(57)【要約】【化１】2008516963.tif 000162  本発明は式（Ｉ）の新規化合物及びそれらの調製法、疾患、特に癌のような過増殖性疾患を処置するためのそれらの使用、及び障害、特に癌のような過増殖性疾患の処置又は予防のための製薬学的組成物の製法に関する。式（Ｉ）中、ｍは０、１又は２であり、Ｒ３は＊−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡＲであり、ここでＡｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピリダジニルであり、ここでＡｒは場合により置換されていてもよい。
2008516963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008516963.tif 000158
［式中、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒ１は水素、アルキル及びハロからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、アルキル及びハロからなる群から選択され、そして
Ｒ３は＊−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒであり、ここでＡｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピリダジニルであり、ここでＡｒは場合により、独立してハロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでｎは０又は１であり、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ピロール又はピラゾール環を形成し、ここで該ピロール又はピラゾール環は場合により、独立してアルキル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ及びハロゲン化ピリジルメトキシからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素、メチル、エチル及びハロからなる群から選択され、
Ｒ５は水素、メチル及びハロからなる群から選択され、
Ｒ７はハロ、ヒドロキシ、アルキル及びアルケニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７はアルコキシであり、ここで該アルコキシは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ並びにモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１、２、３又は４個の独立して選択される置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１はハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はアルコキシであり、ここで該アルコキシは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピロリル及びピロリジニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２はモルホリニル、アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル又はアルキルであり、ここでアルキルは場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ７−３は水素又はアルキルであり、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２及びＲ７−３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７はエテニル、プロペニル又はｎ−ブテニルからなる群から選択されるアルケニルであり、ここで該アルケニルは１、２又は３個の独立して選択される置換基Ｒ７−４で置換されており、
ここでＲ７−４はハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選択され、ここでアルキルアミノはアルコキシ、メチルスルホニル又はアルキルアミノで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−４はピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８はハロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
但しＲ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素以外でなければならないことを条件とする］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
ｍが０であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がベンジルオキシ、ハロゲン化ベンジルオキシ、メチル化ベンジルオキシ、ピリジルメトキシ及びチアゾリルメトキシからなる群から選択され、あるいは
Ｒ２及びＲ３がそれらが結合されている炭素原子と一緒になってピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合により、独立してベンジル及びハロゲン化ベンジルからなる群から選択される０又は１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がフルオロ、クロロ又はブロモであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ７がメトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、ここで該メトキシ、エトキシ又はプロポキシは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びメチルピペラジニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７がメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１又は２個の置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びモルホリニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシエチルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２はモルホリニル、メチル、エチル又はプロピルであり、ここでメチル、エチル又はプロピルは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ７−３は水素、メチル、エチル又はプロピルであり、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２及びＲ７−３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７がエテニル、プロペニル又はｎ−ブテニルからなる群から選択されるアルケニルであり、ここで該アルケニルは１、２又は３個の独立して選択される置換基Ｒ７−４で置換されており、
ここでＲ７−４はハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選択され、ここでエチルアミノ、メチルエチルアミノ及びジエチルアミノはメトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−４はピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
ｍが０であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がベンジルオキシ、３−フルオロベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、３−ブロモベンジルオキシ及び３−メチルベンジルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４がクロロであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ７がプロポキシであり、ここで該プロポキシは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７がメチル及びエチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１又は２個の置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１はヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びＮ−モルホリニルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はＮ−ピロリジニル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２はモルホリニル又はエチルであり、ここでエチルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される０又は１個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ７−３は水素又はメチルであり、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２及びＲ７−３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選択される０又は１個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７がプロペニルであり、ここで該プロペニルは１又は２個の独立して選択される置換基Ｒ７−４で置換されており、
ここでＲ７−４はフルオロ、クロロ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノ及びエチルアミノからなる群から選択され、ここでエチルアミノはメチルスルホニル、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換されていてもよい、
請求項１の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
式（III）
【化２】
2008516963.tif 000159
［式中、Ｒ７は請求項１に記載の意味を有する］
の化合物を式（７）
【化３】
2008516963.tif 000160
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１に記載の意味を有する］
の化合物と反応させる、請求項１の化合物の製造方法。
【請求項５】
式（４０）
【化４】
2008516963.tif 000161
［式中、ｍ及びＲ１〜Ｒ８は請求項１に記載の意味を有する］
の化合物を求電子物質と反応させる工程を含んでなる、Ｒ７がアルコキシである式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
障害の処置又は予防のための請求項１の化合物。
【請求項７】
請求項１の化合物を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の製薬学的に許容できる、製薬学的に安全な担体又は賦形剤と組み合わせた請求項７の製薬学的組成物。
【請求項９】
少なくとも１種の更なる製薬学的に有効な成分を含んでなる、請求項７の製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容できる、製薬学的に安全な担体又は賦形剤と組み合わせる工程、組み合わせ物を混合する工程、及び組み合わせ物を適当な投与形態にもたらす工程を含んでなる、請求項８記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項１１】
障害の処置又は予防のための製薬学的組成物を製造するための請求項１の化合物の使用。
【請求項１２】
過増殖性障害の処置又は予防のための請求項７、８又は９記載の製薬学的組成物。
【請求項１３】
Ｒ７がヒドロキシである請求項１の化合物。
【請求項１４】
有効量の請求項１の化合物を、投与を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる、哺乳動物における障害の処置方法。
【請求項１５】
障害が過増殖性障害である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
哺乳動物における疾患又は状態を処置するための、請求項７、８又は９の製薬学的組成物を含んでなる容器及び製薬学的組成物を使用するための指示書を含んでなるパッケージにされた製薬学的組成物。
【請求項１７】
生理学的条件下で式（Ｉ）の化合物に代謝又は加水分解され得る化合物。
【請求項１８】
障害が過増殖性障害である、請求項１１の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規の複素環
本出願は２００４年、１０月１５日出願の、米国仮出願第６０／６１９，０６６号の恩典を主張し、その内容全体を引用することにより本明細書中に取り入れている。
【０００２】
本発明は新規の化合物及びそれらの製造方法、該化合物を投与する方法を含んでなる、疾患、特に、癌のような過増殖性疾患を処置する方法並びに障害、特に癌のような過増殖性疾患の処置又は予防のための製薬学的組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲＳ）は４種の知られたチロシンキナーゼ受容体、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ｎｅｕ、ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）からなる１族を含んでなる。これらの受容体はＥＧＦ、ＴＧＦα、エピレグリン、アンフィレグリン及びヘレグリン（ノイレグリン）を包含する多数のリガンドにより活性される。ＨＥＲ族受容体は、増殖、分化及び細胞死を包含する種々の細胞機能を制御する細胞内事象中に細胞外刺激を形質導入する細胞信号送信カスケードを形成する。これらの受容体は多数の固形癌中で高まり、この増加は正常な細胞の制御の崩壊と関連付けられ、それが更に悪性の腫瘍及び低い疾病の予後をもたらす。上皮増殖因子受容体のインヒビターは広範なタイプの腫瘍における腫瘍増殖の安定化又は退化をもたらした（非特許文献１参照）。本発明の化合物は上皮増殖因子受容体（とりわけＥｒｂＢ１及びＥｒｂＢ２）のチロシンキナーゼ活性の抑制によりそれらの抗増殖性効果をもたらすと考えられる。
【０００４】
特許文献１（Ｐｆｉｚｅｒ）及び特許文献２（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）は上皮増殖因子受容体族のチロシンキナーゼを抑制することができる三環式化合物につき記載している（特許文献１及び２参照）。
【０００５】
特許文献３（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ）、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３（Ｍｅｒｃｋ  ＧｍｂＨ）はＰＤＥインヒビターとしての三環式化合物を開示している（特許文献３〜１２及び１３参照）。
【０００６】
特許文献１４（Ｂａｙｅｒ）はＰＤＥ７Ｂ−媒介疾患の処置のためのヘテロピリミジン及びヘテロ−４−ピリミドンを記載している（特許文献１４参照）。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，６７９，６８３号明細書
【特許文献２】国際公開第９７／１３７６０号パンフレット
【特許文献３】米国特許第６，４８２，９４８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１３０，２２３号明細書
【特許文献５】米国特許第６，４９５，５５７号明細書
【特許文献６】国際公開第００／７８７６７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／０１９３６９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／０２１６２０号パンフレット
【特許文献９】米国特許出願第２００３／１５３５８５号明細書
【特許文献１０】米国特許出願第２００３／０２２９０６号明細書
【特許文献１１】米国特許出願第２００４／０５８９４０号明細書
【特許文献１２】米国特許出願第２００４／０７７６６４号明細書
【特許文献１３】国際公開第０２／０７２１００号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０３／０５７１４９号パンフレット
【非特許文献１】Ｈｏｌｂｒｏ，Ｔ．，Ｃｉｖｅｎｎｉ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｈｙｎｅｓ，Ｎ．Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２８４：９９−１１０，２００３
【発明の開示】
【０００８】
本発明は式
【０００９】
【化１】
2008516963.tif 000003
【００１０】
［式中、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒ１は水素、アルキル及びハロからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、アルキル及びハロからなる群から選択され、そして
Ｒ３は＊−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒであり、ここでＡｒはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピリダジニルであり、ここでＡｒは場合により、独立してハロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでｎは０又は１であり、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ピロール又はピラゾール環を形成し、ここで該ピロール又はピラゾール環は場合により、独立してアルキル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ及びハロゲン化ピリジルメトキシからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素、メチル、エチル及びハロからなる群から選択され、
Ｒ５は水素、メチル及びハロからなる群から選択され、
Ｒ７はハロ、ヒドロキシ、アルキル及びアルケニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７はアルコキシであり、ここで該アルコキシは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ並びにモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１、２、３又は４個の独立して選択される置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１はハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合により、独立してヒ
ドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はアルコキシであり、ここで該アルコキシは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピロリル及びピロリジニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２はモルホリニル、アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル又はアルキルであり、ここでアルキルは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ７−３は水素又はアルキルであり、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２及びＲ７−３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７はエテニル、プロペニル又はｎ−ブテニルからなる群から選択されるアルケニルであり、ここで該アルケニルは１、２又は３個の独立して選択される置換基Ｒ７−４で置換されており、
ここでＲ７−４はハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選択され、ここでアルキルアミノはアルコキシ、メチルスルホニル又はアルキルアミノで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−４はピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８はハロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
但しＲ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素以外でなければならないことを条件とする］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１１】
本発明に従う化合物はまた、それらの塩、溶媒和又は塩の溶媒和の形態で存在することができる。
【００１２】
本発明に従う化合物はそれらの構造に応じて、立体異性体形態（エナンチオマー又はジ
アステレオマー）で存在することができる。従って、本発明はエナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらそれぞれの混合物に関する。エナンチオマー又はジアステレオマーのこのような混合物は知られた方法で立体異性体として単位成分に分離することができる。
【００１３】
本発明はまた化合物の構造に応じて、化合物の互変異性体に関する。
【００１４】
定義
別記されない限り、本明細書及び請求の範囲にわたり使用される技術的表現には以下の定義が適用される。
【００１５】
簡略化のために、本明細書全体にわたり、単数の言語の使用が複数の言語に優先するが、一般的に、別記されない限り、複数の言語を包含することが意味される。例えば、表現「有効量の請求項１の化合物を患者に投与する方法を含んでなる、患者における疾患を処置する方法」は、請求項１の１種を超える化合物の投与のみならずまた、１種を超える疾患の同時処置を包含することが意味される。
【００１６】
結合に隣接する  ＊  記号は分子中の結合点を表わす。
【００１７】
概括的に、命名法は置換形態に従う、すなわち、比較的複雑な置換基においては、結合点で置換されている部分が最後に現れる。例えば、「分子がヒドロキシエチルアミノで置換されている」という表現が使用される場合は、該分子はアミノ基で置換され、それが順次、エチル基で置換され、次に順次、ヒドロキシ基で置換される（ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−分子）。
【００１８】
特記されない限り、このような置換形態が化学的に有意味である限り、置換された部分の同一又は異なる原子上に複数の異なる置換基が許される。例えば、「Ｒがエチルであり、ここで該エチルは１、２、３又は４個の独立して選択される置換基Ｒｘで置換されており、ここでＲｘはフルオロ、オキソ及びヒドロキシからなる群から選択される」の表現が使用される時は、エチルの両方の炭素原子が、フルオロ、オキソ及びヒドロキシの任意の、例えば、＊−ＣＨ２ＣＦ３、＊−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、＊−ＣＨＦＣＨ２ＯＨ及び：−＊ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨを包含する、このような組み合わせ物で置換されることができる。
【００１９】
それらから選択を実施することができる代替物のリスト中で相互に排他的であると特記されない限り、用語の「ｏｒ（あるいは）」はこのような代替物を相互に排除しないで、リストを構成するために使用される。例えば、
「Ｒはエチルであり、ここで該エチルは２個の独立して選択される置換基Ｒｘで置換されており、
ここでＲｘはフルオロ及びクロロからなる群から選択され、あるいは
Ｒｘはアミノであり、ここで該アミノは場合により、独立してメチル及びエチルからなる群から選択される０又は１個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒｘはピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル及びピペリジニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル及びエチルからなる群から選択される０又は１個の置換基で置換されていてもよい」
の表現が使用される時は、Ｒ上に存在しなければならない２個の置換基Ｒｘはフルオロ、クロロ、場合により置換されていてもよいアミン及び場合により置換されていてもよい複素環の任意の組み合わせ物であることができる。言い換えると、接続詞の「あるいは」はこれらの代替物からの選択を排除せず、理解を促進することのみを意図される。
【００２０】
本発明の目的のための塩は好ましくは、本発明に従う化合物の薬理学的に許容できる塩
である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（製薬学的塩），”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１〜１９を参照されたい。
【００２１】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容できる塩は鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩を包含する。
【００２２】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容できる塩はまた、例えばそして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）並びにアンモニア又は、代表として、そして好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン及びメチルピペリジンのような、１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、のような通常の塩基の塩を包含する。
【００２３】
本発明の目的のための溶媒和は固体又は液体状態の複合体を形成するために溶媒分子と共働する（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）化合物の形態である。水和物はその溶媒が水である、溶媒和の特定の形態である。
【００２４】
ハロはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表わす。
【００２５】
アルキルは概括的に１〜６個、又はもう１つの態様においては１〜４個、又は更にもう１つの態様においては１〜３個の炭素原子を有する直線状又は分枝状アルキル基を表わし、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを表わす。
【００２６】
アルケニルは１個又は複数の二重結合及び２〜６個、あるいはもう１つの態様においては２〜４個、あるいは更にもう１つの態様においては２又は３個の炭素原子を有する直線状又は分枝状アルキル基を表わし、具体的にはエチレン又はアリルを表わす。
【００２７】
アルコキシは１〜６個、あるいはもう１つの態様においては１〜４個、あるいは更にもう１つの態様においては１〜３個の炭素原子を有し、そして酸素原子を介して結合される直鎖又は分枝炭化水素基を表わし、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポイシ、ブトキシ、イソプトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシを表わす。用語の「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」はしばしば同義に使用される。
【００２８】
ヒドロキシアルキルオキシはＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊のような、そのアルキル部分がヒドロキシ基で置換されているアルコキシ基を表わす。
【００２９】
アルキルアミノは１又は２個（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアミノ基を表わし、具体的にはメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブ
チル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ及びＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表わす。
【００３０】
ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ及びメチルスルホニルアルキルアミノはそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ又はメチルスルホニル置換基を有するアルキルアミノ基を表わす。
【００３１】
アルコキシカルボニルはアルコキシ基で置換されているカルボニル基を表わし、具体的にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ぺントキシカルボニル及びｎ−ヘキソキシカルボニルを表わす。
【００３２】
アリールは概括的に６〜１４個の炭素原子を有する、少なくとも１個の環において芳香族であり、酸素原子を介して結合される１〜３環式の炭素環式基を表わし、具体的にはフェニル、ナフチル及びフェナントレニルを表わす。
【００３３】
ヘテロアリールは５又は６個の環原子並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される５個まで又は４個までのヘテロ原子を有する単環式基を表わす。それは環の炭素原子又は環の窒素原子を介して結合されることができる。具体的例はチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル及びインダゾリルである。
【００３４】
ハロゲン化ピリジルメトキシはピリジル環上でハロゲン化されたピリジルメトキシ基（＊−ＯＣＨ２−ｐｙｒ）を表わす。
【００３５】
アルキルスルホニルは＊−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを表わす。
【００３６】
もう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）、
式中、
ｍが０であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がベンジルオキシ、ハロゲン化ベンジルオキシ、メチル化ベンジルオキシ、ピリジルメトキシ及びチアゾリルメトキシからなる群から選択され、あるいは
Ｒ２及びＲ３がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合により、独立してベンジル及びハロゲン化ベンジルからなる群から選択される０又は１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がフルオロ、クロロ又はブロモであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ７がメトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、ここで該メトキシ、エトキシ又はプロポキシは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びメチルピペラジニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７がメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１又は２個の置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで
あり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びモルホリニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシエチルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２はモルホリニル、メチル、エチル又はプロピルであり、ここでメチル、エチル又はプロピルは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ７−３は水素、メチル、エチル又はプロピルであり、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２及びＲ７−３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７はエテニル、プロペニル又はｎ−ブテニルからなる群から選択されるアルケニルであり、ここで該アルケニルは１、２又は３個の独立して選択される置換基Ｒ７−４で置換されており、
ここでＲ７−４はハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選択され、ここでエチルアミノ、メチルエチルアミノ及びジエチルアミノはメトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−４はピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよい、
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３７】
更にもう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
式中、
ｍが０であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がベンジルオキシ、３−フルオロベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、３−ブロモベンジルオキシ及び３−メチルベンジルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４がクロロであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ７がプロポキシであり、ここで該プロポキシは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７がメチル及びエチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキル
は１又は２個の置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１はヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びＮ−モルホリニルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はＮ−ピロリジニル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２はモルホリニル又はエチルであり、ここでエチルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される０又は１個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ７−３は水素又はメチルであり、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２及びＲ７−３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選択される０又は１個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７がプロペニルであり、ここで該プロペニルは１又は２個の独立して選択される置換基Ｒ７−４で置換されており、
ここでＲ７−４はフルオロ、クロロ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノ及びエチルアミノからなる群から選択され、ここでエチルアミノはメチルスルホニル、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換されていてもよい、
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３８】
更にもう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
式中、
ｍが０であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が３−フルオロベンジルオキシであり、
Ｒ４がクロロであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ７がプロポキシであり、ここで該プロポキシは場合により、０、１又は２個のヒドロキシで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７がメチル及びエチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１又は２個の置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びＮ−モルホリニルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はＮ−ピロリジニル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニ
ル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２はモルホリニル又はエチルであり、ここでエチルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される０又は１個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ７−３は水素又はメチルであり、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２及びＲ７−３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選択される０又は１個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７がプロペニルであり、ここで該プロペニルは１又は２個の独立して選択される置換基Ｒ７−４で置換されており、
ここでＲ７−４はフルオロ、クロロ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノ及びエチルアミノからなる群から選択され、ここでエチルアミノはメチルスルホニル、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換されていてもよい、
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３９】
更にもう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
式中、
ｍが０であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が３−フルオロベンジルオキシであり、
Ｒ４がクロロであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ７がプロポキシであり、ここで該プロポキシは場合により、１又は２個のヒドロキシで置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７がエチルであり、ここで該エチルは１又は２個の置換基Ｒ７−１で置換されており、ここでＲ７−１はヒドロキシであり、あるいは
Ｒ７−１はエチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はＮ−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル及びＮ−ピペラジニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１は基＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−２Ｒ７−３であり、ここでＲ７−２はモルホリニル又はエチルであり、ここでエチルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ及びジメチルアミノからなる群から選択される０又は１個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでＲ７−３は水素又はメチルである、
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４０】
更にもう１つの態様において、本発明は式（Ｉ−１）
【００４１】
【化２】
2008516963.tif 000004
【００４２】
［式中、
Ｒ１は水素、メチル及びハロからなる群から選択され、
Ｒ２は水素、メチル及びハロからなる群から選択され、そして
Ｒ３はベンジルオキシ、ハロゲン化ベンジルオキシ、アルキル化ベンジルオキシ、ピリドキシ、アルキル化ピリドキシ、ハロゲン化ピリドキシ、ピリジルメトキシ及びハロゲン化ピリジルメトキシからなる群から選択され、あるいは
Ｒ２及びＲ３がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合により、独立してアルキル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ピリジルメトキシ及びハロゲン化ピリジルメトキシからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素、メチル、エチル及びハロからなる群から選択され、
Ｒ５は水素、メチル及びハロからなる群から選択され、
Ｒ７はアルキル又はアルケニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１、２又は３個の独立して選択される置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル及びアミノからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
但しＲ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１個は水素以外でなければならないことを条件とする］
の化合物又は塩、溶媒和又はその塩の溶媒和に関する。
【００４３】
更にもう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
式中、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がベンジルオキシ、ハロゲン化ベンジルオキシ及メチル化ベンジルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４がフルオロ、クロロ又はブロモであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ７がビニル又はアリルであり、あるいは
Ｒ７がメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１個の置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びモルホリニルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシエチルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよい、
の化合物又は塩、溶媒和又はその塩の溶媒和に関する。
【００４４】
更にもう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
式中、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がベンジルオキシ、３−フルオロベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、３−ブロモベンジルオキシ及び３−メチルベンジルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４がクロロであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ７がビニルであり、あるいは
Ｒ７がメチル及びエチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１個の置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１はエチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル及びＮ−モルホリニルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はＮ−ピロリジニル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよい、
の化合物又は塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物に関する。
【００４５】
更にもう１つの態様において、本発明は式（II）
【００４６】
【化３】
2008516963.tif 000005
【００４７】
［式中、
Ｘは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
Ｙはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル及びメトキシからなる群から選択され、
Ｒ７−１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１はエチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル及びＮ−モルホリニルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１はＮ−ピロリジニル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物又は塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物に関する。
【００４８】
更にもう１つの態様において、本発明は式（II）、
式中、
Ｘが酸素であり、
Ｙがフルオロであり、
Ｒ７−１がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ７−１がエチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル及びＮ−モルホリニルからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ７−１がＮ−ピロリジニル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル及びＮ−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される０、１又は２個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物又は塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物に関する。
【００４９】
もう１つの態様において、本発明は生理学的条件下で式（１）の化合物に代謝又は加水分解されることができる化合物に関する。このような条件は，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｚａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１節、第８版  １９９０、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ中に記載
された、酸化、水酸化又は共役のような知られた薬剤の生体内変換反応を包含する。
【００５０】
もう１つの態様において、本発明は、そこで式（III）
【００５１】
【化４】
2008516963.tif 000006
【００５２】
［式中、Ｒ７、Ｒ８及びｍは前記の意味を有する］
の化合物を式（７）
【００５３】
【化５】
2008516963.tif 000007
【００５４】
［式中Ｒ１〜Ｒ５は前記の意味を有する］
の化合物と反応させる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００５５】
もう１つの態様において、本発明は、そこで式（９）
【００５６】
【化６】
2008516963.tif 000008
【００５７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は前記の意味をもち、そしてＬＧは臭素又はメシラートのような離脱基を表わす］の化合物を、式：Ｒ７−１［式中「：」はイミダゾールのような遊離電子対を表わす］の求核性化合物と反応させて、式
【００５８】
【化７】
2008516963.tif 000009
【００５９】
［式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ７−１は前記の意味を有する］の化合物を生成させる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００６０】
もう１つの態様において、本発明は、そこで、式（２０）
【００６１】
【化８】
2008516963.tif 000010
【００６２】
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は前記の意味を有する］
の化合物をオスミウムテトロキシドのような酸化剤と反応させて、式（２１）
【００６３】
【化９】
2008516963.tif 000011
【００６４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は前記の意味を有する］
の化合物を生成させる、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００６５】
更にもう１つの態様において、本発明は、式（４０）
【００６６】
【化１０】
2008516963.tif 000012
【００６７】
［式中、ｍ及びＲ１〜Ｒ８は前記の意味を有する］
の化合物と置換アルキルハロゲン化物、スルホネート又はエポキシドのような求電子物質と反応させる工程を含んでなる、式（Ｉ）（式中、Ｒ７はアルコキシである）の化合物の製造方法を提供する。
【００６８】
式（４０）の化合物はそれらの製薬学的特性の次に、式（Ｉ）のアルコキシ型の化合物の合成のための重要で価値のある前駆体である。このために、更にもう１つの態様において、本発明は式（４０）の化合物、すなわちそのＲ７がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６９】
式（III）、（７）、（９）及び（２０）の化合物は知られているか又は知られた方法と同様に又は本明細書に記載のように製造することができる。
【００７０】
特記されない限り、反応は通常、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒中で実施される。これらは、ジエチルエーテル、１、４−ジオキサン又はテトラヒドロフランのようなエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン又はテトラクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油画分のような炭化水素、メタノ−ル、エタノール又はイソ−プロパノールのようなアルコール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルを包含する。溶媒の混合物を使用することも可能である。
【００７１】
反応は概括的に、０℃から１５０℃、好ましくは０℃から７０℃の温度範囲で実施される。反応は大気圧、高圧又は減圧（例えば、０．５〜５バール）下で実施することができる。概括的に、それらは大気圧の空気又は不活性ガス、典型的には窒素下で実施される。
【００７２】
本発明に従う化合物の調製は以下の合成スキームにより示すことができる。これらのスキームにおいて、特に別記されない限り、Ｒ１〜Ｒ７は前記の式（Ｉ）に対して定義された通りであり、Ｒ’及びＲ”は低級アルキル又は置換低級アルキルであり、ＬＧはハロゲン化物又はスルホネートのような離脱基である。
【００７３】
簡略化のために置換基Ｒ８は以下のスキーム中には示されない。置換基Ｒ８が所望される場合は、例えばハロゲン化、ヒドロキシル化及び酸化により極めて最終段階として、又は例えば、適当な出発物質（１）を選択することにより、合成の早期に、以下に記載の合成の種々の段階において導入することができる。
【００７４】
更に、簡略化のために、スキーム４〜７において、Ｒ７のフラグメントを表わすために置換基Ｒ７’が使用される。このようなフラグメントはスキーム中にすでに表わされたＲ７のどんな部分をも伴わずにＲ７のそれぞれの定義を表わすことを意味する。例えば、−ＯＲ７’は全体的には、そのＲ７’が架橋酸素を含有しないことを除いて、Ｒ７と同一で
ある、アルコキシ−型の置換基Ｒ７を表わすことが意味される。
【００７５】
反応スキーム１〜７は式（１）の化合物の合成を図示する。
【００７６】
【化１１】
2008516963.tif 000013
【００７７】
Ｒ”が低級アルキルである反応スキーム１のシクロヘキサノン（１）は市販されているか又は当該技術分野で周知の方法により合成することができる。シクロヘキサノン（１）を、引用により本明細書に取り込まれているＧｅｗａｌｄ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９９，３６，３３３−３４５の方法に従い、好ましくは室温で、元素の硫黄及び、モルホリンのような塩基の存在下で、適当なシアノ酢酸エステル（２）とカップリングさせると、式（３）のアミノチオフェンエステルを生成する。次にアミノチオフェンエステル（３）を、好ましくは１００℃以上までの熱を伴い、ＤＭＦのような極性溶媒中で、希釈されないホルムアミド又はホルムアミジンアセテートのようなホルムアミド含有試薬との反応により、式（４）の化合物に転化させる。式（４）の化合物をＤＤＱのような試薬により酸化すると式（５）の化合物を生成する。式（５）の化合物をオキシ塩化リンのような試薬とともに加熱すると化合物（６）を提供する。最後に化合物（６）を、触媒量の、ＨＣｌのような濃厚な酸及びエタノール、イソプロピルアルコールのようなプロトン性溶媒の存在下で、それらそれぞれが容易に入手できるか又は当該技術分野で周知の方法により合成することができる種々の置換アニリン（７）と反応させると、そのＲ７が前記に特定されている式（Ｉ−２）の化合物を生成することができる。
【００７８】
スキーム１中の式（Ｉ）の化合物は更に、スキーム２に記載のように合成することができる。エステルの官能基はＴＨＦ又はジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中でＤＩＢＡＬ−Ｈのような水素化物源により還元されて、式（８）のアルコールを与える。当該技術分野で周知の方法により、ヒドロキシル基を臭素化物又はメシラートのような離脱基に転化すると、式（９）の化合物を与え、次にそれをアミンと反応させると式（Ｉ−１
）の化合物を生成する。
【００７９】
【化１２】
2008516963.tif 000014
【００８０】
【化１３】
2008516963.tif 000015
【００８１】
本発明における化合物を調製するもう１つの合成経路は反応スキーム３に概説される。スキーム１に記載のように２−アミノチオフェンを調製する同様な方法に従うと、式（１２）の化合物を得る。アシル化、次に酸化及び脱アセチル化により化合物（１５）を与え、それをＮＢＳを使用する臭素化により化合物（１６）に転化させる。化合物（１６）はスキーム１に記載のような同様なシークエンスにより化合物（１９）に転化される。トリブチルビニル錫による化合物（１９）のパラジウム触媒のＳｔｉｌｌｅ反応により化合物
（２０）を与え、次にＯｓＯ４／ＮＭＯを使用する脱ヒドロキシル化により化合物（２１）に転化させる。
【００８２】
本発明の化合物を調製するもう１つの合成経路は反応スキーム４に概説される。化合物（１９）をパラジウム触媒のＨｅｃｋ反応条件下でアクリレートと反応させると、式（２２）の多用途のアクリレート中間体を与える。アクリレート（２２）をルイス酸（ＡｌＭｅ３のような）触媒下でアクリルアミド（２３）に直接転化させることができる。式（２３）の化合物の水素化は対応する化合物（２６）を与える。あるいはまた、式（２６）の化合物を鹸化、水素化及び標準のアミド形成反応の反応系列により化合物（２２）から合成することができる。アクリレート（２２）はまた、式（２７）のアリルアルコールに転化させ、それを次にＯｓＯ４／ＮＭＯを使用するジヒドロキシル化によりトリヒドロキシル化合物（２８）に転化させることができる。
【００８３】
【化１４】
2008516963.tif 000016
【００８４】
【化１５】
2008516963.tif 000017
【００８５】
本発明中の式（２９）、（３０）及び（３１）のような化合物を製造するための合成経路は反応スキーム５に概述される。多用途化合物（１９）をパラジウム触媒のＢｕｃｈｗａｌｄ反応条件下でアミンと反応させると、式（２９）の化合物を与える。化合物（１９）とマロネートとのパラジウム媒介カップリングは化合物（３０）を与え、それを水素化物源で処理すると式（３１）の化合物に転化させる。
【００８６】
【化１６】
2008516963.tif 000018
【００８７】
スキーム６は本発明における式（３２）及び式（３３）の化合物の合成経路を概説する。スキーム６中の式（Ｉ−２）のエステルはルイス酸（ＡｌＭｅ３のような）触媒下でアミド（３２）に直接転化させることができる。あるいはまた、式（３２）の化合物を鹸化及び標準のアミド形成反応の反応系列により化合物（Ｉ−２）から合成することができる。
【００８８】
【化１７】
2008516963.tif 000019
【００８９】
最後に、本発明の式（４０）及び（４１）の化合物を反応スキーム７に概述の経路から製造することができる。このスキームにおいて、式（３４）の単−保護シクロヘキサン−１−４−ジオンを硫黄及び塩基の存在下で、式（２）のシアノ酢酸エステルと反応させると式（３５）の二環式アミノチオフェンカルボン酸エステルを形成する。この化合物とホルムアミジン又はホルムアミドのいずれかとの反応が式（３６）の三環式チオピリミドンを与える。式（３６）化合物とＰＯＣｌ３のようなハロゲン化剤との反応が式（３７）のクロロ誘導体を与える。式（３７）の三環式化合物を塩基及び、エタノールのような極性溶媒の存在下で、式（７）の置換アニリンと反応させると、式（３８）の中間体を与える。水性酸性（ａｑｕｅｏｕｓ  ａｃｉｄｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）条件下での（３８）の加水分解が式（３９）のケトンを与える。ＤＤＱ、ＤＭＳＯ及びテトラメチレンスルホキシドのような酸化試薬を使用する（３９）の酸化は式（４０）のフェノール中間体を与える。次にこの中間体を置換アルキルハロゲン化物、スルホネート及びエポキシドのような求電子物質と反応させると式（４１）の化合物を与える。
【００９０】
本発明に従う化合物は予知不可能な、有用な薬理学的及び薬物動態学的活性範囲を示す
。従って、それらはヒト及び動物の障害の処置又は予防のための医薬としての使用に適する。
【００９１】
本発明はもう１つの態様において、本発明に従う少なくとも１種の化合物を含有する医薬を提供する。本発明はもう１つの態様において、１種又は複数の薬理学的に安全な賦形剤又は担体物質と一緒に、本発明に従う少なくとも１種の化合物を含有する医薬及び前記の目的のためのそれらの使用を提供する。
【００９２】
有効な化合物は全身にそして／又は局所に作用することができる。この目的のためには、それは、例えば経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌上、口内、直腸、皮膚、経皮、点眼又は耳内投与によるあるいは移植片又はステントの形態におけるような、適当な方法で投与することができる。有効な化合物はこれらの投与方法に適した形態で投与することができる。
【００９３】
経口投与に適する形態は急速にそして／又は改変された又は制御された方法で有効な化合物を放出することにより機能し、そして例えば、錠剤（非コートの又は、例えば腸溶コーティング又は時間の遅れ後に溶解するコーティング又は有効な化合物の放出を制御する不溶性コーティングでコートされた）、口腔内で急速に崩壊する錠剤又はフィルム／ウエファーあるいははフィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、ハード又はソフトゼラチンのカプセル）、糖衣錠、ペレット、散剤、エマルション、懸濁物及び液剤、のような結晶及び／又は非晶質及び／又は溶解形態の有効な化合物を含有する先行技術に従うものである。適用形態の概説はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版．１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏ中に与えられる。
【００９４】
非経口投与は吸収段階を回避することにより（例えば静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内又は腰部内投与により）、あるいは吸収を包含することにより（例えば筋肉内、皮下、皮膚内又は腹腔内投与により）実施することができる。適した非経口投与形態は例えば、液剤、懸濁物、エマルション、凍結乾燥物及び滅菌散剤の形態の注射及び注入調合物である。このような非経口の製薬学的組成物はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏの第８部、８４章に記載されている。
【００９５】
投与の他の方法に適した投与形態は例えば、吸い込み装置（例えば、散剤吸入装置、ネブライザーのような）、点鼻剤、液剤及びスプレー；舌下、舌上又は頬内投与のための錠剤又はフィルム／ウエファー又はカプセル、座薬、点耳及び点眼調製物、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション又は震盪混合物）、脂肪親和性懸濁物、軟膏、クリーム、経皮的治療系、乳液ローション、ペースト、発泡剤、散布剤、移植片又はステントである。
【００９６】
有効な化合物は当業者に知られた方法でそして、先行技術に従って、不活性な無毒の製薬学的に適切な補助剤を使用して前記の投与形態に転化させることができる。後者は例えば、賦形剤（例えば、微細結晶セルロース、ラクトース、マニトール、等）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤化剤（例えば、ナトリウムドデシルスルフェート、ポリオキシソルビタンオレエート等）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成及び／又は天然のポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、染料（例えば、酸化鉄のような無機顔料）あるいは味−及び／又は匂い−修正剤を包含する。
【００９７】
概括的に、有効な結果を得るためには、約０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、そして好ましくは、約０．１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量を投与することが非経口投与に
有利であることが判明した。
【００９８】
しかし、体重、投与法、有効な化合物に対する個々の患者の反応、調製物のタイプ及び投与の時間又は間隔に応じて、前記の量から離れることが必要かも知れない。
【００９９】
有効な化合物として使用される場合は、本発明の化合物は好ましくは、合成法からの残渣を多少とも含まない、多少とも純粋な形態で単離される。純度は化学者又は薬剤師に知られた方法により測定することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｏｌｏを参照されたい）。化合物は好ましくは、９９％（ｗ／ｗ）を超える純度であるが、必要な場合は、９５％、９０％又は８５％を超える純度を使用することができる。
【０１００】
以下の実験及び実施例中の百分率は別記されない限り、重量（ｗ／ｗ）であり、部は重量部である。液体／液体溶液に対して報告される溶媒の比率、希釈比及び濃度はそれぞれ、容量に基づく。
【０１０１】
Ａ．実施例
略語及び頭文字
以下の略語が本明細書全体に使用される時、それらは以下の意味を有する：
ＡｃＯＨ                        酢酸
ＡＣＮ                          アセトニトリル
ａｎｈｙｄ                      無水
ＣＤＣｌ３−ｄ                  クロロホルム−ｄ
ＣＤ２Ｃｌ２−ｄ４              塩化メチレン−ｄ４
ＣＤＩ                          １，１’−ジカルボニルジイミダゾール
Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）              ケイソウ土のＣｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．商品の登録商
標
ＤＣＭ                          塩化メチレン
ＤＤＱ                          ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベン
ゾキノン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ                  ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＤＭＦ                          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６                  ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥＤＣＩ                        １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＥｔＯＨ                        エタノール
ｅｑｕｉｖ                      当量（１又は複数）
ｈ                              時間（１時間又は複数）
１Ｈ  ＮＭＲ                    プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ                          塩酸
Ｈｅｘ                          ヘキサン
ＨＯＢＴ                        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ                        高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ                          イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ                        液体クロマトグラフィー／質量分光分析
ＭｅＯＨ                        メタノール
ｍｉｎ                          分（１分又は複数分）
ＭｇＳＯ４                      硫酸マグネシウム
ＭＳ                            質量分光分析
ＭＴＢＥ                        ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
Ｎａ２ＣＯ３                    炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３                    重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ                        水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４                    硫酸ナトリウム
ＮＢＳ                          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ                          ４−メチルモルホリンｎ−オキシド
Ｐｄ／Ｃ（Ｐｄ−Ｃ）            炭素上パラジウム
Ｒｆ                            ＴＬＣ保持因子
Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３                アルミナ上ロジウム
Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ  ｓａｌｔ  酒石酸ナトリウムカリウム
ｒｔ                            室温
ＲＴ                            保持時間（ＨＰＬＣ）
ｓａｔｄ                        飽和
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                          薄層クロマトグラフィー
【０１０２】
一般的分析法
本発明の代表的化合物の構造は以下の方法を使用して確認された。
【０１０３】
電子衝撃質量分析法（ＥＩ−ＭＳ）はＪ＆Ｗ  ＤＢ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍ×０．２５ｍｍ）を伴うＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ（Ｒ）  ５８９０ガスクロマトグラフを備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ（Ｒ）  ５９８９Ａ質量分析計により得られた。イオン源は２５０℃に維持され、スペクトルは各スキャン毎に２秒で５０〜８００ａｍｕからスキャンした。
【０１０４】
高速液体クロマトグラフィー−電子スプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は以下のいずれかを使用して得た：
（Ａ）４次（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）ポンプ、２５４ｎｍに設定された変動可能な波長検出計、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）及び電子スプレーイオン化を伴うＦｉｎｎｉｇａｎ（Ｒ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ｒ）１１００  ＨＰＬＣ。イオン源中のイオン数に従って変動可能なイオン時間を使用して１２０〜１２００ａｍｕからスペクトルをスキャンした。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中２％のアセトニトリル及びＢ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。０．５分間の初期維持及び０．５分の９５％Ｂにおける最終維持を伴って、１．０ｍＬ／分の流量で、３．５分間にわたり１０％Ｂ〜９５％の勾配溶離を使用した。総実施時間は６．５分である。あるいは
（Ｂ）２基のＧｉｌｌｌｓｏｎ  ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ（Ｒ）ダイオードアレー検出計、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）及びｚ−スプレー電子スプレーイオン化によるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ単４極子質量分析計を備えたＧｉｌｓｏｎ（Ｒ）ＨＰＬＣシステム。１．５秒にわたり１２０〜８００ａｍｕからスペクトルをスキャンした。ＥＬＳＤ（蒸発光線散乱検出計）のデータもまた、アナログチャンネルとして獲得する。溶離剤はＡ：０．０２％のＴＦＡを含む水中２％のアセトニトリル及びＢ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル中２％水である。０．５分の初期維持及び０．５分の９０％Ｂの最終維持を伴って１．５ｍＬ／分の流量で３．５分にわたり１０％Ｂから９０％の勾配溶離を使用する。総実施時間は４．８分である。カラムの切り替え及び再生のためには特別の切り替え弁を使用する。
【０１０５】
定常の一次元ＮＭＲ分光分析を３００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ（Ｒ）Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ又は４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ（Ｒ）Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計のいずれかで実施する。サンプルをＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓ（Ｒ）から得た重水化溶媒中に溶解し、５ｍｍＩＤのＷｉｌｍａｄ（Ｒ）ＮＭＲチューブに移した。２９３Ｋにおけるスペクトルを得た。ｐｐｍの目盛で化学的移動を記録し、１ＨスペクトルについてＤＭＳＯ−ｄ６に対しては２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ−ｄ３に対しては１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３−ＯＤ−ｄ４に対しては３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２−ｄ４に対しては５．３２ｐｐｍそしてＣＤＣｌ３−ｄに対しては７．２６ｐｐｍのような適当な溶媒の信号を参照した。
【０１０６】
出発物質の製造
５−アミノ−１−Ｎ−（３−フルオロベンジル）インダゾールの製造
【０１０７】
【化１８】
2008516963.tif 000020
【０１０８】
５−ニトロインダゾール（１５ｇ、９２ミリモル、１当量）、３−フルオロベンジルブロミド（１４．７ｍＬ、１１９．５ミリモル、１．３当量）及び炭酸カリウム２５．４ｇ（１８４ミリモル、２当量）を１５０ｍＬのアセトニトリル中に懸濁させた。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却した。生成された固体を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を真空濃縮した。レギオ異性体生成物の粗混合物をカラムクロマトグラフィー（５：１〜４：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、５−ニトロ−１−Ｎ−（３−フルオロベンジル）インダゾール（７．９ｇ、３２％）及び５−ニトロ−２−Ｎ−（３−フルオロベンジル）インダゾール（９．２ｇ、３７％）を黄色の固体として生成した。
【０１０９】
５−ニトロ−１−Ｎ−（３−フルオロベンジル）インダゾール（７．９ｇ、２９．１ミリモル、１当量）及び鉄（８．１３ｇ、１４５．６ミリモル、５当量）を２００ｍＬの酢酸及び５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に混合し、室温で３６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）パッドを通して濾過した。濾液を１０ｍＬの容量に真空濃縮した。内容物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成された粗物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜３：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−アミノ−１−Ｎ−（３−フルオロベンジル）インダゾール（５．３２ｇ、７６％）を淡褐色の固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 2H),6.87-7.05 (m, 3H), 6.70-6.77 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.78 (br s, 2H); LCMS RT =1.66 分; [M+H]+ = 242.2。
【０１１０】
１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンを前記と同様な方法及び適当な試薬を使用して製造した；LC/MS RT = 1.03分; [M+H]+ = 225.2。
【０１１１】
３−クロロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニルアミン；塩酸塩の製造
【０１１２】
【化１９】
2008516963.tif 000021
【０１１３】
段階１：３−クロロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニルアミン塩酸塩の製造
【０１１４】
【化２０】
2008516963.tif 000022
【０１１５】
２−クロロ−４−ニトロフェノール（１．００ｇ、５．７６ミリモル）の溶液（１２５ｍＬのアセトニトリル中）に４−クロロメチルチアゾール塩酸塩（１．０８ｇ、６．３４ミリモル）、炭酸カリウム（２．３９ｇ、１７．２９ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１．７３ｇ、１１．５２ミリモル）を添加した。反応混合物を６０℃で１晩撹拌した。水（６０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。すべての固体物質が溶解後に、形成された層を分離した。有機層を水及び生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると淡黄色の固体（１．２９ｍｇ、８３％）として必要物質を与えた。1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.87 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16(dd, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.33-5.34 (m, 2H); LCMS RT = 3.01min; [M+H]+ = 271.0。
段階２：３−クロロ−４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニルアミン；塩酸塩
【０１１６】
【化２１】
2008516963.tif 000023
【０１１７】
Ａ（１．００ｇ、３．６９ミリモル）、鉄粉（２．０６ｇ、３６．９４ミリモル）、２ＭのＨＣｌ（１．８５ｍＬ）及び８５％のエタノール（３０ｍＬ）の混合物を２．５時間還流した。混合物を室温に冷却し、シーライトのパッドを通して濾過し、真空濃縮すると暗褐色の固体（０．８９ｇ、８７％）として必要物質を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.99
(d, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H), 6.89 (d,1H), 6.77 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H); LCMS RT = 1.28 分; [M+H]+= 241.0。
【０１１８】
実施例１
エチル［４−（｛３−クロロ−４−［（フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセテートの製造
【０１１９】
【化２２】
2008516963.tif 000024
【０１２０】
段階１．エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イリデンアセテートの製造
【０１２１】
【化２３】
2008516963.tif 000025
【０１２２】
アルゴン下のＴＨＦの溶液（１８ｍＬ）に、０．３８ｇ（４７．８ミリモル、５当量）のＬｉＨを添加し、次に８．７８ｇ（４７．８ミリモル、５当量）のトリエチルホスホノアセテートを緩徐に添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、１．４９ｇ（９．６ミリモル、１当量）の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オンを添加し、溶液を６５℃で１６時間加熱した。冷却時、溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で処理し、真空濃縮した。生成された黄色の油状物を４：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると１．８９ｇ（９３％）の透明な油状物を与えた。1H-NMR (CDCl3-d) δ 5.67 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.99 (m,4H), 3.02 (m, 2H),
2.39 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.29 (t, 3H); LCMS RT = 2.56 分,[M+H]+ = 226.9。
段階２．エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イルアセテートの製造
【０１２３】
【化２４】
2008516963.tif 000026
【０１２４】
Ｐｄ／Ｃ（１８２ｍｇ、１０％重量）の懸濁物（１００ｍＬのＥｔＯＨ中）に、エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イリデンアセテート（１．８２ｇ、８．０
ミリモル、１当量）の溶液（５ｍＬのＥｔＯＨ中）をアルゴン下でシリンジを介して添加した。フラスコに水素を充填し（３回）、１６時間撹拌放置した。フラスコを真空にし、アルゴンを充填し（３回）、溶液をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下蒸発させると透明な油状物１．７４ｇ（９５％）を与えた。1H-NMR (CDCl3-d) δ 4.13 (q, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.24 (m,2H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.27 (t, 3H); TLCRf = 0.20 (1:9 EtOAc/Hex)。
段階３．エチル（４−オキソシクロヘキシル）アセテートの製造
【０１２５】
【化２５】
2008516963.tif 000027
【０１２６】
この物質を下記の２法のいずれかにより製造した。
【０１２７】
方法Ａ．
１０ｇ（４３．８ミリモル、１当量）のエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イルアセテートの溶液（７２０ｍＬのアセトン中）にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１８０ｍＬ）を添加した。反応物を２時間、還流加熱した。冷却時、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出して戻し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると７．５７ｇ（９４％）の透明な油状物を生成した。1H-NMR (CDCl3-d) δ 4.16 (q, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.32 (m,2H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.28 (t, 3H); TLC Rf=
0.32 (3:7 EtOAc/Hex)。
【０１２８】
方法Ｂ．
エチル（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（５０ｇ、２７７ミリモル）をＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（１．００ｇ、５重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｏｔ：０７７１７ＡＢ）を含むパールボトル中で１５０ｍＬのエタノール中に溶解した。懸濁物を６０ｐｓｉのパール−シェーカー中で水素化した。４８時間後、出発物質がまだ存在したので、更なるＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（４．００ｇ）を添加した。懸濁物を更に８時間水素化し、その時点で１Ｈ  ＮＭＲにより分析したサンプルは反応が完了したことを示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して濾過し、エタノール（４５０ｍＬ）ですすいだ。反応混合物を濃縮すると透明な無色の油状物（５５．０ｇ、定量）を与えた。
【０１２９】
生成されたエチル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセテート（４５．０ｇ、２４０ミリモル）をＡｃＯＨ（１６０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＣｌ（１７１ｍＬ、１０〜１３％の利用可能な塩素、〜１．７Ｍ、〜２９０ミリモル）で緩徐に処理して温度を３０℃未満に維持した。生理食塩水（５００ｍＬ）を溶液に添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、生理食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、油状物になるまで濃縮し、ヘプタンで排除した（ｃｈａｓｅｄ）。１Ｈ  ＮＭＲが〜１当量のＡｃＯＨを示した。その油状物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）及び生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると４０．７ｇ（９２％）の透明な無色の油状物を与えた。 1H NMR(DMSO-d6) δ 4.05 (q, 2H), 2.39 (dt, 2H), 2.30 (d, 2H),2.19-2.14 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.39 (dq, 2H), 1.18 (t, 3H).  GCMS(EI) RT = 9.3 分, [M]+ =
184。
段階４．エチル２−アミノ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレートの製造
【０１３０】
【化２６】
2008516963.tif 000028
【０１３１】
エチル（４−オキソシクロヘキシル）アセテート（４０．７ｇ、２２１ミリモル）をエタノール（４５０ｍＬ）に溶解した。エチルシアノアセテート（２５．０ｇ、２２１ミリモル）、モルホリン（１９．２ｇ、２２１ミリモル）及び硫黄（７．０８ｇ、２２１ミリモル）をその順に反応フラスコに添加した。反応物を室温で３日間撹拌し、その期間中に懸濁物が透明溶液に変化した。反応混合物を最初の容量の〜２０％まで回転蒸発装置上で濃縮した。溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、希生理食塩水（５００ｍＬの水：５０ｍＬの飽和生理食塩水）で１回、次に飽和生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると粘性の淡褐色の油状物（６９．９ｇ、定量）を得た。1H NMR (CDCl3-d) δ 5.96 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.15 (q,2H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.34(t, 3H) ), 1.28 (t, 3H); LCMS RT = 3.17 分, [M+H]+ = 312.0。
段階５．エチル（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテートの製造
【０１３２】
【化２７】
2008516963.tif 000029
【０１３３】
ホルムアミド（３１０ｍＬ）をエチル２−アミノ−６−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレート（６１．２ｇ、１９７ミリモル）に添加しそして、２相混合物を１８０℃の油浴中で１晩加熱した。熱を消し、反応物溶液を放置冷却した。６０℃で反応混合物に播種し、多量の固体が急速に沈殿した。室温に到達すると、反応混合物を濾過し（非常に緩徐に）、水（２×１５０ｍＬ）ですすいだ。湿った固体を真空オーブン中に入れ、５０℃で１晩乾燥すると淡黄褐色固体（３９．３ｇ、６８．４％）を与えた。 1H NMR(DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.06(m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.40
(m, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.89 (m, 1H),1.47 (m, 1H), 1.19 (t, 3H); LCMS RT = 2.40 分, [M+H]+ = 293.1。
段階６．（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酢酸エチルエステルの製造
【０１３４】
【化２８】
2008516963.tif 000030
【０１３５】
（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（５ｇ、１７．１０ミリモル、段階２から）をアルゴン下の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液中のＤＤＱ（９．７１ｇ、４２．７６ミリモル、２．５当量）に添加した。反応混合物を９０℃に１５時間加熱した。次に混合物を室温に放置冷却し、褐色の固体が溶液から沈殿した。固体を濾取し、１，４−ジオキサン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を０℃の濃縮濾液中に緩徐に注入した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次にＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次に真空濃縮した。エチルエーテル（２×１５ｍＬ）を使用して生成物を摩砕した。乾燥後、１．７８ｇ（６．１８ミリモル、３５％）の所望生成物を褐色の固体として得て、それを更に精製せずに使用された。1H-NMR (CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.79 (s, 2H),1.25 (t, 3H), LCMS RT = 2.52 分, [M+H]+ = 289。
段階７．（４−クロロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酢酸エチルエステルの製造
【０１３６】
【化２９】
2008516963.tif 000031
【０１３７】
（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酢酸エチルエステル（１．７８ｇ、６．１７ミリモル、１当量、段階３から）の溶液（１５ｍＬのトルエン中）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ、６．７９ミリモル、１．１当量）及びオキシ塩化リン（０．６３ｍＬ、６．７９ミリモル、１．１当量）をアルゴン下で０℃で添加した。フラスコに還流コンデンサーを付け、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。生成された混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると１．１２ｇ（３．６ミリモル、５６％）の淡黄色の固体を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.64 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.92 (s,2H), 1.20 (t, 3H), LCMS RT = 3.19 分, [M+H]+ = 307。
段階８．３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミンの製造
【０１３８】
【化３０】
2008516963.tif 000032
【０１３９】
９０ｍＬのＣＨ３ＣＮに２−クロロ−４−ニトロフェノール（１５ｇ、８６．４ミリモル）、次に炭酸カリウム（１７．９ｇ、１２９．６ミリモル）を添加した。撹拌懸濁物に滴下漏斗により３−フルオロ−ベンジルブロミド（１６．３ｇ、８６．４ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中）を添加した。内容物を７０℃で１８時間撹拌、加熱し、その後、明黄色の混合物を室温に放置冷却した。黄色の内容物を水（２００ｍＬ）上に注入し、撹拌し、その時点で、固体の形成が起る。固体を濾取し、濾過ケークを更なる水（５０ｍＬ）で洗浄した。回収した固体を真空乾燥すると、白色固体として２−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン（２３ｇ、９４％）を生成した。
【０１４０】
２−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、３５．５ミリモル）を５００ｍＬのフラスコ中の５０ｍＬの酢酸及び１５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に懸濁した。鉄（９．９ｇ、１７７．５ミリモル）をこの懸濁物に添加し、混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）の薄いパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。生成された粗物質を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミンを褐色の固体［８．５ｇ、９５％、ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）］として与えた。 1H-NMR(DMSO-d6) δ  4.94 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.40 (dd, 1H),6.60 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.37-7.44 (m,1H)。
段階９．エチル［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセテートの製造
【０１４１】
【化３１】
2008516963.tif 000033
【０１４２】
３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン（９１９ｍｇ、３．６５ミリモル、１当量、段階５から）を（４−クロロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酢酸エチルエステル（１．１２ｇ、３．６５ミリモル、１当量、段階４から）（１５ｍＬのイソプロピルアルコール中）に添加した。反応混合物を１５０℃で２０分間マイクロウエーブ反応容器中で照射した。混合物を室温に放置冷却し、次に真空濃縮した。メタノールを残渣に添加し、溶液から僅かに黄色の固体が沈殿する。固体を濾取し、メタノール（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で洗浄し、次に
真空オーブン中で１４時間乾燥すると、生成物として８５８ｍｇ（１．６ミリモル、４５％）の黄色の固体を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.17 (td, 1H),
5.27 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.20 (t, 3H);LCMS RT = 4.06 分, [M+H]+ = 522。
【０１４３】
前記の方法及び適当な出発物質を使用して、実施例８１及び１３４を同様に製造した。
【０１４４】
実施例２
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エタノ−ルの製造
【０１４５】
【化３２】
2008516963.tif 000034
【０１４６】
エチル［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセテート（８５８ｍｇ、１．６４ミリモル、１当量）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）にジイソブチルアルミニウム水素化物の１Ｍ溶液（ヘキサン中）（６．６ｍＬ、６．５７ミリモル、４当量）を０℃の窒素下で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＲｏｃｈｅｌｌｅの塩でクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１００％のＥｔＯＡｃ）により精製すると淡黄色の物質（８４５ｍｇ、４８％）を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.27-7.20(m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.95 (t, 2H); LCMS RT = 3.56分, [M+H]+ = 480。
【０１４７】
前記の方法及び適当な出発物質を使用して、実施例８２、１２７、１３２及び１３３を同様に製造した。
【０１４８】
実施例３
７−（２−ブロモエチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０１４９】
【化３３】
2008516963.tif 000035
【０１５０】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エタノ−ル（７００ｍｇ、１．４６ミリモル、１当量）の溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）にトリフェニルホスフィン（０．８２ｇ、３．１２ミリモル、３当量）及び四臭化炭素（１．０３ｇ、３．１２ミリモル、３当量）を添加した。生成された溶液を室温で１４時間撹拌し、溶媒を減圧下蒸発させた。生成された粗物質を９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色の固体（６８８ｍｇ、１．２７ミリモル、８７％）を与えた。  1H-NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 1H),7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m,3H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.23 (m,
2H), 7.03 (td, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H),5.12 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.36 (t, 2H); LCMS RT = 4.26 分, [M+H]+ =541/544。
【０１５１】
前記の方法及び適当な出発物質を使用して、実施例８３を同様に製造した。
【０１５２】
実施例７
［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［７−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンの製造
【０１５３】
【化３４】
2008516963.tif 000036
【０１５４】
７−（２−ブロモエチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．０７ミリモル、１当量）の溶液（ＤＭＦ中）にヨウ化ナトリウム（１１ｍｇ、０．０７ミリモル、１当量）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．１５ミリモル、２当量）及びイミダゾール（１０ｍｇ、０．１５ミリモル、２当量）を添加した。生成された混合物を８０℃で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次に真空濃縮した。生成された粗物質を分取−ＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、黄色の固体（１７．９ｍｇ、０．０３ミリモル、４５％）を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J
= 8.3Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.92 (s,1H), 5.12 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.23 (t, 2H); LCMS RT = 3.22 分, [M+H]+= 530
。
【０１５５】
前記の方法及び適当な出発物質を使用して、実施例４〜１２，１５〜２４，８４〜９３及び１２８〜１２９を同様に製造した。
【０１５６】
実施例１３
７−ブロモ−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０１５７】
【化３５】
2008516963.tif 000037
【０１５８】
段階１．エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレートの製造
【０１５９】
【化３６】
2008516963.tif 000038
【０１６０】
シクロヘキサノン（２００ｇ、２．０４モル）、エチルシアノアセテート（２３１ｇ、２０４モル）、ジエチルアミン（１４９ｇ、２０４モル）、硫黄（６５．３ｇ、２．０４モル）及びエタノ−ルを合わせ、室温で週末にわたり撹拌した。結晶生成物を含有する反応混合物を回転蒸発装置上で最初の容量の〜５０％まで濃縮した。スラーリーを濾過し、回収した固体をフィルター上で１晩乾燥すると３８１ｇ（８３％）を与えた。 1H NMR(DMSO-d6) δ 7.18 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.40 (t,2H), 1.66 (m, 4H), 1.23 (t, 3H); LCMS RT = 3.36分’ [M+H]+ = 226.0。
段階２．エチル２−（アセチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレートの製造
【０１６１】
【化３７】
2008516963.tif 000039
【０１６２】
エチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレート（１００ｇ、４４４ミリモル）及び無水酢酸（２２７ｇ、２．２モル）を〜１５分間還流加熱し、次に１晩室温に放置冷却した。白色固体を含有する反応混合物を濾
過した。固体を水（２Ｌ）ですすぎ、〜４５℃で数時間真空オーブン中で乾燥すると白色結晶状固体（９６ｇ、８１％）を与えた。 1H NMR(DMSO-d6) δ 4.26 (q, 2H), 2.69 (t,
2H), 2.57 (t, 2H), 2.20(s, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), LCMS RT = 3.48 分, [M+H]+ =268.0。
段階３．エチル２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレートの製造
【０１６３】
【化３８】
2008516963.tif 000040
【０１６４】
エチル２−（アセチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレート（３７．０ｇ、１３８ミリモル）、硫黄（８．９ｇ、２７７ミリモル）及びジメチルフタレート（５３．８ｇ、２７７ミリモル）を１９５℃で〜８時間加熱した。透明溶液を室温に１晩放置冷却した。翌朝、固体ケークがフラスコ中に形成しており、撹拌が停止していた。容易に濾過される形態の固体を得る試みを何度か失敗した。固体をエタノ−ル（２００ｍＬ）に再スラーリー化し、濾過した。次に固体をエタノ−ル（５００ｍＬ）中で加熱し、冷却し、再度濾過した。最後にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップでトルエン中で加熱し、濾過した。次に固体を真空オーブン中で乾燥すると淡黄色の固体（１２．７ｇ）を生成した。トルエン濾液を濃縮すると第２の生成物（５．９ｇ）を得た。
【０１６５】
次に２回の生成物を〜４時間ピロリジン（５当量）による還流においてトルエン（溶媒中〜０．３８Ｍ）中で加熱することにより別の実験で脱アシル化した。完了時に反応混合物を合わせ、〜１００ｍＬに濃縮し、濾過して少量の粒子を除去した。深赤色の濾液をＢｉｏｔａｇｅの７５Ｌのシリカゲルカラム上に注入し、勾配クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望生成物を含有する画分を合わせ、濃縮すると白色固体（２段階を合わせて１０．４ｇ、３４％）を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.93 (s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.57 (d,1H), 7.22 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.28 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), LCMS RT = 3.13 分,[M+H]+ = 222.0。
段階４．エチル２−アミノ−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレートの製造
【０１６６】
【化３９】
2008516963.tif 000041
【０１６７】
エチル２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレート（１０．４ｇ、４４．７ミリモル）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（７．９５ｇ、４４．７ミリモル）で処理した。反応完了時に、混合物から淡黄褐色の固体が沈殿した。スラーリーを回転蒸発装置上で最初の容量の〜３０％まで濃縮し、次に濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中にスラーリー化し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で処理して２種の透明な相を得た。有機相を更に飽和ＮａＨＣＯ３（４×〜２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮するとオフホワイトの固体（９．１ｇ、６８％）を生成した。  1H NMR (DMSO-d6)δ 8.00 (s, 2H),
7.85 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.28 (q, 2H), 1.33(t, 3H)。
段階５．７−ブロモ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【０１６８】
【化４０】
2008516963.tif 000042
【０１６９】
エチル２−アミノ−６−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキシレート（９．０ｇ、２７ミリモル）、ホルムアミド（８５ｍＬ）及びアンモニウムホルメート（２．７ｇ、４３ミリモル）を１３５℃の油浴中で１晩加熱した。翌朝、反応混合物はパステルブルーのスラーリーであった。反応混合物を室温に放置冷却し、次に濾過した。固体を水で洗浄し、濾過乾燥し、最後に４５℃の真空オーブン中で１晩乾燥すると淡青色の固体（７．８ｇ、定量）を生成した。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.9 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (d, 1H); LCMS RT = 3.08 分, [M+H]+ =281.1。
段階６．７−ブロモ−４−クロロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【０１７０】
【化４１】
2008516963.tif 000043
【０１７１】
７−ブロモ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７．８０ｇ、２７．７ミリモル）、ＰＯＣｌ３（７０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７０ｍＬ）を８０℃で３時間油浴中で加熱した。生成されたスラーリーを回転蒸発装置上で濃縮し、ジクロロメタン中にスラーリー化させ、５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３中に注入した。次に有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、次に回収した。最初の水相（ｐＨ＜１）を１．０ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、高真空下濃縮すると粗い褐色の固体（７．６ｇ、９１％）を生成した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.60 (s,1H), 7.88 (d, 1H)。
段階７．７−ブロモ−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０１７２】
【化４２】
2008516963.tif 000044
【０１７３】
７−ブロモ−４−クロロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（７．００ｇ、
２３．４ミリモル）、３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン（５．８８ｇ、２３．４ミリモル）及びジオキサン中ＨＣｌ（１ｍＬ、４．０Ｍ）をＩＰＡ（１４０ｍＬ）中で３日間還流加熱した。懸濁物を濾取して、淡黄褐色の固体を回収した。固体をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中に再懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３５０ｍＬ）で処理すると２種の透明な相を生成した。有機相を水（３５０ｍＬ）で洗浄し、回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発装置上で濃縮し、最後に高真空下におくとオフホワイトの固体（１０．３４ｇ、８６％）を生成した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.06
(s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (d,1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H),7.32-7.16 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), LCMS RT = 4.42 分, [M+H]+ = 514.3。
【０１７４】
実施例１４
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−ビニル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０１７５】
【化４３】
2008516963.tif 000045
【０１７６】
７−ブロモ−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．７８ｇ、９．２９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１５ｍｇ、０．１９ミリモル）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２ｍｇ）、トリブチル（ビニル）錫（３．２４ｇ、１０．２ミリモル）及びトルエン（５０ｍＬ）を４時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、勾配シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。関連画分を合わせ、濃縮するとオフホワイトの固体３．８５ｇを生成し、それは１Ｈ  ＮＭＲにより残渣のブチル錫物質を含有した。固体を４０ｍＬのＭＴＢＥ中に再スラーリー化し、濾過するとオフホワイトの固体（３．０９ｇ、７２％）を得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J
= 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (td, 1H),6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.91 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.41( d, J= 10.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), LCMS RT = 4.22 分, [M+H]+ = 462。
【０１７７】
実施例２５
１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−エタン−１，２−ジオールの製造
【０１７８】
【化４４】
2008516963.tif 000046
【０１７９】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−ビニル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル、１当量）（４ｍＬのアセトン及び０．４ｍＬの水中）にＮＭＯ（３３ｍｇ、０．２９ミリモル、１．２当量）及び触媒量のオスミウム（ＶIII）テトロキシド（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％）をＮ２下の室温で添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（２００ｍｇ）を反応混合物に添加し、２０分間撹拌した。反応混合物を上部にＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）をもつシリコンゲルのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次に濾液を濃縮し、ＤＣＭで摩砕すると褐色固体（５８ｍｇ、０．１２ミリモル、４９％）を得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40(m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.22 (s,2H), 4.09 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), LCMS RT = 3.59 分, [M+H]+ = 496。
【０１８０】
実施例２６及び２７
（１Ｓ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エタン−１，２−ジオール及び
（１Ｒ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エタン−１，２−ジオールの製造
【０１８１】
【化４５】
2008516963.tif 000047
【０１８２】
１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エタン−１，２−ジオールのラセミ混合物（２４０ｍｇ、０．４８ミリモル）をキラルＨＰＬＣ［条件：ＣＨｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ５ミクロン  ２０×２５０ｍｍ。溶離剤：Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝３−１のＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ。５０％Ｂ（追加ポンプにより＋０．１％ＥＴ３Ｎ）、流速１５ｍ
Ｌ／分  ＵＶ２１５］により分離すると白色固体（９８．５ｍｇ、４１％）として（１Ｓ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エタン−１，２−ジオール及び白色固体として（１Ｒ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エタン−１，２−ジオール（９５．７ｍｇ、４８％）を与えた。  1H-NMR (CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40(m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.22 (s,2H), 4.09 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), LCMS RT = 3.59 分, [M+H]+ = 496。
【０１８３】
実施例２８
２−［４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−］ピリミジン−７−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノンの製造
【０１８４】
【化４６】
2008516963.tif 000048
【０１８５】
段階１．｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−酢酸の製造
【０１８６】
【化４７】
2008516963.tif 000049
【０１８７】
｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−酢酸エチルエステル（４００ｍｇ、０．７６６ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）に水酸化リチウム一水和物（１６１ｍｇ、３．８３ミリモル）の溶液（３ｍＬの水中）を添加し、生成された混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＮａＯＨ水溶液（０．２Ｎ、５ｍＬ）を残渣に添加し、混合物をジエチルエーテル（２×８ｍＬ）で洗浄した。０．５ＮのＨＣｌの添加により水層のｐＨを５に調整し、次にそれをＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると僅かに褐色の固体（３５０ｍ
ｇ、９３％）として生成物を与えた。  LCMS RT = 3.66 分, [M+H]+= 494.1。
段階２．２−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノンの製造
【０１８８】
【化４８】
2008516963.tif 000050
【０１８９】
｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−酢酸（９０％、３３ｍｇ、０．０６０ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．９４ｍｇ、０．０６６ミリモル）の撹拌懸濁物（２ｍＬのジクロロメタン中）に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（１３．８ｍｇ、０．０７２ミリモル）を添加した。モルホリン（６．２９ｍｇ、０．０７２ミリモル）を１０分後に添加し、混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝６／１）上に直接配置すると標題の化合物（１８ｍｇ、５３．２％）を与えた。  1H-NMR (DMSO-d6)
δ 8.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (d,1H), 7.93 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (q, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.28-7.32 (m,2H), 7.23 (d, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.91 (2H), 3.49-3.55 (m,8H); LCMS RT= 3.51 分, [M+H]+ =563.1。
【０１９０】
前記の方法及び適当な出発物質を使用して、実施例２９〜３３を同様に製造した。
【０１９１】
実施例３４
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オールの製造
【０１９２】
【化４９】
2008516963.tif 000051
【０１９３】
段階１．エチル２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシレートの製造
【０１９４】
【化５０】
2008516963.tif 000052
【０１９５】
６００ｍＬのエタノ−ルに、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（２５．０ｇ、０．１６０モル）、エチルシアノアセテート（１８．１ｇ、０．１６０モル）、モルホリン（１４．０ｇ、０．１６０モル）及び硫黄（５．５ｇ、０．１６０モル）を連続して添加した。不均質内容物を室温で４日間撹拌し、その後、すべての硫黄が溶解した。不均質内容物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると暗色の油状物（４５．０ｇ、９９％）として所望の生成物を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.20 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.87 (s,4H), 2.66 (t, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.71 (t, 2H), 1.18 (t, 3H); LCMS RT = 2.58 分,[M+H]+ = 284.2。
段階２．３，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−スピロ［１−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−オンの製造
【０１９６】
【化５１】
2008516963.tif 000053
【０１９７】
エチル２−アミノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［１−ベンゾチオフェン−６，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシレート（４０．０ｇ、０．１４２モル）の撹拌溶液（２２５ｍＬのホルムアミド中）にアンモニウムホルメート（１７．８ｇ、０．２８２モル）を添加した。生成された混合物を１４０℃で１６時間撹拌し、その後不均質内容物を加熱から外し、室温に放置冷却した。内容物を濾過し、固体の濾過ケークを水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、１晩吸引乾燥するとオフホワイトの固体（３３．０ｇ、８８％）として所望の生成物を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.35 (broad s, 1H), 8.00 (s, 1H),3.92 (s, 4H), 2.95 (t, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.83 (t, 2H); LCMS RT = 1.87 分, [M+H]+= 265.2。
段階３．４−クロロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］の製造
【０１９８】
【化５２】
2008516963.tif 000054
【０１９９】
０℃の３，５，６，８−テトラヒドロ−４Ｈ−スピロ［１−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−オン（２０．０ｇ、０．０７６モル）の撹拌溶液（２００ｍＬのＰＯＣｌ３中）にトリエチルアミン（２００ｍＬ）を
１５分間にわたり添加した。生成された混合物を室温に放置して暖め、次に８０℃に加熱した。３時間後、内容物を熱から外し、室温に放置冷却した。不均質混合物を減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、再度濃縮して揮発性物質を更に除去した。次に残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、不均質混合物を氷水／ＮａＨＣＯ３水溶液の撹拌混合物（８００ｍＬ）上に注入した。５分間の撹拌後、内容物（ｐＨ≫７）を濾取し、固体の濾過ケークを水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で１晩乾燥すると所望の生成物（２０．７ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.10 (t,2H), 3.07 (s, 2H), 1.95 (t, 2H); LCMS RT = 2.45 分, [M+H]+ = 283.1。
段階４．Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−アミンの製造
【０２００】
【化５３】
2008516963.tif 000055
【０２０１】
２−プロパノール（３００ｍＬ）に、４−クロロ−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］（２０．７ｇ、７３．２ミリモル）、３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン（１８．４ｇ、７３．２ミリモル）及びジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、０．９２ｍＬ）を連続して添加した。懸濁物を８０℃に加熱しながら撹拌し、その時内容物は褐色で均一に変化した。１５時間後、暗橙黄色の不均質混合物を加熱から外し、室温に放置冷却した。内容物を濾取し、回収した固体生成物を高真空下で乾燥した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、その時、第２の生成物の形成が起る。第２の生成物を回収し、この濾液から第３の生成物もまた得ることができた。固体の生成物を合わせるとオフホワイトの固体として最終生成物（３３．５ｇ、９２％）を与えた。1H-NMR (DMSO-d6)δ 1.90 (t, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.97 (s, 4H), 5.22 (s, 2H),7.11-7.30 (m, 4H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.39 (s, 1H);LCMS RT = 3.63 分, [M+H]+ = 498.3。
段階５．Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの製造
【０２０２】
【化５４】
2008516963.tif 000056
【０２０３】
撹拌酢酸／Ｈ２Ｏ溶液（４：１、６００ｍＬ）に、Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１−ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７，２’−［１，３］ジオキソラン］−４−アミン（３４．８ｇ、６９．８ミリモル）を添加し、内容物を８０℃で１６時間加熱した。暗色の混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去した。粗残渣を１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間撹拌し、濾過した。回収した固体をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で再度激しく洗浄し、濾過すると所望の生成物を与え、それを４０℃で２４時間加熱しながら真空乾燥した。最終生成物を橙色の固体として回収した（３０．８ｇ、９７％）。  1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.66 (t, 2H),3.44 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.14-7.32 (m, 4H), 7.40-7.52 (m, 2H),7.75 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.39 (s, 1H); LCMS RT = 3.50 分, [M+H]+ =454.1。
段階６．４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オールの製造
【０２０４】
【化５５】
2008516963.tif 000057
【０２０５】
方法Ａ
ＤＤＱ（６００．０ｍｇ、２．６４ミリモル、１．２当量）の溶液（５０ｍＬの１，４−ジオキサン中）にＮ−（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１．０ｇ、２．２０ミリモル、段階５から）を窒素下で添加した。反応混合物を９５℃で１５時間加熱し、次に室温に冷却し、そこで褐色固体が沈殿した。固体を濾取し、１，４−ジオキサン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を０℃で濃縮濾液中に緩徐に注入した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次にＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）により精製すると褐色固体（５３９．２ｍｇ、５４％）を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.49 (s,1H), 8.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.7, 9.0Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32(d, J = 10 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H),7.14 (td, 1H), 5.29 (s, 2H), LCMS RT = 3.60 分, [M+H]+ = 452.1。
【０２０６】
方法Ｂ
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３．５ｇ、８ミリモル）及びトトラメチレンスルホキシド（８．３ｍｌ、９３ミリモル）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応はＴＬＣ（溶離剤：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により完了したことを判定された。反応混合物を室温に冷却し、次にジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）を混合物に添加し、室温で１０分間撹拌した。次にエーテル層をデカントした。残留している油にアセトニトリル（３５ｍＬ）を添加し、次に５分間にわたり水（１１３ｍＬ）を緩徐に添加した。生成された懸濁物を室温で１６時間撹拌した。生成物を濾取し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、室温で４８時間真空乾燥すると褐色固体として４−（｛
３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（３．３０ｇ、９５％）を与えた。1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.05 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 7.73 (d, J=2.5Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.96, 2.73 Hz, 1 H), 7.45 (2 H, m), 7.30 (m, 2 H),7.18 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H); LCMS RT = 3.61 分,[M+H]+ = 452.1。
【０２０７】
前記の方法及び適当な出発物質を使用して、実施例１１０を同様に製造した。
【０２０８】
実施例３５
（２Ｒ）−３−｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝プロパン−１，２−ジオールの製造
【０２０９】
【化５６】
2008516963.tif 000058
【０２１０】
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液（１．０ｍＬのＥｔＯＨ中）に（Ｒ）−（＋）−グリシドール（５ｍｇ、０．０７ｍＬ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．３４ｍｇ、０．００３５ミリモル、０．０５当量）を窒素下で添加した。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、次に室温に冷却した。溶媒を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると（２Ｒ）−３−｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝プロパン−１，２−ジオールを白色固体（１４．８ｍｇ、４０％）として与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.45 (s,1H), 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz,1H), 7.46 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.25 (dd,
J = 2.3, 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (td, 1H), 5.22 (s,2H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), LCMS RT = 3.32 分,[M+H]+ = 526.1。
【０２１１】
前記の方法及び適当な出発材料を使用して実施例１１１を同様に製造した。
【０２１２】
実施例３６
（２Ｓ）−３−｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝プロパン−１，２−ジオールの製造
【０２１３】
【化５７】
2008516963.tif 000059
【０２１４】
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）の溶液（１．０ｍＬのＥｔＯＨ中）に（Ｓ）−（−）−グリシドール（５ｍｇ、０．０７ミリモル、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．３４ｍｇ、０．００３５ミリモル、０．０５当量）を窒素下で添加した。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、次に室温に冷却した。溶媒を真空除去した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると（２Ｓ）−３−｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝プロパン−１，２−ジオールを白色固体（１４．８ｍｇ、４０％）として与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.45
(s,1H), 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz,1H), 7.46 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.25 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (td, 1H), 5.22 (s,2H),
4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), LCMS RT = 3.36分,[M+H]+
= 526.2。
【０２１５】
前記の方法及び適当な出発材料を使用して実施例１１２を同様に製造した。
【０２１６】
実施例３７
１−アミノ−３−｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝プロパン−２−オールの製造
【０２１７】
【化５８】
2008516963.tif 000060
【０２１８】
段階１．２−（３−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオンの製造
【０２１９】
【化５９】
2008516963.tif 000061
【０２２０】
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液（１５ｍＬのＥｔＯＨ中）に（２，３−エポキシプロピル）フタルイミド（１０１．２ｍｇ、０．５０ミリモル、１．５当量）及びトリエチルアミン（１．６８ｍｇ、０．０２ミリモル、０．０５当量）を窒素下で添加した。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、次に室温に冷却した。生成された混合物を真空濃縮した。粗物質（２１６ｍｇ、０．３３ミリモル）を更に精製せずに次の段階に直接使用した。LCMS RT = 3.89 分, [M+H]+ = 655.1。
段階２．１−アミノ−３−｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝プロパン−２−オールの製造
【０２２１】
【化６０】
2008516963.tif 000062
【０２２２】
粗物質２−（３−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルオキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（２１６ｍｇ、０．３３ミリモル、段階１から）の溶液（５ｍＬのＥｔＯＨ中）に窒素下でヒドリジン（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると１−アミノ−３−｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝プロパン−２−オールを白色固体（２１ｍｇ、１２％）としてを与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.23 (s,1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.7 Hz
, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.31 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H),
6.96 (d, J = 9.2 Hz,1H), 6.92 (td, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.94 (m, 3H), 2.81 (m, 2H), LCMS RT = 2.84 分,[M+H]+ = 525.1。
【０２２３】
実施例３８
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０２２４】
【化６１】
2008516963.tif 000063
【０２２５】
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（５０ｍｇ、０．１１ミリモル、実施例３４から）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）にトリフェニルホスフィン（４３．５ｍｇ、０．１７ミリモル、１．５当量）及び１，１’−アザビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２８．６ｍｇ、０．１７ミリモル、１．５当量）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次に４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２１．８ｍｇ、０．１７ミリモル、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、それを真空濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製するとＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体（１８．１ｍｇ、２９％）としてを与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.08 (broad s, NH), 7.65 (s, 1H),7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.74 (m, 3H), 6.63 (m, 1H), 6.48-6.37(m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.75 (t, 4H), 1.90 (t, 2H), 1.65 (t, 4H),LCMS
RT = 2.75 分, [M+H]+=565.20。
【０２２６】
前記の方法及び適当な出発材料を使用して実施例３９〜４１を同様に製造した。
【０２２７】
実施例４２
ジエチル｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝マロネート・トリフルオロアセテートの製造
【０２２８】
【化６２】
2008516963.tif 000064
【０２２９】
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（３００ｍｇ、０．６６ミリモル、実施例３４から）の溶液（１０ｍＬの無水ＤＭＦ中）にジエチルブロモマロネート（２３８ｍｇ、１．０ミリモル、１．５当量）及び水酸化ナトリウム（２９．２ｍｇ、０．７３ミリモル、１．１当量）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物を含有するフラスコ中に注入した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及び生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗物質（１０ｍｇ）の一部を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体（３．１ｍｇ）としてジエチル｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝マロネート・トリフルオロアセテートを与えた。残りの粗物質（１００ｍｇ、２５％）を更に精製せずに実施例４３に使用した。1H-NMR (DMSO-d6) δ9.06 (broad s, NH), 8.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.44 (m,1H), 7.35 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.16 (td, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.34 (q, 4H), 4.25 (s, 1H), 1.20 (t, 6H), LCMS RT= 4.11 分, [M+H]+ = 610.10。
【０２３０】
実施例４３
２−｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝プロパン−１，３−ジオール・トリフルオロアセテート（塩）の製造
【０２３１】
【化６３】
2008516963.tif 000065
【０２３２】
ジエチル｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル
｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝マロネート（５０ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液（２ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、ＬｉＡｌＨ４の溶液（１Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ミリモル、４当量、ＴＨＦ中）を−７８℃で窒素下で添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に混合物を０℃に暖め、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。生成された白色の懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過し、パッドをＴＨＦ（１×５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると白色固体（３．１ｍｇ、８％）を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ8.88 (broad s, 1H, NH), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.44 (m,1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H),7.16 (td, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.42 (t, 1H), 3.63 (m, 4H), LCMS RT = 3.26 分,[M+H]+ = 526.2。
【０２３３】
実施例４４
［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−（７−モルホリン−４−イル−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【０２３４】
【化６４】
2008516963.tif 000066
【０２３５】
（７−ブロモ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミン（５０ｍｇ、０．０９７ミリモル）の撹拌懸濁物（５００ｍｇ、５．７４ミリモルのモルホリン中）に水素化ナトリウム（６０％、１５．５ｍｇ、０．３８８ミリモル）を添加した。生成された混合物に２分間、Ｎ２を通気し、次に２−ジシクロヘキシフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１．９１ｍｇ、４．８６ミクロモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４．４５ｍｇ、４．８６ミクロモル）を添加した。混合物に更に２分間Ｎ２を通気し、１３５〜１４０℃で２０分間撹拌した。それを室温に冷却し、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝８／１）により精製すると目標の生成物（２９．０ｍｇ、５７％）を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d,1H),  7.73 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (q, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H),7.28-7.32 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.78 (t, 4H),3.26 (t, 4H). LCMS RT = 3.90 分; [M+H]+= 521.1。
【０２３６】
実施例４５
２−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−マロン酸ジエチルエステル
【０２３７】
【化６５】
2008516963.tif 000067
【０２３８】
（７−ブロモ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミン（１５０ｍｇ、０．２９１ミリモル）の撹拌懸濁物（２ｍＬ、２ｇ、１２．５ミリモルのマロン酸ジエチルエステル中）に水素化ナトリウム（６０％、３５．０ｍｇ、０．８７４ミリモル）を添加した。生成された混合物に２分間Ｎ２を通気し、次にビフェニル−４−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフェート（４．３５ｍｇ、０．０１５ミリモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３．３ｍｇ、０．０１５ミリモル）を添加した。混合物に更に２分間Ｎ２を通気した。反応混合物を１３５〜１４０℃で２０分間撹拌した。それを室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）により精製すると生成物（１３０ｍｇ、７５％）を与えた。1H-NMR (CDCl3-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00 (s,1H), 7.82 (b, 1H), 7.74 (s, 1H),
7.66 (d, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H),7.20-7.26 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.20-4.31(m,4H), 1.28-1.34 (m, 6H); LCMS RT = 4.23 分, [M+H]+ =594.1。
【０２３９】
前記の方法及び適当な出発物質を使用して実施例１１８を同様に製造した。
【０２４０】
実施例４６
２−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロパン−１，３−ジオール
【０２４１】
【化６６】
2008516963.tif 000068
【０２４２】
２−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−マロン酸ジメチルエステル（実施例４５に記載されたものと同様な方法により製造された）（６０ｍｇ、０．
１０６ミリモル）の溶液（５ｍＬの無水ＴＨＦ中）にリチウムアルミニウム水素化物（２０．１ｍｇ、０．５３ミリモル）を添加した。生成された混合物を３時間還流加熱し、冷却し、氷水（１５ｍＬ）及び０．２ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）により精製すると目標の生成物（１３ｍｇ、２４％）を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ8.97 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (q,1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H),5.26 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 3H), 3.63-3.65 (m, 3H), 3.00 (t, 1H); LCMS RT = 3.22 分, [M+H]+ = 510.1。
【０２４３】
実施例４７
メチル（２Ｅ）−３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アクリレートの製造
【０２４４】
【化６７】
2008516963.tif 000069
【０２４５】
７−ブロモ−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ｇ、３．８８ミリモル、１当量）の懸濁物（８０ｍＬのエタノ−ル中）にメチルアクリレート（１ｍＬ、１１．６５ミリモル、３当量）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．６５ミリモル、３当量）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７１ｍｇ、０．２３ミリモル、０．０６当量）及び酢酸パラジウム（４０ｍｇ、０．０６ミリモル、０．０１５当量）を添加した。反応混合物をマイクロウェーブオーブン（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）中で３０分間１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、固体をエタノ−ルで洗浄すると、（２Ｅ）−３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アクリレート（１．７ｇ、８５％）を固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51(d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.44 (m,1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.27
(s, 2H), 3.75(s, 3H); LCMS RT = 4.20 分, [M+H]+ = 520.1。
【０２４６】
実施例４８
（２Ｅ）−３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アクリル酸の製造
【０２４７】
【化６８】
2008516963.tif 000070
【０２４８】
メチル（２Ｅ）−３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アクリレート（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）の懸濁物（３ｖｍＬのＴＨＦ中）にエタノ−ル（１ｍＬ）及び水酸化リチウム（２Ｎ、０．５ｍＬ、１ミリモル、５当量）を添加した。内容物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をエーテル及び酢酸エチルで摩砕して有機不純物を除去した。固体に僅かな水及び１ＮのＨＣｌを添加して、ｐＨを約６に製造した。固体を濾取し、乾燥すると（２Ｅ）−３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アクリル酸（５０ｍｇ、５１％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.42-7.59 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (d,1H), 7.17 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.26 (s, 2H); LCMS RT = 3.77 分, [M+H]+= 506.0。
【０２４９】
実施例４９
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−［（１Ｅ）−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０２５０】
【化６９】
2008516963.tif 000071
【０２５１】
トルエン（５ｍＬ）の撹拌、冷却（０℃）溶液にヘキサン中トリメチルアルミニウム（２Ｍ、０．７７ｍＬ、１．５４ミリモル、４当量）を添加し、０℃で１０分間撹拌し、次に１−エチルピペラジン（４８ｍｇ、０．４２ミリモル、１．１当量）を添加した。生成された混合物を０℃で更に５分間撹拌し、次に室温に暖めた。メチル（２Ｅ）−３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アクリレート（２００ｍｇ）の懸濁物（トルエン中）を前記で生成された混合物に添加した。生成された混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃの冷却混合物（０℃）中に注入した。生成されたゲル様混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をエーテルで注意して摩砕すると黄色の固体（２００ｍｇ、８６％）を与えた。 1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.54 (m, 3H), 7.92 (dd, 1H), 7.74 
(d, 1H),7.62 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (m,1H), 5.28 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.35 (m, 6H), 1.0 (t, 3H);
LCMSRT = 3.03 分, [M+H]+ = 602.0。
【０２５２】
前記の方法及び適当な出発物質を使用して、実施例５０〜５５を同様に製造した。
【０２５３】
実施例５６
１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１，２−ジオールの製造
【０２５４】
【化７０】
2008516963.tif 000072
【０２５５】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−［（１Ｅ）−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．２５ミリモル、１当量）の懸濁物（５ｍＬのＴＨＦ中）にオスミウムテトロキシド（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、０．０３ｍＬ、０．０１当量）、４−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（５８ｍｇ、０．５ミリモル、２当量）及び少量の水を添加した。室温で１６時間撹拌後、飽和Ｎａ２ＳＯ３を添加し、生成された混合物を更に１０分間撹拌した。有機内容物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮すると粗生成物（１５０ｍｇ）を与えた。残渣の一部（５０ｍｇ）を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する分取ＴＬＣにより精製すると（１２ｍｇ、２３％）を生成した。  1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.97(s, 1H),
8.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (m, 2H),7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.27 (s,2H), 5.03 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.44 (m,1H), 3.3 (m, 3H), 2.17(m, 5H), 1.91 (m, 1H), 0.86 (t, 3H); LCMS RT = 2.67 分, [M+H]+ =636.0。
【０２５６】
前記の方法及び適当な出発物質を使用して、実施例５９〜６０を同様に製造した。
【０２５７】
実施例５７
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１，２−ジオールの製造
【０２５８】
【化７１】
2008516963.tif 000073
【０２５９】
実施例５６からの粗１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１，２−ジオール（１００ｍｇ）を次の条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）カラム、１５ｍＬ／分の流速で６０％Ｂの溶離（溶離剤Ａ：ヘプタン中０．２％トリエチルアミン及び溶離剤Ｂ：イソプロパノール）、総実施時間〜３０分間、を使用して、キラルＨＰＬＣカラムにより分離すると２種のジアステレオ異性体を生成した。ＨＰＬＣからの第１の画分（〜１７分）は（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１，２−ジオール（１２．３ｍｇ、２５％）であった。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.52 (s,
1H), 8.49 (d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H),7.16 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.52 (m,1H), 3.44 (m,1H), 3.3 (m, 3H), 2.17 (m, 5H), 1.91 (m, 1H), 0.86 (t, 3H); LCMSRT = 2.68 分, [M+H]+ = 636.1。
【０２６０】
実施例５８
（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１，２−ジオールの製造
【０２６１】
【化７２】
2008516963.tif 000074
【０２６２】
実施例５６からの粗１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１，２−ジオール（１００ｍｇ）を次の条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）カラム、１５ｍＬ／分の流速で６０％Ｂの溶離（溶離剤Ａ：ヘプタン中０．２％トリエチルアミン及び溶離剤Ｂ：イソプロパノール）、総実施時間〜３０分間、を使用して、キラルＨＰＬＣカラムにより分離すると２種のジアステレオ異性体を生成した。ＨＰＬＣからの第２の画分
（〜２３分）は（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパン−１，２−ジオール（１２．１ｍｇ、２４％）であった。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.52 (s,
1H), 8.49 (d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H),7.16 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.52 (m,1H), 3.44 (m,1H), 3.3 (m, 3H), 2.17 (m, 5H), 1.91 (m, 1H), 0.86 (t, 3H); LCMSRT = 2.68 分, [M+H]+ = 636.1。
【０２６３】
実施例６１
（２Ｅ）−３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロプ−２−エン−１−オールの製造
【０２６４】
【化７３】
2008516963.tif 000075
【０２６５】
メチル（２Ｅ）−３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アクリレート（４００ｍｇ、０．７７ミリモル、１当量）の撹拌、冷却（０℃）溶液（１０ｍＬのＴＨＦ中）にＴＨＦ中ジイソブチルアルミニウム水素化物（１Ｍ、３ｍＬ、３ミリモル、４当量）を添加した。生成された混合物を室温で２０時間撹拌し、次にＲｏｃｈｅｌｌｅの塩水溶液及びＥｔＯＡｃ中に注入した。これをＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドで濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をヘキサン及びエーテルで摩砕すると（２５０ｍｇ、６７％収率）を生成した。1H-NMR (DMSO-d6)
δ 8.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24 (m,2H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.49-6.65 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.90 (s, 1H),4.11 (d, 2H); LCMS RT = 3.71 分, [M+H]+ = 492.1。
【０２６６】
実施例６２
１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２，３−トリオールの製造
【０２６７】
【化７４】
2008516963.tif 000076
【０２６８】
（２Ｅ）−３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロプ−２−エン−１−オール（５０ｍｇ、０．１ミリモル、１当量）の溶液（１ｍＬのＴＨＦ中）にオスミウムテトロキシド（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％，６．３μＬ、０．０００５ミリモル、０．００５当量）、４−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（２４ｍｇ、０．２ミリモル、２当量）及び少量の水を添加した。室温で１６時間撹拌後、飽和Ｎａ２ＳＯ３を添加し、生成された混合物を更に１０分間撹拌した。有機内容物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して分取ＴＬＣにより精製すると１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２，３−トリオール（１０ｍｇ、２０％）を生成した。1H-NMR (THF-d8) δ 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (m,2H), 7.00 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (d, 1H),3.70 (m, 1H), 3.51 (m,1H), 3.46 (s, 1H), 3.39 (m,
1H), 3.23 (m, 1H); LCMS RT =3.16 分, [M+H]+ = 526.1。
【０２６９】
実施例６３
（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２，３−トリオールの製造
【０２７０】
【化７５】
2008516963.tif 000077
【０２７１】
粗１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２，３−トリオールを以下の条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）カラム、１５ｍＬ／分の流速で６０％Ｂの溶離（溶離剤Ａ：ヘプタン中０．２％トリエチルアミン及び溶離剤Ｂ：メタノール／エタノ−ル（１：１））、総実施時間〜３０分間、を使用して、キラルＨＰＬＣにより分離すると２種のジアステレオ異性体を生成した。ＨＰＬＣからの第１の画分（〜１８分）は（１Ｓ，２Ｓ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２，３−トリオール（５．０ｍｇ、５０％）であった。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H),7.16 (m,
1H), 5.33 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.52(t,1H), 3.59 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (m, 1H); LCMS RT = 3.14 分, [M+H]+= 526.0。
【０２７２】
実施例６４
（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２，３−トリオールの製造
【０２７３】
【化７６】
2008516963.tif 000078
【０２７４】
粗１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２，３−トリオールを次の条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）カラム、１５ｍＬ／分の流速で６０％Ｂの溶離（溶離剤Ａ：ヘプタン中０．２％トリエチルアミン及び溶離剤Ｂ：メタノール／エタノ−ル（１：１））、総実施時間〜３０分間、を使用して、キラルＨＰＬＣにより分離すると２種のジアステレオ異性体を生成した。ＨＰＬＣからの第２の画分（〜２５分）は（１Ｒ，２Ｒ）−１−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２，３−トリオール（５．５ｍｇ、５５％）であった。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.02(d, 1H),
7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H),7.16 (m, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.52(t,1H), 3.59 (m,
1H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (m, 1H); LCMS RT = 3.14 分, [M+H]+= 526.1。
【０２７５】
実施例６５
３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン酸の製造
【０２７６】
【化７７】
2008516963.tif 000079
【０２７７】
Ｎ２ののブランケット下で、Ｎ２でフラッシュされたフラスコに１０％Ｐｄ−Ｃ（４ｍｇ）を添加し、触媒をＴＨＦで湿らせた。（２Ｅ）−３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ
］ピリミジン−７−イル］アクリル酸（４０ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）を更に上記フラスコに添加した。フラスコを真空にし、その中にＨ２を導入した。反応混合物を室温でＨ２下で１６時間撹拌した。Ｐｄ−Ｃを注意して濾去し、濾液を濃縮すると白色固体（３０ｍｇ、７５％）を生成した。  1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.95 (s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.26 (s, 2H),2.99 (t, 2H), 2.59 (t, 2H); LCMS RT = 3.73 分, [M+H]+ = 508.1。
【０２７８】
前記の方法及び適当な出発物質を使用して、実施例６７〜７０を同様に製造した。
【０２７９】
実施例６６
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０２８０】
【化７８】
2008516963.tif 000080
【０２８１】
３−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン酸（２５ｍｇ、０．０５ミリモル、１当量）、４−メチルピペラジン（６ｍｇ、０．０６ミリモル、１．２当量）、１−［３−（ジメチルアミノプロピル）］−３−エチルカルボジイミド（１４．１ｍｇ、０．０７ミリモル、１．５当量）、４−メチルモルホリン（１０ｍｇ、０．１ミリモル、２当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１ミリモル、２当量）をＤＭＦ中に混合し、室温で１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、抽出を３回実施した。有機層を濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して分取ＴＬＣにより精製すると固体生成物（１８．５ｍｇ、６４％）を生成した。  1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.94(s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H),7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.41 (m,4H), 2.99 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.13 (s, 3H); LCMS RT = 2.87 分,[M+H]+ = 590.2。
【０２８２】
実施例７１
４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オールの製造
【０２８３】
【化７９】
2008516963.tif 000081
【０２８４】
段階１．３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミンの製造
【０２８５】
【化８０】
2008516963.tif 000082
【０２８６】
２−クロロ−４−ニトロフェノール（１０ｇ、５７．６ミリモル、１当量）、塩化２−ピコリル塩化水素（９．４５ｇ、５７．６ミリモル、１当量）、炭酸セシウム（４１．３、１２６．８ミリモル、２．２当量）及びヨウ化ナトリウム（８．６４ｇ、５７．６ミリモル、１当量）を２００ｍＬのアセトニトリル中に懸濁させた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。生成された懸濁物を濾過し、水（４００ｍＬ）で洗浄すると赤色固体として２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピリジン（８ｇ、５２％）を生成した。
【０２８７】
２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピリジン（８ｇ、３０．２ミリモル、１当量）及び鉄（８．４４ｇ、１５１．１ミリモル、５当量）を酢酸（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に混合し、室温で１晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を生理食塩水で洗浄し、真空濃縮した。生成された粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン（３．２ｇ、５２％）を白色固体として与えた。1H-NMR (CDCl3) δ 5.18 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H),.6.80 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 8.55 (m, 1H); LCMS RT= 0.89 分, [M+H]+ = 235.1。
【０２８８】
段階２．７−ブロモ−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０２８９】
【化８１】
2008516963.tif 000083
【０２９０】
７−ブロモ−４−クロロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．８５ｇ、１６．２ミリモル）、３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン（４．７３ｇ、１８．１ミリモル、１．１２当量）及びジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍ、７．２５ｍＬ）の混合物（１００ｍＬのＩＰＡ中）を３日間還流加熱した。懸濁物を濾過し、ＩＰＡ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、淡黄褐色の固体を回収した。固体をエーテルで摩砕すると黄色の固体を与えた。黄色の固体を少量ずつ飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加してｐＨを７に調整した。懸濁物を室温で５分間撹拌し、次に濾過し、水及びメタノールで洗浄すると黄色の固体を与えた。固体を３５℃の真空オーブンに６０時間入れると生成物６．４８ｇ（７６％）を生成した。  1H-NMR (CD3OD) δ8.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (t, 1H),8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H),7.81 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H),7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H); LCMS RT = 3.43 分, [M+H]+ =499.0。
【０２９１】
前記の方法及び適当な出発物質を使用して、実施例１１３を同様に製造した。
【０２９２】
実施例７２
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−７−ビニル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０２９３】
【化８２】
2008516963.tif 000084
【０２９４】
７−ブロモ−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．０ｇ、１０．０ミリモル）の溶液（５０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン及び５．０ｍＬの水中）にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８０ｍｇ、０．５０ミリモル、０．０５当量）、カリウムビニルトリフルオロオレート（１．４８ｇ、１１．１ミリモル、１．１当量）及び炭酸ナトリウム（２．６６ｇ、２５．１ミリモル、２．５当量）を窒素下で添加した。反応混合物を１５時間還流加熱
した。反応混合物を室温に冷却し、次に水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物を含有するフラスコ中に注入した。生成された混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に真空濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製するとオフホワイトの固体（４．８４ｇ、９７％）を与えた。 1H-NMR(CD3OD) δ  8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz,1H), 6.89 (m, 1H), 5.97 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.39 (d, J = 10.9Hz, 1H); LCMS RT = 3.30 分, [M+H]+ = 445.10。
【０２９５】
前記の方法及び適当な出発材料を使用して、実施例１１４及び１３０を同様に製造した。
【０２９６】
実施例７３
１−（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオールの製造
【０２９７】
【化８３】
2008516963.tif 000085
【０２９８】
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−７−ビニル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．８４ｇ、１０．８８ミリモル、１当量、実施例７２から）の溶液（１００ｍＬのアセトン及び１０ｍＬの水中）にＮＭＯ（１．５３ｇ、１３．１ミリモル、１．２当量）及び触媒量のオスミウム（ＶIII）テトロキシド（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、０．５ｍＬ）を室温、Ｎ２下で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）を反応混合物に添加し、３時間撹拌した。反応混合物を上部にＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）をもつシリコンゲルのパッドを通して濾過した。パッドをアセトン（６０ｍＬ）、ＤＣＭ（６０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空濃縮すると暗褐色の固体を与えた。固体を更にＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄すると黄色の固体（３．４７ｇ、６７％）を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H),7.40 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.88 (t, 1H), 3.73 (m,2H); LCMS RT = 2.39 分, [M+H]+ = 479.10。
【０２９９】
前記の方法及び適当な出発材料を使用して、実施例１１５及び１３１を同様に製造した。
【０３００】
実施例７４及び７５
（１Ｓ）−１−（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオール及び
（１Ｒ）−１−（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオールの製造
【０３０１】
【化８４】
2008516963.tif 000086
【０３０２】
１−（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオールのラセミ混合物（３．４７ｇ、７．２５ミリモル）をキラルＨＰＬＣ［条件：ＣＨｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ５ミクロン２０×２５０ｍｍ。溶離剤：Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝３−１のＭｅＯＨ−ＩＰＡ。勾配５０〜８０％Ｂ（＋０．１％のＥＴ３Ｎ、添加（ｍａｋｅ−ｕｐ）ポンプにより）流速１５ｍＬ／分で２０分間、ＵＶ２８０］により分離した。ＨＰＬＣからの第１の画分（〜１２．５分）は白色固体としての（１Ｓ）−１−（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオール（１．３５ｇ、３９％）（実施例７４）であった。1H-NMR (DMF-d7) δ 9.16 (broad s, 1H), 8.80 (m, 2H),8.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (t, 1H),7.81-7.90 (m, 3H), 7.56
(m, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.06 (m, 2H), 3.88 (t, 2H); LCMS RT = 2.39 分,[M+H]+ = 479.10. ＨＰＬＣからの第２の画分（〜１８分）は白色固体としての（１Ｒ）−１−（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタン−１，２−ジオール（１．２７ｇ、３７％）（実施例７５）であった。  1H-NMR (DMF-d7) δ 9.16 (broad s, 1H), 8.80 (m, 2H),8.73 (s, 1H), 8.31 (s,
1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (t, 1H),7.81-7.90 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.06 (m, 2H), 3.88 (t, 2H); LCMS RT = 2.39 分,[M+H]+ = 479.10。
【０３０３】
実施例７４及び７５に記載の方法及び適当な出発材料を使用して実施例１１６及び１１７を同様に製造した。
【０３０４】
実施例７６
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−７−モルホリン−４−イル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン・トリフルオロアセテートの製造
【０３０５】
【化８５】
2008516963.tif 000087
【０３０６】
７−ブロモ−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０６ミリモル、実施例７１から）を含有する乾燥した８ｍＬのバイアルに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．７ｍｇ、０．００３ミリモル、０．０５当量）、２−ジシクロヘキシフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１．２ｍｇ、０．００３ミリモル、０．０５当量）及びＮａＨ（４．３ｍｇ、０．１８ミリモル、３当量）を窒素下で連続して添加した。モルホリン（０．５ｍＬ）を溶媒及び試薬として反応バイアルに最後に添加した。反応混合物を１４０℃で２０分間加熱して、次に室温に冷却した。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより分離すると白色固体（６．２ｍｇ、１６．７％）を与えた。
【０３０７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.86 (broad s, 1H), 8.61 (d, J = 4.7Hz, 1H), 8.44 (s, 1H),
8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.74 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24 (m,2H), 5.31 (s, 2H), 3.78 (t, 4H), 3.26 (t, 4H); LCMS RT = 3.01 分, [M+H]+= 504.1。
【０３０８】
前記の方法及び適当な出発材料を使用して、実施例７７〜８０、１１９及び１２０を同様に製造した。
【０３０９】
実施例９４
（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸の製造
【０３１０】
【化８６】
2008516963.tif 000088
【０３１１】
段階１．エチル［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセテートの製造
【０３１２】
【化８７】
2008516963.tif 000089
【０３１３】
（４−クロロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−酢酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．６３ミリモル、１当量、実施例１の段階７から）の溶液（２０ｍＬのイソプロピルアルコール及び４Ｎ、０．１ｍＬのジオキサン中ＨＣｌ中）に３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン（４９７．３ｍｇ、２．１２ミリモル、１．３当量）を添加した。反応混合物をマイクロウェーブ反応容器中で１５５℃で１５分間照射した。混合物を室温に冷却し、その間に溶液から黄色の固体が析出した。固体を濾取し、ＩＰＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次に真空オーブン中で３５℃で１５時間乾燥すると黄色の固体（６１２ｍｇ、７４％）を生成した。 1H-NMR (CD3OD) δ 8.66 (d, J = 4.6Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (t,
1H), 7.96 (s, 1H),7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (m, 2H),7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.86 (s,
2H), 1.28 (t,3H); LCMS RT = 3.25 分, [M+H]+ = 505.2。
段階２．（４−｛（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸の製造
【０３１４】
【化８８】
2008516963.tif 000090
【０３１５】
エチル［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセテート（１６５ｍｇ、０．３３ミリモル、１当量）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１：１）中）に固体のＫＯＨ（３６．６ｍｇ、０．６５ミリモル、２当量）を室温で窒素下で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると白色固体（１３．３ｍｇ、９％）を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.0 (broad s, H), 8.61 (d, J = 4.6Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (t, 1H),7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz,1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.24
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (s,2H), 3.77 (s, 2H); LCMS RT = 3.08 分, [M+H]+ = 477.2。
【０３１６】
前記の方法及び適当な出発材料を使用して実施例１２１及び１３５を同様に製造した。
【０３１７】
実施例９５
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−７−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
【０３１８】
【化８９】
2008516963.tif 000091
【０３１９】
（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１０ミリモル、１当量、実施例９４から）の溶液（２ｍＬのＤＣＭ中）にＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．１０ミリモル、１当量）及びＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１３ミリモル、１．２当量）を窒素下で添加した。混合物を室温で５分間撹拌後、モルホリンを添加した。生成された反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空濃縮した。メタノールを残渣に添加し、白色固体が溶液から析出した。固体を濾取し、メタノール（２×３ｍＬ）で洗浄し、次に真空乾燥すると白色固体（２７．８ｍｇ、０．０５ミリモル、５１％）を得た。  1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.0( broad s, 1H), 8.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J
= 7.8 Hz,1H), 7.53 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H),7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.50 (m, 8H); LCMS RT =2.69 分, [M+H]+ = 546.20。
【０３２０】
前記の方法及び適当な出発材料を使用して、実施例９６〜１０８、１２２〜１２６及び１３６〜１４６を同様に製造した。
【０３２１】
実施例１０９
２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチルスルファメートの製造
【０３２２】
【化９０】
2008516963.tif 000092
【０３２３】
段階１．２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタノ−ルの製造
【０３２４】
【化９１】
2008516963.tif 000093
【０３２５】
エチル［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセテート（５．４５ｇ、１０．８ミリモル、１当量）の溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）に１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（６３．６ｍＬ、６３．６ミリモル、５．８当量、ＴＨＦ中）を０℃で窒素下で添加した。反応物を室温に緩徐に暖め、１５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物をＲｏｃｈｅｌｌｅの塩で緩徐にクエンチし、僅かに黄色の懸濁物が形成された。黄色の固体を濾取し、生理食塩水（１００ｍＬ）及び水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、３５℃の真空オーブン中で４０時間乾燥すると生成物（３．９２ｇ、７５％）として黄色の固体を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.55 (d, J
= 4.7 Hz,1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.16(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.01 (t, 2H); LCMS RT = 3.08 分,[M+H]+ = 463.20。
段階２．２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチルスルファメートの製造
【０３２６】
【化９２】
2008516963.tif 000094
【０３２７】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エタノ−ル（３５ｍｇ、０．０８ミリモル、１当量）の溶液（２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中）にクロロスルホンアミド（８７ｍｇ、０．７６ミリモル、１０当量）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより分離すると生成物として白色固体（１８．６ｍｇ、４３％）を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.0 ( broad s, 1H),8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H),7.88 (t, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H),7.37 (t, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.36 (t, 2 H), 3.19 (t,2H); LCMS RT = 3.08 分, [M+H]+ = 542.10。
【０３２８】
実施例１４７
（（２Ｒ）−３−｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝プロパン−１，２−ジオール塩酸塩の製造
【０３２９】
【化９３】
2008516963.tif 000095
【０３３０】
段階１．［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンの製造
【０３３１】
【化９４】
2008516963.tif 000096
【０３３２】
４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（０．１１ｇ、０．２４ミリモル）、Ｒ−（−）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イルメチルｐ−トルエンスルホネート（０．１０８ｇ、０．３６ミリモル）及び炭酸セシウム（０．２４ｇ、１モル）の混合物（１．５ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中）を８０℃に加熱した。反応は４時間後にＴＬＣ（溶離剤：２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により完了したと判定された。反応混合物を室温に冷却し、次にジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、生理食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮乾燥させた。残渣を溶離剤としてヘキサン−４０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（０．１１ｇ、８０％）を白色発泡体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.92 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H),8.45 (d, J=9.00 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=15.85, 2.54 Hz, 2 H), 7.51(dd, J=8.90, 2.64
Hz, 1 H), 7.45 (td, J=8.02, 5.87 Hz, 1 H), 7.30(m, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 5.26 (s, 2 H), 4.46 (qd, J=6.33, 4.50 Hz, 1 H),4.14 (m, 3 H), 3.79 (dd, J=8.41, 6.26 Hz, 1 H), 1.38 (s, 3 H), 1.32 (s,3 H); LCMS RT = 4.17 分, [M+H]+ = 566.2。
段階２．（（２Ｒ）−３−｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝プロパン−１，２−ジオール塩酸塩の製造
【０３３３】
【化９５】
2008516963.tif 000097
【０３３４】
［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−［７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（０．９２ｇ、２ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、濾紙を通して濾過し、濾紙をアセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄し
た。４５℃の透明な褐色溶液に濃塩酸（３７％、０．１４ｍＬ、２ミリモル）を添加した。生成された固体にアセトニトリル（５．０ｍＬ）を添加し、次に更に同量の濃塩酸（３７％、０．１４ｍＬ、２ミリモル）を添加した。混合物を４５℃で１．５時間撹拌すると、ＴＬＣ（３％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン＋１滴のトリエチルアミン）により反応が完了したことを判定した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をアセトニトリル（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で４０℃で１６〜１８時間真空下乾燥すると、（（２Ｒ）−３−｛［４−（｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝アミノ）［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］オキシ｝プロパン−１，２−ジオール塩酸塩（０．７０ｇ、７７％）を与えた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.70 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.80, 2.54 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.83, 6.06Hz,1H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.98, 3.91 Hz,1H), 3.98 (dd, J = 9.98, 6.26 Hz, 1H), 3.84 (dt, J=9.73, 5.80 Hz, 1H), 3.47 (d,J=5.87 Hz, 2H); LCMS RT = 3.37 分, [M+H]+ = 526.1。
【０３３５】
前記の方法に従って製造した更なる化合物は以下の表中に記載される：
【０３３６】
【表１】
2008516963.tif 000098
【０３３７】
【表２】
2008516963.tif 000099
【０３３８】
【表３】
2008516963.tif 000100
【０３３９】
【表４】
2008516963.tif 000101
【０３４０】
【表５】
2008516963.tif 000102
【０３４１】
【表６】
2008516963.tif 000103
【０３４２】
【表７】
2008516963.tif 000104
【０３４３】
【表８】
2008516963.tif 000105
【０３４４】
【表９】
2008516963.tif 000106
【０３４５】
【表１０】
2008516963.tif 000107
【０３４６】
【表１１】
2008516963.tif 000108
【０３４７】
【表１２】
2008516963.tif 000109
【０３４８】
【表１３】
2008516963.tif 000110
【０３４９】
【表１４】
2008516963.tif 000111
【０３５０】
【表１５】
2008516963.tif 000112
【０３５１】
【表１６】
2008516963.tif 000113
【０３５２】
【表１７】
2008516963.tif 000114
【０３５３】
【表１８】
2008516963.tif 000115
【０３５４】
【表１９】
2008516963.tif 000116
【０３５５】
【表２０】
2008516963.tif 000117
【０３５６】
【表２１】
2008516963.tif 000118
【０３５７】
【表２２】
2008516963.tif 000119
【０３５８】
【表２３】
2008516963.tif 000120
【０３５９】
【表２４】
2008516963.tif 000121
【０３６０】
【表２５】
2008516963.tif 000122
【０３６１】
【表２６】
2008516963.tif 000123
【０３６２】
【表２７】
2008516963.tif 000124
【０３６３】
【表２８】
2008516963.tif 000125
【０３６４】
【表２９】
2008516963.tif 000126
【０３６５】
【表３０】
2008516963.tif 000127
【０３６６】
【表３１】
2008516963.tif 000128
【０３６７】
【表３２】
2008516963.tif 000129
【０３６８】
【表３３】
2008516963.tif 000130
【０３６９】
【表３４】
2008516963.tif 000131
【０３７０】
【表３５】
2008516963.tif 000132
【０３７１】
【表３６】
2008516963.tif 000133
【０３７２】
【表３７】
2008516963.tif 000134
【０３７３】
【表３８】
2008516963.tif 000135
【０３７４】
【表３９】
2008516963.tif 000136
【０３７５】
【表４０】
2008516963.tif 000137
【０３７６】
【表４１】
2008516963.tif 000138
【０３７７】
【表４２】
2008516963.tif 000139
【０３７８】
【表４３】
2008516963.tif 000140
【０３７９】
【表４４】
2008516963.tif 000141
【０３８０】
【表４５】
2008516963.tif 000142
【０３８１】
【表４６】
2008516963.tif 000143
【０３８２】
【表４７】
2008516963.tif 000144
【０３８３】
【表４８】
2008516963.tif 000145
【０３８４】
【表４９】
2008516963.tif 000146
【０３８５】
【表５０】
2008516963.tif 000147
【０３８６】
【表５１】
2008516963.tif 000148
【０３８７】
【表５２】
2008516963.tif 000149
【０３８８】
【表５３】
2008516963.tif 000150
【０３８９】
【表５４】
2008516963.tif 000151
【０３９０】
【表５５】
2008516963.tif 000152
【０３９１】
【表５６】
2008516963.tif 000153
【０３９２】
【表５７】
2008516963.tif 000154
【０３９３】
【表５８】
2008516963.tif 000155
【０３９４】
【表５９】
2008516963.tif 000156
【０３９５】
【表６０】
2008516963.tif 000157
【０３９６】
Ｂ．生理学的活性
本発明の化合物の有用性は、例えば以下に記載されるインビトロのチロシンキナーゼ抑制アッセイにおけるインビトロのそれらの活性により具体的に示すことができる。
【０３９７】
インビトロのチロシンキナーゼ抑制アッセイ
細胞系におけるＥＧＦＲ（ｅｒｂＢ１）及びＨＥＲ２（ｅｒｂＢ２）のチロシンキナーゼ活性を抑制する本発明の化合物の能力は以下に示すＥＬＩＳＡ（酵素免疫吸着測定法）を使用して測定した。
【０３９８】
Ａ４３１細胞におけるＨＥＲ１のチロシンリン酸化の抑制
材料：
本質的に脂肪酸を包含しないウシアルブミン：ＳＩＧＭＡ＃Ａ９２０５  ３０％溶液
９６−ウェルの組織培養処理したプレート
９６−ウェルＥＩＡ／ＲＩＡプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ＃９０１８
Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙ：＃５０−６１−００をブロックするためのＢＳＡ
ＤＰＢＳ  ｗ／ｏカルシウム及びマグネシウム：Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１４１９０
洗浄バッファー：ＴＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ
ＲｈＥＧＦ：Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ３１３４２７−０５１
Ｈｅｒ−１  Ａｂ：アプステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）抗−ＥＧＦ受容体（中和）マウスモノクローナルＩｇＧクローン
ＬＡ１  ＃０５−１０１
生体源（Ｂｉｏｓｏｒｃｅ）リン酸−特異的抗−ＥＦＧ受容体（ｐＹ１０６８）：＃４４−７８８Ｇ
Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＥＣＬ  抗−ウサギＩｇＧペルオキシダーゼ−結合抗体：＃ＮＡ９３４
ＴＭＢ  基質：Ｓｉｇｍａ  ＃Ｔ−８６６５
【０３９９】
溶解バッファー（氷上に維持）
ＴＢＳ
１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００
１ｍＭのＥＤＴＡ
１ｍＭのナトリウムオルソバナデート
１０ｍＭのベータグリセロールホスフェート
１ｍＭのフッ化ナトリウム
１０μｇ／ｍｌのアプロチニン
１ＸＲｏｃｈｅの完全ＥＤＴＡ−非含有プロテアーゼインヒビターカクテル（１錠／２ｍＬのＨ２Ｏ＝２５Ｘ）
【０４００】
方法：注意：すべての抗体プレート洗浄はプレート洗浄装置で実施された。
ＥＧＦはＺｙｍａａｒｋ自動液体処理ユニットを使用して実施した。
【０４０１】
第１日
９６−ウェルプレート中の、血清含有培地中に、３０Ｋ  Ａ４３１細胞／ウェルを入れる。３７℃でインキュベートする。
【０４０２】
抗体プレート：１μｇ／ｍＬの最終濃度までＰＢＳ中にＨｅｒ−１中和抗体を希釈する。９６−ウェルのＥＩＡ／ＲＩＡプレートに１００μＬ／ウェルを添加する。回転装置上で４℃で１晩インキュベートする。
【０４０３】
第２日
ＢＳＡブロック抗体プレート：３％のＫＰＬ  ＢＳＡを含有するＴＢＳＴのストックを調製する。３×２００μ／ウェルのＴＢＳＴでプレートを洗浄する。１００μ／ウェルのＴＢＳＴ／３％ＢＳＡを添加する。３７℃で少なくとも１時間インキュベートする。
【０４０４】
０．１％のＢＳＡ含有基礎培地のストックを調製し、滅菌濾過する。２×１００μＬ／ウェルの基礎培地でプレートをで洗浄し、１００μＬ／ウェルの基礎培地／０．０１％ＢＳＡを添加する。３７℃で２時間インキュベートする。
【０４０５】
３−倍の最終濃度のマスター化合物希釈プレートを作製する。初期濃度は０．１％ＢＳＡ／培地である。その後の希釈は、初期薬物濃度に認めるものと合致するように０．３％ＤＭＳＯを含有する０．１％ＢＳＡ／培地中で実施した。薬物なしの対照のために薬物を含まない２列を維持する。これらの列は培地／０．１％ＢＳＡ／ＤＭＳＯのみを含有しなければならない。５０μＬ／ウェルを０．１％ＢＳＡ／培地含有細胞プレートに移す。３７℃で２時間インキュベートする。
【０４０６】
ＥＧＦ刺激：０．１％ＢＳＡ／培地中に５００ｎｇ／ｍｌのｒｈＥＧＦ（１０Ｘ）のストックを調製する。薬物を含まない列を未刺激に維持し、残りの細胞プレートに１５μＬ／ウェルを添加する（最終的に５０ｎｇ／ｍｌ）。各化合物に対し、その化合物のすべての濃度につき同等な刺激を確保するために全薬物濃度系列に同時に添加する。周期的に旋回させながら、室温で５分間インキュベートする。直後に５分間氷上に置く。
【０４０７】
培地を除去し、２×１５０μＬ／ウェルの冷却ＤＰＢＳでプレートを洗浄する。１５０μＬ／ウェルの、プロテアーゼインヒビターを含有する冷却溶解バッファーを添加する。回転しながら氷上で３０分間インキュベートする。
【０４０８】
抗体コートプレート：３×２００μＬ／ウェルのＴＢＳＴでプレートを洗浄する。抗体コートプレートに１００μＬ／ウェルの溶解液を移す。回転しながら４℃で１晩インキュベートする。
【０４０９】
第３日
プレートを３×２００μＬ／ウェルのＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳ／３％ＢＳＡ中Ａｂ１００ｎｇ／ｍｌに希釈した、１００μＬ／ウェルのＥＧＦＲリン酸特異的Ａｂを添加する。回転装置上で室温で１時間インキュベートする。
【０４１０】
プレートを３×２００μＬ／ウェルのＴＢＳＴで洗浄し、１：９０００に希釈した１００μＬ／ウェルの抗−ウサギＩｇＧ  Ａｂを添加する。回転装置上で室温で１時間インキュベートする。
【０４１１】
３×２００μＬ／ウェルのＴＢＳＴでプレートを洗浄し、５０μＬ／ウェルのＴＭＢ基質を添加する。発色するまで（用量反応を維持する間、青色）室温でインキュベートする。１００μＬ／ウェルの１ＭのＨＣＬで停止し、４５０ｎｍで読み取る。
【０４１２】
ＢＴ４７４細胞におけるＨＥＲ２のチロシンリン酸化の抑制
材料：
ＲＰＭＩ  １６４０  Ｇｉｂｃｏ＃１１８７５−０９３、１０％ＦＣＳ中で増殖したＢＴ４７４細胞
本質的に脂肪酸を包含しないウシアルブミン：ＳＩＧＭＡ＃Ａ９２０５  ３０％溶液
９６−ウェル組織培養処理されたプレート
ＥＩＡ／ＲＩＡ９６−ウェルプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ＃９０１８
ＨＥＲ２／ａｂ−２：ＮｅｏＭａｒｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．ｃ−ｅｒｂＢ−２／ＨＥＲ−２／ｎｅｕ  Ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ／Ａｂ−２（Ｃｌｏｎｅ  ９Ｇ６．１０）＃ＭＳ−２２９−ＰＡＢＸ
ＨＥＲ２／ａｂ−１８：ＮｅｏＭａｒｋｅｒｓ，Ｉｎｃ．ｃ−ｅｒｂＢ−２／ＨＥＲ−２／ｎｅｕ  ビオチン標識（ホスホ−特異的）Ａｂ−１８（Ｃｌｏｎｅ  ＰＮ２Ａ）：＃ＭＳ−１０７２−ＢＯ
Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈのストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ共役物：  ＃ＲＰＮ  １２３１
ＴＭＢ基質：Ｓｉｇｍａ＃Ｔ−８６６５
洗浄バッファー：ＴＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ
溶解バッファー：
ＴＢＳ
１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００
１ｍＭのＥＤＴＡ
１ｍＭのナトリウムオルソバナデート
１０ｍＭのベータグリセロールホスフェート
１ｍＭのフッ化ナトリウム
１０μｇ／ｍｌのアプロチニン
１ＸＲｏｃｈｅの完全ＥＤＴＡ−非含有プロテアーゼインヒビターカクテル（１錠／２ｍＬのＨ２Ｏ）
【０４１３】
方法：
第１日
組織培地処理した９６−ウェルの皿の縦列２〜１２中に３０Ｋ  ＢＴ４７４細胞／ウェル（ＲＰＭＩ／１０％ＦＣＳ）を添加する。ノイズ因子に対する信号として働くために縦列１に１００μＬの増殖培地を添加する。３７℃でインキュベートする。
【０４１４】
コート抗体プレート：２μｇ／ｍＬの最終濃度までＰＢＳ中にＨｅｒ−２のＡｂ−２を希釈する。９６−ウェルのＥＩＡ／ＲＩＡプレートに１００μＬ／ウェルを添加する。回転装置上で４℃で１晩インキュベートする。
【０４１５】
第２日
ブロック抗体プレート：プレートを３×２００μ／ウェルのＴＢＳＴで洗浄する。１００μ／ウェルのＴＢＳＴ／３％ＢＳＡを添加する。３７℃で少なくとも１時間インキュベートする。
【０４１６】
０．１％のＢＳＡ含有基礎培地のストックを調製し、滅菌濾過する。細胞プレートを２×１００μＬ／ウェルの基礎培地で洗浄し、１００μＬ／ウェルの基礎培地／０．１％ＢＳＡを添加する。３７℃で２時間インキュベートする。
【０４１７】
３−倍の所望最終濃度のマスター化合物希釈プレートを作製する。初期濃度は０．１％ＢＳＡ／培地である。その後の希釈は初期薬物濃度に認めるものと合致するように０．３％ＤＭＳＯを含有する０．１％ＢＳＡ／培地中で実施した。薬物なしの対照のために薬物を含まない２列を維持する。これらの列は培地／０．１％ＢＳＡ／ＤＭＳＯのみを含有しなければならない。５０μＬ／ウェルを０．１％ＢＳＡ／培地含有細胞プレートに移す。３７℃で２時間インキュベートする。
【０４１８】
培地を除去し、２×１５０μＬ／ウェルの冷却ＤＰＢＳでプレートを洗浄する。１５０μＬ／ウェルの、プロテアーゼインヒビターを含有する冷却溶解バッファーを添加する。
回転しながら氷上で３０分間インキュベートする。
【０４１９】
ブロックされた抗体コートプレートを３×２００μＬ／ウェルのＴＢＳＴで洗浄する。抗体コートプレートに１００μＬ／ウェルの溶解液を移す。回転装置上で４℃で１晩インキュベートする。
【０４２０】
第３日
プレートを３×２００μＬ／ウェルのＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳ／３％ＢＳＡ中２０ｎｇ／ｍｌに希釈された１００μＬ／ウェルのビオチン−標識ホスホ−Ｈｅｒ−２抗体を添加する。回転装置上で室温で１時間インキュベートする。
【０４２１】
プレートを３×２００μＬ／ウェルのＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳ／３％ＢＳＡ中１００ｎｇ／ｍｌに希釈した１００μＬ／ウェルのストレプトアビジン−ホースラデイッシュペルオキシダーゼ共役体を添加する。回転装置上で室温で１時間インキュベートする。
【０４２２】
３×２００μＬ／ウェルのＴＢＳＴでプレートを洗浄し、５０μＬ／ウェルのＴＭＢ基質を添加する。発色するまで（用量反応を維持する間、青色）室温でインキュベートする。１００μＬ／ウェルの１ＭのＨＣＬで停止し、４５０ｎｍで読み取る。
【０４２３】
インビトロの腫瘍細胞の増殖アッセイ
本発明の化合物の有用性は、例えば以下に記載されるインビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロのそれらの活性により具体的に示すことができる。インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床環境における抗腫瘍活性の相関は当該技術分野で非常に良好に確立されてきた。例えば、タキソール（Ｓｉｌｖｅｒｓｔｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９９３，１１（６），５２８−３５）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ
１９９５，６（３），３３９）及びトポイソメラーゼ・インヒビター（Ｅｄｅｌｍａｎ
ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７（５），３８５−９３）の治療的有用性はインビトロの腫瘍増殖アッセイの使用により示された。
【０４２４】
本明細書に記載された多数の化合物及び組成物は以下に特定される細胞株のいずれかでＩＣ５０≦５０μＭの抗増殖活性を示し、従って過増殖に伴う障害を予防又は処置するために有用である。以下のアッセイは、本明細書に特定された障害の処置に関連する化合物の活性を決定することができる方法の１つである。
【０４２５】
本発明の化合物を試験するために使用された腫瘍細胞増殖アッセイは、細胞増殖の抑制を測定する、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｒ）により開発されたＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏｗ（Ｒ）発光細胞生存（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）判別アッセイと呼ばれる情報（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，ＢＡ  ”Ａ  Ｇｒｏｗｉｎｇ  Ｉｓｓｕｅ：Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙｓ，Ｍｏｄｅｒｎ  ｋｉｔｓ  ｅａｓｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ（増殖の問題：細胞増殖アッセイ、最新のキットが細胞増殖の測定を容易にする）”  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ  ２００１，１５（１３），２６及びＣｒｏｕｃｈ，ＳＰ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ＡＴＰ  ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ（細胞増殖及び細胞毒性の指標としてのＡＴＰ生物発光の使用）”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９３，１６０，８１−８８）に関与する。発光信号の発生は存在するＡＴＰの量に対応し、それは代謝的に活性な（増殖性）細胞数に正比例する。
【０４２６】
Ａ４３１細胞［ヒト類上皮癌、ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−２０、過剰発現ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１）］及びＢＴ４７４［ヒト乳癌、ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５５５，過剰発現ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）］を１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ培地中に、９６−ウェルの黒い透明な底をもつ組織培養プレート中に２．５×１０３細胞／ウェルの密度で添加し、３７℃でインキュベートした。２４時間後、試験化合物を試験化合物の活性に応じて、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度で、連続希釈で１００μｍの高い濃度から６４ｐＭの低い濃度までの最終濃度範囲で添加した。試験化合物の添加後、完全増殖培地中で３７℃で７２時間、細胞をインキュベートした。薬物暴露の７２時間後、プレートを約３０分間室温で安定化させた。次にＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ（Ｒ）アッセイキットを使用して、酵素ルシフェラーゼ及びその基質、ルシフェリン混合物の１００ミクロリッターを含有する溶解バッファーを各ウェルに添加した。プレートを楕円シェーカー上で２分間混合物して細胞溶解を確実にし、そして発光信号を安定するために室温で１０分間インキュベートした。試料を発光プロトコールを使用してＶＩＣＴＯＲ２上で読み取り、Ａｎａｌｙｚｅ５ソフトウェアにより分析して、ＩＣ５０をもたらした。本発明の代表的化合物は本アッセイで腫瘍細胞増殖の抑制を示した。
【０４２７】
ＩＣ５０の決定のために、直線回帰分析を使用して、本アッセイのフォーマットを使用して、細胞増殖の５０％抑制をもたらす薬物濃度を決定することができる。選択された組の化合物の抗増殖活性を以下に記載する。Ａ４３１細胞において、実施例２、３、５、６、８、９、１１、１２、１５、１７、２０〜３２、３５、３６、３８、３９、４１、４６、４７、４９、５１、５２、５５、６２〜６４、６８〜７０、７３、７７、８２、８３、８５、８６、９０、９１、１０１、１０７〜１０９、１１２、１１５〜１１７、１１９、１２２〜１２９、１３２、１３６、１３８、１４３及び１４７はＩＣ５０≦５μＭを有し、他方実施例１、４、７、１０、１３、１４、１６、１８、１９、３３、３４、３７、４０、４２〜４５、４８、５０、５３、５４、５６〜６１、６５〜６７、７１、７２、７４〜７６、７８〜８１、８４、８７〜８９、９２〜１００、１０２〜１０６、１１０、１１１、１１３、１１４、１１８、１２０、１２１、１３０、１３１、１３３〜１３５、１３７、１３９〜１４２及び１４４〜１４６はＩＣ５０≦５０μＭを有する。ＢＴ４７４細胞においては、実施例３〜６、８〜１２、１４〜１８、２０〜２３、２５〜３９、４１、４３、４４、４６、５０、５３、５５、６０〜６４、６９、７３〜７７、８０、８２〜８６、８８〜９３、９６、９７、１００、１０２、１０４、１０９、１１１、１１２、１１４、１１５〜１１７、１１９、１２０、１２２〜１３３、１３６、１４２、１４３、１４６及び１４７はＩＣ５０≦５００ｎＭを有し、他方実施例１、２、７、１３、１９、２４、４０、４２、４５、４７、４８、４９、５１、５２、５４、５２〜５９、６５〜６８、７０〜７２、７８〜８１、８７、９４、９５、９８、９９、１０１、１０３、１０５〜１０８、１１０、１１３、１１８、１２１、１３４、１３５、１３７〜１４１、１４４及び１４５はＩＣ５０≦５μＭを有する。
【０４２８】
Ｃ．製薬学的組成物に関する作業実施例
本発明に従う化合物は以下のような製薬学的調製物に転化させることができる：
【０４２９】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，ドイツから）及び２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【０４３０】
錠剤の重量２１２ｍｇ、粒径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０４３１】
調製：
有効成分、ラクトース及びデンプンの混合物をＰＶＰの５％（ｍ／ｍ）水溶液とともに顆粒化する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合した。この混合物を通常の打錠プレス（錠剤フォーマット、前記参照）を使用して成形する。適用される成形力は典型的には１５ｋＮである。
【０４３２】
経口投与のための懸濁物：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（ＦＭＣ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，米国からのキサンタンガム）及び９９ｇの水。本発明に従う化合物１００ｍｇの１回投与量が１０ｍｌの経口懸濁物により提供される。
【０４３３】
調製：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノ−ルに懸濁させ、有効成分を懸濁物に添加する。水を撹拌しながら添加する。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで約６時間撹拌を継続する。
【０４３４】
静脈内投与用液剤１：
組成：
場合により１５％までのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（ＢＡＳＦ，ドイツ）、及び場合により１５％までのエチルアルコール及び場合により２当量までの、クエン酸又は塩酸のような製薬学的に適当な酸を含む、１００〜２００ｍｇの実施例１の化合物、１５ｇのポリエチレングリコール４００及び２５０ｇの水。
【０４３５】
調製：
実施例１の化合物及びポリエチレングリコール４００を撹拌しながら水中に溶解する。溶液を滅菌濾過し（孔径０．２２μｍ）、無菌条件下で加熱滅菌注入ビン中に充填する。注入ビンをゴムシールで封印する。
【０４３６】
静脈内投与用液剤２：
組成：
場合により１５重量％までのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ及び場合により１５重量％までのエチルアルコール及び場合により２当量までの、クエン酸又は塩酸のような製薬学的に適当な酸を伴う、１００〜２００ｍｇの実施例１の化合物、生理食塩溶液。
【０４３７】
調製：
実施例１の化合物を撹拌しながら生理食塩溶液に溶解する。場合によりＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、エチルアルコール又は酸を添加する。溶液を滅菌濾過（孔径０．２２μｍ）し、無菌条件下で熱殺菌された注入ビン中に充填する。注入ビンをゴムのシールで封印する。
【国際調査報告】
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