【事件の表示】
　特許第２８２２０４９号「水性製剤組成物」の請求項１ないし３に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結論】
　訂正を認める。
　特許第２８２２０４９号の請求項１に係る特許を維持する。
【理由】
［Ｉ］手続の経緯
　特許第２８２２０４９号の発明についての出願は、平成１年２月２日に特許出願され、平成１０年９月４日にその発明について特許の設定登録がなされ、その後、その特許について、荒井健之及び参天製薬株式会社より特許異議の申立てがなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１１年９月２８日に訂正請求がなされたものである。
［ＩＩ］訂正の適否についての判断
ア．訂正の内容
　特許権者は、以下のａ〜ｄの訂正を請求する。
訂正ａ
　特許請求の範囲の請求項１〜３の
「【請求項１】ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルと防腐剤とを配合する組成物において、さらに脂溶性薬物、又は２種以上の薬物の組合せもしくは薬物と添加剤との組合せでありかつ組合せにより沈殿を生じる成分を配合することを特徴とする水性製剤組成物。但し塩酸メクリジン及び臭化水素酸デキストロメトルファンは配合しない。
　【請求項２】防腐剤がパラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸若しくはその塩類、デヒドロ酢酸若しくはその塩類、安息香酸若しくはその塩類、塩化ベンザルコニウム、四級アンモニウム塩類、又はクロロブタノールから選ばれる１種又は２種以上の組合せである請求項１記載の水性製剤組成物。
　【請求項３】注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤である請求項１又は２記載の水性製剤組成物。」を、
「【請求項１】（１）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと（２）パラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸若しくはその塩類、デヒドロ酢酸若しくはその塩類、安息香酸若しくはその塩類又はクロロブタノールから選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる防腐剤、及び（３）ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、ビタミンＡ類又はビタミンＤ類から選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる脂溶性ビタミン類を配合することを特徴とする水性製剤組成物を含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤。」と訂正する。
訂正ｂ
　明細書（特許掲載公報第（２）ページ右欄第３〜４行、第６〜７行、第１４〜１５行、第４９行、同第（３）ページ左欄第１〜２行、第４〜５行、第８〜９行、第３４〜３５行、第４４〜４５行、同第（３）頁右欄第２行、第１０〜１１行、第２０〜２１行、第２６〜２７行、第３２〜３３行、第４２〜４３行、同第（４）ページ左欄第１〜２行、第１０〜１１行、第２１〜２２行、第３１〜３２行、同第（５）ページ左欄末行〜右欄第１行及び右欄７〜８行）の
「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテル」を
「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール」と訂正する。
訂正ｃ
　明細書（特許掲載公報第（１）ページ右欄第４〜１０行）の
「本発明は、脂溶性薬物、又は２種以上の薬物の組合せもしくは薬物と添加物との組合せでありかつ組合せにより沈殿を生じる成分の水性製剤組成物に関し、更に詳細には、界面活性剤と防腐剤の共存によっても、長時間の保存で防腐力が低下しない水性製剤組成物及びそれを含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤、シロップ剤に関する。」を
「本発明は、脂溶性ビタミン類の水性製剤組成物を含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤、シロップ剤に関し、更に詳細には、界面活性剤と防腐剤の共存によっても、長時間の保存で防腐力が低下しない水性製剤組成物を含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤、シロップ剤に関する。」と訂正する。
イ．訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　訂正ａは、請求項１において、
▲１▼明細書（特許掲載公報第（２）頁第４欄第６〜１３行）の記載からみて「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール」の誤記であることが明らかな「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテル」を「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール」と訂正し、
▲２▼「脂溶性薬物、又は２種以上の薬物の組合せもしくは薬物と添加剤との組合せでありかつ組合せにより沈殿を生じる成分」及び「但し塩酸メクリジン及び臭化水素酸デキストロメトルファンは配合しない。」を、明細書記載の「ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、ビタミンＡ類又はビタミンＤ類から選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる脂溶性ビタミン類」に限定し、
▲３▼「防腐剤」を、明細書記載の「パラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸若しくはその塩類、デヒドロ酢酸若しくはその塩類、安息香酸若しくはその塩類又はクロロブタノールから選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる防腐剤」に限定し、
▲４▼「水性製剤組成物」を明細書記載の「水性製剤組成物を含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤」に限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮及び明りょうでない記載の釈明を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。
　訂正ｂ〜ｃは、特許請求の範囲の記載内容に発明の詳細な説明の記載を整合させるものといえるから、明りょうでない記載の釈明を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。
　そして、上記いずれの訂正も、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
ウ．独立特許要件
　上記訂正ａにより訂正された請求項１に係る発明は、後記［ＩＩＩ］で示した内容から明らかなように、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項において準用する第１２６条第２〜４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
［ＩＩＩ］特許異議の申立てについて
ア．本件発明
　本件発明は、訂正した明細書の特許請求の範囲に記載された、以下のとおりのものである。
　【請求項１】（１）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと（２）パラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸若しくはその塩類、デヒドロ酢酸若しくはその塩類、安息香酸若しくはその塩類又はクロロブタノールから選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる防腐剤、及び（３）ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、ビタミンＡ類又はビタミンＤ類から選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる脂溶性ビタミン類を配合することを特徴とする水性製剤組成物を含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤。
イ．申立ての理由の概要
　これに対し、特許異議申立人荒井健之（以下、申立人Ａという。）は、証拠として
甲第１号証：ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’　ＤＥＳＫ　ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ　ｆｏｒ　ｎｏｎｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｄｒｕｇｓ，Ｅｄｗａｒｄ　Ｒ．Ｂａｈｎｈａｒｔ編，第５３３及び７２５頁，１９８７
甲第２号証：特開昭６０−１６９１８号公報
甲第３号証：特公昭６２−５８８８号公報
甲第４号証：薬剤学，Ｖｏｌ．１８　Ｎｏ．３，２４（１７４）〜３０（１８０）頁，昭和３３年
甲第５号証：特開昭６３−５１３２７号公報
甲第６号証：特許第２８２２０４９号
を提示し、以下の２点を主張している。
１）本件請求項１〜３に係る発明は、甲第１号証に記載された発明であるから特許法第２９条第１項第３号に該当し、また、甲第２〜５号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。
２）本件特許出願は、その明細書の記載に不備があるから、特許法第３６条第４項及び第５項の規定により特許を受けることができない。
　また、特許異議申立人参天製薬株式会社（以下申立人Ｂという。）は、証拠として
甲第１号証：特開昭５２−１２５６１９号公報
甲第２号証：特開昭６０−１６９１８号公報
甲第３号証：特開昭６０−６９０３６号公報
甲第４号証：西独国特許出願公開第３０２０１２９号明細書（１９８１）
甲第５号証：フレグランスジャーナル、２（７）、ｐ８２−８７（１９７４）
甲第６号証：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｉｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’Ｓｏｃｉｅｔｙ，５４，ｐ１１０−１１６（１９７７）
を提示し、本件請求項１〜３に係る発明は、甲第１〜４号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、また本件請求項１〜３に係る発明は、甲第１〜６号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである旨主張している。
　ウ．判断
　そこで、これら特許異議申立人の主張について、以下検討する。
（申立人Ａの１）の主張について）
　甲第１号証には、ポロクサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、樟脳、ユーカリプトール、メントールほか、を含有する鼻スプレー、及びポロクサマー４０７、安息香酸、チモール、ユーカリプトール、メントールほか、を含有する殺菌剤が記載されている。
　甲第２号証には、生薬エキスおよび２種類の界面活性剤を含有してなることを特徴とする安定な内用生薬液剤が記載されており、２種類の界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン縮合物であること、防腐剤を加えることが可能であること、及び、界面活性剤として同縮合物のみを使用した比較例の液剤も記載されている。
　甲第３号証には、生薬浸出成分を含む水性液剤の製造において、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体を溶液に添加して溶解し、更にポリビニルピロリドンを添加することを特徴とする、生薬浸出液中の不溶成分の分離方法が記載されており、水性液剤の製造には防腐剤が通常配合されることも記載されている。
　甲第４号証には、内用水剤の腐敗防止のために防腐剤を添加すること、及び、これに関する研究結果が記載されている。
　甲第５号証には、臭化水素酸デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファンと不溶性複合体を形成する薬剤、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、及び、シクロデキストリンからなることを特徴とする液状組成物が記載されており、防腐剤が配合されていてもよいこと、及び、防腐剤としてパラオキシ安息香酸プロピルなどを配合した実施例（実施例２，３）も記載されている。
　ここで、本件請求項１に係る発明（以下、本件発明という。）と甲第１号証記載のものとを対比すると、両者は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含む水性製剤組成物である点で一致するのみで、配合する主薬、防腐剤、及び、剤型の点で相違する。
　してみれば、本件発明は、甲第１号証に記載された発明ではない。
　次に、本件発明と甲第５号証の実施例２，３記載のものとを対比すると、両者は、主薬に加え、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びパラオキシ安息香酸プロピルなどを配合した水性製剤組成物である点で一致するが、本件発明は、主薬として、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、ビタミンＡ類又はビタミンＤ類から選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる脂溶性ビタミン類を用いるのに対し、甲第５号証記載のものでは、臭化水素酸デキストロメトルファン及びグリチルリチン酸二カリウム、セネガエキスなどを用いる点で相違する。
　そして、甲第５号証はもとより、甲第２〜４号証のいずれにも、上記臭化水素酸デキストロメトルファンなどを上記ビタミン類に変更することについて何らの記載も示唆もないところ、本件発明は、かかる主薬の変更を行って得た本件発明製剤において、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールがパラオキシ安息香酸アルキルエステル類などの防腐剤の防腐力を低下させないという明細書記載の作用効果を奏し得たものである。
　したがって、本件発明は、甲第２〜５号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　よって、申立人Ａの１）の主張は採用できない。
（申立人Ａの２）の主張について）
　申立人Ａが指摘する請求項１における「脂溶性薬物、又は２種以上の薬物の組合せもしくは薬物と添加剤との組合せでありかつ組合せにより沈殿を生じる成分」なる記載に関する不備は、同記載が「ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、ビタミンＡ類又はビタミンＤ類から選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる脂溶性ビタミン類」に訂正されたことにより解消した。同様に、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテル」なる記載の不備も、同記載が「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール」に訂正されたことにより解消した。
　よって、申立人Ａの２）の主張も採用できない。
（申立人Ｂの主張について）
　甲第１号証には、透明な水混和性の生理学的に受け入れることのできる液状組成物であり、これは人間の体温でゲル化して濃厚な非流動で粘着性の濃度を形成することを特徴とする適性で薬物的に活性な化学物質を粘膜へ伝達するための薬用ビヒクルが記載され、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体及び防腐剤を配合すること、主薬として、通常水に溶けない薬も採用可能であること、主薬の例として、塩酸ピロカルピン、フエニルエフリン、デキサメタゾン、及び、ネオマイシン硫酸塩、バシトラシンなどの耐細菌性医薬が記載されている。
　甲第２号証には、生薬エキスおよび２種類の界面活性剤を含有してなることを特徴とする安定な内用生薬液剤が記載されており、２種類の界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン縮合物であること、防腐剤を加えることが可能であること、及び、界面活性剤として同縮合物のみを使用した比較例の液剤も記載されている。
　甲第３号証には、凍結乾燥したα型インターフェロン配合物を含有するバイアルおよび防腐剤とポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマーを含む皮膚科的に受容されるビヒクルを含有するチューブからなるα型インターフェロンゲル組成物を配合して分配するためのキットが記載されている。
　甲第４号証には、ソタロール塩、塩化ベンザルコニウム、プルロニックを配合した、高くなりすぎた眼内圧の治療のための溶液の形での目への使用のための薬剤が記載されている。
　甲第５号証には、ポリエーテル型高分子界面活性剤の生理作用と安全性について記載されている。
　甲第６号証には、「グルコン酸クロルヘキシジンをベースとしポロキサマー１８７を２５％含む皮膚清浄防腐製剤が開発されて来た。手洗浄製剤において、カチオン剤すなわち防腐剤が、使用される界面活性剤のミセル中で不活性化するという問題がよく起こる。この問題は湿潤剤としてポロキサマーを用いることにより解決された。その理由は、テストされたすべての非イオン系界面活性剤のうち、ポロキサマーがクロルヘキシジンの不活性化を最も示さなかったからである。」と記載されている。
　ここで、本件発明と甲第１号証に記載されたものとを対比すると、両者は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及び防腐剤を配合した水性製剤組成物である点で軌を一にするが、本件発明は、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、ビタミンＡ類又はビタミンＤ類から選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる脂溶性ビタミン類を主薬として用い、注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤となすものであるのに対し、甲第１号証記載のものは、主薬として上記ビタミン類を選択することへの言及はなく、また、粘膜に塗布して、体温によりゲル化させ、主薬を経粘膜投与するための製剤である点で相違する。
　次に、本件発明と甲第２号証に記載されたものとを対比すると、両者は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及び防腐剤を配合した水性製剤組成物である点で軌を一にするが、本件発明は、上記脂溶性ビタミン類を主薬として用いるのに対し、甲第２号証記載のものは、主薬として生薬エキスを用いるものである点で相違する。
　次に、本件発明と甲第３号証に記載されたものとを対比すると、両者は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及び防腐剤を配合した水性製剤組成物である点で軌を一にするが、本件発明は、上記脂溶性ビタミン類を主薬として用い、注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤となすものであるのに対し、甲第３号証記載のものは、主薬としてα型インターフェロンを用い、皮膚に局所適用するためのゲル組成物となす点で相違する。
　次に、本件発明と甲第４号証に記載されたものとを対比すると、両者は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及び防腐剤を配合した水性製剤組成物である点で軌を一にするが、本件発明は、上記脂溶性ビタミン類を主薬として用い、防腐剤としてパラオキシ安息香酸アルキルエステル類などを用いるのに対し、甲第４号証記載のものは、主薬としてソタロール塩を用い、防腐剤として塩化ベンザルコニウムを用いる点で相違する。
　そして、甲第１〜４号証はもとより、甲第５，６号証にも、甲第１〜４号証記載の主薬を上記脂溶性ビタミン類に変更することについて何らの記載も示唆もないところ、本件発明は、かかる主薬の変更を行って得た本件発明製剤において、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールがパラオキシ安息香酸アルキルエステル類などの防腐剤の防腐力を低下させないという明細書記載の作用効果を奏し得たものである。
　この点について、申立人Ｂは、ポリオキシェチレンポリオキシプロピレングリコールが非イオン系界面活性剤として医薬品の分野で汎用されていることは、甲第５号証により本件出願前公知であり、ビタミンＡ，Ｄ，Ｅ，Ｋなどの脂溶性薬物を非イオン系界面活性剤を用いて溶解して水性製剤とすること、水性製剤に防腐剤を用いることも、本件特許出願前公知であること、さらに甲第６号証には、防腐剤と非イオン系界面活性剤が共存する水性製剤における防腐剤の防腐力効果の低減の問題は、多くの非イオン系界面活性剤のうち、特にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを用いることにより解決されたことが記載されており、甲第６号証は洗浄剤に関する技術で、本願発明は医薬品に関する技術との違いはあっても、甲第６号証の技術を医薬品に適用することは、当業者ならきわめて容易になし得るものであることを主張する。
　しかしながら、甲第６号証において検討されている防腐剤はクロルヘキシジンのみであり、他に言及する防腐剤もカチオン剤のみであるところ、本件発明で用いる防腐剤は、パラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸若しくはその塩類、デヒドロ酢酸若しくはその塩類、安息香酸若しくはその塩類又はクロロブタノールであって、クロルヘキシジンやカチオン剤とは、その化学構造や化学的性質の異なるものであるから、甲第６号証において、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが本件発明で用いる防腐剤の防腐力を低下させないことまでが示唆されているものとはいえない。
　したがって、本件発明は、甲第１〜４号証に記載されたものでないばかりか、甲第１〜６号証に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものでもない。
　よって、申立人Ｂの主張は採用できない。
［ＩＶ］むすび
　以上のとおり、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件請求項１に係る特許を取り消すことができない。
　また、本件請求項１に係る特許について、他に取消理由を発見しない。
　よって結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１１年１２月６日（１９９９．１２．６）
【訂正の要旨】
特許請求の範囲の
「【請求項１】ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルと防腐剤とを配合する組成物において、さらに脂溶性薬物、又は２種以上の薬物の組合せもしくは薬物と添加剤との組合せでありかつ組合せにより沈殿を生じる成分を配合することを特徴とする水性製剤組成物。但し塩酸メクリジン及び臭化水素酸デキストロメトルファンは配合しい。
　【請求項２】防腐剤がパラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸若しくはその塩類、デヒドロ酢酸若しくはその塩類、安息香酸若しくはその塩類、塩化ベンザルコニウム、四級アンモニウム塩類、又はク口口ブタノールから選ばれる１種又は２種以上の組合せである請求項１記載の水性製剤組成物。
　【請求項３】注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤である請求項１又は２記載の水性製剤組成物。」
を、特許請求の範囲の減縮及び明りょうでない記載の釈明を目的として、
「【請求項１】（１）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと（２）パラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸若しくはその塩類、デヒドロ酢酸若しくはその塩類、安息香酸若しくはその塩類又はク口口ブタノールから選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる防腐剤、及び（３）ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、ビタミンＡ類又はビタミンＤ類から選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる脂溶性ビタミン類を配合することを特徴とする水性製剤組成物を含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤。」と訂正する。
　明細書（特許掲載公報第（２）ページ右欄第３〜４行、第６〜７行、第１４〜１５行、第４９行、同第（３）ページ左欄第１〜２行、第４〜５行、第８〜９行、第３４〜３５行、第４４〜４５行、同第（３）頁右欄第２行、第１０〜１１行、第２０〜２１行、第２６〜２７行、第３２〜３３行、第４２〜４３行、同第（４）ページ左欄第１〜２行、第１０〜１１行、第２１〜２２行、第３１〜３２行、同第（５）ページ左欄末行〜右欄第１行及び右欄７〜８行）の
「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテル」とあるを、
明りょうでない記載の釈明を目的として
「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール」
と訂正する。
　明細書（特許掲載公報第（１）ページ右欄第４〜１０行）の
「本発明は、脂溶性薬物、又は２種以上の薬物の組合せもしくは薬物と添加物との組合せでありかつ組合せにより沈殿を生じる成分の水性製剤組成物に関し、更に詳細には、界面活性剤と防腐剤の共存によっても、長時間の保存で防腐力が低下しない水性製剤組成物及びそれを含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤、シロップ剤に関する。」を
明りようでない記載の釈明を目的として
「本発明は、脂溶性ビタミン類の水性製剤組成物を含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤、シロップ剤に関し、更に詳細には、界面活性剤と防腐剤の共存によっても、長時間の保存で防腐カが低下しない水性製剤組成物を含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤、シロップ剤に関する。」
と訂正する。
（５４）　【発明の名称】
水性製剤組成物
（５７）【特許請求の範囲】
【請求項１】（１）ポリオシキエチレンポリオキシプロピレングリコールと（２）パラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸若しくはその塩類、デヒドロ酢酸若しくはその塩類、安息香酸若しくはその塩類又はク口口ブタノールから選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる防腐剤、及び（３）ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、ビタミンＡ類又はビタミンＤ類から選ばれる１種又は２種以上の組合せからなる脂溶性ビタミン類を配合することを特徴とする水性製剤組成物を含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤。
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
　本発明は、脂溶性ビタミン類の水性製剤組成物を含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤、シロップ剤に関し、更に詳細には、界面活性剤と防腐剤の共存によっても、長期間の保存で防腐力が低下しない水性製剤組成物を含有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤、シロップ剤に関する。
［従来技術］
　非イオン系界面活性剤は、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及びそれらの誘導体等の脂溶性物質を注射剤、，点眼剤、内服液剤及びローション剤等水性液剤とするために、溶解補助剤としてこれら液剤に配合されている。例えば、特公昭５７−１３５２３号では硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導体を用いて、また、特開昭６１−５０１１号では硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導体とソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシグリセリン脂肪酸エステルから選ばれた１種または２種以上を配合し脂溶性物質を可溶化している。この他にもポリエチレングりコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン系界面活性剤が溶解補助剤として使用されている。
　また、ドリンク剤、シロップ剤等ではその処方中に生薬を配合することが多いが、生薬成分としてアルキロイド或はタンニンが含まれるとそれら相互、或はそれらと他の成分とにより沈殿が生じることが知られている。この沈殿生成防止を目的として非イオン系界面活性剤がドリンク剤、シロップ剤等に配合されている。
　一方、液剤の防腐剤としては、ドリンク剤、シロップ剤等の内服用液剤にはパラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸アルカルエステル類、ソルビン酸及びソルビン酸カリウム等のソルビン酸塩類、デヒドロ酢酸及びデヒドロ酢酸ナトリウム等のデヒドロ酢酸塩類、安息香酸及び安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩類等が、点眼剤にはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸アルキルエステル類の他に、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の四級アンモニウム塩類、クロロブタノール等が、注射剤にはパラオキシ安息香酸アルキルエステル類、安息香酸及び安息香酸類、四級アンモニウム塩類、クロロブタノール等が、ローション剤にはパラオキシ安息香酸アルキルエステル類が単独或は数種を併用するなどして一般に使用されている。
［発明が解決しようとする課題］
　しかし、これらの防腐剤と先に記載した非イオン系界面活性剤との共存により、防腐剤の界面活性剤のミセルヘの可溶化、或は界面活性剤と防腐剤とが疎水性の複合体を生成するため、その防腐力効果は著しく低減することが知られている。
　そのため、防腐力低減を出来る限り回避するには、非イオン系界面活性剤の量を極力抑える、数種の防腐剤を組み合わせる、或は防腐剤をより多く用いるなどの方法がとられてきたが、いずれの場合も防腐力低減を生じ、防腐剤を多量に用いる場合では、安全性も問題になり、更に操作も煩雑であるなど決定的な手法ではなかった。
　したがって、非イオン系界面活性剤との共存においても、防腐剤の効果が低下しない水性製剤の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］
　本発明者らは、非イオン系界面活性剤と防腐剤とを用いだ水性製剤について、防腐力の面から種々の研究を行った結果、非イオン系界面活性剤にポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを用いることにより防腐力の低下がないことを見出し、本発明を完成した。
　本発明に用いるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールには、例えばプルロニックＦ６８、Ｆ８３、Ｐ８５、及びＬ６４（いずれも商品名；旭電化工業株式会社製）等が挙げられる。これらのうち、プルロニックＦ６８はポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコールとして日本薬局方外医薬品成分規格に収載されており、ＬＤ５０値は１５ｇ／ｋｇ程度であり、毒性、刺激性が極めて低い安全な化合物である。
　これらのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを溶解補助剤として液剤に用いるには、脂溶性薬物、又は２種以上の薬物の組合せもしくは薬物と添加剤との組合せでありかつ組合せにより沈殿を生じる成分１重量部に対して０．５〜１０重量部を配合することが好ましい。
　本発明に用いる脂溶性薬物としてはトコフェロール類、酢酸トコフェロール類等のビタミンＥ類、ビタミンＫ１、ビタミンＫ２等のビタミンＫ類、レチノール類等のビタミンＡ類、カルシフェロール類等のビタミンＤが挙げられ、２種以上の薬物の組合せもしくは薬物と添加剤との組合せでありかつ組合せにより沈殿を生じる成分としてニンジンエキス、イカリ草エキス、葛根湯等の生薬成分の単独又は二種以上の併用、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムとパラオキシ安息香酸アルキルエステル類、フラビンアデエンジヌクレオチドナトリウムと第４級アンモニウム塩類、グリチルリチン酸塩と第４級アンモニウム塩類、グリチルリチン酸塩と塩化ベルペリン等の各成分が挙げられる。
　本発明の防腐剤としては、ドリンク剤、シロップ剤等の内服用液剤にはパラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸及びソルビン酸カリウム等のソルビン酸塩類、デヒドロ酢酸及びデヒドロ酢酸ナトリウム等のデヒドロ酢酸塩類、安息香酸及び安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩類等が、点眼剤にはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキシ安息香酸アルキルエステル類の他に、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の四級アンモニウム塩類、クロロブタノール等が、注射剤にはパラオキシ安息香酸アルキルエステル類、安息香酸及び安息香酸塩類、四級アンモニウム塩類、クロロブタノール等が、ローション剤にはパラオキシ安息香酸アルキルエステル類が単独又は２種以上を併用するなどして使用する。
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを用いて防腐力の強い水性製剤組成物を得るためには通常の調製方法を円いることができる。例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと防腐剤及び薬物、必要に応じて添加物を加温溶解し、均一に撹拌後、水に加えて水溶液を得ることができる。または、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと薬物、必要に応じて添加物を加温溶解し、これに予め防腐剤を水に加温溶解して得た液を加えてもよい。また生薬成分を用いる場合には、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと防腐剤とを加温溶解し、均一に撹拌後、生薬成分を加えればよい。
　本発明の水性製剤組成物にエタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、エデト酸、クエン酸等のキレート剤を加えることにより、防腐力はより増大する。
　また、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン等のグリセリン類、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール等のエチレングリコール類、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等のプロピレングリコール類、グルコース、シュークロース等の糖類、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩、リンゴ酸、酒石酸等の有機酸及びその塩類、グリシン、グルタミン酸等のアミノ酸及びアミノ酸類、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ等のビタミン類を剤型に従い適宜配合してもよい。
　こうして得られた水性製剤組成物を通常の方法により注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤に調製する。
　次に、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定するものではない。また、比較例は溶解補助剤として、従来の非イオン系界面活性剤を用いた例である。
実施例１
　トコフェロール０．５ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしてプルロニックＦ６８（商品名、旭電化工業株式会社製、以下同様）２．０ｇを約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これに１０％塩化ベンザルコニウム液０．１ｍｌ及びブドウ糖３．０ｇを予め溶解した約８０℃の注射用蒸留水を加え、全量１００ｍｌとし、溶解確認後冷却した。この水溶液を０．２２μｍメンブランフィルターでろ過後５ｍｌ褐色ガラスアンプルに充填し、ヘッドスペースを窒素ガスで置換して熔閉し、加温滅菌して注射剤とした。
実施例２
　ビタミンＫ０．３ｇ、クロロブタノール０．４ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール２．０ｇ、プロピレングリコール３．０ｇを約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これにパラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを予め溶解した約８０℃の注射用蒸留水を加え全量１００ｍｌとし、溶解確認後冷却した。以下、実施例１と同様に操作して注射剤とした。
実施例３
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを注射用蒸留水に加温溶解し、これにリン酸リボフラビンナトリ０．２ｇ、パントテン酸カルシウム０．２ｇ、ブドウ糖３．０ｇを溶解し、注射用蒸留水を加え全量１００ｍｌとした。以下、実施例１と同様に操作して注射剤とした。
実施例４
　レチノールパルミチン酸エステル０．３ｇ、ク口口ブタノール０．４ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール２．０ｇ、エタノール０．２ｍｌを約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これに約８０℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。これにエデト酸ナトリウム０．００５ｇ、ホウ酸１．０ｇを溶解し、精製水で全量１００ｍｌとし、ホウ砂の適量を加えｐＨ７．２に調製した。この水溶液を０．２２μｍメンブランフィルターでろ過後１０ｍｌ点眼容器に充填し、施栓後、加熱滅菌して，点眼剤とした。
実施例５
　レチノールパルミチン酸エステル０．２ｇ、トコフェロール０．２ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール２．０ｇ、エタノール０．２ｍｌを約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これに１０％塩化ベンゼトニウム液０．１ｍｌ及び約８０℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。以下実施例４と同様に操作して点眼剤とした。
実施例６
　パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール０．５ｇを精製水に加温溶解し、これにフラビンアデニンジヌクレオシド（ビタミンＢ２）０、０５ｇ、ホウ酸１．０ｇを溶解し、水で全量１００ｍｌとし、以下実施例４と同様に操作して点眼剤とした。
実施例７
　レチノールパルミチン酸エステル０．２ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール２．０ｇを、約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これに約８０℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。これにアスコルビン酸０，５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０１ｇ、クエン酸０．３ｇ、白糖１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ及び微量の香料を加え１０％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨ４，５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍｌとした。この水溶液をろ過後、１００ｍｌガラス瓶に充填し施栓後加熱滅菌してドリンク剤とした。
実施例８
ビタミンＤ２０．３ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール２．０ｇを、約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これに約８０℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。これにアスコルビン酸０．５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０１ｇ、クエン酸０，３ｇ、白糖１０ｇ、ソルビン酸カリウム０．０５ｇ及び微量の香料を加え１０％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨ４．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍｌとした。以下実施例７と同様に操作してドリンク剤とした。
実施例９
　トコフェロール０．５ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール２．０ｇを、約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これに約８０℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。これにアスコルビン酸０．５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０１ｇ、クエン酸０．３ｇ、白糖１０ｇ、デヒドロ酢酸ナトリウム０．０５ｇ及び微量の香料を加え１０％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨ４．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍｌとした。以下実施例７と同様に操作してドリンク剤とした。
実施例１０
　トコフェロール０．２ｇ、ビタミンＤ２０．２ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール２．０ｇを約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これにパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．０２ｇを予め溶解した約８０℃の精製水を加え、溶解確認後冷却した。これにアスコルビン酸０．５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０１ｇ、クエン酸０．３ｇ、白糖１０ｇ、ソルビン酸カリウム０．０５ｇ及び微量の香料を加え１０％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨ４．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍｌとした。以下実施例７と同様に操作してドリンク剤とした。
実施例１１
　パラオキシ安息香酸ブチル０．０２ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール１．０ｇを精製水に加温溶解し、これにニンジンエキス０．５ｇ、イカリ草エキス０．１ｇ、アスコルビン酸０．５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０１ｇ、クエン酸０．３ｇ、白糖１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ及び微量の香料を加え１０％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨ４．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍｌとした。以下実施例７と同様に操作してドリンク剤とした。
実施例１２
　パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．０２ｇ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール１．０ｇを精製水に加温溶解し、これに葛根湯乾燥エキス５ｇ、白糖３０ｇを溶解し、精製水を加えて１００ｍｌとした。この水溶液をろ過後、１００ｍｌガラス瓶に充填し施栓後加熱滅菌してシロップ剤とした。
比較例１
　トコフェロール０．５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　２．０ｇを約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これに１０％塩化ベンザルコエウム液０．１ｍｌ及びブドウ糖３．０ｇを予め溶解した約８０℃の注射用蒸留水を加え、全量１００ｍｌとし、溶解確認後冷却した。以下、実施例１と同様に操作して注射剤とした。
比較例２
　ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）０．５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０，０５ｇを注射用蒸留水に加温溶解し、これにリン酸リボフラビンナトリウム０．２ｇ、パントテン酸カルシウム０．２ｇ、ブドウ糖３．０ｇを溶解し、注射用蒸留水を加え全量１００ｍｌとした。以下、実施例１と同様に操作して注射剤とした。
比較例３
　レチノールパルミチン酸エステル０．３ｇ、クロロブタノール０．４ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０　２．０ｇ、エタノール０．２ｍｌを約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これに約８０℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。これにエデト酸ナトリウム０．００５ｇ、ホウ酸１．０ｇを溶解し、精製水で全量１００ｍｌとし、ホウ砂の適量を加えｐＨ１．２に調整した。以下、実施例４と同様に操作して点眼剤とした。
比較例４
　レチノールパルミチン酸エステル０．２ｇ、トコフェロール０．２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　２．０ｇ、エタノール０．２ｍｌを約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これに１０％塩化ベンゼトニウム液０．１ｍｌ及び約８０℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。以下実施例４と同様に操作して点眼剤とした。
比較例５
　パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇ、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）０．５ｇを精製水に加温溶解し、これにフラビンアデニンジヌクレオシド０．０５ｇ、ホウ酸１．０ｇを溶解し、水で全量１００ｍｌとし溶解確認後冷却した。以下実施例４と同様に操作して，点眼剤とした。
比較例６
　トコフェロール０．２ｇ、ビタミンＤ２０．２ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０　２．０ｇを約８０℃の水浴上で撹拌溶解し、これにパラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．０２ｇを予め溶解した約８０℃の精製水を加え、溶解確認後冷却した。これにアスコルビン酸０．５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０１ｇ、クエン酸０．３ｇ、白糖１０ｇ、ソルビン酸カリウム０．０５ｇ及び微量の香料を加え１０％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨ４．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍｌとした。以下実施例７と同様に操作してドリンク剤とした。
比較例７
　パラオキシ安息香酸ブチル０．０２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　１．０ｇを精製水に加温溶解し、これにニンジンエキス０．５ｇ、イカリ草エキス０．１ｇ、アスコルビン酸０．５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０１ｇ、クエン酸０．３ｇ、白糖１０ｇ、安息香酸ナトリウム０．０５ｇ及び微量の香料を加え１０％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨ４．５に調整後、精製水を加えて全量１００ｍｌとした。以下実施例７と同様に操作してドリンク剤とした。
［作用］
　実施例１〜１２及び比較例１〜７で得られた製剤を、各製剤１ｍｌ当り約千個の大腸菌を接種し、２５℃で５日間保存した。保存後の各製剤について大腸菌の発育程度を注射剤（実施例１〜３及び比較例１，２）及び点眼剤（実施例４〜６及び比較例３〜５）では日本薬局方無菌試験法で、ドリンク剤（実施例７〜１１及び比較例６，７）及びシロップ剤（実施例１２）では最確法で判定した。無菌試験法による判定結果を第１表に、最確法による判定結果を第２表に示す。
　表から明らかなように、溶解補助剤としてポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを使用した場合、いずれの製剤についても大腸菌の発育を阻止した。一方、従来の非イオン系界面活性剤は、いずれも大腸菌が著しく発育し、防腐剤の効果はほとんど無力化していた。
［発明の効果］
　本発明は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを溶解補助剤とした水性製剤組成物に関し、従来から用いられている非イオン系界面活性剤を溶解補助剤とした水性製剤組成物より防腐剤の防腐力効果が低減しないので、注射剤、点眼剤、ドリング剤又はシロップ剤として極めて有用である。