(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩に関するものであり、その式中においてＲ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルによって置換されていても良い）、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；Ａは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピラニジレン、ピリダニジレンまたはチオフェニレンであり、それらはハロゲン、メチル、メトキシおよびＣＦ３から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；Ｅは、ＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；Ａｒはフェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環または複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり、前記複素環は環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはそれぞれ独立にＮＲ８から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有しており、Ｒ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり、環状基Ａｒは１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；可変要素Ｒａは、請求項および説明において示された意味を有する。本発明はさらに、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。2008516912.tif 000081
2008516912.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
2008516912.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルによって置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；
Ａは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピラニジレン、ピリダニジレンまたはチオフェニレンであり、それらはハロゲン、メチル、メトキシおよびＣＦ３から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｅは、ＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり；前記複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはそれぞれ独立にＮＲ８から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有し；Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり；前記環状基Ａｒは１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、Ｎとともに４、５もしくは６員飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルまたは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９は、Ｒ８について示した意味の一つを有する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有する飽和もしくは不飽和３〜７員複素環（最後に言及した５つの基は、ヒドロキシおよび前記基Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基を有することができる。）である。］
【請求項２】
Ａｒが、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり；前記複素環が、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し；前記環状基が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＣＮ、アセチル、カルボキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、あるいはＮとともに４、５もしくは６員飽和または不飽和環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員複素環を形成していても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がｎ−プロピルまたはアリルである請求項１と２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニレン、ピリジレンまたはピリミジレンである請求項１または２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＥがＮＨである請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、請求項１で定義のように置換されていても良いフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルまたはインダニルである請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、請求項２で定義のように置換されていても良いフェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニルまたはインダニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、下記式Ｒａ′の1個の基Ｒａを有する請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2008516912.tif 000080
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。］
【請求項９】
前記基Ｒａが、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−ジフルオロシクロプロピルから選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記基Ｒａが、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記基Ｒａが１、２、３または４個のフッ素原子を有する請求項８〜１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが、フッ素化メチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオから選択される請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが１個の基Ｒａを有し；該基は、環員として１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として１、２もしくは３個の窒素原子をさらに有することができ；前記５もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる請求項１および３〜６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有し；該基が、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され；前記ヘテロ芳香族基が、未置換であるかハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１〜３個の置換基を有することができる請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒがフェニルである請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−フラニルおよび２−チエニルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有するフェニルであり；前記４個の最後に言及された基が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択される１もしくは２個の置換基によって置換されていても良い請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも１種類の請求項１〜１７のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜１７のうちのいずれか１項に記載の化合物を、処置を必要とする被験者に投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療方法。
【請求項２０】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項１〜１７のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアザビシクロヘプチル化合物に関するものである。その化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質結合受容体を介してその情報を受け取る。多くの物質が、これらの受容体を介して作用を行う。その一つがドーパミンである。ドーパミンの存在およびそれの神経伝達物質としての生理機能については、立証された所見が存在する。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
【０００４】
それ以降、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物は、多様な場合で先行技術に記載されており、例えばＷＯ９５／０４７１３、ＷＯ９６／２３７６０、ＷＯ９７／４５５０３、ＷＯ９８／２７０８１およびＷＯ９９／５８４９９に記載されている。これら化合物のうちの一部は、ドーパミンＤ３受容体に対して中等度のアフィニティおよび／または選択性を有する。従ってそれらは、中枢神経系の疾患の治療において好適であると提案されている。これら刊行物に記載の化合物の中には、ピロリジニルフェニル構造を有するものがある。残念ながら、それらのＤ３受容体に対するアフィニティおよび選択性またはそれらの薬理プロファイルは、満足できるものではない。その結果、高アフィニティおよび改善された選択性を有する新たな化合物を提供することが現在もなお必要とされている。その化合物はまた、良好な薬理プロファイル、例えば高い脳血漿比、高い生物学的利用能、良好な代謝安定性または低いミトコンドリア呼吸阻害を有するものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、より選択性の高いドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づくものである。驚くべきことに、この目的は下記式Ｉの化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
【０００７】
【化３】
2008516912.tif 000003
【０００８】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルによって置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；
Ａは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピラニジレン、ピリダニジレンまたはチオフェニレンであり、それらはハロゲン、メチル、メトキシおよびＣＦ３から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｅは、ＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり；前記複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはそれぞれ独立にＮＲ８から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有し；Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり；前記環状基Ａｒは１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、Ｎとともに４、５もしくは６員飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルまたは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９は、Ｒ８について示した意味の一つを有する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有する飽和もしくは不飽和３〜７員複素環（最後に言及した５つの基は、ヒドロキシおよび前記基Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基を有することができる。）である。
【０００９】
従って本発明は、一般式Ｉの化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【００１０】
本発明は、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも１種類の式Ｉの化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００１１】
本発明はさらに、処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも１種類の式Ｉの化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による影響に応答する障害を治療する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱、さらには腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１３】
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式Ｉの化合物および／またはそれの塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００１４】
特に、式Ｉの化合物は、エンド−またはエキソ−配置であることができる。従って、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（Ａ−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒ）−３−Ｒ１−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（Ａ−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒ）−３−Ｒ１−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（Ａ−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒ）−３−Ｒ１−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタンおよび（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（Ａ−Ｅ− ＳＯ２−Ａｒ）−３−Ｒ１−３−アザ−イシクロ［３．２．０］ヘプタンという異性体が生じる場合がある。
【００１５】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００１６】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ〜Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００１７】
ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素、塩素または臭素を指す。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。Ｃ１〜Ｃ２アルキルはメチルまたはエチルであり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルにはさらに、ｎ−プロピルまたはイソプロピルがある。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例には、上記のＣ１〜Ｃ４アルキルならびにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００２０】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロプロピル、（Ｓ）−２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどでのように、１〜６個、特別には１〜４個の炭素原子、特には１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であって、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。フッ素化メチルは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である。
【００２１】
分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３〜６個の炭素原子を有するアルキルである。例には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１−メチル−１−エチルプロピルがある。
【００２２】
フッ素化分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級または３級炭素原子である３〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２３】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００２４】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシは、１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基であって、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２６】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはメトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、１−メチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、１−メチル−１−エトキシエチルなどがある。
【００２８】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としてはメトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどがある。
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバリルなどがある。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としてはアセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどがある。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。例としてアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシはなどがある。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルは、Ｒが上記で定義の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＯ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニルなどがある。
【００３３】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニルとも称される。）は、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３４】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３５】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３６】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニル、２−フルオロエチルカルボニル、１，１−ジフルオロエチルカルボニル、２，２−ジフルオロエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニル、２−フルオロプロピルカルボニル、３−フルオロプロピルカルボニル、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル、２，２−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニル、２−フルオロブチルカルボニル、３−フルオロブチルカルボニル、４−フルオロブチルカルボニル、１，１−ジフルオロブチルカルボニル、２，２−ジフルオロブチルカルボニル、３，３−ジフルオロブチルカルボニル、４，４−ジフルオロブチルカルボニル、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルなどがある。
【００３７】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としては、フルオロアセトアミド、ジフルオロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、２−フルオロエチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル−カルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、２−フルオロプロピルカルボニルアミノ、３−フルオロプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル−アミノ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル−アミノ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−カルボニルアミノ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロブチル−カルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニルアミノ、２−フルオロブチルカルボニルアミノ、３−フルオロブチルカルボニルアミノ、４−フルオロブチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、４，４−ジフルオロブチル−カルボニルアミノ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルアミノなどがある。
【００３８】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、２−フルオロエチルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロピル−カルボニルオキシ、２−フルオロプロピルカルボニルオキシ、３−フルオロプロピルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロプロピル−カルボニルオキシ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニルオキシ、１−（ジフルオロ−メチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロブチル−カルボニルオキシ、２−フルオロブチルカルボニルオキシ、３−フルオロブチルカルボニルオキシ、４−フルオロブチル−カルボニルオキシ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルオキシなどがある。
【００３９】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ（フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルファニルとも称される。）は、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としては、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロエチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロエチルチオ、２−フルオロエチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルチオ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、１，１−ジフルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、３，３−ジフルオロプロピルチオ、３，３，３−トリフルオロプロピルチオ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルチオ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロブチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロブチルチオ、２−フルオロブチルチオ、３−フルオロブチルチオ、４−フルオロブチルチオ、１，１−ジフルオロブチルチオ、２，２−ジフルオロブチルチオ、３，３−ジフルオロブチルチオ、４，４−ジフルオロブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオなどがある。
【００４０】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としては、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、１，１−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、２−フルオロプロピルスルフィニル、３−フルオロプロピルスルフィニル、１，１−ジフルオロプロピルスルフィニル、２，２−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルフィニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルフィニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルフィニル、２−フルオロブチルスルフィニル、３−フルオロブチルスルフィニル、４−フルオロブチルスルフィニル、１，１−ジフルオロブチルスルフィニル、２，２−ジフルオロブチルスルフィニル、３，３−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルフィニルなどがある。
【００４１】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、１，１−ジフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルホニル、２−フルオロプロピルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、１，１−ジフルオロプロピルスルホニル、２，２−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルホニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルホニル、２−フルオロブチルスルホニル、３−フルオロブチルスルホニル、４−フルオロブチルスルホニル、１，１−ジフルオロブチルスルホニル、２，２−ジフルオロブチルスルホニル、３，３−ジフルオロブチルスルホニル、４，４−ジフルオロブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニルなどがある。
【００４２】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基である。シクロアルキル基は未置換であるか、１、２、３または４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。好ましくは、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルのように、シクロアルキル基の１位に１個アルキル基が位置している。
【００４３】
フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのように３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基であって、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでのように少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００４４】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などがある。Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００４５】
フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル１−フルオロ−２−プロペニルなどのように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わった２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基である。
【００４６】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンは、メチレン、エチレン、１，２−および１，３−プロピレン、１，４−ブチレンなどのように１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭化水素架橋基である。
【００４７】
３〜７員複素環基には、３、４、５、６または７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、５、６または７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、および５または６個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基などがある。複素環基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合することができる。好ましい複素環基は、原子環員としての１個の窒素原子および適宜に環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましい複素環基には、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子、および適宜に環員としての１、２または３個の別の窒素原子を含む。複素環基は、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２のように環員として１〜３個のヘテロ原子含有基を有していても良い。従って、例としては下記のオキソ含有複素環がある。
【００４８】
３〜７員飽和複素環基の例には、１−または２−アジリジニル、１−、２−または３−アゼチジニル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−または３−オキソピロリジニル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、２−、３−または４−チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、１−、２−または３−ピペラジニル、２−、３−４−または５−オキサゾリジニル、２−、４−または５−オキソ−オキサゾリジニル、２−、３−、４−または５−イソオキサゾリジニル、２−オキシラニル、２−または３−オキセタニル、２−または３−オキソラニル、２−、３−または４−オキサニル、１，３−ジオキソラン−２−または４−イルなどがあり、それらは未置換であることができるか、１、２もしくは３個の上記基Ｒａおよび／またはヒドロキシを有することができる。
【００４９】
不飽和非芳香族複素環基は、５、６または７個の環形成原子を有し、芳香族π−電子系を形成しない１個もしくは２個の二重結合を有する複素環基である。例としては、２，３−ジヒドロピロリル、３，４−ジヒドロピロリル、２，３−ジヒドロフラニル、３，４−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、３，４−ジヒドロチオフェニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロピリジニル、３，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジニルなどがある。
【００５０】
５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ヘテロ芳香族環状基であって、その環状基が環を形成する５もしくは６個の原子（環員）を有し、１、２、３もしくは４個の環員原子がＯ、ＳおよびＮから選択され、他の環員原子が炭素原子であるものである。そのヘテロ芳香族基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合していることができる。好ましいヘテロ芳香族基は、環員原子としての１個の窒素原子および適宜に環員としてとしての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましいヘテロ芳香族基は、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および適宜に環員としての１、２もしくは３個の別の窒素原子を有する。５員もしくは６員のヘテロ芳香族基の例には、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジアゾリル、［１，３，４］−オキサジアゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルなどがあり、前記ヘテロ芳香族基は、未置換であるか、または１、２または３個の上記の基Ｒａおよび／またはヒドロキシを有することができる。
【００５１】
飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環の例には、インデニル、インダニル、ナフチル、１，２−または２，３−ジヒドロナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニルなどがあり、それらは未置換であることができるか、１、２または３個の上記基Ｒａを有することができる。この縮合系は、フェニル部分の炭素原子を介して、またはフェニルに縮合した環の環原子（Ｃ−またはＮ−原子）を介して、分子の残りの部分（より正確にはスルホニル基に）に結合していても良い。
【００５２】
Ｒ６およびＲ７がＮと一体となって４、５もしくは６員環を形成している場合、この種の基の例としては、環員として少なくとも１個のＮ原子を有する上記で定義の５もしくは６員ヘテロ芳香族基は別として、Ａｒ（ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，３］−トリアゾール−１−イルなどでのように）、アゼチジニル、アゼチニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどにさらに結合しているＮ原子などがある。
【００５３】
本発明の具体的な実施形態では、化合物Ｉにおいて、
Ａｒは、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり；前記複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し；前記環状基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、あるいはＮとともに４、５もしくは６員飽和または不飽和環、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＣＮ、アセチル、カルボキシおよび環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環を形成していても良い。
【００５４】
好ましくは、基Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ２〜Ｃ４−アルケニルから選択される。より好ましいものは、Ｈ、プロピル、シクロプロピルメチレン、フッ素化メチルおよびアリルである。特に好ましい実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルまたはアリルであり、特別にはｎ−プロピルである。
【００５５】
基Ａは好ましくは、フェニレン、ピリジレンまたはピリミジレンである。さらに．Ａが未置換であることが好ましい。より好ましい実施形態では、Ａは１，４−フェニレン、１，２−フェニレン、２，５−ピリジレンまたは２，５−ピリミジレンである。特には、Ａは１，４−フェニレンまたは１，２−フェニレンである。特に、Ａは１，４−フェニレンである。
【００５６】
基Ｅは、好ましくはＮＲ５であり、より好ましくはＮＨまたはＮＣＨ３であり、特にはＮＨである。
【００５７】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。
【００５８】
Ａｒが５もしくは６員ヘテロ芳香族基である場合、好ましい基Ａｒは、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、特には２−チエニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピリジニルである。ヘテロ芳香族基は、未置換であっても良く、または１、２または３個の上記基Ｒａを有することができる。好ましい基はこの場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル．フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、フェノキシ、フェニルスルホニルまたは環員としてＯおよびＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員芳香族もしくは非芳香族複素環から優先的に選択される上記で定義の３〜７員複素環である。
【００５９】
Ａｒが、上記のように５もしくは６員複素環または炭素環に縮合しているフェニルであって、未置換であるか上記の１、２もしくは３個の基Ｒａを有することができるものである場合、この縮合系は好ましくは、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルから選択され、その場合の縮合系は未置換であるか１、２もしくは３個の上記基Ｒａを有することができる。好ましくは、その縮合系は、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルから選択される。この縮合系に好ましい置換基Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルから選択される。この縮合系により好ましい置換基Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルから選択される。
【００６０】
上記５員ヘテロ芳香族基において、Ａｒは好ましくは、５位（ＳＯ２基の２位に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜にハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基を有する。
【００６１】
フェニルおよび上記６員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、４位（ＳＯ２基の１位に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜にハロゲン、特にはフッ素または臭素から選択される１個もしくは２個の別の基を有する。
【００６２】
本発明のある好ましい実施形態においてＡｒは、フェニル環の４位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有するフェニルである。より好ましくはＡｒは、フェニル環の４位に基Ｒａを有して別の基を持たないフェニルである。
【００６３】
本発明の別の好ましい実施形態においてＡｒは、ピリミジン環の５位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する２−ピリミジニルである。
【００６４】
本発明の別の好ましい実施形態においてＡｒは、ピリミジン環の２位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する５−ピリミジニルである。
【００６５】
本発明の別の好ましい実施形態においてＡｒは、チオフェン環の３位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する２−チエニルである。
【００６６】
本発明の別の好ましい実施形態においてＡｒは、上記で記載の５員もしくは６員複素環もしくは炭素環に縮合しているフェニルであって、未置換であるかまたは上記の１、２もしくは３個の基Ｒａを有することができるものである。
【００６７】
基Ａｒの好ましい環状基は、フェニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、１−、２−、３−、４−または５−インダニル、２−、３−、４−または５−ベンゾフラニル、特にはフェニル、２−チエニル、２−または３−ピリジニル、５−インダニルおよび５−ベンゾフラニルである。
【００６８】
本発明のより好ましい実施形態において、Ａｒはフェニルである。好ましくはＡｒは、フェニル環の４位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒａを有するフェニルである。より好ましくはＡｒは、フェニル環の４位の基Ｒａを有して別の基を持たないフェニルである。
【００６９】
Ｒａが飽和または不飽和３〜７員複素環である場合、この基は未置換であるか、ＯＨおよびＲａから選択される１〜３個の置換基によって置換されている。好ましい置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。具体的にはその置換基は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。好ましくは、前記３〜７員複素環は、未置換であるか、１個の置換基を有する。
【００７０】
ある好ましい実施形態において、環状基Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ（ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆなど）、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、またはＮとともに４、５もしくは６員飽和もしくは不飽和環、特にはアゼチジニル、ピロリジニルもしくはピペリジニル系を形成していても良い。）、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（ハロゲン、アセチルもしくはカルボキシルによって置換されていても良い）からなる群から選択される１、２または３個の置換基Ｒａによって置換されている。より好ましくはＡｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ（ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆなど）、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、Ｎとともに、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル系を形成していても良い。）、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（ハロゲン、アセチルもしくはカルボキシルによって置換されていても良い。）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されているフェニルであるか、あるいはＡｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルケニルによって置換されていても良いチエニル、ピリジル、ベンゾフラニルまたはインダニルである。さらに好ましくはＡｒは、フッ素もしくは臭素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（特別にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ジメチルプロピル、特にはイソプロピル）、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（特別にはＣＦ３またはフッ素化イソプロピル）、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ（特別にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシ）、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、イソプロペニル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。）、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（特別にはシクロペンチル）、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（特別には２，２−ジフルオロシクロプロピル）、アセチルまたはカルボキシルから選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒａによって置換されているフェニルである。あるいはＡｒは、ハロゲン（特には塩素）およびＣ１〜Ｃ４−アルケニル（特にはイソプロペニル）から選択される１、２もしくは３個の置換基を有するチエニルもしくはピリジルであるか、またはＡｒはベンゾフラニルまたはインダニルである。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、Ａｒは好ましくは、式Ｒａ′を有する1個の基Ｒａを有する。
【００７２】
【化４】
2008516912.tif 000004
【００７３】
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル（特にはメチル）、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル（特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）から選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６であり、特にはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２である。
【００７４】
Ｒａ１およびＲａ２が基（ＣＨ２）ｍを形成している場合、水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素によって置き換わっていることが好ましい。それの例には、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２およびＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２がある。
【００７５】
Ｒａ１およびＲａ２が互いに異なる場合、上記式Ｒａの基は、Ｙ部分に関して（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。
【００７６】
式Ｒａ′の好ましい基の例には、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロプロピル、（Ｓ）−２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチルシクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルなどがある。
【００７７】
式Ｒａ′の基の中で、１、２、３または４個、特には１、２または３個のフッ素原子を有するものが好ましい。
【００７８】
式Ｒａ′の別の好ましい基の例には、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、３−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メトキシメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルなどがある。
【００７９】
より好ましくはＲａ′は、イソプロピル、フッ素化イソプロピル（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルおよび１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルのように）、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルおよび（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルから選択される。
【００８０】
特に好ましい実施形態では、基Ｒａ′はフェニル環の４位にある。
【００８１】
別の好ましい実施形態においてＲａは、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、それは環員として１、２もしくは３個の窒素原子をさらに有していても良く；その５もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。これらの基Ｒａの中で、好ましいものは、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルから、特には２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基であり、そのヘテロ芳香族基は未置換であるか、上記の１〜３個の置換基を有することができる。ヘテロ芳香族Ｒａ上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。好ましくは、そのヘテロ芳香族基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員ヘテロ芳香族基から選択される。具体的には、そのヘテロ芳香族基は２−フラニルまたは２−チエニルである。
【００８２】
別の好ましい実施形態においてＲａは、ハロゲン、フッ素化メチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオから、より好ましくはハロゲン、フッ素化メチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオから、特にはハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＨ２Ｆ、ＳＣＨＦ２およびＳＣＦ３から、具体的にはハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３から選択される。
【００８３】
本発明のより好ましい実施形態ではＲａは、式Ｒａの基、特にはイソプロピル、フッ素化イソプロピル（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルおよび１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルのように）、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルまたは（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルから、さらにはハロゲン（特には臭素）、フッ素化メチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＨ２Ｆ、ＳＣＨＦ２およびＳＣＦ３、具体的にはＣＦ３、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３など）から、５員ヘテロ芳香族基（特には２−フラニルおよび２−チエニル）から選択される。具体的にはＲａは、イソプロピル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、ハロゲン、特には臭素、フッ素化メチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＨ２Ｆ、ＳＣＨＦ２およびＳＣＦ３、具体的にはＣＦ３、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３など）および５員ヘテロ芳香族基（特には２−フラニルおよび２−チエニル）から選択される。
【００８４】
好ましくはＡｒは、１個の基Ｒａを有する。
【００８５】
非常に好ましい実施形態ではＡｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−フラニルおよび２−チエニルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有するフェニルであり、最後の４個の言及した基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【００８６】
より好ましくはＡｒは、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルであり；Ｒａは、イソプロピル、フッ素化イソプロピル（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルおよび１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルのように）、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルおよび（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イルから選択される式Ｒａ′の基であるか、またはＲａはハロゲン（特には臭素）、フッ素化メチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＨ２Ｆ、ＳＣＨＦ２およびＳＣＦ３、具体的にはＣＦ３、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３など）、２−フラニルまたは２−チエニルである。
【００８７】
具体的にはＡｒは、フェニル環の４位に１個の基Ｒａを有するフェニルであり；Ｒａは、イソプロピル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、ハロゲン（特には臭素）、フッ素化メチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ（ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＳＣＨ２Ｆ、ＳＣＨＦ２およびＳＣＦ３、具体的にはＣＦ３、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３など）、２−フラニルおよび２−チエニルから選択される。
【００８８】
特に好ましい化合物Ｉは、下記式Ｉ．ａ、Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃおよびＩ．ｄのものであり、式中においてＲ１およびＡｒは上記で定義の意味を有する。Ｒ１およびＡｒの好ましい意味は上記で定義の通りである。式Ｉ．ａ、Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃおよびＩ．ｄによって表される好ましい化合物の例として、表Ａにまとめた個々の化合物があり、可変要素ＡｒおよびＲ１は表Ａの一つの列に示した意味を有する。
【００８９】
【化５】
2008516912.tif 000005
【００９０】
式Ｉ．ａ、Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃおよびＩ．ｄによって表される好ましい化合物の例は、上記でまとめた個々の化合物Ｉ．ａ、Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃおよびＩ．ｄであり、可変要素ＡｒおよびＲ１は表Ａの一つの列に示した意味を有する。
【００９１】
【表１】
2008516912.tif 000006
2008516912.tif 000007
2008516912.tif 000008
2008516912.tif 000009
2008516912.tif 000010
2008516912.tif 000011
2008516912.tif 000012
2008516912.tif 000013
2008516912.tif 000014
2008516912.tif 000015
2008516912.tif 000016
2008516912.tif 000017
2008516912.tif 000018
2008516912.tif 000019
2008516912.tif 000020
2008516912.tif 000021
2008516912.tif 000022
2008516912.tif 000023
2008516912.tif 000024
2008516912.tif 000025
2008516912.tif 000026
2008516912.tif 000027
2008516912.tif 000028
2008516912.tif 000029
2008516912.tif 000030
2008516912.tif 000031
2008516912.tif 000032
2008516912.tif 000033
2008516912.tif 000034
2008516912.tif 000035
2008516912.tif 000036
2008516912.tif 000037
2008516912.tif 000038
2008516912.tif 000039
2008516912.tif 000040
2008516912.tif 000041
2008516912.tif 000042
2008516912.tif 000043
2008516912.tif 000044
2008516912.tif 000045
2008516912.tif 000046
2008516912.tif 000047
2008516912.tif 000048
2008516912.tif 000049
2008516912.tif 000050
2008516912.tif 000051
2008516912.tif 000052
2008516912.tif 000053
2008516912.tif 000054
2008516912.tif 000055
2008516912.tif 000056
2008516912.tif 000057
2008516912.tif 000058
2008516912.tif 000059
2008516912.tif 000060
2008516912.tif 000061
2008516912.tif 000062
2008516912.tif 000063
2008516912.tif 000064
2008516912.tif 000065
2008516912.tif 000066
2008516912.tif 000067
2008516912.tif 000068
2008516912.tif 000069
2008516912.tif 000070
2008516912.tif 000071
2008516912.tif 000072
【００９２】
下記の合成経路に示した方法に従って、本発明の化合物Ｉを合成することができる。
【００９３】
【化６】
2008516912.tif 000073
【００９４】
図式１において、ＡおよびＡｒは上記で定義の通りである。Ｒ′は、Ｒ１であるか、Ｒ１の前駆体である。
【００９５】
所望の生成物（Ｉ）であるかそれの前駆体である化合物（Ｉ′）は、アザビシクロヘプタン（ＩＩ）のアリールまたはヘタリール部分Ａ−Ｈをニトロ化することで得ることができる。ニトロ基の還元および形成されたアミノ官能基の好適なスルホン酸誘導体との反応によって、化合物（Ｉ１′）が得られる（段階（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ））。あるいは、アザビシクロヘプタン（ＩＩ）のアリールまたはヘタリール部分Ａ−Ｈを臭素化し、次に好適なスルホン酸誘導体と反応させる。
【００９６】
段階（ｉ）の反応は、文献（例えば、Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 468ff；Tetrahedron 1999, 55(33), pp. 10243-10252；J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp. 3679-3686；Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp. 591-599）に記載の芳香族基上のニトロ化反応について一般的な反応条件下で行う。例えば、化合物（ＩＩ）を、濃硫酸の存在下に濃硝酸または硝酸カリウムもしくはナトリウムなどの硝酸塩と反応させる。そのニトロ化反応によって通常、オルト、パラおよびメタ生成物などの異なる位置異性体が形成される。通常、メタ生成物Ｉは実質的に形成されない。しかしながら、一般的にはオルトおよびパラの両方の生成物が得られ、パラ生成物が主たる化学種である。オルト生成物とパラ生成物を分離することで、Ａが１，４−アリールまたはヘタリールである式Ｉの化合物ならびにＡが１，２−アリールまたはヘタリールである化合物Ｉを、図式１に示した反応経路によって得ることができる。
【００９７】
段階（ｉｉ）では、（ＩＩＩ）におけるニトロ基を還元してＮＨ２基とする。次に、そのＮＨ２基を−ＮＲ５′基（Ｒ５′はＲ５について具体的に挙げた水素とは異なる意味を有する。）に変換することができる。段階（ｉｉ）に必要な反応条件は、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183およびこの文献で引用の文献参照）に広範囲に記載されている芳香族ニトロ基の還元のための一般的な条件に相当する。その還元は、例えば酸性反応条件下で鉄、亜鉛またはスズなどの金属とニトロ化合物ＩＩＩを反応させることで、すなわち発生期水素を用いるか、または好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２またはＣｏＣｌ２などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物存在下に水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を用いて（Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480参照。）またはＮａＢＨ２Ｓ３（Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971 , p. 2990参照）を用いて行い、これらの還元は、所定の試薬に応じて、実質的にまたは溶媒もしくは希釈剤中にて行うことが可能である。あるいは、ＶＩＩのＶＩＩＩへの還元は、遷移金属触媒の存在下に水素で、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム系の触媒の存在下に水素を用いて行うことができる。その触媒は、遷移金属を元素の形で、または遷移金属の錯化合物、塩もしくは酸化物の形態で含むことができ、活性を変える目的で、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン類またはホスファイト類などの有機ホスフィン化合物のような従来の共配位子を用いることが可能である。触媒は従来のように、触媒金属として計算して、化合物ＶＩＩ  １モル当たり０．００１〜１モルの量で用いる。好ましい変形態様では、その還元は、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688）に記載の方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて行う。ＶＩＩの塩化スズ（ＩＩ）との反応は好ましくは、不活性有機溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行う。
【００９８】
段階（ｉｉｉ）は好ましくは、当業界における標準的な手順に従って塩基存在下に行う。上記図式に示した反応において、段階（ｉｉｉ）は、それぞれアリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルを製造する上で一般的であり、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444およびそこに引用されている文献、European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載されている反応条件下で行う。その反応は一般的に、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくはシクロ脂肪族炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）などの不活性溶媒中または上記溶媒の混合物中で行う。Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒとの反応は一般的に、補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として用いることができる。補助塩基は一般的に、アミン化合物ＩＩに基づいて少なくとも等モル量で使用する。
【００９９】
ニトロ化段階（ｉ）に代えて、化合物（ＩＩ）を臭素化することで、化合物Ｉ′を得ることもできる。次に、例えばマイクロ波条件下で適切なスルホンアミドＡｒＳＯ２ＮＨ２と反応させることによって、Ａ基のブロモ置換基を置き換えることができる。Ｐｄ、特にはＰｄ（０）またはＣｕ触媒をカップリングに用いることもできる（例えば、Org. Lett. 2000, 2, 1101；J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043；Org. Lett. 2003, 5, 4373；Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385参照。）。この反応経路は、相当するスルホニルクロライドが入手できない場合に特に有用である。あるいは、例えばＰｄ触媒の存在下にベンゾフェノンイミンと反応させることで、ブロモ置換基をアミノ置換基によって置き換えることができる（例えば、J. Org. Chem. 2000, 65, 2612参照。）。次に、アミノアリールまたはヘタリール化合物について、段階（ｉｉｉ）のスルホン化を行うことができる。
【０１００】
Ｒ′がアリルである場合、そのアリル基を開裂させて、Ｒ′が水素である化合物を得ることができる。アリル基の開裂は、触媒量のパラジウム（０）化合物または反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物（例えば、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在下に、有利にはトリアリールホスフィン類（トリフェニルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン類（トリブチルホスフィンなど）およびシクロアルキルホスフィン類（トリシクロヘキシルホスフィンなど）などのホスフィン配位子と、特には２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレート配位子と組み合わせて、文献から公知の方法（メルカプト安息香酸存在下でのＮ−アリルの脱離に関しては、ＷＯ９４／２４０８８参照；１，３−ジメチルバルビツール酸存在下での脱離に関しては、J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 (28), pp. 6801-6808およびJ. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723参照。）を用いて、例えばＩ［Ｒ′＝アリル］をメルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸などのアリル捕捉剤と反応させることで行う。あるいは、Ｎ−アリルの開裂は、文献で公知の方法を用いて（J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104およびTetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391参照）、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下に反応させることで行うこともできる。
【０１０１】
Ｒ′がベンジルである場合、この置換基を開裂させて、Ｒ′がＨである化合物Ｉ′を得ることもできる。その開裂の反応条件は当業界で公知である。代表的には、Ｐｄ／炭素または水酸化パラジウムなどの好適なＰｄ触媒の存在下での水素化反応によって、ベンジル基を脱離させる。
【０１０２】
Ｒ′は保護基であることもできる。その保護基を脱離させて、Ｒ′がＨである化合物Ｉ′を得ることができる。好適な保護基は当業界で公知であり、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）およびニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される。好ましい保護基はｂｏｃである。その保護基は、ＨＣｌもしくはＨＢｒなどのハロゲン酸またはトリフルオロ酢酸のような酸による保護アミンの処理、または適宜にＰｄ触媒存在下での水素化などの公知の方法によって脱離させることができる。
【０１０３】
次に、得られた化合物［Ｒ′＝Ｈ］を、公知の方法で、アルキル化の意味において、化合物Ｒ１−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｘは例えばハロゲン、トリフルオロ酢酸エステル、アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、アルキル硫酸エステルなどの求核置換可能な脱離基である。そのアルキル化に必要な反応条件は、文献（例えばBioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446および2002, 12(5), pp. 1917-1919）に十分に開示されている。
【０１０４】
そのアルキル化は、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどのホウ水素化物の存在下に、Ｒ′＝Ｈである化合物Ｉを好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、例えば文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798および12(7) pp. 1269-1273）から、還元的アミノ化に必要な反応条件については熟知している。
【０１０５】
Ｒ′が水素である場合、得られたスルホンアミドをアシルハライドとさらに反応させて、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることができる。これら化合物におけるカルボニル基を、例えばジボランまたは水素化リチウムアルミニウムによって還元して、Ｒ１がＣ２〜Ｃ４−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。そのカルボニル基をフッ素化剤と反応させて、Ｒ１が１，１−ジフルオロアルキルである化合物を得ることもできる。アシル化および還元は、マーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. Jerry. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373（アシル化）およびp.1099f）ならびにその刊行物で引用されている文献（アシル化に関してはSynth. Commun. 1986, 16, p. 267も参照し、還元に関してはJ. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照する。）に記載されている標準的な方法によって行うことができる。
【０１０６】
置換基Ａｒは、各種スルホニルクロライドを用いることで、または公知の方法によってスルホニルアミドを形成した後に環状基Ａｒの置換基を修飾することで変えることができる。例えば、Ａｒ基の臭素置換基は、文献（Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831）に記載の手順に従ってＮ−結合ピロリジニル基によって置き換えることができる。Ａｒの臭素置換基は、適切なＰｄカップリング触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下にブロモ化合物をスズ酸アルケニルトリブチルと反応させるスティルカップリングに従って、イソプロペニル基によって置き換えることができる（例えば、Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545およびBioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665参照。）。次に、そのイソプロペニル基を、公知の水素化法によってイソプロピル基に変換することができる。
【０１０７】
原料化合物（ＩＩ）は、下記図式２に従って得ることができる（ＷＯ９４／００４５８、ＷＯ００／２３４２３およびDrugs and Future, 1998, 23(2), 191参照。）。
【０１０８】
【化７】
2008516912.tif 000074
【０１０９】
図式２において、Ａは上記で定義の意味を有する。Ｒ２はＨであるか、ハロゲンなどの好適な置換基である。Ｒ２がＢｒである場合、得られた化合物（ＩＩ）について、それ以上の反応を行わずに、段階（ｖ）を行うことができる。
【０１１０】
段階（ｖｉ）において、アリールまたはヘタリールアルデヒドをビニルマグネシウムクロライドと反応させて、エノール（ＶＩＩ）を得る。ＨＣｌ付加および脱水を介して得られた（ＶＩＩＩ）をアリルアミンと反応させて（ＩＸ）を得て、それを光化学［２＋２］−環状付加反応でアザビシクロヘプタン（ＩＩ）に変換する。Ｅ配置を有する化合物（ＩＸ）（図式２に示したもの）は実質的にエキソ−エナンチオマーを生じ、（ＩＸ）の相当するＺ異性体は実質的にエンド異性体を提供する。（ＩＸ）のＺ異性体は、段階（ｖｉ）でアリールリチウム種と反応させることでヒドロキシル化種を形成し、それを次に脱水および水素化してＺ化合物を得ることで取得することができる。
【０１１１】
エキソおよびエンドエナンチオマーはそれぞれ、当業界で公知の方法によって分離することができる。例えば、エナンチオマーの混合物をエナンチオマー的に純粋な酸、例えば（＋）または（−）−酒石酸ジトルイルで処理して、ジアステレオマー塩を得ることができる。後者は、クロマトグラフィー、結晶化などの標準的な分離方法によって分離することができる。あるいは、混合物をキラルクロマトグラフィーカラムによって分離することができる。
【０１１２】
Ｒ′がＨである化合物（ＩＩ）（図式２に従って得られるもの）を、所望に応じて、上記で記載の好適なアルキル化剤またはアシル化剤と反応させることでＮ−置換化合物に変換してから、図式１の反応段階を行うことができる。
【０１１３】
別段の断りがなければ、上記の反応は室温から使用溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、それの何らかが、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
【０１１４】
スルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒは市販されているか、標準的な合成方法に従って製造することができる。フッ素化基Ｒａを含むスルホニルクロライドは、好適なヒドロキシまたはオキソ前駆体（例：ヒドロキシ基またはオキソ置換基を有する化合物Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒ）をＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などのフッ素化試薬と反応させる等の各種合成経路によって製造することができる。より簡便には、ヒドロキシ置換基を有するがクロロスルホニル基は持たない芳香族化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、次にそれをフッ素化物イオンによって置き換える（J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901 ; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21）。次に行うクロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）または最初にスルホン酸誘導体を製造し、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）などによって、所望のスルホニルクロライドを得る（Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787-7788）。スルホニルクロライドは、酸性条件下での好適なアミン前駆体Ａｒ−ＮＨ２の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化および酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（図式（ｉｉｉ）；J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオールＨＳ−Ａｒまたはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテルＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓ−Ａｒを塩素で酸化して（Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）、直接相当するスルホニルクロライドとすることで製造することもできる。さらに別のものが当業界で知られており、標準的な方法によって製造することができる。例えば、メルカプトピリミジン類またはピリミジニル−ベンジルチオエーテル前駆体は、例えば文献に従って製造することができる（Chemische Berichte, 1960, 1208-11；Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235；Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671；Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30；Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7；Tetrahedron, 2002, 58, 887-890；Synthesis, 1983, 641-645）。
【０１１５】
下記図式３〜５には、フッ素化プロピル基を有するベンゼンスルホニルクロライドを製造する上で好適ないくつかの経路を示してある。
【０１１６】
【化８】
2008516912.tif 000075
【０１１７】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、市販の２−フェニルプロパン酸から製造することができる。最初の段階ａ）では、２−フェニルプロパン酸を酸触媒作用（例えば、ＨＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２）下にアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）でエステル化することで、アルキルエステルに変換する。そのエステルを、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）などの還元剤によって相当する２−フェニルプロパナールに還元することができる。ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などの好適なフッ素化試薬と反応させることで、アルデヒドを１，１−ジフルオロ−２−プロピル誘導体に変換する（段階ｂ）。そうして得られた１，１−ジフルオロ−２−フェニルプロパンを、クロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）（段階ｃ）または最初にスルホン酸誘導体を製造し（段階ｄ）、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する（段階ｅ）２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）によって；酸性条件下での亜硝酸ナトリウムによる好適なアミン前駆体のジアゾ化と、酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオール類またはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテル類の塩素による（Synthesis, 1998, 36-38；J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）相当するスルホニルクロライド類への直接酸化によって、４−（１，１−ジフルオロ−２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１１８】
図式３に示した合成を、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸をそれぞれ用いて行って、相当するキラル４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを得ることもできる。
【０１１９】
【化９】
2008516912.tif 000076
【０１２０】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、図式４に示した合成経路によって、市販の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンから製造することができる。そのケトンを、メチレン−トリフェニルホスファン（メチルトリフェニルホスホニウムハライドおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の反応によって製造）などの好適なイリドとのウィティッヒ反応によって、またはホーナー−エモンズ反応に従ってケトンをジエチルメチルホスホネートなどの好適なホスホネートおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基と反応させることで、３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンに変換することができる。そうして得られた３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンを接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）とそれに続く図式３に記載の方法によるスルホニルクロライドへの変換によって還元して、飽和アルカンとすることができる。
【０１２１】
図式４の合成をアルケン水素化用のキラル触媒を用いて行って、相当するキラル４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを製造することもできる。
【０１２２】
【化１０】
2008516912.tif 000077
【０１２３】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、図式５に示した４段階手順によって、市販の１−フェニル−エタノンから製造することもできる。そのケトンは、トリメチル−トリフルオロメチル−シランとの反応によってトリフルオロメチルヒドロキシル中間体に変換することができ（Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856；Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246）、それを次にトリフルオロメチルブロマイドに変換することができる（Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4）。接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）による脱ハロゲンを行ってから、上記の方法によってスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１２４】
使用可能な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル類、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸類、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類がある。
【０１２５】
所望に応じて、塩基を存在させて、反応で放出されるプロトンを中和することが可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、さらにはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、さらにはブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウ化合物などの有機金属化合物、またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基などがある。後者の化合物は同時に、溶媒として用いることもできる。
【０１２６】
得られた粗生成物は、例えば濾過、溶媒留去または反応混合物からの抽出などの一般的な方法で単離される。得られた化合物は、一般的な方法で、例えば溶媒からの再結晶によって、クロマトグラフィーによって、または酸付加塩への変換によって精製することができる。
【０１２７】
酸付加塩は、適切な場合には、例えば低級アルコール（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチルなど）の有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
【０１２８】
式Ｉの本発明による化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬より副作用が少ない驚くほど高選択性のドーパミンＤ３受容体リガンドである。本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミンＤ３受容体作働薬または部分的拮抗薬活性を含むドーパミンＤ３受容体拮抗薬であることができる。
【０１２９】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（Ｄ３）値）で反映されている。例えば、受容体結合試験で、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換を用いて、Ｄ３受容体への結合アフィニティを求めることができる。
【０１３０】
本発明による化合物の選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）は、通常は少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００、さらには１５０である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
【０１３１】
その化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する（またはそれぞれドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１３２】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
【０１３３】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害がある。これらの障害には特には、急性外因性反応型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病および／または躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、意識混濁、二重意識および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意障害（注意力欠如障害）、記憶障害および認識の障害、例えば学習障害および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態、譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば拒食症または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの症候性障害を含む器質性障害などがある。
【０１３４】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソニズムおよび癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
【０１３５】
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１３６】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【０１３７】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【０１３８】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与されたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【０１３９】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【０１４０】
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１４１】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１４２】
従って本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の疾患の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明による化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（ＷＯ００／６７８４７参照）、特には糖尿病性腎障害の治療にも用いられる。
【０１４３】
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１４４】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１４５】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１４６】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１４７】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１４８】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【０１４９】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０１５０】
化合物は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ４−メタノール、ｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【０１５１】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【０１５２】
製造例
Ｉ．中間体の製造
ａ．：スルホニルクロライド類の合成
ａ．１：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｓ）−（−）−２−フェニル−１−プロパノール２０ｇの塩化メチレン（２４０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２８ｇ（１４６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１８時間撹拌後、有機相を水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物４３ｇを得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
【０１５４】
ａ．１．２：（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル９．６２ｇ（３３．１３ｍｍｏｌ）をポリエチレングリコール４００  ８０ｍＬに溶かした。フッ化カリウム９．６２ｇ（１６５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３日間、５５〜７０℃でさらに２日間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで処理し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル１５％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。脱離副生成物約２５％を含む所望の生成物２．８５ｇを単離した。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１５６】
ａ．１．３：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン３．５ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン２０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１１．８１ｇ（１０１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間、３０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを残留物に加え、水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．５ｇを得た。
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１５８】
ａ．２：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．２．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｒ）−２−フェニル−１−プロパノールを用いた以外は、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルの合成において用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１５９】
ａ．２．２（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルに代えてトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステルを用いた以外は、（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンの合成について前述した方法に従って、標題化合物を製造した。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１６１】
ａ．２．３：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン１．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で２０分間撹拌し、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした五塩化リン２．１５ｇの溶液に加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、混合物を水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．２６１ｇを得た。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１６３】
ａ．３：４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
段階ａ．３．１で２−フェニル−１−プロパノールを原料とした以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１６５】
ａ．４：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．４．１：（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼン
３−フェニルグルタル酸４ｇ（１９．２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３５０ｍＬに懸濁させた。室温で、二フッ化キセノン６．５ｇ（３８．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。有機相を６％炭酸水素ナトリウム水溶液９７５ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った残留物を浴温１２３℃で２１ｍｍにて蒸留して、標題化合物０．７８ｇを得たが、それは約５０％の４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンを含んでいた。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．６〜４．８（ｄｄ、４Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６７】
ａ．４．２：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
５当量のクロロスルホン酸を用いた以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物０．１２ｇを得た。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）。
【０１６９】
ａ．５：４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
上記の４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンから２．９ｇを得た。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１７１】
ａ．６：４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
文献（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）に記載の手順に従って、市販の（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンから生成物を得た。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、３．５（ｑ、２Ｈ）。
【０１７３】
ａ．７：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．７．１：（３−フルオロプロピル）−ベンゼン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１５．６ｇ（ＤＡＳＴ、９６．９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３０ｍＬに溶かした３−フェニル−１−プロパノール１２ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌し、塩化メチレン３０ｍＬを加えた後、氷水１００ｍＬの上に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、浴温１０６℃で２０ｍｍにて蒸留することによって精製して、標題化合物７．４ｇを得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．４（ｄｔ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）。
【０１７４】
ａ．７．２：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼン４．１ｇ（２９．６７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸６．９１ｇ（５９．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で４５分間撹拌し、塩化メチレン５０ｍＬに溶かした五塩化リン６．８ｇ（３２．６３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を５〜１０℃で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１５０ｍＬを加え、氷水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１１：９）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５．５ｇを得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｔ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０１７６】
ａ．８：４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
五塩化リン１．１当量のみを用いた以外は、（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−ベンゼンから２．０７ｇを得た。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０１７８】
ａ．９：３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
１−ブロモ−２−（トリフルオロ−メトキシ）ベンゼン２．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．０６ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の５．５当量のクロロスルホン酸の塩化メチレン溶液を加えて、反応を完結させた。標準的な後処理に従い、ｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物２．１９ｇを得た。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１８０】
ａ．１０：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１０．１：（２−フルオロエチル）−ベンゼン
（３−フルオロプロピル）−ベンゼンの合成に用いた手順に従って、市販の２−フェニル−エタノールから、標題化合物６．８ｇを得た。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）。
【０１８２】
ａ．１０．２：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、３．５５ｇを得た。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｄｔ、２Ｈ）、３．０５〜３．２（ｄｔ、２Ｈ）。
【０１８４】
ａ．１１：５−プロピルチオフェン−２−スルホニルクロライド
五塩化リンを１当量のみ使用した以外は、（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
【０１８６】
ａ．１２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１２．１：１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
２−フェニルマロンアルデヒド１ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬに溶かした。Ｎ−メチル−ヒドラジン０．３６ｍＬ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に４時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して、生成物１．０９ｇを得た。
【０１８７】
ＥＳＩ−ＭＳ：１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
【０１８９】
ａ．１２．２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．５ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）をジ−クロロメタン２０ｍＬに溶かした。０℃で、クロロスルホン酸０．２３２ｍＬを加え、反応混合物を氷冷下に１時間撹拌した。追加のクロロスルホン酸０．７ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間、次に５０℃で９０分間撹拌した。２相を分離し、下層を氷上に置き、ジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物０．４９６ｇを得た。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）。
【０１９１】
ａ．１３：４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド
図式７に示した手順に従って、１４ｇの量で製造した。２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０１９２】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。
【０１９３】
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ．１４：４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド
図式６に示した手順に従って、１１ｇの量で製造した。２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０１９４】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、５．８８（ｄｔ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ）。
【０１９５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４６．４３、１４３．５４、１２９．７７、１２７．２８、１１７．０６（ｔ）、４３．７６、１３．７８。
【０１９６】
２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド：
１１０ｍｇの量でクロマトグラフィーによって単離した。
【０１９７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、５．９９（ｄｔ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）。
【０１９８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４３．４５、１３８．６３、１３５．５３、１３０．９３、１２９．０４、１２８．１７、１１６．６１（ｔ）、３８．３８、１３．６８。
【０１９９】
ｂ．トルエン−４−スルホン酸３−フルオロ−プロピルエステルの製造
３−フルオロ−プロパノール５ｇ（６４．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１８ｍＬ（１２９．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、トルエン−４−スルホニルクロライド１２．９ｇ（６７．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。標準的な後処理によって、トルエン−４−スルホン酸３−フルオロ−プロピルエステル１３．７ｇを得た。
【０２００】
ＥＳＩ−ＭＳ：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ＩＩ．化合物Ｉの製造
【実施例１】
【０２０２】
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１．１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン・０．５ジトリル酒石酸塩１１．１ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬに溶かした。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、遊離アミン５．１５ｇを得た。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．１５〜７．４（いくつかのｍ、５Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．９（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）。
【０２０４】
１．２：１−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−プロパン−１−オン
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン２．８２ｇ（１６．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン４．５３ｍＬ（３２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。−５℃で、無水プロピオン酸２．３３ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を７Ｎアンモニア／メタノール３ｍＬで処理し、１０分間撹拌し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチルに再度溶かし、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をジエチルエーテル７０ｍＬに再度溶かし、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を再度硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物３．６４ｇを得た。
【０２０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．１５〜７．４（いくつかのｍ、５Ｈ）、４．０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．４５（いくつかのｍ、２Ｈ）、２．９〜３．１（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｍ、３Ｈ）。
【０２０６】
１．３：１−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−ニトロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オン
１−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−プロパン−１−オン１．０ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）をニトロメタン１２ｍＬに溶かした。−８℃で、硝酸０．３ｍＬ（６５％、４．３６ｍｍｏｌ）および硫酸４．６ｍＬ（９５％）の水（０．７６ｍＬ）中混合物を４５分以内に滴下した。−８℃での撹拌を３０分間続けてから氷水２０ｍＬを加え、水相をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、生成物１．２７ｇを２：１パラ−オルト置換生成物の混合物として得て、それをそれ以上分離せずに用いた。
【０２０７】
ＥＳＩ−ＭＳ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
１．４：１−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−アミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オン
１−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−ニトロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−プロパン−１−オン１．２１ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かし、塩化第一スズＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ  ８．０ｇ（３５．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流条件下に２時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。この混合物を濾過し、２相を分離し、水層を酢酸エチルおよび塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、生成物０．９４ｇを７２％パラおよび２８％オルト置換生成物の混合物として得て、それをそれ以上分離せずに次の段階で用いた。
【０２０９】
ＥＳＩ−ＭＳ：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
１．５：４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−アミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−プロパン−１−オン０．９３５ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶かし、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド０．７９５ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．６ｍＬ（１１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去し、残った取得物をジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリｐＨに調節した水との間で分配した。水層をジエチルエーテルで３回再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して粗生成物１．７６ｇを得て、それをそれ以上の精製を行わずに次の反応段階で用いた。
【０２１１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
１．６：４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．９ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かし、１Ｍボラン／ＴＨＦ錯体のテトラヒドロフラン溶液１１ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を還流下に３０分間加熱し、２Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬを加え、混合物を再度３時間還流させた。冷却して室温とした後、溶媒を留去し、残留物を５０％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水層をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して粗生成物０．８２４ｇを得て、次にそれを分取ＨＰＬＣ（カラム−デルタパック（Delta Pak）、直径４０ｍｍ、メタノール／水／０．１％酢酸）によって精製して、精製生成物０．０７８ｇを得た。
【０２１３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓ、広い、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ、４Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【実施例２】
【０２１４】
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（エキソ−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドおよび４−イソプロピル−Ｎ−［２−（エキソ−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２．１：エキソ−１−［６−（４−ニトロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オンおよびエキソ−１−［６−（２−ニトロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オン
１−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−ニトロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オンについて記載の合成手順に従ってエキソ−１−［６−（４−ニトロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オンおよびエキソ−１−［６−（２−ニトロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オン２．８６ｇを製造した。
【０２１５】
ＥＳＩ−ＭＳ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
２．２エキソ−１−［６−（４−アミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オンおよびエキソ−１−［６−（２−アミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オン
２．１で得られた生成物２．８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍＬに溶かし、酢酸４ｍＬを加え、窒素雰囲気下に、１０％Ｐｄ／Ｃ０．４ｇを加えた。原料が消費されるまで、水素化を続けた。触媒を濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させて、アミノ化合物３．２ｇを、やはりパラおよびオルト異性体の２：１混合物として得て、それをそれ以上分離せずに次の段階で用いた。
【０２１７】
ＥＳＩ−ＭＳ：２４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
２．３：４−イソプロピル−Ｎ−［４−（エキソ−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドおよび４−イソプロピル−Ｎ−［２−（エキソ−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２．２で得られた生成物３．２ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に０℃で、４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド３．１５ｇの塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を滴下した。撹拌を３時間続けてから溶媒留去し、残留物を酢酸エチル８０ｍＬと水６０ｍＬとの間で分配した。水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、生成物３．９ｇをパラおよびオルト異性体の２：１混合物として得て、それをそれ以上分離せずに実施例３で用いた。
【０２１９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【０２２０】
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（エキソ−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１．６に記載の方法に従って、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについてと同じ合成手順を用いて、生成物０．１５１ｇを得た。粗生成物を、デルタパックカラム（内径４０ｍｍ、メタノール／水／０．１％酢酸）を用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物０．１５１ｇおよび相当するオルト置換生成物０．０４ｍｇを得た。
【０２２１】
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（エキソ−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．
１［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．１５（ｓ、広い、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．０（ｍ、３Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ、４Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０２２２】
４−イソプロピル−Ｎ−［２−（エキソ−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０２２３】
Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
段階１：１−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オンおよび４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロライドを原料とした以外は実施例１．５に記載の手順と同様の手順に従って、Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（２３４ｍｇ、収率８６％）を得た。
【０２２４】
段階２．実施例１．６に記載の手順と同様の手順に従って、Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オンを還元して標題化合物を得た（３７ｍｇ、収率：３８％）。
【０２２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例５】
【０２２６】
Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
段階１．実施例１．５に記載の手順と同様の手順に従って、スルホンアミドを製造した（３８９ｍｇ、収率９８％）。
【０２２７】
段階２．実施例１．６に記載の手順と同様の手順に従って、アミドを還元して標題化合物を得た（量７６ｍｇ；収率３９％）。
【０２２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例６】
【０２２９】
Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アリル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
段階１：Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かしてから、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。溶液を３時間還流させ、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、ＮａＯＨ（２Ｍ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。アルカリ有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、Ｎ−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを油状物として得た（量３８９ｍｇ、収率９８％）。
【０２３０】
段階２．Ｎ−［４−（３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）および臭化アリル４０μＬ（０．４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶かした。トリエチルアミン０．１８ｍＬ（１．２６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、追加の臭化アリル１０μＬを反応混合物に加え、それを室温で終夜撹拌した。溶媒を留去して乾固させた後、得られた残留物を水に取り、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とした。その後、水系反応混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物５０ｍｇを得た（収率４６％）。
【０２３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）。
【実施例７】
【０２３２】
４−ブロモ−Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
段階１：実施例１．６に記載の手順と同様の手順に従って、１−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−アミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オンのボラン還元によって、そのプロピル化合物を得た。
【０２３３】
段階２：実施例１．５に記載の手順と同様の手順に従って、標題化合物１６４ｍｇ（収率４２％）を得た。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．０、４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例８】
【０２３５】
Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド
段階１．実施例１．４からの１−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（４−アミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オン（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、カリウムヘキサメチルジシラジド（４９０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（２１８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜で室温に到達させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルとＮａＯＨ（２Ｍ）との間で分配した。有機抽出液を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド１３３ｍｇ（収率３４％）を得た。
【０２３６】
段階２．実施例１．６に記載の手順と同様の手順に従って、Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミドのアミド還元によって、標題化合物９６ｍｇ（収率９９％）を得た。
【０２３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例９】
【０２３８】
４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン０．０７ｇ（ＢＩＮＡＰ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０４３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、４−ブロモ−Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（０．２６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（１０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート０．１０４ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の（２０ｍＬ）テトラヒドロフラン溶液に滴下した。反応混合物を５．５時間還流させ、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン０．０４ｍＬを追加してからさらに２時間還流させた。溶媒留去後、残留物を水で処理し、ジエチルエーテルおよび塩化メチレンでそれぞれ２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。そうして得られた粗生成物を、塩化メチレン／メタノール０％から１２％の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによってを精製することで、標題化合物５０ｍｇ（収率１８％）を得た。
【０２３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］９．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、７Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１０】
【０２４０】
Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例９に記載の手順と同様の手順に従って、標題化合物５．６ｍｇ（収率９％）を得た。
【０２４１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１１】
【０２４２】
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例９に記載の手順と同様の手順に従って、標題化合物１２ｍｇ（収率１３％）を得た。
【０２４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、４Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１２】
【０２４４】
Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−フラン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）−フラン（１９９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かし、マイクロ波（ＣＥＭ）下に１５０℃で４０分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール（１５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、標題生成物４．２ｍｇ（収率９％）を得た。
【０２４５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１３】
【０２４６】
Ｎ−［４−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−４−チオフェン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例１２に記載の手順と同様の手順に従って、標題化合物を得た。（３７ｍｇ、収率６７％）。
【０２４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１４】
【０２４８】
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
段階１．実施例１．５に記載の手順と同様の手順に従って、スルホンアミドを得た（１７５ｍｇ、収率１００％）。
【０２４９】
段階２．実施例１．６に記載の手順と同様の手順に従って、標題化合物（量７８ｍｇ；収率１００％）を得た。
【０２５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１５】
【０２５１】
エンド−４−イソプロピル−Ｎ−［４−（−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１５．１：エンド−１−［６−（４−ニトロ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オン
実施例２．１に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。
【０２５２】
ＥＳＩ−ＭＳ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
１５．２：エンド−１−［６−（４−アミノ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−プロパン−１−オン
実施例２．２に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。
【０２５４】
ＥＳＩ−ＭＳ：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
１５．３：エンド−４−イソプロピル−Ｎ−［４−（−３−プロピオニル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例２．３に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。
【０２５６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１６】
【０２５７】
エンド−４−イソプロピル−Ｎ−［４−（３−プロピル−３−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。
【０２５８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．３（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
【０２５９】
ＩＩＩ．医薬投与製剤例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
【０２６０】
実施例８の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０２６１】
Ｂ）糖衣錠
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
【０２６２】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
【０２６３】
ＩＶ．生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０２６４】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
【０２６５】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２６６】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
【０２６７】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２６８】
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０２６９】
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
【０２７０】
受容体結合試験の結果は、本明細書で前述し、表１に示したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（Ｄ２）およびＫｉ（Ｄ３）として表してある。
【０２７１】
これらの試験において、本発明による化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１０ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０２７２】
結合試験の結果を下記表１に示した。
【０２７３】
【表２】
2008516912.tif 000078
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月21日(2007.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
2008516912.tif 000082
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルによって置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；
Ａは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピラジニレン、ピリダジニレンまたはチオフェニレンであり、それらはハロゲン、メチル、メトキシおよびＣＦ３から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｅは、ＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり；前記複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはそれぞれ独立にＮＲ８から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有し；Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり；前記環状基Ａｒは１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、Ｎとともに４、５もしくは６員飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルまたは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９は、Ｒ８について示した意味の一つを有する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有する飽和もしくは不飽和３〜７員複素環（最後に言及した５つの基は、ヒドロキシおよび前記基Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基を有することができる。）である。］
【請求項２】
Ａｒが、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり；前記複素環が、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し；前記環状基が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＣＮ、アセチル、カルボキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、あるいはＮとともに４、５もしくは６員飽和または不飽和環、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和３、４、５もしくは６員複素環を形成していても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がｎ−プロピルまたはアリルである請求項１と２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニレン、ピリジレンまたはピリミジレンである請求項１または２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＥがＮＨである請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、請求項１で定義のように置換されていても良いフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルまたはインダニルである請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、請求項２で定義のように置換されていても良いフェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニルまたはインダニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、下記式Ｒａ′の1個の基Ｒａを有する請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2008516912.tif 000083
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。］
【請求項９】
前記基Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−ジフルオロシクロプロピルから選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記基Ｒａ′が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
前記基Ｒａ′が１、２、３または４個のフッ素原子を有する請求項８〜１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが、フッ素化メチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオから選択される請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが１個の基Ｒａを有し；該基は、環員として１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として１、２もしくは３個の窒素原子をさらに有することができ；前記５もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる請求項１および３〜６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有し；該基が、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択され；前記ヘテロ芳香族基が、未置換であるかハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１〜３個の置換基を有することができる請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒがフェニルである請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−フラニルおよび２−チエニルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有するフェニルであり；前記４個の最後に言及された基が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択される１もしくは２個の置換基によって置換されていても良い請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも１種類の請求項１〜１７のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
有効量の少なくとも１種類の請求項１〜１７のうちのいずれか１項に記載の化合物を、処置を必要とする被験者に投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療方法。
【請求項２０】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項１〜１７のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２１に記載の使用。
【国際調査報告】
2008516912.tif 000084
2008516912.tif 000085
2008516912.tif 000086