(57)【要約】本発明は、新規な非晶質形、結晶形、溶媒和形、および水和形のサルササポゲニン、ならびに、薬剤または食用グレードのサルササポゲニンおよびその誘導体の製造におけるそれらの使用を提供する。
2008519020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書で定義された結晶形Ｈまたは結晶溶媒和物または水和物である、サルササポゲニン。
【請求項２】
請求項１において、
本明細書で定義された結晶形Ｇｅｎ１、結晶形Ｇｅｎ２、結晶形Ｇｅｎ３、結晶形Ｇｅｎ４、結晶形Ａ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形Ｈ、結晶形Ｉ、結晶形Ｊ、結晶形Ｋ、結晶形Ｌ、結晶形Ｍ、結晶形Ｎ、結晶形Ｏ、結晶形Ｐ、結晶形Ｑ、および結晶形Ｒの１以上である、サルササポゲニン。
【請求項３】
請求項１または２において、
結晶形Ｇｅｎ１である、サルササポゲニン。
【請求項４】
請求項１または２において、
結晶形Ｇｅｎ２である、サルササポゲニン。
【請求項５】
請求項１または２において、
結晶形Ｇｅｎ３である、サルササポゲニン。
【請求項６】
請求項１または２において、
結晶形Ｇｅｎ４またはＲである、サルササポゲニン。
【請求項７】
請求項１または２において、
結晶形Ａである、サルササポゲニン。
【請求項８】
請求項１または２において、
結晶形Ｃである、サルササポゲニン。
【請求項９】
請求項１または２において、
結晶形Ｄである、サルササポゲニン。
【請求項１０】
請求項１または２において、
結晶形Ｅである、サルササポゲニン。
【請求項１１】
請求項１または２において、
結晶形Ｆである、サルササポゲニン。
【請求項１２】
請求項１または２において、
結晶形Ｇである、サルササポゲニン。
【請求項１３】
請求項１または２において、
結晶形Ｈである、サルササポゲニン。
【請求項１４】
請求項１または２において、
結晶形Ｉである、サルササポゲニン。
【請求項１５】
請求項１または２において、
結晶形Ｊである、サルササポゲニン。
【請求項１６】
請求項１または２において、
結晶形Ｋである、サルササポゲニン。
【請求項１７】
請求項１または２において、
結晶形Ｌである、サルササポゲニン。
【請求項１８】
請求項１または２において、
結晶形Ｍである、サルササポゲニン。
【請求項１９】
請求項１または２において、
結晶形Ｎである、サルササポゲニン。
【請求項２０】
請求項１または２において、
結晶形Ｏである、サルササポゲニン。
【請求項２１】
請求項１または２において、
結晶形Ｐである、サルササポゲニン。
【請求項２２】
請求項１または２において、
結晶形Ｑである、サルササポゲニン。
【請求項２３】
サルササポゲニン水和物。
【請求項２４】
請求項２３において、
一水和物または例えば０．３−水和物を含む０．５−水和物である、サルササポゲニン水和物。
【請求項２５】
サルササポゲニン溶媒和物。
【請求項２６】
請求項２５において、
炭素よりも陰電気を帯びた少なくとも１つの異種原子を含む溶媒から選択される有機溶媒と共に形成された、サルササポゲニン溶媒和物。
【請求項２７】
請求項２５において、
不飽和炭素−炭素結合の共役または芳香環系を含む溶媒から選択される有機溶媒と共に形成された、サルササポゲニン溶媒和物。
【請求項２８】
請求項２５において、
前記溶媒が、ケトン、アルコール、エーテル、エステル、芳香族溶媒、それらの置換体、ならびに、可能な場合にはそれらの混合物、その他の有機溶媒および／または水との混合物から選択される、サルササポゲニン溶媒和物。
【請求項２９】
請求項２８において、
前記溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、アミノエタノール、フェニルエチルアミン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ギ酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸エチル、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、トルエン、クメン、ヘプタン、シクロヘキサンまたはそれらの混合物から選択される、サルササポゲニン溶媒和物。
【請求項３０】
請求項２８において、
前記溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、アミノエタノール、フェニルエチルアミン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ギ酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸エチル、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、トルエン、クメン、ヘプタン、シクロヘキサンまたはそれらの混合物のいずれかと水との混合物または組み合わせである、サルササポゲニン溶媒和物。
【請求項３１】
サルササポゲニン半アセトン溶媒和物、サルササポゲニンモノアセトン溶媒和物、サルササポゲニンエタノール溶媒和物、サルササポゲニンｎ−ブタノール溶媒和物、サルササポゲニンｎ−プロパノール溶媒和物、サルササポゲニンイソプロパノール溶媒和物、サルササポゲニンモノ−ｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物、サルササポゲニン３−メチル−１−ブタノール溶媒和物、サルササポゲニン半メタノール溶媒和物、サルササポゲニンｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物、サルササポゲニンメタノールＴＨＦ溶媒和物、サルササポゲニンメタノール水溶媒和物、サルササポゲニンジエチレングリコールモノメチルエーテル溶媒和物、サルササポゲニンアミノエタノール溶媒和物、サルササポゲニンフェニルエチルアミン溶媒和物、およびサルササポゲニンＴＨＦ溶媒和物から選択される、化合物。
【請求項３２】
請求項１３〜２０のいずれかにおいて、
結晶形である、化合物。
【請求項３３】
非晶質サルササポゲニン。
【請求項３４】
限定されるものではないが、特に商業製造規模でサルササポゲニンを精製するための方法であって、
本明細書で定義された結晶形Ｃの水和サルササポゲニン結晶を形成し、前記水和サルササポゲニン結晶を乾燥して、比較的純粋で実質的に非溶媒和かつ非水和の結晶サルササポゲニンを形成することを含む、方法。
【請求項３５】
請求項３４において、
有機溶媒から沈殿させたサルササポゲニンを、水または水性有機媒体中でスラリー化することによって、前記水和サルササポゲニン結晶を形成する、方法。
【請求項３６】
請求項３５において、
前記有機溶媒がアセトンである、方法。
【請求項３７】
限定されるものではないが、特に商業製造規模でサルササポゲニンを精製するための方法であって、
サルササポゲニンを混合アルカン／ケトン溶媒に溶解し、得られた溶液から、比較的純粋で実質的に非溶媒和かつ非水和の結晶サルササポゲニンとして、サルササポゲニンを沈殿させることを含む、方法。
【請求項３８】
請求項３７において、
前記アルカンがヘプタンである、方法。
【請求項３９】
請求項３７または３８において、
前記ケトンがアセトンである、方法。
【請求項４０】
請求項３４〜３９のいずれかに記載の方法によって製造され、実質的に純粋である、サルササポゲニン。
【請求項４１】
請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、および４０のいずれかにおいて、
別の形のサルササポゲニンを実質的に含まないおよび／または他のステロイド系サポゲニンおよび／またはステロイド系サポニンを実質的に含まない、材料。
【請求項４２】
請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、４０、および４１のいずれかにおいて、
少なくとも約５０重量％の純度を有する、材料。
【請求項４３】
請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、および４０のいずれかにおいて、
少なくとも約９０重量％の純度を有する、材料。
【請求項４４】
請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、および２９のいずれかにおいて、
少なくとも約９５重量％の純度を有する、材料。
【請求項４５】
薬剤または食用グレードのサルササポゲニンまたはその誘導体を得るための方法であって、
前記方法の少なくとも１つの工程が、請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、および４０〜４４のいずれかに記載の材料を調製する工程を含む、方法。
【請求項４６】
請求項４５において、
前記材料は、単離乾燥固体の物理的形態、または結晶スラリーのような液体媒質内に調製される、方法。
【請求項４７】
請求項４５または４６において、
得られた薬剤または食用グレードのサルササポゲニンまたはその誘導体を、薬剤、食品、サプリメント食品、飲料またはサプリメント飲料に調合することを含む、方法。
【請求項４８】
本明細書で定義された、非晶質形および結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形Ｈ、結晶形Ｉ、結晶形Ｊ、結晶形Ｋ、結晶形Ｌ、結晶形Ｍ、結晶形Ｎ、結晶形Ｏ、結晶形Ｐ、結晶形Ｑ、結晶形Ｒ、結晶形Ｇｅｎ１、結晶形Ｇｅｎ２、結晶形Ｇｅｎ３、および結晶形Ｇｅｎ４から選択される形の間でサルササポゲニンを調節するための方法であって、
任意に水の存在下において、適切な有機溶媒または溶媒混合物中の第１の形のサルササポゲニンの溶液を調製し、サルササポゲニンを前記溶液から沈殿させて、前記調節された形のサルササポゲニンを得ることを含む、方法。
【請求項４９】
請求項４８において、
前記調節された形のサルササポゲニンが、請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、および４０〜４４のいずれかに記載の材料を含む、方法。
【請求項５０】
サルササポゲニンの水和レベルを調節する方法であって、
任意に水の存在下において、適切な有機溶媒または溶媒混合物中の第１の形のサルササポゲニンの溶液を調製し、サルササポゲニンを前記溶液から沈殿させて、前記調節された水和レベルのサルササポゲニンを得ることを含む、方法。
【請求項５１】
請求項５０において、
前記調節された形のサルササポゲニンが、請求項８または２４に記載の材料を含む、方法。
【請求項５２】
請求項４８〜５１のいずれかにおいて、
最初に得られた前記材料からサルササポゲニンの誘導体を調製することを含む、方法。
【請求項５３】
請求項５２において、
前記誘導体がサルササポゲニンのプロドラッグである、方法。
【請求項５４】
請求項４８〜５３のいずれかにおいて、
得られた薬剤または食用グレードのサルササポゲニンまたはその誘導体を、薬剤、食品、サプリメント食品、飲料またはサプリメント飲料に調合することをさらに含む、方法。
【請求項５５】
請求項４８〜５４のいずれかに記載の方法によって得られる、サルササポゲニンまたはその誘導体。
【請求項５６】
サルササポゲニンのプロドラッグを調製する方法であって、
請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、４０〜４４、および５５のいずれかに記載のサルササポゲニン材料をエステル化することを含む、方法。
【請求項５７】
請求項５６に記載の方法によって得られる、サルササポゲニンのプロドラッグ。
【請求項５８】
薬剤、食品、サプリメント食品、飲料またはサプリメント飲料として使用する、請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、４０〜４４、５５、および５７のいずれかに記載の材料。
【請求項５９】
請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、４０〜４４、５５、５７のいずれかに記載の材料を、前記請求項のいずれかに記載の１以上のその他の材料、別の形のサルササポゲニン、その他の生物学的活性物質、およびその他の生物学的不活性物質から選択される１以上の成分との混合物として含む、組成物。
【請求項６０】
請求項５９において、
前記別の形のサルササポゲニンが存在する場合には、本明細書で定義された結晶形Ｂである、組成物。
【請求項６１】
請求項５９または６０において、
薬剤、食品、サプリメント食品、飲料またはサプリメント飲料として使用される、組成物。
【請求項６２】
請求項５９〜６１のいずれかに記載の組成物を調製する方法であって、
請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、４０〜４４、５５、および５７のいずれかに記載の材料を、請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、４０〜４４、５５、および５７のいずれかに記載の１以上のその他の材料、別の形のサルササポゲニン、その他の生物学的活性物質、その他の生物学的不活性物質、およびそれらの混合物から選択される１以上の他の成分と混合することを含む、方法。
【請求項６３】
請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、４０〜４４、５５、および５７〜６１のいずれかに記載の材料または組成物の薬剤、食品、サプリメント食品、飲料またはサプリメント飲料の製造における使用。
【請求項６４】
請求項６３において、
前記薬剤、食品、サプリメント食品、飲料またはサプリメント飲料が、認識機能の向上、あるいは、肥満および糖尿病肥満症候群；認識的な機能不全およびそれに関連する症状；膜結合受容体数または機能の欠損によって特徴付けられる症状；非認識的な神経変性；非認識的な神経筋変性；運動感覚神経変性；および認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における受容体機能の損失から選択される症状の治療のためのものである、使用。
【請求項６５】
ヒトまたはヒト以外の動物における認識機能を非治療的に向上させる方法、あるいは、肥満および糖尿病肥満症候群；認識的な機能不全およびそれと関連する症状；膜結合受容体数または機能の欠損によって特徴付けられる症状；非認識的な神経変性；非認識的な神経筋変性；運動感覚神経変性；および認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における受容体の損失から選択される症状に罹患しているかまたは罹患する可能性の高いヒトまたはヒト以外の動物を治療するための方法であって、
有効な量の請求項１、２、３〜６、７〜１６、１７〜２２、２３、２４、２５〜２９、３０、３１〜３３、４０〜４４、５５、および５７〜６１のいずれかに記載の材料または組成物を前記ヒトまたはヒト以外の動物に投与することを含む、方法。
【請求項６６】
請求項６５において、
前記動物がヒトである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な非晶質形および結晶形のサルササポゲニンおよびその水和物および溶媒和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の有機化合物は、化合物自体、化合物の溶媒和物、化合物の水和物またはそれらの組み合わせを含む異なる多形相または晶癖で結晶化することが立証されている。あるいは、化合物、溶媒和物または水和物は非晶質固体として沈殿する場合もある。
【０００３】
医薬品の安定性および生物学的利用性は、存在する多形相に応じて異なる場合がある。したがって、結晶形の選択は医薬品の開発にとって重要である（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．ｐｐ．５０〜５２，１９９４；Ｙｕら，Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１，ｐｐ．１１８〜１２７，１９９８；Ｂｙｒｎら，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．６，ｐｐ．１１４８〜１１５８，１９９４；Ｂｙｒｎら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１２，ｐｐ．９４５〜９５４，１９９５；Ｈｅｎｋら，Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．５９，ｐｐ．１６５〜１６９，１９９７）。
【０００４】
サルササポゲニンは、以下の構造を有するＡ／Ｂ−シススピロスタンステロイド系サポゲニンである。
【０００５】
【化１】
2008519020.tif 000003
【０００６】
誘導体が知られており、Ａ（左側末端）環の３位炭素原子上の遊離ＯＨ基と共に形成されたエステル、例えばサルササポゲニンアセテート等のカルボン酸エステルが特に挙げられる。
【０００７】
サルササポゲニンおよびその誘導体は、ヒト医学および獣医学、ヒトおよびヒト以外の動物の非治療的処置において貴重な治療薬であることが分かっている。例えば、米国特許第４６８０２８９号（肥満および糖尿病肥満症候群に対するサルササポゲニンの使用（ｕｓｅ  ｏｆ  ｓａｒｓａｓａｐｏｇｅｎｉｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ））、Ｙｉら，同位体標識化合物の合成および用途（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ），３１５〜３２０，１９９７（Ｅｄ．Ｊ  Ｒ  ＨｅｙｓおよびＤ  Ｇ  Ｍｅｌｉｌｌｏ）（老人性痴呆に対するサルササポゲニンの使用（ｕｓｅ  ｏｆ  ｓａｒｓａｓａｐｏｇｅｎｉｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｅｎｉｌｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ））、国際特許公開第９９／４８５０７号（膜結合性受容体の数または機能の欠陥によって特徴付けられる症状に対するサルササポゲニンの使用（ｕｓｅ  ｏｆ  ｓａｒｓａｓａｐｏｇｅｎｉｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｅｄ  ｂｙ  ａ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ｍｅｎｂｒａｎｅ−ｂｏｕｎｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）），国際特許公開第０１／２３４０６号および国際特許公開第０１／４９７０３号（精神的に健康なヒトおよび動物における認識機能を高めるための非治療的使用を含む、認識的な機能不全およびそれに関連する症状に対するサルササポゲニンおよびその誘導体の使用（ｕｓｅ  ｏｆ  ｓａｒｓａｓａｐｏｇｅｎｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｌｉｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｎｏｎ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｎｔａｌｌｙ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｈｕｍａｎｓ  ａｎｄ  ａｎｉｍａｌｓ））、国際特許公開第０２／０７９２２１号および国際特許公開第０３／０８２８９３号（非認識的な神経変性、非認識的な神経筋変性、運動感覚神経変性、ならびに、認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における受容体機能の損失に対するサルササポゲニンおよびその誘導体の使用（ｕｓｅ  ｏｆ  ｓａｒｓａｓａｐｏｇｅｎｉｎ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｇａｉｎｓｔ  ｎｏｎ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  ｎｏｎ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，  ｍｏｔｏｒ−ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ，  ｎｅｕｒａｌ  ｏｒ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ））を参照されたい。
【０００８】
また、サルササポゲニンは、他のステロイド化合物の製造における重要な前駆体として知られている。
【０００９】
サルササポゲニンのアセトンからの再結晶により、１９９〜１９９．５℃の融点を有する大きな柱状結晶が得られたことが報告されている（ＳｉｍｐｓｏｎおよびＪａｃｏｂｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１０５，５０１〜５１０，１９３４）。
【００１０】
サルササポゲニンのアセトンからの再結晶により、１９９．５〜２００℃の融点を有する生成物が得られ、この融点は、アルコールからの結晶化で変化しなかった（ＳｉｍｐｓｏｎおよびＪａｃｏｂｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１０９，５７３〜５８４，１９３５）。これらの著者は、酢酸エチルからの再結晶で得られた生成物の融点が１９４〜１９５℃であり、元素分析データが分子式Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３と一致していたため、多形によるものと考えている。
【００１１】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ｐｐ．８４６〜８５１，１９３９において、Ｍａｒｋｅｒらは、２００℃の融点を有するサルササポゲニンを報告している。
【００１２】
Ｍａｒｋｅｒら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６５，ｐｐ．１１９９〜１２０９，１９４３，ｐ．１２０７）は、サルササポゲニンアセテートが１２６〜１２９℃および１３８〜１４２℃で溶解する多形相を示すことを報告している。複数の供給源から得られたサルササポゲニンの融点は常に１９９〜２０２℃の範囲であった。しかし、再結晶溶媒については記載されておらず、上記論文はサルササポゲニンの多形相については言及していない。
【００１３】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ｐｐ．５６６１〜５６６５，１９５５において、Ｗａｌｌらは、サルササポゲニンが２００℃の融点を有する板状結晶としてアセトンから結晶化されたことを報告している。
【００１４】
Ｓｃｈｅｅｒらは、軽質石油からサルササポゲニンエチルアセテートを結晶化させ、１９８〜１９９℃の融点を観察している（Ｓｃｈｅｅｒら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，７７，ｐｐ．６４１〜６４６，１９５５）。
【００１５】
Ｗａｌｌら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８，ｐｐ．５３３〜５４３，１９５２）は、サルササポゲニンの融点が２００℃であったと報告している。しかし、再結晶溶媒については記載していない。上記論文は、偏光ディスクを有するコフラー（Ｋｏｆｌｅｒ）顕微鏡融点装置を使用することによって、結晶形または晶癖を観察することができると報告している。多形については言及されていないが、融点における不純物の影響について言及されている。
【００１６】
Ｐａｒｓｏｎｓら（Ｈｅｎｒｙ  Ｆｏｒｄ  Ｈｏｓｐ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１２，ｐｐ．８７〜１２０，１９６４）は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によるサルササポゲニンの特定の結晶形について記載している。提示されたデータから、この形が本明細書で記載された形のいずれかに対応すると結論付けることはできない。
【００１７】
上述した従来技術の刊行物の開示内容は、上記参照によって本願の開示内容に組み込まれるものとする。
【００１８】
療法における所望の投与経路によっては、サルササポゲニンの安定性および水溶性を向上または少なくとも制御して、所望の生物学的利用性プロファイルを得ることが望ましい場合がある。さらに、サルササポゲニンの安定性および水溶性を制御することができれば、製造または精製プロセスの一助となる。
【００１９】
原則として、有機化合物の多形相の水溶性は、必ずしも全ての相（形）で同一であるわけではない。したがって、特定の結晶形または晶癖を使用することにより、水溶性を有益に制御することができる。サルササポゲニン等の難水溶性の化合物の場合には、多形相を調節して水溶性を僅かに調節するだけでも有用な処理または生物学的利点が得られる。
【００２０】
我々は市販のサルササポゲニンを調べ、市販のサルササポゲニンは、我々が形Ｂと特徴付けた特定の結晶形を有することを見出した。
【００２１】
Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ，Ｉｎｃ．（ｗｗｗ．ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ．ｃｏｍ）から入手した市販のサルササポゲニンのサンプルについて、図１は、λ＝１．５４０６オングストロームで得られたＸＲＰＤパターンを示し、図２は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示し、図３は、熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示している。これは形Ｂ結晶サルササポゲニンの例である。
【００２２】
ＸＲＰＤパターンは、ＸＹＺステージと、レーザービデオ顕微鏡と、ＨｉＳｔａｒ面積（ａｒｅａ）検出器とを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｃ２回折装置を使用して得られた。通常の収集時間は２００秒とした。密閉銅管（Ｃｕ  Ｋα放射線：１．５４０６オングストローム）電圧および電流は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定された。Ｃ２装置のＸ線光学系は、直径０．３ｍｍのピンホールコリメータに接続されたＧｏｂｅｌミラーからなる。ビームの広がり（Ｘ線スポットの有効径）は約４ｍｍであった。
【発明の開示】
【００２３】
［発明の詳細な説明］
本発明は、新規な結晶形のサルササポゲニンを調製することができ、新規な非晶質形のサルササポゲニンを調製することができると予想されるという我々の驚くべき知見に基づくものである。特に、限定されないが、我々は、サルササポゲニンが有機溶媒または水によって新規な溶媒和物または水和物として結晶化する傾向が高いことを見出した。また、１以上の有機溶媒および水による結晶化も観察され、本明細書で使用される「溶媒和物」という表現はそのような形も含む。さらに、これらの新規な形のサルササポゲニンの特性により、サルササポゲニンおよびその誘導体（例えば、３−エステル）の製造および使用における大きな利点が得られる。
【００２４】
本発明の第１の態様によれば、結晶形Ｈ（非水和物、非溶媒和物）であるか、あるいは、結晶溶媒和物または水和物であるサルササポゲニンが提供される。
【００２５】
結晶サルササポゲニンは、本明細書で定義された結晶形Ａ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形Ｈ、結晶形Ｉ、結晶形Ｊ、結晶形Ｋ、結晶形Ｌ、結晶形Ｍ、結晶形Ｎ、結晶形Ｏ、結晶形Ｐ、結晶形Ｑ、結晶形Ｒ、結晶形Ｇｅｎ１、結晶形Ｇｅｎ２、結晶形Ｇｅｎ３、および結晶形Ｇｅｎ４の１以上であることができる。
【００２６】
以下に詳述するように、これらの結晶形のいくつかは溶媒和物であり、これらの結晶形のいくつかは水和物である。
【００２７】
本発明の第２の態様によれば、好ましくは結晶形であるサルササポゲニン溶媒和物が提供される。使用する有機溶媒は、以下に示される有機溶媒、その他の有機溶媒またはそれらの混合物または組み合わせから選択することができる。「有機溶媒」という用語は、純粋な溶媒またはサルササポゲニンが室温で高い溶解性を示す溶媒に限定されるものではない。有機溶媒には、例えば、サルササポゲニンを劣化させることなく達成できる温度において液体であるその他の有機化合物、結晶を液体状の化合物と共にスラリー化する際にサルササポゲニン結晶構造に吸収される有機化合物、およびそれらの化合物の混合物が含まれる。一般に、実験室、パイロットまたは商業環境における過度の困難を生じることなく、サルササポゲニンは、有機溶媒材料に溶解し、沈殿（好ましくは結晶化）するか、または、有機溶媒材料において結晶形としてスラリー化することができなければならない。
【００２８】
さらに、本発明の第３の態様によれば、好ましくは結晶形であるサルササポゲニン水和物が提供される。
【００２９】
本発明の第４の態様によれば、非晶質サルササポゲニンが提供される。
【００３０】
これらの新規な形のサルササポゲニンおよびそれに関連する方法によって、薬剤または食用グレードのサルササポゲニンの調製の制御性を高めることができ、向上した送達特性および生物学的利用性を有する薬剤または食用グレードのサルササポゲニンを調製することができる。
【００３１】
本発明の結晶または非晶質材料は、他の形のサルササポゲニンを実質的に含まない状態および／または他のステロイド系サポゲニンおよび／またはステロイド系サポニンを実質的に含まない状態で存在することができる。
【００３２】
本発明の結晶または非晶質材料は、少なくとも約５０重量％の純度、例えば少なくとも約７０重量％の純度、例えば少なくとも約８０重量％の純度、例えば少なくとも約８５重量％の純度、例えば少なくとも約９０重量％の純度、例えば少なくとも約９５重量％の純度、例えば少なくとも約９７重量％の純度、例えば少なくとも約９８重量％の純度で好ましくは存在することができる。
【００３３】
本発明に係る材料は、流動性または非流動性であってもよい単離乾燥固体、単離湿潤固体等の適切な物理的形態で存在していてもよく、あるいは、結晶スラリーのような液体媒体中に存在していてもよい。
【００３４】
本発明の材料は、必要に応じて、本発明に係る１以上の他の材料、他の形のサルササポゲニン、他の生物学的に活性な材料、生物学的に非活性な材料、またはそれらの組み合わせとの混合物として存在していてもよい。他の形のサルササポゲニンは、存在している場合には結晶形Ｂであってもよい。
【００３５】
さらに、本発明は、形Ａ、形Ｂ、形Ｃ、形Ｄ、形Ｅ、形Ｆ、形Ｇ、形Ｈ、形Ｉ、形Ｊ、形Ｋ、形Ｌ、形Ｍ、形Ｎ、形Ｏ、形Ｐ、形Ｑ、形Ｒ、形Ｇｅｎ１、形Ｇｅｎ２、形Ｇｅｎ３、および形Ｇｅｎ４の間でサルササポゲニンの結晶形を調節する方法、非晶質形と結晶形との間でサルササポゲニンの形を調節する方法、ならびに、サルササポゲニンの水和または溶媒和レベルを調節する方法を提供する。
【００３６】
また、本発明は、任意に水の存在下で、好ましくはサルササポゲニンの適切な有機溶媒または混合溶媒の溶液からの沈殿により、本発明の材料を調製するための方法を提供する。そのような方法は、当業者には周知のように、結晶化調整剤の使用を含むことができる。この沈殿方法は、サルササポゲニンを精製するために使用することができる。沈殿した材料が溶媒和物または水和物である場合には、さらなる工程によって、非溶媒和または非水和サルササポゲニンに転化させることができる。
【００３７】
したがって、本発明は、限定されるものではないが、特に商業製造規模でサルササポゲニンを精製するための方法であって、形Ｃの水和サルササポゲニン結晶を形成し、約８０℃未満、より好ましくは約７０℃未満、さらに好ましくは約６０℃未満の温度で水和サルササポゲニン結晶を乾燥させて、比較的純粋で実質的に非溶媒和かつ非水和の結晶サルササポゲニンを形成することを含む方法を提供する。
【００３８】
本発明は、限定されるものではないが、特に商業製造規模でサルササポゲニンを精製するための別の方法であって、好ましくは水の非存在下または実質的に水の非存在下で、サルササポゲニン（溶媒和形、水和形、結晶形または非晶質形を含む）を混合アルカン／ケトン溶媒に溶解し、得られた溶液からサルササポゲニンを比較的純粋で実質的に非溶媒和かつ非水和の結晶サルササポゲニンとして沈殿させることを含む方法を提供する。通常、所望の最終生成物は、そのような溶媒から直接沈殿する。
【００３９】
これらの精製方法における「比較的純粋な」という表現は、出発物質よりも高いレベルの純度を意味する。
【００４０】
さらに、本発明は、薬剤または食用グレードのサルササポゲニンまたはその誘導体（例えば、３−カルボン酸エステル誘導体などの３−エステル誘導体）を得るための方法であって、方法の少なくとも１つの工程が、本発明に係る１以上の形のサルササポゲニンを調製することを含むか、あるいは、方法が本発明に係る精製方法を含む方法を提供する。サルササポゲニンまたはその誘導体は、任意の適切な溶媒和または水和レベルで調製することができ、かつ、適切な物理的形態（例えば、単離乾燥固体として、または、結晶スラリーのような液体媒質中で）で調製することができる。
【００４１】
得られる薬剤または食用グレードのサルササポゲニンまたはその誘導体は、適切な薬剤、食品、サプリメント食品、飲料、またはサプリメント飲料の形態に調合することができる。そのような調合は従来の方法で行うことができる。
【００４２】
本発明によって提供される新規な形のサルササポゲニンは、特に、安定性および取り扱い性の点で、既知の形よりも多くの利点を有する。これらの利点は、市販のサルササポゲニン組成物（３−エステル誘導体等のサルササポゲニンの誘導体を含有する組成物を含む）の製造、精製、調合、および保存段階のうち１以上および／または所望の薬理効果を達成するための組成物からヒトまたはヒト以外の動物の患者へのサルササポゲニンまたはその誘導体の送達に当てはまる。
【００４３】
また、本発明は、本発明の材料を含む薬剤、食品、サプリメント食品、飲料およびサプリメント飲料、上記薬剤、食品、サプリメント食品、飲料およびサプリメント飲料の製造方法、上記材料の上記薬剤、食品、サプリメント食品、飲料およびサプリメント飲料の製造における使用、上記薬剤、食品、サプリメント食品、飲料およびサプリメント飲料のヒト医学および獣医学ならびにヒトおよびヒト以外の動物の非治療的処置における使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
［溶媒和物］
原則として、サルササポゲニンの溶媒和物を調製するために任意の有機溶媒を使用することができ、様々な溶媒が良好な結果をもたらすことが判明している。
【００４５】
上述したように、溶媒和物は１以上の有機溶媒と共に水を含むことができる。
【００４６】
従来技術の結晶形のサルササポゲニンは有機溶媒和物ではないと考えられるが、従来技術はある種の有機溶媒、特にアセトンからのサルササポゲニンの結晶化を教示している。したがって、従来技術のアイテムがサルササポゲニンのエタノール溶媒和物またはサルササポゲニンのアセトン溶媒和物またはサルササポゲニンのその他の特定の溶媒和物の開示に関する法的要件を充足するか、あるいは、そのような溶媒和物を関連する法的な試験の下で自明とすることが示されるか、考えられる場合には、我々は本願および特許付与後の請求項におけるそのような溶媒和物に関する権利放棄を挿入する権利を留保する。
【００４７】
本発明に係る溶媒和物の相対モル溶媒和レベルは、１、＞１、または＜１であってもよい。
【００４８】
我々は、溶媒が少なくとも１つの酸素または窒素等の電気的陰性異種原子または不飽和炭素−炭素結合の共役または芳香族系を含む場合に、溶媒和物が効率的に形成されることを見出した。
【００４９】
また、我々は、２以上の有機溶媒を結晶構造内に有するか、あるいは、１以上の有機溶媒および水を結晶構造内に有するサルササポゲニンの溶媒和物を得ることができることを見出した。
【００５０】
例えば、溶媒は、ケトン、アルコール、エーテル、エステル、芳香族溶媒、可能な場合にはそれらの混合物、ならびに、その他の有機溶媒および／または水との混合物から選択することができる。
【００５１】
（ケトン）
適切な沸点を有する任意のケトンを使用することができる。特に、ジアルキルケトン、より詳細には、同一または異なっていてもよいアルキル基が１〜約８個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基から選択されるジアルキルケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルケトンまたはＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルケトン）が挙げられる。
【００５２】
ケトンは１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。そのような置換基は好適には、溶媒和物の形成が妨げられないように、ケトン分子と比較して相対的に小さなサイズを有することができる。好適な置換基の例には、例えばアミノまたはアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基等のＮ原子またはＯ原子含有基等のヘテロ原子含有基が含まれる。
【００５３】
我々は、サルササポゲニンをアセトンから再結晶させて、我々が「形Ａ」と定義する結晶サルササポゲニン半アセトン溶媒和物を得た。予想しなかったことに、このサルササポゲニン溶媒和物はモノアセトン溶媒和物として結晶化し、濾過および初期乾燥によってアセトンの半モルを失うことが分かった。
【００５４】
半アセトン溶媒和物はさらなる乾燥については妥当な安定性を示すが、約８０〜１００℃で加熱することにより脱溶媒和され、我々が形Ｂと定義する既知の非溶媒和形が得られる。
【００５５】
そのようなプロセスは形Ｂの形成に有用であることが証明されたが、生成物を高温で加熱するという要件は、大規模な製造プロセスの観点からは不利である。
【００５６】
非溶媒和形サルササポゲニンを調製する場合、メチルエチルケトン溶媒和物またはメチルイソブチルケトン溶媒和物等のより高次のケトンによる溶媒和物の脱溶媒和温度がアセトンの場合よりも低いことを、我々は予想外に見出した。
【００５７】
（アルコール）
適切な沸点を有する任意のアルコールを使用することができる。特に、アルキルアルコール、より詳細には、アルキル基が１〜約８個の炭素原子（例えば２〜約８個の炭素原子、例えば３〜約８個の炭素原子、例えば４〜約８個の炭素原子）を含む直鎖または分岐アルキル基から選択されるアルキルモノオール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のＣ１〜Ｃ６アルキルモノオール）が挙げられる。アルコールは１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。そのような置換基は好適には、溶媒和物の形成が妨げられないように、アルコール分子と比較して相対的に小さなサイズを有することができる。好適な置換基の例には、例えばアミノ基、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基、アルコキシ置換アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基等のＮ原子またはＯ原子含有基等のヘテロ原子含有基が含まれる。
【００５８】
例えば、我々は、意外なことに、サルササポゲニンがメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、アミノエタノール、またはジエチレングリコールモノメチルエーテルと溶媒和物を形成することを見出した。
【００５９】
上述したアセトン溶媒和物と対照的に、我々は、以下に定義するＧｅｎ１結晶形を有するサルササポゲニンの溶媒和物、例えばｎ−プロパノールまたはｎ−ブタノールによる溶媒和物が濾過および乾燥時に初期溶媒和化学量論を維持することを見出した。ただし、エタノール溶媒和物は、初期ビス−エタノール溶媒和物が乾燥時に半溶媒和物へと脱溶媒和される点において変化する化学量論を示すように思われる。
【００６０】
また、我々は、少なくとも１つの溶媒和成分がアルコールであるサルササポゲニンの混合溶媒和物を調製することができることを見出した。そのような形のサルササポゲニンの例には、サルササポゲニンモノメタノール溶媒和物一水和物およびサルササポゲニンモノメタノール半テトラヒドロフラン溶媒和物等の混合アルキルモノオール・水溶媒和物ならびに混合アルキルモノオール・エーテル溶媒和物が含まれる。
【００６１】
（エーテル）
適切な沸点を有する任意のエーテルを使用することができる。特に、ジアルキルエーテル、より詳細には、同一または異なっていてもよいアルキル基が１〜約８個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基から選択されるジアルキルエーテル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテル）が挙げられる。また、アルキレン基が２〜約８個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン基から選択される環状アルキレンオキシド（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のＣ２〜Ｃ６環状アルキレンオキシド）等の環状エーテルも挙げられる。
【００６２】
エーテルは１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。そのような置換基は好適には、溶媒和物の形成が妨げられないように、エーテル分子と比較して相対的に小さなサイズを有することができる。好適な置換基の例には、例えばアミノまたはアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基等のＮ原子またはＯ原子含有基等のヘテロ原子含有基が含まれる。
【００６３】
（エステル）
適切な沸点を有する任意のエステルを使用することができる。特に、アルキルアルカノエートエステル、より詳細には、同一または異なっていてもよいアルキル基が１〜約８個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基から選択されるアルキルアルカノエートエステル（例えば、ギ酸エチル等のＣ１〜Ｃ６ギ酸アルキル、または、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチル等のＣ１〜Ｃ６酢酸アルキル）が挙げられる。
【００６４】
エステルは１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。そのような置換基は好適には、溶媒和物の形成が妨げられないように、エステル分子と比較して相対的に小さなサイズを有することができる。好適な置換基の例には、例えばアミノまたはアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基等のＮ原子またはＯ原子含有基等のヘテロ原子含有基が含まれる。
【００６５】
（炭化水素溶媒）
適切な沸点を有する任意の炭化水素溶媒を使用することができる。特に、１以上のフェニル基を含む芳香族溶媒、より詳細には、２以上存在する場合には、同一または異なっていてもよいアルキル基が１〜約８個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基から選択されるモノ−またはポリ−アルキルベンゼン（例えば、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、トルエンまたはクメン等のモノ−またはポリ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルベンゼン）が挙げられる。
【００６６】
炭化水素溶媒は１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。そのような置換基は好適には、溶媒和物の形成が妨げられないように、炭化水素分子と比較して相対的に小さなサイズを有することができる。好適な置換基の例には、例えばアミノまたはアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基等のＮ原子またはＯ原子含有基等のヘテロ原子含有基が含まれる。ヘテロ置換炭化水素溶媒の好適な例はフェネチルアミン（２−フェニルエチルアミン）である。
【００６７】
［水和物］
我々は、サルササポゲニン水和物を、場合によっては著しく容易に形成できることを見出した。
【００６８】
水和物の相対モル水和レベルは、１、＞１、または＜１であってもよい。
【００６９】
例えば、我々は、予想外なことに、サルササポゲニンを上述した水混和性溶媒との水混合物等の水性有機溶媒から再結晶すると、サルササポゲニン１モル当たり約０．５モルの水を含む結晶性水和物（例えば、サルササポゲニン１モル当たり約０．２５〜０．７５モルの水、通常は約０．３〜約０．５モルの水）を、我々が「形Ｃ」および「形Ｉ」（「サルササポゲニン半水和物」）と定義する形で単離することができることを見出した。これは、カールフィッシャー分析による水分測定および得られた元素分析データによって確認された。
【００７０】
形Ｃおよび形Ｉの結晶サルササポゲニン水和物のさらなる詳細については後述する。
【００７１】
［結晶形Ａ］
本明細書で使用される「結晶形Ａ」という用語は、実質的に図４に示されるＸＲＰＤパターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を有するか、あるいは、実質的に表１に記載された形Ａの単位セル寸法、角度、空間群を有するサルササポゲニンの結晶形を意味する。
【００７２】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的な（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）ピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【００７３】
ブラッグの式を使用することによって、図４の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【００７４】
結晶形Ａは、より詳細に後述するように、単結晶Ｘ線結晶解析で観察される単位セル寸法、角度、および空間群に基づいて、我々が形Ｇｅｎ１として特徴付けたサルササポゲニンのより広い結晶形の一例である。
【００７５】
図４に示される形Ａ材料は結晶アセトン半溶媒和物であり、表１のデータで示される形Ａ材料は結晶アセトン単溶媒和物である。これらの材料はいずれも、市販のサルササポゲニンのアセトンからの再結晶によって調製することができる。半溶媒和物は、当初の単溶媒和形を乾燥して脱溶媒和することにより得られる。詳細は下記実施例１に記載されている。
【００７６】
［結晶形Ｂ］
本明細書で使用される「結晶形Ｂ」という用語は、実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。
【００７７】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【００７８】
ブラッグの式を使用することによって、図１の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【００７９】
形Ｂ材料はＳｔｅｒａｌｏｉｄｓ  Ｉｎｃ．から入手した市販のサルササポゲニンである。ＤＳＣ（図２）、ＴＧＡ（図３）、残留溶媒、およびカールフィッシャー分析によって、この材料は水和されておらず、溶媒和もされていないことが確認された。詳細は下記実施例２および３に記載されている。
【００８０】
［結晶形Ｃ］
本明細書で使用される「結晶形Ｃ」という用語は、実質的に図７に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。
【００８１】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【００８２】
ブラッグの式を使用することによって、図７の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【００８３】
サルササポゲニンの水和物は広範囲の化学量論で存在する（通常は半水和物だが、化学量論の実質的にいずれかの側において変化する）という我々の観察に基づき、結晶形Ｃは、より詳細に後述するように、単結晶Ｘ線結晶解析で観察された単位セル寸法、角度、および空間群に基づいて我々が、形Ｇｅｎ２として特徴付けたサルササポゲニンのより広い結晶形の一例であると結論付けた。
【００８４】
形Ｃ材料は、溶媒が本発明に係るサルササポゲニン溶媒和物の形成に利用できる溶媒から選択される水性溶媒混合物からの市販のサルササポゲニンの溶媒媒介転移によって調製することができる。水性溶媒混合物の例には、限定されるものではないが、９：１  ｖ／ｖ  アセトン／水、９：１  ｖ／ｖ  酢酸ｎ−ブチル／水、９：１  ｖ／ｖ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／水、９：１  ｖ／ｖ  クメン／水、９：１  ｖ／ｖ  酢酸エチル／水、９：１  ｖ／ｖ  ギ酸エチル／水、９：１  ｖ／ｖ  メチルエチルケトン／水、９：１  ｖ／ｖ  メチルイソブチルケトン／水、９：１  ｖ／ｖ  イソプロパノール／水、９：１  ｖ／ｖ  酢酸イソプロピル／水、９：１  ｖ／ｖ  テトラヒドロフラン／水、３：１  ｖ／ｖ  テトラヒドロフラン／水、１：１  ｖ／ｖ  水／テトラヒドロフラン、３：１  ｖ／ｖ  水／テトラヒドロフラン、３：１  ｖ／ｖ  水／エタノール、または３：１  ｖ／ｖ  水／メタノールが挙げられる。
【００８５】
示差走査熱量測定（図８）、熱重量分析（図９）、およびカールフィッシャー分析によって、我々が得た結晶形Ｃは水和されていることが確認された。詳細は下記実施例４〜６に記載されている。
【００８６】
［結晶形Ｄ］
本明細書で使用される「結晶形Ｄ」という用語は、実質的に図１０に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。
【００８７】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【００８８】
ブラッグの式を使用することによって、図１０の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【００８９】
結晶形Ｄは、より詳細に後述するように、単結晶Ｘ線結晶解析で観察される単位セル寸法、角度、および空間群に基づいて、我々が形Ｇｅｎ３として特徴付けたサルササポゲニンのより広い結晶形の一例である。
【００９０】
示差走査熱量測定（図１１）、熱重量分析（図１２）、およびＮＭＲ分析によって、我々が得た結晶形Ｄはサルササポゲニンの半エタノール溶媒和物であることが確認された。形Ｄ材料は、サルササポゲニンのエタノール、エタノール−水混合物またはエタノール−溶媒混合物からの再結晶によって調製することができる。詳細は下記実施例７〜９に記載されている。
【００９１】
図１０〜図１２に示す形Ｄ材料は結晶エタノール半溶媒和物であり、表１のデータで示される形Ｄ材料は結晶エタノールビス溶媒和物である。これらの材料は、市販のサルササポゲニンのエタノール、エタノール−水混合物、またはエタノール−溶媒混合物からの再結晶によって調製することができる。半溶媒和物は、ビス溶媒和形を乾燥により脱溶媒和することによって得られる。
【００９２】
［結晶形Ｅ］
本明細書で使用される「結晶形Ｅ」という用語は、実質的に図１３に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。
【００９３】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【００９４】
ブラッグの式を使用することによって、図１３の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【００９５】
結晶形Ｅは、結晶サルササポゲニンの形Ｇｅｎ１の別の例である。
【００９６】
示差走査熱量測定（図１４）、熱重量分析（図１５）、およびＮＭＲ分析によって、我々が得た結晶形Ｅは、サルササポゲニンのｎ−プロパノール溶媒和物であることが確認された。形Ｅ材料は、サルササポゲニンのｎ−プロパノールからの再結晶によって比較的純粋な状態で調製することができる。詳細は下記実施例１２に記載されている。
【００９７】
［結晶形Ｆ］
本明細書で使用される「結晶形Ｆ」という用語は、実質的に図１６に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。
【００９８】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【００９９】
ブラッグの式を使用することによって、図１６の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１００】
結晶形Ｆは結晶サルササポゲニンの形Ｇｅｎ３の別の例である。
【０１０１】
示差走査熱量測定（図１７）、熱重量分析（図１８）、およびＮＭＲ分析によって、我々が得た結晶形Ｆはサルササポゲニンのイソプロパノール溶媒和物であることが確認された。形Ｆ材料は、サルササポゲニンのイソプロパノールからの再結晶によって比較的純粋な状態で調製することができる。詳細は下記実施例１３に記載されている。
【０１０２】
［結晶形Ｇ］
本明細書で使用される「結晶形Ｇ」という用語は、実質的に図１９に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。
【０１０３】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【０１０４】
ブラッグの式を使用することによって、図１９の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１０５】
結晶形Ｇは結晶サルササポゲニンの形Ｇｅｎ１の別の例である。
【０１０６】
示差走査熱量測定（図２０）、熱重量分析（図２１）、およびＮＭＲ分析によって、我々が得た結晶形Ｇはサルササポゲニンのｎ−ブタノール溶媒和物であることが確認された。形Ｇ材料は、サルササポゲニンのｎ−ブタノールからの再結晶によって比較的純粋な状態で調製することができる。詳細は下記実施例１１に記載されている。
【０１０７】
［結晶形Ｈ］
本明細書で使用される「結晶形Ｈ」という用語は、実質的に図２２に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【０１０８】
ブラッグの式を使用することによって、図２２の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１０９】
示差走査熱量測定（図２３）および熱重量分析（図２４）によって、結晶形Ｈは水和されておらず、溶媒和もされていないことが確認された。
【０１１０】
形Ｈは、１３０℃を超える温度でエタノール溶媒和物を加熱することによって調製することができる。詳細は下記実施例１０に記載されている。
【０１１１】
［結晶形Ｉ］
本明細書で使用される「結晶形Ｉ」という用語は、実質的に図２５に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。
【０１１２】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【０１１３】
ブラッグの式を使用することによって、図２５の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１１４】
示差走査熱量測定（図２６）、熱重量分析（図２７）、およびカールフィッシャー分析によって、我々が得た結晶形Ｉはサルササポゲニンの水和物であることが確認された。詳細は下記実施例１４に記載されている。
【０１１５】
［結晶形Ｊ］
本明細書で使用される「結晶形Ｊ」という用語は、実質的に図２８に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。
【０１１６】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【０１１７】
ブラッグの式を使用することによって、図２８の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１１８】
結晶形Ｊは結晶サルササポゲニンの形Ｇｅｎ１の別の例である。
【０１１９】
示差走査熱量測定（図２９）、熱重量分析（図３０）、およびＮＭＲ分析によって、我々が得た結晶形Ｊは、サルササポゲニンのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物であることが確認された。形Ｊ材料は、サルササポゲニンのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからの再結晶によって比較的純粋な状態で調製することができる。詳細は下記実施例１５に記載されている。
【０１２０】
［結晶形Ｋ］
本明細書で使用される「結晶形Ｋ」という用語は、実質的に図３１に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。
【０１２１】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【０１２２】
ブラッグの式を使用することによって、図３１の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１２３】
示差走査熱量測定（図３２）およびＮＭＲ分析によって、結晶形Ｋはサルササポゲニンの半メタノール溶媒和物であることが確認された。形Ｋ材料は、サルササポゲニンのメタノールからの再結晶によって比較的純粋な状態で調製することができる。詳細は下記実施例１６に記載されている。
【０１２４】
［結晶形Ｌ］
本明細書で使用される「結晶形Ｌ」という用語は、実質的に図３３に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。
【０１２５】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【０１２６】
ブラッグの式を使用することによって、図３３の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１２７】
結晶形Ｌは結晶サルササポゲニンの形Ｇｅｎ１の別の例である。
【０１２８】
ＸＲＰＤデータおよび単結晶Ｘ線結晶解析は、結晶形Ｌがサルササポゲニンの３−メチル−１−ブタノール溶媒和物であることを示している。形Ｌ材料は、サルササポゲニンの３−メチル−１−ブタノールからの再結晶によって、比較的純粋な状態で調製することができる。
【０１２９】
［結晶形Ｍ］
本明細書で使用される「結晶形Ｍ」という用語は、実質的に図３４に示されるＸＲＰＤパターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を有するか、あるいは、実質的に表１に記載された形Ｍの単位セル寸法、角度、および空間群を有するサルササポゲニンの結晶形を意味する。
【０１３０】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【０１３１】
ブラッグの式を使用することによって、図３４の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１３２】
ＸＲＰＤデータおよび単結晶Ｘ線結晶解析は、結晶形Ｍがサルササポゲニンの混合モノメタノール半ＴＨＦ溶媒和物であることを示している。形Ｍ材料は、１モル当量のラフィノースを含む、メタノールおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物からのサルササポゲニンの再結晶によって、比較的純粋な状態で調製することができる。
【０１３３】
［結晶形Ｎ］
本明細書で使用される「結晶形Ｎ」という用語は、実質的に図３５に示されるＸＲＰＤパターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を有するか、あるいは、実質的に表１に記載された形Ｎの単位セル寸法、角度、および空間群を有するサルササポゲニンの結晶形を意味する。
【０１３４】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【０１３５】
ブラッグの式を使用することによって、図３５の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１３６】
ＸＲＰＤデータおよび単結晶Ｘ線結晶解析は、結晶形Ｎがサルササポゲニンの混合モノメタノール一水和物溶媒和物であることを示している。形Ｎ材料は、１モル当量のスクロースを含む、メタノールおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物からのサルササポゲニンの再結晶によって、比較的純粋な状態で調製することができる。
【０１３７】
［結晶形Ｏ］
本明細書で使用される「結晶形Ｏ」という用語は、実質的に図３６に示されるＸＲＰＤパターンを有するサルササポゲニンの結晶形を意味する（λ＝１．５４０６オングストローム）。
【０１３８】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【０１３９】
ブラッグの式を使用することによって、図３６の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１４０】
結晶形Ｏは結晶サルササポゲニンの形Ｇｅｎ３の別の例である。
【０１４１】
ＸＲＰＤデータおよび単結晶Ｘ線結晶解析は、結晶形Ｏがサルササポゲニンのジエチレングリコールモノメチルエーテル溶媒和物であることを示している。形Ｏ材料は、サルササポゲニンのジエチレングリコールモノメチルエーテルからの再結晶によって、比較的純粋な状態で調製することができる。
【０１４２】
［結晶形Ｐ］
本明細書で使用される「結晶形Ｐ」という用語は、実質的に図３７に示されるＸＲＰＤパターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を有するか、あるいは、実質的に表１に記載された形Ｐの単位セル寸法、角度、および空間群を有するサルササポゲニンの結晶形を意味する。
【０１４３】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【０１４４】
ブラッグの式を使用することによって、図３７の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１４５】
ＸＲＰＤデータおよび単結晶Ｘ線結晶解析は、結晶形Ｐがサルササポゲニンのアミノエタノール溶媒和物であることを示している。形Ｐ材料は、サルササポゲニンのアミノエタノールからの再結晶によって、比較的純粋な状態で調製することができる。
【０１４６】
［結晶形Ｑ］
本明細書で使用される「結晶形Ｑ」という用語は、実質的に図３８に示されるＸＲＰＤパターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を有するか、あるいは、実質的に表１に記載された形Ｑの単位セル寸法、角度、および空間群を有するサルササポゲニンの結晶形を意味する。
【０１４７】
本明細書で使用される「実質的に図に示されるＸＲＰＤパターン」という表現は特に、図面の特徴的なピークに対応する２θまたはｄ間隔のピークを有するＸＲＰＤパターンを意味する。この場合、５〜５０°の２θ範囲またはＸＲＰＤ機器でカバーされる範囲（例えば５〜３０°）の部分における約２０個の最も強いピークを、結晶形の特性または特徴であると通常は考えることができるが、結晶学の標準的なプラクティスに合わせるものとする。
【０１４８】
ブラッグの式を使用することによって、図３８の情報からｄ間隔を容易に計算することができる。
【０１４９】
ＸＲＰＤデータおよび単結晶Ｘ線結晶解析は、結晶形Ｑがサルササポゲニンのフェニルエチルアミン溶媒和物であることを示している。形Ｑ材料は、サルササポゲニンのフェニルエチルアミンからの再結晶によって、比較的純粋な状態で調製することができる。
【０１５０】
［結晶形Ｒ］
本明細書で使用される「結晶形Ｑ」という用語は、実質的に表１に記載された形Ｒの単位セル寸法、角度、および空間群を有するサルササポゲニンの結晶形を意味する。
【０１５１】
結晶形Ｒはサルササポゲニンのｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物である。形Ｒ材料は、サルササポゲニンのｔｅｒｔ−ブタノールからの再結晶によって、比較的純粋な状態で調製することができる。
【０１５２】
［非晶質形］
上述した知見および一般的な知識から、非晶質形のサルササポゲニンも容易に得ることができることが容易に予想される。原則的に、サルササポゲニンのサイズの分子は、結晶格子の形成において配列に比較的長い時間間隔を必要とする。結晶化または再結晶化時にそのような時間がなければ、非晶質形が必然的に得られるだろう。そのような非晶質形は固体（例えば、沈殿した固体）全体にわたって広がるか、または、固体（例えば、沈殿した固体）内の１以上の結晶形の大部分に点在するかもしれない。
【０１５３】
サルササポゲニン（スミラゲニン）の２５−エピマーに関する別の研究（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１６３５；実施例１３）において、１０ｇのスミラゲニンを完全な溶融液体が形成されるまで温度制御加熱マントルを使用して融点まで加熱することにより、非晶質形のスミラゲニンが得られることを我々は見出した。溶融物を約１５０ｍｌの液体窒素を含むデュアーに投入した。サンプルをデカンテーションによってガラスビーカーに回収し、液体窒素を蒸発させた。次に、サンプルをガラス瓶に移し、乾燥窒素でフラッシュし、密閉した。本明細書で報告するサルササポゲニンの結晶化特性、ならびに、水和結晶形のスミラゲニン類も存在するという我々の知見（ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００１６３５；実施例１〜１２）に基づいて、我々は、対応する溶融および急激な温度低下によって、非晶質サルササポゲニンが得られると強く予想する。
【０１５４】
［形Ｇｅｎ１、形Ｇｅｎ２、形Ｇｅｎ３、および形Ｇｅｎ４］
Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ冷却装置を備えたＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ  ＣＣＤ回折装置を使用して得られた単結晶Ｘ線結晶解析により、各結晶形の単位セル寸法、角度、および空間群を調べた。本研究では、構造はＳＩＲ−９７またはＳＨＥＬＸＳ−９７で求め、ＳＨＥＬＸＬ−９７で精査した（ｒｅｆｉｎｅｄ）。
【０１５５】
表１に報告されたように、本研究では、単位セル寸法ａ、ｂ、ｃ、角度α、β、γ、および空間群の実質的な類似性にしたがって、上述した結晶形Ａ〜Ｒの各々と、ＴＨＦ溶媒和物と、ｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物とを分類することができた。
【０１５６】
【表１】
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【０１５７】
寸法、角度、および空間群の命名法ならびに単位は、通常の結晶学的な慣例および用法にしたがった。誤差は従来の方法で括弧内に示している。
【０１５８】
表１から、本発明に係るサルササポゲニンの結晶形は、Ｇｅｎ１、Ｇｅｎ２、Ｇｅｎ３、Ｇｅｎ４、Ｍ、Ｎ、Ｐ、およびＱとして特定される少なくとも８つの異なる結晶形群に該当する。Ｇｅｎ１およびＧｅｎ３は２以上の異なる例が特定された群であり、Ｇｅｎ２は各サンプル間にかなり異なる化学量論を有する半水和物である範囲の水和物形が特定された水和物を示す群であり、Ｇｅｎ４はｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物Ｒによって示されるが、他の例を含むと考えられる群であり、Ｍ、Ｎ、Ｐ、およびＱは１つの例のみ（すなわち、各アルファベット文字を有する結晶形）が特定された群である。なお、上述したように、いくつかの結晶形は、変化する化学量論を示している。
【０１５９】
表１に示すように、結晶形Ａ、結晶形Ｅ、結晶形Ｇ、結晶形Ｊ、および結晶形Ｌは関連しており、我々がＧｅｎ１と定義するサルササポゲニン溶媒和物の第１の広い結晶形を代表するものと考えることができる。
【０１６０】
結晶形Ｄ、結晶形Ｆ、および結晶形Ｏは関連しており、我々がＧｅｎ３と定義するサルササポゲニン溶媒和物の第２の広い結晶形を代表するものと考えることができる。水和物Ｃおよびｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物Ｒで示される各結晶形は、より広い適応性を有するものと考えられるため、Ｇｅｎ２およびＧｅｎ４と名付けた。
【０１６１】
結晶形Ｍ、結晶形Ｎ、結晶形Ｐ、および結晶形Ｑは、それら自身または現在知られているサルササポゲニンまたはその溶媒和物または水和物のその他の結晶形と関連していないようである。
【０１６２】
［精製方法］
我々は、形Ａ（アセトン半溶媒和物）を形Ｂに転化させるために必要な温度よりもかなり低い、約４０〜６０℃以上の温度範囲で乾燥することによって、形Ｃサルササポゲニンを、既知の非水和・非溶媒和結晶形Ｂに容易に転化させることができることを見出した。この観察により、サルササポゲニンの大規模精製のための新規で実用的な方法を開発することができた。
【０１６３】
したがって、上述したように、本発明は、限定されるものではないが、特に商業製造規模でサルササポゲニンを精製するための方法であって、形Ｃの水和サルササポゲニン結晶を形成し、約８０℃未満、より好ましくは約７０℃未満、さらに好ましくは約６０℃未満の温度で水和サルササポゲニン結晶を乾燥させて、比較的純粋で実質的に非溶媒和かつ非水和の結晶サルササポゲニンを形成することを含む方法を提供する。
【０１６４】
結晶形Ｃのサルササポゲニンは適切な手段によって形成することができる。好適な実施形態では、好ましくは水の非存在下で、比較的純粋ではないサルササポゲニンを有機溶媒に溶解させ、この溶液からサルササポゲニンを結晶化させ、少なくとも上澄み溶媒の大部分から結晶を分離し、水内で結晶をスラリー化することにより、形Ｃが得られる。有機溶媒からの結晶化、分離、およびウェットスラリー化を連続して行うことにより、本明細書で定義される形Ｃサルササポゲニンの他の調製方法よりも優れた精製方法を提供することができる。
【０１６５】
有機溶媒は簡便にはアセトンであってもよく、上澄みからの結晶の分離は好適には濾過によって行うことができる。分離された結晶の再スラリー化は好適には、約４０〜６０℃の熱水または加熱した水性溶媒に湿潤固体濾過生成物を添加し、約２〜８時間にわたって再スラリー化して、形Ｃを得ることにより行うことができ、次に、（例えば、濾過によって）液体から分離し、好適には約５０℃で乾燥して、形Ｂを得ることができる。
【０１６６】
また、我々は、結晶形または非晶質形のサルササポゲニン（水和形または溶媒和形を含む）の混合アルカン／ケトン溶媒からの再結晶により、高い純度でかつ上述したよりも短い時間で既知の非水和・非溶媒和結晶形Ｂサルササポゲニンを容易に得ることができることを見出した。この観察により、サルササポゲニンの大規模精製のための別の新規で実用的な方法を開発することができた。
【０１６７】
したがって、上述したように、本発明は、限定されるものではないが、特に商業製造規模でサルササポゲニンを精製するための方法であって、好ましくは水の非存在下または実質的に水の非存在下で、サルササポゲニン（溶媒和形、水和形、結晶形または非晶質形を含む）を混合アルカン／ケトン溶媒に溶解し、得られた溶液からサルササポゲニンを比較的純粋で実質的に非溶媒和かつ非水和の結晶サルササポゲニンとして沈殿させることを含む方法を提供する。
【０１６８】
結晶化は適切な温度で行うことができる。通常、沈殿は室温または室温よりも多少低い温度で行うことができる。
【０１６９】
アルカン／ケトン溶媒混合物からの直接結晶化により、非常に有用なレベルの精製を行うことができる。
【０１７０】
混合アルカン／ケトン溶媒に使用するアルカンおよびケトンは、所望の運転温度において満足できる物理的性質を有するあらゆるアルカンおよびケトンであってもよい。アルカンは直鎖状、分岐状または環状であってもよく、直鎖状、分岐状および／または環状アルカンの混合物を使用することもできる。ケトンは、対称または非対称のジアルキルケトンであってもよく、２種以上のジアルキルケトンの混合物であってもよい。ケトンのアルキル部分は互いに独立して、直鎖状、分岐状または環状であってもよい。特に、アルカンおよびケトンとして、ヘプタンおよびアセトンをそれぞれ挙げることができる。溶媒におけるアルカンとケトンとの混合比は広い範囲で変化させることができ、当業者には好適な比率を選択することが容易である。３：１のヘプタン：アセトンの容量比を好適な例として挙げることができる。
【０１７１】
［サルササポゲニンの誘導体］
本明細書で使用される「誘導体」という用語は特に、サルササポゲニンの既知の生物学的活性に関連する上述した従来技術の特許文献（米国特許第４６８０２８９号、国際特許公開第９９／４８５０７号、国際特許公開第０１／２３４０６号、国際特許公開第０１／４９７０３号、国際特許公開第０２／０７９２２１号、国際特許公開第０３／０８２８９３号）に定義され、開示された化合物を意味する。
【０１７２】
そのような誘導体としては、製薬学的に許容し得るサルササポゲニンのプロドラッグおよびその製薬学的に許容し得る塩が挙げられる。
【０１７３】
特に、サルササポゲニンのプロドラッグとしては、カチレート（エトキシカルボニルオキシ）、アセテート、スクシネート、プロピオネート、ブチレート、イソブチレート、バレレート、イソバレレート、カプロエート、イソカプロエート、ジエチルアセテート、オクタノエート、デナノエート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、ステアレート、ベンゾエート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、シンナメート、ｐ−ニトロベンゾイルオキシ、３，５−ジニトロベンゾイルオキシ、ｐ−クロロベンゾイルオキシ、２，４−ジクロロベンゾイルオキシ、ｐ−ブロモベンゾイルオキシ、ｍ−ブロモベンゾイルオキシ、ｐ−メトキシベンゾイルオキシ、フタリル、グリシネート、アラニネート、バリネート、フェニルアラニネート、イソロイシネート、メチオニネート、アルギニネート、アスパルテート、システイネート、グルタミネート、ヒスチジネート、リジネート、プロリネート、セリネート、スレオニネート、トリプトファネート、チロシネート、フマレート、マレエートエスエル等の３位カルボキシレートが含まれる。
【０１７４】
「製薬学的に許容し得る塩」とは、比較的毒性が少ない本発明の化合物の無機・有機酸添加塩および塩基添加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離・精製時にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。特に、酸添加塩は、遊離塩基の形態で精製された化合物を、適切な有機酸または非有機酸と反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「薬剤塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，ｐｐ．１〜１９，１９７７）を参照されたい。当該文献の開示内容はこの参照によって本明細書の開示内容に組み込まれるものとする。また、塩基添加塩は、酸である精製化合物を適切な有機または無機塩基と反応させ、形成された塩を単離することによって調製することができる。塩基添加塩は、薬剤学的に許容しうる金属塩およびアミン塩を含む。適切な酸添加塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、および硝酸から選択される酸を使用して形成された塩が挙げられる。適切な塩基添加塩の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化アンモニウムから選択される塩基を使用して形成された塩が挙げられる。
【０１７５】
［薬剤、食品、サプリメント食品、飲料、およびサプリメント飲料］
本発明によれば、組成物は、上述した材料を、１以上のその他の上述した材料、別の形のサルササポゲニン、その他の生物学的に活性な材料、および生物学的に不活性な材料から選択される１以上の成分との混合物として含むことができる。
【０１７６】
組成物は、上述した材料を、１以上のその他の上述した材料、別の形のサルササポゲニン、その他の生物学的に活性な材料、および生物学的に不活性な材料から選択される１以上の成分と混合することを含む方法により調製することができる。
【０１７７】
本発明によれば、材料または組成物（例えば、薬剤、食品、サプリメント食品、飲料、またはサプリメント飲料）は、認識機能の非治療的向上（すなわち、医学的管理を受けることなく、精神的に健康な個人において精神的敏捷性を向上させる）、あるいは、肥満および糖尿病肥満症候群；認識的な機能不全およびそれに関連する症状；組織、器官、細胞種、または細胞器官における膜結合受容体数または機能の欠損によって特徴付けられる症状；非認識的な神経変性；非認識的な神経筋変性；運動感覚神経変性；認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における受容体の損失から選択される症状の治療に使用することができる。
【０１７８】
また、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物における認識機能を向上させる（すなわち、医学的管理を受けることなく、精神的に健康な個人において精神的敏捷性を向上させる）ための非治療的方法、あるいは、肥満および糖尿病肥満症候群；認識的な機能不全およびそれに関連する症状；組織、器官、細胞種、または細胞器官における膜結合受容体数または機能の欠損によって特徴付けられる症状；非認識的な神経変性；非認識的な神経筋変性；運動感覚神経変性；認識的な神経または神経筋の損傷がない場合における受容体の損失から選択される症状に罹患しているか、罹患する可能性の高いヒトまたはヒト以外の動物（例えばヒト）を治療するための方法であって、有効な量の上述した材料または組成物を前記ヒトまたはヒト以外の動物に投与する（自己投与を含む）方法を提供する。
【０１７９】
本発明にしたがって調製された活性物質は、ヒトまたはヒト以外の動物の患者に対する投与のために適切な組成物形態に調合することができる。組成物は、活性物質のみからなっていてもよく、あるいは、投与形態および投与量に応じて、活性物質および適切な付加的成分（保存剤、充填剤、分解剤、保湿剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、調味料、香料、抗菌剤、抗かび剤、潤滑剤、調合剤等の１以上の製薬学的に許容し得る担体、希釈剤、補助剤、または賦形剤）を含むこともできる。
【０１８０】
組成物は、例えば、薬剤組成物（薬剤）、食品、サプリメント食品、飲料、またはサプリメント飲料であってもよい。
【０１８１】
本明細書で使用される「食品」、「サプリメント食品」、「飲料」、および「サプリメント飲料」という用語は、これらの用語の通常の意味を有し、薬剤に限定されるものではない。所望の組成物形態に応じて、適切な薬剤または食用グレードの成分を使用する。
【０１８２】
好適な組成物形態および用量の詳細ならびに本発明の材料および組成物を使用して治療することができる症状および病状の例については、米国特許第４６８０２８９号、国際特許公開第９９／４８５０７号、国際特許公開第０１／２３４０６号、国際特許公開第０１／４９７０３号、国際特許公開第０２／０７９２２号、および国際特許公開第０３／０８２８９３号を参照されたい。
【０１８３】
本発明の材料および組成物を使用して治療することができる具体的な症状および病状には、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆（アルツハイマー型の老人性痴呆を含む）、レビー小体痴呆、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、鬱病、分裂病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨ）、デュッセン（Ｄｕｃｈｅｎｎｅ）型筋ジストロフィー、ベッカー（Ｂｅｃｋｅｒ）型筋ジストロフィー、ブルース型（Ｂｒｕｃｅ）筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィー、フューチ型（Ｆｕｃｈｓ）ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、角膜変性症、反射性交感神経性萎縮症（ＲＳＤＳＡ）、神経血管ジストロフィー、重症筋無力症、ランバート−イートン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む運動ニューロン疾患、多発性硬化症、起立性低血圧、発作または事故後の外傷性の神経変性（例えば、外傷性の頭部傷害または脊損）、バッテン病、コケーン症候群、ダウン症候群、皮質基底神経節変性、多系統萎縮、大脳萎縮、オリーブ橋小脳萎縮症、歯状赤核小脳萎縮、球脊髄性筋萎縮症、視神経炎、汎脳炎（ＳＳＰＥ）、注意欠陥障害、支柱ウイルス性脳炎、支柱脊髄灰白質炎症候群、Ｆａｈｒ症候群、ジュベール症候群慢性疲労症候群、ギラン・バレー症候群、滑脳症、モヤモヤ病、神経細胞移動障害、自閉症、自閉症候群、ポリグルタミン病、ニーマン・ピック病、進行性多病巣性白質脳障害、偽脳腫瘍、Ｒｅｆｓｕｍ病、Ｚｅｌｌｗｅｇｅｒ症候群、核上性麻痺、Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ失調症、脊髄小脳失調２型、レット症候群、シャイ・ドレーガー症候群、結節硬化症、ピック病、慢性疲労症候群、遺伝性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、および分裂ニューロパチーを含む神経障害、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、クールー病、Ａｌｐｅｒ症候群を含むプリオンが病因となる神経変性（ｐｒｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、Ｊｏｓｅｐｈ病、急性散在性脳脊髄炎、クモ膜炎、中枢神経の血管障害（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ）、神経細胞機能の重度喪失（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈ病、心不全への罹患性、喘息、および黄斑変性が含まれる。
【実施例】
【０１８４】
以下の非限定的な実施例を、本発明を限定するものではない本発明のさらなる例として記載し、図面を参照して説明する。
【０１８５】
［試験機器］
添付図面は、以下の機器を使用して得られた。
【０１８６】
［ＸＲＰＤ］
本願における全てのＸＲＰＤパターンは、ＸＹＺステージと、レーザービデオ顕微鏡と、ＨｉＳｔａｒ面積（ａｒｅａ）検出器とを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｃ２回折装置を使用して得られた。通常の収集時間は２００秒とした。密閉銅管（Ｃｕ  Ｋα放射線：１．５４０６オングストローム）電圧および電流はそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。Ｃ２装置のＸ線光学系は、直径０．３ｍｍのピンホールコリメータに接続されたＧｏｂｅｌミラーからなる。ビームの広がり（Ｘ線スポットの有効径）は約４ｍｍであった。
【０１８７】
［ＤＳＣ］
本願における全てのＤＳＣデータは、自動サンプラーおよび５０個のサンプル皿を保持することができるカルーセルを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００装置で収集された。エネルギーおよび温度較正標準はインジウムとした。サンプルは、Ｎ２パージ下で１分間当たり１０℃の速度で２０〜２１０℃に加熱した。１〜５ｍｇの各サンプルを使用した。非溶媒和サンプルは、密閉していないアルミニウム皿で調べた。溶媒和サンプルは、ＤＳＣ装置の損傷を防止するために、密閉した皿を使用して調べた。
【０１８８】
［ＴＧＡ］
本願における全てのＴＧＡデータは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００熱重量分析計を使用して収集された。機器は、メーカの指示にしたがってニッケル／アルメルによって較正し、窒素パージと共に１分間当たり１０℃の走査速度を採用した。通常、サンプルのサイズは１０〜２０ｍｇとし、各材料は白金るつぼ内に取り付けたアルミニウムＤＳＣ皿に乗せた。各ホルダは記録前に秤量した。
【０１８９】
［出発材料］
Ｓｔｅｒａｌｏｉｄｓ  Ｉｎｃ．から市販のサルササポゲニンのサンプルを購入した。
【０１９０】
サンプルを分析し、我々の命名法における形Ｂと定義した。
【０１９１】
［実施例１］
（結晶形Ａ（アセトン半溶媒和物））
サルササポゲニン（５０ｇ）を加熱によってアセトン（２５００ｍｌ）に溶解し、攪拌下で還流した。３０分後、溶液を自然冷却させた。２５℃で、氷浴を使用して溶液を１０℃に冷却した。固体を濾過し、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄して白色の板状結晶を得た。固体を真空オーブン内で５０℃で１６時間乾燥し、３７．８５ｇの材料を得た。得られた材料は、ＸＲＰＤによって我々の命名法における形Ａであることが判明した。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレースを図４〜図６に示す。
【０１９２】
［実施例２および３］
（結晶形Ｂ）
｛実施例２｝
上記バッチのサンプル（２．３２ｇ）を真空オーブン内で９０℃で３日間乾燥し、形Ｂを得た。ＸＲＰＤトレースは、図１に示すＸＲＰＤトレースに対応していた。
【０１９３】
｛実施例３｝
サルササポゲニン（２４０ｇ）を２０リットルのフラスコに投入し、次いでアセトン（１４．４リットル）を添加した後、混合物を加熱して攪拌下で還流し、固体を溶解した。得られた濁った溶液を約２．５時間還流下で加熱し、ＧＦＦ／５４濾紙で濾過した。混合物を還流下で加熱して固体を再溶解し、攪拌しながらゆっくり自然冷却させた。混合物を氷／水浴内で＋２℃まで冷却し、固体をＧＦＦ／５４濾紙による濾過（約３０分間）によって回収した。固体を冷却アセトン（＋５℃；３６０ｍｌ）で洗浄した。
【０１９４】
粗製固体を６０〜６６℃の脱塩水（３２００ｍｌ）内で約２時間再スラリー化した。生成物を濾過し（約６０秒）、脱塩水（２０℃；２×４８０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン内で７０℃で乾燥し、形Ｂ（１９３．７ｇ、収率：８１％）を得た。カールフィッシャー分析により測定されたサンプルの水分は、０．３％だった。
【０１９５】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレースを図１〜図３に示す。
【０１９６】
［実施例４、５、６］
（結晶形Ｃ（水和物））
｛実施例４｝
ジクロロメタン（２リットル）を使用してサルササポゲニン（９９．４ｇ）をシリカ（約２００ｇ）に吸着させた。材料をシリカ（２ｋｇ）を含むオープンカラムの先端に充填した。溶離剤として酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１９）を使用したクロマトグラフィーによって、生成物（８９．１ｇ）を得、アセトン（３リットル）から再結晶させて、アセトンウエットケーキ（８１．２ｇ）を得た。この材料をアセトン（２．７５リットル）からさらに再結晶化させて固体を得、５０℃で一晩乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ分光分析は、約０．５％のアセトンの存在を示していたため、８０℃でさらに一晩乾燥させ、白色粉体としてサルササポゲニン（７１．２ｇ）を得た。得られたサルササポゲニンは、ＸＲＰＤによって我々の命名法における形Ｃと判明し、融点は２０３．７〜２０６．５℃であった。Ｃ７６．６９％およびＨ１０．５１％の元素分析結果は、Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３・０．３３Ｈ２Ｏの理論値と一致している。カールフィッシャー分析により測定された水分は、１．４１％（ｗ／ｗ）だった。
【０１９７】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレースを図７〜図９に示す。
【０１９８】
｛実施例５｝
アセトン溶媒和物を５０％以上の湿度に曝すことにより、形Ｃを形成した。
【０１９９】
｛実施例６｝
サルササポゲニン（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を７０℃で一晩加熱し、１２時間にわたって自然冷却させた。沈殿物を濾過・乾燥して、形Ｃを得た。
【０２００】
［実施例７、８、９］
（結晶形Ｄ（エタノール溶媒和物））
｛実施例７｝
サルササポゲニン（３．２８ｇ）を加熱還流下でエタノール（６５ｍｌ）に溶解させた。この混合物を自然冷却させ、室温で一晩攪拌した。混合物を氷浴内でさらに１〜２時間冷却し、濾過した。固体を冷却エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、形Ｄ（３．０ｇ）を得た。カールフィッシャー分析により測定されたサンプルの水分は、１％だった。
【０２０１】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレースを図１０〜図１２に示す。
【０２０２】
｛実施例８｝
サルササポゲニン（３．４８ｇ）を加熱還流下でエタノール（６５ｍｌ）に溶解させた。この混合物を自然冷却させ、室温で一晩攪拌した。混合物を氷浴内でさらに１〜２時間冷却し、濾過した。固体を水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、形Ｄ（３．２ｇ）を得た。カールフィッシャー分析により測定されたサンプルの水分は、０．８％だった。
【０２０３】
｛実施例９｝
サルササポゲニン（３．５７ｇ）を加熱還流下でエタノール（７０ｍｌ）に溶解させた。水（９ｍｌ）を添加すると、沈殿が生じた。さらにエタノール（９ｍｌ）を添加し、溶解させた。この混合物を自然冷却させ、一晩攪拌し、室温で２日間攪拌した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、形Ｄ（３．１８ｇ）を得た。カールフィッシャー分析により測定されたサンプルの水分は、０．８％だった。
【０２０４】
［実施例１０］
（結晶形Ｈ（非水和物または非溶媒和物））
真空オーブン内でエタノール溶媒和物（形Ｄ）のサンプルを１３０℃（すなわち、脱溶媒和温度よりも高い温度）で加熱し、形Ｈを得た。
【０２０５】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレースを図２２〜図２４に示す。
【０２０６】
［実施例１１］
（結晶形Ｇ（ｎ−ブタノール溶媒和物））
サルササポゲニン（１００ｍｇ）をｎ−ブタノール（２ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を７０℃で１時間加熱し、３時間にわたって自然冷却させた。沈殿物を濾過・乾燥し、ｎ−ブタノール溶媒和物を得た。
【０２０７】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレースを図１９〜図２１に示す。
【０２０８】
［実施例１２］
（結晶形Ｅ（ｎ−プロパノール溶媒和物））
サルササポゲニン（１００ｍｇ）をｎ−プロパノール（２ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を７０℃で１時間加熱し、３時間にわたって自然冷却させた。沈殿物を濾過・乾燥し、ｎ−プロパノール溶媒和物を得た。
【０２０９】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレースを図１３〜図１５に示す。
【０２１０】
［実施例１３］
（結晶形Ｆ（イソプロパノール溶媒和物））
サルササポゲニン（１００ｍｇ）をイソプロパノール（２ｍｌ）に懸濁させた。この混合物を７０℃で１時間加熱し、３時間にわたって自然冷却させた。沈殿物を濾過・乾燥し、イソプロパノール溶媒和物を得た。
【０２１１】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレースを図１６〜図１８に示す。
【０２１２】
［実施例１４］
（形Ｉ（０．３−水和物））
サルササポゲニン（形Ｈ；５０ｍｇ）を４０℃の温度および７５％の相対湿度で１８日間保管して、形Ｉを得た。
【０２１３】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレースを図２５〜図２７に示す。
【０２１４】
［実施例１５］
（形Ｊ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物））
サルササポゲニン（３００ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル内で５０℃で５分間攪拌した。この混合物を自然冷却させ、一晩攪拌した。固体を濾過によって得、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥させて、形Ｊを得た。
【０２１５】
ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡトレースを図２８〜図３０に示す。
【０２１６】
［実施例１６］
（形Ｋ（半メタノール溶媒和物））
サルササポゲニンをメタノールから再結晶化させて、形Ｋを得た。
【０２１７】
ＸＲＰＤおよびＤＳＣトレースを図３１および図３２に示す。
【０２１８】
［実施例１７］
（形Ｌ（３−メチル−ｌ−ブタノール溶媒和物））
サルササポゲニンを３−メチル−１−ブタノールから再結晶化させて、形Ｌを得た。
【０２１９】
ＸＲＰＤトレースを図３３に示し、単位セル寸法、角度、および空間群を上記表１に示す。
【０２２０】
［実施例１８］
（形Ｍ（モノメタノール半ＴＨＦ溶媒和物））
１モル当量のラフィノースを含む、メタノールおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物からサルササポゲニンを再結晶させて、形Ｍを得た。
【０２２１】
ＸＲＰＤトレースを図３４に示し、単位セル寸法、角度、および空間群を上記表１に示す。
【０２２２】
［実施例１９］
（形Ｎ（モノメタノールモノ水溶媒和物））
１モル当量のスクロースを含む、メタノールおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物からサルササポゲニンを再結晶させて、形Ｎを得た。
【０２２３】
ＸＲＰＤトレースを図３５に示し、単位セル寸法、角度、および空間群を上記表１に示す。
【０２２４】
［実施例２０］
（形Ｏ（ジエチレングリコールモノメチルエーテル溶媒和物））
サルササポゲニンをジエチレングリコールモノメチルエーテルから再結晶化させて、形Ｏを得た。
【０２２５】
ＸＲＰＤトレースを図３６に示し、単位セル寸法、角度、および空間群を上記表１に示す。
【０２２６】
［実施例２１］
（形Ｐ（アミノエタノール溶媒和物））
サルササポゲニンをアミノエタノールから再結晶化させて、形Ｐを得た。
【０２２７】
ＸＲＰＤトレースを図３７に示し、単位セル寸法、角度、および空間群を上記表１に示す。
【０２２８】
［実施例２２］
（形Ｑ（フェニルエチルアミン溶媒和物））
サルササポゲニンをフェニルエチルアミンから再結晶化させて、形Ｑを得た。
【０２２９】
ＸＲＰＤトレースを図３８に示し、単位セル寸法、角度、および空間群を上記表１に示す。
【０２３０】
以上、本発明を限定することなく概括的に説明した。当業者に容易に明らかであるだろう変更および変形は、本願および本願の特許付与後の範囲に含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【０２３１】
【図１】図１は、結晶形Ｂ（従来技術）の市販のサルササポゲニンのサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図２】図２は、結晶形Ｂ（従来技術）の市販のサルササポゲニンのサンプルから得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図３】図３は、結晶形Ｂ（従来技術）の市販のサルササポゲニンのサンプルから得られた熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図４】図４は、結晶形Ａのサルササポゲニンのサンプルから得た粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図５】図５は、結晶形Ａのサルササポゲニンのサンプルから得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図６】図６は、結晶形Ａのサルササポゲニンのサンプルから得られた熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図７】図７は、結晶形Ｃのサルササポゲニンのサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図８】図８は、結晶形Ｃのサルササポゲニンのサンプルから得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図９】図９は、結晶形Ｃのサルササポゲニンのサンプルから得られた熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図１０】図１０は、結晶形Ｄのサルササポゲニンのサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図１１】図１１は、結晶形Ｄのサルササポゲニンのサンプルから得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図１２】図１２は、結晶形Ｄのサルササポゲニンのサンプルから得られた熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図１３】図１３は、結晶形Ｅのサルササポゲニンのサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図１４】図１４は、結晶形Ｅのサルササポゲニンのサンプルから得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図１５】図１５は、結晶形Ｅのサルササポゲニンのサンプルから得られた熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図１６】図１６は、結晶形Ｆのサルササポゲニンのサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図１７】図１７は、結晶形Ｆのサルササポゲニンのサンプルから得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図１８】図１８は、結晶形Ｆのサルササポゲニンのサンプルから得られた熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図１９】図１９は、結晶形Ｇのサルササポゲニンのサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図２０】図２０は、結晶形Ｇのサルササポゲニンのサンプルから得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図２１】図２１は、結晶形Ｇのサルササポゲニンのサンプルから得られた熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図２２】図２２は、結晶形Ｈのサルササポゲニンのサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図２３】図２３は、結晶形Ｈのサルササポゲニンのサンプルから得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図２４】図２４は、結晶形Ｈのサルササポゲニンのサンプルから得られた熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図２５】図２５は、結晶形Ｉのサルササポゲニンのサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図２６】図２６は、結晶形Ｉのサルササポゲニンのサンプルから得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図２７】図２７は、結晶形Ｉのサルササポゲニンのサンプルから得られた熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図２８】図２８は、結晶形Ｊのサルササポゲニンのサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図２９】図２９は、結晶形Ｊのサルササポゲニンのサンプルから得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図３０】図３０は、結晶形Ｊのサルササポゲニンのサンプルから得られた熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図３１】図３１は、結晶形Ｋのサルササポゲニンのサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図３２】図３２は、結晶形Ｋのサルササポゲニンのサンプルから得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
【図３３】図３３は、結晶形Ｌのサルササポゲニン  ３−メチル−ブタノール溶媒和物のサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図３４】図３４は、結晶形Ｍのサルササポゲニン  メタノールＴＨＦ溶媒和物のサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図３５】図３５は、結晶形Ｎのサルササポゲニン  メタノール水溶媒和物のサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図３６】図３６は、結晶形Ｏのサルササポゲニン  ジエチレングリコールモノメチルエーテル溶媒和物のサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図３７】図３７は、結晶形Ｐのサルササポゲニン  アミノエタノール溶媒和物のサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図３８】図３８は、結晶形Ｑのサルササポゲニン  フェニルエチルアミン溶媒和物のサンプルから得られた粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（λ＝１．５４０６オングストローム）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【国際調査報告】
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