(57)【要約】  例えば、ヒトマクロファージ遊走阻害因子活性のメディエーターである３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008536841.tif 000026
［式中、Ｒは水素、または１個またはそれ以上のヒドロキシ、メルカプト、ＳＲ３、ＯＲ３もしくはハロゲンであり、
Ｒ１は非ヘテロ環式基の場合６から２４個の炭素原子を含み、ヘテロ環式基の場合６から２４個の環員を含む、脂肪族またはアリール、所望によりヘテロ環式基であり、
そして
Ｒ３は１から１６個の炭素原子を含む脂肪族または芳香族、所望によりヘテロ環式基であり、ここでヘテロシクリルは３から１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子の芳香族または脂肪族ヘテロシクリルを含み；Ｒの定義中のＯＲ３の場合、Ｒ３はさらにＮＨ２ＳＯ２であり、
ここで脂肪族またはアリール、所望によりヘテロ環式基は、非置換または置換されている（置換基は１個またはそれ以上の（Ｃ１−４）アルキルを含み、該アルキルは所望により（Ｃ６−１８）アリール、メトキシのような（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリルオキシ、エトキシカルボニルのような（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、ハロゲンまたはＮＨ２ＳＯ３により置換されていてもよい）。
ただしＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである化合物を除く］
の化合物。
【請求項２】
Ｒが水素、ＮＨＳＯ３、ハロゲン、または（Ｃ１−４）アルコキシであり（ここで、アルキル部分は非置換または（Ｃ６−１２）アリールにより置換されている）、
Ｒ１が（Ｃ６−２２）アルキル、（Ｃ６−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１８）アリール、クラウンエーテルと縮環（anellated）または縮合（fused）しているフェニル、（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ６−１８）アリール、６から１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルであり、
ここで、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは非置換または、所望により（Ｃ６−１８）アリール、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ベンジルオキシのような（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルまたはＮＨ２ＳＯ３により置換されていてもよいアルキルである１個またはそれ以上の（Ｃ１−４）アルキルにより置換されているが、
ただしＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである化合物を除く
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
【化２】
2008536841.tif 000027
［式中、
ＲＰはＲに対して定義のとおりであり、そして
Ｒ１ＰはＲ１に対して定義のとおりである。
ただし、ＲＰが水素、クロロまたはブロモのとき、Ｒ１Ｐがフェニルまたは２−メチルフェニルである化合物を除く］
の化合物である請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−（Ｃ１−６）アルコキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−ハロ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−［（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ］−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−［（Ｃ１２−１８）アリール］−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
３−［（Ｃ１−４）アルコキシ−フェニル）］−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、および
３−ヘテロシクリル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンからなる群から選択される化合物。
【請求項５】
塩形態の請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、またはＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである、所望により、薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物、またはＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐがフェニルまたは２−メチルフェニルである、所望により薬学的に許容される塩形態の式ＩＰの化合物。
【請求項７】
−請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または
−Ｒが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである、所望により、薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物、または
−ＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐがフェニルまたは２−メチルフェニルである、所望により薬学的に許容される塩形態の式ＩＰの化合物と
少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
ＭＩＦ活性が介在する疾患を処置するための方法であって、処置の必要な対象に有効量の
−請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または
−Ｒが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである、所望により、薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物、または
−ＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐがフェニルまたは２−メチルフェニルである、所望により薬学的に許容される塩形態の式ＩＰの化合物
を投与することを含む方法。
【請求項９】
ＭＩＦ活性が介在する疾患の処置のための薬剤を製造するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または
−Ｒが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである、所望により、薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物、または
−ＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐがフェニルまたは２−メチルフェニルである、所望により薬学的に許容される塩形態の式ＩＰの化合物。
【請求項１０】
−請求項１から５のいずれかに記載の化合物、または
−Ｒが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである、所望により、薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物、または
−ＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐがフェニルまたは２−メチルフェニルである、所望により薬学的に許容される塩形態の式ＩＰの化合物と
少なくとも１種の第２の薬剤との組合せ剤。
【請求項１１】
請求項６、８または９のいずれかに記載の使用のための請求項１０に記載の組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、ヒトマクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）活性のメディエーターである３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＩＦは多種多様な細胞および生物学的活性を有するサイトカインである（例えば、Orita at al., Curr.Pharm.Design 8:1297-1317, 2002; Nishihira, J Interferon Cytokine Res 20:751-762, 2000; Swope & Lolis, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139:1-32, 1999; Metz & Bucala, Adv. Immunol. 66:197-223, 1997;およびBucala, FASEB J. 14:1607-1613, 1996参照）。ヒトＭＩＦの三次元結晶構造は、タンパク質がホモ三量体として存在することを示す（例えば、Lolis et al., Proc. Ass. Am. Phys. 108:415-419, 1996参照）。
【０００３】
ＭＩＦがマクロファージのランダム遊走を阻害すること、および遅延型過敏反応と関連することが見いだされた（例えば、George & Vaughan, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111:514-521, 1962; Weiser et al., J. Immunol. 126:1958-1962, 1981; Bloom & Bennett, Science, 153:80-82, 1966; David, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 56:72-77, 1966参照）。ＭＩＦはまたマクロファージ付着、ファゴサイトーシスおよび殺腫瘍活性を増強することが示された（例えば、Nathan et al., J. Exp. Med. 137:275-288, 1973; Nathan et al., J. Exp. Med. 133:1356-1376, 1971; Churchill et al., J. Immunol. 115:781-785, 1975参照）。
【０００４】
組み換えヒトＭＩＦは、初めはヒトＴ細胞ライブラリーからクローン化され（例えばWeiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 7522-7526, 1989参照）、インビトロにおいて細胞内寄生生物および腫瘍細胞を殺すために血液由来のマクロファージを活性化し、ＩＬ−１βおよびＴＮＦα発現を刺激し、そして酸化窒素合成を誘導することが見いだされた（例えば、Weiser et al., J. Immunol. 147:2006-2011, 1991; Pozzi et al., Cellular Immunol. 145:372-379, 1992; Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8049-8052, 1992; Cunha et al., J. Immunol. 150:1908-1912, 1993参照）。
【０００５】
さらに最近、ＭＩＦは免疫系のサイトカイン生成物だけでなく、内分泌系、特に下垂体のホルモン様生成物でもあることが見いだされた。この試験は、炎症応答の重度を制限および抑制するためのグルココルチコイドの正常な活性がＭＩＦにより阻害される効果により、グルココルチコイド（内在的に放出されたものおよび治療的に投与されたもの両方）の抗炎症性効果の対抗調節因子としてのＭＩＦの強力な活性を強調し、したがって内在性ＭＩＦ応答は様々な炎症性疾患および状態の原因因子または増悪因子として見られ得る（例えば、Donnelly and Bucala, Molecular Medicine Today 3:502-507, 1997参照）。
【０００６】
現在、ＭＩＦが遅延型過敏反応との関連以外に数個の生物学的機能を有することは既知である。例えば、ＭＩＦはマクロファージにより放出され、Ｔ細胞はグルココルチコイドの生理学的濃度に応答する下垂体のメディエーターとして作用する（例えば、Bucala, FASEB J. 14:1607-1613, 1996参照）。これがＴＮＦ−α、ＩＬ−β、ＩＬ−６およびＩＬ−８濃度の変化を介してグルココルチコイド免疫抑制活性の主要な効果を引き起こす。さらなる生物学的活性は、刺激されたＴ細胞の調節（例えば、Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7849-7854, 1996参照）、ＩｇＥ合成の制御（例えば、Mikayama et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10056-60, 1993参照）、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質の機能的不活化（例えば、Hudson et al., J. Exp. Med. 190:1375-1382, 1999参照）、グルコースおよび炭水化物代謝の調節（例えば、Sakaue et al., Mol. Med. 5:361-371, 1999参照）、ならびに腫瘍細胞増殖および血管形成の調節（例えば、Chesney et al., Mol Med. 5:181-191, 1999; Shimizu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 264:751-758, 1999; Mitchell & Bucala, Cancer Biol. 10:359-366, 2000参照）を含む。アテローム発生（例えば、Lin et al., Circulation Res. 8:1202-1208, 2000参照）、喘息（例えば、Yamaguchi et al., Clin.Exp.Allergy 30:1244-1249, 2000参照）、およびマラリア（例えば、Martiney et al., Infection Immunity 68:2259-2267, 2000参照）におけるＭＩＦの役割も関係している。
【０００７】
抗ＭＩＦ抗体は下記の様々なモデルにおいて活性であることが示された：エンドトキシンおよびエキソトキシン誘導毒素ショック（例えば、Bernhagen et al., Nature, 365:756-759, 1993; Kobayashi et al., Hepatology, 29:1752-1759, 1999; Calandra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95:11383-11388, 1998; Makita et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 158:573-579, 1998, Calandra et al., Nat. Med. 6:164-170, 2000参照）、Ｔ細胞活性化（例えば、Bacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93:7849-7854, 1996参照）、リウマチ性関節炎を含む自己免疫性疾患（例えば、Leech et al., Arthritis Rheum., 42:1601-1608, 1999参照）、ぶどう膜網膜炎（例えば、Kitaichi et al., Curr. Eye Res., 20:109-114, 2000参照）、糸球体腎炎（例えば、Yang et al.Mol.Med. 4: 413-424, 1998参照）、大腸炎（例えば、de Jong et al., Nat.Immunol. 2:1061-1066, 2001; Ohkawara et al., Gastroenterol. 123: 256-270, 2002参照）、多発性硬化症（例えば、Denkinger et al.,J Immunol. 170:1274-82, 2003参照）、アテローム性動脈硬化症（例えば、Burger-Kentischer et al. Atherosclerosis. 184:28-38, 2006参照）および皮膚移植片破壊（例えば、Hou et al., Transplantation 72: 1890-1897, 2001参照）。
【０００８】
さらに、抗ＭＩＦ抗体が腫瘍増殖および血管形成を阻害することが示されている（例えば、Chesney et al., Mol.Med. 5:181-191, 1999; Ogawa et al., Cytokine 12:309-314, 2000; Mitchell & Bucala, Cancer Biol. 10:359-366, 2000参照）。抗ＭＩＦ抗体の活性に基づき、低分子量のＭＩＦ−阻害剤の治療可能性は高い。
【０００９】
ＭＩＦはＤ−ドーパクロムタウトメラーゼとかなりの配列相同性（３６％同一）を共有しており、そして非生理学的基質、Ｄ−ドーパクロム（例えば、Rosengren et al., Mol. Med. 2:143-149, 1996参照）およびＬ−ドーパクロムメチルエステル（例えば、Bendrat et al., Biochemistry, 36:15356-15362, 1997参照）（図．１Ａ）の互変異性化を触媒する酵素活性を有する。さらに、ピルビン酸フェニルおよびピルビン酸ｐ−ヒドロキシフェニル（例えば、Rosengren et al., FEBS Letter, 417:85-88, 1997参照）ならびに３，４−ジヒドロキシフェニルアミンクロムおよびノルエピネフリンクロム（例えば、Matsunaga et al., J. Biol. Chem., 274:3268-3271, 1999参照）はＭＩＦ基質である。ＭＩＦタウトメラーゼ活性の様々な阻害剤が記載されている（例えば、Orita et al. J.Med.Chem. 44:540-547, 2001; Senter et al., Proc.Natl.Acad.Sci (USA) 99:144-149, 2002; Dios et al., J.Med.Chem. 45: 2410-2416, 2002参照）。
【発明の開示】
【００１０】
今回驚くべきことにあるクラスの化合物がＭＩＦのタウトメラーゼ活性の阻害によりＭＩＦ活性を介在すること、例えば、ＭＩＦ活性を阻害することを見いだした。
【００１１】
第１の局面において、本発明は、式
【化１】
2008536841.tif 000002
［式中、Ｒは水素、または１個またはそれ以上の、例えば１個のヒドロキシ、メルカプト、ＳＲ３、ＯＲ３もしくはハロゲンであり、
Ｒ１は非ヘテロ環式基の場合少なくとも６個、例えば６から２４個の炭素原子を含み、ヘテロ環式基の場合少なくとも６個、例えば６から２４個の環員を含む、脂肪族またはアリール、所望によりヘテロ環式基であり、
例えば、ここでヘテロ環式基は縮合ヘテロ環式環（系）、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から６個のヘテロ原子を含むヘテロシクリルに縮合している他の環である環（系）を含み；
例えば、Ｒ１は好ましくは６から２４個の炭素原子または環状基を含む脂肪族またはアリール基であり、
例えば、非置換であるかまたは置換された
−（Ｃ６−２２）アルキル、（Ｃ６−２２）アルケニルまたは（Ｃ６−２２）アルキニル、例えば、ｎ−ヘキシル、
−（Ｃ６−１２）シクロアルキル（Ｃ０−４）アルキル、例えば、シクロヘキシル、
−（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ０−４）アルキル、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、ベンジル、
−（Ｃ６−１２）シクロアルキル（Ｃ０−４）アルキルまたは（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ０−４）アルキル（ここでシクロアルキルまたはアリールは所望により他の環（系）と縮環（anellated）または縮合（fused）しており、例えば、脂肪族環（系）または脂肪族もしくは芳香族ヘテロ環式環（系）と縮環または縮合しており、ここで縮環または縮合アリールまたはシクロアルキルは６から２４個の環員を含み、ここでヘテロシクリルはＳ、Ｏ、Ｎから選択される１から４個のヘテロ原子を含む）；例えば、クラウンエーテルと縮環または縮合しているアリール
−ヘテロシクリル（Ｃ０−４）アルキル（ここでヘテロシクリルは所望により他の環（系）で縮合または融合されており、例えば、３から１８個の環員を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する芳香族および脂肪族ヘテロシクリルである）
を含み；
そして
Ｒ３は脂肪族または芳香族、所望により１から１６個の、例えば１から１２個の炭素原子を含むヘテロ環式基であり、Ｒの意味におけるＯＲ３の場合、Ｒ３はさらにＮＨ２ＳＯ２であり、
例えば、ここで脂肪族または芳香族、所望により、ヘテロ環式基は非置換であるかまたは置換されている
−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニル、例えば、メチル、
−（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ０−４）アルキル、
−（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ０−４）アルキル、例えば、ベンジル、または
−ヘテロシクリル（Ｃ０−４）アルキルを含み、
ここでヘテロシクリルは３から１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子の芳香族または脂肪族ヘテロシクリルを含み；
例えば、置換基は所望により（Ｃ６−１８）アリール、例えば、１−フェニルエチル、（Ｃ１−４）アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリルオキシ、例えば、（ジメチル）（ｔｅｒｔ−ブチル）シリルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、例えば、エトキシカルボニル、ハロゲンまたはＮＨ２ＳＯ３により置換されていてもよいアルキルである１個またはそれ以上の、例えば、１または２個の（Ｃ１−４）アルキルを含む。
ただしＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである化合物を除く］
の化合物を提供する。
【００１２】
式Ｉの化合物において、好ましくは
Ｒが水素、ＮＨＳＯ３、ハロゲン、または（Ｃ１−４）アルコキシであり（ここで、アルキル部分は非置換または置換されており、例えば、非置換または（Ｃ６−１２）アリール、例えば、ベンジルオキシにより置換されている）、
Ｒ１が（Ｃ６−２２）アルキル、（Ｃ６−１２）シクロアルキル、例えば、シクロヘキシル、（Ｃ６−１８）アリール、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、クラウンエーテルで縮合または融合しているフェニル、（Ｃ１−４）アルキル（Ｃ６−１８）アリール、例えば、ベンジル、６から１２個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えば、ピペリジンであり、
ここで、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは非置換であるか、または置換されており、例えば、非置換であるか、または１個またはそれ以上の、例えば、１または２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換されており、ここで、該アルキルは所望により（Ｃ６−１８）アリール、例えば、１−フェニルエチル、（Ｃ１−４）アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ、（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリルオキシ、例えば、（ジメチル）（ｔｅｒｔ−ブチル）シリルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、例えば、エトキシカルボニルまたはＮＨ２ＳＯ３により置換されているが、
ただしＲが水素または１もしくは２個のクロロであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである化合物を除くものである。
【００１３】
式Ｉの化合物において、Ｒは好ましくは３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン環の７位である。
【００１４】
別の局面において、本発明は、式
【化２】
2008536841.tif 000003
［式中、
ＲＰはＲに対して定義のとおりであり、そして
Ｒ１Ｐは上記Ｒ１に対して定義のとおりである。
ただし、ＲＰが水素、クロロまたはブロモのとき、Ｒ１Ｐがフェニルまたは２−メチルフェニルである化合物を除く］
の化合物である式Ｉの化合物を提供する。
【００１５】
式Ｉまたは式ＩＰの化合物において、それぞれの定義された置換基は例えば、それぞれ他の定義された置換基に独立して好ましい置換基であり得る。
【００１６】
別の局面において、本発明は、
３−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−ヒドロキシ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
スルファミン酸４−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イル）−フェニルエステル、
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（６，７，９，１０，１２，１３，１５，１６，１８，１９−デカヒドロ−５，８，１１，１４，１７，２０−ヘキサオキサ−ベンゾシクロオキシデカン−２−イル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−ベンジル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
スルファミン酸２−オキソ−３−（３−スルファモイルオキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、
３−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
スルファミン酸３−シクロヘキシル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、
スルファミン酸２−オキソ−３−（４−スルファモイルオキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、
３−ビフェニル−４−イル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
スルファミン酸３−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、
スルファミン酸２−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、
３−ヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
スルファミン酸３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、
７−ヒドロキシ−３−ナフタレン−１−イル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（４−ブロモ−フェニル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
スルファミン酸３−ベンジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、
４−（７−ベンジルオキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル、
スルファミン酸４−（７−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イル）−フェニルエステル、
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−フルオロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
７−フルオロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンおよび
４−（２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イル）−１−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル、例えば
（Ｓ）−４−（２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルからなる群から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００１７】
別の局面において、本発明は、式
【化３】
2008536841.tif 000004
の化合物または式
【化４】
2008536841.tif 000005
の化合物または式
【化５】
2008536841.tif 000006
の化合物を提供する。
【００１８】
別の局面において、本発明は、
−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−（Ｃ６−１２）アルキル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−ヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
３−（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−４）アルキル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−ベンジル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
−３−（Ｃ６−１２）シクロアルキル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−（シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
−３−（ヒドロキシ−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
−３−（Ｃ６−１８）アリール−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−ナフタレニル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
−３−フェニル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−（トリフルオロメトキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
−３−［トリ（Ｃ１−６）アルキル−シラニルオキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
−３−（アミノスルホニル（sulfonoyl）−フェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
−３−（メトキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
−３−（ヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
−３−（クラウンエーテル−縮合フェニル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
【００１９】
−７−（Ｃ１−６）アルコキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−（ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
−３−（アミノスルホニル−フェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
【００２０】
−７−ハロ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−（Ｃ６−１８）アリール−７−ハロ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−フェニル−７−ハロ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
【００２１】
−３−［（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ］−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−（ベンジルオキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
【００２２】
−３−［（Ｃ１２−１８）アリール］−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−ビフェニリル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
【００２３】
−３−［（Ｃ１−４）アルコキシ−フェニル）］−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、例えば
−３−（メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、
【００２４】
−３−ヘテロシクリル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン（例えば、ここで、ヘテロシクリルは、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から６個、例えば１個のヘテロ原子、例えば、Ｎを有する例えば１つのヘテロ環式環を含む、例えば脂肪族および芳香族ヘテロシクリル、例えば、脂肪族ヘテロシクリル、例えば縮合ヘテロシクリル環系、例えば、他の脂肪族、芳香族またはヘテロ環式環（系）で縮合されたヘテロシクリルおよび１つのヘテロシクリル環を含む、６から１８個の環員、例えば６個を有する）；例えば
−３−ピペリジニル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、および
【００２５】
−スルファミン酸２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、例えば
−スルファミン酸３−［（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、例えば
−スルファミン酸３−ベンジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、
−スルファミン酸３−（Ｃ６−１２）シクロアルキル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、例えば
−スルファミン酸３−シクロヘキシル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、
−スルファミン酸３−［（Ｃ６−１８）アリール］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、例えば
−スルファミン酸２−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル
−スルファミン酸３−（ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、
−スルファミン酸３−［４−（Ｃ１−４）アルコキシ−フェニル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、例えば
−スルファミン酸３−（メトキシ−フェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステル、
−スルファミン酸２−オキソ−３−（スルファモイルオキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステルからなる群から選択される化合物を提供する。
【００２６】
本明細書に定義の全ての基は１から２４個の炭素原子を含み得る。
本明細書に定義の全ての基は非置換であるか、または例えば、１個またはそれ以上で置換されていてもよい。
置換基はＲ、Ｒ１、ＲＰおよびＲ１Ｐの意味において例えば上記したものを含む。
【００２７】
本発明により提供される化合物は、“本発明の（による）化合物”として下記されている。式Ｉの化合物は式ＩＰの化合物を含む。本発明の化合物は、何らかの形態、例えば、遊離形、塩形、溶媒和物形ならびに塩および溶媒和物形の化合物を含む。
【００２８】
別の局面において、本発明は、塩形の本発明の化合物を提供する。
【００２９】
このような塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩であるが、例えば、製造／単離／精製目的のために、薬学的に許容されない塩も含む。
【００３０】
遊離形の本発明の化合物は塩形の対応する化合物に変換し得る；逆も同様である。遊離形または塩形および溶媒和物形の本発明の化合物は遊離形または塩形および非溶媒和物形の対応する化合物に変換し得る；逆も同様である。
【００３１】
本発明の化合物は、それらの異性体および混合物；例えば、光学異性体、ジアステレオマー、シス／トランス配座異性体の形態で存在し得る。本発明の化合物は例えば、不斉炭素原子を含み得、したがってエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物、例えばラセミ体の形態で存在し得る。本発明の化合物は、化合物の特定の位置に関して（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在し得る。
【００３２】
例えば、本発明により提供される化合物は、シクロアルキルまたはピペリジニル基に結合している置換基に関して（Ｒ）−および（Ｓ）−配置、例えばそれらの混合物を含み得、好ましくは、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置である。
【００３３】
純粋な異性体を得るため、異性体混合物を慣用の方法に、例えば、したがって、例えば、準じて、適当に分離し得る。本発明は、全ての異性体形および全ての異性体混合物の本発明の化合物を含む。
【００３４】
本発明はまた、互変異性体が存在できるとき、本発明の化合物の互変異性体を含む。
【００３５】
別の局面において、本発明は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で式
【化６】
2008536841.tif 000007
［式中、ＲおよびＲ１は上記定義のとおりである］の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させ、反応混合物から得られる式Ｉの化合物を単離する段階を含む式Ｉの化合物の製造のための方法を提供する。
【００３６】
式ＩＩＩの化合物は、例えば式
【化７】
2008536841.tif 000008
［式中、Ｒは上記定義のとおりである］の化合物を式
【化８】
2008536841.tif 000009
の化合物と反応させ、反応混合物から得られる式ＩＩＩの化合物を単離することにより得ることができる。
【００３７】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの中間体（出発物質）において、存在するとき、官能基は所望により保護されている形態または塩形成基が存在するとき塩形態であり得る。所望により存在する保護基は、例えば、慣用の方法に例えば、したがって、または準じて適当な段階で除去され得る。
【００３８】
したがって、得られる式Ｉの化合物は他の式Ｉの化合物に変換でき、例えば、または遊離形の得られる式Ｉの化合物は式Ｉの化合物の塩に変換でき、逆も同様である。
【００３９】
式ＩＰの化合物は、例えば
ａ．還元剤、例えば、ＮａＢＨ４の存在下で式
【化９】
2008536841.tif 000010
の化合物または式
【化１０】
2008536841.tif 000011
の化合物（ＰＲＯＴは保護基、例えば、ベンジルであるか、ＰＲＯＴは（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキルであり、ＸはＳまたはＯであり、そしてＲ’は水素またはハロである）を
式
【化１１】
2008536841.tif 000012
［式中、Ｒ１Ｐは上記定義のとおりである］の化合物と反応させ、式
【化１２】
2008536841.tif 000013
の化合物または式
【化１３】
2008536841.tif 000014
の化合物（ＰＲＯＴ、ＸおよびＲ１Ｐは上記定義のとおりである）を得て、
ｂ．塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、段階ａで得られた式ＩＩＩＰまたはＩＩＩ’Ｐの化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させ、式
【化１４】
2008536841.tif 000015
または式
【化１５】
2008536841.tif 000016
の化合物を得て、
ｃ．Ｒ１Ｐがヒドロキシである置換基を含むとき、所望により、例えば、イミダゾールの存在下で、該ヒドロキシ基を該置換基の反応誘導体と、例えば、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリルオキシである置換基の場合、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリルハロゲン化物、例えばクロライドと反応させ、置換ヒドロキシ基を得て、
ｄ．所望により、例えば、触媒水素化により、段階ｂ．または段階ｃ．で得られる化合物中のＰＲＯＴを脱保護、例えば除去し、ＲＰがヒドロキシまたはメルカプトである式ＩＰの化合物を得て、
ｅ．所望により、段階ｄで得られた式ＩＶＰの化合物の７位のヒドロキシ基をスルホニル化し、さらにＮＨ３と反応させ、ＲＰがＮＨ２ＳＯ３である式Ｉの化合物を得、そして
ｆ．反応混合物から式ＩＰの化合物を単離する
段階を含む方法により得ることができる。
【００４０】
本発明により提供される７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、７−（Ｃ１−６）アルコキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、７−ハロ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−［（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルコキシ］−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−［（Ｃ６−１８）アリール］−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−［（Ｃ１−４）アルコキシ−フェニル）］−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン、３−ヘテロシクリル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンまたはスルファミン酸２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−７−イルエステルは、式ＩまたはＩＰの化合物の製造に関して記載のとおりの方法に準じて得ることができる。
【００４１】
式ＩＩ、ＩＩＰ、ＩＩＰ’、ＩＩＩ、ＩＩＩＰ、ＩＩＩＰ’、ＩＶＰまたはＩＶＰ’の中間体（出発物質）は既知であるか、または慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、もしくは本明細書に記載のとおりに製造できる。
【００４２】
本明細書に記載の何らかの化合物、例えば、本発明の化合物、および式ＩＩ、ＩＩＰ、ＩＩＰ’、ＩＩＩ、ＩＩＩＰ、ＩＩＩＰ’、ＩＶＰまたはＩＶＰ’の中間体は適当な慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、もしくは本明細書に記載のとおりに製造できる。
【００４３】
例えば、式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、したがって医薬として有用である。例えば、本発明の化合物は、ＭＩＦ活性、例えば、ＭＩＦ酵素活性を阻害することが示される。
【００４４】
ＭＩＦ酵素活性の天然基質はまだ確認されていない。しかし、ＭＩＦのタウトメラーゼ活性は容易に基質、Ｄ−ドーパクロムおよびピルビン酸ｐ−ヒドロキシフェニル（ＨＰＰ）で立証できる（例えば、Rosengren et al. Molec.Med. 2:143-149, 1996; Rosengren E, FEBS Lett. 417:85-88, 1997参照）。
【００４５】
ＨＰＰ−アッセイ
本明細書で使用される該アッセイはマイクロタイタープレートフォーマットを採用するようなＨＰＰアッセイである：
−ヒトＭＩＦタンパク質をBernhagen et al. Biochemistry, 33:14144-14155, 1994にしたがって精製する。酵素の希釈物を５０ｍＭのリン酸ナトリウムバッファー、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ６．５中に調製する。
−ＨＰＰをＡｌｄｒｉｃｈから得る。エタノール中の６０ｍＭのＨＰＰの貯蔵溶液を調製し、最大４時間氷上で維持する。基質の作業溶液（６００μＭ）を５０ｍＭのリン酸ナトリウムバッファー、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ６．５を有する一定量の貯蔵溶液で希釈することにより調製する。
−ＵＶ透過性マイクロタイタープレート（９６ウェル）をＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃａｔ＃  ３６３５）から得る。阻害剤および酵素溶液をEppendorf 12-channel pipetteを使用して手動でピペットで移す。反応を開始するため基質の添加を、プレート上の９６ウェル全てへの液体の同時の添加を可能にするIgel 96 pipetting station（OpalJena, Jena, Germany）で行う。
−光学濃度（ＯＤ）をSPECTRAmax 250リーダー（Molecular Devices）を使用して測定する。該リーダーはSoftmaxPro 2.6.1ソフトウェアで操作される。
−アッセイ：マイクロタイタープレートの３つのウェルをブランクのためにバッファーのみで満たす。試験ウェルの中へ連続して下記をピペットで移す：
−５０μｌの阻害剤希釈物（または対照のためのバッファー）、
−５０μｌの酵素溶液（５５ｎＭ；アッセイの最終濃度：１８．３ｎＭ）、
−５０μｌの新たに希釈した基質作業溶液（６００μＭ；最終濃度：２００μＭ）。
【００４６】
最終段階を96-channel pipetting deviceを使用して行う。次いでプレートをすぐに（すなわち数秒以内）SPECTRAmax 250リーダーに手動で移し、光学濃度を測定する（３１０ｎｍ）。
得られたデータから、ＩＣ５０値をＥｘｃｅｌＴＭおよびＸＬｆｉｔＴＭソフトウェアを使用して計算する。
【００４７】
本発明の化合物は、このＨＰＰアッセイにおいて活性を示し（すなわち本発明の化合物はナノモル範囲のＭＩＦ−タウトメラーゼ活性を低マイクロモル範囲にまで阻害する）、したがってＭＩＦ活性が介在する障害（疾患）の処置に指示される：
【００４８】
ＭＩＦ活性が介在し、そしてＭＩＦアンタゴニスト、例えば、本発明の化合物で十分に処置される傾向のある、例えば疾患を含む障害は、ＭＩＦの活性が原因であるまたは一つの役割を果たす障害を含む。
【００４９】
このような障害（疾患）は限定しないが下記を含む：
−炎症と関連する障害、
例えば、（慢性）炎症性障害、気管支（例えば、気管支炎を含む）、頸部（例えば、子宮頸管炎を含む）、結膜（例えば、結膜炎）、食道（例えば、食道炎）、心筋（例えば、心筋炎）、直腸（例えば、直腸炎）、強膜（例えば、強膜炎）、骨を伴う歯肉の炎症、肺炎症（肺胞炎）、気道の炎症（例えば、喘息、例えば、気管支喘息、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ））、炎症性皮膚障害（例えば、接触過敏症、アトピー性皮膚炎）が関連する疾患；線維症（例えば、肺線維症）、脳炎、炎症性骨溶解を含む、
【００５０】
−免疫系の状態と関連する障害、
−例えば、グレーブス病、橋本病（慢性甲状腺炎）、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、骨関節症、強皮症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、クローン病、大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；敗血症、敗血症性ショック、自己免疫性溶血性貧血（ＡＨＡ）、自己抗体誘発蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発筋炎、皮膚筋炎を含む、免疫、例えば、自己免疫性障害、
【００５１】
−サイトカイン介在毒性と関連する障害
例えば、インターロイキン２毒性を含む、
【００５２】
−骨と関連する障害、
例えば、骨粗鬆症、骨関節症を含む、
【００５３】
−脳および神経と関連する障害、
−例えば、中枢神経系の障害ならびに末梢神経系の障害、例えば、中枢神経系感染を含むＣＮＳ障害、脳損傷、脳血管障害およびそれらの結果、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、外傷および外傷の結果による炎症を含む外傷性疾患、外傷性脳損傷、卒中、卒中後の、外傷性後の脳損傷を含む、神経変性障害、
小血管脳血管疾患、摂食障害；さらに、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、１７番染色体と関連した前頭側頭骨性認知症およびパーキンソニズム、ピック病を含む前頭側頭骨性認知症、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルトヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、
認識関連障害、例えば、軽度認識障害、加齢による記憶障害、加齢による認識衰退、血管性認識機能障害、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、および学習障害を有する子供の記憶障害を含む、さらなる認知症；視床下部・下垂体・副腎系関連状態、
−例えば、神経細胞の遊走異常、低圧（減弱した筋緊張）、筋力低下、発作、発育遅延（肉体的または精神的発育障害）、知的障害、成長機能不全、採餌困難、リンパ水腫、小頭症、頭および脳に影響する症状、運動機能障害を含む神経障害；
【００５４】
−眼と関連する障害、
例えば、ぶどう膜網膜炎、硝子体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、糖尿病網膜症、網膜色素変性、結膜炎を含む、
【００５５】
−胃腸管と関連する障害、
例えば、大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、胃炎、食道炎を含む、
【００５６】
−心臓および血管状態と関連する障害、
−例えば、心機能不全、心筋梗塞、心臓肥大、心不全、例えば根底の原因に無関係に、高拍出および低拍出、急性および慢性、右側または左側、収縮期または拡張期のような全ての形態の心臓ポンプ機能不全を含む心不全を含む心血管障害；心筋梗塞（ＭＩ）、ＭＩ予防（一次および二次予防）、ＭＩの急性処置、合併症の予防；心臓障害、増殖性血管障害、脈管炎、結節性多発動脈炎、虚血の結果である炎症、虚血性心臓疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、肺高血圧、
例えば、心筋虚血、例えば、安定型狭心症、不安定型狭心症、狭心症、気管支炎を含む虚血性障害；無症候性不整脈、例えば、心房のおよび心室の頻脈性不整脈の全ての形態、心房性頻脈、心房粗動、心房細動、房室回帰性頻拍、興奮前症候群、心室頻拍、心室粗動、心室細動、不整脈の除脈形態；不整脈、慢性閉塞性肺疾患、
例えば、収縮期または拡張期高血圧、例えば一次性ならびに全ての種類の二次性動脈性高血圧、腎臓、内分泌、神経性およびその他のような高血圧性血管障害を含む高血圧；
例えば、アテローム性動脈硬化症、慢性末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、急性動脈血栓症および塞栓症、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害を含む、動脈および／または静脈流の減少が血液供給および組織酸素要求間のアンバランスをもたらす末梢血管障害；アテローム性動脈硬化症、例えば、血管壁の脈管内膜における、細胞、平滑筋細胞および単球／マクロファージ炎症細胞両方の蓄積を含む血管壁がリモデリングされる疾患；
低血圧、
【００５７】
−肝臓および腎臓と関連する障害、
例えば、腎臓障害（renal disorder）、腎臓障害（kidney disorder）、例えば、急性腎臓機能不全、急性腎臓疾患、肝臓障害、例えば、肝硬変症、肝炎、肝臓機能不全、胆汁うっ滞、肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変を含む、
【００５８】
−胃または膵臓状態と関連する障害、
胃の障害、例えば、胃潰瘍、消化器潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労、
【００５９】
−呼吸管および肺と関連する障害、
例えば、肺障害、慢性肺疾患、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、喘息気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、肺線維症、
【００６０】
−皮膚および結合組織状態と関連する障害、
例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、日やけ、皮膚癌、創傷治癒を含む、
【００６１】
−アレルギー性状態と関連する障害、
例えば、遅延型過敏症、アレルギー性結膜炎、薬剤アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、脈管炎、接触皮膚炎を含む；
【００６２】
−血管形成と関連する障害、
例えば、血液供給の補充能力不足、修正血管形成により特徴付けられる障害、腫瘍関連血管形成を含む、
【００６３】
−癌および細胞過増殖と関連する障害、
例えば、前癌状態、過増殖性障害、原発性または転移性のいずれかの癌、子宮頸および転移性癌、非制御の細胞増殖起源の癌、例えば、非小細胞肺癌、子宮頸癌を含む、ＷＯ０２０６６０１９に記載のもののような固形腫瘍；腫瘍増殖、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性の異常増殖障害、腎臓癌腫、食道癌、胃の癌、腎臓癌腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、肺癌、黒色腫、鼻咽腔癌、骨癌、卵巣癌、子宮癌；前立腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘍新血管形成、血管腫、骨髄異形成障害、正常細胞死誘導シグナルの非応答（不死化）、細胞運動性および侵襲性の増加、遺伝的不安定性、無調節な遺伝子発現、（神経）内分泌腺癌（カルチノイド）、血液癌、リンパ性白血病、神経芽腫；軟組織の癌、転移の予防を含む、
【００６４】
−糖尿病状態と関連する障害、
例えば、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、糖尿病性網膜症、インスリン依存糖尿病、真性糖尿病、妊娠性糖尿病）、インスリン分泌不全、肥満を含む；
【００６５】
−子宮内膜症、精巣機能障害と関連する障害、
【００６６】
−感染症、例えば、慢性感染状態と関連する障害、
例えば、細菌性障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎、ウイルス障害、寄生虫病、真菌病、マラリア、例えば、マラリア貧血、敗血症、重度の敗血症、敗血症性ショック、例えば、エンドトキシン誘導敗血症性ショック、エキソトキシン誘導毒素ショック、感染性（典型的な腐敗）ショック、グラム陰性菌により引き起こされる敗血症性ショック、骨盤内炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎を含む、
【００６７】
−重症筋無力症と関連する障害、
【００６８】
−腎炎と関連する障害、
例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症を含む、
【００６９】
-疼痛と関連する障害、
例えば、ＣＮＳ障害、例えば、多発性硬化症、脊髄損傷、坐骨神経痛、腰椎手術後症候群（failed back surgery syndrome）、外傷性脳損傷、癲癇、パーキンソン病、卒中後、ならびに脳および脊髄の血管病変(例えば、梗塞、出血、血管奇形)と関連する;
非中枢神経障害性疼痛、例えば下記に関連する疼痛、乳腺切除後の痛み、錯覚障害、反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)、三叉神経痛神経根障害、手術後の痛み、HIV/AIDS関連の痛み、癌の痛み、代謝性神経障害(例えば、糖尿病性神経障害、結合組織疾患後の脈管神経障害)、例えば、肺の癌腫、または白血病、またはリンパ腫、または前立腺、大腸または胃の癌腫に関連する腫瘍随伴性神経痛、三叉神経痛、頭蓋神経痛、およびヘルペス後神経痛;
末梢神経損傷と関連する疼痛、中心性疼痛(すなわち、脳虚血による)および様々な慢性疼痛すなわち、腰痛、背痛(腰痛)、炎症性および/またはリウマチ性疼痛;
頭痛(例えば、前兆有りの偏頭痛、前兆なしの偏頭痛、および他の偏頭痛障害)、一過性および慢性緊張性頭痛、緊張性頭痛、群発頭痛、ならびに慢性発作性偏頭痛;
内臓痛、例えば、膵炎、腸膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、胆石疝痛、尿管疝痛、心筋梗塞および骨盤腔の疼痛症候群、例えば、陰部痛、精巣痛、尿道症候群15および前立腺痛;
急性の痛み、例えば、術後疼痛、および外傷後の痛み;
【００７０】
−リウマチ性障害と関連する障害、
例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、結晶性関節症、痛風、偽痛風、カルシウムピロリン酸沈着症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、強皮症、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、反応性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発筋炎、
【００７１】
−サルコイドーシスと関連する障害、
【００７２】
−移植と関連する障害、
例えば、移植後の移植拒絶反応危機および他の障害、例えば、臓器または組織移植拒絶反応、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植レシピエントの、例えば処置のための、例えば、骨髄移植後の移植片対宿主拒絶反応、虚血性再還流傷害を含む。
【００７３】
より好ましくは本発明の化合物は、炎症、免疫系、癌、アレルギー状態、移植、感染と関連する障害（疾患）、例えば、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、例えば、大腸炎（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、アトピー性皮膚炎、乾癬、増殖性血管障害、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、多発性硬化症、移植片対宿主拒絶反応、狼瘡症候群、腫瘍増殖および血管形成、マラリアの処置のために有用であり得る。
【００７４】
医薬的使用のための、本発明の化合物は、所望により、薬学的に許容される塩形態のＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである式Ｉの化合物を含み、そして所望により薬学的に許容される塩形態のＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐはフェニルまたは２−メチルフェニルである式ＩＰの化合物を含む。
【００７５】
別の局面において、本発明は、
−例えば、ＭＩＦ活性が介在する疾患を処置するための医薬として使用するための本発明の化合物；
−例えば、ＭＩＦ活性が介在する疾患を処置するための医薬としての本発明の化合物の使用を提供し；
例えば、ここで本発明の化合物は、
−本発明の化合物
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである式Ｉの化合物、または
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐはフェニルまたは２−メチルフェニルである式ＩＰの化合物を含む。
【００７６】
医薬的使用のための、１種またはそれ以上の本発明の化合物を、例えば、１種、または２種もしくはそれ以上の本発明の化合物の組合せを使用でき、好ましくは１種の本発明の化合物を使用する。
【００７７】
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で医薬として使用し得る。
【００７８】
別の局面において、本発明は、本発明の化合物、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、適当な担体および／または希釈剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、フロー調節剤、滑剤、糖または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを一緒に含む医薬組成物を提供し、
例えば、ここで本発明の化合物は、
−本発明の化合物、
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである式Ｉの化合物、または
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐはフェニルまたは２−メチルフェニルである式ＩＰの化合物を含む。
【００７９】
別の局面において、本発明は、
−ＭＩＦ活性が介在する疾患の処置に使用するための本発明の医薬組成物、
−ＭＩＦ活性が介在する疾患を処置するための本発明の医薬組成物の使用を提供し、
例えば、ここで本発明の化合物は、
−本発明の化合物、
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである式Ｉの化合物、または
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐはフェニルまたは２−メチルフェニルである式ＩＰの化合物を含む。
【００８０】
別の局面において、本発明は、例えば、医薬組成物の形態の有効量の本発明の化合物を処置の必要な対象に投与することを含む上記のとおりのＭＩＦ活性が介在する疾患、例えば上記のとおりの疾患を処置するための方法を提供し；
例えば、ここで本発明の化合物は、
−本発明の化合物、
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである式Ｉの化合物、または
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐはフェニルまたは２−メチルフェニルである式ＩＰの化合物を含む。
【００８１】
別の局面において、本発明は、
−ＭＩＦ活性が介在する疾患を処置するための薬剤、例えば、医薬組成物を製造するための本発明の化合物
ＭＩＦ活性が介在する疾患を処置するための薬剤、例えば、医薬組成物を製造するための本発明の化合物の使用を提供し、
例えば、ここで本発明の化合物は、
−本発明の化合物、
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである式Ｉの化合物、または
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐはフェニルまたは２−メチルフェニルである式ＩＰの化合物を含む。
【００８２】
処置は処置および予防（防止）を含む。
このような処置に関して、適当な用量はもちろん、例えば、使用される本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般に、大型哺乳類、例えばヒトにおいて満足のいく結果のための指示される１日用量は
−約０．００１ｇから約１．５ｇ、例えば０．００１ｇから１．５ｇ、
−約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重、
の範囲を含み
例えば１日に４回までの分割用量で投与される。
【００８３】
本発明の化合物は、ＭＩＦ活性の他のメディエーター、例えば、低分子量の阻害剤で慣用に使用される同量で同様の投与形態により大型哺乳類、例えば、ヒトに投与し得る。
【００８４】
本発明の化合物は、例えば、被覆または素錠剤、カプセル、（注射）溶液、固溶体、懸濁液、分散剤、固体分散剤の形態；例えば、アンプル剤、バイアルの形態、クリーム、ゲル、ペースト、吸入用粉末、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレーの形態、または坐剤の形態で、何らかの慣用の経路、例えば、経腸的、例えば、経鼻、経口内、経直腸、経口投与；非経腸的、例えば、静脈内、筋肉内、皮下投与；または局所的；例えば、経皮、鼻腔内、気管内投与；局所送達用医薬用デバイス、例えば、ステントを介することにより投与し得る。
【００８５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩形または遊離形；所望により溶媒和物の形態で投与し得る。塩形および／または溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離形の本発明の化合物と同程度の活性を示す。
【００８６】
本発明の化合物は、単独でまたは１種またはそれ以上の、少なくとも１種の、他の第２の薬剤と一緒に本明細書に記載のとおりのいずれかの方法または使用のために使用され得る。
【００８７】
他の局面において、本発明は、
−少なくとも１種の第２の薬剤と本発明の化合物の組合せ；
−本発明の化合物を少なくとも１種の第２の薬剤と一緒に含む医薬的組合せ；
−本発明の化合物を少なくとも１種の第２の薬剤および１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（複数も含む）と一緒に含む医薬組成物；
−本明細書で定義のいずれかの方法で使用するための、例えば、医薬的組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物、例えば
−医薬として使用するための本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を含む組合せ、医薬的組合せまたは医薬組成物；
−例えば、医薬的組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と本発明の化合物の医薬としての使用；
−例えば、医薬的組合せまたは組成物の形態の治療有効量の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を共投与、同時投与または連続して投与することを含む処置を必要とする対象のＭＩＦ活性が介在する疾患の処置法；
−ＭＩＦ活性が介在する疾患に使用するための医薬の製造における使用のための、例えば、医薬的組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と本発明の化合物を提供し；
例えば、ここで本発明の化合物は、
−本発明の化合物
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである式Ｉの化合物または
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐはフェニルまたは２−メチルフェニルである式ＩＰの化合物を含む。
【００８８】
組合せは、本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が同じ製剤である固定された組合せ；別々の製剤の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が例えば、共投与のための指示書と一緒に同じパッケージ中で提供されるキット；ならびに本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が別々にパッケージングされるが、同時にまたは別々に投与するための指示書を付与する自由な組合せを含む。
【００８９】
他の局面において、本発明は、
−本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤である第１の薬剤に加えて組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−本発明の化合物に加えて少なくとも１種の第２の薬剤との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−少なくとも１種の第２の薬剤に加えて本発明の化合物と組み合わせて投与するための指示書を含む医薬パッケージを提供し；
例えば、ここで本発明の化合物は、
−本発明の化合物
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである式Ｉの化合物または
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐはフェニルまたは２−メチルフェニルである式ＩＰの化合物を含む。
【００９０】
本発明の組合せでの処置は、単剤処置と比較して改善を提供し得る。
【００９１】
他の局面において、本発明は、
−相乗治療効果を製造するための量の本発明の化合物および第２の薬剤を含む医薬的組合せ；
−治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤の共投与、例えば、同時投与または連続した投与を含む本発明の化合物の治療有効性を改善するための方法、
−治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤の共投与、例えば、同時投与または連続した投与を含む第２の薬剤の治療有効性を改善するための方法を提供し
例えば、ここで本発明の化合物は、
−本発明の化合物
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである式Ｉの化合物または
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐはフェニルまたは２−メチルフェニルである式ＩＰの化合物を含む。
【００９２】
本発明の組合せおよび組合せパートナーとしての第２の薬剤は例えば、本発明の化合物に対して上記のいずれかの慣用の経路により投与し得る。第２の薬剤は適当な用量、例えば、単剤処置に対して使用される量と同様の用量範囲、または、例えば、相乗効果の場合、慣用の用量範囲より少なくさえある用量で投与し得る。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、慣用の方法、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥方法にしたがって、例えば、準じて製造され得る。単位用量形は、例えば、約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば１ｍｇから約１０００ｍｇを含み得る。
【００９４】
本発明の組合せを含む医薬組成物、および本明細書に定義のとおりの第２の薬剤を含む医薬組成物は、適当な慣用の方法または本発明の医薬組成物に対して本明細書で定義のとおりの方法に例えば、したがって、例えば、準じて提供され得る。
【００９５】
“第２の薬剤”なる用語は、本発明の化合物以外の化学療法剤、とりわけ何らかの化学療法剤を意味し、
例えば、ここで本発明の化合物は、
−本発明の化合物
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲが水素または１もしくは２個のクロロもしくはブロモであるときＲ１がフェニルまたは２−メチルフェニルである式Ｉの化合物または
−所望により薬学的に許容される塩形態のＲＰが水素、クロロまたはブロモであるときＲ１Ｐはフェニルまたは２−メチルフェニルである式ＩＰの化合物を含む。
【００９６】
例えば、本明細書で使用される第２の薬剤は、例えば、抗炎症および／または免疫調節剤、抗癌剤、麻酔薬を含み、
例えば、本発明の化合物以外のＭＩＦ活性の他の（アンタゴニスト）アゴニスト、例えば、抗体および低分子量の化合物を含む。
【００９７】
本発明の化合物と組み合わせて有用な傾向がある抗炎症および／または免疫調節剤は、例えば
−例えば、ラパマイシン、例えば、式
【化１６】
2008536841.tif 000017
のラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシン、１６−Ｏ−置換ラパマイシン、例えば、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロピオン酸メチル］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても既知）、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、例えば、ＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３、例えば、ＡＰ２３５７３に記載のいわゆるラパログ（ｒａｐａｌｏｇｓ）、ならびにＴＡＦＡ−９３およびバイオリムス（バイオリムスＡ９）の名の下に記載されている化合物を含むｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−カルシニューリンのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；レフルノミド；ミゾルビン；
−ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；
−１５−デオキシスペルグリンまたはその免疫抑制同族体、類似体または誘導体；
−ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（イマチニブ）；
−ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＰＫＣ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に記載のもの、例えば、実施例５６または７０の化合物；
−ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルケイ皮酸アミド（チルホスチン  ＡＧ  ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、例えば、モノクエン酸のもの（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ２００４０５２３５９またはＷＯ２００５０６６１５６に記載の化合物；
−Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えば、アゴニストまたはモジュレーター、例えば、所望によりリン酸化されたＦＴＹ７２０またはその類似体、例えば、所望によりリン酸化された２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
−免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、Ｂｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；
−他の免疫調節化合物、例えば、少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの部分またはその変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列またはその変異体に結合した少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ  ６８６２９で示される）またはその変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；
−接着分子活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１もしくは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−ＣＣＲ９活性のメディエーター、例えば、アンタゴニスト、
−例えば、阻害剤、例えば、他の低分子量の化合物または抗体を含む、本発明の化合物とは異なるＭＩＦ活性のメディエーター、
−５−サリチル酸アミノ（５−ＡＳＡ）剤、例えばスルファサラジン、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）、Ｒｏｗａｓａ（登録商標）、Ｃａｎａｓａ（登録商標）、Ｃｏｌａｚａｌ（登録商標）、例えば、メサラミンを含む剤；例えば、ヘパリンと組み合わせたメサラジン；
−例えば、ＴＮＦ−αに結合する抗体を含む、ＴＮＦ−α活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、
−例えば、一酸化窒素供与型ＣＯＸ阻害剤（ＣＩＮＯＤ）を含む、酸化窒素遊離型非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、；
−ホスホジエステラーゼ、例えば、ＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−カスパーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−’多機能性抗炎症’剤（ＭＦＡＩＤ）、例えば、サイトゾルホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、例えば、グリコサミノグリカンに結合した膜固定型ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
−抗生物質、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、スルホンアミド、例えば、スルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン、例えば、ダプソーン；プレウロムチリン、フルオロキノロン、例えば、メトロニダゾール、キノロン、例えば、シプロフロキサシン；レポフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌、例えば、乳酸菌、乳酸菌ロイテリ；
−抗ウイルス剤、例えば、リビビリン、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、ホスカネット、インディナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジンを含む。
【００９８】
本発明の化合物と組合せパートナーとして有用であろう抗癌剤は、例えば、
オキサリプラチン、トリシリビン、パルメトレックスド（ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ）（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、テモゾリジン（ｔｅｍｏｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン（ＣＡ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、コルヒチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、テニポシド、シスプラチン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ティピファニブ、ボルテゾミブおよび例えば、ＷＯ０２０６６０１９の例えば、５および６頁、より詳細には６から１１頁のｉ）からｘ）に“化学療法剤”として記載のような薬剤、すなわち固形腫瘍の組合せ処置において有用であると記載されている薬剤を含む。
【００９９】
本発明の化合物と組合せパートナーとして有用であろう麻酔剤は、例えば、エタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、マーカイン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾケイン、ジブカイン、エチルクロライド、キシロカイン、およびフェナゾピリジンを含む。
【０１００】
本発明を説明するための下記実施例において、温度は摂氏（℃）である。
【０１０１】
下記の略語を使用する：
ＥＸ．：実施例                ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル        ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
【実施例】
【０１０２】
実施例１
式の３−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
Ａ．３−シクロヘキシル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
４０ｇのシクロヘキシルアミンを８００ｍｌの無水ＥｔＯＨ中の２６ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの溶液にＲＴで加える。得られた混合物を１．５時間撹拌し、０°に冷却し、２０ｇのＮａＢＨ４を少しずつ加える。得られた混合物を３時間ＲＴで撹拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。２相が形成され、分離する。得られた有機層を乾燥させ、４２ｇのカルボニル−ジイミダゾールを加え、得られた混合物を１６時間ＲＴで撹拌する。得られた混合物にさらに２１．５ｇのカルボニル−ジイミダゾールを加え、得られた混合物を３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮する。３−シクロヘキシル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，３］−オキサジン−２−オンを得る。m.p.:76-77°; 1H-NMR (CDCl3): δ 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 2.5 +8.4 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 4.24 (tt, J = 3.6 + 11.6 Hz, 1 H); 3.78 (s, 3 H), 1.33-1.90 (m, 9 H), 1.02-1.20 (m, 1H).
【０１０３】
ａ）にしたがって得られた化合物のサンプルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、精製した３−シクロヘキシル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンを含む画分をＨＣｌで処理する。塩酸塩形態の３−シクロヘキシル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンを得る。m.p.: 169-172°, 1H-NMR (CDCl3) δ 6.86 (d, J = 8.25 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 2.55 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 2.55 + 8.25 Hz, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.53 (tt, J = 3.7 + 10 Hz, 1 H), 1.92-2.03 (m, 2 H), 1.56-1.80 (m, 3 H), 1.03-1.37 (m, 5 H).
【０１０４】
Ｂ．３−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンの製造
６６ｇの３−シクロヘキシル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンおよび２００ｇのＨＣｌピリジニウムの混合物を溶媒なしで金属浴上で２２０℃に４５分間撹拌しながら加熱する。発生するＨＣｌガスを排気する。得られた混合物をＲＴに冷却し、得られた溶解物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃ中に溶解させ、得られた２相を分離する。得られた水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮する。得られた濃縮残渣をシリカゲルで濾過し、得られた濾過残渣を濃縮する。３−シクロヘキシル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オンを結晶形態で得る。m.p. 193-196°.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.19(br.s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 2.4 + 8.3 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 4.23 (tt, J = 3.6 + 11.6 Hz, 1 H), 1.30-1.90 (m, 9 H), 1.02-1.20 (m, 1 H). 
【０１０５】
適当な出発物質を使用するが実施例１の記載に準じて、下記の表１に記載の融点および／または１Ｈ−ＮＭＲ−データ（特に記載のない限り、１Ｈ−ＮＭＲ−データまたは１３Ｃ−ＮＭＲデータはＣＤＣｌ３において測定する）を有する式
【化１７】
2008536841.tif 000018
［式中、ＲＰはヒドロキシであり、Ｒ１Ｐは表１に記載のとおりである］の化合物を得る。
【表１】
2008536841.tif 000019
【表２】
2008536841.tif 000020
表１に記載のすべての化合物に対して得られた１ＨＮＭＲデータはそれらの化学構造を確認する。
【０１０６】
適当な出発物質を使用するが実施例１の記載の方法に準じて、下記の表２に記載の融点を有する式
【化１８】
2008536841.tif 000021
［式中、ＲＰおよびＲ１Ｐは表２に定義のとおりである］の化合物を得る。
【表３】
2008536841.tif 000022
【表４】
2008536841.tif 000023
【表５】
2008536841.tif 000024
【表６】
2008536841.tif 000025
表２に記載のすべての化合物に対して得られた１ＨＮＭＲデータはそれらの化学構造を確認する。
【国際調査報告】
2008536841.tif 000028
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