(57)【要約】  下記式(1)：【化１】2008525525.tif 000123（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、本出願の定義どおりである）の化合物、その互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩；該化合物を含有する医薬組成物、並びにこれら化合物を用いて患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法、及びグルココルチコイド受容体機能によって媒介され、或いは炎症、アレルギー、又は増殖プロセスで特徴づけられる病的状態又は状況を治療する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩。
【化１】
2008525525.tif 000107
（式中：
R1は水素又はC1-C3アルキル（該アルキルはそれぞれ任意独立的に、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）であり；
R2は、任意独立的に1〜5個の置換基で置換されていてもよいアリールであり、
このときR2の各置換基は、独立的にC1-C5アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アシルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルチオ、アミノ（該アミノの窒素原子は任意独立的にC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（該ウレイドのどちらかの窒素原子は任意独立的にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）であり、
R2の各置換基は、任意独立的にC1-C3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、又はアミノで置換されていてもよく；
R3は、任意独立的に1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1-C8アルキルであり、
このときR3の各置換基は、独立的にC3-C6シクロアルキル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロメチルチオであり、かつ少なくとも1個の置換基はハロゲンであり；
R4は水素、又はそれぞれ任意独立的に1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1-C5アルキルであり、
このときR4の各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから独立的に選択され；
R5及びR6はそれぞれ独立的に水素、C1-C5アルキル、又はフェニルであり、或いはR5とR6が、それらが共通に結合している炭素原子と一緒にC3-C8スピロシクロアルキル環（それぞれ任意独立的に1〜3個の置換基で置換されていてもよい）を形成しており、
このときR5及びR6の各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから独立的に選択され；かつ
R7は、1〜3個の置換基で任意独立的に置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
このときR7の各置換基は、独立的にC1-C3アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ（該アミノの窒素原子は任意独立的にC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）、又はC1-C5アルキルチオ（該アルキルチオのイオウ原子は任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R7の各置換基は任意独立的に、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、アリール、アシル、アシルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、又はアミノ（該アミノの窒素原子は任意独立的にC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。）
【請求項２】
式中、
R1が水素であり；
R2が、それぞれ任意独立的に1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル又はナフチル基であり、
このときR2の各置換基は、独立的にC1-C3アルキル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、C1-C5アルキルチオ、又はアミノ（該アミノの窒素原子は任意独立的にC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）であり；
R3が、独立的に2〜5個の置換基で置換されているC1-C5アルキルであり、このときR3の各置換基はC3-C8シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、かつ少なくとも2個の置換基はハロゲンであり；
R4が水素であり；
R5及びR6がそれぞれ水素又はC1-C5アルキルであり；かつ
R7が、それぞれ任意独立的に1〜3個の置換基で置換されていてもよいインドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロシクロペンタ[b]インドリル、又はピリジニル基であり、
このときR7の各置換基は、独立的にC1-C3アルキル、モルフォリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ（該アルキルチオのイオウ原子は任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R7の各置換基は任意独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、シアノ、又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩。
【請求項３】
式中、
R1が水素であり；
R2が、任意独立的に1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、このとき各置換基は独立的にC1-C5アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、C1-C3アルキルチオ、又はアミノ（該アミノの窒素原子は任意独立的にC1-C3アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）であり；
R3がトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、-CH2CF3、又は-CF2CH3であり；
R4が水素であり；
R5及びR6がそれぞれ水素であり；かつ
R7が、それぞれ任意独立的に1〜3個の置換基で置換されていてもよいインドリル、アザインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロカルバゾリル、又はテトラヒドロシクロペンタ[b]インドリル基であり、
このときR7の各置換基は独立的にC1-C3アルキル、モルフォリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ（該アルキルチオのイオウ原子は任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R7の各置換基は任意独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、シアノ、又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩。
【請求項４】
下記化合物：
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリイソプロピル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
ナフタレン-1-スルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミド;
ナフタレン-2-スルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミド;
5-ブロモ-2-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-メトキシ-4-メチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジフルオロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジブロモ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-ヒドロキシ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジブロモ-6-ヒドロキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジフルオロ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-メトキシ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジブロモ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジフルオロ-N-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジフルオロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジブロモ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)-1-メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インドール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2-ジフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[3,3,3-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
4-アミノ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インドール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-2-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4-クロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インダゾール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インダゾール-2-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリフルオロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-4-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-メチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ヒドロキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-エチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチルピリド[3,4-b]インドール-9-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メトキシ-1-メチルピリド[3,4-b]インドール-9-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-カルバゾール-9-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,6-ジブロモカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
N-[1-(2,3-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,5-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-アセチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-ジメチルアミノメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-ジメチルアミノメチル-5-メトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
{1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}酢酸エチルエステル;
2-{1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}アセトアミド;
N-(2-{5-メトキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}エチル)アセトアミド;
N-[1-(4-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5,6-ジメトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
9-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチル-7-ニトロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシ-3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2,3,7-トリメチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-{1-[2-(4-クロロフェニル)インドール-1-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-(4-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-メトキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
6-メトキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
4,6-ジメトキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(7-エチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)インドール-1-イルメチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-トリフルオロメチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-2-フェニルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-ジメチルアミノメチル-6-メトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-メチル-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
{2-メチル-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}酢酸エチルエステル;
N-[1-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-5-メトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-2-メチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
5-ベンジルオキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
5-クロロ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
5-メチル-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-シアノ-N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-シアノ-N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(7-シアノ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-5-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(7-シアノ-4-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(7-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-4-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-6-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2-ジメチルアミノ-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-6-ジメチルアミノベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチルピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フェニルピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ピリミジン-5-イルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ピリジン-4-イルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ピリジン-3-イルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ピリジン-2-イルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-トリフルオロメチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-エチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-N-[1-(5-クロロ-7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-4,6-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(5-クロロ-7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(5-クロロ-3-メチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[1-(3-シアノメチル-5-フルオロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[2-(2-アミノ-4,6-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-3,3,3-トリフルオロプロピル]-1H-インドール-3-スルホン酸ジメチルアミド;及び
1-[2-(2-アミノ-4,6-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-3,3,3-トリフルオロプロピル]-1H-インドール-3-スルホン酸アミド；
から選択される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩。
【請求項５】
以下の化合物：
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリイソプロピル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
ナフタレン-1-スルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミド;
ナフタレン-2-スルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミド;
5-ブロモ-2-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-メトキシ-4-メチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド,
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インドール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-2-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4-クロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インダゾール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インダゾール-2-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-4-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-アミノ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-メチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ヒドロキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボン酸メチルエステル;
(1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-エチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-カルバゾール-9-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,6-ジブロモカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
N-[1-(2,3-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,5-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-アセチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-ジメチルアミノメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
{1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}酢酸エチルエステル;
2-{1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}アセトアミド;
N-[1-(4-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5,6-ジメトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチル-7-ニトロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシ-3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-{1-[2-(4-クロロフェニル)インドール-1-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-(4-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-メトキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(7-エチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)インドール-1-イルメチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-トリフルオロメチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-2-フェニルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-メチル-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
{2-メチル-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}酢酸エチルエステル;
N-[1-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-5-メトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
5-ベンジルオキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;及び
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
から選択される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩。
【請求項６】
以下の化合物：
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリイソプロピル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
ナフタレン-1-スルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミド;
ナフタレン-2-スルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミド;
2-メトキシ-4-メチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インドール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4-クロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インダゾール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インダゾール-2-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-4-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-アミノ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-メチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ヒドロキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-エチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-カルバゾール-9-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,6-ジブロモカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
N-[1-(2,3-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,5-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-アセチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
{1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}酢酸エチルエステル;
2-{1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}アセトアミド;
N-[1-(4-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5,6-ジメトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシ-3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-{1-[2-(4-クロロフェニル)インドール-1-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-(4-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-メトキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(7-エチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-トリフルオロメチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-2-フェニルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-メチル-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
N-[1-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-5-メトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
5-ベンジルオキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;及び
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド；
から選択される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩。
【請求項７】
以下の化合物：
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリイソプロピル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インドール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,6-ジブロモカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-アセチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-5-メトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
5-ベンジルオキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;及び
N-[1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド；
から選択される化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩。
【請求項８】
有効な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩と、医薬的に許容し得る賦形剤又は担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法であって、有効な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬的に許容し得る化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１０】
グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病的状態又は状況の治療が必要な患者の該病的状態又は状況を治療する方法であって、有効な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬的に許容し得る化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１１】
II型糖尿病、肥満症、心臓血管疾患、高血圧症、動脈硬化症、神経疾患、副腎腫瘍、下垂体腫瘍、及び緑内障から選択される病的状態又は状況の治療が必要な患者の該病的状態又は状況を治療する方法であって、有効な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬的に許容し得る化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１２】
炎症、アレルギー又は増殖プロセスで特徴づけられる疾患の治療が必要な患者の該疾患を治療する方法であって、有効な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記疾患が以下の疾患：(i)肺疾患；(ii)リウマチ性疾患/自己免疫性疾患/関節疾患；(iii)アレルギー性疾患；(iv)血管炎疾患；(v)皮膚疾患；(vi)腎疾患；(vii)肝疾患；(viii)胃腸疾患；(ix)肛門疾患；(x)眼病；(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患；(xii)神経疾患；(xiii)血液疾患；(xiv)腫瘍病；(xv)内分泌疾患；(xvi)臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病；(xvii)ショックの重症状態；(xviii)補充療法；及び(xix)炎症起源の疼痛；から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患が以下の疾患：I型糖尿病、骨関節炎、ギラン-バレー症候群、経皮的血管内冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球交換療法、及び顆粒球輸血に付随する症候群；から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病的状態又は状況の治療が必要な患者の該病的状態又は状況を治療する方法であって、前記患者に、(a)有効な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬的に許容し得る化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩と、(b)医薬的に許容し得るグルココルチコイドとを逐次投与又は同時投与することを含む方法。
【請求項１６】
サンプル内のグルココルチコイド受容体機能のin vitro診断決定用キットであって、以下の要素：
(a)診断的に有効な量の請求項１に記載の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩；及び
(b)該診断キットの使用説明書；
を含む前記キット。
【請求項１７】
下記式(I)：
【化２】
2008525525.tif 000108
（式中、R1はHであり、かつR2、R3、R4、R5、R6、及びR7は請求項１の定義どおりである）の化合物の製造方法であって、下記式(II)のアジリジン化合物を式(III)の有機金属試薬R7-M（式中、MはNa、Li、又はMgXであり、XはCl、Br、又はIである）と適切な溶媒中で反応させて式(I)の化合物を形成する工程を含む前記方法。
【化３】
2008525525.tif 000109
【請求項１８】
下記式(I)：
【化４】
2008525525.tif 000110
（式中、R1、R4、R5、及びR6はそれぞれHであり、かつR2、R3、及びR7は請求項１の定義どおりである）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
(a)エタノール-水などの適切な溶媒中、塩化アンモニウムの存在下で下記式(IV)のエポキシドをナトリウムアジドと反応させて下記式(V)のアジドを与える工程；
【化５】
2008525525.tif 000111
(b)メタノール等の適切な溶媒中、炭素上パラジウム等の適切な触媒の存在下で前記式(V)のアジドを水素で還元して下記式(VI)のアミノアルコールを形成する工程；
【化６】
2008525525.tif 000112
(c)テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、又はピリジンの存在下ジクロロメタン中で前記式(VI)のアミノアルコールを下記式(VII)の塩化スルホニルと反応させた後、水酸化カリウム水溶液等の適切な塩基と反応させて下記式(VIII)のアジリジンを形成する工程；
【化７】
2008525525.tif 000113
及び
(d)エーテル、テトラヒドロフラン、又はDMF等の適切な溶媒中で前記式(VIII)のアジリジンを式(III)の有機金属試薬R7-M（式中、MはNa、Li、又はMgXであり、XはCl、Br、又はIである）と反応させて式(I)の化合物を形成する工程。
【化８】
2008525525.tif 000114
【請求項１９】
下記式(I)：
【化９】
2008525525.tif 000115
（式中、R1、R4、R5、及びR6はそれぞれHであり、かつR2、R3、及びR7は請求項１の定義どおりである）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
(a')R2がオルト-又はパラ-置換ニトロフェニルの場合、DMF中、炭酸カリウム等の塩基の存在下でスルホンアミドをチオフェノール等のチオールと反応させ、或いはR2が2,4,6-トリメチル-置換フェニルの場合、超音波処理下、メタノール等の適切な溶媒中でスルホンアミドをマグネシウム金属と反応させて下記式(IX)のアミンを形成する工程；
【化１０】
2008525525.tif 000116
及び
(b')適切な塩基の存在下で前記式(IX)のアミノエチル化合物を下記式(VII)のハロゲン化スルホニルと反応させて式(I)の化合物を形成する工程。
【化１１】
2008525525.tif 000117
【請求項２０】
下記式(I)：
【化１２】
2008525525.tif 000118
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、請求項１の定義どおりである）の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
(a)クロロホルム-水又はエタノール-水中、式(X)のブロモケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて下記式(XI)のオキシムを形成する工程；
【化１３】
2008525525.tif 000119
(b)ジクロロメタン又はtert-ブチルメチルエーテル等の適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で前記式(XI)のオキシムを下記式(XII)のインドール又はアザインドール（R7がインドールの場合）と反応させて下記式(XIII)の中間体を形成する工程；
【化１４】
2008525525.tif 000120
(c)エーテル又はTHF等の適切な溶媒中、前記式(XIII)のオキシムを水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤で還元して下記式(XIV)の化合物を形成する工程；
【化１５】
2008525525.tif 000121
及び
(d)適切な塩基の存在下で前記式(XIV)の中間体を式(VII)のハロゲン化スルホニルと反応させて式(I)の化合物を形成する工程。
【化１６】
2008525525.tif 000122
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、グルココルチコイドミメティクス又はリガンド、該化合物の製造方法、その医薬組成物における使用、並びにグルココルチコイド受容体機能の調節におけるその使用、グルココルチコイド受容体の機能によって媒介される病的状態又は状況の治療が必要な患者の該病的状態又は状況の治療における使用、及び他の使用に関する。
〔発明の背景〕
コルチコステロイドの１種であるグルココルチコイドは免疫系及び多臓器系に深遠な作用を及ぼす内因性ホルモンである。グルココルチコイドは、IL-1、IL-2、IL-6、及びTNFなどの炎症性サイトカインの阻害、プロスタグランジン及びロイコトリエンをはじめとするアラキドン酸代謝物の阻害、T-リンパ球の枯渇、及び上皮細胞上における接着分子の発現の低減によって、種々の免疫及び炎症機能を抑制する(P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572; P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441)。これらの効果に加え、グルココルチコイドは肝臓内におけるグルコースの生産及びタンパク質の異化作用を刺激し、電解質と水のバランスの役割を果たし、カルシウムの吸収を減らし、かつ破骨細胞機能を阻害する。
内因性グルココルチコイドの抗炎症及び免疫抑制活性は、デキサメタゾン、プレドニソン、及びプレドニソロンをはじめとする合成グルココルチコイド誘導体の開発を刺激した(L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54)。これらはリウマチ性関節炎、若年性関節炎、及び強直性脊椎炎などのリウマチ性疾患をはじめとする炎症性、免疫性、及びアレルギー性障害、乾癬及び天疱瘡といった皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び接触皮膚炎を含むアレルギー障害、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)といった肺の状態、並びにクローン病、潰瘍性結腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性慢性急性肝炎、骨関節炎、腱炎及び滑液包炎といった他の免疫性及び炎症性疾患の治療で広範な用途を見出した(J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174)。これらを用いて、臓器移植における拒絶反応を阻止するのも助けている。
【０００２】
不運なことに、グルココルチコイドの使用はその所望の治療効果に加え、多くの副作用を伴い、そのいくつかはひどく、生命を脅かすこともある。これらの副作用として、体液と電解質のバランスの変化、浮腫、体重増加、高血圧、筋肉衰弱、糖尿病の発症又は悪化、及び骨粗しょう症が挙げられる。従って、低減した副作用プロフィールを示しながら、強力な抗炎症作用を維持する化合物が、特に慢性疾患の治療の際に特に望ましいだろう。
グルココルチコイドの作用はグルココルチコイド受容体によって細胞レベルで媒介される(R.H. Oakley and J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80)。グルココルチコイド受容体は、リガンドと結合したときに遺伝子発現に影響を及ぼす転写因子として機能し得る構造的に関連する細胞内受容体の分類のメンバーである(R.M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895)。ステロイド受容体のファミリーの他のメンバーとして、無機質コルチコステロイド、プロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲン受容体が挙げられる。グルココルチコイドについて上述した効果に加え、この受容体ファミリーに作用するホルモンは、体のホメオスタシス、無機質の代謝、ストレス応答、及び性的特徴に対して深遠な影響を与える（Glucocorticoids, N.J. Goulding and R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001、最新技術をより良く記述するため、参考としてその全体を本明細書に組み込む）。
有益な抗炎症作用と望ましくない副作用を説明する分子メカニズムが報告されている(例えば、S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095; H.M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538)。多くの代謝及び心血管の副作用は、トランス活性化と呼ばれるプロセスの結果であると考えられる。トランス活性化では、リガンドが結合したグルココルチコイド受容体が核へ転位後、副作用に関連する遺伝子、例えばグルコース生産の増加の場合はホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)のプロモーター領域のグルココルチコイド受容体要素(GRE)に結合する。その結果、最終的に観察される副作用をもたらすと考えられるこれら遺伝子の転写速度の上昇となる。抗炎症作用は、トランス発現と呼ばれるプロセスのためと考えられる。一般的に、トランス発現は、多くの炎症性及び免疫性媒介物の下方制御をもたらすNF-kB及びAP-1-媒介経路の阻害に起因するDNAの結合と無関係のプロセスである。さらに、多くの観察される副作用は、現在入手可能なグルココルチコイドの他のステロイド受容体、特に無機質コルチコイド及びプロゲステロン受容体との交差反応性に起因し得ると考えられる。
従って、高度に選択性であり、かつ結合すると、トランス活性化及びトランス発現経路を切り離して、低減された副作用プロフィールを有する治療薬を提供し得る、グルココルチコイド受容体のリガンドを発見することが可能だろう。トランス活性化及びトランス発現に及ぼす作用を決定するためのアッセイシステムが開示されている(例えば、C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9)。この受容体の結合親和性を、上述したものをはじめとする他のステロイドファミリーの受容体の結合親和性と比較することによって、該グルココルチコイド受容体の選択性を決定することができる。
【０００３】
グルココルチコイドは、糖新生と呼ばれる肝臓内でのグルコースの生産をも刺激し、かつこのプロセスはトランス活性化事象によって媒介されると考えられる。上昇したグルコース生産はII型糖尿病を悪化させ得るので、グルココルチコイド媒介グルコース生産を選択的に阻害する化合物はこの適応症で治療用途を有するだろう(J.E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481)。
グルココルチコイド受容体の新規なリガンドは科学及び特許文献に記載されている。例えば、PCT国際公開第WO 99/33786号は、炎症性疾患の治療で使用の可能性のあるトリフェニルプロパンアミド化合物を開示している。PCT国際第WO 00/66522号は、代謝性及び炎症性疾患の治療に役立つ可能性のあるグルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとして非ステロイド化合物を開示している。PCT国際公開第WO 99/41256号は、免疫性、自己免疫性及び炎症性疾患の治療で役立つ可能性のあるグルココルチコイド受容体のテトラサイクリンモジュレーターを開示している。米国特許第5,688,810号は、グルココルチコイド及び他のステロイド受容体のモジュレーターとして種々の非ステロイド化合物を開示している。PCT国際公開第WO 99/63976号は、糖尿病の治療で役立つ可能性のある非ステロイド性の肝臓選択性グルココルチコイドアンタゴニストを開示している。PCT国際公開第WO 00/32584号は、抗炎症作用と抗代謝作用とを切り離した抗炎症活性を有する非ステロイド性化合物を開示している。PCT国際公開第WO 98/54159号は、ゲスターゲン活性とアンドロゲン活性を併せ持つ非ステロイド性の環状置換アシルアニリドを開示している。米国特許第4,880,839号は、黄体ホルモンの活性を有するアシルアニリドを開示し、EP 253503は、抗アンドロゲン特性を有するアシルアニリドを開示している。PCT国際公開第WO 97/27852号は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターであるアミドを開示している。
結合アッセイでグルココルチコイド受容体と相互作用することが分かっている化合物はアゴニスト又はアンタゴニストであろう。上述したトランス活性化又はトランス発現アッセイで化合物のアゴニスト特性を評価できるだろう。炎症性及び免疫性疾患で利用可能なグルココルチコイド薬によって実証される効力とその有害な副作用を考慮すると、ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーを超える選択性を有し、かつトランス活性化とトランス発現の活性が切り離されている新規なグルココルチコイド受容体アゴニストが要望されている。或いは、その化合物はアンタゴニスト活性を有することが見つかるかもしれない。上述したように、グルココルチコイドは肝臓内におけるグルコース生産を刺激する。グルココルチコイドの過剰によって誘発されたグルコース生産の上昇は、現存する糖尿病を悪化させ、或いは潜在性糖尿病を引き起こし得る。
【０００４】
〔発明の概要〕
本発明は、下記式(I)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩に関する。
【化１】
2008525525.tif 000002
【０００５】
式中：
R1は水素又はC1-C3アルキル（該アルキルはそれぞれ任意独立的に、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）であり；
R2は、任意独立的に1〜5個の置換基で置換されていてもよいアリールであり、
このときR2の各置換基は、独立的にC1-C5アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アシルアミノ、C1-C5アルコキシカルボニルアミノ、C1-C5アルキルスルホニルアミノ、C1-C5アルキルチオ、アミノ（該アミノの窒素原子は任意独立的にC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）、又はウレイド（該ウレイドのどちらかの窒素原子は任意独立的にC1-C5アルキルで置換されていてもよい）であり、
R2の各置換基は、任意独立的にC1-C3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、又はアミノで置換されていてもよく；
R3は、任意独立的に1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1-C8アルキルであり、
このときR3の各置換基は、独立的にC3-C6シクロアルキル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はトリフルオロメチルチオであり、かつ少なくとも1個の置換基はハロゲンであり；
R4は水素、又はそれぞれ任意独立的に1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1-C5アルキルであり、
このときR4の各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから独立的に選択され；
R5及びR6はそれぞれ独立的に水素、C1-C5アルキル、又はフェニルであり、或いはR5とR6が、それらが共通に結合している炭素原子と一緒にC3-C8スピロシクロアルキル環（それぞれ任意独立的に1〜3個の置換基で置換されていてもよい）を形成しており、
このときR5及びR6の各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから独立的に選択され；かつ
R7は、1〜3個の置換基で任意独立的に置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
このときR7の各置換基は、独立的にC1-C3アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-C5アルコキシ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アミノ（該アミノの窒素原子は任意独立的にC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）、又はC1-C5アルキルチオ（該アルキルチオのイオウ原子は任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R7の各置換基は任意独立的に、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、アリール、アシル、アシルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチル、又はアミノ（該アミノの窒素原子は任意独立的にC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【０００６】
本発明の一局面は、式中、
R1が水素であり；
R2が、それぞれ任意独立的に1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル又はナフチル基であり、
このときR2の各置換基は、独立的にC1-C3アルキル、C1-C5アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、C1-C5アルキルチオ、又はアミノ（該アミノの窒素原子は任意独立的にC1-C5アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）であり；
R3が、独立的に2〜5個の置換基で置換されているC1-C5アルキルであり、このときR3の各置換基はC3-C8シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシであり、かつ少なくとも2個の置換基はハロゲンであり；
R4が水素であり；
R5及びR6がそれぞれ水素又はC1-C5アルキルであり；かつ
R7が、それぞれ任意独立的に1〜3個の置換基で置換されていてもよいインドリル、アザインドリル、ジアザインドリル、イミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロシクロペンタ[b]インドリル、又はピリジニル基であり、
このときR7の各置換基は、独立的にC1-C3アルキル、モルフォリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、アミノカルボニル、C1-C3アルキルアミノカルボニル、C1-C3ジアルキルアミノカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ（該アルキルチオのイオウ原子は任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R7の各置換基は任意独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、シアノ、又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、
式(I)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を含む。
【０００７】
本発明の別の局面は、式中、
R1が水素であり；
R2が、任意独立的に1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、このとき各置換基は独立的にC1-C5アルキル、C1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、C1-C3アルキルチオ、又はアミノ（該アミノの窒素原子は任意独立的にC1-C3アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）であり；
R3がトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、-CH2CF3、又は-CF2CH3であり；
R4が水素であり；
R5及びR6がそれぞれ水素であり；かつ
R7が、それぞれ任意独立的に1〜3個の置換基で置換されていてもよいインドリル、アザインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロカルバゾリル、又はテトラヒドロシクロペンタ[b]インドリル基であり、
このときR7の各置換基は、独立的にC1-C3アルキル、モルフォリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C3アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はC1-C3アルキルチオ（該アルキルチオのイオウ原子は任意にスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
R7の各置換基は任意独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、シアノ、又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、
式(I)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を含む。
以下の化合物は本発明の式(I)の代表的な化合物である。
【０００８】
【化２】
2008525525.tif 000003
【０００９】
【化３】
2008525525.tif 000004
【００１０】
【化４】
2008525525.tif 000005
【００１１】
【化５】
2008525525.tif 000006
【００１２】
【化６】
2008525525.tif 000007
【００１３】
【化７】
2008525525.tif 000008
【００１４】
【化８】
2008525525.tif 000009
【００１５】
【化９】
2008525525.tif 000010
【００１６】
【化１０】
2008525525.tif 000011
【００１７】
【化１１】
2008525525.tif 000012
【００１８】
【化１２】
2008525525.tif 000013
【００１９】
【化１３】
2008525525.tif 000014
【００２０】
【化１４】
2008525525.tif 000015
【００２１】
【化１５】
2008525525.tif 000016
【００２２】
【化１６】
2008525525.tif 000017
【００２３】
【化１７】
2008525525.tif 000018
【００２４】
【化１８】
2008525525.tif 000019
【００２５】
【化１９】
2008525525.tif 000020
【００２６】
【化２０】
2008525525.tif 000021
【００２７】
【化２１】
2008525525.tif 000022
【００２８】
【化２２】
2008525525.tif 000023
【００２９】
【化２３】
2008525525.tif 000024
【００３０】
【化２４】
2008525525.tif 000025
【００３１】
【化２５】
2008525525.tif 000026
【００３２】
【化２６】
2008525525.tif 000027
【００３３】
【化２７】
2008525525.tif 000028
【００３４】
【化２８】
2008525525.tif 000029
【００３５】
【化２９】
2008525525.tif 000030
【００３６】
【化３０】
2008525525.tif 000031
【００３７】
【化３１】
2008525525.tif 000032
【００３８】
【化３２】
2008525525.tif 000033
【００３９】
【化３３】
2008525525.tif 000034
【００４０】
【化３４】
2008525525.tif 000035
【００４１】
【化３５】
2008525525.tif 000036
【００４２】
【化３６】
2008525525.tif 000037
【００４３】
【化３７】
2008525525.tif 000038
【００４４】
【化３８】
2008525525.tif 000039
【００４５】
【化３９】
2008525525.tif 000040
【００４６】
【化４０】
2008525525.tif 000041
【００４７】
【化４１】
2008525525.tif 000042
【００４８】
【化４２】
2008525525.tif 000043
【００４９】
【化４３】
2008525525.tif 000044
【００５０】
【化４４】
2008525525.tif 000045
【００５１】
【化４５】
2008525525.tif 000046
【００５２】
【化４６】
2008525525.tif 000047
【００５３】
【化４７】
2008525525.tif 000048
【００５４】
【化４８】
2008525525.tif 000049
【００５５】
【化４９】
2008525525.tif 000050
【００５６】
【化５０】
2008525525.tif 000051
【００５７】
【化５１】
2008525525.tif 000052
【００５８】
【化５２】
2008525525.tif 000053
【００５９】
【化５３】
2008525525.tif 000054
【００６０】
【化５４】
2008525525.tif 000055
【００６１】
【化５５】
2008525525.tif 000056
【００６２】
【化５６】
2008525525.tif 000057
【００６３】
【化５７】
2008525525.tif 000058
【００６４】
式(I)の好ましい化合物として以下の化合物が挙げられる。
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリイソプロピル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
ナフタレン-1-スルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミド;
ナフタレン-2-スルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミド;
5-ブロモ-2-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-メトキシ-4-メチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド,
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インドール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
4-クロロ-2-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
【００６５】
N-(1-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4-クロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インダゾール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インダゾール-2-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-4-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-アミノ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-メチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
【００６６】
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ヒドロキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボン酸メチルエステル;
(1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-エチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-カルバゾール-9-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,6-ジブロモカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
【００６７】
N-[1-(2,3-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,5-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-アセチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-ジメチルアミノメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
{1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}酢酸エチルエステル;
2-{1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}アセトアミド;
N-[1-(4-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5,6-ジメトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチル-7-ニトロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシ-3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-{1-[2-(4-クロロフェニル)インドール-1-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
【００６８】
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-(4-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-メトキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(7-エチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(2,2,2-トリフルオロアセチル)インドール-1-イルメチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-トリフルオロメチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-2-フェニルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-メチル-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
{2-メチル-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}酢酸エチルエステル;
N-[1-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-5-メトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
5-ベンジルオキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;及び
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩。
【００６９】
式(I)のさらに好ましい化合物として以下の化合物が挙げられる。
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリイソプロピル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
ナフタレン-1-スルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミド;
ナフタレン-2-スルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミド;
2-メトキシ-4-メチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インドール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
【００７０】
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4-クロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インダゾール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インダゾール-2-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-オキソ-4H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-4-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-アミノ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-メチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
【００７１】
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ヒドロキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-エチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジメチル-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-カルバゾール-9-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,6-ジブロモカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
N-[1-(2,3-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,5-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
【００７２】
N-[1-(3-アセチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
{1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}酢酸エチルエステル;
2-{1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-イル}アセトアミド;
N-[1-(4-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5,6-ジメトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシ-3-シアノメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-{1-[2-(4-クロロフェニル)インドール-1-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-{2,2,2-トリフルオロ-1-[2-(4-フルオロフェニル)インドール-1-イルメチル]エチル}ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-メトキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(7-エチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
【００７３】
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-トリフルオロメチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-2-フェニルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-メチル-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
N-[1-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-5-メトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
5-ベンジルオキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;及び
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩。
【００７４】
式(I)の最も好ましい化合物として以下の化合物が挙げられる。
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリイソプロピル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インドール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
【００７５】
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,6-ジブロモカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-アセチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
【００７６】
N-[1-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-5-メトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
5-ベンジルオキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;及び
N-[1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩。
【００７７】
本発明は、下記式(I)：
【化５８】
2008525525.tif 000059
（式中、R1はHであり、かつR2、R3、R4、R5、R6、及びR7は上記定義どおりである）の化合物の製造方法をも提供する。この方法は、下記式(II)のアジリジン化合物を式(III)の有機金属試薬R7-M（式中、MはNa、Li、又はMgXであり、XはCl、Br、又はIである）と適切な溶媒中で反応させて式(I)の化合物を形成する。
【００７８】
【化５９】
2008525525.tif 000060
本発明は、さらに下記式(I)：
【００７９】
【化６０】
2008525525.tif 000061
（式中、R1、R4、R5、及びR6がそれぞれHであり、かつR2、R3、及びR7は上記定義どおりである）の化合物の製造方法を提供する。この方法は、以下の工程を含む。
(a)エタノール-水などの適切な溶媒中、塩化アンモニウムの存在下で下記式(IV)のエポキシドをナトリウムアジドと反応させて下記式(V)のアジドを与える工程；
【００８０】
【化６１】
2008525525.tif 000062
(b)メタノール等の適切な溶媒中、炭素上パラジウム等の適切な触媒の存在下で前記式(V)のアジドを水素で還元して下記式(VI)のアミノアルコールを形成する工程；
【００８１】
【化６２】
2008525525.tif 000063
(c)テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、又はピリジンの存在下ジクロロメタン中で前記式(VI)のアミノアルコールを下記式(VII)の塩化スルホニルと反応させた後、水酸化カリウム水溶液等の適切な塩基と反応させて下記式(VIII)のアジリジンを形成する工程；
【００８２】
【化６３】
2008525525.tif 000064
及び
(d)エーテル、テトラヒドロフラン、又はDMF等の適切な溶媒中で前記式(VIII)のアジリジンを式(III)の有機金属試薬R7-M（式中、MはNa、Li、又はMgXであり、XはCl、Br、又はIである）と反応させて式(I)の化合物を形成する工程。
【００８３】
【化６４】
2008525525.tif 000065
これとは別に、基R2が別のR2'基で置換されていてもよく、該方法は以下の工程を含む。
(a')R2がオルト-又はパラ-置換ニトロフェニルの場合、DMF中、炭酸カリウム等の塩基の存在下でスルホンアミドをチオフェノール等のチオールと反応させ、或いはR2が2,4,6-トリメチル-置換フェニルの場合、超音波処理下、メタノール等の適切な溶媒中でスルホンアミドをマグネシウム金属と反応させて下記式(IX)のアミンを形成する工程；
【００８４】
【化６５】
2008525525.tif 000066
及び
(b')適切な塩基の存在下で前記式(IX)のアミノエチル化合物を下記式(VII)のハロゲン化スルホニルと反応させて式(I)の化合物を形成する工程。
【００８５】
【化６６】
2008525525.tif 000067
式(I)の化合物の別の製造方法は以下の工程を含む。
(a)クロロホルム-水又はエタノール-水中、式(X)のブロモケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて下記式(XI)のオキシムを形成する工程；
【００８６】
【化６７】
2008525525.tif 000068
(b)ジクロロメタン又はtert-ブチルメチルエーテル等の適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で前記式(XI)のオキシムを下記式(XII)のインドール又はアザインドール（R7がインドールの場合）と反応させて下記式(XIII)の中間体を形成する工程；
【００８７】
【化６８】
2008525525.tif 000069
(c)エーテル又はTHF等の適切な溶媒中、前記式(XIII)のオキシムを水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤で還元して下記式(XIV)の化合物を形成する工程；
【００８８】
【化６９】
2008525525.tif 000070
及び
(d)適切な塩基の存在下で前記式(XIV)の中間体を式(VII)のハロゲン化スルホニルと反応させて式(I)の化合物を形成する工程。
【００８９】
【化７０】
2008525525.tif 000071
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、有効な量、好ましくは医薬的に有効な量の本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩と、医薬的に許容し得る賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に調製される。
本発明は、患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法であって、有効な量の本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を患者に投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、さらに、グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病的状態又は状況の治療が必要な患者の該病的状態又は状況を治療する方法であって、有効な量の医薬的に許容し得る本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、II型糖尿病、肥満症、心臓血管疾患、高血圧症、動脈硬化症、神経疾患、副腎腫瘍、下垂体腫瘍、及び緑内障から選択される病的状態又は状況の治療が必要な患者の該病的状態又は状況を治療する方法であって、有効な量の医薬的に許容し得る本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を患者に投与することを含む方法をも提供する。
【００９０】
本発明は、炎症、アレルギー又は増殖プロセスで特徴づけられる疾患の治療が必要な患者の該疾患を治療する方法であって、有効な量の医薬的に許容し得る本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を患者に投与することを含む方法をも提供する。本発明の好ましい実施態様では、炎症、アレルギー又は増殖プロセスで特徴づけられる疾患は、以下のものから選択される：(i)肺疾患；(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫性疾患又は関節疾患；(iii)アレルギー性疾患；(iv)血管炎疾患；(v)皮膚疾患；(vi)腎疾患；(vii)肝疾患；(viii)胃腸疾患；(ix)肛門疾患；(x)眼病；(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患；(xii)神経疾患；(xiii)血液疾患；(xiv)腫瘍病；(xv)内分泌疾患；(xvi)臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病；(xvii)ショックの重症状態；(xviii)補充療法；及び(xix)炎症起源の疼痛。本発明の別の実施態様では、炎症、アレルギー又は増殖プロセスで特徴づけられる疾患は以下のものから選択される：I型糖尿病、骨関節炎、ギラン-バレー症候群、経皮的血管内冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球交換療法、及び顆粒球輸血に付随する症候群。
【００９１】
本発明は、さらに、上述した病的状態又は状況の治療が必要な患者の該病的状態又は状況を治療する方法であって、前記患者に、(a)有効な量の医薬的に許容し得る本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩と、(b)医薬的に許容し得るグルココルチコイドとを逐次投与又は同時投与することを含む方法を提供する。
本発明は、さらに、サンプル中のグルココルチコイド受容体機能をアッセイする方法であって、以下の工程：(a)前記サンプルを選択量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩と接触させる工程；及び(b)前記サンプル中でグルココルチコイド受容体に結合した本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩の量を検出する工程；を含む方法提供する。本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩を、放射標識、蛍光タグ、化学発光タグ、発色団、及びスピン標識から選択される検出可能マーカーで標識する。
本発明は、サンプル又は患者内のグルココルチコイド受容体の分布を画像処理する方法であって、以下の工程：(a)検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩にサンプルを接触させ、或いは患者に投与する工程；(b)画像を得るための画像処理手段を用いて、前記サンプル又は患者内でグルココルチコイド受容体に結合した前記検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩の空間分布と量を検出する工程；及び(c)前記サンプル内の前記前記検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩の空間分布と量の画像を表示する工程；を含む方法を提供する。本発明の好ましい実施態様では、画像処理手段は、ラジオシンチグラフィー(radioscintigraphy)、核磁気共鳴画像処理(MRI)、コンピューター断層撮影(computed tomography)(CTスキャン)、又はポジトロン放出断層撮影(positron emission tomography)(PET)から選択される。
本発明は、サンプル内のグルココルチコイド受容体機能のin vitro診断決定用キットであって、(a)診断的に有効な量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは塩と、(b)該診断キットの使用説明書とを含むキットをも提供する。
【００９２】
〔使用する用語と慣習の定義〕
本明細書で特に定義しない用語は、本開示と文脈に照らして当業者が与えるであろう意味が与えられるものとする。しかし、本明細書及び添付の特許請求の範囲では、逆の意味に指定しない限り、下記用語は以下に示される意味を有し、かつ以下の慣習を固守する。
【００９３】
Ａ．化学的な命名法、用語、及び慣習
基(group)、基(radical)、又は以下に定義する成分では、多くの場合、該基の前に炭素原子の数を指定する。例えば、C1-C10アルキルは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。いずれかの炭素含有基に適用される用語“低級”は、該基に妥当なように(すなわち、環式基は、環を構成するため少なくとも3個の原子を持たなければならない)、1〜8個の炭素原子を含有する基を意味する。一般的に、2つ以上のサブ基を含む基では、最後の命名基は該基の付着点である。例えば、“アルキルアリール”は式Alk-Ar-の一価基を意味し、“アリールアルキル”は式Ar-Alk-(式中、Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である)の一価基を意味する。さらに、二価基が妥当な場合に一価基を表す用語の使用は、それぞれ二価基を表すものと解釈し、その逆もまた同様である。特に指定しない限り、すべての式及び基において、用語規制の通常の定義と通常の安定原子価が仮定かつ達成される。
用語“アルキル”又は“アルキル基”は、分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語の例として、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)等の基が挙げられる。この基を“Alk”と略記し得る。
用語“アルケニル”又は“アルケニル基”は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語の例として、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等の基が挙げられる。
用語“アルキニル”又は“アルキニル基”は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語の例として、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等の基が挙げられる。
【００９４】
用語“アルキレン”又は“アルキレン基”は、指定数の炭素原子を有する分岐若しくは直鎖の飽和脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語の例として、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等の基が挙げられ、本明細書では代替的かつ等価に-(アルキル)-と表示すこともある。
用語“アルケニレン”又は“アルケニレン基”は、指定数の炭素原子と、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語の例として、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等の基が挙げられ、本明細書では代替的かつ等価に-(アルキレニル)-と表示することもある。
用語“アルキニレン”又は“アルキニレン基”は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語の例として、エチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等の基が挙げられ、本明細書では代替的かつ等価に-(アルキニル)-と表示することもある。
用語“アルコキシ”又は“アルコキシ基”は、式AlkO-（式中、Alkはアルキル基である）の一価基を意味する。この用語の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ等の基が挙げられる。
用語“アリールオキシ”、“アリールオキシ基”は、式ArO-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。この用語の例として、フェノキシ、ナフトキシ等の基が挙げられる。
用語“アルキルカルボニル”、“アルキルカルボニル基”、“アルカノイル”、又は“アルカノイル基”は、式AlkC(O)-（式中、Alkはアルキル又は水素である）の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニル”、“アリールカルボニル基”、“アロイル”又は“アロイル基”は、式ArC(O)-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
用語“アシル”又は“アシル基”は、式RC(O)-（式中、Rは、水素又は有機置換基から選択される置換基である）の一価基を意味する。置換基の例として、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。この用語は、それ自体でアルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基を含む。
用語“アシルアミノ”又は“アシルアミノ基”は、式RC(O)N(R)-（式中、Rは、水素又は置換基から選択される置換基である）の一価基を意味する。
用語“アルコキシカルボニル”又は“アルコキシカルボニル基”は、式AlkO-C(O)-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００９５】
用語“アリールオキシカルボニル”又は“アリールオキシカルボニル基”は、式ArO-C(O)-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
用語“アルキルカルボニルオキシ”又は“アルキルカルボニルオキシ基”又は“アルカノイルオキシ”又は“アルカノイルオキシ基”は、式AlkC(O)O-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニルオキシ”又は“アリールカルボニルオキシ基”又は“アロイルオキシ”又は“アロイルオキシ基”は、式ArC(O)O-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
用語“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”は、式R2NC(O)O-（式中、各Rは、独立的に水素又は低級アルキルである）の一価基を意味する。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”は、式ROC(O)NH-（式中、Rは低級アルキルである）の一価基を意味する。
用語“アルキルカルボニルアミノ”又は“アルキルカルボニルアミノ基”又は“アルカノイルアミノ”又は“アルカノイルアミノ基”は式AlkC(O)NH-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。アルキルカルボニルアミノ基の例としてアセトアミド(CH3C(O)NH-)が挙げられる。
用語“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”は、式AlkNHC(O)O-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“アミノ”又は“アミノ基”は、-NH2基を意味する。
用語“アルキルアミノ”又は“アルキルアミノ基”は、式(Alk)NH-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。アルキルアミノ基の例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
用語“ジアルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ基”は、式(Alk)(Alk)N-（式中、各Alkは独立的にアルキルである）の一価基を意味する。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
用語“置換アミノ”又は“置換アミノ基”は、式-NR2（式中、各Rは独立的に、水素又は指定置換基から選択される置換基(しかし、両Rが水素ではあり得ない)である）の一価基を意味する。指定置換基の例として、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”は式AlkOC(O)NH-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“ウレイド”又は“ウレイド基”は、式R2NC(O)NH-（式中、各Rは独立的に水素又はアルキルである）の一価基を意味する。
用語“ハロゲン”又は“ハロゲン基”はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
用語“ハロ”は、該基の1又は2以上の水素原子がハロゲン基で置き換わっていることを意味する。
用語“ハロアルキル”又は“ハロアルキル基”は、分岐若しくは直鎖の飽和脂肪族炭化水素一価基を意味し、その1又は2以上の水素原子がそれぞれ独立的にハロゲン原子で置き換わっている。この用語の例として、クロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等の基が挙げられる。
【００９６】
用語“スルファニル”、“スルファニル基”“チオエーテル”又は“チオエーテル基”は、式-S-の二価基を意味する。
用語“アルキルチオ”又は“アルキルチオ基”は、式AlkS-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
用語“アリールチオ”又は“アリールチオ基”は、式ArS-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
用語“スルフィニル”、“スルフィニル基”、“チオニル”、又は“チオニル基”は、式-SO-の二価基を意味する。
用語“スルホニル”又は“スルホニル基”は、式-SO2-のニ価基を意味する。
用語“スルホニルアミノ”又は“スルホニルアミノ基”は、式-SO2NR-（式中、Rは水素又は置換基である）の二価基を意味する。
用語“アミノスルホニル”又は“アミノスルホニル基”は、式NR2SO2-（式中、Rはそれぞれ独立的に水素又は置換基である）の一価基を意味する。
【００９７】
用語“炭素環”又は“炭素環基”は、炭素原子と水素原子だけから成り、1又は2以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定した脂肪族3員〜15員単環式若しくは多環式の一価基又は二価基を意味し、好ましくは5員〜7員単環式又は7員〜10員二環式環である。特に指定しない限り、炭素環は、結果として安定構造をもたらすいずれの炭素原子のところで付着していてもよく、置換されている場合、結果として安定構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。この用語は、シクロアルキル(スピロシクロアルキルを含む)、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレンを含む。
用語“シクロアルキル”又は“シクロアルキル基”は、炭素原子と水素原子だけから成り、1又は2以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定した脂肪族飽和3員〜15員単環式若しくは多環式の一価基を意味し、好ましくは5員〜7員単環式又は7員〜10員二環式環である。特に指定しない限り、シクロアルキル環は、結果として安定構造をもたらすいずれの炭素原子のところで付着していてもよく、置換されている場合、結果として安定構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナン、アダマンチル、テトラヒドロナフチル(テトラリン)、1-デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
用語“シクロアルケニル”又は“シクロアルケニル基”は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子だけから成り、1又は2以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定した脂肪族5員〜15員単環式若しくは多環式の一価基を意味し、好ましくは5員〜7員単環式又は7員〜10員二環式環である。特に指定しない限り、シクロアルケニル環は、結果として安定構造をもたらすいずれの炭素原子のところで付着していてもよく、置換されている場合、結果として安定構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。シクロアルケニル基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニル等が挙げられる。
用語“シクロアルキニル”又は“シクロアルキニル基”は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子だけから成り、1又は2以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定した脂肪族8員〜15員単環式若しくは多環式の一価基を意味し、好ましくは8員〜10員単環式又は12員〜15員二環式環である。特に指定しない限り、シクロアルキニル環は、結果として安定構造をもたらすいずれの炭素原子のところで付着していてもよく、置換されている場合、結果として安定構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。シクロアルキニル基の例として、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニル等が挙げられる。
【００９８】
用語“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”は、炭素原子と水素原子だけから成り、1又は2以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定した飽和脂肪族3員〜15員単環式若しくは多環式の二価基を意味し、好ましくは5員〜7員単環式又は7員〜10員二環式環である。特に指定しない限り、シクロアルキル環は、結果として安定構造をもたらすいずれの炭素原子のところで付着していてもよく、置換されている場合、結果として安定構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。シクロアルキレン基の例として、シクロペンチレン等が挙げられる。
用語“シクロアルケニレン”又は“シクロアルケニレン基”は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子だけから成り、1又は2以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定した脂肪族5員〜15員単環式若しくは多環式の二価基を意味し、好ましくは5員〜7員単環式又は7員〜10員二環式環である。特に指定しない限り、シクロアルケニレン環は、結果として安定構造をもたらすいずれの炭素原子のところで付着していてもよく、置換されている場合、結果として安定構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。シクロアルケニレン基の例として、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
用語“シクロアルキニレン”又は“シクロアルキニレン基”は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子だけから成り、1又は2以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定した脂肪族8員〜15員単環式若しくは多環式の二価基を意味し、好ましくは8員〜10員単環式又は12員〜15員二環式環である。特に指定しない限り、シクロアルキニレン環は、結果として安定構造をもたらすいずれの炭素原子のところで付着していてもよく、置換されている場合、結果として安定構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。シクロアルキニレン基の例として、シクロオクチニレン、シクロノニニレン、シクロデシニレン、2-メチルシクロオクチニレン等が挙げられる。
【００９９】
用語“アリール”又は“アリール基”は、6〜14個の炭素原子の芳香族炭素環式一価又は二価基を意味し、単環を有するもの(例えば、フェニル又はフェニレン)又は複数の縮合環を有するもの(例えば、ナフチル又はアントラニル)がある。特に指定しない限り、アリール環は、結果として安定構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで付着していてもよく、置換されている場合、結果として安定構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。アリール基を“Ar”と略記し得る。
用語“ヘテロアリール”又は“ヘテロアリール基”は、1又は2以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定した芳香族5員〜14員の単環式若しくは多環式の一価又は二価基、好ましくは5員〜7員単環式又は7員〜10員二環式基であって、該環中に、窒素、酸素、及びイオウから独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する基を意味する。ここで、いずれのイオウヘテロ原子も任意に酸化されていてもよく、いずれの窒素ヘテロ原子も任意に酸化又は四級化されていてもよい。特に指定しない限り、ヘテロアリール環は、結果として安定構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子又は炭素原子のところで付着していてもよく、置換されている場合、結果として安定構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子又は炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的かつ好ましいヘテロアリールとして、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロシクロペンタ[b]インドリル、カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニル等が挙げられる。
【０１００】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロ環基”、“ヘテロサイクリル”又は“ヘテロサイクリル基”は、1又は2以上の縮合環又は架橋環を含んでよい、安定した非芳香族5員〜14員単環式若しくは多環式の一価又は二価の環、好ましくは5員〜7員単環式又は7員〜10員二環式環であって、該環中に、窒素、酸素、及びイオウから独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する基を意味する。ここで、いずれのイオウヘテロ原子も任意に酸化されていてもよく、いずれの窒素ヘテロ原子も任意に酸化又は四級化されていてもよい。特に指定しない限り、ヘテロサイクリル環は、結果として安定構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子又は炭素原子のところで付着していてもよく、置換されている場合、結果として安定構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子又は炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的かつ好ましいヘテロ環として、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
【０１０１】
用語“本発明の化合物”及び等価な表現は、本明細書で述べる通りの式(I)の化合物を含み、文脈が許容する場合、その互変異性体、プロドラッグ、塩、特に医薬的に許容し得る塩、並びにその溶媒和物及び水和物を包含することを意味する。一般的に、かつ好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を表す式は、その安定した化合物のみを含むものと解釈され、該化合物の式で文言上不安定な化合物が考えられる場合でさえ、不安定な化合物を除外するものと解釈する。同様に、中間体に対する言及は、それ自体クレームされていてもいなくても、文脈が許容する場合、その塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明瞭さのため、本文では時に、文脈が許容するときの特定例を示すが、これらの例は純粋に例示であり、文脈が許容するときの他の例を排除することを意図していない。
用語“任意的な”又は“任意に”は、その後に続いて記載される事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、かつその記述は、該事象又は状況が起こる場合と該事象又は状況が起こらない場合を包含する。例えば、“任意に置換されていてもよいアリール”は、該アリール基が置換され、又は置換されていなくてもよいことを意味し、その記述は、置換アリール基と置換のないアリール基の両者を包含する。
用語“安定化合物”又は“安定構造”は、反応混合物からの役立つ程度の純度への単離、及び有効な治療薬又は診断薬への製剤化を生き残るのに十分頑強な化合物を意味する。例えば、“ダングリング原子価”を有するであろう化合物、又はカルボアニオンである化合物は、本発明が想定する化合物ではない。
用語“置換される”とは、ある基又は成分の原子上の1又は2以上のいずれかの水素が、指定した置換基から選択される置換基と置き換わっていることを意味する。但し、前記原子の普通の原子価を超えることなく、かつその置換の結果、安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基への結合が環中の2個の原子を連結する結合と交差することが示される場合、該置換基は該環上のいずれの原子にも結合し得る。該化合物の残部にどの原子によって置換基が結合しているかを指示せずに置換基が列挙されている場合、該置換基は該置換基のいずれの原子によって結合していてもよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルの場合、特に指定しない限り、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルは、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル中のいずれの原子によって本発明の化合物の残部に結合していてもよい。一般に、いずれかの構成又は化合物中にいずれかの置換基又は基が一度より多く存在する場合、各存在についてのその定義は、あらゆる他の存在のその定義と無関係である。従って、例えば、ある基が0〜2個のR5基で置換されていると示されている場合、該基は、任意に2個までのR5基で置換されていてもよく、かつ各存在のR5は、可能なR5の定義リストから他とは無関係に選択される。しかし、置換基及び/又は変数のこのような組合せは、該組合せの結果が安定化合物をもたらす場合にだけ許される。
特定の実施態様では、用語“約(about)”又は“約(approximately)”は、与えられた値又は範囲の20%以内、好ましくは10%以内、さらに好ましくは5%以内を意味する。
本明細書で述べる各反応の収率は、理論収量のパーセンテージとして表される。
【０１０２】
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和物の用語と慣習
用語“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”は、その薬理作用を示す前に少なくとも何らかの生体内変換を受ける、親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体又は担体を意味する。一般に、このようなプロドラッグは代謝的に切断可能な基を有し、例えば、血液中の加水分解によって、急速にin vivo変換して親化合物を生成し、かつ一般的に親化合物のエステル及びアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受入れ及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤化の改善（例えば、水溶性の向上）、及び/又は副作用（例えば、毒性）の低減の目的で処方される。一般に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いか又は生物活性がなく、普通の条件で安定である。以下の文献に記載されている方法のような技術上周知の方法を用いて、親化合物から容易にプロドラッグを調製できる：A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: “Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Prodrugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987（各文献は、参考としてその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１０３】
本明細書では、用語“医薬的に許容し得るプロドラッグ”は、ゾンデ(sound)医療判断の分野内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしでヒト及び下等動物の組織と接触させて使うのに適し、合理的な利益/危険比で釣り合い、その意図した用途に有効であり、可能な場合、双性イオン形態である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
用語“塩”は、親化合物のイオン形態、或いは親化合物と酸性塩又は塩基性塩を作るために適切な酸又は塩基との反応生成物のイオン形態を意味する。酸性成分又は塩基性成分を含む親化合物から、通常の化学的方法で本発明の化合物の塩を調製することができる。通常、適切な溶媒又は種々の溶媒の組合せ中、遊離塩基又は遊離酸の親化合物を化学量論量又は過剰な所望の塩形成無機若しくは有機酸又は有機塩基と反応させて塩を調製する。
用語“医薬的に許容し得る塩”は、ゾンデ医療判断の分野内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしでヒト及び下等動物の組織と接触させて使うのに適し、合理的な利益/危険比で釣り合い、通常水溶性若しくは油溶性又は分散性で、かつその意図した用途に有効な、本発明の化合物の塩を意味する。この用語は、医薬的に許容し得る酸付加塩と医薬的に許容し得る塩基付加塩を包含する。本発明の化合物は遊離塩基と塩の両形態で有用なので、実際には、塩形態の使用は塩基形態の使用ということになる。好適な塩のリストは、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19で見つかる（この文献は、参考としてその全体が本明細書に組み込まれる）。
用語“医薬的に許容し得る酸付加塩”は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などの有機酸と形成された、遊離塩基の生物学的有効性と特性を保持し、かつ生物学的又は他の意味で望ましくなくない当該塩を意味する。
用語“医薬的に許容し得る塩基付加塩”は、アンモニア、又はアンモニウム又はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の金属の水酸化物、炭酸塩、若しくは炭酸水素塩などの無機塩基と形成された、遊離酸の生物学的有効性と特性を保持し、かつ生物学的又は他の意味で望ましくなくない当該塩を意味する。特に好ましくは、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。医薬的に許容し得る無毒の有機塩基から誘導される塩として、一級、二級、及び三級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【０１０４】
用語“溶媒和物”は、化合物と1又は2以上の溶媒分子の物理的会合、或いは溶質(例えば、式(I)の化合物)と溶媒(例えば、水、エタノール、又は酢酸)で形成された可変化学量論の複合体を意味する。この物理的会合は、変動する度合のイオン結合及び共有結合に関係し、水素結合も関与し得る。特定例では、例えば、1又は2以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物を単離できるだろう。一般に、選択される溶媒は、溶質の生物活性と干渉しない。溶媒和物は、溶液相及び単離可能な両溶媒和物を包含する。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノラート(ethanolate)、メタノラート(metahnolate)等が挙げられる。
用語“水和物”は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物を意味する。
以下に論じるような本発明の化合物は、その遊離塩基若しくは遊離酸、その塩、溶媒和物、及びプロドラッグを包含する。また、明瞭には言及せず、又は示していないが、その構造中に酸化状態のイオウ原子又は四級化した窒素原子、特にその医薬的に許容し得る形態を包含し得る。添付の特許請求の範囲は、このような形態、特に医薬的に許容し得る形態を包含することを意図する。
【０１０５】
Ｃ．異性体の用語と慣習
用語“異性体”は、同数かつ同種の原子を有するので同じ分子量を有するが、空間におけるそれらの原子の配列又は配置に関して異なる化合物を意味する。この用語には、立体異性体と幾何異性体が含まれる。
用語“立体異性体”又は“光学異性体”は、少なくとも1つのキラル原子、又は垂直の非対称面を生じさせる制限された回転(例えば、特定のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物)を有し、かつ平面偏光を回転させ得る安定異性体を意味する。立体異性体を生じさせ得る本発明の化合物中には不斉中心と他の化学構造が存在するため、本発明は、立体異性体とその混合物を考慮する。本発明の化合物及びその塩は不斉炭素原子を含むので、単一の立体異性体、ラセミ体として存在し、或いはエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。典型的に、このような化合物は、ラセミ混合物として調製されるだろう。しかし、所望により、該化合物を純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は立体異性体に富んだ混合物として調製又は単離することができる。さらに詳細に後述するように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含有する光学的に活性な出発原料からの合成により、又はエナンチオマー生成物の混合物を調製後の分離又は分割、例えばジアステレオマー混合物の変換後の分離又は再結晶、クロマトグラフ技術、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフカラム上でのエナンチオマーの直接分離によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は商業的に入手可能であり、或いは後述する方法で調製され、かつ技術上周知の方法で分割される。
用語“エナンチオマー”は、相互に重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体を意味する。
用語“ジアステレオ異性体”又は“ジアステレオマー”は、相互に鏡像でない立体異性体を意味する。
用語“ラセミ混合物”又は“ラセミ体”は、等しい割合の個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
用語“非ラセミ混合物”は、等しくない割合の個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
用語“幾何異性体”は、二重結合の回り(例えば、シス-2-ブテンとトランス-2ブテン)又は環状構造(例えば、シス-1,3-ジククロロシクロブタンとトランス-1,3-ジククロロシクロブタン)の回転の自由が制限されることに起因する安定異性体を意味する。本発明の化合物には、炭素-炭素二重結合(オレフィン)結合、C=N二重結合、環状構造などが存在し得るので、本発明は、これら二重結合の回り及びこれら環状構造中の置換基の配置に起因する種々の安定した幾何異性体及びその混合物を考慮する。シス/トランスの慣例を用い、又はE又はZシステムを用いて置換基と異性体を命名する。ここで、用語“E”は、より高い順序の置換基が二重結合の反対側にあることを意味し、用語“Z”は、より高い順序の置換基が二重結合の同一側にあることを意味する。E及びZの異性の詳細な議論は下記文献で提供されている：J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992（この文献は、参考としてその全体が本明細書に組み込まれる）。以下の実施例のいくつかは、単一のE異性体、単一のZ異性体、及びE/Z異性体の混合物を示す。Ｘ線結晶学、1H NMR、及び13C NMRなどの分析方法によって、E及びZ異性体の決定を行うことができる。
本発明の化合物は複数の互変異性形態で存在する場合がある。上述したように、本発明の化合物は、このようなすべての互変異性体を包含する。
【０１０６】
化合物の生物活性及び薬理活性が化合物の立体化学に敏感であることをは技術上周知である。従って、例えば、エナンチオマーは、代謝、タンパク質結合などをはじめとする薬物動態学的特性、及び表示される活性のタイプ、活性の程度、毒性をはじめとする薬理学的特性の差異を含む著しく異なった生物活性を示すことが多い。従って、当業者には、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーに対して富んでいるとき、又は他方のエナンチオマーから分離されているとき、活性がより高いか又は有益な効果を示し得ることが分かるだろう。さらに、当業者は、この開示及び先行技術の知識から、本発明の化合物のエナンチオマーを分離し、富化し、又は選択的に調製する方法を知っているだろう。
従って、薬物のラセミ形態を使用し得るが、鏡像異性的に純粋な薬物の等量を投与するより効果が低いことが多く；実際、場合によっては、一方のエナンチオマーは薬理学的に不活性なことがあり、単に希釈剤としてしか役立たないだろう。例えば、以前はイブプロフェンをラセミ体として投与していたが、イブプロフェンのS-異性体のみが抗炎症薬として有効であることが分かった(しかし、イブプロフェンの場合、R-異性体は不活性であるが、S-異性体にin vivo変換するので、該薬物のラセミ形態の作用の迅速性は純粋なS-異性体の作用の迅速性より低い)。さらに、個々のエナンチオマーの薬理活性は異なる生物活性を有し得る。例えば、S-ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬であるが、R-ペニシラミンは毒性である。実際、ラセミ混合物に比べて精製した個々の異性体がより速い経皮浸透速度を有することが報告されているように、精製したエナンチオマーはラセミ体に勝る利点を有する場合がある。米国特許第5,114,946号及び第4,818,541号を参照されたい。
従って、一方のエナンチオマーが、他方のエナンチオマーより体内で薬理学的に活性が高く、又は毒性が低く、又は好ましい素質を有する場合、当該エナンチオマーを優先的に投与することが治療的に有益だろう。この場合、治療を受ける患者は、より少ない総用量の薬物にさらされ、おそらく毒性であるか又は他のエナンチオマーのインヒビターであるエナンチオマーの低用量にさらされるだろう。
純粋なエナンチオマー又は所望のエナンチオマー過剰(ee)若しくはエナンチオマー純度の混合物の調製は、(a)エナンチオマーの分離若しくは分割、又は(b)当業者に周知のエナンチオ選択的な合成、又はその組合せによって達成される。これらの分割方法は一般的にキラル認識に依存し、例えば、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー、エナンチオ選択的なホスト-ゲスト複合体形成、キラル助剤を用いる分割又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的な反応速度論的分割、又は自発的なエナンチオ選択的結晶化が挙げられる。このような方法は、一般的に以下の文献に開示されている：Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000。さらに、エナンチオマーの過剰又は純度の定量化の同様に周知な方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、及び絶対配置及び配座の割当、例えば、CD ORD、Ｘ線結晶学、又はNMRがある。
一般に、化合物名又は構造において特定の立体化学又は異性形態を明確に示していない限り、個々の幾何異性体若しくは立体異性体又はラセミ体若しくは非ラセミ体混合物であれ、化学構造又は化合物のすべての互変異性形態と異性形態及び混合物が意図される。
【０１０７】
Ｄ．医薬投与及び診断及び治療用語と慣習
用語“患者”はヒトと非ヒト哺乳動物の両者を包含する。
用語“有効な量”は、本発明の化合物が投与又は使用される文脈において、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。文脈によっては、有効な量という用語は、医薬的に有効な量又は診断的に有効な量を包含することがあり、或いはこれらの意味と同義である。
用語“医薬的に有効な量”又は“治療的に有効な量”は、投与が必要な患者に投与する場合、本発明の化合物が効用を有する病的状態、状況、又は障害の治療を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。該量は、研究者又は臨床医が求めている組織、系、又は患者内で生物学的又は医療的応答を引き出すのに十分だろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物活性、投与のために用いる組成物、投与回数、投与経路、該化合物の排泄速度、治療の持続時間、治療する病的状態又は障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と併用する又は同時に使用する薬物、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事制限のような因子によって変わるだろう。当業者は、自身の知識、先行技術、及びこの開示を顧慮することによって、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
用語“診断的に有効な量”は、診断の方法、装置、又はアッセイで使う場合、該診断の方法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断効果又は所望の生物活性を果たすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。該量は、診断の方法、装置、又はアッセイで生物学的又は医療的応答を引き出すのに十分であろうし、研究者又は臨床医が求めている患者、又はin vivo若しくはin vitro組織若しくは系の生物学的又は医療的応答を含み得る。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物活性、使用する診断の方法、装置、又はアッセイ、投与のために用いる組成物、投与回数、投与経路、該化合物の排泄速度、治療の持続時間、本発明の化合物と併用する又は同時に使用する薬物のような因子によって変わり、また患者が該診断的投与の対象である場合、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事制限のような因子によって変わるだろう。当業者は、自身の知識、先行技術、及びこの開示を顧慮することによって、このような診断的に有効な量を日常的に決定することができる。
【０１０８】
“調節する”という用語は、例えば、グルココルチコイド受容体に結合して、その機能的反応を刺激又は阻害することによって、グルココルチコイド受容体の機能を変える、ある化合物の能力を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈における用語“モジュレーター”は、グルココルチコイド受容体の機能を調節する化合物を意味する。モジュレーター自体には、限定するものではないが、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分アンタゴニストが含まれる。
本発明の化合物を記述する文脈における用語“アゴニスト”は、グルココルチコイド受容体に結合したとき、グルココルチコイド受容体の機能を増強又は高める化合物を意味する。アゴニスト自体には、部分アゴニスト及び完全アゴニストが含まれる。
本発明の化合物を記述する文脈における用語“完全アゴニスト”は、存在するグルココルチコイド受容体が乏しい(占有していない)場合でさえ、グルココルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘起する化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈における用語“部分アゴニスト”は、存在するグルココルチコイド受容体が飽和するのに十分な濃度でさえ、グルココルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘起できない化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈における用語“アンタゴニスト”は、グルココルチコイド受容体の機能を直接又は間接的に阻害又は抑制する化合物を意味する。アンタゴニスト自体には、部分アンタゴニスト及び完全アンタゴニストが含まれる。
本発明の化合物を記述する文脈における用語“完全アンタゴニスト”は、存在するグルココルチコイド受容体が乏しい(占有していない)場合でさえ、グルココルチコイド受容体から最大の阻害反応を誘起する化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈における用語“部分アンタゴニスト”は、存在するグルココルチコイド受容体が飽和するのに十分な濃度でさえ、グルココルチコイド受容体から最大の阻害反応を誘起できない化合物を意味する。
用語“治療する”又は“治療”は、患者の治療を意味し、かつ以下の意味を包含する。
(i)該病的状態が患者に現れることを予防すること（特に、該患者が遺伝的又は別の理由で該病的状態になりやすいが、まだ該病的状態を有していると診断されていないとき）；
(ii)患者の該病的状態を阻害し、又は寛解させる、すなわち、その発達を静止し、又は遅らせること；又は
(iii)患者の該病的状態を除去する、すなわち、該病的状態の退化又は治癒をもたらすこと。
【０１０９】
〔式(I)の化合物を製造するための一般的合成方法〕
本発明は、式(I)の化合物の製造方法をも提供する。すべてのスキームにおいて、特に指定しない限り、以下の式中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、上述した本発明の式(I)の化合物中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、及びR7の意味を有するものとする。本発明の化合物の調製で使う中間体は、商業的に入手可能であり、或いは当業者に周知の方法で容易に調製される。
最適な反応条件と反応時間は、個々の反応物質によって変化し得る。特に指定しない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択できる。以下の合成例セクションでは特有の手順を提供する。典型的に、所望により反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし、またシリカゲル上クロマトグラフィー及び/又は再結晶によって中間体と生成物を精製することができる。
下記スキームＩで概要を示す方法によって、R7が任意に置換されていてもよいインドール又はアザインドールである式(I)の化合物を調製することができる。
【０１１０】
【化７１】
2008525525.tif 000072
【０１１１】
スキームＩに示されるように、クロロホルム-水又はメタノール-水などの適切な溶媒中、R3を有する任意に置換されていてもよいブロモケトン(X)をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させてオキシム(XI)を与える。ジクロロメタン又はtert-ブチルメチルエーテル等の適切な溶媒中、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で前記オキシム(XI)を求ジエン体、例えばインドール(XII)と反応させてオキシム(XIII)を与える。ジエチルエーテル又はTHF等の適切な溶媒中、前記オキシム(XIII)を水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤で処理してアミン(XIV)を与える。ピリジン中、又はトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下のジクロロメタン中、任意に置換されていてもよいアミノエチルヘテロ環(XIV)を塩化スルホニル(VII)と反応させて式(I)の所望化合物を与える。
塩化スルホニルR2SO2Cl(VII)、ブロモケトン(X)、及びインドール(XII)は商業的に入手可能であり、或いは当業者に周知の方法で容易に調製される。中間体(XIV)も商業的に入手可能であり、或いは技術上周知の方法で調製される。
スキームIIで概要を示す手順を用いても式(I)の化合物を調製し得る。この一般手順は、種々のR3及びR5（式中、R7は任意に置換されていてもよいヘテロアリール基である）に好適である。
【０１１２】
【化７２】
2008525525.tif 000073
【０１１３】
スキームIIに示されるように、エタノール-水等の適切な溶媒中、塩化アンモニウムの存在下で、R3を有する任意に置換されていてもよいエポキシド(IV)をナトリウムアジドと反応させてアジド(V)を与える。水素雰囲気下、メタノール等の適切な溶媒中で前記アジド(V)を炭素上10%パラジウム等の適切な触媒で還元してアミノアルコール(VI)を与える。THF等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下で前記アミノアルコール(VI)を塩化スルホニルと反応させてアジリジン(VIII)を与える。このアジリジン(VIII)を適切な有機金属試薬R7-M（式中、MはLi、Na、又はMgXであり、XはBr、Cl、又はI(この例では、R7はインドール)である）と反応させて式(I)の所望化合物を与える。
ラセミ及びキラルエポキシド(IV)、ラセミ及びキラルアミノアルコール(VI)、並びにインドール(XII)は商業的に入手可能であり、或いは当業者に周知の方法で容易に調製される。アジリジン(VIII)も商業的に入手可能であり、或いは当業者に周知の方法でアミノアルコールから調製される。
R3が変化し、かつR7が任意に置換されていてもよいヘテロアリール基である、式(I)の化合物の別の調製方法の概要を下記スキームIIIに示す。
【０１１４】
【化７３】
2008525525.tif 000074
【０１１５】
スキームIIIに示されるように、THF等の適切な溶媒中、NaH等の適切な塩基の存在下で、R3を有する任意に置換されていてもよいアミノ酸(R'がHである)又はアミノ酸エステル(R'がMe又はEtである)を塩化スルホニル(VII)と反応させてスルホンアミド(XVI)を与える。水素化アルミニウムリチウム等の適切な還元剤によるスルホンアミド(XVI)の還元がアルコール(XVII)を与える。技術上周知の方法、例えば水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下で前記アルコールを塩化パラ-トルエンスルホニル等の塩化スルホニルと反応させて閉環してアジリジン(VIII)を与える。このアジリジン(VIII)をグリニャール試薬(MがMgXであり、XはBr、Cl、又はIである)、又はCuX(XはI、Br、又はCl)等の触媒の存在下の有機リチウム試薬(MがLiである)等の適切な有機金属試薬(R7M)と反応させて式(I)の所望化合物を与える。
ラセミ及びキラルのアミノ酸及びアミノ酸エステル(XVI)並びに塩化スルホニルR2SO2Cl(VII)は商業的に入手可能であり、或いは当業者に周知の方法で容易に調製される。従って、キラルな出発原料を用いることによって、鏡像異性的に富化した式(I)の化合物を調製し得る。例えば、1,1,1-トリフルオロアラニンの調製方法は、V.A. Soloshonok et al., Tetrahedron, 1997, 53, 8307に与えられている。
【０１１６】
この発明をさらに完全に理解してもらうため、以下の実施例について述べる。これら実施例は、この発明の実施態様を説明する目的のためであり、当業者には個々の化合物の要求に応じて特定の試薬又は条件を変更できることが分かるように、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。出発原料は商業的に入手可能であり、或いは当業者が商業的に入手可能な原料から容易に調製される。
〔実験例〕
実施例1：2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１１７】
【化７４】
2008525525.tif 000075
【０１１８】
100mLのクロロホルム(塩基性Al2O3のパッドに通した)中の10.5mL(102.3mmol)の1-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロパン-2-オンの溶液に、20mLの水中の10.4 g(149.7mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を加え、混合物を加熱還流させた。24時間後、混合物を冷まして有機相を分離した。水層を30mLずつの塩化メチレンで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して11.5g(55.7%)の3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オンオキシムを幾何異性体の混合物(3:2)として得た。
250mLのメチルtert-ブチルエーテル中の1.64g(7.96mmol)の3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オンオキシムの溶液に3.74g(31.92mmol)のインドールを添加後、5.0g(47.62mmol)の粉末(新たに粉砕した)炭酸ナトリウムを加えた。薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン(2:8))で反応をモニターし、インドールに比べて極性の高い新たな生成物(PMA-染色され、かつUV-活性)を得た。次に、混合物をケイソウ土に通してろ過し、真空中で濃縮した。残留物を真空中で濃縮し、まずジクロロメタン(1部)で希釈してからヘキサン(4部)で希釈し、ジクロロメタン-ヘキサン(勾配：20%-100%)を用いてシリカゲルのパッドに通して1.72g(89.2%)の1,1,1-トリフルオロ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オンオキシムを白色固体として得た。
25mLのエーテル中の535mg(2.21mmol)の1,1,1-トリフルオロ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オンオキシムの溶液に750mg(19.76mmol)の水素化アルミニウムリチウムを加えた。反応をプロトンNMRと薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン(2:8))でモニターすると、該オキシムより極性の高い新たな生成物が示された。一晩撹拌後、混合物に水を滴加して慎重にクエンチし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ケイソウ土に通してろ過し、真空中で濃縮して500mg(99.2%)の粗製アミンを得、さらに精製せずに使用した。この物質の300mgのサンプルをシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル-ヘキサン(勾配：2%-20%)を用いてシリカゲル上で精製して200mg(66%)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンを白色固体として得た。
0.5mLのピリジン中の42mg(0.18mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンと45mg(0.21mmol)の塩化メシチレンスルホニルの混合物を45℃に温めた。反応を薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘキサン(3:7))でモニターすると、前記アミンに比べて極性の低い新たな生成物が示された。6時間後、混合物を冷まし、7mLの1N HCl水溶液で希釈し、7mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの1N HCl水溶液で3回、5mLの食塩水、及び5mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して62mg(82.1%)の粗製固体を得た。この粗製物質をシリカゲル上に吸着させ、ジクロロメタン-ヘキサン(勾配：50%-100%)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。カラムから得られた物質をエーテル-ヘキサンから再結晶させて52mg(67%)の表題化合物を白色固体として得た(融点189℃〜191℃；MS：m/z 409.15(M-)。
CHIRALCELTM AD-Hカラム上のHPLCで、12%のイソプロパノール-ヘキサンで溶出して、(+)-エナンチオマーと(-)-エナンチオマーの分割を行った。
【０１１９】
実施例2：N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１２０】
【化７５】
2008525525.tif 000076
1mLのピリジン中の40mg(0.18mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンと30μL(0.23mmol)の塩化ベンゼンスルホニルの混合物を45℃で加熱した。反応をTLC(酢酸エチル-ヘキサン(25:75))でモニターすると、アミンに比べて極性の低い新たな生成物が示された。45℃で18時間及び室温で週末中ずっと混合物を撹拌した。混合物を7mLの1N HCl水溶液で希釈し、7mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの1N HCl水溶液で3回、5mLの食塩水、及び5mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この粗製物質をシリカゲル上に吸着させ、ジクロロメタン-ヘキサン(勾配：50-100%)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。カラムから得られた物質をエーテル-ヘキサンから凝固させて44mg(68%)の表題化合物を白色固体として得た(融点：121℃〜123℃、MS：m/z 367.08(M-))。
【０１２１】
実施例3：4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１２２】
【化７６】
2008525525.tif 000077
4mLのピリジン中の170mg(0.75mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンと243mg(0.75mmol)の4-ブロモ-2,6-ジクロロベンゼンスルホニルクロライドの混合物を65℃で加熱した。反応をTLCでモニターすると、アミンに比べて極性の低い新たな生成物が示された。16時間後、混合物を冷まして濃縮して濃厚な油状残留物を得た。この残留物を1Nの塩酸水溶液で酸性になるまで希釈し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を1N HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントして真空中で濃縮した。粗製物質を分取用TLCでEtOAc-ヘキサン(15:85)を用いて精製した。分取用TLCから得られた物質を、該シリカゲルを酢酸エチルに懸濁させることによって単離後、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、オフホワイトの結晶性固体として112mg(30%)の表題化合物を得た。
【０１２３】
実施例4：5-ブロモ-2-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１２４】
【化７７】
2008525525.tif 000078
4mLのピリジン中の100mg(0.44mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンと143mg(0.50mmol)の5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロライドの混合物を65℃で加熱した。16時間後、混合物を冷まし、濃縮して濃厚な油状残留物を得た。この残留物を10%の酢酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。粗製物質を分取用TLCでEtOAc-ヘキサン(15:85)を用いて精製した。プレートから得られた物質を、該シリカゲルを酢酸エチルに懸濁させることによって単離後、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して66mg(32%)の表題化合物を結晶性固体として得た。
実施例5：2-メトキシ-4-メチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１２５】
【化７８】
2008525525.tif 000079
4mLのピリジン中の100mg(0.44mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンと97mg(0.44mmol)の2-メトキシオキシ-5-メチルベンゼンスルホニルクロライドの混合物を65℃で加熱した。16時間後、混合物を冷まし、濃縮して濃厚な油状残留物を得た。この残留物を10%の酢酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。粗製物質を分取用TLCで酢酸エチル-ヘキサン(15:85)を用いて精製した。プレートから得られた物質を、該シリカゲルを酢酸エチルに懸濁させることによって単離後、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して26mg(14%)の表題化合物を結晶性固体として得た。
実施例6：ナフタレン-1-スルホン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]アミドの合成
【０１２６】
【化７９】
2008525525.tif 000080
4mLのピリジン中の100mg(0.44mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンと99mg(0.44mmol)の1-ナフチルスルホニルクロライドの混合物を70℃で加熱した。3時間後、混合物を冷まし、濃縮して濃厚な油状残留物を得た。この残留物をエーテルで希釈し、10%の酢酸水溶液と食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。粗製物質をエーテル-ヘキサンから再結晶させて102mg(55%)のオフホワイトの針晶を得た(MS：m/z 419.3(M+))。
【０１２７】
実施例7：2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１２８】
【化８０】
2008525525.tif 000081
8mLのピリジン中の100mg(0.44mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンと137mg(0.44mmol)の2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロライドの混合物を室温で2時間撹拌し、70℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷まし、1M HClで酸性になるまで希釈し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を1N HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。粗製物質をエーテル-ヘキサンから結晶させて40mg(18%)の表題化合物を無色粉末として得た。MS：m/z 505(M), 507(M+2)。
【０１２９】
実施例8：2,4,6-トリフルオロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３０】
【化８１】
2008525525.tif 000082
8mLのピリジン中の100mg(0.44mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンと101mg(0.44mmol)の2,4,6-トリフルオロベンゼンスルホニルクロライドの混合物を室温で2時間撹拌し、70℃で18時間温めた。混合物を室温に冷まし、1N HCl水溶液で酸性になるまで希釈し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を1N HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。粗製物質をエーテル-ヘキサンから結晶させて40mg(21%)の表題化合物を無色粉末として得た。MS：m/z 423(M+1)。
実施例9：2,4-ジメチル-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド及び2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３１】
【化８２】
2008525525.tif 000083
50mLのTHF中の9.5g(57.2mmol)の2,4-ジメチル-6-ニトロアニリンの冷却(-15℃)溶液に、50mLの濃HCl水溶液を数回に分けて添加した。この混合物に10mLの水中の4.1g(59.4mmol)の亜硝酸ナトリウムの溶液を少しずつ加えてダーク混合物を得た。添加が完了したら、混合物を15分撹拌して沈殿物と明黄色の溶液を得た。バブラーでSO2ガスにて飽和させた酢酸中の1.7g(98.9mmol)の塩化銅(I)に前記混合物を添加した。混合物を30分間撹拌し、200mLの食塩水で希釈し、150mLずつのエーテルで3回抽出した。エーテル層を75mLずつの食塩水で10回洗浄し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で慎重に希釈し、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して黄色固体を得た。この固体をエーテル-ヘキサンと摩砕して9.95g(69%)の2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホニルクロライドを得た。ろ液をシリカゲル(60mLロート)に通して10%のジクロロメタン-ヘキサンで溶出して無極性の不純物を除去してから25%の酢酸エチル-ヘキサンで溶出して1.08g(7.5%)の低純度の2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホニルクロライドを得た。
【０１３２】
2mLのピリジン中の150mg(0.66mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンの溶液に165mg(0.66mmol)の2,4-ジメチル-6-ニトロベンゼンスルホニルクロライドをを加えた。混合物を封管中80℃で撹拌した。6時間後、混合物を10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、10mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた酢酸エチル層を10mLずつの1N HCl水溶液で5回、10mLずつの食塩水で3回、及び10mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でジクロロメタン-ヘキサン(50-100%勾配)を用いてクロマトグラフ処理した。カラムから得られた物質をエーテル-ヘキサンと摩砕して155mg(53%)の2,4-ジメチル-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：m/z 442.43(M+1)。
5mLのメタノール中の125mg(0.28mmol)の2,4-ジメチル-6-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの溶液に220mg(3.36(mmol)の亜鉛粉末を添加後、3mLの1N HCl水溶液を加えた。3時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で混合物を塩基性にし、10mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回及び5mLずつの食塩水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。油状残留物をシリカゲル上でまずジクロロメタン-ヘキサン(1:1)で溶出してから酢酸エチル-ヘキサン(5-20%勾配)で溶出してクロマトグラフ処理した。カラムから得られた物質を、数滴のエタノールを有するエーテル-ヘキサンから凝固させて100mg(85%)の2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：m/z 412.48(M+1)。
実施例10：4-クロロ-2-ニトロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３３】
【化８３】
2008525525.tif 000084
【０１３４】
15mLの濃塩酸で充填したビーカーに1g(5.8mmol)の4-クロロ-2-ニトロアニリンを加えた。混合物を室温で30分撹拌した。混合物を冷却し(-5℃)、10mLの水中の400mg(5.8mmol)の亜硝酸ナトリウムを数回に分けて温度を-5℃〜10℃に維持しながら添加した。30分後、このジアゾニウム塩混合物を数回に分けて、25mLの酢酸(二酸化イオウガスで飽和した)中の115mg(1.16mmol)の塩化銅(I)の冷却(氷-水浴)溶液に加えた。混合物を室温に戻した。40分後、混合物を氷上に注ぎ、氷が融けるまで撹拌した。ろ過で明黄色固体を収集し、水で数回に分けて洗浄し、乾燥させて1.03g(69%)の2-クロロ-4-ニトロベンゼンスルホニルクロライドを得た。
8mLのピリジン中の150mg(0.66mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンと168mg(0.66mmol)の2-クロロ-4-ニトロベンゼンスルホニルクロライドの混合物を室温で2時間撹拌してから65℃で加熱した。1時間後、混合物を室温に冷まし、1N HCl水溶液で酸性になるまで希釈し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。残留物を0-60%の酢酸エチル-ヘキサン(0-60%の勾配)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して120mg(39%)の表題化合物を無色固体として得た。MS：m/z 448(M+1)。
実施例11：2,4-ジクロロ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３５】
【化８４】
2008525525.tif 000085
【０１３６】
3.0mL(45.1mmol)のクロロスルホン酸(0℃)に1.0g(5.65mmol)の3,5-ジクロロアニソールを加えた。混合物を撹拌しながら室温に温めた。28時間後、撹拌氷-水浴中に反応混合物を慎重に注いだ。結果として生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、空気乾燥させた。
4mLのピリジン中の50mg(0.18mmol)の2,4-ジクロロ-6-メトキシベンゼンスルホニルクロライドの溶液に42mg(0.19mmol)の2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチルアミンを加えた。混合物を室温で6時間撹拌してから10mLの酢酸エチルで希釈し、30mLずつの10% 酢酸で4回、30mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。シリカのパッドを通じてエーテルで溶出するろ過によって粗製物質を精製した。パッドから得られた物質をエーテルに溶かし、緩徐なエバポレーションで沈殿させて50mg(57%)の表題化合物を明黄色の粉末として得た。MS：m/z 467(M+1)。
実施例12：2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インドール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３７】
【化８５】
2008525525.tif 000086
【０１３８】
10mLのピリジン中の2.10g(12.3mmol)の2-アミノ-3,3,3-トリフルオロプロピオン酸エチルエステルと2.80g(12.8mmol)の塩化2-メシチレンスルホニルの混合物を70℃で加熱した。3時間後、TLC(酢酸エチル-ヘキサン(2:8))が塩化スルホニルより極性の高い新たな生成物(PMA染色)を示した。混合物を1N HCl水溶液で希釈し、30mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を30mLずつの1N HCl水溶液で3回、20mLの食塩水、及び20mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサン(2-6%の勾配)で溶出するシリカゲル上クロマトグラフ処理して1.1g(25%)の3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸エチルエステルを得た。
10mLのTHF中の1.0g(2.8mmol)の3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸エチルエステルの溶液に255mg(6.5mmol)の水素化アルミニウムリチウムを添加した。混合物を1時間撹拌してから、水を滴加して慎重にクエンチした。次に、硫酸マグネシウムを加え、CELITE(登録商標)ろ過助剤を介して混合物をろ過して690mg(78%)の2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドを得た。
10mLのTHF中の690mg(2.22mmol)の2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシメチルエチル)ベンゼンスルホンアミドの溶液に180mg(4.5mmol)の60%水素化ナトリウム(鉱油中)を数回に分けて添加後、475mg(2.5mmol)のp-トルエンスルホニルクロライドを加えた。混合物を室温で一晩撹拌してから水で希釈し、20mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を20mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で3回、20mLの食塩水、及び20mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して650mg(99%)の2-トリフルオロメチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジンを油として得、放置すると蝋様固体が凝固した。
0.8mLのDMF中の40mg(0.34mmol)のインドールの溶液に25mg(2.44mmol)の60%水素化ナトリウム(鉱油中)を加えた。水素の発生が止むまで混合物を撹拌し、75mg(0.26mmol)のアジリジンを加えた。反応をTLC(EtOAc-ヘキサン 2:8)でモニターすると、インドールよりわずかに極性の高い新たな生成物が示された。ジクロロメタン-ヘキサン(1:1)によるTLCは、より多くの分離を与えた。30分後、7mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で混合物をクエンチし、7mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン-ヘキサン(1:1)を用いて残留物をシリカゲル上クロマトグラフ処理した。カラムから得られた物質をエーテル-ヘキサンから結晶させて75mg(70%)の表題化合物を得た。MS：m/z 411.56(M+1)。
実施例13：2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１３９】
【化８６】
2008525525.tif 000087
【０１４０】
10mLのトルエン、5mLのエタノール、及び3mLの2M 炭酸ナトリウム水溶液中の500mg(1.5mmol)の1-ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-1H-インドール、245mg(2.0mmol)のフェニルボロン酸、42mg(0.04mmol)のPd[(Ph3P)]4の混合物を一晩加熱還流させた。混合物を冷却し、15mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、15mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を10mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で3回及び10mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル-ヘキサン(2:98)で溶出するシリカゲル上クロマトグラフ処理して235mg(47%)の1-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-1H-インドールを得た。
10mLのメタノールと5mLの2N KOH水溶液中の245mg(0.73mmol)の1-ベンゼンスルホニル-3-フェニル-1H-インドールの混合物を2時間加熱還流させた。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を10mLずつの2N KOH水溶液で2回、10mLの食塩水、10mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で3回、及び10mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をヘキサンと摩砕して48mg(33%)の3-フェニル-1H-インドールを得た。
3mLのDMF中の48mg(0.25mmol)の3-フェニル-1H-インドールの溶液に28mg(0.7mmol)の60%水素化ナトリウム(鉱油中)を加えた。水素の発生が止むまで混合物を撹拌してから、73mg(0.25mmol)の2-トリフルオロメチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジンを加えた。反応をTLC(20% EtOAc-ヘキサン及び50% ヘキサン-CH2Cl2)でモニターすると、出発アジリジンが消費されたことが示された。30分後、7mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で混合物をクエンチし、7mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を7mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で3回及び7mLずつの食塩水で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をエーテルと摩砕して88mg(72%)の表題化合物を得た。MS：m/z 487.59(M+1)。
或いは、DMSO中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドでインドール(N1-H)を脱プロトン後、アジリジンと反応させることができる。
実施例14：2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
【０１４１】
【化８７】
2008525525.tif 000088
2mLのtert-ブチルメチルエーテル中の115mg(0.60mmol)の4-フェニルインドールの撹拌溶液に室温で0.25mL(0.75mmol)の臭化エチルマグネシウムの3M溶液(エーテル中)を添加した。混合物を30分撹拌してから22.8mg(0.12mmol)のヨウ化銅(I)を加えた。30分後、1mLのtert-ブチルメチルエーテル中の87.9mg(0.30mmol)の2-トリフルオロメチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジンの溶液を加えた。18時間後、1mLの氷冷水で反応をクエンチした。10分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、CELITE(登録商標)ろ過錠剤を介してろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質を酢酸エチル-ヘキサン(0-30%勾配)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12g)で精製してオフホワイトの固体を得た。酢酸エチル-ヘキサン(3:7)で溶出する分取用TLCによる第2のクロマトグラフィーで65mg(22%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
実施例15：N-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１４２】
【化８８】
2008525525.tif 000089
1mLのTHF中の9mg(2.20mmol)のマグネシウム粉末、79mg(0.37mmol)の3-ブロモベンゾ[b]チオフェン、8mg(0.04mmol)のヨウ化銅(I)、及び50mg(0.17mmol)の2-トリフルオロメチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジンの混合物を封管中で80℃にて加熱した。30分後、反応を7mLの塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、7mLずつの酢酸エチルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、ジクロロメタン-ヘキサン(1:1)を用いて該サンプルを装填してからジクロロメタン-ヘキサン(1:1→75:25)で溶出するシリカゲル上クロマトグラフ処理した。カラムから得られた物質をエーテル-ヘキサンと摩砕して17mg(23%)の表題化合物を白色固体として得、所望生成物と一致した。MS：m/z 428.51(M+1)。
実施例16：N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１４３】
【化８９】
2008525525.tif 000090
2mLの無水ジメチルアセトアミド中の400mg(0.61mmol)のN-[1-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドの溶液をアルゴン下で脱気した。この混合物に72mg(0.61mmol)のシアン化亜鉛と70mg(0.06mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加えた。混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を100mLの冷却水で希釈した。結果として生じた明るいクリーム色の沈殿物をろ過し、水で洗浄して乾燥させた。この粗製物質を酢酸エチル-塩化メチレン(1:9)で溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して第1の110mgのオフホワイトの固体、及び第2の85mgの脱臭素化物質を得た。最初のカラムから得られた第1の溶出物質の、1%のメタノール-塩化メチレン(1:99)で溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによる第2の精製が35mg(13%)の表題化合物を与えた。
実施例17：N-[1-(5-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１４４】
【化９０】
2008525525.tif 000091
排気して窒素で数回充填した、セプタムキャップで封止した圧力管中の13mg(0.01mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、10mg(0.09mmol)のシアン化亜鉛、10mg(0.02mmol)の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、及び75mg(0.15mmol)のN-[1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドの混合物に脱気したDMFを添加した。混合物は暗い赤/褐色に変化し、アルゴン雰囲気下130℃で16時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、CELITE(登録商標)ろ過助剤を介してろ過して濃縮した。EtOAc-ヘキサン(25:75)で溶出する分取用TLC(2mmプレート)で粗製混合物を精製した。PTLCから得られた物質を、前記シリカゲルを酢酸エチルに懸濁させた後、ろ過することによって単離して22mg(33%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。MS：m/z 434.30(M+1)。
実施例18：2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１４５】
【化９１】
2008525525.tif 000092
1mLの無水ジクロロメタン中の60mg(0.14mmol)の2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの撹拌溶液に0.34mL(0.34mmol)の三臭化ホウ素の1M溶液(ジクロロメタン中)を緩徐に加えた。室温で3時間後、反応を氷冷し、0.5mLの冷却水でクエンチし、5分間撹拌した。反応混合物を50mLのジクロロメタンで希釈し、CELITE(登録商標)ろ過助剤を介してろ過し、真空中で濃縮した。粗製混合物をジクロロメタン-酢酸エチル(85:15)で溶出する分取用TLCで精製して35mg(60%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
実施例19：2,4-ジクロロ-6-ヒドロキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１４６】
【化９２】
2008525525.tif 000093
2mLのジクロロメタン中の30mg(0.06mmol)の2,4-ジクロロ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの溶液に1mL(1mmol)の三臭化ホウ素の1M溶液(CH2Cl2中)を加えた。1時間後、反応を氷-水浴で冷却し、撹拌しながら5〜10mLのメタノールで慎重にクエンチした。混合物を室温に戻し、残留物を 酢酸エチルに溶かし、20mLずつの1M HCl水溶液で3回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、真空中で濃縮した。生成物を濃縮して結晶化させて4mg(13%)の表題化合物を得た。
実施例20：2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１４７】
【化９３】
2008525525.tif 000094
5mLのメタノール中の80mg(0.15mmol)のN-[1-(4-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドの撹拌溶液に20mgの10%パラジウム(炭素上)を添加後、48.7mg(0.77mmol)のギ酸アンモニウムを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してからメタノールで希釈し、CELITE(登録商標)ろ過助剤を介してろ過し、真空中で濃縮した。残留物を冷却水で希釈し、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて白色固体を得、酢酸エチル-ヘキサン(4:6)で溶出する分取用TLCで精製して30mg(45%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
実施例21：2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミドの合成
【０１４８】
【化９４】
2008525525.tif 000095
1.5mLの無水THF中の46mg(0.31mmol)の6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンと91.5mg(0.31mmol)の2-トリフルオロメチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジンの混合物を封管中130℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル-ヘキサン(勾配)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して65mg(47%)の化合物を得た(融点143℃〜144℃)。
M. Arjun Reddy, L. Rajender Reddy, N. Bhanumathi, and K. Rama Rao, Chem. Lett., 2001, 3, pp. 246-247（参考として本明細書に組み込まれる）の手順に従い、溶媒として水-アセトンではなくメタノールを使用し、かつ反応を室温ではなく60℃で行う点で改変して、ジヒドロインドールを2-トリフルオロメチル-1-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)アジリジンと反応させた。
【０１４９】
〔生物学的特性の評価〕
蛍光偏光競合結合アッセイによって、ステロイド受容体に対する結合性について本発明の化合物を評価した。このアッセイで用いる組換えグルココルチコイド受容体(GR)複合体の調製の詳細な説明は、米国特許公開番号US2003/0017503公報（2002年5月20日出願、参考としてその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。テトラメチルローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンプローブの調製は標準的な文献手順(M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273)を用いて行った。
【０１５０】
Ａ．グルココルチコイド受容体競合結合アッセイ
工程１．蛍光プローブの特徴づけ
蛍光プローブの最大の励起及び発光の波長をまず測定した。このようなプローブの一例はローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンである。
次に、滴定実験で該プローブのステロイド受容体に対する親和性を決定した。SLM-8100蛍光光度計で、上述した励起及び発光の最大値を用いて、アッセイ緩衝液中の該プローブの蛍光偏光値を測定した。一定分量の発現ベクターライセートを添加し、各添加後、もはや偏光値の変化が観察されなくなるまで蛍光偏光を測定した。非線形最小二乗回帰分析法を用いて、該プローブに結合するライセートについて得られた偏光値から該プローブの解離定数を計算した。
【０１５１】
工程２．プローブ結合のインヒビターのスクリーニング
このアッセイは蛍光偏光(FP)を用いて、昆虫発現系から調製したヒトグルココルチコイド受容体(GR)複合体に対する結合性についてテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量する。アッセイ緩衝液は以下の通りだった：10mM TES、50mM KCl、20 mM Na2MoO4・2H2O、1.5mM EDTA、0.04%w/v CHAPS、10%v/vのグリコール、1mMのジチオスレイトール、pH 7.4。試験化合物を純粋なDMSO中1mMまで溶かしてからさらに、10%v/vのDMSOで補充したアッセイ緩衝液でアッセイ濃度の10倍に希釈した。96-ウェルのポリプロピレンプレート内、10% DMSO含有緩衝液中、アッセイ濃度の10倍で試験化合物を段階希釈した。96-ウェルの黒色Dynexマイクロタイタープレート内、各ウェルに以下のアッセイ化合物を逐次添加することによって、結合反応混合物を調製した：15μLの10×試験化合物溶液、85μLのGR含有バキュロウィルスライセート(アッセイ緩衝液で1:170に希釈した)、及び50μLの15nM TAMRA-標識デキサメタゾン。ポジティブコントロールは試験化合物を含まない混合物；ネガティブコントロール(ブランク)は0.7μM〜2μMのデキサメタゾンを含有する混合物だった。結合反応を室温で1時間インキュベートしてから、ローダミン561ダイクロイックミラーが取り付けられ、550nmの励起と580nmの発光に設定したLJL Analystで蛍光偏光を読み取った。4-パラメーターロジスティック方程式へのFPシグナルデータの反復非線形曲線フィッティングによってIC50値を決定した。
グルココルチコイド受容体に結合することが分かった化合物については、プロゲステロン受容体(PR)、エステロン受容体(ER)、及び無機質グルココルチコイド受容体に対する結合性について評価して、その化合物のGRに対する選択性を評価し得る。PR及びMRについてのプロトコルは上記GR法と同一であるが、以下の点が異なる。すなわち、PR昆虫細胞ライセートは1:7.1希釈、MRライセートは1:9.4希釈である。PRプローブはTAMRA-標識ミフェプリストンで、該アッセイでは5nMの最終濃度で使用し、ネガティブコントロール(ブランク)は、0.7μM〜2μMのミフェプリストンを含有する反応だった。
ERプリトコルは上記プロトコルと同様であるが、PanVeraキットの受容体、フルオレッセイン標識プローブを使用する。上記と同体積でアッセイ成分を調製して、15nMのER及び1nMのES2プローブの最終アッセイ濃度とした。さらに、成分の添加順序を上記アッセイから変更し：まずプレートにプローブを添加後、受容体と試験化合物を添加する。フルオレッセイン505ダイクロイックミラーが取り付けられ、485nmの励起と530nmの発光に設定したLJL Analystでプレートを読み取る。
グルココルチコイド受容体に結合することが分かった化合物については、「発明の背景技術」で引用したアッセイ(C.M. Bamberger and H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9)又は後述するアッセイによって、トランス活性化とトランス発現の解離について評価することができる。
【０１５２】
Ｂ．グルココルチコイド受容体細胞アッセイ
１．線維芽細胞内におけるアロマターゼの誘発(トランス活性化の細胞アッセイ)
グルココルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドであるデキサメタゾンは、ヒト包皮線維芽細胞内でアロマターゼの発現を誘発する。培養基内でテストステロンのエストラジオールへの変換によってアロマターゼの活性を測定する。GRに対する結合性を示す化合物のヒト包皮線維芽細胞内でアロマターゼ活性を誘発する能力について評価する。
使用する5日前に、10%の木炭ろ過FBS(Clonetech Cat No. SH30068)及びゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)で補充したIscoveの変性ダルベッコ培地(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053)中、ヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No. CRL-2429, 名称CCD112SK)を96ウェルプレート上に50,000細胞/ウェルで蒔く。実験日に、ウェル中の培地を新鮮な培地と交換する。細胞を試験化合物で10-5M〜10-8Mの最終濃度まで処理し、テストステロンを300ng/mLの最終濃度まで処理する。各ウェルは100μLの総体積を有する。二通りのサンプルを作る。コントロールウェルは次のものである：(a)テストステロンのみを受けるウェル、及び(b)テストステロンと2μMのデキサメタゾンを受けてアロマターゼの最大誘発を与えるウェル。プレートを37℃で一晩(15〜18時間)インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を収集する。エストラジオール用ELISAキット(ALPCO製、American Laboratory Products Cat. No. 020-DR-2693から得た)を用い、製造業者の使用説明書に従って上清中のエストラジオールを測定する。エストラジオールの量は、各ウェルのELISAシグナルに反比例する。試験化合物によるアロマターゼ誘発の程度は、デキサメタゾンの相対的なパーセンテージで表される。試験化合物のEC50値は非線形曲線フィッティングによって導かれる。
【０１５３】
２．線維芽細胞内でのIL-6産生の阻害(トランス発現の細胞アッセイ)
ヒト包皮線維芽細胞は、炎症誘発性サイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を産生する。IL-6の産生によって測定されるようなこの炎症反応は、グルココルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドであるデキサメタゾンによって効率的に阻害される。GRに対する結合性を示す化合物のヒト包皮線維芽細胞内におけるIL-6産生を阻害する能力について評価する。
使用前日、10%の木炭ろ過FBS(Clonetech Cat No. SH30068)とゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)で補充したIscoveの変性ダルベッコ培地(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053)中、ヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No. CRL-2429)を96ウェルプレート上に5,000細胞/ウェルで蒔く。次の日、ウェル中の培地を新鮮な培地と交換する。細胞をIL-1(rhIL-1α, R&D Systems Cat. No. 200-LA)で1ng/mLの最終濃度まで処理し、試験化合物で10-5M〜10-8Mの最終濃度まで処理する（1ウェル当たり総体積200μLで）。二通りのサンプルを作る。バックグラウンドコントロールウェルは試験化合物又はIL-1を受けない。ポジティブコントロールウェルはIL-1のみを受け、最大(るまり100%)量のIL-6の産生を示す。プレートを37℃で一晩(15〜18時間)インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を収集する。IL-6用ELISAキット(MedSystems Diagnostics GmbH, Vienna, Austria, Cat. No. BMS213TEN)を用い、製造業者の使用説明書に従って上清中のIL-6レベルを決定する。試験化合物によるIL-6産生の阻害の程度は、ポジティブコントロールに対するパーセンテージで表される。試験化合物のIC50値は非線形曲線フィッティングによって導かれる。
いずれのアッセイによっても、グルココルチコイド受容体に結合する化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性の評価を決定し得る。
【０１５４】
３．ラット肝癌細胞内でのチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘発
ラット肝癌細胞内でのチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘発におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
96ウェルプレート(20,000細胞/100μL/ウェル)内、10%の熱不活化FBSと1%の可欠アミノ酸を含有するMEM培地中でH4-II-E-C3細胞を一晩インキュベートした。次の日、細胞を指定濃度のデキサメタゾン又は試験化合物(DMSOに溶解、最終DMSO濃度0.2%)で18時間刺激した。コントロールウェルは0.2% DMSOで刺激した。18時間後、0.1% Triton X-100を含有する緩衝液に細胞を溶解させ、測光アッセイで基質としてチロシン及びα-ケトグルタレートを用いてTAT活性を測定した。
アンタゴニスト活性の測定では、試験化合物を細胞に適用する直前にデキサメタゾン(濃度範囲3×10-9M〜3×10-8M)を添加して肝癌細胞を予め刺激した。コントロールとしてステロイド性の非選択的なGR/PRアンタゴニストミフェプリストンを用いた。
【０１５５】
４．HeLa細胞内でのMMTV-Luc誘発の調節
HeLa細胞内でのMMTV-(マウス乳房腫瘍ウイルス(mouse mammary tumor virus))プロモーターの刺激におけるアゴニスト又はアンタゴニストについての化合物の試験。
HeLa細胞を、ルシフェラーゼ遺伝子(Norden, 1988)の前にクローン化されたMMTV-LTRのフラグメント(転写開始部位に対して-200〜+100)を含有するpHHLuc-プラスミドと、選択的な抗生物質GENETICIN(登録商標)に対する抵抗性を構成的に発現しているpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)とで、安定的に共トランスフェクトした。MMTV-プロモーターを最もよく誘発するクローンを選択してさらなる実験で使用した。
3% CCS(木炭処理した子ウシ血清)で補充した、フェノールレッドのないDMEM培地で細胞を一晩インキュベートしてから96ウェルプレートに移した(15,000細胞/100μL/ウェル)。次の日、DMSOに溶かした試験化合物又はデキサメタゾン(最終濃度0.2%)を添加してMMTV-プロモーターの活性化を刺激した。コントロール細胞はDMSOのみで処理した。18時間後、細胞溶解試薬(Promega, Cat. No. E1531)で細胞を溶かし、ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega, Cat. No. E1501)を添加し、ルミノメーター(BMG, Offenburg)を用いてグロールミネッセンスを測定した。
アンタゴニスト活性の測定では、試験化合物を細胞に適用する直前にデキサメタゾン(濃度範囲3×10-9M〜3×10-8M)を添加してMMTV-プロモーターを予め刺激した。コントロールとしてステロイド性の非選択的なGR/PRアンタゴニストミフェプリストンを用いた。
【０１５６】
５．U937細胞内でのIL-8産生の調節
U-937細胞内でのLPS-誘導IL-8分泌のGR-媒介阻害におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
10% CCS(木炭処理した子ウシ血清)を含有するRPMI1640培地内で2〜4日間U-937細胞をインキュベートした。細胞を96ウェルプレートに移し(40,000細胞/100μL/ウェル)、デキサメタゾン若しくは試験化合物(DMSOに溶解、最終濃度0.2%)の存在下又は非存在下1μg/mLのLPS(PBSに溶解)で刺激した。コントロールウェルは0.2% DMSOで処理した。18時間後、“OptEIAヒトIL-8セット”(Pharmingen, Cat. No. 2654KI)を用い、ELISAで細胞上清中のIL-8濃度を測定した。
アンタゴニスト活性の測定では、試験化合物を細胞に適用する直前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を添加してLPS-誘導IL-8分泌を阻害した。コントロールとしてステロイド性の非選択的なGR/PRアンタゴニストミフェプリストンを用いた。
６．HeLa細胞内でのICAM-Luc発現の調節
HeLa細胞内でのICAM-プロモーターのTNF-α誘導活性化の阻害におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
HeLa細胞を、ルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたヒトICAM-プロモーターの1.3kbのフラグメント(転写開始部位に対して-1353〜-9、Ledebur and Parks, 1995)を含有するプラスミドと、抗生物質GENETICIN(登録商標)に対する抵抗性を構成的に発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)とで、安定的に共トランスフェクトした。ICAM-プロモーターを最もよく誘発するクローンを選択してさらなる実験で使用した。細胞を3% CCSで補充したDMEM培地中、96ウェルプレートに移した(15,000細胞/100μL/ウェル)。次の日、10ng/mLの組換えTNF-α(R&D System, Cat. No. 210-TA)を添加してICAM-プロモーターの活性化を誘発した。同時に、細胞を試験化合物又はデキサメタゾン(DMSOに溶解、最終濃度0.2%)で処理した。コントロールウェルはDMSOだけで処理した。18時間後、細胞溶解試薬(Promega, Cat. No. E1531)で細胞を溶かし、ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega, Cat. No. E1501)を添加し、ルミノメーター(BMG, Offenburg)を用いてグロールミネッセンスを測定した。
アンタゴニスト活性の測定では、試験化合物を細胞に適用する直前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を添加してICAM-プロモーターのTNF-α-誘導活性化を阻害した。コントロールとしてステロイド性の非選択的GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを用いた。
一般的に、上記アッセイの好ましい効力範囲は0.1nM〜10μMであり、さらに好ましい効力範囲は0.1nM〜1μMであり、最も好ましい効力範囲は0.1nM〜100nMである。
【０１５７】
1又は2以上の上記アッセイでは、本発明の代表的な化合物を試験し、グルココルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての活性を示した。例えば、本発明の以下の化合物はGR結合アッセイで強力な活性(100nM以下)を示した。
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリイソプロピル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジクロロ-6-メトキシ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-インドール-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
【０１５８】
N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-フェニルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-シアノインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3,6-ジブロモカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジメチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロ-2-メチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-アセチルインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(5-ベンジルオキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(6-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
【０１５９】
N-[1-(2,3-ジメチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-5-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル;
N-[1-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(4-ブロモインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-クロロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-シクロペンタ[b]インドール-4-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(3-シアノメチル-5-メトキシインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
5-ベンジルオキシ-1-[3,3,3-トリフルオロ-2-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルアミノ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-ニトロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;及び
N-[1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド。
【０１６０】
さらに、1又は2以上の上記アッセイで本発明の以下の化合物を試験し、これらは化合物はグルココルチコイド受容体機能のアゴニストとしての活性を示した。
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-アミノ-4,6-ジクロロ-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(3-メチルインドール-1-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
2,4,6-トリメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[1-(7-シアノ-5-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-2,2,2-トリフルオロエチル]-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド;及び
2-アミノ-4,6-ジメチル-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(1H-インドール-3-イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド。
【０１６１】
７．骨芽細胞系MG-63由来のオステオカルシン産生の阻害
使用前日、1%のペニシリンとストレプトマイシン(Gibco-Invitrogen, Cat. No. 15140-122)、10μg/mLのビタミンC(Sigma, Cat. No. A-4544)、及び1%の木炭ろ過ウシ胎児血清(HyClone, Cat. No. SH30068.02)で補充した99% D-MEM/F-12(Gibco-Invitrogen, Cat. No. 11039-021)の200μLの培地中、ヒト骨肉腫MG-63細胞(ATCC, Cat. No. CRL-1427)を96ウェルプレート上に20,000細胞/ウェルで蒔く。次の日、ウェルを新鮮な培地と交換する。細胞をビタミンD(Sigma, Cat. No. D1530)で最終濃度10nMまで処理し、10-6M〜10-9Mの濃度の試験化合物で処理する(1ウェル当たり200μLの総体積)。サンプルを二通り作る。バックグラウンドコントロールウェルはビタミンD又は化合物を受けない。ポジティブコントロールウェルは化合物なしでビタミンDのみ受け、最大(100%)量のオステオカルシン産生を示す。プレートを37℃のインキュベーターで48時間インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を収集する。GlypeオステオカルシンELISAキット(Zymed, Cat. No. 99-0054)で、製造業者のプロトコルに従って上清中のオステオカルシンの量を決定する。試験化合物によるオステオカルシンの阻害は、ポジティブコントロールに対するパーセンテージで表される。試験化合物のIC50値は非線形曲線フィッティングで導かれる。
【０１６２】
本発明は、本発明の化合物を患者に投与することを含む、患者のグルココルチコイド受容体機能の調節方法をも提供する。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する目的が病的状態又は状況を治療することである場合、前記投与は、好ましくは治療的又は医薬的に有効な量の本発明の医薬的に許容し得る化合物を含む。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する目的が診断又は他の目的(例えば、本発明の化合物の療法又は種々の治療量以下の用量に対する感受性について患者の適合性を決定すること)である場合、前記投与は、好ましくは有効な量、すなわち、調節の所望の効果又は程度を得るために必要な量の本発明の化合物を含む。
【０１６３】
〔治療的使用方法〕
上で指摘したように、本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能の調節に有用である。その際、これら化合物は、グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病的状態又は状況、或いはグルココルチコイド受容体機能の調節から利益を得るであろう病的状態又は状況の処置において治療用途を有する。
本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を調節するので、本発明の化合物は非常に有用な抗炎症及び抗アレルギー、免疫抑制、並びに抗増殖活性を有し、かつ病的状態又は状況の治療のため、特に後述するような医薬組成物の形態で薬物として患者に本発明の化合物を使用することができる。
炎症、アレルギー、及び/又は増殖プロセスを付随する以下の病的状態又は状況の治療用薬物として本発明のアゴニスト化合物を患者に使用することができる：
(i)肺疾患：いずれかの起源の慢性、閉塞性肺疾患、特に気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)；成人呼吸窮迫症候群(ARDS)；気管支拡張症；種々の起源の気管支炎；すべての型の拘束性肺疾患、特にアレルギー性肺胞隔炎；すべての型の肺浮腫、特に毒性肺浮腫；いずれかの起源のすべての型の間質性肺疾患、例えば放射線性肺炎；及びサルコイドーシス及び肉芽腫症、例えばベック病；
(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫性疾患又は関節疾患；すべての型のリウマチ性疾患、特にリウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多発筋痛症；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；他の起源の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節炎の症状(関節症)；外傷性関節炎；いずれかの起源の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病、及びフェルティー症候群；
(iii)アレルギー性疾患：すべての型のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、花粉症、昆虫刺傷、薬物、血液誘導体、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック(過敏症)、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触皮膚炎；
(iv)血管炎疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、側頭動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、及び結節性紅斑；
(v)皮膚疾患：特に子供のアトピー性皮膚；乾癬；毛孔性紅色ひこう疹；種々の病毒、例えば、放射線、化学薬品、熱傷等によって引き起こされる紅斑性の疾患；水泡性皮膚症；苔癬状複合物の疾患；そう痒症(例えば、アレルギー起源の)；脂漏性皮膚炎；酒さ；尋常性天疱瘡；多形水疱性紅斑；外陰炎；円形脱毛症で起こるような脱毛症；及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫；
(vi)腎疾患：ネフローゼ症候群；及びすべてのタイプの腎炎、例えば、糸球体腎炎；
(vii)肝疾患：急性肝細胞崩壊；種々起源の急性肝炎、例えば、ウイルス、毒、薬物誘発急性肝炎；及び慢性進行性及び/又は慢性間欠性肝炎；
(viii)胃腸疾患：炎症性腸疾患、例えば局部性腸炎(クローン病)、潰瘍性結腸炎；胃炎；消化性食道炎(逆流性食道炎(refluxoesophagitis))；及び他の起源の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー；
(ix)肛門疾患：肛囲湿疹；裂傷；痔疾；及び特発性直腸炎；
(x)眼病：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；及び交感性眼炎；
(xi)耳、鼻、及び喉(ENT)領域の病気：アレルギー性鼻炎又は花粉症；例えば、接触湿疹、感染等によって引き起こされる外耳炎；及び中耳炎；
(xii)神経疾患：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；脳卒中；及び種々の型の発作、例えば点頭痙攣；
【０１６４】
(xiii)血液疾患：後天性溶血性貧血；及び特発性血小板減少症；
(xiv)腫瘍病：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；特に乳房、気管支、及び前立腺癌の広範な転移；
(xv)内分泌性疾患：内分泌性眼障害；内分泌性眼窩障害(endocrine orbitopathia)；甲状腺中毒クリーゼ；ド・ケルヴァン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫；及びグレーブス病；
(xvi)臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病；
(xvii)ショックの重症状態、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii)以下の病気での補充療法：先天性一次性副腎皮質不全、例えば、副腎性器症候群；後天性一次性副腎皮質不全、例えば、アジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後、腫瘍、転移等；先天性二次性副腎皮質不全、例えば、先天性下垂体機能不全；及び後天性二次性副腎皮質不全、例えば、感染後、腫瘍、転移等；
(xix)炎症起源の疼痛、例えば、腰痛；及び
(xx)種々の他の病的状態又は状況、例えば、I型糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、骨関節炎、ギラン-バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、並びに血液透析、白血球交換療法、及び顆粒球輸血に付随する症候群。
【０１６５】
さらに、合成グルココルチコイドで治療してきた、又は治療している、又は治療するであろう、上述していない他の病的状態又は状況の治療のために本発明の化合物を使用できる（例えば、H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998参照。これら文献は参考としてその全体が本明細書に組み込まれる）。上述した適応症(i)〜(xx)の大部分又はすべてが文献H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinienに詳述されている。さらに、「発明の背景」をはじめとして本明細書で列挙又は言及又は検討したもの以外の障害を治療するためにも本発明の化合物を使用できる。
本発明のアンタゴニスト化合物は、完全アンタゴニストであれ又は部分アンタゴニストであれ、以下の限定ではない病的状態又は適応症の治療用薬物として使用され得る：II型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病)；肥満症；心臓血管疾患；高血圧症；動脈硬化症；精神病及びうつ病等の神経疾患；副腎及び下垂体腫瘍；緑内障；及びACTH分泌性腫瘍様下垂体腺腫に基づくクッシング症候群。特に、本発明の化合物は、肥満症、並びに高血圧症、アテローム性動脈硬化症、及び他の心臓血管疾患などの、調節が解除された脂肪酸の代謝に関連するすべての病的状態及び適応症の治療で有用である。GRアンタゴニストである本発明の化合物を使用すると、炭化水素と脂肪酸の両代謝をアンタゴナイズすることが可能だろう。従って、本発明のアンタゴニスト化合物は、炭水化物、タンパク質、及び脂肪の高い代謝に関与するすべての病的状態又は状況の治療で有用であり、及び筋肉脆弱のような異化(タンパク質代謝の例として)につながる病的状態又は状況の治療にも有用だろう。
【０１６６】
〔診断的使用方法〕
本発明の化合物は、診断用途で、また競合結合アッセイの標準物質として商業的及び他の目的のためにも使用することができる。このような用途では、化合物自体の形態で本発明の化合物を使用してよく、或いは当業者に周知であり、又は以下の文献に概要が述べられているように、放射性同位体、ルミネッセンス、又は蛍光プローブを得るために、放射性同位体標識、ルミネッセンス標識、蛍光標識などを付着させて本発明の化合物を改変してもよい：Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992（各文献は、参考としてその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１６７】
〔一般的投与と医薬組成物〕
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、典型的に医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は製薬技術で周知の手順を用いて調製され、かつ少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物を単独で投与してもよく、本発明の化合物の安定性を高め、或いは特定の実施態様では本発明の化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、或いは溶解又は分散を向上させ、阻害活性を高め、補助的療法を与える等のアジュバントと併用してもよい。本発明の化合物をそれ自体で使用してもよく、或いは他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。一般に、この発明の化合物は治療的又は医薬的に有効な量で投与されるが、診断又は他の目的では、より低量で投与してもよい。
特に、本発明の化合物はグルココルチコイド又はコルチコステロイドとの併用に有用である。上で指摘したように、種々の免疫障害及び炎症性障害の標準的な療法は、免疫反応及び炎症反応を抑制する能力を有するコルチコステロイドの投与を含む。(A.P. Truhan et al., Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), pp. S27-S29)。コルチコステロイドの使用は治療的に有益であるが、特に長期間及び/又は高用量のステロイド利用では、穏やか乃至生命を脅かす範囲の多くの副作用を伴う。従って、望ましくない副作用を回避するため、より低い有効量のコルチコステロイドの使用を可能にする(“ステロイド節約効果(steroid sparing effect)”と称する)方法と組成物が非常に望ましいだろう。本発明の化合物は、より低い用量とより少ない頻度のグルココルチコイド又はコルチコステロイドの投与の使用を可能にしながら、所望の治療効果を果たすことによって、このようなステロイド節約効果を提供する。
【０１６８】
医薬組成物の投与のいずれの一般に認められている態様を用いても、純粋形態で又は適切な医薬組成物で、本発明の化合物の投与を行うことができる。従って、投与は、例えば経口、頬側(例えば、舌下)、経鼻、腸管外、局所、経皮、経膣、又は直腸に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体の剤形、例えば錠剤、座剤、丸剤、軟弾性及び硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、又はエアロゾル剤等で、好ましくは正確な用量の単一投与に適した単位剤形でよい。医薬組成物は、一般的に、通常の医薬担体又は賦形剤と、活性物質として本発明の化合物を含み、さらに、他の薬剤、医薬、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はその組合せを包含し得る。このような医薬的に許容し得る賦形剤、担体、又は添加剤並びに種々の態様又は投与のための医薬組成物の製造方法は当業者に周知である。最新技術は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990（最新技術をより良く示すため、各文献はその全体が参考として本明細書に組み込まれる）によって実証される。
【０１６９】
当業者は予想するように、個々の医薬製剤で利用される本発明の化合物の形態は、該製剤が有効であるために必要な適切な物理的性質(例えば、水溶性)を有する形態(例えば、塩)が選択されるだろう。
頬側(舌下)投与に好適な医薬組成物として、香味基剤、一般的にスクロース、アカシア又はトラガカントゴム中に本発明の化合物を含んでなるロゼンジ剤、及びゼラチンとグリセリン又はスクロースとアカシア等の不活性基剤中に本化合物を含んでなるパスティーユ(pastille)が挙げられる。
腸管外投与に好適な医薬組成物は、本発明の化合物の無菌の水性製剤を含む。これら製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内、又は皮内注射によって投与を行ってもよい。注射用医薬製剤は、通常、注射用無菌食塩水、リン酸緩衝食塩水、油脂性懸濁液、又は技術上周知の他の注射用担体をベースとし、通常、滅菌し、かつ血液と等張にする。従って、注射用医薬製剤は、無毒な腸管外に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は緩衝液として提供される。前記希釈剤又は溶媒としては、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩水、不揮発性油、例えば合成モノグリセリド又はジグリセリド、脂肪酸、例えばオレイン酸などが挙げられる。このような注射用医薬製剤は、適切な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を用いて周知の技術に従って製剤化される。注射用組成物は、通常、0.1〜5%w/wの本発明の化合物を含む。
【０１７０】
本化合物の経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。該経口投与では、本発明の化合物を含有する医薬的に許容し得る組成物は、いずれかの普通に使用される賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトレート、プロピルガレート等を組み込んで形成される。このような固形の医薬製剤は、技術上周知なように、いずれかのメカニズムによって胃腸管への薬物の送達を遅延又は持続させるための製剤を包含し得る。前記メカニズムとしては、限定するものではないが、小腸のpHを変えることに基づいた該剤形からのpH感受性放出、該製剤の物理的性質に基づいた胃内における錠剤又はカプセル剤の遅い浸食、保持、腸管の粘膜ライニングへの該剤形の生体粘着、又は該剤形からの活性薬物の酵素的放出が挙げられる。
本化合物の経口投与用の液体剤形として、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤が挙げられ、任意に、例えば、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の担体中に医薬アジュバントを含有してよい。これらの組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、調味料、香料などのさらなるアジュバントを含むこともできる。
本化合物の局所用剤形として、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤、目用軟膏、点眼薬又は点鼻薬、含浸負傷手当用品及びエアロゾルが挙げられ、保存剤などの適切な通常の添加剤、また軟膏及びクリームでは薬物の浸透及び皮膚の軟化を助けるための溶剤等の添加剤を含み得る。局所適用は、通常の医療上考慮すべき事柄によって、１日に１回又は２回以上である。さらに、本発明に好ましい化合物は、適切な鼻内ビヒクルの局所使用による鼻内形態で投与される。製剤は、クリーム又は軟膏基剤及びローションではエタノール又はオレイルアルコール等の適合し得る通常の担体を含んでもよい。このような担体は、該製剤の約1%〜約98%まで存在し得るが、さらに一般的に、これら担体は該製剤の約80%までを形成するだろう。
経皮投与も可能である。長期間レシピエントの上皮と緊密に接触したままで適合させる分離性のパッチとして、経皮投与に適した医薬組成物を提供することができる。経皮送達システムの形態で投与されるため、投与は、投与計画全体を通して、間欠的ではなく連続的だろう。このようなパッチは、任意に、緩衝した水溶液中に、或いは接着剤中に溶解及び/又は分散して、或いはポリマー中に分散した状態で本発明の化合物を適宜含む。活性化合物の適切な濃度は、約1%〜35%、好ましくは約3%〜15%である。
【０１７１】
吸入による投与では、本発明の化合物は、噴霧剤を必要としないポンプスプレー装置から、或いは適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを用いて加圧パック又は噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達される。いずれの場合も、計量した量を送達するためのバルブを与え、結果として定量噴霧吸入器(metered dose inhaler)(MDI)を用いて再現性があり、かつ制御された方法で本発明の化合物を投与することによって、エアロゾルスプレーの用量単位を決定し得る。このような吸入器、噴霧器、又はアトマイザー装置は技術上周知であり、例えばPCT国際公開第WO 97/12687号(特に、その図6 、市販のRESPIMAT(登録商標)噴霧器の基礎である)；第WO 94/07607号；第WO 97/12683号；及び第WO 97/20590号に記載されている。なお、これらの各文献は参考としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７２】
脂肪、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等の低融点の水溶性又は水不溶性の固体と本化合物を混合する、単位用量の座剤を利用することで直腸投与を果たすことできる。活性化合物は通常小量成分であり、多くの場合約0.05〜10質量%で、残りが基剤成分である。
上記すべての医薬組成物では、本発明の化合物を許容し得る担体又は賦形剤と製剤化する。使用する担体又は賦形剤は、当然、該組成物の他の成分と適合し得るという意味で許容性でなければならず、かつ患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は固体若しくは液体、又は両方でよく、かつ好ましくは本発明の化合物と、単位用量組成物、例えば、約0.05〜95質量%の該活性化合物を含み得る、錠剤として製剤化される。このような担体又は賦形剤として、不活性な充填剤又は希釈剤、結合剤、潤沢剤、崩壊剤、溶解抑制剤、再吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース又はβ-ラクトース、コーン甘味料、アカシア、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。潤沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
一般に、治療的に有効な１日の用量は、約0.001mg〜約15mg/kg(体重)/日の本発明の化合物；好ましくは約0.1mg〜約10mg/kg(体重)/日；最も好ましくは約0.1mg〜約1.5mg/kg(体重)/日である。例えば、70kgの人では、用量範囲は約0.07mg〜約1050mg/日の本発明の化合物、好ましくは約7.0mg〜約700mg/日、最も好ましくは約7.0mg〜約105m/日である。最適な投与レベルとパターンを決定するために、ある程度の日常的な用量の最適化が必要だろう。
医薬的に許容し得る担体及び賦形剤は、前述したすべての添加剤等を包含する。
【０１７３】
〔医薬製剤の例〕
【０１７４】
2008525525.tif 000096
【０１７５】
微細に粉砕した活性物質、ラクトース、及びいくらかのトウモロコシデンプンを一緒に混ぜ合わせる。混合物をふるってからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるい、一緒に混ぜ合わせる。この混合物を圧縮して適切な形と大きさの錠剤を製造する。
【０１７６】
2008525525.tif 000097
【０１７７】
微細に粉砕した活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混ぜ合わせ、混合物をふるい、残りのトウモロコシデンプン及び水とこねて顆粒を形成し、乾燥させてふるう。ナトリウム-カルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な形と大きさの錠剤を形成する。
【０１７８】
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【０１７９】
活性物質、トウモロコシデンプン、ラクトース、及びポリビニルピロリドンを混ぜ合わせ、水で湿らせる。この湿潤塊を1mmメッシュサイズの篩いで押し出し、約45℃で乾燥させてから該顆粒を同じ篩いに通す。ステアリン酸マグネシウムを混ぜ合わせた後、錠剤製造機で圧縮して直径6mmの凸状錠剤コアとする。このようにして製造した錠剤コアを、基本的に糖とタルクから成る被覆剤で周知の方法でコーティングする。完成コーティング錠剤をワックスで磨く。
【０１８０】
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【０１８１】
活性物質とトウモロコシデンプンを混合して水で湿らせる。この湿潤塊をふるって乾燥させる。乾燥顆粒をふるい、ステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わせる。完成混合物を１号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０１８２】
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【０１８３】
活性物質をそれ自体のpH又は任意にpH5.5〜6.5で水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を吸引条件下でアンプル中に移してから滅菌して溶融により封止する。アンプルは5mg、25mg、及び50mgの活性物質を含む。
【０１８４】
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【０１８５】
硬質脂肪を融かす。その中に40℃で、粉砕した活性物質を均質に分散させる。この混合物を38℃に冷まし、わずかに冷却した座剤型中に注ぐ。
【０１８６】
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【０１８７】
通常の計量バルブのあるエアロゾル容器に懸濁液を移す。好ましくは、１スプレー当たり50μLの懸濁液を送達する。所望により、さらに高用量で活性物質を送達してもよい。
【０１８８】
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【０１８９】
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実施例H、I、J、Kでは、個々の吸入用散剤を一緒に混合することによって、常法で吸入用散剤を製造する。
【国際調査報告】
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