【事件の表示】
　特許第２７８３５６５号「燐酸カルシウム化合物顆粒体およびその製造方法」の請求項１ないし２に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結論】
　訂正を認める。
　特許第２７８３５６５号の請求項１ないし２に係る特許を維持する。
【理由】
Ｉ．手続の経緯
　特許第２７８３５６５号に係る発明についての出願は、昭和６３年１１月２６日（優先権主張昭和６２年１１月２７日）に特許出願され、平成１０年５月２２日に特許の設定登録がなされ、その後、平成１１年２月１日に特許異議申立人小竹翠（以下、「申立人」という。）により特許異議の申立てがなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１１年８月９日に訂正請求がなされたものである。
ＩＩ．訂正の適否についての判断
１．訂正の内容
　訂正請求書に記載された訂正の内容は以下のとおりである。
（ａ）特許請求の範囲の請求項２について
　▲１▼「Ｃａ溶出量Ｙ」を「Ｃａ溶出量Ｙ（ｐｐｍ）」と訂正する。
　▲２▼不等式「０．０９Ｔ０．３≦Ｙ（ｐｐｍ）」を「０．０９Ｔ０．３≦Ｙ≦０．５Ｔ０．５」と訂正する。
（ｂ）明細書第５頁第１０行の「すみやかにおこなわれ、」を「すみやかに且つ持続的におこなわれ、］と訂正する。
（ｃ）明細書第６頁第１〜３行の「Ｃａ溶出量Ｙが式（１）で示され、０．０９Ｔ０．３≦Ｙ（ｐｐｍ）…（１）」を［Ｃａ溶出量Ｙ（ｐｐｍ）が式（１）で示され、０．０９Ｔ０．３≦Ｙ≦０．５Ｔ０．５…（１）」と訂正する。
（ｄ）明細書第９頁第２行の「作用効果を発揮するので、」を「作用効果（Ｃａの溶出持続性）を発揮するので、」と訂正する。
（ｅ）明細書第１０頁第２０行〜第１１頁第１行の「Ｃａ溶出量Ｙが式（１）で示され、０．０９Ｔ０．３≦Ｙ（ｐｐｍ）…（１）」を「Ｃａ溶出量Ｙ（ｐｐｍ）が式（１）で示され、０．０９Ｔ０．３≦Ｙ≦０．　５Ｔ０．５…（１）」と訂正する。
（ｆ）明細書第１１頁第６〜１０行の「またｐＨに関しては６．０〜８．５の範囲外では生体に対して有害となるので上記範囲のものとする。尚Ｙについては特に上限を設定しないが本発明の所期の目的は、０．５Ｔ０．５以下程度で十分達成される。」を「一方、Ｙの上限は、０．５Ｔ０．５とすることで、優れたＣａ溶出持続性が確保される。またｐＨに関しては６．０〜８．５の範囲外では生体に対して有害となるので上記範囲のものとする。」と訂正する。
（ｇ）明細書第１１頁第１３〜１４行の「１ケ月経過後でもまだ溶出が進むことが明らかになった。」を「１ケ月経過後でもまだ溶出が進むこと（即ち、優れたＣａ溶出持続性を有すること）が明らかになった。」と訂正する。
（ｈ）明細書第２１頁第１７行の「すみやかに行なわれる」を「すみやか且つ持続的に行なわれる」と訂正する。
２．訂正の目的の適否、新規事項追加の有無及び拡張・変更の存否
　上記訂正事項のうち、（ａ）▲１▼は明りょうでない記載の釈明を目的とするものであり、（ａ）▲２▼は特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。
　また、訂正事項（ｂ）〜（ｈ）は訂正後の明細書全体の記載事項を整合させて、記載の明瞭化を図るものであるから、明りょうでない記載の釈明を目的とするものである。
　そして、「Ｙ」の上限を「０．５Ｔ０．５」とする点、Ｃａの溶出が「持続的に」行われる点はそれぞれ、明細書第１１頁第８〜１０行（特許公報第３頁第５欄４１〜４２行）、第９頁第１〜２行（特許公報第３頁第５欄第７〜８行）に記載されているから、いずれの訂正事項も新規事項の追加に該当せず、また、実質的に特許請求の範囲を拡張又は変更するものでもない。
３．独立特許要件の判断
　当審は引用例１（「窯業協会年会予稿集１９８７」（１９８７年５月）第９６３〜９６４頁），引用例２（特開昭６２−１２６８０号公報），引用例３（特願昭６２−２０１６６０号（特開昭６４−４５７９５号公報））を引用し、▲１▼本件請求項１，２に係る発明は、引用例２の記載を参照すると、引用例１の発明と同一であるから、特許法第２９条第１項第３号に規定する発明に該当し、その特許を取り消すべきものであること、及び▲２▼本件請求項１，２に係る発明は、その出願日前の出願であって、その出願後に出願公開された以下の引用例の出願の願書に、最初に添付した明細書又は図面に記載された発明と同一であり、この出願の発明者がその出願前の出願に係る上記の発明をした者と同一でなく、またこの出願時において、その出願人がその出願前の出願に係る上記特許出願の出願人と同一でもないので、本件特許は特許法第２９条の２の規定に違反してなされたものであり、その特許を取り消すべきものであること、を理由とする取消理由を通知した。
（１）訂正明細書の請求項に係る発明
　平成１１年８月９日付けで提出された訂正明細書の請求項１，２に係る発明は、その請求項１，２に記載された事項により特定される次のとおりのものである（以下、「訂正後発明１」，「訂正後発明２」という。）。
「（１）３０〜５００μｍの連続した開気孔および理論表面積の１０倍以上の表面積を有するとともに、連続した開気孔を除いた基質部における気孔率が３０％以下であることを特徴とする燐酸カルシウム化合物顆粒体。
　（２）３７℃の生理食塩水１００ｍｌに対するＣａ溶出量Ｙ（ｐｐｍ）が式（１）で示され、０．０９Ｔ０．３≦Ｙ≦０．５Ｔ０．５…（１）［但し、Ｔは溶出時間（分）で０≦Ｔ≦４３２００］且つＣａ溶出液のｐＨが６．０〜８．５である請求項（１）に記載の燐酸カルシウム化合物顆粒体。」
（２）引用例の記載事項
　取消理由で引用した引用例１〜３にはそれぞれ次のとおりの事項が記載されている。
　引用例１
▲１▼「近年、燐酸カルシウム系セラミックスが生体材料として注目されているが、なかでも生体硬組織の無機主成分である、ハイドロシキアパタイト（以下ＨＡＰと略す）は、組織親和性、機械的強度、化学的安定性に優れており、人工歯根、骨補填材として臨床の場で使用され、その有用性が認められている。今回我々は、骨補填材として開発した多孔質ＨＡＰブロックの機械的強度ならびに多孔質ＨＡＰ顆粒と緻密質ＨＡＰ顆粒の特性と骨形成について検討を行った。」（第９６３頁「１．緒言」）
▲２▼「多孔質ＨＡＰブロックを粉砕した多孔質顆粒・・・（中略）・・・３００〜６００μｍに整粒した。」（第９６３頁「２．（２）ＨＡＰ顆粒の特性と移植試験」）
▲３▼「図３に気孔率５５％の多孔質ＨＡＰブロックの表面ＳＥＭ像を示す。表面にはＨ２０２の発泡によって生じた３００〜２０００μｍのマクロポアーと、原料粒子間隙に相当する孔径２μｍ前後のマイクロポアーが存在している。」（第９６４頁「３．（１）ＨＡＰブロック」）
▲４▼気孔率３５％，５５％の多孔質ＨＡＰブロック。（第９６４頁表１）
▲５▼「ＳＥＭ像によると多孔質顆粒の微構造は多孔質ブロックと同様に２μｍ前後の気孔が多数存在しており、互いに連続していることがわかる。表２に各顆粒の特性をしめす。水銀圧入法により求めた、多孔質顆粒の平均細孔径は１．３７μｍで、ＳＥＭの結果と同等であった。比表面積及び純水中７２時間後のＣａの溶出量は、いずれも多孔質顆粒の値が、緻密質顆粒に比べて３倍以上の値を示した。・・・（中略）・・・多孔質顆粒の充填域における骨形成が優れている理由として、Ｃａ溶出量が高いことと、微小気孔を有することが考えられ、それらのことが骨形成の場において、何らかのかたちで直接あるいは間接的に緻密質顆粒に比べ優位な骨形成をもたらす原因となっているものと推測される。」（第９６４頁「３．（２）ＨＡＰ顆粒」）
　引用例２
▲１▼「粒径１００〜８００μｍの焼成アパタイト顆粒と、該に対して５〜５０重量％の未焼成アパタイト粉末からなる混合物のブロック状成形体の焼結体であって、曲げ強度５〜３００ｋｇ／ｃｍ２、かさ密度１．０〜２．５ｇ／ｃｍ３、気孔率２０〜７０％の多孔質連続気泡構造を有することを特徴とするブロック状アパタイト焼結体。」（第１頁「特許請求の範囲」）
▲２▼「この多孔質アパタイト顆粒は、ヒドロキシアパタイト微粉末にＨ２Ｏ２や有機物質を配合して焼結させ、配合物の気化による気孔化を利用し、いわゆる「軽石状」のアパタイト焼結体を得、これを粉砕し整粒したものである。」（第２頁左上欄第７〜１１行）
　引用例３
▲１▼「本発明は、歯根、骨などの生体硬組織代替材料あるいは、生体硬組織欠損部への充填材料として用いられるリン酸カルシウム成形体に関する。リン酸カルシウム成形体は生体親和性に優れるため、上記インプラント用途において有用である。」（第１頁左欄第１４〜１８行）
▲２▼「本発明で使用されるリン酸カルシウム焼結体の寸法は、もつとも小さい部分の大きさが、０．１ｍｍ以上であることが望ましい。焼結体の寸法が、０．１ｍｍよりも小さい場合には、新たな骨生成に要する時間が増加し好ましくない。また、顆粒状などの特殊な形状を必要とする場合には、加圧成形体の段階に於て加工、粉砕することも可能である。」（第２頁右下欄第９〜１５行）
▲３▼「以上のごとく作製された、リン酸カルシウム焼結体を後述のごとき溶出液に浸漬することで、成形体表面から、ＴＣＰを溶出させ、該表面上にアパタイトからなる微細な凹凸を多数形成することができる。ＴＣＰが溶出されることによって、通常、凹凸部におけるアパタイトの含有量は８０％以上となる。凹凸層の厚み（凹凸の深さ）は、１μｍから３０μｍの間であることが望ましい。層の厚みが１μｍよりも薄い場合には、骨誘導に対する凹凸層の効果が充分に発揮されないので好ましくなく、３０μｍよりも厚くなると、成形体の強度を低下させるので好ましくない。凹凸層の厚みは、例えば本リン酸カルシウム成形体をＰＭＭＡ樹脂等に埋入し、研磨後、断面を走査型電子顕微鏡により観察することで求めることができる。形成される凹凸部は海（凹部）島（凸部）模様をしており、島部分の最大長さは１〜５０μｍ、海部分の大きさは、互いに隣接する島部分の間の最短距離として１〜５０μｍの範囲である。」（第２頁右下欄第１８行〜第３頁左上欄第１６行）
▲４▼「本発明で得られたリン酸カルシウム成形体は、中心部が相対密度９０％以上の緻密焼結体であることから高強度（圧縮強度３０００ｋｇｆ／ｃｍ２）であり、かつ、外表面に微細な凹凸を有していることから、高い骨誘導能を有する。従って、生体硬組織代替材料あるいは、充填材料として有用である。」（第３頁右上欄第１９行〜左下欄第５行）
▲５▼海（凹部）島（凸部）模様の凹凸層を有するリン酸カルシウム成形体の粒子構造を示す走査型電子顕微鏡写真。（第４頁第１図）
（３）特許法第２９条第１項第３号の違反について
　訂正後発明１と引用例１に記載された発明とを対比すると、引用例１の「ＨＡＰ」はリン酸カルシウム化合物であるから、両者は「燐酸カルシウム化合物顆粒体」である点では一致するが、訂正後発明１のリン酸カルシウム顆粒体は、「３０〜５００μｍの連続した開気孔および理論表面積の１０倍以上の表面積を有するとともに、連続した開気孔を除いた基質部における気孔率が３０％以下である」のに対して、引用例１の発明ではその点が不明である点で相違する。
　申立人は特許異議申立書において、３００〜２０００μｍのマクロポアーを有するＨＡＰブロックを粉砕して得られた引用例１の燐酸カルシウム化合物顆粒体もまた３００〜２０００μｍの連続した開気孔を有すること、を主張している。
　しかしながら、ブロックを粉砕して顆粒体とすれば、粉砕操作により気孔の状態が変化し、もとのブロックに存在した気孔が必ずしもそのまま保持されるわけではないことは明らかである（この点に関連しては、申立人も「ブロックの状態では存在し得る比較的大きな気孔が粉砕により消失する」（特許異議申立書第８頁第２９〜３０行）と述べている。）し、引用例１には燐酸カルシウム化合物顆粒体の気孔について「多孔質顆粒の微構造は多孔質ブロックと同様に２μｍ前後の気孔が多数存在しており、互いに連続していることがわかる。・・（中略）・・水銀圧入法により求めた、多孔質顆粒の平均細孔径は１．３７μｍで、ＳＥＭの結果と同等であった。」（ＩＩ．３．（２）引用例１▲５▼）との記載があるに止まり、該顆粒体が３００〜２０００μｍの連続した開気孔を保持したものであることを裏付けるに足りるほどの事項は記載されていない。
　また、引用例２には、Ｈ２Ｏ２や有機物質を配合して焼結させたリン酸カルシウムが多孔質連続気泡構造を有することは記載されているが、ブロックを粉砕して得られた顆粒体の連続した開気孔の寸法について何ら示唆するものではないから、引用例２記載の発明を参照しても、引用例１記載の燐酸カルシウム化合物顆粒体は３００〜２０００μｍの連続した開気孔を有するものとは言えない。
　してみれば、申立人の主張するように、３００〜２０００μｍのマクロポアーを有するブロックを粉砕して得られた引用例１の燐酸カルシウム化合物顆粒体が３００〜２０００μｍの連続した開気孔を有するものとすることはできないから、訂正後発明１のリン酸カルシウム顆粒体は、少なくとも所定の寸法の連続した開気孔の点において、引用例１記載のＨＡＰ顆粒体と同じものとすることはできない。
　したがって、訂正後発明１は引用例１記載の発明と同一のものではなく、特許法第２９条第１項第３号で規定する発明に該当しない。
　また、訂正後発明２は訂正後発明１に更に技術的限定を加えたものあるから、訂正後発明１と同様の理由により、特許法第２９条第１項第３号で規定する発明に該当しない。
（４）特許法第２９条の２の違反について
　訂正後発明１と引用例３に記載された発明とを対比すると、引用例３のリン酸カルシウム成形体は大きさ０．１ｍｍ以上のものであり（ＩＩ．３．（２）引用例３▲２▼）、そのうち０．１ｍｍ程度の微小なものは顆粒状と言えるから、両者は「燐酸カルシウム化合物顆粒体」である点で一致し、訂正後発明１のリン酸カルシウム顆粒体は、「３０〜５００μｍの連続した開気孔および理論表面積の１０倍以上の表面積を有するとともに、連続した開気孔を除いた基質部における気孔率が３０％以下である」のに対して、引用例３の発明ではその点が不明である点で相違する。
　申立人は特許異議申立書において、引用例３のリン酸カルシウム顆粒体は島と島との間に存在する海部分（凹部）、即ち連続した開気孔の最短距離が１〜５０μｍであるから、３０〜５００μｍの連続した開気孔を有する訂正後発明１と、その点において相違しないことを主張している。
　そこで本件明細書の記載をみると、「３０〜５００μｍの連続し合った開気孔を設けることは、上記Ｃａ溶出効果の他、骨芽細胞の侵入を促し非常に有効である。」，「連続した開気孔の長さ：３０〜５００μｍ」（本件特許公報第３頁第５欄第２５〜２７行，第６欄第３行）との記載があることよりみて、訂正後発明１における「３０〜５００μｍの連続した開気孔」は、燐酸カルシウム化合物顆粒体の内部で相互に連続し合った気孔であり、その長さ、即ち奥行き寸法が３０〜５００μｍの開気孔、と解するのが相当である。
　しかるに、引用例３の、島と島との間に存在する海部分（凹部）は、［凹凸層の厚み（凹凸の深さ）は、１μｍから３０μｍの間であることが望ましい。・・（中略）・・海部分の大きさは、互いに隣接する島部分の間の最短距離として１〜５０μｍの範囲である。」（ＩＩ．３．（２）引用例３▲３▼）と記載されるように、開口部の最短距離が１〜５０μｍ、奥行き寸法が１〜３０μｍの個々が別個に存在する凹みに過ぎないから、これが訂正後発明１の３０〜５００μｍの連続した開気孔に相当するものとすることはできない。
　したがって、訂正後発明１は引用例１記載の発明と同一のものとは言えないから、特許法第２９条の２の規定には該当しない。
　また、訂正後発明２は訂正後発明１に更に技術的限定を加えたものあるから、訂正後発明１と同様の理由により、特許法第２９条の２の規定により、特許を受けることができないものではない。
　以上のとおりであるから、訂正後の本件発明は、特許出願に際して独立して特許を受けることができるものである。
４．むすび
　したがって、上記訂正は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項で準用する第１２６条第２−４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
ＩＩＩ．特許異議申立てについての判断
Ｉ．本件発明
　本件発明は、訂正明細書の請求項１〜４に記載されたとおりのものである（以下、「本件発明１」〜「本件発明４」という。）。
２．申立て理由の概要
　申立人は、証拠として甲第１乃至３号証（それぞれ順に、当審が通知した取消理由において引用した引用例３，１，２に相当する。）を提出し、（ア）本件発明１，２は、甲第１号証の発明と同一であり、甲第１号証に係る出願の発明者がその出願前の出願に係る上記の発明をした者と同一でなく、またこの出願時において、その出願人がその出願前の出願に係る上記特許出願の出願人と同一でもないので、本件特許は特許法第２９条の２の規定に違反してなされたものであり、その特許を取り消すべきものであること、及び（イ）本件発明１，２は、甲第３号証の記載を参照すると、甲第２号証の発明と同一であるから、特許法第２９条第１項第３号に規定する発明に該当し、その特許を取り消すべきものであること、
を申立の根拠として、本件特許は取り消されるべきであることを主張している。
３．判断
　申立の根拠（ア）は「ＩＩ．　３．（４）」、
　（イ）は「ＩＩ．３．（３）」に記載したのと同様の理由により、本件特許が取り消されるべき根拠として、採用することはできない。
ＩＶ．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立の理由及び証拠方法によっては、本件発明１，２に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件発明１，２に係る特許を取り消すベき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１１年９月１６日（１９９９．９．１６）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
　特許第１９４０２２４号発明の明細書を、平成１１年２月１２日付け訂正請求書に添付された訂正明細書のとおりに訂正する。すなわち、
▲１▼特許請求の範囲の減縮を目的として、特許請求の範囲の請求項２の「Ｃａ溶出量Ｙ」を「Ｃａ溶出量Ｙ（ｐｐｍ）」と訂正する。
▲２▼特許請求の範囲の減縮を目的として、特許請求の範囲の請求項２の「０．０９Ｔ０．３≦Ｙ（ｐｐｍ）」を「０．　０９Ｔ０．３≦Ｙ≦０．５Ｔ０．５」と訂正する。
▲３▼明りょうでない記載の釈明を目的として、明細書第５頁第１０行の「すみやかにおこなわれ、」を「すみやかに且つ持続的におこなわれ、」と訂正する。
▲４▼明りょうでない記載の釈明を目的として、明細書第６頁第１〜３行の「Ｃａ溶出量Ｙが式（１）で示され、０．０９Ｔ０．３≦Ｙ（ｐｐｍ）…（１）」を「Ｃａ溶出量Ｙ（ｐｐｍ）が式（１）で示され、０．０９Ｔ０．３≦Ｙ≦０．５Ｔ０．５…（１）と訂正する。
▲５▼明りょうでない記載の釈明を目的として、明細書第９頁第２行の「作用効果を発揮するので、」を「作用効果（Ｃａの溶出持続性）を発揮するので、」と訂正する。
▲６▼明りょうでない記載の釈明を目的として、明書第１０頁第２０行〜第１１頁第１行の「Ｃａ溶出量Ｙが式（１）で示され、０．０９Ｔ０．３≦Ｙ…（１）」を「Ｃａ溶出量Ｙ（ｐｐｍ）が式（１）で示され、０．０９Ｔ０．３≦Ｙ≦０．５Ｔ０．５…（１）」と訂正する。
▲７▼明りょうでない記載の釈明を目的として、明細書第１１頁第６〜１０行の「またｐＨに関しては６．０〜８．５の範囲外では生体に対して有害となるので上記範囲のものとする。尚Ｙについては特に上限を設定しないが本発明の所期の目的は、０．５Ｔ０．５以下程度で十分達成される。」を「一方、Ｙの上限は、０．５Ｔ０．５とすることで、優れたＣａ溶出持続性が確保される。またｐＨに関しては６．０〜８．５の範囲外では生体に対して有害となるので上記範囲のものとする。」と訂正する。
▲８▼明りょうでない記載の釈明を目的として、明細書第１１頁第１３〜１４行の「１ケ月経過後でもまだ溶出が進むことが明らかになった。」を「１ケ月経過後でもまだ溶出が進むこと（即ち、優れたＣａ溶出持続性を有すること）が明らかになった。」と訂正する。
▲９▼明りょうでない記載の釈明を目的として、明細書第２１頁第１７行の「すみやかに行なわれる」を「すみやか且つ持続的に行なわれる」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
燐酸カルシウム化合物顆粒体およびその製造方法
（５７）【特許請求の範囲】
　（１）３０〜５００μｍの連続した開気孔および理論表面積の１０倍以上の表面積を有するとともに、連続した開気孔を除いた基質部における気孔率が３０％以下であることを特徴とする燐酸カルシウム化合物顆粒体。
　（２）３７℃の生理食塩水１００ｍｌに対するＣａ溶出量Ｙ
（ｐｐｍ）
　　　　　　　　０．０９Ｔ０．３≦Ｙ
≦０．５Ｔ０．５
　　　　　　　　　　　［但し、Ｔは溶出時間（分）でＯ≦Ｔ≦４３２００］
且つＣａ溶出液のｐＨが６．０〜８．５である請求項（１）に記載の燐酸カルシウム化合物顆粒体。
　（３）粒径５μｍ以下の燐酸カルシウム化合物粉末およびバインダ液から平均粒径３０〜２００μｍの１次粒子を造粒し、次いで該１次粒子，バインダ液および燐酸カルシウム化合物粉末から２次粒子を造粒した後、乾燥・焼成して請求項（１）または（２）に記載の燐酸カルシウム化合物顆粒体を製造する方法。
　（４）粘度が１０００ｃｐｓ（室温）以下で、Ｃａ化合物とＰ化合物との反応生成物である燐酸カルシウムゾルを主成分とする液状物をバインダ液として用いる請求項（３）に記載の燐酸カルシウム化合物顆粒体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
　［産業上の利用分野］
　本発明は骨欠損あるいは空隙部充填用材料として好適な性能を有する燐酸カルシウム化合物顆粒体およびその製造方法に関するものである。
　［従米の技術］
　事故や疾病あるいは抜歯等により骨損傷を来した場合、骨欠損部あるいは空隙部の充填が必要となる。
　生体の硬組織代替物としてはＳＵＳ３１６等のステンレス鋼，Ｔｉ及びＴｉ合金，バイタリウム，プラスチック等各種の金属ならびに有機物が用いられているが、これらは生体に対する親和性が良好でなく、また骨との結合性も全くなく、しかも使用中溶解や劣化等を伴ない溶解物が毒性を有するものなどもあった。
　そこで、生体組織に対して無害であることはいうまでもなく親和性や結合性に優れた材料が要求されるに至り、これらを満足するものとしてセラミックス系材料が注目されている。中でも燐酸カルシウム系セラミックスは、骨と同じ成分であること、骨と高い親和性を示すこと、しかも骨との間に化学的結合を形成すること等から注目されるようになってきた。
　燐酸カルシウム系セラミックスとしては、アパタイト特にヒドロキシアパタイト［Ｃａ６（ＰＯ４）１０（ＯＨ）２］やβ−ＴＣＰ［β−Ｃａ３（ＰＯ４）２］が近年特に注目されている。しかしこれらは他の材料に比べて親和性が良好ではあるものの、実際の臨床適用においては初期の骨形成性が必ずしも良好でなく、場合によっては組織細胞がこれらの表面を取り巻いて、骨との結合を阻害する状況が認められ、この欠点を改善する必要がある。
　この点の解決策の一つとして、骨芽細胞の侵入をはかり、結合力を高めるために孔径が１０〜３０μｍの連続気孔を設けた成形体が提案されている。例えば特開昭６０−２１７６３号，特開昭６２−１５８１７５号公報にはヒドロキシアパタイト原料粉に有機物を混合し、焼成時に有機物を焼失せしめて多孔体となす方法、あるいは特開昭６２−１２６８０号公報には成形体をいったん粉砕して表面粗度の高い顆粒状物を作製し、これを再混合焼成して多孔体とする方法が開示されている。
　［発明が解決しようとする課題］
　ところが前者のヒドロキシアパタイト原料粉と有機物を単に混合して焼成し多孔体とする方法においては、混合を十分に行なわないと気孔分布がかたより、所期の目的である骨芽細胞の侵入に”むら”が生じることと、期待されるほどの機械的強度が得られないということ等の欠点がある。また粉砕により粗表面顆粒状物を作製し、これを混合焼成して多孔体とする方法では製造工程が複雑となるだけでなく粉砕時の粒度分布制御の困難性を伴なうため気孔率を制御することが難しく、また気孔分布にばらつきを生じ易いという問題があった。
　このような状況に鑑み本発明者等は骨芽細胞の侵入性が良好で、且つ溶解吸収により新生骨との置換がすみやかに
且つ持続的に
　［課題を解決するための手段］
　上記問題点を解決することのできた本発明の燐酸カルシウム化合物顆粒体とは、３０〜５００μｍの連続した開気孔および理論表面積の１０倍以上の表面積を有するとともに、連続した開気孔を除いた基質部における気孔率が３０％以下であること、を構成要旨とするものである。中でも３７℃の生理食塩水１００ｍｌに対するＣａ溶出量Ｙ
（ｐｐｍ）
　　０．０９Ｔ０．３≦Ｙ
≦０．５Ｔ０．５
　　　　［但し、Ｔは溶出時間（分）で０≦Ｔ≦４３２００］
且つＣａ溶出液のｐＨが６．０〜８．５であるものは生体に対する親和性が特に良いものである。
　このような燐酸カルシウム化合物顆粒体は、粒径５μｍ以下の燐酸カルシウム化合物粉末およびバインダ液から平均粒径３０〜２００μｍの１次粒子を造粒し、次いで該１次粒子，バインダ液および燐酸カルシウム化合物粉末から２次粒子を造粒した後、乾燥・焼成することによって得られる。またバインダ液として粘度が１０００ｃｐｓ（室温）以下で、Ｃａ化合物とＰ化合物との反応生成物である燐酸カルシウムゾルを主成分とする液状物を用いると高温で長時間焼成する必要がなく、またＣａの溶出性が良いものを得ることができる。
　［作用］
　骨欠損部に充填される充填材は自家骨と接触し、その接触面において速やかに且つ強固な結合を形成するものであることが望まれる。即ち新生骨の形成・成長を促進し且つ新生骨が充填材の内部に広く・深く浸入して両者の一体性を高めるものでなければならない。その為充填材は新生骨の生成にとって有用なＣａを溶出（特に新生骨の形成が進む間持続的に溶出）し得る材料が必要となり、前述した様なアパタイト、特にヒドロキシアパタイト（以下ＨＡＰという）やβ−ＴＣＰ等の燐酸カルシウムが使用される。そしてこれらの材料は適度なＣａ溶出速度を有するものであると共に、新生骨の成長先端が侵入するのを許して一体性を高め得るものでなくてはならないという観点から検討を進めた。
　以下これらの点について説明していく。
　まず適度なＣａ溶出速度を有しなければならない点であるが、Ｃａの溶出速度を高める手段としては、大きく分けて次の２つが挙げられる。
　第１は燐酸カルジウム化合物におけるＣａ／Ｐ比を高めるか、あるいはアパタイト相以外の可溶塩相を増やす手段である。これは可溶塩相を予め多く配合するか、あるいは組成内で可溶塩相が多く生成する様なＣａ／Ｐ比に制御して顆粒体を作るものであるが、Ｃａの溶出を制御するのが難しいこと、可溶塩相の溶脱後の組織強度が低下すること，可溶塩相の毒性の有無等多くの難点を抱えている。
　第２は燐酸カルシウム化合物組成はそのままとしておき、顆粒体の表面積を増加させる手段である。ここで単位重量当たりの表面積を増やす方法としては、単純には顆粒体サイズを細かくすることが考えられ、それでも多少は改善されるが、細粒化による表面積増大の度合いはわずかなものであり、むしろ細かくすれば粒子が取扱いにくくなり、かつ充填時の空隙も非常に小さくなり、充填後の空隙を確保しずらくなる。また縫合時に粉体のはみ出しや肉芽組織への混入等といった欠点を生じ本来の目的を達することができなくなる。
　この様に顆粒体自体を小さくするのには限度があるので、該顆粒体内に連続開気孔を設けて表面積を上げることとした。連続開気孔の形成はＣａの持続的溶出という作用効果
（Ｃａの溶出持続性）
　　連続した開気孔の長さ：３０〜５００μｍ
　　表面積：顆粒体としての理論表面積の１０倍以上
　　連続した開気孔を除いた基質部における気孔率：３０％以下
　気孔率の測定に当たっては水銀圧入法を採用し、顆粒体中の連続した開気孔の体積を除いた残部（本明細書では基質部といい、閉気孔を内包する）の体積を求め、
として計算した。
　顆粒体の表面積が理論表面積の１０倍未満では溶出速度が小さくて骨誘導性がかんばしくないので１０倍以上とする。さらに顆粒体の理論表面積を１０倍以上とするために設ける連続開気孔サイズは表面積と顆粒体サイズから３０〜５００μｍとする。３０〜５００μｍの連続し合った開気孔を設けることは、上記Ｃａ溶出効果の他、骨芽細胞の侵入を促し非常に有効である。しかしこの様な連続開気孔を設けると強度を低下させるという不都合な面もあるので、強度低下を防ぐために顆粒体の連続した開気孔を除いた基質部における気孔率を３０％以下と定めた。
　上記した構造の顆粒体は骨欠損部充填材として使用した場合生体内でのＣａ溶出性に優れたものであったが、特に３７℃の生理食塩水１００ｍｌに対するＣａ溶出量Ｙ
（ｐｐｍ）
　　０．０９Ｔ０．３≦Ｙ
≦０．５Ｔ０．５
　　　　［但し、Ｔは溶出時間（分）で０≦Ｔ≦４３２００］
且つＣａ溶出液のｐＨが６．０〜８．５であるものは生体埋入試験において優れた結果を示した。即ち０．０９Ｔ０．３未満では溶出量が不十分である。
一方、Ｙの上限は、０．５Ｔ０．５とすることで、優れたＣａ溶出持続性が確保される。
　本発明者らが作成した顆粒体を用いて溶出テストを行なった所、Ｃａについては第１図、ｐＨについては第２図に示す結果が得られ、１カ月経過後でもまだ溶出が進むこと
（即ち、優れたＣａ溶出持続性を有すること）
　本発明の顆粒体は次のようにして製造することができる。まず粒径５μｍ以下の燐酸カルシウム粉末およびバインダから３０〜２００μｍの１次粒子を造粒する。造粒に際しては粒径分布を狭くすることが望ましく、転動造粒法は緻密顆粒の製造に適した方法であるのでこの方法を用いることが望ましい。また密度９０％以上を達成すれば高強度の１次粒子が得られる。この１次粒子に原料粉末を追加して更にバインダとともに造粒すると１次粒子同士が互いに接合しあうとともに各１次粒子が核となって粒子が大きく成長し、複数個の１次粒子を核とした多核粒子即ち２次粒子を形成する２次造粒も前述の理由により転動造粒法を採用することが望ましい。さらにこの２次粒子を乾燥・焼成すると水分や加熱分解成分が除去されてこの除去された部分が３０〜５００μｍの連続開気孔を構成し、第３図に示すような形状および本発明で規制したような顆粒体となる。
　顆粒体の製造時に用いるバインダとしてはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）溶液、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）溶液およびその他焼成時に消散してしまい有害成分を残留させない様な有機バインダを使用することができる。また粘度が１０００ｃｐｓ（室温）以下でＣａ化合物とＰ化合物との反応生成物である燐酸カルシウムゾルを主成分とする液状物をバインダとして用いると、有機バインダ使用時の様に有機バインダを熱分解して除去するための脱バインダ工程を考慮せずにすむので焼成時間も短時間で良く、高温にする必要がない。しかも不純物含有量が少なく、Ｃａの溶出性が優れたものとなる。
　前記燐酸カルシウムゾルを主成分とする粘度１０００ｃｐＳ（室温）以下の液状物は例えばカルシウムアルコキシドおよび燐の酸素酸のアルキルエステル類を非水溶媒中で反応して得られる。そしてカルシウムアルコキシドとしてはカルシウムジメトキシド，カルシウムジエトキシド，カルシウムジプロポキシド等が挙げられ、燐の酸素酸のアルキルエステルとしてはメタ燐酸，ピロ燐酸，オルト燐酸，三燐酸および四燐酸等のアルキルエステルが示され、例えば燐酸トリメトキシド，燐酸トリエトキシド，燐酸トリプロポキシド，亜燐酸トリメトキシド，亜燐酸トリエトキシド，亜燐酸トリプロポキシド等が挙げられる。非水溶媒としてはエチレングリコール，プロピレングリコール，トリメチレングリコール，メタノール，エタノール，ブロパノールなどの低級の一価あるいは多価アルコールで代表される親水性有機溶媒の単独あるいはこれらの混合液が用いられる。また互いに相溶性の良い溶媒の一方にカルシウムアルコキシドを溶解し、他方に燐の酸素酸のアルキルエステルを溶解して両者を混合してもよい。また粘度を１０００ｃｐｓ以下にするのは１０００ｃｐｓを超えると粉体に対する濡れ性が低くなりすぎてしまうからである。
　さらに未焼成の２次粒子や焼成後の２次粒子（顆粒体）をバインダと共に成形した後、焼成して成形体を得ることもできる。
　［実施例］
　実施例１
　直径３６０ｍｍのパン型転動造粒機にＨＡＰ粉末５００ｇを装入し、５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）液４８０ｍｌを２０分間にわたってスプレー圧１ｋｇ／ｃｍ２以下で噴霧しながら粒径５０〜１００μｍになるように造粒し、ついでこれに９０ｇのＨＡＰ粉末を加えて調湿し１次粒子とした。さらにこの１次粒子に１０％ＰＶＡ液３００ｍｌを前記と同条件で２０分間にわたって噴霧しながらＨＡＰ粉末１２０ｇを徐々に加え２次粒子を造粒した。該２次粒子を乾燥後１２００℃で焼成して粒径６００〜１０００μｍ（平均７００μｍ）、理論表面積０．００３ｍ２／ｇに対し実表面積０．０４ｍ２／ｇの多孔質顆粒体を得た。
　該顆粒体の溶出試験の結果、
　　Ｙｃａ（ｐｐｍ）＝０．３５１Ｔ０．３１１（相関係数γ＝０．９９３）
で示される溶出速度式が得られ、動物試験の結果２週間で非常に良好な骨誘導能を示していた。
　実施例２
　実施例１と同様にしてＨＡＰ粉末から粒径５０〜１００μｍの１次粒子を造粒し、該１次粒子５００ｇに８％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）溶液２００ｍｌを８分間同条件で噴霧しながら０．１μｍのＨＡＰ粉末６０ｇを添加して２次粒子を得た。該２次粒子を乾燥後１２００℃で焼成し、粒径６００〜１０００μｍ（平均７６０μｍ）、理論表面積０．００３ｍ２／ｇに対して実表面積０．０５ｍ２／ｇの顆粒体な得た。
　該顆粒体の溶出試験の結果
　　Ｙｃａ（ｐｐｍ）＝０．１Ｔ０．３７８（相関係数γ＝０．９９７）
で示される溶出速度式が得られ、動物試験による結果では、実施例１で得られた顆粒体とほとんど同じ骨誘導能を示した。
　実施例３
　実施例１と同様にしてＨＡＰ粉末５００ｇに対し、４５０ｍｌの１０％ＰＶＡ液を２５分間スプレーしながら添加して調湿し、さらにＨＡＰ粉末を２００ｇ添加して造粒し粒径３０〜２００μｍの１次粒子を得た。
　つづいて１次粒子５００ｇを分取し、これに１５０ｍｌの１０％ＰＶＡ液を１０分間スプレーしながらＨＡＰ粉末２８０ｇを徐々に添加して造粒し、得られた粒子を５００ｇ分取し４０ｍｌの１０％ＰＶＡ液を２分間スプレーしながら造粒し、この粒子３００ｇに、１次粒子３００ｇを添加しながら３分間転造して２次粒子を製造した。乾燥後１２００℃で焼成して得られた顆粒体は粒径６００〜１０００μｍ（平均９００μｍ）、理論表面積０．００２ｍ２／ｇに対し実表面積０．０３ｍ２／ｇであり、溶出試験の結果
　　Ｙｃａ（ｐｐｍ）＝０．１４９Ｔ０．３４５　（相関係数γ＝０．９８７）
で示される溶出速度式が得られ、実施例１と比べて遜色のない動物試験結果が得られた。
　実施例４
　実施例１と同様にしてＨＡＰ粉末５００ｇに、５６０ｍｌの１０％ＰＶＡ液を加えて造粒した後、ＨＡＰ粉末２００ｇを徐々に添加しながら調湿粒子とした。つづいてこの調湿粒子５００ｇを転造させながら残りの調湿粒子を徐々に添加し、５０ｍｌの１０％ＰＶＡ液を５分間添加し、仕上げにＨＡＰ粉末３０ｇを添加し粒径５０〜２００μｍの１次粒子を造粒した。該１次粒子５００ｇを核にしてＰＶＡ液１００ｍｌを７分間にわたりスプレーしながらＨＡＰ粉末１２０ｇを添加して２次粒子を製造した。乾燥後１２００℃で焼成して得られた顆粒体は粒径６００〜１０００μｍ（平均８９０１μｍ）、理論表面積０．００２ｍ２／ｇに対し実表面積０．０２ｍ２／ｇの顆粒体で溶出速度式は、
　　Ｙｃａ（ｐｐｍ）＝０．１２６Ｔ０．３２５（相関係数γ＝０．９９４）
であった。動物試験では実施例３で得られた顆粒体に劣らぬ結果が得られた。
　実施例５
　まずカルシウムジエトキシド２６０ｇ，亜燐酸トリエチル２００ｇを、エチレングリコール１．３ｌとエチルアルコール２ｌの混合液に溶解した後純水１０ｍｌを注意深く加えアパタイトゾルを得た。
　一方直径３６０ｍｍのパン型転動造粒機にＨＡＰ粉末５００ｇを装入し、前記の様にして得たアパタイトゾル５００ｍｌを２０分間にわたってスプレー圧１ｋｇ／ｃｍ２以下で噴霧しながら粒径５０〜１００μｍになるように造粒し、ついでこれに９０ｇのＨＡＰ粉末を加えて調湿し１次粒子とした。さらにこの１次粒子に上記アパタイトゾルを３００ｍｌ、前記条件と同条件で２０分間噴霧しながら、ＨＡＰ粉末１２０ｇを徐々に加え２次粒子を造粒した。該２次粒子を乾燥後１２００℃で焼成して粒径６００〜１０００μｍ（平均７００μｍ）の多孔質顆粒体を得た。
理論表面積０．００３ｍ２／ｇに対し０．０４ｍ２／ｇの実表面積を有していた。
　溶出試験の結果
　　Ｙｃａ（ｐｐｍ）＝０．３５１Ｔ０．３１１（相関係数γ＝０．９９３）
で示される溶出速度式が得られ動物試験の結果、２週間で非常に良好な骨誘導能を示していた。
　比較例１
　ＨＡＰ粉末５００ｇに１０％ＰＶＡ液３００ｍｌを５分間で加え調湿した。つづいて１０％ＰＶＡ液１５０ｍｌを４分間スプレーしながら造粒し、得られた粒子４００ｇにＨＡＰ粉末２００ｇを添加しながら５分間造粒した。この結果得られた顆粒体の形状は第４図に示すようにほぼ円形であり、多核粒子とはならなかった。表面積も理論値０．００４ｍ２／ｇに対し、実際値０．０３ｍ２／ｇで、溶出速度式は
　Ｙｃａ（ｐｐｍ）＝０．１Ｔ０．２８（相関係数γ＝０．９７６）
と最も低く、動物試験結果でも他の実施例１〜５までの試料に比べ劣っていた。
　比較例２
　Ｃａ／Ｐ比１．６９のＨＡＰ粒子を原料粉として実施例４と同じ方法で造粒し、実施例４とほぼ同等の顆粒体を得た。
　溶出試験では
　Ｙｃａ（ｐｐｍ）＝７．３５Ｔ０．０６８（相関係数γ＝０．９２０）
であったが、溶出液のｐＨは９以上を超えることが多く、骨芽細胞の発達が思わしくなかった。
　比較例３
　ＨＡＰ粉末５００ｇに実施例５と同じアパタイトゾルをバインダとして３００ｍｌを５分間で加えて調湿した。つづいて３００ｍｌを４分間スプレーしながら造粒し、得られた粒子４００ｇにＨＡＰ粉末２００ｇを添加しながら造粒した。この結果得られた顆粒体の形状は第４図に示すようにほぼ円形であった。表面積も理論値０．００４ｍ２／ｇに対し０．０３ｍ２／ｇで、
　Ｙｃａ（ｐｐｍ）＝０．１Ｔ０．２９（相関係数γ＝０．９８）
と最も低く、動物試験において実施例１〜５のものに比べて骨の形成が劣っていた。
　［発明の効果］
　本発明は以上のように構成されているので、本発明の顆粒体よりなる骨欠損部充填材は骨芽細胞の侵入性が良く、適度なＣａの溶出により新生骨の形成がすみやかに
且つ持続的に
【図面の簡単な説明】
　第１図は生理食塩水に対するＣａの溶出速度変化を示す図、第２図は生理食塩水に対する溶出液のｐＨ変化を示す図、第３図は本発明の顆粒体の表面状態を示す図、第４図は従来方法により得た粒体の表面状態を示す図である。