(57)【要約】  本発明は、置換された二環式８−アミノキサンチン、その生理学的に適合性の塩及びその生理学的に機能的な誘導体に関する。本発明は、ラジカルが、言及された意味を有する式（Ｉ）の化合物、及びその生理学的に適合性の塩に関する。この化合物は、例えば２型糖尿病を予防及び処置するための医薬としての使用に適している。  【化１】2008509100.tif 000009
2008509100.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008509100.tif 000008
の化合物及びその生理学的に許容される塩。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＲ７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）2、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−を形成し、ここでＲ６はＨであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって基−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−を形成し、ここでＲ４はＨである。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＲ７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）2、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−を形成し、
Ｒ６はＨである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルで、ここでアルキルラジカルは、ＣＯＲ７で置換され得、
Ｒ２は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニルであり、
Ｒ７は、（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−を形成し、
Ｒ６はＨである、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
医薬として使用するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を包含する医薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物及び少なくとも１つの他の活性成分を包含する医薬。
【請求項７】
他の活性成分として、１つ又はそれ以上の抗糖尿病剤、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨアンタゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合性のセロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２若しくは３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−βアゴニスト又はアンフェタミンを包含する、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
血糖を低下させる医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
II型糖尿病を処置する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
脂質代謝障害及び糖質代謝障害を処置する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
動脈硬化障害を処置する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
インスリン抵抗性を処置する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
活性成分を薬学的に好適なキャリアと混合する工程、そしてこの混合物を投与に好適な形態に転換する工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を包含する医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された二環式８−アミノキサンチン並びにその生理学的に許容される塩及び生理学的に機能的な誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似の構造の化合物が、従来技術に記載されている（EP 1338595を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療上利用可能な血糖低下効果を示す化合物を提供する目的に基づいた。特に、本発明の化合物が、ＥＰ １３３８５９５の二環式キサンチンと比較して改善された効果を有することが意図された。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って本発明は、次の式Ｉ：
【化１】
2008509100.tif 000003
の化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＲ７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）2、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
【０００５】
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
レン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−を形成し、ここでＲ６はＨであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒になって基−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−を形成し、ここでＲ４はＨである。
【０００６】
１つ又はそれ以上のラジカルが、次の意味：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリルで、ここでこのアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル及びヘテロシクリルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＯＲ７、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）2、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＯＣＯＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ７、アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ2Ｒ７、ＳＯ2ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ2Ｒ７、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はヘテロシクリルで１回又はそれ以上置換され得、
【０００７】
Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＦ3、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＳＲ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）2Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−を形成し、
Ｒ６はＨである、
を有する式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩が好ましい。
【０００８】
特に、１つ又はそれ以上のラジカルが次の意味：
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルで、ここでこのアルキルラジカルは、ＣＯＲ７で置換され得、
Ｒ２は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニルであり、
Ｒ７は、（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−を形成し、
Ｒ６はＨである、
を有する式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩が好ましい。
【０００９】
本発明は、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマー並びにそれらの混合物に関する。
ラジカル又は置換基が、式Ｉの化合物において１回を超えて存在する場合、これらは、互いに独立して、上記した意味をすべて有することができ、そして同一でも又は異なっていてもよい。
【００１０】
薬学的に受容可能な塩は、水への溶解度が最初のすなわち基本的な化合物よりも大きいために、医薬的適用に特に好適である。これらの塩は、薬学的に受容可能なアニオン又はカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の好適な薬学的に受容可能な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸の塩、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸のような有機酸の塩である。好適な薬学的に受容可能な塩基の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンである。
【００１１】
薬学的に受容されないアニオンを含む塩、例えばトリフルオロ酢酸塩は同様に、薬学的に受容可能な塩の製造若しくは精製のための有用な中間体として、及び／又は非治療的適用、例えばインビトロ適用での使用のために本発明の構成の範囲内に属する。
【００１２】
本明細書中で使用される用語「生理学的に機能的な誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物の任意の生理学的に許容される誘導体、例えばエステルをいい、これは、哺乳動物、例えばヒトに投与して、式Ｉの化合物又はその活性な代謝産物を直接的又は間接的に形成し得る。
生理学的に機能的な誘導体は、本発明の化合物のプロドラッグを含む。このようなプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自体が活性であっても、活性でなくてもよい。
【００１３】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態、例えばアモルファス及び結晶性の多形形態として存在し得る。本発明の化合物のすべての多形形態は、本発明の構成の範囲内に属し、そして本発明のさらなる局面である。
【００１４】
以下の「式Ｉの化合物」へのすべての言及は、上記の式Ｉの化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物及び本明細書中に記載される生理学的に機能的な誘導体をいう。
アルキルラジカルは、１つ又はそれ以上の炭素を有する直鎖又は分枝した炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシルを意味する。
【００１５】
アルキルラジカルは、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここでｎは０〜６であり得、アリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）のような好適な基で１回又はそれ以上置換され得る。
【００１６】
アルケニルラジカルは、２つ又はそれ以上の炭素、及び１つ又はそれ以上の二重結合を有する直鎖又は分枝した炭化水素鎖、例えばビニル、アリル、ペンテニル、２−メチル−ブタ−２−エン−４−イルを意味する。
【００１７】
アルケニルラジカルは、好適な基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここでｎは０〜６であり得、アリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）で１回又はそれ以上置換され得る。
アルキニルラジカルは、２つ又はそれ以上の炭素、及び１つ又はそれ以上の三重結合を有する直鎖又は分枝した炭化水素鎖、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ヘキシニルを意味する。
【００１８】
アルキニルラジカルは、好適な基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここでｎは０〜６であり得、アリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）で１回又はそれ以上置換され得る。
アリールラジカルは、フェニル、ナフチル−、ビフェニル−、テトラヒドロナフチル−、α−若しくはβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−１−オン−イルラジカルを意味する。
【００１９】
アリールラジカルは、好適な基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここでｎは０〜６であり得、アリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）で１回又はそれ以上置換され得る。
【００２０】
シクロアルキルラジカルは、飽和又は部分的に不飽和（１つ又は２つの二重結合を含む）の形態にあり、そして炭素原子だけから構成される１つ又はそれ以上の環を含む環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はアダマンチルを意味する。
【００２１】
シクロアルキルラジカルは、好適な基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここでｎは０〜６であり得、アリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）で１回又はそれ以上置換され得る。
【００２２】
複素環又は複素環式ラジカルは、炭素以外にヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄をも含む環及び環系を意味する。またこの定義には、複素環又は複素環式ラジカルが、ベンゼン核に縮合した環系が含まれる。この複素環又は複素環式ラジカルは、芳香族、飽和脂肪族又は部分不飽和脂肪族であり得る。
【００２３】
好適な「複素環式環」又は「複素環式ラジカル」は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアダジニル、チアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルである。
【００２４】
ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを表す。チエニルは、２−チエニル及び３−チエニルの両方を表す。フリルは、２−フリル及び３−フリルの両方を表す。
また、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、つまり例えば１−オキシ−２−ピリジル、１−オキシ−３−ピリジル又は１−オキシ−４−ピリジルも含まれる。
また、１回又はそれ以上ベンゾ縮合したこれらの複素環の誘導体も含まれる。
【００２５】
複素環式環又は複素環式ラジカルは、好適な基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−複素環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−複素環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、
ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（複素環）2（ここでｎは０〜６であり得、そしてアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−複素環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−複素環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−複素環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（複素環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（複素環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−複素環（ここでｎは０〜６であり得、ここでアリールラジカル又は複素環式ラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）で１回又はそれ以上置換され得る。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物はまた、さらなる活性成分と併用投与され得る。
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば選択される具体的な化合物、使用目的、投与の様式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は一般的に、１日当たりそして体重１キログラム当たり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲内、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静注用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得、これは、１キログラム当たり、そして１分間当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として適切に投与され得る。これらの目的に適した注入液剤は、１ミリリットル当たり例えば０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含み得る。単一用量は、活性成分を例えば１ｍｇ〜１０ｇ含み得る。従って注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇ含み得、そして経口投与され得る単一用量の製剤形態、例えばカプセル剤又は錠剤は、例えば１.０ｍｇ〜１０００ｍｇ、典型的には１０ｍｇ〜６００ｍｇ含み得る。上記の状態の治療のために、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することもできるが、これらの化合物は、好ましくは受容可能なキャリアとの薬学的組成物の形態にある。このキャリアはもちろん、この組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康に有害ではないという意味で受容可能でなければならない。キャリアは、固体又は液体又はそれらの両方であってもよく、そして好ましくは、単一用量、例えば錠剤として化合物とともに処方され、単一用量は活性成分を０.０５質量％〜９５質量％含み得る。式Ｉの他の化合物を含む他の薬学的に活性な物質が同様に存在し得る。本発明の薬学的組成物は、薬理学的に受容可能なキャリア及び／又は賦形剤と成分を混合することから本質的になる公知の製薬方法のうちの１つによって製造され得る。
【００２７】
本発明の薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、口腔投与（peroral administration）（例えば舌下投与）及び非経口投与（例えば皮下投与、筋肉内投与、皮内投与又は静脈内投与）に好適なものであるが、最も好適な投与様式は、各々の個々の場合において、処置しようとする状態の性質及び重症度、並びに各場合に使用される式Ｉの化合物の性質如何による。コーティングされた製剤形態及びコーティングされた徐放性製剤形態もまた、本発明の構成の範囲内に属する。好ましくは、酸耐性、及び胃液耐性の製剤形態である。胃液に耐性の好適なコーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン性ポリマーを含む。
【００２８】
経口投与に好適な薬学的化合物は、別個の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、吸引（suckable）錠剤又は錠剤の形態にあり得、これらの各々は、式Ｉの化合物の規定量を、粉末若しくは顆粒として、水性液若しくは非水性液の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型乳剤若しくは油中水型乳剤として含む。これらの組成物は、すでに述べたように、活性成分及びキャリア（これは１つ又はそれ以上のさらなる成分からなっていてもよい）を接触させる工程を含む任意の好適な製薬方法によって製造され得る。組成物は一般に、活性成分を液体キャリア及び／又は微粉固体のキャリアと一様かつ均一に混合することによって製造され、その後必要ならばこの製造物を成形する。従って、例えば錠剤は、この化合物の粉末又は顆粒を、適切な場合には１つ又はそれ以上のさらなる成分とともに圧縮又は成形することによって製造され得る。圧縮錠剤は、自由流動性形態、例えば粉末又は顆粒の化合物を、適切な場合には結合剤、流動促進剤（glidant）、不活性希釈剤及び／又は１つ若しくはそれ以上の界面活性剤／分散剤と好適な機械で混合して錠剤化することによって製造され得る。湿製錠剤は、粉末形態にあり、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を好適な機械で成形することによって製造され得る。
【００２９】
口腔（舌下）投与に好適な薬学的組成物は、式Ｉの化合物を、着香剤、通常ショ糖、及びアラビアゴム又はトラガントゴムとともに含む吸引錠剤、並びにこの化合物を不活性基剤中、例えばゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に含むパステル剤（pastilles）を含む。
【００３０】
非経口投与に好適な薬学的組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これは好ましくは、対象のレシピエントの血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、投与はまた、皮下注射、筋肉内注射又は皮内注射によって行われ得る。これらの製剤は、好ましくはこの化合物を水と混合し、そして得られる溶液を滅菌し、そして血液と等張にすることによって製造され得る。本発明の注射可能組成物は一般に、活性化合物を０.１質量％〜５質量％含む。
【００３１】
直腸投与に好適な薬学的組成物は、好ましくは単一用量の坐剤の形態にある。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の慣用の固体キャリア、例えばカカオ脂と混合し、そして得られる混合物を成形することによって製造され得る。
【００３２】
皮膚への局所使用に好適な薬学的組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、パスタ（paste）、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。使用され得るキャリアは、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、及びこれらの物質の２つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は一般に、組成物の中で０.１質量％〜１５質量％の濃度、例えば０.５％〜２％の濃度で存在する。
【００３３】
経皮投与がまた可能である。経皮使用に好適な薬学的組成物は、患者の表皮と長期間密着して接触するのに好適な単一のパッチの形態にあり得る。このようなパッチは、好適には活性成分を水溶液中に含み、これは適切な場合には緩衝化され、接着剤に溶解及び／若しくは分散されるか、又はポリマーに分散される。好適な活性成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。際立った可能性は、活性成分を、例えばPharmaceutical Research、2 (6) :318 (1986) に記載されているエレクトロトランスポート（electrotransport）又はイオントフォレーシスによって放出させることである。
【００３４】
併用製品に好適なさらなる活性成分は、Rote Liste 2004、第12章に記載されたすべての抗糖尿病剤である。これらは、特に効果を相乗的に改善させるために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の併用投与は、患者に活性成分を別々に投与するか、又は複数の活性成分が１つの製剤中に存在する併用製品の形態のいずれかで行われ得る。以下に列挙される活性成分の大半は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names、米国薬局方、Rockville 2001に開示される。
【００３５】
抗糖尿病剤としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えばＬａｎｔｕｓ(R)（www.lantus.comを参照のこと）若しくはＨＭＲ １９６４、速効性インスリン（US 6,221,633を参照のこと）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばNovo Nordisk A/SのWO 98/08871に開示されるもの、並びに経口的に有効な血糖降下活性成分が挙げられる。
【００３６】
経口的に有効な血糖降下活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネルオープナー、例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されるもの、インスリン抵抗性改善薬、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース摂取のモジュレーター、脂質代謝を変化させる化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂肪血症活性成分、食物摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲアゴニスト及びＰＸＲアゴニスト、並びにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が挙げられる。
【００３７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ（ezetimibe）、チケシド（tiqueside）、パマケシド（pamaqueside）、又はPCT/EP 2004/00269、PCT/EP 2003/05815、PCT/EP 2003/05814、PCT/EP 2003/05816、EP 0114531、US 6,498,156に記載される化合物と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT-501、GI 262570と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばGW 9578、GW 7647と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、混合性ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばGW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847と、又はPCT/US 11833、PCT/US 11490、DE10142734.4に記載された様なものと併用投与される。
【００３８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートと併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド（implitapide）、BMS-201038、R-103757と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、US 6,245,744又はUS 6,221,897を参照のこと）、例えばＨＭＲ １７４１と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と併用投与される。
【００３９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラム（colesevelam）と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（US 6,342,512を参照のこと）、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブ（avasimibe）と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と併用投与される。
【００４０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、スクアレンシンテターゼ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えばＣＩ−１０２７又はニコチン酸と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（orlistat）と併用投与される。
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと併用投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドと併用投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ビグアナイド、例えばメトホルミンと併用投与される。
【００４１】
一つのさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと併用投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン（troglitazone）、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr.Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示される化合物、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと併用投与される。
【００４２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害薬、例えばミグリトール又はアカルボースと併用投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、アデノシンＡ１アゴニスト、例えばEP 0912520又はPCT/EP06749に記載されるアゴニストと併用投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドと併用投与される。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、１を超える上記の化合物と併用して、例えばスルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと併用投与される。
【００４３】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（「Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice」、Asakawa,Aら、M. : Hormone and Metabolic Research（2001）、33（9）、554-558を参照のこと）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（CGP 71683A）、ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（WO 01/91752））、オレキシンアンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフチリジン−４−イル尿素、塩酸塩（SB-334867-A））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（WO 00/63208）；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（WO 00/66585））、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（WO 01/83451））、ＣＢ１（カンナビノイド受容体１）受容体アンタゴニスト（例えばリモナバン（rimonabant）若しくはWO 02/28346中で言及された活性成分）、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（WO 99/15525））、セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン（dexfenfluramine））、混合性のセロトニン作動性（sertoninergic）及びノルアドレナリン作動性化合物（例えばWO 00/71549）、５ＨＴアゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（WO 01/09111）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（WO 01/85695））、ＴＲＨアゴニスト（例えばEP 0 462 884を参照のこと）、脱共役タンパク質２若しくは３モジュレーター、レプチンアゴニスト（例えばLee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C. ; Rozhavskaya-Arena, Marina ; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future（2001）、26（9）、873-881を参照のこと）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン（Doprexin））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばWO 00/40569）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えばWO 00/78312）、ＲＸＲ���ジュレーター又はＴＲ−βアゴニストと併用投与される。
【００４４】
本発明の一実施態様において、他の活性成分はレプチンである（例えば「Perspectives in the therapeutic use of leptin」、Salvador, Javier ; Gomez-Ambrosi, Javier ; Fruhbeck, Gema、Expert Opinion on Pharmacotherapy（2001）、2（10）、1615-1622を参照のこと）。
一実施態様において、他の活性成分は、デクスアンフエタミン（dexamphatamine）又はアンフェタミンである。
一実施態様において、他の活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、他の活性成分はシブトラミン（sibutramine）である。
一実施態様において、他の活性成分はオルリスタットである。
一実施態様において、他の活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【００４５】
さらなる実施態様において、他の活性成分はリモナバンである。
一実施態様において、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性膨張性薬剤（例えば、イナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ(R)（Zunft H Jら、Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia、ADVANCES IN THERAPY（2001 9月〜10月）、18（5）、230〜6）（Caromaxは、Nutrinova、Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH、Industriepark Hoechst、65926 Frankfurt/Mainからのイナゴマメ含有製品である）を参照のこと）と併用投与される。Ｃａｒｏｍａｘ(R)との併用は、式Ｉの化合物及びＣａｒｏｍａｘ(R)を１つの製剤中に含むか、又はこれらを別々に投与することによって可能である。Ｃａｒｏｍａｘ(R)はまたこれに関して、食品、例えばパン製品又はミューズリーバーの形態で投与され得る。
【００４６】
１つ又はそれ以上の上記の化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な物質との本発明の化合物のすべての好適な併用が、本発明によって与えられる保護範囲内にあるとされることはよく理解されるであろう。
【化２】
2008509100.tif 000004
【００４７】
式Ｉの化合物は、Ｘが脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、スルホニルオキシ、スルフィニル、スルホキシルである式IIの好適な出発物質を式IVの化合物と、適切な場合には好適な塩基の存在下及び好適な溶媒混合物中で反応させることによって製造し得る。
【化３】
2008509100.tif 000005
残基IVを、窒素官能基上で保護された形態で利用し、そしてIIとの反応を行った後に再びこの保護基を脱離することが適切であり得る。
【００４８】
このような好適な保護基並びに導入方法及び脱離方法は公知である（Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、1999を参照のこと）。式IIのハロゲン化合物は、公知の方法、例えば対応するＨ又はヒドロキシ化合物（式II、Ｘ＝Ｈ）のハロゲン化によって得られ得る。好適なハロゲン化剤は、例えば塩素及び臭素のようなハロゲン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、五塩化リン又はオキシ塩化リンであり得る。
【００４９】
式IIの化合物の合成は、文献に記載されている（Houben Weyl E9b/2、331頁以下及びそこに引用される文献を参照のこと）。これらは、好適な試薬との反応によって、例えばジアミノピリジン誘導体又はアミノイミダゾールカルボキサミドから出発して得られ得、そして標的化された化学修飾、例えば加水分解、アルキル化、ハロゲン化又はアシル化によって、式IIの所望の出発化合物に転換され得る。
【００５０】
ラジカルＲ１〜Ｒ３は、適切な公知の前駆物質をアルキル化することによる自体公知の方法によって製造され得、これは順序を変更し得る。しかし、キサンチン構造を合成するために、好適な前駆物質を適切に選択することによってこれらを導入することもできる。
二環式（bycyclic）アミンIVの合成は、文献に開示される方法又は実施例で言及される方法によって可能である。
以下に詳述される実施例は、本発明を例示するのに資するが、本発明を制限するものではない。
【表１】
2008509100.tif 000006
【発明の効果】
【００５１】
式Ｉの化合物は、脂質代謝及び糖質代謝に対する有益な効果が顕著であり、特にこれらは血糖レベルを低下させ、そして２型糖尿病、インスリン抵抗性、異脂肪血症及び代謝症候群／シンドロームＸの処置に好適である。この化合物はまた、動脈硬化症発現の予防及び処置に好適である。この化合物は、単独で又は他の血糖低下性の活性成分と併用して使用され得る。この化合物は、ＤＰＰ−IV（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害剤として作用し、そしてまた、ウェルビーイングの障害（disorder or wellbeing）及び他の精神医学適応症、例えば鬱病、不安状態、不安神経症、統合失調症の処置、及び概日リズムに関連した障害の処置、哺乳動物の体重減少のため免疫学的障害の処置、並びに薬物乱用の処置に好適である。
【００５２】
これらはまた、癌、関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、女性及び男性の性障害、炎症、ざ瘡、皮膚の色素沈着、ステロイド代謝の障害、皮膚疾患、乾癬、真菌症、神経変性疾患、多発性硬化症及びアルツハイマー病の処置に好適である。
【００５３】
化合物の活性を、次の通りにアッセイした。
ＤＰＰ−IV活性の測定：
材料：
ブタ腎臓由来のＤＰＰ−IV（Sigma、Munich）
Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ（Bachem、Weil am Rhein）
アッセイ条件：
ＤＰＰ−IV（１ｍＵ／ｍｌ、最終濃度）
Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ（１５μＭ、最終濃度）
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（４０ｍＭ、ｐＨ７.４）中、総量０.２ｍｌ
反応を、室温で種々の時間（代表的には１０分間）行い、そして反応の最後にＺｎＣｌ2（１Ｍ）２０μｌを添加することによって、この反応を停止させた。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ転換を、４０５ｎｍでの励起後に５３５ｎｍでの発光を測定することにより、蛍光光度法的に測定した。阻害剤を添加したとき、アッセイ混合物の総量が２００μｌに維持されるように、添加する緩衝液容量を合わせた。
【００５４】
阻害剤のＩＣ５０値を、一定の基質濃度１５μＭを用いて阻害剤濃度を変化させることによって測定した。Ｋｉ値及びＫｍ値を、記載されるように（Dixon,M.及びWebb,E.C.（1979）Enzymes、第3版、47〜206頁、Academic Press）、基質濃度及び阻害剤濃度を適切に変化させることによって見出した。Ｋｍ値、ＩＣ５０値及びＫｉ値を、市販のソフトウェアパッケージを用いて計算した（Leatherbarrow,R.J.（1992）GraFit Version 3.0、Erithacus Software Ltd. Staines、U.K.）。
【表２】
2008509100.tif 000007
【００５５】
この表から、式Ｉの化合物がＤＰＰ−IV（ジペプチジルペプチダーゼIV）の活性を阻害し、従って血糖レベルを低下させるのに極めて好適であると判断され得る。
いくつかの代表的な実施態様の製造を以下に詳細に記載し、そして式Ｉの他の化合物も同様に得た。
【実施例】
【００５６】
実施例１
８−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３,７−ジヒドロプリン−２,６−ジオン塩酸塩
８−ブロモ−３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン４００ｍｇを、Ｎ−メチルピロリドン２ｍｌに溶解し、そして炭酸カリウム１３０ｍｇ及びシス−オクタヒドロピロロ［３,２−ｂ］ピロール２００ｍｇの添加後、８０℃で６時間撹拌した。次いでこの混合物を、水２０ｍｌで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。油状残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：塩化メチレン：メタノール＝９５：５）によって精製した。得られる油状生成物を、酢酸エチル中の飽和塩化水素溶液０.３ｍｌで処理し、酢酸エチル５ｍｌで希釈し、撹拌し、そして固体塩酸塩として吸引しながら濾別し、そして真空で乾燥させた。
収量：８５ｍｇ  ｍ.ｐ．：２５７℃  ＭＳ：Ｍ＋１＝４６３
２つのジアステレオマーのシス化合物の混合物を、キラルカラム（Chiralpak AD 10×40ｃｍ、Merck製；溶離剤：メタノール＋0.1％ジエチルアミン）上で分離し、それによって、以下の２つの生成物を得た。
【００５７】
実施例１ａ
８−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン
保持時間：９.３分（流速：１ｍｌ／分、ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ）
ｍ.ｐ．：油状  ＭＳ：Ｍ＋１＝４６３
【００５８】
実施例１ｂ
８−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン
保持時間：７.３分（流速：１ｍｌ／分、ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ）
ｍ.ｐ．：油状  ＭＳ：Ｍ＋１＝４６３
出発物質として使用されるシス−オクタヒドロ−ピロロ［３,２−ｂ］ピロールを、中間体１.１）、１.２）及び１.３）を介した次の経路によって製造した。
１.１）ヘキサン−１,３,４,６−テトラオール
水中の４−メチルモルホリン４−オキシド（５０％）を、ヘキサ−３−エン−１,６−ジオール（７.２ｇ）、アセトン（７７ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（７７ｍＬ）、メタンスルホンアミド（５.９ｇ）及びオスミウム酸カリウム（２２８ｍｇ）の混合物に徐々に添加した。１２時間後、この混合物を濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／メタノール３：１）によって精製した。分子量１５０.１８の生成物（Ｃ６Ｈ１４Ｏ４）を、このようにして得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：１５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５９】
１.２）１,３,４,６−テトラメタンスルホニルオキシヘキサン
メタンスルホニルクロリド（３０.４ｍＬ）を、ピリジン（１５０ｍＬ）中のヘキサン−１,３,４,６−テトラオール（８.３ｇ）の溶液に−４５℃で添加した。氷浴温度で３時間の反応時間後、この混合物を、塩酸（４Ｎ）に注いだ。得られる沈殿物を、吸引しながら濾別した。分子量４６２.５４の生成物（Ｃ１０Ｈ２２Ｏ１２Ｓ４）を、このようにし
て得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６０】
１.３）１,４−ジベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３,２−ｂ］ピロール
１,３,４,６−テトラメタンスルホニルオキシヘキサン（２０.６ｇ）、ベンジルアミン（３９.６ｍＬ）及びジオキサン（５５０ｍＬ）の混合物を、還流下で３時間沸騰させた。この反応溶液を冷却し、そしてトリエチルアミン（６０.５ｍＬ）及び塩化アセチル（２５.９ｍＬ）を添加した。４０分後、この反応混合物を濃縮し、そして残留物を、塩酸（６Ｎ）と酢酸エチルとの間で分配した。水相を、水酸化ナトリウム溶液（１０Ｎ）で塩基性にし、そして酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。分子量２９２.４３の生成物（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２）を、このようにして得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６１】
シス−オクタヒドロ−ピロロ［３,２−ｂ］ピロール
メタノール（６０ｍＬ）中の１,４−ジベンジルオクタヒドロピロロ［３,２−ｂ］ピロール（２.４ｇ）の溶液を、ギ酸アンモニウム（２.１ｇ）及び炭素上の水酸化パラジウム（２０％、０.１２ｇ）と混合し、そして混合物を、還流下で８時間沸騰させた。冷却後、この反応溶液を濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、実施例１）のように直ちにさらに反応させた。
以下を、代表的な実施態様１と同様に製造した：
【００６２】
実施例２
１−エチル−８−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−３,７−ジヒドロプリン−２,６−ジオン
ｍ.ｐ．：樹脂状  ＭＳ：Ｍ＋１＝３７３
【００６３】
実施例３
ａ）５−［３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２,６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ブロモ−３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン５２ｍｇを、ＤＭＦ１ｍｌに溶解し、そしてシス−ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５６ｍｇ及び炭酸カリウム３６.５ｍｇを添加した。この混合物を、９０℃で５時間撹拌し、冷却し、そして真空で蒸発させた。油状残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：移動相：塩化メチレン：メタノール＝９８：２）によって精製した。
収量：５５ｍｇ  ｍ.ｐ．：樹脂状  ＭＳ：Ｍ＋１＝５６３
【００６４】
ｂ）８−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２−イル）−３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン塩酸塩
この化合物を、５−［３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２,６−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−２,３,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］−ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ｍｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、この溶液を酢酸エチル中の過剰な塩化水素溶液で処理し、回転蒸発器で濃縮し、そしてジイソプロピルエーテルとともに撹拌することによって得た。
収量：４５ｍｇ  ｍ.ｐ．：樹脂状  ＭＳ：Ｍ＋１＝４６３
【国際調査報告】
2008509100.tif 000010
2008509100.tif 000011
2008509100.tif 000012
2008509100.tif 000013