(57)【要約】  本発明は、頭痛、片頭痛及び群発性頭痛の治療又は予防法に関する。前記方法は、治療的有効量の選択されたCGRPアンタゴニスト(A)、それらの生理的に許容できる塩及びその塩の水和物、並びに治療的有効量の第二又は第三の活性のある片頭痛治療用医薬品(B)、特にスマトリプタン、ゾルミトリプタンもしくはジヒドロエルゴタミン又はそれらの生理的に許容できる塩を、併用投与することを含む。同じく対応する医薬組成物及びそれらの製造法も明らかにされている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭痛、片頭痛及び群発性頭痛から選択された適応症の治療又は予防法であり、以下から選択される、治療的有効量のCGRPアンタゴニスト(A)：
(1) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-エチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(2) [1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸、
(3) 3-{1-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル-カルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-カルボン酸、
(4) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(5) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(7) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(8) (R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(9) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(10) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(11) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(12) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(13) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(14) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(15) (S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(16) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(17) (R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(18) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(19) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(20) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(21) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(22) (S)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
これらの生理的に許容できる塩及びこれらの塩の水和物、並びに
治療的有効量の1又は2種の他の片頭痛治療用医薬品(B)を、そのような治療の必要なヒトへ併用投与することを含む、方法。
【請求項２】
医薬品(B)が、アンジオテンシン-IIアンタゴニスト、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト、AMPAアンタゴニスト、抗うつ薬、制吐薬、抗痙攣薬、抗ムスカリン様作用薬、β-遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、コルチコステロイド、麦角アルカロイド、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、弱い鎮痛薬、ニューロキニンアンタゴニスト、神経遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬、NO-シンターゼ阻害薬、胃腸運動促進薬及びセロトニン-再取込み阻害薬から選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
医薬品(B)が、麦角アルカロイド及び5-HT1B/1D-アゴニストから選択されることを特徴とする、請求項2記載の方法。
【請求項４】
麦角アルカロイドが、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよく、並びに5-HT1B/1D-アゴニストが、アルモトリプタン、アビトリプタン、ドニトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンもしくはゾルミトリプタン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよいことを特徴とする、請求項3記載の方法。
【請求項５】
医薬品(B)が、スマトリプタン、ゾルミトリプタンもしくはジヒドロエルゴタミン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよいことを特徴とする、請求項4記載の方法。
【請求項６】
選択されたCGRPアンタゴニスト(A)、これらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物が、静脈内もしくは皮下経路により用量0.0001〜3mg/kg体重で、経口経路により用量01〜20mg/kg体重で、又は経鼻もしくは吸入経路により用量0.1〜10mg/kg体重で、1日1、2、又は3回で投与され、並びに
スマトリプタン又はその生理的に許容できる塩が、経口経路により用量0.03〜1.43mg/kg体重で1日1、2、もしくは3回、又は
静脈内もしくは皮下経路により用量0.002〜0.09mg/kg体重で1日1もしくは2回、又は
経直腸経路により用量0.007〜0.36mg/kg体重で1日1もしくは2回、又は
経鼻経路により用量0.006〜0.29mg/kg体重で1日1もしくは2回投与され、又は
ゾルミトリプタン又はその生理的に許容できる塩が、経口経路により用量0.0007〜0.036mg/kg体重で1日1もしくは2回投与され、又は
ジヒドロエルゴタミン又はその生理的に許容できる塩が、経口経路により用量0.001〜0.07mg/kg体重で1日1もしくは2回投与されることを特徴とする、請求項5記載の方法。
【請求項７】
医薬品(B)が、セロトニン再取込み阻害薬から選択されることを特徴とする、請求項2記載の方法。
【請求項８】
セロトニン再取込み阻害薬が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン又はこれらの生理的に許容できる塩であることを特徴とする、請求項7記載の方法。
【請求項９】
医薬品(B)が、デュロキセチン又はその生理的に許容できる塩であることを特徴とする、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
頭痛、片頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための医薬組成物であり、同時又は逐次投与のための組合せ調製物として、治療的有効量の選択されたCGRPアンタゴニスト(A)、その生理的に許容できる塩又はその塩の水和物、並びにスマトリプタン、ゾルミトリプタン及びジヒドロエルゴタミン及びこれらの生理的に許容できる塩から選択される片頭痛治療用医薬品(B)を含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
選択されたCGRP-アンタゴニスト(A)、これらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物の単回の単位用量0.1〜1500mg、並びに
スマトリプタンの単回の単位用量1〜100mg、又は
ゾルミトリプタンの単回の単位用量0.1〜2.5mg、又は
ジヒドロエルゴタミンの単回の単位用量0.1〜5mgを含有する、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
頭痛、片頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための部品のキットであり：
(a)治療的有効量の選択されたCGRPアンタゴニスト(A)、これらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物、並びに1種又は複数の生理的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含有する医薬組成物を含む、第一の封入容器；並びに
(b)スマトリプタン、ゾルミトリプタンもしくはジヒドロエルゴタミン又はこれらの生理的に許容できる塩並びに1種又は複数の生理的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含有する医薬組成物を含む、第二の封入容器；を備える、キット。
【請求項１３】
キットが、第二の封入容器中にスマトリプタン又はその生理的に許容できる塩を含む、請求項12記載の部品のキット。
【請求項１４】
頭痛、片頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための医薬組成物の調製のための、選択されたCGRPアンタゴニスト(A)、それらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物の、1種又は2種の他の片頭痛治療用医薬品(B)と組合せた使用。
【請求項１５】
CGRPアンタゴニスト(A)が：
(1) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-エチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(2) [1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸、
(3) 3-{1-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-カルボン酸、
(4) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(5) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(7) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(8) (R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(9) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(10) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(11) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(12) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(13) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(14) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(15) (S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(16) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(17) (R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(18) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(19) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(20) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(21) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(22) (S)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
これらの生理的に許容できる塩及びこれらの塩の水和物から選択されることを特徴とする、請求項14記載の使用。
【請求項１６】
医薬品(B)が、アンジオテンシン-IIアンタゴニスト、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト、AMPAアンタゴニスト、抗うつ薬、制吐薬、抗痙攣薬、抗ムスカリン様作用薬、β-遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、コルチコステロイド、麦角アルカロイド、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、弱い鎮痛薬、ニューロキニンアンタゴニスト、神経遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬、NO-シンターゼ阻害薬、胃腸運動促進薬及びセロトニン-再取込み阻害薬から選択されることを特徴とする、請求項14又は15記載の使用。
【請求項１７】
医薬品(B)が、5-HT1B/1D-アゴニスト及び麦角アルカロイドから選択されることを特徴とする、請求項16記載の使用。
【請求項１８】
麦角アルカロイドが、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよく、並びに5-HT1B/1D-アゴニストが、アルモトリプタン、アビトリプタン、ドニトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンもしくはゾルミトリプタン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよいことを特徴とする、請求項17記載の使用。
【請求項１９】
医薬品(B)が、スマトリプタン、ゾルミトリプタンもしくはジヒドロエルゴタミン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよいことを特徴とする、請求項18記載の使用。
【請求項２０】
請求項10〜13のいずれか1項記載の医薬組成物又は部品のキットを調製するための、選択されたCGRPアンタゴニスト(A)、これらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
片頭痛は、最も一般的な神経障害のひとつであり、これは頭痛及び悪心の周期的攻撃並びに他の様々な症状を含む。片頭痛の病態生理は、かなり進歩したにもかかわらず、理解からはほど遠い。しかし多くの知見が、「カルシトニン遺伝子関連ペプチド」(CGRP)の関与を指摘している。片頭痛、頭痛は、三叉神経系の活性化及び頭部血管の拡張に関与している。CGRPは、三叉神経節内のニューロンに局在し、CGRPレベルは、片頭痛攻撃の間に上昇し、これは恐らく観察された血管拡張を引き起こす。従って、CGRPにより引き起こされる頭部血管の拡張を阻害することは、片頭痛、頭痛の新規治療を生じる可能性があると考えられる。
【０００２】
片頭痛の治療に広範に使用される医薬品は、いわゆる「トリプタン類」、例えばスマトリプタン及びゾルミトリプタンである。これらの化合物は、それらの血管収縮薬特性、及び恐らくそれらの神経ペプチドカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)放出の阻害から、片頭痛に対するそれらの活性を誘導し(Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5-HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5-21；Johnson, K. W., Phebus, L. A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraine: Theories, animal models and emerging therapies, Progress in Drug Research, vol. 51, 220-244)、それらのレベルは、片頭痛攻撃の間に上昇すると想定される(Edvinsson, L., Goadsby, P. J. (1994), Neuropeotides in migraine and cluster headache, Cephalgia, 14(5), 320-327)。片頭痛治療の完全に新規の方法は、CGRPアンタゴニストの使用である(Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420-423)。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の概要
驚くべきことに、医薬組成物の抗片頭痛活性を予測することが想定されるモデルにおいて、2又は3種の医薬組成物の、完全に異なる活性様式、すなわち下記から選択されたCGRP-アンタゴニスト(A)：
(1) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-エチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
【化１】
2008525509.tif 000002
【０００４】
(2) [1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸、
【化２】
2008525509.tif 000003
【０００５】
(3) 3-{1-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-カルボン酸、
【化３】
2008525509.tif 000004
【０００６】
(4) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
【化４】
2008525509.tif 000005
【０００７】
(5) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
【化５】
2008525509.tif 000006
【０００８】
(6) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
【化６】
2008525509.tif 000007
【０００９】
(7) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
【化７】
2008525509.tif 000008
【００１０】
(8) (R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸、
【化８】
2008525509.tif 000009
【００１１】
(9) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
【化９】
2008525509.tif 000010
【００１２】
(10) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
【化１０】
2008525509.tif 000011
【００１３】
(11) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
【化１１】
2008525509.tif 000012
【００１４】
(12) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
【化１２】
2008525509.tif 000013
【００１５】
(13) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
【化１３】
2008525509.tif 000014
【００１６】
(14) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
【化１４】
2008525509.tif 000015
【００１７】
(15) (S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
【化１５】
2008525509.tif 000016
【００１８】
(16) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
【化１６】
2008525509.tif 000017
【００１９】
(17) (R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
【化１７】
2008525509.tif 000018
【００２０】
(18) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
【化１８】
2008525509.tif 000019
【００２１】
(19) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
【化１９】
2008525509.tif 000020
【００２２】
(20) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
【化２０】
2008525509.tif 000021
【００２３】
(21) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
【化２１】
2008525509.tif 000022
【００２４】
(22) (S)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
【化２２】
2008525509.tif 000023
それらの生理的に許容できる塩及びそれらの塩の水和物、並びに5-HT1B/1D-アゴニスト又は麦角アルカロイド(B)との組合せは、1種のみの医薬品の活性と比べ改善された活性につながることがわかった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
第一の態様において、本発明は、頭痛、片頭痛及び群発性頭痛を含む群から選択された適応症を治療又は予防する方法に関し、この方法は、本発明の選択されたCGRP-アンタゴニスト(A)又はそれらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物の1種の治療的有効量、並びに第二又は第三の活性片頭痛治療用医薬品(B)の治療的有効量を、そのような治療が必要なヒトへ併用投与することを含む。2種の他の活性医薬品との組合せは、例えば、医薬品(B)と組合せられたCGRPアンタゴニスト(A)が、疼痛に対し相乗作用を有するが、同時に制吐活性も望ましい場合に、有用である。
【００２６】
医薬品(B)は、アンジオテンシン-IIアンタゴニスト、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト、AMPAアンタゴニスト、抗うつ薬、制吐薬、抗痙攣薬、抗ムスカリン様作用薬、β-遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、コルチコステロイド、麦角アルカロイド、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、弱い鎮痛薬、ニューロキニンアンタゴニスト、神経遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬、NO-シンターゼ阻害薬、胃腸運動促進薬及びセロトニン-再取込み阻害薬から選択されてよい。
【００２７】
非ステロイド系抗炎症薬は、アクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン(パラセタモル)、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、テノキシカム、ゾメピラク及びそれらの生理的に許容できる塩、メロキシカム及び他の選択的COX2-阻害薬、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブなど、更にはプロスタグランジン合成の初期もしくは後期を阻害する物質、又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニストなどから選択されてよい。
【００２８】
使用することができるアンジオテンシン-IIアンタゴニストの例は、EP-A-253310、EP-A-323841、EP-A-324377、EP-A-420237、EP-A-43983、EP-A-459136、EP-A-475206、EP-A-502314、EP-A-504888、EP-A-514198、WO 91/14679、WO 93/20816、US 4,355,040及びUS 4,880,804に開示されているか、又はそれらの生理的に許容できる塩である。好ましいアンジオテンシンIIアンタゴニストは、サルタン、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン又はバルサルタンである。
【００２９】
使用することができる5-HT1B/1D-アゴニストの例は、アルモトリプタン、アビトリプタン、ドニトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンもしくはゾルミトリプタン又はそれらの生理的に許容できる塩である。
【００３０】
適当な麦角アルカロイドは、例えばエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンを含み；並びに、使用することができるセロトニン再取込み阻害薬の例は、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン又はそれらの生理的に許容できる塩を含む。
【００３１】
前述の組合せにおいて、成分(B)として使用するために考慮することができる追加の活性物質は、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、トピラマット、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルディス、プロクロルペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼムである。
【００３２】
本発明の方法の好ましい実施態様に従い、医薬品(B)は、麦角アルカロイド及び5-HT1B/1D-アゴニストから選択されるが、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンが、本発明は特に好ましく、及びスマトリプタン又はそれらの生理的に許容できる塩が最も好ましい。
【００３３】
別の本発明の方法の好ましい実施態様に従い、医薬品(B)は、非ステロイド系抗炎症薬から選択され、その中でメロキシカム又はそれらの生理的に許容できる塩が、特に好ましい。
別の本発明の方法の好ましい実施態様に従い、医薬品(B)は、セロトニン再取込み阻害薬から選択され、その中でデュロキセチン又はそれらの生理的に許容できる塩が、特に好ましい。
【００３４】
組合せた片頭痛治療薬(B)の用量は、経口、経鼻、吸入、皮下、又は静脈内経路により、通常の最低推奨量のおおまかに1/50から通常の推奨量の1/1である。組合せた片頭痛治療薬(B)の通常の推奨量は、Rote Liste WinR 2001/I, Editio Cantor Verlag Aulendorfにおいて特定された投与量であると考えられる。
【００３５】
本発明に従い、選択されたCGRPアンタゴニスト(A)又はそれらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物は、静脈内又は皮下経路により用量0.0001〜3mg/kg体重で、経口経路により用量0.1〜20mg/kg体重で、又は経鼻もしくは吸入経路により用量0.1〜10mg/kg体重で、1日に1、2又は3回、
経口経路により用量0.03〜1.43mg/kg体重で1日に1、2もしくは3回、又は静脈内もしくは皮下により、用量0.002〜0.09mg/kg体重で1日1もしくは2回、又は経直腸経路により用量0.007〜0.36mg/kg体重で1日1もしくは2回、又は経鼻経路により用量0.006〜0.29mg/kg体重で1日1もしくは2回投与されてよい、スマトリプタン又はそれらの生理的に許容できる塩と組合せて、又は
経口経路により用量0.0007〜0.036mg/kg体重で1日1もしくは2回投与されてよい、ゾルミトリプタンと組合せて、又は
経口経路により用量0.001〜0.07mg/kg体重で1日1もしくは2回投与されてよい、ジヒドロエルゴタミン又はそれらの生理的に許容できる塩と組合せて、又は
経口経路により用量0.004〜0.21mg/kg体重で1日1回投与されてよい、メロキシカム又はそれらの生理的に許容できる塩と組合せて、又は
経口経路により用量0.03〜1.43mg/kg体重で1日に1、2もしくは3回投与されてよく、又は、静脈内もしくは皮下経路により用量0.002〜0.09mg/kg体重で1日1もしくは2回投与されてよく、又は、経直腸経路により用量0.007〜0.36mg/kg体重で1日1もしくは2回投与されてよく、又は、経鼻経路により用量0.006〜0.29mg/kg体重で1日1もしくは2回投与されてよい、デュロキセチン又はそれらの生理的に許容できる塩と組合せて、投与されてよい。
【００３６】
第二の態様において、本発明は、頭痛、片頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための医薬組成物を提供し、これは、同時又は逐次投与のための組合せ調製物としての、治療的有効量の選択されたCGRP-アンタゴニスト(A)、それらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物、並びにスマトリプタン、ゾルミトリプタン及びジヒドロエルゴタミンから選択された片頭痛治療用医薬品(B)、又はそれらの生理的に許容できる塩からなる。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、選択されたCGRP-アンタゴニスト(A)の単回の単位用量0.1〜1500mg、好ましくは0.3〜1000mg、特に好ましくは5〜750mg、それらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物の同等量、並びにスマトリプタンの単回の単位用量1〜100mg、又はゾルミトリプタンの単回の単位用量0.1〜2.5mg、又はジヒドロエルゴタミンの単回の単位用量0.1〜5mg、又はメロキシカムの単回の単位用量7.5〜15mg、又はデュロキセチンの単回の単位用量0.1〜150mg、好ましくは0.2〜100mg、例えば、10〜100mg、特に好ましくは10〜80mg、特に40〜80mgを含有してよい。
【００３８】
前述の活性化合物のひとつの生理的に許容できる塩の全ての投与量又は単位用量は、活性化合物それ自身の投与量又は用量であることは理解されなければならない。
【００３９】
更に本発明の医薬組成物は、頭痛、片頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための部品のキットであってよく、このキットは：
(a)治療的有効量の選択されたCGRPアンタゴニスト(A)、それらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物、並びに1種又は複数の生理的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含有する医薬組成物を含む、第一の封入容器；並びに
(b)スマトリプタン、ゾルミトリプタンもしくはジヒドロエルゴタミン又はそれらの生理的に許容できる塩、並びに1種又は複数の生理的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含有する医薬組成物を含む、第二の封入容器；を備える。
好ましい部品のキットは、第二の封入容器中にスマトリプタンを含む。
【００４０】
第三の態様において、本発明は、頭痛、片頭痛又は群発性頭痛を治療又は予防するための医薬組成物を調製するための、選択されたCGRPアンタゴニスト(A)、それらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物の、第二又は第三の片頭痛治療用医薬品(B)と組合せた使用に関する。医薬品(B)及びそれらの好ましい実施態様に加え、医薬組成物は、本発明の第一及び第二の態様において先に言及されている。本発明の全ての態様で最も好ましいのは、選択されたCGRPアンタゴニスト(A)、それらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物の、スマトリプタン又はそれらの生理的に許容できる塩との組合せである。
【００４１】
多くの前述の医薬品成分(B)は、既に市販されており；例えば、スマトリプタンは、商標Imigran(登録商標)で販売され、ゾルミトリプタンは、商標Ascotop(登録商標)で販売され、メロキシカムは、商標Mobec(登録商標)で販売され、及びジヒドロエルゴタミン及びそれらの生理的に許容できる塩は、商標Agit(登録商標)で販売されている。
選択されたCGRPアンタゴニスト(A)は、例えば下記の医薬製剤のひとつを使用し、第二又は第三の追加の片頭痛治療用医薬品(B1及びB2)と一緒に投与されてもよい。
【００４２】
最適な用量及び服薬遵守を実現するために、本発明の二重又は三重の組合せが、以下の段落において説明されるような異なる調製物中の固定された組合せとして投与される。活性の即効は片頭痛の治療において有利であるので、経口剤形は、活性物質の即時放出を得るように適合される。しかし1日数回の投与の必要性を避けるために、1種又は複数の成分が長期の持続作用を有することが必要である場合(例えば、ある種の非ステロイド系抗炎症薬又は制吐薬の場合、その一部は1日3〜4回投与されなければならない)、1種又は複数の成分が徐放されるようにデザインすることもできる。これは、個体内及び個体間変動を減少するために、徐放性マトリックス錠、又は−好ましくは−ペレット又は押出材のような、多粒子システムを使用することによることができる。
【００４３】
好ましい調製物は：
(A)を0.1〜50mg、好ましくは0.3〜30mg、及び他の片頭痛治療用医薬品(B)を変動量含有する、散剤吸入のためのカプセル剤；
(A)を2〜50mg、好ましくは5〜40mg、及び他の片頭痛治療用医薬品(B)を対応する変動量含有する、経鼻スプレー；
(A)を10〜600mg、好ましくは30〜400mg、及び他の片頭痛治療用医薬品(B)を対応する変動量含有する、錠剤；
(A)を変動する質量部、及び他の片頭痛治療用医薬品(B)を対応する変動量含有する、カプセル剤のためのペレット；
(A)を変動する質量部、及び他の片頭痛治療用医薬品(B)を対応する変動量含有する、カプセル剤又は錠剤のための押出材
(A)を10〜600mg、好ましくは30〜400mg、及び他の片頭痛治療用医薬品(B)を対応する変動量含有する、坐剤；
(A)を0.2〜30mg、好ましくは0.5〜15mg、及び他の片頭痛治療用医薬品(B)を対応する変動量含有する、注射用液剤；である。
【００４４】
下記実施例は、活性物質として、選択されたCGRPアンタゴニスト(A)を、1又は2種の片頭痛に対し活性のある他の医薬品(B)と組合せて含有する医薬調製物を説明している。それらに先立ち、下記の実施例の表において活性物質を確定するために、全ての表の第一欄に、数値が医薬品成分に割り当てられている。
【００４５】
医薬品成分
2008525509.tif 000024
2008525509.tif 000025
【実施例】
【００４６】
実施例1a
CGRPアンタゴニスト100mg及びスマトリプタン50mgを含有する錠剤
1錠の組成：
CGRPアンタゴニスト              100mg
コハク酸水素スマトリプタン      70mg(スマトリプタン50mgに相当)
乳糖                            375mg
ステアリン酸マグネシウム        3.0mg
ポビドン                        8.5mg
クロスポビドン                  14.4mg
揮発成分：水
【００４７】
調製：
CGRPアンタゴニスト、コハク酸水素スマトリプタン及び乳糖(微細)を、適当なミキサー(例えば、Diosna P2)において均質混合し；その後、この混合物を、ポビドン水溶液と共に造粒する。造粒された材料を、1.6mm Kressnerスクリーンを通し篩にかけ、40℃で2時間乾燥する。その後顆粒を、適当なミル、例えばComillにおいて、3000rpm、メッシュサイズ1.1mmで、篩にかける。その後顆粒を、クロスポビドンと5分間混合し、次にステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。こうして得られた混合物を、打錠機において圧縮し、適当な直径の錠剤を作製する。
【００４８】
実施例1b
CGRPアンタゴニスト10mg及びスマトリプタン50mgを含有する錠剤
1錠の組成：
CGRPアンタゴニスト              10mg
コハク酸水素スマトリプタン      70mg(スマトリプタン50mgに相当)
乳糖                            475mg
ステアリン酸マグネシウム        3.0mg
ポビドン                        8.5mg
クロスポビドン                  14.4mg
揮発成分：水
【００４９】
調製：
CGRPアンタゴニスト、コハク酸水素スマトリプタン及び乳糖(微細)を、適当なミキサー(例えば、Diosna P2)において均質混合し；その後、この混合物を、ポビドン水溶液と共に造粒する。造粒された材料を、1.6mm Kressnerスクリーンを通し篩にかけ、40℃で2時間乾燥する。その後顆粒を、適当なミル、例えばComillにおいて、3000rpm、メッシュサイズ1.1mmで、篩にかける。その後顆粒を、クロスポビドンと5分間混合し、次にステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。こうして得られた混合物を、打錠機において圧縮し、適当な直径の錠剤を作製する。
【００５０】
実施例1c
CGRPアンタゴニスト600mg及びスマトリプタン50mgを含有する錠剤
1錠の組成：
CGRPアンタゴニスト              600mg
コハク酸水素スマトリプタン      70mg(スマトリプタン50mgに相当)
乳糖                            75mg
ステアリン酸マグネシウム        6mg
ポビドン                        17mg
クロスポビドン                  28.8mg
揮発成分：水
【００５１】
調製：
CGRPアンタゴニスト、コハク酸水素スマトリプタン及び乳糖(微細)を、適当なミキサー(例えば、Diosna P2)において均質混合し；その後、この混合物を、ポビドン水溶液と共に造粒する。造粒された材料を、1.6mm Kressnerスクリーンを通し篩にかけ、40℃で2時間乾燥する。その後顆粒を、適当なミル、例えばComillにおいて、3000rpm、メッシュサイズ1.1mmで、篩にかける。その後顆粒を、クロスポビドンと5分間混合し、次にステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。こうして得られた混合物を、打錠機において圧縮し、適当な直径の錠剤を作製する。錠剤の質量は911mgである。
【００５２】
実施例1d
CGRPアンタゴニスト100mg、スマトリプタン50mg及びドンペリドン10mgを含有する錠剤
1錠の組成：
CGRPアンタゴニスト              100mg
コハク酸水素スマトリプタン      70mg(スマトリプタン50mgに相当)
マレイン酸ドンペリドン          12.7mg(ドンペリドン10mgに相当)
乳糖                            403mg
ステアリン酸マグネシウム        3.1mg
ポビドン                        9.1mg
クロスポビドン                  15.3mg
揮発成分：水
【００５３】
調製：
CGRPアンタゴニスト、コハク酸水素スマトリプタン、マレイン酸ドンペリドン及び乳糖(微細)を、適当なミキサー(例えば、Diosna P2)において均質混合し；その後、この混合物を、ポビドン水溶液と共に造粒する。造粒された材料を、1.6mm Kressnerスクリーンを通し篩にかけ、40℃で2時間乾燥する。その後顆粒を、適当なミル、例えばComillにおいて、3000rpm、メッシュサイズ1.1mmで、篩にかける。その後顆粒を、クロスポビドンと5分間混合し、次にステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。こうして得られた混合物を、打錠機において圧縮し、適当な直径の錠剤を作製する。この方法は、下記表に列記された組合せの他の例において基礎となっている。
【００５４】
これらの実施例において、CGRPアンタゴニスト(A)の10〜600mgを、活性のある形又は生理的に許容できる塩の形のいずれかで、表に列記された量の追加の活性物質(B)又はそれらの生理的に許容できる塩のひとつと組合せて使用した。
【００５５】
実施例1a-dに関する表
2008525509.tif 000026
【００５６】
実施例2a
CGRPアンタゴニスト100mg及びスマトリプタン50mg含有する錠剤
組成：
CGRPアンタゴニスト              100mg
コハク酸水素スマトリプタン      70mg(スマトリプタン50mgに相当)
乳糖                            284mg
微晶質セルロース                89.5mg
ステアリン酸マグネシウム        7.2mg
クロスカルメロース              7.3mg
揮発成分：水
【００５７】
調製：
CGRPアンタゴニスト(A)、コハク酸水素スマトリプタン、乳糖(微細)及び微晶質セルロースを、適当なミキサー(例えば、Diosna P2)において均質混合し；その後、この混合物を、水と共に造粒する。造粒された材料を、1.6mm Kressnerスクリーンを通し篩にかけ、40℃で2時間乾燥する。その後顆粒を、適当なミル、例えばComillにおいて、3000rpm、メッシュサイズ1.1mmで、篩にかける。その後顆粒を、クロスカルメロースと5分間混合し、次にステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。こうして得られた混合物を、打錠機において圧縮し、適当な直径の錠剤を作製する。
【００５８】
実施例2b
CGRPアンタゴニスト10mg及びスマトリプタン50mgを含有する錠剤
組成：
CGRPアンタゴニスト              10mg
コハク酸水素スマトリプタン      70mg(スマトリプタン50mgに相当)
乳糖                            274mg
微晶質セルロース                109.5mg
ステアリン酸マグネシウム        7.2mg
クロスカルメロース              7.3mg
揮発成分：水
【００５９】
調製:
CGRPアンタゴニスト、コハク酸水素スマトリプタン、乳糖(微細)及び微晶質セルロースを、適当なミキサー(例えば、Diosna P2)において均質混合し；その後、この混合物を、水と共に造粒する。造粒された材料を、1.6mm Kressnerスクリーンを通し篩にかけ、40℃で2時間乾燥する。その後顆粒を、適当なミル、例えばComillにおいて、3000rpm、メッシュサイズ1.1mmで、篩にかける。その後顆粒を、クロスカルメロースと5分間混合し、次にステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。こうして得られた混合物を、打錠機において圧縮し、適当な直径の錠剤を作製する。
【００６０】
実施例2c
CGRPアンタゴニスト400mg及びスマトリプタン50mg含有する錠剤
組成：
CGRPアンタゴニスト              400mg
コハク酸水素スマトリプタン      70mg(スマトリプタン50mgに相当)
乳糖                            194mg
微晶質セルロース                89.5mg
ステアリン酸マグネシウム        7.2mg
クロスカルメロース              7.3mg
揮発成分：水
【００６１】
調製：
CGRPアンタゴニスト、コハク酸水素スマトリプタン、乳糖(微細)及び微晶質セルロースを、適当なミキサー(例えば、Diosna P2)において均質混合し；その後、この混合物を、水と共に造粒する。造粒された材料を、1.6mm Kressnerスクリーンを通し篩にかけ、40℃で2時間乾燥する。その後顆粒を、適当なミル、例えばComillにおいて、3000rpm、メッシュサイズ1.1mmで、篩にかける。その後顆粒を、クロスカルメロースと5分間混合し、次にステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。こうして得られた混合物を、打錠機において圧縮し、適当な直径の錠剤を作製する。
【００６２】
実施例2d
CGRPアンタゴニスト100mg、スマトリプタン50mg及びマレイン酸ドンペリドン10mg含有する錠剤
組成：
CGRPアンタゴニスト              100mg
コハク酸水素スマトリプタン      70mg(スマトリプタン50mgに相当)
マレイン酸ドンペリドン          12.7mg(ドンペリドン10mgに相当)
乳糖                            303mg
微晶質セルロース                112mg
ステアリン酸マグネシウム        9.3mg
クロスカルメロース              9.4mg
揮発成分：水
【００６３】
調製：
CGRPアンタゴニスト、コハク酸水素スマトリプタン、マレイン酸ドンペリドン、乳糖(微細)及び微晶質セルロースを、適当なミキサー(例えば、Diosna P2)において均質混合し；その後、この混合物を、水と共に造粒する。造粒された材料を、1.6mm Kressnerスクリーンを通し篩にかけ、40℃で2時間乾燥する。その後顆粒を、適当なミル、例えばComillにおいて、3000rpm、メッシュサイズ1.1mmで、篩にかける。その後顆粒を、クロスカルメロースと5分間混合し、次にステアリン酸マグネシウムと1分間混合する。こうして得られた混合物を、打錠機において圧縮し、適当な直径の錠剤を作製する。
【００６４】
これらの方法は、下記表に列記された組合せの他の例の基礎をなす。これらの実施例において、CGRPアンタゴニストの10〜600mgを、活性のある形又は生理的に許容できる塩の形のいずれかで、表に列記された量の追加の活性物質又はそれらの生理的に許容できる塩のひとつと組合せて使用した。
【００６５】
実施例2a-dに関する表
2008525509.tif 000027
【００６６】
実施例3a
20％CGRPアンタゴニスト及び10％スマトリプタンを含有する鼻腔内塗布用水性液剤
組成：
CGRPアンタゴニスト        20mg
スマトリプタン            10mg
マンニトール              5mg
水を添加し0.1mlとする
【００６７】
方法：
前記2種の活性物質を、撹拌しながら、任意に加熱し、水に溶解/懸濁する。等張剤マンニトールを添加し、この溶液を水で最終容積とする。
【００６８】
実施例3b
2％CGRPアンタゴニスト及び10％スマトリプタンを含有する鼻腔内塗布用水性液剤
組成：
CGRPアンタゴニスト        2mg
スマトリプタン            10mg
マンニトール              5mg
水を添加し0.1mlとする
【００６９】
方法：
前記2種の活性物質を、撹拌しながら、任意に加熱し、水に溶解/懸濁する。等張剤マンニトールを添加し、この溶液を水で最終容積とする。
【００７０】
実施例3c
40％CGRPアンタゴニスト及び10％スマトリプタンを含有する鼻腔内塗布用水性液剤
組成：
CGRPアンタゴニスト        40mg
スマトリプタン            10mg
マンニトール              5mg
水を添加し0.1mlとする
【００７１】
方法：
前記2種の活性物質を、撹拌しながら、任意に加熱し、水に溶解/懸濁する。等張剤マンニトールを添加し、この溶液を水で最終容積とする。
【００７２】
実施例3d
20％CGRPアンタゴニスト、2％リザトリプタン及び1.5％ラブラゾルを含有する鼻腔内塗布用水性液剤
組成：
CGRPアンタゴニスト        20mg
リザトリプタン            2mg
ラブラゾル                1.5mg
マンニトール              5mg
水を添加し0.1mlとする
【００７３】
方法：
前記2種の活性物質を、撹拌しながら、任意に加熱し、水に溶解/懸濁する。等張剤マンニトール及びラブラゾルを添加し、この溶液を水で最終容積とする。
【００７４】
実施例3e
50％CGRPアンタゴニスト、2％リザトリプタン及び1.5％ラブラゾルを含有する鼻腔内塗布用水性液剤
組成：
CGRPアンタゴニスト        50mg
リザトリプタン            2mg
ラブラゾル                1.5mg
マンニトール              5mg
水を添加し0.1mlとする
【００７５】
方法：
前記2種の活性物質を、撹拌しながら、任意に加熱し、水に溶解/懸濁する。等張剤マンニトール及びラブラゾルを添加し、この溶液を水で最終容積とする。
【００７６】
これらの方法は、下記表に列記された組合せの他の例の基礎をなす。
これらの実施例において、CGRPアンタゴニストの2〜50mgを、活性のある形又は生理的に許容できる塩の形のいずれかで、表に列記された量の追加の活性物質又はそれらの生理的に許容できる塩のひとつと組合せて使用した。
【００７７】
実施例3a-eに関連する表
2008525509.tif 000028
【００７８】
ペレット
本発明の医薬品の組合せは、例えばペレットのような、小型粒子の形で調製することもできる。前述の2種の活性物質は、ショ糖及びデンプン又は微晶質セルロースからなる中性ペレットに塗布されるか、又は個別のペレットが、各活性物質について調製されてもよい。その後これらは、カプセル中で所望の用量で一緒に混合される。患者における最適作用を実現するために、活性物質が異なる用量で投与されなければならない場合に、異なるペレットの組合せは特に有利である：活性物質Aが2投与量で、及び活性物質Bが3投与量で投与される場合、これは、6種の固定された薬物組合せを生じ、錠剤の場合6種の異なる開発を必要とするのに対し、ペレットの場合は、その全ては異なる量のペレットを混合し、それらをカプセルへ充填することを必要とする。
pH-依存性の溶解度を有する活性物質のために、酸性又は塩基性賦形剤が、活性物質が溶解することを容易にする場合、中性ペレットの代わりに酸性又は塩基性の出発コアを使用することも可能である。
部分成分の場合に、作用持続期間の延長が望ましい場合、活性物質を含有する1種又は複数の型のペレットは、遅延型ラッカーで被覆することもできる。これを行うために、例えばエチルセルロースのようなpH-非依存型放出ラッカーのいずれかを、ポリエチレングリコールなどの可塑剤/細孔-形成剤、滑沢剤としてのタルクなどと共に使用することができるか、又は商品名Eudragitであるメタクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマーを基にしたポリアクリル系樹脂を、使用することができ、これはpH-依存型の放出を示す。
【００７９】
調製は、下記の工程を含む：
1. 出発ペレットの選択又は調製
2. 活性物質の層の形成
任意に：それらの安定性を改善するか、又は香味を矯正するため、又は-望ましいならば-1種又は複数の活性物質の放出を遅延するための、ペレットの被覆。
【００８０】
実施例4a
塩基性出発コアの調製：
組成：
ポビドンK25           3質量部
微晶質セルロース      20質量部
メグルミン            77質量部
【００８１】
メグルミン77質量部、微晶質セルロース20質量部、及びポビドンK25 3質量部を、ジャイロホイールミキサーにおいて15分間混合する。その後この粉末混合物を、二軸押出機に、約1kg/時の速度で、定量ポンプを用いて添加された水と一緒に入れる。水の定量は、押出機の約19％の定格トルクを得るように、自動的に調節される。押出は、直径0.8mmの孔をドリル穿孔されたノズルプレートを通して実行される。
押出された小片は、球形化装置(spheronizer)においてペレットへ丸み付けされ、この丸み付け操作は、約850RPMで約3分間を維持される。
ペレットは、流動床乾燥機内で、80℃で約1.5時間乾燥される。
【００８２】
このコア材は、公称メッシュサイズが0.71〜1.25mmである異なる有孔底板(perforated base)を伴うタンブラー篩分け装置を通して分画される。各場合に適当である0.71〜0.90及び0.90〜1.12mmの間の材料画分は、後のプロセスにおいて使用される。
【００８３】
実施例4b
CGRPアンタゴニスト100質量部及びスマトリプタン70mgを含有する活性物質の適用用調製物
組成：
コア材                          200質量部
ヒドロキシプロピルセルロース    38質量部
タルク                          20質量部
CGRPアンタゴニスト              100質量部
コハク酸水素スマトリプタン      70質量部
【００８４】
ヒドロキシプロピルセルロースを、2-プロパノール250質量部中で撹拌しながら溶解し、その後活性物質及びタルクを、この溶液に撹拌しながら分散する。流動床法装置において、コア材200質量部を、下端噴霧法(under-bed spraying method)により、空気浸入温度20℃〜30℃で、活性物質を含有する分散液と共に噴霧する。活性物質を含有するペレットをその後、空気循環乾燥機において、35℃で8時間乾燥する。
【００８５】
塊(lump)を除去するために、活性物質を含むペレットを、公称メッシュサイズ1.25mmの篩を用いて篩分けする。材料の画分(粒度＜1.25mm)は更に処理する。
一般に活性物質層は、毎回同じ様式で積み重ねられるが、活性物質の種類及び量、結合剤の性質及び分量、タルクの量並びに水、イソプロパノール又はエタノールの量は変動する。
【００８６】
実施例4c
CGRPアンタゴニスト10質量部及びスマトリプタン70mgを含有する活性物質の適用用調製物
組成：
コア材                            100質量部
ヒドロキシプロピルセルロース      24質量部
タルク                            12質量部
CGRPアンタゴニスト                10質量部
コハク酸水素スマトリプタン        70質量部
【００８７】
ヒドロキシプロピルセルロースを、2-プロパノール250質量部中で撹拌しながら溶解し、その後活性物質及びタルクを、この溶液に撹拌しながら分散する。流動床法装置において、コア材100質量部を、下端噴霧法により、空気浸入温度20℃〜30℃で、活性物質を含有する分散液と共に噴霧する。活性物質を含有するペレットをその後、空気循環乾燥機において、35℃で8時間乾燥する。
【００８８】
塊を除去するために、活性物質を含むペレットを、公称メッシュサイズ1.25mmの篩を用いて篩分けする。材料の画分(粒度＜1.25mm)は更に処理する。
一般に活性物質層は、毎回同じ様式で積み重ねられるが、活性物質の種類及び量、結合剤の性質及び分量、タルクの量並びに水、イソプロパノール又はエタノールの量は変動する。
【００８９】
実施例4d
CGRPアンタゴニスト400質量部及びスマトリプタン70mgを含有する活性物質の適用用調製物
組成：
コア材                            100質量部
ヒドロキシプロピルセルロース      62質量部
タルク                            24質量部
CGRPアンタゴニスト                400質量部
コハク酸水素スマトリプタン        70質量部
【００９０】
ヒドロキシプロピルセルロースを、2-プロパノール250質量部中で撹拌しながら溶解し、その後活性物質及びタルクを、この溶液に撹拌しながら分散する。流動床法装置において、コア材100質量部を、下端噴霧法により、空気浸入温度20℃〜30℃で、活性物質を含有する分散液と共に噴霧する。活性物質を含有するペレットをその後、空気循環乾燥機において、35℃で8時間乾燥する。
【００９１】
塊を除去するために、活性物質を含むペレットを、公称メッシュサイズ1.25mmの篩を用いて篩分けする。材料の画分(粒度＜1.25mm)は更に処理する。
一般に活性物質層は、毎回同じ様式で積み重ねられるが、活性物質の種類及び量、結合剤の性質及び分量、タルクの量並びに水、イソプロパノール又はエタノールの量は変動する。
【００９２】
各組成物は、各活性物質の組合せについて変動し、以下の表形に示されている。
実施例は、活性のある形又は生理的に許容できる塩の形のいずれかで、CGRPアンタゴニスト10〜600質量部を含み、この組成物の残りは、下記表に示されている。
【００９３】
実施例4b-dに関する表
2008525509.tif 000029
*pbw＝質量部；HPC=ヒドロキシプロピルセルロース
【００９４】
活性物質の特性のために、実施例4.17、4.18、4.22及び4.23は、中性の出発ペレットの代わりに塩基性の出発ペレットを含む。
【００９５】
実施例4e
活性物質-含有ペレットの単離
組成：
活性物質含有ペレット            23質量部
アラビアゴム                    1質量部
タルク                          2質量部
【００９６】
アラビアゴム1質量部を、96％エタノール6.7質量部及び精製水13.5質量部の混合液中に撹拌しながら溶解する。その後タルク2質量部を、この溶液中に撹拌しながら分散する。
流動床処理装置において、活性物質を含有するペレット23質量部を、アラビアゴム/タルク分散液と共に、空気浸入温度35℃〜40℃で、下端噴霧法により、噴霧する。
その後単離されたコア材を、空気循環乾燥機において、40℃で8時間乾燥する。
【００９７】
塊を除去するために、活性物質を含む乾燥ペレットを、公称メッシュサイズ1.5mmの篩を用いて篩分けする。材料の画分(粒度＜1.5mm)は更に処理する。
【００９８】
実施例4f
活性物質を含有するペレットの放出の遅延
組成：
活性物質含有ペレット              30質量部
Eudragit S 100                    4質量部
Eudragit RS 100                   2質量部
クエン酸トリエチル                1.25質量部
ヒドロキシプロピルセルロース      0.61質量部
タルク                            0.25質量部
【００９９】
Eudragit S100 4質量部、Eudragit RS100 2質量部、クエン酸トリエチル1.25質量部及びヒドロキシプロピルセルロース0.61質量部を、96％エタノール112質量部中に攪拌しながら溶解する。その後この溶液にタルク0.25質量部を、撹拌しながら分散する。
流動床処理装置において、活性物質含有ペレット30質量部を、空気浸入温度35℃〜40℃で、下端噴霧法により、徐放性分散液と共に噴霧する。
その後単離されたコア材を、空気循環乾燥機において、40℃で8時間乾燥する。
塊を除去するために、乾燥した徐放性ペレットを、公称メッシュサイズ1.5mmの篩を用いて篩分けする。材料の画分(粒度＜1.5mm)は更に処理する。
様々な徐放性コーティングのまとめを、表4fに示す。
【０１００】
表4f：数値は質量部に相当する
2008525509.tif 000030
【０１０１】
押出物
押出材
本発明の薬物組合せは、細断又は球形化の後に、直接カプセルに充填されるか、又は粉砕されその後打錠される、押出材の形でも調製することができる。2種の活性物質は、一緒に押出されるか、又は個別の押出物が、各活性物質について調製され、その後これらが所望の用量でカプセル中で混合される。異なる押出材の組合せは、患者における最適作用を実現するために活性物質が異なる用量で投与される場合に、特に有利であり：活性物質Aが2投与量で、及び活性物質Bが3投与量で投与される場合、これは、6種の固定された薬物組合せを生じ、このことは錠剤の場合6種の異なる開発を必要とするのに対し、押出材の場合、その全ては押出材の異なる量を混合し、それらをカプセルへ充填することを必要とする。
【０１０２】
調製は、下記工程を含む：
1. 押出
2a. 細断/球形化
2b. 粉砕、その後錠剤を作るための処理。
【０１０３】
実施例5a
湿潤押出材の調製
組成：
ポビドン K25                  6質量部
微晶質セルロース              40質量部
CGRPアンタゴニスト            100質量部
コハク酸水素スマトリプタン    70質量部
【０１０４】
CGRPアンタゴニスト100質量部、コハク酸水素スマトリプタン70質量部、微晶質セルロース(Avicel PH 101) 40質量部及びポビドン(Collidone K25) 6質量部を、ジャイロホイールミキサーにおいて15分間混合する。その後この粉末混合物を、二軸押出機に、約1kg/時の速度で、定量ポンプを用いて添加された水と一緒に入れる。水の定量は、押出機の約19％の定格トルクを得るように、自動的に調節される。押出は、直径0.8mmの孔をドリル穿孔されたノズルプレートを通して実行される。
押出された小片は、球形化装置においてペレットへ丸み付けされ、この丸み付け操作は、約850rpmで約3分間を維持する。
ペレットは、流動床乾燥機内で、80℃で約1.5時間乾燥する。
【０１０５】
このコア材は、公称メッシュサイズが0.71〜1.25mmである異なる有孔底板を伴うタンブラー篩分け装置を通して分画される。各場合に適当である0.71〜0.90及び0.90〜1.12mmの間の材料画分は、後のプロセスにおいて使用される。
【０１０６】
実施例5b
湿潤押出材の調製
組成：
ポビドン K25                  4質量部
微晶質セルロース              30質量部
CGRPアンタゴニスト            10質量部
コハク酸水素スマトリプタン    70質量部
【０１０７】
CGRPアンタゴニスト100質量部、コハク酸水素スマトリプタン70質量部、微晶質セルロース(Avicel PH 101) 30質量部及びポビドン(Collidone K25) 4質量部を、ジャイロホイールミキサーにおいて15分間混合する。その後この粉末混合物を、二軸押出機に、約1kg/時の速度で、定量ポンプを用いて添加された水と一緒に入れる。水の定量は、押出機の約19％の定格トルクを得るように、自動的に調節される。押出は、直径0.8mmの孔をドリル穿孔されたノズルプレートを通して実行される。
押出された小片は、球形化装置においてペレットへ丸み付けされ、この丸み付け操作は、約850rpmで約3分間を維持する。
ペレットは、流動床乾燥機内で、80℃で約1.5時間乾燥する。
【０１０８】
このコア材は、公称メッシュサイズが0.71〜1.25mmである異なる有孔底板を伴うタンブラー篩分け装置を通して分画される。各場合に適当である0.71〜0.90及び0.90〜1.12mmの間の材料画分は、後のプロセスにおいて使用される。
【０１０９】
実施例5c
湿潤押出材の調製
組成：
ポビドンK25                       15質量部
微晶質セルロース                  110質量部
CGRPアンタゴニスト                400質量部
コハク酸水素スマトリプタン        70質量部
【０１１０】
CGRPアンタゴニスト400質量部、コハク酸水素スマトリプタン70質量部、微晶質セルロース(Avicel PH 101) 110質量部及びポビドン(Collidone K25) 15質量部を、ジャイロホイールミキサーにおいて15分間混合する。その後この粉末混合物を、二軸押出機に、約1kg/時の速度で、定量ポンプを用いて添加された水と一緒に入れる。水の定量は、押出機の約19％の定格トルクを得るように、自動的に調節される。押出は、直径0.8mmの孔をドリル穿孔されたノズルプレートを通して実行される。
押出された小片は、球形化装置においてペレットへ丸み付けされ、この丸み付け操作は、約850rpmで約3分間を維持する。
ペレットは、流動床乾燥機内で、80℃で約1.5時間乾燥する。
【０１１１】
このコア材は、公称メッシュサイズが0.71〜1.25mmである異なる有孔底板を伴うタンブラー篩分け装置を通して分画される。各場合に適当である0.71〜0.90及び0.90〜1.12mmの間の材料画分は、後のプロセスにおいて使用される。
【０１１２】
この調製法は、下記表に列記されている更なる組合せ例を基にしている。
【０１１３】
実施例5a-cに関する表
2008525509.tif 000031
*pbw＝質量部
【０１１４】
実施例6a
溶融押出材の調製
組成：
ポビドンK25                   6質量部
ポロキサマー                  40質量部
CGRPアンタゴニスト            100質量部
コハク酸水素スマトリプタン    70質量部
【０１１５】
CGRPアンタゴニスト100質量部、コハク酸水素スマトリプタン70質量部、ポロキサマー40質量部及びポビドンK25 6質量部を、ジャイロホイールミキサーにおいて15分間混合する。その後この粉末混合物を、二軸押出機に、約1kg/時の速度で、定量ポンプを用いて添加された水と一緒に入れる。その温度は、押出機の約19％の定格トルクを得るように、調節される。押出は、直径0.8mmの孔をドリル穿孔されたノズルプレートを通して実行される。
押出された小片は、先端の細断により切断され、及び押出された小片は、球形化装置においてペレットへ丸み付けされ、この丸み付け操作は、約850rpmで約3分間を維持する。
ペレットは、流動床乾燥機内で、80℃で約1.5時間乾燥する。
【０１１６】
このコア材は、公称メッシュサイズが0.71〜1.25mmである異なる有孔底板を伴うタンブラー篩分け装置を通して分画される。各場合に適当である0.71〜0.90及び0.90〜1.12mmの間の材料画分は、後のプロセスにおいて使用される。
【０１１７】
実施例6b
溶融押出材の調製
組成：
ポビドンK25                     2質量部
ポロキサマー                    30質量部
CGRPアンタゴニスト              10質量部
コハク酸水素スマトリプタン      70質量部
【０１１８】
CGRPアンタゴニスト10質量部、コハク酸水素スマトリプタン70質量部、ポロキサマー30質量部及びポビドンK25 2質量部を、ジャイロホイールミキサーにおいて15分間混合する。その後この粉末混合物を、二軸押出機に、約1kg/時の速度で、定量ポンプを用いて添加された水と一緒に入れる。その温度は、押出機の約19％の定格トルクを得るように、調節される。押出は、直径0.8mmの孔をドリル穿孔されたノズルプレートを通して実行される。
押出された小片は、先端の細断により切断され、及び押出された小片は、球形化装置においてペレットへ丸み付けされ、この丸み付け操作は、40℃、約850rpmで約3分間を維持する。
ペレットは、流動床乾燥機内で、80℃で約1.5時間乾燥した。
【０１１９】
このコア材は、公称メッシュサイズが0.71〜1.25mmである異なる有孔底板を伴うタンブラー篩分け装置を通して分画される。各場合に適当である0.71〜0.90及び0.90〜1.12mmの間の材料画分は、後のプロセスにおいて使用される。
【０１２０】
実施例6c
溶融押出材の調製
組成：
ポビドンK25                     18質量部
ポロキサマー                    132質量部
CGRPアンタゴニスト              400質量部
コハク酸水素スマトリプタン      70質量部
【０１２１】
CGRPアンタゴニスト400質量部、コハク酸水素スマトリプタン70質量部、ポロキサマー132質量部及びポビドンK25 18質量部を、ジャイロホイールミキサーにおいて15分間混合する。その後この粉末混合物を、二軸押出機に、約1kg/時の速度で、定量ポンプを用いて添加された水と一緒に入れる。その温度は、押出機の約19％の定格トルクを得るように、調節される。押出は、直径0.8mmの孔をドリル穿孔されたノズルプレートを通して実行される。
押出された小片は、先端の細断により切断され、及び押出された小片は、球形化装置においてペレットへ丸み付けされ、この丸み付け操作は、約850rpmで約3分間を維持する。
ペレットは、流動床乾燥機内で、40℃、80℃で約1.5時間乾燥する。
【０１２２】
このコア材は、公称メッシュサイズが0.71〜1.25mmである異なる有孔底板を伴うタンブラー篩分け装置を通して分画される。各場合に適当である0.71〜0.90及び0.90〜1.12mmの間の材料画分は、後のプロセスにおいて使用される。
【０１２３】
様々な組成物は変動することができ、及び更なる実施例が以下に示され、表を形成している。
【０１２４】
実施例6a-cに関する表
2008525509.tif 000032
*pbw＝質量部
【０１２５】
実施例7
錠剤を形成する更なる処理
押出材を、適当なミルにおいて造粒し、得られる造粒された材料を、実施例1に類似した通常の錠剤用賦形剤と共に、更に処理し、錠剤を作製する。
【０１２６】
散剤吸入剤
散剤吸入剤調製のための活性物質の球形のナノ構造微小粒子の調製
活性物質を、4質量％活性物質溶液を調製するためにエタノール/水(4:1)混合液に溶解し、及びこの活性物質溶液を噴霧し、1.5〜8μmの範囲に示性値X50(中央値＝個々の粒子/液滴の体積配分に関して、それ以下に粒子量の50％が収まる粒子サイズ/液滴サイズ)を有する液滴サイズを伴うスプレーミストを作製し、ここでQ(5.8)(液滴の体積配分を基に、5.8μm以下の粒子の量に相当)は、30％〜100％であった。こうして得られたスプレーミストは、浸入温度130℃〜200℃及び排気温度40℃〜120℃を有する乾燥ガスを用いて乾燥した。スプレーガスの流量は、1Nm３/h〜15Nm３/hであり、乾燥ガスの流量は、15Nm３/h〜150Nm３/hである。乾燥された固形画分は、重力分離及び/又は濾過ユニットを用いて収集される。
【０１２７】
実施例8
CGRPアンタゴニスト0.5mg及びスマトリプタン0.35mgを含有する散剤吸入のためのカプセル剤
組成：
散剤吸入のための1カプセル剤は以下を含有する：
CGRPアンタゴニスト          0.5mg
スマトリプタン              0.35mg
乳糖                        20mg
硬ゼラチンカプセル          50mg
【０１２８】
調製法：
活性物質は、球形のナノ構造活性物質粒子として調製し、乳糖と均質混合する。この混合物を、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２９】
特定の組成物は、各活性物質の組合せにより変動し、以下の表に示されている。
これらの実施例は、CGRPアンタゴニスト0.1〜45mgを含有し、組成物の残りは、下記表に示している。
【０１３０】
実施例8に関する表
2008525509.tif 000033
【０１３１】
実施例9
CGRPアンタゴニスト0.5mg及びスマトリプタン0.35mgを含有する注射用液剤
組成：
CGRPアンタゴニスト          0.5mg
スマトリプタン              35mg
生理食塩水溶液
【０１３２】
活性物質を、生理食塩水溶液に溶解した。
特定の組成物は、各活性物質の組合せにより変動し、以下の表に示されている。
これらの実施例は、CGRPアンタゴニスト0.2〜30mgを含有し、組成物の残りは、下記表に示している。
【０１３３】
実施例9に関する表
2008525509.tif 000034
【０１３４】
実施例10
CGRPアンタゴニスト200mg及びスマトリプタン50mgを含有する坐剤
組成：
CGRPアンタゴニスト            200mg
コハク酸水素スマトリプタン    70mg(スマトリプタン50mgに相当)
硬質ワックス、添加して2gとする
【０１３５】
調製：
硬質ワックスを溶融し、活性物質をその塊中で懸濁する。その後塊を、適当な坐剤金型に注ぐ。
特定の組成物は、各活性物質の組合せにより変動し、以下の表に示されている。
これらの実施例は、CGRPアンタゴニスト50〜600mgを含有する。
【０１３６】
実施例10に関する表
2008525509.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月28日(2007.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭痛、片頭痛及び群発性頭痛から選択された適応症の治療又は予防のための医薬組成物であり、以下から選択される、治療的有効量のCGRPアンタゴニスト(Ａ)：
(1) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-エチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(2) [1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸、
(3) 3-{1-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチル-カルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-カルボン酸、
(4) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(5) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(7) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(8) (R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(9) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(10) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(11) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(12) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(13) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(14) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(15) (S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(16) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(17) (R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(18) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(19) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(20) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(21) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(22) (S)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
これらの生理的に許容できる塩及びこれらの塩の水和物、並びに
治療的有効量の１又は２種の他の片頭痛治療用医薬品(Ｂ)を含む、医薬組成物。
【請求項２】
医薬品(Ｂ)が、アンジオテンシン-IIアンタゴニスト、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト、AMPAアンタゴニスト、抗うつ薬、制吐薬、抗痙攣薬、抗ムスカリン様作用薬、β-遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、コルチコステロイド、麦角アルカロイド、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、弱い鎮痛薬、ニューロキニンアンタゴニスト、神経遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬、NO-シンターゼ阻害薬、胃腸運動促進薬及びセロトニン-再取込み阻害薬から選択されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬品(Ｂ)が、麦角アルカロイド及び5-HT1B/1D-アゴニストから選択されることを特徴とする、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
麦角アルカロイドが、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよく、並びに5-HT1B/1D-アゴニストが、アルモトリプタン、アビトリプタン、ドニトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンもしくはゾルミトリプタン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよいことを特徴とする、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬品(Ｂ)が、スマトリプタン、ゾルミトリプタンもしくはジヒドロエルゴタミン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよいことを特徴とする、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
選択されたCGRPアンタゴニスト(Ａ)、これらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物が、静脈内もしくは皮下経路により用量0.0001〜３mg/kg体重で、経口経路により用量01〜20mg/kg体重で、又は経鼻もしくは吸入経路により用量0.1〜10mg/kg体重で、１日１、２、又は３回で投与され、並びに
スマトリプタン又はその生理的に許容できる塩が、経口経路により用量0.03〜1.43mg/kg体重で１日１、２、もしくは３回、又は
静脈内もしくは皮下経路により用量0.002〜0.09mg/kg体重で１日１もしくは２回、又は
経直腸経路により用量0.007〜0.36mg/kg体重で１日１もしくは２回、又は
経鼻経路により用量0.006〜0.29mg/kg体重で１日１もしくは２回投与され、又は
ゾルミトリプタン又はその生理的に許容できる塩が、経口経路により用量0.0007〜0.036mg/kg体重で１日１もしくは２回投与され、又は
ジヒドロエルゴタミン又はその生理的に許容できる塩が、経口経路により用量0.001〜0.07mg/kg体重で１日１もしくは２回投与されることを特徴とする、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬品(Ｂ)が、セロトニン再取込み阻害薬から選択されることを特徴とする、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項８】
セロトニン再取込み阻害薬が、シタロプラム、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン又はこれらの生理的に許容できる塩であることを特徴とする、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬品(Ｂ)が、デュロキセチン又はその生理的に許容できる塩であることを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
頭痛、片頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための医薬組成物であり、同時又は逐次投与のための組合せ調製物として、治療的有効量の選択されたCGRPアンタゴニスト(Ａ)、その生理的に許容できる塩又はその塩の水和物、並びにスマトリプタン、ゾルミトリプタン及びジヒドロエルゴタミン及びこれらの生理的に許容できる塩から選択される片頭痛治療用医薬品(Ｂ)を含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
選択されたCGRP-アンタゴニスト(Ａ)、これらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物の単回の単位用量0.1〜1500mg、並びに
スマトリプタンの単回の単位用量１〜100mg、又は
ゾルミトリプタンの単回の単位用量0.1〜2.5mg、又は
ジヒドロエルゴタミンの単回の単位用量0.1〜５mgを含有する、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
頭痛、片頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための部品のキットであり：
(a)治療的有効量の選択されたCGRPアンタゴニスト(Ａ)、これらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物、並びに1種又は複数の生理的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含有する医薬組成物を含む、第一の封入容器；並びに
(b)スマトリプタン、ゾルミトリプタンもしくはジヒドロエルゴタミン又はこれらの生理的に許容できる塩並びに1種又は複数の生理的に許容できる希釈剤及び/又は担体を含有する医薬組成物を含む、第二の封入容器；を備える、キット。
【請求項１３】
キットが、第二の封入容器中にスマトリプタン又はその生理的に許容できる塩を含む、請求項１２記載の部品のキット。
【請求項１４】
頭痛、片頭痛又は群発性頭痛の治療又は予防のための医薬組成物の調製のための、選択されたCGRPアンタゴニスト(Ａ)、それらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物の、１種又は２種の他の片頭痛治療用医薬品(Ｂ)と組合せた使用。
【請求項１５】
CGRPアンタゴニスト(Ａ)が：
(1) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-エチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(2) [1'-((R)-3-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-4,4'-ビピペリジニル-1-イル]-酢酸、
(3) 3-{1-[(R)-1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-ベンジル)-2-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-ピペリジン-4-イル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-カルボン酸、
(4) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(5) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(6) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(7) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(8) (R)-1-(6-アミノ-5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(9) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(10) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(11) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(12) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(3,4-ジエチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(13) (R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(14) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(15) (S)-2-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
(16) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(17) (R)-1-(4-アミノ-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(18) 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-{(R)-1-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-アミド、
(19) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(20) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-(4-ピペラジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(21) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル 4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシラート、
(22) (S)-1-1,4'-ビピペリジニル-1'-イル-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン、
これらの生理的に許容できる塩及びこれらの塩の水和物から選択されることを特徴とする、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
医薬品(Ｂ)が、アンジオテンシン-IIアンタゴニスト、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト、AMPAアンタゴニスト、抗うつ薬、制吐薬、抗痙攣薬、抗ムスカリン様作用薬、β-遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、コルチコステロイド、麦角アルカロイド、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、弱い鎮痛薬、ニューロキニンアンタゴニスト、神経遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬、NO-シンターゼ阻害薬、胃腸運動促進薬及びセロトニン-再取込み阻害薬から選択されることを特徴とする、請求項１４又は１５記載の使用。
【請求項１７】
医薬品(Ｂ)が、5-HT1B/1D-アゴニスト及び麦角アルカロイドから選択されることを特徴とする、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
麦角アルカロイドが、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよく、並びに5-HT1B/1D-アゴニストが、アルモトリプタン、アビトリプタン、ドニトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンもしくはゾルミトリプタン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよいことを特徴とする、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
医薬品(Ｂ)が、スマトリプタン、ゾルミトリプタンもしくはジヒドロエルゴタミン又はこれらの生理的に許容できる塩であってよいことを特徴とする、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
請求項１０〜１３のいずれか１項記載の医薬組成物又は部品のキットを調製するための、選択されたCGRPアンタゴニスト(Ａ)、これらの生理的に許容できる塩又はその塩の水和物の使用。
【国際調査報告】
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