(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンを少なくとも１００日間、女性対象に投与することを通じた、月経前不機嫌性障害を処置するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
月経前不機嫌性障害を患っている女性対象を処置する方法であって、少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンの有効量を該女性対象に、少なくとも約１００日間、毎日投与することを含む方法。
【請求項２】
女性対象が月経前不機嫌性障害を患っており、有効量が月経前不機嫌性障害を処置するのに有効であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
少なくとも約４μｇのレボノルゲストレル、または相当する効能を有するプロゲスチン投薬量が投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項４】
約６０〜約１１０μｇのレボノルゲストレル、または相当する効能を有するプロゲスチン投薬量が投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項５】
少なくとも約１μｇのエチニルエストラジオール、または相当する効能を有するエストロゲン投薬量が投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項６】
約１５〜約２０μｇのエチニルエストラジオール、または相当する効能を有するエストロゲン投薬量が投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つのプロゲスチンが、酢酸クロマジノン、酢酸ノルエチステロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、エトノゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミンまたはレボノルゲストレルであるところの、請求項１記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１つのエストロゲンが、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロンまたはエストランであるところの、請求項１記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１つのプロゲスチンが、１日あたり９０μｇを超えない投薬量で投与されるレボノルゲストレルであるか、または相当する効能を有するプロゲスチン投薬量が投与されるところの、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つのエストロゲンが、１日あたり２０μｇを超えない投薬量で投与されるエチニルエストラジオールであるか、または相当する効能を有するエストロゲン投薬量が投与されるところの、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つのエストロゲンが１日あたり約２０μｇの投薬量で投与されるエチニルエストラジオールであり、少なくとも１つのプロゲスチンが１日あたり約９０μｇの投薬量で投与されるレボノルゲストレルであるか、または相当する効能を有するエストロゲン投薬量および相当する効能を有するプロゲスチン投薬量が投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
有効量が、経口的に、経皮的に、またはデポーを介して、対象に投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
有効量が、少なくとも約４ヶ月間、毎日投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
有効量が、少なくとも約６ヶ月間、毎日投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
有効量が、少なくとも約９ヶ月間、毎日投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
有効量が、少なくとも約１２ヶ月間、毎日投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
有効量が、投薬形態で投与されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
投薬形態が、錠剤またはカプセル剤であるところの、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
投薬形態が、経口的に、経皮的に、またはデポーを介して、対象に投与されるところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
女性対象が月経前不機嫌性障害を患っている程度を測定することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
測定が、投与工程前に行われるところの、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
測定が、投与工程後に行われるところの、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンを、少なくとも約１００日間、毎日女性対象に投与することを含む方法。
【請求項２４】
女性対象が、月経前不機嫌性障害を患っており、少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンが、月経前不機嫌性障害を処置するのに有効な量で投与されるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも約４μｇのレボノルゲストレル、または相当する効能を有するプロゲスチン投薬量が投与されるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
約６０〜約１１０μｇのレボノルゲストレル、または相当する効能を有するプロゲスチン投薬量が投与されるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも約１μｇのエチニルエストラジオール、または相当する効能を有するエストロゲン投薬量が投与されるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
約１５〜約２０μgのエチニルエストラジオール、または相当する効能を有するエストロゲン投薬量が投与されるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１つのプロゲスチンが、酢酸クロマジノン、酢酸ノルエチステロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、エトノゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミンまたはレボノルゲストレルであるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１つのエストロゲンが、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロンまたはエストランであるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１つのプロゲスチンが、１日あたり９０μｇを超えない投薬量で投与されるレボノルゲストレルであるか、または相当する効能を有するプロゲスチン投薬量が投与されるところの、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１つのエストロゲンが、１日あたり２０μｇを超えない投薬量で投与されるエチニルエストラジオールであるか、または相当する効能を有するエストロゲン投薬量が投与されるところの、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つのエストロゲンが、１日あたり約２０μｇの投薬量で投与されるエチニルエストラジオールであり、少なくとも１つのプロゲスチンが、１日あたり約９０μｇの投与量で投与されるレボノルゲストレルであるか、または相当する効能を有するエストロゲン投薬量および相当する効能を有するプロゲスチン投薬量が投与されるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンが、経口的に、経皮的に、またはデポーを介して、対象に投与されるところの、請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンが、少なくとも約６ヶ月間、毎日投与されるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンが、少なくとも約９ヶ月間、毎日投与されるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンが、少なくとも約１２ヶ月間、毎日投与されるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンが、避妊に有効な量で投与されるところの、請求項２３記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンを別個に含む少なくとも約１００個の投薬形態を含む、女性対象を処置するためのキット。
【請求項４０】
それぞれの投薬形態が、少なくとも約４μｇのレボノルゲストレル、または相当する効能を有するプロゲスチン投薬形態を含むところの、請求項３９記載のキット。
【請求項４１】
それぞれの投薬形態が、約６０〜１１０μｇのレボノルゲストレル、または相当する効能を有するプロゲスチン投与形態を含むところの、請求項３９記載のキット。
【請求項４２】
それぞれの投薬形態が、少なくとも約１μｇのエチニルエストラジオール、または相当する効能を有するエストロゲン投薬形態を含むところの、請求項３９記載のキット。
【請求項４３】
それぞれの投薬形態が、約１５〜２０μｇのエチニルエストラジオール、または相当する効能を有するエストロゲン投与形態を含むところの、請求項３９記載のキット。
【請求項４４】
少なくとも１つのプロゲスチンが、プロゲステロン、酢酸クロマジノン、酢酸ノルエチステロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ドロスピレノン、エトノゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミンまたはレボノルゲストレルであるところの、請求項３９記載のキット。
【請求項４５】
少なくとも１つのエストロゲンが、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロンまたはエストランであるところの、請求項３９記載のキット。
【請求項４６】
それぞれの投薬形態が、９０μｇを超えない量のレボノルゲストレル、または相当する効能を有するプロゲスチン投薬形態を含むところの、請求項４４記載のキット。
【請求項４７】
それぞれの投薬形態が、２０μｇを超えない量のエチニルエストラジオール、または相当する効能を有するエストロゲン投薬形態を含むところの、請求項４５記載のキット。
【請求項４８】
それぞれの投薬形態が、約２０μｇのエチニルエストラジオールおよび約９０μｇのレボノルゲストレル、または相当する効能を有するエストロゲン投薬形態およびプロゲスチン投薬形態を含むところの、請求項３９記載のキット。
【請求項４９】
少なくとも約１８５個の投薬形態を含む、請求項３９記載のキット。
【請求項５０】
少なくとも約２７５個の投薬形態を含む、請求項３９記載のキット。
【請求項５１】
少なくとも約３６５個の投薬形態を含む、請求項３９記載のキット。
【請求項５２】
投薬形態が、錠剤、カプセル剤またはその組み合わせであるところの、請求項３９記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本願出願は、２００４年５月２６日に出願された米国暫定特許出願第６０／５７４，６５１について優先権を主張する。
【０００２】
１つの態様において、本発明は、少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンの女性対象への投与による、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
月経前不機嫌性障害は、月経中の女性の３％〜５％に影響を及ぼすと推定されている。American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder. 第４版，Text Revision．Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000。ＰＭＤＤは、月経後の週には見られなくなる、黄体期後期の前週の顕著な抑うつ気分、不安および／または情緒不安定性により説明される。これらの症状は、仕事もしくは学校、または通常の社会活動や他人との関係を大きく妨害し得る。卵巣周期の抑制が、ＰＭＤＤの症状を緩和することが知られている。Freemanら、J Women Health Gend Based Medi., 10: 561-569, 2001。
【０００４】
ＰＭＤＤの基準を満たす女性についての治療的介入は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、三環系抗うつ薬および抗不安薬、並びに抗うつ薬アルプラゾラム（ＸＡＮＡＸ（登録商標））を含む。これらの介入は、ほとんど副作用を伴うことなく、その効果が実証されている。ＳＳＲＩによる最近の介入では低用量での成功も実証された。例えば、２０ｍｇまたは６０ｍｇのいずれかの日用量のフルオキセチンは、症状を軽減するにあたって、偽薬（プラセボ）よりも優れていることが証明された。Steinerら、New Engl. J Med. 332: 1529-34, 1995。女性対象における、避妊薬としての及び月経症状の軽減のための、８１〜８９日間のエストロゲンおよびプロゲスチンの経口投薬製剤、次いで２〜１０日間のエストロゲンの経口１日投薬量が、米国特許出願第２００３０１３９３８１号にて報告された。ＰＭＤＤを含む月経症状を好ましくは軽減または取り除く、既存のものでない新しい治療計画に対する必要性が当分野には存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
１つの態様において、本発明は、月経前不機嫌性障害を患っている女性対象を処置するための方法を提供する。多くのそのような方法の中で好ましいものは、女性対象に、少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンの有効量を投与することを含むものである。特定の実施形態において、少なくとも１つのプロゲスチンの少なくとも約４μｇ（好ましくは約６０μｇ〜約１２０μｇ、より好ましくは約９０μｇ）および／または少なくとも１つのエストロゲンの少なくとも約１μｇ（または、好ましくは約１５μｇ〜約２０μｇ、またはより好ましくは約２０μｇ）が投与される。
【０００６】
本発明はまた、少なくとも約１００日間、毎日女性対象に少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンを投与することを含む方法を提供する。好ましい方法は、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約６ヶ月、より好ましくは少なくとも約９ヶ月、またはさらにより好ましくは約１２ヶ月間、毎日投与することを含む。特定の方法において、女性対象は月経前不機嫌性障害を患っており、少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンがその処置に有効な量で投与される。よりさらなる方法において、少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンは、避妊に有効な量で投与される。
【０００７】
本発明はまた、少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンを別個に含む少なくとも約１００回の投薬形態を含む、女性対象を処置するためのキットを提供する。好ましいキットにおいて、投薬形態は、少なくとも１つのプロゲスチンを約９０μｇおよび／または少なくとも１つのエストロゲンを約２０μｇ含む。キットは、例えばブリスター包装または他の適切な投薬形態アレイの形式であってよく、そのような投薬形態の少なくとも約１００個、そのような投薬形態の少なくとも約１８５個、好ましくはそのような投薬形態の少なくとも約２７５個、またはより好ましくはそのような投薬形態の少なくとも約３６５個を含んでいてよい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の特定の方法は、女性対象を処置することを含む。本明細書で用いられる用語「処置する」または「処置」は、いずれかの客観的もしくは主観的パラメータを含む、傷害、病変または状態の改善における成功のしるし、例えば、緩解；阻害；軽快；症状を軽減すること、または傷害、病変もしくは状態を対象が耐えうるようにすること；変性または消耗の進行を遅らせること；変性の最終症状をより低く抑えること；あるいは、対象の肉体的または精神的健康を改善すること、を意味する。症状の処置または改善は、身体検査、神経学的検査および／または精神鑑定の結果を含む；客観的または主観的パラメータに基づき得る。本明細書中に開示されるいずれかの疾患または状態を処置することまたは処置は、疾患または状態に罹患し易くなっているが、疾患または状態の症状をまだ経験していない、または顕在化していない対象において、症状の発症を予防すること（予防処置）；疾患または状態の症状を抑制すること（その進行を遅らせることまたは止めること）；疾患または状態の症状もしくは副作用からの救済を提供すること（緩和処置を含む）；および／または疾患または状態の症状を和らげること（後退させること）、を含む。従って、用語「処置する」は、病状に関連する症状または状態の進行を、予防しまたは遅延し、緩和し、または止め若しくは抑制するための、対象に対する化合物または試薬の投与を含む。ベテランの医師であれば、対象が月経前不機嫌性障害に罹患しているかどうか、またはその程度を測定する標準方法を用いる方法を知っているであろう。その測定は、プロゲスチンおよびエストロゲンの有効量の投与前および／または投与後に行うことができる。
【０００９】
本発明の好ましい方法は、女性対象に少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンの有効量を投与することを含む。本明細書で用いられる、用語「プロゲスチン」は、全てのプロゲステロン類似活性化合物、即ち、いずれかのプロゲステロン受容体と結合し活性化する、全ての化合物を意味する。代表的なプロゲスチンは、プロゲステロン合成誘導体、例えば、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル、１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル、１７α−エチニルテストステロンおよびその誘導体、１７α−エチニル−１９−ノル−テストステロンおよびその誘導体、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、エチノジオールジアセテート、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノエルエチノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノール（lynoestrenol）、酢酸フインゲスタノール（fuingestanol acetate）、メドロゲストン、ノルゲストリエノン（norgestrienone）、ジメチデローム（dimethiderome）、エチステロン、酢酸シプロテロン、レボノルゲストレル、ｄ１−ノルゲストレル、ｄ−１７α−アセトキシ−１３β−エチル−１７α−エー−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシム、酢酸シプロテロン、ゲストデン（gestodene）、デソゲストレル、エトノゲストレル（etonorgestrel）、ノルゲスチメート（norgestimate）、およびノルゲストロミン（norelgestromin）を含む。経口避妊薬に用いられるプロゲステロン類似活性を有する他の化合物には、クロルマジノン、ジエノゲスト（dienogest）およびドロスピレノン（drospirenone）が挙げられる。１つの好ましいプロゲスチンは、レボノルゲストレルである。
【００１０】
本明細書中で用いられる、用語「エストロゲン」は、ステロイドおよび非ステロイドエストロゲンを含む、合成または天然のエストロゲン群を意味する。天然エストロゲンは、哺乳動物誘導体または植物誘導体であってよい。ヒトにおいて、エストロゲンは、卵巣において、可能性として副腎皮質、精巣、胎児胎盤系において形成され、両性で種々の機能を発揮する。エストロゲンは、排卵周期間中のブレークスルー（中間周期）出血を防ぐための排卵阻害剤部類の範囲内に含まれる。エストロゲン環系は、エストロゲン性ステロイドの親構造である、エストラン、１８個の炭素原子の四環系炭化水素核である。エストロゲンは、Ｃ１７にフェノールの３−ＯＨ基および酸素官能基を有する芳香族Ａ環を典型的に有する。エストロゲンは、いずれかのエストロゲン受容体と結合し活性化する、全ての化合物と定義される。合成エストロゲンは、例えば、エチニルエストラジオール、エチノジオールジアセテート、メストラノールおよびキネストロールであってよい。特に興味があるのは、１７α−エチニルエストラジオールおよびエステルおよびそのエーテルである。１つの好ましいエストロゲンは、１７α−エチニルエストラジオールである。天然のエストロゲンは、例えば、抱合型ウマエストロゲン、エステル化エストロゲン、１７β−エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストロン、硫酸ピペラジンエストロン、エストリオール、クエン酸エストリオールおよびリン酸ポリエストロール（polyestrol phosphate）を含んでいてよい。他の使用可能なエストロゲンは、エストラジオール、エストロンおよびエチニルエストラジオールのエステル、例えば酢酸エステル、硫酸エステル、吉草酸エステルまたは安息香酸エステル、抱合型ウマエストロゲン、アゴニスト抗エストロゲンおよび選択エストロゲン受容体モジュレーターを含む。
【００１１】
本発明のプロゲスチンおよびエストロゲンは、月経前不機嫌性障害を処置するために、および／または避妊を達成するために、いずれかの有効量で投与することができる。好ましい実施形態において、少なくとも１つのプロゲスチン、例えばレボノルゲストレルの少なくとも約４μｇ（好ましくは約４〜約１２０μｇ、より好ましくは約６０μｇ〜約１１０μｇ、またはより好ましくは約９０μｇ）および少なくとも１つのエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールの少なくとも約１μｇ（好ましくは約１μｇ〜約２０μｇ、より好ましくは約１５〜約２０μｇ、またはより好ましくは約２０μｇ）が投与される。プロゲスチン投薬量は、（レボノルゲストレルが用いられる場合）１日あたり１２０μｇを超えないことが好ましく、エストロゲン投薬量は、（エチニルエストラジオールが用いられる場合）１日あたり２０μｇを超えないことが好ましい。プロゲスチンおよびエストロゲンを連続してまたは比較的不断で、１日投薬量を投与することもまた好ましい。
【００１２】
１日あたり約２０μｇ投薬量のエチニルエストラジオールおよび１日あたり約９０μｇ投薬量のレボノルゲストレルの投与が好ましいが、少なくとも約１μｇのエチニルエストラジオール（好ましくは約１〜約２０μｇ、より好ましくは約１５〜約２０μｇ、またはより好ましくは約２０μｇ）、および少なくとも約４μｇのレボノルゲストレル（好ましくは約４μｇ〜約１２０μｇ、より好ましくは約６０〜約１１０μｇ、またはより好ましくは約９０μｇ）を用いることができる。他のエストロゲンおよびプロゲスチンは、それぞれエチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルとは効力が異なる。単独で若しくはエチニルエストラジオールと組み合わせて、他のエストロゲンが用いられる場合、用いられるエストロゲン量はエチニルエストラジオールの規定量に相当することが好ましい。同様に、単独で若しくはレボノルゲストレルと組み合わせて、他のプロゲスチンが用いられる場合、用いられるプロゲスチン量はレボノルゲストレルの規定量に相当することが好ましい。種々のエストロゲンとプロゲスチンとの間の効力における相関は、当業者には一般的に知られており、欧州特許出願第０２５３６０７号；米国特許出願第２００３／０１３９３８１号を参照のこと（それぞれ出典明示により本明細書の一部とする）。
【００１３】
本発明の方法は、好ましくは、プロゲスチンおよびエストロゲンを少なくとも約１００日間、毎日投与することを含む。特定の実施形態において、投与は、少なくとも約４ヶ月間毎日、少なくとも約６ヶ月間毎日、少なくとも約９ヶ月間毎日、および／または少なくとも約１２ヶ月間毎日である。本発明の特定の方法は、エストロゲンおよびプロゲスチン、好ましくは１回にて２８日間連続して投与することを含む、いわゆる２８日の処方計画を含む。２８日間の処置周期は、エストロゲンおよびプロゲスチンの一定量を提供するため、複数の周期の間、６ヶ月まで、１２ヶ月まで、１８ヶ月まで、２４ヶ月までまたはそれ以上の期間続けられる。好ましい実施形態において、女性は、１日から２８日の月経周期の日に、１日あたり９０μｇのレボノルゲストレルおよび２０μｇのエチニルエストラジオールを含む、経口避妊薬を投与される。従って、２８日の処方計画予定では、１年に約１３回の処置周期があるため、１年の全ての月経周期を制限または無くすこととなる。処置処方計画は、延長された投与期間、例えば、１年またはそれ以上、あるいは２年またはそれ以上、続けることができる。
【００１４】
本発明の製剤は、経口、非経口、舌下、経皮、局所、膣内、鼻腔内または頬側（バッカル）に、種々の適切な投薬形態にて投与することができる。投与方法は、用いられるエストロゲンおよびプロゲスチンの型、並びに単位投薬あたりの量に依存する。本発明の製剤および適切な担体を含む医薬製剤または調剤薬は、本発明の教示としてエストロゲン、プロゲスチンおよび抗うつ剤の有効量を含む、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、オブラート剤、ペレット剤、ピル剤、粉剤または顆粒剤を含む固体投薬形態；液剤、粉剤、流体乳剤、流体懸濁剤、半固体、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤またはゼリー剤、発泡剤および制御放出持続性デポー単位を含む局所投薬形態；経皮、膣リング、バッカル製剤；および液剤、懸濁剤、乳剤または乾燥粉剤を含む非経口投薬形態であってよい。「デポー」または「薬物デポー」は、化合物が対象に輸送されるように対象に埋め込まれる、または対象と繋がれる何らかの様式の、組成物を含む貯蔵物を意味する。デポーは、化合物の投与を制御してもしなくてもよい。
【００１５】
医薬上許容される担体は、投与される特定の組成物によって、ならびに組成物を投与するために用いられる特定の方法によって、部分的に決定される。従って、ホルモン性避妊製品を投与するにあたっての適切な医薬組成物の製剤は多種多様である。活性成分は、医薬上許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性媒体、水溶性媒体、乳剤、緩衝剤、湿潤剤、加湿剤、可溶化剤、防腐剤およびその類似物を加えて、製剤に含ませることができることは当分野では既知である。投与手段および方法は、当分野で知られており、当業者であれば指導用の種々の医薬参考文献を参照することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Marck Publishing Co., Easton, PA第18版., 1990; Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marck Dekker, Inc., 1979;またはGoodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 第6版, MacMillan Publishing Co., New York, 1980を参照のこと（その全部および全ての目的について、それぞれ出典明示により本明細書の一部とされる）。医薬組成物は、一般的に、滅菌で、実質的に等張性で、そして米国食品医薬品局（U.S Food and Drug Administration）の適正製造基準（ＧＭＰ）規則を遵守して、製剤化される。
【００１６】
概して、製剤は、投与方法に従って周知の手順に基づいて調製される。従って、活性成分は、投与のために医薬上許容される剤形に、既知方法に従って調製される。それらの成分は、必要とされる量で、適当な医薬担体、例えば、添加剤、媒体および／または風味改善物質と組み合わされる。これらの物質は、希釈剤、結合剤および潤滑剤と称されることがある。ゴム、澱粉および砂糖もまた共通の用語である。これらの物質または賦形剤型の典型例は、医薬品等級のマンニトール、ラクトース澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム（sodium saccharin）、滑石粉、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムおよびその類似物である。活性成分（群）は、製剤全体の重量あたり約０．０１％〜約９９．９９％含まれていてよく、その残りは医薬上許容される担体が含まれる。活性成分（群）の百分率は、輸送系または投与方法に応じて変更されてよく、当分野で既知の慣用方法に従って選択される。
【００１７】
エストロゲンのほとんどは、経口で活性であるため、経口投与経路（好ましくは錠剤またはカプセル剤の形態において）が好ましい。経口使用のための医薬投薬形態は、本発明の化合物と固体賦形剤との組み合わせにより、場合により得られる混合物を研削し、所望により錠剤またはコアを得るために、適切な更なる化合物を加えた後に、顆粒混合物を処理して、得ることができる。錠剤形態は、１つまたはそれ以上のラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、潤滑剤、防腐剤、香味料、染料、崩壊剤および医薬適合性担体を含んでいてよい。関連する製造方法を含む、経皮投与についての方法は、当分野で周知である。この関連について、参照例としては、米国特許第４，７５２，４７８号、第４，６８５，９１１号、第４，４３８，１３９号および第４，２９１，０１４号があろう（それぞれ出典明示により本明細書の一部に組み入れる）。
【００１８】
本発明に基づく投薬形態は、適当な容器に入れられ、処置のためのラベルがなされてよい。そのような容器（ブリスター包装、錠剤、取り出し容器またはその類似物の形態のいずれか）は、本明細書中ではキットと称され、典型的には、連続投与に適するように準備された１日投薬量を含む。好ましいキットは、その順序または取り合わせが連日投与の段階に対応する、シンクロナイズさせ、固定した順序での複数投薬形態を含む。例えば、投薬形態は、２８日処方計画のための約１８個〜約２８個の錠剤、好ましくは約２１個〜約２８個の錠剤を含む、キットの形態で提供されることができる。これらの錠剤は、連日の摂取のために意図される。より長期の処方計画のために、投薬形態は、連日の摂取を意図する、少なくとも約６０個の錠剤、さらに好ましくは少なくとも約８１個〜約８９個の錠剤、さらに１１０個までの錠剤を含むキットの形態で提供され得る。好ましくは、投与は、少なくとも１００日間、毎日行われる。少なくとも１６８日間、少なくとも３３６日間、または１年もしくはそれ以上の連日投与もまた効果的であろう。キットの複数投薬形態の投与について、添付のラベルは、典型的には、例えば、各投薬形態についての量、頻度および投与方法に関する指示を含むであろう。好ましいキットは、それぞれが少なくとも１つのプロゲスチンおよび少なくとも１つのエストロゲンを含む、少なくとも１００個の投薬形態を含むものである。そのようなキットは、特定の実施形態において、少なくとも約１８５個の投薬形態、少なくとも約２７５個の投薬形態、および／または少なくとも約３６５個の投薬形態を含み得る。
【００１９】
我々は、いかなる特定の理論または作用機構にも束縛されることは望まないが、本発明の処置計画は、低エストロゲン症（hypoestrogenemia）を伴うことなく、視床下部−下垂体−卵巣軸を抑制すると考えられる。一定投薬におけるエストロゲンおよびプロゲスチンの組み合わせは、内因性および外因性両方のホルモン変動、並びに卵巣活動および循環性のエストロゲン、プロゲステロン、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンを抑制すると考えられる。
【００２０】
本発明の方法は、例えば、自己管理される視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）を含む精神測定尺度、並びに精神症状および身体症状を評価するための予測日常症状チャートまたは日記を用いる月経前症候学において、その効果を評価することができる。精神症状および身体症状の総得点は、コンピュータで計算される。ＶＡＳは、緊張、興奮性、不快気分、睡眠および食事の様式、頭痛、鼓脹、疼痛および乳房の圧痛、および体重増加症状を測定する。
【００２１】
本発明は、以下の実施例においてさらに実証される。実施例は、例示を目的としており、本発明の範囲を制限するものとは解されない。
【００２２】
実施例１
この研究のために選択されたレボノルゲストレル／エチニルエストラジオール（ＬＮＧ／ＥＥ）用量は、低用量連続ＬＮＧ／ＥＥ処方計画を用いた卵巣抑制の程度を評価するために用いられた卵巣抑制研究に基づいている。これらの研究の結果により、排卵は≧ＬＮＧ９０μｇ／ＥＥ１５μｇ用量の２４日処方計画で抑制されるが、卵巣活動はＬＮＧ９０μｇ／ＥＥ１５μｇ用量を用いても顕性であることが実証されている。これは、卵胞刺激ホルモンを抑制するための付加的なエストロゲンが有益であり得ることを示唆している。加えて、一連の研究で、２１日処方計画よりも２４日処方計画を用いた方が、より一層の卵巣抑制が示された。連続処方計画においてピル剤摂取を延長すること、例えば１００日またはそれ以上の１日投薬は、さらに卵巣活動を抑制することが期待される。従って、ＬＮＧ９０μｇ／ＥＥ２０μｇは、１日低用量で優れた避妊効果を提供することが期待されるため、連続臨床プログラムに選択される用量である。
【００２３】
実施例２
連日処方計画におけるレボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールの組み合わせ処方計画の多中心、無作為、二重盲、プラセポ対照試験
試験計画
３段階、多中心、無作為、二重盲、プラセボ対象試験は、約７５箇所で実施される。第１の評価項目は、基準から最終の治療効果期間までの２１項目の平均デイリーレコード・オブ・セベリティー・オブ・プロブレム（ＤＲＳＰ）の毎日の合計点における平均変化に基づいて、プラセボに対する連日処方計画で投与されるＬＮＧ／ＥＥを用いた処置の効果を評価するものである。各治療周期の有効期間は、個々の対象の基底に基づいて決定されるであろう。それぞれの対象の平均周期長は、前処置スクリーニング周期２とプラセボ実施周期３のデータを用いて計算されよう。第２の評価項目は、以下の項目：
・臨床全般印象度−重傷度（ＣＧＩ−Ｓ）成績の基準からの平均変化
・ＣＧＩ−Ｓ成績、ＤＲＳＰ成績およびＰＭＤＤ基準における改善百分率に基づく応答解析
・臨床上定められたＤＲＳＰクラスター（症状の部分群）成績の平均の基準からの変化
・ワーク・リミテーション・クエスチョネイア（ＷＬＱ）の基準からの変化
・全１１２日期間のＤＲＳＰ成績の曲線下面積（ＡＵＣ）解析
・被験者の包括的評価平均成績
・体重の変化
に基づいて、プラセボに対して連日処方計画で投与されるＬＮＧ／ＥＥを用いた処置の効果を評価するものである。
【００２４】
研究の最初の２周期は、前処置スクリーニング周期、次いで単重盲検プラセボ実施処置の１周期であろう。その後、４回の２８日間ピル剤パックの二重盲検処置に続いて、処置後の臨検が続くであろう。対象の研究参加は、約８ヶ月であろう。
【００２５】
この研究の二重盲検処置段階を無作為に割り当てるために、対象は、前処置スクリーニング周期２とプラセボ実施周期３の両方の期間中、ＤＲＳＰ試験対象患者基準を満たさなければならない。各二重盲検処置周期中の基準値からの変化も同様に検定するが、基準効果期間から最終の治療効果期間までのＤＲＳＰ成績の平均変化が、主な関心対象である。
【００２６】
二重盲検処置間隔の間に、各対象は、ＬＮＧ９０μｇおよびＥＥ２０μｇを含む錠剤または対応するプラセボを含む錠剤のいずれかを受けるために、無作為に割り当てられよう。周期４の開始を除き、対象は、毎日１錠のピル剤を経口で約１１２日間、毎日決まった時間に服用するであろう。
【国際調査報告】
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