(57)【要約】本発明は、束縛された二環式および三環式CGRP受容体アンタゴニスト、それらを同定する方法、それらを含む薬学的組成物、そして片頭痛および他の頭痛、神経因性血管拡張、神経因性炎症、熱傷、循環ショック、閉経に関連する紅潮、気道炎症性疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）、ならびにCGRP受容体の拮抗作用によってその処置を達成することができる他の状態を処置するための治療にそれらを使用する方法を包含する。2008519074.tif 000359
2008519074.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2008519074.tif 000348
［式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C1-6(C3-7シクロアルキル)アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6(C1-6アルコキシ)アルキル、C1-6(Ar1)アルキル、C1-6(NR7R8)アルキル、N-(R9)-ピロリジニルまたはN-(R9)-ピペリジニルであり；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ベンジルオキシ、もしくはNR7R8であり；
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC2-6アルケニルであるか；
または、R2およびR3が全体として、CHNNR5であり；
R4は、水素、ハロまたはC1-6アルキル、またはC2-6アルケニルであり；
R5は、水素もしくはC1-6アルキルであり；
R6は、水素、C1-6アルキル、
【化２】
2008519074.tif 000349
であるか；
または、NR5R6が全体として、
【化３】
2008519074.tif 000350
であり；
R7は、水素もしくはC1-6アルキルであり；
R8は、水素もしくはC1-6アルキルであるか；または、
NR7R8が全体として、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R9)-ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群より選択され；
R9は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり；
R10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、キノリニル、キノリニルN-オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニルN-オキシドであって、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換されるか；
またはR10は、
【化４】
2008519074.tif 000351
からなる群より選択され；
各R11は、水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6アルコキシであり；
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
Ar2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
X-Yは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ(シアノ)イミノメチルであり；
Zは、NまたはCHであり；そして
nは、0または1である］
の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式II：
【化５】
2008519074.tif 000352
［式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C1-6(C3-7シクロアルキル)アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6(C1-6アルコキシ)アルキル、C1-6(Ar1)アルキル、C1-6(NR7R8)アルキル、N-(R9)-ピロリジニルまたはN-(R9)-ピペリジニルであり；
R4は、水素、ハロもしくはC1-6アルキル、またはC2-6アルケニルであり；
R5は、水素またはC1-6アルキルであり；
R6は、水素、C1-6アルキル、
【化６】
2008519074.tif 000353
であるか；
または、NR5R6が全体として、
【化７】
2008519074.tif 000354
であり；
R7は、水素もしくはC1-6アルキルであり；
R8は、水素もしくはC1-6アルキルであるか；または
NR7R8が全体として、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R9)-ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群より選択され；
R9は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり；
R10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、キノリニル、キノリニルN-オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニルN-オキシドであって、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換されるか；
またはR10は、
【化８】
2008519074.tif 000355
からなる群より選択され；
各R11は、独立して水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6アルコキシであり；
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
Ar2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
X-Yは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ(シアノ)イミノメチルであり；
Zは、NまたはCHであり；
星印を付した炭素は（S）立体配置または（R）立体配置である］
の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
星印を付した炭素が（S）立体配置である、請求項2の化合物。
【請求項４】
R4がクロロ、フルオロ、またはメチルである、請求項1または2の化合物。
【請求項５】
NR5R6が全体として、
【化９】
2008519074.tif 000356
である、請求項1または2の化合物。
【請求項６】
NR5R6が全体として、
【化１０】
2008519074.tif 000357
である、請求項1または2の化合物。
【請求項７】
R10が、
【化１１】
2008519074.tif 000358
からなる群より選択される、請求項1または2の化合物。
【請求項８】
R11が水素、クロロ、フルオロ、またはメチルである、請求項1または2の化合物。
【請求項９】
ZがCHである、請求項1または2の化合物。
【請求項１０】
nが1である、請求項1の化合物。
【請求項１１】
請求項1の化合物および薬学的に許容できる佐剤、担体、または希釈剤を含む組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項1の化合物を患者に投与することを含む、片頭痛を処置する方法。
【請求項１３】
請求項2の化合物および薬学的に許容できる佐剤、担体、または希釈剤を含む組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項2の化合物を患者に投与することを含む、片頭痛を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第60/624,655号（2004年11月3日出願）および第60/678,099号（2005年5月5日出願）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は、1982年に初めて同定された天然の37アミノ酸ペプチドである（Amara,S.G.ら,Science 1982,298,240-244）。二形態のペプチドが発現され（αCGRPおよびβCGRP）、それらは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ1個および3個のアミノ酸が異なっている。このペプチドは、末梢神経系（PNS）と中枢神経系（CNS）の両方に広く分布し、主に感覚求心性および中枢ニューロンに局在して、血管拡張を含むいくつかの生物学的効果を示す。
【０００３】
CGRPは、細胞から放出されると、特異的な細胞表面Gタンパク質共役受容体に結合し、主として細胞内アデニル酸シクラーゼの活性化によって、その生物学的作用を発揮する（Poyner,D.R.ら,Br J Pharmacol 1992,105,441-7；Van Valen,F.ら,Neurosci Lett 1990,119,195-8）。ペプチド断片CGRP(8-37)のアンタゴニスト特性と、CGRPの線状類似体がCGRP2受容体を活性化できることとに基づいて、二種類のCGRP受容体、CGRP1およびCGRP2が提唱されている（Juaneda,C.ら,TiPS 2000,21,432-438）。しかしCGRP2受容体には分子的証拠がない（Brain,S.D.ら,TiPS 2002,23,51-53）。CGRP1受容体は三つの成分、すなわち（i）7回膜貫通型カルシトニン受容体様受容体（CRLR）；（ii）1回膜貫通型受容体活性調整タンパク質1型（RAMP1）；および（iii）細胞内受容体成分タンパク質（RCP）を持っている（Evans B.N.ら,J Biol Chem. 2000,275,31438-43）。形質膜へのCRLRの輸送およびCGRP受容体へのリガンド結合にはRAMP1が必要である（McLatchie,L.M.ら,Nature 1998,393,333-339）。シグナル伝達にはRCPが必要である（Evans B.N.ら,J Biol Chem. 2000,275,31438-43）。CGRP受容体への小分子アンタゴニストの結合には種特異的な相違があることが知られており、通例、ヒト受容体の拮抗作用には、他の種よりも大きな親和性が見られる（Brain,S.D.ら,TiPS 2002,23,51-53）。RAMP1のアミノ酸配列は種選択性を決定し、特にアミノ酸残基Trp74はヒト受容体の表現型を担っている（Malleeら,J Biol Chem 2002,277,14294-8）。
【０００４】
CGRPに対する受容体レベルでの阻害剤は、過剰なCGRP受容体活性化が起こっている病態生理学的状態に有用であると考えられる。これらの状態には、例えば神経因性血管拡張、神経因性炎症、片頭痛、群発頭痛および他の頭痛、熱傷、循環ショック、閉経期紅潮、および喘息などがある。CGRP受容体活性化は片頭痛の病理発生に関連づけられている（Edvinsson L. CNS Drugs 2001;15(10):745-53；Williamson,D.J. Microsc. Res. Tech. 2001,53,167-178；Grant,A.D. Brit. J. Pharmacol. 2002,135,356-362）。片頭痛中はCGRPの血清レベルが上昇し（Goadsby PJ,ら,Ann Neurol 1990;28:183-7）、抗片頭痛薬による処置は頭痛の緩和と同時にCGRPレベルを正常に戻す（Gallai V.ら,Cephalalgia 1995;15:384-90）。片頭痛患者は対照群と比較して上昇した基礎CGRPレベルを示す（Ashina M,ら,Pain 2000,86(1-2):133-8.2000）。片頭痛患者に静脈内CGRP注入を行うと、長時間持続する頭痛が起こる（Lassen LH,ら,Cephalalgia 2002 Feb;22(1):54-61）。イヌおよびラットを使った前臨床試験では、ペプチドアンタゴニストCGRP(8-37)による全身性CGRP遮断は安静時体循環動態も局部血流も変化させないと報告されている（Shen,Y-T.ら,J Pharmacol Exp Ther 2001,298,551-8）。したがってCGRP受容体アンタゴニストは、非選択的5-HT1B/1Dアゴニスト「トリプタン類」（例えばスマトリプタン）に付随する能動的血管収縮という心血管負担を回避する新規な片頭痛治療剤になりうる。
【０００５】
最近、非ペプチド性小分子CGRP受容体アンタゴニストが、いくつか報告されている。WO 04/091514、WO 04/092166およびWO 04/092168には、環内にアミド結合を含有する環状化合物が、CGRPアンタゴニストとして開示されている。WO 97/09046およびその対応文献には、なかんずく、CGRP受容体のリガンド（特にアンタゴニスト）であるキニーネおよびキニジン関連化合物が開示されている。WO 98/09630およびWO 98/56779ならびにその対応文献には、なかんずく、種々の置換基を持つニトロベンズアミド化合物が、CGRP受容体アンタゴニストとして開示されている。WO 01/32649、WO 01/49676およびWO 01/32648ならびにその対応文献には、なかんずく、一連の4-オキソブタンアミド類および関連シクロプロパン誘導体が、CGRP受容体アンタゴニストとして開示されている。WO 00/18764、WO 98/11128およびWO 00/55154ならびにその対応文献には、なかんずく、ベンゾイミダゾリニルピペリジン類が、CGRP受容体に対するアンタゴニストとして開示されている。CGRPとは無関係に、一連のソマトスタチンアンタゴニストが、WO 99/52875およびWO 01/25228ならびにその対応文献に開示されている。U.S.6,344,449、U.S.6,313,097、U.S.6,521,609、U.S.6,552,043、US20030181462、US20030191068およびWO 03/076432ならびにその関連出願も参照されたい。したがって、神経因性炎症、片頭痛および他の障害の処置に有効な新規CGRP受容体アンタゴニストは、大いに有益であるだろう。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、CGRPアンタゴニストである式Iおよび式IIの化合物を包含する。本発明は、これらの化合物を含む組成物およびこれらの化合物を治療的処置に使用する方法も包含する。
【０００７】
本発明の一側面は、式I：
【化１２】
2008519074.tif 000003
［式中、
R1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C1-6(C3-7シクロアルキル)アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6(C1-6アルコキシ)アルキル、C1-6(Ar1)アルキル、C1-6(NR7R8)アルキル、N-(R9)-ピロリジニルまたはN-(R9)-ピペリジニルであり；
R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ベンジルオキシ、もしくはNR7R8であり；
R3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、もしくはC2-6アルケニルであるか；
または、R2およびR3が全体として、CHNNR5であり；
R4は、水素、ハロまたはC1-6アルキル、またはC2-6アルケニルであり；
R5は、水素もしくはC1-6アルキルであり；
R6は、水素、C1-6アルキル、
【化１３】
2008519074.tif 000004
であるか；
または、NR5R6が全体として、
【化１４】
2008519074.tif 000005
であり；
R7は、水素もしくはC1-6アルキルであり；
R8は、水素もしくはC1-6アルキルであるか；または、
NR7R8が全体として、ピロリジニル、ピペリジニル、N-(R9)-ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群より選択され；
R9は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり；
R10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、キノリニル、キノリニルN-オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニルN-オキシドであって、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換されるか；
またはR10は、
【化１５】
2008519074.tif 000006
からなる群より選択され；
R11は、水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC1-6アルコキシであり；
Ar1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
Ar2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであって、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-6ハロアルキルからなる群より選択される0〜2個の置換基で置換され；
X-Yは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ(シアノ)イミノメチルであり；
Zは、NまたはCHであり；そして
nは、0または1である］
の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
【０００８】
本発明のもう一つの側面は、式Iaの化合物である。
【化１６】
2008519074.tif 000007
【０００９】
本発明のもう一つの側面は、式Ibの化合物である。
【化１７】
2008519074.tif 000008
【００１０】
本発明のもう一つの側面は、式IIの化合物である。
【化１８】
2008519074.tif 000009
【００１１】
本発明のもう一つの側面は、式IIaの化合物である。
【化１９】
2008519074.tif 000010
【００１２】
本発明のもう一つの側面は、式IIbの化合物である。
【化２０】
2008519074.tif 000011
【００１３】
本発明のもう一つの側面は、R4がクロロ、フルオロ、またはメチルである、式Iまたは式IIの化合物である。
【００１４】
本発明のもう一つの側面は、NR5R6が全体として
【化２１】
2008519074.tif 000012
である、式Iまたは式IIの化合物である。
【００１５】
本発明のもう一つの側面は、NR5R6が全体として
【化２２】
2008519074.tif 000013
である、式Iまたは式IIの化合物である。
【００１６】
本発明のもう一つの側面は、R10が
【化２３】
2008519074.tif 000014
からなる群より選択される、式Iまたは式IIの化合物である。
【００１７】
本発明のもう一つの側面は、R11が水素、クロロ、フルオロ、またはメチルである、式Iまたは式IIの化合物である。
【００１８】
本発明のもう一つの側面は、ZがCHである、式Iまたは式IIの化合物である。
【００１９】
本発明のもう一つの側面は、nが1である、式Iの化合物である。
【００２０】
本発明のもう一つの側面は、可変部R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ar1、Ar2、X-Y、Z、およびnの任意の範囲を、残りの可変部の任意の範囲と共に使用できることである。
【００２１】
「アルキル」「ヒドロキシアルキル」「アルコキシ」およびアルキル部分を持つその関連用語には、直鎖異性体および分枝鎖異性体が含まれる。「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を持つ直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。C1-6(R)アルキルなどの用語は、置換基Rで置換された炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。N-(R)-ピロリジニルなどの用語は、窒素が置換基Rで置換されることを示す。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまで、全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環式および複素環式の芳香環系が含まれる。「アミノ」には、1級、2級、および3級部分が含まれる。「カルボニル」はCOを意味する。「オキシ」は-O-を意味する。「アミノカルボニル」は-N(R)C(=O)-を意味する。「オキシカルボニル」は-OC(=O)-を意味する。「メチレンカルボニル」は-CH2C(=O)-を意味する。「アミノ(シアノ)イミノメチル」は-NHC(=NCN)-を意味する。
【００２２】
本発明は、本化合物の薬学的に許容できる塩型を全て包含する。薬学的に許容できる塩は、対イオンが当該化合物の生理学的活性または毒性に著しい寄与をしないものであり、したがって薬学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を使用し、一般的な有機技法に従って製造することができる。陰イオン塩型の例には、酢酸塩、アシストレート（acistrate）、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩（xinofoate）などがある。陽イオン塩型の例には、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛などがある。
【００２３】
本発明は、本化合物の溶媒和型（特に水和物）も全て包含する。溶媒和物は本化合物の生理学的活性または毒性に著しい寄与をせず、したがって薬学的等価物として機能する。溶媒和物は、化学量論量で生じる場合、または不定量の溶媒から生じる場合、またはその両者の組み合わせで生じる場合がある。溶媒和物の一タイプは水和物であり、水和型には、例えば一水和物、半水和物、および二水和物などがある。
【００２４】
本発明の化合物の一部は立体異性体型として存在しうる。その一例を以下に示す。本発明は本化合物の立体異性体型および互変異性体型を全て包含する。
【化２４】
2008519074.tif 000015
【００２５】
合成方法
本発明に記載する化合物は、スキーム1〜4ならびに当技術分野で知られている他の手順に従って合成することができる。出発物質は市販されているか、一般的な合成手順で合成することができる。当技術分野では、本化合物およびそれらを製造するための手順の変形であって、ここに例示しないものも考えられる。
【００２６】
一定の本発明化合物を製造する方法をスキーム1に記載する。適当に置換された芳香環へのヨウ素の位置特異的導入は、一塩化ヨウ素を使って達成することができる。ヨウ化アリール（II）は、パラジウムを用いるHeck反応では、良好なカップリングパートナーである。いくつかの不斉触媒を使って、Heck生成物（III）を水素で還元することにより、エナンチオマー的に純粋な物質（IV）を製造することができる。次に、アセテート官能基をメタノール性炭酸カリウムで加水分解してから、アルコール（V）を塩化チオニルで処理することにより、ベンジル型塩化物（VI）を製造することができる。ベンジル型塩化物をアセトニトリル中、種々のアミンで処理することにより、必要なアミン（VII）を得ることができる。
【００２７】
アミン（VII）は、酢酸を触媒として、還流トルエン中で所望のアゼピノン類（VIII）に変換することができる。次に、アゼピノン中間体VIII（X＝NH、CH2、O）を、最終生成物に仕上げることができる。VIII（X=NH）を10％Pd炭素で水素化分解すると、アミン中間体IXが生成する（スキームII）。アミン官能基は、ホスゲンまたは炭酸N,N'-ジスクシンイミジル（N,N'-disuccinimyl dicarbonate）および種々のアミンを使って、所望の尿素官能基（X）に変換することができる（スキーム2）。あるいは、コハク酸エステルVIII（X＝CH2）を水酸化リチウムでカルボン酸（XI）に変換した後、TBTUカップリング条件下で適当なアミンと反応させることにより、所望のアミド（XII）を得ることもできる（スキーム3）。
【化２５】
2008519074.tif 000016
【化２６】
2008519074.tif 000017
【化２７】
2008519074.tif 000018
【００２８】
尿素形成と同様にして、N-シアノカルボイミド酸ジフェニルおよび種々の置換アミンを使って、シアノグアニジンXIIIを製造することができる（スキーム4）。
【化２８】
2008519074.tif 000019
【００２９】
生物学的方法
CGRP結合アッセイ
組織培養：10％ウシ胎仔血清（Gibco）を補足したEarle塩およびL-グルタミンを含むMEM（Gibco）からなる培地で、SK-N-MC細胞を、5％CO2中、37℃で、単層として成長させた。
【００３０】
細胞ペレット：細胞をリン酸緩衝食塩水（155mM NaCl、3.3mM Na2HPO4、1.1mM KH2PO4、pH7.4）で2回すすぎ、10mM Tris（pH7.4）および5mM EDTAからなる低張溶解緩衝液中、4℃で5〜10分間インキュベートした。細胞をプレートからポリプロピレンチューブ（16×100mm）に移し、ポリトロンを使ってホモジナイズした。ホモジネートを32,000×gで30分間遠心分離した。ペレットを0.1％哺乳類プロテアーゼインヒビターカクテル（Sigma）を含む冷低張溶解緩衝液に再懸濁し、タンパク質濃度をアッセイした。次に、そのSK-N-MCホモジネートを小分けして、必要になるまで-80℃で保存した。
【００３１】
放射性リガンド結合アッセイ
本発明の化合物を可溶化し、100％DMSOを使って段階希釈液にした。化合物段階希釈液の一部をアッセイ緩衝液（50mM Tris-Cl pH7.5、5mM MgCl2、0.005％Triton X-100）に、さらに25倍希釈し、96ウェルアッセイプレートに移した（液量50μl）。[125I]-CGRP（Amersham Biosciences）を60pMになるようにアッセイ緩衝液に希釈し、各ウェルに50μlを加えた。SK-N-MCペレットを融解し、新しい0.1％哺乳類プロテアーゼインヒビターカクテル（Sigma）を含むアッセイ緩衝液に希釈し、再びホモジナイズした。SK-N-MCホモジネート（5μg/ウェル）を100μlの液量で加えた。次にアッセイプレートを室温で2時間インキュベートした。過剰量の冷洗浄緩衝液（20mM Tris-Cl pH7.5、0.1％BSA）を加えた後、直ちに、0.5％PEIに前もって浸漬しておいたガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）を通して濾過することにより、アッセイを停止した。非特異的結合は1μMβ-CGRPを使って定義した。タンパク質結合型放射能をガンマカウンターまたはシンチレーションカウンターを使って決定した。IC50は、放射性リガンド結合の50％を置き換えるのに必要な本発明化合物の濃度と定義した。
【００３２】
サイクリックAMP機能拮抗作用アッセイ
ヒトCGRP受容体を内在的に発現させるSK-N-MC細胞でサイクリックAMP（アデノシン3',5'-環状一リン酸）の形成を測定することにより、本発明化合物の拮抗作用を決定した。CGRP受容体複合体はGsタンパク質と共役し、この複合体へのCGRP結合は、アデニル酸シクラーゼのGs依存的活性化によるサイクリックAMP産生をもたらす（Juaneda Cら,TiPS,2000;21:432-438；この文献は参照により本明細書に組み入れられる）。したがってCGRP受容体アンタゴニストは、SK-N-MC細胞におけるCGRP誘発性サイクリックAMP形成を阻害する（Doods Hら,Br J Pharmacol,2000;129(3):420-423；この文献は参照により本明細書に組み入れられる）。サイクリックAMP測定のために、SK-N-MC細胞を0.3nM CGRPと、それだけで、またはさまざまな濃度の本発明化合物の存在下で、室温にて30分間インキュベートした。受容体を占有させるために、本発明の化合物をSK-N-MC細胞と15分間プレインキュベートしてから、CGRPを加えた（Edvinssonら,Eur J Pharmacol,2001,415:39-44；この文献は参照により本明細書に組み入れられる）。溶解試薬を使ってサイクリックAMPを抽出し、その濃度をRPA559 cAMP SPA Direct Screening Assay Kit（Amersham Pharmacia Biotech）を使ったラジオイムノアッセイによって決定した。IC50値をExcelフィットを使って計算した。試験した本発明化合物は、それらがCGRP誘発性サイクリックAMP産生の用量依存的阻害を示したので、アンタゴニストであると決定された。
【００３３】
表4では、結果を以下のように表す：A 0.1〜10nM；B＝10〜100nM；C＝100〜1000nM；D＞1000nM。
表4：CGRP結合データおよびcAMP機能データ
【表４−１】
2008519074.tif 000020
【表４−２】
2008519074.tif 000021
【表４−３】
2008519074.tif 000022
【００３４】
薬学的組成物および処置方法
式Iの化合物はCGRP受容体を阻害する。したがってこれらは、異常なCGRPレベルに関係する障害またはCGRPレベルの調整が治療的利益になりうる障害の処置に役立つ。
【００３５】
したがって本発明のもう一つの側面は、式Iの化合物を薬学的に許容できる佐剤、担体または希釈剤と共に含む薬学的組成物である。
【００３６】
化合物は、一般に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体から構成される薬学的組成物として与えられ、従来の賦形剤を含有しうる。治療有効量とは、当業者が決定するところの、意味のある患者利益を与えるのに必要な量である。薬学的に許容できる担体は、許容できる安全性プロファイルを持つ従来から知られている担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、口中剤および散剤ならびに懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および溶液剤など、一般的な固形剤および液状剤を全て包含する。固形組成物は持効性または徐放性製剤の剤形にすることができる。組成物は一般的な製剤技法および従来の賦形剤（例えば結合剤および湿潤剤）ならびに媒質（例えば水およびアルコール）を使って製造される。
【００３７】
固形組成物は、通常、1投薬あたり約1〜約1000mgの活性成分を与える投薬単位で調剤される。固形投薬単位の例は、0.1mg、1mg、10mg、100mg、500mg、および1000mgなどである。液状組成物は一般に1〜100mg/mLの単位投薬量範囲にある。液状投薬単位の例は、0.1mg/mL、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、および100mg/mLなどである。
【００３８】
本発明は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、および経皮投与法など、従来の投与様式を全て包含する。通例、1日量は0.01〜100mg/kg体重/日になるだろう。一般に化合物の必要量は経口投与では多く、非経口投与では少ない。しかし、具体的な投薬レジメンは、適切な医学的判断を使って、医師により決定されるべきである。
【００３９】
CGRPに対する受容体レベルでの阻害剤は、過剰なCGRP受容体活性化が起こっている病態生理学的状態に有用であると考えられる。これらの状態には、例えば神経因性血管拡張、神経因性炎症、片頭痛、群発頭痛および他の頭痛、熱傷、循環ショック、閉経期紅潮、および喘息などがある。CGRP受容体活性化は片頭痛の病理発生に関連づけられている（Edvinsson L. CNS Drugs 2001;15(10):745-53；Williamson,D.J. Microsc. Res. Tech. 2001,53,167-178；Grant,A.D. Brit. J. Pharmacol. 2002,135,356-362）。片頭痛中はCGRPの血清レベルが上昇し（Goadsby PJ,ら,Ann Neurol 1990;28:183-7）、抗片頭痛薬による処置は頭痛の緩和と同時にCGRPレベルを正常に戻す（Gallai V.ら,Cephalalgia 1995;15:384-90）。片頭痛患者は対照群と比較して上昇した基礎CGRPレベルを示す（Ashina M,ら,Pain 2000,86(1-2):133-8）。片頭痛患者に静脈内CGRP注入を行うと、長時間持続する頭痛が起こる（Lassen LH,ら,Cephalalgia 2002,22(1):54-61）。イヌおよびラットを使った前臨床試験では、ペプチドアンタゴニストCGRP(8-37)による全身性CGRP遮断は安静時体循環動態も局部血流も変化させないと報告されている（Shen,Y-T.ら,J Pharmacol Exp Ther 2001,298,551-8）。したがってCGRP受容体アンタゴニストは、非選択的5-HT1B/1Dアゴニスト「トリプタン類」（例えばスマトリプタン）に付随する能動的血管収縮という心血管負担を回避する新規な片頭痛治療剤になりうる。
【００４０】
本発明のもう一つの側面は片頭痛または頭痛を処置する方法である。
【００４１】
「片頭痛」「頭痛」およびその関連用語は、医療従事者に理解されるとおりである。片頭痛は、普通型片頭痛、古典的片頭痛、群発型片頭痛、電撃性片頭痛、片麻痺性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、および眼性片頭痛など、あらゆる種類の片頭痛を包含する。
【００４２】
「治療（的に）有効（な）」とは、医療従事者が理解するところの、意味のある患者利益が存在することを意味する。
【００４３】
「患者」とは、処置によって利益を得ることができると、医療従事者によって決定される人を意味する。
【００４４】
本発明のもう一つの側面は、炎症（特に神経因性炎症）、疼痛、熱傷、循環ショック、糖尿病、レイノー（Reynaud's）症候群、末梢動脈不全、くも膜下/頭蓋内出血、腫瘍成長、閉経に関連する紅潮、および本明細書に定義する式（I）の化合物を含む薬学的組成物の投与によるCGRP受容体の拮抗作用によってその処置を達成することができる他の状態を処置する方法に関する。
【００４５】
本発明のもう一つの側面は、（a）腸粘膜における免疫調節、（b）心臓アナフィラキシー傷害からの保護効果、（c）骨吸収のインターロイキン-1b（IL-1b）刺激を刺激または防止すること、（d）脊髄ニューロンにおけるNK1受容体の発現を調整すること、および（e）喘息を含む気道炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、からなる群より選択される方法に関する。（a）「Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells（カルシトニン受容体様受容体が胃腸免疫細胞上に発現される）」Hagner,Stefanie；Knauer,Jens；Haberberger,Rainer；Goeke,Burkhard；Voigt,Karlheinz；McGregor,Gerard Patrick［フィリップス大学生理学研究所（ドイツ・マールブルク）］Digestion (2002),66(4),197-203；（b）「Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis（モルモット心臓アナフィラキシーに対するカルシトニン遺伝子関連ペプチド媒介エボジアミンの保護効果）」Rang,Wei-Qing；Du,Yan-Hua；Hu,Chang-Ping；Ye,Feng；Tan,Gui-Shan；Deng,Han-Wu；Li,Yuan-Jian［中南大学薬学部薬科学科（湖南省長沙市湘雅路88号）］Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003),367(3),306-311；（c）「The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1（インターロイキン-1による骨吸収に対するカルシトニン遺伝子関連ペプチドの効果に関する実験的研究）」Lian,Kai；Du,Jingyuan；Rao,Zhenyu；Luo,Huaican［華中科技大学同済医学院付属協和医院整形外科（中華人民共和国武漢）］Journal of Tongji Medical University (2001),21(4),304-307；（d）「Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinal neurons（カルシトニン遺伝子関連ペプチドはラット脊髄ニューロンによるニューロキニン1受容体の発現を調節する）」Seybold VS,McCarson KE,Mermelstein PG,Groth RD,Abrahams LG. J.Neurosci. 2003 23(5):1816-1824［ミネソタ大学神経科学部（ミネソタ州55455ミネアポリス）およびカンザス大学医療センター薬学毒物学治療学部門（カンザス州66160カンザスシティ）］；（e）「Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice（CGRP欠乏マウスにおける抗原誘発性気道過敏症の減弱）」Aoki-Nagase,Tomoko；Nagase,Takahide；Oh-Hashi,Yoshio；Shindo,Takayuki；Kurihara,Yukiko；Yamaguchi,Yasuhiro；Yamamoto,Hiroshi；Tomita,Tetsuji；Ohga,Eijiro；Nagai,Ryozo；Kurihara,Hiroki；Ouchi,Yasuyoshi［東京大学大学院医学系研究科老年病学講座（日本・東京）］American Journal of Physiology (2002),283(5,Pt.1),L963-L970；（f）「Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator（炎症媒介物質としてのカルシトニン遺伝子関連ペプチド）」Springer,Jochen；Geppetti,Pierangelo；Fischer,Axel；Groneberg,David A［ベルリンフンボルト大学アレルギー研究部門小児呼吸器学免疫学科シャリテ病院ウィルヒョウキャンパス（ドイツ・ベルリン）］Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130；ならびに（g）「Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation（神経因性炎症を阻害するための薬学的標的）」Helyes,Zsuzsanna；Pinter,Erika；Nemeth,Jozsef；Szolcsanyi,Janos［ペーチ大学医学部薬学薬物療法科（ハンガリー・ペーチ）］Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allegy Agents (2003),2(2),191-218を参照されたい（これらの文献は全て参照により本明細書に組み入れられる）。
【００４６】
本発明のもう一つの側面は、片頭痛の処置に、式Iの化合物と、COX-2阻害剤、NSAIDS、アスピリン、アセトアミノフェン、トリプタン類、エルゴタミンおよびカフェインからなる群より選択される1以上の薬剤とを併用する、処置方法に関する。
【具体的実施形態の説明】
【００４７】
プロトン磁気共鳴（1H NMR）スペクトルはBruker AC300またはAC500で記録した。スペクトルはいずれも表示した溶媒中で決定した。化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（TMS）から低磁場側にδの単位で報告し、プロトン間カップリング定数はヘルツ（Hz）の単位で報告する。分裂パターンは次のように示す：s，一重線；d，二重線；t，三重線；q，四重線；m，多重線；br，幅広いピーク。低分解能質量分析（MS）および見掛けの分子(MH+)または(M-H)+は、Micromassプラットホームで決定した。元素分析は重量％として報告する。生成物は、YMC S5 ODS（30×100mm）カラムを40.0mL/分の流量および40％MeOH-60％H2O-0.1％TFAの溶媒組成から始まって95％MeOH-5％H2O-0.1％TFAの溶媒組成で終わる8.0分間の勾配時間で用いる分取用HPLCによって精製した。溶媒A（10％MeOH-90％水-0.1％トリフルオロ酢酸（TFA））から始まって2分間の勾配時間で溶媒B（10％水-90％メタノール-0.1％TFA）に達する、XTERAカラム（3.0×50mm S7）を使ったHPLC装置で、生成物を分析した。流量は5mL/分である。生成物の保持時間（Rf）は波長220nmで測定した。
【００４８】
中間体1
【化２９】
2008519074.tif 000023
2-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジリデン)-コハク酸ジエチルエステル
酢酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヨード-2-メチル-ベンジルエステル（3.85g、9.5mmol）、イタコン酸ジエチルエステル（2.2mL、12mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム（3.4g、12mmol）、およびトリエチルアミン（4.0mL、29mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（25mL）溶液に窒素ガスを5分間通気した。酢酸パラジウム(II）（0.32g、1.4mmol）を加えた。混合物を100℃で45分間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（100ml）で希釈した。混合物を水（50mL×3）、およびブライン（25mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル精製により、所期の生成物を99％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.0（s，1H）、7.78（d，J＝8.4，1H）、7.08（d，J＝8.4，1H）、6.32（s，1H）、5.11（s，2H）、4.27（q，J＝7.3，2H）、4.11（q，J＝7.1，2H）、3.30（s，2H）、2.24（s，3H）、2.04（s，3H）、1.55（s，3H）、1.51（s，9H）、1.32（t，J＝7.1，3H）、1.23（t，J＝7.3，3H）。MS m/e (M-H)-＝462.0。
【００４９】
中間体2
【化３０】
2008519074.tif 000024
2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジリデン)-コハク酸ジエチルエステル（4.4g、9.5mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸(-)-1,2-ビス((2R,5R)-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)（100mg）をエタノール（80mL）に溶解した。混合物をParr水素添加装置に設置した。反応容器に60psiの水素ガスを充填した。反応混合物を室温で18時間振とうした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグに通し、80％酢酸エチル-ヘキサン類（250mL）で溶出させた。濾液を減圧下で濃縮することにより、所期の生成物を97％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.62（d，J＝8.1，1H）、7.01（d，J＝8.4，1H）、6.20（s，1H）、5.20（m，2H）、4.09（m，4H）、3.14（m，1H）、2.69（m，2H）、2.38（dd，J1＝16.8，J2＝4.8，1H）、2.23（s，3H）、2.07（s，3H）、1.56（3，3H）、1.50（s，9H）、1.22（m，6H）。MS m/e (M-H)-＝464.0。
【００５０】
中間体3
【化３１】
2008519074.tif 000025
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
トリフルオロ酢酸（10mL）を、2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（4.6g、9.9mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（75mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50mL×2）およびブライン（30mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所期の生成物を99％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝6.85（d，J＝8.1，1H）、6.67（d，J＝8.4，1H）、5.18（m，2H）、4.09（m，4H）、3.09（dd，J1＝6.2，J2＝13.9，1H）、2.96（m，1H）、2.66（m，2H）、2.37（dd，J1＝4.6，J2＝16.7，1H）、2.15（s，3H）、2.06（s，3H）、1.20（m，6H）。MS m/e (M-C2H4O2+H)+＝306.2。
【００５１】
中間体4
【化３２】
2008519074.tif 000026
2-(S)-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル
亜硝酸イソアミル（1.6mL、12mmol）を、冷却（氷水浴）した2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステルの四塩化炭素（80mL）および酢酸（4mL）溶液に滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を温め、周囲温度で14時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（75mL）に溶解した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50mL×2）およびブライン（30mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、生成物を55％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.19（s，1H）、7.44（d，J＝8.8，1H）、7.24（d，J＝8.8，1H）、5.49（s，2H）、4.06（m，4H）、3.25（m，1H）、3.11（m，1H）、2.97（m，1H）、2.72（dd，J1＝8.8，J2＝16.5，1H)、2.43（dd，J1＝5.1，J2＝16.5）、2.09（s，3H）、1.19（m，6H）。MS m/e (M+H)+＝377.1。
【００５２】
中間体5
【化３３】
2008519074.tif 000027
2-(S)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル
炭酸カリウム（1.6g、11.6mmol）を、2-(S)-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（2.0g、5.5mmol）のメタノール（60mL）溶液に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。1N塩酸（30mL）の添加によって反応をクエンチした。メタノールを減圧下で混合物から除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル（40mL×2）で抽出した。合わせた有機層を水（30mL）およびブライン（30mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過してから、減圧下で濃縮した。所期の生成物を92％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.21（s，1H）、7.34（d，J＝9.2，1H）、7.17（d，J＝8.8，1H）、5.02（dd，J1＝12.4，J2＝17.9，1H）、3.63（s，6H）、3.23（m，1H）、2.98（m，1H）、2.77（dd，J1＝7.7，J2＝16.8，1H）、2.53（dd，J1＝6.4，J2＝16.7，1H）。MS m/e (M+H)+＝307.0。
【００５３】
中間体6
【化３４】
2008519074.tif 000028
2-(S)-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル塩酸塩
塩化チオニル（5.0mL）を、2-(S)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル（1.53g、5.0mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（30mL）中で摩砕した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（30mL）で処理した後、減圧下で濃縮した。所期の生成物を96％の収率で橙色固体として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.22（s，1H）、7.49（d，J＝8.8，1H）、7.15（d，J＝8.8，1H）、5.12（s，2H）、3.56（s，3H）、3.52（s，3H）、3.05（m，3H）、2.69（dd，J1＝8.1，J2＝16.5）、2.54（m，1H）。MS m/e (M+H)+＝325.2。
【００５４】
中間体7
【化３５】
2008519074.tif 000029
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
ネオペンチルアミン（2.0mL、17mmol）を、アセトニトリル（30mL）中の炭酸カリウム（1.2g、8.7mmol）と2-(S)-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル塩酸塩（1.56g、4.3mmol）との混合物に加えた。反応混合物を、HPLCで出発物質が消費されたと考えられるまで（1.5時間）、還流温度で加熱した。混合物を室温まで冷却してから濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（40mL）と酢酸（2mL）との混合物に溶解した。反応混合物を、HPLCで完了したと判断されるまで（44時間）、還流温度で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（25mL×2）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を90％の収率で黄色泡状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.01（s，1H）、7.35（d，J＝8.4，1H）、7.13（d，J＝8.4，1H）、5.41（d，J＝16.8，1H）、4.50（d，J＝16.8，1H）、3.90（m，1H）、3.70（s，3H）、3.62（m，1H）、3.50（d，J＝13.9，1H）、3.18（d，J＝13.5，1H）、3.05（m，2H）、2.43（dd，J1＝16.7，J2＝5.3，1H）、0.83（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝342.0。
【００５５】
実施例8
【化３６】
2008519074.tif 000030
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
水酸化リチウム一水和物（335mg、8.0mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（1.32g、3.8mmol）のメタノール（15mL）、テトラヒドロフラン（15mL）および水（15mL）溶液に加えた。反応混合物を50℃で1時間加熱した。有機溶媒を減圧下で混合物から除去した。残った水相を水（25mL）で希釈した。混合物を1N塩酸（8.0mL）で中和した。混合物を酢酸エチル（30mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20mL）で洗浄してから乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。所期の生成物を88％の収率で明黄色固体として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.98（s，1H）、7.36（d，J＝8.8，1H）、7.10（d，J＝8.8，1H）、5.38（d，J＝16.8，1H）、4.48（d，J＝16.8，1H）、3.85（m，1H）、3.49（d，J＝13.5，1H）、3.18（d，J＝13.9，1H）、3.08（s，2H）、2.92（dd，J1＝8.2，J2＝16.3，1H）、2.55（dd，J1＝16.5，J2＝4.8，1H）、0.81（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝328.0。
【００５６】
中間体9
【化３７】
2008519074.tif 000031
(9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸メチルエステル
ベンジルアミン（250μL、2.3mmol）および2-(S)-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル塩酸塩を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する手順に従って変換した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を62％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.77（s，1H）、7.28（m，6H）、7.09（d，J＝8.4，1H）、5.18（d，J＝16.8，1H）、4.99（d，J＝15.0，1H）、4.43（d，J＝5.9，1H）、4.39（d，J＝1.8，1H）、4.34（d，J＝4.0，1H）、3.74（s，3H）、3.13（m，2H）、2.51（dd，J1＝5.5，J2＝16.8，1H）。MS m/e (M+H)+＝364.0。
【００５７】
中間体10
【化３８】
2008519074.tif 000032
(9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸
水酸化リチウム（32mg、0.76mmol）および(9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸メチルエステルを、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。所期の生成物を黄色油状物として99％の収率で得た。1H NMR（300MHz，DMSO，D6）：δ＝7.72（s，1H）、7.28（m，4H）、7.16（m，2H）、7.06（d，J＝8.8，1H）、5.15（d，J＝16.8，1H）、4.95（d，J＝15.0，1H）、4.37 (m,4H）、3.09（m、2H）、2.59（dd，J1＝5.1，J2＝16.5，1H）。MS m/e (M+H)+＝350.0。
【００５８】
中間体11
【化３９】
2008519074.tif 000033
[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
炭酸カリウム（190mg、1.4mmol）を、2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-クロロ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（240mg、0.58mmol）のメタノール（10mL）およびエタノール（5mL）溶液に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。1N塩酸（10mL）の添加によって、反応をクエンチした。有機溶媒を減圧下で混合物から除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル（15mL）で2回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（6mL）に溶解した。混合物に塩化チオニル（2mL）を加えた。反応を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（25mL）で処理してから、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（5mL）に懸濁した。混合物に炭酸カリウム（200mg、1.4mmol）を加えた後、ネオペンチルアミン（150μL、1.3mmol）を加えた。反応混合物を1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから、0.45μm PTFE膜を通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣をトルエン（5mL）と酢酸（250μL）との混合物に溶解した。反応混合物を100℃で15時間加熱した後、7時間加温還流した。混合物を室温まで冷却してから酢酸エチル（15mL）で希釈した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20mL）×2、水（15mL）およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を48％の収率で黄色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.02（s，1H）、7.13（s，1H）、5.37（m，1H）、4.42（d，J＝17.2，1H）、3.88（m，1H）、3.70（s，3H）、3.53（d，J＝13.9，1H）、3.12（d，J＝13.9，1H）、3.03（m，3H）、2.44（dd，J1＝5.9，J2＝16.9，1H）、0.81（s，9H）。MS m/e (M+H)+＝378.1。
【００５９】
中間体12
【化４０】
2008519074.tif 000034
[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
水酸化リチウム一水和物（30mg、0.71mmol）を、[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（100mg、0.26mmol）のメタノール（2mL）、テトラヒドロフラン（2mL）および水（2mL）溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、50℃で40分間加熱した。有機溶媒を減圧下で混合物から除去した。残った水相を1N塩酸（750μL）で中和した。混合物を酢酸エチル（10mL）で2回抽出した。合わせた有機層をブライン（10mL）で洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。所期の生成物を93％の収率で橙色固体として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.98（s，1H）、7.09（s，1H）、5.35（d，J＝17.2，1H）、4.41（d，J＝17.2，1H）、3.82（m，1H）、3.48（d，J＝13.9，1H）、3.12（d，J＝13.9，1H）、3.02（m，2H）、2.92（dd，J1＝8.4，J2＝16.8，1H）、2.45（dd，J1＝5.1，J2＝16.8，1H）、0.78（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝362.0。
【００６０】
中間体13
【化４１】
2008519074.tif 000035
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル
酢酸パラジウム(II)（105mg、0.43mmol）を、THF（100mL）中の酢酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヨード-2-メチル-ベンジルエステル（2.89g、7.1mmol）、Z-デヒドロアラニンメチルエステル（2.20g、9.4mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム水和物（2.70g、9.7mmol）、および重炭酸ナトリウム（1.80g、21.4mmol）の混合物に加えた。反応を3.75時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから、シリカゲルのプラグを通して濾過し、70％酢酸エチル-ヘキサン類（500mL）で溶出させた。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄色固体として69％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.79（d，J＝8.4，1H）、7.42（s，1H）、7.27（m，6H）、6.30（s，1H）、5.11（s，2H）、5.02（s，2H）、3.81（s，3H）、2.21（s，3H）、2.02（s，3H）、1.51（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝511.0。
【００６１】
中間体14
【化４２】
2008519074.tif 000036
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル（2.51g、4.9mmol）のメタノール（50mL）および酢酸エチル（15mL）溶液を、2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物をオフホワイトの固体として97％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.66（d，J＝7.9，1H）、7.31（m，5H）、6.99（d，J＝8.5，1H）、6.21（s，1H）、5.31（d，J＝7.6，1H）、5.17（d，J＝3.7，2H）、5.04（d，J＝5.80，2H）、4.56（m，1H）、3.71（s，3H）、3.23（dd，J1＝5.80，J2＝14.7，1H）、3.07（dd，J1＝7.8，J2＝14.2，1H）、2.21（s，3H）、2.00（s，3H）、1.50（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝513.0。
【００６２】
中間体15
【化４３】
2008519074.tif 000037
3-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（2.5mL）を、3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（770mg、1.5mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（40mL）で処理した後、減圧下で濃縮した。残渣を5％酢酸/クロロホルム（10mL）に溶解した。亜硝酸イソアミル（240μL、1.8mmol）を混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で20分間撹拌した。酢酸カリウム（690mg、7.0mmol）を混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌した。混合物を水（10mL）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（15mL）×2で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を81％の収率で琥珀色油状物として得て、それをこれ以上精製せずに使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.17（s，1H）、7.41（d，J＝8.4，1H）、7.25（m，6H）、5.54（d，J＝8.1，1H）、5.44（s，2H）、5.03（s，2H）、4.67（m、1H）、3.78（s，3H）、3.37（dd，J1＝5.9，J2＝14.3，1H）、3.22（dd，J1＝8.1，J2＝14.3，1H）、1.98（s，3H）。MS m/e (M+H)+＝426.0。
【００６３】
中間体16
【化４４】
2008519074.tif 000038
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシメチル-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
炭酸カリウム（1.65g、12mmol）を、3-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（2.30g、5.4mmol）のメタノール（70mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を1N塩酸（50mL）でクエンチした。メタノールを減圧下で混合物から除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。水相を酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた抽出物を水（30mL）およびブライン（20mL）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。残渣を1：1の酢酸エチル：ヘキサン類（50mL）に溶解した。1N塩酸/1,4-ジオキサン（1.4mL）を混合物に滴下したところ、沈殿物の形成が起こった。混合物を室温で1時間撹拌した。固形物を濾過し、1：1の酢酸エチル：ヘキサン類で洗浄した後、減圧下で乾燥した。生成物を61％の収率で黄褐色固体として得た。1H NMR（300MHz，DMSO-D6）：δ＝8.67（s，1H）、7.49（s，2H）、7.22（m，5H）、4.99（m，4H）、4.50（m，1H）、3.73（s，3H）、3.41（m，1H）、3.13（dd，J1＝9.9，J2＝13.9，1H）。MS m/e (M+H)+＝384.0。
【００６４】
中間体17
【化４５】
2008519074.tif 000039
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシメチル-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を、2-(S)-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル塩酸塩の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を橙色固体として99％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CD3OD）：δ＝8.43（s，1H）、7.50（d，J＝8.8，1H）、7.38（d，J＝8.4，1H）、7.24（m，5H）、5.06（d，J＝11.0，1H）、4.98（d，J＝4.8，2H）、4.56（dd，J1＝5.7，J2＝9.3，1H）、3.71（s，3H）、3.42（dd，J1＝5.5，J2＝14.3，1H）、3.17（dd，J1＝9.3，J2＝14.1，1H）。MS m/e (M+H)+＝402.0。
【００６５】
中間体18
【化４６】
2008519074.tif 000040
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
ネオペンチルアミン（600μL、4.5mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルと類似する方法で反応させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を明色油状物として88％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.97（d，J＝2.9，1H）、7.38（d，J＝4.0，3H）、7.31（m，3H）、7.06（dd，J1＝3.7，J2＝8.8、6.32（d，J＝6.3，1H）、5.24（m，2H）、5.15（s，2H）、4.42（dd，J1＝5.5，J2＝17.2，1H）、3.56（d，J＝13.9，1H）、3.45（d，J＝16.5，1H）、3.07（m，2H）、0.82（s，9H）。(M+H)+＝421.0。
【００６６】
中間体19
【化４７】
2008519074.tif 000041
7-(R)-アミノ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸（1mL）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（145mg、0.34mmol）およびアニソール（100μL、0.92mmol）のジクロロメタン（4mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（25mL）で希釈した。混合物を室温で30分間静置した。溶媒をデカントして捨てた。残った残渣をジエチルエーテル（25mL）で洗浄してから、減圧下で乾燥した。粗生成物を橙色油状物として定量的収率で得て、それをこれ以上精製せずに使用した。1H NMR（300MHz，CD3OD）：δ＝8.50（s，1H）、7.56（d，J＝8.8，1H）、7.39（s，J＝8.8，1H）、5.42（d，J＝17.9，1H）、5.10（dd，J1＝4.4，J2＝12.4，1H）、4.75（d，J＝17.6，1H）、3.84（d，J＝13.5，1H）、3.42（m，3H）、3.10（d，J＝13.9，1H）、2.71（s，6H）、0.82（s，9H）。(M+H)+＝287.1。
【００６７】
中間体20
【化４８】
2008519074.tif 000042
(3-アセチル-9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
ベンジルアミン（53μL、0.49mmol）を、アセトニトリル（5mL）中の2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（125mg、0.31mmol）と炭酸カリウム（50mg、0.36mmol）との混合物に加えた。反応を還流温度で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却してから濾過した。濾液を濃縮した。残渣をトルエン（5mL）と酢酸（50μL）との混合物に溶解した。混合物を還流温度で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。無水酢酸（500μL）を混合物に加えた。反応を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（20mL）で希釈した。混合物を水（15mL）、1N塩酸（10mL×2）、およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を43％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.33（s，1H）、7.47（d，J＝8.8，1H）、7.33（m，5H）、7.17（m，5H）、7.02（d，J＝9.2，1H）、6.28（d，J＝6.6，1H）、5.34（m，1H）、5.16（s，2H）、5.00（m，1H）、4.84（m，1H）、5.43（t，J＝14.5，1H）、4.43（d，J＝5.9，1H）、4.32（d，J＝16.8，1h）、4.11（m，1H）、2.02（s，3H）。MS m/e (M+H)+＝483.2。
【００６８】
中間体21
【化４９】
2008519074.tif 000043
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(3-アセチル-9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-アミド
触媒量の10％パラジウム炭素を、メタノール（10mL）中の酢酸（200μL）と(3-アセチル-9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル（65mg、0.13mmol）との混合物に加えた。反応容器に50psiの水素ガスを充填し、Parr水素添加装置に設置した。反応混合物を室温で2時間振とうした。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（10mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）とに分配した。20％ホスゲン/トルエン（170μL、0.32mmol）を、激しく撹拌しながら混合物に加えた。酢酸4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジニウム（110mg、0.38mmol）を混合物に加えた。反応混合物を45分間激しく撹拌した。層を分離した。有機分をブライン（10mL）で洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮した。分取用逆相HPLC（アセトニトリル-水，0.2％トリフルオロ酢酸）の後、減圧下でアセトニトリルを除去することにより、標題の化合物を含有する水溶液を得た。その水溶液からジクロロメタン（20mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20mL）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。所期の生成物を白色固体として23％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝606.4。rf＝2.09分。
【００６９】
中間体22
【化５０】
2008519074.tif 000044
(3-アセチル-9-メチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
メチルアミンのメタノール溶液（2M、2mL、4mmol）を、アセトニトリル（5mL）中の炭酸カリウム（130mg、0.94mmol）と2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（165mg、0.41mmol）との混合物に加えた。混合物を40℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をトルエン（5mL）と酢酸（200μL）との混合物で処理した。混合物を還流温度で45分間加熱した。混合物を室温まで冷却してから、無水酢酸を加えた（2mL）。反応を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（10mL）で希釈してから、水（10mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（15mL×2）およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を黄色固体として18％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.70（s，1H）、7.51（d，J＝9.2，1H）、7.34（m，5H）、7.05（d，J＝9.2，1H）、6.19（m，1H）、5.23（s，2H）、5.13（s，2H）、4.18（d，J＝17.2，1H）、3.46（d，J＝17.2，1H）、3.11（s，3H）、2.95（m，1H）、2.89（s，3H）。MS m/e (M+H)+＝407.2。
【００７０】
中間体23
【化５１】
2008519074.tif 000045
[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
1-(2-アミノエチル)ピペリジン（150μL、1.1mmol）を、アセトニトリル（5mL）中の炭酸カリウム（150mg、1.1mmol）と2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（220mg、0.50mmol）との混合物に加えた。反応を1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから濃縮した。残渣をジクロロメタン（10mL）と酢酸（200μL）との混合物に溶解した。混合物を40℃で32時間加熱し、還流温度で8時間加熱した。混合物を室温まで冷却してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL×2）、水（10mL）およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をえび茶色の固体として86％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝462.4。HPLC rf＝1.19分。
【００７１】
中間体24
【化５２】
2008519074.tif 000046
7-(R)-アミノ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
メタンスルホン酸（1mL）を、ジクロロメタン（4mL）中のアニソール（100μL、0.92mmol）と[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（200mg、0.43mmol）との混合物に加えた。反応を周囲温度で1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（30mL）で希釈した。混合物を室温で15分間静置した。溶媒をデカントして捨てた。残った残渣を水（5mL）に溶解した。混合物をジエチルエーテル（10mL×2）で洗浄した。水相を1N水酸化ナトリウム（2mL）で塩基性にした。混合物を酢酸エチル（15mL×2）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（5mL）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。標題の化合物を琥珀色油状物として42％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.06（S，1H）、7.35（d，J＝8.4，1H）、7.11（d，J＝8.4，1H）、5.16（d，J＝16.8，1H）、4.57（d，J＝16.8，1H）、4.40（dd，J1＝12.8，J2＝4.4，1H）、3.77（m，1H）、3.54（m，1H）、3.29（m，1H）、3.03（m，1H）、2.36（m，6H）、2.14（m，2H）、1.38（m，4H）。MS m/e (M+H)+＝328.3。
【００７２】
中間体25
【化５３】
2008519074.tif 000047
[8-オキソ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
1-(2-アミノエチル)ピロリジン（90μL、0.71mmol）を、アセトニトリル（5mL）中の2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）と炭酸カリウム（120mg、0.87mmol）との混合物に加えた。反応を、出発物質が消費されたことをHPLCが示唆するまで（2時間）、還流温度で加熱した。混合物を混合物を室温まで冷却してから濾過した。酢酸（200μL）を濾液に加えた。反応を、HPLCで完了したと判断されるまで（1時間）、還流温度で加熱した。混合物を酢酸エチル（20mL）で希釈してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（15mL）、水（10mL）およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を69％の収率で黄色油状物として得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.04（s，1）、7.38（m，5H）、7.28（d，J＝8.4，1H）、7.02（d，J＝8.8，1H）、6.25（d，J＝6.2，1H）、5.25（m，1H）、5.15（s，2H）、4.56（d，J＝16.8，1H）、3.70（m，2H）、3.47（dd，J1＝3.5，J2＝16.7，1H）、3.01（m，1H）、2.62（m，2H）、2.48（m，3H）、1.74（m，4H）。MS m/e (M+H)+＝448.4。
【００７３】
中間体26
【化５４】
2008519074.tif 000048
7-(R)-アミノ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
標題の化合物を、[8-オキソ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルから、7-(R)-アミノ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する手順に従って得た。物質を琥珀色油状物として52％の収率で得て、それをこれ以上精製せずに使用した。1H NMR（300MHz，DMSO-D6）：δ＝8.06（s，1H）、7.33（d，J＝8.8，1H）、7.10（d，J＝8.8，1H）、5.16（d，J＝16.8，1H）、5.48（d，J＝16.8，1H）、4.40（dd，J1＝13.0，J2＝4.2，1H）、3.67（m，2H）、3.29（dd，J1＝3.11，J2＝17.0，1H）、3.01（dd，J1＝16.8，J2＝12.8，1H）、2.58（m，2H）m 1.87（m，4H）、1.67（m，4H）。MS m/e (M+H)+＝422.4。
【００７４】
中間体27
【化５５】
2008519074.tif 000049
[9-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
N,N-エチレンジアミン（70μL、0.66mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）を、[8-オキソ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗生成物を琥珀色油状物として52％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.99（s，1H）、7.36（m，6H）、6.27（d，J＝6.2，1H）、5.25（m，1H）、5.16（s，2H）、5.13（m，1H）、5.06（d，J＝18.7，1H）、4.52（d，J＝17.2，1H）、3.61（t，J＝6.8，2H）、3.45（dd，J1＝2.4，J2＝16.7，1H）、3.01（m，1H）、2.38（m，2H）、2.11（s，6H）。MS m/e (M+H)+＝422.4。
【００７５】
中間体28
【化５６】
2008519074.tif 000050
7-(R)-アミノ-9-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
[9-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（65mg、0.15mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で、所期の生成物に変換した。粗製物を黄色油状物として25％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.07（s，1H）、7.35（d，J＝8.4，1H）、7.12（d，J＝8.4，1H）、5.15（d，J＝16.8，1H）、4.58（d，J＝16.8，1H）、4.42（dd，J1＝4.8，J2＝12.8，1H）、3.62（m，2H）、3.30（m，1H）、3.01（dd，J1＝13.0，J2＝16.7，1H）、2.37（m，2H）、2.15（s，6H）。MS m/e (M+H)+＝288.3。
【００７６】
中間体29
【化５７】
2008519074.tif 000051
[9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
4-(2-アミノエチル)モルホリン（90μL、0.69mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）を、[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗製物を琥珀色油状物として92％の収率で得た。生成物をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝464.4。HPLC rf＝1.15分。
【００７７】
中間体30
【化５８】
2008519074.tif 000052
7-(R)-アミノ-9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
[9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（95mg、0.20mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗生成物を琥珀色油状物として62％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.06（s，1H）、7.34（d，J＝8.4，1H）、7.15（d，J＝8.8，1H）、5.22（d，J＝16.8，1H）、4.51（d，J＝17.2，2H）、4.44（m，1H）、4.02（m，1H）、3.40（t，J＝4.8, 4H）、3.31（m，3H）、3.07（m，1H）、2.32（m，4H）、1.95（m，2H）。MS m/e (M+H)+＝330.3。
【００７８】
中間体31
【化５９】
2008519074.tif 000053
[8-オキソ-9-(1-(S)-フェニル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン（85μL、0.67mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する手順に従って、所期の生成物に変換した。粗生成物を暗色油状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝455.3。HPLC rf＝1.68分。
【００７９】
中間体32
【化６０】
2008519074.tif 000054
7-アミノ-9-(1-(S)-フェニル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
[8-オキソ-9-(1-(S)-フェニル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（105mg、0.23mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で反応させた。粗生成物を暗色油状物として82％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M-H)-＝319.3。HPLC rf＝1.49分。
【００８０】
中間体33
【化６１】
2008519074.tif 000055
[8-オキソ-9-(1-(R)-フェニル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン（85μL、0.67mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と同様の方法で、標題の化合物に変換した。粗製物を暗色泡状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M-H)-＝453.4。HPLC rf＝1.98分。
【００８１】
中間体34
【化６２】
2008519074.tif 000056
7-アミノ-9-(1-(R)-フェニル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
[8-オキソ-9-(1-(R)-フェニル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（105mg、0.23mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で反応させた。粗生成物をえび茶色の固体として78％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.88（s，1H）、7.40（m、6H）、7.14（d，J＝8.8，1H）、6.85（m，1H）、6.09（m，1H）、4.67（d，J＝16.8，1H）、4.47（dd，J1＝4.6，J2＝12.6，1H）、4.25（d，J＝17.2，1H）、1.48（d，J＝7.0，3H）。MS m/e (M-H)-＝319.3。
【００８２】
中間体35
【化６３】
2008519074.tif 000057
[8-オキソ-9-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
4-トリフルオロメチルベンジルアミン（72μL、0.51mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と同様の方法で、標題の化合物に変換した。粗製物を暗褐色固体として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝509.4。HPLC rf＝1.67分。
【００８３】
中間体36
【化６４】
2008519074.tif 000058
7-アミノ-9-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩
[8-オキソ-9-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルを、7-(R)-アミノ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩の製造と類似する方法で、標題の化合物に変換した。粗製物を暗色泡状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝375.2。HPLC rf＝1.00分。
【００８４】
中間体37
【化６５】
2008519074.tif 000059
(9-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
イソプロピルアミン（300μL、3.5mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステルを、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗生成物を暗色油状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ＝8.09（s，1H）、7.39（m，3H）、7.23（m，2H）、7.17（m，1H）、6.32（d，J＝5.8，1H）、5.25（m，1H）、5.15（m，2H）、4.90（m，1H）、4.82（d，J＝17.4，1H）、4.51（m，1H）、3.51（m，1H）、3.05（t，J＝13.6，1H）、1.56（s，6H）。MS m/e (M+H)+＝393.4。
【００８５】
中間体38
【化６６】
2008519074.tif 000060
7-(R)-アミノ-9-イソプロピル-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩
(9-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル（90mg、0.23mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩の合成と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗生成物を暗色油状物として定量的収率で得た。粗製物をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝259.2。HPLC rf＝0.60分。
【００８６】
中間体39
【化６７】
2008519074.tif 000061
[9-(3,3-ジメチル-ブチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
3,3-ジメチルブチルアミン（100μL、0.74mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステルを、[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗製物を暗色油状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.03（m，1H）、4.38（m，4H）、7.31（m，2H）、7.06（d，J＝8.4，1H）、6.26（d，J＝6.2，1H）、5.23（m，1H）、5.14（s，2H）、5.08（m，1H）、4.35（dd，J1＝8.8，J2＝17.2，1H）、3.50（m，2H）、1.33（dd，J1＝6.2，J2＝11.0，2H）、0.91（m，2H）、0.85（s，9H）。MS m/e (M+H)+＝435.1。
【００８７】
中間体40
【化６８】
2008519074.tif 000062
7-(R)-アミノ-9-(3,3-ジメチル-ブチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩
[9-(3,3-ジメチル-ブチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（100mg、0.23mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩の製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗製物を暗色油状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝301.2。HPLC rf＝1.11分。
【００８８】
中間体41
【化６９】
2008519074.tif 000063
4-(7-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-アミノ-1-N-Boc-ピペリジン（110mg、0.55mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（150mg、0.34mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で、標題の化合物に変換した。粗生成物を暗色泡状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.05（m，1H）、7.35（m、6H）、7.15（m，1H）、6.27（m，1H）、5.28（m，1H）、5.15（s，2H）、4.87（d，J＝16.5，1H）、4.63（m，1H）、4.47（m，1H）、4,24（m，1H）、3.99（m，1H）、3.49（m，1H）、3.04（m，1H）、2.83（m，2H）、2.63（m，1H）、1.90（m，1H）、1.74（m，2H）、1.58（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝532.1。
【００８９】
中間体42
【化７０】
2008519074.tif 000064
4-(7-(R)-アミノ-8-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル・酢酸塩
触媒量の10％パラジウム炭素を、4-(7-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（200mg、0.37mmol）および酢酸（100μL、1.7mmol）のメタノール（10mL）溶液に加えた。反応容器をParr装置に設置し、30psiの水素ガスを充填した。混合物を室温で3時間振とうした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製化合物を暗色油状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.06（s，1H）、7.36（d，J＝8.8，1H）、7.12（d，J＝8.8，1H）、4.92（d，J＝17.6，1H）、4.67（m，1H）、4.49（d，J＝17.2，1H）、4.26（m，1H）、3.98（m，2H）、3.05（m，1H）、2.83（m，2H）、2.64（m，1H）、1.89（m，1H）、1.73（m，1H）、1.45（d，J＝2.9, 9H）、1.25（m，2H）。MS m/e (M-C4H8+H)+＝344.2。
【００９０】
中間体43
【化７１】
2008519074.tif 000065
3-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルを、3-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-(R)-プロピオン酸メチルエステルに、2-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-(S)-コハク酸ジエチルエステルの合成と類似する手順に従って変換した。所期の生成物を黄色油状物として95％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.31（m，5H）；6.81（d，J＝8.1，1H）；6.65（d，J＝8.4，1H）；5.35（d，J＝8.1，1H）；5.15（s，2H）；5.04（s，2H）；4.53（m，1H）；3.71（s，3H）；3.16（m，1H）；3.01（m，1H）；2.12（s，3H）；1.99（s，3H）。MS m/e (M+H)+＝415.2。
【００９１】
中間体44
【化７２】
2008519074.tif 000066
3-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
所期の生成物を、3-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルから、2-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-ベンジル)-(S)-コハク酸ジエチルエステルの製造と類似する方法で得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、生成物を黄色油状物として40％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.31（m，5H）；6.96（s，1H）；5.36（d，J＝8.4，1H）；5.12（s，2H）；5.05（s，2H）、4.53（m，1H）；3.72（s，3H）；3.15（m，1H）、2.99（m，1H）；2.15（s，3H）；1.99（s，3H）。MS m/e (M-C2H4O2+H)+＝398.3。
【００９２】
中間体45
【化７３】
2008519074.tif 000067
3-(4-アセトキシメチル-7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（70μL、0.91mmol）を、3-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（345mg、0.77mmol）の5％酢酸/クロロホルム（5.2mL）溶液に加えた。亜硝酸イソアミル（120μL、0.89mmol）を混合物に滴下した。反応混合物を室温で40分間撹拌した。酢酸カリウム（300mg、3.1mmol）を混合物に加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（10mL）で希釈してから、水（10mL×2）、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL×2）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を橙色油状物として83％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.20（s，1H）；7.29（m，5H）；7.21（s，1H）；5.53（d，J＝7.7，1H）；5.40（s，2H）；5.04（s，2H）；4.67（m，1H）；3.74（s，3H）；3.34（m，1H）；3.21（m，1H）；2.02（s，3H）。MS m/e (M+H)+＝460.1。
【００９３】
中間体46
【化７４】
2008519074.tif 000068
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-クロロ-4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル
3-(4-アセトキシメチル-7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（290mg、0.63mmol）を、2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシメチル-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルの製造と類似する方法で、所期の生成物に変換した。粗生成物を橙色油状物として95％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.15（s，1H）；7.27（m，5H）；7.14（s，1H）；6.10（m，1H）；5.01（d，J＝4.8，2H）；4.95（s，2H）；4.75（m，1H）；3.79（s，3H）；3.34（m，1H）；3.09（m，1H）。MS m/e (M+H)+＝418.0。
【００９４】
中間体47
【化７５】
2008519074.tif 000069
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-クロロ-4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル
塩化チオニル（2mL）を、2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-クロロ-4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（245mg、0.59mmol）のジクロロメタン（3mL）溶液に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（15mL）に溶解してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL×2）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。標題の化合物を橙色固体として86％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.19（s，1H）、7.32（m，5H）、7.16（s，1H）、5.49（d，J＝7.3，2H）、5.07（d，J＝4.4，2H）、4.85（s，2H）、4.68（d，J＝7.0，1H）、3.72（s，3H）、3.27（m，2H）。MS m/e (M+H)+＝436.1。
【００９５】
中間体48
【化７６】
2008519074.tif 000070
[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
ネオペンチルアミン（200μL、1.7mmol）を、アセトニトリル（5mL）中の2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-クロロ-4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（180mg、0.41mmol）と炭酸カリウム（160mg、1.2mmol）との混合物に加えた。反応を1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから、0.45μm PTFEシリンジレスフィルターシステムを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣をトルエン（5mL）と酢酸（200μL）との混合物に溶解した。混合物を110℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチル（15mL）で希釈してから、水（15mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（15mL×2）およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を52％の収率で黄色固体として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.89（d，J＝10.6，1H）、7.38（m，5H）、6.96（d，J＝10.3，1H）、6.35（d，J＝5.9，1H）、5.25（m，1H）、5.19（m，2H）、4.28（m、1H）、3.66（m，1H）、3.40（m，1H）、2.96（dd，J1＝13.9，J2＝5.5，2H）、0.76（d，J＝2.6，9H）。MS m/e (M+H)+＝455.2。
【００９６】
中間体49
【化７７】
2008519074.tif 000071
(9-ベンジル-4-クロロ-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
標題の化合物を、ベンジルアミン（100μL、0.92mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-クロロ-4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（210mg、0.48mmol）から、[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの製造と類似する手順に従って得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を黄色固体として52％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.64（s，1H）、7.38（m，5H）、7.19（m，3H）、7.12（m，2H）、7.00（s，1H）、6.36（d，J＝6.2 1H）、5.28（m，1H）、5.21（s，2H）、5.19（m，1H）、4.88（m，1H）、4.75（d，J＝16.8，1H）、4.34（d，J＝14.6，1H）、3.49（m，1H）、3.03（m，1H）。MS m/e (M+H)+＝475.0。
【００９７】
中間体50
【化７８】
2008519074.tif 000072
酢酸3-アセチルアミノ-6-ヨード-2,4-ジメチル-ベンジルエステル
よく撹拌した(3-アミノ-2,4-ジメチル-フェニル)-メタノール（1.5g）のメタノール（70mL）溶液と固形炭酸水素ナトリウム（4.0当量）に、1.0M一塩化ヨウ素溶液を、0℃で5分間かけて滴下した。一塩化ヨウ素の添加後に、冷却浴を取り除いた。反応混合物を室温にして、さらに1時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮してメタノールの大半を除去し、ジクロロメタン（50mL）で希釈し、10％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。ジクロロメタンおよびヘキサンで摩砕することにより、所期の化合物を精製したところ、1.9gのヨウ化物を得た。次に、そのヨウ化物をジクロロメタン（100mL）で処理した後、無水酢酸（4当量）および触媒量のジメチルアミノピリジンで処理し、室温で12時間撹拌した。次に反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、1.0M塩酸で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。所期の化合物をジクロロメタンおよびヘキサンで摩砕することにより、酢酸3-アセチルアミノ-6-ヨード-2,4-ジメチル-ベンジルエステルを95％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ7.68（s，1H）、6.68（s，1H）、2.28（s，3H）、2.25（s，3H）、2.18（s，3H）、2.07（s，3H）；MS(ESI) 384 (M+Na)；Rf＝1.12。
【００９８】
中間体51
【化７９】
2008519074.tif 000073
酢酸5-ベンジルオキシ-2-ヨード-ベンジルエステル
よく撹拌した3-ベンジルオキシベンジルアルコール（5.5g、25.7mmol）のメタノール（100mL）溶液と炭酸水素ナトリウム（8.4g、100mmol）に、1.0M一塩化ヨウ素/ジクロロメタン溶液（30mL）を0℃で加えた。反応混合物を室温にして、さらに1時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮してから、ジクロロメタン（150mL）で希釈し、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。20％酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）で所期の化合物を精製することにより、5-ベンジルオキシ-2-ヨードベンジルアルコール（6.2g、収率71％）を得た。そのアルコール（4.2g、12.4mmol）をジクロロメタン（100mL）に溶解し、無水酢酸（2.52g、24.7mmol）および触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加えた。次に、反応混合物を12時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、酢酸5-ベンジルオキシ-2-ヨード-ベンジルエステルを定量的収率で得た。MS(ESI) 405 (M+Na)；Rf＝2.27。
【００９９】
中間体52
【化８０】
2008519074.tif 000074
3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル
2-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジリデン)-コハク酸ジエチルエステルと同様にして、3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルを、酢酸5-ベンジルオキシ-2-ヨード-ベンジルエステルと2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルとを反応させることにより、74％の収率で製造した。MS(ESI) 456 (M+H)；Rf＝1.87。
【０１００】
中間体53
【化８１】
2008519074.tif 000075
3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル（1.9g、4.2mmol）の無水メタノール溶液に、窒素雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)（50mg）を加え、Parr振とう機上、50psiの水素雰囲気で18時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、所期の生成物を酢酸エチル-ヘキサンから90％の収率で結晶化した。MS(ESI) 458 (M+H)；Rf＝1.81。
【０１０１】
中間体54
【化８２】
2008519074.tif 000076
(8-ベンジルオキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（1.85g、4.0mmol）のメタノール（40mL）溶液に、炭酸カリウム（560mg、4.0mmol）を室温で加え、1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（150mL）で希釈し、1.0M塩化水素水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、純粋な3-(4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルを、ほとんど定量的収率で得た。ジクロロメタン（50mL）中のアルコール（800mg、1.93mmol）に、0℃で、塩化メタンスルホニル（0.18mL、2.3mmol）を加え、次にトリエチルアミン（0.38mL、2.70mmol）を加えた後、室温にした。1時間後に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を除去し、粗生成物を無水THF（20mL）に溶解した後、封管中で2.0Mメチルアミン/THF溶液（10mL）を加えた。封管を80℃で12時間加熱した後、溶媒を除去した。30％酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、(8-ベンジルオキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを39％の総収率で得た。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ 7.40-7.31（m，5H）、7.01-7.00（m，1H）、6.83-6.82（m，1H）、6.66（s，1H）、5.91-5.90（m，1H）、5.13-5.01（m，4H）、3.50-3.46（m，1H）、3.03（s，3H）、2.85-2.78（m，1H）、1.45（s，9 H）。
【０１０２】
中間体55
【化８３】
2008519074.tif 000077
酢酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヨード-2-メチル-ベンジルエステル
よく撹拌した3-アミノ-2-メチルベンジルアルコール（10g、72.9mmol）のメタノール（250mL）溶液に、1.0M一塩化ヨウ素/ジクロロメタン溶液（76.6mL）を、0℃で5分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温にして、さらに2時間撹拌を続けた。次に、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（250mL）で希釈し、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をTHF（200mL）に溶解した。二炭酸ジ-tert-ブチル（15.9g、72.9mmol）を加え、反応混合物を48時間還流した。次に、反応混合物をエーテル（400mL）で希釈し、1M HCl（100mL×2）で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を除去し、所期の生成物を20％酢酸エチル/ヘキサンから結晶化することにより、(3-ヒドロキシメチル-4-ヨード-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（12.5g）を得た。次に、濾液を濃縮し、30％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）で所期の生成物を精製することにより、さらに2.5gの(3-ヒドロキシメチル-4-ヨード-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。撹拌した3-ヒドロキシメチル-4-ヨード-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（14.5g、40mmol）のジクロロメタン（150mL）溶液に、無水酢酸（7.5mL、80mmol）および触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加え、室温で12時間撹拌した。次に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインでクエンチし、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を除去し、ジクロロメタンおよびヘキサンからの結晶化によって粗生成物を精製することにより、酢酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヨード-2-メチル-ベンジルエステル（15.5g、94％）を得た。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ 7.71（d，J＝8.5Hz，1H）、7.25（d，J＝8.5Hz，1H）、5.30（s，2H）、2.28（s，3H）、2.08（s，3H）、1.50（s，9H）；MS(ESI) 428 (M+Na)；Rf＝1.59。
【０１０３】
中間体56
【化８４】
2008519074.tif 000078
3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル
2-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジリデン)-コハク酸ジエチルエステルと同様にして、3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルを、酢酸3-アセチルアミノ-6-ヨード-2,4-ジメチル-ベンジルエステルと2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルとを反応させることにより、74％の収率で製造した。MS(ESI) 491 (M+H)；Rf＝1.87。
【０１０４】
中間体57
【化８５】
2008519074.tif 000079
3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルと同様にして、3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルを、3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル（1.5g）から、トリフルオロメタンスルホン酸1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)（25mg）を使って、98％の収率で製造した。MS(ESI) 491 (M+H)；Rf＝1.87。
【０１０５】
中間体58
【化８６】
2008519074.tif 000080
(8-アセチルアミノ-2,7,9-トリメチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシメチル-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩と同様にして、3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（1.84g、3.78mmol）をMeOH（40mL）中の炭酸カリウム（525mg、3.8mmol）で加水分解することにより、標題の化合物を製造した。そのアルコールをジクロロメタン（100mL）に溶解した後、塩化メタンスルホニル（0.35mL、4.5mmol）およびトリエチルアミン（0.68mL、4.9mmol）で処理した。反応混合物を12時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液、1.0M塩化水素水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を除去することにより、純粋な3-(4-アセチルアミノ-2-クロロメチル-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルをほとんど定量的収率で得た。その塩化物（480mg、1.08mmol）を、封管中、1.0Mメチルアミン/THF溶液で、90℃にて3時間処理した。溶媒を除去し、粗生成物をトルエンおよび酢酸（0.5mL）に溶解し、2時間還流することにより、(8-アセチルアミノ-2,7,9-トリメチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを68％の収率で得た。クロロホルム（20mL）中のアセテートに酢酸（0.5mL）を加えた後、亜硝酸イソアミル（1.0mL）および18-クラウン-6（50mg）を加えた。反応混合物を12時間還流し、溶媒を除去した。酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、(4,9-ジメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを主生成物として37％の総収率で得た。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ 7.96（s，1H）、7.35-7.24（m，5H）、6.7（s，1H）、6.43-6.41（m，1H）、5.25-5.05（m，3H）、4.18-4.10（m，2H）、3.07-3.05（m，2H）、3.00（s，3H）、2.40（s，3H）。
【０１０６】
中間体59
【化８７】
2008519074.tif 000081
(9-イソブチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルと同様にして、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を、還流トルエン中、イソブチルアミンで処理し、次に酢酸で処理して標題の化合物を製造することにより、(9-イソブチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを91％の収率で得た。MS(ESI) 407 (M+H)；Rf＝1.58。
【０１０７】
中間体60
【化８８】
2008519074.tif 000082
(8-オキソ-9-ピリジン-4-イルメチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルと同様にして、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を、還流トルエン中、4-(アミノメチル)ピリジンで処理し、次に酢酸で処理して標題の化合物を製造することにより、(8-オキソ-9-ピリジン-4-イルメチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを65％の収率で得た。MS(ESI) 442 (M+H)；Rf＝1.10。
【０１０８】
中間体61
【化８９】
2008519074.tif 000083
4-ヨード-2-メチル-3-ニトロベンゼンアミン
よく撹拌した2-メチル-3-ニトロアニリン（10g、66mmol）のメタノール（150mL）溶液に、室温で、炭酸水素ナトリウム（264mmol）を加え、次に1.0M一塩化ヨウ素溶液（72mmol）を加えた。1時間撹拌した後、溶媒を除去し、エーテルで希釈し、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を除去し、その粗製ヨウ化物を次のステップに使用した。
【０１０９】
中間体62
【化９０】
2008519074.tif 000084
(E)-2-(4-アミノ-3-メチル-2-ニトロベンジリデン)コハク酸ジエチル
4-ヨード-2-メチル-3-ニトロベンゼンアミン（59mmol）のジメチルホルムアミド（100mL）溶液に、イタコン酸ジエチル（13.2g、71mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム（16.4g、59mmol）、トリエチルアミン（236mmol）および酢酸パラジウム（675mg、3mmol）を、窒素下で加えた。反応混合物を80℃に2時間加熱した。次に、粗製反応混合物を濾過し、エーテル（250mL）で希釈し、水（300mL×2）で洗浄した。20％酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物8.5gを得た。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ 7.58（s，1H）、7.10（d，J＝8.5Hz，1H）、6.73（d，J＝8.5Hz，1H）、4.24-4.15（m，4H）、3.40（s，2H）、2.06（s，3H）、1.30-1.23（m，6H）。
【０１１０】
中間体63
【化９１】
2008519074.tif 000085
2-(7-アミノ-8-メチル-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)酢酸エチル
(E)-2-(4-アミノ-3-メチル-2-ニトロベンジリデン)コハク酸ジエチル（4.5g、13.4mmol）のTHF（100mL）溶液に、(Boc)2O（16mmol）を加え、次に触媒量のジメチルアミノピリジン（10mg）を加えた。反応混合物を封管中、100℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去し、エーテルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄した。粗生成物は、モノ-およびジ-Boc保護化合物をどちらも含有することがわかった。粗生成物をメタノール（200mL）に溶解し、水（150ml）を加えた後、塩化アンモニウム（14.3g、268mmol）および鉄粉（8.9g、160mmol）を加えた。反応混合物を50℃で1時間加熱し、冷却した後、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出した後、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。30％酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、アミンを得た。そのアミン（4.1g、10mmol）をジクロロエタン（100mL）に溶解し、次に酢酸（10mL）、トリメチルアセトアルデヒド（11mmol）および硫酸マグネシウム（5.0g）を加えた。反応混合物を2時間撹拌してから濾過した。濾過した反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.33g、11mmol）を加えて、さらに2時間撹拌を続けた。反応混合物をヘキサン（150mL）で希釈し、水（100mL×2）、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を除去し、粗生成物をメタノール（100mL）に溶解した後、酢酸（5mL）を加え、Parrビン中、水素圧50psiで水素添加した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を除去した。粗生成物をトルエン（100mL）に溶解した後、トシル酸（100mg）およびシアン化ナトリウム（50mg）を加えた。反応混合物を12時間還流し、50％酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、2-(7-アミノ-8-メチル-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)酢酸エチルを得た。MS(ESI) 333 (M+H)；Rf＝1.29。
【０１１１】
中間体64
【化９２】
2008519074.tif 000086
2-(1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-イル)酢酸
2-(7-アミノ-8-メチル-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)酢酸エチル（170mg、0.51mmol）の四塩化炭素（4.5mL）溶液に、酢酸（0.5mL）を加えた後、亜硝酸イソアミル（0.04mL）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（40mL）で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をTHF（15mL）に溶解した後、水酸化リチウム（43mg、1mmol）および水（5mL）を加えた。12時間撹拌した後、溶媒を除去し、6M HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出することにより、2-(1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-イル)酢酸を得た。MS(ESI) 316 (M+H)；Rf＝1.31。
【０１１２】
中間体65
【化９３】
2008519074.tif 000087
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（3.0g、8.2mmol）をアセトニトリル（40mL）に溶解した。混合物を60℃に温めた。その温かい溶液にN-クロロスクシンイミド（1.29g、9.7mmol）を加えた。反応混合物を還流温度で10分間加熱した。混合物を室温まで冷却してから、酢酸エチル（20mL）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（40mL）、およびブライン（20mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を59％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝6.98（s，1H）、5.15（d，J＝3.3，2H）、4.09（m，4H）、2.99（m，2H）、2.69（m，2H）、2.39（dd，J1＝4.8，J2＝16.5，1H）、2.17（s，3H）、2.06（s，3H）、1.20（m，6H）。MS m/e (M-C2H4O2+H)+＝340.0。
【０１１３】
中間体66
【化９４】
2008519074.tif 000088
2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-クロロ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル
亜硝酸イソアミル（700μL、5.2mmol）を、氷冷した2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（1.91g、4.8mmol）の5％酢酸/トルエン（81.2mL）溶液に滴下した。混合物を0℃で45分間撹拌した。酢酸カリウム（1.50g、15.3mmol）を混合物に加えた。反応を室温で14時間撹拌した。混合物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（30mL）で抽出した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を80％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.23（s，1H）、7.26（s，1H）、5.45（s，2H）、4.09（q，J＝7.0，4H）、3.20（dd，J1＝7.32，J2＝13.2，1H）、3.10（m，1H）、2.97（dd，J1＝7.0，J2＝13.3，1H）、2.73（dd，J1＝8.4，J2＝16.8，1H）、2.44（dd，J1＝5.5，J2＝16.8，1H）、2.08（s，3H）、1.18（m，6H）。MS m/e (M+H)+＝411.0。
【０１１４】
中間体67
【化９５】
2008519074.tif 000089
(S)-2-((7-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（2.21g、5.4mmol）を、2-(S)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステルの製造と類似する方法で、標題の化合物に変換した。物質を琥珀色固体として99％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝241.2。
【０１１５】
中間体68
【化９６】
2008519074.tif 000090
(S)-2-((7-クロロ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
(S)-2-((7-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（2.0g、5.9mmol）をジクロロメタン（35mL）に溶解した。塩化チオニル（5.0mL）を混合物に加えた。反応を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で2回、ブラインで1回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色固体として89％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝359.1。
【０１１６】
中間体69
【化９７】
2008519074.tif 000091
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸メチル
(S)-2-((7-クロロ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（120mg、0.33mmol）をDMF（1.0mL）に溶解した。4-アミノメチルピリジン（100μL、1.0mmol）を混合物に加えた。反応を室温で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を水で2回、ブラインで1回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（4mL）に溶解した。酢酸（1mL）を混合物に加えた。反応を3.5時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから酢酸エチルで希釈した。物質を水で1回、重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。水相から酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンおよび2Nアンモニア/メタノールを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで、残渣を精製した。標題の化合物を黄色固体として48％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝399.2。
【０１１７】
中間体70
【化９８】
2008519074.tif 000092
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸二塩酸塩
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸メチル（21mg、0.05mmol）を1N塩酸（1.0mL）に溶解した。反応を50℃で5時間加熱した。1N塩酸1mLを混合物に追加した。反応を50℃で17時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルで処理してから、物質を濃縮した。標題の化合物を暗黄色固体として83％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝385.2。
【０１１８】
中間体71
【化９９】
2008519074.tif 000093
(S)-2-(9-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-4-クロロ-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸メチル
(S)-2-((7-クロロ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（250mg、0.63mmol）と(1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン二塩酸塩（170mg、1.0mmol）とを混合し、アセトニトリル（10mL）に懸濁した。トリエチルアミン（800μL、5.7mmol）を混合物に加えた。反応を3時間、加温還流した。酢酸（1.5mL）を混合物に加えた。反応を還流温度で20時間加熱した。混合物を室温まで冷却してからジクロロメタンで希釈した。混合物を水で2回抽出した。水層を減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製した。水を凍結乾燥によって除去した。残った残渣を、ダウエックス1×4-200イオン交換樹脂のカラムに通し、メタノールで溶出させた。標題の化合物を琥珀色残渣として24％の収率で回収した。MS m/e (M+H)+＝388.1。
【０１１９】
中間体72
【化１００】
2008519074.tif 000094
5-アミノ-2-ヨード-4-メチルベンジルアルコール
氷冷した3-アミノ-4-メチルベンジルアルコール（10.0g、72.9mmol）のメタノール（200mL）溶液に、1M一塩化ヨウ素/ジクロロメタン（80.0mL、80.0mmol）を、30分間かけて滴下した。氷浴を取り除いた。反応を周囲温度で40分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（250mL）で処理した。固形物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。固形物を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。所期の生成物を黄褐色固体として81％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝264。
【０１２０】
中間体73
【化１０１】
2008519074.tif 000095
5-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル
5-アミノ-2-ヨード-4-メチルベンジルアルコール（4.60g、17.5mmol）をテトラヒドロフラン（80mL）に溶解した。二炭酸ジ-tert-ブチル（5.30g、24.3mmol）を混合物に加えた。反応を60℃で20時間加熱した。混合物を濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで、残渣を精製した。標題の化合物をオフホワイトの固体として得た。MS m/e (M-C4H8O+H)+＝290。
【０１２１】
中間体74
【化１０２】
2008519074.tif 000096
酢酸5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-4-メチルベンジル
5-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル（4.32g、11.9mmol）をジクロロメタン（60mL）に溶解した。無水酢酸（2.6mL、27.6mmol）を混合物に加えた後、酢酸カリウム（2.0g、20.4mmol）を加えた。反応を室温で15時間にわたって撹拌した。混合物を50℃に温め、1時間維持した。混合物を室温まで冷却してからジクロロメタンで希釈した。混合物を水で2回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を10％酢酸エチル-ヘキサン類（100mL）で処理した。物質を減圧下で濃縮した。所期の化合物を白色固体として98％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CD3OD）：δ＝7.64（s，1H）、7.54（s，1H）、4.51（s，2H）、2.19（s，3H）、1.51（s，9H）。
【０１２２】
中間体75
【化１０３】
2008519074.tif 000097
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル
標題の化合物を、3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として65％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝513。
【０１２３】
中間体76
【化１０４】
2008519074.tif 000098
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
標題の化合物を、2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステルの製造と類似する方法で製造した。物質を無色透明の油状物として99％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝513。
【０１２４】
中間体77
【化１０５】
2008519074.tif 000099
3-(2-ヒドロキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
標題の化合物を、2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシメチル-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルの製造と類似する方法で得た。物質を白色固体として94％の収率で得た。
【０１２５】
中間体78
【化１０６】
2008519074.tif 000100
3-(2-クロロメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
3-(2-ヒドロキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（510mg、1.1mmol）を、ジクロロメタン（5mL）に溶解した。トリエチルアミン（250μL、1.8mmol）を混合物に加えた後、塩化メタンスルホニル（100μL、1.3mmol）を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタンで希釈した後、水で1回、1N塩酸で2回、そしてブラインで1回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を白色固体として91％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝491。
【０１２６】
中間体79
【化１０７】
2008519074.tif 000101
(R)-8-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イルカルバミン酸ベンジル
3-(2-クロロメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（335mg、0.72mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解した。炭酸カリウム（220mg、1.6mmol）を混合物に加えた後、ベンジルアミン（150μL、1.4mmol）を加えた。反応を4.5時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をトルエン（15mL）に溶解した。酢酸（100μL）を混合物に加えた。反応を還流温度で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。混合物を濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで、残渣を精製した。標題の化合物を無色透明の油状物として81％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝530。
【０１２７】
中間体80
【化１０８】
2008519074.tif 000102
(R)-4-アミノ-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチル
(R)-8-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イルカルバミン酸ベンジル（305mg、0.58mmol）をメタノールに溶解した。触媒量の10％パラジウム炭素を混合物に加えた。反応を水素ガス圧50psiでParr装置に設置した。反応を室温で1時間振とうした。反応を装置から取り出した。触媒を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。標題の化合物を無色透明の油状物として97％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝396。
【０１２８】
中間体81
【化１０９】
2008519074.tif 000103
(R)-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチル
(R)-4-アミノ-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチル（155mg、0.39mmol）をジクロロメタン（10mL）に溶解した。重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を混合物に加えた。20％ホスゲン/トルエン溶液（230μL、0.43mmol）を激しく撹拌しながら混合物に加えた。反応を室温で20分間撹拌した。4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン酢酸塩（140mg、0.48mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。反応層を分離した。有機層を1N塩酸およびブラインで逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物をオフホワイトの固体として94％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝653。
【０１２９】
中間体82
【化１１０】
2008519074.tif 000104
(R)-8-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-ベンジル-9-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イルカルバミン酸ベンジル
3-(2-クロロメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルを、(R)-8-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イルカルバミン酸ベンジルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として78％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝530。
【０１３０】
中間体83
【化１１１】
2008519074.tif 000105
(R)-4-アミノ-2-ベンジル-9-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチル
(R)-8-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-ベンジル-9-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イルカルバミン酸ベンジルを、(R)-4-アミノ-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を無色透明の油状物として99％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝340。
【０１３１】
中間体84
【化１１２】
2008519074.tif 000106
(R)-2-ベンジル-9-メチル-3-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチル
(R)-4-アミノ-2-ベンジル-9-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチルを、(R)-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物をオフホワイトの固体として94％の収率で得た。
【０１３２】
中間体85
【化１１３】
2008519074.tif 000107
(R)-1-アセチル-8-ベンジル-7-オキソ-1,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロアゼピノ[4,3-f]インダゾール-6-イルカルバミン酸ベンジル
3-(2-クロロメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（160mg、0.33mmol）をジクロロメタン（3mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（1mL）を混合物に加えた。反応を室温で45分間撹拌した。混合物を濃縮して黄色油状物にした。残渣をクロロホルム（3mL）に溶解した。酢酸（100μL）を混合物に加えた後、亜硝酸イソアミル（50μL、0.37mmol）を加え、次に酢酸カリウム（65mg、0.66mmol）を加えた。反応を還流温度で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却してからジクロロメタンで希釈した。混合物を水で1回、重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（3mL）に溶解した。ベンジルアミン（100μL、0.92mmol）を混合物に加えた後、炭酸カリウム（50mg、0.36mmol）を加えた。反応を還流温度で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。固形物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（3mL）および酢酸（100μL）で処理した。反応を還流温度で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。無水酢酸（1mL）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで、残渣を精製した。標題の化合物を琥珀色油状物として27％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝483。
【０１３３】
中間体86
【化１１４】
2008519074.tif 000108
(R)-8-オキソ-9-(ピペリジン-4-イル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イルカルバミン酸ベンジル・メタンスルホン酸塩
4-(7-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（100mg、0.19mmol）をジクロロメタン（2mL）に溶解した。アニソール（100μL、0.92mmol）を混合物に加えた後、メタンスルホン酸（200μL）を加えた。反応を室温で30分間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒をデカントして捨てた。残渣を減圧下で乾燥した。標題の化合物を暗色油状物として定量的収率で得た。MS m/e (M+H)+＝434。
【０１３４】
中間体87
【化１１５】
2008519074.tif 000109
(R)-9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イルカルバミン酸ベンジル
(R)-8-オキソ-9-(ピペリジン-4-イル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イルカルバミン酸ベンジル・メタンスルホン酸塩（100mg、0.19mmol）をジクロロメタン（4mL）とトリエチルアミン（500μL、3.6mmol）との混合物に溶解した。無水酢酸（500μL、5.3mmol）を混合物に加えた。反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で1回、1N塩酸で2回、1N水酸化ナトリウムで1回、そしてブラインで1回、逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（3mL）で処理した。炭酸カリウム（40mg、0.29mmol）を混合物に加えた。反応を室温で2時間撹拌した。反応を1N塩酸（6mL）でクエンチした。メタノールを減圧下で混合物から除去した。残った水性混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。標題の化合物を黄色固体として43％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝476。
【０１３５】
中間体88
【化１１６】
2008519074.tif 000110
(R)-9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-アミノ-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン・メタンスルホン酸塩
(R)-9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イルカルバミン酸ベンジル（38mg、0.08mmol）をジクロロメタン（1mL）に溶解した。アニソール（30μL、0.27mmol）を混合物に加えた後、メタンスルホン酸（250μL）を加えた。反応を室温で2時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈した。混合物を室温に30分間置いた。溶媒をデカントして捨てた。残った残渣を減圧下で乾燥した。標題の化合物を暗色油状物として定量的収率で得た。MS m/e (M+H)+＝342。
【０１３６】
中間体89
【化１１７】
2008519074.tif 000111
3-((R)-7-(ベンジルオキシカルボニル)-8-オキソ-7,8-ジヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-9(3H,6H,10H)-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（150mg、0.31mmol）およびR,S-3-アミノ-1-N-Boc-ピロリジン（90μL、0.48mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を精製することなく暗色泡状物として96％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝342。
【０１３７】
中間体90
【化１１８】
2008519074.tif 000112
3-((R)-8-オキソ-7-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-7,8-ジヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-9(3H,6H,10H)-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
3-((R)-7-(ベンジルオキシカルボニル)-8-オキソ-7,8-ジヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-9(3H,6H,10H)-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをメタノール（10mL）に溶解した。酢酸（300μL）を混合物に加えた後、10％パラジウム炭素を加えた。反応容器をParr装置に設置し、30psiの水素ガスを充填した。反応を周囲温度で2時間振とうした。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（2mL）に溶解した。トリエチルアミン（500μL、3.6mmol）を混合物に加えた後、炭酸N,N'-ジスクシンイミジル（90mg、0.35mmol）を加えた。反応を室温で30分間撹拌した。3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン・酢酸塩（80mg、0.27mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機層を濃縮した。C18分取用HPLC精製により、標題の化合物を黄色固体として24％の収率で得た。MS m/e (M-C5H8O2+H)+＝543。
【０１３８】
中間体91
【化１１９】
2008519074.tif 000113
酢酸3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-6-((2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)メチル)ベンジル
酢酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヨード-2-メチル-ベンジルエステル（575mg、1.4mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.5mL）に溶解した。α-メチレン-γ-ブチロラクトン（190μL、2.2mmol）を混合物に加えた後、酢酸カリウム（420mg、4.3mmol）を加え、次に酢酸パラジウム(II)（16mg、0.07mmol）を加えた。反応混合物を80℃に26時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物をオフホワイトの固体として54％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝374。
【０１３９】
中間体92
【化１２０】
2008519074.tif 000114
酢酸(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-6-((2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ベンジル
酢酸3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-6-((2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)メチル)ベンジル（280mg、0.75mmol）を、酢酸エチル（10mL）とメタノール（10mL）との混合物に溶解した。触媒量のテトラフルオロホウ酸(-)-1,2-ビス((2R,5R)-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)を混合物に加えた。反応容器をParr装置に設置し、50psiの水素ガスを充填した。反応を室温で16時間振とうした。テトラフルオロホウ酸(-)-1,2-ビス((2R,5R)-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)を新しく混合物に追加した。反応容器に50psiの水素ガスを充填した。反応を室温で24時間振とうした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグに通し、80％酢酸エチル-ヘキサン類で溶出させた。濾液を減圧下で濃縮した。標題の化合物を無色透明の油状物として69％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝376。
【０１４０】
中間体93
【化１２１】
2008519074.tif 000115
(S)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)-ジヒドロフラン-2(3H)-オン
酢酸(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-6-((2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ベンジル（190mg、0.50mmol）をジクロロメタン（4mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（1mL）を混合物に加えた。反応を室温で30分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（5mL）に溶解した。酢酸（250μL）を混合物に加えた後、亜硝酸イソアミル（80μL、0.60mmol）を加えた。反応を室温で20分間撹拌した。酢酸カリウム（400mg、4.1mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈した。混合物を水で1回、重炭酸ナトリウム水溶液で2回、逐次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（5mL）に溶解した。炭酸カリウム（120mg、0.87mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。反応を1N塩酸でクエンチした。メタノールを減圧下で混合物から除去した。残った水相をジエチルエーテルで2回抽出し、重炭酸ナトリウムで塩基性にしてから、再びジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色油状物として73％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝247。
【０１４１】
中間体94
【化１２２】
2008519074.tif 000116
酢酸(S)-2-(9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)エチル
(S)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)-ジヒドロフラン-2(3H)-オン（70mg、0.28mmol）をジクロロメタン（1.5mL）に溶解した。塩化チオニル（500μL）を混合物に加えた。反応を室温で45分間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンで処理し、再び濃縮した。残渣をアセトニトリル（3mL）に溶解した。炭酸カリウム（150mg、1.1mmol）を混合物に加えた後、ネオペンチルアミン（100μL、0.85mmol）を加えた。混合物を還流温度で45分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（5mL）に溶解した。酢酸（200μL）を混合物に加えた。反応を還流温度で5.5時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。分取用HPLC精製により、標題の化合物を黄色固体として19％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝356。
【０１４２】
中間体95
【化１２３】
2008519074.tif 000117
(S)-7-(2-ヒドロキシエチル)-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
酢酸(S)-2-(9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)エチル（18mg、0.05mmol）をメタノール（1mL）に溶解した。炭酸カリウム（20mg、0.14mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。アンバーライトIRC-50イオン交換樹脂を混合物に加えた。反応を室温で15分間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。標題の化合物を黄色残渣として94％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝316。
【０１４３】
中間体96
【化１２４】
2008519074.tif 000118
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸
イソニペコチン酸（1.05g、8.1mmol）をテトラヒドロフラン（20mL）と1N水酸化ナトリウム（20mL）との混合物に懸濁した。二炭酸ジ-tert-ブチルを混合物に加えた。反応を室温で2.5時間撹拌した。混合物を1N塩酸で酸性にした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を白色固体として94％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝228.0。
【０１４４】
中間体97
【化１２５】
2008519074.tif 000119
4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640mg、2.8mmol）およびテトラフルオロホウ酸o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム（1.0g、3.1mmol）を混合し、N,N-ジメチルホルムアミド（12mL）に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミンを混合物に加えた。反応を室温で45分間撹拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（450mg、4.6mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1.5時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈した後、水で3回、1N塩酸で1回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を無色透明の油状物として70％の収率で得た。MS m/e (M-C4H8+H)+＝217.1。
【０１４５】
中間体98
【化１２６】
2008519074.tif 000120
アセトフェノンオキシム
アセトフェノン（5.0mL、43mmol）をメタノール（50mL）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（6.1g、88mmol）を混合物に加えた後、10N水酸化ナトリウム（10mL、100mmol）を加えた。反応を室温で20分間撹拌した。10N水酸化ナトリウム（5mL、50mmol）を混合物に加えた。反応を還流温度で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で処理した。混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた抽出物を水で1回、ブラインで1回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。標題の化合物を白色固体として76％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝136.0。
【０１４６】
中間体99
【化１２７】
2008519074.tif 000121
4-(5-ヒドロキシ-3-フェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
アセトフェノンオキシム（180mg、1.3mmol）をテトラヒドロフラン（15mL）に溶解した。混合物を0℃に冷却した。2.0Mブチルリチウム/ペンタン類（1.35mL、2.7mmol）を混合物に滴下した。反応を0℃で1時間撹拌した。4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（360mg、1.3mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を反応混合物に滴下した。反応を0℃で1時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を無色透明の油状物として71％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝345.1。
【０１４７】
中間体100
【化１２８】
2008519074.tif 000122
4-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(5-ヒドロキシ-3-フェニル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（320mg、0.92mmol）をメタノール（10mL）に溶解した。炭酸ナトリウム（200mg、1.9mmol）の水（10mL）溶液を混合物に加えた。反応を還流温度で2時間撹拌した。メタノールを減圧下で反応混合物から除去した。残った水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。標題の化合物をオフホワイトの固体として86％の収率で得た。(M-C4H8+H)+＝273.1。
【０１４８】
中間体101
【化１２９】
2008519074.tif 000123
4-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)ピペリジン
4-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（225mg、0.78mmol）をジクロロメタン（3mL）に希釈した。トリフルオロ酢酸（3mL）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈してから、減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を水で1回、ブラインで1回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を白色固体として76％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝229.1。
【０１４９】
中間体102
【化１３０】
2008519074.tif 000124
2-(R)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジリデン)-コハク酸ジエチルエステル（700mg、1.5mmol）を、2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステルの製造と類似する方法で、トリフルオロメタンスルホン酸(+)-1,2-ビス((2S,5S)-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)を使って水素化した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を明色油状物として75％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝464.0。
【０１５０】
中間体103
【化１３１】
2008519074.tif 000125
2-(R)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
トリフルオロ酢酸（2.5mL）を、2-(R)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（525mg、1.1mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色油状物として99％の収率で得た。MS m/e (M-C2H4O2+H)+＝306.1。
【０１５１】
中間体104
【化１３２】
2008519074.tif 000126
2-(R)-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル
亜硝酸イソアミル（170μL、1.3mmol）を、冷却（氷水浴）した2-(R)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステルの5％酢酸-クロロホルム（5mL）溶液に滴下した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（20mL）で希釈してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20mL×2）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色油状物として99％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝377.1。
【０１５２】
中間体105
【化１３３】
2008519074.tif 000127
2-(R)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル
炭酸カリウム（380mg、2.7mmol）を、2-(R)-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（420mg、1.1mmol）のメタノール（10mL）溶液に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応を1N塩酸でクエンチした。メタノールを減圧下で混合物から除去した。残った水層を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（20mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色油状物として92％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝307.1。
【０１５３】
中間体106
【化１３４】
2008519074.tif 000128
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
塩化チオニル（2mL）を、2-(R)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル（280mg、0.91mmol）のジクロロメタン（4mL）溶液に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈してから減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（5mL）に懸濁した。炭酸カリウム（300mg、2.2mmol）を混合物に加えた後、ネオペンチルアミン（250μL、2.1mmol）を加えた。反応を還流温度で30分間撹拌した。ネオペンチルアミン（150μL、1.3mmol）を混合物に加えた。反応を還流温度で20分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（5mL）に溶解した。酢酸（300μL）を混合物に加えた。反応を還流温度で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（2回）、水、およびブラインで、逐次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を琥珀色油状物として29％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝342.1。
【０１５４】
中間体107
【化１３５】
2008519074.tif 000129
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
水酸化リチウム一水和物（31mg、0.74mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（90mg、0.26mmol）のメタノール（2.5mL）、テトラヒドロフラン（2mL）および水（2.5mL）溶液に加えた。反応混合物を50℃で1.5時間加熱した。有機溶媒を減圧下で混合物から除去した。残った水相を1N塩酸（730μL）で中和した。混合物を酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20mL）で洗浄してから、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色固体として88％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝328.1。
【０１５５】
中間体108
【化１３６】
2008519074.tif 000130
4-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
60％水素化ナトリウム/鉱油（7.92g、198.02mmol）をヘキサン類で洗浄してから、N,N-ジメチルホルムアミド（220.00mL）に懸濁した。混合物を0℃に冷却した。ホスホノ酢酸トリメチル（29.0mL、189.82mmol）を反応に滴下した。混合物を撹拌しながら0℃に維持し、その状態を20分間保った。N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン（30.41g、152.62mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（80mL）溶液を混合物に滴下した。反応を室温で3時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（650mL）で希釈した。混合物を水で1回洗浄した。水層をジエチルエーテルで1回逆抽出した。有機層を合わせた。混合物を水で4回洗浄し、水相を捨てた。混合物をブラインで洗浄し、水層を捨てた。物質をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。標題の化合物を白色固体として92％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝5.68（s，1H）、3.66（s，3H）、3.40-3.51（m，4H）、2.90（t，J＝5.49，2H）、2.25（t，J＝5.49，2H）、1.44（s，9H）。
【０１５６】
中間体109
【化１３７】
2008519074.tif 000131
4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（35.71g、140mmol）を、酢酸エチル（110mL）とメタノール（110mL）との混合物に溶解した。50％含水10％パラジウム炭素（3.3g）を混合物に加えた。反応容器に55psiの水素ガスを充填した。反応をParr装置上、室温で16時間振とうした。触媒を除去するために反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。標題の化合物を無色透明の油状物として97％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝4.04（d，J＝10.25，2H）、3.64（s，3H）、2.68（t，J＝12.44，2H）、2.21（d，J＝6.95，2H）、1.98-1.77（m，1H）、1.64（d，J＝13.54，2H）、1.41（s，9H）、1.25-0.99（m，2H）。
【０１５７】
中間体110
【化１３８】
2008519074.tif 000132
4-(1-メトキシ-3-(2-ニトロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（240mg、0.93mmol）をテトラヒドロフラン（7mL）に溶解した。混合物を-78℃に冷却した。0.5Mカリウムビストリメチルシリル)アミド/トルエン溶液（2.2mL、1.1mmol）を混合物に滴下した。反応を-78℃で20分間撹拌した。2-ニトロベンジルブロミド（240mg、1.1mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）溶液を反応混合物に滴下した。反応を-78℃で40分間撹拌した。ドライアイス浴を取り除き、反応混合物を30分間かけて室温に温めた。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄色油状物として41％の収率で得た。MS m/e (M-C4H8+H)+＝337.3。
【０１５８】
中間体111
【化１３９】
2008519074.tif 000133
4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(1-メトキシ-3-(2-ニトロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（660mg、1.7mmol）を、酢酸エチル（15mL）とメタノール（15mL）との混合物に溶解した。酢酸（250μL、4.4mmol）を混合物に加えた。触媒量の50％含水10％パラジウム炭素を混合物に加えた。反応容器に15psiの水素ガスを充填した。反応をParr装置上、室温で2時間振とうした。触媒を除去するために反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を橙色泡状物として47％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝329.1。
【０１５９】
中間体112
【化１４０】
2008519074.tif 000134
3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
トリフルオロ酢酸（3mL）を、4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（260mg、0.79mmol）のジクロロメタン（3mL）溶液に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解した。ダウエックス1×4-200イオン交換樹脂を混合物に加えてスラリーを形成させた。混合物を室温で30分間撹拌した。樹脂を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。標題の化合物を暗色泡状物として定量的収率で得た。MS m/e (M+H)+＝231.1。
【０１６０】
中間体113
【化１４１】
2008519074.tif 000135
4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
炭酸カリウム（3.4g、25mmol）を、アセトニトリル（20mL）中のN-Boc-ピペラジン（3.0g、16mmol）の混合物に加えた。ブロモ酢酸メチル（1.5mL、16mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1.5時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（10mL）で処理し、濾過し、減圧下で濃縮した。クーゲルロール蒸留（bulb to bulb distillation）（700mtorrで165℃）により、標題の化合物を無色透明の油状物として60％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝259.4。
【０１６１】
中間体114
【化１４２】
2008519074.tif 000136
4-(1-メトキシ-3-(2-ニトロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.0g、3.9mmol）および2-ニトロベンジルブロミド（1.0g、4.6mmol）を、4-(1-メトキシ-3-(2-ニトロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を琥珀色油状物として51％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝394.4。
【０１６２】
中間体115
【化１４３】
2008519074.tif 000137
4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(1-メトキシ-3-(2-ニトロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（770mg、2.0mmol）を、4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を琥珀色油状物として定量的収率で得た。MS m/e (M+H)+＝332.3。
【０１６３】
中間体116
【化１４４】
2008519074.tif 000138
3-(ピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640mg、1.9mmol）を、3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を明褐色固体として定量的収率で得た。MS m/e (M+H)+＝232.4。
【０１６４】
中間体117
【化１４５】
2008519074.tif 000139
2-(2-(クロロメチル)フェニル)酢酸メチル
塩化水素ガスを、3-イソクロマノン（1.2g、8.1mmol）のメタノール（30mL）溶液に、3時間通気した。反応を室温で8時間撹拌した。混合物を水（70mL）で希釈した。混合物をジクロロメタン（40mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20mL）で洗浄した。混合物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を無色透明の油状物として90％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.40-7.26（m，4H）、4.67（s，2H）、3.80（s，2H）、3.69（s，3H）。
【０１６５】
中間体118
【化１４６】
2008519074.tif 000140
4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
炭酸カリウム（1.4g、10mmol）を、2-(2-(クロロメチル)フェニル)酢酸メチル（940mg、4.7mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液に加えた。4-アミノ-N-Boc-ピペリジン（1.13g、5.6mmol）を混合物に加えた。反応を還流温度で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却してから、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（29mL）で処理した。酢酸（1.5ml）を混合物に加えた。反応を還流温度で2時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（50mL）で処理した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（30mL×2）、1N塩酸（30mL）、およびブライン（20mL）で逐次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を明色油状物として40％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝331.2。
【０１６６】
中間体119
【化１４７】
2008519074.tif 000141
2-(ピペリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン
4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（730mg、2.2mmol）を、3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を黄色固体として96％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝231.4.
【０１６７】
中間体120
【化１４８】
2008519074.tif 000142
4-(キノリン-3-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
3-キノリンボロン酸（250mg、1.4mmol）および4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（580mg、1.8mmol）を混合し、トルエン（10mL）とエタノール（1mL）との混合物に溶解した。2M重炭酸ナトリウム水溶液（1.5mL、3.0mmol）を混合物に加えた後、塩化リチウム（180mg、4.2mmol）を加えた。窒素ガスを混合物に10分間通気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（75mg、0.07mmol）を混合物に加えた。反応を還流温度で3.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（50mL）で希釈した。混合物を水（30mL×2）およびブライン（20mL）で逐次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、所期の生成物を明色油状物として76％の収率で得た。MS m/e (M-C4H8+H)+＝255.1。
【０１６８】
中間体121
【化１４９】
2008519074.tif 000143
3-(ピペリジン-4-イル)キノリン
触媒量の50％含水10％パラジウム炭素を、メタノール（10mL）中の4-(キノリン-3-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（260mg、0.84mmol）の混合物に加えた。反応容器をParr装置に設置し、10psiの水素ガスを充填した。反応を室温で4時間振とうした。触媒を除去するために混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（4mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（1mL）を混合物に加えた。反応を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（20mL）に溶解した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（20mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（30mL）で逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を黄色油状物として45％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝213.2。
【０１６９】
中間体122
【化１５０】
2008519074.tif 000144
2-(メチルスルホンアミド)安息香酸メチル
塩化メタンスルホニル（3.4mL、44mmol）を、アントラニル酸メチル（5.0mL、39mmol）のピリジン（10mL、124mmol）溶液に加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応を1N塩酸（150mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（200mL×2）で抽出した。有機層を1N塩酸（100mL×2）およびブライン（50mL）で逐次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をイソプロピルアルコール50mLから結晶化した。固形物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧下で乾燥した。標題の化合物を淡紅色結晶として75％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝228.0。
【０１７０】
中間体123
【化１５１】
2008519074.tif 000145
2-(N-ベンジルメタン-2-イルスルホンアミド)安息香酸メチル
60％水素化ナトリウム/鉱油（650mg、16.3mmol）をヘキサン類で洗浄した後、N,N-ジメチルホルムアミド（50mL）に懸濁した。混合物を0℃に冷却した。2-(メチルスルホンアミド)安息香酸メチル（3.1g、13.5mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を混合物に撹拌しながら加えた。反応を撹拌しながら0℃に15分間維持した。ベンジルブロミド（1.9mL、15.9mmol）を混合物に滴下した。反応を室温で16時間撹拌した。反応を1N塩酸（50mL）でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（50mL×2）で抽出した。有機層を合わせ、水（50mL×2）およびブライン（30mL）で逐次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を無色透明の油状物として76％の収率で得た。MS m/e (M-CH4O+H)+＝288.1。
【０１７１】
中間体124
【化１５２】
2008519074.tif 000146
1-ベンジル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2,1-ベンゾチアジン-4-オン
60％水素化ナトリウム/鉱油（500mg、12.5mmol）をヘキサン類で洗浄してから、N,N-ジメチルホルムアミド（15mL）に懸濁した。混合物を0℃に冷却した。2-(N-ベンジルメタン-2-イルスルホンアミド)安息香酸メチル（3.25g、10.2mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液を混合物に滴下した。混合物を室温に温めた。反応を室温で3時間撹拌した。反応を1N塩酸（40mL）でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（40mL×2）で抽出した。合わせた有機層を水（40mL×2）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を明黄色固体として85％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝286.1。
【０１７２】
中間体125
【化１５３】
2008519074.tif 000147
4-(2,2,4-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,1-ベンゾチアジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-ベンジル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2,1-ベンゾチアジン-4-オン（1.51g、5.26mmol）をピリジン（50mL）に溶解した。N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジノン（1.24g、6.33mmol）を混合物に加えた後、ピペリジン（110μL、1.11mmol）を加えた。モレキュラーシーブを混合物に加えた。反応を室温で40時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主成分を単離し、画分を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（50mL）に溶解した。触媒量の50％含水10％パラジウム炭素を混合物に加えた。反応容器をParr装置に設置し、55psiの水素ガスを充填した。反応を室温で2時間振とうした。セライトを通して反応混合物を濾過した。新しい触媒を濾液に加えた。反応容器をParr装置に設置し、55psiの水素ガスを充填した。反応を室温で1時間振とうした。セライトを通して混合物を濾過した。三度目の新しい触媒を混合物に加えた。反応容器をParr装置に設置し、55psiの水素ガスを充填した。反応を室温で7.5時間振とうした。触媒を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を淡黄色固体として24％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝379.1。
【０１７３】
中間体126
【化１５４】
2008519074.tif 000148
2,2-ジオキソ-3-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-2,1-ベンゾチアジン-4-オン塩酸塩
4-(2,2,4-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,1-ベンゾチアジン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（175mg、0.46mmol）を4M塩化水素/1,4-ジオキサン（3.0mL、12.0mmol）に溶解した。反応を室温で45分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。標題の化合物を淡紅色固体として定量的収率で得た。MS m/e (M+H)+＝281.1。
【０１７４】
中間体127
【化１５５】
2008519074.tif 000149
4-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-フェニルウレイド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-アミノ-1-N-Boc-ピペリジン（760mg、3.79mmol）を、ジクロロメタン（40mL）と重炭酸ナトリウム水溶液（30mL）との混合物に溶解した。20％ホスゲン/トルエン溶液（10mL、18.9mmol）を混合物に激しく撹拌しながら加えた。反応を室温で40分間、激しく撹拌した。反応層を分離した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（30mL）に溶解した。N-フェニルグリシンエチルエステルを混合物に加えた。反応を還流温度で15時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（50mL）で希釈した。混合物を1N塩酸（50mL×3）およびブライン（30mL）で逐次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を淡黄色固体として63％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.47-7.26（m，5H）、4.30（s，1H）、4.16（q，J＝7.32，2H）、3.88（d，J＝12.81，2H）、3.81-3.69 (m ,1H）、2.89-2.70（m，2H）、1.83（dd，J1＝12.62，J2＝3.11，2H）、1.38（s，9H）、1.23（t，J＝7.14，3H）、1.19-1.03（m，2H）。
【０１７５】
中間体128
【化１５６】
2008519074.tif 000150
4-(2,5-ジオキソ-4-フェニルイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
トリエチルアミン（200μL、1.43mmol）を、4-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-フェニルウレイド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90mg、0.22mmol）のエタノール（1.8mL）溶液に加えた。反応を撹拌しながら60℃に3時間維持した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（20mL）で処理した後、減圧下で濃縮した。標題の化合物を白色固体として81％の収率で得た。MS m/e (M-C4H8+H)+＝304.2。
【０１７６】
中間体129
【化１５７】
2008519074.tif 000151
5-フェニル-3-(ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩
4-(3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-フェニルウレイド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（60mg、0.17mmol）を、4M塩化水素/1,4-ジオキサン溶液（2.0mL）に溶解した。反応を室温で30分間撹拌した。固形物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。標題の化合物を白色固体として定量的収率で得た。MS m/e (M+H)+＝260.2。
【０１７７】
中間体130
【化１５８】
2008519074.tif 000152
3-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸エチル
ピロ炭酸ジエチル（570μL、3.9mmol）を、2-アミノピリジン-3-カルボキサルデヒド（400mg、3.3mmol）のベンゼン（20mL）溶液に加えた。混合物を60℃に温め、4時間維持した。ピロ炭酸ジエチル（1mL、6.8mmol）を混合物に加えた。反応を60℃に温めて、1時間維持した。混合物を室温まで冷却した。ピロ炭酸ジエチル（1mL、6.8mmol）を混合物に加えた。反応を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色固体として58％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝195.1。
【０１７８】
中間体131
【化１５９】
2008519074.tif 000153
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-アミノ-1-N-Boc-ピペリジン（290mg、1.4mmol）を、3-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸エチル（240mg、1.2mmol）のメタノール（10mL）溶液に加えた。混合物を60℃に温めて、1.5時間維持した。混合物を室温まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（62mg、1.6mmol）を混合物に加えた。反応を室温で30分間撹拌した。トルエン（20mL）を混合物に加えた後、酢酸（1.0mL）を加えた。混合物を110℃に温めた。メタノールを反応混合物から追い出して、Dean-Starkトラップに集めた。混合物を110℃に5時間維持した。混合物を室温まで冷却し、16時間維持した。反応を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（30mL×2）で抽出した。合わせた有機分を水（30mL）およびブライン（20mL）で逐次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色固体として44％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝311.2。
【０１７９】
中間体132
【化１６０】
2008519074.tif 000154
3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン二塩酸塩
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（220mg、0.66mmol）の4N塩化水素/1,4-ジオキサン（5.0mL）懸濁液を、室温で45分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。エタノールおよび酢酸エチルからの結晶化により、標題の化合物を白色固体として62％の収率で得た。(M+H)+＝233.2。
【０１８０】
中間体133
【化１６１】
2008519074.tif 000155
[4-クロロ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-クロロ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（530mg、1.48mmol）および2,2,2-トリフルオロエチルアミン（1mL、12.5mmol）を、[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸と類似する反応スキームおよび手順に従って反応させた。標題の化合物を白色固体として20％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝374.0。
【０１８１】
中間体134
【化１６２】
2008519074.tif 000156
N-(3-ホルミルピリジン-2-イル)ピバルアミド
トリエチルアミン（7.6mL、54mmol）を、2-アミノピリジン-3-カルボキサルデヒド）4.45g、36mmol）のジクロロメタン（70mL）溶液に加えた。混合物を0℃に冷却した。塩化ピバロイル（5.3mL、43mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液を混合物に加えた。反応を室温に温めた。混合物を室温で63時間撹拌した。混合物を水（50mL×2）およびブライン（30mL）で逐次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物をオフホワイトの固体として90％の収率で得た。(M+H)+＝207.1。
【０１８２】
中間体135
【化１６３】
2008519074.tif 000157
4-(1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソ-1-(2-ピバルアミドピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ジイソプロピルアミン（6.0mL、43mmol）のテトラヒドロフラン（200mL）溶液を、-78℃に冷却した。2.5M n-ブチルリチウム/ヘキサン類溶液（17.0mL、43mmol）を混合物に滴下した。混合物を撹拌しながら-78℃に20分間維持した。4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（9.3g、36mmol）のテトラヒドロフラン（35mL）溶液を混合物に滴下した。混合物を-78℃に1.5時間維持した。別のフラスコで、60％水素化ナトリウム/鉱油（1.57g、39mmol）をヘキサン類中で洗浄してから、テトラヒドロフラン（70mL）に懸濁した。混合物を0℃に冷却した。N-(3-ホルミルピリジン-2-イル)ピバルアミド（6.74g、33mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液を混合物に滴下した。反応を撹拌しながら0℃に2時間維持した。混合物を室温まで温めた後、上記ブチルリチウム含有溶液に滴下した。反応混合物を撹拌しながら-78℃に2時間維持した。混合物を室温までゆっくり温めた。混合物を室温で14時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（100mL×2）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色泡状物として93％の収率で得た。(M+H)+＝464.2。
【０１８３】
中間体136
【化１６４】
2008519074.tif 000158
3-(ピペリジン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン二塩酸塩
濃塩酸（25mL、305mmol）を、撹拌しながら、4-(1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソ-1-(2-ピバルアミドピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（14.0g、30.2mmol）と水（75mL）との混合物に加えた。反応を加熱還流し、25時間維持した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから結晶化した。標題の化合物を白色固体として33％の収率で得た。(M+H)+＝230.2。
【０１８４】
中間体137
【化１６５】
2008519074.tif 000159
4-(1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソ-1-(4-ピバルアミドピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.33g、5.2mmol）およびN-(3-ホルミル-4-ピリジニル-2,2-ジメチルプロパンアミド（1.0g、4.7mmol）を、4-(1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソ-1-(2-ピバルアミドピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色泡状物として54％の収率で得た。(M+H)+＝464.2。
【０１８５】
中間体138
【化１６６】
2008519074.tif 000160
3-(ピペリジン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
濃塩酸（8.0mL、97mmol）を、撹拌しながら、4-(1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソ-1-(4-ピバルアミドピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.2g、2.6mmol）と水（24mL）との混合物に加えた。反応を加熱還流し、14時間維持した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（70mL）で処理してから、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから結晶化した。標題の化合物を白色固体として77％の収率で得た。(M+H)+＝230.1。
【０１８６】
中間体139
【化１６７】
2008519074.tif 000161
2-(メチルスルホンアミド)安息香酸メチル
アントラニル酸メチル（11.73g、77.6mmol）をピリジン（25mL、309mmol）に溶解した。混合物を0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（6.60mL、85.3mmol）を混合物に滴下した。反応混合物を室温まで温め、撹拌しながら終夜維持した。混合物を酢酸エチルで希釈した。物質を水で2回、1N塩酸で3回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過した後、濃縮した。残渣を50％ジエチルエーテル/ヘキサン類で摩砕した。固形物を濾別し、50％ジエチルエーテル-ヘキサン類で洗浄し、ヘキサン類で洗浄した後、高真空下で乾燥した。標題の化合物をオフホワイトの固体として88％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝227.9。
【０１８７】
中間体140
【化１６８】
2008519074.tif 000162
2,2-ジオキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-2,1-ベンゾチアジン-4-オン
窒素ブランケット下の乾燥丸底フラスコで、60％水素化ナトリウム/鉱油（1.05g、26mmol）をヘキサン類で洗浄してから、N,N-ジメチルホルムアミド（50mL）に懸濁した。混合物を0℃に冷却した。2-(メチルスルホンアミド)安息香酸メチル（5.0g、22mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を混合物に滴下した。反応を撹拌しながら0℃に25分間維持した。塩化2-(トリメチルシリル)エトキシメチルを混合物に滴下した。反応を、周囲温度までゆっくり温めながら、2時間撹拌した。反応を1N塩酸でクエンチした。物質を酢酸エチルで2回抽出した。物質を水およびブラインで逐次洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、予めヘキサン類で洗浄してからN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）に懸濁して0℃に冷却しておいた60％水素化ナトリウム/鉱油混合物（1.02g、26mmol）に滴下した。氷浴を取り除き、混合物を室温まで温めた。反応を撹拌しながら室温に終夜維持した。反応を1N塩酸でクエンチした。物質を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を水およびブラインで逐次洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を白色固体として72％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝326.0。
【０１８８】
中間体141
【化１６９】
2008519074.tif 000163
4-[2,2,4-トリオキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2λ6-2,1-ベンゾチアジン-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
N-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジノン（2.44g、12mmol）を1,2-ジクロロエタン（20mL）に溶解した。ピペリジン（1.2mL、12mmol）を混合物に加えた。反応を50℃に加熱し、撹拌しながら1.25時間維持した。混合物を室温まで冷却した。2,2-ジオキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-2,1-ベンゾチアジン-4-オン（2.0g、6.1mmol）のピリジン（5.0mL、62mmol）溶液を、混合物に加えた。反応を撹拌しながら室温に終夜維持した。物質をロータリーエバポレーター（roto-vapで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。物質を1N塩酸で3回、水で1回、逐次洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）で精製した。主要ピークを単離し、画分を濃縮乾固した。残渣をメタノール（40mL）に溶解した。触媒量の10％パラジウム炭素を溶液に加えた。反応容器をParr装置に設置し、60psiの水素ガスを充填した。反応を室温で終夜振とうした。セライトを通して混合物を濾過した。新しい触媒を濾液に加えた。反応容器をParr装置に設置し、60psiの水素ガスを充填した。反応を室温で7時間振とうした。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。物質をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）で精製した。主要ピークを単離し、画分を濃縮乾固した。残渣をメタノール（40mL）に溶解した。新しい触媒を混合物に加えた。反応容器をParr装置に設置し、60psiの水素ガスを充填した。反応を室温で終夜振とうした。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を黄色油状物として43％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝509.1。
【０１８９】
中間体142
【化１７０】
2008519074.tif 000164
4-[4-ヒドロキシ-2,2-ジオキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2λ6-2,1-ベンゾチアジン-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
標題の化合物を黄色油状物として85％の収率で得た。その物質を精製せずに次の工程に使用した。
【０１９０】
中間体143
【化１７１】
2008519074.tif 000165
3-ピペリジン-4-イル-1H-2,1-ベンゾチアジン2,2-ジオキシド・para-トルエンスルホン酸塩
4-[2,2,4-トリオキソ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2λ6-2,1-ベンゾチアジン-3-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（865mg、1.7mmol）をメタノール（25mL）に溶解した。混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（100mg、2.6mmol）を3回に分けて混合物に加えた。反応を0℃で3時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター（roto-vap）で濃縮した。残渣を1N塩酸で処理した。物質を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をベンゼン（20mL）に溶解した。p-トルエンスルホン酸一水和物（475mg、2.5mmol）を混合物に加えた。反応を加熱還流し、撹拌しながら1時間維持した。混合物を室温まで冷却した。固形物を濾別した。その粘着性固形物を熱イソプロピルアルコール（10mL）で処理した。混合物を室温まで冷却し、終夜静置した。固形物を濾別し、イソプロピルアルコールで洗浄してから、高真空下で乾燥した。標題の化合物を黄褐色固体として65％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝265.2。
【０１９１】
中間体144
【化１７２】
2008519074.tif 000166
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（7.6g、21mmol）を酢酸（100mL）に溶解した。その溶液に酢酸ナトリウム（4.2g、51mmol）を加えた。反応の発熱を制御するために反応容器を冷水浴に入れた。臭素（1.1mL、22mmol）を混合物に一度に加えた。反応を周囲温度で10分間撹拌した。混合物を1Nチオ硫酸ナトリウム水溶液（400mL）に注ぎ込んだ。物質を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を水およびブラインで逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を77％の収率で琥珀色油状物として得た。MS m/e (M-H)-＝440.0，442.0。
【０１９２】
中間体145
【化１７３】
2008519074.tif 000167
2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-ブロモ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル
亜硝酸イソアミル（2.3mL、17mmol）を、氷冷した2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（7.14g、16mmol）の5％酢酸/トルエン（280mL）溶液に滴下した。混合物を0℃で40分間撹拌した。酢酸カリウム（4.00g、41mmol）を混合物に加えた。混合物を室温までゆっくり温めた。反応を室温で14時間撹拌した。混合物を水で2回、ブラインで1回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を77％の収率で琥珀色油状物として得た。MS m/e (M+H)+＝455.0，457.0。
【０１９３】
中間体146
【化１７４】
2008519074.tif 000168
(S)-2-((7-ブロモ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（2.78g、6.1mmol）を、2-(S)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステルの製造と類似する方法で、標題の化合物に変換した。物質を琥珀色固体として96％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝383.0，385.0。
【０１９４】
中間体147
【化１７５】
2008519074.tif 000169
(S)-2-((7-ブロモ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
(S)-2-((7-ブロモ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（2.25g、5.8mmol）を2M塩化チオニル/ジクロロメタン（42mL、84mmol）に溶解した。反応を室温で2.0時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をトルエンで処理してから、ロータリーエバポレーター（roto-vap）で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色固体として99％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝404.9，403.0，406.9。
【０１９５】
中間体148
【化１７６】
2008519074.tif 000170
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
(S)-2-((7-ブロモ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（860mg、2.1mmol）をアセトニトリル（50mL）に溶解した。炭酸カリウム（625mg、4.5mmol）を混合物に加えた後、ネオペンチルアミン（800μL、6.78mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌しながら1.5時間維持した。混合物を室温まで冷却した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレーター（roto-vap）で濃縮した。残渣を、トルエン（50mL）と酢酸（3mL）との混合物に溶解した。混合物を加熱還流し、撹拌しながら37時間維持した。混合物をロータリーエバポレーター（roto-vap）で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を黄褐色固体として75％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝420.0，422.0。
【０１９６】
中間体149
【化１７７】
2008519074.tif 000171
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（160mg、0.38mmol）を、テトラヒドロフラン（5.0mL）とメタノール（5.0mL）との混合物に溶解した。水（5.0mL）を混合物に加えた後、水酸化リチウム一水和物（41mg、0.98mmol）を加えた。混合物を50℃に加熱し、撹拌しながら5時間維持した。混合物を室温まで冷却した。有機溶媒を減圧下で混合物から除去した。残った水相を水で希釈した後、1N塩酸1mLで中性にした。物質を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮乾固した。標題の化合物を黄褐色固体として定量的収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ＝0.77（s，9H）2.31-2.60（m，3H）2.91（dd，J＝16.47，8.42Hz，1H）2.98-3.05（m，1H）3.09（d，J＝13.54Hz，1H）3.47（d，J＝13.91Hz，1H）3.71-3.89（m，1H）4.39（d，J＝17.20Hz，1H）5.30（d，J＝17.20Hz，1H）7.25（s，1H）8.00（s，1H）。
【０１９７】
中間体150
【化１７８】
2008519074.tif 000172
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
(S)-2-((7-ブロモ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（860mg、2.1mmol）をアセトニトリル（50mL）に溶解した。炭酸カリウム（625mg、4.5mmol）を混合物に加えた後、ネオペンチルアミン（800μL、6.78mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌しながら1.5時間維持した。混合物を室温まで冷却した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。残渣を、トルエン（50mL）と酢酸（3mL）との混合物に溶解した。混合物を加熱還流し、撹拌しながら37時間維持した。混合物をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を黄褐色固体として75％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝420.0，422.0。
【０１９８】
中間体151
【化１７９】
2008519074.tif 000173
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル
2-(S)-(4-クロロメチル-7-ブロモ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（325mg、0.81mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解した。炭酸カリウム（310mg、2.2mmol）を2,2,2-トリフルオロエチルアミン（1.2mL、15mmol）と共に混合物に加えた。混合物を60℃に加熱し、撹拌しながら15時間維持した。混合物を室温まで冷却した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。残渣を、トルエン（10mL）と酢酸（600μL）との混合物に溶解した。混合物を加熱還流し、撹拌しながら22時間維持した。混合物をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。物質を水および重炭酸ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮乾固した。標題の化合物を琥珀色残渣として74％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝431.9，433.9。
【０１９９】
中間体152
【化１８０】
2008519074.tif 000174
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（250mg、0.58mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を明黄色固体として定量的収率で得た。MS m/e (M-H)-＝417.9，419.9。
【０２００】
中間体153
【化１８１】
2008519074.tif 000175
[4-メチル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（110mg、0.26mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）に溶解した。その混合物に窒素ガスを5分間通気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（6.0mg、0.01mmol）を混合物に加えた後、テトラメチルスズ（100μL、0.72mmol）を加えた。反応容器に窒素ガスを吹き込んでから、反応容器を密封した。反応を175℃で35分間のマイクロ波加熱にかけた。混合物を酢酸エチルで希釈した。物質を水およびブラインで逐次洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を白色固体として83％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝358.2。
【０２０１】
中間体154
【化１８２】
2008519074.tif 000176
[4-メチル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
[4-メチル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（70mg、196μmol）をテトラヒドロフラン（2.0mL）に溶解した。メタノール（2.0mL）を混合物に加えた後、水（2.0mL）を加え、次に水酸化リチウム水和物（20mg、477μmol）を加えた。反応を50℃まで温め、撹拌しながら1.5時間維持した。混合物を室温まで冷却した。有機溶媒をロータリーエバポレーター（rota-vap）で混合物から除去した。残った水相を水で希釈してから、1N塩酸（500μL）で中和した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機分を乾燥（MgSO4）し、濾過してから、濃縮乾固した。標題の化合物を白色固体として95％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝342.2。
【０２０２】
中間体155
【化１８３】
2008519074.tif 000177
2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル
2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-ブロモ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（350mg、0.77mmol）およびテトラメチルスズ（150μL、1.1mmol）を、[4-メチル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を淡黄色固体として68％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝389.1。
【０２０３】
中間体156
【化１８４】
2008519074.tif 000178
(S)-2-((7-メチル-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-メチル-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（230mg、0.59mmol）を、2-(S)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステルの製造と類似する方法で、標題の化合物に変換した。物質をオフホワイトの固体として98％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝319.2。
【０２０４】
中間体158
【化１８５】
2008519074.tif 000179
(S)-2-((7-メチル-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
(S)-2-((7-メチル-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（180mg、0.56mmol）をジクロロメタン（4.0mL）に溶解した。2M塩化チオニル/ジクロロメタン（4.0mL、8.0mmol）を混合物に加えた。反応を室温で2.5時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をトルエンで処理してから、ロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解してから、濃縮乾固した。標題の化合物を琥珀色固体として99％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝339.1。
【０２０５】
中間体159
【化１８６】
2008519074.tif 000180
[4-メチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル
2-(S)-(4-クロロメチル-7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（190mg、0.56mmol）および2,2,2-トリフルオロエチルアミン（45μL、0.56mmol）を、[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を琥珀色残渣として76％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝370.1。
【０２０６】
中間体160
【化１８７】
2008519074.tif 000181
[4-メチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[4-メチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（250mg、0.58mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として97％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝354.2。
【０２０７】
中間体161
【化１８８】
2008519074.tif 000182
[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロペニル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（100mg、0.24mmol）を2-プロパノール（1.0mL）に溶解した。その混合物に窒素ガスを5分間通気した。トリエチルアミン（60μL、0.43mmol）を混合物に加えた後、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)（19mg、0.02mmol）および2-プロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（41mg、0.28mmol）を加えた。反応容器に窒素ガスを吹き込んでから、反応容器を密封した。反応を150℃で30分間のマイクロ波加熱にかけた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を琥珀色固体として73％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝384.4。
【０２０８】
中間体162
【化１８９】
2008519074.tif 000183
[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロペニル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（100mg、0.26mmol）を、酢酸エチル（5.0mL）とメタノール（5.0mL）との混合物に溶解した。触媒量の10％パラジウム炭素を混合物に加えた。反応容器をParr装置に設置し、50psiの水素ガスを充填した。反応を室温で1時間振とうした。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。標題の化合物を褐色残渣として90％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝386.3。
【０２０９】
中間体163
【化１９０】
2008519074.tif 000184
[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（90mg、0.23mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として92％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝370.3。
【０２１０】
中間体164
【化１９１】
2008519074.tif 000185
[4-イソプロペニル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（400mg、0.92mmol）および2-プロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（165mg、1.1mmol）を、[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロペニル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を琥珀色油状物として71％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝394.1。
【０２１１】
中間体165
【化１９２】
2008519074.tif 000186
[4-イソプロピル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル
[4-イソプロペニル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（150mg、0.38mmol）を、[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として73％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝398.2。
【０２１２】
中間体166
【化１９３】
2008519074.tif 000187
[4-イソプロペニル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[4-イソプロペニル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（100mg、0.25mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物をオフホワイトの固体として98％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝380.2。
【０２１３】
中間体167
【化１９４】
2008519074.tif 000188
[4-イソプロピル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[4-イソプロピル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（105mg、0.26mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として99％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝382.2。
【０２１４】
中間体168
【化１９５】
2008519074.tif 000189
[4-エチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（150mg、0.35mmol）およびテトラエチルスズ（200μL、1.0mmol）を、[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-メチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を無色透明の油状物として28％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝384.2。
【０２１５】
中間体169
【化１９６】
2008519074.tif 000190
[4-エチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[4-エチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（105mg、0.26mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として73％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝368.3。
【０２１６】
中間体170
【化１９７】
2008519074.tif 000191
((S)-4-ブロモ-9-シクロプロピルメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸メチルエステル
(S)-2-((7-ブロモ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（630mg、1.6mmol）をアセトニトリル（5mL）に溶解した。炭酸カリウム（560mg、4.1mmol）を混合物に加えた後、(アミノメチル)シクロプロパン（700μL、8.1mmol)を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌しながら1.5時間維持した。混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。残渣を、トルエン（10mL）と酢酸（1mL）との混合物に溶解した。混合物を加熱還流し、撹拌しながら18時間維持した。混合物をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を黄褐色固体として64％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝406.0，408.0。
【０２１７】
中間体171
【化１９８】
2008519074.tif 000192
((S)-4-ブロモ-9-シクロプロピルメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸
((S)-4-ブロモ-9-シクロプロピルメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸メチルエステル（290mg、0.71mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を黄色固体として96％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝390.0，392.0。
【０２１８】
中間体172
【化１９９】
2008519074.tif 000193
[(S)-4-ブロモ-9-(2-メトキシ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
(S)-2-((7-ブロモ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（400mg、0.99mmol）および2-メトキシエチルアミンを、((S)-4-ブロモ-9-シクロプロピルメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を黄褐色固体として66％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝408.1，410.0。
【０２１９】
中間体173
【化２００】
2008519074.tif 000194
[(S)-4-ブロモ-9-(2-メトキシ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
[(S)-4-ブロモ-9-(2-メトキシ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（265mg、0.65mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を黄褐色固体として89％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝394.1，396.0。
【０２２０】
中間体174
【化２０１】
2008519074.tif 000195
N-(6-フルオロピリジン-2-イル)ピバルアミド
6-フルオロピリジン-2-アミン（13.1g、117mmol）を無水ピリジン（100mL）に溶解し、0℃に冷却した後、塩化トリメチルアセチル（15.9mL、129mmol）を2分間かけて素速く滴下した。5分後に、得られたスラリーを室温で終夜撹拌した。溶媒の一部をロータリーエバポレーター（rotary vacuum）で除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム（200mL）とEtOAc（200mL）とに分配した。分離後に、有機層をブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮し、25〜75％EtOAc/ヘキサン類（1400mL）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、予期した生成物を白色固体として得た（21.4g、収率93％）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.29（s，9H）、6.63（dd，J＝8.06，2.01Hz，1H）、7.76（q，J＝8.14Hz，1H）,7.85（s，1H）、8.09（dd，J＝8.06，1.76Hz，1H）；質量分析：197.15 (MH+)，計算値（C10H13FN2Oとして）196.1。
【０２２１】
中間体175
【化２０２】
2008519074.tif 000196
N-(6-フルオロ-3-ホルミルピリジン-2-イル)ピバルアミド
N-(6-フルオロピリジン-2-イル)ピバルアミド（1.67g、8.5mmol）を室温のTHF（15mL）に溶解し、その無色溶液を-78℃に冷却した後、t-BuLi（10.3mL、1.7Mヘプタン溶液、17.4mmol）を窒素ガス下に10分間かけて滴下した。得られた黄色溶液を-78℃で3時間撹拌し続けた後、DMF（2.0mL、25.5mmol）を5分間かけて滴下した。その明黄色溶液を-78℃でさらに30分間撹拌した。次に、その混合物を飽和NH4Cl（30mL）でクエンチし、H2O/EtOAc（100mL/100mL）に分配した。分離後に、有機相をブライン（30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮し、25〜50％EtOAc/ヘキサン類（1400mL）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、予期した生成物を白色固体（343mg、収率18％）として得ると共に、出発物質（622mg）を回収した；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.23-1.30（s，9H）、8.12（s，1H）、8.18-8.27（m，2H）、10.13（s，1H）；質量分析：225.13 (MH+)，計算値（C11H13FN2O2として）224.1。
【０２２２】
中間体176
【化２０３】
2008519074.tif 000197
4-(1-(6-フルオロ-2-ピバルアミドピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
無水THF（10mL）中のジイソプロピルアミン（0.47mL、3.35mmol）に、n-BuLi（2.5Mヘプタン溶液、1.4mL、3.48mmol）を-78℃、N2下で10分間かけて滴下した。15分後に、THF（10mL）中の4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（861mg、3.35mmol）を-78℃で10分間かけて加えた。得られた混合物を45分間撹拌した。同時に、乾燥機で乾燥したもう一つの丸底フラスコで、N-(6-フルオロ-3-ホルミルピリジン-2-イル)ピバルアミド（500mg、2.23mmol）を無水THF（10mL）に溶解し、THF（10mL）中のNaH（60％鉱油中、93.7mg、2.34mmol）に  ℃で滴下した。得られた黄色懸濁液をN2下に0℃で1時間撹拌した後、-78℃の上記陰イオン溶液に、シリンジを通して10分間かけて移した。得られた懸濁液を-78℃で1時間撹拌し続けた。飽和NH4Cl（50mL）でクエンチし、EtOAc（100mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮し、20〜75％EtOAc/ヘキサン類（1000mL）、75〜100％EtOAc/ヘキサン類（600mL）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製することにより、予期した分離不可能な立体異性体混合物を白色生成物（536mg、収率50％）として得ると共に、出発物質N-(6-フルオロ-3-ホルミルピリジン-2-イル)ピバルアミド（140mg）を回収した；質量分析：482.23 (MH+)，計算値（C24H36FN3O6として）481.26。
【０２２３】
中間体177
【化２０４】
2008519074.tif 000198
7-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン塩酸塩
MeOH（1mL）およびH2O（1mL）中の4-(1-(6-フルオロ-2-ピバルアミドピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（238mg、0.494mmol）と濃HCl（1mL）との混合物を、N2下で終夜還流した。溶媒をロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で除去し、黄色固体である残渣を冷EtOH（3mL×2）で摩砕し、濾過し、減圧下で乾燥することにより、予期した生成物を黄色固体（139mg、収率99％）として得た；1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 1.27（s，1H）、1.83-1.95（m，2H）、2.13（d，J＝14.10Hz，2H）,3.06-3.18（m，3H）、3.49（d，J＝12.84Hz，2H）、6.47（d，J＝8.81Hz，1H）、7.69（s，1H）、7.85（d，J＝9.06Hz，1H）；質量分析：248.13 (MH+)，計算値（C13H14FN3Oとして）247.11。
【０２２４】
中間体178
【化２０５】
2008519074.tif 000199
2-ブロモ-5-フルオロベンゼンアミン
1-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロベンゼン（5.0g、22.7mmol）のHOAc/EtOH（20mL/20mL）溶液に鉄粉を室温で一度に加えた。その混合物にN2を5分間通気してから、2時間還流した。溶媒の一部をロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で除去してから、残渣をNaOH水溶液（10N、200mL）とEt2O（200mL）とに分配した。分離後に、有機相をH2O（50mL）、ブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮することにより、予期した生成物を明黄褐色油状物（定量的収率）として得た。これは、それ以上精製しなくても、次のステップに使用するのに十分な純度だった；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 4.15（s，1H）、6.34（td，J＝8.44，2.77Hz，1H）,6.46（dd，J＝10.20，2.90Hz，1H）、7.31（dd，J＝8.81，5.79Hz，1H）；質量分析：189.94 (MH+)，計算値（C6H5BrFNとして）188.96。
【０２２５】
中間体179
【化２０６】
2008519074.tif 000200
N-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピバルアミド
塩化トリメチルアセチル（4.2mL、34.1mL）を、2-ブロモ-5-フルオロベンゼンアミン（4.31g、22.7mmol）のCH2Cl2（50mL）溶液に室温で素速く滴下した後、DIEA（7.9mL、45.4mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、HCl（1N、200mL）とEtOAc（250mL）とに分配した。分離後に、有機相をブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮し、20〜40％EtOAc/ヘキサン類（1200mL）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、予期した生成物を無色の油状物（6.07g、収率98％）として得た；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.33（s，9H）、6.69（ddd，J＝8.81，7.55，3.02Hz，1H）、7.45（dd，J＝8.81，5.79Hz，1H）、8.04（s，1H）、8.28（dd，J＝11.08，3.02Hz，1H）；質量分析：274.04 (MH+)，計算値（C11H13BrFNOとして）273.02。
【０２２６】
中間体180
【化２０７】
2008519074.tif 000201
N-(5-フルオロ-2-ホルミルフェニル)ピバルアミド
N-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピバルアミド（2.4g、8.75mmol)を室温のTHF（30mL）に溶解し、その無色の溶液を-78℃に冷却した後、t-BuLi（10.3mL、1.7Mヘプタン溶液、17.4mmol）をN2下で10分間かけて迅速に滴下した。得られた黄色溶液を-78℃で1時間撹拌し続けた後、DMF（2.7mL、35.0mmol）を5分間かけて滴下した。その明黄色溶液を-78℃でさらに30分間撹拌した。次に、その混合物を飽和NH4Cl（30mL）でクエンチし、Et2O（150mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮し、25〜50％EtOAc/ヘキサン類（1400mL）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、予期した生成物を白色固体として得た（1.03g、収率53％）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.30（s，9H）、6.80-6.86（m，1H）、7.63（dd，J＝8.56，6.04Hz，1H）、8.53（dd，J＝12.21，2.39Hz，1H）、9.83（s，1H）、11.54（s，1H）；質量分析：224.16(MH+)，計算値（C12H14FNO2として）223.1。
【０２２７】
中間体181
【化２０８】
2008519074.tif 000202
4-(1-(4-フルオロ-2-ピバルアミドフェニル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
手順は、4-(1-(6-フルオロ-2-ピバルアミドピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルの合成と同じとした。この反応により、分離不可能な立体異性体混合物、4-(1-(4-フルオロ-2-ピバルアミドフェニル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。その粗製化合物を、これ以上精製することなくそのまま次のステップに使用した。質量分析：481.25 (MH+)，計算値（C25H37FN2O6として）480.26。
【０２２８】
中間体182
【化２０９】
2008519074.tif 000203
7-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩
手順は、7-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成と同じとし、予期した生成物7-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩を、白色固体として、2段階を経て41％の収率で得た；1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 1.84-1.96（m，2H）、2.15（d，J＝14.10Hz，2H）、3.07-3.16（m，3H）、3.50（d，J＝12.84Hz，2H）、6.98-7.05（m，2H）、7.69（dd，J＝8.56，5.79Hz，1H）、7.78（s，1H）；質量分析：247.12 (MH+)，計算値（C14H15FN2Oとして）246.12。
【０２２９】
中間体183
【化２１０】
2008519074.tif 000204
(2-アミノ-4-クロロフェニル)メタノール
THF（15mL）中の2-アミノ-4-クロロ安息香酸メチル（1.5g,8.08mmol）を、LAH（429mg、11.3mmol）のTHF（10mL）懸濁液に、N2下、0℃で10分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌してから、反応を0℃にて飽和Na2SO4（50mL）でクエンチし、Et2O（70mL×2）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮することにより、予期した生成物を白色固体として得た（874mg、収率69％）；1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 4.50（s，2H）、6.58（dd，J＝8.06，2.01Hz，1H）、6.70（d，J＝2.01Hz，1H）、7.01（d，J＝8.06Hz，1H）；質量分析：157.06 (MH+)，計算値（C7H8ClNOとして）157.03。
【０２３０】
中間体184
【化２１１】
2008519074.tif 000205
N-(5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピバルアミド
塩化トリメチルアセチル（0.72mL、5.82mmol）を、CH2Cl2（20mL）およびTHF(6mL）中の(2-アミノ-4-クロロフェニル)メタノール（874mg、5.55mmol）に、0℃で素速く滴下した後、DIEA（2.41mL、13.9mmol）を加えた。得られた混合物を30分間撹拌した。次に、その混合物を飽和NaHCO3 (50mL）とCH2Cl2（100mL）とに分配した。分離後に、有機相をブライン（30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮することにより、予期した粗生成物を得た（1.34，収率100％）。これは、次のステップに使用するのに十分な純度だった。質量分析：242.08 (MH+)，計算値（C12H16ClNO2として）241.09。
【０２３１】
中間体185
【化２１２】
2008519074.tif 000206
N-(5-クロロ-2-ホルミルフェニル)ピバルアミド
塩化クロム酸ピリジニウム（1.67g、7.77mmol）を、CH2Cl2（100mL）中のN-(5-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピバルアミド（1.34g、5.55mmol）に、0℃で加えた。5分後に、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次に、CH2Cl2（100mL）を使って、それを薄いシリカゲルパッドに通し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮し、20〜40％EtOAc/ヘキサン類（800mL）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、予期した生成物を白色固体として得た（937mg、収率70％）。1H NMR（400MHz，クロロホルム-D）δppm 1.28-1.34（s，9H）、7.15（dd，J＝8.31，2.01Hz，1H）、7.53-7.59（m，1H）、8.87（d，J＝2.01Hz，1H）、9.84-9.88（m，1H）、11.42（s，1H）；質量分析：240.07 (MH+)，計算値（C12H14ClNO2として）239.07。
【０２３２】
中間体186
【化２１３】
2008519074.tif 000207
4-(1-(4-クロロ-2-ピバルアミドフェニル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
反応手順は、4-(1-(6-フルオロ-2-ピバルアミドピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成と同じとした。この反応により、4-(1-(4-クロロ-2-ピバルアミドフェニル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル立体異性体混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として得た（総収率73％）。これを次のステップにそのまま使用した。質量分析：497.19 (MH+)，計算値（C25H37ClN2O6として）496.23。
【０２３３】
中間体187
【化２１４】
2008519074.tif 000208
7-クロロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩
手順は、7-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成と同じとした。反応後に、溶媒の一部をロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で除去したところ、予期した生成物が溶液から析出した。これを濾過し、EtOHで洗浄することにより、白色固体を得た（収率71％）。1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 1.83-1.94（m，2H）、2.14（d，J＝12.84Hz，2H）、3.07-3.19（m，3H）、3.48（s，1H）、3.51（d，J＝3.02Hz，1H）、7.18-7.23（m，J＝6.30，4.34，2.20，2.01Hz，1H）、7.30-7.35（m，1H）、7.59-7.65（m，1H）、7.74-7.78（m，1H）；質量分析：263.07 (MH+)，計算値（C14H15ClN2Oとして）262.09。
【０２３４】
中間体188
【化２１５】
2008519074.tif 000209
(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)メタノール
THF（50mL）中の2-アミノ-4,5-ジフルオロ安息香酸（5.37g、31.0mmol）を、LAH（1.65g、43.5mmol）のTHF（15mL）懸濁液に、室温、N2下で10分間かけて滴下した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。次に、混合物を0℃に冷却し、飽和Na2SO4 (100mL）でクエンチし、Et2O（100mL×2）で抽出し、合わせた有機層をブライン（60mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮することにより、予期した粗生成物を褐色固体として得た。これは、それ以上精製しなくても、次のステップに使用するのに十分な純度だった。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 4.07（s，1H）、4.56（s，2H）、6.46（dd，J＝11.71，6.92Hz，1H）、6.87（dd，J＝10.58，8.56Hz，1H）；質量分析：160.04 (MH+)，計算値（C7H7F2NOとして）159.05。
【０２３５】
中間体189
【化２１６】
2008519074.tif 000210
N-(4,5-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピバルアミド
塩化トリメチルアセチル（4.01mL、32.55mmol）を、粗製(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)メタノールのCH2Cl2/THF（50mL/10mL）溶液に、0℃で加えた後、DIEA（10.8mL、62mmol）を加えた。得られた混合物を30分間撹拌した後、飽和NaHCO3（100mL）とCH2Cl2（150mL）とに分配した。分離後に、有機相をブライン（40mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮することにより、予期した生成物を得た。これは、それ以上精製しなくても、次のステップに使用するのに十分な純度だった；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.28（s，9H）、4.62（s，2H）、6.94（dd，J＝10.20，8.44Hz，1H）、8.08（dd，J＝12.72，7.68Hz，1H）、9.04（s，1H）；質量分析：244.11 (MH+)，計算値（C12H15F2NO2として）243.11。
【０２３６】
中間体190
【化２１７】
2008519074.tif 000211
N-(4,5-ジフルオロ-2-ホルミルフェニル)ピバルアミド
塩化クロム酸ピリジニウム（9.36g、43.4mmol）を、粗製N-(4,5-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピバルアミドのCH2Cl2（150mL）溶液に、室温で加えた。黄色溶液が10分間で暗褐色に変化した。その混合物を3時間撹拌し続けた後、CH2Cl2（50mL×2）を使って薄いシリカゲルパッドを通した。合わせた有機溶液をロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮し、20〜60％EtOAc/ヘキサン類（1300mL）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、予期した生成物を褐色固体として得た（1.91g、3段階を経て収率26％）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.29（s，9 H)、7.42-7.48（m，1H）、8.75（dd，J＝13.35，7.30Hz，1H）、9.77-9.80（m，1H）、11.40（s，1H）；質量分析：242.08 (MH+)，計算値（C12H13F2NO2として）241.09。
【０２３７】
中間体200
【化２１８】
2008519074.tif 000212
4-(1-(4,5-ジフルオロ-2-ピバルアミドフェニル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
反応手順は、4-(1-(6-フルオロ-2-ピバルアミドピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成と同じとした。この反応により、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、分離不可能な4-(1-(4,5-ジフルオロ-2-ピバルアミドフェニル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル立体異性体混合物を白色固体として得て（総収率70％）、それを次のステップに使用した。質量分析：499.19 (MH+)，計算値（C25H36F2N2O6として）498.25。
【０２３８】
中間体201
【化２１９】
2008519074.tif 000213
6,7-ジフルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩
手順は、7-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成と同じとした。反応後に、溶媒の一部をロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で除去したころ、予期した生成物が溶液から析出した。これを濾過し、エタノールで洗浄することにより、白色固体を得た（収率77％）；1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 1.81-1.93（m，2H）、2.13（d，J＝2.01Hz，2H）、3.07-3.19（m，4H）、3.50（d，J＝14.35Hz，2H）、7.16-7.23（m，1H）、7.55-7.62（m，1H）、7.71-7.77（m，1H）；質量分析：265.07 (MH+)，計算値（C14H14F2N2Oとして）264.11。
【０２３９】
中間体202
【化２２０】
2008519074.tif 000214
3-クロロ-2-ニトロ安息香酸メチル
メタノール/アセトニトリル（20mL/20mL）中の3-クロロ-2-ニトロ安息香酸（3.15g、15.6mmol）に、TMSCHN2（2Nヘキサン類溶液、11.7mL、および23.4mmol）を、0℃、N2下で、10分間かけて、黄色が持続するようになるまで滴下した。その混合物を20分間撹拌し続けた後、過剰のTMSCHN2をつぶすために、黄色が消えるまで、HOAcを滴下した。溶媒の一部をロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で除去したところ、生成物が溶液から明黄色固体として析出した。これを濾過し、Et2O（2mL×2）で洗浄することにより、予期した生成物を白色固体として得た（2.5g、収率74％）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 3.91（s，3H）、7.51（t，J＝8.06Hz，1H）、7.70（dd，J＝8.06，1.26Hz，1H）、7.97（dd，J＝7.81，1.26Hz，1H）；質量分析：216.02 (MH+)，計算値（C8H6ClNO4として）215.00。
【０２４０】
中間体203
【化２２１】
2008519074.tif 000215
2-アミノ-3-クロロ安息香酸メチル
鉄粉（1.94g、34.8mmol）を3-クロロ-2-ニトロ安息香酸メチル（2.5g、11.6mmol）のEtOH/HOAc（100mL/100mL）溶液に室温で加え、次にその懸濁液をN2下で2時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒の一部をロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で除去し、その結果生じた残渣をH2O/EtOAc（200mL/300mL）に分配した。分離した有機相をNaOH水溶液（1N、50mL）、ブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮することにより、予期した生成物を黄褐色油状物として得た（1.7g、収率79％）。これは、実験台に静置しておくとワックスタイプの固体になった。この粗生成物は、それ以上精製しなくても、次のステップに使用するのに十分な純度だった；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 3.86（s，3H）、6.25（s，2H）、6.57（t，J＝7.93Hz，1H）、7.39（dd，J＝7.81，1.51Hz，1H）、7.79（dd，J＝8.06，1.51Hz，1H）；質量分析：185.95 (MH+)，計算値（C8H8ClNO2として）185.02。
【０２４１】
中間体204
【化２２２】
2008519074.tif 000216
(2-アミノ-3-クロロフェニル)メタノール
2-アミノ-3-クロロ安息香酸メチル（1.7g、9.16mmol）のTHF（40mL）溶液を、LAH（521mg、13.7mmol）のTHF(15mL）懸濁液に、N2下、室温で10分間かけて滴下し、2時間撹拌した。反応を0℃にて飽和Na2SO4（10mL）で注意深くクエンチし、Et2O（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮することにより、予期した生成物を黄色固体として得た（1.08g、75％）。これは、それ以上精製しなくても、次のステップに使用するのに十分な純度だった；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.65（s，1H）、4.59-4.70（m，4H）、6.60-6.65（m，1H）、6.96（dd，J＝7.55，1.26Hz，1H）、7.19-7.25（m，1H）；質量分析：158.02 (MH+)，計算値（C7H8ClNO2として）157.03。
【０２４２】
中間体205
【化２２３】
2008519074.tif 000217
N-(2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピバルアミド
CH2Cl2（15mL）中の粗製(2-アミノ-3-クロロフェニル)メタノール（1.08g、6.88mmol）に、塩化トリメチルアセチル（0.89mL、7.23mmol）を素速く滴下した後、DIEA（2.4mL、13.8mmol）を0℃で加えた。5分後に、反応混合物を室温で1時間撹拌した。通常の水性後処理により、予期した生成物を白色固体として得た（1.58g、収率95％）。これは、次にステップに使用するのに十分な純度だった；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.30（s，9H）、3.35（s，2H）、4.36（d，J＝6.29Hz，1H）、7.06-7.22（m，J＝7.81，7.81Hz，1H）、7.29-7.33（m，2H）、7.58（s，1H）；質量分析：242.08 (MH+)，計算値（C12H16ClNO2として）241.09。
【０２４３】
中間体206
【化２２４】
2008519074.tif 000218
N-(5-クロロ-2-ホルミルフェニル)ピバルアミド
塩化クロム酸ピリジニウム（1.19g、5.5mmol）を、N-(2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピバルアミド（884mg、3.67mmol）のCH2Cl2（100mL）溶液に0℃で加えた。5分後に混合物を室温で3時間撹拌した。CH2Cl2（100mL×2）を使ってシリカゲルの薄いパッド層に反応混合物を通し、ロータリーエバポレーター（rotary vacuo）で濃縮し、20〜50％EtOAc/ヘキサン類（1000mL）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製することにより、予期した生成物を白色固体として得た（414mg、収率47％）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.37（s，9H）、7.30（t，J＝7.81Hz，1H）、7.64（dd，J＝7.93，1.39Hz，1H）、7.77（dd，J＝7.55，1.51Hz，1H）、8.25（s，1H）、9.84（s，1H）；質量分析：240.08 (MH+)，計算値（C12H14ClNO2として）239.07。
【０２４４】
中間体207
【化２２５】
2008519074.tif 000219
4-(1-(3-クロロ-2-ピバルアミドフェニル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
反応手順は、4-(1-(6-フルオロ-2-ピバルアミドピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成と同じとした。この反応により、4-(1-(3-クロロ-2-ピバルアミドフェニル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの分離不可能な立体異性体混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、白色固体として得た（収率56％）。質量分析：497.22 (MH+)，計算値（C25H37ClN2O6として）496.23。
【０２４５】
中間体208
【化２２６】
2008519074.tif 000220
8-クロロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩
手順は、7-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成と同じとした。反応後に、溶媒の一部をロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で除去したところ、予期した生成物を溶液から固体として析出した。これを濾過し、エタノールで精製することにより、予期した生成物8-クロロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩を白色固体として得た（収率71％）；1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 1.85-1.96（m，2H）、2.17（d，J＝13.85Hz，2H）、3.10-3.20（m，4H）、3.46-3.54（m，2H）、7.23（t，J＝7.81Hz，1H）、7.59-7.64（m，2H）、7.81（s，1H）；質量分析：263.08 (MH+)，計算値（C14H15ClN2Oとして）262.09。
【０２４６】
中間体209
【化２２７】
2008519074.tif 000221
2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸メチル
メタノール/アセトニトリル（10mL/10mL）中の2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸（712mg、3.85mmol）に、TMSCHN2を0℃、N2下で、黄色が持続するようになるまで滴下し、さらに30分間撹拌した。次に、その黄色が消えるまで、反応を0℃にてHOAcでクエンチした。溶媒の一部をロータリーエバポレーター（rotary vacuum）で除去し、残渣を少量のEtOAcに溶解し、30〜50％EtOAc/ヘキサン類（600mL）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、予期した生成物2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸メチルを得た（716mg、収率94％）。これをステップ2で使用した；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 3.96（s，3H）、7.40-7.48（m，1H）、7.58（td，J＝8.31，5.54Hz，1H）、7.94（d，J＝8.31Hz，1H）；質量分析：200.05 (MH+)，計算値（C8H6FNO4として）199.03。
【０２４７】
中間体210
【化２２８】
2008519074.tif 000222
2-アミノ-6-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸メチル（715mg、3.59mmol）をEtOH/HOAc/（10mL/10mL）に溶解した後、鉄粉（602mg、10.8mmol）を室温で加えた。得られた混合物をN2下で2時間還流した。室温まで冷却した後、その褐色懸濁液をH2O（30mL）とEt2O（100mL）とに分配した。分離後、水溶液をEt2O（50mL）で抽出した。合わせた有機層を1N NaOH（50mL×3）、ブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮することにより、予期した生成物2-アミノ-6-フルオロ安息香酸メチルを無色の油状物として得た。これは、静置するとワックスタイプの固体になった。この粗製化合物は、それ以上精製しなくても、次のステップに使用するのに十分な純度だった；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 3.89（s，3H）、5.67（s，2H）、6.34（ddd，J＝11.58，8.06，1.01Hz，1H）、6.41（d，J＝8.31Hz，1H）、7.13（td，J＝8.18，5.79Hz，1H）；質量分析：170.06 (MH+)，計算値（C8H8FNO2として）169.05。
【０２４８】
中間体211
【化２２９】
2008519074.tif 000223
(2-アミノ-6-フルオロフェニル)メタノール
最後のステップで得た粗製化合物2-アミノ-6-フルオロ安息香酸メチルをTHF（15mL）に溶解したものを、LAH（204mg、5.39mmol）の懸濁液に、室温で5分間かけて滴下した。混合物を1時間撹拌した後、0℃に冷却し、飽和Na2SO4でクエンチし、Et2O（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮することにより、予期した粗生成物(2-アミノ-6-フルオロフェニル)メタノールを褐色固体として得た（268.1mg）。これは、それ以上精製しなくても、次のステップに使用するのに十分な純度だった；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.64（s，1H）、4.30（s，2H）、4.75（s，2H）、6.39-6.47（m，2H）、7.02（td，J＝8.18，6.30Hz，1H）；質量分析：142.08 (MH+)，計算値（C7H8FNOとして）141.06。
【０２４９】
中間体212
【化２３０】
2008519074.tif 000224
N-(3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピバルアミド
塩化トリメチルアセチル（0.25mL、1.99mmol）を、(2-アミノ-6-フルオロフェニル)メタノール（268mg、1.90mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液に0℃で加えた後、DIEA（1.0mL、5.7mmol）を加えた。混合物を1時間撹拌した後、通常の水性後処理により、予期した粗生成物N-(3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピバルアミドを無色の油状物として得た（415mg、収率97％）。これを、次のステップにそのまま使用した；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.29（s，9H）、2.64（s，1H）、4.78（d，J＝4.78Hz，2H）、6.75-6.84（m，1H）、7.23（td，J＝8.62，5.92Hz，1H）、7.86（d，J＝8.31Hz，1H）、8.97（s，1H）；質量分析：226.11 (MH+)，計算値（C12H16FNO2として）225.12。
【０２５０】
中間体213
【化２３１】
2008519074.tif 000225
N-(3-フルオロ-2-ホルミルフェニル)ピバルアミド
塩化クロム酸ピリジニウム（596mg、2.76mmol）を、N-(3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピバルアミド（415mg、1.84mmol）のCH2Cl2（50mL）溶液に0℃で加えた。5分後に混合物を室温で3時間撹拌した。CH2Cl2（50mL×2）を使ってシリカゲルの薄いパッド層に反応混合物を通し、ロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で濃縮し、20〜50％EtOAc/ヘキサン類（600mL）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製することにより、予期した生成物N-(3-フルオロ-2-ホルミルフェニル)ピバルアミドを白色固体として得た（396mg、5段階を経て収率46％）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm 1.33（s，9H）、6.76-6.83（m，1H）、7.54（td，J＝8.44，6.55Hz，1H）、8.56（d，J＝8.56Hz，1H）、10.38（s，1H）、11.57（s，1H）；質量分析：224.11 (MH+)，計算値（C12H14FNO2として）223.1。
【０２５１】
中間体214
【化２３２】
2008519074.tif 000226
4-(1-(2-フルオロ-6-ピバルアミドフェニル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
反応手順は、4-(1-(6-フルオロ-2-ピバルアミドピリジン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成と同じとした。この反応により、予期した粗生成物4-(1-(2-フルオロ-6-ピバルアミドフェニル)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-3-オキソプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの立体異性体混合物を無色の油状物として得た。これを、それ以上精製せずに、次のステップにそのまま使用した。質量分析：481.24 (MH+)，計算値（C25H37FN2O6として）480.26。
【０２５２】
中間体215
【化２３３】
2008519074.tif 000227
5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩
手順は、7-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オンの合成と同じとした。反応後に、溶媒を一部をロータリーエバポレーター（rotary vaccum）で除去したところ、予期した生成物が溶液から固体として析出した。これを濾過し、エチルエタノールで洗浄することにより、予期した生成物5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩を白色固体として得た（2段階を経て収率43％）；1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 1.85-1.96（m，2H）、2.16（d，J＝14.10Hz，2H）、3.16（td，J＝13.03，2.90Hz，3H）、3.51（dd，J＝10.58，2.01Hz，2H）、4.55（s，1H）、6.94-6.99（m，1H）、7.13（d，J＝8.31Hz，1H）、7.48（td，J＝8.31，5.79Hz，1H）、7.90（s，1H）；質量分析：247.11 (MH+)，計算値（C14H15FN2Oとして）246.12。
【実施例１】
【０２５３】
【化２３４】
2008519074.tif 000228
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-アミド
炭酸カリウム（25mg、0.18mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(3-アセチル-9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-アミド（19mg、0.03mmol）の溶液に加えた。反応を室温で1.25時間撹拌した。反応を1N塩酸（5mL）でクエンチした。メタノールを減圧下で混合物から除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物をジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物をオフホワイトの固体として90％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.64（s，1H）、7.18（m，6H）、7.06（m，1H）、6.96（t，J＝7.1，1H）、6.84（m，2H）、6.67（m，1H）、6.24（d，J＝5.9，1H）、5.40（m，1H）、4.96（d，J＝14.6，1H）、4.76（d，J＝17.2，1H）、4.58（m，2H）、4.15（m，5H）、3.83（d，J＝13.2，1H）、3.46（dd，J1＝3.1，J2＝16.7，1H）、2.98（m，3H）、1.78（m，4H）。MS m/e (M+H)+＝564.3。
【実施例２】
【０２５４】
【化２３５】
2008519074.tif 000229
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(9-メチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-アミド
触媒量の10％パラジウム炭素を、メタノール（6mL）および酢酸エチル（3mL）中の(3-アセチル-9-メチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル（30mg、0.07mmol）と酢酸（20μL、0.35mmol）との混合物に加えた。反応容器をParr水素添加装置に設置し、50psiの水素ガスを充填した。反応混合物を室温で1.5時間振とうした。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（3mL）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（1mL）で処理した。20％ホスゲン/トルエン（48μL、0.09mmol）を混合物に加えた。反応を室温で5分間撹拌した。酢酸4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジニウム（25mg、0.09mmol）を混合物に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。ホスゲン溶液20μLを混合物に追加し、その15分後に、酢酸4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジニウム20mgを追加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応層を分離した。有機分を1N塩酸（5mL×2）、およびブライン（5mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（3mL）に溶解した。炭酸カリウム（25mg、0.18mmol）を混合物に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応を数滴のトリフルオロ酢酸でクエンチした。C18分取用HPLC（アセトニトリル-水-トリフルオロ酢酸）により、標題の化合物を白色固体として16％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.94（s，1H）、7.17（m，2H）、7.06（t，J＝7.1，2H）、6.93（m，2H）、6.82（d，J＝9.2，1H）、6.66（d，J＝7.3，1H）、6.19（d，J＝5.9，1H）、5.37（m，1H）、5.16（m，1H）、5.03 (d J＝17.2，1H）、4.59（m，1H）、4.34（s，3H）、4.19（m，2H）、3.42（m，1H）、2.94（m，4H）、1.80（m，4H）。MS m/e (M+H)+＝488.4。
【実施例３】
【０２５５】
【化２３６】
2008519074.tif 000230
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
炭酸N,N'-ジスクシンイミジル（55mg、0.21mmol）を、ジクロロメタン（3mL）中の7-(R)-アミノ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン（60mg、0.18mmol）とトリエチルアミン（150μL、1.1mmol）との混合物に加えた。反応を室温で30分間撹拌した。酢酸4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジニウム（65mg、0.22mmol）を反応混合物に加えた。反応を、HPLCで完了したと判断されるまで（1.75時間）撹拌した。混合物を水（5mL×2）およびブライン（5mL×1）で逐次洗浄した。有機分を減圧下で濃縮した。C18分取用HPLC（アセトニトリル-水-トリフルオロ酢酸）により、所期の生成物を黄褐色固体として34％の収率で得た。1H NMR（300MHz，DMSO-D6）：δ＝9.23（s，1H）、8.34（s，1H）、7.43（d，J＝8.8，1H）、7.13（m，2H）、6.86（t，J＝7.0，1H）、6.77（d，J＝7.7，1H）、6.68（d，J＝7.7，1H）、5.26（m，2H）、4.71（d，J＝17.2，1H）、4.36（m，1H）、4.13（m，4H）、3.48（m，2H）、3.26（m，2H）、3.08（m，1H）、2.92（m，2H）、2.80（m，2H）、1.80（m，2H）、1.62（m，4H）。MS m/e (M+H)+＝585.4。
【実施例４】
【０２５６】
【化２３７】
2008519074.tif 000231
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
7-(R)-アミノ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン（27mg、0.09mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として20％の収率で得た。1H NMR（300MHz，DMSO-D6）：δ＝9.23（s，1H）、8.34（s，1H）、7.43（d，J＝8.4，1H）、7.13（m，2H）、6.86（t，J＝7.3，1H）、6.76（d，J＝7.7，1H）、6.67（d，J＝7.0，1H）、5.26（m、2H）、4.70（d，J＝17.2，1H）、4.37（m，2H）、4.12（m，6H）、3.62（m，2H）、3.36（m，4H）、3.04（m，3H）、2.80（m，2H）、2.00（m，2H）、1.86（m，2H）、1.70（m，2H）、1.57（m，2H）。MS m/e (M+H)+＝571.4。
【実施例５】
【０２５７】
【化２３８】
2008519074.tif 000232
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[9-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
7-(R)-アミノ-9-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン（11mg、0.04mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。所期の化合物を白色固体として34％の収率で得た。1H NMR（300MHz，DMSO-D6）：δ＝9.23（s，1H）、8.34（s，1H）、7.42（d，J＝8.4，1H）、7.12（m，2H）、6.87（t，J＝7.5，1H）、6.77（d，J＝8.1，1H）、6.64（d，J＝7.3，1H）、5.26（m，2H）、4.69（d，J＝17.2，1H）、4.36（m，1H）、4.13（m，6H）、3.37（m，2H）、3.21（m，2H）、3.05（m，2H）、2.82（m，8H）、1.71（m，2H）、1.57（m，2H）。MS m/e (M+H)+＝545.4。
【実施例６】
【０２５８】
【化２３９】
2008519074.tif 000233
5-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-7,8-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノリン-6(5H)-オン
ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム（116mg、0.3mmol）を、2-(1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-イル)酢酸（95mg、0.3mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（158μL、0.9mmol）のジクロロメタン（5.0mL）溶液に加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。次に、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン（70mg、0.3mmol）を混合物に加えた。室温で3時間撹拌した後、粗製反応混合物を、30％メタノール/水から出発して8分間かけて90％メタノール/水に達する流量40ml/分の分取用HPLCで精製した。溶媒を除去することにより、所期の生成物を得た。MS(ESI) 529 (M+H)；Rf＝1.57。
【実施例７】
【０２５９】
【化２４０】
2008519074.tif 000234
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
7-(R)-アミノ-9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン（18mg、0.05mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を明黄色固体として43％の収率で得た。1H NMR（300MHz，DMSO-D6）：δ＝9.23（s，1H）、8.33（s，1H）、7.44（d，J＝8.4，1H）、7.13（t，J＝8.4，2H）、6.86（t，J＝7.5，1H）、6.77（d，J＝8.4，1H）、6.66（d，J＝7.0，1H）、5.27（m，2H）、4.71（d，J＝17.2，1H）、4.38（m，1H）、4.16（m，4H）、3.98（m，2H）、3.61（m，4H）、3.42（m，4H）、3.29（m，2H）、3.10（m，4H）、2.79（m，2H）、1.72（m，2H）、1.56（m，2H）、1.56（m，2H）。MS m/e (M+H)+＝587.4。
【実施例８】
【０２６０】
【化２４１】
2008519074.tif 000235
'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン-1-カルボン酸[9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
炭酸N,N'-ジスクシンイミジル（21mg、0.08mmol）を、ジクロロメタン（1mL）中の7-(R)-アミノ-9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン（22mg、0.07mmol）とトリエチルアミン（40μL、0.29mmol）との混合物に加えた。反応を室温で30分間撹拌した。酢酸4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジニウム（65mg、0.22mmol）を反応混合物に加えた。反応を、HPLCで完了したと判断されるまで（1.5時間）撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。C18分取用HPLC（アセトニトリル-水-トリフルオロ酢酸）により、所期の生成物を白色固体として34％の収率で得た。1H NMR（300MHz，DMSO-D6）：δ＝9.26（s，1H）、8.34（s，1H）、7.43（d，J＝8.8，1H）、7.18（m，3H）、6.91 (t J＝7.0，1H）、6.83（d，J＝8.1，1H）、6.66（d，J＝7.0，1H）、5.28（m，2H）、4.70（d，J＝17.6，1H）、3.62（m，6H）、3.62（m，4H）、3.41（m，4H）、3.27（m，4H）、3.09（m，2H）、1.86（m，2H）、1.72（m，2H）。MS m/e (M+H)+＝573.4。
【実施例９】
【０２６１】
【化２４２】
2008519074.tif 000236
'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(1-(S)-フェニル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
7-アミノ-9-(1-(S)-フェニル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン（27mg、0.08mmol）を、'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン-1-カルボン酸[9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として14％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CD3OD）：δ＝7.92（s，1H）、7.46（m，5H）、7.37（m，1H）、7.30（m，1H）、7.19（m，2H）、7.00（t J＝7.7，1H）、6.85（d，J＝7.7，1H）、5.98（q，J＝6.8，1H）、5.46（dd，J1＝4.6，J2＝13.0，1H）、4.98（d，J＝17.2，1H）、4.90（m，1H）、4.37（d，J＝17.6，1H）、4.11（m，2H）、3.40（m，4H）、3.22（m，2H）、2.12（m，2H）、1.92（d，J＝13.5，2H）、1.24（d，J＝7.3，3H）。MS m/e (M+H)+＝564.1。
【実施例１０】
【０２６２】
【化２４３】
2008519074.tif 000237
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(1-(S)-フェニル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
7-アミノ-9-(1-(S)-フェニル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン（27mg、0.08mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として20％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CD3OD）：δ＝7.92（s，1H）、7.47（m，5H）、7.43（d，J＝8.8，1H）、7.21（d，J＝8.8，1H）、7.12（m，2H）、6.95（t，J＝7.0，1H）、6.78（d，J＝7.7，1H）、5.98（d，J＝7.0，1H）、5.44（dd，J1＝4.4，J2＝13.7，1H）、4.98（d，J＝17.2，1H）、4.49（m，1H）、4.41（m，3H）、4.31（m，4H）、3.36（m，1H）、3.24（m，1H）、2.99（m，2H）、1.93（m，2H）、1.73（m，2H）、1.24（d，J＝7.0，3H）。MS m/e (M+H)+＝578.2。
【実施例１１】
【０２６３】
【化２４４】
2008519074.tif 000238
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(1-(R)-フェニル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
7-アミノ-9-(1-(R)-フェニル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン（48mg、0.15mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物をオフホワイトの固体として10％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CD3OD）：δ＝7.50（s，21H）、7.25（d，J＝8.4，1H）、7.14（m，2H）、7.07（m，4H）、6.93（t，J＝7.5，1H）、6.83（m，2H）、6.78（d，J＝7.7，1H）、5.97（q，J＝6.7，1H）、5.40（dd，J1＝4.6，J2＝13.0，1H）、5.05（d，J＝17.6，1H）、4.49（m，3H）、4.42（s，2H）、4.30（m，3H）、3.37（m，1H）、3.24（m，1H）、2.99（m，2H）、1.93（m，2H）、1.76（m，2H）、1.70（d，J＝7.3，3H）。MS m/e (M+H)+＝578.1。
【実施例１２】
【０２６４】
【化２４５】
2008519074.tif 000239
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(9-ベンジル-4-クロロ-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-アミド
炭酸N,N'-ジスクシンイミジル（63mg、0.25mmol）を、ジクロロメタン（5mL）中の7-(R)-アミノ-9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン（120mg、0.24mmol）とトリエチルアミン（500μL、3.6mmol）との混合物に加えた。反応を室温で30分間撹拌した。4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン（54mg、0.23mmol）を反応混合物に加えた。反応を、HPLCで完了したと判断されるまで（0.5時間）撹拌した。混合物を水（5mL×2）およびブライン（5mL）で逐次洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をC18分取用HPLC（アセトニトリル-水-トリフルオロ酢酸）で精製した。生成物含有画分から減圧下でアセトニトリルを除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（10mL）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。所期の生成物を白色固体として24％の収率で得た。1H NMR（500MHz，CD3OD）：δ＝7.91（s，1H）、7.16（m，4H）、7.10（d，J＝7.3，1H）、7.04（m，3H）、6.92（t，J＝7.5，1H）、6.79（d，J＝7.9，1H）、5.45（dd，J1＝4.4，J2＝13.3，1H）、5.29（d，J＝16.8，1H）、4.99（d，J＝14.7，1H）、4.60（m，2H）、4.49（m，3H）、4.39（s，2H）、4.28（t，J＝12.7，2H）、3.36（m，1H）、3.19（dd，J1＝14.0，J2＝16.2，1H）、2.98（m，2H）、1.91（m，2H）、1.71（m，2H）。MS m/e (M+H)+＝598.1。
【実施例１３】
【０２６５】
【化２４６】
2008519074.tif 000240
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
7-アミノ-9-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として19％の収率で得た。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝9.19（s，1H）、8.09（s，1H）、7.48（d，J＝7.9，1H）、7.38（d，J＝8.4，1H）、7.34（d，J＝8.5，1H）、7.10（m，3H）、6.85（t，J＝7.0，1H）、6.77（d，J＝7.9，1H）、6.66（d，J＝6.4，1H）、5.35（m，2H）、4.71（m，3H）、4.36（m，2H）、4.29（s，2H）、4.18（d，J＝12.8，2H）、3.29（m，1H）、3.13（dd，J1＝13.6，J2＝16.6，1H）、2.81（m，2H）、1.72（m，2H）、1.56（d，J＝11.3, 2H）。MS m/e (M+H)+＝632.1。
【実施例１４】
【０２６６】
【化２４７】
2008519074.tif 000241
'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
7-アミノ-9-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩を、'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン-1-カルボン酸[9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として6％の収率で得た。1H NMR（500MHz，CD3OD）：δ＝7.91（s，1H）、7.46（d，J＝8.2，1H）、7.35（d，J＝8.6，1H）、7.30（m，5H）、7.17（m，2H）、7.01（t，J＝7.6，1H）、6.84（d，J＝8.2，1H）、5.51（dd，J1＝4.6，J2＝13.1，1H）、5.40（d，J＝17.1，1H）、5.07（d，J＝15.3，1H）、4.64（d，J＝4.9，1H）、4.61（s，1H）、4.43（s，1H）、4.09（m，2H）、3.42（m，3H）、3.35（m，1H）、3.22（m，1H）、2.16（m，1H）、2.07（m，1H）、1.92（d，J＝13.4, 2H）。MS m/e (M+H)+＝618.1。
【実施例１５】
【０２６７】
【化２４８】
2008519074.tif 000242
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(9-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-アミド
7-(R)-アミノ-9-イソプロピル-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。所期の生成物を明黄色固体として28％の収率で得た。1H NMR（400MHz，DMSO-D6）：δ＝9.21（s，1H）、8.45（s，1H）、7.37（d，J＝8.6，1H）、7.10（m，3H）、6.86（m，1H）、6.77（d，J＝7.6，1H）、6.56（m，1H）、5.26（m，1H）、5.00（d，J＝17.1，1H）、4.74（m，2H）、4.65（d，J＝17.4，1H）、4.36（m，1H）、4.29（s，2H）、4.15（m，2H）、3.25（dd，J1＝3.7，J2＝16.9，1H）、3.04（dd，J1＝13.6，J2＝16.5，1H）、2.80（m，2H）、1.71（m，2H）、1.57（d，J＝11.7，2H）、1.23（d，J＝6.9，3H）、0.80（d，J＝6.9，3H）。MS m/e (M+H)+＝516.4。
【実施例１６】
【０２６８】
【化２４９】
2008519074.tif 000243
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[9-(3,3-ジメチル-ブチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
7-(R)-アミノ-9-(3,3-ジメチル-ブチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。所期の生成物をオフホワイトの固体として29％の収率で得た。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝9.19（s，1H）、8.32（s，1H）、7.38（d，J＝8.6，1H）、7.10（t，J＝9.2，3H）、6.86（t，J＝7.5，1H）、6.77（d，J＝7.6，1H）、6.53（s，1H）、5.24（d，J＝16.5，2H）、4.62（d，J＝17.9，1H）、4.35（m，1H）、4.29（s，2H）、4.14（m，2H）、3.57（m，1H）、3.36（m，1H）、3.26（dd，J1＝2.8，J2＝17.1，1H）、3.01（m，1H）、2.80（t，J＝12.4，2H）、1.72（m，2H）、1.56（d，J＝11.3，2H）、1.27（m，1H）、1.15（m，1H）、0.79（s，9H）。MS m/e (M+H)+＝558.2。
【実施例１７】
【０２６９】
【化２５０】
2008519074.tif 000244
4-(8-オキソ-7-{[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-6,7,8,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-(7-(R)-アミノ-8-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル酢酸塩を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。C18分取用HPLCにより、所期の生成物をオフホワイトの固体として26％の収率で得た。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝9.22（s，1H）、8.38（s，1H）、7.38（d，J＝8.6，1H）、7.10（m，3H）、6.85（m，1H）、6.75（d，J＝7.6，1H）、6.57（s，1H）、5.28（m，1H）、5.02（d，J＝17.1，1H）、4.66（d，J＝17.1，1H）、4.46（m、1H）、4.34（m，1H）、4.30（s，2H）、4.08（m，4H）、3.76（m，1H）、3.25（d，J＝17.4，1H）、3.04（m，1H）、2.79(m, 4H）、1.91（m，1H）、1.68 (n，2H）、1.54（m，4H）、1.39（s，9H）。MS m/e (M+H)+＝679.3。
【実施例１８】
【０２７０】
【化２５１】
2008519074.tif 000245
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(8-オキソ-9-ピペリジン-4-イル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-アミド
トリフルオロ酢酸（250μL）を、冷却（氷水浴）した4-(8-オキソ-7-{[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-6,7,8,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（60mg、0.08mmol）のジクロロメタン（1mL）溶液に加えた。反応を0℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。所期の生成物を明黄色固体として65％の収率で得た。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝9.23（s，1H）、8.32（s，1H）、7.41（d，J＝8.6，1H）、7.11（m，3H）、6.86（t，J＝7.5，1H）、6.76, d, J＝7.9，1H）、6.62（d，J＝6.7，1H）、5.29（m，1H）、5.11（d，J＝16.8，1H）、4.66（t，J＝1H）、4.53（d，J＝17.4，1H）、4.35（m，1H）、4.29（s，2H）、4.16（d，J＝12.5，4H）、3.42（d，J＝11.9，1H）、3.26（dd，J1＝3.8，J2＝16.3，1H）、3.16（d，J＝10.7，1H）、3.05（m，2H）、2.83（m，3H）、2.15（m，1H）、1.70（m，4H）、1.57（d，J＝10.7，2H）。MS m/e (M+H)+＝557.2。
【実施例１９】
【０２７１】
【化２５２】
2008519074.tif 000246
9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム（62mg、0.16mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（45mg、0.14mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（100μL、0.57mmol）のDMF（1.5mL）溶液に加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。次に、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン（40mg、0.17mmol）を混合物に加えた。反応を室温で、反応が完了したとHPLCで判断されるまで（45分間）撹拌した。粗製混合物に対してC18分取用HPLC（アセトニトリル-水-トリフルオロ酢酸）を行った。所期の生成物を含有する画分から減圧下でアセトニトリルを除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル（15mL×2）で抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を白色固体として50％の収率で得た。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝9.23（s，1H）、8.23（s，1H）、7.37（d，J＝8.5，1H）、7.10（m，3H）、6.86（t，J＝7.3，1H）、6.77（d，J＝7.9，1H）、5.38（d，J＝16.2，1H）、4.63（d，J＝17.4，1H）、4.50（m，1H）、4.40（m，1H）、4.28（s，2H）、4.09（m，1H）、3.87（m，1H）、3.55（t，J＝13.0，1H）、3.10（m，2H）、3.01（m，3H）、2.88（m，1H）、2.59（m，1H）、2.34 (m 1H）、1.84（m，1H）、1.59（m，3H）、0.74（d，J＝19.2, 9H）。MS m/e (M+H)+＝543.2。
【実施例２０】
【０２７２】
【化２５３】
2008519074.tif 000247
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
メタンスルホン酸（250μL）を、[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（90mg、0.20mmol）およびアニソール（70μL、0.64mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液に加えた。反応を室温で2時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（40mL）で希釈した。混合物を室温に30分間静置した。溶媒をデカントして捨てた。残渣をジエチルエーテル（30mL）で洗浄した後、減圧下で乾燥した。残渣を、ジクロロメタン（5mL）中のトリエチルアミン（250μL、1.8mmol）の混合物に溶解した。炭酸N,N'-ジスクシンイミジル（61mg、0.24mmol）を混合物に加えた。反応を周囲温度で30分間撹拌した。次に、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン（55mg、0.24mmol）を混合物に加えた。反応を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を水（5mL×2）およびブライン（5mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。残渣に対してC18分取用HPLC（アセトニトリル-水-トリフルオロ酢酸）を行った。生成物含有画分から減圧下でアセトニトリルを除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル（15mL×2）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を白色固体として37％の収率で得た。1H NMR（500MHz，CD3OD）：δ＝8.26（s，1H）、7.26（s，1H）、7.13（m，3H）、6.93（t，J＝7.5，1H）、6.78（d，J＝7.9，1H）、5.44（d，J＝17.1，1H）、5.34（dd，J1＝3.5，J2＝13.0，1H）、4.70（d，J＝17.4，1H）、4.47（m，1H）、4.40（s，2H）、4.26（m，2H）、3.82（d，J＝13.4，1H）、3.19（m，1H）、3.08（d，J＝13.7，1H）、2.94（m，2H）、1.90（m，2H）、1.71（d，J＝12.2，2H）、0.81（s，9H）。MS m/e (M+H)+＝578.3。
【実施例２１】
【０２７３】
【化２５４】
2008519074.tif 000248
4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
テトラフルオロホウ酸O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム（90mg、0.28mmol）を、[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（85mg、0.23mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（100μL、0.57mmol）のDMF（3mL）溶液に加えた。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。次に、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン（65mg、0.28mmol）を混合物に加えた。反応を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（20mL）で希釈した。混合物を水（15mL×2）およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をC18分取用HPLC（アセトニトリル-水-トリフルオロ酢酸）で精製した。生成物含有画分から減圧下でアセトニトリルを除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（10mL）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を白色固体として37％の収率で得た。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.55（s，1H）、9.21（s，1H）、8.36（s，1H）、7.25 (s,1H）、7.09（m，2H）、6.86（t J＝7.3，1H）、6.77（d，J＝7.9，1H）、5.36（d，J＝15.6，1H）、4.63（d，J＝17.1，1H）、4.51（m，1H）、4.40（m，1H）、4.29（s，2H）、4.10（d，J＝13.2，1H）、3.87（m，1H）、3.57（m，1H）、3.11（m，2H）、3.00（m，2H）、2.88（m，1H）、2.59（m，1H）、2.32（m，1H）、1.85（m，1H）、1.59（m，3H）、0.74（d，J＝18.3，9H）。MS m/e (M+H)+＝577.0。
【実施例２２】
【０２７４】
【化２５５】
2008519074.tif 000249
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドと同様にして、(7R)-7-アミノ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・二塩酸塩を3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン・塩酸塩と反応させて標題の化合物を製造することにより、標題の化合物を得た(収率80％）。MS(ESI) 544 (M+H)；Rf＝1.51。
【実施例２３】
【０２７５】
【化２５６】
2008519074.tif 000250
N-[9-(2,2-ジメチルプロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]-2'-オキソ-2',3'-ジヒドロ-1H,1'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-1-カルボキサミド
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドと同様にして、(7R)-7-アミノ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・二塩酸塩を1'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン・塩酸塩と反応させて標題の化合物を製造することにより、標題の化合物を得た(収率80％）。MS(ESI) 530 (M+H)；Rf＝1.44。
【実施例２４】
【０２７６】
【化２５７】
2008519074.tif 000251
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(9-イソブチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-アミド
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドと同様にして、(7R)-7-アミノ-9-イソブチル-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・二塩酸塩を3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン・塩酸塩と反応させて標題の化合物を製造することにより、標題の化合物を得た(収率80％）。MS(ESI) 530 (M+H)；Rf＝1.41。
【実施例２５】
【０２７７】
【化２５８】
2008519074.tif 000252
N-[9-(2-メチルプロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]-2'-オキソ-2',3'-ジヒドロ-1H,1'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-1-カルボキサミド
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドと同様にして、(7R)-7-アミノ-9-イソブチル-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・二塩酸塩を1'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン・塩酸塩と反応させて標題の化合物を製造することにより、標題の化合物を得た（収率80％）。MS(ESI) 516 (M+H)；Rf＝1.35。
【実施例２６】
【０２７８】
【化２５９】
2008519074.tif 000253
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドと同様にして、(7R)-7-アミノ-9-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・二塩酸塩を3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン・塩酸塩と反応させて標題の化合物を製造することにより、標題の化合物を得た（収率80％）。MS(ESI) 530 (M+H)；Rf＝1.41。
【実施例２７】
【０２７９】
【化２６０】
2008519074.tif 000254
N-[9-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]-2'-オキソ-2',3'-ジヒドロ-1H,1'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-1-カルボキサミド
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドと同様にして、(7R)-7-アミノ-9-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・二塩酸塩を1'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン・塩酸塩と反応させて標題の化合物を製造することにより、標題の化合物を得た（収率80％）。MS(ESI) 516 (M+H)；Rf＝1.35。
【実施例２８】
【０２８０】
【化２６１】
2008519074.tif 000255
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(8-オキソ-9-ピリジン-4-イルメチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-アミド
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドと同様にして、(7R)-7-アミノ-9-ピリジン-4-イルメチル-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・二塩酸塩を3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン・塩酸塩と反応させて標題の化合物を製造することにより、標題の化合物を得た（収率80％）。MS(ESI) 565 (M+H)；Rf＝1.09。
【実施例２９】
【０２８１】
【化２６２】
2008519074.tif 000256
N-[9-ピリジン-4-イルメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]-2'-オキソ-2',3'-ジヒドロ-1H,1'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-1-カルボキサミド
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドと同様にして、(7R)-7-アミノ-9-ピリジン-4-イルメチル-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・二塩酸塩を1'H-スピロ[ピペリジン-4,4'-キナゾリン]-2'(3'H)-オン・塩酸塩と反応させて標題の化合物を製造することにより、標題の化合物を得た（収率80％）。MS(ESI) 551 (M+H)；Rf＝1.07。
【実施例３０】
【０２８２】
【化２６３】
2008519074.tif 000257
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(4,9-ジメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-アミド
(4,9-ジメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル（50mg、0.132mmol）のメタノールおよびクロロホルム（0.5mL）溶液に、10％パラジウム炭素（20mg）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気（1気圧）にし、3時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒をエバポレートすることにより、7-アミノ-4,9-ジメチル-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・塩酸塩をほとんど定量的収率で得た。ジクロロメタン中の前記アミン塩に、炭酸ジスクシンイミジル（37mg、0.145mmol）およびトリエチルアミン（0.11mL、0.8mmol）を室温で加えた。120分後に、3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン・塩酸塩（39mg、0.145mmol）を加え、撹拌を12時間続けた。溶媒をエバポレートし、粗生成物を分取用HPLCで精製することにより、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(4,9-ジメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-アミドを59％の総収率で得た。MS(ESI) 502 (M+H)；Rf＝1.31。
【実施例３１】
【０２８３】
【化２６４】
2008519074.tif 000258
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(8-ベンジルオキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-アミド
撹拌した(8-ベンジルオキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（300mg、0.76mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液に、4.0M塩化水素/ジオキサン溶液（15mL）を加えた。反応混合物を撹拌し、溶媒を除去することにより、アミン塩を定量的収率で得た。そのアミン塩をジクロロメタン（20mL）に溶解した後、炭酸N,N'-ジスクシンイミジル（214mg、0.83mmol）およびトリエチルアミン（0.64mL、4.6mmol）を加えた。15分後に、3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン・塩酸塩（225mg、0.84mmol）を加え、撹拌を12時間続けた。次に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、1.0M塩酸で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。5％メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(8-ベンジルオキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-アミドを66％の収率で得た。MS(ESI) 554 (M+H)；Rf＝1.67。
【実施例３２】
【０２８４】
【化２６５】
2008519074.tif 000259
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-アミド
撹拌した4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(8-ベンジルオキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-アミド（187mg、0.34mmol）のメタノール（30mL）溶液に、10％パラジウム炭素（30mg）を窒素下で加えた。反応混合物を水素圧1気圧にし、12時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒をエバポレートすることにより、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-アミドを定量的収率で得た。MS(ESI) 464 (M+H)；Rf＝1.34。
【実施例３３】
【０２８５】
【化２６６】
2008519074.tif 000260
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(7,9-ジクロロ-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-アミド
撹拌した4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-アミド（27mg、0.058mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、メタノール（2mL）、エーテル（3mL）を加え、次に塩化スルフリル（70μL）を室温で加えた。反応混合物をさらに12時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を分取用HPLCで精製することにより、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(7,9-ジクロロ-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-アミドを58％の収率で得た。MS(ESI) 532 (M+H)；Rf＝1.40。
【実施例３４】
【０２８６】
【化２６７】
2008519074.tif 000261
4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(7,9-ジブロモ-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-アミド
撹拌した4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-アミド（39mg、0.084mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、ジイソプロピルアミン（0.06mL、0.42mmol）を加え、次にN-ブロモスクシンイミド（33mg、0.185mmol）を室温で加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌した後、溶媒を除去した。粗生成物を分取用HPLCで精製することにより、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸(7,9-ジブロモ-8-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-アミドを74％の収率で得た。MS(ESI) 620 (M+H)；Rf＝1.45。
【実施例３５】
【０２８７】
【化２６８】
2008519074.tif 000262
(S)-4-クロロ-7-(2-オキソ-2-(4-(5-フェニル-1H-ピラゾール3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-(ピリジン-4-イルメチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸二塩酸塩（66mg、0.23mmol）および4-(5-フェニル-1H-ピラゾール3-イル)ピペリジン塩酸塩（40mg、0.15mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する手順に従って反応させた。標題の化合物（34mg）白色固体として得た。MS(ESI) 594 (M+H)；Rf＝1.99。
【実施例３６】
【０２８８】
【化２６９】
2008519074.tif 000263
(S)-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-4-フェニル-2,3-ジヒドロイミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム（62mg、0.16mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（50mg、0.16mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（85μL、0.48mmol）のDMF（2.0mL）溶液に加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。次に、4-フェニル-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン塩酸塩（53mg、0.19mmol）を混合物に加えた。所期の化合物を分取用HPLCで精製した。標題の化合物（49mg）を白色泡状物として得た。MS(ESI) 555 (M+H)；Rf＝1.54。
【実施例３７】
【０２８９】
【化２７０】
2008519074.tif 000264
(R)-N-(8-ベンジル-7-オキソ-1,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロアゼピノ[4,3-f]インダゾール-6-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
(R)-1-アセチル-8-ベンジル-7-オキソ-1,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロアゼピノ[4,3-f]インダゾール-6-イルカルバミン酸ベンジル（52mg、0.11mmol）を、メタノール（7mL）と酢酸（100μL）との混合物に溶解した。触媒量の10％パラジウム炭素を混合物に加えた。反応を水素ガス圧60psiでParr装置に設置した。反応を室温で2時間振とうした。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（5mL）に溶解した。重炭酸ナトリウム水溶液（5mL）を混合物に加えた。20％ホスゲン/トルエン（62μL、0.12mmol）を激しく撹拌しながら混合物に加えた。反応を室温で20分間、激しく撹拌した。酢酸4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジニウムを混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。層を分離した。有機分を1N塩酸で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（5mL）で溶解した。炭酸カリウム（20mg、0.14mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。反応をトリフルオロ酢酸でクエンチした。混合物を分取用HPLCで精製した。標題の化合物を白色固体として11％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝564.3。Rf＝1.89分。
【実施例３８】
【０２９０】
【化２７１】
2008519074.tif 000265
(S)-9-ベンジル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として18％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝563.1。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝12.93（s，1H）、9.23（d，J＝6.71，1H）、8.05（d，J＝10.38，1H）、7.33（d，J＝8.55，1H）、7.13（m，7H）、6.99（d，J＝7.63，1H）、6.84（m，1H）、6.76（m，1H）、5.34（d，J＝17.4，1H）、4.62（m，4H）、4.41（m，1H）、4.27（d，J＝22.89，2H）、4.11（d，J＝12.82，1H）、3.99（m，1H）、3.14（d，J＝15.87，2H）、3.07（m，1H）、2.61（m，1H）、2.42（m，1H）、1.84（m，1H）、1.62（m，3H）。
【実施例３９】
【０２９１】
【化２７２】
2008519074.tif 000266
(S)-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として35％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝561.3。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.00（s，1H）、9.24（s，1H）、8.22（s，1H）、7.37（d，J＝8.54，1H）、7.11（d，J＝7.63, 7H）、7.05（m，1H）、6.94（m，1H）、6.88（m，1H）、5.38（d，J＝17.09，1H）、4.62（d，J＝17.09，1H）、4.51（m，1H）、4.40（m，1H）、4.35（s，2H）、4.10（d，J＝13.43，2H）、3.88（m，1H）、3.55（t，J＝12.67，1H）、3.11（m，2H）、3.01（m，2H）、2.87（m，1H）、2.60（m，1H) 2.34（m，1H）、1.84（m，1H）、1.61（m，3H）、0.74（d，J＝17.70，9H）。
【実施例４０】
【０２９２】
【化２７３】
2008519074.tif 000267
(S)-4-クロロ-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として49％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝595.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.55（s，1H）、9.24（s，1H）、8.37（s，1H）、7.37（d，J＝8.54，1H）、7.24（s，1H）、7.05（m，1H）、6.96（m，1H）、6.88（dd，J1＝12.21，J2＝7.32，1H）、5.36（d，J＝18.01，1H）、4.63（d，J＝17.09，1H）、4.50（m，1H）、4.42（m，1H）、4.35（s，2H）、4.10（d，J＝12.51，1H）、3.88（m，1H）、3.57（m，1H）、3.09（d，J＝15.56，2H）、3.00（m，2H）、2.88（t，J＝13.12，1H）、2.60（m，1H）、2.33（d，J＝15.26，1H）、1.85（m，1H）、1.60（m，3H）、0.73（d，J＝17.09, 9H）。
【実施例４１】
【０２９３】
【化２７４】
2008519074.tif 000268
(S)-4-クロロ-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、2-(ピペリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン塩酸塩から、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を黄色固体として35％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝576.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.55（s，1H）、8.37（s，1H）、7.29（s，1H）、7.23（dd，J1＝7.63，J2＝6.10，4H）、5.37（dd，J1＝16.48，J2＝7.63，1H）、4.64（d，J＝17.70，2H）、4.48（s，1H）、4.38（s，2H）、4.09（m，1H）、3.57（m，1H）、3.54（s，2H）、3.11（m，3H）、3.00（m，2H）、2.89（m，1H）、2.61（m，1H）、2.36（m，1H）、1.54（m，2H）、0.74（d，J＝28.08，9H）。
【実施例４２】
【０２９４】
【化２７５】
2008519074.tif 000269
(S)-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩から、9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として31％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝540.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝11.76（s，1H）、8.22（s，1H）、7.70（d，J＝8.85，1H）、7.62（s，1H）、7.43（t，J＝7.48，1H）、7.37（d，J＝8.55，1H）、7.28（d，J＝8.24，1H）、7.15（t，J＝7.32，1H）、7.11（d，J＝8.55，1H）、5.38（d，J＝17.09，1H）、4.62（d，J＝16.79，1H）、4.55（d，J＝11.29，1H）、4.13（s，1H）、3.88（s，1H）、3.58（s，2H）、3.16（m，2H）、3.07（m，3H）、2.88（t，J＝14.34，1H）、2.64（m，1H）、2.36（m，1H）、1.92（d，J＝10.38，1H）、1.84（d，J＝11.29，1H）、1.57（m，1H）、1.40（m，1H）、0.73（s，9H）。
【実施例４３】
【０２９５】
【化２７６】
2008519074.tif 000270
(S)-4-クロロ-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩から、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質をオフホワイトの固体として46％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝574.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.54（s，1H）、11.76（s，1H）、8.36（s，1H）、7.70（d，J＝5.80，1H）、7.61（d，J＝7.63，1H）、7.43（t，J＝7.63，1H）、7.28（d，J＝7.93，1H）、7.24（s，1H）、7.15（t，J＝7.32，1H）、5.37（d，J＝17.09，1H）、4.63（d，J＝16.79，1H）、4.55（d，J＝12.21，1H）、4.13（m，1H）、3.87（m，1H）、3.58（d，J＝13.12，1H）、3.15（m，2H）、3.03（m，3H）、2.88（m，1H）、2.63（m，1H）、2.34（d，J＝16.17，1H）、1.91（d，J＝1.22，1H）、1.84（d，J＝11.29，1H）、1.57（m，1H）、1.40（m，1H）、0.72（s，9H）。
【実施例４４】
【０２９６】
【化２７７】
2008519074.tif 000271
(S)-4-クロロ-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-4-フェニル-2,3-ジヒドロイミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、4-フェニル-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オンから、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として46％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝589.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.55（s，1H）、10.68（s，1H）、8.37（s，1H）、7.50（d，J＝7.63，2H）、7.32（t，J＝7.02，2H）、7.24（s，1H）、7.16（m，2H）、5.37（d，J＝14.34，1H）、4.63（d，J＝16.79，1H）、4.51（t，J＝10.83，1H）、4.13（m，2H）、3.89（m，1H）、3.57（m，1H）、3.18（m，1H）、3.03（m，3H）、2.89（t，J＝15.11，1H）、2.66（m，1H）、2.34（d，J＝16.17，1H）、1.84（m，3H）、1.60（m，1H）、0.73（d，J＝13.73，9H）。
【実施例４５】
【０２９７】
【化２７８】
2008519074.tif 000272
(S)-4-クロロ-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-4-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロイミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、1-(ピペリジン-4-イル)-4-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オンから、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として37％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝590.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.54（s，1H）、10.69（d，1H）、8.45（s，1H）、8.37（s，1H）、7.74（s，1H）、7.54（d，J＝8.24，1H）、7.33（d，J＝4.88，1H）、7.25（s，1H）、7.15（dd，J1＝6.71，J2＝5.19，1H）、5.37（d，J＝17.09，1H）、4.63（d，J＝15.87，1H）、4.50（s，1H）、4.12（m，2H）、3.87（m，1H）、3.56（dd，J1＝28.69，J2＝13.43，1H）、3.18（t，J＝13.73，1H）、3.10（d，J＝14.65，1H）、3.01（m，2H）、2.88（t，J＝15.26，1H）、2.66（m，1H）、2.35（d，J＝14.95，1H）、1.84（m，3H）、1.57（m，1H）、0.73（d，J＝16.17，9H）。
【実施例４６】
【０２９８】
【化２７９】
2008519074.tif 000273
(S)-4-クロロ-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1'H-スピロ(ピペリジン-4,4'-キナゾリン)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、1'H-スピロ(ピペリジン-4,4')キナゾリン)-2'(3'H)-オンから、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として37％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝563.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.54（s，1H）、9.22（d，J＝10.68，1H）、8.36（s，1H）、7.30（m，2H）、7.24（s，1H）、7.12（m，1H）、6.85（m，2H）、5.36（d，J＝16.78，1H）、4.62（dd，J1＝16.94，J2＝9.31，1H）、4.26（t，J＝14.34，1H）、3.89（m，2H）、3.63（m，1H）、3.52（m，1H）、3.09（m，3H）、2.98（m，1H）、2.88（m，1H）、2.33（dd，J1＝51.12，J2＝15.72，1H）、1.96（m，1H）、1.74（m，3H）、0.74（d，J＝16.48, 9H）。
【実施例４７】
【０２９９】
【化２８０】
2008519074.tif 000274
(S)-4-クロロ-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩から、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として36％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝592.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.54（s，1H）、11.78（s，1H）、8.36（s，1H）、7.76（d，J＝5.19，1H）、7.46（d，J＝7.93，1H）、7.34（dd，J1＝10.53，J2＝8.70，1H）、7.24（s，1H）、7.14（m，1H）、5.36（d，J＝16.48，1H）、4.63（d，J＝17.40，1H）、4.55（d，J＝11.29，1H）、4.12（m，1H）、3.87（m，1H）、3.58（d，J＝13.12，1H）、3.17（m，1H）、3.05（m，4H）、2.88（m，1H）、2.65（m，1H）、2.34（d，J＝15.87 1H）、1.92（d，J＝12.51，1H）、1.84（d，J＝11.29，1H）、1.57（m，1H）、1.40（m，1H）、0.72（s，9H）。
【実施例４８】
【０３００】
【化２８１】
2008519074.tif 000275
(S)-4-クロロ-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、3-(ピペリジン-4-イル)キノキサリン-2(1H)-オン塩酸塩から、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として49％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝573.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.53（s，1H）、12.35（s，1H）、8.36（s，1H）、7.72（t，J＝8.70，1H）、7.48（t，J＝7.78，1H）、7.28（m，2H）、7.24（s，1H）、5.37（d，J＝17.09，1H）、4.63（d，J＝17.09，1H）、4.49（m，1H）、4.12（m，1H）、3.86（m，1H）、3.59（t，J＝12.36，1H）、3.45（m，1H）、3.22（m，1H）、3.10（m，1H）、2.99（m，1H）、2.87（dd，J1＝15.56，J2＝14.34，1H）、2.72（m，1H）、2.36（m，1H）、1.96（d，J＝12.82，1H）、1.89（d，J＝13.12，1H）、1.70（m，1H）、1.52（m，1H）、0.72（s，9H）。
【実施例４９】
【０３０１】
【化２８２】
2008519074.tif 000276
(S)-4-クロロ-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-(ピリジン-4-イルメチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸・二塩酸塩（90mg、0.23mmol）および4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン・塩酸塩（75mg、0.28mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する手順に従って反応させた。標題の化合物を白色固体として27％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝598.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.47（s，1H）、9.19（s，1H）、8.31（s，2H）、8.23（s，1H）、7.22（s，1H）、7.12（s，3H）、6.99（m，1H）、6.84（m，2H）、6.77（s，1H）、5.40（d，J＝15.26，1H）、4.65（m，3H）、4.54（d，J＝10.38，1H）、4.40（m，1H）、4.30（s，1H）、4.22（s，1H）、4.09（m，1H）、3.99（m，1H）、3.14（m，2H）、3.03（m，1H）、2.93（m，1H）、2.60（m，1H）、1.78（m，1H）、1.58（m，3H）。
【実施例５０】
【０３０２】
【化２８３】
2008519074.tif 000277
(S)-4-クロロ-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-(ピリジン-4-イルメチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸・二塩酸塩（100mg、0.2mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン・塩酸塩（61mg、0.2mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として16％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝616.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.46（s，1H）、9.23（d，J＝6.41，1H）、8.31（m，2H）、8.24（d，J＝6.10，1H）、7.22（s，1H）、7.13（dd，J1＝9.46，J2＝4.88，2H）、7.05（m，1H）、6.91（m，1H）、6.85（s，1H）、5.40（d，J＝17.09，1H）、4.66（m，3H）、4.54（d，J＝11.90，1H）、4.41（m，1H）、4.36（s，1H）、4.28（d，J＝4.58，1H）、4.10（d，J＝12.51，1H）、4.00（m，1H）、3.17（m，2H）、3.04（m，1H）、2.94（m，1H）、2.62（d，J＝11.29，1H）、2.43（m，1H）、1.83（m，1H）、1.62（m，3H）。
【実施例５１】
【０３０３】
【化２８４】
2008519074.tif 000278
(S)-4-クロロ-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-(ピリジン-4-イルメチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸・二塩酸塩（100mg、0.22mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン・酢酸塩（90mg、0.29mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する手順に従って反応させた。標題の化合物を黄褐色固体として13％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝613.3。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.46（s，1H）、11.78（s，1H）、8.30（s，2H）、8.23（s，1H）、7.75（d，J＝19.53，1H）、7.45（m，1H）、7.34（m，1H）、7.21（s，1H）、7.12（m，3H）、5.40（d，J＝16.48，1H）、4.64（m，4H）、4.13（d，J＝12.82，1H）、4.00（m，1H）、3.17（m，2H）、3.04（m，2H）、2.94（m，1H）、2.67（m，1H）、2.44（m，1H）、1.94（m，1H）、1.86（m，1H）、1.57（m，1H）、1.42（m，1H）。
【実施例５２】
【０３０４】
【化２８５】
2008519074.tif 000279
(S)-4-クロロ-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-(ピリジン-4-イルメチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸・二塩酸塩（100mg、0.23mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン（55mg、0.24mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する手順に従って反応させた。標題の化合物を白色固体として41％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝595.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.46（s，1H）、11.76（s，1H）、8.30（d，J＝5.19，2H）、8.23（s，1H）、7.69（d，J＝19.84，1H）、7.62（m，1H）、7.44（m，1H）、7.28（d，J＝7.93，1H）、7.21（s，1H）、7.14（m，3H）、5.40（d，J＝17.09，1H）、4.65（m，3H）、4.13（d，J＝13.43，1H）、4.01（m，1H）、3.17（d，J＝14.95，2H）、3.04（m，2H）、2.94（m，1H）、2.66（m，1H）、2.45（m，2H）、1.93（d，J＝11.60，1H）、1.85（d，J＝12.82，1H）、1.56（m，1H）、1.41（m，1H）。
【実施例５３】
【０３０５】
【化２８６】
2008519074.tif 000280
(S)-4-クロロ-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-4-フェニル-2,3-ジヒドロイミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-(ピリジン-4-イルメチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸・二塩酸塩（100mg、0.23mmol）および4-フェニル-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-オン（60mg、0.28mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する手順に従って反応させた。標題の化合物を白色固体として30％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝610.3。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.46（s，1H）、10.68（d，J＝4.27，1H）、8.30（d，J＝3.97，2H）、8.23（s，1H）、7.50（d，J＝7.93，1H）、7.45（d，J＝7.63，1H）、7.31（m，2H）、7.22（s，1H）、7.14（m，4H）、5.41（d，J＝16.78，1H）、4.66（m，3H）、4.55（m，1H）、4.13（m，2H）、3.99（m，1H）、3.33（m，1H）、3.18（m，1H）、3.05（dd，J1＝16.02，J2＝8.70，1H）、2.94（m，1H）、2.68（m，1H）、2.44（m，1H）、1.81（m，3H）、1.62（m，1H）。
【実施例５４】
【０３０６】
【化２８７】
2008519074.tif 000281
(S)-9-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-4-クロロ-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
(S)-2-(9-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-4-クロロ-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸メチル（58mg、0.15mmol）を、メタノール（2mL）、テトラヒドロフラン（2mL）、および水（2mL）を含有する混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物（20mg、0.48mmol）を混合物に加えた。反応を室温で15時間撹拌した。反応を1N塩酸（0.5mL）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDMF（2mL）で溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミンを混合物に加えた後、テトラフルオロホウ酸o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム（60mg、0.19mmol）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン塩酸塩（50mg、0.19mmol）を混合物に加えた。反応を室温で3時間撹拌した。反応混合物を分取用HPLCで精製した。所期の画分を同定した。それらの画分からアセトニトリルを減圧下で除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を白色固体として28％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝587.2。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.46（s，1H）、11.75（s，1H）、9.20（s，1H）、8.14（s，1H）、7.19（s，1H）、7.12（m，2H）、6.84（m，2H）、6.77（d，J＝7.93，1H）、5.23（d，J＝15.16，1H）、4.76（m，1H）、4.69（dd，J1＝15.26，J2＝5.19，1H）、4.53（d，J＝13.43，1H）、4.47（d，J＝15.26，1H）、4.40（m，1H）、4.29（d，J＝3.97，2H）、4.08（m，1H）、3.89（d，J＝9.77，1H）、3.15（m，2H）、3.00（m，1H）、2.91（m，3H）、2.60（m，1H) 2.44（m，2H）、1.80（m，1H）、1.60（m，3H）。
【実施例５５】
【０３０７】
【化２８８】
2008519074.tif 000282
(R)-N-(8-アミノ-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
(R)-N-(8-アミノ-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド（95mg、0.15mmol）をジクロロメタン（2mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（1mL）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製した。溶媒を適切な画分から凍結乾燥した。標題の化合物を白色固体として64％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝553。
【実施例５６】
【０３０８】
【化２８９】
2008519074.tif 000283
(R)-N-(8-アミノ-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
(R)-2-ベンジル-9-メチル-3-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチルを、(R)-N-(8-アミノ-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物をオフホワイトの固体として31％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝553。
【実施例５７】
【０３０９】
【化２９０】
2008519074.tif 000284
N-((R)-9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
(S)-2-(9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸（80mg、0.24mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（75mg、0.33mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で反応させた。物質を白色固体として33％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝542.3。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.01（s，1H）、10.11（s，1H）、8.21（s，1H）、7.36（d，J＝7.93，1H）、7.17（m，1H）、7.11（m，2H）、6.91（m，1H）、6.83（d，J＝7.63，1H）、5.35（d，J＝17.09，1H）、4.61（d，J＝17.40，1H）、4.38（m，1H）、4.02（m，1H）、3.83（s，1H）、3.55（t，J＝12.36，1H）、2.95（m，6H）、2.79（m，1H）、2.42（m，1H）、2.31（m，2H）、1.90（m，1H）、1.63（m，2H）、1.17（m，1H）、0.72（d，J＝9.77，9H）。
【実施例５８】
【０３１０】
【化２９１】
2008519074.tif 000285
(7S)-9-ベンジル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
(S)-2-(9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸（80mg、0.24mmol）および3-(ピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（75mg、0.32mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で反応させた。物質を白色固体として21％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝543.3。1H NMR（500MHz，DMSO-D6）：δ＝13.01（s，1H）、10.13（s，1H）、8.21（s，1H）、7.36（d，J＝8.54，1H）、7.19（d，J＝7.02，1H）、7.11（m，2H）、6.90（t，J＝7.32，1H）、6.82（d，J＝7.93，1H）、5.36（d，J＝17.40，1H）、4.61（d，J＝17.09，1H）、3.84（m，1H）、3.57（d，J＝13.12，1H）、3.47（m，2H）、3.38（m，1H）、3.32（M，1H）、3.09（m，1H）、3.02（d，J＝14.04，1H）、2.985（m，2H）、2.85（m，1H）、2.75（m，1H）、2.65（m，3H）、2.50（m，2H）、2.31（d，J＝16.48，1H）、0.71（s，9H）。
【実施例５９】
【０３１１】
【化２９２】
2008519074.tif 000286
4-オキソ-2-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカ-1-エン-8-カルボン酸[(R)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
2-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカ-1-エン-4-オン・トリフルオロ酢酸塩（55mg、0.16mmol）および(R)-7-アミノ-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン（40mg、0.14mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。C18分取用HPLCにより、標題の化合物を白色固体として25％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝542.2888。
【実施例６０】
【０３１２】
【化２９３】
2008519074.tif 000287
スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン-4(1H),4'ピペリジン]-1'-カルボン酸 [(R)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン-4(1H),4'ピペリジン]（32mg、0.15mmol）および(R)-7-アミノ-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン（35mg、0.12mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。C18分取用HPLCにより、標題の化合物を白色固体として46％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝529.2924。
【実施例６１】
【０３１３】
【化２９４】
2008519074.tif 000288
スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-オン-4(1H),4'ピペリジン]-1'-カルボン酸[(R)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミド
スピロ[2,3-ジヒドロ-1H-イソキノリン-1-オン-4(1H),4'ピペリジン]（32mg、0.15mmol）および(R)-7-アミノ-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン（35mg、0.12mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。C18分取用HPLCにより、標題の化合物を白色固体として41％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝529.2927。
【実施例６２】
【０３１４】
【化２９５】
2008519074.tif 000289
(R)-N-(9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
(R)-9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-アミノ-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン・メタンスルホン酸塩（42mg、0.08mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン・酢酸塩（30mg、0.10mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。C18分取用HPLCにより、標題の化合物を白色固体として28％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝599.3085。
【実施例６３】
【０３１５】
【化２９６】
2008519074.tif 000290
4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)-N-((R)-8-オキソ-9-(ピロリジン-3-イル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
(R)-4-(8-オキソ-7-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-7,8-ジヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-9(3H,6H,10H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（45mg、0.06mmol）をジクロロメタン（1mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（0.25mL）を混合物に加えた。反応を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。C18分取用HPLC精製により、標題の化合物を黄色固体として52％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝543.2830。
【実施例６４】
【０３１６】
【化２９７】
2008519074.tif 000291
(S)-9-ネオペンチル-7-(2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
(S)-7-(2-ヒドロキシエチル)-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン（15mg、0.04mmol）を、ジクロロメタン（1mL）に溶解した。塩化チオニル（100μL）を混合物に加えた。反応を室温で2時間撹拌した。塩化チオニル（500μL）を混合物に加えた。反応を室温で2時間撹拌した後、2時間、加温還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（1mL）に溶解した。炭酸カリウム（25mg、0.18mmol）を混合物に加えた後、3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（16mg、0.07mmol）を加えた。反応を還流温度で2時間加熱した。分取用HPLC精製により、標題の化合物を白色固体として25％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝529.3282。
【実施例６５】
【０３１７】
【化２９８】
2008519074.tif 000292
(R)-N-(9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)-4-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
4-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)ピペリジン（46mg、0.20mmol）および(R)-7-アミノ-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン（110mg、0.22mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。C18分取用HPLCにより、標題の化合物を黄褐色固体として33％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝541.2916。
【実施例６６】
【０３１８】
【化２９９】
2008519074.tif 000293
9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（75mg、0.23mmol）および4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン（65mg、0.28mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として32％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝543.3084。
【実施例６７】
【０３１９】
【化３００】
2008519074.tif 000294
N-((R)-9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（50mg、0.22mmol）および(R)-7-アミノ-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン（110mg、0.22mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。C18分取用HPLCにより、標題の化合物をオフホワイトの固体として25％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝543.3084。
【実施例６８】
【０３２０】
【化３０１】
2008519074.tif 000295
N-((R)-9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
3-(ピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（45mg、0.19mmol）および(R)-7-アミノ-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン（75mg、0.15mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。C18分取用HPLCにより、標題の化合物を白色固体として17％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝544.3022。
【実施例６９】
【０３２１】
【化３０２】
2008519074.tif 000296
(R)-N-(9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)-4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
2-(ピペリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン（60mg、0.26mmol）および(R)-7-アミノ-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン（100mg、0.20mmol）を、4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-アミドの製造と類似する方法で反応させた。C18分取用HPLCにより、標題の化合物を黄色固体として29％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝543.3074。
【実施例７０】
【０３２２】
【化３０３】
2008519074.tif 000297
(S)-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
2-(ピペリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン（105mg、0.46mmol）および[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（110mg、0.33mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として40％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝541.3111。
【実施例７１】
【０３２３】
【化３０４】
2008519074.tif 000298
1-[[7-(S)-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-スピロ[ピペリジン-4,4'(1'H)-キナゾリン]-2'(3'H)-オン
スピロ[ピペリジン-4,4'(1'H)-キナゾリン]-2'(3'H)-オン塩酸塩（50mg、0.20mmol）および[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（55mg、0.17mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として35％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝529.2921。
【実施例７２】
【０３２４】
【化３０５】
2008519074.tif 000299
1-[[7-(S)-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(3-キノリニル)ピペリジン
3-(ピペリジン-4-イル)キノリン（75mg、0.35mmol）および[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（95mg、0.29mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物をオフホワイトの固体として50％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝522.2878。
【実施例７３】
【０３２５】
【化３０６】
2008519074.tif 000300
1-[[7-(S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(3-メトキシ-2-ナフタレニル)ピペリジン
4-(3-メトキシナフタレン-2-イル)ピペリジン塩酸塩（78mg、0.28mmol）および[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（88mg、0.24mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を黄褐色固体として88％の収率で得た。分析用試料をC18分取用HPLCで調製したところ、30％の回収率で白色固体を得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝587.2791。
【実施例７４】
【０３２６】
【化３０７】
2008519074.tif 000301
1-[[7-(S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(3-ヒドロキシ-2-ナフタレニル)ピペリジン
1M三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液（580μL、0.58mmol）を、1-[[7-(S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(3-メトキシ-2-ナフタレニル)ピペリジン（78mg、0.13mmol）のジクロロメタン（3mL）溶液に加えた。反応を室温で4時間撹拌した。1M三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液（500μL、0.5mmol）を混合物に加えた。反応を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をC18分取用HPLCで精製した。主要ピークを単離した。合わせた画分からメタノールを減圧下で除去した。残った水相を酢酸エチル（30mL）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（15mL×2）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を黄褐色固体として37％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝573.2636。
【実施例７５】
【０３２７】
【化３０８】
2008519074.tif 000302
1-[[(7S)-4-クロロ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)アゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(1,4-ジヒドロ-2-オキソ-3(2H)-キナゾリニル)-ピペリジン
[4-クロロ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（105mg、0.28mmol）および4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン塩酸塩（85mg、0.32mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を淡黄色固体として58％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝589.1932。
【実施例７６】
【０３２８】
【化３０９】
2008519074.tif 000303
1-[[7-(S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(3,4-ジヒドロ-2,2-ジオキシド-4-オキソ-1H-2,1-ベンゾチアジン-3-イル)ピペリジン
2,2-ジオキソ-3-ピペリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-1H-2,1-ベンゾチアジン-4-オン（86mg、0.27mmol）および[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（85mg、0.23mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を黄褐色固体として37％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝626.2217。
【実施例７７】
【０３２９】
【化３１０】
2008519074.tif 000304
1-[[7-(S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(2,5-ジオキソ-3-フェニル-1-イミダゾリジニル)ピペリジン
5-フェニル-3-(ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩（46mg、0.16mmol）および[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（46mg、0.13mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を黄色固体として67％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝605.2645。
【実施例７８】
【０３３０】
【化３１１】
2008519074.tif 000305
1-[[7-(S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(1,4-ジヒドロ-2-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(2H)-イル)-ピペリジン
3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン二塩酸塩（64mg、0.21mmol）および[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（63mg、0.17mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として41％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝578.2630。
【実施例７９】
【０３３１】
【化３１２】
2008519074.tif 000306
1-[[(7S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-イル)-ピペリジン
3-(ピペリジン-4-イル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン（57mg、0.19mmol）および[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（60mg、0.16mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として64％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝575.2538。
【実施例８０】
【０３３２】
【化３１３】
2008519074.tif 000307
1-[[(7S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-ピペリジン
3-(ピペリジン-4-イル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン（89mg、0.29mmol）および[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（95mg、0.26mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として27％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝575.2538。
【実施例８１】
【０３３３】
【化３１４】
2008519074.tif 000308
(S)-1-[[(7S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(2-オキシド-3-イソキノリニル)-ピペリジン
標題の化合物を、3-ピペリジン-4-イルイソキノリン塩酸塩から、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を明褐色固体として得た。MS(ESI) 574 (M+H)；Rf＝2.39（3分間の勾配流出）。
【実施例８２】
【０３３４】
【化３１５】
2008519074.tif 000309
(S)-1-[[(7S)-4-クロロ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(4-ピリジニルメチル)アゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(2-オキシド-3-イソキノリニル)-ピペリジン
標題の化合物を、3-ピペリジン-4-イルイソキノリン塩酸塩から、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として得た。MS(ESI) 595 (M+H)；Rf＝1.73（3分間の勾配溶出）。
【実施例８３】
【０３３５】
【化３１６】
2008519074.tif 000310
(S)-1-[[(7S)-4-クロロ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(4-ピリジニルメチル)アゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(1-オキシド-5-フェニル-2-ピリジニル)-ピペリジン
標題の化合物を、5-フェニル-2-ピペリジン-4-イルピリジン1-オキシド塩酸塩から、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として得た。MS(ESI) 621 (M+H)；Rf＝1.87（3分間の勾配溶出）。
【実施例８４】
【０３３６】
【化３１７】
2008519074.tif 000311
(S)-1-[[(7S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-4-(1-オキシド-5-フェニル-2-ピリジニル)-ピペリジン
標題の化合物を、2-(ピペリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロイソキノリン-3(4H)-オン塩酸塩から、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として得た。MS(ESI) 600 (M+H)；Rf＝2.51（3分間の勾配溶出）。
【実施例８５】
【０３３７】
【化３１８】
2008519074.tif 000312
(S)-4-クロロ-7-(2-(4-(イソキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-(ピリジン-4-イルメチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
標題の化合物を、3-(ピペリジン-4-イル)イソキノリン塩酸塩から、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として得た。MS(ESI) 579 (M+H)；Rf＝1.43（3分間の勾配溶出）。
【実施例８６】
【０３３８】
【化３１９】
2008519074.tif 000313
(+/-)-1-[[(7S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-アミノ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-ナフタレン]-2,5-ジオン
標題の化合物を、(+/-)-6'-アミノ-3',4'-ジヒドロ-1'H-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-ナフタレン]-2,5-ジオンから、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として得た。1H-NMR（CD3OD，400MHz）δ0.78（s，9H）、1.80-1.89（m，1H）、2.07-2.15(m，1H）、2.53（dd，J＝15.61，5.04Hz，1H）、2.76（d，J＝16.87Hz，1H）、2.92-3.18（m，8H）、3.62-3.70（m、1H）、3.90-4.07（m，1H）、4.64（d，J＝17.37Hz，1H）、5.47（d，J＝17.37Hz，1H）、7.02（d，J＝8.31Hz，1H）、7.21(s，1H）、7.22-7.30（m，1H）、7.35-7.45（m 1H）、8.22（d，J＝2.52Hz，1H）；質量分析：577.25(MH+)，計算値（C30H33ClN6O4として）576.23；Rf＝2.15（4分間の勾配溶出）。
【実施例８７】
【０３３９】
【化３２０】
2008519074.tif 000314
(+/-)-1-[[(7S)-4-クロロ-9-(2,2-ジメチルプロピル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル]アセチル]-アミノ-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-インダン]-2,5-ジオン
標題の化合物を、(+/-)-5'-アミノ-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-インダン]-2,5-ジオンから、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(S)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として得た。1H-NMR（CD3OD，400MHz）δ0.79（s，9H）、2.53（dd，J＝15.61，5.04Hz，1H）、2.92-3.3（m，6H）、3.46（dd，J＝16.49，9.44Hz，2H）、3.66（d，J＝13.60Hz，1H）、3.98-4.08（m，1H）、4.63（d，J＝17.37Hz，1H）、5.47（d，J＝16.87Hz，1H）、7.15（d，J＝8.06Hz，1H）、7.21（s，1H）、7.25-7.35（m，1H）、7.50（d，J＝16.12Hz，1H）、8.23（s，1H）；質量分析：563.24(MH+)，計算値（C29H31ClN6O4として）562.21；Rf＝2.15（4分間の勾配溶出）。
【実施例８８】
【０３４０】
【化３２１】
2008519074.tif 000315
(E,Z)-N'-シアノ-N-(9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミジン
7-アミノ-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン・メタンスルホン酸塩（300mg、0.78mmol）のCH2Cl2（20mL）溶液に、N-シアノカルボンイミド酸ジフェニル（221mg、0.93mmol）を加え、次にトリエチルアミン（1mL）を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。次に反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄することにより、(E,Z)-1-シアノ-3-(9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)-2-フェニルイソ尿素を95％の収率で得た。MS(ESI) 431 (M+H)；Rf＝2.22（3分間の勾配溶出）。
【０３４１】
(E,Z)-1-シアノ-3-(9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)-2-フェニルイソ尿素（301mg、0.7mmol）のイソプロパノール（25mL）溶液に、3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン（323mg、1.4mmol）を加え、反応混合物を72時間還流した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、(E,Z)-N'-シアノ-N-(9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミジン（130mg）を33％の収率で得た。MS(ESI) 568 (M+H)；Rf＝2.19（3分間の勾配溶出）。
【実施例８９】
【０３４２】
【化３２２】
2008519074.tif 000316
(S)-4-クロロ-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-クロロ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（120mg、0.32mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン二塩酸塩（120mg、0.40mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を淡黄色固体として43％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝587.1785。
【実施例９０】
【０３４３】
【化３２３】
2008519074.tif 000317
(S)-4-クロロ-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-クロロ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（115mg、0.31mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（96mg、0.36mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として65％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝586.1811。
【実施例９１】
【０３４４】
【化３２４】
2008519074.tif 000318
(S)-4-クロロ-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-クロロ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（115mg、0.31mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（96mg、0.36mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として55％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝604.1760。
【実施例９２】
【０３４５】
【化３２５】
2008519074.tif 000319
3-ピペリジン-4-イル-1H-2,1-ベンゾチアジン2,2-ジオキシド・p-トルエンスルホン酸塩（55mg、0.13mmol）および[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（40mg、0.11mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を黄褐色固体として57％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝610.2268。
【実施例９３】
【０３４６】
【化３２６】
2008519074.tif 000320
(S)-4-クロロ-7-(2-(4-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
4-(2,4-ジクロロフェニル)-ピペリジン（32mg、0.0.8mmol）および[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（25mg、0.07mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物をオフホワイトの固体として40％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝575.1747。
【実施例９４】
【０３４７】
【化３２７】
2008519074.tif 000321
(S)-4-ブロモ-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（56mg、0.14mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（35mg、0.15mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として61％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝618.2064。
【実施例９５】
【０３４８】
【化３２８】
2008519074.tif 000322
(S)-4-ブロモ-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（65mg、0.16mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（45mg、0.16mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として57％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝636.1973。
【実施例９６】
【０３４９】
【化３２９】
2008519074.tif 000323
(S)-4-ブロモ-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（69mg、0.16mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン二塩酸塩（120mg、0.40mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として55％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝631.1279。
【実施例９７】
【０３５０】
【化３３０】
2008519074.tif 000324
(S)-4-ブロモ-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（73mg、0.17mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（50mg、0.19mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を黄色固体として62％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝630.1315。
【実施例９８】
【０３５１】
【化３３１】
2008519074.tif 000325
(S)-4-ブロモ-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（80mg、0.19mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（61mg、0.22mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物をオフホワイトの固体として64％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝648.1217。
【実施例９９】
【０３５２】
【化３３２】
2008519074.tif 000326
(R)-7-アミノ-4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン（108mg、0.34mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.8mL）に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（200μL、1.1mmol）を混合物に加えた後、シアノカルボンイミド酸ジフェニル（86mg、0.36mmol）を加えた。混合物を撹拌しながら1.25時間、室温に維持した。3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（100mg、0.38mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（2.0mL）と共に混合物に加えた。反応を110℃に温め、撹拌しながら5.5時間維持した。混合物を80℃まで冷まし、撹拌しながら20時間維持した。反応を1：1 アセトニトリル：水でクエンチした。物質を分取用HPLC（C18、アセトニトリル-水-酢酸アンモニウム）で精製した。主要ピークを単離した。適切な画分からアセトニトリルを減圧下で除去した。残った水相から物質を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮乾固した。標題の化合物を淡黄色固体として40％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝599.2622。
【実施例１００】
【０３５３】
【化３３３】
2008519074.tif 000327
(S)-4-メチル-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-メチル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（37mg、0.11mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（32mg、0.12mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として55％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝554.3121。
【実施例１０１】
【０３５４】
【化３３４】
2008519074.tif 000328
(S)-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-メチル-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-メチル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（60mg、0.18mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（60mg、0.21mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として48％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝572.3021。
【実施例１０２】
【０３５５】
【化３３５】
2008519074.tif 000329
(S)-4-メチル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-メチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（65mg、0.18mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（55mg、0.21mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として58％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝566.2364。
【実施例１０３】
【０３５６】
【化３３６】
2008519074.tif 000330
(S)-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-メチル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-メチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（65mg、0.18mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（62mg、0.22mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として53％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝584.2302。
【実施例１０４】
【０３５７】
【化３３７】
2008519074.tif 000331
(S)-4-イソプロピル-9-ネオペンチル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-イソプロピル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（42mg、0.11mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（36mg、0.14mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として33％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝582.3466。
【実施例１０５】
【０３５８】
【化３３８】
2008519074.tif 000332
(S)-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-イソプロピル-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-イソプロピル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（80mg、0.22mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（70mg、0.25mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として60％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝600.3372。
【実施例１０６】
【０３５９】
【化３３９】
2008519074.tif 000333
(S)-4-イソプロピル-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-イソプロピル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（50mg、0.13mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（41mg、0.15mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として62％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝594.2682。
【実施例１０７】
【０３６０】
【化３４０】
2008519074.tif 000334
(S)-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-イソプロピル-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-イソプロピル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（50mg、0.13mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（43mg、0.15mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として66％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝612.2578。
【実施例１０８】
【０３６１】
【化３４１】
2008519074.tif 000335
(S)-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-イソプロペニル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（47mg、0.12mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（42mg、0.16mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として55％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝592.2544。
【実施例１０９】
【０３６２】
【化３４２】
2008519074.tif 000336
(S)-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-イソプロペニル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（47mg、0.12mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（44mg、0.16mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として60％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝610.2457。
【実施例１１０】
【０３６３】
【化３４３】
2008519074.tif 000337
(S)-4-エチル-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[4-エチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸（25mg、0.07mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（24mg、0.09mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として49％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝598.2465。
【実施例１１１】
【０３６４】
【化３４４】
2008519074.tif 000338
(S)-4-ブロモ-9-(シクロプロピルメチル)-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
((S)-4-ブロモ-9-シクロプロピルメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸（90mg、0.23mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（80mg、0.30mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として32％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝602.1776。
【実施例１１２】
【０３６５】
【化３４５】
2008519074.tif 000339
(S)-4-ブロモ-9-(シクロプロピルメチル)-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
((S)-4-ブロモ-9-シクロプロピルメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸（90mg、0.23mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（80mg、0.28mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として56％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝620.1665。
【実施例１１３】
【０３６６】
【化３４６】
2008519074.tif 000340
(S)-4-ブロモ-9-(2-メトキシエチル)-7-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[(S)-4-ブロモ-9-(2-メトキシ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（100mg、0.25mmol）および3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（80mg、0.30mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として35％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝606.1730。
【実施例１１４】
【０３６７】
【化３４７】
2008519074.tif 000341
(S)-4-ブロモ-7-(2-(4-(8-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-9-(2-メトキシエチル)-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
[(S)-4-ブロモ-9-(2-メトキシ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸（100mg、0.25mmol）および8-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン塩酸塩（85mg、0.30mmol）を、4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-7-(R)-{2-オキソ-2-[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で化合させた。標題の化合物を白色固体として56％の収率で得た。高分解能MS m/e (M+H)+＝624.1631。
【実施例１１５】
【０３６８】
【化３４８】
2008519074.tif 000342
1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 0.79（s，9H）、1.45-1.52（m，2H）、1.83-2.02（m、2H）、2.37-2.42（m，1H）、2.68-2.76（m，1H）、3.04-3.17（m，4H）、3.64-3.68（m，2H）、3.92-4.06（m，1H）、4.18-4.25（m，1H）、4.63-4.74（m，3H）、5.46-5.54（m，1H）、7.23（s，1H）、7.12-7.23(m，1H）、7.53-7.59（m，1H）、7.75（s，1H）、8.23（s，1H）；質量分析：610.25 (MH+)，計算値（C32H34ClF2N5O3として）609.23。
【実施例１１６】
【０３６９】
【化３４９】
2008519074.tif 000343
1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 0.80（s，9H）、1.47-1.60（m，2H）、1.75-1.80（m，1H）、1.88-2.03（m，2H）、2.32-2.48（m，1H）、2.68-2.78（m，1H）、3.07-3.18（m，4H）、3.66-3.68（m，1H）、3.96-4.05（m，1H）、4.13-4.24（m，1H）、4.53（s，2H）、4.62-4.72（m，2H）、5.45-5.60（m，1H）、7.17-7.24（m，1H）、7.33（s，1H）、7.61（d，J＝8.31Hz，1H）、7.75（d，J＝14.86Hz，1H）、8.23（s，1H）；質量分析：608.23 (MH+)，計算値（C32H35Cl2N5O3として）607.21。
【実施例１１７】
【０３７０】
【化３５０】
2008519074.tif 000344
1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 0.79（s，9H）、1.46-1.70（m，2H）、1.73-1.85（m，1H）、1.90-2.08（m，2H）、2.36-2.51（m，1H）、2.73-2.81（m，1H）、2.97-2.06（s，1H）、3.09-3.20（m，4H）、3.60-3.68（m，1H）、3.95-4.08（s，1H）、4.21-4.27（m，1H）、4.66-4.73（m，2H）、5.46-5.54（m，1H）、7.15-7.23（m，2H）、7.55-7.62（m，2H）、7.79（d，J＝15.86Hz，1H）、8.23（s，1H）；質量分析：608.26 (MH+)，計算値（C32H35Cl2N5O3として）607.21。
【実施例１１８】
【０３７１】
【化３５１】
2008519074.tif 000345
1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 0.80（s，9H）、1.46-1.56（m，1H）、1.57-1.74（m，1H）、1.80-2.08（m，2H）、2.35-2.50（m，1H）、2.69-2.80（m，1H）、2.89-3.04（m，1H）、3.09-3.20（m，4H）、3.63（dd，J＝19.14，13.85Hz，1H）、3.95-4.07（m，1H）、4.20-4.32（m，1H）、4.60-4.72（m，3H）、5.47（d，J＝19.14Hz，1H）、6.88-6.96（m，1H）、7.12（t，J＝8.94Hz，1H）、7.22（s，1H）、7.39-7.47（m，1H）、7.88（d，J＝21.66Hz，1H）、8.23（s，1H）；質量分析：592.28 (MH+)，計算値（C32H35ClFN5O3として）591.24。
【実施例１１９】
【０３７２】
【化３５２】
2008519074.tif 000346
1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 0.79（s，9H）、1.45-1.66（m，2H）、1.70-1.83（m，1H）、1.90-2.07（m，2H）、2.38-2.50（m，1H）、2.69-2.80（m，1H）、2.92-3.18（m，4H）、3.60-3.69（m，1H）、3.95-4.07（m，1H）、4.18-4.32(m，1H）、4.56-4.69（m，3H）、5.43-5.58（m，1H）、6.41（s，1H）、7.23（s，1H）、7.64-7.70（m，1H）、7.80-7.84(m,1H）、8.23（s，1H）；質量分析：593.25 (MH+)，計算値（C31H34ClFN6O3として）592.24。
【実施例１２０】
【０３７３】
【化３５３】
2008519074.tif 000347
1H NMR（400MHz，MeOD）δppm 0.79（s，9H）、1.45-1.68（m，2H）、1.71-1.82（m，1H）、1.90-2.07（m，2H）、2.37-2.49（m，1H）、2.68-2.79（m，1H）、2.92-3.18（m，4H）、3.59-3.68（m，1H）、3.94-4.06（m，1H）、4.17-4.30(m，1H）、4.55-4.68（m，3H）、5.43-5.58（m，1H）、6.95-7.04（m，2H）、7.22（s，1H）7.61-7.68（m，1H）、7.75（d，J＝14.60Hz，1H）、8.23（s，1H）；質量分析：592.28 (MH+)，計算値（C32H35ClFN5O3として）592.24。
【国際調査報告】
2008519074.tif 000360
2008519074.tif 000361
2008519074.tif 000362
2008519074.tif 000363