【事件の表示】
　特許第２８９３１９１号「放出制御性マトリックス剤」の請求項1ないし請求項2に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２８９３１９１号の請求項1ないし請求項2に係る特許を維持する。
【理　由】
(1)手続の経緯
　
　特許第2893191号の請求項１ないし２に係る発明は、平成元年10月3日(優先権主張昭和63年11月8日、昭和63年11月21日)に特許出願され、平成11年3月5日にその特許権の設定登録がなされ、その後、大橋直人より特許異議の申立てがなされ、平成12年4月10日付けで取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成12年6月26日に訂正請求がなされたものである。
　
(2)訂正の適否についての判断
　
(2-1)訂正の内容
　
　特許権者の求める訂正は、特許第2893191号の明細書中
　
(a)特許請求の範囲に
　
「【請求項1】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散しているマトリックス剤。
【請求項2】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している細粒剤または顆粒剤。」
　
とあるのを、
　
「【請求項1】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している球形のマトリックス剤。
【請求項2】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している球形の細粒剤または顆粒剤。」
　
と訂正し、
　
(b)発明の詳細な説明中、
　
特許公報第4欄第10行(当初明細書第5頁第10行)の「マトリックス剤」、及び同第4欄第13行(当初明細書第5頁第13行)の「細粒剤または顆粒剤」
　
を、それぞれ
　
「球形のマトリックス剤」、及び「球形の細粒剤または顆粒剤」
　
と訂正するものである。
　
(2-2)訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　
　訂正(a)は、
　(a-1)請求項1において「マトリックス剤」を「球形のマトリックス剤」と訂正し、(a-2)請求項2において「細粒剤または顆粒剤」を「球形の細粒剤または顆粒剤」と訂正するものであるが、訂正(a-1)、(a-2)のいずれも、当初明細書の実施例1〜8等に記載された製剤がすべて球形のものであること、当初明細書21頁第6〜7行(特許公報第9欄第34行)には球形の細粒剤を得るのが好ましいことが記載されていることに基づくものであって、「マトリックス剤」はその態様として「細粒剤または顆粒剤」を含むものであることを考慮すると、この訂正は、本件発明のマトリックス剤、細粒剤または顆粒剤が球形のものであることを明確にしたものであるから、明りようでない記載の釈明に該当し、当初明細書に記載した事項の範囲内のものである。
　訂正(b)は、上記訂正(a)に伴って特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載の整合を図るため、明りようでない記載の釈明を目的とするものに該当する。訂正(b)も、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内のものである。
　そして、いずれの訂正も実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
　
(2-3)独立特許要件の判断
　
　訂正後の本件特許の請求項1ないし請求項2に係る発明は、前記(2-1)(a)に記載したとおりの
　
「【請求項1】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している球形のマトリックス剤。
【請求項2】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している球形の細粒剤または顆粒剤。」
　
である。(以下、訂正後の本件請求項1に係る発明を「本件発明1」という。)
　
　特許異議申立人の提出した甲第1号証(The Indian Journal of Pharmacy, vol.35, No.5(1973), pp.146-150)には、ポリグリセロールエステルを用いた徐放性カプセルが記載されており、徐放性顆粒の調製の項にアスピリン、スルファニルアミド、乾燥硫酸第１鉄を60〜75μの粒子径に微細化した後ポリグリセロールエステルのクロロホルム溶液を用いて顆粒化したものが記載されており、代表的な方法は、50mlのクロロホルムにPGS(polyglycerol:stearic acid(1:1))エステル15gを含む溶液と、アスピリンの粉末35gとを乳鉢中で混合し、湿った塊を12メッシュの篩にかけて顆粒とし、その顆粒を風乾しそれを再び12メッシュの篩にかけ、もう一度16メッシュの篩にかけて細かなものを除いたものであることも記載されている(146頁〜147頁参照)。
　同じく甲第2号証(特開昭58-13508号公報)には、難溶性薬剤がポリグリセロール脂肪酸エステル中に分散してなる薬剤組成物が記載されており(特許請求の範囲第3項)、実施例2として、インドメタシン100gとoctaglycerol monostearate(商品名　Santone 8-1-S)200g を混合し、約80℃に加温して振動ミルで4時間混合した後、冷凍粉砕し粉末状組成物を得ることが記載されている。
　同じく甲第3号証(特開昭58-77810号公報)には、難溶性薬剤がポリグリセロール不飽和脂肪酸エステル中に分散してなる経口薬剤組成物が記載されており(特許請求の範囲第4項)、「粒径0.1〜1mmでは顆粒剤として、又1mm以下の場合は鞘カプセルに充填するか、細粒剤や散剤として投与出来る」(4頁左下欄20行〜右下欄2行)という記載もある。
　　
　本件発明1と甲第1号証ないし甲第3号証に記載された発明を比較すると、いずれもポリグリセリン脂肪酸エステルと薬効成分を含有する製剤である点で一致するものであるが、本件発明1では製剤(薬剤組成物)の形状が球形であるのに対し、甲第1号証ないし甲第3号証では顆粒、粉末あるいは細粒との記載はあるが、それらが球形であることについて記載がない点で相違している。
　その製法についてみても、甲第1号証では溶液と粉末を乳鉢で混合したものを顆粒化するものであり、甲第2号証では振動ミルで混合した後冷凍粉砕するもので、いずれも球形のものを製造するものではなく、甲第3号証では具体的製法は大部分が液状のものの場合で、カプセル被覆機によりゼラチン被覆された球状シームレスミニカプセルを製造するものがあるが(実施例1)、その方法により得られるものは本件発明の球形のマトリックス剤とは異なるものである。
　また、甲第1号証ないし甲第3号証にはマトリックス剤の形状を球形にして薬効成分の安定な放出制御を行うことについて示唆する記載はない。
　そして、本件発明1はマトリックス剤の形状を球形にして薬効成分の安定な放出制御を行うことができるという甲第1号証ないし甲第3号証記載の発明から予測することのできない格別の効果を奏するものである。
　
　また、特許異議申立人の提出した甲第4号証(特公平4-74339号公報)及び甲第5号証(特公昭62-30965号公報)は、それぞれ、甲第2号証及び甲第3号証の公開特許公報に記載された特許出願(特願昭56-109777号、特願昭56-175168号、それぞれ「先願1」、「先願2」という。)に対応する特許公報であり、その特許請求の範囲第1項に記載された発明は、それぞれ、「易リンパ吸収性脂溶性難溶性薬剤がポリグリセロール飽和脂肪酸エステル中に分散してなる経口薬剤組成物」及び「難溶性薬剤がポリグリセロール不飽和脂肪酸エステル中に分散してなるバイオアベイラビリティの高い経口薬剤組成物」であるが(それぞれ、「先願発明1」、「先願発明2」という。)、本件発明1と比較すると、薬剤組成物の形状が本件発明1では球形であるのに対して、先願発明1、2ではその点について特定されているものではなく、その発明の実施態様として球形のものを包含しているものでもない。また、先願1、2の特許請求の範囲第1項以外の請求項に係る発明は、それぞれの出願の特許請求の範囲第1項に記載された発明を限定した発明であるが、その限定の中には薬剤組成物の形状を球形としたものはない。　
　
　したがって、本件発明1は甲第1号証ないし甲第3号証に記載された発明ではなく、それらの発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではなく、また、先願1ないし先願2に係る発明と同一でもないので、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。
　
　また、訂正後の本件請求項2に係る発明は、請求項1に係る発明においてマトリックス剤の形態を細粒剤または顆粒剤の場合に特定したものであるから、請求項1に係る発明の場合と同様の理由によって、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。
　
(2-4)むすび
　
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第120条の4第2項及び同条第3項で準用する同法第126条第2項から第4項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
(3)特許異議の申立てについての判断
　
(3-1)特許異議申立ての理由の概要
　
　特許異議申立人大橋直人は、本件請求項1ないし請求項2に係る発明は、甲第1号証ないし甲第3号証(それぞれ前記(2-3)に記載の通り。)の刊行物に記載された発明であるから、特許法第29条第1項第3号に該当するので特許を受けることができないものであり、先願1に係る発明又は先願2に係る発明と同一であるので特許法第39条第1号の規定により特許を受けることができないと主張している。
　
(3-2)当審の判断
　
　前記(2-3)で述べた理由により、訂正後の本件請求項1ないし請求項2に係る発明は、甲第1号証ないし甲第3号証に記載された発明であるとすることもできないし、先願発明1又は先願発明2と同一であるとすることもできない。また、他に本件請求項1ないし請求項2に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年８月１７日（２０００．８．１７）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
　特許第２８９３１９１号の明細書中
１．特許請求の範囲の
「【請求項１】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散しているマトリックス剤。
　【請求項２】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している細粒剤または顆粒剤。」
を、明りょうでない記載の釈明を目的として
「【請求項１】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している球形のマトリックス剤。
　【請求項２】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している球形の細粒剤または顆粒剤。」
と訂正し、
２．発明の詳細な説明中、
特許公報第４欄第１０行（当初明細書第５頁第１０行）の「マトリックス剤」、及び同第４欄第１３行（当初明細書第５頁第１３行）の「細粒剤または顆粒剤」
とあるのを、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明との整合を図るため、明りょうでない記載の釈明を目的として、それぞれ
「球形のマトリックス剤」、及び「球形の細粒剤または顆粒剤」
と訂正する。
（５４）【発明の名称】
放出制御性マトリックス剤
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している
球形の
　【請求項２】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している
球形の
　【請求項３】マトリックスにマイクロクリスタリンワックスを含有してなる請求項（１）記載のマトリックス剤。
　【請求項４】マトリックスにマイクロクリスタリンワックスを含有してなる請求項（２）記載の細粒剤または顆粒剤。
　【請求項５】コーティングしてなる請求項（２）または（４）記載の細粒剤または顆粒剤。
　【請求項６】請求項（２）または（５）記載の細粒剤または顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセル剤。
　【請求項７】請求項（２）または（５）記載の細粒剤または顆粒剤を打錠してなる錠剤。
　【請求項８】崩壊剤を含有してなる請求項（７）記載の錠剤。
　【請求項９】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに酸性薬効成分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とが分散している細粒剤または顆粒剤。
　【請求項１０】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに塩基性薬効成分と腸溶性物質とが分散している細粒剤または顆粒剤。
　【請求項１１】コーティングしてなる請求項（９）または（１０）記載の細粒剤または顆粒剤。
　【請求項１２】請求項（９）、（１０）または（１１）記載の細粒剤または顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセル剤。
　【請求項１３】請求項（９）、（１０）または（１１）記載の細粒剤または顆粒剤を打錠してなる錠剤。
　【請求項１４】崩壊剤を含有してなる請求項（１３）記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
　「産業上の利用分野」
　本発明は安定な放出制御性マトリックス剤に関する。
「従来の技術」
　放出制御性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）とりわけ持続性製剤は、効力を持続させて投与回数をへらす、また、血中濃度の急激な立ち上がりを押えて副作用を軽減する、血中濃度を長時間一定に保つ等の目的から種々の薬物、方法で検討がなされている。放出制御性製剤には、薬物を含む核の部分が膜によっておおわれたカプセルタイプ，放出制御層中に薬物が分散したマトリックスタイプなどがある。
　これら従来の放出制御性製剤は、種々の製剤的工夫を施す必要があるため、錠剤、カプセル剤、あるいは顆粒剤の形をとっている。
「発明が解決しようとする課題」
　しかしながら、近年服薬する患者が高齢者、子供なども多いことを考えると、細粒の放出制御性製剤が望まれる。また、服用量調整が容易なことも、細粒剤の利点の１つである。しかし、従来の放出制御性製剤に準じて製造したのでは、安定な放出制御性製剤特に細粒剤を得ることはできなかった。そのために今迄に商品化された放出制御性細粒剤はまだない。
「課題を解決するための手段」
　そこで本発明者らは、製造法が容易かつ経済的で、人体に有害な溶媒を用いず、溶出速度の調整が容易で服用しやすく、しかも安定な放出制御性マトリックス剤につき種々検討した結果、従来のマトリックス剤では使用されたことのないポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温（１５〜３５℃）で固体のマトリックスに薬効成分を分散させてマトリックス剤特に細粒剤または顆粒剤を製造すると、予想外にも安定性、放出制御性とりわけ持続性のみならず経済性、毒性、効果等において極めて優れた理想的な放出制御性マトリックス剤が得られること、さらに上記マトリックス剤の製造において酸性薬効成分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分散させる、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質とを分散させると、上記の優れた特性に加えてｐＨ非依存性（胃及び腸において一定の速度で薬効成分が溶出する）の放出制御性細粒剤が得られること、得られたマトリックス剤をコーティングすることにより更に安定な放出制御性が得られること、得られたマトリックス剤が商品化に好適であることを見出し、これらに基づいて本発明を完成した。
　即ち、本発明は、
（１）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している
球形の
（２）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散している
球形の
（３）マトリックスにマイクロクリスタリンワックスを含有してなる第（１）項記載のマトリックス剤、
（４）マトリックスにマイクロクリスタリンワックスを含有してなる第（２）項記載の細粒剤または顆粒剤、
（５）コーティングしてなる第（２）または（４）項記載の細粒剤または顆粒剤、
（６）第（２）または（５）項記載の細粒剤または顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセル剤、
（７）第（２）または（５）項記載の細粒剤または顆粒剤を打錠してなる錠剤、
（８）崩壊剤を含有してなる第（７）項記載の錠剤、
（９）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに酸性薬効成分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とが分散している細粒剤または顆粒剤、
（１０）ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに塩基性薬効成分と腸溶性物質とが分散している細粒剤または顆粒剤、
（１１）コーティングしてなる第（９）または（１０）項記載の細粒剤または顆粒剤、
（１２）第（９）、（１０）または（１１）項記載の細粒剤または顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセル剤、
（１３）第（９）、（１０）または（１１）項記載の細粒剤または顆粒剤を打錠してなる錠剤、
（１４）崩壊剤を含有してなる第（１３）項記載の錠剤、
　本発明において用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである。ポリグリセリンは、「１分子中にｎ個（環状）〜ｎ＋２個（直鎖・分枝状）の水酸基と、ｎ−１個（直鎖・分枝状）〜ｎ個（環状）のエーテル結合をもった多価アルコール」であり［“ポリグリセリンエステル”阪本薬品工業株式会社編集，発行（１９８６年５月２日）第１２頁］、たとえば式
［式中、ｎは重合度を示す。］で表わされるもの等が用いられ、ｎとしては通常２〜５０、好ましくは４〜２０の整数が用いられる。この様なポリグリセリンの具体例としては、たとえばジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン、ペンタデカグリセリン、エイコサグリセリン、トリアコンタグリセリン等が用いられ、特にたとえばテトラグリセリン、ヘキサグリセリン、デカグリセリン等が繁用される。また、脂肪酸としては、たとえば炭素数８〜４０、好ましくは１２〜２２の飽和または不飽和高級脂肪酸等を用いることができる。この様な脂肪酸としては、たとえばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノール酸、カプリル酸、カプリン酸、ベヘニン酸等が用いられ、とりわけたとえばステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、リシノール酸等が繁用される。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、上記のごときポリグリセリンと脂肪酸とのモノエステルまたはポリエステルが用いられる。この様なポリグリセリン脂肪酸エステルは、分子量が通常２００〜５０００、好ましくは３００〜２０００であり、ＨＬＢ（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ　ｂａｌａｎｃｅ；親水性親油性バランス）が通常１〜２２、好ましくは１〜１５のものが用いられる。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、用いられる薬効成分により適宜選択することができ、たとえば薬効成分を０．００００１〜５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．０００１〜１ｇ／ｍｌ加温溶融させることができるものを用いてもよい。ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、たとえばカプリル酸ジ（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ（トリ）グリセリド、カプリル酸モノ（デカ）グリセリド、ラウリン酸モノ（デカ）グリセリド、ラウリン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、ラウリン酸モノ（テトラ）グリセリド、オレイン酸ジ（トリ）グリセリド、オレイン酸ジ（テトラ）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グリセリド、リノール酸ジ（テトラ）グリセリド、リノール酸ジ（ヘキサ）グリセリド、リノール酸（ヘプタ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド、ステアリン酸デカ（デカ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸セスキ（デカ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸モノ（デカ）グリセリド、オレイン酸デカ（デカ）グリセリド、ステアリン酸トリ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、オレイン酸モノ（テトラ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸モノ（デカ）グリセリド、パルミチン酸デカ（デカ）グリセリド、パルミチン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸モノ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸トリ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ（テトラ）グリセリド等の１種または２種以上の混合物が用いられ、好ましくはたとえばステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（たとえば阪本薬品（株）製のＰＳ−３１０等）、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（たとえば阪本薬品（株）製のＭＳ−３１０等）、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド（たとえば阪本薬品（株）製のＰＳ−５００等）、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド（たとえば阪本薬品（株）製のＳＳ−５００等）、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド等が繁用される。とくに、ポリグリセリン脂肪酸エステルがステアリン酸モノ（デカ）グリセリドである場合には薬効成分の吸収が良好でかつ安定な放出制御性が得られる。これらポリグリセリン脂肪酸エステルの使用量は、目的が達成される限り特に限定されないが、通常重量換算で薬効成分の約０．００１〜１００００倍、好ましくは０．００１〜５０倍、より好ましくは０．００５〜５倍である。
　また、本発明においては、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含有してなる常温で固体のマトリックスが用いられる。このマトリックスには、上記で述べたごときポリグリセリン脂肪酸エステルを上記の使用量含有させるのがよい。本発明におけるマトリックスは、常温で固体であって特に融点３０〜１５０℃好ましくは４０〜１２０℃のものが用いられる。このマトリックスには、ポリグリセリン脂肪酸エステルに加えてたとえば脂質等を含有させることにより一層好ましい結果を得ることができる。この様な脂質としては、製剤上許容しうる水不溶性物質であり医薬の溶出速度を調整する作用を有するものが用いられ、好ましくは軟化点または融点として４０〜１２０℃より好ましくは４０〜９０℃を有する脂質が用いられる。脂質の具体例としては、たとえば硬化油（たとえばヒマシ油、綿実油、大豆油、菜種油、牛脂等）、蜜ロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、レシチン，パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、たとえばステアリン酸、パルミチン酸等の脂肪酸またはその塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩等）、たとえばステアリルアルコール、セチルアルコールなどの脂肪アルコール、グリセライドなどが用いられ、とりわけたとえば硬化綿実油、硬化ヒマシ油、硬化ダイズ油、カルナバロウ、ステアリン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリスタリンワックス等が繁用される。脂質の使用量は、目的に支障の範囲で使用されることができ、通常重量換算で薬効成分の約０．０１〜１００倍好ましくは１〜２０倍である。
　本発明における常温で固体のマトリックスには、特に支障のない限り、一般にマトリックス剤特に細粒剤または顆粒剤の製造に用いられる添加剤を適宜使用することができる。例えば乳糖、コーンスターチ、アビセル、粉糖、ステアリン酸マグネシウム等の賦形剤、たとえばでんぷん、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロースカルシウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等を適宜添加できる。
　薬効成分としては、比較的融点の高い（たとえば約１２１℃以上）医薬、たとえば塩酸フェニルプロパノールアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸フェニレフリン、テオフィリン、カフェイン、塩酸プロカインアミド、スルファニルアミド、セファレキシン、アンピシリン、モルシドミン、インドメタシン、スルフィソキサゾール、スルファダイアジン、ディアゼパム、バルプロ酸、硫酸キニジン、アスピリン、３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−アセティック　アシッド（以下″ＡＤ−５４６７″と称する）、塩酸デラプリル、イプリフラボン、トレピブトン等や、比較的融点の低い（約０〜１２０℃、好ましくはたとえば約４０〜１２０℃）医薬、たとえば硝酸イソソルバイド、ケトプロフェン、シクランデレート、イデベノン、２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−ジイニル）−３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン（以下″ＡＡ−８６１″と称する）などが用いられるほか、たとえばインスリン、バソプレッシン、インターフェロン、ＩＬ−２、ウロキナーゼ、ａ．ＦＧＦ、ｂ．ＦＧＦなどのペプタイド、タンパク等も薬効成分として用いることができ、本発明のマトリックス剤ではこれら医薬を徐々に消化管中で溶解または（および）吸収させることができる。
　これら薬効成分はその性質により消化管内における溶解性、吸収部位などが異なる。一般的に塩基性薬効成分は、酸性側では溶解性がますがアルカリ側では溶解性は低下するので、最初に通過する胃では酸性のため薬効成分の溶出ははやいが中性〜弱アルカリ性の腸では溶出がおそい。また、酸性薬効成分は、アルカリ側では溶解性がますが酸性側では溶解性は低下するので、中性〜弱アルカリ性の腸では溶出がはやいが最初に通過する胃では酸性のため溶出はおそい。そこで胃および腸の両方において一定の速度で薬効成分の溶出が行われるように、ｐＨとは無関係にてきせつな溶出を保持するため、本発明においては、ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに、酸性薬効成分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分散させる、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質とを分散させることを行ってもよい。
　ここにおいて、酸性薬効成分は水溶液が酸性（たとえばｐＨ１．５以上ないし７．０未満、好ましくは２．０〜６．８）を示すものあるいは酸性基（たとえばカルボキシル基等）を有するものであり、たとえばインドメタシン、サリチル酸、ＡＤ−５４６７、トレピブトン、アモキサノクス、アスピリン、バルプロ酸、ケトプロフェン、イブプロフェン、エピネフリン、ハロペリドール、レセルピン、アスコルビン酸、アセトアミノフェン、プロベネシド等が用いられ、特にＡＤ−５４６７、トレピブトン、インドメタシン等が繁用される。固体塩基は、水に不溶ないし難溶（水に対する溶解度は３７℃で０．１ｇ／ｍｌ以下好ましくは０．００１ｇ／ｍｌ以下）のものが用いられるが、溶解度の低いほうが好ましい結果が得られる。この様な固体塩基としては、たとえば酸化マグネシウム，水酸化マグネシウム，ケイ酸マグネシウム，炭酸マグネシウム，ケイ酸アルミニウム，水酸化アルミニウム，ケイ酸（サイロイド，エアロシル），メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン），ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸アルミニウム，ステアリン酸ナトリウムなどの周期表第Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ族の金属の酸化物、水酸化物、無機酸塩または有機酸塩などの１種又は２種以上が用いられる。固体塩基の粒径は通常５０μｍ以下好ましくは０．０５〜２０μｍである。固体塩基の使用量は全重量に対して通常１〜８０重量％、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。
　また、塩基性薬効成分は、その水溶液が塩基性（たとえばｐＨ７．０〜１３．０、好ましくは７．０〜１０．５）を示すものあるいは塩基性基（たとえばアミノ基等）を有するものであり、たとえばビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）、エスタゾラム、アセタゾールアミド、パパペリン、トルブタミド、アセトヘキサミド、テオフィリン、ベラパミル、キニジン、プロプラノロール、モルフィン、エフェドリン、スコポラミン、クロルプロマジン、塩酸マニジピン等が用いられ、特にたとえばビンポセチン、アセタゾールアミド等が繁用される。そして、腸溶性物質としては、胃ではほとんど溶けなくて腸で始めて溶けるものが用いられるが、特に微粉末（１０〜０．０５μｍ）のものを用いると好結果が得られる。この様な腸溶性物質としては、高分子（分子量３０，０００〜５００，０００、好ましくは７０，０００〜４００，０００）で酸性の化合物であってもよく、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート，カルボキシメチルエ
Ｌ１００，オイドラギット　Ｓ１００：レーム　ファルマ″Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ″社製，西ドイツ）などの酸性高分子の１種又は２種以上が用いられ、特にたとえばオイドラギット　Ｌ１００−５５等が繁用される。腸溶性物質の粒径は通常　５０μｍ以下好ましくは０．０５〜１０μｍである。腸溶性物質は全重量に対して通常１〜８０重量％、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。
　本発明のマトリックス剤においては上記のごとき酸性薬効成分及び塩基性薬効成分を含む薬効成分は、マトリックス剤全体の０．００５〜７５重量％好ましくは０．０１〜５０重量％含有させる。
　本発明のマトリックス剤は、ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分を分散（以下固形のみならず液状の分散も含む）させてマトリックス特に細粒または顆粒にする、あるいはポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに酸性薬効成分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分散させてマトリックス特に細粒または顆粒にする、あるいはポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で固体のマトリックスに塩基性薬効成分と腸溶性物質とを分散させてマトリックス特に細粒または顆粒にすることにより製造することができる。たとえばポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれと常温で固体のマトリックスを作りうる上記のごとき添加剤とを加温（４０〜１５０℃好ましくは５０〜１１０℃）溶融したものに、薬効成分、あるいは酸性薬効成分と水に不溶ないし難溶の固体塩基、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質を適量加えて分散させた後に冷却し、マトリックス特に細粒または顆粒とする等によって本発明の安定な放出制御性マトリックス剤特に細粒剤または顆粒剤を得ることができる。ポリグリセリン脂肪酸エステルを加温溶融する際に上記の脂質、添加剤を一緒に加温溶融させてもよく、また別々に加温溶融した後に混合してもよい。また、薬効成分と共に添加剤の粒子を加えることもできる。公知の造粒機等を用いて目的の細粒（通常５００〜１０μｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒子５重量％以下、１０μｍ以下の粒子１０重量％以下であり、好ましくは５００〜１０５μｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒子５％重量以下、７４μｍ以下の粒子１０重量％以下である）、顆粒剤（たとえば１４１０〜５００μｍの粒子９０重量％以上、１７７μｍ以下の粒子５重量％以下である）等のマトリックス剤にすることができる。細粒剤を製造する場合は冷却下に細粒にするのが特によく、たとえば噴霧冷却、特にスプレーチリング等を行うことにより球形の細粒剤を得るのが好ましい。スプレーチリングは、たとえば通常１０〜６，０００回転／分、好ましくは９００〜６，０００回転／分、より好ましくは１，０００〜３，０００回転／分の高速回転ディスク（たとえば直径５〜１００ｃｍ、好ましくは１０〜２０ｃｍの平滑円盤等であり、たとえばアルミ製円盤等）の上に一定流速（２〜２００ｇ／分、好ましくは５〜１００ｇ／分）で滴下する等により行うことができる。
　本発明のマトリックス剤特に細粒剤又は顆粒剤は、たとえば表面改質、味のマスキング、腸溶性などの目的のため自体公知の方法でコーティングしたマトリックス剤としてもよい。そのコーティング基剤としては、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，粉糖，ポリオキシエチレングリコール，ツィーン８０，プルロニックＦ６８，ヒマシ油，セルロースアセテートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート，アクリル酸系ポリマー（オイドラギットＬ１００−５５，Ｌ−１００，Ｓ−１００，レーム　ファルマ社製，西ドイツ），カルボキシメチルエチルセルロース，ワックス類等のほか、タルク，酸化チタン，ベンガラ等の色素が用いられ、これら単独あるいは２種以上を組みあわせて一層あるいは二層にコーティングしてもよい。コーティングには、自体公知の方法が採用される。すなわちパンコーティング法，流動コーティング法，転動コーティング法などにより、コーティング基剤を水あるいは有機溶媒に分散あるいは溶解したものをたとえばスプレーする等により行なう。細粒剤は通常２５〜７０℃好ましくは２５〜４０℃でコーティングされるのがよい。
　本発明の放出制御性マトリックス剤は細粒又は顆粒の形態が好ましいが、医療機関や服用者の便宜から、錠剤が求められる場合には、上記のごとくして得られるマトリックス剤特に細粒剤又は顆粒剤を、必要ならば賦形剤（とりわけ上記のごとき崩壊剤等）と共に常法に従ってたとえば０．２〜２．０トン／ｃｍ２好ましくは０．２〜１．０トン／ｃｍ２で打錠することにより錠剤を製することもでき、又細粒剤又は顆粒剤を常法によりカプセルに充填することによりカプセル剤とすることもできるが、これら錠剤、カプセル剤は本発明のマトリックス剤特に細粒剤又は顆粒剤と同じ優れた効果を有し、安定な放出速度を示す放出制御性錠剤又はカプセル剤が得られるが、この錠剤又はカプセル剤又は本発明の範囲に含まれる。
　かくして得られる本発明のマトリックス剤の細粒剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等は、一般の細粒剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤と同様にして用いることができ、たとえば薬効成分の対象患者（人、家畜、実験用動物等の哺乳動物）に経口的に投与すること等により使用できる。
「作用」
　本発明のマトリックス剤の細粒剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤は、医薬（薬効成分）の放出速度の変化しない極めて安定な放出制御性を有しており、長期間の保存後においても医薬の放出パターンにほとんど変化がないほか、薬物の味、臭いをマスキングすることもでき、薬物の溶出速度が制御し易い、適用薬物の範囲が広い、製造時には有機溶媒を必要とせず、製造過程で大気汚染を生じることなく、製剤に残留溶媒の危険性及び静電気の発生もなく、製造工程が簡便で特別な装置も必要とせず、従って放出制御性製剤としては理想的なものである。
「実施例」
　つぎに実施例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
　後述の実施例における溶出速度の測定は次に示した方法によって行なった。すなわち、第十一改正日本薬局方（以下日局１１と略記する。）の溶出試験法の第２法（パドル法）に準じて、界面活性剤を添加した溶出液９００ｍｌ中、パドル回転数１００ｒｐｍで行い、経時的にサンプリングし、ろ過した液の吸光度から溶出率を算出した。
実施例１
　
０ｇを９０℃に加温、融解し、２０ｇのテオフィリンを投入して３０分間攪拌し分散させた。これを９０℃に加温し、２０００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミ製ディスクに２０ｇ／分で滴下し、４２メッシュの筋を通過し６０メッシュの篩を通過しない（以下４２／６０メッシュと略記する）ところの球形の細粒剤を得た。
実施例２
　
“ＭＳ−３１０″と略称する。）３７．５ｇと硬化綿実油４２．５ｇとを９０℃で加温、融解し、テオフィリン２０ｇを投入して３０分間攪拌分散させた以外は実施例１と同様にして（即ちスプレーチリング″Ｓｐｒａｙ　Ｃｈｉｌｌｉｎｇ″して）４２／６０メッシュ球形の細粒剤を得た。
実施例３
　　ＭＳ−３１０　　　　　２５ｇ
　硬化綿実油　　　　　　５５ｇ
　テオフィリン　　　　　２０ｇ
を用いて実施例２と同様にしてスプレーチリングし４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例４
　　ＭＳ−３１０　　　１２５ｇ
　　硬化綿実油　　　　　６７．５ｇ
　　テオフィリン　　　　２０ｇ
を用いて実施例２と同様にしてスプレーチリングし４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例５
　　ＭＳ−３１０　　　　２０ｇ
　　硬化綿実油　　　　　４０ｇ
　　ＡＤ−５４６７　　　４０ｇ
を用いて実施例２と同様にしてスプレーチリングし３２／４２メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例６
　　ＭＳ−３１０　　　　　１ｇ
　　硬化綿実油　　　　１０９ｇ
　　テオフィリン　　　　９０ｇ
を用いて実施例２と同様にしてスプレーチリングし４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例７
　ＭＳ−３１０　１ｇ、乳糖４５ｇ及び硬化綿実油１１０ｇを９０℃で加温、融解し、テオフィリン４５ｇを投入して３０分間撹拌分散させた以外は実施例１と同様にしてスプレーチリングし４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例８
　ＭＳ−３１０　　　　　　　　１ｇ
　ステアリルアルコール　　１００ｇ
　ＡＤ−５４６７　　　　　１００ｇ
を用いて実施例２と同様にしてスプレーチリングし４８／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例９
　実施例８で得られた細粒剤２００ｇ、アビセルフ５ｇ、ＥＣＧ５０５（崩壊剤：ニチリン化学社製）２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９ｇを混合し、直径１１ｍｍの杵（曲率半径１５Ｒ）で０．２トン／ｃｍ２で打錠して錠剤を得た。
実施例１０
　ＭＳ−３１０　５ｇ、硬化綿実油２０ｇを９０℃で加温、融解し、ビンポセチン１ｇ、オイドラギット　Ｌ１００−５５　１５ｇを投入して３０分間撹拌分散させた後、実施例１と同様にしてスプレーチリングし４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例１１
　ＭＳ−３１０　３ｇ、硬化綿実油２０ｇ、ビンポセチン１ｇ及びオイドラギツトＬ１００−５５を用いて、実施例１０と同様にして４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例１２
ＭＳ−３１０　７ｇ、硬化綿実油２１ｇを９０℃で加温、融解し、ＡＤ−５４６７５ｇ、水酸化マグネシウム１０ｇを投入して３０分間撹拌分散させた後、実施例１と同様にしてスプレーチリングして４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例１３
　水酸化マグネシウム１０ｇの代りに合成ケイ酸アルミニウム１０ｇを用いた以外は、実施例１２と同様にして４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例１４
　ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）９１ｇを加温（９０℃）融解し、９ｇのイデベノンを投入して９０℃に保って３０分間撹拌し融解させた。実施例１と同様にして６０／８０メッシュの細粒剤を得た。
　比較例として硬化綿実油９１ｇと９ｇのイデベノンを用いて上記と同様にして４２／６０メッシュの細粒剤を得た。４０℃に保存した場合のこれら細粒剤からの溶出率（％：以下断りない場合％は重量％を示す）を表１に示した。
　この表１より、硬化綿実油を用いて得られた細粒剤からのイデベノンの４０℃、１ヵ月後の溶出率は速くなっているのに比べ本発明のＰＳ−３１０を用いた細粒剤からの溶出率は製造直後にくらべ４０℃、１ヵ月後も変化は小さく更に２ヵ月後も変化していないので本発明の細粒剤の持続性が安定であることが明らかにされる。
実施例１５
　ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）７５ｇ，ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０）５ｇを加温（９０℃），融解させ、トレピブトン１０ｇ，酸化マグネシウム３０ｇを投入し８０℃に保って３０分撹拌し分散させ、実施例１と同様にして４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。日局１１記載のＩ液，ＩＩ液およびｐＨ５中での溶出率を表２に示す。
　この表２より、本発明の細粒剤は、広いｐＨ範囲においてほぼ同じ速度で薬物を放出するので、安定な放出制御性を示す細粒剤であることがわかる。
　さらに、実施例１５で得られた細粒剤を４０℃，４ヵ月保存した後のＩ液およびＩＩ液中での溶出率を表３に示す。
　この表３より、本発明の細粒剤の放出制御性は、４０℃，４ヵ月間の保存後でも製造直後と変わらない溶出率を示すことにより、極めて安定であることが分る。
実施例１６
　ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）７５．２ｇ，ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０）２０．８ｇを加温（９０℃），融解し、ビンポセチン４ｇおよびオイドラギットＬ１００−５５（レームファルマ社製，西ドイツ）６０ｇを投入し８０°に保って３０分撹拌し分散させ、実施例１と同様にして４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。日局１１記載のＩ液およびＩＩ液（以下“Ｉ液”、“ＩＩ液”と略称する）中での溶出を表４に示す。
　この表４より、本発明の細粒剤は、ｐＨの異なる環境においても同じ速度で薬物を放出することから、安定な放出制御性を示す細粒剤であることがわかる。
実施例１７
　ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）７５ｇ，ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０）２１ｇを加温（９０℃），融解し、ビンポセチン４ｇおよびオイドラギットＬ１００−５５（レームファルマ社製，西ドイツ）６０ｇを投入し８０°に保って３０分間撹拌し分散させ、実施例１と同様にして４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。Ｉ液，ＩＩ液に４０℃で２週間及び４ケ月間保存した時の溶出率を表５に示す。
　この表５より、本発明の細粒剤は、４０℃，２週後においても製造直後と変わらない安定な放出制御性細粒剤であり、その安定性は更に４０℃，４ケ月後も変化しないことが分る。
実施例１８
　ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）７５ｇ，ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０）２５ｇを加温（９０℃），融解し、ＡＤ−５４６７　１００ｇを投入し９０°に保って３０分間撹拌し分散させ、実施例１と同様にして４２／８０メッシュの細粒を得た。
実施例１９
　ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）５２ｇ，ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０）４ｇを加温（９０℃），融解し、ＡＤ−５４６７　１０ｇおよび水酸化マグネシウム４０ｇを投入し９０°に保って３０分間撹拌し分散させ、実施例１と同様にして４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。得られた細粒剤をＩ液，ＩＩ液で４０℃に保存した後の溶出率を表６に示した。
　この表６より、本発明の細粒剤は、４０℃，１ヵ月後においても製造直後と変わらない溶出率を示す安定な放出制御性細粒剤であることが分る。実施例２０
　ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）１９２ｇ，ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０）３２ｇを加温（９０℃），融解し、ＡＤ−５４６７　４０ｇおよび水酸化マグネシウム１６０ｇを投入し９０°に保って３０分間撹拌して分散させ、実施例１と同様にして４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。
実施例２１
　ＡＤ−５４６７　　　　　４０ｇ
　ＰＳ−３１０　　　　　２１６ｇ
　ＭＳ−３１０　　　　　　　８ｇ
　水酸化マグネシウム　　１６０ｇ
を用いて実施例２０と同様にして６０／８０メッシュの球形の細粒剤を得た。実施例２０と２１で得た細粒剤のＩ液，ＩＩ液中での溶出率を表７に示した。また実施例２０と２１で得られたＡＤ−５４６７含有細粒剤及び比較として５ｗ／ｖ％アラビアゴム水懸濁液にＡＤ−５４６７を４ｍｇ／ｍｌ溶かした液をそれぞれ１群４匹のラット（ＳＤ系ラット，８週令雄）に投与した。投与量はいずれもＡＤ−５４６７として１０ｍｇ／ｋｇで絶食下に投与し、血中濃度を測定し表７に示した。
　この表７より、本発明の細粒剤は、ｐＨの異なる環境においてもほぼ同じ速度でＡＤ−５４６７が溶出し、またポリグリセリン脂肪酸エステルの組成比を変えることによってｐＨに影響されずにしかも速く溶出する細粒剤（実施例２１）や遅く溶出する細粒剤（実施例２０）に製造できることが分る。
　この表８は、ＡＤ−５４６７含有５％アラビアゴム水懸濁液を投与した場合は、１５分でＡＤ−５４６７の血中濃度はピークとなり急速に低下するのに比べて、本発明の実施例２０の細粒剤の場合は１時間後に、実施例２１の細粒剤の場合では２時間後にピークがあり本発明の細粒剤がすぐれた放出制御性を有していることを示している。
実施例２２
　ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド（阪本薬品（株）製）９２ｇを加温（９０℃）融解し、イプリフラボン１８ｇを投入し、９０℃に保って３０分間撹拌し、分散させ、実施例１と同様にして４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。この細粒剤を絶食下ビーグル犬（１才雄、約１０ｋｇ）４頭の各々にイプリフラボンとして２００ｍｇを経口投与してイプリフラボンの主代謝物である７−ヒドロキシ−３−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（７−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｐｈｅｎｙｌ−４Ｈ−１−　ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ−４−ｏｎｅ）の血中濃度を測定して表９に示した。対照としてイプリフラボン２００ｍｇを５ｗ／ｖ％アラビアゴム水懸濁液３０ｍｌに分散したもの（以下“サスペンション”と略す。）を用いた。
　この表９より、実施例２２で得られた本発明の細粒剤からのイプリフラボンの吸収は、サスペンションにくらべ約１０倍高くしかも持続していることが分る。
実施例２３
　（１）ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）８６０ｇ，ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０）１０ｇを加温（９０℃）融解し、塩酸フェニールプロパノールアミン９０ｇを投入して９０℃に保ち、３０分間撹拌して実施例１と同様にして３０／４２メッシュの球形の細粒剤を得た。
　（２）上記（１）で得た細粒剤３００ｇを流動層乾燥機（ＦＤ−３Ｓ：富士産業）に入れ吸気温度４５℃，品温３５℃にコントロールしてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ：信越化学（株））の５ｗ／ｗ％水溶液を噴霧してコーティング細粒剤を得た。実施例２３（１）と（２）で得た細粒剤からのフェニルプロパノールアミンの水中での溶出率を表１０に示す。
　この表１０より、本発明の細粒剤はコーティングした後も、もとの細粒剤とほぼ同じ溶出率を示し、安定な放出制御性を有していることが分る。実施例２４
　（１）ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）８００ｇ，ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０）１００ｇを加温（９０℃）融解し、カフェイン１００ｇを投入して９０℃に保って３０分間撹拌し、分散させて、実施例１と同様にして４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。
　（２）上記（１）で得た細粒剤２５０ｇを流動層乾燥機（ＦＤ−３Ｓ：富士産業）に入れ吸気温度４５℃，品温３５℃にコントロールし、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの５ｗ／ｗ％エタノール溶液を噴霧してコーティング細粒剤を得た。
実施例２５
　実施例２４の（１）で得た細粒剤１００ｇ，アビセル９０ｇ，カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成工業（株），Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１０ｇ，ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを混合し直径１０ｍｍの杵（平面）で０．２ｔｏｎ／ｃｍ２で打錠し錠剤を得た。
　実施例２４で得た細粒剤と実施例２５で得た錠剤からのカフェインの溶出率を表１１に示す。
　この表１１より、本発明の細粒剤をコーティングし打錠した錠剤（実施例２５）からのカフェインの溶出は、打錠前の細粒剤（実施例２４）からと同じ速度で溶出すること、及び両製剤共に安定な放出制御性を示すことが分る。
実施例２６
　ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）６４ｇ，ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０）１６ｇを加温（９０℃），融解し、塩酸デラプリル２０ｇを投入し７０℃に保って３０分間撹拌し、分散させて、実施例１と同様にして６０／８０メッシュの球形の細粒剤を得た。得られた細粒剤からの塩酸デラプリルの溶出率を表１３に示した。また、得られた細粒剤を塩酸デラプリルとして２０ｍｇ／ｋｇをラツトに絶食下投与して、薬効を示す塩酸デラプリルの代謝物である、ジカルボン酸体［Ｎ−［Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−インダン−２−イル）グリシン（Ｎ−［Ｎ−［（Ｓ）−１−ｃａｒｂｏｘｙ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｙｌ］−Ｎ−ｉｎｄａｎ−２−ｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ）］の血中濃度を表１４に示した。対照として５ｗ／ｖ％アラビアゴム水懸濁液に塩酸デラプリルを４ｍｇ／ｍｌ溶かした液を用いた。
　この表１３より、本発明の６０／８０メッシュの細粒剤は良好な持続性の溶出を示すことが分る。
　この表１４は、塩酸デラプリルの５％アラビアゴム水溶液をラットに投与した場合、０．２５時間に速やかに消失しているのに対し、本発明の細粒剤は溶出速度に応じた持続した血中濃度を示すことが分る。
実施例２７
　ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド８ｇ（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０），ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド３２ｇ（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）およびステアリン酸トリ（テトラ）グリセリド４０ｇ（阪本薬品（株）製：ＴＳ−３１０）を加温，融解し、７０℃に調整し、塩酸デラプリル２０ｇを投入して３０分間撹拌し分散させた。実施例１と同様にして４２／６０メッシュの細粒剤を得た。
実施例２８
　実施例２７で得られた細粒２５０ｇを流動層乾燥機（ＦＤ−３Ｓ：富士産業）に入れ吸気温度４５℃，品温３５℃にコントロールし、ヒドロキシプロピルセルロースの５ｗ／ｗ％エタノール溶液を噴霧してコーティングしコーティング細粒剤を得た。実施例２９
　実施例２８で得られたコーティング細粒剤１００ｇ，アビセル９０ｇ，カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成工業（株）：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）１０ｇ，ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを混合し、直径１０ｍｍの杵（平面）で０．２ｔｏｎ／ｃｍ２で打錠して錠剤を得た。
　実施例２７，２８および２９の細粒剤，コーティング細粒剤，錠剤からの塩酸デラプリルの溶出率を表１５に示す。
　この表１５より、本発明のコーティングした細粒剤，コーティング細粒剤を打錠した錠剤からの塩酸デラプリルの溶出はもとの細粒剤と変わらず、安定かつ持続した溶出を示すことが分る。
実施例３０
　ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）６５．６ｇ，ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０）９．４ｇを加温（９０℃），融解し、塩酸デラプリル２５ｇを投入し、７０℃に保って３０分間撹拌し、分散させて、実施例１と同様にして４２／６０メッシュの球形の細粒剤を得た。得られた細粒剤を４０℃保存した時のＩＩ液での塩酸デラプリルの溶出を表１６に示す。
　この表１６より、本発明の細粒剤は、長期の保存後においても優れた放出制御性を有しており、極めて安定な放出制御性製剤であることが分る。実施例３１
　実施例１７で得られた細粒剤を１号カプセルに充填してカプセル剤を得た。
実施例３２
　実施例１８で得られた細粒剤を直径６ｍｍの杵（平面）で０．１ｔｏｎ／ｃｍ２で打錠して錠剤を得た。
実施例３３
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＰＳ−３１０）８００ｇ，ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）製：ＭＳ−３１０）１００ｇ，カフェイン１００ｇを用いてディスクの回転数を９００ｒｐｍとした以外は実施例２４の（１）と同様にして、１２／４８メッシュの顆粒を得た。
「発明の効果」
　本発明の製剤は極めて安定な放出制御性を有しているので、医薬の投与回数をへらす、副作用を軽減する等が可能になる。