(57)【要約】  本発明は、新規な１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−２−イル化合物、プロテインキナーゼＢ活性の阻害物質としての、および癌や関節炎の処置における、該化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008536938.tif 000057
［式中：
Ｈｅｔは、
【化１】
2008536938.tif 000058
よりなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素；アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル；１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル；Ｃ１−Ｃ１２アリール；またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ１は、水素；アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル；１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル；Ｃ１−Ｃ１２アリール；またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ４は、水素；ハロゲン；アルキル；置換されたアルキル；アルコキシ；置換されたアルコキシ；アセトアミド；シアノ；ウレア；置換されたウレア；アリール；置換されたアリール；アリールオキシ；置換されたアリールオキシ；オキソ；ヒドロキシ；アシルオキシ；アミノ；Ｎ−アシルアミノ；置換されたＮ−アシルアミノ；シクロアルキル；置換されたシクロアルキル；１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン；アルキル；置換されたアルキル；アルコキシ；置換されたアルコキシ；アセトアミド；シアノ；ウレア；置換されたウレア；アリール；置換されたアリール；アリールオキシ；置換されたアリールオキシ；オキソ；ヒドロキシ；アシルオキシ；アミノ；Ｎ−アシルアミノ；置換されたＮ−アシルアミノ；シクロアルキル；置換されたシクロアルキル；１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル；１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル；シクロアルキルオキシ；置換されたシクロアルキルオキシ；１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され；さらに、Ｒ２０が水素以外の場合、Ｒ１５は付加的に水素であってもよく；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；アルキル；置換されたアルキル；アルコキシ；置換されたアルコキシ；アセトアミド；シアノ；ウレア；置換されたウレア；アリール；置換されたアリール；アリールオキシ；置換されたアリールオキシ；オキソ；ヒドロキシ；アシルオキシ；アミノ；Ｎ−アシルアミノ；置換されたＮ−アシルアミノ；シクロアルキル；置換されたシクロアルキル；１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択されるか；
またはＲ１５およびＲ７は、一緒になって、酸素または窒素から選択される１個までのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい］
で示される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
以下の式（ＩＩ）：
【化１】
2008536938.tif 000059
［式中：
Ｒ１は、水素；アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル；シクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル；１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル；Ｃ１−Ｃ１２アリール；またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ４は、水素；ハロゲン；アルキル；置換されたアルキル；アルコキシ；置換されたアルコキシ；アセトアミド；シアノ；ウレア；置換されたウレア；アリール；置換されたアリール；アリールオキシ；置換されたアリールオキシ；オキソ；ヒドロキシ；アシルオキシ；アミノ；Ｎ−アシルアミノ；置換されたＮ−アシルアミノ；シクロアルキル；置換されたシクロアルキル；１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン；アルキル；置換されたアルキル；アルコキシ；置換されたアルコキシ；アセトアミド；シアノ；ウレア；置換されたウレア；アリール；置換されたアリール；アリールオキシ；置換されたアリールオキシ；オキソ；ヒドロキシ；アシルオキシ；アミノ；Ｎ−アシルアミノ；置換されたＮ−アシルアミノ；シクロアルキル；置換されたシクロアルキル；１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル；１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル；シクロアルキルオキシ；置換されたシクロアルキルオキシ；１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；アルキル；置換されたアルキル；アルコキシ；置換されたアルコキシ；アセトアミド；シアノ；ウレア；置換されたウレア；アリール；置換されたアリール；アリールオキシ；置換されたアリールオキシ；オキソ；ヒドロキシ；アシルオキシ；アミノ；Ｎ−アシルアミノ；置換されたＮ−アシルアミノ；シクロアルキル；置換されたシクロアルキル；１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択されるか；
またはＲ１５およびＲ７は、一緒になって、酸素または窒素から選択される１個までヘテロ原子を含む５〜６員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい］
により示される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の式（ＩＩ）で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項５】
R7が水素であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ７が水素であるところの、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載される医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
式中、
Ｒ２０は、水素であり；
Ｒ１は、アルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたアルキルから選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され、さらに
Ｒ７が水素であるところの、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１１】
式中、
Ｒ１は、アルキル；またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素；ハロゲン；アルキル；置換されたアルキル；アルコキシ；置換されたアルコキシ；シクロアルキル；１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル；Ｃ１−Ｃ１２アリール；またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ１５は、アルキル；置換されたアルキル；オキソ；シクロアルキル；アルコキシ；置換されたアルコキシ；１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル；置換されたシクロアルキル；１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル；シクロアルキルオキシ；１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ；置換されたシクロアルキルオキシ；１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ；Ｃ１−Ｃ１２アリール；Ｃ１−Ｃ１２アリールオキシ；アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールオキシ；またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され、さらに
Ｒ７が水素であるところの、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の式（ＩＩ）で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１３】
４、４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４，６−ジイル］ビス（２−メチル−３−ブチン−２−オール）；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（３−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（２−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
２−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−［６−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−エチル−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン；
Ｎ１−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝グリシンアミド；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（４−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛３−［（３−アミノプロピル）オキシ］フェニル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］フェニル｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
２−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノール；
４−［６−［（４−アミノブチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（５−アミノペンチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（３−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（２−モルホリニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（３−ピロリジニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−チエニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（メチルアミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（３−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（３−ピペリジニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（４−アミノ−２−メチルブチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−ブチン−２−オール；
３−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−プロピン−１−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アゼチジニルメチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ラセミック）４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（２−モルホリニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−オン；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−１−エチル−４−（３−フラニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（５Ｓ）−５−（｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−ピロリジノン；
（５Ｒ）−５−（｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−ピロリジノン；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（４−ピペリジニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（フェニルアミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（フェニルメチル）チオ］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（アミノメチル）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（２−アミノエチル）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（２−アミノ−１−シクロプロピルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｒａｃ）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−１）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−２）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（シス）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（Ｓ）−（２Ｒ）−２−モルホリニル（フェニル）メチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（Ｒ）−（２Ｓ）−２−モルホリニル（フェニル）メチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
Ｎ−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（２−アミノ−１−メチルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノ−１−フェニルプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（３−アミノ−１−シクロヘキシルプロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（４−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（２−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（４−アミノ−１−フェニルブチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｒａｃ）−４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛（Ｒ）−フェニル［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｒ）−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−１−（４−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−２）−４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−１）−４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
１−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−１−ペンチン−３−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルオキシ）−１−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛３−アミノ−１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛３−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛２−アミノ−１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ベンゾチエン−２−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノ−３−フェニルプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノ−２−フェニルプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛３−アミノ−１−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛２−アミノ−１−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フラニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
３−（３−アミノ−１−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノール；
４−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノール；
４−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメチル］−オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
３−（３−アミノ−１−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛２−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］エチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フラニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（３−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛２−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］エチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−（アミノメチル）−４−フェニルブチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（３−アミノ−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝プロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−１−（３−チエニルメチル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（３−アミノ−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝プロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；または
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノエチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１５】
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｒａｃ）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−１）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−２）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｒ）−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−２）−４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；または
（ｅｎｔ−１）−４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
医薬上許容される担体または希釈剤、および請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の有効量および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を調製する方法であって、式（Ｉ）で示される化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを医薬上許容される担体または希釈剤と調剤することを含む、方法。
【請求項１９】
それを必要とする哺乳動物において癌または関節炎から選択される疾患または状態の重篤度を処置または軽減する方法をであって、該哺乳動物に、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項２０】
哺乳動物がヒトであるところの、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
それを必要とする哺乳動物において癌または関節炎から選択される疾患または状態の重篤度を処置または軽減する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効量の請求項３に記載の式（ＩＩ）で示される化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項２２】
哺乳動物がヒトであるところの、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
癌が、脳（神経膠腫）、膠芽細胞腫、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、大腸癌、頭部癌および頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫または甲状腺癌から選択されるところの、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
癌が、脳（神経膠腫）、膠芽細胞腫、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、大腸癌、頭部癌および頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫または甲状腺癌から選択されるところの、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
癌または関節炎から選択される疾患または状態の重篤度を処置または軽減させるのに使用する医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２６】
それを必要とする哺乳動物においてＡｋｔ活性を阻害する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項２７】
哺乳動物がヒトであるところの、請求項２６の方法。
【請求項２８】
それを必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、該哺乳動物に治療上の有効量の
ａ）請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ；および
ｂ）少なくとも１つの抗−腫瘍物質
を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの抗−腫瘍物質が、本質的に、抗−微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害物質；非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質；免疫治療薬；プロアポトーシス物質；および細胞周期シグナル伝達阻害物質よりなる群から選択されるところの、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１つの抗−腫瘍物質が、ジテルペノイドまたはビンカアルカロイドから選択される抗−微小管剤であるところの、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの抗−腫瘍物質が、ジテルペノイドであるところの、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１つの抗−腫瘍物質が、ビンカアルカロイドであるところの、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つの抗−腫瘍物質が、白金配位錯体であるところの、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１つの抗−腫瘍物質が、パクリタキセル、カルボプラチンまたはビノレルビンであるところの、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも１つの抗−腫瘍物質が、パクリタキセルであるところの、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つの抗−腫瘍物質が、カルボプラチンであるところの、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つの抗−腫瘍物質が、ビノレルビンであるところの、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも１つの抗−腫瘍物質が、シグナル伝達経路阻害物質であるところの、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
シグナル伝達経路阻害物質が、ＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣおよびｃ−ｆｍｓよりなる群から選択される増殖因子受容体キナーゼの阻害物質であるところの、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
シグナル伝達経路阻害物質が、ｒａｆｋ、ａｋｔおよびＰＫＣ−ｚｅｔａよりなる群から選択されるセリン／トレオニンキナーゼの阻害物質であるところの、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
シグナル伝達経路阻害物質が、キナーゼのｓｒｃファミリーから選択されるセリン／トレオニンキナーゼの阻害物質であるところの、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
シグナル伝達経路阻害物質が、ｃ−ｓｒｃの阻害物質であるところの、請求項４１の方法。
【請求項４３】
シグナル伝達経路阻害物質が、ファルネシル移転酵素またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害物質から選択されるＲａｓ癌遺伝子の阻害物質であるところの、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
シグナル伝達経路阻害物質が、ＰＩ３Ｋよりなる群から選択されるセリン／トレオニンキナーゼの阻害物質であるところの、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも１つの抗−腫瘍物質が、細胞周期シグナル伝達阻害物質であるところの、請求項２８に記載の方法。
【請求項４６】
細胞周期シグナル伝達阻害物質がＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の群の阻害物質から選択されるところの、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
治療での使用のための、請求項２８に記載される医薬の組み合わせ。
【請求項４８】
癌の処置に有用な医薬の調製のための、請求項２８に記載される医薬の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル化合物、プロテインキナーゼＢ（以下、ＰＫＢ／Ａｋｔ、ＰＫＢまたはＡｋｔ）活性の阻害物質としての、および癌や関節炎の処置における、該化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明は、１つまたはそれ以上のセリン／トレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢとしても知られている）のイソ型活性の阻害物質である化合物を構成する１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルに関する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、ならびに癌および関節炎の処置におけるこの化合物の使用方法に関する（Liuら、Current Opin. Pharmacology 3:317-22(2003)）。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生、および様々な疾患、例えば変性性の神経疾患、循環器疾患および癌の病因に重要な役割を果たす。最近の研究により、プログラム細胞死の調節または実行に関与する様々なプロ−アポトーシスおよび抗−アポトーシス遺伝子産物が同定された。抗−アポトーシス遺伝子、例えばＢｃｌ２またはＢｃｌ−ｘＬの発現は、種々の刺激により誘発されるアポトーシス細胞死を阻害する。一方、プロ−アポトーシス遺伝子、例えばＢａｘまたはＢａｄの発現は、プログラム細胞死を誘発する（Adamsら、Science, 281:1322-1326(1998)）。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９などを含むカスパーゼ−１関連プロテイナーゼにより媒介される（Thornberryら、Science, 281:1312-1316(1998)）。
【０００４】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死の調節に重要であると考えられている（Kulikら、Mol.Cell.Biol. 17:1595-1606(1997)；Frankeら、Cell, 88:435-437(1997)；Kauffmann-Zehら、Nature 385:544-548(1997) Hemmings Science, 275:628-630(1997）；Dudekら、Science, 275:661-665(1997)）。生存因子、例えば血小板由来増殖因子、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−ｌ）は、ＰＩ３Ｋの活性を誘発することにより、様々な状況下で細胞生存を促進する（Kulikら、1997, Hemmings 1997）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸塩（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の生産をもたらし、次にこれがプレクストリン相同（ＰＨ）−ドメインを含むセリン／トレオニンキナーゼＡｋｔと結合し、その活性化を促進する（Frankeら、Cell, 81:727-736(1995）；Hemmings Science, 277:534(1997）；Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267(1998), Alessiら、EMBO J. 15: 6541-6551(1996)）。ＰＩ３Ｋの特異的阻害物質またはドミナントネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ変異は、これらの成長因子またはサイトカインの生存促進活性を破壊する。ＰＩ３Ｋの阻害物質（ＬＹ２９４００２またはウォルトマンニン）は、上流のキナーゼによりＡｋｔ／ＰＫＢの活性化を阻害することが、これまでに明らかにされている。加えて、構成的に活性なＰＩ３ＫまたはＡｋｔ／ＰＫＢ変異を導入することは、細胞が通常アポトーシス細胞死を受ける条件下での細胞生存を促進する（Kulikら、1997, Dudekら、1997）。
【０００５】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析は、Ａｋｔ2が、卵巣癌（J. Q. Cheungら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271(1992)）および膵臓癌（J. Q. Cheungら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641(1996)）の大多数で過剰発現されていることを示した。同様に、Ａｋｔ3は、乳房および前立腺癌細胞系で過剰発現されていることが見い出された（Nakataniら、J. Biol.Chem. 274:21528-21532(1999）。これにより、Ａｋｔ−２が卵巣癌腫の１２％で過剰発現され、Ａｋｔの増幅は特に未分化腫瘍の５０％の頻度であることが実証され、また、Ａｋｔは腫瘍の攻撃性にも関係することが示された（Bellacosa,ら、Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995）。増大されたＡｋｔ１キナーゼ活性は、乳癌、卵巣癌および前立腺癌において報告された（Sunら、Am. J. Pathol. 159: 431-7(2001)）。
【０００６】
癌抑制因子ＰＴＥＮ、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸を特異的に取り除く蛋白質および脂質ホスファターゼは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節因子である（Liら、Science 275:1943-1947(1997), Stambolicら、Cell 95:29-39(1998), Sunら、Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204(1999)）。ＰＴＥＮの生殖細胞突然変異は、カウデン病（Cowden disease）などのヒト癌症候群と関係する（Liawら、Nature Genetics 16:64-67(1997))。ＰＴＥＮは高い割合でヒト腫瘍において欠損されており、機能的ＰＴＥＮを含まない腫瘍細胞系は、向上されたレベルの活性型Ａｋｔを示す（Liら、supra, Guldbergら、Cancer Research 57:3660-3663(1997), Risingerら、Cancer Research 57:4736-4738(1997)）。
【０００７】
これらの観察結果は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成における細胞生存またはアポトーシスを調節するのに重要な役割を果たしていることを示している。
二次伝達物質を調節するセリン／トレオニンプロテインキナーゼのＡｋｔ／ＰＫＢサブファミリーの３つのメンバーが同定され、それぞれＡｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγと名付けられた。そのイソ型は、特に触媒ドメインをコードする領域で相同である。Ａｋｔ／ＰＫＢは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達に応じて生じるリン酸化事象により活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜のイノシトールリン脂質をリン酸化し、Ａｋｔ／ＰＫＢのＰＨドメインへの結合が示された二次伝達物質であるホスファチジル−イノシトール３，４，５−トリスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェートを生成させる。最新のＡｋｔ／ＰＫＢ活性化モデルは、この酵素が３’―リン酸化ホスホイノシチドにより膜に補充され、そこで、上流のキナーゼによりＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位のリン酸化が生じることが提唱されている（B.A. Hemmings, Science 275:628-630(1997）；B.A. Hemmings, Science 276:534(1997）；J. Downward, Science 279:673-674(1998)）。
【０００８】
Ａｋｔ１／ＰＫＢαのリン酸化は、２箇所の調節部位、触媒ドメイン活性化ループ中のＴｈｒ３Ｏ８とカルボキシ末端に近いＳｅｒ４７３に生じる（D. R. Alessi ら、EMBO J. 15:6541-6551(1996)およびR. Meier ら、J. Biol. Chem. 272:30491-30497(1997)）。同様の調節リン酸化部位が、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγに生じる。活性化ループ部位でＡｋｔ／ＰＫＢをリン酸化する上流のキナーゼがクローン化され、３’−ホスホイノシチド依存プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）と名付けられた。ＰＤＫ１は、Ａｋｔ／ＰＫＢだけでなく、ｐ７０リボソームのＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清ならびにグルココルチコイド−調節キナーゼ（ＳＧＫ）およびプロテインキナーゼＣもまたリン酸化する。カルボキシ末端近くのＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位をリン酸化する上流のキナーゼは未だ同定されていないが、最近の報告で、インテグリン関連キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼまたは自己リン酸化についての役割が示されている。
【０００９】
Ａｋｔ活性化および活性の阻害は、ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンなどの阻害物質を用いてＰＩ３Ｋを阻害することにより達成することができる。しかしながら、ＰＩ３Ｋの阻害は、３つのＡｋｔアイソザイム全てだけでなく、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーなどのＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存する、ＰＨドメインを含有する他のシグナル伝達分子にも区別なく影響を及ぼす可能性を有する。さらに、Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋから独立した増殖シグナルにより活性化され得ることが明らかにされた。
【００１０】
別には、Ａｋｔ活性は、上流のキナーゼＰＤＫ１の活性を阻止することにより阻害し得る。化合物ＵＣＮ−０１は、報告されているＰＤＫ１の阻害物質である。Biochem. J. 375(2):255(2003)。さらに、ＰＤＫ１の阻害は、その活性がＰＤＫ１に依存する複数のプロテインキナーゼ、例えば不定型のＰＫＣイソ型、ＳＧＫおよびＳ６キナーゼを阻害するであろう（Williamsら、Curr. Biol. 10:439-448(2000）。
【００１１】
Ａｋｔの低分子阻害物質は、腫瘍、特に活性化されたＡｋｔについての腫瘍（例えば、ＰＴＥＮヌル腫瘍およびｒａｓ突然変異を有する腫瘍）の処置に有用である。ＰＴＥＮは、Ａｋｔの重要な負の調節因子であり、その機能は、乳癌および前立腺癌腫、膠芽細胞腫、ならびにバンナヤン−ゾナナ症（Bannayan-Zonana）（Maehama, T.ら、Annual Review of Biochemistry, 70: 247(2001)）、カウデン病（Parsons, R.; Simpson, L. Methods in Molecular Biology(Totowa, NJ, United States), 222(Tumor Suppressor Genes, Volume 1): 147 (2003)）およびレルミット−ダクロス病（Lhermitte-Duclos） (Backman, S.ら、Current Opinion in Neurobiology, 12(5): 516(2002))を含む種々の癌症候群を含む多くの癌において失われている。Ａｋｔ３は、エストロゲン受容体−欠乏乳癌およびアンドロゲン−依存前立腺癌細胞系にて上方制御され、Ａｋｔ２は、膵臓癌腫および卵巣癌腫において過剰発現される。Ａｋｔ１は、胃癌において増幅され（Staal, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 5034-7(1987)、乳癌において上方制御される（Stalら、Breast Cancer Res. 5: R37-R44(2003)）。従って、低分子Ａｋｔ阻害物質は、このような型の癌、並びにその他の型の癌の治療に有用であることが期待される。Ａｋｔ阻害物質はまた、さらに化学療法剤との組み合わせにおいても有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的の１つは、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害物質である新規な化合物を提供することである。
また、本発明の目的の１つは、本発明の方法にて有用な医薬担体および化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の目的の１つは、そのようなＡｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害物質を投与することを含む、癌を処置するための方法を提供することである。
本発明の目的の１つは、そのようなＡｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害物質を投与することを含む、関節炎を処置するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008536938.tif 000002
［式中：
Ｈｅｔは、
【化２】
2008536938.tif 000003
よりなる基から選択され：
Ｒ２０は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され；さらにＲ２０が水素以外の場合、Ｒ１５は、付加的に水素であってもよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され；
またはＲ１５およびＲ７は、一緒になって、酸素または窒素から選択される１個までのヘテロ原子を含む５〜６員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
で示される新規化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）で示されるＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物の有効量を、それを必要とする被検体に投与することを含む、癌を処置する方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）で示されるＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物の有効量を、それを必要とする被検体に投与することを含む、関節炎を処置する方法に関する。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物がＡｋｔ／ＰＫＢの阻害物質として活性があるという知見による。
【００１６】
本発明のさらなる態様において、本発明のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物を調製するのに有用な新規な工程および新規な中間体を提供する。
本発明には、本発明の方法に有用な医薬担体および化合物を含有する医薬組成物が含まれる。
また、本発明には、本発明のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物をさらなる活性成分と同時投与する方法が含まれる。
【００１７】
発明の詳しい説明
本発明は、前記したように式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性を阻害する。特に、本明細書に記載された化合物は、３つのＡｋｔ／ＰＫＢイソ型をそれぞれ阻害する。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式（Ｉａ）：
【化３】
2008536938.tif 000004
［式中：
Ｈｅｔは、
【化４】
2008536938.tif 000005
よりなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され；
またはＲ１５およびＲ７は、一緒になって、酸素または窒素から選択される１個までヘテロ原子を含む５〜６員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい］
で示される化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００１９】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式（ＩＩ）：
【化５】
2008536938.tif 000006
［式中：
Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され；
またはＲ１５およびＲ７は、一緒になって、酸素または窒素から選択される１個までヘテロ原子を含む５〜６員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい］
を有する化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグも含まれる。
【００２０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、Ｒ７およびＲ２０が水素であるところの化合物が含まれる。
【００２１】
本発明の式（ＩＩ）で示される化合物には、Ｒ７が水素であるところの化合物が含まれる。
【００２２】
本発明の化合物には、式（Ｉ）
［式中：
Ｒ２０は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたはＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたはＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、あるいはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリール、あるいはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；および
Ｒ７は、水素である］
で示されるで化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２３】
本発明の式（ＩＩ）で示される化合物には、式中：
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたはＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；および
Ｒ７は、水素である；
である化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２４】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式中：
Ｒ２０は、水素から選択され；
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリールオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールオキシ、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；および
Ｒ７は、水素である；
である化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２５】
本発明の式（ＩＩ）で示される化合物には、式中：
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、あるいはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリールオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールオキシ、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；および
Ｒ７は、水素である；
である化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式中：
Ｒ２０は、水素であり；
Ｒ１は、アルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され、および
Ｒ７は、水素である；
である化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２７】
本発明の式（ＩＩ）で示される化合物には、式中：
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され，および
Ｒ７は、水素である；
である化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２８】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式中：
Ｒ２０は、水素であり；
Ｒ１は、アルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたアルキルから選択され；
Ｒ１５は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され，および
Ｒ７は、水素である；
である化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００２９】
本発明の式（ＩＩ）で示される化合物には、式中：
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され；
Ｒ１５は、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ１２アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、置換されたＮ−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたＣ１−Ｃ１２アリールから選択され、および
Ｒ７は、水素である；
である化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式中：
Ｒ２０は、水素であり；
Ｒ１は、アルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたアルキルから選択され；
Ｒ１５は、置換されたアルコキシであり；および
Ｒ７は、水素である；
である化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００３１】
本発明の式（ＩＩ）で示される化合物には、式中：
Ｒ１は、アルキルから選択され；
Ｒ４は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されたアルキルから選択され；
Ｒ１５は、置換されたアルコキシであり；および
Ｒ７は、水素である；
である化合物、および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００３２】
本発明に有用な新規化合物には：
４，４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４，６−ジイル］ビス（２−メチル−３−ブチン−２−オール）；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（３−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（２−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
２−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−［６−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−エチル−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン；
【００３３】
Ｎ１−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝グリシンアミド；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（４−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛３−［（３−アミノプロピル）オキシ］フェニル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］フェニル｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
２−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノール；
４−［６−［（４−アミノブチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（５−アミノペンチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００３４】
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（３−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（２−モルホリニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（３−ピロリジニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−チエニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（メチルアミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００３５】
４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（３−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（３−ピペリジニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（４−アミノ−２−メチルブチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００３６】
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−ブチン−２−オール；
３−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−プロピン−１−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アゼチジニルメチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００３７】
４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ラセミック）４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（２−モルホリニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−オン；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００３８】
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−１−エチル−４−（３−フラニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（５Ｓ）−５−（｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−ピロリジノン；
（５Ｒ）−５−（｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−ピロリジノン；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（４−ピペリジニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００３９】
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（フェニルアミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（フェニルメチル）チオ］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（アミノメチル）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００４０】
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（２−アミノエチル）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００４１】
４−［６−［（２−アミノ−１−シクロプロピルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｒａｃ）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−１）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−２）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（シス）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（Ｓ）−（２Ｒ）−２−モルホリニル（フェニル）メチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（Ｒ）−（２Ｓ）−２−モルホリニル（フェニル）メチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００４２】
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
Ｎ−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（２−アミノ−１−メチルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノ−１−フェニルプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（３−アミノ−１−シクロヘキシルプロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００４３】
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（４−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（２−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（４−アミノ−１−フェニルブチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｒａｃ）−４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛（Ｒ）−フェニル［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｒ）−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−１−（４−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００４４】
４−［６−｛［３−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−２）−４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−１）−４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
１−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−１−ペンチン−３−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００４５】
４−［６−｛［３−アミノ−１−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルオキシ）−１−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛３−アミノ−１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛３−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛２−アミノ−１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００４６】
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ベンゾチエン−２−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノ−３−フェニルプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノ−２−フェニルプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００４７】
４−［６−｛［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛３−アミノ−１−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛２−アミノ−１−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００４８】
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フラニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
３−（３−アミノ−１−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノール；
４−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノール；
４−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメチル］−オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
３−（３−アミノ−１−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛２−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］エチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００４９】
４−［６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フラニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（３−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛２−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］エチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−（アミノメチル）−４−フェニルブチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（３−アミノ−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝プロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００５０】
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−１−（３−チエニルメチル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−［（３−アミノ−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝プロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；および
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノエチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００５１】
本発明に有用な新規化合物には：
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｒａｃ）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−１）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−２）−４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｒ）−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−（｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
【００５２】
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
４−［６−｛［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
（ｅｎｔ−２）−４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；および
（ｅｎｔ−１）−４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール；
および／または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法において使用される。
本明細書中に記載される特定の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル原子を含んでいてもよく、または、別には２つのエナンチオマーとして存在してもよい。従って、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに純粋なエナンチオマーまたは鏡像異性的に富む混合物を含む。また、全ての互異性体および互異性体の混合物は、式ＩまたはＩＩで示される化合物の範囲内に含まれることは解される。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、特に記載しない限り、１〜１４個の炭素原子からなる単環式または多環式芳香環であり、１〜５個のヘテロ原子を含んでいてもよく、但し、炭素原子の数が１個である場合、その芳香環には少なくとも４個のヘテロ原子が含まれ、炭素原子が２個である場合、その芳香環には少なくとも３個のヘテロ原子が含まれ、炭素原子の数が３個である場合、その芳香環には少なくとも２個のヘテロ原子が含まれ、炭素原子の数が４個である場合、その芳香環には少なくとも１個のヘテロ原子が含まれることを意味する。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ１２アリール」は、特に記載しない限り、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インドール３−イル、ジヒドロインドール、インデン、ジヒドロインデン、ピラジン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェンおよびテトラゾールを意味する。
【００５６】
別には、本明細書で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ１２アリール」は、フェニル、ナフタレン、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インデン、ピラジン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェンおよびテトラゾールよりなる群から選択されてもよい。
【００５７】
本明細書で用いられる用語「置換された」は、特に記載しない限り、主要な化学部分が、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、Ｎ−アシルアミノまたはハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアリール、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノまたはハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノまたはハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、
シクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、フェニルアミノ、アルキルアミノ、ニトリル、アセトアミド、ウレア、アルキルウレア、安息香酸塩、スルホンアミド、安息香酸ウレア、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アリールまたはアルキルから選択される１個〜３個の置換基で置換されたアルキルアミノアルコキシ、
アルキルアミノ、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、Ｃ１−Ｃ１２アリールまたはアルキルから選択される１個〜３個の置換基で置換されたアルキルアミノ、
メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、Ｃ１−Ｃ１２アリールまたはアルキルから選択される１個〜３個の置換基で置換されたアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミド、トリフェニルアルキル、（フェニルＣ１−Ｃ４アルキル）チオ、（フェニルＣ１−Ｃ４アルキル）チオアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリールアルキルウレア、ジアルキルアミノ、Ｎ−アシルアミノ、アルキルＮ−アシルアミノ、アミノアルキルＮ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２３、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルよりなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基を有することを意味する（ここで、ｇは０−６であり、Ｒ２３は、水素またはアルキルであり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、ｎは０−２である）。
【００５８】
別には、本明細書で用いられる用語「置換された」は、主要な化学部分が、−ＣＯ２Ｒ２０、アリール、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノまたはハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたアリール、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノまたはハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノまたはハロゲンから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換された、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、
シクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、アシルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ニトリル、アセトアミド、ウレア、アルキルウレア、安息香酸塩、スルホンアミド、安息香酸ウレア、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミド、アルコキシＣ１−Ｃ１２アリール、トリフェニルアルキル、Ｃ１−Ｃ１２アリールアルキルウレア、Ｃ１−Ｃ１２アリール、ハロＣ１−Ｃ１２アリール、ジアルキルアミノ、Ｎ−アシルアミノ、アミノアルキルＮ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２３、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有することを意味し得る（ここで、ｇは０−６であり、Ｒ２３は、水素またはアルキルであり、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、ｎは０−２である）。
【００５９】
別には、本明細書で用いられる用語「置換された」は、主要な化学部分が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、Ｎ−アシルアミノまたはハロゲンから選択される１個〜４個の置換基で置換されたアリール、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノまたはハロゲンから選択される１個〜４個の置換基で置換された１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、シクロアルキル、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノおよびハロゲンから選択される１個〜４個の置換基で置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される１個〜４個の置換基を有すること意味し得る。
【００６０】
別には、本明細書で用いられる用語「置換された」は、主要な化学部分が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノまたはハロゲンから選択される１個〜４個の置換基で置換されたアリール、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノまたはハロゲンから選択される１個〜４個の置換基で置換された、１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、シクロアルキル、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノまたはハロゲンから選択される１個〜４個の置換基で置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される１個〜４個の置換基を有すること意味し得る。
【００６１】
本明細書中で用いられる用語「置換された」に言及する場合、アリールは、Ｃ１−Ｃ１２アリールが適切であり、置換されたアリールは、置換されたＣ１−Ｃ１２アリールが適切である。
本明細書で用いられる用語「置換された」に言及する場合、主要な化学部分は、好ましくは、１個〜４個の置換基で置換されている。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、−Ｏアルキルであることを意味し、そのアルキルは、本明細書中に記載の通り−ＯＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ３を含む。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、特に記載しない限り、非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
【００６３】
本明細書中で用いられる、シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルの例には、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、シクロペンチルが含まれる。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」および用語「１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」は、特に記載しない限り、１〜１２個の炭素からなり、１個〜４個のヘテロ原子または１個〜３個のヘテロ原子を（それぞれ）含む非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式を意味し、但し、炭素原子の数が１個の場合、その芳香環には少なくとも４個のヘテロ原子が含まれ（「１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」と示される場合のみ適用される）、炭素原子の数が２個の場合、その芳香環には少なくとも３個のヘテロ原子が含まれ、炭素原子の数が３個の場合、その非芳香環には少なくとも２個ヘテロ原子が含まれ、炭素原子の数が４個の場合、その非芳香環には少なくとも１個のヘテロ原子が含まれることを条件とする。
【００６５】
本明細書中で用いられる１個〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１個〜３個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、１個〜４個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、および１個〜３個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルの例には、ピペリジル、ピペリジン、ピロリジン、３−メチルアミノピロリジン、ピペラジニル（piperazinly）、テトラゾール、ヘキサヒドロジアゼピン、アゼチジニル、ピラン、テトラヒドロピランおよびモルホリンが含まれる。
【００６６】
本明細書で用いられる用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）アルキルを意味し、
そのアルキルは本明細書中に記載の通りである。本明細書にて用いられるアシルオキシ置換基の例には、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が含まれる。
【００６７】
本明細書で用いられる用語「Ｎ−アシルアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキルを意味し、そのアルキルは本明細書に記載のとおりである。本明細書で用いられるＮ−アシルアミノ置換基の例として、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が含まれる。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」は、−Ｏアリールを意味し、そのアリールは、フェニル、ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ピリジル、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｇＣ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２５、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいビフェニルである（ここで、ｇは０−６であり、Ｒ２５は、水素またはアルキルであり、ｎは０−２である）。本明細書で用いられるアリールオキシ置換基の例には、フェノキシ、４−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが含まれる。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ原子」は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、臭化物塩、ヨウ化物塩，塩化物塩またはフッ化物から選択される置換基を意味する。
【００７０】
用語「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」および類似式で定義されるアルキル鎖を含む、本明細書で用いられる炭素鎖における用語「アルキル」およびその誘導体は、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に記載しない限り、その炭素鎖は、１〜１２個の炭素原子を含むであろう。本明細書で用いられるアルキルならびに置換されたアルキル置換基の例として、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が含まれる。
【００７１】
本明細書で用いられる用語「処置する」およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。
本明細書で用いられる、用語「有効量」およびその派生語は、例えば、研究者または臨床医により求められている、組織、全身、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すであろう薬物または医薬物質の量を意味する。さらに、本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」およびその派生語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防または改善をもたらすか、あるいは疾患または障害の進行度を遅くらせる、いずれかの量を意味する。この用語はまた、通常の生理学的機能を向上させるのに有効な量をその範囲内に含む。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、そして本発明の方法に使用される。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルは、−ＣＯＯＨについては、例えばメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルおよび同類物を用いることができ、−ＯＨについては、酢酸塩、マレイン酸塩および同類物を用いることができ、これらのエステルは、持続放出またはプロドラッグ製剤として使用するため、溶解度または加水分解特性を改変するためのものとして当分野で知られている。
【００７３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される新規な化合物は、以下のスキームＩ〜ＩＸに示されるように、または類似の方法により調製され、ここで、「Ｈｅｔ」および「Ｒ」置換基は、それぞれ式（Ｉ）および（ＩＩ）で定義されるとおりであるが、「Ｈｅｔ」および「Ｒ」置換基は、スキームＩ〜ＩＸの工程を実施不能にするような置換基をまったく含まないことを条件とする。適切には、Ｈｅｔ基がアミノ−オキサジアゾール以外の場合、式（Ｉ）で示される新規な化合物は、国際出願日が２００４年７月２８日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２４３４０号、国際公開日が２００５年２月１０日である国際公開第２００５／０１１７００号パンフレットに記載される方法と類似の方法により調製することができる。すべての出発物質は、商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な出発物質から当業者により容易に製造される。
【００７４】
一般スキーム
スキームＩ
【化６】
2008536938.tif 000007
試薬：（ａ）NH3、t-BuOK、t-BuOOH、THF；（ｂ）POBr3、CH3CN；（ｃ）EtNH2、THF；（ｄ）SnCl2、HCl；（ｅ）シアノ酢酸、EDCI、NMM、DMF；（ｆ）HOAc、100℃；次いで、NaNO2；（ｈ）NH2OH、Et3N、ジオキサン。
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に示される様式と類似の様式で調製することができる。ＮＨ３中のｔ−ＢｕＯＯＨおよびｔ−ＢｕＯＫを用いた３−ニトロ−４−メトキシピリジン（Ｉ−１）のヒドロキシル化は、Makoszaら、J. Org. Chem. 1998, 63, 4199の手順に従って、２−ヒドロキシ−４−（メチルオキシ）−５−ニトロピリジン（Ｉ−２）を生成する。４−メトキシおよび２−ヒドロキシル置換基はいずれも、還流温度でＣＨ３ＣＮなどの極性非プロトン性溶媒中のＰＯＢｒ３を用いて臭化物塩に変換し、化合物（Ｉ−３）を得る。次いで、４−ブロモ基は、エタノールなどの極性溶媒中のエチルアミンなどの第一級アミンにより置換され、化合物、例えばＩ−４を得る。液体アミンの場合、その反応は、溶媒なしで行うことができる。クロロ基の導入を伴ったニトロ基の還元は、Kelleyら、J. Med. Chem. 1995, 38(20), 4131-34により記載された方法に従い、塩化スズ(II) を用いて達成される。６−ブロモ−２−クロロジアミノピリジン（Ｉ−５）を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中のＥＤＣｌなどの適当なカップリング試薬を用いて、シアン酢酸などの適当な酸と一緒に濃縮した。得られたアミド（Ｉ−６）を還流酢酸中で脱水環化し、続いて系内でＮａＮＯ２を用いて処理し、ヒドロキシルアミン、例えば（Ｉ−７）を得た。（Ｉ−７）のヒドロキシルアミンとの反応によりビス−オキシムを得、それをトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で環化脱水反応（cyclodehydrate）に付して、アミノフサザン、例えば（Ｉ−８）を得る。
【００７５】
スキームＩＩ
【化７】
2008536938.tif 000008
試薬：（ａ）POCl3、CH3CN；（ｂ）EtNH2、THF；（ｃ）SnCl2、HCl；（ｄ）シアノ酢酸、EDCI、NMM、DMF；（ｅ）HOAc、100℃；次いで、NaNO2；（ｆ）NH2OH、Et3N、ジオキサン。
ピリドン（Ｉ−２）の４−メトキシおよび２−ヒドロキシル置換基はいずれも、ＣＨ３ＣＮなどの極性非プロトン性溶媒中のＰＯＢｒ３を用いて、還流温度で臭化物塩に置換して化合物（ＩＩ−１）を得た。次いで、４−クロロ基を、エタノールなどの極性溶媒中エチルアミンなどの第一級アミンに置換して化合物、例えばＩＩ−２を得た。液体アミンの場合、この反応は溶媒なしで行われる。クロロ基の導入を伴うニトロ基の還元は、Kelleyら、J. Med. Chem. 1995, 38(20), 4131-34により記載された方法に従い、塩化スズ（ＩＩ）を用いて達成される。ジクロロジアミノピリジン（ＩＩ−３）を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中ＥＤＣＩなどの適当なカップリング試薬を用いてシアノ酢酸などの適当な酸と一緒に濃縮する。得られたアミド（ＩＩ−４）は、還流酢酸中で脱水環化し、続いて系内でＮａＮＯ２を用いて処理してヒドロキシルアミン、例えば（ＩＩ−５）を得た。（ＩＩ−５）のヒドロキシルアミンとの反応によりビス−オキシムを得、それをトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で環化脱水反応に付してアミノフラザン、例えば（ＩＩ−６）を得る。
【００７６】
スキームＩＩＩ
【化８】
2008536938.tif 000009
試薬：（ａ）3-アミノフェニルボロン酸、K2CO3、Pd(PPh3)4、ジオキサン、H2O、80℃；（ｂ）2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF、100℃。
ジオキサンと水などの適当な溶媒混合物中の触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび塩基、例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下で、臭化物塩（Ｉ−８）を３−アミノフェニルボロン酸などのアリールボロン酸を用いて反応させ、対応するアリール化合物、例えば（ＩＩＩ−１）を得る。（ＩＩＩ−１）などの適当なアリールハロゲン化物を、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中のトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムおよび末端アルキンなどの触媒を用いて処理することにより、アリールアルキン、例えば（ＩＩＩ−２）を得る。
【００７７】
スキームＩＶ
【化９】
2008536938.tif 000010
試薬：（ａ）2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF、100℃；（ｂ）4-アミノフェニルボロン酸、K2CO3、Pd(PPh3)4、ジオキサン、H2O、80℃。
(ＩＩ−６）などの適当なアリールハロゲン化物を、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中のトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムなどの適当な触媒および末端アルキンを用いて処理して、対応するアリールアルキン、例えば（ＩＶ−１）を得た。ジオキサンおよび水などの適切な溶媒混合物中の触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、４−フェニルボロン酸などのアリールボロン酸を用いて次の処理をすることにより、対応するアリール化合物、例えば（ＩＶ−２）を得る。
【００７８】
スキームＶ
【化１０】
2008536938.tif 000011
試薬：（ａ）B(OMe)3、n-BuLi、THF、-100℃；H2O2、2M NaOH；（ｂ）PPh3、DEAD、1,1-ジメチルエチル(3-ヒドロキシプロピル)カルバメート、THF、RT；（ｃ）2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF 100℃；（ｄ）ジオキサン中4M HCl、RT。
ｎ−ブチルリチウムなどの適切な塩基を用いたハロゲン−金属交換を介してアリールアニオンを生成し、そのアニオンをホウ酸トリメチルなどの適当なホウ素求電子試薬と反応させ、得られたボロナートを水性塩基中の過酸化水素などの適当な酸化剤を用いて酸化させることによりヒドロキシル基を導入し、イミダゾピリジノール、例えば（Ｖ−１）を得る。イミダゾピリジノールのエーテル化は、Mitsunobu, Synthesis 1981, 1により記載された方法を用い、１，１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバメートなどの適当なアルコールを用いて行われ、エーテル、例えば（Ｖ−２）を得る。ＤＭＦなどの適当な溶媒中のトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、（Ｖ）−２などの適当なアリールハロゲン化物を、適当な触媒、例えばジクロロジフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）および末端アルキンを用いて処理し、対応するアリールアルキン、例えば（Ｖ−３）を得る。Ｂｏｃ保護基の除去は、メタノールなどの極性溶媒中のトリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどのプロトン酸を用いて達成され、化合物、例えば（Ｖ−４）を得る。多くの異なる保護基は、当業者は利用することができ、本明細書に列挙した工程を妨げない限り、ここに使用することができる。
【００７９】
スキームＶＩ
【化１１】
2008536938.tif 000012
試薬：（ａ）ベンジル 臭化物塩、Ag2CO3、THF、60℃；（ｂ）2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF 100℃。
ベンジルエーテル（ＶＩ−１）は、ピリドンＶ−１を、塩基としてＡｇ２ＣＯ３を用い、ＴＨＦのようなエーテル溶媒中の適当なアルキルハロゲン化物と共に加熱することにより、Ｎに対して選択的にＯをアルキル化することにより得られる（ＶＩ−１）（Tieckelmann, H. Chem. Heterocycl. Compd. 1974, 14, 3, 597.）。次に、適当なアルキンを用いて薗頭カップリングを行い、類似体ＶＩ−２を得た。
【００８０】
スキームＶＩＩ
【化１２】
2008536938.tif 000013
試薬：（ａ）ボロン酸トリビニル、K2CO3、Pd(PPh3)3、DME-H2O、70℃；（ｂ）O3、DCM、-50℃；（ｃ）MeNH2(2M in THF)、Na2SO4、次いでNaBH4；（ｄ） 2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF 100℃。
適当なビニルボランを用たブロモピリジン（Ｉ−８）の選択的鈴木カップリングにより、ＶＩＩ−１のようなビニルピリジンが提供される。適当な第一または第二級アミンを用いたオゾン分解に続き、還元的アミノ化により、ＶＩＩ−２に関係する類似物を得た。適当なアルキン、銅およびパラジウム源を用いた標準的な薗頭カップリングにより、ＶＩＩ−３のような最終類似物が供給される。
【００８１】
スキームＶＩＩＩ
【化１３】
2008536938.tif 000014
試薬：（ａ）9-BBN、トルエン、75℃；（ｂ）VIII-2、予熱したPd(OAc)2溶液、DPPF、DMF、75℃ 30分、K2CO3、75℃；（ｃ）2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF 100℃；（ｄ）MeNH2(H2O中40重量%)、MeOH、25℃。
ＶＩＩＩ−４のようなアルキルアミン類似物は、２つの独立した手順を用いて得ることができる。ＶＩＩＩ−２のようなアルキルボランは、アリルフタルイミド（ＶＩＩＩ−１）のような適当な保護されたアミノオレフィンを、９−ＢＢＮを用いて処理することにより調製される。系内で使用されるこの中間体を、適当なパラジウム源やリガンド、Ｋ２ＣＯ３のような適当な塩基およびＩ−８のような適当なブロモピリジンを用いて処理する。次に、適当なアルキン、銅およびパラジウム源を用いる薗頭カップリングを行い、続いてメチルアミンのような適当なアミン源を用いてアミンの脱保護を行う。
【００８２】
別法として、クロロピリジン（IV-1）は、VIII-１のような適当なオレフィンを用いる後記する鈴木−宮浦交差カップリング反応（Suzuki, A. 有機ハロゲン化物を用いた有機ホウ素化合物の交差カップリング反応）を受ける得る。次に、メチルアミンのような適当なアミン源の使用を通じたアミン脱保護により、VIII-4のようなアルキルアミン類似物が提供される。
【００８３】
スキームＩＸ
【化１４】
2008536938.tif 000015
試薬: (a) LDA、THF、−40℃
別法として、中間体Ｉ−８は、ハロゲン−ダンス反応（Duan, Zhang heterocycles 2005, 65(8), 2005-2012）を用いて調製することができる。したがって、適切なハロゲンを含むＩＸ−１のような前駆物質（国際公開第２００５０１１７００号Ａ１パンフレットに従って調製される）を、テトラヒドロフランのような極性溶媒中に溶かし、リチウムジイソプロピルアミンのような強塩基を用いて処理し、Ｉ−８を得る。
【００８４】
本明細書で用いられる用語「同時投与」およびその派生語は、本明細書に記載されるAKT阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む、癌の処置に有用であるかあるいは関節炎の処置に有用であることが知られている、さらなる活性成分または成分群を同時に投与するか、または別々に連続して投与する様式のいずれかを意味する。本明細書で用いられる用語「さらなる活性成分または成分群」には、癌または関節炎の処置の必要がある患者に投与された場合に有利な特性があることが知られているか、あるいは実証される全ての化合物または治療物質が含まれる。投与が同時に行われない場合、化合物は、互いにきわめて近い時間間隔で投与されることが好ましい。さらに、化合物が同じ投与剤型で投与されなくても問題はなく、例えば、一方の化合物が局所投与されてもよく、また他方の化合物は経口投与されてもよい。
【００８５】
一般的に、処置される影響を受けやすい腫瘍に対して活性のある抗腫瘍剤はいずれも、本発明の癌の処置において同時投与し得る。そのような物質の例は、V.T. DevitaおよびS. Hellman(編集)によるCancer Principles and Practice f Oncology, 第6版(２００１年２月１５日)、Lippincott Williams & Wilkins Publishersに記載されている。当業者であれば、物質の組み合わせが、薬物の特定の特徴と関係する癌とに基づいて有用であろうことは認識することができよう。本発明に有用な典型的な抗−腫瘍物質は、限定されるものではないが、抗微小管剤、例えばジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えばナイトロジェン・マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホン酸、ニトロソウレアおよびトリアジン；抗生物質製剤、例えばアンソラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、例えばエピポドフィロトキシン；代謝拮抗物質、例えばプリンおよびピリミジン類似物ならびに抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害物質、例えばカンプトセシン；ホルモンおよびホルモン類似物；シグナル伝達経路阻害物質；非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質；免疫療法剤；プロアポトーシス剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害物質を含む。
【００８６】
本発明のＡＫＴ阻害化合物の組み合わせまたは同時投与で用いられる、さらなる活性成分または成分群の例として、化学療法物質がある。
【００８７】
抗−微小管または抗−有糸分裂物質は、細胞周期のM期または有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある周期特異的な物質である。抗−微小管物質の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが含まれる。
【００８８】
天然源から誘導されるジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する周期特異的な抗−癌物質である。ジテルペノイドは、β−チューブリン蛋白質と結合することにより、微小管のβ−チューブリンサブユニットを安定化させると考えられている。次いで、この蛋白質の脱会合が、抑制されるため有糸分裂が阻止され、その後細胞死につながるようである。ジテルペノイドの例として、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似物であるドセタキセルが含まれる。
【００８９】
パクリタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンを含む５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）から単離される天然のジテルペン産物であり、注入可能な溶液のタクソール（登録商標）として商業的に入手可能である。これは、テルペンのタキサンファミリーの一員である。これは、１９７１年にWaniら、（J.  Am.  Chem, Soc、93:2325. 1971）により初めて単離され、化学的およびＸ線結晶学的方法によりその構造が特徴付けられた。その活性の１つの機序は、チューブリンに結合し、それにより癌細胞の増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係している。Schiffら、Proc.  Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565(1980)；Schiffら、Nature, 277:665-667(1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441(1981)。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性についての報文は、D. G. I. Kingstonら、Studies in Organic Chemistry vol. 26, タイトル「New trends in Natural Produdts Chemistry 1986」, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds.(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照のこと。
【００９０】
パクリタキセルは、米国にて難治性卵巣癌の処置に（Markmanら、Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuireら、Ann. lntem, Med、111:273,1989)、さらに乳癌の処置（Holmesら、J. Nat. Cancer Inst、83:1797,1991.）における臨床使用が承認されている。それは、皮膚の腫瘍（Einzigら、Proc. Am. Soc. Clin. Oncol、20:46）、また頭部癌腫や頸部癌腫（Forastireら、Sem. Oncol、20:56, 1990）の処置についても潜在的な候補物質である。化合物は、多発性嚢胞腎病（Wooら、Nature, 368:750. 1994)、肺癌およびマラリアの処置にも潜在性を示す。閾値の濃度（５０ｎＭ）（Kearns, C.M.ら、Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）を超えて投薬する期間に関係して、パクリタキセルを用いて患者を処置することにより、骨髄抑制（multiple cell lineages, Ignoff, R.J.ら、 Cancr Chemotherapy Pocket Guide 1998）となる。
【００９１】
ドセタキセル、５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート，三水和物を含む（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルは、注入可能な溶液のＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ドセタキセルは、乳癌の処置に適用される。ドセタキセルは、パクリタキセルｑ．ｖの半合成誘導体であり、天然の先駆物質、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製され、西洋イチイ（European Yew tree）の針葉から抽出される。ドセタキセルの用量規定毒性は、好中球減少症である。
【００９２】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチ草（periwinkle plant）より誘導された周期特異的な抗−腫瘍物質である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のＭ期（有糸分裂）にチューブリンと特異的に結合することにより作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管となることができない。有糸分裂が、分裂期に阻止されると、その後の細胞死になると考えられる。ビンカアルカロイドの例として、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが含まれる。
【００９３】
ビンブラスチン、ビンカレウコブラスチン硫酸塩は、注入可能な溶液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。種々の固体腫瘍の二次治療として適応可能であるが、精巣癌およびホジキン病、リンパ球性リンパ腫や組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の処置において第一に適用される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量を制限する副作用である。
【００９４】
ビンクリスチン、ビンカレウコブラスチン、２，２−オキソ−硫酸塩は、注入可能な溶液であるＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）と入手可能である。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に適用され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の処置計画での使用も見られる。脱毛症および神経作用は、ビンクリスチンの最も一般的なの副作用であり、低頻度に骨髄抑制や胃腸粘膜炎作用が生じる。
【００９５】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカレウコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、注入可能な溶液、酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として商業的に入手可能である、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単独物質または他の化学療法物質、例えばシスプラチンとの組み合わせで、種々の固体腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性の乳癌およびホルモン抵抗性前立腺癌の処置に適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９６】
白金配位錯体（Platinum coordination complex）は、ＤＮＡと相互作用する周期非特異的な抗−癌物質である。白金錯体は、腫瘍細胞内に進入し、アクア化されてＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生体影響を引き起こす。白金配位錯体の例として、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。
【００９７】
シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、注入可能な溶液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）で商業的に入手可能である。シスプラチンは、転移精巣および卵巣癌ならびに進行性の膀胱癌の処置において第一に適応される。シスプラチンの主な用量を制限する副作用は、水和作用や利尿作用にりより調整され得る腎臓毒性、および聴器毒性である。
【００９８】
カルボプラチン、白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注入可能な溶液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。カルボプラチンは、進行性の卵巣癌腫の一次および二次治療にて主に適用される。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量規定毒性である。
【００９９】
アルキル化剤は、周期非特異的な抗−癌物質であり、強力な求電子試薬である。一般的に、アルキル化剤は、アルキル化により、ＤＮＡ分子の求核部分、例えばホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基を通じてＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸の機能を妨害し、細胞死を導く。アルキル化剤の例として、限定されるものではないが、ナイトロジェン・マスタード、例えばシクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブチル；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン；ならびにトリアジン、例えばダカルバジンが含まれる。
【０１００】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注入可能な溶液または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、単独物質として、または他の化学療法物質との組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の処置に適用される。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少は、シクロホスファミドの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０１】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注入可能な溶液または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および摘出不可能な卵巣の上皮性癌の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０２】
クロラムブチル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブチルは、慢性的リンパ性白血病および悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、クロラムブチルの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０３】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（商標登録）ＴＡＢＬＥＴＳとして商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性的骨髄性白血病の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、ブスルファンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０４】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、一回量バイアルの凍結乾燥物質のとしてＢｉＣＮＵ（登録商標）で商業的に入手可能である。カルムスチンは、単独物質として、または他の化学療法物質との組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫の苦痛緩和治療に適用される。遅発性骨髄抑制は、カルムスチンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０５】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、一回量バイアル物質としてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）で商業的に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの治療およびホジキン病の二次治療に用いる他の物質と組み合わせて適用される。悪心、嘔吐および拒食症は、ダカルバジンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０６】
抗腫瘍性抗生物質は、周期非特異的な物質であり、ＤＮＡを結合するか、またはインターカレートする。一般的に、このような作用は、安定したＤＮＡ複合体または鎖の破壊をもたらし、それにより、核酸の通常の機能は妨害され、細胞死を導くこととなる。抗腫瘍性抗生物質の例として、限定されるものではないが、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アントラサイクリン、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン；ならびにブレオマイシンが含まれる。
【０１０７】
アクチノマイシンＤとしても知られているダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として、注入可能剤型で商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に適用される。悪心、嘔吐および拒食症は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０８】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンハイドロクロライドは、リポソーム注入可能剤型でＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注入用としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）で商業的に入手可能である。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病およびカポジ肉腫に関連する進行性ＨＩＶの処置における寛解誘導に適用される。骨髄抑制は、ダウノルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０９】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンハイドロクロライドは、注入可能な剤型でＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の処置に第一に適用されるだけでなく、いくつかの固体腫瘍およびリンパ腫の処置においても有効な成分である。骨髄抑制は、ドキソルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１１０】
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・バーチシラス（Streptomyces verticillus）の菌株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌腫の苦痛緩和治療に適用される。肺毒性および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１１１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害物質には、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
【０１１２】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物（mandrake plant）由来の周期特異的抗−腫瘍性物質である。エピポドフィロトキシンは、一般的に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとで三者複合体を形成し、ＤＮＡ鎖の破壊を引き起こすことで、細胞周期のＳおよびＧ２期の細胞に影響を及ぼす。鎖の破壊は蓄積すると、細胞死となる。エピポドフィロトキシンの例として、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。
【０１１３】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチルイデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注入可能な溶液またはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）で商業的に入手可能であり、一般にはＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、精巣癌および非小細胞肺癌の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制は、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりもさらに重症の傾向がある。
【０１１４】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注入可能な溶液としてＶＵＭＯＮ（登録商標）で商業的に入手可能であり、一般にはＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、子供の急性白血病の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制は、テニポシドの最も一般的な用量を制限する副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を引き起こす可能性がある。
【０１１５】
代謝拮抗腫瘍性物質（Antimetabolite neoplastic agent）は、周期特異的抗−腫瘍性物質であり、ＤＮＡ合成を阻害するか、またはプリンまたはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することにより細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する。その結果、Ｓ期は進行せず細胞死につながる。代謝拮抗抗腫瘍性物質の例には、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニンおよびジェムシタビンが含まれる。
【０１１６】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与により、チミジレート合成が阻害され、さらにＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、乳癌、大腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の癌腫の処置に、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。。骨髄抑制および粘膜炎は、５−フルオロウラシルの用量を制限する副作用である。他のフルオロピリミジン類似物には、５−フルオロデオキシウリジン（フロキシウリジン）および５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが含まれる。
【０１１７】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般にはＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、シタラビンが成長中のＤＮＡ鎖の末端に組み込まれることでＤＮＡ鎖伸張を阻害することにより、Ｓ期の細胞周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。他のシチジン類似物には、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ジェムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。
【０１１８】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、未だに特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期の細胞周期特性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、高用量でのメルカプトプリンに予期される副作用である。有用なメルカプトプリン類似物は、アザチオプリンである。
【０１１９】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標登録）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、未だに特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期の細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制は、チオグアニン投与による最も一般的な用量を制限する副作用である。しかしながら、胃腸の副作用も引き起こすため、用量制限され得る。他のプリン類似物には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェートおよびクラドリビンが含まれる。
【０１２０】
ジェムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン−モノハイドロクロライド（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標登録）として商業的に入手可能である。ジェムシタビンは、Ｇ１／Ｓ期の境にある細胞の進行を阻止することにより、Ｓ期の細胞周期特異性を示す。ジェムシタビンは、局所進行性の非小細胞肺癌の処置において、シスプラチンと組み合わせて適用され、局所進行性の膵臓癌の処置において単独で適用される。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制は、ジェムシタビン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１２１】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通じてＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期に特異的な細胞周期効果を示す。メトトレキサートは、絨毛膜癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の癌腫の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症および貧血症）および粘膜炎は、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１２２】
カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンは、入手可能であるか、またはトポイソメラーゼＩ阻害物質として研究開発中である。カンプトセシン細胞傷害性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関係していると考えられる。カンプトセシンの例として、限定されるものではないが、以下に記載する、イリノテカン、トポテカンおよび種々の光学型の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトセシンが含まれる。
【０１２３】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）ジオンハイドロクロライドは、注入可能な溶液としてＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標登録）で商業的に入手可能である。
【０１２４】
イリノテカンは、その活性代謝物であるＳＮ−３８と共にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトセシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三者複合体の複製酵素との相互作用により生じる修復不可能な二本鎖の破壊の結果として起こると考えられる。イリノテカンは、大腸または直腸の転移性癌の処置に適用される。イリノテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、好中球減少症および下痢を含む胃腸影響を含む骨髄抑制である。
【０１２５】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）ジオンモノハイドロクロライドは、注入可能な溶液としてＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標登録）で商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合して、ＤＮＡ分子のねじれに応答してトポイソメラーゼＩが生じさせる一本鎖切断の再連結を妨害する、カンプトセシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣がんおよび小細胞肺癌の転移性癌腫の一次治療に適用される。トポテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【０１２６】
現在開発中のラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）型、ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含む、以下の式Ａ：
【化１５】
2008536938.tif 000016
で示されるカンプトセシン誘導体も興味深く、これは、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトセシン（ラセミ混合物）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトセシン（Ｒエナンチオマー）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトセシン（Ｓエナンチオマー）」としても知られている。このような化合物ならびに関連する化合物は、製法も含め米国特許第６，０６３，９２３号；第５，３４２，９４７号；第５，５５９，２３５号；第５，４９１，２３７号および１９９７年１１月２４日の出願係属中の米国特許出願番号０８／９７７，２１７記載されている。
【０１２７】
ホルモンおよびホルモン類似物は、ホルモン（群）と癌の増殖および／または癌の増殖の低下と間に関係がある癌を処置するのに有用な化合物である。癌の処置に有用なホルモンおよびホルモン類似物の例として、限定されるものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の処置に有用な、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンおよびプレドニゾロン；アミノグルテチミド、および副腎皮質癌腫およびホルモン依存乳癌腫の処置に有用な、エストロゲン受容体を含む他のアロマターゼ阻害物質、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエクセメスタン；ホルモン依存乳癌および子宮内膜癌腫の処置に有用な黄体ホルモン、例えば酢酸メゲストール；前立腺癌腫および良性前立腺肥大の処置に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−還元酵素、例えばフィナステリドおよびデュタステライド；抗−エストロゲン、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）であり、これらは米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号および第６，２０７，７１６号に記載されており、ホルモン依存乳癌腫および他の感受性癌の処置に有用であり；さらに前立腺癌腫の処置については、黄体刺激ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、例えばＬＨＲＨアゴニストおよびアンゴニスト、例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリドの放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似物が含まれる。
【０１２８】
シグナル伝達経路阻害物質は、細胞内変化を引き起こす化学的手順を阻止または阻害する阻害物質である。本明細書で用いられるこの変化は、細胞増殖または細胞分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害物質には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害物質が含まれる。
【０１２９】
いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関係する種々の蛋白質中の特定のチロシル残渣のリン酸化を触媒する。このようなプロテインチロシンキナーゼは、 受容体型または非受容体型キナーゼのように大きく分類できる。
【０１３０】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型蛋白質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関係しており、一般に増殖因子受容体と呼ばれている。これらのキナーゼの多くの適当でない、または無制御な活性化、すなわち、例えば過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、無制御な細胞増殖をもたらすことが示された。従って、このようなキナーゼの異常活性は、悪性組織増殖と関係している。結果として、このようなキナーゼの阻害物質は、癌の処置方法を提供できる。増殖因子受容体には、例えば、皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮細胞増殖因子相同ドメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージ刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体およびＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。増殖受容体の種々の阻害物質は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体機能を阻害する増殖因子受容体および物質は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawverら、 DDT Vol 2, No. 2 February 1997;およびLofts, F. J.ら、「Growth factor receptors as targets」, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１３１】
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれている。抗がん剤の標的または標的となる、本発明に有用な非受容体型チロシンキナーゼは、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルトンチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌを含む。非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害するこのような非受容体型キナーゼおよび物質は、Sinh, S. and Corey, S.J.,(1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5): 465  80;およびBolen, J.B、Brugge, J.S.,(1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【０１３２】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む、種々の酵素またはアダプター蛋白質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を阻害する物質である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E.(1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
【０１３３】
ＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬を含むセリン／トレオニンキナーゼ阻害物質には、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、分裂促進因子または細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、エプシロン、ミュ、ラムダ、イオータ、ゼタ）の遮断薬を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡｋｔキナーゼファミリーメンバーおよびＴＧＦベータ受容体キナーゼの遮断薬が含まれる。このようなセリン/トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害物質は、Yamamoto, T、Taya, S、Kaibuchi, K.,(1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803；Brodt, P, Samani, AおよびNavab, R.(2000),  Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J、Weis-Garcia, F.(1996)  Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.AおよびHarris, A.L.(1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10), 2000, 223-226；米国特許第 6,268,391号；およびMartinez-Iacaci, Lら、Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１３４】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕの遮断薬を含むホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害物質もまた、本発明に有用である。このようなキナーゼは、Abraham, R.T.(1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8; Canman, C.E、Lim, D.S.(1998),Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P.(1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong、H.ら、Cancer res,(2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
【０１３５】
ミオ−イノシトールシグナル伝達阻害物質、例えばホスホリパーゼC遮断薬およびミオイノシトール類似物もまた、本発明に有用である。そのようなシグナル阻害物質は、Powis, G.,およびKozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１３６】
シグナル伝達経路阻害物質の他の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害物質である。そのような阻害物質には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼおよびCAAXプロテアーゼ、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害物質が含まれる。そのような阻害物質は、野生型の突然変異ｒａｓを含む細胞中のｒａｓ活性化を阻止することが示され、これにより抗細胞増殖物質として作用することが示された。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G、Rozados, V.R、Gervasoni, S.I. Matar, P.(2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N.(1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99  102；およびBioChim. Biophys. Acta,(19899) 1423(3):19-30に記載されている。
【０１３７】
前記したように、 受容体キナーゼリガンド結合に対する 抗体アンタゴニストもまた、シグナル伝達阻害物質として提供され得る。このシグナル伝達経路阻害物質の群には、 受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えばＩｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C.ら、 Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照のこと）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照のこと）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A.ら、Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照のこと)がある。
【０１３８】
非受容体型キナーゼ血管形成阻害物質もまた、本発明での使用が可能であろう。血管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害物質は、シグナル伝達阻害物質に関して上述のように論じられた（いずれの受容体も受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害物質により、血管形成、主にＶＥＧＦ発現が阻害されることが示されたため、通常の血管形成には、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達が関係している。従って、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害物質の血管形成の阻害物質との組み合わせは、理にかなっている。従って、非受容体型チロシンキナーゼ阻害物質は、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害物質と組み合わせて使用し得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンド；すなわち血管形成を阻害し得るインテグリン（アルファｖベータ３）の低分子阻害物質；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）に結合する抗−ＶＥＧＦ抗体はまた、開示されたｅｒｂファミリー阻害物質と組み合わせで有用性を示し得る。（Bruns CJら (2000), Cancer Res., 60:  2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, およびDerynck R. (1986), Science, 232:  1250-1253; Yen Lら、 (2000), Oncogene 19:  3460-3469を参照のこと）。
【０１３９】
免疫治療計画に用いられる試薬もまた、式（Ｉ）で示される化合物の組み合わせに有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を生じさせる免疫学的方策は多数存在する。これらの方策は、一般に腫瘍ワクチンの範囲にある。免疫学的アプローチの効果は、一般的に、低分子阻害物質を用い、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の組み合わされた阻害を通じて増強され得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチについての議論は、Reilly RTら、(2000),  Cancer Res. 60:  3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, およびKipps TJ. (1998),  Cancer Res. 58:  1965-1971で見つられる。
【０１４０】
プロアポトーシス処置計画に用いられる試薬（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明と組み合わせて用い得る。Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーの蛋白質は、アポトーシスを阻害する。従って、ｂｃｌ−２の下方制御は、化学療法抵抗性と関係している。研究により、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗−アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが示された。従って、腫瘍においてｂｃｌ−２の発現を下方制御するよう設計された方策、すなわち、ゲンタのＧ３１３９ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床学的利益を示し、現在、第二相／三相試験にある。このようなｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド方策を用いたプロアポトーシス方策は、Water JSら、J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada Sら、 (1994),  Antisense Res. Dev. 4:  71-79に示されている。
【０１４１】
細胞周期シグナル伝達阻害物質は、細胞周期の制御に関係する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびサイクリンと称されるプロテインキナーゼファミリーおよびサイクリンと称される蛋白質ファミリーと相互作用するものは、真核生物の細胞分裂に関する経過を制御する。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調した活性化および不活性化は、細胞周期に関する正常な経過に必要である。幾つかの細胞周期シグナル伝達阻害物質が開発されている。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害物質の例は、例えばRosaniaら、Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(2):215-230に記載されている。
【０１４２】
１つの実施形態において、特許主張する本発明の癌処置方法は、式（Ｉ）で示される化合物、および／または医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはそのプロドラッグと、例えば１つの抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質、免疫療法剤、プロアポトーシス剤および細胞周期シグナル伝達阻害物質よりなる群から選択される、少なくとも１つの抗−腫瘍物質とを同時投与することを含む。
【０１４３】
本発明の医薬上活性な化合物は、ＡＫＴ阻害物質活性があるので、癌および関節炎を処置するのに有益な治療効果を示す。
【０１４４】
適切には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽細胞腫、バンナヤン−ゾナナ症、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、大腸癌、頭部癌および頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌の重篤度を処置または軽減させるための方法に関する。
【０１４５】
適切には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌の重篤度を処置または軽減させるための方法に関する。
【０１４６】
Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）の単離および精製
Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を発現する昆虫細胞を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  イミダゾール；ｐＨ７．５中で、ポリトロン（５ｍＬ溶解緩衝液／ｇ細胞）を用いて溶解した。細胞の残骸を、２８，０００×ｇで３０分間遠心分離して取り除いた。その上清を、４．５ミクロン濾過膜に通じて濾過し、次いで溶解緩衝液で予め平衡化されたニッケル−キレート化カラムに通じた。このカラムを、５カラム容量（ＣＶ）の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、５ＣＶの２０％緩衝液Ｂで洗浄した（ここで、緩衝液Ｂは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３００ｍＭ  イミダゾール；ｐＨ７．５である）。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を、１０ＣＶに渡る２０％−１００％緩衝液Ｂ直線勾配を用いて溶出した。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（１３６−４８０）溶出画分を集め、緩衝液Ｃで３倍に希釈した（ここで、緩衝液Ｃは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５である）。次いで、試料を、緩衝液Ｃで予め平衡化されたＱ−セファロースＨＰカラムで色層分析した。カラムを、５ＣＶの緩衝液Ｃで洗浄した後、５ＣＶの１０％Ｄ、５ＣＶの２０％Ｄ、５ＣＶの３０％Ｄ、５ＣＶの５０％Ｄ次に５ＣＶの１００％Ｄを用いて段階的に溶出した（ここで、緩衝液Ｄは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０００ｍＭ  ＮａＣｌ；ｐＨ７．５である）。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を含む画分を集め、１０−ｋＤａ分子量閾値の濃縮器で濃縮した。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ；ｐＨ７．５で予め平衡化されたスーパーデックス７５ゲル濾過カラムに通じで色層分析した。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）画分は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析を用いて試験した。この蛋白質を集め、濃縮して、−８０℃で凍結した。
Ｈｉｓタグ付き  ＡＫＴ２（ａａ１３８−４８１）およびＨｉｓタグ付き  ＡＫＴ３（ａａ１３５−４７９）も、類似の様式で単離し、精製した。
【０１４７】
全長ヒト（ＦＬ）ＡＫＴ１のクローニング：
全長ヒトＡＫＴ１遺伝子は、ミリスチル化−ＡＫＴ１−ＥＲ（ＭＴＡのもとでRobert T. Abraham, Duke Universityから贈与されたKlippelら、Molecular and Cellular Biology 1998 Volume 18 p.5699に記載されている）を含むプラスミドから、５’プライマー：配列番号：１、５’TATATAGGATCCATGAGCGACGTGGC３’および３’プライマー：配列番号：２、AAATTTCTCGAGTCAGGCCGTGCTGCTGG３’を用いたＰＣＲにより増幅した。クローニングを目的として、この５’プライマーには、ＢａｍＨＩ部位が含まれ、３’プライマーにはＸｈｏＩ部位が含まれている。得られたＰＣＲ産物は、ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ断片としてｐｃＤＮＡ３にサブクローニングした。システイン２５をコードする配列中の変異（ＴＧＣ）は、QuikChange（登録商標）サイトダイレクティッド・ミュタージェネシス・キット（Site Directed Mutagenesis Kit）（Stratagene）を用いて、アルギニン２５をコードする野生型のＡＫＴ１配列（ＣＧＣ）に変換した。製造業者の助言に従い、ＡＫＴ１突然変異誘発プライマー：配列番号：３、５’ACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCCと、選択プライマー：配列番号：４、５’CTCGAGCATGCAACTAGAGGGCC（ｐｃＤＮＡ３のマルチクローニング部位を破壊するよう設計された）を用いた。発現／精製を目的として、ＡＫＴ1を、 ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ断片として単離し、ｐＦａｓｔｂａｃＨＴｂ（Invitrogen）のＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ部位にクローニングした。
【０１４８】
ＦＬヒトＡＫＴ１の発現：
発現は、InvitrogenのＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣバキュロウイルス・エクスプレッション・システム（カタログ番号10359-016）を用いて行った。簡単には、１）ｃＤＮＡを、ＦａｓｔＢａｃベクターからバクミドＤＮＡに移し、２）そのバクミドＤＮＡを単離して、Ｓｆ９昆虫細胞をトランスフェクトするために用い、３）Ｓｆ９細胞中でウイルスを産生させ、４）そのウイルスを用いて、Ｔ．ｎｉ細胞を感染させて、精製にもっていく。
【０１４９】
ＦＬヒトＡＫＴ１の精製：
全長ＡＫＴ１の精製については、１３０ｇのｓｆ９細胞（バッチ番号41646W02）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび２０ｍＭ  イミダゾールを含む溶解緩衝液（緩衝液Ａ、１μＬ、ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞の溶解は、Ａｖｅｓｔｉｎ（１５Ｋ−２０Ｋｐｓｉで２パス）により行った。細胞の残骸は、１６Ｋ  ｒｐｍで１時間遠心分離して取り除き、その上清を、１回で４℃の１０ｍｌのニッケル・セファロースＨＰビーズに一晩結合させた。次いで、ビーズをカラムに移し、結合された物質を、緩衝液Ｂ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３００ｍＭ  イミダゾール、ｐＨ７．５）を用いて溶出した。ＡＫＴ溶出画分を集め、緩衝液Ｃ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＤＴＴ；ｐＨ７．５）を用いて３倍に希釈した。試料を濾過し、予め緩衝液Ｃで平衡化された１０ｍＬのＱ−ＨＰカラムに２ｍＬ／分で色層分析した。
【０１５０】
Ｑ−ＨＰカラムを、３カラム容量（ＣＶ）の緩衝液Ｃで洗浄し、次の工程では、５ＣＶの１０％Ｄ、５ＣＶの２０％Ｄ、５ＣＶの３０％Ｄ、５ＣＶの５０％Ｄおよび５ＣＶの１００％Ｄを用いて溶出した（ここで、緩衝液Ｄは、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ；ｐＨ７．５である）。５ｍＬの画分を集めた。ＡＫＴを含む画分を集め、５ｍｌにまで濃縮した。次に、その蛋白質を、予め２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ；ｐＨ７．５で平衡化された１２０ｍｌのスーパーデックス７５サイズのカラムにかけた。２．５ｍＬの画分を集めた。
【０１５１】
ＡＫＴ1溶出 画分を集め、小分けにし（１ｍＬ）、−８０℃で保存した。質量分析およびＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を用いて、純度を確認し、そして精製した全長ＡＫＴ１を同定した。
全長ＡＫＴ2および全長ＡＫＴ3は、類似の様式で、クローニングし、発現させて精製した。
【０１５２】
ＡＫＴ 酵素アッセイ
本発明の化合物は、基質リン酸化アッセイでＡＫＴ１、２および３プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験される。このアッセイは、ペプチド基質におけるセリンリン酸化を阻害する低分子有機化合物の能力について試験する。この基質リン酸化アッセイは、ＡＫＴ１、２または３の触媒ドメインを用いる。また、ＡＫＴ１、２および３は、Upstate USA, Incから商業的に入手できる。この方法は、ＡＴＰからビオチン化された合成ペプチド配列番号：５（ビオチン−ahx−ARKRERAYSFGHHA−アミド）のセリン残基へのガンマ−ホスフェートの転位を触媒するという単離された酵素の能力を測定する。基質のリン酸化は、以下の手順により検出される。
【０１５３】
アッセイは、３８４ウェルＵ字−底面の白色プレートにて行われる。１０ｎＭの活性化ＡＫＴ酵素は、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４μＭ  ＡＴＰ、８μＭ  ペプチド、０．０４μＣｉ［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ／ウェル、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＤＴＴおよび１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物１μｌを含むアッセイ容量２０μｌ中、４０分間室温でインキュベートした。反応は、５０μｌのＳＰＡビーズミックス（Ｍｇ２＋とＣａ２＋を含まないダルベッコＰＢＳ、０．１％  トライトンＸ−１００、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０μＭ  ＡＴＰ、２．５ｍｇ／ｍｌ  ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ）を、加えて停止させた。このプレートを密封し、ビーズを一晩放置して、次に、そのプレートをパッカード・トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター（Packard Topcount Microplate Scintillation Counter）（Packard Instrument Co、Meriden, CT）で計数した。
【０１５４】
用量応答についてのデータは、化合物濃度に対して、式１００×（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）［式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１はＤＭＳＯから得られた平均対照値であり、Ｃ２は０．１Ｍ  ＥＤＴＡから得られた平均対照値である］でデータ処理して、計算された％対照としてプロットした。データは、ｙ＝（（Ｖｍａｘ×ｘ）／（Ｋ＋ｘ））［Ｖｍａｘは、最大漸近線であり、ＫはＩＣ５０である］で示される曲線と適合する。
本発明の化合物は、上記アッセイでＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３に対する活性が試験される。
【０１５５】
実施例４３、７７、８６、９２、９３、９４、１０６、１０８、１１７、１２３、１２４、１３２、１４３、１５１および１５２に記載の化合物を、上記のＡＫＴ酵素アッセイで試験し、それぞれが、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３に対して、０．５μＭ未満または０．５μＭのＩＣ５０値を示した。
本発明の範囲内にある医薬上活性な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＡＫＴ阻害物質として有用である。
【０１５６】
従って、本発明は、有効な式（Ｉ）で示される化合物、または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、癌、関節炎およびＡＫＴ阻害を要求する他の病態を処置する方法を提供する。また、式（Ｉ）で示される化合物は、それらがＡＫｔ阻害物質として作用する能力を示したため、上記の病状を処置する方法もまた提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口を含む一般的な投与経路のいずれかにより投与され得る。
【０１５７】
本発明の医薬上活性な化合物は、一般的な投与剤型、例えばカプセル剤、錠剤または注射用製剤に組み込まれる。固体または液体の医薬上の担体が用いられる。固体担体には、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、食塩水および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤には、単独もしくはワックスを含み、いずれかの持続放出物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。固体担体の量は、幅広く変更できるが、適切には、投薬単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が用いられる場合、調剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、例えばアンプル剤または水性もしくは非水性液体懸濁剤の剤型であろう。
【０１５８】
医薬製剤は、薬剤師の典型的な技術に従って作製され、混合、顆粒化および圧縮が含まれ、錠剤について必要な場合、必要に応じて、混合、充填および構成成分懸濁が含まれ、所望の経口または非経口製品が得られる。
【０１５９】
上記のように、本発明の医薬上活性な化合物の医薬投薬単位における用量は、有効かつ無毒な量であり、好ましくは、活性化合物が０．００１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは０．００１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される。Ａｋｔ阻害物質の必要のあるヒト患者を処置する場合、選択される投薬は、好ましくは１日あたり１回〜６回で、経口または非経口で投与される。非経口投与の好ましい剤型には、局所、直腸、経皮、注射および持続注入によるものがある。ヒト投与のための経口投薬単位には、好ましくは活性化合物は０．０５〜３５００ｍｇで含まれる。より少量の投薬量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、より多い投薬量の非経口投与もまた、患者にとって安全で都合が良い場合には用いられよう。
【０１６０】
投与されるべき最適な投薬量は、当業者であれば容易に決定することができ、使用する特定のAｋｔ阻害物質、調剤の濃度、投与様式および疾患状態の進行に鑑みて変更され得る。患者の年齢、体重、食事および投与時期を含む、処置されるべき特定の患者に基づくさらなる要因により、投薬量が調整される必要があろう。
【０１６１】
ヒトを含む哺乳動物にＡｋｔ阻害活性を導入する本発明方法は、該活性の必要のある被験体に、本発明の医薬上の活性化合物のＡｋｔを阻害するのに有効な量を投与することを含む。
また、本発明は、Ａｋｔ阻害物質として使用する医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、治療に使用するための医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、癌の処置に使用するための医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、関節炎の処置に使用するための医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
【０１６２】
また、本発明は、Ａｋｔ阻害物質として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、関節炎の処置に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を本発明に従って投与するにあたって、容認できない毒物学的効果は予想されない。
加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、癌もしくは関節炎を処置することが知られている他の化合物と、あるいはＡｋｔ阻害物質と組み合わせて用いた場合に有用であると知られている化合物とを同時投与し得る。
【０１６３】
過度の労力を要することなく、当業者であれば、これまでの記載を用いて、本発明を完全な範囲で利用できると考えられる。従って、以下の実施例は、単なる例示を構成するものであって、本発明の範囲をいかようにも制限するものではない。
【０１６４】
実験の詳細
実施例１〜１８３2記載の化合物は、スキームＩ〜ＩＸまたは同様の方法により容易に生成される。
【０１６５】
調製例１
４−（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミンの調製
ａ）４−（メチルオキシ）−５−ニトロ−２−ピリジノール
−７８℃まで冷却した２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦを含む１Ｌのフラスコに、ＮＨ３（１００−１５０ｍＬ）を濃縮した。固体ｔ−ＢｕＯＫ（２００ミリモル、２２．５ｇ）をＴＨＦに加え、１０分間激しく攪拌した後、完全に溶解させた。別の５００ｍＬのフラスコ中で、４−メトキシ−３−ニトロピリジン（１２．３ｇ、８０ミリモル）を含む１００ｍＬの乾燥ＴＨＦを０℃に冷却した。この溶液にｔ−ＢｕＯＯＨ（８８ミリモル、１６ｍＬ）を加えた。次いで、このｔ−ＢｕＯＯＨ／ＴＨＦ溶液を−７８℃のアンモニア溶液に滴下漏斗を介して２０分以上かけて加えた。その反応溶液を−４０℃まで温め、次いで、その温度で１時間攪拌した。その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で停止させ、冷却浴を取り外した。その反応溶液を、室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、（９．５ｇ、７０％）の生成物を黄褐色固体として得た：LC/MS:  m/z 171 [M+H]+, 単一成分。
【０１６６】
ｂ）２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（１０ｇ、５９ミリモル）溶液に、ＰＯＢｒ３（３３．７ｇ、１１７．６ミリモル）を加えた。反応混合物を、４時間９０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和Ｋ２ＣＯ３／氷水に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ溶液を真空下で濃縮して淡褐色固体（１０．９ｇ、６６％）を得て、それをさらに精製することなく使用した：LC/MS:  m/z 283 [M+H]+, 単一成分。
【０１６７】
ｃ）２−ブロモ−Ｎ−エチル−５−ニトロ−４−ピリジンアミン
エチルアミン（２１ｍＬ、４３ミリモル、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、アルドリッチ）溶液を、５℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ブロモ−５−ニトロピリジン（１０．９ｇ、３８．８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４３ミリモル、６ｍＬ）溶液に加えた。この添加により少し発熱した。得られた黄色溶液を５℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が消費されていることを示した（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル）。溶媒を減圧にて除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて９．６ｇの所望の物質をオレンジ色／黄色油状物として得て、それを真空下で固化させた。この物質をさらに精製することなく使用した：LC/MS:  m/z 247 [M+H]+, 単一成分。
【０１６８】
ｄ）６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−エチル−３，４−ピリジンジアミン
濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−エチル−５−ニトロ−４−ピリジンアミン（９．６ｇ、３９ミリモル）溶液を、９０℃まで加熱した。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４４ｇ、１９５ミリモル、アルドリッチ）を滴加した。得られた混合物を９０℃で４５分間攪拌し、室温まで冷却した。酸性溶液を氷浴中にて冷却し、５０％水性ＮａＯＨを慎重に加えて塩基性（ｐＨ〜１０）にした。効率的に攪拌することが要求される。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（５．９ｇ、６０％）の所望の物質を低融点の褐色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した：LC/MS:  m/z 251.4 [M+H]+, 単一成分。
【０１６９】
ｅ）Ｎ−［６−ブロモ−２−クロロ−４−（エチルアミノ）−３−ピリジニル］−２−シアノアセトアミド
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ４−エチル−３，４−ピリジンジアミン（５．８ｇ、２３．２ミリモル）およびシアノ酢酸（４．９３ｇ、５８ミリモル）溶液に、ＥＤＣ（１１．１ｇ、５８ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１１．５ｍＬ、１０４ミリモル）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間に分配した。その有機層を、５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（７．４ｇ、定量）の所望の物質をベージュ色固体として得た。LC/MS:  m/z 317.0 [M+H]+, 単一成分。
【０１７０】
ｆ）（２Ｅ）−（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシイミノ）エタンニトリル
【化１６】
2008536938.tif 000017
Ｎ−［６−ブロモ−２−クロロ−４−（エチルアミノ）−３−ピリジニル］−２−シアノアセトアミド（７．３ｇ、２３．０ミリモル）および氷酢酸（８５ｍＬ）の混合物を１００℃で攪拌した。２４時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトニトリルと一致する単一の主成分が存在することを示した（m/z 299.0 [M+H]+）。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＮＯ２（３．６５ｇ、５２．９ミリモル）を１回で加えた。ＮＯ２の大量発生が確認された。室温で１６時間の後、得られた懸濁液を濾過して回収した。その固体を真空下で一定の重量になるまで乾燥させて（５０℃＠１ｍｂａｒ、３〜４時間）、６．４ｇの所望の物質を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
LC/MS:  m/z 328.2 [M+H]+
【０１７１】
ｇ）４−（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
【化１７】
2008536938.tif 000018
（２Ｅ）−（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシイミノ）エタンニトリル（３．８ｇ、１１．６ミリモル）、５０％ヒドロキシルアミン（１７．５ミリモル、０．５３ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（９ｍＬ）およびジオキサン（７５ｍＬ）の混合物を、密閉したフラスコ中で１６時間、１００℃まで加熱した。反応混合物を温かい状態（〜５０℃）で濾過し、その濾液を減圧にて濃縮した。残渣を９５／５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で粉砕し、固体生成物（２．０ｇ、５１％）を濾過して取り出し、黄色固体として得た：LC/MS:  m/z 343.0 [M+H]+
【０１７２】
調製例２
４−（４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミンの調製
ａ）４−（エチルオキシ）−５−ニトロ−２−ピリジノール
−７８℃まで冷却した２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦを含む１Ｌのフラスコ中に、ＮＨ３（１００−１５０ｍＬ）を濃縮した。高品質のｔ−ＢｕＯＫ（１８２ミリモル、２０．５ｇ）をＴＨＦに加え、１０分間激しく攪拌した後、完全に溶解させた。別の５００ｍＬのフラスコ中で、４−（エチルオキシ）−３−ニトロピリジン（１２．３ｇ、７２．９ミリモル）を含む１００ｍＬの乾燥ＴＨＦを０℃に冷却した。この溶液にｔ−ＢｕＯＯＨ（８０．２ミリモル、１４ｍＬ）を加えた。次いで、ｔ−ＢｕＯＯＨ／ＴＨＦ溶液を−７８℃アンモニア溶液に滴下漏斗を介し、２０分以上かけて加えた。反応溶液を−４０℃まで温め、次いで、この温度で１時間攪拌した。その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で停止させ、冷却浴を取り外した。反応溶液を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、トルエン共沸混合物を用いて真空下で乾燥させた：LCMS:  m/z 185 [M+H]+。
【０１７３】
ｂ）２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン
ＰＯＣｌ３（７９ｍＬ）中の４−（エチルオキシ）−５−ニトロ−２−ピリジノール（８．７ｇ、４７ミリモル）溶液を、密閉チューブ内で１００℃で１２時間加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を減圧にて除去し、その残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴加して中和させた。得られた水相をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色固体（６ｇ、６６％）を得て、それをさらに精製することなく直接使用した：LC/MS:  m/z 194 [M+H]+。
【０１７４】
ｃ）２−クロロ−Ｎ−エチル−５−ニトロ−４−ピリジンアミン
エチルアミン（１９ｍＬ、３３．６ミリモル、ＭｅＯＨ中１．７Ｍ）溶液を、０℃のＴＨＦ（２２ｍＬ）中２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５．４ｇ、２７．９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（５．１ｍＬ、３６．４ミリモル）溶液に滴加した。２時間後、その溶液をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色固体（５．４ｇ、９６％）を得て、それをさらに精製することなく使用した：LC/MS:  m/z 202 [M+H]+。
【０１７５】
ｄ）２，６−ジクロロ−Ｎ４−エチル−３，４−ピリジンジアミン
濃ＨＣｌ（７７ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−エチル−５−ニトロ−４−ピリジンアミン（５．４ｇ、２６．９ミリモル）溶液を９０℃まで加熱した。ＳｎＣｌ２（３０ｇ、１３２ミリモル、アルドリッチ）を滴加した。得られた混合物を９０℃で４５分間攪拌し、室温まで冷却した。この酸性溶液を、氷浴中で冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨを加えてアルカリ（ｐＨ〜１０）にした。懸濁液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標記化合物（４．８ｇ、８７％）を褐色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した：LC/MS:  m/z 207 [M+H]+。
【０１７６】
ｅ）２−シアノ−Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（エチルアミノ）−３−ピリジニル］アセトアミド
２５℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ４−エチル−３，４−ピリジンジアミン（４．３ｇ、２０．９ミリモル）およびシアノ酢酸（４．４ｇ、５２．２ミリモル）溶液に、ＥＤＣ（１０ｇ、５２．２ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１０ｍＬ、９３．９ミリモル）を加えた。１２時間後、溶媒を減圧にて除去し、残渣をＨ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標記化合物（５．７ｇ、定量）を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した：LC/MS:  m/z 274  [M+H]+。
【０１７７】
ｆ）（２Ｅ）−（４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシイミノ）エタンニトリル
【化１８】
2008536938.tif 000019
２−シアノ−Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（エチルアミノ）−３−ピリジニル］アセトアミド（５．７ｇ、２０．９ミリモル）および氷酢酸（７７ｍＬ）の混合物を１００℃で攪拌した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＮＯ２（３．３ｇ、４８ミリモル）を１回で加えると、すぐにＮＯ２の大量発生が確認された。室温で１６時間後、得られた懸濁液を濾過して回収した。その固体を真空下で一定の重量になるまで乾燥させて（５０℃＠１ｍｂａｒ、３〜４時間）、標記化合物（５ｇ、８４％）を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した：LC/MS:  m/z 285 [M+H]+
【０１７８】
ｇ）４−（４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
【化１９】
2008536938.tif 000020
（２Ｅ）−（４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）（ヒドロキシイミノ）エタンニトリル（５．３ｇ、１８．７ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．９５ｇ、２７．９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１３ｍＬ、９３．３）およびジオキサン（１２０ｍＬ）の混合物を、密閉フラスコ内で１２時間１００℃まで加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで粉砕して、標記化合物（３．１ｇ、５５％）を黄色固体として得た：LC/MS:  m/z 299 [M+H]+, 1H NMR(CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.23(s, 1H), 6.94(bs, 2H), 4.68(q, J = 7.13 Hz, 2H), 1.39(t, J = 7.10 Hz, 3H)。
【０１７９】
実施例１
４，４’−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４，６−ジイル］ビス（２−メチル−３−ブチン−２−オール）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（０．２５ｇ、０．７３ミリモル）溶液に、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０４ミリモル）、２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチン（７０ｍｇ、０．８８ミリモル）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４６ミリモル）およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（５１ｍｇ、０．０７ミリモル）を加えた。その反応物を、密閉チューブ中で４時間８０℃まで加熱した。その反応溶液を、真空下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た：LC-MS(ES) m/z = 395 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.49(s, 1H), 4.91(q, J = 6.3 Hz, 2H)、1.7(s, 6H), 1.67(s, 6H), 1.55(t, J = 6.3 Hz, 3H)。
この精製した化合物は、ＭｅＯＨ中にその遊離塩基物質を溶かし、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、真空下で濃縮することにより、その対応するＨＣｌ塩に変換した。
【０１８０】
実施例２
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（３−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）４−［６−（３−アミノフェニル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
ジオキサン（５ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．９０ｍＬ）の混合物を、窒素でパージして酸素を除去した。この溶液に、４−（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（２００ｍｇ、０．５８ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸（１１０ｍｇ、０．７０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３ｍｇ、０．０３ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気下にて２０時間７０℃まで加熱した。室温まで冷却させた後、反応物を減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により、標記化合物（１７５ｍｇ、８５％）を得た。 LCMS(ES) m/z 356(M+H)+。
【０１８１】
ｂ）４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（３−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［６−（３−アミノフェニル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（０．１７ｇ、０．５０ミリモル）溶液に、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２ミリモル）、２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチン（０．１１ｇ、１．２５ミリモル）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ミリモル）およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えた。その反応物を密閉チューブ中で２時間８０℃まで加熱した。その反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標記化合物（０．１５ｍｇ、７５％）を褐色固体として得た：LC-MS(ES) m/z = 404 (M+H)＋。 １H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.57(s, 1H), 8.28(m, 1H), 7.65(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.61(s, 6H), 1.45(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
この精製化合物を、ＭｅＯＨ中にその遊離塩基物質を溶かし、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、真空下で濃縮することにより、その対応するのＨＣｌ塩に変換した。
【０１８２】
実施例３
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（２−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物（８０ｍｇ、５８％）を、２−アミノフェニルボロン酸（１１０ｍｇ、０．７０ミリモル）を３−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例２の調製法に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 356(M+H)+; １H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.50(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79(t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.78(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68(s, 6H), 1.48(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１８３】
実施例４
４−［６−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−アミノメチルフェニルボロン酸（６６ｍｇ、０．３５ミリモル）を３−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例２の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 418(M+H)＋; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.57(s, 1H), 8.45(m, 1H), 8.22(m, 1H), 7.59(m, 1H), 4.79(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13(m, 2H), 1.61(s, 6H), 1.45(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１８４】
実施例５
【化２０】
2008536938.tif 000021
２−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリルの調製
標記化合物（１１２ｍｇ、４６％）を、（２−シアノフェニル）ボロン酸（１３１ｍｇ、０．８９２ミリモル）を３−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例２に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.81(s, 1H), 7.52-7.65(m, 4H), 4.78(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１８５】
実施例６
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物（３９０ｍｇ、７２％）を、２−（ブロモメチル）フェニルボロン酸（３４０ｍｇ、１．５６ミリモル）を３−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例２に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; LCMS(ES) m/e 356(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.49(m, 1H), 4.87(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70(s, 6H), 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１８６】
実施例７
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アセトアミドの調製
標記化合物（１４．７ｍｇ、３０％）を、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（１２９ｍｇ、０．６４ミリモル）を３−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例２に従って、オフホワイト固体として調製した：LCMS(ES) m/z  446 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  8.17(s, 1H), 8.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.91-4.98(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.72(bs, 6H), 1.54(t, 3H)。
【０１８７】
実施例８
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物（１５．５ｍｇ、３５％）を、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１０３ｍｇ、０．６４ミリモル）を３−アミノフェニルボロン酸の代わりに用い、精製をギルソン（Gilson）の逆相カラム（１％ＴＦＡを含む０−８０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）を用いること除いて、実施例２に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/z  428 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.42(m, 1H), 6.64-6.66(m, 1H), 4.90-4.94(m, 2H), 1.74(bs, 6H), 1.58(t, 3H)。
【０１８８】
実施例９
Ｎ−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アセトアミドの調製
標記化合物（５８．３ｍｇ、３０％）を、Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（９３．１ｍｇ、０．５２ミリモル）を３−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例２に従って、白色固体として調製した：LCMS(ES) m/z  446 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.26(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.64-7.66(m, 1H), 7.44-7.48(m, 1H), 4.90-4.94(m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.71(bs, 6H), 1.53(t, 3H)。
【０１８９】
実施例１０
４−［６−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−エチル−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミンの調製
ａ）４−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、５：１）中の４−（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（２５５ｍｇ、０．７４２ミリモル）、［３−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸ハイドロクロライド（１７０ｍｇ、０．９０７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３２８ｍｇ、２．３７ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７６ｍｇ、６６μｍｏｌ）溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、１２時間かけて７０℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製して標記化合物（１１４ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た：LCMS(ES) m/z 370(M+H)+。
【０１９０】
ｂ）４−（６−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−エチル−４−｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、５：１）中の４−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（１１４ｍｇ、０．３０８ミリモル）、｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ボロン酸（１００ｍｇ、０．３７４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ、２３．４μｍｏｌ）溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、１２時間かけて７０℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製して標記化合物（１１５ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た：LCMS(ES) m/z 557(M+H)+。
【０１９１】
ｃ）４−［６−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−エチル−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
２５℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（６−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−エチル−４−｛１−［トリス（１−メチルエチル）シリル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（１１５ｍｇ、０．２０７ミリモル）溶液に、ＴＢＡＦ（０．５ｍＬ）を滴加した。２時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（０．５％ＮＨ４ＯＨ）を介して精製して標記化合物（７５ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た：LCMS(ES) m/z 401(M+H)+。 1H NMR(CD3)2SO)、400 MHz) δ 11.29(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.46(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02(bs, 2H), 6.95(d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.79(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 1.46(t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１９２】
実施例１１
Ｎ１−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝グリシンアミドの調製
ａ）４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（３３ｍＬ、２：１）中の４−（４，６−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（１ｇ、３．３４ミリモル）溶液に、ＣｕＩ（６４ｍｇ、０．３３４ミリモル）、２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチン（３９２μＬ、４．０１ミリモル）およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（２３５ｍｇ、０．３３４ミリモル）を加えた。その反応物を、密閉チューブ中で１２時間かけて７０℃まで加熱した。溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）で精製して、標記化合物（８５０ｍｇ、７３％）を褐色固体として得た：LC-MS(ES) m/z = 347 (M+H)+。
【０１９３】
ｂ）４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（３−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２．８ｍＬ、５：１）中の４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（１００ｍｇ、０．２８９ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸（５４ｍｇ、０．３４７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、１．１６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、１４．５μｍｏｌ）溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、１２時間かけて７０℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（７２ｍｇ、６２％）を、実施例２にて精製された化合物と全ての点で同一の黄色固体として得た：LCMS(ES) m/z 404(M+H)+。
【０１９４】
ｃ）１，１−ジメチルエチル［２−（｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（３−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（９３ｍｇ、０．２３１ミリモル）、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（４９ｍｇ、０．２７７ミリモル）、ＥＤＣ（５３ｍｇ、０．２７７ミリモル）および４−メチルモルホリン（５１μＬ、０．４６２ミリモル）溶液を、２５℃で１２時間以上攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１．５−３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製して標記化合物を（９３ｍｇ、７２％）黄色油状物として得た：LCMS(ES) m/z 561(M+H)+。
【０１９５】
ｄ）Ｎ１−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝グリシンアミド
ＤＣＥ−ＴＦＡ（２ｍＬ、４：１）中の１，１−ジメチルエチル［２−（｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート（９３ｍｇ、０．１６６ミリモル）溶液を、外界温度にて３０分以上攪拌した。得られた溶液を、トルエン共沸混合物を用いて濃縮し、標記化合物をジ−ＴＦＡ塩（９８ｍｇ、８１％）のベージュ色固体として得た：LCMS(ES) m/z 461 (M+H)+。 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ  10.63(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.15(bs, 2H), 7.96(d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.83(d, J = 9.43, 1H), 7.54(dd, J = 7.96, 7.96, 1H), 7.09(bs, 2H), 4.80(q, J = 7.05, 2H), 3.83(bs, 2H), 2.51(s, 6H), 1.44(t, J = 7.05, 3H)。
【０１９６】
実施例１２
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（４−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物（４４ｍｇ、２３％）を、（４−Ｂｏｃ−アミノフェニル）ボロン酸（７４ｍｇ、０．３１２ミリモル）を３−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例１１に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/z 404(M+H)+。 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ  8.32(s, 1H), 8.07(d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.08(bs, 2H), 6.96(d, J = 8.36 Hz, 2H), 4.77(q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.55(s, 6H), 1.42(t, J = 7.01 Hz, 3H)。
【０１９７】
実施例１３
３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノールの調製
標記化合物（２３０ｍｇ、４４％）を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３４３ｍｇ、１．５６ミリモル）を３−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例１１に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/z 405(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ  9.58(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.64(d, J = 7.31 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 7.25, 7.25 Hz, 1H), 7.08(bs, 2H), 6.87(d, J = 7.45 Hz, 1H), 4.12(q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.58(s, 6H), 1.43(t, 7.02 Hz, 3H)。
【０１９８】
実施例１４
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛３−［（３−アミノプロピル）オキシ］フェニル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２１】
2008536938.tif 000022
２５℃のＤＣＭ（５７ｍＬ）中のヒドロキシプロピルＢｏｃ−カルバメート（９７６μＬ、５．７ミリモル）およびトリエチルアミン（９５４μＬ、６．８５ミリモル）溶液に、塩化トシル（１．３ｇ、６．８５ミリモル）およびＤＭＡＰ（７０ｍｇ、０．５７１ミリモル）を加えた。１２時間後、その溶液を濃縮し、コンパニオン（ドライロード、１−５０％酢酸エチル：ヘキサン）を介して精製して、標記化合物（１．４ｇ、７５％）を白色固体として得た：LCMS(ES) m/z 330(M+H)+。
【０１９９】
ｂ）１，１−ジメチルエチル［３−（｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝オキシ）プロピル］カルバメート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノール（９０ｍｇ、０．２２３ミリモル）、３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（８８ｍｇ、０．２６７ミリモル）および炭酸セシウム（１０９ｍｇ、０．３３４ミリモル）溶液を、密閉チューブ中で２時間かけて７５℃まで加熱した。得られた溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１−ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標記化合物（５１ｍｇ、４１％）を黄色泡沫として得た：LCMS(ES) m/z 562(M+H)+。
【０２００】
ｃ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛３−［（３−アミノプロピル）オキシ］フェニル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール（ジ−ＴＦＡ塩、ＧＳＫ８３４０４７）
ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ）中の１，１−ジメチルエチル［３−（｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェニル｝オキシ）プロピル］カルバメート（５１ｍｇ、９０．９ミリモル）溶液を、外界温度にて攪拌した。３０分後、その溶液をトルエン共沸混合物を用いて濃縮し、標記化合物（５１ｍｇ、８１％）を黄褐色固体として得た：LCMS(ES) m/z 462(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.48(s, 1H), 7.83(d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.78(bs, 2H), 7.46(dd, J = 7.99, 7,99 Hz, 1H), 7.08(bs, 2H), 7.04(d, J = 6.03 Hz, 1H), 4.80(q, J = 7.13 Hz, 2H), 4.19(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03(m, 2H), 2.07(t, 7.24 Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.44(t, J = 7.03 Hz, 3H)。
【０２０１】
実施例１５
４−［６−｛３−［（２−アミノエチル）オキシ］フェニル｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物（３０ｍｇ、８７％）を、２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（８０ｍｇ、０．２５２ミリモル）を３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに用いることを除いて、実施例１４に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/z 448(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ  8.49(s, 1H), 8.02(bs, 2H), 7.87(s, 1H), 7.86(d, J = 7.42, 1H), 7.49(dd, J = 8.26, 8.26 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.23 Hz, 1H), 7.09(bs, 2H), 4.80(q, J = 7.11 Hz, 2H), 4.28(t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.29(t, J = 4.81 Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.44(t, J = 7.06 Hz, 3H)。
【０２０２】
実施例１６
２−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］フェノールの調製
標記化合物（４７ｍｇ、９％）を、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３４３ｍｇ、１．５６ミリモル）を３−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例１１に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/z 405(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ  8.70(s, 1H), 8.25(d, J = 7.42 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.41, 7.34 Hz, 1H), 7.06(bs, 2H), 7.01(d, J = 7.40 Hz, 1H), 6.85(dd, J = 7.20, 7.40 Hz, 1H), 4.83(q, J = 7.21 Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.45(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２０３】
実施例１７
４−［６−［（４−アミノブチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメート
室温のＴＨＦ中の４−アミノ−１−ブタノール（２．０ｇ、２２．５ミリモル）溶液に、Ｂｏｃ無水物（４．９０ｇ、２２．５ミリモル）を加えた。３時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標記化合物（定量）を白色固体として得た：LCMS(ES) m/z = 190(M+H)+
【０２０４】
ｂ）２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−オン
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（１．０５ｇ、３．０６ミリモル）溶液に、ホウ酸トリメチル（１．１４ｍＬ、１０．１ミリモル）を窒素雰囲気下−１００℃で加えた。５分間攪拌した後、ｎ−ブチルリチウム（３．９ｍＬ、９．８ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を４分かけて滴加した。−１００℃でさらに１５分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温まで温めた。２時間後、２Ｍ  ＮａＯＨ（２．１ｍＬ）中３０％水性過酸化水素（６．３ｍＬ）溶液を加えた。さらに１時間後、その反応溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。水層を、さらにＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧にて除去し、残渣を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕して、所望の物質を淡黄色固体（０．７５ｇ）として得た。 LC-MS(ES) m/z 281.0 [M+H]+。
【０２０５】
ｃ）１，１−ジメチルエチル（４−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝ブチル）カルバメート
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−オン（０．１７ｇ、０．６０ミリモル）、１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（０．１４ｇ、０．７５ミリモル）およびＰＰｈ３（０．２３ｇ、０．９ミリモル）溶液に、ＤＥＡＤ（０．１４ｍＬ、０．９ミリモル）を滴加した。１時間後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、３０分間攪拌を続けた。その反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、標記化合物（０．１７ｇ、６３％）を無色油状物として得た。LC-MS(ES) m/z 452 [M+H]+。
【０２０６】
ｄ）１，１−ジメチルエチル（４−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝ブチル）カルバメート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（４−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝ブチル）カルバメート（０．１７ｇ、０．３８ミリモル）溶液に、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ミリモル）、２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチン（０．０８ｇ、０．９５ミリモル）、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ミリモル）およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４ミリモル）を加えた。その反応物を、密閉チューブ中で２時間８０℃まで加熱した。その反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標記化合物（１１０ｍｇ、５８％）を黄褐色泡沫として得た：LC-MS(ES) m/z = 500 (M+H)+。
【０２０７】
ｅ）４−［６−［（４−アミノブチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
メタノール（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（４−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝ブチル）カルバメート（０．１０ｇ、０．２０ミリモル）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。室温で２時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、標記化合物（７１ｍｇ、８９％）を黄褐色固体として得た：LC-MS(ES) m/z = 400 (M+H)+。 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.10(br s, 2H), 7.21(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.31(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85(m, 2H), 1.80(m, 4H), 1.55(s, 6H), 1.44(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２０８】
実施例１８
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．９８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.12(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98(m, 2H), 2.17(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２０９】
実施例１９
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（５−アミノペンチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシペンチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．６４ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.10(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76(m, 2H), 2.65(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.50(m, 4H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２１０】
実施例２０
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．３１ｇ、１．３８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメート用の１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１９３ｍｇ、１．２ミリモル）の代りに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 440(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.78(br s, 2H), 7.21(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71(m, 2H), 2.85(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.76(m, 3H), 1.55(s, 6H), 1.48(m, 2H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２１１】
実施例２１
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（３−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル３−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジンカルボキシレート[J. Med. Chem. 1997, 40, 3497-3500]（０．３３ｇ、１．５６ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  9.35(br s, 2H), 7.24(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.32(m, 2H), 3.36(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.85 m(2H), 1.60(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２１２】
実施例２２
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、メタノール（０．１４ｍＬ、３．５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 343(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  6.87(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 1.69(s, 6H), 1.43(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２１３】
実施例２３
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（２−モルホリニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリンカルボキシレート[J. Med. Chem. 1994, 37, 2791-2796]（０．２１ｇ、０．９５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 428(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  7.30(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39(m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.99(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２１４】
実施例２４
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（３−ピロリジニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（０．２１ｇ、１．１１ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ δ 9.61(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 5.62(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２１５】
実施例２５
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（０．２５ｇ、１．３３ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  9.61(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 5.62(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２１６】
実施例２６
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルオキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（０．２５ｇ、１．３３ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.61(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 5.62(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２１７】
実施例２７
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−チエニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−チエニルメチル）エチル］カルバメート（４５０ｍｇ、１．７５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 468(M+H)+; 1H NMR(d6-dmso, 400 MHz) δ   7.57(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13,(m, 1H), 4.65(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.27(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.09(m, 2H), 1.57(s, 6H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２１８】
実施例２８
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］カルバメート（０．８０ｇ、１．０７ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 501(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.09(br s, 1H), 8.41(br s, 2H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.11(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.19(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２１９】
実施例２９
４−［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート（０．３８ｇ、１．８７ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.29(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.06(br s, 2H), 5.44(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70(m, 1H), 2.12(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.67(m,2H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２２０】
実施例３０
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（メチルアミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）メチルカルバメート（０．２８ｇ、１．６１ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.14(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.04(br s, 2H), 5.44(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.59(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.45(m, 2H), 2.64(m, 3H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２２１】
実施例３１
４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート（０．３８ｇ、１．８７ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.29(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.06(br s, 2H), 5.44(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70(m, 1H), 2.12(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.67(m,2H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２２２】
実施例３２
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）４−｛４−クロロ−１−エチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−オン（１００ｍｇ、０．１７９ミリモル、［実施例１で調製された］）、臭化ベンジル（２５μＬ、０．２１４ミリモル）および炭酸銀（５９ｍｇ、０．２１４ミリモル）溶液を、密閉チューブ中で還流させた。１２時間後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標記化合物（５０ｍｇ、３８％）を白色粉末として得た：LCMS(ES) m/e 371(M+H)+。
【０２２３】
ｂ）４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール（ＧＳＫ８４７１０１）
ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、２：１）中の４−｛４−クロロ−１−エチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．１２０ミリモル）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（１４μＬ、０．１４５ミリモル）、ＣｕＩ（２ｍｇ、１２μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｍｇ、６μｍｏｌ）溶液を、密閉チューブ中で７０℃まで加熱した。２時間後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）を介して精製し、標記化合物（２５ｍｇ、４４％）を白色固体として得た：LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.51(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40(m, 3H), 7.05(s, 1H), 5.42(bs, 2H), 4.68(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68(s, 6H), 1.45(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２２４】
実施例３３
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、４−ピペリジニルメタノール（２ｇ、１７．４ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.80(bs, 1H), 8.52(bs, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(bs, 2H), 4.52-4.63(m, 2H), 4.16-4.26(m, 2H), 3.22-3.36(m, 2H), 2.87-2.99(m, 2H), 2.05-2.10(m, 1H), 1.89-1.99(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.48-1.50(m, 2H), 1.27-1.35(m, 3H)。
【０２２５】
実施例３４
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（３−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、２−（３−ピペリジニル）エタノール（１ｇ、７．７４ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 440(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.15(bs, 1H), 8.73(bs, 1H), 7.23(s, 1H), 7.15(bs, 2H), 4.52-4.65(m, 2H), 4.32-4.41(m, 2H), 3.15-3.31(m, 2H), 2.70-2.81(m, 1H), 2.54-2.59(m, 1H), 1.81-1.99(m, 2H), 1.63-1.80(m, 4H), 1.55(s, 6H), 1.34-1.41(m, 3H), 1.13-1.40(m, 1H)。
【０２２６】
実施例３５
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（３−ピペリジニルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−ピペリジニルメタノール（２ｇ、１７．４ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ   9.21(bs, 1H), 9.15(bs, 1H), 7.26(s, 1H), 7.12(bs, 2H), 4.52-4.63(m, 2H), 4.13-4.27(m, 2H), 3.17-3.45(m, 2H), 2.72-2.83(m, 2H), 2.21-2.39(m, 1H), 1.73-1.84(m, 2H), 1.61-1.75(m, 1H), 1.54(s, 6H), 1.33-1.40(m, 4H)。  
【０２２７】
実施例３６
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］カルバメート（０．８０ｇ、１．０７ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 501(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  11.09(br s, 1H), 8.41(br s, 2H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.11(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.19(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２２８】
実施例３７
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１８７ｍｇ、０．９２６ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ   9.72(bs, 1H), 9.01(bs, 1H), 7.29(s, 1H), 7.00(bs, 2H), 4.66(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.52-4.58(m, 1H), 4.48-4.50(m, 1H), 3.98-4.01(m, 1H), 3.17-3.25(m, 2H), 2.12-2.17(m, 1H), 1.89-2.03(m, 2H), 1.72-1.79(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.09(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２２９】
実施例３８
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（２１１ｍｇ、１．０５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.06(s, 1H)、4.7-4.74(m, 2H), 4.43-4.48(m, 1H), 4.29-4.42(m, 1H), 3.61-3.68(m,1H0, 3.07-3.11(m,1H), 3.01-3.06(m,1H), 2.05-2.12(m, 1H), 1.89-1.99(m, 2H), 1.68-1.73(m, 1H), 1.65(s, 6H), 1.45-1.52(t, 3H)。 
【０２３０】
実施例３９
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．８１ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 472(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.69-7.67(m, 1H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.03-7.09(m, 3H), 4.63-4.69(m, 4H), 3.40-3.43(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.41-1.44(t,3H)。
【０２３１】
実施例４０
４−［６−［（４−アミノ−２−メチルブチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）カルバメート（４３４ｍｇ、２．１４ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.03(s, 1H), 7.67-7.43(m, 2H), 4.20-4.25(m, 2H), 2.87-2.91(m, 2H), 2.11-2.15(m, 1H), 1.81-1.84(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.56-1.63(m, 1H), 1.48(t, 3H), 1.12-1.14(m, 3H)。
【０２３２】
実施例４１
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］カルバメート（２８３ｍｇ、１．２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.51-7.54(m, 2H), 7.47-7.49(m, 2H)、7.3-7.33(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.65-4.71(m, 2H), 4.52-4.54(1H), 4.38-4.5(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.47-1.50(t, 3H)。
【０２３３】
実施例４２
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］カルバメート（２８３ｍｇ、１．２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.51-7.54(m, 2H), 7.47-7.49(m, 2H)、7.3-7.33(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.65-4.71(m, 2H), 4.52-4.54(1H), 4.38-4.5(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.47-1.50(t, 3H)。
【０２３４】
実施例４３
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート（３７４ｍｇ、１．４９ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.73-7.74(m, 4H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.05(s,1H), 4.69-4.71(m, 2H)、4.3-4.35(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 3.43-3.51(m, 1H), 2.98-3.02(M, 1H), 2.79-2.84(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.45(t, 3H)。 
【０２３５】
実施例４４
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート（３７４ｍｇ、１．４９ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.73-7.74(m, 4H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.05(s,1H), 4.69-4.71(M, 2H)、4.3-4.35(M, 1H), 4.17-4.22(M, 1H), 3.43-3.51(m, 1H), 2.98-3.02(M, 1H), 2.79-2.84(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.45(t, 3H)。 
【０２３６】
実施例４５
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］カルバメート（１５２ｍｇ、０．７５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、白色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.06(s, 1H), 4.68-4.72 m, 2H), 4.41-4.47(m, 1H), 4.18-4.4.22(m, 1H), 2.95-3.01(m, 1H), 1.85-1.91(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.48(t, 3H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 6H)。
【０２３７】
実施例４６
４−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１９３ｍｇ、１．２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用い、３−ブチン−２−オール（２９．４ｍｇ、０．４２ミリモル）を２−メチル−３−ブチン−２−オールの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、淡褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 358(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.07(s, 1H), 4.81-4.84(m, 1H), 4.68-4.74(m, 2H), 4.37-4.43(m, 1H), 3.06-3.11(m, 2H), 1.60(d, J = 8 Hz, 3H), 1.48(t, 3H)。
【０２３８】
実施例４７
３−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−プロピン−１−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１９３ｍｇ、１．２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用い、２−プロピン−１−オール（２４ｍｇ、０．４２ミリモル）を２−メチル−３−ブチン−２−オールの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 344(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.08(s, 1H), 4.74-4.77(m, 2H), 4.61(s, 2H), 4.42(t, 2H)、3.1(t, 2H), 1.52(t, 3H)。
【０２３９】
実施例４８
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２９９ｍｇ、１．２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 460(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.09-7.11(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.96-7.02(m, 1H), 6.64-6.7(m, 2H), 4.65-4.7(m, 2H), 4.39-4.42(m, 1H)、4.3-4.32(m, 1H), 4.22-4.26(m, 1H), 3.21-3.29(m, 1H), 2.89-2.96(m, 1H), 1.69(s, 6H), 1.45(t, 3H)。
【０２４０】
実施例４９
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アゼチジニルメチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−アゼチジンカルボキシレート（０．５０ｇ、２．６７ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(dmso-d6, 400 MHz) δ 7.32(s, 1H), 7.03(s, 2H), 5.78(m, 1H), 4.55(m, 2H), 3.95(m, 2H), 3.42(m, 2H), 2.51(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２４１】
実施例５０
４−［６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（２６８ｍｇ、１．２５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、橙色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.09(s, 1H), 5.23-5.34(m, 1H), 4.70(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 1H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.71-1.81(m, 3H), 1.79(s, 6H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.45-1.49(m, 6H)。 
【０２４２】
実施例５１
４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（２２２ｍｇ、１．０３ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.09(s, 1H), 5.23-5.34(m, 1H), 4.70(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 1H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.71-1.81(m, 3H), 1.79(s, 6H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.45-1.49(m, 6H)。 
【０２４３】
実施例５２
（ラセミック）４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、（ｒａｃ）１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（３１３ｍｇ、１．５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.05(s, 1H), 4.71-4.71(m, 1H), 4.67-4.72(m, 2H), 2.99-3.05(m, 1H), 2.31-2.37(m, 1H), 2.00-2.11(m, 1H), 1.75-1.82(m, 2H), 1.67(s, 6H), 1.48-1.57(m, 3H), 1.36-1.48(m, 4H)。 
【０２４４】
実施例５３
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（２−モルホリニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル２−（２−ヒドロキシエチル）−４−モルホリンカルボキシレート（３３５ｍｇ、１．４５ミリモル）［Kato, S.; ら、J. Med. Chem. 1990, 33, 5, 1406.に従って調製された］を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、ベージュ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 442(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.51-9.62(m, 2H), 7.24(s, 1H), 5.61-5.82(m, 2H), 4.55-4.63(m, 2H), 4.35-4.42(m, 2H), 3.89-3.99(m, 1H), 3.61-3.70(m, 2H), 3.42-3.51(m, 1H), 3.22-3.26(m, 1H), 2.97-2.99(m, 1H), 2.73-2.80(m, 1H), 1.82-2.01(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.36-1.47(m, 3H)。
【０２４５】
実施例５４
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−１−ピロリジンカルボキシレート
【化２２】
2008536938.tif 000023
２５℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（７８２ｍｇ、１９．６ミリモル）溶液にトリエチルホスホノアセテート（３．６ｍＬ、１８．１ミリモル）を滴加した。０．５時間後、その溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール：（３ｇ、１５．１ミリモル）を滴加した。０℃でさらに２時間後、その溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ−Ｈ２Ｏ間に分配した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた黄色油状物（４ｇ、定量）をさらに精製することなく直接使用した：LCMS(ES) m/e 270(M+H)+。
【０２４６】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピロリジンカルボキシレート
【化２３】
2008536938.tif 000024
ＭｅＯＨ（７４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペン−１−イル］−１−ピロリジンカルボキシレート（４ｇ、１４．９ミリモル）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．２ｇ、３０重量％）溶液を、パールシェーカーを用いて６０ｐｓｉで水素化分解を受けさせた。２時間後、その溶液をセライト（登録商標）に通じて濾過し、濃縮してエステルを得て、それをさらに精製することなく直接使用した：LCMS(ES) m/e 272(M+H)＋。
【０２４７】
０℃の、ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の前記エチルエステルに、１Ｍ  ＬＡＨ−ＴＨＦ溶液（３２ｍｌ、３２ミリモル）を滴加した。２時間後、その溶液を、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液で停止させ、ＤＣＭで抽出した。合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標記化合物を（１．６ｇ、４７％−２段階）を、透明油状物として得た：LCMS(ES) m/e 174(M+H)+。
【０２４８】
ｃ）４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛３−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］プロピル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピロリジンカルボキシレート（３４９ｍｇ、１．５３ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 440(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ  9.42(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.00(bs, 2H), 4.53-4.61(m, 2H), 4.36-4.39(m, 2H), 3.49-3.52(m, 1H), 3.21-3.33(m, 2H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.72-1.99(m, 5H), 1.52(s, 6H), 1.36-1.39(m, 2H), 1.31-1.36(m, 3H)。
【０２４９】
実施例５５
２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−オンの調製
ａ）４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、［４−（メチルオキシ）フェニル］メタノール（１３１ｍｇ、０．９４６ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 449(M+H)+。 
【０２５０】
ｂ）２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−オン
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、２５℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（１００ｍｇ、０．２２３ミリモル）溶液に滴加した。１時間後、その溶液を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕して、標記化合物（３２ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た：LCMS(ES) m/e 329(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 7.00(s, 2H), 6.89(s, 1H), 5.70(bs, 1H), 4.52-2.61(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.32-1.39(m, 3H)。  
【０２５１】
実施例５６
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２４】
2008536938.tif 000025
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメート（５００ｍｇ、２．８５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６５３ｍｇ、３．４２ミリモル）、トリエチルアミン（５１７μＬ、３．７１ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、０．２８５ミリモル）溶液を、２５℃で５時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）にドライロードして、標記化合物を（６４０ｍｇ、６８％）白色固体として得た：LCMS(ES) m/e 330(M+H)+;
【０２５２】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）カルバメート
【化２５】
2008536938.tif 000026
ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−オン（２９０ｍｇ、１．０４ミリモル）、（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（３７５ｍｇ、１．１４ミリモル）および炭酸セシウム（５０６ｍｇ、１．５５ミリモル）溶液を、密閉チューブ中で７０℃で１２時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標記化合物（９１ｍｇ、４０％（純度５０％のピリジンに基づいて））をオレンジ色油状物として得た：LCMS(ES) m/e 438(M+H)+;
【０２５３】
ｃ）１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）カルバメート
ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、２：１）中の１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）カルバメート（９１ｍｇ、０．２０８ミリモル）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（６５μＬ、０．６６６ミリモル）、ＣｕＩ（４ｍｇ、２０．８μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、２０．８μｍｏｌ）溶液を、密閉チューブ中で７０℃まで加熱した。１２時間後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中１％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標記化合物を（６４ｍｇ、６３％）オレンジ色油状物として得た：LCMS(ES) m/e 419(M+H)＋。
【０２５４】
ｄ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール
４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（６６０μＬ、２．６４ミリモル）を、２５℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝−１−メチルエチル）カルバメート（６４ｍｇ、０．１３２ミリモル）に滴加した。３時間後、その溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）溶液に溶かし、シリカプラグに通じて、標記化合物（２６ｍｇ、５１％）をベージュ色固体として得た：LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.07(s, 1H), 4.70(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.21-4.36(m, 1H), 4.05-4.17(m, 1H), 3.31-3.42(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.50(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19(d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２５５】
実施例５７
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］カルバメート（２４４ｍｇ、１．２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例５６に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.09(s, 1H), 4.65-4.77(m, 3H), 4.47-4.49(m, 1H), 4.25-4.27(m, 1H), 3.02-3.07(m, 1H), 1.96-1.99(m, 1H), 1.71(s, 6H)、1.5(t, 3H), 1.06(d, J = 6.84 Hz, 6H)。
【０２５６】
実施例５８
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート（２６０ｍｇ、１．２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例５６に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 428(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  6.96(s, 1H), 4.61-4.67(m, 2H), 4.31-4.35(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 3.25-3.31(m, 1H), 1.83-1.9(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.40-1.46(m, 5H), 0.98-1.04(m, 6H)。
【０２５７】
実施例５９
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート（２６０ｍｇ、１．２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例５６に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 428(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  6.96(s, 1H), 4.61-4.67(m, 2H), 4.31-4.35(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 3.25-3.31(m, 1H), 1.83-1.9(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.40-1.46(m, 5H), 0.98-1.04(m, 6H)。
【０２５８】
実施例６０
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメート（２１０ｍｇ、１．２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例５６に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.04(s, 1H), 4.69-4.72(m, 2H), 4.29-4.31(m, 1H), 4.10-4.12(m, 1H), 3.31-3.33(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.48(t, 3H), 1.23(d, J = 6.56 Hz, 3H)。
【０２５９】
実施例６１
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメート（３０８ｍｇ、１．２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例５６に従って、オフホワイト固体として調製した：LCMS(ES) m/e 520(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.12(s, 1H), 4.64-4.77(m, 3H), 4.37-4.44(m, 1H), 3.74-3.82(m, 1H), 1.88-1.96(m, 1H), 1.69-1.87(m, 5H), 1.68(s, 6H), 1.53-1.65(m, 2H), 1.46-01.52(m, 3H), 1.23-1.40(m, 3H), 0.97-1.11(m, 2H)。
【０２６０】
実施例６２
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルプロピル］カルバメート
ＴＭＳＣｌ（５．７ｍＬ、４４．６ミリモル）を、２５℃のＴＨＦ（２２ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（４８６ｍｇ、２２．３ミリモル）溶液に滴加した。１０分後、固体（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸（２ｇ、１１．２ミリモル）を分けてで加え、２５℃でさらに１時間した後、酸の完全な還元が観察された。ＭｅＯＨを加えて過剰な試薬を停止させ、溶媒を減圧にて除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ化させ、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次の保護において直接使用した。
２５℃のＴＨＦ（２２ｍＬ）中の粗残渣を、Ｂｏｃ２Ｏに滴加した。３０分後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標記化合物（１ｇ、３４％）を白色固体として得た：LCMS(ES) m/e 266(M+H)+。
【０２６１】
ｂ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルプロピル］カルバメート（２８４ｍｇ、１．１ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.26-7.36(m, 4H), 7.13-7.20(m 1H), 7.08(s, 1H), 4.71(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.41-4.48(m, 1H), 4.19-4.28(m, 1H), 3.22-3.31(m, 1H), 2.71-2.89(m, 2H), 1.81-2.01(m, 1H), 1.76-1.83(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.42-1.49(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２６２】
実施例６３
４−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−１−エチル−４−（３−フラニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
ａ）１，１−ジメチルエチル（２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝エチル）カルバメート
【化２６】
2008536938.tif 000027
５℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−オン（１．３７ｇ、４．８８ミリモル）、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．０４ｇ、６．４６ミリモル）およびポリスチレン結合ＰＰｈ３（３．４３ｇ、７．３７ミリモル）溶液に、ＤＥＡＤ（１．４ｍＬ、７．１ミリモル）を滴加した。１時間後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し続けた。その反応溶液を濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、標記化合物（１．７ｇ、３５％）を無色油状物として得た。LC-MS(ES) m/z 424 [M+H]+。
【０２６３】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−フラニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝エチル）カルバメート
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、５：１）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝エチル）カルバメート（１３６ｍｇ、０．３２１ミリモル）、３−フラニルボロン酸（４７．５ｍｇ、０．４２５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０５６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ、３２．９μｍｏｌ）溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、１２時間かけて８０℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製して、標記化合物（３５ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た：LCMS(ES) m/z 456(M+H)+。
【０２６４】
ｃ）４−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−１−エチル−４−（３−フラニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
メタノール（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−フラニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝エチル）カルバメート（６４ｍｇ、０．１４ミリモル）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、標記化合物（１３ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た：LCMS(ES) m/z 356(M+H)+。 1H NMR(d3-MeOH, 400 MHz) δ  8.53(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.70-4.59(m, 4H), 3.58-3.42(m, 2H), 1.54-1.40(m, 3H)。
【０２６５】
実施例６４
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾｌ−４−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル４−（（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．９２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 452(M+H)+; 1H NMR(d6-MeOH, 400 MHz) δ  7.67(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.98(s, 1H), 4.59(m, 2H), 4.47-4.16(m, 2H), 3.59(m, 1H), 3.02-2.78(m, 2H), 1.69(s, 6H), 1.46(m, 3H)。
【０２６６】
実施例６５
（５Ｓ）−５−（｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−ピロリジノンの調製
標記化合物は、（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（１８２ｍｇ、１．５８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.63(s, 1H), 4.82(m, 2H), 4.62-4.41(m, 2H), 4.24(m, 1H), 2.65-2.08(m, 4H), 1.71(s, 6H), 1.52(m, 3H)。
【０２６７】
実施例６６
（５Ｒ）−５−（｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−ピロリジノンの調製
標記化合物は、（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（１７４ｍｇ、１．５１ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.06(s, 1H), 4.71(m, 2H), 4.52-4.21(m, 2H), 4.14(m, 1H), 2.61-2.01(m, 4H), 1.69(s, 6H), 1.48(m, 3H)。
【０２６８】
実施例６７
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、２−（１−ピロリジニル）エタノール（２２６ｍｇ、１．９７ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.20(s, 1H), 4.74(m, 4H), 3.88(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.32-2.04(m, 4H), 1.68(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
【０２６９】
実施例６８
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）２−アミノエタノール
ジオキサン（１２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）中ＨＣｌを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２．２ｇ、１３．７ミリモル）溶液に加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２７０】
ｂ）２−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）エタノール
２−アミノエタノール（４２１ｍｇ、４．３２ミリモル）および４−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（５９３ｍｇ、４．３６ミリモル）溶液を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ、１０：２）中にてＮａ２ＳＯ４（３．０ｇ、２１ミリモル）と一緒に一晩攪拌した。この混合物にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．３７ｇ、６．４６ミリモル）を加え、その反応物を３時間攪拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標記化合物（４３３ｍｇ、５５％）を黄色油状物として得た：LCMS(ES) m/e 182(M+H)+。
【０２７１】
ｃ）１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート
室温の、ＴＨＦ中の２−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）エタノール（４３３ｍｇ、２．３９ミリモル）溶液に、ＴＨＦ（２．６ｍＬ、２．６ミリモル）中の１Ｍ  Ｂｏｃ無水物を加えた。３時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標記化合物（２３５ｍｇ、３５％）をろう状黄色固体として得た：LCMS(ES) m/z = 282(M+H)+。
【０２７２】
ｂ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール（ＧＳＫ９４９６８６）
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメート（２３５ｍｇ、０．８３５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ   7.49(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.01(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.74(m, 4H), 4.33(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.80-3.53(m, 4H), 1.68(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
【０２７３】
実施例６９
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバメート（１５７ｍｇ、４９２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例６８に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 530(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ   7. 94-7.74(m, 4H), 7.15(d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.73(m, 4H), 4.50(m, 2H), 3.62(m, 2H), 1.64(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
【０２７４】
実施例７０
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（４−ピペリジニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（２８６ｍｇ、１．４２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ   7.42(s, 1H), 5.41(m, 1H), 4.77(s, 2H), 3.50(m, 2H), 3.41-3.29(m, 2H), 2.41-2.11(m, 4H), 1.69(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
【０２７５】
実施例７１
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、２−（４−モルホリニル）エタノール（３２５ｍｇ、２．４８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、緑色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 442(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ   7.00(s, 1H), 4.69(m, 2H), 4.52(m, 2H), 3.76(m, 4H), 2.88(m, 2H), 2.67(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.47(m, 3H)。
【０２７６】
実施例７２
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（フェニルアミノ）エチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３０４ｍｇ、２．２１ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、緑色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(CD Cl 3, 400 MHz) δ   7.38(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.79(s, 1H), 4.69(m, 2H), 4.61(m, 2H), 3.71(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.46(m, 3H)。
【０２７７】
実施例７３
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］エチル｝カルバメート（６１４ｍｇ、２．０２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 515(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.65(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.17(m, 2H), 7.08(m, 1H), 4.79-4.46(m, 4H), 4.02(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.42-3.22(m, 3H), 1.69(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
【０２７８】
実施例７４
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（フェニルメチル）チオ］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［（フェニルメチル）チオ］メチル｝エチル）カルバメート（６３７ｍｇ、２．１４ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 508(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ  7.39-7.21(m, 5H), 6.71(s, 1H), 4.63(m, 2H), 4.38(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.38(m, 1H), 2.66(m, 2H), 1.72(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
【０２７９】
実施例７５
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニン（１ｇ、６．０２ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 463(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  8.51(s, 1H), 8.43(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.82(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 4.8, 5.1 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 4.65-4.71(m, 2H), 4.29-4.39(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 3.45-3.52(m, 1H), 3.00-3.17(m, 1H), 2.88-2.91(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.46(dd, J = 7.0, 7.1 Hz, 3H)。
【０２８０】
実施例７６
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸（２ｇ、１１．２ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ   7.26-7.36(m, 4H), 7.13-7.20(m 1H), 7.08(s, 1H), 4.71(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.41-4.48(m, 1H), 4.19-4.28(m, 1H), 3.22-3.31(m, 1H), 2.71-2.89(m, 2H), 1.81-2.01(m, 1H), 1.76-1.83(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.42-1.49(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２８１】
実施例７７
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、２−アミノ−１−フェニルエタノール（１ｇ、７．２９ミリモル）を４−アミノ−１−ブタノールの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR((CD3OD, 400 MHz) δ  7.27-7.50(m, 5H), 7.03(s, 1H), 5.49-5.52(m, 1H), 4.63-4.66(m, 2H), 3.14-3.17(m, 1H), 3.07-3.12(m, 1H), 1.65(s, 6H), 1.38-1.42(m, 3H)。
【０２８２】
実施例７８
４−［６−（アミノメチル）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）４−（４−クロロ−６−エテニル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
ジオキサン（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（１ｇ、２．９２ミリモル）、トリビニルボロネート（３５２ｍｇ、１．４６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４０３ｍｇ、２．９２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６８ｍｇ、０．１４６ミリモル）溶液を、密閉チューブ中で７０℃で加熱した。３時間後、その溶液を濃縮し、次いで、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを用いて粉砕し、標記化合物（８４８ｍｇ、定量）を黄色固体として得た：LCMS(ES) m/e 292(M+H)+。
【０２８３】
ｂ）［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］メタノール
Ｏ３を、−７８℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−エテニル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（３９０ｍｇ、１．３４ミリモル）溶液に通じてバブルした。５分後、過剰なＯ３を、Ｎ２気流を通じてバブルして除去した。次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を共溶媒として加え、続いてＮａＢＨ４（２５４ｍｇ、６．７２ミリモル）を１回で加えた。溶液を０℃まで温め、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間に分配した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、アルコール（１６１ｍｇ）を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した：LCMS(ES) m/e 295(M+H)+。
【０２８４】
ｃ）２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン
ジエチルアゾジカルボキシレート（１２８μＬ、０．８１４ミリモル）を、２５℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］メタノール（１６０ｍｇ、０．５４２ミリモル）、フタルイミド（８０ｍｇ、０．５４２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２１３ｍｇ、０．８１４ミリモル）溶液に滴加した。１時間後、その溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間に分配し、水相をＤＣＭで数回逆抽出した。合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標記化合物を（１７０ｍｇ、７４％）白色固体として得た：LCMS(ES) m/e 424(M+H)+。
【０２８５】
ｄ）２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン
ＤＭＦ−Ｅｔ３Ｎ（２：１、２ｍＬ）中の２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（１７０ｍｇ、０．４０２ミリモル）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（１２６μＬ、１．３ミリモル）、ＣｕＩ（８ｍｇ、４０μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２８ｍｇ、４０μｍｏｌ）溶液を、密閉チューブ中で７０℃で攪拌した。３時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１−ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標記化合物（９３ｍｇ、４９％）をオレンジ色固体として得た：LCMS(ES) m/e 472(M+H)+。
【０２８６】
ｅ）４−［６−（アミノメチル）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
メチルアミン（１０ｍＬ、３．９４ミリモル）を、２５℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（９３ｍｇ、０．１９７ミリモル）溶液に滴加した。３０分後、その溶液をトルエン共沸混合物を用いて濃縮し、シリカ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で精製し、標記化合物（４７ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た：LCMS(ES) m/e 342(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ   7.76(s, 1H), 4.79(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01-4.12(m, 2H), 1.69(s, 6H), 1.51(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０２８７】
実施例７９
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）４−｛４−クロロ−１−エチル−６−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン
Ｏ３を、−７８℃のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４−（４−クロロ−６−エテニル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（２４０ｍｇ、０．８２８ミリモル）［実施例７９で調製された］溶液に通過させた。５分後、余ったＯ３をＮ２気流を通じてバブルして除去した。硫化ジメチル（８５μＬ、１．１６ミリモル）を加え、溶液を１時間かけて２５℃まで温めた。ＤＣＭを減圧にて除去し、残渣をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２００μＬ、０．９１１ミリモル）に続いてＮａ２ＳＯ４（１１７ｍｇ、１．６６ミリモル）を加え、その溶液を２５℃で１２時間攪拌した。０℃まで冷却させた後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を共溶媒として加え、ＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５０２ミリモル）を１回で加えた。２時間後、その溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間に分配した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製して標記化合物（２３ｍｇ、１８％−２段階）を白色粉末として得た：LCMS(ES) m/e 308(M+H)+。
【０２８８】
ｂ）４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール
ＤＭＦ−Ｅｔ３Ｎ（２：１、１．５ｍＬ）中の４−｛４−クロロ−１−エチル−６−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（２３ｍｇ、７５μｍｏｌ）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（２３μＬ、０．２３９ミリモル）、ＣｕＩ（１ｍｇ、７．５μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（５ｍｇ、７．５μｍｏｌ）溶液を、密閉チューブ中で７０℃で攪拌した。３時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２−ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標記化合物（１４ｍｇ、５２％）を褐色固体として得た：LCMS(ES) m/e 356(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.76(s, 1H), 4.79(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00(bs, 2H), 2.49(s, 3H), 1.68(s, 6H), 1.51(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２８９】
実施例８０
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、ベンジルアミン（５６μＬ、０．５０ミリモル）をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例７９に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 356(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.72(s, 1H), 7.26-7.37(m, 5H), 4.75(q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.00(bs, 2H), 3.84(bs, 2H), 1.68(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２９０】
実施例８１
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）２−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン
方法１
２−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（６５ｍｇ、０．３４７ミリモル）および９−ＢＢＮ二量体（１０６ｍｇ、０．４３４ミリモル）溶液を、７５℃で３０分間加熱し、ここで、ＴＬＣは、出発物質のフタルイミドが存在しないことを示した。次いで、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７８ミリモル）および４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール［調製法１で調製された］（１００ｍｇ、０．２８９ミリモル）を１回で加え、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、２８．９μｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２５ｍｇ、４３．４μｍｏｌ）の予め加熱（７５℃、３０分間）した溶液を加えた。得られた溶液を５時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間に分配した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラム（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））にかけて、標記化合物（２５ｍｇ、１７％）をオレンジ色油状物として得た：LCMS(ES) m/e 500(M+H)+。
【０２９１】
方法２
ｉ）２−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン
標記化合物は、４−（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（３００ｍｇ、０．８７５ミリモル）を４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの代わりに用いることを除いて、方法１に従って、黄色泡沫として調製した：LCMS(ES) m/e 452(M+H)+。
【０２９２】
ｉｉ）２−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン
ＤＭＦ−Ｅｔ３Ｎ（２：１、２．２ｍＬ）中の２−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（９５ｍｇ、０．２１１ミリモル）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（６６μＬ、０．６７４ミリモル）、ＣｕＩ（４ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１５ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）溶液を、密閉チューブ中で７０℃で攪拌した。３時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）を介して精製して、標記化合物（６２ｍｇ、５９％）をオレンジ色油状物として得た：LCMS(ES) m/e 500(M+H)+。
【０２９３】
ｂ）４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（３−アミノプロピル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
メチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０重量％、８．７ｍＬ、３．４８ミリモル）を、２５℃のＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）中の２−｛３−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（８７ｍｇ、０．１７４ミリモル）溶液に滴加した。３０分後、その溶液をトルエン共沸混合物を用いて濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカ、９０：１０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を介して精製して、標記化合物（３８ｍｇ、５９％）を黄色粉末として得た：LCMS(ES) m/e 370(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.63(s, 1H), 4.76(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95-2.99(m, 2H), 2.76-2.80(m, 2H), 1.93-2.12(m, 2H), 1.69(s, 6H), 1.49(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０２９４】
実施例８２
４−［６−（２−アミノエチル）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、２−エテニル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（２４０ｍｇ、１．３９ミリモル）を２−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオンの代わりに用いることを除いて、実施例８１（方法１）に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 356(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.64(s, 1H), 4.78(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10(bs, 2H), 1.51(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２９５】
実施例８３
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、モルホリン（０．１３ｇ、１．５ミリモル）をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例７９に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 412(M+H)+, 1H NMR(d6-dmso, 400 MHz) δ 7.72(s, 1H), 7.05(s, 1H), 4.61(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87(bs, 2H), 3.31(bs, 2H), 1.58(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２９６】
実施例８４
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、Ｎ−メチルベンジルアミン（０．３１ｇ、２．６ミリモル）をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例７９に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 446(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  8.15(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.49(m, 2H), 7.02(s, 2H), 4.73(q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.52(brs, 2H), 4.41(bs, 2H), 2.71(s, 3H), 1.60(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２９７】
実施例８５
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、Ｎ−メチルフェネチルアミン（０．３５ｇ、２．５７ミリモル）をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例７９に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 460(M+H)+, 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.28(s, 1H), 7.50-7.65(m, 2H), 7.35-7.45(m, 4H), 7.02(s, 2H), 4.71(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80(br s, 4H), 3.45(br s, 2H), 2.84(s, 3H), 1.60(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２９８】
実施例８６
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバメート（３２０ｍｇ、１．３４ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.45(br s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.00(br s, 2H), 6.49(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。 [a]ｐ = -30.0○(CH3OH, C = 1.0, 20℃)
【０２９９】
実施例８７
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）メチルカルバメート（２７０ｍｇ、１．０７ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.45(br s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.00(br s, 2H), 6.49(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67(m, 2H), 2.60(s, 3H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３００】
実施例８８
４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）シクロヘキシル（ヒドロキシ）アセトニトリル
５℃の無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のシアン化カリウム（６．８２ｇ、１０５ミリモル）懸濁液に、濃酢酸（６ｍＬ）中のシクロヘキシルカルボキシアルデヒド（５．０ｇ、４４．６ミリモル）溶液を滴加した。懸濁液を、激しく攪拌しながら一晩で室温まで温めた。酢酸カリウムを反応物から濾過し、母液を室温で濃縮した。残渣を室温の高真空下に３時間置き、次の工程にて直接使用した。
【０３０１】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
粗シクロヘキシル（ヒドロキシ）アセトニトリル（３．５ｇ、２５．３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、その反応溶液を一晩かけて室温まで温めた。その反応を、塩基性水溶液を用いて（１．３ｍＬ  Ｈ２Ｏ；１ｍＬ  ６Ｎ  ＮａＯＨ；４．６ｍＬ  Ｈ２Ｏ）徐々に停止させた。アルミニウム塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、高真空下、室温で乾燥させた。
前記の粗アミノアルコール（３．３ｇ、２３．７ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ無水物（５．１７ｇ、２３．７ミリモル）を加えた。その反応溶液を室温で４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４／１）で精製して、標記化合物を白色固体として得た：LCMS(ES) m/z = 243(M+H)+
【０３０２】
ｃ）４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３１０ｍｇ、１．２８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 453(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.21(br s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.02(br s, 2H), 5.26(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 1.75(m, 6H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16(m, 4H)。
【０３０３】
実施例８９
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［２−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］カルバメート（３１０ｍｇ、１．２８ミリモル）［実施例８８の手順に従って調製された］を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 456(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.37(br s, 2H), 7.31(m, 1H), 7.00(br s, 2H), 5.38(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３０４】
実施例９０
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（３−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．２８ミリモル）［実施例８８の手順に従って調製された］を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 449(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.65(m, 2H), 8.45(br s, 2H), 8.08(br s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.00(br s, 2H), 6.56(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70(m, 1H), 3.54(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３０５】
実施例９１
４−［６−［（２−アミノ−１−シクロプロピルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２６０ｍｇ、１．２９ミリモル）［実施例８８の手順に従って調製された］を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.15(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 7.03(br s, 2H), 4.91(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15(m, 1H), 0.56(m, 4H)。
【０３０６】
実施例９２
４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（３６０ｍｇ、１．２８ミリモル）［実施例８８の手順に従って調製された］を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.39(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.14(d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３０７】
実施例９３
４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（Ｅ１エナンチオマー）（３６０ｍｇ、１．２８ミリモル）［実施例８８の手順に従って調製された］を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.39(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.14(d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３０８】
実施例９４
４−［６−｛［２−アミノ−１−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（Ｅ２エナンチオマー）（３６０ｍｇ、１．２８ミリモル）［実施例８８の手順に従って調製された］を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.39(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.14(d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３０９】
実施例９５
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノール
密閉チューブ中のスチレンオキシド（３．０ｇ、２５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（３７．５ミリモル、ＭｅＯＨ中２Ｍ）を加えた。その反応物を１２時間６０℃まで加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０／９／１）で精製して、淡黄色油状物を得た；LCMS(ES) m/e 166(M+H)+
【０３１０】
ｂ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエタノール（２１０ｍｇ、１．２８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  7.51(m, 2H), 7.42(m, 4H), 7.37(m, 1H), 7.00(br s, 2H), 6.59(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76(m, 1H), 3.65(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.92(s, 3H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３１１】
実施例９６
４−［６−｛［（シス）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（トランス）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（３２０ｍｇ、１．２８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 460(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.76(br s, 2H), 7.71(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.00(br s, 2H), 6.49(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45(m, 1H), 3.21(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３１２】
実施例９７
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（Ｓ）−（２Ｒ）−２−モルホリニル（フェニル）メチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）（Ｒ）−（２Ｒ）−２−モルホリニル（フェニル）メタノール
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−ホルミル−４−モルホリンカルボキシレート（１．１ｇ、５．１ミリモル）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（２５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。その反応物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、０℃まで温め、さらに１時間攪拌した。その反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して淡黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、＞１５：１ｄｒを示した; LCMS(ES) m/e 294(M+H)+。
【０３１３】
ｂ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（２Ｒ）−２−モルホリニル（フェニル）メチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、（Ｓ）−（２Ｒ）−２−モルホリニル（フェニル）メタノール（２１０ｍｇ、１．２８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 504(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.59(m, 2H), 7.46(m, 4H), 7.47(m, 1H), 6.34(m, 1H), 4.72(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.34(m, 3H), 1.68(s, 6H), 1.43(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３１４】
実施例９８
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（Ｒ）−（２Ｓ）−２−モルホリニル（フェニル）メチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）（Ｓ）−（２Ｓ）−２−モルホリニル（フェニル）メタノール
【化２７】
2008536938.tif 000028
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−ホルミル−４−モルホリンカルボキシレート（１．１ｇ、５．１ミリモル）溶液に、臭化フェニルマグネシウム（２５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。その反応物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、０℃まで温め、さらに１時間攪拌した。その反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、淡黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、＞１５：１ｄｒを示した；LCMS(ES) m/e 294(M+H)+
【０３１５】
ｂ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（２Ｓ）−２−モルホリニル（フェニル）メチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、（Ｒ）−（２Ｓ）−２−モルホリニル（フェニル）メタノール（２１０ｍｇ、１．２８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７の調製法に従って、黄褐色固体として調製した :  LCMS(ES) m/e 504(M+H)+; 1H NMR(D6-DMSO, 400 MHz) δ  7.59(m, 2H), 7.49(m, 4H), 7.37(m, 1H), 6.30(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.99(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３１６】
実施例９９
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、ピロリジン（７４μＬ、０．８９ミリモル）をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例７９に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 396(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.78(s, 1H), 4.78(クォート、J = 7.3 Hz, 2H), 3.93(s, 2H), 2.68(bs, 4H), 1.88(bs, 4H), 1.68(s, 6H), 1.48(t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０３１７】
実施例１００
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、ジメチルアミン（２６０μＬ、０．５１５ミリモル）をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例７９に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 370(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.79(s, 1H), 4.80(クォート、J ＝7.4 Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 2.36(s, 6H), 1.68(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H) 
【０３１８】
実施例１０１
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、ピペリジン（５９μＬ、０．６９０ミリモル）をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例７９に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 410(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.81(s, 1H), 4.79(クォート、J = 7.2 Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 2.57(bs, 4H), 1.68(s, 6H), 1.63 -1.68(m, 4H), 1.49-1.53(m, 3H), 1.46-1.49(m, 2H)
【０３１９】
実施例１０２
Ｎ−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール［実施例７９で調製された］（２８ｍｇ、７８．８μｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５μＬ、９４．６μｍｏｌ）、ＮＭＭ（１７μＬ、０．１５８ミリモル）およびＥＤＣＩ（１８ｍｇ、９５μｍｏｌ）溶液を、１２時間以上２５℃で攪拌した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製して、標記化合物（２２ｍｇ、７０％）を白色粉末として得た：LCMS(ES) m/e 398(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.61(s, 1H), 4.72-4.81(m, 4H), 3.01/3.18(s, 3H, rotameric メチル)、2.27(s, 3H), 1.68(s, 6H), 1.48-1.53(m, 3H)
【０３２０】
実施例１０３
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニルメチル）エチル］カルバメート（１ｇ、６．０２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 463(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  8.48(d, J = 7.1Hz, 2H), 7.41(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 4.70(クォート、J = 7.2 Hz, 2H), 4.31-4.34(m, 1H), 4.19-4.23(m, 1H), 3.52-3.57(m, 1H), 3.00-3.09(m, 1H), 2.89-2.95(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.48(t, J = 7.3 Hz, 3H)
【０３２１】
実施例１０４
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール（５．７ｇ、４２ミリモル）を４−アミノ−１−ブタノールの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 448(M+H)+, 1H NMR(d-DMSO, 400 MHz) δ  8.22(bs, 2H), 7.49(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40(t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.33-7.35(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.99(bs, 1H), 6.42-6.48(m, 1H), 4.63(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 3.35-3.37(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.36(t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０３２２】
実施例１０５
４−［６−［（２−アミノ−１−メチルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
【化２８】
2008536938.tif 000029
標記化合物は、１−アミノ−２−プロパノール（１ｇ、１３．３ミリモル）を４−アミノ−１−ブタノールの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 386(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.03(s, 1H), 5.23-5.25(m, 1H), 4.71(クォート、J = 6.9 Hz, 2H), 2.95-2.97(m, 2H), 1.67(s, 6H), 1.47(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37(d, J = 6.2 Hz, 3H)
【０３２３】
実施例１０６
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール[Gensler, W.J; Dheer, S.K. J. Org. Chem. 1981, 46, 20, 4051.に従って調製]（２ｇ、１４．９ミリモル）を４−アミノ−１−ブタノールの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.36(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.28(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.39-5.42(m, 1H), 4.67(クォート、J = 7.4 Hz, 2H), 3.15-3.21(m, 1H), 2.91-3.09(m, 3H), 1.69(s, 6H), 1.46(t, J = 7.6 Hz, 3H)
【０３２４】
実施例１０７
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノ−１−フェニルプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート
【化２９】
2008536938.tif 000030
ｉ）ＴＨＦ（３５ｍＬ）中ベンゾイルアセトニトリル（２ｇ、１３．８ミリモル）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＬＡＨ（１．６ｇ、４１．３ミリモル）の０℃溶液に、別の漏斗を介して滴加した。得られた溶液を、２５℃まで温め、次いで、さらに２時間６０℃まで加熱した。０℃まで冷却させた後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液を滴加し、その溶液をＤＣＭで数回抽出した。合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中５−８％ＭｅＯＨ）を介して精製してアミノアルコール（１．４ｇ、６７％）を得た。
ｉｉ）アミノアルコールを、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に再び溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４ｇ、１１．１ミリモル）を１回で加えた。３０分後、その溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（０．５−ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））に通じて精製して、標記化合物（１．６ｇ、６９％）を淡白色固体として得た：
【０３２５】
（ｂ）４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノ−１−フェニルプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート（２８９ｍｇ、１．２ミリモル）を１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.12-6.17(m, 1H), 4.57-4.61(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 2.22-2.26(m, 1H), 2.05-2.11(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３２６】
実施例１０８
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］カルバメート［キラルＨＰＬＣのＥ１、ＶＣＤを用いて確認された立体化学］（２１８ｍｇ、０．８６６ミリモル）をラセミ化合物のアルコールの代わりに用いることを除いて、実施例１０７に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.12-6.17(m, 1H), 4.57-4.61(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 2.22-2.26(m, 1H), 2.05-2.11(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０３２７】
実施例１０９
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ）−３−アミノ−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］カルバメート［キラルＨＰＬＣのＥ２、ＶＣＤを用いて確認された立体化学］（２５２ｍｇ、１．０１ミリモル）をラセミ化合物のアルコールの代わりに用いることを除いて、実施例１０７に従って、オレンジ色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.12-6.17(m, 1H), 4.57-4.61(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 2.22-2.26(m, 1H), 2.05-2.11(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０３２８】
実施例１１０
４−［６−［（３−アミノ−１−シクロヘキシルプロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートの調製
【化３０】
2008536938.tif 000031
【０３２９】
ｉ）ＴＨＦ（７０ｍＬ）中ＮａＨ（３．１ｇ、７７．４ミリモル）を、７５℃まで加熱し、１５分間攪拌し、その後、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のメチルシクロヘキサンカルボキシレート（１０ｇ、７０．３ミリモルおよびＭｅＣＮ（４．８ｍＬ、９１．４ミリモル）溶液を滴加した。得られたスラリーをさらに４時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ／１Ｎ  ＨＣｌ間に分配した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、直接使用した。
【０３３０】
ｉｉ）ＴＨＦ（１００ｍＬ）中粗製のシアノケトンを、０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中ＬＡＨ（６．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）溶液に滴加した。１２時間かけて２５℃まで温めた後、その溶液をＨ２Ｏ（７ｍＬ）、６Ｎ  ＮａＯＨ（５．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２６ｍＬ）を連続して添加して停止させた。固体沈殿物を濾過して除去し、濾液を濃縮し、直接使用した。
【０３３１】
ｉｉｉ）ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗製のアミノアルコールに、Ｂｏｃ２Ｏ（１２ｇ、５５．６ミリモル）を１回で加えた。３０分後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標記化合物（１．８ｇ）を黄色油状物として得た。
【０３３２】
（ｂ）４−［６−［（３−アミノ−１−シクロヘキシルプロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（３３４ｍｇ、１．３ミリモル）を１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 468(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.06(s, 1H), 5.12-5.17(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 2.89-3.01(m, 2H), 1.82-2.05(m, 3H), 1.73-1.82(m, 3H), 1.62-1.69(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.47(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12-1.42(m, 6H)
【０３３３】
実施例１１１
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（４−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
（ａ）１，１−ジメチルエチル［２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニル）エチル］カルバメートの調製
【化３１】
2008536938.tif 000032
【０３３４】
ｉ）カリウムｔ−ブトキシド（３ｇ、２４．３ミリモル）を、２５℃のＤＭＳＯ（１７ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（５．１ｇ、２５．２ミリモル）溶液に加えた。３０分後、その溶液を浄化し、４−ピリジンカルボキシアルデヒドを１回で加えた。さらに２時間後、氷Ｈ２Ｏを加え、その溶液をＥｔ２Ｏで数回抽出した。合したエーテルの画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、直接使用した。
ｉｉ）粗製のエポキシドを７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、密閉チューブ中で室温で５日間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製して、標記化合物（３００ｍｇ）をオレンジ色油状物として得た。
ｉｉｉ）ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアミノアルコール溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５６８ｍｇ、２．６ミリモル）を加えた。３０分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）中３％ＭｅＯＨ）を介して精製して、標記化合物（２５０ｍｇ）をオレンジ色油状物として得た。
【０３３５】
（ｂ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（４−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニル）エチル］カルバメート（２５０ｍｇ、１．０５ミリモル）を１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 449(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.52(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 6.14-6.16(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.3 Hz, 2H), 3.13-3.15(m, 2H), 1.63(s, 6H), 1.46(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３３６】
実施例１１２
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（２−ピリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（５ｇ、４６．７ミリモル）を４−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例１１１に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 449(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  8.55(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.12(s, 1H), 6.11-6.17(m, 1H), 4.66(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 3.20-3.22(m, 2H), 1.62(s, 6H), 1.44(t, J = 7.3 Hz, 3H)
【０３３７】
実施例１１３
４−［６−｛［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
（ａ）１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバメートの調製
【化３２】
2008536938.tif 000033
ｉ）ｍＣＰＢＡ（４ｇ、２２．７ミリモル）を、０℃のＤＣＭ（７６ｍＬ）中の４−フェニル−１−ブテン（２ｇ、１５．１ミリモル）溶液に１回で加えた。１２時間かけて２５℃まで温めた後、その溶液をＮａＨＣＯ３とＤＣＭの飽和水性溶液との間に分配した。合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカプラグ（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に通じて精製して、エポキシド（２ｇ、９０％）を透明油状物として得た。
ｉｉ）エポキシドを７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、７０℃で２時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、直接使用した。
ｉｉｉ）ＭｅＯＨ（６８ｍＬ）中の粗製のアミノアルコールにＢｏｃ２Ｏ（３．５ｇ、１６．２ミリモル）を１回で加えた。３０分後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標記化合物（２ｇ）を透明油状物として得た。
【０３３８】
（ｂ）４−［６−｛［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバメート（２８４ｍｇ、１．０７ミリモル）を１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 476(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.15-7.25(m, 5H), 7.00(s, 1H), 5.19-5.26(m, 1H), 4.65-4.69(m, 2H), 2.98-3.01(m, 2H), 2.77-2.81(m, 2H), 2.01-2.19(m, 2H), 1.63(s, 6H), 1.47(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３３９】
実施例１１４
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（４−アミノ−１−フェニルブチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、４−オキソ−４−フェニルブタンニトリル［Marshall, D.R. J. Chem. Soc、Perkin Trans. 2 1977, 1898. に従って調製]（３ｇ、１８．９ミリモル）をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例１０７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 476(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.48(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J 7.2 Hz, 2H), 7.25(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.01-6.11(m, 1H), 4.61-4.66(m, 2H), 2.77-2.81(m, 2H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.97-2.05(m, 1H), 1.65-1.72(m, 2H), 1.66(s, 6H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３４０】
実施例１１５
Ｒａｃ−４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
（ａ）Ｒａｃ−１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］カルバメートの調製
【０３４１】
2008536938.tif 000034
ｉ）ｍＣＰＢＡ（３．２ｍｇ、１８．４ミリモル）を、ＮａＨＣＯ３飽和／ＤＣＭ（１：１、１５０ｍＬ）中の１，２−ジヒドロナフタレン（２ｍｇ、１５．３ミリモル）の氷冷溶液に直接加えた。１２時間かけて外界温度まで温め、その溶液を飽和ＮａＨＳＯ３／ＤＣＭ間に分配した。有機相を、分離し、水相をＤＣＭで数回逆抽出した。合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮して、Ｒａｃ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレン（oxirene）を得て、それをさらに精製することなく使用した
ｉｉ）Ｒａｃ−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンを、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、密閉チューブ中で７０℃まで加熱した。１２時間後、その溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に再び溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（４ｇ、１８．４ミリモル）を用いて１回で処理した。３０分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標記化合物（９５０ｍｇ、２３％−３段階）を黄色固体として得た。
【０３４２】
（ｂ）Ｒａｃ−４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］カルバメート（２１３ｍｇ、０．８１０ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 474(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.44-7.47(m, 1H), 7.21-7.23(m, 2H), 7.16-7.18(m, 1H), 7.08(s, 1H), 5.41-5.52(m, 1H), 4.68(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 4.30-4.32(m, 1H), 2.87-3.02(m, 2H), 2.31-2.43(m, 1H), 2.07-2.13(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.46(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３４３】
実施例１１６
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛（Ｒ）−フェニル［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
（ａ）１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１−ピロリジニル｝酢酸塩の調製
【化３３】
2008536938.tif 000035
臭化フェニルマグネシウム（３０ｍＬ、３０ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［（２Ｓ）−２−ホルミル−１−ピロリジニル］酢酸塩（１．２ｇ、６．０２ミリモル）の−７８℃溶液に滴加した。２時間後、０℃まで温めた溶液を、Ｈ２Ｏで停止させた。その相を分離し、水相をＤＣＭで数回逆抽出した。合した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、標記化合物を単一エナンチオマーとして得た(先行文献, Reed, P.E.; Katzenellenbogen J. Org. Chem. 1991, 56, 2624に基づいて、原子の立体の配置が割り当てられ、ＶＣＤを通じて確認された)。
【０３４４】
（ｂ）４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛（Ｒ）−フェニル［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１−ピロリジニル｝酢酸塩（３１９ｇ、１．２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 488(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.52(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.15(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58-4.64(m, 2H), 3.61-3.68(m, 1H), 3.05-3.16(m, 1H), 2.89-2.92(m, 1H), 1.75-2.00(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０３４５】
実施例１１７
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛（Ｓ）−フェニル［（２Ｒ）−２−ピロリジニル］メチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物を１，１−ジメチルエチル｛（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１−ピロリジニル｝酢酸塩（３６０ｍｇ、１．３ミリモル）［ＶＣＤによりその絶対的な原子の空間配置が確認された］を１，１−ジメチルエチル｛（２Ｓ）−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１−ピロリジニル｝酢酸塩の代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 488(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.52(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.15(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58-4.64(m, 2H), 3.61-3.68(m, 1H), 3.05-3.16(m, 1H), 2.89-2.92(m, 1H), 1.75-2.00(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３４６】
実施例１１８
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
（ａ）１，１−ジメチルエチル４−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【化３４】
2008536938.tif 000036
ｉ）−７８℃の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中塩化オキサリル（２．７ｍＬ、３０．２ミリモル）に、ＤＭＳＯ（４．３ｍＬ、６０．３８ミリモル）を滴加した。１時間後、１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（５ｇ、２３．２ミリモル）を１回で加えた。さらに１時間後、Ｅｔ３Ｎ（１９ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を滴加し、溶液を１２時間で外界温度まで温め、Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ間に分配し、その相を分離した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１，１−ジメチルエチル４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシレート（２．９ｇ）を黄色油状物として得た。
ｉｉ）外界温度の、ＴＨＦ（６６ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシレート（１ｇ、４．６ミリモル）溶液に、ジエチルアルミニウムシアニド、トルエン（９ｍＬ、９．２ミリモル）中２Ｍを加えた。２時間後、その溶液をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間に分配し、その相を分離した。水相をＤＣＭで数回逆抽出し、合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮し、１，１−ジメチルエチル４−［シアノ（ヒドロキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１．１ｇ）を黄色油状物として得て、それを直接使用した。
ｉｉｉ）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−［シアノ（ヒドロキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１．１ｇ、４．６ミリモル）溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＬＡＨ（５２３ｍｇ、１３．８ミリモル）の０℃溶液に滴加した。２時間で外界温度まで温めた後、その溶液にＨ２Ｏ（０．６２６ｍＬ）、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．４７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．３ｍＬ）を続けて滴加することにより停止させた。２時間後、沈殿物を濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、１，１−ジメチルエチル４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレートを得て、それを直接使用した。
ｉｖ）ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶かした１，１−ジメチルエチル４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（４２５ｍｇ、１．７３ミリモル）溶液を、Ｂｏｃ２Ｏ（４５４ｍｇ、２．０８ミリモル）で処理した。３０分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１，１−ジメチルエチル４−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（３０５ｍｇ）を得た。
【０３４７】
（ｂ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［２−アミノ−１−（４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル４−［２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（３０５ｍｇ、１．３ミリモル）を、１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 455(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.04(s, 1H), 5.12-5.17(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.4 Hz, 2H), 3.09-3.15(m, 2H), 2.87-3.05(m, 2H), 2.52-2.61(m, 2H), 1.92-2.01(m, 1H), 1.82-1.89(m, 1H), 1.70-1.75(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.46(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.48(m, 2H)。.
【０３４８】
実施例１１９
４−［６−｛［２−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、２−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）エタノール［（ａ）−ｉｉｉ部分の溶液を環流温度まで加熱して調製された］（３１５ｍｇ、１．３５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例１１８に従って、淡黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 469(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.07(s, 1H), 5.15-5.20(m, 1H), 4.69(クォート, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85-3.17(m, 4H), 2.28(s, 3H), 1.99-2.12(m, 2H), 1.71-1.82(m, 3H), 1.67(s, 6H), 1.42-1.51(m, 2H), 1.48(t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０３４９】
実施例１２０
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−１−（４−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
（ａ）１，１−ジメチルエチル４−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ヒドロキシプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【化３５】
2008536938.tif 000037
ｉ）ＬＤＡの溶液を、ヘキサン（２．５ｍＬ、６．２ミリモル）中ｎＢｕＬｉ  ２．５Ｍを−７８℃の、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（．０９３ｍＬ、６．６ミリモル）溶液に加えて調製した。３０分後、ＭｅＣＮ（０．３２５ｍＬ、６．２ミリモル）を滴加した。さらに３０分後、ＴＨＦ（７ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシレート［実施例１１８で調製された］（９００ｍｇ、４．１ミリモル）を加え、その溶液を２時間攪拌し、Ｈ２Ｏで停止させ、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１，１−ジメチルエチル４−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（７００ｍｇ、６６％）を透明油状物として得た。
ｉｉ）ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（７００ｍｇ、２．７６ミリモル）溶液を、０℃のＴＨＦ（１４ｍＬ）中ＬＡＨ（３１４ｍｇ、８．３ミリモル）溶液に滴加した。この温度で１時間後、その溶液をＨ２Ｏ（０．３７６ｍＬ）、６Ｎ  ＮａＯＨ（０．２８５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）を連続して加えることにより停止させた。２時間後、沈殿物を濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、１，１−ジメチルエチル４−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシレートを得て、それを直接使用した。
ｉｉｉ）ＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶かした１，１−ジメチルエチル４−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシレート溶液を、Ｂｏｃ２Ｏ（７２１ｍｇ、３．３１ミリモル）で処理した。３０分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）３％ＭｅＯＨ）により精製して、１，１−ジメチルエチル４−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ヒドロキシプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート（３３８ｍｇ、３４％−２段階）を白色泡沫として得た。
【０３５０】
（ｂ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−１−（４−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、４−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ヒドロキシプロピル］−１−ピペリジンカルボキシレート（３３８ｍｇ、０．９４４ミリモル）を１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 469(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.10(s, 1H), 5.39-5.42(m, 1H), 4.71(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 3.41-3.48(m, 2H), 2.89-3.13(m, 4H), 2.01-2.16(m, 4H), 1.98-2.00(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.51-1.62(m, 2H), 1.48(t, J = 7.3 Hz, 3H)
【０３５１】
実施例１２１
４−［６−｛［３−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−プロパノール（２１４ｍｇ、０．９１９ミリモル）［（ａ）−ｉｉ部分の溶液を還流温度まで加熱して調製し、次いで、記載した方法で後処理する］を１，１−ジメチルエチル４−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例１２０に従って、オフホワイト固体として調製した：LCMS(ES) m/e 483(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ  7.03(s, 1H), 5.25-5.29(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 2.79-2.98(m, 4H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.20-2.28(m, 1H), 1.89-2.01(m, 4H), 1.62-1.65(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.45-1.52(m, 2H), 1.47(t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０３５２】
実施例１２２
４−［６−｛［３−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
（ａ）［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］（フェニル）メタノールの調製
【化３６】
2008536938.tif 000038
１０５℃の、ＴＨＦ（４３ｍＬ）中の４−（６−ブロモ−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（３００ｍｇ、０．８７５ミリモル）溶液に、ヘキサン（１．４ｍＬ、３．５ミリモル）中ｎＢｕＬｉ、２．５Ｍを加えた。５分後、ベンズアルデヒド（３５４μＬ、３．５ミリモル）を滴加し、さらに１時間攪拌された溶液を、Ｈ２Ｏで停止させ、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０．ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１００ｍｇ、３０％）を白色泡沫として得た。
【０３５３】
（ｂ）２−（２−｛［［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオンの調製
トルエン（７ｍＬ）中の［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］（フェニル）メタノール（２５６ｍｇ、０．６９２ミリモル）、ヒドロキシエチルフタルイミド（２６５ｍｇ、１．３８ミリモル）およびＴｓＯＨ（９ｍｇ、４８．４μｍｏｌ）溶液を、Ｈ２Ｏを共沸除去するためにビーンスタークトラップを用いて８５℃まで加熱した。６時間後、氷の塊を加え、その溶液をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０３５４】
（ｃ）２−（２−｛［［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオンの調製
ＤＭＦ／Ｅｔ３Ｎ（２：１、３ｍＬ）中の２−（２−｛［［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（１００ｍｇ、０．１８４ミリモル）溶液に、ＣｕＩ（７ｍｇ、３６．８μｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブチン（５８μＬ、０．５８９ミリモル）およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、３６．８μｍｏｌ）を加えた。その反応を、密閉チューブ中で２時間８０℃まで加熱し、真空下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で精製して、標記化合物（１１６ｍｇ）をオレンジ色／褐色油状物として得た。
【０３５５】
（ｄ）４−［６−｛［３−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（２−｛［［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）ジオン（１１６ｍｇ、０．１９７ミリモル）溶液に、ＭｅＮＨ２−Ｈ２Ｏ（４０重量％、９．８ｍＬ、３．９５ミリモル）を加えた。３０分後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））を介して精製して、標記化合物を黄色固体として得た：LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ   7.95(s, 1H), 7.93-7.95(m, 2H), 7.49-7.51(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 5.65(s, 1H), 4.78-4.81(m, 2H), 3.61-3.63(m, 2H), 2.92-2.95(m, 2H), 1.67(s, 6H), 1.46-1.50(m, 3H)
【０３５６】
実施例１２３
４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１−シクロヘキシル−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル安息香酸
【化３７】
2008536938.tif 000039
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４．３ｇ、１７．７ミリモル）［実施例８８より］溶液に、ベンゾイル塩化物塩（４．１ｍＬ、３５．４ミリモル）、ピリジン（５．７ｍＬ、７０．８ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７７ミリモル）を室温で加えた。４時間後、その反応溶液を濃縮し、残渣をシリカ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、標記化合物（５．７ｇ）を白色固体を得た。LCMS(ES) m/e 348(M+H)+。
ラセミ化合物の物質はキラルＨＰＬＣにより分割され、Ｅ１およびＥ２と称される対応する純粋なエナンチオマーを得た。
【０３５７】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
【化３８】
2008536938.tif 000040
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）エチル安息香酸［Ｅ１エナンチオマー］溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３３ｍＬ）を室温で加えた。２４時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく使用した。 LCMS(ES) m/e 244(M+H)+。
【０３５８】
ｃ）４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）カルバメート［Ｅ１エナンチオマー］（３１０ｍｇ、１．２８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例８８の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 453(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.21(br s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.02(br s, 2H), 5.26(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 1.75(m, 6H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16(m, 4H)。
【０３５９】
実施例１２４
４−［６−［（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）カルバメート［Ｅ２エナンチオマー］（３１０ｍｇ、１．２８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例８８の調製法に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 453(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ  8.21(br s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.02(br s, 2H), 5.26(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 1.75(m, 6H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16(m, 4H)。
【０３６０】
実施例１２５
１−［６−［（２−アミノエチル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−３−メチル−１−ペンチン−３−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１ｍＬ、６．５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用い、３−メチル−１−ペンチン−３−オール（０．１９０ｍＬ、１．６８ミリモル）を２−メチル−３−ブチン−２−オールの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、淡黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 1.11(t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.36(t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.50(s, 3 H) 1.58(s, 2 H) 1.67 - 1.79(m, 2 H) 2.90(t, J=5.94 Hz, 2 H) 4.24(t, J=5.94 Hz, 2 H) 4.62(q, J=6.99 Hz, 2 H) 5.63(s, 1 H) 7.03(s, 2 H) 7.21(s, 1 H)。
【０３６１】
実施例１２６
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバメート（８２２ｍｇ、３．２７ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ  ppm 1.10(d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.39(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69 - 1.72(m, 6 H) 2.27(s, 2 H) 3.40 - 3.48(m, 1 H) 4.53(dt, J=12.69, 7.17 Hz, 2 H) 5.79(d, J=7.07 Hz, 1 H) 5.84 - 5.92(m, 2 H) 6.67(s, 1 H) 7.26 - 7.29(m, 1 H) 7.34(t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.46(d, J=7.07 Hz, 2 H)。
【０３６２】
実施例１２７
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（３６２ｍｇ、１．３６ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ  ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.68 - 1.74(m, 6 H) 2.13 - 2.24(m, 2 H) 2.24 - 2.35(m, 2 H) 2.48(s, 3 H) 2.71 - 2.79(m, 2 H) 4.58(dt, J=12.38, 7.20 Hz, 2 H) 5.87(s, 2 H) 6.23(dd, J=8.21, 5.18 Hz, 1 H) 6.71(s, 1 H) 7.25 - 7.30(m, 1 H) 7.35(t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.49(d, J=7.33 Hz, 2 H)。
【０３６３】
実施例１２８
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン
【化３９】
2008536938.tif 000041
エタノール（１００ｍＬ）中の１−フェニルエタノン（４．４６ｇ、３７．１２ミリモル）、パラホルムアルデヒド（３．０８ｇ、１０３ミリモル）およびＮ−メチルメタンアミン（３．０１ｇ、３６．９ミリモル）を合わせ、攪拌し、数滴のＨＣｌ（濃縮）（０．５ｍＬ）を加え、３時間還流した。室温まで冷まして一晩攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけて３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン（３．８ｇ、２１．４ミリモル）を得た。LCMS(ES) m/e 178(M+H)+。
【０３６４】
ｂ）３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール
【化４０】
2008536938.tif 000042
エタノール（２０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン（３．８ｇ、２１．４ミリモル）溶液を、０℃のＮａＢＨ４（１．１ｇ、２８．３ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）混合物に加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物を、２．５Ｎ  ＨＣｌで停止させ、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。量を減らし、ＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとの間に分配した。LCMS(ES) m/e 180(M+H)+。
【０３６５】
ｃ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール（２０７ｍｇ、１．１５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 490(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ  ppm 1.37 - 1.49(m, 3 H) 1.67 - 1.78(m, 6 H) 2.04 - 2.16(m, 1 H) 2.26 - 2.43(m, 9 H) 4.55(dq, J=14.78, 7.37 Hz, 2 H) 5.90(s, 2 H) 6.16(t, J=6.44 Hz, 1 H) 6.66(s, 1 H) 7.25 - 7.31(m, 1 H) 7.31 - 7.39(m, 2 H) 7.47 - 7.54(m, 2 H)。
【０３６６】
実施例１２９
４−［６−｛［３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバメート
【化４１】
2008536938.tif 000043
標記化合物は、３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（２．５ｇ、１３．９ミリモル）をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例１０７に従って、オレンジ色油状物として調製した：LCMS(ES) m/e 286(M+H)+;
【０３６７】
ｂ）４−［６−｛［３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバメート（４８１ｍｇ、１．６８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ  ppm 1.41(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(s, 6 H) 2.00(qd, J=7.12, 4.93 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25(m, 1 H) 2.86(t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.53(ddd, J=8.97, 7.20, 7.07 Hz, 2 H) 5.96(s, 2 H) 6.27(dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H) 6.67(s, 1 H) 7.25 - 7.30(m, 2 H) 7.35 - 7.41(m, 2 H)。
【０３６８】
実施例１３０
４−［６−｛［３−アミノ−１−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル［３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバメート
【化４２】
2008536938.tif 000044
標記化合物は、３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（３．３ｇ、１８．４ミリモル）をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例１０７に従って、オレンジ色油状物として調製した：LCMS(ES) m/e 286(M+H)＋。
【０３６９】
ｂ）４−［６−｛［３−アミノ−１−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバメート（４８０ｍｇ、１．６８ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ  ppm 1.42(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.70(s, 6 H) 2.03(ddd, J=14.34, 7.39, 5.05 Hz, 1 H) 2.16 - 2.25(m, 1 H) 2.83(s, 2 H) 2.86 - 2.90(m, 2 H) 4.51 - 4.59(m, J=7.20, 7.20, 7.07, 2.02 Hz, 2 H) 5.94(s, 2 H) 6.28(dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H) 6.70(s, 1 H) 7.20 - 7.27(m, 2 H) 7.31 - 7.35(m, 1 H) 7.48(s, 1 H)。
【０３７０】
実施例１３１
４−［６−｛［３−アミノ−１−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル［３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバメート
【化４３】
2008536938.tif 000045
標記化合物は、３−（２−クロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（３．０ｇ、１６．９ミリモル）をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例１０７に従って、オレンジ色油状物として調製した：LCMS(ES) m/e 286(M+H)＋。
【０３７１】
ｂ）４−［６−｛［３−アミノ−１−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバメート（３８３ｍｇ、１．３４ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 496(M+H)＋; １H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ  ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65 - 1.73(m, 6 H) 2.11(ddd, J=14.27, 7.20, 4.29 Hz, 1 H) 2.17 - 2.21(m, 1 H) 2.58(s, 2 H) 2.98(d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.59(q, J=7.41 Hz, 2 H) 5.89(s, 2 H) 6.50(dd, J=8.84, 4.04 Hz, 1 H) 6.71(s, 1 H) 7.17 - 7.27(m, 2 H) 7.36(d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.59(dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1 H)。
【０３７２】
実施例１３２
４−［６−（｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル｛２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
【化４４】
2008536938.tif 000046
標記化合物は、３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（８．５３ｇ、５２．３ミリモル）をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例８８に従って、油状物として調製した：LCMS(ES) m/e 282(M+H)＋。
【０３７３】
ｂ）４−［６−（｛２−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル｛２−ヒドロキシ−２−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（３１９ｍｇ、１．１９ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 478(M+H)＋; １H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ  ppm 1.41(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.70(s, 6 H) 2.21(br.s, 3 H) 3.24(d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.80(s, 3 H) 4.55(qd, J=7.20, 2.15 Hz, 2 H) 5.90(s, 2 H) 6.05 - 6.12(m, 1 H) 6.71(s, 1 H) 6.76 - 6.83(m, 1 H) 7.01 - 7.07(m, 2 H) 7.23 - 7.30(m, 1 H)。
【０３７４】
実施例１３３
４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルオキシ）−１−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，４−［６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルオキシ）−１−フェニルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（７９４ｍｇ、２．８２ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 492(M+H)＋; １H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38(t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.51(s, 6 H) 3.26(s, 3 H) 3.47(dd, J=10.48, 3.41 Hz, 1 H) 3.70(dd, J=10.48, 8.46 Hz, 1 H) 3.92(s, 1 H) 4.65(q, J=6.99 Hz, 2 H) 5.69(s, 1 H) 6.51(d, J=4.04 Hz, 1 H) 6.99(s, 2 H) 7.34(t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.34 - 7.47(m, 6 H) 8.25 - 8.33(m, 2 H)。
【０３７５】
実施例１３４
４−［６−（｛３−アミノ−１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル｛３−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシプロピル｝カルバメート
【化４５】
2008536938.tif 000047
標記化合物は、２−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（５．１４ｇ、３３．３ミリモル）を１，１−ジメチルエチル４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例１２０に従って、油状物として調製した：LCMS(ES) m/e 300(M+H)+。
【０３７６】
ｂ）４−［６−（｛３−アミノ−１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル｛３−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−３−ヒドロキシプロピル｝カルバメート（５５３ｍｇ、１．８５ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 510(M+H)＋; １H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ  ppm 1.44(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.71(s, 6 H) 2.05 - 2.32(m, 5 H) 2.91(t, J=6.44 Hz, 2 H) 3.90(s, 3 H) 4.55 - 4.65(m, 2 H) 5.88(s, 2 H) 6.52(dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 6.73(s, 1 H) 6.88(td, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.01 - 7.12(m, 2 H)。
【０３７７】
実施例１３５
４−［６−（｛３−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル｛３−ヒドロキシ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝カルバメート
【化４６】
2008536938.tif 000048
標記化合物は、３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（６．１１ｇ、４４．９ミリモル）をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例１２０に従って、油状物として調製した：LCMS(ES) m/e 282(M+H)＋。
【０３７８】
ｂ）４−［６−（｛３−アミノ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル｛３−ヒドロキシ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝カルバメート（４４１ｍｇ、１．５７ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 492(M+H)＋; １H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.41(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(s, 6 H) 2.18 - 2.29(m, 1 H) 2.31 - 2.41(m, 1 H) 3.00 - 3.11(m, 2 H) 3.80(s, 3 H) 4.60 - 4.70(m, 2 H) 6.14(dd, J=8.59, 4.55 Hz, 1 H) 6.85(dd, J=8.21, 2.40 Hz, 1 H) 7.03(s, 1 H) 7.05 - 7.09(m, 2 H) 7.28(t, J=8.08 Hz, 1 H)。
【０３７９】
実施例１３６
４−［６−（｛２−アミノ−１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル｛２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバメート
【化４７】
2008536938.tif 000049
標記化合物は、２−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（５．１８ｇ、３３．６ミリモル）をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例８８に従って、油状物として調製した：LCMS(ES) m/e  286(2M+H)＋.
【０３８０】
b）４−［６−（｛２−アミノ−１−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル｛２−［２−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバメート（５３８ｍｇ、１．８９ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 496(M+H)＋; １H NMR(MeOH, 400 MHz) δ  ppm 1.43(t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.59 - 1.67(m, 6 H) 3.20(d, J=10.11 Hz, 2 H) 3.88(s, 3 H) 4.59 - 4.70(m, 2 H) 6.39(dd, J=7.45, 3.92 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10(m, 4 H)。
【０３８１】
実施例１３７
４−［６−｛［３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル［３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバメート
【化４８】
2008536938.tif 000050
標記化合物は、２−フルオロベンズアルデヒド（７．１８ｇ、５７．９ミリモル）をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例１２０に従って、油状物として調製した：LCMS(ES) m/e 270(M+H)+。
【０３８２】
ｂ）４−［６−｛［３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバメート（５０４ｍｇ、１．８７ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 480(M+H)＋; １H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ  ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65 - 1.75(m, 6 H) 2.39(ddd, J=19.58, 9.73, 4.80 Hz, 2 H) 3.09 - 3.20(m, 1 H) 3.21 - 3.30(m, 1 H) 4.59(q, J=7.07 Hz, 2 H) 5.89(s, 2 H) 5.98(s, 3 H) 6.41(dd, J=9.47, 3.92 Hz, 1 H) 6.77(s, 1 H) 7.02 - 7.11(m, 1 H) 7.17(t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33(m, 1 H) 7.52 - 7.61(m, 1 H)。
【０３８３】
実施例１３８
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン（５００ｍｇ、２．７３ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 480(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.79-2.84(m, 1H), 2.95-3.01(m, 1H), 3.43-3.49(m, 1H), 4.15-4.21(m, 1H)、4.6-4.66(m, 1H), 4.69(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.03-7.1(m, 3H), 7.28-7.32(m, 2H)。 
【０３８４】
実施例１３９
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、２−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン（５００ｍｇ、２．７３ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 480(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H)、2.9-2.96(m, 1H), 3.01-3.07(m, 1H), 3.52-3.61(m, 1H)、4.2-4.25(m, 1H), 4.33-4.38(m, 1H)、4.7(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 7.09-7.17(m, 2H), 7.28-7.37(m, 2H)。 
【０３８５】
実施例１４０
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、４−トリフルオロメチル−Ｄ−フェニルアラニン（６００ｍｇ、２．５５ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 529(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.44(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.95-3.02(m, 1H), 3.17-3.23(m, 1H)、3.5-3.58(m, 1H)、4.2-4.25(m, 1H), 4.32-4.38(m, 1H), 4.66(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 7.49-7.53(m, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.69-7.73(m, 1H)。
【０３８６】
実施例１４１
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、メチル４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニナート（６００ｍｇ、３．０ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 496(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.45(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.76-2.85(m, 1H), 2.90-3.0(m, 1H)、3.4-3.48(m, 1H)、4.1-4.2(m, 1H), 4.24-4.33(m, 1H), 4.66(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 7.23-7.36(m, 4H)。
【０３８７】
実施例１４２
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、メチル３−クロロ−Ｄ−フェニルアラニナート（６００ｍｇ、３．０ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 496(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(S, 6 H), 2.77-2.86(m, 1H), 2.93-3.03(m, 1H), 3.44-3.51(m, 1H), 4.15-4.22(m, 1H), 4.28-4.34(m, 1H), 4.66(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 7.22-7.27(m, 2H), 7.29-7.35(m, 2H)。
【０３８８】
実施例１４３
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、メチル２−クロロ−Ｄ−フェニルアラニナート（６００ｍｇ、３．０ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 496(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.42(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.63(S, 6 H), 3.26-3.28(m, 2H), 3.97-4.06(m, 1H), 4.27-4.36(m, 1H), 4.48-4.54(m, 1H), 4.64(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.36-7.47(m, 2H)。
【０３８９】
実施例１４４
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−トリフルオロメチル−Ｄ−フェニルアラニナート（５００ｍｇ、２．１３ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 530(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(S, 6 H), 3.22-3.31(m, 2H), 3.97-4.06(m, 1H), 4.37-4.45(m, 1H), 4.56-4.62(m, 1H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 7.59-7.71(m, 4H)。
【０３９０】
実施例１４５
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−トリフルオロメチル−Ｄ−フェニルアラニナート（５００ｍｇ、２．７３ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 480(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 3.12-3.22(m, 2H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.36-4.44(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.37-7.46(m, 1H)。
【０３９１】
実施例１４６
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝オキシ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、４−トリフルオロメチル−Ｄ−フェニルアラニナート（６００ｍｇ、２．５５ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 530(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 3.22-3.29(m, 2H), 3.99-4.07(m, 1H), 4.38-4.46(m, 1H), 4.56-4.63(m, 1H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 7.54-7.61(m, 2H), 7.69-7.75(m, 2H)。
【０３９２】
実施例１４７
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−ベンゾチエン−２−イル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−（１−ベンゾチエン−３−イル）−Ｄ−アラニン（５５３ｍｇ、２．５ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 518(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(S, 6 H), 3.37-3.43(m, 1H), 3.43-3.54(m, 1H), 4.07-4.20(m, 1H), 4.41-4.54(m, 1H), 4.61-4.80(m, 3H), 7.12(s, 1H), 7.36-7.5(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.87-7.98(m, 2H)。
【０３９３】
実施例１４８
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−アラニン（８７９ｍｇ、３ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 468(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 0.98-1.12(m, 2H), 1.23-1.94(m, 20H), 3.73-3.83(m, 1H), 4.36-4.46(m, 1H), 4.64-4.77(m, 3H), 7.11(s, 1H)。
【０３９４】
実施例１４９
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノ−３−フェニルプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−アミノ−３−フェニルプロパン酸（４９６ｍｇ、３ミリモル）を（２Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例６２に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 462(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(S, 6 H), 2.41-2.53(m, 1H), 2.58-2.68(m, 1H), 4.17-4.27(m, 1H), 4.43-4.52(m, 1H), 4.60-4.67(m, 1H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 7.46-7.55(m, 5H)。
【０３９５】
実施例１５０
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノ−２−フェニルプロピル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、エチルシアノ（フェニル）アセテート（７５６ｍｇ、４ミリモル）をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例１０７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 462(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.50(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.68(S, 6 H), 3.42-3.53(m, 1H), 3.61-3.71(m, 2H), 4.65-4.74(m, 2H), 4.74-4.82(m, 2H), 7.42-7.55(m, 6H)。
【０３９６】
実施例１５１
４−［６−｛［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−クロロベンズアルデヒド（２．８ｇ、２０ミリモル）をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例８８に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 482(M+H)＋; １H NMR(DMSO, 400 MHz) δ  ppm 1.37(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.52(S, 6 H), 3.27-3.31(m, 2H), 4.65(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.35-6.41(m, 1H), 7.01(s, 2H), 7.35(s, 1H), 7.40-7.50(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.67-7.75(m, 1H), 8.23(s, 2H)。
【０３９７】
実施例１５２
４−［６−｛［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、２−クロロベンズアルデヒド（２．８ｇ、２０ミリモル）をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例８８に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 482(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.64(S, 6 H), 3.46-3.50(m, 2H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.77-6.8(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.35-7.36(m, 2H), 7.50-7.52(m, 1H), 7.63-7.65(m, 1H)。
【０３９８】
実施例１５３
４−［６−｛［２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、４−クロロベンズアルデヒド（２．８ｇ、２０ミリモル）をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例８８に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 482(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65(S, 6 H), 3.46-3.51(m, 2H), 4.71(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.41-6.44(m, 1H), 7.17(s, 1H), 7.41-7.43(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H)。
【０３９９】
実施例１５４
４−［６−｛［３−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（３９８ｍｇ、２．３５ミリモル）をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例１０７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 480(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.68(S, 6 H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.48-2.53(m, 1H), 3.22-3.27(m, 2H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.27-6.3(m, 1H), 7.08-7011(m, 1H), 7.39-7.41(m, 4H)。
【０４００】
実施例１５５
４−［６−｛［３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（３９８ｍｇ、２．３５ミリモル）をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例１０７に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 480(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.41-1.47(m, 3 H) 1.68(S, 6 H), 2.23-2.31(m, 1H)、2.4-2.47(m, 1H), 3.12-3.2(m, 2H)、4.6-4.67(m, 2H), 6.17-6.2(m, 1H), 7.06-7.12(m, 3H)、7.5-7.54(m, 2H)。
【０４０１】
実施例１５６
４−［６−｛［２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、２−フルオロベンズアルデヒド（４．９６ｇ、４０ミリモル）をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例８８に従って、白色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 466(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65(S, 6 H), 3.46-3.60(m, 2H)、4.7(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.66-6.72(m, 1H), 7.16-7.27(m, 3H), 7.37-7.47(m, 1H), 7.54-7.63(m, 1H)。
【０４０２】
実施例１５７
４−［６−｛［２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−フルオロベンズアルデヒド（４．９６ｇ、４０ミリモル）をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例８８に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 466(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(S, 6 H)、3.5-3.52(m, 2H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.43-6.46(m, 1H), 7.08-7.12(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.41-7.47(m, 3H)。
【０４０３】
実施例１５８
４−［６−｛［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−フルオロベンズアルデヒド（４．９６ｇ、４０ミリモル）をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例８８に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 466(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(S, 6 H), 3.48-3.51(m, 2H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.44-6.47(m, 1H), 7.11-7.13(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.41-7.45(m, 2H)。
【０４０４】
実施例１５９
４−［６−（｛３−アミノ−１−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、４−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１６．３ミリモル）を１，１−ジメチルエチル４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例１２０に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 510(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.42(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.28-2.37(m, 1H), 2.43-2.51(m, 1H), 3.18-3.21(m, 2H), 3.91(s, 3H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.19-6.22(m, 1H), 7.07-7.1(m, 3H), 7.27-7.29(M, 1H)。
【０４０５】
実施例１６０
４−［６−（｛２−アミノ−１−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、４−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１６．３ミリモル）をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例８８に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 496(M+H)＋; １H NMR(MeOD, 400 MHz) δ  ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.25-2.37(m, 1H), 2.38-2.50(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.67(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.13-6.22(m, 1H), 7.04-7.13(m, 3H), 7.25-7.32(m, 1H)。
【０４０６】
実施例１６１
４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フラニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−（２−フラニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメート
ボラン−テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３７ｍＬ）を、０℃のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フリルアラニン（１．６ｇ、６．３ミリモル）の攪拌溶液に滴加した。その溶液を１６時間−１０℃に保ち、９：１  メタノール／酢酸（１７ｍＬ）で停止させ、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）との間に分配した。有機層を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物（１．１５ｇ、７７％）を得た。MS(ES+) m/z 242.3(M+H)＋。  
【０４０７】
ｂ）１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝−１−（２−フラニルメチル）エチル］カルバメート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１５１ｇ、０．７５ミリモル）を、テトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）中実施例１６３（ａ）の化合物（０．１６７ｇ、０．６６ミリモル）、実施例１７（ｂ）の化合物（０．１５０ｇ、０．５３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．７５ミリモル）の攪拌溶液に外界温度にて１分間加えた。次いで、溶液を０℃で３０分間攪拌し、メタノール（３．０ｍＬ）で停止させ、蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、４０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）により精製して、標記化合物（０．１１５ｇ、８０％）を得た。  MS(ES+) m/z 504.3(M+H)＋。  
【０４０８】
ｃ）１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝−１−（２−フラニルメチル）エチル］カルバメート
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の実施例１６１（ｂ）の化合物（０．１１５ｇ、０．２２ミリモル）、亜鉛塵（０．００９ｇ、０．１２ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．１２ミリモル）、ＤＢＵ（０．１４３ｇ、０．９４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１４４ｇ、１．４ミリモル）の懸濁液を、超音波処理し、窒素でパージした。２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．０４９ｇ、０．５８ミリモル）を加え、続いてテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４２ｇ、０．０３６ミリモル）を加えた。混合物を密閉フラスコ中にて２時間８０℃で攪拌し、冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を水（３ｘ２０ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて黄色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル６０；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ；５０：１（３００ｍＬ）〜３０：１（２５０ｍＬ）〜２０：１］］により精製して、標記化合物（０．０８０ｇ、５６％）を得た。  MS(ES+) m/z 552.4(M+H)+。
【０４０９】
ｄ）４−［６−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−フラニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を、塩化メチレン（５．０ｍＬ）中の実施例１６１（ｃ）の化合物（０．０８０ｇ、０．１４ミリモル）溶液に加えた。１時間後、その溶液を濃縮し、残渣分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ、7５ｍｍｘ３０ｍｍ  ｉ．ｄ、２０ｍＬ／分、勾配、Ａ：水−０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸、１０−９０％アセトニトリル１２分以上、２１４ｎｍにてＵＶ検出）により精製して、標記化合物をジ−ＴＦＡ塩（０．０３８ｇ、４２％）を得た。MS(ES+) m/z 452.5(M+H)＋。  １H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.55(s, 6H) 3.06 - 3.16(m, 2H), 3.81 - 3.94(m, 1H), 4.33(dd, J=11.37, 6.06 Hz, 1H), 4.48(dd, J=11.49, 3.66 Hz, 1H), 4.65(q, J=7.07 Hz, 2H), 5.76(s, 1H), 6.37(d, J=2.78 Hz, 1H), 6.45(dd, J=3.16, 1.89 Hz, 1H), 7.03(s, 3H), 7.22(s, 1H), 7.62 - 7.68(m, 1H), 8.22(s, 3H)。
【０４１０】
実施例１６２
３−（３−アミノ−１−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル［２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．７４ｇ、８．０ミリモル）を、２Ｎ  ＮａＯＨ（９．０ｍＬ）およびｔ−ブタノール（６．０ｍＬ）の混合物中のノルフェニレフリンハイドロクロライド（１．５ｇ、８．０ミリモル）の攪拌溶液に外界温度にて滴加した。１６時間後、混合物をペンタン（２ｘ４０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）に取り出した。溶液を飽和ＫＨＳＯ４を用いてｐＨ３まで酸性化し、懸濁液酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物（１．１ｇ、５６％）を得た。MS(ES+) m/z 254.3(M+H)＋。
【０４１１】
ｂ）１，１−ジメチルエチル［２−ヒドロキシ−２−（３−｛［トリス（１−メチルエチル）シリル］オキシ｝フェニル）−エチル］カルバメート
トリイソプロピルシリルクロリド（０．６４ｇ、３．３ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の実施例１６２（ａ）の化合物およびＤＢＵ（０．５５ｇ、３．６ミリモル）の攪拌溶液に外界温度にて加えた。１６時間後、その溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配した。有機層を水（２ｘ２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物（１．２ｇ、８９％）を得た。 MS(ES＋) m/z 410.6(M+H)＋。
【０４１２】
ｃ）３−（３−アミノ−１−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノール
実施例１６２（ｂ）の化合物を実施例１６１（ａ）の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例１６１の手順に従って、標記化合物は、ジ−ＴＦＡ塩（０．０３ｇ、３５％）として調製した。S(ES+) m/z 464.4(M+H)＋。 １H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 1.36(t, J=7.20 Hz, 3H), 1.53(s, 6 H), 3.26 - 3.36(m, 2H), 4.64(q, J=7.20 Hz, 3H), 5.65 - 5.84(m, 1H), 6.32(t, J=6.44 Hz, 1H), 6.71(dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1H), 6.83 - 6.86(m, 1H), 6.90(d, J=7.58 Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.18(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 8.11(s, 3H), 9.58(s, 1H)。
【０４１３】
実施例１６３
４−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノールの調製
ａ）Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−チロシン
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．９７ｇ、４．４６ミリモル）を、外界温度の１Ｎ  ＮａＯＨ（５．５ｍＬ）およびｔ−ブタノール（５．０ｍＬ）の混合物中Ｏ−ｔ−ブチル−Ｄ−チロシン（１．０６ｇ、４．４６ミリモル）の攪拌溶液に滴加した。１６時間後、その溶液をペンタン（２ｘ４０ｍＬ）で抽出し、水層を飽和ＫＨＳＯ４を用いてｐＨ２まで酸性化した。懸濁液をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物（１．４５ｇ、９５％）を得た。MS(ES+) m/z 338.5(M+H)+。
【０４１４】
ｂ）４−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノール
実施例１６３（ａ）の化合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例１６１の手順に従って、標記化合物をジ−ＴＦＡ塩として調製した。MS(ES+) m/z 478.3(M+H)＋。  １H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 2.84 - 3.01(m, 2H), 4.25(dd, J=11.37, 5.81 Hz, 1H), 4.38(dd, J=11.49, 3.16 Hz, 1H), 4.65(q, J=6.91 Hz, 3H), 5.58 - 5.93(m, 1H), 6.74(d, J=8.34 Hz, 2H), 7.03(s, 2H), 7.11(d, J=8.59 Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 8.14(s, 3H), 9.39(s, 1H)。
【０４１５】
実施例１６４
４−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノールの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシンをＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例１６１の手順に従って、標記化合物をジ−ＴＦＡ塩として調製した。MS(ES+) m/z 478.3(M+H)＋。  １H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 2.84 - 3.01(m, 2H), 4.25(dd, J=11.37, 5.81 Hz, 1H), 4.38(dd, J=11.49, 3.16 Hz, 1H), 4.65(q, J=6.91 Hz, 3H), 5.58 - 5.93(m, 1H), 6.74(d, J=8.34 Hz, 2H), 7.03(s, 2H), 7.11(d, J=8.59 Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 8.14(s, 3H), 9.39(s, 1H)。
【０４１６】
実施例１６５
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメチル］−オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−テトラヒドロ−イソ−キノリン−２−カルボン酸をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例１６１の手順に従って、標記化合物をジ−ＴＦＡ塩として調製した。 MS(ES+) m/z 474.6(M+H)＋。  １H NMR(400 MHz, MeOD) ppm 1.49(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.68(s, 6H), 3.25 - 3.30(m, 3H), 4.05 - 4.15(m, 1H), 4.53(q, 2H), 4.65(dd, J=12.00, 6.44 Hz, 1H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 4.83(dd, J=12.13, 3.28 Hz, 1H), 7.12 - 7.19(m, 1H), 7.26 - 7.40(m, 4H)。
【０４１７】
実施例１６６
４−［６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（メチルオキシ）−Ｄ−フェニルアラニン
３−メトキシ−Ｄ−フェニルアラニンをノルフェニレフリンハイドロクロライドの代わりに用いることを除いて、実施例１６２（ａ）の手順に従って、標記化合物を調製した（１．３ｇ、８７％）。  MS(ES+) m/z 296.3(M+H)＋。
【０４１８】
ｂ）４−［６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
実施例１６６（ａ）の化合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例１６１の手順に従って、，標記化合物をジ−ＴＦＡ塩として調製した。 MS(ES+) m/z 492.4(M+H)＋。  １H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.54(s, 6H), 2.95 - 3.09(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.83 - 3.95(m, 1H), 4.27(dd, J=11.37, 5.81 Hz, 1H), 4.41(dd, J=11.37, 3.28 Hz, 1H), 4.65(q, J=7.07 Hz, 2H), 5.74(s, 1H), 6.82 - 6.94(m, 3H), 7.02(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.28(t, J=7.96 Hz, 1H), 8.19(s, 3H)。
【０４１９】
実施例１６７
３−（３−アミノ−１−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノールの調製
ａ）３−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、２４．６ミリモル）、４−メトキシベンジルクロリド（３．９ｇ、２５．０ミリモル）、炭酸カリウム（６．８ｇ、４９．２ミリモル）およびジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）の混合物を、１６時間外界温度にて攪拌した。反応混合物を水（７００ｍＬ）で希釈し、懸濁液酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（３ｘ２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて無色固体を得て、それをエタノールから再結晶することにより標記化合物（４．２ｇ、７２％）を得た。 １H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm  3.82 - 3.87(s, 3H), 5.05 - 5.09(m, 2H), 6.95(d, J=8.59 Hz, 2H), 7.24 - 7.29(m, 1H), 7.36 - 7.42(d, J=8.59 Hz, 3H), 9.98 - 10.02(m, 1H)。
【０４２０】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝プロパンニトリル
アセトニトリル（０．１３０ｍＬ、２．５ミリモル）を、−７８℃の２０ｍＬのＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド［ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ］（１．１３ｍＬ、２．２７ミリモル）の攪拌溶液に加えた。１時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例７（ａ）の化合物（０．５０ｇ、２．０６ミリモル）の溶液を滴加し、混合物を−７８℃で９０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム（５．０ｍＬ）を加え、混合物を外界温度まで温めた。得られた懸濁液を、ジエチルエーテル（１２５ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０；３：２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（０．３９ｇ、６７％）を得た。  １H NMR(400 MHz, CDCl3)δ  ppm 2.78(d, J=5.56 Hz, 2H), 3.81 - 3.87(s, 3H), 6.92 - 7.01(m, 4H), 7.04 - 7.07(m, 1H), 7.33(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.84 Hz, 2H)。
【０４２１】
n
ｃ）３−アミノ−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−プロパノール
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．１４ｍＬ）を、０℃のジエチルエーテル中の実施例７（ｂ）の化合物（０．３９ｇ、１．３８ミリモル）の攪拌溶液に加えた。５時間後、その冷却溶液を外界温度にて０．１Ｍ  ＮａＯＨ（２８ｍＬ）に滴加した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム（２８ｍＬ）に続いてジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分攪拌し、水層を塩化メチレン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物（０．３８ｇ、９８％）を得た。 MS(ES+) m/z 288.2(M+H)＋。
【０４２２】
ｄ）３−（３−アミノ−１−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝プロピル）フェノール
実施例１６７（ｃ）の化合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例１６３の手順に従って、標記化合物をジ−ＴＦＡ塩として調製した。MS(ES＋) m/z 478.5(M+H)＋。 １H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 1.35(t, J=7.20 Hz, 3H), 1.53(s, 6H), 2.10 - 2.28(m, 2H), 2.84 - 2.98(m, 2H), 4.62(q, J=7.24 Hz, 2H), 5.62 - 5.81(m, 1H), 6.14(dd, J=7.58, 5.05 Hz, 1H), 6.67(dd, J=8.08, 3.03 Hz, 1H), 6.81 - 6.84(m, 1H), 6.87(d, J=7.83 Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.16(t, J=7.96 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.74(s, 3H), 9.43 - 9.56(m, 1H)。
【０４２３】
実施例１６８
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛２−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］エチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例１６１の手順に従って、標記化合物を調製した（０．９３ｇ、９４％）。  １H NMR(400 MHz, CDCl3) δ  ppm 1.55(s, 9H), 1.57 - 1.68(m, 2H), 2.67(dd, J=15.92, 2.02 Hz, 1H), 3.02(s, 1H), 3.21(dd, J=15.79, 5.68 Hz, 1H), 3.38 - 3.53(m, 1H), 3.61(dt, J=7.89, 3.92 Hz, 1H), 4.67 - 4.86(m, 2 H), 7.09 - 7.24(m, 4H)。
【０４２４】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
トリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１２ミリモル）を、塩化メチレン（４０ｍＬ）中実施例１６８（ａ）の化合物（０．９２ｇ、３．３ミリモル）および四臭化炭素（１．３ｇ、３．９６ミリモル）の攪拌、冷却（０℃）溶液に滴加した。その溶液を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、４０：１：塩化メチレン：メタノール）により精製し、標記化合物（０．７５ｇ、６７％）を得た。  １H NMR(400 MHz, CDCl3) δ  ppm 1.53(s, 9H), 1.76 - 1.93(m, 1H), 2.00 - 2.13(m, 1H), 2.66(d, J=16.17 Hz, 2H), 3.09 - 3.20(m, J=16.04, 5.68 Hz, 2H), 4.14 - 4.31(m, 1H), 4.71(s, 1H), 4.88(s, 1H), 7.10 - 7.25(m, 4H)。 
【０４２５】
ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝エチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
実施例１６８（ｂ）の化合物（０．１３９ｇ、０．４１ミリモル）、実施例１７（ｂ）の化合物（０．１１５ｇ、０．４１ミリモル）、炭酸セシウム（０．４０ｇ、１．２３ミリモル）およびジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の混合物を３５℃で１６時間攪拌した。懸濁液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機層を水（３ｘ２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物（０．１９ｇ、８５％）を得た。  MS(ES+) m/z 540.4(M+H)+。
【０４２６】
ｄ）４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛２−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］−エチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
実施例１６８（ｃ）の化合物を１６１（ｂ）の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例１６１の手順に従って、標記化合物をジ−ＴＦＡ塩として調製した。 MS(ES+) m/z 488.6(M+H)+。  １H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ  ppm 1.36(t, J=7.07 Hz, 3H) 1.56(s, 6H) 2.05 - 2.17(m, 1H) 2.26 - 2.39(m, 1H) 2.98(dd, J=17.31, 11.24 Hz, 1H) 3.25(dd, J=17.18, 4.29 Hz, 1H) 3.67 - 3.81(m, 1H) 4.34 - 4.46(m, 2H) 4.49 - 4.59(m, 2H) 4.63(q, J=6.91 Hz, 2H) 5.75(s, 1H) 7.03(s, 2H) 7.21 - 7.35(m, 5H) 9.05 - 9.29(m, 2H)。  
【０４２７】
実施例１６９
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバメート
【化４９】
2008536938.tif 000051
標記化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（３−ピリジニル）−Ｌ−アラニン（１．０ｇ、３．７６ミリモル）をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例１６１の手順に従って、ガラス状の黄色固体として調製した。LCMS(ES) m/z = 563.3(M+H)＋。
【０４２８】
ｂ）４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール
外界温度のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の実施例１６９（ａ）の化合物（７６ｍｇ、０．１３５ミリモル）溶液に、エーテルＨＣｌ（１．０Ｍ溶液、２ｍＬ）を加え、得られた混合物を１６時間攪拌した。沈殿した標記物質を濾過して取り出し、冷却したエーテルで洗浄し、高真空にて乾燥させ、淡黄色固体（７２ｍｇ、収率７４％）を得た。 LCMS(ES) m/z = 463.4(M+H)＋; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 9.01(ブロードs, 1H), 8.87(ブロードd, J = 3.6 Hz, 1H), 8.68(ブロードs, 3H), 8.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.03(ブロードs, 2H), 4.65(q, J = 6.8, 2H), 4.53(dd, 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.46(dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 4.06-3.94(m, 1H), 3.43-3.30(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.37(t, 7.2 Hz, 3H)。
【０４２９】
実施例１７０
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリジニル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニン（１．０ｇ、３．７６ミリモル）をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例１６１（ａ）−（ｃ）および実施例１６９（ｂ）の手順に従って、淡い黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 463.4(M+H)+; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.92(ブロードd, J = 4.8 Hz, 2H), 8.74(ブロードs, 3H), 8.12(ブロードd, J = 6.0 Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 7.01(ブロードs, 2H), 4.65(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.51(dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 4.43(dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 4.06-3.94(m, 1H), 3.48(dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.39(dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 1.54(s, 6H), 1.37(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４３０】
実施例１７１
４−［６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシン（１．５ｇ、５．０８ミリモル）をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例１６１の手順に従って、淡い黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 492.6(M+H)+; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.18(ブロードs, 3H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.75(ブロードs, 1H), 4.65(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.04-2.90(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４３１】
実施例１７２
４−［６−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フラニル）プロピル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−（２−フラニル）−Ｌ−アラニン（１．０ｇ、６．４５ミリモル）をノルフェニレフリンハイドロクロライドの代わりに用いることを除いて、実施例１６２（ａ）の手順に従い、さらに実施例１６１に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 452.4(M+H)+; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.28(ブロードs, 3H), 7.64(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.48-6.40(m, 1H), 6.30(ブロードd, J = 2.8 Hz, 1H), 5.75(ブロードs, 1H), 4.64(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47(dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.32(dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.94-3.80(m, 1H), 3.18-3.05(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４３２】
実施例１７３
４−［６−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（メチルオキシ）フェニル］プロピル｝オキシ）−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、２−（メチルオキシ）−Ｄ−フェニルアラニン（１．０ｇ、５．１２ミリモル）をノルフェニレフリンハイドロクロライドの代わりに用いることを除いて、実施例１６２（ａ）の手順に従い、さらに実施例１６１の手順に従って、淡い黄褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 492.6(M+H)＋; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.20(ブロードs, 3H), 7.28(app. ブロードt, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23(ブロードd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.06-6.98(m, 3H), 6.92(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.37(dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.23(dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.08-2.96(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４３３】
実施例１７４
４−［６−［（３−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３−ブロモ−１−シクロヘキシルプロピル）カルバメート（１２６ｍｇ、０．３９２ｍｏｌ）を１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例１６８（ｃ）の手順に従い、さらに実施例１６１（ｃ）−（ｄ）の手順に従って、淡黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 468.5(M+H)+; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.83(ブロードs, 3H), 7.23(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 5.74(ブロードs, 1H), 4.63(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.46-4.36(m, 2H), 3.24-3.14(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 2.00-1.87(m, 1H), 1.87-1.50(コンプレックス m, 6H), 1.54(s, 6H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.00(コンプレックス m, 5H)。
【０４３４】
実施例１７５
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］カルバメート［Ｅ−１エナンチオマー］（１２６ｍｇ、０．３９１ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例１６８（ｃ）の手順に従い、さらに実施例１６１（ｃ）−（ｄ）の手順に従って、淡黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 470.4(M+H)+; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.91(ブロードs, 3H), 7.23(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 4.63(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47-4.37(m, 2H), 3.97-3.87(m, 2H), 3.30(app. dd, J = 11.2, 11.2, 5.2 Hz, 2H), 3.25-3.15(m, 1H), 2.19-2.06(m, 1H), 2.02-1.84(m, 2H), 1.61(app. d, J = 12.4, 2H), 1.54(s, 6H), 1.45-1.39(m, 1H), 1.39-1.30(m, 4H)。
【０４３５】
実施例１７６
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル［３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル］カルバメート［Ｅ−２エナンチオマー］（１２６ｍｇ、０．３９１ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例１６８（ｃ）の手順に従い、さらに実施例１６１（ｃ）−（ｄ）の手順に従って、淡黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 470.4(M+H)+; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.91(ブロードs, 3H), 7.23(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 4.63(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47-4.37(m, 2H), 3.97-3.87(m, 2H), 3.30(app. dd, J = 11.2, 11.2, 5.2 Hz, 2H), 3.25-3.15(m, 1H), 2.19-2.06(m, 1H), 2.02-1.84(m, 2H), 1.61(app. d, J = 12.4, 2H), 1.54(s, 6H), 1.45-1.39(m, 1H), 1.39-1.30(m, 4H)。
【０４３６】
実施例１７７
４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−（｛２−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル］エチル｝オキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、（（３Ｒ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル）酢酸（１．０ｇ、３．４３ミリモル）を（（３Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル）酢酸の代わりに用いることを除いて、実施例１６８の手順に従って、淡黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 488.6(M+H)＋; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 9.29(ブロードs, 1H), 9.20(ブロードs, 1H), 7.32-7.21(m, 5H), 7.03(ブロードs, 2H), 4.62(ブロードq, J = 7.2 Hz, 2H), 4.56-4.48(m, 2H), 4.42-4.35(m, 2H), 3.74(app. ブロードs, 1H), 3.24(dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H), 2.98(dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 2.38-2.26(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４３７】
実施例１７８
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−６−｛［（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（１７６ｍｇ、０．６８８ミリモル）をＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例１６１の手順に従って、淡黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 474.5(M+H)＋; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 9.57(ブロードs, 1H), 9.36(ブロードs, 1H), 7.34-7.26(m, 4H), 7.24(s, 1H), 7.03(ブロードs, 2H), 5.75(s, 1H), 4.72-4.61(m, 3H), 4.57(dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 4.52-4.34(m, 2H), 4.03(app. ブロードs, 1H), 3.19(dd, J = 17.2, 4.8 Hz, 1H), 3.10(dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 1.55(s, 6H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４３８】
実施例１７９
４−［６−｛［２−（アミノメチル）−４−フェニルブチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−４−フェニルブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化５０】
2008536938.tif 000052
０℃の乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−（２−フェニルエチル）−１，３−プロパンジオール（５００ｍｇ、２．７７ミリモル）、トリエチルアミン（０．９６６ｍＬ、６．９３ミリモル）およびＤＭＡＰ（３４ｍｇ、０．２７７ミリモル）溶液に、塩化トシル（１．２６９ｇ、６．６６ミリモル）を加えた。得られた混合物を外界温度まで温め、一晩攪拌した。減圧にて濃縮し、粗反応混合物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、１：１→高品質のＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標記物質を白色結晶性固体として得た（９００ｍｇ、収率７３％）。  LCMS(ES) m/e 489.2(M+H)＋。
【０４３９】
ｂ）ビス（１，１−ジメチルエチル）［２−（｛［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝メチル）−４−フェニルブチル］イミドジカルボナート
【化５１】
2008536938.tif 000053
３５℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中の実施例１７９（ａ）の化合物［４４１ｍｇ、０．９０３ミリモル］および実施例１７（ｂ）の化合物（１６９ｍｇ、０．６０２ミリモル）溶液に、固体Ｃｓ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、１．５０ミリモル）を加えた。得られた混合物をＮ２存在下にて前記温度で１６時間攪拌し、この時点で、固体ビス（１，１−ジメチルエチル）イミドジカルボナート（３１３ｍｇ、１．４４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９４１ｍｇ、２．８８ミリモル）を加えた。混合物をＮ２の存在下にて６０℃で３．５時間攪拌し、外界温度まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配した。その層を分離し、有機層を水（２ｘ１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧にて濃縮した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、６０：１→５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記物質を淡黄色油状物として得た（２７３ｍｇ、収率７０％）。  LCMS(ES) m/e 642.6(M+H)+。
【０４４０】
ｃ）４−［６−｛［２−（アミノメチル）−４−フェニルブチル］オキシ｝−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、実施例１７９（ｂ）の化合物を実施例１６１（ｂ）の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例１６１の手順に従って、淡黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 490.6(M+H)＋; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.84(ブロードs, 3H), 7.33-7.23(コンプレックス m, 5H), 7.22-7.15(m, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 5.73(ブロードs, 1H), 4.73(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.41(dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.35(dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.81-2.62(m, 2H), 2.16(m, 1H), 1.85-1.72(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４４１】
実施例１８０
４−［６−［（３−アミノ−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝プロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
ａ）４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−３−オキソブタンニトリル
−７８℃の乾燥ＴＨＦ（８４ｍＬ）中のシアノ酢酸（１．１９１ｇ、１４．０ミリモル）および２−２’−ビピリジル（〜１ｍｇ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１０ｍＬ、２５ミリモル）を加え、この時点で、残留するピンク色が観察され、これは、わずかに余った塩基が存在することを示している。反応混合物を０℃まで温め、さらにｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ）を加えて、ピンク色を維持した。その反応物を−７８℃まで再び冷却し、注射器を介して［３−（メチルオキシ）フェニル］塩化アセチル（１．１ｍＬ、７．０ミリモル）で滴下処理した。反応混合物を前記温度で４５分間で攪拌し、次いで、１時間かけて外界温度まで温め、その時点で１Ｎ水性ＨＣｌ（３５ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。その層を分離し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧にて濃縮して、標記物質を薄茶色油状物（１．２９ｇ、９７％）として得た。  １H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ  7.29(app. t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.83-6.78(m, 1H), 6.75(app. ブロードt, J = 2.0 Hz, 1H), 3.82(ブロードs, 2H), 3.81(s, 3H), 3.46(s, 2H)。
【０４４２】
ｂ）１，１−ジメチルエチル｛３−ヒドロキシ−４−［３−（メチルオキシ）フェニル］ブチル｝カルバメート
【化５２】
2008536938.tif 000054
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例１１（ａ）の化合物（１．２８ｇ、６．７６ミリモル）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２２ｍＬ、２２．０ミリモル）を注射器を介して滴加し、得られた混合物を外界温度にて１６時間攪拌した。その反応物を０℃まで再び冷却し、水（１ｍＬ）、に続いて２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）および水（３ｍＬ）で滴下処理した。固体を濾過して除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧にて濃縮した。
得られた油性残渣（１．２１ｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、固体ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボナート（１．４８ｇ、６．７９ミリモル）で処理した。次いで、混合物を外界温度にて１６時間攪拌し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１→１：１）で精製して、標記物質を淡黄色油状物（５５８ｍｇ、合わせた収率２８％）として得た。  １H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.26-7.19(m, 1H), 6.82-6.74(コンプレックス m, 3H), 4.85(s, 1H), 3.93-3.82(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.81-2.70(m, 3H), 1.74-1.65(m, 1H), 1.59-1.50(m, 1H), 1.44(s, 9H)。
【０４４３】
ｃ）４−［６−［（３−アミノ−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝プロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール
標記化合物は、実施例１８０（ｂ）の化合物［１３３ｍｇ、０．４５０ｍｏｌ］を実施例１６１（ａ）の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例１６１（ｂ）−（ｄ）の手順に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 506.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.70(ブロードs, 3H), 7.21(app. t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21(overlapping s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.93-6.88(m, 2H), 6.79(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 5.43-5.34(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.06(dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 3.00-2.85(m, 3H), 2.03-1.84(コンプレックス m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.35(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４４４】
実施例１８１
４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−｛［３−アミノ−１−（３−チエニルメチル）プロピル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、３−チエニル塩化アセチル（１．１３ｇ、７．０３ミリモル）を［３−（メチルオキシ）フェニル］塩化アセチルの代わりに用いることを除いて、実施例１８０の手順に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 482.2(M+H)＋; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.77(ブロードs, 3H), 7.47(ブロードdd, J = 4.4, 3.2 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.24(s, 1H)、7.1(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 5.43-5.34(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.10-2.85(コンプレックス m, 4H), 2.05-1.84(コンプレックス m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.36(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４４５】
実施例１８２
４−［６−［（３−アミノ−１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝プロピル）オキシ］−２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］塩化アセチル（１．５０９ｇ、７．０３ミリモル）を［３−（メチルオキシ）フェニル］塩化アセチルの代わりに用いることを除いて、実施例１８０の手順に従って、黄色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 536.4(M+H)+; １H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.73(ブロードs, 3H), 7.21(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 5.42-5.33(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.00(dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.00-2.86(overlapping m, 2H), 2.85(dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.05-1.84(コンプレックス m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.35(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０４４６】
実施例１８３
４−｛２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−［（３−アミノエチル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−２−メチル−３−ブチン−２−オールの調製
標記化合物は、１，１−ジメチルエチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３１３ｍｇ、１．９４ミリモル）を１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例１７に従って、褐色固体として調製した：LCMS(ES) m/e 372(M+H)+; １H NMR((CD3)2NCOD, 400 MHz) δ   7.49(s, 1H), 4.93(m, 4H), 3.70(m, 2H), 1.81(s, 6H), 1.66(m, 3H)。
【０４４７】
実施例１８４カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与剤型は、成分を下記表Ｉに示される割合で標準的な２ピース硬質ゼラチンカプセルに充填して生産される。
【表１】
2008536938.tif 000055
【０４４８】
実施例１８５−注入可能な非経口組成物
本発明を投与するための注入可能剤型は、４−［２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−６−（３−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール（実施例２に記載の化合物）の１．５重量％を、水中のプロピレングリコールの１０容量％中にて攪拌して生産される。
【０４４９】
実施例１８６錠剤組成物
下記表ＩＩに示されるように、シュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびＡｋｔ阻害物質を、１０％ゼラチン溶液で示された割合で混合され、顆粒化される。湿性の顆粒を、スクリーニングし、乾燥させて、澱粉、タルクおよびステアリン酸を混合し；スクリーニングして、錠剤に圧縮する。
【表２】
2008536938.tif 000056
【０４５０】
これまでに本発明の好ましい実施形態を例示したが、本発明は、本明細書中に明確な教示に限定されるものではないこと、および添付する特許請求の範囲の範囲内にある全ての変更に対する権利が確保されることは理解されるべきである。
【配列表】
2008536938000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月19日(2007.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2008536938000001.app
【国際調査報告】
2008536938.tif 000062