(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2008516938.tif 000074の化合物と、細菌感染症の治療におけるそれらの使用に関する。
2008516938.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2008516938.tif 000066
による化合物とその医薬的に許容される塩［式中：
Ａ、Ｂ及びＤは、特定の環を指定するために使用され；
Ｘは、Ｏ及び−ＣＨ２−より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−より選択されるか又は、ＹとＲは、一緒になって、複素環残基を形成し｛但し、環Ａへ直接付く該複素環残基の原子は窒素原子ではなく、そしてここで前記複素環残基は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ３３によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３４より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及びヘテロシクリルより選択され｛ここでＲは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ’によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ”より選択される基によって置換されていてもよい｝；
ｐは、それぞれの出現で独立して、０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４’、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２４、及びＮＲ１０Ｒ１１より選択されるか、あるいは、Ｒ１とＲ２、又はＲ２とＲ３は、一緒になって、３〜６原子を含有する環式環を形成し｛そしてさらにここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１’によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリル及び／又は前記環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３’より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ４、Ｒ４’、及びＲ４’’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ４、Ｒ４’、及びＲ４’’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１３によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１４より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ１２、及びＲ１２’は、それぞれ独立して、水素、−ＮＲ７’Ｒ８’、−ＯＲ２４’、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ１２、及びＲ１２’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１５によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８、Ｒ８’、及びＲ８’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ２４’、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ７、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８、Ｒ８’、及びＲ８’’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１７によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１８より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ９とＲ９’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ９とＲ９’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１９によって置換されていてもよい｝；
Ｒ１０とＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ２４’、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ１０とＲ１１は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２０によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２１より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２５、及びＲ３３は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’’Ｒ８’’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、さらにここでＲ’、Ｒ１’、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２５、及びＲ３３は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２２によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２３より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ’’、Ｒ３’、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、及びＲ３４は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、ここでＲ’’、Ｒ３’、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、及びＲ３４は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２７によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２４、Ｒ２４’、及びＲ２４’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、アリール、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及びヘテロシクリルより選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ２４、Ｒ２４’、及びＲ２４’’は、１以上の炭素上で、１以上のＲ２５によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２２とＲ２７は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’Ｒ８’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ２２とＲ２７は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２９によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３０より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ６とＲ２３は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ６とＲ２３は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ３１によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３２より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２９とＲ３１は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’Ｒ８’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２である｝；
Ｒ３０とＲ３２は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２である｝；
但し、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環である、即ち、ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素であり、そしてＹがＯであるとき、Ｒは、３−ピロリジニル残基でも７−メチルインダン−４−イル残基でもあり得ず；但しさらに、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環であり、ＹがＳであるとき、Ｒは、未置換２−ナフチル残基であり得ず；そしてさらに但し、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環であるとき、ＹとＲは、一緒になって、未置換３−ピリジル残基ではあり得ず；そして但しさらに、該化合物は：
９−｛５−［４−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
９−［５−（４−アセチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
３−（６−アミノ−２−プロピルチオ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタジオール、又は
９−シクロペンチル−２−（シクロペンチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミンではなく；
そしてさらに但し、ＸがＯであり、Ｒ１とＲ２がともにヒドロキシであり、そして環Ｄが式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化２】
2008516938.tif 000067
に示される立体化学を有するならば、Ｒ３は、ＨＯ−ＣＨ２−でもＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−でもない］。
【請求項２】
式ＩＩａ：
【化３】
2008516938.tif 000068
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、請求項１に定義される通りである］による請求項１の化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩｂ：
【化４】
2008516938.tif 000069
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、請求項１に定義される通りである｛但し、Ｒ１とＲ２は、両方がＨではない｝］による請求項１の化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＩｃ：
【化５】
2008516938.tif 000070
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、請求項１に定義される通りである｛但し、Ｒ２は、Ｈではない｝］による請求項１の化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がすべてＨである、請求項１又は２に記載の化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物｛但し、さらに、ＸがＯであり、Ｒ１とＲ２がともにヒドロキシであるとき、Ｒ３は、ＨＯＣＨ２−ではない｝。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２がともにヒドロキシであるときに、Ｒ３がメチル又はフルオロメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ＹがＯであり、Ｒは、Ｃ３−１２シクロアルキル及びＣ３−１２シクロアルキルＣ１−６アルキルより選択され、ここで前記Ｃ３−１２シクロアルキル及びＣ３−１２シクロアルキルＣ１−６アルキルは、１以上の炭素上で、Ｒ’によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ＹがＯであり、Ｒは、Ｃ３−１０シクロアルキルより選択され、ここで前記Ｃ３−１０シクロアルキルは、１以上の炭素上で、Ｒ’によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ＸとＹがＯであり；
Ｒは、Ｃ３−１０シクロアルキル及びＣ３−１０シクロアルケニルより選択され｛ここで前記Ｒは、１以上の炭素原子上で、１以上のＣ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び＝Ｎ−ＯＲ９’によって置換されていてもよい｝；
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロ、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、及びＣ１−３アルコキシより選択され｛ここで前記Ｃ１−３アルコキシは、１以上の炭素上で、１以上のハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、及びアリールによって置換されていてもよく、そしてここで前記アリール及びヘテロアリールは、１以上の炭素上で、１以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３アルコキシによって置換されていてもよい｝；
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルである｛ここで前記Ｃ１−３アルキルは、１以上の炭素上で、１以上のハロ又はヒドロキシによって置換されていてもよい｝、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物とその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩の製造の方法であって：
ａ）式（１）：
【化６】
2008516938.tif 000071
のプリン塩基又はその好適に保護された誘導体を式（２）：
【化７】
2008516938.tif 000072
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１２に定義される通りであり、Ｌは、アセテート、メトキシ、ベンゾイル、又はクロロのような好適な脱離基である］の求電子試薬と反応させて、式ＩＩの化合物を生成することを含み、及び
ｂ）式ＩＩの前記化合物を式ＩＩの別の化合物へ変換して、あらゆる保護基を外すことを、任意選択的に含んでもよく；及び
ｃ）その医薬的に許容される塩を生成することを任意選択的に含んでもよい、前記方法。
【請求項１２】
抗菌効果をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において産生するための方法であって、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩：
【化８】
2008516938.tif 000073
［式中：
Ａ、Ｂ及びＤは、特定の環を指定するために使用され；
Ｘは、Ｏ及び−ＣＨ２−より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−より選択されるか又は、ＹとＲは、一緒になって、複素環残基を形成する｛但し、環Ａへ直接付く該複素環残基の原子は窒素原子ではなく、そしてここで前記複素環残基は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ３３によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３４より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及びヘテロシクリルより選択され｛ここでＲは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ’によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ”より選択される基によって置換されていてもよい｝；
ｐは、それぞれの出現で独立して、０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４’、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２４、及びＮＲ１０Ｒ１１より選択されるか、あるいは、Ｒ１とＲ２、又はＲ２とＲ３は、一緒になって、３〜６原子を含有する環式環を形成し｛ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１’によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３’より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ４、Ｒ４’、及びＲ４’’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ４、Ｒ４’、及びＲ４’’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１３によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１４より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ１２、及びＲ１２’は、それぞれ独立して、水素、−ＮＲ７’Ｒ８’、−ＯＲ２４’、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ１２、及びＲ１２’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１５によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８、Ｒ８’、及びＲ８’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ２４’、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ７、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８、Ｒ８’、及びＲ８’’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１７によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１８より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ９とＲ９’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ９とＲ９’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１９によって置換されていてもよい｝；
Ｒ１０とＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ２４’、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ１０とＲ１１は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２０によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２１より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２５、及びＲ３３は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’’Ｒ８’’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、さらにここでＲ’、Ｒ１’、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２５、及びＲ３３は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２２によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２３より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ’’、Ｒ３’、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、及びＲ３４は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、ここでＲ’’、Ｒ３’、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、及びＲ３４は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２７によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２４、Ｒ２４’、及びＲ２４’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、アリール、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及びヘテロシクリルより選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ２４、Ｒ２４’、及びＲ２４’’は、１以上の炭素上で、１以上のＲ２５によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２２とＲ２７は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’Ｒ８’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ２２とＲ２７は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２９によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３０より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ６とＲ２３は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ６とＲ２３は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ３１によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３２より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２９とＲ３１は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’Ｒ８’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２である｝；
Ｒ３０とＲ３２は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２である｝；
但し、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環である、即ち、ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素であり、そしてＹがＯであるとき、Ｒは、３−ピロリジニル残基でも７−メチルインダン−４−イル残基でもあり得ず；但しさらに、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環であり、ＹがＳであるとき、Ｒは、未置換２−ナフチル残基であり得ず；そしてさらに但し、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環であり、Ｙが結合であるとき、Ｒは、未置換３−ピリジル残基ではあり得ず；そして但しさらに、式Ｉの化合物は、９−｛５−［４−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンでも、９−［５−（４−アセチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンでもない］の有効量を前記動物へ投与する方法。
【請求項１３】
抗菌効果をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において産生するための方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物における細菌ＤＮＡリガーゼの阻害のための方法であって、請求項１２に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物における細菌ＤＮＡリガーゼの阻害のための方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療する方法であって、請求項１２に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療する方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃのいずれか１つの化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１２に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、抗菌効果の温血動物における産生に使用のための医薬品の製造における使用。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩の、抗菌効果の温血動物における産生に使用のための医薬品の製造における使用。
【請求項２１】
請求項１２に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌ＤＮＡリガーゼの阻害に使用のための医薬品の製造における使用。
【請求項２２】
請求項１２に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用のための医薬品の製造における使用。
【請求項２３】
ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用のための、請求項１２に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
ヒトのような温血動物における細菌ＤＮＡリガーゼの阻害に使用のための、請求項１２に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用のための、請求項１２に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載される式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体とともに含む、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規の置換複素環、その医薬組成物と使用の方法に関する。さらに、本発明は、グラム陽性及びグラム陰性細菌感染症の治療のための療法に関する。
【０００２】
背景技術
国際的な微生物学会は、抗菌耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が無効になる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類してよい。グラム陽性及びグラム陰性の両方の病原体に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、及びマイコバクテリウムは、処置することが難しく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。こうした耐性グラム陽性病原体の処置の最後の手段に好ましいに臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性が含まれる様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis が含まれるグラム陰性株によって引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対する耐性も増加しつつある。
【０００４】
必然的に、広まった多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新たな抗生物質、特に新規の作用機序及び／又は新たな薬作用発生基（pharmacophoric groups）のいずれかがあるものを開発することへの現行のニーズがある。
【０００５】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）リガーゼは、二本鎖ＤＮＡ中の隣接した３’−ＯＨ及び５’−リン酸末端の間での一本鎖の切れ目でホスホジエステル連結の形成を触媒する（Lehman 1974. Science 186:790-797）。この活性は、それが岡崎フラグメントを連結させるところで、ＤＮＡ複製において不可欠な役割を担う。ＤＮＡリガーゼは、損傷ＤＮＡの修復と組換えにおいてもある役割を担う（Wilkinson 2001. Molecular Microbiology 40: 1241-1248）。大腸菌のＤＮＡリガーゼ遺伝子（ｌｉｇＡ）における条件致死突然変異について記載した初期の報告は、この酵素の不可欠性を裏付けた（Dermody et al. 1979. Journal of Bacteriology 139: 701-704）。サルモネラ菌、枯草菌、及び黄色ブドウ球菌のＤＮＡリガーゼ温度感受性又はノックアウト突然変異体の単離及び特性決定がこれに続いた（Park et al. 1989. Journal of Bacteriology 171: 2173-2180, Kaczmarek et al. 2001. Journal of Bacteriology 183: 3016-3024, Petit and Ehrlich. 2000. Nucleic Acids Research 28: 4642-4648）。すべての種において、ＤＮＡリガーゼが必須であることが示された。
【０００６】
ＤＮＡリガーゼファミリーは、２つの群：アデニル化にＡＴＰを要求するもの（真核細胞、ウイルス、及びバクテリオファージ）と、アデニル化にＮＡＤ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）を必要とするもの（既知のすべての細菌ＤＮＡリガーゼが含まれる）へ分類することができる（Wilkinson 2001, 同上）。真核生物、バクテリオファージ、及びウイルスのＤＮＡリガーゼは、この酵素の中心の補因子結合コア内に位置する保存されたＫＸＤＧモチーフを別とすれば、原核生物由来のＤＮＡリガーゼに対してほとんど配列相同性を示さない。アミノ酸配列比較は、ＮＡＤ＋依存性リガーゼがＡＴＰ依存性ＤＮＡリガーゼと系統発生的に無関係であることを明瞭に示している。細菌のＤＮＡリガーゼと高等生物のそれとの間の明らかな類似性の欠如は、細菌のＤＮＡリガーゼが新しい抗菌薬を開発するのに良好な標的になることを示唆する。
【０００７】
２００３年に、Broetz-Oesterhelt et al.（Journal of Biological Chemistry 278: 39435-39442）は、その作用様式が確認された、選択的に強力な細菌ＤＮＡリガーゼ阻害剤の群の最初の例としてピリドクロマノンについて報告した。この公表文献により、ＬｉｇＡは、抗菌標的として原理が検証されたものであることが実証された。
【０００８】
発明の要約
本発明により、出願人は、細菌ＤＮＡリガーゼ（ＬｉｇＡ）の阻害剤であり、それ故に抗微生物薬として作用する能力を保有する化合物を発見した。従って、本発明は、抗菌活性が実証される化合物、その製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、そしてヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。これらの化合物は、細菌病原体の広いスペクトルに抗して有効である。
【０００９】
本発明者は、ある種のアデニン誘導体が細菌ＤＮＡリガーゼを阻害して、それ故に抗菌薬として有用であることを見出した。これらアデニン誘導体の中には、他の使用について知られている化合物もあるが、新規化合物であると考えられるものもある。
【００１０】
発明の詳細な説明
先述のことに従って、１つの態様において、本発明は、細菌ＤＮＡリガーゼを阻害して、それ故に抗菌薬として有用である式Ｉのアデニン誘導体を提供する。
【００１１】
【化１】
2008516938.tif 000003
【００１２】
［式中：
Ａ、Ｂ及びＤは、特定の環を指定するために使用され；
Ｘは、Ｏ及び−ＣＨ２−より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−より選択されるか又は、ＹとＲは、一緒になって、複素環残基を形成する｛但し、環Ａへ直接付く該複素環残基の原子は窒素原子ではなく、そしてここで前記複素環残基は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ３３によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３４より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及びヘテロシクリルより選択され｛ここでＲは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ’によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ”より選択される基によって置換されていてもよい｝；
ｐは、それぞれの出現で独立して、０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４’、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２４、及びＮＲ１０Ｒ１１より選択されるか、あるいは、Ｒ１とＲ２、又はＲ２とＲ３は、一緒になって、３〜６原子を含有する環式環を形成し｛ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１’によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３’より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ４、Ｒ４’、及びＲ４’’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ４、Ｒ４’、及びＲ４’’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１３によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１４より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ１２、及びＲ１２’は、それぞれ独立して、水素、−ＮＲ７’Ｒ８’、−ＯＲ２４’、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ１２、及びＲ１２’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１５によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８、Ｒ８’、及びＲ８’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ２４’、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ７、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８、Ｒ８’、及びＲ８’’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１７によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１８より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ９とＲ９’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ９とＲ９’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１９によって置換されていてもよい｝；
Ｒ１０とＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ２４’、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ１０とＲ１１は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２０によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２１より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２５、及びＲ３３は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’’Ｒ８’’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、さらにここでＲ’、Ｒ１’、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２５、及びＲ３３は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２２によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２３より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ’’、Ｒ３’、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、及びＲ３４は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、ここでＲ’’、Ｒ３’、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、及びＲ３４は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２７によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２４、Ｒ２４’、及びＲ２４’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、アリール、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及びヘテロシクリルより選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ２４、Ｒ２４’、及びＲ２４’’は、１以上の炭素上で、１以上のＲ２５によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２２とＲ２７は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’Ｒ８’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ２２とＲ２７は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２９によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３０より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ６とＲ２３は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ６とＲ２３は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ３１によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３２より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２９とＲ３１は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’Ｒ８’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２である｝；
Ｒ３０とＲ３２は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２である｝；
但し、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環である、即ち、ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素であり、そしてＹがＯであるとき、Ｒは、３−ピロリジニル残基でも７−メチルインダン−４−イル残基でもあり得ず；但しさらに、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環であり、ＹがＳであるとき、Ｒは、未置換２−ナフチル残基であり得ず；そしてさらに但し、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環であり、Ｙが結合であるとき、Ｒは、未置換３−ピリジル残基ではあり得ず；そして但しさらに、式Ｉの化合物は、９−｛５−［４−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンでも９−［５−（４−アセチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンでもない］。
【００１３】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉炭素原子を保有するので、ラセミ体とその（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーとして存在する場合があり、２以上の不斉炭素が存在する場合は、ジアステレオマーとその混合物も存在し得る。本発明には、すべてのそのような形態とその混合物が含まれると企図される。
【００１４】
本発明の式Ｉの化合物の特別な態様は、細菌ＤＮＡリガーゼを阻害して、それ故に抗菌薬として有用である、式Ｉａ：
【００１５】
【化２】
2008516938.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、式Ｉの化合物について定義される通りである］の化合物とその医薬的に許容される塩である。
本発明の式Ｉの化合物のさらに特別な態様は、細菌ＤＮＡリガーゼを阻害して、それ故に抗菌薬として有用である、式Ｉｂ：
【００１７】
【化３】
2008516938.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、式Ｉの化合物について定義される通りである｛但し、Ｒ１とＲ２は、両方がＨではない｝］の化合物とその医薬的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の別の態様は、式Ｉの範囲内に含まれる新規化合物へ向けられる。これらの化合物は、式ＩＩ：
【００２０】
【化４】
2008516938.tif 000006
【００２１】
の化合物とその医薬的に許容される塩である［式中：
Ａ、Ｂ及びＤは、特定の環を指定するために使用され；
Ｘは、Ｏ及び−ＣＨ２−より選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−より選択されるか又は、ＹとＲは、一緒になって、複素環残基を形成する｛但し、環Ａへ直接付く該複素環残基の原子は窒素原子ではなく、そしてここで前記複素環残基は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ３３によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３４より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１２カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、及びヘテロシクリルより選択され｛ここでＲは、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ’によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ”より選択される基によって置換されていてもよい｝；
ｐは、それぞれの出現で独立して、０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、アジド、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２カルボシクリル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４’、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２４、及びＮＲ１０Ｒ１１より選択されるか、あるいは、Ｒ１とＲ２、又はＲ２とＲ３は、一緒になって、３〜６原子を含有する環式環を形成し｛そしてさらにここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１’によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリル及び／又は前記環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３’より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ４、Ｒ４’、及びＲ４’’は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ４、Ｒ４’、及びＲ４’’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１３によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１４より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ１２、及びＲ１２’は、それぞれ独立して、水素、−ＮＲ７’Ｒ８’、−ＯＲ２４’、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ５、Ｒ５’、Ｒ５’’、Ｒ１２、及びＲ１２’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１５によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８、Ｒ８’、及びＲ８’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ２４’、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ７、Ｒ７’、Ｒ７’’、Ｒ８、Ｒ８’、及びＲ８’’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１７によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ１８より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ９とＲ９’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ９とＲ９’は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１９によって置換されていてもよい｝；
Ｒ１０とＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ２４’、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択され｛ここでＲ１０とＲ１１は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２０によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２１より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２５、及びＲ３３は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’’Ｒ８’’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、さらにここでＲ’、Ｒ１’、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２５、及びＲ３３は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２２によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２３より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ’’、Ｒ３’、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、及びＲ３４は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、ここでＲ’’、Ｒ３’、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２８、及びＲ３４は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２７によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２４、Ｒ２４’、及びＲ２４’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、アリール、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及びヘテロシクリルより選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ２４、Ｒ２４’、及びＲ２４’’は、１以上の炭素上で、１以上のＲ２５によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ２６より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２２とＲ２７は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’Ｒ８’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’；＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ２２とＲ２７は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ２９によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３０より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ６とＲ２３は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２であり、そしてさらにここでＲ６とＲ２３は、互いに独立して、１以上の炭素上で、１以上のＲ３１によって置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３２より選択される基によって置換されていてもよい｝；
Ｒ２９とＲ３１は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、−ＮＲ７’Ｒ８’、アジド、シアノ、イソシアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２４’’、−ＮＨＣＯ２Ｒ２４’’、−ＮＨＳＯ２（Ｒ２４’’）、−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２である｝；
Ｒ３０とＲ３２は、それぞれ独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、−ＯＲ２４’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２’、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び−アミジノ、即ち−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２より選択され｛ここでｘは、独立して０、１、又は２である｝；
但し、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環である、即ち、ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が水素であり、そしてＹがＯであるとき、Ｒは、３−ピロリジニル残基でも７−メチルインダン−４−イル残基でもあり得ず；但しさらに、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環であり、ＹがＳであるとき、Ｒは、未置換２−ナフチル残基であり得ず；そしてさらに但し、環Ｄが未置換テトラヒドロフラニル環であるとき、ＹとＲは、一緒になって、未置換３−ピリジル残基ではあり得ず；そして但しさらに、該化合物は：
９−｛５−［４−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
９−［５−（４−アセチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン、
３−（６−アミノ−２−プロピルチオ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロペンタジオール、又は
９−シクロペンチル−２−（シクロペンチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミンではなく；
そしてさらに但し、ＸがＯであり、Ｒ１とＲ２がともにヒドロキシであり、そして環Ｄが式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【００２２】
【化５】
2008516938.tif 000007
【００２３】
に示される立体化学を有するならば、Ｒ３は、ＨＯ−ＣＨ２−（ヒドロキシメチル基）でもＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｎ−エチルカルボキサミド基）でもない］。
別の態様において、本発明は、ＸがＯであり；ＹがＯ又はＳであり；そしてＲ１とＲ２がともにヒドロキシであるとき、Ｒ３がＨＯ−ＣＨ２−ではない、式ＩＩの化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００２４】
別の態様において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ１とＲ２がともにヒドロキシであるとき、Ｒ３がＨＯＣＨ２−ではない、式ＩＩの化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ１とＲ２がともにヒドロキシであるとき、Ｒ３がＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ではない、式ＩＩの化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００２６】
なおさらなる態様において、本発明は、ＹがＣＨ２であり、Ｒが未置換アルキルであるとき、アルキルが、１以上の炭素原子上で１以上のＲ’によって置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を含んでなる一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表す、式ＩＩの化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００２７】
本発明の式ＩＩの新規化合物の特別な態様は、式ＩＩａ：
【００２８】
【化６】
2008516938.tif 000008
【００２９】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、式ＩＩの化合物について定義される通りである］の化合物とその医薬的に許容される塩である。
本発明の式ＩＩの化合物のさらに特別な態様は、式ＩＩｂ：
【００３０】
【化７】
2008516938.tif 000009
【００３１】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、式ＩＩの化合物について定義される通りである｛但し、Ｒ１とＲ２は、両方がＨではない｝］の化合物とその医薬的に許容される塩である。
【００３２】
本発明の式ＩＩの化合物のなおさらに特別な態様は、式ＩＩｃ：
【００３３】
【化８】
2008516938.tif 000010
【００３４】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、式ＩＩの化合物について定義される通りである｛但し、Ｒ２は、Ｈではない｝］の化合物とその医薬的に許容される塩である。
さらなる態様において、本発明は、ＹがＯであり、Ｒ３がメチルである、式ＩＩｂの新規化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００３５】
本発明の別の態様は、ＹがＯであり、Ｒ３がメチルであるとき、Ｒ１とＲ２がともにヒドロキシではない、式ＩＩｂの新規化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
本発明の別の態様は、ＹがＯであり、Ｒ３がメチルであるとき、Ｒ１とＲ２がともにヒドロキシである、式ＩＩｂの新規化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ３がハロ置換Ｃ１−６アルキル、特にフルオロ又はクロロ置換アルキルであり、より特別には、Ｒ３がフルオロメチル又はクロロメチル基である、式ＩＩ、ＩＩａ、及びＩＩｂの化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。  本発明の別の態様は、Ｒ１とＲ２がともにヒドロキシであり；そしてＲ３がメチル又はフルオロメチルである、式ＩＩｂの新規化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００３７】
本発明のさらなる態様は、ＹがＯであり；Ｒ１とＲ２がともにヒドロキシであり；そしてＲ３がメチル又はフルオロメチルである、式ＩＩｂの新規化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００３８】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、及びＩＩｂの化合物について、Ｒ３がＨであるとき、これらの化合物において示される立体化学は、Ｈが付く炭素原子がもはや不斉炭素原子ではないので、その炭素原子に関して適用されないことが、当業者には明らかなはずである。同様に、式Ｉｂ及びＩＩｂにおいて、Ｒ１とＲ２の一方がＨであれば、Ｈが付く炭素原子はもはや不斉炭素原子ではないので、式Ｉｂ及びＩＩｂ中のその位置で示される立体化学は、決して適用されない。さらに明瞭にするために、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、及びＩＩｂにおいて、Ｒ３がＨであれば、環Ｂ及び環Ｄの間の結合は、Ｒ及びＳ配置の両方を有することができる。Ｒ３がＨでなければ、式中の環Ｂ及びＤの間の結合とＲ３への結合の配置は、以下に示すように、天然産物アデノシンのβ−Ｄ−リボース立体化学に類似する。
【００３９】
【化９】
2008516938.tif 000011
【００４０】
別の態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がいずれもＨである、式ＩＩの化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
別の態様において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がいずれもＨである、式ＩＩの化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００４１】
本発明の追加の態様は、以下の通りである。これらの追加の態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物に関するものであり、これらの式のどの化合物に言及される場合でも、このことが選択肢において他の式のどの化合物にも適用されると理解されたい。上記又は下記に規定する定義、特許請求項、又は態様のいずれでも、このような特定の置換基を適宜使用してよい。
【００４２】
Ｘは、Ｏである。
Ｘは、−ＣＨ２−である。
Ｙは、Ｏである。
【００４３】
Ｙは、Ｓである。
Ｙは、−ＳＯ２−である。
Ｙは、−ＣＨ２−である。
【００４４】
Ｙは、−ＣＯ−である。
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
ＹとＲは、一緒になって、複素環残基を形成する｛但し、環Ａへ直接付く該複素環残基の原子は窒素原子ではなく、そしてここで前記複素環残基は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ３３によって置換されていてもよく、そしてここでヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３４より選択される基によって置換されていてもよい｝。
【００４５】
Ｒは、１以上の炭素原子上で、Ｒ’によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
Ｒは、１以上の炭素原子上で、Ｒ’によって置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである。
【００４６】
Ｒは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［２．２］シクロペンチル、及びビシクロ［３．１．０］ヘキサニルより選択され、ここでＲは、炭素上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４’’、及び＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’より選択される１以上の基によって置換されていてもよく、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、炭素上で、１以上のハロ基によって置換されていてもよい。
【００４７】
Ｒは、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−１０シクロアルキルより選択され、ここでＲは、炭素上で、ハロ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールより選択される１以上の基によって置換されていてもよく、ここで前記Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、ヘテロシクリル、及びアリールは、炭素上で、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び＝Ｎ−Ｏ−Ｒ９’より選択される１以上の基によって置換されていてもよい；そしてさらにここで、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−６アルコキシは、炭素上で、ハロ及びＣ１−４アルコキシより選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
【００４８】
Ｒは、Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲは、炭素上で、１以上のフルオロによって置換されていてもよい。
Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ１−６アルキル、及びＣ３−１２シクロアルケニルＣ１−６アルキルより選択され、ここでＲは、１以上の炭素上で、フルオロ及びトリフルオロメチルより選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
【００４９】
Ｒは、１以上の炭素上で、１以上のＲ’によって置換されていてもよいヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ”より選択される基によって置換されていてもよい。
【００５０】
Ｒ１は、ハロ及びヒドロキシより選択される。
Ｒ１は、ヒドロキシである。
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アジド、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシは、１以上の炭素上で、１以上のＲ１’によって置換されていてもよい。
【００５１】
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロ、及びシアノより選択される。
Ｒ２は、ＮＲ１０Ｒ１１である。
Ｒ２は、フルオロ及びクロロより選択される。
【００５２】
Ｒ２は、ヒドロキシである。
Ｒ２は、シアノである。
Ｒ３は、メチル、ヒドロキシメチル、ハロメチルより選択される。
【００５３】
Ｒ３は、フルオロメチルである。
Ｒ３は、ヒドロキシメチルである。
Ｒ１とＲ２、又はＲ２とＲ３は、一緒になって、３〜６原子を含有する環式環を形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１’によって置換されていてもよく、そしてここで前記環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３’より選択される基によって置換されていてもよい。
【００５４】
Ｒ１とＲ２、又はＲ２とＲ３は、一緒になって、３〜６原子を含有する飽和環式環を形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ１’によって置換されていてもよく、そしてここで前記飽和環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、前記部分の窒素は、Ｒ３’より選択される基によって置換されていてもよい。
【００５５】
Ｒ１とＲ２、又はＲ２とＲ３は、一緒になって、炭素上で、１以上のＲ１’によって置換されていてもよい環状エーテルを形成する。
さらなる態様において、本発明は、ＹがＯであり、Ｒが、Ｃ３−１２シクロアルキル及びＣ３−１２シクロアルキルＣ１−６アルキルより選択される｛ここで、前記Ｃ３−１２シクロアルキル及びＣ３−１２シクロアルキルＣ１−６アルキルは、１以上の炭素原子上で、Ｒ’によって置換されていてもよい｝、式ＩＩの化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。  別の態様において、本発明は、式ＩＩ又はＩＩｂ［式中：
ＸとＹは、Ｏであり；
Ｒは、Ｃ３−１０シクロアルキル及びＣ３−１０シクロアルケニルより選択され｛ここで前記Ｒは、１以上の炭素原子上で、１以上のＣ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び＝Ｎ−ＯＲ９’によって置換されていてもよい｝；
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロ、ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、及びＣ１−３アルコキシより選択され｛ここで前記Ｃ１−３アルコキシは、１以上の炭素上で、１以上のハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、及びアリールによって置換されていてもよく、ここで前記ヘテロアリール及びアリールは、１以上の炭素上で、１以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３アルコキシによって置換されていてもよい｝；
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり、ここで前記Ｃ１−３アルキルは、１以上の炭素上で、１以上のハロ又はヒドロキシによって置換されていてもよい］の化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００５６】
なおさらなる態様において、本発明は、式ＩＩｃ［式中：
ＸとＹは、Ｏであり；
Ｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、及びＣ３−７シクロアルケニルより選択され｛ここで前記Ｒは、１以上の炭素原子上で、１以上のＣ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｘＲ４’’、及び＝Ｎ−ＯＲ９’によって置換されていてもよい｝；
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、ハロ、シアノ、及びＣ１−３アルコキシより選択され｛ここで前記Ｃ１−３アルコキシは、１以上の炭素上で、１以上のハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、及びアリールによって置換されていてもよく、ここで前記ヘテロアリール及びアリールは、１以上の炭素上で、１以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−３アルコキシによって置換されていてもよい｝；
Ｒ３は、ヒドロキシ及びＣ１−３アルキルより選択され、ここで前記Ｃ１−３アルキルは、１以上の炭素上で、１以上のハロ又はヒドロキシによって置換されていてもよい］の化合物とその医薬的に許容される塩へ向けられる。
【００５７】
別の態様において、本発明は、「実施例」に含まれる式ＩＩの化合物を提供し、そのそれぞれは、本発明のさらに独立した側面を提供する。
置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容されると理解されたい。
【００５８】
ある化合物についてのあらゆる式において、ある変数（例、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、等）が１回より多く出現する場合、それぞれの出現でのその定義は、他の出現ごとのその定義と無関係である。
【００５９】
本明細書に示す定義は、他に具体的に示されなければ、本出願全体で使用する用語を明確化するためのものである。用語「本明細書において」は、本出願全体を意味する。
用語「カルボシクリル」は、飽和、一部飽和、及び不飽和の単環系、二環系又は多環系の炭素環を意味する。これらには、縮合又は架橋した二環系又は多環系の系を含めてよい。カルボシクリルは、その環構造に３〜１２の炭素原子を有してよく（即ち、Ｃ３−１２カルボシクリル）、そして特別な態様において、単環系の環は３〜７の炭素原子を、又は二環系の環は７〜１０の炭素原子をその環構造に有する。好適なカルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、シンクロペンタジエニル、インダニル、フェニル、及びナフチルが含まれる。
【００６０】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「炭化水素」は、炭素及び水素の原子だけを含んでなり、１２までの炭素原子を含有するあらゆる構造を意味する。
本明細書において、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アルキル」には、一価の直鎖及び分岐鎖の炭化水素基がともに含まれるが、プロピルのような個別のアルキル残基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語へ適用される。他に具体的に述べなければ、用語「アルキル」は、１〜１２の炭素原子、別の態様では１〜１０の炭素原子、そしてなおさらなる態様では１〜６の炭素原子を含んでなる炭化水素基を意味する。
【００６１】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、１価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、これは、他に具体的に述べなければ、少なくとも２〜１２までの炭素原子、別の態様では２〜１０の炭素原子、そしてなおさらなる態様では２〜６の炭素原子を含む。
【００６２】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、１価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、これは、他に具体的に述べなければ、少なくとも２〜１２までの炭素原子、別の態様では２〜１０の炭素原子、そしてなおさらなる態様では２〜６の炭素原子を含む。
【００６３】
本明細書において、用語「アルケニル」及び「シクロアルケニル」には、すべての位置及び幾何異性体が含まれる。
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「シクロアルキル」は、一価の環含有炭化水素基を意味し、これは、他に具体的に述べなければ、少なくとも３〜１２までの炭素原子、別の態様では３〜１０までの炭素原子を含み、単環系だけでなく、二環系及び多環系の環系が含まれる。シクロアルキル環が１より多い環を含有する場合、その環は、縮合しても、非縮合でもよい。一般に、縮合環は、少なくとも２つの環が２つの原子をその間に共有することを意味する。好適な例には、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチル残基、アダマンタニル、ノルボニル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びビシクロ［３．１．０］ヘキサニルが含まれる。
【００６４】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有して、他に具体的に述べなければ、少なくとも３〜１２までの炭素原子、別の態様では３〜１０までの炭素原子を含んでなる、一価の環含有炭化水素基を意味する。好適な例には、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００６５】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アリール」は、芳香族の特性（例、４ｎ＋２の非局在電子）を有して５〜１４までの炭素原子を含んでなる１以上の多不飽和炭素環を有する炭化水素基を意味し、ここで該残基は、芳香族環の炭素上に位置する。好適なアリール残基の例には、フェニル、ナフチル、及びインダニルが含まれる。
【００６６】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アルコキシ」は、一般式：−Ｏ−Ｒの残基を意味し、ここで−Ｒは、置換されていてもよい炭化水素基より選択される。例示のアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパルジルオキシが含まれる。
【００６７】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「複素環式基」又は「ヘテロシクリル」（本明細書ではともに「ヘテロシクリル」を意味する）は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１以上の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有し、他に具体的に述べなければ、環に少なくとも３〜１４までの原子、又は環に３〜１０の原子、又は環に３〜６の原子が含まれる、環含有の構造又は分子を意味する。ヘテロシクリル基は、飽和でも、１以上の二重結合を含有して不飽和でもよく、ヘテロシクリル基は、１より多い環を含有してよい。ヘテロシクリルが１より多い環を含有する場合、その環は、縮合しても、非縮合でもよい。一般に、縮合環は、少なくとも２つの環が２つの原子をその間に共有することを意味する。複素環の基には、芳香族の特性を有するものも含まれる。好適な複素環の例には、限定されないが、インダゾール、ピロリドニル、ジチアジニル、ピロリル、インドリル、ピペリドニル、カルバゾリル、キノリジニル、チアジアジニル、アクリジニル、アゼパン、アゼチジン、アゼリジン、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリル、ベンズチオフェン、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズチアゾール、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、フリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ケト、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニルペリミジニル、オキセタニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジン、ピロリン、ピロリジン、ピロリジン−２−オニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピリジン、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、チオファン、チオテトラヒドロキノリニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチ���ゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チイラン、トリアジニル、トリアゾリル、及びキサンテニルが含まれる。
【００６８】
「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
本明細書に使用するように、用語「置換されていてもよい」は、その置換が任意選択であるので、指定の置換基が未置換であることがあり得ることを意味する。置換が所望される状況では、そのような置換は、指定の置換基上の任意数の水素が指定の基からの選択物で置き換わることを意味するが、但し、特別な置換基上の原子の通常の原子価を超えるものではなく、そしてその置換は、安定した化合物をもたらすことが条件である。例えば、置換基がケト（即ち、＝Ｏ）であるとき、原子上の２つの水素が置き換わる。環式の置換基（例、シクロアルキル及びアリール）の場合、２つの水素を置き換えて第二の環を形成してよく、一部又は完全に飽和、不飽和でも、芳香族でもよい、全体に縮合したかスピロの環系を生じる。好適な置換基には、アルキルアミド（例、アセトアミド、プロピオンアミド）；アルキル；アルキルヒドロキシ；アルケニル；アルケニルオキシ；アルキニル；アルコキシ；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシ；アルキルヒドロキシ；カルボキシル；シクロアルキル；アルキルシクロアルキル；アシル；アリール；アシルオキシ；アミノ；アミド；カルボキシ；カルボキシ誘導体（例、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯシクロアルケニル、−ＣＯヘテロシクリル）；置換−ＮＨ２；アリールオキシ；アルコキシ；ニトロ；シアノ；アジド；ヘテロシクリル；チオール；イミン；スルホン酸；スルフェート；スルホニル；スルフィニル；スルファニル；スルファモイル；カルボン酸；アミド；チオエステル；チオエーテル；酸ハロゲン化物；無水物；オキシム（即ち、＝Ｎ−ＯＨ）；ヒドラジン；カルバメート；又は他のあらゆる有効な官能基が含まれるが、但し、生じる化合物は、安定であり、細菌ＤＮＡリガーゼ阻害活性を明示する。これらの任意選択の置換基は、生じる化合物が安定で、細菌ＤＮＡリガーゼ阻害効果を明示する限りにおいて、それ自体が置換されていてもよい。
【００６９】
特別な置換基が「置換」されていると示される場合、その置換基は、上記に列挙した任意選択の置換基のいずれで置換されてもよいが、但し、生じる化合物は、安定であり、細菌ＤＮＡリガーゼ阻害効果を明示する。
【００７０】
Ｒ１とＲ２又はＲ２とＲ３が３〜６の原子を含有する、置換されていてもよい環式環を一緒に形成する場合、その環式環は、炭素環式環でも複素環式環でもよい。好適な置換されていてもよい炭素環式及び複素環式の環には、環状エーテル（例、エポキシド）、オキセタニル、ジオキサニル（例、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサニル）；シクロアルキル環（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、シクロヘキサノニル環）；ヘテロシクリル環（例、アゼチジニル）、オキサゾリドニル環、オキサチオラニル環、オキサジノニル環、ピラノニル環、ピペリジノニル、テトラヒドロチオフェニル環、ピロリジニル環、ジオキソラニル環、ジオキサノニル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、モルホリニル環、１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシジル環、及びピペリジニル環が含まれる。これらの環は、Ｒ１’によって置換されていてもよい。
【００７１】
「医薬的に許容される」は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題や合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触した使用に適している、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形へ言及するために利用する。
【００７２】
先述の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物は、安定した酸性又は塩基性の塩を形成してよく、そのような場合は、塩としての化合物の投与が適正であり得て、医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた慣用法によって作製してよい。
【００７３】
好適な医薬的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸とともに形成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、ｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸）のような塩基性塩である。荷電官能基の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１より多いカチオン又はアニオンがあってよい。
【００７４】
しかしながら、製造の間の塩の単離を促進するためには、医薬的に許容されるかどうかにかかわらず、選択される溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
本発明内では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃのどの化合物又はその塩も、互変異性の現象を明示する場合があること、そして本明細書内の式図は、可能な互変異性型の１つしか示し得ないことを理解されたい。本発明は、細菌ＤＮＡリガーゼを阻害するすべての互変異性型を包含して、式図内で利用するどの１つの互変異性型にも限定されないことを理解されたい。
【００７５】
当業者には、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃに具体的に示す不斉炭素原子に加えて、これらの式の化合物が追加の不斉に置換された炭素及び／又はイオウ原子を含有する場合があり、従って、光学活性及びラセミ型で存在して、単離され得ることが理解されよう。化合物の中には、多形を明示するものもあり得る。本発明には、細菌ＤＮＡリガーゼの阻害に有用な特性を保有する、あらゆるラセミ、光学活性、多形、又は立体異性の形態が含まれ、当該技術分野では、光学活性型を製造する方法（例えば、ラセミ型の再結晶技術による分割によって、光学活性のある出発材料からの合成によって、キラル合成によって、酵素分割によって、バイオ変換によって、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって）と、下記に記載の標準試験法によって細菌ＤＮＡリガーゼの阻害の効力を決定する方法がよく知られていることを理解されたい。
【００７６】
本発明の化合物の光学活性型が求められる場合、それは、上記に具体的に例示したようにして、又は光学活性のある出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉誘導によって生成する）を使用すること以外はラセミ化合物についての上記手順の１つを行うことによって、又は標準手順を使用する化合物又は中間体のラセミ型の分割によって、又はジアステレオマー（生成される場合）のクロマトグラフィー分離によって入手してよい。光学活性のある化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術も有用であり得る。
【００７７】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手してよい。
【００７８】
本発明のさらなる特徴によれば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩が、ヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供される。
【００７９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃのある種の化合物とその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、細菌ＤＮＡリガーゼを阻害するそのようなすべての溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００８０】
あらゆる保護基の除去と医薬的に許容される塩の形成は、標準技術を使用する、通常の有機化学者の技量内にある。
我々は、本発明の化合物が細菌ＤＮＡリガーゼを阻害して、それ故に、その抗菌効果のために興味深いことを見出した。
【００８１】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において抗菌効果を産生するための方法が提供され、該方法は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃのいずれによっても表される本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００８２】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物における細菌ＤＮＡリガーゼの阻害の方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃのいずれの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００８３】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療する方法が提供され、該方法は、上記に定義されるような式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃのいずれの本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【００８４】
本発明のさらなる特徴は、医薬品として使用の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物とその医薬的に許容される塩である。好適には、医薬品は、抗菌剤である。
本発明のなおさらなる特徴は、ヒトのような温血動物において抗菌効果を産生するための医薬品として使用の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩である。特に、これは、ヒトのような温血動物において細菌感染症を治療するための医薬品として使用の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００８５】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌ＤＮＡリガーゼの阻害に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【００８６】
従って、本発明のさらなる側面によれば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【００８７】
ヒトが含まれる哺乳動物の療法的（予防が含まれる）治療に、特に感染症を治療するときに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩（以下、医薬組成物に関連する節では、「本発明の化合物」）を使用するには、通常、標準の製剤実践に従って医薬組成物としてそれを製剤化する。
【００８８】
故に、別の側面において、本発明は、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物、又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む、ヒトのような温血動物における細菌ＤＮＡリガーゼの阻害に使用の医薬組成物が提供される。
【００９０】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、及びＩＩｃの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬組成物が提供される。
【００９１】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【００９２】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【００９３】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【００９４】
経口使用のための組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【００９５】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で、又はナノ粒子又はミクロ化粒子の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）；抗酸化剤（アスコルビン酸のような）；着色剤；芳香剤；及び／又はショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような甘味剤を含有してよい。
【００９６】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【００９７】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【００９９】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１００】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して、既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０１０１】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１０２】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０１０３】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０１０４】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、マクロライド、キノロン、β−ラクラム、又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌薬のトリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の薬物を含有しても、それとともに（同時に、連続的に、又は別個に）投与してもよい。これらには、治療有効性を拡げるために、カルバペネム（例えば、メロペネム又はイミペネム）を含めてよい。本発明の化合物は、グラム陰性菌と抗微生物剤に抵抗性の細菌に抗する活性を向上させるために、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物又は流出ポンプ阻害剤を含有しても、それとともに投与してもよい。
【０１０５】
上記に述べたように、特別な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、並びに治療される病気の重症度に従って必然的に変動する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。故に、最適投与量は、特別な患者を治療している医療実施者により決定され得る。
【０１０６】
治療医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、及びＩＩｂの化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるＤＮＡリガーゼの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【０１０７】
本発明の上記の医薬組成物、方法、手法、使用、医薬品、及び製造の特徴のいずれにおいても、本明細書に記載される本発明の化合物の代わりの態様のいずれも適用される。
【０１０８】
酵素効力試験法
先の記載のように（Chen et al.2002. Analytical Biochemistry309: 232-240; Benson et al. 2004. Analytical Biochemistry 324:298-300）、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）検出アッセイを使用して、ＤＮＡリガーゼの阻害を化合物について試験した。アッセイは、３８４ウェルのポリスチレン平底ブラックプレートにおいて、ジメチルスルホキシドに溶かした３μｌの化合物、２０μｌの１．５Ｘ酵素作用溶液（Enzyme Working Solution）（水中２５％グリセロール、４５ｍＭ塩化カリウム、４５ｍＭ硫酸アンモニウム、１５ｍＭジチオスレイトール、１．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．００３％  Ｂｒｉｊ３５、７５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｎＭウシ血清アルブミン、１．５μＭ  ＮＡＤ＋、６０ｎＭ  ＤＮＡ基質、０．３７５ｎＭ酵素）、及び反応を開始させる７μｌの７０ｍＭ塩化マグネシウム溶液（水中９６ｍＭ塩化マグネシウム、２０％グリセロール）を含有する３０μｌの反応液中で実施した。ＤＮＡ基質は、Benson et al. (2004. Analytical Biochemistry 324: 298-300) に記載されるものに類似している。アッセイ反応物を室温でほぼ２０分間インキュベートした後で、３０μｌの停止（Quench）試薬（水中８Ｍ尿素、１Ｍ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ）の添加によって終了させた。Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａプレートリーダーにおいて、プレートを２つの別の波長で読取った−読取り１：励起４８５、放出５３５、読取り２：励起４８５、放出５９５。最初にデータを５９５／５３５放出値の比として表し、０．２％ジメチルスルホキシド（化合物なし）を０％阻害の対照として、そしてＥＤＴＡ含有（５０ｍＭ）反応物を１００％阻害の対照として使用して阻害百分率の数値を計算した。化合物の効力は、１０種の異なる化合物濃度の存在下に実施した反応より決定されるＩＣ５０測定値に基づいた。
【０１０９】
記載の化合物は、本アッセイにおいて、少なくとも１つのアイソザイム（S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, E. coli, 又はM. pneumoniae）に対して＜４００μＭの測定ＩＣ５０を有するか、又は該化合物は、アッセイ培地中のその溶解度の限界で、ライゲーション反応を＞２０％阻害した。溶解度は、化合物の濃度の増加に伴う濁度の変化を検出する比濁計を使用して、アッセイ条件下で決定する。溶解度の限界は、濁度の検出可能な増加が測定される前の最高濃度として定義する。
【０１１０】
本発明の化合物による代表的な細菌ＤＮＡリガーゼ阻害を以下に示す。
ＤＮＡリガーゼ阻害活性：
【０１１１】
【化１０】
2008516938.tif 000012
【０１１２】
細菌感受性試験法
ＮＣＣＬＳにより推奨されるミクロブロス（microbroth）希釈法を使用する感受性試験によって、化合物について抗微生物活性を試験した。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、アッセイ液中での最終ジメチルスルホキシド濃度が２％（ｖ／ｖ）になるように、感受性アッセイにおいて１０倍々希釈で試験した。アッセイに使用する微生物を適切な寒天培地で一晩増殖させてから、ＮＣＣＬＳ推奨の液体感受性試験培地に懸濁させた。各懸濁液の濁度を０．５マクファーランド（McFarland）標準値に等しいように調整して、同じ液体培地でさらに１０倍希釈して、最終の微生物懸濁液を調製して、この懸濁液の１００μＬを、２μＬのジメチルスルホキシドに溶かした化合物を含有する、マイクロタイタープレートの各ウェルへ加えた。プレートを大気及び温度の適切な条件下に、ＮＣＣＬＳ標準法に従う時間の間インキュベートしてから読み取った。増殖を８０％以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。
【０１１３】
本発明の化合物の代表的な抗菌活性を以下に示す。
抗菌活性：
【０１１４】
【化１１】
2008516938.tif 000013
【０１１５】
製法
市販品が利用可能でなければ、本明細書に記載のような手順に必要な出発材料は、標準の有機化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似した技術、又は記載した手順又は実施例に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって作製してよい。
【０１１６】
本明細書に記載のような合成法の出発材料の多くは、市販品を利用可能である、及び／又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告された方法の適用を使用して、市販品を利用可能な化合物より作製し得ることが注目される。読者には、反応条件及び試薬に関する一般ガイダンスとして「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）第４版」Jerry March 著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版（1992）がさらに参考になる。
【０１１７】
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例は、そのような保護化に適した方法と同様に、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版（1991）を参照のこと）。
【０１１８】
ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって外してよく；又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化により外してよい。
【０１１９】
アミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。アミンに適した別の保護基は、例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテルであり、これは、トリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理によって外してよい。
【０１２０】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階で外してもよく、また、それらは、後の反応工程又は後処理の間に外してもよい。
熟練した有機化学者は、上記の参考文献、その付帯の実施例、さらにまた本明細書の実施例に含まれて参照される情報を使用及び適用して、必要な出発材料及び生成物を入手することができよう。
【０１２１】
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法を提供し、該方法（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、他に特定しなければ、式Ｉに定義される通りである）は：
ａ）式（１）：
【０１２２】
【化１２】
2008516938.tif 000014
【０１２３】
のプリン塩基又はその好適に保護された誘導体を式（２）：
【０１２４】
【化１３】
2008516938.tif 000015
【０１２５】
［式中、Ｌは、アセテート、メトキシ、ベンゾイル、又はクロロのような好適な脱離基である］の求電子試薬と反応させること；又は式（３）：
【０１２６】
【化１４】
2008516938.tif 000016
【０１２７】
［式中、Ａは、Ｃｌ、ＮＨ２、又は好適に保護されたアミノ基であり、Ｗは、ハロである］のプリン塩基を式（２）の求電子試薬と反応させることに続く、式（４）の化合物との反応、そしてＡがＣｌであれば、アンモニアのような好適なアミンとの後続の反応；
そしてその後必要ならば：式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物へ変換すること；あらゆる保護基を外すこと；及び、任意選択的に、医薬的に許容される塩を生成することを含む。
【０１２８】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである：
式（１）のプリン塩基と式（２）の求電子試薬は、当該技術分野で知られた標準カップリング条件を使用して、一緒にカップリングすることができる。これらには、限定されないが、Vorbrueggen, H. and Bennua, B. Chem. Ber., 1981, 114, 1279-1286 及び Dudycz, L.V. and Wright, G.E.  Nucleosides and Nucleotides, 1984, 3, 33-44 に記載のようなグリコシル化条件が含まれる。他のカップリング方法には、限定されないが、例えば、塩基、ルイス酸又はパラジウムによって触媒される求核置換反応と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキン酸ジエチルのような試薬を使用する置換が含まれる。例えば、適切に置換されたピリミジン又はイミダゾールより出発する、式Ｉの化合物を合成する別の方法は、類似の化合物について Joule, J.A. and Mills, K.,「複素環式化学（Heterocyclic Chemistry）」第４版、出版元：Blackwell Publishing（2000）に記載されるように利用することができる。
【０１２９】
式（１）の化合物は、市販品を利用可能であるか、又は既知の化合物であるか、又は当該技術分野で知られた方法によって製造される置換プリン化合物の、例えば、スキーム１（Ｙは、Ｏである）に示すような方法による官能化によって製造することができる。
【０１３０】
【化１５】
2008516938.tif 000017
【０１３１】
クロロや、ブロモ、フルオロ又はヨードのような他の置換可能基の、適切な求核試薬、例えば、アルコール又はチオールによる置換は、６５〜２００℃に及ぶ温度において、薄めずに行っても、テトラヒドロフラン、ＤＣＭ、ＤＭＦ、又はＮ−メチルピロリジノンのような好適な溶媒において行ってもよい。水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ｎ−ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は水素化ナトリウムのような塩基は、当業者により、必要に応じて使用してよい。必要ならば、好適な保護基、例えばベンゾイルを、テトラヒドロフランの脱保護に先立って付けてよい。
【０１３２】
Ｙが−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物は、当業者に知られた方法を使用して作製することができる。この化合物は、J. Med. Chem., 1998, 39, 4211-4217、Bioorg. Med. Chem. Lett.,  1995, 3, 1377-1382、J. Org. Chem., 1997, 62, 6833-6841、及び Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6507-6510 と、そこに含まれる実例及び参考文献、並びに本明細書の非限定的な実施例にあるように、例えば、プリン塩基と炭素含有置換基（これら分子のそれぞれは、金属触媒カップリングに有用な脱離基、例えば、ボロネート、トリアルキルスズ、ヨード、又はブロモを含有する）との間の金属触媒カップリングによって作製することができる。他の方法には、限定されないが、求核置換と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキン酸ジエチルのような試薬を使用する反応が含まれる。
【０１３３】
式（２）の化合物は、適切に保護されたリボース誘導体を修飾する手順のような、文献に見出される手順を使用する、当該技術分野で知られた方法によって製造する。読者には、「炭水化物の製造化学（Preparative Carbohydrate Chemistry）」S. Hanessian 監修，出版元 Marcel Dekker（1997）が、変換と反応条件の一般ガイダンスの参考になる。例えば、化合物（１１）を合成する１つの方法をスキーム２に示す。化合物（８）や他の好適に保護されたリボース誘導体の置換可能基との反応は、フッ化テトラブチルアンモニウム、三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（ＤＡＳＴ）、フッ化カリウム、又はＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２６（Ｆ−４０ｎｍ）のようないくつかのフッ素化試薬によって行って、化合物（９）を得ることができる。脱保護と再保護に続いて化合物（１１）を入手して、式（１）の化合物とカップリングすることができる。
【０１３４】
【化１６】
2008516938.tif 000018
【０１３５】
あるいは、式Ｉの化合物は、適切な保護基、反応、及び当業者に知られた方法を使用する脱保護化を使用して、式Ｉの特別な化合物を式Ｉの異なる化合物へ変換することによって製造することができる。リボースの５’位置を修飾し得る方法の１つの非限定的な例をスキーム３に示し、リボースの２’及び３’位置を修飾し得る方法の１つの非限定的な例をスキーム４に示す。適切な化学を適用して、リボースの５’及び２’及び３’位置を修飾することができて、どの場合も保護基の適切な組合せを使用する。当業者に知られた技術を使用して、さらなる操作を行うことができる。
【０１３６】
【化１７】
2008516938.tif 000019
【０１３７】
【化１８】
2008516938.tif 000020
【０１３８】
２−ハロアデノシン上での置換反応に使用するアルコールは、市販品を利用してよい。市販品を利用できないものは、当業者によく知られた方法によって合成することができる。１つの非限定的な例をスキーム５に示す。
【０１３９】
【化１９】
2008516938.tif 000021
【０１４０】
これから本発明を、本発明を限定しない、以下の実施例によって例示するが、ここでは、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションによって行って、後処理手順は、残留固形物の濾過による除去の後で行った；
（ｉｉ）温度は、摂氏（℃）として引用する；各種操作は、典型的には、１８〜２６℃の範囲である室温で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で、不活性気体下で作業するのでなければ、空気を排除せずに行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するために使用して、他に述べなければ、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ及びＢｉｏｔａｇｅは、シリカカートリッジを固定相に使用する、自動化された順相クロマトグラフィー装置を意味する；装置は、製造業者の説明書に従って使用した；
（ｉｖ）一般に、反応の経過は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、又はＬＣ／ＭＳによって追跡し、反応時間は例示のためにのみ示す；収率は例示のためにのみ示し、必ずしも、達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、概してＮＭＲと質量スペクトル技術によって確定した。一般に、プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に述べなければ、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００分光計を使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６において決定した。ＮＭＲスペクトルが複雑である場合は、診断シグナルだけを報告する。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの百万分率下方磁場（δスケール）で報告し、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項，ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、概して、エレクトロスプレーで操作するＰｌａｔｆｏｒｍ分光計（供給元：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）を使用して入手して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータを採取した。あるいは、Ｓｅｄｅｘ  ７５ＥＬＳＤ付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤを使用して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータを採取した；同位体分離により多数の質量スペクトルピークが生じる場合（例えば、塩素が存在するとき）、分子の最小の質量メジャーイオンを報告する；逆相ＨＰＬＣは、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ（内径１００ｘ２０ｍｍ，粒径Ｓ−５μ，孔径１２ｎｍ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ装置で行った；
（ｖｉ）各中間体は、後続の段階に必要とされる水準まで精製して、十分詳しく特性決定して、帰属構造が正しいことを確かめた；ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、又はＮＭＲにより純度を評価して、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析法、又はＮＭＲ分光法によって同一性を適宜決定した；
（ｖｉｉ）以下の略語を使用する場合がある：
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；ＭＰＬＣは、中速液体クロマトグラフィーであり；ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法であり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムであり；ＭｅＯＤは、重水素化メタノール、即ちＤ３ＣＯＤであり；ＭＳは、質量分析法であり；ＥＳＰ（又はＥＳ）は、エレクトロスプレーであり；ＥＩは、電子衝撃であり；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分析法であり；ｈは、時間（複数）であり；ｍｉｎは、分（複数）であり；ｄは、日（複数）であり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ｖ／ｖは、容量／容量の比であり；Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルを意味し；ＣｂＺは、ベンジルオキシカルボニルを意味し；Ｂｚは、ベンゾイルを意味し；ａｔｍは、大気圧を意味し；ｒｔは、室温を意味し；ｍｇは、ミリグラムを意味し；ｇは、グラムを意味し；μＬは、マイクロリットルを意味し；ｍＬは、ミリリットルを意味し；Ｌは、リットルを意味し；μＭは、マイクロモル濃度を意味し；ｍＭは、ミリモル濃度を意味し；Ｍは、モル濃度を意味し；Ｎは、規定濃度を意味し；ｎｍは、ナノメートルを意味する；
（ｖｉｉｉ）マイクロ波反応器は、Ｓｍｉｔｈ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（スミス・マイクロ波合成機：マイクロ波エネルギーを使用して、有機反応物を短い時間で加熱する機器）を意味し；これは、製造業者の説明書に従って使用して、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ウプサラ）ＡＢより入手した；そして
（ｉｘ）Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留は、空気浴オーブン温度を使用して液体と熱感受性化合物を蒸留する機器の一部を意味し；これは、製造業者の説明書に従って使用して、Ｂｕｃｈｉ（スイス）又はアルドリッチ（ミルウォーキー、アメリカ）より入手した；
【０１４１】
実施例１：２−（ブチルチオ）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５０ｍｇ，０．２１ミリモル）、ｎ−ブタンチオール（０．２ｍｌ，２ミリモル）、及び炭酸カリウム（６１ｍｇ，０．４４ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に懸濁させた。この反応物を１５０℃まで一晩加熱した。揮発物質を真空で除去して、ＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。適切な分画を合わせて、４２ｍｇの所望される生成物を得た。
【０１４２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５ＯＳに対して２９４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 0.89 (t, 3H) 1.33-1.47 (m, 2H) 1.63 (m, 2H) 2.02 (m, 1H) 2.14-2.28 (m, 1H) 2.38 (m, 2H) 3.05 (t, 2H) 3.81-3.95 (m, 1H) 4.11 (m, 1H) 6.16 (dd, 1H) 7.29 (s, 2H) 8.09 (s, 1H)。
【０１４３】
本化合物の中間体は、以下のように製造した：
２−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）プリン（０．６ｇ，２．３ミリモル）をマイクロ波反応容器においてＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（５ｍｌ）に懸濁させた。この容器を密封して、この反応混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で０．５時間加熱した。揮発物質を真空で除去し、生じる生成物を、クロロホルム中２％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白い固形物を得た（収率６３％）。
【０１４４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）：Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏに対して１７０．１１（ＭＨ＋−ＴＨＦ）。
1H NMR δ: 2.02 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 2.38 (m, 2H); 3.88 (dt, 1H); 4.10 (dt, 1H); 6.17 (t, 1H); 7.79 (br s, 2H); 8.26 (s, 1H)。
【０１４５】
２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）プリン
２，６−ジクロロプリン（１．０ｇ，５．３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ，０．５ミリモル）に続いて２，３−ジヒドロフラン（１．０ｍｌ，１３．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を４５℃まで３時間加熱した。室温へ冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、それぞれ５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムと水で連続的に洗浄してから、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１００％  ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、オフホワイトの固形物を得た（収率８７％）。
【０１４６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）：Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏに対して１８９．１１（ＭＨ＋−ＴＨＦ）。
1H NMR δ: 2.06, 2.14 (2); 3.93 m, 2H); 2.44 (m, 2H (dt, 1H); 4.18 (dt, 1H); 6.33 (t, 1H); 8.82 (s, 1H)。
【０１４７】
実施例１の記載に類似した手順を使用して、適切な市販のチオールを２−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと反応させて、表Ｉに記載の化合物を得た。
【０１４８】
表Ｉ
【０１４９】
【表１】
2008516938.tif 000022
【０１５０】
【表２】
2008516938.tif 000023
【０１５１】
【表３】
2008516938.tif 000024
【０１５２】
実施例２２：２−（ブチルスルホニル）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例１のように製造した２−（ブチルチオ）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１ｇ，０．３４ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かして、０℃へ冷やした。ｍ−クロロ過安息香酸（０．２５ｇ，１．０２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を滴下した。この溶液をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）を加えて、この混合物を１０分間撹拌した。層を分離させて水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、１Ｎ重炭酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物質を真空で除去して、ＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。適切な分画を合わせて、７０ｍｇの所望される生成物を得た。
【０１５３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓに対して３２６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 0.89 (t, 3H) 1.34-1.48 (m, 2H) 1.67 (m, 2H) 1.97-2.12 (m, 1H) 2.17-2.32 (m, 1H) 2.42-2.55 (m, 2H) 3.41-3.55 (m, 2H) 3.86-4.01 (m, 1H) 4.15 (m, 1H) 6.29 (t, 1H) 8.01 (s, 2H) 8.47 (s, 1H)。
【０１５４】
実施例２３：２−（ブチルチオ）−９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（５０ｍｇ，０．１７ミリモル）及びｎ−ブタンチオールより出発し、実施例１の記載と本質的に同じ手順を使用して、クロロホルム中１０％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、所望される化合物を入手した。適切な分画を合わせて、５０ｍｇの所望される生成物を得た。
【０１５５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５Ｏ-３Ｓに対して３４０（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 0.90 (t, 3H) 1.40 (m, 2H) 1.63 (m, 2H) 2.23 (m, 1H) 2.74 (m, 1H) 2.99-3.12 (m, 2H) 3.53 (m, 2H) 3.83 (m, 1H) 4.37 (br s, 1H) 4.94 (br s, 1H) 5.30 (br s, 1H) 6.25 (t, 1H) 7.31 (s, 2H) 8.18 (s, 1H)。
【０１５６】
実施例２４：２−（ブチルチオ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２５ｍｇの２−クロロ−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Can. J. Chem. 1991, 69, 1468-74 の記載に類似した手順を使用して、２−クロロアデノシンより作製した）及びｎ−ブタンチオール（０．０５ｍｌ，０．４ミリモル）より出発し、実施例１の記載と本質的に同じ手順を使用して、クロロホルム中１０％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、所望される化合物を入手した。適切な分画を合わせて、１７ｍｇの所望される生成物を得た。
【０１５７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５Ｏ-３Ｓに対して３４０（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 0.89 (t, 3H) 1.28 (m, 3H) 1.34-1.49 (m, 2H) 1.63 (s, 2H) 3.05 (s, 2H) 3.94 (s, 2H) 4.70 (s, 1H) 5.13 (s, 1H) 5.44 (s, 1H) 5.74 (d, 1H) 7.34 (s, 2H) 8.18 (s, 1H)。
【０１５８】
実施例２５：２−（ベンジルオキシ）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１２ｇ，０．５ミリモル）、水酸化ナトリウム（０．１ｇ，２．５ミリモル）、及びベンジルアルコール（０．５１ｍｌ，４．５ミリモル）（薄めず）を８５℃で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了していることを示した後で、これを室温へ冷やして、クロロホルム（４０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（５ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。黄色いオイルをＤＣＭに溶かして、ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な分画を集め、真空で濃縮して、０．０８ｇ（６９％）の白い固形物を得た。
【０１５９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２に対して３１２（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.97 (m, 1H) 2.18 (m, 1H) 2.38 (mm, 2H) 3.85 (m, 1H) 4.07 (m, 1H) 5.30 (s, 2H) 6.12 (m, 1H) 7.36 (mm, 7H) 8.04 (s, 1H)。
【０１６０】
実施例２５の記載に類似した手順を使用して、適切な市販のアルコールを２−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと反応させて、表ＩＩに記載の化合物を得た。反応は、薄めずに、又は適切な溶媒において行った。反応物は、８０〜２００℃で加熱しても、マイクロ波反応器において１５０℃で１０分〜８時間反応させてもよい。
【０１６１】
表ＩＩ
【０１６２】
【表４】
2008516938.tif 000025
【０１６３】
【表５】
2008516938.tif 000026
【０１６４】
【表６】
2008516938.tif 000027
【０１６５】
【表７】
2008516938.tif 000028
【０１６６】
【表８】
2008516938.tif 000029
【０１６７】
【表９】
2008516938.tif 000030
【０１６８】
【表１０】
2008516938.tif 000031
【０１６９】
【表１１】
2008516938.tif 000032
【０１７０】
【表１２】
2008516938.tif 000033
【０１７１】
【表１３】
2008516938.tif 000034
【０１７２】
実施例１１１：１−［６−アミノ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ペンタン−１−オン
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の１−［６−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ペンタン−１−オン（１８ｍｇ）でＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（４ｍｌ）で処理した。この反応物をマイクロ波反応器において１２０℃まで０．５時間加熱した。揮発物質を真空で除去した。ＥｔＯＡｃ中１０％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。適切な分画をプールして、６．５ｍｇの所望される生成物を得た。
【０１７３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２に対して２９０．１５（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.88-1.00 (m, 3H) 1.35-1.48 (m, 2H) 1.63-1.76 (m, 2H) 2.09-2.28 (mm, 2H) 2.46-2.60 (m, 2H) 3.14-3.27 (m, 2H) 3.98-4.10 (m, 1H) 4.31 (m, 1H) 6.38 (dd, 1H) 8.31-8.40 (m, 1H)。
【０１７４】
この化合物の中間体は、以下のように作製した：
１−［６−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］ペンタン−１−オン
トルエン（５ｍｌ）中の６−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（トリブチルスタンニル）−９Ｈ−プリン（２０４ｍｇ）、塩化ペンタノイル（６４ｍｇ）、及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を１００℃で０．５時間加熱した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）及び５％フッ化カリウム水溶液（１０ｍｌ）の溶液へ注いだ。塩を濾過によって除去して、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。揮発物質を真空で除去後、生じる材料をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせて、１９ｍｇの所望される生成物を得た。
【０１７５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２に対して３０９．１０（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, MeOD) δ ppm 0.98 (t, 3H) 1.38-1.52 (m, 2H) 1.68-1.80 (m, 2H) 2.15-2.32 (mm, 3H) 2.52-2.66 (m, 3H) 4.08 (q, 1H) 4.36 (m, 1H) 6.50 (dd, 1H) 8.79 (s, 1H)。
【０１７６】
６−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（トリブチルスタンニル）−９Ｈ−プリン
テトラメチルピペリジン（３．５２ｍｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液へｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１５．６ｍｌ）を室温で滴下した。１０分間撹拌後、この溶液を−７８℃へ冷やして、６−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−プリン（６−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン）（１．１２ｇ）より出発して、２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）プリンについて実施例１に記載の手順を本質的に使用して作製した）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、温度を−７８℃に維持しながら、トリ−ｎ−ブチルスズクロリド（８．１２５ｇ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌してから、塩化アンモニウム水溶液の添加によって急冷させた。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２．１７ｇの所望される生成物を得た。
【０１７７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ３５ＣｌＮ４ＯＳｎに対して５１５．１５（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 0.76-0.89 (m, 9H) 1.03-1.17 (m, 5H) 1.20-1.35 (m, 7H) 1.50-1.64 (m, 6H) 1.98-2.10 (m, 1H) 2.21-2.33 (m, 1H) 2.36-2.47 (m, 1H) 2.52-2.64 (m, 1H) 3.91-4.00 (m, 1H) 4.18 (m, 1H) 6.36 (dd, 1H) 8.67 (s, 1H)。
【０１７８】
実施例１１２：１−［６−アミノ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−メチルブタン−１−オン
６−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（トリブチルスタンニル）−９Ｈ−プリン（３０６ｍｇ）及び３−メチルブタノイルクロリド（９６ｍｇ）より出発して、実施例１１１の記載と本質的に同じ手順を使用して、１４ｍｇの所望される化合物を入手した。
【０１７９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２に対して２９０．１５（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, MeOD) δ ppm 0.85-0.98 (m, 3H) 1.08-1.22 (m, 3H) 1.49 (m, 1H) 1.81 (m, 1H) 2.09-2.32 (m, 2H) 2.46-2.62 (m, 2H) 3.93-4.08 (m, 2H) 4.30 (m, 1H) 6.37 (dd, J=6.41, 3.96 Hz, 1H) 8.33 (s, 1H)。
【０１８０】
実施例１１３：［６−アミノ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］（シクロプロピル）メタノン
６−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（トリブチルスタンニル）−９Ｈ−プリン（３０６ｍｇ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（９０ｍｇ）より出発して、実施例１１１の記載と本質的に同じ手順を使用して、８ｍｇの所望される化合物を入手した。
【０１８１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ２に対して２７４．１５（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (m, 4H) 2.15-2.26 (mm, 2H) 2.53 (m, 2H) 3.50 (m, 1H) 4.05 (m, 1H) 4.30 (m, 1H) 6.40 (dd, 1H) 8.34 (s, 1H)。
【０１８２】
実施例１１４：２−ピリジン−２−イル−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
６−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−２−（トリブチルスタンニル）−９Ｈ−プリン（実施例１１１のように製造した）（２００ｍｇ）、２−ヨードピリジン（０．２５ｍｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１１５ｍｇ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に懸濁させた。この反応混合物を１００℃まで５時間加熱した。次いで、この混合物をＤＣＭで希釈して、珪藻土に通して濾過した。ＥｔＯＡｃ中０〜２０％  ＭｅＯＨを溶出液として使用して、残渣をフロマトグラフ処理して、６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリンを得た。ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリンをＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１５ｍｌ）で処理した。この反応物をマイクロ波反応器において１１０℃まで０．５時間加熱した。揮発物質を真空で除去した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせて、２．５ｍｇの所望される生成物を得た。
【０１８３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ６Ｏに対して２８３．１６（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, MeOD) δ ppm 2.13-2.20 (m, 1H) 2.22-2.33 (m, 1H) 2.48-2.61 (m, 2H) 4.00-4.09 (m, 1H) 4.27-4.39 (m, 1H) 6.45-6.54 (m, 1H) 7.48 (m, 1H) 7.95 (m, 1H) 8.26 (s, 1H) 8.49 (d, 1H) 8.68 (d, 1H)。
【０１８４】
実施例１１５：２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロアデノシン（２００ｍｇ）、［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ボロン酸（１９６ｍｇ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１５２ｍｇ）、及び炭酸ナトリウム（４２５ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に懸濁させた。この反応物をマイクロ波反応器において１５０℃まで０．５時間加熱した。生じる反応混合物をＤＣＭで希釈して、珪藻土に通して濾過し、濾液を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせて、所望される生成物を得た。
【０１８５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ４に対して３７０．１１（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, MeOD) δ ppm 2.10 (d, 1H) 3.70-3.84 (dd, 1H) 3.89-3.98 (dd, 1H) 4.21 (q, 1H) 4.37 (dd, 1H) 4.62 (s, 1H) 5.97 (d, 1H) 7.05 (d, 1H) 7.29-7.42 (m, 3H) 7.51-7.64 (m, 4H) 7.70-7.82 (m, 1H) 7.88 (d, 1H) 8.25 (s, 1H)。
【０１８６】
実施例１１５の記載に類似した手順を使用して、適切な市販のボロン酸を２−クロロ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン又は２−クロロアデノシンのいずれかと反応させて、表ＩＩＩに記載の化合物を得た。生成物は、ＲＰ−ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。
【０１８７】
表ＩＩＩ
【０１８８】
【表１４】
2008516938.tif 000035
【０１８９】
実施例１２２：２−（２−フェニルエチル）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例１１５で製造した残渣）をＥｔＯＡｃとＭｅＯＨに溶かした。パラジウム（１０％）担持カーボン（１００ｍｇ）を加えて、１気圧の水素を室温で一晩使用してこの混合物を水素化した。触媒を濾過によって除去して、溶媒を真空で除去した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせて、所望される生成物を得た。
【０１９０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ４に対して３７２．１７（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, MeOD) δ ppm 2.95-3.09 (m, 4H) 3.67-3.78 (dd, 1H) 3.80-3.93 (dd 1H) 4.10-4.22 (m, 1H) 4.31 (m, 1H) 4.62 (s, 1H) 4.76 (dd, 2H) 5.90 (d, 1H) 7.11-7.25 (m, 5H) 8.19 (s, 1H)。
【０１９１】
実施例１２２の記載に類似した手順を使用し、適切な不飽和の基質（表ＩＩＩの実施例）を水素化して、表ＩＶに記載の化合物を得た。
表ＩＶ
【０１９２】
【表１５】
2008516938.tif 000036
【０１９３】
実施例１２７：９−（３−クロロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−［２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）、２，３−ジクロロテトラヒドロフラン（８６．６ｍｇ，０．６２ミリモル）、及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３８２μｌ，１．５５ミリモル）の４ｍＬ乾燥アセトニトリル懸濁液を６０℃まで温めた。３０分間撹拌後、２５３μｌ（２．２ミリモル）の塩化スズ（ＩＶ）を滴下して、撹拌をさらに６０分間続けた。この反応混合物を室温へ冷やして、冷飽和重炭酸ナトリウム及びＥｔＯＡｃの混合物（１：１，ｖ／ｖ，１００ｍｌ）へ注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、蒸発乾固させた。この中間体をメチルアミン（２ｍｌ，ＭｅＯＨ中２Ｍ）及びアンモニア（２ｍｌ，水中３０％）の１：１混合物に取ってから、４時間撹拌した。この溶液を濃縮して、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（２０ｍｇ）を得た。
【０１９４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２に対して３２４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.58 (s, 2H) 1.71 (s, 4H) 1.90 (s, 2H) 2.27 (s, 2H) 2.81 (s, 1H) 4.16 (s, 1H) 4.40 (s, 1H) 5.13 (s, 1H) 5.26 (s, 1H) 6.12 (s, 1H) 7.25 (s, 2H) 8.04 (s, 1H)。
【０１９５】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
Ｎ−［２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド
２−（シクロペンチルオキシ）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４ｇ，１３．４ミリモル）の乾燥ピリジン溶液へ塩化ベンゾイルを４℃で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌してから、ＭｅＯＨで急冷させた。この溶液をＤＣＭ（５００ｍｌ）で希釈して、塩水で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に取った。この溶液を室温で１時間撹拌して、真空で濃縮した。ヘキサン中８０％  ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（２．５ｇ）を得た。
【０１９６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２に対して３２４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.41-1.72 (m, 8H) 5.19 (m, 1H) 7.32-7.45 (m, 3H) 7.88 (m, 2H) 8.16 (s, 1H) 11.23 (s, 1H)。
【０１９７】
実施例１２８：９−（３−アミノテトラヒドロフラン−２−イル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（３−クロロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７９ｍｇ，０．２４ｍＭ）、アジ化ナトリウム（３７．６ｍｇ，０．７３ミリモル）、及びヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ，０．３３ミリモル））の１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍｌ）懸濁液をマイクロ波反応器において１６０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈して、水で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させて、蒸発乾固させた。この中間体をエタノール（２ｍｌ）に取って、１０％パラジウム担持活性炭（５０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を水素（１気圧）下に３時間撹拌し、エタノールで希釈し、珪藻土に通して濾過して、蒸発させた。１５分で１０〜７０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、１０ｍｇの所望される生成物を得た。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ６Ｏ２に対して３０５（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.50-1.86 (m, 10 H) 3.88-4.01 (m, 2H) 4.11 (q, 1H) 5.11-5.24 (m, 1H) 5.52 (d, 1H) 7.05-7.19 (m, 2H) 7.93 (s, 1H)。
【０１９９】
実施例１２９：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−Ｏ−（２ヒドロキシエチル）−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１１５ｍｇ，０．２６ミリモル）の酢酸（５ｍｌ，水中８０％）溶液を８０℃で７時間加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ中７％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（４０ｍｇ）を得た。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ６に対して３９６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.51-1.69 (m, 6H) 1.80-1.93 (m, 2H) 3.39-3.60 (m, 6H) 3.81-3.86 (m, 1H) 4.04-4.09 (m, 1H) 4.53 (q, 1H) 4.66-4.71 (m, 1H) 5.04 (t, 1H) 5.10 (d, 1H) 5.21 (s, 1H) 5.34 (d, 1H) 5.70 (d, 1H) 7.58 (s, 1H) 8.06 (s, 1H)。
【０２０１】
本化合物の中間体は、以下のように製造した：
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−Ｏ−（２ヒドロキシエチル）−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．４０ミリモル）、炭酸エチレン（５３ｍｇ，０．６１ミリモル）、及び炭酸カリウム（１１２ｍｇ，０．８１ミリモル）のＤＭＦ懸濁液を１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。白い固形物を濾過して除いて、濾液を濃縮乾固させた。生じる生成物をメチルアミン（２ｍｌ，ＭｅＯＨ中２Ｍ）及びアンモニア（２ｍｌ，水中３０％）の１：１混合物に取ってから、４時間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（１１７ｍｇ）を得た。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ６に対して４３６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.34 (s, 3H) 1.55 (s, 3H) 1.55-1.73 (m, 8H) 3.44-3.59 (m, 7H) 4.13-4.19 (m, 1H) 4.97 (dd, 1H) 5.10 (t, 1H) 5.24-5.31 (m, 1H) 5.40 (dd, 1H) 6.06 (d, 1H) 7.71 (s, 1H) 8.13 (s, 1H)。
【０２０３】
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．５ｇ，３．３ミリモル）及びジメトキシプロパン（４０８μｌ，３．３ミリモル）の乾燥アセトン（２０ｍｌ）溶液へ過塩素酸（４００μｌ）を４℃で加えた。この溶液を４℃で６時間間撹拌してから、水酸化アンモニウムで中和して、濃縮乾固させた。ＤＣＭ中７％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（１．０ｇ）を得た。
【０２０４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ６に対して４９６（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 3H) 1.45-1.60 (m, 2H) 1.57 (s, 3H) 1.70-1.98 (m, 6H) 3.74 (dd, 1H) 3.90 (dd, 1H) 4.42 (d, 1H) 5.05 (dd, 1H) 5.22 (dd, 1H) 5.32 (tt, 1H) 5.86 (d, 1H) 7.40-7.48 (m, 2H) 7.50-7.57 (m, 1H) 7.85-7.95 (m, 2H) 8.01 (s, 1H)。
【０２０５】
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン
９０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５：４：１）の混合物中のＮ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６．１ｇ，７．９ミリモル）の溶液へ１５ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を４℃で滴下した。この溶液を室温で３時間撹拌してから、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（ＩＲ−１２０＋）で中和した。この混合物を濾過して、濾液を濃縮乾固させた。ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（１．８ｇ）を得た。
【０２０６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ６に対して４５６（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44-1.92 (m, 8H) 3.76 (m, 2H) 4.10 (m, 1H) 4.45 (m, 1H) 4.57-4.72 (m, 1H) 5.25 (m, 1H) 6.14 (d, 1H) 7.23-7.31 (m, 3H) 7.33-7.89 (m, 3H) 9.98 (s, 1H)。
【０２０７】
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−［２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（５．０ｇ，１５．５ミリモル）、１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノース（４．６８ｇ，９．２ミリモル）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（９．５ｍｌ，３６．７ミリモル）の１００ｍＬ乾燥アセトニトリル懸濁液を６０℃まで温めた。３０分間撹拌後、６．８ｍＬ（５８．０ミリモル）の塩化スズ（ＩＶ）を滴下して、撹拌をさらに６０分間続けた。この反応混合物を室温へ冷やして、冷飽和重炭酸ナトリウム及びＥｔＯＡｃの混合物（１：１，ｖ／ｖ，１０００ｍｌ）へ注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、蒸発乾固させた。ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（６．１ｇ）を得た。
【０２０８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ４３Ｈ３７Ｎ５Ｏ９に対して７６８（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.63-2.06 (m, 8H) 4.71-4.86 (m, 2H) 4.89-4.99 (m, 1H) 5.48-5.60 (m, 1H) 6.40 (m, 1H) 6.59-6.71 (m, 1H) 6.68 (d,1H) 7.49-8.04 (m, 20H) 8.53 (s, 1H) 11.23 (s, 1H)。
【０２０９】
実施例１３０：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−Ｏ−（５−ヒドロキシペンチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ，０．２ミリモル）、５−ブロモ−１−ペンタノール（１６９ｍｇ，１．０１ミリモル）、及び炭酸カリウム（８４ｍｇ，０．６１ミリモル）のＤＭＦ懸濁液を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。白い固形物を濾過して除いて、濾液を濃縮乾固させた。生じる生成物をメチルアミン（２ｍｌ，ＭｅＯＨ中２Ｍ）及びアンモニア（２ｍｌ，水中３０％）の１：１混合物に取り、５時間撹拌した。この溶液を濃縮乾固させて、残渣を酢酸（５ｍｌ，水中８０％）に溶かした。この反応混合物を８０℃で７時間加熱し、濃縮乾固させ、ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（１０ｍｇ）を得た。
【０２１０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ５Ｏ６に対して４３８（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.22-1.86 (m, 16H) 3.38-3.61 (m, 2H) 3.83 (q, 1H) 4.06 (dt, 1H) 4.29 (t, 1H) 4.46-4.59 (dq, 1H) 5.11 (m, 2H) 5.21 (m, 1H) 5.35 (d, 1H) 5.69 (d, 1H) 7.79 (s, 2H) 8.05 (s, 1H)。
【０２１１】
実施例１３１：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．６ミリモル）を１：１の水／酢酸（全量４ｍＬ）に溶かした。ギ酸（０．２ｍｌ）を加えて、この反応混合物を９５℃まで２時間加熱した。室温へ冷却後、この溶液を重炭酸ナトリウムで中和した。クロロホルム中１０％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。１０分で５〜７５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して、この生成物をさらに精製した。適切な分画を合わせて、２０ｍｇの所望される生成物を得た。
【０２１２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ４に対して３３６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.27 (d, 3H) 1.59 (m, 2H) 1.69 (m, 4H) 1.89 (m, 2H) 3.87-4.02 (m, 2H) 4.66 (m, 1H) 5.16 (m, 1H) 5.25 (m, 1H) 5.42 (m, 1H) 5.70 (d, 1H) 7.19 (s, 2H) 8.08 (s, 1H)。
【０２１３】
本化合物の中間体は、以下のように製造した：
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．２ｇ，０．６１ミリモル）と水酸化ナトリウム（０．２５ｇ，６．１ミリモル）へシクロペンタノール（２ｍｌ）を加えた。フラスコを密封して、この反応物を６５℃まで２日間加熱した。室温へ冷却後、過剰の水酸化ナトリウムを濾過して除き、揮発物質を真空で除去した。ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨを溶出液として使用することによって、生じる残渣を精製した。生じる茶褐色のオイルを後続の工程に直接使用した。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５Ｏ４に対して３７６（ＭＨ＋）。
【０２１５】
２−クロロ−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−９−｛２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（J. Med. Chem. 1974, 17(11), 1197-1207）（０．２９ｇ，０．５８ミリモル）をトリエチルホウ水素化リチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（５ｍｌ）で処理した。２５分後、０．５ｍＬの水の添加によってこの反応物を急冷させた。揮発物質を真空で濃縮した。生じる残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、水（２ｘ）と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＤＣＭ中０〜４％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するクロマトグラフィーによる精製によって、所望される生成物を黄色い固形物として得た。
【０２１６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ３に対して３２６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ ppm 1.25 (d, 3H) 1.31 (s, 3H) 1.51 (s, 3H) 4.24 (m, 1H) 4.76 (dd, 1H) 5.37 (dd, 1H) 6.02 (d, 1H) 7.88 (s, 2H) 8.34 (s, 1H)。
【０２１７】
実施例１３２：２−（シクロブチルメトキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．６２ミリモル）と水酸化ナトリウム（２４６ｍｇ，６．２ミリモル）へシクロブタンＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えた。フラスコを密封して、この反応物を７５℃まで３日間加熱した。室温へ冷却後、過剰の水酸化ナトリウムを濾過して除き、ＤＣＭで洗浄した。この溶液を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる残渣を１：１．５の水／酢酸（全量１０ｍＬ）に溶かした。ギ酸（１ｍｌ）を加えて、この反応混合物を８５℃まで３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、１０分で１０〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、９０ｍｇの所望される生成物を得た。
【０２１８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ４に対して３３６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.22 (d, 3H) 1.70-1.86 (m, 4H) 1.90-2.02 (m, 2H) 2.56-2.68 (m, 1H) 3.83-3.93 (m, 2H) 4.11 (d, 2H) 4.54-4.60 (m, 1H) 5.08 (d, 1H) 5.34 (d, 1H) 5.66 (d, 1H) 7.19 (s, 2H) 8.04 (s, 1H)。
【０２１９】
実施例１３３：２−（デカヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
デカヒドロナフタレン−２−オール（１ｍｌ）、２−クロロ−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５０ｍｇ，０．７７ミリモル）、及び水酸化ナトリウム（３０８ｍｇ，７．７ミリモル）より出発し、実施例１３２と本質的に同じ手順を使用して、所望される生成物（７５ｍｇ）を入手した。
【０２２０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４に対して４０４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 0.82-1.84 (m, 16H) 1.20 (d, 3H) 3.81-3.96 (m, 2H) 4.56-4.77 (m, 2H) 5.03 (d, 1H) 5.36 (m, 1H) 5.56-5.70 (m, 1H) 7.04-7.19 (m, 2H) 8.01 (s, 1H)。
【０２２１】
実施例１３４：９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−［（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
ｃｉｓ−メチルシクロヘキサノール（１ｍｌ）、２−クロロ−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５０ｍｇ，０．７７ミリモル）、及び水酸化ナトリウム（３０８ｍｇ，７．７ミリモル）より出発し、実施例１３２の記載と本質的に同じ手順を使用して、４６ｍｇの所望される生成物を入手した。
【０２２２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ４に対して３６４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 0.84 (d, 3H) 0.99-2.02 (m, 9H) 1.21 (d, 3H) 3.81-3.96 (m, 2H) 4.55-4.62 (m, 1H) 4.98-5.09 (m, 2H) 5.35 (t, 1H) 5.64 (t, 1H) 7.15 (s, 2H) 8.00-8.10 (m, 1H)。
【０２２３】
実施例１３５：９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−［（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
ｔｒａｎｓ−メチルシクロヘキサノール（１ｍｌ）、２−クロロ−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５０ｍｇ，０．７７ミリモル）、及び水酸化ナトリウム（３０８ｍｇ，７．７ミリモル）より出発し、実施例１３２の記載と本質的に同じ手順を使用して、３８ｍｇの所望される化合物入手した。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ４に対して：３６４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 0.83 (d, 3H) 1.01 (m, 2H) 1.22 (d, 3H) 1.23-1.35 (m, 3H) 1.66 (m, 2H) 1.97 (m, 2H) 3.82-3.96 (m, 2H) 4.57-4.73 (m, 2H) 5.04 (d, 1H) 5.36 (d, 1H) 5.63 (d, 1H) 7.12 (s, 2H) 8.01 (s, 1H)。
【０２２５】
実施例１３６：９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−［３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ）及び２，２−ビス（トリフルオロメチル）プロパノール（０．８ｇ）の混合物を水酸化ナトリウム（２５０ｍｇ；固体）の存在下に８０℃で４８時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈して、珪藻土に通して濾過した。有機層を水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。ヘキサン中８０〜１００％  ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するクロマトグラフィーによって残渣を精製して、中間体、９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−［３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ）を得た。この中間体をギ酸及び水の１：１混合物（全量６ｍＬ）と室温で４８時間反応させることによってアセトニド保護基を外した。最後に、反応混合物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取用ＨＰＬＣを使用して残渣を精製して、所望される生成物（１６４ｍｇ）を得た。
【０２２６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１７Ｆ６Ｎ５Ｏ４に対して：４４６（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, MeOD) δ ppm 1.41 (d, 3H) 1.55 (s, 3H) 4.03 (t, 1H) 4.06-4.16 (m, 1H) 4.62-4.72 (m, 3H) 5.88 (d, 1H) 8.07 (s, 1H)。
【０２２７】
本明細書に記載のアルコールは、いずれも市販の供給元より入手するか、又は本明細書に記載の手順を使用して作製した。
実施例１３６の記載に類似した手順を使用して、適切なアルコールを９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンと反応させることに続いて保護基を外して、表Ｖに記載の以下の化合物を入手した。反応物は、８０〜１００℃で２４〜４８時間加熱し得る。
【０２２８】
表Ｖ
【０２２９】
【表１６】
2008516938.tif 000037
【０２３０】
【表１７】
2008516938.tif 000038
【０２３１】
【表１８】
2008516938.tif 000039
【０２３２】
【表１９】
2008516938.tif 000040
【０２３３】
【表２０】
2008516938.tif 000041
【０２３４】
実施例１７２：２−（シクロペンチル）メトキシ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン
５９ｍｇ（０．１４５ミリモル）の２−（シクロペンチル）メトキシ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミンの０．５ｍＬの水懸濁液へギ酸（０．５ｍＬ）を加えた。生じる溶液を室温で２３時間撹拌し、真空で濃縮し、クロロホルム中１０％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３８ｍｇ（７２％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
【０２３５】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ５に対して３６６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.50 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 7.49 (s, 2H), 8.35 (s, 1H)。
【０２３６】
中間体は、以下のように製造した：
２−（シクロペンチル）メトキシ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン
７２ｍｇ（０．２１ミリモル）の２−クロロ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミンと１．０ｍＬ（９．２ミリモル）のシクロペンタンＭｅＯＨの４．０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール懸濁液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ，２．０５ミリモル）を窒素雰囲気下に加えた。生じる懸濁液を７０℃へ加熱して、２４時間撹拌した。室温へ冷却後、反応物を３０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液で希釈して、クロロホルム（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。クロロホルム中５％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１８．７ｍｇ（２２％）の表題化合物を白い固形物として得た。
【０２３７】
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ５に対して４０６（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.46 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.83 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.06 (d, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.97 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.72 (br s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.60 (s, 1H)。
【０２３８】
５’−デオキシ−２’，３’−アセトニド保護化アデノシン誘導体（表Ａに記載）より出発し、実施例１７２の記載に類似した手順を使用して、表ＶＩ中の以下の化合物を製造して、フラッシュクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣのいずれかによって精製した：
表ＶＩ
【０２３９】
【表２１】
2008516938.tif 000042
【０２４０】
【表２２】
2008516938.tif 000043
【０２４１】
実施例１７２の記載に類似した手順を使用して、２−クロロ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミンと適切なアルコールの反応によって、表Ａ中の以下の中間体を製造した：
表Ａ
【０２４２】
【表２３】
2008516938.tif 000044
【０２４３】
実施例１７８の中間体は、以下のように作製した：
２−（３−フルオロシクロペンチル）オキシ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン
窒素雰囲気下に、８９ｍｇ（０．２３ミリモル）の２−（３ヒドロキシシクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミンの１．５ｍＬのＤＣＭ溶液を１ｍＬのＤＣＭ中６０ｍｇ（０．２７ミリモル）のビス−（２−メトキシエチル）アミノイオウトリフルオリドの氷冷溶液へ加えた。生じる溶液を５℃で２時間撹拌してから、室温へ温めて、さらに４時間撹拌した。この反応物を２０ｍＬの冷たい炭酸カリウム水溶液への添加によって急冷させ（二酸化炭素の発生）；層を分離させて、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、１０ｍＭ酢酸アンモニウムを５％アセトニトリル／アセトニトリル（２０〜６０％）（１４分）とともに使用する逆相クロマトグラフィーへ処して、１５ｍｇ（１７％）の表題化合物を無色の膜として得た。
【０２４４】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４に対して３９４（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.70-2.30 (cp, 7H), 3.33 & 3.45 (2m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 7.66 (s, 1H)。
19F NMR(300 MHz, CDCl3) δ -169.48, -169.56。
【０２４５】
実施例１８０の中間体は、以下のように作製した：
２−シクロペンチルオキシ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン−５’−カルボキサミド
２０９ｍｇ（０．５１ミリモル）の５’−シアノ−２−シクロペンチルオキシ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例２４８の記載に類似した手順を使用して製造した）と３０ｍｇの炭酸カリウムの２．５ｍＬのジメチルスルホキシド氷冷懸濁液へ過酸化水素（３０％水溶液、０．２５ｍＬ）を加えた。３０分後、この反応物を室温で１８時間撹拌してから、１０ｍＬの水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。逆相クロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ８，５％アセトニトリル／アセトニトリル、１４分にわたり１０〜６０％）による精製によって、５０ｍｇ（２３％）の表題化合物を白い綿状の固形物として得た。
【０２４６】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ５に対して４１９（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.50-1.90 (m, 8H), 2.63 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.97 (dd, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.92 (m, 4H), 7.67 (s, 1H)。
【０２４７】
実施例１７９の中間体は、以下のように作製した：
５’−アセチルオキシ−２−シクロペンチルオキシ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
窒素雰囲気下に、１１７ｍｇ（０．３０ミリモル）の２−シクロペンチルオキシ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンと０．１０ｍＬ（０．７２ミリモル）のトリエチルアミンの５ｍＬの無水ＴＨＦ溶液へ０．７０ｍＬ（０．７４ミリモル）の無水酢酸を加えた。２０時間後、追加の０．１０ｍＬの無水酢酸を加え、この反応物を４８時間撹拌してから、４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、水（２ｘ２５ｍＬ）に続いて２５ｍＬの飽和塩化ナトリウムで抽出し；逆相クロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ８，５％アセトニトリル／アセトニトリル、１４分にわたり１０〜６０％）によって、５８ｍｇ（４４％）の表題化合物を無色の膜として得た。
【０２４８】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ６に対して４３４（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.28 (br s, 2H), 7.71 (s, 1H)。
【０２４９】
実施例１７９の記載に類似した手順により、２−シクロペンチルオキシ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンの適切な市販の試薬との反応によって、表ＶＩＩの化合物を入手した：
表ＶＩＩ
【０２５０】
【表２４】
2008516938.tif 000045
【０２５１】
実施例１８２の中間体は、以下のように製造した：
５’−ベンジルオキシ−２−シクロペンチルオキシ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
０℃で窒素雰囲気下に、３４ｍｇ（０．８５ミリモル）の６０％水素化ナトリウムの５ｍＬのＴＨＦ懸濁液へ１９７ｍｇ（０．５０ミリモル）の２−シクロペンチルオキシ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを加え；２０分間撹拌後、０．０７ｍＬ（０．５８ミリモル）の臭化ベンジルの１ｍＬのＴＨＦ溶液を１０分にわたり滴下した。氷浴を外して、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を２５ｍＬの塩化アンモニウム水溶液の添加によって急冷させてから、４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し；有機抽出物を２５ｍＬの水、２５ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから、ヘキサン／１：１  ＭｅＯＨ−エタノール（５〜１８％）を使用する順相クロマトグラフィー（ピリジンカラム、２１ｘ１５ｍｍ）へ処して、５９ｍｇ（２４％）の表題化合物を無色の膜として得た。
【０２５２】
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ５に対して４８２（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.90 (m, 6H), 3.63 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 6.04 (br s, 2H), 6.10 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.79 (s, 1H)。
【０２５３】
実施例１８４：２−（シクロブチルメトキシ）−９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−９−［５−デオキシ−５−フルオロ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．５８ミリモル）及び水酸化ナトリウム（２３３ｍｇ，５．８ミリモル）を含有する密封フラスコへシクロブタンメタノール（５４９μｌ）を加えた。この反応物を７５℃まで１８時間加熱した。室温へ冷却後、過剰の水酸化ナトリウムを濾過して除いて、ＤＣＭで洗浄した。この溶液を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる残渣を１：１．５  水／酢酸（全量２０ｍＬ）に溶かした。ギ酸（３ｍｌ）を加えて、この反応混合物を９５℃まで８時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、１０分で５〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、７０ｍｇの所望される生成物を得た。
【０２５４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４に対して３５４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.70-1.86 (m, 4H) 1.90-2.03 (m, 2H) 2.62 (m, 1H) 4.05-4.13 (m, 3H) 4.18 (q, 1H) 4.44-4.54 (m, 2H) 4.59-4.68 (m, 1H) 5.35 (d, 1H) 5.53 (d, 1H) 5.76 (d, 1H) 7.21 (s, 2H) 8.00 (s, 1H)。
【０２５５】
中間体は、以下のように製造した：
２−クロロ−９−［５−デオキシ−５−フルオロ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７ｇ，２３．１ミリモル）及びジメトキシプロパン（１４．３ｍｌ，１１５．５ミリモル）の乾燥アセトン（１５０ｍｌ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸（２．２ｇ，１１．６ミリモル）を室温で加えた。この溶液を４５℃で３時間撹拌した。沈殿を濾過して除いて、アセトンで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭ中４％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（３．９ｇ）を得た。
【０２５６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ４に対して３４４（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54 (s, 3H) 1.77 (s, 3H) 4.53-4.65 (m, 1H) 4.65-4.77 (m, 1H) 4.80-4.93 (m, 1H) 5.21 (dd, 1H) 5.39 (dt, 1H) 6.26 (s, 2H) 6.31 (d, 1H) 8.06 (s, 1H)。
【０２５７】
実施例１８４の記載に類似した手順を使用して、適切なアルコールを２−クロロ−９−［５−デオキシ−５−フルオロ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンと反応させてから、酸で脱保護（９０℃で酢酸／水／ギ酸、又は室温でギ酸／水のいずれか）して、表ＶＩＩＩに記載の化合物を得た。
【０２５８】
表ＶＩＩＩ
【０２５９】
【表２５】
2008516938.tif 000046
【０２６０】
実施例１９１：９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ）及び（２−メチルシクロプロピル）メタノール（１ｍｌ）の混合物を水酸化ナトリウム（２００ｍｇ）の存在下に７５℃で２時間加熱した。この反応物を冷やし、ジクロロメタンで希釈して、珪藻土に通して濾過した。有機溶媒の濃縮後に入手した生成物を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取用ＨＰＬＣを使用して精製して、所望される生成物（２５ｍｇ）を得た。
【０２６１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４に対して３５４（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.35-0.60 (m, 2H) 0.74-1.03 (m, 2H) 1.10 (d, 3H) 4.04-4.88 (m, 7H) 5.94 (t, J=3.77 Hz, 1H) 8.00 (s, 1H)。
【０２６２】
実施例１９１の記載に類似した手順を使用して、適切なアルコールを２−クロロ−９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと反応させて、表ＩＸに記載の化合物を得た。反応は、薄めずに、又は溶媒（ＴＨＦ）中で行った。反応物は、６０〜１００℃で３０分〜２４時間加熱し得る。
【０２６３】
表ＩＸ
【０２６４】
【表２６】
2008516938.tif 000047
【０２６５】
【表２７】
2008516938.tif 000048
【０２６６】
【表２８】
2008516938.tif 000049
【０２６７】
【表２９】
2008516938.tif 000050
【０２６８】
【表３０】
2008516938.tif 000051
【０２６９】
【表３１】
2008516938.tif 000052
【０２７０】
【表３２】
2008516938.tif 000053
【０２７１】
【表３３】
2008516938.tif 000054
【０２７２】
実施例２４３：９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−［（２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチル）メトキシ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ）及び（２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチル）メタノール（０．６ｍｌ）の混合物を室温で水酸化ナトリウム（２５０ｍｇ；固体）の存在下に６０時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈して、珪藻土に通して濾過した。有機層を水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。ヘキサン中８０〜１００％  ＥｔＯＡｃを溶出液として使用するクロマトグラフィーによって残渣を精製して、中間体、９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−［（２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチル）メトキシ］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４０ｍｇ）を得た。この中間体（２２５ｍｇ）をギ酸及び水の１：１混合物（全量３ｍＬ）と室温で２４時間反応させることによって、アセトニド保護基を外した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中１０〜２０％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される化合物（１５８ｍｇ）を得た。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ４に対して４０８（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (d, 3H) 2.24-2.59 (m, 1H) 2.63-2.91 (m, 1H) 3.18-3.29 (m, 1H) 3.95-4.22 (m, 2H) 4.43-4.61 (m,  2H) 4.68 (t, 1H) 5.86 (d, 1H) 8.04 (s, 1H)。
【０２７４】
中間体は、以下のように作製した：
９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−フルオロ−９−｛２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（２１ｇ）へトリエチルホウ水素化リチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１２０ｍｌ，３当量）を滴下漏斗より０℃で滴下した。この反応物を室温へ温めて４時間撹拌して、水の慎重な添加によって失活させた。揮発物質を真空で濃縮して、残る残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウムの間に分画した。有機層を水と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空での濃縮後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１）を加えて、沈殿を濾過により採取して、一晩乾燥させた。生成物（全量９．８１ｇ）を２回の収穫で入手して、さらに精製せずに使用した。
【０２７５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ５Ｏ３に対して３１０（ＭＨ＋）。
1H NMRδppm 1.24 (d, 3H); 1.30 (s, 3H); 1.51 (s, 3H); 4.22 (m, 1H); 4.74 (dd, 1H); 5.39 (d, 1H); 5.98 (d, 1H); 7.90 (br s, 2H); 8.30 (s, 1H)。
【０２７６】
２−フルオロ−９−｛２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−フルオロ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｇ）をピリジン（１４０ｍｌ）に溶かして、−１０℃へ冷やした。塩化トシル（２３ｇ，２当量）のピリジン（５０ｍｌ）溶液を滴下漏斗より０．５時間にわたり滴下した。この反応物をそのままゆっくり室温へ温めて、一晩撹拌した。揮発物質を真空で濃縮して、残渣をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウムの間に分画した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、及び塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生じる黒色のシロップへヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を加えて、沈殿を濾過により採取した。茶褐色の固形物（２１ｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０２７７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ６Ｓに対して４８０（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.27 (s, 3H); 1.49 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 4.18-4.34 (連続した m, 3H); 4.89 (dd, 1H); 5.26 (dd, 1H); 6.09 (d, 1H); 7.23 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.93 (br s, 2H); 8.18 (s, 1H)。
【０２７８】
２−フルオロ−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−フルオロアデノシン（４０ｇ）（カナダのＧｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓより購入した）をアセトン（４００ｍｌ）／Ｎ−メチルピロリジノン（４００ｍｌ）に溶かした。ジメトキシプロパン（３５ｍｌ，２当量）とｐ−トルエンスルホン酸（５．３ｇ，０．２当量）を加えて、この反応物を４０℃で一晩撹拌した。アセトンを真空で除去して、残る残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物を真空で濃縮してから、水を加えて、この溶液を０℃へ冷やした。固形物を濾過により採取して、冷水で洗浄した。生成物を高真空で乾燥させて、オフホワイトの固形物（４５ｇ）を得た。
【０２７９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ５Ｏ４に対して３２６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.31 (3H, s); 1.52 (3H, s); 2.49 (2H, m); 4.18 (1H, m); 4.92 (1H, m); 5.08 (1H, m); 6.01 (1H, d); 7.88 (2H, br s); 8.31 (1H, s)。
【０２８０】
実施例２４４：９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−［（２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチル）オキシ］−９Ｈ−プリン−６−アミン
本化合物は、実施例２４３の記載に類似した手順を使用して、２，２，３，３−テトラフルオロシクロブタノールを９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミンと反応させることに続く、保護基の除去によって製造した。
【０２８１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ４に対して３９４（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, MeOD) d ppm 1.41 (t, 3H) 2.60-2.87 (m, 1H) 3.05-3.24 (m, 1H) 3.92-4.19 (m, 2H) 4.72 (q, 1H) 5.40-5.65 (m, 1H) 5.85 (d, 1H) 8.07 (d, 1H)。
【０２８２】
実施例２４５：２−［（４−シアノベンジル）オキシ］−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
本化合物は、実施例２４３の記載に類似した手順を使用して、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２０当量）を９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．２ｇ，０．６４ミリモル）と反応させることに続く保護基の除去によって製造して、Ｇｉｌｓｏｎ精製の後で所望される生成物を得た。
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：３８３（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d, 3H) 3.85-3.96 (m, 2H) 4.58 (q, 1H) 5.14 (m, 1H) 5.34-5.46 (m, 3H) 5.71 (m, 1H) 7.38 (s, 2H) 7.60 (m, 2H) 7.83 (d, 2H) 8.13 (s, 1H)。
【０２８４】
実施例２４６：９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−｛［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］オキシ｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．２ｇ，０．６４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液へ炭酸セシウム（２ｇ，６．４ミリモル）と４−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（１ｇ，６．４ミリモル）を加えた。この反応物を室温で撹拌してから、クロロホルムで希釈し、珪藻土に通して濾過して、真空で濃縮した。残渣をギ酸／水（１０ｍｌ，１：１）に溶かして、室温で一晩撹拌した。真空での濃縮後、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望される生成物（３７ｍｇ）を得た。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：４１６（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (d, 3H); 3.84 (s, 3H); 3.94 (m, 2H); 4.61 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 5.40 (m, 3H); 5.72 (m, 1H); 7.36 (bs, 2H); 7.56 (m, 2H); 7.95 (m, 2H); 8.13 (s, 1H)。
【０２８６】
上記の手順に使用するアルコールは、市販品を利用可能であるか、文献に見出される手順を使用して作製するか、又は以下の手順を使用して作製した。
【０２８７】
（１−トリフルオロメチルシクロブチル）メタノールは、A Wolniewicz & D Wojciech, J. Fluorine Chem. 2001, 109(2):95-102 の手順を使用して製造した。
【０２８８】
［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］メタノール
２０ｍＬのエタノール中の１−（フルオロメチル）シクロプロパニル−メトキシ−ベンゾエート（１．２ｇ，５．８ミリモル）へ８ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して、５０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの水に分配した。有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、無色のオイル（１２０ｍｇ）を所望される生成物として得た。
【０２８９】
1H NMR δ 0.27 (m, 4H) 4.02 (s, 1H) 4.17 (s, 1H) 4.45 (m, 3H)。
【０２９０】
このアルコールの中間体は、以下のように製造した：
［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］メチルベンゾエート：５ｍＬのＴＨＦ中の１−（トシルオキシメチル）シクロプロパニル−メトキシ−ベンゾエート（３．５ｇ，９．７ミリモル）と３０ｍＬの１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムの混合物をバイアルに密封して、１２０℃で３時間加熱した。この混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、１．２ｇの無色のオイルを得た。
【０２９１】
1H NMR δ 0.81 (m, 4H) 2.21(s, 3H) 4.03 (s, 1H) 3.85 (s, 1H) 4.54 (m, 2H) 7.33-7.81(m, 9H)。
【０２９２】
［１−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］メチルベンゾエート
１，１−ジヒドロキシメチルシクロプロパン（３．０ｇ，２９．４ミリモル）の溶液へトリエチルアミン（４．０ｍｌ，１当量）に続いて塩化ベンゾイル（３．４３ｍｌ，１当量）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン（４．０ｍｌ）の後で塩化トシル（４．０ｇ，２１ミリモル）を加えてから、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に取り、水（１００ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層を単離して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４：１）によって精製して、白い固形物（２．７ｇ）を得た。
【０２９３】
1H NMR δ 0.71 (m, 4H) 4.31 (s, 1H) 4.38 (s, 1H) 4.54 (m, 2H) 7.61(m, 2H), 7.74(m, 1H), 8.05(m, 2H)。
【０２９４】
３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］シクロヘキサノール
１．２ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）に続いて４−メトキシベンジルブロミド（５．０ｇ，１当量）を１，３−シクロヘキサンジオール（２．９ｇ，２５．０ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液へ室温でゆっくり加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。この混合物を１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃに取り、水（３ｘ４０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出させる）によって精製して、１．７ｇの無色のオイルを得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０２９５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ２０Ｏ３に対して２３６（ＭＨ−）。
【０２９６】
３，３−ジフルオロシクロヘキサノールは、以下の中間体より製造した：
３−オキソシクロヘキシルベンゾエート
１０ｍＬのＤＭＦ中の１．０ｇの１，３−シクロヘキサンジオールへ０．８ｍＬのトリエチルアミンと触媒量のジメチルアミノピリジンに続いて０．６ｍＬの塩化ベンゾイルを室温で加えた。この反応物を一晩撹拌した。この混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、有機物（１．３ｇ）を濃縮乾固させた。生じる残渣を次の工程へ処した。ＤＣＭ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１５％，１０ｍｌ）を３−（ベンゾイルオキシ）シクロヘキサノール（１．２ｇ，５．５ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液へ室温で加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌して、８０％まで濃縮し；白い固形物を濾過して除いた。濾液を濃縮乾固させて淡黄色のオイル（１．１ｇ）を得て、精製せずに使用した。
【０２９７】
３，３−ジフルオロシクロヘキシルベンゾエート
石川試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルアミン）（０．６ｇ，２．７ミリモル）を３−（ベンゾイルオキシ）シクロヘキサノン（０．５ｇ，２．３ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液へ室温で加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出させる）によって精製して無色のオイル（０．９ｇ）を得て、精製せずに使用した。
【０２９８】
19F NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ ppm -91.14 (d, 1 F), 88.43(d, 1F)。
【０２９９】
３，３−ジフルオロシクロヘキサノール
５ｍＬのエタノール中２．３ｇの３，３−ジフルオロシクロヘキシルベンゾエートへ０．２５ｇの水酸化ナトリウムと５ｍＬの水を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、さらに精製せずに使用した。
【０３００】
（２，３，３−トリフルオロシクロブチル）メタノール
窒素雰囲気下に、１．８３ｇ（９．０３ミリモル）の（２−クロロ−２，３，３−トリフルオロ）シクロブチルカルボン酸エチルの１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液を３８ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ水素化アルミニウムリチウムの氷冷溶液へ３０分にわたり滴下した。室温で２４時間後、この溶液を氷浴に冷やして、１２ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液の滴下によって失活させた。生じる懸濁液を濾過し、固形物を温ＥｔＯＡｃで洗浄して、合わせた濾液を真空で濃縮して、無色のオイル、１．６０ｇ（１００％）とした。
【０３０１】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.10 (br m, 1H), 2.48 (m, 2H), 3.82 (cp, 2H), 3.50 (s, 1H)。
19F NMR(300 MHz, CDCl3) δ -81.73, -92.1 (d), -93.1 (d), -98.9 (d), -102.73 (d), -108.85 (d), -113.54 (d), -115.57 (d), -124.37 (d), -136.1, -192.2。
【０３０２】
［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メタノール
４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｇ）の無水ジエチルエーテル溶液を水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ）溶液（１．０当量、１０．２０ｍｌ）へゆっくり加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム溶液で急冷させて、珪藻土に通して濾過した。このエーテル溶液を重炭酸ナトリウム溶液（５％）で洗浄して、ほとんどの溶媒を真空で除去して、無色のオイルを得た。このアルコールを精製せずに置換反応に使用した。
【０３０３】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42-2.17 (m, 10H) 3.57 (d, 2H)。
【０３０４】
以下のアルコールは、対応するカルボン酸又はエチルエステルより、上記の記載と同様の手順を使用する水素化アルミニウムリチウムでの還元によって合成して、参考文献に見出されるものと同一の分析特性のある生成物を得た。これらのアルコールは、さらに精製せずに、置換反応に使用した。
【０３０５】
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール：Battiste, M. A.; Tian, F.; Baker, J. M.; Bautista, O.; Villalobos, J.; Dolbier Jr., W. R. J. Fluorine Chem. 2003, 119, 39 に記載されている。
【０３０６】
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノールと［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル］メタノール：いずれも Yukimoto, J.; Ehata, T.; Tojo, T.; Inanaga, M.; Sato, K. (第一製薬株式会社、日本) 日本公開特許公報 1995, 11pp. JP 93-253941 19931012 に記載されている。
【０３０７】
［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール：Wolniewicz, A.; Wojciech, D. J. Fluorine Chem. 2001, 109, 95 に記載されている。
【０３０８】
スピロ［２．２］ペント−１−イルメタノール：Charette, A.; Jolicoeur, E.; Bydlinski, G. A. S. Org. Lett. 2001, 3, 3293 に記載されている。
【０３０９】
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール：MacKvenzie, A. R.; Marchington, A. P.; Middleton, D. S.; Meadows, S. D.  PCT Int. Appl.  1997, 79 pp. WO 9727185 に記載されている。
【０３１０】
（２，２−ジメチルシクロプロピル）メタノール：J. Am. Chem. Soc.  2001, 123, 12160 に記載されている。
【０３１１】
（１，２，２−トリフルオロシクロペンチル）メタノールは、以下のように製造した：  表題化合物は、上記のように、（１，２，２−トリフルオロシクロペンチル）カルボン酸エチルより、水素化アルミニウムリチウムを使用する還元によって製造した。
【０３１２】
19F NMR(300 MHz, CDCl3) δ -109.03 (d), -118.07 (d), -125.57, -127.60, -170.59。
【０３１３】
（１，２，２−トリフルオロシクロペンチル）カルボン酸エチル
窒素雰囲気下に、９２２ｍｇ（５．２９ミリモル）の１−フルオロ−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル［ST Purrington, et. al., J. Org. Chem. 1987, 52(19): 4307-4310 の手順より製造した］の１５ｍＬのＤＣＭ溶液へ２．０ｍＬ（３．０当量）のジエチルアミノイオウトリフルオリドを加えた。室温で４２時間撹拌後、この反応物を１００ｍＬの水中１０．７ｇの炭酸カリウムの氷冷溶液へ注ぎ（二酸化炭素の発生）；層を分離させて、水層を２５ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１３５ｍｇ（１３％）の表題化合物を黄色いオイルとして得た。
【０３１４】
19F NMR(300 MHz, CDCl3) δ -106.8 (d), -114.6 (d), -136.56, -149.39, -168.25。
【０３１５】
４，４−ジフルオロシクロヘキサノールは、以下に従って合成した：
４−ヒドロキシシクロヘキシルベンゾエート
１，４−シクロヘキサンジオール（５ｇ）及びトリエチルアミン（１．０当量、５．９８２ｍｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を室温で１０分間撹拌した。塩化ベンゾイル（１．０当量、５ｍｌ）をシリンジよりゆっくり加えた。この反応物を一晩撹拌した。生じる混合物を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：２で溶出させる）で精製して、無色のオイル（５ｇ）を得た。
【０３１６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42-1.85 (m, 6H) 2.01-2.20 (m, 2H) 3.68-3.90 (m, 1H) 4.93-5.25 (m, 1H) 7.36-7.60 (m, 3H) 7.95-8.11 (m, 2H)。
【０３１７】
４−オキソシクロヘキシルベンゾエート
４−ヒドロキシシクロヘキシルベンゾエート（３ｇ）の無水ＤＣＭ溶液へ５ｇの粉砕した分子篩いに続いて、クロロクロム酸ピリジニウム（１．５当量、４．４０ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を珪藻土に通して濾過して、濾液を濃縮乾固させ、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３で溶出させる）での精製を続けて、無色のオイル（２．５ｇ）を得た。
【０３１８】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.11-2.32 (m, 4H) 2.38-2.50 (m, 2H) 2.59-2.72 (m, 2H) 5.38-5.48 (m, 1H) 7.42-7.50 (m, 2H) 7.54-7.63 (m, 1H) 8.01-8.10 (m, 2H)。
【０３１９】
４，４−ジフルオロシクロヘキシルベンゾエート
４−オキソシクロヘキシルベンゾエート（２．３ｇ）の無水ＤＣＭ溶液を氷浴中で０℃へ冷やした後で、ジエチルアミノイオウトリフルオリド（３．０当量、３．８８ｍｌ）を窒素下に加えた。室温で一晩撹拌後、アリコートのＧＣ−ＭＳによる分析は、ケトンの１００％変換が達成されて、２種の生成物が生じたことを示した。この混合物を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、アセトン／水（２０ｍｌ，１：１）に溶かした。四酸化オスミウム（水中２．５重量％水）（１ｍｌ）をゆっくり加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出させる）で精製して、無色のオイル（１．８ｇ）を得た。
【０３２０】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.89-2.24 (m, 8 H) 5.20 (s, 1H) 7.34-7.50 (m, 2H) 7.51-7.64 (m, 1H) 7.96-8.09 (m, 2H)。
【０３２１】
４，４−ジフルオロシクロヘキサノール
４，４−ジフルオロシクロヘキシルベンゾエート（１．８ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）と１０％水酸化カリウム（水溶液）（３０ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して無色のオイルを得て、これを精製せずに使用した。
【０３２２】
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールは、以下の中間体より合成した：
シクロペント−３−エン−１−イルベンゾエート
３−シクロペンテン−１−オール（２ｇ）及びトリエチルアミン（１．２当量、３．９６ｍｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を室温で１０分間撹拌した。塩化ベンゾイル（１．２当量、３．２８ｍｌ）をシリンジよりゆっくり加えた。この反応物をそのまま一晩撹拌した。生じる混合物を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１で溶出させる）で精製して、無色のオイル（４．３ｇ）を得た。
【０３２３】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.45-2.63 (m, 2H) 2.74-2.93 (m, 2H) 5.55-5.67 (m, 1H) 5.76 (s, 2H) 7.41 (2, 2H) 7.48-7.58 (m, 1H) 7.94-8.09 (m, 2H)。
【０３２４】
ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルベンゾエート
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ，３当量、４８ｍｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液へ０℃でジヨードメタンを１０分にわたり加えた。０℃でさらに１０分撹拌後、シクロペント−３−エン−１−イルベンゾエート（３ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液をシリンジより速やかに加えた。氷浴を外して、この反応物を室温で２日間撹拌した。アリコートのＧＣ−ＭＳによる分析は、ケトンの８０％変換が達成されて、所望される生成物が生じたことを示した。この混合物を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮して、アセトン／水（２０ｍｌ，１：１）に溶かした。四酸化オスミウム（水中２．５重量％）（１ｍｌ）をゆっくり加えて、この反応混合物を一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５で溶出させる）によって精製して、無色のオイル（２．７ｇ）を得た。
【０３２５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.07-0.62 (m, 2H) 1.28-1.47 (m, 2H) 1.85-2.07 (m, 2H) 2.19-2.64 (m, 2H) 4.90-5.70 (m, 1H) 7.37-7.50 (m, 2H) 7.54 (t, J=7.35 Hz, 1H) 7.85-8.09 (m, 2H)。
【０３２６】
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール
ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルベンゾエート（２．５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と１０％水酸化カリウム（水溶液）（１０ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して無色のオイルを得て、精製せずに使用した。
【０３２７】
（３，３−ジフルオロシクロペンチル）ＭｅＯＨは、以下の手順を使用して合成した：
３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボン酸エチル
３−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（５００ｍｇ）の無水ＤＣＭ溶液を氷浴中で０℃へ冷やした後で、ジエチルアミノイオウトリフルオリド（１．５当量、０．５９ｍｌ）を窒素下に加えた。室温で一晩撹拌後、アリコートのＧＣ−ＭＳによる分析は、ケトンの１００％変換が達成されたことを示した。この混合物を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を慎重に濃縮して、残渣を精製せずに次の工程に使用した。
【０３２８】
（３，３−ジフルオロシクロペンチル）メタノール
３，３−ジフルオロシクロペンタンカルボン酸エチルの無水ジエチルエーテル溶液を水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ）溶液（１．０当量、３．２０ｍｌ）へゆっくり加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム溶液によって急冷させて、珪藻土に通して濾過した。このエーテル溶液を重炭酸ナトリウム溶液（５％）で洗浄し、ほとんどの溶媒を除去して、無色のオイルを得た。このアルコールを精製せずに置換反応に使用した。
【０３２９】
３，３−ジフルオロシクロペンタノールは、以下の手順に従って合成した：
４−オキソシクロペント−２−エン−１−イルアセテート
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロペント−２−エン−１−イルアセテート（２ｇ）の無水ＤＣＭ溶液へ５ｇの粉砕した分子篩いに続いて、クロロクロム酸ピリジニウム（１．５当量、４．５５ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を珪藻土に通して濾過して、濾液を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３で溶出させる）による精製を続けて、無色のオイル（１．９ｇ）を得た。
【０３３０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.08 (s, 3H) 2.31 (dd,1H) 2.81 (dd, 1H) 5.74-5.91 (m, 1H) 6.32 (dd, 1H) 7.55 (dd, 1H)。
【０３３１】
４−ヒドロキシシクロペント−２−エン−１−オン
Gerdil, Raymond; Liu, Huiyou; Bernardinelli, Gerald. Helvetica Chimica Acta  (1999), 82(3), 418-434 に記載の手順を使用して作製した。
【０３３２】
４−オキソシクロペント−２−エン−１−イルベンゾエート
４−ヒドロキシシクロペント−２−エン−１−オン（２．５ｇ）及びトリエチルアミン（２．９８ｍｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を室温で１０分間撹拌した。塩化ベンゾイル（２．４６ｍｌ）をシリンジよりゆっくり加えた。この反応物を一晩撹拌した。この混合物を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：２で溶出させる）によって精製して、黄色い固形物（２．２ｇ）を得た。
【０３３３】
３−オキソシクロペンチルベンゾエート
１０％パラジウム担持カーボンのＥｔＯＡｃ懸濁液（１０ｍｌ）へ４−オキソシクロペント−２−エン−１−イルベンゾエート（２．２ｇ）を加えて、この混合物を室温で１０分間撹拌した。このフラスコへ水素充填バルーンを取り付けて、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過した。澄明な溶液を乾燥させて、白い固形物（２．０ｇ）を得た。
【０３３４】
３，３−ジフルオロシクロペンチルベンゾエート
３−オキソシクロペンチルベンゾエート（２．０ｇ）の無水ＤＣＭ溶液を氷浴中で０℃へ冷やした後で、ジエチルアミノイオウトリフルオリド（２．０ｍｌ）を窒素下に加えた。室温で一晩撹拌後、アリコートのＧＣ−ＭＳによる分析は、ケトンの１００％変換が達成されて、２種の生成物が生じたことを示した。この混合物を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を慎重に濃縮して、残渣を精製せずに次の工程に使用した。
【０３３５】
３，３−ジフルオロシクロペンタノール
３，３−ジフルオロシクロペンチルベンゾエート（２．０ｇ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）と１０％水酸化カリウム（水溶液）（５ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５ｘ）で抽出して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して無色のオイルを得て、さらに精製せずに使用した。
【０３３６】
６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールは、以下の手順を使用して作製した：
シクロペント−３−エン−１−イルベンゾエート
３−シクロペンテン−１−オール（２ｇ）及びトリエチルアミン（１．２当量，３．９６ｍｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を室温で１０分間撹拌した。塩化ベンゾイル（１．２当量，３．２８ｍｌ）をシリンジよりゆっくり加えた。この反応物を一晩撹拌した。この混合物を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１で溶出させる）によって精製して、無色のオイル（４．３ｇ）を得た。
【０３３７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.45-2.63 (m, 2H) 2.74-2.93 (m, 2H) 5.55-5.67 (m, 1H) 5.76 (s, 2H) 7.41 (2, 2H) 7.48-7.58 (m, 1H) 7.94-8.09 (m, 2H)。
【０３３８】
６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルベンゾエート
磁気撹拌子を取り付けた、乾燥した２５ｍＬの２首丸底フラスコに４ｍｇのイニシエーター、フッ化ナトリウムと２．２５ｇ（１１．９７ミリモル）のシクロペント−３−エン−１−イルベンゾエートを入れた。窒素下に、そして１００℃で、シリンジを使用して、４〜５時間にわたり７．４９ｇ（２９．９２ミリモル、２．５当量）の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸トリメチルシリルをゆっくり加えた。添加の完了時に、この反応混合物をさらに０．５時間撹拌し、室温へ冷やしてから、ＤＣＭで希釈した。この溶液を水、５％重炭酸ナトリウム、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５で溶出させる）での生成物の精製によって、無色のオイル（２．２ｇ）を得た。
【０３３９】
６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール
６，６−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イルベンゾエート（２．２ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）と１０％水酸化カリウム（水溶液）（１５ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５ｘ）で抽出して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して無色のオイルを得て、さらに精製せずに使用した。
【０３４０】
実施例２４７：９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−メチルピロリジノン（１．５ｍｌ）中の２−クロロ−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２６ｍｇ）、４−フルオロフェノール（３００ｍｇ）、及び炭酸セシウム（５００ｍｇ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈して、水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中８０〜１００％  ＥｔＯＡｃでの溶出）で精製して、中間体、９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（４−フルオロフェノキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ）を得た。この中間体（１８５ｍｇ）をギ酸及び水の１：１混合物（全量６ｍＬ）と室温で２７時間反応させることによって、保護基のアセトニドを外した。この反応の最後に、この混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ中１０〜２０％  ＭｅＯＨでの溶出）で精製して、所望される化合物（１２０ｍｇ）を得た。
【０３４１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ４に対して３６２（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 (d, 3H) 3.79 (t, 1H) 3.96 (dd, 5.09 Hz, 1H) 4.64 (t, 1H) 5.71 (d, 1H) 6.98-7.29 (m, 4H) 8.04 (s, 1H)。
【０３４２】
実施例２４７に類似の手順を使用して、適切な市販のフェノールを９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンと反応させることに続く脱保護によって、表Ｘに記載の化合物を入手した。反応物は、８０〜１３０℃で２４〜７２時間加熱し得る。
【０３４３】
表Ｘ
【０３４４】
【表３４】
2008516938.tif 000055
【０３４５】
実施例２５４：９−（２，３−アンヒドロ−５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
アセトニトリル（１０ｍｌ）及び水（５μｌ）の混合物中の２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例１８５と同様に製造）（１００ｍｇ，２．８３ミリモル）の溶液へ１−ブロモカルボニル−１−メチルエチルアセテート（２０８μｌ，１．４ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を室温で１．５時間撹拌してから、水と飽和重炭酸ナトリウムで急冷させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して真空で濃縮して、９−（３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。この中間体を乾燥ＭｅＯＨに取ってから、２００ｍｇのＤｏｗｅｘ（ＯＨ−）を反応混合物へ加えて、撹拌を室温で１２時間続けた。Ｄｏｗｅｘ（ＯＨ−）を濾過して除いて、濾液を真空で濃縮した。ＤＣＭ中７％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（６６ｍｇ）を得た。
【０３４６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３に対して３３６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.67-2.02 (m, 8H) 4.43 (d, 1H) 4.50-4.53 (m, 1H) 4.63 (d, 1H) 4.64-4.82 (m, 2H) 5.35-5.41 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 7.38 (s, 2H) 8.12 (s, 1H)。
【０３４７】
実施例２５５：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペンタフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（２，３−アンヒドロ−５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５９ｍｇ，０．１８ミリモル）のＴＨＦ溶液へ水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．０６ｍｌ，１．０６ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を４℃で６時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷させて、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、真空で濃縮した。ＤＣＭ中７％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製した。この生成物を１０分で０〜７５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用してさらに精製した。適切な分画を合わせて、１０ｍｇの所望される生成物を得た。
【０３４８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３に対して３３８（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41-1.83 (m, 8H) 2.17 (ddd, 1H) 2.34 (dt, 1H) 4.33 (dd, 1H) 4.49 (dd, 2.92Hz, 1H) 4.55- 4.73 (m, 3H) 5.19 (m, 1H) 5.75 (d, 3H) 7.82 (s, 1H)。
【０３４９】
実施例２５６：２−（シクロペンチルオキシ）−９−β−Ｄ−リボフラヌロノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン
アセトニトリル／四塩化炭素／水  ４：４：６（１４ｍｌ）の混合物中の、実施例１２９の記載のように製造したＮ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（４００ｍｇ，０．８１ミリモル）と過ヨウ素酸ナトリウム（７０９ｍｇ，３．３１ミリモル）の溶液へ三塩化ルテニウム水和物（５３ｍｇ，０．２０２ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌してから、濃縮乾固させた。ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラヌロノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２６０ｍｇ）を得た。この中間体をメチルアミン（３ｍｌ，ＭｅＯＨ中２Ｍ）及びアンモニア（３ｍｌ，水中３０％）の１：１混合物に取ってから、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を酢酸（５ｍｌ，水中８０％）に溶かしてから、８０℃で７時間加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させて、１５分で１０〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、２０ｍｇの所望される生成物を得た。
【０３５０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ６に対して３６６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.63-1.84 (m, 8H) 4.06 (m, 2H) 4.31 (m, 1H) 5.24 (m, 2H) 5.81 (d, 1H) 7.10 (s, 2H) 8.74 (s, 1H)。
【０３５１】
実施例２５７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラヌロノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５０ｍｇ，０．２９ミリモル）のＴＨＦ溶液へトリエチルアミン（１２３μｌ，０．８８ミリモル）とクロロギ酸エチル（４２μｌ，０．４４ミリモル）を４℃で連続的に加えた。この溶液を１０分間撹拌してから、アンモニアガスをこの溶液に４℃で３０分間泡立てて通した。この反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ中８％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−（ベンゾイルアミノ）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド）（７５ｍｇ）を得た。この中間体を酢酸（５ｍｌ，水中８０％）に溶かしてから、８０℃で７時間加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させて、残渣をメチルアミン（３ｍｌ，ＭｅＯＨ中２Ｍ）及びアンモニア（３ｍｌ，水中３０％）の１：１混合物に取ってから、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、１５分で５〜２５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、３ｍｇの所望される生成物を得た。
【０３５２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ５に対して３６５（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.49-1.64 (m, 6H) 1.75-1.88 (m, 2H) 4.17 (d, 2H) 4.52-4.60 (m, 1H) 5.16-5.22 (m, 1H) 5.48 (d, 1H) 5.61 (d, 1H) 5.78 (d, 1H) 7.23 (s, 2H) 7.45 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.14 (s, 1H)。
【０３５３】
実施例２５８：９−（５−アミノ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（５−アジド−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３２ｍｇ，０．０９ミリモル）のエタノール（９２ｍｌ）溶液へ１０％パラジウム担持活性炭（２０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を水素（１気圧）下に４時間撹拌した。この時間の最後に、反応混合物をエタノールで希釈し、珪藻土に通して濾過して、蒸発させた。１５分で５〜９５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、１３ｍｇの所望される生成物を得た。
【０３５４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ６Ｏ４に対して３５１（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.52-1.83 (m, 8H) 2.70 (d, 2H) 3.76 (m, 1H) 4.08 (m, 1H) 4.61 (m, 1H) 5.21 (m, 1H) 5.67 (d, 1H) 7.13 (s, 2H) 8.07 (s, 1H)。
【０３５５】
中間体は、以下のように製造した：
９−（５−アジド−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−［５−アジド−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４７ｍｇ，０．１１ミリモル）の酢酸（５ｍｌ，水中８０％）溶液を８０℃で３６時間加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（３２ｍｇ）を得た。
【０３５６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ８Ｏ４に対して３７６（ＭＨ＋）。
【０３５７】
９−［５−アジド−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
メチルアミン（３ｍｌ，ＭｅＯＨ中２Ｍ）及びアンモニア（３ｍｌ，水中３０％）の１：１混合物中の９−［５−アジド−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（９９ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液を４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、ヘキサン中６５％  ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（４７ｍｇ）を得た。
【０３５８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ８Ｏ４に対して４１７（ＭＨ＋）。
【０３５９】
９−［５−アジド−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１６９ｍｇ，０．２９ミリモル）及びアジ化ナトリウム（３８ｍｇ，０，５９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液をマイクロ波反応器において８０℃で１０分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈して、水で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させて、蒸発乾固させた。ＤＣＭ中４％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（９９ｍｇ）を得た。
【０３６０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ８Ｏ５に対して５２１（ＭＨ＋）。
【０３６１】
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（メチルスルホニル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．４０ミリモル）の乾燥ピリジン（２ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（４７μｌ，０．６１ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌してから、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。この反応混合物を冷水、飽和重炭酸ナトリウム、及び塩水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させて、濃縮乾固させた。ＤＣＭ中４％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（２００ｍｇ）を得た。
【０３６２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ８Ｓに対して５７４（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 3H) 1.51-1.66 (m, 2H) 1.58 (s, 3H) 1.78-1.93 (m, 6H) 2.92 (s, 3H) 4.29-4.42 (m, 2H) 4.42-4.50 (m, 1H) 5.06 (dd, 1H) 5.35 (m, 1H) 5.43 (dd, 1H) 6.09 (d, 1H) 7.44-7.59 (m, 3H) 7.87-8.01 (m, 3H) 8.76 (s, 1H)。
【０３６３】
実施例２５９：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘクス−５−エノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５，６−ジデオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘクス−５−エノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３．０ｍｇ）をマイクロ波バイアルにおいてメタノール性アンモニア溶液（７Ｍ，２ｍｌ）に溶かした。生じる混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料の消失とＮ−ベンゾイル脱保護生成物（ＭＨ＋４０５）への完全な変換を示した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸、水、及びギ酸の４：６：１混合物（３ｍｌ）に溶かした。この混合物を９０℃で６時間加熱した。この反応混合物を水酸化アンモニウム水溶液（２９％）のゆっくりした添加によってｐＨ７へ中和して、蒸発乾固させた。生じる残渣をＤＭＳＯに再び溶かし、酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ８．０）及びアセトニトリルの勾配（２０〜９５％）を１０分にわたり使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を蒸発乾固させて、所望される生成物を薄膜として得た。次いで、この生成物を水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物（２．９ｍｇ）を得た。
【０３６４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ４に対して３４８（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.48-1.63 (m, 2H) 1.68 (m, 4H) 1.81-1.95 (m, 2H) 4.19 (t, 1H) 4.24-4.34 (m, 1H) 4.66 (ddd, 1H) 5.01-5.10 (m, 1H) 5.12-5.26 (m, 2H) 5.71-5.81 (m, 1H) 5.84-5.99 (m, 1H) 6.56 (s, 2H) 7.14 (s, 2H) 8.04 (s, 1H)。
【０３６５】
この生成物の中間体は、以下のように製造した：
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５，６−ジデオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘクス−５−エノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン：
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ）を５ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶かした。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４４ｍｇ）を１分量で加えた。０℃で、窒素雰囲気下に、ジクロロ酢酸（９μｌ）を滴下して、生じる溶液を室温で２．５時間撹拌した。同時に別のフラスコにおいて、水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を２ｍＬのＤＭＳＯへ加えて、この溶液を８０℃で１時間撹拌した。これへ臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１４３ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液を０℃で加えた。室温で１５分間撹拌後、生じるイリドを、上記に示すように先に生成したアルデヒドを含有する溶液へ加えた。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ８．０）及びアセトニトリルの勾配を１４分にわたり使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を蒸発乾固させて、所望される生成物（１３．０ｍｇ）を薄膜として得た。
【０３６６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ５に対して４９２（ＭＨ＋）及び４９０（Ｍ−１）−。
【０３６７】
実施例２６０：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドオキシム
Ｎ−（２−（シクロペンチルオキシ）−９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド（２３．０ｍｇ）をマイクロ波バイアルにおいてメタノール性アンモニア（７Ｍ，２ｍｌ）に溶かした。生じる混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料の消失とＮ−ベンゾイル脱保護生成物（ＭＨ＋４０４）への完全な変換を示した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸、水、及びギ酸の４：６：１混合物（３ｍｌ）に溶かした。この混合物を９０℃で６時間加熱した。この反応混合物を水酸化アンモニウム水溶液（２９％）の添加によってｐＨ７へ中和して、蒸発乾固させた。生じる残渣をＤＭＳＯに溶かし、酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ８．０）及びアセトニトリルの勾配（１７〜２５％）を１０分にわたり使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を蒸発乾固させて、所望される生成物を薄膜として得た。次いで、この生成物を水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物（３．９ｍｇ）を得た。
【０３６８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ５に対して３６５（ＭＨ＋）及び３６３（Ｍ−１）−。
1H NMR δ 1.48-1.63 (m, 2H) 1.63-1.77 (m, 4H) 1.82 (m, 2H) 4.31-4.47 (m, 1H) 4.51-4.65 (m, 1H) 4.71 (dd, 1H) 5.27 (d, 1H) 5.76-5.90 (m, 1H) 6.32 (s, 1H) 6.54-6.68 (m, 3H) 7.18 (s, 2H) 8.04-8.14 (m, 1H)。
【０３６９】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：Ｎ−（２−（シクロペンチルオキシ）−９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンズアミド：
Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ）を５ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶かした。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４４ｍｇ）を１分量で加えた。０℃で、窒素雰囲気下に、ジクロロ酢酸（９μｌ）を滴下して、生じる溶液を室温で２．５時間撹拌した。次いで、ピリジン（１ｍｌ）に続いて塩酸ヒドロキシルアミン（１４０ｍｇ）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ８．０）及びアセトニトリルの勾配をＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａｑカラム（１００ｘ２０ｍｍ  ＩＤ，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）で１４分にわたり使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を蒸発乾固させて、所望される生成物（２３．０ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０３７０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ６に対して５０９（ＭＨ＋）及び５０７（Ｍ−１）−。この生成物は、さらに特性決定をせずに、次の工程に直接使用した。
【０３７１】
表ＸＩ中の実施例２６１〜２６４は、以下の手順に従って作製した：
１００ｍｇ（０．２５ミリモル，１．０当量）の２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン又は２−（シクロブチルメトキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンのＤＣＭ／ＤＭＳＯ（５：１，５ｍＬ）溶液を０℃で窒素の陽圧下にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬のＤＣＭ溶液（１５％ｗ／ｗ溶液、０．３７ミリモル、１．５当量、７８０μＬ）へ加えた。生じる溶液を０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。次いで、無水ピリジン（１ｍＬ）に続いて、対応する市販のＯ−置換ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ミリモル、５．０当量）を１分量で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌して、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。溶媒を蒸発乾固させた。生じる材料をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３７２】
アセトニド脱保護化
上記の記載のように入手した材料をギ酸：酢酸：水の１：６：４混合物に溶かして、９０℃で加熱した。この反応をＬＣ／ＭＳによって綿密にモニタリングして、アンモニア／ＭｅＯＨで、室温で急冷させた。急冷後、溶媒を蒸発乾固させて、生じる混合物を、酢酸アンモニウム／アセトニトリル又は酢酸アンモニウム／ＭｅＯＨの混合物を（ｐＨ＝８で）使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製後、適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、白色又はオフホワイトの固形物を得た（通常の収量は、２．０ｍｇと２０ｍｇの間に及ぶ）。
【０３７３】
表ＸＩ
【０３７４】
【表３５】
2008516938.tif 000056
【０３７５】
実施例２６５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−［（Ｅ）−２−イソシアノビニル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−［（Ｚ）−２−イソシアノビニル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．５１ミリモル、１当量）、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（１．０ミリモル、２．０当量）、及び安息香酸（１．０ミリモル、２．０当量）を混合して、窒素下にＤＣＭ／ＤＭＳＯ混合物（１０：１，５．５ｍＬ）に溶かした。室温で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンの溶液（ＤＣＭ中１５％（ｗ／ｗ），１．０ミリモル、２．０当量）をゆっくり加えた。撹拌を室温で４〜６時間続けて、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。溶媒を蒸発乾固させて、生じる残渣を次の工程に直接使用した。
【０３７６】
残渣をギ酸：酢酸：水の１：６：４混合物に溶かして、９０℃で加熱した。この反応をＬＣ／ＭＳによって綿密にモニタリングして、室温で、アンモニア／ＭｅＯＨで急冷させた。急冷後、溶媒を蒸発乾固させて、生じる残渣を、酢酸アンモニウム／アセトニトリル又は酢酸アンモニウム／ＭｅＯＨの混合物を（ｐＨ＝８で）使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製後、適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、白色〜オフホワイトの固形物を得た。２つの分画を分離した。分画Ｉ：Ｅ及びＺ異性体の混合物（ＬＣ／ＭＳによれば１：２）。
【０３７７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ４に対して３７３（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.68 (m, 2H) 1.88 (m, 4H) 2.16 (m, 2H) 4.48 (m, 1H) 4.65 (m, 1H) 4.77 (m, 1H) 5.25 (bs, 1H) 5.80 (m, 1H) 6.68 (m, 1H) 7.17 (bs, 2H) 8.09 (bs, 1H)。
【０３７８】
分画ＩＩ：ＬＣ／ＭＳによれば、ほとんどＥ異性体。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ４に対して３７３（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.70 (m, 2H) 1.90 (m, 4H) 2.15 (m, 2H) 4.48 (m, 1H) 4.67 (m, 1H) 5.25 (bs, 1H) 5,65 (m, 1H) 5.94 (m, 1H) 7.00 (m, 1H) 7.17 (bs, 2H) 8.09 (s, 1H)。
【０３７９】
表ＸＩＩに示す実施例２６６〜２７１は、以下の手順を使用して作製した：
２−クロロ−９−｛２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（J. Med. Chem. 1974, 17(11), 1197-1207）（３００ｍｇ，０．６ミリモル、１当量）と対応のアゾール（３．０ミリモル、５．０当量）をＤＭＳＯに室温で溶かした。水酸化カリウム（１７０ｍｇ，３．０ミリモル、５．０当量）を１分量で加えて、出発材料がＬＣ／ＭＳによって検出されなくなるまで（１〜４日）、撹拌を室温で続けた。場合によっては、７０℃での加熱を使用した。反応の完了時に、この混合物をＥｔＯＡｃ又はクロロホルムと水の間に分画した。有機層を分離し、塩水で２回洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３８０】
上記の記載のように入手した生成物をＴＨＦと対応するアルコール（シクロペンタノール又はシクロブチルメタノール）の１：１混合物に溶かして、２ペレットの水酸化ナトリウムを１分量で加えた。生じる混合物を反応完了まで７０℃で加熱した。溶媒を蒸発乾固させて、生じる材料を精製せずに使用した。
【０３８１】
上記の記載のように入手した材料をギ酸：酢酸：水の１：６：４混合物に溶かして、９０℃で加熱した。この反応をＬＣ／ＭＳによって綿密にモニタリングして、アンモニア／ＭｅＯＨで、室温で急冷させた。急冷後、溶媒を蒸発乾固させて、生じる材料を、酢酸アンモニウム／アセトニトリル又は酢酸アンモニウム／ＭｅＯＨの混合物を（ｐＨ＝８で）使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製後、適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、白色又はオフホワイトの固形物を得た。
【０３８２】
表ＸＩＩ
【０３８３】
【表３６】
2008516938.tif 000057
【０３８４】
【表３７】
2008516938.tif 000058
【０３８５】
実施例２７２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（アジドメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−アジド−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５５ｍｇ）を実施例２６６〜２７１に記載のように酸で処理した。アセトニド切断と凍結乾燥の後で、所望される生成物（８６．０ｍｇ）を白い固形物として入手した。
【０３８６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ８Ｏ４に対して３７７（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.57 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.20 (bs, 2H), 8.12 (s, 1H)。
【０３８７】
この化合物の前駆体は、以下のように製造した：
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−アジド−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．６ｇ，４．０ミリモル、１．０当量）とトリフェニルホスフィン（１．６ｇ，６．０ミリモル、１．５当量）を窒素下に混合した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えて、生じる混合物を０℃へ冷やした。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（１．３ｍＬ，６．０ミリモル、１．５当量）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２ｍＬ，６．０ミリモル、１．５当量）の混合物を滴下した。この反応混合物をそのまま室温に達せしめて、この温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させて、生じるオイルを、酢酸アンモニウム／アセトニトリル又はＭｅＯＨの混合物（ｐＨ８）を使用する分取用の逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせて、濃厚なオイルを得た。これをＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、白い綿状の固形物（６２０ｍｇ）とした。
【０３８８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ８Ｏ４に対して４１７（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 3.54 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.44 (t, 1H), 6.05 (d, 1H), 8.04 (s, 1H)。
【０３８９】
実施例２７３：５’−Ｎ−フタルイミジル−２−シクロペンチルオキシ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン
この表題化合物は、実施例２７２の記載に類似した手順を使用して、光延（Mitsunobu）条件下でのフタルイミドと２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンの反応によって作製した。この中間体をギ酸／水で脱保護して、所望される生成物を得た。
【０３９０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ６に対して４８１（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.76 (d, 1H), 6.34 (br s, 2H), 7.72 (s, 4H), 7.89 (s, 1H)。
【０３９１】
実施例２７４：｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロブチルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝アセトニトリル
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロブチルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝アセトニトリル）を実施例２６６〜２７１の記載のように酸で処理した。精製と凍結乾燥の後で、所望される生成物を白い固形物として入手した。
【０３９２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ４に対して：３６１（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.85 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 3.03 (dd, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.17 (m, 4H), 4.71 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.28 (bs, 2H), 8.12 (s, 1H)。
【０３９３】
この化合物への前駆体は、以下のように製造した：｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロブチルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝アセトニトリル
２−（シクロブチルメトキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．０ｇ，１．０当量、２．５６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１．７ｇ，２．５当量）を窒素下に無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。０℃で、アセトンシアノヒドリン（５８５μＬ，２．５当量）を滴下した。０℃で５分後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．３ｍＬ，２．５当量）を加えた。生じる溶液をそのまま室温へ達せしめて、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって決定されるように、この反応が完了したとき、溶媒を蒸発乾固させて、濃厚な橙色のオイルを得た。所望される生成物を、酢酸アンモニウム（ｐＨ８）／ＭｅＯＨ又はアセトニトリルの混合物を使用する分取用ＨＰＬＣによって単離した。適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させた。生じる濃厚なオイルを水／ＭｅＯＨに溶かし、凍結乾燥させて、オフホワイトの綿状固形物（７５０ｍｇ）を得た。
【０３９４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ４に対して３７３（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.68 (m, 2H) 1.88 (m, 4 H) 2.16 (m, 2H) 4.48 (m, 1H) 4.65 (m, 1H) 4.77 (m, 1H) 5.25 (bs, 1H) 5.80 (m, 1H) 6.68 (m, 1H) 7.17 (bs, 2H) 8.09 (bs, 1H)。
【０３９５】
実施例２７５：１−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
９−（５−アジド−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２１０ｍｇ，０．５ミリモル、１当量）、プロピオン酸エチルエステル（２．０ｍｌ，１．０ミリモル、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（４．３ミリモル、５０当量、２５ミリモル）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ，２当量、１．０ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かして、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、沈殿をクロロホルムで数回洗浄した。溶媒を蒸発させて、生じる材料をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３９６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ８Ｏ６に対して５１５（ＭＨ＋）。
上記で製造した材料を水及びＭｅＯＨの２：１混合物に溶かして、２ペレットの水酸化ナトリウムを１分量で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させて、生じる材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３９７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ８Ｏ６に対して４８７（ＭＨ＋）。
上記の記載のように入手した材料をギ酸：酢酸：水の１：６：４混合物に溶かして、９０℃で加熱した。この反応をＬＣ／ＭＳによって綿密にモニタリングして、室温で、アンモニア／ＭｅＯＨで急冷させた。急冷後、溶媒を蒸発乾固させて、生じる材料を、酢酸アンモニウム／アセトニトリル又は酢酸アンモニウム／ＭｅＯＨの混合物を（ｐＨ８で）使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製後、適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、オフホワイトの固形物（９６．０ｍｇ）を得た。
【０３９８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏ６に対して４４７（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: ppm 2.19 (m, 2H) 2.32 (m, 4H) 2.45 (m, 2H) 4.86 (m, 2H) 5.31 (m, 2H) 5.92 (m, 1H) 6.42 (d, 1H) 7.83 (s, 2H) 8.54 (s, 1H) 8.64 (s, 1H)。
【０３９９】
実施例２７６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
９−（５−アジド−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル、１当量）と酢酸ビニル（２０当量）を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶かして、生じる混合物を７０℃で撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。溶媒を蒸発させて、生じる材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４００】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ８Ｏ４に対して４４３（ＭＨ＋）。
上記に製造した材料をギ酸及び水の１：１混合物に溶かして、室温で撹拌した。この反応をＬＣ／ＭＳによって綿密にモニタリングした。次いで、溶媒を蒸発乾固させて、所望される生成物を、酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ８）／アセトニトリル又はＭｅＯＨの混合物を溶出液として使用する逆相ＨＰＬＣによって単離した。適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物（１５．５ｍｇ）を得た。
【０４０１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ８Ｏ４に対して４０３（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.53 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.18 (bs, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.93 (s, 1H)。
【０４０２】
実施例２７７：１−（｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸
９−（５−アジド−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１６０ｍｇ，０．３８ミリモル、１当量）とシアノギ酸Ｏ−エチル（１９０μＬ，１．９ミリモル、５．０当量）を小さな加圧フラスコにおいて混合して、この混合物を１２０℃で時間加熱した（薄めずに）。ＬＣ／ＭＳにより出発材料の消費を確認した後で、ＭｅＯＨと重炭酸ナトリウム（飽和）を加えて、室温で２時間撹拌した。次いで、クロロホルムを加え、有機層を分離し、重炭酸ナトリウム（飽和）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶褐色の残渣を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４０３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ９Ｏ６に対して５１６（ＭＨ＋）。
上記の記載のように入手したエステルを水及びＭｅＯＨの２：１混合物に溶かして、２ペレットの水酸化ナトリウムを１分量で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させて、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４０４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ９Ｏ６に対して４８８（ＭＨ＋）。
上記の記載のように入手した材料をギ酸及び水の６：１混合物に溶かして、室温で撹拌した。この反応をＬＣ／ＭＳによって綿密にモニタリングした。溶媒を蒸発乾固させて、生じる材料を、酢酸アンモニウム／アセトニトリル又は酢酸アンモニウム／ＭｅＯＨの混合物を（ｐＨ８で）使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製後、適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、オフホワイトの固形物（７．８ｍｇ）を得た。
【０４０５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ９Ｏ６に対して４４８（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.53 (m, 2H) 1.64 (m, 4H) 1.90 (m, 2H) 4.28 (m, 1H) 4.67 (m, 1H) 4.82 (m, 1H), 4.23 (m, 1H) 5.55 (m, 1H) 5.79 (m, 1H) 7.21 (m, 2H) 7.93 (s, 1H) 8.03 (m, 1H) 9.25 (m, 1H)。
【０４０６】
実施例２７８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロブチルメチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝アセトニトリル（１５０ｍｇ，０．３７ミリモル）、アジ化ナトリウム（２４４ｍｇ，３．７５ミリモル、１０当量）、及び塩化アンモニウム（４００ｍｇ，７．５０ミリモル、２０当量）を小さな加圧バイアルにおいて乾燥ＤＭＦに混合した。これを密封して、１２０℃で２日間加熱した。生じる材料を水とクロロホルムの間に分画し、有機層を水（２ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて混合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４０７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ９Ｏ４に対して４４４（ＭＨ＋）。
この混合物をギ酸及び水の１：１混合物に溶かして、室温で撹拌した。この反応をＬＣ／ＭＳによって綿密にモニタリングした。次いで、溶媒を蒸発乾固させて、所望される生成物を、酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ８）／アセトニトリル又はＭｅＯＨの混合物を溶出液として使用する逆相ＨＰＬＣによって単離した。適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、オフホワイトの固形物（５．４ｍｇ）を得た。
【０４０８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ９Ｏ４に対して４０４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.84 (m, 4H) 2.05 (m, 2H) 2.67 (m, 1H) 3.13 (m, 3H) 4.19 (m, 4H) 4.54 (m, 1H), 5.27 (m, 1H) 5.56 (d, 1H) 7.20 (m, 2H) 8.07 (s, 1H)。
【０４０９】
実施例２７９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（シクロブチルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
２−クロロアデノシン（２００ｍｇ，０．６６ミリモル、１当量）、トリフェニルホスフィン（１７５ｍｇ，０．６６ミリモル、１当量）、及び１，２，３−トリアゾール（１３８μＬ，２．４ミリモル，３．６当量）を窒素の陽圧下で無水ジオキサンに溶かした。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３９２μＬ，２．０ミリモル、３．０当量）を０℃で滴下した。生じる混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて黄色い材料を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４１０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ８Ｏ３に対して３５３（ＭＨ＋）。
上記の黄色い材料をＴＨＦ及びシクロブチルＭｅＯＨの１：１混合物に溶かして、２ペレットの水酸化ナトリウムを１分量で加えた。生じる混合物を７０℃で反応完了まで加熱した。溶媒を蒸発乾固させて、純粋な生成物を、酢酸アンモニウム／アセトニトリル又は酢酸アンモニウム／ＭｅＯＨの混合物を（ｐＨ８で）使用する逆相ＨＰＬＣによって単離した。精製後、適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物（２３．０ｍｇ）を得た。
【０４１１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ８Ｏ３に対して３５３（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.84 (m, 4H) 2.234 (m, 2H) 2.68 (m, 1H) 4.20 (m, 31H) 4.37 (m, 1H) 4.70 (m, 3H), 5.43 (d, 1H) 5.55 (d, 1H) 5.79 (d, 1H) 7.27 (m, 2H) 7.78 (s, 2H) 8.03 (s, 1H)。
【０４１２】
表ＸＩＩＩに示す実施例２８０〜２８２は、以下の手順を使用して作製した：
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．５ミリモル、１当量）と適切な市販のジスルフィド（１ミリモル、２当量）を窒素の陽圧下で乾燥ピリジンに溶かした。次いで、トリブチルホスフィン（２５０μＬ，１．０ミリモル、２当量）を０℃で滴下した。添加後、この混合物を１時間にわたり室温へ達せしめて、撹拌を１５時間続けた。この混合物をクロロホルムと水の間に分画して、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発乾固させた。生じる材料をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４１３】
上記に製造した材料をギ酸及び水の１：１混合物に溶かして、室温で撹拌した。この反応をＬＣ／ＭＳによって綿密にモニタリングした。次いで、溶媒を蒸発乾固させて、所望される生成物を、酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ８）／アセトニトリル又はＭｅＯＨの混合物を溶出液として使用する逆相ＨＰＬＣによって単離した。適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、オフホワイトの固形物（２０〜１５０ｍｇ）を得た。
【０４１４】
表ＸＩＩＩ
【０４１５】
【表３８】
2008516938.tif 000059
【０４１６】
実施例２８３：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［（５Ｅ，Ｚ）−５，６−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［（５Ｅ，Ｚ）−５，６−ジデオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを酢酸、水、及びギ酸の６：４：１混合物に溶かして、撹拌しながら、９０℃で加熱した。この反応をＬＣ／ＭＳによって綿密にモニタリングして、過剰のギ酸／水をエタノールと共沸させることによって止めた。生じる混合物を、酢酸アンモニウム／アセトニトリル又は酢酸アンモニウム／メタノールの混合物を（ｐＨ８で）使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製後、適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物（３．０ｍｇ，純度＞９５％，Ｚ／Ｅ異性体１：１の混合物）を得た。
【０４１７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ５に対して３７８（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (m, 混合物の2H), 1.69 (m, 混合物の4H), 1.90 (m, 混合物の2H), 4.27 及び 4.10 (2xm, 混合物の2H), 3.93 (m, 混合物の2H), 4.76 及び 4.67 (2xm, 混合物の2H), 5.28 (m, 混合物の2H), 5.66-5.81 (m, 混合物の2H + 1H 1つの異性体), 5.49 (m, 1H 1つの異性体), 7.20 及び 7.16 (2xbs, 混合物の2H), 8.08 及び 8.04 (2xs, 混合物の1H)。
【０４１８】
この類似体を製造するために使用する中間体は、以下のように入手した：
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［（５Ｅ，Ｚ）−５，６−ジデオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
１分量の２−（シクロペンチルオキシ）−９−［（５Ｅ）−５，６−ジデオキシ−７−エチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（４１５ｍｇ）を乾燥ＤＣＭに溶かした。−７８℃で、窒素の陽圧下に、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中２０％，７．２ミリモル、８．０当量）を滴下した。この混合物を、出発材料がＬＣ／ＭＳにより検出されなくなるまで、−７８℃で撹拌した。この反応物をＭｅＯＨに続く水のゆっくりした添加によって失活させた。生じる材料をＥｔＯＡｃと水の間に分画し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、黄色いオイルを得た。これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４１９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ５に対して４１８（ＭＨ＋）。
【０４２０】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［（５Ｅ）−５，６−ジデオキシ−７−エチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラノシルウロノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（３００ｍｇ，０．７５ミリモル）、安息香酸（１８０ｍｇ，１．５ミリモル、２．０当量）、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（５２３ｍｇ，１．５ミリモル、２．０当量）を窒素雰囲気下で１０：１  無水ＤＣＭ及びＤＭＳＯに混合した。次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＣＭ中１５％（ｗ／ｗ）溶液、２．３ｍＬ，１．５当量）を室温で加えた。これを室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムの添加によって急冷させて、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発さて、オイル（７７６ｍｇ）を得た。シリカのプラグに通す速やかな濾過によってこれを精製して、次の工程に直接使用した。
【０４２１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ６に対して４６０（ＭＨ＋）。
【０４２２】
実施例２８４：（２Ｅ）−３−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド
以下の記載のように入手した材料を酢酸、水、及びギ酸の６：４：１混合物に溶かして、撹拌しながら９０℃で加熱した。この反応をＬＣ／ＭＳによって綿密にモニタリングして、過剰のギ酸／水をエタノールと共沸させることによって止めた。生じる材料を、酢酸アンモニウム／アセトニトリル又は酢酸アンモニウム／メタノールの混合物を（ｐＨ８で）使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製後、適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物（２．８ｍｇ，１つの異性体、不明の立体化学）。
【０４２３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ６に対して４３５（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 6.25 (bs, 2H), 6.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H)。
【０４２４】
この化合物を製造するための中間体は、以下のように入手した：
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［（５Ｅ）−５，６−ジデオキシ−７−［メトキシ（メチル）アミノ］−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノジアルド−１，４−フラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５０ｍｇ，０．３８ミリモル）とＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアミド（２８０ｍｇ，０．７７ミリモル、２当量）を窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ：ＤＭＳＯ  １０：１（４ｍＬ）に混合した。次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＣＭ中１５％（ｗ／ｗ）溶液、２．３ｍＬ，１．５当量）を０℃で加えた。この混合物を室温に達せしめて、この温度で一晩撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムの添加によって急冷させて、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発さて、オイルを得た。これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４２５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ６に対して４７５（ＭＨ＋）。
【０４２６】
実施例２８５：９−［５−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び９−［５−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（位置異性体の１：１混合物）
９−［５−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンと９−［５−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンを酢酸、水、及びギ酸の６：４：１混合物に溶かして、撹拌しながら９０℃で加熱した。この反応をＬＣ／ＭＳによって綿密にモニタリングして、過剰のギ酸／水をエタノールと共沸することによって止めた。生じる材料を、酢酸アンモニウム／アセトニトリル又は酢酸アンモニウム／ＭｅＯＨの混合物を（ｐＨ８で）使用するＨＰＬＣによって精製した。精製後、適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させた。生じる生成物をＭｅＯＨ／水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物（１．９ｍｇ，２つの位置異性体の１：１混合物）を得た。
【０４２７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ９Ｏ４に対して３１８（ＭＨ＋）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (m, 混合物の2H), 1.69 (m, 混合物の4H), 1.85 (m, 混合物の2H), 4.07-4.20 (m, 混合物の3H), 4.33 (m, 混合物の2H), 4.66 (m, 混合物の1H), 5.28 (m, 混合物の2H), 5.71-5.85 (m, 混合物の2H), 7.14 (bs, 混合物の2H), 7.30 及び 7.27 (2xs, 混合物の1H), 8.05 及び 8.99 (2xs, 混合物の1H)。
【０４２８】
中間体は、以下のように入手した：
９−［５−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び９−［５−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−［５−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンと９−［５−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミンをシクロペンタノールに溶かして、１ペレットの水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を７０℃で１５時間撹拌した。次いで、クロロホルムを加えて、この溶液を珪藻土に通して濾過した。溶媒を蒸発乾固させてクロロホルムに溶かしてから、クロロホルム、クロロホルム／ＭｅＯＨ  ５％又は１０％を溶出液として使用するシリカのパッドに通して濾過した。適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させた。生じるオイルをさらに精製せずに最終工程に使用した。
【０４２９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ９Ｏ４に対して４５８（ＭＨ＋）。
９−［５−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン及び９−［５−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−９−｛２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例２６６〜２７１を参照のこと）（１５０ｍｇ，０．３ミリモル）と３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（５０ｍｇ，０．６ミリモル、２当量）をＤＭＳＯに溶かした。過剰のカリウムｔ−ブトキシド（２〜５当量）を１分量で加えた。室温で１週間撹拌後、溶媒を蒸発乾固させた。生じるオイルをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４３０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ９Ｏ３に対して４１０，４０８（ＭＨ＋）。
【０４３１】
実施例２８６：９−｛５−［４−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−９−［５−［４−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンをシクロペンタノールに溶かして、１ペレットの水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を７０℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させて、生じるオイル（置換と加水分解がすでに起きた）をさらに精製せずに使用した。水及びギ酸の１：２混合物を室温で使用して、上記の記載のように、最終のアセトニド脱保護化を行なった。生成物（１８．０ｍｇ）を吸湿性のベージュ色の固形物として入手した。
【０４３２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ６に対して４６０（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.26 (1H, m), 5.78 (1H, m) 6.92 (s, 1H) 7.20 (bs, 2H) 7.40 (s, 1H), 8.0 (s, 1H)。
【０４３３】
化合物の中間体は、以下のように入手した：
２−クロロ−９−［５−［４−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−クロロ−９−｛２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（３００ｍｇ，０．６ミリモル）と１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセトニトリル（３．０ミリモル、５当量）をＤＭＳＯに溶かした。過剰の水酸化カリウム（５当量）を１分量で加えた。室温で１５時間撹拌後、この混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分画した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過して、オフホワイトの泡沫を得た。これさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０４３４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ８Ｏ３に対して４３１（ＭＨ＋）。
【０４３５】
実施例２８７：９−（５−Ｓ−ブチル−５−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロブチルメトキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び９−（５−Ｓ−イソブチル−５−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロブチルメトキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２：１混合物）
２−（シクロブチルメトキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５０ｍｇ，０．６５ミリモル）をマイクロ波バイアルにおいて乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（３ｍｌ）に溶かした。ジブチルジスルフィド（ｎ及びｉｓｏ異性体の１：１混合物）（４５０ｍｇ，４当量）を滴下した。この混合物を０℃の浴に入れて、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（７４０μＬ，４当量）を窒素の陽圧下で加えた。次いで、この溶液をマイクロ波反応器において１８０℃で１時間加熱した。この黒ずんだ混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムの間に分画し、通常のように後処理して、オイルを得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０４３６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４６４（ＭＨ＋）。
ギ酸及び水の２：１混合物を室温で使用して、上記の記載のように、アセトニド脱保護化を行なった。生成物（４３．８ｍｇ，異性体の２：１混合物）を白い固形物として入手した。
【０４３７】
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.8 (m, 6H), 1.0-2.0 (数個の m, 10H), 2.68-2.86 (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.14 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.74 (1H, d), 7.23 (2xbs, 2H), 8.10 (s, 1H)。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４２４（ＭＨ＋）。
【０４３８】
実施例２８８：２−（シクロブチルメトキシ）−９−（５−Ｓ−メチル−５−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
この表題化合物は、実施例２８７に類似した手順を使用して、チオール源としてのジメチルジスルフィドと２−（シクロブチルメトキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンの反応によって作製した。
【０４３９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓに対して３８２（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 (m, 5H), 2.02 (m, 4H), 2.68-2.86 (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.14 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.74 (1H, d), 7.23 (bs, 2H), 8.10 (s, 1H)。
【０４４０】
実施例２８９：９−（５−クロロ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
ヘキサメチルホスホロアミド（０．５ｍＬ）と塩化チオニル（１１０μＬ，３当量）を窒素下に０℃でゆっくり混合した。０℃で３０分間撹拌後、ヘキサメチルホスホロアミド（１ｍｌ）に溶かした２−（シクロペントキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。撹拌を０℃で４時間続けた。この反応物を飽和重炭酸ナトリウムのゆっくりした添加によって失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出して、茶褐色のオイルを得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０４４１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４に対して４１２，４１０（ＭＨ＋）。
ギ酸及び水の２：１混合物を室温で使用して、上記の記載のように、アセトニド脱保護化を行なった。ＨＰＬＣ精製後、生成物（１７．６ｍｇ）を白い固形物として入手した。      
【０４４２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４に対して３７２，３７０（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.21 (bs, 2H), 8.10 (s, 1H)。
【０４４３】
実施例２９０：９−（５−ブロモ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
表題化合物は、実施例２８９に類似した手順を使用して、臭化チオニルと２−（シクロペントキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンの反応によって製造した。
【０４４４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ４に対して４１４，４１６（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 7.22 (bs, 2H), 8.12 (s, 1H)。
【０４４５】
実施例２９１：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−メチル−β−Ｄ−リボフラノシルウロノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−メチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシルウロノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを酢酸：水の２：１混合物に懸濁させてから、室温で２４時間撹拌した。ギ酸を加えて、さらに２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、１４分で５〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、薄膜を得た。この生成物を水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物（２８．２ｍｇ）を得た。
【０４４６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ６に対して３８０（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (s, 1H) 1.61 (s, 4 H) 1.82 (s, 2H) 3.63 (s, 3H) 4.37 (s, 2H) 4.53 (s, 1H) 5.23 (s, 1H) 5.62 (s, 1H) 5.82 (s, 2H) 7.18 (s, 2H) 8.14 (s, 1H)。
【０４４７】
本化合物の中間体は、以下のように製造した：
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−メチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシルウロノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラヌロノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ，０．２４７ミリモル）のＤＣＭ溶液へ触媒のジメチルアミノピリジン（０．６１ｍｇ，０．００５ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＭ中１Ｍ，０．２７１ｍＬ，０．２７１ミリモル）、及びＭｅＯＨ（１８μＬ，０．７４１ミリモル）を０℃で加えた。この溶液を室温へ温めて一晩撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウムで急冷させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム、塩水で抽出して、真空で濃縮した。
【０４４８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ６に対して４２０（ＭＨ＋）。
【０４４９】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラヌロノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（４００ｍｇ，１．０２ミリモル）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）（３２ｍｇ，０．２０４ミリモル）、及びヨードベンゼンジアセテート（７２２ｍｇ，２．２４ミリモル）を水及びアセトニトリルの１：１混合物に溶かした。この溶液を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過して除き、水、アセトン、及びジエチルエーテルで洗浄した。
【０４５０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ６に対して４０６（ＭＨ＋）。
【０４５１】
実施例２９２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミドを酢酸：水の２：１混合物に懸濁させてから、室温で２４時間撹拌した。ギ酸を加えて、さらに２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、１４分で５〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、薄膜を得た。生成物を水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物（１８．６ｍｇ）を得た。
【０４５２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ５に対して４０５（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.44 (s, 1H) 0.56 (s, 1H) 1.51 (s, 1H) 1.62 (s, 2H) 1.86 (s, 1H) 2.63 (s, 1H) 4.14 (s, 1H) 4.55 (s, 1H) 5.25 (s, 1H) 5.47 (s, 1H) 5.59 (s, 1H) 5.77 (s 1H) 7.24 (s, 1H) 8.19 (s, 1H)。
【０４５３】
この実施例の中間体は、以下のように製造した：
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラヌロノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例２９１のように製造した）（１００ｍｇ，０．２４７ミリモル）のＤＭＦ溶液へＯ−（７−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１１２．５ｍｇ，０．２９６ミリモル）とトリエチルアミン（５４μＬ，０．７４１ミリモル）を０℃で加えた。この冷却溶液へシクロプロピルアミン（１２μＬ，０．２９６ミリモル）を滴下した。この溶液を室温へ温めて一晩撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウムで急冷させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム、塩水で抽出して、真空で濃縮した。
【０４５４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ５に対して４４５（ＭＨ＋）。
【０４５５】
実施例２９３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
表題化合物は、実施例２９２の記載に類似した手順を使用して、２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラヌロノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンをアゼチジンと反応させることに続くアセトニドの脱保護によって製造した。
【０４５６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ５に対して４０５（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (s, 1H) 1.52 (s, 1H) 1.63 (s, 5H) 1.85 (s, 3H) 2.14 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 4.16 (s, 4H) 4.40 (s, 3H) 5.28 (s, 1H) 5.83 (s, 1H) 7.33 (s, 2H) 8.37 (s, 1H)。
【０４５７】
実施例２９４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
表題化合物は、実施例２９２の記載に類似した手順を使用して、２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラヌロノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンをメチルアミンと反応させることに続くアセトニドの脱保護によって製造した。
【０４５８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ５に対して３７９（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.73 (d, 3H), 4.09 (1H, m), 4. 27 (1H, m), 4.55 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.72 (1H, d), 5.82 (1H, d), 6.92 (s, 1H), 7.42 (bs, 2H), 8.12 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)。
【０４５９】
実施例２９５：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−９−（５−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアに溶かした。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、１４分で１０〜４０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、薄膜を得た。ヘキサン及びＭｅＯＨを使用する順相ＨＰＬＣによってこの混合物をさらに精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、薄膜を得た。生成物を水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物を得た。
【０４６０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ５に対して３６６（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (s, 6H) 1.88 (s, 2H) 3.32 (s, 3H) 3.99 (s, 2H) 4.15 (s, 2H) 4.61 (s, 2H) 5.29 (s, 2H) 5.46 (s, 1H) 5.77 (s, 1H) 7.23 (s, 2H) 8.08 (s, 1H)。
【０４６１】
この化合物の中間体は、以下のように作製した：
２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−９−（５−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−９−［５−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを酢酸：水の２：１混合物に懸濁させてから、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させた。
【０４６２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ６Ｏ５に対して４２０（ＭＨ＋）。
【０４６３】
２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−９−［５−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．４４８ミリモル）をＤＭＦに溶かして、−２０℃へ冷やした。水素化ナトリウム（１１ｍｇ，０．４４８ミリモル）を加えて、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（４２μＬ，０．４４８ミリモル）を加えた。この溶液を−２０℃で数時間撹拌し、そのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、重炭酸ナトリウムと塩水で抽出して、濃縮した。
【０４６４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ５に対して４６１（ＭＨ＋）。
【０４６５】
２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１ｇ，２．５６ミリモル）をＤＭＦに溶かして、（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（５１４μＬ，３．８４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。この溶液へＥｔＯＡｃを加え、重炭酸ナトリウムと塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。
【０４６６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ６Ｏ５に対して４４７（ＭＨ＋）。
表ＸＩＶの化合物は、実施例２９５の記載に類似した手順を使用して、適切な市販の求電子試薬（ヨウ化物、臭化物、又はトシラート）と２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンの反応に続く脱保護反応によって作製した。
【０４６７】
表ＸＩＶ
【０４６８】
【表３９】
2008516938.tif 000060
【０４６９】
実施例３０１：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−Ｏ−フェニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．５１ミリモル）とフェノール（１９２ｍｇ，２．０４ミリモル）をＮ−メチルピロリジノンに溶かした。この溶液を０℃へ冷やした。トリブチルホスフィン（５０９μＬ，２．０４ミリモル）を加えて、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０２μＬ，２．０４ミリモル）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で１時間加熱した。この溶液をクロロホルムにさらに溶かして、重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによってこの混合物を精製した。適切な分画を合わせて、濃縮した。
【０４７０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ５に対して４６８（ＭＨ＋）。
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−フェニル−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを酢酸：水の２：１混合物に懸濁させてから、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、１４分で２０〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、薄膜を得た。生成物を水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物を得た。      
【０４７１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ５に対して４２９（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 2H) 1.56 (s, 2H) 1.67 (s, 4H) 1.87 (s, 2H) 4.20 (s, 3H) 4.75 (s, 2H) 5.25 (s, 2H) 5.56 (s, 1H) 5.75 (s, 1H) 6.93 (s, 2H) 7.24 (s, 5H) 8.06 (s, 1H)。
【０４７２】
実施例３０２：９−（５−Ｓ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−［５−Ｓ−アセチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンを酢酸：水の２：１混合物に懸濁させてから、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、１４分で２０〜４０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、薄膜を得た。生成物を水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物を得た。
【０４７３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓに対して４０９（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 2H) 1.68 (s, 4H) 2.35 (s, 3H) 3.10 (s, 2H) 3.90 (s, 2H) 4.10 (s, 2H) 4.75 (s, 2H) 5.27 (s, 2H) 5.75 (s, 2H) 7.21 (s, 2H) 8.06 (s, 1H)。
【０４７４】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
９−［５−Ｓ−アセチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−［５−クロロ−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例２８９のように製造した）（３００ｍｇ，０．７３ミリモル）をＤＭＦに溶かした。エタンチオＳ酸（１５２μＬ，２．２０ミリモル）と炭酸セシウム（７１７ｍｇ，２．２０ミリモル）をこの溶液へ加えて、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃをこの溶液へ加えて、重炭酸ナトリウムと塩水で抽出した。
【０４７５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓに対して４５０（ＭＨ＋）。
【０４７６】
実施例３０３：２−（シクロペンチルオキシ）−９−｛５−［（シクロプロピルメチル）スルフィニル］−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（５−Ｓ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．４９ミリモル）をＤＭＦに溶かした。炭酸セシウム（４７７ｍｇ，１．４６ミリモル）を加えて、続いて（ブロモメチル）シクロプロパン（１３６μＬ，１．４６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃに溶かして、重炭酸ナトリウムと塩水で抽出した。この反応混合物を濃縮乾固させて、１４分で３０〜６０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、薄膜を得た。生成物を水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物を得た。
【０４７７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４２２（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 2H) 1.58 (s, 1H) 1.68 (s, 3H) 1.90 (s, 2H) 2.48 (s, 8H) 3.12 (s, 1H) 4.25 (s, 2H) 5.27 (s, 1H)。
【０４７８】
実施例３０４：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−チオ−５−Ｓ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（５−Ｓ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．４９ミリモル）をＤＭＦに溶かした。炭酸セシウム（４７９ｍｇ，１．４７ミリモル）を加えて、続けて４−メチルベンゼンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（３７３ｍｇ，１．４７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃに溶かして、重炭酸ナトリウムと塩水で抽出した。この反応混合物を濃縮乾固させて、１４分で３０〜７０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、薄膜を得た。生成物を水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物を得た。
【０４７９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ５Ｏ４ＳＦ３に対して４５０（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 2H) 1.58 (s, 2H) 1.68 (s, 4H) 1.88 (s, 2H) 3.01 (s, 2H) 3.48 (s, 2H) 4.0 (s, 1H) 4.15 (s, 1H) 4.75 (s, 2H) 5.25 (s, 2H) 5.55 (s, 1H) 5.75 (s, 1H) 7.21 (s, 2H) 8.06 (s, 1H)。
【０４８０】
実施例３０５：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−５−（メチルスルフィニル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンと実施例３０６：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−５−（メチルスルホニル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例２８８の記載に類似した手順を使用して製造した２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−Ｓ−メチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（３００ｍｇ，０．７１ミリモル）のＤＣＭ溶液へｍ−クロロ過安息香酸（１６２ｍｇ，０．７１ミリモル）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄して、濃縮した。
【０４８１】
生じるスルホキシド及びスルホンの混合物を酢酸：水の２：１混合物に懸濁させてから、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、１４分で１０〜６０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、薄膜を得た。生成物を水に溶かし、凍結乾燥させて、白い固形物を得た。
【０４８２】
実施例３０５：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓに対して３９８（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (s, 6H) 1.88 (s, 4H) 2.51 (s, 3H) 4.26 (s, 3H) 4.73 (s, 1H) 5.26 (s, 1H) 5.49 (s, 2H) 5.79 (s, 1H) 7.22 (s, 2H) 8.06 (s, 1H)。
【０４８３】
実施例３０６：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓに対して４１４（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (s, 5H) 1.82 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) 4.19 (s, 1H) 3.90 (s, 1H) 4.25 (s, 2H) 4.75 (s, 1H) 5.30 (s, 1H) 5.50 (s, 1H) 5.85 (s, 1H) 7.18 (s, 2H) 8.06 (s, 1H)。
【０４８４】
実施例３０７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペンタノール及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペンタノールの１：１混合物
磁気撹拌子を含有するマイクロ波バイアルにおいて、２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＴＦＡ塩、７０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）、シクロペンテンオキシド（３９０μｌ）、及び炭酸カリウム（過剰）と混合した。この反応容器を密封し、この混合物を、マイクロ波反応器において撹拌しながら、１２０℃で２時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物を濾過して、酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ８．０）及びアセトニトリルの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって濾液を精製した。適切な分画を合わせて、溶媒を蒸発乾固させて、所望される生成物（１７．５ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０４８５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ２に対して３０４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.53-1.60 (m, 2H) 1.63-1.83 (m, 8H) 1.85-1.92 (m, 2H) 1.98-2.12 (m, 2H) 4.30-4.39 (m, 1H) 4.44 (dt, 1H) 5.14 (d, 1H) 5.24 (m, 1H) 7.09 (s, 2H) 7.92 (s, 1H)。
【０４８６】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＴＦＡ塩）：
実施例２９のように製造した２−（シクロペンチルオキシ）−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３．６ｇ）をトリフルオロ酢酸：ＤＣＭ：トリエチルシランの１：２：０．５混合物に溶かした。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させて、生じるオイルを、それが固化するまで、高真空で乾燥させた。生じる固形物をジエチルエーテルで摩砕して、所望される生成物（３．８ｇ）を淡いベージュ色の固形物として得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。さらなる特性決定の目的のために、少量の生成物をＤＣＭに溶かして、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−７４３（強塩基）で処理して、遊離塩基を得た。この溶液を濾過し、溶媒を蒸発させて、オフホワイトの固形物を得た。
【０４８７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５Ｏ４に対して２２０（ＭＨ＋）。
1H NMR δ: 1.56 (m, 2H) 1.769 (m, 4H) 1.86 (s, 2H) 5.24 (m, 1H) 7.02 (s, 2H) 7.86 (s, 1H) 12.58 (s, 1H)。
【０４８８】
実施例３０８：９−（３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
アセトニトリル（１０ｍｌ）及び水（５６μｌ）の混合物中の２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．１ｇ，３．１ミリモル）の溶液へ１−ブロモカルボニル−１−メチルエチルアセテート（２．３ｍｌ，１５．６ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を室温で１．５時間撹拌してから、水と飽和重炭酸ナトリウムで急冷させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、真空で濃縮した。ＤＣＭ中４％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、９−（３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（９９０ｍｇ）を得た。この中間体（３００ｍｇ，０．６６ミリモル）をＭｅＯＨ中０．５Ｎアンモニア（５ｍｌ）に４℃で取り、撹拌を４℃で２時間続けた。この反応混合物を真空で濃縮して、所望される生成物（２６５ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０４８９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＦＮ５Ｏ３に対して４１７（ＭＨ＋）。
1H NMR δ ppm 1.37-1.78 (m, 8H) 4.44-4.59 (m, 3H) 4.72 (d,  1H) 4.82-4.92 (m, 1H) 5.11-5.20 (m, 1H) 5.64 (d, 1H) 6.31 (d, 1H) 7.15 (s, 2H) 7.95 (s, 1H)。
【０４９０】
実施例３０９：９−［３−（ベンジルアミノ）−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液へイソシアン酸ベンジル（８９μｌ，０．７２ミリモル）とトリエチルアミン（１００μｌ，０．７２ミリモル）を室温で連続的に加えた。この溶液を２時間撹拌してから、ＭｅＯＨで急冷させた。この反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、カルバメート誘導体を得た。この中間体をＴＨＦ（３ｍｌ）に取ってから、水素化ナトリウム（１０９ｍｇ，２．７３ミリモル）を−４０℃で加えた。この溶液を１５分間撹拌してから、水で急冷させた。この反応混合物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、蒸発乾固させた。この残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）に取ってから、この溶液を１００℃で６時間撹拌した。この反応混合物をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０＋で中和し、濾過して、真空で濃縮した。ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（２３ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０４９１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３に対して４４３（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18-1.77 (m, 8H) 3.82 (s, 2H) 4.08 (s, 1H) 4.15 (d, 1H) 4.37 (s, 1H) 4.49 (dd, 2H) 4.67 (s, 1H) 5.12-5.24 (m, 1H) 5.50 (s, 2H) 5.94 (s, 1H) 7.18-7.32 (m, 6H) 7.72 (s, 1H)。
【０４９２】
実施例３１０：２−（シクロペンチルオキシ）−９−β−Ｄ−キシロフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−［２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアミド（０．５ｇ，１．５ミリモル）（実施例１２７の記載のように製造した）、１，２，３，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロフラノース（市販品を利用可能）（１ｇ，３．１ミリモル）、及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１ｍｌ，３．９ミリモル）の１０ｍＬ乾燥アセトニトリル懸濁液を６０℃まで温めた。３０分間撹拌後、０．６ｍＬ（５．１ミリモル）の塩化スズ（ＩＶ）を滴下して、撹拌をさらに９０分間続けた。この反応混合物を室温へ冷やして、飽和重炭酸ナトリウム及びＥｔＯＡｃ（１：１，ｖ／ｖ，２５０ｍｌ）の冷混合物へ注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、蒸発乾固させた。ヘキサン中６５％  ＥｔＯＡｃで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、Ｎ−ベンゾイル−２−（シクロペンチルオキシ）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３５６ｍｇ）を得た。この中間体をＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１０ｍｌ）に取り、撹拌を一晩続けた。この反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中８％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（１５６ｍｇ）を得た。
【０４９３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５Ｏ５に対して３５２（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77-1.94 (m, 6H) 2.05-2.19 (m, 2H) 3.85 (dt, 1H) 3.90-3.99 (m, 1H) 4.17-4.26 (m, 1H) 4.28-4.37 (m, 1H) 4.48-4.56 (m, 1H) 4.95 (t, 1H) 5.48-5.57 (m, 1H) 5.94 (d, 1H) 5.97 (d, 1H) 6.07 (d, 1H) 7.47 (s, 2H) 8.28 (s, 1H)。
【０４９４】
実施例３１１：９−（３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンと実施例３１２：９−（２−ブロモ−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
アセトニトリル（１５０ｍｌ）及び水（１５５μｌ）の混合物中の２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２．８８ｇ，８．５９ミリモル）の溶液へ１−ブロモカルボニル−１−メチルエチルアセテート（６．３３ｍｌ，４２．９ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を室温で１時間撹拌してから、水（１０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）で急冷させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、３．４６ｇの９−（２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び９−（３−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンの混合物を得た。この混合物（２．０ｇ，４．５５ミリモル）をＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に４℃で取って、撹拌を４℃で３時間続けた。この反応混合物を真空で濃縮して、１５分で２５〜５０％の勾配の移動相として１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルを用いるＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。適切な分画を合わせて、１．２ｇの９−（３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンと０．２５ｇの９−（２−ブロモ−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【０４９５】
実施例３１１：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３に対して４００（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, 3H) 1.54 1.98 (m, 8H) 4.38-4.41 (qt, 1H) 4.54 (dd, 1H) 5.02 (t, 1H) 5.32 (dq, 1H) 5.70 (d, 1H) 6.40 (s, 1H) 7.23 (s, 2H) 8.04 (s, 1H)。
【０４９６】
実施例３１２：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３に対して４００（ＭＨ＋）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.41 (d, 3H) 1.54-1.64 (m, 2H) 1.65-1.76 (m, 4H) 1.91 (s, 2H) 3.75-3.85 (dt, 1H) 4.46-4.55 (t, 1H) 4.71 (dd, 1H) 5.25-5.32 (m, 1H) 6.01 (s, 1H) 6.24 (d, 1H) 7.19 (s, 1H) 8.01 (s, 1H)。
【０４９７】
実施例３１３：９−（３−シアノ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（２，３−アンヒドロ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ，０．１５ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液へシアン化ジエチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液（１．５８ｍｌ，１．５８ミリモル）を室温で加えた。生じる澄明な溶液を８０℃で３０分間加熱して、そのまま室温へ温め、エタノール（１ｍｌ）で希釈して、３０分間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水と塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルを移動相とするＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。適切な分画を合わせて、１６ｍｇの所望される生成物を得た。
【０４９８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ３に対して３４５（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, 3H) 1.51-1.86 (m, 8H) 3.56 (t, 1H) 4.43 (t, 1H) 5.25 (m, 2H) 5.59 (d, 1H) 6.38 (s, 1H) 7.17 (s, 2H) 8.03 (s, 1H)。
【０４９９】
本化合物の中間体は、以下のように製造した：
９−（２，３−アンヒドロ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中の９−（２−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン及び９−（３−Ｏ−アセチル−２−ブロモ−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（先の実施例に記載のように製造した）（１．４５ｇ，３．２９ミリモル）の混合物へ炭酸カリウム（０．９１ｇ，６．５９ミリモル）を室温で加えた。この懸濁液を１時間撹拌してから、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈して、珪藻土に通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（０．９１ｇ）を得た。
【０５００】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ３に対して３１８（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, 3H) 1.54-1.96 (m, 8H) 4.11 (d, 1H) 4.30 (q, 1H) 4.48 (d, 1H) 5.26-5.33 (m, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.21 (s, 2H) 8.07 (s, 1H)。
【０５０１】
実施例３１４：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（３，５−ジデオキシ−３−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
ヨウ化マグネシウムメチル（２．６３ｍｌ，ジエチルエーテル中３Ｍ）へヨウ化銅（Ｉ）（７５．０ｍｇ，０．３９ミリモル）を−２０℃で加えた。この懸濁液を０℃として、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした９−（２，３−アンヒドロ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５０ｍｇ，０．７９ミリモル）を滴下した。この溶液を０℃で５時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水と飽和重炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。１５分で４５〜８６％の勾配の移動相として１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルを用いるＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。適切な分画を合わせて、１０ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５０２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ３に対して３３４（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (d, 3H) 1.21 (d, 3H) 1.59-1.90 (m, 8H) 2.31 (m, 1H) 4.33 (t, 1H) 4.62 (t, 1H) 5.28 (m, 1H) 5.55 (d, 1H) 7.17 (s, 2H) 8.09 (s, 1H)。
【０５０３】
実施例３１５：９−（３−アジド−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（２，３−アンヒドロ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１７５ｍｇ，０．５５ミリモル）、アジ化ナトリウム（１７９ｍｇ，２．７６ミリモル）、及び塩化アンモニウム（１４７ｍｇ，２．７６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液をマイクロ波反応器において１００℃で３時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）とＭｅＯＨ（４ｍｌ）で希釈してから、水で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させて、蒸発乾固させた。１５分で２０〜６０％の勾配の移動相として１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルを用いるＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。適切な分画を合わせて、１０８ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５０４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ８Ｏ５に対して３６１（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (s, 3H) 1.59-1.92 (m, 8H) 4.26 (dd, 1H) 4.43 (qt, 1H) 4.85 (t, 1H) 5.30 (m, 1H) 5.69 (d, 1H) 6.21 (s, 1H) 7.22 (s, 2H) 8.03 (s, 1H)。
【０５０５】
実施例３１６：９−（３−アミノ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（５−アジド−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８７ｍｇ，０．２４２ミリモル）のエタノール（３ｍｌ）溶液へ１０％パラジウム担持活性炭（５０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を水素（１気圧）下に５時間撹拌した。次いで、この反応混合物をエタノールで希釈し、珪藻土に通して濾過して、蒸発させた。１５分で５〜９５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、５２ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５０６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏ３に対して３３５（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, 3H) 1.51-1.84 (m, 8H) 4.18 (qt, 1H) 4.24 (t, 1H) 5.23 (m, 1H) 5.57 (d, 1H) 7.09 (s, 2H) 8.18 (s, 1H)。
【０５０７】
実施例３１７：９−［３−（アセチルアミノ）−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（３−アミノ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３９．４ｍｇ，０．１１８ミリモル）の乾燥ピリジン（２ｍｌ）溶液へ無水酢酸（０．１ｍｌ）を４℃で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌してから、ＭｅＯＨで急冷させて、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（５ｍｌ）に室温で取り、撹拌を一晩続けた。この反応混合物を真空で濃縮して、ＤＣＭ中６％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（３７ｍｇ）を得た。
【０５０８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ４に対して３７７（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (d, 3H) 1.51-1.91 (m, 8H) 1.9 (s, 3H) 4.13 (dd, 1H) 4.15 (t, 1H) 4.41 (t, 1H) 5.29 (m, 1H) 5.53 (d, 1H) 5.86 (d, 1H) 7.35 (s, 2H) 8.03 (s, 1H) 9.21 (d, 1H)。
【０５０９】
実施例３１８：９−［（３ξ）−３−アジド−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−エリスロ−ペンタフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−［３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−２−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ，０．１８ミリモル）、アジ化ナトリウム（５７ｍｇ，０．８７ミリモル）、及び塩化アンモニウム（４７ｍｇ，０．８７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液をマイクロ波反応器において１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ（４０ｍｌ）とＭｅＯＨ（４ｍｌ）で希釈してから、水で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させて、蒸発乾固させた。１５分で２０〜５０％の勾配の移動相として１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルを用いるＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって残渣を精製した。適切な分画を合わせて、６．６ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５１０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ８Ｏ３に対して３７９（ＭＨ＋）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47-1.86 (m, 8H) 4.05-4.16 (m, 1H) 4.39 (t, 1H) 4.46 (dt, 1H) 4.52-4.57 (m, 1H) 4.61-4.70 (m, 1H) 4.80 (s, 1H) 5.00 (s, 1H) 5.16-5.25 (m, 1H) 5.70 (d, 1H) 5.77 (d, 1H) 6.29 (m, 1H) 7.18 (s, 2H) 7.98-8.06 (m, 1H)。
【０５１１】
中間体は、以下のように製造した：
９−［３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−２−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例２５４のように製造した）（０．９ｇ，２．２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液へイミダゾール（５１９ｍｇ，７．６ミリモル）と塩化トリイソプロピルシリル（１．５ｍｌ，６．５ミリモル）を連続的に室温で加えた。この溶液を４８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で急冷させて、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中６０％ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望される生成物（７００ｍｇ）を得た。
【０５１２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ３９ＦＢｒＮ５Ｏ３Ｓｉに対して５７３（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71-0.86 (m, 21H) 1.42-1.73 (m, 8H) 4.43-4.74 (m, 4H) 5.10-5.23 (m, 2H) 5.63-5.72 (d, 1H) 7.13 (s, 2H) 7.94 (s, 1H)。
【０５１３】
実施例３１９：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−３−Ｓ−エチル−３−チオ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと実施例３２０：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−２−Ｓ−エチル−２−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２５重量％ナトリウムメトキシド（１７１μｌ，０．７５ミリモル）及びエタンチオール（１１０μｌ，１．４９ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液を室温で２０分間撹拌した。この溶液へ９−（２，３−アンヒドロ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５０ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えて、この混合物をを還流で１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−３−Ｓ−エチル−３−チオ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６７ｍｇ）と２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−２−Ｓ−エチル−２−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【０５１４】
実施例３１９：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓに対して３８０（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, 3H) 1.34 (d, 3H) 1.59-1.92 (m, 8H) 2.66 (qt, 2H) 3.42 (t, 1H) 4.52 (dt, 1H) 4.85 (q, 1H) 5.29 (m, 1H) 5.64 (d, 1H) 5.95 (d, 1H) 7.19 (s, 2H) 8.09 (s, 1H)。
【０５１５】
実施例３２０：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓに対して３８０（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (t, 3H) 1.26 (d, 3H) 1.51 (m, 2H) 1.63 (m, 4H) 1.82 (m, 2H) 2.30-2.39 (m, 2H) 3.51-3.60 (dd, 1H) 3.63-3.71 (q, 1H) 4.07 (t, 1H) 5.17-5.25 (m, 1H) 5.60 (d, 1H) 6.21 (d, 1H) 7.06 (s, 2H) 7.84 (s, 1H)。
【０５１６】
実施例３２１：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［３，５−ジデオキシ−３−（エチルスルホニル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−３−Ｓ−エチル−３−チオ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５８ｍｇ，０．１５３ミリモル）の乾燥ピリジン（１ｍｌ）溶液へクロロトリメチルシラン（３８μｌ）を室温で加えた。１時間撹拌後、この反応混合物を４℃へ冷やして、塩化ベンゾイル（２７μｌ，０．２２９ミリモル）を滴下した。次いで、氷浴を外して、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応物を水（５ｍｌ）の添加によって急冷させ、１０分間撹拌してから、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）に取り、３−クロロペルオキシ安息香酸（１４６ｍｇ，０．８５ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を１時間撹拌し、トリエチルアミン（２滴）で急冷させてから、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、濃縮乾固させた。この中間体をＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１０ｍｌ）に取り、撹拌を室温で一晩続けた。この反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中４％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（２５ｍｇ）を得た。
【０５１７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓに対して４１２（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, 3H) 1.51 (d, 3H) 1.62-1.85 (m, 8H) 3.09 (qt, 2H) 4.15 (t, 1H) 4.57 (dd, 1H) 5.30 (m, 1H) 5.49 (s, 1H) 5.62 (d, 1H) 6.32 (d, 1H) 7.16 (s, 2H) 8.04 (s, 1H)。
【０５１８】
実施例３２２：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−３−Ｓ−フェニル−３−チオ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと実施例３２３：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−２−Ｓ−フェニル−２−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２５重量％ナトリウムメトキシド（２２８μｌ，０．９９７ミリモル）及びチオフェノール（２０５μｌ，１．９９ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液を室温で２０分間撹拌した。この溶液へ９−（２，３−アンヒドロ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５０ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えて、この混合物を還流で１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、１５分で５〜９５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−３−Ｓ−フェニル−３−チオ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００ｍｇ）と２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−２−Ｓ−フェニル−２−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【０５１９】
実施例３２２：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４２８（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, 3H) 1.51-1.84 (m, 8H) 3.90 (t, 1H) 4.57 (qt, 1H) 4.78 (t, 1H) 5.21 (m, 1H) 5.65 (d, 1H) 6.08 (d, 1H) 7.08-7.19 (m, 3H) 7.26 (t, 2H) 7.31-7.35 (m, 2H) 8.04 (s, 1H)。
【０５２０】
実施例３２３：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓに対して４２８（ＭＨ＋）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.29 (d, 3H) 1.52 (m, 2H) 1.62 (m, 4H) 1.79 (m, 2H) 3.74 (q, 1H) 4.07 (t, 1H) 4.26 (t, 1H) 5.14 (m, 1H) 5.81 (d, 1H) 6.36 (d, 1H) 7.05 (m, 3H) 7.14 (m, 4H) 7.85 (s, 1H)。
【０５２１】
実施例３２４：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［３，５−ジデオキシ−３−（フェニルスルホニル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−３−Ｓ−フェニル−３−チオ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８２．５ｍｇ，０．１９３ミリモル）の乾燥ピリジン（２ｍｌ）溶液へ４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）と塩化ベンゾイル（１８９μｌ，１．１５ミリモル）を連続的に４℃で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌してから、水（１０ｍｌ）で急冷させて、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、塩酸の水溶液（０．５Ｎ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、濃縮乾固させた。ＥｔＯＡｃ中５０％ヘキサンで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（１２１ｍｇ）を得て、これをＤＣＭに取った。３−クロロペルオキシ安息香酸（１４６ｍｇ，０．８５ミリモル）を４℃で加え、この溶液を２時間撹拌し、トリエチルアミン（２滴）で急冷させてから、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、濃縮乾固させた。この中間体をＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１０ｍｌ）に取り、撹拌を室温で一晩続けた。この反応混合物を真空で濃縮して、１５分で２０〜６０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、１３ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５２２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ５Ｓに対して４６０（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (d, 3H) 1.63-1.84 (m, 8H) 4.08 (t, 1H) 4.43 (t, 1H) 4.54 (qt, 1H) 5.28 (m, 1H) 5.49 (d, 1H) 7.14 (s, 2H) 7.62 (d, 2H) 7.70 -7.92 (d, 3H) 7.97 (s, 1H)。
【０５２３】
実施例３２５：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−３−Ｏ−イソプロピル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと実施例３２６：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−２−Ｏ−イソプロピル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（３００ｍｇ，０．８ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）及びジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液へ水素化アルミニウムリチウム（６１ｍｇ，１．６ミリモル）と三塩化アルミニウム（２１３ｍｇ，１．６ミリモル）のジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液を連続的に室温で加えた。２時間撹拌後、この反応混合物を４℃へ冷やして、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を連続的に加えた。有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、濃縮乾固させた。１５分で２５〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−３−Ｏ−イソプロピル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３０ｍｇ）と２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−２−Ｏ−イソプロピル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【０５２４】
実施例３２５：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に対して３７８（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (dd, 6H) 1.30 (d, 3H) 1.58-1.95 (m, 8H) 3.74 (dd, 1H) 3.95 (d, 1H) 3.96 (t, 1H) 4.75 (d, 1H) 5.18 (d, 1H) 5.26 (m, 1H) 5.34 5.71 (d, 1H) 7.19 (s, 2H) 8.10 (s, 1H)。
【０５２５】
実施例３２６：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に対して３７８（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (d, 3H) 1.10 (d, 3H) 1.32 (d, 3H) 1.58 (m, 2H) 1.70 (m, 2H) 1.71 (m, 2H) 1.84-1.96 (m, 2H) 3.71 (dt, 1H) 3.96 (dd, 1H) 4.04 (q, 1H) 4.67 (t, 1H) 4.95 (d, 1H) 5.22-5.31 (m, 1H) 5.77 (d, 1H) 7.19 (s, 2H) 8.12 (s, 1H)。
【０５２６】
実施例３２７：９−（３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンと実施例３２８：９−（２−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．５９７ミリモル）及びベンズアルデヒドジメチルアセタール（４４９μｌ，２．９８ミリモル）の乾燥アセトニトリル（２ｍｌ）溶液へオキシ塩化リンを４℃で加えた。４℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌後、この溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、真空で濃縮した。１５分で５０〜９５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、１１６ｍｇの所望される化合物を得て、これを乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）及びジエチルエーテル（３ｍｌ）に取った。水素化アルミニウムリチウム（３８ｍｇ，０．９９ミリモル）と三塩化アルミニウム（１３２ｍｇ，０．９９ミリモル）のジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液を連続的に室温で加えた。１時間撹拌後、この反応混合物を４℃へ冷やして、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を連続的に加えた。有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、濃縮乾固させた。１５分で３５〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、９−（３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３０ｍｇ）と９−（２−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【０５２７】
実施例３２７：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に対して４２６（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (d, 3H) 1.49-1.79 (m, 8H) 3.88 (t, 1H) 4.07 (dt, 1H) 4.53 (d, 1H) 4.71 (d, 1H) 4.85 (t, 1H) 5.18 (m, 1H) 5.72 (d, 1H) 7.24-7.37 (m, 7H) 8.07 (s, 1H)。
【０５２８】
実施例３２８：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ４に対して４２６（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (d, 3H) 1.48 (m, 2H) 1.60 (m, 4H) 1.77 (m, 2H) 3.88-3.98 (q, 1H) 4.10 (t, 1H) 4.49 (d, 1H) 4.55 (t, 1H) 4.63 (d, 1H) 5.09-5.18 (m, 1H) 5.85 (d, 1H) 7.13-7.24 (m, 7H) 8.01 (s, 1H)。
【０５２９】
実施例３２９：９−（２，３−アンヒドロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
アセトニトリル（１５０ｍｌ）及び水（７２μｌ）の混合物中の２−（シクロペンチルオキシ）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．４ｇ，３．９８ミリモル）の溶液へ１−ブロモカルボニル−１−メチルエチルアセテート（２．９３ｍｌ，１９．９ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌してから、水（１０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）で急冷させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に取り、炭酸カリウム（０．９１ｇ，６．５９ミリモル）を室温で加えた。この懸濁液を１時間撹拌してから、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、ＤＣＭ中８％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（０．８ｇ）を得た。
【０５３０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ４に対して３３４（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-2.20 (m, 8H) 3.66-3.82 (dq, 1H) 4.36 (t, 1H) 4.41 (d, 1H) 4.65 (d, 1H) 5.21 (t, 1H) 5.50 (m, 1H) 6.32 (s, 1H) 7.45 (s, 2H) 8.32 (s, 1H)。
【０５３１】
実施例３３０：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと実施例３３１：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（２，３−アンヒドロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５０ｍｇ，０．７５ミリモル）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１．５ｍｌ，１Ｍ  ＴＨＦ）の溶液をマイクロ波において１３０℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中６％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、７０ｍｇの２−（シクロペンチルオキシ）−９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと２７ｍｇの２−（シクロペンチルオキシ）−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【０５３２】
実施例３３０：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４に対して３５４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.51-1.85 (m, 8H) 3.64 (m, 2H) 4.15-4.25 (dq, 1H) 4.71 (dt, 1H) 4.95 (d, 1H) 4.97 (t, 1H) 5.24 (m, 1H) 5.73 (d, 1H) 6.18 (d, 1H) 7.19 (s, 2H) 7.82 (s, 1H)。
【０５３３】
実施例３３１：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４に対して３５４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.51-1.83 (m, 8H) 3.57 (m, 1H) 3.74 (qt, 1H) 4.36 (m, 1H) 4.97 (m, 2H) 5.21 (m, 2H) 5.88 (d, 1H) 6.21 (dd, 1H) 7.19 (s, 2H) 7.92 (s, 1H)。
【０５３４】
実施例３３２：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと実施例３３３：９−（３，５−アンヒドロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−β−Ｄ−キシロフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例３１０に記載のように製造した）（１５０ｍｇ，０．４２７ミリモル）の乾燥ピリジン（４ｍｌ）溶液へ塩化トシル（１５６ｍｇ，０．８ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を４℃で一晩撹拌してから、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で希釈した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄して、水相をＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、真空で濃縮した。ＤＣＭ中６％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（１５６ｍｇ）を得て、これをフッ化テトラブチルアンモニウム（８９１μｌ，１Ｍ  ＴＨＦ）に取り、この溶液をマイクロ波反応器において１００℃で２０分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭで希釈してから、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、真空で濃縮した。ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２０ｍｇの２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと９ｍｇの９−（３，５−アンヒドロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【０５３５】
実施例３３２：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５に対して３５４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.51-1.84 (m, 8H) 4.09 (t, 1H) 4.30 (m, 2H) 4.52-4.80 (m, 2H) 5.24 (m, 1H) 5.74 (d, 1H) 5.84-5.95 (m, 2H) 7.20 (s, 2H) 8.00 (s, 1H)。
【０５３６】
実施例３３３：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ４に対して３３４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.51-1.85 (m, 8H) 3.91 (dd, 1H) 4.64 (dd, 1H) 4.92 (d, 1H) 5.03-5.10 (m, 1H) 5.14 (d, 1H) 5.26 (m, 1H) 5.87 (d, 1H) 6.14 (s, 1H) 7.19 (s, 2H) 8.13 (s, 1H)。
【０５３７】
実施例３３４：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（３，５−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（２，３−アンヒドロ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例２６２に記載のように製造した）（３００ｍｇ，０．９５ミリモル）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｌ，１Ｍ  ＴＨＦ）の溶液をマイクロ波反応器において１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中３％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（１５１ｍｇ）を得た。
【０５３８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３に対して３３８（ＭＨ＋）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, 3H) 1.47-1.90 (m, 8H) 4.26-4.36 (qd, 1H) 4.71 (s, 1H) 4.82-4.93 (dd, 1H) 5.25 (dq, 1H) 5.68 (d, 1H) 6.15 (d, 1H) 7.18 (s, 2H) 7.79 (s, 1H)。
【０５３９】
実施例３３５：９−（３−クロロ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンと実施例３３６：９−（２−クロロ−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
アセトニトリル（１５ｍｌ）及び水（１０μｌ）の混合物中の２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１９６ｍｇ，０．５９ミリモル）の溶液へ１−クロロカルボニル−１−メチルエチルアセテート（４２４μＬ，２．９ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌してから、水と飽和重炭酸ナトリウムで急冷させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中３．５Ｎアンモニア（１０ｍｌ）に４℃で取り、撹拌を室温で４時間続けた。この反応混合物を真空で濃縮して、１５分で２５〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、６６ｍｇの９−（３−クロロ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンと１４ｍｇの９−（２−クロロ−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【０５４０】
実施例３３５：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３に対して３５４（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, 3H) 1.46-1.56 (m, 2H) 1.57-1.67 (m, 4H) 1.80-1.90 (m, 2H) 4.39 (dd, 1H) 4.48 (dt, 1H) 4.79 (q, 1H) 5.24 (dq, 1H) 5.64 (d, 1H) 6.30 (d1H) 7.16 (s, 2H) 7.93 (s, 1H)。
【０５４１】
実施例３３６：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３に対して３５４（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, 3H) 1.47-1.58 (m, 2H) 1.63 (m, 4H) 1.84 (m, 2H) 3.72-3.80 (dt, 1H) 4.33 (t, 1H) 4.60 (t, 1H) 5.19-5.26 (m, 1H) 5.95 (s, 1H) 6.22 (d, 1H) 7.15 (s, 2H) 7.94 (s, 1H)。
【０５４２】
実施例３３７：９−（３−クロロ−３−デオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンと実施例３３８：９−（２−クロロ−２−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
アセトニトリル（１５ｍｌ）及び水（１０μｌ）の混合物中の２−（シクロペンチルオキシ）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．５７ミリモル）の溶液へ１−クロロカルボニル−１−メチルエチルアセテート（４２４μＬ，２．９ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を室温で一晩（１５時間）撹拌して、水と飽和重炭酸ナトリウムで急冷させた。この反応混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をメタノール中３．５Ｎアンモニア（１０ｍｌ）に４℃で取り、撹拌を室温で１時間続けた。この反応混合物を真空で濃縮して、１５分で１５〜３０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、６５ｍｇの９−（３−クロロ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンと１３．５ｍｇの９−（２−クロロ−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【０５４３】
実施例３３７：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４に対して３７０（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55-1.91 (m, 8H) 3.72 (s, 2H) 4.42 (t, 1H) 4.56 (dt, 1H) 4.82 (t, 1H) 5.12 (s, 1H) 5.30 (m, 1H) 5.74 (d, 1H) 6.37 (s, 1H) 7.24 (s, 2H) 8.03 (s, 1H)。
【０５４４】
実施例３３８：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４に対して３７０（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.83 (m, 8H) 3.62-3.74 (m, 2H) 4.41 (t, 1H) 4.63 (t, 1H) 5.13 (s, 1H) 5.22 (dt, 2H) 6.04 (s, 1H) 6.26 (d, 1H) 7.14 (s, 2H) 8.05。
【０５４５】
実施例３３９：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−２，２−ジオキシドテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．９２ｇ，５．７３ミリモル）のピリジン（２０ｍｌ）溶液へ塩化チオニルをゆっくり４℃で加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈して、冷水と塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。ヘキサン中７０％  ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（０．８１ｇ）を得て、これを四塩化炭素／アセトニトリル／水の１５ｍｌ：１５ｍｌ：２０ｍｌの混合物に取った。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３０ｍｇ）とメタ過ヨウ素酸ナトリウム（８９８ｍｇ，４．２ミリモル）を連続的に４℃で加えて、撹拌を４℃で６時間、次いで室温で一晩続けた。この反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。ヘキサン中６５％  ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（０．４１ｇ）を得た。
【０５４６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ６Ｓに対して３９８（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, 3H) 1.57-1.64 (m, 2H) 1.66-1.78 (m, 4H) 1.86-1.97 (m, 2H) 4.55 (dt, 1H) 5.29 (dt, 1H) 5.70-5.77 (dd, 1H) 6.39-6.44 (d, 1H) 6.51 (dd1H) 7.33 (s, 2H) 8.14 (s, 1H)。
【０５４７】
実施例３４０：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（３，５−ジデオキシ−３−フルオロ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メチル−２，２−ジオキシドテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３８ｍｇ，０．３５ミリモル）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｌ，１Ｍ  ＴＨＦ）の溶液をマイクロ波反応器において１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、１５分で２０〜７５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、所望される生成物（５．２ｍｇ）を得た。
【０５４８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４１８（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (d, 3H) 1.50-1.87 (m, 8H) 4.19 (dq, 1H) 4.23-4.32 (m, 1H) 5.09-5.16 (dd, 1H) 5.21 (t, 1H) 5.28 (m, 1H) 5.83 (d, 1H) 7.39 (s, 2H) 7.86 (s, 1H)。
【０５４９】
実施例３４１：９−（３−クロロ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（スピロ［２．２］ペント−１−イルメトキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
アセトニトリル（３ｍｌ）及び水（５μｌ）の混合物中の９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（スピロ［２．２］ペント−１−イルメトキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例１５３）（７０ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液へ１−クロロカルボニル−１−メチルエチルアセテート（１４５μＬ，２．９ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌してから、水と飽和重炭酸ナトリウムで急冷させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中３．５Ｎアンモニア（６ｍｌ）に４℃で取り、撹拌を室温で３時間続けた。この反応混合物を真空で濃縮して、１５分で２５〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、所望される生成物（６６ｍｇ）を得た。
【０５５０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３に対して３５４（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64-0.75 (m, 5H) 0.98 (m, 1H) 1.30 (d, 3H) 1.52 (m, 1H) 4.08-4.14 (m, 2H) 4.40 (s, 1H) 4.49 (t, 1H) 4.77 (s, 1H) 5.65 (d, 1H) 6.32 (s, 1H) 7.21 (s, 2H) 7.94 (s, 1H)。
【０５５１】
実施例３４２：９−（３−クロロ−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロブチルメトキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
アセトニトリル（５ｍｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）、及び水（５μｌ）の混合物中の２−（シクロブチルメトキシ）−９−（５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．５７ミリモル）の溶液へ１−クロロカルボニル−１−メチルエチルアセテート（１４５μＬ，２．９ミリモル）を４℃で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌してから、水と飽和重炭酸ナトリウムで急冷させた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をアンモニアの３．５Ｎ  ＭｅＯＨ溶液（５ｍｌ）に４℃で取り、撹拌を室温で４時間続けた。この反応混合物を真空で濃縮して、１５分で２５〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、所望される生成物（５０ｍｇ）を得た。
【０５５２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ３に対して３７２（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74-1.98 (m, 6H) 2.57-2.68 (dt, 1H) 4.13 (d, 2H) 4.56-4.68 (m, 3H) 4.77 (s, 2H) 5.74 (d, 1H) 6.47 (s, 1H) 7.25 (s, 2H) 8.00 (s, 1H)。
【０５５３】
実施例３４３：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−３−Ｏ−（ピリジン−３−イルメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−Ｎ−［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．３ｇ，０．５５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液へ水素化ナトリウム（１３１ｍｇ，３．３ミリモル）と３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸（５５９ｍｇ，２．２ミリモル）を連続的に４℃で加えた。この反応混合物を４℃で６時間、次いで室温で一晩撹拌し、ＭｅＯＨで急冷させて、濃縮乾固させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分画した。有機相を分離し、乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。ＤＣＭ中６％  ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製してアルキル化中間体（１５１ｍｇ）を得て、これをＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１０ｍｌ）に４℃で取り、撹拌を室温で一晩続けた。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かした。酢酸（１０μｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウム（５０μｌ，１Ｍ  ＴＨＦ）を連続的に室温で加えて、撹拌を一晩続けた。この反応混合物を真空で濃縮して、１５分で２５〜５０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、所望される生成物（６．５ｍｇ）を得た。
【０５５４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ４に対して３７２（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (d, 3H) 1.51-1.84 (m, 8H) 3.95 (m, 1H) 4.11 (t, 1H) 4.66-4.88 (dd, 2H) 4.91 (t, 1H) 5.21 (dq, 1H) 5.73 (d, 1H) 7.37 (s, 2H) 7.65-7.73 (dd, 1H) 8.11 (s, 1H) 8.15 (dd, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.73 (s, 1H)。
【０５５５】
中間体は、以下のように製造した：
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−Ｎ−［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１．５５ｇ，３．２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．１ｍｌ，１５．８ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を４０℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、所望される生成物（１．６５ｇ）を得た。
【０５５６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２７Ｈ４６Ｎ５Ｏ４Ｓｉに対して５４７（ＭＨ＋）。
【０５５７】
２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８．１３ｇ，２４．３ミリモル）のＤＭＦ溶液へイミダゾール（６．６ｇ，９７．１ミリモル）とトリイソプロピルシリルクロリド（２０．７ｍｌ，９７．１ミリモル）を連続的に室温で加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で急冷させて、真空で濃縮した。生じる残渣をＤＣＭ（４００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）の間に分画した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。４０分で７５〜９５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、６．９８ｇの２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−２−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンと２．１５ｇの２−（シクロペンチルオキシ）−９−［５−デオキシ−３−Ｏ−（トリイソプロピルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【０５５８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ４１Ｎ５Ｏ４Ｓｉに対して４９２（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84-0.96 (m, 21H) 1.33-1.41 (d, 3H) 1.49-1.59 (m, 2H) 1.73-1.85 (m, 6H) 2.64-2.70 (d, 1H) 3.94 (dt, 1H) 4.04  (dt, 1H) 5.12 (dd, 1H) 5.21-5.28 (dq, 1H) 5.55 (s, 2H) 5.63-5.68 (d, 1H) 7.57 (s, 1H)。
【０５５９】
実施例３４４：２−（シクロペンチルオキシ）−９−（３，５−ジデオキシ−３，５−ジフルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
９−（２，３−アンヒドロ−５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例３１３の中間体のように製造した）（１８０ｍｇ，０．５３７ミリモル）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１．１ｍｌ，１Ｍ  ＴＨＦ）の溶液をマイクロ波反応器において１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中４％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（１６ｍｇ）を得た。
【０５６０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対して３５６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.40-1.72 (m, 8H) 4.43-4.96 (m, 5H) 5.13 (m, 2H) 5.67 (d, 1H) 6.15 (d, 1H) 7.08 (s, 2H) 7.76 (s, 1H)。
【０５６１】
実施例３４５：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［６−アミノ−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−４−（フルオロメチル）−３−イソプロピルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
９−（３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例３０８）（２００ｍｇ，０．４８１ミリモル）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液へイソシアン酸イソプロピル（１８８μｌ，２．４１ミリモル）とトリエチルアミン（３３３μｌ，２．４１ミリモル）を連続的に室温で加えた。この溶液を５時間撹拌してから、ＭｅＯＨで急冷させた。この反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出させるクロマトグラフィーによって残渣を精製して、カルバメート誘導体を得た。この中間体（２０７ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に取ってから、水素化ナトリウム（６６ｍｇ，１．６５ミリモル）を−４０℃で加えた。この溶液を３時間撹拌してから、水で急冷させた。この反応混合物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、蒸発乾固させた。１５分で０〜９５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、３９ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５６２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ６Ｏ４に対して４２１（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 1.25 (t, 6H) 1.59-1.89 (m, 8H) 3.90 (dt, 1H) 4.50-4.81 (m, 5H) 5.26 (m, 1H) 5.81 (dd, 1H) 6.27 (d, 1H) 7.32 (s, 2H) 8.10 (s, 1H)。
【０５６３】
実施例３４６：９−［２−（ベンジルアミノ）−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
ＴＨＦ／アセトニトリル／ＤＭＦの３：３：１混合物（７ｍｌ）中の、実施例３１２のように製造した９−（２−ブロモ−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５０ｍｇ，０．６３ミリモル）の溶液へイソシアン酸ベンジル（９３０μｌ，７．５４ミリモル）とトリエチルアミン（１．０５ｍｌ，７．５４ミリモル）を連続的に室温で加えた。この溶液を２４時間撹拌してから、ＭｅＯＨで急冷させた。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に取り；水素化ナトリウム（１０９ｍｇ，２．７３ミリモル）を−２０℃で加えた。４℃で４時間撹拌後、この反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）で急冷させて、真空で濃縮した。この残渣を６Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ）に取り、９５℃で１時間撹拌した。この反応混合物をアンバーライトＩＲ−１２０＋で中和し、濾過して、真空で濃縮した。１５分で５〜９５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、２５ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５６４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ３に対して４２５（ＭＨ＋）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (d, 3H) 1.56-1.81 (m, 8H) 3.71 (dt, 2H) 3.93 (t, 1H) 4.04-4.06 (m, 2H) 5.14 (m, 1H) 5.55 (d, 1H) 5.73 (d, 1H) 7.10 -7.18 (m, 7H) 8.01 (s, 1H)。
【０５６５】
実施例３４７：９−（２−アミノ−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
ＭｅＯＨ／水  ９：１の混合物（２ｍｌ）中の９−［２−（ベンジルアミノ）−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８．７ｍｇ，０．０４４ミリモル）、２０％水酸化パラジウム担持活性炭（２０ｍｇ，５０％湿重量）、及びギ酸アンモニウム（６０ｍｇ）の懸濁液を８８℃で１．５時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物を珪藻土に通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。１５分で５〜９５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、１３ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５６６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏ３に対して４３５（ＭＨ＋）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d, 3H) 1.50-1.83 (m, 8H) 3.75 (m, 1H) 3.92 (dt, 1H) 4.02 (m, 1H) 5.19 (m, 1H) 5.47 (d, 1H) 7.08 (s, 2H) 8.00 (s, 1H)。
【０５６７】
実施例３４８：２−（ブチルチオ）−９−（３−メチルシクロペンチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（ブチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（J. Org. Chem. 2001, 66, 5463-81 に見出される手順を使用して作製した）（０．１１ｇ，０．５ミリモル）、トリフェニルホスフィン樹脂（０．３７ｇ，約３ミリモル／ｇのローディング）、及び３−メチルシクロペンタノール（０．０７ｍｌ，０．６５ミリモル）をトルエン／ＤＣＭ（１５：３ｍｌ）に懸濁させて、室温で撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４８ｍｌ，２．５ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過して除いて、生じる黄色い溶液を真空で濃縮した。ＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。適切な分画を合わせて、黄色い泡沫（１２ｍｇ）を得た。
【０５６８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ５Ｓに対して３０６．２４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 0.89 (t, 3H) 1.02 (mm, 3H) 1.23 (mm, 1H) 1.41 (mm, 2H) 1.66 (mm, 3H) 2.10 (mm, 4H) 2.37 (m, 1H) 3.04 (m, 2H) 4.82 (mm, 1H) 7.22 (bs, 2H) 8.02 (s, 1H)。
【０５６９】
実施例３４９：２−（ブチルチオ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（ブチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１１ｇ，０．５ミリモル）と水素化ナトリウム（０．０４８ｇ，鉱油中６０％分散液、１．２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。シクロペンチルクロリド（０．０６ｍｌ，０．５７ミリモル）を加えて、この反応物を１００℃まで５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了したことを示したとき、これを冷やし、水（２ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、生じる残渣を、ＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な分画を合わせて、黄色い固形物（１３ｍｇ）を得た。
【０５７０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５Ｓに対して３０６．２４（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 0.90 (t, 3H) 1.42 (m, 2H) 1.65 (m, 4H) 1.85 (m, 2H) 2.04 (mm, 4H) 3.05 (t, 2H) 4.75 (m, 1H) 7.21 (bs, 2H) 8.03 (s, 1H)。
【０５７１】
実施例３５０：２−（ベンジルチオ）−９−シクロペンチル−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（ベンジルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（J. Org. Chem. 2001, 66, 5463-81 に見出されるものに類似した手順を使用して作製した）（０．１２９ｇ，０．５ミリモル）と水素化ナトリウム（０．０４８ｇ，鉱油中６０％分散液、１．２ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁させて、室温で一晩撹拌した。シクロペンチルクロリド（０．０６ｍｌ，０．５７ミリモル）を加え、この反応物を１００℃まで８時間加熱して、室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳが反応の完了したことを示したとき、これを冷やし、水（２ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、生じる残渣を、ＤＣＭ中２％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な分画を合わせて、黄色い泡状の固形物（５２ｍｇ,３２％）を得た。
【０５７２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｓに対して３２６．１９（ＭＨ＋）。
1H NMR: δ 1.91 (mm, 8H) 4.35 (s, 2H) 4.82 (m, 1H) 7.24 (m, 5H) 7.44 (d, 2H) 8.07 (s, 1H)。
【０５７３】
実施例３５１：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−アミノ−２−（ブチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペンタン−１，２，３−トリオール
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［６−アミノ−２−（ブチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペント−２−エン−１−オール（０．１ｇ，０．３３ミリモル）を１０：１  テトラヒドロフラン／水（５，０．５ｍｌ）に溶かした。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（水中５０％）（５０μＬ，０．２ミリモル）と四酸化オスミウムを加えた。この反応物を室温で２４時間撹拌してから、揮発物質を真空で除去した。クロロホルム中１０〜１５％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。適切な分画を合わせて、６５ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５７４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓに対して３４０（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 0.89 (t, 3H) 1.33-1.47 (m, 2H) 1.54-1.68 (m, 2H) 1.75-1.90 (m, 1H) 2.51-2.62 (m, 1H) 2.98-3.13 (m, 2H) 3.74 (m, 1H) 3.87 (m, 1H) 4.47-4.63 (m, 2H) 4.82 (d, 1H) 4.96 (d, 1H) 5.12 (d, 1H) 7.23 (s, 2H) 8.00 (s, 1H)。
【０５７５】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［６−アミノ−２−（ブチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル］シクロペント−２−エン−１−オール
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（４０ｍｇ，１ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）懸濁液へ２−（ブチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．２２ｇ，１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２０分間、次いで５０℃で１０分間撹拌した。生じる茶褐色の溶液をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１１５ｍｇ，０．１ミリモル）及び（１Ｓ，４Ｒ）−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（アルドリッチ）（１５６ｍｇ，１．１ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）懸濁液へカニューレより加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌してから、室温へ冷やした。この反応物を１０ｍＬの水の添加によって急冷させた。この水溶液をＤＣＭ（３ｘ）で抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。１００％  ＥｔＯＡｃに続いてＥｔＯＡｃ中１０％  ＭｅＯＨを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。適切な分画を合わせて、１８０ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５７６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ５ＯＳに対して３０６（ＭＨ＋）。
1H NMR δ 0.90 (t, 3H) 1.34-1.47 (m, 2H) 1.58-1.73 (m, 3H) 2.87 (m, 1H) 3.00-3.15 (m, 2H) 4.70 (m, 1H) 5.25-5.38 (m, 2H) 5.98 (d, 1H) 6.15 (m, 1H) 7.27 (s, 2H) 7.92 (s, 1H)。
【０５７７】
実施例３５２：９−［（４ξ）−３−Ｏ−（３−クロロベンジル）−５−デオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンタフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５０ｍｇ，０．４５ミリモル）及び塩化亜鉛（０．３ｇ，２．１９ミリモル）の混合物へ３−クロロベンズアルデヒド（０．６３ｇ，４．５ミリモル）を加えた。マイクロ波反応器において８０℃で２０分間撹拌後、この溶液をＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ（１ｍｌ）で希釈して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，１９：１）によって精製した。適切な分画を合わせて、９３ｍｇの所望される化合物を得て、これを乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）とジエチルエーテル（１ｍｌ）に取った。水素化アルミニウムリチウム（８２ｍｇ，２．１６ミリモル）と三塩化アルミニウム（２６０ｍｇ，１．９４ミリモル）のジエチルエーテル（１ｍｌ）溶液を連続的に室温で加えた。４時間撹拌後、この反応混合物を４℃へ冷やして、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を連続的に加えた。有機相を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）させて、濃縮乾固させた。１５分で３５〜６０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、９．５ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５７８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４に対して４６０（ＭＨ＋）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (d, 3H) 1.55-1.84 (m, 8H) 3.97 (t, 1H) 4.15 (dt, 1H) 4.65 (d, 1H) 4.76 (d, 1H) 4.95 (m, 1H) 5.21 (m, 1H) 5.60 (d, 1H) 5.78 (d, 1H) 7.19 (s, 2H) 7.38-7.50 (m, 4H) 8.07 (s, 1H)。
【０５７９】
実施例３５２の記載に類似した手順を使用して、適切な市販のアルデヒドを２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンと反応させることに還元を続けることによって、表ＸＶに記載の以下の化合物を入手した。
【０５８０】
表ＸＶ
【０５８１】
【表４０】
2008516938.tif 000061
【０５８２】
【表４１】
2008516938.tif 000062
【０５８３】
実施例３６２：６−アミノ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルジメチルカルバメート
２−ヒドロキシ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２６０ｍｇ，１．２ミリモル）に続いて、４５０μＬのトリエチルアミン、次いでＮ，Ｎ−ジメチルカルバミルクロリド（４当量，４．８ミリモル）を６ｍＬのピリジンに溶かした。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発材料の消費を示した。次いで、この反応物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨに溶かして、残留の塩化カルバミルを失活させ、真空で濃縮して、茶褐色のオイルを得た。このオイルの１分量を、酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル（ｐＨ８）の５〜７５％勾配で１５分にわたりで溶出させるＧｉｌｓｏｎ分取用ＨＰＬＣによって精製した。１．１ｍｇの材料を単離した。
【０５８４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）：２９３．４（ＭＨ＋）Ｃ１２Ｈ１６Ｎ６Ｏ３  正確な質量：２９２．１３。
NMR (400 MHz, MeOD) δ: 2.1-2.3 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 6.25 d (2H), 8.2 (s, 1H)。
【０５８５】
この化合物の中間体は、以下のように作製した：
２−ヒドロキシ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−ベンジルオキシ−９−（テトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（実施例２５）（１．２ｇ，３．９ミリモル）に続いて約１０ｍｇの５％パラジウム担持カーボンを６ｍＬのエタノールに溶かした。この反応物を真空下にパージして、水素を１気圧で充填した。この方法を３回繰り返してから、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了していなかったので、新鮮な触媒で上記のように再処理した。６時間後、反応が完了して、水素をパージした。触媒をガラス繊維フィルターに通して濾過して除くことと真空での濃縮によって生成物を単離して、生成物を薄黄色いオイルとして得た。４２０ｍｇ（５０％）。
【０５８６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）：Ｃ９Ｈ１１Ｎ５Ｏ２に対してＭＨ＋＝２２２。
【０５８７】
実施例３６３：９−［３−Ｏ−（アニリノカルボニル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンと実施例３６４：９−［２−Ｏ−（アニリノカルボニル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
６ｍＬのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．５９ミリモル）の２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、イソシアン酸フェニル（６０ｍｇ，１．０当量）と０．５ｍＬ（３．５ミリモル）のトリエチルアミンを室温で一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（水中１５〜９５％アセトニトリル）で精製して、９−［３−Ｏ−（アニリノカルボニル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２７ｍｇ）と９−［２−Ｏ−（アニリノカルボニル）−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得る。
【０５８８】
実施例３６３：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ５に対して４５５（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, 3H) 1.59-1.89 (m, 9H) 4.20 (m, 1H) 5.06 (m, 1H) 5.13 (m, 1H) 5.37 (m, 1H) 5.80 (m, 1H) 5.89 (m, 1H) 7.0(m, 1H) 7.29 (m, 2H) 7.50 (m, 2H) 8.17 (s, 2H) 9.86 (s, 1H)。
【０５８９】
実施例３６４：ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ５に対して４５５（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (d, 3H) 1.57-1.89 (m, 9H) 3.99 (m, 1H) 4.38 (m, 1H) 5.27 (m, 1H) 5.70 (m, 1H) 5.76 (m, 1H) 5.99 (m, 1H) 6.97 (m, 1H) 7.23 (m, 2H) 7.44 (m, 2H) 8.16 (s, 2H) 9.85 (s, 1H)。
【０５９０】
表ＸＶＩの化合物は、実施例３６３の記載に類似した手順を使用して、適切な市販のイソシアネートと２−（シクロペンチルオキシ）−９−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの反応によって作製した：
表ＸＶＩ
【０５９１】
【表４２】
2008516938.tif 000063
【０５９２】
実施例３６７：９−［３−（ベンジルアミノ）−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例３１６のように製造した９−（３−アミノ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７０ｍｇ，０．２１ミリモル）とベンズアルデヒド（２３μｌ，０．２３ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。酢酸（１２μｌ，０．２１ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６７ｍｇ，０．３１ミリモル）を連続的に加えた。この反応混合物を一晩撹拌して、真空で濃縮した。１５分で５〜９５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、２８ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５９３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ３に対して４２５（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (d, 3H) 1.43-1.54 (m, 2H) 1.54-1.65 (m, 4H) 1.75-1.86 (m, 2H) 2.97-3.06 (t, 1H) 3.73 (d, 1H) 3.82 (d, 1H) 4.24-4.33 (dt, 1H) 4.55 (q, 1H) 5.16-5.25 (m, 1H) 5.59 (d, 1H) 5.63 (d, 1H) 7.17-7.31 (m, 7H) 8.12 (s, 1H)。
【０５９４】
実施例３６８：９−｛３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル｝−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例３１６のように製造した９−（３−アミノ−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７１ｍｇ，０．２１ミリモル）とシクロヘキサンカルボキサルデヒド（２８μｌ，０．２３ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。酢酸（１２μｌ，０．２１ミリモル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６７ｍｇ，０．３１ミリモル）を連続的に加えた。この反応混合物を一晩撹拌して、真空で濃縮した。１５分で４０〜９５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、１５ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５９５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ６Ｏ３に対して４３１（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81-1.85 (m, 22H) 2.29 (m, 2H) 2.92 (dt, 1H) 4.27 (q, 1H) 4.42 (t, 1H) 5.23 (m, 1H) 5.59 (m, 2H) 7.10 (s, 2H) 8.10 (s, 1H)。      
【０５９６】
実施例３６９：２−（シクロペンチルオキシ）−９−［３，５−ジデオキシ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−β−Ｄ−キシロフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例３１５のように製造した９−（３−アジド−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６０ｍｇ，０．１７ミリモル）とノルボルナジエン（２００μＬ）のＤＭＦ（２００μＬ）溶液をマイクロ波反応器において１３０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、１５分で５〜９５％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、３４ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５９７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ８Ｏ３に対して３８７（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 (d, 3H) 1.49-1.61 (m, 3H) 1.65-1.85 (m, 5H) 4.57 (dt, 1H) 5.22-5.27 (m, 1H) 5.27-5.34 (m, 1H) 5.48 (q, 1H) 5.77 (d, 1H) 6.22 (d, 1H) 7.21 (s, 2H) 7.79 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.46 (s, 1H)。
【０５９８】
実施例３７０：２−（シクロペンチルオキシ）−９−｛３，５−ジデオキシ−３−［４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−β−Ｄ−キシロフラノシル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例３１５のように製造した９−（３−アジド−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２５ｍｇ，０．３５ミリモル）とプロピオン酸メチル（３００μＬ）の混合物をマイクロ波反応器において８０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮し、１５分で２０〜３０％の勾配の移動相としての１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びアセトニトリルとともにＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを使用して残渣を精製した。適切な分画を合わせて、５０ｍｇの所望される生成物を得た。
【０５９９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ８Ｏ５に対して４４５（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, 3H) 1.54-1.64 (m, 2H) 1.65-1.76 (m, 4H) 1.86 (m, 2H) 3.88 (s, 3H) 4.65-4.71 (dt, 1H) 5.35 (m, 1H) 5.41-5.45 (dd, 1H) 5.66 (t, 1H) 5.88 (d, 1H) 6.35 (s, 1H) 7.29 (s, 2H) 8.34 (s, 1H) 9.12 (s, 1H)。
【０６００】
実施例３７１：９−［３−（４−カルボキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−キシロフラノシル］−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
２−（シクロペンチルオキシ）−９−｛３，５−ジデオキシ−３−［４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−β−Ｄ−キシロフラノシル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２ｍｇ，０．０５ミリモル）と２ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）の混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をアンバーライトＩＲ−１２０＋で中和し、濾過し、濃縮乾固させて、所望される生成物を得た。
【０６０１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏ５に対して４３１（ＭＨ＋）。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (d, 3H) 1.51-1.84 (m, 8H) 4.58 (m, 1H) 5.30 (m, 2H) 5.53 (t, 1H) 5.79 (d, 1H) 6.26 (s, 1H) 7.20 (s, 2H) 8.27 (s, 1H) 8.83 (s, 1H)。
【０６０２】
実施例３７２：９−｛３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−２−Ｏ−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−β−Ｄ−キシロフラノシル｝−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
実施例３０８のように製造した９−（３−ブロモ−３，５−ジデオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシル）−２−（シクロペンチルオキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ，０．４８ミリモル）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液へイソシアン酸イソプロピル（２３６μｌ，２．４ミリモル）とトリエチルアミン（１３３μｌ，０．９２ミリモル）を連続的に室温で加えた。この溶液を５時間撹拌してから、ＭｅＯＨで急冷させた。この反応混合物を真空で濃縮して、ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望される生成物（２２０ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０６０３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＦＮ６Ｏ４に対して５０２（ＭＨ＋）。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.09 (m, 6H) 1.56 (s, 2H) 1.69 (s, 4H) 1.83-1.97 (m, 2H) 3.63 (dq, 1H) 4.58-4.74 (m, 1H) 4.83-4.94 (m, 2H) 5.22-5.35 (m, 1H) 5.49 (d, 1H) 5.71-5.84 (m, 1H) 5.98 (d, 1H) 7.28 (s, 2H) 7.54 (d, 1H) 8.07 (s, 1H)。
【０６０４】
上記の実施例を製造するために使用する中間体のいくつかは、それ自体が本発明の範囲内の化合物であることが明らかである。
以下の表ＸＶＩＩの化合物は、式Ｉの範囲内の化合物である。これらの化合物は、上記に記載の手順を使用するか、又は Chem. Pharm. Bull. (1975), 23(4), 759-74, WO 03/035662 A1, J. Med. Chem. (1991), 34(4), 1334-9 及び 1340-4, J. Med. Chem. (1973), 16(12), 1381-8, Eur. J. Pharm. (1972), 19(2), 246-50 の記載に類似した手順により作製することができる。
【０６０５】
表ＸＶＩＩ
【０６０６】
【表４３】
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【０６０７】
【表４４】
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【国際調査報告】
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