(57)【要約】  本発明は、構造式Ｉａまたは式Ｉｂ：    【化１】2008516945.tif 000159を有する新規の化合物、およびそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体または生体内で加水分解可能な前駆体、それらの組成物および使用方法に関する。これらの新規な化合物は、認知障害、アルツハイマー病、神経変性および認知症のようなＡβに関連する病状の治療または予防を提供する。
2008516945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａまたは式Ｉｂ：
【化１】
2008516945.tif 000158
で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
式中、
Ｗは、ＣまたはＮであり；
Ｑは、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルケニル、Ｃ6-14アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ1は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、該Ｃ1-6アルキル、該Ｃ3-12シクロアルキル、該Ｃ6-10アリール、該Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、または該Ｃ5-15ヘテロシクリルは、場合により、独立して以下：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｒa、ＯＣ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6-10アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ6-10アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ6-10アリール−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ6-10アリール−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ6-10アリール）−Ｒa、Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ6-10アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、またはＳＯ2（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）；から選択される１、２または３個の置換基で置換され、
Ｒaは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯＣ1-6アルキル、ＳＯＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール、ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）、Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキルＣ5-6アリール、ＮＲbＲb、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲbＲb、またはＳＯ2ＮＲbＲbから選択され；
Ｒbは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルから選択され；
Ｖは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨＳ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ2、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲaＳＯ2、ＮＲaＳ（＝Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）2ＮＲa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲa、ＯＣ1-6アルキレニル、Ｃ2-6アルケニレニル、またはＣ1-6アルキレニルから選択され、ここにおいて、該ＯＣ1-6アルキレニル、Ｃ2-6アルケニレニル、およびＣ1-6アルキレニルは、場合により、独立してＲaから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨＳ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ2、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲaＳＯ2、ＮＲaＳ（＝Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）2ＮＲa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲa、またはＣ1-6アルキルから選択され、ここにおいて、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、独立してＲaから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎ、ｑ、ｒ、ｓ、およびｕは、それぞれ独立して、０または１であり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ5-10ヘテロシクリル、またはＣ1-6アルキル−Ｃ5-10ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ5-10ヘテロシクリル、およびＣ1-6アルキル−Ｃ5-10ヘテロシクリルは、場合により、独立して以下：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール−Ｒa、ＯＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）−Ｒa、Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル；から選択される１、２または３個の置換基で置換され、
Ｒ3は、Ｒ1、Ｃ1-6アルキルＲc、Ｃ1-6アルキルＮＲcＲc、Ｃ1-6アルキルＯＲc、Ｃ1-6アルキルＳＲc、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ5-9ヘテロシクリル（Ｒd）t、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲd、またはＣ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲdから選択され；
ｔは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒcは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-4アルキル−Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ1-4アルキル−Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、またはＣ1-4アルキル−Ｃ3-9シクロアルキルＲdから選択され；および
Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、またはＯＣ1-3アルキルＯＨから選択され；
ただし、
ａ）該化合物が式Ｉａを有し、ＷがＮであり、Ｒ2がＣ1-4アルキルであり、ｑが０であり、ｒが０であり、ｓが０である場合、［Ｒ1−（Ｖ）n］m−Ｑは、フェニル以外であり；
ｂ）該化合物が式Ｉａを有し、ＷがＮであり、Ｒ2がＣ1-4アルキルであり、ｑが０であり、ｒが０であり、ｓが０であり、Ｑがフェニルであり、ｍが１である場合、Ｒ1−（Ｖ）n−は、ブロモ、ピリジルまたはメトキシフェニル以外であり；
ｃ）該化合物が式Ｉｂを有し、ＷがＮであり、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−が−ＣＨ2−である場合、［Ｒ1−（Ｖ）n］m−Ｑは、フェニル以外であり；
ｄ）該化合物が式Ｉｂを有し、ＷがＮであり、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−が−ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｑがフェニルであり、ｍが２である場合、少なくとも１個のＲ1−（Ｖ）n−は、フルオロ以外であり；
ｅ）該化合物が式Ｉｂを有し、ＷがＮであり、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−が−ＮＨ−であり、Ｑがフェニルであり、ｍが２である場合、少なくとも１個のＲ1−（Ｖ）n−は、Ｃ1-4アルキル以外であり；そして
ｆ）該化合物が式Ｉｂを有し、ＷがＮであり、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−が−Ｏ−である場合、［Ｒ1−（Ｖ）n］m−Ｑは、フェニル以外である。
【請求項２】
化合物は、式Ｉａで示される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項３】
化合物は、式Ｉｂで示される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項４】
Ｗは、Ｎである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項５】
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲcＲc、Ｃ1-6アルキルＯＲc、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ1-6アルキルＣ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、またはＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲdから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項６】
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲcＲc、またはＣ1-6アルキル−Ｃ5-9ヘテロシクリルＲdから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項７】
Ｒ3は、Ｃ1-3アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項８】
Ｑは、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、またはＣ3-10シクロアルケニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項９】
Ｑは、Ｃ6アリール、またはＣ3-10シクロアルケニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項１０】
−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−は、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＮ（Ｈ）Ｃ1-3アルキル、または場
合によりＯＨで置換されたＣ1-3アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項１１】
ｑは、０であり、ｒは、０であり、ｓは、０である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項１２】
ｍは、１であり、Ｖは、Ｓであり、ｎは、０または１であり、Ｒ1は、Ｃ6-10アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルであり、ここにおいて、該アリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ場合により、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-4アルキル−Ｃ6-10アリール、ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項１３】
ｍは、１であり、ｎは、０であり、Ｒ1は、Ｃ6-10アリールであり、ここにおいて、該アリールは、場合により、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-4アルキル−Ｃ6-10アリール、ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されている、請求項１〜１２の
いずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項１４】
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、該Ｃ6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルは、場合により、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2ＮＨＣ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＨ、ＯＣ1-3アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6アリール、−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキル、またはＯＣ1-6アルキル−Ｃ5-6アリールから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ2は、Ｈ、またはＣ1-6アルキルであり；そして、
Ｒ3は、Ｈ、またはＣ1-3アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項１５】
Ｑは、Ｃ6アリール、またはＣ5-9ヘテロシクリルであり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、該Ｃ6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルは、場合により、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2ＮＨＣ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＨ、ＯＣ1-3アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6アリール、−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキル、またはＯＣ1-6アルキル−Ｃ5-6アリールから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；そして、
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項１６】
Ｑは、Ｃ6-10アリールであり；
Ｗは、Ｎであり；
−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−は、ＯＣ1-3アルキルであり；
ｍは、１であり；
ｎは、０であり；そして、
Ｒ1は、独立して、ＯＣ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキルから選択される１または２個の置換基で場合により置換されたＣ6-10アリールである、
請求項３に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項１７】
Ｑは、Ｃ3-10シクロアルケニルであり；
Ｗは、Ｎであり；
−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−は、存在せず；
ｍは、１であり；
ｎは、０であり；そして、
Ｒ1は、独立して、ＯＣ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキルから選択される１または２個の置換基で場合により置換されたＣ6-10アリールである、
請求項３に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項１８】
Ｑは、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、またはＣ3-10シクロアルケニルであり；
Ｗは、Ｎであり；
−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−は、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＮ（Ｈ）Ｃ1-3アルキル、または場合によりＯＨで置換されたＣ1-3アルキルであり；
ｍは、１であり；
Ｖは、Ｓであり；
ｎは、０または１であり；そして、
Ｒ1は、Ｃ6-10アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルであり、ここにおいて、該アリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ場合により、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-4アルキル−Ｃ6-10アリール、ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されている、
請求項２に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項１９】
２−アミノ−６−［［３−（３−メトキシフェニル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；および
２−アミノ−６−［２−［３−（３−メトキシフェニル）フェニル］−３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体の、医薬としての使用。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体の、Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬としての使用。
【請求項２２】
Ａβに関連する病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体の、Ａβに関連する病状を治療または予防するための医薬としての使用。
【請求項２３】
Ａβに関連する病状を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体の使用。
【請求項２４】
Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体の、Ａβ関連の病状を治療または予防するための医薬の製造における使用。
【請求項２５】
ＢＡＣＥと、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体とを接触させることを含む、ＢＡＣＥ活性を阻害する方法。
【請求項２６】
患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を投与することを含む、哺乳動物におけるＡβに関連する病状を治療または予防する方法。
【請求項２７】
Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
哺乳動物は、ヒトである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体、及び、少なくとも１種の向知性薬、記憶増強剤、またはコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む、哺乳動物におけるＡβ関連の病状を治療または予防する方法。
【請求項３０】
Ａβ関連の病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
哺乳動物は、ヒトである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体、および少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換されたアミノ化合物、それらの医薬組成物、使用方法、およびこのような化合物の製造方法に関する。加えて、本発明は、アミロイド−β−タンパク質に関連する病状（「Ａβに関連する病状」）、例えばダウン症候群、およびβ−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病または認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ）のような病気に関連する神経変性、例えば、混合型の血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症など、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症の治療および／または予防のための治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかのグループが、β−セクレターゼ活性を有するアスパルテートプロテイナーゼを同定し、分離している（Ｈｕｓｓａｉｎ等，１９９９；Ｌｉｎ等，２０００；Ｙａｎ等，１９９９；Ｓｉｎｈａ等，１９９９、およびＶａｓｓａｒ等，１９９９）。また、文献では、β−セクレターゼは、Ａｓｐ２（Ｙａｎ等，１９９９）、ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）β部位切断酵素（ＢＡＣＥ）（Ｖａｓｓａｒ等，１９９９）、またはメマプシン−２（Ｌｉｎ等，２０００）としても知られている。ＢＡＣＥは、多数の実験アプローチを用いて同定されており、例えば、ＥＳＴデータベース解析（Ｈｕｓｓａｉｎ等，１９９９）；発現クローニング（Ｖａｓｓａｒ等，１９９９）；Ｃ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）タンパク質予測の公開データベースからのヒト相同体の同定（Ｙａｎ等，１９９９）、および最後に、ヒト脳からの上記タンパク質を精製するための阻害剤の利用（Ｓｉｎｈａ等，１９９９）である。従って、３種の異なる実験アプローチを用いた５つのグループにより、同じ酵素が同定されており、ＢＡＣＥはβ−セクレターゼであると証拠を挙げて強く主張されている。また、以下の特許文献にも記載されている：ＷＯ９６／４０８８５、ＥＰ８７１７２０、米国特許第５,９４２,４００号および５,７４４,３４６、ＥＰ８５５４４４、ＵＳ６,３１９,６８９、ＷＯ９９／６４５８７、ＷＯ９９／３１２３６、ＥＰ１０３７９７７、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ０１／２３５３３、ＷＯ００４７６１８、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／６９２６２、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／００６６５、ＵＳ６,３１３,２６８。
【０００３】
ＢＡＣＥは、ペプシン様のアスパラギン酸プロテイナーゼ、すなわちＮ末端触媒ドメイン、膜貫通ドメイン、および小さい細胞質内ドメインからなる成熟した酵素であることが見出された。ＢＡＣＥは、ｐＨ４.０〜５.０で最適な活性を有し（Ｖａｓｓａｒ等，１９９９））、ペプスタチンのような標準的なペプシン阻害剤による阻害は弱い。膜貫通および細胞質内ドメインを除いた触媒ドメインは、基質ペプチドに対して活性を有することが示されている（Ｌｉｎ等，２０００）。ＢＡＣＥは、膜結合型の１型タンパク質であり、これは、部分的に活性なプロ酵素として合成され、脳組織で豊富に発現する。これは、主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられ、さらにアミロイド−β−タンパク質（Ａβ）生産における律速段階と考慮されている。従って、それはアルツハイマー病の病理において、およびアルツハイマー病の治療剤としての薬物の開発において特に興味深いものである。
【０００４】
Ａβまたはアミロイド−β−タンパク質は、アルツハイマー病に特徴的な脳のプラークの主成分である（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ等，１９９９）。Ａβは、３９〜４２個の残基からなるペプチドであり、これは、ＡＰＰまたはアミロイド前駆体タンパク質と呼ばれるＩ型膜貫通タンパク質の特異的な切断によって形成される。Ａβ−セクレターゼ活性は、このタンパク質をＭｅｔ６７１残基とＡｓｐ６７２残基（ＡＰＰの７７０ａａアイソフォームのナンバリング）との間で切断して、ＡβのＮ末端を形成する。このペプチドの２回目の切断は、γ−セクレターゼが関係しており、それによりＡβペプチドのＣ末端を形成する。
【０００５】
世界中で２０００万人を超える人々がアルツハイマー病（ＡＤ）に悩まされていると推定され、アルツハイマー病は最も一般的な認知症の形態であると考えられている。アルツハイマー病は、脳内において、凝集したタンパク質分解産物の広範な沈着−アミロイドプラーク及び神経原線維のもつれが蓄積する進行性の認知症である。アミロイドプラークがアルツハイマー患者で観察される精神的退化に関与すると考えられている。
【０００６】
アルツハイマー病を発症させる可能性は加齢に伴って増加するが、先進国における老年人口が増加するにつれて、この病気は、ますます大規模で深刻な問題になる。これに加えて、アルツハイマー病に関連する家族性があり、すなわち、スウェーデン型変異として知られているＡＰＰの二重の突然変異を有するあらゆる個体（突然変異したＡＰＰが、顕著に改善されたＢＡＣＥの基質を形成する）は、ＡＤを発症させる機会がかなり大きく、さらに、それを若年齢で発症させる機会も大きい（スウェーデン型ＡＰＰを含むトランスジェニック齧歯動物に関して、ＵＳ６,２４５,９６４、およびＵＳ５,８７７,３９９も参照）。その結果として、これらの個体のために予防の様式で用いることができる化合物を開発する強い必要性がある。
【０００７】
ＡＰＰをコードする遺伝子は２１番染色体で見出されており、これはまた、ダウン症候群において余分なコピーとして見出された染色体でもある。ダウン症候群の患者は、若年齢でアルツハイマー病になる傾向があり、４０歳を超えるほとんど全ての人々がアルツハイマー型の病状を示す（Ｏｙａｍａ等，１９９４）。これは、これらの患者に見出されるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーが原因と考えられ、それにより、ＡＰＰを過剰発現して、ＡＰＰβのレベルを高め、その結果、この個体群で観察されるアルツハイマー病の高発生率を引き起こす。従って、ＢＡＣＥ阻害剤は、ダウン症候群の患者におけるアルツハイマー型の病状を減少させることにおいて有用となる。
【０００８】
従って、ＢＡＣＥ活性を減少させる、またはブロックする薬物は、脳で、またはＡβまたはそれらのフラグメントが沈着するその他の場所で、ＡβやＡβのフラグメントのレベルを減少させることによって、アミロイドプラークの形成を遅延させ、ＡＤ、またはＡβやそれらのフラグメントの沈着を伴うその他の疾患の進行を遅延させると予想される（Ｙａｎｋｎｅｒ，１９９６；Ｄｅ  ＳｔｒｏｏｐｅｒおよびＫｏｎｉｇ，１９９９）。それゆえに、ＢＡＣＥは、Ａβに関連する病状、例えばダウン症候群、およびβ−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病または認知症のような病気に関連する神経変性、例えば、混合型の血管性および変性性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症など、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症の治療薬および／または予防薬としての薬物を開発するための重要な候補物質である。
【０００９】
従って、本明細書で示された化合物のような阻害剤によって、ＢＡＣＥを阻害しＡβの沈着やそれらの一部を阻害することは有用であると予想される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
Ａβ沈着阻害の治療的な可能性が多くのグループに対して、セクレターゼ酵素を分離し、それらを特徴付け、さらにそれらの見込みのある阻害剤を同定することの研究意欲を与えている（例えば、ＷＯ０１／２３５３３Ａ２、ＥＰ０８５５４４４、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／４７６１８、ＷＯ００／７７０３０、ＷＯ０１／００６６５、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／２９５６３、ＷＯ０２／２５２７６、ＵＳ５,９４２,４００、ＵＳ６,２４５,８８４、ＵＳ６,２２１,６６７、ＵＳ６,２１１,２３５、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５１８、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／１４２６４を参照）。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明において、構造式Ｉａまたは式Ｉｂで示される新規な化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体、もしくは生体内で加水分解可能な前駆体が提供される：
【化１】
2008516945.tif 000003
【００１２】
式中、
Ｗは、ＣまたはＮであり；
Ｑは、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルケニル、Ｃ6-14アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ1は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルから選択され、前記Ｃ1-6アルキル、前記Ｃ3-12シクロアルキル、前記Ｃ6-10アリール、前記Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、または前記Ｃ5-15ヘテロシクリルは、場合により、独立して以下から選択される１、２または３個の置換基で置換される：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｒa、ＯＣ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6-10アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ6-10アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ6-10アリール−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ6-10アリール−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ6-10アリール）−Ｒa、Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ6-10アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、またはＳＯ2（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）；
【００１３】
Ｒaは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯＣ1-6アルキル、ＳＯＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール、ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）、Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキルＣ5-6アリール、ＮＲbＲb、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲbＲb、またはＳＯ2ＮＲbＲbから選択され；
Ｒbは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルから選択され；
Ｖは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨＳ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ2、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲaＳＯ2、ＮＲaＳ（＝Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）2ＮＲa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲa、ＯＣ1-6アルキレニル、Ｃ2-6アルケニレニル、またはＣ1-6アルキレニルから選択され、ここにおいて、前記ＯＣ1-6アルキレニル、Ｃ2-6アルケニレニル、およびＣ1-6アルキレニルは、場合により、独立してＲaから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨＳ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ2、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲaＳＯ2、ＮＲaＳ（＝Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）2ＮＲa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲa、またはＣ1-6アルキルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキルは、場合により、独立してＲaから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎ、ｑ、ｒ、ｓ、およびｕは、それぞれ独立して、０または１であり；
【００１４】
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ5-10ヘテロシクリル、またはＣ1-6アルキル−Ｃ5-10ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ5-10ヘテロシクリル、およびＣ1-6アルキル−Ｃ5-10ヘテロシクリルは、場合により、独立して以下から選択される１、２または３個の置換基で置換される：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2  Ｓ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール−Ｒa、ＯＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）−Ｒa、Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2  Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル；
Ｒ3は、Ｒ1、Ｃ1-6アルキルＲc、Ｃ1-6アルキルＮＲcＲc、Ｃ1-6アルキルＯＲc、Ｃ1-6アルキルＳＲc、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ5-9ヘテロシクリル（Ｒd）t、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲd、またはＣ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲdから選択され；
ｔは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒcは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-4アルキル−Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ1-4アルキル−Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、またはＣ1-4アルキル−Ｃ3-9シクロアルキルＲdから選択され；および
Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、またはＯＣ1-3アルキルＯＨから選択される。
【００１５】
本発明はさらに、式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体、および少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤を含む組成物を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、ＢＡＣＥ活性を調節する方法を提供し、本方法は、ＢＡＣＥと、式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体とを接触させることを含む。
【００１７】
本発明はさらに、患者におけるＡβに関連する病状を治療または予防する方法を提供し、本方法は、上記患者に、治療有効量の式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を投与することを含む。
【００１８】
本発明はさらに、医薬として使用するための、本明細書で記載されている式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、医薬を製造するための、本明細書で記載されている式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供する。
【００２０】
本発明において、構造式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される新規な化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体が提供される：
【化２】
2008516945.tif 000004
【００２１】
式中、
Ｗは、ＣまたはＮであり；
Ｑは、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルケニル、Ｃ6-14アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ1は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、前記Ｃ3-12シクロアルキル、前記Ｃ6-10アリール、前記Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、または前記Ｃ5-15ヘテロシクリルは、場合により、独立して以下から選択される１、２または３個の置換基で置換される：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｒa、ＯＣ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ6-10アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6-10アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ6-10アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ6-10アリール−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ6-10アリール−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ6-10アリール）−Ｒa、Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ6-10アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｎ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10アリール−Ｒa）、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロアリール−Ｒa）、またはＳＯ2（Ｃ6-10アリール−Ｒa）（Ｃ6-10ヘテロ���リール−Ｒa）；
【００２２】
Ｒaは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯＣ1-6アルキル、ＳＯＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール、ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）、Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキルＣ5-6アリール、ＮＲbＲb、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲb、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲbＲb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲbＲb、またはＳＯ2ＮＲbＲbから選択され；
Ｒbは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルから選択され；
Ｖは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨＳ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ2、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲaＳＯ2、ＮＲaＳ（＝Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）2ＮＲa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲa、ＯＣ1-6アルキレニル、Ｃ2-6アルケニレニル、またはＣ1-6アルキレニルから選択され、ここにおいて、前記ＯＣ1-6アルキレニル、Ｃ2-6アルケニレニル、およびＣ1-6アルキレニルは、場合により、独立してＲaから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨＳ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ2、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲaＳＯ2、ＮＲaＳ（＝Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）2ＮＲa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲa、またはＣ1-6アルキルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキルは、場合により、独立してＲaから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎ、ｑ、ｒ、ｓ、およびｕは、それぞれ独立して、０または１であり；
【００２３】
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ5-10ヘテロシクリル、またはＣ1-6アルキル−Ｃ5-10ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ5-10ヘテロシクリル、およびＣ1-6アルキル−Ｃ5-10ヘテロシクリルは、場合により、独立して以下から選択される１、２または３個の置換基で置換される：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2  Ｓ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール−Ｒa、ＯＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）−Ｒa、Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2  Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル；
Ｒ3は、Ｒ1、Ｃ1-6アルキルＲc、Ｃ1-6アルキルＮＲcＲc、Ｃ1-6アルキルＯＲc、Ｃ1-6アルキルＳＲc、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ5-9ヘテロシクリル（Ｒd）t、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲd、またはＣ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲdから選択され；
ｔは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒcは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-4アルキル−Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ1-4アルキル−Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、またはＣ1-4アルキル−Ｃ3-9シクロアルキルＲdから選択され；および
Ｒdは、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、またはＯＣ1-3アルキルＯＨから選択される。
【００２４】
いくつかの実施態様において、本化合物が式Ｉａを有し、ＷがＮであり、Ｒ2がＣ1-4アルキルであり、ｑが０であり、ｒが０であり、ｓが０である場合、［Ｒ1−（Ｖ）n］m−Ｑは、フェニル以外である。
いくつかの実施態様において、本化合物が式Ｉａを有し、ＷがＮであり、Ｒ2がＣ1-4アルキルであり、ｑが０であり、ｒが０であり、ｓが０であり、Ｑがフェニルであり、ｍが１である場合、Ｒ1−（Ｖ）n−は、ブロモ、ピリジルまたはメトキシフェニル以外である。
いくつかの実施態様において、本化合物が式Ｉｂを有し、ＷがＮであり、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−が−ＣＨ2−である場合、［Ｒ1−（Ｖ）n］m−Ｑは、フェニル以外である。
いくつかの実施態様において、本化合物が式Ｉｂを有し、ＷがＮであり、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−が−ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、Ｑがフェニルであり、ｍが２である場合、Ｒ1−（Ｖ）n−のうち少なくとも１つは、フルオロ以外である。
いくつかの実施態様において、本化合物が式Ｉｂを有し、ＷがＮであり、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−が−ＮＨ−であり、Ｑがフェニルであり、ｍが２である場合、Ｒ1−（Ｖ）n−のうち少なくとも１つは、Ｃ1-4アルキル以外である。
いくつかの実施態様において、本化合物が式Ｉｂを有し、ＷがＮであり、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−が−Ｏ−である場合、［Ｒ1−（Ｖ）n］m−Ｑは、フェニル以外である。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉａで示される構造を有する。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、式Ｉｂで示される構造を有する。
【００２５】
いくつかの実施態様において、Ｗは、Ｎである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲcＲc、Ｃ1-6アルキルＯＲc、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ1-6アルキルＣ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ｃ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＣ6-10アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、またはＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲdから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲcＲc、またはＣ1-6アルキル−Ｃ5-9ヘテロシクリルＲdから選択される。
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、Ｃ1-3アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｑは、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、またはＣ3-10シクロアルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｑは、Ｃ6アリール、またはＣ3-10シクロアルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｑは、Ｃ6アリールである。
いくつかの実施態様において、Ｑは、Ｃ3-10シクロアルケニルである。
いくつかの実施態様において、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−は、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＮ（Ｈ）Ｃ1-3アルキル、または場合によりＯＨで置換されたＣ1-3アルキルである。
いくつかの実施態様において、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−は、ＯＣ1-3アルキル、またはＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルである。
いくつかの実施態様において、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−は、ＯＣ1-3アルキルである。
いくつかの実施態様において、ｑは、０であり、ｒは、０であり、ｓは、０である（すなわち、−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−は、存在しない）。
【００２６】
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、それぞれ独立して、Ｃ6-10アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルであり、ここにおいて、前記アリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ場合により、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-4アルキル−Ｃ6-10アリール、ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−Ｒaから選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００２７】
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、それぞれ独立して、Ｃ6-10アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルであり、ここにおいて、前記アリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ場合により、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-4アルキル−Ｃ6-10アリール、ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００２８】
いくつかの実施態様において：
Ｒ1は、それぞれ独立して、Ｃ6-10アリール、またはＣ5-10ヘテロシクリルから選択され、これらはそれぞれ、独立して、ハロゲン、ＯＣ1-4アルキル、Ｃ5-6ヘテロシクリル、または−Ｃ6アリールＲaから選択される１、２または３個の置換基で場合により置換され；および
Ｒaは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、またはＯＣ1-6アルキルである。
【００２９】
いくつかの実施態様において、ｍは、１であり、Ｖは、Ｓであり、ｎは、０または１であり、Ｒ1は、Ｃ6-10アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルであり、ここにおいて、前記アリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ場合により、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-4アルキル−Ｃ6-10アリール、ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００３０】
いくつかの実施態様において、ｍは、１であり、ｎは、０であり、Ｒ1は、Ｃ6-10アリールであり、ここにおいて、前記アリールは、場合により、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-4アルキル−Ｃ6-10アリール、ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００３１】
いくつかの実施態様において：
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルは、場合により、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2ＮＨＣ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＨ、ＯＣ1-3アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6アリール、−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキル、またはＯＣ1-6アルキル−Ｃ5-6アリールから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；および
Ｒ2は、Ｈ、またはＣ1-6アルキルであり；および
Ｒ3は、Ｈ、またはＣ1-3アルキルである。
【００３２】
いくつかの実施態様において：
Ｑは、Ｃ6アリール、またはＣ5-9ヘテロシクリルであり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルは、場合により、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アル
キル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2ＮＨＣ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＨ、ＯＣ1-3アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6アリール、−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキル、またはＯＣ1-6アルキル−Ｃ5-6アリールから選択される１、２または３個の置換基で置換されており；および
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルである。
【００３３】
いくつかの実施態様において：
本発明の化合物は、式Ｉｂを有し；
Ｑは、Ｃ6-10アリールであり；
Ｗは、Ｎであり；
−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−は、ＯＣ1-3アルキルであり；
ｍは、１であり；
ｎは、０であり；および
Ｒ1は、独立して、ＯＣ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキルから選択される１または２個の置換基で場合により置換されたＣ6-10アリールである。
【００３４】
いくつかの実施態様において：
本発明の化合物は、式Ｉｂを有し；
Ｑは、Ｃ3-10シクロアルケニルであり；
Ｗは、Ｎであり；
−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−は、存在せず；
ｍは、１であり；
ｎは、０であり；および
Ｒ1は、独立して、ＯＣ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキルから選択される１または２個の置換基で場合により置換されたＣ6-10アリールである。
【００３５】
いくつかの実施態様において：
本発明の化合物は、式Ｉａを有し；
Ｑは、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、またはＣ3-10シクロアルケニルであり；
Ｗは、Ｎであり；
−［Ｘ］q−［Ｙ］r−［Ｚ］s−は、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＮ（Ｈ）Ｃ1-3アルキル、または場合によりＯＨで置換されたＣ1-3アルキルであり；
ｍは、１であり；
Ｖは、Ｓであり；
ｎは、０または１であり；および
Ｒ1は、Ｃ6-10アリール、またはＣ5-15ヘテロシクリルであり、ここにおいて、前記アリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ場合により、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-4アルキル−Ｃ6-10アリール、ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、および−Ｃ6アリール−ＯＣ1-4アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００３６】
いくつかの実施態様において、本発明は、以下から選択される式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供する：
２−アミノ−６−［［３−（３−メトキシフェニル）フェノキシ］メチル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；および
２−アミノ−６−［２−［３−（３−メトキシフェニル）フェニル］−３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン。
【００３７】
本発明のその他の側面において、本発明により、構造式ＩＩａもしくは式ＩＩｂで示される新規な化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体が提供される：
【化３】
2008516945.tif 000005
【００３８】
式中、
Ｗは、Ｃ、またはＮから選択され；
Ｑは、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルケニル、Ｃ5-14アリール、またはＣ5-14ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-12シクロアルキル、場合により置換されたＣ5-10アリール、場合により置換されたＣ1-6アルキル−Ｃ5-10アリール、または場合により置換されたＣ5-10ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、上記置換基は、独立して以下から選択される：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール−Ｒa、ＯＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2  ＮＨ（Ｃ5-6アリール）−Ｒa、Ｎ（Ｃ5-6アリール）２−Ｒa、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ1-6アリール−Ｒa）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ1-6ヘテロアリール−Ｒa）、Ｎ（Ｃ1-6アリール−Ｒa）（Ｃ1-6ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ1-6アリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ1-6ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アリール−Ｒa）（Ｃ1-6ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ1-6アリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ1-6ヘテロアリール−Ｒa）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アリール−Ｒa）（Ｃ1-6ヘテロアリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ1-6アリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ1-6ヘテロアリール−Ｒa）、Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アリール−Ｒa）（Ｃ1-6ヘテロアリール−Ｒa）、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ1-6アリール−Ｒa）、ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）（Ｃ1-6ヘテロアリール−Ｒa）、ＳＯ2（Ｃ1-6アリール−Ｒa）（Ｃ1-6ヘテロアリール−Ｒa）：
【００３９】
Ｒaは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯＣ1-6アルキル、ＳＯＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯＮ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール、ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）、Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキルＣ5-6アリール、ＮＲbＲb、Ｃ（＝Ｏ）Ｒb、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲb、ＣＯ2ＮＲbＲb、Ｓ（＝Ｏ）Ｒb、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲbＲb、ＳＯ2ＮＲbＲbから選択され；
Ｒbは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール、またはＣ5-6ヘテロシクリルから選択され；
Ｖは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨＳ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ2、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲaＳＯ2、ＮＲaＳ（＝Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）2ＮＲa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲa、または場合により置換されたＣ1-6アルキルから選択され、ここにおいて、このような置換基（一つまたは複数）は、独立して、Ｒaから選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨＳ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ2、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲaＳＯ2、ＮＲaＳ（＝Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）2ＮＲa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲa、または場合により置換されたＣ1-6アルキルから選択され、ここにおいて、このような置換基（一つまたは複数）は、独立して、Ｒaから選択され；
Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨＳ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ2、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲaＳＯ2、ＮＲaＳ（＝Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）2ＮＲa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲa、または場合により置換されたＣ1-6アルキルから選択され、ここにおいて、このような置換基（一つまたは複数）は、独立して、Ｒaから選択され；
Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、ＳＯ2、ＮＨＳ（＝Ｏ）、ＮＨＳＯ2、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＲaＳＯ2、ＮＲaＳ（＝Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、Ｓ（Ｏ）2ＮＲa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＲa、または場合により置換されたＣ1-6アルキルから選択され、ここにおいて、このような置換基（一つまたは複数）は、独立して、Ｒaから選択され；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
ｕは、０または１であり；
ただし、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕが、全て同時に０であってはならない。
【００４０】
Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたＣ1-6アルキル、場合により置換されたＣ3-12シクロアルキル、場合により置換されたＣ5-10アリール、場合により置換されたＣ1-6アルキル−Ｃ5-10アリール、場合により置換されたＣ5-10ヘテロシクリル、または場合により置換されたＣ1-6アルキル−Ｃ5-10ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、上記置換基は、独立して以下から選択される：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2  Ｓ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ1-6アルキル−Ｒa）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-6アリール−Ｒa、ＯＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）−Ｒa、Ｎ（Ｃ5-6アリール−Ｒa）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2  Ｓ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル−Ｒa、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）−Ｒa、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル−Ｒa）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル；
Ｒ3は、独立して、Ｒ1、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＲcＲc、Ｃ1-6アルキルＮＲcＲc、Ｃ1-6アルキルＯＲcＲc、Ｃ1-6アルキルＳＲcＲc、Ｃ1-6アルキルＮＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、またはＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ5-6アリールＲd、Ｃ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＮＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-6アルキルＮＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-6アルキルＳＣ1-6アルキルＣ3-9シクロアルキルＲdから選択され；
Ｒcは、独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd、Ｃ1-4アルキル−Ｃ5-6アリールＲd、Ｃ1-4アルキル−Ｃ5-9ヘテロシクリルＲd、Ｃ1-4アルキル−Ｃ3-9シクロアルキルＲdから選択され；
Ｒdは、独立して、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ＮＨ2、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＨから選択される。
【００４１】
本発明の一実施態様は、式ＩＩａもしくは式ＩＩｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供し、式中、Ｑは、Ｃ5-6アリールであり、Ｗ、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒc、およびＲdは、上記で定義された意味のいずれかを有する。
【００４２】
本発明の一実施態様は、式ＩＩａもしくは式ＩＩｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供し、式中、Ｑは、Ｃ6アリールであり、Ｗ、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒc、およびＲdは、上記で定義された意味のいずれかを有する。
【００４３】
本発明の一実施態様は、式ＩＩａもしくは式ＩＩｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供し、式中、Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルであり、Ｑ、Ｗ、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｒ3、Ｒc、およびＲdは、上記で定義された意味のいずれかを有する。
【００４４】
本発明の一実施態様は、式ＩＩａもしくは式ＩＩｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供し、式中、Ｒ3は、Ｃ1-3アルキルであり、Ｑ、Ｗ、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｒ2、Ｒc、およびＲdは、上記で定義された意味のいずれかを有する。
【００４５】
本発明の一実施態様は、式ＩＩａもしくは式ＩＩｂで示される化合物、または製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供し、式中、Ｑは、Ｃ9ヘテロシクリルであり、Ｗ、Ｒ1、Ｒa、Ｒb、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒc、およびＲdは、上記で定義された意味のいずれかを有する。
【００４６】
本発明の一実施態様は、式ＩＩａもしくは式ＩＩｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供し、式中：
Ｑは、Ｃ6-10アリール、またはＣ5-9ヘテロシクリルであり；
Ｘは、Ｃ1-3アルキルであり；
ｑは、０または１であり；
ｍは、０または１または２であり；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたＣ5-10アリール、場合により置換されたＯＣ5-10アリール、または場合により置換されたＣ5-10ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、これらの置換基は、独立して、以下から選択される：ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2ＮＨＣ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＨ、ＯＣ1-3アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6アリール、ＯＣ1-6アルキル−Ｃ5-6アリール；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルであり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1-3アルキルから選択される。
【００４７】
本発明の一実施態様は、式ＩＩａもしくは式ＩＩｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供し、式中：
Ｗは、Ｎであり；
Ｑは、Ｃ6アリール、またはＣ9ヘテロシクリルであり；
Ｘは、Ｃ1-3アルキルであり；
ｑは、０または１であり；
ｍは、０または１または２であり；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたＣ6アリール、または場合により置換されたＣ5-6ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、これらの置換基は、独立して以下から選択される：ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2ＮＨＣ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＨ、ＯＣ1-3アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6アリール、ＯＣ1-6アルキル−Ｃ5-6アリール；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルであり；
ｔは、０または１であり；および
Ｖ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｕ、Ｒ3、Ｒc、およびＲdは、上記で定義された意味のいずれかを有する。
【００４８】
本発明の一実施態様は、式ＩＩａもしくは式ＩＩｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供し、式中：
Ｗは、Ｎであり；
Ｑは、Ｃ6アリール、またはＣ9ヘテロシクリルであり；
Ｘは、Ｃ1-3アルキルであり；
ｑは、０または１であり；
ｍは、０または１または２であり；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたＣ6アリール、または場合により置換されたＣ5-6ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、これらの置換基（一つまたは複数）は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2ＮＨＣ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＨ、ＯＣ1-3アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6アリール、ＯＣ1-6アルキル−Ｃ5-6アリールから
選択され；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルであり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲcＲc、Ｃ1-6アルキル−Ｃ5-9ヘテロシクリルＲdであり；
およびＶ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｏ、ｐ、ｒ、ｓ、ｕ、Ｒc、およびＲdは、上記で定義された意味のいずれかを有する。
【００４９】
本発明の一実施態様は、式ＩＩａもしくは式ＩＩｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供し、式中：
Ｑは、Ｃ6アリール、またはＣ9ヘテロシクリルであり；
Ｘは、Ｃ1-3アルキルであり；
ｑは、０または１であり；
ｍは、０または１または２であり；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたＣ6アリール、または場合により置換されたＣ5-6ヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、これらの置換基（一つまたは複数）は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルＯＨ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2ＮＨＣ（ＣＨ3）3、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルＯＨ、ＯＣ1-3アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6アリール、ＯＣ1-6アルキル−Ｃ5-6アリールから選択され；
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルであり；
ｔは、０または１であり；
Ｒ3は、Ｃ1-3アルキルであり；および
ｕは、１である。
【００５０】
本発明の化合物はまた、式Ｉａおよび／または式Ｉｂで示される化合物の、製薬上許容できる塩、互変異性体および生体内で加水分解可能な前駆体も含む。本発明の化合物はさらに、水和物および溶媒和物を含む。
【００５１】
本発明の化合物は、医薬として用いることができる。いくつかの実施態様において、本発明は、医薬として使用するための、式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβに関連する病状を治療または予防する医薬として使用するための本明細書で記載されている化合物を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβに関連する病状は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症である。
【００５２】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβに関連する病状を治療または予防するための医薬の製造における、式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβに関連する病状としては、例えば、ダウン症候群、およびβ−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病または認知症（血管性および変性性起源の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症を含む）のような病気に関連する神経変性、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症が挙げられる。
【００５３】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＢＡＣＥ活性を阻害する方法を提供し、本方法は、ＢＡＣＥと本発明の化合物とを接触させることを含む。ＢＡＣＥは主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられ、これはアミロイド−β−タンパク質（Ａβ）生産における律速段階と考慮されている。従って、本明細書で示された化合物のような阻害剤によってＢＡＣＥを阻害することは、Ａβおよびその一部の沈着を阻害するのに有用となる。Ａβおよびその一部の沈着はアルツハイマー病のような病気に関連するため、ＢＡＣＥは、Ａβに関連する病状、例えばダウン症候群、およびβ−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病または認知症（血管性および変性性起源の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症を含む）のような病気に関連する神経変性、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症の治療剤および／または予防剤として薬物を開発するための重要な候補物質である。
【００５４】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβに関連する病状、例えばダウン症候群、およびβ−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病または認知症（血管性および変性性起源の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症を含む）のような病気に関連する神経変性、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症を治療する方法を提供し、本方法は、哺乳動物（例えばヒトなど）に、治療有効量の式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を投与することを含む。
【００５５】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβに関連する病状、例えばダウン症候群、およびβ−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病または認知症（血管性および変性性起源の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症を含む）のような病気に関連する神経変性、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症を予防する方法を提供し、本方法は、哺乳動物（例えばヒトなど）に、治療有効量の式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、または製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を投与することを含む。
【００５６】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβに関連する病状、例えばダウン症候群、およびβ−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病または認知症（血管性および変性性起源の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症を含む）のような病気に関連する神経変性、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症を治療または予防する方法を提供し、本方法は、哺乳動物（例えばヒトなど）に、式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、または製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体、ならびに向知性薬および／または記憶増強剤を投与することによってなされる。
【００５７】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβに関連する病状、例えばダウン症候群、およびβ−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病または認知症（血管性および変性性起源の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症を含む）のような病気に関連する神経変性、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性症を治療または予防する方法を提供し、本方法は、哺乳動物（例えばヒトなど）に、式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩、互変異性体もしくは生体内で加水分解可能な前駆体（ここにおいて、構成要素は本明細書で示されている）、ならびにコリンエステラーゼ阻害剤または抗炎症薬を投与することによってなされる。
【００５８】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβに関連する病状、例えばダウン症候群およびβ−アミロイド血管症、例えば、これらに限定されないが、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶障害、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病または認知症（血管性および変性性起源の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症、およびパーキンソン病に関連する認知症を含む）のような病気に関連する神経変性、進行性核上麻痺、または皮質基底の変性、または本明細書で記載されているその他のあらゆる病気、障害または状態を治療または予防する方法を提供し、本方法は、哺乳動物（例えばヒトなど）に、本発明の化合物、ならびに非定型抗精神病薬を投与することによってなされる。非定型抗精神病薬としては、これらに限定されないが、オランザピン（ジプレキサとして販売されている）、アリピプラゾール（エビリファイとして販売されている）、リスペリドン（リスパダールとして販売されている）、クエチアピン（セロクエルとして販売されている）、クロザピン（クロザリルとして販売されている）、ジプラシドン（ゲオドンとして販売されている）、およびオランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして販売されている）が挙げられる。
【００５９】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物で治療を受けている哺乳動物またはヒトは、特定の病気または障害、例えば本明細書に記載されている病気または障害を有することがすでに診断されている。このような場合において、治療を受けている哺乳動物またはヒトは、このような治療の必要性がある。しかしながら、それまでに診断が行われていなくてもよい。
【００６０】
本発明はまた、少なくとも１種の製薬上許容できるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に、活性成分として１種またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物も含む。
【００６１】
医薬組成物、医薬、医薬の製造、ＢＡＣＥ活性を阻害すること、またはＡβに関連する病状を治療または予防することに用いられる場合、本発明の化合物は、式Ｉａおよび／または式Ｉｂで示される化合物、ならびに製薬上許容できる塩、互変異性体、およびそれらの生体内で加水分解可能な前駆体を含む。本発明の化合物はさらに、水和物および溶媒和物を含む。
【００６２】
本願に記載の定義は、本願を通して用いられている用語を明確にすることを目的とする。用語「本明細書において（ｈｅｒｅｉｎ）」は、本願全体を意味する。
【００６３】
本願で用いられる用語「場合により置換された」は、本明細書で用いられるように、置換は任意であり、従って、指示された原子または成分は置換されていなくてもよいことを意味する。置換が望ましい状況において、このような置換は、指示された原子または成分の通常の原子価を超過せず、さらに、置換により安定な化合物が生じるという条件で、指示された原子または成分上のいくつかの水素が、指定された群から選択された基で置き換えられていることを意味する。例えば、メチル基（すなわちＣＨ3）が、場合により置換される場合、その炭素原子上の３個の水素が置き換え可能である。その他の例としては、置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、置換が行われる原子または成分上の２個の水素が置き換えられる。例えば、ＶがＯであり、ｎが、１である場合、ｍは、１を超えることはできない。適切な置換基の例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯＯＨ、ＯＣ1-6アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ5-6アリール、ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＳＯ2Ｃ5-6アリール、ＳＯ2ＮＨＣ5-6アリール、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＨ（Ｃ5-6アリール）、Ｎ（Ｃ5-6アリール）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6アリール、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6アリール）2、Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＳＯ2Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2ＮＨＣ5-6ヘテロシクリル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＨ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2、ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ5-6ヘテロシクリル、ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ5-6ヘテロシクリル）2。
【００６４】
本発明における多様な化合物は、特に、幾何異性体または立体異性体の形態で存在していてもよい。本発明は、このような全ての化合物も考慮しており、例えば、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、および本発明の範囲内に含まれるようなその他のそれらの混合物が挙げられる。置換基（例えばアルキル基）上に、追加の不斉炭素原子が存在していてもよい。このような全ての異性体、同様にそれらの混合物も、本発明に含まれるものとする。本明細書に記載されている化合物は、不斉中心を有することができる。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体の形態で単離してもよい。光学的に活性な形態を製造する方法は当該技術でよく知られており、例えば、ラセミ体の形態を光学分割したり、または光学活性な出発原料から合成することによって製造される。必要に応じて、ラセミ物質の分離は、当該技術既知の方法によって達成できる。本明細書に記載されている化合物中、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体が存在していてもよく、本発明においてこのような全ての安定な異性体が考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、これらは、異性体の混合物として単離してもよいし、または分離した異性体の形態として単離してもよい。具体的な立体化学的な形態または異性体の形態が特に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体の形態、および全ての幾何異性体の形態が対象である。
【００６５】
置換基への結合が、環中の２個の原子間を連結する結合と交差するように示されている場合、このような置換基は、環上のどの原子に結合していてもよい。置換基が、所与の式の化合物の残りの部分との結合にこのような置換基のどの原子を介するかを示さないで列挙されている場合、このような置換基は、このような置換基中のどの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせにより安定な化合物が生じる場合に限り許容される。
【００６６】
本明細書で用いられるような、単独で、または接尾辞または接頭辞として用いられる「アルキル」、「アルキレニル」または「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖いずれかの飽和脂肪族炭化水素基を含み、また、特定の炭素原子数が示されている場合は、その特定の数のものが対象となる。例えば「Ｃ1-6アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。本明細書で用いられる「Ｃ1-3アルキル」は、末端の置換基か、または２個の置換基を連結するアルキレン（またはアルキレニル）基にかかわらず、具体的には、分岐鎖および直鎖の双方のメチル、エチルおよびプロピルを含むと解釈される。
【００６７】
本明細書で用いられる「アルケニル」は、１個またはそれ以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。用語「アルケニレニル」は、２価の連結しているアルケニル基を意味する。
【００６８】
本明細書で用いられる「アルキニル」は、１個またはそれ以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。用語「アルキニレニル（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｙｌ）」は、２価の連結しているアルキニル基を意味する。
【００６９】
本明細書で用いられる「芳香族」は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、さらに、約１４個以下の炭素原子を含む、１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有するヒドロカルビル基を意味する。
【００７０】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子で構成されている芳香族環構造を意味する。５、６、７および８個の炭素原子を含む環構造であれば、単環の芳香族基となると予想され、例えばフェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３または１４個を含む環構造であれば、多環式の基と予想され、この場合、任意の２つの隣接する環が少なくとも１個の炭素を共有する（例えば、この環は「縮合環」である）基、例えばナフチルである。芳香環は、１つまたはそれ以上の環位置で、上述したような置換基で置換されていてもよい。また、用語「アリール」は、２つの隣接する環が２個またはそれ以上の炭素を共有する（この環は「縮合環」である）２個またはそれ以上の環を有する多環式の環系も含み、この場合、上記環のうち少なくとも１個は、芳香族であり、その他の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニルであってもよい。用語オルト、メタおよびパラは、それぞれ１，２位、１，３位、および１，４位で二置換されたベンゼンに適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼンと、オルト−ジメチルベンゼンという名称は、同義語である。
【００７１】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」は、非芳香族環状炭化水素を意味し、例えば、特定の数の炭素原子を有する環化したアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が挙げられる。シクロアルキル基としてはさらに、単環式または多環式の（例えば、２、３または４個の縮合した環、または架橋された環を有する）基も挙げられる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル（ｎｏｒｐｉｎｙｌ）、ノルカルニル（ｎｏｒｃａｒｎｙｌ）、アダマンチルなどが挙げられる。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共有の結合を有する）１個またはそれ以上の芳香環を有する基も含まれ、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体（すなわちシクロペンタンではインダニル）である。用語「シクロアルキル」はさらに、特定の数の炭素原子を有する飽和した環の基も含む。これらは、縮合した、または架橋された多環式系を含んでいてもよい。好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に、３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に３、４、５および６個の炭素を有する。例えば「Ｃ3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルのような基を意味する。
【００７２】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、３〜１２個の炭素原子を有する環含有ヒドロカルビル基を意味する。
【００７３】
本明細書で用いられる「シクロアルキニル」は、環中に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、７〜１２個の炭素原子を有する環含有ヒドロカルビル基を意味する。
【００７４】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００７５】
「対イオン」は、低分子量の負電荷または正電荷を有する種を示すものとして用いられ、例えば、塩素（Ｃｌ-）、臭素（Ｂｒ-）、水酸基（ＯＨ-）、酢酸（ＣＨ3ＣＯＯ-）、硫酸（ＳＯ42-）、トシラート（ＣＨ3−フェニル−ＳＯ3-）、ベンゼンスルホナート（フェニル−ＳＯ3-）、ナトリウムイオン（Ｎａ+）、カリウム（Ｋ+）、アンモニウム（ＮＨ4+）などである。
【００７６】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」または「複素環式の」または「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を環構造の一部として有し、環中に３〜２０個の原子を含むより好ましくは３〜７員環である環含有１価および２価構造を意味する。ヘテロシクリル中の環を形成する原子の数は、本明細書においては範囲で示される。例えば、Ｃ5〜10ヘテロシクリルは、環を形成する原子を５〜１０個含む環構造を意味し、ここにおいて、環を形成する原子のうち少なくとも１個が、Ｎ、ＯまたはＳである。ヘテロ環式基は、飽和していてもよいし、または１またはそれ以上の二重結合を含む部分的に飽和もしくは不飽和であってもよく、さらに、ヘテロ環式基は、多環式系の場合と同様、２個以上の環を含んでいてもよい。本明細書に記載されている複素環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素上で、またはヘテロ原子上で置換されていてもよい。具体的にいえば、ヘテロシクリル中の窒素は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロシクリル中のＳとＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、当然互いに隣接していない。
【００７７】
ヘテロシクリルの例としては、これらに限定されないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アザビシクロ、アゼチジン、アゼパン、アジリジン、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾロニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｏｎｙｌ）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジアゼパン、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジオキソラン、フリル、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニル  ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジニルジオン、ピロリニル、ピロリル、ピリジン、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラメチルピペリジニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェンイル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、チイラン、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが挙げられる。
【００７８】
本明細書で用いられる「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素の架橋を介して結合される、指定された数の炭素原子を有する上記で定義されたアルキル基を示す。アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパルギルオキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄の架橋を介して結合される、指定された数の炭素原子を有する上記で定義されたアルキル基を示す。
【００７９】
本明細書で用いられる用語「カルボニル」は、当該技術分野で広く認識されており、以下の一般式で示されるような基を含む：
【化４】
2008516945.tif 000006
式中、Ｘは、結合か、または酸素もしくは硫黄を示し、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ”、または製薬上許容できる塩を示し、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ2）m−Ｒ”を示し、ここにおいて、ｍは、１０以下の整数であり、Ｒ”は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールである。Ｘが酸素であり、ＲおよびＲ’が水素ではない場合、上記式は「エステル」を示す。Ｘが酸素であり、Ｒが上記で定義された通りである場合、上記基は、カルボキシル基として本明細書で言及され、特に、Ｒ’が水素である場合、上記式は「カルボン酸」を示す。Ｘが酸素であり、Ｒ’が水素である場合、上記式は「ホルマート」を示す。一般的に、上記式の酸素原子が硫黄で置き換えられる場合、上記式は「チオールカルボニル」基を示す。Ｘが硫黄であり、ＲおよびＲ’が水素ではない場合、上記式は「チオールエステル」を示す。Ｘが硫黄であり、Ｒが水素である場合、上記式は「チオールカルボン酸」を示す。Ｘが硫黄であり、Ｒ’が水素である場合、上記式は「チオールホルマート」を示す。一方で、Ｘが結合であり、Ｒが水素ではない場合、上記式は「ケトン」基を示す。Ｘが結合であり、Ｒが水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を示す。
【００８０】
本明細書で用いられる用語「スルホニル」は、以下の一般式で示すことができる基を意味する：
【化５】
2008516945.tif 000007
式中、Ｒは、これらに限定されないが、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルで示される。
【００８１】
本明細書で用いられるように、いくつかの置換基は、２個またはそれ以上の基と組み合わせて記載される。例えば、「Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd」という表現は、以下の構造を意味する：
【化６】
2008516945.tif 000008
式中、ｐは、１、２、３、４、５、６または７であり（Ｃ3-9シクロアルキル）；Ｃ3-9シクロアルキルは、Ｒdで置換され；および「Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-9シクロアルキルＲd」の結合点は、上記式の左側にあるカルボニル基の炭素原子を介するところである。
【００８２】
本明細書で用いられるように、いくつかの置換基は、複数回存在していてもよい。例えば、「Ｃ1-6アルキルＮＨＣ5-9ヘテロシクリル（Ｒd）t」という表現は、Ｒdが、ヘテロシクリル基にｔ回存在していてもよく、さらにＲdは、その定義において出現ごとに異なる置換基であってもよいことを意味する。
【００８３】
本明細書で用いられるように、語句「保護基」は、反応性の可能性がある官能基を望ましくない化学転換から保護するための一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびに、アルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第三版；ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）：ニューヨーク，１９９９）。
【００８４】
本明細書で用いられるように、「製薬上許容できる」は、本明細書では過剰な毒性、刺激性、アレルギー性応答、またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことなく、理にかなったベネフィット・リスク比に相応しており、当を得た医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに適した化合物、物質、組成物および／または投薬形態を意味するものとして用いられている。
【００８５】
本明細書で用いられる「製薬上許容できる塩」は、親化合物がそれらの酸または塩基の塩を形成することによって修飾される（言い換えれば、対イオンも含まれる）開示された化合物の誘導体を意味する。製薬上許容できる塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基（例えばアミン）の無機または有機酸塩；酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリ性または有機の塩；などが挙げられる。製薬上許容できる塩としては、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の、従来の非毒性塩または第四アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、無機酸（例えば塩化水素酸、リン酸など）から誘導されたもの；および有機酸（例えば乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸など）から製造された塩が挙げられる。
【００８６】
本発明の製薬上許容できる塩は、従来の化学的な方法によって塩基性または酸性の基を含む親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態と、理論量の適切な塩基または酸とを、水または有機溶媒中で、またはこれら２種の混合物中で反応させることによって製造することができ、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が用いられる。
【００８７】
本明細書で用いられる「生体内で加水分解可能な前駆体」は、式Ｉａまたは式Ｉｂで示されるカルボキシまたはヒドロキシ基を含む化合物の、生体内で加水分解可能な（または切断可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル）、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシ）、またはホスホルアミド酸環状エステルである。
【００８８】
本明細書で用いられる「互変異性体」は、水素原子の移動により生ずる平衡状態で存在するその他の構造異性体を意味する。例えば、生じた化合物が、ケトンと不飽和アルコールの両方の特性を有するケト−エノール互変異性である。
【００８９】
本明細書で用いられる「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離するのに、および効果的な治療剤を製剤化するのに耐えられる程十分に強固な化合物を示すためのものである。
【００９０】
本発明の化合物はさらに、水和物および溶媒和物を含む。
【００９１】
本発明はさらに、同位体で標識された本発明の化合物を含む。「同位体で」または「放射標識した」化合物とは、１個またはそれ以上の原子が、自然界で一般的に見出される（すなわち自然発生の）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているか、または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に包含され得る適切な放射性核種としては、これらに限定されないが、2Ｈ（また、重水素はＤとも表記される）、3Ｈ（また、トリチウムは、Ｔとも表記される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉおよび131Ｉが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み入れられる放射性核種は、放射標識化合物の具体的な用途に依存することになる。例えば、インビトロでの受容体の標識や競合分析のためには、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、35Ｓを組み入れた化合物が一般的に最も有用であると予想される。放射線を用いたイメージング用途には、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒまたは77Ｂｒが、一般的に最も有用であると予想される。
【００９２】
当然ながら、「放射標識した化合物」は、少なくとも１種の放射性核種を組み入れた化合物である。いくつかの実施態様において、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓおよび82Ｂｒからなる群より選択される。
【００９３】
本明細書で定義される抗認知症の治療は、単独療法として施されてもよいし、または本発明の化合物に加えて、従来の化学療法を併用してもよい。このような化学療法は、以下の物質のカテゴリーの１種またはそれ以上を含んでいてもよい。
【００９４】
このような併用療法は、個々の治療の要素を、同時に、連続的に、または別々に施すことによって達成することができる。このような組み合わせ製品に、本発明の化合物が用いられる。
【００９５】
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔、膣、直腸、吸入、吹入、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に投与してもよいし、関節へ注射によって投与してもよい。
【００９６】
患者それぞれに最適の個々の処方計画および用量レベルを決定する際に、用量は、投与経路、病気の重症度、患者の年齢および体重、ならびに通常担当医によって考察されるその他の因子に依存すると予想される。
【００９７】
認知症の治療に使用する場合の本発明の化合物の有効量は、温血動物（特にヒト）の認知症の症状を臨床的に軽減する、認知症の進行を遅らせる、または認知症の症状を有する患者において症状が悪化する危険を減少させるのに十分な量である。
【００９８】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な製薬上許容できるキャリアーは、固体または液体のいずれでもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。
【００９９】
固体のキャリアーは、これらはまた、希釈剤、矯味矯臭薬剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物質であってよく；さらに、カプセル化材料であってもよい。
【０１００】
散剤の場合、キャリアーは細粒化した固体であり、これは、細粒化した活性成分との混合物中にある。錠剤の場合、活性成分は、適切な比率で必要な結合特性を有するキャリアーと混合され、望ましい形状およびサイズに圧縮される。
【０１０１】
坐剤用組成物を製造するために、最初に低融点ワックス（例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオバターの混合物）を融解させ、そこに、例えば撹拌するすることによって活性成分を分散させる。次に、溶融した均一な混合物を手ごろなサイズの型に注入し、冷却し、凝固させる。
【０１０２】
適切なキャリアーとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどが挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物のうちいくつかは、様々な無機および有機酸ならびに塩基と塩を形成することができ、このような塩もまた本発明の範囲内である。例えば、このような従来の非毒性の塩としては、塩化水素酸、リン酸などの無機酸から誘導された塩；および乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造された塩が挙げられる。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（ヒトなど）の治療的処置（予防的処置を含む）のための、式Ｉａもしくは式Ｉｂで示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を提供し、これらは通常、標準的な製薬上の実施方法に従って医薬組成物として製剤化される。
【０１０５】
また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、本明細書で述べられた１またはそれ以上の病気の状態の治療に有用な１種またはそれ以上の薬理作用のある物質を含んでいてもよいし、または該物質と共に投与（co-administered）してもよい（同時に、または連続的に）。
【０１０６】
組成物という用語は、活性成分または製薬上許容できる塩と、製薬上許容できるキャリアーとの配合物を含むものとする。例えば、本発明は、当該技術で既知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻内噴霧剤、坐剤、吸入のための微粉化散剤もしくはエアゾール剤もしくはネブライザー剤、および非経口で使用するための（例えば、静脈内、筋肉内または輸液など）滅菌された水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤、または滅菌乳剤の形態に製剤化することができる。
【０１０７】
液状の組成物としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。非経口投与に適した液状製剤の例として、活性な本化合物の滅菌した水または水−プロピレングリコールの液剤が挙げられる。また、液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液に溶解させて製剤化することもできる。経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を必要に応じて添加することによって製造することができる。経口で使用するための水性懸濁液は、粘性物質（例えば天然および合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、および医薬製剤の技術分野において既知のその他の懸濁化剤と共に、細粒化した活性成分を水に分散することによって製造することができる。
【０１０８】
本医薬組成物は、単位投与形態が可能である。このような形態では、本組成物は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位投与形態は、パッケージ化された製剤であってもよく、このパッケージには、量を分割した調製物が含まれ、例えば、パックされた錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の散剤である。また、単位投与形態は、カプセル、カシェまたは錠剤そのものでもよいし、または適切な数の、上記いずれかのパッケージ化された形態であってもよい。
【０１０９】
組成物は、あらゆる適切な投与経路と投与手段に応じて製剤化することができる。製薬上許容できるキャリアーまたは希釈剤としては、経口、直腸、鼻腔、局所（例えば口腔および舌下など）、膣、または非経口（例えば皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外など）投与に適した製剤に用いられるものが挙げられる。本製剤は、便利なように単位投与形態で提供してもよく、薬局の技術でよく知られたあらゆる方法によって調製してもよい。
【０１１０】
固体組成物のためには、従来の非毒性の固体キャリアー、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを用いてもよい。液状の製薬的に投与可能な組成物は、例えば、上記で定義された活性な化合物と任意の製薬用アジュバントとを、キャリアー（例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）に溶解、分散するなどして、溶液または懸濁液を形成することによって製造することができる。必要に応じて、投与予定の医薬組成物はまた、少量の非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン  酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレイン酸塩などを含んでいてもよい。このような投与形態を製造する実際の方法は既知であるか、または当業者には明白であると予想される；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，メルク・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，イーストン，ペンシルベニア州），第１５版，１９７５を参照。
【０１１１】
本発明の化合物は、様々な方法で誘導体化が可能である。本明細書で用いられる本化合物の「誘導体」には、塩（例えば、製薬上許容できる塩）、あらゆる錯体（例えば、シクロデキストリン類のような化合物との包接錯体もしくはクラスレート、または例えばＭｎ2+やＺｎ2+のような金属イオンとの配位錯体）、エステル（例えば生体内で加水分解可能なエステル）、遊離酸もしくは塩基、本化合物の多形体、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグもしくは脂質、カップリングパートナー、および保護基が含まれる。「プロドラッグ」は、例えば、生体内で生物学的に活性な化合物に変換されるあらゆる化合物を意味する。
【０１１２】
本発明の化合物の塩は、好ましくは生理学的に十分に許容され、かつ非毒性のものである。塩の例のほとんどは当業者既知である。このような塩はいずれも、本発明の範囲内であり、化合物の例としては、本化合物の塩の形態が挙げられる。
【０１１３】
酸性の基（例えばカルボキシラート、リン酸または硫酸基）を有する化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えばＮａ、Ｋ、Ｍｇ、およびＣａ）や、有機アミン（例えばトリエチルアミン、およびトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン）と塩を形成することができる。塩は、塩基性の基を有する化合物（例えばアミン）と、無機酸（例えば塩酸、リン酸または硫酸）、または有機酸（例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、フマル酸または酒石酸）とで形成することができる。酸性の基と塩基性の基の両方を有する化合物は、内部塩を形成することができる。
【０１１４】
酸付加塩は、多種多様の酸（無機および有機のいずれでもよい）と共に形成することができる。酸付加塩の例としては、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸の、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸と形成された塩が挙げられる。
【０１１５】
本化合物がアニオン性である場合、またはアニオン性になる（例えば、−ＣＯＯＨが、−ＣＯＯ-になる）可能性がある官能基を有する場合、適切なカチオンと塩を形成することができる。適切な無機カチオンの例としては、これらに限定されないが、アルカリ金属イオン（例えばＮａ+、およびＫ+）、アルカリ土類カチオン（例えばＣａ2+、およびＭｇ2+）、ならびに、その他のカチオン（例えばＡｌ3+）が挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、これらに限定されないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4+）、および置換されたアンモニウムイオン（例えば、ＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられる。適切な置換されたアンモニウムイオンのいくつかの例は、以下から誘導されたものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、ならびにトロメタミン、加えてアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニン。一般的な第四アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【０１１６】
本化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば、当業者のよく知られた方法に従って、アルキル化剤と反応させることによって第四アンモニウム塩を形成させてもよい。このような第四アンモニウム化合物は、本発明の範囲内である。
【０１１７】
また、アミン官能基を含む化合物は、Ｎ−酸化物を形成する可能性もある。アミン官能基を含む化合物の例としても、Ｎ−酸化物が含まれる。
【０１１８】
本化合物が数種のアミン官能基を含む場合、１個または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−酸化物を形成する可能性がある。Ｎ−酸化物の特定の例は、第三アミン、または窒素を含む複素環の窒素原子のＮ−酸化物である。
【０１１９】
Ｎ−酸化物は、対応するアミンを、酸化剤、例えば過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）で処理することによって形成することができ、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著，第４版，ワイリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ），頁を参照。より具体的には、Ｎ−酸化物は、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９〜５１４）の手法によって製造することができ、この場合、アミン化合物を、例えば不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０１２０】
エステルは、当該技術でよく知られた手法の技術を用いて、化合物中に存在するヒドロキシルまたはカルボン酸基と、適切なカルボン酸またはアルコールの反応パートナーとの間で形成することができる。エステルの例は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を含む化合物であり、式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基であり、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の特定の例としては、これらに限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｅｓｔｅｒ））基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで示され、式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、またはＣ5-20アリール基であり、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、これらに限定されないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが挙げられる。
【０１２１】
本化合物のプロドラッグである誘導体は、生体内でまたはインビトロで親化合物の一つに変換可能である。典型的には、本化合物のプロドラッグの形態では、化合物の少なくとも１種の生物活性が減少しているが、プロドラッグを変換することによって活性化されて、本化合物またはその代謝産物を放出することができる。あるプロドラッグは、活性な化合物のエステル（例えば、生理学的に許容できる代謝的に不安定なエステル）である。代謝中に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて、活性な薬物が生じる。このようなエステルは、例えば、適切な場合には、親化合物中に存在するその他のあらゆる反応性基を予め保護した状態で（その後、必要に応じて脱保護する）、親化合物中の任意のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）をエステル化することによって形成することができる。
【０１２２】
このような代謝的に不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲで示されるものが挙げられ、式中、Ｒは、以下の通り：Ｃ1-7アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；Ｃ1-7アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ1-7アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）。
【０１２３】
また、あるプロドラッグは、酵素によって活性化されて、活性な化合物、またはさらなる化学反応で活性な化合物を生成する（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどにおいて）化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体またはその他の配糖体の複合体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１２４】
他の誘導体としては、本化合物のカップリングパートナーもあり、この場合、例えば、本化合物に化学的にカップリングさせるか、またはそれと物理的に連結させることによって、本化合物はカップリングパートナーに連結している。カップリングパートナーの例としては、標識またはレポーター分子、支持基板、キャリアー、または輸送分子、エフェクター、薬物、抗体、または阻害剤が挙げられる。カップリングパートナーは、化合物上の適切な官能基（例えばヒドロキシル基、カルボキシル基、またはアミノ基）を介して、本発明の化合物に共有結合していてもよい。その他の誘導体としては、リポソームを用いて本化合物を製剤化したものが挙げられる。
【０１２５】
本化合物がキラル中心を含む場合、あらゆる光学的な形態、例えば本化合物の鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物もそれぞれ、本発明の範囲内である。
【０１２６】
化合物は、多数の様々な幾何異性および互変異性の形態で存在していてもよく、このような化合物の例としては、上記の全ての形態が挙げられる。誤解を避けるために言えば、化合物が、数種の幾何異性または互変異性の一つの形態で存在可能であり、そのうち１種のみを特定して記載または示している場合でも、その他の全てのものも本発明の範囲に包含される。
【０１２７】
本化合物の投与すべき量は、治療されている患者に応じて変動し、１日あたり約１００ｎｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で変動することになるが、好ましくは、１日あたり１０ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇになる。例えば、投与量は、当業者であればこの開示と当技術分野における知見から容易に確認することができる。従って、当業者であれば、組成物中の化合物、および任意の添加剤、媒体および／またはキャリアーの量を容易に決定することができ、本発明の方法で投与することができる。
【０１２８】
本発明の化合物は、インビトロでベータセクレターゼ（例えばＢＡＣＥなど）活性を阻害することが示されている。ベータセクレターゼ阻害剤は、Ａβペプチドの形成または凝集をブロックすることにおいて有用であることが示されており、それゆえに、アルツハイマー病や、高レベルのＡβペプチドおよび／またはＡβペプチドの沈着に関連するその他の神経変性疾患の治療において有益な作用を有する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病、および認知症に関連する病気を治療するために使用可能であると考えられる。それ故、本発明の化合物およびそれらの塩は、加齢に関連した病気、例えばアルツハイマー、同様に、その他のＡβ関連の病状、例えばダウン症候群、およびｂ−アミロイド血管症に対しても活性を有すると期待される。本発明の化合物は、広範囲の認知欠損を改善する物質と併用される可能性が最も高いと期待されるが、単一の物質として用いることも可能である。
【０１２９】
一般的に、本発明の化合物は、以下に記載する一方または両方の分析で、１００マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50値を有すると同定されている。例えば、実施例３４の化合物は、３６ｎＭのＩＣ50値を有する。
【０１３０】
ＩＧＥＮ分析
酵素を４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で１：３０に希釈する。ストック基質を４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で１２μＭに希釈する。ＰＡＬＭＥＢ溶液を基質溶液（１：１００希釈）に添加する。化合物のＤＭＳＯストック溶液またはＤＭＳＯ単独を、４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で所望の濃度に希釈する。ヌンク（Ｎｕｎｃ）製の９６ウェルのＰＣＲプレートで分析を行う。プレートにＤＭＳＯ（３μＬ）中の化合物を添加し、続いて酵素（２７μＬ）を添加し、化合物と共に５分間プレインキュベートする。次に、基質（３０μＬ）を用いて反応を開始させる。酵素の最終的な希釈度は、１：６０であり；基質の最終濃度は、６μＭである（Ｋｍは、１５０μＭである）。室温で２０分反応させた後、１０μｌの反応混合物を取り出し、それらを０.２０Ｍのトリス（ｐＨ８.０）で１：２５に希釈することによって反応を止める。化合物は、手動でプレートに添加し、続いて、残りの全ての液体の取り扱いは、ＣｙＢｉ−ウェル（ＣｙＢｉ−ｗｅｌｌ）装置で行う。
【０１３１】
全ての抗体およびストレプトアビジン結合ビーズを、０.５％ＢＳＡと０.５％ツィーン２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）を含むＰＢＳに希釈する。反応混合物の１：２５希釈液（５０μＬ）に、ネオエピトープ抗体の１：５０００希釈液（５０μＬ）を添加することによって、生成物を定量する。次に、０.２ｍｇ／ｍｌのＩＧＥＮビーズを含むＰＢＳ（０.５％ＢＳＡ、０.５％ツィーン２０）１００μＬと、ルテニウム化した（ｒｕｔｈｉｎｙｌａｔｅｄ）ヤギ抗ウサギ（Ｒｕ−Ｇａｒ）抗体の１：５０００希釈液を添加する。ネオエピトープ抗体の最終的な希釈度は１：２０,０００であり、Ｒｕ−ＧＡＲの最終的な希釈度は、１：１０,０００であり、ビーズの最終濃度は、０.１ｍｇ／ｍｌである。この混合物を、室温で２時間インキュベートした後、ＩＧＥＮ装置でＣｉｎｄｙＡＢ４０プログラムを用いて読み取る。ＤＭＳＯ単独の添加を用いて、１００％の活性を定義する。２０μＭのコントロール阻害剤を用いて、０％のコントロール活性を定義し、１００ｎＭの阻害剤で、単一ピーク（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｏｋｅ）分析におけるコントロール活性の５０％コントロールを定義する。また、用量反応分析において、コントロール阻害剤は、１００ｎＭのＩＣ５０でも用いられる。
【０１３２】
蛍光分析
酵素を４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で１：３０に希釈する。ストック基質を４０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５.０）で３０μＭに希釈する。ＰＡＬＭＥＢ溶液を基質溶液に添加する（１：１００希釈）。酵素および基質ストック溶液を、ストックプレートに置くまでの間、氷上で維持する。プレートメイト−プラス（Ｐｌａｔｅｍａｔｅ−ｐｌｕｓ）装置を用いて、全ての液体の取り扱いを行う。酵素（９μＬ）をプレートに添加し、続いて、ＤＭＳＯ中の化合物１μＬを添加し、５分間プレインキュベートする。化合物に関する用量反応曲線を試験する場合、上述した通りに、純粋なＤＭＳＯで希釈を行い、ＤＭＳＯストックを添加する。基質（１０μＬ）を添加し、暗所で、室温で１時間、反応を進める。コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の３８４ウェルを有し、丸底で低容量の、何も結合させていない表面（コーニング＃３６７６）で分析を行う。酵素の最終的な希釈度は、１：６０であり；基質の最終濃度は、１５μＭである（Ｋｍは２５μＭ）。生成物の蛍光は、標識されたＥｄａｎｓペプチドのプロトコールを用いて、ビクターＩＩ（Ｖｉｃｔｏｒ  ＩＩ）プレートリーダーで、励起波長３６０ｎｍ、および発光波長４８５ｎｍを用いて測定する。ＤＭＳＯコントロールによって、１００％活性レベルを定義し、酵素の機能を完全にブロックする５０μＭのコントロール阻害剤を用いることによって、０％活性を定義する。また、用量反応分析においてもコントロール阻害剤が用いられ、９５ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０１３３】
ベータ−セクレターゼ全細胞分析
ＨＥＫ−Ｆｃ３３−１の作製：
全長ＢＡＣＥをコードするｃＤＮＡを、アミノ酸１０４位から開始するヒトＩｇＧ１のＦｃ部位に、３個のアミノ酸からなるリンカー（Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ）と共にフレーム内に融合した。次に、哺乳動物細胞中でタンパク質発現させるために、ＢＡＣＥ−Ｆｃコンストラクトを、ＧＦＰ／ｐＧＥＮ−ＩＲＥＳ−ｎｅｏＫベクター（アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）の登録商標を有するベクター）にクローニングした。この発現ベクターを、リン酸カルシウム法を用いてＨＥＫ−２９３細胞に安定してトランスフェクションさせた。２５０μｇ／ｍＬのＧ−４１８を用いてコロニーを選択した。均一な細胞系を作製するために、限定的な希釈率でクローニングを行った。社内で開発されたＥＬＩＳＡ分析を用いたところ、クローンは、調整培地に分泌されたＡＰＰ発現とＡβが所定レベルでみられることを特徴とする。ＢＡＣＥ／ＦｃクローンＦｃ３３−１のＡβ分泌は、中程度であった。
【０１３４】
細胞培養：
ヒトＢＡＣＥを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ−Ｆｃ３３）を、１０％熱で不活性化したＦＢＳ、０.５ｍｇ／ｍＬの抗生物質−抗真菌性溶液、および０.０５ｍｇ／ｍＬの選択抗生物質Ｇ−４１８を含むＤＭＥＭ中で、３７℃で増殖させた。
【０１３５】
Ａβ４０の放出分析：
８０〜９０％の密集度になったら細胞を回収した。細胞密度１,５００,０００個／ｍＬの細胞１００μＬを、ＤＭＳＯを最終濃度１％で含む細胞培地中に阻害剤１００μＬを含む透明な平底を有する白色の９６ウェル細胞培養プレート（コースター３６１０）、または透明な平底を有する９６ウェル細胞培養プレート（コースター３５９５）に添加した。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした後、細胞培地１００μＬを、丸底９６ウェルプレート（コースター３３６５）に移し、Ａβ４０レベルを定量した。以下のＡＴＰ分析で説明されるＡＴＰ分析のためにこの細胞培養プレートを保存した。丸底プレートの各ウェルに、０.２μｇ／ｍＬのＲαＡβ４０抗体、および０.２５μｇ／ｍＬのビオチン化した４Ｇ８抗体（０.５％ＢＳＡ、および０.５％ツイーン−２０を含むＤＰＢＳ中で調製された）を含む検出溶液５０μＬを添加し、４℃で少なくとも７時間インキュベートした。次に、各ウェルごとに、０.０６２μｇ／ｍＬのルテニウム化したヤギ抗ウサギ抗体、および０.１２５ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン結合ダイナビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄ）を含む溶液５０μＬ（上記同様にして同じ緩衝液中で調製された）を添加した。プレートを、プレート振盪機で、２２℃で１時間振盪し、続いて、ＩＧＥＮ  Ｍ８解析器でプレートをＥＣＬの数について測定した。細胞ベースの分析で用いられるのと同じ細胞培地中、既知の濃度のＡβストック溶液を２回連続希釈して、Ａβの標準曲線を得た。
【０１３６】
ＡＴＰ分析:
上述したように、Ａβ４０検出のために、細胞培養プレートから培地１００μＬを移した後、キャンブレックス・バイオサイエンス（Ｃａｍｂｒｅｘ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）製の、細胞のＡＴＰ総量を測定するための分析キット（ＶｉａＬｉｇｈｔTMｐｌｕｓ）を用いて細胞毒性分析を行うために、プレート（同様に細胞を含む）を保存した。手短に、プレートの各ウェルに、細胞溶解試薬５０μＬを添加した。プレートを室温で１０分間インキュベートした。ＡＴＰ測定のための再溶解したヴィアライトTMプラス（ＶｉａＬｉｇｈｔTMｐｌｕｓ）試薬１００μＬを添加して２分後に、ＬＪＬプレートリーダー、またはワラック（Ｗａｌｌａｃ）のトップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）で各ウェルの発光を測定した。
【０１３７】
ＢＡＣＥビアコア（ＢＩＡｃｏｒｅ）のプロトコール
センサーチップの作製：
ビアコア３０００装置で、ビアコアＣＭ５センサーチップの表面に、ペプチドの遷移状態の同配体（ＴＳＩ）、またはペプチドＴＳＩのスクランブル化した形態のいずれかを付着させることによってＢＡＣＥを分析した。ＣＭ５センサーチップの表面は、４つの別個のチャンネルを有し、これらはペプチドカップリングするのに用いることができる。チャンネル１には、スクランブル化したペプチドＫＦＥＳ−スタチン−ＥＴＩＡＥＶＥＮＶをカップリングし、同チップのチャンネル２には、ＴＳＩ阻害剤ＫＴＥＥＩＳＥＶＮ−スタチン−ＶＡＥＦをカップリングした。２０ｍＭの酢酸Ｎａ（ｐＨ４.５）中に２種のペプチドを０.２ｍｇ／ｍｌで溶解させ、続いて、この溶液を１４,０００ｒｐｍで遠心分離して、全ての微粒子を除去した。０.５ＭのＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）と、０.５ＭのＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）との１対１の混合物を５μＬ／分で７分間注入することによって、デキストラン層のカルボキシル基を活性化した。次に、チャンネル１に、コントロールペプチドのストック溶液を５μＬ／分で７分間注入し、続いて、１Ｍエタノールアミンを５μＬ／分で７分間注入することによって残存する活性化されたカルボキシル基をブロックした。
【０１３８】
分析プロトコール：
ＢＡＣＥを酢酸Ｎａ緩衝液（ｐＨ４.５）（ＤＭＳＯ非含有のランニング緩衝液）で０.５μＭに希釈することによって、ＢＡＣＥのビアコア分析を行った。希釈したＢＡＣＥをＤＭＳＯと混合するか、または化合物をＤＭＳＯで希釈し、最終濃度を５％ＤＭＳＯにした。ＢＡＣＥ／阻害剤混合物を４℃で１時間インキュベートし、続いて、ＣＭ５ビアコアチップのチャンネル１および２の上に２０μＬ／分の速度で注入した。ＢＡＣＥをチップに結合させ、シグナルを反応単位（ＲＵ）で測定した。チャンネル２でＴＳＩ阻害剤に結合するＢＡＣＥは、一定のシグナルを示した。ＢＡＣＥ阻害剤が存在すると、ＢＡＣＥに結合して、チップ上でのペプチドＴＳＩとの相互作用を阻害するためにシグナルが減少した。チャンネル１への結合は全て非特異的なので、これをチャンネル２の反応から差し引いた。ＤＭＳＯコントロールを１００％と定義し、化合物の作用をＤＭＳＯコントロールの阻害のパーセントとして報告した。ＢＡＣＥビアコア分析において、２−アミノ−３−メチル−６−（２−ナフタレン−２−イル−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、ＡＺ１２０６６８７１は、１ｍＭの濃度で試験したところ、ＢＡＣＥ結合を６９％阻害した。
【０１３９】
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者によく知られた多数の方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法と、合成有機化学分野で既知の合成方法、または当業者が理解しているそれらの変法とを併用して合成することができる。このような方法としては、これらに限定されないが、以下に記載される方法が挙げられる。本明細書で引用された全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
本発明の新規の化合物は、本明細書に記載される反応および手法を用いて製造することができる。この反応は、用いられる試薬および物質に適した溶媒中で行われ、もたらされている変換に適している。また、以下に記載される合成方法の説明において、当然ながら全ての提案されている反応条件、例えば、溶媒の選択、反応の雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ法などは、その反応に標準的な条件になるように選択され、これは、当業者であれば容易に認識すべきである。有機合成分野の当業者であれば当然ながら、分子の様々な部分に存在する官能基は、提案されている試薬および反応に適合していなければならない。このような反応条件に適合しない置換基の制限は、当業者であれば容易に理解できると予想され、代替法を用いる必要がある。
【０１４１】
本明細書に記載の実施例のための出発物質は、市販のものか、または標準的な方法で既知の材料から容易に製造されるもののいずれかである。例えば、以下の反応を説明として挙げるが、本発明で用いられるいくつかの出発物質の製造と実施例を限定するものではない。
【０１４２】
一般的な本発明の化合物の製造方法は、以下の通りである：
ここで、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明するが、特に他の指定がない限り以下の通りとする：
Ｉ．温度は、セルシウス度（℃）で示す；特に他の指定がない限り、操作は室温または周囲温度（１８〜２５℃の温度範囲）で行った；
ＩＩ．有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧下で（６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ）用いて、６０℃以下の浴温で行った；
ＩＩＩ．クロマトグラフィーとは、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；
ＩＶ．一般的に、反応経過はＴＬＣまたはＨＰＬＣで追跡し、反応時間は説明でのみ示した；
Ｖ．融点は未補正であり、（ｄｅｃ）は分解を示す；
ＶＩ．最終生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有していた；
ＶＩＩ．ＮＭＲデータが示されている場合、データは主要な特徴的プロトンについてのデルタ値の形態であり、溶媒として重水素化したクロロホルム（ＣＤＣｌ3）、ジメチルスルホキシド（ｄ6−ＤＭＳＯ）、またはジメチルスルホキシド／ＴＦＡ（ｄ6−ＤＭＳＯ／ＴＦＡ）を用いて３００ＭＨｚで測定され、内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するもので１００万分の１（ｐｐｍ）で示される；シグナル形状に関する慣習的な略語が用いられる；ＡＢスペクトルについては、直接観察されたシフトを報告する；結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで示される；帰属がなされる場合、Ａｒは、芳香族プロトンを示す；
ＶＩＩＩ．低い圧力は、絶対圧力としてパスカル（Ｐａ）で示される；高い圧力は、ゲージ圧力としてバールで示される；
ＩＸ．非水反応は、窒素雰囲気下で行った；
Ｘ．溶媒比率は、体積：体積（ｖ／ｖ）という用語で示される；および
ＸＩ．マススペクトル（ＭＳ）は、自動化システムで大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはエレクトロスプレーイオン化（＋ＥＳ）を用いて行った。一般的に、親質量が観察されるスペクトルだけを報告する。同位体の分裂（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）により複数のマススペクトルピークが生じるような分子については（例えば、塩素が存在する場合）、最も低い質量の主要なイオンを報告する。
【０１４３】
ＸＩＩ．市販の試薬は、さらに精製しないで用いた。
【０１４４】
ＸＩＩＩ．スキーム１または２に従って製造された化合物のケトン出発物質は、特に他の指摘がない限り、市販のものか、または以下の参考文献手法に従って製造されたもののいずれかである：実施例１４は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ＣＡＮ  １２３：１１５７２１，ＡＮ  ２０００：７１８８４６；実施例１０は、Ｂｒｏｘｔｏｎ等，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９７４，１７６９〜１７７１；実施例１２は、Ｂｏａｔｍａｎ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３０，３３２１〜３３２４。
【０１４５】
ＸＩＶ．（スキーム１のＡ）のようなオレフィンを製造するのに用いられるホスホノアセタートは、トリメチルホスホノアセタート、エチルジメチルホスホノアセタート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルホスホノアセタート、トリエチルホスホノアセタート、メチルジエチルホスホノアセタート、またはｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセタートのいずれかが可能である。
【０１４６】
ＸＶ．マススペクトルは、ヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）５９８８Ａ、またはマイクロマス・クワトロ−１（ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ−１）マススペクトロメーターのいずれかを用いて記録し、親分子イオンについてｍ／ｚとして報告した。
【０１４７】
ＸＶＩ．室温は、２０〜２５℃を意味する。
【０１４８】
ＸＶＩＩ．ＬＣ−ＭＳ  ＨＰＬＣの条件：カラム：アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）のゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ８、直径２ｍｍ×５０ｍｍ、フロー：１.４ｍＬ／分、濃度勾配：３分間かけて９５％Ａから９０％Ｂにし、１分間保持し、続いて１分間かけて９５％Ａに一定比率で減少させ、１分間保持した。ここにおいて、Ａは、水中に２％のアセトニトリルを含む溶液（０.１％ギ酸を含む）であり、Ｂは、アセトニトリル中に２％の水を含む溶液（０.１％ギ酸を含む）である。ＵＶ−ＤＡＤは２１０〜４００ｎｍである。
【０１４９】
ＸＶＩＩＩ．分取用逆相ＨＰＬＣの条件（Ａ）：アジレントのシステムを用いて、フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）のルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ１８逆相カラム（２５０×２１ｍｍ、粒径１０ミクロン）で化合物を精製した。粗製化合物をアセトニトリル：水：ＴＦＡ（７５：２５：０.１）に溶解させた。溶離液の濃度勾配（１２分間かけて０〜５０％アセトニトリル、５０％アセトニトリルで３分間保持、７分間かけて５０〜１００％アセトニトリル、流速４０ｍｌ／分、２２０ｎｍ）により、精製した表題化合物を得た。保持時間（ｔR）＝分。この方法は、実施例１〜２８に用いられた。
【０１５０】
ＸＩＸ．分取用逆相ＨＰＬＣの条件（Ｂ）：ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）のシステムを用いて、フェノメネックスのルナＣ１８（２）逆相カラム（６０×２１.２ｍｍ、粒径１０ミクロン）で化合物を精製した。濃度勾配による溶離は、水中に０.１％トリフルオロ酢酸を含む水溶液とアセトニトリルを用い（典型的には、１５分間かけて２５〜７５％アセトニトリル）、流速は５０ｍＬ／分、ＵＶ回収は２２０ｎｍで行われた。この方法は、実施例２９〜８７で用いられた。
【０１５１】
ＸＸ．分取用逆相ＨＰＬＣの条件（Ｃ）：ギルソンの装置（２１５インジェクター、３３３ポンプ、および１５５ＵＶ／Ｖｉｓ検出器）：バリアン（Ｖａｒｉａｎ）のＣ８逆相カラム（粒径８ｍｍで６０オングストロームの不規則荷重（ｉｒｒｅｇｕｌａｒ  ｌｏａｄ）、直径２１ｍｍ×２５ｃｍ）。粗製化合物は、ジメチルスルホキシド：メタノール（約１：１）に溶解させた。濃度勾配による溶離は、水中に０.１％トリフルオロ酢酸を含む水溶液／アセトニトリルを用いて（典型的には、３０分間かけて２５〜７５％アセトニトリル、７分間かけて９５％アセトニトリル）、流速は２２ｍＬ／分、ＵＶ回収は２５４ｎｍで行われた。保持時間（ｔR）＝分。この方法は、実施例８８〜９４で用いられた。
【０１５２】
ＸＸＩ．順相クロマトグラフィーの条件：選択された中間体の精製法として、フラッシュクロマトグラフィーが用いられた。イスコ（Ｉｓｃｏ）のコンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）Ｓｑ装置：プレパックされた使い捨てのレディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）ＳｉＯ2固定相カラム（４、１２、４０、１２０グラムのサイズ）、選択されたに二溶媒混合物を５〜１２５ｍＬ／分で用いた濃度勾配による溶離、ＵＶ検出（１９０〜７６０ｎｍの範囲）、または一定時間での回収、０.１ｍｍのフローセルパス長を使用した。
【０１５３】
ＸＸＩＩ．マイクロ波加熱装置：反応物のマイクロ波加熱に、パーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザーユニット（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  ｕｎｉｔ、単一モード、２.４５ＧＨｚ、最大３００Ｗ）を利用した。
【０１５４】
ＸＸＩＩＩ．用語および略語：溶媒混合組成物は、体積のパーセンテージまたは体積比で示される。ＮＭＲスペクトルが複雑な場合；特徴的なシグナルのみを報告した。ａｔｍ：大気圧；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル；ＤＣＭ：塩化メチレン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ；Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｈ：時間；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；分：ｍｉｎ．；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｐｓｉ：ポンド／平方インチ；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＡＣＮ：アセトニトリル。
【０１５５】
【化７】
2008516945.tif 000009
【０１５６】
【化８】
2008516945.tif 000010
【実施例】
【０１５７】
実施例１：２−アミノ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム１，Ｂ）
【化９】
2008516945.tif 000011
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のグアニジン塩酸塩（０.３５ｇ，３.７２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムメトキシド（０.１６ｇ，４.０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（スキーム１，Ａ）（０.５ｇ，１.８６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を、マイクロ波で２００℃で１５分間処理した。ＮＭＰを減圧下で除去し、暗いコハク色のシロップ状物を得た。これに、アセトニトリル：水：ＴＦＡ（７５：２５：０.１，１０ｍｌ）を添加し、生じた沈殿を除去した。ろ液をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製した（ｔR＝８.３３）。合わせた精製した分画を凍結乾燥し、表題の化合物を淡褐色の粉末として得た（０.２１ｇ，４０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.64 (s, 3H); 3.14 (d, 1H, J = 16.5 Hz); 3.34 (d, 1H, J = 16.5 Hz); 7.44 (m, 2H); 7.55 (m, 1H); 7.64 (s, 1H)。m/z (ES) 282 M+。
【０１５８】
当業者には当然であるが、環化で用いられるオレフィンは、エステルの多様な集合のうち１種が可能であり、例えばメチル、エチル、イソプロピル、またはｔ−ブチルである。しかしながら、ｔ−ブチルエステルは、環化反応における効率が低い場合がある。このような場合、フィッシャーエステル合成を介して、すなわち濃硫酸：メタノール（１：１０ｖ：ｖ）での処理によって、ｔ−ブチルエステルをメチルエステルに変換することができる。
【０１５９】
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（スキーム１，Ａ）を以下のように製造した。
【０１６０】
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（スキーム１，Ａ）
【化１０】
2008516945.tif 000012
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセタート（６.１９ｇ，２７.６３ｍｍｏｌ）の、−７８℃の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１.６Ｎ，１８.０６ｍＬ，２８.８９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。この混合物に、３’−ブロモアセトフェノン（３.３４ｍＬ，２５.１２ｍｍｏｌｅ）を添加し、この反応液を−７８℃で３０分間で撹拌した。この混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、濁った黄色の油状物を得た。これに、ヘキサン（２５０ｍＬ）を添加し、この反応液を１０分間撹拌した。生じた沈殿を除去し、ろ液を回収し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した（シリカゲル，５：９５の酢酸エチル：ヘキサン）、表題の化合物を薄い透明な黄色の油状物として得た（５.６３ｇ，８３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.44 (s, 3H); 4.10 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 6.17 (s, 1H); 7.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 7.56 (m, 2H); 7.68 (s, 1H)。m/z (ES) 269 M+。
【０１６１】
実施例２：２−アミノ−６−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム２，Ｉ）
【化１１】
2008516945.tif 000013
一般的なスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）の条件による方法Ａ：７：３：２の１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（１.５ｍＬ）中の２−アミノ−６−（３−ブロモ−フェニル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム２，Ｈ）（４７ｍｇ，０.１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１２９ｍｇ，０.３９６ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（２６ｍｇ，０.１７２ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４.６ｍｇ，０.００６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を、マイクロ波で１５０℃で１５分間処理し、その後、溶媒を窒素流下で除去した。この褐色のゴム状物に、ＡＣＮ：水：ＴＦＡ（７５：２５：０.１，２.０ｍｌ）を添加し、生じた沈殿を除去した。ろ液をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製した（保持時間：１４.２分）。合わせた精製した分画を凍結乾燥し、表題の化合物を白色の粉末として得た（２５ｍｇ，４３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d):δ 1.71 (s, 3H); 3.13 (s, 3H); 3.21 (d, 1H, J = 16.5 Hz); 3.59 (d, 1H, J = 16.2 Hz); 3.85 (s, 3H); 6.98 (d, 1H, J = 3.9 Hz); 7.23 (m, 2H); 7.41 (m, 2H); 7.51 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 7.64 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.71 (s, 1H); m/z (APCI+) M+1 (324.17);
LCMS tR 1.97分。
【０１６２】
実施例３：６−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−６−メチル−２−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１２】
2008516945.tif 000014
実施例２のＨＰＬＣ精製により、表題の化合物が白色の粉末として単離された（４.７ｍｇ，１０％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) d 1.77 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.99 (dd, J = 10.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1H) 7.23 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H); m/z (ES+) M+1= 324; LCMS tR = 1.7分。
【０１６３】
２−アミノ−６−（３−ブロモ−フェニル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例４，スキーム２，Ｈ）を以下のように製造した。
【０１６４】
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム２，Ｃ）
【化１３】
2008516945.tif 000015
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルホスホノアセタート（２１.９ｍＬ，０.１１１ｍｏｌ）の−７８℃の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１.６Ｎ，７２.０ｍＬ，０.１１６ｍｏｌ）を添加し、この反応液を−７８℃で１０分間撹拌した。この混合物に、３’−ブロモアセトフェノン（１３.４ｍＬ，０.１００モル）を添加し、この反応液を室温に温め、１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、黄色の固体を得た。これに、ヘキサン（３００ｍＬ）を添加し、固体を１時間摩砕した。この混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を粗製の油として得た（２８.９ｇ）。これを次の反応に直接用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.47 (s, 9H); 2.44 (s, 3H); 6.05 (s, 1H); 7.36 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 7.53 (m, 2H); 7.71 (s, 1H)。
【０１６５】
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸（スキーム２，Ｄ）
【化１４】
2008516945.tif 000016
トリフルオロ酢酸：塩化メチレン（１：１、３００ｍＬ）中の粗製の（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＣ（２８.９ｇ）の溶液を室温で１５分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の黄色の固体をヘキサン（４００ｍＬ）中で摩砕し、ろ過し、真空下で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（８.８７ｇ，３８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 2.46 (s, 3H); 6.11 (s, 1H); 7.37 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 7.53 (m, 2H); 7.72 (t, 1H, J = 1.5 Hz)。
【０１６６】
塩化（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エノイル（スキーム２，Ｅ）
【化１５】
2008516945.tif 000017
塩化メチレン１０ｍＬ中の（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エン酸（スキーム２，Ｄ）（１.００ｇ，４.１４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（４３４μＬ，４.９８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１５μＬ，０.２０７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で撹拌した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を黄色の油状物として得て、これはオフホワイト色の固体に固化した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 2.51 (s, 3H); 6.44 (s, 1H); 7.29 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 7.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.57 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.63 (t, 1H, J = 1.8 Hz)。
【０１６７】
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−ブタ−２−エンアミド（スキーム２，Ｆ）
【化１６】
2008516945.tif 000018
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の臭化シアン（４.２４ｇ，４０.００ｍｍｏｌ）の−６０℃の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（６.３６ｇ，６０.００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２.０Ｍのメチルアミン溶液のＴＨＦ（２０.０ｍＬ，４０.００ｍｍｏｌ）溶液を滴下して添加した。浴温を−２０℃未満に２時間維持した。反応液を、窒素雰囲気下で、セライトを通して冷却ろ過し、ろ液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の塩化（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−ブタ−２−エノイル（スキーム２，Ｅ）（５.１９ｇ，２０.００ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４.２ｍＬ，２４.００ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物を高真空下に一晩置いた。粗製の化合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを用いて、ＤＣＭで溶離して精製し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（４.２９ｇ，７５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 2.44 (s, 3H); 3.22 (s, 3H); 6.65 (s, 1H); 7.42 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.76 (t, 1H, J = 1.8 Hz)。
【０１６８】
６−（３−ブロモ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム２，Ｇ）
【化１７】
2008516945.tif 000019
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−ブタ−２−エンアミド（スキーム２，Ｆ）（１２.７７ｇ，４５.７５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシベンジルアミン（１４.９ｍＬ，１１４.３８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、溶媒を減圧下で除去し、得られた粘性の油状物を高真空下に一晩置いた。粗製の化合物を、シーケンシャルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。第一回目の精製で、シリカゲル上で、ＤＣＭ、２.５：９７.５のＭｅＯＨ：ＤＣＭ、５：９５のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離して、粗生成物（１８.９６ｇ）を得た。２回目の精製は、シリカゲル上で、Ｅｔ2Ｏ、ＥｔＯＡｃ、５：９５のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ、１０：９０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶離して行い、きれいな表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（１５.４８ｇ，８１％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d):δ 1.65 (s, 3H); 3.20 (s, 3H); 3.30 (d, 1H, J = 16.5 Hz); 3.58 (d, 1H, J = 16.8 Hz); 3.78 (s, 3H); 4.97 (dd, 2H, J = 4.8 Hz); 6.96 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.34 (m, 4H); 7.57 (m, 2H); m/z (APCI+) M+1 (416.08); LCMS tR 1.80分。
【０１６９】
実施例４：２−アミノ−６−（３−ブロモ−フェニル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム２，Ｈ）。
【化１８】
2008516945.tif 000020
ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の６−（３−ブロモ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム２，Ｇ）（１５.４８ｇ，３７.１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水５０ｍＬ、続いて硝酸セリウムアンモニウム（６１.１５ｇ，１１１.５５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１８時間撹拌した。セライト（３２ｇ）、続いて炭酸水素ナトリウム（３１.２３ｇ，３７１.８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２時間撹拌した。中間点で追加のセライト（１５ｇ）を添加した。この反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色の固体を高真空下に置いた。粗製物の精製を、シリカゲルを用いて、１５：８５：０.１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ：酢酸で溶離することによって行った。得られたオレンジ色の固体を、メタノールで摩砕し、表題の化合物の第一のバッチを得た。ろ液から溶媒を減圧下で除去し、得られたオレンジ色の固体を、エタノールで摩砕し、表題の化合物の第二のバッチを得た。このバッチを合わせて、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（８.７５ｇ，７９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d):δ 1.64 (s, 3H); 3.14 (s, 3H); 3.19 (d, 1H, J = 16.5 Hz); 3.49 (d, 1H, J = 16.2 Hz); 7.39 (m, 2H); 7.55 (m, 1H); 7.67 (s, 1H); m/z (APCI+) M+1 (296.0); LCMS tR 1.30分。
【０１７０】
いくつかの実施例において、１−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）基は、１−ベンジルアミノ基で置き換えてもよい。この場合、ベンジル基の開裂は、５％ギ酸／メタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃを用いた触媒的水素移動型水素化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）によって達成することができる。（例えば、実施例５，表１）。
【０１７１】
実施例６：２−アミノ−６−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化１９】
2008516945.tif 000021
一般的なスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）の条件による方法Ｂ：バイアル中の実施例４からの固体生成物（４７ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ）に、リン酸三カリウム（８３ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）、５−クロロチオフェン−２−ボロン酸（５５ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ）、および７：３：２の１，２−ジメトキシエタン：水：エタノール（２.０ｍＬ）を添加した。この反応液を密封し、１００℃の浴に１５分間置き、その後、溶媒を真空下で除去した。この褐色のゴム状物に、アセトニトリル：水：ＴＦＡ（７５：２５：０.１，２.０ｍｌ）を添加し、生じた沈殿を除去した。ろ液をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製した（保持時間：１５.０分）。合わせた精製した分画を凍結乾燥し、表題の化合物を白色の粉末として得た（４６ｍｇ，６１％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d):δ 1.68 (s, 3H); 3.12 (s, 3H); 3.21 (d, 1H, J = 16.5 Hz); 3.54 (d, 1H, J = 16.2 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 3.9 Hz); 7.43 (m, 3H); 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.66 (s, 1H); m/z (APCI+) M+1 (334.0); LCMS tR 1.91分。
【０１７２】
以下の化合物を、適切な市販のボロン酸を用いて、上述の実施例１または４の方法に類似した方法を用いて合成した。「方法」の列は、３つの行からなる：第一の行は、用いられたスキーム；第二は、実施例２（Ａ）または実施例６（Ｂ）で説明されたスズキ法；および第三の行は、スズキ法で用いられた臭化アリールである。ＮＡは、臭化アリールとのスズキカップリングが用いられなかったことを意味する。
【０１７３】
【表１】
2008516945.tif 000022
【０１７４】
【表２】
2008516945.tif 000023
【０１７５】
【表３】
2008516945.tif 000024
【０１７６】
【表４】
2008516945.tif 000025
【０１７７】
【表５】
2008516945.tif 000026
【０１７８】
【化２０】
2008516945.tif 000027
【０１７９】
実施例２７：２−アミノ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム３，Ｎ）
【化２１】
2008516945.tif 000028
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ’−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（スキーム３，Ｍ）（０.１６ｇ，０.４７ｍｍｏｌ）の溶液に、７Ｎメタノール含有アンモニア（３ｍＬ，２１.０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を６０℃に３時間加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、コハク色のシロップ状物を得た。これに、アセトニトリル：水：ＴＦＡ（７５：２５：０.１，４ｍｌ）を添加し、生じた沈殿を除去した。ろ液をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製した（保持時間：１３.０３分）。合わせた精製した分画を凍結乾燥し、表題の化合物を白色の粉末として得た（０.０３ｇ，２２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.65 (s, 3H); 3.12 (s, 3H); 3.19 (d, 1H, J = 16.5 Hz); 3.50 (d, 1H, J = 16.5 Hz); 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.67 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.72 (s, 1H)。m/z MS (ES) 286 M+。
【０１８０】
Ｎ’−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（スキーム３，Ｍ）を以下のように製造した。
【０１８１】
（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（スキーム３，Ｊ）
【化２２】
2008516945.tif 000029
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセタート（１１.５ｍＬ，５８.２ｍｍｏｌ）の−７８℃の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１.６Ｎ，３８ｍＬ，６１ｍｍｏｌ）添加し、この反応液を−７８℃で１０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジクロロアセトフェノン（１０.０ｇ，５２.９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応液を室温に温め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体を得た。これに、１：３のＥｔ2Ｏ：ヘキサン４００ｍＬを添加し、固体を１時間摩砕した。生じた沈殿を、セライトでろ過することによって除去し、ろ液を回収し、減圧下で濃縮し、高真空下に置き、表題の化合物を粗製の油状物として得た（１２.１４ｇ）。これを次の反応に直接用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.24 (t, 3H, J = 6.9); 2.48 (s, 3H); 6.22 (s, 1H); 7.50 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.84 (d, 2H, J = 2.1 Hz)。
【０１８２】
実施例２８：２−アミノ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム３，Ｋ）
【化２３】
2008516945.tif 000030
ＮＭＰ（２.０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（スキーム３，Ｊ）（１００ｍｇ，０.３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸グアニジン（１４７ｍｇ，１.５４ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（６２ｍｇ，１.６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を、マイクロ波で、２００℃で１０分間処理した。この反応液から固体をろ過し、ろ液を、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いた精製に直接用いた（保持時間：１２.６分）。合わせた精製した分画を凍結乾燥し、表題の化合物を白色の固体として得た（４９ｍｇ，３３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d):δ 1.65 (s, 3H); 3.17 (m, 1H); 3.36 (d, 1H, J = 16.5 Hz); 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.70 (m, 2H); m/z (+ES) M+1 (271.98); LCMS tR 1.35分。
【０１８３】
Ｎ’−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（スキーム３，Ｌ）
【化２４】
2008516945.tif 000031
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例２８（０.２５ｇ，０.９４ｍｍｏｌ）の周囲温度の撹拌溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０.１６ｍＬ，１.１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、薄黄色の油状物を得た。この油状物をエーテルで摩砕（２×２０ｍＬ）して精製し、表題の化合物を無色透明の油状物として得た（０.３０ｇ，９９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.67 (s, 3H); 3.11-3.17 (br s, 4H); 3.20-3.29 (br s, 4H); 7.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.76 (s, 1H); 8.56 (s, 1H)。m/z (ES) 327 M+。
【０１８４】
Ｎ’−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１，４−ジメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（スキーム３，Ｍ）
【化２５】
2008516945.tif 000032
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のＮ’−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（スキーム３，Ｌ）（０.３１ｇ，０.９４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０.１４ｇ，１.０３ｍｍｏｌ）の周囲温度の撹拌溶液に、ヨードメタン（０.０６ｍＬ，１.０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１８時間撹拌した。この混合物に、追加の炭酸カリウム（０.１４ｇ，１.０３ｍｍｏｌｅ）、およびヨードメタン（０.０６ｍＬ，１.０３ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応液を周囲温度でさらに１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、濁った黄色の油状物を得た。これにヘキサン（２５０ｍＬ）を添加し、反応液を１０分間撹拌した。生じた沈殿を除去し、ろ液を回収し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した（シリカゲル，５：９５の酢酸エチル：ヘキサン）、表題の化合物を薄い透明な黄色の油状物として得た（５.６３ｇ，８３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.67 (s, 3H); 3.11 (s, 3H); 3.19 (s, 3H); 3.22 (d, 1H, J = 16.5 Hz); 3.36 (s, 3H); 3.57 (d, 1H, J = 16.5 Hz); 7.49 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.82 (s, 1H); 8.65 (s, 1H)。m/z (ES) 341 M+。
【０１８５】
【化２６】
2008516945.tif 000033
【０１８６】
【化２７】
2008516945.tif 000034
【０１８７】
【化２８】
2008516945.tif 000035
【０１８８】
実施例２９：２−アミノ−６−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキーム４，Ｄ）
【化２９】
2008516945.tif 000036
この物質をスキーム４に従って製造した。ＤＭＦ（４１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６.７ｇ，２３ｍｍｏｌ）（スキーム４，Ｃ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２.８ｇ，２０ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（１.３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を３日間撹拌させ、次に、さらに追加の炭酸カリウム（０.９４ｇ，７ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（０.４３ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を一晩撹拌させ、次に、さらに追加の炭酸カリウム（０.９４ｇ，７ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（０.４３ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を再度、一晩撹拌させ、次に、大量の水（約８Ｌ）に添加した。物質をジエチルエーテルに抽出し（６×２００ｍＬ）、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた固体の一部（３.０ｇ）を塩化メチレン（２６０ｍＬ）中で撹拌し、次に、ろ過して、所望の生成物を白色の固体として得た（２.２ｇ，９２％）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6):δ 7.43 (s, 1H), 7.37 (多重項, 1H), 7.24 (多重項, 2H), 7.07 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 7.7Hz), 2.54 (t, 2H, J = 8.5 Hz); m/z (APCI) 308 (MH+), HRMS (ES) M+, 測定値：308.0348; C13H14BrN3Oは、308.0398を必要とする。
【０１８９】
２−アミノ−６−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキーム４，Ｃ）を以下のように製造した。
【０１９０】
エチル５−（３−ブロモフェニル）−３−オキソペンタノアート（スキーム４，Ｂ）
【化３０】
2008516945.tif 000037
丸底フラスコに、塩化マグネシウム（１０.４ｇ，１０９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５８０ｍＬ）、マロン酸カリウム（１５.６ｇ，９２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｌａｍｉｎｅ）（１９.５ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を添加した。それとは別に、３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸（１０ｇ，４４ｍｍｏｌ）（スキーム４，Ａ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、これに、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（７.８ｇ，４８ｍｍｏｌ）を添加した。これら両方を約２.５時間撹拌させ、次に、ＭｇＣｌ2、カリウムエチルマロネート、およびＥｔ3Ｎの混合物に３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸／ＣＤＩ溶液を滴下して添加した。この反応液を一晩撹拌し、次に、９０℃で３時間加熱した。次に、これを室温に冷まし、ろ過し、アセトニトリルでリンスした（３×１００ｍＬ）。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、次に、塩化メチレンと水とで分配した。生成物を塩化メチレン層に抽出し、次に、これを１０％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た（９.７２ｇ，７５％）。この物質を精製しないで用いた。
【０１９１】
２−アミノ−６−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキーム４，Ｃ）
【化３１】
2008516945.tif 000038
エタノール（１２０ｍＬ）中のエチル５−（３−ブロモフェニル）−３−オキソペンタノアート（９.７２ｇ，３２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸グアニジン（２.９ｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を還流下で一晩加熱した。この反応液を冷却させ、次に、得られた固体をろ過によって回収し、エタノール（２０ｍＬ）でリンスした。固体を高真空下で乾燥させ、所望の生成物を白色の固体として得た（６.８ｇ，７１％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (多重項, 1H), 7.23 (多重項, 2H), 6.46 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.1 Hz, 2H); m/z (APCI) 294 (MH+)。
【０１９２】
実施例３０：２−アミノ−６−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３２】
2008516945.tif 000039
この化合物を、２−アミノ−６−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンに関して説明されている方法に従って製造した（ただし、３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸の代わりに３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸を用いた）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (多重項, 2H), 7.15 (多重項, 1H), 7.07 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 8.4 Hz, 2H); m/z (APCI) 308.2 (MH+), HRMS (ES) M+, 測定値：308.037; C13H14BrN3Oは、308.0398を必要とする。
【０１９３】
実施例３１：２−アミノ−６−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３】
2008516945.tif 000040
この化合物を、２−アミノ−６−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンに関して説明されている方法に従って製造した（ただし、３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸の代わりに３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸を用いた）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H); m/z (APCI) 294 (MH+), HRMS (ES) M+, 測定値:308.0388; C13H14BrN3Oは、308.0398を必要とする。
【０１９４】
実施例３２：２−アミノ−６−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エチル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３４】
2008516945.tif 000041
この化合物を、２−アミノ−６−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンに関して説明されている方法に従って製造した（ただし、２−アミノ−６−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの代わりに２−アミノ−６−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを用いた）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.40 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (mult, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 9.0 Hz, 2H); ); m/z (APCI) 269 (MH+)。
【０１９５】
実施例３３：２−アミノ−６−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３５】
2008516945.tif 000042
アルゴン下で、エチル５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソペンタノアート（約６５％の純度であり、主要な不純物として過剰に還元された生成物）（２０ｇ，７７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１６０ｍＬ）に溶解し、これに炭酸グアニジン（９.０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を還流下で一晩加熱し、次に、エタノールの残留量が約５０ｍＬになるまで濃縮した。これに水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を３時間撹拌した。得られた固体をろ過によって回収し、水（約５０ｍＬ）でリンスし、次に、高真空下で、６０℃で一晩乾燥し、所望の生成物を黄色の固体として得た（７.９ｇ，６２％）。残りのバッチ（２.４ｇ，１９％）は、ろ液からゆっくり結晶化させた。1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 2.93 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.9 Hz, 2H); m/z (APCI) 255 (MH+)。
【０１９６】
エチル５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソペンタノアート（スキーム５，Ｃ）を以下のように製造した。
【０１９７】
エチル（４Ｅ）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソペンタ−４−エノアート（スキーム５，Ｂ）
【化３６】
2008516945.tif 000043
６−ホルミルインドール（１５ｇ，１０３ｍｍｏｌ）（スキーム５，Ａ）を、アルゴン下で乾燥ＴＨＦ（４１０ｍＬ）に溶解し、これに、塩化［３−（エトキシカルボニル）−２−オキソプロピル］トリフェニルホスホニウム（６６ｇ，１５５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を５℃に冷却した。次に、水素化ナトリウム（６０％，６.５ｇ，４１２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて一部ずつ添加し、冷却浴を取り除き、この反応液を一晩撹拌させた。さらに追加の水素化ナトリウム（６０％，４.１ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を２時間撹拌させ、次に、さらに追加の塩化［３−（エトキシカルボニル）−２−オキソプロピル］トリフェニルホスホニウム（２２ｇ，５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を再度、一晩撹拌させ、５℃に冷却し、これに、飽和塩化アンモニウム水（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、生成物を有機相に抽出した。次にこれを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０％酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を油状物として得て、この油状物は後に固化した（２０.６ｇ，７８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 7.79 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (多重項, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); m/z (ES) 256 (M-H)-。
【０１９８】
エチル５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソペンタノアート（スキーム５，Ｃ）
【化３７】
2008516945.tif 000044
アルゴン下で、エチル（４Ｅ）−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソペンタ−４−エノアート（２０.６ｇ，８０ｍｍｏｌ）（スキーム５，Ｂ）を、エタノール（１６０ｍＬ）に溶解した。アルゴンで脱気して溶媒を除き、次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４.２５ｇ，４.０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１気圧の水素下に置き、激しく２時間撹拌した。次に、これをセライトでろ過して、エタノールでリンスし、次に、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た（２０ｇ，６５％の純度であり、その残部は、過剰に還元された物質）；ｍ／ｚ（ＥＳ）２５８（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９９】
実施例３４：２−アミノ−３−メチル−６−［２−（２−ナフチル）エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３８】
2008516945.tif 000045
この化合物を、２−アミノ−６−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンに関して説明されている方法に従って製造した（ただし、エチル５−（３−ブロモフェニル）−３−オキソペンタノアートの代わりにエチル５−（２−ナフチル）−３−オキソペンタノアートを用いた）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 2H), 7.86 (多重項, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (多重項, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H); m/z (APCI) 280 (MH+), HRMS (ES) M+, 測定値:280.1417; C17H17N3Oは、280.145を必要とする。
【０２００】
エチル５−（２−ナフチル）−３−オキソペンタノアートを以下のように製造した。
【化３９】
2008516945.tif 000046
窒素下で、ジイソプロピルアミン（８.７ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、これに、Ｎ−ブチルリチウム（ｂｕｔｌｙｌｌｉｔｈｉｍ）（１.６Ｍ、３.８ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた溶液をエチルアセトアセタート（３.８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）に添加し、０℃で約２５分間撹拌させた。次に、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）ナフタレン（６.６ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液を約４５分間かけて添加した。この反応液を０℃で３時間撹拌させ、次に、濃ＨＣｌ（５.２ｍＬ）、水（１４ｍＬ）、およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）の混合物でクエンチした。混合物を２０分間撹拌した。次に、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水層を再度ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で約１０回洗浄し（１０×１００ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーで溶離液として塩化メチレン／ヘキサンを用いて精製し、所望の生成物を淡黄色の液体として得た（２.８３ｇ，３６％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (多重項, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (多重項, 2H), 7.31 (多重項, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.08 (多重項, 2H), 2.97 (多重項, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); m/z (APCI) 293 (MNa+)。
【０２０１】
実施例３５：２−アミノ−３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４０】
2008516945.tif 000047
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１.０ｇ，３.９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０.８２ｇ，５.９１ｍｍｏｌ）、および２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（０.５７ｍＬ，５.５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を９０℃で２時間加熱し、ヨウ化ナトリウム（０.０３ｇ，０.２ｍｍｏｌ）を添加し、次に、この混合物を１００℃で一晩加熱した。温度を２時間かけて１１０℃に高め、次に、さらに２時間かけて１２０℃に高めた。次に、温度を１００℃に低くし、追加量の２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（０.０８ｍＬ，０.８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０.１１ｇ，０.８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を８時間撹拌し、冷却し、次に、減圧下で濃縮した。これを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、再度減圧下で濃縮した。得られた材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン，１％メタノール／酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を固体として得た（３７０ｍｇ，２８％）。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.87 (多重項, 1H), 6.35 (多重項, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.09 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.93 (多重項, 4H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H); m/z (APCI) 341 (MH+), HRMS (ES) M+, 測定値:341.1595; C18H20N4O3は341.1613を必要とする。
【０２０２】
実施例３６：２−アミノ−３−メチル−６−｛２−［３−（２−チエニル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４１】
2008516945.tif 000048
２−アミノ−６−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０.１５ｇ，０.４９ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン／水／エタノールの溶液（７：３：２の比率，４ｍＬ）と合わせた。次に、チオフェン−２−ボロン酸（０.０８１ｇ，０.６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.３２ｇ，０.９７ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.０１７ｇ，０.０２４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をマイクロ波で、１５０℃で１５分間加熱した。次に、不溶性物質を、ろ過によって除去し、溶液を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物を白色の固体として得た（７０ｍｇ，４５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 2H), 7.52 (多重項, 4H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (多重項, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H); m/z (APCI) 312 (MH+)。
【０２０３】
以下の化合物を、示した臭化アリール前駆体と共に適切なボロン酸を用いて、上述の実施例３６の方法に類似した方法を用いて合成した。
【０２０４】
【表６】
2008516945.tif 000049
【０２０５】
【表７】
2008516945.tif 000050
【０２０６】
【表８】
2008516945.tif 000051
【０２０７】
【表９】
2008516945.tif 000052
【０２０８】
【表１０】
2008516945.tif 000053
【０２０９】
【表１１】
2008516945.tif 000054
【０２１０】
【表１２】
2008516945.tif 000055
【０２１１】
【表１３】
2008516945.tif 000056
【０２１２】
実施例７１：Ｎ−｛２−［２−アミノ−４−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］エチル｝アセトアミド（スキーム６，Ｉ）
【化４２】
2008516945.tif 000057
この物質をスキーム６に従って製造した。ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍＬ）中の２−アミノ−３−（２−アミノエチル）−６−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ，ビスＴＦＡ塩として０.０７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３３μＬ，０.２４ｍｍｏｌ）、次に、塩化アセチル（５.７μＬ，０.０８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を１５分間撹拌し、次に、濃縮して、ＣＨ2Ｃｌ2を除去した。次に、ＥｔＯＨ（０.５ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）を添加し、この物質を、逆相ＨＰＬＣによって精製し（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／０.１％ＴＦＡ）、所望の生成物を白色の固体として得た（２０ｍｇ，７７％）。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) δ 7.60 (s, 1H), 7.55 (多重項, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.50 (多重項, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H); m/z (APCI) 367 (MH+)。
【０２１３】
２−アミノ−３−（２−アミノ−エチル）−６−［２−（３−フラン−２−イル−フェニル）−エチル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム６，Ｈ）を以下のように製造した。
【０２１４】
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（スキーム６，Ａ）
【化４３】
2008516945.tif 000058
ＤＣＭ（３００.０ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−プロピオン酸（２５.０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１１.９ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）と、２滴のＤＭＦを添加した。２時間撹拌した後、この溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。この溶液に、エタノール（８０ｍＬ）を滴下して添加し、室温で４時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、生成物を定量的な収率で得た。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.45 (s, 1H), 7.38 (mult 1H), 7.24 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H); m/z (APCI) 258 (MH+)。
【０２１５】
３−（３−フラン−２−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（スキーム６，Ｂ）
【化４４】
2008516945.tif 000059
ジオキサン（３３８ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１３.０ｇ，５０.５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）フラン（９.５ｍＬ，３０.３ｍｍｏｌ，０.６当量）、およびジクロロ−ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２.４８ｇ，３.５３ｍｍｏｌ，０.０７当量）を添加した。この混合物を１００℃で２０分間加熱した。次に、２−（トリブチルスタンニル）フラン（９.５ｍＬ，３０.３ｍｍｏｌ，０.６当量）を、出発物質が消費されるまで２０分間の間隔で一部ずつ添加した。この溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン，ヘキサン：ＤＣＭ；９.５／０.５ＤＣＭ，ヘキサン：ＤＣＭ；４／１，ヘキサン：ＤＣＭ；１／１）、所望の生成物を黄色／褐色の固体として得た（１１.１６ｇ，４５.６８ｍｍｏｌ，９０％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (mult 1H), 7.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 8.0 Hz, 3H); m/z (APCI) 245 (MH+)。
【０２１６】
３−（３−フラン−２−イル−フェニル）−プロピオン酸エステル（スキーム６，Ｃ）
【化４５】
2008516945.tif 000060
ＴＨＦ（４３８ｍＬ）、および水（２１８ｍＬ）中の３−（３−フラン−２−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２３.２３ｇ，９５.０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４.３８ｇ，１０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。一晩撹拌した後に、この混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、水相をＨＣｌの添加によって酸性化し、ＤＣＭで洗浄した。このＤＣＭ溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、望ましい生成物を黄色の固体として得た（１８.３２ｇ，８４.７２ｍｍｏｌ，９０％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H); m/z (APCI) 217 (MH+)
【０２１７】
５−（３−フラン−２−イル−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（スキーム６，Ｄ）
【化４６】
2008516945.tif 000061
この物質を、エチル５−（３−ブロモフェニル）−３−オキソペンタノアートに関して説明されている手法に従って製造し（ただし、３−（３−ブロモフェニル）プロピオン酸の代わりに３−（３−フラン−２−イル−フェニル）−プロピオン酸エステルを用いた）、所望の生成物を得た（１１.６９ｇ，４０.８３mmol，４８%）。1H NMR (300. MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.58 (mult, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.87 (mult, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); m/z (APCI) 287 (MH+)。
【０２１８】
２−アミノ−６−［２−（３−フラン−２−イル−フェニル）−エチル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム６，Ｅ）
【化４７】
2008516945.tif 000062
この物質を、２−アミノ−６−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに関して記載されている手法に従って製造し（ただし、エチル５−（３−ブロモフェニル）−３−オキソペンタノアートの代わりに５−（３−フラン−２−イル−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを用いた）、所望の生成物を淡褐色の固体として得た（８.８６ｇ，３１.４ｍｍｏｌ，７７％）。1H NMR (300. MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.56 (多重項, 4H), 5.40 (s, 1H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H); m/z (APCI) 282 (MH+)。
【０２１９】
Ｎ’−（４−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（スキーム６，Ｆ）
【化４８】
2008516945.tif 000063
窒素下のＤＭＦ（５４ｍＬ）中の２−アミノ−６−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５.０ｇ，１７.８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、で、ＤＭＦジメチルアセタール（３.５ｍＬ，２６.７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を一晩撹拌させ、次に、Ｈ2Ｏ（０.５ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。次に、得られた物質をＣＨ3ＣＮに溶解させ、再度、減圧下で濃縮し、所望の生成物をゴム状物として得た（定量的な収率）。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 7.52 (多重項, 3H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (多重項, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (多重項, 2H), 2.78 (多重項, 2H); m/z (APCI) 337 (MH+)。
【０２２０】
ベンジル｛２−［２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−４−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］エチル｝カルバマート（スキーム６，Ｇ）
【化４９】
2008516945.tif 000064
窒素雰囲気下のＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮ’−（４−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（４.０ｇ，１１.９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（４.６ｇ，２３.８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６.２ｇ，２３.８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１０分間撹拌し、次に、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（３.７ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０.５時間撹拌した。添加の後、穏やかな発熱が起こった。この物質を精製しないで用いた。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）５１４（ＭＨ+）。
【０２２１】
２−アミノ−３−（２−アミノエチル）−６−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキーム６，Ｈ）
【化５０】
2008516945.tif 000065
ベンジル｛２−［２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−４−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］エチル｝カルバマート（１１.９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＥｔＯＨに溶解した。この溶液を窒素で脱気し、次に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，４.０ｇ）を添加し、この混合物を１気圧の水素下に置いた。この反応液を激しく２.５時間撹拌し、ろ過によって触媒を除去し、残存する溶液を減圧下で濃縮した。次に、残留物を、ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、これにＮＨ4ＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、この反応液を、密封容器中で、７０℃で６時間加熱した。次に、これを冷却し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭと１ＮのＨＣｌ水とで分配した。相を分離し、水相を再度ＤＣＭで洗浄した。次に、水相を５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。次に、有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ，０.１％ＴＦＡを含む）、所望の生成物を白色の固体として得た（２.７ｇのビスＴＦＡ塩，３工程；４０％）。1H NMR (300 MHz, d3-MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.54 (多重項, 2H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.50 (多重項, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.29 (多重項, 2H), 3.25 (多重項, 2H), 3.01 (多重項, 2H), 2.83 (多重項, 2H); m/z (APCI) 325 (MH+)。
【０２２２】
以下の化合物を、実施例７１で記載されている手法に従って、２−アミノ−３−（２−アミノエチル）−６−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキーム６，Ｈ）と、適切な酸塩化物との反応によって製造した。
【０２２３】
【表１４】
2008516945.tif 000066
【０２２４】
【表１５】
2008516945.tif 000067
【０２２５】
【表１６】
2008516945.tif 000068
【０２２６】
実施例７９：２−アミノ−３−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−６−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化５１】
2008516945.tif 000069
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の２−アミノ−３−（２−アミノエチル）−６−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキーム６，Ｈ）（４０ｍｇ，０.０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（７.７ｍｇ，０.０７３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（１４.７ｍｇ，０.１４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＮａＢＨ3ＣＮ（６.９ｍｇ，０.１０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、３０分間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって０.１％ＴＦＡと共に水／アセトニトリルを用いて精製し、所望の生成物を白色の固体として得た（６.０ｍｇ，０.０１５ｍｍｏｌ，２０％）。1H NMR (300. MHz, DMSO) δ 7.73 (s, 1H), 7.50 (多重項, 9H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.59 (多重項, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.18 (多重項, 5H), 3.17 (多重項, 2H), 2.92 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.1 Hz, 2H); m/z (APCI) 415 (MH+)。
【０２２７】
【表１７】
2008516945.tif 000070
【０２２８】
実施例８１：２−（｛３’−［２−（２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）エチル］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）エチルアセテート
【化５２】
2008516945.tif 000071
ＤＭＦ（２.６０ｍＬ）中の２−アミノ−６−［２−（３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）エチル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例４５）（８０ｍｇ，０.２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０.０３４４ｇ，０.２４８９ｍｍｏｌ）、酢酸２−ブロモエチル（０.４２ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。追加のＫ2ＣＯ3と酢酸２−ブロモエチル（追加の１当量）を、出発物質が消費されるまで６時間毎に添加した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣで０.１％ＴＦＡと共に水／アセトニトリルを用いて精製し、所望の生成物を白色の固体として得た（２４ｍｇ，０.０５９ｍｍｏｌ，２４％）。1H NMR (300. MHz, DMSO) δ 7.48 (多重項, 2H), 7.36 (多重項, 2H), 7.20 (多重項, 3H), 7.06 (s, 2H), 6.95 (多重項, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.36 (多重項, 2H), 4.27 (多重項, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H); m/z (APCI) 408 (MH+)。
【０２２９】
実施例８２：２−アミノ−６−｛２−［３’−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エチル｝−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化５３】
2008516945.tif 000072
ＣＨ3ＣＮ（０.２００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（０.２００ｍＬ）中の酢酸２−（｛３’−［２−（２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）エチル］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）エチル（実施例８１）（１０ｍｇ，０.０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（０.０２４６ｍＬ）を添加した。４時間後に、追加の１ＮのＮａＯＨ（０.０１４０ｍＬ）を添加した。この混合物を１ＮのＡｃＯＨ（０.０３８６ｍＬ）の添加によって中和し、逆相ＨＰＬＣによって０.１％ＴＦＡと共に水／アセトニトリルを用いて精製し、所望の生成物を白色の固体として得た（７ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ，７８％）。1H NMR (300. MHz, DMSO) δ 7.47 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18 (多重項, 3H), 7.05 (s, 2H), 6.93 (多重項, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.06 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H); m/z (APCI) 366 (MH+)。
【０２３０】
実施例８３：２−アミノ−６−｛２−［３’−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エチル｝−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化５４】
2008516945.tif 000073
この化合物を、２−（｛３’−［２−（２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）エチル］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝オキシ）エチルアセテート（実施例８１）に関して記載されている方法に従って製造し（ただし、酢酸２−ブロモエチルの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテルを用いた）、所望の生成物を白色の固体として得た（３０ｍｇ，０.０７９ｍｍｏｌ，３２％）。1H NMR (300. MHz, DMSO) δ 7.47 (多重項, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 (多重項, 3H), 7.05 (s, 2H), 6.93 (多重項, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.17 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H); m/z (APCI) 380 (MH+)。
【０２３１】
実施例８４：２−（｛３’−［２−（２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝オキシ）エチルアセテート
【化５５】
2008516945.tif 000074
ＤＭＦ（２.６０ｍＬ）中の２−アミノ−６−［２−（４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）エチル］−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例５４）（０.８０ｇ，０.２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０.０３４４ｇ，０.２４８９ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルアセタート（０.０４１６ｇ，０.２４８９ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。追加のＫ2ＣＯ3と２−ブロモエチルアセタート（６時間毎に１当量）を出発物質が消費されるまで添加した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣで０.１％ＴＦＡと共に水／アセトニトリルを用いて精製し、所望の生成物を白色の固体として得た（３４.０ｍｇ，０.０８４ｍｍｏｌ，３４％）。1H NMR (300. MHz, DMSO) δ 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (多重項, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 5.53 (s, 1H), 4.35 (多重項, 2H), 4.23 (多重項, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H); m/z (APCI) 408 (MH+)。
【０２３２】
実施例８５：２−アミノ−６−｛２−［４’−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］エチル｝−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化５６】
2008516945.tif 000075
この化合物を、２−（｛３’−［２−（２−アミノ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝オキシ）エチルアセテート（実施例８４）に関して記載されている方法に従って製造し（ただし、酢酸２−ブロモエチルの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテルを用いた）、所望の生成物を白色の固体として得た（１６.０ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ，１７％）。1H NMR (300. MHz, DMSO) δ 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (多重項, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 5.53 (s, 1H), 4.13 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H); m/z (APCI) 380 (MH+)。
【０２３３】
実施例８６：２−アミノ−３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化５７】
2008516945.tif 000076
ＤＭＦ（２.０ｍＬ）中の２−アミノ−６−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキーム６，Ｅ）（６０ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３０ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）、ベンジル−２−ブロモエチルエーテル（４６ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。追加のＫ2ＣＯ3（３０ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）、ベンジル−２−ブロモエチルエーテル（４６ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、出発物質が消費されるまで撹拌し続けた。この混合物を、逆相ＨＰＬＣで０.１％ＴＦＡと共に水／アセトニトリルを用いて精製し、所望の生成物を白色の固体として得た（１４ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ，１６％）。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (多重項, 6H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H); m/z (APCI) 416 (MH+), HRMS (ES) M+, 測定値:416.1959; C25H25N3O3は、416.1974を必要とする。
【０２３４】
【化５８】
2008516945.tif 000077
【０２３５】
実施例：８７：２−アミノ−３−メチル−６−（３’−メチル−ビフェニル−３−イルメチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム７，Ｄ）
【化５９】
2008516945.tif 000078
厚肉のガラスバイアルに、撹拌棒、２−アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム７，Ｃ）（６０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）、３−メチルフェニルボロン酸（２６ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２.７ｍｇ，０.００３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２３ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（７：３：２−約５ｍＬ）を入れた。クリンプシールし（ｃｒｉｍｐ  ｓｅａｌｅｄ）、１５０℃で５分間マイクロ波照射して処理した。得られた黒色のスラリーをセライトと０.７μｍのＧＭＦフィルターでろ過し、ＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄し、次に、真空で濃縮した。得られた残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製（ｔR＝１１.１分）で処理した。適切な分画を遠心で蒸発させて濃縮し、表題の化合物の白色のトリフルオロ酢酸塩を得た（６２ｍｇ，７８％）。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 2.40 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 2H); m/z (APCI+) M+1 = 306.2; LCMS tR = 1.81分。
【０２３６】
２−アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム７，Ｃ）を以下のように製造した。
【０２３７】
４−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（スキーム７，Ａ）
【化６０】
2008516945.tif 000079
周囲温度の無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中のマロン酸カリウム（７.４２ｇ，４３.６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（９.０ｍＬ，６４.４ｍｍｏｌ）、および塩化マグネシウム（４.９４ｇ，５１.９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌し続け、その後、乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中での３−ブロモフェニル酢酸（４.４７ｇ，２０.８ｍｍｏｌ）と、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４.０４ｇ，２４.９ｍｍｏｌ）との反応の２０分間前に製造した、前記と同じ溶媒（６０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）エタン酸イミダゾリドを迅速に添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌させ、続いて還流下で１.５時間加熱し、その後、５℃で約１３％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。透明な二相の混合物を分離し、有機層をロータリーエバポレーションで濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル（８０ｍＬ）で処理し、一方、水性の残部をさらに、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）、ブライン中（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次に、真空で濃縮し、所望の４−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（スキーム７，Ａ）を透明な黄色の油状物として得た（５.９３ｇ，定量的）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.13-7.26 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H); m/z (ES+) M+1 = 285.0; LCMS tR = 2.52分。
【０２３８】
２−アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム７，Ｂ）
【化６１】
2008516945.tif 000080
エタノール（６０ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（スキーム７，Ａ）（５.９３ｇ，２０.８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸グアニジン（２.０６ｇ，１１.４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を還流下で１６時間加熱した。ロータリーエバポレーションで約半分の体積に濃縮し、冷却し、得られた固体をろ過によって回収し、冷エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。沈殿を高真空下３０℃で一晩乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（４.８ｇ，８３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 10.61 (s, 1H); m/z (ES+) M+1 = 280.0 LCMS tR = 1.28分。
【０２３９】
アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム７，Ｃ）
【化６２】
2008516945.tif 000081
無水エタノール（３５ｍＬ）中の２−アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム７，Ｂ）（１.６３ｇ，５.８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固体の水酸化カリウム（５８９ｍｇ，１０.５ｍｍｏｌ）を添加し、均一な溶液が得られるまでこれを撹拌した。ヨードメタン（１.３１ｍＬ，２０.９ｍｍｏｌ）を一度に（ｉｎ  ｏｎｅ  ｐｏｒｔｉｏｎ）添加し、この反応液を密封した試験管中で７８℃に１７時間加熱した。完了後、真空で濃縮し、薄黄色の残留物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2−４０ｇ；濃度勾配による溶離：６０ｍＬ／分で０.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を３分間、続いて０.５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を２４分間かけて）で処理し、２−アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム７，Ｃ）を白色の固体として得た（１.３ｇ，７６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.46 (s, 1H); m/z (ES+) M+1 = 294.0 LCMS tR = 1.39分。
【０２４０】
以下の化合物を、臭化アリール前駆体（スキーム７，Ｃ）と共に適切なボロン酸を用いて、前述の実施例８７の方法に類似した方法を用いて合成した。
【０２４１】
【表１８】
2008516945.tif 000082
【０２４２】
【表１９】
2008516945.tif 000083
【０２４３】
実施例９４：２−アミノ−６−［２−［３−（３−メトキシフェニル）フェニル］エチル］−３−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６３】
2008516945.tif 000084
Ｎａｈｍ等，Ｔｅｔ.  Ｌｅｔｔ，１９８１，２２，３８１５〜３８１８に従って、適切な有機金属化合物との標準的なワインレブアミド置換物質を用いて製造されたケトンを用いて、スキーム２に従って製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ 2.27 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 36.4, 16.3 Hz, 2H),
3.83 (s, 3H), 6.94 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.47 (m, 6H); m/z (APCI+) M+1 (414); LCMS tR = 2.37分。
【０２４４】
実施例９５：２−アミノ−６−［３−（３−メトキシフェニル）フェニル］−３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６４】
2008516945.tif 000085
Ｋｏｇｏｎ等，Ｌｅｉｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ，１９９２，８，８７９〜８８２に記載の方法に従って臭素化剤としてＮＢＳを用いて製造されたケトンを用いて、スキーム２に従って製造された。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ 3.18 (s, 3H), 3.75 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.02 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.93 (s, 1H); m/z (APCI+) M+1 (378); LCMS tR = 2.05分。
【０２４５】
実施例９６：（Ｒ）−２−アミノ−６−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６５】
2008516945.tif 000086
スキーム２に従って製造されたラセミ体の２−アミノ−６−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−エチル］−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例２５の表題の化合物）１６５ｍｇをメタノールに溶解し、鏡像異性体を、分取用超臨界流体クロマトグラフィー（分取用ＳＦＣ）システム（保持時間：３.７８分）で以下の条件を用いて分離した：２１×２５０ｍｍのキラルパックＡＳ−Ｈ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ）５ミクロンカラム、５０.０ｍＬ／分、１５：８５（０.５％ジメチルエチルアミンを含むメタノール）：超臨界二酸化炭素、ＵＶ−２６０ｎｍ。ジーンバック・エバポレーター（Ｇｅｎｅｖａｃ  ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で生成物分画から溶媒を除去し、ろう状の固体を得た。次に、この固体をアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）のＲＰ−ＨＰＬＣ（保持時間：１５.５８分）で精製した。合わせた精製した分画を凍結乾燥し、表題の化合物を白色の粉末として得た（０.０３６ｇ，２２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.36 (s, 3H), 1.93 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.95 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), m/z (APCI+) M+1 (352);
ＬＣ  ＲＴ  １.９８分、分析用キラルＳＣＦ  ＲＴ  ４.３６分間、＞９９％ｅｅ  条件：４.６×２５０ｍｍのキラルパックＡＳ−Ｈ５ミクロンカラム、２.２０ｍＬ／分、１５：８５（０.５％ジメチルエチルアミンを含むメタノール）：超臨界二酸化炭素、ＵＶ−２６０ｎｍ。
【０２４６】
以下の化合物を、上述の実施例９４および９５方法に類似した方法を用いて、適切な出発物質を用いて合成した。
【０２４７】
【表２０】
2008516945.tif 000087
【０２４８】
【表２１】
2008516945.tif 000088
【０２４９】
【表２２】
2008516945.tif 000089
【０２５０】
【表２３】
2008516945.tif 000090
【０２５１】
【化６６】
2008516945.tif 000091
【０２５２】
実施例１１３：２−アミノ−６−（４’−エチルビフェニル−３−イル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化６７】
2008516945.tif 000092
表題の化合物を、スキーム８に示される方法に従って製造した。１，２−ジメトキシエタン／水／エタノール（７：３：２ｖ／ｖ）２ｍＬ中の２−アミノ−６−（３−ブロモフェニル）−３，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０.１６９ｍｍｏｌ）の溶液を、４−エチルフェニルボロン酸（５１ｍｇ，０.３３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９０ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）、および二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を１００℃で１５分間加熱し、次に、室温に冷した。パラジウムの捕捉剤としてＳｉ−ＴＡＡｃＯＨ樹脂（シリサイクル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ），１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、次にろ過した。ジーンバックＨＴ−４で揮発成分を蒸発させ、残留物を、ＭＳ接続ＬＣＭＳによって精製し［ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）のエクステラ（Ｅｘｔｅｒｒａ）カラム、３０×１００ｍｍ、５μ、２.５ｍＭ炭酸アンモニウムで緩衝化した１２〜８８％アセトニトリル／水で、５２ｍＬ／分で溶離］、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た。（２３ｍｇ，４３％）。1H NMR (500.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 3.55 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０２５３】
以下の表７に記載の化合物を、上述の実施例１１３の方法に類似した方法を用いて適切な利用可能なボロン酸を用いて合成した。
【表２４】
2008516945.tif 000093
【０２５４】
【表２５】
2008516945.tif 000094
【０２５５】
【表２６】
2008516945.tif 000095
【０２５６】
【表２７】
2008516945.tif 000096
【０２５７】
【表２８】
2008516945.tif 000097
【０２５８】
【表２９】
2008516945.tif 000098
【０２５９】
【表３０】
2008516945.tif 000099
【０２６０】
【表３１】
2008516945.tif 000100
【０２６１】
【表３２】
2008516945.tif 000101
【０２６２】
【表３３】
2008516945.tif 000102
【０２６３】
【表３４】
2008516945.tif 000103
【０２６４】
【表３５】
2008516945.tif 000104
【０２６５】
【表３６】
2008516945.tif 000105
【０２６６】
【表３７】
2008516945.tif 000106
【０２６７】
【表３８】
2008516945.tif 000107
【０２６８】
【表３９】
2008516945.tif 000108
【０２６９】
【表４０】
2008516945.tif 000109
【０２７０】
【表４１】
2008516945.tif 000110
【０２７１】
【表４２】
2008516945.tif 000111
【０２７２】
【表４３】
2008516945.tif 000112
【０２７３】
【表４４】
2008516945.tif 000113
【０２７４】
【表４５】
2008516945.tif 000114
【０２７５】
【表４６】
2008516945.tif 000115
【０２７６】
【表４７】
2008516945.tif 000116
【０２７７】
【表４８】
2008516945.tif 000117
【０２７８】
【表４９】
2008516945.tif 000118
【０２７９】
以下の表に記載の化合物を、実施例２９の表題の化合物の臭化アリール前駆体と共に適切なボロン酸を用いて、上述の実施例３６の方法に類似した方法を用いて合成した。
【表５０】
2008516945.tif 000119
【０２８０】
【表５１】
2008516945.tif 000120
【０２８１】
【表５２】
2008516945.tif 000121
【０２８２】
実施例２４６：２−アミノ−３−（シクロヘキシルメチル）−６−［２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６８】
2008516945.tif 000122
Ｎ’−（４−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（スキーム６，Ｆ）（４０ｍｇ）の溶液を、ＤＭＦ（３００μＬ）に溶解した。この混合物を５５℃に加熱し、これに、炭酸水素カリウム（１００ｍｇ）、および臭化シクロヘキシルメチル（１００μＬ）を２４時間かけて少しずつ添加した。冷却した混合物に、アセトニトリル（１００μＬ）、および濃水酸化アンモニウム水（３００μＬ）を添加した。この混合物を密封した試験管中で８０℃に加熱した。冷却した溶液をＨＣｌの添加によって中和し、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６.７ｍｇ）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 4H), 7.73 (s, 5H), 7.58-7.52 (m, 12H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 7H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 6.90 (s, 6H), 6.60-6.58 (m, 6H), 5.73 (s, 5H), 3.74 (d, J = 7.6 Hz, 23H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 14H), 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 13H), 1.65-1.51 (m, 36H), 1.11 (s, 16H), 1.01-0.93 (m, 16H); m/z
378.2。
【０２８３】
実施例２４７：２−アミノ−６−［２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル］−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化６９】
2008516945.tif 000123
この物質を、実施例２４６で記載されている手法に従って製造した（ただし、臭化シクロヘキシルメチルの代わりに臭化テトラヒドロフルフリルを用いた）。続いて、分取用逆相クロマトグラフィーで精製したところ、所望の生成物に、約１０％の不純物である対応するイソシトシン４−オキソエーテルが含まれていた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.73
(s, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.90 (s, 1H),
6.58 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.16-3.59 (m, 4H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.97-1.53 (m, 4H); m/z 366.1。
【０２８４】
実施例２４８:２-アミノ-６-[２-[３-（２-フリル）フェニル]エチル]-３-（３-ヒドロキシプロピル）-３H-ピリミジン-４-オン
【化７０】
2008516945.tif 000124
この物質を、実施例２４６で記載されている手法に従って製造した（ただし、臭化シクロヘキシルメチルの代わりに１−ブロモ−３−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロパンを用いた）。ＤＭＦジメチルアセタールの脱保護の後（記載した水酸化アンモニウムを使用）、この混合物を６ＭのＨＣｌで希釈し、テトラヒドロピランの脱保護が完了するまでインキュベートした。この混合物を中和し、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.02 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.90 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H); m/z 340.1。
【０２８５】
実施例２４９：２−アミノ−６−［２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル］−３−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７１】
2008516945.tif 000125
この物質を、実施例２４６に記載の手法に従って製造した（ただし、臭化シクロヘキシルメチルの代わりに臭化３−メトキシベンジルを用いた）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.87 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.7 Hz, 2H); m/z 402.2。
【０２８６】
実施例２５０：２−アミノ−６−［２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル］−３−［［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化７２】
2008516945.tif 000126
反応管に、３−［［２−アミノ−４−［２−（３−フラン−２−イル−フェニル）−エチル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（５６.６ｍｇ，０.１２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１.４ｍＬ）、ＮａＮ3（１３１ｍｇ，２.００７ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ１２８ｍｇ，２.３８３ｍｍｏｌ）を添加し、１０００オイルバス中で２時間加熱した。冷却した反応液をろ過し、分取用逆相クロマトグラフィーによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た（１５ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ，２７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.95-7.92 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H)。m/z (APCI+) M+1 (440.0); tR 2.17分。
【０２８７】
３−［［２−アミノ−４−［２−（３−フラン−２−イル−フェニル）−エチル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルを以下のように製造した。
【０２８８】
実施例２５１：３−［［２−アミノ−４−［２−（３−フラン−２−イル−フェニル）−エチル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
【化７３】
2008516945.tif 000127
この物質を、以下の実施例２５２に記載の手法に従って製造した（ただし、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルの代わりに３−ブロモメチル−ベンゾニトリル（５８.２ｍｇ，０.２９７ｍｍｏｌ）を用いた）。分取用逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６７.６ｍｇ，０.１７１ｍｍｏｌ，５８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.77-7.73 (m, 3H), 7.68 (s, 2H), 7.59-7.48 (m, 4H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H).m/z (APCI) M (396.9); tR 2.36分。
【０２８９】
実施例２５２：３−［［２−アミノ−４−［２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル］メチル］安息香酸
【化７４】
2008516945.tif 000128
反応管に、３−［［２−アミノ−４−［２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］メチル］安息香酸メチルエステル（４３ｍｇ，０.１００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０.４６ｍＬ）、水（０.２３ｍＬ）、ＬｉＯＨ（４.６ｍｇ，０.１１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１時間後、追加のＬｉＯＨ（４.６ｍｇ，０.１１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ−ＨＣｌを用いてｐＨ１〜２にし、分取用逆相クロマトグラフィーによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た（７ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ，１７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) d 7.83 (s, 2H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H); m/z (APCI+) M+1(416.1); tR 2.17分。
【０２９０】
３−［［２−アミノ−４−［２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］メチル］安息香酸メチルエステルを以下のように製造した。
【０２９１】
実施例２５３：３−［［２−アミノ−４−［２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル］−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］メチル］安息香酸メチルエステル
【化７５】
2008516945.tif 000129
反応管中の、Ｎ’−（４−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１００ｍｇ，０.２９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４１ｍｇ，０.２９７ｍｍｏｌ）、３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（６８ｍｇ，０.２９７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物に、アセトニトリル（０.３０ｍＬ）、および濃水酸化アンモニウム（０.９０ｍＬ）を添加し、８０℃のオイルバス中で４時間加熱した。冷却した溶液をＨＣｌの添加によって中和し、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た（５０ｍｇ，０.１１７ｍｍｏｌ，３９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.86 (s, 2H), 7.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 6H), 7.34 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 10.1 Hz, 2H), m/z (APCI+) M+1 (430.0); tR 2.44分。
【０２９２】
実施例２５４：３−［２−［２−アミノ−４−［２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル］エチルアミノ］−３−オキソ−プロパン酸
【化７６】
2008516945.tif 000130
ＤＭＦ（０.５ｍＬ）中の２−アミノ−３−（２−アミノエチル）−６−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３０ｍｇのビスＴＦＡ塩，０.０５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０.０２３ｍＬ，０.１７ｍｍｏｌ）、続いてメチル−３−クロロ−３−オキソプロピオナート（０.００６ｍＬ，０.０５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を３０分間撹拌し、その間に、さらなるＥｔ3Ｎおよびメチル−３−クロロ−３−オキソプロピオナートを添加して、この反応を促進して完了させた。次に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加し、反応液を１時間撹拌し、その後、１ＮのＨＣｌで中和し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を白色の固体として得た（ＴＦＡ塩として１０ｍｇ，３５％）。 (300 MHz, MeOH) δ 7.59-7.53 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.84; m/z 411.2
【０２９３】
実施例２５５：２−［２−［２−アミノ−４−［２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル］エチルカルバモイル］安息香酸
【化７７】
2008516945.tif 000131
反応管中で、２−アミノ−３−（２−アミノエチル）−６−｛２−［３−（２−フリル）フェニル］エチル｝ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３０ｍｇのビスＴＦＡ塩，０.０５４ｍｍｏｌ）、フタル酸水素メチル（１１ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（８ｍｇ，０.０６０ｍｍｏｌ）を混合し、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０.０２４ｍＬ，０.１８ｍｍｏｌ）、次に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１２ｍｇ，０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を一晩撹拌した。１ＮのＮａＯＨ水（０.５ｍＬ）を添加し、反応液を週末にわたり撹拌させた。次に、これをわずかに塩基性になるまで濃ＨＣｌを用いて中和し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を固体として得た（ＴＦＡ塩として１２ｍｇ，３８％）。 (300 MHz, MeOH) δ 7.99-7.96 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 5H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H); m/z 473.2。
【０２９４】
【化７８】
2008516945.tif 000132
【０２９５】
スキーム９中の前駆化合物を以下のように製造した。
【０２９６】
４−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（スキーム９，Ａ）
【化７９】
2008516945.tif 000133
周囲温度の無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中のマロン酸カリウム（７.４２ｇ，４３.６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（９.０ｍＬ，６４.４ｍｍｏｌ）、および塩化マグネシウム（４.９４ｇ，５１.９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌し続け、その後、乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）中の３−ブロモフェニル酢酸（４.４７ｇ，２０.８ｍｍｏｌ）と、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４.０４ｇ，２４.９ｍｍｏｌ）との反応の２０分前に製造された、前記と同じ溶媒（６０ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）エタン酸イミダゾリドを迅速に添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌し、続いて還流下で１.５時間加熱し、その後、５℃で約１３％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。透明な二相混合物を分離し、有機層を残留物が得られるまでロータリーエバポレーションで濃縮し、この残留物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で処理し、一方、残留した水層を、さらに酢酸エチル（２×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空で濃縮し、所望の４−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（スキーム１００，Ａ）を透明な黄色の油として得た（５.９３ｇ，定量的）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.13-7.26 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H); m/z (ES+) M+1 = 285.0; tR = 2.52分。
【０２９７】
２−アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム９，Ｂ）
【化８０】
2008516945.tif 000134
エタノール（６０ｍＬ）中の４−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル（スキーム９，Ａ）（５.９３ｇ，２０.８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸グアニジン（２.０６ｇ，１１.４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を還流下で１６時間加熱した。ロータリーエバポレーションでもとの体積の約半分まで濃縮し、冷却し、得られた固体を、ろ過によって回収し、冷エタノールで洗浄した（３×１０ｍＬ）。沈殿を高真空下３０℃で一晩乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（４.８ｇ，８３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 10.61 (s, 1H); m/z (ES+) M+ = 280.0; HPLC tR = 2.28分。
【０２９８】
アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム９，Ｃ）
【化８１】
2008516945.tif 000135
無水エタノール（３５ｍＬ）中の２−アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム９，Ｂ）（１.６３ｇ，５.８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、固体の水酸化カリウム（５８９ｍｇ，１０.５ｍｍｏｌ）を添加し、これを均一な溶液が得られるまで撹拌した。ヨードメタン（１.３１ｍＬ，２０.９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この反応液を密封管中で７８℃に１７時間加熱した。完了後、真空で濃縮して薄黄色の残留物を得て、フラッシュクロマトグラフィー処理でＤＣＭ中の０.５〜５％ＭｅＯＨで溶離して、２−アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム１００，Ｃ）を白色の固体として得た（１.３ｇ，７６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.46 (s, 1H); m/z (ES+) M+ = 294.0; HPLC tR = 1.39分。
【０２９９】
２−アミノ−３−メチル−６−（３’−ビニル−ビフェニル−３−イルメチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム９，Ｄ）
【化８２】
2008516945.tif 000136
厚肉のガラスバイアルに、撹拌棒、２−アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム９，Ｃ）（１２０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）、３−ビニルフェニルボロン酸（４６ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（約６ｍｇ，０.００６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２４６ｍｇ，０.７６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ（７：３：２；５ｍＬ）を入れた。バイアルをクリンプシールし、１５０℃で５分間マイクロ波照射して処理した。得られた黒色のスラリーをろ過し、メタノール（３×３ｍＬ）で洗浄し、次に、真空で濃縮した。次に、得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。適切な分画を遠心蒸発で濃縮した表題の化合物の白色のトリフルオロ酢酸塩を得た（６２ｍｇ，３５％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ 3.27 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 5.33 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 17.7, 11.0 Hz, 1H), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.59 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.72-7.73 (m, 2H); m/z (APCI+) M+1 = 318.2; tR = 2.17分。
【０３００】
実施例２５７：２−アミノ−６−（３’−エチル−ビフェニル−３−イルメチル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム９，Ｅ）
【化８３】
2008516945.tif 000137
ガラス製の反応容器に、エタノール（１ｍＬ）中のパラジウム（活性炭に１０％担持，約５ｍｇ，約２５％ｗ／ｗ）、および２−アミノ−３−メチル−６−（３’−ビニル−ビフェニル−３−イルメチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム９，Ｄ）（２１ｍｇ，０.０７ｍｍｏｌ）を入れ、次に、２７℃５分間、水素（ｈｙｄｒｉｇｅｎ）（４０ｐｓｉ）で処理した。得られた黒色のスラリーをろ過し、エタノール（３×３ｍＬ）で洗浄し、次に、真空で一晩濃縮し、表題の化合物を無色のフィルム状物として得た（１８ｍｇ，８２％）。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.28-7.48 (m, 6H); m/z (ES+) M+1 = 320.2; tR = 1.88分。
【０３０１】
実施例２５８：２−アミノ−６−｛３−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンジル｝−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム９，Ｆ）
【化８４】
2008516945.tif 000138
厚肉のガラスバイアルに、撹拌棒、２−アミノ−６−（３−ブロモ−ベンジル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム９，Ｃ）（１３０ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ）、３−ビニルアニソール（８９ｍｇ，０.６６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ，０.００９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（１０ｍｇ，０.０３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（１０４ｍｇ，０.５３ｍｍｏｌ）、および無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を入れた。この反応バイアルを密封し、マイクロ波照射で、１５０℃で１時間処理した。得られたスラリーをろ過し、メタノール（３×３ｍＬ）で洗浄し、次に、真空で濃縮した。得られた残留物を、逆相による精製（３５分かけて１３〜５０％アセトニトリル）で処理した。適切な分画を遠心蒸発で濃縮し、表題の化合物の白色のトリフルオロ酢酸塩（１４８ｍｇ，７３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ 3.29 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H); m/z (ES+) M+1 = 348.2; tR = 1.87分。
【０３０２】
実施例２５９：２−アミノ−６−｛３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンジル｝−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（スキーム９，Ｇ）
【化８５】
2008516945.tif 000139
ガラス製のエンデバー（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（Ｃ））反応容器に、酢酸エチル／エタノール（１：４、５ｍＬ）中のパラジウム（活性炭に１０％担持，約９ｍｇ，約１０％ｗ／ｗ）、および２−アミノ−６−｛３−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンジル｝−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（実施例２５８，スキーム９，Ｆ）（９８ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）を入れ、次に、水素（４０ｐｓｉ）で２７℃で２０分間処理した。得られた黒色のスラリーをろ過し、エタノール（３×３ｍＬ）で洗浄し、次に、真空で濃縮した。得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣ精製（３５分かけて１３〜５５％アセトニトリル）で処理した。適切な分画を遠心蒸発で濃縮し、表題の化合物の白色のトリフルオロ酢酸塩（４８ｍｇ，３７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TFA-d) δ 2.52 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 2.87 (app s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.72-6.79 (m, 3H), 7.14-7.30 (m, 5H); m/z (ES+) M+1 = 350.1; tR = 2.18分。
【０３０３】
以下の表１０に記載の化合物を、臭化アリール前駆体（スキーム９，Ｃ）と共に適切なアリールオレフィンを用いて、上述の実施例２５８の方法（スキーム９，Ｆ）に類似した方法を用いて合成した。
【表５３】
2008516945.tif 000140
【０３０４】
以下の表１１に記載の化合物を、前駆体として、適切なベンジルスチリル類似体（例えば表１０を参照）を用いて、上述の実施例２５９の方法（スキーム９，Ｇ）に類似した方法を用いて合成した。
【表５４】
2008516945.tif 000141
【０３０５】
以下の表１２に記載の化合物を、適切な市販のボロン酸を用いて、上述の実施例１または４の方法に類似した方法を用いて合成した。「方法」の列は、３つの行からなる：第一の行は、用いられるスキーム；第二は、実施例２（Ａ）または実施例６（Ｂ）に記載されているスズキ法；および第三の行は、スズキ法で用いられる臭化アリールである。ＮＡは、臭化アリールとのスズキカップリングが用いられなかったことを意味する。
【表５５】
2008516945.tif 000142
【０３０６】
【表５６】
2008516945.tif 000143
【０３０７】
【表５７】
2008516945.tif 000144
【０３０８】
【表５８】
2008516945.tif 000145
【０３０９】
また、以下の表１３に記載の化合物も製造し、最大の親和性の値が、０.００１〜１００μＭであることを実証した。
【表５９】
2008516945.tif 000146
【０３１０】
【表６０】
2008516945.tif 000147
【０３１１】
以下の表１４に記載の化合物を製造し、最大の親和性の値が、１００μＭ以上であることを実証した。
【表６１】
2008516945.tif 000148
【０３１２】
【表６２】
2008516945.tif 000149
【０３１３】
【表６３】
2008516945.tif 000150
【０３１４】
【表６４】
2008516945.tif 000151
【０３１５】
また、以下の表１５に記載の化合物も製造し、最大の親和性の値が、０.００１〜１００μＭであることを実証した。
【表６５】
2008516945.tif 000152
【０３１６】
以下の表１６に記載の化合物を製造し、最大の親和性の値が、１００μＭ以上であることを実証した。
【表６６】
2008516945.tif 000153
【０３１７】
【表６７】
2008516945.tif 000154
【０３１８】
【表６８】
2008516945.tif 000155
【０３１９】
【表６９】
2008516945.tif 000156
【０３２０】
【表７０】
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【国際調査報告】
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