(57)【要約】本発明は、（１）哺乳動物に酸化防止剤‐含有組成物を投与することにより、老齢哺乳動物における遺伝子発現を調節するための方法、および（２）遺伝子発現を調節するおよび／またはそのような哺乳動物の酸化ストレスを低下させる、酸化防止剤‐含有組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
老齢哺乳動物において遺伝子発現を調節する方法であって：
１以上の酸化防止剤を含有する組成物を投与することを含み、
組成物中の１以上の酸化防止剤の総量が哺乳動物において１以上の遺伝子の発現の調節を行うために十分である、前記方法。
【請求項２】
哺乳動物が伴侶動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
哺乳動物がイヌである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
哺乳動物がネコである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
投与することが哺乳動物に組成物を与えることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
組成物がビタミンＥおよびビタミンＣからなる群から選択される１以上の酸化防止剤を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
組成物がビタミンＥ、ビタミンＣ、Ｌ−カルニチン、およびリポ酸からなる群から選択される１以上の酸化防止剤を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
組成物がビタミンＥ、ビタミンＣ、リポ酸、アスタキサンチン、ベータ‐カロテン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ１０、グルタチオン、ルテイン、リコペン、セレン、Ｎ−アセチルシステイン、大豆イソフラボン（類）、Ｓ−アデノシルメチオニン、タウリン、トコトリエノール（類）、およびその混合物からなる群から選択される１以上の酸化防止剤を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
組成物がホウレンソウポマス、トマトポマス、柑橘類果肉、ブドウポマス、ニンジン顆粒、ブロッコリー、緑茶、コーングルテンミール、米糠、藻類、クルクミン、セレン、およびその混合物からなる群から選択される１以上の酸化防止剤を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
組成物が、ニンジン顆粒、ブロッコリー、緑茶、コーングルテンミール、米糠、藻類、クルクミン、セレン、およびその混合物からなる群から選択される１以上の酸化防止剤を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
組成物がビタミンＥ、ビタミンＣ、果物（類）、野菜（類）、カロテノイド（類）、フラボノイド（類）、ポリフェノール（類）、およびその混合物からなる群から選択される１以上の酸化防止剤を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
１以上の遺伝子のそれぞれが独立して以下のものからなる群から選択される、請求項１に記載の方法：
（ａ）シトクロムＰ４５０ファミリー遺伝子、
（ｂ）アポリポタンパク質ファミリー遺伝子、
（ｃ）血液動態特性を制御する１以上の産物をコードする遺伝子、
（ｄ）熱ショックタンパク質ファミリー遺伝子、
（ｅ）ＤＮＡ損傷を表す１以上の産物をコードする遺伝子、
（ｆ）細胞周期を制御する１以上の産物をコードする遺伝子、
（ｇ）炎症誘発性遺伝子、
（ｈ）クロム親和性分泌経路に関連する１以上のタンパク質をコードする遺伝子、
（ｉ）遺伝子転写を制御する１以上の産物をコードする遺伝子、
（ｊ）ＮＦ−ＫＢ経路遺伝子、
（ｋ）免疫機能に関連する１以上の産物をコードする遺伝子、
（ｌ）１以上の解糖系酵素をコードする遺伝子、
（ｍ）１以上のミトコンドリア酸化経路タンパク質をコードする遺伝子、および
（ｎ）１以上のリボソームタンパク質をコードする遺伝子。
【請求項１３】
１以上の遺伝子がシトクロムＰ４５０ファミリー遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
１以上の遺伝子がアポリポタンパク質ファミリー遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
１以上の遺伝子が血液動態特性を制御する１以上の産物をコードする遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
１以上の遺伝子が熱ショックタンパク質ファミリー遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
１以上の遺伝子がＤＮＡ損傷を表す１以上の産物をコードする遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
１以上の遺伝子が細胞周期を制御する１以上の産物をコードする遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
１以上の遺伝子が炎症誘発性遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
１以上の遺伝子がクロム親和性分泌経路に関連する１以上のタンパク質をコードする遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
１以上の遺伝子が遺伝子転写を制御する１以上の産物をコードする遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
１以上の遺伝子がＮＦ−ＫＢ経路遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
１以上の遺伝子が免疫機能に関連する１以上の産物をコードする遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
１以上の遺伝子が１以上の解糖系酵素をコードする遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
１以上の遺伝子が１以上のミトコンドリア酸化経路タンパク質をコードする遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
１以上の遺伝子が１以上のリボソームタンパク質をコードする遺伝子を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
１以上の遺伝子の発現の調節が副腎で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
１以上の遺伝子の発現の調節が肝臓で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
１以上の遺伝子の発現の調節が大脳皮質で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
１以上の遺伝子の発現の調節が副腎、肝臓、および大脳皮質の中の１カ所以上で行われる、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連する特許出願による相互参照
本出願は２００４年１１月９日に出願された米国仮出願番号第６０／６２６，１６２号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明が属する技術分野
本発明は一般に老齢哺乳動物における遺伝子発現を調節する方法、さらにとりわけ酸化防止剤を含有する組成物を投与することによって、老齢哺乳動物における遺伝子発現を調節する方法に関する。本発明はまた、一般に老齢哺乳動物における遺伝子発現を調節する、および／またはそのような動物の酸化ストレスを減少させる酸化防止剤含有組成物に関する。
【０００３】
発明の背景
生細胞はそれらの通常の機能中に継続してフリーラジカルを産生する。フリーラジカルは多くの生体分子と不可逆的に反応することができる反応性の高い物質であり、したがって生体系の進行性の劣化を引き起こす。フリーラジカルは通常体内の抗酸化酵素の産生および栄養素に由来する酸化防止剤により機能が阻害されている。フリーラジカルに誘発される酸化ストレスは加齢に伴う長期間の組織劣化における主要因子である。
【０００４】
酸化防止剤および哺乳動物におけるそれらの機能については多くが公知であるが、代替酸化防止剤含有組成物および哺乳動物、とりわけ老齢哺乳動物に対するそのような組成物の効果についての知識は依然として必要である。
【０００５】
発明の概要
本発明は老齢哺乳動物において遺伝子発現を調節する方法を提供する。方法は酸化防止剤含有組成物（すなわち、１以上の酸化防止剤、および場合により付加的な成分）を哺乳動物に投与することを含む。組成物中の１以上の酸化防止剤の総量は老齢哺乳動物の１以上の組織中の１以上の遺伝子の発現の調節を行うために十分である。
【０００６】
種々の態様では、老齢哺乳動物は非ヒト哺乳動物、伴侶動物、イヌ、またはネコである。
ある態様では、発現が調節される１以上の遺伝子のそれぞれは独立して、シトクロムＰ４５０ファミリー遺伝子、アポリポタンパク質ファミリー遺伝子、血液動態特性を制御する１以上の産物をコードする遺伝子、熱ショックタンパク質ファミリー遺伝子、ＤＮＡ損傷を表す１以上の産物をコードする遺伝子、細胞周期を制御する１以上の産物をコードする遺伝子、炎症誘発性遺伝子、クロム親和性分泌経路に関連する１以上のタンパク質をコードする遺伝子、遺伝子転写を制御する１以上の産物をコードする遺伝子、ＮＦ−ＫＢ経路遺伝子、免疫機能に関連する１以上の産物をコードする遺伝子、１以上の解糖系酵素をコードする遺伝子、１以上のミトコンドリア酸化経路タンパク質をコードする遺伝子、または１以上のリボソームタンパク質をコードする遺伝子である。
【０００７】
種々の態様では、発現が調節される１以上の遺伝子は、シトクロムＰ４５０ファミリー遺伝子；アポリポタンパク質ファミリー遺伝子；血液動態特性を制御する１以上の産物をコードする遺伝子；熱ショックタンパク質ファミリー遺伝子；ＤＮＡ損傷を表す１以上の産物をコードする遺伝子；細胞周期を制御する１以上の産物をコードする遺伝子；炎症誘発性遺伝子；クロム親和性分泌経路に関連する１以上のタンパク質をコードする遺伝子；遺伝子転写を制御する１以上の産物をコードする遺伝子；ＮＦ−ＫＢ経路遺伝子；免疫機能に関連する１以上の産物をコードする遺伝子；１以上の解糖系酵素をコードする遺伝子；１以上のミトコンドリア酸化経路タンパク質をコードする遺伝子；または１以上のリボソームタンパク質をコードする遺伝子を含む。
【０００８】
ある態様では、１以上の遺伝子の発現の調節は副腎、肝臓、または大脳皮質の中の１カ所以上で行われる。
ある態様では、酸化防止剤含有組成物は老齢哺乳動物に与えられる。
【０００９】
ある態様では、組成物はビタミンＥ、ビタミンＣ、または両方を含有する。
ある態様では、組成物はビタミンＥ、ビタミンＣ、リポ酸、アスタキサンチン、ベータ‐カロテン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ１０、グルタチオン、ルテイン、リコペン、セレン、Ｎ−アセチルシステイン、大豆イソフラボン（類）、Ｓ−アデノシルメチオニン、タウリン、トコトリエノール（類）、およびその混合物から選択される１以上の酸化防止剤を含有する。
【００１０】
ある態様では、組成物はホウレンソウポマス、トマトポマス、柑橘類果肉、ブドウポマス、ニンジン顆粒、ブロッコリー、緑茶、コーングルテンミール、米糠、藻類、クルクミン、セレン、およびその混合物から選択される１以上の酸化防止剤を含有する。
【００１１】
ある態様では、組成物はニンジン顆粒、ブロッコリー、緑茶、コーングルテンミール、米糠、藻類、クルクミン、セレン、およびその混合物から選択される１以上の酸化防止剤を含有する。
【００１２】
ある態様では、組成物はビタミンＥ、ビタミンＣ、果物（類）、野菜（類）、カロテノイド（類）、フラボノイド（類）、ポリフェノール（類）、およびその混合物から選択される１以上の酸化防止剤を含有する。
【００１３】
本発明はまた、部分的に、老齢哺乳動物における遺伝子発現を調節する酸化防止剤含有組成物、および老齢哺乳動物の酸化ストレスを減少させる組成物に関する。
本発明のその他およびそれ以上の目的、特徴、および利点は当業者にとってはすぐに明白である。
【００１４】
発明の詳細な説明
この詳細な説明は当業者に出願者の発明、その原理、およびその実際の適用を知らせることだけを意図し、そのため当業者は特定の用途の要求性にもっとも都合がよいように、本発明をその非常に多い形状において適合させ応用することができる。この詳細な説明およびその具体的な実施例は説明の目的だけを意図する。本発明はしたがって、この明細書に記載された態様に限定されず、多様に改変されてもよい。
【００１５】
種々の態様において、本発明は老齢哺乳動物において遺伝子発現を調節する方法を提供する。方法は酸化防止剤含有組成物（すなわち、１以上の酸化防止剤、および場合により付加的な成分）を哺乳動物に投与することを含む。組成物中の１以上の酸化防止剤の総量は老齢哺乳動物の１以上の遺伝子の発現の調節を行うために十分である。
【００１６】
本発明の方法および組成物は多様な老齢哺乳動物に有用であってもよいことが企図される。
本発明の種々の態様では、哺乳動物は非ヒト哺乳動物である。たとえば、非ヒト哺乳動物は伴侶動物（たとえば、イヌ、ネコ）、霊長類（たとえば、サル、ヒヒ）、反芻動物（たとえば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ）、または齧歯類（たとえば、マウス、ラット、モルモット）であってもよい。
【００１７】
種々の態様では、非ヒト哺乳動物は伴侶動物、イヌ、またはネコである。
本明細書で使用する“老齢”哺乳動物という用語は年老いた哺乳動物を表す。たとえば、老齢犬は少なくとも７歳のイヌであり；そして老齢猫は少なくとも７歳の猫である。
【００１８】
本発明の方法は哺乳動物への多様な酸化防止剤含有組成物の投与を企図する。企図された組成物には、たとえばフード、サプリメント、トリート、おもちゃ（典型的にはかみ砕け、消耗できるおもちゃ）が挙げられる。酸化防止剤含有組成物は、フード摂取量の構成要素として哺乳動物に与えることができる。哺乳動物のフード摂取量はその通常の栄養素の必要条件を満たすことができ、当業者は哺乳動物の種、年齢、性、体重、およびその他の因子に基づいてそれを決定することができる。たとえば、１〜６歳のイヌの典型的なフード摂取量は約２３％のタンパク質（乾物の％）、約１５％の脂肪（乾物の％）、約０．６％のリン（乾物の％）、および約０．３％のナトリウム（乾物の％）を含有し；さらに老齢のイヌおよびネコの典型的なフード摂取量（乾物の％）は表１に提供される。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
種々の態様では、１以上の遺伝子の発現を調節する方法は、酸化防止剤の組み合わせまたは混合物を含む１以上の酸化防止剤を哺乳動物に投与することを含む。酸化防止剤は直接フリーラジカルを消滅させるか、または間接的にフリーラジカルの消滅を引き起こすいずれかの物質である。当業者は、多様な物質がフリーラジカルを消滅させるか、吸収する能力を有することを理解している。たとえば、以下はフリーラジカル吸収能力（“ＯＲＡＣ”）含有量が高い生の成分である：ホウレンソウポマス、トマトポマス、柑橘類果肉、ブドウポマス、ニンジン顆粒、ブロッコリー、緑茶、イチョウ葉エキス、コーングルテンミール、藻類、クルクミン、アスタキサンチン、ベータ‐カロテン、ニンジン、グルタチオン、緑茶、ルテイン、リコペン、Ｎ−アセチルシステイン、ポリフェノール類、大豆イソフラボン類、ホウレンソウ、Ｓ−アデノシルメチオニン、含硫アミノ酸、タウリン、トコトリエノール類、ビタミンＣ、およびビタミンＥ。たとえば、ホウレンソウポマス、トマトポマス、柑橘類果肉、ブドウポマス、およびニンジン顆粒が１％含有物（コーンのように低いＯＲＡＣ成分の場合、全部で５％の置換）として組成物に添加された場合、それらは組成物全体のＯＲＡＣ含有量と組成物を食べた動物の血漿中のＯＲＡＣ含有量の両方を増加させた。
【００２１】
多くの態様では、酸化防止剤は、たとえばアスタキサンチン（３，３′−ジヒドロキシ−４，４′，−ジケト−ベータ−カロテン）、ベータ−カロテン、コエンザイムＱ１０（ユビキノン）、グルタチオン、Ｌ−カルニチン、リポ酸、ルテイン、リコペン、Ｎ−アセチルシステイン、フラボノイドのようなポリフェノール、Ｓ−アデノシルメチオニン、セレン、大豆イソフラボン、タウリン、トコトリエノール、ビタミンＣ、またはビタミンＥであってもよい。
【００２２】
別の態様では、酸化防止剤は、フードまたはフード製品、たとえば、ホウレンソウ（たとえば、ホウレンソウポマス）、トマト（トマトポマス）、柑橘類（たとえば、柑橘類果肉）、ブドウ（たとえば、ブドウポマス）、ニンジン（たとえば、ニンジン顆粒）、ブロッコリー、緑茶、イチョウ、コーングルテンミール、米糠、藻類、クルクミン、海洋性オイル、もしくは酵母（たとえば、セレン酵母）またはその混合物であってもよい。
【００２３】
別の態様では、酸化防止剤は生の成分、たとえば、生のホウレンソウポマス、生のトマトポマス、生の柑橘類果肉、生のブドウポマス、生のニンジン顆粒、生のブロッコリー、生の緑茶、生のイチョウ葉エキス、生のコーングルテンミール、生の米糠、またはその混合物であってもよい。
【００２４】
ある態様では、酸化防止剤含有組成物はビタミンＥ、ビタミンＣ、またはビタミンＥとビタミンＣの両方を含有してもよい。
別の態様では、酸化防止剤含有組成物はビタミンＥ、ビタミンＣ、Ｌ−カルニチン、およびリポ酸から選択される１以上の酸化防止剤を含有してもよい。
【００２５】
ある態様では、ビタミンＥはトコフェロール、トコフェロール類の混合物、および／またはエステル誘導体、たとえば、ビタミンＥのアセテート、スクシネート、またはパルミテートエステルのような種々のその誘導体として投与されてもよい。本明細書で使用するビタミンＥは、哺乳動物による摂取後にビタミンＥ様の活性を提供する形状および誘導体を包含する。ビタミンＥはアルファ、ベータ、ガンマ、またはデルタ配置の状態であってもよい。さらに、ビタミンＥはそのｄ−立体異性体配置、またはラセミ混合物としてのいずれかの状態であってもよい。
【００２６】
ビタミンＣは、アスコルビン酸、またはその種々の誘導体、たとえばアスコルビン酸のカルシウムリン酸塩、アスコルビン酸のコレステリル塩、またはアスコルベート−２−モノホスフェートとして哺乳動物に投与してもよい。ビタミンＣまたはその誘導体は、いずれかの物理的形状、たとえば、液体、半固体、固体または熱安定性の形状であってもよい。
【００２７】
リポ酸はアルファ‐リポ酸またはリポエート塩もしくはエステル、たとえば、米国特許第５，６２１，１１７号に記載のリポ酸の異性体であってもよい。本明細書で使用する“アルファ‐リポ酸”は“リポ酸”と同義語である。リポ酸は種々の形状、たとえば、ラセミ混合物、塩（類）、エステル（類）、および／またはアミド（類）で投与されてもよい。
【００２８】
Ｌ−カルニチンは誘導体の形状、たとえば塩（たとえば、塩酸塩）、エステル（たとえば、フマレートエステルまたはスクシネートエステル）、またはアセチル化Ｌ−カルニチンの
状態であってもよい。
【００２９】
ある態様では、酸化防止剤または酸化防止剤の混合物は、哺乳動物にフードの構成要素またはフードサプリメントとして与えられてもよい。フード中に投与される量はすべてフードのｗｔ％（乾物基準）であり、本来遊離物質として測定される活性物質として計算される。最大酸化防止剤量は毒性を示すべきではない。好ましくは、酸化防止剤、またはその混合物はそれらが与えられた哺乳動物の１以上の遺伝子を調節するために有効な量で哺乳動物に与えられる。かかる量は哺乳動物の種および酸化防止剤（複数の酸化防止剤）の型に依存して変化することになる。
【００３０】
ある態様では、組成物のビタミンＥ含有量は少なくとも約２５０ｐｐｍ、少なくとも約５００ｐｐｍ、または少なくとも約１，０００ｐｐｍからである。必要ではないが、一般に約２，０００ｐｐｍ、または約１，５００ｐｐｍの最大量を超えない。
【００３１】
ある態様では、組成物のビタミンＣ含有量は少なくとも約５０ｐｐｍ、少なくとも約７５ｐｐｍ、または少なくとも約１００ｐｐｍから、約１，０００ｐｐｍまで、約５，０００ｐｐｍまで、または約１０，０００ｐｐｍまでである。
【００３２】
ある態様では、組成物のリポ酸含有量は少なくとも約２５ｐｐｍ、少なくとも約５０ｐｐｍ、または少なくとも約１００ｐｐｍから、約１００ｐｐｍ、もしくは約６００ｐｐｍまで、または哺乳動物に毒性でない量までである。
【００３３】
別の態様では、リポ酸含有量の範囲は約１００ｐｐｍから約２００ｐｐｍまでであってもよい。
ある態様では、イヌの場合のＬ−カルニチン含有量は最少で約５０ｐｐｍ、約２００ｐｐｍ、または約３００ｐｐｍであってもよい。ネコの場合わずかに高いＬ−カルニチンの最少値、たとえば約１００ｐｐｍ、約２００ｐｐｍ、または約５００ｐｐｍが使用されてもよい。非毒性最大量、たとえば約５，０００ｐｐｍ未満を使用してもよい。イヌの場合、より少ない量、たとえば約５，０００ｐｐｍ未満が使用されてもよい。イヌの場合、範囲は約２００ｐｐｍから約４００ｐｐｍまでであってもよい。ネコの場合範囲は約４００ｐｐｍから約６００ｐｐｍであってもよい。
【００３４】
種々の態様では、約１ｐｐｍから約１５ｐｐｍまでのベータ−カロテン、約０．１から約５ｐｐｍまでのセレン、少なくとも約５ｐｐｍのルテイン、少なくとも約２５ｐｐｍのトコトリエノール（類）、少なくとも約２５ｐｐｍのコエンザイムＱ１０、少なくとも約５０ｐｐｍのＳ−アデノシルメチオニン、少なくとも約５００ｐｐｍのタウリン、少なくとも約２５ｐｐｍのダイズイソフラボン（類）、少なくとも約５０ｐｐｍのＮ−アセチルシステイン、少なくとも約５０ｐｐｍのグルタチオン、少なくとも５０ｐｐｍのイチョウ葉エキスが独立して、または種々の組み合わせにおいて使用されてもよい。
【００３５】
組成物中の１以上の酸化防止剤の総量は哺乳動物において１以上の遺伝子または遺伝子産物の発現調節を行うために十分である。本明細書で使用する、発現を“調節する”とは１以上の遺伝子または遺伝子産物の発現レベルを変化させることを表す。遺伝子または遺伝子産物の発現における改変には、アップレギュレーション（または誘導）が挙げられ、その結果遺伝子または遺伝子産物は通常哺乳動物において見いだされるか、または哺乳動物のフードに添加された酸化防止剤（複数の酸化防止剤）の非存在下で見いだされるより高いレベルで発現される。あるいは、発現の改変は遺伝子または遺伝子産物のダウンレギュレーション（または抑制）であってもよく、その結果、遺伝子または遺伝子産物は通常哺乳動物において見いだされるか、または哺乳動物のフードに添加された酸化防止剤（複数の酸化防止剤）の非存在下で見いだされるより低いレベルで発現される。
【００３６】
ある態様では、調節されてもよい遺伝子はシトクロムＰ４５０ファミリー遺伝子、アポリポタンパク質ファミリー遺伝子、血液動態特性を制御する１以上の産物をコードする遺伝子、熱ショックタンパク質ファミリー遺伝子、ＤＮＡ損傷を表す１以上の産物をコードする遺伝子、細胞周期を制御する１以上の産物をコードする遺伝子、炎症誘発性遺伝子、クロム親和性分泌経路に関連する１以上のタンパク質をコードする遺伝子、遺伝子転写を制御する１以上の産物をコードする遺伝子、ＮＦ−ＫＢ経路遺伝子、免疫機能に関連する１以上の産物をコードする遺伝子、１以上の解糖系酵素をコードする遺伝子、１以上のミトコンドリア酸化経路タンパク質をコードする遺伝子、または１以上のリボソームタンパク質をコードする遺伝子であってよい。
【００３７】
ある態様では、上記遺伝子の組み合わせは変えられてもよい。
ある態様では、シトクロムＰ４５０ファミリー遺伝子は、たとえばＰ４５０、ファミリー２、サブファミリーｂ、ポリペプチド１０（Ｃｙｐ２ｂ１０）、Ｐ４５０、ファミリー２、サブファミリーｃ、ポリペプチド７０（Ｃｙｐ２ｃ７０）、Ｐ４５０、ファミリー２、サブファミリーｃ、ポリペプチド３７（Ｃｙｐ２ｃ３７）、Ｐ４５０、ファミリー２、サブファミリーａ、ポリペプチド１２（Ｃｙｐ２ａ１２）、Ｐ４５０、ファミリー２、サブファミリーｃ、ポリペプチド４０（Ｃｙｐ２ｃ４０）、Ｐ４５０、ファミリー３、サブファミリーａ、ポリペプチド１１（Ｃｙｐ３ａ１１）、Ｐ４５０、ファミリー３、サブファミリーａ、ポリペプチド１３（Ｃｙｐ３ａ１５）、Ｐ４５０、ファミリー３、サブファミリーａ、ポリペプチド１６（Ｃｙｐ３ａ１６）Ｐ４５０、ファミリー３、サブファミリーａ、ポリペプチド２５（Ｃｙｐ３ａ２５）、Ｐ４５０、ファミリー２、サブファミリーａ、ポリペプチド４（Ｃｙｐ２ａ４）またはＰ４５０、ファミリー４、サブファミリーａ、ポリペプチド１０（Ｃｙｐ４ａ１０）であってもよい。
【００３８】
ある態様では、アポリポタンパク質ファミリー遺伝子は、たとえば、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩ（Ａｐｏｃ２）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（Ａｐｏａ１）、アポリポタンパク質Ａ−ＩＩ（Ａｐｏａ２）、アポリポタンパク質Ａ−Ｖ（Ａｐｏａ５）、またはアポリポタンパク質Ｈ（Ａｐｏｈ）であってもよい。
【００３９】
ある態様では、血液動態特性を調節する１以上の産物をコードする遺伝子は、たとえば、フィブリノゲン、アルファポリペプチド（Ｆｇａ）、凝固因子Ｘ（Ｆ１０）、アンギオゲニン（Ａｎｇ）、パラオキソナーゼ１（Ｐｏｎ１）、キニノゲン（Ｋｎｇ）、凝固因子ＸＩＩ、ベータサブユニット（Ｆ１３ｂ）、低密度リポタンパク質受容体‐関連タンパク質（Ｌｒｐ２）、凝固因子Ｖ（Ｆ５）、プラスミノゲン（Ｐｌｇ）、凝固因子ＩＩ（Ｆ２）、アンギオテンシノーゲン（Ａｇｔ）、またはフィブリノゲン、Ｂベータポリペプチド（Ｆｇｂ）をコードする遺伝子であってもよい。
【００４０】
ある態様では、熱ショックタンパク質遺伝子は、たとえば、熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ１０５）、シャペロニンサブユニット５（イプシロン）（Ｃｃｔ５）、シャペロニンサブユニット８（シータ）（Ｃｃｔ８）、ＤｎａＪ（Ｈｓｐ４０）ホモログ、サブファミリーＡ、メンバー１（Ｄｎａｊａ１）、ＤｎａＪ（Ｈｓｐ４０）ホモログ、サブファミリーＣ、メンバー２（Ｄｎａｊｃ２）、ＤｎａＪ（Ｈｓｐ４０）ホモログ、サブファミリーＣ、メンバー７（Ｄｎａｊｃ７）、熱ショック７０ｋＤタンパク質５（グルコース‐調節タンパク質）（Ｈｓｐａ５）、熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ１０５）、熱ショックタンパク質１、アルファ（Ｈｓｐｃａ）、熱ショックタンパク質１、ベータ（Ｈｓｐｃｂ）、熱ショックタンパク質１Ａ（Ｈｓｐａ１ａ）、熱ショックタンパク質Ｂ（Ｈｓｐｃｂ）、熱ショックタンパク質４（Ｈｓｐａ４）、熱ショックタンパク質４（Ｈｓｐａ４）、熱ショックタンパク質８（Ｈｓｐａ８）、浸透圧ストレスタンパク質（Ｏｓｐ９４）、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ‐関連タンパク質（Ｐ５−ペンディング）、またはストレス‐誘発リンタンパク質（Ｓｔｉｐ１）をコードする遺伝子であってもよい。
【００４１】
ある態様では、ＤＮＡ損傷を表す１以上の産物をコードする遺伝子は、たとえば、血管拡張性失調症変異ホモログ（ヒト）（Ａｔｍ）、損傷特異的ＤＮＡ結合タンパク質１（Ｄｄｂ１）、ｅｘｃｉｓｉｏｎ  ｒｅｐａｉｒ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｒｏｄｅｎｔ  ｒｅｐａｉｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ、ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｇｒｏｕｐ３（Ｅｃｃ３）、ハンチンチン‐関連タンパク質１（Ｈａｐ１）、ｍｕｔＳホモログ２（大腸菌）（Ｍｓｈ２）、骨髄性エコトロピックウイルスインテグレーション部位‐関連遺伝子１（Ｍｒｇ１）、神経芽細胞腫ｒａｓ癌遺伝子（Ｎｒａｓ）、ＲＡＤ２１ホモログ（Ｓ．ポンベ）（Ｒａｄ２１）、網膜芽腫１（Ｒｂ１）、網膜芽腫結合タンパク質４（Ｒｂｂｐ４）、網膜芽腫結合タンパク質７（Ｒｂｂｐ７）、網膜芽腫結合タンパク質９（Ｒｂｂｐ９）、脊髄小脳失調症２ホモログ（ヒト）（Ｓｃａ２）、Ｘ‐連鎖型筋細管ミオパシー遺伝子１（Ｍｔｍ１）、またはＸ−ｒａｙ  ｒｅｐａｉｒ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｐａｉｒ  ｉｎ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｃｅｌｌｓ５（Ｘｒｃｃ５）をコードする遺伝子であってもよい。
【００４２】
ある態様では、細胞周期を制御する１以上の産物をコードする遺伝子は、たとえば、サイクリンＧ１（Ｃｃｎｇ１）、サイクリンＤ２（Ｃｃｎｄ２）、ＣＤＣ２３（細胞分裂周期２３，酵母、ホモログ）（Ｃｄｃ２３）、サイクリンＤ３（Ｃｃｎｄ３）、サイクリン‐依存的キナーゼ５（Ｃｄｋ５）、ｐ２１（ＣＤＫＮ１Ａ）‐活性化キナーゼ２（Ｐａｋ２）、ＲＡＳｐ２１タンパク質活性化因子１（Ｒａｓａ１）、サイクリン‐依存的キナーゼ８（Ｃｄｋ８）、ＣＤＣ４２エフェクタータンパク質（Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼ結合）４（Ｃｄｃ４２ｅｐ４）、カスパーゼ８（Ｃａｓｐ８），カスパーゼ４、アポトーシス‐関連システインプロテアーゼ（Ｃａｓｐ４）、カスパーゼ１２（Ｃａｓｐ１２）、Ｂｃｌ‐関連デスプロモーター（Ｂａｄ）、Ｂｃｌ２‐様２（Ｂｃｌ２ｌ２）、プログラム細胞死６相互作用タンパク質（Ｐｄｃｄ６ｉｐ）、プログラム細胞死８（Ｐｄｃｄ８）、プログラム細胞死２（Ｐｄｃｄ２）、アネキシンＡ１（Ａｎｘａ１）、アネキシンＡ２（Ａｎｘａ２）、またはシグナル誘発増殖関連遺伝子１（Ｓｉｐａ１）であってもよい。
【００４３】
ある態様では、炎症誘発性遺伝子は、たとえば、ヒスチジンデカルボキシラーゼ（Ｈｄｃ）、活性化白血球接着分子（Ａｌｃａｍ）、プロトカドヘリンアルファ４（Ｐｃｄｈａ４）、好中球サイトゾル因子４（Ｎｃｆ４）、肥満細胞プロテアーゼ５（Ｍｃｐｔ５）、カテプシンＳ（Ｃｔｓｓ）、カドヘリン２（Ｃｄｈ２）、接合部細胞接着分子３（Ｊｃａｍ３）、マクロファージ発現遺伝子１（Ｍｐｅｇ１）、カテプシンＢ（Ｃｔｓｂ）、カルサイクリン結合タンパク質（Ｃａｃｙｂｐ）、パラオキソナーゼ２（Ｐｏｎ２）、Ｐリゾチーム構造（Ｌｚｐ−ｓ）、ロイコトリエンＢ４１２−ヒドロキシデヒドロゲナーゼ（Ｌｔｂ４ｄｈ）、リソソーム酸リパーゼ１（Ｌｉｐ１）、リゾチーム（Ｌｙｚｓ）、またはヒスチジンアンモニアリアーゼ（Ｈａｌ）をコードする遺伝子であってもよい。
【００４４】
ある態様では、クロム親和性分泌経路に関連した１以上のタンパク質をコードする遺伝子は、たとえば血管膜タンパク質ｐ２４（Ｖｍｐ）、Ｃａ２＋‐依存的分泌活性化因子タンパク質（Ｃａｄｓ）、セクレトグラニンＩＩＩ（Ｓｃｇ３）、シナプトタグミン４（Ｓｙｎ４）、エクスポーチン１、ＣＲＭ１ホモログ（酵母）（Ｘｐｏ１）、シナプトタグミン‐様４（Ｓｙｔｌ４）、グルタメート受容体、イオノトロピック、ＡＭＰＡ２（アルファ２）、（Ｇｒｉａ２）、シナプトソーム‐関連タンパク質２５（Ｓｎａｐ２５）ニューロピリン（Ｎｒｐ）、シナプトソーム‐関連タンパク質２５結合タンパク質（Ｓｎａｐ２５ｂｐ）、シナプトソーム‐関連タンパク質９１（Ｓｎａｐ９１）、シナプトタグミン１（Ｓｙｔ１）、シナプトフィシン（Ｓｙｐ）、ダイナミン１‐様（Ｄｎｍ１ｌ）、細胞毒性顆粒‐関連ＲＮＡ結合タンパク質１（Ｔｉａ１）、ラバプチン５（Ｒａｂ５ｅｐ‐ペンディング）、ダイナミン（Ｄｎｍ）、微小管関連タンパク質タウ（Ｍａｐｔ）、シンタキシン４Ａ（胎盤）（Ｓｔｘ４ａ）、分泌顆粒神経内分泌タンパク質１、７Ｂ２タンパク質（Ｓｇｎｅ１）、小胞膜タンパク質ｐ２４（Ｖｍｐ）、コロニン、アクチン結合タンパク質１Ａ（Ｃｏｒｏ１ａ）、クロモグラニンＡ（Ｃｈｇａ）、シナプトタグミン‐様４（Ｓｙｔｌ４）、コートマータンパク質複合体サブユニットアルファ（Ｃｏｐａ）、ダイネイン、細胞質、軽鎖２Ａ（Ｄｎｃ１２ａ）、コートマータンパク質複合体、サブユニットガンマ１（Ｃｏｐｇ１）、小胞‐関連膜タンパク質４（Ｖａｍｐ４）、ｓｅｃ１３‐様タンパク質（Ｓｅｃ１３ｌ‐ペンディング）、カルネキシン（Ｃａｎｘ）、シンタキシン結合タンパク質３（Ｓｔｘｂｐ３）、液胞タンパク質ソーティング１６（酵母）（Ｖｓｐ１６）、ＳＥＣ２２小胞輸送タンパク質‐様１（Ｓ．セレビジアエ）（Ｓｅｃ２２ｌ１）コートマータンパク質複合体、サブユニットベータ２（ベータプライム）（Ｃｏｐｂ２）、プロテオグリカン、分泌顆粒（Ｐｒｇ）、シンタキシン６（Ｓｔｘ６）、チューブリン、アルファ３（Ｔｕｂａ３）、キャッピングタンパク質アルファ１（Ｃａｐｐａ１）または分泌キャリア膜タンパク質１（Ｓｃａｍｐ１）であってもよい。
【００４５】
ある態様では、遺伝子転写を制御する１以上の産物をコードする遺伝子は、たとえば、スプライシング因子３ｂ、サブユニット１（Ｓｆ３ｂ１）、Ｔｒｆ（ＴＡＴＡ結合タンパク質‐関連因子）‐近位ｐ（Ｔｒｆｐ）、ＲＮＡ結合モチーフタンパク質１０（Ｒｂｍ１０）、転写因子４（Ｔｃｆ４）、転写因子１２（Ｔｃｆ１２）、ポリメラーゼ（ＤＮＡ指向）、ベータ（Ｐｏｌｂ）、ＣＣＲ４−ＮＯＴ転写複合体、サブユニット２（Ｃｎｏｔ２）、開裂刺激因子、３′プレ‐ＲＮＡ、サブユニット２，６４ｋＤａ、タウ変異体（Ｃｓｔｆ２タウ変異体）、スプライシング因子、アルギニン／セリン‐リッチ１（ＡＳＦ／ＳＦ２）（Ｓｆｒｓ１）、一般転写因子ＩＩ  Ｉ（Ｇｔｆ２ｉ）、ＹＹ１転写因子（Ｙｙ１）、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（Ｃ／ＥＢＰ）、関連配列１（Ｃｅｂｐａ−ｒｓ１）、ＰＲＰ４プレ‐ｍＲＮＡプロセシング因子４ホモログＢ（酵母）（Ｐｒｐｆ４ｂ）、スプライシング因子３ａ、サブユニット３，６０ｋＤａ（Ｓｆ３ａ３）、またはポリメラーゼ（ＲＮＡ）ＩＩ（ＤＮＡ指向）ポリペプチドＨ（Ｐｏｌｒ２ｈ）をコードする遺伝子であってもよい。
【００４６】
ある態様では、ＮＦ−ＫＢ経路遺伝子は、血清アミロイドＡ３（Ｓａａ３）、リンホトキシンＢ（Ｌｔｂ）、Ｂ−細胞におけるカッパ軽ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子２、ｐ４９／ｐ１００（Ｎｆｋｂ２）、Ｂ−細胞におけるカッパ軽鎖遺伝子エンハンサーの核因子阻害剤、アルファ（Ｎｆｋｂｉａ）、ＣＣＰＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ（Ｃ／ＥＢＰ）、関連配列１（Ｃｅｂｐａ−ｒｓ１）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１ａ（Ｔｎｆｒｓｆ１ａ）、またはＢ−細胞におけるカッパ軽鎖遺伝子エンハンサーの核因子１、ｐ１０５（Ｎｆｋｂ１）であってもよい。
【００４７】
ある態様では、免疫機能に関連する１以上の産物をコードする遺伝子は、イムノグロブリンラムダ鎖、可変１（Ｉｇｌ−Ｖ１）、組織適合２、クラスＩＩ、遺伝子座Ｍｂ１（Ｈ２−ＤＭｂ１）、リンホトキシンＢ（Ｌｔｂ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド５（Ｃｃｌ５）、イムノグロブリン重鎖４（血清ＩｇＧｌ）（Ｉｇｈ−４）、テトラトリコペプチドを持つインターフェロン‐誘導タンパク質（Ｉｆｉｔ２）、組織適合２、クラスＩＩ、遺伝子座Ｍｂ２（Ｈ２−ＤＭｂ２）、オロソムコイド２（Ｏｒｍ２）、イムノグロブリン重鎖６（Ｉｇｌの重鎖）（Ｉｇｈ−６）、ＣＤ５２抗原（Ｃｄ５２）、イムノグロブリンカッパ鎖可変８（Ｖ８）（Ｉｇｋ−Ｖ８）、ＣＤ２４ａ抗原（Ｃｄ２４ａ）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）受容体４（Ｃｘｃｒ４）、インターフェロン調節因子４（Ｉｒｆ４）、好中球サイトゾル因子１（Ｎｃｆ１）、リンパ芽球腫性白血病（Ｌｙｌ１）、白血球特異的１（Ｌｓｐ１、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１３（Ｃｘｃｌ１３）、血清アミロイドＡ２（Ｓａａ２）、またはＣＤ７９抗原（ＣＤ７９ｂ）をコードする遺伝子であってもよい。
【００４８】
ある態様では、１以上の解糖系またはミトコンドリア酸化酵素をコードする遺伝子は、たとえば、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ、イソ酵素３（Ｐｄｋ３）、ピルベートキナーゼ、筋肉（Ｐｋｍ２），ホスホフルクトキナーゼ血小板（Ｐｆｋｐ）、アデニロスクシネートリアーゼ（Ａｄｓｌ）、アルドラーゼ１、Ａイソ型（Ａｌｄｏ１）、ヘキソキナーゼ１（Ｈｋ１）、グリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｇａｐｄ）、ホスホフルクトキナーゼ、肝臓、Ｂ‐型（Ｐｆｋｌ）、グルコースホスフェートイソメラーゼ１（Ｇｐｉ１）、６−ホスホグルコノラクトナーゼ（Ｐｇｌｓ）、トランスアルドラーゼ１（Ｔａｌｄｏｌ）、トランスケトラーゼ（Ｔｋｔ）、２，３−ビスホスホグリセレートムターゼ（Ｂｐｇｍ）、ＡＴＰシトレートリアーゼ（Ａｃｌｙ）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、Ｖ０サブユニットＢ（Ａｔｐ６ｖ０ｂ）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、Ｖ０サブユニットＤイソ型１（Ａｔｐ６ｖ０ｄ１）、シトクロムｃオキシダーゼサブユニットＶＩＩｅポリペプチド２−様（Ｃｏｘ７ａ２ｌ）、ＡＴＰアーゼ、Ｈ−輸送、Ｖ１サブユニットＡ、イソ型１（Ａｔｐ６ｖ１ａ１）、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキン‐ワン）１アルファサブコンプレックス、３（Ｎｄｕｆａ３）、またはエノラーゼ１、アルファ非‐ニューロン（Ｅｎｏ１）をコードする遺伝子であってもよい。
【００４９】
ある態様では、１以上のリボソームタンパク質をコードする遺伝子は、たとえば、ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｌ５４（Ｍｒｐｌ５４）、リボソームタンパク質Ｓ１１（Ｒｐｓ１１）、リボソームタンパク質Ｓ１９（Ｒｐｓ１９）ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｌ４４（Ｍｒｐｌ４４）、リボソームタンパク質Ｌ１３ａ（Ｒｐｌ１３ａ）、リボソームタンパク質Ｓ８（Ｒｐｓ８）、リボソームタンパク質Ｓ１２（Ｒｐｓ１２）、リボソームタンパク質Ｓ２６（Ｒｐｓ２６）、リボソームタンパク質Ｌ２７ａ（Ｒｂｌ２７ａ）、リボソームタンパク質Ｌ８（Ｒｂｌ８）、リボソームタンパク質Ｓ２３（Ｒｐｓ２３）、リボソームタンパク質Ｌ３７（Ｒｐｌ３７）、リボソームタンパク質Ｌ１３（Ｒｐｌ１３）リボソームタンパク質Ｓ３（Ｒｐｓ３）、リボソームタンパク質Ｌ３（Ｒｐｌ３）、リボソームタンパク質Ｌ１８（Ｒｐｌ１８）、ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ１５（Ｍｒｐｓ１５）、真核細胞翻訳開始因子３、サブユニット７（ゼータ）（Ｅｉｆ３ｓ７）、リボソームタンパク質Ｓ５（Ｒｐｓ５）、リボソームタンパク質Ｌ３６（Ｒｐｌ３６）、リボソームタンパク質Ｓ４、Ｘ−連鎖型（Ｒｐｓ４ｘ）、またはリボソームタンパク質Ｌ１９（Ｒｐｌ１９）をコードする遺伝子であってもよい。
【００５０】
種々の態様では、本発明はシトクロムＰ４５０ファミリー遺伝子の発現を増加させること、アポリポタンパク質ファミリー遺伝子の発現を増加させること、血液動態特性を制御する産物（複数の産物）をコードする遺伝子の発現を増加させること、熱ショックタンパク質ファミリー遺伝子の発現を減少させること、ＤＮＡ損傷を表す遺伝子産物の発現を減少させること、産物（複数の産物）が細胞周期を制御する遺伝子の発現を減少させること、炎症誘発性遺伝子の発現を減少させること、クロム親和性分泌経路に関連するタンパク質をコードする遺伝子の発現を減少させること、発現産物（複数の産物）が遺伝子転写を制御する遺伝子の発現を減少させること、ＮＦ−ＫＢ経路遺伝子の発現を減少させること、免疫機能に関連する産物（複数の産物）をコードする遺伝子の発現を減少させること、解糖系酵素（複数の酵素）をコードする遺伝子の発現を減少させること、ミトコンドリア酸化経路タンパク質（複数のタンパク質）をコードする遺伝子の発現を減少させること、またはリボソームタンパク質（複数のタンパク質）をコードする遺伝子の発現を減少させることを企図する。
【００５１】
種々の態様では、遺伝子（または遺伝子産物）の発現は、任意の数の異なる組織および器官、たとえば、副腎、肝臓、または大脳皮質において調節されてもよい。別の態様では、遺伝子（または遺伝子産物）の発現は副腎、肝臓、または大脳皮質において調節される。付加的な態様では、本発明は１以上の酸化防止剤を含有する組成物を老齢哺乳動物に投与することを含む、老齢哺乳動物において行動を変化させるための方法を提供する。
【００５２】
ある態様では、本発明は１以上の酸化防止剤を哺乳動物に投与することを含む、加齢に伴う哺乳動物の認知および／または身体機能の劣化を治療、予防、阻止、または覆すための方法を提供し、そのような酸化防止剤の総量は１以上の遺伝子の発現を調節するために有効である。ある態様では、それらの方法は哺乳動物の酸化状態を改善する。
【００５３】
加齢に関連した認知機能は、精神的劣化、たとえば記憶喪失または障害、学習障害、見当識障害、および精神覚醒の低下の症状を指すことができる。
加齢に伴う身体機能には、たとえば、筋肉機能の劣化または障害、血管機能の劣化または障害、視覚の劣化または障害、聴覚の劣化または障害、嗅覚の劣化または障害、皮膚または外被特性の劣化または障害、骨および関節健康状態の劣化、腎臓健康状態の劣化、腸機能の劣化または障害、免疫機能の劣化または障害、インスリン感受性の劣化または障害、および／または炎症反応の劣化または障害の徴候を挙げることができる。
【００５４】
ある態様では、本発明は哺乳動物の酸化状態を評価するための方法を提供する。これらの方法は、１以上の遺伝子、たとえば本明細書に記載の遺伝子の発現レベルを測定することを含んでいてもよい。種々の態様では、それらの方法はさらに、１以上の組織、たとえば副腎、肝臓、または大脳皮質におけるそれらの遺伝子の少なくとも１種の発現レベルを測定することを含んでいてもよい。
【００５５】
ある態様では、本発明は哺乳動物の遺伝子発現に対するカロリー制限の効果を模倣する方法を提供する。ある側面では、カロリー制限は化学的代謝過程に由来する損傷、とりわけ酸化的損傷を軽減させる。別の側面では、カロリー制限は体重管理に有用である。これらの方法は、ミトコンドリア酸化経路に関連する解糖系酵素（複数の酵素）またはタンパク質（複数のタンパク質）をコードする１以上の遺伝子を調節するために有効な量において１以上の酸化防止剤を哺乳動物に投与することを含んでいてもよい。したがって、本発明の方法は、哺乳動物の体重を管理することにおいても有用である。本明細書で使用する体重の“管理”とは、体重減少、体重増加、または現在の体重の維持を含んでいてもよい。
【００５６】
ある態様では、本発明は免疫機能に関連する遺伝子を抑制し、炎症を治療、予防、または阻止するために使用することが可能である方法、および誘導されたＤＮＡ修復機序の低下により明らかなＤＮＡ損傷を減少させるための方法を提供する。
【００５７】
ある態様では、本発明の組成物の投与は熱ショックタンパク質ｍＲＮＡおよび細胞周期ターンオーバーｍＲＮＡの低下した発現レベルによって明らかなように、細胞死を減少させることができる。
【００５８】
ある態様では、本発明の組成物の投与は、副腎のシトクロムＰ４５０ファミリーメンバーのような遺伝子をアップレギュレーションし、副腎組織のシトクロムＰ４５０代謝を増加させた。副腎において増加したシトクロムＰ４５０代謝が哺乳動物における神経内分泌／副腎系のステロイド産生活性を調節してストレスおよび不安を緩和してもよい。
【００５９】
ある態様では、本発明は炎症／免疫‐関連遺伝子のダウンレギュレーションにより炎症反応を低下させる方法を提供する。本発明の１以上の酸化防止剤の投与は、特有のｍＲＮＡの誘導（アップレギュレーション）により血液動態特性を変化させることができる。別の態様では、本発明はアテローム形成を治療する、予防する、または阻止する方法を提供する。
【００６０】
種々の態様では、本発明は哺乳動物の処方計画の有効性を評価する方法を提供する。哺乳動物は、処方計画を受けている、すでに処方計画を受けた、または処方計画を考慮されている、いずれかの哺乳動物であってよい。処方計画は、たとえば、酸化状態を改善するか、または悪化を予防すること；カロリー制限の効果を模倣すること；体重を管理すること；アテローム形成を治療する、予防する、または阻止すること；ストレスまたは不安を治療する、予防する、もしくは阻止すること；炎症を治療する、予防する、もしくは阻止すること；または行動を変化させる、たとえば認知および／または身体機能の劣化を改善するか、または予防することに適したものであってよい。
【００６１】
ある態様では、処方計画の有効性を評価する方法は、シトクロムＰ４５０ファミリー遺伝子、アポリポタンパク質ファミリー遺伝子、血液動態特性を制御する産物（複数の産物）をコードする遺伝子、熱ショックタンパク質ファミリー遺伝子、ＤＮＡ損傷を表す産物（複数の産物）をコードする遺伝子、細胞周期を制御する産物（複数の産物）をコードする遺伝子、炎症誘発性遺伝子、クロム親和性分泌経路に関連するタンパク質（複数のタンパク質）をコードする遺伝子、遺伝子転写を制御する産物（複数の産物）をコードする遺伝子、ＮＦ−ＫＢ経路遺伝子、免疫機能に関連する産物（複数の産物）をコードする遺伝子、解糖系酵素（複数の酵素）をコードする遺伝子、ミトコンドリア酸化経路タンパク質（複数のタンパク質）をコードする遺伝子、およびリボソームタンパク質（複数のタンパク質）をコードする遺伝子から独立して選択される１以上の遺伝子の発現レベルを測定することを含む。
【００６２】
種々の態様では、本発明の教示は遺伝子マイクロアレイまたはプロテオミックスクリーニングを開示する。本明細書で使用する“マイクロアレイ”という用語は、Ｓｃｈｅｎａ（編）、ＤＮＡ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  Ｓｅｒｉｅｓ），Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９９９）（ＩＳＢＮ：０１９９６３７７６８）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．２１（１）（ｓｕｐｐｌ）：１−６０（１９９９）；およびＳｃｈｅｎａ（編）Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｂｉｏｃｈｉｐ：Ｔｏｏｌｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅａｔｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ／ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｂｏｏｋｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（２０００）（ＩＳＢＮ：１８８１２９９３７６）でそのように呼ばれたすべての装置を包含し、上記の文献はそのまま本明細書に参照として援用される。本態様のマイクロアレイは、哺乳動物の酸化状態を表す、少なくとも１種の遺伝子の発現を測定するために設計されたマイクロアレイであってよい。ある態様では、マイクロアレイは酸化状態を表す遺伝子の組み合わせの発現を測定するために設計されてもよい。これらの態様の遺伝子は、たとえば、先に記載の遺伝子であってもよい。ある態様では、マイクロアレイがこれらの遺伝子のいずれか、またはこれらの遺伝子の組み合わせの発現を測定するために使用されてもよい。
【００６３】
本明細書で使用する、“プロテオミック”スクリーニングは、タンパク質解析アッセイ、またはタンパク質結合スクリーニングを表し、並行して多くのタンパク質が関わるアッセイまたはスクリーニングを包含する。タンパク質解析のプロテオミック法は、たとえば、ＢｉｏＴｈｅｃｈｎｉｑｕｅｓ３３：１３０８−１３１６（２００２）に記載され、その開示はそのまま参照として本明細書に援用される。
【００６４】
本明細書に記載の特定の手順、プロトコル、および試薬は変更してもよいため、本発明はそれらに限定されない。さらに、本明細書で使用する専門用語は特定の態様を説明する目的のためであって、本発明の範囲を限定することを意図しない。本明細書で使用し、そして添付の特許請求の範囲の中にある単数形“ａ”、“ａｎ”、および“ｔｈｅ”は、特記しない限り複数の指示内容を包含し、たとえば、“哺乳動物”の指示内容は複数のそのような哺乳動物を包含する。“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）”、“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”、および“含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”という用語は、排他的よりむしろ包括的に解釈されることになる。
【００６５】
特記しない限り、本明細書で使用するすべての技術および科学用語ならびにいずれかの頭字語は、本発明の技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法および材料に類似するか、または等価などんなものでも本発明の実施において使用できるが、好ましい方法、装置および材料は本明細書に記載される。
【００６６】
本明細書で言及するすべての特許、特許出願、および公開広報は、本発明で使用する可能性のある組成物、化合物、方法、およびその中に報告された別の情報を記載し、開示する目的のために、法律によって認められる程度まで参照として本明細書に援用される。しかし、本明細書内に記載されたものはいずれも先行する発明に基づいて、本発明がそのような開示に先行する権利が与えられないと認められることにはならない。
【００６７】
実施例
本発明は以下のその好ましい態様の実施例によってさらに説明することができるが、これらの実施例は説明のためだけに包含され、特記しない限り本発明の範囲を限定することを意図しないと理解される。
【００６８】
実施例１
この実施例は、酸化ストレスの指標として、還元型対酸化型グルタチオンの比（ＧＳＨ：ＧＳＳＧ）の生化学的基準を使用して測定し、種々の酸化防止剤を与えられた老齢マウスが経験した酸化ストレスの緩和を説明する。
【００６９】
ＧＳＨ：ＧＳＳＧ比は、Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｐ．，Ｒｅｄｏｘ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ＧＳＨ／ＧＳＳＧ  Ｃｏｕｐｌｅ：Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ，ＭＥＴＨＯＤＳ  ＥＮＺＹＭＯＬ．，３４８：９３−１１２（２００２）に記載の方法により測定した。
【００７０】
加齢のモデルシステムを提供する、Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ｍｏｕｓｅ（ＳＡＭ）系統は、Ｄｒ．Ｔ．ＴａｎｅｄａおよびＳＡＭ研究に関する協議会、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｏｋｙｏ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎから得た（Ｔａｋｅｄａ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｍｏｕｓｅ（ＳＡＭ）：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，Ｅｘｐ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ，３２：１０５−１０９（１９９７）；Ｔａｋｅｄａ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ−ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｍｏｕｓｅ（ＳＡＭ），Ｅｘｐ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ，３２：１１７−１２７（１９９７）；Ｔａｋｅｄａ  Ｔ．，Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ−ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｍｏｕｓｅ（ＳＡＭ）：Ａ  ｂｉｏｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｏｕｒｃｅ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２０：１０５−１１０（１９９９））。
【００７１】
Ｃ５７ＢＬ６マウスは長命実験室マウス系統である。
特記しない限り、すべての老化促進マウスおよびＣ５７ＢＬ６マウスは、フードＡまたはフードＢに交換されるまで対照フードを与えられた。フードＡまたはフードＢに交換されたマウスは、少なくとも６ヶ月間対応するフードを与えられた（対照マウスは対照フードだけを与えられた）。特記しない限り、フードＡは５〜１３ヶ月齢まで与えられ、フードＢは７〜１７ヶ月齢まで与えられた。特記しない限り、使用されたフード組成は表２に挙げた通りであった。表２の量は、総重量の百分率で表わした、組成物に添加された出発材料の量である。
【００７２】
【表２】
2008519838.tif 000004
【００７３】
フードベースＡ内容物：トウモロコシ、家禽粉、コメ、ダイズミルラン、コーングルテンミール、ダイズ油、油脂、種々雑多な成分（すなわち、ビタミン類、ミネラル類など）。
【００７４】
フードベースＢ内容物：コーン、ダイズミルラン、ダイズミール、コーングルテンミール、油脂、種々雑多な成分（すなわち、ビタミン類、ミネラル類など）。
対照フード、フードＡ、およびフードＢ間の主要構成要素の相違点は表３に示す。表３の量は、組成物に添加された量であり、総重量の百分率で表される。
【００７５】
【表３】
2008519838.tif 000005
【００７６】
分析的解析は、対照フードが１７％タンパク質、１０％油脂、約２００ｐｐｍビタミンＥ、および＜３２ｐｐｍビタミンＣを含有したことを示す。分析的解析はフードＡが１７％タンパク質、１０％油脂、約５００ｐｐｍビタミンＥ、約８０ｐｐｍビタミンＣ、約３００ｐｐｍＬ−カルニチン、および約１２５ｐｐｍリポ酸を含有することを示した。分析的解析はフードＢが１９％タンパク質、１０％油脂、約５００ｐｐｍビタミンＥ、および約８０ｐｐｍビタミンＣを含有することを示した。
【００７７】
酸化ストレスに対する酸化防止剤に富んだフードＡおよびＢの効果を測定した。１種の実験では、酸化バランスの基準である、還元型グルタチオン（ＧＳＨ）と酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）の濃度は、対照フードまたはフードＡを食べた老化促進マウス、および対照フードを食べた１群の正常マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）の血漿において測定した。対照フードを与えられた老化促進マウスのＧＳＨ：ＧＳＳＧ比は、対照フードを与えられたＣ５７ＢＬ／６マウスまたはフードＡを与えられた老化促進マウスのＧＳＨ：ＧＳＳＧ比より低かった。これらの結果は、対照フードを与えられた老化促進マウスは正常マウスより酸化ストレスを多くうけたことを示す。結果はまた、改善されたＧＳＨ：ＧＳＳＧ比によって示されるように、フードＡ（すなわち、ビタミンＥ、ビタミンＣ、リポ酸、およびＬ−カルニチンを補充されたフード）がこの酸化ストレスを緩和したことを示す。
【００７８】
別の実験では、１７ヶ月齢の老化促進マウス血漿中のＧＳＨ：ＧＳＳＧ比に対するフードＢ（すなわち、複合酸化防止剤‐強化フード）の効果を測定した。フードＢを与えられた老化促進マウスは、対照フードを与えられた老化促進マウスより高いＧＳＨ：ＧＳＳＧ比を有した。これらの結果は、老化促進マウスが経験する酸化ストレスをフードＢが緩和することを示す。
【００７９】
別の実験では、還元型と酸化型のグルタチオンの比は、対照フードまたはフードＡを与えられた老化促進マウスの組織で測定した。対照フードを与えられた老化促進マウスに比較して、フードＡを与えられた老化促進マウスは、改善されたＧＳＨ：ＧＳＳＧ比を骨格筋において有した。表４を参照されたい。これらの結果は、血漿中の改善された酸化ストレスマーカーに加え、補充されたフードＡはさらに少なくとも１種の組織、骨格筋において同じマーカーを改善し、そして酸化ストレスの細胞内緩和に有効であることを示す。
【００８０】
【表４】
2008519838.tif 000006
【００８１】
＃対照（ｎ＝５）マウスと実験（ｎ＝４）マウス間の有意な差（Ｐ＜０．０５）
別の実験では、還元型と酸化型のグルタチオンの比は、対照フードまたはフードＢのいずれかを与えられた老化促進マウスの組織で測定した。フードＢは、年齢および性が適合する対照に比べ、すべての組織（肝臓、腎臓、心臓、大脳皮質、および骨格筋）でＧＳＨ：ＧＳＳＧ比を改善した。表５を参照されたい。これらの結果は、血漿中の改善されたＧＳＨ：ＧＳＳＧ比に加え、フードＢがさらに細胞内ＧＳＨ：ＧＳＳＧ比を改善することを示す。これらの結果はさらに、フードＢが老化促進マウスにおけるフリーラジカルの過剰な産生を緩和することにおいて有効であり、おそらく年齢に調和した、改善された健康状態をもたらすことを示す。
【００８２】
【表５】
2008519838.tif 000007
【００８３】
＃老化促進マウスの対照および実験群間の有意な差（Ｐ＜０．０５、ｎ＝４）
実施例２
種々の酸化防止剤‐含有フードを与えられた老化促進マウスにおける酸化防止剤（複数の酸化防止剤）に対するゲノム反応は、ｍＲＮＡ発現解析により測定した。
【００８４】
３群の５−６匹の老化促進マウスは、先の実施例１で説明した対照フード、フードＡまたはフードＢを与えられた。フードの組成は先の実施例１と同じであった。
分子生物学技術は、当業者に公知の標準プロトコル、たとえばＳａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）に示されたものに従う。組織はマウスから得て、ＲＮＡはその組織から抽出した。抽出されたＲＮＡは組織（肝臓、副腎、および大脳皮質）およびフード（対照、Ａ、またはＢ）ごとにプールし、全部で９種のプールしたＲＮＡ試料を得た。プールした総ＲＮＡ試料はさらに、取扱説明書に従ってＭｕ７４Ａｖ２高密度オリゴヌクレオチドアレイ（Ｍｕ７４Ａｖ２  ＧｅｎｅＣｈｉｐ，Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して処理し、遺伝子発現（ｍＲＮＡ）を得た。Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ（ＭＡＳ）５．０（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）を使用して、ハイブリダイズし、ビオチン化したＲＮＡフラグメントの蛍光強度を計算した。すべての統計解析は、ＭＡＳ５．０により行った。それぞれのｍＲＮＡは３２種の異なるプローブ‐特異的結合のための１６種のプローブ、および非特異的結合のための１６種のプローブにより解析した。ｐ＜０．０５を持つすべてのシグナルは有意であるとみなし、生物学的効果の解析に使用した。約４，０００〜８，０００種の遺伝子が検出された。検出値は１０〜６，０００の範囲であった。ｐ値の範囲は０．０００１〜０．０５であった。有意な差は、１群の遺伝子の３２種のプローブすべての強度と他の群の遺伝子のそれらを比較することにより測定した。ｐ値＜０．０５は有意に異なるとみなした。
【００８５】
種々の組織の全遺伝子発現に対するフードＡおよびＢの効果が測定された。表６はＧｅｎｅＣｈｉｐアッセイにより検出された遺伝子の総数を示す。
【００８６】
【表６】
2008519838.tif 000008
【００８７】
フードＡおよびＢの効果は対照フードを与えられたマウスから得られた３種の組織の遺伝子発現特性と比較した。３種のフード群由来の組織における遺伝子の総数の検出における差は、影響を受けた組織における遺伝子の正味の抑制により部分的に説明することができる。
【００８８】
対照フードを与えられたマウス由来の３種の組織で類似の遺伝子数が検出された。肝臓および副腎では、フードＡを与えられたマウスではより少ない遺伝子（それぞれ２８％および６％）が検出され、遺伝子発現の正味の抑制を示唆した。フードＢは肝臓ゲノムの活性に対して類似の効果を有した。副腎ゲノムに関しては、フードＢはゲノムの活性における正味の誘導を示した。肝臓ゲノムはフードＡおよびＢによって同じように影響された。３種のフード群のマウス由来の大脳皮質はフードＡおよびＢに対する反応性がもっとも低く、２種のフードの栄養構成物質に対するより高い大脳ゲノムの安定性を示唆した。このことは、食べ物の酸化防止剤およびそれらの代謝産物候補への“血液脳障壁”に基づいた透過性障壁によるものであってもよい。
【００８９】
結論として言えば、上記の研究は副腎ゲノムの活性に対するフードＡおよびＢの異なる効果、および肝臓および大脳ゲノムの活性に対するフードＡおよびＢの類似した効果を示した。一般的には、図１を参照されたい。
【００９０】
実施例３
老化促進マウスの種々の組織における種々のクラスの遺伝子の発現に対するフードＡおよびＢの効果は先に記載のＧｅｎｅＣｈｉｐアッセイを使用して測定した。
【００９１】
図２、３および４は、フードＡおよびＢを与えられたマウスにおいて発現が調節された遺伝子の機能的クラス、および遺伝子特性の変化に対するそれらの遺伝子の相対的寄与を要約する。
【００９２】
図２および３は、フードＡおよびＢによって影響を受ける副腎および肝臓遺伝子それぞれの機能的クラスのあらまし、およびそれらの相対的分布を示す。フードＡおよびＢは図２および３に説明された遺伝子の機能的グループに対して抑制効果を有した。最も多数の影響を受けた遺伝子が免疫機能を制御する。同様に、肝臓および副腎では、フードＡおよびＢによって炎症、分泌、ＤＮＡ損傷への反応、および熱ショックを制御する遺伝子もダウンレギュレーションされた。解糖、ミトコンドリア酸化、およびタンパク質合成の酵素をコードする遺伝子は、肝臓でフードＡおよびＢによりダウンレギュレーションされた。
【００９３】
フードＡおよびＢは分泌経路に影響を与えた。肝臓および副腎は分泌器官であるため、結果は、それらのフードが血液およびリンパ液の組成および別の器官の機能を制御してもよいことを示唆する。
【００９４】
図４はフードＡを与えられたマウスの大脳皮質において異なって発現された遺伝子の機能的分類および相対的分布を示す。フードＢを与えられたマウスの大脳皮質では、異なって発現された遺伝子の類似の分布が検出された。ＤＮＡ修復および熱ショックタンパク質ファミリー遺伝子は、フードＡおよびＢを与えられたマウスの大脳皮質では抑制されなかった（しかしそれらの遺伝子はフードＡおよびＢを与えられたマウスの肝臓および副腎では抑制された）。
【００９５】
実施例４
老化促進マウス副腎の種々のクラスの遺伝子発現に対するフードＡおよびＢの効果は先に記載のＧｅｎｅＣｈｉｐアッセイによって測定した。
【００９６】
遺伝子発現特性の比較解析は、副腎が微量栄養素状態の重要な“センサー”であることを示唆する。副腎は視床下部‐下垂体‐副腎軸の不可欠な構成成分であるため、それはさらに抗酸化微量栄養素の重要なエフェクターであってもよい。
【００９７】
シトクロムＰ４５０ファミリー：機能的遺伝子解析は、シトクロムＰ４５０のメンバーがフードＡおよびＢにより誘導されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表７に示す。
【００９８】
【表７】
2008519838.tif 000009
【００９９】
これらの結果はフードＡおよびＢがシトクロムＰ４５０ファミリー遺伝子を誘導したことを示す。シトクロムＰ４５０ファミリー遺伝子の産物は生体異物、アラキドン酸、およびステロイドの代謝において重要な役割を果たす。このことは、生命を維持する神経‐内分泌器官のステロイド産生活性をフードＡおよびＢが調節できることを示唆する。
【０１００】
アポリポタンパク質ファミリー：機能的遺伝子解析はアポリポタンパク質ファミリーメンバーがフードＡおよびＢによって誘導されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表８に示す。
【０１０１】
【表８】
2008519838.tif 000010
【０１０２】
これらの結果は、フードＡおよびＢがアポリポタンパク質ファミリー遺伝子を誘導することを示す。アポリポタンパク質はステロイドの代謝において同等に重要な役割を果たす。このことは、フードＡおよびＢがステロイド産生特性を調節できることを示唆する。
【０１０３】
血液動態特性を制御する産物をコードする遺伝子：機能的遺伝子解析は、血液の血液動態特性を制御する遺伝子がフードＡおよびＢによって誘導されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーは表９に示す。
【０１０４】
【表９】
2008519838.tif 000011
【０１０５】
これらの結果は、フードＡおよびＢが血液動態特性を制御する産物をコードする遺伝子を誘導することを示す。さらに、フードＡおよびＢの抗‐アテローム産生効果はパラオキサナーゼ１のｍＲＮＡの誘導により示唆される。パラオキソナーゼ１の高血漿レベルはアテローム産生の低い発生率に関連する。
【０１０６】
熱ショックタンパク質をコードする遺伝子：機能的遺伝子解析は、熱ショックタンパク質をコードする遺伝子ファミリーの発現レベルが抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表１０に示す。
【０１０７】
【表１０】
2008519838.tif 000012
【０１０８】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐５．７の倍数変化は、遺伝子発現レベルの５．７倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１０９】
これらの結果は、フードＡが熱ショックタンパク質遺伝子を抑制したことを示す。熱ショックタンパク質の誘導は増加した生理的ストレスに関連する。フードＡの酸化防止作用は、副腎および肝臓における熱ショックタンパク質、シャペロニン、およびタンパク質ジスルフィドイソメラーゼをコードする遺伝子活性の減少によって示唆される（表１９も参照されたい）。結果はＳＯＤおよびカタラーゼの遺伝子のような、古典的抗酸化遺伝子の発現に対する効果が欠如する点で注目に値する。さらに結果は、フードＡが生理的ストレスに対する保護効果を提供したことを示唆する。
【０１１０】
ＤＮＡ損傷を表す産物をコード遺伝子：機能的遺伝子解析はＤＮＡ損傷を表す産物をコードする遺伝子ファミリーの発現レベルが抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表１１に示す。
【０１１１】
【表１１】
2008519838.tif 000013
【０１１２】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐３．０の倍数変化は、遺伝子発現レベルの３．０倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１１３】
これらの結果は、フードＡがＤＮＡ損傷を表す産物をコードする遺伝子を抑制したことを示す。さらにこれらの結果は副腎組織においてフードＡがＤＮＡ損傷を減少させることを示唆する。
【０１１４】
細胞周期遺伝子：機能的遺伝子解析は細胞周期を制御する産物をコードする遺伝子の発現レベルが抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表１２に示す。
【０１１５】
【表１２】
2008519838.tif 000014
【０１１６】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐２．６の倍数変化は、遺伝子発現レベルの２．６倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１１７】
これらの結果は、フードＡが細胞周期を制御する産物をコードする遺伝子を抑制したことを示す。
炎症誘発性遺伝子：機能的遺伝子解析は、炎症誘発性遺伝子の発現レベルが抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表１３に示す。
【０１１８】
【表１３】
2008519838.tif 000015
【０１１９】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐３．７の倍数変化は、遺伝子発現レベルの３．７倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１２０】
これらの結果は、炎症に関連する遺伝子がフードＡによって抑制されたことを示す。これらの効果の一部は、肥満細胞および侵入するマクロファージのような具体的細胞集団の減少に起因してもよい。これらの遺伝子の抑制は炎症誘発性転写因子のサブユニット、核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ、および転写刺激因子および活性化因子（ＳＴＡＴ）をコードする遺伝子の抑制により、部分的に説明してもよい。
【０１２１】
クロム親和性分泌経路に関連するタンパク質をコードする遺伝子：機能的遺伝子解析は、分泌経路を調節する遺伝子の発現レベルが抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表１４に示す。
【０１２２】
【表１４Ａ】
2008519838.tif 000016
【０１２３】
【表１４Ｂ】
2008519838.tif 000017
【０１２４】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐４．３の倍数変化は、遺伝子発現レベルの４．３倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１２５】
これらの結果は、フードＡがクロム親和性分泌経路に関連するタンパク質をコードする遺伝子を抑制したことを示す。
遺伝子転写を制御する産物をコードする遺伝子：機能的遺伝子解析は、転写を制御する遺伝子の発現レベルが抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表１５に示す。
【０１２６】
【表１５】
2008519838.tif 000018
【０１２７】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐２．５の倍数変化は、遺伝子発現レベルの２．５倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１２８】
これらの結果は、フードＡが転写装置の主要酵素をコードする遺伝子を抑制したことを示す。このことが副腎における遺伝子発現の正味の減少を説明してもよい。
ＮＦ−κＢ経路遺伝子：機能的遺伝子解析は、活性なＮＦ−κＢ経路の指標またはその活性の重要な調節因子である産物をコードする遺伝子の発現レベルが抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表１６に示す。
【０１２９】
【表１６】
2008519838.tif 000019
【０１３０】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐８．０の倍数変化は、遺伝子発現レベルの８．０倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１３１】
これらの結果は、フードＡが活性なＮＦ−κＢ経路の指標またはその活性の重要な調節因子のいずれかである産物をコードする遺伝子の発現を抑制したことを示す。さらに、フードＢは血清アミロイドＡ３遺伝子を抑制した。転写因子ＮＦ−κＢのサブユニットをコードする遺伝子の調和した抑制が炎症を引き起こし免疫反応を調節する遺伝子の抑制の説明となってもよい（図２も参照されたい）。
【０１３２】
実施例５
老化促進マウスの肝臓における種々のクラスの遺伝子の発現に対するフードＡおよびＢの効果は、先に記載のＧｅｎｅＣｈｉｐアッセイを使用して測定した。
【０１３３】
免疫機能関連遺伝子：機能的遺伝子解析は、免疫機能関連遺伝子がフードＡおよびＢによって抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表１７に示す。
【０１３４】
【表１７】
2008519838.tif 000020
【０１３５】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐７８．８の倍数変化は、遺伝子発現レベルの７８．８倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１３６】
これらの結果は、フードＡおよびＢが免疫機能に関連する遺伝子を抑制したことを示す。免疫グロブリン重および軽（可変、抗原結合）ペプチド鎖をコードする遺伝子の調和した抑制はフードＡおよびＢが免疫系の体液性“アーム”を調節してもよいことを示唆し、リンパ球の機能制御におけるそれぞれの重要性を示唆する。これらの転写物は通常リンパ球に関連し、転写物が肝臓で検出されたことから、データはフードＡおよびＢがリンパ系、少なくとも肝臓のそれを標的としてもよいことを示唆する。リンパ球機能に対するフードＡおよびＢの抑制効果は、ＣＤ７９，ＣＤ５２およびＣＤ２４のｍＲＮＡの抑制によってさらに支持される。表１７に示すように、フードＢはリンパ球活性の抑制においてより強力であると考えられる。
【０１３７】
フードＡおよびＢは副腎および肝臓において抗炎症性特性を有する。これらの遺伝子の抑制は、炎症誘発性転写因子のサブユニット、核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ、ならびに転写刺激因子および活性化因子（ＳＴＡＴ）をコードする遺伝子の抑制により、部分的に説明されてもよい。
【０１３８】
解糖系酵素およびミトコンドリア酸化経路タンパク質をコードする遺伝子：機能的遺伝子解析は、解糖系酵素およびミトコンドリア酸化経路タンパク質をコードする遺伝子がフードＡおよびＢによって抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表１８に示す。
【０１３９】
【表１８】
2008519838.tif 000021
【０１４０】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐９．２の倍数変化は、遺伝子発現レベルの９．２倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１４１】
これらの結果は、フードＡおよびＢがグルコースおよびピルベート代謝の律速酵素をコードする遺伝子の発現を抑制することを示す。中間代謝の酵素をコードする遺伝子に対するフードＡおよびＢの効果は、それらの明確で組織特異的な効果を表した。これらの作用はカロリー制限の作用に類似する。
【０１４２】
リボソームタンパク質をコードする遺伝子：機能的遺伝子解析は、リボソームタンパク質をコードする遺伝子がフードＡおよびＢによって抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表１９に示す。
【０１４３】
【表１９】
2008519838.tif 000022
【０１４４】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐４．３の倍数変化は、遺伝子発現レベルの４．３倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１４５】
これらの結果は、フードＡおよびＢがリボソームタンパク質をコードする遺伝子の活性を抑制することを示す。２種のフードのこれらの効果によって起こりうる結果はタンパク質合成の阻害であり、表１７で示唆したグルコースおよびピルベート代謝の阻害に関連してもよい。
【０１４６】
熱ショックタンパク質をコードする遺伝子：機能的遺伝子解析は、熱ショックタンパク質をコードする遺伝子が抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表２０に示す。
【０１４７】
【表２０】
2008519838.tif 000023
【０１４８】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐５．７の倍数変化は、遺伝子発現レベルの５．７倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１４９】
これらの結果は、肝臓において、フードＡおよびＢが熱ショックタンパク質をコードする遺伝子を抑制することを示す。これらの遺伝子は、転写制御され、酸化ストレスのような細胞ストレスに反応して誘導される。初期に検討したように、フードＡおよびＢの抗酸化効果は肝臓および副腎の両方における熱ショックタンパク質、シャペロンおよびタンパク質ジスルフィドイソメラーゼをコードする遺伝子の活性の減少によって示唆される（表９も参照されたい）。結果は、ＳＯＤおよびカタラーゼの遺伝子のような、古典的抗酸化遺伝子の発現に対する効果が欠如する点において注目に値する。
【０１５０】
ＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子：機能的遺伝子解析は、ＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子が抑制されることを示した。影響を受けたこのファミリーメンバーのリストは表２１に示す。
【０１５１】
【表２１】
2008519838.tif 000024
【０１５２】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐３．５の倍数変化は、遺伝子発現レベルの３．５倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１５３】
これらの結果は、肝臓において、フードＡおよびＢがＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子を抑制することを示す。これらの遺伝子は転写的に制御され、酸化ストレス、またはＤＮＡ損傷のような細胞ストレスに反応して誘導される。
【０１５４】
実施例６
ＳＡＭの大脳皮質における種々のクラスの遺伝子発現に対するフードＡおよびＢの効果は、先に記載のＧｅｎｅＣｈｉｐアッセイを使用して測定した。それらのアッセイの結果は表２２（フードＡ）および表２３（フードＢ）に示す。
【０１５５】
【表２２Ａ】
2008519838.tif 000025
【０１５６】
【表２２Ｂ】
2008519838.tif 000026
【０１５７】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐３．５の倍数変化は、遺伝子発現レベルの３．５倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１５８】
【表２３】
2008519838.tif 000027
【０１５９】
＊数字の前のハイフンは減少を示す。たとえば、‐３．５の倍数変化は、遺伝子発現レベルの３．５倍の低下を示す。＃ＮＣは遺伝子発現レベルの変化が２倍未満であったことを意味する。
【０１６０】
先に検討したように、図４はフードＡを与えられたマウスの大脳皮質において異なって発現された遺伝子の機能的分類および相対的分布を示す。異なって発現された遺伝子の類似の分布が、フードＢを与えられたマウスの大脳皮質において検出された。
【０１６１】
図５は先に記載のＧｅｎｅＣｈｉｐ解析によって得られたｍＲＮＡ発現特性の“階層的クラスタ分析”によって、対照フード、フードＡおよびＢの異なる効果を説明する。図５では、低い相対的発現を示す遺伝子は“淡い”または“ソフト”な色を有し、高い相対的発現を示す遺伝子は鮮やかな色を有する。変化の範囲は２標準偏差単位である。
【０１６２】
フードＡおよびＢによって影響を受けた大脳皮質遺伝子の総数は肝臓および副腎で検出されたものよりずっと少なく、食べ物の構成要素の直接効果によるこの器官のとりわけ顕著な“保護”を示唆することができる。影響をうけた遺伝子の数がより少ないことに加え、皮質遺伝子の発現に対する効果の範囲も狭い。たとえば、肝臓では、遺伝子発現に対する効果は‐１３０倍〜＋３倍、副腎では‐１０倍〜＋４５倍の範囲であるが、大脳皮質では発現範囲の変化は‐３倍〜＋７倍の範囲である。
【０１６３】
図４に示すように、免疫機能および転写因子に関連する遺伝子は、影響をうけた遺伝子のもっとも大きなクラスタを形成する。データは、熱ショックおよび細胞周期タンパク質をコードする遺伝子に対する効果の欠如に関して、とりわけ注目に値する。しかし、“Ｈｏｍｅｒ１”のようなシナプス機能を制御する遺伝子の数はフードＡおよびＢによって同じような程度に抑制される。Ｈｏｍｅｒ１はグルタメート受容体の特定のサブユニットのシナプス膜へのターゲティングを制御し、カルシウムイオンの作用を制御する。同様に、フードＡおよびＢは共にカルシウム／カルモジュリン‐依存的タンパク質キナーゼの遺伝子発現も抑制し、さらにフードＡおよびＢがタンパク質キナーゼによるカルシウム‐依存的シグナル伝達経路を調節することを示唆する。その上、タンパク質キナーゼによるシグナル伝達経路の制御において重要な酵素である二重特異性ホスファターゼのｍＲＮＡは、フードＢにより約２０倍誘導される。
【０１６４】
本明細書では、本発明の典型的な好ましい態様が開示されていて、特定の用語が使用されるが、それらは包括的で説明的な意味だけで使用され、限定のためではなく、発明の範囲は以下の特許請求の範囲に示される。明らかに、本発明の多くの改変および変更が上記の教示の観点において可能である。したがって具体的に記載するというよりは、添付の特許請求の範囲の範囲内で本発明を実施してよいと理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１６５】
【図１】フードＡおよびＢを与えられたマウスにおける遺伝子発現の組織特異的調節を示す。
【図２】フードＡおよびＢを与えられたマウスにおいて発現が調節される副腎皮質遺伝子の機能的クラス、およびそれらの遺伝子の相対的分布を示す。
【図３】フードＡおよびＢを与えられたマウスにおいて発現が調節される肝臓遺伝子の機能的クラス、およびそれらの遺伝子の相対的分布を示す。
【図４】フードＡおよびＢを与えられたマウスにおいて発現が調節される大脳皮質遺伝子の機能的クラス、およびそれらの遺伝子の相対的分布を示す。
【図５】ｍＲＮＡ発現特性の“階層的クラスタ解析”により、遺伝子発現に対する対照フードならびにフードＡおよびＢの異なる効果を示す。
【図１】
2008519838.tif 000028
【図２】
2008519838.tif 000029
【図３】
2008519838.tif 000030
【図４】
2008519838.tif 000031
【図５】
2008519838.tif 000032
【国際調査報告】
2008519838.tif 000033