(57)【要約】本発明は、未反応イオンと反応生成物イオンの両方から質量スペクトルを収集する、反応セルを含む質量分析計に関する。より詳細には（但し、他を除くものではない）、本発明は、前駆物質およびフラグメントイオンから質量スペクトルを収集するタンデム型質量分析法に使用できることが分かった。本発明は、イオンを、質量分析器へ送る前に、フラグメント化またはその他の処理のための反応セルへ送る配置を提示する。あるいは、イオンは、迂回経路に沿って質量分析器へ直接進むことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン源と、反応セルと、質量分析器と、を含む質量分析計であって、
前記質量分析計は、主イオン経路と枝イオン経路とを有し、
前記主イオン経路は、前記イオン源と前記質量分析器との間に伸び、
前記主イオン経路は、前記主イオン経路または前記枝イオン経路のいずれかに沿って、イオンが前記イオン源から下流へ移動するように選択的に導くよう操作可能なイオン光学系（optics）から成る接合部において前記枝イオン経路と交わり、
前記枝イオン経路は、前記接合部、あるいは、前記主イオン経路および前記枝イオン経路の両方から流入するイオンを前記質量分析器へ向けて導くよう操作可能な追加のイオン光学系から成る追加の接合部のいずれかにおいて、前記質量分析器の上流の前記主イオン経路に合流し、
前記反応セルは、前記枝イオン経路の別の部分に置かれ、
前記質量分析器のすぐ上流の前記イオン光学系は、イオンのパルスを前記主イオン経路に沿って前記質量分析器へ導くよう操作可能である、
ことを特徴とする質量分析計。
【請求項２】
請求項１に記載の質量分析計であって、
前記反応セルは、前記枝イオン経路からイオンを受け取り、前記イオンに処理を行い、生成物イオンを、前記枝イオン経路に沿って上流方向へ戻るように排出して前記接合部において前記主イオン経路に合流させるよう操作可能であることを特徴とする質量分析計。
【請求項３】
請求項２に記載の質量分析計であって、
前記接合部の前記イオン光学系は、イオンが前記反応セルから上流へ戻り、前記主イオン経路に沿って下流の前記質量分析器へ移動するように導くよう操作可能であることを特徴とする質量分析計。
【請求項４】
請求項１に記載の質量分析計であって、
前記反応セルは、前記枝イオン経路からイオンを受け取り、前記イオンに処理を行い、生成物イオンを前記枝イオン経路の延長に沿って下流方向の前記追加接合部へ排出するよう操作可能であることを特徴とする質量分析計。
【請求項５】
長軸を持つ質量分析計であって、
前記質量分析計は、
前記軸に沿ってイオンを放出するイオン源と、
前記軸上に設けられた入り口を備えた反応セルと、
質量分析器と、
第１モードと第２モードの間で切り替え可能なイオン光学系と、
を含み、
前記第１モードでは、前記イオン源からのイオンは前記軸に沿って前記反応セルへ導かれ、前記反応セル中で生成した生成物イオンは分析のための前記質量分析器へ導かれ、
前記第２モードでは、前記イオン源からのイオンは前記軸から偏向され、前記反応セルに入ることなく分析のための前記質量分析器へ導かれる、
ことを特徴とする質量分析計。
【請求項６】
請求項５に記載の質量分析計であって、
前記質量分析器は、前記イオン源と前記質量分析器とを結ぶ主イオン経路上にあり、
前記反応セルは、接合部で前記主イオン経路と交わる枝イオン経路上にあり、
前記接合部は、前記主イオン経路または前記枝イオン経路のいずれかに沿って選択的にイオンを導くよう操作可能なイオン光学系を備え、
前記枝イオン経路と、前記接合部より上流の前記主イオン経路の部分とは、前記長軸に沿って伸びている、
ことを特徴とする質量分析計。
【請求項７】
長軸を持つ質量分析計であって、
前記質量分析計は、
前記軸に沿ってイオンを放出するイオン源と、
反応セルと、
前記軸上に設けられた入り口を備えた質量分析器と、
第１モードと第２モードの間で切り替え可能なイオン光学系と、
を含み、
前記第１モードでは、前記イオン源からのイオンは前記軸から偏向されて前記反応セルへ導かれ、前記反応セル中で生成した生成物イオンは前記軸へ戻って前記質量分析器の前記入り口へ導かれ、
前記第２モードでは、前記イオン源からのイオンは前記軸に沿って、前記反応セルに入ることなく分析のための前記質量分析器へ導かれる、
ことを特徴とする質量分析計。
【請求項８】
請求項７に記載の質量分析計であって、
前記質量分析器は、前記長軸に一致する主イオン経路上にあり、
前記反応セルは、接合部で前記主イオン経路と交わる別の枝イオン経路上にあり、
前記接合部は、前記主イオン経路または前記枝イオン経路のいずれかに沿って選択的にイオンを導くよう操作可能なイオン光学系を備えている、
ことを特徴とする質量分析計。
【請求項９】
請求項５から請求項８のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
更に、イオンをイオンパルスとして前記質量分析器へ送るよう配置されていることを特徴とする質量分析計。
【請求項１０】
請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
前記質量分析器は、ＦＴ−ＩＣＲ、飛行時間、または静電質量分析器のいずれかであることを特徴とする質量分析計。
【請求項１１】
請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
接合部および／または追加の接合部に置かれたイオントラップを更に含むことを特徴とする質量分析計。
【請求項１２】
請求項１１に記載の質量分析計であって、
前記イオントラップは、ＲＦのみの電位で操作可能な電極と、前記イオントラップにガスを導入するために配置された導入口とを含むことを特徴とする質量分析計。
【請求項１３】
請求項１１または請求項１２のいずれかに記載の質量分析計であって、
前記イオントラップは、曲線状トラップであることを特徴とする質量分析計。
【請求項１４】
請求項１３に記載の質量分析計であって、
前記イオントラップは、軸方向および直交方向の両方にイオンを放出するよう操作可能であることを特徴とする質量分析計。
【請求項１５】
請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
前記反応セルは、付属のガス供給を備えていることを特徴とする質量分析計。
【請求項１６】
請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
前記反応セルは、フラグメント化セルとして操作可能であることを特徴とする質量分析計。
【請求項１７】
請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
前記接合部の上流に更にイオントラップを含むことを特徴とする質量分析計。
【請求項１８】
請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
前記接合部の上流に更に質量分析器を含むことを特徴とする質量分析計。
【請求項１９】
請求項１７に従属する請求項１８に記載の質量分析計であって、
前記イオントラップは、質量分析器となることを特徴とする質量分析計。
【請求項２０】
請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
前記質量分析計の動作を制御するよう操作可能なコントローラを更に含むことを特徴とする質量分析計。
【請求項２１】
請求項２０に記載の質量分析計であって、
前記コントローラは、第１および第２モードに従って操作可能であり、
第１モードは、
前記イオン源がイオンを発生する工程と、
前記イオン光学系がイオンを前記接合部へ導く工程と、
前記接合部の前記イオン光学系がイオンを前記反応セルへ導く工程と、
前記反応セルが前記イオンに処理を行って生成物イオンを生成する工程と、
前記イオン光学系が前記生成物イオンを前記質量分析器へ導く工程と、
前記質量分析器が、前記生成物イオンから少なくとも１つの質量スペクトルを取得する工程と、
を含み、
第２モードは、
前記イオン源がイオンを発生する工程と、
前記イオン光学系がイオンを前記接合部へ導く工程と、
前記接合部の前記イオン光学系がイオンを前記質量分析器へ導く工程と、
前記質量分析器が、前記イオンから少なくとも１つの質量スペクトルを取得する工程と、
を含むことを特徴とする質量分析計。
【請求項２２】
請求項２１に記載の質量分析計であって、
前記コントローラは、イオンが前記反応セル中で処理されている間に、前記接合部の前記イオン光学系がイオンを前記質量分析器へ導くよう、第１および第２モードを同時に実行するよう配置されていることを特徴とする質量分析計。
【請求項２３】
請求項２２に記載の質量分析計であって、
前記コントローラは、
（ａ）前記イオン源がイオンを発生し、
（ｂ）前記イオン光学系が前記イオンを前記接合部へ導き、
（ｃ）前記接合部のイオン光学系が前記イオンの第１画分を前記質量分析器へ導き、
（ｄ）前記質量分析器が、前記イオンの前記第１画分から少なくとも１つの質量スペクトルを取得し、
（ｅ）前記接合部の前記イオン光学系が前記イオンの第２画分を前記反応セルへ導き、
（ｆ）前記反応セルが、前記イオンの前記第２画分に処理を行って生成物イオンを生成し、
（ｇ）前記イオン光学系が前記生成物イオンを前記質量分析器へ導き、
（ｈ）前記質量分析器が、前記生成物イオンから少なくとも１つの質量スペクトルを取得する、
よう配置されており、
工程（ｄ）と工程（ｆ）とは同時に実行される、
ことを特徴とする質量分析計。
【請求項２４】
請求項２１から請求項２３のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
操作の第１モードにおいて、前記コントローラは、前記イオン光学系が、前記生成物イオンを反応セルから上流へ前記枝イオン経路に沿って放出し、前記接合部の前記イオン光学系が、前記生成物イオンを下流へ、前記主イオン経路に沿って前記質量分析器へ導くよう操作可能であることを特徴とする質量分析計。
【請求項２５】
請求項２１から請求項２３のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
操作の第１モードにおいて、前記コントローラは、前記イオン光学系が、前記生成物イオンを前記反応セルから下流へ、前記枝イオン経路の延長に沿って前記追加接合部へ導くよう操作可能であり、
前記接合部では、追加のイオン光学系が、前記生成物イオンを下流へ、前記主イオン経路に沿って前記質量分析器へ導く、
ことを特徴とする質量分析計。
【請求項２６】
請求項２１から請求項２５のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
前記コントローラは、前記質量分析器が、ａ）０．０１％、ｂ）０．００２％、ｃ）０．００１％、ｄ）０．０００５％、または、ｅ）０．０００２％より良好な、ｍ／ｚ測定の正確さを示すよう管理する機能を備えていることを特徴とする質量分析計。
【請求項２７】
請求項１から請求項２６のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
前記反応セルの上流に設けられた質量フィルタを更に含むことを特徴とする質量分析計。
【請求項２８】
請求項２１から請求項２６のいずれか１項に従属する請求項２７に記載の質量分析計であって、
前記コントローラは、前記反応セルに導くイオンを選別するため前記質量フィルタを使用するよう操作可能であることを特徴とする質量分析計。
【請求項２９】
請求項１から請求項２８のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
前記反応セルで生成した生成物イオンを分別するよう操作可能なフィルタを更に含むことを特徴とする質量分析計。
【請求項３０】
請求項２９に記載の質量分析計であって、
前記フィルタは、質量／電荷比に従ってイオンを分別することを特徴とする質量分析計。
【請求項３１】
請求項２９に記載の質量分析計であって、
前記フィルタは、イオンをエネルギーに従って分別するエネルギー分析器を構成することを特徴とする質量分析計。
【請求項３２】
請求項３１に記載の質量分析計であって、
前記フィルタは、所定範囲内のエネルギーを持つイオンを選択するよう操作可能であることを特徴とする質量分析計。
【請求項３３】
請求項２９から請求項３２のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
前記フィルタは、前記反応セルの下流の前記枝イオン経路の延長上に置かれていることを特徴とする質量分析計。
【請求項３４】
請求項１から請求項３３のいずれか１項に記載の質量分析計であって、
前記反応セルは、第１電極から成る付属のイオン鏡を備え、
前記第１電極は、第１の所定閾値より低いエネルギーを持つイオンのみを反射するよう、第１の電圧で操作可能であることを特徴とする質量分析計。
【請求項３５】
請求項３４に記載の質量分析計であって、
前記イオン鏡である前記第１電極の上流に置かれた第２電極を更に含み、
前記第２電極は、第２の所定閾値より高いエネルギーを持つイオンのみを通過させるよう、より低い第２の電圧で操作可能であることを特徴とする質量分析計。
【請求項３６】
第１群（set）のイオンを、イオン源から主イオン経路に沿って質量分析器へ導き、前記第１群のイオンから少なくとも１つの質量スペクトルを得る工程と、
第２群のイオンを、前記イオン源から枝イオン経路に沿って、前記主イオン経路から外れている反応セルへ導き、前記反応セル中で生成物イオンを生成し、前記生成物イオンを、前記枝イオン経路に沿って導いて前記主イオン経路に合流させ、前記生成物イオンを前記主イオン経路に沿って前記質量分析器へ導き、前記生成物イオンから少なくとも１つの質量スペクトルを得る工程と、
を含む質量分析法であって、
イオンは前記質量分析器にイオンパルスとして到達することを特徴とする質量分析法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の質量分析法であって、
前記イオンを、１ミリ秒（ｍｓ）以下、１０マイクロ秒（μｓ）以下、または０．５μｓ以下のいずれかの持続時間を持つパルスとして到達させる工程を含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項３８】
請求項３６または請求項３７に記載の質量分析法であって、
前記イオンを、１ｍ以下、５０ｍｍ以下、１０ｍｍ以下、または５ｍｍ以下のいずれかの空間長（spatial lengths）を持つパルスとして到達させる工程を含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項３９】
請求項３６から請求項３８のいずれか１項に記載の質量分析法であって、
前記質量分析計は、前記枝イオン経路と前記主イオン経路との合流点に置かれたイオン光学系を含み、
イオンのパルスを前記質量分析器へ放出するよう前記イオン光学系を操作する工程を更に含む、
ことを特徴とする質量分析法。
【請求項４０】
請求項３６から請求項３９のいずれか１項に記載の質量分析法であって、
前記反応セル中において前記第２群イオンから生成物を生成する工程は、前記第１群イオンから少なくとも１つの質量スペクトルを得る工程と同時に行われることを特徴とする質量分析法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の質量分析法であって、
前記第１および第２群イオンを共にイオン源から導き、前記イオンを第１および第２群に分けて、前記第１群イオンを前記質量分析器へ導き、前記第２群イオンを前記反応セルへ導く工程を含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項４２】
請求項３６から請求項４１のいずれか１項に記載の質量分析法であって、
前記第１群イオンと生成物イオンの質量スペクトルを比較し、ｍ／ｚまたはｍ／ｚの違いから、前記生成物イオンのどれが前駆物質イオンのどれに対応するかを同定する工程を更に含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の質量分析法であって、
同定を助けるためデータベースを使用する工程を含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項４４】
請求項４２または請求項４３に記載の質量分析法であって、
ｍ／ｚまたはｍ／ｚの差は、ａ）０．０１％、ｂ）０．００２％、ｃ）０．００１％、ｄ）０．０００５％、または、ｅ）０．０００２％より良好な正確さで求められることを特徴とする質量分析法。
【請求項４５】
請求項４２から請求項４４のいずれか１項に記載の質量分析法であって、
反応セルおよびフラグメントイオンの分析を特徴とする質量分析法。
【請求項４６】
請求項３６から請求項４５のいずれか１項に記載の質量分析法であって、
前記生成物イオンを、前記枝イオン経路に沿って上流方向へ戻るよう導き、前記主イオン経路に合流させる工程を含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の質量分析法であって、
前記反応セルから上流へ戻ってきた前記生成物イオンを、前記主イオン経路に沿って下流へ、前記質量分析器へ導く工程を含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項４８】
請求項３６から請求項４５のいずれか１項に記載の質量分析法であって、
前記反応セルから出た前記生成物イオンを、前記枝イオン経路の延長に沿って下流方向へ導く工程を含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項４９】
請求項３６から請求項４８のいずれか１項に記載の質量分析法であって、
前記反応セル中でイオンをフラグメント化して、前記生成物イオンを生成する工程を含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項５０】
請求項３６から請求項４９のいずれか１項に記載の質量分析法であって、
前記イオンを前記反応セル中に捕捉する工程を含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項５１】
請求項３６から請求項５０のいずれか１項に記載の質量分析法であって、
イオンを分別して、所定範囲内の質量またはエネルギーを持つイオンを選択する工程と、
前記選択イオンを前記反応セルへ導く工程と、
前記選択イオンをフラグメント化する工程と、
前記フラグメント化イオンから質量スペクトルを収集する工程と、
を含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の質量分析法であって、
イオンの選択と、前記選択イオンのフラグメント化と、を繰り返す工程を含み、
質量スペクトルを収集するためにフラグメントイオンを前記質量分析器へ導く前に、前記フラグメントイオンをイオン貯蔵部に連続的に蓄積する、
ことを特徴とする質量分析法。
【請求項５３】
請求項３６から請求項５２のいずれか１項に記載の質量分析法であって、
質量またはエネルギーに従って生成物イオンを分別する工程を更に含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項５４】
請求項５３に記載の質量分析法であって、
所定範囲内の質量またはエネルギーを持つ生成物イオンを選択するための分別工程を含むことを特徴とする質量分析法。
【請求項５５】
請求項５３または請求項５４に記載の質量分析法であって、
前記反応セルより下流の電極に電位を印加し、前記電極が上限値より低いエネルギーのイオンのみを反射するようにする工程を含むことを特徴とする質量分析計。
【請求項５６】
請求項５５に記載の質量分析法であって、
前記第１電極より上流に置いた電極に第２の電位を印加し、前記第２電極が下限値より低いエネルギーのイオンのみを反射するようにする工程を更に含み、
前記質量分析器は、前記第２電極より上流に置かれていることを特徴とする質量分析法。
【請求項５７】
請求項３６から請求項５６のいずれか１項に記載の方法に従って質量分析計を作動させることのできるコントローラ。
【請求項５８】
請求項５７に記載のコントローラ上で実行すると、請求項３６から請求項５６のいずれか１項に記載の方法に従って質量分析計を作動させる、コンピュータプログラム指示を含むコンピュータプログラム。
【請求項５９】
請求項５８に記載のコンピュータプログラムを運搬する、コンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、未反応イオンと反応生成物イオンの両方から質量スペクトルを収集する、反応セルを含む分析計（mass spectrometer）に関する。より詳細には、本発明は（但し、他を除くものではない）、前駆物質およびフラグメントイオンから質量スペクトルを収集するタンデム型質量分析法に使用できることが分かった。
【背景技術】
【０００２】
質量分析計は一般に、分析物をイオン化し、抽出して質量分析器（mass analyser）へ送り出すイオン源を含んでいる。イオン光学系（optics）は、質量分析計の中を通るイオンを制御する。イオン源と質量分析器との間のイオン経路は、１つ以上のイオントラップ／イオン貯蔵部を含み、更に追加の質量分析器を含んでいても良い。このような追加質量分析器は、プレスキャン（すなわち、イオンの初期同定に用いられる低分解能質量スペクトル）を手早く取得するためにしばしば使われる。他の質量分析器は、分解能の高いものとなる傾向がある。
【０００３】
最も広い意味において、本発明は、分析するイオンの数を変えるため反応セルを選択的に使用する質量分析法に関するものである。“反応”とは、いくつか例を挙げるならば、質量分別、他イオンの導入、イオンのフラグメント化、イオンの反応による新しい分子種の生成、あるいはイオンのエネルギーまたは荷電状態の変化など、イオン数を変える全ての作用である。もちろん、反応セル中でこれらを組み合わせても良い。多くの場合、未反応イオンと生成物イオンの両方から質量スペクトルを収集することが好ましい。これにより差スペクトルが得られ、生成物イオンが容易に同定できる。
【０００４】
従来のタンデム型質量分析計では、イオン源と高分解能質量分析器との間のイオン経路上に反応セルも存在する。その結果、全てのイオンが反応セルを通って高分解能質量分析器に到達しなければならない。前駆物質イオンの質量スペクトルが必要な場合には、反応セルを不活性化しなければならない。多くの場合、質量分析計では、前駆物質と生成物イオンとからの質量スペクトルの取得の間で連続的にスイッチを切り替えるため、反応セルの作動も反応と非反応との間で連続的に切り替えなくてはならない。これは、最も良い場合でも時間遅延とイオン損失を招き、最悪の場合は（例えば、反応性ガスとの反応により）、分析時間内でこのように切り替えることが不可能となる。
【０００５】
本発明について更に詳しく示すため、タンデム型質量分析法について少々述べる。タンデム型質量分析法は、反応セル中での前駆物質イオンのフラグメント化を含むものである。フラグメント化は多くの方法、例えば、電子捕獲解離（ＥＣＤ）、衝突誘導解離（ＣＩＤ）、光子誘導解離（ＰＩＤ）、表面誘導解離（ＳＩＤ）、電子移動解離（ＥＴＤ）などで行うことができる。タンデム型質量分析法では、その狭義の意味において、フラグメント化は一段階のみであるため、前駆物質と最初に発生したフラグメントイオンのスペクトルしか取れない。しかし、フラグメントイオン自体がフラグメント化するよう、更にフラグメント化段階を行っても良い。これはＭＳn分析法と呼ばれ、ｎは選択のレベルを示す。タンデム型質量分析法はＭＳ2に相当する。
【０００６】
典型的なタンデム型質量分析計は、Hunt DF, Buko AM, Ballard JM, Shabanowitz J, and Giordani AB； Biomedical Mass Spectrometry, 8 (9) (1981) 397-408（四重極により前駆物質とフラグメントの両方が選択される）； H.R. Morris, T. Paxton, A. Dell, J. Langhorne, M. Berg, R.S. Bordoli, J. Hoyes and R.H. Bateman； Rapid Comm. in Mass Spectrom； 10 (1996) 889-896 などの論文、および米国特許第６２８５０２７Ｂ１号（前駆物質を四重極で選択し、フラグメントを飛行時間型（ＴＯＦ）分析器を用いて分析する）などの多くの特許に開示されている。これらの質量分析計はいずれも、イオン源と質量分析器との間のイオン経路上に設けられたフラグメント化セルを備えている。このため、前駆物質イオンの質量スペクトルが必要な場合には、反応セルを不活性化しなければならない。ＣＩＤではこのとき、フラグメント化セルから衝突ガスを排出する必要があり、これは時間のかかる工程である。
【０００７】
よりスループットの高いフラグメント化は、米国特許出願公開第２００２／１１５，０５６号、米国特許出願公開第２００２／１１９，４９０号、および米国特許出願公開第２００２／１６８，６８２号に提示されている。ここでは全ての前駆物質に対して同時にイオンフラグメント化を行っており、速度を優先するため特異性を犠牲にしている。
【０００８】
米国特許第６，５８６，７２７号は、フラグメントイオンからスペクトルを収集する際にはフラグメント化に有利になるよう反応セルを操作し、前駆物質イオンからスペクトルを収集する際にはフラグメント化が少なくなるよう反応セルを操作する、折衷案を提案している。前駆物質およびフラグメントイオンから得たスペクトルより、それぞれ、対象とするフラグメントイオン、または所定の中性損失（neutral loss）によって分離した前駆物質／フラグメントピーク対を探す。続くタンデム型質量分析法のため、同定された対を選んでも良い。信頼性の高い同定のためには、前駆物質およびフラグメント質量ピークの両方のｍ／ｚを、数ｐｐｍの正確さで求めなければならない。故に、このような同時処理法では、ＦＴ−ＩＣＲ、単反射ＴＯＦまたは多反射ＴＯＦ、オービトラップ（orbitrap）など、その全てがほぼパルス型で操作される、正確な質量分析器を用いる必要がある。しかし、米国特許第６，５８６，７２７号では、反応セルから出た連続イオンビームは、伝達性およびデューティーサイクルの非常に低い、直交加速型ＴＯＦ検出器でサンプリングされるため、この方法の感度は低下してしまう。また質量分析計の設計は、フラグメント化を行っている間に前駆物質スペクトルを取得することを想定していない（これは、ＥＴＤ、ＥＣＤ、ＩＲＭＰＤなど、比較的フラグメント化の遅い方法には非常に有利と考えられる）。一般にこのような装置は直線状の結合構造をしているため、この新しい方法を組み込むのは非常に困難であり、また分析性能を低下させてしまう。
【０００９】
国際公開第９７／４８１２０号は、飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析器を用いたタンデム型質量分析計を述べている。通常とは異なり、ＴＯＦ検出器の上方に、反応セルを設けている。イオン源で発生した前駆物質イオンは、側面からＴＯＦ分析器へ排出されてイオン鏡で反射される。前駆物質イオンの質量スペクトルが必要とされる場合、反射された前駆物質イオンがＴＯＦ分析器の検出素子に入るようにイオン鏡を操作する。フラグメントイオンを対象とする場合は、反射されたイオンが検出素子に入らず、代わりにＴＯＦ分析器から出てフラグメント化が行われる反応セルに入るよう、イオン鏡を操作する。反応セルから排出されたフラグメントイオンは、フラグメントイオンを反射して検出素子に入るようイオン鏡を操作した、ＴＯＦ分析器へ戻る。この結合構造により反応セルの設計と操作は非常に融通の利くものとなるが、直交方向へのパルス発生の低いデューティーサイクルによりイオンの損失が高くなるため、その有用性は限られる。
【００１０】
上記の質量分析計は、既に述べたフラグメント化／非フラグメント化モード間の切り替えの問題の他にも、多くの問題を抱えている。スペクトルは全てのフラグメントイオンから同時に取得される。その結果、フラグメントスペクトルが非常に混み合うため、検出できる前駆物質／フラグメント対の数が制限される。更にこれは、調査対象となるイオン強度のダイナミック・レンジに悪影響を及ぼす（すなわち、強度の低い前駆物質ピークが見過ごされるおそれがある）。
【００１１】
【非特許文献１】Hunt DF, Buko AM, Ballard JM, Shabanowitz J, and Giordani AB； Biomedical Mass Spectrometry, 8 (9) (1981) 397-408
【非特許文献２】H.R. Morris, T. Paxton, A. Dell, J. Langhorne, M. Berg, R.S. Bordoli, J. Hoyes and R.H. Bateman； Rapid Comm. in Mass Spectrom； 10 (1996) 889-896
【特許文献１】米国特許第６２８５０２７Ｂ１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／１１５，０５６号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／１１９，４９０号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００２／１６８，６８２号
【特許文献５】米国特許第６，５８６，７２７号
【特許文献６】国際公開第９７／４８１２０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、上記の質量分析計の制限を、１）フラグメント化するイオンと、フラグメント化しないイオンとが辿る、質量分析計の中を通るイオン経路を物理的に分けることで、また、２）その後、フラグメント化した、またはフラグメント化していないイオンを精密な質量分析器へパルスとして注入するため、共通のユニットを使用することで、無くすることである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この背景に対抗するものとして、また第１の態様より、本発明は、イオン源と反応セルと質量分析器とを含む質量分析計である。この質量分析計は、主イオン経路と枝イオン経路とを持つことを特徴とする。主イオン経路はイオン源と質量分析器との間に伸びている。主イオン経路は、主イオン経路または枝イオン経路のいずれかに沿って、イオンがイオン源から下流へ移動するように選択的に導くよう操作可能なイオン光学系から成る接合部において枝イオン経路と交わる。枝イオン経路は、接合部、あるいは、主イオン経路および枝イオン経路の両方から流れ込むイオンを質量分析器に向けて導くよう操作可能な追加のイオン光学系から成る追加の接合部のいずれかにおいて、質量分析器の上流の主イオン経路に合流する。反応セルは、枝イオン経路の別の部分に置かれている。質量分析器のすぐ上流のイオン光学系は、イオンのパルスを主イオン経路に沿って質量分析器へ導くよう操作可能である。
【００１４】
分析器に向かう主イオン経路ではなく枝イオン経路上に反応セルを置くということは、前駆物質イオンから質量スペクトルを収集する際に反応セルが迂回されることを意味している。この結果、反応セルを繰り返しオン／オフに切り替える必要がなくなり、反応セルを常にオンの状態としておいて、接合部のイオン光学系を、イオンを反応セルへ導く場合と、イオンのパルスとして質量分析器へ向ける場合とで切り替えるだけで良い。一般に、イオン光学系の切り替え速度は反応セルのオン／オフを切り替える速度より速い（特に、反応ガスまたは熱陰極がある場合）。気体充填型セルではイオン走行時間も短縮される（一般に、数〜数十ミリ秒）。
【００１５】
比較的遅いフラグメント化法（ＥＴＤ、ＥＣＤ、ＩＲＭＰＤなど）では、枝経路にイオンを閉じ込め、その間に前駆物質の質量分析に主経路を用いると都合が良いであろう。
【００１６】
“主”イオン経路および“枝”イオン経路とは単に相対的な言い方であり、“主”の語が付いたからといって特に重要である必要はないことは理解されよう。このため、主イオン経路が実際には枝イオン経路より短かい、あるいは構成要素が少ないこともある。
【００１７】
有益なことに、質量分析器の直上のイオン光学系は、イオンをイオンのパルスとして質量分析器へ放出するよう操作可能である。一般に、同じｍ／ｚのイオンのパルス持続時間は１ミリ秒以下が好ましく、望ましくは１０マイクロ秒以下である。最も望ましい形態は、０．５マイクロ秒以下（これは約４００〜２０００のｍ／ｚに用いられる）の短いイオンパルスである。あるいは、特にｍ／ｚに広がりのあるイオンパルスでは、放出されるパルスの空間長は１ｍ以下、望ましくは５０ｍｍ以下である。最も望ましい形態は約５〜１０ｍｍ、またはそれより短いイオンパルスである。最も望ましい形態は、オービトラップ型分析器や多反射型ＴＯＦ分析器などの静電型質量分析器に特に有益である。
【００１８】
反応セルを枝イオン経路の末端に置いても良い。このように配置すると、反応セルが枝イオン経路からイオンを受け取り、イオンに処理を行い、生成物イオンを枝イオン経路に沿って上流方向へ戻るように排出し、接合部において主イオン経路に合流させるよう操作可能である。再び接合部に達すると、接合部のイオン光学系は、イオンを主イオン経路に沿って下流の質量分析器へ導くよう操作可能である。
【００１９】
あるいは反応セルを、第２の接合部で主イオン経路と合流する枝イオン経路の途中に置いても良い。第２接合部は、主イオン経路と枝イオン経路の両方から流れ込むイオンを質量分析器に向けて導くよう操作可能なイオン光学系を備えている。この配置では、反応セルが枝イオン経路からイオンを受け取り、イオンに処理を行い、生成物イオンを枝イオン経路の延長に沿って下流方向の追加接合部へ排出するよう操作可能である。
【００２０】
いずれの場合も、質量分析器の直前の接合部は、イオンを溜め、後に溜めたイオンをパルスとして質量分析器へ放出することができる。
【００２１】
第２の態様より、本発明は長軸を持つ質量分析計であって、この質量分析計は、前記軸に沿ってイオンを放出するイオン源と、前記軸上に設けられた入り口を備えた反応セルと、質量分析器と、第１モードと第２モードとの間で切り替え可能なイオン光学系とを含むものである。第１モードでは、イオン源からのイオンは前記軸に沿って前記反応セルへ導かれ、反応セル中で生成した生成物イオンは分析のための質量分析器へ導かれる。第２モードでは、イオン源からのイオンは前記軸から偏向され、反応セルに入ることなく分析のための質量分析器へ導かれる。
【００２２】
望ましくは、質量分析器はイオン源と質量分析器とを結ぶ主イオン経路上にある。反応セルは接合部で主イオン経路と交わる枝イオン経路上にあり、接合部は主イオン経路または枝イオン経路のいずれかに沿って選択的にイオンを導くよう操作可能なイオン光学系を備えている。枝イオン経路と、接合部より上流の主イオン経路の部分とは、長軸に沿って伸びている。
【００２３】
第３の態様より、本発明は長軸を持つ質量分析計であって、この質量分析計は、前記軸に沿ってイオンを放出するイオン源と、反応セルと、前記軸上に設けられた入り口を備えた質量分析器と、第１モードと第２モードの間で切り替え可能なイオン光学系とを含むものである。第１モードでは、イオン源からのイオンは前記軸から偏向されて反応セルへ導かれ、反応セル中で生成した生成物イオンは前記軸へ戻って質量分析器の前記入り口へ導かれる。第２モードでは、イオン源からのイオンは前記軸に沿って、反応セルに入ることなく分析のための質量分析器へ導かれる。
【００２４】
望ましくは、質量分析器は、長軸に一致する主イオン経路上にあり、反応セルは、接合部で主イオン経路と交わる別の枝イオン経路上にあり、接合部は、主イオン経路または枝イオン経路のいずれかに沿って選択的にイオンを導くよう操作可能なイオン光学系を備えている。
【００２５】
必要に応じて、第２および第３の態様に従った質量分析計は、イオンをイオンのパルスとして質量分析器に送るよう配置されている。
【００２６】
必要に応じて、質量分析計は更に、接合部および／または追加の接合部に置かれたイオントラップを含んでいても良い。これにより、イオンを捉えた後、そのまま主イオン経路に沿って、または枝イオン経路へ放出することができる。一般に望ましい実施の形態では、イオントラップは曲線状トラップである。イオンは、反応セルに対して軸方向に、質量分析器に対して直交方向に放出される。直交方向への放出は、イオントラップの曲線を利用してイオンを収束できるため有利である。
【００２７】
必要に応じて、反応セルは、衝突誘導解離用の気体充填型衝突セル、更にイオンを導入するためのイオン源を備えたセル（例えば、ＥＴＤまたは電荷減少（charge reduction）用）、光子誘導結合用のレーザー源を備えたセル、表面誘導解離用の表面を備えたセル、電子捕獲解離用の電子源を備えたセル、イオンの不安定性または電荷フィルタとして働くＤＣまたは電界非対称イオン移動度（field-asymmetric ion mobility）分光計、あるいは上記の組み合わせのいずれであっても良い。
【００２８】
質量分析計は更に、第１および第２モードに従って質量分析計の作動を制御するよう操作可能なコントローラを含んでいても良い。第１モードは、イオン源がイオンを発生する工程と、イオン光学系がイオンを接合部へ導く工程と、接合部のイオン光学系がイオンを反応セルへ導く工程と、反応セルがイオンに処理を行って生成物イオンを生成する工程と、イオン光学系が生成物イオンを質量分析器へ導く工程と、質量分析器が、生成物イオンから少なくとも１つの質量スペクトルを取得する工程とを含む。第２モードは、イオン源がイオンを発生する工程と、イオン光学系がイオンを接合部へ導く工程と、接合部のイオン光学系がイオンを質量分析器へ導く工程と、質量分析器が、イオンから少なくとも１つの質量スペクトルを取得する工程とを含む。
【００２９】
注目すべき重要な点は、２つのモードを同時に実行できることである。例えば、第１群のイオンを反応セル中で処理している間に、生成物の質量スペクトルを生成するため、第２群のイオンを何ら妨害を受けることなく質量分析器へ向けて流すことができる。
【００３０】
必要に応じて、質量分析計は更に、反応セルによって生成した生成物イオンを分別するよう操作可能なフィルタを含んでいても良い。このフィルタは、質量またはエネルギー（あるいは、質量分析計中でイオンの質量とエネルギーとの間に深い関係がある場合には、実際上その両方）に基づいてイオンを分別するよう操作可能である。例えば、所望の質量範囲のイオンを選ぶことができる。
【００３１】
特に便利なフィルタは、枝イオン経路の末端にある反応セルに備えられたものであろう。生成物イオンを反射して枝イオン経路に沿って戻すためにイオン鏡を用いる。所望の上限エネルギーまたは質量以下のイオンを反射するようイオン鏡の電位を印加する。反射されたイオンに相対するように、もう一つの電位を印加する。この電位は、この閾値を超えるイオンだけがそれを検出する質量分析器へ流れて行くよう、下限エネルギーまたは質量を定めるために印加する。このようにして上限と下限の間のエネルギーまたは質量を持つイオンのみが通過して質量分析器へ戻り、その他のイオンは全て排除される。
【００３２】
第４の態様より、本発明は、第１群のイオンを、イオン源から主イオン経路に沿って質量分析器へ導き、第１群イオンから少なくとも１つの質量スペクトルを得る工程と、第２群のイオンを、イオン源から枝イオン経路に沿って、主イオン経路から外れている反応セルへ導き、反応セル中で生成物イオンを生成し、生成物イオンを、枝イオン経路に沿って導いて主イオン経路に合流させ、生成物イオンを主イオン経路に沿って質量分析器へ導き、生成物イオンから少なくとも１つの質量スペクトルを得る工程と、を含む質量分析法である。
【００３３】
有利なことに、これにより質量分析計が作動している間中、反応セルを連続的に作動させることができる。別な言い方をするなら、反応セルに流入するイオンに処理を行って生成物イオンを生成するよう反応セルを作動モードにしたまま、イオン経路を、反応セルへ続く枝イオン経路と、反応セルを迂回する主イオン経路との間で切り替えることで、得られる質量スペクトルを、生成物イオンのものと前駆物質イオンのものとに替えることのできる、前駆物質および生成物イオンから質量スペクトルを収集するための質量分析計の操作法を提示する。
【００３４】
必要に応じて上記の方法を、前駆物質イオンにフラグメント化を行ってフラグメントイオンとすることで生成物イオンを生成する、タンデム型質量分析法に用いても良い。イオンを“反応”させるには他の方法を用いても良い。本質的に反応セルは何らかの方法で反応セル中のイオンの数を変える。イオン自体が変わり（例えば、フラグメント化または反応により）、イオンが加わり（例えば、較正物（calibrants））、イオンが除かれ（例えば、質量またはイオン移動度選択に従って）、あるいはイオンの性質が変化する（例えば、その運動または内部エネルギーなど）。
【００３５】
複雑な混合物の分析には、質量分析計を２段階で用いることができる。実験の第１段階では、質量選択を行わず、全ての前駆物質イオンとこれら前駆物質イオンのフラグメントとを質量分析器で測定する。この２つの質量スペクトルを比較し、ｍ／ｚまたはｍ／ｚの違いから、前記生成物イオンのどれが前駆物質イオンのどれに対応するかを同定する。信頼性の高い同定を行うには、ｍ／ｚまたはｍ／ｚの違いは、ａ）０．０１％、ｂ）０．００２％、ｃ）０．００１％、ｄ）０．０００５％、ｅ）０．０００２％より良好な正確さで測定すべきである。質量の正確さが上がると、誤認の確率（chances of false positives）は下がる。
【００３６】
対象とする前駆物質を同定後、フィルタを使用するよう質量分析計を切り替え、対象とする１つまたはいくつかの前駆物質だけを一群のイオンから単離し、単離したイオンだけを枝イオン経路に沿って反応セルへ向けることができる。こうしてこの選択された対象前駆物質から得られたフラグメントイオンを、次に質量分析器へ運んで、フラグメントスペクトルを得る。またこれを、データベースで検索することができる。
【００３７】
本発明の方法は更に、既に先で述べたような質量またはエネルギーフィルタリングを含んでいても良い。
【００３８】
本発明はまた、上記のいずれかの方法に従って質量分析計が作動するよう操作可能なコントローラである。本発明は更に、上記のコントローラ上で実行させると、上記の方法のいずれかに従って質量分析計を作動させるコンピュータプログラム命令を含むコンピュータプログラムと、このようなコンピュータプログラムを運搬するコンピュータ読み取り可能な媒体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
本発明をより理解し易くするため、添付図を参照しながら代表的な実施例について述べる。
【００４０】
本発明は、反応セルと、別のイオン経路上に設けられた質量分析器とを備えた質量分析計を提示する。この配置はいくつかの方法で実現できる。図１に、４つの可能な形態をごく簡単な形で示す。
【００４１】
図１ａは、イオン源２０と、主イオン経路４０上に置かれた質量分析器３０と、枝イオン経路６０上に置かれた反応セル５０とを含む質量分析計１０の配置を示している。図１ａ〜図１ｄでは、主イオン経路を実線４０、枝イオン経路を点線６０で示している。質量分析計１０は、イオン源２０から質量分析器３０へ伸びる主イオン経路４０に一致した長軸１２を持つ。主イオン経路４０は、イオン源２０から、イオン光学系によって形成された接合部７０へ伸びる第１枝４０ａを持つ。主イオン経路４０の第２枝４０ｂは、接合部７０から質量分析器３０へ続いている。枝イオン経路６０は、接合部７０から反応セル５０へ伸びている。枝イオン経路６０を長軸１２に対して直角に示しているが、他の角度を選んでも良い。イオン光学系７０は、選択的に次の３ルートのいずれかに沿ってイオンを導くよう操作可能である。（ｉ）主イオン経路４０の第１枝４０ａから第２枝４０ｂへ、（ii）主イオン経路４０の第１枝４０ａから枝イオン経路６０へ、（iii）枝イオン経路６０から主イオン経路４０の第２枝４０ｂへ。
【００４２】
作動中、質量分析計１０は、前駆物質イオンまたは生成物イオンのどちらからも質量スペクトルを収集するよう操作できる。前駆物質イオンからスペクトルを収集する場合、イオン源２０で前駆物質イオンを生じ、これを接合部７０へ導く。ここでイオン光学系が前駆物質イオンを主イオン経路４０の第２枝４０ｂに沿って質量分析器３０へ直接導き、質量分析器３０で質量スペクトルを収集する。生成物イオンから質量スペクトルを収集する場合、イオン源２０で発生した前駆物質イオンを接合部７０のイオン光学系で偏向させ、枝イオン経路６０に沿って反応セル５０へ運ぶ。反応セル５０中で前駆物質イオンから生成物イオンが生成する。生成物イオンは枝イオン経路６０に沿って接合部７０へ戻り、ここでイオン光学系が生成物イオンを偏向させて、主イオン経路４０の第２枝４０ｂから質量分析器３０へ送り、質量分析器３０で生成物イオンの質量スペクトルを収集する。全ての図において、イオントラップ、四重極、および飛行時間型などに含まれる質量分析の追加工程を、イオン源２０と接合部７０との間に組み込むことができる。
【００４３】
図１ｂは、質量分析器３０と反応セル５０とを入れ替えた以外は図１ａとほぼ同じである、別の配置を示している。その結果、主イオン経路４０の第１枝４０と枝イオン経路６０とが長軸１２に沿って伸びることになる。前駆物質イオンから質量スペクトルを収集している間、イオン源２０で生成した前駆物質イオンは接合部７０へ導かれ、ここでイオン光学系がイオンを偏向して主イオン経路４０の第２枝４０ｂに沿って質量分析器３０へ向ける。図では直角に偏向するように示されているが、他の角度を選んでも良い。生成物イオンから質量スペクトルを収集する間、前駆物質イオンは単に、接合部７０を通り、枝イオン経路６０に沿って反応セル５０へ導かれる。生成物イオンが生成すると、生成物イオンは接合部７０へ戻り、ここでイオン光学系により偏向されて主イオン経路４０の第２枝４０ｂに沿って質量分析器３０へ運ばれる。
【００４４】
望ましくは、図１ａおよび図１ｂのいずれも、イオンをパルスとして質量分析器３０へ送るよう接合部７０のイオン光学系を操作する。
【００４５】
図１ａおよび図１ｂの質量分析計１０はいずれも長軸１２を持ち、その上に質量分析器３０または反応セル５０のどちらかが置かれている。別の配列では長軸１２を持たない。例えば、接合部７０のイオン光学系は、質量分析器３０と反応セル５０の両方に対して直交方向にイオンを偏向するものであっても良く、これにより、例えばＴ型の質量分析計ができる。また、偏向角が直角より小さければＹ型の質量分析計ができる。
【００４６】
図１ａおよび図１ｂの実施の形態では、生成物イオンは、前駆物質イオンが反応セル５０に入る方向と逆向きに反応セル５０から出ていかなければならない。図１ｃおよび図１ｄは、生成物イオンが、前駆物質イオンが反応セル５０に入る方向と同じ向きに反応セル５０から出ていく質量分析計１０を示している。
【００４７】
図１ｃは、その長軸１２と一致した主イオン経路４０を備えた質量分析計１０を示している。枝イオン経路６０は、第１接合部７０ａで主イオン経路４０から別れ、第２接合部７０ｂで再び主イオン経路４０と合流し、この枝イオン経路６０上に反応セル５０が置かれている。その結果、主イオン経路４０は、（i）イオン源２０から第１接合部７０ａの間に伸び、質量分析計１０を通る全てのイオンに共通する、第１枝４０ａ、（ii）第１接合部７０ａと第２接合部７０ｂとの間に伸び、枝イオン経路６０に平行に走る第２枝４０ｂ、（iii）第２接合部７０ｂから質量分析器３０へ伸び、質量分析計１０を通る全てのイオンに共通する第３枝４０ｃ、の３つの部分から成ることになる。
【００４８】
前駆物質イオンから質量スペクトルを得る場合、イオン源２０で発生したイオンを主イオン経路４０の第１枝４０ａに沿って第１接合部７０ａへ導く。このイオン光学系は単に主イオン経路４０の第２枝４０ｂに沿ってほぼ同じ方向に更にイオンを導く。前駆物質イオンが第２接合部７０ｂに到達すると、イオン光学系は再びイオンを主イオン経路４０の第３枝４０ｃを通る経路に沿って質量分析器３０へ導く。望ましくは、第２接合部７０ｂのイオン光学系は、質量分析器３０へイオンをパルスとして放出するよう操作する。
【００４９】
生成物イオンから質量スペクトルを収集する場合、イオン源２０で生じた前駆物質イオンは第１接合部７０ａへ達し、ここでイオン光学系は、枝イオン経路６０に沿って反応セル５０へイオンを逸らせる。ここで、前駆物質イオンから生成物イオンが生成する。図１ａおよび図１ｂの実施の形態では、イオンを、反応セル５０中に捕捉して元の方向に放出するか、反射しなければならない。図１ｃの実施の形態では、所望ならばイオンを捕捉しても良いが、イオンは単に反応セル５０を通り抜けるだけで、この間に反応することができる。反応セル５０を出た生成物イオンは第２接合部７０ｂに達し、ここでイオン光学系によりその経路が変えられ、生成物イオンは主イオン経路４０に合流して質量分析器３０へ至る。
【００５０】
図１ｄの質量分析計１０は、主イオン経路４０の第２枝４０ｂと枝イオン経路６０とを入れ替えられた以外はほぼ同じである。その結果、反応セル５０は、質量分析計１０の長軸１２上になる。前駆物質イオンから質量スペクトルを収集する場合、イオン源２０で生じたイオンは、第１接合部７０ａでイオン光学系によって逸らされ、反応セル５０を迂回して伸びる主イオン経路４０の第２枝４０ｂを流れる。その後、前駆物質イオンは再び曲げられて主イオン経路４０上に戻り、第３枝４０ｃを通って質量分析器３０へ流れる。生成物イオンから質量スペクトルを採る場合、第１接合部７０ａのイオン光学系は単に、長軸１２に沿って流れるよう前駆物質イオンを導き、これにより前駆物質イオンは枝イオン経路６０を辿って反応セル５０に至り、ここで反応して生成物イオンを生成する。生成物イオンは、引き続き枝イオン経路６０に沿って第２接合部７０ｂへ流れ、ここから長軸１２に従って質量分析器３０へ導かれる。
【００５１】
もちろん、図１ｃおよび図１ｄに似た他の配置も可能である。例えば、質量分析器３０を長軸１２上に置かず、軸から外れて反応セル５０と並べて置いても良い。これは、イオンはどのようなイオン経路を通っても一つの接合部７０でのみ偏向されることを意味し、接合部７０ａで偏向されて反応セル５０および接合部７０ｂへまっすぐ進むか、あるいはその逆である。反応セル５０と質量分析器３０の両方を長軸１２から外れて置くこともできる。例えば、長軸１２の両側に、例えば同じ距離で離して置いても良い。
【００５２】
以上より明らかなように、質量分析器１０に別々のイオン経路、一つは反応セル５０を通り、もう一つは反応セル５０を迂回する経路を設ける。このようにすると、反応セル５０を常に作動状態におき、前駆物質イオンの走査が必要な場合は、イオンに反応セル５０を迂回させるだけで未反応のまま残すことができる。生成物イオンの走査が必要な場合は、イオン光学系７０を素早く切り替え、前駆物質イオンの流れを反応セル５０に向ける。
【００５３】
図１ａ〜図１ｄの配置は非常に概略化されており、本発明に最も関連性のある基本的な要素だけが示されている。一般に、本発明による質量分析計の具体的な実施の形態には、更に機能を加えるためのその他の部品、例えば、イオントラップ、イオン貯蔵部、質量分析計１０を通るイオンを導くための、更にはイオンを選別するための追加のイオン光学系などが含まれている。本発明によるタンデム型質量分析計１０の例示的な実施の形態を、図２に概略的に、図４に更に詳細に示す。タンデム型質量分析計１０は、前駆物質およびフラグメントイオンから質量スペクトルを収集するために用いられる。
【００５４】
質量分析計１０は、イオン源２０から反応セル５０まで伸びた長軸１２を持つ、図１ｂのものに相当する。イオン源２０は従来型のどのようなものでも良い。図４は、イオン化される分析物イオン２２が、イオン化器２４によってイオン源２０に供給されていることを示している。
【００５５】
イオン源２０から出たイオンは、イオン光学系８０により質量分析計１０の長軸１２に沿って導かれ、直線状イオントラップ９０に入る。イオンは、例えば、米国特許出願公開第２００３／０１８３７５９号、または米国特許第６，１７７，６６８号によれば、イオントラップ９０に一時的に蓄積される。この実施の形態では、イオンが気体分子と衝突してその運動エネルギーの一部を失うよう、イオントラップ９０は１ｍＴｏｒｒ（約０．１３Ｐａ）のヘリウムを含んでいる。イオンは、一定時間遅延させた後（イオントラップ９０中に十分なイオンが蓄積されるよう選ぶ）、またはイオントラップ９０中で十分なイオンが検出された後、イオントラップ９０から放出される。後者を行うには、イオントラップ９０中に溜まったイオンのプレスキャンに使用できるよう、質量分析および検出のできるイオントラップ９０を準備する。
【００５６】
イオントラップ９０から放出されたイオンは、イオン光学系１００によって中間イオン貯蔵部７０へ導かれる。中間イオン貯蔵部７０は、長軸１２がそれを通って伸びながら曲がるよう、湾曲した四重極線状トラップ７０から成る。中間イオン貯蔵部７０の端には、イオンを捉え、放出するために用いられるゲート電極７２およびゲート電極７４がそれぞれ付けられている。イオンを気体式冷却で捕集するよう、中間イオン貯蔵部７０に冷却ガスを流し込む。冷却ガスとしては、窒素、アルゴン、ヘリウム、その他適当な気体状物質が使用できるが、窒素が望ましい。典型的に、中間イオン貯蔵部７０には、１ｍＴｏｒｒr（約０．１３Ｐａ）以下の窒素が用いられる。他の構成要素がガスを殆ど含まないよう、また必要な高真空に保たれるよう、ポンピングポートおよび矢印１１０で示されているようにポンピング装置を用いる。
【００５７】
多数のイオン粒子を蓄積するため、イオントラップ９０から単回注入または多回注入を行って、中間イオン貯蔵部７０にイオンを蓄積する。イオン蓄積は、当該技術でよく知られているように、自動利得制御を用いて行っても良い。
【００５８】
中間イオン貯蔵部７０は、図１ｂの接合部７０に相当し、イオン源２０から中間イオン貯蔵部７０へのイオン経路は、主イオン経路４０の第１枝４０ａを形成する。こうして中間イオン貯蔵部７０に蓄積したイオンは、枝イオン経路６０に沿って軸方向へ、または主イオン経路４０の第２枝４０ｂに沿って直交方向へ放出される。湾曲した中間イオン貯蔵部７０は、パルスとしたイオンビームを質量分析器３０へ直交方向に放出するために使用できるため有利である。こうして、更に形成を行わなくても、イオンを緊密に詰まった塊として（すなわち、非常に素早く）質量分析器３０へ直接放出することができる。
【００５９】
前駆物質イオンから質量スペクトルを収集するには、中間イオン貯蔵部７０は、イオンを、中間イオン貯蔵部７０の電極７８中に設けた開口部７６を通って直交方向に高分解能質量分析器３０へ放出する。この実施の形態では、オービトラップ型の静電質量分析器３０を用いている。中間イオン貯蔵部７０の湾曲は、それから放出されるイオンを、イオン光学系１２０を通り、質量分析器３０の入り口３２に向けて収束させる。更に、中間イオン貯蔵部７０中に捉えられたイオンはゲート７２およびゲート７４に印加された電位の作用を受け、イオンが中間イオン貯蔵部７０の中心に集まり、これも収束を助ける。質量分析器３０に入ると、通常の方法で前駆物質イオンから質量スペクトルを収集する。
【００６０】
生成物イオンから質量スペクトルを収集する場合、中間イオン貯蔵部７０を、イオン光学系１３０を経て反応セル５０へイオンを放出するよう操作する。この実施の形態では、質量分析計１０はタンデム型質量分析計であり、反応セルは、ＣＩＤによりイオンをフラグメント化させるための気体充填型衝突セル５０から成る。衝突セル５０を捕捉モードで作動させるが、この実施の形態では透過モードを用いている。衝突セル５０の端にはイオン鏡５２があり、このイオン鏡５２には大きな電位がかけられていてイオンを反射する。このように前駆物質イオンは衝突セル５０に入り、ここでフラグメント化する。イオンはイオン鏡５２に入り、ここでフラグメントイオンは反射され、前駆物質イオンは通過する（以下で更に詳しく説明する）。フラグメントイオンは次に逆方向に衝突セル５０を横切り、ここで更にフラグメント化する。フラグメントイオンは衝突セル５０から出て、イオン光学系１３０に導かれて中間イオン貯蔵部７０に再び入り、フラグメントイオンはここで捕捉される。前駆物質イオンがパルスとして中間イオン貯蔵部７０から放出されるように、フラグメントイオンもパルスとして中間イオン貯蔵部７０に戻る傾向がある。捕捉されると、フラグメントイオンは更に成形する必要なく、パルスとして直接（すなわち、非常に素早く）質量分析器３０へ放出される。次に、既に前駆物質イオンについて述べたように、質量分析器３０でスペクトルを収集する。
【００６１】
更に、予め質量を選択するため、イオントラップ９０または中間イオン貯蔵部７０を使用しても良い。予備的質量選択によって、広い質量範囲の前駆物質イオンをいくつかの狭い範囲（一般に、質量範囲の２０〜５０％）に分けることができるため、リン酸基などのある部分の欠損によって、残りのフラグメントの質量（つまり、エネルギー）が大きく広がることがない。予備的質量選択にイオントラップ９０を用いる場合、イオントラップ９０からの連続充填の間、イオンを蓄積するために中間イオン貯蔵部７０を用いても良い。それぞれの充填は質量のより狭いサブレンジに相当する。サブレンジ内の全ての前駆物質イオンは、フラグメント化され、同時に分析することができる。
【００６２】
サブレンジ全体をフラグメント化した場合にフラグメントスペクトルがあまり複雑にならないよう、衝突セル５０をエネルギー選択による粗い質量フィルタとして作動させても良い。これは、フラグメントイオンがその前駆物質とほぼ同じ速度を持つため、そのエネルギーがその質量に比例していることを利用している。粗い質量選択を用いたこのような実施の形態は、スペクトルが複雑になるのを抑えるため、多数の前駆物質からのフラグメントの同時分析に特に適している。衝突セル５０中での質量選択により、不要なイオン（例えば、未反応の前駆物質イオン）を除外し、および／または狭い質量範囲を選択する（例えば、有望なフラグメントの質量範囲を狭いサブレンジに分割し、各サブレンジからの質量スペクトルの収集を最適化する）ことができる。これは質量分析計１０に適当な電位を印加することで達成できる。その可能な配置の一つを図３に示す。
【００６３】
高エネルギーフィルタは、上限となるよう電位Ｒを印加したイオン鏡５２によって形成される。図３に示すように、前駆物質イオンのパルスは中間イオン貯蔵部７０から放出され、ゲート７４上に印加された電位Ｕo（２００で示されているように、一般に１００〜３００Ｖ）により加速される。前駆物質イオンは、その小さな質量のため衝突セル５０中でフラグメントとなるにつれてエネルギーを失う。電圧Ｒは、所望の閾値エネルギー以下のフラグメントイオンを反射するよう選び、残る全ての前駆物質イオンと不要な高エネルギー（つまり高質量）フラグメントイオンは、２１０に示されているように鏡２７０の後ろに流れ去り、あるいは別のイオン貯蔵部（図示せず）に集められる。
【００６４】
低エネルギーフィルタは、中間イオン貯蔵部７０の前の都合の良い位置に電位Ｕfを印加することで形成される。この実施の形態では、電位をゲート７４に印加する。すなわち、前駆物質イオンのパルスが中間イオン貯蔵部７０から出た後、電位ＵoをＵfに低下させる。Ｕfは、所望の閾値より低いエネルギー（つまり、質量）を持つフラグメントイオンが反射され、２２０で示されているように、反応セル５０中に捕捉されるように選択する。閾値以上のエネルギーを持つイオンは、２３０で示されているように、中間イオン貯蔵部７０へ戻ることができ、ここからイオンは質量分析器３０へ導かれる。
【００６５】
この結果、反応セル５０は、そのエネルギー（１／２×ｍｖ2）が、ｚｅＵf  ＜  １／２×ｍｖ2  ＜  ｚｅＲの範囲にある場合だけにイオンを質量分析器３０へ送るようなエネルギー分析器として働く。ＵfとＲは、所望範囲のフラグメントイオン質量が選択されるように選ぶ。この質量選択により質量スペクトル中の候補ピークの数が少なくなるため、ダイナミック・レンジが向上し、同定ミスが少なくなる。更に、中性損失に正確に従って質量で分離した前駆物質およびフラグメントのスペクトルの比較も可能となる。
【００６６】
図５は、本発明によるタンデム型質量分析計１０の別の実施の形態を線図で示したものである。質量分析計１０は図１ｂの配置を持つが、これは共通する主イオン経路４０を分割している点で図２の質量分析計１０とおおよそ同じである。このため、この部分については再び述べない。
【００６７】
枝イオン経路６０側へ行くと、イオン貯蔵部７０の後に衝突セル５０がある。衝突セル５０はイオン鏡５２で終わらず、代わりに、長軸１２に沿ってエネルギー分析器１４０へイオンを流す開口部を備えたゲート電極（図示せず）がある。透過モードで作動させると、前駆物質イオンのパルスがイオン貯蔵部７０から軸方向へ放出され、衝突セル５０中でフラグメント化され、フラグメントイオンは枝イオン経路６０に沿ってエネルギー分析器１４０へ向かう。エネルギー分析器１４０は、所望範囲のエネルギー（つまり、質量）のフラグメントイオンだけをそこから放出し、枝イオン経路６０に沿って流すよう操作する。必要とされるエネルギー分解能は非常に低いため、例えば、円筒状、球状、平板状など、殆どの公知のエネルギー分析器１４０が使用できる。選択されたフラグメントイオンは、エネルギー分析器１４０の下流に設けられた追加イオン貯蔵部１５０中に捉えられる。追加イオン貯蔵部１５０には、捕捉し易くするためにガスを充填しても良い。
【００６８】
図６は、中間イオン貯蔵部７０、衝突セル５０、エネルギー分析器１４０、および追加イオン貯蔵部１５０に印加される電位を示している。イオンは電位Ｕ0によって中間イオン貯蔵部７０から加速される。追加イオン貯蔵部１５０には、一般にＵ0より低い、電圧Ｕfがかけられている。追加イオン貯蔵部１５０中の貯蔵は、気体冷却およびＲＦフィールドを用いて行うことが好ましい。このように、追加イオン貯蔵部１５０は、ＲＦのみの多極または一組のＲＦのみの開口部を含んでいても良い。追加イオン貯蔵部１５０にイオンを捕捉した後、衝突セル５０と追加イオン貯蔵部１５０の電位をＵoに上げ、エネルギー分析器１４０も、このエネルギーのイオンを透過させるよう調整して、後に高分解能質量分析器３０へ注入するため、フラグメントイオンをイオン貯蔵部７０へ戻す。
【００６９】
衝突セル５０に電位Ｕoを新たに印加するため、衝突セル５０中のイオンエネルギーは十分に低くなると考えられ、戻る途上で更にフラグメント化が起こることはない。この結果、イオンが戻る前に衝突セル５０からガスを排気する必要が無くなる。
【００７０】
当業者には、本発明の範囲から外れることなく、上記の実施の形態に対して変形を行えることが明らかであろう。
【００７１】
例えば、イオン源２０は、次の可能性のある非網羅的なリストから自由に選ぶことができる。エレクトロスプレー源、大気圧光イオン化源または化学イオン化源、大気圧／減圧／真空ＭＡＬＤＩ源、電子衝撃（ＥＩ）源、化学イオン化（ＣＩ）源、二次イオン源、または最先端の質量分析またはイオン選択に関するもの（例えば、ＤＣまたは電界（field）非対称イオン移動度分光計、移動波分光計など）などのイオン化源は、いずれも適切な選択であろう。
【００７２】
イオントラップ９０も、行われる実験に応じて、多くの在来型のものから選ぶことができる。選択枝としては、共鳴または質量選択型イオン選択を備えた貯蔵用ＲＦ多極、３Ｄ四重極イオントラップ、または、放射状または軸方向放射を備えた線形トラップが挙げられる。上記の実施の形態は、捕捉モードにおいてイオントラップ９０を用いるよう示されているが、透過モードで使用するように変えても良い。例えば、イオントラップ９０上におかれる電位マットは、イオンを導いてそれを通過させるだけである。選択肢としては、輸送のため長くした電極、扇形磁場（magnetic sector）またはウィーン（Wien）フィルタ、四重極質量フィルタなどが挙げられる。
【００７３】
更に、中間イオン貯蔵部７０は、３Ｄ四重極イオントラップ、ＲＦ切り替えのない貯蔵用ＲＦ多極、米国特許第５，７６３，８７８号または米国特許出願公開２００２／００９２９８０号による貯蔵用多極、あるいは、英国特許第ＧＢ０４１３８５２．５号によるＲＦ切り替えを備えた貯蔵用ＲＦ四重極などのイオントラップ及びイオン貯蔵部から選ぶことができる。
【００７４】
中間イオン貯蔵部７０は、上流から来るイオンまたは下流から戻るイオンに対し、透過モードまたは捕捉モードのどちらでも作動させることができる。上流および下流からの到達物の両方に対して同じ種類の捕捉器を用いる必要はない。
【００７５】
捕捉モードは、イオントラップ９０からのイオンの多回充填と共に用いても良い。これには、我々の同時係属中の英国特許出願に記載のような、異なる種類のイオンの充填も含まれる。
【００７６】
透過モードでは、イオンが中間イオン貯蔵部７０を通り抜けるよう、適当な排出口に導くだけである。前駆物質イオンから質量スペクトルを収集するには、前駆物質イオンが反応セル５０を迂回するよう、単にイオンを軸方向に導き、または直交方向に偏向させて質量分析器３０に向ける。このように、反応セル５０は前駆物質イオンに全く作用を及ぼさないため、質量分析計３０の作動の間は常に反応セル５０を作動状態にしておくことができる。作動時における透過モードの変形の一つは、イオントラップ９０と反応セル５０との間で多数のイオンをバウンドさせ、所定数バウンドさせた後に捕捉モードに切り替えるものである。それぞれのバウンドの間に、イオントラップ９０、中間イオン貯蔵部７０、または反応セル５０中で異なる種類の処理を行うことができる。
【００７７】
上記で述べた静電質量分析器３０ではオービトラップ型が特に望ましいが、他の種類のものも使用できる。例えば、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴（ＦＴ−ＩＣＲ）セル、単または多反射飛行時間型（ＴＯＦＦ）質量分析計も適していると言える。
【００７８】
反応セル５０は、反応の前にイオンを捕捉するか、あるいは、透過モードでイオンが通り抜ける際にイオンが反応するように作動させることができる。図２および図４の質量分析計１０を捕捉モードで作動させる場合、フラグメントイオンを捉えるため、イオン鏡５２上の大きな電位と中間イオン貯蔵部７０上の電位とを組み合わせて（後者の電位は、反応セル５０の入り口にも印加することができるが）用いても良い。
【００７９】
反応セル５０は、反応セル５０中のイオンの数を効果的に操作して、何らかの方法でその数を変える、多くの形態の一つである。イオン自体が変化し（例えば、フラグメント化または反応により）、イオンが加わり（例えば、較正物）、イオンが除かれ（例えば、質量選択に従って）、あるいはイオンの性質（例えば、その運動または内部エネルギーなど）が変化する。このように、反応セル５０は、衝突誘導解離に用いられる上記の気体充填型衝突セルの他にも、これらの目的に適う可能性のある多くのもののいずれかであって良い。例えば、反応セル５０は、更にイオンを導入するためのイオン源を備えたセル（反対極性のイオンも含む）、光子誘導結合用のレーザー源を備えたセル、表面誘導解離用の表面を備えたセル、電子捕獲解離用の電子源を備えたセル、あるいは、イオン不安定性または電荷フィルタとして働くＤＣまたは電界非対称イオン移動度分光計である。
【００８０】
もちろん、上記の質量分析計を操作する方法はコントローラを用いて実行しても良い。コントローラは、ハードウェアまたはソフトウェアの形を取る。例えば、コントローラは、上述のように質量分析計を作動させる、その中に記憶させたコンピュータプログラムを備えた、適当にプログラムされたコンピュータの形を取っても良い。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１ａ】本発明の実施の形態による質量分析計の異なる配置を示す線図である。
【図１ｂ】本発明の実施の形態による質量分析計の異なる配置を示す線図である。
【図１ｃ】本発明の実施の形態による質量分析計の異なる配置を示す線図である。
【図１ｄ】本発明の実施の形態による質量分析計の異なる配置を示す線図である。
【図２】本発明の実施の形態による質量分析計の線図である。
【図３】図２の質量分析計の中間イオン貯蔵部、反応セル、およびイオン鏡に印加される電位を示すグラフである。
【図４】図２の一般的な配置による質量分析計の更に詳細な図である。
【図５】本発明の別の実施の形態による質量分析計の線図である。
【図６】図５の質量分析計の中間イオン貯蔵部、反応セル、エネルギー分析器、および追加イオン貯蔵部に印加される電位を示すグラフである。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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