(57)【要約】  アルツハイマー病を治療する、緩和する、進行を減速させる、または予防する方法であって、アセチルコリンエステラーゼインヒビター及び／またはN-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニストと組み合わせたゴナドトロピン放出ホルモンアナログの投与を含む。
2008525439.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病を治療する、緩和する、進行を減速させる、または予防する方法であって、アセチルコリンエステラーゼインヒビターまたはN-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニストとゴナドトロピン放出ホルモンアナログとの治療上有効な組合せを投与する工程を含む方法。
【請求項２】
患者の最終的に分化したニューロンの細胞サイクルが中断される発生を減少させる方法であって、少なくとも1つのアセチルコリンエステラーゼインヒビター及びN-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニストとゴナドトロピン放出ホルモンアナログとの治療上有効な組合せを投与する工程を含む方法。
【請求項３】
アルツハイマー病を治療する、緩和する、進行を減速させる、または予防する方法であって、少なくとも1つの治療上有効な量のアセチルコリンエステラーゼインヒビター及び治療上有効な量のN-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニストと組み合わせて、治療上有効な量の酢酸ロイプロリドを投与する工程を含む方法。
【請求項４】
アルツハイマー病を治療する、緩和する、進行を減速させる、または予防する方法であって、アセチルコリンエステラーゼインヒビターまたはN-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニストとゴナドトロピン放出ホルモンアナログとの治療上有効な相乗的組合せを投与する工程を含む方法。
【請求項５】
前記ゴナドトロピン放出ホルモンは酢酸ロイプロリドであって、且つ前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターはドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、及びタクリンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ゴナドトロピン放出ホルモンは酢酸ロイプロリドであって、且つ前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターはドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、及びタクリンからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ゴナドトロピン放出ホルモンは酢酸ロイプロリドであって、且つ前記N-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニストはメマンチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ゴナドトロピン放出ホルモンは酢酸ロイプロリドであって、且つ前記N-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニストはメマンチンである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記治療上有効な量の酢酸ロイプロリドは、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、及びタクリンからなる群から選択される治療上有効な量のアセチルコリンエステラーゼインヒビター、並びに治療上有効な量のN-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記N-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニストはメマンチンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療上有効な相乗的組合せは、酢酸ロイプロリド、並びにドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、及びタクリンからなる群から選択されるアセチルコリンエステラーゼインヒビターの治療上有効な相乗的組合せである、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療上有効な相乗的組合せは、酢酸ロイプロリドとメマンチンの治療上有効な相乗的組合せである、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記ゴナドトロピン放出ホルモンアナログはロイプロリドを含み、固定量のアセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせておよそ60日間毎日一回投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記組合せはおよそ22.5mgの酢酸ロイプロリドを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記酢酸ロイプロリドは徐放製剤で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ、並びに少なくとも1つのアセチルコリンエステラーゼインヒビター及びN-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニストを含む組合せ。
【請求項１７】
前記ゴナドトロピン放出ホルモンは酢酸ロイプロリドを含み、且つ前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターはドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、及びタクリンからなる群から選択される、請求項１６に記載の組合せ。
【請求項１８】
前記ゴナドトロピン放出ホルモンは酢酸ロイプロリドを含み、且つ前記N-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニストはメマンチンを含む、請求項１６に記載の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2004年12月23日に出願された米国仮特許出願番号60/638,123に対して、35 合衆国法典119条に基づいて優先権を主張し、そのすべてを文中に参考文献によって組み込む。
【０００２】
本発明は、アルツハイマー病の治療、緩和、進行の減速、及び予防に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（AD）は、進行性の記憶喪失、行動、言語、及び視空間能力の障害、並びに最終的には死をもたらす神経変性疾患である。前記疾患は、常に、脳内におけるニューロン及びシナプスの喪失、βアミロイドタンパク質の細胞外沈着、及び神経原線維変化の細胞内形成の存在と関連づけられ、それらによって定義される（Selkoe DJ. Alzheimer disease: Genotypes, phenotypes and treatments. Science 275: 630-631, 1997；Smith MA. Alzheimer disease. In: Bradley RJ and Harris RA, eds. International Review of Neurobiology., Vol. 42. San Diego, CA: Academic Press, Inc. 1-54, 1998）。前記脳への損傷メカニズムに関する多くの仮説が存在するが、ADの原因は知られていない。ADの治療、緩和、進行の減速、及び予防に対するコスト効率の良い方法が引き続き必要とされる。
【０００４】
ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アナログは、性腺刺激ホルモン卵胞刺激ホルモン（FSH）及び黄体形成ホルモン（LH）の血中及び組織レベルを減少させる。アセチルコリンエステラーゼ（AChE）インヒビターは、神経シナプスでのアセチルコリンレベルを増加させ、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）レセプターアンタゴニストは、グルタミン酸刺激による興奮毒性を減少させる。本発明によれば、AChEインヒビター及び／またはNMDAレセプターアンタゴニストと組み合わせたGnRHアナログは、ADの治療、緩和、進行の減速、及び／または予防に有効である。
【特許文献１】米国特許番号6,242,421
【非特許文献１】Racchi M, Mazzucchelli M, Porrello E, Lanni C, Govoni S. Acetylcholinesterase inhibitors: novel activities of old molecules. Phamacol. Res. 50: 441-451, 2004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の実施態様によれば、FSH及びLHの血中及び組織レベル、産生、機能、並びに活性の減少は、神経シナプスでのAChE阻害とともに、最終的に分化したニューロンの細胞サイクルの中断を防ぎ、前脳基底核、扁桃体、海馬、及び嗅内皮質の神経シナプスにおけるアセチルコリンのレベルを上昇させ、従って、ADの治療、緩和、進行の減速、及び／または予防となる。
【０００６】
本発明の他の実施態様において、FSH及びLHの血中及び組織レベル、産生、機能、並びに活性の減少は、グルタミン酸刺激による興奮毒性の減少とともに、最終的に分化したニューロンの細胞サイクルの中断を防ぎ、グルタミン酸に誘発された神経興奮毒性によるニューロンの死滅を防ぐ。
【０００７】
本発明の他の実施態様において、FSH及びLHの血中及び組織レベル、産生、機能、並びに活性の減少は、神経シナプスでのAChE阻害及びグルタミン酸刺激による興奮毒性の減少とともに、最終的に分化したニューロンの細胞サイクルの中断を防ぎ、前脳基底核、扁桃体、海馬、及び嗅内皮質の神経シナプスにおけるアセチルコリンのレベルを上昇させ、グルタミン酸に誘発された神経興奮毒性によるニューロンの死滅を防ぐ。
【０００８】
本発明の実施態様は、アルツハイマー病の治療、緩和、進行の減速、または予防の方法を提供し、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、酢酸ロイプロリド）、及びアセチルコリンエステラーゼインヒビター（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、またはタクリン）とN-メチル-D-アスパラギン酸レセプターアンタゴニスト（例えば、メマンチン）のどちらかまたは両方との治療上有効な組合せ、あるいは治療上有効な相乗的組合せを投与する工程を含む。
【０００９】
［アルツハイマー病のゴナドトロピン仮説］
ADの細胞サイクル仮説は、前記疾患に関連する既知の異常と密接に結びつくものであり、ADは細胞サイクル中へニューロンが異常な再入をした結果であると提唱する。異常な細胞サイクル再入は、年齢関連性の未知の分裂促進因子の上方制御によって引き起こされると提唱されている。前記ゴナドトロピン仮説は、LHがこの分裂促進因子であると提唱する。
【００１０】
LH及びヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）は、ある生殖組織における分裂促進因子であることが示されている（Horiuchi A, Nikaido T, Yoshizawa T, Itoh K, Kobayashi Y, Toki T, et al. HCG promotes proliferation of uterine leiomyomal cells more strongly than that of myometrial smooth muscle cells in vitro. Molec. Human Reprod. 6: 523-528, 2000；Davies BR, Finnigan DS, Smith SK, and Ponder BA. Administration of gonadotropins stimulates proliferation of normal mouse ovarian surface epithelium. Gynecol. Endocrinol. 13: 75-81, 1999； Webber RJ and Sokoloff L. In vitro culture of rabbit growth plate chondrocytes. 1. Age-dependence of response to fibroblast growth factor and “chondrocyte growth factor.” Growth. 45: 252-268, 1981）。
【００１１】
さらに、HCG及びLHは、腫瘍細胞に頻繁に発現する（Yokotani T, Koizumi T, Taniguchi R, Nakagawa T, Isobe T, Yoshimura M, et al. Expression of alpha and beta gene of human chorionic gonadotropin in lung cancer. Int. J. Cancer. 71: 539-544, 1997；Krichevsky A, Campbell-Acevedo EA, Tong JY, and Acevedo HF. Immunological detection of membrane-associated human luteinizing hormone correlates with gene expression in cultured human cancer and fetal cells. Endocrinol. 136: 1034-1039, 1995；Whitfield GK and Kourides IA. Expression of chorionic gonadotropin alpha- and beta-genes in normal and neoplastic human tissues: relationship to deoxyribonucleic acid structure. Endocrinol. 117: 231-236, 1985）。
【００１２】
さらに、LHは、細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）及び分裂促進因子活性化タンパク質（MAP）キナーゼを活性化することが示されている（Srisuparp S, Strakova Z, Brudney A, Mukherjee S, Reierstad S, Hunzicker-Dunn M, et al. Signal transduction pathways activated by chorionic gonadotropin in the primate endometrial epithelial cells. Biol. Reprod. 68: 457-464, 2003；Cameron MR, Foster JS, Bukovsky A, and Wimalasena J. Activation of mitogen-activated protein kinases by gonatropins and cyclic adenosine 5’-monophosphates in porcine granulosa cells. Biol. Reprod. 55: 111-119, 1996）。また、LHの血清中濃度の増加は、急速な成長の時期：胎児期、それに続く最初の1年、及び成熟期に相関する。生殖の成熟に到達した時点で、LHの分裂促進性は新しく産生された性ステロイドとインヒビンに阻害されると考えられる。しかしまた、LHの分裂促進作用に対する防御は、性ステロイドとインヒビンの減少、及びLHの増加を引き起こす生殖機能の年齢関連性の衰退とともに減少するとも考えられる。このホルモン特性は、胎児の脳の発達には利点があるかもしれないが、最終的に分化した成体のニューロンは分裂促進性刺激に適切に反応できないかもしれず、ADの特徴であるニューロンの機能不全と死滅を引き起こす。
【００１３】
In vitro及びin vivoで、ゴナドトロピンはアミロイドβ前駆体タンパク質のプロセシング、及びβアミロイドタンパク質の産生を調節していることが示されている（Bowen RL, Verdile G, Liu T, Parlow AF, Perry G, Smith MA, et al. Luteinizing hormone, a reproductive regulator that modulates the processing of amyloid-b precursor protein and amyloid-b deposition. J. Biol. Chem. 279: 20539-20545, 2004）。さらに、ゴナドトロピンで刺激されたヒトグラーフ卵胞上皮細胞は、アミロイドβ前駆体タンパク質のプロセシングに関与するタンパク質をコードするプレセニリン-1及び-2遺伝子の発現の上方制御を特徴とする（Rimon E, Sasson R, Dantes A, Land-Bracha A, and Amsterdam A. Gonadotropin-induced gene regulation in human granulosa cells obtained from IVF patients: modulation of genes coding for growth factors and their receptors and genes involved in cancer and other disease. Int. J. Oncol. 24: 1325-1338, 2004）。
【００１４】
［ゴナドトロピン仮説に基づくADの治療ストラテジー］
本発明によれば、ゴナドトロピンの合成と分泌を阻害する薬剤は、ADの疾患の進行を停止または減速させ、その緩和または逆転を引き起こすかもしれない。前記ゴナドトロピン仮説に基づくADを治療するための治療ストラテジーは、2001年6月5日に発行された米国特許番号6,242,421に開示されており、文中に参考文献によって組み込む。
【００１５】
ゴナドトロピンを効果的に抑制する多くの薬剤が米国食品医薬品局（FDA）によって認可されている。これらの薬剤は、GnRHアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリンのゾラデックス（登録商標））とGnRHアンタゴニスト（例えば、アバレリックスのプレナキシス（登録商標））の2つに分類される。GnRHアゴニストは、進行した前立腺癌の治療における外科的性腺摘除に代わるものとしての性ステロイドの産生を抑制する方法として開発された。以来、GnRHは、子宮内膜症、子宮類線維腫、及び不妊症を含む多くの他のホルモン関連の状態に用いられ、さらに思春期早発症に罹患する子供に用いることが認可されている（Filicori M, Hall DA, Loughlin JS, Vale W, and Crowley Jr. WF. A conservative approach to the management of uterine leiomyoma: pituitary desensitization by a luteinizing hormone-releasing hormone analogue. Amer. J. Obstetr. Gynecol. 147: 726-727, 1983；Laron Z, Kauli R, Zeev ZB, Comaru-Schally AM, and Schally AV. D-TRP5-analogue of luteinising hormone releasing hormone in combination with cyproterone acetate to treat precocious puberty. Lancet. 2: 955-956, 1981；Meldrum DR, Chang RJ, Lu J, Vale W, Rivier J, and Judd HL. “Medical oophorectomy” using a long-acting GNRH agonist - a possible new approach to the treatment of endometriosis. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 54: 1081-1083, 1982；Wildt L, Diedrick K, van der Ven H, al Hasani S, Hubner H, and Klasen R. Ovarian hyperstimulation for in-vitro fertilization controlled by GnRH agonist administered in combination with human menopausal gonadotropins. Human Reprod. 1: 15-19, 1986）。
【００１６】
慢性的な使用に対して、GnRHアゴニストは、通常、ゴナドトロピンを抑制する点においてGnRHアンタゴニストより効果的である。GnRHアンタゴニストは、GnRHアゴニストに典型的に関連したゴナドトロピンと性ステロイドの初期スパイクまたは爆発を引き起こすことなく、ゴナドトロピンと性ステロイドの合成と分泌を阻害するために開発された。しかし、GnRHアンタゴニストはこの初期爆発を防ぐかもしれないが、通常、GnRHアゴニストの使用で生じるよりも、GnRHアンタゴニストの使用でより多くのLHとテストステロンの漏出が生じる（Praecis Pharmaceuticals Incorporated, Plenaxis Package Insert. 2004）。これは、競合するリガンドの割合を変化させ、GnRHレセプターの活性化を引き起こす視床下部からのGnRH分泌の代償的増加によるものであるかもしれない。それに反して、GnRHアゴニストに関しては、視床下部からのGnRHの代償的増加はレセプターの下方制御を増強することのみに働く。さらに、GnRHアンタゴニストは、その高ヒスタミン放出特性による偶発的なアナフィラキシー反応に関連する（Millar RP, Lu ZL, Pawson AJ, Flanagan CA, Morgan K, and Maudsley SR. Gonadotropin-releasing hormone receptors. Endocr. Rev. 25: 235-275, 2004）。
【００１７】
GnRHアゴニストは、特定のアミノ酸置換を有する内在性のGnRH 10ペプチドのアナログである。GnRHのC末端のグリシンアミド残基をエチルアミド基で置換すると、内在性のペプチドと比較して、GnRHレセプターに対してこれらのアナログが有するアフィニティーが増大する。また、これらのアナログの多くは、内在性GnRHよりも長い半減期を有する。GnRHアゴニストの投与により、典型的に数日間持続するゴナドトロピンの血清中濃度の初期増加が生じる（また、男性においてはそれに対応したテストステロンの増加、閉経前の女性においてはエストロゲンの増加がある）。前記初期増加の後に、典型的に、ゴナドトロピンの急激な減少が続く。この抑制は、下垂体のGnRHレセプターの下方制御によるGnRHシグナル伝達の減少に従属的なものである（Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y, Keogh EJ, and Knobil E. Hypophysial responses to continuous and intermittent delivery of hypothalamic gonadotropin-releasing hormone. Science. 202: 631-633, 1978）。これは、リガンドの濃度の増加、レセプターに対するリガンドのアフィニティーの増加、及び生理学的拍動性の分泌とともに生じる断続的接触とは対照的な連続的接触の結果であると考えられる。
【００１８】
GnRHアゴニストは小ペプチドであるので、一般的に経口投与に容易に扱うことができない。従って、それらは習慣的に、皮下投与、筋肉内投与、または鼻内噴霧によって投与される。GnRHアゴニストは強力であり、テストステロンの抑制にはGnRHアゴニストである酢酸ロイプロリドは血清中濃度1ng/mL未満で十分であると考えられる（Fowler JE, Flanagan M, Gleason DM, Klimberg IW, Gottesman JE, and Sharifi R. Evaluation of an implant that delivers leuprolide for 1 year for the palliative treatment of prostate cancer. Urol. 55: 639-642, 2000）。その小さなサイズと高い効力のため、これらのペプチドは、長期間作用する貯蔵デリバリーシステムにおける使用の強力な候補である。それぞれが1ヶ月から1年に及ぶ作用期間を有する少なくとも5つのそのような生成物が、現在米国で市販されている。これらの生成物の4つは酢酸ロイプロリドを含み、5つ目はゴセレリンを含む。
【００１９】
酢酸ロイプロリドは、20年近くの期間市販されており、有利な副作用特性を示し続けている。ホットフラッシュ及び骨粗しょう症等の副作用のほとんどは、性ホルモン産生の減少に起因していると考えることができる（Stege R. Potential side-effects of endocrine treatment of long duration in prostate cancer. Prostate Suppl. 10: 38-42, 2000）。女性AD患者の治療に対して、そのような患者は閉経後であり彼女たちのエストロゲン産生はすでに著しく減少しているため、性ステロイドの抑制は重大な問題ではないであろう。しかし、同じ年齢群の男性は、通常相当量のテストステロンを産生しているため、テストステロンの加減補充はテストステロンの抑制にともなう症状を阻止するであろう。
【００２０】
GnRHアゴニストの安全性は、現在までに推定1億を超える（売上価格に基づく）薬用量が、深刻な一貫した副作用なく投与されてきたという事実によってさらに支持される。さらに、GnRHアゴニストの低い毒性は、前立腺癌の男性が、2年間に及ぶ期間、現在認可されている1日1mgという薬用量よりも20倍高い（すなわち、1日20mg）量の注射を毎日受けた臨床試験において示された。当該20mg薬用量は、1mg薬用量で観察されるものと異なるいかなる副作用も引き起こさなかった（TAP Pharmaceuticals, Inc., Lupron Depot 7.5mg Package Insert. 2003）。GnRHアゴニストの安全特性は、長期間、デリバリーシステムとともに、これらの化合物がAD集団に非常に適しているという承認を促している。
【００２１】
［アルツハイマー病のコリン作動性仮説］
ADのコリン作動性仮説は、前脳基底核におけるコリン作動性のニューロンが変性し、大脳皮質におけるコリン作動性の神経伝達の低下を引き起こしていると提唱している。これらの変化は、ADに関連した学習及び記憶の欠損に起因するものと考えられる。
【００２２】
酵素アセチルコリンエステラーゼ（AChE）はアセチルコリンを加水分解し、それによって、それをムスカリン性及びニコチン性アセチルコリンレセプターに結合する適切な基質にし、皮質性錐体ニューロンにおける下流のシグナル伝達経路を活性化する。AD脳には、アセチルコリンレベルの低下により生じる神経伝達の変化がある。AChEは産生されるアセチルコリンを分解し、それによって、シナプス後部のムスカリン性及びニコチン性アセチルコリンレセプターの活性化を低下させ、これがAD病理のすべての特徴であるアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングの低下、アミロイドβ産生の増加、及び過剰リン酸化タウタンパク質の蓄積を引き起こすと考えられている。AChE酵素活性の阻害は、内在的に放出されたアセチルコリンの分解を低下させ、前述の有害な結果を逆転する最終的な結果とともにシナプス後部のレセプターの活性化の増大を引き起こすと期待される。
【００２３】
［コリン作動性仮説に基づく治療ストラテジー］
中枢神経系コリン作動性神経伝達を改善するために、現在4つのAChEインヒビターが市販され、記憶及び認知障害へのそれらの有益な効果によりADを治療するために用いられている（Racchi M, Mazzucchelli M, Porrello E, Lanni C, Govoni S. Acetylcholinesterase inhibitors: novel activities of old molecules. Phamacol. Res. 50: 441-451, 2004）。ドネペジル（アリセプト（登録商標）の名称で市販されている）は、ピペリジン・ベースであり、AChEに対して高い選択性を有する可逆的AChEインヒビターである。リバスチグミン（エクセロン（登録商標）の名称で市販されている）は、カルバミル化した擬−不可逆的AChEインヒビターであり、軽度から中程度のAD患者において用量依存的な認知及び行動の有益性を示す。ガランタミン（レミニール（登録商標）の名称で市販されている）は、第三級アルカロイドで、可逆的、競合的インヒビターであり、認知及び日常生活を送る能力に有益な効果を生じることが示されている。テトラヒドロアミノアクリジン（タクリン）（コグネックス（登録商標）の名称で市販されている）は、アルツハイマー患者における使用が認可された最初のアセチルコリンエステラーゼインヒビターであった。これらの化合物は、軽度から中程度のAD患者の対症療法に用いることができ、短期間の処置に有効であると考えられる。このファミリーの化合物の主要な効力は、おそらく、アセチルコリンの分解を防ぐことから生じ、最近の研究では、これらの薬剤はまた、アミロイドβの蓄積を予防することによってアミロイドカスケードを妨害するかもしれないと提唱している（Giacobini E. Cholinesterase inhibitors stabilize Alzheimer disease. Neurochem. Res. 25: 1185-1190, 2000）。
【００２４】
［ADの神経性グルタミン酸仮説］
N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）レセプターのグルタミン酸過剰刺激により生じる神経興奮毒性は、AD病態生理学において役割を果たしているかもしれない。前記NMDAレセプターの活性化は、正常な認知機能に決定的に重要である（Shimizu E, Tang YP, Rampon C, Tsien JZ. NMDA receptor-dependent synaptic reinforcement as a crucial process for memory consolidation [published correction in Science 2001, 291: 1902]. Science 290: 1170-1174, 2000）。グルタミン酸による前記レセプターの過剰刺激は、細胞内カルシウムの増加を引き起こし、ニューロンの死滅に関与する。
【００２５】
［神経性グルタミン酸仮説に基づく治療ストラテジー］
メマンチン（ナメンダ（登録商標）の名称で市販されている）は、NMDAに対して適度なアフィニティーを有する非競合アンタゴニストであり、グルタミン酸によって引き起こされる神経毒性を阻止する。メマンチンは中程度から重度のADの治療における使用が認可されている。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
［ADに対する組合せ治療］
酢酸ロイプロリド、AChEインヒビター、及びNMDAレセプターアンタゴニストのそれぞれは、別々に用いられる場合、異なる作用機構を有する。酢酸ロイプロリドを用いた軽度から中程度のAD患者の治療は、典型的に、最終的なニューロンの細胞サイクルへの異常な再入を防ぎ、それによって、AD脳に特徴的なニューロンの死滅を防ぐ。AChEインヒビターは、典型的に、生存可能なニューロンにおけるコリン作動性神経伝達を改善する。NMDAレセプターアンタゴニストは、典型的に、グルタミン酸に誘発された神経毒性を防ぐ。メマンチンの併用は、典型的に、アセチルコリンエステラーゼインヒビターの作用を阻害しない。
【００２７】
本発明によれば、酢酸ロイプロリドとAChEインヒビターを組み合わせることは、ニューロンの死滅を防ぎ、生きた細胞における神経伝達を改善し、認知機能の改善をもたらすと期待される。NMDAレセプターアンタゴニストと組み合わせて酢酸ロイプロリドを用いることは、AD脳で死滅するニューロンの数を減少させるという純効果を有すると期待される。酢酸ロイプロリド、AChEインヒビター、及びNMDAアンタゴニストを用いた組合せ治療は、異常サイクル及びグルタミン酸毒性によって引き起こされるニューロンの死滅を防ぎ、コリン作動性神経伝達を改善すると期待される。
【００２８】
本発明の実施態様によれば、FSH及びLHの血中及び組織レベル、産生、機能、並びに活性の減少は、神経シナプスでのAChE阻害とともに、最終的に分化したニューロンの細胞サイクルの中断を防ぎ、前脳基底核、扁桃体、海馬、及び嗅内皮質の神経シナプスにおけるアセチルコリンのレベルを上昇させ、従って、ADの治療、緩和、進行の減速、及び／または予防となる。
【００２９】
本発明の他の実施態様において、FSH及びLHの血中及び組織レベル、産生、機能、並びに活性の減少は、グルタミン酸刺激による興奮毒性の減少とともに、最終的に分化したニューロンの細胞サイクルの中断を防ぎ、グルタミン酸に誘発された神経興奮毒性によるニューロンの死滅を防ぎ、従って、ADの治療、緩和、進行の減速、及び／または予防となる。
【００３０】
本発明の他の実施態様において、FSH及びLHの血中及び組織レベル、産生、機能、並びに活性の減少は、神経シナプスでのAChE阻害及びグルタミン酸刺激による興奮毒性の減少とともに、最終的に分化したニューロンの細胞サイクルの中断を防ぎ、前脳基底核、扁桃体、海馬、及び嗅内皮質の神経シナプスにおけるアセチルコリンのレベルを上昇させ、グルタミン酸に誘発された神経興奮毒性によるニューロンの死滅を防ぎ、従って、ADの治療、緩和、進行の減速、及び／または予防となる。
【実施例】
【００３１】
［臨床試験］
2004-2005年の期間の48週間、二重盲のプラセボをコントロールとした薬用量範囲の調査が、軽度から中程度のADと診断された108人の女性において実施された。当該調査のエントリー基準は、各患者が、（a）コリンエステラーゼインヒビターの投与を受け、当該試験の少なくとも90日より前にそれの投与を受け始め、且つ当該試験中ずっと同じ投与量レベルでそれの投与を受け続ける、あるいは（b）コリンエステラーゼインヒビターの投与を全く受けないまたは当該試験の少なくとも90日より前に投与を受けるのを停止し、且つ当該試験中ずっとコリンエステラーゼインヒビターの投与を受けない、のどちらかである、という必要条件を含んだ。コリンエステラーゼインヒビターの投与を受けた亜群中の患者は、次に、分析目的のために2つの群に分けられ、群1の患者は固定量のアセチルコリンエステラーゼインヒビター（AChEI）と組み合わせて、注射可能な22.5mgの酢酸ロイプロリドの製剤を投与され、群2の患者は固定量のAChEIと組み合わせてプラセボ注射（生理食塩水）を実施された。酢酸ロイプロリドとプラセボの投与は、当該調査の0、12、24、36、及び48週に実施された。当該調査に用いられたものとして、固定量のAChEIとは、当該患者が実質的に同じ製剤のAChEIを、実質的に同じ量及び頻度で、当該調査の期間中ずっと投与を受けることを意味する。当該調査の完了時点で、群1は24の被験者を含み、群2は26の被験者を含んだ。当該試験は、ADAS-Cog（認知機能の衰退についての評価）、ADCS-ADL（日常生活を送る能力についての評価）、及びADCS-CGIC（当該患者の認知状態についての臨床医の評価）を利用した。
【００３２】
下記の表１は、ADAS-Cog検査に関する当該調査の参加者の平均スコアを示し、また、適用可能な統計的pレベルとともに図１に示される。
表１：ADAS-Cogスコア
【表１】
2008525439.tif 000003
【００３３】
下記の表２は、ADCS-ADL検査に関する当該調査の参加者の平均スコアを示し、また、適用可能な統計的pレベルとともに図２に示される。
表２：ADCS-ADLスコア
【表２】
2008525439.tif 000004
【００３４】
表３は、ADCS-CGIC検査に関する当該調査の参加者のスコアを示し、また、適用可能な統計的pレベルとともに図３に示される。特に、表３及び図３は、当該試験の期間の様々な観察時におけるADCS-CGIC調査に関して、各群中の変化なしまたは改善を示す患者の割合（パーセンテージ）を示す。
表３：ADCS-CGICスコア
【表３】
2008525439.tif 000005
【００３５】
これらのデータの解析は、統計的に有意なレベルで、群1（AChEIと22.5mg用量の酢酸ロイプロリドの組合せ）に対する平均ADAS-Cogスコアが、プラセボ群（群2）における3.3ポイントの低下と比較して、非調整のp値0.026を有し、実質的にベースラインを維持した（0.18ポイントの低下）ことを示す。また、群1における平均ADCS-ADLスコアも、プラセボ群（群2）における6.85ポイントの低下と比較して、非調整のp値0.015を有し、実質的にベースラインを維持した（0.54ポイントの低下）。ADCS-CGIC調査において、群2中の患者の38%に対して、群1中の患者の58%が48週の時点で「変化なし」または「改善」の評価を受けた。
【００３６】
表４は、48週間以上12週間隔で、注射可能な22.5mgの酢酸ロイプロリドの製剤を投与された患者群（N=12）に対する、ADAS-Cog（ベースラインからの平均変化）、ADCS-ADL（ベースラインからの平均変化）、及びADCS-CGIC（変化なしまたは改善のパーセンテージ）についての結果を示す。
表４：AChEインヒビターなしの酢酸ロイプロリド
【表４】
2008525439.tif 000006
【００３７】
これらのデータの解析はまた、酢酸ロイプロリドとアセチルコリンエステラーゼインヒビターの組合せは、単独で投与された前記2つの薬剤の加法的効果よりも、ADの進行を予防または減速させることにより大きな効果を有することを示唆する。
【００３８】
当該臨床試験はまた、酢酸ロイプロリドと同時にNMDAレセプターアンタゴニストを用いたAD患者を含んだ。当該試験からの事例証拠はまた、酢酸ロイプロリドとNMDAレセプターアンタゴニストの併用使用は、別々に投与された前記2つの薬剤の加法的効果よりも、ADの進行を予防または減速させることにより大きな効果を有することを示唆する。
【００３９】
［製剤］
前述のように、GnRHアゴニストは小ペプチドであり、そのようなものは一般的に経口投与に容易に扱うことができない。従って、それらは習慣的に、皮下投与、筋肉内投与、または鼻内噴霧によって投与される。ある実施態様において、酢酸ロイプロリドは、DURINという商標名でDurect 社（Cupertino, California）から得られる製剤で投与のために提供される。この製剤は、ポリ（DL-ラクチド-コ-グリコリド）のマトリックス中に調剤されたおよそ25-30重量%の酢酸ロイプロリドを含む固形製剤である。前記製剤は、およそ2.0cm（長さ）、およそ1.5mm（直径）の公称寸法を有する円柱状の不透明なロッドである。この製剤は、約2ヶ月ごとに当該患者に移植されるように設計され、2cmロッドにつき約11.25mgのロイプロリドを提供し、且つ実質的に均一な放出特性を提供する。酢酸ロイプロリドは、ペプチダーゼによって代謝され、シトクロムP450酵素は関与しない。
【００４０】
アセチルコリンエステラーゼインヒビターとNMDAレセプターアンタゴニストは、経口利用が可能であり、一般的に錠剤または液体状で供給される。ドネペジルは、シトクロムP450酵素によって複数の代謝産物に代謝される。リバスチグミンは、エステラーゼによる加水分解作用によって代謝される。ガランタミンは、肝臓のシトクロムP450酵素によって代謝される。タクリンは、シトクロムP450酵素によって複数の代謝産物に代謝される。メマンチンは、ほとんど代謝を受けず、投与量の大部分（82%まで）が尿中に変化せずに排出され、その残部は3つの極性代謝産物に変換される。
【００４１】
前記異なる使用可能性と代謝経路を考慮すると、2つ以上のGnRHアゴニスト、AChEインヒビター、及びNMDAレセプターアンタゴニストが、単一の投与形態であって良いまたはなくても良い組合せ治療において投与されるであろうことが予想される。
【００４２】
本発明の種々の実施態様が上記に記載されたが、それらは例としてのみ提供されたのであって、制限として提供されたのではないと解されるべきである。本発明の広がりと範囲は、上記の例示的実施態様のいずれかに制限されるべきではないが、付属する請求項に従って限定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、アルツハイマー病評価尺度認知機能検査（ADAS-Cog）を用いた、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（ACI）と酢酸ロイプロリドとの組合せ投与、及びプラセボとACIとの組合せ投与を比較する臨床試験の結果を示す。
【図２】図２は、アルツハイマー病共同研究−日常生活動作スケール検査（ADCS-ADL）を用いた同様の臨床試験の結果を示す。
【図３】図３は、アルツハイマー病共同研究の医師の判断による変化を示すスケール検査（ADCS-CGIC）を用いた同様の臨床試験の結果を示す。
【図１】
2008525439.tif 000007
【図２】
2008525439.tif 000008
【図３】
2008525439.tif 000009
【国際調査報告】
2008525439.tif 000010
2008525439.tif 000011
2008525439.tif 000012