(57)【要約】  本発明は、式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物に関し、ここで、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で定義される通りである。本発明はまた、式（１）の化合物を含有する医薬組成物、式（１）の化合物を投与することによって哺乳動物における癌のような異常細胞増殖を治療する方法に関する。
2008500330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2008500330.tif 000042
［式中、
Ｌは、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；又は−Ｎ＝であり、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール基は、独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換され；
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、又はＣＲ７Ｒ８であり；ここで、Ｌが−Ｎ＝である場合のみ、Ｒ４はＣＲ７Ｒ８であり；ここで、ｔは、０から６までの整数であり；そして、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個のＲ９基で置換され；
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒ７及びＲ８は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、若しくは（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、若しくは（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；ここで、ｔは、０から６までの整数であり；そして、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、１ないし５個のＲ９基で置換され；
各Ｒ９は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は−（ＣＲ５Ｒ６）ｔＯＲ１０であり；ｔは、独立して、０から６までの整数であり；前述の任意の−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−部分は、場合により、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、ｔは、２から６までの整数であり；そして、
各Ｒ１０は、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
で表される化合物、又は当該式１の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項２】
式１が、式１Ｄ：
【化２】
2008500330.tif 000043
［ここで、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式１について定義した通りである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２が、Ｈであり、；Ｒ３が、Ｈであり；及び、Ｒ４が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され、及び前記（Ｃ３−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基が、場合により、独立して、１ないし５個のＲ９基で置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下記：
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレア
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物、又は前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
異常細胞増殖を治療するのに有効な量の請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物における異常細胞増殖を治療するための医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物における膵炎又は腎疾患を治療するのに有効な量の請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む、前記膵炎又は腎疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物における未分化胚芽細胞の着床を予防するのに有効な量の請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む、前記未分化胚芽細胞の着床を予防するための医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物における脈管形成及び血管新生に関する疾患を治療するのに有効な量の請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む、前記疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物における異常細胞増殖を治療するのに有効な量の請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を哺乳動物に投与することを含む、前記異常細胞増殖を治療する方法。
【請求項１１】
前記異常細胞増殖が癌である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物における脈管形成、再狭窄、アテローム性動脈硬化症又は血管新生を治療する治療的に有効な量の請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を哺乳動物に投与することを含む、前記脈管形成、再狭窄、アテローム性動脈硬化症又は血管新生を治療する方法。
【請求項１３】
有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、介在抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞障害剤、抗ホルモン剤、及び抗アンドロゲン剤から成る群から選択される抗腫瘍剤と併用して、治療的に有効な量の請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくは水和物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における膵炎又は腎疾患を治療する方法。
【請求項１５】
哺乳動物における未分化胚芽細胞の着床の予防に有効な量の請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくは水和物を哺乳動物に投与することを含む、前記未分化胚芽細胞の着床を予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳動物における過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用である新規なピロロピリミジン誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療にこのような化合物を使用する方法、そして、このような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、そのＤＮＡの一部を癌遺伝子（即ち、活性化によって悪性腫瘍細胞の形成へと導く遺伝子）に形質転換することよって癌性になり得ることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞の形質転換を引き起こすことができる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、通常の癌原遺伝子のチロシンキナーゼの過剰発現がまた、増殖性障害、時折、悪性の表現型に帰着する場合もある。
【０００３】
チロシンキナーゼ受容体は、細胞膜にかかる巨大な酵素であり、上皮細胞増殖因子のような増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、キナーゼとして機能してタンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、それ故、細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分を有する。前述のチロシンキナーゼは、増殖因子受容体（例えば、ＴＩＥ−２、ＴｒｋＡ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ及びｅｒｂＢ２）又は非受容体（例えば、ｃ−ｓｒｃ及びｂｃｒ−ａｂｌ）キナーゼとして分類することができる。このようなキナーゼは、一般的なヒトの癌、例えば、乳癌、結腸、直腸若しくは胃癌のような胃腸癌、白血病、及び卵巣、気管支若しくは膵臓癌にしばしば異常に発現されることが知られている。異常なｅｒｂＢ２活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌及び結腸癌に関与している。上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）が、脳癌、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、婦人科的癌及び甲状腺癌のような多くのヒトの癌において突然変異し、又は過剰発現していることもまた示されている。つまり、チロシンキナーゼ受容体の阻害剤、例えば本発明の化合物は、哺乳類の癌細胞増殖の選択的阻害剤として有用であると考えられている。
【０００４】
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、重要な血管新生過程、例えば脈管の分岐、発芽、再構築、成熟及び安定に関係する、最近発見された内皮細胞特異的チロシンキナーゼ受容体のファミリーの一員である。Ｔｉｅ−２は、アゴニストリガンド（又は複数）（例えば、受容体自己リン酸化及びシグナル伝達を刺激するアンジオポイエチン１（「Ａｎｇ１」））、及びアンタゴニストリガンド（又は複数）（例えば、アンジオポイエチン２（「Ａｎｇ２」））の両方が同定されている最初の哺乳動物のチロシンキナーゼ受容体である。Ｔｉｅ−２及びそのリガンドの発現のノックアウト操作及びトランスジェニック操作は、緊密なＴｉｅ−２シグナリングの空間的及び時間的制御が、新規な脈管構造の適切な発達に本質的であることを示す。現在のモデルは、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２キナーゼの刺激が、新しい脈管の分岐、発芽及び生長に、並びに脈管の完全性の維持及び静止状態の誘導に重要な周囲内皮支持細胞の動員及び相互作用に直接的に関与することを示唆する。Ａｎｇ１によるＴｉｅ−２の刺激がないか、又は脈管退行部位において高レベルで産生されるＡｎｇ２によるＴｉｅ−２自己リン酸化の阻害は、脈管構造とマトリックスの接触の喪失を引き起こし、特に増殖刺激／生存刺激がない場合に内皮細胞の死の原因となるかもしれない。
【０００５】
しかしながら、少なくとも２種の追加のＴｉｅ−２リガンド（Ａｎｇ３及びＡｎｇ４）が近年報告され、様々なアゴニスト性およびアンタゴニスト性のアンギオポエチンがヘテロオリゴマー化能を有し、それによりそれらの活性を変更できることが示されたので、状況はより複雑である。つまり、抗血管新生治療のアプローチとして、Ｔｉｅ−２リガンドと受容体との相互作用を標的とすることは、あまり好ましくなく、キナーゼ阻害戦略が好ましい。
【０００６】
Ｔｉｅ−２の可溶性細胞外ドメイン（「ＥｘＴｅｋ」）は、乳房腫瘍異種移植片及び肺転移モデル、並びに腫瘍細胞を媒介した眼の新生脈管形成において、腫瘍脈管構造の確立を破壊するように作用することができる。アデノウイルス感染により、インビボで、げっ歯類におけるｍｇ／ｍｌレベルのＥｘＴｅｋの産生は、有害な副作用なしに７−１０日間で達成され得る。これらの結果は、通常の健常な動物におけるＴｉｅ−２シグナル経路の破壊が、十分に許容され得ることを示唆する。これらのＴｉｅ−２のＥｘＴｅｋに対する阻害応答は、リガンド（又は複数）の隔離及び／又は全長のＴｉｅ−２との非産生的なヘテロダイマーの発生の結果となり得る。
【０００７】
近年、Ｔｉｅ−２発現の有意な上方制御が、ヒトの関節の脈管性滑膜パンヌス内に見出され、不適切な新生脈管形成における役割と一致する。この発見は、Ｔｉｅ−２が、リウマチ様関節炎の進行に役割を果たすことを示唆する。構成的に活性化された形態のＴｉｅ−２を産生する点突然変異は、ヒト静脈奇形障害に関連して同定されている。したがって、Ｔｉｅ−２阻害剤は、このような障害の治療、及びその他の不適切な新生脈管形成の状況において有用である。したがって、異常又は不適切な細胞増殖、分化、又は代謝を制御し、及び調節する受容体及び非受容体のチロシン及びセリン／スレオニンキナーゼの活性を調節することによってシグナル伝達及び細胞増殖を特異的に阻害する効果的な小さい化合物の同定が好ましい。Ｔｉｅ−２受容体に結合し又は調節することができる薬剤、例えば本発明の化合物は、脈管形成及び血管新生に関連した障害、例えば、糖尿病、糖尿病性網膜炎、血管腫、膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌及び類表皮癌を治療するために使用することができる。
【０００８】
プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンに言及する特許公報は、下記：ＷＯ０１／７２７５１（２００１年１０月４日公開）、ＷＯ００／１７２０３及びＷＯ００／１７２０２（両者とも２０００年３月３０日公開）、米国特許第６，００１，８３９号（１９９９年１２月１４日に特許）、及び米国特許第６，０５１，５７７号（２０００年４月１８日に特許）を含む。ＷＯ０１／７２７７８（２００１年１０月４日公開）は、Ｔｉｅ−２タンパク質の触媒ドメインを含むポリペプチドに言及する。２００２年１２月１７日に出願の米国仮出願シリアルＮｏ．６０／４３４，５６８、及び２００３年１１月１８日に出願のシリアルＮｏ．６０／５２３，２０６は、過剰増殖性疾患、例えば癌の治療に有用なピロロピリミジン誘導体に言及する。
【０００９】
過剰増殖性疾患の治療に有用な化合物は、下記の特許公報に言及される：国際特許出願公開番号ＷＯ９７／４９６８８（１９９７年１２月３１日公開）、ＷＯ９８／２３６１３（１９９８年６月４日公開）、ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公開）、ＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）、及びＷＯ９５／２３１４１（１９９５年８月３１日公開）；欧州特許公開番号ＥＰ０８３７０６３（１９９８年４月２２日公開）、及びＥＰ０９０７６４９（１９９９年４月１４日公開）；そして、米国特許番号５，７４７，４９８（１９９８年５月５日に特許）、及び６，４９２，３８３（２００２年１２月１０日に特許）。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
式１：
【化１】
2008500330.tif 000003
［式中、
Ｌは、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；又は−Ｎ＝であり、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、(Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール基は、独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換され；
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、又はＣＲ７Ｒ８であり；ここで、Ｌが−Ｎ＝である場合のみ、Ｒ４はＣＲ７Ｒ８であり；ここで、ｔは、０から６までの整数であり；そして、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個のＲ９基で置換され；
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒ７及びＲ８は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、若しくは（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、若しくは（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；ここで、ｔは、０から６までの整数であり；そして、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、１ないし５個のＲ９基で置換され；
各Ｒ９は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は−（ＣＲ５Ｒ６）ｔＯＲ１０であり；ｔは、独立して、０から６までの整数であり；前述の任意の−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−部分は、場合により、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、ｔは、２から６までの整数であり；そして、
各Ｒ１０は、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物、及び当該式１の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物に関する。
【００１１】
本発明の一態様は、式１が、式１Ａ：
【化２】
2008500330.tif 000004
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式１について定義した通りである］
である化合物を含む。
【００１２】
本発明の他の態様は、式１Ａの化合物を含み、式中、Ｌが、−Ｎ（Ｒ）；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１−５個の置換基で置換される。
【００１３】
本発明の他の態様は、式１Ａの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）であり、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００１４】
本発明の他の態様は、式１Ａの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）であり、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−５個の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；そして、Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、前述のＲ１及びＲ３置換基の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０）アルコキシ基は、場合により、独立して、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され、及び前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基は、場合により、１ないし５個のＲ９基で置換される。
【００１５】
本発明の他の態様は、式１Ａの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００１６】
本発明の他の態様は、式１Ａの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−であり、ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−５個の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；そして、Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、前述のＲ１及びＲ３置換基の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０）アルコキシ基は、場合により、独立して、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され、及び前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基は、場合により、１ないし５個のＲ９基で置換される。
【００１７】
本発明の他の態様は、式１Ａの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−であり、ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００１８】
本発明の他の態様は、式１Ａの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−であり、ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−５個の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして、Ｒ４は、Ｈであり；ここで、前記Ｒ１及びＲ３置換基の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換される。
【００１９】
本発明の他の態様は、式１が、式１Ｂ：
【化３】
2008500330.tif 000005
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式１について定義した通りである］
によって表される化合物を含む。
【００２０】
本発明の他の態様は、式１Ｂの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００２１】
本発明の他の態様は、式１Ｂの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００２２】
本発明の他の態様は、式１Ｂの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−５個の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈであり；そして、Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；及び前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基は、場合により、１ないし５個のＲ９基で置換される。
【００２３】
本発明の他の態様は、式１Ｂの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−であり；ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００２４】
本発明の他の態様は、式１Ｂの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈであり；及び、Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；そして、前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基は、場合により、１ないし５個のＲ９基から置換される。
【００２５】
本発明の他の態様は、式１Ｂの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−５個の置換基で置換される。
【００２６】
本発明の他の態様は、式１Ｂの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−５個の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、全てＨであり；ここで、前記Ｒ１置換基の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換される。
【００２７】
本発明の他の態様は、式１が、式１Ｃ：
【化４】
2008500330.tif 000006
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式１について定義した通りである］
によって表される化合物を含む。
【００２８】
本発明の他の態様は、式１Ｃの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；又は−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−５個の置換基で置換される。
【００２９】
本発明の他の態様は、式１Ｃの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００３０】
本発明の他の態様は、式１Ｃの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−５個の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）であり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈであり；そして、Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、前記Ｒ１置換基の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；及び、前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基は、場合により、１ないし５個のＲ９基で置換される。
【００３１】
本発明の他の態様は、式１Ｃの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−であり；ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００３２】
本発明の他の態様は、式１Ｃの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−であり；ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−５個の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈであり；そして、Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、前記Ｒ１置換基の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；そして、前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、場合により、１ないし５個のＲ９基で置換される。
【００３３】
本発明の他の態様は、式１Ｃの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３４】
本発明の他の態様は、式１Ｃの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−５個の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、全てＨであり；ここで、前記Ｒ１置換基の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換される。
【００３５】
本発明の他の態様は、式１が、式１Ｄ：
【化５】
2008500330.tif 000007
［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式１について定義した通りである］
によって表される化合物を含む。
【００３６】
本発明の他の態様は、式１Ｄの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；又は−Ｎ＝であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００３７】
本発明の他の態様は、式１Ｄの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００３８】
本発明の他の態様は、式１Ｄの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈであり；そして、Ｒ４は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、前記Ｒ１置換基の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され、そして、前記Ｒ４置換基の前記（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、場合により、独立して、１ないし５個のＲ９基で置換される。
【００３９】
本発明の他の態様は、式１Ｄの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−であり；ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００４０】
本発明の他の態様は、式１Ｄの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈであり；そして、Ｒ４は、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、前記Ｒ１置換基の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；そして、前記Ｒ４置換基の前記−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、場合により、独立して、１ないし５個のＲ９基で置換される。
【００４１】
本発明の他の態様は、式１Ｄの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換される。
【００４２】
本発明の他の態様は、式１Ｄの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｒ）−であり；ここで、Ｒは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−５個の置換基で置換され；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、全てＨであり；ここで、前記Ｒ１置換基の前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換される。
【００４３】
本発明の他の態様は、式１Ｄの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ＝である。
本発明の他の態様は、式１Ｄの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ＝であり；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２及びＲ３は、Ｈであり；そして、Ｒ４は、ＣＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、独立して、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。
【００４４】
本発明の他の態様は、式１Ｄの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−である。
本発明の他の態様は、式１Ｄの化合物を含み、式中、Ｌは、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−であり；Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈであり；そして、Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され、及び前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、場合により、１ないし５個のＲ９基で置換される。
【００４５】
具体的な好ましい式１の化合物は：
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−イソプロピル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−プロピル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｏ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ベンジル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ベンゾイル−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホン酸［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド：
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−メチル−ベンジル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メチル−ベンジル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メチル−ベンジル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−エチル−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホン酸［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジメチル−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−エチル−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−メタノン；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−アミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル］−メタノン；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノン；
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノン；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチル）−ウレア；そして、
前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物
から成る群から選択される。
【００４６】
具体的なより好ましい式１の化合物は：
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｏ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−エチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−エチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｏ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−エチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−エチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；そして、
前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物
から成る群から選択される。
【００４７】
具体的なより好ましい式１の化合物は：
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｏ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−エチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−エチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−フェニル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｏ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−エチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−エチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；そして、
前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物
から成る群から選択される。
【００４８】
具体的な最も好ましい式１の化合物は：
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｐ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−ｍ−トシル−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ウレア；そして、
前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物
から成る群から選択される。
【００４９】
本発明はまた、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物における異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明はまた、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、並びに有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、介在抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞障害剤、抗ホルモン剤、及び抗アンドロゲン剤から成る群から選択される少なくとも１つの抗腫瘍剤を含む、哺乳動物における異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
【００５１】
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖を治療するのに有効な量の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を、有効な量の抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される少なくとも１つ物質と組み合わせて含む、前記異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明の態様は、異常細胞増殖が癌である、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物を含む。
本発明の他の態様は、細胞増殖が、皮膚又は前立腺の良性過形成のような非癌性過剰増殖障害である、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物を含む。
【００５３】
本発明はまた、哺乳動物における膵炎又は腎疾患を治療するのに有効な量の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、並びに薬学的に許容される担体を含む、前記膵炎及び腎疾患を治療するための医薬組成物に関する。腎疾患の例は、増殖性糸腎炎又は糖尿病誘導の腎臓病を含む。
【００５４】
本発明はまた、哺乳動物における未分化胚芽細胞の着床を予防するのに有効な量の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む、前記未分化胚芽細胞の着床を予防するための医薬組成物に関する。
【００５５】
本発明また、哺乳動物における脈管形成又は血管新生に関する疾患を治療するのに有効な量の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物、及び薬学的に許容される担体を含む、前記疾患を治療するための医薬組成物に関する。前記疾患の例は、腫瘍血管新生、リウマチ様関節炎のような慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹及び強皮症のような皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜炎、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、膠主、メラノーマ、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌及び類表皮癌を含む。
【００５６】
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖を治療するのに有効な量の請求項１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記異常細胞増殖を治療するための方法に関する。異常細胞増殖の例は、癌、皮膚又は前立腺の良性過形成のような非癌性細胞増殖を含む。
【００５７】
本発明の一態様において、癌を治療するための本方法は、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌、皮膚癌、頭部若しくは頸部の癌、皮膚若しくは眼内メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、婦人科的癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌腫、子宮内膜癌腫、頸部癌腫、膣癌腫、外陰部癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平細胞癌、前立腺癌、慢性若しくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓若しくは尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳癌、下垂体腺腫から成る群から選択される癌、又は１又はそれ以上の前述の癌の組み合わせを含む。
【００５８】
本発明の他の態様は、癌を治療する方法を含み、ここで、癌は、脳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎性癌、腎臓癌、卵巣癌、婦人科系癌、及び甲状腺癌から成る群から選択される。
【００５９】
本発明の他の態様は、癌を治療する方法を含み、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、及び卵巣癌から成る群から選択される。
本発明の他の態様は、癌を治療する方法を含み、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、及び肺癌から成る群から選択される。
【００６０】
本発明の他の態様は、癌を治療する方法を含み、ここで、癌は、転移性乳癌である。
本発明の他の態様は、癌を治療する方法を含み、ここで、癌は、非小細胞肺癌である。
本発明はまた、哺乳動物における脈管形成、再狭窄、アテローム性動脈硬化症又は血管新生を治療する方法に関し、前記脈管形成、再狭窄、アテローム性動脈硬化症又は血管新生を治療するのに有効である治療的に有効な量の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を前記哺乳動物に投与することを含む。このような障害の例は、メラノーマのような癌性腫瘍；加齢性黄斑変性、推定される眼ヒストプラズマ症候群、及び増殖性糖尿病網膜症由来の網膜新血管新生のような眼障害；リウマチ様関節炎；骨粗鬆症、パジェット病、悪性腫瘍関連高カルシウム血症、骨への腫瘍転移由来の高カルシウム血症、及びグルココルチコイド処置によって誘導される骨粗鬆症のような骨喪失障害；冠動脈再狭窄；及び、アデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ、エルシニア種、百日咳菌、Ａ群連鎖球菌から選択される微生物病原体と関連した感染を含むある種の微生物性感染を含む。
【００６１】
本発明の一態様は、脈管形成又は血管新生を治療する方法を含む。
本発明の一態様は、血管新生を治療する方法を含む。
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法に関し、治療的に有効な量の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物若しくは水和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、介在抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞障害剤、抗ホルモン剤、及び抗アンドロゲン剤から成る群から選択される少なくとも１つの抗腫瘍剤と併用して、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００６２】
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法に関し、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物を、有効な量の抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される１又はそれ以上の物質と併用して、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００６３】
本発明はまた、哺乳動物における膵炎又は腎疾患を治療するための方法に関し、治療的に有効な量の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ又は水和物を前記哺乳動物に投与することを含む。
【００６４】
本発明はまた、哺乳動物における未分化胚芽細胞の着床を予防する方法に関し、前記の未分化胚芽細胞の着床を予防するのに有効な量の式１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、若しくは水和物を前記哺乳動物に投与することを含む。
【００６５】
本発明はまた、式１：
【化６】
2008500330.tif 000008
［式中、
Ｌは、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；又は−Ｎ＝であり、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、 (Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール基は、独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換され；
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、又はＣＲ７Ｒ８であり；ここで、Ｌが−Ｎ＝である場合のみ、Ｒ４はＣＲ７Ｒ８であり；ここで、ｔは、０から６までの整数であり；そして、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個のＲ９基で置換され；
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒ７及びＲ８は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、若しくは（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルであり；又はＲ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、若しくは（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；ここで、ｔは、０から６までの整数であり；そして、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、１ないし５個のＲ９基で置換され；
各Ｒ９は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は−（ＣＲ５Ｒ６）ｔＯＲ１０であり；ｔは、独立して、０から６までの整数であり；前述の任意の−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−部分は、場合により、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、ｔは、２から６までの整数であり；そして、
各Ｒ１０は、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物を製造する方法に関し；式２：
【化７】
2008500330.tif 000009
の化合物（ここで、Ｚは、ハロである）をアンモニア又は水酸化アンモニウムで処理することを含む。
【００６６】
本発明の一態様において、式２の化合物から式１の化合物を製造する方法は、Ｚが塩素である化合物を含む。
【００６７】
本発明はまた、式３：
【化８】
2008500330.tif 000010
［式中、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール基は、独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１−３個の置換基で置換され；
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルは、独立して、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、ｔは、独立して、０から６までの整数であり；そして、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、１ないし５個のＲ９基で置換され；
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔＯＲ１０であり；ｔは、独立して、０から６までの整数であり；−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−部分は、場合により、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、ｔは、２から６までの整数であり；そして、
各Ｒ１０は、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物を製造する方法に関し、式４：
【化９】
2008500330.tif 000011
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式３について上記で定義したものと同じ意味を有する］
の化合物を；式Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ここで、Ｒ４は、式３について上記で定義したものと同じ意味を有する）の化合物で処理することを含む。
【００６８】
本発明はまた、式５：
【化１０】
2008500330.tif 000012
［式中、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール基は、独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル基は、独立して、場合により、１ないし５個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、又は（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルであり；ここで、ｔは、独立して、０から６までの整数であり；そして、前述の各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、及び（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル基は、場合により、独立して、１ないし５個のＲ９基で置換され；
各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒ９は、独立して、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｔＯＲ１０であり；ｔは、独立して、０から６までの整数であり；−（ＣＲ５Ｒ６）ｔ−部分は、場合により、炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでもよく、ｔは、２から６までの整数であり；そして、
各Ｒ１０は、独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］
の化合物を製造する方法に関し、式４：
【化１１】
2008500330.tif 000013
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式５について上記で定義したのと同じ意味を有する］
の化合物を；式Ｒ４−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ（ここで、Ｒ４は、式５について上記で定義したのと同じ意味を有する）で処理することを含む。
【００６９】
式１の化合物はまた、シグナル伝達阻害剤、例えば、ＥＧＦＲ（上皮細胞増殖因子受容体）応答を阻害することができる試薬、例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、及びＥＧＲＦ阻害剤である分子；ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ受容体、及びＶＥＧＦを阻害することができる分子；そして、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子又は抗体、例えば、ハーセプチン（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．南サンフランシスコ、カリフォルニア州、米国）と共に使用することができる。
【００７０】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、及び米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載され、このような物質は、本明細書で記載されるように本発明において使用することができる。ＥＧＦＲ阻害剤は、限定されないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５及び抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、ニューヨーク、ニューヨーク州、米国）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｓｙｓ）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）、ＥＭＤ−５５９０（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ）、ＭＤＸ−４４７／Ｈ−４７７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．、アナンデール、ニュージャージー州、米国及びＭｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）、及び化合物ＺＤ−１８３４、ＺＤ−１８３８及びＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＫＩ−１６６／ＣＧＰ−７５１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰ７０１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、レフルノミド（Ｐｈａｒｍａｃｉａ／Ｓｕｇｅｎ）、ＣＩ−１０３３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓ）、ＣＩ−１０３３／ＰＤ  １８３，８０５（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓ）、ＣＬ−３８７，７８５（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＢＢＲ−１６１１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ／Ｒｏｃｈｅ）、ナミジン（Ｎａａｍｉｄｉｎｅ）Ａ（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＲＣ−３９４０−ＩＩ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ホワイトハウス・ステーション、ニュージャージー州、米国）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．、ホプキントン、マサチューセッツ州）、ＤＡＢ−３８９（Ｓｅｒａｇｅｎ／Ｌｉｌｇａｎｄ）、ＺＭ−２５２８０８（Ｉｍｐｅｒｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｕｎｄ）、ＲＧ−５０８６４（ＩＮＳＥＲＭ）、ＬＦＭ−Ａ１２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ＷＨＩ−Ｐ９７（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ）、ＫＴ−８３９１（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、及びＥＧＦＲワクチン（Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ／Ｃｅｎｔｒｏ  ｄｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ（ＣＩＭ））を含む。これら及び他のＥＧＦＲ阻害剤は、本発明において使用することができる。
【００７１】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＣＰ−５４７，６３２及びＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４６、ＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＳＨ−２６８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、及びＮＸ−１８３８（ＮｅＸｓｔａｒ）はまた、本発明の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、及びＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載され、全てが全体として参照により本明細書に援用される。いくつかの特異的ＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、カークランド、ワシントン州、米国）；アバスチン、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、南サンフランシスコ、カリフォルニア州；及び、アンジオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（ボウルダー、コロラド州）及びＣｈｉｒｏｎ（エミリービル、カリフォルニア州）からの合成リボザイムである。これらの及び他のＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書に記載されるように本発明に使用することが可能である。
【００７２】
ｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ．）、ＧＷ−２０１６、ＧＷ−２８２９７４、及びＧＷ−５７２０１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）、ＴＡＫ−１６５（Ｔａｋａｄａ）及びモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ウッドランド、テキサス州、米国）及び２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）は、さらに、本発明の化合物と組み合わせることができる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤は、ハーセプチン、２Ｃ４、及びパーツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）を含む。このようなｅｒｂＢ２は、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、及び米国特許第５，８７７、３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されるものを含み、参照により全て本明細書に全体として援用される。本発明に有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願Ｎｏ．６０／１１７，３４１、１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願Ｎｏ．６０／１１７，３４６に記載され、両者とも参照により全体として本明細書に援用される。前述したＰＣＴ出願、米国特許、及び米国仮出願に記載されたｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物及び物質、並びにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物及び物質は、本発明に従って本発明の化合物と共に使用することができる。
【００７３】
スチレン誘導体のような種々の他の化合物はまた、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示され、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されている。より最近になって、５つの欧州特許公開公報、即ち、ＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、及びＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）は、チロシンキナーゼ阻害特性が原因となる抗癌特性を有するものとして、ある種の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及する。また、世界特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖を阻害するのに有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として、ビス−単環式及び二環式アリール及びヘテロアリール化合物に言及する。世界特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、及びＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）はまた、同目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、二環式複素環式芳香族誘導体に言及する。抗癌化合物に言及する他の特許出願は、世界特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）、及びＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日公開）であり、全てが参照により全体として本明細書に援用される。
【００７４】
本発明の化合物はまた、限定されないが、抗腫瘍免疫応答を増強することができる試薬、例えば、ＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原４）抗体、及びＣＬＴＡ４をブロックすることができる他の試薬；及び、抗増殖試薬、例えば、他のファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、チロシンキナーゼ受容体ＰＤＧＦｒの阻害剤の阻害剤を含む、異常細胞増殖又は癌を治療するのに有用な他の試薬と共に使用することができ、下記の米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）；及び、０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）に開示され及び請求された化合物；そして、下記の米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）、及び６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）に開示され及び請求された化合物を含む。上記の特許出願及び仮特許出願の各々は、本明細書に参照により全体として援用される。本発明に使用することができる特異的なＣＴＬＡ４抗体は、米国仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載されたものを含み、参照により全体として援用され；しかしながら、他のＣＴＬＡ４抗体は、本発明に使用することができる。
【００７５】
他の抗血管新生剤は、限定されないが、ＣＩ−１０４０、ＣＩ−１０３０及びＣＩ−９９４（全てＰｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．、上述）、他のＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、他のＭＭＰ（マトリックス−メタロプロテイナーゼ）阻害剤、例えば、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤、他の抗ＶＥＧＦ抗体又は脈管化の他の効果の阻害剤を含み、本発明において式１の化合物と併せて使用することができる。
【００７６】
有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、セレブレックス（商標）（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ベクストラ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、ビオックス（ロフェコキシブ）、そしてアルコキシア（エトリコキシブ）を含む。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願Ｎｏ．９７３０４９７１．１（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願Ｎｏ．９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開公報６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開公報９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９９年５月３３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願Ｎｏ．９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願番号９９１２９６１．１（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願Ｎｏ．６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願）、米国特許５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日発行）、米国特許５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公開公報７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載され、全てが本明細書に参照により全体として援用される。
【００７７】
好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほんの少ししかないか又は活性がないものである。より好ましくは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００７８】
本発明の化合物と組み合わせて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体的な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、及び下記のリスト：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキサミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキサミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］―（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキサミド；
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキサミド；及び、
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキサミド
に列挙された化合物、そして、前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物及びプロドラッグである。
【００７９】
本発明の化合物は、単独で、又は１若しくはそれ以上の種々の抗癌剤又は支持療法剤と併用して使用することができる。例えば、本発明の化合物は、細胞障害性試薬、例えば、カンプトセチン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（エレンス）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、リツキシマブ（リツキサン）、ベバシズマブ（アバスチン）、メシル酸イマチニブ（グリベック）、エルビタックス、ゲフィチニブ（イレッサ）から成る群から選択される１若しくはそれ以上の試薬、又はそれらの組み合わせと共に使用することができる。本発明はまた、ホルモン療法、例えば、エキセメスタン（アロマシン）、ルプロン、アナストロゾール（アリミデックス）、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）、トレルスター、及びそれらの組み合わせと一緒に本発明の化合物の使用が企図される。さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、又は、１若しくはそれ以上の支持療法生産物、例えば、フィルグラスチム（ニューポジェン）、オンダンセトロン（ゾフラン）、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンドから成る群から選択される生産物、又はそれらの組み合わせと併用して提供する。このような共同治療は、治療の個々の化合物の同時の、連続の、又は別個の服用によって達成することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、カンプトセチン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、及び／又は生物学的応答調節剤と共に使用することができる。これに関連して、下記は、本発明の化合物と共に使用することができる第二試薬の例の非制限的なリストである。
【００８１】
アルキル化剤は、限定されないが、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、ブサルファン、カルボコン、カルムスチン、シクロホスファミド、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、テモゾロミド、チオテパ、及びラニムスチンを含む。白金を配位したアルキル化化合物は、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、又はサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）を含む。
【００８２】
代謝拮抗剤は、限定されないが：５−アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、エノシタビン、エチニルシチジン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を単独で、又は、ロイコボリン、ロイコボリン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、フルダラビン、ＴＳ−１、ゲムシタビン、メトトレキセート、メルファラン、６−メルカプトプリン、メルカプトプリン、ネララビン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オクフォスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ペメトレキセド２ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソル（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ラルチトレキセド、リボシド、テガフール、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ＵＦＴ、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビンと併用して含み；又は、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような欧州特許出願Ｎｏ．２３９３６２に開示される好ましい代謝拮抗剤の１つを含む。
【００８３】
抗生物質は、限定されないが：アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、又はジノスタチンを含む。
【００８４】
ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン（アロマシン）、ルプロン、アナストロゾール（アリミデックス）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、抗エストロゲン剤、例えば、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）及びフルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（フェマーラ）、又は抗アンドロゲン剤、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）、及びそれらの組み合わせである。
【００８５】
植物由来の抗腫瘍物質は、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール）、及びパクリタキセルから選択されるものを含む。
細胞障害性トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（タフルポシド）、及びトポテカンから成る群から選択される１又はそれ以上の試薬、及びそれらの組み合わせを含む。
【００８６】
免疫学的なものは、インターフェロン、及び無数の他の免疫増強剤を含む。インターフェロンは、インターフェロン・アルファ、インターフェロン・アルファ−２ａ、インターフェロン・アルファ−２ｂ、インターフェロン・ベータ、インターフェロン・ガンマ−１ａ、又はインターフェロン・ガンマ−ｎ１を含む。他の試薬は、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメックス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビルリジン、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、プロベンジを含む。
【００８７】
生物学的応答調節剤は、抗腫瘍活性を有するように指向するように組織細胞の生存、増殖、又は分化のような生体又は生物学的応答の防衛機構を調節する試薬である。このような試薬は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメックスを含む。
【００８８】
他の抗癌剤は、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、ｌ−アルパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、ＴＬＫ−２８６、又はトレチノインを含む。
【００８９】
他の抗血管新生化合物は、アシトレチン、フェンレチニド、タリドミド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマステート（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、レブリミド、スクワラミン、ウクライン、及びビタキシンを含む。
【００９０】
本発明はまた、同位体標識した化合物を含み、式１で引用された化合物と同一だが、実際には、１又はそれ以上の原子が、天然には通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを含む。前述した同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位元素を取り込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち、３Ｈ、及び炭素−１４、即ち、１４Ｃの同位元素は、それらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、デューテリウム、即ち、２Ｈのようなより重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加又は投与量要求性の減少に起因するある種の治療的利点を提供することができ、それ故、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の式１の同位体標識した化合物及びそのプロドラッグは、一般的には、下記のスキーム及び／又は実施例に開示される方法を実行することによって、非同位体標識した試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識した試薬によって製造することができる。
【００９１】
さらに、式１の化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物はまた、各々、独立して、本明細書に引用された疾患と関連した症状、並びに異常細胞増殖と関連した症状を緩和的なネオアジュバント／アジュバント療法において使用することができる。このような療法は、単剤療法であることもでき、又は化学療法及び／又は免疫療法と組み合わることもできる。
【００９２】
用語「異常細胞増殖」及び「過剰増殖性障害」は、本出願において交互に使用される。
「異常細胞増殖」は、本明細書で使用されるように、通常の制御機構（例えば、接触阻害の喪失）と独立している細胞増殖を意味し、正常な細胞の異常増殖及び異常細胞の増殖を含む。これは、限定されないが、（１）活性化したＲａｓ癌遺伝子を発現している良性及び悪性の両方の腫瘍細胞（腫瘍）；（２）Ｒａｓタンパク質が別の遺伝子における癌遺伝子的な突然変異の結果として活性化される良性及び悪性の両方の腫瘍細胞；（３）異常なＲａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖を含む。このような良性の増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、及び再狭窄である。「異常細胞増殖」はまた、酵素のファルネシルタンパク質転移酵素の活性が原因である良性及び悪性の細胞の異常な増殖を意味し、これを含む。
【００９３】
用語「治療すること」は、本明細書で使用されるように、他に指示がない限り、このような用語があてはまる障害若しくは状態の進行、又はこのような障害若しくは状態の１若しくはそれ以上の症状を回復させること、軽減すること又は進行を阻害することを意味する。用語「治療」は、本明細書で使用されるように、「治療すること」がすぐ上で定義されるように、治療する行為に関する。
【００９４】
「適した置換基」は、化学的に及び薬学的に許容される官能基、即ち、本発明の化合物の阻害活性を打ち消さない部分を意味することが意図される。このような適した置換基は、日常的に当業者によって選択され得る。適した置換基の具体的な例は、限定されないが、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール若しくはヘテロアリール基、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシ、アルアルキル若しくはヘテロアルアルキル基、アルアルコキシ若しくはヘテロアルアルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等を含む。
【００９５】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」、並びに、本明細書で言及された他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直線状又は分岐（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第２級ブチル、第３級ブチル）であってもよく、そして、また環状（例えば、シクロプロピル又はシクロブチル）であってもよく；場合により、上記で定義したような１ないし５個の適した置換基、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置換されてもよい。句「前述の各アルキル」は、本明細書で使用されるように、アルコキシ、アルケニル又はアルキルアミノのような基内の先行する任意のアルキル基部分を意味する。好ましいアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを含み、最も好ましくはメチルを含む。
【００９６】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）を意味し；場合により、１−２重結合を含有し、そして、場合により、上記で定義されたような１ないし３個の適した置換基、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置換される。句「前述の各アルキル」は、本明細書で使用されるように、アルコキシ、アルケニル又はアルキルアミノのような基内の先行する任意のアルキル部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００９７】
本明細書で使用されるように、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、又はフッ化物、塩化物、臭化物若しくはヨウ化物を含む。
本明細書で使用されるように、用語「アルケニル」は、２ないし６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の未飽和のラジカルを意味し、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含み；場合により、上記で定義されたような１ないし３個の適した置換基、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置換される。
【００９８】
本明細書で使用されるように、用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、１つの三重結合を有する直線状又は分岐の炭化水素鎖ラジカルを意味するように本明細書において使用され、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含み；場合により、上記で定義されたような１ないし５個の適した置換基、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置換される。
【００９９】
本明細書で使用されるように、用語「カルボニル」又は「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−又はアルコキシカルボニルのような句で使用されるように）は、アルキル又はアミノ基のような第二の部分に対する＞Ｃ＝Ｏ部分の結合部（即ち、アミド基）を意味する。アルコキシカルボニルアミノ（即ち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、カルバミン酸アルキル基を意味する。カルボニル基はまた、同等に、（Ｃ＝Ｏ）として本明細書で定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセタミドのような基を意味する。
【０１００】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等のような芳香族ラジカルを意味し；場合により、上記で定義したような１ないし５個の適した置換基、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置換される。
【０１０１】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、通常、環内にＯ、Ｓ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を有する芳香族複素環基を意味する。前記ヘテロ原子に加えて、芳香族基は、場合により、環内に最大４個のＮ原子を有することができる。例えば、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等を含み；場合により、上記で定義したような１ないし３個の適した置換基、例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置換される。特に好ましいヘテロアリール基は、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、及びピラゾリルを含む（これらのヘテロアリールは、Ｒ４ヘテロアリールの最も好ましいものである）。
【０１０２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるように、４ないし１０員を有する非芳香族系の一価環（二環系を含むことができる）を意味し、例えばＮ、Ｏ及びＳのようなヘテロ原子は最大４個である。本発明のヘテロシクロアルキル基はまた、１又はそれ以上のオキソ部分で置換された環系を含むことができる。ヘテロシクロアルキル基は、未置換であってもよく、又はシクロアルキルについて列挙されたそれらの置換基で置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例は、限定されないが、２−若しくは３−テトラヒドロチエノ、２−若しくは３−テトラヒドロフラノ、１−、２−若しくは３−ピロリジノ、２−、４−、若しくは５−チアゾリジノ、２−、４−、若しくは５−オキサゾリジノ、２−、３−、若しくは４−ピペリジノ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−チアモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、及び１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルを含む。置換されたヘテロシクロアルキル基の例は、限定されないが、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−アセチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−アセチル−アゼチジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２，３−ジメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノニルを含む。
【０１０３】
本明細書で使用されるように、句「同じＲ８上又は同じＲ１２上で一緒になったＲ６及びＲ７は複素環を形成することができる」との関連で句「複素環」は、４ないし８員を有する非芳香族環を意味し、少なくとも１個は、Ｎ原子であり、最大４個まで、例えばＮ、Ｏ及びＳのようなヘテロ原子である。複素環は、未置換であってもよく、シクロアルキルについて列挙されたそれらの置換基で炭素原子上で置換されてもよい。このような複素環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、及びチアモルホリンを含む。
【０１０４】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるように、他に指示がない限り、Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、「アルキル」は、上記で定義される通りである。
用語「アシル」は、本明細書で使用されるように、炭素−酸素の二重結合を含有する種類を意味する。
【０１０５】
句「薬学的に許容される塩（又は複数）」は、本明細書で使用されるように、他に指示がない限り、式１の化合物に存在することが可能である酸性基又は塩基性基の塩を含む。自然状態で塩基性である式１の化合物は、様々な無機酸及び有機酸を用いて広範な塩を形成することができる。式１のこのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、非毒性な酸付加塩、即ち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシネート（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成するものである。
【０１０６】
自然状態で酸性である式１の化合物は、種々の薬理学的に許容されるカチオンを用いて塩基性塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び特に、ナトリウム塩及びカリウム塩を含む。
【０１０７】
本発明の化合物は、不斉中心を有し、したがって、異なる鏡像異性形態及びジアステレオマー形態が存在する。本発明は、本発明の全ての光学異性体及び立体異性体、及びそれらの混合物の使用に関し、そして、それらを使用する又は含有することができる全ての医薬組成物及び治療方法に関する。式１の化合物はまた、互変異性体として存在してもよい。本発明は、全てのこのような互変異生体及びそれらの混合物の使用に関する。
【０１０８】
本発明はまた、式１の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物、及び該プロドラッグを投与することを通じて増殖性障害又は異常細胞増殖を治療する方法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式１の化合物は、プロドラッグに変形することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２若しくはそれ以上（例えば、２、３若しくは４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式１の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を通して共有結合する化合物を含む。アミノ酸残基は、限定されないが、３文字記号によって共通して表示された天然に生じる２０種類のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含む。プロドラッグの追加の形もまた包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導することができる。遊離ヒドロキシ基は、限定されないが、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に概説されるように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグはまた含まれ、炭酸塩プロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸塩エステルのようなものである。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエステルのようなヒドロキシ基の誘導化（ここで、アシル基は、場合により、限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で置換されるアルキルエステルであってもよく、又は、アシル基は、上述されるようなアミノ酸エステルである）はまた包含される。この型のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載される。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導することができる。これら全てのプロドラッグ部分は、限定されないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基を組み込むことができる。
本特許出願に言及される各々の特許、特許出願、公開された国際出願、及び科学的刊行物は、本明細書に参照により全体として援用される。
【０１０９】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、当業者に親しい合成方法に従って容易に製造される。スキーム１は、Ｒ２が水素原子（Ｈ）である本発明の化合物を製造するための一般的な合成手順を説明する。
【化１２】
2008500330.tif 000014
化合物２（Ｘ＝Ｈ、Ｂｒ又はＩ）は、例えば、Ｔｏｗｎｓｅｎｄら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３（７）、１９８４−１９９２、又はＵｇａｒｋａｒら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３（１５）、２８８３によって記載される文献的な手法に従って製造することができる。化合物３の基Ｒ１は、下記の実体：ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルキル、シクロアルキル、又は複素環部分の１若しくはそれ以上から選択される追加の置換基を有する又は有しない、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、複素環、芳香族又は複素環式芳香族部分であってもよい。化合物３は、通常、例えば、ハロゲン化アルキルの存在下でＣｓ２ＣＯ３／ＤＭＦを用いる２の簡単なアルキル化によって、又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって得られる。ハロゲン原子の導入は、例えば、Ｔｏｗｎｓｅｎｄら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３（７），１９８４−１９９２によって記載される文献的な手法を用いて、２又は３のいずれかで実行することができる。
【０１１０】
化合物３（Ｘ＝Ｂｒ）は、例えば、溶媒（例えば、エチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中のｎ−ブチルリチウムを用いて、約−７８℃の温度で、０．５ないし１時間、３を処理することによって、続く、塩化アシル（ＢＣＯＣｌ）又はＷｅｎｒｅｉｂアミドを用いて処理することによって４に変換することができる。好ましい塩化アシル又はＷｅｎｒｅｉｂアミドは、通常、ピリジン部分に直接的に結合したアシル基を有する。さらに、ハロゲン基又は保護されたアミノ基は、ピリジル部分に種々の位置で直接的に結合することができる。塩化アシルのピリジル部分は、通常、未置換の６員芳香族環であり、又は環上の種々の位置でハロゲン、アルコキシ、若しくは低級アルキル基で置換された６員芳香族環である。
【０１１１】
化合物４の塩素原子及びＸ’（Ｂｒ又はＣｌ）は、上昇させた温度及び圧力で化合物を水酸化アンモニアで処理することによって、アミノ基で置換することができる。その代わりに、化合物４のＸ’（保護されたアミノ）は脱保護されてもよい。例えば、Ｘ’がベンゾフェノン・イミンに等しい場合、本化合物は、ＨＣｌ又はＴＦＡのような酸で処理してアミノ基を示すことができる。本発明の化合物は、５を酸塩化物、スルホニル塩化物、イソシアネートで処理し、又は５をアルデヒド若しくはケトンを用いて還元アミノ化の条件下、若しくはカルボン酸を用いたカップリング条件下で供することによって得ることができる。このような全ての化学的処理／変換についてのプロトコールは、十分に確立されており、当該分野において実行する者に親しい。これらの手法に使用される試薬は、芳香族部分に直接的に結合した、又はＣ１ないしＣ３の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を通して間接的に結合したそれらの反応官能基を有していてもよく、あるいは、非芳香族部分に結合していてもよい。芳香族部分がこれらの試薬の部分である場合において、芳香族部分は、５又は６員環であり、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、付加的に置換した若しくは置換していないアリールの１若しくはそれ以上の置換基を有していてもよい。この芳香族部分はまた、他の芳香族環構造と縮合することができる。これらの試薬が容易に商業的に利用できない場合において、当該分野において十分に確立したプロトコールを用いて試薬を製造することができ、又は本発明の化合物は、当該分野において実行する者に親しい代替方法を用いて、例えば、５をそのフェニルカルバメートに変換し、続いてそのカルバメートをウレアに変換することによって製造することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有していてもよい。このようなジアステレオマー混合物は、当業者に既知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの物理化学的な相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、ジアステレオマーの混合物を、適した光学活性な化合物（例えばアルコール）を用いた反応によってジアステレオマーの混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。このような全ての異性体は、ジアステレオマー混合物及び純粋な鏡像異性体を含み、本発明の部分として考慮される。
【０１１３】
自然状態で塩基性である式１の化合物は、様々な無機酸及び有機酸を用いて、広範な異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与のために薬学的に許容されなければならないが、実施においては、しばしば、反応混合物から薬学的に許容されない塩として式１の化合物をはじめに単離し、次に、アルカリ試薬を用いた処理によって後者を遊離塩基性化合物に単に変換し、続いて、遊離塩基の後者を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが望まれる。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水溶液溶媒又は適した有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で選択されたミネラル又は有機酸の実質的に当量で塩基性化合物を処理することによって容易に製造することができる。溶媒の注意深い蒸発に応じて、所望の固体塩は、容易に得られる。所望の酸性塩はまた、溶液に適切なミネラル又は有機酸を添加することによって、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿することができる。
【０１１４】
自然状態で酸性である式１のそれらの化合物は、種々の薬理学的に許容されるカチオンを用いて塩基性塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、具体的には、ナトリウム塩及びカリウム塩を含む。これらの塩は全て、慣用的な手法によって製造することができる。本発明の薬学的に許容される塩性塩を製造するために試薬として使用される化学的な塩基は、式１の酸性化合物を用いて非毒性な塩基性塩を形成するものである。このような非毒性な塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等のような薬理学的に許容されるカチオンから誘導されるものである。これらの塩は、所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液を用いて、対応する酸性化合物を処理し、次に、好ましくは減圧下で、得られた溶液を蒸発乾固することによって容易に製造することができる。その代わりに、それらはまた、酸性化合物の低級アルカン溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、上記と同様の方法で、得られた溶液を蒸発乾固することによって製造することができる。いずれかの場合において、試薬の化学量論的定量は、好ましくは、反応の完結及び所望の最終産物の最大産出を確保するために使用される。
【０１１５】
本発明の化合物は、種々の酵素／受容体の阻害剤／アンタゴニストである。それらは、血管新生／脈管形成、癌遺伝子及び癌原遺伝子のシグナル伝達及び細胞周期制御に関係する様々なキナーゼ標的に対して活性がある。例えば、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、胸部、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓癌腫、肉腫、グリア芽細胞種、頭部及び頸部の悪性及び良性腫瘍のような種々のヒトの過剰増殖性障害、及び、前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）のような他の過形成状態を予防し及び治療するのに有用である。加えて、本発明の化合物は、種々の白血病及びリンパ性悪性腫瘍に対して活性を有してもよいことが期待される。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、様々なプロテインキナーゼに関連した異常なリガンド／受容体発現、相互作用、活性化又はシグナル事象が関与する付加的な障害の治療に有用であり得る。このような障害は、プロテインキナーゼの異常な機能、発現、活性化又はシグナリングが関与する神経細胞、グリア、星状細胞、視床下部、及び他の腺マクロファージ、上皮細胞、間質細胞、及び胞胚腔の性質のものを含むことができる。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される同定されたキナーゼ及び未だ同定されていないキナーゼの両方に関係する炎症性、血管新生及び免疫学的障害に治療的な利用性を有していてもよい。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関連する異常発現のリガンド／受容体相互作用若しくは活性化又はシグナリング事象が関与する付加的な障害の治療に有用であり得る。このような障害は、チロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化又はシグナリングが関与する神経細胞、グリア、星状細胞、視床下部、及び他の腺、マクロファージ、上皮細胞、間質細胞、及び胞胚腔の性質のものを含むことができる。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される同定されたキナーゼ及び未だ同定されていないチロシンキナーゼの両方に関係する炎症性、血管新生及び免疫学的障害に治療的な利用性を有していてもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、Ｔｉｅ−２、ＴｒｋＡ、及び関連したファミリーメンバーＴｒｋＢの選択的阻害剤であることが見出された。チロシンキナーゼでの本発明の化合物の有効性は、下記のアッセイを用いて決定することができる。
Ｔｉｅ−２受容体の阻害における式１の化合物のインビトロ活性は、下記の手法によって決定することができる。
【０１１９】
Ｔｉｅ−２チロシンキナーゼ活性の阻害は、ポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（ＰＧＴ４：１、Ｓｉｇｍａ）で被服した９６ウェルのＭａｘｉｓｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ）中で、ＰＢＳ中のＰＧＴの２５μｇ／ｍＬ溶液の１００μＬ／ウェルの添加によって測定した。プレートを３７℃で一晩インキュベートし、使用するまで４℃に移した。化合物試験前に、化合物の適切な希釈は、９６ウェルのポリプロピレンプレートで行った。化合物を最終濃度６０倍にＤＭＳＯに希釈し、その後、最終濃度４倍に、リン酸化緩衝液−ＤＴＴ（ＰＢ−ＤＴＴ）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び２ｍＭ  新鮮に添加したジチオトレイトール（ＤＴＴ、Ｓｉｇｍａ）から構成される緩衝液に希釈した。ＰＧＴを被服したプレートを４℃から取り出し、ＴＢＳＴ、０．１％  ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２、Ｓｉｇｍａ）を含有する粉末（Ｓｉｇｍａ）から調製した１×トリス−緩衝化食塩水で５回洗浄した。１ウェル当たり２５μＬの各化合物希釈物を洗浄したＰＧＴで被服したプレートに添加した。次に、プレートに、凍結した５０ｍＭの保存液からのＰＢ−ＤＴＴに新鮮に希釈した２００ｍＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）の溶液を５０μＬ／ウェルで提供した。対照ウェルには、ＡＴＰを含まない５０μＬ／ウェルのＰＢ−ＤＴＴを提供した。ＰＢ−ＤＴＴ中の精製したＧＳＴ−Ｔｉｅ２融合タンパク質の２５μＬを添加することによって反応を開始した。ＧＳＴ−Ｔｉｅ２は、予め、ＧＳＴ−Ｔｉｅ２バキュロウイルスで感染した昆虫細胞から単離し、ＡＴＰの存在下、及び化学的阻害剤の不存在下で約１．０のＯＤ４５０シグナルを提供するように決定した濃度で使用した。周囲温度で撹拌しながら反応を進行させ、ＴＢＳＴで５回洗浄することによって終了させた。ホスホチロシンを検出するために、洗浄緩衝液を除去し、各ウェルに、ブロッキング緩衝液（洗浄緩衝液及び５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：  Ｓｉｇｍａ）から構成される緩衝液）中に１：２０００に希釈したホスホチロシンに対するセイヨウワサビ・ペルオキシダーゼ結合したモノクローナル抗体（ＨＲＰ−ＰＹ２０；Ｓｉｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ）の７５μＬを提供した。プレートを周囲温度で撹拌しながら３０分間撹拌し、洗浄緩衝液で５回洗浄した。結合したＨＲＰ−ＰＹ２０抗体を７０μＬ／ウェル  ＴＭＢマイクロウェル基質（ＫＰＬ）の添加によって検出し、発色は、等量の０．９Ｍ  Ｈ２ＳＯ４の添加によって終了した。ＡＴＰを含まないウェルからのバックグラウンドシグナルは、全てのＡＴＰで刺激したウェルから差し引き、ＩＣ５０値を計算した。
【０１２０】
細胞アッセイは、ヒトＥＧＦＲの細胞外ドメイン、及びヒトＴｉｅ−２の細胞内ドメインから構成されるキメラ受容体を発現するＮＩＨ／３Ｔ３線維芽細胞を利用した。細胞活性を測定するために、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、０．１μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン及び１０％  ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；全てＧｉｂｃｏから供給）を含有するダルベッコ修飾エッセンシャル培地（ＤＭＥＭ）で９６ウェルのＵ底プレート（Ｆａｌｃｏｎ）に５千個の細胞を播種した。３７℃、５％ＣＯ２で６時間、細胞を接触させ、その時間に、１９０μＬ／ウェルの飢餓培地（０．１％  ＦＣＳを含有する新鮮培地）で培地を置換した。細胞プレートを次の日までインキュベーターに戻した。化合物試験の前に、化合物の適切な希釈は、９６ウェルのポリプロピレンプレートで行った。ＤＭＳＯ中の４ｍＭの化合物保存液１５μＬを４５μＬのＤＭＳＯに添加して初期の希釈シリーズを開始し；得られた１ｍＭの濃度を、ＤＭＳＯ中に１：４の連続するやり方で希釈し、１０００、２５０、６２．５、１５．６３、３．９１、０．９８、０．２５、及び０μＭの濃度を得た。別々の９６ウェルプレートに、次に、各２０μＬの化合物希釈物を８０μＬの飢餓培地まで添加し、２０％の最終のＤＭＳＯ濃度中に２００、５０、１２．５、３．１３、０．７８、０．２０、０．０４９、及び０μＭの化合物濃度を得た。細胞に投薬するために、１０μＬの種々の化合物希釈物を、細胞を含有するプレートに添加し、１％  ＤＭＳＯ中の最終化合物濃度の１０、２．５、０．６３、０．１６、０．０３９、０．０１、０．００２、及び０μＭを得た。細胞プレートを化合物と共に、３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベートした。キメラ受容体を活性化するために、組換えＥＧＦ（Ｓｉｇｍａ）を最終濃度２００ｎｇ／ｍＬまで添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２でさらに１０分間インキュベートした。次に、培地を取り除き、そして、細胞を氷上で２００μＭ  ＮａＶＯ４を含有する１００μＬ／ウェルの冷メタノールで５分間固定した。固定剤を除去し、プレートを周囲温度で乾燥させた。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｒｍｅｒ（商標）からのＤＥＬＦＩＡ  Ｅｕ−Ｎ１−標識した抗ホスホチロシン抗体（ＰＴ６６）を用いて時間分解の免疫アッセイでホスホチロシンレベルを測定した。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（商標））中の最終濃度０．５μｇ／ｍＬまで抗体を希釈し、そして、１００μＬ／ウェルを周囲温度で撹拌しながら６０分間添加した。抗体溶液を除去し、３００μＬ／ウェルのＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（商標））を用いて６回洗浄した。最終の洗浄後、１００μＬ／ウェルのＤＥＬＦＩＡ増強溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（商標））を各ウェルに添加した。ＤＥＬＦＩＡ増強溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（商標））はユーロピウムイオンを解離するように作用し、高い蛍光キレートを形成する。周囲温度で５分間、撹拌しながらインキュベーション後、プレートをビクター２マルチラベルＨＴＳカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（商標））で読んだ。擬似刺激したウェルのバックグラウンドシグナルをＥＧＦで刺激したウェルから差し引き、ＩＣ５０値を計算した。
ＴｒｋＡ受容体の阻害における式１の化合物のインビトロ活性は、下記の手法によって決定することができる。
【０１２１】
ＴｒｋＡのチロシンキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物の能力は、外因性の基質、ポリＧｌｕＴｙｒ（ＰＧＴ、Ｓｉｇｍａ（商標）、４：１）のリン酸化を阻害する化合物の能力を測定するアッセイにおいて、組換え酵素を用いて測定することができる。ヒトＮＧＦ／ＴｒｋＡ受容体のキナーゼドメインは、バキュロウイルス発現系を用いて、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−融合タンパク質としてＳｆ９昆虫細胞に発現する。グルタチオンアガロースアフィニティーカラムを用いて、これらの細胞の溶解物からタンパク質を精製することができる。酵素アッセイをＰＧＴ基質（１．０μｇ  ＰＧＴ／ウェル）で被服した９６ウェルプレート中で行う。プレート中のＡＴＰの最終濃度は、４０μＭである。試験化合物は、まず、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に希釈し、次に、９６ウェルプレートで連続希釈する。ＰＧＴプレートに添加した場合、アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は０．０６％である。組換え酵素は、リン酸化緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１４Ｍ  ＮａＣｌ、２．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）中に希釈する。組換え酵素をＡＴＰ及び試験化合物に添加することによって反応を開始する。室温で撹拌しながら３０分のインキュベーション後、反応を０．５Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０で停止し、次に吸引する。プレートを洗浄緩衝液（１×イミダゾール洗浄緩衝液）で洗浄する。リン酸化したＰＧＴの量を、ＨＲＰ結合した（ＨＲＰはセイヨウワサビペルオキシダーゼである）ＰＹ−５４抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ）によって定量し、ＡＢＴＳ基質で発色させ、そして、反応をＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー上で４０５ｎｍで定量する。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害は、吸光度の減少として検出され、シグナルの５０％まで阻害するのに要求される化合物濃度を試験化合物に対するＩＣ５０値として報告される。
【０１２２】
細胞の内容物（ｃｏｎｔｅｘｔ）に存在する全長のタンパク質に対してＴｒｋＡチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定するために、ヒトＴｒｋＡをトランスフェクトしたブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）細胞を使用することができる。細胞を播き、１０％  ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を含む同じ培地（ハムＦ１２）中で９６ウェルデュッシュに接触させる。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する血清なしの培地を用いて、９６ウェルアッセイブロック中で連続希釈する。次に、細胞を洗浄し、試験化合物の有無で血清なしの培地で再度与え、２時間インキュベートする。２時間のインキュベーションの終わりに、ＮＧＦ（１５０ｎｇ／ｍｌ最終）を培地に添加し、１０分間インキュベートする。細胞を洗浄し、Ｔｒｉｓ溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ＮＰ−４０、１０％  グリセロール、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０５ｍＭ  ＥＤＴＡ、完全プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット、ＥＤＴＡ不含）に溶解させる。ＴＢＳは、希釈溶液として使用し、細胞溶解物を混合する。ＴｒｋＡのリン酸化の程度をＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定する。黒色のＭａｘｉｓｏｒｂ  ９６ウェルプレートをヤギ抗ラット抗体（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて注文で被服する。Ｔｒｋ（Ｃ−１４）ｓｃ−１１抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）を０．４μｇ／ウェルで、ＴＢＳ中のＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋブロッキング緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）で２時間、プレートに結合させる。任意の非結合の抗体を細胞溶解物の添加する前にプレートから洗い出す。Ｔｒｋ（Ｃ−１４）ｓｃ−１１抗体と共に溶解物の２時間のインキュベーション後、ＴｒｋＡに関連したホスホチロシンをＨＲＰ結合したＰＹ５４抗体及びＳｕｐｅｒＳｉｇａｎｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて発色させることによって定量する。ＮＧＦ刺激した対照と比較して、ＮＧＦで刺激した自己リン酸化反応を５０％まで阻害する化合物の能力を試験化合物に対するＩＣ５０値として報告する。
【０１２３】
ＴｒｋＢ受容体の阻害における式１の化合物のインビトロ活性を下記の手法によって決定することができる。
ＴｒｋＢのチロシンキナーゼ活性を阻害する本発明の化合物の能力は、外因性の基質、ポリＧｌｕＴｙｒ（ＰＧＴ、Ｓｉｇｍａ（商標）、４：１）のリン酸化を阻害する化合物の能力を測定するアッセイにおいて組換えタンパク質を用いて測定することができる。ヒトＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ受容体のキナーゼドメインは、バキュロウイルス発現系を用いて、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）−融合タンパク質としてＳｆ９昆虫細胞に発現される。グルタチオンアガロースアフィニティーカラムを用いてこれらの細胞の溶解物からタンパク質を精製する。酵素アッセイは、ＰＧＴ基質（１．０μｇ  ＰＧＴ／ウェル）で被服する９６ウェルプレートで行う。ＡＴＰをリン酸化緩衝液 （５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１４Ｍ  ＮａＣｌ、０．５６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）で希釈する。プレート中のＡＴＰの最終濃度は、３００μＭである。試験化合物は、まず、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に希釈し、次に、９６ウェルプレートに連続希釈する。ＰＧＴプレートに添加した場合、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．０６％である。組換え酵素は、ＭｎＣｌ２なしのリン酸化緩衝液で希釈する。ＡＴＰ及び試験化合物に組換え酵素を添加することによって反応を開始させる。３０℃で撹拌しながら２．５時間のインキュベーション後、０．５Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０で反応を停止させ、次に吸引する。プレートを洗浄緩衝液（１×イミダゾール洗浄緩衝液）で洗浄する。リン酸化したＰＧＴの量は、ＨＲＰを結合した抗ホスホチロシン抗体を用いてインキュベーションすることによって定量し、ＡＢＴＳ基質で発色させ、反応をＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２プレートリーダー上で４０５ｎｍで定量する。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害は、吸光度の減少として検出され、シグナルを５０％まで阻害するのに要求される化合物の濃度は、試験化合物に対するＩＣ５０として報告される。
【０１２４】
細胞の内容物に存在する全長のタンパク質に対してＴｒｋＢチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定するために、ヒトＴｒｋＢをトランスフェクトしたブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）細胞を使用することができる。細胞を播き、１０％  ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を含む同じ培地（ハムＦ１２）中で９６ウェルデュッシュに接触させる。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する血清なしの培地を用いて、９６ウェルアッセイブロック中で連続希釈する。次に、細胞を洗浄し、試験化合物の有無で血清なしの培地で再度与え、２時間インキュベートする。２時間のインキュベーションの終わりに、ＢＤＮＦ（１００ｎｇ／ｍｌ最終）を培地に添加し、１０分間インキュベートする。細胞を洗浄し、Ｔｒｉｓ溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ＮＰ−４０、１０％  グリセロール、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０５ｍＭ  ＥＤＴＡ、完全プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット、ＥＤＴＡ不含）に溶解させる。ＴＢＳは、希釈溶液として使用し、細胞溶解物を混合する。ＴｒｋＢのリン酸化の程度をＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定する。黒色のＭａｘｉｓｏｒｂ  ９６ウェルプレートをヤギ抗ラット抗体（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて注文で被服する。□−Ｔｒｋ（Ｃ−１４）ｓｃ−１１抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）を０．４□ｇ／ウェルで、ＴＢＳ中のＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋブロッキング緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）で２時間、プレートに結合させる。任意の非結合の抗体を細胞溶解物に添加する前にプレートから洗い出す。Ｔｒｋ（Ｃ−１４）ｓｃ−１１抗体と共に溶解物の２時間のインキュベーション後、ＴｒｋＢに関連したホスホチロシンをＨＲＰ結合した抗ホスホチロシン抗体及びＳｕｐｅｒＳｉｇａｎｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて発色させることによって定量する。ＢＤＮＦ刺激した対照と比較して、ＢＤＮＦで刺激した自己リン酸化反応を５０％まで阻害する化合物の能力を試験化合物に対するＩＣ５０値として報告する。
【０１２５】
本発明の化合物（本明細書において、以下「活性化合物（又は複数）」）の投与は、作用部位に化合物の輸送を可能にする任意の方法によって影響を及ぼすことができる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液を含む）、局所的、及び直腸内投与を含む。
【０１２６】
投与される活性化合物の量は、治療される患者、障害又は状態の感受性、投与の程度、及び処方する医師の判断に依存するであろう。しかしながら、有効な服用量は、１回又は分割の服用で１日当り約０．００１ないし約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは約１ないし約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、これは、約０．０５ないし約７ｇ／日、好ましくは約０．２ないし約２．５ｇ／日に達するであろう。ある場合においては、前述の範囲の下限値より低い投与量レベルは、十分以上あるかもしれず、一方、他の場合には、さらにより大きな投与量は、このようなより大きな投与量が、はじめに、その日を通じて投与のためにいくつかの小さな服用量に分割されるという条件で、いずれかの有害な副作用を引き起こすことなしに使用することができる。
【０１２７】
活性化合物は、単独療法として適用することができ、又は、１又はそれ以上の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばｃｉｓ−プラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド及びヒドロキシウレア、又は、例えばＮ−（５−（Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような欧州特許出願Ｎｏ．２３９３６２に開示された好ましい代謝拮抗剤の１つ；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；介在抗生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；及び抗ホルモン剤、例えばノルバデックス（商標）（タモキシフェン）又は、例えばカソデックス（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような抗アンドロゲン剤から選択されるものと関与することができる。このような共同治療は、治療の個々の化合物の同時、逐次的又は別々の服用の方法によって達成することができる。
【０１２８】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、徐放製剤、溶液、及び懸濁剤のような経口投与、無菌溶液、懸濁剤又は乳濁剤のような非経口的注射、軟膏若しくはクリームのような局所投与、又は坐薬のような直腸投与に適した形態であってもよい。医薬組成物は、正確な服用量の１回投与に適した単位服用形態であってもよい。医薬組成物は、慣用的な薬学的な担体又は賦形剤、及び活性成分としての本発明に係る化合物を含むであろう。加えて、それは、他の医薬的又は薬学的試薬、担体、アジュバト等を含んでもよい。
【０１２９】
典型的な非経口的投与形態は、無菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液を含む。このような服用形態は、所望により、適切に緩衝化することができる。
【０１３０】
適した薬学的担体は、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒を含む。医薬組成物は、所望により、芳香剤、結合剤、賦形剤等のような付加的な成分を含有してもよい。つまり、経口投与については、クエン酸のような種々の賦形剤を含有する錠剤は、スターチ、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と一緒に、及びショ糖、ゼラチン及びアカシアのような結合試薬と一緒に使用してもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤は、錠剤の目的にしばしば使用される。同様の型の固体組成物はまた、充填した軟質及び硬質ゼラチンカプセルに使用することができる。したがって、好ましい材料は、ラクトース又は乳糖、及びに高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、その中の活性化合物は、様々な甘味剤若しくは芳香剤、着色物質若しくは染料、及び、所望により、乳化剤又は懸濁剤、並びに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせのような希釈剤と組み合わせることができる。
【０１３１】
特定量の活性化合物を有する種々の医薬組成物を製造する方法は、当業者に知られ、又は明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，ＰＡ．，第１５版（１９７５）を参照されたい。
【０１３２】
さらに、下記の実施例及び製造例は、本発明の化合物、及びこのような化合物を製造する方法を説明し、例証する。本発明の範囲は、下記の実施例及び製造例の範囲によっていかなる方法においても限定されないことは理解されるべきである。
下記の製造例及び実施例において言及された詳細な分析用及び調製用ＨＰＬＣクロマトグラフィー法は、下記のように概説される。
【０１３３】
分析用ＨＰＣＬ方法１、２及び３：ダイオードアレイ検出器及びＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  ５μｍ  Ｃ１８−Ａ２０×２．０ｍｍカラムを装備したギルソンＨＰＬＣ；ピーク検出は、通常、全体の強度クロマトグラム及び２１０ｎｍ波長で報告される；溶媒Ａ：２％アセトニトリル及び０．０１％ギ酸を含む水、溶媒Ｂ：０．０５％ギ酸を含むアセトニトリル；１ｍＬ／分の流速。
【０１３４】
方法１  勾配：１分内で５％ないし２０％溶媒Ｂ、２．２５分で１００％溶媒Ｂまで増加、２．５分まで１００％Ｂで維持、及び３．７５分で５％Ｂまで戻す。
方法２  勾配：１．２５分内で５％ないし２０％溶媒Ｂ、２．５分で５０％まで、及び３．２５分で１００％Ｂまで増加、４．２５分まで１００％Ｂで維持、及び４．５分で５％Ｂまで戻す。
方法３  勾配：１．０分まで０％溶媒Ｂで維持、２．０分で２０％まで、３．５分で１００％Ｂまで増加、３．７５分で０％Ｂまで戻す。
分析用ＨＰＬＣ  方法４：  ダイオードアレイ検出器及び１５０×４ｍｍヒューレット・パッカードＯＤＳハイパーシルカラムを装備したヒューレット・パッカード−１０５０；ピーク検出は２５４及び３００ｎｍ波長で報告される；溶媒Ａ：酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）を含む水、溶媒Ｂ：アセトニトリル；３ｍＬ／分の流速。
方法４  勾配：１０分内で０％ないし１００％Ｂ、１．５分間１００％Ｂ維持。
調製用ＨＰＬＣ法：ダイオードアレイ検出器及びウォーターズシンメトリー又はエクステラＣ８カラム、１９×５０ｍｍ又は３０×５０ｍｍ；ピーク検出は通常２１０ｎｍ波長で報告される；溶媒Ａ：２％アセトニトリル及び０．１％ギ酸を含む水、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル；１８ないし４０ｍＬ／分の間の流速。
【０１３５】
一般的な調製用ＨＰＬＣ勾配法は、通常、１０ないし２５分かける０ないし５％Ｂないし１００％Ｂの直線である。より狭い勾配の時間帯を有し、当業者に親しい方法を用いてカスタマイズされた特定の勾配法は、同化合物について使用される。
【実施例】
【０１３６】
実施例１
１Ａ．４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｃｓ２ＣＯ３（３８２ｇ、１．２ｍｏｌ）は、室温で、ＤＭＦ（１．０Ｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２０ｇ、０．７８ｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物は、３０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（２６７ｇ、１．６ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固形物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を水（３×５００ｍＬ）及びブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして、真空中で濃縮して、黄色の固形物として表題化合物を得た（１５１ｇ、９４％）。ＭＳ：１９６．６（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：４．８９分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１３７】
１Ｂ．５−ブロモ−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｎ−ブロモスクシミド（１６５ｇ、９２６ｍｍｏｌ）は、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５１ｇ、７７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を用いて反応を停止した。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５００ｍＬ）及びブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして、真空中で濃縮して、白色の固形物として表題化合物を得た（１９８ｇ、９４％）。ＭＳ：２７５．５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：５．９９分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１３８】
１Ｃ．（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン
ｎ−ＢｕＬｉ（１５．３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３８．２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下して添加し、１時間撹拌した。５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（８．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、３時間撹拌し、室温まで加温し、そして、さらに１時間撹拌した。反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液で反応を停止し、２０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして、真空中で濃縮して、純粋なオフホワイト色の固形物として表題化合物が与えられた（７．０ｇ、５１％）。ＭＳ：３８０．７（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：５．５分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１３９】
１Ｄ．（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン
ＣｕＳＯ４×５Ｈ２Ｏ（０．３９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）の懸濁液に添加し、圧力反応器中で１５０℃及び２５０ｐｓｉまで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗固形物を加熱したＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、ろ過し、そして、合わせたろ液をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［（１０％  ＮＨ４ＯＨ／酢酸エチル  １５：８５］による精製によって、淡黄色の固形物として表題化合物を得た（１．１３ｇ、７３％）。ＭＳ：２９７．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：３．１分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１４０】
実施例２
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物（１９．７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をピリジン（０．７ｍＬ）中の（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を４０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解させ、逆相調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、白色の固形物として表題化合物が提供された。ＭＳ：４７３．２」（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：４．９１分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１４１】
実施例３
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を２−クロロ−ベンゼンスルホニル塩化物（１９．６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から製造した。ＭＳ：４７１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：４．７１分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１４２】
実施例４−１６
下記の表に列挙した実施例４−１６は、実施例２に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１４３】
【表１】
2008500330.tif 000015
【０１４４】
【表２】
2008500330.tif 000016
【０１４５】
実施例１７
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ウレア
４−クロロ−１−イソシアナート−２−メチル−ベンゼン（９３．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中の（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４５℃まで１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた黄色の固形物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて粉末にし、ろ過し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［（１０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／酢酸エチル  ２：９８］による精製によって、白色の固形物として表題化合物を得た（１９７ｍｇ、８３％）。ＭＳ：４６４．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：５．５５分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１４６】
実施例１８
１−［５−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア
１−フルオロ−２−イソシアナート−４−メチル−ベンジル（１４．１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をピリジン（０．７ｍＬ）中の（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、逆相調製用ＨＰＬＣを用いて精製し、白色の固形物として表題化合物が与えられた（２４．１ｍｇ、６３％）。ＭＳ：４４８．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：５．３８分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１４７】
実施例１９−３９
下記の表に列挙された実施例１９−３９は、実施例１８に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１４８】
【表３】
2008500330.tif 000017
【０１４９】
【表４】
2008500330.tif 000018
【０１５０】
【表５】
2008500330.tif 000019
【０１５１】
実施例４０
４０Ａ．４−クロロ−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ｎＢｕＬｉ（１４３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０Ｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でゆっくり添加し、１時間撹拌した。３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−２，２，４，４−テトラメチル−ペンタン（６９．１ｇ、３５８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を１．５時間、−７８℃で撹拌し、室温まで加温し、そして、３時間撹拌した。反応混合物を５％  ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で反応を停止させ、ＴＨＦを除去するために真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をシリカゲルを通してろ過し、真空中で濃縮して、茶色の油状物として表題化合物を得た（１００ｇ、１００％）。ＭＳ：３１０．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：９．４０分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１５２】
４０Ｂ．５−ブロモ−４−クロロ−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６０．３ｇ、３３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の４−クロロ−７−トリイソピルシラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｇ、３２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１２時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で反応を停止させた。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルを通してろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：９９）による精製によって、透明な固形物として表題化合物を得た（８９．５ｇ、７２％）。ＭＳ：３８８．８／３９０．８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：９．８４分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１５３】
４０Ｃ．（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン
ｎ−ＢｕＬｉ（１１．３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２８．３ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−７−トリイソプロピルシラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下して添加し、０．５時間撹拌した。５−ブロモ−ニコチノイル塩化物（６．８ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、３時間撹拌し、室温まで加温し、そして、さらに１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ３Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で反応を停止させ、３０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして、真空中で濃縮して、粗固形物が提供された。２−プロパノールを用いた粉末化によって、表題化合物が純粋な白色の固形物として与えられた（７．５ｇ、８６％）。ＭＳ：３３７．５／３３９．５（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：４．０２分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１５４】
４０Ｄ．（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン
Ｃｓ２ＣＯ３（２．３２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（１．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。Ｍｅｌ（１．０１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応を停止させ、加熱したＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ２：８−７：３）による精製によって、固形物が与えられた。固形物をＥｔＯＡｃで粉末にし、オフホワイト色の固形物として表題化合物が与えられた（１．５２ｇ、７３％）。ＭＳ：３５１．９／３５３．９（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：４．４５分（ＨＰＬＣ  ４分）。
【０１５５】
４０Ｅ．（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン
ＣｕＳＯ４×５Ｈ２Ｏ（０．９２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（４．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＨ（１２５ｍＬ）の溶液に添加し、圧力反応器で１４０℃及び２５０ｐｓｉまで６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、加熱したＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／ヘキサン  ８：２−（２０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／酢酸エチル  ５：９５］による精製によって、淡黄色の固形物として表題化合物を得た（２．２７ｇ、７０％）。ＭＳ：２６９．０（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：２．４８分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１５６】
実施例４１−５８
下記の表に列挙した実施例４１−５８は、実施例２に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１５７】
【表６】
2008500330.tif 000020
【０１５８】
【表７】
2008500330.tif 000021
【０１５９】
実施例５９−９９
下記の表に列挙した実施例５９−９９は、実施例１８に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１６０】
【表８】
2008500330.tif 000022
【０１６１】
【表９】
2008500330.tif 000023
【０１６２】
【表１０】
2008500330.tif 000024
【０１６３】
【表１１】
2008500330.tif 000025
【０１６４】
【表１２】
2008500330.tif 000026
【０１６５】
実施例１００
１００Ａ．（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノンの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物（３４．０ｇ、６９％）を５−ブロモ−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３５．８ｇ、１３０．５ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（３２．０ｇ、１３０．５ｍｍｏｌ）から製造した。ＭＳ：３８０．６（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：６．０５分（ＨＰＬＣ  方法４）；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０１６６】
１００Ｂ．（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノン
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−メタノンの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物（５．３０ｇ、８５％）を（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（８．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）から製造した。ＭＳ：２９７．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：３．７０分（ＨＰＬＣ  方法４）；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０１６７】
実施例１０１
１−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア
１−フルオロ−２−イソシアナート−ベンゼン（８３．２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中の（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をシールした試験管中で１２時間４０℃まで加熱した。１−フルオロ−２−イソシアナート−ベンゼン（３４．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、シールした試験管中で１時間８０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた固形物をＭｅＯＨで粉末にし、ろ過して、黄色の粗固形物が与えられた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５：５−１：９）による精製によって、黄色の固形物として表題化合物を得た（１９７ｍｇ、８３％）。ＭＳ：４３４．４（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：５．０８分（ＨＰＬＣ  方法４）；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０１６８】
実施例１０２−１１２
下記の表に列挙した実施例１０２−１１２は、実施例１０１に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１６９】
【表１３】
2008500330.tif 000027
【０１７０】
【表１４】
2008500330.tif 000028
【０１７１】
実施例１１３
Ｎ−［６−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中の（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液をシールした試験管で１２時間４０℃まで加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨで粉末にし、ろ過して、粗黄色の固形物が与えられた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ５：５−１：９）による精製によって、黄色の固形物として表題化合物を得た（６０ｍｇ、４０％）。ＭＳ：４５５．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：４．６７分（ＨＰＬＣ  方法４）；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０１７２】
実施例１１４−１１５
下記の表に列挙した実施例１１４−１１５は、実施例１１３に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１７３】
【表１５】
2008500330.tif 000029
【０１７４】
実施例１１６
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−アミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノンの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を５−ブロモ−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５．８ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−メチル−イソニコチノイル塩化物（９．６ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）から製造した。ＭＳ：３１１．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：３．２３分（ＨＰＬＣ  方法４）；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０１７５】
実施例１１７
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア
１−フルオロ−２−イソシアナート−ベンゼン（４８．５、０．３５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中の（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−アミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で反応を停止させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨで粉末にし、ろ過し、乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（１０４ｍｇ、７２％）。ＭＳ：４４８．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：６．３６分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１７６】
実施例１１８−１２９
下記の表に列挙した実施例１１８−１２９は、実施例１１７に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１７７】
【表１６】
2008500330.tif 000030
【０１７８】
【表１７】
2008500330.tif 000031
【０１７９】
実施例１３０
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物（６８．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中の（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−アミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で反応を停止させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨで粉末にし、ろ過し、そして乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／ヘキサン  ３：７−（２０％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／酢酸エチル／ヘキサン  ５：６５：３０］による精製によって、黄色の油状物として表題化合物を得た（９４ｍｇ、６２％）。ＭＳ：４６９．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：４．４６分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０１８０】
実施例１３１−１３２
下記の表に列挙した実施例１３１−１３２は、実施例１３０に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１８１】
【表１８】
2008500330.tif 000032
【０１８２】
実施例１３３
（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メタノン
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノンの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を５−ブロモ−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−メトキシ−イソニコチンアミド（５．７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）から製造した。
【０１８３】
実施例１３４
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−メタノン
（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メタノン（６．２２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２４０ｍＬ）中の水酸化アンモニウムの溶液（２４０ｍＬ）に添加し、シールした試験管で３日間４５℃で撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、そして、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を加熱したＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５、３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色の固形物として表題化合物が与えられた（３．９８ｇ、７３％）。ＭＳ：２９５．７（ＭＨ−）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：２．０分（ＨＰＬＣ  方法２）。
【０１８４】
実施例１３５
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア
１−フルオロ−２−イソシアナート−ベンゼン（０．０９ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中の（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−メタノン（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をシールした試験管で８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応を停止させ、加熱したＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９９：１）による精製によって、黄色の固形物として表題化合物を得た（１６０ｍｇ、５５％）。ＭＳ：４３４．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：５．８３分（ＨＰＬＣ  方法４）；ＨＰＬＣ純度：９８％。
【０１８５】
実施例１３６−１４７
下記の表に列挙した実施例１３６−１４７は、実施例１３５に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１８６】
【表１９】
2008500330.tif 000033
【０１８７】
【表２０】
2008500330.tif 000034
【０１８８】
実施例１４８
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中の（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−アミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応を停止させ、加熱したＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９９：１）による精製によって、黄色の固形物として表題化合物を得た（９１ｍｇ、３０％）。ＭＳ：４５５．８（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：５．９８分（ＨＰＬＣ  方法４）；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０１８９】
実施例１４９−１５０
下記の表に列挙した実施例１４９−１５０は、実施例１４８に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１９０】
【表２１】
2008500330.tif 000035
【０１９１】
実施例１５１
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノン
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−メタノンの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を５−ブロモ−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（５．７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）から製造した。ＭＳ：２９８．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：２．５５分（ＨＰＬＣ  方法２）；ＨＰＬＣ純度：９９％。
【０１９２】
実施例１５２
１−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレアの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を１−フルオロ−２−イソシアナート−ベンゼン（０．０５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及び（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（４−アミノ−ピリミジン−２−イル）−メタノン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から製造した。ＭＳ：４３４．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：２．６分（ＨＰＬＣ  方法２）。
【０１９３】
実施例１５３−１６４
下記の表に列挙した実施例１５３−１６４は、実施例１５２に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１９４】
【表２２】
2008500330.tif 000036
【０１９５】
【表２３】
2008500330.tif 000037
【０１９６】
実施例１６５
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−４−イル）−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドの製造のために記載したものと類似の手法によって、表題化合物を２−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物（０．５３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及び（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（４−アミノ−ピリミジン−２−イル）−メタノン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から製造した。ＭＳ：４５５．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：２．４分（ＨＰＬＣ  方法２）。
【０１９７】
実施例１６６−１６７
下記の表に列挙した実施例１６６−１６７は、実施例１６５に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０１９８】
【表２４】
2008500330.tif 000038
【０１９９】
実施例１６８
２−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−６，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
トルエン（１６ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．８８ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７．０８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物に２−クロロ−６，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間１００℃まで加熱した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに１時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で反応を停止させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ６５：３５）によって精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た（１．５３ｇ、９４％）。ＭＳ：３７６．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：６．９２分（ＨＰＬＣ  方法４）。
【０２００】
［２−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン
ｎ−ＢｕＬｉ（９．４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２３．３ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１９０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下して添加し、１時間撹拌した。２−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−６，Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（１０．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、３時間撹拌し、室温まで加温し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、ろ過し、真空中で濃縮して、粗固形物が提供された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：１）による精製によって、黄色の固形物として表題化合物が得られた（７．３１ｍｇ、６３％）。ＭＳ：５１１．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：３．１分（ＨＰＬＣ  方法３）；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０２０１】
（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−メタノン
［２−（ベンゾヒドリリデン−アミノ）−６−メトキシ−ピリジン−４−イル］−（４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メタノン（７．３１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５０ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）の溶液に添加し、シールした試験管で１２時間４５℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、加熱したＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で溶解し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色の固形物として表題化合物が与えられた（３．４３ｇ、７３％）。ＭＳ：３２７．２（ＭＨ−）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：２．１分（ＨＰＬＣ  方法２）。
【０２０２】
実施例１６９
１−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−６−メトキシ−ピリジン−２−イル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア
１−フルオロ−２−イソシアナート−ベンゼン（０．０４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中の（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−メタノン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、シールした試験管で２時間室温で撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応を停止させ、加熱したＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５、３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９９：１）による精製によって、黄色の固形物として表題化合物を得た（１３２ｍｇ、９３％）。ＭＳ：４６４．２（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：１．７分（ＨＰＬＣ  方法２）；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０２０３】
実施例１７０−１８２
下記の表に列挙した実施例１７０−１８２は、実施例１６９に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０２０４】
【表２５】
2008500330.tif 000039
【０２０５】
【表２６】
2008500330.tif 000040
【０２０６】
Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−６−メトキシ−ピリジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド塩化物（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中の（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−（２−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、２時間室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応を停止させ、加熱したＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５、３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を室温まで冷却して、固形物をろ過し、乾燥して、白色の固形物として表題化合物が与えられた（６９ｍｇ、４７％）。ＭＳ：４８５．３（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｆ：２．７分（ＨＰＬＣ  方法２）；ＨＰＬＣ純度：１００％。
【０２０７】
実施例１８４−１８８
下記の表に列挙した実施例１８４−１８８は、実施例１８３に記載したものと類似の手法を用いて製造した。
【０２０８】
【表２７】
2008500330.tif 000041
【国際調査報告】
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