(57)【要約】  式（Ｉ）2008509139.tif 000195［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ及びＹは、本明細書中で説明されている。］で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、例えば、疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、鬱病、不安、虚血性脳損傷（卒中など）及び他の状態などの神経学的状態の治療に有用なＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗薬として有効である。
2008509139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008509139.tif 000187
［式中、
Ｗは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜５の置換基で置換されている；
Ｙは、存在していないか、又は、Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、シクロプロピル及びＣ（Ｏ）から選択される；
Ｚは、Ｎであり、且つ、Ｐ及びＱは、Ｃ（Ｒ４）２である、又は、Ｚは、ＣＲ５であり、且つ、Ｐ及びＱは、Ｃ（Ｒ５）２である；
Ａ、Ｂ及びＤは、それぞれ独立して、Ｏ、ＣＲ６、Ｓ及びＮＲ６から選択される；
Ｒ１、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン及びヒドロキシルの１つ以上で場合により置換されていてもよい。）から選択される；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から選択される。］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のエナンチオマー及び立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008509139.tif 000188
［式中、
Ｗは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜５の置換基で置換されている；
Ｙは、存在していないか、又は、Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、シクロプロピル及びＣ（Ｏ）から選択される；
Ｚは、Ｎであるか、又は、Ｚは、ＣＲ５である；
Ａ、Ｂ及びＤは、それぞれ独立して、Ｏ、ＣＲ６、Ｓ及びＮＲ６から選択される；
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されている。）から選択される；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から選択される。］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のエナンチオマー及び立体異性体。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2008509139.tif 000189
［式中、
Ｗは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシの１つ以上で場合により置換されていてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜５の置換基で置換されている；
Ｙは、存在していないか、又は、Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されてる。）、シクロプロピル及びＣ（Ｏ）から選択される；
Ａ、Ｂ及びＤは、それぞれ独立して、Ｏ、ＣＲ６、Ｓ及びＮＲ６から選択される；
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。）である。］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のエナンチオマー及び立体異性体。
【請求項４】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2008509139.tif 000190
［式中、
Ｗは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ１−４アルコキシの１つ以上で置換されている。）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜５の置換基で置換されている；
Ｙは、存在していないか、又は、Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されてる。）、シクロプロピル及びＣ（Ｏ）から選択される；
Ａ、Ｂ及びＤは、それぞれ独立して、Ｏ、ＣＲ６、Ｓ及びＮＲ６から選択される；
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。）である。］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のエナンチオマー及び立体異性体。
【請求項５】
下記：
【化５】
2008509139.tif 000191
2008509139.tif 000192
2008509139.tif 000193
2008509139.tif 000194
から選択される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のエナンチオマー及び立体異性体。
【請求項６】
不活性担体及び治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含んでいる、医薬組成物。
【請求項７】
非ステロイド系抗炎症薬；  ＣＯＸ−２阻害薬；  ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；  ナトリウムチャンネル遮断薬及び拮抗薬；  一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬；  グリシン部位拮抗薬；  カリウムチャンネル開口薬；  ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；  カルシウムチャンネル拮抗薬；  ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；  マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬；  血栓溶解薬；  オピオイド類（例えば、モルヒネ）；  好中球阻害因子（ＮＩＦ）；  Ｌ−ドーパ；  カルビドパ；  レボドパ／カルビドパ；  ドーパミン作働薬（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール）；  抗コリン作動薬；  アマンタジン；  カルビドパ；  カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害薬（例えば、エンタカポン及びトルカポン）；  モノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害薬；  オピエート作動薬又は拮抗薬；  ５ＨＴ受容体作動薬又は拮抗薬；  ＮＭＤＡ受容体作働薬又は拮抗薬；  ＮＫ１拮抗薬；  選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）；  三環系抗鬱薬；  ノルエピネフリンモジュレーター；  リチウム；  バルプロエート；及び、（３３）ニューロンチン（ガバペンチン）からなる群から選択される第２の治療薬をさらに含んでいる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＮＲ２Ｂ受容体が介在している疾患及び障害の治療又は予防において有効な薬物を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
疼痛の治療又は予防において有効な薬物を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
前記疼痛が、神経因性疼痛、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、変形性関節症に起因する疼痛、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜疼痛、周術期疼痛、慢性疼痛、月経困難症、アンギナに関連する疼痛、炎症性痛覚、頭痛、片頭痛、群発性頭痛、非血管性頭痛、一次性痛覚過敏、二次性痛覚過敏、一次性異痛、二次性異痛、中枢感作に起因する他の痛み、ＨＩＶの治療に誘発される神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連する神経痛、慢性腰痛、並びに、外傷性神経損傷、神経圧迫若しくはエントラップメント、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び化学療法に起因するか又はそれらに関連する痛みを含んでいる、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
パーキンソン病、鬱病、不安、精神分裂症、卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、感音難聴、耳鳴り、緑内障、癲癇発作に起因する神経損傷、神経毒中毒に起因する神経損傷、脳へのグルコース若しくは酸素の低下、視路の神経変性に起因する失明、不穏下肢症候群、多系統萎縮症及び運動異常症の治療又は予防において有効な薬物を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，３−二置換ヘテロアリール化合物に関する。特に本発明は、疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、鬱病、不安、虚血性脳損傷（卒中など）及び他の状態などの神経学的状態の治療において有効なＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗薬である１，３−二置換ヘテロアリール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸イオンなどのイオンは、主としてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（「ＮＭＤＡ」）受容体を介して作用することにより、慢性疼痛及び疼痛関連神経毒性に関係するプロセスにおいて重要な役割を果たす。かくして、イオンチャンネル拮抗薬（特に、ＮＭＤＡ拮抗薬）を用いてそのような作用を阻害することは、パーキンソン病及び疼痛の治療及び抑制において有用でありえる。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、サブユニットのヘテロメリックな集合であり、そのうちの、ＮＲ１及びＮＲ２と称される主要な２種類のサブユニットファミリーは、既にクローン化されている。理論に拘束されるものではないが、哺乳動物の中枢神経系（「ＣＮＳ」）における種々の機能性ＮＭＤＡ受容体は、それぞれグリシン認識部位及びグルタミン酸認識部位を発現するＮＲ１サブユニットとＮＲ２サブユニットの組み合わせによってのみ形成されると、一般に考えられている。このＮＲ２サブユニットファミリーについては、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ及びＮＲ２Ｄという４種類の個々のサブユニット型に分類される。「T. Ishii, et al., J. Biol. Chem., 268: 2836-2843 (1993)」及び「D. J. Laurie et al., Mol. Brain Res., 51: 23-32 (1997)」には、得られた種々の組み合わせが、生理学的及び薬理学的特性（例えば、イオンゲート特性、マグネシウム感受性、薬理学的プロフィールなど）及び解剖学的分布において異なっている多様なＮＭＤＡ受容体をどのように形成するかについて、記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
例えば、ＮＲ１は脳全体において見られるが、ＮＲ２サブユニットは、異なった分布を示す。特に、ＮＲ２Ｂについての分布図は、パーキンソン病又は疼痛の治療を行いながら副作用の可能性を低下させるものと考えられている。従って、ＮＲ２Ｂ受容体を標的とする新規なＮＭＤＡ拮抗薬を提供することは、望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化６】
2008509139.tif 000003
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｐ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ及びＹは、本明細書に記載されているとおりである。］
で表される１，３−二置換ヘテロアリール化合物又はその製薬上許容される塩に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物及び組成物を用いて、疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、鬱病、不安、虚血性脳損傷（卒中など）及び他の状態などの神経学的状態を治療及び予防する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化７】
2008509139.tif 000004
［式中、
Ｗは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜５の置換基で置換されている；
Ｙは、存在していないか、又は、Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、シクロプロピル及びＣ（Ｏ）から選択される；
Ｚは、Ｎであり、且つ、Ｐ及びＱは、Ｃ（Ｒ４）２である、又は、Ｚは、ＣＲ５であり、且つ、Ｐ及びＱは、Ｃ（Ｒ５）２である；
Ａ、Ｂ及びＤは、それぞれ独立して、Ｏ、ＣＲ６、Ｓ及びＮＲ６から選択される；
Ｒ１、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン及びヒドロキシルの１つ以上で場合により置換されていてもよい。）から選択される；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から選択される。］
で表される化合物、並びに、その製薬上許容される塩及び個々のエナンチオマー及び立体異性体である。
【０００９】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉａ）：
【００１０】
【化８】
2008509139.tif 000005
［式中、
Ｗは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜５の置換基で置換されている；
Ｙは、存在していないか、又は、Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、シクロプロピル及びＣ（Ｏ）から選択される；
Ｚは、Ｎであるか、又は、Ｚは、ＣＲ５である；
Ａ、Ｂ及びＤは、それぞれ独立して、Ｏ、ＣＲ６、Ｓ及びＮＲ６から選択される；
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシル若しくはＣ１−４アルコキシで置換されている。）から選択される；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から選択される。］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のエナンチオマー及び立体異性体を包含する。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｂ）：
【００１２】
【化９】
2008509139.tif 000006
［式中、
Ｗは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシの１つ以上で場合により置換されていてもよい。）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜５の置換基で置換されている；
Ｙは、存在していないか、又は、Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されてる。）、シクロプロピル及びＣ（Ｏ）から選択される；
Ａ、Ｂ及びＤは、それぞれ独立して、Ｏ、ＣＲ６、Ｓ及びＮＲ６から選択される；
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。）である。］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のエナンチオマー及び立体異性体を包含する。
【００１３】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、
式（Ｉｃ）：
【００１４】
【化１０】
2008509139.tif 000007
［式中、
Ｗは、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか、又は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ１−４アルコキシの１つ以上で置換されている。）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ及びＮ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜５の置換基で置換されている；
Ｙは、存在していないか、又は、Ｃ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−４アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されてる。）、シクロプロピル及びＣ（Ｏ）から選択される；
Ａ、Ｂ及びＤは、それぞれ独立して、Ｏ、ＣＲ６、Ｓ及びＮＲ６から選択される；
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。）である。］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のエナンチオマー及び立体異性体である。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、二重結合又は三重結合を有さない直線状、分枝状及び環状の構造を意味する。従って、Ｃ１−６アルキルは、直線状又は分枝状の配置で１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素を有する基を識別するものと定義され、その結果、Ｃ１−６アルキルとしては、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルなどがある。同様に、Ｃ１−４アルキルは、直線状又は分枝状の配置で１個、２個、３個又は４個の炭素を有する基であると定義され、その結果、Ｃ１−４アルキルとしては、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルなどがある。「シクロアルキル」は、その一部又は全体が３個以上の原子からなる環を形成しているアルキルである。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、各環内が７員以下の任意の安定な単環式又は二環式の炭素環（ここで、少なくとも１つの環は芳香族である）を意味する。このようなアリール成分の例には、フェニル、ナフチル及びトリルなどがある。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、特に示されている場合を除き、芳香環を含んでいる安定な５員〜７員の単環式ヘテロ環式環又は安定な９員〜１０員の縮合二環式ヘテロ環式環系を表し、これに含まれている環は、いずれも、ピペリジニルなどのように飽和していてもよいか、部分的に飽和していてもよいか、又は、ピリジニルなどのように不飽和であってもよく、また、これは、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群からから選択される１個〜４個のヘテロ原子から構成され、ここで、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてもよく、また、「ヘテロアリール」は、上記で定義したヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含する。該ヘテロ環式環は、安定な構造の構築をもたらすいずれかのヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール及び１，２，４−トリアゾールなどを挙げることができる。
【００１８】
本出願全体にわたって描かれている構造において、非置換窒素原子上の水素原子は、特に示してもよいか又は言外に含ませてもよい。
【００１９】
同様の慣習は、さらにまた、全ての包括的な構造及び個々の化学種を表す構造にも適用される。もちろん、窒素原子は、本出願の他の箇所で記載されているように、水素以外の原子及び／又は成分で置換されることも可能である。
【００２０】
当業者には理解されるように、ハロ又はハロゲンは、本明細書で使用される場合、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含するものである。同様に、Ｃ１−６アルキルにおけるＣ１−６は、直線状又は分枝状の配置で１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素を有する基を識別するものと定義され、その結果、Ｃ１−６アルキルとしては、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルなどがある。同様に、Ｃ０アルキルにおけるＣ０は、直接の共有結合が存在していることを識別するものと定義される。
【００２１】
用語「置換されている」は、いずれかの位置又は全ての位置における置換を含むものである。従って、いずれの基においても置換され得る。例えば、置換されているアリール（Ｃ１−６）アルキルには、アリール基上での置換とアルキル基上での置換が包含される。
【００２２】
本明細書に記載されている化合物は、１以上の不斉中心を有し得る。従って、該化合物は、ジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る。本発明には、そのような可能な全てのジアステレオマー、及び、それらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、可能な全ての幾何異性体、及び、それらの製薬上許容される塩を包含される。式（Ｉ）（式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）を包含する）は、特定の位置における立体化学を明確にすることなく示してある。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体及びその製薬上許容される塩を包含する。さらに、立体異性体の混合物及び単離された特定の立体異性体も包含される。そのような化合物を調製するのに用いられる合成手順の過程中に、又は、当業者には既知のラセミ化手順若しくはエピマー化手順を用いる際に、そのような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００２３】
これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示されている方法に適切な修正を加えて、当業界で知られているように実施することができる。それらの絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体を絶対配置が知られている不斉中心を含んでいる試薬で必要に応じて誘導体化したものを、Ｘ線結晶解析することにより決定することができる。
【００２４】
必要に応じ、個々のエナンチオマーが単離されるように該化合物のラセミ混合物を分離し得る。そのような分離は、当技術分野でよく知られている方法により、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、次いで、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法で個々のジアステレオマーを分離するにより、実施することができる。そのカップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。次に、得られたジアステレオマー誘導体は、付加されているキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換することができる。該化合物のラセミ混合物は、さらにまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することも可能であり、そのような方法は、当技術分野ではよく知られている。
【００２５】
あるいは、立体配置が知られている光学的に純粋な出発物質又は試薬を当技術分野でよく知られている方法により使用する立体選択的合成により、特定の化合物のいずれのエナンチオマーも得ることができる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「製薬上許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を作ることで化学修飾された誘導体である。製薬上許容される塩の例には、限定するものではないが、アミン類などの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などがある。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成される、親化合物の慣習的な無毒性塩又は４級アンモニウム塩などがある。例えば、そのような慣習的な無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から誘導される塩；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸及びイセチオン酸などの有機酸から調製される塩などを挙げることができる。
【００２７】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を包含する製薬上許容される無毒性酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の化合物についての言及が製薬上許容される塩も包含することを意味することは理解されるであろう。
【００２８】
用語「製薬上許容される塩」は、無機酸及び有機酸を包含する製薬上許容される無毒性の酸から製造された塩を示している。そのような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００２９】
本発明の方法で治療される対象は、一般に、ＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ受容体活性の拮抗作用が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性又は女性）である。用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する対象化合物の量を意味する。本明細書で使用される場合、用語「治療」は、言及されている状態の治療、及び、言及されている状態の予防若しくは予防的療法、特に、そのような疾患又は障害の素因を有する患者における予防若しくは予防的療法の両方を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含有している製品、及び、指定された量の指定された成分の組合せから直接的又は間接的に得られた任意の製品を包含するものである。医薬組成物に関係するこのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含有している製品を包含するものであり、また、このような成分のうちのいずれか２種類以上の組み合わせ、複合体生成若しくは凝集から、又は、このような成分のうちの１種類以上の解離から、又は、このような成分のうちの１種類以上の別のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られた任意の製品も包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と製薬上許容される担体を混合することによって作られた任意の組成物を包含する。「製薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が当該製剤中の残りの成分と適合性を有していなくてはならないこと、及び、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００３１】
用語「化合物の投与」及び「化合物を投与する」は、処置を必要としている個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解されるべきである。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）で表される化合物（及び／又はその製薬上許容される塩）及び製薬上許容される担体を含有し、また、場合により、別の治療用成分又は補助剤を含有していてもよい。本発明の組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与及び非経口投与（これは、皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与を包含する）に適する組成物が包含されるが、いずれの場合も、最も適切な投与経路は、特定の宿主並びに活性成分が投与される症状の種類及び重症度に依存する。該医薬組成物は、好都合には、単位投与形態で提供することができ、また、製薬の技術分野でよく知られている方法のうちのいずれかによって調製することができる。
【００３３】
本発明は、さらに、ヒト及び動物におけるＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ受容体活性に拮抗するための薬物の製造方法にも関し、ここで、該方法は、本発明の化合物を製薬用の担体又は希釈剤と合することを含む。
【００３４】
実際、本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、活性成分として、慣習的な製薬配合技術に従い、緊密に混合されている状態で製薬用担体と合することができる。該担体は、例えば経口投与又は非経口投与（これは、静脈投与を包含する）などの投与に望まれる調製物の形態に応じて、さまざまな形態を取ることができる。かくして、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含んでいるカプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの、経口投与に適した個々の単位として提供することができる。さらに、該組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液剤として、水性液体中の懸濁液剤として、非水性液剤として、水中油型エマルション剤として、又は、油中水型エマルション剤として提供することができる。上記で記載した一般的な投与形態に加えて、式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその製薬上許容される塩は、制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。該組成物は、いずれかの調剤法によって調製することができる。一般に、そのような方法は、活性成分と必要とされる１種類以上の成分を構成する担体とを一緒にする段階を含んでいる。一般に、該組成物は、該活性成分を、液体担体と、又は、微粉砕固体担体と、又は、液体担体及び微粉砕固体担体の両方と、均一且つ緊密に混合することにより調製する。次に、得られた生成物は、好都合には、所望の形態に成形することができる。
【００３５】
従って、本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体と、式（Ｉ）で表される化合物又は製薬上許容される塩を含むことができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、１種類以上の別の治療上有効な化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。
【００３６】
使用される製薬用担体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸などがある。液体担体の例には、糖シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油及び水がある。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素などがある。
【００３７】
経口投与形態用の組成物を調製する場合、慣習的な任意の製薬用媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、矯味矯臭剤、防腐剤、着色剤などを用いて、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤などの経口用液体調製物を形成させることが可能であり、また、デンプン類、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、散剤、カプセル剤及び錠剤などの経口用固体調製物を形成させることができる。投与が容易であるという理由から、固体の製薬用担体を用いる錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与単位である。場合により、錠剤は、標準的な水系技術又は非水系技術によってコーティングすることができる。
【００３８】
本発明の組成物を含んでいる錠剤は、場合により１種類以上の補助成分又は補助剤と一緒に、圧縮又は成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械の中で、粉末又は顆粒などの自由流動性形態にある活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合した状態で、圧縮することにより調製ることができる。湿製錠剤は、適切な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を成形することにより調製することができる。各錠剤は、好ましくは、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシェ剤又はカプセル剤は、好ましくは、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）で表される化合物（又は、その製薬上許容される塩）及び製薬上許容される担体を含み、また、場合により１種類以上の別の治療剤又は補助剤を含んでいてもよい。本発明の組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与及び非経口投与（これは、皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与を包含する。）に適する組成物が包含されるが、いずれの場合も、最も適切な投与経路は、特定の宿主並びに活性成分が投与される症状の種類及び重症度に依存する。該医薬組成物は、好都合には、単位投与形態で提供することができ、また、製薬の技術分野でよく知られている方法のうちのいずれかによって調製することができる。
【００４０】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、水の中に活性化合物が入っている溶液剤又は懸濁液剤として調製し得る。適切な界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなど）を含ませることができる。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類及びそれらのオイル中混合物の中で調製することも可能である。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために、防腐剤を含有させることも可能である。
【００４１】
注射用途に適する本発明の医薬組成物には、無菌の水溶液剤又は水性分散液剤などがある。さらに、該組成物は、そのような無菌の注射可能な溶液剤又は分散液剤を即時調製するための、無菌の粉末の形態であることも可能である。いずれの場合も、最終的な注射可能な形態は、無菌でなければならず、注射が容易に行えるように、有効な流動性を有するものでなければならない。該医薬組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない。従って、該医薬組成物は、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物による汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、植物油及びそれらの適切な混合物を含んでいる、溶媒又は分散媒体であることができる。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、局所使用に適する形態、例えば、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤又は散粉剤などの形態であることができる。さらに、該組成物は、経皮機器での使用に適する形態であることも可能である。そのような製剤は、慣習的な加工法によって、本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を用いて調製することができる。例えば、クリーム剤又は軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の該化合物と一緒に親水性材料及び水を混合して所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を形成させることにより、調製する。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適する形態であることができる。該混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバターや、当技術分野で一般的に使用される別の材料などがある。坐剤は、好都合には、最初に当該組成物を軟化又は溶融させた担体と混合し、次に、鋳型内で冷却及び成形することにより形成させることができる。
【００４４】
上記の担体成分に加えて、上記で記載した医薬製剤に、適切な場合には、希釈剤、緩衝剤、矯味矯臭剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（酸化防止剤を包含する）などの１種類以上の付加的な担体成分も含有させることができる。さらに、別の補助剤を含有させて、該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にすることができる。式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその製薬上許容される塩を含有する組成物は、粉末又は液体の濃厚形態で調製することも可能である。
【００４５】
ＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ受容体活性に対する拮抗薬としての本発明化合物の有用性は、当技術分野で既知の方法により実証することができる。ＮＭＤＡ受容体への結合の阻害及びＮＭＤＡチャンネルを介したカルシウム流出に対する機能的拮抗作用について、以下のように確認した。
【００４６】
ＮＲ２Ｂ拮抗薬のＩＣ５０を求めるための細胞に基づく機能アッセイ
ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体が介在するＣａ２＋流入によって測定される、選択された化合物がＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ  ＮＭＤＡ受容体を阻害する能力について、以下ののカルシウムフラックスアッセイ法によって評価した。
【００４７】
ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体が形質転換されたＬ（ｔｋ−）細胞を、各ウェル当たり３×１０４個の細胞で９６ウェルフォーマットで平板培養し、通常の増殖培地（ピルビン酸Ｎａ、４５００ｍｇ  グルコース、ペニシリン／ストレプトマイシン、グルタミン、１０％ＦＣＳ及び０．５ｍｇ／ｍＬ  ゲネチシンを含んでいるダルベッコのＭＥＭ）内で、１〜２日間増殖させた。これらの細胞におけるＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂの発現は、５００μＭ  ケタミン存在下に４〜２０ｎＭ  デクサメタゾンを加えて、１６〜２４時間誘発した。ＮＲ２Ｂ拮抗薬の溶液をＤＭＳＯ中で調製し、ＤＭＳＯを用いて連続希釈して、濃度が３倍ずつ異なる１０種類の溶液を得た。９６ウェル薬物プレートは、該ＤＭＳＯ溶液を、をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％ＢＳＡ及び２５０μＭ  プロベネシド（Ｓｉｇｍａ  ＃  Ｐ−８７６１）を含んでいる、Ｍｇ２＋非含有ハンクス液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ  ＃  １４１７５−０７９））で２５０倍希釈することにより調製した。誘発後、アッセイ緩衝液で細胞を２回洗浄し（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ  セルウオッシャー，３倍希釈１００μＬ残留）、プルロニックＦ−１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ＃  Ｐ−３０００）と１０μＭ  ケタミンを含んでいるアッセイ緩衝液中の４μＭ  カルシウム蛍光指示薬ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ＃  Ｐ−１２４１）を３７℃で１時間負荷した。次に、細胞をアッセイ緩衝液で８回洗浄して、各ウェルに緩衝液１００μＬを残した。直ちに、４８８ｎｍの励起と５３０ｎｍでの発光を用いるＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅs）で蛍光強度を測定した。蛍光強度の記録開始から５秒後に、５０μＬの作動薬溶液（４０μＭ  グルタミン酸／グリシン，最終濃度  １０μＭ）を加え、その１分後に、蛍光シグナルが安定していたら、該薬物プレートから５０μＬのＮＲ２Ｂ拮抗薬及び対照溶液を加え、さらに３０分間、蛍光強度を記録した。ＩＣ５０値は、エンドポイント蛍光値の下記等式＃１への非線形最小二乗当てはめにより求めた。
【００４８】
【数１】
2008509139.tif 000008
式中、Ｙｍｉｎは、１μＭのＡＭＤ−２を含んでいる対照ウェルの平均エンドポイント蛍光であり、Ｙｍａｘは、アッセイ緩衝液中に０．１％ＤＭＳＯを含んでいるウェルの平均エンドポイント蛍光である。
【００４９】
ＫＩＮＲ２Ｂ拮抗薬を決定するための結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを、室温で、最終アッセイ容量が１．０ｍＬの９６ウェルマイクロタイタープレート内で、１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含んでいる２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中で実施した。ＮＲ２Ｂ拮抗薬の溶液をＤＭＳＯ中で調製し、ＤＭＳＯで連続希釈して、それぞれ２０μＬの濃度が３倍ずつ異なる１０種類の溶液を得た。非特異的結合（ＮＳＢ）は、ＡＭＤ−１（最終濃度１０μＭ）を用いて評価し、総結合（ＴＢ）は、ＤＭＳＯ（最終濃度２％）を加えることにより測定した。ＮＲ１ａ／ＮＲ２Ｂ受容体を発現する膜（最終濃度４０ｐＭ）及びトリチウム化ＡＭＤ−２（最終濃度１ｎＭ）を、該マイクロタイタープレートの全てのウェルに加えた。室温で３時間インキュベートした後、サンプルを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂフィルター（以下のものに予浸済み：０．０５％ＰＥＩ，ポリエチレンイミン  Ｓｉｇｍａ  Ｐ−３１４３）で濾過し、１回の洗浄当たり１ｍＬの２０ｍＭ  冷Ｈｅｐｅｓ緩衝液を用いて、１０回洗浄した。フィルタープレートを真空乾燥させた後、４０μＬのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで結合放射能を測定した。見かけの解離定数（ＫＩ）、最大阻害パーセント（％Ｉｍａｘ）、最小阻害パーセント（％Ｉｍｉｎ）及び傾き（ｎＨ）は、結合放射能（結合ＣＰＭ）の下記等式＃２への非線形最小二乗当てはめにより求めた。
【００５０】
【数２】
2008509139.tif 000009
式中、ＫＤは、放射性飽和実験（hot saturation experiment）により求めた受容体についての放射性リガンドの見かけの解離定数であり、ＳＢは、ＴＢウェルとＮＳＢ対照ウェルの差から求めた、特異的に結合した放射能である。
【００５１】
ＡＭＤ−１及びＡＭＤ−２は、以下の反応スキームに従って合成することができる。
【００５２】
【化１１】
2008509139.tif 000010
2008509139.tif 000011
【００５３】
放射能標識したＡＭＤ−１を合成するための前駆体Ｅは、下記手順に従って合成することができる。
【００５４】
【化１２】
2008509139.tif 000012
【００５５】
反応１の手順に従い、シンナモニトリルＡのメタノール溶液に、室温で、塩化水素を通気する。減圧下に揮発性物質を除去し、得られた残渣をエーテルを用いて磨砕し、濾過して、中間体イミデートＢを得る。イミデートＢを、周囲温度のメタノールに溶解させ、周囲温度のアミンＤ（Ａｃｒｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）で処理し、アルゴン下で撹拌する。減圧下に揮発性物質を除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ又はエーテルを用いた磨砕により精製して、アミジンＥを得る。
【００５６】
トリチウム化ＡＭＤ−２は、以下の手順に従って合成することができる：
【００５７】
【化１３】
2008509139.tif 000013
【００５８】
トリチウム化ＡＭＤ−２は、反応２において上記で例示した以下の手順により調製した。前駆体Ｆ（２ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を、１時間、ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）と炭酸カリウム（１．２ｍｇ）に溶解させた。高比放射能のトリチウム化ヨウ化メチル（５０ｍＣｉ，１ｍＬのトルエン中０．０００６ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）を室温で加え、２時間撹拌した。Ｗｈａｔｍａｎ  ＰＴＦＥ  ０．４５μｍ  シリンジレスフィルター装置を用いて反応混合物を濾過することにより不溶の炭酸カリウムを除去し、無水エタノール（２ｍＬ，Ｐｈａｒｍａｃｏから市販されている）で洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレータを用いて室温で濃縮乾固させた。これにより、未反応のトリチウム化ヨウ化メチルも全て除去された。残渣を、２０分で０．１％トリフルオロ酢酸を含有する２０／８０のアセトニトリル／水から０．１％トリフルオロ酢酸を含有する１００％アセトニトリルまでの勾配系を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８  セミ分取カラム（Ｌｕｎａ  ５  ｍｉｃｒｏ  Ｃ８（２），２５０×１０．０ｍｍ）でのＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。生成物の総放射能は８ｍＣｉであった。Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ−１８  Ｓｅｐ−ｐａｋ  カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｐ−ｐａｋ  ＰＬＵＳ  Ｃ１８）に吸収させ、水で溶離させた後、無水エタノールで溶離させることにより、さらに精製した。生成物は、無水エタノール（１０ｍＬ）で希釈した後、最終分析に提出した。
【００５９】
ＡＭＤ−１は、Ｃ．Ｆ．  Ｃｌａｉｂｏｒｎｅら（Bioorganic & Med. chem. Letters 13, 697-700 (2003)）により記述された一般的な手順に従って合成することができる。
【００６０】
未標識ＡＭＤ−２は、以下のように調製する。
【００６１】
【化１４】
2008509139.tif 000014
【００６２】
反応３に従い、シンナモニトリルＡのメタノール溶液に、室温で、塩化水素を通気する。減圧下に揮発性物質を除去し、得られた残渣をエーテルを用いて磨砕し、濾過して、中間体イミデートＢを得る。イミデートＢを、周囲温度のメタノールに溶解させ、周囲温度のアミンＦで処理し、アルゴン下で撹拌する。揮減圧下に発性物質を除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ又はエーテルを用いた磨砕により精製して、アミジンＧを得る。
【００６３】
本発明の化合物は、機能アッセイ及び結合アッセイにおいて、それぞれ、５０μＭ未満のＩＣ５０及びＫＩ値を示す。機能アッセイ及び結合アッセイにおいて、ＩＣ５０及びＫＩ値が、それぞれ５μＭ未満であることが有利である。機能アッセイ及び結合アッセイにおいて、ＩＣ５０及びＫＩ値が、それぞれ１μＭ未満であることがさらに有利である。機能アッセイ及び結合アッセイにおいて、ＩＣ５０及びＫＩ値が、それぞれ０．１μＭ未満であることがさらに有利である。
【００６４】
本発明の化合物は、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ受容体の拮抗薬であり、それ自体、ＮＲ２Ｂ受容体が介在する疾患及び障害の治療及び予防において有用である。そのような疾患及び障害としては、限定するものではないが、パーキンソン病、神経因性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、「ダイニアス（dynias）」、例えば、外陰痛（vulvodynia）、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発性神経障害）、中枢痛症候群（全てのレベルの神経系において実質的にあらゆる病変によって起こり得るもの）、及び、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛））、骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動による疼痛（repetitive motion pain）、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜疼痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、並びに、アンギナ関連の疼痛、及び、種々の原因による炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎び痛風）、頭痛、片頭痛及び群発性頭痛、鬱病、不安、精神分裂症、卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、脳虚血、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、感音難聴、耳鳴り、緑内障、癲癇性発作に起因する神経損傷、神経毒中毒に起因する神経損傷、脳へのグルコース及び／若しくは酸素の低下に起因する神経損傷、視路の神経変性に起因する失明、不穏下肢症候群、多系統萎縮症、非血管性頭痛、一次性痛覚過敏、二次性痛覚過敏、一次性異痛、二次性異痛、又は、中枢感作に起因する他の疼痛などがある。式（Ｉ）で表される化合物は、運動異常症、特に、通常投与量のＬ−ドーパに伴う副作用を予防するのに用いることができる。さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、疼痛のオピオイド治療に対する耐容性及び／又は依存性を低下させるのに使用することが可能であり、また、アルコール、オピオイド類及びコカインなどの禁断症候群の治療にも使用することができる。
【００６５】
本発明の化合物は、さらにまた、ＨＩＶ誘発及びＨＩＶ治療誘発の神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連する神経痛を治療又は予防するのにも有用であり、慢性腰痛を治療又は予防するのにも有用であり、並びに、外傷性神経損傷、神経圧迫若しくはエントラップメント、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び化学療法に起因するか又はそれらに関連する痛みを治療又は予防するのにも有用である。
【００６６】
本発明の化合物を予防上有効な投与量レベルで投与して、上記で挙げた状態を予防することが可能であり、また、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ受容体が介在する他の状態を予防することが可能であることは理解される。
【００６７】
式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ）の化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は改善において用いられる別の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような別の薬剤は、それに通常使用される投与経路及び量で、式（Ｉ）の化合物と同時に又は順次に投与することができる。式（Ｉ）で表される化合物を１種類以上の別の薬剤と同時に用いる場合、式（Ｉ）の化合物に加えてそのような別の薬剤を含んでいる医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物の他に１種類以上の別の活性成分も含むものが包含される。別々に投与するか又は同一の医薬組成物中に含ませて投与する、式（Ｉ）の化合物と組み合わせることが可能な別の活性成分の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：（１）非ステロイド系抗炎症薬；（２）ＣＯＸ−２阻害薬；（３）ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；（４）ナトリウムチャンネル遮断薬及び拮抗薬；（５）一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬；（６）グリシン部位拮抗薬；（７）カリウムチャンネル開口薬；（８）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；（９）カルシウムチャンネル拮抗薬；（１０）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；（１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬；（１２）血栓溶解薬；（１３）オピオイド類（例えば、モルヒネ）；（１４）好中球阻害因子（ＮＩＦ）；（１５）Ｌ−ドーパ；（１６）カルビドパ；（１７）レボドパ／カルビドパ；（１８）ドーパミン作働薬（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール）；（１９）抗コリン作動薬；（２０）アマンタジン；（２１）カルビドパ；（２２）カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（「ＣＯＭＴ」）阻害薬（例えば、エンタカポン及びトルカポン）；（２３）モノアミンオキシダーゼＢ（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害薬；（２４）オピエート作動薬又は拮抗薬；（２５）５ＨＴ受容体作動薬又は拮抗薬；（２６）ＮＭＤＡ受容体作働薬又は拮抗薬；（２７）ＮＫ１拮抗薬；（２８）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）；（２９）三環系抗鬱薬；（３０）ノルエピネフリンモジュレーター；（３１）リチウム；（３２）バルプロエート；及び、（３３）ニューロンチン（ガバペンチン）。
【００６８】
本発明の化合物を含んでいるクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤を、局所用途に用いることができる。口内洗剤及びうがい薬は、本発明の目的に対する局所使用の範囲に包含される。
【００６９】
ヒトへの経口投与で使用される製剤は、好都合には、組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る適切かつ好都合な量の担体材料と混合された、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性薬剤を含むことができる。単位投与形態は、一般に、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分含むことができる。
【００７０】
本明細書で挙げた上記状態は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇの本発明化合物を投与することにより、治療又は予防することができる。
【００７１】
しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベルが種々の要素に依存することは理解される。そのような要素には、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事などがある。他の要素には、投与の時刻及び経路、排泄速度、薬剤の組合せ、並びに、治療を受ける特定の疾患の種類及び重症度などがある。例えば、炎症性疼痛は、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約７５ｍｇの本発明化合物を投与することにより、又は、１日当たり患者１人当たり、約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの本発明化合物を投与することにより、効果的に治療することができる。神経因性疼痛は、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約１２５ｍｇの本発明化合物を投与することにより、又は、１日当たり患者１人当たり、約０．５ｍｇ〜約５．５ｇの本発明化合物を投与することにより、効果的に治療することができる。
【００７２】
本明細書で使用される略称は、特に別途規定されていない限り、下記の通りである。
【００７３】
【表１】
2008509139.tif 000015
【００７４】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発原料、試薬及び慣習的な合成手順を用いて、以下のスキーム及び具体的な実施例又はそれらの変法に従って容易に調製することができる。これらの反応では、それ自体は当業者には既知であるが、あまり詳細には言及されていない変形形態を利用することも可能である。本発明で特許請求されている化合物の製造に関する一般的手順は、以下のスキームを見ることで、当業者には容易に理解及び認識可能である。
【００７５】
最終化合物（Ｉ）の調製は、中間体（ＩＩ）のような構造を介して進行する。
【００７６】
【化１５】
2008509139.tif 000016
【００７７】
最終化合物（Ｉ）は、スキーム１に示されているように、中間体（ＩＩ）を介して合成する。一般に、塩基（炭酸ナトリウム又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下における熱アルコール性溶媒（イソプロパノール又は１−ブタノールなど）などの標準的なアルキル化条件下（R.K. Robins, J. Amer. Chem. Soc. 78, 784-790 (1956)）、中間体（ＩＩ）を４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１でアルキル化する。中間体（ＩＩ）は、１の適切に保護された誘導体を用いてアルキル化することもできる。適切な保護基には、化合物２及びその異性体３により例示されるように、アルコキシメチル誘導体、例えば、Ｎ−テトラヒドロピラニルなどがある。該アルキル化反応において２及び３を使用することにより、それぞれ、中間体（ＩＩＩ）及び中間体（ＩＶ）が得られる。このタイプの適切な保護基は、中間体（ＩＩＩ）又は中間体（ＩＶ）をプロトン酸（例えば、塩酸）で処理することにより容易に除去することが可能であり、それにより、最終化合物（Ｉ）が形成される。
【００７８】
【化１６】
2008509139.tif 000017
【００７９】
特定のオキサゾール含有化合物（例えば、実施例５）の合成は、スキーム２に示されている。第１の段階で、適切に保護されたアミノ−シクロアルキル−カルボン酸４を、標準的な条件下で、第１級アミド５に変換する。アミド５は、ハロ−ケトン７で処理したあとで再保護することにより、オキサゾール６に変換することができる。次に、標準的な条件下（例えば、酸加水分解）、窒素保護基を除去する。スキーム１に例示されている反応順序により、中間体８を最終化合物に変換する。
【００８０】
【化１７】
2008509139.tif 000018
【００８１】
特定のチアゾール含有化合物（例えば、実施例１）の合成は、スキーム３に示されている。第１の段階で、アミド５をローソン試薬での処理によりチオアミド９に変換し、ハロ−ケトン１０でアルキル化することにより、チアゾール１１を得る。スキーム１及びスキーム２に例示されている反応順序により、中間体１１を最終化合物に変換する。
【００８２】
【化１８】
2008509139.tif 000019
【００８３】
特定の１，２，４−オキサジアゾール含有化合物（例えば、実施例１８）の合成は、スキーム４に示されている。第１の段階で、塩基の存在下にフェニルアセトニトリル１２をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、ヒドロキシアミジン１３を得る。このヒドロキシアミジン１３を、標準的な条件下（例えば、ＥＤＣ及びＨＯＢｔ）、適切に保護されたアミノ酸４でアシル化することにより、エステル１４を得る。エステル１４は、塩基（例えば、酢酸ナトリウム又は炭酸ナトリウム）の存在下で脱水環化され、それにより、オキサジアゾール１５が得られる。スキーム１及びスキーム２に例示されている反応順序により、中間体１５を最終化合物に変換する。
【００８４】
【化１９】
2008509139.tif 000020
【００８５】
特定の異性体１，２，４−オキサジアゾール含有化合物（例えば、実施例４３）の合成は、スキーム５に示されている。最初に、適切に保護されたカルボキサミド５を、バージェス試薬などの試薬又はピリジンの存在下における無水トリフルオロ酢酸を用いて脱水して、ニトリル１６とする。１６にヒドロキシルアミンを添加して、ヒドロキシアミジン１７を得る。ヒドロキシアミジン１７を、標準的な条件下、酸塩化物１８でアシル化して、エステル１９を得る。このエステル１９を、塩基の存在下、脱水環化に付して、オキサジアゾール２０を得る。スキーム１及びスキーム２に例示されている反応順序により、中間体２０を最終化合物に変換する。
【００８６】
【化２０】
2008509139.tif 000021
【００８７】
特定の１，３，４−オキサジアゾール含有化合物（例えば、実施例４７）の合成は、スキーム６に示されている。第１の段階で、適切に保護されたカルボン酸４を、標準的な条件下、アシルヒドラジド２１にカップリングさせる。このアシルヒドラジド２１は、文献に記載されている手順により容易に得ることができる。バージェス試薬を用いて２２を脱水環化して、オキサジアゾール２３を得る。スキーム１及びスキーム２に例示されている反応順序により、中間体２３を最終化合物に変換する。
【００８８】
【化２１】
2008509139.tif 000022
【００８９】
特定の１，３，４−チアジアゾール含有化合物（例えば、実施例４８）の合成は、スキーム７に示されている。第１の段階で、カルボン酸２４を、標準的な条件下、ヒドラジンにカップリングさせて、アシルヒドラジド２５を得る。次に、カルボン酸４を２５にカップリングさせて、ジアシルヒドラジド２６を得る。ローソン試薬を用いて２６を脱水環化し、粗生成物をＴＦＡで処理して、チアジアゾール２７を得る。スキーム１に例示されている反応順序により、中間体２７を最終化合物に変換する。
【００９０】
【化２２】
2008509139.tif 000023
【００９１】
特定の１，２，４−トリアゾール含有化合物（例えば、実施例４９）の合成は、スキーム８に示されている。第１の段階で、カルボン酸４をアミン２８にカップリングさせて、アミド２９を得る。２９をローソン試薬で処理して、チオアミド３０を得る。３０をアシルヒドラジド２１及び酢酸水銀と反応させて、トリアゾール３１を得る。スキーム１及びスキーム２に例示されている反応順序により、中間体３１を最終化合物に変換する。
【００９２】
【化２３】
2008509139.tif 000024
【００９３】
特定の５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール含有化合物（例えば、実施例５１）の合成は、スキーム９に示されている。第１の段階で、ヒドロキシベンズアミジン３２を無水トリクロロ酢酸で処理して、トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール３３を得る。３３を適切に保護されたアミノピロリジン３４と反応させて、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール３５を得る。スキーム１及びスキーム２に例示されている反応順序により、中間体３５を最終化合物に変換する。
【００９４】
【化２４】
2008509139.tif 000025
【００９５】
特定の２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール含有化合物（例えば、実施例５７）の合成は、スキーム１０に示されている。第１の段階で、４−メチルフェニルアセトニトリル３６をチオセミカルバジド及びＴＦＡで処理して、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール３７を得る。３７を、標準的なザンドマイヤー条件下に反応させて、２−クロロ−１，３，４−チアジアゾール３８を得る。３８を、塩基の存在下にピロリジン３４と反応させて、アミノチアジアゾール３９を得る。スキーム１及びスキーム２に例示されている反応順序により、中間体３９を最終化合物に変換する。
【００９６】
【化２５】
2008509139.tif 000026
【００９７】
特定の３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール含有化合物（例えば、実施例５８）の合成は、スキーム１１に示されている。第１の段階で、適切に保護されたアミノ−ピロリジン３４を、臭化シアンなどの試薬により、アミノニトリル４０に変換する。アミノニトリル４０を、塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、ヒドロキシアミジン４１を得る。４１を、標準的な条件下に酸４２でアシル化し、次いで、エステル４３を、塩基の存在下に脱水環化して、アミノ−オキサジアゾール４４を得る。スキーム１及びスキーム２に例示されている反応順序により、中間体４４を最終化合物に変換する。
【００９８】
【化２６】
2008509139.tif 000027
【００９９】
特定の３−アミノ−１，２，４−トリアゾール含有化合物（例えば、実施例８１）の合成は、スキーム１２に示されている。第１の段階で、ベンゾトリアゾール４５を、塩基の存在下に臭化シアンと反応させて、化合物４６を得る。次いで、化合物４６を、適切に保護されたアミノ−ピロリジン３４と反応させて、ピロリジン誘導体４７を得る。４７を、標準的な条件下に、酸塩化物４８でアシル化た後、ヒドラジン４９で処理し、次いで、ＴＦＡで処理して、トリアゾール５０を得る。スキーム１に例示されている反応順序により、中間体５０を最終化合物に変換する。
【０１００】
【化２７】
2008509139.tif 000028
【０１０１】
場合によっては、最終生成物は、例えば置換基を処理することにより、さらに化学修飾することができる。そのような処理には、限定するものではないが、還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応、ハロゲン化反応及び加水分解反応などがあり、これらは、当業者には一般に知られている。
【０１０２】
場合によっては、当該反応を促進するために、又は、望ましくない反応生成物を避けるために、上記で述べた反応スキームを実施する順番を変えることができる。以下の実施例は、本発明の理解をさらに充分なものとするために提供されている。これらの実施例は、単に例示的なものであり、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１０３】
実施例１
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１０４】
【化２８】
2008509139.tif 000029
【０１０５】
段階Ａ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アミノカルボニル）シクロペンチル］カルバメート
【０１０６】
【化２９】
2008509139.tif 000030
【０１０７】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（２．００ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（３．５４ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＥＤＣ（５．０２ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分経過した後、その反応物に、水酸化アンモニウム（５．４ｍＬ）を添加した。９６時間経過した後、その反応物を酢酸エチルの中に注ぎ入れた。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．６４ｇ）を白色の固体として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２７（ｓ，ＩＨ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
段階Ｂ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アミノカルボノチオイル）シクロペンチル］カルバメート
【０１０８】
【化３０】
2008509139.tif 000031
【０１０９】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アミノカルボニル）シクロペンチル］カルバメート（１．６４ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、室温で、ローソン試薬（１．８９ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間経過した後、その反応物を酢酸エチルの中に注ぎ入れた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン → ９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（１．２２ｇ）のジアステレオマーの混合物を白色の固体として得た。ＭＳ  ２４５（Ｍ＋１）及び１８９（Ｍ−５５）。
【０１１０】
段階Ｃ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フェニル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］カルバメート
【０１１１】
【化３１】
2008509139.tif 000032
【０１１２】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アミノカルボノチオイル）シクロペンチル］カルバメート（１．２２ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（９９４ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。３．５時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗残渣をトリエチルアミン（１０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、（２Ｚ）−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］イミノ｝（フェニル）アセトニトリル（１．２３ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温に９６時間維持した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を、１Ｍ  水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン → ４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（１．５１ｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ  ３４５（Ｍ＋１）。
【０１１３】
段階Ｄ：  （１Ｓ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フェニル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロペンタンアミン
【０１１４】
【化３２】
2008509139.tif 000033
【０１１５】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フェニル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］カルバメート（１．５１ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．９８ｍＬ，１３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間経過した後、その反応物を部分的に濃縮し、室温で、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。６時間経過した後、その反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗物質をアセトニトリル／水（１：１）中の溶液としてＳＣＸイオン交換樹脂にロードし、アンモニアのエタノール溶液で溶離させて、橙色の油状物を得た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ，３０％イソプロパノール／ヘキサン → ６０％イソプロパノール／ヘキサン）で精製し、無水塩酸で処理して、標題化合物の塩酸塩を得た。
【０１１６】
【化３３】
2008509139.tif 000034
【０１１７】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンタンアミン：７１８ｍｇ，  ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２４５．１１０７，実測値＝２４５．１１０８；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１８】
【化３４】
2008509139.tif 000035
【０１１９】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンタンアミン：４６９ｍｇ，  ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２４５．１１０７，実測値＝２４５．１１０４；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０１２０】
段階Ｅ：  Ｎ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェニル−ｌ，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１２１】
【化３５】
2008509139.tif 000036
【０１２２】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンタンアミン（１００ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を８５℃で４時間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、メタノール（３ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で２時間加熱した。その時点で、その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、減圧下に濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２％イソプロパノール／塩化メチレン → ３０％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（９５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３６３．１３８７，実測値＝３６３．１３８０；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２３】
実施例２
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１２４】
【化３６】
2008509139.tif 000037
【０１２５】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンタンアミン（１００ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ；実施例１の段階Ｄから得たもの）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を８５℃で４時間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、メタノール（３ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で２時間加熱した。その時点で、その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、減圧下に濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２％イソプロパノール／塩化メチレン → ３０％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（７８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３６３．１３８７，実測値＝３６３．１３７９；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，３Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１２６】
実施例３
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１２７】
【化３７】
2008509139.tif 000038
【０１２８】
段階Ａ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］カルバメート
【０１２９】
【化３８】
2008509139.tif 000039
【０１３０】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−３−（アミノカルボノチオイル）シクロペンチル］カルバメート（２６２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ；実施例１の段階Ｂから得たもの）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、１−クロロ−３−フェニルアセトン（１８１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ；「McPhee, W. D.; Klingsberg, E. Organic Syntheses 26, 13-15 (1946)」及び「McPhee, W. D.; Klingsberg, E. Journal of the American Chemical Society 66, 1 132-1136 (1944)」）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。３時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈した。トリエチルアミン（２ｍＬ）及びＢＯＣ−ＯＮ（２６４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で１６時間維持した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を、１Ｍ  水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン → ５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。
【０１３１】
【化３９】
2008509139.tif 000040
【０１３２】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］カルバメート：１０８ｍｇ，  ＭＳ  ３５９（Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１３３】
【化４０】
2008509139.tif 000041
【０１３４】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］カルバメート：１１５ｍｇ，  ＭＳ  ３５９（Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３−７．２３（ｍ，５Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１３５】
段階Ｂ：  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］アミン
【０１３６】
【化４１】
2008509139.tif 000042
【０１３７】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］カルバメート（１０８ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物の塩酸塩（９４ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２５９．１２６４，実測値＝２５９．１２７１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．００（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７２（ｍ，３Ｈ）。
【０１３８】
段階Ｃ：  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１３９】
【化４２】
2008509139.tif 000043
【０１４０】
［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］アミン（８１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解させ、６０℃に１時間加熱した。その時点で、その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → ２５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（６５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７７．１５４３，実測値＝３７７．１５５４；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４１】
実施例４
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１４２】
【化４３】
2008509139.tif 000044
【０１４３】
段階Ａ：  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］アミン
【０１４４】
【化４４】
2008509139.tif 000045
【０１４５】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］カルバメート（１１８ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ；実施例３の段階Ａからえたもの）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物の塩酸塩（１１２ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２５９．１２６４，実測値＝２５９．１２７１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
段階Ｂ：  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１４７】
【化４５】
2008509139.tif 000046
【０１４８】
［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロペンチル］アミン（９５ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６８ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解させ、６０℃に１時間加熱した。その時点で、その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → ２５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（７１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７７．１５４３，実測値＝３７７．１５５６；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
実施例５
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１５０】
【化４６】
2008509139.tif 000047
【０１５１】
段階Ａ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アミノカルボニル）シクロペンチル］カルバメート
【０１５２】
【化４７】
2008509139.tif 000048
【０１５３】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（４８０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８４９ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＥＤＣ（１．２０ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分経過した後、その反応物に水酸化アンモニウム（１．３ｍＬ）を添加した。７２時間経過した後、その反応物を酢酸エチルの中に注ぎ入れた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３０６ｍｇ）を白色の固体として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５４】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロペンチル］カルバメート
【０１５５】
【化４８】
2008509139.tif 000049
【０１５６】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アミノカルボニル）シクロペンチル］カルバメート（２００ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）と１−クロロ−３−フェニルアセトン（１４８ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃に加熱した。２時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、１Ｍ  水酸化ナトリウムに溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をトリエチルアミン（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＢＯＣ−ＯＮ（２１６ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間経過した後、その反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を、１Ｍ  水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン → ４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（２８ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ  ３４３（Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．０８−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５７】
段階Ｃ：  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロペンチル］アミン
【０１５８】
【化４９】
2008509139.tif 000050
【０１５９】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロペンチル］カルバメート（２８ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。３０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（４０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ２４３（Ｍ＋１）。
【０１６０】
段階Ｄ：  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１６１】
【化５０】
2008509139.tif 000051
【０１６２】
［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ベンジル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロペンチル］アミン（２３ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を７０℃で加熱した。１５時間経過した後、その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → １５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、ＴＨＰで保護された化合物（２２ｍｇ）を油状物として得た；ＭＳ  ４４５（Ｍ＋１）。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１時間加熱した。その時点で、その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を部分的に減圧下に濃縮し、得られた固体を濾過して、標題化合物（９．４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３６１．１７７２，実測値＝３６１．１７６９；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．４（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０１６３】
実施例６
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１６４】
【化５１】
2008509139.tif 000052
【０１６５】
段階Ａ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（｛［（１Ｚ）−アミノ（フェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート
【０１６６】
【化５２】
2008509139.tif 000053
【０１６７】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（５００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＨＯＢｔ（３３４ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４７２ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（３２７ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２１時間経過した後、その反応物を水の中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン → １００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（６００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ  ３４８（Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１６８】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］カルバメート
【０１６９】
【化５３】
2008509139.tif 000054
【０１７０】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（｛［（１Ｚ）−アミノ（フェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート（６００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）と水（６ｍＬ）に溶解させた溶液に、酢酸ナトリウム（１４２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。３時間経過した後、その反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン → ５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（４３５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３５２．１６３１，実測値＝３５２．１６３２；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１７１】
段階Ｃ：  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミン
【０１７２】
【化５４】
2008509139.tif 000055
【０１７３】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］カルバメート（４００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。３０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（３４７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２３０．１２８８，実測値＝２３０．１２９４；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１２（ｓ，３Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５０−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０１７４】
段階Ｄ：  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１７５】
【化５５】
2008509139.tif 000056
【０１７６】
［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミン（７０ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６６ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液８５℃で１時間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１時間加熱した。その時点で、その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → ２５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（６３ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３４８．１５６７，実測値＝３４８．１５５６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．３９（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０１７７】
実施例７
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１７８】
【化５６】
2008509139.tif 000057
【０１７９】
段階Ａ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−アミノ（フェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート
【０１８０】
【化５７】
2008509139.tif 000058
【０１８１】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（２００ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＨＯＢｔ（１３４ｍｇ，０．８７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８９ｍｇ，０．９１６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１３１ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間経過した後、その反応物を水の中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン → １００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（２７７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ  ３４８（Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０１８２】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］カルバメート
【０１８３】
【化５８】
2008509139.tif 000059
【０１８４】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−アミノ（フェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート（２７７ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液に酢酸ナトリウム（６５ｍｇ，０．７９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。５時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮し、水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２６２ｍｇ）を白色の固体として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＭＳ  ３３０（Ｍ＋１）。
【０１８５】
段階Ｃ：  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミン
【０１８６】
【化５９】
2008509139.tif 000060
【０１８７】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］カルバメート（２６２ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。３０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濃縮した。得られた粗物質をアセトニトリル／水（１：１）中の溶液としてＳＣＸイオン交換樹脂にロードし、アンモニアのエタノール溶液で溶離させて、標題化合物（８０ｍｇ）を蝋質の白色の固体として得た。ＭＳ  ２３０（Ｍ＋１）。
【０１８８】
段階Ｄ：  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１８９】
【化６０】
2008509139.tif 000061
【０１９０】
［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミン（４０mg，０．１７４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を８５℃で７時間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１時間加熱した。その時点で、その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → ２５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（１８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３４８．１５６８，実測値＝３４８．１５６９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．３９（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１５（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１９１】
表１中の実施例は、本質的に、実施例６及び実施例７の調製に関して概説した手順に従って調製した。実施例９、実施例１１、実施例１２及び実施例１６については、「Bakunov, S.A.; Rukavishnikov, A.V.; Tkachev, A.V. Synthesis 8, 1148-1159 (2000)」の手順に従い、市販されているフェニル−ニトリル類を１段階でアミドキシム類に変換した。
【０１９２】
【表２】
2008509139.tif 000062
2008509139.tif 000063
【０１９３】
実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１９４】
【化６１】
2008509139.tif 000064
【０１９５】
段階Ａ：  （１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド
【０１９６】
【化６２】
2008509139.tif 000065
【０１９７】
実験手順は、文献に記載された先例に基づいている（Bakunov, S.A.; Rukavishnikov, A.V.; Tkachev, A.V. Synthesis 2000, 8, 1148-1159）。フェニルアセトニトリル（１０．０ｇ，８５．４ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．７ｇ，３４１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３６．２ｇ，３４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。５時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルに懸濁させ、１Ｍ  塩酸で抽出した。水層を合して水酸化アンモニウムで塩基性とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（８．４５ｇ）を蝋質の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝１５７．０８６６，実測値＝１５７．０８６２；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）：８．８７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０１９８】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−１−アミノ−２−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート
【０１９９】
【化６３】
2008509139.tif 000066
【０２００】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（１．９９ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＨＯＢｔ（１．４０ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．８３ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。４０分経過した後、その反応物に、（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド（１．７０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。８時間経過した後、その反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を合して１Ｍ  水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３．９７ｇ）を蝋質の固体として得た。ＭＳ  ３６２（Ｍ＋１）。
【０２０１】
段階Ｃ：  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］カルバメート
【０２０２】
【化６４】
2008509139.tif 000067
【０２０３】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−１−アミノ−２−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート（３．９７ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ，９５％）に溶解させた溶液に炭酸ナトリウム（３．４９ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。１４時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、部分的に濃縮し、水の中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン → ７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（１．２７ｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３４４．１９６９，実測値＝３４４．１９７５；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２０４】
段階Ｄ：  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミン
【０２０５】
【化６５】
2008509139.tif 000068
【０２０６】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］カルバメート（１．１０ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１５分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物の塩酸塩（８８２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２４４．１４４５，実測値＝２４４．１４４７；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．３２−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０２０７】
段階Ｅ：  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ）ピリミジン−４−アミン
【０２０８】
【化６６】
2008509139.tif 000069
【０２０９】
［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］アミン（３５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３４３ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。この反応を同じ規模で繰り返し、得られた残渣を合した。その粗物質をメタノール（２０ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、６０℃で３０分間加熱した。その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、減圧下に部分的に濃縮した。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（３％イソプロパノール／塩化メチレン → ５０％イソプロパノール／塩化メチレン）及び逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ８，  ５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水 → ９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、標題化合物（５７０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３６２．１７２４，実測値＝３６２．１７２４；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
実施例１９
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２１１】
【化６７】
2008509139.tif 000070
【０２１２】
段階Ａ：  （１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エタンイミドアミド
【０２１３】
【化６８】
2008509139.tif 000071
【０２１４】
（４−メチルフェニル）アセトニトリル（３１．５ｇ，２４０ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（５２５ｍＬ）に溶解させた溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（６７．８ｇ，９７６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０３ｇ，９７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。１４時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルに懸濁させ、１Ｍ  塩酸で抽出した。水層を合して水酸化アンモニウムで塩基性化してｐＨ＝９とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３０．８６ｇ）を蝋質の固体として得た。ＭＳ  １６５．３（Ｍ＋１）。
【０２１５】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１２）−１−アミノ−２−（４−メチルフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート
【０２１６】
【化６９】
2008509139.tif 000072
【０２１７】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（１２．９ｇ，５６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＨＯＢｔ（８．７３ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１１．０ｇ，５７．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分経過した後、その反応物に（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エタンイミドアミド（１１．２ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１２時間撹拌した。その反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合して１Ｍ  水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１９．１ｇ）を蝋質の固体として得た。  ＭＳ  ３７６．３（Ｍ＋１）。
【０２１８】
段階Ｃ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝カルバメート
【０２１９】
【化７０】
2008509139.tif 000073
【０２２０】
ｔ−ブチル  ｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−１−アミノ−２−（４−メチルフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート（１９．１ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）を８０％水性エタノール（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液に酢酸ナトリウム三水和物（１５．８ｇ，１１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、Ｎ２下、８５℃に加熱した。１４時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、部分的に濃縮し、飽和クエン酸の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合して飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１１．４ｇ）を黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３５８．２１２５，実測値＝３５８．２１３５；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２２１】
段階Ｄ：  ｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝アミン
【０２２２】
【化７１】
2008509139.tif 000074
【０２２３】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝カルバメート（１１．３７ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（３０ｍＬ）中の無水塩酸を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。３０分経過した後、その反応物を濃縮した。残渣を１Ｍ  塩酸に溶解させ、酢酸エチルで３回洗浄した。水層を水酸化アンモニウムでｐＨ＝８に塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をメタノールに溶解させた溶液を酢酸エチル中の無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（６．８７ｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２５８．１６０１，実測値＝２５８．１５９０；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０６（ｓ，３Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０２２４】
段階Ｅ：  Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２２５】
【化７２】
2008509139.tif 000075
【０２２６】
｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル｝アミン（６．８７ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．９１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を９０℃に３時間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、無水塩酸を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その混合物を２時間撹拌した。その時点で、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた化合物をエタノール（４０ｍＬ）から再結晶させて、標題化合物（４．５１ｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７６．１８０８，実測値＝３７６．１８８１。元素分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏについての計算値：Ｃ  ６３．９８％、Ｈ  ５．６４％、Ｎ  ２６．１２％；実測値：Ｃ  ６３．６４％、Ｈ  ５．４２％、Ｎ  ２５．８２％；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２２７】
表２中の実施例は、本質的に、実施例１８及び実施例１９の調製に関して概説した手順に従って調製した。実施例２８については、段階Ａの出発物質であるニトリルは、文献（Jin ,R.-H.; Andou ,Y. Macromolecules 29, 8010-8013 (1996)）中で知られている。
【０２２８】
【表３】
2008509139.tif 000076
2008509139.tif 000077
2008509139.tif 000078
【０２２９】
実施例３６
フェニル｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メタノール
【０２３０】
【化７３】
2008509139.tif 000079
【０２３１】
段階Ａ：  フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセトニトリル
【０２３２】
【化７４】
2008509139.tif 000080
【０２３３】
ヒドロキシル（フェニル）アセトニトリル（９．８４ｇ，７３．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、  カンファースルホン酸（０．４０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した後、ジヒドロピラン（８．８５ｇ，１０５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を室温まで昇温させ、２４時間反応させた。次いで、その反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してクエンチし、減圧下に濃縮した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１９．４ｇ）蝋質の固体として得た。
【０２３４】
段階Ｂ：  （１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタンイミドアミド
【０２３５】
【化７５】
2008509139.tif 000081
【０２３６】
フェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセトニトリル（１０．４ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（２６０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．３ｇ，１９１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２０．３ｇ，１９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に一晩加熱した。その反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１２．０ｇ）を蝋質の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ２５１．３（Ｍ＋１）。
【０２３７】
段階Ｃ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート
【０２３８】
【化７６】
2008509139.tif 000082
【０２３９】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＨＯＢｔ（０．７０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．９２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分経過した後、その反応物に、（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタンイミドアミド（１．８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間経過した後、その反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．３０ｇ）を蝋質の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７８．２０２４，実測値＝３７８．２０４２。
【０２４０】
段階Ｄ：ｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）カルバメート
【０２４１】
【化７７】
2008509139.tif 000083
【０２４２】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート（０．２８ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ，８０％）に溶解させた溶液に、酢酸ナトリウム三水和物（０．５０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、Ｎ２下で撹拌しながら８５℃に加熱した。１４時間経過した後、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下部分的に濃縮し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３９０．１９１８，実測値＝３９０．１９１０。
【０２４３】
段階Ｅ：｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝（フェニル）メタノール
【０２４４】
【化７８】
2008509139.tif 000084
【０２４５】
ｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）カルバメート（０．１４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１５分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物の塩酸塩を得た。この粗物質をアセトニトリル／水（１：１）中の溶液としてＳＣＸイオン交換樹脂にロードし、アンモニアのエタノール溶液で溶離させた。この溶液を、次いで、減圧下に濃縮し、塩化メチレンに溶解させ、無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（９１ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２６０．１３９４，実測値＝２６０．１３７７。
【０２４６】
段階Ｆ：  フェニル｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メタノール
【０２４７】
【化７９】
2008509139.tif 000085
【０２４８】
｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝（フェニル）メタノール（９１ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、撹拌しながら一晩１００℃に加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。その粗物質をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で、６Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。その反応混合物３０分間撹拌した。その反応物を、次いで、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ８，  ５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水  →  ９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、標題化合物（２２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７８．４１，実測値＝３７８．３；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０２４９】
実施例３７
フェニル｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メタノン
【０２５０】
【化８０】
2008509139.tif 000086
【０２５１】
段階Ａ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］カルバメート
【０２５２】
【化８１】
2008509139.tif 000087
【０２５３】
ｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）カルバメート（０．２１ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．２８ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。３時間経過した後、その反応物を酢酸エチルの中に注ぎ入れ、１：１の飽和重炭酸ナトリウム：チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → ６％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（１３８ｍｇ）を透明な油状物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：計算値＝３８０．１５８１，実測値＝３８０．１５８９。
【０２５４】
段階Ｂ：  ｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝（フェニル）メタノン
【０２５５】
【化８２】
2008509139.tif 000088
【０２５６】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ベンゾイル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロペンチル］カルバメート（０．０６０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。３０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物の塩酸塩を得た。この粗物質をアセトニトリル／水（１：１）中の溶液としてＳＣＸイオン交換樹脂にロードし、アンモニアのエタノール溶液で溶離させた。この溶液を、次いで、減圧下に濃縮し、塩化メチレンに溶解させ、無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（４７ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２５８．１２３７，実測値＝２５８．１２３８。
【０２５７】
段階Ｃ：  フェニル｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メタノン
【０２５８】
【化８３】
2008509139.tif 000089
【０２５９】
｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝（フェニル）メタノン（４３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、熱油浴中で撹拌しながら一晩９０℃で加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。その粗物質をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で、無水塩酸の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を添加した。その反応物を３０分間撹拌した。次いで、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ８，  ５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水 → ９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、生成物を得た。この生成物をメタノールに溶解させ、無水塩酸の酢酸エチル溶液で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩をジアステレオマーの混合物として得た（２１ｍｇ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７６．１５２２，実測値＝３７６．１５１８；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．２８−８．２１（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８１  及び  ３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７３  及び  ２．６２−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０２６０】
実施例３８
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［フルオロ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２６１】
【化８４】
2008509139.tif 000090
【０２６２】
フェニル｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メタノール（０．０２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ；実施例３６）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（０．０１ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間経過した後、その反応物を室温まで昇温させ、氷水の中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ８，  ５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水 → ９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、生成物を得た。その生成物をメタノールに溶解させ、無水塩酸の酢酸エチル溶液で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（４．７ｍｇ）を白色の固体として得た（ベンジル位におけるジアステレオマーの混合物）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３８０．１６３０，実測値＝３８０．１６３１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｓ，０．５Ｈ），６．５９（ｓ，０．５Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ（Ｈ２Ｏのピークで覆われている）），３．８４−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例３９
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２６４】
【化８５】
2008509139.tif 000091
【０２６５】
段階Ａ：  ２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド
【０２６６】
【化８６】
2008509139.tif 000092
【０２６７】
この化合物は、 was prepared by the procedures of 「Sanderson, P. E.; LyIe, T. A.; Dorsey, B. D. WO 9911267 (Mar. 11, 1999)」及び「Middleton, W. J.; Bingham, E. M. J. Org. Chem. 45, 2883-2887(1980)」の手順により調製した。
【０２６８】
オキソ（フェニル）酢酸エチル（２．４６ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．８２ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、６０℃で撹拌した。１時間経過した後 、その混合物を氷水の中に注ぎ入れ、塩化メチレン中に抽出した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、その溶液に、室温で、無水アンモニアガスを３０分間通気した。その時点で、該フラスコを密封した。１６時間経過した後、その溶液を濃縮して固体とした。その粗生成物を７ｍＬの温ＥｔＯＡｃと２５ｍＬの温ヘキサンから再結晶させて、標題化合物（２．０５ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ  １７２（Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
段階Ｂ：  ジフルオロ（フェニル）アセトニトリル
【０２７０】
【化８７】
2008509139.tif 000093
【０２７１】
２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド（２．００ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ピリジン（２．７７ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（２．９５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間経過した後、その反応物を２０分間室温まで昇温させた。次いで、その反応物を水でクエンチした。その混合物を飽和炭酸カリウムの中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機物を合して洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．００ｇ）を油状物として得た。
【０２７２】
段階Ｃ：（１Ｚ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド
【０２７３】
【化８８】
2008509139.tif 000094
【０２７４】
ジフルオロ（フェニル）アセトニトリル（１．００ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３６ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０８ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。４５分経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をエーテル中に懸濁させ、１Ｍ  塩酸で抽出した。水層を合して、水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１４９ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ  １８７（Ｍ＋１）。
【０２７５】
段階Ｄ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート
【０２７６】
【化８９】
2008509139.tif 000095
【０２７７】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（０．１７ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．１６ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分経過した後、その反応物に、（１Ｚ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド（０．１４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．２７４ｇ）を固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３９８．１８８６，実測値＝３９８．１８８６。
【０２７８】
段階Ｅ：  ｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）カルバメート
【０２７９】
【化９０】
2008509139.tif 000096
【０２８０】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート（０．２６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を水性タノール（５０ｍＬ，８０％）に溶解させた溶液に酢酸ナトリウム三水和物（０．３１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、Ｎ２下で撹拌しながら、一晩８５℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、部分的に濃縮し、水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合して飽和クエン酸、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２３５ｍｇ）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ−５５）：計算値＝３２４．４１，実測値＝３２４．３。
【０２８１】
段階Ｆ：  （（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）アミン
【０２８２】
【化９１】
2008509139.tif 000097
【０２８３】
ｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）カルバメート（０．２４ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）に  無水塩酸の酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩を得た。この粗物質をアセトニトリル／水（１：１）中の溶液としてＳＣＸイオン交換樹脂にロードし、アンモニアのエタノール溶液で溶離させた。この溶液を、次いで、減圧下に濃縮し、塩化メチレンに溶解させ、無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（１７９ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２８０．１２５６，実測値＝２８０．１２５９。
【０２８４】
段階Ｇ：  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２８５】
【化９２】
2008509139.tif 000098
【０２８６】
（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）アミン（１７５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、９０℃に３時間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。その粗物質をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら、無水塩酸の酢酸エチル溶液（６ｍＬ）を添加した。３０分経過した後、その反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ８，  ５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水 → ９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、生成物を得た。その生成物をメタノールに溶解させ、酢酸エチル中の無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（１２４ｍｇ）を固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３９８．１５３６，実測値＝３９８．１５４２；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ（Ｈ２Ｏのピークで覆われている）），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例４０
（４−メチルフェニル）｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メタノール
【０２８８】
【化９３】
2008509139.tif 000099
【０２８９】
段階Ａ：  ヒドロキシル（４−メチルフェニル）アセトニトリル
【０２９０】
【化９４】
2008509139.tif 000100
【０２９１】
４−メチルベンズアルデヒド（１．００ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、トリメチルシリルシアニド（１．０３ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１３３ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間経過した後、その反応物を濃縮した。その粗残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で、２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。１時間経過した後、その反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → ２５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（７５４ｍｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２９２】
段階Ｂ：  （４−メチルフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセトニトリル
【０２９３】
【化９５】
2008509139.tif 000101
【０２９４】
ヒドロキシル（４−メチルフェニル）アセトニトリル（７５３ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）及びカンファースルホン酸（２４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ジヒドロピラン（６４６ｍｇ，７．６７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温まで２時間かけてゆっくりと昇温させた。その時点で、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、部分的に濃縮した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％イソプロパノール／塩化メチレン → ５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（７０５ｍｇ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，０．５Ｈ），５．５５（ｓ，０．５Ｈ），５．０５（ｍ，０．５Ｈ），４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．０２−４．００（ｍ，０．５Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，０．５Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．５０（ｍ，６Ｈ）。
【０２９５】
段階Ｃ：  （１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタンイミドアミド
【０２９６】
【化９６】
2008509139.tif 000102
【０２９７】
（４−メチルフェニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アセトニトリル（４１８ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（３７７ｍｇ，５．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５７５ｍｇ，５．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。２時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を水に溶解させ、水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、ブラインの中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４００ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ  ２６５（Ｍ＋１）。
【０２９８】
段階Ｄ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−１−アミノ−２−（４−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート
【０２９９】
【化９７】
2008509139.tif 000103
【０３００】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（２７５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＨＯＢｔ（１９３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２５３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分経過した後、その反応物に、（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタンイミドアミド（４１２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１．６時間経過した後、その反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を合して１Ｍ  水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（５７０ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ  ４７６（Ｍ＋１）。
【０３０１】
段階Ｅ：  ｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）カルバメート
【０３０２】
【化９８】
2008509139.tif 000104
【０３０３】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−１−アミノ−２−（４−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート（５７０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ，９５％）に溶解させた溶液に炭酸ナトリウム（３８１ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。１４時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、部分的に濃縮し、酢酸エチルの中に注ぎ入れた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（６００ｍｇ）を油状物として得た。ＭＳ  ４７６（Ｍ＋１）。
【０３０４】
段階Ｆ：  ｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝（４−メチルフェニル）メタノール
【０３０５】
【化９９】
2008509139.tif 000105
【０３０６】
ｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）カルバメート（５５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。３０分経過した後、その反応物を濃縮し、得られた粗物質をアセトニトリル／水（１：１）中の溶液としてＳＣＸイオン交換樹脂にロードし、アンモニアのエタノール溶液で溶離させて、標題化合物（３２３ｍｇ）を油状物として得た。
【０３０７】
段階Ｇ：  （４−メチルフェニル）｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メタノール
【０３０８】
【化１００】
2008509139.tif 000106
【０３０９】
｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝（４−メチルフェニル）メタノール（５７０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌを１−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４３９ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。その粗物質をメタノール（２０ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させ、６０℃で３０分間加熱した。その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、減圧下に部分的に濃縮した。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（３％イソプロパノール／塩化メチレン → ５０％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製し、酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物（５７０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３９２．１８３０，実測値＝３９２．１８３６；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．８−４．７０（ｍ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８（ｍ，１Ｈ）。
【０３１０】
実施例４１
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［フルオロ（４−メチルフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３１１】
【化１０１】
2008509139.tif 000107
【０３１２】
（４−メチルフェニル）｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メタノール（３００ｍｇ，０．７６６ｍｍｏｌ；実施例３６）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（０．１２４ｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、部分的に濃縮し、水の中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／ジクロロメタン  →  ４０％イソプロパノール／ジクロロメタン）で精製して、標題化合物（１００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３９４．１７８６，実測値＝３９４．１７７８；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．２６−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．６６−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，４Ｈ），２．３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，１Ｈ）。
【０３１３】
実施例４２
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３１４】
【化１０２】
2008509139.tif 000108
【０３１５】
段階Ａ：２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド
【０３１６】
【化１０３】
2008509139.tif 000109
【０３１７】
この化合物は、「Sato, K.; Kawata, R.; Ama, F.; Omote, M.; Ando, A. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 47 (7), 1013-1016 (1999)」の手順に修正を加えて調製した。１−ヨード−４−メチルベンゼン（２５．１ｇ，１１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ブロモ（ジフルオロ）酢酸エチル（２４．７ｇ，１２２ｍｍｏｌ）及び銅（１６．８ｇ，２６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５５℃に加熱した。１４時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、酢酸イソプロピルで希釈し、０℃まで冷却し、リン酸水素カリウムの水溶液（２５０ｍＬの水中の２３．３ｇ）で処理した。その混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸イソプロピルで抽出した。有機物を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／５％塩化メチレン／ヘキサン → ８％酢酸エチル／５％塩化メチレン／ヘキサン）で精製して、中間体エステルを得た。この中間体エステルをエタノール（３０ｍＬ）中の無水１０％アンモニアに溶解させ、その混合物を６０℃に加熱した。１時間経過した後、その溶液を濃縮し、得られた粗物質をエタノールから再結晶させて、標題化合物を固体として得た。ＭＳ  １８６（Ｍ＋１）。
【０３１８】
段階Ｂ：  ジフルオロ（４−メチルフェニル）アセトニトリル
【０３１９】
【化１０４】
2008509139.tif 000110
【０３２０】
２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）アセトアミド（１０．０ｇ，８５．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２３．７ｇ，３４１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（３６．２ｇ，３４１ｍｍｏｌ）を添加した。５時間経過した後、その反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（８．４５ｇ）を蝋質の固体として得た。ＭＳ  １６８（Ｍ＋１）。
【０３２１】
段階Ｃ：  （１Ｚ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エタンイミドアミド
【０３２２】
【化１０５】
2008509139.tif 000111
【０３２３】
ジフルオロ（４−メチルフェニル）アセトニトリル（５．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｇ，３４０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３６ｇ，３４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。５時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルに懸濁させ、１Ｍ  塩酸で抽出した。水層を合して水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４．５ｇ）を蝋質の固体として得た。ＭＳ  ２０１（Ｍ＋１）。
【０３２４】
段階Ｄ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート
【０３２５】
【化１０６】
2008509139.tif 000112
【０３２６】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（４２５ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３５５ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。４０分経過した後、その反応物に、（１Ｚ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エタンイミドアミド（３７１ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。８時間経過した後、その反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を合して１Ｍ  水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（６００ｍｇ）を蝋質の固体として得た。ＭＳ  ３６２（Ｍ＋１）。
【０３２７】
段階Ｅ：  ｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（４−メチルフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）カルバメート
【０３２８】
【化１０７】
2008509139.tif 000113
【０３２９】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（｛［（１Ｚ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルフェニル）エチリデン］アミノ｝オキシ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート（５００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ，９５％）に溶解させた溶液に炭酸ナトリウム（３．４９ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。１４時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、部分的に濃縮し、水の中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン → ７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（３５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ  ３９４（Ｍ＋１）。
【０３３０】
段階Ｆ：  （（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（４−メチルフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）アミン
【０３３１】
【化１０８】
2008509139.tif 000114
【０３３２】
ｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（４−メチルフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）カルバメート（３００ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１５分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物の塩酸塩（２５８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ  ２９４（Ｍ＋１）。
【０３３３】
段階Ｇ：  Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（４−メチルフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３３４】
【化１０９】
2008509139.tif 000115
【０３３５】
（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［ジフルオロ（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロペンチル）アミン（３５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２５３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。その粗物質をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、無水塩酸の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を添加した。１時間経過した後、その反応物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（３％イソプロパノール／塩化メチレン → ５０％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製し、酢酸エチルとメタノールから再結晶させて、標題化合物（２５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４１２．１６９２，実測値＝４１２．１６９６；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７（ｍ，１Ｈ），２．５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３３６】
実施例４３
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３３７】
【化１１０】
2008509139.tif 000116
【０３３８】
段階Ａ：ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−シアノシクロペンチル］カルバメート
【０３３９】
【化１１１】
2008509139.tif 000117
【０３４０】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（アミノカルボニル）シクロペンチル］カルバメート（２００ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ；実施例５の段階Ａから得たもの）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ピリジン（１３９ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（２２１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２時間かけてゆっくりと室温まで昇温させた。その反応物を水でクエンチし、飽和炭酸カリウムの中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２３０ｍｇ）を白色の固体として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
段階Ｂ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロペンチル｝カルバメート
【０３４１】
【化１１２】
2008509139.tif 000118
【０３４２】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−シアノシクロペンチル］カルバメート（２２０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（９５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１４４ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。３時間経過した後、別のバッチのヒドロキシルアミン塩酸塩（９５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１４４ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に維持した。７２時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルに懸濁させ、１Ｍ  塩酸で抽出した。水層を合して水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１９１ｍｇ）を白色の固体として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＭＳ  ２４４（Ｍ＋１）；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０３４３】
段階Ｃ：  ｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛（Ｚ）−アミノ［（ベンゾイルオキシ）イミノ］メチル｝シクロペンチル）カルバメート
【０３４４】
【化１１３】
2008509139.tif 000119
【０３４５】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロペンチル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１２７ｍｇ，０．９８６ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（６１ｍｇ，０．４３２）を添加した。１５時間経過した後、その反応物を飽和炭酸カリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１２８ｍｇ）を白色の固体として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。
【０３４６】
段階Ｄ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロペンチル］カルバメート
【０３４７】
【化１１４】
2008509139.tif 000120
【０３４８】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロペンチル｝カルバメート（１２８ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液に酢酸ナトリウム（６０ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。１５時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を水、飽和炭酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／５％塩化メチレン／ヘキサン → ５０％酢酸エチル／５％塩化メチレン／ヘキサン）で精製して、標題化合物（７４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ  ３３０（Ｍ＋１）及び２７４（Ｍ−５５）。
【０３４９】
段階Ｅ：  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロペンチル］アミン
【０３５０】
【化１１５】
2008509139.tif 000121
【０３５１】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロペンチル］カルバメート（７４ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１時間経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物の塩酸塩（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ２３０（Ｍ＋１）。
【０３５２】
段階Ｆ：  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３５３】
【化１１６】
2008509139.tif 000122
【０３５４】
［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロペンチル］アミン（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１．１ｍＬ）に溶解させた溶液にＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をに溶解させ、メタノール（２ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。その時点で、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → ２０％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（５４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３４８．１５６８，実測値＝３４８．１５５３；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１０（ｍ，５Ｈ），７．７４−７．６２（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０３５５】
実施例４４
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３５６】
【化１１７】
2008509139.tif 000123
【０３５７】
段階Ａ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｚ）−アミノ（｛［（４−メチルフェニル）アセチル］オキシ｝イミノ）メチル］シクロペンチル｝カルバメート
【０３５８】
【化１１８】
2008509139.tif 000124
【０３５９】
［４−（メチル）フェニル］酢酸（６２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３２ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１１ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。５分経過した後、その反応物に、ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロペンチル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間経過した後、その反応物を酢酸エチルの中に注ぎ入れた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１３２ｍｇ）を黄色の固体として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＭＳ  ３７６（Ｍ＋１）。
【０３６０】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロペンチル｝カルバメート
【０３６１】
【化１１９】
2008509139.tif 000125
【０３６２】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｚ）−アミノ（｛［（４−メチルフェニル）アセチル］オキシ｝イミノ）メチル］シクロペンチル｝カルバメート（１３２ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液に酢酸ナトリウム（８７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。２０時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を水、飽和炭酸カリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／ヘキサン → ９％イソプロパノール／ヘキサン）で精製して、標題化合物（６８ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ３５８（Ｍ＋１）及び３０２（Ｍ−５５）。
【０３６３】
段階Ｃ：  ｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロペンチル｝アミン
【０３６４】
【化１２０】
2008509139.tif 000126
【０３６５】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロペンチル｝カルバメート（６８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２５８．１６０１，実測値＝２５８．１５９２；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０３６６】
段階Ｄ：  Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３６７】
【化１２１】
2008509139.tif 000127
【０３６８】
｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロペンチル｝アミン（５４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１２０℃で３時間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、室温で、６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。２時間経過した後、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → ３５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物を得た。この標題化合物を酢酸エチルに溶解させ、無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物の塩酸塩（５３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７６．１８８１，実測値＝３７６．１８６２；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５０−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０３６９】
実施例４５
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３７０】
【化１２２】
2008509139.tif 000128
【０３７１】
実施例４４に関して上記で記載した手順を用いて、ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロペンチル｝カルバメートと［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸から当該生成物を白色の結晶質固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４３０．１５９８，実測値＝４３０．１５９９；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．２６−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５６（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３７２】
実施例４６
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３７３】
【化１２３】
2008509139.tif 000129
【０３７４】
実施例４４に関して上記で記載した手順を用いて、ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］シクロペンチル｝カルバメートと（４−クロロフェニル）酢酸から当該生成物を白色の結晶質固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３９６．１３３４，実測値＝３９６．１３３５；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０３７５】
実施例４７
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３７６】
【化１２４】
2008509139.tif 000130
【０３７７】
段階Ａ：  ｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［２−（フェニルアセチル）ヒドラジノ］カルボニル｝シクロペンチル）カルバメート
【０３７８】
【化１２５】
2008509139.tif 000131
【０３７９】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（０．８３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、Ｎ２下、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．６ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分経過した後、２−フェニルアセトヒドラジド（０．５５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１４時間撹拌した。得られたゲル様混合物を酢酸エチルの中に注ぎ入れ、有機層を、１Ｎ  水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → １５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（０．８９ｇ）を褐色の固体として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３６２．２０７５，実測値＝３６２．２０７３。
【０３８０】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロペンチル］カルバメート
【０３８１】
【化１２６】
2008509139.tif 000132
【０３８２】
無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［２−（フェニルアセチル）ヒドラジノ］カルボニル｝シクロペンチル）カルバメート（０．２０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）とバージェス試薬（０．５６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、密封管中で、１２０℃で１０分間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８；  ５−９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、標題化合物（０．０６ｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３４４．１９６９，実測値 ３４４．１９５９。
【０３８３】
段階Ｃ：  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロペンチル］アミン
【０３８４】
【化１２７】
2008509139.tif 000133
【０３８５】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロペンチル］カルバメート（０．０６０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（６ｍＬ）中の無水塩酸を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２０分経過した後、その反応物を濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８；  ５−９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、標題化合物を得た。この標題化合物をメタノールに溶解させ、酢酸エチル中の無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（０．０４ｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２４４．１４４５，実測値＝２４４．１４３６。
【０３８６】
段階Ｄ：  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３８７】
【化１２８】
2008509139.tif 000134
【０３８８】
［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロペンチル］アミン（０．０４０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．０５０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３ｍＬ）中の無水塩酸を添加した。１時間経過した後、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。逆相クロマトグラフィー（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８；  ５−９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、標題化合物を得た。その標題化合物をメタノールに溶解させ、酢酸エチル中の無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（０．０１ｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３８０．１３８０，実測値＝３８０．１８２５；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．５３（Ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１９（ｍ，５Ｈ），４．８０−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０３８９】
実施例４８
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３９０】
【化１２９】
2008509139.tif 000135
【０３９１】
段階Ａ：  ２−（４−メチルフェニル）アセトヒドラジド
【０３９２】
【化１３０】
2008509139.tif 000136
【０３９３】
（４−メチルフェニル）酢酸（２．０５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＥＤＣ（４．５２ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分経過した後、その反応物に、９８％無水ヒドラジン（１．４９ｍＬ，４７．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、Ｎ２下、一晩撹拌した。その時点で、その反応物を酢酸エチルの中に注ぎ入れた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％イソプロパノール／塩化メチレン → ６０％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（０．９０ｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝１６５．１０７２，実測値＝１６５．１０６７。
【０３９４】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛２−［（４−メチルフェニル）アセチル］ヒドラジノ｝カルボニル）シクロペンチル］カルバメート
【０３９５】
【化１３１】
2008509139.tif 000137
【０３９６】
塩化メチレン（２２０ｍＬ）とＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（１．１０ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（０．７８ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（０．９７ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で撹拌した。３０分経過した後、その反応物に、２−（４−メチルフェニル）アセトヒドラジド（０．８０ｇ，４．８７mmol）を添加した。１４時間経過した後、得られたゲル様混合物を、酢酸エチルの中に注ぎ入れた。有機層を、１Ｎ  水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．８２ｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）：計算値＝３９８．２０５０，実測値＝３９８．２０５９。
【０３９７】
段階Ｃ：  ｛（１Ｓ，３Ｓ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］シクロペンチル｝アミン
【０３９８】
【化１３２】
2008509139.tif 000138
【０３９９】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（｛２−［（４−メチルフェニル）アセチル］ヒドラジノ｝カルボニル）シクロペンチル］カルバメート（０．５０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）とローソン試薬（１．２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍＬ）に添加することにより、反応混合物を調製した。その反応混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃に１０分間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を、１Ｍ  水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。次いで、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８；  ５−９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、標題化合物を得た。その標題化合物をメタノールに溶解させ、酢酸エチル中の無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（０．２４ｇ）を黄褐色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２７４．１３１３，実測値＝２７４．１３６５。
【０４００】
段階Ｄ：  Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４０１】
【化１３３】
2008509139.tif 000139
【０４０２】
｛（１Ｓ，３Ｓ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］シクロペンチル｝アミン（０．１５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液にＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１４ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５ｍＬ）中の無水塩酸を添加した。その反応物を１時間撹拌した。その時点で、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。逆相クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ；  ６０％イソプロパノール／４０％ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。その標題化合物をメタノールに溶解させ、酢酸エチル中の無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩を得た。
【０４０３】
【化１３４】
2008509139.tif 000140
【０４０４】
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３９２．１６９２，実測値＝３９２．１６９３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０４０５】
【化１３５】
2008509139.tif 000141
【０４０６】
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］シクロペンチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３９２．１６９２，実測値＝３９２．１６５９。１Ｈ［  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０４０７】
実施例４９
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４０８】
【化１３６】
2008509139.tif 000142
【０４０９】
段階Ａ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート
【０４１０】
【化１３７】
2008509139.tif 000143
【０４１１】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（１．５０ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１．７７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＥＤＣ（２．５１ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。６０分経過した後、その反応物に、メチルアミン（６１０ｍｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間経過した後、その反応物を酢酸エチルの中に注ぎ入れた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．４５ｇ）を白色の固体として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．７０（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０４１２】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メチルアミノカルボノチオイル）シクロペンチル］カルバメート
【０４１３】
【化１３８】
2008509139.tif 000144
【０４１４】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート（１．４５ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、室温で、ローソン試薬（１．５８ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間経過した後、その反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン → ９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（１．０３ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０４１５】
段階Ｃ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］カルバメート
【０４１６】
【化１３９】
2008509139.tif 000145
【０４１７】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メチルアミノカルボノチオイル）シクロペンチル］カルバメート（２００ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、２−フェニルアセトヒドラジド（１２８ｍｇ，０．８５１ｍｍｏｌ）及び酢酸水銀（ＩＩ）（２７１ｍｇ，０．８５１ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間経過した後、その反応物を濃縮し、エーテルに懸濁させた。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（２７０ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ３５７（Ｍ＋１）。
【０４１８】
段階Ｄ：  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］アミン
【０４１９】
【化１４０】
2008509139.tif 000146
【０４２０】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］カルバメート（２７６ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水（１：１）中の溶液としてＳＣＸイオン交換樹脂にロードし、アンモニアのエタノール溶液で溶離させて、標題化合物（１１８ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ２５７（Ｍ＋１）。
【０４２１】
段階Ｅ：  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４２２】
【化１４１】
2008509139.tif 000147
【０４２３】
［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］アミン（１１８ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１２０℃で１時間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（３．０ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。その時点で、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液をテトラヒドロフランで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ８，  ５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水 → ９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、標題化合物（７６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７５．２０４０，実測値＝３７５．２０４９；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０４２４】
実施例５０
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４２５】
【化１４２】
2008509139.tif 000148
【０４２６】
段階Ａ：  ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート
【０４２７】
【化１４３】
2008509139.tif 000149
【０４２８】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（０．９１０ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１．２１ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２下、室温で、ＥＤＣ（１．５２ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）を添加した。６０分経過した後、その反応物に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ  メチルアミン（０．４３０ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間経過した後、その反応物を酢酸エチルの中に注ぎ入れた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．９５ｇ）を白色の固体として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＭＳ  ４８５．４（２Ｍ＋１）及び１８７．３（Ｍ−５５）。
【０４２９】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチルアミノカルボノチオイル）シクロペンチル］カルバメート
【０４３０】
【化１４４】
2008509139.tif 000150
【０４３１】
ｔ−ブチル｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（メチルアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝カルバメート（０．９５０ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、Ｎ２下、撹拌しながら、室温で、ローソン試薬（１．０９ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。６日経過した後、その反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン → ９０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（０．６６ｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２５９．１４７８，実測値＝２５９．１４８０。
【０４３２】
段階Ｃ：  ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］カルバメート
【０４３３】
【化１４５】
2008509139.tif 000151
【０４３４】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（メチルアミノカルボノチオイル）シクロペンチル］カルバメート（０．２０ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２下、室温で、２−フェニルアセトヒドラジド（０．１３ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及び酢酸水銀（ＩＩ）（０．２７ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間経過した後、その反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（０．３２ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ  ３５７．４（Ｍ＋１）。
【０４３５】
段階Ｄ：  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］アミン
【０４３６】
【化１４６】
2008509139.tif 000152
【０４３７】
ｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］カルバメート（０．２８ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水（１：１）中の溶液としてＳＣＸイオン交換樹脂にロードし、アンモニアのエタノール溶液で溶離させた。その溶液を濃縮して油状物とし、酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル中の無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（０．２０ｇ）を黄褐色の個体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２５７．１７６１，実測値＝２５７．１７６５。
【０４３８】
段階Ｅ：  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４３９】
【化１４７】
2008509139.tif 000153
【０４４０】
［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル］アミン（０．１４ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１３ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１５分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（３．０ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。その時点で、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ８，  ５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水 → ９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロacetice acid／水）で精製して、標題化合物を得た。その標題化合物を酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル中の無水塩酸で処理し、濃縮して、標題化合物の塩酸塩（０．０４ｇ）を固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７５．２０４０，実測値＝３７５．２０２６；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．０２−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０４４１】
実施例５１
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４４２】
【化１４８】
2008509139.tif 000154
【０４４３】
段階Ａ：  ３−フェニル−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４４４】
【化１４９】
2008509139.tif 000155
【０４４５】
Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（５．００ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に無水トリクロロ（１１．３ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１２０℃に加熱した。２．５時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、水の中に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機物を合して飽和重炭酸塩で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％酢酸エチル／ヘキサン → ２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（７．８０ｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，３Ｈ）。
【０４４６】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
【０４４７】
【化１５０】
2008509139.tif 000156
【０４４８】
ｔ−ブチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（１．００ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、３−フェニル−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１．４１ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。１０日経過した後、その反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を水、１Ｍ  クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／５％塩化メチレン／ヘキサン → ９５％酢酸エチル／５％塩化メチレン／ヘキサン）で精製して、標題化合物（２３３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３３１．１７６５，実測値＝３３１．１７５５；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０４４９】
段階Ｃ：  （３Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン
【０４５０】
【化１５１】
2008509139.tif 000157
【０４５１】
ｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（２１５ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１時間経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、無水塩酸で処理し、濃縮した。得られた固体をエーテル／ヘキサンに懸濁させ、濾過して、標題化合物（１７３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋ｔＴ）：計算値＝２３１．１２４１，実測値＝２３１．１２４２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０４５２】
段階Ｄ：  Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４５３】
【化１５２】
2008509139.tif 000158
【０４５４】
（３Ｓ）−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−アミン（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１．１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１５分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１時間加熱した。その時点で、その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーで（３％イソプロパノール／塩化メチレン → ３５％イソプロパノール／塩化メチレン）精製して、標題化合物（２１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３４９．１５２０，実測値＝３４９．１５６０；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ）。
【０４５５】
実施例５２
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４５６】
【化１５３】
2008509139.tif 000159
【０４５７】
段階Ａ：  ３−（４−メチルフェニル）−５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４５８】
【化１５４】
2008509139.tif 000160
【０４５９】
Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド（４．２９ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に無水トリクロロ酢酸（８．８１ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１２０℃に加熱した。２．５時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、水の中に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機物を合して飽和重炭酸塩で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％酢酸エチル／ヘキサン → ２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ  ２７９．１（Ｍ＋２）。
【０４６０】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
【０４６１】
【化１５５】
2008509139.tif 000161
【０４６２】
３−（４−メチルフェニル）−５−（トリクロロメエチル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．３９０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）に溶解させた溶液にｔ−ブチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（０．５９０ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、エーテルで抽出した。有機層を、１Ｍ  クエン酸、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン → ５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３４５．１９２１，実測値＝３４５．１９３１。
【０４６３】
段階Ｃ：  （３Ｓ）−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミン
【０４６４】
【化１５６】
2008509139.tif 000162
【０４６５】
ｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（２９６ｍｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物の塩酸塩（２３９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２４５．１３９７，実測値＝２４５．１３８１。
【０４６６】
段階Ｄ：  Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４６７】
【化１５７】
2008509139.tif 000163
【０４６８】
（３Ｓ）−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−３−アミン（１３９ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２６ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１００℃で４時間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解させ、６０℃ で１時間加熱した。その時点で、その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → ２５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３６３．１６７７，実測値＝３６３．１６８０。
【０４６９】
表３中の実施例は、本質的に、実施例５１及び実施例５２の調製に関して概説した手順に従って調製した。
【０４７０】
【表４】
2008509139.tif 000164
2008509139.tif 000165
【０４７１】
実施例５７
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４７２】
【化１５８】
2008509139.tif 000166
【０４７３】
段階Ａ：  ５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【０４７４】
【化１５９】
2008509139.tif 000167
【０４７５】
（４−メチルフェニル）アセトニトリル（１９．０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２２５ｍＬ）に溶解させた溶液にヒドラジンカルボチオアミド（１４．９ｇ，１６３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で３時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、水の中に注ぎ入れ、固体が形成されるまで撹拌した。その懸濁液を濾過して、標題化合物（１０．０ｇ）を得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＭＳ  ２０６（Ｍ＋１）。
【０４７６】
段階Ｂ：  ２−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール
【０４７７】
【化１６０】
2008509139.tif 000168
【０４７８】
５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５．０２ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を濃塩酸に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、硝酸ナトリウム（４２．２ｇ，６１１ｍｍｏｌ）を水（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液とＣｕＣｌ（２４２ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その添加が完了した後、その反応物を９０℃に１時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物（２．１０ｇ）を赤色の油状物として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＭＳ  ２０５（Ｍ＋１）。
【０４７９】
段階Ｃ：  ｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
【０４８０】
【化１６１】
2008509139.tif 000169
【０４８１】
２−クロロ−５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール（１．０６ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ｔ−ブチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（０．８８０ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）を添加し、その反応物を１００℃に１時間加熱した。その反応物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン → ５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（１．０５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ＝３７５（Ｍ＋１）。
【０４８２】
段階Ｄ：  （３Ｓ）−１−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−アミン
【０４８３】
【化１６２】
2008509139.tif 000170
【０４８４】
ｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（１．０５ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０４８５】
段階Ｅ：  Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４８６】
【化１６３】
2008509139.tif 000171
【０４８７】
（３Ｓ）−１−［５−（４−メチルベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピロリジン−３−アミン（８１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１時間加熱した。その時点で、その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → ２５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３９３．１５９２，実測値＝３９３．１６０５。
【０４８８】
実施例５８
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４８９】
【化１６４】
2008509139.tif 000172
【０４９０】
段階Ａ：  ｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−シアノピロリジン−３−イル］カルバメート
【０４９１】
【化１６５】
2008509139.tif 000173
【０４９２】
ｔ−ブチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（８．０２ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）と酢酸ナトリウム（７．０５ｇ，８６ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液に、０℃で、臭化シアン（４．５６ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を５時間かけてゆっくりと室温まで昇温させた。その反応物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、濃厚な油状物とした。この油状物は、静置することにより固化し、標題化合物（６．０ｇ）が得られた。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＭＳ  ２１２（Ｍ＋１）。
【０４９３】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［（［Ｅ］）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
【０４９４】
【化１６６】
2008509139.tif 000174
【０４９５】
ｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−シアノピロリジン−３−イル］カルバメート（２６２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させた溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１８１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．１３ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。３時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を、１Ｍ  水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．５００ｇ）を得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＭＳ  ２４５（Ｍ＋１）。
【０４９６】
段階Ｃ：  ｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
【０４９７】
【化１６７】
2008509139.tif 000175
【０４９８】
安息香酸（１２８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にＨＯＢＴ（１４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２０１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１時間撹拌した。その時点で、ｔ−ブチル｛（３Ｓ）−１−［（Ｅ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（２５６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間経過した後、その反応物を飽和重炭酸ナトリウムの中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２８０ｍｇ）を得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＭＳ  ３４９（Ｍ＋１）。
【０４９９】
段階Ｄ：  ｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
【０５００】
【化１６８】
2008509139.tif 000176
【０５０１】
ｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（２８０ｍｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させた溶液に酢酸ナトリウム（６５９ｍｇ，８．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８５℃に加熱した。３時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を、１Ｍ  水酸化ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン → ５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（２００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ  ３３１（Ｍ＋１）。
【０５０２】
段階Ｅ：  （３Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−３−アミン
【０５０３】
【化１６９】
2008509139.tif 000177
【０５０４】
ｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（２００ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。２０分経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。その溶液を無水塩酸で処理し、濾過して、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ  ２６７（Ｍ＋１）。
【０５０５】
段階Ｆ：  Ｎ−［（３Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０５０６】
【化１７０】
2008509139.tif 000178
【０５０７】
（３Ｓ）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−３−アミン（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）及び４−クロロ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２６８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌを添加し、その溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）と６Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）に溶解させ、６０℃ で１時間加熱した。その時点で、その反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。その溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１％イソプロパノール／塩化メチレン → ２５％イソプロパノール／塩化メチレン）で精製して、標題化合物（１５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３４９．１５２０，実測値＝３４９．１５１８；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７０−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０５０８】
表４中の実施例は、本質的に、実施例５８の調製に関して概説した手順に従って調製した。
【０５０９】
【表５】
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【０５１０】
実施例８１
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０５１１】
【化１７１】
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【０５１２】
段階Ａ：  １，１−ジ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）メタンイミン
【０５１３】
【化１７２】
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【０５１４】
ベンゾトリアゾール（１１．２ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、臭化シアン（５．００ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加え、次いで、水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬのＨ２Ｏ中の０．０５ｍｍｏｌのＮａＯＨ）を滴下して加えた。その反応物を５時間撹拌し、生じた白色の沈澱物を濾過により採取した。その固体を冷エタノールで洗浄して、標題化合物（１０．０ｇ）を得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＭＳ  ２６４（Ｍ＋１）。
【０５１５】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル（イミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート
【０５１６】
【化１７３】
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【０５１７】
１，１−ジ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）メタンイミン（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、（３Ｓ）−（−）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０．７１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間経過した後、その反応物を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解させた。有機層を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（８５０ｍｇ）を白色の固体として得た。この物質は、次の段階に対して充分に純粋であった。ＭＳ  ３３１（Ｍ＋１）。
【０５１８】
段階Ｃ：  （３Ｒ）−１−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピロリジン−３−アミン
【０５１９】
【化１７４】
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【０５２０】
ｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル（イミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート（０．５００ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、ＤＩＰＥＡ（０．２９３ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルオイル（０．２３４ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間経過した後、メチルヒドラジン（０．０８７ｇ，１．８９ｍｍｏｌe）を添加した。１時間経過した後、その反応物を減圧下に濃縮し、得られた残渣を、室温で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解させた。その溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、無水塩酸で処理した。その溶液を濃縮し、再結晶（酢酸エチル／メタノール）により精製して、標題化合物（１５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２５８．１７１３，実測値＝２５８．１７１９。
【０５２１】
段階Ｄ：  Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０５２２】
【化１７５】
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【０５２３】
（３Ｒ）−１−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピロリジン−３−アミン（１５０ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）と１−ブタノール（３ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、４−クロロ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２２ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を８０℃で２時間撹拌した。その反応物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、室温で１時間酢酸エチル中の無水塩酸で処理した。その反応物を飽和重炭酸ナトリウムの中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ，ＭＳ  Ｃ８，  ５−９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）で精製して、標題化合物（１００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７６．１９９３，実測値＝３７６．２００１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．８２−８．５２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．９−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，ｌＨ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
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