(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、開示に定義したとおりである）及びその薬学的に許容しうるエステルに関する。本発明の化合物は、酵素キヌレニンアミノトランスフェラーゼを阻害することにより、キヌレン酸の合成を低減させ、そしてうつ病、双極性疾患、不安、アルツハイマー病のような、グルタミン酸作動性及び／又はコリン作動性神経伝達の増進の利益を享受する、それらの精神及び神経系疾患を処置するための、医薬の調製に用いることができる。さらに本発明の化合物は、子供、若者及び高齢者を含む、あらゆる年齢の正常な個体における、注意、記憶及び他の認知過程を刺激するのに有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
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（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ’は、水素又はアミノ基であり；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）
の化合物及びその薬学的に許容しうるエステル。
【請求項２】
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、エチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ”が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ”が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｓ）−４−エチルスルホニルベンゾイルアラニン（Ｉａ）；
（Ｓ）−２−アミノ−４−エチルスルホニルベンゾイルアラニン（Ｉｂ）；
（Ｓ）−３−クロロ−４−エチルスルホニルベンゾイルアラニン（Ｉｃ）；
（Ｓ）−２−アミノ−５−クロロ−４−エチルスルホニルベンゾイルアラニン（Ｉｄ）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を、好適な賦形剤及び／又は担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項８】
グルタミン酸作動性及び／又はコリン作動性神経伝達の増進の利益を享受する、精神及び神経系疾患を処置するための医薬を調製するための、医薬組成物を調製するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
疾患が、統合失調症、双極性疾患、うつ病、不安、アルツハイマー病を含む、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
子供、若者及び高齢者を含む、あらゆる年齢の正常な個体における、注意、記憶及び他の認知過程を刺激するための医薬組成物の調製のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素キヌレニン−アミノトランスフェラーゼを阻害するベンゾイルアラニン誘導体に関する。
【０００２】
背景技術
グルタミン酸及びニコチン性アセチルコリン受容体は、基本的にいくつかの認知過程に関与している。原則として、生理的な又は臨床的な認知の改善を達成するためには、これらの受容体を介して神経伝達を増進させることが望ましい。グルタミン酸及びアセチルコリン受容体機能の増進は、統合失調症、うつ病、双極性疾患、注意力欠如障害、強迫性障害、薬物依存をはじめとするいくつかの精神病、ならびに精神遅滞及び他の神経発達障害で特に有益であろうことが、動物での研究で示されている。そのような増進は、ニューロンの再生やシナプス可塑性を要する状況において、実質的な利点をもたらすであろう。
【０００３】
グルタミン酸及びアセチルコリン受容体を介する興奮性の神経伝達は、脳において、通常、グルタミン酸作動性及びコリン作動性機能を阻害するキヌレン酸、トリプトファン代謝物の形成とレベルを低減させることによって増強されうる。そのために、主要なキヌレン酸産生酵素である、キヌレニンアミノトランスフェラーゼ（ＫＡＴ II）の特異的阻害剤を合成し、そしてin vitro及びin vivoで試験した。
【０００４】
キヌレン酸の生成を低減させることができる化合物、とりわけ、一部のベンゾイルアラニン誘導体が、近年、例えばＷＯ９５０３２７１及びＵＳ５，７０８，０３０に記載されている。
【０００５】
一部のベンゾイルアラニン誘導体が、酵素キヌレニンアミノトランスフェラーゼを阻害するその活性のおかげで、特に有効なキヌレン酸合成の阻害剤であることは、いまや知られている。
【０００６】
発明の開示
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
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【０００８】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ’は、水素又はアミノ基であり；
Ｒ”は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）
の化合物及びその薬学的に許容しうるエステルに関する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、式中、ＲがＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはエチルであるものである。式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスは、式中、
ＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、且つＲ”が水素であるもの；
ＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、且つＲ”がハロゲンであるものである。
【００１０】
本明細書において、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲン、好ましくは塩素を意味する。
【００１１】
さらに、以下の化合物が、特に好ましい：
（Ｓ）−４−エチルスルホニルベンゾイルアラニン（Ｉａ）；
（Ｓ）−２−アミノ−４−エチルスルホニルベンゾイルアラニン（Ｉｂ）；
（Ｓ）−３−クロロ−４−エチルスルホニルベンゾイルアラニン（Ｉｃ）；
（Ｓ）−２−アミノ−５−クロロ−４−エチルスルホニルベンゾイルアラニン（Ｉｄ）。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、慣用の方法に従って合成することができる；特に有利なのは、トリアルキル−（４−アルキルチオ）−フェニルスタンナンと、（Ｓ）−３−ベンゾイルオキシカルボニル−５−オキソ−４−オキサゾリン−酢酸クロリドとの反応、チオエーテルの酸化及びオキサゾリジンの加水分解によりアミノ酸を与えることを含む方法である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、２〜２５μMの範囲のＩＣ５０でキヌレニンアミノトランスフェラーゼを阻害し、この酵素に特に選択的である（キヌレニン ３−ヒドロキシラーゼ及びキヌレニナーゼ、キヌレニン経路に関わる他の酵素の阻害は、２０００μMを超える値であることが観察されたに過ぎない）と判明した。したがって、本発明の化合物は、精神疾患及び神経変性疾患、特に、統合失調症、うつ病、双極性疾患、注意力欠如障害、強迫性障害、薬物依存、精神遅滞、パーキンソン病、アルツハイマー病、神経変性及び発作性疾患における認知障害、加齢による認知欠損、小児における認知障害の処置のための、ならびに神経変性及び発作性疾患における、及び細胞移植後の、ニューロン再生の刺激のための、医薬組成物の調製に用いることができる。
【００１４】
医薬組成物は、当業者に公知の方法に従って、特に、Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed. Mack Pub., N.Y., U.S.A.に記載された方法に従って、調製することができる。
【００１５】
本発明は、以下の実施例及び薬理の部によって、さらに説明される。
【００１６】
実施例
（Ｓ）−４−エチルスルホニルベンゾイルアラニン
【００１７】
調製１：トリメチル−４−（エチルチオ−フェニル）スタンナンの合成
無水ＴＨＦ（４２．０９ml）中の１−ブロモ−４−エチルチオベンゼン（３．１g、１３．８２mmol）の溶液に、磁気撹拌下及びアルゴン不活性雰囲気下、−７８℃で２．５当量のペンタン中１．６M ｔ−ＢｕＬｉ（２１．４ml）を加えた。混合物は、黄色に変わった。混合物を−７８℃で１時間反応させ、次いで、上記と同じ条件下に、２．１８当量のＴＨＦ中のＭｅ３ＳｎＣｌの１M溶液（３０．１３ml）を加え、そしてゆっくりと室温まで冷却させ、これらの条件下で、反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝８：２；ここで、スズ化された生成物は、原料のブロモ誘導体より高いＲｆを示す）でモニタリングしながら３時間反応させた。続いて混合物を氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ紙でろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。石油エーテルで溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。２．７８gの透明な淡黄色の油状物を得た。収率：６５．０１％。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
調製２：（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アスパラギン酸の合成
再蒸留水２５８ml中のＮａＨＣＯ３（１８g、２１０mmol）の溶液に、（Ｓ）−アスパラギン酸（１０g、７５mmol）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いで１．７当量のクロロギ酸ベンジル（１８．２ml、１２７．５mmol）を磁気撹拌下に加えた。混合物を室温で暖め、これらの条件下で２日間反応させた。続いて、混合物をエーテルで洗浄し、水相を６N ＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。最後に、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ紙によりろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。１７gの生成物を、透明で、無色の膠状の残渣の形態で得た。収率：８５％。
【００２０】
【表２】
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【００２１】
調製３：（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−４−オキサゾリジン−酢酸の合成
アルゴン不活性雰囲気下、磁気撹拌し、系を乾燥しながら、（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパラギン酸（１１．５５g、４３．２２mmol）を、乾燥ベンゼン（３６０ml）に懸濁させた。酸の溶解を完了させるまで混合物を還流し、１．６６当量のパラホルムアルデヒド（３．１５g、７１．７４mmol）と０．０５２当量のｐ−ＴｓＯＨ（４２７．５mg、２．２４７mmol）を加え、次いで、生成した水を除去しつつ、反応をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）でモニタリングしながら、３時間還流させた。混合物を室温で冷却し、５％ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水相を６N ＨＣｌで酸性化し、 ＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ紙によりろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。最後に、生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化させ、９．３gの結晶性の白色固体を得た。収率：７７％。
融点（Kofler）：７８−８２℃
比旋光度：＋１３０．４３６０
【００２２】
【表３】
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【００２３】
調製４：（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−４−オキサゾリジン-酢酸クロリドの合成
無水トルエン（１１ml）中の（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−４−オキサゾリジン−酢酸（１．５g、５．３７mmol）の懸濁液に、磁気撹拌下及びアルゴン不活性雰囲気下、室温で、蒸留したての過剰のＳＯＣｌ２（１１ml）を加えた。得られた黄色の溶液を、これらの条件下で３時間反応させ、次いで、（予め乾燥した）ロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた黄色の油状残渣を、直ちに続く反応に用いた。
【００２４】
調製５：（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチオ−フェニル）−２−オキサ−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルの合成
無水ＴＨＦ（４０ml）中の（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−４−オキサゾリジン-酢酸クロリド（１．５８g、５．３７mmol）の溶液に、磁気撹拌下及びアルゴン不活性雰囲気下、室温で、トリメチル−４−（エチルスルフィニル−フェニル）スタンナン（１．４３g、４．７５mmol）、０．０６３当量の無水Ｋ２ＣＯ３（４１mg、０．２９９mmol）、１．３２２当量の乾燥ＤＰＡ（１．０９ml、６．２８mmol）及び０．０５当量のＰｄ２ｄｂａ・ＣＨＣｌ３を加えた。得られた黒色の混合物を、反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）でモニタリングしながら室温で約１６時間反応させ、次いでエーテルで希釈し、ろ過し、そしてろ液を１０％Ｋ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ紙によりろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。最後に、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。６０６mgの未反応のスタンナンと２１７mgの還元生成物（メルカプタン）を得て、そして最後に石油エーテル：酢酸エチル＝７：３により、３７８mgのカップリング生成物を溶出した。収率:２８％。
【００２５】
【表４】
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【００２６】
調製６：（Ｓ）−４−［２−（４−エチルスルホニル−フェニル）−２−オキサ−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステルの合成
ＣＨＣｌ３中の（Ｓ）−４−［２−（４−エチルスルフィニル−フェニル）−２−オキサ−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１５０mg、０．３７６５mmol）の溶液に、１．７当量の７７％ｍ−ＣＰＢＡ（１４３．４４mg、０．６４０mmol）をゆっくりと加えた。反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：５）でモニタリングしながら、混合物を室温で約１６時間反応させた。反応の初めに、スルホン及びスルホキシド中間体の双方が生成した（後者はスルホンよりはるかに極性であった）。出発物質とスルホキシドが完全に消失した後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液、１N ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ紙によりろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。１４７mgの白色個体を得た。 収率：９０．４９％。
融点（Kofler）：５５−５９℃
【００２７】
【表５】
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【００２８】
調製７：（Ｓ）−４−エチルスルホニルベンゾイルアラニンの合成
６N ＨＣｌ（１５ml）中の（Ｓ）−４−［２−（４−エチルスルホニル−フェニル）−２−オキサ−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１３０mg、０．３０１mmol）の懸濁液を、磁気撹拌下、１２時間還流させた。反応をＴＬＣ ＲＰ−８（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝８：２）でモニタリングした。黄色の溶液を室温で冷却し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。水相をロータリーエバポレーターで濃縮し、アミノ酸を、１０％ピリジン水溶液で溶出する、５０Ｗｘ２ｘ２００カチオン交換樹脂により精製、中和した。３１１mgの淡褐色個体を得た。 収率：９５％。
［α］：＋２０．６６４０
ＨＰＬＣ：［Ｍｅｒｃｋ，Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ １００−ＲＰ １８，２００ｘ４．５；流量０．７／ｍｉｎ；溶離液：Ｈ２Ｏ（＋０．０１％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ＝６０：４０］
純度９７％
【００２９】
【表６】
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【００３０】
薬理の部
ＫＡＴ II活性の測定のため、１００μlの、１５０mMトリス−酢酸（ｐＨ７．０）、２μM（２．５nCi）［３Ｈ］−キヌレニン、１mMピルビン酸塩及び８０μMピリドキサール−５’−リン酸と共に、１００μlの部分精製ラット肝酵素をインキュベートした（２時間、３７℃）。変性タンパク質調製物を用いて、ブランクを得た。反応を、２５μlの３０％（w/v）トリクロロ酢酸の添加により、停止させた。１mlの０．１M ＨＣｌを加え、変性タンパク質を遠心分離により除いた。１mlの上清をＤｏｗｅｘ ５０ Ｗ Ｈ＋カチオン交換カラムに付し、次いでそれを１mlの０．１M ＨＣｌ、続いて１mlの超純水で洗浄した。その後［３Ｈ］−ＫＹＮＡを２ｘ１mlの超純水で溶出し、放射能を液体シンチレーション分光分析により定量した。
【００３１】
酵素活性阻害を試験するために、インキュベーション期間の初めに、試験化合物を２０μlのアリコートで加えた。
【００３２】
キヌレニン ３−ヒドロキシラーゼ及びキヌレニナーゼ活性を、従来の方法に従って、ラット肝ホモジネートで測定した。
【００３３】
微小透析を、従来の方法に従って、無麻酔雄ラット（２００−２２０g）の海馬で実施した。
【００３４】
より詳しくは、試験化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、以下の結果を与えた（ＩＣ５０値は、μMで表される）：
（Ｉａ）
ＫＡＴ II：２．８
キヌレニン ３−ヒドロキシラーゼ：＞２０００
キヌレニナーゼ：＞２０００
【００３５】
（Ｉｂ）
ＫＡＴ II：１．２
キヌレニン ３−ヒドロキシラーゼ：１００２
キヌレニナーゼ：＞２０００
【００３６】
化合物（Ｉａ）は、ラットの脳（in vivo）で試験され、海馬でキヌレン酸の細胞外濃度を低減させることが見出された。量的には、この低減は、ｄ−アンフェタミン及びメチルフェニデートのような公知の認知−増強薬のin vivo投与後に観察されるのと同様である。海馬のキヌレン酸レベルのそのような減少は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性を増強させることが知られている（Alkondonら、J. Neurosci., 24: 4635-4648, 2004）。
【００３７】
したがって、式（Ｉａ）の化合物は、in vivoでコリン作動性機能を増進させ、それ故に臨床的に認知欠損及び加齢に関連する病態生理の処置に有用である。
【国際調査報告】
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