(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物に関する。2008509202.tif 000027式中、Ｒ１は水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２はＣ４−Ｃ１０基、非芳香族炭素環式Ｃ３−Ｃ１２基、インジアニル（ｉｎｄｉａｎｙｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル−１若しくは２、複素環式基、置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、ＮＲ１０Ｒ１１基であり、又はＲ１とＲ２はこれらが結合している窒素原子と一緒に複素環式基を形成する。本発明は、前記化合物を調製する方法及びその治療上の使用にも関する。
2008509202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基又は酸付加塩の形の、また、水和物又は溶媒和物の形の、式（Ｉ）に対応する化合物。
【化１】
2008509202.tif 000022
（式中、
−  Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−  Ｒ２は、
・非置換又はトリフルオロメチル基で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基若しくは基ＣＯＲ１２で１回以上置換された非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環式基、
・インダニル、
・１，２，３，４−テトラヒドロ−１−又は−２−ナフチル、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換された５から７原子の一酸素又は一硫黄複素環式基、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換された５から７原子の一窒素複素環式基（窒素原子は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基でさらに置換され、フェニル又はベンジル基は非置換又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で１回以上置換されている。）、
・ベンゾチオフェニル又はインドリル（前記基は非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換されている。）、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはシアノ基若しくは基ＣＯＲ１２で１回以上置換された、非芳香族Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基を有する（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換された、５から７原子の一酸素、一硫黄又は一窒素の複素環式芳香族又は非複素芳香族の複素環式基を有する（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基、
・インドリル又はベンゾチオフェニル基を有する（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基（前記基は非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換されており、ならびにアルキレンは非置換又はヒドロキシル、メチルまたはメトキシ基若しくは基ＣＯＲ１２で置換されている。）、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基を有する（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基、
・アルキレンが（Ｃ１−Ｃ３）であるフェニルアルキレン基（アルキレン上で非置換又は１個以上のメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシまたはメトキシメチル基若しくは基ＣＯＲ１２で置換されており、かつフェニル上で非置換又はフェニル上でハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ若しくはトリフルオロメトキシ基から選択される１個以上の同一の若しくは異なる置換基で置換されている。）、
・ベンズヒドリル又はベンズヒドリルメチル基、
・基ＮＲ１０Ｒ１１
であり、
−  又はＲ１とＲ２はこれらが結合している窒素原子と一緒に
・フェニル、ベンジル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリルメチル若しくはテトラヒドロフリルカルボニル基または基ＣＯＲ１２若しくはＣＨ２ＣＯＲ１２で４−置換された、ピペラジン−１−イル若しくは１，４−ジアゼパン−１−イル基、
・又はフェニル、ベンジル、ピペリド−１−イル、ピロリジン−１−イル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル若しくはシアノ基及び基ＣＯＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣＯＲ１５若しくはＣＨ２ＣＯＲ１２から選択される１若しくは２個の基で一置換若しくはジェム二置換されたピペリド−１−イル若しくはピロリジン−１−イル基
・フェニル又はベンジル基は非置換又はハロゲン原子及びメチル、トリフルオロメチル、ヒドロリル（ｈｙｄｒｏｌｙｌ）若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から独立に選択される１個以上の置換基で置換されている
を構成し、
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋであり、
−  Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
−  Ｒ１０は水素原子又はメチル基であり、
−  Ｒ１１は（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、フェニル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基であり、前記フェニル及びシクロアルキル基は非置換又はハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくはトリフルオロメチル基から独立に選択される１個以上の置換基で置換されており、
−  又はＲ１０とＲ１１はこれらが結合している窒素原子と一緒に、スピラン炭素を場合によっては含み、Ｏ及びＮから選択される第２のヘテロ原子を場合によっては含む、４から１１原子の飽和若しくは不飽和の架橋若しくは非架橋の複素環式基を構成し、前記基は非置換又はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基若しくは非置換又はハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル基で１回以上置換されており、
−  Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基又は基ＮＲ１３Ｒ１４であり、
−  Ｒ１３及びＲ１４は各々独立に水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、又はこれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル及びアゼピニルから選択される基を構成し、
−  Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はトリフルオロメチル基であり、
−  ｎは０、１又は２であり、
−  Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。）
【請求項２】
−  Ｒ１は水素でありならびにＲ２は基ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０とＲ１１はこれらが結合している窒素原子と一緒に、非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回以上置換された５から１１個の炭素原子の飽和複素環式基を構成し、
−  又はＲ１とＲ２はこれらが結合している窒素原子と一緒に、フェニル、ベンジル、ピロリジン−１−イル若しくはピペリド−１−イル基ならびにシアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル若しくはアミノカルボニル基とでジェム二置換されたピペリド−１−イル基を構成し、
−  又はＲ１とＲ２は一緒になって、それ自体が非置換又はハロゲン原子で置換されたベンジルで４−置換されたピペラジン−１−イル基を表し、
−  及び／又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は互いに独立に水素、ハロゲン原子若しくはメトキシ基であり、
−  Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である、
塩基又は酸付加塩の形の、また、水和物又は溶媒和物の形の、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−  Ｒ１は水素でありならびにＲ２は、フェニルおよびメトキシ若しくはメトキシカルボニル基で置換された、ピペリド−１−イル基若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基であり、
−  又はＲ１とＲ２はこれらが結合している窒素原子と一緒に、フェニル若しくはピペリド−１−イル基およびアセチル、アミノカルボニル若しくはシアノ基とで４−ジェム二置換されたピペリド−１−イル基であり、
−  又はＲ１とＲ２は一緒になって、それ自体が非置換又はハロゲン原子で置換された）ベンジルで４−置換されたピペラジン−１−イル基を表し、
−  Ｒ６は４−クロロ又は４−メトキシでありならびにＲ３及びＲ４は２，４−ジクロロ又は２−クロロであり、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は水素原子であり、
−  Ｒ９はメチル基である、
塩基又は酸付加塩の形の、また、水和物又は溶媒和物の形の、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
−  ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−ピペリド−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
−  ５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−Ｎ−ピペリド−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
−  １−（１−（（５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）カルボキシル）−４−フェニルピペリド−４−イル）エタノン、
−  １−｛［４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル］カルボニル｝４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル、
−  １−（４−クロロベンジル）−４−｛［４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル］カルボニル｝ピペラジン、
−  Ｎ−（１−ベンジル−２−メトキシエチル）−４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
−  メチル１−｛［４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル］カルボニル｝−α−メチルフェニルアラニナート、
−  １−１’−｛［５−（４−クロロフェニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）カルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド
から選択される、塩基又は酸付加塩の形の、また、水和物又は溶媒和物の形の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化２】
2008509202.tif 000023
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は請求項１において（Ｉ）に対して定義した通りである。）
の酸又はこの酸の機能的誘導体が式ＨＮＲ１Ｒ２（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は（Ｉ）に対して定義した通りである。）のアミンで処理されることを特徴とする、方法。
【請求項６】
次式の化合物。
【化３】
2008509202.tif 000024
（式中、
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋであり、
−  Ｔｓはトシル基であり、
−  Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−  ｎは０、１又は２である。）
【請求項７】
次式の化合物。
【化４】
2008509202.tif 000025
（式中、
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋであり、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同時に水素ではなく、ならびにＲ６が４−メトキシ基であるときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は同時に水素ではなく、
−  Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
−  ｎは０、１又は２である。）
【請求項８】
次式の化合物。
【化５】
2008509202.tif 000026
（式中、
−  Ｘはハロゲン原子又はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ若しくはベンジルオキシ基であり、
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋであり、
−  Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−  Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−  ｎは０、１又は２である。）
【請求項９】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はこの化合物と薬剤として許容される酸との付加塩、又は式（Ｉ）の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬品。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるこの化合物の塩、この化合物の水和物若しくは溶媒和物、及びまた薬剤として許容される少なくとも１種類の賦形剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項１１】
食欲障害、代謝障害、胃腸疾患、炎症性現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症及びニコチン依存症の治療及び予防用の医薬品を調製するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，５−ジフェニルピロール−２−カルボキサミド誘導体、その調製及びその治療への応用に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、次式に対応する化合物並びにその塩、溶媒和物及び水和物に関する。
【０００３】
【化６】
2008509202.tif 000003
式中、
−  Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−  Ｒ２は、
・非置換又はトリフルオロメチル基で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基若しくは基ＣＯＲ１２で１回以上置換された非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環式基、
・インダニル、
・１，２，３，４−テトラヒドロ−１−又は−２−ナフチル、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換された５から７原子の一酸素又は一硫黄複素環式基、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換された５から７原子の一窒素複素環式基（窒素原子は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基でさらに置換され、フェニル又はベンジル基は非置換であり、又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で１回以上置換されている。）、
・ベンゾチオフェニル又はインドリル（前記基は非置換であり、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換されている。）、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ基若しくは基ＣＯＲ１２で１回以上置換された、非芳香族Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基を有する（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換された、５から７原子の一酸素、一硫黄又は一窒素の複素環式芳香族又は非複素環式芳香族の複素環式基を有する（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基、
・インドリル又はベンゾチオフェニル基を有する（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基（前記基は非置換であり、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換されており、アルキレンは非置換であり、又はヒドロキシル、メチル、メトキシ基若しくは基ＣＯＲ１２で置換されている。）、
・（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基を有する（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基、
・アルキレンが（Ｃ１−Ｃ３）であるフェニルアルキレン基（該基は、アルキレン上が非置換であり、又はアルキレン上が１個以上のメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル基若しくは基ＣＯＲ１２で置換されており、かつフェニル上が非置換であり、又はフェニル上がハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ若しくはトリフルオロメトキシ基から選択される１個以上の同一の若しくは異なる置換基で置換されている。）、
・ベンズヒドリル又はベンズヒドリルメチル基、
・基ＮＲ１０Ｒ１１
であり、
−  又はＲ１とＲ２はこれらが結合している窒素原子と一緒に
・フェニル、ベンジル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリルメチル若しくはテトラヒドロフリルカルボニル基、基ＣＯＲ１２若しくはＣＨ２ＣＯＲ１２で４−置換された、ピペラジン−１−イル若しくは１，４−ジアゼパン−１−イル基、
・又はフェニル、ベンジル、ピペリド−１−イル、ピロリジン−１−イル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル若しくはシアノ基及び基ＣＯＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨＣＯＲ１５若しくはＣＨ２ＣＯＲ１２から選択される１若しくは２個の基で一置換若しくはジェム二置換されたピペリド−１−イル若しくはピロリジン−１−イル基
・（フェニル又はベンジル基は非置換であり、又はハロゲン原子及びメチル、トリフルオロメチル、ヒドロリル（ｈｙｄｒｏｌｙｌ）若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から独立に選択される１個以上の置換基で置換されている）
を構成し、
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋであり、
−  Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
−  Ｒ１０は水素原子又はメチル基であり、
−  Ｒ１１は（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、フェニル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基であり、前記フェニル及びシクロアルキル基は非置換であり、又はハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくはトリフルオロメチル基から独立に選択される１個以上の置換基で置換されており、
−  又はＲ１０とＲ１１はこれらが結合している窒素原子と一緒に、（スピラン炭素を場合によっては含み、Ｏ及びＮから選択される第２のヘテロ原子を場合によっては含む）４から１１原子の飽和若しくは不飽和の架橋若しくは非架橋の複素環式基を構成し、前記基は非置換であり、又はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基若しくは（非置換又はハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から独立に選択される１個以上の置換基で置換された）フェニル基で１回以上置換されており、
−  Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基又は基ＮＲ１３Ｒ１４であり、
−  Ｒ１３及びＲ１４は各々独立に水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、又はこれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル及びアゼピニルから選択される基を構成し、
−  Ｒ１５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はトリフルオロメチル基であり、
−  ｎは０、１又は２であり、
−  Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形で存在することができる。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びにラセミ混合物を含めたその混合物は本発明の一部を形成する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の又は酸付加塩の形で存在することができる。この塩は、薬剤として許容される酸を用いて都合よく調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用である他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【０００６】
本発明による化合物は、水和物又は溶媒和物の形で、すなわち１個以上の水分子との又は溶媒との会合又は組み合わせの形で存在することもできる。かかる水和物及び溶媒和物も本発明の一部を形成する。
【０００７】
より具体的には、本発明の一主題は式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物及び水和物である。式中、
−  Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−  Ｒ２は、
・（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル基、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換された非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環式基、
・１，２，３，４−テトラヒドロ−１−又は−２−ナフチル、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換された５から７原子の一酸素又は一硫黄飽和複素環式基、
・５から７原子の飽和一窒素複素環式基（窒素原子は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基で置換されている。）、
・非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換された、非芳香族Ｃ３−Ｃ１０炭素環式基を有する（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基、
・アルキレンが（Ｃ１−Ｃ３）であるフェニルアルキレン基（該基は、非置換であり、又はアルキレン上が１個以上のメチル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基で置換されており、及び／又はフェニル上がハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ若しくはトリフルオロメトキシ基から選択される１個以上の同一の若しくは異なる置換基で置換されている。）、
・基ＮＲ１０Ｒ１１
であり、
−  又はＲ１とＲ２はこれらが結合している窒素原子と一緒に、フェニル若しくはベンジル基で４−置換された、ピペラジン−１−イル若しくは１，４−ジアゼパン−１−イル基、又はフェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ基で一置換若しくはジェム二置換されたピペリド−１−イル若しくはピロリジン−１−イル基を構成し、フェニル若しくはベンジル基は非置換であり、又はハロゲン原子及び／又はメチル基で１回以上置換されており、
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋであり、
−  Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
−  Ｒ１０は水素原子又はメチル基であり、
−  Ｒ１１は（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、フェニル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基であり、前記フェニル及びシクロアルキル基は非置換であり、又は１個以上のハロゲン原子及び／又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されており、
−  又はＲ１０とＲ１１はこれらが結合している窒素原子と一緒に、（スピラン炭素を場合によっては含み、Ｏ及びＮから選択される第２のヘテロ原子を場合によっては含む）５から１１原子の飽和若しくは不飽和の架橋若しくは非架橋の複素環式基を構成し、前記基は非置換であり、又はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基、（非置換又は１個以上のハロゲン原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換された）フェニル基で１回以上置換されており、
−  ｎは０、１又は２であり、
−  Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。
【０００８】
「アルキル基」という用語は、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどの線状又は分枝状の基を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの場合にはメチル基が好ましく、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルの場合にはｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−ブチル及び３，３−ジメチル−２−ブチル基が好ましい。
【０００９】
「アルキレン基」という用語は、線状の二価の基を意味する。メチレン及びエチレンが好ましい。
【００１０】
「アルコキシ基」という用語は、線状又は分枝状の基を意味する。メトキシ基が好ましい。
【００１１】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。フッ素、塩素又は臭素原子が好ましい。
【００１２】
非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環式基は、架橋又は縮合された単環式又は多環式の基を含む。単環式基としては、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。シクロヘキシル及びシクロペンチルが好ましい。縮合、架橋又はスピラン二環式又は三環式基としては、例えば、ノルボルニル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、スピロ［５．５］ウンデカニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル及びビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基が挙げられる。
【００１３】
「Ｏ、Ｎなどの第２のヘテロ原子を場合によっては含む、４から１１原子の飽和又は不飽和の複素環式基」という用語は、モルホリン−４−イル、ピペリド−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−２−イルなどの基を意味する。ピペリド−１−イル及びモルホリン−４−イル基が好ましい。
【００１４】
「５から７原子の一窒素複素環式基」という用語は、ピペリド−４−イル、ピロリジン−３−イルなどの基を意味する。ピペリド−４−イル基が好ましい。
【００１５】
「５から７原子の一酸素複素環式基」という用語は、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキセパニルなどの基を意味する。テトラヒドロフリルが好ましい。
【００１６】
「５から７原子の一硫黄複素環式基」という用語は、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどの一硫黄複素環式基を意味する。
【００１７】
「５から７原子の複素環式芳香族の複素環式基」という用語は、ピリジル、ピロリル、チオフェニル、フラニルなどの基を意味する。
【００１８】
本発明によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、
−  Ｒ１が水素であり、Ｒ２が基ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０とＲ１１はこれらが結合している窒素原子と一緒に、非置換又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回以上置換された５から１１個の炭素原子の飽和複素環式基を構成し、
−  又はＲ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒に、フェニル、ベンジル、ピロリジン−１−イル若しくはピペリド−１−イル基とシアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルカノイル若しくはアミノカルボニル基とでジェム二置換されたピペリド−１−イル基を構成し、
−  又はＲ１とＲ２が一緒になって、（それ自体が非置換であり、又はハロゲン原子で置換された）ベンジルで４−置換されたピペラジン−１−イル基を表し、
−  及び／又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が互いに独立に水素、ハロゲン原子若しくはメトキシ基であり、
−  Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である
化合物並びにその塩、溶媒和物及び水和物である。
【００１９】
特に優れた式Ｉの化合物は、
−  Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、フェニルとメトキシ若しくはメトキシカルボニル基とで置換された、ピペリド−１−イル基若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基であり、
−  又はＲ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒に、フェニル若しくはピペリド−１−イル基とアセチル、アミノカルボニル若しくはシアノ基とで４−ジェム二置換されたピペリド−１−イル基であり、
−  又はＲ１とＲ２が一緒になって、（それ自体が非置換であり、又はハロゲン原子で置換された）ベンジルで４−置換されたピペラジン−１−イル基を表し、
−  Ｒ６が４−クロロ又は４−メトキシであり、Ｒ３及びＲ４が２，４−ジクロロ又は２−クロロであり、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が水素原子であり、
−  Ｒ９がメチル基である
化合物並びにその塩、溶媒和物及び水和物である。
【００２０】
特に挙げることができる本発明の化合物には以下の化合物がある。
【００２１】
−  ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−ピペリド−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
−  ５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−Ｎ−ピペリド−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
−  １−（１−（（５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）カルボキシル）−４−フェニルピペリダ−４−イル）エタノン、
−  １−｛［４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル］カルボニル｝４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル、
−  １−（４−クロロベンジル）−４−｛［４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル］カルボニル｝ピペラジン、
−  Ｎ−（１−ベンジル−２−メトキシエチル）−４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
−  メチル１−｛［４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル］カルボニル｝−α−メチルフェニルアラニナート、
−  １’−｛［５−（４−クロロフェニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）カルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４’−カルボキサミド、
並びにその塩、溶媒和物及び水和物。
【００２２】
本発明の一主題は、本発明による化合物を調製する方法でもある。
【００２３】
この方法は、式（ＩＩ）の酸又はこの酸の機能的誘導体が式ＨＮＲ１Ｒ２（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は（Ｉ）に対して定義した通りである。）のアミンで処理されることを特徴とする。
【００２４】
【化７】
2008509202.tif 000004
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は（Ｉ）に対して定義した通りである。）こうして得られる化合物は、その塩又は溶媒和物に場合によっては転化することができる。
【００２５】
酸（ＩＩ）の使用可能な機能的誘導体としては、酸塩化物、無水物、混合無水物、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル（アルキルは直鎖又は分枝である。）、ベンジルエステル、活性化エステル、例えばｐ−ニトロフェニルエステル、適切に活性化された（例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドで、又はベンゾトリアゾル−１−イルオキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）若しくはベンゾトリアゾル−１−イルオキソトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）で活性化された）遊離酸などが挙げられる。
【００２６】
従って、本発明の方法においては、塩化チオニルを式（ＩＩ）の酸と反応させることによって得られる１，３−オキサゾール−３−カルボン酸塩化物を、塩素系溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホルム）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）、アミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの不活性溶媒中で、不活性雰囲気中で、０℃から温度の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの第三級アミンの存在下でアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させることができる。
【００２７】
１つの変形は、クロロギ酸エチルをトリエチルアミンなどの塩基の存在下で式（ＩＩ）の酸と反応させることによって式（ＩＩ）の酸の混合無水物を調製し、それをジクロロメタンなどの溶媒中で、不活性雰囲気中で、室温で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でアミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させるものである。
【００２８】
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
【００２９】
スキーム１
【００３０】
【化８】
2008509202.tif 000005
2008509202.tif 000006
【００３１】
段階ａ）、ｂ）及びｃ）による式（ＶＩＩ）のジヒドロピロール誘導体の調製を、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １，  ２００２，  ６２２−６２８に従って実施する。
【００３２】
ジヒドロピロール核を段階ｄ）において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム（０）［Ｐｄ（ｄｂａ）２］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウムＰｄ（ＩＩ）［Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２］、ジクロロ（ジフェニルホスフィノフェロセン）Ｐｄ（ＩＩ）［ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ］などのパラジウム触媒の存在下で、かつ塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の置換フェニルボロン酸の作用によって置換フェニル基で置換する。
【００３３】
段階ｅ）において、窒素上のトシル保護基をＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン）などのジアミンの作用によって除去し、同時にピロール核を芳香族化する。
【００３４】
段階ｆ）において、ピロール窒素を式Ｒ９Ｉのヨウ化アルキルの作用によってアルキル化し、次いで式（Ｘ）のエステルを塩基性媒体中で加水分解して式（ＩＩ）の酸を得る。
【００３５】
式（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＩＩ）の化合物は新規である。
【００３６】
本発明の一主題は次式の化合物でもある。
【００３７】
【化９】
2008509202.tif 000007
式中、
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋであり、
−  Ｔｓはトシル基であり、
−  Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
−  ｎは０、１又は２である。
【００３８】
式（Ｘ）のエステルは文献に記載されているものもある。４，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸のメチル及びエチルエステルは、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ｓｙｎｏｐｓｅｓ，  １９７７，  １０，  ２４７に記載されている。１Ｈ−ピロール−５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−２−カルボン酸のエチルエステルはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００３，  ４４（３），  ４２７−４３０に記載されている。
【００３９】
本発明の一主題は次式の化合物でもある。
【００４０】
【化１０】
2008509202.tif 000008
式中、
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋであり、但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同時に水素ではなく、Ｒ６が４−メトキシ基であるときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は同時に水素ではなく、
−  Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
−  ｎは０、１又は２である。
【００４１】
本発明の一主題は次式の化合物でもある。
【００４２】
【化１１】
2008509202.tif 000009
式中、
−  Ｘはハロゲン原子又はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ若しくはベンジルオキシ基であり、
−  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は互いに独立に、水素若しくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ若しくはトリフルオロメチル基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋであり、
−  Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−  Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
−  ｎは０、１又は２である。
【００４３】
ＸがＯＨ基であるときには、式（ＩＩａ）の化合物は塩の形で存在することもできる。かかる塩は本発明の一部を形成する。
【００４４】
本発明によれば、５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸、４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸及び４−（２−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸並びにそのメチル及びエチルエステル、その塩化物が好ましい。
【００４５】
式ＨＮＲ１Ｒ２（ＩＩＩ）のアミンは公知であり、又は公知の方法によって調製される。
【００４６】
以下の実施例によって本発明によるある化合物の調製について述べる。これらの実施例は限定的なものではなく、本発明の単なる説明に過ぎない。実施例として挙げた化合物の番号は、以下の表に示した番号である。この表は、本発明による幾つかの化合物の化学構造及び物性を示すものである。
【００４７】
実施例では以下の略語を使用する。
【００４８】
ｍ．ｐ．：融点
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イルオキソトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＲＴ：室温
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００４９】
核磁気共鳴スペクトルを２００ＭＨｚでＤＭＳＯ−ｄ６中で記録する。スペクトルの解釈には以下の略語を使用する。
【００５０】
ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｍ：分解能以下の複合線、ｍｔ：多重線、ｂｓ：広い一重線、ｄｄ：二重の二重線（ｄｏｕｂｌｅｄ  ｄｏｕｂｌｅｔ）。
【００５１】
本発明による化合物をＬＣ／ＵＶ／ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析法）によって分析する。分子ピーク（ＭＨ＋）及び分単位の保持時間（ｒｔ）を測定する。
【００５２】
条件Ａ
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、３．５μｍカラムを３０℃、流量０．４ｍＬ／分で使用する。
【００５３】
溶離剤の組成は以下の通りである。
【００５４】
−  溶媒Ａ：ｐＨ  ３．１５の０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液
−  溶媒Ｂ：０．００５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
勾配：
【００５５】
【表１】
2008509202.tif 000010
【００５６】
カラム温度：３０℃、流量０．４ｍｌ／分。
【００５７】
ＵＶ検出をλ＝２１０ｎＭで実施し、質量検出をポジティブＥＳＩ化学イオン化モードで実施する。
【００５８】
条件ＭＳ５
ＸＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、３．５μｍカラムを流量１ｍｌ／分で使用する。
【００５９】
溶離剤の組成は以下の通りである。
【００６０】
−  溶媒Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液
−  溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
勾配：
【００６１】
【表２】
2008509202.tif 000011
【００６２】
ＵＶ検出をヨウ素アレイ検出器によって２１０から４００ｎｍで実施し、質量検出をポジティブＥＳＩモードで実施する。
【００６３】
調製１
Ａ）  メチル２−（（（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）ペンタ−３−イノアート
２−アミノ−３−ブチン酸２．５ｇをメタノール４５ｍｌに０℃で懸濁させる。塩化チオニル１．８ｍｌをこの温度で滴下し、次いで混合物を３時間還流させる。溶液を濃縮し、残渣を減圧乾燥させる。生成した材料をアセトニトリル６０ｍｌ、続いてトリエチルアミン５．４ｍｌに溶解させ、次いで塩化トシル４．６ｇを添加する。混合物を室温で１９時間撹拌し、次いで５０℃でさらに１時間撹拌する。濃縮後、粗製材料をジクロロメタンに溶解させ、有機相をＫＨＳＯ４飽和水溶液、次いでＫ２ＣＯ３で連続して洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、次いでろ過し、最後に濃縮して予定化合物５．１８ｇを得る。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：２．３５：ｓ：３Ｈ；２．４５：ｍ：２Ｈ；３．４５：ｓ：３Ｈ；３．９：ｄｄ：１Ｈ；７．３５：ｄ：２Ｈ；７．６５：ｄ：２Ｈ；８．４：ｄ：１Ｈ。
【００６５】
Ｂ）  メチル５−（４−クロロフェニル）−２−（４−トシルスルホニルアミノ）ペンタ−４−イノアート
前段階で得られた化合物１ｇ及び４−クロロヨードベンゼン０．５７ｇを無水ＤＭＦ  ２０ｍｌに溶解させる。溶液を減圧下で３０分間脱気する。次いで、トリエチルアミン０．６４ｍｌを添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．２８ｇ及びヨウ化銅０．１ｇを添加する。混合物を室温でアルゴン雰囲気中で１９時間撹拌する。粗製反応材料を濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０；ｖ／ｖ）上で精製する。化合物１ｇを回収する。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：２．３５：ｓ：３Ｈ；２．７０−２．８０：ｍ：２Ｈ；３．４５：ｓ：３Ｈ；４．０５：ｄｄ：１Ｈ；７．３５：ｍ：４Ｈ；７．４：ｄ：２Ｈ；７．６５：ｄ：２Ｈ；８．５１：ｄ：１Ｈ。
【００６７】
Ｃ）  メチル５−（４−クロロフェニル−４−ヨード−１−（４−トシルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
前段階で得られた化合物１ｇを無水アセトニトリル５ｍｌに炭酸カリウム１ｇの存在下で０℃で溶解する。固体ヨウ素２ｇを幾つかに分割して、撹拌下、この温度で添加する。混合物を２４時間かけて室温に戻す。脱色するまでチオ硫酸ナトリウム溶液を用いて反応を停止し、有機相をジクロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、ろ過し、濃縮し、予定化合物１．２７ｇを得る。
【００６８】
ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）：Ｍ＝５１７、ｒｔ＝１０．８分。
【００６９】
Ｄ）  メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−トシルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
前段階で得られた化合物１５ｇ及び２，４−ジクロロフェニルボロン酸６．８ｇをメタノール１５０ｍｌとトルエン７１０ｍｌの混合物に炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ）４８ｍｌの存在下で溶解させる。反応媒体をアルゴン下に３０分間放置し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４．７ｇを添加する。溶液を不活性雰囲気中で６０℃で４時間加熱する。冷却後、粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによってトルエン中で精製する。予定化合物９．７ｇを白色粉末の形で得る。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：２．４：ｓ：３Ｈ；２．７５−２．９５：ｍ：１Ｈ；３．８：ｓ：３Ｈ；５．１５：ｄ：１Ｈ；６．７：ｄ：１Ｈ；７．１−７．７：ｍ：６Ｈ。
【００７１】
Ｅ）  メチル５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
前段階で得られた化合物９．７ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解させる。次いで、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン）５．４ｍｌを添加し、混合物を１００℃で２４時間加熱する。粗生成物を濃縮し、エタノールを添加すると、白色沈殿物が出現する。この沈殿物をろ過除去し、予定化合物６ｇを収集する。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：３．８：ｓ：３Ｈ；６．９：ｓ：１Ｈ；７．２：ｓ：１Ｈ；７．２５：ｓ：２Ｈ；７．３−７．４：ｍ：３Ｈ；７．６５：ｄｄ：１Ｈ；１２．４：ｓ：１Ｈ。
【００７３】
Ｆ）  ５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
前段階で得られた化合物５．９ｇをＤＭＦ  １５０ｍｌに溶解させ、炭酸カリウム３．５ｇを添加する。室温でヨードメタン１．５ｍｌを混合物に添加し、反応を２４時間放置する。溶液をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、次いでメタノール４３０ｍｌに溶解させ、水７ｍｌを添加し、続いて水酸化カリウムペレット８．７ｇを添加する。混合物を２４時間還流させる。濃縮後、得られた固体をエーテルで洗浄し、次いでジクロロメタンに溶解させる。有機相を塩酸水溶液（１０％）で処理する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、次いでろ過し、濃縮する。予定化合物５．８ｇを白色固体（ｍ．ｐ．＝１９４℃）の形で収集する。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：３．７５：ｓ：３Ｈ；６．９：ｓ：２Ｈ；７．０５：ｄｄ：２Ｈ；７．１５−７．３０：ｍ：３Ｈ；７．４５：ｄ：２Ｈ；７．５５：ｄｄ：１Ｈ；１２．５：ｓ：１Ｈ。
【００７５】
以下の式（Ｉ）の酸を同様に調製する。
【００７６】
５−（４−クロロフェニル）−４−（２−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ｍ．ｐ．＝１９０℃。
【００７７】
ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）：ＭＨ＋：３４６、ｒｔ＝７．７７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）：３．７５：ｓ：３Ｈ；６．９：ｓ：１Ｈ；７．０５−７．３：ｍ：５Ｈ；７．３５−７．５０：ｍ：３Ｈ；１２．５：ｓ：１Ｈ。
【００７８】
５−（４−メトキシフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）：ＭＨ＋：３７６、ｒｔ＝１０．２４ｍｉｎ
【実施例１】
【００７９】
化合物２
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−Ｎ−ピペリド−１−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド。
【００８０】
調製１の化合物０．８ｇをジクロロメタン１５ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン０．７ｍｌを添加し、続いてＮ−アミノピペリジン０．２７ｍｌ、次いでＰｙＢＯＰ  １．３１ｇを添加し、混合物を室温で２４時間撹拌する。粗製反応生成物を濃縮する。化合物は、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０／２０）から沈殿する。予定化合物０．４６ｇを得る。ｍ．ｐ．＝２１８℃。
【実施例２】
【００８１】
表２に記載の式（Ｉ）の化合物を、下記方法に従ってコンビナトリアルケミストリーによって調製する。
【００８２】
式（ＩＩＩ）のカルボン酸をＤＩＰＥＡ  ３当量の存在下で濃度０．２５ＭでＤＭＦに溶解させる。この溶液１２０μｌ及び濃度０．２５ＭのＴＢＴＵのＤＭＦ溶液１２０μｌを各２ｍｌウェルに添加する。式（ＩＩＩ）のアミンを濃度０．１Ｍで含有するＤＭＦ溶液３００μｌ及びＤＩＰＥＡ  ３当量を各ウェルに添加する。プレートを室温で１６時間撹拌し、次いで蒸発させる。生成物を各ウェル中でＥｔＯＡｃ  ５００μｌで溶解させ、０．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３４００μｌを添加し、プレートを撹拌する。各層を沈降分離後、水相４３０μｌを廃棄し、次いで５％ＮａＣｌ  ３００μｌを添加し、プレートを撹拌する。次いで、水相３５０μｌを廃棄し、残渣をＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（条件ＭＳ５）によって分析する。
【００８３】
以下の表に、本発明による幾つかの化合物の化学構造及び物性を示す。
【００８４】
これらの表中、Ｅｔ、Ｍｅ、ｎＰｒ及びｔＢｕはそれぞれエチル、メチル、ｎ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００８５】
【表３】
2008509202.tif 000012
【００８６】
【表４】
2008509202.tif 000013
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【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．  Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９４，  ３５０，  ２４０−２４４）に記載の実験条件下でＣＢ１カンナビノイド受容体に対してきわめて良好なインビトロ親和性（ＩＣ５０≦５．１０−７Ｍ）を有する。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の拮抗性は、Ｍ．  Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  １９９６，  ２７８，  ８７１−８７８及びＭ．  Ｂｏｕａｂｏｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９７，  ２７２，  ２２３３０−２２３３９に記載のアデニル酸シクラーゼ阻害モデルにおいて得られた結果によって実証された。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、その医薬品としての使用に適合したものである。
【００９０】
従って、本発明の主題は、その態様の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物若しくは水和物を含む、ヒト用医薬品又は獣医薬である。
【００９１】
従って、本発明による化合物は、ＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療又は予防においてヒト又は動物に使用することができる。
【００９２】
本発明は、その態様の別の態様によれば、ＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療又は予防用医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物若しくは水和物の使用に関する。
【００９３】
非限定的な例として、式（Ｉ）の化合物は、特に、不安、抑うつ、気分障害、不眠、せん妄障害、強迫障害、精神病一般、統合失調症、過活動の子供（ＭＢＤ）における注意多動性障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＡＨＤ）を含めた精神障害の治療用の、また、アルコール依存症及びニコチン依存症を含めた特に物質乱用及び／又は物質依存症における向精神物質の使用に付随する障害の治療用の、向精神薬として有用である。
【００９４】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、不安発作、てんかん、運動障害、特にジスキネジア又はパーキンソン病、振せん及びジストニアを治療する医薬品として使用することができる。
【００９５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療における、特に老年認知症及びアルツハイマー病の治療における、また、注意障害又は意識障害の治療における、医薬品としても使用することができる。また、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭蓋の外傷の治療並びに舞踏病、ハンチントン舞踏病及びトゥーレット症候群を含めた神経変性疾患の治療における神経保護薬としても有用であり得る。
【００９６】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、とう痛、すなわち、神経因性とう痛、急性末梢性とう痛、炎症由来の慢性痛の治療に医薬品として使用することができる。
【００９７】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、（糖、炭水化物、薬物、アルコール又はあらゆる食欲をそそる物質に対する）欲求障害及び／又は摂食行動の治療における医薬品として、特に食欲不振誘発剤として、又は肥満若しくは過食症の治療に、また、ＩＩ型糖尿病若しくは非インスリン依存性糖尿病の治療並びに異脂肪血症及び代謝症候群の治療に、使用することができる。従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満及び肥満に付随するリスク、特に心血管のリスクの治療に有用である。また、本発明による式（Ｉ）の化合物は、胃腸疾患、下痢、潰よう、嘔吐、ぼうこう及び泌尿器の障害、内分泌由来の障害、心血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血症ショック、慢性肝硬変、慢性肝性脳症、ぜん息、慢性気管支炎及び慢性閉塞性気管支肺疾患、レイノー症候群、緑内障、生殖障害（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、炎症性現象、免疫系疾患、特にリウマチ様関節炎などの自己免疫及び神経炎症性疾患、反応性関節炎、脱髄をもたらす疾患、多発性硬化症、脳炎などの感染性及びウイルス性疾患、発作の治療における医薬品として、また、抗癌化学療法用及びギランバレー症候群の治療用並びに骨疾患及び骨粗しょう症の治療用の医薬品として使用することができる。
【００９８】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、精神病性障害、特に統合失調症；過活動の子供（ＭＢＤ）における注意多動性障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＡＨＤ）の治療、食欲障害及び肥満の治療、記憶障害及び認知障害の治療；アルコール依存症又はニコチン依存症の治療、すなわちアルコールからの離脱（ｗｅａｎｉｎｇ）及びタバコからの離脱並びに異脂肪血症及び代謝症候群の治療に最も有用である。
【００９９】
より具体的には、本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、代謝障害、胃腸疾患、炎症性現象、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症及びニコチン依存症の治療及び予防に有用である。本発明は、その態様のひとつによれば、上記障害及び疾患を治療するための、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩及びその溶媒和物若しくは水和物の使用に関する。
【０１００】
本発明による化合物は、一般に単位用量で投与される。
【０１０１】
前記単位用量は、好ましくは、有効成分が薬剤賦形剤と混合された薬剤組成物として処方される。
【０１０２】
従って、本発明は、その態様の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、薬剤として許容されるその塩の１種類又はその溶媒和物の１種類を有効成分として含む薬剤組成物に関する。
【０１０３】
上記式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容されるその塩又は溶媒和物は、治療する哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０．０１から１００ｍｇの１日量、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇの１日量で使用することができる。ヒトにおいては、この用量は、治療する個体の年齢に応じて又は治療のタイプ、すなわち予防か治療かによって、好ましくは、０．０５から４０００ｍｇ／日の範囲、より具体的には０．１から１０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。これらの投与量は平均的な状態の例であるが、これよりも高い又は低い投与量が適切である特別な場合もあり得る。かかる投与量も本発明の一部を形成する。通常の治療によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法並びに前記患者の年齢、体重及び応答に応じて医師が決定する。
【０１０４】
本発明の経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は直腸投与用薬剤組成物においては、有効成分は、標準薬剤担体との混合物として単位投与剤形で、ヒト及び動物に投与することができる。適切な単位投与剤形としては、錠剤、ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤、経口液剤、経口懸濁液剤などの経口剤形、舌下及び頬投与剤形、エアゾール剤、局所投与剤形、移植片、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内投与剤形、直腸投与剤形などが挙げられる。
【０１０５】
本発明の薬剤組成物においては、有効成分は、連日投与の場合、一般に、単位用量当たり前記有効成分０．０５から１０００ｍｇ、有利には０．１から５００ｍｇ、好ましくは１から２００ｍｇを含む単位用量で処方される。
【０１０６】
例として、錠剤の形の本発明による化合物の単位投与剤形は以下の成分を含むことができる。
【０１０７】
本発明による化合物：  ５０．０ｍｇ
マンニトール：  ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース：  ６．０ｍｇ
コーンスターチ：  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：  ３．０ｍｇ
【０１０８】
経口経路によって１日当たり投与される有効成分量は、１回以上の服用で０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇに達し得る。
【０１０９】
これよりも高い又は低い投与量が適切である特別な場合もあり得る。かかる投与量は本発明の状況から逸脱しない。通常の治療によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法並びに前記患者の年齢、体重及び応答に応じて医師が決定する。
【０１１０】
本発明は、その態様の別の態様によれば、本発明による化合物又はその水和物若しくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、上記病態の治療方法にも関する。
【０１１１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下の薬効分類の１つから選択される別の有効成分と併用することができる。
【０１１２】
−  アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗物質、単体又は利尿薬との併用、
−  変換酵素阻害剤、単体又は利尿薬若しくはカルシウム拮抗薬との併用、
−  カルシウム拮抗薬、
−  ベータ遮断薬、単体又は利尿薬若しくはカルシウム拮抗薬との併用、
−  抗高脂血症薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐａｅｍｉａｎｔ）又は抗高コレステロール血症薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａｎｔ）、
−  抗糖尿病薬、
−  別の抗肥満薬。
【０１１３】
従って、本発明の一主題は、式（Ｉ）の化合物と以下の薬効分類の１つから選択される別の有効成分とを組み合わせて含む薬剤組成物でもある。
【０１１４】
−  アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗物質、単体又は利尿薬若しくはカルシウム拮抗薬との併用、
−  変換酵素阻害剤、単体又は利尿薬との併用、
−  カルシウム拮抗薬、
−  ベータ遮断薬、単体又は利尿薬若しくはカルシウム拮抗薬との併用、
−  抗高脂血症薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐａｅｍｉａｎｔ）又は抗高コレステロール血症薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａｎｔ）、
−  抗糖尿病薬、
−  別の抗肥満薬。
【０１１５】
「アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗物質」という用語は、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタンなどの化合物を意味する。これらの化合物の各々自体は、ヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と場合によっては併用することができる。
【０１１６】
「変換酵素阻害剤」という用語は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルなどの化合物を意味する。これらの化合物の各々自体は、ヒドロクロロチアジド、インダパミドなどの利尿薬又はアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ベラパミルなどのカルシウム拮抗薬と場合によっては併用することができる。
【０１１７】
「カルシウム拮抗薬」という用語は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、塩酸エホニジピンエタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、塩酸レルカニジピン、マニジピン、塩酸ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリン、ベラパミルなどの化合物を意味する。
【０１１８】
「ベータ遮断薬」という用語は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロール、キシベノロールなどの化合物を意味する。
【０１１９】
「抗高脂血症薬又は抗高コレステロール血症薬」という用語は、アルフィブレート、ベクロブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラートなどのフィブラート類、アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン類（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）又はアシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デキストロサイロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロナート、ニコチン酸、ベータ−シトステリン、チアデノールなどの化合物から選択される化合物を意味する。より具体的には、本発明の一主題は、式（Ｉ）の化合物とアトルバスタチン若しくはプラバスタチン、好ましくは、式（Ｉ）の化合物とシンバスタチンの組み合わせを含む薬剤組成物である。
【０１２０】
「抗糖尿病薬」という用語は、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾン、ボグリボースなど以下の分類、すなわち、スルホニル尿素、ビグアニジン、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、メチグリニド（ｍｅｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）の１つに属する化合物を意味する。
【０１２１】
「別の抗肥満薬」という用語は、アンフェプラモン、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、インダノレクス、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェタミン、Ｄ−ノルシュードエフェドリンなどの化合物又は別のカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗物質を意味する。
【０１２２】
最も具体的には、本発明の一主題は、式（Ｉ）の化合物とアンジオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗物質、特にイルベサルタン、ロサルタン又はバルサルタンとの組み合わせを含む薬剤組成物である。
【０１２３】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物と他の混合有効成分は、同時に、別個に又は逐次投与することができる。
【０１２４】
「別個に使用する」という用語は、各々別個の剤形に含まれる本発明による組成物の２種類の化合物を同時に投与することを意味する。
【０１２５】
「逐次使用する」という用語は、１つの剤形に含まれる本発明による組成物の第１の化合物の連続投与と、その次の別個の剤形に含まれる本発明による組成物の第２の化合物の連続投与を意味する。
【国際調査報告】
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2008509202.tif 000029
2008509202.tif 000030
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