(57)【要約】【課題】安価で取り扱いのし易い試薬を用い、且つ特異な設備等を使用することのないＬ−ビオプテリンの工業的製造方法の提供。【解決手段】式（４）【化１】2008525312.tif 000016（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す）で表されるトリアセトキシ−５−デオキシ−Ｌ−アラビノースヒドラゾン類に、水を含有する溶媒中、ルイス酸触媒下６−ヒドロキシ−２，４，５−トリアミノピリミジン（５）を反応させることを特徴とする、式（６）【化２】2008525312.tif 000017（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ定義である）で表されるビオプテリン誘導体の製造方法。【選択図】なし
2008525312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（４）
【化１】
2008525312.tif 000010
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す）
で表されるトリアセトキシ−５−デオキシ−Ｌ−アラビノースヒドラゾン類に、水を含有する溶媒中、ルイス酸触媒下６−ヒドロキシ−２，４，５−トリアミノピリミジン（５）を反応させることを特徴とする、式（６）
【化２】
2008525312.tif 000011
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ定義である）
で表されるビオプテリン誘導体の製造方法。
【請求項２】
水を含有する溶媒が、水又は水−低級アルコール混合溶媒である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ルイス酸触媒が、水系ルイス酸触媒である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
水系ルイス酸触媒が、アルカリ金属の過塩素酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩又はハロゲン化物である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法により得られた式（６）で表されるビオプテリン誘導体を酸化することを特徴とする１’，２’−Ｏ−ジアセチル−Ｌ−ビオプテリンの製造方法。
【請求項６】
酸化反応が、過酸化水素を用いて行われる請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
請求項５又は６に記載の方法により得られた１’，２’−Ｏ−ジアセチル−Ｌ−ビオプテリンを加水分解することを特徴とするＬ−ビオプテリンの製造方法。
【請求項８】
加水分解が、塩酸存在下で行われる請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
式（４）で表される化合物が、式（３）
【化３】
2008525312.tif 000012
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す）
で表される化合物と触媒量のジアルキルアミノピリジンの存在下、アセチル化剤を反応させることにより得られるものである請求項１〜８のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１０】
アセチル化剤が、無水酢酸及びアセチルハライドから選ばれるものである請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
式（３）で表される化合物が、５−デオキシ−Ｌ−アラビノースに水又は水−有機溶媒の二層溶媒中、酸性条件下で、式（２）
【化４】
2008525312.tif 000013
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す）
で表されるヒドラジン類を反応させることにより得られるものである請求項９又は１０記載の製造方法。
【請求項１２】
有機溶媒が、酢酸アルキル、ハロゲン化低級アルキル、芳香族炭化水素及びエーテル類から選ばれるものである請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
５−デオキシ−Ｌ−アラビノースに水−有機溶媒の二層溶媒中、酸性条件下で、式（２）
【化５】
2008525312.tif 000014
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す）
で表されるヒドラジン類を反応させることを特徴とする、式（３）
【化６】
2008525312.tif 000015
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ定義である）
で表される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースヒドラゾン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌ−ビオプテリンの工業的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−ビオプテリンは、塩酸サプロプテリン（Ｌ−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩）製造の原料として知られている。塩酸サプロプテリンは、異型高フェニルアラニン血症の治療に用いられるオーファンドラックである。塩酸サプロプテリンはＬ−ビオプテリンを還元することにより製造されているが、その出発原料であるＬ−ビオプテリンの大量製造に適した製造方法の開発が求められている。
【０００３】
従来、Ｌ−ビオプテリンの製造方法としては、１’，１’−ジエチルスルフォニル−Ｌ−ラムノース（ＲＥＭ酸化体）を出発原料にフェニルヒドラゾン体を経由して製造する方法が知られている（非特許文献１参照）。
このＬ−ビオプテリンの合成中間体であるフェニルヒドラゾン体を合成する方法については、Ｌ−ラムノースからＬ−ラムノースジエチルメルカプタール（ＲＥＭ）、５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（５−ＤＡ）を経由してフェニルヒドラゾン体を得る方法（特許文献１、非特許文献２参照）、Ｌ−アラビノースから５−ＤＡを経由してフェニルヒドラゾン体を得る方法（特許文献２参照）、酒石酸からフェニルヒドラゾン体を得る方法（非特許文献３、４参照）、Ｒ−リボースからフェニルヒドラゾン体を得る方法（特許文献３参照）等が知られている。
【０００４】
しかしながら、酒石酸又はＲ−リボースからフェニルヒドラゾン体を得る方法では、工程が長く収率が悪いこと、及びその工程中に低温反応工程やシリカゲル精製工程が含まれており工業的製造としては適切ではない。また、上記の他、Ｌ−ラムノースやＬ−アラビノースから５−ＤＡを経由してフェニルヒドラゾン体を得る方法では、５−ＤＡ単離のための水濃縮や樹脂脱塩精製、ＲＯ膜等の設備を使用した反応液の濃縮等、工業的に適切でない工程が必要である。
【０００５】
得られたフェニルヒドラゾン体は、ピリジン中でアセチル化剤を作用させてトリアセチル体とし、これに酢酸ナトリウム共存下で６−ヒドロキシ−２，４，５−トリアミノピリミジン（ＴＡＵ）を縮合閉環させてビオプテリン誘導体を得る。ビオプテリン誘導体をヨウ素等の酸化剤で酸化した後、脱アセチル化（加水分解）してＬ−ビオプテリンを得ることができる。
しかしながら、上記方法のアセチル化工程では、過剰なピリジンを用いる必要があり、以後の反応液量が膨大し生産性の低下を招いていた。また、閉環工程では、前工程からの連続化によって反応液量が膨大で、反応溶媒量を減少させるとＴＡＵの溶解性の関係から収率が著しく低下した。さらに、酸化工程では、高価なヨウ素を用いており、且つヨウ素は昇華性と毒性を有し作業衛生上と廃水処理上の問題から工業的大量生産に適切ではなかった。
【特許文献１】特開昭５９−１８６９８６号公報
【特許文献２】欧州特許出願公開第０１６５５９５号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０３８５３３６号明細書
【非特許文献１】Helv.Chim.Acta68（6）1639-43（1985）
【非特許文献２】J.Org.Chem.1996，61，8698-8700
【非特許文献３】J.Org.Chem.1997，62，4007-4014
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、安価で取り扱いのし易い試薬を用い、且つ特異な設備やプラント等を使用することのないＬ−ビオプテリンの工業的製造に適した方法を提供することを目的とする。また、反応液量を減少させて生産性の向上を図り、Ｌ−ビオプテリンの大量製造に適した方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｌ−ビオプテリンを収率良く大量製造するための方法に関し鋭意検討を重ねた結果、水系溶媒中で５−ＤＡのヒドラゾン化を行い、ヒドラゾン体を水と分離する有機溶媒に分配させることによって５−ＤＡの単離作業を回避し、水濃縮等工業的に不適切な工程を除くことができることを見出した。そして、このヒドラゾン体含有有機溶媒中でアセチル化剤を作用させることによって、触媒量のジアルキルアミノピリジンのみでアセチル化することができることを見出した。また、閉環工程ではルイス酸触媒下でＴＡＵと縮合反応させることで、収率を向上させ、反応溶媒量の減少を図ることができることを見出した。さらに、酸化工程では安価な過酸化水素により酸化反応を行うことができることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、式（４）
【０００９】
【化１】
2008525312.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す）
で表されるトリアセトキシ−５−デオキシ−Ｌ−アラビノースヒドラゾン類に、水を含有する溶媒中、ルイス酸触媒下６−ヒドロキシ−２，４，５−トリアミノピリミジン（５）を反応させることを特徴とする、式（６）
【００１１】
【化２】
2008525312.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ定義である）
で表されるビオプテリン誘導体の製造方法に関する。
また、本発明は、上記方法により得られた式（６）で表されるビオプテリン誘導体を酸化することを特徴とする１’，２’−Ｏ−ジアセチル−Ｌ−ビオプテリンの製造方法に関する。
また、本発明は上記方法により得られた１’，２’−Ｏ−ジアセチル−Ｌ−ビオプテリンを加水分解することを特徴とするＬ−ビオプテリンの製造方法に関する。
さらにまた、本発明は、式（３）
【００１３】
【化３】
2008525312.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ定義である）
で表される化合物と触媒量のジアルキルアミノピリジンの存在下、アセチル化剤を反応させることにより得られるものである式（４）で表される化合物の製造方法に関する。
また、本発明は、式（３）で表される化合物が、５−デオキシ−Ｌ−アラビノースに水又は水−有機溶媒の二層溶媒中、酸性条件下で、式（２）
【００１５】
【化４】
2008525312.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ定義である）
で表されるヒドラジン類を反応させることにより得られるものである式（４）で表される化合物の製造方法に関する。
さらにまた、本発明は、５−デオキシ−Ｌ−アラビノースに水又は水−有機溶媒の二層溶媒中、酸性条件下で、式（２）
【００１７】
【化５】
2008525312.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す）
で表されるヒドラジン類を反応させることを特徴とする、式（３）
【００１９】
【化６】
2008525312.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ定義である）
で表される５−デオキシ−Ｌ−アラビノースヒドラゾン類の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、安価で取り扱いのし易い試薬を用いて、且つ特異な装置等を用いずともＬ−ビオプテリンを工業的に大量製造することができる。また、プロセス内の反応液量の減少により、Ｌ−ビオプテリンの生産性を向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明のＬ−ビオプテリン製造工程は次のとおりである。以下詳細に説明する。
【００２３】
【化７】
2008525312.tif 000009
【００２４】
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、アルキル基又はアリール基を示す）
上記工程において、５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（１）は、例えば非特許文献１記載のMax  Viscontiniらの方法により、Ｌ−ラミノースジエチルメルカプタール（REM）を酸化して１’１’−ジエチルスルフォニル−Ｌ−ラムノースを得た後、加水分解して得ることができる。得られた５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（１）は反応液中から、単離せず工程ａに供するのが好ましい。
【００２５】
工程ａは、５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（１）にヒドラジン類（２）を反応させヒドラゾン体（３）を得る工程である。酸性条件下、水中でヒドラゾン化を行い、析出したヒドラゾンを濾取することで、５−デオキシ−Ｌ−アラビノース（１）の単離作業を回避することができる。また、反応溶媒を水−有機溶媒の二層溶媒とし、生成したヒドラゾン体（３）を有機溶媒に分配することで工程を連続化することができる。
式（２）中、Ｒ1及びＲ2のアルキル基としては、炭素数１〜７の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。Ｒ1及びＲ2における基としては特に水素原子又はフェニル基が好ましい。ヒドラジン類としては、ヒドラジン、１，１−ジメチルジアゾン、フェニルヒドラジン等が挙げられ、特にフェニルヒドラジンが好ましい。
用いる溶媒は、水又は水−有機溶媒の二層溶媒であり、特に水−有機溶媒の二層溶媒が好ましい。有機溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等の酢酸アルキル；クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化低級アルキル；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；及びジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル類が挙げられ、特に酢酸エチルが好ましい。水と有機溶媒との混合比（質量比）は、１：０．５〜１：５０、特に１：０．５〜１：１が好ましい。
反応は、酸性条件下で行なわれ、ｐＨ４．０〜６．５が好ましい。反応液中に添加する酸は、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
反応は、０〜５０℃で１〜３時間行うのが好ましい。反応終了後、反応液の水層を有機溶媒で抽出し、得られたヒドラゾン体含有溶液を次工程に供する。
【００２６】
工程ｂは、ヒドラゾン体（３）をアセチル化して式（４）で表されるトリアセトキシ−５−デオキシ−Ｌ−アラビノースヒドラゾン類を得る工程である。工程ａで得られたヒドラゾン体含有溶液に触媒量のジアルキルアミノピリジンの存在下で、アセチル化剤を反応させてアセチル化を行うことができる。
反応に用いるアセチル化剤としては、無水酢酸、アセチルハライド等が挙げられ、特に無水酢酸が好ましい。
触媒として用いるジアルキルアミノピリジンとしては、Ｃ1−Ｃ5ジアルキルアミノピリジン、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられ、特にジメチルアミノピリジンが好ましい。
反応は、０〜５０℃で１時間〜２４時間程行うのが好ましい。反応終了後、得られたトリアセチル体（４）含有溶液を次工程に供する。
工程ａで得られたヒドラゾン体含有溶液を濃縮することなく、本工程を行うことで、反応溶媒量の膨大を防ぐことができる。
【００２７】
工程ｃは、６−ヒドロキシ−２，４，５−トリアミノピリミジン（５）を反応させ、式（６）で表されるビオプテリン誘導体を得る工程である。反応は水を含有する溶媒中、ルイス酸触媒下で行う。
用いる溶媒としては、水又は水−低級アルコール混合溶媒が好ましく、特に水−低級アルコール混合溶媒が好ましい。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられ、特にメタノールが好ましい。
反応に用いるルイス酸触媒としては、水系ルイス酸触媒が挙げられ、過塩素酸リチウム、過塩素酸ナトリウム等の過塩素酸アルカリ金属塩；トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸アルカリ金属塩；ラウリル硫酸ナトリウム等の硫酸塩；又はヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム等のハロゲン化物が挙げられる。特に過塩素酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウムが好ましい。
反応は、２０℃〜８０℃で、２時間〜２４時間行うのが好ましい。
本工程により、溶媒量を減少させてもビオプテリン誘導体（６）の収率を維持でき、反応溶媒量の大幅な減量を図ることができる。
【００２８】
工程ｄはビオプテリン誘導体（６）を酸化し、式（７）で表される化合物を得る工程である。
酸化反応は、酸化剤を添加して行うのが好ましく、反応に用いる酸化剤としては、酸素、過酸化水素等の無機過酸、過酢酸等の有機過酸が挙げられ、特に過酸化水素が好ましい。
反応は、０〜５０℃で５時間〜２４時間行うのが好ましい。反応終了後、析出した結晶を通常の固液分離手段（ろ過、遠心分離等）によって分離し、式（７）で表される化合物が得られる。
なお、この工程により、工程ａにより付加されたヒドラジン類が脱保護させる。
【００２９】
工程ｅは、式（７）で表される化合物を加水分解し、Ｌ−ビオプテリン（８）を得る工程である。
加水分解は、塩酸存在下で行うのが好ましい。
反応は、４０〜６０℃で１時間〜２時間行うのが好ましい。反応終了後、中和し析出した結晶を通常の固液分離手段によって分離し、乾燥させてＬ−ビオプテリン（８）が得られる。
上記工程（ａ）〜（ｃ）の各工程において、生産物を含む得られた溶液は、精製工程なしで次の工程に使用することができる。
【００３０】
本発明においては、上記すべての工程を同一反応設備中で行うことができるため、生産性が向上し、Ｌ−ビオプテリンを大量に製造することができる。
【００３１】
このようにして得られたＬ−ビオプテリンは、従来法では１０００Ｌの反応設備を用いて３ｋｇ製造するのに対し（Helv.Chim.Acta 68(6) 1639-43(1985)）、本発明の製造方法によっては１４ｋｇ以上製造することが可能である。
【実施例】
【００３２】
次に本発明をさらに具体的に説明するために実施例を掲げるが、本発明は、以下の実施例のみに限定されるものではない。
【００３３】
実施例１
（１）１’，１’−ジエチルスルフォニル−Ｌ−ラムノース
濃塩酸１．２０ｇを酢酸５８０ｇに溶解し、Ｌ−ラムノースジエチルメルカプタール（ＲＥＭ）１００ｇ（０．３７０mol）を懸濁させた。３５％過酸化水素水２００ｇ（２．０６mol）を３０分かけて滴下し、外温１５℃で３晩攪拌した。酢酸ナトリウム４．０ｇを水５０ｍＬに溶解させたものを加えた。次いで、ハイドロサルファイトナトリウムで過剰の過酸化水素水を失活させ、外温４０℃で減圧濃縮して、粗化合物として１’，１’−ジエチルスルフォニル−Ｌ−ラムノースを得た。
【００３４】
（２）５−デオキシ−Ｌ−アラビノース
１’，１’−ジエチルスルフォニル−Ｌ−ラムノースを外温４０℃で水５００ｍＬに溶解させた。溶解液を冷却し、２８％アンモニア水を用いて塩基性にした。外温２０℃で１晩攪拌した。析出結晶をろ過し、水で上掛け洗浄した。次いで、酢酸エチルで２回、水層を分液洗浄し、５−デオキシ−Ｌ−アラビノース水溶液を得た。
【００３５】
（３）５−デオキシ−Ｌ−アラビノースフェニルヒドラゾン
５−デオキシ−Ｌ−アラビノース水溶液を酢酸で酸性とし、酢酸エチル５００ｍＬを加えた。外温１０℃でフェニルヒドラジン５２．０ｇ（０．４８０mol）を滴下し、同温で２時間攪拌した。２０％水酸化ナトリウムで中和して分液し、水層を酢酸エチル２５０ｍＬで抽出した。有機層にあわせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。５−デオキシ−Ｌ−アラビノースフェニルヒドラゾンの酢酸エチル溶液を得た。
【００３６】
実施例２
トリアセトキシ−５−デオキシ−Ｌ−アラビノースフェニルヒドラゾン
５−デオキシ−Ｌ−アラビノースフェニルヒドラゾンの酢酸エチル溶液に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）９．０ｇ（０．０７４mol）を加え溶解させた。外温１０℃で無水酢酸１２０．８２ｇ（１．１８３mol）を滴下した。同温で１晩攪拌したのち、水２５０ｍＬを加え３０分間攪拌した。静置後分液し、有機層に２０％水酸化ナトリウムを中性になるまで加えた。静置後分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。外温４０℃で酢酸エチルを減圧濃縮し、トリアセトキシ−５−デオキシ−Ｌ−アラビノースフェニルヒドラゾンの酢酸エチル溶液を得た。
【００３７】
実施例３
テトラヒドロプテリン誘導体
トリアセトキシ−５−デオキシ−Ｌ−アラビノースフェニルヒドラゾン酢酸エチル溶液にメタノール５００ｍＬ、６−ヒドロキシ−２，４，５，−トリアミノピリミジン４１．７４ｇ（０．２９６mol）及び水３００ｍＬを順次投入した。次いで過塩素酸リチウム・３水和物２３．７３ｇ（０．１４０mol）を水２００ｍＬに溶解したものを加え、５０℃で６時間撹拌し、テトラヒドロプテリン誘導体水溶液を得た。
【００３８】
実施例４
１’２’−Ｏ−ジアセチル−Ｌ−ビオプテリン
テトラヒドロプテリン誘導体水溶液に３５％過酸化水素水（１．４０５mol）を滴下して加え、２０℃で８時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水とメタノールで結晶を上掛け洗浄し、１’２’−Ｏ−ジアセチル−Ｌ−ビオプテリンを得た。
【００３９】
実施例５
Ｌ−ビオプテリン
１’２’−Ｏ−ジアセチル−Ｌ−ビオプテリンを３mol／Ｌ塩酸に懸濁させ、５０℃で２時間攪拌した。反応液を活性炭で脱色後、２８％アンモニア水で中和した。次いで、析出した結晶を濾取、乾燥し、Ｌ−ビオプテリン２３．１３ｇを得た。
【国際調査報告】
2008525312.tif 000018
2008525312.tif 000019
2008525312.tif 000020
2008525312.tif 000021
2008525312.tif 000022