(57)【要約】  流体(A、B)が相互作用して、少なくとも1つの生成物を生成することができるマイクロ流体チャネル構造(3)を有するシステム(20)を制御する方法は、i)チャネル構造(3)内の、またはチャネル構造(3)の少なくとも2つの条件を自律的に制御する自動閉ループ制御機構を提供するステップであって、制御機構が、少なくとも1つの生成物の少なくとも1つの所定の特性を検出するためのセンサ(27、40)、前記条件を変化させるための手段(14)、およびアルゴリズムを用いてプログラムされるコントローラ(21)を有するステップと、ii)各条件ごとに変化の範囲を設定するステップと、iii)アルゴリズムのための停止条件を設定するステップと、iv)システム(20)に流体(A、B)を投入するステップとを含み、それによって、センサ(27、40)は、所定の特性を表すセンサ信号(29、41)を生成し、コントローラ(21)は、センサ信号を受け取り、アルゴリズムを用いて、手段(14)に、アルゴリズムに対する停止条件が満たされるまで、設定範囲内で条件を変化させる(図2)。
2008516219.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体(A、B)が相互作用して、少なくとも1つの生成物を生成することができるマイクロ流体チャネル構造(3)を有するシステム(20)を制御する方法であって、
i)前記チャネル構造(3)内の、または前記チャネル構造(3)の少なくとも2つの条件を自律的に制御する自動閉ループ制御機構を提供するステップであって、前記制御機構が、
前記少なくとも1つの生成物の少なくとも1つの所定の特性を検出するためのセンサ(27、40)、
前記条件を変化させるための手段(14)、および
アルゴリズムを用いてプログラムされるコントローラ(21)
を有するステップと、
ii)各前記条件ごとに変化の範囲を設定するステップと、
iii)前記アルゴリズムのための停止条件を設定するステップと、
iv)前記システム(20)に流体(A、B)を投入するステップと
を含み、それによって、前記センサ(27、40)は、前記少なくとも1つの所定の特性を表すセンサ信号(29、41)を生成し、前記コントローラ(21)は、前記センサ信号を受け取り、前記アルゴリズムを用いて、前記手段(14)に、前記アルゴリズムに対する前記停止条件が満たされるまで、前記設定範囲内で前記条件を変化させる方法。
【請求項２】
前記変数が、温度、反応時間、第1の試薬流体(A)の濃度、および第2の試薬流体(B)の濃度のうちの少なくとも2つを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記チャネル構造(3)内の、または前記チャネル構造(3)の前記条件を変化させるための前記手段が、
前記チャネル構造内の前記流体の前記温度を変化させるための温度コントローラ(18)、および/または前記チャネル構造内の前記流体(22)の流量を変化させるための流量コントローラ、および/または前記チャネル構造内の前記試薬の前記濃度を変化させるための濃度コントローラを含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記センサが、前記少なくとも1つの生成物を分析するための手段を含む、請求項1、2、または3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記センサが、液体クロマトグラフィー質量分析計を含む、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記マイクロ流体チャネル構造(3)が、マイクロ流体チップ(1)内に形成される、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項７】
前記流体(A、B)が、前記システム中に注入されて、前記少なくとも1つの生成物の個別のスラグを形成し、前記システムが、前記スラグを検出する検出器(28)をさらに含む、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項８】
前記システムは、検出器(28)が、バルブの、または前記バルブ内の上流における場所で、前記少なくとも1つの生成物を検出したときに、前記少なくとも1つの生成物が前記センサ(27)に進むことを可能にするように選択的に開かれるバルブ(V3)をさらに含む、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項９】
前記システムが、試薬(A、B)を試薬のアレイ(23)から前記チャネル構造(3)に移動する移動機構(25)をさらに含む、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１０】
前記移動機構(25)の動作が、前記センサ信号に応じて、前記コントローラ(21)によって制御される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記センサが、化学センサおよび/またはバイオセンサを含む、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも1つの所定の特性が、前記条件に依存する、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１３】
前記停止条件が、前記少なくとも1つの生成物の前記少なくとも1つの所定の特性に対する要件の達成に基づいており、前記条件が、前記要件を達成する前記条件の組合せを探すために、それらの設定範囲内で変えられる、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１４】
前記停止条件が、前記要件を達成する所定の数の条件の組合せが見つかったときに、たとえば見つかった前記第1の条件の組合せが前記要件を達成しているときに満たされる、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記停止条件が、前記条件の前記それぞれの範囲内の完全な検索によって、前記要件を達成する条件の組合せが見つからないときに満たされる、請求項13または14に記載の方法。
【請求項１６】
前記システムが、前記システムのユーザがそれによって、変えられるべき前記条件を入力し、それらに対する前記範囲を設定するユーザインターフェースを有する、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ユーザインターフェースが、前記ユーザが前記条件および前記設定範囲を入力するための手動の入力装置、たとえばキーボードを含む、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記システムが、前記コントローラによって自律的に制御される、完全に統合されたシステムである、前記いずれかの請求項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロ流体システム上で実施される方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、マイクロ流体システムの使用は、分析化学、創薬、診断、コンビナトリアル合成、およびバイオテクノロジーを含めた様々な学問分野で、十分確立されている。そのようなシステムはまた、コンビナトリアルライブラリの合成またはスクリーニングや、ポストゲノムの特徴付けなどの場合のように、試料体積が小さいかもしれない重要な用途も有する。
【０００３】
マイクロ流体システムは、小さな寸法のマイクロ流体チャネル構造を有し、その中の液体の流量は、比較的大きい。これにより、より小さい占有面積内での、より高速かつ安価な分析および/または合成がもたらされる。マイクロ流体チャネル構造内で観察される特有の効果は、レイノルズ数が本質的に小さい(Re<700)ことであり、それによって、液体の層流が生じる。この効果は、互いに異なるチャネルから流れて来る2つの流れが合流して、単一のチャネルに沿って移動し、その結果、並んで流れる流れとなるときに、最もはっきりと見られる。この現象の最終結果として、乱流は存在せず、境界面層全体にわたる分子の拡散によって2つの流れの間の物質移動が生じる。この境界面全体にわたる拡散混合は早くなり得るものであり、混合に要する時間はミリ秒から秒の範囲である。拡散混合時間は、フロー流間で反応性がある場合、さらに短くなる。
【０００４】
マイクロ流体システムのマイクロ流体チャネル構造は、マイクロ流体チップ内に形成されてもよく、または毛細管構造によって形成されてもよい。
【０００５】
背景技術として、欧州特許出願公開第336 432号、および本願出願人の同時係属国際特許出願第PCT/GB2004/001513号を挙げることもできる。その同時係属国際特許出願は、本願の優先日前は公開されておらず、ここに参照により本明細書に組み込む。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、本明細書の請求項1に記載のシステムを制御する方法が提供される。チャネル構造は、流体が相互作用するよう流動可能な流路構造でもよい。
【０００７】
適切には、流体は、チャネル構造内で反応して、少なくとも1つの反応生成物を生成し、すなわち流体は、試薬である。本願での「試薬」という語には、1つまたは複数の試薬を含む流体(たとえば液体)が含まれる。
【０００８】
一般に、前記変数は、温度、反応時間、第1の試薬流体の濃度、および第2の試薬流体の濃度のうちの少なくとも2つを含む。チャネル構造内の、またはチャネル構造の条件を変化させる手段は、ヒータ、溶媒ポンプ、および試薬希釈器をそれぞれ含んでもよい。
【０００９】
一般に、センサは、前記少なくとも1つの生成物を分析するための手段を含む。センサは、LCポンプ、カラム、および検出器を含んでもよい。マイクロ流体チャネル構造は、マイクロ流体チップ内に形成されてもよい。
【００１０】
一般に、流体は、このシステム中に注入されて、個別のスラグを形成する。このシステムは、前記スラグを検出する検出器をさらに含んでもよい。一般に、このシステムは、流体をセンサに向けるためのバルブをさらに含み、そのバルブは、前記検出器が前記少なくとも1つの生成物のスラグを検出したときに、切り換えられる。
【００１１】
このシステムは、試薬を試薬のアレイからチャネル構造に移動する移動機構をさらに有してもよい。移動機構の動作は、コントローラによって制御されてもよい。一般に、このシステムは、試薬アレイをさらに含む。
【００１２】
本発明の他の態様および特徴は、特許請求の範囲および以下の例示的な諸実施形態の説明に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下の説明では、同様の参照番号を使用して、互いに異なる実施形態における同様の特徴物を示す。
【００１４】
図1では、外部チップ表面5内に設けたY形マイクロ流体チャネル構造3を有する典型的な(知られている)マイクロ流体チップ1(マイクロリアクタとも呼ばれる)が、概略図で示されている。チップ1は、シリコン、シリカ、またはガラスから形成され、当技術分野で知られているウェット(化学)またはドライ(たとえばプラズマ)エッチングによって、その中にチャネル構造3が設けられる。チップ1はまた、プラスチック材料から形成することもできる。チャネル構造3を形成する他の方法は、当技術分野でも知られているレーザマイクロマシニング、射出成形、または熱エンボス加工である。
【００１５】
チャネル構造3は、2つの試薬A、Bを共通流路11に同時に導入するための、1対の入口分岐チャネル7、9を有する。チャネル7、9、11は、その中の層流が所望の流量となる、小さいレイノルズ数(Re<700、好ましくはRe<10)を持続することを可能にする寸法である。この目的で、チャネルは好ましくは、300ミクロン以下の幅Wである。チャネル7、9、11の深さは一般に、その幅以下であり、より一般的には、その幅よりも50%以上小さい(すなわち、少なくとも2:1の幅対深さのアスペクト比である)。これは特に、流量が約1ml/秒未満となる場合に当てはまる。
【００１６】
チャネル構造3内のレイノルズ数が小さい結果、試薬A、Bが、図1の差込み図に示されているように、共通流路11内で並列にすなわち並んで、フロー流13、15に層流となって追従する。この現象の最終結果として、乱流は存在せず、境界面層17全体にわたる分子の拡散によって2つのフロー流13、15の間の物質移動が生じる。
【００１７】
図1に示されているように、フロー流13、15中の試薬の相互作用の結果、共通流路11に沿って流れるに従って、流体中で反応生成物が発生し、一連の「反応領域」19が生じ、それらはたとえば、異なる色となり得る。入口分岐7、9の交点に対して反応領域19が生じる点は、試薬の反応性に依存する。反応領域19は、チャネル11の全幅にわたって、フロー流13、15の境界面に垂直に、チャネル11の全長にわたって延びる。反応領域19は、1つの反応の生成物それ自体が次に後続の反応に加わって、チャネル11の全長にわたって反応領域19を生成するときに、最も著しい。それぞれの反応が互いに異なる色の生成物を生成する場合、領域19は互いに異なる色を有する。
【００１８】
反応領域19は、互いに異なる反応生成物を含んでおり、試薬A、Bの反応全体の、互いに異なる段階に対応している。言い換えれば、AとBの反応の時間分解能が、共通流路11内で観察することができる。これは、共通流路11内の反応領域19の滞留時間が互いに異なるからである。言い換えれば、所与の時点では、先行領域19aは、共通流路11内の滞留が後続領域19bよりも長くなっている。したがって、先行領域19a内の試薬A、Bの反応性成分間の相互作用は、後続領域19b内よりも進んでいることになる。
【００１９】
上記のタイプの不均一反応は、互いに異なるモードで行わせることができる。モードIでは、試薬A、Bの連続した流れが、入口分岐チャネル7、9の一致点で相互作用し、反応領域19がその中で定常に見えるような、共通流路11内の定常状態が得られる。他方、モードIIでは、短い持続時間の試薬A、Bの個別のプラグ流が、それぞれの入口分岐チャネル7、9内で、連続非反応性溶媒フロー流中に放出され、モードIの場合と同様に、共通流路11内で不均一なように反応するが、モードIで実現される定常状態は得られていない。モードIIIでは、試薬のうちの一方が連続非反応性溶媒フロー流中にパルス注入され、その一方で、他方の試薬の連続フロー流が供給される。
【００２０】
担体液体または試薬が混合しない場合、互いに異なる反応領域が、互いに異なるフェーズで形成され得る。
【００２１】
定常状態のモードIの一例として、試薬Aが、過マンガン酸カリウム水溶液であり、試薬Bが、アルカリエタノール水溶液である場合を考える。反応領域19は、アルカリエタノールを用いた、過マンガン酸カリウムの段階的還元として知られている色に対応する、互いに異なる特有の色となる。
【００２２】
モードIIの一例として、ベンジルホスホニウムブロマイド(試薬A)のプラグ流が、入口分岐チャネル7(たとえばメタノール)のうちの1つのチャネル内の非反応性連続溶媒フロー流中に放出され、一方、アリールアルデヒドと塩基、たとえばナトリウムメトキシド(試薬B)の混合物のプラグ流が、そのまま他方の入口分岐チャネル9内の非反応性連続溶媒フロー流(たとえばメタノール)中に放出される。その結果、スチルベン反応生成物のプラグ流を放出する共通流路内で、不均一な反応が生じる。
【００２３】
モードIIIの一例が、鈴木反応であり、その場合、ハロゲン化アリールの可変プラグ流が、触媒作用内張りの共通流路11内の、アリールボロン酸の連続フロー流中に放出される。
【００２４】
理解されるように、入口分岐チャネル7、9は、共通流路11とともに、Y形の代わりに、たとえばT形といった、他の形状を形成することもできる。
【００２５】
マイクロ流体チップ1を組み込んだ、本発明のコンピュータ制御システム20が、図2に概略図で示されている。このシステムは、コンピュータ21によって制御され、そのコンピュータは、マイクロ流体チップ1に動作するように結合されている。コンピュータ21は、Pentium(登録商標)4プロセッサ(インテル社、米国)を用い、Windows(登録商標)オペレーティングシステム(マイクロソフト社、米国)が走る、標準PC形式のものである。チップ1を加熱するために、ヒータ18が、チップ1に動作するように結合される。
【００２６】
このシステムはさらに、溶媒ポンプ22、ならびにバルブV1およびV2を含む。それらのバルブは、VICIからの垂直ポート注入を備えた6ポートマイクロボアバルブであり、ナショナルインスツルメンツのカード(NIカード)を介して制御される。溶媒ポンプ22は、バルブV1およびV2の制御下で、溶媒の流れを発生させる。溶媒ポンプ22は、Eksigent社の4チャネルNanoflowポンプであり、そのポンプは、シリアルポートを介して制御される。
【００２７】
システム20は、試薬ライブラリ23をさらに含み、その試薬ライブラリは、システム20上で実行されるプロセスに応じて、2つの試薬だけを有しても、あるいはより多数の試薬を有してもよい。試薬ライブラリ23が多数の異なる試薬を含む場合、そのライブラリは、Caliper Technologies社(米国、カリフォルニア州)によって「LibraryCard」と呼ばれているような、分類試薬アレイの形をとる。代替形態として、分類試薬における試薬は、1つまたは複数のプレート(たとえば、マイクロタイタープレート)のチューブまたはウェル内でもよい。
【００２８】
試薬ライブラリ23は、移動機構25を介し、バルブV1およびV2を経て、マイクロ流体チップ1に動作するように結合される。移動機構25は、シリアルポートを介して制御される、CTC Analytics社のHTS PAL Autosamplerである。しかし、移動機構25は、当技術分野で知られている他の形をとってもよい。任意選択で、試薬移動機構25は、コンピュータ21に動作するように接続され、そこからの信号31eによって制御される。これは、図2に示されている。
【００２９】
試薬(A、B)は、バルブV1およびV2の制御下で、前述のようにモードI、II、およびIIIに即して、溶媒によって運ばれる。
【００３０】
また、希釈器24も、移動機構25に動作するように結合される。希釈器24は、移動機構25に進み、したがってチップ1内に進む試薬(A、B)の濃度を制御するために、試薬(A、B)を互いに独立に希釈することができる。希釈器24は、シリアルポートおよび接点クロージャ（コンタクトクロージャ）を介して制御される、Hamilton社のPC制御のデュアルシリンジ希釈器、531Cである。
【００３１】
チップ1内で生成される反応生成物を希釈するために、希釈ポンプ26(Jasco PU1585)が提供される。希釈ステップは、反応を停止させ、反応生成物が以下に述べるように分析に適した濃度となるようにさせる。希釈ポンプは、コンピュータ21からの信号31fによって制御されてもよい。
【００３２】
反応生成物の存在を検出するために、希釈ポンプ26の下流に、紫外検出器28が提供される。特に、紫外検出器28は、反応生成物のスラグの存在を検出するように適合される。紫外検出器28は、マイクロフローセルを備えるJasco UV2075 Plusであり、データ収集はNIカードを介する。
【００３３】
反応生成物が検出されたときは、希釈ポンプ26の下流に提供されるバルブV3(上記と同じタイプ)が、反応生成物をセンサ27に向けるように切り換えられる。
【００３４】
バルブV3を切り換えた後は、液体クロマトグラフ(LC)ポンプ30とLCカラム32の間にフロー経路が通じており、それによって、LCポンプ30からの移動相が、反応生成物をLCカラム32に運ぶ。LCポンプは、Jasco LC Net II/ADCボックスを介して制御される、脱ガス器DG1580-53および動的ミキサHG1580-32を備える2つのJasco PU1585ポンプの形をとる。LCカラムは、3.5ミクロン粒子を用いる、Zorbax SB C18(アジレント社)である。
【００３５】
反応生成物内の化合物(出発原料、生成物、および副産物)は、知られている方式で、LCカラム32内で分離される。分離された後、化合物は、センサ27で検出するために、バルブV4を介して運ばれる。センサ27は、質量分析計(MS)および/または別の検出器、たとえば、紫外センサおよび/またはダイオードアレイであり、それらは、当技術分野で知られている。センサ27はこの実施形態では、Jasco LC Net II/ADCボックスを介してデータ収集を行うセミマイクロフローセルを備えるJasco UV1570Mと、ネットワークカードを介してデータ収集および制御を行うWaters Micromass ZQとから構成される。
【００３６】
バルブV4はこの時点では、バイオセンサ40に通じておらず、そのより詳細については、以下で述べる。
【００３７】
その結果得られる生の検出データはその後、分析され、センサ27は、反応生成物の所定の特性を表すセンサ信号29を生成し、これを、処理するためにコンピュータ21に送り返す。所定の特性は、純度および/または分子量もしくは識別および/または反応生成物の収量でもよい。
【００３８】
センサ信号29に応じて、バルブV4は、反応生成物がバイオセンサ40に運ばれることも可能にするように動作させてもよく、バイオセンサ40は、反応生成物に対するバイオセンサの結果を表すセンサ信号41をコンピュータ21に送る。一例として、反応生成物、または反応生成物のうちの1つは、分析のためにバイオセンサ40に送る価値のある化合物がセンサ27によって検出されたことをセンサ信号29が示した場合に、バイオセンサ40に送られることになる。
【００３９】
一般に、この場合のように、バイオセンサ信号41は、バイオセンサの性質に応じて、反応生成物の生物学的特性を表すことになる。バイオセンサは、当技術分野で知られているどんなバイオアッセイでもよく、たとえばキナーゼ阻害剤分析でもよい。この特定の実施形態では、バイオセンサ信号41は、生成されるときは、要求信号31が何であるべきかをコンピュータによって決定するために使用される。そうでない場合は、使用されるのは化学センサ信号29である。
【００４０】
反応生成物の分析に対するこの直列的手法、すなわち化学センサ27と、それに続いてバイオセンサ40を用いる手法は、並列的手法、すなわち反応生成物がセンサ27、40に同時に送られる手法に置き換えることもできることが理解されよう。
【００４１】
システム20は、センサ27、40のうちの単に1つを用いて構築することもできることが、さらに理解されよう。
【００４２】
以下により詳細に記載されるように、このコンピュータは、反復シンプレックスアルゴリズムを使用して、システム20を、以下のいずれかを実現するように、または実現しようと試みるように動作させる。
【００４３】
(i)たとえば収量を最適化し又は特定の結果を生み出すための、マイクロ流体チャネル構造3内の反応条件の最適化
(ii)センサ27、40によって所定の特性が検出され、または所定の値であることが検出される反応生成物
これに関しては、システム20の自動リアルタイム閉ループ制御(またはフィードバックループ制御)において、コンピュータ21、およびセンサ27、40が含まれる。説明のために挙げると、コンピュータ21によってリアルタイムセンサ信号29、41が処理され、その結果、センサ信号29、41に応答する要求信号31が出力される。要求信号31を使用して、チップチャネル構造3内の、かつ/またはチップチャネル構造3の条件を変化させる。
【００４４】
より具体的には、要求信号31を使用して、チップチャネル構造3内で試薬(A、B)が遭遇する条件、たとえば流量、温度、圧力などを変化させてもよい。要求信号31aは、ヒータ18を制御し、それによって、チップ1の温度を、したがって反応が生じる温度を制御する。要求信号31bは、溶媒ポンプ22を制御し、それによって、チップ1を通る試薬(A、B)の流量を、したがって反応時間を、独立に制御する。
【００４５】
あるいは、またはそれに加えて、試薬自体の条件を変えてもよい。要求信号31cは、希釈器24を制御し、したがって、試薬(A、B)の一方または両方の濃度を制御する。要求信号31dを使用して、ライブラリ23からマイクロ流体チップ1に移動される試薬のうちの1つまたは複数を変化させてもよい。後者のケースでは、このアルゴリズムによって交換試薬を選択する方法は、試薬ライブラリ23に適用されるカテゴリー化によって容易になり(そのカテゴリー化は、コンピュータ中にプログラムされることになる)、その結果、このアルゴリズムは、最適な検索から必要であると予測する試薬に、最もよく似ている試薬を選択することができる。
【００４６】
システム20はしたがって、このアルゴリズムの1つまたは多数の目標、たとえば反応生成物の1つまたは複数の特性の最適化を達成するように、チップ1内の反応のパラメータを、「知的に」かつ発見的に変化させるように見える。この目的で、コンピュータ21は、センサ信号29、41を入力として用い、要求信号31を出力として用いる、シンプレックスアルゴリズムを使用する。
【００４７】
シンプレックスアルゴリズムの用途は知られており、ここで詳細には説明しない。好ましいアルゴリズムは、NelderおよびMeadによって提案された、修正シンプレックス技法である。シンプレックスは、いくつかの頂点(または隅部)を有する幾何学的図であり、各頂点は、1組の実験条件に対応する。実験の結果に応じて、シンプレックスは、幾何学的に移動(折返し、収縮、または拡大)する。2因子の実験では、シンプレックスは三角形である。最大値を見つけるために、三角形が、最下点から最良の頂点を経由し、次に最良の頂点というように、繰り返し反転されることを想像することができる。そのような反復の一例が、図3に示されている。
【００４８】
このアルゴリズムは、ユーザにとって「ブラックボックス」である。標準最適化プロトコルは、各変数についての範囲を除いて、ユーザは、何もパラメータを設定する必要がない。プラットフォームが構築された方法のおかげで、アルゴリズムは、(改良型のバージョンまたは別のタイプのアルゴリズムに)容易に変更することができる。
【００４９】
システム20では、諸実験用構成要素部は、コンピュータ21に記憶される標準実験用ソフトウェアプログラム、この実施形態では「Labview 7.0」システム制御プログラムによってスケジュールされ、作動させる。その標準実験用ソフトウェアプログラムは、その機能については、アルゴリズム出力に依存する。参照を容易にするため、図2は、アルゴリズムに関連する主な入力および出力信号だけを示す。
【００５０】
通常の動作モードでは、ユーザは、以下の作業を実施する必要がある。
【００５１】
1.どの変数を最適化すべきか(たとえば、温度、反応時間、試薬Aの濃度、および試薬Bの濃度から最小2つ)を選び、それらの各範囲、ならびにそのアルゴリズムに対する停止条件を設定する。
【００５２】
2.検討された範囲(または、その変数が最適化される必要のない場合は、選ばれた濃度)より高い濃度に等しい濃度をもつ各試薬A、B(または試薬の混合物)の溶液を投入する。
【００５３】
3.このシステムの分析部をセットアップする(LC方法およびデータ分析方法を選び、生成物を得るためのデータを入力する)。応答を計算するときに避ける必要のある副産物を考慮に入れること(およびその後、たとえば、1つの異性体だけを最適化すること)が可能である。
【００５４】
このシステムは次に、(ユーザの介入なしで)以下の動作を行う。
【００５５】
1.コンピュータ21は、アルゴリズムから反応が起こるための反応条件を得、その情報を、適切な動作を行う(流量、温度を変更し、かつ/または原液の一部を希釈する)各設備(溶媒ポンプ22、ヒータ18、および希釈器24)に送る。
【００５６】
2.移動機構25は、試薬を正しい濃度でバルブV1およびV2内に注入する。
【００５７】
3.バルブV1およびV2が、切り換わり、したがって2つの試薬A、Bが、システム中に注入される。それらは、チップ1に進み、そこで、事前設定された温度で反応が生じる。
【００５８】
4.チップ1を出るとき、反応混合物は、希釈ポンプ26によって希釈されて、反応が停止され、プロセスの分析部にとって正しい濃度となる。
【００５９】
5.コンピュータ21は、反応混合物のスラグを検出するために、紫外検出器28からの信号を監視する。スラグが検出されたとき、バルブV3上のループは、希釈された反応混合物で満たされている。
【００６０】
6.バルブV3は、反応混合物を分析するために切り換わる(試料は、LCカラム32を通り、LCポンプ30から来る移動相の勾配によって押される)。化合物(出発原料、生成物、および副産物)は、分離され、センサ27によって検出される。
【００６１】
7.生データは次に、分離プロセスを制御するコンピュータプログラム(Masslynx 4.0)によって分析され、その結果は、(変換と同様に)アルゴリズムに送られる。そのアルゴリズムは、行われるべき次の実験のための1組の条件で返答するか、またはまずその化合物をバイオセンサ40に送信し、その結果、バイオセンサ信号40を受信し、その後、それに応答して新しい1組の条件が生成される。
【００６２】
8.プロセスは、アルゴリズムの停止条件が満たされるまで、ステップ1から再び開始する。
【００６３】
プロセスの最後に、各変数ごとの値および関連した応答を含めた、行われた実験のすべてのリストを含むレポートが生成されてもよい。
【００６４】
ここに説明する実施形態において、1つまたは複数のセンサからの入力に基づくシンプレックスアルゴリズムを使ったマルチパラメータ検索を行うことによって、最適化が実現されることがわかるであろう。
【００６５】
化学センサは、直列または並列に動作する複数の化学センサ部材として実施することもでき、バイオセンサは、複数の直列または並列構成されるバイオセンサ部材(バイオアッセイ)として実施して、アルゴリズムに多数の化学センサ入力信号および/または多数のバイオセンサ入力信号をもたらすこともできることが理解されよう。アルゴリズムは次に、生成されるセンサ信号のすべてを考慮する新しい出力信号31を発行する。
【００６６】
マイクロリアクタ1は、3つ以上の試薬/試薬混合物の使用を可能にするようなものでもよいことがさらに理解されよう。これに関しては、マイクロリアクタ1は、上記国際特許出願第PCT/GB2004/001513号の図3に示されているマイクロリアクタの形をとってもよい。
【００６７】
本発明は、本明細書の前述の特定の実施形態だけには限定されず、添付の特許請求の範囲に含まれる他の多くの方法、形、および改変形態をとることもできることが理解されよう。一例として、図1〜3に即して説明されているチャネル構造は、チップ内にではなく、毛細管網によって形成することもできる。別の例としては、化学センサは、必ずしも液体クロマトグラフィー質量分析計である必要はなく、どんな適切な化学センサでもよく、その場合、LCポンプおよびLCカラムが適切ではないこともあり、それらは適切な手段によって置き換えられることになるであろう。反応生成物のスラグを検出する必要はない。これらが検出される場合、検出器は、紫外検出器である必要はない。また、特定の実施形態は、ユーザインターフェースなど、特許請求の範囲に記載される、これまでに指定されていない機能を組み込んでもよいことにも留意されたい。
【００６８】
誤解を避けるために言うと、添付の1組の特許請求の範囲における参照番号の使用は、純粋に例示のためであり、したがって、限定する効果を有するものと受け取られるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】先行技術のマイクロ流体チップの、そのマイクロ流体チャネル構造を示す概略部分平面図である。
【図２】本発明の完全に統合されたシステムの概略ブロック図である。
【図３】2変数シンプレックスアルゴリズム最適化の図である。
【図１】
2008516219.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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