(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008516934.tif 000038〔式中、Ｚは基Ｎ（Ｒ１）ＸＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯＲ’２又はＯＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ’２であり；Ｘは基−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−又は−ＣＳＮ（Ｒ１０）−であり；Ｒ１は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり；Ｒ２は（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環式基、複素環式基、非置換又は置換フェニル、及び１個又は２個の同一又は異なる置換で置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンであり；Ｒ３は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル又はヒドロキシメチル基である〕の化合物に関する。本発明の方法は、前記の化合物を製造し及び治療に使用するのに使用することができる。
2008516934.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に対応する化合物
【化１】
2008516934.tif 000034
｛式中、
−Ｚは、基Ｎ（Ｒ１）ＸＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯＲ’２又はＯＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ’２を表し；
−Ｘは、基−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−又は−ＣＳＮ（Ｒ１０）−を表し；
−Ｒ１は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ２は、
・非置換であるか又はＣＦ３基で置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基；
・非置換であるかもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ又はシアノ基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基；
・非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、シアノ又はニトロ基から選択される１個以上の同一又は異なる置換基で置換されている、酸素、硫黄又は窒素を含む４から８個の原子からなる飽和又は不飽和複素環式基；
・非置換であるかもしくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、シアノ又はニトロ基で置換されているインドリル基；
・テトラヒドロ−１−又は−２−ナフチル；１−又は２−ナフチル；
・ベンゾチオフェニル又はベンゾフリル；
・非置換であるかもしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル又はフェニル基及び基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ又はＮＲ１３Ｒ１４から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されているフェニル；
・ベンゾジオキシル；
・フェノキシメチル、１−フェノキシエチル又は１−メチル−１−フェノキシエチル〔フェニル基は、非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はトリフルオロメチル基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されている〕；
・フェニルシクロプロピル〔フェニル基は、非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はトリフルオロメチル基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されている〕；
・（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンであって、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；
（ｉｉ）非置換であるか又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換されている非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環式基；
（ｉｉｉ）非置換であるか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、シアノ、ニトロ又はフェニル基及び基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ又はＮＲ１３Ｒ１４から選択される同一であるか又は異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されているフェニル；
（ｉｖ）非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はトリフルオロメチル基から選択される同一又は異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されている、酸素、硫黄又は窒素を含む４から８個の原子からなる飽和又は不飽和複素環式基；
から選択される１個又は２個の同一又は異なる置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン；
を表し；
・また、Ｘが基−ＣＯＮ（Ｒ１０）−又は−ＣＳＮ（Ｒ１０）−を表す場合には、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル基又はベンゾイル基又はベンジルカルボニル基を表してよく、前記の基のフェニル基は、非置換であるか又はハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はトリフルオロメチル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されており；
−Ｒ’２は、非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されているフェニルを表し；
−Ｒ３は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル又はヒドロキシメチル基を表し；
−Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋを表し；
−Ｒ１０は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−あるいはＲ２及びＲ１０は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、４から８個の原子からなり、場合により酸素、硫黄及び窒素原子から選択される第二の異種原子を含む複素環式基であって、非置換であるか、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基；基ＮＲ１１Ｒ１２又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２；非置換であるかもしくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基で１回以上置換されているフェニル基；で１回以上置換されている複素環式基を構成し；
−Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、あるいはＲ１１及びＲ１２は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、４から８個の原子からなる複素環式基を構成し；
−ｎは０、１又は２を表し；
−Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、あるいはＲ１３及びＲ１４は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、４から８個の原子からなる飽和又は不飽和複素環式基を構成し；
−Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
但し、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９の一つは、Ｒ４及びＲ７が同時に４−メトキシ基を表す場合には、水素ではないことを条件とする｝
であって、塩基又は付加塩の形、及び水和物又は溶媒和物の形の化合物。
【請求項２】
Ｚが基Ｎ（Ｒ１）ＸＲ２を表し、Ｘが−ＣＯ−基を表し及び置換基Ｒ１からＲ９が請求項１で定義した通りである、塩基又は付加塩の形、及び水和物又は溶媒和物の形の式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが基Ｎ（Ｒ１）ＸＲ２を表し、Ｘが−ＳＯ２−基を表し及び置換基Ｒ１からＲ９が請求項１で定義した通りである、塩基又は付加塩の形、及び水和物又は溶媒和物の形の式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが基Ｎ（Ｒ１）ＸＲ２を表し、Ｘが基−ＣＯＮ（Ｒ１０）−を表し及び置換基Ｒ１からＲ１０が請求項１で定義した通りである、塩基又は付加塩の形、及び水和物又は溶媒和物の形の式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが基Ｎ（Ｒ１）ＸＲ２を表し、Ｘが基−ＣＳＮＲ１０−を表し及び置換基Ｒ１からＲ１０が請求項１で定義した通りである、塩基又は付加塩の形、及び水和物又は溶媒和物の形の式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが基Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯＲ’２を表し及び置換基Ｒ１からＲ９が請求項１で定義した通りである、塩基又は付加塩の形、及び水和物又は溶媒和物の形の式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが基ＯＣＯ（Ｒ１）Ｒ’２を表し及び置換基Ｒ１からＲ９が請求項１で定義した通りである、塩基又は付加塩の形、及び水和物又は溶媒和物の形の式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｚが基Ｎ（Ｒ１）ＸＲ２を表し及びＸが（Ｉ）について定義した意義の一つを有し；
−Ｒ１が水素原子を表し；
−及び／又はＲ２が１−プロピルブチルもしくは２−インドリル（非置換であるか又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている）を表すか、あるいはＲ２が、非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ又はフェニル基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されているフェニルを表し；
−及び／又はＲ３がメチル又はメトキシメチル基を表し；
−及び／又はＲ４が塩素もしくは臭素原子又はメトキシ基を表し；
−及び／又はＲ７及びＲ８がそれぞれ塩素原子を表し；
−及び／又はＲ５、Ｒ６及びＲ９が水素を表す；
塩基又は付加塩の形及び水和物又は溶媒和物の形の式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｚが基ＮＨＣＯＲ２を表し；
−Ｒ２が１−プロピルブチル基、インドリル基（非置換であるか又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている）、フェニル基（非置換であるかもしくはハロゲン原子又はメトキシ基で置換されている）を表し；
−Ｒ３がメチル又はメトキシメチル基を表し；
−Ｒ４が塩素もしくは臭素原子又はメトキシ基を表し；
−Ｒ７及びＲ８がそれぞれ塩素原子を表し；
−Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が水素原子を表す；
塩基又は付加塩の形及び水和物又は溶媒和物の形の式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｚが基ＮＨＳＯ２Ｒ２を表し；
−Ｒ２が非置換であるか又はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基を表し；
−Ｒ３がメチル又はメトキシメチル基を表し；
−Ｒ４が塩素もしくは臭素原子又はメトキシ基を表し；
−Ｒ７及びＲ８がそれぞれ塩素原子を表し；
−Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が水素原子を表す；
塩基又は付加塩の形及び水和物又は溶媒和物の形の式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−｛［−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛［−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル）−２−プロピルペンタンアミド；
Ｎ−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−プロピルペンタンアミド
から選択される塩基又は付加塩の形及び水和物又は溶媒和物の形の請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から６及び８から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式：
【化２】
2008516934.tif 000035
（式中、置換基Ｒ１及びＲ３からＲ９は請求項１で定義した通りである）
の化合物を、
−Ｘが−ＣＯ−基を表す式（ＩＡ）の化合物を製造すべきである場合には、式Ｒ２ＣＯ２Ｈ（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は請求項１で定義した通りである）の酸又は前記の酸の活性化誘導体で処理するか；
−又はＸが−ＳＯ２−基を表す式（ＩＢ）の化合物を製造すべきである場合には、式Ｒ２ＳＯ２Ｈａｌ（ＩＶ）（式中、Ｒ２は請求項１で定義した通りであり及びＨａｌはハロゲン原子を表す）のスルホニルハライドで処理する
ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
Ｚが基Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ’２を表す式（Ｉ）の請求項１及び７に記載の化合物の製造方法であって、
式：
【化３】
2008516934.tif 000036
の化合物を式Ｒ’２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物で処理することを特徴とする方法。
【請求項１４】
式：
【化４】
2008516934.tif 000037
の化合物。
〔式中：
−Ｒ１は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ３は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチレン又はヒドロキシメチル基を表し；
−Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、もしくはニトロ基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋを表す；
但し、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９の一つは、Ｒ４及びＲ７が同時に４−メトキシ基を表す場合には、水素原子ではないことを条件とする〕
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はこの化合物の医薬的に許容し得る酸との付加塩、もしくは式（Ｉ）の化合物の水和物又は溶媒和物を含有することを特徴とする、医薬。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはこの化合物の医薬的に許容し得る塩、水和物又は溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤とを含有してなることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１７】
食欲障害、代謝性疾患、胃腸障害、炎症症状、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症及びニコチン依存症の治療及び予防用医薬を製造するための請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジン誘導体、この製造及びこの治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願公開第ＷＯ０３／０８２  １９１号明細書には、式：
【０００３】
【化５】
2008516934.tif 000003
（式中、置換基ｒ１からｒ７は種々の意義を有する）
のピリジン誘導体が記載されている。
【０００４】
特許出願公開第ＷＯ２００２／０５５  ５０２号明細書には、式：
【０００５】
【化６】
2008516934.tif 000004
の化合物が記載されている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の主題は式：
【０００７】
【化７】
2008516934.tif 000005
｛式中、
−Ｚは、基Ｎ（Ｒ１）ＸＲ２、Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯＲ’２又はＯＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ’２を表し；
−Ｘは、基−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｒ１０）−又は−ＣＳＮ（Ｒ１０）−を表し；
−Ｒ１は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ２は、
・非置換であるか又はＣＦ３基で置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基；
・非置換であるかもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基又はシアノ基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基；
・酸素、硫黄又は窒素を含有する４から８個の原子からなる飽和又は不飽和複素環式基であって、非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基又はニトロ基から選択される１個以上の同一又は異なる置換基で置換されている飽和又は不飽和複素環式基；
・非置換であるかもしくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、シアノ基又はニトロ基で置換されているインドリル基；
・テトラヒドロ−１−又は−２−ナフチル；１−又は２−ナフチル；
・ベンゾチオフェニル又はベンゾフリル；
・非置換であるかもしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基又はフェニル基及び基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ又はＮＲ１３Ｒ１４から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されているフェニル；
・ベンゾジオキシル；
・フェノキシメチル、１−フェノキシエチル又は１−メチル−１−フェノキシエチル〔但し、これらの基のフェニル基は、非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はトリフルオロメチル基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されている〕；
・フェニルシクロプロピル〔但し、この基のフェニル基は、非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はトリフルオロメチル基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されている〕；
・（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンであって、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；
（ｉｉ）非置換であるか又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換されている非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環式基；
（ｉｉｉ）非置換であるか又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、シアノ基、ニトロ基又はフェニル基及び基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ又はＮＲ１３Ｒ１４から選択される同一であるか又は異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されているフェニル；
（ｉｖ）酸素、硫黄又は窒素を含有する４から８個の原子からなる飽和又は不飽和複素環式基であって、非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はトリフルオロメチル基から選択される同一又は異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されている飽和又は不飽和複素環式基；
から選択される１個又は２個の同一又は異なる置換基で置換されている（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン；
を表し；
・また、Ｘが基−ＣＯＮ（Ｒ１０）−又は−ＣＳＮ（Ｒ１０）−を表す場合には、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル基、ベンゾイル基又はベンジルカルボニル基を表し〔但し、前記の基のフェニル基は、非置換であるか又はハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はトリフルオロメチル基から選択される同一又は異なる置換基で置換されている〕；
−Ｒ’２は、非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されているフェニルを表し；
−Ｒ３は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル基又はヒドロキシメチル基を表し；
−Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋを表し；
−Ｒ１０は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−もしくはＲ２とＲ１０は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、４から８個の原子からなり、場合により酸素、硫黄及び窒素原子から選択される第二の異種原子を含有する複素環式基であって、非置換であるか、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基；基ＮＲ１１Ｒ１２又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２；非置換であるかもしくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基で１回以上置換されているフェニル基；で１回以上置換されている複素環式基を構成し；
−Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、もしくはＲ１１及びＲ１２は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、４から８個の原子からなる複素環式基を構成し；
−ｎは０、１又は２を表し；
−Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、もしくはＲ１３及びＲ１４は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、４から８個の原子からなる飽和又は不飽和複素環式基を構成し；
−Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す；
但し、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９の一つは、Ｒ４及びＲ７が同時に４−メトキシ基を表す場合には、水素ではないことを条件とする｝
に対応する塩基又は付加塩の形、及び水和物又は溶媒和物の形の化合物である。
【０００８】
さらに詳しくは、本発明は、式：
【０００９】
【化８】
2008516934.tif 000006
｛式中、
−Ｘは、基−ＣＯ−、−ＳＯ２−又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）−を表し；
−Ｒ１は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ２は、
・（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基；
・非置換であるかもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で１回以上置換されている非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環式基；
・非置換であるかもしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で窒素原子上で置換されているインドリル；
・非置換であるかもしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基又はフェニル基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されているフェニル；
・非置換であるかもしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、シアノ基又はフェニル基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されているベンジル；
を表し；
−Ｒ３は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、シアノ基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチレン基を表し；
−Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋを表し；
−Ｒ１０は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−もしくはＲ２とＲ１０は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、４から８個の原子からなり、場合により酸素、硫黄及び窒素原子から選択される第二の異種原子を含有する複素環式基であって、非置換であるか、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基；基ＮＲ１１Ｒ１２又はＣＯＮＲ１１Ｒ１２；非置換であるかもしくはハロゲン原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基もしくはトリフルオロメチル基で１回以上置換されているフェニル基；で１回以上置換されている複素環式基を構成し；
−Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すか、もしくはＲ１１及びＲ１２は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、４から８個の原子からなる複素環式基を構成し；
−ｎは０、１又は２を表し；
−Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す；
但し、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９の一つは、Ｒ４及びＲ７が同時に４−メトキシを表す場合には、水素ではないことを条件とする｝
の化合物に関する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し得る。従って、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオマーの形で存在し得る。これらの鏡像異性体又はジアステレオマー及びこれらの混合物、例えばラセミ混合物は、本発明の一部を形成する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、塩基付加塩又は酸付加塩で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００１２】
これらの塩は、医薬的に許容し得る酸を用いて調製し得るが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製又は単離するのに有用であるその他の酸の塩もまた、本発明の一部を形成する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物又は溶媒和物の形で、すなわち１個それ以上の水分子もしくは溶媒との会合物又は組み合わせの形で存在し得る。このような水和物及び溶媒和物もまた、本発明の一部を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明との関連で、次の定義が適用される：
−ハロゲン原子：弗素、塩素、臭素又はヨウ素；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、それぞれ：線状又は分岐飽和脂肪族（Ｃ１−Ｃ４）、（Ｃ１−Ｃ６）又は（Ｃ３−Ｃ１０）基、それぞれ。挙げ得る例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−エチルプロピル、１−プロピルブチルなどの基が挙げられる；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基：Ｏ−アルキル基であってこのアルキル基が上記で定義した通りであるＯ−アルキル基。
【００１５】
非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環式基は、縮合又は架橋単環式又は多環式基からなる。単環式基としては、シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる；シクロヘキシル及びシクロペンチルが好ましい。縮合、架橋又はスピラン二環式又は三環式基としては、例えば、ノルボルニル基、ボルニル基、イソボルニル基、ノルアダマンチル基、アダマンチル基、スピロ［５．５］ウンデカニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル及びビシクロ［３．１．１］ヘプチル基が挙げられる。
【００１６】
４から８個の原子からなる複素環式基は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジル基、ペルヒドロアゼピニル基及びペルヒドロアゾシニル基を含み；酸素、硫黄及び窒素原子から選択される第二の異種原子を含有する基は、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基などの基を含む。
【００１７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、下記の化合物が区別される：
・式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）及び（ＩＤ）の化合物であって、Ｚが基Ｎ（Ｒ１）ＸＲ２を表し及び
−Ｘが−ＣＯ−基を表し及び置換基Ｒ１からＲ９が式（Ｉ）の化合物について前記で定義した通りである：式（ＩＡ）の化合物；
−又はＸが−ＳＯ２−基を表し及び置換基Ｒ１からＲ９が式（Ｉ）の化合物について前記で定義した通りである：式（ＩＢ）の化合物；
−又はＸが基−ＣＯＮ（Ｒ１０）−を表し及び置換基Ｒ１からＲ１０が式（Ｉ）の化合物について前記で定義した通りである：式（ＩＣ）の化合物；
−又はＸが基−ＣＳＮＲ１０−を表し及び置換基Ｒ１からＲ１０が式（Ｉ）の化合物について前記で定義した通りである：式（ＩＤ）の化合物；
・Ｚが基Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯＲ’２を表し及び及び置換基Ｒ１からＲ９が式（Ｉ）の化合物について前記で定義した通りである式（ＩＥ）の化合物；
・Ｚが基ＯＣＯ（Ｒ１）Ｒ’２を表し及び及び置換基Ｒ１からＲ９が式（Ｉ）の化合物について前記で定義した通りである式（ＩＦ）の化合物。
【００１８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の一つの群は：
−ＺがＮ（Ｒ１）ＸＲ２を表し及びＸが（Ｉ）について定義した意義の一つを有し；
−Ｒ１が水素原子を表し；
−及び／又はＲ２が、非置換であるか又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている１−プロピルブチル又は２−インドリルを表すか、又はＲ２が、非置換であるかもしくはハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、シアノ基又はフェニル基から選択される同一又は異なる置換基で１回以上置換されているフェニルを表し；
−及び／又はＲ３がメチル基又はメトキシメチル基を表し；
−及び／又はＲ４が塩素もしくは臭素原子又はメトキシ基を表し；
−及び／又はＲ７及びＲ８がそれぞれ塩素原子を表し；
−及び／又はＲ５、Ｒ６及びＲ９が水素を表す；
塩基又は付加塩の形及び水和物又は溶媒和物の形の化合物からなる。
【００１９】
特に、区別される式（ＩＡ）の化合物は：
−Ｚが基ＮＨＣＯＲ２を表し；
−Ｒ２が１−プロピルブチル基、インドリル基、（非置換であるか又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されている）、非置換であるかもしくはハロゲン原子又はトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基を表し；
−Ｒ３がメチル基又はメトキシメチル基を表し；
−Ｒ４が塩素もしくは臭素原子又はメトキシ基を表し；
−Ｒ７及びＲ８がそれぞれ塩素原子を表し；
−Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が水素原子を表す；
塩基又は付加塩の形及び水和物又は溶媒和物の形の化合物である。
【００２０】
区別される式（ＩＢ）の化合物は：
−Ｚが基ＮＨＳＯ２Ｒ２を表し；
−Ｒ２が非置換であるか又はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基を表し；
−Ｒ３がメチル基又はメトキシメチル基を表し；
−Ｒ４が塩素もしくは臭素原子又はメトキシ基を表し；
−Ｒ７及びＲ８がそれぞれ塩素原子を表し；
−Ｒ５、Ｒ６及びＲ９が水素原子を表す；
塩基又は付加塩の形及び水和物又は溶媒和物の形の化合物である。
【００２１】
本発明の記載の化合物の中で、特に次の化合物を挙げ得る：
Ｎ−｛［−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛［−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル）−２−プロピルペンタンアミド；
Ｎ−｛［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−｛［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−プロピルペンタンアミド。
【００２２】
以下の本文において、「保護基Ｐｇ」という用語は、最初にヒドロキシル又はアミンなどの反応性官能基を合成中に保護し、次に合成の終わりに元の反応性官能基を再生することを可能にする基を意味する。保護基並びに保護及び脱保護方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ  ら．、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９１年に示されている。
【００２３】
以下の本文において、「脱離基」という用語は、異方性結合を、電子対を失いながら切断することによって分子から容易に分解させ得る基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応中に別の基で容易に置換し得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲン類又は活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート（すなわちトリフルオロメタンスルホネート）、アセテートなどである。脱離基の例及びこの調製に関する参考文献は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５、ｐ．３１０−３１６に示されている。
【００２４】
本発明に従って、Ｚが基Ｎ（Ｒ１）ＸＲ２又はＮ（Ｒ１）ＣＯＯＲ’２を表す一般式（Ｉ）の化合物は、式：
【００２５】
【化９】
2008516934.tif 000007
〔式中、置換基Ｒ１及びＲ３からＲ９は（Ｉ）について定義した通りである〕
の化合物を、
−Ｘが−ＣＯ−基を表す式（ＩＡ）の化合物を製造すべきである場合には、式Ｒ２ＣＯ２Ｈ（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ２は（Ｉ）について定義した通りである〕の酸、又は前記の酸の活性化誘導体で処理するか；
−又は、Ｘが−ＳＯ２−基を表す式（ＩＢ）の化合物を製造すべきである場合には、式Ｒ２ＳＯ２Ｈａｌ（ＩＶ）〔式中、Ｒ２は（Ｉ）について定義した通りであり及びＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す〕のスルホニルハライドで処理するか；
−又は、Ｚが基Ｎ（Ｒ１）ＣＯＯＲ’２を表す式（ＩＥ）の化合物を製造すべきである場合には、式ＨａｌＣＯＯＲ’２〔式中、Ｒ’２は式（Ｉ）について定義した通りである〕のアリールオキシカルボニルハライドで処理するか；
−又は、Ｘが−ＣＯＮＨ−基を表す式（ＩＣ）の化合物を製造するために、式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩ）〔式中、置換基Ｒ２は式（Ｉ）について定義した通りである〕のイソシアネートで処理するか；
−もしくは、Ｘが基−ＣＳＮＲ２−を表す式（ＩＤ）の化合物を製造するために、式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＶＩＩａ）〔式中、置換基Ｒ２は式（Ｉ）について定義した通りである〕のイソチオシアネートで処理する
ことを特徴とする方法に従って製造し得る。
【００２６】
もしくは、Ｘが基−ＣＯＮ（Ｒ１０）−を表す式（ＩＣ）の化合物を製造すべきである場合には、前記の式（ＩＩ）の化合物を、式ＨａｌＣＯＯＲ’２〔式中、Ｒ’２は式（Ｉ）について定義した通りである〕のアリールオキシカルボニルハライドで処理して、式：
【００２７】
【化１０】
2008516934.tif 000008
〔式中、置換基Ｒ’２及びＲ１からＲ９は（Ｉ）について定義した通りである〕の中間体化合物を得、次いでこれを式Ｒ２Ｒ１０ＮＨ（ＶＩ）〔式中、Ｒ２及びＲ１０は（Ｉ）について定義した通りである〕のアミンで処理してもよい。
【００２８】
このようにして得られる式（Ｉ）：（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の化合物は、場合によりこの酸付加塩に転化される。
【００２９】
Ｘが−ＣＯ−基を表す式（ＩＡ）の化合物の製造中に、式（ＩＩＩ）の酸の活性化誘導体、すなわちＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）ヘキサフルオロホスフェート又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）テトラフルオロボレートを用いて活性化された酸を使用し得る。
【００３０】
Ｘが−ＳＯ２−基を表す式（ＩＢ）の化合物の製造中に、反応は、塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、室温から溶媒の還流温度の間の温度で行う。
【００３１】
式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか又は文献に記載されているか、もしくは文献、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、１９７０、６、２４５４−２４５８；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９５２、７４、２００８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７７、２０（１０）、１２３５−１２３９；ＥＰ  ０  ４６９  ９８４；ＷＯ９５／１８１０５に記載の方法に従って製造し得る。
【００３２】
例えば、式（ＩＶ）の化合物は、対応するスルホン酸又はこの塩、例えば、このナトリウム塩又はカリウム塩のハロゲン化によって製造し得る。反応は、ハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン酸又は五塩化リン酸の存在下で、溶媒なしで又は溶媒、例えばハロゲン化炭化水素又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、−１０℃から２００℃の間の温度で行う。
【００３３】
式（Ｖ）の化合物の製造に有用なアリールオキシカルボニルハライドは、公知であるか又公知の方法で製造される。
【００３４】
特許出願公開ＷＯ２００２／０５５５０２明細書には、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９が水素を表し及びＲ４及びＲ７が４−メトキシ基を表す式（ＩＩ）の化合物が記載されている。
【００３５】
式：
【００３６】
【化１１】
2008516934.tif 000009
〔式中：
−Ｒ１は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｒ３は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチレン基又はヒドロキシメチル基を表し；
−Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基又は基Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋを表す〕
の化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９の一つが、Ｒ４及びＲ７が同時に４−メトキシ基を表す場合には、水素ではないことを条件として、新規である。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームに従って製造される：
【００３８】
【化１２】
2008516934.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４からＲ９は、（Ｉ）について定義した通りである。
【００３９】
工程ａ１）では、反応は、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムの存在下で、テトラヒドロフランのような溶媒中で、−２０℃から室温の間の温度で行われる。Ａ＝ＯＨである式（ＶＩＩＩ）の化合物を還元する場合には、酸は、トリエチルアミンの存在下でクロロギ酸エチルと反応させることによって予め活性化させてもよい。
【００４０】
工程ｂ１）では、Ｙが上記で定義したような脱離基、好ましくはハロゲン原子又は活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基又はトリフレート基を表す式（Ｘ）の化合物が製造される。
【００４１】
従って、Ｙがハロゲン原子を表す式（Ｘ）の化合物を製造するためには、式（ＩＸ）の化合物を、ジクロロメタンのような溶媒中で及び０℃から室温の間の温度でハロゲン化剤、例えばＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＨＢｒ又はＢＢｒ３で処理する。
【００４２】
Ｙがメタンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基又はトリフレート基を表す式（Ｘ）の化合物を製造するためには、式（ＩＸ）の化合物を、式Ｚ−ＳＯ２−Ｃｌ（式中、Ｚはメチル、フェニル、ｐ−トリル又はトリフルオロメチルを表す）のスルホニルクロリドと反応させる。反応は、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン又はトルエン中で及び−２０℃から溶媒の還流温度の間の温度で行う。
【００４３】
工程ｃ１）では、反応は、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン又は２−プロパノール中で及び塩基の存在下又は不在下で行う。塩基を使用する場合には、塩基は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンから選択される。反応は、０℃から溶媒の還流温度の間の温度で行う。
【００４４】
一つの変形に従って、Ｒ１＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物を、Ｙ＝Ｃｌである式（Ｘ）の化合物を１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１３，７］デカン（又はヘキサメチレンテトラミン）と反応させ、次いで塩酸のような強酸を用いて加水分解することにより製造してもよい。
【００４５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知の方法、例えばＷＯ０３／０８２１９１及びＷＯ２００５／００８１７に記載の方法に従って製造される。
【００４６】
適切ならば、Ｚが基Ｎ（Ｒ１）ＸＲ２又はＮ（Ｒ１）ＣＯＯＲ’２を表し、Ｒ１が水素以外の置換基である式（Ｉ）の化合物は、Ｚが基ＮＨＸＲ２又はＮＨＣＯＯＲ’２を表す式（Ｉ）の化合物のアルキル化によって製造してもよい。
【００４７】
本発明に従って、Ｚが基Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ’２を表す式（ＩＦ）の化合物は、式：
【００４８】
【化１３】
2008516934.tif 000011
の化合物を式Ｒ’２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの化合物で処理することを特徴とする方法に従って製造し得る。
【００４９】
このようにして得られる式（ＩＦ）の化合物は、場合によりこの酸付加塩に転化させ得る。
【００５０】
Ｒ３がメチル基を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物は、当業者に知られている方法によって、Ｒ３が水素原子又は（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基、シアノ基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル基を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造することを可能にする。
【００５１】
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル基を表す式（ＩＩ）の化合物はまた、次の反応スキームに従って製造し得る：
【００５２】
【化１４】
2008516934.tif 000012
2008516934.tif 000013
【００５３】
工程（ａ２）では、式（ＸＩ）のフェニル酢酸誘導体を、ナトリウムヘキサメチレンジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）の存在下でＴＨＦのような溶媒中で、式（ＸＩＩ）の安息香酸エステル誘導体と反応させ、次いで酸性化させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を得；工程（ｂ２）では、この化合物をテトラメチルメタンジアミン及び無水酢酸で処理して、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
【００５４】
また、式（ＸＶＩ）の化合物は、工程（ｃ２）で式（ＸＶ）の３−オキソブタン酸誘導体に酢酸アンモニウムを作用させることによって製造される。工程（ｄ２）では、次いで式（ＸＶＩＩ）のニコチン酸エステルが、パラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下で化合物（ＸＩＶ）に化合物（ＸＩＶ）を作用させることによって製造される。
【００５５】
このエステルを工程（ｅ２）で塩基性媒体中で加水分解し、次いで酸官能基を工程（ｆ２）で、例えば、ボラン／ＴＨＦ錯体を用いて還元する。
【００５６】
もしくは、工程（ｆ２）を行うために、酸無水物を中間体として製造し、次いで例えば水素化ホウ素金属を作用させることによって還元してもよい。式（ＸＶＩＩ）のエステルはまた、還元剤を用いて式（ＸＩＸ）のアルコールに直接還元してもよい。
【００５７】
工程（ｇ２）では、ヒドロキシメチル基を有する式（ＸＩＸ）の化合物を、フタルイミドの存在下で光延反応において用いて式（ＸＸ）の化合物を得、これを最終工程（ｈ２）でヒドラジン水和物で処理すると、予測化合物（ＩＩ）が得られる。
【００５８】
Ｒ３＝ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３＝ＣＨ２ＯＭｅである式（Ｉ）の化合物から、例えばＢＢｒ３のようなルイス酸の存在下での脱メチル化反応によって製造し得る。
【００５９】
（実施例）
以下の実施例は、本発明に従ったある化合物の製造を記載する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に例示するだけのものである。例示した化合物の番号は、以下の表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに示した番号を指す。
【００６０】
製造及び実施例において、次の略語を使用する：
エーテル：ジエチルエーテル
ｉｓｏエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムテトラフルオロボレート
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチレンジシラザン
ＰＴＳＡ：パラトルエンスルホン酸
２Ｎ塩酸エーテル：ジエチルエーテルに溶解した塩化水素の２Ｎ溶液
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ｐＨ２緩衝液：１６．６６ｇのＫＨＳＣＯ４と３２．３２ｇのＫ２ＳＯ４を１リットルの水に溶解した溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
【００６１】
核磁気共鳴スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中で２００  ＭＨｚで記録する。スペクトルの解釈については、次の略号を使用する：ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｕｎｒｅｓ．ｃｏｍｐ．：分離されず（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、ｍｔ：多重線、ｂｓ：幅広い一重線。
【００６２】
本発明の化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳの連結（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析法）によって分析する。分子ピーク（ＭＨ＋）及び分での保持時間（ｔ）が測定される。
【００６３】
条件Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ社から販売されている２．１×３０ｍｍ、３．５μｍのＸｔｅｒｒａ  Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＭＳ  Ｃ１８カラムを、室温で１ｍｌ／分の流量で使用する。
【００６４】
溶出液は、次の通り：
−溶媒Ａ：水に溶解した０．０２５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
−溶媒Ｂ：アセトニトリルに溶解した０．０２５％のＴＦＡ
からなる。
【００６５】
勾配：溶媒Ｂの割合は、２分間にわたって０％から１００％までの範囲に及び、定常状態はＢが１００％で１分間である。
【００６６】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍから４００ｎｍの間で行い、化学イオン化様式での質量検出は、大気圧で行う。
【００６７】
条件：ＭＳ２
２．１×３０ｍｍ、３．５μｍのＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムを、３０℃及び０．８ｍｌ／分の流量で使用する。
【００６８】
溶出液は、次の通り：
−溶媒Ａ：水に溶解した０．０２５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
−溶媒Ｂ：アセトニトリルに溶解した０．０２５％のＴＦＡ
からなる。
【００６９】
勾配：
【００７０】
【表１】
2008516934.tif 000014
【００７１】
ＵＶ検出は、ダイオードアレイ検出器を使用して２１０ｎｍから４００ｎｍの間で行い、質量検出はポジティブＥＳＩ化学イオン化様式で行う。
【００７２】
条件：ＭＳ５
２．１×３０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムを、１ｍｌ／分の流量で使用する。
【００７３】
溶媒は、次の通り：
溶媒Ａ：水に溶解した０．０２５％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリルに溶解した０．０２５％のＴＦＡ
からなる。
【００７４】
勾配：
【００７５】
【表２】
2008516934.tif 000015
【００７６】
ＵＶ検出は、ダイオードアレイ検出器を使用して２１０ｎｍから４００ｎｍの間で行い、質量検出はポジティブＥＳＩ様式で行う。
【００７７】
製造１
１−（６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン
Ａ）１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン１０ｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルメタンジアミン１７ｍｌ及び無水酢酸１７ｍｌをＲＴで一緒に混合した；この混合物を９０℃で３時間加熱し、次いでＲＴまで冷却させた。混合物を砕氷に注入し、次いで濾過した。得られた固体を真空乾燥した。予測化合物１０ｇを得た。ｍ．ｐ．＝８９℃。
【００７８】
Ｂ）５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−カルボン酸エチル
前の工程から得られた化合物７ｇ、３−アミノブテ−２−エン酸エチル２．６２ｇ及びパラ−トルエンスルホン酸１４０ｍｇを含有する混合物をｎ−ブタノール６０ｍｌ中で調製し、次いで溶媒の還流温度で２４時間加熱した。溶媒の４分の３を蒸発させ、次いで０℃でペンタン８０ｍｌを加えた。生成した沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカを用いて、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いて溶出してクロマトグラフ精製した。予測化合物７ｇを得た。ｍ．ｐ．＝１１４℃。
【００７９】
Ｃ）（６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル）メタノール
前の工程で得られた化合物８．４ｇをＴＨＦ  ２００ｍｌに入れ、０．７５ｇのＬｉＡｌＨ４をＲＴで徐々に加え、混合物をＲＴで１時間攪拌した。エーテル１００ｍｌ、水１ｍｌ、４Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌ及び水３ｍｌを加えた。形成された塩を濾過し、次いで生成物を少量のＤＣＭから結晶化させ、濾過した。予測化合物７ｇを得た。
【００８０】
Ｄ）３−クロロメチル−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン
前の工程で得られた化合物７ｇをＤＣＭ  １５０ｍｌに窒素下で入れ、４ｇのＰＣｌ５を０℃で徐々に加えた。得られた混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いで水洗し、ＤＣＭで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させて予測化合物７．２ｇを得た。
【００８１】
Ｅ）１−（６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩
前の工程で得られた化合物７．２ｇをエタノール２００ｍｌに窒素下で、ヘキサメチレンテトラミン３．０５ｇ及びＮａＩ  ２．７ｇと共に入れ、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。２０ｍｌの濃ＨＣｌを加え、次いで混合物を１時間還流した。生成した沈殿物を濾過した。濾液を蒸発乾固し、次いで水１００ｍｌに溶解した。不純物をＥｔＯＡｃで抽出した。水性相を８％ＮａＯＨで塩基性にし、生成物をＥｔＯＡで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、Ｅｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理した。得られた白色沈殿物を濾過し、真空乾燥した。予測化合物５ｇを得た。
【００８２】
ＭＨ＋＝３７７；ｔ＝６．８５ｍｎ。
ＮＭＲ：２．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．２０ｐｐｍ：ｑ：２Ｈ；７．１０−８．００ｐｐｍ：ｍ：８Ｈ；８．４０ｐｐｍ：ｂｓ：３Ｈ。
【００８３】
製造２
１−（６−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩
この化合物は製造１の方法に従って製造した。
ＭＨ＋＝４２１；ｔ＝６．０５ｍｎ。
【００８４】
製造３
１−（６−（４−メトキシフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩
ＭＨ＋＝３７３．０；ｔ＝６．３７。
【００８５】
製造４
１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
Ａ）２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン
ＴＨＦ  １５０ｍｌで希釈した−７８℃におけるＮａＨＭＤＳ  １５０ｍｌを窒素下に置き、ＴＨＦ  １５０ｍｌに溶解した２，４−ジクロロフェニル酢酸２５ｇを滴加した。−７８℃で、２時間攪拌した後に、ＴＨＦ  １５０ｍｌに溶解した４−メトキシ安息香酸メチル２０．２６ｇを加えた。混合物を０℃まで温め、この温度で攪拌を２時間続けた。０℃で、１０％塩酸を、反応媒体を加水分解させるのに十分な量で滴下し、混合物をＲＴで２時間攪拌した。得られた混合物をエーテルで抽出し、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。生成した固体をペンタン２５０ｍｌに溶解し、次いで攪拌し、濾過し、オーブン乾燥した。予測化合物２３．４３ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）。ＭＨ＋＝２９５．０；ｔ＝１０．３４。
【００８６】
Ｂ）２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
前の工程で得られた化合物２３ｇ及びテトラメチルメタンジアミン４０．２１ｇを含有する混合物を調製し、これに無水酢酸２４ｇを加え、次いで得られた混合物を９０℃で２時間攪拌した。ＲＴまで冷却した後に、水５００ｍｌを加えた。生成した沈殿物を濾過し、次いで水で数回洗浄した。得られた固体を真空乾燥した。２２．９３ｇが得られ、このままの形で次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）。ＭＨ＋＝３０７．０；ｔ＝１０．４７。
【００８７】
Ｃ）３−アミノ−４−メトキシブタ−２−エン酸メチル
予め昇華させた酢酸アンモニウム３０ｇ、シクロヘキサン１６５ｍｌ及び４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチル１５ｍｌ及び４Ａモレキュラーシーブの混合物を窒素雰囲気に入れた。混合物を９０℃で４時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物を洗浄し、ＤＣＭで抽出し、次いで有機相を濾過し、蒸発させた。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【００８８】
Ｄ）５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチネート
工程Ｃで得られた化合物１０．６３ｇ、工程Ｂで得られた化合物２２．５ｇ、ＰＴＳＡ  ０．５０ｇ及びブタノール５４ｍｌを含有する混合物を調製した。これを１５０℃で３時間攪拌した。ブタノールを蒸発させ、残留物をＤＣＭ  ４００ｍｌに溶解した。有機相を水４００ｍｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。予測化合物２５．１４ｇを粗製物の形態で得た。
【００８９】
Ｅ）５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（４−メトキシフェニル）ニコチン酸
前の工程で得られた化合物２５．１ｇを、水酸化カリウム３２．５ｇの存在下のエタノール２３２ｍｌに入れ、混合物を３時間還流した。ＲＴまで冷却した後に、溶媒を蒸発させ、次いで残留物を３００ｍｌの水で処理した。水性相を濃ＨＣｌで酸性にし、次いで３００ｍｌのエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。生成物をエーテル／ペンタン混合物から再結晶して、予測化合物１５．１１ｇを得た。
【００９０】
Ｆ）（５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール
ＴＨＦに溶解した１ＭのＢＨ３  ８０ｍｌを含有する混合物を窒素下で調製し、０℃で、ＴＨＦ  ２００ｍｌに溶解した前の工程で得られた化合物１３．４ｇを滴加した。得られた混合物をＲＴで一夜攪拌し、次いでメタノール１２５ｍｌを滴加し、次いで０℃で、塩酸エーテル２５０ｍｌを滴下し、混合物を３時間攪拌した。エーテル相を乾燥し、次いで２５０ｍｌのエーテルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗生成物を、シリカを用いて、０から５％までのＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２で溶出してクロマトグラフ精製した。予測化合物１．４０ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）。ＭＨ＋＝４０４．０；ｔ＝９．０６。
【００９１】
Ｇ）２−（（５−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）ジオン
前の工程で得られた化合物１．４ｇ、トリフェニルホスフィン０．９ｇ、フタルイミド０．５１ｇ及びエーテル０．６ｍｌを含有する混合物を調製し、これにＤＥＡＤ０．６２ｇを−１０℃で滴下した。ＲＴで一夜放置した後に、反応媒体をエーテル１００ｍｌで希釈し、次いｐＨ２緩衝液１００ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍｌで洗浄し、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出することにより精製して、予測化合物１．８ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）。ＭＨ＋＝５３３．０；ｔ＝９．７９。
【００９２】
Ｈ）１−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
先に得られた化合物１．７９ｇと、メタノール４５ｍｌに溶解したヒドラジン水和物０．３１ｍｌを含有する混合物を、窒素下に置き、３時間還流した。水１００ｍｌ及びＤＣＭ１００ｍｌを加え、次いで有機相を、１０％ＮａＯＨ溶液１００ｍｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌ及び飽和ＮａＣｌ溶液１００ｍｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。予測化合物０．９４４ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）。ＭＨ＋＝４０３．０；ｔ＝６．５８。
【００９３】
製造５
１−（６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
この化合物は、製造４に記載の方法に従って製造した。
ＬＣ／ＭＳ（条件Ａ）。ＭＨ＋＝４０７．０、ｔ＝７．１５。
【実施例１】
【００９４】
化合物３
Ｎ−｛［−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
製造１の化合物０．５ｇ、２−インドールカルボン酸０．１９ｇ、ＰｙＢＯＰ  ０．７５ｇ及びトリエチルアミン０．３４ｍｌを、ＤＣＭ  １０ｍｌに入れ、ＲＴで２時間攪拌した。反応媒体を３％ＨＣｌ、水、８％水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を、シリカを用いて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で１００／０から９５／５までの勾配で溶出してクロマトグラフ精製して、予測化合物１３０ｍｇを得た。
【００９５】
ＮＭＲ：２．６５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．６０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；６．９０−７．７０ｐｐｍ：ｕｎｒｅｓ．ｃｏｍｐ．：１３Ｈ；９．０５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；１１．６２ｐｐｍ：ｂｓ：１Ｈ。
【実施例２】
【００９６】
化合物５２
Ｎ−｛［−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
製造１の化合物０．５ｇ、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド０．２９ｇ及びトリエチルアミン０．３４ｍｌをＤＣＭ  １０ｍｌに入れ、ＲＴで２時間攪拌した。反応媒体を、３％ＨＣｌ、水、８％水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカを用いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で１００／０から９５／５までの勾配で溶出してクロマトグラフ精製して、予測化合物４００ｍｇを得た。
【００９７】
ＮＭＲ：２．５１ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．２０ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；７．１０−７．７０ｐｐｍ：ｕｎｒｅｓ．ｃｏｍｐ．：８Ｈ；７．８０−８．１０ｐｐｍ：２ｄ：４Ｈ；８．５０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【実施例３】
【００９８】
化合物８１
Ｎ−｛［−６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素
製造１の化合物０．５ｇ及び１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン０．２２ｇを、ＤＣＭ  １０ｍｌに入れ、ＲＴで２時間攪拌した。反応媒体を、３％ＨＣｌ、水、８％水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカを用いて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で１００／０から９５／５までの勾配で溶出してクロマトグラフ精製して、予測化合物４００ｍｇを得た。
【００９９】
ＮＭＲ：２．６０ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ；４．４０ｐｐｍ：ｄ：２Ｈ；６．８７ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；７．２０−７．６５ｐｐｍ：ｕｎｒｅｓ．ｃｏｍｐ．：１２Ｈ；９．０３ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。
【実施例４】
【０１００】
化合物１２１
［６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルピペリジン−３−イル］メチルフェニルカーバメート
製造１、工程Ｃの化合物０．５ｇ及びベンゼンイソシアネート０．２８ｍｌを、ＤＣＭ  １８ｍｌに入れ、還流下で１時間攪拌した。ＲＴに冷却した後に、反応媒体を水２００ｍｌとＤＣＭ  １５０ｍｌで処理した。二相を沈降によって分離した。有機相を、水２００ｍｌで洗浄し、乾燥し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。生成物を、シリカカラムを用いて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／０から９７／３；ｖ／ｖ）で溶出して精製した。予測化合物３３４．８ｍｇを得た。
【実施例５】
【０１０１】
ＺがＮ（Ｒ１）ＸＲ２を表し及び−Ｘ−＝−ＣＯ−又はＳＯ２である式（ＩＡ）１５から５０の化合物及び式（ＩＢ）６０から８８の化合物を、以下に記載の方法に従ってコンビナトリアルケミストリーにより製造した：
式（ＩＩＩ）のカルボン酸、又は式（ＩＶ）のスルホニルハライドそれぞれを、ＤＭＦに３当量のＤＩＰＥＡの存在下で０．２５Ｍの濃度まで溶解した。この溶液１２０μｌ及び０．２５Ｍの濃度でＤＭＦに溶解したＴＢＴＵの溶液１２０μｌを、それぞれ２ｍｌウエルに入れた。０．１Ｍの濃度でＤＭＦに溶解した式（ＩＩ）の対応化合物と３当量のＤＩＰＥＡを含有する溶液３００μｌを、それぞれのウエルに加えた。プレートをＲＴで１６時間振盪し、次いで蒸発させた。形成された生成物を、ＥｔＯＡｃ５００μｌを用いてそれぞれのウエルに溶解し、０．１ＭのＮａ２ＣＯ３  ４００μｌを加え、プレートを振盪した。沈降により相を分離した後に、水性相４３０μｌを廃棄し、次いで５％ＮａＣｌ  ３０μｌを加え、プレートを振盪した。次いで、水性相３５０μｌを廃棄し、残留物をＬＣ／ＵＶ／ＭＳで分析した。
【実施例６】
【０１０２】
ＺがＮ（Ｒ１）ＸＲ２を表し及び−Ｘ−＝−ＣＯＮ（Ｒ１０）又は−ＣＳＮ（Ｒ１０）である式（ＩＣ）８７から１１６及び（ＩＤ）１１７から１１９の化合物を、以下に記載の方法に従ってコンビナトリアルケミストリーにより製造した：
式（ＶＩＩ）のイソシアネート、又は式（ＶＩＩａ）のチオイソシアネートそれぞれを、ＴＨＦに３当量のＤＩＰＥＡの存在下で０．２５Ｍの濃度まで溶解した。この溶液１２０μｌ及び０．２５Ｍの濃度でＤＭＦに溶解したＴＢＴＵの溶液１２０μｌを、それぞれ２ｍｌウエルに入れた。０．１Ｍの濃度でＤＭＦに溶解した式（ＩＩ）の対応化合物と３当量のＤＩＰＥＡを含有する溶液３００μｌを、それぞれのウエルに加えた。プレートをＲＴで１６時間振盪し、次いで蒸発させた。形成された生成物を、それぞれのウエルにＥｔＯＡｃ５００μｌを用いて溶解し、０．１ＭのＮａ２ＣＯ３  ４００μｌを加え、プレートを振盪した。沈降により相を分離した後に、水性相４３０μｌを廃棄し、次いで５％ＮａＣｌ  ３００μｌを加え、プレートを振盪した。次いで、水性相３５０μｌを廃棄し、残留物をＬＣ／ＵＶ／ＭＳで分析した。
【０１０３】
以下の表に、本発明の化合物の番号の化学構造及び物性を例示する。これらの表において、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｎＢｕ及びｔＢｕは、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基それぞれを表す。
【０１０４】
化合物のＬＣ／ＭＳ分析に使用した条件は、Ａ、ＭＳ５又はＭＳ２で示す。
【０１０５】
【表３】
2008516934.tif 000016
2008516934.tif 000017
2008516934.tif 000018
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【０１０６】
【表４】
2008516934.tif 000022
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2008516934.tif 000024
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【０１０７】
【表５】
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【０１０８】
【表６】
2008516934.tif 000031
2008516934.tif 000032
【０１０９】
【表７】
2008516934.tif 000033
【０１１０】
本発明の化合物は、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対するこの親和性及びこの拮抗能を測定するために薬理試験を行った。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａらによって記載されている実験条件下で（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９４、３５０、２４０−２４４）、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対して極めて優れた生体外親和性（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）を有する。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物の拮抗性は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６、２７８、８７１−８７及びＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２、２２３３０−２２３３９に記載されているようなアデニル酸シクラーゼの阻害のモデルで得られる結果によって実証された。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、この医薬としての使用に適合する。
【０１１４】
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物又はこの医薬的に許容し得る酸との付加塩、もしくは式（Ｉ）の化合物の水和物又は溶媒和物を含有するヒト用の医薬又は動物薬である。
【０１１５】
本発明の化合物は、ＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療又は予防においてヒト又は動物に使用し得る。
【０１１６】
例えば、限定されない方法で、式（Ｉ）の化合物は、、特に精神疾患、例えば不安、鬱病、気分障害、不眠症、譫妄障害、強迫障害、一般的な精神病、統合失調症、多動児（ＭＢＤ）の注意欠陥過多動性障害（ＡＨＤ）を治療するための向精神薬として有用であり、また特に薬物乱用及び／又は薬物依存症、例えばアルコール依存症及びニコチン依存症の場合の向精神薬の使用に関連した疾患を治療するのに有用である。
【０１１７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心身症に由来する病気、不安発作、癲癇、運動障害、特にジスキネジア又はパーキンソン病、震え及びジストニアを治療するための薬剤として使用し得る。
【０１１８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認識障害の治療、特に老年認知症及びアルツハイマー病の治療において及び注意又は意識障害の治療において薬剤としても使用し得る。また、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭蓋損傷の治療及び神経変性疾患：例えば舞踏病、ハンチントン舞踏病及びトゥーレット症候群の治療において神経保護薬として有用であり得る。
【０１１９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疼痛、神経障害性疼痛、急性末梢疼痛、炎症起源の慢性疼痛の治療における薬剤として使用し得る。
【０１２０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害（糖類、炭水化物、薬物、アルコール又は食欲をそそる物質に対して）及び／又は摂食障害の治療において医薬として使用し得、特に肥満症又は過食症の治療及びＩＩ型糖尿病又は非インスリン依存性糖尿病の治療並びに異脂肪血症及びメタボリック症候群の治療のための医薬として使用し得る。従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、肥満症の治療及び肥満症に関連した危険、特に心臓血管リスクの治療において有用である。また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢、潰瘍、嘔吐、膀胱及び泌尿器障害、内分泌起源の障害、心血管障害、低血圧症、出血性ショック、敗血症性ショック、慢性肝硬変、肝臓脂肪症、脂肪性肝炎、慢性肝性脳症、喘息、レイノー症候群、緑内障、不妊障害、炎症症状、免疫系疾患、特に自己免疫疾患並びに神経炎症性疾患、例えば関節リウマチ、反応性関節炎、脱髄を招く疾患、多発性硬化症、感染性及びウイルス性疾患、例えば脳炎、脳卒中の治療における医薬として有用であり、また抗癌化学療法用及びギヤン−バレー症候群の治療及び骨粗鬆症の治療用の医薬として有用である。
【０１２１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、精神病性障害、特に統合失調症、多動児（ＭＢＤ）の注意欠陥過多動性障害（ＡＨＤ）の治療；食欲障害及び肥満障害の治療；記憶及び認識障害の治療；アルコール依存症及びニコチン依存症の治療、すなわちアルコールからの離脱及びタバコからの離脱；並びに異脂肪血症及びメタボリック症候群の治療に特に有用である。
【０１２２】
さらに詳しくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、代謝性疾患、胃腸障害、炎症症状、免疫系疾患、精神病性障害、アルコール依存症及びニコチン依存症の治療及び予防において有用である。
【０１２３】
本発明の態様の一つによれば、本発明は、上記に示した障害及び疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物、この医薬的に許容し得る塩及びこの水和物又は溶媒和物の使用に関する。
【０１２４】
本発明の別の態様によれば、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の本発明の少なくとも１種の化合物、もしくは前記化合物の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物又は水和物と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤とを含有する。
【０１２５】
前記の賦形剤は、医薬形態及び所望の投与形式に従って当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１２６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分、もしくはこの可能な塩、溶媒和物又は水和物は、単位投与形態で、標準的な医薬賦形剤との混合物として、前記の障害又は疾患の予防又は治療のためにヒト及び動物に投与し得る。
【０１２７】
適切な単位投与形態としては、経口形態、例えば錠剤、ソフト又はハードゲルカプセル、散剤、顆粒及び経口溶液又は懸濁液、舌下、口腔、気管内、眼内及び鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投与、直腸投与形態及び埋め込みが挙げられる。局所施用に関して、本発明の化合物は、クリーム、ゲル、ポマード又はローションで使用し得る。
【０１２８】
例として、錠剤の形での本発明の化合物の単位投与形態は、次の成分を含有し得る：
本発明の化合物                    ：５０．０ｍｇ
マンニトール                      ：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム      ：６．０ｍｇ
コーンスターチ                    ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ：３．０ｍｇ
【０１２９】
経口経路による、１日当たりに投与される有効成分の用量は、１回以上の摂取量で０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１３０】
それよりも多いか又は低い用量が適切である特殊な場合があり得る；このような用量は、本発明の文脈から逸脱しない。常用の手段により、それぞれの患者に適した用量は、医師によって投与の形式並びに前記患者の体重及び応答に従って決定される。
【０１３１】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、患者に有効量の本発明の化合物もしくはこの医薬的に許容し得る塩又は水和物又は溶媒和物を投与することからなる上記に示した病気を治療する方法に関する。
【０１３２】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、次の治療薬分類：
−単独の又は利尿薬もしくはカルシウム拮抗薬と組み合わせたアンギオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗薬；
−単独の又は利尿薬と組み合わせた変換酵素阻害薬；
−カルシウム拮抗薬；
−単独の又は利尿薬もしくはカルシウム拮抗薬と組み合わせたβ遮断薬；
−抗高脂血症薬又は抗高コレステロール血症薬；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬
の一つから選択される他の有効成分と組み合わせてもよい。
【０１３３】
従って、本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物と、次の治療薬分類：
−単独の又は利尿薬と組み合わせたアンギオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗薬；
−単独の又は利尿薬もしくはカルシウム拮抗薬と組み合わせた変換酵素阻害薬；
−カルシウム拮抗薬；
−単独の又は利尿薬もしくはカルシウム拮抗薬と組み合わせたβ遮断薬；
−抗高脂血症薬又は抗高コレステロール血症薬；
−抗糖尿病薬；
−他の抗肥満薬
の一つから選択される他の有効成分を組み合わせて含有する医薬組成物に関する。
【０１３４】
「アンギオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗薬」という用語は、特にカンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン又はバルサルタンなどの化合物を意味し、これらの化合物それ自体のそれぞれは、場合によりヒドロクロロチアジドのような利尿薬と組み合わせられる。
【０１３５】
「変換酵素阻害剤」という用語は、特にアラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドプリル又はゾフェノプリルのような化合物を意味し、これらの化合物のそれぞれはそれ自体、場合により利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド又はインダパミドともしくはカルシウム拮抗薬、例えばアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン又はベラパミルと組み合わせられる。
【０１３６】
「カルシウム拮抗薬」という用語は、特にアムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、塩酸エホニジピンエタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、塩酸レルカニジピン、マニジピン、塩酸ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリン又はベラパミルのような化合物を意味する。
【０１３７】
「β遮断薬」という用語は、特にアセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノオール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボノプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロール又はキシベノロールのような化合物を意味する。
【０１３８】
「抗高脂血症薬又は抗高コレステロール血症薬」という用語は、特にフィブレート類、例えばアルフィブレート、ベクロブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート又はフェノフィブレート；スタチン類（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、例えばアトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン又はシムバスタチンから選択される化合物、もしくはアシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デキストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロネート、ニコチン酸、β−シトステリン又はチアデノールなどの化合物を意味する。さらに詳しくは、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物とアトロバスタイン又はプラバスタチン、もしくは式（Ｉ）の化合物とシムバスタチンを組み合わせて含有する医薬組成物である。
【０１３９】
「抗糖尿病薬」という用語は、特に次の分類：スルホニルウレア類、ビグアニジン類、α−グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジノン類、メチグリニド類、例えばアカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタへキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾン又はボグリボースの一つに属する化合物を意味する。
【０１４０】
「抗肥満症薬」という用語は、特にアムフェラプラモン、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、インダノレクス、マジンドール、メフェノレックス、メタムフェタミン又はＤ−ノルプソイドエフェドリンもしくはその他のＣＢ１カンナビノイド受容体拮抗薬のような化合物を意味する。
【０１４１】
特に、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物と、アンギオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体拮抗薬、特にイルベサルタン、ロサルタン又はバルサルタンとを組み合わせて含有する医薬組成物である。
【０１４２】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物と別の組み合わせられる有効成分は、同時に、別々に又はある時間にわたって連続して投与し得る。
【０１４３】
「別々に使用」という用語は、本発明の組成物のそれぞれ別々の医薬形態で含有される２種類の化合物の同時投与を意味する。
【０１４４】
「ある時間にわたって連続的に使用」という用語は、一つの医薬形態で含有される本発明の組成物の第一の化合物、次いで一つの医薬形態で含有される本発明の組成物の第二の化合物の連続投与を意味する。
【国際調査報告】
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