(57)【要約】【課題】  哺乳類の体重を減少させるための組成物及び方法を開示する。【解決手段】  本発明は、哺乳類の体重を減少させるための方法であって、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、セロトニン再取込み阻害化合物とを投与することを含む方法を対象とする。また、本発明は、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、セロトニン再取込み阻害化合物とを含む組成物を対象とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸を投与することと、（ｂ）治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物を投与することとを含む、前記方法。
【請求項２】
前記脂肪酸エステルが、実質的に純粋である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記エストロゲンが、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、エストラジオール、又はエチニルエストラジオールを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記エストロゲンが、エストロンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記エストロゲン誘導体が、２−ヒドロキシエストロン又は２−ヒドロキシ−β−エストラジオールを含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、ドコセン酸、又はテトラコセン酸を含む請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記脂肪酸が、オレイン酸を含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記脂肪酸が、アシル基を含み；前記エストロゲンが、ステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、前記脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪酸エステルが、脂肪酸モノエステルを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記脂肪酸モノエステルが、オレオイル−エストロンを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記脂肪酸エステルの治療有効量が、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記脂肪酸エステルの治療有効量が、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記脂肪酸エステルの治療有効量が、約50 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量を含む請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記セロトニン再取込み阻害化合物が、シブトラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、インダルピン、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、パロキセチン、セルトラリン、リトキセチン（SL-810385）又はジメルジンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記セロトニン再取込み阻害化合物の治療有効量が、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記セロトニン再取込み阻害化合物の治療有効量が、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量を含む、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記脂肪酸エステル又は前記セロトニン再取込み阻害化合物が、経口投与、肛門投与、経膣投与、局所投与、経皮投与、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下投与によって投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記脂肪酸エステル及び前記セロトニン再取込み阻害化合物が、該脂肪酸エステル及び該セロトニン再取込み阻害化合物を含む単一組成物で哺乳類に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
体重を減少させることが、肥満を治療すること、又は過体重を治療することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸を投与することと、（ｂ）治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物を投与することとを含む、前記方法；（ここで、前記脂肪酸は、アシル基を含み；該エストロゲンは、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、又はエチニルエストラジオールを含み；該脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、ドコセン酸、又はテトラコセン酸を含む；但し、該エストロゲンがステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、該脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている。）。
【請求項２１】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のオレオイル−エストロンを投与することと、（ｂ）治療有効量のシブトラミンを投与することとを含む、前記方法。
【請求項２２】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のオレオイル−エストロンを投与することと、（ｂ）治療有効量のデキスフェンフルラミンを投与することとを含む、前記方法。
【請求項２３】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸を含む、第１組成物を投与することと、（ｂ）治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物を含む第２組成物を投与することとを含む、前記方法。
【請求項２４】
前記脂肪酸エステルが、実質的に純粋である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記エストロゲンが、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、エストラジオール、又はエチニルエストラジオールを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記エストロゲンが、エストロンを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
前記エストロゲン誘導体が、２−ヒドロキシエストロン又は２−ヒドロキシ−β−エストラジオールを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、ドコセン酸、又はテトラコセン酸を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
前記脂肪酸が、オレイン酸を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
前記脂肪酸が、アシル基を含み；前記エストロゲンが、ステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、前記脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている、請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
前記脂肪酸エステルが、脂肪酸モノエステルを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３２】
前記脂肪酸モノエステルが、オレオイル−エストロンを含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記第１組成物が、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量の脂肪酸エステルを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３４】
前記第１組成物が、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量の脂肪酸エステルを含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記第１組成物が、約50 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量の脂肪酸エステルを含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
前記第１組成物が、少なくとも１つの医薬として許容し得る担体をさらに含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３７】
前記第１組成物が、経口投与、肛門投与、経膣投与、局所投与、経皮投与、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下投与によって投与される、請求項２３記載の方法。
【請求項３８】
前記セロトニン再取込み阻害化合物が、シブトラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、インダルピン、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、パロキセチン、セルトラリン、リトキセチン（SL-810385）、又はジメルジンを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項３９】
前記セロトニン再取込み阻害化合物が、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量で存在する、請求項２３記載の方法。
【請求項４０】
前記セロトニン再取込み阻害化合物が、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量で存在する、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記第２組成物が、少なくとも１つの医薬として許容し得る担体をさらに含む、請求項２３記載の方法。
【請求項４２】
前記第２組成物が、経口投与、肛門投与、経膣投与、局所投与、経皮投与、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下投与によって投与される、請求項２３記載の方法。
【請求項４３】
前記第１組成物及び前記第２組成物が、哺乳類に対して順次投与される、請求項２３記載の方法。
【請求項４４】
前記第１組成物が、第２組成物の投与前に投与される、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記第２組成物が、第１組成物の投与前に投与される、請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
前記第１組成物及び前記第２組成物が、哺乳類に対してほぼ同時に投与される、請求項２３記載の方法。
【請求項４７】
体重を減少させることが、肥満を治療すること、又は過体重を治療することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項４８】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）エストロゲンの実質的に純粋な脂肪酸モノエステル又はエストロゲン誘導体の実質的に純粋な脂肪酸モノエステル、及び脂肪酸を含む、治療有効量の第１組成物を投与することと、（ｂ）治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物を含む第２組成物を投与することとを含む、前記方法；
（ここで、前記脂肪酸はアシル基を含み；該エストロゲンは、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、又はエチニルエストラジオールを含み；該脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、ドコセン酸、又はテトラコセン酸を含む；但し、該エストロゲンがステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、該脂肪酸モノエステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている。）。
【請求項４９】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のオレオイル−エストロンを含む第１組成物を投与することと、（ｂ）治療有効量のシブトラミンを含む第２組成物を投与することとを含む、前記方法。
【請求項５０】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のオレオイル−エストロンを含む第１組成物を投与することと、（ｂ）治療有効量のデキスフェンフルラミンを含む第２組成物を投与することとを含む、前記方法。
【請求項５１】
哺乳類の体重を減少させるための組成物であって、（ａ）治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、（ｂ）治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含む、前記組成物。
【請求項５２】
前記脂肪酸エステルが、実質的に純粋である、請求項５１記載の組成物。
【請求項５３】
前記エストロゲンが、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、エストラジオール、又はエチニルエストラジオールを含む、請求項５１記載の組成物。
【請求項５４】
前記エストロゲンが、エストロンを含む、請求項５１記載の組成物。
【請求項５５】
前記エストロゲン誘導体が、２−ヒドロキシエストロン又は２−ヒドロキシ−β−エストラジオールを含む、請求項５１記載の組成物。
【請求項５６】
前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、ドコセン酸、又はテトラコセン酸を含む、請求項５１記載の組成物。
【請求項５７】
前記脂肪酸が、オレイン酸を含む、請求項５１記載の組成物。
【請求項５８】
前記脂肪酸が、アシル基を含み；前記エストロゲンが、ステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、前記脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている、請求項５１記載の組成物。
【請求項５９】
前記脂肪酸エステルが、脂肪酸モノエステルを含む、請求項５１記載の組成物。
【請求項６０】
前記脂肪酸モノエステルが、オレオイル−エストロンを含む、請求項５９記載の組成物。
【請求項６１】
前記脂肪酸エステルが、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量で存在する、請求項５１記載の組成物。
【請求項６２】
前記脂肪酸エステルが、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量で存在する、請求項６１記載の組成物。
【請求項６３】
前記脂肪酸エステルが、約50 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量で存在する、請求項６１記載の組成物。
【請求項６４】
オレオイル−エストロンが、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量で存在する、請求項６０記載の組成物。
【請求項６５】
オレオイル−エストロンが、約50 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量で存在する、請求項６４記載の組成物。
【請求項６６】
前記セロトニン再取込み阻害化合物が、シブトラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、インダルピン、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、パロキセチン、セルトラリン、リトキセチン（SL-810385）、又はジメルジンを含む、請求項５１記載の組成物。
【請求項６７】
前記セロトニン再取込み阻害化合物が、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量で存在する、請求項５１記載の組成物。
【請求項６８】
前記セロトニン再取込み阻害化合物が、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量で存在する、請求項６７記載の組成物。
【請求項６９】
シブトラミンが、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量で存在する、請求項６６記載の組成物。
【請求項７０】
シブトラミンが、約10 mg/kg/日から約30 mg/kg/日の量で存在する、請求項６６記載の組成物。
【請求項７１】
デキスフェンフルラミンが、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量で存在する、請求項６６記載の組成物。
【請求項７２】
デキスフェンフルラミンが、約10 mg/kg/日から約30 mg/kg/日の量で存在する、請求項６６記載の組成物。
【請求項７３】
少なくとも１つの医薬として許容し得る担体をさらに含む、請求項５１記載の組成物。
【請求項７４】
前記脂肪酸エステルが、第１リポソームに組み込まれ、前記セロトニン再取込み阻害化合物が、第２リポソームに組み込まれる、請求項５１記載の組成物。
【請求項７５】
請求項７４記載の第１又は第２リポソームの懸濁物を含む、組成物。
【請求項７６】
前記リポソーム懸濁物が、大豆油及び卵リン脂質を添加することによって入手可能である、請求項７５記載の組成物。
【請求項７７】
哺乳類の体重を減少させるための組成物であって、（ａ）治療有効量のエストロゲンの実質的に純粋な脂肪酸モノエステル又はエストロゲン誘導体の実質的に純粋な脂肪酸モノエステル、及び脂肪酸と、（ｂ）治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含む、前記組成物；
（ここで、前記脂肪酸はアシル基を含み；該エストロゲンは、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、又はエチニルエストラジオールを含み；該脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、ドコセン酸、又はテトラコセン酸を含む；但し、該エストロゲンがステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、該脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている。）。
【請求項７８】
哺乳類の体重を減少させるための組成物であって、（ａ）治療有効量のオレオイル−エストロンと、（ｂ）治療有効量のシブトラミンとを含む、前記組成物。
【請求項７９】
哺乳類の体重を減少させるための組成物であって、（ａ）治療有効量のオレオイル−エストロンと、（ｂ）治療有効量のデキスフェンフルラミンとを含む、前記組成物。
【請求項８０】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、（ｂ）治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８１】
前記脂肪酸エステルが、実質的に純粋である、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記エストロゲンが、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、エストラジオール、又はエチニルエストラジオールを含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
前記エストロゲンが、エストロンを含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８４】
前記エストロゲン誘導体が、２−ヒドロキシエストロン又は２−ヒドロキシ−β−エストラジオールを含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８５】
前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、ドコセン酸、又はテトラコセン酸を含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８６】
前記脂肪酸が、オレイン酸を含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８７】
前記脂肪酸が、アシル基を含み；前記エストロゲンが、ステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、前記脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている、請求項８０記載の方法。
【請求項８８】
前記脂肪酸エステルが、脂肪酸モノエステルを含む、請求項８０記載の方法。
【請求項８９】
前記脂肪酸モノエステルが、オレオイル−エストロンを含む、請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
前記脂肪酸エステルが、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量で存在する、請求項８０記載の方法。
【請求項９１】
前記脂肪酸エステルが、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量で存在する、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
前記脂肪酸エステルが、約50 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量で存在する、請求項９０記載の方法。
【請求項９３】
オレオイル−エストロンが、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量で存在する、請求項８９記載の方法。
【請求項９４】
オレオイル−エストロンが、約50 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量で存在する、請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
前記セロトニン再取込み阻害化合物が、シブトラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、インダルピン、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、パロキセチン、セルトラリン、リトキセチン（SL-810385）、又はジメルジンを含む、請求項８０記載の方法。
【請求項９６】
前記セロトニン再取込み阻害化合物が、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量で存在する、請求項８０記載の方法。
【請求項９７】
前記セロトニン再取込み阻害化合物が、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量で存在する、請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
シブトラミンが、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量で存在する、請求項９５記載の方法。
【請求項９９】
シブトラミンが、約10 mg/kg/日から約30 mg/kg/日の量で存在する、請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
デキスフェンフルラミンが、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量で存在する、請求項９５記載の方法。
【請求項１０１】
デキスフェンフルラミンが、約10 mg/kg/日から約30 mg/kg/日の量で存在する、請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
少なくとも１つの医薬として許容し得る担体をさらに含む、請求項８０記載の方法。
【請求項１０３】
前記脂肪酸エステルが、第１リポソームに組み込まれ、かつ前記セロトニン再取込み阻害化合物が、第２リポソームに組み込まれる、請求項８０記載の方法。
【請求項１０４】
請求項１０３記載の第１又は第２リポソームの懸濁物を含む、方法。
【請求項１０５】
前記リポソーム懸濁物が、大豆油及び卵リン脂質を添加することによって入手可能である、請求項１０４記載の方法。
【請求項１０６】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のエストロゲンの実質的に純粋な脂肪酸モノエステル又はエストロゲン誘導体の実質的に純粋な脂肪酸モノエステル、及び脂肪酸と、（ｂ）治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含む組成物を投与することを含む、前記方法；
（ここで、前記脂肪酸はアシル基を含み；該エストロゲンは、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、又はエチニルエストラジオールを含み；該脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、ドコセン酸、又はテトラコセン酸を含む；但し、該エストロゲンがステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、該脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている。）。
【請求項１０７】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のオレオイル−エストロンと、（ｂ）治療有効量のシブトラミンとを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０８】
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のオレオイル−エストロンと、（ｂ）治療有効量のデキスフェンフルラミンとを含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の分野）
本発明は、一般には、哺乳類の体重を減少させるための組成物及び方法に関するものである。本発明は、より詳細には、哺乳類の体重を減少させるための方法であって、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、セロトニン再取込み阻害化合物とを投与することを含む方法を対象とする。また、本発明は、エストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、セロトニン再取込み阻害化合物とを含む組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
（本発明の背景）
肥満及び／又は過体重の治療は、まだ満足な解決策のない極めて重要な治療又は美容上の課題である。身体の運動又は食物摂取量の減少によってその課題を解決する試みは、よく知られている。これらの手法はいずれも困難で、限界があり、全体的に成功が乏しいことも知られている。体重の制御に関与する機構が極めて複雑で、外的な操作の余地がほとんどないため、発熱性刺激の増加又はエネルギー摂取量の減少により、起こりうる損傷が身体余剰部分に制限されるものと思われる。
【０００３】
肥満及び／又は過体重に対する治療的対策において、脂肪組織塊の大きさを脳に通知する信号を見いだそうとすることに多大な研究が集中されてきた。当該情報は、体重を安定に維持するように設定された自然の恒常性機構を介して、脂肪余剰物の蓄積又は発熱系によるそれらの燃焼を促進するために、脳に必要とされるものと考えられる。
【０００４】
エストラジオール又はエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールは、発情ホルモン治療に広く使用される天然エストロゲンである。C-17及びＣ−３にパルミチン酸、ステアリン酸及びオレイン酸を有するエストラジオールエステルが化学的に合成され、卵巣切除されたラットにおけるそれらの長期的発情応答が報告されている（M. A. Vazquez-Alcantaraらの論文、J. Steroid Biochem. 33:1111-18 (1989)参照）。しかし、肥満の治療におけるこれらのエストラジオールエステルの使用については何も示唆されていなかった。
【０００５】
Alemanyは、すべての目的に対して全面的に引用により本明細書に組み込まれている米国特許第5,798,348号において、肥満及び過体重の治療のためのエストロゲンの脂肪酸エステルを開示している。例えば、顕著な低脂血症及び抗糖尿病効果を有する肥満及び過体重の治療に対する強力な減量剤である脂肪酸モノエステルエストロンモノオレアート（「オレオイル−エストロン」）の研究が行われた。オレオイル−エストロンは、身体に保持されている脂肪余剰物の質量を体重制御系に通知する質量抑制信号として作用する。病的な肥満では、この信号伝達が変更される。その主たる生理的効果は、エネルギー消費を維持しながら自発的な食物摂取量を減少させることで、脂質余剰物を消費して満たされるエネルギーギャップを形成するため、体脂肪量が減少し、タンパク質が節約され、炭水化物の要求が大いに減少し、インシュリン抵抗が低減されることである。また、Girouardは、すべての目的に対して全面的に引用により本明細書に組み込まれているＰＣＴ公開第WO03/018529号及びWO2004/045560号において、肥満を治療するためのさらなるエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸を開示している。
【０００６】
また、脳のセロトニウムの再取込みに影響するいくつかの化合物が存在する。それらは、憂鬱状態、及び胸腺状態の他の変調の治療に主に使用される。これらの化合物のいくつかは、食欲、しいては体重に対する有意な効果を示した。これらの化合物の作用の様式の研究により、低エネルギーダイエットと併用して肥満及び過体重の治療に現在使用されている化合物が出現した。フェンフルラミンの活性異性体であるデキスフェンフルラミンは、食物摂取量を減少させ、エネルギー消費を高める強力なセロトニン再取込み阻害化合物である。デキスフェンフルラミンは、いくつかの二次的な効果によりその停止が促されるまで、食物制限と併用して肥満の治療に広く使用された。
【０００７】
シブトラミンは、最近では、セロトニンの再取込みに影響する、最も広く使用されている化合物になった。シブトラミンは、ノルアドレナリンの再取込みも阻害するため、セロトニン再取込みに加えて、さらなるアドレナリン効果を有する（エネルギー消費を促進する）。セロトニン及びノルアドレナリンの高いシナプス後可溶性は、これらの神経伝達物質によって支配される回路における活性の増強を誘発し、食欲の低下及びエネルギー消費の増加（又は維持）をもたらす。
【０００８】
哺乳類における体重を減少させるための脂肪酸エステル及びセロトニン再取込み阻害化合物の活性を支配する機構は、同時に起こるとは思われない。例えば、セロトニン再取込み阻害化合物は、低カロリーダイエットと組み合わせると体重を減少させるのに効果的であり、本質的には食欲を低下させるように作用する。しかし、一度ダイエットを辞めると、これらの化合物の効果はなくなる。或いは、オレオイル−エストロンなどの脂肪酸エステルは、高脂質ダイエットを消費する哺乳類の体重の低下を誘発し、エネルギー摂取のみならず、エネルギー消費の維持及び脂肪蓄積物の活性移動に影響することが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
肥満の治療のための満足できる新しい製品を提供することが大きな関心事であるため、本発明は、一般には、哺乳類の体重を減少させるための組成物及び方法に関する。本発明は、より詳細には、哺乳類の体重を減少させるための方法であって、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸、及びセロトニン再取込み阻害化合物を投与することを含む方法を対象とする。また、本発明は、エストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、セロトニン再取込み阻害化合物とを含む組成物を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（本発明の要旨）
本明細書において、「エストロゲン」という用語は、発情を促進し、雌の二次的な性特性を刺激する傾向がある物質を意味する。この用語は、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、エストラジオール及びエチニルエストラジオールなど、ステロイド及び非ステロイド性である天然、半合成及び合成エストロゲンを包含する。「エストロゲン誘導体」という用語は、エストロゲンから誘導され、その一般的構造を通常維持する化合物を意味する。エストロゲン及びエストロゲン誘導体は、エストロゲン受容体の刺激、並びにエストラジオール及びエストロンと同様の生物学的作用をもたらす他の生物系の刺激に関連する生物学的応答を誘発する物質である。本明細書において、「脂肪酸」という用語は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、ドコセン酸及びテトラコセン酸などの、天然脂肪成分であるカルボン酸を意味する。「脂肪酸エステル」という用語は、エストロゲン又はエストロゲン誘導体分子に結合した１つ以上の脂肪酸を含有した任意の化合物を意味する。
【００１１】
一実施態様において、本発明は、哺乳類の体重を減少させるための方法を対象とする。該方法は、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸を投与することと、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物を投与することとを含む。
【００１２】
本明細書において、「セロトニン再取込み阻害化合物」という用語は、シブトラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、インダルピン、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、パロキセチン、セルトラリン、リトキセチン（SL-810385）及びジメルジンを含む（但し、それらに限定されない）脳のセロトニンの再取込みを阻害する化合物を意味する。
【００１３】
他の実施態様において、哺乳類の体重を減少させるための方法は、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸モノエステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸モノエステル、及び脂肪酸を投与することと、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物を投与することとを含む。該脂肪酸は、アシル基を含むことができる。該エストロゲンは、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、エチニルエストラジオール、又はエストロゲン効果を有する任意の他の分子を含むことができる。また、該脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセノン酸、ドコセノン酸、テトラコセノン酸、又は直鎖、分枝、置換、飽和もしくは不飽和鎖を有する任意の他の脂肪酸を含むことができる。さらに、該エストロゲンがステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、該脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている。
【００１４】
他の実施態様において、哺乳類の体重を減少させるための方法は、治療有効量の脂肪酸モノエステルオレオイル−エストロンを投与することと、治療有効量のシブトラミン又は治療有効量のデキスフェンフルラミンを投与することとを含む。
また、一実施態様において、哺乳類の体重を減少させるための方法は、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸を含む第１組成物を投与することと、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物を含む第２組成物を投与することとを含む。
【００１５】
他の実施態様において、哺乳類の体重を減少させるための方法は、エストロゲンの実質的に純粋な脂肪酸モノエステル又はエストロゲン誘導体の実質的に純粋な脂肪酸モノエステル、及び脂肪酸を含む、治療有効量の第１組成物を投与することと、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物を含む第２組成物を投与することとを含む。該エストロゲンは、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、エチニルエストラジオール、又はエストロゲン効果を有する任意の他の分子を含むことができ、該脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセノン酸、ドコセノン酸、テトラコセノン酸、又は直鎖、分枝、置換、飽和もしくは不飽和鎖を有する任意の他の脂肪酸を含むことができる。また、該エストロゲンがステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、該脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている。
【００１６】
さらに他の実施態様において、哺乳類の体重を減少させるための方法は、治療有効量のオレオイル−エストロンを含む第１組成物を投与することと、治療有効量のシブトラミン又は治療有効量のデキスフェンフルラミンを含む第２組成物を投与することとを含む。
また、一実施態様において、本発明は、哺乳類の体重を減少させるための組成物であって、（ａ）治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、（ｂ）治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含む組成物に関するものである。
【００１７】
他の実施態様において、哺乳類の体重を減少させるための組成物は、治療有効量のエストロゲンの実質的に純粋な脂肪酸モノエステル又はエストロゲン誘導体の実質的に純粋な脂肪酸モノエステル、及び脂肪酸と、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含む。該エストロゲンは、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、エチニルエストラジオール、又はエストロゲン効果を有する任意の他の分子を含み、該脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセノン酸、ドコセノン酸、テトラコセノン酸、又は直鎖、分枝、置換、飽和もしくは不飽和鎖を有する任意の他の脂肪酸を含む。また、該エストロゲンがステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、該脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている。
【００１８】
他の実施態様において、哺乳類の体重を減少させるための組成物は、治療有効量のオレオイル−エストロンと、治療有効量のシブトラミン又は治療有効量のデキスフェンフルラミンとを含む。
さらに、一実施態様において、本発明は、哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、（ｂ）治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含む組成物を投与することを含む方法を対象とする。
【００１９】
他の実施態様において、哺乳類の体重を減少させるための方法は、（ａ）治療有効量のエストロゲンの実質的に純粋な脂肪酸モノエステル又はエストロゲン誘導体の実質的に純粋な脂肪酸モノエステル、及び脂肪酸と、（ｂ）治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含む組成物を投与することを含む。該エストロゲンは、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、エチニルエストラジオール、又はエストロゲン効果を有する任意の他の分子を含み、該脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセノン酸、ドコセノン酸、テトラコセノン酸、又は直鎖、分枝、置換、飽和もしくは不飽和鎖を有する任意の他の脂肪酸を含む。また、該エストロゲンがステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、該脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている。
哺乳類の体重を減少させるための方法であって、（ａ）治療有効量のオレオイル−エストロンと、（ｂ）治療有効量のシブトラミン又は治療有効量のデキスフェンフルラミンとを含む組成物を投与することを含む方法。
【００２０】
本発明のこれらの組成物又は方法のいずれにおいても、該脂肪酸エステルは、実質的に純粋であってもよい。また、該エストロゲンは、エストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオール、エストラジオール、又はエチルエストラジオールを含んでいてもよい。好ましい実施態様において、該エストロゲンは、エストロンを含む。他の実施態様において、これらの組成物又は方法のいずれかにおけるエストロゲン誘導体は、２−ヒドロキシエストロン又は２−ヒドロキシ−β−エストラジオールを含む。一実施態様において、該脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセノン酸、ドコセノン酸又はテトラコセノン酸を含む。これらの組成物又は方法のいずれかの好ましい実施態様において、該脂肪酸は、オレイン酸を含む。他の実施態様において、該脂肪酸が、アシル基を含み；該エストロゲンがステロイドであり、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつ該Ｃ−３位でヒドロキシル基を有する場合、該脂肪酸のアシル基は、該脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている。これらの組成物及び方法のさらなる実施態様において、該脂肪酸エステルは、脂肪酸モノエステルを含む。好ましい実施態様において、該脂肪酸モノエステルは、オレオイル−エストロンを含む。該組成物又は方法のいずれかの一実施態様において、体重を減少させることは、肥満又は過体重を治療することを含む。
【００２１】
これらの組成物又は方法のいずれかの一実施態様において、エストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸の治療有効量は、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量を含む。他の実施態様において、該脂肪酸エステルの治療有効量は、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量を含む。好ましくは、該脂肪酸エステルの治療有効量は、約50 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量を含む。他の実施態様において、該セロトニン再取込み阻害化合物の治療有効量は、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量を含む。好ましくは、該セロトニン再取込み阻害化合物の治療有効量は、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量を含む。
【００２２】
一実施態様において、該組成物又は方法は、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量のオレオイル−エストロンを含む。好ましくは、オレオイル−エストロンは、約50 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量で存在する。他の実施態様において、組成物又は方法は、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日の量のシブトラミン又はデキスフェンフルラミンを含む。好ましい実施態様において、シブトラミン又はデキスフェンフルラミンは、約10 mg/kg/日から約30 mg/kg/日の量で存在する。
【００２３】
一実施態様において、これらの組成物又は方法のいずれかにおけるセロトニン再取込み阻害化合物は、シブトラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、インダルピン、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、パロキセチン、セルトラリン、リトキセチン（SL-810385）、又はジメルジンを含む。本発明の組成物のいずれもが少なくとも１つの医薬として許容し得る担体をさらに含むことができる。例えば、第１組成物及び第２組成物が投与される場合、該第１組成物及び該第２組成物は、それぞれ少なくとも１つの医薬として許容し得る担体を含むことができる。
本発明の組成物又は方法のいずれかの他の実施態様において、該脂肪酸エステル又は該セロトニン再取込み阻害化合物は、経口投与、肛門投与、経膣投与、局所投与、経皮投与、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下投与によって投与される。
【００２４】
一実施態様において、該脂肪酸エステル及び該セロトニン再取込み阻害化合物は、該脂肪酸エステル及び該セロトニン再取込み阻害化合物を含む単一組成物で哺乳類に投与される。他の実施態様において、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸は、第１組成物で投与され、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物は、第２組成物で投与され、該第１組成物又は該第２組成物は、経口投与、肛門投与、経膣投与、局所投与、経皮投与、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下投与によって投与される。
【００２５】
他の実施態様において、第１組成物及び第２組成物は、哺乳類に対して順次投与される。さらに、第１組成物を第２組成物の前に投与することが可能である。一実施態様において、第２組成物は、第１組成物の前に投与される。さらなる実施態様において、第１組成物及び第２組成物は、哺乳類に対してほぼ同時に投与される。
【００２６】
一実施態様において、哺乳類の体重を減少させるための組成物は、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含み、該脂肪酸エステルは、第１リポソームに組み込まれ、該セロトニン再取込み阻害化合物は、第２リポソームに組み込まれる。他の実施態様において、該組成物は、該第１又は第２リポソームの懸濁物を含む。他の実施態様において、リポソーム懸濁物は、大豆油及び卵リン脂質を添加することによって得られる。
【００２７】
他の実施態様において、哺乳類の体重を減少させるための方法は、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含む組成物を投与することを含み、該脂肪酸エステルは、第１リポソームに組み込まれ、該セロトニン再取込み阻害化合物は、第２リポソームに組み込まれる。一実施態様において、該方法は、該第１又は第２リポソームの懸濁物を投与することを含む。また、大豆油及び卵リン脂質を添加することによってリポソーム懸濁物を得ることが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
（本発明の詳細な説明）
一実施態様において、本発明は、哺乳類の体重を減少させるための方法であって、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸を投与することと、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物を投与することとを含む方法を対象とする。本実施態様は、該脂肪酸エステル及び該セロトニン再取込み阻害化合物の順次又は同時投与を含むことができる。順次投与される場合、該脂肪酸エステルは、該セロトニン再取込み阻害化合物を投与する前又は後に投与され得る。また、該脂肪酸エステルと該セロトニン再取込み阻害化合物は、投与の前は同一又は個別の組成物に含まれ得る。
【００２９】
また、本発明は、哺乳類の体重を減少させるための方法であって、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸を含む第１組成物を投与することと、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物を含む第２組成物を投与することとを含む方法を対象とする。投与前は、該脂肪酸エステルと該セロトニン再取込み阻害化合物は、同一又は個別の組成物に含まれ得る。しかし、投与の順序は問題ではない。例えば、該セロトニン再取込み阻害化合物を投与する前に、該脂肪酸エステルを投与することが可能である。或いは、該脂肪酸エステルを投与する前に、該セロトニン再取込み阻害化合物を投与することが可能である。
【００３０】
他の実施態様において、本発明は、哺乳類の体重を減少させるための組成物であって、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含む組成物を対象とする。
また、本発明は、哺乳類の体重を減少させるための方法であって、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステル、及び脂肪酸と、治療有効量のセロトニン再取込み阻害化合物とを含む組成物を哺乳類に投与することを含む方法を対象とする。
【００３１】
本発明は、治療有効量のエストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステルを含む組成物を含む。いくつかの実施態様において、該脂肪酸エステルは、実質的に純粋である。いくつかの実施態様において、該脂肪酸は、例えば、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、エイコセノン酸、ドコセノン酸、テトラコセノン酸、又は直鎖、分枝、置換、飽和もしくは不飽和鎖を有する任意の他の脂肪酸を含むことができる。好ましくは、該脂肪酸は、オレイン酸を含む。
【００３２】
いくつかの実施態様において、該エストロゲンは、エストロン、即ち３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン；ジエチルスチルベストロール、即ち４，４’−（１，２−ジエチル−１，２−エテンジイル）−ビスフェノール；エストリオール、即ちエストラ−１，３，５（１０）トリエン−３，１６，１７−トリオール、エチニルエストラジオール、即ち１９−ノル−１７ａ−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール；又はエストラジオールを含む。さらに、いくつかの実施態様において、該エストロゲン誘導体は、２ヒドロキシエストロン又は２ヒドロキシ−β−エストラジオールを含む。好ましくは、該エストロゲンは、エストロンを含む。
【００３３】
エストロゲンの脂肪酸エステル又はエストロゲン誘導体の脂肪酸エステルは、好ましくは、例えばモノオレイン酸エストロン（「オレオイル−エストロン」）、モノオレイン酸ジエチルスチルベストロール、モノエイコセン酸エストロン又はモノエイコセン酸ジエチルスチルベストロールなどの脂肪酸モノエステルを含む。オレオイル−エストロン又はモノオレイン酸エストロンは、化学式：
【化１】
2008516919.tif 000002
を有し、［３（Ｚ）］−３−［（１−オキソ−９−オクタデセニル）オキシ］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンとしても知られている。いくつかの実施態様において、該脂肪酸は、アシル基を含み、該エストロゲンは、Ｃ−３位を有するステロイド環系を有し、かつＣ−３位でヒドロキシ基を有する。これらの実施態様において、該脂肪酸のアシル基は、該脂肪酸エステルにおけるステロイド環系のＣ−３位のヒドロキシル基に結合されている。
【００３４】
本発明において、該脂肪酸エステルは、哺乳類の体重を減少させるために、シブトラミン又はデキスフェンフルラミンなどのセロトニン再取込み阻害化合物とともに投与される。他の好適なセロトニン再取込み阻害化合物は、フルオキセチン（Prozac（登録商標））、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、インダルピン、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、パロキセチン、セルトラリン、リトキセチン（SL-810385）、及びジメルジンを含む。
【００３５】
前記組成物における各化合物（即ち脂肪酸エステル又はセロトニン再取込み阻害剤）の日用量は、治療すべき状態の重度の性質、組成物における特定の化合物、投与経路、並びに個々の患者の年齢、体重及び応答を含むいくつかの要因に依存する。脂肪酸エステルの日用量は、一般には、単一又は個別用量で、患者の体重１ｋｇ当たり約0.0001 mgから約1000 mg、好ましくは約0.001 mgから約200 mgの範囲であり得る。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要な場合もある。より好ましくは、脂肪酸エステルは、約50 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の量で投与される。
【００３６】
セロトニン再取込み阻害化合物の日用量は、一般には、単一又は個別用量で、約0.0001 mg/kg/日から約1000 mg/kg/日、好ましくは約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日の範囲であり得る。場合によっては、これらの範囲外の用量を用いることが必要な場合もある。セロトニン再取込み阻害化合物が、シブトラミン又はデキスフェンフルラミンを含む場合は、好ましい日用量は、約10 mg/kgから約30 mg/kgの範囲である。
【００３７】
脂肪酸エステル及びセロトニン再取込み阻害化合物が個別の組成物で投与される実施態様において、脂肪酸エステルの適切な用量は、約50 mg/kg/日から約200 mg/kg/日であり、セロトニン再取込み阻害化合物の適切な用量は、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日であり得る。
【００３８】
脂肪酸エステル及びセロトニン再取込み阻害化合物が、同一組成物で一緒に投与される実施態様において、脂肪酸エステルの適切な用量は、約50 mg/kg/日から約200 mg/kg/日であり、セロトニン再取込み阻害化合物の適切な用量は、約0.001 mg/kg/日から約200 mg/kg/日である。
【００３９】
本発明の方法及び組成物において、脂肪酸エステル及びセロトニン再取込み阻害化合物個別の組成物又は同一組成物で投与することが可能である。それらを個別に投与しても、１つの組成物で投与しても、各組成物は、好ましくは、投与に対して薬学的に好適である。医薬組成物を従来の混合、溶解、造粒、糖衣丸製造、研和、乳化、カプセル化、閉じ込め又は凍結乾燥法によって製造することができる。
【００４０】
具体的な実施態様において、「医薬として許容し得る」という用語は、動物、より具体的には人における使用について、連邦又は州政府の管理機関に承認されている、或いは米国薬局法、又は他の広く認められている薬局法にリストされていることを意味する。「担体」という用語は、希釈剤、アジュバント（フロイントのアジュバント（完全及び不完全））、賦形剤、又は治療薬を投与する媒体を意味する。当該医薬として許容し得る担体としては、水、塩溶液、アルコール、シリコーン、ワックス、石油ゼリー、植物油、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、糖類、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペトロエトラル脂肪酸エステル（petroethral fatty acid esters）、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドン等が挙げられる。好適な賦形剤としては、デンプン、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水及びエタノール等が挙げられる。
【００４１】
前記組成物は、意図する投与経路に応じて、溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、及び徐放性処方物等の形をとることができる。投与経路の例としては、非経口投与（例えば皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内、静脈内、皮膚内、腹膜内、門脈内、動脈内、クモ膜下、経粘膜、関節内、及び胸内）、経皮（即ち局所）、硬膜外及び粘膜（例えば鼻内）注射又は注入、並びに経口、吸入、肺及び直腸投与が挙げられる。
【００４２】
非経口投与では、該組成物は、１以上の下記成分を含む：注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張度調節剤である。非経口製剤を、ガラス又はプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジ又は多用量バイアルに封入することが可能である。
【００４３】
局所投与では、該組成物を当該技術分野で周知の溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁物等として処方することができる。
注射では、該組成物を溶液、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液又は生理食塩水緩衝剤などの生理的に適合可能な緩衝剤で処方することができる。該溶液は、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有していてもよい。好ましい実施態様において、該組成物は、無菌溶液で処方される。
【００４４】
静脈内投与では、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Cremophor（登録商標）ＥＬ（BASF；ニュージャージ州Parcippany）、又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。いずれの場合も、該組成物は、無菌でなければならず、シリンジで容易に注射できる程度に流動性を有している必要がある。該組成物は、製造及び保管条件下で安定していなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。例えば、レシチンなどの塗布剤を使用することによって、分散の場合は必要な粒径を維持することによって、且つ界面活性剤を使用することによって、好適な流動性を維持することが可能である。様々な抗菌及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸及びチメロサル等によって、微生物の作用を防止することが可能である。多くの場合では、等張性薬剤、例えば糖類、マンニトールなどのポリアルコール、ソルビトール、及び塩化ナトリウムを該組成物に含めるのが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを該組成物に含めることによって、注射可能な該組成物の吸収を長引かせることが可能である。
【００４５】
経粘膜投与では、浸透させるバリヤに応じた浸透剤を処方に使用する。当該浸透剤は、当該技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与では洗浄剤、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻内噴霧剤又は坐薬を使用することにより遂行され得る。
経皮投与では、該組成物を当該技術分野で広く知られている軟膏、軟膏剤、ゲル又はクリームに処方することができる。また、該化合物を（例えば、ココアバター及び他のグリセリドなどの従来の坐薬ベースによる）坐薬、又は直腸投与用固定浣腸の形態で調製することが可能である。
【００４６】
経口投与では、治療される患者が経口摂取するための錠剤、ピル、糖衣丸、トローチ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリ及び懸濁物等として処方することができる。例えば粉末、カプセル及び錠剤などの経口固体処方物については、好適な賦形剤としては、糖類、例えば乳糖、スクロース、マンニトール及びソルビトールなどの充填剤；麦芽デンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＡ）などのセルロース製剤；油脂；造粒剤；及び微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結着剤；デンプン又は乳糖などの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル又はトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はステロート（Sterotes）などの潤滑剤；コロイド二酸化珪素などの流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；或いはペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料などの香料が挙げられる。望まれる場合は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩のような崩壊剤を添加してもよい。
【００４７】
望まれる場合は、固体投与形態は、標準的な技術を用いた糖衣又は腸溶性であってもよい。
経口液体製剤では、該組成物を洗口液、懸濁物、エリキシル及び溶液として処方することができ、好適な担体、賦形剤又は希釈剤としては、水、グリコール、油及びアルコール等が含まれる。また、香料、防腐剤及び着色剤等を添加することができる。
【００４８】
吸入による投与では、好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスを使用して、該組成物を圧力パック又は噴霧器から煙霧剤として処方することができる。圧力煙霧剤の場合は、測定量を供給するための弁を設けることによって投与単位を求めることができる。該組成物と、乳糖又はデンプンなどの好適な粉末ベーとの粉末混合物を含有する、吸入器又は注入器に使用されるゼラチンのカプセル及びカートリッジを処方することができる。
【００４９】
例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬ベースを含有する坐薬又は固定浣腸などの直腸又は経膣投与組成物で該組成物を処方することもできる。
先述した処方物に加えて、該組成物を貯蔵製剤として処方してもよい。当該長期作用処方物を移植（例えば皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、治療薬を（例えば許容可能な油の溶液又はエマルジョンとしての）好適なポリマー又は親水性材料又はイオン交換樹脂で処方してもよいし、或いは溶解性の乏しい誘導体、例えば溶解性の乏しい塩として処方することができる。
【００５０】
また、該組成物を含有する固体ポリマーの半透過性基質などの徐放性システムを使用して該組成物を供給することができる。様々な形態の徐放性材料が確立されており、当業者によく知られている。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、数時間、数日、数週間、１００日までの数カ月にわたって該組成物を放出することができる。該組成物の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、安定化のためのさらなる手法を採用することができる。
一実施態様において、該組成物は、リポソームに組み込まれる。公知技術を用いて、当該組成物をリポソームに組み込むことが可能である。
【００５１】
他の実施態様において、本発明の組成物のための供給システムは、脂質懸濁物に組み込まれた組成物の連続静脈内注射である。特定の実施態様において、この脂質懸濁物は、リポタンパク質懸濁物である。他の実施態様において、脂質懸濁物は、好ましくは大豆油及び卵リン脂質を添加することによって得られるリポソーム懸濁物である。処方物は、治療された哺乳類の血液に対して実質的に等張性を有している必要があり、該組成物を安定な脂質懸濁物の形態で、即ちリポタンパク質又はリポソームの任意の一般的な成分の脂質である脂質の保護層を有する懸濁微小液滴に組み込まれた微細粒子の形態で含有している必要がある。
【００５２】
上述の好ましい処方物の調製の例は、ａ）組成物の脂質溶液を等張性水相と混合することと、ｂ）安定な懸濁物が得られるまで、得られた混合物を超音波処理することとを含む。リポソーム調製の一般的な技術をこの調製に用いることが可能である。処方物は、そのまま使用できる形態、又は濃縮形態で市販され得る。また、パーツのキットとして組成物と脂質が分離された形で販売され得る。
【実施例】
【００５３】
（実施例）
生後４５日の雄のウィスターラットを使用した。それらのラットを、照明周期、温度及び湿度が制御された環境における集団ケージで飼育した。さらなる４５日間にわたって水道水及び（良味でエネルギー密度の高い食物並びに標準的な餌を含む）自己選択カフェテリアダイエットを与えた。次いで、５日間のダイエット適応期間を適用し、摂取可能な唯一の食物としてラット用餌を与えた。この時点で、ラットの体重は350〜370 gで、多量の体脂肪を有していた。ラット用餌（グループによる日消費量を記録した）及び水道水の可用性を維持し、体重を毎日記録した。0.2 mLのヒマワリ油、又はオレオイル−エストロンを含有する同一の媒体の毎日栄養物をそれらの動物に与えた。
【００５４】
以下の６グループの動物を使用した。
ａ）対照：0.2 mLのヒマワリ油の毎日栄養物が与えられる。
ｂ）オレオイル−エストロン：0.2 mLのヒマワリ油の同じ毎日栄養物であるが、オレオイル−エストロンを含有する栄養物が、体重１ｋｇ当たり１０マイクロモルの日用量まで与えられる。
ｃ）デキスフェンフルラミン：0.2 mLのヒマワリ油の同じ毎日栄養物、及び0.2 mLのデキスフェンフルラミンを水に含めた第２の栄養物が、体重１ｋｇ当たり３ｍｇの日用量まで与えられる。
ｄ）デキスフェンフルラミン＋オレオイル−エストロン：両栄養物、0.2 mLの油及びオレオイル−エストロン（体重１ｋｇ当たり１０マイクロモルの日用量まで）、及び２ｍＬの水及びデキスフェンフルラミンが、体重１ｋｇ当たり３ｍｇの日用量まで与えられる。
ｅ）シブトラミン：0.2 mLのヒマワリ油の同じ毎日栄養物、及び0.2 mLのシブトラミンを水に含めた第２の栄養物が、体重１ｋｇ当たり５ｍｇの日用量まで与えられる。
ｆ）シブトラミン＋オレオイル−エストロン：両栄養物、0.2 mLの油及びオレオイル−エストロン（体重１ｋｇ当たり１０マイクロモルの日用量まで）、及び0.2 mLの水及びシブトラミンが、体重１ｋｇ当たり５ｍｇの日用量まで与えられる。
【００５５】
処理を１０日間まで維持し、頭部切断により動物を殺し、それらの血液及び胴体を分析に使用した。血漿を血液から分離させた。標準的な方法を用いたグルコース、コレステロール、トリアシルグリセロール、遊離脂肪酸及びインシュリン値の推定、並びにアラニン及びアスパラギン酸−トランスアミナーゼ活性の推定に利用するまで血漿を凍結保存した。
【００５６】
部分的に放血したラットの死体を解剖した。胃及び腸から内容物を除去した。残りの胴体をポリエチレンバッグに封入し、加圧滅菌し、精製ペーストに配合した。このペーストを、トリクロロメタン／メタノールを使用した抽出によって分析して、脂質含有量を調べ、その水含有量で補正した。ペースト中の脂質含有量は、比較のための全インビボ体重を示していた。
【００５７】
ラットペーストのサンプルを乾燥させ、ボンブ熱量計を使用してそれらのカロリー含有量を推定するのに使用した。脂質含有量の初期値を実験の開始時の対応するインビボ体重から計算し、実験の最後に、対照（媒体のみ）グループにおいて確認された脂質含有量の平均百分率をすべての動物に適用した。対照グループのラットの実験的に確認されたエネルギー含有量を用いることによって、胴体の全エネルギー含有量を測定するのにこの同じ手順を用いた。同様に、パレットダイエットのエネルギー含有量を測定し、それを用いて、動物のエネルギー摂取量を推定した。
Ei = Ee±Eaであるため、エネルギー摂取量（Ｅｉ）と発生量（Ｅａ）の差としてエネルギー消費量（Ｅｅ）を推定した。時間枠内でデータを比較できるようにするために、エネルギーデータをW (J/s)で表す。
【００５８】
結果：
図１は、１０日間の処理における体重、及び動物が経験した脂質変化を示す図である。対照は、体重及び脂質含有量がほとんど変化していなかった。オレオイル−エストロン処理は、主に脂質蓄積（１３％の減少）に由来する８％の範囲の体重の減少を誘発した。デキスフェンフルラミンが誘発した体重の減少は最小（３％）であったが、オレオイル−エストロンと組み合わせると、体重の減少がより大きくなった（１１％）。しかし、いずれの場合も、脂質の減少は、大きく１６％の範囲であった。シブトラミンが誘発した体重の減少も小さかったが（４％）、脂質酸化はわずかに大きかった（１５％）。オレオイル−エストロンとシブトラミンの組合せは、約１０％の体重の減少を誘発した。それは、ラットの全脂質のほぼ四分の一（23.5%）に相当する。
【００５９】
これらのデータは、大まかなエネルギー含有量の解析によって確認された（図２）。胴体エネルギー含有量は、対照が最も大きく、デキスフェンフルラミン処理ラットがそれに続き、オレオイル−エストロン及びシブトラミングループがそれより小さく、オレオイル−エストロン＋シブトラミンが与えられたラットが最も小さかった。
【００６０】
内部蓄積物からのエネルギーの減少は、オレオイル−エストロン＋シブトラミンが与えられたグループが最も大きく（721 kJ）、オレオイル−エストロン（357 kJ）とシブトラミン（403 kJ）グループがともに経験した減少量の合計と実質的に同等であった。デキスフェンフルラミン単独の効果は、シブトラミン又はオレオイル−エストロン単独（546 kJ）よりも顕著であったが、ここでもオレオイル−エストロンとの組合せは、より大きい減少（788 kJ）をもたらした。
【００６１】
これらの効果は、オレオイル−エストロン（３２％の減少）、デキスフェンフルラミン（２３％の減少）及びシブトラミン（２６％の減少）グループにおける食物消費の顕著な減少により達成された。これらの効果は、オレオイル−エストロン＋デキスフェンフルラミン（４６％の減少）及びオレオイル−エストロン＋シブトラミン（４３％の減少）グループにおいてより顕著であった。デキスフェンフルラミン及びシブトラミン単独の食物摂取量に対する効果は、極めてよく類似していた。オレオイル−エストロンと組み合わせた場合もこの類似性は維持されたが、レベルは低かった。
【００６２】
エネルギー消費量の変化は小さく、エネルギー摂取量の低下と無関係であった。エネルギー消費量に対する内部蓄積物の正味の寄与率（図２）は、対照では実質的にゼロ（近平衡状態）であった。オレオイル−エストロン、デキスフェンフルラミン及びシブトラミン処理ラットでは２０％の範囲であった。しかし、セロトニン再取込み阻害剤とオレオイル−エストロンを組み合わせると、その値が二倍になった。
【００６３】
図３は、試験したラットの血漿組成を示す図である。いずれかの薬剤又は両薬剤の組合せで処理しても、グルコース、非エステル化脂肪酸（NEFA）、インシュリン又はトランスアミナーゼ活性に有意な変化はなかった。トリアシルグリセロール値は。オレオイル−エストロン処理動物ではより低く、デキスフェンフルラミンも与えられた動物では、他のすべてのグループと比較して最小であった。しかし、全コレステロールは、オレオイル−エストロンが与えられたすべてのグループにおいて対照よりも顕著に低下していた。
【００６４】
オレオイル−エストロンとデキスフェンフルラミン又はシブトラミンをそれらの標準的な用量において組み合わせると、過体重ラットの体エネルギーが減少した。これらの効果は、デキスフェンフルラミン（１６％の減少）よりシブトラミン（２４％の減少）の方が顕著であった。それらの差は、エネルギー消費量及び内部エネルギー蓄積の利用の両方のわずかな違いに見いだすことができる。
【００６５】
オレオイル−エストロンとセロトニン再取込み阻害剤を組み合わせると、食物摂取量が実質的に半分になったが、エネルギー消費量の減少は、１０％の範囲であった。この大きなエネルギーギャップは、内部貯蔵物を利用することによって埋められた。しかし、エネルギー消費を補給するための貯蔵物からのエネルギーの共用は、すべての場合に極めて一定であった。オレオイル−エストロン、及び試験されたセロトニン再取込み阻害剤の各々の両方は、ラットに、それらの貯蔵物から使用したそれらのエネルギーの約２０％を消費させた。オレオイル−エストロンをこれらの化合物のそれぞれと組み合わせると、極めて一定したエネルギー消費量を維持するための内部蓄積物の共用が４０％変動した。体重に対する効果はさほど顕著でなかった。オレオイル−エストロン単独では、１０日間で約８％の体重の低下を誘発させ、デキスフェンフルラミン及びシブトラミン単独では、中程度の重量減少（それぞれ2.6%及び3.8%）を誘発させたにすぎないが、オレオイル−エストロンと組み合わせると、減少がより大きくなり、１日当たり１％（それぞれ10.8%及び9.7%）に近づいていた。このエネルギーのほとんどは、脂質で表され、すべての体脂質の６分の１から４分の１が減少した（体脂質は、トリアシルグリセロールエネルギー貯蔵物のみならず、構造的機能を有する脂質も含む）。
【００６６】
体貯蔵物を大量使用することへのこのシフトにもかかわらず、調べた血漿パラメータは実質的に変化しなかった。食物消費量の顕著な減少にもかかわらず、グリカエミア（glycaemia）は維持されていた。インシュリン値も変化しなかった。脂質移動は、循環脂質が維持されているため、それらの増加をもたらさなかったが、脂質置換は促進された。実際、トリアシルグリセロール値は、オレオイル−エストロン処理によって減少した。これは、リポタンパク質転換への循環コレステロール点の減少とともに、周辺の脂質酸化によって補給された。そして、最後に述べるが決して軽んじられないこととして、一定したトランスアミナーゼ値は、肝臓を全体に運ばれる基体の集中的な移動にもかかわらず全体的に肝臓損傷がないことを暗示している。維持されたグリカエミアは、体エネルギー恒常性の維持における重要な要素であるばかりでなく、満腹の信号でもあり、脂肪貯蔵が低下したにもかかわらず食物摂取量が小さいことが確認されたことを説明するのに役立てることができる。
【００６７】
オレオイル−エストロン（食欲を低下させ、エネルギー消費量を維持し、脂質移動、転換及び酸化を増加させ、グリカエミアを維持し、インシュリン抵抗を低減し、高コレステロール血症を低下させる）とシブトラミン（食欲を低下させ、エネルギー消費量及び熱生成を増加させる）又はデキスフェンフルラミン（食欲を低下させる）とを組み合わせると、これらの効果のいくつかが付加される。それらの結果は、ａ）それらの作用モードは、一致しないこと、ｂ）それらの作用モードは、互いに排他的ではないこと、ｃ）それらを組み合わせると、特に食物制限及び運動によってシブトラミン処理を補完する実際の必要性を不要にすることによって、双方の抗力を強化することが可能になること、ｄ）苛酷なエネルギーの発散にもかかわらず、オレオイル−エストロンとセロトニン再取込み阻害剤との組合せ処理が施された動物では明白な病的効果が認められなかったこと、ｅ）オレオイル−エストロンとシブトラミンとの組合せは、シブトラミンによるエネルギー消費を高めるという付加効果により、デキスフェンフルラミンを用いた場合より良好であり得ることを示唆している。
【００６８】
先述の説明及び図面は、本発明の好ましい実施態様を表しうるが、添付の請求の範囲に定められている本発明の主旨及び範囲を逸脱することなく、様々な追加、修正及び置換えが可能であることを理解すべきである。特に、本発明の主旨又は本質的な特性を逸脱することなく、本発明を具体的な形態、構造、構成及び割合で具現化するとともに、他の要素、材料及び成分により具現化できることは、当業者にとって明らかになるであろう。本発明の原理を逸脱することなく、具体的な環境や動作要件に特に適応される構造、構成、割合、材料及び成分の多くの修正とともに本発明を使用でき、或いは本発明の実施において使用できることを当業者であれば理解するであろう。したがって、ここに開示されている実施態様は、いずれの態様においても、例示的であって、限定的なものと見なされるべきではなく、本発明の範囲は、添付の請求の範囲によって示されるものであり、先述の説明に限定されるものではない。また、本明細書に言及されているすべての参考文献は、すべての目的に対して全面的に参照により組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】オレオイル−エストロン及びシブトラミン又はオレオイル−エストロン及びデキスフェンフルラミンで処置された雄のウィスターラットの体重変化と組成物を示す表である。
【図２】オレオイル−エストロン及びシブトラミン又はオレオイル−エストロン及びデキスフェンフルラミンで処置された雄のウィスターラットのエネルギー収支を示す表である。
【図３】オレオイル−エストロン及びシブトラミン又はオレオイル−エストロン及びデキスフェンフルラミンで処置されたウィスターラットの血漿組成を示す表である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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