(57)【要約】  式Ｉ：    【化１】2008519832.tif 000098 (式中、R1、R2、R3及びR4は、明細書に定義された通りである）の化合物又はその医薬上許容しうる塩並びに塩及び化合物を含んでなる医薬組成物が製造される。それらは、治療、特に疼痛治療に有用である。
2008519832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008519832.tif 000072
の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
式中、
R1は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、及びC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルから選ばれ；
R2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR2の定義に用いたC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、C1-6アルキル、ハロゲン、アミノ及びC1-6アルコキシ、
【化２】
2008519832.tif 000073
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、並びにR7及びR8から選ばれる別の二価基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここにおいてR7及びR8の定義に用いたC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、及び二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いたアミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケ
ニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、及び別の二価のR5又はR6と一緒になって環又は環の一部を形成することができる二価のC1-8基から独立して選ばれ；そして
R4は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、及びC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−から選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いたC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、及びC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ及び−NR5R6.から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
R1は、−H及びC1-6アルキルから選ばれ；
R2は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル及びC3-8ヘテロシクロアルキルから選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いたC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル及びC3-8ヘテロシクロアルキルは、C1-8アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシ；
【化３】
2008519832.tif 000074
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-8ヘテロシクリル及びC3-8ヘテロシクリル−C1-6アルキルから独立して選ばれ；ここにおいてR7及びR8の定義に用いたC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-8ヘテロシクリル及びC3-8ヘテロシクリル−C1-6アルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-8ヘテロアリール、R5R6N−、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-4アルキル、フェニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-8ヘテロシクリル又はC3-8ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ；ここにおいてR3の定義に用いたアミノ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-8ヘテロアリール、R5R6N−、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-4アルキル、フェニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-8ヘテロシクリル又はC3-8ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H、C1-6アルキル、及びC2-6アルケニルから独立して選ばれ；そして
R4は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル、C6-10アリール、フェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-8ヘテロシクリル又はC3-8ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いたC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル、C6-10アリール、フェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-8ヘテロシクリル又はC3-8ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
R1は、−H及びC1-4アルキルから選ばれ；
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキルは、１つ又はそれ以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
【化４】
2008519832.tif 000075
で場合により置換されており；
ここにおいてR7及びR8は、それぞれ−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ及びC3-6シクロアルキルから独立して選ばれ；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いたアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、Cl、Ｆ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル及びヒドロキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
R5及びR6は、−H及びC1-3アルキルから独立して選ばれ；そして
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、アリル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及びC4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいてR4の定義に用いたフェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アル
キル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及びC4-6シクロアルケニルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉにおいて、
R1は、−H及びC1-3アルキルから選ばれ；
R2は、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、フェニル、ベンジル、及びチエニルであり、ここにおいてR2の定義に用いたフェニル、ベンジル、及びチエニルは１つ又はそれ以上のメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
【化５】
2008519832.tif 000076
で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシから独立して選ばれ；
R3は、水素及びClから選ばれ；そして
R4は、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びベンジルから選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いたフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びベンジルは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、メチル、ブチル、プロピル、エチル及びヒドロキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式II
【化６】
2008519832.tif 000077
の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
式中、
R1は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、及びC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルから選ばれ；
R2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
【化７】
2008519832.tif 000078
から選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いたC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル
【化８】
2008519832.tif 000079
は、C1-6アルキル、ハロゲン、アミノ及びC1-6アルコキシ、
【化９】
2008519832.tif 000080
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、並びにR8及びR9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここにおいてC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、又は二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれ；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-10アルキル、C1-10アルキル−C3-10シクロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いたアミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及び別の二価のR5又はR6と一緒になって環又は環の一部を形成してもよい二価のC1-6基から独立して選ばれ；そして
R4は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、又はC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−から選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いたC3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、又はC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている。
【請求項６】
式IIにおいて、
R1は、−H及びC1-6アルキルから選ばれ；
R2は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6シクロアルケニル、C3-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
【化１０】
2008519832.tif 000081
から選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いたC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル
【化１１】
2008519832.tif 000082
は、C1-6アルキル、ハロゲン、アミノ及びC1-6アルコキシ、
【化１２】
2008519832.tif 000083
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキルから独立して選ばれ、ここにおいてR7及びR8の定義に用いたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ｎは、０、１、２、３及び４から選ばれ；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R5R6N−、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、フェニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ；ここにおいてR3の定義に用いたアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R5R6N−、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、フェニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、C1-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H及びC1-3アルキルから独立して選ばれ；そして
R4は、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、フェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いたC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、フェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式IIにおいて、
R1は、−H及びC1-4アルキルから選ばれ；
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6シクロアルケニル、C3-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
【化１３】
2008519832.tif 000084
から選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6シクロアルケニル、C3-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
【化１４】
2008519832.tif 000085
は、C1-4アルキル、Cl、 Ｆ、アミノ及びC1-4アルコキシ、
【化１５】
2008519832.tif 000086
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
ここにおいてR7及びR8は、それぞれ−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ及びC3-6シクロアルキルから独立して選ばれ；
ｎは、０、１、２及び３から選ばれ；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いたアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、Cl、Ｆ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル及びヒドロキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
R5及びR6は、−H及びC1-3アルキルから独立して選ばれ；そして
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、アリル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及びC4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいてR4の定義に用いたフェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及びC4-6シクロアルケニルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
式IIにおいて
R1は、−H及びC1-3アルキルから選ばれ；
R2は、Cl、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ベンジル、フェニル、チエニル、
【化１６】
2008519832.tif 000087
から選ばれ、ここにおいてR2の定義に用いたシクロプロピル、シクロブチル、ベンジル、フェニル、チエニル、
【化１７】
2008519832.tif 000088
は、１つ又はそれ以上のCl、Ｆ、C1-4アルキル、
【化１８】
2008519832.tif 000089
で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、Cl、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル及びC1-4アルコキシから独立して選ばれ；
ｎは、０、１及び２から選ばれ；
R3は、水素及びClから選ばれ；そして
R4は、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びベンジルから選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いたフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びベンジルは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、メチル、ブチル、プロピル、エチル及びヒドロキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
薬剤として使用するための請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
疼痛治療の薬剤の製造における請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
不安障害を治療する薬剤の製造における請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害及び心臓血管障害を治療する薬剤の製造における請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物及び医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛治療を必要とする温血動物に請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の治療上有効量を投与することからなる、温血動物における疼痛の治療方法。
【請求項１５】
式IB：
【化１９】
2008519832.tif 000090
の化合物をトリエチルアミン及びジクロロエタンの存在下でR2SO2Clの化合物と反応させる工程からなる、式IA：
【化２０】
2008519832.tif 000091
の化合物の製造方法。
式中、
Ｘは、4−フルオロフェニルメチル、2,6−ジクロロフェニルメチル、4−メチルフェニルメチル、3−フルオロフェニルメチル、4−クロロフェニルメチル、4−メトキシフェニルメチル、2−フルオロフェニルメチル、2−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、及びアリルから選ばれ；
R1は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、及びC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルから選ばれ；
R2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR2の定義に用いたC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、C1-6アルキル、ハロゲン、アミノ及びC1-6アルコキシ、
【化２１】
2008519832.tif 000092
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、並びにR7及びR8から選ばれる別の二価基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここにおいてR7及びR8の定義に用いたC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル及び二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いたアミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、及び別の二価のR5又はR6と一緒になって環又は環の一部を形成することができる二価のC1-8基から独立して選ばれ；そして
R4は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、及びC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−から選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いたC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、及びC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている。
【請求項１６】
式IIB：
【化２２】
2008519832.tif 000093
の化合物をトリエチルアミン及びジクロロメタンの存在下でR2COCl又はR2NCOの化合物と反応させる工程からなる、式IIA：
【化２３】
2008519832.tif 000094
の化合物の製造方法。
式中、
Ｘは、4−フルオロフェニルメチル、2,6−ジクロロフェニルメチル、4−メチルフェニルメチル、3−フルオロフェニルメチル、4−クロロフェニルメチル、4−メトキシフェニルメチル、2−フルオロフェニルメチル、2−トリフルオロメチルフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、及びアリルから選ばれ；
R1は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、及びC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルから選ばれ；
R2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
【化２４】
2008519832.tif 000095
から選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いたC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル
【化２５】
2008519832.tif 000096
は、C1-6アルキル、ハロゲン、アミノ及びC1-6アルコキシ、
【化２６】
2008519832.tif 000097
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、並びにR8及びR9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここにおいてC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、又は二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれ；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-10アルキル、C1-10アルキル−C3-10シクロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いたアミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及び別の二価のR5又はR6と一緒になって環又は環の一部を形成することができる二価のC1-6基から独立して選ばれ；そして
R4は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、又はC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−から選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いたC3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、又はC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、CB1受容体リガンドである治療化合物、この化合物を含んでなる医薬組成物、その製造方法及びその使用、及びより詳しくはCB1受容体アゴニストである化合物に関する。より詳しくは、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に有効な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛処理は、長年重要な研究分野であった。アゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニストを含むカンナビノイド受容体(例えばCB1受容体、CB2受容体)リガンドが、CB1及び／又はCB2受容体と相互作用することによって種々の動物モデルにおいて疼痛を軽減することはよく知られている。一般に、CB1受容体は、主に中枢神経系に位置するのに対して、CB2受容体は主に末梢に位置し、主として免疫系から誘導される細胞及び組織に限定される。
【０００３】
CB1受容体アゴニスト(例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)及びアナダミド)は、動物の抗侵害受容モデルにおいて有用であり、それらは、望ましくないCNS副作用、例えば精神活性の副作用、乱用の可能性、薬物依存及び耐性、などを及ぼす傾向がある。これらの望ましくない副作用は、CNSに位置するCB1受容体が介在することが知られている。しかしながら、末梢部位で作用するCB1アゴニスト又は限られたCNS暴露により全体として非常に改善されたin vivoプロファイルでヒト又は動物の疼痛を処理することができることを示唆する根拠となる情報がある。
【０００４】
従って、疼痛の処理、又は他の関連する症状若しくは疾患の治療に有用であり、望ましくないCNS副作用が軽減された又は最小限である新しいCB1受容体リガンド、例えばアゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニストが必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、疼痛及び他の関連する症状又は疾患の治療に有用であるCB1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
本明細書の中で特に明記しない限り、一般に本明細書において使用される命名法は、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例及び原則に従い、これはその典型的な化学構造の名称及び化学構造の命名における原則について参照により本明細書に組み込まれている。場合により、化合物の名称は、化学物質命名プログラム：ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadaを用いて得ることができる。
【０００７】
CB1／CB2受容体はCB1及び／又はCB2受容体を意味する。
【０００８】
単独で又は接頭辞として使用される「Cm-n」又は「Cm-n基」なる用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有し、そしてＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選ばれる０〜ｎ個の多価ヘテロ原子を有するすべての基のことであり、ここにおいてｍ及びｎは０又は正の整数であり、そしてｎ＞ｍである。例えば、「C1-6」は、１〜６個の炭素原子を有し、そしてＯ、Ｓ、N及びPから選ばれる０〜６個の多価ヘテロ原子を有する化学基のことである。
【０００９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「炭化水素」なる用語は、炭素原子が14個までの炭素及び水素原子のみを含んでなるすべての構造のことである。
【００１０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「炭化水素基」又は「ヒドロカルビル」なる用語は、炭化水素から１つ又はそれ以上の水素を除去して得られるすべての構造のことである。
【００１１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」なる用語は、1個から約12個の炭素原子を含む一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基のことである。特に明記しない限り、一般的な「アルキル」は、飽和アルキル及び不飽和アルキルの両方を含む。
【００１２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキレン」なる用語は、１個から約12個の炭素原子を含む二価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基のことであり、これは２つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【００１３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約12個までの炭素原子を含む一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素基のことである。
【００１４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個から約12個までの炭素原子を含む一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基のことである。
【００１５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「シクロアルキル」なる用語は、少なくとも３個から約12個までの炭素原子を含む一価の環を含有する炭化水素基のことである。
【００１６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「シクロアルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約12個までの炭素原子を含む一価の環を含有する炭化水素基のことである。
【００１７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「シクロアルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、約７個から約12個までの炭素原子を含む一価の環を含有する炭化水素基のことである。
【００１８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アリール」なる用語は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する１つ又はそれ以上の多不飽和の炭素環を有し、５個から約14個までの炭素原子を含む一価の炭化水素基のことであり、ここにおいて基は芳香族環の炭素上に位置する。
【００１９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「非芳香族の基」又は「非芳香族」なる用語は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する環を含まない化学基又は基のことである。
【００２０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アリーレン」なる用語は、芳香族特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有し、そして５個から約14個の炭素原子を含む１つ又はそれ以上の多不飽和の炭素環を有する二価の炭化水素基のことであり、それは２つの構造を一緒に結合するのに役立つ。
【００２１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「複素環」なる用語は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個から約20個までの原子を含む、環を含有する構造又は分子のことである。複素環は飽和又は不飽和であって、１つ又はそれ以上の二重結合を含んでもよく、そして複素環は複数の環を含むことができる。複素環が複数の環を含む場合、環は縮合していてもよいし又は縮合してなくてもよい。縮合環は、一般に２つの環の間で２個の原子を共有する少なくとも２つの環のことである。複素環は芳香族の特徴を有してもよいし又は芳香族の特徴を有しなくてもよい。
【００２２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロアルキル」なる用語は、アルキルの１つ又はそれ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子で置き換えることで形成される基のことである。
【００２３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「複素芳香族」なる用語は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選ばれる１つ又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個から約20個の原子を含み、ここにおいて環を含有する構造又は分子は、芳香族の特徴(例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子)を有する、環を含有する構造又は分子のことである。
【００２４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「複素環式基」、「複素環部分」、「複素環」又は「ヘテロシクロ」なる用語は、複素環から１つ又はそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。
【００２５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリル」用語は、複素環の環炭素から１つの水素を除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。
【００２６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリレン」なる用語は、複素環から２つの水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、それは２つの構造を一緒になって結合するのに役立つ。
【００２７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロアリール」なる用語は、ヘテロシクリル基がヘテロシクリルの芳香族環の炭素上に位置する、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルのことである。
【００２８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリルのことである。
【００２９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロアリーレン」なる用語は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンのことである。
【００３０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキレン」なる用語は、芳香族の特徴を有しないヘテロシクリレンのことである。
【００３１】
接頭辞として使用される「六員」なる用語は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００３２】
接頭辞として使用される「五員」なる用語は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。
【００３３】
五員環ヘテロアリールは、１、２又は３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる５個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
【００３４】
典型的な五員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル及び1,3,4−オキサジアゾリルである。
【００３５】
六員環ヘテロアリールは、１、２又は３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる６個の環原子を有する環のヘテロアリールである。
【００３６】
典型的な六員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【００３７】
接頭辞として使用される「置換された」なる用語は、１つ又はそれ以上の水素が１つ又はそれ以上のC1-12炭化水素基又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ及びＰから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む１つ又はそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子又は基のことである。１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む典型的な化学基としては、ヘテロシクリル、−NO2、−OR、−Cl、−Br、−I、−F、−CF3、−C(＝O)R、−C(＝O)OH、−NH2、−SH、−NHR、−NR2、−SR、−SO3H、−SO2R、−S(＝O)R、−CN(OH)−C(＝O)OR、−C(＝O)NR2、−NRC(＝O)R、オキソ(＝O)、イミノ(＝NR)、チオ(＝S)及びオキシイミノ(＝N−OR)が含まれ、ここにおいて、それぞれの「Ｒ」は、C1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、などのことであり、その際、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ及びアミノ基が、フェニル環上でいずれかの適切な水素と置き換わることができる。
【００３８】
化学基の１つ又はそれ以上の名称が後に続く第１の構造、分子又は基の接尾辞として使用される「置換された」なる用語は、第１の構造、分子又は基の１つ又はそれ以上の水素を１つ又はそれ以上の名称の化学基で置き換えて得られた第２の構造、分子又は基のことである。例えば、「ニトロによって置換されたフェニル」は、ニトロフェニルのことである。
【００３９】
「場合により置換された」なる用語は、置換された基、構造又は分子及び置換されてないそれらの両方に関する。
【００４０】
複素環には、例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジヒドロピリジン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピンホモピペラジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドのような単環式複素環が含まれる。
【００４１】
さらに、複素環には、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3−トリアゾール、テトラゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−トリアゾール、1,3,4−チアジアゾール及び1,3,4−オキサジアゾールが含まれる。
【００４２】
さらに、複素環には、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン及びキノリジジンが包含される。
【００４３】
上記の多環式複素環に加えて、複素環には多環式複素環が含まれ、その際、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合には、両方の環に共通の１個を超える結合及び両方の環に共通の２個を超える原子が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが含まれる。
【００４４】
ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,5−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3−ジオキセパニル、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピニル及びヘキサメチレンオキシジイルが含まれる。
【００４５】
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル及び1,3,4オキサジアゾリルが含まれる。
【００４６】
さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル(芳香族又は非芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが包含される。
【００４７】
上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリルが含まれ、その際、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合には、両方の環に共通の１つを超える結合及び両方の環に共通の２つを超える原子が含まれる。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル；及び7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが含まれる。
【００４８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルコキシ」なる用語は、一般式−O−Rの基のことであり、ここにおいて−Rは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが含まれる。
【００４９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アリールオキシ」なる用語は、一般式−O−Arの基のことであり、ここにおいて−Arはアリールである。
【００５０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ヘテロアリールオキシ」なる用語は、一般式−O−Ar'の基のことであり、ここにおいて−Ar'はヘテロアリールである。
【００５１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アミン」又は「アミノ」なる用語は、一般式−NRR'の基のことであり、ここにおいてＲ及びR'は水素又は炭化水素基から独立して選ばれる。
【００５２】
単独で、接頭辞又は接尾辞として使用される「アシル」は、−C(＝O)−Rを意味し、ここにおいて−Rは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノ又はアルコキシである。アシル基には、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ及びジメチルカルバモイルが含まれる。
【００５３】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
【００５４】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」は、基の１つ又はそれ以上の水素が１つ又はそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
【００５５】
「RT」又は「rt」は室温を意味する。
【００５６】
第１の環基が第２の環基で「縮合された」は、第１の環と第２の環がその間で少なくとも２つの原子を共有していることを意味する。
【００５７】
「結合」、「結合した」又は「結合している」は、特に明記しない限り、共有結合的に結合した又は結合したことを意味する。
【００５８】
第１の基、構造又は原子が第２の基、構造又は原子に「直接結合した」場合、第１の基、構造又は原子の少なくとも１つの原子が第２の基、構造又は原子の少なくとも１つの原子と共に化学結合を形成する。
【００５９】
「飽和炭素」は、構造、分子又は基中の炭素原子がこの炭素原子に結合した全ての結合が単結合であることを意味する。換言すれば、この炭素原子に結合された二重又は三重結合がなく、そしてこの炭素原子は一般にsp3原子軌道混成をとる。
【００６０】
「不飽和炭素」は、この炭素原子に結合した少なくとも１つの結合が単結合でない構造、分子又は基中の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に結合した少なくとも１つの二重又は三重結合があり、そしてこの炭素原子は一般にsp又はsp2原子軌道混成をとる。
【課題を解決するための手段】
【００６１】
一態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2008519832.tif 000003
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体又はそれらの混合物を提供する。
【００６２】
式中、
R1は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、及びC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルから選ばれ；
R2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR2の定義に用いた前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、C1-6アルキル、ハロゲン、アミノ及びC1-6アルコキシ、
【化２】
2008519832.tif 000004
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、並びにR7及びR8から選ばれる別の二価基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここにおいてR7及びR8の定義に用いた前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、及び二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
【００６３】
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いた前記アミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、及び別の二価のR5又はR6と一緒になって環又は環の一部を形成することができる二価のC1-8基から独立して選ばれ；そして
R4は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、及びC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−から選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いた前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、及びC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００６４】
また、本発明の化合物は、式Ｉにおいて、
R1は、−H及びC1-6アルキルから選ばれ；
R2は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル及びC3-8ヘテロシクロアルキルから選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いた前記C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8ヘテロシクリル及びC3-8ヘテロシクロアルキルは、C1-8アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ及びC1-6アルコキシ；
【化３】
2008519832.tif 000005
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-8ヘテロシクリル及びC3-8ヘテロシクリル−C1-6アルキルから独立して選ばれ；ここにおいてR7及びR8の定義に用いた前記
C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-8ヘテロシクリル及びC3-8ヘテロシクリル−C1-6アルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
【００６５】
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-8ヘテロアリール、R5R6N−、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-4アルキル、フェニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-8ヘテロシクリル又はC3-8ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ；ここにおいてR3の定義に用いた前記アミノ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-8ヘテロアリール、R5R6N−、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-4アルキル、フェニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-8ヘテロシクリル又はC3-8ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H、C1-6アルキル、及びC2-6アルケニルから独立して選ばれ；そして
R4は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル、C6-10アリール、フェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-8ヘテロシクリル又はC3-8ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いた前記C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-8シクロアルケニル、C6-10アリール、フェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-8ヘテロシクリル又はC3-8ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている、式Ｉの化合物を含む。
【００６６】
また、本発明の化合物は、式Ｉにおいて、
R1は、−H及びC1-4アルキルから選ばれ；
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いた前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキルは、１つ又はそれ以上のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、
【化４】
2008519832.tif 000006
で場合により置換されており；
ここにおいてR7及びR8は、それぞれ−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ及びC3-6シクロアルキルから独立して選ばれ；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いた前記アミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、Cl、Ｆ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル及びヒドロキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合
により置換されており；
R5及びR6は、−H及びC1-3アルキルから独立して選ばれ；そして
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、アリル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及びC4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいてR4の定義に用いた前記フェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及びC4-6シクロアルケニルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている、式Ｉの化合物を含む。
【００６７】
また、本発明の化合物は、式Ｉにおいて、
R1は、−H及びC1-3アルキルから選ばれ；
R2は、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル、n−ブチル、フェニル、ベンジル、及びチエニルであり、ここにおいてR2の定義に用いた前記フェニル、ベンジル、及びチエニルは１つ又はそれ以上のメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
【化５】
2008519832.tif 000007
で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシから独立して選ばれ；
R3は、水素及びClから選ばれ；そして
R4は、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びベンジルから選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いた前記フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びベンジルは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、メチル、ブチル、プロピル、エチル及びヒドロキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００６８】
また、別の態様において、本発明は、式II
【化６】
2008519832.tif 000008
の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体又はそれらの混合物を提供する。
【００６９】
式中、
R1は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、及びC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルか
ら選ばれ；
R2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
【化７】
2008519832.tif 000009
から選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いた前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル
【化８】
2008519832.tif 000010
は、C1-6アルキル、ハロゲン、アミノ及びC1-6アルコキシ、
【化９】
2008519832.tif 000011
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
【００７０】
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、並びにR8及びR9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここにおいて前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、又は二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれ；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-10アルキル、C1-10アルキル−C3-10シクロアルキ
ル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−
C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いた前記アミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及び別の二価のR5又はR6と一緒になって環又は環の一部を形成することができる二価のC1-6基から独立して選ばれ；そして
R4は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、又はC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−から選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いた前記C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、又はC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている。
【００７１】
また、本発明の化合物は、式IIにおいて、
R1は、−H及びC1-6アルキルから選ばれ；
R2は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6シクロアルケニル、C3-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
【化１０】
2008519832.tif 000012
から選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いた前記C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、
【化１１】
2008519832.tif 000013
は、C1-6アルキル、ハロゲン、アミノ及びC1-6アルコキシ、
【化１２】
2008519832.tif 000014
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
【００７２】
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキルから独立して選ばれ、ここにおいてR7及びR8の定義に用いた前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ｎは、０、１、２、３及び４から選ばれ；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R5R6N−、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、フェニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ；ここにおいてR3の定義に用いた前記アミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R5R6N−、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、フェニル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、C1-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、及び −NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H及びC1-3アルキルから独立して選ばれ；そして
R4は、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、フェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いた前記C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C6-10アリール、フェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、及び −NR5R6.から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている、式IIの化合物を含む。
【００７３】
また、本発明の化合物は、式IIにおいて、
R1は、−H及びC1-4アルキルから選ばれ；
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6シクロアルケニル、C3-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
【化１３】
2008519832.tif 000015
から選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いた前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6シクロアルケニル、C3-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
【化１４】
2008519832.tif 000016
は、C1-4アルキル、Cl、 Ｆ、アミノ及びC1-4アルコキシ、
【化１５】
2008519832.tif 000017
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
【００７４】
ここにおいてR7及びR8は、それぞれ−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ及びC3-6シクロアルキルから独立して選ばれ；
ｎは、０、１、２及び３から選ばれ；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いた前記アミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル−C1-4アルキルは、Cl、 Ｆ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル及びヒドロキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
R5及びR6は、−H及びC1-3アルキルから独立して選ばれ；そして
R4は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、アリル、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及びC4-6シクロアルケニルから選ばれ、ここにおいてR4の定義に用いた前記フェニル、アリル、フェニル−C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル−C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル−C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-4アルキル、C6-10アリール、C3-6シクロアルキル、及びC4-6シクロアルケニルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている、式IIの化合物を含む。
【００７５】
また、本発明の化合物は、式IIにおいて
R1は、−H及びC1-3アルキルから選ばれ；
R2は、Cl、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル、n−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ベンジル、フェニル、チエニル、
【化１６】
2008519832.tif 000018
から選ばれ、ここにおいてR2の定義に用いた前記シクロプロピル、シクロブチル、ベンジル、フェニル、チエニル、
【化１７】
2008519832.tif 000019
は、１つ又はそれ以上のCl、Ｆ、C1-4アルキル、
【化１８】
2008519832.tif 000020
で場合により置換されており；
【００７６】
R7及びR8は、それぞれ−H、Cl、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル、n−ブチル及びC1-4アルコキシから独立して選ばれ；
ｎは、０、１及び２から選ばれ；
R3は、水素及びClから選ばれ；そして
R4は、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びベンジルから選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いた前記フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びベンジルは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、メチル、ブチル、プロピル、エチル及びヒドロキシから選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている、式IIの化合物を含む。
【００７７】
本発明の化合物が１つ又はそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、鏡像異性若しくはジアステレオマー形態、又はラセミ混合物として存在し、単離することができることは理解される。本発明は、式Ｉ又はIIの化合物のすべての可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって又は後に記載した方法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【００７８】
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥ及びＺ異性体として存在することができるが知られている。本発明は、式Ｉ又はIIの化合物のすべての幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉ又はIIの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【００７９】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることが理解される。さらに、本発明は、式Ｉ又はIIの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
【００８０】
また、式Ｉ又はIIの化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを生理学上許容しうるアニオンをもたらす適切な酸、例えばHCl又は酢酸と反応させることによって得ることができる。また、対応するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム又はリチウム)又はアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩は、水性媒体中でカルボン酸又はフェノールのような適切に酸性プロトンを有する本発明の化合物を１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属ヒドロキシド又はアルコキシド(例えばエトキシド又はメトキシド)、又は適切に塩基性の有機アミン(例えばコリン又はメグルミン)で処理した後、慣用の精製技術に従って製造することが可能である。
【００８１】
一実施態様において、上記の式Ｉ又はIIの化合物は、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はp−トルエンスルホン酸塩に転化することができる。
【００８２】
ここで、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬として、特にCB1受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストといったようなモジュレーター又はリガンドとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、CB1受容体のアゴニストとして選択的活性を示し、そして特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛などのような種々の疼痛状態を軽減する治療に有用である。しかし、ここに挙げたものは、網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、CB1受容体の機能障害が存在する又は関与する他の疾患状態に有用である。さらに、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に用いることができる。
【００８３】
本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎、皮膚移植、臓器移植及び同様の外科的必要性、膠原病、種々のアレルギー、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としての使用に有用である。
【００８４】
本発明の化合物は、その範例においてオピオイド受容体の退行変性又は機能障害が存在する又は関与する疾患状態に有用である。これは、ポジトロン放出断層撮影(PET)のような診断技術及び画像形成用途における本発明の化合物の同位体的に標識化されたバージョンの使用を含むことができる。
【００８５】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安及びストレス関連疾患、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖及び強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性大腸症候群及び機能性消化不良、パーキンソン病及び他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓保護、脊髄損傷及びアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用の治療を含む薬物嗜癖並びに交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質を有する薬剤との組み合わせは、麻酔状態(例えば記憶消失、痛覚脱失、筋弛緩及び鎮静作用)を維持するのに必要な効果のバランスを得るためにしばしば用いられる。この組み合わせには、吸入麻酔剤、催眠薬、不安緩解剤、神経筋遮断薬及びオピオイドが含まれる。
【００８７】
また、上記を議論したいずれかの状態を治療する薬剤を製造するための上記式Ｉ又はIIの化合物のすべての使用は、本発明の範囲内にある。
【００８８】
本発明のさらなる態様は、上記式Ｉ又はIIの化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与することによる、上記議論した状態のいずれかにかかっている被験者の治療方法である。
【００８９】
従って、本発明は、治療に使用するために上記定義された式Ｉ又はIIの化合物又はその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物を提供する。
【００９０】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用する薬剤の製造における上記定義された式Ｉ又はIIの化合物又はその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００９１】
また、本明細書に関して、「治療」なる用語は、特に明記しない限り、「予防」を含む。「治療の」及び「治療上の」なる用語は、それに従って解釈すべきである。さらに本発明に関する「治療」なる用語は、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性又は慢性又は再発状態のいずれかを緩和することを包含する。この定義は、再発状態を予防するための予防治療及び慢性障害の継続治療を包含する。
【００９２】
本発明の化合物は、治療、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含む種々の疼痛状態の治療に有用であるが、これらに限定されない。
【００９３】
ヒトのような温血動物の治療に使用する際、本発明の化合物は、経口的、筋内、皮下、局所的、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内及び関節への注射を含むいずれかの経路によって慣用の医薬組成物の形態で投与することができる。
【００９４】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口的、静脈内又は筋内であることができる。
【００９５】
個々の処方計画及び特定の患者に最も適当な投与量レベルを決定する場合、投与量は、投与経路、疾患のひどさ、患者の年齢及び体重、並びに主治医によって通常考慮される他の要因に左右される。
【００９６】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体及び液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれる。
【００９７】
固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として作用することもできる１つ又はそれ以上の物質であることができ；それは封入材料であることもできる。
【００９８】
散剤では、担体は微粉砕された固体であり、これは微粉砕された本発明の化合物又は活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状及びサイズで成形する。
【００９９】
坐剤組成物を製造する際、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物を最初に融解し、そして例えば撹拌によってその中に活性成分を分散させる。次いで融解した均質な混合物を都合のよいサイズの型中へ注ぎ、冷却して凝固させる。
【０１００】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、などである。
【０１０１】
また、組成物なる用語は、カプセルを提供する担体として封入材料入りの活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分は、(他の担体と共に又はなしで)担体によって囲まれており、会合している。同じように、カシェ剤が含まれる。
【０１０２】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。
【０１０３】
液体形態の組成物は、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤でありうる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に処方することができる。
【０１０４】
経口投与用の水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、所望により適切な着色剤、着香剤、安定剤及び濃厚化剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を水中で粘性物質、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及び医薬組成物の分野で知られている他の懸濁化剤と一緒に分散することによって製造することができる。
【０１０５】
投与方式に応じて、医薬組成物は、本発明の化合物0.05％〜99％w(質量％)、より好ましくは0.10〜50％wを含むことが好ましく、全ての質量パーセントは全組成物に基づく。
【０１０６】
本発明を実施するための治療上有効量は、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む、知られている基準を用いて決定することができ、そして当業者によって治療又は予防される疾患に関して解釈される。
【０１０７】
薬剤を製造するための上記式Ｉ又はIIに定義されたすべての化合物の使用は、本発明の範囲内である。
【０１０８】
また、疼痛治療の薬剤を製造するための式Ｉ又はIIのすべての化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１０９】
さらに、限定されるわけではないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含む種々の疼痛状態を治療する薬剤を製造するための式Ｉ又はIIのすべての化合物の使用を提供する。
【０１１０】
本発明のさらなる態様は、上記の式Ｉ又はIIの化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与することによる、上記議論した状態のいずれかにかかっている被験者の治療方法である。
【０１１１】
さらに、式Ｉ又はIIの化合物又はその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１１２】
特に、治療、より詳しくは疼痛治療のための、式Ｉ又はIIの化合物又はその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１１３】
さらに、上記議論した状態のいずれかに使用するための、式Ｉ又はIIの化合物又はその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１１４】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１１５】
一態様において、本発明は、式IB
【化１９】
2008519832.tif 000021
の化合物をトリエチルアミン及びジクロロエタンの存在下でR2SO2Clの化合物と反応させる工程からなる、式IA
【化２０】
2008519832.tif 000022
の化合物の製造方法を提供する。
【０１１６】
式中、
R1は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、及びC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルから選ばれ；
R2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR2の定義に用いた前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、C1-6アルキル、ハロゲン、アミノ及びC1-6アルコキシ、
【化２１】
2008519832.tif 000023
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、並びにR7及びR8から選ばれる別の二価基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここにおいてR7及びR8の定義に用いた前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル及び二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
【０１１７】
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いた前記アミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-6シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、及び別の二価のR5又はR6と一緒になって環又は環の一部を形成することができる二価のC1-8基から独立して選ばれ；そして
R4は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、及びC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−から選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いた前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロアリール、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、及びC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、式IIB
【化２２】
2008519832.tif 000024
の化合物をトリエチルアミン及びジクロロメタンの存在下でR2COCl又はR2NCOの化合物と反応させる工程からなる、式IIA
【化２３】
2008519832.tif 000025
の化合物の製造方法を提供する。
【０１１９】
式中、
R1は、−H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、及びC4-8シクロアルケニル−C1-6アルキルから選ばれ；
R2は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
【化２４】
2008519832.tif 000026
から選ばれ；ここにおいてR2の定義に用いた前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクロアルキル、
【化２５】
2008519832.tif 000027
は、C1-6アルキル、ハロゲン、アミノ及びC1-6アルコキシ、
【化２６】
2008519832.tif 000028
から選ばれる１つ又はそれ以上の基で場合により置換されており；
【０１２０】
R7及びR8は、それぞれ−H、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、並びにR8及びR9から選ばれる別の二価の基と一緒になって環の一部を形成する二価のC1-6基から独立して選ばれ、ここにおいて前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C1-6アルキル、又は二価のC1-6基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、５及び６から選ばれ；
R3は、水素、ハロゲン、アミノ、C1-10アルキル、C1-10アルキル−C3-10シクロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここにおいてR3の定義に用いた前記アミノ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N−、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ、及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されており；
ここにおいてR5及びR6は、−H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、及び別の二価のR5又はR6と一緒になって環又は環の一部を形成することができる二価のC1-6基から独立して選ばれ；そして
R4は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシ
クリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、又はC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−から選ばれ；ここにおいてR4の定義に用いた前記C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-10シクロアルキル−C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル−C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C3-6ヘテロシクリル−C1-6アルキル、C6-10アリール−C(＝O)−C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール−C(＝O)−、又はC3-6ヘテロシクリル−C(＝O)−は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、アミノ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシ及び−NR5R6から選ばれる１つ又はそれ以上の基によって場合により置換されている。
【０１２１】
本発明のさらなる実施態様は、以下の一般的な方法に記載された合成経路による本発明の化合物の製造方法を提供する：
【０１２２】
以下のスキームに記載したように、本発明の化合物は合成経路に従って製造することができる。
スキーム１：
工程Ａ−Ｃは、以下に記載した通りである。
【化２７】
2008519832.tif 000029
【０１２３】
方法−工程Ａ(求電子試薬を用いたアミノインダゾール反応)：
アミノインダゾールの酢酸塩をジクロロメタン(30ml／mmolアミノインダゾール)中に溶解した。1N NaOH水溶液(10ml／mmolアミノインダゾール)を加え、そして混合物を室温で15分間撹拌した。混合物をハイドロマトリックス上で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、アミノインダゾールの遊離塩基を得た。
ジクロロエタン中の遊離アミノインダゾール(１当量)及びトリエチルアミン(２当量)の溶液(15ml／mmolアミノインダゾール)に求電子試薬(1.1当量)を加えた。全てのアミノインダゾールが消費される(典型的に一夜)まで、反応混合物を60℃で加熱した。反応液を室温にさました。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相を1NNaOH水溶液で洗浄した。混合物をハイドロマトリックス上で濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(H2O中勾配30−80％CH3CN)で精製し、凍結乾燥した後、標題化合物のTFA塩を得た。
【０１２４】
方法工程Ｂ：(ニトロの還元)：
０℃の氷酢酸(６ml／mmolニトロインダゾール)及びメタノール(６ml／mmolインダゾール)中のニトロインダゾール(１当量)の懸濁液に亜鉛粉末(５当量)を加えた。全てのニトロインダゾールが消費される(典型的に30分)まで、反応混合物を０℃で撹拌した。メタノールを反応に加えた。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、そしてそれをメタノールで数回洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。ジクロロメタンを残留物に加え、混合物を濾過してZn(OAc)2を除去した。濾液を真空下で濃縮した。
【０１２５】
方法工程Ｃ：(アルキル化)：
アセトニトリル(７ml／mmolインダゾール)中のインダゾール(１当量)及び炭酸カリウム(２当量)の懸濁液にハライド(1.1当量)を加えた。インダゾールの全てが消費される(典型的に２時間から６時間の間)まで、反応混合物を還流で加熱した。反応液を室温にさました。ジクロロメタン(７ml／mmolインダゾール)を加えた。反応液を室温で15分間撹拌して生成物を溶解した。次に生成物を濾過し、次いで真空下で濃縮した。
【０１２６】
生物学的評価
hCB1及びhCB2受容体結合
Receptor BiologyからのヒトCB1受容体(hCB1)又はBioSignalからのヒトCB2受容体(hCB2)膜を37℃で解凍し、25−ゲージ平滑末端針に３回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液(50mMトリス，2.5mM EDTA，5mM MgCl2及び脂肪酸を含まない0.5mg／ml BSA，pH 7.4)で希釈し、そして適当な量のタンパク質を含んでなるアリコートを96穴プレート中に分配した。hCB1及びhCB2での本発明の化合物のIC50は、最終的な容積300μl中、穴当たり20000〜25000dpm(0.17−0.21nM)で3H−CP55,940で行った10点用量応答曲線から評価した。全結合及び非特異的結合を、それぞれ0.2μMのHU210の不在及び存在下で測定した。プレートをかき混ぜ、そして室温で60分間インキューベートし、洗浄緩衝液(50mMトリス，５mM MgCl2，0.5mg BSA pH 7.0)３mLを用いて、Tomtec又はPackard収穫器付きのUnifilters GF／B(0.1％ポリエチレンイミン中に予め浸した)を通して濾過した。フィルタを55℃で1時間乾燥した。MS−20シンチレーション液65μl／穴を加えた後、放射活性(cpm)をTopCount (Packard)中でカウントした。
【０１２７】
hCB1及びhCB2 GTPγS結合
Receptor BiologyからのヒトCB1受容体(hCB1)又はヒトCB2受容体膜(BioSignal)を37℃で解凍し、25−ゲージ平滑末端針に３回通過させ、GTPγS結合緩衝液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，１mM EDTA，５mM MgCl2，pH 7.4，0.1％BSA)中で希釈した。本発明の化合物のEC50及びEmaxを穴当たり適当な量の膜タンパク及び100000−130000dpmのGTPg35S(0.11−0.14nM)の入った300μl中で行った10点用量応答曲線から評価した。基底及び最大刺激結合をそれぞれ１μM(hCB2)又は10μM(hCB1)Win 55,212−2の不在下及び存在下で測定した。膜を、56.25μM(hCB2)又は112.5μM(hCB1)のGDPで５分間プレインキュベートした後、プレート中に分配した(最終的に15μM(hCB2)又は30μM(hCB1)GDP)。プレートをかき混ぜ、そして室温で60分間インキューベートし、洗浄緩衝液(50mMトリス，５mM MgCl2，50mM NaCl，pH 7.0)３mlを用いてTomtec又はPackard収穫器付きのユニフィルターGF／B(水中に予め浸した)上で濾過した。フィルタを55℃で１時間乾燥した。MS−20シンチレーション液65μl／穴を加えた後に放射活性(cpm)をTopCount (Packard)でカウントした。アンタゴニスト逆転研究は、(ａ)アゴニスト用量応答曲線を一定濃度のアンタゴニストの存在下で行う、又は(ｂ)アンタゴニスト用量応答曲線を一定濃度のアゴニストの存在下で行うことを除いて同じやり方で行った。
【０１２８】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数(Ki)を以下の式を用いて測定した：
Ki ＝ IC50／（１＋［rad］／Kd）
式中、IC50は、50％置換が観察された本発明の化合物の濃度であり；
[rad]は、その時の標準又は参照放射性リガンド濃度であり；そして
Kdは特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【０１２９】
上記のアッセイを用いて、ヒトCB1受容体に対するKiを本発明のほとんどの化合物について測定したところ、36−5700nMの範囲であった。ヒトCB2受容体に対するKiを本発明のほとんどの化合物について測定したところ約1.6−36nMの範囲であった。
【０１３０】
実施例
さらに、本発明を以下の実施例によってより詳細に説明し、これらは方法を記載しており、それによって本発明の化合物を製造、精製、分析及び生物学的に試験することができ、そしてこれらは本発明を制限するものとして解釈すべきではない。
保持時間(tR)値を提供する場合、LC/MS条件は、以下の通りであった：カラム：Phenomenex Synergy 4u Polar−RP 80A，30×2.00mm；移動相Ａ：水中0.1％TFA、Ｂ：アセトニトリル中の0.1％TFA；勾配：90：10(Ａ／Ｂ)2.25分で5：95(Ａ／Ｂ)へ直線的に0.75分間保持、再平衡時間：10％Ｂで0.5分。キャパシティ因子(k')が記載されている場合、LC／MS条件は、以下の通りであった：カラム：Zorbax C−18;移動相：Ａ−水中の0.05％TFA、Ｂ−アセトニトリル中0.05％TFA；勾配：10−95％Ｂ，１mL／分間(40℃)。
【０１３１】
実施例１：N−[3−クロロ−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メトキシアセトアミド
【化２８】
2008519832.tif 000030
一般的な方法の工程Ａに従って、標題化合物(10mg，24％)を白色固形物として得た。1H−NMR(CDCl3)：δppm 3.53 (s, 3 H) 4.06 (s, 2 H) 5.50 (s, 2 H) 6.88 (d, J＝9.37 Hz, 1 H) 6.95−7.00 (m, 2 H) 7.25−7.31 (m, 2 H) 7.55 (dd, J＝9.08, 1.86 Hz, 1 H) 7.97 (d, J＝1.56 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝348；k'：5.07。
【０１３２】
工程Ｂ：
実施例：3−クロロ−1−(3−フルオロベンジル)−5−アミノ−1H−インダゾール
【化２９】
2008519832.tif 000031
一般的な方法の工程Ｂに従って、標題化合物の酢酸塩(3.06ｇ，50％)を白色固形物として得た。1H−NMR(CDCl3)δppm 1.57 (s, 6 H) 5.45 (s, 2 H), 6.85−6.87 (m, 3 H), 6.93−6.98 (m, 2 H), 7.09−7.11 (m, 1 H), 7.24−7.30 (m, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝276
【０１３３】
工程Ｃ：
実施例：3−クロロ−1−(3−フルオロベンジル)−5−ニトロ1H−インダゾール
【化３０】
2008519832.tif 000032
一般的な方法の工程Ｃに従って得た粗化合物をメタノールで磨砕して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、手順を繰り返した。標題化合物(4.77ｇ，77％)を黄色固形物として得た。
【０１３４】
実施例２：N−[3−クロロ−1−(4−メチルベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−メトキシアセトアミド
【化３１】
2008519832.tif 000033
一般的な方法の工程Ａに従って、標題化合物(20mg，48％)を白色固形物として得た。1H−NMR(CDCl3)δppm 2.31 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 5.47 (s, 2 H), 7.11 (s, 4 H), 7.24−7.27 (m, 1 H), 7.51 (dd, J＝8.98 Hz, 1.95 Hz, 1 H), 7.93 (d, J＝1.56 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝344 C18H18ClN3 N3O2 + 0.1 TFAについての分析計算値：C, 61.54; H 5.14; N 11.83。実測値：C, 61.76; H 5.30; N 11.85。
【０１３５】
工程Ｂ：
実施例：3−クロロ−1−(4−メチルベンジル)−5−アミノ−1H−インダゾール
【化３２】
2008519832.tif 000034
一般的な方法の工程Ｂに従って得た粗化合物をジエチルエーテルで磨砕して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、手順を二回繰り返した。標題化合物の酢酸塩(3.38ｇ，62％)を白色固形物として得た。1H−NMR(CD6OD)：δppm 1.98 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 6.84 (d, J＝1.56 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J＝8.98 Hz, 1.95 Hz, 1 H), 7.06−7.12 (m, 4 H), 7.29 (d, J＝8.98 Hz, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝272
【０１３６】
工程Ｃ：
実施例：3−クロロ−1−(4−メチルベンジル)−5−ニトロ−1H−インダゾール
【化３３】
2008519832.tif 000035
一般的な方法の工程Ｃに従って得た粗化合物をメタノールで磨砕して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、手順を繰り返した。標題化合物(4.22ｇ，69％)を黄色固形物として得た。
【０１３７】
実施例３
N−[1−アリル−3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル]−2−メトキシアセトアミド
【化３４】
2008519832.tif 000036
一般的な方法の工程Ａに従って、標題化合物(20mg，35％)を白色固形物として得た。1H−NMR(CDCl3)δppm 3.53 (s, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 4.94 (d, J＝5.66 Hz, 2 H), 5.18 (d, J＝17.18 Hz, 1 H), 5.25 (d, J＝9.57 Hz, 1 H), 5.95−6.05 (m, 1 H), 7.34 (d, J＝8.98 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J＝8.98 Hz, 1.56 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝280 C13H14ClN3 N3O2 + 0.1 TFAについての分析計算値：C, 54.46; H 4.88; N 14.43。実測値：C, 54.78; H 5.12; N 14.48。
【０１３８】
工程Ｂ：
実施例：1−アリル−3−クロロ−5−アミノ−1H−インダゾール
【化３５】
2008519832.tif 000037
一般的な方法の工程Ｂに従って得た粗化合物をジクロロメタン中に溶解した。有機相を1N NaOH水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(1：99メタノール：ジクロロメタン〜3：97メタノール：ジクロロメタン)で精製した。標題化合物(2.65g，79％)を桃色の固形物として得た。1H−NMR(CD3OD)：δppm 4.90 (m, 2 H), 5.06 (dd, J＝17.18 Hz, 1.17 Hz, 2 H), 5.18 (dd, J＝10.15 Hz, 0.98 Hz, 2 H), 5.98 (ddd, J＝22.36 Hz, 10.45 Hz, 5.47 Hz, 1 H), 6.84 (d, J＝1.95 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J＝8.88 Hz, 2.05 Hz, 1 H), 7.32 (d, J＝8.98 Hz, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝208
【０１３９】
工程Ｃ：
実施例：1−アリル−3−クロロ−5−ニトロ−1H−インダゾール
【化３６】
2008519832.tif 000038
一般的な方法の工程Ｃに従って得た粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン)によって精製した。標題化合物(3.95ｇ，82％)を黄色固形物として得た。
【０１４０】
実施例４：N−[1−シクロヘキシルメチル−6−メトキシ−1H−インダゾール−5−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2008519832.tif 000039
【０１４１】
工程Ａ：
ジクロロエタン(５ml)中の遊離アミノインダゾール(72mg，278μmol)及びトリエチルアミン(116μl，834μmol)の溶液にフェニルスルホニルクロリド(42μl，334μmol)を加えた。反応混合物を60℃で２時間加熱した。反応液を室温にさました。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相を1NNaOH水溶液で洗浄した。水層をさらなるジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(H2O中の勾配40−95％CH3CN)で精製し、真空下で濃縮して凍結乾燥した。残留物を最少量のジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル(１ml)中の1N HCl溶液を加えて溶媒を蒸発させた。標題化合物のHCl塩(90mg，74％)を白色固形物として得た。1H−NMR(CDCl3)δppm 1.01−1.11 (m, 2 H), 1.15−1.23 (m, 3 H), 1.53−1.57 (m, 2 H), 1.62−1.72 (m, 3 H), 1.92−2.02 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.20 (d, J＝7.23 Hz, 2 H), 7.21 (d, J＝8.79 Hz, 1 H), 7.46 (t, J＝7.62 Hz, 2 H), 7.48 (d, J＝8.79 Hz, 1 H), 7.56 (t, J＝7.32 Hz, 1 H), 7.68 (d, J＝7.23 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H)。C13H14ClN3O2 + 0.1 TFAについての分析計算値：C, 54.46; H 4.88; N 14.43。実測値：C, 54.78; H 5.12; N 14.48。
【０１４２】
工程Ｂ：
実施例：1−(シクロヘキシルメチル)−6−メトキシ−1H−インダゾール−5−アミン
【化３８】
2008519832.tif 000040
一般的な方法の工程Ｂの副生物として粗化合物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ(1：1：98 メタノール：トリエチルアミン：ジクロロメタン)によって精製した。1H
−NMR(アセトンd6)：δppm 0.96−1.05 (m, 2 H), 1.12−1.26 (m, 3 H), 1.57−1.71 (m, 5 H), 1.91−2.03 (m, 1 H), 3.09 (s, 2 H), 4.11 (d, J＝7.22 Hz, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 6.92 (s, 2 H), 7.98 (s, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝260
【０１４３】
工程Ｃ：
実施例：1−(シクロヘキシルメチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール
【化３９】
2008519832.tif 000041
一般的な方法の工程Ｃに従って得た粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(1：4 EtOAc：ヘキサン)によって精製し、異性体(所望の異性体は極性がより低い)を分離した。標題化合物(8.54ｇ，54％)を淡黄色の固形物として得た。
【０１４４】
実施例５：N−｛1−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−1H−インダゾール−5−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2008519832.tif 000042
【０１４５】
工程Ａ：
ジクロロエタン(９ml)中のアミノインダゾール(292mg，861μmol)の溶液にフェニルスルホニルクロリド(132μl，1.03mmol)を加えた。反応混合物を60℃で一夜加熱した。反応液を室温にさました。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(1：99〜3：97メタノール：ジクロロメタン)によって精製した。所望の化合物をジクロロメタン中の結晶化によってさらに精製した。標題化合物(236mg，69％)を白色固形物として得た。1H−NMR(アセトンd6)：δppm 5.67 (s, 2 H), 7.23 (dd, J＝8.88, Hz 1.86 Hz, 1 H) ,7.37 (d, J＝8.20 Hz, 1 H), 7.46 (t, J＝7.62 Hz, 2 H), 7.53−7.56 (m, 2 H), 7.58 (d, J＝8.79 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J＝8.30 Hz, 2.44 Hz, 1 H), 7.71 (d, J＝8.01 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.36 (d, J＝1.95 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+＝399.1 C19H15N4O2SCl + 0.1DCMについての分析計算値：C, 56.44; H 3.75; N 13.71。実測値：C, 56.59; H 3.81; N 14.05。
【０１４６】
工程Ｂ：
実施例：1−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−1H−インダゾール−5−アミン
【化４１】
2008519832.tif 000043
エタノール：THF：H2O：飽和NH4Clの混合物(200ml，4：2：1：1)中のニトロインダゾール(5.82ｇ，20.2mmol)の溶液に鉄粉末(2.5ｇ，44.4mmol)を加えた。反応混合物を90℃で５時間撹拌した。反応液を室温にさまし、メタノールを混合物に加えた。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、それをメタノールで何回か洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及びNaOH 1N中に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。粗化合物(4.25ｇ，82％)を次の工程に直接用いた。
【０１４７】
工程Ｃ：
実施例：1−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−5−ニトロ−1H−インダゾール
【化４２】
2008519832.tif 000044
一般的な方法の工程Ｃに従って得た粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(1：1酢酸エチル：ヘキサン〜酢酸エチル)によって精製して異性体(所望の異性体は極性がより低い)を分離した。MS(ESI)(M+H)+ ＝289
【０１４８】
マイクロタイタープレート中でアシル化されたインダゾールの合成方法−実施例６−19
【化４３】
2008519832.tif 000045
【０１４９】
マイクロタイタープレートの工程Ａの一般的な方法：
アミノインダゾールの酢酸塩をジクロロメタンに溶解した(20ml／mmolアミノインダゾール)。有機相を1N NaOH水溶液(10ml／mmolアミノインダゾール)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して真空下で濃縮してアミノインダゾールの遊離塩基を得た。
遊離アミノインダゾール(DCE800μl 中150μmol)の溶液にトリエチルアミン(63μl，３等量)、続いてアシル化試薬(イソシアネート、スルホニルクロリド又はアシルクロリド)の溶液(1.1当量，DCE660μl中165μmol)及びDMAPの溶液(0.1当量，DCE30μl中15μmol)を加えた。プレートを60℃で一夜撹拌した。反応液を室温にさました。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン1.2mlに溶解し、NaOH(1N)200μlで洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタン２×200μlで再び抽出した。有機物を合わせて真空下で蒸発した。残留物を逆相HPLC(H2O中の勾配40−90％CH3CN)によって精製して標題化合物のTFA塩を得た。
【０１５０】
実施例６：2,6−ジクロロ−N−[3−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]ベンズアミド
【化４４】
2008519832.tif 000046
【０１５１】
工程Ａ：
マイクロタイタープレート中の工程Ａについての一般的な方法に従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝393.7
【０１５２】
工程Ｂ：
実施例：3−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−5アミノ1H−インダゾール
【化４５】
2008519832.tif 000047
一般的な方法の工程Ｂに従って得た粗化合物をジエチルエーテルで磨砕して濾過した。標題化合物の酢酸塩(1.00ｇ，23％)を桃色の固形物として得た。1H−NMR(CD3OD)：δ ppm 0.39 (dt, J＝6.00, 4.61 Hz, 2 H) 0.54 (ddd, J＝8.06, 6.20, 4.49 Hz, 2 H) 1.24−1.30 (m, 1 H) 1.98 (s, 6 H) 4.15 (d, J＝6.83 Hz, 2 H) 6.85 (dd, J＝2.05, 0.68 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J＝8.98, 2.15 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J＝8.98, 0.78 Hz, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝222
【０１５３】
工程Ｃ：
実施例：3−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール
【化４６】
2008519832.tif 000048
一般的な方法の工程Ｃに従って得た粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(1：2ジクロロメタン：トルエン)によって精製して異性体(所望の異性体は極性がより低い)を分離した。標題化合物(3.16ｇ，62％)を黄色固形物として得た。両方の異性体の構造は、NOEによって確認した。1H−NMR(DMSO−d6)δppm 0.43 (d, J＝4.39 Hz, 2 H), 0.52 (d, J＝7.02 Hz, 2 H), 1.27−1.32 (m, 1 H), 4.37 (d, J＝7.89 Hz, 2 H), 8.02 (d, J＝9.65 Hz, 1 H), 8.29 (d, J＝8.77 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝252
【０１５４】
実施例７：N−[1−(4−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−(2−チエニル)アセトアミド
【化４７】
2008519832.tif 000049
【０１５５】
工程Ａ：
実施例６工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝366.1
工程Ｂ：
実施例：1−(4−フルオロベンジル)−5−アミノ−1H−インダゾール
【化４８】
2008519832.tif 000050
一般的な方法の工程Bに従って得た粗化合物をジエチルエーテルで磨砕して濾過した。
標題化合物の酢酸塩(7.69ｇ，82％)を桃色の固形物として得た。1H−NMR(CD3OD)：δppm 1.98 (s, 6 H) 5.53 (s, 2 H) 6.95−7.02 (m, 4 H) 7.18 (dd, J＝8.40 Hz, 5.47 Hz, 2 H) 7.32 (d, J＝8.79 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝242
【０１５６】
工程Ｃ：
実施例：1−(4−フルオロベンジル)−5−ニトロ−1H−インダゾール
【化４９】
2008519832.tif 000051
一般的な方法の工程Cに従って得た粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(1:99メタノール：ジクロロメタン)によって精製して異性体(所望の異性体は極性がより低い)を分離した。標題化合物(7.01ｇ，60％)を白色固形物として得た。両方の異性体の構造は、NOEによって確認した。1H−NMR(DMSO−d6)δppm 5.75 (s, 2 H), 7.15 (t, J＝8.33 Hz, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.98 (d, J＝8.77 Hz, 1 H), 8.24 (d, J＝8.77 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝272
【０１５７】
実施例８：N−(tert−ブチル)−N'−[3−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]尿素
【化５０】
2008519832.tif 000052
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝320.9
工程Ｂ：実施例６の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例６の工程Ｃ
【０１５８】
実施例９：メチル3−(｛[3−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)チオフェン−2−カルボキシレート
【化５１】
2008519832.tif 000053
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝425.7；tR(分)：1.78
工程Ｂ：実施例６の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例６の工程Ｃ
【０１５９】
実施例10：N−[3−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2008519832.tif 000054
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝439.7
工程Ｂ：実施例６の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例６の工程Ｃ
【０１６０】
実施例11：N−[3−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]プロパンアミド
【化５３】
2008519832.tif 000055
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝277.9
工程Ｂ：実施例６の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例６の工程Ｃ
【０１６１】
実施例12：N−(tert−ブチル)−N'−[3−クロロ−1−(シクロブチルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]尿素
【化５４】
2008519832.tif 000056
【０１６２】
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝335.6
工程Ｂ：実施例：3−クロロ−1−(シクロブチルメチル)−5−アミノ−1H−インダゾール
【化５５】
2008519832.tif 000057
一般的な方法の工程Ｂに従って得た粗化合物をジエチルエーテルで磨砕して濾過した。標題化合物の酢酸塩(1.45ｇ，38％)を桃色の固形物として得た。1H−NMR(CDCl3)δppm 1.76−1.92 (m, 4 H), 1.99−2.05 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.87 (ddd, J＝22.46 Hz, 14.94 Hz, 7.52 Hz, 1 H), 4.25 (d, J＝7.22 Hz, 2 H), 6.84 (d, J＝1.76 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J＝8.89 Hz, 2.05 Hz, 1 H), 7.22 (d, J＝8.79 Hz, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+ ＝236
【０１６３】
工程Ｃ：
実施例：3−クロロ−1−(シクロブチルメチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール
【化５６】
2008519832.tif 000058
一般的な方法の工程Ｃに従って得た粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(1：3ジクロロメタン：トルエン)によって精製して異性体(所望の異性体は極性がより低い)を分離した。標題化合物(3.45ｇ，64％)を黄色固形物として得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝266
【０１６４】
実施例13：N−[3−クロロ−1−(シクロブチルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]ブタン−1−スルホンアミド
【化５７】
2008519832.tif 000059
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝356.6
工程Ｂ：実施例12の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例12の工程Ｃ
【０１６５】
実施例14：N−[3−クロロ−1−(シクロブチルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
2008519832.tif 000060
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝454.6
工程Ｂ：実施例12の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例12の工程Ｃ
【０１６６】
実施例15：N−[3−クロロ−1−(シクロブチルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]シクロブタンカルボキサミド
【化５９】
2008519832.tif 000061
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝318.6
工程Ｂ：実施例12の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例12の工程Ｃ
【０１６７】
実施例16：N−[3−クロロ−1−(シクロブチルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−(2−チエニル)アセトアミド
【化６０】
2008519832.tif 000062
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝360.5；tR(分)：1.78.
工程Ｂ：実施例12の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例12の工程Ｃ
【０１６８】
実施例17：N−[1−(4−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2008519832.tif 000063
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝460.0
工程Ｂ：実施例７の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例７の工程Ｃ
【０１６９】
実施例18：N−[1−(4−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]チオフェン−2−カルボキサミド
【化６２】
2008519832.tif 000064
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+ ＝352.1
工程Ｂ：実施例７の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例７の工程Ｃ
【０１７０】
実施例19：N'−[3−クロロ−1−(シクロブチルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−N,N−ジメチルスルファミド
【化６３】
2008519832.tif 000065
工程Ａ：実施例６の工程Ａに従って所望の生成物を得た。MS(ESI)(M+H)+＝343.6
工程Ｂ：実施例12の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例12の工程Ｃ
【０１７１】
実施例20：方法(スルホンアミド形成)：メチル3−(｛[1−(4−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)チオフェン−2−カルボキシレート
【化６４】
2008519832.tif 000066
工程Ａ：
ジクロロメタン(20ml)中の遊離アミノインダゾール(527mg，2.18mmol，１当量)及びジイソプロピルエチルアミン(２当量)の溶液に塩化スルホニル(1.1当量)を加えた。反応混合物を室温で一夜加熱した。揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカ，ヘキサン／酢酸エチル2：1)で精製して遊離塩基として標題化合物を得た(赤色固形物，715mg，1.60mmol，74％)。1H−NMR(CDCl3)δppm 4.03 (s, 3 H) 5.48 (s, 2 H) 6.97 (t, J＝8.69 Hz, 2 H) 7.11−7.24 (m, 4 H) 7.35−7.39 (m, 1 H) 7.40−7.43 (m, 1 H) 7.44 (d, J＝0.78 Hz, 1 H) 7.94 (d, J＝0.78 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+＝446
工程Ｂ：実施例７の工程Ｂ
工程Ｃ：実施例７の工程Ｃ
【０１７２】
実施例21：
N−[1−(4−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]−2−(ヒドロキシメチル)チオフェン−3−スルホンアミド
【化６５】
2008519832.tif 000067
メチル3−(｛[1−(4−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル]アミノ｝スルホニル)チオフェン−2−カルボキシレート(55mg，0.12mmol，１当量)を乾燥THF5ml中に溶解した。水素化アルミニウムリチウム(THF中0.5M溶液0.74ml，３当量)を滴加した混合物を室温で３日撹拌した。反応液を2M HClでクエンチし、次いで飽和NaHCO3水溶液で中和した。相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物を逆相HPLC(H2O中の勾配10−90％CH3CN)で精製し、凍結乾燥した後、標題化合物のTFA塩を得た。標題化合物(26mg，40％)を白色固形物として得た。1H−NMR(CDCl3)δppm 4.73 (s, 2 H) 5.54 (s, 2 H) 5.63 (s, 1 H) 6.82 (br. s, 1 H) 6.99 (t, J＝8.69 Hz, 2 H) 7.08−7.20 (m, 5 H) 7.23−7.27 (m, 1 H) 7.43 (dd, J＝1.95, 0.59 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J＝5.18, 0.90 Hz, 1 H)。MS(ESI)(M+H)+＝418
【０１７３】
以下のものは、上記のスキーム及び方法に従って製造した本発明のいくつかの化合物を例示する。これらの化合物は、上記の１つ又はそれ以上のアッセイを用いた試験結果に基づいてヒトCB1受容体に対して活性であることがわかった。
【表１】
2008519832.tif 000068
【０１７４】
【表２】
2008519832.tif 000069
【０１７５】
【表３】
2008519832.tif 000070
【０１７６】
【表４】
2008519832.tif 000071
【国際調査報告】
2008519832.tif 000099
2008519832.tif 000100
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