(57)【要約】  約１０〜約５０ｍｇのトポイラメートと組み合わされたパルテノライド、マグネシウム及びリボフラビンの内の一種以上を含有する組成物は、頭痛、特に片頭痛の治療に有効であり、従前のより高い投与量のトポイラメート組成物の利用者によって経験される副作用を減少又は除去する。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭痛を治療するための、頭痛の発生を減少させるための、又は頭痛の重症度を低下させるための組成物であって、パルテノライド、マグネシウム及びリボフラビンの内の一種以上と組み合わせられた約１０〜約５０ｍｇのスルファメートである組合せの１日投与量を含む組成物。
【請求項２】
当該スルファメートがトポイラメート又はその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記パルテノライド、マグネシウム及びリボフラビンの内の１種以上が、約１０〜１０００ｍｇのマグネシウム、約１０〜約１０００ｍｇのリボフラビン、及び約０．１〜約３０ｍｇのパルテノライドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記パルテノライドが、ａ）粉末形態のナツシロギク、ナツシロギクのチンキ若しくは抽出物又はパルテノライドの他の天然供給源により、又はｂ）合成パルテノライド、化学修飾パルテノライド又はパルテノライド誘導体によって提供されている、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
約１０〜約１０００ｍｇのナツシロギク粉末が提供されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
さらに、ＣｏＱ−１０、葉酸又は葉酸代謝物若しくは誘導体、ビタミンＢ−６又はその誘導体若しくは代謝物、ビタミンＢ−１２、カルニチン、タウリン、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＤＬ−２−アミノホスホノ吉草酸、カルノシン、オメガ３必須脂肪酸、メラトニン、５−ＨＴＰ、５−ＨＴ、ＥＰＡ又はＤＨＡ、ＧＡＭＡ、ショウガ、ナイアシン、Ｎ−アセチルシステイン、セレン、カリウム、又はカルノシンの内の１種以上を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
さらに、１０〜５００ｍｇのＣｏＱ−１０、２００μｇ〜２０ｍｇの葉酸又は葉酸代謝物若しくは誘導体、１０〜５００ｍｇのビタミンＢ−６又はその誘導体若しくは代謝物、１００μｇ〜５ｍｇのビタミンＢ−１２、１０ｍｇ〜１０ｇのカルニチン、２５０ｍｇ〜１０ｇのタウリン、１００ｍｇ〜３ｇのカルノシン、５０ｍｇ〜４ｇのオメガ３必須脂肪酸、０．２５ｍｇ〜１５ｍｇのメラトニン、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの５−ＨＴＰ、５ｍｇ〜１０００ｍｇの５−ＨＴ、０．５〜１０ｇｍのＥＰＡ又はＤＨＡ、５００ｍｇ〜１０ｇのＧＡＢＡ、１００ｍｇ〜３ｇのショウガ、１００ｍｇ〜２．５ｇのナイアシン、１００ｍｇ〜３ｇのＮ−アセチルシステイン、５０μｇ〜５ｍｇのセレン、１００ｍｇ〜３ｇのカリウム、及び１００ｍｇ〜５ｇのカルノシンの内の１種以上を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ビタミンＢ１２がシアノボバラミン（cyanobobalamin）、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、アデノシルコバラミンの形態であり、前記カルニチンがｌ−カルニチン又はアセチルカルニチンの形態であり、前記ＮＭＤＡアンタゴニストが１０ｍｇ〜３ｇのアセチルシステイン又は５ｍｇ〜１０００ｍｇのＤＬ−２−アミノホスホノ吉草酸であり、前記ナイアシンがナイアシンアミド又はニコチン酸の形態である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
頭痛を治療するための、頭痛の発生を減少させるための、又は頭痛の重症度を低下させるための組成物であって、１０〜約１０００ｍｇのマグネシウム、約１０〜約１０００ｍｇのリボフラビン、及び約０．１〜約３０ｍｇのパルテノライドの内の一種以上と組み合わされた約１０〜約５０ｍｇのトポイラメートである組合せの１日投与量を含む組成物。
【請求項１０】
約３００〜約６００ｍｇのマグネシウム、約２００〜約４００ｍｇのリボフラビン及び約０．２ｍｇを超えるパルテノライドを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
トポイラメートとマグネシウム、リボフラビン及びパルテノライドの内の一種以上との組合せの有効１日投与量を含み、経口投与のために調製された、頭痛を治療するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２００５年４月１９日に出願された米国仮出願第６０／６７３，０９９号及び２００５年４月２１日に出願された米国仮出願第６０／６７４，１０７号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
薬物トポイラメート（topoiramate）、即ち、スルファメート置換単糖であって、２，３；４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フルクトピラノース  スルファメート又は２，３；４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン−β−Ｄ−フルクトピラノース  スルファメートとして化学的に命名され、図１中に示されている構造式を有するものは、米国食品医薬品局によって片頭痛の予防的治療について承認されている。この権利を裏付ける、およそ９００人の片頭痛患者の多施設、無作為、二重盲、プラセボ対照の、並行群臨床試験は、更なる４００人に対するオープンラベル研究と共に、１日あたり１００ｍｇ以上のトポイラメートが、プラセボに対して統計学的に有意な予防効果を有したことを示している。しかしながら、５０ｍｇ／日以下のトポイラメートにおいては、プラセボに対して片頭痛発生の減少において統計学的な有為性は存在しなかった（実質的な減少なし）。これら研究は、１日あたり１００ｍｇ以上のトポイラメートを投与された患者が、数ある症状の中で、認識関連機能不全（例えば、錯乱、精神運動緩徐化、集中／注意の困難、記憶喪失、昏迷、言語の不明瞭性及び単語発見困難）、鬱病及び気分問題、傾眠、疲労、パラセシアス（parathesias）、呼吸亢進、食欲不振、アレルギー反応、胸痛、心不整脈、肝臓機能不全、急性近視、向上された眼圧、発汗過少症及び高体温を包含する、深刻で容認できない副作用を経験したことも示した。さらに、１％を超える患者が、片頭痛及び他の頭痛並びに許容できない他の副作用の増加を報告しており、より広い商業的な使用においては、更なる副作用も指摘された。１日投与量を低下させることによってこれら副作用は許容できるレベルに最小化又は減少されうるが、それら研究は、１日あたり５０ｍｇのトポイラメートが、プラセボに対して、片頭痛予防についての統計学的に有意な効力を示さなかったことも示した。多くの患者が、１００ｍｇの投与量を提供されてこれらの深刻な副作用の見込みを提供される場合には、これら副作用のため、トポイラメートを摂取することを拒否するか、又はその使用を中止するだろう。
【０００３】
Ehrenberg等の米国特許第５，９９８，３８０号及び第６，５０３，８８４号は、片頭痛を治療するための、トポイラメートが一つの例であるスルファメート類の使用を開示している。その中の具体的な実施例は、実質的な改善（片頭痛症状の減少）を得るための第一の例における６００〜８００ｍｇ／日及び第二の例における２００〜４００ｍｇ／日の投与量のトポイラメートについて報告しているが、その投与量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ／日として提案され、これは、ＦＤＡの以前のデータによると効果的でない投与量を包含する。
【０００４】
米国特許第６，３１９，９０３号は、群発性頭痛を治療するためのトポイラメートの使用を記載している。提案されている投与量は１５ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、好ましくは２５ｍｇ／日より多量であるが、実施例は、結局は有効ではあるものの、全ての投与量（５０、１００又は１２５ｍｇ／１回）は迅速な緩和をもたらすのに不十分であったこと、及び５０〜１２５ｍｇの範囲で毎日投与しても、群発性頭痛を制御するのに１〜３週間かかったことを示している。
【０００５】
米国特許第６，５５９，２９３号及び第６，６９９，８４０号は、トポイラメートの塩、好ましくはトポイラメートナトリウムの、神経障害性疼痛、片頭痛及び群発性頭痛を包含する数多くの生理学的状態を治療するための使用を開示している。１０〜１５００ｍｇの投与量が提案されているが、その投与量と治療の効果の関係に関しては何らデータが提供されていない。
【０００６】
出願人に対して発行され、参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第６，５００，４５０号及び第６，０６８，９９９号は、ａ）パルテノライド（parthenolide）、特に天然のパルテノライドを含むfeverefew又はナツシロギク（feverfew）から抽出されたパルテノライド、ｂ）リボフラビン、及びｃ）酸塩の形態のマグネシウム、マグネシウム酸化物、複合体又はキレートのような数多くの異なるマグネシウム含有化学組成物により提供されるマグネシウムを含有する組成物の使用を開示し、特許請求している。これら組成物は、片頭痛の治療及び予防において有意な効力を示しているが、それらは必ずしも全てのタイプの片頭痛にてついて、又は他のタイプの頭痛について効果的ではない。
【発明の開示】
【０００７】
要旨
頭痛、特に片頭痛を治療するための、トポイラメートを含有する組成物であって、効果的であり、従前のトポイラメート組成物の使用者によって経験される副作用を減少又は除去する組成物が開示される。その組成物は、パルテノライド、マグネシウム及びリボフラビンの内の１種以上と組み合わされた約１０〜約５０ｍｇのトポイラメートの組合せの１日投与量を含む。その組成物は、単独で摂取されるトポイラメート又はパルテノライド、マグネシウム及びリボフラビンよりも効果的な予防を提供し、より多くのタイプの頭痛の治療をもたらし、そして以前推奨されていたトポイラメートの投与量の減少を可能とする一方で、有効な臨床結果を維持し、全て、より多くの投与量のトポイラメートを用いて経験される許容できない副作用を伴わないか又は有意に減少された副作用しか伴わない。
【０００８】
詳しい説明
本出願人は、ａ）パルテノライド、ｂ）リボフラビン、及びｃ）酸塩の形態のマグネシウム、マグネシウム酸化物、複合体又はキレートのような数多くの異なるマグネシウム含有化学組成物により提供されるマグネシウムの内の１種以上を含む組成物と組合せた、１０〜７５ｍｇ／日、好ましくは５０ｍｇ以下のトポイラメートが、患者に、片頭痛並びに他の形態の頭痛の同じか又はよりよい程度の予防を提供する一方で、トポイラメートからの知られている副作用を有意に減少することを見出した。本明細書において用いられるように、パルテノライドとの用語には、feverefew若しくは他の天然のパルテノライド源から抽出されたパルテノライド、又はナツシロギク若しくは天然のパルテノライドを包含する他の天然物の使用、及び合成パルテノライド類、化学的に修飾されたパルテノライド若しくはパルテノライド誘導体が含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、片頭痛が生じる場合には、その治療の際にもより有益である。好ましい組成物は、トポイラメートを米国特許第６，５００，４５０号及び第６，０６８，９９９号中に示されている成分及び成分の組合せと共に含む組合せを含む。１０〜５０ｍｇのトポイラメートが本明細書中に示されているパルテノライド、マグネシウム及びリボフラビンの内の１種以上と共に送達される場合には、第‘９９９号特許及び第‘４５０号特許中に示されているパルテノライド、マグネシウム及びリボフラビンの投与量を減少させ、そしてなお片頭痛又は他の頭痛の同等又は優れた治療を達成し、そして片頭痛患者によって普通に経験される全身性症状（悪心、光に対する感受性、前兆、視朦又は乱視、体における痺れ感、拍動感覚など）の減少を達成することも可能となり得る。
【０００９】
本明細書において示されている組成物は、当該活性成分についての高められた耐用性のために、慢性片頭痛患者および頭痛患者を治療する医師及び患者自身の両方が、効果的に慢性片頭痛症状の頻度を減少させ、副作用を減少させることを可能とし、そしてこの治療の継続的な使用を可能とする。
【００１０】
単一又は複数回投与で２４時間にわたって提供され得る１日の投与のための好ましい組成物は、１０〜５０ｍｇのトポイラメートを次の内の１種以上と共に含む：
任意の供給源からの１０〜１０００ｍｇのマグネシウム；１０〜１０００ｍｇのリボフラビン；及び約０．１〜約３０ｍｇのパルテノライドを含有する、粉末の全植物、チンキ、抽出物（extract）の形態又は他の形態の１０〜１０００ｍｇの植物ナツシロギク。
【００１１】
２４時間の期間における好ましい総投与量は、１０〜５０ｍｇのトポイラメート、並びに２００〜４００ｍｇのリボフラビン、３００〜６００ｍｇのマグネシウム、及び少なくとも０．２ｍｇのパルテノライドの内の１種以上であり、好ましくは、その２４時間の間に渡って間隔を置いた２〜３の等しい投与量で投与される。マグネシウムは好ましくはマグネシウムの酸塩、複合体又はキレートとして投与され、酸化マグネシウムも含まれる。
【００１２】
追加の利点も、１０〜５００ｍｇのＣｏＱ−１０、２００μｇ〜２０ｍｇの任意の供給源の葉酸又は葉酸代謝物若しくは誘導体、１０〜５００ｍｇのビタミンＢ−６又はその誘導体若しくは代謝物、１００μｇ〜５ｍｇのシアノボバラミン（cyanobobalamin）、ヒドロキソコバラミン（hydroxcobalamin）、メチルコバラミン、アデノシルコバラミンを包含するがこれらに限定されないビタミンＢ−１２、１０ｍｇ〜１０ｇのｌ−カルニチン、アセチルカルニチンを包含する種々の供給源からのカルニチン、２５０ｍｇ〜１０ｇのタウリン、ＮＭＤＡアゴニスト、例えば１０ｍｇ〜３ｍｇのアセチルシステイン又は５ｍｇ〜１０００ｍｇのＤＬ−２−アミノホスホノ吉草酸（ＡＰＶ）、１００ｍｇ〜３ｇのカルノシン、５０ｍｇ〜４ｇのオメガ３必須脂肪酸、０．２５ｍｇ〜１５ｍｇのメラトニン、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの５−ＨＴＰ、５ｍｇ〜１０００ｍｇの５−ＨＴ、０．５〜１０ｇｍのＥＰＡ又はＤＨＡ、５００ｍｇ〜１０ｇｒのＧＡＢＡ、１００ｍｇ〜３ｇｒのショウガ、特にナイアシンアミド又はニコチン酸としての１００ｍｇ〜２．５ｇｒのナイアシン、１００ｍｇ〜３ｇｒのＮ−アセチルシステイン、５０μｇ〜５ｍｇのセレン、１００ｍｇ〜３ｇｒのカリウム、及び１００ｍｇ〜５グラムのカルノシンの内の１種以上を追加することによって得られうる。
【００１３】
これら組成物は、片頭痛を治療又は予防するための使用に限定されない。それらは、片頭痛として特徴付けられない慢性の日常的な頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛を包含する広範囲の頭痛を治療するために用いられ得るが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、トポイラメートの構造式を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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