(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のアミノメチル置換二環式芳香族化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。また、本発明は、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。2008516916.tif 000065
2008516916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉのアミノメチル置換二環式芳香族化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
2008516916.tif 000062
［式中、
Ａｒは、フェニル、環員として互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり；前記複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはそれぞれ独立にＮＲ８から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有し；Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり；前記環状基Ａｒは１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシまたは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９は、Ｒ８について示した基の一つを意味する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有する飽和もしくは不飽和３〜７員複素環であり、最後に言及した５つの基Ｒａは、ヒドロキシおよび前記基Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基を有することができ；
Ｘは、共有結合またはＮ−Ｒ２、ＣＨＲ２、ＣＨＲ２ＣＨ２、ＮもしくはＣ−Ｒ２であり；
Ｙは、Ｎ−Ｒ２ａ、ＣＨＲ２ａ、ＣＨＲ２ａＣＨ２またはＣＨＲ２ａＣＨ２ＣＨ２であり；
---は、単結合または二重結合であり；
Ｅは、ＣＨ２またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルであり；
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であるか、またはＲ１ａとＲ２またはＲ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１、２もしくは３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、またはＮと一緒に、４、５もしくは６員飽和または不飽和環を形成していても良く；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈまたはハロゲンである。］
【請求項２】
下記式Ｉ．１の請求項１に記載の化合物。
【化２】
2008516916.tif 000063
［式中、
Ａｒは、フェニルまたは環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５−もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは、互いに独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良い）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基は、ハロゲンおよび基Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の基を有することができる）からなる群から選択される１、２もしくは３個の基Ｒａを有することができ；
Ｒ４およびＲ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され；
Ｘ、Ｙ、---、Ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａおよびＲ３は請求項１で定義の通りである。］
【請求項３】
Ａｒが下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａを有する請求項１または２に記載の化合物。
【化３】
2008516916.tif 000064
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。］
【請求項４】
前記基Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１、１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロプロピル、（Ｓ）−２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、（Ｒ）−および（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記基Ｒａ′が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記基Ｒａが１、２、３または４個のフッ素原子を有する請求項３から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲａがＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２またはＯＣＦ３から選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として１、２もしくは３個の窒素原子をさらに有していても良い１個の基Ｒａを有し；前記５もしくは６員ヘテロ芳香族基が、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有し；前記ヘテロ芳香族基が、未置換であることができるかハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１〜３個の置換基を有することができる請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒがフェニルである請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＥがＮＲ３である請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＥがＣＨ２である請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＣＨ２であり、ＹがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＹがＮＨであり、ＸがＣＨまたはＮである請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＹがＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、Ｘが共有結合である請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＮＨであり、ＹがＣＨ２である請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルまたはフッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルである請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１ａが水素である請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１ａが、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルまたはフッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルである請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＣＨＲ２またはＣＨＲ２ＣＨ２であり、Ｒ１ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１、２または３である請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＹがＣＨＲ２ａ、ＣＨＲ２ａＣＨ２またはＣＨＲ２ａＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１、２または３である請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが共有結合であり、ＹがＣＨＲ２ａＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）である請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
適宜に少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質とともに、少なくとも１種類の請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも１種類の請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害を治療する方法。
【請求項２６】
前記医学的障害が中枢神経系の疾患である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療用の医薬組成物を製造する上での、請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記医学的障害が中枢神経系の疾患である請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノメチル置換二環式芳香族化合物に関するものである。その化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質結合受容体を介してその情報を受け取る。多くの物質が、これらの受容体を介して作用を行う。その一つがドーパミンである。ドーパミンの存在およびそれの神経伝達物質としての生理機能については、立証された所見が存在する。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
【０００４】
それ以降、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＷＯ９５／０４７１３、ＷＯ９６／２３７６０およびＷＯ９７／４５４０３に、ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有するアミノ置換二環式芳香族化合物が開示されている。これら化合物の中には、それらのＤ２受容体に対するアフィニティと比較してドーパミンＤ３受容体に対して一定の選択性を有するものがある。従ってそれらは、中枢神経系の疾患の治療において好適であると提案されている。残念ながら、それらのＤ３受容体に対するアフィニティおよび選択性は中等度のものに過ぎず、それらの薬理プロファイルは満足できるものではない。その結果、高アフィニティおよび改善された選択性を有する新たな化合物を提供することが現在もなお必要とされている。その化合物はまた、良好な薬理プロファイル、例えば高い脳血漿比、高い生物学的利用能、良好な代謝安定性または低いミトコンドリア呼吸阻害を有するものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、より選択性の高いドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づくものである。驚くべきことに、この目的は下記式Ｉのアミノメチル置換二環式芳香族化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
【０００７】
【化４】
2008516916.tif 000003
式中、
Ａｒは、フェニル、環員として互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり；前記複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはそれぞれ独立にＮＲ８から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有し；Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり；前記環状基Ａｒは１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシまたは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９は、Ｒ８について示した基の一つを意味する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有する飽和もしくは不飽和３〜７員複素環であり、最後に言及した５つの基Ｒａは、ヒドロキシおよび前記基Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基を有することができ；
Ｘは、共有結合またはＮ−Ｒ２、ＣＨＲ２、ＣＨＲ２ＣＨ２、ＮもしくはＣ−Ｒ２であり；
Ｙは、Ｎ−Ｒ２ａ、ＣＨＲ２ａ、ＣＨＲ２ａＣＨ２またはＣＨＲ２ａＣＨ２ＣＨ２であり；
---は、単結合または二重結合であり；
Ｅは、ＣＨ２またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルであり；
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であるか、またはＲ１ａとＲ２またはＲ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１、２もしくは３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、またはＮと一緒に、４、５もしくは６員飽和または不飽和環を形成していても良く；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈまたはハロゲンである。
【０００８】
従って本発明は、一般式Ｉのアミノメチル置換二環式芳香族化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【０００９】
本発明は、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも１種類の式Ｉのアミノメチル置換二環式芳香族化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００１０】
本発明はさらに、処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも１種類の式Ｉのアミノメチル置換二環式芳香族化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による影響に応答する障害を治療する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱、さらには腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１２】
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した基を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式Ｉの化合物および／またはそれの塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００１３】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００１４】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ〜Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００１５】
ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。Ｃ２〜Ｃ４アルキルは、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｃ１〜Ｃ２アルキルは、メチルまたはエチルである。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例には、上記のＣ１〜Ｃ４アルキルならびにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００１８】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であって、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００１９】
分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３〜６個の炭素原子を有するアルキルである。例には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１−メチル−１−エチルプロピルがある。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００２１】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシは、１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基であって、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２３】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２４】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはメトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、１−メチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、１−メチル−１−エトキシエチルなどがある。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としてはメトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどがある。
【００２６】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバリルなどがある。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としてはアセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどがある。
【００２８】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシなどがある。
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルは、Ｒが上記で定義の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＯ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニルなどがある。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニルとも称される）は、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３３】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニル、２−フルオロエチルカルボニル、１，１−ジフルオロエチルカルボニル、２，２−ジフルオロエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニル、２−フルオロプロピルカルボニル、３−フルオロプロピルカルボニル、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル、２，２−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニル、２−フルオロブチルカルボニル、３−フルオロブチルカルボニル、４−フルオロブチルカルボニル、１，１−ジフルオロブチルカルボニル、２，２−ジフルオロブチルカルボニル、３，３−ジフルオロブチルカルボニル、４，４−ジフルオロブチルカルボニル、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルなどがある。
【００３４】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としては、フルオロアセトアミド、ジフルオロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、２−フルオロエチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル−カルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、２−フルオロプロピルカルボニルアミノ、３−フルオロプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル−アミノ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル−アミノ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−カルボニルアミノ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロブチル−カルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニルアミノ、２−フルオロブチルカルボニルアミノ、３−フルオロブチルカルボニルアミノ、４−フルオロブチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、４，４−ジフルオロブチル−カルボニルアミノ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルアミノなどがある。
【００３５】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、２−フルオロエチルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロピル−カルボニルオキシ、２−フルオロプロピルカルボニルオキシ、３−フルオロプロピルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロプロピル−カルボニルオキシ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニルオキシ、１−（ジフルオロ−メチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロブチル−カルボニルオキシ、２−フルオロブチルカルボニルオキシ、３−フルオロブチルカルボニルオキシ、４−フルオロブチル−カルボニルオキシ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルオキシなどがある。
【００３６】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ（フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニルとも称される）は、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としては、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロエチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロエチルチオ、２−フルオロエチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルチオ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、１，１−ジフルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、３，３−ジフルオロプロピルチオ、３，３，３−トリフルオロプロピルチオ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルチオ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロブチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロブチルチオ、２−フルオロブチルチオ、３−フルオロブチルチオ、４−フルオロブチルチオ、１，１−ジフルオロブチルチオ、２，２−ジフルオロブチルチオ、３，３−ジフルオロブチルチオ、４，４−ジフルオロブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオなどがある。
【００３７】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としては、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、１，１−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、２−フルオロプロピルスルフィニル、３−フルオロプロピルスルフィニル、１，１−ジフルオロプロピルスルフィニル、２，２−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルフィニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルフィニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルフィニル、２−フルオロブチルスルフィニル、３−フルオロブチルスルフィニル、４−フルオロブチルスルフィニル、１，１−ジフルオロブチルスルフィニル、２，２−ジフルオロブチルスルフィニル、３，３−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルフィニルなどがある。
【００３８】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、１，１−ジフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルホニル、２−フルオロプロピルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、１，１−ジフルオロプロピルスルホニル、２，２−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルホニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルホニル、２−フルオロブチルスルホニル、３−フルオロブチルスルホニル、４−フルオロブチルスルホニル、１，１−ジフルオロブチルスルホニル、２，２−ジフルオロブチルスルホニル、３，３−ジフルオロブチルスルホニル、４，４−ジフルオロブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニルなどがある。
【００３９】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどの３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基である。シクロアルキル基は未置換であるか、１、２、３または４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。好ましくは、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルのように、シクロアルキル基の１位に１個アルキル基が位置している。
【００４０】
フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどのように３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基であって、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでのように少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００４１】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などがある。Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００４２】
フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル１−フルオロ−２−プロペニルなどのように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わった２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基である。
【００４３】
３〜７員複素環基には、３、４、５、６または７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、５、６または７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、および５、６または７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基などがある。複素環基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合することができる。好ましい複素環基は、原子環員としての１個の窒素原子および適宜に環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましい複素環基には、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子、および適宜に環員としての１、２または３個の別の窒素原子を含む。複素環基は、ＣＯ、ＳＯおよびＳＯ２のように環員として１〜３個のヘテロ原子含有基を有していても良い。従って例としては、下記のオキソ含有複素環がある。
【００４４】
３〜７員飽和複素環基の例には、１−または２−アジリジニル、１−、２−または３−アゼチジニル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−または３−オキソピロリジニル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、２−、３−または４−チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、１−、２−または３−ピペラジニル、２−、３−４−または５−オキサゾリジニル、２−、４−または５−オキソ−オキサゾリジニル、２−、３−、４−または５−イソオキサゾリジニル、２−オキシラニル、２−または３−オキセタニル、２−または３−オキソラニル、２−、３−または４−オキサニル、１，３−ジオキソラン−２−または４−イルなどがあり、それらは未置換であることができるか、１、２もしくは３個の上記基Ｒａおよび／またはヒドロキシを有することができる。
【００４５】
不飽和非芳香族複素環基は、５、６または７個の環形成原子を有し、芳香族ｐ−電子系を形成しない１個もしくは２個の二重結合を有する複素環基である。例としては、２，３−ジヒドロピロリル、３，４−ジヒドロピロリル、２，３−ジヒドロフラニル、３，４−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、３，４−ジヒドロチオフェニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロピリジニル、３，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジニルなどがある。
【００４６】
５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ヘテロ芳香族環状基であって、その環状基が環を形成する５もしくは６個の原子（環員）を有し、１、２、３もしくは４個の環員原子がＯ、ＳおよびＮから選択され、他の環員原子が炭素原子であるものである。そのヘテロ芳香族基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合していることができる。好ましいヘテロ芳香族基は、環員原子としての１個の窒素原子および適宜に環員としてとしての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましいヘテロ芳香族基は、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および適宜に環員としての１、２もしくは３個の別の窒素原子を有する。５員もしくは６員のヘテロ芳香族基の例には、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルなどがあり、それらは未置換であることができるか、または１、２または３個の上記の基Ｒａおよび／またはヒドロキシを有することができる。
【００４７】
飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環の例には、インデニル、インダニル、ナフチル、１，２−または２，３−ジヒドロナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニルなどがあり、それらは未置換であることができるか、１、２または３個の上記基Ｒａを有することができる。この縮合系は、フェニル部分の炭素原子を介して、またはフェニルに縮合した環の環原子（Ｃ−またはＮ−原子）を介して、分子の残りの部分（より正確にはスルホニル基に）に結合していても良い。
【００４８】
Ｒ６およびＲ７がＮと一体となって４、５もしくは６員環を形成している場合、この種の基の例としては、環員として少なくとも１個のＮ原子を有する上記で定義の５もしくは６員ヘテロ芳香族基は別として、Ａｒ（ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，３］−トリアゾール−１−イルなどでのように）、アゼチジニル、アゼチニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどにさらに結合しているＮ原子などがある。
【００４９】
当業者には、基−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒが式Ｉにおける二環式部分のフェニル部のいずれかの炭素原子に結合して、水素原子を置き換えることが可能であることは明らかであろう。具体的には、基−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒは、二環式部分の橋頭炭素原子に隣接しない炭素原子に結合している。当業者には、ＹがＣＨＲ２ａＣＨ２またはＣＨＲ２ａＣＨ２ＣＨ２である場合に、ＣＨＲ２ａ部分がＣＨ２ＮＲ１Ｒ１ａ基を有する炭素原子に結合していることも明らかであろう。同様に、ＸがＣＨＲ２ＣＨ２である場合に、ＣＨＲ２部分はＣＨ２ＮＲ１Ｒ１ａ基を有する炭素原子に結合している。当業者には、ＸがＮまたはＣ−Ｒ２である場合には---が二重結合を示し、ＸがＮ−Ｒ２、ＣＨＲ２またはＣＨＲ２ＣＨ２である場合には---が単結合を示すことも明らかであろう。当業者には、Ｘが非存在である場合、すなわち共有結合である場合、ＣＨ２−ＮＲ１Ｒ１ａが結合している炭素原子が共有（単）結合を介してベンゼン環に連結されていることも明らかであろう。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、下記式（Ｉ．１）の化合物である。
【００５０】
【化５】
2008516916.tif 000004
式中、Ａｒは、フェニルまたは環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５−もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは、互いに独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良い）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基は、ハロゲンおよび基Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の基を有することができる）からなる群から選択される１、２もしくは３個の基Ｒａを有することができ；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され；
Ｘ、Ｙ、---、Ｅ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａおよびＲ３は上記で定義の通りである。
【００５１】
好ましくはＡｒは、フェニルまたは環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立に未置換であることができるか１、２もしくは３個の上記基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができるＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基である。これらヘテロ芳香族基のうち、環員として１、２もしくは３個の窒素原子を有して別のヘテロ原子を持たないもの、または環員として１もしくは２個の窒素原子およびＯおよびＳから選択される１個の原子を有するものが好ましい。しかしながら、チエニルおよびフリルも同様に好ましい。特に好ましい基Ａｒは、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、特には２−チエニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピリジニルであり、より詳細にはフェニルであり、それらは未置換であることができるか、１、２もしくは３個の上記基Ｒａを有することができる。
【００５２】
好ましい基Ａｒは、フェニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、特にはフェニル、２−チエニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピリジニル、より詳細にはフェニルである。
【００５３】
好ましくは芳香族基Ａｒは、１個の基Ｒａおよび適宜にＣＮ、ＯＨ、メチル、フッ素化メチル、ハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５４】
上記５員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、３位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５５】
フェニルおよび上記６員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、４位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５６】
本発明のある好ましい実施形態においてＡｒは、フェニル環の４位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有するフェニルである。より好ましくはＡｒは、フェニル環の４位に基Ｒａを有して別の基を持たないフェニルである。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施形態においてＡｒは、ピリミジン環の５位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する２−ピリミジニルである。
【００５８】
本発明の別の好ましい実施形態においてＡｒは、ピリミジン環の２位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する５−ピリミジニルである。
【００５９】
本発明の別の好ましい実施形態においてＡｒは、チオフェン環の３位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する２−チエニルである。
【００６０】
本発明の別の好ましい実施形態においてＡｒは、上記のように５もしくは６員複素環もしくは炭素環に縮合しており、未置換であるか上記のような１、２もしくは３個の基Ｒａを有することができるフェニルである。好ましくは、この縮合系は、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソ−キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニルなどから選択され、それらは未置換であることができるか１、２もしくは３個の上記基Ｒａを有することができる。この縮合系に好ましい置換基Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルから選択される。この縮合系により好ましい置換基Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルから選択される。
【００６１】
本発明のより好ましい実施形態においてＡｒは、フェニルである。好ましくはＡｒは、フェニル環の４位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素から選択される１もしくは２個の別の基Ｒｂを有するフェニルである。より好ましくはＡｒは、フェニル環の４位に基Ｒａを有し、別の基を持たないフェニルである。
【００６２】
ある好ましい実施形態では、基Ａｒは、式Ｒａ′を有する1個の基Ｒａを有する。
【００６３】
【化６】
2008516916.tif 000005
式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル（特にはメチル）、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル（特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）から選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６、好ましくは２、３または４であり、特にはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２である。
【００６４】
Ｒａ１およびＲａ２が基（ＣＨ２）ｍを形成している場合、水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素によって置き換わっていることが好ましい。それの例には、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２およびＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２がある。
【００６５】
Ｒａ１およびＲａ２が互いに異なる場合、上記式Ｒａの基は、Ｙ部分に関して（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。
【００６６】
式Ｒａ′の好ましい基の例には、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロプロピル、（Ｓ）−２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、シクロ−プロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、（Ｒ）−および（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルなどがある。
【００６７】
式Ｒａ′の基の中で、１、２、３または４個、特には１、２または３個のフッ素原子を有するものが好ましい。
【００６８】
式Ｒａ′の別の好ましい基の例には、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルなどがある。
【００６９】
より好ましくは、Ｒａ′は、イソプロピルならびに（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルおよび１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルのようなフッ素化イソプロピルから選択される。
【００７０】
別の好ましい実施形態においてＡｒは、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、環員としての１、２もしくは３個の窒素原子をさらに有することができる１個の基Ｒａを有しており；前記５もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。これらの基Ｒａの中では、好ましいものは、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルから、特には２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基であり、前記ヘテロ芳香族基は未置換であっても良いか、上記のような１〜３個の置換基を有することができる。ヘテロ芳香族Ｒａ上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。
【００７１】
本発明の別の好ましい実施形態においてＡｒは、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび５もしくは６員Ｎ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、最後の４個の言及された基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２、３もしくは４個の基を有することができる。
【００７２】
別の好ましい実施形態においてＡｒは、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから、より好ましくはフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシから、特にはＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３から選択される１個の基Ｒａを有する。
【００７３】
本発明のより好ましい実施形態においてＡｒは、式Ｒａ′の基、特にはイソプロピルまたは（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルおよび１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルのようなフッ素化イソプロピルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にはＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３から選択される１個のＲａ基を有する。
【００７４】
非常に好ましい実施形態においてＡｒは、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルであって、Ｒａが式Ｒａの基、特にはイソプロピルまたは（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルおよび１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルのようなフッ素化イソプロピルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、特にはＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３から選択されるものである。特には、Ａｒは基Ｒｂを持たない。
【００７５】
基Ｒ１は好ましくは、水素とは異なり、特にはＣ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルまたはフッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、より好ましくはｎ−プロピル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イル（アリル）、最も好ましくはプロピルまたは１−プロペン−３−イルである。
【００７６】
好ましくは部分ＥはＮ−Ｒ３であり、Ｒ３は上記で定義の通りである。Ｒ３は、特にはＨまたはメチルであり、最も好ましくはＨである。
【００７７】
本発明のある好ましい実施形態は、Ｒ１ａが水素である式Ｉの化合物に関するものである。
【００７８】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１ａがＣ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルまたはフッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、特にはｎ−プロピル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イル、より詳細にはプロピルまたは１−プロペン−３−イルである式Ｉの化合物に関するものである。
【００７９】
基Ｒ２およびＲ２ａは、好ましくはメチル、フッ素化メチルまたは水素であり、特には水素である。
【００８０】
ベンゼン環とともに、部分Ｘ---Ｃ（Ｒ）−Ｙ（Ｒは、ＣＨ２ＮＲ１Ｒ１ａである）は二環式部分を形成している。部分Ｘ---Ｃ（Ｒ）−Ｙによって形成される縮合環は、好ましくは５もしくは６員環である。
【００８１】
本発明の１実施形態において、部分Ｘ---Ｃ（Ｒ）−Ｙ（ＲはＣＨ２ＮＲ１Ｒ１ａである）は縮合炭素環部分を形成しており、すなわちＸとＹのいずれも環員としてヘテロ原子を持たない。好ましくは前記縮合炭素環部分は５もしくは６員環である。
【００８２】
この実施形態ではＸは、好ましくはＣＨＲ２であり、特にはＣＨ２である。この実施形態ではＹは、好ましくはＣＨＲ２ａまたはＣＨＲ２ａＣＨ２であり、特にはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。この実施形態では、Ｘは非存在であることもでき、すなわちＸがＣＲ−部分を縮合ベンゼン環の炭素原子と連結する単結合を描いている。Ｙは、好ましくはＣＨＲ２ａＣＨ２またはＣＨＲ２ａＣＨ２ＣＨ２、特にはＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。
【００８３】
本発明の別の実施形態において、部分Ｘ---Ｃ（Ｒ）−Ｙ（ＲはＣＨ２ＮＲ１Ｒ１ａである）は縮合複素環部分を形成しており、すなわちＸおよび／またはＹが環員として窒素原子を有する。好ましくはその縮合複素環部分は５もしくは６員環である。
【００８４】
この実施形態Ｘは特には、ＸがＣＨＲ２、特にはＣＨ２でり、ＹがＮ−Ｒ２、特にはＮＨである化合物Ｉに関するものである。この実施形態は、ＸがＮまたはＣＲ２であり、特にはＮまたはＣＨであり、ＹがＮ−Ｒ２、特にはＮＨである化合物に関するものでもある。
【００８５】
Ｒ２およびＲ２ａが水素であることが好ましいが、Ｒ１ａとＲ２または存在する場合はＲ１ａとＲ２ａが一体となって、部分（ＣＨ２）ｎを形成しており、ｎが上記で定義の通りであり、特には１または２であることも好ましい場合がある。それによって、別の縮合環が形成され、それはトランス縮合またはシス縮合であることができる。特に、この実施形態は、ＸがＣＲ２、ＣＨＲ２またはＣＨＲ２ＣＨ２であり、Ｒ１ａとＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎがであり１、２または３、より好ましくは１または２である一般式Ｉの化合物に関するものである。これらの化合物のうち、ＹがＮＲ２ａ、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であるものが好ましい。この実施形態は、ＹがＣＨＲ２ａ、ＣＨＲ２ａＣＨ２またはＣＨＲ２ａＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１、２または３、より好ましくは１または２である一般式Ｉの化合物に関するものでもある。これらの化合物のうち、ＸがＮＲ２、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であるものが好ましい。この実施形態は、Ｘが共有結合であり、ＹがＣＨＲ２ａＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１、２または３、より好ましくは１である一般式Ｉの化合物に関するものでもある。あるいは、この実施形態は、ＸがＣＨ２ＣＨ２であり、ＹがＣＨＲ２ａであり、Ｒ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１、２または３、より好ましくは１である一般式Ｉの化合物に関するものである。これら三環系の好ましい例は、下記式の化合物である。
【００８６】
【化７】
2008516916.tif 000006
【００８７】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。
【００８８】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、いずれも水素またはいずれもハロゲンであり、より好ましくはいずれも水素またはいずれも塩素である。上記の三環系がない場合、すなわちＲ１ａとＲ２ａまたはＲ１ａとＲ２がアルキレン架橋（ＣＨ２）ｍを形成していない場合、Ｒ６およびＲ７がいずれも水素であることが好ましい。
【００８９】
特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ１およびＡｒが上記で定義の基を有する下記式Ｉ．ａ、Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃ、Ｉ．ｄ、Ｉ．ｅ、Ｉ．ｆ、Ｉ．ｇ、Ｉ．ｈおよびＩ．ｉのものである。Ｒ１およびＡｒの好ましい基は、上記で定義の通りである。
【００９０】
【化８】
2008516916.tif 000007
【００９１】
式Ｉ．ａ、Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃ、Ｉ．ｄ、Ｉ．ｅ、Ｉ．ｆ、Ｉ．ｇ、Ｉ．ｈおよびＩ．ｉによって表される好ましい化合物の例ととしては、可変要素ＡｒおよびＲ１が表Ａ中の一つの列に示した基を有する上記でまとめた個々の化合物Ｉ．ａ、Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃ、Ｉ．ｄ、Ｉ．ｅ、Ｉ．ｆ、Ｉ．ｇ、Ｉ．ｈおよびＩ．ｉである。
【００９２】
【表１】
2008516916.tif 000008
2008516916.tif 000009
2008516916.tif 000010
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【００９３】
ＥがＮＨであり、Ｒ１ａが水素である式Ｉの化合物は、例えば緒言の部分で引用した国際特許出願からの当業界で公知の方法と同様にして製造することができる。化合物Ｉの好ましい製造方法を下記図式１に示してある。
【００９４】
【化９】
2008516916.tif 000051
【００９５】
図式１において、Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＡｒは、上記の基を意味する。Ｒ′およびＲ″はいずれも水素であるか、または炭素原子と一体となってカルボニル基を形成している。Ｒは、Ｒ１について示した基のいずれかを意味するか、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ−保護基ＰＧとすることができる。他の好適なアミノ−保護基は、例えばコシエンスキーの著作（P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6）に開示されている。
【００９６】
図式１の段階ａ）において、当業界で標準的な手順に従って、好ましくは塩基の存在下に化合物ＩＩをアリールスルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒと反応させる。図式１段階ａ）に描いた反応は、それぞれアリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルを製造する上で一般的であり、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444およびそこに引用の文献、European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108、Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載の反応条件下で行う。その反応は一般的に、不活性溶媒中、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくはシクロ脂肪族炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサン）または芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）中、または上記溶媒の混合物中で行う。ＩＩのＣｌ−ＳＯ２−Ａｒとの反応は、一般的には補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの無機塩基ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンまたはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として働くこともできる。補助塩基は通常、アミン化合物ＩＩに基づいて少なくとも等モル量で用いる。
【００９７】
得られた化合物Ｉａは、Ｒ′およびＲ″がいずれも水素であり、ＲがＲ１である場合には化合物Ｉに相当する。Ｒ′およびＲ″がカルボニル基を表す場合、この基を、図式１の段階ｂ）で、公知の方法と同様にして、例えばボラン、ボラン−ジメチルスルフィドを用いる還元によって、または水素化リチウムアルミニウムなどの複合水素化物によって還元する。
【００９８】
Ｒがアミノ保護基ＰＧである場合、この基を標準的な方法によって開裂させて、１級アミンを得ることができる（P. Kocienski, Protecting Groups, loc. cit参照。）。この１級アミンを、アルキル化の意味において、化合物Ｒ１−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルであり、Ｘは例えばハロゲン、トリフルオロ酢酸エステル、アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、アルキル硫酸エステルなどの求核置換可能な脱離基である。そのアルキル化に必要な反応条件は、文献（例えばBioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446および2002, 12(5), pp. 1917-1919）に十分に開示されている。
【００９９】
式ＩにおけるＲ１が水素である場合、化合物ＩまたはＩａをアシルハライドと反応させて、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることもできる。これら化合物におけるカルボニル基を、ジボランで還元して、Ｒ１がＣ２〜Ｃ４−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。そのカルボニル基をフッ素化剤と反応させて、Ｒ１が１，１−ジフルオロアルキルである化合物Ｉを得ることもできる。アシル化および還元は、マーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373（アシル化）およびp.1099f）ならびにその刊行物で引用されている文献（アシル化に関してはSynth. Commun. 1986, 16, p. 267も参照し、還元に関してはJ. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照する。）に記載されている標準的な方法によって行うことができる。
【０１００】
Ｒ１およびＲ１ａがいずれも水素である式Ｉの化合物への基Ｒ１としてのＣ２〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルキルの導入は、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどのホウ水素化物の存在下に、Ｉ［Ｒ１＝Ｒ１ａ＝Ｈ］を好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、例えば文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798および12(7) pp. 1269-1273）から、還元的アミノ化に必要な反応条件については熟知している。
【０１０１】
当業者であれば、水素化またはフッ化水素の付加またはＸｅＦ２もしくはＣｏＦ３などの好適なフッ素化剤によるフッ素化によって、Ｒ１がアルケニルである化合物Ｉを、Ｒ１がアルキルまたはフッ素化アルキルである化合物に変換可能であることは明らかであろう。
【０１０２】
当業者であれば、従来のアルキル化によって、図式１の化合物Ｉまたは合成のそれより早期の段階で、水素とは異なる基Ｒ３を導入することが可能であることは明らかであろう。
【０１０３】
図式１の段階ａ′）では、文献（J. Org. Chem., 68 (2993) pp.8274-8276）に記載され、下記に示した方法に従って、例えばトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンまたはトリトリルホスフィンなど）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン（トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリス（シクロヘキシルホスフィン）など）などのトリ（置換）ホスフィンの存在下に、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）化合物の存在下に、臭素化合物ＩＩＩをアルキルスルホニルアミドＡｒ−ＳＯ２−ＮＨ２と反応させる。それによって、化合物Ｉａが得られ、それを下記に記載の方法に従ってさらに反応させることができる。
【０１０４】
当業者には、図式１に示した方法を、Ｒ１ａとＲ２またはＲ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１、２または３である化合物Ｉの合成にも適用可能であることも明らかであろう。
【０１０５】
ＥがＣＨ２であり、Ｒ１ａが水素である式Ｉの化合物は、例えば緒言の部分で引用した国際特許出願からの当業界で公知の方法と同様にして製造可能である。化合物Ｉの好ましい製造方法を図式２に示した。
【０１０６】
【化１０】
2008516916.tif 000052
【０１０７】
図式２において、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ１、Ａｒ、ＸおよびＹは、上記で示した基を意味する。図式２によれば、段階ａ）で化合物ＩＶを、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドなどの塩基存在下にメルカプト化合物ＨＳ−Ａｒと、またはそれのアルカリ金属塩と反応させて、チオエーテル化合物Ｉｂを得る。化合物におけるそのチオエーテル部分を、部分、例えばオキソンによって酸化してスルホン部分とする（段階ｂ）。Ｒが保護基である場合、Ｒを開裂させることで、Ｒ１ａがＨである化合物Ｉを得ることができる。当業者には、図式１に示した方法に従ってＩをさらに変換可能であることは明らかである。
【０１０８】
当業者には、図式２に示した方法を、Ｒ１ａとＲ２またはＲ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１、２または３である化合物Ｉの合成にも適用可能であることも明らかであろう。
【０１０９】
ＥがＮＲ３であり、ＸがＮであり、ＹがＮＨである式Ｉの化合物は、図式３に示した反応図式によって製造することも可能である。
【０１１０】
【化１１】
2008516916.tif 000053
【０１１１】
図式３において、Ｒ３およびＡｒは上記の基を意味する。Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである。
【０１１２】
図式３の段階ａ）は、図式１の段階ａ）について記載の方法に従って行うことができる。
【０１１３】
段階ｂ）では、ＶＩにおけるニトロ基を還元してＶＩＩにおけるＮＨ２基とする。段階ｂ）に必要な反応条件は、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183およびこの文献で引用の文献参照）に広範囲に記載されている芳香族ニトロ基の還元のための一般的な条件に相当する。その還元は、例えば酸性反応条件下で鉄、亜鉛またはスズなどの金属とニトロ化合物ＶＩを反応させることで、すなわち発生期水素を用いるか、または好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２またはＣｏＣｌ２などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物存在下に水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を用いて（Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480参照。）またはＮａＢＨ２Ｓ３（Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971 , p. 2990参照）を用いて行い、これらの還元は、所定の試薬に応じて、実質的にまたは溶媒もしくは希釈剤中にて行うことが可能である。あるいは、ＶＩのＶＩＩへの還元は、遷移金属触媒の存在下に水素で、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム系の触媒の存在下に水素を用いて行うことができる。その触媒は、遷移金属を元素の形で、または遷移金属の錯化合物、塩もしくは酸化物の形態で含むことができ、活性を変える目的で、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン類またはホスファイト類などの有機ホスフィン化合物のような従来の共配位子を用いることが可能である。触媒は従来のように、触媒金属として計算して、化合物ＶＩ  １モル当たり０．００１〜１モルの量で用いる。好ましい変形態様では、その還元は、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688）に記載の方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて行う。ＶＩの塩化スズ（ＩＩ）との反応は好ましくは、不活性有機溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行う。
【０１１４】
段階ｃ）では、Ｎ′−（３−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドおよび適宜にヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどの有機緩衝剤／ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンの存在下に、化合物ＶＩＩをグリシンのアシル化誘導体と反応させる。それによって、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである化合物Ｉが得られる。これら化合物におけるカルボニル基を、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィドまたは水素化リチウムアルミニウムのいずれかで還元してＣＨ２−部分とすることで、ＲがＣＨ２−（フッ素化されていても良いＣ１〜Ｃ３−アルキル）である一般式Ｉの化合物を得ることができる（例えば、J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照。）。そのカルボニル基をフッ素化剤と反応させて、Ｒ１が１，１−ジフルオロアルキルである化合物Ｉを得ることもできる。フッ素化されていても良いＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニル基を開裂させることもできる。
【０１１５】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は当業界で公知である。それらは、標準的な方法、例えばニトロ化／還元手順（化合物ＩＩ）によって、芳香核の臭素化によって（化合物ＩＩＩ）、または側鎖臭素化によって、またはヒドロキシメチル化とそれに続くＯＨ／臭素交換（化合物ＩＶ）によって製造することもできる。これらの各方法を、好適な保護基に適用することができる。
【０１１６】
Ｘ---Ｃ（Ｒ）−Ｙが飽和炭素環を形成している式ＩＩの化合物は、下記図式４および５に示した反応手順によって得ることができる。
【０１１７】
【化１２】
2008516916.tif 000054
【０１１８】
図式４において、Ｙ′はＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルまたはアミノ−保護基ＰＧである。
【０１１９】
段階ａ）において、グリコール酸のケトンＶＩＩＩへの付加と、それに続く硫酸などの酸存在下での脱水が関与するワンポット反応（J. Org. Chem. 1994, 37, 2071-2078）によって、必要なα，β−不飽和ケトンＩＸを生成する。ＩＸにおける同時の二重結合接触水素化およびケト基還元を、Ｐｄ−Ｃなどの触媒を用いて行うことができる（段階ｂ、J. Org. Chem. 1994, 37, 2071-2078）。カルボン酸Ｘの１級アミンＸＩへの還元を、ベンジルアルコール中でのＤＰＰＡの反応とそれに続くＰｄ−Ｃなどの触媒を用いる接触水素化によって行うことができる（段階ｃ、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(3), 401-406）。段階ｄにおいて、図式１に示した方法に従って、アミンＸＩをアシル化または保護する。次に、ニトロ化（段階ｅ）およびニトロ基の還元（図式２に示したもの）を行って、所望のアミンＩＩを得る。
【０１２０】
【化１３】
2008516916.tif 000055
【０１２１】
図式５において、Ｘ′はＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２非存在であり、Ｙ′はＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルまたはアミノ−保護基ＰＧである。
【０１２２】
図式５によれば、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンおよび適宜にジメチルアミノフェノールなどの触媒の存在下に、ＸＩＶをメシルクロライドと反応させることで、化合物ＸＩＶをメシレートに変換する。次に、ＸＩＶのメシレートを、シアン化テトラエチルアンモニウムなどのシアン化物と反応させて、ニトリル化合物ＸＶを得る。次に、そのニトリルＸＶを好適な手段によって、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの複合水素化物によって水素化することで、１級アミンＸＩａを得て、それを図式４と同様にしてアミンＩＩに変換することができる。
【０１２３】
Ｘ---Ｃ（Ｒ）−Ｙが飽和炭素環を形成している式ＩＩＩの化合物は、下記の図式６に示した反応手順によって得ることができる。
【０１２４】
【化１４】
2008516916.tif 000056
【０１２５】
図式６において、Ｘ′は、非存在、すなわち単結合またはＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｙ′は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。Ｒ１は、上記の基を意味する。
【０１２６】
図式６の段階ａ）において、ケトンＸＶＩを、ヨウ化亜鉛などの弱いルイス酸存在下にシアン化トリメチルシリルと反応させることで、化合物ＸＶＩＩを得る。次に、化合物ＸＶＩＩを、メタノール／ＨＣｌ中にて塩化第一スズ（ＩＩ）と反応させることで、酸ＸＶＩＩＩを得る。次に、その酸をアミンＲ１−ＮＨ２と反応させて化合物ＩＩＩを得る。
【０１２７】
ＥがＮＨである化合物Ｉへの別のアプローチを図式７に示してある。
【０１２８】
【化１５】
2008516916.tif 000057
【０１２９】
図式７において、Ｒ１は水素と異なる。ＰＧは保護基、例えばアセチル基である。
【０１３０】
市販のトリプトリン（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン）を原料として、図式１に示した方法に従ってアルキル化またはアシル化することで、基Ｒ１を導入する。インドリン窒素を保護した後、文献（Synthetic Communications (2003), 33, 3707-3716）に従ってニトロ化を行う。得られた異性体の分離を、フラッシュクロマトグラフィーによって行うことができる。ニトロ化およびアミンへの還元も、文献（Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1991), 11, 1729-1734およびTaiwan Yixuehui Zazki (1960), 59, 550-555）に記載の方法に従って行うことができる。次に、そのアミンを、図式１について記載の方法に従ってＡｒ−ＳＯ２−Ｃｌと反応させ、得られた化合物を水素化することができる。
【０１３１】
別段の断りがなければ、上記の反応は室温から使用溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、それの何らかが、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
【０１３２】
スルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒは市販されているか、標準的な合成方法に従って製造することができる。フッ素化基Ｒａを含むスルホニルクロライドは、好適なヒドロキシまたはオキソ前駆体（例：ヒドロキシ基またはオキソ置換基を有する化合物Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒ）をＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などのフッ素化試薬と反応させる等の各種合成経路によって製造することができる。より簡便には、ヒドロキシ置換基を有するがクロロスルホニル基は持たない芳香族化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、次にそれをフッ素化物イオンによって置き換える（J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901 ; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21）。次に行うクロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）または最初にスルホン酸誘導体を製造し、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）などによって、所望のスルホニルクロライドを得る（Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787-7788）。スルホニルクロライドは、酸性条件下での好適なアミン前駆体Ａｒ−ＮＨ２の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化および酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（図式（ｉｉｉ）；J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオールＨＳ−Ａｒまたはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテルＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓ−Ａｒを塩素で酸化して（Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）、直接相当するスルホニルクロライドとすることで製造することもできる。さらに別のものが当業界で知られており、標準的な方法によって製造することができる。例えば、メルカプトピリミジン類またはピリミジニル−ベンジルチオエーテル前駆体は、文献に従って製造することができる（Chemische Berichte, 1960, 1208-11；Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235；Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671；Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30；Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7；Tetrahedron, 2002, 58, 887-890；Synthesis, 1983, 641-645）。
【０１３３】
下記の図式８〜１０では、フッ素化プロピル基を有するベンゼンスルホニルクロライドを製造する上で好適ないくつかの経路を示してある。
【０１３４】
【化１６】
2008516916.tif 000058
【０１３５】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、市販の２−フェニルプロパン酸から製造することができる。最初の段階ａ）では、２−フェニルプロパン酸を酸触媒作用（例えば、ＨＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２）下にアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）でエステル化することで、アルキルエステルに変換する。そのエステルを、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）などの還元剤によって相当する２−フェニルプロパナールに還元することができる。ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などの好適なフッ素化試薬と反応させることで、アルデヒドを１，１−ジフルオロ−２−プロピル誘導体に変換する（段階ｂ）。そうして得られた１，１−ジフルオロ−２−フェニルプロパンを、クロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）（段階ｃ）または最初にスルホン酸誘導体を製造し（段階ｄ）、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する（段階ｅ）２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）によって；酸性条件下での亜硝酸ナトリウムによる好適なアミン前駆体のジアゾ化と、酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオール類またはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテル類の塩素による（Synthesis, 1998, 36-38；J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）相当するスルホニルクロライド類への直接酸化によって、４−（１，１−ジフルオロ−２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１３６】
図式８に示した合成を、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸をそれぞれ用いて行って、相当するキラル４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを得ることもできる。
【０１３７】
【化１７】
2008516916.tif 000059
【０１３８】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、図式９に示した合成経路によって、市販の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンから製造することができる。そのケトンを、メチレン−トリフェニルホスファン（メチルトリフェニルホスホニウムハライドおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の反応によって製造）などの好適なイリドとのウィティッヒ反応によって、またはホーナー−エモンズ反応に従ってケトンをジエチルメチルホスホネートなどの好適なホスホネートおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基と反応させることで、３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンに変換することができる。そうして得られた３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンを接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）とそれに続く図式８に記載の方法によるスルホニルクロライドへの変換によって還元して、飽和アルカンとすることができる。
【０１３９】
図式９の合成をアルケン水素化用のキラル触媒を用いて行って、相当するキラル４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを製造することもできる。
【０１４０】
【化１８】
2008516916.tif 000060
【０１４１】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、図式１０に示した４段階手順によって、市販の１−フェニル−エタノンから製造することもできる。そのケトンは、トリメチル−トリフルオロメチル−シランとの反応によってトリフルオロメチルヒドロキシル中間体に変換することができ（Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856；Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246）、それを次にトリフルオロメチルブロマイドに変換することができる（Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4）。接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）による脱ハロゲンを行ってから、上記の方法によってスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１４２】
使用可能な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル類、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸類、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類がある。
【０１４３】
所望に応じて、塩基を存在させて、反応で放出されるプロトンを中和することが可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、さらにはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、さらにはブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウ化合物などの有機金属化合物、またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基などがある。後者の化合物は同時に、溶媒として用いることもできる。
【０１４４】
得られた粗生成物は、例えば濾過、溶媒留去または反応混合物からの抽出などの一般的な方法で単離される。得られた化合物は、一般的な方法で、例えば溶媒からの再結晶によって、クロマトグラフィーによって、または酸付加塩への変換によって精製することができる。
【０１４５】
酸付加塩は、適切な場合には、例えば低級アルコール（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチルなど）の有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
【０１４６】
式Ｉの本発明による化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬より副作用が少ない驚くほど高選択性のドーパミンＤ３受容体リガンドである。本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミンＤ３受容体作働薬または部分的拮抗薬活性を含むドーパミンＤ３受容体拮抗薬となりうる。
【０１４７】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（Ｄ３）値）で反映されている。例えば、受容体結合試験で、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換を用いて、Ｄ３受容体への結合アフィニティを求めることができる。
【０１４８】
本発明による化合物の選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）は、通常は少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００、さらには１５０である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
【０１４９】
その化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する（またはそれぞれドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１５０】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものとなりうるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
【０１５１】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害がある。これらの障害には特には、急性外因性反応型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病および／または躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、意識混濁、二重意識および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意障害（注意力欠如障害）、記憶障害および認識の障害、例えば学習障害および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態、譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば拒食症または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの症候性障害を含む器質性障害などがある。
【０１５２】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソニズムおよび癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
【０１５３】
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１５４】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【０１５５】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【０１５６】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与されたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【０１５７】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【０１５８】
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１５９】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１６０】
従って本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の疾患の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明による化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（ＷＯ００／６７８４７参照）、特には糖尿病性腎障害の治療にも用いられる。
【０１６１】
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１６２】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１６３】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１６４】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１６５】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１６６】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【０１６７】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０１６８】
化合物は、別段の断りがない限り４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【０１６９】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【０１７０】
製造例
Ｉ．中間体の製造
ａ．：スルホニルクロライド類の合成
ａ．１：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｓ）−（−）−２−フェニル−１−プロパノール２０ｇの塩化メチレン（２４０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２８ｇ（１４６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１８時間撹拌後、有機相を水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物４３ｇを得た。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
【０１７２】
ａ．１．２：（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル９．６２ｇ（３３．１３ｍｍｏｌ）をポリエチレングリコール４００  ８０ｍＬに溶かした。フッ化カリウム９．６２ｇ（１６５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３日間、５５〜７０℃でさらに２日間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで処理し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル１５％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。脱離副生成物約２５％を含む所望の生成物２．８５ｇを単離した。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１７４】
ａ．１．３：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン３．５ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン２０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１１．８１ｇ（１０１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間、３０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを残留物に加え、水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．５ｇを得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１７６】
ａ．２：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．２．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｒ）−２−フェニル−１−プロパノールを用いた以外は、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルの合成において用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１７７】
ａ．２．２（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルに代えてトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステルを用いた以外は、（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンの合成について前述した方法に従って、標題化合物を製造した。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１７９】
ａ．２．３：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン１．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で２０分間撹拌し、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした五塩化リン２．１５ｇの溶液に加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、混合物を水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．２６１ｇを得た。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１８１】
ａ．３：４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
段階ａ．３．１で２−フェニル−１−プロパノールを原料とした以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１８３】
ａ．４：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．４．１：（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼン
３−フェニルグルタル酸４ｇ（１９．２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３５０ｍＬに懸濁させた。室温で、二フッ化キセノン６．５ｇ（３８．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。有機相を６％炭酸水素ナトリウム水溶液９７５ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った残留物を浴温１２３℃で２１ｍｍにて蒸留して、標題化合物０．７８ｇを得たが、それは約５０％の４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンを含んでいた。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．６〜４．８（ｄｄ、４Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）。
【０１８５】
ａ．４．２：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
５当量のクロロスルホン酸を用いた以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物０．１２ｇを得た。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）。
【０１８７】
ａ．５：４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
上記の４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンから２．９ｇを得た。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１８９】
ａ．６：４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
文献（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）に記載の手順に従って、市販の（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンから生成物を得た。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、３．５（ｑ、２Ｈ）。
【０１９１】
ａ．７：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．７．１：（３−フルオロプロピル）−ベンゼン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１５．６ｇ（ＤＡＳＴ、９６．９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３０ｍＬに溶かした３−フェニル−１−プロパノール１２ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌し、塩化メチレン３０ｍＬを加えた後、氷水１００ｍＬの上に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、浴温１０６℃で２０ｍｍにて蒸留することによって精製して、標題化合物７．４ｇを得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．４（ｄｔ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）。
【０１９２】
ａ．７．２：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼン４．１ｇ（２９．６７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸６．９１ｇ（５９．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で４５分間撹拌し、塩化メチレン５０ｍＬに溶かした五塩化リン６．８ｇ（３２．６３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を５〜１０℃で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１５０ｍＬを加え、氷水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１１：９）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５．５ｇを得た。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｔ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０１９４】
ａ．８：４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
五塩化リン１．１当量のみを用いた以外は、（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−ベンゼンから２．０７ｇを得た。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０１９６】
ａ．９：３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
１−ブロモ−２−（トリフルオロ−メトキシ）ベンゼン２．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．０６ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の５．５当量のクロロスルホン酸の塩化メチレン溶液を加えて、反応を完結させた。標準的な後処理に従い、ｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物２．１９ｇを得た。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１９８】
ａ．１０：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１０．１：（２−フルオロエチル）−ベンゼン
（３−フルオロプロピル）−ベンゼンの合成に用いた手順に従って、市販の２−フェニル−エタノールから、標題化合物６．８ｇを得た。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）。
【０２００】
ａ．１０．２：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、３．５５ｇを得た。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｄｔ、２Ｈ）、３．０５〜３．２（ｄｔ、２Ｈ）。
【０２０２】
ａ．１１：５−プロピルチオフェン−２−スルホニルクロライド
五塩化リンを１当量のみ使用した以外は、（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
【０２０４】
ａ．１２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１２．１：１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
２−フェニルマロンアルデヒド１ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬに溶かした。Ｎ−メチル−ヒドラジン０．３６ｍＬ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に４時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して、生成物１．０９ｇを得た。
【０２０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
【０２０７】
ａ．１２．２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．５ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）をジ−クロロメタン２０ｍＬに溶かした。０℃で、クロロスルホン酸０．２３２ｍＬを加え、反応混合物を氷冷下に１時間撹拌した。追加のクロロスルホン酸０．７ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間、次に５０℃で９０分間撹拌した。２相を分離し、下層を氷上に置き、ジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物０．４９６ｇを得た。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）。
【０２０９】
ａ．１３：４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド
図式７に示した手順に従って、１４ｇの量で製造した。２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０２１０】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。
【０２１１】
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ．１４：４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド
図式６に示した手順に従って、１１ｇの量で製造した。２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０２１２】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、５．８８（ｄｔ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ）。
【０２１３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４６．４３、１４３．５４、１２９．７７、１２７．２８、１１７．０６（ｔ）、４３．７６、１３．７８。
【０２１４】
２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド：
１１０ｍｇの量でクロマトグラフィーによって単離した。
【０２１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、５．９９（ｄｔ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）。
【０２１６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４３．４５、１３８．６３、１３５．５３、１３０．９３、１２９．０４、１２８．１７、１１６．６１（ｔ）、３８．３８、１３．６８。
【０２１７】
ＩＩ．化合物Ｉの製造
【実施例１】
【０２１８】
４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１．１：５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２２．７ｇ、９６．８３ｍｇ）のエタノール（ＥｔＯＨ）（１５０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１１．６２ｇ、２９０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。その間に、褐色固体が生成した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物を水に懸濁させ、ＨＣｌを加えた。沈澱の色が褐色から黄色に変わった。濾過後、残留物を水で洗浄し、５０℃の真空乾燥機で乾燥して、生成物を褐色粉末として得た（１９．５３ｇ、９８％）。
【０２１９】
１．２：５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６．９５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）／ピリジン（１／１、１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニル−ジイミダゾール（５．４７ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。０℃で、プロピルアミン（９．９６ｇ、１６８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。溶液を水（２リットル）で希釈した。塩化ナトリウムを加えると、生成物が沈澱した。濾過後、残留物を水およびペンタンで洗浄し、５０℃の真空乾燥機で乾燥して、生成物を黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
１．３：５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド（２．９４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、パラジウム／活性炭（１０％、１ｇ）のＥｔＯＨ懸濁液を加えた。混合物を大気圧下で水素化した。濾過および減圧下での溶媒除去後に、生成物を黄色粉末として得た（２．４６ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
１．４：５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド
５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒留去後、残留物を酢酸エチルと飽和水溶液ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を溶媒留去して、生成物を黄色粉末として得た（９１０ｍｇ、９８．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
１．５：４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
水素化リチウムアルミニウム（５９０ｍｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ、Ａｌ２Ｏ３で脱水）懸濁液に−５〜０℃で、５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド（１．０３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、３時間加熱還流した。０℃で、ＴＨＦと次に水を加えた。混合物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を溶媒留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（トルエン：ＴＨＦ：メタノール、４：１：１＋２．５％トリエチルアミン）によって精製して、生成物を黄色粉末として得た（２４０ｍｇ、２４％）。
【０２２３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．９５（ｂｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０７〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．７５〜６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．８５〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３９〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１０〜１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例２】
【０２２４】
４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５ｍＬ）を０℃で加え、次に水素化ホウ素ナトリウムペレット（５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。添加中の温度は１０℃以下に維持した。添加完了後、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く加えた。水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯで脱水し４、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物の酢酸エチル／ジエチルエーテル溶液に、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ）を加えた。得られた沈澱を回収し、３０℃で真空乾燥して、生成物を紫色結晶として得た（６０ｍｇ、５１％）。
【０２２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］９．６１（ｂｓ、１Ｈ）、８．８５（ｂｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．０３〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜１．２０（ｍ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。  
【実施例３】
【０２２６】
Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・１／２フマル酸
３．１：５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド
５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒留去後、残留物を酢酸エチルと飽和水溶液との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を溶媒留去して、生成物を黄色粉末として得た（１．０１ｇ、９９％）。
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
３．２：Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−インドール−５−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・１／２フマル酸
水素化リチウムアルミニウム（５００ｍｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ、Ａｌ２Ｏ３で脱水）懸濁液に−５〜０℃で、５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド（９７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、３時間加熱還流した。０℃で、ＴＨＦと次に水を加えた。混合物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を減圧下に溶媒留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（トルエン：ＴＨＦ：メタノール、４：１：１、＋２．５％トリエチル−アミン）によって精製した。得られた油状物のイソプロパノール溶液に、フマル酸（２５４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。沈澱をエタノールから再結晶させて、生成物を黄色粉末として得た（２２０ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．７０〜６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、２．５３〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ）。
【実施例４】
【０２３０】
Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸プロピルアミド（９６０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加熱還流し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体溶液（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間加熱還流した。室温で、ＨＣｌのエタノール溶液を加えることで混合物をｐＨ＝１に調節し、１５分間撹拌した。溶媒留去後、残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（２Ｍ）との間で分配した。分離した水層に、アンモニア水を加えた（ｐＨ＝９）。塩化メチレンで抽出後、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物のジエチルエーテル溶液に、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｍ）を加えた。得られた沈澱を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、３０℃で真空乾燥して、生成物を黄色粉末として得た（１６０ｍｇ、１６％）。
【０２３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］９．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜３．１５（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【実施例５】
【０２３２】
４−イソプロピル−Ｎ−（５−プロピルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
５．１：５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン・２ＨＣｌ
市販のＮ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドを原料とし、ＥＰ３２５９６３に記載の合成プロトコールに従って、５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン・２ＨＣｌを合成した。
【０２３３】
５．２：Ｎ−（６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−プロピオンアミド
５−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン・２ＨＣｌ（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）を加えることでｐＨ＝１１．２５に調節した。次に、同時にＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）を加えることでｐＨを１１．２〜１１．３の範囲に維持しながら、無水プロピオン酸（２９０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加完了後、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝２．５に調節し、減圧下に溶媒留去した。残留物を水に溶かし、酢酸エチルで２回洗浄した。アンモニア水を加えた後、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた塩化メチレン層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色樹脂として得た（３２０ｍｇ、６８％）。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
５．３：Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−プロピオンアミド
Ｎ−（６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−プロピオンアミド（２９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に０℃で、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド（２８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。減圧下に溶媒留去後、得られた残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色樹脂状物として得た（５３０ｍｇ、１００％）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
５．４：４−イソプロピル−Ｎ−（５−プロピルアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
Ｎ−［６−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル］−プロピオンアミド（５１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。室温で、ＨＣｌ／エタノール（２Ｍ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物をジエチルエーテルで磨砕した。濾過後、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、生成物を黄色結晶として得た（４９０ｍｇ、９２％）。
【０２３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｓ、１Ｈ）、８．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、２．８０〜３．２０（ｍ、６Ｈ）、２．５２〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．１５〜１．２９（ｍ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例６】
【０２３８】
４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
６．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
２−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン（１０ｇ、６５．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（８．７ｇ、７１．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３１０ｍＬ）中混合物に０℃で、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド（１３．８５ｇ、６３．３４ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。混合物を０℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮後、得られた油状物を水で磨砕した。沈澱を回収し、エタノールで洗浄し、真空乾燥して、生成物を黄色粉末として得た（１１．７６ｇ、５４％）。
【０２３９】
６．２：Ｎ−（３，４−ジアミノ−フェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
Ｎ−（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（５ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（１０％、５００ｍｇ）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を、大気圧下で水素化した。濾過後、混合物を減圧下に濃縮した。褐色油状物を塩化メチレンに溶かし、ＨＣｌのイソプロパノール溶液を加えた。沈澱を回収し、真空乾燥して、生成物を褐色粉末として得た（４．９ｇ、８７％）。
【０２４０】
６．３：Ｎ−［５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−プロピオンアミド
Ｎ−（３，４−ジアミノ−フェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、プロピオニルアミノ酢酸（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌後、ＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でさらに１５分間撹拌後、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（０．９２ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物の酢酸溶液を加熱して７０℃として６時間経過させた。減圧下に溶媒留去後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色油状物として得た（３２０ｍｇ、６１％）。
【０２４１】
６．４：４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
水素化リチウムアルミニウム（１８０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（５ｍＬ、Ａｌ２Ｏ３で脱水）に−５〜０℃で、Ｎ−［５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−プロピオンアミド（３２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、２時間加熱還流した。０℃で、ＴＨＦと次に水を加えた。混合物をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を減圧下に溶媒留去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水／５％アセトニトリル／０．１％酢酸）によって精製して、生成物を黄色油状物として得た（１０ｍｇ、３％）。
【０２４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、２．８５〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．１８〜１．２２（ｍ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【実施例７】
【０２４３】
４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
７．１：メタンスルホン酸インダン−２−イルエステル
２−インダノール（２０．００ｇ、１４９．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３００ｍＬ）中にて０℃で撹拌した。メタンスルホニルクロライド（１８．７８ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１．８０ｇ）を同時に加え、撹拌を室温で１８時間続けた。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離した。これをＮａＨＣＯ３（飽和）およびクエン酸溶液（５％）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、得られた固体をイソプロパノール−ＥｔＯＨ（３：１）から再結晶して、オフホワイト結晶を得た（２４．６ｇ、７８％）。
【０２４４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１３９．５（ｓ）、１２６．８（ｄ）、１２４．５（ｄ）、８２．７（ｄ）、３７．６（ｔ）。
【０２４６】
７．２：インダン−２−カルボニトリル
メタンスルホン酸インダン−２−イルエステル（１８．６５ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）およびシアン化テトラエチルアンモニウム（１５．１０ｇ）のアセトニトリル（１８０ｍＬ）中混合物を加熱して５５℃として５時間経過させ、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離した。これをＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル、６：１−１：１）によって分離して、生成物を赤色固体として得た（６．５１ｇ、５２％）。
【０２４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４８】
７．３：インダン−２−イル−メチルアミン
インダン−２−カルボニトリル（１．６０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ４（０．４３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、溶液を５℃でさらに３時間撹拌した。水、ＮａＯＨ溶液（１０％）および水の順で加えることで反応停止した。有機相を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を明褐色油状物として得た（１．３０ｇ、７９％）。
【０２４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２５０】
７．４：Ｎ−インダン−２−イルメチル−プロピオンアミド
インダン−２−イル−メチルアミン（５．５５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６７ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を５℃で撹拌し、無水プロピオン酸（５．１５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル／水を加えた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾液を濃縮して、褐色油状物を得た（８．７９ｇ、９７％）。
【０２５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
７．５：Ｎ−（５−ニトロ−インダン−２−イルメチル）−プロピオンアミド
Ｎ−インダン−２−イルメチル−プロピオンアミド（４．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をニトロメタン（６０ｍＬ）に溶かし、濃Ｈ２ＳＯ４（１９ｍＬ）、濃硝酸（１．４ｍＬ）および水（３．２ｍＬ）の混合物を冷却して５℃としたものに加えた。４５分間撹拌後、反応溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、褐色油状物を得た（４．６７ｇ、９６％）。
【０２５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
７．６：Ｎ−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−プロピオンアミド
ニトロ化合物混合物（４．６７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（２５０ｍＬ）に溶かし、塩化スズ（１２．７ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間加熱還流し、２回目の塩化スズを加え、還流をさらに３時間続けた。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルとＮａＯＨ（２Ｍ）との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（２０％から９０％ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類のアミノ異性体を得た。生成物を黄色油状物として得た（０．９７ｇ、２４％）。
【０２５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）。
【０２５６】
７．７：Ｎ−［５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イルメチル］−プロピオンアミド
Ｎ−（５−アミノ−インダン−２−イルメチル）−プロピオンアミド（０．９３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をピリジン−塩化メチレン（１：２、６０ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とした。４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（０．９８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃で３時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、生成物を褐色油状物として得た（１．６９ｇ、９９％）。
【０２５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
７．８：４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イルメチル］−プロピオンアミド（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １０ｍＬに溶かし、ボラン−ＴＨＦ錯体４．２ｍＬ（４３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌還流した。溶液を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ  ５ｍＬをゆっくり加え、混合物を２時間撹拌還流した。冷却した溶液を水、次にＮａＯＨ（２Ｎ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を白色固体として得て、それを（塩化メチレン−ＭｅＯＨ、７％から１２％）を用いるカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して油状物を得た。その油状物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン）を加えて、生成物を白色固体として得た（４０ｍｇ、７％）。
【０２５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、２Ｈ）、２．７０〜２．５５（ｍ、５Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０２６０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１５３．４（ｓ）、１４３．２（ｓ）、１３７．９（ｓ）、１３７．３（ｓ）、１３６．１（ｓ）、１２７．１（ｄ）、１２６．７（ｄ）、１２４．７（ｄ）１１８．４（ｄ）、１１６．５（ｄ）、５１．９（ｔ）、４９．６（ｔ）、３７．４（ｄ）、３６．０（ｔ）、３３．２（ｄ）、２３．３（ｑ）、２０．０（ｔ）、１１．２（ｑ）。
【実施例８】
【０２６１】
４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−インダン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
８．１：Ｎ−（４−ニトロ−インダン−２−イルメチル）−プロピオンアミド
上記と同様にして、標題化合物を製造した。
【０２６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
８．２：Ｎ−（４−アミノ−インダン−２−イルメチル）−プロピオンアミド
上記と同様にして、標題化合物を製造した（０．５５ｇ、１４％）。
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．８２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）。
【０２６５】
８．３：Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イルメチル］−プロピオンアミド
Ｎ−（４−アミノ−インダン−２−イルメチル）−プロピオンアミド（０．５１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をピリジン−塩化メチレン（１：２、３０ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とした。４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（０．５４ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃で３時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、生成物を褐色油状物として得た（０．９５ｇ、１００％）。
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
８．４：４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピルアミノメチル−インダン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イルメチル］−プロピオンアミド（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １０ｍＬに溶かし、ボラン−ＴＨＦ錯体２．５ｍＬ（２６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌還流した。溶液を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ  ３ｍＬをゆっくり加え、混合物を２時間撹拌還流した。冷却した溶液を水、次にＮａＯＨ（２Ｎ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を白色固体として得て、それを（塩化メチレン−ＭｅＯＨ、７％から１２％）を用いるカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して油状物を得た。その油状物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン）を加えて、生成物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、４３％）。
【０２６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【実施例９】
【０２６９】
４−イソプロピル−Ｎ−（２−アリルアミノメチル−インダン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
９．１：４−イソプロピル−Ｎ−（２−アミノメチル−インダン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イルメチル］−プロピオンアミド（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、実施例８に記載の方法に従って合成）を、ｎ−ブタノール２５ｍＬに溶かし、濃（６Ｎ）塩酸１０ｍＬを加えた。得られた混合物を５時間撹拌還流した。溶液を冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。水溶液をＮａＯＨ（２Ｎ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を白色固体として得て、それを（塩化メチレン−ＭｅＯＨ、５％から５０％）を用いるカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、黄色油状物を得た（１６０ｍｇ、１８％）。
【０２７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
９．２：４−イソプロピル−Ｎ−（２−アリルアミノメチル−インダン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−イソプロピル−Ｎ−（２−アミノメチル−インダン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、臭化アリル（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２ｍＬに溶かし、室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して残留物を得て、それを（塩化メチレン−ＭｅＯＨ、０％から５％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物を得た（１０ｍｇ、６％）。
【０２７２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）。
【実施例１０】
【０２７３】
４−イソプロピル−Ｎ−（１−プロピルアミノメチル−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１０．１：Ｎ−（５−ブロモ−インダン−１−イルメチル）−プロピオンアミド
（５−ブロモ−インダン−１−イル）−メチルアミン（２４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５℃で撹拌し、無水プロピオン酸（１２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル／水を加えた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾液を濃縮して白色固体を得た（２５０ｍｇ、９７％）。
【０２７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
１０．２：Ｎ−［５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−１−イルメチル］−プロピオンアミド
Ｎ−（５−ブロモ−インダン−１−イルメチル）−プロピオンアミド（２８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に加えた。４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（１９８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５２ｍｇ、オイル中５０％品）の溶液を加え、溶液をマイクロ波下にて１５０℃で１．５時間撹拌した。
【０２７６】
溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２０％から９５％ＭｅＯＨ）によって分離して、２種類の異性体アミノ生成物および混合分画を得た（９２ｍｇ、２２％）。生成物を無色油状物として得た（２１ｍｇ、５％）。
【０２７７】
１０．３：４−イソプロピル−Ｎ−（１−プロピルアミノメチル−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
上記手順によって、ボラン還元を行った。最終生成物白色固体としてを得た。
【０２７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）。
【実施例１１】
【０２７９】
４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド・０．３酢酸塩
１１．１：２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（１．０６ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。酢酸（１．２５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４．６１５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を反応混合物にその順で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（２Ｍ）を加えることでｐＨを９に調節した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、標題生成物を得た（２．８４ｇ、９１％）。
【０２８０】
ＥＳＩ−ＭＳ：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
１１．２：１−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−エタノン
２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（１．４６ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（オイル中５０％品）（３９２ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、塩化アセチル（０．５８ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物２．４ｇを得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た（１．１５ｇ、収率６６％）。
【０２８２】
ＥＳＩ−ＭＳ：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
１１．３：１−（７−ニトロ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−エタノン
１−（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−エタノン（１．０５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液に、ＫＮＯ３（４３５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を氷２５０ｍＬ上に投入し、酢酸エチルで１回抽出した。水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物１．２ｇ（７０％純度）を得た。
【０２８４】
ＥＳＩ−ＭＳ：３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
１１．４：２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イルアミン
１−（７−ニトロ−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−９−イル）−エタノン（１．２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、７０％純度）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、二塩化スズ（５．０３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流させた。溶媒を除去し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで処理し、セライトで濾過し、相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物７００ｍｇを得た。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、収率４５％）。
【０２８６】
ＥＳＩ−ＭＳ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０２８７】
１１．５：４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド・０．３酢酸塩
２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イルアミン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−イソプロピル−フェニル−スルホニルクロライド（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＨ２Ｏで処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてアセトニトリル／水／０．０１％酢酸を用いる分取ＨＰＬＣ（デルタ・パック（DeltaPak）、直径４０ｍｍ）によって精製して、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率２２％）。
【０２８８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６（ｂｓ、１Ｈ）、９．８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｄｄ、１Ｈ）、３．５（ｂｓ、２Ｈ）、２．９（７重線、６Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｂｓ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
【０２８９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１７２．１（ｓ）、１５３．１（ｓ）、１３７．３（ｓ）、１３５．８（ｓ）、１３０．８（Ｓ）、１２６．９（ｄ）、１２６．８（ｄ）、１２４．０（ｓ）、１１７．４（ｄ）、１１３．４（ｄ）、１０６．４（ｓ）、１０４．１（ｄ）、５９．０（ｔ）、５０．７（ｔ）、４９．９（ｔ）、３３．２（ｄ）、２３．４（ｑ）、２１．０（ｔ）、１９．９（ｔ）、１１．７（ｑ）。
【実施例１２】
【０２９０】
４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、反応混合物をアルカリ性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た。トリフルオロ酢酸を加え、生成物を凍結乾燥させた（６．４ｍｇ、収率２４％）。
【０２９１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３】
【０２９２】
Ｎ−（６，８−ジクロロ−２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１３．１：６，８−ジクロロ−２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル−アミン
６，８−ジクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イルアミン（２７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（８１μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かした。酢酸（９０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をその順に反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした。水相を酢酸エチルでさらに１回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、純粋な生成物を得た（２９５ｍｇ、９２％）。
【０２９３】
ＥＳＩ−ＭＳ：２９９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０２９４】
１３．２：Ｎ−（６，８−ジクロロ−２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
６，８−ジクロロ−２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル−アミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびポリスチレン結合ＤＭＡＰ（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン）（負荷量１．０６ｍｍｏｌ／ｇ、３２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で処理した。次に、イソプロピルフェニルスルホニルクロライド（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波（ＣＥＭ）下にて１５０℃で５時間撹拌した。追加のイソプロピルフェニルスルホニルクロライドおよびポリスチレン結合ＤＭＡＰを加え、マイクロ波下に１６０℃で撹拌を７時間続けた。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで２回抽出した（３０ｍＬで２回）。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た（４７０ｍｇ）。粗生成物をＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物を塩酸塩に変換した（４ｍｇ、２％）。
【０２９５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４８１．１５／４８３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｂｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、４．１（ｍ、０．５Ｈ）、３．８５（ｍ、０．５Ｈ）、３．７（ｍ、０．５Ｈ）、３．５５（ｍ、０．５Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．０（７重線、１Ｈ）、２．９５〜２．５５（ｍ、５Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
【実施例１４】
【０２９６】
４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１４．１：２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル−アミン
６，８−ジクロロ−２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル−アミン（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム／炭素のメタノール（５０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。残留物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＮａＯＨ溶液に溶かした。水相を酢酸エチルでさらに１回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、純粋な生成物を得た（５３０ｍｇ、８６％）。
【０２９７】
ＥＳＩ−ＭＳ：２３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
１４．２：４−イソプロピル−Ｎ−（２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル−アミン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルフェニルスルホニルクロライド（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（７０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で処理した。水相をで酢酸エチルさらに１回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を得た（１２０ｍｇ）。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（勾配０％から１００％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して純粋な生成物を得て、それをそれの塩酸塩に変換した（１５ｍｇ、１８％）。
【０２９９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（７重線、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
【実施例１５】
【０３００】
Ｎ−（２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例１４に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
【０３０１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．７（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、１．７（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【実施例１６】
【０３０２】
Ｎ−（２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例１４に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
【０３０３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｓ、１Ｈ）、１０．３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｍ、３Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【実施例１７】
【０３０４】
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（２−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例１４に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
【０３０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｔ、Ｊ＝７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、１．７（ｍ、４Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０３０６】
ＩＩＩ．医薬投与製剤例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
【０３０７】
実施例８の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０３０８】
Ｂ）糖衣錠
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
【０３０９】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
【０３１０】
ＩＶ．生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０３１１】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
【０３１２】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０３１３】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
【０３１４】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０３１５】
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０３１６】
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
【０３１７】
受容体結合試験の結果は、本明細書で前述し、表１に示したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（Ｄ２）およびＫｉ（Ｄ３）として表してある。
【０３１８】
これらの試験において、本発明による化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１００ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０３１９】
結合試験の結果を下記表１に示した。
【０３２０】
【表２】
2008516916.tif 000061
【国際調査報告】
2008516916.tif 000066
2008516916.tif 000067
2008516916.tif 000068
2008516916.tif 000069