(57)【要約】  本発明は一種一般式(I)が示すアリールアミノケトン類化合物、これらの化合物の生成、それを含む薬物複合物及びこれらの複合物の予防と/或いは治療における血小板活性化因子関連疾患での応用、特に抗炎症と免疫方面での用途、その中でも急慢性炎症、例えば骨関節炎、リウマチ性関節炎に関する事項を公開した。【化１】2008509094.tif 000065
2008509094.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)が示す化合物、その異構造体（立体異性体）、薬（品使）用（可能）塩、溶剤化物（溶媒和物）、エステル及び前体薬物（プロドラッグ）
【化１】
2008509094.tif 000044
そのうち、ALは水素、水酸基、ハロゲン原子 (F、Cl、Br、I)、3FCH、ニトリル基、硝(ニトロ)基、アミド基NR1R2(R1、R2=C1-6アルキル)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル基、メチレンジオキシ、3,4-ジ- C1-6アルコキシル基、3,4,5,-サン- C1-6アルコキシ、3-メトキシル基-4-水酸基、3,4- メチレンジオキシ-5-メトキシル基、3-水酸基-4-メトキシル基；
n = 0、1、2 ;
YはC、N、Oより選んだ；
XはH、C1-6アルキル基、COOR(R= H, C1-6アルキル)、C(CH3)3、置換或いは未置換のアリール、CO-Ph、CH2Ph、CH2CH2OH、CONR1R2 (R1、R2 = C1-6アルキル)により選び。
【請求項２】
請求項1による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Ia)が示す化合物
【化２】
2008509094.tif 000045
そのうち、ALは水素、水酸基、ハロゲン原子(F、Cl、Br、I)、トリフロメチル、ニトリル、ニトロ基、アミノ基NR1R2(R1、R2=C1-6アルキル)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ジメチレンジオキシ、3,4-二- C1-6アルコキシ、3,4,5,-三-C1-6アルコキシ、3-メトキシ-4-水酸基、3,4- ジメチレンジオキシ-5-アルキル、3-水酸素-4-メトキシ； 
そのうち、XはC1-6アルキル、COOCH2CH3基、C1-6アルコキシル基、ベンジル基   、2,3,4-メトキシ(ベンジル基) 、3,4-ジメチレンジオキシ (ベンジル基) 、ベンゾイル基   、カルボキシル基から選択される。
【請求項３】
請求項2による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Iaa)が示す化合物
【化３】
2008509094.tif 000046
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン (F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される。
【請求項４】
請求項2による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Iab)が示す化合物
【化４】
2008509094.tif 000047
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される。
【請求項５】
請求項2による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Iac)が示す化合物
【化５】
2008509094.tif 000048
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される。
【請求項６】
請求項2による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Iad)が示す化合物
【化６】
2008509094.tif 000049
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される。
【請求項７】
請求項1による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Ib)が示す化合物
【化７】
2008509094.tif 000050
そのうち、ALは独立して水素、水酸基、ハロゲン(F、Cl、Br、I) 、トリフロメチル、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基NR1R2 (R1、R2=C1-6アルキル) 、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル基、ジメチレンジオキシ基、3,4-二-C1-6アルコキシル基、3,4,5-トリ-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される、3-水酸基-4-メトキシから選択する。
そのうち、XはC1-6アルキル、COOCH2CH3基、C1-6アルコキシル基、置換或いは未置換のアリール基、ベンジル基、2,3,4-トリーメトキシ(ベンジル基)、3,4-メチレンジオキシ(ベンジル基)、ベンゾイル基   、カルボキシル基を選択する;
そのうち、Rは独立してC1-3アルキルを選択する。
【請求項８】
請求項7による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Iba)が示す化合物
【化８】
2008509094.tif 000051
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
そのうち、R4は独立してC1-3アルキルを選択する。
【請求項９】
請求項7による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Ibb)が示す化合物
【化９】
2008509094.tif 000052
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される。
【請求項１０】
請求項7による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Ibc)が示す化合物
【化１０】
2008509094.tif 000053
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される。
【請求項１１】
請求項7による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Ibd)が示す化合物
【化１１】
2008509094.tif 000054
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-トリ-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
そのうち、R4は独立してC1-3アルキルを選択する。
【請求項１２】
請求項7による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Ibe)が示す化合物
【化１２】
2008509094.tif 000055
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
そのうち、R4は独立してC1-3アルキルを選択する。
【請求項１３】
請求項1による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Ic)が示す化合物
【化１３】
2008509094.tif 000056
そのうち、ALは独立して水素、水酸基、ハロゲン(F、Cl、Br、I) 、トリフロメチル、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基NR1R2 (R1、R2=C1-6アルキル) 、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル基、ジメチレンジオキシ基、3,4-二-C1-6アルコキシル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される、3-水酸基-4-メトキシから選択する。
そのうち、XはC1-6アルキルより選択して、Xはモルホリン基の2,6位を選択する。
【請求項１４】
請求項13による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Ica)が示す化合物
【化１４】
2008509094.tif 000057
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
そのうち、R4は独立してC1-3アルキルを選択する。
【請求項１５】
請求項1による化合物、その特徴は、述べた化合物は一般式(Id)が示す化合物
【化１５】
2008509094.tif 000058
そのうち、ALは独立して水素、水酸基、ハロゲン(F、Cl、Br、I) 、トリフロメチル、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基NR1R2 (R1、R2=C1-6アルキル) 、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル基、ジメチレンジオキシ基、3,4-二-C1-6アルコキシル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される、3-水酸基-4-メトキシから選択する；
そのうち、Xは水素、C1-6アルキル、COOCH2CH3基、C1-6アルコキシル基、置換或いは未置換のアリール基、ベンジル基 、2,3,4-三メトキシ(ベンジル基)、3,4-ジメチレンジオキシ(ベンジル基)、ベンゾイル基から選択する。
【請求項１６】
請求項1による化合物、その特徴は、述べた化合物は以下より選択される:  
【化１６】
2008509094.tif 000059
【請求項１７】
請求項1-16に述べた化合物の生成方法、その特徴は、
n=0時、置換或いは非置換のアセトフェノン、パラホルムアルデヒドと第二級アミン塩酸塩反応の生成；
【化１７】
2008509094.tif 000060
n=1時、置換または非置換の4-フェニル基-3-ブチレン -2-ケトン、パラホルムアルデヒドと第二級アミン塩酸塩反応の生成；
【化１８】
2008509094.tif 000061
n=2時、置換また非置換の6-フェニル基-3,5-ヘキサジエン-2-ケトン、パラホルムアルデヒドと第二級アミン塩酸塩反応の生成；
【化１９】
2008509094.tif 000062
【請求項１８】
請求項17の生成方法によって、その特徴は、
以上に述べた置換または非置換のアセトフェノンは置換または非置換の塩化ベンゾイルとマロン酸ジエチルによって生成される：
【化２０】
2008509094.tif 000063
以上に述べた置換または非置換の4-フェニル基-３−ブチレン -2-ケトンは置換または非置換のベンズ・アルデヒドとアセトンによって、反応生成される
【化２１】
2008509094.tif 000064
【請求項１９】
請求項18の生成方法によって、その特徴は、第二級アミン置換或いは未置換の塩酸ピペラジン、置換或いは未置換の塩酸ピペリジン、置換或いは未置換のモルホリン塩酸塩。
【請求項２０】
一種の薬物複合物の特性は、含まれる薬物有効剤量は請求項1-16に述べた全ての化合物及び薬用抗体(担体)である。
【請求項２１】
請求項20による薬物複合物の特徴は、上記の薬物複合物は錠剤、カプセル剤、丸剤、注射剤、緩釈製剤、控釈製剤及び各種微粒投薬システムである。
【請求項２２】
請求項1-2に基づく化合物の予防と/或いは炎症治療薬物での生成の応用。
【請求項２３】
請求項22に基づく応用、その特徴は、前述した炎症は急慢性リウマチ性関節炎、急慢性強直性脊椎炎、骨関節炎、肩関節周囲炎、滑液嚢膜炎、筋腱炎及び腱鞘炎である。
【請求項２４】
請求項1-16による化合物の抗血栓薬物における生成の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は通式(I)が示すペンゾネート類化合物、本種類化合物の生成、これを含む薬物化合物及びこの種の化合物が予防及び/又は治療と血小板活性化因子関連疾患での応用、特に抗炎免疫方面での用途に関連する。
【背景技術】
【０００２】
リウマチ性関節炎(RA)は世界的な難病で、全身性の自己免疫性疾患であり、発病率が高く、過程が長く、治療が難しく予後不良で、再発しやすく患者に多大な苦痛と正常な生活に大きな影響を及ぼす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
今日に至るまで、国内外にはまだ理想的なリウマチ性関節炎に対する効く薬物はなく、現在使われている薬物は主にステロイド(SAID)と非ステロイド(NSAID)の二種の抗炎症薬剤が使われている。他にも選択できる薬物は多いが、どれも比較的副作用が重い。ステロイド系抗炎症薬剤はホルモン依存性を発生させ、免疫抑制や全身の新陳代謝に影響する副作用があり、非ステロイド系抗炎症薬剤はアラキドン酸COXに対して抑制作用があり、前立腺素(PG)の生成を減少させ、胃粘膜への損傷を引き起こしやすい。
【０００４】
生物化学と分子生物学の介入によって、リウマチ性関節疾患の発病メカニズムと関係する多くの炎症物質が判明し、血小板活性化因子はその中でも重要な一種であり、それは一種のリン化エステル媒体として、多種の炎症細胞より生産され、標的細胞にある相応てきなレセプターと結合した後、G蛋白カップリングによって細胞のさまざまな反応を引き起こすPAFレセプター拮抗剤はPAFと標的細胞にあるレセプターの競合を起こさせ、炎症反応の抑制を有効に行える。研究によるとPAFは元来の活性化及び炎症細胞の誘導作用のほかに、炎症冠関連小分子媒体生成の促進、サイトカインの表現、及び転写因子の活性化を行い、多くの炎症関連疾患の病理過程に影響している。よって、PAFレセプターは近年抗炎免疫薬物開発の新しいターゲットになっており、PAFレセプター拮抗剤を使うことにより、炎症の発生と発展を有効的に抑制することができる。PAFレセプター拮抗剤は、抗炎作用だけではなく、胃腸粘膜保護作用もあり、この点、他の抗炎薬物より優れており、多くの研究者に歓迎されている特徴である。
【０００５】
近年、研究者はすでにPAFレセプター拮抗作用がある天然或いは化合物をいくつか発見しており、多くの体内外実験と臨床試験によって確証を得た。現在、世界では約60もの製薬会社及び研究所がPAFレセプター拮抗剤の研究をしており、550以上の化合物を合成し生物学的研究に移っている。そのうち18個はＩ相臨床試験、17個はII相、2個(BN52021、Y-24180)はIII相臨床試験に入っている。他にも2つの化合物がリウマチ性関節疾患の治療薬として、臨床前生物学研究段階で実験が行われている。これらの化合物、例えばCV-6209の多くの炎症誘発剤(PAF、カラジーエン、ヒスタミン、5-ヒドロキシトリプタミン)が引き起こすラットの足部浮腫の抑制；BN50730四週間服用によるリウマチ性関節疾患の著しく改善；WEB2170はリウマチ性関節炎患者の関節液によって引き起こされたラットの血管生成モデルで新血管の増加を抑制する；WEB2170は免疫複合物が引き起こすラット足首関節膜浸透液のTNF-αの上昇を抑制できる；A-85783 はPAFとPMA引く起こしたラット耳炎症著しく抑制する；BN50730は膠原性マウス関節炎の関節浮腫を抑制し、繊維蛋白の沈殿と軟骨蛋白糖類の消耗を減らす；BN50730はマウス感染状況下のNF-κBの早期活性化とTNF-αmRNAの表現を抑制する；LDP-392はアラキドン酸が引き起こすマウス耳炎症の発生を著しく抑制する。
【０００６】
本発明の目的は一般式(I)化合物、その立体構造体、薬用塩類、溶媒化物質、エステルとプロダッグに関する。
【０００７】
本発明のもう一つの目的は一般式(I)化合物、その立体構造体及びその薬用塩類の生成方法を提供する。
【０００８】
更に本発明の目的は一種の薬物複合物を提供し、それは、少なくとも一つの一般式(I)化合物、その立体構造体及びその薬用塩類および薬用担体と／或形剤を含む。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は一般式(I)化合物、その立体構造体及びその薬用塩類は活性成分として炎症予防/治療の薬物を精製する過程の応用方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明のペンゾネート化合物は一般式(I)が示すとおり
【００１１】
【化１】
2008509094.tif 000003
【００１２】
そのうち、ALは水素、水酸基、ハロゲン原子(F、Cl、Br、I)、トリフロメチル、ニトリル、ニトロ基、アミノ基NR1R2(R1、R2=C1-6アルキル)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ジメチレンジオキシ、3,4-二- C1-6アルコキシ、3,4,5,-三-C1-6アルコキシ、3-メトキシ-4-水酸基、3,4- ジメチレンジオキシ-5-アルキル、3-水酸基-4-メトキシ；
n = 0、1、2 ;
一般式(I)中のYはC、N、Oより選択した
一般式(I)中のXはH、C1-6アルキル、COOR(R= H, C1-6アルキル)、C(CH3)3、置換或いは未置換のアリール、CO-Ph、CH2Ph、CH2CH2OH、CONR1R2 (R1、R2 = C1-6アルキル)。
【００１３】
本発明では、優先的に一般式(I)が示す化合物は含まれるが、一般式(Ia)が示す化合物には限定されない。
【００１４】
【化２】
2008509094.tif 000004
【００１５】
そのうち、ALは水素、水酸基、ハロゲン原子(F、Cl、Br、I)、トリフロメチル、ニトリル、ニトロ基、アミノ基NR1R2(R1、R2=C1-6アルキル)、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ジメチレンジオキシ、3,4-二- C1-6アルコキシ、3,4,5,-三-C1-6アルコキシ、3-メトキシ-4-水酸基、3,4- ジメチレンジオキシ-5-アルキル、3-水酸素-4-メトキシ； 
そのうち、XはC1-6アルキル、COOCH2CH3基、C1-6アルコキシル基、ベンジル基、2,3,4-メトキシ(ベンジル基) 、3,4-ジメチレンジオキシ (ベンジル基) 、ベンゾイル基   、カルボキシル基から選択される;
1. 優先的に一般式(Ia)が示す化合物は含まれるが、一般式(Iaa)が示す化合物には限定されない。
【００１６】
【化３】
2008509094.tif 000005
【００１７】
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン (F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
2. 優先的に一般式(Ia)が示す化合物は含まれるが、一般式(Iab)が示す化合物には限定されない。
【００１８】
【化４】
2008509094.tif 000006
【００１９】
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
3. 優先的に一般式(Ia)が示す化合物は含まれるが、一般式(Iac)が示す化合物には限定されない。
【００２０】
【化５】
2008509094.tif 000007
【００２１】
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
4. 優先的に一般式(Ia)が示す化合物は含まれるが、一般式(Iad)が示す化合物には限定されない。
【００２２】
【化６】
2008509094.tif 000008
【００２３】
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
本発明では、優先的に一般式(I)が示す化合物は含まれるが、一般式(Ib)が示す化合物には限定されない。
【００２４】
【化７】
2008509094.tif 000009
【００２５】
そのうち、ALは独立して水素、水酸基、ハロゲン(F、Cl、Br、I) 、トリフロメチル、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基NR1R2 (R1、R2=C1-6アルキル) 、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル基、ジメチレンジオキシ基、3,4-二-C1-6アルコキシル基、3,4,5-トリ-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される、3-水酸基-4-メトキシから選択する。
そのうち、XはC1-6アルキル、COOCH2CH3基、C1-6アルコキシル基、置換或いは未置換のアリール基、ベンジル基   、2,3,4-トリーメトキシ(ベンジル基   )、3,4-メチレンジオキシ(ベンジル基   )、ベンゾイル基   、カルボキシル基を選択する;
そのうち、Rは独立してC1-3アルキルを選択する
1. 優先的に一般式(Ib)が示す化合物は含まれるが、一般式(Iba)が示す化合物には限定されない。
【００２６】
【化８】
2008509094.tif 000010
【００２７】
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
そのうち、R4は独立してC1-3アルキルを選択する；
2. 優先的に一般式(Ib)が示す化合物は含まれるが、一般式(Ibb)が示す化合物には限定されない。 
【００２８】
【化９】
2008509094.tif 000011
【００２９】
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
3. 優先的に一般式(Ib)が示す化合物は含まれるが、一般式(Ibc)が示す化合物には限定されない。
【００３０】
【化１０】
2008509094.tif 000012
【００３１】
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
4. 優先的に一般式(Ib)が示す化合物は含まれるが、一般式(Ibd)が示す化合物には限定されない。
【００３２】
【化１１】
2008509094.tif 000013
【００３３】
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-トリ-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
そのうち、R4は独立してC1-3アルキルを選択する；
5. 優先的に一般式(Ib)が示す化合物は含まれるが、一般式(Ibe)が示す化合物には限定されない。
【００３４】
【化１２】
2008509094.tif 000014
【００３５】
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
そのうち、R4は独立してC1-3アルキルを選択する；
本発明では、優先的に一般式(I)が示す化合物は含まれるが、一般式(Ic)が示す化合物には限定されない。
【００３６】
【化１３】
2008509094.tif 000015
【００３７】
そのうち、ALは独立して水素、水酸基、ハロゲン(F、Cl、Br、I) 、トリフロメチル、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基NR1R2 (R1、R2=C1-6アルキル) 、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル基、ジメチレンジオキシ基、3,4-二-C1-6アルコキシル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される、3-水酸基-4-メトキシから選択する。
そのうち、XはC1-6アルキルより選択して、Xはモルホリン基の2,6位を選択する;
1. 優先的に一般式(Ic)が示す化合物は含まれるが、一般式(Ica)が示す化合物には限定されない。
【００３８】
【化１４】
2008509094.tif 000016
【００３９】
そのうち、R’3，R’4，R’5とR’6は独立して水素、C1-6アルキル、ジメチレンジオキシ基、C1-6アルコキシル基、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、ニトロ基、トリフロメチル、ニトリル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される；
そのうち、R4は独立してC1-3アルキルを選択する；
本発明では、優先的に一般式(I)が示す化合物は含まれるが、一般式(Id)が示す化合物には限定されない。
【００４０】
【化１５】
2008509094.tif 000017
【００４１】
そのうち、ALは独立して水素、水酸基、ハロゲン(F、Cl、Br、I) 、トリフロメチル、ニトリル基、ニトロ基、アミノ基NR1R2 (R1、R2=C1-6アルキル) 、C1-6アルキル、C1-6アルコキシル基、ジメチレンジオキシ基、3,4-二-C1-6アルコキシル基、3,4,5-三-C1-6アルコキシル基、3-メトキシ-4-水酸基、3,4-ジメチレンジオキシ基-5-メトキシから選択される、3-水酸基-4-メトキシから選択する。
そのうち、Xは水素、C1-6アルキル、COOCH2CH3基、C1-6アルコキシル基、置換或いは未置換のアリール基、ベンジル基 、2,3,4-三メトキシ(ベンジル基   )、3,4-ジメチレンジオキシ(ベンジル基   )、ベンゾイル基から選択する、;
上記の定義の中で、アルカリ性的性質を持つ化合物の薬用塩は、薬用酸と塩を形成する。優先的に選択される薬用酸は、塩酸塩、臭化水素さん塩、硫酸塩或いは水酸化硫酸塩、琥珀酸塩とマレイン酸塩等。
【００４２】
本発明は本発明化合物の生成方法も提供している。
【００４３】
本発明の化合物或いはその塩酸塩は以下の方法で生成する：
1. 置換或いは未置換の4-フェニル基-3-ブチレン-2-ケトンの合成：
【００４４】
【化１６】
2008509094.tif 000018
【００４５】
原料：置換あるいは置換ベンズアルデヒドとアセトン、同時に過量のアセトンも反応の溶媒に使われる。
反応条件：反応は優先的にアルカリ性の条件下で行われ、優先的に選択されるアルカリはアルカリ金属の水酸化物或いは酸化アルミ、優先的に選択されるアルカリ金属の水酸化物は水酸化カリウム、水酸化ナトリウムである。
反応溶媒：過量のアセトンを溶媒として使用する。ベンズアルデヒド衍生物の溶解性と使用するアルカリによって、選択的にその他の溶媒を加入し、アルコールと/或いは水を加える。溶媒の量は反応物の溶解性によって、適度調整する。
温度：反応温度は5-40℃、10-30℃、15-25℃の優先番で選択し15-25℃が最優先である。
時間：反応時間は1-40時間、5-30時間、14-25時間の優先番で選択し、14-25時間が最優先である。
【００４６】
反応の進展ははくそう薄層クロマトグラフ（TLC）或いは高速液相クロマトグラフ（HPLC）によってコントロールすることができる。反応終了後、酸で中性に中和を行うが、優先的に選択される酸性物質は無機酸で、最優先されるのは塩酸である。生成品は有機溶媒で抽出或いは濾過によって得られ、その後選択的に洗浄、乾燥、純化の作業を次の反応要求に満たすまで行う。
【００４７】
2. 置換あるいは非置換アセトフェノンの生成：
【００４８】
【化１７】
2008509094.tif 000019
【００４９】
原料：置換あるいは非置換塩化ベンゾイルとマロン酸ジエチル；
反応条件：反応は無水条件下で過熱回流;
反応溶媒：無水エーテルと無水アルコールを使用する;
温度：反応の温度は過熱回流20-60℃、25-55℃、30-50℃の優先番で最優先は30-50℃である。
時間：反応時間は1-15時間、3-13時間、5-10時間の優先番で選択し、5-10時間が最優先である。
【００５０】
反応の進展は薄層クロマトグラフ（TLC）或いは高速液相クロマトグラフ(HPLC)によってコントロールすることができる。反応終了後、生成品は有機溶媒で抽出或いは濾過によって得られ、その後個々の情況によりから洗浄、乾燥、純化の作業を下記の反応の要求に満たすまで行う。
【００５１】
3．5-[置換二級アミノ基]-1-置換フェニル基-1-ペンテン-3-ケトン塩酸塩の合成:
【００５２】
【化１８】
2008509094.tif 000020
【００５３】
原料：置換或いは非置換4-フェニル基-3-ブチレンー2-ケトン、ポリアルデヒドと置換或いは未置換の塩酸ピペラジン、置換或いは未置換の塩酸ピペリジン、置換或いは未置換のモルホリン
塩酸塩。
反応条件：反応は優先的に酸性条件下で行い、優先される酸は塩酸、反応液のpHは3-4とする。
溶媒：無水アルコールを溶液とし、反応物の溶解性によって適度に溶媒の量を調整する。
温度：反応温度は溶媒回流の温度で優先的に90℃とする。
時間：反応時間は5-25時間、10-20時間、15時間から選択し、15時間が最優先である。
【００５４】
反応の進展は薄層クロマトグラフ（TLC）或いは高速液相クロマトグラフ(HPLC)によってコントロールすることができる。反応終了後、反応液を減圧濃縮、固体を析出、濾過、乾燥、粗産物再結晶する。
【００５５】
本発明化合物中の置換基ALは原料中の置換或いは非置換の4-フェニル基-3-ブチレンー2-ケトンより生成することができる。よって、この部分の反応中で相応のAL置換基の4-フェニル基-3-ブチレンー2-ケトン、二級アミノ塩酸とポリアルデヒドを酸性無水アルコールで反応させる。
【００５６】
本発明は本発明化合物を活性成分とする薬品複合物についても触れている。該当薬物複合物は本フィールド周知の方法によって生成される。本発明化合物と一種類あるいは多種の薬学上認められる固体あるいは液体形成剤と/或いは補剤と結合させることによって、人あるいは動物に適した如何なる薬剤を生成することもできる。本発明化合物の薬品中の含有量は通常0.1〜95重量％である。
【００５７】
本発明化合物或いはそれが含まれる薬品複合物は単位ドーズ形式によって投与でき、投与経路は腸管或いは非腸管とし、例えば経口、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、経鼻、口内粘膜、経眼、肺及び呼吸器道、皮膚、陰道、直腸などである。
【００５８】
投与方式は液体、固形或いは半固形。液体剤は溶液剤(真溶液とコロイド溶液を含む)、乳液剤(o/w型、w/o型と複乳) 、混懸剤、注射剤(水針剤、粉針剤、と輸液を含む)、滴眼剤、滴鼻剤、洗剤と塗剤等；固形剤は錠剤(普通錠剤、腸溶媒、含剤、分散剤、咀嚼剤、沸騰剤、口内融解)、カプセル剤(硬カプセル、軟カプセル、腸溶カプセル)、顆粒剤、粉末剤、微丸、滴丸、座薬、膜剤、膏薬、噴射剤、吸引薬等；半固形剤は軟膏剤、膏剤。
【００５９】
本発明化合物は普通製剤に生成することができ、また緩釈剤、控釈製剤、標的製剤及び各種微粒投与システムにも生成できる。
【００６０】
本発明化合物を錠剤に生成するために、希釈剤、粘合剤、潤湿剤、崩壊剤、潤滑剤、助流剤等を含めた各種公認の賦形剤を使用できる。希釈剤は澱粉、蔗糖、グルコース、乳糖、マンノース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マイクロセルロース、硫酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等；湿潤剤は水、エタノール、イソプロピル等；粘合剤は澱粉糊、糊剤、シロップ、蜂蜜、グルコース溶液、マイクロセルロース、アラビアコロイド、ゼラチン、メチルカルボキシルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリルさん樹脂、カルボマー、ポリエチレンピロリドン、ポリエチレンアルコール；崩壊剤は乾燥澱粉、マイクロセルロース、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース、橋かけ結合したポリエチレンピロリドン、橋かけ結合したメチルカルボキシルセルロースナトリウム、メチルカルボキシル澱粉ナトリウム、炭酸水素ナトリウム与クエン酸、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等；潤滑剤と助流剤はタルク、二酸化珪素、ステアリン酸マグネシウム、酒石酸、流動パラフィン、ポリエチレンアルコール等を使用する。
【００６１】
これらの錠剤は更にコーティング剤に生成することができる。シロップコーティング剤、フィルムコーティング剤、腸溶コーティング剤、或いはサンド錠剤と多層錠剤がそれである。
【００６２】
投薬単位をコロイド剤にするために、本発明化合物の有効成分を希釈剤、助流剤と混ぜ合わせ、硬カプセル或いは軟カプセルに生成することも可能である。また本発明の有効成分を希釈剤、粘合剤、崩壊剤と共に顆粒剤或いは微丸に生成し、その後に硬カプセル或いは軟カプセルに生成することも可能である。本発明化合物錠剤の生成に使われた各種希釈剤、粘合剤、潤湿剤、崩壊剤、助流剤も本発明化合物のコロイド剤の生成に使用できる。
【００６３】
本発明化合物の注射剤生成では、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレン或いは該当物質の混合物を溶液として使い、また適度本フィールドで使用されている、増溶媒、助溶媒、pH調整剤、浸透圧調整剤を入れる。増溶媒或いは助溶媒はPoloxamer、レシチン、ヒドロキシルプロピル-β-シクロデキストリン等；pH調整剤はリン酸塩、酢酸塩、塩酸、炭酸化ナトリウム等；浸透圧調整剤はNaCl、マンニトール、葡萄糖、リン酸塩、酢酸塩等。凍結乾燥粉針剤を生成する場合、マンニトール、葡萄糖を支援剤として使う。
【００６４】
そのほか、もし必要であれば、薬物生成過程に着色剤、防腐剤、香料、矯味剤等他の添加剤を加えることができる。
【００６５】
薬物使用の目的、治療効果の増強をするため、本発明の薬物或いは薬物複合物は周知されている如何なる投薬方法も使用できる。
【００６６】
本発明化合物の投薬量は予防及び疾患治療の性質と程度、患者或いは動物の個体情況、投薬経路と薬剤形状などによって大範囲の考慮をしなければならない。一般的に、本発明化合物の一日の適切剤量範囲は0.001-150mg/Kg体重で、適切は0.1-100mg/kg体重であり、次に1-60mg/Kg、最適切は2-30mg/Kg体重である。上記の剤量は一個剤量単位或いは何回かの剤量単位に投薬し、医師の臨床経験及び包括的な治療手段の投薬プランに則って決定されるべきである。本発明の化合物或いは複合物は単体での服用、或いはその他の治療薬物或いは対症薬物との併用ができる。本発明の化合物が他の治療薬物と協同作用が存在する場合、実際の情況にあわせて該薬の剤量を調整するべきである。
【００６７】
実験が証明するように本発明のアリールアミノケトン類化合物は多くの抗関節炎薬物治療効果評価において、動物模型、例えばラット皮膚血管透過性、ラットカラジーエン足部浮腫とラット佐薬型関節炎、ラット佐薬型コラーゲン誘導の関節炎等モデル上では比較的強い抗炎活性を示しており、放射配基レセプター結合実験及びその他の生物化学と分子生物化学実験によって、その明確なメカニズムがわかっており、急性毒性も比較的低い。
【００６８】
本発明のアリールアミノケトン類化合物は明らかに[3H]PAFと共に多形核白血球、マクロファージ、血小板のPAFレセプターと競合し、多形核白血球内のカルシウムの上昇、マクロファージのNO生成、マクロファージのTNFαの発現、クロトンによるラットの耳部炎症、カラジーエンによるラットの足部浮腫、綿球によるラット肉芽腫、ラットの佐薬性関節炎、ラットの気嚢慢性肉芽腫血管の生成、ラットのII型コラーゲン誘導の関節炎などを抑止できる。臨床上では哺乳類動物と人類の急慢性炎症疾患例えばリウマチ性関節炎を治療することができる。
【００６９】
本発明化合物の薬物複合物の適応症は主に、全ての急慢性炎症疾患と免疫性炎症疾患、例えば：急慢性リウマチ性関節炎、急慢性強直性脊椎炎、関節炎、肩周炎、鞘炎滑液嚢炎、筋健炎、腱鞘炎、捻挫、ストレイン及びその他の軟組織損傷；ENTの重大な感染性炎症(扁桃腺炎、耳炎、副鼻腔炎等)がある場合、同時に抗感染薬物を使用するべきである。その他、本発明の化合物薬物の複合物は血小板集積による血管血栓、例えば心筋梗塞と脳血管梗塞等を治療することができる。
【００７０】
〔具体的実施方法〕
本発明の実施例中に始動化合物は、本領域の通常方法と/或いは本領域の技術者の熟知する方法によって生成することができ、また以下の方法によって生成することもできる。
【００７１】
実施例中全ての二級アミノ酸、例えば置換或いは未置換のピペラジン、置換或いは未置換のピペリジン、置換或いは未置換のモルフリンは全て市販商品である;また本領域の周知の技術と本領域の普通技術員の掌握している通常の技術方式によって生成しても可能である。同様に実施例中の二級アミノ塩、例えば塩酸塩も本領域の周知の技術と本領域の普通技術員の掌握している通常の技術方式によって生成されるべきである。
【００７２】
〔生成例〕
〔生成例１〕4-(4-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンの生成
4-塩化ベンゼンホルムアルデヒド(8.43g、60mmol) を60ml アセトンに溶かし、6ml エタノール、攪拌中に240mlの水と48ml10％の水酸化ナトリウム水溶液を加え、高速攪拌し、25℃前後で8時間攪拌し、析出した固体を慮過、固体を大量の水で洗浄し、吸引乾燥し、白色固体を得る10.5g、mp:56-57℃、収率96.9％。
【００７３】
〔生成例２〕4-(4-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
4-水酸基ベンゼンホルムアルデヒド(10g、 82mmol) を28ml 10％水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、高速攪拌中に、20mlアセトンと40ml 10％の水化ナトリウム水溶液を加え、を混ぜ合わせ物を室温で6時間攪拌しながら反応させ、蒸留水によって固体を完全に融解まで希釈する。塩酸酸化滴定をし、大量の固体が析出したら、固体を濾過し、固体は水とエタノールで洗浄、抽出乾燥後、粗成品はエタノールで再結晶させ、乾燥後黄色の結晶を得る9.3g、mp:104-105℃、収率70.4％。
【００７４】
〔生成例３〕4-(4-メチルフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
4-メチルベンゼンホルムアルデヒド1.2g(10mmol)を10mlアセトンに溶かし、攪拌時に20mlの水を入れ、ゆっくり4ml、10％のNaOH溶液を滴定し、室温で14時間継続して反応させ、10％のHCIで中とし、CH2Cl2で抽出する。同時にCH2Cl2有機層水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すれば黄色い粘着物を得る0.73g、収率45.6％。
【００７５】
〔生成例４〕4-(4-メトキシ-3-エトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
6.2g(30mmol)4-水酸基-3-エトキシフェニール-3-ブテン-2-ケトンを40mlアセトンの溶かし、3.78g(30mmol)硫酸ジメチルと3.98g無水炭酸ナトリウムを加え、加熱、攪拌8時間後、黄色固体が析出するので、慮過、アセトンにて洗浄し、無水アルコールにて再結晶すれば、黄色結晶を得る4.3g、mp：95-96℃、収率65.3%。
【００７６】
〔生成例５〕4-(3-エトキシ-4-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
16.6g(100mmol)3-メトキシ-4-水酸基ベンゼンホルムアルデヒドを50mlアセトンと50ml 95％エタノールに溶かし、攪拌時に400ml水を加えると、白色固体を得る。ゆっくりと80ml 10％NaOH溶液を滴定し、室温にて24時間継続して反応されば、大量の黄色固体を析出する。TLCによって反応終了を見、6NHClにて中と、慮過、少量の水とエタノールで洗浄、乾燥、95％エタノールで再結晶させれば、淡黄色結晶を得る14.5g、mp:98-100℃、収率70.4%。
【００７７】
〔生成例６〕4-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
9.09g(50mmol)3-メトキシ-4-エトキシベンゼンホルムアルデヒドを25mlアセトンと25ml 95％エタノールに溶かし、攪拌時に200ml水を加えると、白色固体を得る。ゆっくりと40ml 10％NaOH溶液を滴定し、室温にて24時間継続して反応されば、大量の黄色固体を析出する。TLCによって反応終了を見、6NHClにて中と、過慮、エタノールで洗浄、乾燥させ、95％エタノールにて再結晶すれば、淡黄色固体を得る7.38g、mp: 95-97℃、収率66.5%。
【００７８】
〔生成例７〕4-(3、4、5-三メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
6.62g(33.7mmol)3、4、5-３メトキシベンゼンホルムアルデヒドを105mlアセトンに溶かし、11.65g(114.7mmol) Al2O3を加え、加熱攪拌下で24時間反応させ、大量の黄色固体を析出する。TLCによって反応終了を見、6NHClにて中と、過慮、少量のエタノールで洗浄、95％エタノールにて再結晶すれば、乾燥し淡黄色固体を得る3.33g、mp: 90.0-91.5℃、収率21.9%。
【００７９】
〔生成例８〕4-(4-ニトリルフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
7g 4-ニトリルベンゼンホルムアルデヒド(80.6mmol)を40mlアセトンと25ml水に溶かし、高速攪拌の下、4.5ml 10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、さらに150ml水を加え、14℃前後で2時間反応させ、TLC検査にて反応の完了を見る。塩酸によってph7.8に酸化させ、慮過、乾燥、無水アルコールにて再結晶させ、針状結晶を得る4.8g、mp:102-103℃、収率49.25％。 
【００８０】
〔生成例９〕4-(3、4-二メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
8.308g(50mmol)3、4-二メトキシベンゼンホルムアルデヒドを25mlアセトンと25ml 95％エタノールに溶かし、攪拌時に200ml水を加えると、白色固体を得る。ゆっくりと40ml 10％NaOH溶液を滴定し、室温にて24時間継続して反応されば、大量の黄色固体を析出する。TLCによって反応終了を見、6NHClにて中と、過慮、エタノールで洗浄、乾燥させ、95％エタノールにて再結晶すれば、淡黄色結晶を得る4.16g、mp:78-80℃、収率17.75％。 
【００８１】
〔生成例１０〕4-(3-メトキシ-4-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例5の方法を使う。差異点は3-メトキシ-4-水酸基ベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、4-(3-メトキシ-4-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトを生成すること、mp:126-128℃、収率48.9%。
【００８２】
〔生成例１１〕4-(2、4-二クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点は2、4-二塩化ベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、4-(2、4-二クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンを生成する、収率60.84%。
【００８３】
〔生成例１２〕4-(4-ブロモフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点は4-ブロモベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、4-(4-ブロモフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを生成する、mp 82-84℃、収率49.0%。
【００８４】
〔生成例１３〕4-(4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例6の方法を使う、差異点は4-メトキシベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、4-(4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン生成する、 mp: 93-95℃、収率95% 。
【００８５】
〔生成例１４〕3、4-ジメチレンジオキシ-5-メトキシベンゼンアセトンの生成
39.23g (0.2mol) 3、4-ジメチレンジオキシ-5-メトキシベンゼンを140ml無水ベンゼンと47.6g (28.8ml、 0.4mol)塩化オチニルに溶かし、過熱回流攪拌を15時間継続し、減圧蒸留し、過多の塩化オチニル及びベンゼンを除去し、蒸発後無水ベンゼン50mlを加え、減圧蒸留を続け、ヒドロフラン白色固体を得る。
【００８６】
5.35g(0.22mol)マグネシウムを2ml CCl4と6ml絶対無水アルコールに加え、微熱、反応開始後、無水エタール170mlを加え、35.24g(0.22mol)マロン酸二ポリエと28ml無水エタノール及び28ml無水アルコールの溶液を加え、滴定速度をコントロールし、反応液中の金属マグネシウムを完全に使い切る。その後前述の反応で得たヒドロフランをゆっくり反応ビン中に滴定しヒドラフランを完全に使いきり、過熱回流を3時間継続、一晩放置し、水120mlと20％H2SO4を加え、十分に攪拌し、全部の固体を差異融解、pH＝2〜3とし、TLCにて反応終了を確認しエタール層を分け、水層はCH2Cl2にて抽出。有機層とあわせ、飽とN aCO3水溶液とNaCl水溶液にて洗浄、有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥、慮過、減圧蒸発にて白色固体を得、95％エタノールをいて再結晶し、20.12gの白色結晶を得る、mp：81-82℃、収率50.8％。
【００８７】
〔生成例１５〕4-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール) -3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例9の方法を使う、差異点は3、4-ジメチレンジオキシベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、制備4-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール) -3-ブテン-2-ケトン、 mp:108-109℃、収率76.4%。
【００８８】
〔生成例１６〕4-(4-3フロリンメチルフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点は4-3フロリンメチルベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、1-(4-3フロリンメチルフェニール)- 3-ブテン-2-ケトンを生成する。
【００８９】
〔生成例１７〕4-(4-クロルフェニル)-3-アミレン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点はブタノンをアセトンと4-塩化ベンゼンホルムアルデヒドに置き換え反応させ、4-(4-クロルフェニル)-3-アミレン-2-ケトンを生成する。
【００９０】
〔生成例１８〕4-(4-フロリンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点は4-フロリンベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、4-(4-フロリンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを生成する。
【００９１】
〔生成例１９〕4-(4-プロホキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点は4-プロホキシベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、4-(4-プロホキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを生成する。
【００９２】
〔生成例２０〕4-(3-水酸基-4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点は3-水酸基-4-メトキシベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、4-(3-水酸基-4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを生成する。
【００９３】
〔生成例２１〕4-(4-プトキンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点は4-プトキンベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、4-(4-プトキンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを生成する。
【００９４】
〔生成例２２〕4-(4-ニトロフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点は4-ニトロベンゼンホルムアルデヒドを４−塩化ベンゼンホルムアルデヒドに変えて原料とし、制備4-(4-ニトロフェニール)-3-ブテン-2-ケトン。
【００９５】
〔生成例２３〕4-(2、4-2ニトロフェニール)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点は2、4-ニトロベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、4-(2、4-二ニトロフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを生成する。
【００９６】
〔生成例２４〕4-(3-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点は3-塩化ベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、4-(3-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンを生成する。
【００９７】
〔生成例２５〕3、4-ジメチレンジオキシベンゼンアセトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点は3、4-ジメチレンジオキシベンゼンを原料とし、3、4-ジメチレンジオキシベンゼンアセトンを生成する。
【００９８】
〔生成例２６〕4-塩化ベンゼンアセトンの生成
生成例14の方法を使う、差異点は4-塩化ベンゼンを原料とし、4-塩化ベンゼンアセトンを生成する。
【００９９】
〔生成例２７〕4-フェニール-3-ブテン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点はベンゼンホルムアルデヒドを原料とし、4-フェニール-3-ブテン-2-ケトンを生成する。
【０１００】
〔生成例２８〕4-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-3-アミレン-2-ケトンの生成
生成例1の方法を使う、差異点はブタノンをアセトンと3-メトキシ-4-エトキシベンゼンホルムアルデヒドに変えて反応させ、4-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-3-アミレン-2-ケトン生成する。
【０１０１】
〔実施例〕
〔実施例１〕5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(4-水酸基フェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物1
0.426g (2.2mmol) 4-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.6g(20mmol)を混ぜ、 10ml無水アルコールに溶かし、少量の濃塩酸(0.24ml)を加え、攪拌し、加熱回流反応を30分行い、固体が融解した後、0.324g(2.0mmol)の例2で生成した4-(4-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、攪拌過熱回流で19時間反応させた後、TLCで反応終了を確認する。冷水ウォーターバスで冷却後室温に戻すと、白色固体を析出し、慮過、得た個体を無水アルコールにて再結晶させ、慮過、乾燥後、白色結晶を得る0.267g、mp:190-193℃、収率36.3%。Rf= 0.69(CH2Cl2:CH3OH:HCOOH= 3ml:10d:1d)。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.20(t，3H，J=7.0，OCH2CH3)，3.19-3.61(m，6H，3NCH2)，3.98-4.22(q，2H，J=7.0，COOCH2CH3)，6.67(d，J=16.2Hz，1H，=CHCO)，6.83(d，J=8.5Hz, 2H，ArH)，7.60 (d，J=8.5Hz，2H, ArH)；7.56(s，1H，OH，D2O exchange)；7.62(d，J=16.2Hz，1H，CH=). MS (m/z)：331(M+, 6)，286(M+-45, 3)，175(90)。
【０１０２】
〔実施例２〕5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(4-ニトリルフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物2
0.426g (2.2mmol) 4-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.6g(20mmol)を混ぜ、 10ml無水アルコールに溶かし、少量の濃塩酸(0.24ml)を加え、攪拌し、加熱回流反応を20分行い、固体が融解した後、加入0.472g(2.2mmol) 生成例8で生成した 4-(4-ニトリルフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、攪拌加熱回流反応24時間、室温放置終夜、析出固体、慮過、所得固体を無水アルコールで再結晶、得白色針状結晶0.339g、収率46.7%、mp：193-195℃。Rf= 0.44 (CH2Cl2: CH3OH: HCOOH=3ml: 10d: 1d); 
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.20(t，3H，J=7.0 Hz，OCH2CH3)，3.20-3.60 (m，6H，3NCH2)，3.98-4.22(q，2H，J=7.0 Hz，COOCH2CH3)，6.69(d，J=16.2Hz，1H，=CHCO)，6.82(d，J=8.5Hz，2H，ArH)，7.59(d，J=8.5Hz，2H，ArH)； 7.62(d，J=16.2Hz，1H，CH=). MS (m/z)：340(M+, 8)，295(M+-45, 4)，184(85)。
【０１０３】
〔実施例３〕5-[ (4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物3
0.38g (2.0mmol) 4-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.4g(14mmol)を混ぜ、5ml無水アルコールに溶かし、少量の濃塩酸(0.2ml)を加え、攪拌し、過熱回流反応3時間後、0.36gの生成例1で生成した-(4-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトン(2.5mmol)を加え、加熱回流反応12時間後、室温放置で夜を越し、固体を析出し、TLCにて反応完了を確認する。慮過、固体を無水アルコールにて再結晶し、結晶を得る0.45g、mp: 172-174℃、収率58%。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.153(t, 3H, J=7.0 Hz, OCH2CH3)，1.83 (br, 2H, CH2)，2.01(m, 3H, COCH2, CHCO),  2.57(m, 2H, CH2)，2.944 (m, 2H, NCH2)，3.298(m, 2H, NCH2), 3.47(m, 2H,CH2N)，4.05(q, 2H, J=7.0 Hz, OCH2CH3 )，6.9(d,1H,J=16.2Hz,=CHCO)，7.49(d, 2H, J=8.5Hz, ArH)，7.67(d, 1H, J=16.2Hz, CH=)，7.74 (d, 2H, J= 8.5Hz, ArH)；MS (m/z)：349.3(M+, 15)，304.2(M+-45, 9)，194.1(M+-156, 5)，192(17)，170.2(100)，169.2(59)，165(50)，157(40)。
【０１０４】
〔実施例４〕5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(3、4-二メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物4
0.639g(3.3mmol) 4-ピペリジンポリエ塩酸塩を15ml無水アルコールで溶かし、0.9g(30mmol)ポリホルムアルデヒドを加え、少量の濃塩酸(0.34ml)を加え、攪拌回流0.5時間、大部分の固体が融解した後、0.619g(3mmol)の生成例9で生成した4-(3、4-二メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、回流反応を続けて5.5時間、室温放置にて夜を越し、圧縮濃縮し、少量の無水エタノールを加え研磨し、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、95％エタノールにて再結晶し、淡黄色結晶を得る0.42g、mp ：159-162℃、収率33.9%。
1HNMR δppm(DMSO-d6)：1.19(t, 3H, J=7.2Hz, OCH2CH3)， 3.20-3.60(m, 6H, 3NCH2), 3.78(s, 6H, 2OCH3), 3.98-4.22(q, 2H, J=7.2Hz，COOCH2CH3), 6.65(d, J=16.2Hz, 1H, =CHCO), 6.80(d, J=8.5Hz , 1H，ArH), 7.57 (d, J=8.5Hz, 2H, ArH), 7.60(d, J=16.2Hz, 1H,CH=)。
MS(m/z)：359(M+, 7)，314(M+-45, 3)，286(M+-73,3)，202(M+-156, 100)。
【０１０５】
〔実施例５〕5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物5
将0.639g (3.3mmol)4-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.9 gを10ml無水アルコールに混ぜ、少量の濃塩酸を加えpH=2〜3に調整する、攪拌、過熱回流反応2時間後、加入0.661g(3mmol) の生成例6で生成した 4-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、過熱回流7時間続け、室温放置し夜を越し、個体を析出する、慮過、淡黄色固体0.626を得る、 粗成品は95%エタノールで再結晶、慮過、乾燥後結晶を得る0.47g、mp：175-177℃、収率38.3%。
1HNMR δppm(DMSO-d6)：1.28(t，3H，J=7.2 Hz，OCH2CH3)，1.41(t，3H，J=7.2 Hz，COOCH2CH3)，1.9-2.2 (brs, 5H, (CH2)2CH)，3.20-3.60(m, 8H, 3NCH2+COCH2), 3.9(s, 3H, OCH3), 4.13 (d，d, 4H, J=7.2 Hz，J=7.2 Hz，COOCH2CH3，OCH2CH3)，6.89(d，1H， J=16.2Hz  =CHCO)，7.05 (d，1H，J=7.2Hz, ArH)，7.22-7.48(m, 2H, ArH)，7.71(d,1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：389(M+, 30)，360(M+-29, 3)，344(M+-45, 12)，316(M+-73, 4)，232(90)。
【０１０６】
〔実施例６〕5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(3、4、5-三メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物6
将0.426g (2.2mmol)4-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.6 g (20mmol)を10ml無水アルコールに混ぜ、少量の濃塩酸を加えpH=2〜3に調整する、加熱回流20分の固体が融解しきった後、0.472g(2.2mmol) の生成例7で生成した4-(3、4、5-三メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、過熱回流24時間続け、室温放置し夜を越し、個体を析出する、慮過、粗成品は無水アルコールで再結晶させ、針状結晶を得る0.347g、mp:176-178℃、収率39.3%。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.21(t，J=7.2Hz，3H，COOCH2CH3)，1.9-2.2 (brs, 5H, (CH2)2CH)，3.20-3.61 (m, 6H, 3NCH2)，3.72(s, 3H, OCH3)，3.82(s, 6H, 2OCH3)，3.98-4.22(q, 2H, COOCH2CH3)，6.82(d，J=16.2Hz，1H，=CHCO)，7.08(s，2H，ArH)，7.64 (d，J=16.2Hz, 1H, CH=). MS (m/z)：405(M+, 6)，360(2)，248(100)，217(60)。
【０１０７】
〔実施例7〕5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(3-エトキシ-4-水酸基フェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物7
将0.426g (2.2mmol)4-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.6 g (20mmol)を15ml無水アルコールに混ぜ、少量の濃塩酸を加えpH=2〜3に調整する、加熱攪拌回流2時間後、固体基本に融解した後、0.412g(2.0mmol) 生成例5で生成した 4-(3-エトキシ-4-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、過熱回流12時間続け、室温放置し夜を越し、個体を析出する、慮過、析出した固体を95%エタノールで再結晶、慮過、乾燥、結晶を得る0.15g、収率18.2%、mp：155-157℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.16(t, 3H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，1.22(t, 3H, J=7.2 Hz, COOCH2CH3)，1.9-2.2 (brs, 5H, (CH2)2CH)，3.20-3.58(m, 6H, 3NCH2), 4.04-4.13(q,4H, J=7.2 Hz,COOCH2CH3, OCH2CH3)，6.76(d, J=16.0Hz, 1H, =CHCO), 6.84(d, J=8.1Hz，1H,ArH), 7.16(d, J=8.1Hz， 1H, ArH)，7.30(d, J=8.1Hz 1H, ArH), 7.58(d, J=16.0Hz, 1H, CH=).
FAB-MS (m/z)：376.5(M++1)，348.5(M+- 29 +1)。
【０１０８】
〔実施例８〕5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(3-メトキシ-4-水酸基フェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物8
将0.485g (2.5mmol)4-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.6 g (20mmol)を5ml無水アルコールに混ぜ、少量の濃塩酸を加えpH=2〜3に調整する、加熱攪拌回流2時間後、固体基本に融解した後、加入0.48g(2.5mmol) 生成例10で生成した4- (3-メトキシ-4-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトン、加熱回流反応12時間、TLCにて反応終了を確認。室温放置終夜、析出固体、慮過、粗成品95%エタノールで再結晶、慮過、乾燥、結晶を得る0.42g、収率42%、mp：194-197℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.20(t, 3H, J=7.2 Hz, COOCH2CH3)，1.9-2.2 (brs, 5H, (CH2)2CH)，3.20-3.58(m, 6H, 3NCH2), 3.80(s, 3H，OCH3)，4.06-4.12(q, 2H, J=7.2 Hz, COOCH2CH3)，6.76(d, J=16.0Hz, 1H, =CHCO), 6.82(d, J=8.5Hz 1H, ArH), 7.16(d, J=8.5Hz, 1H, ArH)，7.31(d, J=1.5Hz, 1H, ArH), 7.60(d, J=16.0Hz, 1H, CH=). MS (m/z): 361(M+, 20)，316(M+-45, 10)，288(M+-73, 5)，204(M+-157, 100)。
【０１０９】
〔実施例９〕5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(3-水酸基-4-メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物9
将0.485g (2.5mmol)4-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.6 g (20mmol)を5ml無水アルコールに混ぜ、少量の濃塩酸を加えpH=2〜3に調整する、加熱攪拌回流2時間後、固体基本に融解した後、0.48g(2.5mmol) 生成例20で生成した4-(3-水酸基-4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、加熱回流反応12時間、TLCにて反応終了を確認。室温放置終夜、析出固体、慮過、粗成品95%エタノールで再結晶、慮過、乾燥、結晶を得る0.3g、収率30%、mp：187-190℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.19(t,3H,J=7.2 Hz,COOCH2CH3)，1.9-2.2 (brs, 5H, (CH2)2CH)，3.21-3.57(m, 6H, 3NCH2)，3.8(s, 3H, OCH3)，4.07-4.14(q, 2H, J=7.2 Hz, COOCH2CH3)，6.62(d, J=16.0Hz, 1H, =CHCO)，6.97(d, J=8.5Hz，1H, ArH), 7.15(d, J=8.5Hz, 2H, ArH)，7.57(d, J=16.0Hz, 1H, CH=). MS (m/z)：361(M+,15)，316(M+-45, 3), 204(M+-157, 100)。
【０１１０】
〔実施例１０〕5-[ (4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(2、4-二クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物10
将0.426g (2.2mmol)4-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.6 g (20mmol)を10ml無水アルコールに混ぜ、少量の濃塩酸を加えpH=2〜3に調整する、加熱攪拌回流2時間後、固体基本に融解した後、加入0.43g(2 mmol) 生成例11で生成した4-(2、4-二クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトン、加熱回流反応17時間、室温放置終夜、析出固体、慮過、粗成品95%エタノールで再結晶、慮過、乾燥、結晶を得る0.461g、収率54.8%、mp：161-163℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6): 1.2(t, 3H, J=7,2Hz, COOCH2CH3)，1.90(m, 4H, 2CH2)，3.0(m, 4H, 2NCH2), 3.32-3.38(q, 4H, COCH2CH2N-)，3.52(br, 1H, HC-CO)，4.10(q, 2H, J=7.2 Hz, COOCH2CH3)，7.0(d, 1H, J=16.2 Hz，=CHCO)，7.48(dd，1H，J=9.0 Hz，1.8Hz，Ar-H)，7.73(d，1H, J=1.8Hz, ArH)，7.82(d, 1H, J=16.2 Hz, CH=)，7.95(d, 1H, J=9.0Hz, Ar-H). MS (m/z)：383(M+, 4)，338(M+-45, 3)，227(M+-157, 5)，191(100)。
【０１１１】
〔実施例１１〕5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物11 
1.08g(6mmol)4-carbethoxyピペリジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを50ml無水アルコールで溶かし、少量濃塩酸をいてpH=2〜3に調整する、加熱攪拌回流反応2時間、固体基本に融解した後、加入0.95g(5mmol) 生成例15で生成した4-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応15時間、室温放置終夜、析出固体、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールで再結晶、得淡黄色粉末状結晶1.4g、収率68%、mp：192-194℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.19(t, 3H，J=7.2 Hz，COOCH2CH3)， 1.8-2.2(brm，5H，(CH2)2CHCO-)，3.0-3.5(brm，8H，3NCH2+COCH2)，4.05(q，2H，COOCH2CH3)，6.0(s，2H，-OCH2O-)，6.75(d, 1H，J=16.2Hz，=CHCO)，7.0-7.35(m, 3H，ArH)，7.61(d, 1H, J=16.2Hz, CH=).
MS (m/z)：359(M+, 7)，314(M+-45, 3)，286(M+-73, 3)，202(M+-156, 100)。
【０１１２】
〔実施例１２〕5-[(3-carbethoxy)ピベリジン]-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物12
将0.387g (2.0mmol)3-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.4 g (13mmol)を5ml無水アルコールに混ぜ、少量の濃塩酸を加えpH=2〜3に調整する、加熱攪拌回流2時間後、固体基本に融解した後、加入0.44g (2.0mmol) 生成例4で生成した4-(3-エトキシ-4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、加熱攪拌回流反応11時間、TLCにて反応終了を確認。室温放置終夜、析出固体、慮過、粗成品95%エタノールで再結晶、慮過、乾燥、結晶を得る0.26g、収率30.1%、mp: 158-160℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.21(t, 3H, J=7.2 Hz, OCH2CH3)，1.33(t，3H, J=7.2 Hz, COOCH2CH3)，2.26-2.71(brs, 5H, (CH2)2CH)，3.30-3.40(m, 8H, 3NCH2+COCH2), 3.80(s, 3H, OCH3), 4.10 (d, d, 4H, J=7.2 Hz, J=7.2 Hz, COOCH2CH3, OCH2CH3), 6.82(d, 1H, J=16.2Hz =CHCO)，7.02 (d, 1H, J=9.0Hz, ArH)，7.27(d, J=8.1Hz, 1H, ArH)，7.32(s, 1H, ArH)，7.63(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：389(M+, 15)，344(M+-45, 12)，232(M+-156+H, 45)，316(M+-73, 3)。
【０１１３】
〔実施例１３〕5-[(3-carbethoxy)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物13
将0.387g (2.0mmol)3-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.4 g (14mmol)を5ml無水アルコールに混ぜ、少量の濃塩酸を加えpH=2〜3に調整する、加熱攪拌回流2時間後、固体基本に融解した後、加入0.36g (2.0mmol) 生成例1で生成した 4-(4-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトン、加熱回流反応12時間、TLCにて反応終了を確認。室温放置終夜、析出固体、慮過、固体を無水アルコールで再結晶、慮過、乾燥、 結晶を得る0.42g、収率54.4%、 mp： 165-168℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.18(t, 3H, J=7.2 Hz, COOCH2CH3)，1.90(m, 4H, 2CH2 )，3.0(m, 4H, 2NCH2 )，3.32-3.38(q, 4H, COCH2CH2N-)，3.52(br, 1H, HCCO)，4.095(q, 2H, J=7.2 Hz, COOCH2CH3)，6.87(d, 1H, J=16.2Hz，=CHCO)，7.50(d，2H，J=8.5Hz，Ar-H)，7.75(d，2H，J=8.5Hz，ArH)，7.69(d, 1H, J=16.2 Hz, CH=). MS (m/z)：349(M+, 12)，304(M+-45, 6)，276(M+-73, 4)，192(M+-156, 5)，170(100)。
【０１１４】
〔実施例１４〕5-[(3-carbethoxy)ピベリジン]-1-(3-水酸基-4-メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物14
将0.387g (2.0mmol)3-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.4 g (14mmol)を5ml無水アルコールに混ぜ、少量の濃塩酸を加えpH=2〜3に調整する、加熱攪拌回流2時間後、固体基本に融解した後、加入0.384g (2.0mmol) 生成例20で生成した 1-(3-水酸基-4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、加熱回流反応10時間、TLCにて反応終了を確認。室温放置終夜、析出固体、慮過、粗成品95%エタノールで再結晶、慮過、乾燥、結晶を得る0.35g、収率35%、mp：163-165℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.18(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，1.91(m，4H, 2CH2)，3.2(m, 4H, 2NCH2 )，3.33-3.39(q, 4H, COCH2CH2N-)，3.51(br, 1H, HCCO)，3.63(s, 3H, OCH3)，4.10(q, 2H, J=7.2Hz，COOCH2CH3)，6.62(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)， 6.97(d, 1H, J=8.1Hz，Ar-H)，7.14(d, 2H, J=8.1Hz, ArH)，7.56(d, 1H, J=16.2 Hz, CH=). MS (m/z)：361(M+, 20)，316(M+-45, 5)，204(M+-157, 100)。
【０１１５】
〔実施例１５〕5-[(3-carbethoxy)ピベリジン]-1-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩   化合物15
将0.387g (2.0mmol)3-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.4 g (14mmol)を5ml無水アルコールに混ぜ、少量の濃塩酸を加えpH=2〜3に調整する、加熱攪拌回流2時間後、固体基本に融解した後、加入0.384g(2.0mmol)生成例15で生成した 4-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、加熱回流反応11時間、TLCにて反応終了を確認。室温放置終夜、析出固体、慮過、粗成品95%エタノールで再結晶、慮過、乾燥、結晶を得る0.22g、収率27.7%、mp：165-167℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.18(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，2.26-2.72(m, 4H, 2CH2)，3.23-3.41(m, 6H, 3NCH2 )，4.12(q, 2H, J=7.2Hz，COOCH2CH3)，6.09(s, 2H, OCH2O)，6.79(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)， 7.22(d, 2H, J=8.1Hz, ArH)，7.41(s, 1H, ArH)，7.61(d, 1H, J=16.2 Hz，CH=).  MS (m/z)：359(M+, 25)，314((M+-45, 5)，286(M+-73, 4)，202(M+-157, 65)，170(100)。
【０１１６】
〔実施例１６〕5-[(3-carbethoxy)ピベリジン]-1-(2、4-二クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物16
将0.426g (2.2mmol)3-ピペリジンポリエ塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.6 g (20mmol)を10ml無水アルコールに混ぜ、少量の濃塩酸を加えpH=2〜3に調整する、加熱回流し固体全部が溶解するまで続け、0.43g(2.0mmol)生成例11で生成した4-(2、4-二クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンを加え、加熱回流反応16時間、室温放置終夜、析出固体、慮過、固体を無水アルコールで再結晶、慮過、日光乾燥にて結晶を得る0.314g、収率37.4%、mp：174-176℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.2(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，1.90(m, 4H, 2CH2)，3.0(m, 4H, 2NCH2)，3.32-3.38(q, 4H, COCH2CH2N-)，3.52(br, 1H, HCCO)，4.10(q, 2H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，7.0(d, 1H, J=16.2 Hz，=CHCO)，7.48(d, d, 1H, J=9.0Hz, J=1.8Hz, Ar-H)，7.73(d, 1H, J=1.8Hz，ArH)，7.82(d, 1H, J=16.2Hz, CH=)，7.95(d, 1H, J=9.0Hz, Ar-H).MS (m/z)：383(M+, 16)，338(M+-45, 10)，226(M+-156, 5)。
【０１１７】
〔実施例１７〕5-[(4-ベンジル)ピベリジン]-1-(4-フロリンフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物17
将0.635g(3mmol) 4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于6ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、固体全部溶解するまで加熱回流し、0.494g(3mmol) の生成例18で生成した3-(4-フロリンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応9時間、冰水浴冷却、白色固体を析出する、粗成品を無水アルコールで再結晶、白色粉末状固体を得る0.206g、収率17.7%、mp：168-171℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.68(m, 5H, (CH2)2CH-)，2.86(m, 6H, 2NCH2, -CH2-Ph)，3.2-3.4(m, 4H, CO(CH2)2N)，6.81(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.21 (m, 5H, ArH)，7.36(d, 2H, J=8.5 Hz, ArH)，7.65(d, 2H, J=8.5 Hz,ArH)，7.71(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：351(M+, 4)，177(M+-174, 28)。
【０１１８】
〔実施例１８〕5-[ (4-ベンジル)ピベリジン]-1-(4-ブロモフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物18
将0.25g(1.18mmol) 4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.3g (10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于4ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、固体全部溶解するまで加熱回流し、0.264g(1.18mmol) の生成例12で生成した4-( 4-ブロモフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応16時間、冰水浴冷却、白色固体を析出する、慮過、無水アルコールで再結晶、白色粉末状固体を得る0.157、収率29.7%、mp：173-176℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.68(m, 5H, (CH2)2CH-)，2.86(m, 6H, 2NCH2, -CH2-Ph)，3.2-3.38(m, 4H, CO(CH2)2N)，6.81(d, 1H, J=16.2Hz，=CHCO)，7.21 (m, 5H, ArH)，7.36(d, 2H, J=8.5Hz, ArH)，7.65(d, 2H, J=8.5 Hz, ArH)，7.71(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：401(M+, 4)，226(M+-175, 3)，191(M+-175-35, 100)。
【０１１９】
〔実施例１９〕5-[ (4-ベンジル)ピベリジン]-1-(4-メチルフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物19
将0.66g(3.17mmol) 4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.95g (31.6mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于4ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、固体全部溶解するまで加熱回流し、加入0.507g(3.17mmol) 生成例3で生成した4-(4-メチルフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応16時間、減圧濃縮、淡黄色固体を析出する、冰水浴冷却、慮過、乾燥、黄色固体は無水アルコールで再結晶し、白色粉末状結晶を得る0.45g、収率37.3%、mp：187-190℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.5(s, 3H, CH3-)，2.3-2.5(m, 5H, (CH(CH2)2), 2.87(m, 6H, 2NCH2, -CH2-Ph)，3.2-3.34(m, 4H, CO(CH2)2N)，6.83(d，1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.17(d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H)，7.29 (m, 5H, ArH)，7.61(d, 2H, J=8.5 Hz, ArH)，7.68(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). FAB-MS m/z: 348.3(M+1)。
【０１２０】
〔実施例１９ａ〕5-[(4-ベンジル)ピベリジン]-1-フェニール-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物19a
実施例19で使われた方法にて19aを合成、差異点は生成例27で生成した4-フェニール-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 164-168℃。
【０１２１】
〔実施例２０〕
5-[(4-ベンジル)ピベリジン]-1-(4-3フロリンメチルフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物20
将0.635g(3mmol) 4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于7ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、固体全部溶解するまで加熱回流し、0.644g(3mmol)の 生成例16で生成した4-(4-3フロリンメチルフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応13時間、冰水浴冷却、白色固体を析出、慮過、乾燥、無水アルコールで再結晶、白色粉末状結晶を得る164mg、収率12%、mp：175-179℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：1.68(m, 5H, (CH2)2CH-)，2.87(m, 6H, 2NCH2, -CH2-Ph)，3.2-3.4(m, 4H, CO(CH2)2N)，6.99(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)， 7.20 (m, 5H, ArH)，7.65(d, 2H, J=8.5Hz, ArH)，7.86(d, 2H, J=8.5 Hz, ArH)，7.89(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：401(M+, 6)，227(M+-174, 32)。
【０１２２】
〔実施例２１〕5-[(4-ベンジル)ピベリジン]-1-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物21
将1.08g(5mmol) 4-ベンジルピペリジン塩酸塩と1.5g (50mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于50ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、加熱、攪拌回流1時間、大部分の固体が溶解した後、1.90g(10mmol)の 生成例15で生成した4-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応15時間、冰水浴冷却、析出大量の淡黄色固体析出し、慮過、乾燥、無水アルコールで再結晶、淡黄色結晶を得る1.40g、収率68.0%、mp:175-178℃。
1HNMR δppm (DMSO-d6)：2.88(m, 2H, CH2Ph)，3.25-3.60(m, 8H, 3NCH2+COCH2)，6.04(s, 2H, OCH2O)，6.71(d, J=16.2Hz, 1H, =CHCO)，6.92(d, J=7.2Hz, 1H, ArH)，7.17-7.20(m, 6H，Ar(b)5H + Ar(a)H), 7.31(d,J=1.8Hz, 1H, ArH)，7.57(d, J=16.2Hz, 1H,CH=). MS (m/z)：377(M+, 12)，286(2)，202(23).Anal. Cald. for C22H31N2O5Cl : C: 69.64%，H: 6.82%，N: 3.38%；Found：C: 69.35%，H: 6.79%，N: 3.40%。
【０１２３】
〔実施例２２〕5-[(4-ベンジル)ピベリジン]-1-(4-プトキンフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物22
将0.423g(2.0mmol) 4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.6g (20mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于8ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、加熱、攪拌回流0.5時間、大部分の固体が溶解した後、0.436g(2.0mmol)の 生成例21で生成した4-( 4-プトキンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応20時間、TLCで反応完全を確認。冰水浴冷却、白色固体を析出、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.18g、収率20%、mp：182-184℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：0.96(t, J=7.2Hz, 3H, CH3CH2-)，1.4-1.8 (m, 4H, -(CH2)2)，2.87(m, 6H, 2NCH2, -CH2-Ph)，3.2-3.4(m, 4H，CO(CH2)2N)，4.03(t, J=7.2Hz, 2H, -CH2O)，6.73(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.02(d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H)，7.21 (m, 5H, ArH)，7.63(d, 2H, J=8.5Hz, ArH)，7.68(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：405(M+, 4)，230(M+-175, 100)。
【０１２４】
〔実施例２２ａ〕5-[(4-ベンジル)ピベリジン]-1-(4-メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物22a
実施例22で使われた方法にて22aを合成、差異点は生成例13で生成した4-(4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 180-184℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)： 2.87(m, 6H, 2NCH2, -CH2-Ph)，3.2-3.4(m, 4H, CO(CH2)2N)，3.80(s, 3H, OCH3)，6.88(d, 1H，J=15.9Hz, =CHCO)，7.02(d, 2H, J=8.5Hz, Ar-H)，7.22 (m, 5H, ArH)，7.62(d, 2H, J=8.5Hz, ArH)，7.69(d, 1H, J=15.9Hz, CH=).MS (m/z)：363.4(M+, 17)，188.2(M+-175, 100), 175.2(M+-188, 56)。
【０１２５】
〔実施例２２ｂ〕5-[ (4-ベンジル)ピベリジン]-1-(4-プロホキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物22b
実施例22で使われた方法にて22bを合成、差異点は生成例19で生成した4-(4-プロホキシフェニール)-3-アミレン-2-ケトンを原料とし、mp: 187-189℃。
【０１２６】
〔実施例２２ｃ〕5-[(4-ベンジル)ピベリジン]-1-フェニール-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物22c
実施例22で使われた方法にて22cを合成、差異点は生成例27で生成した4-フェニール-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、 mp: 164-168℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：2.87(m, 6H, 2NCH2, -CH2-Ph)，3.2-3.4(m,4H，CO(CH2)2N)，6.88 (d，1H，J=6.9Hz，ArH)，6.93(d，1H，J=16.5Hz，=CHCO)，7.18(d, 2H,J=7.8Hz, Ar-H)，7.26(m, 5H, ArH)，7.66(d, 2H, J=8.5Hz, ArH)，7.69(d, 1H, J=16.5Hz, CH=).MS (m/z)：333.4(M+, 42)，188.3(M+-175, 100), 175.3(M+-188, 36)。
【０１２７】
〔実施例２３〕5-[(4-ベンジル)ピベリジン]-1-(2、4-二クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物23
将0.466g(2.2mmol) 4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.6g (20mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于8ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、加熱、攪拌回流0.5時間、大部分の固体が溶解した後、加入0.43g(2.0mmol) 生成例11で生成した4-(2、4-二クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応20時間、冰水浴冷却、白色固体を析出する、慮過、乾燥、無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.22g、収率25%、mp：174-176℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)： 2.87(m, 6H, 2NCH2, -CH2-Ph)，3.2-3.35(m, 4H, CO(CH2)2N), 6.97(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO), 7.21 (m, 5H, ArH)，7.48(q, 1H, J =9.0 Hz, ArH)，7.73(d,1H, J =3.0 Hz, ArH)，7.79(d, 1H, J=16.2Hz, CH=)，7.95(d, 1H, J =9.0 Hz, ArH). MS (m/z)：401(M+, 4)，226(M+-175, 3)，191(M+-175-35, 100)。
【０１２８】
〔実施例２４〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(４−水酸基フェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物24
将0.59g(3mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于30ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝1.5〜2.0、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、0.49g(3mmol) の生成例2で生成した4-(4-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応20時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、無水アルコールで再結晶、白色粉末結晶を得る0.52g、収率47.3%、mp：207-209℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.20(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，3.22-3.47(m, 10H, 5NCH2)，3.96-4.24(m, 4H, COOCH2CH3+COCH2)，6.68(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.84(d, 2H, J=8.1Hz, ArHAA’)，7.59(d，2H, J=8.1Hz，ArHBB’)，7.61(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：332 (M+, 9)，287(2)，174(65)，147(85)。
【０１２９】
〔実施例２４ａ〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]- 1-(4-プトキンフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物24a
実施例24で使われた方法にて24aを合成、差異点は生成例21で生成した4-(4-プトキンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp：163-165℃。
【０１３０】
〔実施例２５〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物25 
将0.59g(3mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于30ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝1.5〜2.0、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、加入0.66g(3mmol) 生成例4で生成した4-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応20時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、無水アルコールで再結晶、白色粉末結晶を得る0.74g、収率57.8%、mp.：169-171℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.22(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3), 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H, OCH2CH3)，3.20-3.60(m, 10H, 5NCH2)，3.81(s, 3H，OCH3)，4.08(m, 6H, COOCH2CH3+OCH2CH3+COCH2)，6.78(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.97(d, 1H, J=8.1Hz, ArH)，7.26 (d, 1H, J=8.1Hz， ArH)，7.32(s, 1H, ArH)，7.64(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：390(M+，32)，345(4)，288(8)，232(52)，203(38)。
【０１３１】
〔実施例２６〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(3-エトキシ-4-水酸基フェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物26 
将0.59g(3mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于30ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝1.5〜2.0、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、加入0.62g(3mmol) 生成例5で生成した4-(3-エトキシ-4-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応20時間、TLCにて反応終了を確認。減圧濃縮で5ml左右、淡黄色固体を析出する、慮過、無水アルコールで再結晶、乳黄色結晶を得る0.75g、収率60.5%、mp：175-178℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.22(t，3H，J=7.2Hz，COOCH2CH3)，1.36(t，3H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，3.00-3.60(m, 10H, 5NCH2)，3.88-4.24(m，6H，COOCH2CH3+OCH2CH3+ COCH2)， 6.71(d，1H，J=16.2Hz， =CHCO)，6.85(d, 1H, J=8.1Hz, ArH)，7.14(dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.8Hz, ArH)，7.28(d, 1H, J=1.8Hz, ArH)，7.59(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：376(M+, 15)，331(1)，218(83)。
【０１３２】
〔実施例２６ａ〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(3、4-二メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物26a
実施例26で使われた方法にて26aを合成、差異点は生成例9で生成した4-(3、4-二メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp：206-209℃。
【０１３３】
〔実施例２６ｂ〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物26b
実施例26で使われた方法にて26bを合成、差異点は生成例6で生成した4-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 169-171℃。
【０１３４】
〔実施例２７〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物27
将0.428g(2.2mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.6g (20mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于10ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝1.5〜2.0、加熱攪拌回流1時間、大部分の固体溶解後、加入0.36g(2.0mmol) 生成例1で生成した4-(4-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応36時間、冰水浴冷で室温まで冷やし、白色固体を析出する、慮過、無水アルコールで再結晶、0.32gの白色晶体を得る、収率41.4%、mp: 173-176℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.20(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，2.80-3.60(m, 10H, 5CH2N)， 3.92-4.24(m, 4H, COCH2+COOCH2CH3)，6.90(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.48(d, 2H, J=8.1Hz, ArHAA')，7.64(d，1H, J=16.2Hz, CH=)，7.76(d, 2H, J=8.1Hz, ArHBB'). MS (m/z)：350(M+, 40)，305(M+-45, 5)，192(M+-157, 10)，171(100)。
【０１３５】
〔実施例２７ａ〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(4-フロリンフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物27a
実施例27で使われた方法にて27aを合成、差異点は生成例18で生成した4-(4-フロリンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 177-180℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.20(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，2.80-3.60(m, 10H, 5CH2N)，3.91-4.243(m, 4H, COCH2+COOCH2CH3)，6.89(d, 1H, J=16.5Hz, =CHCO)，7.31(d, 2H, J=8.7Hz, ArHAA')，7.70(d，1H, J=16.5Hz, CH=)，7.84(d, J=8.7Hz, 2H, ArHBB') 。
【０１３６】
〔実施例２７ｂ〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(4-ニトリルフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物27b
実施例27で使われた方法にて27bを合成、差異点は生成例8で生成した1-(4-ニトリルフェニール)- 3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 198-200℃。
MS (m/z)：333.4(M+, 46) 、289.3(M+-45, 7) 、171.2(100) 。
【０１３７】
〔実施例２８〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(3、4、5-三メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物28
将0.29g(1.5mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.6g (20mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于15ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝1.5〜2.0、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、加入0.35g(3.0mmol) 生成例7で生成した4-(3、4、5-三メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応15時間、TLCにて反応終了を確認。減圧濃縮で5ml左右、淡黄色固体を析出する、慮過、無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.25g、収率37.9%、mp：170-172℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.22(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，3.00-3.60(m, 10H, 5NCH2)，3.72(s, 3H, OCH3)，3.84(s，6H，2OCH3)，4.08(m，4H，COOCH2CH3+COCH2)，6.89(d，J=16.2Hz，1H，=CHCO)，7.05(s，2H, ArH)，7.65(d, J=16.2Hz, 1H, CH=). MS (m/z)：406(M+, 41)，361(4)，304(5)，248(100) 。
【０１３８】
〔実施例２９〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(4-3フロリンメチルフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物29
将0.195g(1mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.3g (10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝1.5〜2.0、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、加入0.214g(1.0mmol) 生成例16で生成した4-(4-3フロリンメチルフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応12時間、TLCにて反応終了を確認。ゆっくり淡黄色固体を析出、慮過、無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.115g、収率35.5%、mp：197-198℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.191(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)， 3.27-3.49(m, 10H, 5NCH2)，4.08(q, 4H, COOCH2CH3+ COCH2-)，7.044(d，1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.79(d, 1H, J=16.2Hz, CH=)，7.81(d，2H，J=8.1 Hz, ArHAA’)，7.95(d, 2H, J=8.1 Hz, ArHBB’). FAB-MS (m/z): 386.3(M++1), 342.4(M+-45+1), 171.4(M+-213)。
【０１３９】
〔実施例３０〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(4-ブロモフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物30
将0.215g(1.1mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.3g (10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝1.5〜2.0、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、加入0.225g(1mmol) 生成例12で生成した4-(4-ブロモフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応12時間、ゆっくり淡黄色固体を析出、慮過、無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.152g, 、収率30.0%、mp：163-165℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.23(t, 3H，J=7.2Hz，COOCH2CH3)，3.08-3.63(m, 10H, 5NCH2)，3.96-4.22(m, 4H, COOCH2CH3+ +COCH2)，6.71(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.89(d, 2H, J=7.2Hz, ArH)，7.62(d，2H, J=7.2Hz, ArH)，7.65(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：395(M+, 12)，350(M+-45, 6)，227(M+-157, 35) 。
【０１４０】
〔実施例３１〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(2、4-二クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物31
将0.428g(2.2mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.6g (20mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于15ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝4.5〜5.0、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、加入0.43g(2.0mmol) 生成例11で生成した4-( 2、4-二クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応18時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.219g、収率25.9%、mp：169-171℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.2(t, 3H, J=7.2, COOCH2CH3)，3.0(m，10H, 5NCH2)，3.32-3.38(q, 2H, COCH2)，4.10(q, 2H,J=7.2 Hz ,COOCH2CH3)， 6.96(d, 1H, J=16.2Hz，=CHCO)，7.48(dd, 1H, J=9.0 Hz，J=1.8Hz，Ar-H)，7.68(d, 1H, J=1.8Hz, ArH)，7.82(d, 1H, J=16.2Hz，CH=)，7.95(d，1H, J=9.0Hz, Ar-H). MS (m/z): 384(M+, 6)，339(M+-45, 3)，311(M+-73, 3)，226(M+-158，3)，191(M+-158, 70)。
【０１４１】
〔実施例３２〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物32 
将0.59g(3mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于30ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝4.5〜5.0、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、加入0.57g(3mmol) 生成例15で生成した4-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応20時間、TLCにて反応終了を確認。減圧濃縮で5ml左右、淡黄色固体を析出する、慮過、無水アルコールで再結晶、淡黄色粉末状結晶を得る0.81g、収率66.2%、mp:191-194℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.21(t, J=7.2Hz, 3H, COOCH2CH3)，3.24-3.37(m, 10H, 5NCH2)，4.09(q, J=7.2Hz, 2H, COOCH2CH3)，4.10(s, 2H，COCH2)，6.08(s, 2H, OCH2O)，6.76(d, J=16.2Hz, 1H, =CHCO)，6.96(d，J=8.1Hz, 1H, ArH)，7.21(dd, J=7.2Hz, J=1.8Hz, 1H, ArH)，7.34(d，J=1.8Hz, 1H, ArH)，7.60(d，J=16.2Hz, 1H, CH=)。 MS(m/z）：360(M+，22)，315(2)，202(68)。
【０１４２】
〔実施例３３〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(2、4-二ニトロフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物33
将0.195g(1mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.3g (10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于15ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝1.5〜2.0、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、加入0.24g(1.0mmol) 生成例23で生成した4-(2、4-二ニトロフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応11時間、5ml前後まで減圧濃縮し、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、無水アルコールで再結晶、白色粉末結晶を得る60mg、収率13.6%、mp：146-147℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.20(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，3.22-3.80(m, 10H, 5NCH2)，3.92-4.20(m, 4H, COOCH2CH3+COCH2)，7.04(d，1H，J=16.2Hz, =CHCO)，7.88(d，1H，J=16.2Hz，CH=)，8.16(d，1H, J=8.1Hz， ArH)，8.52(d, 1H, J=8.1Hz, J=1.8Hz, ArH)，8.76(d, 1H，J=1.8Hz, ArH). MS (m/z)：332 (M+, 9)，287(2)，174(65)，147(85)。
【０１４３】
〔実施例３４〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(3-メトキシ4-エトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物34
将0.59g(3mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于30ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝1.5〜2.0、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、加入0.66g(3mmol) 生成例6で生成した4-(3-メトキシ4-エトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応20時間、減圧濃縮で5ml左右、淡黄色固体を析出する、慮過、無水アルコールで再結晶、粉末状白色結晶を得る0.78g、収率61.0%、mp：120-123℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.20(t，3H，J=7.2Hz，COOCH2CH3)，1.36 (t, 3H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，3.08-3.68(m, 10H, 5NCH2)，3.81(s, 3H，OCH3)，3.96-4.24 (m, 6H, COOCH2CH3+OCH2CH3+COCH2)，6.82(d，1H，J=16.2Hz， =CHCO)，7.00(d，1H，J=8.1Hz， ArH)，7.29(d，1H, J=8.1Hz， ArH)，7.31(s, 1H, ArH)，7.62(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：390(M+, 9)，345(1)，232(36)，203(13).
Anal. Cald. for C21H31N2O5Cl・1/4H2O：C: 58.46%，H: 7.36%，N: 6.49%；Found: C: 58.33%，H: 7.14%，N: 6.36%。
【０１４４】
〔実施例３４ａ〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(4-ニトリルフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物34a
実施例34で使われた方法にて34aを合成、差異点は生成例8で生成した4-(4-ニトリルフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 199-201℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.20(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，2.80-3.60(m, 10H, 5NCH2)，4.04-4.11(m, 4H, COCH2+COOCH2CH3)，7.08 (d, 1H, J=16.5Hz, =CHCO)，7.73(d，1H，J=16.5Hz，CH=), 7.96 (s, 4H，ArH). MS (m/z)：341.4(M+, 20)，296.3(M+-45, 4)，184.2(M+-157, 14)，171(60), 156.1(100)。
【０１４５】
〔実施例３４ｂ〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(4-メトキシ-3-水酸基フェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物34b
実施例34で使われた方法にて34bを合成、差異点は生成例20で生成した3-(4-メトキシ-3-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 197-199℃。
【０１４６】
〔実施例３４ｃ〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-1-ぺンテン-4-メチル-3-ケトン塩酸塩  化合物34c
実施例34で使われた方法にて34cを合成、差異点は生成例28で生成した4-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-3-アミレン-2-ケトンを原料とし、mp: 128-130℃。1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.08(d, 3H, J=6.9Hz, -CHCH3)，1.18(t，3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，1.33(t, 3H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，2.49(q, 1H，J=6.9Hz，-CHCH3), 3.20-3.60(m, 10H, 5NCH2)，3.82(s，3H，OCH3)，4.08(m, 6H, COOCH2CH3 +OCH2CH3+COCH2)，6.97(d, 1H, J=7.2Hz, ArH), 6.99(d, 1H, J=15.9Hz, =CHCO)，6.97(d, 1H, J=8.4Hz, ArH)，7.37 (s, 1H, ArH)，7.65(d, 1H, J=15.9Hz, CH=). MS (m/z)：404.3(M+, 9)，246.2(M+-157, 12)，171.2 (100)。
【０１４７】
〔実施例３４ｄ〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(4-メトキシ)フェニール-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物34d
実施例34で使われた方法にて34dを合成、差異点は生成例13で生成した4-(4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 175-177℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.193(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)， 3.27-3.49(m，10H，5NCH2)，3.79(s，3H，OCH3), 4.08(q，4H，COOCH2CH3，COCH2)，6.78(d, 1H, J=15.9Hz, =CHCO)，7.02(d, 2H, J=8.7Hz, ArH AA’)，7.66 (d, 1H, J=15.9Hz, CH=)，7.71(d, 2H, J=8.7 Hz, ArH BB’).
MS (m/z)：346.4(M+, 34)，188.2(M+-158, 100)，171.2 (45)。
【０１４８】
〔実施例３４ｅ〕5-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(4-フロりーンフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物34e
実施例34で使われた方法にて34eを合成、差異点は生成例18で生成した4-(4-フロリンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 178-180℃。
【０１４９】
〔実施例３５〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(4-クロりーン)フェニール-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物35
将0.303g(2.0mmol)2、6-二メチルモルホリン塩酸塩と0.4g (13mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、少量の濃塩酸を加えpH＝1.5〜2.0まで調整、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、0.36g(2mmol) 生成例1で生成した4-(4-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応13時間、TLCで反応終了を確認。冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.37g、収率53.8 %、 mp: 218-220℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.09(d, 6H, J=6.6Hz, 2 x CHCH3)，2.47-2.68 (m, 6H, 3NCH2)，3.24-3.46(t, 2H, COCH2)，3.95(q, 2H，J=6.6Hz, 2 x CHCH3)，6.92(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.49(d, 2H，J=8.4Hz, ArHAA')，7.69(d，1H，J=16.2Hz， CH=)，7.79(d，2H，J=8.4Hz， ArHBB’). MS (m/z)：307(M+, 20)，192(M+-114-H，24)，165(M+-142，60)。
【０１５０】
〔実施例３５ａ〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(4-ブロモフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物35a
実施例35で使われた方法にて35aを合成、差異点は生成例12で生成した4-(4-ブロモフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 205-207℃。
【０１５１】
〔実施例３５ｂ〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(4-フロリンフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物35b
実施例35で使われた方法にて35bを合成、差異点は生成例18で生成した4-(4-フロリンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 211-213℃。
【０１５２】
〔実施例３６〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(3-水酸基-4-メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物36
将0.303g(2mmol)2、6-二メチルモルホリン塩酸塩と0.4g (13mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、少量の濃塩酸を加えpH＝1.5〜2.0まで調整、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、加入0.384g(2.0mmol) 生成例20で生成した1-(3-水酸基-4-メトキシ-フェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応15時間、TLCで反応終了を確認。冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.26g、収率36.6 %、mp：194-196℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.09(d, 6H, J =6.6Hz, 2xCHCH3)，2.47-2.68 (m, 6H, 3NCH2)，3.24-3.46(t, 2H, COCH2)，3.95(q, 2H，J=6.6Hz, 2xCHCH3)，6.61(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.98(d, 1H, J=8.4Hz, ArH)，7.14(d, 2H, J=8.4Hz, ArH)，7.57(d, 1H, J=16.2Hz, CH=).MS (m/z)：319(M+, 40)，204(M+-115, 35)，190(M+-115-14, 10)。
【０１５３】
〔実施例３７〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(3-エトキシ-4-水酸基フェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物37
将0.5g(3.3mmol)2、6-二メチルモルホリン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于15ml無水アルコール中、少量の濃塩酸を加えpH＝1.5〜2.0まで調整、加熱攪拌回流1時間、大部分の固体溶解後、0.619g(3.0mmol) の生成例5で生成した4-(3-エトキシ-4-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応9時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、無水アルコールーメタノール再結晶、白色結晶を得る0.281g、収率25.3%、mp: 198-201℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.10(d, 6H, J=6.6Hz, 2xCHCH3)，1.29-1.33
(t, 3H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，2.47-2.61(m，6H，2NCH2)，2.62-2.69 (t，2H, COCH2)，3.25-3.46(q, 2H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，3.87(q, 1H, OH，D2O exchange)，3.95(q, 2H, J=6.6Hz, 2xCHCH3)，6.73(d, 1H，J=16.2Hz, =CHCO)，6.84(d, 1H, J=8.1Hz, ArH)，7.15(q，1H，J=8.1Hz, J=1.5Hz, ArH)，7.29(s，1H，ArH)，7.59(d，1H，J=16.2Hz, CH=).  FAB-MS (m/z)：334.3(M++1)。
【０１５４】
〔実施例３８〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物38
将0.303g(2mmol)2、6-二メチルモルホリン塩酸塩と0.15g (5mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于10ml無水アルコール中、少量の濃塩酸を加えpH＝1.5〜2.0まで調整、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、0.38g(2.0mmol) の生成例15で生成した4-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応11時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、無水アルコールーメタノール再結晶、白色結晶を得る0.46g、収率65.2%、mp：178-181℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.11(d, 6H, J=6.6Hz, 2 x CHCH3)，2.47-2.68
(m, 6H, 3NCH2)，3.26-3.46(t, 2H, COCH2), 3.89(q, 2H，J=6.6Hz, 2 x CHCH3)，6.08(s, 2H, OCH2O)，6.77(d, 1H，J=16.2Hz， =CHCO)，6.98(d，1H, J=8.4Hz, ArH)，7.20(dd, 1H, J=8.4Hz, J=1.5Hz, ArH)，7.39(d，1H, J=1.5Hz, ArH)，7.61(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：317(M+, 45)，302(M+-15, 3)，272(M+-45, 5)，202(M+-115，90).
Anal. Cald. for C22H31N2O5Cl：C: 61.10%，H: 6.78%，N: 3.96%；Found：C: 61.23%，H: 6.59%，N: 3.98%。
【０１５５】
〔実施例３９〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物39
将0.303g(2mmol)2、6-二メチルモルホリン塩酸塩と0.6g (20mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、少量の濃塩酸を加えpH＝1.5〜2.0まで調整、加熱攪拌回流1時間、大部分の固体溶解後、0.44g(2.0mmol) の生成例6で生成した4-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応11時間、TLCにて反応終了を確認。冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、無水アルコールーメタノール再結晶、白色結晶を得る0.15g、収率19.5%、mp: 191-194℃。 
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.06-1.12(d, 6H, J=6.6Hz, 2xCHCH3)，1.29-1.34(t, 3H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，2.02-3.20(m, 6H, 3NCH2)，3.24-3.46(q，2H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，3.79(s, 3H, OCH3)，4.05(q, 2H，J=6.6Hz, 2xCHCH3)，6.61(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.98(d, 1H, J=8.4Hz, ArH)，7.25(d, 1H, J=8.4Hz, ArH)，7.32(d, 1H, J=8.4Hz, ArH)，7.64(d，1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：347(M+, 42)，232(M+-115, 94)，190((M+-115-14, 10)。
【０１５６】
〔実施例３９ａ〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(4-メトキシ-3-エトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物39a
実施例39で使われた方法にて39aを合成、差異点は生成例4で生成した4-(4-メトキシ-3-エトキシフェニール)- 3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 176-178℃。 
【０１５７】
〔実施例３９ｂ〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(4-ブロモフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物39b
実施例39で使われた方法にて39bを合成、差異点は生成例12で生成した4-(4-メトキシ-3-エトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 172-174℃。 
【０１５８】
〔実施例３９ｃ〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(4-メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物39c
実施例39で使われた方法にて39cを合成、差異点は生成例13で生成した4-(4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 209-211℃。
【０１５９】
〔実施例３９ｄ〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-1-ぺンテン-4-メチル-3-ケトン塩酸塩  化合物39d
実施例39で使われた方法にて39dを合成、差異点は生成例28で生成した1-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-3-アミレン-2-ケトンを原料とし、mp: 120-123℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.08(d，6H，J=6.9Hz, 2 x CHCH3), 1.204(d, 3H, J=6.6Hz, COCHCH3)，1.29-1.34(t, 3H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，2.49(q, 1H, J=6.6Hz, COCHCH3), 2.47-2.68(m, 6H, 3NCH2)，3.24-3.46(q, 2H, J=6.9Hz，2 x CHCH3)，4.08(q，2H，J=7.2Hz，OCH2CH3)， 6.98(d，1H，J=15.9Hz，=CHCO)，7.00(d，1H，J=8.4Hz，ArH)，7.27(d，1H, J=8.4Hz，ArH)，7.37(d, 1H, J=8.4Hz, ArH)，7.66(d, 1H, J=15.9Hz, CH=).
MS (m/z)：361.3(M+, 23)，346.3(M+-15, 5)，128.2((100)。
【０１６０】
〔実施例３９ｅ〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(4-フロリンフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物39e
実施例39で使われた方法にて39eを合成、差異点は生成例18で生成した4-(4-フロリンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 211-213℃。
【０１６１】
〔実施例４０〕5-(2、6-二メチルモルフォリン)-1-(4-3フロリンメチルフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物40
将0.165g(1.1mmol)2、6-二メチルモルホリン塩酸塩と0.3g (10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、少量の濃塩酸を加えpH＝1.5〜2.0まで調整、加熱攪拌回流1時間、大部分の固体溶解後、0.214g(1.0mmol) の生成例16で生成した4-(4-3フロリンメチルフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応12時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.125g、収率33.16 %、 mp: 203-205℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.09(d, 6H, J=6.6Hz, 2CH3-CH)，2.47-2.68(m, 6H, 3NCH2)，3.33-3.43(m, 2H, COCH2)，3.85(q, 2H，J=6.6Hz, 2CH3-CH)，7.04(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.759(d, 1H，J=16.2Hz, CH=)，7.819(d, 2H, J=8.4Hz, ArHAA'), 7.955(d, 2H, J=8.4Hz, ArHBB')。FAB-MS (m/z)：342.2(M++1 ), 274.2(M+- F3C+1), 128.4(M+-213)。
【０１６２】
〔実施例４１〕5-[(N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(4-ブロモ)フェニール-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物41
将0.274g(1.1mmol) N4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.3g (10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、加熱、攪拌回流1時間、大部分の固体が溶解した後、0.225g(1mmol)の 生成例12で生成した4-(4-ブロモフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応8時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、冰水浴冷却、慮過、所得固体を無水アルコールで再結晶、結晶を得る0.132g、収率27.16 %、 mp: 202-203℃。 
1HNMRδppm (DMSO-d6)：3.18-3.61(m, 10H, 5NCH2)，3.55(s, 2H，NCH2Ph)，4.25(brs, 2H, COCH2)，7.09(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.38(d，2H, J=9.4Hz, ArHAA')，7.45(d, 1H, J=16.2Hz, CH=)，7.52(d，2H, J=9.4Hz, ArHBB’)，7.62(s, 5H, ArH). MS (m/z)：414(M+, 5)，323(M+-91, 4)，238(M+-176, 9)。
【０１６３】
〔実施例４２〕5-[(N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(4-プロホキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物42
将0.548g(2.2mmol) N4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.6g (20mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于10ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、加熱、攪拌回流1時間、大部分の固体が溶解した後、0.409g(2.0mmol) の生成例19で生成した4-(4-プロホキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応18時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、固体を無水アルコールで再結晶、結晶を得る0.305g、収率32.8%、mp: 216-218℃。 
1HNMRδppm (DMSO-d6)：0.97(t, 3H, J=7.2Hz, CH3CH2-)，1.4-1.81(m, 4H, (CH2)2)，2.87(m, 4H, 2NCH2)，3.2-3.4(m, 6H, CO(CH2)2N, -NCH2-Ph)，4.03((t, 2H, J=7.2Hz, -CH2O)，6.73(d, 1H，J=16.2Hz, =CHCO)，7.02(d, 2H, J=8.5Hz, ArHAA')，7.21 (m, 5H, ArH)，7.63(d, 2H, J=8.5Hz, ArHBB’)，7.68(d, 1H, J=16.2Hz, CH=).
MS (m/z)：392(M+, 2)，216(M+-176, 3)，176(M+-216, 30)。
【０１６４】
〔実施例４３〕5-[ (N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物43
将0.822g(3.3mmol) N4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于15ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=2.0〜3.0に調整、加熱、攪拌回流1時間、大部分の固体が溶解した後、0.466g(2.2mmol) の生成例6で生成した4-(3-メトキシ-4-エトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応11時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、粗成品エタノール-水再結晶、白色結晶を得る0.69g、収率67.7 %、mp：246-248℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.33(t, 3H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，3.26-3.66 (brm, 12H，5NCH2+COCH2)，3.81(s, 3H, OCH3)，4.05(q, 2H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，4.31(s, 2H, -NCH2Ph)，6.84(d, J=16.2Hz, 1H, =CHCO)，6.99(d, 1H, J=7.2Hz, ArH), 7.23(dd, 2H, J=7.2Hz, J=1.8Hz, ArH)，7.32(m, 5H, Ar(b)5H), 7.61(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z): 408(M+, 9)，317(M+-91, 2)，232(M+-176, 38) 。
【０１６５】
〔実施例４４〕5-[(N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物44
将0.822g(3.3mmol) N4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于15ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=2.0〜3.0に調整、加熱、攪拌回流1時間、大部分の固体が溶解した後、0.542g(3mmol) の生成例1で生成した4-(4-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応6時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、エタノール-水再結晶、白色結晶を得る0.56g、収率41.9%、mp：242-244℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：3.26-3.4(brm，12H，5NCH2+COCH2)，4.21(s, 2H, NCH2Ph)，6.95(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.43(brs, 5H, Ar(b)H)，7.51(d, 2H, J=8.1Hz, ArHAA')，7.66(d, 1H, J=16.2Hz, CH=)，7.77(d，2H, J=8.1Hz, ArHBB’). FAB-MS (m/z) : 369.6(M+ + 1)。
【０１６６】
〔実施例４４ａ〕5-[(N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(4-フロリンフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物44a 
実施例44で使われた方法にて44aを合成、差異点は生成例18で生成した4-(4-フロリンフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 204-207℃。
【０１６７】
〔実施例４４ｂ〕5-[(N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(4-3フロリンメチルフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物44b 
実施例44で使われた方法にて44bを合成、差異点は生成例16で生成した4-(4-3フロリンメチルフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、 mp: 185-187℃。
【０１６８】
〔実施例４５〕5-[(N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(3-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物45
将0.498g(2.0mmol) N4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.6g (20mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、加熱、攪拌回流0.5時間、大部分の固体が溶解した後、0.36g(2.0mmol) の生成例24で生成した4-(3-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応7時間、TLCにて反応終了を確認。冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、粗成品を無水アルコールーメタノール再結晶、白色結晶を得る0.66g、収率89.7%、mp：201-203℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：3.29-3.36(m, 10H, 5NCH2)，3.39(s, 2H，NCH2Ph)， 3.66(brs, 2H, COCH2)，7.02(d, 1H, J=16.5Hz, C=CHCO)， 7.47(s, 5H, ArH)，7.58(d, 2H, J=7.2Hz, Ar(a)H)，7.65(d, 1H，J=16.5Hz, CH=)，7.71(d, 2H, J=7.2Hz, Ar(a)H)，7.85(s, 1H, ArH). MS (m/z)：368(M+, 7)，277(M+-91, 3)，192(M+-176, 26)，176(M+-192, 30)。
【０１６９】
〔実施例４６〕5-[( N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(4-ニトリルフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物46
将0.274g(1.1mmol) N4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.3g (10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、加熱、攪拌回流0.5時間、大部分の固体が溶解した後、0.171g(1.0mmol) の生成例8で生成した4-(4-ニトリルフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応2時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールーメタノール再結晶、白色結晶を得る0.235g、収率59.4%、mp：219-221℃。
1HNMRδppm(DMSO-d6)：3.21-3.61(m, 10H, 5NCH2)，3.55(s, 2H，NCH2Ph)，4.39(brs, 2H, COCH2)，7.08(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.46(d, 2H, J=9.4Hz, ArHAA')，7.61(d, 2H, J=9.4Hz, ArHBB')，7.91(s, 5H, ArH)， 8.13(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：359(M+, 4), 268(M+-91, 2), 183(M+-176, 9)。
【０１７０】
〔実施例４７〕5-[(N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(3-水酸基-4-メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物47
将0.822g(3.3mmol) N4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于15ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=2.0〜3.0に調整、加熱、攪拌回流0.5時間、大部分の固体が溶解した後、0.577g(3mmol)の 生成例20で生成した4-(3-水酸基-4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応7時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、粗成品0.873gを得、エタノール-水で再結晶、白色結晶を得る0.74g、収率54.4 %、mp：228-230℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：3.35-3.62(brm, 12H, 5NCH2+COCH2)，3.78(s, 3H, OCH3)，4.30(s, 2H, -NCH2Ph)，6.56(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.91(d, 1H, J=7.2Hz, ArH), 7.23(dd, 2H, J=7.2Hz, J=1.8Hz, ArH)，7.30-7.45(m, 6H, Ar(b)5H, Ar(a)1H)，7.41(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：394(M+, 4.5)，218(M+-176, 45)，204(M+-176-14, 20)。
【０１７１】
〔実施例４８〕5-[(N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(3、4-二メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩   化合物48
将0.822g(3.3mmol) N4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于15ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=2.0〜3.0に調整、加熱、攪拌回流0.5時間、大部分の固体が溶解した後、0.619g(3.0mmol) の生成例9で生成した4-(3、4-二メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応6時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、粗成品0.762gを得、エタノール-水で再結晶、白色結晶を得る0.36g、収率25.4%、 mp：195-197℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：3.35-3.62(brm, 12H, 5NCH2+COCH2)，3.79(s, 6H, 2xOCH3)， 4.30(s, 2H，-NCH2Ph)，6.75(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.91(d, 1H, J=7.2Hz, ArH)，7.23(dd, 2H, J=7.2Hz，J=1.8Hz, ArH)，7.30-7.45(m, 5H, Ar(b)5H)，7.55(d, 1H, J=16.2Hz, CH=).
MS (m/z)：380(M+, 2)，362(M+-18, 1)，204(M+-176, 35)。
【０１７２】
〔実施例４９〕5-[(N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(4-メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物49
将0.548g(2.2mmol) N4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.6g (20mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于15ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、加熱、攪拌回流0.5時間、大部分の固体が溶解した後、0.352g(2.0mmol) の生成例13で生成した4-(4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応16時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.142g、収率16.2%、mp：219-222℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：3.35-3.65(brm, 12H, 5NCH2+COCH2)，3.77(s, 3H, OCH3)，4.32(s, 2H, -NCH2Ph)，6.71(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.95(d, 2H, J=7.2Hz, ArH)，7.49(d, 1H, J=16.2Hz, CH=)，7.59(m, 5H，Ar(b)H)，7.65(d, 2H, J=7.2Hz, ArH). MS (m/z)：364(M+，6.5)，273(M+-91，2)，189(M+-175，30)。
【０１７３】
〔実施例５０〕5-[(N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(3、4、5-三メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物50
将0.548g(2.2mmol) N4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.6g (20mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于15ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、加熱、攪拌回流0.5時間、大部分の固体が溶解した後、加入0.472g(2.0mmol) 生成例7で生成した4-(3、4、5-三メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、 続けて回流反応16時間、冰水浴冷却、析出固体、慮過、 無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.22g、収率22.2%、mp: 214-218℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6): 3.31-3.61(m, 12H, 5NCH2+CH2Ph), 3.91(brs, 9H, 3 x OCH3), 4.21(br, 2H, COCH2)，6.85(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.89(s, 1H, Ar(a)H), 7.29(s, 5H, 5Ar(b)H)，7.48(s, 1H, Ar(a)H)，7.61(d, 1H, J=16.2Hz, CH=C); MS (m/z): 378(M+, 7)，202(M+-176, 50)，175(25)。
【０１７４】
〔実施例５１〕5-[(N4-ベンジル)ピペラジン]-1-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物51
将2.48g(10mmol) N4-ベンジルピペリジン塩酸塩と0.9g (30mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于50ml無水アルコール中、少量濃塩酸を加えpH=1.5〜2.0に調整、加熱、攪拌回流1時間、大部分の固体が溶解した後、加入1.90g(10mmol) 生成例15で生成した4-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトン、続けて回流反応15時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る2.50g、収率54.1%、mp：180-184℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)： 3.00-3.60(m，10H，4NCH2+ CH2N)，3.92(s，2H，CH2Ph)，6.05(s，2H，OCH2O)，6.75(d，1H，J=16.2Hz， C=CHCO)，6.94(d, 1H, J=7.2Hz, Ar(a)H)，7.20(dd, 1H，J=7.2Hz, J=1.8Hz，Ar(a)H)，7.28-7.42(m，6H，5Ar(b)H+Ar(a)H), 7.61(d，1H, J=16.2Hz, CH=C). MS (m/z)：378(M+, 7)，202(M+-176, 50)，175(25)。
【０１７５】
〔実施例５２〕5-[(N4-メチル)ピペラジン]-1-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物52
0.20g(1.5mmol)N4-メチルピペラジン塩酸塩とポリホルムアルデヒド0.45g(15mmol) を30ml無水アルコールで溶かし、トリエチルアミンを3滴加え、pH≒8.0に調整、加熱攪拌回流1時間、0.29g(1.5mmol) の生成例15で生成した4-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、回流24時間後、TLCにて反応終了を確認。冰水浴冷却、慮過除去トリエチルアミン塩酸塩、濾液濃縮、淡黄色固体を析出する、慮過、アセトン無水アルコールで再結晶、乳黄色結晶を得る0.16g、収率31.5%、mp：171-174℃。 
1HNMRδppm (DMSO-d6)：2.30(s, 3H, NCH3)，2.80-3.40(m, 10H，5NCH2)，3.55(m, 2H, COCH2), 6.04 (s, 2H，OCH2O)，6.62(d，1H, J=16.2Hz，=CHCO)，6.90(d, 1H, J=7.2Hz, ArH)，7.16(dd，1H, J=7.2Hz, J=1.8 Hz, ArH)，7.29(d, 1H, J=1.8Hz, ArH)，7.49(d, 1H, J=16.2Hz, CH=)；MS (m/z)：302(M+, 18)，272(2)，259(7)，46(12)。
【０１７６】
〔実施例５２ａ〕5-[(N4-メチル)ピペラジン]-1-(4-メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物52a
実施例52で使われた方法にて52aを合成、差異点は生成例13で生成した4-(4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 165-167℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：2.30(s, 3H, NCH3)，2.80-3.40(m, 10H，5NCH2)，3.55(m, 2H, COCH2), 3.80(s, 3H, 2 x OCH3)，7.04(d, 1H, J=16.5Hz，=CHCO)，7.74(d，1H, J=9Hz, ArH)，7.81(d, 1H, J=16.5Hz, CH=)；7.84(s, 1H, ArH)，7.99(d, 1H, J=9.0Hz, ArH). MS (m/z)：328 (M+, 18)，229.2(M+-99, 14)。
【０１７７】
〔実施例５２ｂ〕5-[(N4-メチル)ピペラジン]-1-(4-水酸基-3-エトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物52b
実施例52で使われた方法にて52bを合成、差異点は生成例5で生成した4-(4-水酸基-3-エトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 168-171℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.30(t, 3H, J=7.2 Hz, OCH2CH3), 2.30(s，2H, COCH2)，2.49(s, 3H, NCH3)，2.80-3.40(m, 10H, 5NCH2)，4.09(q, 2H, J=7.2 Hz, OCH2CH3), 6.74(d, 1H, J=15.9Hz, =CHCO)，6.84(d, J=8.4Hz，1H, ArH)，7.13(d, 1H,J=8.4Hz, ArH)，7.29(s, 1H, ArH), 7.60(d，1H, J=15.9Hz, CH=). MS (m/z)：317.2(M+, 30)，218.2(M+-99, 100), 189.1(M+-99-29, 45)。
【０１７８】
〔実施例５２ｃ〕5-[(N4-メチル)ピペラジン]-1-(2、4-二クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物52c
実施例52で使われた方法にて52cを合成、差異点は生成例11で生成した4-(2、4-二クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 151-155℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：2.30(s, 2H, COCH2)，2.49(s, 3H，NCH3)，2.80-3.40(m, 10H, 5NCH2)，6.84(d, 1H, J=16.5Hz, =CHCO)，7.02(d，1H, J=8.4Hz, ArH)，7.29(d, 1H, J=8.4Hz, ArH)，7.34(s, 1H, ArH), 7.65(d, 1H, J=16.5Hz, CH=). MS (m/z)：318.4(M+, 6)，218.2(M+-99, 100), 187.2(M+-99-31, 49)。
【０１７９】
〔実施例５２ｄ〕5-[(N4-メチル)ピペラジン]-1-(3、4-二メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物52d
実施例52で使われた方法にて52dを合成、差異点は生成例15で生成した4-(3、4-二メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、mp: 190-193℃。
【０１８０】
〔実施例５２ｅ〕5-[(N4-メチル)ピペラジン]-1-(4-エトキシ-3-メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物52e
実施例52で使われた方法にて52eを合成、差異点は生成例6で生成した4-(4-エトキシ-3-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを原料とし、 mp: 158-161℃。
【０１８１】
〔実施例５３〕5-[(N4-(3、4-メチレンジオキシ(ベンジル)ピペラジン)-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-4-メチル-3-ケトン塩酸塩  化合物53
0.146g(0.5mmol) のN4-(3、4-メチレンジオキシ(ベンジル)ピペラジン)塩酸塩と36%ホルムアルデヒド水溶液1mlを混ぜ合わせ、5ml無水アルコールに溶かす、 少量の濃塩酸でpH=2〜3に調整、大部分の固体溶解まで加熱攪拌回流1時間、生成例17で生成した0.097g (0.5mmol) の4-(4-クロルフェニル)-3-アミレン-2-ケトンを加え、 続けて回流反応6時間、冰水浴冷却、析出固体、慮過、乾燥、固体を無水アルコールとアセトン再結晶、白色針状結晶を得る0.14g、収率28.1 %、mp: 220-223℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.16(brs, 3H, COCHCH3)，2.49(brm, 13H，5NCH2+NCH2Ph+ COCHCH3)，6.05(s, 2H, OCH2O)，6.99(d, 2H, J=8.1Hz, ArH)，7.10 (d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.15(brs, 1H, ArH)，7.52(d, 2H, J=8.1Hz，ArHAA'), 7.66(d, 1H, J=16.2Hz, CH=), 7.79(d, 2H, J=8.1Hz, ArHBB'). FAB-MS (m/z): 427.2(M+ +1, 100), 233.3 (M+ -193)。
【０１８２】
〔実施例５４〕5-[(N4-(3、4-メチレンジオキシ(ベンジル)ピペラジン)-1-(3、4、5-三メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物54
0.146g(0.5mmol) のN4-(3、4-メチレンジオキシ(ベンジル)ピペラジン)塩酸塩と36%ホルムアルデヒド水溶液1mlを混ぜ合わせ、5ml無水アルコールに溶かす、 少量の濃塩酸でpH=2〜3に調整、大部分の固体溶解まで加熱攪拌回流1時間、0.125g (0.5mmol) の生成例7で生成した4-(3、4、5-三メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、 続けて回流反応18時間、冰水浴冷却、白色固体を析出する、慮過、乾燥、固体を無水アルコールで再結晶、白色針状結晶を得る0.16g 、収率57.8 %、mp: 150-152℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：2.47-2.49(brm, 12H, 5NCH2+NCH2Ph)，3.68(s, 3H, OCH3), 3.81(s，6H，2 x OCH3)，6.04(s, 2H, OCH2O)，6.95(d，2H, J=1.8Hz, ArH)，7.01(d, 1H, J=15.6Hz, =CHCO), 7.03-7.19(m, 3H, ArH)，7.61(d, 1H, J=15.6Hz, CH=). MS (m/z): 482(M+, 18), 262(M+-220, 28), 221(M+ +H, 11), 135( 100)。
【０１８３】
〔実施例５５〕5-[(N4-(3、4-メチレンジオキシ(ベンジル)ピペラジン)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物55
0.293g(1.0mmol)のN4-(3、4-メチレンジオキシ(ベンジル)ピペラジン)塩酸塩と0.3g(10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ、10ml無水アルコールに溶かす、少量の濃塩酸でpH=2〜3に調整、加熱攪拌回流1時間で大部分の固体溶解後、0.22g (1.0mmol)の 生成例4で生成した 4-(3-エトキシ-4-メトキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、 続けて回流6時間、冰水浴冷却、析出固体、慮過、乾燥、固体を無水アルコールとアセトンで再結晶、淡黄色針状結晶を得る0.183g、収率53.8 %、mp: 238-241℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.33(t, 3H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，2.49(brm，10H, 5NCH2)，3.26-3.39(brm, 2H, COCH2)，3.79(s, 3H, OCH3)，4.05(q，2H, J=7.2Hz, OCH2CH3)，4.31(s, 2H, -CH2Ph)，6.05(s, 2H, OCH2O)，6.83(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.99(d, 2H, J=7.2Hz, ArH)，7.06(m， 1H, ArH), 7.23(dd, 2H, J=8.1Hz, ArH)，7.32(m, 1H, ArH)，7.61(d，1H, J=16.2Hz, CH=). FAB-MS (m/z ): 453.4(M+ +1, 100)。
【０１８４】
〔実施例５６〕5-[(N4-(3、4-メチレンジオキシ(ベンジル)ピペラジン)-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物56
0.293g(1.0mmol)のN4-(3、4-メチレンジオキシ(ベンジル)ピペラジン)塩酸塩と0.3g(10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ、10ml無水アルコールに溶かす、少量の濃塩酸でpH=2〜3に調整、加熱攪拌回流1時間で大部分の固体溶解後、0.194g (1.0mmol) の生成例1で生成した4-(4-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流6時間、冰水浴冷却、析出固体、慮過、乾燥、固体を無水アルコールとアセトンで再結晶、白色針状結晶を得る0.29g、収率59.8 %、mp: 250-252℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：2.49(brm, 10H, 5NCH2)，4.31(s, 2H,-NCH2Ph)，6.05(s, 2H, OCH2O)，6.95(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.04 (d, 2H, J=9Hz, ArH)，7.18(s, 1H, ArH)，7.52(d, 2H, J=8.1Hz, ArHAA')，7.67(d, 1H, J=16.2Hz, CH=)，7.76(d, 2H, J=8.1Hz, ArHBB'). FAB-MS (m/z): 413.3(M+ +1, 100), 233.3(M+ -179)。
【０１８５】
〔実施例５７〕5-[(N4-2-メトキシフェニール)ピペラジン]-1-(3-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物57
0.265g(1mmol) の(N4-2-メトキシフェニール)ピペラジン塩酸塩と0.3g(10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ、9ml無水アルコールに溶かす、少量の濃塩酸でpH=2〜3に調整、加熱攪拌回流1時間で大部分の固体溶解後、0.18g(1.0mmol) の生成例24で生成した4-( 3-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンを加え、回流反応15時間、TLCにて反応終了を確認。冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.26g、収率67.7%、mp：176-178℃。 
1HNMRδppm (DMSO-d6)：3.78(s, 3H, OCH3)，3.0(m, 10H, 5NCH2 )， 6.87-6.99(m, 4H, ArH)，7.03(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，7.46(d, 3H，Ar-H)，7.72(d, 1H, J=16.2Hz, CH=)，7.85(s, 1H, Ar-H). MS (m/z)：384(M+, 18)，339(M+-15, 5)，192(M+-192, 60)。
【０１８６】
〔実施例５８〕5-[(N4-2-メトキシフェニール)ピペラジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物58
0.265g(1.0mmol) の(N4-2-メトキシフェニール)ピペラジン塩酸塩と0.3g(10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ、9ml無水アルコールに溶かす、少量の濃塩酸でpH=2〜3に調整、加熱攪拌回流1時間で大部分の固体溶解後、0.18g(1.0mmol) の生成例1で生成した4-( 4-クロルフェニル)-3-ブテン-2-ケトンを加え、回流反応15時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.201g、収率52.3 %、mp：180-182℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：3.78(s, 3H, OCH3)，3.0(m, 10H, 5NCH2 )，6.87-6.99(m, 4H, ArH), 7.05(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO), 7.54(d, 2H, J=8.4 Hz, Ar-H), 7.76(d, 1H, J=16.2Hz, CH=), 7.83(d, 2H, J=8.4Hz, Ar-H). MS (m/z)：384(M+, 6), 339(M+-15, 3), 193(M+-191, 40)。
【０１８７】
〔実施例５９〕5-[(N4-2-メトキシフェニール)ピペラジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-4-メチル-3-ケトン塩酸塩  化合物59
0.265g(1.0mmol)の(N4-2-メトキシフェニール)ピペラジン塩酸塩と36%ホルムアルデヒド水溶液1 mlを混ぜ合わせ、5ml無水アルコールに溶かし、 少量の濃塩酸でpH=2〜3に調整、加熱攪拌回流1時間で大部分の固体が溶解、生成例17で生成した0.19g(1.0mmol)を 4-(4-クロルフェニル)-3-アミレン-2-ケトン加え、回流反応6時間、冰水浴冷却、析出大量淡黄色固体、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.13g、収率27.6 %、mp：139-140℃。 
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.23(d, 3H, J=6.6 Hz, COCHCH3)，2.49(q, 1H, J=6.6Hz, COCHCH3),3.77(s，3H, OCH3)，3.0(m, 10H, 5NCH2 )，6.91-6.99(m, 4H, ArH)，7.13(d，1H, J=16.2 Hz, =CHCO)，7.52(d, 2H, J=8.4 Hz, ArHAA')，7.72(d, 1H, J=16.2 Hz, CH=)，7.80(d, J=8.4 Hz, 2H, ArHBB').
MS (m/z)：398(M+, 16)，383(M+-15, 3)，205(M+-193, 100)，192(M+-206, 40)。
【０１８８】
〔実施例６０〕3-[(N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-1-オキソプロパン塩酸塩  化合物60
将0.38g(2mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.3g (10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝4.5〜5.0、加熱攪拌回流0.5時間、大部分の固体溶解後、0.16g(1.0mmol) の生成例25で生成した3、4-ジメチレンジオキシベンゼンアセトンを加え、続けて回流反応13時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.29g、収率75.9%、mp：170-172℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.24(t, J=7.2Hz, 3H, COOCH2CH3)，3.00-3.60(m, 10H, 5NCH2)，4.08(q, 4H, J=7.2Hz, COOCH2CH3+COCH2)， 6.12(s, 2H, OCH2O)，6.97(d, 1H, J=7.2Hz, ArH)，7.44 (d, 1H，J=1.8 Hz, ArH)，7.64(dd, 1H, J=7.2Hz, J=1.8Hz, ArH). MS (m/z)：334(M+, 12)，289(5)，232(10)。
【０１８９】
〔実施例６１〕5-[(N4-ベンゾイル)ピペラジン]-1-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物61
0.19g(1mmol)のN4-ベンゾイルピペラジン塩酸塩と0.3g(10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ、于5ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝1.0〜1.5、加熱攪拌回流1時間、大部分の固体溶解後、0.19g(1.0mmol) の生成例15で生成した4-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応15時間、冰水浴冷却、淡黄色固体を析出する、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.16g、収率40.8%、mp：178-181℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：3.00-3.40(m, 12H, 5NCH2+ COCH2)，6.06(s, 2H, OCH2O)，6.74(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.92(d, 1H，J=7.2Hz, Ar(a)H)，7.17-7.20(m, 7H, Ar(b)5H+Ar(a)2H)，7.60(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z)：392(M+, 12)，287(2)，245(8)，202(87)。
【０１９０】
〔実施例６２〕5-[(4-メチル)ピベリジン]-1-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物62
0.43(3mmol)の4-メチルピペリジン塩酸塩と0.3g(10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ、30ml無水アルコールに溶かす、少量濃塩酸調整pH=2.0〜2.5、加熱攪拌回流1時間で大部分の固体溶解後、更に0.57g(3.0mmol)の生成例15で生成した4-(3、4-ジメチレンジオキシフェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応20時間、冰水浴冷却、析出黄色固体、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールで再結晶、黄色晶体を得る0.48g、収率47.5%、mp：163-166℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6): 0.92(d, 3H, J=6.0Hz, CHCH3)，1.48(brs，5H, 2CH2+CHCH3)，3.20-3.45(m, 6H, 3NCH2)，4.18(s, 2H, COCH2)，6.07(s, 2H, OCH2O)，6.77(d, 1H, J=16.2Hz, =CHCO)，6.95(d, 1H, J=8.1Hz, ArH)，7.22(dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.8Hz, ArH), 7.37(d, 1H, J=1.8Hz, ArH)，7.62(d, 1H, J=16.2Hz, CH=). MS (m/z): 301(M+, 50), 202(15), 175(18), 112(100)。
【０１９１】
〔実施例６３〕5-[(N4-(2、3、4-三メトキシ(ベンジル)ピペラジン)-1-(4-水酸基フェニール)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物63
1.69g(5mmol) のN4-(2、3、4-三メトキシ)ベンジルピペラジン塩酸塩と0.65g(21.5 mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ、20ml無水アルコールに溶かし、 少量の濃塩酸でpH=2〜3に調整、加熱攪拌回流1時間で大部分の固体溶解後、1.57g (9.5mmol) の生成例2で生成した4-(4-水酸基フェニール)-3-ブテン-2-ケトンを加え、続けて回流反応4時間、冰水浴冷却、白色固体を析出する、慮過、乾燥、粗成品甲アルコール−水再結晶、白色針状結晶を得る1.42g、収率55.4%、mp: 191-193℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：2.56-2.77(brm, 10H, 5NCH2)，3.82(s, 6H，2 x OCH3)，3.87(s, 3H, OCH3)，4.31(s, 2H, -NCH2Ph)，6.67(d, 1H, J=17Hz， =CHCO)，6.85(d, 2H, J=9Hz, ArHAA')，7.29(d, 2H, J=9Hz, ArHBB')，7.55(m, 1H, ArH)，7.59(d, 1H, J=17Hz, CH=)，7.81(m, 1H, ArH).  MS (m/z)：440(M+, 2) , 266(M+ -174, 11)，235(M+ -205, 9)，181(M+-259, 100).  IR cm-1 ： 1655, 1620, 1595, 1260, 830。
【０１９２】
〔実施例６４〕3-[N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(3、4-ジメチレンジオキシ-5-メトキシフェニール)-1-オキソプロパン塩酸塩  化合物64 
将0.195g(1mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.3g (10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝2〜3、加熱攪拌回流2時間、大部分の固体溶解後、0.19g(1mmol) の生成例14で生成した1-(3、4-ジメチレンジオキシ-5-メトキシ)ベンゼンアセトンを加え、続けて回流反応13時間、冰水浴冷却、白色固体を析出する、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールで再結晶、白色片状晶体を得る0.25g、収率62.6%、mp：193-195℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.21(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，3.00-3.40(m, 10H, 5NCH2)，3.89(s, 3H, OCH3)，3.96-4.20(m, 4H,  COOCH2CH3+COCH2)，6.10(s, 2H, OCH2O)，7.21(d, 1H, J=0.8Hz,  ArH)，7.29(d, 1H, J=0.8Hz, ArH). MS (m/z)：364(M+, 13)，319(3)，262(9). Anal. Cald. for C18H25N2O6Cl：C: 53.93%，H: 5.99%，N: 7.04%；Found：C: 53.82%，H: 5.98%，N: 6.99%。
【０１９３】
〔実施例６５〕3-[N4-carbethoxy)ピペラジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-オキソプロパン塩酸塩  化合物65
将0.195g(1mmol)N4-carbethoxyピペラジン塩酸塩と0.3g (10mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ于5ml無水アルコール中、加入少量濃塩酸調整pH＝1.5〜2.0、加熱攪拌回流1時間、大部分の固体溶解後、0.15g(1mmol) の生成例26で生成した4-塩化ベンゼンアセトンを加え、続けて回流反応13時間、冰水浴冷却、析出大量白色固体、慮過、乾燥、粗成品を無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る0.25g、収率69.4%、mp:162-166℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.24(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，3.00-3.60(m, 10H, 5NCH2)，3.88-4.16(m, 4H, COOCH2CH3+COCH2)，7.62(d, 2H, J=8.1Hz, ArHAA')，8.00(d, J=8.1Hz, 2H, ArHBB'). MS(m/z)：324(M+, 5)，279(4)，251(3)，185(5)。
【０１９４】
〔実施例６６〕フェニール-1、3-ヘプテン -7-[(4-(carbethoxy)ピベリジン)-5-ケトン塩酸塩  化合物66
0.195g (1.0mmol)の 4-(carbethoxy)ピペリジン塩酸塩と0.6g(20mmol)ポリホルムアルデヒドを混ぜ合わせ、10ml無水アルコールで溶かし、 少量の濃塩酸でpH=2〜3に調整、加熱攪拌回流0.5時間で大部分の固体溶解後、0.344g(2.0mmol)の 1-フェニール-1、3-ヘキサジエン -5-オンを加え、攪拌回流10時間。反応液を減圧濃縮し、部分溶剤を蒸発させ、油状物を得る、冷却攪拌後、固体を析出、粗成品を95%エタノールで再結晶、結晶を得る0.15g、収率19.8%、 mp：160-161℃。
1HNMRδppm (DMSO-d6)：1.18(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3)，1.79-2.26(m, 5H, (CH2)2CHCO)，3.2-3.61(m, 6H, 3NCH2)，4.09 (q, 2H，OCH2CH3)，6.35(d, 1H, J=15.6Hz, =CHCO)，7.16(m, 2H, ArH, CH=)，7.32-7.52(m, 4H, ArH)，7.59(d, 2H, J=7.2Hz, CH=).FAB-MS (m/z): 342.6(M++ 1)。
【０１９５】
〔実施例６７〕5-[(4-カルボキシル基)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩  化合物67
10g(26mmol)の1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-3-ケトン塩酸塩と600ml 1N塩酸水溶液を混ぜ合わせ、90℃加熱攪拌2時間で固体全部溶解、減圧濃縮で乾燥、粗成品を250ml無水アルコールで再結晶、白色結晶を得る4.85g、収率52.3%、mp：174-176℃。
1HNMR δppm (500MHz, DMSO-d6): 1.816-3.50(m, 13H, -CH2CH2-N(CH2CH2)2
CHCO),  6.91(d, 1H, J=16.5Hz, =CHCO)，7.51(d，2H, J=8.5Hz, ArHAA'), 7.70(d, 1H, J=16.5Hz, CH=), 7.76(d, 2H, J=8.1Hz, ArHBB'), 10.57(s, 1H, COOH, D2O exchange). MS (m/z)：321.0(M+, 20)，191.9(55)，164.9(80)，157.0(100)。
【０１９６】
〔実施例６８〕5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-ペンタン-3-ケトン塩酸塩  化合物68
6.16g(0.016mol)の 5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩(0916)を 500ml無水アルコールにとかし、 0.448g 10％Pd/Cを加え、室温酸化反応でPd/Cを濾す。濾液を減圧濃縮し、 放置にて固体を析出し、慮過、固体を無水アルコールで再結晶、加熱乾燥し、白色固体を得る2g、mp：125-127℃、収率32.2%。
1HNMR: δppm (300MHz, DMSO-d6), 1.18(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2 -CH3), 1.74-3.45(m, 17H, -CH2CH2COCH2CH2N(CH2CH2)2CHCOO-), 4.07(q, 2H, J=7.2Hz, COOCH2CH3), 7.23(d, 2H, J=8.5Hz, ArHAA'), 7.32(d, 2H, J=8.5Hz, ArHBB'). MS (m/z): 352.7(M++H, 100), 318.5(15.6), 170.4(7.5)。
【０１９７】
〔実施例６９〕5-[(4-カルボキシル基)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)- ペンタン-3-ケトン塩酸塩  化合物69
2gの 5-[(4-カルボキシル基)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン 塩酸塩を200ml無水アルコールに溶かし、0.15g 10％Pd/Cを加え、室温酸化反応を行い常圧でPd/Cを慮過する。将濾液減圧濃縮で乾燥させ、固体を析出し、慮過、固体エタールと石油エーテルで洗浄し、加熱乾燥させ、白色固体を得る1.2g、収率59.7%、mp：126-128℃。
1HNMR: δppm (300MHz, DMSO-d6): 1.82-3.32 (m, 17H,-CH2CH2CO
CH2CH2N(CH2)4CHCOO-), 7.23(d, 2H, J=8.5Hz, ArHAA'), 7.32(d, 2H, J=8.5Hz, ArHBB') , 12.55(s, 1H, COOH, D2O exchange).
MS (m/z): 323(M+, 4), 198(6), 194(75), 159(30), 142(86), 139(43), 129(27), 125(73)。
【０１９８】
〔実施例７０〕5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-アルコール塩酸塩  化合物70
4g (10.4mmol) の5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩を加え、300ml酢酸エチルに加える、冰水浴冷却、攪拌時にゆっくりと飽和NaHCO3水溶液を加える、加え終わったあと攪拌1時間。溶液を分液漏斗に入れ、有机層を分離させ、飽和食塩水にて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥。慮過、濾液は減圧濃縮で乾燥させ、淡黄色固体を得る、日光乾燥にて、遊離アルカリを得る3.78g、mp：82-85℃。
【０１９９】
遊離した3.0g( 8.6mmol)の 5-[(4-carbethoxy)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトンを6gCeCl3・7H2O40ml無水エタノールに加え、 冷水冷却、攪拌時に何回かに分けて0.325g NaBH4を加え、加え終わった後室温にて10-15分攪拌する。反応終了後、反応液に飽和NaHCO3水溶液を加え、さらに水を加えて希釈、水溶液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液は食塩水と水洗浄し、無水Na2SO4で乾燥。慮過、濾液は減圧濃縮し、残留液中に少量の濃塩酸を滴加、純品白色固体を得る1.87g、収率61.7%、mp：72-73℃。
1HNMR: δppm (400MHz, DMSO-d6): 1.16(t, 3H, J=7.2Hz, COOCH2CH3), 1.48-3.31(m, 13H, -CH2CH2N(CH2CH2)2CHCOO-), 4.04(q, 2H, J=7.2Hz, COOCH2CH3), 4.19(m, 1H, -CHOH-), 5.16(s, 1H, -OH, D2O exchange), 6.32(q, 1H, J=16Hz, =CH-), 6.50(d, 1H, J=16Hz, -HC=),  7.35(d, 2H, J=8.8Hz, ArHAA’),7.43(d, 2H, J=8.4Hz, ArHBB').
MS (m/z): 351(M+, 9), 212(15), 182(11), 170(100), 142(21)。
【０２００】
〔実施例７１〕5-[(4-カルボキシル基)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-アルコール塩酸塩  化合物71
実施例70の方法を用いる。差異点は5-[(4-カルボキシル基)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-ケトン塩酸塩(化合物 67)を原料とし、 NaBH4還元生成5-[(4-カルボキシル基)ピベリジン]-1-(4-クロルフェニル)-1-ぺンテン-3-アルコール塩酸塩。 
1HNMR: δppm (400MHz, DMSO-d6) 1.96-3.62(m, 13H, -CH2CH2-N(CH2CH2)2
CHCOO-), 4.44(s, 1H, -CHOH-), 4.83(s, 1H, -OH, D2O exchange), 5.55(s, 1H, -OH, D2O exchange), 6.49(d, 1H, J=17.2Hz, =CH-), 6.64(d, 1H, J=16Hz, -HC=), 7.40(d, 2H, J=8Hz, ArHAA'), 7.52(d, 2H, J=8Hz, ArHBB'). MS (m/z): 323.1(M+, 8), 184.1(13), 142.1(100), 128.1(15)。
【０２０１】
〔薬理実験〕
〔実験例１〕体外ラット胸腔多形核白血球β-グルクロナイトエンザイム放出の抑制作用
1%のカラジーナンを胸腔注射しWisterラット多形核白血球を誘導し、Dulbecoo’s緩衝液によって細胞懸液を調製する。細胞濃度は2.5´106cells・ml-1に調製する。試験管内に化合物或いは等体積の溶液、2.5´106cells・mL-1細胞懸液25mlを加え、37℃のウォーターバスにて15min暖めた後、1´10-3mol・L-1レラキシンB2.5mlを加え、更に5min暖め、また1´10-4mol・L-1 PAF 2.5 mlを加え5min暖める。冷却し反応を終了させ、離心、上澄み液を放出酵素とする。96孔酵素板を用いて、それぞれの孔に放出酵素25ml、mmol・L-1 フェノールフタレイングルクロン酸25ml、0.1 mol・L-1酢酸緩衝液(pH4.6)100mlを注入する。37℃の保温箱にて18時間放置する。毎孔に0.3mol・L-1 NaOH 150 mlを加え、反応が終了した場合発色する。550nm濾光板の酵素測定儀で計数する。結果として：化合物はPAFによるラット胸腔多形核白血球βグルクロナイトエンザイムの放出に対して、明確な抑止作用を認めた。よって化合物はリソソーヌの酵素放出抑制によって抗炎作用を発揮し、またPAFレセプター拮抗剤として存在する可能性もある。
【０２０２】
【表１】
2008509094.tif 000021
【０２０３】
【表２】
2008509094.tif 000022
【０２０４】
〔実験例２〕体外の[3H]-PAFとラット多形核白血球レセプター結合に対する競争作用
Wistarラット多形核白血球細胞懸液を生成し、毎反応孔に細胞懸液240ml (2´106 cells・ml-1)、[3H]-PAF 5 ml（1.16 nmol・L-1）を加え、非特異性結合孔に未表記のPAF5 ml (5 mmol・L-1)を加え、競争性結合孔にそれぞれ違う濃度の化合物を加え、総結合孔と非特異性結合孔にそれぞれ相応の体積の薬物溶媒を加え、37℃のウォーターバスにて30min放置し、氷につけて反応を中止させ、濾過、洗浄、分離遊離を行う。濾膜を80℃で乾かし、5mlのシンチレーション液の容器に入れ、液体シンチレーション・カウンタよって濾膜上の放射強度を測定する。
結果：化合物は[3H]-PAFとラット多形核白血球レセプター結合に対して、明確な競争作用が認められた。よって化合物はPAFレセプター拮抗剤の特性を持ち合わせ、抗炎作用を発揮できる。
【０２０５】
【表３】
2008509094.tif 000023
【０２０６】
〔実験例３〕体外の[3H]-PAFと兎血小板レセプターの結合に対する競合作用
兎耳中央動脈より血液抽出し、抗凝、上層の血小板を多く含む血漿を抽出、緩衝溶液Aによって血小板懸液を生成する。血小板濃度は1´108・ml-1に調整。毎反応孔に血小板懸液240ml及び[3H]-PAF 5 ml（1.16 nmol・L-1）を加え、非特異性結合孔に未表記のPAF5 ml (5 mmol・L-1)を加え、競争性結合孔にそれぞれ違う濃度の化合物を加え、総結合孔と非特異性孔に相応体積の薬物溶媒を加え、25℃で30min放置、氷浴にて反応を終了させ、迅速に濾過、洗浄、濾膜乾燥、計数を行う。
結果：化合物は[3H]-PAFと兎血小板レセプターの結合に対して、明確な競争作用を認めた。よって化合物はPAFレセプター拮抗剤の特性に符合し、抗血栓作用を発揮する。
【０２０７】
【表４】
2008509094.tif 000024
【０２０８】
〔実験例４〕体外の[3H]-PAFとラット腹腔マクロファージレセプター結合の競争作用
C57BL/6ラットに4％腹腔注射チオグリコール酸ナトリウム溶液を注射し、マクロファージを誘導、3-4日後、腹腔細胞を抽出。24孔細胞培養板を使用し、濃度を調整した細胞懸液をそれぞれの孔に500ul（5×105cells/ml）を培養板に接種し、37℃、5％CO2の保温箱にて2.5時間放置、培養不全の細胞と培養基中の血清を除外する。毎反応孔に490ulTyrode-Hepes緩衝液と[3H]-PAF5ul（最終濃度2.8 nmol/L）を加え、非特異性結合孔に未表記のPAF5ul（5umol/L）を加え、競争性結合孔にそれぞれ違う濃度の化合物を加え、総結合孔と非特異性結合孔に相応体積の薬物溶媒を加え、4℃にて150min保管する。洗浄時に遊離した表記配基を除去。0.3NのNaOHを加え、毎孔300 ul、十分に振動し完全に細胞を破壊する。細胞裂解液に7mlのシンチレーション液を加え、液体シンチレーション・カウンタによって、裂解液の放射強度を測定する。
結果：化合物の[3H]-PAFとラット腹腔マクロファージレセプター結合の結合に対して明確な競争作用を認める。よって化合物はPAFレセプター拮抗剤の特性に符合し、抗炎作用を発揮できる。
【０２０９】
【表５】
2008509094.tif 000025
【０２１０】
〔実験例５〕体外からラット好血球のオプソニン化反応の抑制作用
ラット頚動脈より採血、抗凝、5％の葡萄糖及びリンパ細胞分離液から好血球を分離する。刺激剤を毎孔27mlから48孔の細胞オプソニン化板まで加え、濾膜を上におき、情報細胞オプソニン化板を設置した後、細胞懸液にをそれぞれ違う濃度の化合物或いは相応溶液溶媒を加える。細胞懸液を毎孔50ml、48孔の細胞オプソニン化板上に加え、37℃の保温箱にて4H保管する。濾膜を取り出しHE染色で染色した後、脱水、微尺がセットされている顕微鏡下にて単位面積中の濾膜からもう一端へオプソニン化している細胞数を計数する。
結果：化合物はラット好血球のオプソニン化反応に対して明確な抑制作用を認める。
【０２１１】
【表６】
2008509094.tif 000026
【０２１２】
〔実験例６〕ラット腹腔マクロファージオプソニン化反応の抑制作用
C57BL/6ラットに4％腹腔注射チオグリコール酸ナトリウム溶液を注射し、マクロファージを誘導、3-4日後、腹腔細胞を抽出。毎孔27mlに刺激剤を48孔細胞オプソニン化板の下孔に加え、濾膜にてカバーする、細胞オプソニン化板を設置した後、上記の細胞懸液中に違う濃度の化合物と相応の溶媒を加える。細胞懸液に毎孔55mlを48孔の細胞オプソニン化板の上室に加え、37℃、5％CO2保温箱にて2H保温する。濾膜を取り出し、HE染色によって染色し、脱水する。微測尺がセットされている顕微鏡下にて単位面積の濾膜から別の一端へオプソニン化している細胞数を計数する。
結果：化合物は明らかに1×10-9 mol.L-1PAFが作用する2H誘導のラット腹腔マクロファージオプソニン化反応を抑制できる。よって、化合物はマクロファージのオプソニン化を抑制することによって抗炎作用を発揮できる。
【０２１３】
【表７】
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【０２１４】
〔実験例７〕体外のPAF刺激のラット多形核白血球カルシウム上昇に対する抑制作用
1％のカラジーナンによってWistarラット胸腔多形核白血球を誘導する。Fura-2/AMを細胞懸液中に加え、最終濃度を3´10-6mol・L-1とする。細胞懸液1mlをあらかじめ薬物或いは相応の溶媒を加えた試験管内に加え、恒温振動ウォーターバスにて45min放置し、室温にて15min放置し、HBSS液にて二度洗浄し、細胞外に残存するFura-2/AMを除去する。上記のFura-2/AMを含んだ細胞懸液をHitachi F-4010型蛍光分光光度儀の吸収池に置き、37℃の恒温及び細胞浮遊常態化にて、蛍光強度を計測する。先に安静状態時の蛍光強度を、その後に1´10-4mol・L-1 PAF 20ml，10%Triton X-100 20mlと500 mmol・L-1 EGTA (3mol・L-1 Tris調至pH8.7) 100ml時の蛍光強度を測定する。パソコンプログラムprogram for Ca2+ measurement (F-4010) Quin 2 Fura2 Indolを用いて、実験数値を処理する。パソコンから静止状態と刺激剤を加えた後での細胞内カルシウム濃度の変化値を測定する。
結果：化合物はPAF刺激によって多形核白血球内の遊離カルシウムが上昇するのを明らかに抑制できた。よって化合物の作用メカニズムはPAFレセプター結合拮抗及び、後続信号の転換作用と関係し、抗炎作用を発揮できる。
化合物のPAF刺激による多形核白血球細胞内の遊離カルシウム上昇に対する抑制作用
【０２１５】
【表８】
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【０２１６】
〔実験例８〕体外のラット腹腔マクロファージNO生成に対する抑制作用
C57BL/6ラットに4％腹腔注射チオグリコール酸ナトリウム溶液を注射し、マクロファージを誘導、3-4日後、断頭し、腹腔マクロファージを抽出する。細胞を48孔の酵素表記板上に接種し、毎孔500 ul接種し、37℃、CO2保管箱にて2.5時間放置する。1640培養基にて洗浄し、新たに一定量の刺激剤を加えた1640培養基495ulと5ul溶媒或いは薬物を加え、CO2保管箱にて24時間培養する。上澄み液を採り、等量のGriess試剤と混ぜ合わせ、室温で10分放置する。550nmの濾光プレート酵素表記測定機にて計数し、NOの含有量を測定する。
結果：化合物は1×10-9 mol.L-1LPSと1×10-6 mol.L-1PAFの協同刺激によるラット腹腔マクロファージのNOの生成を著しく抑制できる。よって、化合物はマクロファージのNOの生成抑止によって抗炎作用を発揮できる。
【０２１７】
【表９】
2008509094.tif 000029
【０２１８】
〔実験例９〕体外のラット腹腔マクロファージTNFα生成の抑止作用
ラット腹腔マクロファージの生成方法は以前と同じ。細胞を48孔培養板に接種し、毎孔500ml、37℃ｍ5％CO2の条件下にて2.5時間培養した後、培養板に未知化合物を加え、刺激剤LPS(最終濃度10ug/ml)を加え、37℃にて24時間培養し、上澄みを収集したあと、以下の方法にてTNFαの含有量を即愛知する。L929細胞濃度を2×105cells/mlに調整し、96孔の平底培養板に接種し、毎孔100ul、RPMI-1640培養基或いは未知サンプル100ul、37℃、5％CO2条件下にて20時間培養した後、上澄み液を廃棄する。毎孔200ul、5％の結晶紫染色を加える。10分後、生理食塩水にて細胞外の結晶を除去、常温乾燥し、10％SDSを加え、毎孔100ul、細胞が完全に融解した後、酵素表記儀にて570nmで測定。1640培養基孔を対症として、細胞毒100％表記にてサンプルに含まれるTNFαの含有量を示す。
結果：化合物はLPSが誘導するラット腹腔マクロファージのTNFαの生成を明確に抑制できる。よって、化合物はマクロファージTNFαの生成を抑制することによって抗炎作用を発揮する。
【０２１９】
【表１０】
2008509094.tif 000030
【０２２０】
〔実験例１０〕クロトン油によるラット耳部炎症の抑制作用
昆明種ラット(雄、18-22g)、ランダム的に対照組と投薬組にわけ、毎グループ10匹、Oral投薬、対照組には同僚の薬物溶液を与えた。1h後左耳両面に2％のクロトン油50ulを塗り、4h後に断頚した。左右の耳を切り取り、直径8mmのステンレス穴あけ機によって耳片を採り、それぞれ重量を測定した。左右耳片の重量の差は浮腫程度を示している。
結果：化合物口服投薬50mg/Kgによってクロトン油によるラット耳浮腫を著しく抑制でき、抗炎作用があることがわかった。
【０２２１】
【表１１】
2008509094.tif 000031
【０２２２】
〔実験例１１〕カラギーナンよるラット足部浮腫に対する抑制作用
昆明種ラット(雄、18-22g)、ランダム的に対照組と投薬組にわけ、毎グループ10匹、Oral投薬、対照組には同僚の薬物溶液を与えた。1時間後、ラット右後ろ足に1％カラジーナン50ulを皮膚注射し4H後断頚、脚関節に沿って左右の脚を切り取り、重量を測った、両者の重量差を浮腫度とする。
結果：化合物口服投薬50mg/Kgカラジーナンによるラット足部浮腫を著しく抑制できる、抗炎作用があることがわかった。
【０２２３】
【表１２】
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【０２２４】
〔実験例１２〕PAFによるラット皮膚血管透過性増加に対する抑制作用
昆明種ラット(雄、18-22g)、ランダム的に対照組と投薬組にわけ、毎グループ10匹、Oral投薬、対照組には同量の薬物溶液を与えた。1時間後、1％イウェンスｂlue?0.25mlを尾静脈注射し、10min後にラット背部を除毛し、1´10-8 mol・L-1 PAF 0.1mlを皮下注射し、1h後に処死し、皮膚を分離し、皮膚内側にて青斑部分を切り取り細分し、磨り口がついた遠心分離管に置き、アセトン/生理食塩水溶液(7：3)0.8mlを加え、発振器上にて30分振動、3000rmp、3min離心。上澄み0.25mlを採り、96孔酵素表記板に移し、620nm濾光プレートの酵素表記儀にて吸光値を測定。イウェンスｂlue?採取液の吸光値によって皮膚血管の透過性の大小をあらわす。
結果：化合物口服投薬50mg/Kg PAFによるラット皮膚血管透過性の上昇を著しく抑制できる。抗炎作用があることがわかった。
【０２２５】
【表１３】
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【０２２６】
〔実験例１３〕カラジーナンによるラット足部浮腫に対する抑制作用
Wistarラット(雄、180±20g)、ランダム的に対照組と投薬組にわけ、毎グループ10匹、Oral投薬、対照組には同僚の薬物溶液を与えた。1時間後、ラット右後ろ足に1％カラジーナン100ulを皮膚注射し、右足踝関節周径を測定し、炎症後と炎症未発生時の大きさの差を浮腫程度とする。
結果：化合物口服投薬100mg/Kgカラジーナンによるラット足部浮腫を著しく抑制できる、抗炎作用があることがわかった。
【０２２７】
【表１４】
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【０２２８】
〔実験例１４〕ラットの綿球肉芽腫に対する抑制作用
Wistarラット、雄、体重165±15g、毎グループ10匹、エーテル麻酔下にて、両側鼠蹊に10mgの消毒綿球を植入する。モデル生成後、口服投薬7日。7日後、植入綿球を取り出し、乾燥機にて乾燥させ、重量を測る。綿球の重さによって肉芽腫の大小を測る。
結果：化合物口服投薬100mg/Kgラットの綿球肉芽腫を著しく抑制し、抗慢性炎症の作用を認める。
【０２２９】
【表１５】
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【０２３０】
〔実験例１５〕ラットのアジュバント誘発関節炎に対する抑制作用
SDラット、雄、体重190±10g、第0日目に全てのラットの右後ろ足底部に福氏完全佐剤0.1mlを皮下注射。予防性実験は第0日から投薬開始し、第11日まで続け、治療性実験は第19日から投薬し、25日まで続ける。左足踝部関節と投薬前脚、耳、尾などの評価によって効果を判断し、毎3日に一回行い、28日まで続ける。
結果：化合物口服投薬100mg/Kg著しくラットの佐薬性関節炎を抑制し、抗炎作用を認める。
【０２３１】
【表１６】
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【０２３２】
〔実験例１６〕ラット気嚢慢性肉芽腫血管生成に対する抑制作用
第一日目にラット背部皮下に空気を無菌注射し、気嚢を形成させ、二日目に気嚢に0.1％クロトンを含む完全フッ氏佐剤を注入する；当日より投薬或いは相応の溶媒対照を始める；気嚢形成6日目に、ラットを麻酔させた後、40℃で10min保温し、1％のカルミン酸溶液(5％のゼラチンを含む)1ml/匹を尾静脈注射し、0〜4℃で2-3h保留し、気嚢組織を分離する；56℃で48h乾燥させ、組織の重量を測る。細分し、2mlの消化液を加え56℃で消化する；5 mol.L-1のNaOHにカルミン酸を溶解したものを加え、上澄みを採り、濾膜によって濾過し、540nmにて吸光値を測定し、カルミン酸の量を計算する。
【０２３３】
【表１７】
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【０２３４】
【表１８】
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【０２３５】
〔実験例１７〕ラットII型コラーゲン誘導による関節炎に対する抑制作用
Wistarラット、100±10g、右後ろ足底部に0.1mlのアレルギー誘発剤(d0)を皮下注射。7日後に尾根部に0.1ml追加注射する。アレルギー誘発19日目(d19)に発病したラットを選択し実験に使用し、ランダム分配する。当日より予防薬或いは対照溶媒を投与し、42日目まで続ける。当日及び毎3日に両足の踝関節と体重を測定し、全身性炎症の評価をつける(量前足、耳、尾を含む)。41日目にこれらのラットの右耳に0.2％のII型コラーゲン溶液40ulを皮下注射、24時間後、ラット耳片重量を測定し、浮腫度を測る。42日目に断頭し採血、血清を分離し、血清抗II型コラーゲン抗体と細胞因子TNFαとIL-1βの含有量を測定する。
結果：化合物を100mg/kg×13d口服投薬によって、II型コラーゲン誘導のラット関節炎を著しく抑制でき、その血清抗II型コラーゲン抗体と細胞因子のTNFαとIL-1βの生成を抑制でき、抗免疫性炎症の作用を認める。
【０２３６】
【表１９】
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【０２３７】
【表２０】
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【０２３８】
【表２１】
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【０２３９】
【表２２】
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【０２４０】
【表２３】
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【国際調査報告】
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