(57)【要約】  本発明は、良好な水溶性を有しマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害活性を有する式（Ｉ）に示すアリールスルフォンアミド置換ヒドロキサム酸の誘導体について開示する。この誘導体は、病的活性、及び／又はメタロプロテイナーゼの過剰発現に関連した疾病の処置のための医薬組成物の調製、並びに特に毛髪や皮膚の老化防止特性を有する美容製剤の調製に有用である。
2008509108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2008509108.tif 000015
で示す化合物、当該化合物のプロドラッグ及び当該化合物の医薬的に許容可能な塩であって、
Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｘ−グルサイド基、Ｘ−糖アミノ酸及びＸ−糖ペプチドからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアルキル基であり、
Ｒ’は、１つ以上の水酸基で置換され得る低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、Ｘ−グルサイド基、Ｘ−糖アミノ酸、Ｘ−糖ペプチド、及びアミノ酸の側鎖からなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＣから選択された原子を有する２価のスペーサー基であり、
Ｒ１は、少なくとも２つのＯＨ基を有し、
Ｒ２は、Ｈ、１つ以上の水酸基で置換され得るアルキル基、アリール基、及びアミノ酸の側鎖からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル基、アリール基、オキソアルキル基及びオキソアリール基からなる群から選択される、
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、下記式（ＩＩ）
【化２】
2008509108.tif 000016
であって、
Ｒ４は、Ｘ−グルサイド基、Ｘ−糖アミノ酸及びＸ−糖ペプチドであり、
Ｘは、請求項１で定義したものであり、又は
Ｒ４は、下記式（ＩＩＩ）
【化３】
2008509108.tif 000017
であり、
Ｒ６は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、低級アルキル基、Ｘ−グルサイド基、Ｘ−糖アミノ酸及びＸ−糖ペプチドであり、
Ｘは、請求項１で定義したものであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル基、１つ以上のＯＨ基で置換されたアルキル基からなる群から選択され、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ４が式（ＩＩＩ）で示すものである場合、Ｒ５及びＲ６に含まれる水酸基の全数は、少なくとも２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記のグルサイド基は、モノ−、ジ−、及びオリゴ−多糖類から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記のグルサイド基は、グルコース、ガラクトース、ラクトース、Ｎ−アセチルグルコース、フルクトース及びフコースからなる群から選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記のグルサイド基は、グルコースであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｘ−グルサイド基は、Ｏ−サッカライド、Ｏ−グリコシド、アルキレン−Ｏ−サッカライド及びアルキレン−Ｏ−グリコシドからなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｘ−グルサイド基は、Ｏ−グリコシドであることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｘ−糖アミノ酸は、セリル−Ｏ−グルコピラノシド及びシステイル−Ｓ−グルコピラノシドから選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、フェニル及び−ＯＣＨ３から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、２，３−ジヒドロキシプロピルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記のアミノ酸の側鎖は、セリン、スレオニン、システイン、リジン、アスパラギン、ロイシン、チロシン、トリプトファン及びヒスチジンからなる群から選択されたアミノ酸の側鎖であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記の２価のスペーサー基であるＸは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ’−、Ｃ１〜Ｃ８のアルキレン、前記のヘテロ置換基であるＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｓを有する前記アルキレンの組み合わせからなる群から選択され、
Ｒ’は、請求項１で定義したものであり、
後者は、前記グルサイド基、前記糖アミノ酸又は前記糖ペプチドの残基の炭素骨格に結合していることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
２（Ｓ）−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−アセタミド；
２（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−アセタミド；
２−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオナミド；
２−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−（４−ビフェニルスルフォニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−アセタミド；及び
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−アミノ｝−アセタミド；
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）に示す化合物の調製方法であって、
ｉ）前もってエステル化した下記式（ＩＶ）のアミノ酸を、有機溶媒及び塩基の存在下、下記式（ＶＩ）に示す対応するアリールスルフォニル誘導体を得るように、下記式（Ｖ）に示すアリールスルフォン酸のクロライド
【化４】
2008509108.tif 000018
Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したものであり、
Ｒは、低級アルキル基であり、好ましくは、メチル基である、
と縮合するステップと；
ｉｉ）前記ステップｉ）に由来の式（ＶＩ）に示す化合物を、式（ＶＩＩ）に示す化合物を得るように、前記Ｒ１又はその前駆体を導入するのに適した式ＸＲ’の適当な反応性誘導体
【化５】
2008509108.tif 000019
Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したものであり、
Ｘは、−ＯＨ、及び、クロロ、ブロモ又はヨードなどのハロゲンから選択され、
Ｒ’は、上記で定義したＲ１、又は加水分解で前記Ｒ１を与え得るＲ１の前駆体である、
と反応するステップと；
ｉｉｉ）前記ステップｉｉ）に由来の式（ＶＩＩ）の化合物を、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化６】
2008509108.tif 000020
Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したものである、
を得るように、可能な加水分解を行うステップと；
ｉｖ）前記ステップｉｉｉ）に由来する式（ＶＩＩＩ）のエステルを、式（Ｉ）に示す対応するＮ−ヒドロキシアミドを与えるように、ヒドロキシルアミン
【化７】
2008509108.tif 000021
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義したものである、
と反応するステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を活性本体として少なくとも有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は希釈剤をさらに有することを特徴とする請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
マトリックスメタロプロテイナーゼの増加した活性に関連する疾病の治療用の医薬組成物の調製への、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
前記マトリックスメタロプロテイナーゼは、マクロファージのメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）であることを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記のマトリックスメタロプロテイナーゼの増加した活性に関連する疾病は、肺気腫であることを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記マトリックスメタロプロテイナーゼは、好中球のコラゲナーゼ、及びコラゲナーゼ−３（それぞれ、ＭＭＰ−８及びＭＭＰ−１３）であることを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
前記のマトリックスメタロプロテイナーゼの増加した活性に関連する疾病は、歯周炎であることを特徴とする請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を活性本体として少なくとも有することを特徴とする美容上の製剤。
【請求項２３】
美容上で許容可能な賦形剤及びアジュバントをさらに有することを特徴とする請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
美容上の製剤の調製への、活性成分としての、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくともひとつの化合物の使用。
【請求項２５】
皮膚及び毛の老化現象を、美容的に処置し、又は防止し、及び／又はこれらの外観を向上させる、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又は請求項２１乃至２３のいずれか一項に記載の製剤の、使用。
【請求項２６】
皮膚及び／又は毛の美容上の処置方法であって、
皮膚及び／又は毛の表面に、
請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の、又は
請求項２１乃至２３のいずれか一項に記載の製剤の、
美容上の効果量を適用するステップ
を有することを特徴とする方法。
【請求項２７】
下記式（Ｉ）
【化８】
2008509108.tif 000022
の化合物、当該化合物のプロドラッグ又は医薬的に許容可能な塩であって、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ヒドロキシメチルであり、
Ｒ３は、メトキシである、
ことを特徴とする化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物を活性本体として有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２９】
医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は希釈剤をさらに有することを特徴とする請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
マトリックスメタロプロテイナーゼの増加した活性に関連する疾病の処置用の医薬組成物の調製への、請求項２７に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
前記マトリックスメタロプロテイナーゼは、マクロファージのメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）であることを特徴とする請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記のマトリックスメタロプロテイナーゼの増加した活性に関連する疾病は、肺気腫であることを特徴とする請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記マトリックスメタロプロテイナーゼは、好中球のコラゲナーゼ、及びコラゲナーゼ−３（それぞれ、ＭＭＰ−８及びＭＭＰ−１３）であることを特徴とする請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
前記のマトリックスメタロプロテイナーゼの増加した活性に関連する疾病は、歯周炎であることを特徴とする請求項３３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテイナーゼの阻害剤である化合物に係り、特に、良好な水溶性を有しマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害活性を有する下述の式（Ｉ）に示す化合物に関する。この化合物は、病的活性、及び／又は上述の酵素の過剰発現に関連した疾病の処置とともに、特に老化防止の美容的処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、亜鉛依存性の２０以上の異なる種類の酵素のファミリーであって、細胞外マトリックスの分解に関与する。
【０００３】
この細胞マトリックス成分は、発生、形態形成及び組織の修復工程中、細胞環境を調節する基本的な役割を実行する。従って、その活性は、活性化とともに転写酵素に関して、見事に制御されており、また、ＴＩＭＰ（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＭｅｔａｌｌｏＰｒｏｔｅｉｎａｓｅ；メタロプロテイナーゼの組織性阻害剤）及びα２−マクログロブリンなどの内在性阻害剤の作用によっても、制御されている。
【０００４】
ＭＭＰの活性を制御する微妙な平衡状態の変化は、肺気腫、関節リューマチ、変形性関節症、糖尿病性網膜炎、光による表皮の老化及び種々の腫瘍などの種々の病態の乱れ（ｉｎｓｕｒｇｅｎｃｅ）及び進行に直結する。
【０００５】
上述の内在性阻害剤に加えて、ＭＭＰの合成阻害剤として開発された多くの異なる化合物は、公知文献に見い出し得る。多くの文献に言及されている阻害剤のグループは、特許文献１及び２に開示のアリールスルフォンアミドで置換されたヒドロキサム酸などのヒドロキサム酸（−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ）の官能基を有する化合物である。
【０００６】
これらの合成阻害剤の多くは、ひとつのＭＭＰだけでなく複数のＭＭＰを阻害し得るので、それほど選択的ではない。上述のアリールスルフォンアミド置換ヒドロキサム酸誘導体は、例えば、一般的にＭＭＰの阻害剤として、特にソトロメライシン（ＭＭＰ−３）、ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）及びコラゲナーゼＩ（ＭＭＰ−１）の阻害剤として、特許文献１及び２に述べられている。
【０００７】
これらの阻害活性にもかかわらず、これらの化合物で観察される選択性のなさは、これらの化合物の投与の後の付随的な効果を発現する骨格筋に関連した疼痛の原因であるようである。さらに、異なる治療手段が示すように、最適な治療結果を伴った活性本体は、病態活性が特定の疾病に直結するＭＭＰを選択的に阻害するが、同程度にその他の種々のＭＭＰを阻害しないものである。
【０００８】
従って、選択的な合成阻害剤を提供する要求が未だあり、特にいくつかのメタロプロテイナーゼにのみ利用可能な広範囲なスペクトルを有する阻害剤が求められている。特に、エラスチンの分解、並びにフィブロネクチン、ラミニン、エンタクチン、プロテオグリカン及びコラーゲンＩＶなどの基底膜の成分の分解に特に活性な酵素であるマクロファージ由来のメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）の阻害剤である。多くの検討で示されているように、ＭＭＰ−１２の過剰発現と、肺気腫の発達と進行との間には、直接的な関係がある（非特許文献１）。
【０００９】
喫煙や、専門的行為（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関連した有害物質の吸入により、マクロファージの浸潤を助長し、メタロプロテイナーゼの過剰発現を誘導する；これらは、肺気腫の発達と進行に関する危険性の主因に含まれるものである。従って、肺気腫におけるＭＭＰ−１２の役割は、解明されている。この発見について治療上の可能性が多い場合であっても、全世界の百万人もの人々は、この病態に影響されており、ＭＭＰ−１２の選択的な阻害剤は未だ利用可能なものではなく、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）やマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）など、この酵素の活性及び種々のメタロプロテイナーゼの活性に対する作用の点で、幅広いスペクトルを有する阻害剤のみが知られているのみである。事実、これらの化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２に対するＩＣ５０は、約３〜１６ｎＭであると報告されている（非特許文献２）。
【００１０】
また、特許文献２に開示のアリールスルフォンアミド置換ヒドロキサム酸誘導体は、ＭＭＰ−１２の合成阻害剤であると言及されており、そのＩＣ５０は、約１〜１０ｎＭであると報告されている；しかしながら、この化合物は、この場合、他のメタロプロテイナーゼに対しても阻害活性を示すと報告されている。
【００１１】
さらに、上述の選択性のなさは、治療的処理の制限の一因であり、特定の疾病に対してのみ活性でこの病態の特定の処置の処方に適するという主題を利用し得ることは、有利である。
【００１２】
この目的において、重要なことは、特許文献１及び２に言及する合成阻害剤が、水に対する溶解性が低く、このことは、その使用を制限し且つ活性本体の生物学的利用性をも制限する可能性があることである。
【特許文献１】欧州特許第６０６０４６号明細書
【特許文献２】欧州特許第７６６６７２号明細書
【特許文献３】国際公開第２００２／０３９９７４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／４１６７６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／４１６７５号パンフレット
【特許文献６】米国特許第６，６１６，９３５号明細書
【特許文献７】仏国特許発明第２２５２８４０号明細書
【特許文献８】欧州特許第１０９３７９６号明細書
【特許文献９】国際公開第０１／８５１２４号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７年、２７７巻、ｐ．２００２〜４
【非特許文献２】Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ著、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９９年、９９巻、ｐ．２７３５〜２７７６
【非特許文献３】Ｃｏｓｍ．Ｔｏｉｌ．、１９７６年、９１巻、ｐ．２７
【非特許文献４】Ａ  ｓｈｏｒｔ  ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  ｃｏｓｍｅｔｏｌｏｇｙ、チャプター８、表８−７、ｐ．２５０〜２５１
【非特許文献５】Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍ．Ｃｈｅｍ．、１９７３年、２４巻、ｐ．２８１
【非特許文献６】Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９７５年、２６巻、ｐ．５３１
【非特許文献７】Ｋ．Ｆ．ＤｅＰｏｌｏ著、”Ａ  ｓｈｏｒｔ  ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  ｃｏｓｍｅｔｏｌｏｇｙ”、チャプター７、表７−２、７−３、７−４、及び７−５、ｐ．２１０〜２１９
【非特許文献８】”Ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅ  Ｆａｒｂｅｍｉｔｔｅｌ”、Ｆａｒｂｓｔｏｆｆｋｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、１９８４年、ｐ．８１〜１０６
【非特許文献９】Ｋｎｉｇｈｔら著、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、１９９２年、２９６巻、３号、ｐ．２６３
【非特許文献１０】Ｂａｎｃｉら著、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ、２００３年、２０４〜２０５巻、ｐ．４０１〜４０８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、上述のように、水に対して良好な溶解性を有し、特定のＭＭＰに対する選択的な阻害活性を有し、且つ他のＭＭＰに対して低い阻害活性を有するＭＭＰの新規の合成阻害剤が要求されている。
【００１４】
本発明において、出願人は、後述の式（Ｉ）の化合物が、水に対して良好な溶解性を有するとともに、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−８及びＭＭＰ−１３の各種マトリックスメタロプロテイナーゼの酵素活性を選択的に阻害する一方、より低い程度で例えばＭＭＰ−７などの活性を阻害することを見出した。
【００１５】
従って、本発明による化合物は、ＭＭＰ−１２の病態活性及び／又は過剰発現に関連した種々の疾病の処置に有用であって、例えば、肺気腫の処置や、歯周炎の処置や、ＭＭＰ−８及びＭＭＰ−１３の病態活性及び／又は過剰発現に関連したその他の疾病の処置に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
【化９】
2008509108.tif 000003
【００１８】
ここで、Ｒ１は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｘ−グルサイド基（Ｘ−ｇｌｕｃｉｄｅ）、Ｘ−糖アミノ酸及びＸ−糖ペプチドからなる群から選択された１つ以上の置換基で置換されたアルキル基であり、Ｒ’は、１つ以上のヒドロキシ基で置換され得る低級アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、Ｘ−グルサイド基、Ｘ−糖アミノ酸、Ｘ−糖ペプチド及びアミノ酸の側鎖からなる群から選択され、Ｘは、Ｒ１が少なくとも２つのＯＨ基を有する場合、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＣから選択される元素を有する二価のスペーサー基であり、
Ｒ２は、Ｈ、１つ以上のヒドロキシ基で置換され得るアルキル基、アリール基及びアミノ酸の側鎖からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、アルキル基、アリール基、オキソアルキル基及びオキソアリール基からなる群から選択されるものであって、
本発明は、また、上述の化合物のプロドラッグ、及びその医薬的に受容可能な塩である。
【００１９】
本発明のさらなる主題は、上述の式（Ｉ）の化合物を活性本体として少なくとも有する医薬組成物であり；マトリックスメタロプロテイナーゼの病態活性及び／又は過剰発現に関連する疾病の処置に有用な医薬組成物の調製への、上述の化合物の使用であり；並びに式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
【００２０】
上述の式（Ｉ）の化合物は、老化防止製品として、この式（Ｉ）の化合物の美容上で使用するのに満足する程度で、マトリックスメタロプロテイナーゼであるＭＭＰ−１の酵素活性を阻害する特定の活性を示す。
【００２１】
従って、本発明のさらなる主題は、上述の式（Ｉ）の化合物を少なくとも有する美容組成物であり；皮膚反応や毛髪の老化の現象を美容的に処置又は阻止し、及び／又はその表現型を向上するための、美容組成物調製への活性成分としての上述の化合物の使用であり；上述の式（Ｉ）の化合物の少なくとも美容的に効果を有する量を、皮膚及び／又は毛髪の表面に適用するステップを有する、皮膚及び／又は毛髪の美容的処置方法であり；且つこれらのものの美容組成物の調製方法である。
【００２２】
本発明のさらなる主題は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がヒドロキシメチル基であり、Ｒ３がメトキシ基であるもの、又はそのプロドラッグ、若しくはこれらの医薬的に許容可能な塩であり；この化合物を有する医薬組成物であり、且つマトリックスメタロプロテイナーゼの病態活性に関連する疾病の処置用の医薬組成物の調製への使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の特徴及び利点について、以下に詳細に記載する。
【００２４】
本発明による式（Ｉ）に示す好適な化合物は、Ｒ１が、下記式（ＩＩ）に示す群のものである。
【００２５】
【化１０】
2008509108.tif 000004
【００２６】
ここで、Ｒ４は、Ｘ−グルサイド基、Ｘ−糖アミノ酸及びＸ−糖ペプチドから選択され、Ｘは、上述と同様であり；又はＲ４は、下記式（ＩＩＩ）に示す群のものでる。
【００２７】
【化１１】
2008509108.tif 000005
【００２８】
ここで、Ｒ６は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、低級アルキル基、Ｘ−グルサイド基、Ｘ−糖アミノ酸及びＸ−糖ペプチドからなる群から選択され、Ｘは、上述と同様であり、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル基、１つ以上のＯＨで置換されたアルキル基からなる群から選択され、ｎは、０、１又は２であり、Ｒ４が式（ＩＩＩ）の群である場合、Ｒ５及びＲ６に含まれるヒドロキシル基の総数は、少なくとも２である。
【００２９】
本発明によると、「Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｃから選択された原子を有する二価のスペーサー基」とした定義のＸには、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ’−が含まれ、Ｒ’は、上述のものであり、また、Ｃ１〜Ｃ８のアルキレン基が含まれ、また、ヘテロの機能を有するＯ、ＮＨ、ＮＲ’、Ｓを有するアルキレンの組み合わせも含まれ、後者は、グルサイド基、グルサイド基、糖アミノ酸、糖ペプチドの残基の炭素骨格に結合するものである。
【００３０】
本発明によれば、用語「プロドラッグ」とは、生理的な条件下で、式（Ｉ）で示す対応する化合物に変換されるように誘導体化された式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味し；用語「医薬的に許容可能な塩」とは、塩酸塩などの鉱酸や有機酸を有する分子、又はアンモニア塩、アルカリ若しくはアルカリ土類金属塩などの塩基性塩を有する分子の機能性置換基のひとつの追加の塩を意味する。
【００３１】
特記しない限り、本発明に使用する用語「アルキル基」、「低級アルキル基」、「オキソアルキル基」、「アリール基」、「オキソアリール基」、「アリールアルキル基」、「アミノ酸の側鎖」は、以下の意味を有する。
【００３２】
用語「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖に関するものであって、単結合のみを有するものであり、好ましくはＣ１〜Ｃ２０の鎖をいう。本発明によるアルキル基の例としては、限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基が挙げられる。
【００３３】
用語「低級アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖のアルキル基に関するものであって、１〜７の炭素を有するものであり、好ましくは１〜４の炭素原子を有する。
【００３４】
用語「オキソアルキル基」とは、−Ｏ−アルキル基を示し、「アルキル基」とは、上述と同様の意味のものである。この例としては、限定されないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基が挙げられる。
【００３５】
用語「アリール基」とは、炭素環式、又は１つ以上の不飽和の環を有するヘテロ環式基を意味し、各環は、５〜８員環であり、好ましくは、５又は６員環である。本発明において、アリール基の例としては、限定されないが、ベンジル基、フェニル基、ピリジル基、トルイル基、ナフチル基が挙げられる。
【００３６】
用語「オキソアリール基」とは、−Ｏ−アリール基の置換基を意味し、ここで、「アリール基」とは、上述と同様のものを意味する。
【００３７】
用語「アリールアルキル基」とは、上述のアルキル基及びアリール基を有する置換基を意味する。例として、アリールアルキル基には、限定されないが、エチルフェニル基、イソブチルフェニル基、ベンジル基、エチルベンジル基、プロピルベンジル基、イソプロピルベンジル基、ブチルベンジル基、イソブチルベンジル基、シクロエキシルベンジル基、スチレン基（ｓｔｉｒｅｎｙｌ）及びビフェニル基が挙げられる。
【００３８】
用語「アミノ酸の側鎖」とは、Ｌ又はＤ体の天然のαアミノ酸の側鎖、又は稀少な若しくは非天然のアミノ酸の側鎖を意味し、好ましいアミノ酸としては、セリン、スレオニン、システイン、リジン、アスパラギン、ロイシン、チロシン、トリプトファン及びヒスチジンが挙げられる。
【００３９】
用語「グルサイド基」とは、α又はβ単糖類を意味し、特にモノ−、ジ−及びオリゴ−単糖類を意味する。本発明において、グルサイド基の例としては、限定されないが、グルコース、ガラクトース、ラクトース、Ｎ−アセチルグルコース、フルクトース及びフコースが挙げられ、好ましくは、グルコースである。従って、Ｘ−グルサイド基の好ましい例としては、Ｏ−サッカライド、Ｏ−グリコシド、アルキレン−Ｏ−サッカライド、又はアルキレン−Ｏ−グリコシドが挙げられ、特に、グリコシド基の残基は、グルコースのものである。
【００４０】
用語「糖アミノ酸」又は「糖ペプチド」とは、１つ以上のアミノ酸にそれぞれ結合した、α又はβ単糖類の残基を意味し、最大で４つのアミノ酸を結合したものであり、アノマー位、又はその他の位に結合したものであって、糖部分又はペプチド部分を介して基礎構造のスルフォンアミドの窒素に結合したものである。本発明において、「糖アミノ酸」又は「糖ペプチド」の例としては、限定されないが、セリル−Ｏ−グルコピラノシド及びシステイル−Ｓ−グルコピラノシドが挙げられる。
【００４１】
本発明において、アルキル基、オキソアルキル基、アリール基及びオキソアリール基は、例えば、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲンで置換されてもよい。
【００４２】
本発明の好適実施例によると、Ｒ３は、フェニル基及びメトキシ基から選択され、さらに好ましくは、Ｒ３は、メトキシ基である。
【００４３】
特記しない限り、本発明の式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有する（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置を有してもよく、この（Ｒ）及び（Ｓ）の二つの配置の種々の比率での混合物もまた、本発明の範囲に含まれる。また、幾何異性体、光学異性体、若しくはラセミ異性体又はこれらの混合物もまた、本発明の範囲に含まれるものである。
【００４４】
上述の式（Ｉ）の化合物は、適当なアミノ酸及びアリールスルフォン酸の誘導体を出発物質として調製されてもよく、例えば、以下のステップを有する工程によって調製されてもよい。
【００４５】
つまり、ｉ）有機溶媒及び塩基の存在下、式（ＶＩ）で示す対応するアリールスルフォン酸の誘導体を得るように、下記式（Ｖ）で示すアリールスルフォン酸の塩化物で下記式（ＩＶ）に示すアミノ酸を縮合するステップと：
【００４６】
【化１２】
2008509108.tif 000006
【００４７】
ここで、Ｒ２及びＲ３は、上述と同様のものであって、Ｒは、低級アルキルであり、好ましくはメチル基であり；
【００４８】
ｉｉ）式（ＶＩＩ）に示す化合物を得るように、ステップｉ）で得た式（ＶＩ）の化合物を、置換基Ｒ１又はその前駆体を導入するのに適当なＸＲ’の適当な反応性誘導体と反応するステップと：
【００４９】
【化１３】
2008509108.tif 000007
【００５０】
ここで、Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、上述と同様のものであって、Ｘは、−ＯＨ、及びクロロ、ブロモ又はヨードなどのハロゲンから選択され、Ｒ’は、上述のＲ１、又は加水分解によってＲ１を与え得る前駆体であり；
【００５１】
ｉｉｉ）下記式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るように、ステップｉｉ）で得た式（ＶＩＩ）の化合物を可能な加水分解するステップと：
【００５２】
【化１４】
2008509108.tif 000008
【００５３】
ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上述と同様のものであり；
【００５４】
ｉｖ）式（Ｉ）の対応するＮ−ヒドロキシアミドを与えるように、ステップｉｉｉ）で得た式（ＶＩＩＩ）のエステルをヒドロキシアミンと反応するステップと：
【００５５】
【化１５】
2008509108.tif 000009
【００５６】
ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上述と同様のものである；
を有する工程である。
【００５７】
上述の工程の出発化合物は、市販の製品であり、又は、市販の製品から出発して本技術分野公知の工程で調製されたものであってもよい。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物としてＲ１にＸ−グルサイド基が所望される場合、グリコシル化は、上述の工程のステップｉｉ）で実行され、例えば、この反応は、反応性の誘導体であるＸＲ’として、適当な過アセチル化グリコシルブロマイド、及び触媒として銀トリフレート（ｓｉｌｖｅｒ  ｔｒｉｆｌａｔｅ）を使用して、又はシュミットのグリコシル化法に従って適当なグリコシルトリクロロアセチミデートを用いて、実行されてもよい。
【００５９】
プロドラッグ又は医薬的に許容可能な塩などの、本発明による式（Ｉ）の化合物は、医薬分野において公知の方法の調製に従って医薬組成物の調製に使用されてもよい。
【００６０】
この医薬組成物は、従来の様式で処方されてもよく、且つ１種類以上の医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は希釈剤を有してもよい。
【００６１】
これらの組成物の投与は、従来の種々の方法で実行されてもよく、例えば、非経口、注入可能な溶液の形態、経口、局所、経鼻が挙げられるが、本発明による医薬組成物が肺気腫の処置に特に有用であり且つ経口投与よりも活性本体の肺濃度が絶対的に優れるようにエアロゾルの形態で投与するのに特に適しているので、エアロゾルの形態で吸入する投与形態が好ましい。
【００６２】
本発明による式（Ｉ）の化合物の医薬処方には、エアロゾルのほか、錠剤、カプセル、ピル、溶液、懸濁液、リポソーム処方、マイクロスフェア、ナノスフェア、クリーム、軟膏及びエマルジョンが含まれ得る。また、活性本体を、制御して、又は遅延して放出するように、調製されてもよい。
【００６３】
これらの医薬組成物は、活性本体として上述の式（Ｉ）で示す本発明による化合物の少なくとも１つを有し、可能であれば、処置されるべき病的状態に応じて選択されたその他の活性本体やアジュバントを組み合わせて有してもよい。
【００６４】
本発明による化合物を有する本発明の医薬組成物は、メタロプロテイナーゼ、特に、メタロエラスターゼであるＭＭＰ−１２の活性増加に関連した病的状態の医薬的処置に適当なものであって、従って、肺気腫の処置に特に有用である。
【００６５】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＣＨ３である式（Ｉ）で示す化合物、つまり、２−［４−メトキシ−ベンゼンスルフォニルアミノ］−３，Ｎ−ジヒドロキシ−プロピオナミドは、活性本体としてこの化合物を有する医薬組成物などの、本発明のさらなる主題であって、また、メタロプロテイナーゼ、特にＭＭＰ−１２の活性増加に関連した病的状態の処置のための使用もまた、本発明のさらなる主題である。この化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製について言及した上述の工程に類似の工程で調製されてもよく、ステップｉ）で得た式（ＶＩ）の化合物を、ステップｉｖ）のヒドロキシアミンと直接反応して製造されてもよい。
【００６６】
上述の本発明による式（Ｉ）で示す化合物は、美容上の処方に使用するのに適するように老化防止特性を付与されてもよい。
【００６７】
この美容上の処方は、種々の製剤の形態で存在してもよく、例えば、クリーム、ゲル、ローション、アルコール性溶液、水性／アルコール性溶液、エマルジョン、ワックス／脂質組成物、リップスティックなどのスティック製剤、デオドラント、パウダー又は軟膏が挙げられる。
【００６８】
また、以下の形態であってもよい。
【００６９】
Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ、ＰＩＴエマルジョン及び全ての種類のマイクロエマルジョンなどの液体製剤の形態、
ゲルの形態
オイル、クリーム、ミルク又はローションの形態、
パウダー、ラッカー、錠剤、又はメークアップの形態、
スティックの形態、
スプレー（噴射ガスを有するスプレーやポンプ作動性スプレーなど）、又はエアロゾルの形態、
泡の形態、又は
ペーストの形態、
などである。
【００７０】
例えば、特に以下の製剤を考慮してもよい。
【００７１】
つまり、錠剤形態又は液体石鹸、石鹸を含まない界面活性剤若しくは洗浄用ペーストの形態に調製された皮膚洗浄用、クレンジングなどのスキンケア用製剤、
液体（泡状のバス用製剤、ミルク状製剤、シャワー用製剤）、又はバスキューブやキューブソルトなどの固形のバス製剤、
皮膚用エマルジョン、マルチエマルジョン、又は皮膚用オイルなどのスキンケア製剤
デイクリーム、又はパウダークリームの形態の顔用メイクアップ製剤、フェースパウダー（ルーズなもの（ｌｏｏｓｅ）又はプレスされたもの（ｐｒｅｓｓｅｄ））、口紅、クリーム状メークアップ製剤、アイシャドー、マスカラ、アイライナー、アイクリーム、アイフィックスクリームなどのアイケア製剤、リップスティック、リップグロス、リップ境界ペンシル（ｌｉｐ  ｃｏｎｔｏｕｒ  ｐｅｎｃｉｌ）、マニキュア液、マニキュア脱液（ｎａｉｌ  ｖａｒｎｉｓｈ  ｒｅｍｏｖｅｒ）、ネイル用硬化剤、キューティクル除剤（ｃｕｔｉｃｌｅ  ｒｅｍｏｖｅｒ）などのネイルケア製剤、などの化粧用パーソナルケア製剤、
足浴、足用パウダー、足用クリーム、足用バルサム、特製脱臭剤、制汗剤、タコ除去製剤などのフットケア製剤、
サンミルク、サンローション、サンクリーム、サンオイル、日焼け止め、局所用日焼け前製剤、又は日焼け後製剤などの光防御製剤、
セルフタンニングローションなどの日焼け用製剤、
皮膚を脱色するための製剤や美白用製剤などの脱色素製剤、
防虫用オイル、ローション、スプレー又はスティックなどの防虫剤、
デオドラントスプレー、ポンプ作動性スプレー、又はデオドラントゲル、スティック若しくは伸縮自在のファンデーションなどの脱臭剤、
制汗用スティック、クリーム又は伸縮自在のファンデーションなどの制汗剤、
合成界面活性剤（固形、液体）、剥離又はスクラブ用製剤、又は剥離用マスクなどの、キズを有する皮膚用のクレンジング及びケア用の製剤、
毛除去用パウダー、液状毛除去製剤、クリーム、ペーストの形態の毛除去製剤、ゲル形態又はエアロゾル形態の毛除去製剤などの、化学的形態の毛の除去製剤（脱毛剤）、
シェービングソープ、泡状のシェービングクリーム、非泡状のシェービングクリーム、フォーム及びゲル、乾燥状態でのシェービング用のプレシェーブ製剤、アフターシェービングローションなどの、ひげ剃り用製剤、
芳香剤（オーデコロン、オードトワレ、オーデパヒューム、パヒュームドトワレ、パヒューム）などの香料、パヒュームオイル、パヒュームクリームなどの芳香製剤、
シャンプー、コンディショナーの形態の洗髪製剤、前処理用製剤、ヘアトニック、スタイリングクリーム、スタイリングゲル、ポマード、ヘアリンス、トリートメントパック、意図的なヘアトリートメントなどのヘアケア製剤、パーマ用製剤（ホットウェーブ、マイルドウェーブ、コールドウェーブ）、ストレートパーマ用製剤、液状のヘアセッティング製剤、ヘアフォーム、ヘアスプレーなどの毛髪構造化製剤、過酸化水素溶液、明化シャンプー（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ  ｓｈａｍｐｏｏ）、ブリーチ用クリーム、ブリーチ用パウダー、ブリーチ用ペースト又はオイル、一時的、半永久又は永久の毛髪用色素、自己酸化色素含有製剤、ヘナ又はカモミールなどの天然毛髪用色素などのブリーチ用製剤、
【００７２】
皮膚用の調製物として特に重要なものは、デイリーケア及び／又は老化防止用製剤であって、これに含まれるものとしては、サンミルク、サンローション、サンクリーム、サンオイル、日焼け止めクリームなどの光防御用製剤、前処理用日焼け製剤、後処理用日焼け製剤、日焼けクリーム、ホワイトニング製剤、皮膚の美白用製剤、又はこれらの組み合わせなどの皮膚の日焼け用製剤である。特に興味のあるものとしては、日焼け止めクリーム、日焼け止めローション、日焼け止めミルク及びスプレー状の日焼け止め製剤である。
【００７３】
毛髪用の製剤として特に重要なものは、毛髪処理用の上述の製剤であって、特に、シャンプー、ヘアコンディショナーの形態の洗髪用製剤、ヘアトニック、スタイリングクリーム、スタイリングゲル、ポマード、ヘアリンス、トリートメントパック、意図した毛髪処理用製剤、ストレートパーマ用製剤、液状毛髪セッティング用製剤、ヘアフォーム、及びヘアスプレーなどのヘアケア製剤である。特に興味のあるものとしては、シャンプーの形態の洗髪用製剤である。
【００７４】
シャンプーは、例えば、以下の成分を有する：０．０１〜５重量％の本発明による紫外線吸収剤、１２．０重量％のラウレス２−硫酸ナトリウム、４．０重量％のコカミドプロピルベタイン、３．０重量％の塩化ナトリウム、及び計１００％の水である。
【００７５】
例えば、特に以下の処方の毛髪用処方を用いてもよい：
ａ１）本発明によるＵＶ吸収剤と、ＰＥＧ−６−Ｃ１０オキソアルコールと、ソルビタンセスキオレイン酸とからなる即座に乳化するストック処方であって、これに水、及び４％のミンカミドプロピルジメチル−２−ヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、又はクオターニウム８０（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ  ８０）などの所望の４級アンモニウム化合物を添加したもの；
ａ２）本発明によるＵＶ吸収剤と、トリブチルクエン酸と、ＰＥＧ−２０−ソルビタンモノオレイン酸とからなる即座に乳化するストック処方であって、これに水、及び４％のミンカミドプロピルジメチル−２−ヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、又はクオターニウム８０（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ  ８０）などの所望の４級アンモニウム化合物を添加したもの；
であってもよい。
【００７６】
水及び油を含有するエマルジョン（例えば、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型のエマルジョン又はマイクロエマルジョンなど）として、上述の組成物は、この組成物の全重量に対して、０．１〜３０重量％、好ましくは０．１〜１５重量％、特に好ましくは０．５〜１０重量％の１種類以上のＵＶ吸収剤と、この組成物の全重量に対して、１〜６０重量％、特に５〜５０重量％、好ましくは１０〜３５重量％の少なくとも１つの油状成分と、この組成物の全重量に対して、０〜３０重量％、特に１〜３０重量％、好ましくは４〜２０重量％の少なくとも１種類の乳化剤と、この組成物の全重量に対して、１０〜９０重量％、特に３０〜９０重量％の水と、０〜８８．９重量％、特に１〜５０重量％のさらに美容上許容可能なアジュバントとを有する。
【００７７】
本発明による美容上の組成物／製剤は、下述の１つ以上の追加の化合物を含有してもよい。
【００７８】
脂肪アルコール
６〜１８の炭素分子を有する脂肪アルコールに基づいたゲベットアルコール（Ｇｕｅｒｂｅｔ  ａｌｃｏｈｏｌ）、好ましくは８〜１０の炭素原子を有するものであって、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、Ｃ１２〜Ｃ１５アルコールのベンゾエート、アセチル化されたラノリンアルコールなど。
【００７９】
脂肪酸のエステル
Ｃ３〜Ｃ２４の直鎖のアルコールを有するＣ６〜Ｃ２４の直鎖脂肪酸のエステル、Ｃ６〜Ｃ２４の直鎖のアルコールを有する分岐鎖のＣ６〜Ｃ１３のカルボン酸のエステル、特に２−エチルヘキサノールなどの分岐鎖のアルコールを有する直鎖のＣ６〜Ｃ２４の脂肪酸のエステル、特に、直鎖又は分岐鎖のＣ６〜Ｃ２２の脂肪アルコールを有するヒドロキシカルボン酸のエステル、特に、ジオクチルマレイン酸、多水酸基のアルコール（例えば、ポリプロピレングリコール、ダイマーのジオール、又はトリマーのトリオール）及び／又はゲベットアルコールを有する直鎖及び／又は分岐鎖の脂肪酸のエステルであって、例えば、カプロン酸、カプリル酸、２−エチルヘキサン酸、カプリン酸、ラウリン酸、イソトリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、リノール酸、リノレン酸、エラエオステアリン酸（ｅｌａｅｏｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アラキン酸、ガドレイン酸、ベヘン酸、エルカ酸、及び工業グレードの混合物（例えば、天然の脂肪及び油状物を除去する圧力で得たもの、Ｒｏｅｌｅｎのオキソ合成法に従ったアルデヒドの還元により得たもの、不飽和脂肪酸の二量体化により得たものなど）と、アルコール、例えば、イソプロピルアルコール、カプロンアルコール（ｃａｐｒｏｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）、カプリルアルコール（ｃａｐｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、２−メチルヘキシルアルコール、カプリックアルコール（ｃａｐｒｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）、ラウリルアルコール、イソトリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、パルモレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、エライジルアルコール、ペトロセリニルアルコール、リノイルアルコール、リノレニルアルコール、エラエオステアリルアルコール、アラキジルアルコール（ａｒａｃｈｉｄｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、ガドレイルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール（ｅｒｕｃｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、ブラシジルアルコール（ｂｒａｓｓｉｄｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、及び工業グレードの混合物（例えば、脂肪及び油に基づいた、又はＲｏｅｌｅｎのオキソ合成法に従ったアルデヒドに基づいた工業グレードのメチルエステルの高圧水素化により得たもの、不飽和脂肪アルコールの二量化におけるモノマー画分など）。
【００８０】
斯かるエステル油の例としては、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルイソステアレート、イソプロピルオレエート、ｎ−ブチルステアレート、ｎ−ヘキシルラウレート、ｎ−デシルオレエート、イソオクチルステアレート、イソノニルステアレート、イソノニルイソノナノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、２−ヘキシルラウレート、２−ヘキシルデシルステアレート、２−オクチルドデシルパルミテート、オレイルオレエート、オレイルエルケート（ｏｌｅｙｌｅｒｕｃａｔｅ）、エルシルオレエート、エルシルエルケート、セテアリルオクタノエート、セチルパルミテート、セチルステアレート、セチルオレエート、セチルベヘネート、セチルアセテート、ミリスチルミリステート、ミリスチルベヘネート、ミリスチルオレエート、ミリスチルステアレート、ミリスチルパルミテート、ミリスチルラクテート、プロピレングリコールジカプリレート／カプレート、ステアリルヘプタノエート、ジイソステアリルマレエート、オクチルヒドロキシステアレートなどである。
【００８１】
他のアジュバント
αグルコシルルチン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３０６０３−７１−３）、２−ブチルオクチルｏ−ヒドロキシベンゾエート（ＣＡＳ  Ｎｏ．１９００８５−４１−７）、ビタミンＥ（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４０６−１８−４）、酢酸ビタミンＥ（ＣＡＳ  Ｎｏ．５８−９５−７）、ジエチルヘキシル２，６−ナフタレート、ジ−ｎ−ブチルアジピン酸、ジ（２−エチルヘキシル）アジピン酸、ジ（２−エチルヘキシル）−コハク酸、及びジイソトリデシルアセラート、並びにエチレングリコールジオレエート、エチレングリコールジイソトリデカノエート、プロピレングリコールジ（２−エチルへキサノエート）、プロピレングリコールジイソステアレート、プロピレングリコールジペラルゴネート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｄｉｐｅｌａｒｇｏｎａｔｅ）、ブタンジオールジイソステアレート及びネオペンチルグリコールジカプリレートなどのジオールエステルが挙げられる。芳香族カルボン酸、飽和及び／又は不飽和のもの、特に安息香酸と、Ｃ６〜Ｃ２４の脂肪アルコール及び／又はゲベットアルコールとのエステル、１〜２２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコール、又は２〜１０の炭素原子及び２〜６個の水酸基を有するポリオールとＣ２〜Ｃ１２のジカルボン酸とのエステル、イミノジコハク酸、イミオンコハク酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．  ７４０８−２０−０）、ラテックス粒子、アロエ、カモミール、イチョウ葉エキス、朝鮮人参、コエンザイムＱ１０、ラミナリアオクロロイカエキス、オオヤマレンゲのエキス、メラレンカアルテルニフォリア（ｍｅｌａｌｅｎｃａ  ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）の葉油、エゾイチゴの種油、ヴァシニアム・マクロカーポンの種油、カボチャの種抽出物、カボチャの種油、ブドウの種抽出物、カルノシン（ｃａｒｎｏｓｉｎｅ）、α−アルブチン、マデカソサイド（ｍａｄｅｃａｓｓｏｓｉｄｅ）、テルミノラサイド（ｔｅｒｍｉｎｏ−ｌａｓｉｄｅ）、テトラヒドロクルクミノイド（ＴＨＣ）、マイコスポリン、紅藻であるポルフィラウンビリカリス（ｐｏｒｐｈｙｒａ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌｉｓ）由来のマイコスポリン様アミノ酸、マイコスポリン様アミノ酸（特許文献３に開示）、シス−９−オクタデセンジオイン酸、リポ酸、カウリミノジプロピオミック酸、トコフェリルリン酸（ＬＤＴＰ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、特許文献４に開示のポリカーボネート、特許文献５に開示のステロール（コレステロール、ラノステロール、フィトステロール）、特許文献６に開示の直鎖のポリ−α−グルカンが挙げられる。
【００８２】
グリセリルエステルや誘導体などの天然又は合成トリグリセライド
Ｃ６〜Ｃ１８の脂肪酸を基礎とし、他のアルコールとの反応で改変されたジ、又はトリグリセライド（カプリル／カプリントリグリセライド、小麦麦芽由来のグリセライドなど）が挙げられる。ポリグリセリンの脂肪酸エステル（ポリグリセリル−４−カプレート、ポリグリセリル２−イソステアレートなどのポリグリセリン−ｎ）、ヒマシ油、水素化植物油、甘扁桃油、小麦の胚種油、ゴマ油、水素化綿実油、ココナッツ油、アボカド油、トウモロコシ油、水素化ヒマシ油、シアバター、カカオ脂、大豆油、ミンクオイル（ｍｉｎｋ  ｏｉｌ）、ヒマワリ油、ベニバナ油、マカダミアナッツオイル、オリーブ油、水素化獣脂、杏仁油、ヘーゼルナッツ油、ボラゴオイル（ｂｏｒａｇｏ  ｏｉｌ）などが挙げられる。
【００８３】
長鎖の酸とアルコールとのエステルとともに、例えば、カルナバワックス、蜜ろう（白色、黄色）、ラノリンワックス、カンデリラワックス（ｃａｎｄｅｌｌｉｌａ  ｗａｘ）、オゾケライト、日本ろう、パラフィンろう、微結晶ワックス（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｗａｘ）、セレシン、セテアリルエステルワックス、合成蜜ろうなどが挙げられる。また、セテアリルアルコール、部分的にグリセライドである親水性ワックスも挙げられる。
【００８４】
真珠光沢のあるワックス
アルキレングリコールエステル、特にエチレングリコールジステアレート；脂肪酸アルカノラミド、特にココ脂肪酸ジエタノラミド（ｃｏｃｏ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ）；部分グリセライド、特にステアリン酸モノグリセライド；６〜２２の炭素原子を有する脂肪アルコールと、多価、無置換又は水酸基で置換されたカルボン酸とのエステル、特に、酒石酸の長鎖エステル；例えば、脂肪アルコール、脂肪ケトン、脂肪アルデヒド、脂肪エーテル及び脂肪カーボネートなどの脂肪物質であって、少なくとも２４個の炭素元素を全体で有するもの、特に、ラウロン（ｌａｕｒｏｎｅ）及びジステアリルエーテル；ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸又はベヘン酸などの脂肪酸、１２〜２２個の炭素原子を有する脂肪アルコール及び／又は２〜１５個の炭素原子を有するポリオールと２〜１０個の水酸基を有するポリオールを有する１２〜２２個の炭素原子を有するオレフィンエポキシドの開環化合物、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００８５】
炭化水素油
鉱油（軽油又は重油）、ホワイト油（黄色又は白色）、微結晶ワックス、パラフィン及びイソパラフィン、ポリデセン及びポリブテンなどの水素化イソパラフィン分子、水素化ポリイソブテン、スクアラン、イソヘキサデカン、及びイソドデカン、ならびｎ位その他の植物性及び動物性のものが挙げられる。
【００８６】
シリコーン又はシロキサン（有機物で置換されたポリシロキサン）
ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、環状シリコーン、並びに、アミノ−、脂肪酸−、アルコール−、ポリエーテル−、エポキシ−、フッ化−、グリコサイド−、及び／又はアルキル基−で置換された、室温で液体又は樹脂状のシリコーン化合物が挙げられる。直鎖のポリシロキサンであるジメチコーン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、２００ｆｌｕｉｄ、Ｒｈｏｄｉａ  Ｍｉｒａｓｉｌ  ＤＭ）、ジメチコノール、環状シリコーン液、シクロペンタシロキサン揮発物（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３４５ｆｌｕｉｄ）、フェニルトリメチコーン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、５５６ｆｌｕｉｄ）が挙げられる。また、水素化ケイ酸塩を有する２００〜３００のジメチルシロキサン単位の平均鎖長を有するジメチコーンの混合物であるシメチコーンも適当である。適当な揮発性シリコーンについてＴｏｄｄらの行った詳細な調査は、非特許文献３に記載されている。
【００８７】
フッ化又は過フッ化油
パーフルオロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、エチルシクロペンタン、ポリパーフルオロメチルイソプロピルエーテルが挙げられる。
【００８８】
乳化剤
上述の組成物には、種々の従来の使用に適した乳化剤を使用し得る。乳化剤としては、例えば、カルボン酸及びその塩、ナトリウム塩、カリウム塩及びアンモニウム塩のアルカリ性石鹸、カルシウム又はマグネシウムの金属石鹸、ラウリル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの有機塩基性石鹸が挙げられる。アルキルリン酸、又はリン酸エステル、酸リン酸物、リン酸ジエタノールアミン、セチルリン酸カリウムが挙げられる。エトキシ化されたカルボン酸、又はポリエチレングリコールエステル、ＰＥＧ−ｎのアシル化物が挙げられる。８〜２２の炭素原子、分岐した２〜３０モルのエチレンオキサイド、及び／又は０〜５モルのポリプロピレンオキサイドを有する直鎖の脂肪アルコールであって、１２〜２２個の炭素原子を有し且つアルキル基に８〜１５の炭素原子を有するアルキルフェノールを有するものが挙げられる。ラウレス−ｎ、カテアレス−ｎ、ステアレス−ｎ、オレス−ｎなどの脂肪酸アルコールポリグリコールエーテルが挙げられる。ＰＥＧ−ｎのステアレート、ＰＥＧ−ｎのオレエート、ＰＥＧ−ｎのココエート（ｃｏｃｏａｔｅ）などの脂肪酸ポリグリコールエーテルが挙げられる。モノグリセライド及びポリオールエーテルが挙げられる。１〜３０モルのエチレンオキサイドとポリオールとの追加生成物であるＣ１２〜Ｃ２２の脂肪酸モノ及びジエステルが挙げられる。モノステアレートグリコール、ジイソステアロイルポリグリセリル−３−ジイソステアレート、ポリグリセリル−３−ジイソステアレート、トリグリセリルジイソステアレート、ポリグリセリル−２−セスキイソステアレート又はポリグリセリルジメレートなどの脂肪酸とポリグリセロールのエステルが挙げられる。上述の物質群の複数に由来する化合物の混合物も適当である。
【００８９】
モノステアレートジエチレングリコールなどの脂肪酸ポリグリコールエステル、脂肪酸及びポリエチレングリコールのエステル、ショ糖エステルなどの脂肪酸及びサッカロースのエステル、ショ糖グリセライドなどのグリセロール及びサッカロースエステルが挙げられる。ソルビトール、ソルビタン、６〜２２の炭素原子を有する飽和及び不飽和脂肪酸並びにエチレンオキサイドの追加生成物のソルビタンモノ−及びジ−エステルが挙げられる。ポリソルベート−ｎ、セスキイソステアレートなどのソルビタンエステル、ソルビタン、ＰＥＧ−（６）−イソステアレートソルビタン、ＰＥＧ−（１０）−ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−１７−ジオレエートソルビタンが挙げられる。グルコース誘導体、Ｃ８〜Ｃ２２のアルキルモノ及びオリゴグリコサイド、糖成分としてグルコースであることが好ましいエトキシ化アナログが挙げられる。メチルグルセス−２０セスキステアレートなどのＯ／Ｗの乳化剤、ソルビタンステアレート／スクロースココエート、メチルグルコースセスキステアレート、セテアリルアルコール／セテアリルグルコサイドが挙げられる。メチルグルコールジオレエート／メチルグルコースイソステアレートなどのＷ／Ｏ乳化剤が挙げられる。硫化物、及び硫化誘導体、ジアルキルスルフォコハク酸、ジオクチルコハク酸、アルキルラウリルスルフォネート、直鎖の硫化パラフィン、硫化テトラプロピレンスルフォネート、ラウリル硫酸ナトリウム、アンモニウム及びエタノールアミンラウリルサルフェート、ラウリルエーテルサルフェート、ラウレス硫酸ナトリウム、スルフォコハク酸、アセチルイソチオネート、アルカノールアミドサルフェート、タウリン、メチルタウリン、イミダゾールサルフェートが挙げられる。アミン誘導体、アミン塩、エトキシ化アミン、アルキルイミダゾリンなどのヘテロ環を有する鎖を有するアミン酸化物、ピリジン誘導体、イソキノテイン（ｉｓｏｑｕｉｎｏｔｅｉｎｅｓ）、セチルピリジニウムクロライド、セチルピリジニウムブロマイド、セチルトリメチルブロマイドアンモニウムブロマイド（ＣＴＢＡ）などの４級アンモニウム、ステアリルアルコニウムが挙げられる。アミド誘導体、アシルアミドＤＥＡなどのアルカノールアミド、ＰＥＧ−ｎのアシルアミド、オキシデアミドなどのエトキシ化アミドが挙げられる。ポリシロキサン／ポリアルキル／ポリエーテルの共重合体及びその誘導体、ジメチコーン、コポリオール、シリコーンポリエチレンオキサイド共重合体、シリコーングリコール共重合体が挙げられる。プロポキシ化、又はＰＯＥ−ｎのエーテル（Ｍｅｒｏｘａｐｏｌｓ）、ポラキサマー（Ｐｏｌａｘａｍｅｒ）又はポリ（オキシエチレン）ｍ−ブロック−ポリ（オキシプロピレン）ｎ−ブロック（オキシエチレン）。少なくとも１つの４級アンモニウム基と、少なくとも１つのカルボキシレート及び／又はスルフォネート基を分子に有する両性界面活性剤が挙げられる。特に適当な両性界面活性剤は、ベタインであって、例えば、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムグリシネート、ココアルキルジメチルアンモニウムグリシネート、Ｎ−アシルアミノプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムグリシネート、ココアシルアミノプロピルジメチルアンモニウムグリシネート及び２−アルキル−３−カルボキシメチル−３−ヒドロキシエチルイミダゾリンが挙げられ、それぞれ、アルキル基又はアシル基に８〜１８の炭素原子を有し、また、ココアシルアミノエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルグリシネート、Ｎ−アルキルベタイン、Ｎ−アルキルアミノベタインが挙げられる。アルキルイミダゾリン、アルキルペプチド、リポアミノ酸、自己で乳化する塩基、及びＫ．Ｆ．ＤｅＰｏｌｏによる非特許文献４に記載の化合物が挙げられる。ＰＥＧ−６の蜜ろう（及び）ＰＥＧ−６のステアレート（及び）ポリグリセリル−２−イソステアレート（Ａｐｉｆａｃ）、グリセリルステアレート（及び）ＰＥＧ−１００のステアレート（Ａｒｌａｃｅｌ１６５）、ＰＥＧ−５のグリセリルステアレート（ａｒｌａｔｏｎｅ９８３Ｓ）、ソルビタンオレエート（及び）ポリグリセリル−３のリシノレート（Ａｒｌａｃｅ１６８９）、ソルビタンステアレート及びスクロースココエート（ａｒｌａｔｏｎｅ２１２１）、グリセリルステアレート及びラウレス−２３（Ｃｅｒａｓｙｎｔｈ９４５）、セテアリルアルコール及びセテス−２０（Ｃｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ  Ｗａｘ）、セテアリルアルコール及びコリソルベート６０及びＰＥＧ−１５０及びステアレート−２０（Ｐｏｌａｗａｘ  ＧＰ２００、Ｐｏｌａｗａｘ  ＮＦ）、セテアリルアルコール及びセテアリルポリグルコサイド（Ｅｍｕｌｇａｄｅ  ＰＬ  １６１８）、セテアリルアルコール及びセテアレス−２０（Ｅｍｕｌｇａｄｅ  １０００ＮＩ、Ｃｏｓｍｏｗａｘ）、セテアリルアルコール及びＰＥＧ−４０のヒマシ油（Ｅｍｕｌｇａｄｅ  Ｆ  Ｓｐｅｃｉａｌ）、セテアリルアルコール及びＰＥＧ−４０のヒマシ油、並びにセテアリルサルフェート（Ｅｍｕｌｇａｄｅ  Ｆ）、ステアリルアルコール及びステアレス−７及びステアレス−１０（Ｅｍｕｌｇａｔｏｒ  Ｅ２１５５）、セテアリルアルコール及びセテアレス−７（ｓｚｅａｒｅｔｈ−７）及びステアレス−１０（Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｗａｘＵ．Ｓ．Ｎ．Ｆ）、グリセリルステアレート及びＰＥＧ−７５ステアレート（Ｇｅｌｏｔ  ６４）、ポリプロピレングリコールセテス−３アセテート（Ｈｅｔｅｓｔｅｒ  ＰＣＳ）、ポリプロピレングリコールイソセス−３アセテート（Ｈｅｔｅｓｔｅｒ  ＰＨＡ）、セテアリルアルコール及びセテス−１２及びオレス−１２（Ｌａｎｂｒｉｔｏｌ  Ｗａｘ  Ｎ２１）、ＰＥＧ−６のステアレート及びＰＥＧ−３２のステアレート（Ｔｅｆｏｓｅ１５００）、ＰＥＧ−６のステアレート及びセテス−２０及びステアレス−２０（Ｔｅｆｏｓｅ  ２０００）、ＰＥＧ−６のステアレート及びセテス−２０及びグリセリルステアレート及びステアレス−２０（Ｔｅｆｏｓｅ  ２５６１）、グリセリルステアレート及びセテアレス−２０（Ｔｅｇｉｎａｃｉｄ  Ｈ．Ｃ．Ｘ）などの非イオン性乳化剤が挙げられる。ＰＥＧ−２のステアレートＳＥ、グリセリルステアレートＳＥ（Ｍｏｎｅｌｇｉｎｅ、Ｃｕｔｉｎａ  ＫＤ）、プロピレングリコールステアレート（Ｔｅｇｉｎ  Ｐ）、セテアリルアルコール及びセテアリル硫酸ナトリウム（Ｌａｎｅｔｔｅ  Ｎ、Ｃｕｔｉｎａ  ＬＥ、Ｃｒｏｄａｃｏｌ  ＧＰ）、セテアリルアルコール及びラウリル硫酸ナトリウム（Ｌａｎｅｔｔｅ  Ｗ）、トリラネス−４リン酸及びグリコールステアレート及びＰＥＧ−２ステアレート（Ｓｅｄｅｆｏｓ  ７５）、グリセリルステアレート及びラウリル硫酸ナトリウム（Ｔｅｇｉｎａｃｉｄ  Ｓｐｅｃｉａｌ）などの陰イオン性乳化剤が挙げられる。セテアリルアルコール及びセトリモニウムブロマイドなどの陽イオン酸をベースとしたものが挙げられる。
【００９０】
これらの乳化剤は、組成物の全重量に対して、１〜３０重量％、特に４〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％の量で使用してもよい。
【００９１】
Ｏ／Ｗ型の乳化剤で処方する場合、斯かる乳化剤の好適な量は、油相の５〜２０％の量を含有してもよい。
【００９２】
アジュバント及び添加剤
本発明による美容上の組成物は、さらなるアジュバント及び添加剤として、穏和な界面活性剤、超脂肪化剤（ｓｕｐｅｒ−ｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、均一調整剤（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、増粘剤、ポリマー、安定化剤、生体活性成分、脱臭活性成分、ふけ防止剤、膜形成剤、膨張剤、更なるＵＶ光防御因子、抗酸化剤、屈水性剤（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、防腐剤、防虫剤、日焼け剤、可溶化剤、香油、着色剤、微生物阻害剤及びこれらに類するものが挙げられる。
【００９３】
超脂肪化剤
超脂肪化剤として用いるのに適当な物質としては、例えば、ラノリン及びレシチンが挙げられ、また、ポリエトキシ化又はアシル化されたラノリン及びレシチン誘導体、ポリオール脂肪酸エステル、モノグリセライド及び脂肪酸アルカノールアミドが挙げられ、後者は、同時に、気泡安定剤として作用する。
【００９４】
界面活性剤
上述の穏和な界面活性剤、つまり皮膚に特に良好な耐容性を有する界面活性剤の適当な例としては、脂肪アルコールポリグリコールエーテルサルフェート、モノグリセライドサルフェート、モノ−及び／又はジ−アルキルスルフォコハク酸、脂肪酸イソチオネート、脂肪酸ザルコシネート、脂肪酸タウライド（ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｔａｕｒｉｄｅｓ）、脂肪酸グルタメート、α−オレフィンスルフォネート、エーテルカルボン酸、アルキルオリゴグルコサイド、脂肪酸グルカミド、アルキルアミドベタイン及び／又はタンパク性脂肪酸縮合物が挙げられ、後者は、小麦タンパク質を基礎としたものである。
【００９５】
レオロジー改変剤（ｒｈｅｏｌｏｇｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）
粘性添加剤は、塩基性液中のネットワーク構造を構築し、「降伏値（ｙｉｅｌｄ  ｖａｌｕｅ）」を示す。クレイ及びポリマー性の添加剤は、高い降伏値を有し、従って、積極的に懸濁性の問題を支持するのに使用される。粒子状の懸濁剤について、斯かる粘性構築剤を添加することにより、粒子と周囲の液媒との密度の差異を減少するのを補助し、従って、粒子の沈降に対して良好な耐性を呈するようになる。
【００９６】
増粘剤は、水において最も良好な特性を示すものと、油において最も良好な特性を示すものとの少なくとも２つのカテゴリーに分割され得る。
【００９７】
また、その特性に従って、例えば、合成ポリマー、天然ポリマー及びその誘導体、鉱物性のポリマーなどに区分し得るが、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、両性などのようにも区別し得る。
【００９８】
【表１】
2008509108.tif 000010
【００９９】
【表２】
2008509108.tif 000011
【０１００】
【表３】
2008509108.tif 000012
【０１０１】
【表４】
2008509108.tif 000013
【０１０２】
【表５】
2008509108.tif 000014
【０１０３】
ポリマー
適当な陽イオン性ポリマーとしては、例えば、Ａｍｅｒｃｈｏｌ社製のＰｏｌｙｍｅｒ  ＪＲ  ４００の名前で市販されている４級のヒドロキシメチルセルロースなどの陽イオン性セルロース誘導体、陽イオン性デンプン、ジアリルアンモニウム塩及びアクリルアミドの共重合体、Ｌｕｖｉｑｕａｔ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などの４級のビニルピロリドン／ビニルイミダゾール重合体、ポリグリコール及びアミンの縮合物、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピルの加水分解コラーゲン（Ｌａｍｅｑｕａｔ（登録商標）Ｌ／Ｇｒｕｎａｕ）などの４級コラーゲンポリペプチド、４級の小麦ポリペプチド、ポリエチレンイミン、アミドメチコーン、アジピン酸及びジメチルアミノヒドロキシプロピルジエチレントリアミンの共重合体（Ｃａｒｔａｒｅｔｉｎ（Ｓａｎｔｏｚ社製））、アクリル酸とジメチルジアリルアンモニウムクロライドとの共重合体（Ｍｅｒｑｕａｔ５５０（Ｃｈｅｍｖｉｒｏｎ社製））、特許文献７に開示のポリアミノポリアミド、これらの共重合水溶性ポリマー、４級のキトサンなどで、任意で微結晶として販売されている陽イオン性キチン誘導体；ジブロモブタンなどのジハロアルキルと、ビスジメチルアミン−１，３−プロパンなどのビスジアルキルアミンとの縮合物、Ｃｅｌａｎｅｓｅ社製のＪａｇｕａｒ  Ｃ−１７やＪａｇｕａｒ  Ｃ１６などの陽イオン性グアーガム、Ｍｉｒａｎｏｌ社製のＭｉｒａｐｏｌ  Ａ１５、Ｍｉｒａｐｏｌ  ＡＤ−１、Ｍｉｒａｐｏｌ  ＡＺ−１などの４級アンモニウム塩ポリマーが挙げられる。陰イオン性、両性、及び非イオン性ポリマーとして、例えば、以下のものもある。つまり、酢酸ビニル／クロトン酸共重合体、ビニルピロリドン／ビニルアクリレート共重合体、酢酸ビニル／ブチルマレエート／イソブロニルアクリレート共重合体、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体及びそのエステル、非架橋ポリアクリル酸、ポリオールで架橋したポリアクリル酸、アクリルアミドプロピル−トリメチルアンモニウムクロライド／アクリレート共重合体、オクチルアクリルアミド／メチルメタクリレートテトラブチルアミノエチルメタクリレート／２−ヒドロキシプロピルメタクリレート共重合体、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、ビニルピロリドン／ジメチルアミノエチルメタクリレート／ビニルカプロラクタム三元重合体、及び、任意で誘導体化されたセルロースエーテル及びシリコーンが挙げられる。さらに、特許文献８（３〜８頁、段落１７〜６８）に記載のポリマーを使用してもよい。
【０１０４】
生体由来の活性成分
生体由来の活性成分は、例えば、トコフェロール、酢酸トコフェロール、パルミチン酸トコフェロール、アスコルビン酸、デオキシリボ核酸、レチノール、ビサボロール、アラントイン、フィタントリオール、パンテノール、ＡＨＡ、アミノ酸、セラミド、シュードセラミド、精油、植物抽出物及びビタミン複合体などを意味するものと理解されるべきである。
【０１０５】
脱臭活性成分
脱臭活性成分として考慮に入れられるのは、例えば、アルミニウムクロロ水和物などの制汗剤がある（非特許文献５参照）。Ｈｏｅｃｈｓｔ  ＡＧ（フランクフルト）社製のＬｏｃｒｏｎ（登録商標）の名の下、市販されているのは、化学式Ａｌ２（ＯＨ）５Ｃｌｘ２．５Ｈ２Ｏに対応するアルミニウムクロロ水和物があり、これを使用するのが特に好ましい（非特許文献６参照）。このクロロ水和物のほかに、アルミニウムヒドロキシアセテートや酸性のアルミニウム／ジルコニウム塩を使用することも可能である。さらなる脱臭活性成分として、エラスターゼ阻害剤を添加してもよい。斯かる阻害剤は、トリメチルクエン酸、トリプロピルクエン酸、トリイソプロピルクエン酸、トリブチルクエン酸及び特にトリエチルクエン酸（Ｈｙｄａｇｅｎ  ＣＡＴ（Ｈｅｎｋｅｌ社製））などのトリアルキルクエン酸が好ましく、これらは、この酵素活性を阻害し、従って、臭気の発生を減少させる。エラスターゼ阻害剤として考慮に入れるさらなる物質としては、硫酸又はリン酸ステロールが挙げられ、例えば、ラノステロール、コレステロール、カンペステロール、スチグマステロール及びシトステロール硫酸又はリン酸、ジカルボン酸及びこれらのエステル、例えば、グルタル酸ジエチルエステル、アジピン酸、アジピン酸モノメチルエステル、アジピン酸ジエチルエステル、マロン酸、マロン酸ジエチルエステル、ヒドロキシカルボン酸及びそのエステル、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、酒石酸ジエチルエステルが挙げられる。細菌に影響を及ぼし、甘味を分解する細菌を死滅させ、又はその成長を阻止する抗菌活性成分を上述の製剤（特に、スティック製剤）に存在させてもよい。この例としては、キトサン、フェノキシエタノール、クロルヘキシジングルコネートが挙げられる。５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール（Ｔｒｉｃｌｏｓａｎ、Ｉｒｇａｓａｎ（Ｃｉｂａ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｅｈｍｉｃａｌｓ社製））は、特に効果的である。
【０１０６】
ふけ防止剤
ふけ防止剤として、例えば、クリムバゾール（ｃｌｉｍｂａｚｏｌｅ）、オクトピロックス（ｏｃｔｏｐｉｒｏｘ）及び亜鉛ピリチオンを使用してもよい。慣習上のフィルム形成剤（ｃｕｓｔｏｍａｒｙ  ｆｉｌｍ  ｆｏｒｍｅｒ）としては、例えば、キトサン、微結晶キトサン、４級キトサン、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、高い比率で、アクリル酸、コラーゲン、ヒアルロン酸及びこれらの塩を含有する４級のセルロース誘導体の重合体、及びこれらに類する化合物が挙げられる。
【０１０７】
屈水性剤
流動挙動を向上させるため、以下の屈水性剤を使用することも可能である。つまり、例えば、エトキシ化、又は非エトキシ化されたモノアルコール、ジオール、又は少ない炭素原子を有するポリオール、又はそれらのエーテル（エタノール、イソプロパノール、１，２−ジプロパンジオール、プロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル及びこれらに類するもの）が挙げられる。この目的で考慮に入れられるポリオールとしては、好ましくは２〜１５の炭素原子を有し、少なくとも２つの水酸基を有するものが挙げられる。このポリオールは、特にアミノ基などのさらなる官能基を有してもよく、及び／又は窒素で改変されてもよい。典型的な例としては、以下の通りである：グリセロール、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールなどのアルキレングリコールや、１００〜１０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコール；例えば４０〜５０重量％のジグリセロール含量を有する工業グレードのジグリセロール混合物などの、本質的な縮合度（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）が１．５〜１０の工業グレードのオリゴグリセロールの混合物；例えば、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、トリメチロールブタン、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトールなどのメチロール化合物、例えば、メチル及びブチルグルコサイドなどの特にアルキルラジカル中に１〜８の炭素原子を有する低級アルキルグルコサイド；例えば、ソルビトール又はマンニトールなどの５〜１２の炭素原子を有する糖アルコール；例えば、グルコース又はスクロースなどの５〜１２の炭素原子を有する糖；グルカミンなどのアミノ糖；ジエタノールアミンや２−アミノ−１，３−プロパンジオールなどのジアルコールアミンが挙げられる。
【０１０８】
防腐剤及び細菌阻害剤
適当な防腐剤としては、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−パラベン、ベンザルコニウムクロライド、２−ブロモ−２−ニトロ−プロパン−１，３−ジオール、ジヒドロ酢酸、ジアゾリジニル尿素、２−ジクロロ−ベンジルアルコール、ＤＭＤＭヒダントイン、ホルムアルデヒド溶液、メチルジブロモグルタニトリル、フェノキシエタノール、ヒドロキシメチルグリシネートナトリウム、イミダゾリジニル尿素、トリクロサン及び非特許文献７に記載のさらなる物質群が挙げられる。
【０１０９】
細菌阻害剤
細菌阻害剤の典型例としては、グラム陽性細菌に対して特定の作用を有する防腐剤であり、例えば、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、クロロヘキシジン（１，６−ジ（４−クロロフェニル−ビグアニド）ヘキサン）又はＴＣＣ（３，４，４’−トリクロロカルバニリド）である。多くの芳香性物質やエーテル油もまた、抗細菌特性を有する。その典型例としては、活性成分であって、丁子油、ハッカ油及びタイム油におけるオイゲノール、メントール及びチモールである。対象となる天然の脱臭剤としては、ライム油（ｌｉｍｅ  ｂｌｏｓｓｏｍ  ｏｉｌ）に存在する、テルペンアルコールであるファーネソル（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール）である。グリセロールモノラウレートもまた、静菌剤であると証明されている。追加の細菌阻害剤の量としては、製剤の固形含量に基づいて、通常０．１〜２重量％である。
【０１１０】
香油
香油として言及され得るのは、天然及び／又は合成芳香性物質の混合物である。天然の芳香性物質としては、例えば、花（ユリ、ラベンダー、バラ、ジャスミン、橙花、イランイランノキ）の抽出物、茎及び葉（ゼラニウム、パチョリ、プチグレン）の抽出物、果実（アニシード、コリアンダー、キャラウェイ、杜松）からの抽出物、果実の皮（ベルガモット、レモン、オレンジ）からの抽出物、根（メース、アンゼリカ、セロリ、ショウズク、コスタス、アヤメ、菖蒲）からの抽出物、木材（松林、白檀材、ユソウボク、シーダー材、シタン材）からの抽出物、ハーブ及び草（タラゴン、レモングラス、セージ葉、タイム）からの抽出物、針葉及び小枝（トウヒ、マツ、ヨーロッパアカマツ、モンタナマツ）からの抽出物、樹脂及びバルサム（ガルバナム、エレミ、ベンゾイン、ミルラ、オリバナム、オポパナックス）からの抽出物が挙げられる。動物の生の材料も考慮に入れられ、例えば、シベット及び海狸香が挙げられる。典型的な合成の芳香性物質としては、例えば、エステル、エーテル、アルデヒド、ケトン、アルコール又は炭化水素型のものが挙げられる。エステル型の芳香性化合物としては、例えば、酢酸ベンジル、フェノキシエチルイソブチレート、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアセテート、酢酸リナリル、酢酸ジメチルベンジルカルビニル、酢酸フェニルエチル、リナリルベンゾエート、蟻酸ベンジル、エチルメチルフェニルグリシネート、アリルシクロヘキシルプロピオネート、スチラリルプロピオネート、及びベンジルサリチレートが挙げられる。上述のエーテルとしては、例えば、ベンジルエチルエーテルが挙げられ；上述のアルデヒドとしては、例えば、８〜１８の炭素原子を有する直鎖のアルカナールが挙げられ、例えば、シトラール、シトロネラル、シトロネリル（ｃｉｔｒｏｎｅｌｌｙｌ）、オキシアセタルデヒド、シクラメンアルデヒド、ヒドロキシシトロネラル、リリアル（ｌｉｌｉａｌ）、ブールゲオナール（ｂｏｕｒｇｅｏｎａｌ）が挙げられ；上述のケトンとしては、イオノン、イソメチルイオノン及びメチルセドリルケトンが挙げられ；上述のアルコールとしては、例えば、アネトール、シトロネロール、オイゲノール、イソオイゲノール、ゲラニオール、リナロール、フェニルエチルアルコール及びテルピノールが挙げられ；上述の炭化水素としては、主として、テルペン及びバルサムが挙げられる。しかしながら、芳香を共に発する種々の芳香性物質の混合物を使用することが好ましい。芳香性成分として主として使用される比較的低い揮発性を有するエーテル油もまた、香油として適当であって、例えば、セージ油、カモミール油、丁子油、メリッサ油、桂皮油、ライム油（ｌｉｍｅ  ｂｌｏｓｓｏｍ  ｏｉｌ）、ジュニパーベリーオイル、ベチベル油、オリバナム油、ガルバナム油（ｇａｌｂａｎｕｍ  ｏｉｌ）、ラボラナム油（ｌａｂｏｌａｎｕｍ  ｏｉｌ）及びラバンジン油（ｌａｖａｎｄｉｎ  ｏｉｌ）が挙げられる。使用するのに好ましいものとしては、ベルガモット油、ジヒドロミルセノール、リリアル、ライラール（ｌｙｒａｌ）、シトロネロール、フェニルエチルアルコール、ヘキシル桂皮アルデヒド、ゲラニオール、ベンジルアセトン、シクラメンアル��ヒド、リナロール、ボイサムブレネ・フォルテ（ｂｏｉｓａｍｂｒｅｎｅ  ｆｏｒｔｅ）、アンブロキサン、インドール、ヘジオン（ｈｅｄｉｏｎｅ）、サンデライス（ｓａｎｄｅｌｉｃｅ）、レモン油、タンジェリン油、オレンジ油、アリルアミルグリコレート、シクロベルタール（ｃｙｃｌｏｖｅｒｔａｌ）、ラバンジン油、マスカテルのセージ油（ｍｕｓｃａｔｅｌ  ｓａｇｅ  ｏｉｌ）、ダマスコン、バーボンのゼラニウム油、シクロヘキシルサリチレート、ベルトフィックス・コイアー（ｖｅｒｔｏｆｉｘ  ｃｏｅｕｒ）、イソ−Ｅ−スーパー、Ｆｉｘｏｌｉｄｅ  ＮＰ、エベルニル（ｅｖｅｒｎｙｌ）、イラルデインγ（ｉｒａｌｄｅｉｎ  ｇａｍｍａ）、フェニル酢酸、酢酸ゲラニル、酢酸ベンジル、ローズオキサイド（ｒｏｓｅ  ｏｘｉｄｅ）、ラミラート（ｒａｍｉｌｌａｔ）、イロチル（ｉｒｏｔｙｌ）及びフロラマット（ｆｌｏｒａｍａｔ）、又はこれらの混合物が挙げられる。
【０１１１】
着色剤
着色剤として使用し得るものとしては、美容上この目的で適当且つ許容される物質が挙げられ、例えば、非特許文献８に記載のものが挙げられる。着色剤は、混合物全体に基づいて、０．００１〜０．１重量％の濃度で通常使用される。
【０１１２】
他のアジュバント
本発明による美容上の製剤は、アジュバントとして、シリコーンなどの消泡剤、マレイン酸などの構造化剤（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｎｔ）、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール又はジエチレングリコールなどの可溶化剤、ラテックス、スチレン／ＰＶＰ、又はスチレン／アクリルアミド共重合体などの乳白剤、ＥＤＴＡ、ＮＴＡ、アラニン二酢酸又はリン酸などの錯化剤、プロパン／ブタン混合物、Ｎ２Ｏ、ジメチルエーテル、ＣＯ２、Ｎ２又は空気などの推進剤、酸化染料前駆体としてのいわゆる発色及び現像成分、チオグリコール酸及びその誘導体、チオ乳酸、システアミン、チオリンゴ酸又はメルカプトエタン硫酸などの還元剤、過酸化水素、臭素酸カリウム又は臭素酸ナトリウムなどの酸化剤を含有してもよい。
【０１１３】
適当な防虫剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、１，２−ペンタンジオール又は防臭剤３５３５が挙げられる；適当な日焼け剤としては、例えば、ジヒドロアセトン及び／又はエリトルロース、若しくは特許文献９に記載のジヒドロアセトン及び／又はジヒドロキシアセトン前駆体、及び／又はエリトルロースが挙げられる。
【実施例】
【０１１４】
以下の例は、本発明について、限定する意図なく、示すものである。
【０１１５】
（例１）
２（Ｓ）−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−アセタミド（式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＯＣＨ３であるもの）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２にＨ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ・ＨＣｌを有する冷却（０℃）した懸濁液（０．８Ｍ）に、Ｅｔ３Ｎ（３．０当量）を添加し、３０分後、４−メトキシベンゼンスルフォニルクロライド（１．０当量）及びＤＭＡＰ（０．０５当量）を添加した。この反応混合物を、室温で、２４時間、攪拌し、その後、３％のＨＣｌ水溶液で中和して、反応を停止した。その有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した。その溶媒を留去し、結晶化法により、残渣を精製した。白色固体を得た（収量９３％）。
【０１１６】
この生成物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。この溶液を、０℃に冷却し、ＮａＨ（１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温に加温し、当業者公知の一般的に使用される標準的な方法に従って前もって調製した（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのヨウ化物誘導体を添加した。この反応混合物を、室温で、２０時間、攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で中和して、反応を停止した。その有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した。この溶媒を留去し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製した。収量は１０〜３０％であった。
【０１１７】
このようにして得た生成物を、ＭｅＯＨ中にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）Ｈ＋を有するものと反応し、イソプロピリデンから脱保護された対応する誘導体を得た。収量は９０％であった。
【０１１８】
この生成物を、室温で、ＭｅＯＨ中にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４当量）及びＫＯＨ（５．０当量）を有する懸濁液に溶解した。１２時間後、この反応混合物について、溶媒を留去することにより、反応を停止した。その残渣を、酢酸エチルに溶解し、この溶液を、５０％酢酸水溶液で中和した。
【０１１９】
その有機層を、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、その溶媒を留去した。得た残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量は５０％であった。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．３１（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２（カルボニル基に対するα位において）），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝６．２Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝６．２Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝６．０Ｈｚ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝６．０Ｈｚ））
【０１２１】
（例２）
２（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−アセタミド（式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＯＣＨ３であるもの）の調製
（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを（Ｒ）の異性体に代えた以外は、例１と同様の処理を行い、例１と同様の収量で表題の化合物を得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．３１（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２（カルボニル基に対するα位において）），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝６．２Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝６．２Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝６．０Ｈｚ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝６．０Ｈｚ））
【０１２３】
（例３）
２−［（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）アミノ］−３，Ｎ−ジヒドロキシ−プロピオナミド（式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＣＨ３であるもの）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２中にＤ−Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌを有する冷却（０℃）した懸濁液（０．３Ｍ）に、Ｅｔ３Ｎ（３．０当量）を添加し、３０分後、４−メトキシベンゼンスルフォニルクロライド（１．０当量）及びＤＭＡＰ（０．０５当量）を添加した。この反応混合物を、室温で、２０時間、攪拌し、その後、３％のＨＣｌ水溶液で中和して、反応を停止した。その有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した。その溶媒を留去し、結晶化法により、残渣を精製した。白色固体を得た（収量９０％）。この生成物を、室温で、ＭｅＯＨ中にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４当量）及びＫＯＨ（５．０当量）を有する懸濁液に溶解した。１２時間後、この反応混合物について、溶媒を留去することにより、反応を停止した。その残渣を、酢酸エチルに溶解し、この溶液を、５０％酢酸水溶液で中和した。
【０１２４】
その有機層を、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固し、その溶媒を留去した。得た残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量は４５％であった。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．６５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ（カルボニル基に対するα位において）），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），４．０５（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝６．２Ｈｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝６．２Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝６．１Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ’＝６．２Ｈｚ）
【０１２６】
（例４）
２−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオナミド（式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＣＨ３であるもの）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２にＤ−Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌを有する冷却（０℃）した懸濁液（０．３Ｍ）に、Ｅｔ３Ｎ（３．０当量）を添加し、３０分後、４−メトキシベンゼンスルフォニルクロライド（１．０当量）及びＤＭＡＰ（０．０５当量）を添加した。この反応混合物を、室温で、２０時間、攪拌し、その後、３％のＨＣｌ水溶液で中和して、反応を停止した。その有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した。その溶媒を留去し、結晶化法により、残渣を精製した。白色固体を得た（収量９０％）。
【０１２７】
セリンの水酸基を、標準的な方法に従った選択的アセチル化反応により、保護した。その生成物を、ＤＭＦに溶解した。この溶液を、０℃に冷却し、ＮａＨ（１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温に加温し、当業者公知の一般的に使用される標準的な方法に従って前もって調製した（Ｓ）−（＋）−２，２−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのヨウ化物誘導体を添加した。この反応混合物を、室温で、２０時間、攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で中和して、反応を停止した。
【０１２８】
その有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した。その溶媒を留去し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製した。収量は１０〜３０％であった。
【０１２９】
上述の水酸基を、ＭｅＯＨ中にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）Ｈ＋を有するものと反応し、イソプロピリデンから脱保護し、その後、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで処理し、中性のｐＨとした。
【０１３０】
このようにして得た生成物を、ＭｅＯＨ中にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４当量）及びＫＯＨ（５．０当量）を有する懸濁液に溶解した。２４時間後、この反応混合物を、酢酸で中和し、反応を停止した後、溶媒を留去した。その残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．２８（ｄ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．９０（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝６．２Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝６．２Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝６．１Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ’＝６．２Ｈｚ）
【０１３２】
（例５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−（２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−オキシ）−エチル］−アセタミド（式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−グルコースであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＯＣＨ３であるもの）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２にＨ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ・ＨＣｌを有する冷却（０℃）した懸濁液（０．８Ｍ）に、Ｅｔ３Ｎ（３．０当量）を添加し、３０分後、４−メトキシベンゼンスルフォニルクロライド（１．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５当量）を添加した。この反応混合物を、室温で、２４時間、攪拌し、その後、３％のＨＣｌ水溶液で中和して、反応を停止した。その有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した。その溶媒を留去し、結晶化法により、残渣を精製した。白色固体を得た（収量９３％）。
【０１３３】
この生成物を、ＤＭＦに溶解した。この溶液を、０℃に冷却し、ＮａＨ（１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温に加温し、１−アセチル−２−ブロモエタノール（１．０当量）を添加した。この反応混合物を、室温で、２０時間、攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で中和して、反応を停止した。その有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した。この溶媒を留去し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製した。収量は６５％であった。
【０１３４】
上述の水酸基を、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いた標準的な処理方法により、脱保護した。
【０１３５】
このようにして得た産物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を、１−ブロモ−テトラ−アセチルグルコール（１．０当量）に添加し、−４０℃に冷却した。この反応混合物に、銀トリフレート（ｓｉｌｖｅｒ  ｔｒｉｆｌａｔｅ）（１．０当量）を添加し、室温に加温した。２時間後、この反応を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和して、停止した。その有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した。その溶媒を留去し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製した。収量は５０％であった。この産物について、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで完全に脱アセチル化した。
【０１３６】
このようにして得た産物を、ＭｅＯＨ中にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４当量）及びＫＯＨ（５．０当量）を有する懸濁液に溶解した。２４時間後、この反応混合物について、酢酸で中和して、反応を停止し、溶媒を留去した。その残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した。
【０１３７】
得た産物を、ＥＳＩ−ＭＳで分析した。その結果、ｍ／ｚは、［４６６］Ｍ＋であった。
【０１３８】
（例６）
２−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−（４−ビフェニルスルフォニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−アセタミド（式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェニルであるもの）の調製
４−メトキシベンゼンスルフォニルクロライドに代えて、４−ビフェニルスルフォニルクロライドを用いた以外は、例１の処理を行い、表題の化合物を得た。
【０１３９】
このようにして得た化合物について、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ分析を行い、以下の結果を得た。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２（カルボニル基に対するα位において）），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝６．４Ｈｚ），７．３４（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝６．５Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝６．２Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【０１４１】
（例７）（比較）
３，Ｎ−ジヒドロキシ−２−［（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）アミノ］−プロピオナミド（式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＯＣＨ３であるもの）の調製
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールに代えて、１−アセチル−２−ブロモエタノールを用いた以外は、例１と同様に処理し、表題の化合物を得た。
【０１４２】
（例８）
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける阻害試験
上述の通り調製した本発明の化合物について、非特許文献９に記載の方法に従って、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで検討した。
【０１４３】
ＭＭＰ−１２の触媒ドメインを、非特許文献１０に記載の方法に従って、クローニングし、発現し、精製した。ＭＭＰ−１の触媒ドメインの調製は、以下の通りに行った：プロＭＭＰ−１のｃＤＮＡを、ｐＥＴ２１（Ｎｏｖａｇｅｎ社製）発現ベクターにクローニングした。このリコンビナントのベクターを、大腸菌ＢＬ２１にトランスフォームした。この細菌を、２×Ｙｔ培地で増殖させ、３７℃でインキュベートした。細菌が指数増殖期に到達した後、０．５ｍＭのＩＰＴＧを添加して蛋白発現を誘導し、さらに４時間インキュベーションを継続した。ＭＭＰ−１の触媒ドメインを、封入体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｂｏｄｙ）で沈殿させ、２Ｍの尿素及び２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）を有する溶液で細菌を破砕した後、これを溶解した。このタンパク質を、０．５ＭのＮａＣｌまでのリニアグラジエントにより、Ｈｉｐｒｅｐ  １６／１０（２０ｍＬ）ＱＦＦ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）を用いて、精製した。精製したタンパク質を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭのＣａＣｌ２、０．１ｍＭのＺｎＣｌ２及び０．３ＭのＮａＣｌを含有する溶液で多段階の透析で、再フォールディングした。その後、１Ｍの４−酢酸フェニル水銀の存在下で１２時間反応して、このタンパク質を活性化した。この４−酢酸フェニル水銀を、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．２）、５ｍＭのＣａＣｌ２、０．１ｍＭのＺｎＣｌ２及び０．３ＭのＮａＣｌを含有する溶液を用いた透析により、除去した。
【０１４４】
発現したタンパク質の酵素活性を測定し、本発明による式（Ｉ）の化合物について検討するため、以下のポリペプチドを使用した：
【０１４５】
Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２  ＡｃＯＨ
Ｍｃａは、（７−メチル−クマリン−４−イル）アセチルであり、Ｄｐａは、Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ジアミノプロピオニルである。
【０１４６】
コードがＰ−１２６であるこの物質は、ＢＩＯＭＯＬ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｌ．ｐ．社から市販されている。
【０１４７】
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、０．０５％のＢｒｉｊ−３５を含有する緩衝液（ｐＨ７）中で試験を行った。
【０１４８】
上述の通り調製した化合物を、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、得た溶液を、セル（ｃｅｌｌ）の内部で１％のＤＭＳＯとなるように、続いて希釈した。
【０１４９】
試験は、２９８Ｋにおいて、この温度の溶液をインキュベーションし、セル用のサーモスタットシステム（Ｐｅｌｔｉｅｒ社製）を用いて、行った。上述と同様の比率のＤＭＳＯ／緩衝液の溶液をコントロールとして用いた。
【０１５０】
上述のタンパク質を、阻害剤の存在下、基質を添加する前に、５分間保持した。その後、ペプチドの基質を添加した後、Ｖａｒｉａｎ／Ｅｃｌｉｐｓｅフルオロメーターを用いて、蛍光強度（励起３２８ｎｍ、発光３９３ｎｍ）の増加を経時的に測定した。
【０１５１】
マトリックスメタロプロテイナーゼは、グリシン−ロイシンのペプチド結合を切断し、２，４−ジニトロフェノールからクマリン基を分離し、上述の条件下で蛍光強度を増加ささせる。
【０１５２】
濃度ゼロ（阻害剤が不在下）から開始して、サンプル中の試験化合物の濃度を増加させて、次の測定を行った。阻害剤の濃度の関数としてのフィッティングレートは、各化合物についてのＩＣ５０値を与える。
【０１５３】
得た実験データが示すように、本発明の化合物は、高い能力で、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−８及びＭＭＰ−１３を阻害し、特に、ＭＭＰ−７に対する阻害活性と比較して、メタロプロテイナーゼに対して選択性を示した。
【０１５４】
従って、本発明による化合物は、理想的な治療上及び医薬的プロファイルを示し、特に、肺水腫などのＭＭＰ−１２が関与する病的条件の処置に理想的であるとともに、歯周炎などのＭＭＰ−８及びＭＭＰ−１３が関与する病的条件の処置に理想的である。
【０１５５】
さらに、式（Ｉ）で示す本発明による化合物は、ＭＭＰ−１をも十分に阻害し得ることを示し、従って、老化を防止する美容上の製剤に使用し得ることが示唆された。
【０１５６】
さらに、水に対する良好な溶解性により、活性本体の生物学的利用能が向上し、且つ安定な水溶性エアロゾル処方の調製を可能とし、特に、気腫などの肺の病態の処置に適当である。
【０１５７】
例７の比較化合物で得たＩＣ５０値は、式（Ｉ）の化合物の類縁化合物であり且つＲ１ラジカルにおける水酸基の恩恵による良好な溶解性を有するが、阻害活性を有さず、且つＲ１ラジカルが少なくとも２つの水酸基を有する、式（Ｉ）で示す本発明による化合物の選択性も有さなかった。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月3日(2006.11.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
これらの組成物の投与は、従来の種々の方法で実行されてもよく、例えば、非経口、注入可能な溶液の形態、経口、局所、又は経鼻が挙げられるが、本発明による医薬組成物が肺気腫の処置に特に有用であり且つ経口投与よりも活性本体の肺濃度が絶対的に優れるようにエアロゾルの形態で投与するのに特に適しているので、エアロゾルの形態で吸入する投与形態が好ましい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
斯かるエステル油の例としては、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルイソステアレート、イソプロピルオレエート、ｎ−ブチルステアレート、ｎ−ヘキシルラウレート、ｎ−デシルオレエート、イソオクチルステアレート、イソノニルステアレート、イソノニルイソノナノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、２−ヘキシルラウレート、２−ヘキシルデシルステアレート、２−オクチルドデシルパルミテート、オレイルオレエート、オレイルエルケート（ｏｌｅｙｌｅｒｕｃａｔｅ）、エルシルオレエート、エルシルエルケート、セテアリルオクタノエート、セチルパルミテート、セチルステアレート、セチルオレエート、セチルベヘネート、セチルアセテート、ミリスチルミリステート、ミリスチルベヘネート、ミリスチルオレエート、ミリスチルステアレート、ミリスチルパルミテート、ミリスチルラクテート、プロピレングリコールジカプリレート／カプレート、ステアリルヘプタノエート、ジイソステアリルマレエート、及びオクチルヒドロキシステアレートである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
グリセリルエステルや誘導体などの天然又は合成トリグリセライド
Ｃ６〜Ｃ１８の脂肪酸を基礎とし、他のアルコールとの反応で改変されたジ、又はトリグリセライド（カプリル／カプリントリグリセライド、小麦麦芽由来のグリセライドなど）が挙げられる。ポリグリセリンの脂肪酸エステル（ポリグリセリル−４−カプレート、及びポリグリセリル２−イソステアレートなどのポリグリセリン−ｎ）、又はヒマシ油、水素化植物油、甘扁桃油、小麦の胚種油、ゴマ油、水素化綿実油、ココナッツ油、アボカド油、トウモロコシ油、水素化ヒマシ油、シアバター、カカオ脂、大豆油、ミンクオイル（ｍｉｎｋ  ｏｉｌ）、ヒマワリ油、ベニバナ油、マカダミアナッツオイル、オリーブ油、水素化獣脂、杏仁油、ヘーゼルナッツ油、及びボラゴオイル（ｂｏｒａｇｏ  ｏｉｌ）が挙げられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
アジュバント及び添加剤
本発明による美容上の組成物は、さらなるアジュバント及び添加剤として、穏和な界面活性剤、超脂肪化剤（ｓｕｐｅｒ−ｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、均一調整剤（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、増粘剤、ポリマー、安定化剤、生体活性成分、脱臭活性成分、ふけ防止剤、膜形成剤、膨張剤、更なるＵＶ光防御因子、抗酸化剤、屈水性剤（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、防腐剤、防虫剤、日焼け剤、可溶化剤、香油、着色剤、及び微生物阻害剤が挙げられる。
【国際調査報告】
2008509108.tif 000023
2008509108.tif 000024
2008509108.tif 000025
2008509108.tif 000026
2008509108.tif 000027
2008509108.tif 000028
2008509108.tif 000029