(57)【要約】  結核菌（Ｍ．ｔｂ）を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルの使用。2008525394.tif 000076
2008525394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結核菌（Ｍ．ｔｂ）を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
2008525394.tif 000068
［式中、
Ｘは、結合、または、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、水素、または、Ｃ１〜１０アルキル、または、Ｃ５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、または、Ｃ５〜１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、カルボキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、テトラゾール−５−イル、−（ＣＨ２）１〜３−ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯ３Ｈ、または、式（ＶＩ）：
【化２】
2008525394.tif 000069
で示される基であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリル基から選択され、Ｒ８は、基−（ＣＨＲ１３）ｒ−ＣＯＯＨ（ここで、ｒは１〜３の整数である）であり、Ｒ１３基はそれぞれ独立して、水素、または、Ｃ１〜１０アルキルから選択され；Ｒ９は、置換または未置換のＣ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリルであり：Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、または、Ｃ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、および、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリルから選択され；Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｃ１〜３アルキルであるか、または、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｒ１８およびＲ１９は、モルホリンまたはピペラジン環を示し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または、置換または未置換のＣ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ２〜１０アルケニル、または、置換または未置換のＣ２〜１０アルキニル、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリル、または、置換または未置換のＣ１〜１０アルコキシ、または、１５個以下の炭素原子からなる置換または未置換のアラルキル、または、１５個以下の炭素原子からなる置換または未置換のアラルキルオキシ、または、７個以下の炭素原子からなる置換または未置換のシクロアルキルであり；
Ｒ４は、基ＮＯ２、ＮＨＲ１４、ＮＨＣＨＲ１４Ｒ１５、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｘ１）ＮＨＲ１６、または、ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒであり、ここで、Ｘ１がＯまたはＳである場合、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリルであり；Ｒ１５は、置換または未置換のＣ１〜１０アルキル、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリルであり、Ｒ１６は、水素、置換または未置換のＣ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロアリール基であり、Ｒ１７は、置換または未置換のＣ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロアリール基であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、官能基、置換または未置換のヒドロカルビル基、または、置換または未置換のヘテロ環式基から選択される］
で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルの使用。
【請求項２】
式Ｉで示される化合物において、ＸがＣＨ２である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１が、水素、または、Ｃ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール環である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ２が、カルボキシ、または、式（ＶＩ）で示される基である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ３が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、または、置換または未置換のフェニル、または、置換または未置換のベンジルである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１４が、水素、または、Ｃ１〜１０アルキルであり；および、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、水素、置換または未置換のＣ１〜１０アルキル、および、置換または未置換のＣ５〜１０アリールから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルコキシから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ４が、ＮＯ２、ＮＨＲ１４、ＮＨＣＨＲ１４Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｘ１）ＮＨＲ１６、および、ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１７から選択される基（ここで、Ｘ１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は請求項１で定義された通りである）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステル。
【請求項９】
ヒトまたは動物の体を治療によって処置する方法に使用するための、請求項８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステル。
【請求項１０】
製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと組み合わせた、請求項８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトまたは動物に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルを投与することを含む、結核菌の治療方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルの製造方法であって、該プロセスは：
（ａ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ４がＮＨＣＯＲ１５またはＮＨＳＯ２Ｒ１５である場合、式（ＶＩＩ）：
【化３】
2008525394.tif 000070
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１で定義された通りであり、Ｒ２’は請求項１に記載したＲ２基またはそれらの保護された形態である）
で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2008525394.tif 000071
（式中、Ｚは脱離基であり、Ｒ２２は、基ＣＯＲ１５’またはＳＯ２Ｒ１５’であり、ここで、Ｒ１５’は請求項１に記載したＲ１５基またはそれらの前駆体である）
で示される化合物とを反応させること；
および、その後、所望により、または、必要に応じて：
（ｉ）前駆体Ｒ１５’基を、Ｒ１５基に変換すること、および／または、Ｒ１５基を、異なる類似の基に変換すること；
（ｉｉ）Ｒ２’基を、Ｒ２基に脱保護すること；または、
（ｂ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ４が基ＮＨＣ（Ｘ１）ＮＨＲ１６である場合、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＡ）：
【化５】
2008525394.tif 000072
（式中、Ｘ１、および、Ｒ１６は請求項１で定義された通りである）
で示される化合物とを反応させること；または、
（ｃ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ４が基ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１７である場合、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＢ）：
【化６】
2008525394.tif 000073
（式中、Ｒ１７は請求項１で定義された通りである）
で示される化合物とを反応させること；または、
（ｄ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ２がＣＯＮＨＳＯ２Ｒ９基である場合、式（ＶＩＩＣ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＤ）で示される化合物とを反応させること：
【化７】
2008525394.tif 000074
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は上記で定義された通りである）；または、
（ｅ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ４が基ＮＨＣＨＲ１４Ｒ１５である場合、
式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2008525394.tif 000075
（式中、Ｒ１４およびＲ１５は請求項１で定義された通りである）、
で示されるカルボニル化合物で還元的アミノ化することを含む、上記方法。
【請求項１３】
請求項２〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するための、請求項１２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化学物質、それらの製造、加えて、それらを含む医薬組成物、加えて、（具体的には結核の）治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
結核は、世界最大の致死性感染症の一つであり、そのために毎年約２百万人が死んでいる。刻々と世界中の誰かがＴＢに感染しており、毎年、世界人口のほぼ１％が新たにＴＢに感染している。全体として世界人口の３分の１が結核菌（ＴＢ  ｂａｃｉｌｌｕｓ）に感染しており、ＴＢに感染している人口の５〜１０％は、一生の間に、発病するか、感染させる可能性がある。現在使用されている薬物は４０年間よりも前に発見されたものであり、それ以来、何らかの新しい治療剤を発見し、開発する大きな製薬調査の努力がなされてこなかった。薬剤耐性ＴＢ、加えて、高感度のＴＢに対して即効性があると予想される薬物を用いてこの病気と闘う緊急の医療上の必要性がある。
【０００３】
ＴＢの併用療法には、４種の薬物、リファンピシン、イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールが含まれ、これらは最短で６ヶ月の期間投与される。複数の薬物を使用することによって薬剤耐性変異体の出現の予防が促進され、６ヶ月の治療によって再発防止が促進される。一方で、多剤療法、および、長い治療期間は、服薬遵守の主な障害となっている。ＤＯＴＳ（Ｄｉｒｅｃｔｌｙ  Ｏｂｓｅｒｖｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅ；直接監視下短期化学療法）によって「服薬遵守」を実施することを目的とする制御プログラムは、どのような治療においても莫大な管理の負担が生じる。今のところ、ＴＢ患者のわずか２５％にしかＤＯＴＳを利用できない。ＷＨＯは、治療を４ヶ月に短縮すれば、世界中のＴＢ患者の５０％より多くの患者にＤＯＴＳが可能であると見積もっており、従って、ＴＢ制御プログラムにおける直接的な利点を有する。上記の４種の抗ＴＢ薬のなかでも、リファンピシンは、治療期間を６ヶ月に短縮することにおいて主要な役割を果たしており、リファンピシン耐性ＴＢの場合は、期間は１８ヶ月に増加する。
【０００４】
現在、リファンピシンによるＲＮＡポリメラーゼ酵素阻害のメカニズムは十分に確立されている。リファンピシンに対する薬剤耐性は、ほとんど例外なく、ＲＮＡポリメラーゼのベータサブユニット（リファンピシン結合部位）をコードするｒｐｏＢ遺伝子における突然変異にマッピングされており、すなわちこれは、リファンピシンが、インビボでＲＮＡポリメラーゼの阻害を介して作用することを示す。従って、ＲＮＡポリメラーゼは有効な薬剤標的であり、ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤が、極めて有力なＴＢ薬として開発されている。
【０００５】
ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）の原核性のコアは、４つの別個のサブユニット：β、β’、ω、および、α二量体で構成されている。第五のサブユニットであるσ因子は、ＲＮＡＰと可逆的に結合してＲＮＡＰホロ酵素を形成し、さらに、プロモーター認識機能を提供する。ゲノムにコードされているσ因子の数は極めて変動しやすい。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のゲノムは、１３種の異なる推定のσ因子をコードする。一般的に、σ因子はそれぞれ、それら独自の特異性を有しており、遺伝子の異なる部分集合の転写を開始させることができることが観察されている。
【０００６】
それゆえに、マルチサブユニットからなる酵素であるＲＮＡポリメラーゼに基づいて、我々は、阻害剤を発見する機会が得られる。この阻害剤は、活性部位から離れた様々な部位で結合し得るため、原核性の酵素を特異的に阻害できる。
【０００７】
意外なことに、我々は目下、ある種のカルボン酸インドール化合物が、結核菌におけるＲＮＡポリメラーゼ阻害剤として有用な特性を有することを見出した。このような化合物のいくつかは、我々の公開された特許出願ＷＯ００／４６１９５で、単球走化性促進タンパク質（Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１；ＭＣＰ−１）の阻害剤として使用するために説明されている。ＭＣＰ−１はケモカインであり、多数の炎症性疾患の生理学に関与している。ＭＣＰ−１が関与する可能性があるその他の病気の範囲は、アテローム性動脈硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏症反応、炎症性腸疾患、多発性硬化症、および、脳外傷である。結核のような感染症の治療にそれらを使用するという予想または示唆はない。
【０００８】
そこで我々は、本発明に従って、結核菌（Ｍ．ｔｂ）を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2008525394.tif 000003
【００１０】
で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルの使用を提供し、
式中、Ｘは、結合、または、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、水素、または、Ｃ１〜１０アルキル、または、Ｃ５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、または、Ｃ５〜１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、カルボキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、テトラゾール−５−イル、−（ＣＨ２）１〜３−ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯ３Ｈ、または、式（ＶＩ）：
【００１１】
【化２】
2008525394.tif 000004
【００１２】
で示される基であり、
式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリル基から選択され、Ｒ８は、基−（ＣＨＲ１３）ｒ−ＣＯＯＨ（ここで、ｒは１〜３の整数である）であり、Ｒ１３基はそれぞれ独立して、水素、または、Ｃ１〜１０アルキルから選択され；Ｒ９は、置換または未置換のＣ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリルであり：Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、または、Ｃ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリルから選択され；Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｃ１〜３アルキルであるか、または、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｒ１８およびＲ１９は、モルホリンまたはピペラジン環を示し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または、置換または未置換のＣ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ２〜１０アルケニル、または、置換または未置換のＣ２〜１０アルキニル、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリル、または、置換または未置換のＣ１〜１０アルコキシ、または、１５個以下の炭素原子からなる置換または未置換のアラルキル、または、１５個以下の炭素原子からなる置換または未置換のアラルキルオキシ、または、７個以下の炭素原子からなる置換または未置換のシクロアルキルであり；
Ｒ４は、基ＮＯ２、ＮＨＲ１４、ＮＨＣＨＲ１４Ｒ１５、ＮＨＣＯＲ１５、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｘ１）ＮＨＲ１６、または、ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒであり、
ここで、Ｘ１がＯまたはＳである場合、Ｒ１４は、水素、または、Ｃ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリルであり；Ｒ１５は、置換または未置換のＣ１〜１０アルキル、置換または未置換のＣ５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロシクリルであり、Ｒ１６は、水素、置換または未置換のＣ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロアリール基であり、Ｒ１７は、置換または未置換のＣ１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ４〜２０ヘテロアリール基であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、官能基、置換または未置換のヒドロカルビル基、または、置換または未置換のヘテロ環式基から選択される。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物は、結核菌のＲＮＡポリメラーゼの阻害剤である。加えて本化合物は、結核菌の増殖を阻害する。結果として、これらの化合物は、結核を治療するのに用いることができる。
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で、または、接尾辞として用いられる場合、直鎖または分岐構造を含む。これらの基は、１０個以下の炭素原子を含んでいてもよく、好ましくは６個以下、より好ましくは４個以下の炭素原子を含む。同様に用語「アルケニル」および「アルキニル」も、例えば２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む不飽和の直鎖または分岐構造を意味する。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルのような環状成分は、性質が類似しているが、少なくとも３個の炭素原子、例えば１０個以下、７個以下または５個以下の炭素原子を有する。「アルコキシ」のような用語は、当業界で認識されているようなアルキル基を含み、具体的には、定義されたようなアルキル基を含み、より具体的には６個以下の炭素原子からなるアルキル基を含む。
【００１５】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを含む。
【００１６】
アリール基の例としては、芳香族炭素環式基が挙げられ、例えばフェニル、および、ナフチルである。
【００１７】
用語「ヘテロシクリル」は、芳香族または非芳香環を含み、例えば４〜２０個、例えば１６個以下または１０個以下の環原子を含み、適切には５〜８個の環原子を含み、例えば５、６または７個の環原子を含み、いずれの場合においても、これら環原子の少なくとも１個は、酸素、硫黄または窒素のようなヘテロ原子である。このような基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、または、ベンゾフリルが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、上述のような、芳香族の特徴を有する基を意味する。用語「アラルキル」は、２０個以下の炭素原子からなる、例えば１５個以下または１０個以下の炭素原子からなるアリールで置換されたアルキル基を意味し、具体的にはフェネチルまたはベンジルであり、より具体的にはベンジルである。
【００１９】
本明細書で用いられるその他の表現としては、「ヒドロカルビル」が挙げられ、これは、炭素および水素原子を含むあらゆる有機構造を意味する。例えば、これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または、シクロアルキニルのいずれか一種であり得る。具体的にこれらは、Ｃ１〜１０アルキル、例えばＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜４アルキル、または、Ｃ１〜１０アルコキシ、例えばＣ１〜６アルコキシもしくはＣ１〜４アルコキシが可能である。
【００２０】
用語「官能基」は、反応性の置換基を意味する。これらは、電子供与性または電子求引性の基も含む可能性がある。このような基の例としては、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１８、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１８、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ｎＲ１８、−ＮＲ１８ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−Ｎ＝ＣＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１９Ｒ２０、または、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８が挙げられ、ここで、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、または、置換または未置換のヒドロカルビルから選択されるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、一緒になって置換または未置換の環を形成し、この環は、１０個以下、７個以下または５個以下の環原子からなり、１または２個のさらなるヘテロ原子、例えばＳ（Ｏ）ｍ、酸素および窒素（ｎは１または２の整数であり、ｍは１または２である）を含んでもよい。
【００２１】
本発明のさらなる形態において、我々は上記で定義された通りであるが、Ｒ４は、ＮＯ２、ＮＨＲ１４、ＮＨＣＨＲ１４Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｘ１）ＮＨＲ１６、および、ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１７から選択される基（ここで、Ｘ１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は上記で定義された通りである）である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００２２】
適切には、Ｒ１は、置換または未置換のフェニル、ピリジル、ナフチル、フリルまたはチエニル環であり、具体的には、置換されたフェニル、または、ピリジル、または、チエニル環であり、例えば置換されたフェニルまたはピリジル環、または、置換されたフェニル環である。
【００２３】
適切な任意の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、例えばパーハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、メルカプト、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−、または、ジ−アルキルアミノ、オキシミノ、スルホンアミド、カルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイル、または、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２１が挙げられ、ここで、ｍは上記で定義された通りであり、Ｒ２１はヒドロカルビルである。
【００２４】
具体的な置換基としては、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルＣ１〜４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルＣ１〜４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、または、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルが挙げられる。
【００２５】
加えて、または、その代わりに、このような置換基のうち２個が、一緒になって、環上の隣接する炭素原子に結合した式−Ｏ（ＣＨ２）１〜４Ｏ−で示される２価ラジカルを形成する可能性がある。
【００２６】
Ｒ１における環にとって好ましい置換基は、１またはそれ以上の非極性の置換基であり、例えばハロである。
【００２７】
具体的には、Ｒ１は、１個またはそれ以上のハロ基で置換されており、例えば２個のハロ基または３個のハロ基で置換され、具体的には２個のハロ基で置換されている。具体的なハロ基は、塩素、臭素およびフッ素であり、例えば、塩素および臭素、塩素およびフッ素、ならびに、臭素およびフッ素である。具体的なハロ基は塩素である。Ｒ１基の具体例は、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、または、３，５−ジクロロフェニルである。
【００２８】
基Ｒ２の例としては、カルボキシ、シアノ、テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ８が挙げられ、ここで、Ｒ８は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルから選択されるか、または、Ｒ８は、基−（ＣＨＲ１３）ｒ−ＣＯＯＨ（ここで、ｒは１〜３の整数である）であり、Ｒ１３基はそれぞれ独立して、水素、または、アルキル、例えばＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ９は、置換または未置換のアルキル、または、置換または未置換のアリールであり、例えば置換または未置換のフェニルであるか、または、置換または未置換のヘテロシクリルであり：または、Ｒ２は、式（ＶＩ）：
【００２９】
【化３】
2008525394.tif 000005
【００３０】
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルから選択され、具体的にはＣ１〜４アルキルまたはハロゲンである）
で示される基である。
【００３１】
都合のよい形態としては、Ｒ２は、カルボキシ、または、それらの製薬上許容できる塩もしくはエステルであるか；または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、または、テトラゾール−５−イルである。
【００３２】
都合のよい形態としては、Ｒ２は、カルボキシ、または、製薬上許容できる塩、または、エステルであるか、または、上記の式（ＶＩ）で示される基である。
【００３３】
適切な基Ｒ３としては、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ベンジル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシアルキル、例えばＣ１〜４アルコキシメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシアルコキシ、例えばカルボキシメトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、または、カルボキシＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨＲ２２）ｒ−ＮＲ２３Ｒ２４が挙げられ、ここで、ｒは０〜２であり、Ｒ２２は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、具体的にはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、および、Ｃ１〜４アルキルから選択されるか、または、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素と一緒に５または６員環を形成し、この環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、または、ＳＯ２から選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい。適切には、Ｒ２３およびＲ２４は一緒になって複素環を形成し、例えばモルホリノ、または、ピペラジニルである。
【００３４】
その他のこのような基Ｒ３としては、置換または未置換のアリール基が挙げられ、例えば、置換または未置換のフェニルまたはナフチル基である。フェニル基Ｒ３に適した置換基としては、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ホルミル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、または、フェニルから選択される基の１種またはそれ以上が挙げられる。
【００３５】
Ｒ３は、上記で列挙したような各種の置換基を含んでいてもよく、具体的には、水素、または、小さい置換基、例えばＣ１〜４アルキル、具体的にはメチル、または、ベンジル、または、トリフルオロメチルであり、好ましくは水素である。
【００３６】
Ｒ４は、都合のよい形態としては、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｘ１）ＮＨＲ１６、または、ＮＨＣＨＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、および、Ｘ１は、上記で定義した通りである）のような基を含んでいてもよい。より都合のよい形態としては、Ｒ１４は水素である。より都合のよい形態としては、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、置換または未置換のアラルキル、アリール、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリールであり、例えばフェニルまたはピリジルであり、具体的にはフェニルであり、これらは、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、および、Ｃ１〜６アルキルの１種またはそれ以上で置換されていてもよい。
【００３７】
適切には、式中、Ｒ４は基ＮＨＣＨＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４は、水素、または、アルキル、または、アリール、または、置換または未置換のアリール、または、置換または未置換のヘテロアリール環であり、例えば置換または未置換の５または６員環のヘテロアリール基であり、Ｒ１５は、水素、または、アルキル、または、アリール、または、置換または未置換のアリール、または、置換または未置換のヘテロアリール環であり、例えば置換または未置換の５または６員環のヘテロアリール基である。
【００３８】
ヒドロカルビル基Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０に適した任意の置換基としては、ハロ、パーハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ（ここで、これらアリール基はハロ、ニトロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、オキシミノ、または、Ｓ（Ｏ）ｎＲｘ（ここで、ｎは上記で定義された通りであり、Ｒｘは、アルキルであり、例えばＣ１〜４アルキルである）が挙げられる。
【００３９】
これらのヒドロカルビルまたは複素環基に適した置換基としては、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０に関して上記で列挙したものが挙げられる。
【００４０】
基Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７に適した任意の置換基としては、Ｒ４の定義で記載されているように、上記で定義された官能基に加えて、アリールまたはヘテロシクリル基も挙げられ、これらのうちいずれかが、それ自身、１個またはそれ以上の官能基で、または、さらなるアリールもしくはヘテロシクリル基で置換されていてもよい。
【００４１】
基Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のための置換基の具体例としては、ハロ、例えばクロロ；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；モノまたはジ−アルキルアミノ；Ｃ１〜４アルコキシ；カルボキシ；スルホンアミド；ＣＯＮＨ２；アルキルアミドから選択される基の１種またはそれ以上が挙げられ、ここで、上記アルキル成分は、例えば、カルボキシ；モルホリノ；ピリジル；ピリミジニル；フェニルのような官能基で置換されていてもよく、この官能基はさらに、ハロ、例えばクロロ、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル、アシル、例えばアセチルまたはヒドロキシアルキル（ここで、上記アルキル基は適切には少なくとも２個の炭素原子を含み、例えばヒドロキシエチルである）で置換されていてもよい。フェニル基Ｒ１５の置換基のその他の例は、アルカノイルアミノ基であり、例えばメチルアミノである。
【００４２】
Ｒ１５、Ｒ１６および／またはＲ１７がヘテロシクリル基である場合、または、Ｒ１６およびＲ１７が一緒になって置換または未置換の複素環を形成する場合、これらは、ハロもしくはヒドロキシのような官能基で、または、メチルもしくはエチルのようなアルキル基、または、アルケニルもしくはアルキニル基で置換されていてもよく、これらのうちいずれかは、例えばヒドロキシで、加えてさらなるヘテロアリール基（例えばピリジル）で置換されていてもよい。ヘテロ環式基Ｒ１５、Ｒ１６および／またはＲ１７の具体例は、置換または未置換のチオフェニル、置換または未置換のイミダゾリルであり、置換されたピリジルでも可能である。
【００４３】
従って、チオフェニル基Ｒ１５、Ｒ１６および／またはＲ１７は、ピリジル−チオフェニルを含んでいてもよいし、一方、Ｒ１５、Ｒ１６、および／または、Ｒ１７に関する置換されたイミダゾリル基の例は、メチルイミダゾリルであり、これらの基のための置換されたピリジル成分の例は、ハロピリジル、具体的にはクロロピリジルである。
【００４４】
Ｒ１５の具体例としては、アルキルが挙げられ、具体的にはメチルであり、これらは、官能基（または具体的にはヘテロシクリル基）で置換されていてもよく、ここで、上記ヘテロシクリル基は、ハロまたはヒドロキシのような官能基で、または、メチルのようなアルキル基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１５は置換されたアルキル基である。置換基が官能基である場合、Ｒ１５は、好ましくは、式ＮＲ１９Ｒ２０で示される基（式中、Ｒ１９およびＲ２０は上記で定義された通りである）である。従って、置換されたアルキル基Ｒ１５の例としては、置換されたアルキルアミノ基（ここで、その置換基としては、カルボキシ、アルカノイル、フェニルまたはアルキルスルホニルが挙げられる）で置換されたモルホリノメチルまたはアルキル、例えばメチルが挙げられる。
【００４５】
Ｒ１５のその他の例は、例えばアルキル（例えばメチル）、官能基（例えばクロロ）または複素環式基（例えばピリジル）で置換または未置換のヘテロシクリル基である。
【００４６】
Ｒ１６およびＲ１７の具体例は、アルキルであり、例えばメチルである。
【００４７】
置換基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７（必要に応じてＲ４も）の具体例としては、水素、ヒドロキシ、ハロ、置換または未置換のアルキル、例えばアラルキル、カルボキシアルキル、または、それらのアミド誘導体；アルコキシ；アリールオキシ；アラルキルオキシ；または、アルキル、アリールまたはアラルキルで置換または未置換のアミノ基が挙げられる。
【００４８】
基Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の具体例は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、例えば水素である。具体的には、Ｒ６およびＲ７は水素である。Ｒ５は水素でもよいが、加えて、適切には小さい置換基であり、例えばヒドロキシ、ハロまたはメトキシである。またＲ７は、ハロゲン、例えば塩素または臭素、アルキル、例えばエチルまたはメチル、アルコキシ、例えばエトキシまたはメトキシであってもよい。
【００４９】
Ｘは、独立して結合またはＣＨ２であり、好ましくはＣＨ２である。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物の適切な製薬上許容できる塩は酸付加塩であり、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、および、リン酸や硫酸と形成された塩が挙げられる。その他の形態において、適切な塩は塩基性塩であり、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミンの塩、または、アミノ酸、例えばリシンが挙げられる。電荷を有する官能基の数と、カチオンまたはアニオンの原子価に応じて、２種以上のカチオンまたはアニオンが存在してもよい。好ましい製薬上許容できる塩はナトリウム塩である。
【００５１】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルとは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されると親の酸またはアルコールが生成するような製薬上許容できるエステルである。
【００５２】
カルボキシに適した製薬上許容できるエステルとしては、アルキルエステル、例えばＣ１〜６アルキルエステル、例えばエチルエステル、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ−カルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００５３】
適式（Ｉ）で示される化合物の切な製薬上許容できるエステルは、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルであり、例えば、無機エステル、例えばリン酸エステル、および、α−アシルオキアルキルエーテルおよび関連化合物が挙げられ、これらは、インビボでのエステル加水分解の結果として破壊し、親のヒドロキシ基を生成する。α−アシルオキアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ、および、２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシに関してインビボで加水分解性のエステルを形成する基の選択肢としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および、置換されたベンゾイル、および、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルが生成）、ジアルキルカルバモイル、および、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートが生成）、ジアルキルアミノアセチル、および、カルボキシアセチルが挙げられる。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物の製造における中間体としては、インビボでの加水分解性ではないエステルが有用であり、従って、これらは本発明のさらなる形態を形成する。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物は、適切には、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２３４０、ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２３４１、ＷＯ０１／５１４６６、ＷＯ０１／５１４６７、ＷＯ００／４６１９５で説明されているような方法や従来の文献に記載の方法によって製造される。
【００５６】
具体的には、式（Ｉ）で示され、Ｒ４がＮＨＣＯＲ１５またはＮＨＳＯ２Ｒ１５である化合物は、式（ＶＩＩ）：
【００５７】
【化４】
2008525394.tif 000006
【００５８】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒ２’は、式（Ｉ）に関して定義された基Ｒ２と同様であるか、または、それらの保護された形態である）
で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
【００５９】
【化５】
2008525394.tif 000007
【００６０】
（式中、Ｚは脱離基であり、Ｒ２２は、基ＣＯＲ１５’またはＳＯ２Ｒ１５’であり、ここで、Ｒ１５’は、式（Ｉ）に関して定義された基Ｒ１５、または、それらの前駆体である）
で示される化合物とをを反応させること；および、
その後、所望により、または、必要に応じて：
（ｉ）前駆体Ｒ１５’基を、Ｒ１５基に変換すること、および／または、Ｒ１５基を、異なる類似の基に変換すること；
（ｉｉ）Ｒ２’基を、Ｒ２基に脱保護すること、
によって製造することができる。
【００６１】
適切な脱離基Ｚとしては、ハロが挙げられ、例えばクロロである。
【００６２】
この反応は、適切には、有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で実行される。この反応では、中程度の温度（例えば０℃〜５０℃）、都合のよい形態としては周囲温度が用いられる。
【００６３】
式（Ｉ）で示され、Ｒ４がＮＨＣ（Ｘ１）ＮＨＲ１６基である化合物は、全般的に類似した方法によって、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＡ）：
【００６４】
【化６】
2008525394.tif 000008
【００６５】
（式中、Ｘ１、および、Ｒ１６は上記で定義された通りである）
で示される化合物とを反応させることによって製造してもよい。
【００６６】
この反応は、適切には、有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で実行される。この反応では、中程度の温度（例えば０℃〜５０℃）、都合のよい形態としては周囲温度が用いられる。
【００６７】
式（Ｉ）で示され、Ｒ４が基ＮＨＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１７である化合物は、全般的に類似した方法によって、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＢ）：
【００６８】
【化７】
2008525394.tif 000009
【００６９】
（式中、Ｒ１７は上記で定義された通りである）
で示される化合物とを反応させることによって製造してもよい。
【００７０】
この反応は、適切には、有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で実行される。この反応では、中程度の温度（例えば０℃〜５０℃）、都合のよい形態としては周囲温度が用いられる。
【００７１】
式（Ｉ）で示され、Ｒ２がＣＯＮＨＳＯ２Ｒ９基である化合物は、全般的に類似した方法によって、式（ＶＩＩＣ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＤ）：
【００７２】
【化８】
2008525394.tif 000010
【００７３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は上記で定義された通りである）
で示される化合物とを反応させることによって製造してもよい。
【００７４】
この反応は、適切には、有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えばＤＭＡＰ）、および、カップリング試薬（例えばＥＤＣＩ）の存在下で実行される。この反応では、中程度の温度（例えば０℃〜５０℃）、都合のよい形態としては周囲温度が用いられる。
【００７５】
式（Ｉ）で示され、Ｒ４が基ＮＨＣＨＲ１４Ｒ１５である化合物は、全般的に類似した還元的アミノ化法によって、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
【００７６】
【化９】
2008525394.tif 000011
【００７７】
（式中、Ｒ１４およびＲ１５は上記で定義された通りである）
で示されるカルボニル化合物から製造してもよい。
【００７８】
この還元的アミノ化反応は、適切には、有機溶媒（例えばメタノール、または、エタノール）中で、酢酸、および、還元剤（例えば・ＮａＣＮＢＨ３）の存在下で実行される。この反応では、中程度の温度（例えば０℃〜５０℃）、都合のよい形態としては周囲温度が用いられる。
【００７９】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、適切には、ＩＸ：
【００８０】
【化１０】
2008525394.tif 000012
【００８１】
（式中、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記で定義された通りである）
で示される化合物から、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造される。
【００８２】
式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【００８３】
【化１１】
2008525394.tif 000013
【００８４】
で示される化合物と、式（ＸＩ）：
【００８５】
【化１２】
2008525394.tif 000014
【００８６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒ２’は、式（ＶＩＩ）に関して定義された通りであり、Ｘは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｚ１は脱離基である）
で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。
【００８７】
式（XII）：
【００８８】
【化１３】
2008525394.tif 000015
【００８９】
で示される化合物は、酸化ジブチルスズの存在下で、式（ＸＩＩＩ）：
【００９０】
【化１４】
2008525394.tif 000016
【００９１】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は上記で定義された通りである）
で示される化合物と、トリメチルシリルアジドまたはアジ化ナトリウムとを反応させることによって製造することができる。
【００９２】
この反応は、適切には、有機溶媒（例えばトルエン）中で実行される。この反応には、高温条件（例えば５０℃〜１２０℃）、都合のよい形態としては還流条件が用いられる。
【００９３】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）：
【００９４】
【化１５】
2008525394.tif 000017
【００９５】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は上記で定義された通りである）
で示される化合物と、オキシ塩化リンとを反応させることによって製造することができる。
【００９６】
この反応は、適切には、ＸＩＶのオキシ塩化リン溶液を還流することによって実行される。
【００９７】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、従来の方法によって、それに対応する酸から製造することができる。
【００９８】
式（Ｘ）で示される化合物は、既知の化合物でもよいし、または、従来の文献に記載の方法によって既知の化合物から製造してもよい。
【００９９】
本発明のさらなる形態によれば、ヒトまたは動物の体を治療によって処置する方法に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルが提供される。具体的には、本化合物は、結核の治療方法で用いられる。
【０１００】
本発明のさらなる形態によれば、ＲＮＡポリメラーゼを阻害することによる結核菌の治療方法が提供され、本方法は、ヒトまたは動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルを投与することを含む。
【０１０１】
本発明はまた、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと組み合わせた、本明細書で定義される式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルを含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
本発明の組成物は、経口での使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性懸濁液、乳濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、または、エリキシル）、局所的な使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または、水性もしくは油性溶液、または、懸濁液）、吸入法による投与（例えば、微粉末、または、液体エアロゾル）、通気法による投与（例えば、微粉末として）、または、非経口投与のための投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与のための滅菌水性または油性溶液として、または、直腸投与のための坐剤として）に適した形態が可能である。
【０１０３】
本発明の組成物は、従来の手法によって、当業界周知の従来の製薬用賦形剤を用いて得てもよい。従って、経口での使用を目的とする組成物は、例えば、１種またはそれ以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭薬剤、および／または、保存剤を含んでいてもよい。
【０１０４】
錠剤配合物のための適切な製薬上許容できる賦形剤としては、例えば、不活性な希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、顆粒化剤、および、崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、例えばエチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、および、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が挙げられる。錠剤配合物は、コーティングされていなくてもよいし、または、それらの崩壊、続いて消化管内での活性成分の吸収を改変する、または、それらの安定性および／または外観を改善するためにコーティングされていてもよく、いずれの場合においても、従来のコーティング剤と当業界周知の手法が用いられる。
【０１０５】
経口で使用するための組成物は、ハードゼラチンカプセルの形態であってもよく、この場合、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または、ソフトゼラチンカプセルの場合は、活性成分は、水または油、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【０１０６】
一般的に、水性懸濁液は、活性成分を微粉末化した形態で含み、さらに、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、および、アラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチン、または、アルキレン酸化物と脂肪酸（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、または、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンモノオレイン酸ソルビタンの１種またはそれ以上を共に含む。また、水性懸濁液は、１またはそれ以上の保存剤（例えば、エチル、または、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、矯味矯臭薬剤、および／または、甘味剤（例えば、スクロース、甘味料またはアスパルテーム）を含んでいてもよい。
【０１０７】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）、または、鉱物油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁することによって製剤化してもよい。また、油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、または、セチルアルコールを含んでいてもよい。上述したような甘味剤および矯味矯臭薬剤は、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加してもよい。アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して、これらの組成物を保存してもよい。
【０１０８】
水を添加することによって水性懸濁液を製造するのに適した分散性の粉末および顆粒は、一般的に、分散剤または浸潤剤、懸濁化剤、および、１種またはそれ以上の保存剤と共に活性成分を含む。適切な分散剤または湿潤剤、および、懸濁化剤としては、すでに上記で列挙したものが挙げられる。また、追加の賦形剤、例えば甘味剤、矯味矯臭薬剤および着色剤が含まれていてもよい。
【０１０９】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または、鉱物油、例えば流動パラフィン、または、これらのうちいずれかの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム類、例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、エステル、または、脂肪酸とヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）とから誘導された部分エステル、および、前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。また、乳濁液は、甘味剤、矯味矯臭薬剤、および、保存剤を含んでいてもよい。
【０１１０】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、または、スクロースと共に製剤化してもよく、また、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭薬剤および／または着色剤を含んでいてもよい。
【０１１１】
また、本医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよく、このような製剤は、既知の手法に従って、上述したような適切な分散剤または湿潤剤、および、懸濁化剤の１種またはそれ以上を用いて製剤化してもよい。また、滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒の滅菌注入用溶液または懸濁液であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液である。
【０１１２】
坐剤配合物は、活性成分と、常温では固体だが直腸の温度では液体になるため直腸で溶融して薬物を放出すると予想される適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって製造することができる。適切な賦形剤としては、例えば、カカオバター、および、ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１３】
局所的配合物、例えばクリーム、軟膏、ゲル、および、水性または油性溶液または懸濁液は、一般的に、当業界周知の従来の手順を用いて、活性成分を、従来の局所的に許容できる基剤または希釈剤と共に製剤化することにより得ることができる。
【０１１４】
通気法による投与のための組成物は、平均直径が例えば３０μまたはそれ未満の粒子を含む微粉末の形態が可能であり、このような粉末は、活性成分そのものを単独で含むか、または、１またはそれ以上の生理学的に許容できるキャリアー（例えばラクトース）で希釈される。次に、都合のよい形態としては、通気法のための粉末はカプセル中に保持され、例えば既知の物質カロモグリク酸ナトリウムの通気で用いられるようなターボ吸入装置で使用するのに適した１〜５０ｍｇの活性成分を含む。
【０１１５】
吸入法による投与のための組成物は、従来の加圧エアロゾルの形態が可能であり、それにより活性成分は、細粒化した固体を含むエアロゾルまたは液滴のいずれかとして分配されるように配置される。従来のエアロゾル噴射剤、例えば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を用いてもよく、エアロゾル装置は、都合のよい形態としては、定量の活性成分が分配されるように配置される。
【０１１６】
配合物のさらなる情報に関しては、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集長），ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）１９９０の第５巻２５．２章を参照すること。
【０１１７】
１種またはそれ以上の賦形剤と混合して１回分の投薬形態を生産するための活性成分の量は、治療されるホスト（host）や具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする配合物は、一般的に、例えば０．５ｍｇ〜２ｇの活性物質を含むと予想され、ここで、活性物質は適切かつ便利な量の賦形剤と共に配合されており、その量は総組成物量の約５〜約９８重量パーセントの範囲で様々であってよい。投与単位の形態は、一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含むと予想される。投与経路や用法の投与計画のさらなる情報に関しては、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集長），ペルガモン・プレス１９９０の第５巻２５．３章を参照すること。
【０１１８】
治療または予防目的での式Ｉで示される化合物の用量の規模は、当然ながら、周知の医療原則に従って、状態の性質や重症度、動物または患者の年齢や性別、および、投与経路に応じて様々であると予想される。上述したように、式Ｉで示される化合物は、単独または部分的にラットのファルネシル化の作用による病気または病状を治療することにおいて有用である。
【０１１９】
治療または予防の目的で式Ｉで示される化合物を用いる場合、式Ｉで示される化合物は、一般的に、１日用量が例えば０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で与えられるように投与されると予想され、これらは必要に応じて複数回の用量で投与される。一般的に、非経口経路が用いられる場合は、より少ない用量が投与されると予想される。従って、例えば静脈内投与の場合、例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が、一般的に用いられると予想される。同様に、吸入法による投与の場合、例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が用いられると予想される。しかしながら、経口投与が好ましい。
【０１２０】
材料および方法：
天然型の純粋なＲＮＡポリメラーゼの精製：
培養結核菌の取り扱いと処理に関与する操作上の危険のため、この酵素を、野生型の関連の高い非病原性代替種種、例えばマイコバクテリウム属のウシ型ＢＣＧパスツール・メリュー（Ｐａｓｔｅｕｒ−Ｍｅｒｉｕｘ；ＰＭ）から精製した。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）とウシ型結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）ＢＣＧ（ＰＭ）とは、ＲＮＡポリメラーゼの４つ全てのサブユニットに関して９９％を超えるアミノ酸配列同一性を有する。精製した酵素がそのコアの形態（シグマサブユニットを含まない）で得られるように、精製法を標準化した。結核菌のハウスキーピングシグマ因子σＡをクローニングし、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１ＤＥ３で発現させ、精製した。組換えσＡと、ウシ型結核菌ＢＣＧ（ＰＭ）由来のコアのＲＮＡポリメラーゼとからなるホロ酵素をインビトロで再構築し、スクリーニングに用いた。
【０１２１】
天然型コアのＲＮＡポリメラーゼを以下のようにして精製した：凍結させた細胞ペレット（湿重量で４０ｇ）を、１２０ｍｌのＴＧＥＤ（２５ｍＭのトリスＣｌ（ｐＨ８．０）、５％ｗ／ｖグリセロール、０．１ｍＭのＥＤＴＡ．Ｎａ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ、および、１ｍＭのＮａＮ３）緩衝液に再懸濁し、細胞を溶解させるために、フレンチ・プレッシャー・セル（アミコン社（ＡＭＩＮＣＯ  Ｃｏ．））に１６，０００ｐｓｉで１回通過させることによってろ過した。溶解後、１２０ｍｌのＴＧＥＤを添加し、ブランソン・ソニファイアー（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ）を用いて溶解産物の粘度を減少させた。マクロプローブ（ｍａｃｒｏｐｒｏｂｅ）を、出力５、デューティサイクル５０％で、それぞれ５分間の３サイクルで用いて、超音波破砕を行った。１０，０００×ｇで１５分間遠心分離することによって細胞の死細胞片を除去した。上清に１０％ｗ／ｖポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を混合しながらゆっくり添加し、最終濃度を０．８％にし、さらに４℃で５分間混合した。６０００×ｇで１０分間遠心分離することによって核酸の沈殿を除去し、０．５ＭのＮａＣｌを含む２００ｍｌのＴＧＥＤ緩衝液で洗浄し、結合したＲＮＡポリメラーゼを、１．０ＭのＮａＣｌを含むＴＧＥＤ緩衝液（２００ｍｌ）で溶出させた。上述したように遠心分離することによって、沈殿を除去し、上清を硫酸アンモニウム沈殿に用いた。６０％飽和硫酸アンモニウム溶液を用いて上清中のタンパク質を沈殿させ、１２，５００×ｇで４５分間遠心分離することによって沈殿を除去した。硫酸アンモニウムペレットを、緩衝液Ａ（Ｉ）（ＴＧＥＤ緩衝液，ｐＨ７．６）中で徐々に再懸濁させ、同じ緩衝液に対して一晩透析した。透析物を１２，５００×ｇで４５分間遠心分離することによって透明化し、緩衝液Ａ（Ｉ）で平衡化した６０ｍｌの陰イオン交換クロマトグラフィーカラム（ＤＥＡＥセファロース・ファスト・フロー（ＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ））にローディングした。用いられる流速は２．５ｍｌ／分であった。２６０ｎｍと２８０ｎｍのＯＤでモニターした。カラムを１２０ｍｌの緩衝液Ａ（Ｉ）で洗浄し、結合したタンパク質を、勾配０〜１００％のＢ（ＴＧＥＤ緩衝液（ｐＨ７．６）＋０．６ＭのＮａＣｌ）をカラム体積の５倍量で用いて溶出させた。分画（それぞれ１０ｍｌ）を回収し、上記酵素活性に関してチェックした。望ましい分画をプールし、伝導率を、緩衝液Ａ（Ｄ）（ＴＧＥＤ緩衝液（ｐＨ８．０）＋１５０ｍＭのＮａＣｌ）の伝導率に調節した後、１５ｍｌのｄｓ−ＤＮＡセルロースカラムにローディングした。用いられる流速は０．５ｍｌ／分であった。ＯＤは、２６０ｎｍと２８０ｎｍでモニターした。３０ｍｌ（カラム体積の２倍）の緩衝液Ａ（Ｄ）を用いてカラムを洗浄し、結合したタンパク質を、カラム体積の５倍量の勾配０〜１００％のＢ（ＴＧＥＤ緩衝液（ｐＨ８．０）＋６００ｍＭのＮａＣｌ）で溶出させた。活性な分画をプールし、限外ろ過（ＮＭＷＬは１０，０００）で濃縮し、透析前緩衝液（５０ｍＭのトリスＣｌ、ｐＨ７．６、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＮａＮ３、１ｍＭのＰＭＳＦ、５％（ｖ／ｖ）グリセロール）、続いて貯蔵緩衝液（５０ｍＭのトリスＣｌ、ｐＨ７．６、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＮａＮ３、１ｍＭのＰＭＳＦ、５０％（ｖ／ｖ）グリセロール）に対して一晩透析した。
【０１２２】
組換え結核菌σＡを含むプラスミド、ｐＡＲＣ８１７１をＢＬ−２１（ＤＥ３）細胞に形質転換し、バッフル付きフラスコ中、５０μｇ／ｍｌのカナマイシンを含むテリフィック培地（Ｔｅｒｒｉｆｉｃ  Ｂｒｏｔｈ）中で、振盪機を用いて３７℃で増殖させ、０．６のＯＤ６００で、１００μＭのＩＰＴＧを用いて２時間誘導した。細胞をペレット化し、次の操作まで−７０℃で保存した。σＡを精製するために、凍結させた細胞ペレットを１×ＰＢＳに再懸濁し、フレンチ・プレッシャー・セルを１６０００ｐｓｉで用いて細胞を溶解させた。細胞溶解産物を、４℃で、１７，５００×ｇで３０分間遠心分離した。σＡは、大部分が封入体の形態で存在していた。この封入体ペレットを１×ＰＢＳに再懸濁し、不連続なスクロース勾配（６７％（３ｍｌ）：５３％（３ｍｌ）：４０％（４ｍｌ））を用いて精製した。この勾配の上に２ｍｌの再懸濁したペレットを重ね、１００，０００×ｇで２時間遠心分離した。６７％と５３％スクロースとの境界面にある封入体を注入器を用いて取り出し、０．５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ−１００の１×ＰＢＳ溶液で２回洗浄した。洗浄した封入体を、変性緩衝液（５０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、６ＭのグアニジンＨＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭの塩化マグネシウム、１０ｍＭの塩化亜鉛、１ｍＭのＥＤＴＡ、および、１０ｍＭのＤＴＴ）で変性させ、不溶性部分を、１００，０００×ｇでの遠心分離によって除去した。変性タンパク質を、再生緩衝液（５０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、２００ｍＭのＫＣｌ、２０％グリセロール、１０ｍＭの塩化マグネシウム、１０ｍＭの塩化亜鉛、１ｍＭのＥＤＴＡ、および、１ｍＭのＤＴＴ）に対する透析で、グアニジンＨＣｌの濃度が２５ｍＭまたはそれ未満になるまで再度フォールディングさせた。不溶性タンパク質を、１００，０００×ｇでの遠心分離によって除去し、再フォールディングしたσＡを含む上清を、保存用緩衝液に対して透析した。
【０１２３】
全ての精製したタンパク質をヌクレアーゼ汚染についてチェックし、−７０℃で保存した。
【０１２４】
酵素分析：
阻害剤のスクリーニングに用いられるインビトロでの転写分析を、９６ウェルのコーニング・コースター（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ｃｏｓｔａｒ）プレートで行った。テンプレートとして、ファージＴ４のゲノムＤＮＡを用いた。分析緩衝液は、５０ｍＭのトリスＣｌ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭのＫＣｌ、０．１ｍＭのＤＴＴ、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５ｍＭのＥＤＴＡ、および、２％（ｖ／ｖ）グリセロールで構成された。分析混合物は、分析緩衝液中、２．５μｇ／ｍｌのコアのＲＮＡポリメラーゼ、５μｇ／ｍｌの組換えσＡ、２０μｇ／ｍｌのＴ４ファージＤＮＡ、（それぞれ）５００μＭのＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰ、および、２０μＭの［３Ｈ−ＣＴＰ］を含んでいた。コアのＲＮＡポリメラーゼとσＡとを氷上で１０分間インキュベートすることによってホロ酵素を再生し、その後、分析混合物に添加した。以下の順番、すなわちＤＮＡ、続いて５％ＤＭＳＯ中の化合物、続いて再生したホロ酵素、および、分析緩衝液中のヌクレオチドで、９６ウェルプレートへ添加した。この分析プレートをプレート密封部材で密封し、３７℃で３０分間〜１時間インキュベートした。１４０ｍＭのＥＤＴＡ、および、１５００μｇ／ｍｌのｔ−ＲＮＡを含むストップ混合物１０μｌを添加することによって反応を止めた。標識されたＲＮＡ産物を沈殿させるために、２１５μｌの１２％ＴＣＡを各ウェルに添加し、プレートを４℃で１時間維持した。９６ウェルのマルチスクリーン（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ）プレート中で、ＲＮＡの沈殿をＧＦ−Ｂメンブレンによってろ過した。５％ＴＣＡで３回洗浄し、２回９５％エタノールで洗浄することによって、組み込まれなかった標識を除去した。プレートを室温で一晩乾燥させた。次の日、各ウェルに５０μｌのシンチレーション液（オプティフェーズ（Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ））を添加し、トリラックス（Ｔｒｉｌｕｘ）を用いてプレートを計数した。
【０１２５】
上記の酵素分析で試験したところ、例示された全ての化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１２６】
ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明するが、これらに限定されない。
【０１２７】
実施例１
Ｎ−｛［１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝チオフェン−２−スルホンアミド
【０１２８】
【化１６】
2008525394.tif 000018
【０１２９】
１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．３１０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（０．３７２６ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−スルホンアミド（０．６２１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３７２６ｍｍｏｌ）（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）を添加した。この反応液を４時間撹拌した。反応の進行を、開始のインドール−２−カルボン酸の非存在に関してＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。ＴＨＦを真空中で除去した。次に、この反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。合わせた有機抽出物を、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物を、溶出液としてヘキサン−４０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した望ましい最終産物を６５％収率で得た。MS; (ES+) =475.92/(ES-) =473.95, 1HNMR(DMSO, ppm): 6.09(s, 2H, NCH2); 6.99-7.19(m, 2H,CH2); 7.25-7.39(m, 5H,); 7.48(d, 1H); 7.56-7.59(m, 2H); 7.98(s, 1H); 8.08(s, 1H)。
【０１３０】
実施例２
Ｎ−｛［４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝チオフェン−２−スルホンアミド
【０１３１】
【化１７】
2008525394.tif 000019
【０１３２】
Ｎ−｛［１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝チオフェン−２−スルホンアミド（８．５３９３ｍｍｏｌ）を、エタノールに溶解させ、２Ｍの塩化アンモニウム水溶液（２５．６１７９ｍｍｏｌ）および鉄粉末（１７．０７８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を７５℃で４時間加熱し、次に、反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。この反応混合物をセライトでろ過し、真空中で濃縮した。次に、この反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、望ましい最終産物を８４％収率で得た。MS; (ES+) =445.98/(ES-) =444.00,1HNMR(DMSO, ppm): 5.39(s, 2H, NH2); 6.09(s, 2H, NCH2); 6.99-7.19(m, 2H,CH2); 7.25-7.39(m, 5H,); 7.48(d, 1H); 7.56-7.59(m, 2H); 7.98(s, 1H); 8.08(s, 1H)。
【０１３３】
実施例３
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−［［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］アミノ］−
【０１３４】
【化１８】
2008525394.tif 000020
【０１３５】
エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．６０８２ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（５．０ｍｌ）に溶解させ、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル塩化物（０．７２９９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７２９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応液を８時間撹拌した。次に、反応の進行を、開始の４−アミノインドールの非存在に関してＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。塩化メチレンを真空中で除去し、残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、それに対応するエステル産物を９１％収率で得た。次に、このエステルを、実施例Ｈのプロトコールで説明されているように加水分解のために分取し、酸を９８％収率で得た。MS; (ES+) =497.0;(ES-)=494.8; 1HNMR(DMSO, ppm): 1.25(s, 9H,C (CH3) 3); 5.75(s, 2H, NH2); 6.85-7.15(m, 3H,); 7.25-7.65(m, 9H); 10.35(s, 1H,NH); 13.1(s, 1H,COOH)。
【０１３６】
実施例４
１−（３−クロロベンジル）−４−（｛［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１３７】
【化１９】
2008525394.tif 000021
【０１３８】
エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．６０８２ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（５．０ｍｌ）に溶解させた；ｐ−ニトロフェニルイソチオシアネート（０．７２９９ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（０．７２９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応液を８時間撹拌した。次に、反応の進行を、開始の４−アミノインドールの非存在に関してＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。塩化メチレンを真空中で除去し、残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、それに対応するエステル産物を９４％収率で得た。実施例Ｈのプロトコールを用いて、得られたエステルを加水分解のために分取した（９８％収率）。MS; (ES+) =481.0;(ES-)=478.8; 1HNMR(DMSO, ppm): 5.85(s, 2H, NCH2); 7.0(s, 1H); 7.15-7.35(m, 5H,arom); 7.6-7.8(m, 4H,arom); 8.2-8.3(m, 2H,arom); 10.3(s, 1H,NH); 10.4(s, 1H,NH); 13.0(s, 1H,COOH)。
【０１３９】
上記で説明した手順を、適切なアミノエステル、ならびに、対応するチオイソシアネート、イソシアネートおよびスルホニルイソシアネートを用いて繰り返した。
【０１４０】
次に、得られたそれに対応するエステル産物を加水分解のために分取した。このようにして、以下の実施例５および６で説明されている化合物が得られた。
【０１４１】
実施例５
１−（３−クロロベンジル）−４−（｛［（４−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１４２】
【化２０】
2008525394.tif 000022
【０１４３】
９２%収率。MS; (ES+) =462.07; (ES-)=460.08; 1HNMR(DMSO, ppm): 1.1-1.25(m, 6H, 2CH3); 2.75-2.85(m, 1H,CH); 5.9(s, 2H,NCH2); 7.0(d, 1H); 7.05-7.25(m, 5H, arom); 7.25-7.4(m, 3H, arom); 7.45-7.50(m, 2H,arom); 7.7(s, 1H,arom); 7.85(s, 1H,arom); 9.1(s, 1H,arom)。
【０１４４】
実施例６
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−［［［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−，エチルエステル
【０１４５】
【化２１】
2008525394.tif 000023
【０１４６】
MS;((ES+)) =512.2;((ES-))=509.8 1HNMR(DMSO,ppm): 1.25-1.35(m,3H, CH3); 4.15-4.35(m,2H,OCH2,); 5.75(s,2H,NCH2); 6.85(t,1H); 7.05-7.15(m, 2H,arom); 7.25-7.35(m, 3H,arom); 7.5-7.75(m, 5H,arom); 8.0(d, 2H,arom); 9.05(s, 1H,NH); 10.8(s, 1H,NH)。
【０１４７】
実施例７
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１４８】
【化２２】
2008525394.tif 000024
【０１４９】
エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．６０８２ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（５．０ｍｌ）に溶解させ、４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．７２９９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．６０８２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応液を１／２時間撹拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０８２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１６時間撹拌を続け、次に、反応の進行を、開始の４−アミノインドールの非存在に関してＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。メタノールを真空中で除去し、エステル加水分解後の残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、望ましい最終産物を９８％収率で得た。MS; (ES+) =475.0;(ES-)=473.0; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.3(d, 2H, CH2); 5.75(s, 2H, NCH2); 6.35(s, 1H,arom); 6.65-6.7(m, 2H,arom); 6.95-7.55(m, 10H,arom); 12.55(s, 1H,COOH)。
【０１５０】
上述の手順を、適切なアミノインドールエステル化合物を用いて繰り返した。このようにして、以下の実施例８〜２９で説明されている化合物が得られた。
【０１５１】
実施例８
１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１５２】
【化２３】
2008525394.tif 000025
【０１５３】
９４%収率。MS; (ES+) =433.2;(ES-)=431.2 1HNMR(DMSO, ppm): 1.05-1.30 (m, 6H, C (CH3) 2); 2.75-2.90(s, 1H, CH); 4.20(s, 2H, NCH2); 5.75(s, 2H, NCH2); 6.35(m, 3H,arom); 6.8-7.6(m, 10H,arom); 12.55(s, 1H,COOH)。
【０１５４】
実施例９
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１５５】
【化２４】
2008525394.tif 000026
【０１５６】
９５%収率。MS; (ES+) = 459.2;(ES-) = 457.2; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.45(d, 2H, NH2); 5.65(s, 2H, NH2); 6.35(s, 1H, arom); 6.65(m, 2H); 6.85(d, 1H,arom); 7.0(s, 1H,); 7.15(s, 1H); 7.2-7.25(m, 2H); 7.35(d, 1H); 7.5-7.7(m, 4H)。
【０１５７】
実施例１０
１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−エチルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１５８】
【化２５】
2008525394.tif 000027
【０１５９】
９５%収率。MS; (ES+) =419.2;(ES-)=417.2; 1HNMR(DMSO, ppm): 1.15 (t, 3H, CH3); 2.55-2.6(m, 2H, CH2); 4.25(s, 2H,NCH2); 5.57(S, 2H, NCH2); 6.35(m, 2H); 6.6(d, 1H, CH, arom); 6.9(d, 1H,arom); 7.05-7.15(m, 4H,arom); 7.25-7.4(m, 5H,arom)。
【０１６０】
実施例１１
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１６１】
【化２６】
2008525394.tif 000028
【０１６２】
９３%収率。MS; (ES+) =447.2;(ES-)=445.2; 1HNMR(DMSO, ppm): 1.25 (s, 9H, C (CH3) 3); 4.25(s, 2H,NCH2); 5.57(S, 2H, NCH2); 6.35(m, 2H); 6.6(d, 1H, CH, arom); 6.9(d, 1H,arom); 7.1(d, 1H,arom); 7.25-7.4(m, 8H,arom)。
【０１６３】
実施例１２
４−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１６４】
【化２７】
2008525394.tif 000029
【０１６５】
９６％収率。MS; (ES+) =469.2;(ES-)=466.8; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.25(s, 2H,NCH2); 5.7(s, 2H, NCH2); 6.0(s, 2H, CH2); 6.25(s, 1H); 6.5(s, 1H, CH, arom); 6.65(d, 1H,arom); 6.8-6.9(m, 2H,arom); 6.95-7.05(m, 2H,arom); 7.15(s, 1H,arom); 7.25-7.3(m, 2H,arom); 7.45(d, 1H,arom); 12.6(s, 1H,COOH)。
【０１６６】
実施例１３
４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１６７】
【化２８】
2008525394.tif 000030
【０１６８】
８９％収率。MS; (ES+) =467.2;(ES-)=465.2; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.3(s, 2H, NCH2); 5.75(s, 2H, NCH2); 6.40(s, 1H,arom); 6.55(s, 1H,arom); 6.65(d, 1H,arom); 6.95(d, 1H,arom); 7.05-7.15(m, 2H,arom); 7.15-7.25(m, 2H,arom); 7.35-7.70(m, 10H,arom); 12.55(s, 1H,COOH)。
【０１６９】
実施例１４
１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１７０】
【化２９】
2008525394.tif 000031
【０１７１】
８１％収率。MS; (ES+)=439.2, (ES-)=437.0; 1HNMR(DMSO-d6, ppm) 1.15(d, 6H, 2 X CH3); 2.85(q, 1H,CH); 4.35(d, 2H,CH2); 5.90(s, 2H, CH2); 6.0(d, 1H,NH); 6.65(s, 1H,arom); 6.8(d, 1H,arom); 6.95(m, 3H,arom); 7.15(d, 2H,arom); 7.3(d, 2H,arom); 7.4(s, 1H,arom)。
【０１７２】
実施例１５
１−（３−クロロベンジル）−４−（｛［５−（３−クロロフェニル）−２−フリル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１７３】
【化３０】
2008525394.tif 000032
【０１７４】
９３％収率。MS; (ES+) =491; (ES-)=489; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.55(s, 2H, NCH2); 5.8(s, 2H, NCH2); 6.25(d, 1H,arom); 6.50(d, 1H,arom); 6.70-6.85(m, 2H,arom); 6.95-7.15(m, 4H,arom); 7.2-7.35(m, 3H,arom); 7.45(t, 1H,arom); 7.45(t, 1H,arom); 7.75-7.8(m, 2H,arom); 7.85(s, 1H,NH)；１２.７５(s, １H,COOH)。ＨＰＬＣによる純度は、９２．３２％である。
【０１７５】
実施例１６
１−（３−クロロベンジル）−４−［（メシチルメチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１７６】
【化３１】
2008525394.tif 000033
【０１７７】
９０％収率。MS; (ES+) =433; (ES-)=431; 1HNMR(DMSO, ppm): 2.2-2.4(m, 9H, NCH2); 4.25(s, 2H, NCH2); 5.8(s, 2H, NCH2); 6.0(s, 1H,arom); 6.25(d, 1H,arom); 6.70(d, 1H,arom); 6.85-7.0(m, 3H,arom); 7.1-7.15(m, 2H,arom); 7.25-7.35(m, 2H,arom); 7.85(s, 1H,NH); 12.75(s, 1H,COOH)。
【０１７８】
実施例１７
１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−ピロリジン−１−イルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１７９】
【化３２】
2008525394.tif 000034
【０１８０】
８８％収率。MS; (ES+) =460.08; (ES-)=458.11; 1HNMR(DMSO, ppm): 1.8-2.0(m, 4H); 3.15-3.25(m, 4H); 3.7(s, 2H, NCH2); 5.75(s, 2H, NCH2); 6.35-6.45(m, 2H); 6.55-6.90(m, 4H,arom); 7.0-7.15(m, 3H,arom); 7.2-7.35(m, 2H,arom); 7.6(d, 1H,arom)。
【０１８１】
実施例１８
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１８２】
【化３３】
2008525394.tif 000035
【０１８３】
８８％収率。MS; (ES+) =473; (ES-)=475; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.5(s, 2H,NCH2); 5.8(s, 2H, NCH2); 6.1(d, 1H); 6.7(d, 1H, arom); 6.9-7.05(m, 2H, arom); 7.1(s, 1H,arom); 7.15-7.35(m, 4H,arom); 7.55(d, 1H,arom); 7.7(s, 1H,arom); 8.1(d, 1H,arom); 9.6(s, 1H,arom)。
【０１８４】
実施例１９
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［４−（２−チエニル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１８５】
【化３４】
2008525394.tif 000036
【０１８６】
８９％収率。MS; (ES+) =472.93; (ES-)=471.03; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.5(s, 2H,NCH2); 5.8(s, 2H, NCH2); 6.1(d, 1H); 6.7(d, 1H, arom); 6.7-6.95(m, 2H, arom); 7.05(d, 1H,arom); 7.1-7.15(m, 2H,arom); 7.2-7.3(m, 2H,arom); 7.4-7.55(m, 5H,arom); 7.55-7.65(m, 2H,arom)。
【０１８７】
実施例２０
１−（３−クロロベンジル）−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１８８】
【化３５】
2008525394.tif 000037
【０１８９】
８８％収率。MS; (ES+) =442.87; (ES-)=441.00; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.4-4.45(m, 2H, NCH2); 5.8(s, 2H, NCH2); 6.0(d, 1H,arom); 6.7(d, 1H,arom); 6.9-7.1(m, 2H,arom); 7.1(s, 1H,arom); 7.25-7.5(m, 4H,arom); 7.6(d, 1H,CH); 7.7(s, 1H,NH); 12.8(bs, 1H,COOH)。
【０１９０】
実施例２１
１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１９１】
【化３６】
2008525394.tif 000038
【０１９２】
９０％収率。MS, (ES+)=467.2,(ES-)=465,1HNMR(DMSO-d6, ppm): 1.15(d, 6H, 2XCH3); 2.85(q, 1H,CH); 4.35(d, 2H,CH2); 5.8(s, 2H,CH2); 6.0(d, 1H,arom); 6.6(d, 1H,arom); 6.75(t, 1H,arom); 6.95(t, 2H,arom); 7.05(s, 2H,arom); 7.15(d, 2H,arom); 7.3(d, 2H,arom); 7.45(s, 1H,arom); 7.6(s, 1H,arom)。
【０１９３】
実施例２２
４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１９４】
【化３７】
2008525394.tif 000039
【０１９５】
９４％収率。MS; (ES+) =527.20; (ES-)=524.80. 1HNMR(DMSO, ppm): 4.6(d, 2H, NCH2); 5.8(s, 2H,NCH2); 6.05(d, 1H,arom); 6.7(d, 1H,arom); 6.9-7.1(m, 4H,arom); 7.25-7.35(m, 2H,arom); 7.65(s, 1H,arom); 8.0(s, 1H,arom); 8.15(s, 2H,arom)。
【０１９６】
実施例２３
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１９７】
【化３８】
2008525394.tif 000040
【０１９８】
９２％収率。MS; (ES+) =471.20; (ES-)=469.0. 1HNMR(DMSO, ppm): 3.95(s, 3H, OCH3); 4.75(d, 2H, NCH2); 5.85(s, 2H,NCH2); 6.05(d, 1H,arom); 6.6(d, 1H,arom); 6.65(s, 1H,arom); 6.85-6.95(m, 2H,arom); 7.05(d, 1H,arom); 7.15(s, 1H,arom); 7.2-7.35(m, 2H,arom); 7.4-7.65(m, 4H,arom); 8.15-8.25(m, 2H,arom)。
【０１９９】
実施例２４
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［（２−エトキシ−１−ナフチル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２００】
【化３９】
2008525394.tif 000041
【０２０１】
８８％収率。MS; (ES+) =485.20; (ES-)=483.0. 1HNMR(DMSO, ppm): 1.4(t, 3H,CH3); 4.25(dd, 2H, OCH2); 4.75(d, 2H, NCH2); 5.85(s, 2H,NCH2); 6.35-6.5(m, 2H,arom); 6.65(d, 1H,arom); 6.95(d, 1H,arom); 7.05-7.15(m, 2H,arom); 7.2-7.55(m, 5H,arom); 7.65(s, 1H,arom); 7.8-7.95(m, 2H,arom); 8.15(d, 1H,arom)。
【０２０２】
実施例２５
４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンジル］アミノ｝−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２０３】
【化４０】
2008525394.tif 000042
【０２０４】
９６％収率。
ＭＳ；（ＥＳ−）＝５２５．０。MS; (ES-)=525.0. 1HNMR(DMSO, ppm): 3.85(s, 3H,OCH3); 4.30(s, 2H,NCH2); 5.05(s, 2H,OCH2); 5.85(s, 2H,NCH2); 6.35-6.65(m, 4H,arom); 6.85(t, 1H,arom); 7.0-7.15(m, 3H,arom); 7.2-7.5(m, 9H,arom). HPLC: 93.76%: 254nM。
【０２０５】
実施例２６
１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２０６】
【化４１】
2008525394.tif 000043
【０２０７】
７５％収率。MS:447((ES+)), 1H NMR(CDCl3), 1.30(d, 6H), 2.50(s, 3H), 2.85-2.30(m, 1H), 4.49(s, 2H) , 6.05(s, 1H), 6.30(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.90-7.00(m, 2H), 7.10-7.30(m, 4H), 7.35-7.45(m, 2H), 7.55(s 1H)。
【０２０８】
実施例２７
１−（３−クロロベンジル）−７−フルオロ−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２０９】
【化４２】
2008525394.tif 000044
【０２１０】
７０%収率。MS:451((ES+)), 1H NMR(CDCl3), 1.30(d, 6H), 2.85-2.30(m, 1H), 4.40(s, 2H), 6.00(s, 1H), 6.20(d, 1H), 6.65-6.70(m, 2H), 7.05(s, 1H), 7.15-7.30(m,4H), 7.35 7.40(m, 2H), 7.55(s,1H)。
【０２１１】
実施例２８
７−ブロモ−１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２１２】
【化４３】
2008525394.tif 000045
【０２１３】
６５％収率。MS:513.2((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.20(d, 6H), 2.80-2.95(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.00(d, 1H), 6.30(s, 1H), 6.75(d,1H), 6.90(s, 1H), 6.95-7.05(t,1H), 7.10-7.20(m, 3H), 7.25-7.45(m, 4H), 7.85(s,1H)。
【０２１４】
実施例２９
７−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２１５】
【化４４】
2008525394.tif 000046
【０２１６】
８６％収率。MS:465((ES-)), 1H NMR(DMSO), 1.20(d, 6H), 2.75-2.95(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.05(d, 1H), 6.25(s, 1H), 6.75(d,1H), 6.90(s, 1H), 7.00(d,1H), 7.20(d, 2H), 7.25-7.40(m, 4H), 7.90(s,1H)。
【０２１７】
実施例３０
１−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０２１８】
【化４５】
2008525394.tif 000047
【０２１９】
１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（１．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）に溶解させ、トリメチルシリルアジド（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、酸化ジブチルスズ（０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を２４時間加熱還流し、次に、反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。次に、この反応液を乾燥するまで真空中で濃縮し、得られた残留物を水と酢酸エチルとで分配した。合わせた有機抽出物を、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、望ましい最終産物を３３％収率で得た。
【０２２０】
MS; (ES+)=457/(ES-)=455. HNMR (DMSO-d6); 1.15-1.25(d, 6H, 2CH3); 2.85-2.90(m, 1H,CH); 4.40(s, 2H,-NH-CH2); 6.0(bs, 3H,NH-CH2 &NH); 6.50-6.60(d, 2H,arom); 6.75-6.85(t, 1H,arom); 7.0-7.40(m, 9H,arom)。
【０２２１】
実施例３１
１Ｈ−インドール−４−アミン、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
【０２２２】
【化４６】
2008525394.tif 000048
【０２２３】
４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルから開始したことを除き、実施例３０のプロトコールの通りに製造した。
【０２２４】
MS; ((ES+))=325/((ES-))=323. 1HNMR (DMSO-d6); 5.90(s, 2H,-N-CH2); 6.30(d, 1H,NH2); 6.70(d, 1H,Aro); 6.90-7.0(m, 3H,Aro); 7.05(s, 1H,NH); 7.25-7.35(m, 3H,Aro); 7.60(s, 1H,Aro)。
【０２２５】
中間体の製造：
エチル１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２２６】
【化４７】
2008525394.tif 000049
【０２２７】
エチル４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．５ｇ）を、ＤＭＦに溶解させ、水素化ナトリウム（０．１１６ｇ）を少しずつ添加した。この反応液を１／２時間撹拌し、次に、３−クロロ塩化ベンジル（０．４６８ｇ）を一滴ずつ添加した。さらに８時間撹拌を続け、次に、反応の進行を、開始のインドールの非存在に関してＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。ＤＭＦを真空中で除去し、次に、冷水（５．０ｍｌ）を添加して、この反応混合物を急冷した。固体を真空中でろ過し、この固体にｎ−ヘキサンを添加し、洗浄し、真空中で乾燥させ、望ましい生成物を薄黄色の固体として得た（０．６１ｇ，７４％）。MS; (ES+) =358.8 1HNMR(CDCl3, ppm): 1.37-1.42(m, 3H,CH3); 4.34-4.41(m, 2H,CH2); 5.88(s, 2H,NCH2); 6.87-7.01(d, 1H); 7.17(s, 1H); 7.18-7.39(m, 2H); 7.42 (t, 1H); 7.63(d, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.18(d, 1H)。
【０２２８】
適切なハロゲン化物を用いて実施例１で説明されている手順を繰り返した。このようにして、以下で説明する化合物を得た。
【０２２９】
エチル１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２３０】
【化４８】
2008525394.tif 000050
【０２３１】
６８％収率; MS; (ES+) =365.0: 1HNMR(DMSO, ppm): 1.30-1.45(m, 3H, CH3); 4.35-4.45(m, 2H,OCH2); 6.05(s, 2H, NCH2); 6.95(d, 1H,arom); 7.15(d, 1H,arom); 7.65(t, 1H,arom); 7.75(s, 1H,arom); 8.2(d, 1H,arom); 8.45(d, 1H,arom)。
【０２３２】
エチル１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２３３】
【化４９】
2008525394.tif 000051
【０２３４】
７２％収率; MS; (ES+) =393.0: 1HNMR(DMSO, ppm): 1.30-1.45(m, 3H, CH3); 4.35-4.45(m, 2H,OCH2); 6.0(s, 2H, NCH2); 7.05-7.10(m, 2H,arom); 7.5-7.65(m, 1H,arom); 7.85(s, 1H,arom); 8.15-8.25(m, 2H,arom)。
【０２３５】
エチル４−ニトロ−１−（３−クロロベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２３６】
【化５０】
2008525394.tif 000052
【０２３７】
８５％収率。MS:373((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 2.30(s, 3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.10(s,2H), 6.80(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.65(d 1H)。
【０２３８】
エチル４−ニトロ−１−（３−クロロベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２３９】
【化５１】
2008525394.tif 000053
【０２４０】
８０％収率。MS:377((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.10(s,2H), 6.80(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.65(d 1H)。
【０２４１】
エチル４−ニトロ−１−（３−クロロベンジル）−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２４２】
【化５２】
2008525394.tif 000054
【０２４３】
８０%収率。MS:438((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.00(s,2H), 6.75(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.60(d 1H)。
【０２４４】
エチル４−ニトロ−１−（３−クロロベンジル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２４５】
【化５３】
2008525394.tif 000055
【０２４６】
８５％収率。MS:393((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.00(s,2H), 6.75(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.60(d 1H)。
【０２４７】
以下の化合物を、実施例２のプロトコールを用いてそれに対応するニトロ化合物から製造した。
【０２４８】
エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２４９】
【化５４】
2008525394.tif 000056
【０２５０】
６８％収率。MS; (ES+) =329.0 1HNMR(CDCl3, ppm): 1.37-1.42(m, 3H,CH3); 4.27(s, 2H,NH2); 4.34-4.41(m, 2H,CH2); 5.73(s, 2H,NCH2); 6.38(d, 1H); 6.70(d, 1H); 6.91(d, 1H), 7.11-7.24(m, 4H); 7.36(s, 1H)。
【０２５１】
４−アミノ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０２５２】
【化５５】
2008525394.tif 000057
【０２５３】
７５％収率。MS; ((ES+))=335.8, 1HNMR(DMSO-d6, ppm)-1.25(t, 3H,-CH3);4.4(q, 2H,-CH2-); 5.8(s, 2H,-CH2-); 6.2(d, 1H,Aro.); 6.8(d, 1H,Aro.); 7.0(m, 3H,Aro). 7.4(s, 1H,Aro)。
【０２５４】
４−アミノ−１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０２５５】
【化５６】
2008525394.tif 000058
【０２５６】
７８％収率。MS; ((ES+))=364.3, 1HNMR(DMSO-d6)-1.3(t, 3H,-CH3); 4.3(q, 2H,-CH2-); 5.75(s, 2H,-CH2-) 6.2(d, 1H,Aro.); 6.6(d, 1H,Aro.); 6.95(d, 1H,Aro.); 7.0(m, 2H,Aro.); 7.45(m, 1H,Aro.), 7.45(m, 1H,Aro.); 7.55(s, 1H,Aro.)。
【０２５７】
エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２５８】
【化５７】
2008525394.tif 000059
【０２５９】
６０％収率。MS:343((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 2.30(s, 3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.00(s,2H), 6.70(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.60(d 1H)。
【０２６０】
エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２６１】
【化５８】
2008525394.tif 000060
【０２６２】
６０％収率。MS:347((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.10(s,2H), 6.80(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.50(d 1H)。
【０２６３】
エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２６４】
【化５９】
2008525394.tif 000061
【０２６５】
７０％収率。MS:408,410((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.10(s,2H), 6.80(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.50(d 1H)。
【０２６６】
エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【０２６７】
【化６０】
2008525394.tif 000062
【０２６８】
７０％収率。MS:363((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.10(s,2H), 6.80(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.50(d 1H)。収率：７０％。
【０２６９】
１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２７０】
【化６１】
2008525394.tif 000063
【０２７１】
エチル１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．８０６ｍｍｏｌ）を、エタノールに溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ）を一滴ずつ添加した。この反応液を１６時間撹拌し、次に、反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。次に、この反応液を乾燥するまで真空中で濃縮し、残留物を水に溶解させた。この溶液を、酢酸を一滴ずつ添加することによってｐＨ３に酸性化したところ、固体の沈殿が生じ、これをろ過して除いた。水で洗浄し、真空中で乾燥させ、望ましい最終産物を９５％収率で得た。MS; (ES-) =329.0. 1HNMR(DMSO, ppm): 6.05(s, 2H,NCH2); 6.85-6.95(m, 1H); 7.2(s, 1H); 7.25-7.35(m, 2H); 7.5-7.6(t, 1H); 7.8(s, 1H); 8.15-8.25(m, 2H); 13.85(bs, 1H)。
【０２７２】
１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０２７３】
【化６２】
2008525394.tif 000064
【０２７４】
１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させ、塩化チオニル（１５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応液を６５℃で３時間加熱し、次に、反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０%酢酸エチル）によってモニターした。次に、この反応液を乾燥するまで真空中で濃縮し、得られた未精製の酸塩化物を次の工程のために分取した。
【０２７５】
上記の得られた未精製の酸塩化物を０℃に冷却し、アンモニア溶液を一滴ずつ添加した。この反応液を１／２時間撹拌した；生じた黄色の固体の沈殿をろ過して除き、真空中で乾燥させ、望ましい最終産物を９５％収率で得た。
【０２７６】
MS; (ES+) =331.97/(ES-) =329.03, 1HNMR(DMSO, ppm): 6.0(s, 2H, NH2); 7.09(d, 1H, CH, arom); 7.1(s, 1H,CH, arom); 7.25-7.39(m, 2H,arom); 7.50(t, 1H,arom); 7.7(s, 1H,arom); 7.90(s, 1H,arom); 8.10(d, 1H,arom) 8.15(d, 1H,arom); 8.45(s, 1H,arom)。
【０２７７】
１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【０２７８】
【化６３】
2008525394.tif 000065
【０２７９】
１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１．２ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（３．０ｍｌ）に溶解させた。この反応液を１５分間加熱還流し、次に、反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。この反応混合物を砕いた氷の上に注ぎ、アンモニア溶液を添加して、塩基性ｐＨを維持した。次に、この反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した（３×２０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、望ましい最終産物を９５％収率で得た。
【０２８０】
４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【０２８１】
【化６４】
2008525394.tif 000066
【０２８２】
１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを得て、実施例３で説明されている手順を繰り返した。
９２%収率。
【０２８３】
１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【０２８４】
【化６５】
2008525394.tif 000067
【０２８５】
４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（０．５０ｍｍｏｌ）を得て、実施例４で説明されている手順を繰り返した。
６８.１８%収率。
MS; (ES+)=414/(ES-)=412. HNMR (DMSO-d6); 1.20-1.30(d, 6H, 2CH3); 2.85-2.95(m, 1H,CH); 4.45(s, 2H,-NH-CH2); 5.40(s, 2H,NH-CH2); 6.80(bs, 1H,NH); 7.0-7.15 (m, 2H,Arom); 7.20-7.40(m, 10H,Arom)。
【国際調査報告】
2008525394.tif 000077
2008525394.tif 000078
2008525394.tif 000079
2008525394.tif 000080
2008525394.tif 000081
2008525394.tif 000082