(57)【要約】  本発明は式(1)の新規ジヒドロチエノピリミジンだけでなく、これらの医薬上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物、又は溶媒和物に関するものであり、これらは呼吸道の病気もしくは疾患、胃腸の病気もしくは疾患、関節、皮膚、もしくは眼の炎症性疾患、末梢神経系もしくは中枢神経系の疾患、又は癌疾患の治療に適している。また、本発明の化合物を含む医薬組成物が開示される。【化１】2008536890.tif 000150
2008536890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物、及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【化１】
2008536890.tif 000133
[式中、
ＸはＯ、Ｓ、SO又はSO2を表し、
R1はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R2はＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、必要によりモノブリッジもしくはポリブリッジされていてもよい単環式もしくは二環式C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、芳香族もしくは非芳香族、C3-10複素環、二環式環及びC3-10複素環に縮合されたC6-10-アリールの中から選ばれた必要により一置換又は多置換されていてもよい基を表し、又は
NR1R2は一緒になって複素環（これは必要によりC1-4-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、直鎖又は分岐C1-6-アルカノール及びオキソから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R3はC6-10複素環、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンの中から選ばれた一置換又は多置換された基、縮合された二環式環（これは必要により互いに独立にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた1-4個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、又は
R3は必要により置換されていてもよいフェニルを表し、又は
R3は基COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8もしくはSO2R3.8
（式中、
R3.7はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル又はC6-10-アリールを表し、
R3.8はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル又はC6-10-アリール、C3-10複素環及び二環式環（これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ハロゲン、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、
R3.8.1はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、
R3.8.2はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表す）
を表し、
R4はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、又はオキソを表し、
R5はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル又はC2-4-アルキニルを表し、
R6はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル又はC2-4-アルキニルを表し、
R7はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C6-10-アリール、又はOHを表し、
R8はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C6-10-アリール、又はOHを表し、又は
R7とR8は一緒になってオキソを形成する]
【請求項２】
ＸがＯ、Ｓ、SO又はSO2を表し、
R1がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R2がＨ又はC1-6-アルキル（これは必要によりC1-6-ハロアルキル、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1、CONR2.1R2.2、C3-7-シクロアルキル（必要によりC1-4-アルキル又はオキソにより置換されていてもよい）、芳香族又は非芳香族複素環（必要によりC1-4-アルキル、オキソ、OH又はハロゲンにより置換されていてもよい）、C6-10-アリール（必要によりC1-4-アルキル又はオキソにより置換されていてもよい）及びC5-6複素環に縮合されたC6-10-アリール（この縮合環系は必要によりC1-4-アルキル又はオキソにより置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.1がＨ又はC1-6-アルキル（これは必要によりC3-7-シクロアルキル、C3-10複素環又はC6-10-アリール（これらの夫々が必要により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、
R2.2がＨ又はC1-6-アルキルを表す）
を表し、又は
R2が必要によりモノブリッジもしくはポリブリッジされていてもよいC3-10-シクロアルキル又はC3-10-シクロアルキル（これは必要によりC6-10-アリール環（これは必要によりC1-6-アルキル、OH、CH2OR2.3、COOR2.3、COR2.3、CONR2.3R2.4、O-C1-6-アルキル、O-C7-11-アラルキル、NR2.3R2.4及びNHCOR2.5の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）に縮合されていてもよい）から選ばれた基を表し、
R2.3がＨもしくは複素環又はC1-6-アルキル（これは必要によりC3-7-シクロアルキル、C3-10-複素環及びC6-10-アリールから選ばれた基により置換されていてもよく、この基は必要により夫々の場合にC1-6-アルキル、ハロゲン、OH及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R2.4がＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R2.5がC3-7-シクロアルキル、C3-10複素環及びC1-6-アルキル（これは必要によりOHにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、又は
R2が式1a
【化２】
2008536890.tif 000134
の基を表し、
Ｙが必要により１個又は２個のR2.7により置換されていてもよい、C1-6-アルキレンを表し、
R2.7が夫々の場合に互いに独立にC1-6-アルキル、COOH、CONH2、OR2.1、及びCOOR2.1から選ばれ、又はR2.7がＹの１個もしくは２個の炭素原子と一緒になって３個の炭素原子を有する炭素環式環を形成し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要により互いに独立にC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NHCOMe、CONR2.3R2.4、C1-4アルキレン基（NR2.1R2.2により置換された）、又はNR2.1R2.2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要により互いに独立にC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C6-10-アリール、及びC3-10複素環（これらの基は夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、COOR2.8、CN、ハロゲン、OR2.8、NHCOR2.8、オキソ、C3-10複素環、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C5-10複素環-C1-4-アルキレン及びNR2.1R2.2-C1-4-アルキレンから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.8がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、NR2.1R2.2-C1-4-アルキレン基を表し、
R2.10がNHR2.10.1又はC3-10複素環（これは必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、
R2.10.1がＨ、C3-7-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル又はC1-6-アルキル-O-C1-4-アルキルを表し、又は
R2がC6-10-アリール（これに芳香族又は非芳香族C3-10複素環が縮合されている）を表し、又は
R2が芳香族又は非芳香族C3-10複素環を表し、これは必要によりハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、COR2.11、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキレン及びC3-10複素環-C1-4-アルキレンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.11がC3-10複素環-C1-4-アルキレン、C3-7-シクロアルキル及び芳香族又は非芳香族C3-10複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-アルキル（これは順に必要によりOH、CH2OH、OMe、NH2、C3-10複素環又はNHCOO-tBuにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2がC2-6-アルケニル又は二環式環（これは必要によりメチルにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、又は
NR1R2が複素環（これは必要によりC1-4-アルキル、OH及びC1-4-アルカノールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R3がC3-10複素環、C3-7-シクロアルキル、二環式の、縮合芳香族環系又は非芳香族環系の中から選ばれた基（これは必要によりＳ、Ｎ、Ｏから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、又はそれがC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン及びCH2-ベンゾ[1,3]ジオキソリル（これらは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル及びCO-R3.1から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、CF3、OR3.1、ハロゲン、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2及びC1-6-アルキレン-NHCOR3.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、C1-6-アルキル基；C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、必要によりブリッジされていてもよい、単環式もしくは二環式C3-10複素環基又はC3-10複素環-C1-4-アルキレン基を表し、
R3.2がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、又は
R3が式1b
【化３】
2008536890.tif 000135
（式中、
R3.3がC3-10複素環（これは必要によりC1-6-アルキル、オキソ、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-アルキレン-R3.3.2、CH2CO-ピロリジン及びC3-10複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、その複素環中に必要により含まれていてもよい硫黄原子が必要によりオキサイド又はジオキサイドの形態であってもよく、
R3.3.1がC1-6-アルキルを表し、
R3.3.2がNH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2を表し、又は
R3.3が二環式環又はスピロ複素環を表す）
の基を表し、又は
R3が式1c
【化４】
2008536890.tif 000136
（式中、
Ａが結合又はC1-6-アルキル（これは必要によりオキソ又はNMe2により置換されていてもよい）であってもよく、
R3.4がＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R3.5が
C1-6-アルキル（これは必要によりC3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール及びC3-10複素環から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、この基はまた必要により夫々の場合にOH、オキソ、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた基により置換されていてもよい）、又は
C3-10複素環及び二環式環から選ばれた基（これは必要により互いに独立にオキソ、C1-6-アルキル、OH、C6-10-アリール、C3-10複素環、C1-6-アルキレン-R3.5.1、O-C1-6-アルキレン-R3.5.1及びNH-C1-6-アルキレン-R3.5.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、
R3.5.1がC6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりC1-6-アルキルにより置換されていてもよい）を表す）
の基を表し、又は
R3が式1d
【化５】
2008536890.tif 000137
（式中、
ＤがC2-4-アルキニル；必要によりブリッジされていてもよい、二環式C3-10-シクロアルキル基（これは必要によりC1-6-アルキル、ハロゲン、OH、C1-6-ハロアルキル及びO-C1-6-アルキルから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R3.6がピリジニルを表す）
の基を表し、又は
R3がCOR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8及びC6-10-アリール基に縮合された複素環基の中から選ばれた基を表し、これは必要によりメチルにより置換されていてもよい）
の基を表し、又は
R3が式1e
【化６】
2008536890.tif 000138
（式中、
R3.7がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリールを表し、
R3.8がC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルの中から選ばれた基又はC6-10-アリール、C3-10複素環及び二環式環の中から選ばれた基（これは必要によりC1-6-アルキル、ハロゲン、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R3.8.1がＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R3.8.2がＨ又はC1-6-アルキルを表す）
の基を表し、
R4がＨ、C1-4-アルキル又はオキソを表し、
R5がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R6がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R7がＨ、C1-4-アルキル、C6-10-アリール又はOHを表し、
R8がＨ、C1-4-アルキル、C6-10-アリール又はOHを表し、又は
R7とR8が一緒になってオキソを形成する、請求項１記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＯ、Ｓ、SO又はSO2を表し、
R1がＨ、メチル、エチル又はプロピルを表し、
R2がＨ又はC1-6-アルキル（これは必要によりCF3、CN、OH、NMe2、OMe、COOH及びCONMe2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R2がC1-6-アルキル（これは必要によりシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びピリジニル（これらは必要によりメチル又はオキソにより置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R2がC3-7-シクロアルキルを表し、これは必要によりメチル、OR2.3、CH2OR2.3、COOH、CONR2.3R2.4、CONH-tBu、O-ベンジル、NR2.3R2.4及びNHCOR2.5の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.3がＨもしくはメチル、
【化７】
2008536890.tif 000139
を表し、
R2.4がＨ又はメチルを表し、
R2.5がCH2C(CH3)3、CH2C(CH3)2(CH2OH)、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル又はイソオキサゾリルを表し、又は
R2が式1a
【化８】
2008536890.tif 000140
の基を表し、
Ｙが必要により１個又は２個のR2.7により置換されていてもよい、C1-4-アルキレンを表し、
R2.7が夫々互いに独立にC1-4-アルキル、COOH、CONH2を表し、又はR2.7がＹの１個もしくは２個の炭素原子と一緒になって３個の炭素原子を有する炭素環式環を形成し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要により互いに独立にメチル、tert-ブチル、CN、Ｆ、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-フェニル、COOH、COOMe、COR2.10、NHCOMe及びモルホリン置換C1-4-アルキレンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.10がNH2、NHMe、NH-iPr、NH-シクロプロピル、NHCH2CH2OMe又は非芳香族C3-10複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよい）を表し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりフェニル及びC3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりメチル、tert-ブチル、COOH、COOMe、CN、Ｆ、Cl、Br、OH、OMe、OEt及びNHCOMe、オキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2が非芳香族C3-10複素環を表し、これは必要によりベンジル及びCOR2.11の中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R2.11がシクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラン、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルの中から選ばれた基を表し、これは必要により１個もしくは２個のメチル基により、又はCH2C(CH3)3、C(CH3)2(CH2OH)、CH2OMe、C(CH3)2NH2及びC(CH3)2NHCOO-tBuの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R2がC2-6-アルケニル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタリル及び8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンの中から選ばれた基を表し、又は
NR1R2がピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりメチルにより置換されていてもよく、
R3がピリジニル、ピリミジン、ベンジル、及びCH2-ベンゾ[1,3]ジオキソリルの中から選ばれた基を表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりメチル、CH2NH2、CN、COOH、CONH2、CF3、OH、Ｆ、Cl、Br、OMe、NHCOMe、NR3.1COR3.2、CONR3.1R3.2、NO2、SONMe2及びCH2NHCOMeの中から選ばれた１個、２個又は３個の基により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、C1-6-アルキル又は必要によりブリッジされていてもよい、単環式もしくは二環式C3-10複素環を表し、
R3.2がＨ又はC1-6-アルキルを表し、又は
R3が式1b
【化９】
2008536890.tif 000141
（式中、
R3.3がピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニルの中から選ばれた基を表し、これは必要により互いに独立にメチル、オキソ、COCH3、CONH2、CH2NEt2、CH2CH2NMe2、CH2CO-ピロリジン、ピリジニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキサイド及びチアゾリジニル-1,1-ジオキサイドの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3.3が式
【化１０】
2008536890.tif 000142
の基を表す）
の基を表し、又は
R3が式1c
【化１１】
2008536890.tif 000143
（式中、
Ａが結合又はC1-4-アルキル（これは必要によりオキソ又はNMe2により置換されていてもよい）を表し、
R3.4がＨ又はメチルを表し、
R3.5がピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリジン-2-オン、ピロリジン-2-オン、ピロリジン-3-オン、テトラヒドロ-チオフェン-1,1-ジオキサイド及び1-アザ-ビシクロ[2,2,2]オクタンの中から選ばれた基を表し、これは必要により互いに独立にメチル、エチル、OH、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、(CH2)o-R3.5.1、O-(CH2)o-R3.5.1及びNH-(CH2)o-R3.5.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
ｏが０、１又は２を表し、
R3.5.1がフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びイミダゾリジン-2-オンの中から選ばれた基（これは必要によりメチルにより置換されていてもよい）を表す）
の基を表し、又は
R3が式1d
【化１２】
2008536890.tif 000144
（式中、
ＤがC2-4-アルキニルを表し、
R3.6がピリジニルを表す）
の基を表し、又は
R3が基COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8又は式1e
【化１３】
2008536890.tif 000145
（式中、
R3.7がＨ、メチル、フェニルを表し、
R3.8がイソ-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリジン-2-オン、フラニル及びアザビシクロ[2,2,2]オクタニルの中から選ばれた基又はピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、フェニル、ベンジルの中から選ばれた基（これは必要によりメチル、塩素、NH2、NMe2、フェニル及びモルホリニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表す）
の基を表し、
R4がＨ、メチル又はオキソを表し、
R5がＨ又はメチルを表し、
R6がＨ又はメチルを表し、
R7がＨ、メチル又はOH、好ましくはＨ又はメチルを表し、
R8がＨ、メチル又はOH、好ましくはＨ又はメチルを表し、又は
R7とR8が一緒になってオキソを形成する、請求項１又は２の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項４】
R1がＨを表す、請求項１から３の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項５】
ＸがSOを表す、請求項１から４の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項６】
R5、R6、R7、R8がＨを表す、請求項１から５の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項７】
R4がＨを表す、請求項１から６の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項８】
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要により互いに独立にC1-6-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8及びSO2NR2.8R2.9の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール及びC3-10複素環（これらの基は必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、COOR2.8、CN、ハロゲン、OR2.8、NHCOR2.8、オキソ、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、複素環-C1-4-アルキレン及びNR2.1R2.2-C1-4-アルキレンの中から選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.8がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、NR2.1R2.2-C1-4-アルキレン又はC6-10-アリールを表し、
R2.9がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、
R2.10がNHR2.10.1、C1-6-アルキレン-O-C1-4-アルキル、又はC3-10複素環（これは必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、
R2.10.1がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル又はC3-7-シクロアルキルを表し、又は
R2がC6-10-アリール（これに芳香族又は非芳香族C3-10複素環が縮合されている）を表し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりC6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8、SO2NR2.8R2.9及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい、請求項１から７の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項９】
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりC1-4-アルキル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及びNHCOMeの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.8がC1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R2.10がNHR2.10.1、モルホリニル、メチル-ピペラジニルを表し、
R2.10.1がＨ、シクロプロピル又はC1-4-アルキル（これは必要によりO-C1-4-アルキル、OH又はC6-10アリールから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりフェニル及びC3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりC1-4-アルキル、COOR2.8、CN、ハロゲン、OR2.8、NHCOMe及びオキソにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい、請求項１から８の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１０】
R2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-ハロアルキル、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、NHCOR2.1、SR2.1、SOR2.1、SO2R2.1、SO2NR2.1R2.2、COOR2.1及びCONR2.1R2.2の中から選ばれた基（これは必要によりC3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた基（これは順に必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル又はオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
R2.1がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、
R2.2がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表す、請求項１から７の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１１】
R2がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりC1-4-ハロアルキル、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1及びCONR2.1R2.2の中から選ばれた基により置換されていてもよく、又はこれは必要によりC3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール及び芳香族C3-10複素環の中から選ばれた基（これは順に必要によりメチル又はオキソにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
R2.1がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R2.2がＨ又はC1-4-アルキルを表す、請求項１から７及び１０の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１２】
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりメタ位で互いに独立にC1-4-アルキル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及びNHCOMeの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.8がC1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R2.10がNHR2.10.1、モルホリニル、メチル-ピペラジニルを表し、
R2.10.1がＨ、シクロプロピル又はC1-4-アルキル（そのC1-4-アルキルは必要によりO-C1-4-アルキル、OH及びC6-10アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R2がNH(R2.10.1)、シクロヘキシルを表し、又は
NR1R2がピロリジン及びピペラジンの中から選ばれたC5-6複素環を表し、これは必要によりC1-4-アルキル、OH及びC1-4-アルカノールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、請求項１から９の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１３】
R3がフェニルを表し、これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-NR3.1R3.2、CN、ハロゲン、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及びC1-6-アルキレン-NHCOR3.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、
R3.2がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表す、請求項１から９及び１２の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１４】
R3がフェニルを表し、これは必要によりパラ位でC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-NR3.1R3.2、CN、ハロゲン、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及びC1-6-アルキレン-NHCOR3.1の中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、
R3.2がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表す、請求項１から９及び１２から１３の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１５】
R3が式1b
【化１４】
2008536890.tif 000146
（式中、
R3.3がC3-10複素環（これは必要によりC1-6-アルキル、オキソ、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-アルキレン-R3.3.2、CH2CO-ピロリジン及びC3-10複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、そのC3-10複素環中に必要により含まれていてもよい硫黄原子が必要によりまたオキサイド又はジオキサイドとして存在してもよく、
R3.3.1がC1-6-アルキルを表し、
R3.3.2がNH2、NH(C1-6-アルキル)又はN(C1-6-アルキル)2を表し、又は
R3.3が二環式環又はスピロ複素環を表す）
の基を表す、請求項１から９及び１２から１４の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１６】
R3が式1c
【化１５】
2008536890.tif 000147
（式中、
Ａが結合又はC1-6-アルキル（これは必要によりオキソ又はNMe2により置換されていてもよい）を表し、
R3.4がＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R3.5が
C1-6-アルキル（これは必要によりC3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール及びC5-10複素環の中から選ばれた基により置換されていてもよく、これはまた必要により夫々の場合にハロゲン、OH、オキソ、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、C3-10複素環及び二環式環（これらの基は夫々必要によりオキソ、C1-6-アルキル、OH、C6-10-アリール、複素環、C1-6-アルキレン-R3.5.1、O-C1-6-アルキレン-R3.5.1及びNH-C1-6-アルキレン-R3.5.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、
R3.5.1がC6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりC1-6-アルキルにより置換されていてもよい）を表す）
の基を表す、請求項１から９及び１２から１５の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１７】
R3が式1d
【化１６】
2008536890.tif 000148
（式中、
ＤがC2-4-アルキニルを表し、
R3.6がピリジニルを表す）
の基を表す、請求項１から９及び１２から１６の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１８】
R3が式1e
【化１７】
2008536890.tif 000149
（式中、
R3.7がＨ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル又はC1-6-ハロアルキルを表し、
R3.8がＨ、OH、ハロゲン又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C3-10複素環及び二環式環の中から選ばれた基（これは必要によりハロゲン、C1-6-アルキル、OH、C1-6-ハロアルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表す）
の基を表す、請求項１から９及び１２から１７の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１９】
−スキーム１に示された調製方法Ｂによる式VIIIの化合物
−スキーム１に示された調製方法Ａによる式IV及びＶの化合物
−スキーム１に示された式Ｉの化合物
−スキーム２に示された式IV、VI、VII及びVIIIの化合物
−スキーム３に示された式Ｖ、VII及びVIIIの化合物
−スキーム４に示された式Ｖ、VII及びIXの化合物
−スキーム５に示された式Ｖ、VI、VII、VIII及びIXの化合物
−スキーム６に示された式Ｖ、VII、VIII及びIXの化合物
−スキーム７に示された式Ｖ、VII、VIII、XI及びXIIの化合物
−スキーム８に示された式Ｉ及びIIの化合物
−スキーム９に示された式II及びIIIの化合物
−スキーム10に示された式Ｖ、VI、VIII及びＸの化合物
−スキーム11に示された式III及びＶの化合物
−スキーム12に示された式III及びＶの化合物
−スキーム13に示された式II、III、IV及びＶの化合物
−スキーム14に示された式IV、Ｖ、VII、VIII、IX及びＸの化合物
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びＸは請求項１から１８に定義された意味を有し、
またR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びＸは先に定義された意味を有し、かつR9、R10、R11、R12は夫々の場合に互いに独立にＨ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C6-10-アリール、C3-7-シクロアルキル、芳香族又は非芳香族C3-10複素環、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン及びC3-10複素環-C1-6-アルキレンの中から選ばれた基を表し、これは必要によりOH、オキソ、C1-6-アルキル、フェニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-複素環及びハロゲンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつR13はOH、ハロゲン、O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル、フェニル及びC3-7-シクロアルキル並びにC3-7-複素環の中から選ばれる）
の中から選ばれた中間体生成物。
【請求項２０】
−スキーム１に示された式Ｉの化合物
−スキーム２に示された式VI、VII及びVIIIの化合物
−スキーム３に示された式VII及びVIIIの化合物
−スキーム４に示された式VII及びIXの化合物
−スキーム５に示された式VI、VII、VIII及びIXの化合物
−スキーム６に示された式VII、VIII及びIXの化合物
−スキーム７に示された式VII、VIII、XI及びXIIの化合物
−スキーム８に示された式Ｉ及びIIの化合物
−スキーム９に示された式II及びIIIの化合物
−スキーム10に示された式Ｘの化合物
−スキーム11に示された式III及びＶの化合物
−スキーム12に示された式III及びＶの化合物
−スキーム13に示された式II、III、IV及びＶの化合物
−スキーム14に示された式VII、VIII、IX及びＸの化合物
の中から選ばれた請求項１９記載の中間体生成物。
【請求項２１】
医薬組成物としての請求項１から１８の１項記載の化合物。
【請求項２２】
PDE4酵素の抑制により治療し得る疾患の治療のための薬物を調製するための請求項１から１８の１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
呼吸器又は胃腸の病気又は疾患、そしてまた関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌だけでなく、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の治療のための薬物を調製するための請求項１から１８の１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
増大された粘液生成、炎症及び／又は気道の閉塞性疾患により伴われる呼吸器又は肺の疾患の予防及び治療のための薬物を調製するための請求項１から１８の１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
炎症性疾患及び閉塞性疾患、例えば、COPD、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎の治療のための薬物を調製するための請求項１から１８の１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
胃腸道の炎症性疾患の治療のための薬物を調製するための請求項１から１８の１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えば、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安状態、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の痛みだけでなく、卒中、低酸素又は頭蓋脳のトラウマにより生じた脳の損傷の予防及び治療のための薬物を調製するための請求項１から１８の１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
請求項１から１８の１項記載の式１の一種以上の化合物を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項２９】
請求項１から１８の１項記載の式１の化合物を含むことを特徴とする、吸入による投与に適した医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式１
【化１】
2008536890.tif 000003
の新規ジヒドロチエノピリミジン、及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（これらは呼吸器又は胃腸の病気又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、末梢神経系又は中枢神経系の疾患又は癌の治療に適している）だけでなく、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第3,318,881号及びBE 663693は心血管特性及び鎮静特性を有するジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジンの調製を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
驚くことに、式１のジヒドロチエノピリミジンは炎症性疾患の治療に適していることが今わかった。それ故、本発明は式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
【化２】
2008536890.tif 000004
【０００４】
式中、
ＸはＯ、Ｓ、SO又はSO2を表し、
R1はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C6-10-アリール又はC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R2はＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、必要によりモノブリッジもしくはポリブリッジされていてもよい単環式もしくは二環式C3-10-シクロアルキル、C6-10-アリール、芳香族もしくは非芳香族、C3-10複素環、二環式環及びC3-10複素環に縮合されたC6-10-アリールの中から選ばれた必要により一置換又は多置換されていてもよい基を表し、又は
NR1R2は一緒になって複素環（これは必要によりC1-4-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、直鎖又は分岐C1-6-アルカノール及びオキソから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R3はC6-10複素環、C3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンの中から選ばれた一置換又は多置換された基、縮合された二環式環（これは必要により互いに独立にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれた1-4個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、又は
R3は必要により置換されていてもよいフェニルを表し、又は
R3は基COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8もしくはSO2R3.8
（式中、
R3.7はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル又はC6-10-アリールを表し、
R3.8はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル又はC6-10-アリール、C3-10複素環及び二環式環（これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、ハロゲン、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、
R3.8.1はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、
R3.8.2はＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表す）
を表し、
R4はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、又はオキソを表し、
R5はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル又はC2-4-アルキニルを表し、
R6はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル又はC2-4-アルキニルを表し、
R7はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C6-10-アリール、又はOHを表し、
R8はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C6-10-アリール、又はOHを表し、又は
R7とR8は一緒になってオキソを形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
上記式１の好ましい化合物は
ＸがＯ、Ｓ、SO又はSO2を表し、
R1がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレンを表し、
R2がＨ又はC1-6-アルキル（これは必要によりC1-6-ハロアルキル、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1、CONR2.1R2.2、C3-7-シクロアルキル（必要によりC1-4-アルキル又はオキソにより置換されていてもよい）、芳香族又は非芳香族複素環（必要によりC1-4-アルキル、オキソ、OH又はハロゲンにより置換されていてもよい）、C6-10-アリール（必要によりC1-4-アルキル又はオキソにより置換されていてもよい）及びC5-6複素環に縮合されたC6-10-アリール（この縮合環系は必要によりC1-4-アルキル又はオキソにより置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.1がＨ又はC1-6-アルキル（これは必要によりC3-7-シクロアルキル、C3-10複素環又はC6-10-アリール（これらの夫々が必要により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、
R2.2がＨ又はC1-6-アルキルを表す）
を表し、又は
R2が必要によりモノブリッジもしくはポリブリッジされていてもよいC3-10-シクロアルキル又はC3-10-シクロアルキル（これは必要によりC6-10-アリール環（これは必要によりC1-6-アルキル、OH、CH2OR2.3、COOR2.3、COR2.3、CONR2.3R2.4、O-C1-6-アルキル、O-C7-11-アラルキル、NR2.3R2.4及びNHCOR2.5の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）に縮合されていてもよい）から選ばれた基を表し、
R2.3がＨもしくは複素環又はC1-6-アルキル（これは必要によりC3-7-シクロアルキル、C3-10-複素環及びC6-10-アリールから選ばれた基により置換されていてもよく、この基は必要により夫々の場合にC1-6-アルキル、ハロゲン、OH及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R2.4がＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R2.5がC3-7-シクロアルキル、C3-10複素環及びC1-6-アルキル（これは必要によりOHにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、又は
R2が式1a
【０００６】
【化３】
2008536890.tif 000005
の基を表し、
Ｙが必要により１個又は２個のR2.7により置換されていてもよい、C1-6-アルキレンを表し、
R2.7が夫々の場合に互いに独立にC1-6-アルキル、COOH、CONH2、OR2.1、及びCOOR2.1から選ばれ、又はR2.7がＹの１個もしくは２個の炭素原子と一緒になって３個の炭素原子を有する炭素環式環を形成し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要により互いに独立にC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NHCOMe、CONR2.3R2.4、C1-4アルキレン基（NR2.1R2.2により置換された）、又はNR2.1R2.2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要により互いに独立にC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C6-10-アリール、及びC3-10複素環（これらの基は夫々必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、COOR2.8、CN、ハロゲン、OR2.8、NHCOR2.8、オキソ、C3-10複素環、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C5-10複素環-C1-4-アルキレン及びNR2.1R2.2-C1-4-アルキレンから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.8がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリール、NR2.1R2.2-C1-4-アルキレン基を表し、
R2.10がNHR2.10.1又はC3-10複素環（これは必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、
R2.10.1がＨ、C3-7-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルキル又はC1-6-アルキル-O-C1-4-アルキルを表し、又は
【０００７】
R2がC6-10-アリール（これに芳香族又は非芳香族C3-10複素環が縮合されている）を表し、又は
R2が芳香族又は非芳香族C3-10複素環を表し、これは必要によりハロゲン、OH、オキソ、CN、C1-6-アルキル、C1-6-アルカノール、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、COR2.11、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキレン及びC3-10複素環-C1-4-アルキレンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.11がC3-10複素環-C1-4-アルキレン、C3-7-シクロアルキル及び芳香族又は非芳香族C3-10複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-アルキル（これは順に必要によりOH、CH2OH、OMe、NH2、C3-10複素環又はNHCOO-tBuにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
R2がC2-6-アルケニル又は二環式環（これは必要によりメチルにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、又は
NR1R2が複素環（これは必要によりC1-4-アルキル、OH及びC1-4-アルカノールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R3がC3-10複素環、C3-7-シクロアルキル、二環式の、縮合芳香族環系又は非芳香族環系の中から選ばれた基（これは必要によりＳ、Ｎ、Ｏから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、又はそれがC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン及びCH2-ベンゾ[1,3]ジオキソリル（これらは必要によりOH、ハロゲン、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル及びCO-R3.1から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、CF3、OR3.1、ハロゲン、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2及びC1-6-アルキレン-NHCOR3.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、C1-6-アルキル基；C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、必要によりブリッジされていてもよい、単環式もしくは二環式C3-10複素環基又はC3-10複素環-C1-4-アルキレン基を表し、
R3.2がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、又は
R3が式1b
【０００８】
【化４】
2008536890.tif 000006
（式中、
R3.3がC3-10複素環（これは必要によりC1-6-アルキル、オキソ、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-アルキレン-R3.3.2、CH2CO-ピロリジン及びC3-10複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、その複素環中に必要により含まれていてもよい硫黄原子が必要によりオキサイド又はジオキサイドの形態であってもよく、
R3.3.1がC1-6-アルキルを表し、
R3.3.2がNH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2を表し、又は
R3.3が二環式環又はスピロ複素環を表す）
の基を表し、又は
R3が式1c
【０００９】
【化５】
2008536890.tif 000007
（式中、
Ａが結合又はC1-6-アルキル（これは必要によりオキソ又はNMe2により置換されていてもよい）であってもよく、
R3.4がＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R3.5が
C1-6-アルキル（これは必要によりC3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール及びC3-10複素環から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、この基はまた必要により夫々の場合にOH、オキソ、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル及びC1-6-ハロアルキルの中から選ばれた基により置換されていてもよい）、又は
C3-10複素環及び二環式環から選ばれた基（これは必要により互いに独立にオキソ、C1-6-アルキル、OH、C6-10-アリール、C3-10複素環、C1-6-アルキレン-R3.5.1、O-C1-6-アルキレン-R3.5.1及びNH-C1-6-アルキレン-R3.5.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、
R3.5.1がC6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりC1-6-アルキルにより置換されていてもよい）を表す）
の基を表し、又は
R3が式1d
【００１０】
【化６】
2008536890.tif 000008
（式中、
ＤがC2-4-アルキニル；必要によりブリッジされていてもよい、二環式C3-10-シクロアルキル基（これは必要によりC1-6-アルキル、ハロゲン、OH、C1-6-ハロアルキル及びO-C1-6-アルキルから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R3.6がピリジニルを表す）
の基を表し、又は
R3がCOR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8及びC6-10-アリール基に縮合された複素環基の中から選ばれた基を表し、これは必要によりメチルにより置換されていてもよい）
の基を表し、又は
R3が式1e
【００１１】
【化７】
2008536890.tif 000009
（式中、
R3.7がＨ、C1-6-アルキル、C6-10-アリールを表し、
R3.8がC1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキルの中から選ばれた基又はC6-10-アリール、C3-10複素環及び二環式環の中から選ばれた基（これは必要によりC1-6-アルキル、ハロゲン、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R3.8.1がＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R3.8.2がＨ又はC1-6-アルキルを表す）
の基を表し、
R4がＨ、C1-4-アルキル又はオキソを表し、
R5がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R6がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R7がＨ、C1-4-アルキル、C6-10-アリール又はOHを表し、
R8がＨ、C1-4-アルキル、C6-10-アリール又はOHを表し、又は
R7とR8が一緒になってオキソを形成する、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【００１２】
上記式１の好ましい化合物は
ＸがＯ、Ｓ、SO又はSO2、好ましくはＳ、SO又はSO2を表し、
R1がＨ、C1-4-アルキルを表し、
R2がＨ又はC1-6-アルキル（必要によりC1-4-ハロアルキル、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1及びCONR2.1R2.2の中から選ばれた基により置換されていてもよく、又は必要によりC3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール及び芳香族C5-10複素環（必要によりメチル又はオキソにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R2.1がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R2.2がＨ又はC1-6-アルキルを表す）
を表し、又は
R2がC3-7-シクロアルキル（必要によりC1-4-アルキル、CH2OR2.3、COOR2.3、CONR2.3R2.4、O-ベンジル、NR2.3R2.4又はNHCOR2.5の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R2.3がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R2.4がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R2.5がC3-7-シクロアルキル、芳香族C5-10複素環又はC1-6-アルキル（必要によりOHにより置換されていてもよい）を表し、又は
R2が式1a
【００１３】
【化８】
2008536890.tif 000010
の基を表し、
Ｙが必要により１個又は２個のR2.7により置換されていてもよい、C1-4-アルキレンを表し、
ｍが０、１、２を表し、
R2.7が夫々互いに独立にC1-4-アルキル、COOH、CONH2を表し、又はＹの１個もしくは２個の炭素原子と一緒になって３個の炭素原子を有する炭素環式環を形成し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりC1-4-アルキル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及びNHCOMeの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.8がC1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R2.10がNHR2.10.1又は非芳香族C3-10複素環（必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）、好ましくは非芳香族C3-10複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、
R2.10.1がＨ、シクロプロピル又はC1-6-アルキル（必要によりO-C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、又は
R2がC6-10-アリール（必要によりフェニル及びC3-10複素環の中から選ばれた基（必要によりC1-4-アルキル、COOR2.8、CN、ハロゲン、OR2.8及びNHCOMe、オキソにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、又は
R2が非芳香族C5-10複素環を表し、これは必要によりベンジル、COR2.11の中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R2.11がC3-7-シクロアルキル及び芳香族又は非芳香族C5-10複素環の中から選ばれた基を表し、これは必要により１個以上のC1-4-アルキル（必要によりOH、OMe、NH2又はNHCOO-tBuにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
【００１４】
R2がC2-6-アルケニル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタリル又は8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンの中から選ばれた基を表し、又は
NR1R2が一緒に非芳香族C3-10複素環（これは必要によりメチルにより置換されていてもよい）を表し、
R3が芳香族C5-10複素環、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン及びCH2-ベンゾ[1,3]ジオキソリルの中から選ばれた基を表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C1-4-アルキレン-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、CF3、OR3.1、ハロゲン、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2、C1-4-アルキレン-NHCOR3.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.1がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R3.2がＨ又はC1-4-アルキルを表し、又は
R3が式1b
【００１５】
【化９】
2008536890.tif 000011
（式中、
R3.3が非芳香族C3-10複素環（必要によりC1-4-アルキル、オキソ、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-4-アルキレン-R3.3.2、CH2CO-ピロリジン、 C3-10複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、そのC3-10複素環中に必要により含まれていてもよい硫黄原子が必要によりオキサイド又はジオキサイドの形態であってもよく、
R3.3.1がC1-4-アルキルを表し、
R3.3.2がNH2、NH(C1-4-アルキル)又は N(C1-4-アルキル)2を表し、又は
R3.3が縮合二環式複素環又はスピロ複素環を表す）
の基を表し、又は
R3が式1c
【００１６】
【化１０】
2008536890.tif 000012
（式中、
Ａが結合又はC1-4-アルキル（必要によりオキソ又はNMe2により置換されていてもよい）を表し、
R3.4がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R3.5がC3-10複素環又は二環式環の中から選ばれた基（必要により互いに独立にオキソ、C1-4-アルキル、OH、C6-10-アリール、芳香族C5-10複素環、C1-4-アルキレン-R3.5.1、O-C1-4-アルキレン-R3.5.1、NH-C1-4-アルキレン-R3.5.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R3.5.1がC6-10-アリール、C3-10複素環の中から選ばれた基（必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表す）
の基を表し、又は
R3が式1d
【００１７】
【化１１】
2008536890.tif 000013
（式中、
ＤがC2-4-アルキニルを表し、
R3.6がピリジニルを表す）
の基を表し、又は
R3が基COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8又は式1e
【００１８】
【化１２】
2008536890.tif 000014
（式中、
R3.7がＨ、C1-4-アルキル、C6-10-アリールを表し、
R3.8がC1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル又はC6-10-アリール、C5-10複素環及び二環式環の中から選ばれた基（必要によりC1-4-アルキル、ハロゲン、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-アリール及び非芳香族C3-10複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R3.8.1がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R3.8.2がＨ又はC1-4-アルキルを表す）
の基を表し、
R4がＨ、メチル又はオキソを表し、
R5がＨ又はメチルを表し、
R6がＨ又はメチルを表し、
R7がＨ、メチル、フェニル又はOHを表し、
R8がＨ、メチル、フェニル又はOHを表し、又は
R7とR8が一緒になってオキソを形成する、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【００１９】
3.上記式１の好ましい化合物は
ＸがＯ、Ｓ、SO又はSO2、好ましくはＳ、SO又はSO2を表し、
R1がＨ、メチル、エチル又はプロピル、好ましくはＨ及びプロピルを表し、
R2がＨ又はC1-6-アルキル（これは必要によりCF3、CN、OH、NMe2、OMe、COOH及びCONMe2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R2がC1-6-アルキル（これは必要によりシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びピリジニル（これらは必要によりメチル又はオキソにより置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R2がC3-7-シクロアルキルを表し、これは必要によりメチル、OR2.3、CH2OR2.3、COOH、CONR2.3R2.4、CONH-tBu、O-ベンジル、NR2.3R2.4及びNHCOR2.5の中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R2.3がＨもしくはメチル、又は
【００２０】
【化１３】
2008536890.tif 000015
を表し、
R2.4がＨ又はメチルを表し、
R2.5がCH2C(CH3)3、CH2C(CH3)2(CH2OH)、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル又はイソオキサゾリルを表し、又は
R2が式1a
【化１４】
2008536890.tif 000016
【００２１】
の基を表し、
Ｙが必要により１個又は２個のR2.7により置換されていてもよい、C1-4-アルキレンを表し、
R2.7が夫々互いに独立にC1-4-アルキル、COOH、CONH2を表し、又はR2.7がＹの１個もしくは２個の炭素原子と一緒になって３個の炭素原子を有する炭素環式環を形成し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要により互いに独立にメチル、tert-ブチル、CN、Ｆ、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-フェニル、COOH、COOMe、COR2.10、NHCOMe及びモルホリニル-C1-4-アルキレンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.10がNH2、NHMe、NH-iPr、NH-シクロプロピル、NHCH2CH2OMe又は非芳香族C3-10複素環（これは酸素及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよい）、好ましくはNH2、NHMe、NH-iPr、NH-シクロプロピル、NHCH2CH2OMe、モルホリニル又はメチル-ピペラジニルを表し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりフェニル及びC3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりメチル、tert-ブチル、COOH、COOMe、CN、Ｆ、Cl、Br、OH、OMe、OEt及びNHCOMe、オキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、好ましくはフェニル、イミダゾリジニル（必要によりメチル又はオキソにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、又は
【００２２】
R2が非芳香族C3-10複素環を表し、これは必要によりベンジル及びCOR2.11の中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R2.11がシクロペンチル、テトラヒドロフラニル、フラン、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルの中から選ばれた基を表し、これは必要により１個もしくは２個のメチル基により、又はCH2C(CH3)3、C(CH3)2(CH2OH)、CH2OMe、C(CH3)2NH2及びC(CH3)2NHCOO-tBuの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R2がC2-6-アルケニル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタリル及び8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンの中から選ばれた基を表し、又は
NR1R2がピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりメチルにより置換されていてもよく、
R3がＨ又はピリジニル、ピリミジニル、ベンジル、及びCH2-ベンゾ[1,3]ジオキソリルの中から選ばれた基を表し、又は
R3がフェニルを表し、これは必要によりメチル、CH2NH2、CN、COOH、CONH2、CF3、OH、Ｆ、Cl、Br、OMe、NHCOMe、NR3.1COR3.2、CONR3.1R3.2、NO2、SONMe2及びCH2NHCOMeの中から選ばれた１個、２個又は３個の基により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、C1-6-アルキル又は必要によりブリッジされていてもよい、単環式もしくは二環式C3-10複素環を表し、
R3.2がＨ又はC1-6-アルキルを表し、又は
R3が式1b
【００２３】
【化１５】
2008536890.tif 000017
（式中、
R3.3がピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニルの中から選ばれた基を表し、これは必要により互いに独立にメチル、オキソ、COCH3、CONH2、CH2NEt2、CH2CH2NMe2、CH2CO-ピロリジン、ピリジニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキサイド及びチアゾリジニル-1,1-ジオキサイドの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R3.3が式
【００２４】
【化１６】
2008536890.tif 000018
の基を表す）
の基を表し、又は
R3が式1c
【００２５】
【化１７】
2008536890.tif 000019
（式中、
Ａが結合又はC1-4-アルキル（これは必要によりオキソ又はNMe2により置換されていてもよい）を表し、
R3.4がＨ又はメチルを表し、
R3.5がピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリジン-2-オン、ピロリジン-2-オン、ピロリジン-3-オン、テトラヒドロ-チオフェン-1,1-ジオキサイド及び1-アザ-ビシクロ[2,2,2]オクタンの中から選ばれた基を表し、これは必要により互いに独立にメチル、エチル、OH、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、(CH2)o-R3.5.1、O-(CH2)o-R3.5.1及びNH-(CH2)o-R3.5.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
ｏが０、１又は２を表し、
R3.5.1がフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びイミダゾリジン-2-オンの中から選ばれた基（これは必要によりメチルにより置換されていてもよい）を表す）
の基を表し、又は
R3が式1d
【００２６】
【化１８】
2008536890.tif 000020
（式中、
ＤがC2-4-アルキニルを表し、
R3.6がピリジニルを表す）
の基を表し、又は
R3が基COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8又は式1e
【００２７】
【化１９】
2008536890.tif 000021
（式中、
R3.7がＨ、メチル又はフェニルを表し、
R3.8がイソ-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピロリジン-2-オン、フラニル及びアザビシクロ[2,2,2]オクタニルの中から選ばれた基又はピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、フェニル、ベンジルの中から選ばれた基（これは必要によりメチル、塩素、NH2、NMe2、フェニル及びモルホリニルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表す）
の基を表し、
R4がＨ、メチル又はオキソを表し、
R5がＨ又はメチルを表し、
R6がＨ又はメチルを表し、
R7がＨ、メチル又はOH、好ましくはＨ又はメチルを表し、
R8がＨ、メチル又はOH、好ましくはＨ又はメチルを表し、又は
R7とR8が一緒になってオキソを形成する、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
上記式１の好ましい化合物は
ＸがＳ、SO又はSO2を表し、
R1がＨ、メチル又はエチルを表し、
R2がＨ、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、下記の基の中から選ばれた基を表し、
【００２８】
【化２０】
2008536890.tif 000022
【００２９】
【化２１】
2008536890.tif 000023
【００３０】
【化２２】
2008536890.tif 000024
【００３１】
【化２３】
2008536890.tif 000025
【００３２】
【化２４】
2008536890.tif 000026
【００３３】
又はNR1R2が下記の基の中から選ばれた基を表し、
【化２５】
2008536890.tif 000027
【００３４】
R3が下記の基の中から選ばれた基を表し、
【化２６】
2008536890.tif 000028
【００３５】
【化２７】
2008536890.tif 000029
【００３６】
【化２８】
2008536890.tif 000030
【００３７】
【化２９】
2008536890.tif 000031
【００３８】
【化３０】
2008536890.tif 000032
【００３９】
【化３１】
2008536890.tif 000033
【００４０】
【化３２】
2008536890.tif 000034
【００４１】
R4がＨ、メチル又はオキソを表し、
R5がＨ又はメチルを表し、
R6がＨ又はメチルを表し、
R7がＨ又はメチルを表し、
R8がＨ又はメチルを表す、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
Ｘ、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R1がＨを表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
ＸがSOを表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
【００４２】
R1、R2、R3、R4及びＸが先に定義されたとおりであり、かつ
R5、R6、R7、R8がＨを表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
R1、R2、R3、R5、R6、R7及びR8並びにＸが先に定義されたとおりであり、かつ
R4がＨを表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びＸが先に定義されたとおりであり、かつ
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要により互いに独立にC1-6-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8及びSO2NR2.8R2.9の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりC6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキレン、C6-10-アリール及びC3-10複素環（これらの基は必要によりC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、COOR2.8、CN、ハロゲン、OR2.8、NHCOR2.8、オキソ、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、複素環-C1-4-アルキレン及びNR2.1R2.2-C1-4-アルキレンの中から選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.8がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、NR2.1R2.2-C1-4-アルキレン又はC6-10-アリールを表し、
R2.9がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、
R2.10がNHR2.10.1、C1-6-アルキレン-O-C1-4-アルキル、又はC3-10複素環（これは必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、
R2.10.1がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル又はC3-7-シクロアルキルを表し、又は
R2がC6-10-アリール（これに芳香族又は非芳香族C3-10複素環が縮合されている）を表し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりC6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8、SO2NR2.8R2.9及びオキソの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
【００４３】
Ｘ、R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要により互いに独立にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8及びSO2NR2.8R2.9の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.8がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル又はC6-10-アリールを表し、
R2.9がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、
R2.10がNHR2.10.1、C1-6-アルキレン-O-C1-4-アルキル、又はC3-10複素環（必要によりC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表し、
R2.10.1がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル又はC3-7-シクロアルキルを表し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりC6-10-アリール及びC3-10複素環（必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8、SO2NR2.8R2.9及びオキソにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基により置換されていてもよい、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
【００４４】
Ｘ、R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりC1-4-アルキル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及びNHCOMeの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.8がC1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R2.10がNHR2.10.1、モルホリニル、メチル-ピペラジニルを表し、
R2.10.1がＨ、シクロプロピル又はC1-4-アルキル（これは必要によりO-C1-4-アルキル、OH又はC6-10アリールから選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりフェニル及びC3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりC1-4-アルキル、COOR2.8、CN、ハロゲン、OR2.8、NHCOMe及びオキソにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
【００４５】
Ｘ、R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要により互いに独立にメチル、tert-ブチル、CN、Ｆ、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-フェニル、COOH、COOMe、COR2.10及びNHCOMeの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R2が下記の基
【００４６】
【化３３】
2008536890.tif 000035
【００４７】
を表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R2がＨを表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル、好ましくはC1-6-アルキル、特に好ましくはプロピルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-ハロアルキル、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1、NHCOR2.1、SR2.1、SOR2.1、SO2R2.1、及びCONR2.1R2.2の中から選ばれた基、好ましくはC1-4-ハロアルキル、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1及びCONR2.1R2.2の中から選ばれた基により置換されていてもよく、又はこれは必要によりC3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール及び芳香族C3-10複素環の中から選ばれた基（これは順に必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル又はオキソ、好ましくはメチル又はオキソにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
R2.1がＨを表し、又はC1-4-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニル、好ましくはＨ又はC1-4-アルキルの中から選ばれ、
R2.2がＨを表し、又はC1-4-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニル、好ましくはＨ又はC1-4-アルキルの中から選ばれる、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル、好ましくはC1-6-アルキル、特に好ましくはプロピルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりC1-6-ハロアルキル、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、NHCOR2.1、SR2.1、SOR2.1、SO2R2.1、SO2NR2.1R2.2、COOR2.1及びCONR2.1R2.2の中から選ばれた基により置換されていてもよく、又はこれは必要によりC3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた基（必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル又はオキソにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
R2.1がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、
R2.2がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
【００４８】
Ｘ、R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R2がC1-6-アルキルを表し、これは必要によりC1-4-ハロアルキル、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1及びCONR2.1R2.2の中から選ばれた基により置換されていてもよく、又はこれは必要によりC3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール及び芳香族C3-10複素環の中から選ばれた基（これは順に必要によりメチル又はオキソにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、
R2.1がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R2.2がＨ又はC1-4-アルキルを表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R2がC1-6-アルキル、好ましくはプロピル、特に好ましくはn-プロピルを表し、これは必要によりCF3、CN、OH、NMe2、OMe、COOH及びCONMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよく、又は必要によりシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル及びピリジニルの中から選ばれた基（必要によりメチル又はオキソにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R2がエチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、下記の基
【００４９】
【化３４】
2008536890.tif 000036
【００５０】
の中から選ばれた基を表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R2がC6-10-アリールを表し、これは必要によりメタ位で互いに独立にC1-4-アルキル、CN、ハロゲン、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及びNHCOMeの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R2.8がC1-4-アルキル又はC6-10-アリールを表し、
R2.10がNHR2.10.1、モルホリニル、メチル-ピペラジニルを表し、
R2.10.1がＨ、シクロプロピル又はC1-4-アルキル（そのC1-4-アルキルは必要によりO-C1-4-アルキル、OH及びC6-10アリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、又は
R2がNH(R2.10.1)、シクロヘキシルを表し、又は
NR1R2がピロリジン及びピペラジンの中から選ばれたC5-6複素環を表し、これは必要によりC1-4-アルキル、OH及びC1-4-アルカノールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R3がフェニルを表し、これは必要によりC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-NR3.1R3.2、CN、ハロゲン、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及びC1-6-アルキレン-NHCOR3.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、
R3.2がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R3がフェニルを表し、これは必要によりパラ位でC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-4-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-NR3.1R3.2、CN、ハロゲン、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及びC1-6-アルキレン-NHCOR3.1の中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3.1がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表し、
R3.2がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
【００５１】
Ｘ、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R3がフェニルを表し、これは必要によりC1-4-アルキル、C1-4-アルキレン-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、CF3、OR3.1、ハロゲン、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2及びC1-4-アルキレン-NHCOR3.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.1がＨ又はC1-4-アルキルを表し、
R3.2がＨ又はC1-4-アルキルを表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R3がフェニルを表し、これは必要によりメチル、CH2NH2、CN、COOH、CONH2、CF3、OH、Ｆ、Cl、Br、OMe、NHCOMe、NO2、SONMe2及びCH2NHCOMeの中から選ばれた１個、２個又は３個の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R3が式1b
【００５２】
【化３５】
2008536890.tif 000037
（式中、
R3.3がC3-10複素環（これは必要によりC1-6-アルキル、オキソ、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-アルキレン-R3.3.2、CH2CO-ピロリジン及びC3-10複素環の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、そのC3-10複素環中に必要により含まれていてもよい硫黄原子が必要によりまたオキサイド又はジオキサイドとして存在してもよく、
R3.3.1がC1-6-アルキルを表し、
R3.3.2がNH2、NH(C1-6-アルキル)又はN(C1-6-アルキル)2を表し、又は
R3.3が二環式環又はスピロ複素環を表す）
の基を表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R3が式1b
【００５３】
【化３６】
2008536890.tif 000038
（式中、
R3.3がピペリジニル、ピペラジニル及びアゼパニルの中から選ばれた基を表し、これは必要によりメチル、オキソ、COCH3、CONH2、CH2NEt2、CH2CH2NMe2、CH2CO-ピロリジン、ピリジニル、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキサイド及びチアゾリジニル-1,1-ジオキサイドの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R3が式1c
【００５４】
【化３７】
2008536890.tif 000039
（式中、
Ａが結合又はC1-6-アルキル（これは必要によりオキソ又はNMe2により置換されていてもよい）を表し、
R3.4がＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R3.5が
C1-6-アルキル（これは必要によりC3-7-シクロアルキル、C6-10-アリール及びC5-10複素環の中から選ばれた基により置換されていてもよく、これはまた必要により夫々の場合にハロゲン、OH、オキソ、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、C3-10複素環及び二環式環（これらの基は夫々必要によりオキソ、C1-6-アルキル、OH、C6-10-アリール、複素環、C1-6-アルキレン-R3.5.1、O-C1-6-アルキレン-R3.5.1及びNH-C1-6-アルキレン-R3.5.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表し、又は
R3.5が複素環又は二環式環の中から選ばれた基（必要により互いに独立にオキソ、C1-6-アルキル、OH、アリール、複素環、C1-6-アルキレン-R3.5.1、O-C1-6-アルキレン-R3.5.1、NH-C1-6-アルキレン-R3.5.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
R3.5.1がC6-10-アリール及びC3-10複素環の中から選ばれた基（これは必要によりC1-6-アルキルにより置換されていてもよい）を表す）
の基を表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R3が式1c
【００５５】
【化３８】
2008536890.tif 000040
（式中、
Ａが結合又はC1-4-アルキル（必要によりオキソ又はNMe2により置換されていてもよい）を表し、
R3.4がＨ又はメチルを表し、
R3.5がピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリジン-2-オン、ピロリジン-2-オン、ピロリジン-3-オン、1-アザ-ビシクロ[2,2,2]オクタンの中から選ばれた基（必要により互いに独立にメチル、エチル、OH、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、(CH2)o-R3.5.1、O-(CH2)o-R3.5.1、NH-(CH2)o-R3.5.1の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表し、
ｏが０、１又は２を表し、
R3.5.1がフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びイミダゾリジン-2-オンの中から選ばれた基（必要によりメチルにより置換されていてもよい）を表す）
の基を表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R3が式1d
【００５６】
【化３９】
2008536890.tif 000041
（式中、
ＤがC2-4-アルキニルを表し、
R3.6がピリジニルを表す）
の基を表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Ｘ、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8が先に定義されたとおりであり、かつ
R3が式1e
【００５７】
【化４０】
2008536890.tif 000042
（式中、
R3.7がＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル又はC1-6-ハロアルキルを表し、
R3.8がＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-アルキル、C6-10-アリール、C3-10複素環及び二環式環の中から選ばれた基（これは必要によりハロゲン、C1-6-アルキル、OH、C1-6-ハロアルキル及びO-C1-6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表す）
の基を表す、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
また、本発明は本発明の化合物を合成するための下記の中間体生成物に関する。
−スキーム１における調製方法Ｂによる式VIIIの化合物
−スキーム１における調製方法Ａによる式IV及びＶの化合物
−スキーム１における式Ｉの化合物
−スキーム２における式IV、VI、VII及びVIIIの化合物
−スキーム３における式Ｖ、VII及びVIIIの化合物
−スキーム４における式Ｖ、VII及びIXの化合物
−スキーム５における式Ｖ、VI、VII、VIII及びIXの化合物
−スキーム６における式Ｖ、VII、VIII及びIXの化合物
−スキーム７における式Ｖ、VII、VIII、XI及びXIIの化合物
−スキーム８における式Ｉ及びIIの化合物
−スキーム９における式II及びIIIの化合物
−スキーム10における式Ｖ、VI、VIII及びＸの化合物
−スキーム11における式III及びＶの化合物
−スキーム12における式III及びＶの化合物
−スキーム13における式II、III、IV及びＶの化合物
−スキーム14における式IV、Ｖ、VII、VIII、IX及びＸの化合物
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びＸは先に定義された意味を有し、またR9、R10、R11、R12は夫々の場合に互いに独立にＨ、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C6-10-アリール、C3-7-シクロアルキル、芳香族又は非芳香族C3-10複素環、C6-10-アリール-C1-6-アルキレン、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキレン及びC3-10複素環-C1-6-アルキレンの中から選ばれた基を表し、これは必要によりOH、オキソ、C1-6-アルキル、フェニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-複素環及びハロゲンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、かつR13はOH、ハロゲン、O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル、フェニル及びC3-7-シクロアルキル並びにC3-7-複素環の中から選ばれる）
【００５８】
本発明の好ましい対象は本発明の化合物を合成するための下記の中間体生成物である。
−スキーム１における式Ｉの化合物
−スキーム２における式VI、VII及びVIIIの化合物
−スキーム３における式VII及びVIIIの化合物
−スキーム４における式VII及びIXの化合物
−スキーム５における式VI、VII、VIII及びIXの化合物
−スキーム６における式VII、VIII及びIXの化合物
−スキーム７における式VII、VIII、XI及びXIIの化合物
−スキーム８における式Ｉ及びIIの化合物
−スキーム９における式II及びIIIの化合物
−スキーム10における式Ｘの化合物
−スキーム11における式III及びＶの化合物
−スキーム12における式III及びＶの化合物
−スキーム13における式II、III、IV及びＶの化合物
−スキーム14における式VII、VIII、IX及びＸの化合物
【００５９】
使用された用語及び定義
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、複数のC1-6-アルキル基が一つの基中の置換基としてある場合、三つの置換基C1-6-アルキルの場合には、一つがメチルを表してもよく、一つがn-プロピルを表してもよく、一つがtert-ブチルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。置換基の構造式中のアステリスク(*)は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。更に、結合位置に続く置換基の原子は位置番号１にある原子と称される。こうして、例えば、基N-ピペリジニル(I)、4-ピペリジニル(II)、2-トリル(III)、3-トリル(IV)及び4-トリル(V)は以下のように示される。
【００６０】
【化４１】
2008536890.tif 000043
置換基の構造式中にアステリスク(*)がない場合、夫々の水素原子が置換基から除去されてもよく、こうして自由にされた原子価が分子の残部への結合部位として作用し得る。こうして、例えば、VIは2-トリル、3-トリル、4-トリル及びベンジルを表し得る。
【００６１】
【化４２】
2008536890.tif 000044
“C1-6-アルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、また“C1-4-アルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。下記の略号がまた必要により上記基について使用されてもよい：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
“C1-6-アルキレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C1-4-アルキレン”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
炭素鎖がアルキレン鎖の１個又は２個の炭素原子と一緒になって３個、５個又は６個の炭素原子を有する炭素環式環を形成する基により置換されている場合、環の下記の例がまた含まれる。
【００６２】
【化４３】
2008536890.tif 000045
【００６３】
“C2-6-アルケニル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、また“C2-4-アルケニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例として、エテニルもしくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
“C2-6-アルケニレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味し、また“C2-4-アルケニレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。例として、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニレンはまた1-メチルエテニレンを含み、またブテニレンは1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレンを含む。
【００６４】
“C2-6-アルキニル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、また“C2-4-アルキニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
“C2-6-アルキニレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニレン基を意味し、また“C2-4-アルキニレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。例として、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニレンはまた1-メチルエチニレンを含み、またブチニレンは1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレンを含む。
“アリール”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は６個又は10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例として、フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。特にことわらない限り、芳香族基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
【００６５】
“アリール-C1-6-アルキレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、これらは６個又は10個の炭素原子を有する芳香族環系により置換されている。例として、ベンジル、1-もしくは2-フェニルエチル又は1-もしくは2-ナフチルエチルが挙げられる。特にことわらない限り、芳香族基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“ヘテロアリール-C1-6-アルキレン”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は、それらが“アリール-C1-6-アルキレン”に既に含まれるとしても、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、これらはヘテロアリールにより置換されている。
この種のヘテロアリールとして、５員又は６員芳香族複素環基又は5-10員二環式ヘテロアリール環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、また芳香族系が形成されるような多くの共役二重結合を含んでもよい）が挙げられる。下記の基が５員又は６員芳香族複素環基の例である。
【００６６】
【化４４】
2008536890.tif 000046
【００６７】
特にことわらない限り、これらのヘテロアリールはメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
下記の基がヘテロアリール-C1-6-アルキレンの例である。
【００６８】
【化４５】
2008536890.tif 000047
【００６９】
“C1-6-ハロアルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、これらは１個以上のハロゲン原子により置換されている。“C1-4-ハロアルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、これらは１個以上のハロゲン原子により置換されている。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例として、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3が挙げられる。
“C3-7-シクロアルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルキル基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“複素環”という用語は５員、６員又は７員の、飽和又は不飽和複素環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、その環が炭素原子又は窒素原子（存在する場合）により分子に結合されていてもよい）を意味する。“複素環”という用語により含まれるが、“非芳香族複素環”という用語は５員、６員又は７員不飽和環を表す。例として、下記のものが挙げられる。
【００７０】
【化４６】
2008536890.tif 000048
【００７１】
“複素環”という用語により含まれるが、“芳香族複素環”又は“ヘテロアリール”という用語は５員もしくは６員芳香族複素環基又は5-10員二環式ヘテロアリール環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、また芳香族系が形成されるような多くの共役二重結合を含んでもよい）を表す。５員又は６員芳香族複素環基の例として、下記のものが挙げられる。
【化４７】
2008536890.tif 000049
【００７２】
特にことわらない限り、複素環はケト基を備えていてもよい。例として、下記のものが挙げられる。
【化４８】
2008536890.tif 000050
【００７３】
“二環式環”という用語は８員、９員又は10員二環式環（これらは必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含んでもよい）を意味する。その環は環の炭素原子又は環の窒素原子（存在する場合）により分子に結合されていてもよい。例として、下記のものが挙げられる。
【化４９】
2008536890.tif 000051
【００７４】
“二環式環”という用語により含まれるが、“縮合二環式環”という用語は環を分離するブリッジが直接単結合を表す二環式環を表す。下記のものが縮合二環式環の例である。
【化５０】
2008536890.tif 000052
【００７５】
“二環式環”という用語により含まれるが、“縮合二環式複素環”という用語は酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、かつ環を分離するブリッジが直接単結合を表す二環式5-10員複素環を表す。例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、下記の式のものが挙げられる。
【化５１】
2008536890.tif 000053
【００７６】
“スピロ複素環”（スピロ）という用語は必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい5-10員スピロ環を意味し、その環は炭素原子又は窒素原子（存在する場合）により分子に結合されてもよい。特にことわらない限り、スピロ環はオキソ基、メチル基又はエチル基を備えていてもよい。例として、下記のものが挙げられる。
【化５２】
2008536890.tif 000054
【００７７】
“ハロゲン”は本発明の範囲内でフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。逆にことわらない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。
一般式１の化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式１の化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸化物又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミンもしくはトリエタノールアミンとの塩として存在してもよい。
前記のように、式１の化合物はこれらの塩、特に医薬用のために、これらの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方では無機酸又は有機酸との式１の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい。他方では、Ｒが水素である場合、式１の化合物はまた無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ金属陽イオン又はアルカリ土類金属陽イオンを含む生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製し得る。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。式１の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及びこれらの水素化物を使用して調製されることが好ましく、これらのうちアルカリ土類金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、ナトリウム及びカリウムの水酸化物が特に好ましい。
【００７８】
所望により、一般式(1)の化合物は無機酸又は有機酸とのこれらの塩、特に医薬用のために、薬理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。好適な酸として、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。また、上記酸の混合物を使用することが可能である。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
本発明の化合物は必要によりラセミ体として生じてもよいが、それらはまた純粋な鏡像体として、即ち、(R)形態又は(S)形態で得られてもよい。好ましい化合物はラセミ体又は(S)形態として生じる化合物である。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
合成の方法
【実施例】
【００７９】
スキーム１：
【化５３】
2008536890.tif 000055
【００８０】
合成方法Ａ（スキーム１）による[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-プロピル-アミン(I)の合成
2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(IV):
N-フェニルピペラジン(III)6.4g（39ミリモル）を125℃に加熱された、氷酢酸2.2mlに入れ、次いで2-エチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(II)3.2g（15ミリモル）を添加し、その混合物を175℃に加熱する。1.5時間後に、得られる固体を水とともに撹拌し、吸引濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。生成物4.3g（91％）を粉末として得る。
4-クロロ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(V):
2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(IV)4.3g（13.7ミリモル）及びオキシ塩化リン25mlを合わせ、120℃で５時間撹拌する。過剰のオキシ塩化リンを蒸発により濃縮し、残渣を氷水及びジクロロメタンと合わせる。有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。残渣を水ですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。生成物5.6g（100％）を粉末として得る。
[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-プロピルアミン(I)（実施例27）:
4-クロロ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(V)0.83g（2.5ミリモル）をn-プロピルアミン8.3mlと合わせ、0.2時間にわたって130℃でマイクロウェーブ中で反応させる。次いでその反応混合物を水に添加し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発により濃縮し、残渣を結晶化する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発、乾燥させる。固体を合わせ、メタノールとともに撹拌する。生成物0.68g（76％）を粉末として得る。
【００８１】
合成方法Ｂ（スキーム１）による[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-プロピル-アミンの合成
6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオール(VI):
2-エチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(II)3.5g（16.33ミリモル）を1N塩酸70mlに入れ、0.75時間にわたって150℃でマイクロウェーブ中で反応させる（夫々の場合に塩酸5ml中で14x0.250g）。次いでその反応混合物を７時間にわたって周囲温度で放置する。それを吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。生成物VI2.6g（95％）を粉末として得る。
2,4-ジクロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(VII):
6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオール(VI)2.4g（14.1ミリモル）をオキシ塩化リン14ml中で懸濁させ、ジエチルアニリン4.5ml（28.2ミリモル）と合わせ、80℃で22時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を氷水に添加し、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗する。沈殿をジクロロメタンに溶解し、相分離機を使用して存在する水を分離して除く。有機相を蒸発、乾燥させる。生成物VII2.5g（85％）を得る。
(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン (VIII):
2,4-ジクロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(VII)10.4g（50.2ミリモル）、N-プロピルアミン8.2ml（100ミリモル）及びN-エチルジイソプロピルアミン17.5ml（100ミリモル）をテトラヒドロフラン100mlに入れ、周囲温度で20時間撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣を水100mlと合わせ、超音波浴中で処理する。固体物質を吸引濾過し、乾燥させ、石油エーテル50mlとともに撹拌する。生成物VIII10.0g（86％）を粉末として得る。
[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-プロピル-アミン（実施例27）(I):
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(VIII)9.7g（42.3ミリモル）及び1-フェニルピペラジン(III)25.7ml（169.2ミリモル）をジオキサン200mlに入れ（10バッチで行なう）、次いで１時間にわたって160℃でマイクロウェーブ中で反応させる。その反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水250mlと合わせる。次いでその混合物を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。残渣をアセトニトリルとともに撹拌し、次いでイソプロパノールから再結晶する。生成物(I)8.3g（55％）を粉末（融点121℃）として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.22 (2H, t); 6.97 (2H, d); 6.79 (1H, t); 6.43 (2H, t); 3.81-3.69 (4H, m); 3.37-3.19 (4H, m); 3.19-3.09 (4H, m); 2.99 (2H, t); 1.62-1.47 (2H, m); 0.87 (3H, t).
【００８２】
下記の実施例を上記の合成方法Ａ（スキーム１）により調製する（夫々の場合、合成の最後の工程、即ち、生成物Ｉを生成するためのＶとアミンの反応のみを記載する）。
シクロヘキシル-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン（実施例16）(I):
4-クロロ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(V)0.300g（0.90ミリモル）をシクロヘキシルアミン4mlに入れ、次いで0.1時間にわたって130℃でマイクロウェーブ中で反応させる。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水とともに撹拌し、吸引濾過する。生成物Ｉ0.120g（34％）を粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.22 (2H, t); 6.97 (2H, d); 6.79 (1H, t); 6.08 (1H, d); 3.93-3.81 (1H, m); 3.80-3.69 (4H, m); 3.22 (2H, t); 3.18-3.11 (4H, m); 2.98 (2H, t); 1.92-1.79 (2H, m); 1.79-1.66 (2H, m); 1.66-1.55 (1H, m); 1.37-1.21 (4H, m); 1.18-1.04 (1H, m).
(3-クロロ-フェニル)-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン（実施例10）(I):
4-クロロ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(V)0.320g（0.96ミリモル）、3-クロロ-フェニルアミン1.0ml（9.5ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.33ml（1.92ミリモル）を合わせ、その混合物を0.5時間にわたって130℃でマイクロウェーブ中で反応させる。次いでその反応混合物を酢酸エチルと合わせ、酸性で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をアセトニトリル、水及びトリフルオロ酢酸と合わせる。生成物Ｉを含む相をHPLCによりRPカラム（カラム：マイクロソーブ、RP-C18、300Å、10μｍ、21.4*250mm、溶離剤：アセトニトリル＋0.1％のギ酸(A)、水＋0.13％のギ酸(B)）によるクロマトグラフィーにより精製する。
勾配：分      溶離剤Ａ、％      溶離剤Ｂ、％
0         10                90
4.9       10                90
27        100               0
32        100               0
32.5       10               90
37.5       10               90
相当する画分を合わせ、凍結乾燥する。生成物0.101gを粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.63 (1H, s); 7.87 (1H, t); 7.60 (1H, dd); 7.31 (1H, t); 7.26-7.20 (2H, m); 7.05-7.01 (1H, m); 6.99 (2H, d); 7.80 (1H; t); 3.81-3.76 (4H, m); 3.22-3.15 (4H, m); 3.10 (2H, t).
【００８３】
(3-メトキシ-フェニル)-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン（実施例11）(I):
4-クロロ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(V)0.320g（0.96ミリモル）、3-メトキシ-フェニルアミン1.5ml（13.1ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.33ml（1.92ミリモル）を合わせ、0.5時間にわたって130℃でマイクロウェーブ中で反応させる。次いでその反応混合物をHPLCを使用してRPカラム（カラム：マイクロソーブ、RP-C18、300Å、10μｍ、21.4*250mm、溶離剤：アセトニトリル＋0.1％のギ酸(A)、水＋0.13％のギ酸(B)）によるクロマトグラフィーにより精製する。
勾配：分      溶離剤Ａ、％      溶離剤Ｂ、％
0         10                90
4.9       10                90
27        100               0
32        100               0
32.5      10                90
37.5      10                90
生成物0.095g（23％）を粉末（融点133-135℃）として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.37 (1H, s); 7.36 (1H, t); 7.26-7.14 (4H, m); 6.98 (2H, d); 6.80 (1H, t); 6.57 (1H, dd); 3.82-3.76 (4H, m); 3.75 (3H, s); 3.32-3.24 (2H, m); 3.21-3.15 (4H, m); 3.09 (2H, t).
【００８４】
フェニル-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン（実施例18）(I):
4-クロロ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)- 6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(V)0.300g（0.90ミリモル）及びフェニルアミン3mlを合わせ、次いで0.3時間にわたって130℃でマイクロウェーブ中で反応させる。次いでその反応混合物を水と合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過する。生成物Ｉ0.18g（51％）を得る（融点174-175℃）。
1HNMR (400 MHz, DMSO): 8.59 (1H, s); 7.63 (2H, d); 7.31 (2H, t); 7.22 (2H, t); 7.03 (1H, t); 6.99 (2H, d); 6.80 (1H, t); 3.83-3.73 (4H, m); 3.31 (2H, t); 3.23 (4H, m); 3.12 (2H, t).
下記の実施例を上記合成方法Ｂ（スキーム１）により調製する（夫々の場合、その合成の最後の工程（生成物Ｉを得るためのVIIIとIIIの反応）のみを記載する）。
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(I)（実施例37）:
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピルアミン(VIII)0.250g（1.1ミリモル）、1-(4-クロロフェニル)-ピペラジン(III)0.700g（3.6ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.400ml（2.3ミリモル）をジオキサン4mlに入れ、次いで1.5時間にわたって160℃でマイクロウェーブ中で反応させる。その反応混合物を氷で冷却しながら水と合わせ、超音波浴中で処理する。生成した沈殿を吸引濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、乾燥させる。生成物Ｉ0.300g（72％）を粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.24 (2H, d); 6.98 (2H, d); 6.42 (1H, t); 3.79-3.70 (4H, m); 3.23 (2H, t); 3.19-3.11 (4H, m); 2.98 (2H, t); 1.61-1.47 (2H, m); 0.87 (4, 3H).
【００８５】
{2-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(I)（実施例39）:
2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピルアミン(VIII)0.400g（1.7ミリモル）、1-(4-ヒドロキシフェニル)-ピペラジン(III)1.55g（8.7ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.610ml（3.5ミリモル）をジメチルホルムアミド4mlに入れ、２時間にわたって160℃でマイクロウェーブ中で反応させる。次いでその反応混合物を水と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。石油エーテル／酢酸エチル1:1を用いて、残渣を10gのシリカゲルカートリッジによるクロマトグラフィーにより精製する。生成物Ｉ0.370g（57％）を粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.80 (1H, s); 6.82 (2H, d); 6.66 (2H, d); 6.39 (1H, t); 3.76-3.69 (4H, m); 3.23 (2H, t); 3.02-2.92 (6H, m); 1.60-1.48 (2H, m); 0.86 (3H, t).
((1R,2R)-2-ベンジルオキシ-シクロペンチル)-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン（キラル）（実施例112）(I):
((1R,2R)-2-ベンジルオキシ-シクロペンチル)-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-アミン（キラル）(VIII)0.450g（1.2ミリモル）及び1-フェニル-ピペラジン(III)0.760ml（5.0ミリモル）をジオキサン5mlに入れ、次いで１時間にわたって160℃でマイクロウェーブ中で反応させる。その反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。相分離機を使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。石油エーテル／酢酸エチル8/2の溶媒混合物を用いて、粗生成物Ｉを100gのシリカゲルカートリッジによるクロマトグラフィーにより精製する。生成物0.540g（89％）を得る（融点100-105℃）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.36-7.18 (7H, m); 6.91 (2H, d); 6.79 (1H, t); 6.39 (1H, d); 4.59-4.40 (3H, m); 3.95-3.89 (1H, m); 3.79-3.69 (4H, m); 3.23 (2H, t); 3.11-3.03 (4H, m); 2.99 (2H, t); 2.11-2.00 (1H, m); 1.93-1.79 (1H, m); 1.77-1.50 (4H, m).
スキーム２：
【００８６】
【化５４】
2008536890.tif 000056
【００８７】
4-[4-(4-シクロヘキシルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸の合成（スキーム２による）
エチル4-[4-(4-シクロヘキシルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ベンゾエート(VI):
(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシル-アミン(IV)2.1g（7.8ミリモル）、エチル4-ピペラジン-1-イル-ベンゾエート(V)3.1g（13.2ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン2.9ml（16.5ミリモル）をジオキサン20mlに入れ、次いでその混合物を４時間にわたって160℃でマイクロウェーブ中で反応させる。沈殿した物質を吸引濾過し、母液を蒸発により濃縮する。残渣を水及び酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。粗生成物VIを石油エーテル／酢酸エチル9:1から結晶化する。生成物2.3g（62％）を得る。
4-[4-(4-シクロヘキシルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸(VII)（実施例106）:
エチル4-[4-(4-シクロヘキシルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ベンゾエート(VI)2.3g（4.8ミリモル）及び水酸化ナトリウム26ml（26ミリモル）をテトラヒドロフラン15ml及びメタノール15mlに入れ、撹拌しながら２時間還流する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を2N塩酸で酸性にする。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。生成物VII2.1g（100％）を粉末として得る。
アミドを合成するための標準方法：
ジメチルホルムアミド500μl中の酸(VII)0.01ミリモルの溶液をトリエチルアミン1.388μl（0.01ミリモル）及びO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート[TBTU]3.21mg（0.01ミリモル）と合わせ、周囲温度で15分間振とうする。この反応混合物に、ジメチルホルムアミド500μl中のアミン（アミンＡ）0.01ミリモルの溶液を添加し、その混合物を周囲温度で12時間振とうする。次いでその反応混合物を蒸発、乾燥させ、分取HPLCにより精製する（これが生成物VIIIを生じる）。
【００８８】
上記合成の方法（スキーム２による）と同様にして、下記の実施例を調製し得る（夫々の場合に、生成物VIIIを生じるための酸VIIとアミンＡの反応のみを記載する）。
4-[4-(4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-N-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジル)-ベンズアミド(VIII)（実施例90）:
4-[4-(4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸 (VII)0.350g（0.9ミリモル）をジメチルスルホキシド8mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン0.15ml（0.9ミリモル）及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)0.340g（0.9ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.1時間撹拌し、次いで4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルアミン（アミンＡ）0.170g（0.9ミリモル）を添加し、ジイソプロピルエチルアミン更に0.9ミリモルを添加する。その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでアロックスにより吸引濾過し、ジメチルスルホキシドで洗浄する。母液を蒸発により濃縮し、残渣を氷浴中で冷却し、水と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。次いでそれを超音波浴中で石油エーテル約50mlで処理し、次いで沈殿を吸引濾過する。生成物VIII0.374g（75％）を得る（融点157-158℃）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.71 (1H, t); 7.79 (2H, d); 7.23 (4H, s); 6.99 (2H, d); 6.43 (1H, t); 4.43 (2H, d); 3.79-3.71 (4H, m); 3.52 (2H, s); 3.23 (2H, t); 2.99 (2H, t); 2.44-2.34 (4H, m); 1.72-1.63 (4H, m); 1.61-1.48 (2H, m); 0.87 (3H, t).
N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-4-[4-(4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ベンズアミド(VIII)（実施例87）:
4-[4-(4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸 (VII)0.500g（1.3ミリモル）をジメチルスルホキシド12mlに入れ、ジメチルスルホキシド6ml中のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)0.716g（1.9ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでジメチルスルホキシド6ml中の1-メチル-ピペリジン-4-イルアミン（アミンＡ）0.143g（1.3ミリモル）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン2.5ミリモルを添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでアロックスにより吸引濾過する。アロックスをジメチルスルホキシドで洗浄する。母液を蒸発、乾燥させる。残渣を水とともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。生成物VIII0.470g（76％）を粉末として得る（融点229-233℃）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.90 (1H, d); 7.75 (2H, d); 6.97 (2H, d); 6.43 (1H, d); 3.82-3.66 (5H, m); 3.23 (2H, t); 2.99 (2H, t); 2.80-2.70 (2H, m); 2.15 (3H, s); 1.92 (2H, t); 1.77-1.68 (2H, m); 1.64-1.49 (4H, m); 0.87 (3H, t).
スキーム３：
【００８９】
【化５５】
2008536890.tif 000057
【００９０】
3-[4-(4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸の合成（スキーム３）（夫々の場合に、生成物VIIIを生じるためのＶとVI及びアミンＡとの反応のみを記載する）。
3-[4-(4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸(VIII)（実施例66）
(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(V)0.900g（3.9ミリモル）及び3-ピペラジン-1-イル-安息香酸-トリフレート(VI)1.5g（4.7ミリモル）をジオキサン20mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン（アミンＡ）5ml（36.7ミリモル）を添加する。その懸濁液を24時間にわたって180℃で加圧ガラス容器中で撹拌し、次いで蒸発により濃縮する。残渣をアセトニトリル及び水に溶解し、次いでHPLCによりRPカラム（カラム：Ｘテラ、MS-C18、５μｍ、19*100mm、溶離剤：水＋0.1％のトリフルオロ酢酸 (A)、アセトニトリル＋0.1％のトリフルオロ酢酸 (B)）により精製する。
勾配：分      溶離剤Ａ、％      溶離剤Ｂ、％
0         90                10
2         90                10
11.5      0                 100
13        0                 100
13.5      90                10
相当する画分を合わせ、凍結乾燥する。生成物VIII0.43g（27％）を得る。
スキーム４：
【００９１】
【化５６】
2008536890.tif 000058
【００９２】
【化５７】
2008536890.tif 000059
【００９３】
4-[4-(4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ベンゾニトリル(IX)の合成（スキーム４）（VIIへのＶとVIの反応及びIXへのVIIとVIIIの反応のみを記載する）。
(2-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(VII):
(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(V)1.0g（4.4ミリモル）及びピペラジン(VI)1.9g（21.8ミリモル）をジオキサン10mlに入れ、次いで0.7時間にわたって150℃でマイクロウェーブ中で反応させる。次いでその反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を石油エーテルですり砕き、吸引濾過する。生成物VII0.97g（80％）を粉末として得る。
4-[4-(4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ベンゾニトリル(IX)（実施例76）:
(2-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(VII)0.150g（0.5ミリモル）、4-ブロモ-ベンゾニトリル(VIII)0.082g（0.45ミリモル）、酢酸パラジウム0.011g（0.05ミリモル）、キサントフォス0.041g（0.07ミリモル）及び炭酸セシウム0.204g（0.6ミリモル）をトルエン1mlに入れ、次いで80℃で24時間撹拌する。次いでその反応混合物を水と合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。HPLCを使用して、残渣をRPカラム（カラム：マイクロソーブ、RP-C18、300Å、10μｍ、21.4*250mm、溶離剤：アセトニトリル＋0.1％のギ酸(A)、水＋0.13％のギ酸(B)）によるクロマトグラフィーにより精製する。
勾配：分      溶離剤Ａ、％      溶離剤Ｂ、％
0         10                90
4.9       10                90
27        100               0
32        100               0
32.5       10               90
37.5       10               90
相当する画分を合わせ、凍結乾燥する。生成物IX0.08g（47％）を粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.59 (2H, d); 7.04 (2H, d); 6.44 (1H, t); 3.78-3.71 (4H, m); 3.43-3.36 (4H, m); 3.23 (2H, t); 2.99 (2H, t); 1.60-1.49 (2H, m); 0.86 (3H, t).
{2-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(IX)（実施例71）:
(2-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(VII)（先に説明した方法を参照のこと）0.100g（0.358ミリモル）、1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼン(VIII)0.038ml（0.358ミリモル）及び炭酸カリウム0.148g（1.07ミリモル）をテトラヒドロフラン4mlに入れ、次いで周囲温度で16時間、そして65℃で８時間撹拌し、周囲温度で更に16時間放置する。次いでその溶液を水と合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を水及びアセトニトリルと合わせ、その後に沈殿が生成する。これを吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。生成物IX0.023g（16％）を粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.07 (2H, d); 7.04 (2H, d); 6.49-6.43 (1H, m); 3.81-3.73 (4H, m); 3.58-3.50 (4H, m); 3.24 (2H, t); 2.99 (2H, t); 1.61-1.49 (2H, m); 0.87 (3H, t).
スキーム５：
【００９４】
【化５８】
2008536890.tif 000060
【００９５】
(2-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピルアミンからのアミド、尿素及びスルホンアミドの合成のための標準方法（スキーム５）
アミド(VIII)の合成のための標準方法：上記を参照のこと
スルホンアミド(IX)の合成のための標準方法(IX)：
ジクロロメタン1ml中のアミン(VI)0.063ミリモルの溶液をジイソプロピルアミン30μl及びジクロロメタン1mlに溶解したスルホン酸クロリド0.065ミリモルと合わせ、周囲温度で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発、乾燥させ、分取HPLCにより精製する。
尿素(VII)の合成のための標準方法：
テトラヒドロフラン1ml中のアミン(VI)0.063ミリモルの溶液をジイソプロピルアミン30μl及びテトラヒドロフラン1mlに溶解したイソシアネート0.065ミリモルと合わせ、周囲温度で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発、乾燥させ、分取HPLCにより精製する。
分取HPLC精製のための標準条件：
カラム：Ｘテラ、MS-C18，５μｍ、19*100mm、溶離剤：水＋0.1％のトリフルオロ酢酸(A)、アセトニトリル＋0.1％のトリフルオロ酢酸(B)
勾配：分      溶離剤Ａ、％      溶離剤Ｂ、％
0         90                10
2         90                10
11.5      0                 100
13        0                 100
13.5      90                10
相当する画分を合わせ、凍結乾燥する。下記の実施例をスキーム５による合成の同方法により調製する。
4-(4-シクロヘキシルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸-フェニルアミド(VII)（実施例102）:
シクロヘキシル-(2-ピペラジン-1-イル-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-アミン(VI)0.330g（1.0ミリモル）及びフェニルイソシアネート0.115ml（1.0ミリモル）をテトラヒドロフラン12.5mlに入れ、次いで周囲温度で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮する。残渣を水とともに撹拌し、吸引濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、次いで乾燥させる。石油エーテル／酢酸エチル1/1の溶媒混合物を用いて粗生成物を25gのシリカゲルカートリッジによるクロマトグラフィーにより精製する。生成物VII0.240g（53％）を粉末として得る（融点207-210℃）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.51 (1H, s); 7.47 (2H, d); 7.23 (2H, t); 6.92 (1H, t); 6.11 (1H, d); 3.91-3.78 (1H, m); 3.69-3.59 (4H, m); 3.53-3.44 (4H, m); 3.22 (2H, t); 2.98 (2H, t); 1.92-1.78 (2H, m); 1.79-1.67 (2H, m); 1.65-1.56 (1H, m); 1.37-1.21 (4H, m); 1.18-1.04 (1H, m).
スキーム６：
【００９６】
【化５９】
2008536890.tif 000061
【００９７】
N-{4-[4-(4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-イソニコチンアミド(IX)の合成（スキーム６による）
{2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(VII):
(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(V)1.0g（4.4ミリモル）、1-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン(VI)4.2g（17.4ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン2.0ml（11.5ミリモル）をジオキサン12mlに入れ、2.5時間にわたって160℃でマイクロウェーブ中で反応させる。次いでその反応混合物を水及びジクロロメタンと合わせ、抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。石油エーテル／酢酸エチル(8/2)を用いて残渣をシリカゲルにより濾過する。相当する画分を蒸発により濃縮した。生成物VII1.9g（100％）を得る。
{2-[4-(4-ヨード-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(VIII):
{2-[4-(4-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(VII)1.55g（3.6ミリモル）、ヨウ化ナトリウム1.1g（7.2ミリモル）及びヨウ化銅0.036g（0.19ミリモル）を取り、アルゴン雰囲気下でトランス-N,N-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン0.060ml（0.38ミリモル）及び無水かつ脱気したジオキサン7mlを添加する。その反応混合物を1.5時間にわたって140℃でマイクロウェーブ中で加熱し、次いでジオキサンで希釈し、アロックスにより吸引濾過する。ジオキサンを蒸発により濃縮した。生成物VIII1.70g（81％）を粉末として得る。
【００９８】
N-{4-[4-(4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-イソニコチンアミド(IX)（実施例237）:
{2-[4-(4-ヨード-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(VIII)0.170g（0.4ミリモル）、イソニコチンアミド0.054g（0.4ミリモル）、炭酸カリウム0.100g（0.7ミリモル）及びヨウ化銅0.004g（0.02ミリモル）を取り、アルゴン雰囲気下で無水／脱気ジオキサン1ml及びトランス-N,N-ジメチル-1,2-シクロヘキサンジアミン0.006ml（0.04ミリモル）を添加する。その反応混合物を２時間にわたって140℃でマイクロウェーブ中で反応させ、次いで石油エーテル／酢酸エチル(1/1)次いで酢酸エチル／メタノール(8/2)を用いてシリカゲルにより濾過し、蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（カラム：マイクロソーブ、RP-C18、300Å、10μｍ、21.4*250mm、溶離剤：アセトニトリル＋0.1％のギ酸(A)、水＋0.13％のギ酸(B)）により精製する。
勾配：分      溶離剤Ａ、％      溶離剤Ｂ、％
0         10                90
4.9       10                90
10.5      30                70
20        30                70
21        100               0
25        100               0
26.5      10                90
31.5      10                90
生成物IX0.08g（50％）を粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.29 (1H, s); 8.77 (2H, d); 7.85 (2H, d); 7.64 (2H, d); 7.01 (2H, d); 3.86-3.75 (4H, m); 3.23-3.07 (6H, m); 1.64-1.50 (2H, m); 0.88 (3H, t).
スキーム７
【００９９】
【化６０】
2008536890.tif 000062
【０１００】
イソオキサゾール-5-カルボン酸-{(1S,2S)-2-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンチル}-アミドトリフレート(XI)（キラル）の合成（スキーム７による）
tert-ブチル[(1S,2S)-2-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンチル]-カルバメート(V)（キラル）:
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(III)0.600g（2.9ミリモル）、tert-ブチル(2-アミノ-シクロペンチル)-カルバメート(IV)0.580g（2.9ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン2.5ml（14.5ミリモル）をテトラヒドロフラン30mlに入れ、その混合物を２時間にわたって周囲温度そして72時間にわたって80℃で撹拌する。その反応混合物を蒸発により濃縮し、更に粗状態で反応させる。
tert-ブチル{(1S,2S)-2-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンチル}-カルバメート(VII)（キラル）:
tert-ブチル[(1S,2S)-2-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンチル]-カルバメート(V)（キラル）1.08g（2.9ミリモル）及び1-フェニル-ピペラジン(VI)9.9ミリモルをジオキサン14mlに入れ、次いで2.3時間にわたって160℃に加熱する。その反応混合物を蒸発により濃縮し、次いで残渣をHPLCによりRPカラム（カラム：Ｘテラ、MS-C18，５μｍ、19*100mm、溶離剤：水＋0.1％のトリフルオロ酢酸(A)、アセトニトリル＋0.1％のトリフルオロ酢酸(B)）により精製する。
勾配：分      溶離剤Ａ、％      溶離剤Ｂ、％
0         90                10
2         90                10
11.5      0                 100
13        0                 100
13.5      90                10
相当する画分を合わせ、凍結乾燥する。生成物VII0.97g（67％）を得る。
【０１０１】
(1S,2S)-N-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-シクロペンタン-1,2-ジアミンジトリフレート(VIII)（キラル）:
tert-ブチル{(1S,2S)-2 -[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンチル}-カルバメート(VII)（キラル）0.960g（1.9ミリモル）をジクロロメタン中25％のトリフルオロ酢酸40mlに溶解し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をアセトニトリル及び水と合わせ、凍結乾燥する。生成物VIII1.2g（100％）を粉末として得る。
イソオキサゾール-5-カルボン酸-{(1S,2S)-2-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンチル}-アミドトリフレート（キラル）(XI)（実施例277）:
イソオキサゾール-5-カルボン酸(IX)0.004g（0.03ミリモル）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)0.012g（0.03ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.017ml（0.10ミリモル）をジメチルホルムアミド1mlに入れ、周囲温度で0.1時間撹拌する。次いでジメチルホルムアミド1ml中のN-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-シクロペンタン-1,2-ジアミンジトリフレート(VIII)（キラル）0.020g（0.03ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で１時間振とうする。次いでその反応混合物を直接HPLCによりRPカラム（カラム：Ｘテラ、MS-C18，５μｍ、19*100mm、溶離剤：水＋0.1％のトリフルオロ酢酸(A)、アセトニトリル＋0.1％のトリフルオロ酢酸(B)）により精製する。
勾配：分      溶離剤Ａ、％      溶離剤Ｂ、％
0         90                10
2         90                10
11.5      0                 100
13        0                 100
13.5      90                10
相当する画分を合わせ、凍結乾燥する。生成物XI0.003g（18％）を得る。
【０１０２】
(1S,2S)-N-(1-メチル-1H-ピロール-2-イルメチル)-N'-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-シクロペンタン-1,2-ジアミントリフレート（キラル）（実施例310）(XII)の合成（スキーム７による）
N-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-シクロペンタン-1,2-ジアミンジトリフレート(VIII)（キラル）0.015g（0.02ミリモル）、1-メチル-1H-ピロール-2-カルボアルデヒド(X)0.015ml（0.14ミリモル）、氷酢酸0.005ml（0.09ミリモル）及びモレキュラーシーブをジメチルホルムアミド2mlに入れ、その混合物を周囲温度で0.5時間撹拌する。次いで最初にポリアミン樹脂0.070g（0.23ミリモル）を添加し、続いて、更に0.5時間後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.030g（0.14ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間振とうし、濾過し、HPLCによりRPカラム（カラム：Ｘテラ、MS-C18，５μｍ、19*100mm、溶離剤：水＋0.1％のトリフルオロ酢酸(A)、アセトニトリル＋0.1％のトリフルオロ酢酸(B)）により精製する。相当する画分を合わせ、凍結乾燥する。生成物XII0.009g（59％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.28-7.21 (2H, m); 7.00-6.95 (2H, m); 6.85-6.78 (2H, m); 6.21-6.18 (1H, m); 6.01-5.98 (1H, m); 4.74-4.67 (1H, m); 4.19-4.12 (2H, m); 3.81-3.74 (4H, m); 3.74-3.64 (1H, m); 3.59 (3H, t); 3.20-3.13 (4H, m); 3.11-3.03 (3H, m); 2.19-2.03 (3H, m); 1.78-1.70 (4H, m); 1.67-1.54 (1H, m).
スキーム８
【０１０３】
【化６１】
2008536890.tif 000063
【０１０４】
シクロヘキシル-[5-オキソ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン（実施例297）(II)の合成（スキーム８による）
シクロヘキシル-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン(I)0.120g（0.3ミリモル）を酢酸4mlに溶解し、35％の過酸化水素溶液0.27mlを添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで水を添加する。その反応混合物を塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過する。生成物II0.060g（48％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.40 (1H, d); 7.23 (2H, t); 6.98 (2H, d); 6.80 (1H, t); 4.01-3.86 (5H, m); 3.48-3.37 (1H, m); 3.28-3.13 (5H, m); 3.00-2.82 (2H, m); 1.92-1.81 (2H, m); 1.80-1.69 (2H, m); 1.67-1.57 (1H, m); 1.43-1.21 (4H, m); 1.20-1.05 (1H, m).
鏡像体を分析キラルHPLCにより分離した（カラム：キラルパック・ダイセルAD-H、５μＭ、250*4.6mm、流量：1.0ml/分、溶離剤：ヘキサン／iPrOH(90/10)：Rt=14.6分：鏡像体１（実施例367）[α]D20 +183 (CH2Cl2); Rt=16.4分：鏡像体２（実施例368）、[α]D20 189 (CH2Cl2)）
【０１０５】
[5-オキソ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-プロピル-アミン（実施例298）(II)の合成（スキーム８による）
[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-プロピルアミン(I)0.240g（0.68ミリモル）を酢酸5mlに溶解し、35％の過酸化水素溶液0.60mlを冷却しながら添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで水を添加する。その反応混合物を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過する。生成物II0.130g（52％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.69 (1H, t); 7.23 (2H, t); 6.98 (2H, d); 6.80 (1H, t); 3.95-3.87 (4H, m); 3.49-3.19 (4H, m); 3.22-3.13 (4H, m); 3.01-2.82 (2H, m); 1.64-1.52 (2H, m); 0.88 (3H, t).
[5-オキソ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-フェニルアミン(II)（実施例299）の合成（スキーム８による）
フェニル-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン(I)0.190g（0.49ミリモル）を酢酸5mlに溶解し、35％の過酸化水素溶液0.43mlを冷却しながら添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで水を添加する。その反応混合物を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過する。生成物II0.100g（51％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 9.54 (1H, s); 7.66 (2H, d); 7.35 (2H, t); 7.23 (2H, t); 7.09 (1H, t); 6.98 (2H, d); 6.80 (1H, t); 3.96-3.85 (4H, m); 3.60-3.47 (1H, m); 3.32-3.15 (4H, m); 3.12-3.02 (1H, m); 3.01-2.92 (1H, m).
下記の実施例をスキーム８に従って上記のように調製する。
(3-メトキシ-フェニル)- [5-オキソ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン（実施例302）（II、スキーム８による）
生成物II0.072g（17％）を粉末として得る（融点217-220℃）。
(3-クロロ-フェニル)- [5-オキソ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ4-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン（実施例300）(II、スキーム８による)
生成物II4.50g（73％）を粉末として得る（融点230-231℃）。
鏡像体を半分取キラルHPLCにより分離した（カラム：キラルパック・ダイセルIA、５μＭ、200*25mm、流量：12 ml/分、溶離剤：TBME／EtOH(75/25)：Rt=16分：鏡像体１（実施例370）[α]D20 +221.3 (c2.06,CH2Cl2); Rt=19分：鏡像体２（実施例371）、[α]D20 207.9 (c2.24,CH2Cl2)）
スキーム９：
【０１０６】
【化６２】
2008536890.tif 000064
【０１０７】
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5,5-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ6-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン（実施例377）の合成（III、スキーム９による）
(2-クロロ-5,5-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ6-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(II):
(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(I)（スキーム１、調製方法Ｂを参照のこと）0.805g（3.50ミリモル）を周囲温度でトリフルオロ酢酸14mlに入れ、次いで過酸化水素（水中35％）0.82ml（8.40ミリモル）と合わせる。その反応混合物を周囲温度で16時間そして45℃で２時間撹拌する。過酸化水素0.5当量の添加後に、その混合物を45℃で更に0.5時間撹拌し、次いで氷水中で撹拌し、アンモニア溶液で塩基性にする。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。生成物II0.720g（79％）を粉末として得る。
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5,5-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ6-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(III):
(2-クロロ-5,5-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ6-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(II)0.262g（1.00ミリモル）及び1-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン0.433g（2.20ミリモル）をジオキサン4.50mlに入れ、次いでマイクロウェーブ中で0.75時間にわたって150℃に加熱する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水で処理する。それを吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。未だきれいではない生成物をクロマトグラフィー（カラム：クロマボンドSiOHカートリッジ10g、溶媒：石油エーテル／エーテル1:1）により精製する。相当する画分を合わせ、蒸発により濃縮する。生成物III0.295g（70％）を粉末として得る（融点243-245℃）。
【０１０８】
下記の実施例をスキーム９に従って上記のように調製する。
(3-クロロ-フェニル)-[5,5-ジオキソ-2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-5λ6-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-アミン（実施例375）（III、スキーム９による）
生成物III0.163g（36％）を粉末として得る（融点234℃）
(3-クロロ-フェニル)-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-5,5-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-5λ6-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-アミン（実施例376）（III、スキーム９による）
生成物III0.173g（35％）を粉末として得る（融点246℃）。
スキーム10：
【０１０９】
【化６３】
2008536890.tif 000065
【０１１０】
(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-{3-[2-(4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン（Ｘ、スキーム10による）
tert-ブチル3-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボキシレート(V):
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(III)2.07g（10.0ミリモル）、tert-ブチル3-アミノ-ピペリジン-1-カルボキシレート(IV)2.0g（10.0ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン3.4ml（19.3ミリモル）をテトラヒドロフラン40mlに入れ、次いで周囲温度で40時間撹拌する。次いでその反応混合物を吸引濾過し、母液を蒸発により濃縮する。残渣を水と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。相分離機を使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。石油エーテル／酢酸エチル9:1を用いて粗生成物をバイオテージ・シリカゲルカートリッジ40Mによるクロマトグラフィーにより精製する。生成物Ｖ1.77g（48％）を得る。
(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-3-イル-アミン塩酸塩(VI):
tert-ブチル3-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボキシレート(V)1.77g（4.8ミリモル）をジオキサン中４％の塩酸溶液21.5mlに入れ、メタノールを添加する。その溶液を周囲温度で0.5時間撹拌し、その後に沈殿が生成される。これを吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。生成物(VI)1.33g（91％）を得る。
【０１１１】
(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[3-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-メタノン(VIII):
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(VII)0.462g（3.7ミリモル）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)1.4g（9.7ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.640ml（3.7ミリモル）をジメチルスルホキシド10mlに入れ、次いで周囲温度で0.1時間撹拌する。(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-3-イル-アミン塩酸塩(VI)0.814g（3.0ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン3.7ミリモルを添加し、次いでその混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその反応混合物をアロックスにより吸引濾過し、母液を蒸発により濃縮する。残渣を1N水酸化ナトリウム溶液と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。相分離機を使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。石油エーテル／酢酸エチル1:1を用いて粗生成物をバイオテージ・シリカゲルカートリッジ40sによるクロマトグラフィーにより精製する。生成物VIII0.970g（85％）を得る。
(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-{3-[2-(4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-メタノン（Ｘ、スキーム10による）（実施例230）：
(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-[3-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-メタノン(VIII)0.250g（0.7ミリモル）、1-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン二塩酸塩(IX)0.503g（1.9ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.430ml（2.5ミリモル）をジオキサン3.5mlに入れ、次いで2.25時間にわたって160℃でマイクロウェーブ中で反応させる。次いでその反応混合物を水と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。生成物Ｘ0.167g（47％）をベージュ色の粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.25 (2H, d); 6.97 (2H, d); 6.84 (1H, t); 6.34-6.31 (1H, m), 5.96 (1H, m); 4.46-4.34 (1H, m); 4.22-4.12 (1H, m); 4.04-4.92 (1H, m); 3.73-3.64 (4H, m); 3.67 (3H, s); 3.24 (2H, t); 3.16-3.09 (4H, m); 3.05-2.84 (4H, m); 1.97-1.88 (1H, m); 1.82-1.65 (2H, m); 1.55-1.43 (1H, m).
スキーム11
【０１１２】
【化６４】
2008536890.tif 000066
【０１１３】
(3-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-ピペリジン-1-イル)-モルホリン-4-イル-メタノントリフレート（実施例357）の合成（III、スキーム11による）
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-アミン(I)（スキーム１を参照のこと）0.135g（0.31ミリモル）、モルホリン-4-カルボニルクロリド(II)0.037ml（0.31ミリモル）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)0.119g（0.31ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.218ml（1.25ミリモル）をジメチルホルムアミド6ml中で周囲温度で18時間撹拌する。その反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（RP-HPLC）により精製する。生成物III0.040g（19％）を凍結乾燥後に得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.26 (2H, d); 7.00 (2H, d); 4.13-3.95 (m); 3.87-3.76 (m); 3.68-3.60 (m); 3.59-3.43 (m); 3.43-3.34 (m); 3.31-3.09 (m); 2.88-2.77 (m); 1.95-1.83 (1H, m); 1.78-1.60 (2H, m); 1.57-1.40 (m).
[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-3-イル)-アミンジトリフレート（実施例363）（Ｖ、スキーム11による）
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-アミン(I)（スキーム１を参照のこと）0.015g（0.024ミリモル）、ピリジン-3-アルデヒド(IV)0.015ml及び氷酢酸0.005ml（0.087ミリモル）をモレキュラーシーブを通してDMF2mlに入れ、周囲温度で0.5時間撹拌する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.026mg（0.123ミリモル）を添加し、その反応混合物を周囲温度で更に12時間撹拌する。その反応混合物をクロマトグラフィー（RP-HPLC）により精製する。生成物Ｖ0.009g（50％）を凍結乾燥後に得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.76-8.70 (1H, m); 8.65-8.58 (1H, m); 8.02-7.94 (1H, m); 7.56-7.49 (1H, m); 7.33-7.21 (3H, m); 7.04-6.97 (2H, m); 6.89-6.81 (1H, m); 4.57-3.78 (m); 3.75-3.40 (m); 3.37-3.28 (2H, m); 3.20-3.03 (m); 2.99-2.79 (1H, m); 2.78-2.59 (1H, m); 2.07-1.71 (3H, m); 1.69-1.52 (1H, m).
スキーム12
【０１１４】
【化６５】
2008536890.tif 000067
【０１１５】
(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(3-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタノンの合成（Ｖ、スキーム12による）
3-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸(I):
2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン0.200g（0.93ミリモル）、3-アミノ-安息香酸0.127g（0.93ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.323ml（1.85ミリモル）をテトラヒドロフラン4mlに入れ、周囲温度で48時間そして70℃で48時間撹拌する。次いでその反応混合物を水と合わせ、1N塩酸で酸性にする。生成した沈殿を吸引濾過し、生成物Ｉ0.110g（39％）を得る。
(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-[3-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタノン(III):
3-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸(I)0.600g（1.95ミリモル）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)0.741g（1.95ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.680ml（3.90ミリモル）をジメチルスルホキシド10mlに入れ、次いで周囲温度で0.5時間撹拌する。メチルピペラジン(II)0.220ml（1.95ミリモル）を添加し、次いでその混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。酢酸エチル／メタノール8:2を用いて粗生成物を50gのシリカカートリッジによるクロマトグラフィーにより精製する。生成物III0.250g（33％）を得る。
【０１１６】
(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(3-{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタノン(V)（実施例236）:
(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-[3-(2-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタノン(III)0.100g（0.26ミリモル）、1-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン(IV)0.207g（0.77ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.180ml（1.02ミリモル）をジオキサン3.5mlに入れ、次いで合計２時間にわたって160℃でマイクロウェーブ中で反応させる。次いでその反応混合物を水と合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。RPカラム（カラム：マイクロソーブ、RP-C18、300Å、10μｍ、21.4*250mm、溶離剤：アセトニトリル＋0.1％のギ酸(A)、水＋0.13％のギ酸(B)）によるHPLCを使用して残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
勾配：分      溶離剤Ａ、％      溶離剤Ｂ、％
0         10                90
4.9       10                90
27        100               0
32        100               0
32.5       10               90
37.5       10               90
相当する画分を合わせ、凍結乾燥する。生成物Ｖ0.014g（10％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.60 (1H, s); 7.76-7.70 (2H, m); 7.37 (1H, t); 7.25 (2H, d); 7.03 (1H, d); 6.98 (2H, d); 3.81-3.72 (5H, m); 3.72-3.37 (3H, m); 3.21-3.14 (4H, m); 3.10 (3H, t); 2.97-2.62 (4H, m).
スキーム13：
【０１１７】
【化６６】
2008536890.tif 000068
【０１１８】
4-[４-(4-アミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェノールの合成（Ｖ、スキーム13による）
2-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(II):
4-ピペラジン-1-イル-フェノール1.70g（9.54ミリモル）を氷酢酸0.55ml（9.62ミリモル）に入れ、加熱ブロック中で180℃に加熱する。2-エチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(I)0.800g（3.73ミリモル）を添加し、次いでその混合物を180℃で1.5時間そして周囲温度で16時間放置する。次いでその反応混合物を水と合わせ、超音波浴中で処理する。沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。生成物II1.1gを粉末として得る。
4-[4-(4-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェノール(III):
2-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(II)1.11g（3.36ミリモル）をオキシ塩化リン5mlに入れ、次いで120℃で４時間撹拌する。次いで過剰のオキシ塩化リンを蒸留して除き、残渣を水と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、多量の水で洗浄し、乾燥させる。生成物III1.18gを褐色の粉末として得る。
【０１１９】
4-[4-(4-アジド-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェノール(IV):
4-[4-(4-クロロ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェノール(III)1.18g（2.75ミリモル）をジメチルホルムアミド25mlに入れ、ナトリウムアジド1.20g（18.46ミリモル）を添加する。その反応混合物を100℃で4.5時間撹拌する。次いでそれを蒸発により濃縮し、残渣を氷浴中で冷却し、水と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。生成物IV0.800gを得、更に粗生成物として使用する。
4-[4-(4-アミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェノール(V)（実施例218）:
4-[4-(4-アジド-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェノール(IV)0.800g（1.80ミリモル）をテトラヒドロフラン10mlに入れ、モレキュラーシーブ0.500gを添加する。水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中1M溶液）3.80ml（3.80ミリモル）を徐々に滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いで1N水酸化ナトリウム溶液0.55ml及び水0.50mlを添加し、その混合物を0.3時間沸騰させ、次いで再度冷却する。それを濾過し、濾液を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチル及び1N塩酸で抽出し、水相を塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物Ｖ0.280gを明褐色のフォームとして得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.80 (1H, s); 6.82 (2H, d); 6.66 (2H, d); 6.26 (2H, s); 3.77-3.66 (4H, m); 3.21 (2H, t); 2.98 (2H, t); 2.98-2.90 (4H, m).
【０１２０】
2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミンの合成（Ｖ、スキーム13による）
4-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(II):
1-(4-クロロフェニル)ピペラジン1.9g（9.66ミリモル）を氷酢酸0.55ml（9.62ミリモル）に入れ、加熱ブロック中で180℃に加熱する。2-エチルスルファニル-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(I)0.800g（3.73ミリモル）を添加し、次いでその混合物を180℃で1.5時間そして周囲温度で16時間放置する。次いでその反応混合物を水と合わせ、超音波浴中で処理する。沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。生成物II1.25gを得、更に粗状態で使用する。
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(III):
2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オール(II)1.25g（3.05ミリモル）をオキシ塩化リン4.50mlに入れ、次いで120℃で４時間撹拌する。次いで過剰のオキシ塩化リンを蒸留して除き、残渣を水と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、多量の水で洗浄し、乾燥させ、次いでメタノールとともに撹拌する。生成物III0.960g（85％）を得る。
4-アジド-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(IV):
4-クロロ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(III)0.950g（2.59ミリモル）をジメチルホルムアミド20mlに入れ、ナトリウムアジド0.900g（13.84ミリモル）を添加する。その反応混合物を100℃で４時間撹拌する。次いでそれを蒸発により濃縮し、残渣を氷浴中で冷却し、水と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。生成物IV0.920g（76％）を得、更に粗状態で使用する。
2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミン（実施例219）(V):
4-アジド-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(IV)0.820g（1.76ミリモル）をテトラヒドロフラン10mlに入れ、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１モルの溶液）3.80ml（3.80ミリモル）を徐々に滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌する。次いで1N水酸化ナトリウム溶液0.55ml及び水0.50mlを添加し、その混合物を0.3時間にわたって沸騰させ、次いで再度冷却する。それを濾過し、濾液を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチル及び1N塩酸で抽出する。生成物が沈殿し、これを吸引濾過し、次いで酢酸エチル及び1N水酸化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を石油エーテルとともに撹拌する。生成物Ｖ0.513g（84％）を固体として得る（融点176-178℃）。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.24 (2H, d); 6.98 (2H, d); 6.30 (2H, s); 3.77-3.68 (4H, m); 3.22 (2H, t); 3.17-3.09 (4H, m); 2.99 (2H, t).
【０１２１】
モノ-{4-[4-(4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}スルフェート（Ｖ、スキーム13による）（実施例291）の合成
{2-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン0.100g（0.269ミリモル）を周囲温度でピリジン3mlに溶解し、ヨウ化カリウム0.009g（0.0540ミリモル）を添加する。次いでクロロスルホン酸0.089ml（1.34ミリモル）を氷で冷却しながら滴下して添加する。添加後に、その反応混合物は固体であり、テトラヒドロフラン3mlを添加する。次いでそれを水及びジクロロメタンと合わせ、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。生成物0.049g（33％）を粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO+DCl): 9.01-8.92 (1H, m); 8.21-8.10 (1H, m); 7.90-7.80 (1H, m); 7.79-7.70 (1H, m); 7.40-7.31 (1H, m); 7.02-6.92 (1H, m); 4.49-4.27 (4H, m); 3.82-3.64 (4H, m); 3.57-3.30 (6H, m); 1.65-1.50 (2H, m); 0.96-0.77 (3H, m).
スキーム14：
【０１２２】
【化６７】
2008536890.tif 000069
【０１２３】
2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-オールトリフレート（（実施例378）（Ｘ、スキーム14による））の合成
チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオール(II):
メチルエステル3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(I)10.0g（64.0ミリモル）及び尿素19.0g（31.60ミリモル）を混合し、２時間にわたって200℃で融解する。冷却後、その反応混合物を１モルの水酸化ナトリウム溶液に溶解し、活性炭で脱色する。それを濾過し、濾液を冷却し、４モルの塩酸で酸性にする。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。生成物II8.03g（75％）を粉末として得る。
2,4-ジクロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(III):
チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオール(II)7.97g（47.0ミリモル）をオキシ塩化リン50ml（54.5ミリモル）に入れ、次いで14時間にわたって撹拌しながら還流する。次いでその混合物を蒸発により濃縮し、残渣を氷水と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。生成物III9.00g（93％）を粉末として得る。
(2-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(IV):
2,4-ジクロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(III)3.95g（19.26ミリモル）、プロピルアミン1.90ml（23.11ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン6.71ml（38.52ミリモル）をテトラヒドロフラン40ml中で周囲温度で16時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。生成物IV4.03g（92％）を粉末として得る。
(7-ブロモ-2-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(V):
(2-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(IV)8.34g（36.63ミリモル）をアセトニトリル60mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド7.89g（44.32ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間そして50℃で６時間撹拌する。次いでそれを蒸発により濃縮し、残渣を水と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。生成物Ｖ7.25g（61％）を粉末として得る。
【０１２４】
{7-ブロモ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(VII):
(7-ブロモ-2-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-プロピル-アミン(V)2.00g（6.20ミリモル）、1-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン(VI)4.64g（23.59ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン2.13ml（12.39ミリモル）をジオキサン15mlに入れ、マイクロウェーブ中で0.75時間にわたって100℃に加熱する。50％のみが反応したので、その反応混合物をマイクロウェーブ中で更に1.5時間にわたって160℃に加熱する。次いで生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、石油エーテルとともに撹拌する。再度の吸引濾過後に、生成物VII3.19g（100％）を得る。
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-7-メトキシ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(VIII):
{7-ブロモ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(VII)2.00g（4.28ミリモル）をメタノール15mlに入れ、或る程度まで冷却する。最初にナトリウムメトキシド0.995g（18.42ミリモル）、次いで酸化銅(II)0.187g（2.36ミリモル）及びヨウ化ナトリウム0.040g（0.27ミリモル）を添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で0.75時間にわたって160℃に加熱する。次いでそれをシリカゲルを通して吸引濾過し、母液を蒸発により濃縮する。残渣を溶解し、不溶性物質を吸引濾過により除去する。更なる精製を分取HPLCにより行なう。生成物VIII0.23g（20％）を得る。
【０１２５】
2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピルアミノ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-オールトリフレート(IX):
{2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-7-メトキシ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル}-プロピル-アミン(VIII)0.430g（1.03ミリモル）をジクロロメタン4mlに溶解し、若干冷却する。窒素雰囲気下で、三臭化ホウ素1.13ml（1.13ミリモル）を滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で48時間撹拌する。三臭化ホウ素溶液0.50mlの添加後に、その混合物を周囲温度で更に24時間撹拌する。次いで飽和炭酸カリウム溶液を添加し、その混合物を0.4時間撹拌する。ジクロロメタンの添加後に、有機相を相分離機により分離し、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィー(HPLC)により精製し、相当する画分を凍結乾燥する。生成物IX0.150g（28％）を得る。
2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピルアミノ-6,7-ジヒドロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-オールトリフレート(X):
2-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピルアミノ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-オールトリフレート(IX)0.050g（0.12ミリモル）をメタノール1mlに溶解し、ホウ水素化ナトリウム0.020g（0.53ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで蒸発により濃縮する。RPカラム（カラム：マイクロソーブ、RP-C18）によるHPLCを使用して残渣をクロマトグラフィーにより精製する。相当する画分を合わせ、凍結乾燥する。生成物Ｘ0.013g（20％）を粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.26 (2H, d); 7.00 (2H, d); 5.15-5.09 (1H, m); 3.86-3.79 (4H, m), 3.63-3.55 (2H, m); 3.42-3.33 (2H, m); 3.28-3.22 (4H, m); 3.18-3.11 (1H, m); 1.63-1.52 (2H, m); 0.88 (3H, t).
スキーム１〜14に示された上記合成の方法と同様にして、下記の実施例を調製し得る（示されたようにして）。これらの化合物はPDE4-インヒビターとして適しており、１μモル以下のIC50値を有する。
【０１２６】
【化６８】
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【０１２７】
【化６９】
2008536890.tif 000071
【０１２８】
【化７０】
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【０１２９】
【化７１】
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【０１３０】
【化７２】
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【０１３１】
【化７３】
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【０１３２】
【化７４】
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【０１３３】
【化７５】
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【０１３４】
【化７６】
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【０１３５】
【化７７】
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【０１３６】
【化７８】
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【０１３７】
【化７９】
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【０１３８】
【化８０】
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【０１３９】
【化８１】
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【０１４０】
【化８２】
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【０１４１】
【化８３】
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【０１４２】
【化８４】
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【０１４３】
【化８５】
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【０１４４】
【化８６】
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【０１４５】
【化８７】
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【０１４６】
【化８８】
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【０１４７】
【化８９】
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【０１４８】
【化９０】
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【０１４９】
【化９１】
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【０１５０】
【化９２】
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【０１５１】
【化９３】
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【０１５２】
【化９４】
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【０１５３】
【化９５】
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【０１５４】
【化９６】
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【０１５５】
【化９７】
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【０１５６】
【化９８】
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【０１５７】
【化９９】
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【０１５８】
【化１００】
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【０１５９】
【化１０１】
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【０１６０】
【化１０２】
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【０１６１】
【化１０３】
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【０１６２】
【化１０４】
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【０１６３】
【化１０５】
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【０１６４】
【化１０６】
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【０１６５】
【化１０７】
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【０１６６】
【化１０８】
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【０１６７】
【化１０９】
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【０１６８】
【化１１０】
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【０１６９】
【化１１１】
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【０１７０】
【化１１２】
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【０１７１】
【化１１３】
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【０１７２】
【化１１４】
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【０１７３】
【化１１５】
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【０１７４】
【化１１６】
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【０１７５】
【化１１７】
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【０１７６】
【化１１８】
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【０１７７】
【化１１９】
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【０１７８】
【化１２０】
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【０１７９】
【化１２１】
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【０１８０】
【化１２２】
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【０１８１】
【化１２３】
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【０１８２】
【化１２４】
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【０１８３】
【化１２５】
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【０１８４】
【化１２６】
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【０１８５】
【化１２７】
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【０１８６】
【化１２８】
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【０１８７】
【化１２９】
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【０１８８】
【化１３０】
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【０１８９】
指示
判明したように、式１の化合物は治療分野におけるそれらの広い適用範囲を特徴とする。式１の本発明の化合物がPDE4インヒビターとしてのそれらの医薬効力を考慮して好ましくは適している適用が特に挙げられる。例として、呼吸器又は胃腸の病気又は疾患、関節、皮膚又は眼の炎症性疾患、癌、そしてまた末梢神経系又は中枢神経系の疾患が挙げられる。
増大された粘液生成、炎症及び／又は気道の閉塞性疾患により伴われる気道及び肺の疾患の予防及び治療が特に挙げられるべきである。例として、急性、アレルギー性又は慢性の気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、咳、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病、高反応性気道、感染性気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張、肺線維症、ARDS（急性成人呼吸困難症候群）、気管支水腫、肺水腫、気管支炎、種々の原因、例えば、吸引、毒性ガスの吸入により誘発される肺炎又は間質性肺炎、又は心不全、照射、化学療法、膵のう胞性繊維症もしくは膵線維症、又はアルファ1-アンチトリプシン欠乏の結果としての気管支炎、肺炎又は間質性肺炎が挙げられる。
また、特に挙げられるものに値するのは胃腸道の炎症性疾患の治療である。例として、胆嚢炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性シュードポリープ、若年性ポリープ、深在性のう胞性大腸炎、腸壁のう胞状気腫、胆管及び胆嚢の疾患、例えば、胆石及び凝塊における急性又は慢性の炎症性変化が挙げられ、また関節の炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ又は皮膚及び眼の炎症性疾患の治療のためである。
癌の治療がまた優先的に挙げられるべきである。例として、急性及び慢性の白血病、例えば、急性リンパ性白血病及び急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病及び慢性骨髄性白血病、並びに骨腫瘍、例えば、骨肉腫の全ての形態並びにグリオーマ、例えば、乏枝膠腫及びグリア芽細胞腫の全ての型が挙げられる。
【０１９０】
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防及び治療が優先的に挙げられるべきである。これらの例として、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安状態、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の痛みだけでなく、卒中、低酸素又は頭蓋脳のトラウマにより生じた脳の損傷が挙げられる。
本発明は肺を含む上部及び下部の呼吸道の炎症性又は閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張、膵のう胞性繊維症、特発性肺線維症、線維性肺胞炎、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療のための医薬組成物を調製するための式１の化合物の使用に関することが特に好ましい。
炎症性疾患及び閉塞性疾患、例えば、COPD、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特にCOPD、慢性気管支炎及び喘息の治療のために式１の化合物を使用することが最も好ましい。
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患、例えば、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安状態、精神分裂症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症又は急性及び慢性の痛みだけでなく、卒中、低酸素又は頭蓋脳のトラウマにより生じた脳の損傷の治療のために式１の化合物を使用することが好ましい。
本発明の格別の局面は副作用の低減されたプロフィールである。これは、本発明の範囲内で、患者に嘔吐、好ましくは悪心、最も好ましくは倦怠感を誘発しないで或る用量の医薬組成物を投与することができることを意味する。疾患の各段階で、嘔吐又は悪心を誘発しないで治療有効量の物質を投与することができることが特に好ましい。
【０１９１】
組み合わせ
式１の化合物はそれら自体で、又は本発明の式１のその他の活性物質と連携して使用し得る。所望により、式１の化合物はまたその他の薬理学上活性な物質と組み合わせて使用し得る。この目的のために、例えば、ベータミメチックス、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、その他のPDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-抗ヒスタミン薬、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビター又はこれらの二重もしくは三重の組み合わせ、例えば、
−ベータミメチックスとコルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−抗コリン作用薬とベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−コルチコステロイドとPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−PDE4-インヒビターとEGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−EGFR-インヒビターとLTD4-アンタゴニスト、
−MRP4-インヒビター
の組み合わせの中から選ばれた活性物質を使用することが好ましい。
また、本発明は夫々上記カテゴリーの化合物の一種から選ばれた、３種の活性物質の組み合わせを含む。
使用される好適なベータミメチックスはアルブテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド、5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
【０１９２】
1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1.4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル 4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3.4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3.4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０１９３】
ベータミメチックスはバンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル-4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
【０１９４】
特に好ましいベータミメチックスはフェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5.6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル 4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれる。
【０１９５】
これらのベータミメチックスの中で、本発明の特に好ましいものはホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-( エチル 4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1.1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸、8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）である。
本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。上記酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明によれば特に好ましい。
【０１９６】
使用される抗コリン作用薬はチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド、スコピン 2,2-ジフェニルプロピオネート メトブロミド、スコピン 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド、トロペノール 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート メトブロミド、トロペノール 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド、スコピン 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート メトブロミド, トロペノール 4,4'-ジフルオロベンジレート メトブロミド, スコピン 4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド、スコピン 3,3'-ジフルオロベンジレート メトブロミド、トロペノール 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート -メトブロミド、トロペノール 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート -メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネート  メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート メトブロミド、メチル シクロプロピルトロピン4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート -メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、トロペノール 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド、スコピン 9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレート メトブロミド（必要によりこれらの溶媒和物又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０１９７】
上記塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムが薬理学上の活性成分である。アニオンとして、上記塩は塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンを好ましくは含んでもよく、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
チオトロピウムブロミドが特に重要である。チオトロピウムブロミドの場合、本発明の医薬組み合わせは結晶性チオトロピウムブロミド一水和物（これはWO 02/30928から知られている）の形態でそれを含むことが好ましい。チオトロピウムブロミドが本発明の医薬組み合わせ中で無水形態で使用される場合、無水結晶性チオトロピムブロミド（これはWO 03/000265から知られている）を使用することが好ましい。
ここで使用されるコルチコステロイドはプレドニソロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクルソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル)  6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０１９８】
フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクルソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、NS-126、(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート及び(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル) 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれたステロイドが特に好ましい。
ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクルソニド及び(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれたステロイドが特に好ましい。
ステロイドについてのあらゆる言及は存在し得るこれらのあらゆる塩もしくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩であってもよい。
【０１９９】
使用し得るその他のPDE4インヒビターはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、D-4396 (Sch-351591)、AWD-12-281 (GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド, ()p-[(4aR*.10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1.6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、 (R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン, シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、 (S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート, 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０２００】
PDE4-インヒビターはエンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、アチゾラム、AWD-12-281 (GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、 9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが特に好ましい。
PDE4-インヒビターはロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、AWD-12-281 (GW-842470)、 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、アチゾラム、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが特に好ましい。
上記PDE4-インヒビターが生成する状態にあり得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
【０２０１】
使用し得るLTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2- ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-ジクロロチエノ [3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン-酢酸及び[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要により塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707 及びL-733321（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要により塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
LTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001 及びMEN-91507 (LM-1507) （必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態、また必要により塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが特に好ましい。
LTD4-アンタゴニストが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。LTD4-アンタゴニストが生成し得る塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩を意味する。
【０２０２】
使用されるEGFR-インヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２０３】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
【０２０４】
4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン, 4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、 
【０２０５】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２０６】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２０７】
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２０８】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF及びMab ICR-62（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
【０２０９】
好ましいEGFR-インヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
【０２１０】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、 3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
【０２１１】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
【０２１２】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２１３】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２１４】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプト-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、及びセツキシマブ（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれる。
【０２１５】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、
【０２１６】
3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２１７】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２１８】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれるこれらのEGFR-インヒビターを使用することが本発明の範囲内で特に好ましい。
【０２１９】
本発明の特に好ましいEGFR-インヒビターは4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
【０２２０】
4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物である。
EGFR-インヒビターが生成し得る薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
【０２２１】
使用し得るドーパミンアゴニストの例として、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選ばれた化合物が挙げられる。上記ドーパミンアゴニストについてのあらゆる言及は、本発明の範囲内で、存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩及び必要によりこれらの水和物についての言及を含む。上記ドーパミンアゴニストにより生成し得る生理学上許される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選ばれる医薬上許される塩を意味する。
H1-抗ヒスタミン薬の例として、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジンが挙げられる。本発明の範囲内の上記H1-抗ヒスタミン薬についてのあらゆる言及は存在し得るあらゆる薬理学上許される酸付加塩についての言及を含む。
PAF-アンタゴニストの例として、好ましくは、4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、 6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンの中から選ばれた化合物が挙げられる。
【０２２２】
使用されるMRP4-インヒビターはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、cGMP、コレート、ジクロフェナック、デヒドロエピアンドロステロン3-グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-s-グルタチオン、エストラジオール17-β-グルクロニド、エストラジオール3,17-ジスルフェート、エストラジオール3-グルクロニド、エストラジオール3-スルフェート、エストロン3-スルフェート、フルビプロフェン、フォレート、N5-ホルミル-テトラヒドロフォレート、グリココレート、クリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルフェート、メトトレキセート、MK571（(E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]-プロパン酸）、α-ナフチル-β-D-グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、PSC833、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロチェノデオキシコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
好ましくは、本発明はPDE4B-インヒビター及びMRP4-インヒビターを含む、呼吸系の病気の治療のための医薬組成物を調製するためのMRP4-インヒビターの使用に関するものであり、MRP4-インヒビターはN-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルタチオン、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルビプロフェン、グリココレート、クリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸スルフェート、MK571、PSC833、シルデナフィル、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸スルフェート、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。
【０２２３】
更に好ましくは、本発明は本発明のPDE4B-インヒビター及びMRP4-インヒビターを含む、呼吸系の病気の治療のための医薬組成物を調製するためのMRP4-インヒビターの使用に関するものであり、MRP4-インヒビターはデヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、MK571、タウロコレート（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び薬理学上許される酸付加塩並びに水和物の形態であってもよい）の中から選ばれることが好ましい。ラセミ体からの鏡像体の分離は当業界により知られている方法（例えば、キラル相によるクロマトグラフィー等）を使用して行ない得る。
薬理学上許される酸との酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、フマル酸水素塩及びメタンスルホン酸塩の中から選ばれた塩を意味する。
更に、本発明はPDE4B-インヒビター、MRP4-インヒビター及び本発明の別の活性物質の三重組み合わせ、例えば、抗コリン作用薬、ステロイド、LTD4-アンタゴニスト又はベータミメチックスを含む医薬製剤、並びにこれらの調製及び呼吸系の病気を治療するためのその使用に関する。
【０２２４】
製剤
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1重量％から90重量％まで、好ましくは0.5重量％から50重量％までの範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末として、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、溶液又は懸濁液として経口投与し得る。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末として、水性もしくは水性-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤は上記好ましい実施態様の式１の一種以上の化合物の含量により特徴付けられることが好ましい。
式１の化合物が経口投与されることが特に好ましく、またそれらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
【０２２５】
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別にして、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合には、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
【０２２６】
また、式１の化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式１の化合物は吸入に適している形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられ、これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在してもよい。
本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
吸入可能な粉末
式１の活性物質が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するに使用し得る：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が特に、排他的ではなく、それらの水和物の形態で、好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の製造方法が従来技術により知られている。
【０２２７】
噴射剤を含む吸入可能なエアロゾル
本発明に従って使用し得る噴射剤を含む吸入可能なエアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の１を含んでもよい。本発明の吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスが従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選ばれるフッ素化アルカン誘導体である。本発明の使用の範囲内で使用される噴射剤誘導吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
【０２２８】
噴射剤を含まない吸入可能な溶液
本発明の式１の化合物は噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。この目的に使用される溶媒として、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液が挙げられる。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調節し得る。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びコハク酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物が使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
【０２２９】
補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が本発明の目的のために使用される噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性特性を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は、所望の治療に関して、認められる望ましくない薬理学的効果を有さず、もしくは望ましくない薬理学的効果を少なくとも有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、風味料、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムがまた挙げられる。
好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（それがpHを調節するために既に使用されなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体中で生じる同様のビタミン又はプロビタミンが挙げられる。
防腐剤が製剤を病原体による汚染から保護するために使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。
上記治療形態について、呼吸系の病気の治療のための薬物のすぐ使用できるパックが提供され、これらは、例えば、呼吸系の疾患、COPD又は喘息という用語を含む囲まれた記載、プテリジン及び上記されたものから選ばれた一種以上の組み合わせパートナーを含む。
【国際調査報告】
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