上の水素原子が官能基又は鎖中官能基に置換される。「直鎖又は分岐」という用語は、アルカン、アルケン及びアルキンを含むがこれらに限定されない任意の置換又は非置換非環状炭素含有化合物を含む。
【００２６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素結合が炭素−炭素二重結合である直鎖又は分岐炭化水素鎖を指す。「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素結合が炭素−炭素三重結合である直鎖又は分岐炭化水素鎖を指す。「アリール」という用語は、少なくとも６個のπ（パイ）電子を含むことが多い共役二重結合系を有する炭化水素環を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アニシル、トルイル、キシレニルなどが含まれるがこれらに限定されない。「アラルキル」という用語は少なくとも１つのアリール基に置換されたアルキル基を指す。「アラルケニル」という用語は少なくとも１つのアリール基に置換されたアルケニル基を指す。
【００２７】
ラジカルは０．１モルパーセント未満の１個以上の炭素原子を有する側鎖を有する場合、「直鎖」である。一部の実施形態において、ラジカルは０．０１モルパーセント未満のこのような側鎖を有する場合、直鎖である。他の実施形態において、ラジカルは０．００１モルパーセント未満のこのような側鎖を有する場合、直鎖である。ラジカルは０．１モルパーセント超の１個以上の炭素原子を有する側鎖を有する場合、「分岐」である。一部の実施形態において、ラジカルは０．０１モルパーセント超のこのような側鎖を有する場合、分岐である。他の実施形態において、ラジカルは０．００１モルパーセント超のこのような側鎖を有する場合、分岐である。「ラジカル」、「基」、「官能基」及び「置換基」という用語は一部の文脈において互換的に用いることができ、同時に用いて化学構造を更に説明することができる。例えば、「官能基」という用語は、化学構造に対して鎖中、側鎖及び／又は末端である化学構造の可変要素である化学「基」又は「ラジカル」を指すことができる。このような官能基は置換され得る。置換されたラジカルにおける置換基の例には、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アミド、イミド及びこれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。また、このような官能基は、例えば、ヘテロ原子を有することもできる。ヘテロ−ラジカルのヘテロ原子の例には、硫黄、リン、酸素、窒素及びこれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。
【００２８】
本発明において用いられるポリカルボン酸は、２つ以上のカルボキシル基を有する有機酸となり得る。一部の実施形態において、ポリカルボン酸はジカルボン酸及びトリカルボン酸を含み、脂肪族又は芳香族構造となり得る。一実施形態において、ポリカルボン酸は化学式（ＩＩ）により次のように表される。
【化１５】
2008500430.tif 000017
式中、Ｒは任意であり、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換又は非置換芳香族ラジカルとなり得て、ｎは整数である。ポリカルボン酸の例には、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、テレフタル酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸及びこれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。本発明の一部の実施形態において一部の基、サブグループ及び個々のポリカルボン酸が用いられ得ないということを当業者は認識する必要があると理解すべきである。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｒはメチレン［―（ＣＨ２）ｙ―］又はフェニレン基［─Ｃ６Ｈ４─］であり、式中、ｙは０〜１６の整数である。他の実施形態において、Ｒは置換され、或いは置換されないポリ（アルキレングリコール）であり、これはＰＥＧ、ｍＰＥＧのようなＰＥＧ誘導体、ポリ（エチレンオキシド）、ＰＰＧ、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）或いはこれらのコポリマー及び組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。一実施形態において、ポリ（アルキレングリコール）はＰＥＧである。別の実施形態において、ポリ（アルキレングリコール）はｍＰＥＧのようなＰＥＧ誘導体である。別の実施形態において、ＲはＰＥＧのコポリマー又はｍＰＥＧのようなＰＥＧ誘導体のコポリマーとすることができる。他の実施形態において、Ｒはアリールとすることができる。他の実施形態において、Ｒはエポキシ基に置換され得ない。他の実施形態において、ＲはＰＥＧを含み得ない。
【００３０】
本発明において用いられるアミノ酸はアミノ基及びカルボキシル基を含む有機化合物であり得て、アミノ基は一級又は二級となり得る。アミノ酸の例には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン、プロリン、トリプトファン、ヒスチジン及びこれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態において、アミノ酸は化学式（ＩＩＩ）により次のように表される。
【化１６】
2008500430.tif 000018
式中、Ｒは水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換、非置換又はヘテロ−芳香族ラジカルとなり得る。一部の実施形態において、Ｒは置換、非置換又はヘテロ−形態のメチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ベンジル又はこれらの組合せとすることができる。
【００３１】
Ｒが置換される実施形態において、置換基の例には、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、イミノ基及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。Ｒがヘテロ脂肪族である実施形態において、ヘテロ原子の例には、硫黄、リン、酸素、窒素及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。他の実施形態において、Ｒは置換され、或いは置換されないポリ（アルキレングリコール）を含むことができ、これはＰＥＧ、ｍＰＥＧのようなＰＥＧ誘導体、ポリ（エチレンオキシド）、ＰＰＧ、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）或いはこれらのコポリマー及び組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。一実施形態において、ポリ（アルキレングリコール）はＰＥＧである。別の実施形態において、ポリ（アルキレングリコール）はｍＰＥＧのようなＰＥＧ誘導体を含み得る。別の実施形態において、ＲはＰＥＧのコポリマー又はｍＰＥＧのようなＰＥＧ誘導体のコポリマー含むことができる。
【００３２】
一部の実施形態において、アミノ酸は二官能性アミノ酸に限定され得る。一部の実施形態において、アミノ酸は三官能性アミノ酸に限定され得る。一部の実施形態において、アミノ酸はジアミンに限定され得る。一部の実施形態において、アミノ酸はトリアミンに限定され得る。一部の実施形態において、アミノ酸はモノカルボン酸に限定され得る。一部の実施形態において、アミノ酸はジカルボン酸に限定され得る。一部の実施形態において、アミノ酸は脂肪族に限定され得る。一部の実施形態において、アミノ酸は芳香族に限定され得る。一部の実施形態において、アミノ酸はアミドに限定され得る。一部の実施形態において、アミノ酸はリシンを含有し得ない。本発明の一部の実施形態において一部の基、サブグループ及び個々のアミノ酸が用いられ得ないということを当業者は認識する必要があると理解すべきである。
【００３３】
（生体有益性・生物活性剤）
一部の実施形態において、薬剤はポリマーに結合され、生体有益性、生物活性、診断的であり、或いはこれらの特性の組合せを有し得る。生体有益性剤はポリマーに結合され得る部分であり、ポリマーから放出されずに生物学的利益、例えば蛋白質吸着の制御を付与することができる。一部の実施形態において、生体有益性剤はポリマーから放出或いは分離可能である。他の実施形態において、生体有益性剤は薬剤をポリマーに結合するのに用いることができる反応基を有する必要がある。反応基の例には、ヒドロキシル基、カルボキシル基及びアミノ基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。一部の実施形態において、薬剤の分子量は哺乳動物からの薬剤の除去を確実にするため、約４０，０００ダルトン以下又はその任意の範囲内である必要がある。一実施形態において、薬剤の分子量は約３００ダルトン〜約４０，０００ダルトン、約８，０００ダルトン〜約３０，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン〜約２０，０００ダルトン又はその任意の範囲内である。本発明の一部の実施形態において一部の基、サブグループ及び個々の生体有益性剤が用いられ得ないということを当業者は認識する必要があると理解すべきである。
【００３４】
生体有益性剤の例には、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（Ｎ−ビニル−ピロリドン）、ポリ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ポリ（スチレンスルホネート）、スルホン化デキストラン、ポリホスファゼン、ポリ（オルソエステル）、ポリ（チロシンカーボネート）、ヒアルロン酸、ヘパリン並びにこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー及び組合せが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００３５】
ヘパリン誘導体の例には、ヘパリンの土類金属塩、例えばヘパリンナトリウム、ヘパリンカリウム、ヘパリンリチウム、ヘパリンカルシウム、ヘパリンマグネシウム及び低分子量ヘパリンが含まれるが、これらに限定されない。ヘパリン誘導体の他の例には、ヘパリン硫酸、ヘパリノイド、ヘパリンベースの化合物、疎水性物質で誘導体化されたヘパリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
ポリ（アルキレングリコール）はＰＥＧ、ｍＰＥＧ、ポリ（エチレンオキシド）、ＰＰＧ、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）並びにこれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー及び組合せを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、ポリ（アルキレングリコール）はｍＰＥＧである。
【００３７】
生体有益性剤として用いられ得るコポリマーは、前述例の生体有益性剤の任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー及び組合せを含むが、これらに限定されない。本発明において生体有益性剤として用いられ得るコポリマーの例には、ＰＥＧとヒアルロン酸のコポリマー；ＰＥＧとヘパリンのコポリマー；ポリ（Ｌ−リシン）とＰＥＧのコポリマー；及びこれらのコポリマーの任意の誘導体、類似体、同族体、塩若しくは組合せが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、生体有益性剤として用いられ得るコポリマーはＰＥＧとヒアルロン酸のコポリマー又はこの任意の誘導体、類似体、同族体、塩、コポリマー若しくは組合せである。
【００３８】
生物活性剤は哺乳動物における治療効果、予防効果、治療及び予防の両方の効果或いは他の生物活性効果に寄与することが可能な任意の部分とすることができる。当該薬剤は診断特性も有し得る。生物活性剤は低分子、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド及び蛋白質を含むが、これらに限定されない。一例において、生物活性剤は血管平滑筋細胞の活性を抑制する。別の例において、生物活性剤は平滑筋細胞の移動及び増殖を制御して再狭窄を抑制する。
【００３９】
生物活性剤は抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、抗トロンビン剤、抗有糸分裂剤、抗生物質、抗アレルギー剤、抗酸化物質並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せを含むが、これらに限定されない。本発明の一部の実施形態において一部の基、サブグループ及び個々の生物活性剤が用いられ得ないということを当業者は認識する必要があると理解すべきである。
【００４０】
抗増殖剤は、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、アクチノマイシンＣ１及びダクチノマイシン（ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）を含む。抗腫瘍剤又は抗有糸分裂剤は、例えば、パクリタキセル（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．Ａ．）、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）及びマイトマイシン（ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せを含む。抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤及び抗トロンビン剤は、例えば、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンとプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン及びトロンビン阻害剤（ＡＮＧＩＯＭＡＸ（登録商標）、Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せを含む。細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤は、例えば、アンジオペプチン、カプトプリル（カポテン（登録商標）及びＣＡＰＯＺＩＤＥ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）、シラザプリル又はリシノプリル（プリニビル（登録商標）及びプリンザイド（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）のようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンのようなカルシウムチャネル遮断薬；コルヒチン；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３脂肪酸）；ヒスタミン拮抗薬；ロバスタチン（メバコール（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的な抗体を含むがこれに限定されないモノクローナル抗体；ニトロプルシド；ホスホジエステラーゼ阻害剤；プロスタグランジン阻害剤；スラミン；セロトニン遮断薬；ステロイド；チオプロテアーゼ阻害剤；トリアゾロピリミジンを含むがこれに限定されないＰＤＧＦアンタゴニスト；及び酸化窒素並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せを含む。抗アレルギー剤はペミロラストカリウム（ＡＬＡＭＡＳＴ（登録商標）、Ｓａｎｔｅｎ，Ｉｎｃ．）並びにこの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せを含む。
【００４１】
本発明において有用な他の生物活性剤は、フリーラジカル捕捉剤；一酸化窒素供与体；ラパマイシン；エベロリムス；タクロリムス；４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン；４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン；４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン；米国特許第６，３２９，３８６号に記載されているようなテトラゾール含有ラパマイシン類似体；クロベタゾール；イドキシフェン；タザロテン；アルファ−インターフェロン；上皮細胞のような宿主細胞；遺伝子処理した上皮細胞；デキサメサゾン；並びにこれらの任意のプロドラッグ、代謝産物、類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
フリーラジカル捕捉剤は、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ(piperinyloxy)、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニルオキシ（piperinyloxy）、フリーラジカル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン（piperidene）−１−オキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯＬ）、２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イロキシメチルサルフェート、フリーラジカル；１６−ドキシル−ステアリン酸、フリーラジカル；スーパーオキシドジスムターゼ模倣体（ＳＯＤｍ）並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せを含むが、これらに限定されない。一酸化窒素供与体は、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、一酸化窒素シンターゼの基質、スペルミンジアゼニウム（diazenium）ジオレートのようなジアゼニウム（diazenium）ジオレート並びにこれらの任意の類似体、相同体、同族体、誘導体、塩及び組合せを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明の薬剤は生体有益性及び生物活性の特性の両方を有することができ、薬剤を生体有益性剤と分類することは当該薬剤を生物活性剤として使用することを除外しないということを理解する必要がある。同様に、薬剤を生物活性剤と分類することは当該薬剤を生体有益性剤として使用することを除外しない。前述の薬剤はいずれも被覆医療デバイスの形態のようにＰＥＡと混合され、或いはブレンドされ得るということも理解する必要がある。例として、本発明の実施形態のＰＥＡをコーティングされたステントはパクリタキセル、ドセタキセル、ラパマイシン又はエベロリムスを含有することができる。
【００４４】
（ＰＥＡ−薬剤の組合せ）
本発明の薬剤は側基又は鎖中基としてＰＥＡに結合することができる。薬剤は側基又は鎖中基としてＰＥＡに結合可能なポリマー剤とすることができるということを理解する必要がある。
【００４５】
（Ｉ．側基としての薬剤）
本発明のポリマーは、Ａ部分（Ａ）、Ｂ部分（Ｂ）及びＡとＢを結合する任意のリンケージ（Ｌ１）を有するポリマー担体を含むことができる。ポリマーの他の部分は薬剤（Ｘ）及びＸとポリマーを結合するリンケージ（Ｌ２）を含む。一般的に、このＰＥＡ−薬剤の組合せは化学式（ＩＶ）により表すことができる。
【化１７】
2008500430.tif 000019
【００４６】
化学式（ＩＶ）において、Ａ及びＢは独立して選択可能であり、ポリマーが少なくとも１つのエステル基及び１つのアミド基を有するようにしてモノマーの任意の組合せを含む。一部の実施形態において、エステルとアミドは隣接している。任意で、ＡとＢはＬ１により結合可能であり、これは置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換又は非置換芳香族ラジカルとすることができる。一部の実施形態において、Ｌ１は約０〜約５０個の炭素原子、約２〜約４０個の炭素原子、約３〜約３０個の炭素原子、約４〜約２０個の炭素原子、約５〜約１０個の炭素原子及びその任意の範囲内の炭素原子を含むことができる。他の実施形態において、Ｌ１は非炭素種、例えばジスルフィドを代替的に含むことができる。他の実施形態において、他の実施形態において、Ｌ１は置換又は非置換ポリ（アルキレングリコール）を含むことができ、これはＰＥＧ、ＰＥＧ誘導体、ポリ（エチレンオキシド）、ＰＰＧ、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）或いはこれらのコポリマー及び組合せを含むが、これらに限定されない。一実施形態において、ポリ（アルキレングリコール）はＰＥＧである。別の実施形態において、ポリ（アルキレングリコール）はＰＥＧ誘導体を含み得る。別の実施形態において、Ｌ１はＰＥＧのコポリマー又はＰＥＧ誘導体のコポリマーを含むことができる。
【００４７】
一部の実施形態において、Ｘも任意とすることができ、Ｌ２によりポリマーに結合することができ、これは任意のユニット間結合、例えば、エステル、無水物、アセタール、アミド、ウレタン、尿素、グリコシド、ジスルフィド及びシロキサン結合とすることができる。本発明の一部の実施形態においてこれらのリンケージの一部が用いられ得ないということを当業者は認識する必要があると理解すべきである。
【００４８】
Ｌ２の選択により、ポリマー担体内の結合の強度又は安定性に比し、Ｘとポリマー担体の間の結合の相対強度又は安定性の制御が可能になる。この相対強度又は安定性に関わる制御により、ポリマー担体からの実質的に結合分子を含まない生物活性剤の放出が可能になる。薬剤Ｘは生体有益性、生物活性、診断的であり、或いはこれらの特性の組合せを有し得る。
【００４９】
一部の実施形態において、Ａは化学式（Ｖ）により表すことができる。
【化１８】
2008500430.tif 000020
また、他の実施形態において、Ｂは任意の化学式（ＶＩ〜ＶＩＩＩ）により表すことができる。
【化１９】
2008500430.tif 000021
【化２０】
2008500430.tif 000022
及び
【化２１】
2008500430.tif 000023
式中、Ｒ１及びＲ５は任意であり得て、また、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換、非置換又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る；Ｒ３及びＲ８は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換、非置換又はヘテロ−芳香族ラジカルから選択され得る；Ｒ２及びＲ４は水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換、非置換又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る；Ｒ６は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖又は分岐脂肪族ラジカルから選択され得る；Ｒ７及びＲ９は水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換又は非置換芳香族ラジカルから独立して選択され得る；Ｒ１０〜Ｒ１５は水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換、非置換又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る；ｍは約４〜約１４００、約１０〜約８００、約２０〜約４００又はその任意の範囲内とすることができる；ｎは約３〜約１４００、約１０〜約８００、約２０〜約４００又はその任意の範囲内とすることができる；そしてｍとｎの合計は約３０〜約１６００、約５０〜約１２００、約７５〜約９００、約１００〜約６００又はその任意の範囲内とすることができる。一部の実施形態において、Ｒ１０基〜Ｒ１５基は水素に限定される。一部の実施形態において、Ｒ１はＲ５と同等ではない。
【００５０】
一般的に、本発明のポリマーは次のようにして調製することができる。即ち、アミノ酸とジオールを結合してポリエステル型部分を調製する。一部の実施形態において、アミノ酸は二官能性アミノ酸である。ポリエステル型部分は多官能性アミノ酸、二塩基酸若しくは二塩基酸の誘導体及び薬剤と結合することができる。ペプチド型部分を所望する場合の実施形態では、２つのアミノ酸を独立して選択し、結合することができ、例えば、一方のアミノ酸は二官能性であり、他方は多官能性である。多官能性アミノ酸の一例は三官能性アミノ酸である。三官能性アミノ酸の例には、リシン、チロシン、アルギニン又はグルタミン酸が含まれるが、これらに限定されない。二塩基酸の例には、前述のジカルボン酸が含まれるが、これに限定されない。二塩基酸の誘導体の例には、塩化二酸、二無水物又はジ−ｐ−ニトロフェニルエステルが含まれるが、これらに限定されない。ジカルボン酸を用いる場合、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で反応を生じさせ得る。塩化二酸又はジ−ｐ−ニトロフェニルエステルを用いる場合、過剰のピリジン又はトリエチルアミンが存在する必要がある。使用し得る他の溶媒の例には、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン及びジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
反応条件は無水にする必要があり、アミノ酸のカルボキシル基のエステル化が好ましい。一部の実施形態において、反応溶媒はトルエン及びベンゼンを含み、蒸留させて水を除去する必要がある。反応は強酸又は強塩基、例えばｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）により触媒され得る。一部の実施形態において、反応温度は約２５℃〜約１５０℃、約３５℃〜約１００℃、約５０℃〜約８０℃又はその任意の範囲内である。一部の実施形態において、反応時間は約１時間〜約２４時間、約６時間〜約１８時間、約１０時間〜約１４時間又はその任意の範囲内である。前述の任意の薬剤を用いることができる。
【００５２】
三官能性アミノは、後で除去される保護基で第三の官能基を保護することにより、ポリマーに組み込むことができる。保護基の例は、リシンのカルボキシル基に対するベンジルエステル又はアミノ基、例えばグルタミン酸のアミノ基に対するｔ−ブトキシカルボニルである。一部の実施形態において、薬剤と結合するために選択されるアミノ酸はリシンではない。
【００５３】
ベンジルエステル保護基は、触媒、例えば炭素担持パラジウム又は白金上での水素ガスによる水素添加分解によりリシンのカルボキシル基から除去され得る。好適な溶媒の例には、エタノール、メタノール、イソプロパノール及びＴＨＦが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、反応は１気圧の水素下で約６時間〜２４時間、約８時間〜約１６時間、約１０時間〜約１４時間又はその任意の範囲内で行われ得る。保護基の除去後、アミノ、ヒドロキシル、チオール又はこれらの組合せを含む薬剤はカルボキシル基に結合される。薬剤を結合するために用いられるカップリング剤はＥＤＣ及びＤＣＣを含むが、これらに限定されない。酸塩化物誘導体を調製する低選択性過程には塩化チオニル又は五塩化リンを用い得る。
【００５４】
例えば４−アミノ−ＴＥＭＰＯのようなアミン官能性化合物は、まず、カルボキシルを活性化させ、攪拌下にて溶媒中でアミンを結合することにより、例えばリシン由来のカルボキシルのような遊離カルボキシルを含有するポリマーに結合され得る。カルボキシルは、例えばＴＨＦ又はクロロホルムのような溶媒中で、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）及びＤＣＣにより活性化し得て、これによりＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルが生成される。アミンをカルボキシルに結合するために用いられ得る溶媒の例にはＴＨＦ及びＤＭＦが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、反応は約５℃〜約５０℃、約１５℃〜約３５℃、約２０℃〜約３０℃又はその任意の範囲内の温度で生じる。一部の実施形態において、反応時間は約０．５時間〜約２４時間、約１時間〜約１８時間、約４時間〜約１６時間、約６時間〜約１２時間又はその任意の範囲内である。
【００５５】
一部の実施形態において、ＰＥＡのファミリーは、ジオール、二塩基酸、独立して選択された２つのアミノ酸及び薬剤を反応させることにより調製することができる。生じる生成物は化学式（ＩＸ）により表されるＰＥＡである。
【化２２】
2008500430.tif 000024
式中、Ｒ１及びＲ５基は任意であり得て、また、独立して選択される置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換又は非置換芳香族ラジカルであり得る。Ｒ３基は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換、非置換又はヘテロ−芳香族ラジカルであり得る。Ｒ２及びＲ４基は独立して選択される水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換又は非置換芳香族ラジカルであり得る。Ｒ６基は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖又は分岐脂肪族ラジカルであり得る。Ｘ基は薬剤とすることができ、ｎ及びｍは０に等しくない整数である。
【００５６】
しかし、本発明のポリマーは一部の実施形態において、化学式（Ｘ）により表されるように、次の組合せであるＡ部分、Ｂ部分、Ｌ２及びＸを含まないことに留意されたい。
【化２３】
2008500430.tif 000025
【００５７】
化学式（Ｘ）において、Ｒ１，Ｒ３及びＲ５は独立して選択される、２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカルである。Ｒ２及びＲ４は独立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル；２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル；２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐脂肪族ラジカル；フェニルラジカル；６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル；或いは水素である。Ｘは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和脂肪族ラジカル；フェニルラジカル；６〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する、オルト融合した二環式炭素環ラジカル；或いは水素である。下付き文字ｍ及びｎは０に等しくない整数である。
【００５８】
本発明の一部の実施形態において、エポキシ基を含む二塩基酸はＰＥＡを生成するのに用いられ得ない。他の実施形態において、Ｘと結合するように選択されたアミノ酸がリシンであり、また、Ｘが４−アミノ−ＴＥＭＰＯ又はラパマイシンである場合、エポキシ基を含む二塩基酸はＰＥＡを生成するのに用いられ得ない。他の実施形態において、Ｒ１及びＲ５が直鎖ブチレン又は直鎖ヘキシレンラジカルである場合、Ｒ１及びＲ５はエポキシ基に置換され得ない。他の実施形態において、Ｒ１及びＲ５が直鎖ブチレン又は直鎖ヘキシレンラジカルであって、ＸがＴＥＭＰＯ又はラパマイシンである場合、Ｒ１及びＲ５はエポキシ基に置換され得ない。他の実施形態において、Ｒ１及びＲ５が直鎖ブチレン又は直鎖ヘキシレンラジカルであって、Ｘが４−アミノ−ＴＥＭＰＯ又はラパマイシンであって、Ｌ２がＸをＬ２に結合する前に次のエステル結合である場合、Ｒ１及びＲ５はエポキシ基に置換され得ない。
【化２４】
2008500430.tif 000026
【００５９】
他の実施形態において、Ｒ１及びＲ５が直鎖ブチレン又は直鎖ヘキシレンラジカルであって、（ｉ）ＸがＴＥＭＰＯであり、Ｌ２が、
【化２５】
2008500430.tif 000027
であって、或いは（ｉｉ）Ｘがラパマイシンであり、Ｌ２が、
【化２６】
2008500430.tif 000028
である場合、Ｒ１及びＲ５はエポキシ基に置換され得ない。
【００６０】
他の実施形態において、Ｘと結合するように選択されたアミノ酸がリシンであって、Ｘが４−アミノ−ＴＥＭＰＯ又はラパマイシンである場合、ＰＥＡは、２，３−エポキシコハク酸、３，４−エポキシアジピン酸又はジエポキシアジピン酸であるポリカルボン酸から生成され得ない。他の実施形態において、Ｒ１はＲ５と同一ではない。
【００６１】
化学式（Ｘ）において、Ｌ２はエステルであり、これは一部の実施形態において望ましくないことがある。後述して示すように、Ｌ２を慎重に選択することにより、ポリマーの生分解中におけるＸの誘導体の生成から生じ得る規制上の問題を軽減するのに役立ち得る。Ｌ２の例には、アミド、エステル、無水物、ケタール、アセタール、オルソエステル及び全芳香族炭酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、Ｌ２はエステル、無水物、ケタール、アセタール、オルソエステル又は全芳香族炭酸エステルとすることができる。一部の実施形態において、Ｌ２は無水物、ケタール、アセタール、オルソエステル又は全芳香族炭酸エステルとすることができる。一部の実施形態において、Ｌ２はケタール、アセタール、オルソエステル又は全芳香族炭酸エステルとすることができる。一部の実施形態において、Ｌ２はアセタール、オルソエステル又は全芳香族炭酸エステルとすることができる。一部の実施形態において、Ｌ２はオルソエステル又は全芳香族炭酸エステルとすることができる。一部の実施形態において、Ｌ２は全芳香族炭酸エステルとすることができ、これは化学式（ＸＩ）により表される部分を含むリンケージを含む。
【化２７】
2008500430.tif 000029
式中、Ｒは任意であり、例えば、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和及び不飽和脂肪族ラジカル；置換及び非置換芳香族ラジカル；並びにこれらの組合せから独立して選択することができる。下付き文字ｎは０に等しくない整数である。
【００６２】
一部の実施形態において、ＰＥＡは化学式（ＸＩＩ）により表される。
【化２８】
2008500430.tif 000030
式中、ｎ，ｍ及びｒは０に等しくない整数である。化学式（ＸＩＩ）において、ジオールはヘキサン−１，６−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであって他方のアミノ酸はリシンであり、薬剤はｍＰＥＧである。ｍＰＥＧはアミド結合を通じてＢ部分に結合され、これはポリマーの他の部分の安定性に対して安定したリンケージである。
【００６３】
化学式（ＸＩＩＩ）はアミド結合を有するポリマーを表す。しかし、一部の実施形態において、化学式（ＸＩＩＩ）により表されるＰＥＡは本発明の範囲内にないことに留意されたい。
【化２９】
2008500430.tif 000031
式中、ｎ及びｍは０に等しくない整数である。化学式（ＸＩＩＩ）において、ジオールはブタン−１，６−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであって他方のアミノ酸はリシンであり、薬剤はＴＥＭＰＯである。ＴＥＭＰＯはアミド結合を通じてＢ部分に結合され、これはポリマーの生分解中に無傷の状態であり得て、エステル結合におけるポリマーの分解に由来する付加的分子のＴＥＭＰＯへの付着が生じる。その結果、このように放出される薬剤はＴＥＭＰＯというよりＴＥＭＰＯの誘導体となり、規制上の懸念が生じ得る。
【００６４】
一部の実施形態において、ＰＥＡは化学式（ＸＩＶ）により表される。
【化３０】
2008500430.tif 000032
式中、ｎ及びｍは０に等しくない整数である。化学式（ＸＩＶ）において、ジオールはブタン−１，６−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであって他方のアミノ酸はリシンであり、薬剤はＴＥＭＰＯである。ＴＥＭＰＯはエステル結合を通じてＢ部分に結合され、これはアミド結合より不安定であり、ポリマーからの薬剤の放出を可能にする。Ｌ２エステルの開裂はＰＥＡエステルの開裂と競合し、エステル結合におけるポリマーの分解に由来する付加的分子のＴＥＭＰＯへの付着を生じ得る。
【００６５】
一部の実施形態において、ＰＥＡは化学式（ＸＶ）により表される。
【化３１】
2008500430.tif 000033
式中、ｎ及びｍは０に等しくない整数である。化学式（ＸＶ）において、ジオールはブタン−１，６−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであって他方のアミノ酸はリシンであり、薬剤はＴＥＭＰＯである。ＴＥＭＰＯは無水結合を通じてＢ部分に結合され、これはエステル結合より不安定であり、従って、エステル結合におけるポリマーの分解に由来する付加的分子の付着なしに、薬剤の放出を可能にする。
【００６６】
別の実施形態において、ジペプチド断片を含むＰＥＡのファミリーは、ジオール、二塩基酸、２つの異なるアミノ酸及び薬剤を反応させることにより調製することができる。生じる生成物は化学式（ＸＶＩ）により表されるＰＥＡである。
【化３２】
2008500430.tif 000034
式中、Ｒ１及びＲ５は任意であり得て、また、置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換、非置換又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る；Ｒ３は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換、非置換又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る；Ｒ２，Ｒ４及びＲ７は水素；置換、非置換、ヘテロ−、直鎖、分岐、環状、飽和又は不飽和脂肪族ラジカル；或いは置換、非置換又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択され得る；Ｒ６は置換、非置換、ヘテロ−、直鎖又は分岐脂肪族ラジカルから選択され得る；Ｘは薬剤とすることができる；ｍは約４〜約１４００の範囲となり得る；ｎは約３〜約１４００の範囲となり得る；そしてｍとｎの合計は約３０〜約１６００の範囲となり得る。
【００６７】
一部の実施形態において、ＰＥＡは化学式（ＸＶＩＩ）により表される。
【化３３】
2008500430.tif 000035
式中、ｎ，ｍ及びｒは０に等しくない整数である。化学式（ＸＶＩＩ）において、ジオールはヘキサン−１，６−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであって他方のアミノ酸はリシンであり、ＸはｍＰＥＧであり、Ｌ２はアミドであって、これはポリマーの他の部分の安定性に比し安定している。
【００６８】
一部の実施形態において、ＰＥＡは化学式（ＸＶＩＩＩ）により表される。
【化３４】
2008500430.tif 000036
式中、ｎ及びｍは０に等しくない整数である。化学式（ＸＶＩＩＩ）において、ジオールはブタン−１，４−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであって他方のアミノ酸はリシンであり、Ｘはエストラジオールであり、Ｌ２は３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ−［５，５］−ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）オルソエステルとして公知であって、これはエステルより不安定である。
【００６９】
ポリマーを作製するため、オリゴ又はポリエステル型ジアミノ部分を前述のようにロイシンとブタン−１，４−ジオールを結合して作製することができる。１つのグリセロール等価物が２つのロイシン等価物と結合され、アミノ末端ポリマーサブユニットを得ることができる。次に、ポリエステル型ジアミノ部分がセバシン酸及びアミノ末端ポリマーサブユニットと結合され、ヒドロキシ官能性ＰＥＡを得ることができる。次に、エストラジオールが３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ−［５，５］−ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）と結合され、エストラジオール−ＤＥＴＯＳＵ部分を形成することができる。ヒドロキシ官能性ＰＥＡをエストラジオール−ＤＥＴＯＳＵ部分と反応させ、ＰＥＡ−薬剤結合を形成することができる。
【００７０】
例えばヘパリンのようなポリマー剤はグラフトコポリマーとしてＰＥＡに結合することができる。ポリマー骨格に側鎖アミノ基を有するＰＥＡは、例えばＤＭＦ又はＴＨＦのような好適な溶媒中、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバケート及びε−カルボベンゾキシ−Ｌ−リシンでビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルを重合させるステップを含む方法により生成され得る。反応温度は約２５℃〜約１５０℃、約５０℃〜約１２５℃、約８０℃〜約１００℃又はその任意の範囲内である。反応は約１時間〜約２４時間、約６時間〜約１８時間、約１０時間〜約１４時間又はその任意の範囲内の時間で生じる。カルボベンゾキシ保護基は、前述の方法を用いて炭素担持パラジウム触媒上の水素添加分解により除去することができる。アルデヒド末端ヘパリンはシアノホウ化水素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）を用いて還元アミノ化により結合させることができる。
【００７１】
（ＩＩ．ポリマーブロックとしての薬剤）
ポリマー剤はブロックコポリマーとしてＰＥＡに結合させることができる。ポリマーブロックとしてＰＥＡに組込み可能な薬剤の例には、ヘパリン、ヒアルロン酸及びポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
（１．ヘパリン又はヒアルロン酸ブロックを含むＰＥＡ）
ＰＥＡとヘパリンのブロックコポリマーは、アミノ末端ＰＥＡをアルデヒド末端ヘパリンと結合することにより調製することができる。アルデヒド末端ヘパリンの一例は化学式（ＸＩＸ）により表される。
【化３５】
2008500430.tif 000037
式中、ｐは０に等しくない整数である。
【００７３】
アルデヒド末端ヘパリンはＤＭＦ／水溶媒中でアミノ末端ＰＥＡと結合され、次に、ＮａＣＮＢＨ３で還元され、化学式（ＸＸ）により表される次のＰＥＡ−ヘパリンコポリマー構造体を生成することができる。
【化３６】
2008500430.tif 000038
【００７４】
アミノ末端ＰＥＡを調製する一方法は、アミノ末端サブユニットの合計と二塩基酸又は二塩基酸誘導体との相関的な化学量から逸脱するステップを含む。最大分子量を得るため、二塩基酸又は二塩基酸誘導体の化学量はアミノ末端サブユニットの合計と相関関係に維持される。いずれかの成分が過剰であると低分子量を有するアミノ末端ＰＥＡが生じるためである。
【００７５】
アミノ末端ＰＥＡを調製する別の方法は、アミノ末端サブユニットと二塩基酸又は二塩基酸誘導体との相関的な化学量を維持するステップを含み、重合は所定時間、進行させる。重合は、例えば１，４−ブタンジアミンのような反応性ジアミンを過剰に導入することにより終了する。カルボキシル末端基はすべて終止し、未反応の二塩基酸又は二塩基酸誘導体はいずれも消費される。低分子量の物質はいずれも、当業者に既知の好適な溶媒中にポリマーを沈殿させることにより、ポリマーから分離することができる。
【００７６】
上記に示したＰＥＡ−ヘパリンコポリマーはＡＢブロックコポリマーである。ＡＢ型コポリマーは、２つのポリマーが単一の活性末端のみを有する場合に生じる。本発明の方法は、薬剤ポリマー及びＰＥＡポリマーの一端又は両端を活性化することにより、ＡＢコポリマー、ＡＢＡコポリマー又はＡＢＡＢＡＢ…多重ブロックコポリマーを生成するように設計することができる。ＡＢＡ型のコポリマーは、一方のポリマーが１つの活性末端を有し、他方のポリマーが２つの活性末端を有する場合に生じる。ＡＢＡＢＡＢ…型のコポリマーは、両方のポリマーが２つの活性末端を有する場合に生じる。
【００７７】
ＰＥＡとヘパリンのブロックコポリマーは、カルボキシル末端ＰＥＡをアルデヒド末端ヘパリンと結合することにより調製することができる。まず、ヘパリンは、例えばＥＤＣ又はＤＣＣにより活性化され、次に、大過剰のアジピン酸ジヒドラジドと結合され、アミノ官能基化ヘパリンを調製する。或いは、例えばホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、ホウ化水素カリウム（ＫＢＨ４）又はＮａＣＮＢＨ３のような還元剤の存在下、アルデヒド末端ヘパリンをアンモニア又はｎ−ブチルアミンで処理することができる。カルボキシル末端ＰＥＡは、例えばＥＤＣ又はＤＣＣにより活性化され、アミノ官能性ヘパリンと結合される。
【００７８】
本発明の一部の実施形態において、薬剤はＰＥＡポリマーの生体適合性又は非汚染性特性を亢進することができる任意の生体有益性剤であり得ることを理解する必要がある。例えば、ヒアルロン酸はＰＥＡ−ヒアルロン酸コポリマーを形成するために用いられるポリマー剤とすることができる。ヒアルロン酸は遊離カルボキシル基を有し、そのため、例えば、亜硝酸又は過ヨウ素酸でヒアルロン酸を酸化することにより、アルデヒド末端ヒアルロン酸を作製することができる。次に、アルデヒド末端ヒアルロン酸は前述のようにＰＥＡと結合させることができる。
【００７９】
カルボキシル末端及びアミノ末端であるＰＥＡを標準的な分析手法を用いて分析し、カルボキシル基とアミノ基の比率を求めることができる。この比率を知ることにより、当業者はポリマー剤をＰＥＡのアミノ末端又はＰＥＡのカルボキシル末端のいずれに結合すべきかを判定することができる。カルボキシル末端ＰＥＡをアルデヒド末端ヘパリンに結合する際、当業者はＰＥＡにおけるアミノ基を、例えば無水酢酸で保護し、望ましくない側鎖結合を低減することができる。
【００８０】
（２．ポリ（エチレングリコール）ブロック含有ＰＥＡ）
ＰＥＡとＰＥＧのブロックコポリマーは様々な手法を用いて調製することができる。一実施形態において、例えばＥＤＣ又はＤＣＣの存在下、アミノ末端ＰＥＡをカルボキシル末端ＰＥＧ（Ｎｅｋｔａｒ  Ｃｏｒｐ．）と結合させ、化学式（ＸＸＩ）により表される次の構造体を形成することができる。
【化３７】
2008500430.tif 000039
式中、ｍは０に等しくない整数である。
【００８１】
別の実施形態において、ｍＰＥＧ（Ｎｅｋｔａｒ  Ｃｏｒｐ．）スクシンイミジル誘導体又はイソシアネート末端ｍＰＥＧ（Ｎｅｋｔａｒ  Ｃｏｒｐ．）を、当業者には既知の条件にてアミノ末端ＰＥＡと反応させることができる。別の実施形態において、カルボキシル末端ＰＥＡのカルボキシル基を、例えばＥＤＣ又はＤＣＣで活性化させ、アミノ末端ｍＰＥＧ（Ｎｅｋｔａｒ  Ｃｏｒｐ．）と結合させることができる。別の実施形態において、高分子量ＰＥＡにおけるエステル基のアミノ化を通じて酸又は塩基触媒の存在下、アミノ末端ｍＰＥＧを高分子量ＰＥＡと結合させることができる。別の実施形態において、熱性又は光分解性のフリーラジカルの分解を受けることが可能なイニシエータの存在下、アミノ末端ＰＥＡをメタクリレート末端ｍＰＥＧ（Ｎｅｋｔａｒ  Ｃｏｒｐ．）と結合させることができる。好適なイニシエータの例には、ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメート又はｐ−キシレン−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメートが含まれる。別の実施形態において、アミノ末端ＰＥＡをエチレンオキシドとリビング重合反応にて結合させることができ、これは賦活状態におかれた終端のないアニオン重合であり、純粋系を維持することにより制御される。リビング重合反応は重合停止剤、例えば水の添加を通じて停止させることができる。
【００８２】
（コーティングの形成）
本発明の一部の実施形態において、組成物は、例えばバルーン拡張式ステント又は自己拡張式ステントのような医療デバイス用のコーティングの形態をとる。本発明の範囲内において多くのコーティング構成があり、各構成は任意の数及び組合せの層を含むことができる。一部の実施形態において、本発明のコーティングは次の４種類の層の１つ又は組合せを含むことができる。
（ａ）ポリマーと薬剤或いはポリマーを含まない薬剤を含み得る薬剤層、
（ｂ）埋め込み型基材又は先に形成された層への後続層の接着を向上し得る任意のプライマ層、
（ｃ）薬剤の放出速度を制御する方法として機能し得る任意のトップコート層、及び
（ｄ）コーティングの生体適合性を改善し得る任意の生体適合性仕上層。
【００８３】
一実施形態において、少なくとも１つの生物活性剤のリザーバとして機能するように、薬剤層を純粋な薬剤として埋め込み型基材の少なくとも一部に直接塗布することができる。別の実施形態において、薬剤をマトリックスとしての生分解性ポリマーと組み合わせることができ、薬剤はポリマーに結合される場合も結合されない場合もある。別の実施形態において、埋め込み型基材と薬剤層の間に任意のプライマ層を塗布し、薬剤層の埋め込み型基材への接着性を向上させることができ、また、プライマ層は任意で薬剤を含むことができる。別の実施形態において、純粋な薬剤層を、生分解性ポリマーを含む層の間に挟むことができる。別の実施形態において、任意のトップコート層を薬剤層の少なくとも一部上に塗布し、生物活性剤の放出速度を制御する膜として機能させることができ、また、トップコート層は任意で薬剤を含むことができる。別の実施形態において、生体適合性仕上層も、例えば重度の血液適合性を高めることにより、コーティングの生体適合性を高めるために塗布することができ、また、薬剤を含むこともできる。本発明の組成物はこれらの層の１つ又は任意の組合せに用いることができる。加えて、一部の実施形態において、前述のポリマーのような他のポリマー（例えば、ポリ（ブチルメタクリレート）など）を当該層の１つとして用いることができ、或いはＰＥＡの実施形態とブレンド又は架橋することができる。
【００８４】
各層を任意の方法により埋め込み型基材に塗布することができ、その方法には浸漬、噴霧、注入、刷毛塗り、スピンコーティング、ローラーコーティング、メニスカス塗布、粉末コーティング、インクジェット式塗布又はこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。一例において、１つ以上の生分解性ポリマーを任意で非生分解性ポリマーとともに１つ以上の溶媒に溶解し、（ｉ）この溶液をステントに噴霧し、或いは（ｉｉ）ステントをこの溶液に浸漬することにより、各層をステント上に形成することができる。この例において、溶媒が蒸発する際、生分解性ポリマーのドライコーティングがステント上に形成され得る。コーティングを形成する工程は追加の工程ステップ、例えば、熱、電磁波照射、電子ビーム、イオン又は荷電粒子ビーム、中性原子ビーム並びに化学的エネルギーのようなエネルギーの使用を含むことができることを理解する必要がある。
【００８５】
各層の形成には流延溶媒の使用を含み得る。流延溶媒は、その中でポリマーが可溶化され、基材上の当該ポリマーを含む層を形成する液媒体である。流延溶媒は、下層のプライマ層又はベアステント構築体のような下層材料に悪影響を及ぼすことを回避するように選択する必要がある。一例において、プライマ層を形成するために用いられる材料は高極性流延溶媒には可溶性であるが、低極性流延溶媒には適度に不溶性である。生じる製品の性能に有意に影響を及ぼす程度に材料が可溶化しない、つまり、製品をその対象目的に未だ使用可能である場合、その材料は溶媒に「適度に不溶性」である。この例において、プライマ層の構造を破壊せずに低極性流延溶媒に可溶性である上層の薬剤層を下層のプライマ層に塗布することができる。
【００８６】
流延溶媒は幾つかの基準、例えばその極性、分子サイズ、生体適合性、反応性及び純度を含む基準に基づき選択され得る。流延溶媒の他の物理特性も考慮され得て、これには流延溶媒へのポリマーの溶解性の限度、流延溶媒中の酸素及び他の気体の存在、組み合わせた流延溶媒とポリマーの粘度及び蒸気圧、流延溶媒の下層材料を通じて拡散する能力並びに流延溶媒の熱安定性が含まれる。当業者は広範なポリマーの溶解度に関する科学文献及びデータにアクセスすることができる。更に、流延溶媒の選択は、利用可能な熱力学的データを用いて溶解のＧｉｂｂｓ自由エネルギーを計算することにより経験的に開始され得るということを当業者は理解するであろう。このような計算により、実験室において試験する可能性のある溶媒の事前選択が可能になる。工程条件が下層の材料の化学構造に影響を及ぼし、故に、流延溶媒における溶解度に影響を与え得ることが認識される。例えば、下層の材料の緩徐な溶解は、製品が比較的迅速に生産される場合、製品の性能特性に影響を及ぼし得ないため、流延溶媒を選択する際に溶解速度論は考慮すべき因子であるということも認識される。
【００８７】
本発明において使用される典型的な流延溶媒は、ＤＭＡＣ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、アセトン、ｉ−プロパノール、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルブチルケトン、エチルアセテート、ｎ−ブチルアセテート及びジオキサンを含むが、これらに限定されない。溶媒混合物も用いることができる。当該混合物の典型例には、ＤＭＡＣ及びメタノール（５０：５０  ｗ／ｗ）；水、ｉ−プロパノール及びＤＭＡＣ（１０：３：８７  ｗ／ｗ）；ｉ−プロパノール及びＤＭＡＣ（８０：２０，５０：５０又は２０：８０  ｗ／ｗ）；アセトン及びシクロヘキサノン（８０：２０，５０：５０又は２０：８０  ｗ／ｗ）；アセトン及びキシレン（５０：５０  ｗ／ｗ）；アセトン、キシレン及びＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳ（登録商標）（９３．７％３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパン及び１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパン、バランスは微量のニトロメタンを有するメタノールである；Ｔｅｃｈ  Ｓｐｒａｙ，Ｉｎｃ．）（１０：４０：５０  ｗ／ｗ）；並びに１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルム（８０：２０  ｗ／ｗ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明の実施形態を更に例示するために次の実施例を示す。
【実施例１】
【００８９】
化学式（ＸＶＩＩ）のＰＥＡは次の手順により調製することができる。
【００９０】
（Ｌ−ロイシン−ε−Ｌ−リシンベンジルエステル−２ＴｏｓＯＨの調製方法）
Ｌ−ロイシン−ε−Ｌ−リシンＨＣＬ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｉｎｃ．）（７３．８６ｇｍ，０．２５モル）、ｐ−トルエンスルホン酸（１５２．１５ｇｍ，０．８０モル）、ベンジルアルコール（１００．９ｍｌ，０．９７モル）及びベンゼン２００ｍｌを、機械的攪拌器、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップ、温度計及びアルゴン取入口を具備した１リットル反応フラスコに加える。この混合物を８０℃で８時間加熱し、凝縮物をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップに回収する。当該混合物を２リットルフラスコに移し替え、エチルアセテート１リットルを攪拌しながら当該混合物に加える。当該混合物を４℃で一晩保存し、濾過してＬ−ロイシン−ε−Ｌ−リシンベンジルエステル−２ＴｏｓＯＨを単離する。
【００９１】
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−ロイシン−Ｌ−リシン  ｍＰＥＧアミド］｝の調製方法）
乾燥ＤＭＡＣ（１１０ｍｌ）中、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１２０．４ｇｍ，０．１８モル）、Ｌ−ロイシン−ε−Ｌ−リシンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１３．８６３ｇｍ，０．０２モル）及びジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（sebacinate）（８８．８８ｇｍ，０．２モル）の混合物に、乾燥トリエチルアミン（６１．６ｍｌ，０．４４モル）を加える。この混合物を攪拌し、８０℃で１２時間加熱する。次に、当該混合物を室温まで冷却し、エタノール（３００ｍｌ）で希釈し、１リットル水に注入する。ポリマーを分離し、水で洗浄し、真空乾燥する。パラジウム触媒上の水素添加分解により遊離カルボキシル基を生成する。エタノール（１２００ｍｌ）及びポリマー（１００ｍｇ）を、炭素担持パラジウム触媒（５ｇｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む２リットルフラスコに加える。水素を気泡化し、当該混合物を通じて２４時間攪拌し、遠心分離により炭素担持パラジウム触媒を分離して単離された溶液が残る。
【００９２】
単離した溶液をヘキサン／エチルアセテート（５０／５０混合物１０リットル）に攪拌しながら加え、コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−ロイシン−Ｌ−リシン］｝を沈殿させる。ポリマーを濾過し、攪拌及びアルゴンパージにより２リットルフラスコ中にＴＨＦ（１５００ｍｌ）溶解し（５０ｍｇ）、次に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．３２ｇｍ，０．０１１５モル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（２．３７ｇｍ，０．０１１５モル）と混合する。この混合物を室温で２４時間攪拌し、濾過して１，３−ジシクロヘキシルウレアを除去する。濾過した溶液を２リットルフラスコ中アミノ末端ｍＰＥＧ（ＭＷ  ５０００，４６ｇｍ，０．００９２モル）（Ｎｅｋｔａｒ  Ｃｏｒｐ．）と混合し、アルゴン下で６時間攪拌する。攪拌しながらヘキサン／エチルアセテート（５０／５０）中に溶液を緩徐に加えることにより、コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−ロイシン−Ｌ−リシン  ｍＰＥＧアミド］｝が沈殿する。如何なる作用の理論及び機序に制約される意図はないが、本発明の実施形態による化学式（ＸＶＩＩ）のポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）を調製するための提案反応機構を図１に示す。
【実施例２】
【００９３】
化学式（ＸＩＩ）により表されるコポリマーは、化学式（ＸＶＩＩ）により表されるコポリマーを調製するために用いられる方法に類似した方法で、Ｌ−ロイシン−ε−Ｌ−リシンＨＣＬをＬ−リシンＨＣＬに置換することにより調製することができる。
如何なる作用の理論及び機序に制約される意図はないが、本発明の実施形態による化学式（ＸＩＩ）のＰＥＡを調製するための提案反応機構を図２に示す。
【実施例３】
【００９４】
化学式（ＸＶ）のＰＥＡは次の手順により調製することができる。
【００９５】
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシン−４−カルボキシ−ＴＥＭＰＯ無水物］｝の調製方法）
乾燥ＤＭＡＣ（１１０ｍｌ）中、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１１８．８２ｇｍ，０．１８モル）、Ｌ−リシンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１１．６０３ｇｍ，０．０２モル）及びジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（sebacinate）（８８．８８ｇｍ，０．２モル）の混合物に、乾燥トリエチルアミン（６１．６ｍｌ，０．４４モル）を加える。この混合物を攪拌し、８０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、エタノール（３００ｍｌ）で希釈し、水（１リットル）に注入する。ポリマーを分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥する。パラジウム触媒上の水素添加分解により遊離カルボキシル基を生成することができる。２リットルフラスコ（Ａｌｄｒｉｃｈ）中、エタノール（１２００ｍｌ）をポリマー（１００ｍｇ）及び炭素担持パラジウム触媒と混合する。水素を気泡化し、当該混合物を通じて２４時間攪拌する。炭素担持パラジウムを遠心分離により分離し、単離された溶液が残る。単離した溶液をヘキサン／エチルアセテート（１０リットル、５０／５０）に攪拌しながら緩徐に加え、コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシン］｝を沈殿させる。ポリマー（５０ｍｇ）を濾過し、２リットルフラスコ中乾燥１，１，２−トリクロロエタン（１６００ｍｌ）に溶解して攪拌し、無水酢酸（２．２４ｇｍ，０．０２２モル）及び４−カルボキシル−ＴＥＭＰＯ（４．０１ｇｍ，０．０２モル）を２リットルフラスコに加える。この混合物を真空下で蒸留して８０℃でＤＭＦを除去し、十分な量の熱を加えて約５ｍｌ／分の蒸留速度を得ることができる。この溶液を２時間攪拌し、室温まで冷却し、攪拌しながらヘキサン／エチルアセテート（４リットル、５０／５０）に緩徐に加えることにより、コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシン−４−カルボキシ−ＴＥＭＰＯ無水物］｝が沈殿する。
【実施例４】
【００９６】
化学式（ＸＶＩＩＩ）のＰＥＡは次の手順により調製することができる。
【００９７】
（エストラジオールと３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ−［５，５］−ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）の結合体の調製方法）
１００ｍｌフラスコ中、乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）をＤＥＴＯＳＵ（５ｇｍ，０．０２３６モル）及びＴＨＦ中１％ｐ−トルエンスルホン酸６滴と混合する。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中エストラジオール（６．４２ｇｍ．０．０２３６モル）の溶液を１時間以上攪拌しながら緩徐に加える。回転蒸発によりエストラジオール−ＤＥＴＯＳＵ結合体を単離する。
【００９８】
（ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，３−プロピレンジエステル−２−オンを調製する方法）
Ｌ−ロイシン（３２．８０ｇｍ，０．２５モル）、ｐ−トルエンスルホン酸（１０４．６ｇｍ，０．５５モル）、１，３−ジヒドロキシアセトンダイマー（２２．５３ｇｍ，０．１２５モル）及びベンゼン２００ｍｌを１リットルフラスコに加える。この溶液を８０℃で８時間加熱し、凝縮物をＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップに回収する。固形物を回転蒸発により溶媒から分離し、水（２、１リットル分）を用いてブフナー漏斗で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
【００９９】
（コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，３−プロピレンジエステル−２−オン］｝の調製方法）
乾燥ＤＭＡＣ（１１０ｍｌ）中、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１１８．８２ｇｍ，０．１８モル）、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，３−プロピレンジエステル−２−オンのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１３．２０ｇｍ，０．０２モル）及びジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（sebacinate）（８８．８８ｇｍ，０．２モル）の混合物に、乾燥トリエチルアミン（６１．６ｍｌ，０．４４モル）を加える。この混合物を攪拌し、８０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、エタノール（３００ｍｌ）で希釈し、水（１リットル）に注入する。ポリマーを分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥する。ポリマー（８０．３５ｍｇ）、乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）、シアノホウ化水素ナトリウム（１０．４９ｇｍ，０．１６７モル）及びＴＨＦ中ｐ−トルエンスルホン酸（１％溶液の６滴）を５００ｍｌフラスコに加える。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し、クロロホルム（５００ｍｌ）に注入し、重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ，１Ｍ分）の３部分で抽出する。回転蒸発によりクロロホルムを除去し、周囲温度で真空オーブン内にて一晩乾燥させて残留溶媒を除去する。ポリマー（６０ｍｇ）、乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）及びエストラジオール−ＤＥＴＯＳＵ結合体（６．６４ｇｍ，０．０１３７モル）を５００ｍｌフラスコに加え、室温で２時間攪拌する。攪拌しながら溶液をヘキサン／エチルアセテート（２リットル、５０／５０）に緩徐に加えることによりポリマーが沈殿する。
【実施例５】
【０１００】
（アミノ末端ＰＥＡ又はカルボキシル末端ＰＥＡを調製する方法）
ＰＥＡの調製に用いられるモノマーは、重合の間はどの時点においてもおよそ５０／５０のアミノ末端鎖と活性化カルボキシ末端鎖の分布を付与する。重合の終止におけるアミノ基を有するすべての鎖を停止するように大過剰に加えられる、生体適合性の低分子量連鎖停止剤、１，４−ジアミノブタン（プトレシン）を用いて、或いは重合が所望の分子量に達したときに、アミノ末端ＰＥＡを調製することができる。カルボキシル末端ＰＥＡは幾つかの方法により調製することができる。一方法において、例えばジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネートのようなジカルボン酸化合物を過剰にＰＥＡと結合させることができる。この実施形態は簡便であるが、ポリマーの最終分子量を低下させる欠点を潜在的に有する。別の方法では、５０／５０のアミノ末端鎖と活性化カルボキシル末端鎖の分布を有するＰＥＡを、例えば無水コハク酸のような試薬と反応させることにより更に誘導体化し、アミノ基をカルボキシル基に変換する。
【０１０１】
（アミノ末端コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシンベンジルエステル］｝を調製する方法）
乾燥ＤＭＡＣ（１１０ｍｌ）中、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１２３．８６ｇｍ，０．１８モル）、Ｌ−リシンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１１．６０３ｇｍ，０．０２モル）及びジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（sebacinate）（８８．８８ｇｍ，０．２モル）の混合物に、乾燥トリエチルアミン（６１．６ｍｌ，０．４４モル）を加える。この混合物を攪拌し、８０℃で４時間加熱し、この時点で１，４−ジアミノブタン（１５ｇｍ，０．１７モル）を加え、この混合物を８０℃で更に１時間攪拌する。この溶液を室温まで冷却し、エタノール（３００ｍｌ）で希釈し、リン酸緩衝液（２リットル、０．１Ｍ，ｐＨ７）に注入する。ポリマーを濾過により回収し、クロロホルム（１リットル）中に沈殿し、リン酸緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ７，１リットル分）の３部分で抽出する。回転蒸発によりクロロホルムを除去し、アミノ末端コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシンベンジルエステル］｝を周囲温度で真空オーブン内にて一晩乾燥させる。
【０１０２】
（カルボキシ末端コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシンベンジルエステル］｝を調製する方法）
乾燥ＤＭＡＣ（１１０ｍｌ）中、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１２３．８６ｇｍ，０．１８モル）、Ｌ−リシンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１１．６０３ｇｍ，０．０２モル）及びジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（sebacinate）（８８．８８ｇｍ，０．２モル）の混合物に、乾燥トリエチルアミン（６１．６ｍｌ，０．４４モル）を加える。この混合物を攪拌し、８０℃で４時間加熱し、この時点で無水コハク酸（１７ｇｍ，０．１７モル）を加え、この混合物を８０℃で更に１時間攪拌する。この溶液を室温まで冷却し、エタノール（３００ｍｌ）で希釈し、リン酸緩衝液（２リットル、０．１Ｍ，ｐＨ７）に注入する。ポリマーを濾過により回収し、クロロホルム（１リットル）中に沈殿し、リン酸緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ７，１リットル分）の３部分で抽出する。回転蒸発によりクロロホルムを除去し、カルボキシ末端コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシンベンジルエステル］｝を周囲温度で真空オーブン内にて一晩乾燥させる。この調製によりすべての末端基がカルボキシルであって、一部の末端基が未だｐ−ニトロフェノール基により活性化されるポリマーを生成することができる。この基は、例えば後のアミノ末端部分とのカップリングステップに妥当であり得る。すべての末端基を遊離カルボキシル末端基に変換することを所望する場合、次のステップを合成に挿入することになる。無水コハク酸を加えて１時間攪拌した後、Ｌ−ロイシン（１１．２ｇｍ，０．０８５モル）及びトリエチルアミン（８．５９ｇｍ，０．０８５モル）を加え、更に１時間攪拌する。
【実施例６】
【０１０３】
（ヘパリンをアミノ末端ＰＥＡと混合することによりＰＥＡ−ヘパリン結合体を調製する方法）
アミノ末端ＰＥＡをヘパリンの酸化的切断により形成されるアルデヒド末端ヘパリンと混合することにより、ＰＥＡ−ヘパリン結合体を調製することができる。ＤＭＡＣ／水（１リットル、４０：１）を含有する反応装置に窒素下でアミノ末端ＰＥＡ（５０ｇ）を加える。アルデヒド末端ヘパリン（７．５ｇ）及びシアノボロヒドリド（０．２ｇ；３．２モル）を溶液に加え、窒素下にて６０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、メタノールに滴加する。ＰＥＡ−ヘパリン結合体を濾過し、３部分の水（２５０ｍｌ分）で洗浄し、真空下で乾燥する。
【０１０４】
（ＤＭＡＣ／水媒液中、ヘパリンのＤ−グルクロン酸（glucoronic acid）又はＬ−イズロン酸官能基のＥＤＣカップリングによりＰＥＡ−ヘパリン結合体を調製する代替方法）
ヘパリン（２０ｇ）をＤＭＡＣ／水溶液（４５０ｇ）及びＮ−（３’−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（０．２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と混合する。この溶液を窒素下にて室温で２時間攪拌し、ＰＥＡ−アミン（５０ｇ）をＤＭＡＣ／水溶液（４０／１；５００ｇ）に加え、ｐＨ４．７５にて４時間混合する。この溶液を水酸化ナトリウム（０．１Ｍ）で中和してｐＨ７．５とし、窒素下で一晩攪拌する。この溶液をＴＨＦに加えることによりＰＥＡ−ヘパリン結合体を沈殿させ、濾過し、水で洗浄する。
【実施例７】
【０１０５】
（アミノ末端ＰＥＡを有するＰＥＡ−ＰＥＧ結合体を調製する方法）
アルデヒドカップリング／イミンの還元、カルボキシル末端ＰＥＧのカルボジイミドカップリング及びＰＥＧ−マレイミドのアミン末端ＰＥＡへのマレイミドカップリングにより、アミノ末端ＰＥＡをＰＥＧ化することができる。
【０１０６】
アルデヒドカップリング／イミンの還元によりアミノ末端ＰＥＡをＰＥＧに結合することができる。ＰＥＧのアミノ末端ＰＥＡへの結合状態にてＰＥＡ（５０ｇ）を無水ＤＭＡＣ（２３０ｇ）に溶解する。ＰＥＧ−ブチルアルデヒド（ＭＷ  １０００〜５０，０００，７．５ｇ）をシアノホウ化水素ナトリウム（１．０ｇ）と混合し、窒素下にて室温で一晩攪拌する。この溶液を攪拌しながらメタノールに加えることによりポリマーを沈殿させ、ＤＭＡＣに再溶解し、水に再沈殿させ、真空下で乾燥する。
【０１０７】
ＤＣＣ／ＮＨＳカップリングを用いたカルボキシル末端ＰＥＧのカルボジイミドカップリングにより、アミノ末端ＰＥＡをＰＥＧに結合することができる。アミノ末端ＰＥＡ（５０ｇ）を無水ＴＨＦ（１１６ｇ；１〜３５％  ｗ／ｗ）に加える。無水ＴＨＦ（１１６ｇ）及びカルボキシル末端ＰＥＧ（１０ｋＤ，７．０ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１５ｇ；７．１ｍｍｏｌ）（ＤＣＣ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．１０ｇ／８ｍｍｏｌ）（ＮＨＳ）含有反応装置に加え、混合物を生成する。この混合物を窒素下にて室温で２時間攪拌し、当該混合物にアミノ末端ＰＥＡ溶液を滴加するように加え、室温で一晩攪拌し、メタノールに滴加してＰＥＡ−ＰＥＧ沈澱物を生成する。この沈澱物を濾過し、真空下で乾燥する。
【実施例８】
【０１０８】
第一の組成物及び第二の組成物を調製することによりエベロリムスを含む、２層を有する医療用製品を製造し、ここで第一の組成物はＰＥＡのマトリックス及び薬剤を含む薬剤層であり、第二の組成物はＰＥＡトップコート層であった。約２％（ｗ／ｗ）コポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リシンベンジルエステル］｝（「ＰＥＡ例」）と約０．５％（ｗ／ｗ）エベロリムスを無水エタノール中で混合することにより第一の組成物を調製し、１２ｍｍＶＩＳＩＯＮ（商標）ベアステント（Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐ．）（「ステント例」）の表面に噴霧し、乾燥してコーティングを形成した。コーティング法の一例は、０．０１４ファンノズル、約０．２気圧の給圧及び約１．３気圧の噴霧圧によりスプレーコーティングし；１パスあたり約２０μｇのウェットコーティングを塗布し；パスの間、約５０℃で約１０秒コーティングを乾燥し；最終パス後に約５０℃で約１時間コーティングを焼成して乾燥薬剤層を形成するステップを含んだ。薬剤層は約４２８μｇのＰＥＡと約１０７μｇのエベロリムスから構成された。約２％（ｗ／ｗ）ＰＥＡ例を無水エタノール中で混合することにより第二の組成物を調製し、コーティング法の例を用いて塗布した。トップコート層は約３００μｇのＰＥＡ例を含有した。コーティングの総重量は約８３５μｇであった。
【実施例９】
【０１０９】
第一の組成物、第二の組成物及び第三の組成物を調製することによりエベロリムスを含む、３層を有する医療用製品を製造した。第一の組成物はＰＥＡのプライマ層であった。第二の組成物は純粋な薬剤層であり、第三の組成物はＰＥＡのトップコート層であった。約２％（ｗ／ｗ）ＰＥＡ例を無水エタノール中で混合することにより第一の組成物を調製し、コーティング法の例を用いてステント例の表面に塗布して乾燥プライマ層を形成した。乾燥プライマ層は約１００μｇのＰＥＡ例を含有した。約２％（ｗ／ｗ）エベロリムスを無水エタノール中で混合することにより第二の組成物を調製し、コーティング法の例を用いてプライマ層に塗布して約１０７μｇのエベロリムスを含む純粋な薬剤層を形成した。約２％（ｗ／ｗ）ＰＥＡ例を無水エタノール中で混合することにより第三の組成物を調製し、コーティング法の例を用いて塗布し、約３００μｇのＰＥＡ例を含むトップコート層を形成した。コーティングの総重量は約５０７μｇであった。
【実施例１０】
【０１１０】
生物活性剤の総回収量を調べるため、実施例８及び９において調製及び形成したコーティングの試験を行った。これはステントから抽出される生物活性剤のパーセントの測定である。滅菌の効果を求めた。総計３２本のステントを実施例８及び９で述べたようにコーティングした。１６本のステントを実施例８で述べたようにコーティングし、このうち８本のステントを電子ビーム滅菌により滅菌し、８本のステントを滅菌しなかった。１６本のステントを実施例９で述べたようにコーティングし、このうち８本のステントを、電子ビーム滅菌を用いて滅菌し、８本のステントを滅菌しなかった。
【０１１１】
コーティングしたステントを、約０．０２％（ｗ／ｗ）ブチル化ヒドロキシトルエン保護剤を含むアセトニトリル（「抽出溶媒」）を有するメスフラスコに入れ、約３０分超音波処理し、生物活性剤の抽出物を生成した。この抽出物を高圧液体クロマトグラフィー（分析用ポンプ、３μｍ粒子を有する超純粋シリカベースの吸着剤を含むＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８分離カラム、自動サンプラー及び９９６  ＰＡＤ（フォトダイオードアレイ検出器を備え、約４０℃に維持されたＷａｔｅｒｓ  ２６９０  ＨＰＬＣ系）で分析した。移動相は約１ｍｌ／分の流量でカラムに供給され、２０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液中７１％アセトニトリル（ｗ／ｗ）から構成された。
【０１１２】
実施例８の滅菌ステントは約９１％のエベロリムスを放出し、一方、実施例８の非滅菌ステントは約１００％のエベロリムスを放出した。実施例９の滅菌ステントは約８９％のエベロリムスを放出し、一方、実施例９の非滅菌ステントは約９６％のエベロリムスを放出した。
【実施例１１】
【０１１３】
エベロリムスのインビトロでの放出を調べるため、実施例８及び９において調製及び形成したコーティングの試験を行った。インビトロでの条件はＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００及びブタ血清を含む緩衝液にてシミュレートした。
【０１１４】
このシミュレーション試験は、コーティングしたステントをＶａｎＫｅｌ  Ｂｉｏ−Ｄｉｓ放出速度テスター（Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．）に配置し、約３０℃の温度で１分あたり４０ディップの速度にてステントを約１％（ｗ／ｗ）ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．）を含む１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）７ｍｌに浸漬するステップを含んだ。約１，２，６，９，２４及び２９時間の所定の時間増にて試験を行い、前例のＨＰＬＣ法を用いてエベロリムスの量を測定した。各測定には新鮮緩衝液を用いた。
【０１１５】
図３は本発明の実施形態に従って設計されたステントコーティングからＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００を含有する緩衝液に放出されたエベロリムスのパーセントを示す。曲線１は実施例８の非滅菌ステントコーティングから放出されたエベロリムスを示す。曲線２は実施例８の滅菌ステントコーティングから放出されたエベロリムスを示す。曲線３は実施例９の非滅菌ステントコーティングから放出されたエベロリムスを示す。曲線４は実施例９の滅菌ステントコーティングから放出されたエベロリムスを示す。放出速度プロファイルは均一であり、実施例８のコーティングは実施例９のコーティングより遅い速度でエベロリムスを放出した。滅菌により実施例９のコーティングにおいて約１０〜２５％、実施例８のコーティングにおいて約１０〜１５％、放出速度が速くなった。
【０１１６】
ブタ血清シミュレーション試験は同じ方法を含み、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００を含む緩衝液を約０．１％（ｗ／ｗ）アジドナトリウムを含有するブタ血清１０ｍｌに置き換えた。使用したブタ血清を８時間ごとに新鮮ブタ血清と交換し、溶液の温度を約３７℃に維持した。前例のＨＰＬＣ法を用いて２４時間後にステント上に残留するエベロリムスの量を測定した。放出されたエベロリムスの量は、当初ステントに付着されたエベロリムスの量からステントに残留するエベロリムスの量を減ずることにより計算した。表４は放出速度結果の概略を示す。
【表４】
2008500430.tif 000040
【０１１７】
表４は、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００を含む緩衝液及びブタ血清の両方において、実施例８のコーティングから２４時間以上にわたり放出されたエベロリムスの量が、実施例９のコーティングから放出されたエベロリムスの量よりも少なかったことを示す。両方の場合において、滅菌コーティングから放出されたエベロリムスの量は、対応する非滅菌コーティングから放出されたエベロリムスの量よりも多かった。
【０１１８】
本発明の具体的な実施形態を示して説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明に対し変更及び改変が可能であることは当業者には明らかであろう。例えば、本明細書で多数の化学構造、ポリマー及び薬剤を列挙した。当業者はこのような一覧が単に例として示されたものであって、本発明の範囲を限定するものではないことを理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】本発明の一実施形態による化学式（ＸＶＩＩ）のポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）を調製するための提案反応機構を示す模式図である。
【図２】本発明の一実施形態による化学式（ＸＩＩ）のＰＥＡを調製するための提案反応機構を示す模式図である。
【図３】本発明の実施形態に従って設計されたステントコーティングからＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ−１００を含有する溶液中に放出されたエベロリムスのパーセントを示すグラフ図である。
【図１】
2008500430.tif 000087
【図２】
2008500430.tif 000088
【図３】
2008500430.tif 000089
【国際調査報告】
2008500430.tif 000090
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