(57)【要約】  本発明は、一般に、ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）のリガンド、nAChRの活性化、及び特に脳のニコチン性アセチルコリン受容体の欠損又は機能不全に関連する病気の状態の治療の分野に関する。さらに、本発明は、α７nAChRサブタイプのリガンドとして作用する新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む組成物、及びその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I：
【化１】
2008525464.tif 000079
｛式中、
X1〜X4は、それぞれ独立して、N又はCR1であり、ここで、X1〜X4の１つ以下はNであり；
Bは、−C(O)−O−又は−C(O)−NH−CH2−であり；
Yは、O、S又はNHであり；
R1は、H、
それぞれが非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、C1-4−アルキル又はC2-4−アルケニル、
非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Si(C1-6−アルキル)3、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、C2-4−アルキニル、
非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、C1-4アルコキシ、
Ar、
Het、
ハロゲン、
CN、NO2、NR3R4、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR3R4、NR3SO2R4、CONR3R4、CSNR3R4、COOR4、NR3COR4、NR3CSR4、NR3CONR3R4、NR3CSNR3R4、NR3COOR4、NR3CSOR4、OCONR3R4、或いはOCSNR3R4であり；
R2は、H、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OH、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、又はC4-8シクロアルキルアルキルであり；
R3及びR4は、それぞれが独立して、
H、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、C1-6−アルキル又はC3-6−アルケニル、
非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Si(C1-6−アルキル)3、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、C3-6−アルキニル、
非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、C3-8−シクロアルキル、
非置換、或いはシクロアルキル部分において、F、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、及び／又はアルキル部分において、F、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、C4-10−シクロアルキルアルキル、
Ar、或いは
Hetであり；
Arは、非置換、或いは以下の：
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
２〜８個の炭素原子を有するアルケニル、
２〜８個の炭素原子を有するアルキニル、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、
ハロゲン、
アミノ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシ、
１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
２〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、
３〜８個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、
１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、
アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、
シクロアルキル部分が３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアミノ、
シクロアルキルアルキル部分が４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルアミノ、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、
アシルアミド、
アシルオキシ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、
スルホ、
スルホニルアミノ、
非置換、或いはハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ又はチオによって１回以上置換されている、６〜１０個の炭素原子を含むアリール、
完全に飽和した、部分的に飽和した、或いは完全に不飽和の、５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、ここで、１つ以上の環原子が、非置換或いはハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ又はチオによって１回以上置換されている、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である、前記複素環基、或いは
それらの組み合わせ、
によって１回以上置換されている、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基であり；そして、
Hetは、完全に飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和であり、５〜１０個の環原子を有し、ここで、少なくとも１つの環原子が、非置換、或いは以下の：
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
２〜８個の炭素原子を有するアルケニル、
２〜８個の炭素原子を有するアルキニル、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、
ハロゲン、
アミノ、
シアノ、
ヒドロキシル、
二トロ、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシ、
１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
２〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、
３〜８個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、
１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、
アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、
シクロアルキル部分が３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアミノ、
シクロアルキルアルキル部分が４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルアミノ、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、
アシルアミド、
アシルオキシ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、
スルホ、
スルホニルアミノ、
非置換、或いはハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ又はチオによって１回以上置換されている、６〜１０個の炭素原子を含むアリール、
完全に飽和した、部分的に飽和した、或いは完全に不飽和の、５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、ここで、１つ以上の環原子が、非置換或いはハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ又はチオ、或いは
それらの組み合わせ、
によって１回以上置換されている、N、O又はS原子である、複素環基である。｝
により表される化合物、又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物、又は医薬として許容可能なその塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
R1は、H、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているCH3、C2H5、CF3、C2H3、又はC3H5、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Si(C1-6−アルキル)3、Ar、Het又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているC2H又はC3H3、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているOCH3、OC2H5、OCF3、又はOCHF2、
Ar、
Het、
F、Cl、Br、I、CN、NO2、NR3R4、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR3R4、NR3SO2R4、CONR3R4、CSNR3R4、COOR4、NR3COR4、CR3CSR4、NR3CONR3R4、NR3CSNR3R4、NR3COOR4、NR3CSOR4、OCONR3R4、或いはOCSNR3R4であり；
R2は、H、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OH、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているCH3、C2H5、CF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、又はシクロプロピルメチルであり；
R3及びR4は、それぞれ独立して、
H、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているCH3、C2H5、CF3、C2H3、又はC3H5、
それぞれが、非置換、或いはＦ、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Si(C1-6−アルキル)3、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているC2H又はC3H3、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル、
それぞれが、非置換、或いはシクロアルキル部分において、F、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、及び／又はアルキル部分において、F、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、シクロペンチルメチル又はシクロプロピルメチル、
Ar、或いは
Hetであり；
Arは、それぞれが、非置換、或いはハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、二トロ、アミノ、１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、２〜９個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、フェノキシ、アセトキシ、又はそれらの組み合わせによって置換されているフェニル、ナフチル、或いはビフェニルであり；そして、
Hetは、それぞれが、非置換、或いはハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、二トロ、アミノ、１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、２〜９個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、フェノキシ、アセトキシ、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、フリル、チエニル、ビチエニル、ベンジルピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、又はテトラヒドロピラニルである、前記化合物。
【請求項３】
以下の式IA：
【化２】
2008525464.tif 000080
により表される化合物、又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物、又は医薬として許容可能なその塩の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式IB：
【化３】
2008525464.tif 000081
により表される化合物、又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物、又は医薬として許容可能なその塩の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
X1がCHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
X2がCH又はCR1であり、R1がHet,C1-4−アルコキシ、又は置換C1-4アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
X2がCH又はCR1であり、R1がチアゾリル、アルキル置換チアゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、−OCH3、−OCF3又はOCHF2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
X3がCH又はCR1であり、R1がHet、C1-4−アルコキシ、又は置換C1-4−アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
X3がCH又はCR1であり、R1がチアゾリル、アルキル置換チアゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、−OCH3、−OCF3又はOCHF2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
X4がCH又はCR1であり、R1が置換又は非置換C1-4−アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
X4がCHまたはCR1であり、R1が−OCF3またはOCHF2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
X1〜X4がそれぞれCHまたはCR1であり、R1がHでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
X1〜X4がそれぞれCHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
X2がCR1であり、R1がHでなく、かつX1、X3及びX4がそれぞれCHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R1がチアゾリル、アルキル置換チアゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、−OCH3、−OCF3またはOCHF2である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
X3がCR1であり、R1がHでなく、かつX1、X2及びX4がそれぞれCHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R1がチアゾリル、アルキル置換チアゾリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、−OCH3、−OCF3またはOCHF2である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
X4がCR1であり、R1がHでなく、かつX1、X2及びX3がそれぞれCHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
X4がCHまたはCR1であり、R1が−OCF3またはOCHF2である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Bが−C(O)−O−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Bが−C(O)−NH−CH2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
YがNHまたはSである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
YがNHである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の：
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（ジフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（３，６−ジヒドロ−２H-ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（テトラヒドロ−２H-ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
N-（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−１H-インダゾール−３−カルボキサミド、及び
N-１−（アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキサミド、並びに
医薬として許容可能なその塩、医薬として許容可能なその溶媒和物、並びに医薬として許容可能なその塩の溶媒和物から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ハイドロホルメート塩または４−メチルベンゼンスルホネート塩の形態である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（ジフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（３，６−ジヒドロ−２H-ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（テトラヒドロ−２H-ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
N-１−（アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−１H-インダゾール−３−カルボキサミドハイドロホルメート、及び
N-１−（アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキサミドハイドロホルメート、
から選ばれる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の：
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−エトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル７−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（ジフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル７−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、及び
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（３，６−ジヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、並びに
医薬として許容可能なその塩、医薬として許容可能なその溶媒和物、並びに医薬として許容可能なその塩の溶媒和物から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ハイドロホルメート塩または４−メチルベンゼンスルホネート塩の形態である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の：
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−エトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル７−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（ジフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル７−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、及び
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（３，６−ジヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
から選ばれる、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
患者においてα−7ニコチン性受容体を選択的に活性化／刺激する方法であって、かかる活性化／刺激が治療効果を有し、治療を必要とする上記患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
精神病、コリン作動系の機能不全を含む神経変性疾患、及び／又は記憶及び／又は認知障害の状態に罹った患者を治療する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
前記患者が、統合失調症、不安、マニア、うつ病、躁うつ病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠陥、注意欠陥、及び／又は注意欠陥性多動性障害に罹っている、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
認知症及び／または記憶喪失を伴う他の状態に罹った患者を治療する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
加齢による軽度の認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、うつ病、老化、頭部外傷、脳卒中、CNS低酸素症、脳の老化、多発梗塞性認知症、HIV及び／又は循環器疾患による認知障害による記憶障害に罹った患者を治療する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
アルツハイマー病患者における認知症を治療及び／または予防するための方法であって、アミロイドベータペプチドとnACh受容体との結合を阻害するために、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
アルコール禁断症状について患者を治療する、または中毒を有する患者を治療する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
脳卒中及び虚血並びにグルタミン酸により誘導された興奮毒性に関連する損傷に対する神経保護を提供するために患者を治療する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
ニコチン中毒、疼痛、時差ぼけ、肥満、及び／又は糖尿病に罹った患者を治療する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
患者において禁煙を誘導する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
軽度の認知障害（MCI）、血管性認知症（VaD）、加齢による認知低下（AACD）、心臓切開手術に関連する健忘症、心停止、全身麻酔、麻酔薬への曝露による記憶障害、睡眠遮断により誘発された認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、AIDSに関連する認知症、てんかんに関連する認知障害、ダウン症候群、アルコール依存症に関連する認知症、薬物／物質により誘発された記憶障害、ピュージリスティカ型認知症（ボクサー症候群）、または動物認知症に罹った患者を治療する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
記憶喪失を治療する方法であって、治療を必要とする患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
記憶障害に罹った患者を治療する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
前記記憶障害が、ニコチン性アセチルコリン受容体活性の低下による、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
患者におけるニコチン性アセチルコリン受容体の情報伝達の機能不全により引き起こされる病気又は状態の治療または予防のための方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
患者におけるニコチン性アセチルコリン受容体の欠損または機能不全により引き起こされる病気又は状態の治療または予防のための方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４７】
患者における抑制されたニコチン性アセチルコリン受容体の情報伝達により引き起こされる病気又は状態の治療または予防のための方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
患者におけるコリン作動性シナプスの損失により引き起こされる病気又は状態の治療または予防のための方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４９】
患者においてα７nACh受容体により誘導された神経毒性からニューロンを保護するための方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５０】
患者におけるAβペプチドのα７nACh受容体への結合を阻害することによって、神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５１】
炎症性疾患に罹った患者を治療する方法であって、該患者に請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５２】
前記炎症性疾患がリューマチ関節炎、糖尿病または敗血症である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者がヒトである、請求項３１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その開示全体が参考文献として本明細書中に援用されている、２００４年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／６３７，７７１号に基づく利益を請求する。
【０００２】
本発明は、一般に、ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）のリガンド、nAChRの活性化、及び特に脳のニコチン性アセチルコリン受容体の欠損又は機能不全に関連する病気の状態の治療の分野に関する。さらに、本発明は、α７nAChRサブタイプのリガンドとして作用する新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む組成物、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
神経伝達物質、アセチルコリンの受容体には、ムスカリン及びニコチンそれぞれの選択性に基づいて、ムスカリン受容体及びニコチン性受容体の２つのタイプの受容体がある。ムスカリン受容体は、G-タンパク質に結合した受容体である。ニコチン性受容体は、リガンド開口型のイオンチャンネルファミリーのメンバーである。活性化されると、ニコチン性イオンチャンネルを横切るイオンのコンダクタンスが増加する。
【０００４】
ニコチン性アルファ−７受容体タンパク質は、インビトロにおいて、（Ca++などの）さまざまなカチオンに対して透過性の高いホモ５量体チャンネルを形成する。各ニコチン性アルファ−７受容体は、M1、M2、M3及びM4と名づけられた４つの膜貫通ドメインを有する。M2ドメインは、チャンネルを裏打ちする壁を形成すると示唆されてきた。配列のアラインメントは、ニコチン性アルファ−７が進化の間に高度に保存されていることを示す。チャンネルを裏打ちするM２ドメインは、ニワトリからヒトまでタンパク質配列において同一である。アルファ−７受容体に関する考察については、例えば、Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849；Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505；Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648；Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366(2-3), 301-308；及びGopalakrishnan et al. (1995), Eur. J Pharmacol. 290(3), 237-246を参照のこと。
【０００５】
ニコチン性アルファ−７受容体チャンネルは、さまざまな脳の領域で発現され、そして学習及び記憶を含む、中枢神経系（CNS）の多くの重要な生物学的プロセスに関与すると考えられる。ニコチン性アルファ−７受容体は、シナプス前終末及びシナプス後終末の両方の上に局在化し、シナプス伝達の調節に関与することが示唆されてきた。したがって、α７nAChRサブタイプのリガンドとして作用する新規化合物を、欠損性又は機能不全のニコチン性アセチルコリン受容体に関連する病気の状態の治療のために開発することは興味深い。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明は、α７nAChRサブタイプのリガンドとして作用する新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む組成物、及びその使用方法に関する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、以下の式I：
【化１】
2008525464.tif 000002
｛式中、
X1〜X4は、それぞれ独立して、N又はCR1であり、ここで、X1〜X4の１つ以下はNであり；
Bは、−C(O)−O−又は−C(O)−NH−CH2−であり；
Yは、O、S又はNHであり；
R1は、H、
それぞれが非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het、又は（CH3、C2H5、CF3、C2H3又はC3H5などの）それらの組み合わせによって１回以上置換されている、C1-4−アルキル又はC2-4−アルケニル、
非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Si(C1-6−アルキル)3、Ar、Het、又は（C2H、C3H3などの）それらの組み合わせによって１回以上置換されている、C2-4−アルキニル、
非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het、又は（OCH3、OC2H5、OCF3、OCHF2などの）それらの組み合わせによって１回以上置換されている、C1-4アルコキシ、
Ar、
Het、
（F、Cl、Br、Iなどの）ハロゲン
CN、NO2、NR3R4、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR3R4、NR3SO2R4、CONR3R4、CSNR3R4、COOR4、NR3COR4、NR3CSR4、NR3CONR3R4、NR3CSNR3R4、NR3COOR4、NR3CSOR4、OCONR3R4、或いはOCSNR3R4であり；
R2は、H、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OH、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het、又は（CH3、C2H5、CF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルなどの）それらの組み合わせによって１回以上置換されている、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、又はC4-8シクロアルキルアルキルであり；
R3及びR4は、それぞれが独立して、
H、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する（ジエチルアミノなどの）ジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又は（CH3、C2H5、CF3、C2H3、又はC3H5などの）それらの組み合わせによって１回以上置換されている、C1-6−アルキル又はC3-6−アルケニル、
非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する（ジエチルアミノなどの）ジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Si(C1-6−アルキル)3、Ar、Het、又は（C2H、C3H3などの）それらの組み合わせによって１回以上置換されている、C3-6−アルキニル、
非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する（ジエチルアミノなどの）ジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又は（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどの）それらの組み合わせによって１回以上置換されている、C3-8−シクロアルキル、
非置換、或いはシクロアルキル部分において、F、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する（ジエチルアミノなどの）ジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、及び／又はアルキル部分において、F、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有する（ジエチルアミノなどの）ジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又は（シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルなどの）それらの組み合わせによって１回以上置換されている、C4-10−シクロアルキルアルキル、
Ar、或いは
Hetであり；
Arは、非置換、或いは以下の：
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
２〜８個の炭素原子を有するアルケニル、
２〜８個の炭素原子を有するアルキニル、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、
（F、Cl、Br、又はI、好ましくはF又はClである）ハロゲン、
アミノ、
シアノ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシ、
１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
２〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、
３〜８個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、
１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、
アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、
シクロアルキル部分が３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアミノ、
シクロアルキルアルキル部分が４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルアミノ、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、
（アセタミドなどの）アシルアミド、
（アセトキシなどの）アシルオキシ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、
スルホ、
スルホニルアミノ、
非置換、或いは（F、Cl、Br、又はI、好ましくはF又はClである）ハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ又はチオによって１回以上置換されている、(フェニル、ナフチル、ビフェニルなどの）６〜１０個の炭素原子を含むアリール、
完全に飽和した、部分的に飽和した、或いは完全に不飽和の、５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、ここで、１つ以上の環原子が、非置換或いは（F、Cl、Br、又はI、好ましくはF又はClである）ハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ又はチオによって１回以上置換されている、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である、前記複素環基、或いは
それらの組み合わせ、
によって１回以上置換されている、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基であり；そして、
Hetは、完全に飽和、部分的に飽和、又は完全に不飽和であり、５〜１０個の環原子を有し、ここで、少なくとも１つの環原子が、非置換、或いは以下の：
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
２〜８個の炭素原子を有するアルケニル、
２〜８個の炭素原子を有するアルキニル、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、
（F、Cl、Br、又はI、好ましくはF又はClである）ハロゲン、
アミノ、
シアノ、
ヒドロキシル、
二トロ、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、
１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルコキシ、
１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、
２〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、
３〜８個の炭素原子を有するアルケニルオキシ、
１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、
アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、
シクロアルキル部分が３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアミノ、
シクロアルキルアルキル部分が４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルアミノ、
カルボキシ、
アルコキシカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、
（アセタミドなどの）アシルアミド、
（アセトキシなどの）アシルオキシ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、
１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、
スルホ、
スルホニルアミノ、
非置換、或いは（F、Cl、Br、又はI、好ましくはF又はClである）ハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ又はチオによって１回以上置換されている、(フェニル、ナフチル、ビフェニルなどの）６〜１０個の炭素原子を含むアリール、
完全に飽和した、部分的に飽和した、或いは完全に不飽和の、５〜１０個の環原子を有する複素環基であって、ここで、１つ以上の環原子が、非置換或いは（F、Cl、Br、又はI、好ましくはF又はClである）ハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、アルキル部分がそれぞれ１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ又はチオ、或いは
それらの組み合わせ、
によって１回以上置換されている、N、O又はS原子である、(フリル、チエニル、メチルチエニル、ビチエニル、ベンジルプラゾリル、チアゾリル、メチルチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、タトラヒドロピラニルなどの）複素環基である。｝
により表される化合物、及び医薬として許容可能なその塩又は（水和物などの）溶媒和物、或いは医薬として許容可能なその塩の溶媒和物を含む。
【０００８】
本発明のさらなる側面によれば、式Iの化合物は、以下の式IA及びIB：
【化２】
2008525464.tif 000003
から選ばれる。
【０００９】
本発明のさらなる側面によれば、上記化合物は式I、IA及びIB及び医薬として許容可能なその塩及び（水和物などの）溶媒和物、或いはその医薬として許容可能な塩の溶媒和物から選ばれ、ここで、
R1は、H、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているCH3、C2H5、CF3、C2H3、又はC3H5、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Si(C1-6−アルキル)3、Ar、Het又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているC2H又はC3H3、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OR2、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているOCH3、OC2H5、OCF3、又はOCHF2、
Ar、
Het、
F、Cl、Br、I、CN、NO2、NR3R4、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR3R4、NR3SO2R4、CONR3R4、CSNR3R4、COOR4、NR3COR4、CR3CSR4、NR3CONR3R4、NR3CSNR3R4、NR3COOR4、NR3CSOR4、OCONR3R4、或いはOCSNR3R4であり；
R2は、H、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、OH、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、NR3R4、SH、SR3、SOR3、C3-8−シクロアルキル、SO2R3、SO2NR3R4、Ar、Het又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているCH3、C2H5、CF3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、又はシクロプロピルメチルであり；
R3及びR4は、それぞれ独立して、
H、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているCH3、C2H5、CF3、C2H3、又はC3H5、
それぞれが、非置換、或いはＦ、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Si(C1-6−アルキル)3、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されているC2H又はC3H3、
それぞれが、非置換、或いはF、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチル、
それぞれが、非置換、或いはシクロアルキル部分において、F、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、及び／又はアルキル部分において、F、Cl、Br、I、CN、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル基が１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、C3-8−シクロアルキル、Ar、Het、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、シクロペンチルメチル又はシクロプロピルメチル、
Ar、或いは
Hetであり；
Arは、それぞれが、非置換、或いはハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、二トロ、アミノ、１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、２〜９個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、フェノキシ、アセトキシ、又はそれらの組み合わせによって置換されているフェニル、ナフチル、或いはビフェニルであり；そして、
Hetは、それぞれが、非置換、或いはハロゲン、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、二トロ、アミノ、１〜８個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、各アルキル部分が１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、２〜９個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル、１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル、１〜８個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、フェノキシ、アセトキシ、又はそれらの組み合わせによって１回以上置換されている、フリル、チエニル、ビチエニル、ベンジルピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、又はテトラヒドロピラニルである。
【００１０】
本明細書を通して、特記されない限り、アルキルは、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。好適なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルを含む。アルキル基は置換されることもできる。
【００１１】
本明細書を通して、特記されない限り、アルケニルは、好ましくは２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖のアルキルラジカルを意味し、ここで、少なくとも１つのCH2CH2基はCH=CHで置換されている。好適なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニルなどを含む。アルケニル基は置換されることもできる。
【００１２】
本明細書を通して、特記されない限り、アルキニルは、好ましくは２〜６個、特に２〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖のアルキルラジカルを意味し、ここで、少なくとも1つのCH2CH2基はＣＨ≡ＣＨで置換されている。好適なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。アルキニル基は置換されることもできる。
【００１３】
アルコキシは、特記されない限り、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル部分は好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。好適なアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、及びsec-ブトキシを含む。
【００１４】
シクロアルキルは、特記されない限り、３〜８個の炭素原子を有する、単環式、二環式又は三環式の飽和炭化水素ラジカルを意味する。好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。他の好適なシクロアルキル基は、スピロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルを含む。
【００１５】
シクロアルキル基は、例えば、F、Cl、Br、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、１〜４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、及び／又は各アルキル基が１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノによって置換されることができる。
【００１６】
シクロアルキルアルキルは、その中のシクロアルキル及びアルキル部分が先の考察に従う、シクロアルキル−アルキルラジカルをさす。好適な例は、シクロプロピルメチル及びシクロペンチルメチルを含む。
【００１７】
シクロアルキルオキシは、その中のシクロアルキル部分が先の考察に従う、シクロアルキル−オキシラジカルをさす。好適な例は、シクロプロピルオキシ及びシクロペンチルオキシを含む。
【００１８】
それ自体が基又は置換基であるか或いは基又は置換基の部分である、Arは、特記されない限り、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環ラジカルをさす。好適なアリール基は、フェニル、ナフチル、及びビフェニルを含む。置換されたアリール基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、二トロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、及び（アセトキシ）などのアシルオキシで１回以上置換されている上記のアリール基を含む。
【００１９】
Hetは、１、２又は３個の環及び総数５〜１０個の環原子を有する飽和した、部分的に飽和した、及び完全に不飽和の複素環基をさし、ここで、少なくとも１つの環原子は、N、O又はS原子である。好ましくは、複素環基は、N、O及びSから選ばれる１〜３個の複素環原子を含む。好適な飽和した及び部分的に飽和した複素環基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イソキサゾリニルなどを含むが、これらに限定されない。好適なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルなどを含むが、これらに限定されない。好適な複素環基の他の例は、２−キノリニル、１，３−ベンゾジオキシル、２−チエニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチオフェニル、３−チエニル、２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル、４−インドリル、４−ピリジル、３−キノリニル、４−キノリニル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、３−インドリル、２−ピロリル、３，４−１，２−ベンゾピラン−６−イル、５−インドリル、１，５−ベンゾキセピン−８−イル、３−ピリジル、６−クマリニル、５−ベンゾフラニル、２−イソイミダゾール−４−イル、３−ピラゾリル、３−カルバゾリル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル及び２−イミダゾリルである。
【００２０】
置換された複素環基は、例えば、ハロゲン、アリール、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、二トロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノによって１つ以上の場所が置換された、上記の複素環基をさす。
【００２１】
１回以上置換されたラジカルは、好ましくは、１〜３個の置換基、特に１又は２個の例示された置換基を有する。ハロゲン化アルキルなどのハロゲン化ラジカルは、好ましくはフッ化されており、そしてトリフルオロメチルなどのパーハロ（perhalo）ラジカルを含む。
【００２２】
本発明のさらなる側面によれば、X1はCHであることが好ましい。
【００２３】
本発明のさらなる側面によれば、X2は、CH又はCR1である。例えば、X2は、CH又はCR1であり、ここで、R1は（チアゾリル、アルキル置換チアゾリルなどの置換チアゾリル（例えば、メチルチアゾリル）、テトラヒドロピラニル、又はジヒドロピラニルなどの）Het、（-OCH3などの）C1-4アルコキシ、或いは（-OCF3又はOCHF2などの）置換C1-4アルコキシである。
【００２４】
本発明のさらなる側面によれば、X3はCH又はCR1である。例えば、X3はCH又はCR1であり、ここで、R1は（チアゾリル、アルキル置換チアゾリルなどの置換チアゾリル（例えばメチルチアゾリル）、テトラヒドロピラニル又はジヒドロピラニルなどの）Het、（-OCH3などの）C1-4アルコキシ、或いは（-OCF3又はOCHF2などの）置換C1-4-アルコキシである。
【００２５】
本発明のさらなる側面によれば、X4はCH又はCR1である。例えば、X4は、CH又はCR1であり、ここで、R1は、非置換又は（OCF3又はOCHF2などの）C1-4-アルコキシにより置換されている。より好ましくは、X4はCHである。
【００２６】
本発明の他の側面によれば、X1〜X4は、それぞれCH又はCR1であり、ここで、R1はHでない。本発明のさらなる側面によれば、X1及びX4はそれぞれCHである。本発明のさらなる側面によれば、X2はCR1であり、ここで、R1はHでなく、かつX1、X3及びX4はそれぞれCHである。本発明のさらなる側面によれば、X3はCR1であり、ここで、R1はHでなく、かつX1、X2及びX4はそれぞれCHである。さらに、本発明のさらなる側面においては、X4はCR1であり、ここでR1はHでなく、かつX1、X2及びX3はそれぞれCHである。
【００２７】
本発明のさらなる側面によれば、好ましいR1基は、H及び（チアゾリル、アルキル置換チアゾリルなどの置換チアゾリル（例えば、メチルチアゾリル）、テトラヒドロピラニル、又はジヒドロピラニルなどの）Het、（-OCH3などの）C1-4-アルコキシ、或いは（-OCF3又はOCHF2などの）置換C1-4-アルコキシを含む。
【００２８】
本発明のさらなる側面によれば、Ｙは好ましくはＮ又はＳ、特にＮである。
【００２９】
本発明のさらなる側面の化合物及び／又は方法によれば、式Iの化合物は、以下の：
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（ジフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（ジフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（３，６−ジヒドロ−２H-ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（３，６−ジヒドロ−２H-ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（テトラヒドロ−２H-ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（テトラヒドロ−２H-ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
N-１−（アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−１H-インダゾール−３−カルボキサミドハイドロホルメート、
N-（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−１H-インダゾール−３−カルボキサミド、
N-１−（アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキサミドハイドロホルメート、及び
N-１−（アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキサミド、
から選ばれ、ここで、上記の列挙された塩は、他の医薬として許容可能な塩の形態であることもでき、そして、上記の列挙された遊離塩基の形態は、医薬として許容可能な塩の形態であることもでき、
ここで、（遊離塩基の形態又は医薬として許容可能な塩の形態のいずれかである）上記の列挙された化合物は、（水和物などの）溶媒和物の形態であることもでき、
ここで、（遊離塩基の形態又はその溶媒和物の形態、或いは医薬として許容可能な塩又はその溶媒和物である）上記の列挙された化合物は、多形形態であることもでき、
ここで、該化合物がキラル性を示す場合、それは、ラセミ体などのエナンチオマー混合物又はジアステレオマー混合物の形態であることができ、或いは単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーの形態であることができる。
【００３０】
本発明のさらなる化合物及び／または方法の側面によれば、式Iの化合物は、以下の：
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−エトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−エトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル７−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル７−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（ジフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（ジフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル７−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル７−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（３，６−ジヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート、及び
（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（３，６−ジヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート、
から選ばれ、
ここで、上記の列挙された塩は、他の医薬として許容可能な塩の形態であることもでき、そして、上記の列挙された遊離塩基の形態は、医薬として許容可能な塩の形態であることもでき、
ここで、（遊離塩基の形態又は医薬として許容可能な塩の形態のいずれかである）上記の列挙された化合物は、（水和物などの）溶媒和物の形態であることもでき、
ここで、（遊離塩基の形態又はその溶媒和物の形態、或いはその医薬として許容可能な塩又は溶媒和物である）上記の列挙された化合物は、多形形態であることもでき、
ここで、該化合物がキラル性を示す場合、それは、ラセミ体などのエナンチオマー混合物又はジアステレオマー混合物の形態であることができ、或いは単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーの形態であることができる。
【００３１】
好ましい側面は、本発明の化合物及び医薬として許容可能な担体、及び場合により以下に考察する他の活性成分；慣用のアッセイ又は本明細書に記載のアッセイにより、インビトロ又は（動物モデル又は哺乳動物又はヒトにおけるなどの、動物における）インビボのいずれかで測定されるなどの、アルファ−７−ニコチン性受容体を刺激又は活性化、阻害する方法；記憶、特に長期の記憶の喪失、認知障害又は減退、記憶障害などの神経学的症候群を治療する方法；本明細書において示される、ヒトなどの哺乳動物におけるニコチンアルファ−７活性によって調節される病気の状態の治療方法を含む。
【００３２】
本発明の化合物は、慣用的に製造されることができる。使用可能な既知の方法のいくつかを以下に示す。すべての出発物質は知られているか、又は知られた出発物質から慣用的に製造可能である。
【００３３】
類似の化合物の合成が、その開示全体が参考文献として本明細書中に援用されている、２００３年９月２５日に出願された同時係属の米国出願番号第１０／６６９，６４５号、及び２００５年３月２５日に出願された米国出願番号第１１／０８９，５４４号に開示されている。
【００３４】
ビシクロベースのエステルの製造において使用可能な酸は商業的に入手可能であり、文献記載の知られた方法によって製造可能であり、又は以下に記載のとおりに製造可能である。例えば、７−トリフルオロメトキシインダゾール−３−カルボキシリックアシッドは商業的に入手可能である。５−ニトロインダゾール−３−アシッドは、インダゾール−３−アシッドのニトロ化によって製造可能である（Kamm, O.；J.B. Org. Syn. Coll. Vol 1. 1941, ３７２）。ブロモインダゾールアシッド及び５−トリフルオロメトキシインダゾール−３−アシッドは、対応するイサチンから、塩基による加水分解、ジアゾ化及び還元によって製造可能である（Snyder, H.R. et al: J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009）。３−置換ベンズイソチアゾールカルボキシリックアシッドは、対応するチオフェノールから、塩化オキサリル及び塩化アルミニウムとの反応、その後のヒドロキシルアミン、過酸化水素及び水酸化ナトリウムによる処理によって製造可能である。チアゾール置換されたインダゾールアシッドは、エステル化、パラジウムを介するチアゾール要求性の亜鉛試薬とのクロスカップリング（Reeder, M.R.; et al. Org. Proc. Res. Devel. 2003, 7, 696）、及びサポニン化によりブロモインダゾールアシッドから製造可能である。オキサゾール置換インダゾールアシッドは、類似のやり方で製造された。ジヒドロピラン及びテトラヒドロピラン置換インダゾールアシッドは、エステル化、金属−ハロゲン交換及びテトラヒドロフラン−４−オンによるトラップ、その後の酸を介する脱水又は酸性条件下での還元によってブロモ酸から製造可能である。いくつかの置換インダゾール−３−アシッドは、単純なベンゼン誘導体から製造された。例えば、５−ジフルオロメトキシインダゾール−３−アシッドは、エチルジフルオロ酢酸との反応、ジエチルマロン酸、ジカルボン酸によるサポニン化、エステル化、ニトロ基の還元、およびジアゾ化により、３−ブロモ−４−ニトロフェノールから製造された。６−ジフルオロメトキシインダゾール−３−アシッドは、類似の方法により２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシニトロベンゼンから製造された。その製造において使用される２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシニトロベンゼンは、エーテル生成、アミドとしての保護を伴うニトロ還元、ニトロ化、アミド加水分解、及び臭化銅（I）とのSandmeyer反応によって４−ニトロフェノールから製造された。アミド誘導体の製造に使用されたビシクロアミンは、トシルメチルイソシアニドとの反応及びその後の還元によって、キヌクリジノンから容易に製造された。
【００３５】
ビシクロベースのエステルは、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いる、酸とビシクロアルコールのカップリング反応によって製造可能である（Ahn, C.; Correia, R.; DeShong, P.J. Org. Chem., 2002, 67, 1751）。或いは、ビシクロベースのエステルは、ピリジン中、ｐ−塩化トルエンスルホニル又は塩化オキサリルの存在下での、ビシクロアルコールと酸の反応によって製造可能である（Brewster, J. H.; Ciotti Jr., C. J. J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 6214）。ビシクロベースのアミドは、酸とDMF中、ビシクロアミン及びHBTU、HATU、又はHOBt及びEDCIをカップリング反応させること、或いは、酸を対応する酸塩化物に変換し、そしてビシクロアミンと反応させることによって製造可能である（Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthorn, T.；Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; Wright, N.; Macor, J.E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319-321)。カップリングは一般に、０℃で実施され、１８〜２４時間室温に維持される。得られた付加物は、クロマトグラフィー又は再結晶化などの当業者によって実施される標準的な技術によって単離及び精製可能である。
【００３６】
当業者は、式I、IA、及びIBの化合物が異なる互変異性体及び幾何異性体で存在可能であることを認識するであろう。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質的に純粋なエナンチオマー及び純粋なエナンチオマーを含むこれらの化合物のすべては、本発明の範囲内にある。実質的に純粋なエナンチオマーは、対応する逆のエナンチオマーを５％w/w以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下含む。
【００３７】
光学異性体は、光学活性を有する酸又は塩基を用いるジアステレオ異性体の塩の形成或いは共有結合したジアステレオマーの形成などによる慣用方法にしたがってラセミ混合物を分割することによって得ることができる。好適な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体混合物は、その物理的及び／又は化学的相違に基づく、クロマトグラフィー又は分別結晶などの当業者に知られた方法によって、その個々のジアステレオマーに分離可能である。光学活性を有する塩基又は酸は、その後分離されたジアステレオマーの塩から遊離する。光学異性体の分離のための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選ばれた、慣用の誘導体化を含むか又は含まない（キラルHPLCカラムなどの）キラルクロマトグラフィーの使用を含む。好適なキラルHPLCカラムは、すべて日常的に選択可能な他の多くのものの中でも、Diacelにより製造されたChiracel OD及びChiracel OJなどである。誘導体化を含むか又は含まない、酵素的な分離も有用である。式I、IA及びIBの光学活性を有する化合物は、ラセミ化を起こさない反応条件下でのキラル合成法において光学活性を有する出発物質を用いることによっても同様に得ることができる。
【００３８】
さらに、当業者は、2H、3H、11C、13C及び／又は14Cなどの含量に富む、異なる濃縮された同位体において使用可能であることを認識するであろう。1つの特別な実施態様においては、化合物は重水素置換される。かかる重水素置換体は、米国特許第US５，８４６，５１４号及び同第６，３３４，９９７号に記載の方法によって作製可能である。米国特許第US５，８４６，５１４号及び同第６，３３４，９９７号に記載のとおり、重水素置換は、薬物の有効性を改善し、その作用の持続を増大させることができる。
【００３９】
重水素置換された化合物は、以下の：Dean, Dennis C.；編Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development[In: Curr., Pharm. Des., 2000;6(10)] (2000), 110pp. CAN 133:68895 AN2000:473538 CAPLUS;Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; 及びEvans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUSなどに記載のさまざまな方法を用いて合成可能である。
【００４０】
適用可能であれば、本発明は、その塩又はプロドラッグが製造可能である本発明のすべての化合物の塩基を含まない形態及び医薬として許容可能な塩またはプロドラッグなどの、上記化合物の有用な形態にも関する。医薬として許容可能な塩は、塩基として機能する主化合物を無機又は有機酸と反応させて、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、葉酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸及び炭酸の塩などの塩を形成することによって得られるものを含む。医薬として許容可能な塩は、酸として機能する主化合物を好適な塩基と反応させて、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びコリンの塩などを形成することによって得られるものも含む。当業者はさらに、権利請求された化合物の酸付加塩が、該化合物と好適な無機又は有機酸の、多くの知られた方法のいずれかを介する反応によって製造可能であることを認識するであろう。或いは、アルカリ及びアルカリ土類金属の塩は、本発明の化合物と好適な塩基を、さまざまな知られた方法を介して反応させることによって製造可能である。
【００４１】
以下の：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸塩、ブチル酸塩、カンファー酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩は、無機又は有機酸との反応によって得られる、酸塩のさらなる例である。
【００４２】
例えば、医薬として許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ハイドロホルメート、マレイン酸塩、又は（４−メチルベンゼンスルホン酸塩のようなC1-4−アルキルベンゼンスルホン酸塩などの）アルキルベンゼンスルホン酸塩であることができる。
【００４３】
好ましくは、形成される塩は、哺乳動物への投与のために医薬として許容可能である。しかしながら、化合物の医薬として許容不可能な塩は、化合物を塩として単離し、そしてアルカリ性試薬による処理によって該塩を遊離塩基に戻すなどのための好適な中間体である。遊離塩基はその後、所望により、医薬として許容可能な酸付加塩に変換されることができる。
【００４４】
当業者は、式I、IA及びIBの化合物のうちのいくつかが異なる多形形態で存在しうることも認識するであろう。本分野で知られている通り、多形性は、化合物が１つ以上の異なる結晶又は「多形」種として結晶化する能力である。多形は、少なくとも２つの異なる配置を有する化合物の固体結晶相又は固体状態のその化合物分子の多形形態である。任意の所与の化合物の多形形態は、同じ化学式又は組成によって定義され、そして2つの異なる化合物の結晶構造としての化学構造において異なる。
【００４５】
当業者は、さらに、式I、IA及びIBの化合物が異なる溶媒和物形態で存在しうることを認識するであろう。溶媒分子が結晶化の過程で化合物分子の結晶格子構造中に組み込まれる場合、本発明の化合物の溶媒和物も形成することができる。
【００４６】
本発明の化合物は、単独で、又は製剤の活性成分として投与可能である。したがって、本発明は、１つ以上の医薬として許容可能な担体を含有する、式I、IA及びIBの化合物の医薬組成物も含む。
【００４７】
本発明の化合物を投与するために好適なさまざまな製剤の製造方法を記載する、多数の標準的な参考文献が利用可能である。例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (現在の版)；Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz,編）現在の版、Marcel Dekker, Inc.,から出版、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences （Arthur Osol編）、1553-1593（現在の版）中に、可能な製剤及び製造方法が含まれる。
【００４８】
そのアルファ−７刺激活性、そして好ましくはそれらの高度な選択性の観点から、本発明の化合物は、アルファ−７受容体の刺激を必要とする何人にも投与可能である。投与は、経口、鼻腔内、（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、及び輸注による）腸管外、吸入、直腸内、膣内、局所、及び眼内投与などにより患者のニーズにしたがって達成されることができる。
【００４９】
錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、粒剤、ロゼンジ及びバルク散剤などの固体形態を含む、さまざまな固体経口剤形が本発明の化合物の投与に使用可能である。本発明の化合物は、単独で又はさまざまな医薬として許容可能な担体、（シュークロース、マンニトール、ラクトース、スターチなどの）希釈剤、及び懸濁剤、溶解剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、風味剤、滑沢剤などを含むがこれらに限定されない本分野で知られた賦形剤と併合されて投与可能である。徐放性カプセル、錠剤及びジェルも、本発明の化合物の投与において有益である。
【００５０】
水性及び非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含むさまざまな液体経口剤形も、本発明の化合物の投与に使用可能である。かかる剤形は、水などの本分野で知られた好適な不活性希釈剤及び保存剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤などの本分野で知られた好適な賦形剤並びに本発明の化合物を乳化及び／又は懸濁するための剤も含有することができる。本発明の化合物は、静脈内などに等張性滅菌溶液の形態で注射されることができる。他の製剤も可能である。
【００５１】
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、該化合物をココアバター、サリチル酸塩及びポリエチレングリコールなどの好適な賦形剤と混合することによって製剤可能である。膣内投与のための製剤は、活性成分に加えて本分野で知られた好適な担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、泡状軟膏又はスプレーの形態であることができる。
【００５２】
局所投与ためには、医薬組成物は、皮膚、目、耳又は鼻への投与に好適なクリーム、軟膏、リニメント剤、ローション、エマルジョン、懸濁剤、ジェル、溶液、ペースト、散剤、スプレー、及びドロップの形態であることができる。局所投与は、経皮パッチなどの手段を介する経皮投与も含んでよい。
【００５３】
吸入を介する投与に好適なエアロゾル製剤も製造可能である。例えば、例えば、気道の障害の治療のためには、本発明の化合物は（例えば、微細化された）散剤の形態又は微粒化された溶液又は懸濁液の形態で吸入によって投与されることができる。エアロゾル製剤は、加圧された許容可能な噴霧剤中に入れられることができる。
【００５４】
化合物は、単独の活性剤として、或いは他のα−７アゴニスト、PDE4阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、ムスカリン性ｍ１及びｍ２調節剤、アデノシン受容体調節剤、アンパカインNMDA-R調節剤、mGluR調節剤、ドパミン調節剤、セロトニン調節剤、カンナビノイド調節剤、及び（ドネペジル、リバスチグミン及びグランタナミンなどの）コリンエステラーゼ阻害剤などの認知障害及び／又は記憶喪失の治療に使用される他の剤と併用して投与されることができる。かかる組み合わせにおいて、各活性成分は、それらの通常の投与量範囲にしたがって、又はそれらの通常の投与量範囲未満の用量で投与されることができる。
【００５５】
本発明の化合物は、ニコチン性受容体アゴニストの有効性を亢進する「正の調節因子」とともに使用されることができる。例えば、PCT国際特許出願公開第WO99/56745号、同第WO01/32619号、及び同第WO01/32622号中に開示された正の調節剤を参照のこと。かかる併用療法は、ニコチン性の情報伝達の低下に関連する状態／病気の治療において使用されることができる。
【００５６】
さらに、該化合物は、Aβペプチドに結合し、それによって該ペプチドのα7nAChrサブタイプへの結合を阻害する化合物とともに使用されてよい。例えば、PCT国際特許出願公開第WO99/62505号を参照のこと。
【００５７】
本発明の化合物は、ニコチン性アルファ−７リガンド、好ましくはアルファ−７ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト、特に部分アゴニストである。ニコチン性アセチルコリン活性の測定のためのアッセイは本分野で知られている。例えば、Davies, A.R. et al., Characterisation of the binding of [3H]methyllycaconitine: a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology, 1999, 38(5): p.679-90を参照のこと。α−７nAChRsのアゴニストとして、上記化合物は中枢神経系と関連するさまざまな病気及び状態の予防及び治療において有用である。ニコチン性アセチルコリン受容体は、中心にイオン伝導性のポアを形成する5つのサブユニットたんぱく質から成る。現在、１１の知られた神経系nAChRサブユニット（α２〜α９及びβ２〜β４）が知られている。末梢神経系において発現される５つのさらなるサブユニットもある（α１、β１、γ、δ、ε）。
【００５８】
nAChR受容体サブタイプは、ホモ５量体又はヘテロ５量体であることができる。多いに注目されたサブタイプは、5つのα７サブユニットから形成される、ホモ５量体α７受容体サブタイプである。α7nAChRは、ニコチン（アゴニスト）及びα−ブンガロトキシン（アンタゴニスト）に対する高い親和性を示す。α７−nAChRアゴニストが、中でも精神病、神経変性疾患、及び認知障害の治療において有用でありうることが研究により示された。ニコチンは知られたアゴニストである一方、他のα７−nAChRアゴニスト、特にニコチンよりも毒性が低いか又はより少ない副作用を示す選択的アゴニストの開発が必要とされている。
【００５９】
アナバセイン、すなわち、２−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリジンは、一定の海の寄生虫（ヒモガタ動物）及びアリにおける天然の毒素である。例えば、Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971を参照のこと。アナバセインは、哺乳動物のニコチン性受容体の強力な活性化剤である。例えば、Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985を参照のこと。アナバシン及びDMAB（３−［４−（ジメチルアミノ）ベンジリデン］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２’，３’−ビピリジン）などの一定のアナバセイン類似体も知られたニコチン性受容体アゴニストである。例えば、米国特許第US５，６０２，２５７号及びPCT国際特許出願第ＷＯ９２／１５３０６号を参照のこと。ＧＴＳ−２１及びＤＭＸＢ（例えば、米国特許第ＵＳ５，７４１，８０２号を参照のこと）としても知られる、１つの特定のアナバセイン類似体、（Ｅ−３−［２，４−ジメトキシ−ベンジリデン］−アナバセインは、広く研究された選択的α７−nAChR部分アゴニストである。例えば、異常な知覚抑制は、統合失調症における知覚処理の欠陥であり、GTS-21は、α７−ｎACｈRとの相互作用を介して知覚の抑制を増大させることがわかった。例えば、Stevens et al., Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998)を参照のこと。
【００６０】
選択的α７−nACRアゴニストであることが知られる他の化合物はトロピセトロン（Tropisetron）、すなわち1αH、5αH−トロパン−3α−イルインドール−３−カルボキシレートである。例えば、J.E. Macor et al., The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 319-321）を参照のこと。
【００６１】
本発明はさらに、α−７ニコチン性受容体の活性化を含む治療方法を含む。したがって、本発明は、哺乳動物、特にヒトなどの動物においてα−７ニコチン性受容体を選択的に活性化／刺激する方法を含み、ここで、かかる活性化／刺激は、かかる活性化が記憶、特に長期の記憶の喪失などの神経学的症候群を含む状態を緩和することができるなどの治療効果を有する。かかる方法は、それを必要とする動物、特に哺乳動物、最も特別にはヒトに、本明細書に開示された有効量の式I、IA、又はIBの化合物を単独で、又は製剤の一部分として投与することを含む。
【００６２】
本発明の方法の側面によれば、（記憶障害などの）病気の状態に罹った（ヒトなどの哺乳動物などの）患者を治療する方法であって、該患者に式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。好ましくは、該病気の状態は、減少したニコチン性アセチルコリン受容体活性を含む。
【００６３】
本発明の方法の側面によれば、ヒトなどの哺乳動物におけるニコチン性アセチルコリン受容体の情報伝達の障害により引き起こされる病気又は状態の治療又は予防のための方法であって、有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００６４】
本発明の方法の側面によれば、ヒトなどの哺乳動物における、欠損した又は機能不全のニコチン性アセチルコリン受容体、特にα７nACh受容体により引き起こされる病気又は状態の治療又は予防のための方法であって、式I、IA又はIBの化合物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６５】
本発明の方法の側面によれば、ヒトなどの哺乳動物における、抑制されたニコチン性アセチルコリン受容体の伝達により引き起こされる病気又は状態の治療又は予防のための方法であって、α７nACh受容体を活性化するための有効量の式I、IAまたはIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００６６】
本発明の他の方法の側面によれば、ヒトなどの哺乳動物における、精神障害、（記憶障害などの）認知障害、または神経変性疾患の治療または予防のための方法であって、式I、IAまたはIBの化合物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６７】
本発明の他の方法の側面によれば、ヒトなどの哺乳動物におけるコリン作動性シナプスの損失により引き起こされる病気又は状態の治療または予防のための方法であって、有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００６８】
本発明の他の方法の側面によれば、ヒトなどの哺乳動物におけるα７nACh受容体の活性化による神経変性疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００６９】
本発明の他の方法の側面によれば、ヒトなどの哺乳動物においてα７nACh受容体の活性化によって誘導される神経毒性からニューロンを保護するための方法であって、有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００７０】
本発明の他の方法の側面によれば、Aβペプチドのα７nACh受容体への結合を阻害することによって、ヒトなどの哺乳動物における神経変性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００７１】
本発明の他の方法の側面によれば、ヒトなどの哺乳動物において、Aβペプチドによって誘導される神経毒性からニューロンを保護するための方法であって、有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００７２】
本発明の他の方法の側面によれば、ヒトなどの哺乳動物においてAβペプチドによって誘導されたコリン作動性機能の阻害を軽減するための方法であって、有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００７３】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する剤は、様々な病気及び状態、特に精神病、コリン作動系の機能不全を含む神経変性疾患、及び統合失調症、不安、マニア、うつ病、（精神障害の例である）躁うつ病、（神経変性疾患の例である）トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、（アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠陥、注意欠陥、注意欠陥性多動性障害などの）認知障害の治療及び／又は予防、そして、ニコチン中毒の治療、禁煙の誘導、疼痛の治療（すなわち、鎮痛剤としての使用）、神経保護の提供、時差ぼけの治療、炎症の治療、及び敗血症の治療などの他の用途において有用であることが示唆されてきた。例えば、PCT国際特許出願公開第WO97/30998号；同第WO99/03850号；同第WO00/42044号；同第WO01/36417号；Holladay et al., J. Med. Chem., 40:26, 4169-94(1997)；Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem. Chapter 5, 41-51(2000)；Stevens et al., Psychopharmacology, (1998)136:320-27(1998)；及びShytle et al., Molecular Psychiatry, (2002), 7, pp.525-535を参照のこと。
【００７４】
したがって、本発明によれば、精神病、コリン作動系の機能不全を含む神経変性疾患及び統合失調症、不安、マニア、うつ病、（精神障害の例である）躁うつ病、（神経変性疾患の例である）トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、及び／又は（アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠陥、注意欠陥、注意欠陥性多動性障害などの）認知障害に罹った患者、特にヒトを治療する方法であって、有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００７５】
本発明の方法に含まれる神経変性疾患は、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ・ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患、変性性失調、大脳皮質基底核変性症、グアム島のALS-パーキンソン認知症複合、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン障害、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マカド−ジョセフ病／脊髄小脳変性症３型、オリーブ橋小脳変性症、ジル・ド・ラ・トゥーレット病、球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、タイ−サック病、サンドホフ病、家族性痙攣性疾患、ウオールアルト−クーゲルベルク−ウエランダー病、痙性対麻痺、進行性多発性白質脳症、（クロイツフェルト−ヤコブ、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、クールー及び致死性家族性不眠症などの）プリオン病、そして、脳虚血又は塞栓性閉塞症及び血栓性閉塞症を含む梗塞並びに（硬膜外、硬膜下、くも膜下及び脳内を含むがこれらに限定されない）頭蓋内出血から生じる神経変性疾患、そして（挫傷、穿通、剪断、圧迫及び裂傷を含むがこれらに限定されない）頭蓋内及び椎骨内病変の治療及び／または予防を含むが、これらに限定されない。
【００７６】
さらに、本発明の化合物のようなα−７nAChRアゴニストは、加齢による認知症並びに加齢による記憶喪失、老化、血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌又は代謝由来の認知症、頭部外傷及びびまん性脳損傷、ボクサー認知症、前頭葉型認知症を含む記憶喪失を有する他の認知症及び状態を治療するために使用可能である。例えば、PCT国際特許出願公開第WO99/62505号を参照のこと。したがって、本発明によれば、加齢による認知症並びに記憶喪失をともなう他の認知症及び状態に罹った患者、特にヒトを治療する方法であって、有効量の式I、IA又はIBの化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
【００７７】
したがって、さらなる実施態様によれば、本発明は、加齢による軽度の認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、うつ病、老化、頭部外傷、脳卒中、CNS低酸素症、脳の老化、多発梗塞性認知症及び他の神経学的状態並びにHIV及び循環器疾患などによる記憶障害に罹った患者の治療方法であって、有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法を含む。
【００７８】
アミロイド前駆体タンパク質（APP）並びにAβ1-40、Aβ1-42及び他の断片などのそれに由来するAβペプチドは、アルツハイマー病の病理学に関与することが知られている。Aβ1-42ペプチドは、神経毒性にかかわるだけでなく、コリン作動性神経伝達物質の機能を阻害することが知られている。したがって、Aβペプチドのα−７nAChRへの結合をブロックする剤は、神経変性疾患の治療に有用である。例えば、PCT国際特許出願公開第WO99/62505号を参照のこと。さらに、α−７nAChRの刺激は、Aβペプチドに関連する細胞毒性に対してニューロンを保護することができる。例えば、Kihara, T. et al., Ann. Neurol., 1997, 42, 159を参照のこと。
【００７９】
したがって、本発明の実施態様によれば、アルツハイマー病患者における認知症を治療及び／又は予防する方法であって、アミロイドベータペプチド（好ましくはAβ1-42）とnAChR、好ましくはα−７nAChR、最も好ましくはヒトα−７nAChRの結合を阻害するために該患者に治療的有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法（並びに認知及び言語欠陥、失行症、うつ病、妄想並びに神経精神病性の症状及び徴候、並びに運動及び歩行障害を含むがこれらに限定されない、アルツハイマー病の他の臨床所見を治療及び／又は予防するための方法）が提供される。
【００８０】
本発明はまた、遺伝性脳血管障害、非神経因性遺伝性アミロイドーシス、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、ミュックル−ウエルス症候群（Muckle-Wells syndrome）、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連のアミロイドーシス、慢性の血液透析血友病、並びにフィンランド及びアイオワ型のアミロイドーシスなどの他のアミロイドーシス疾患を治療するための方法も提供する。
【００８１】
さらに、ニコチン性受容体は、アルコール摂取に対する体の応答に役割を演じるとされてきた。したがって、α−７nAChRのアゴニストは、アルコール禁断症状及び中毒症の治療に使用可能である。したがって、本発明の実施態様によれば、アルコール禁断症状について患者を治療する又は中毒症の治療方法で患者を治療するための方法であって、該患者に有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００８２】
α−７nAChRサブタイプのアゴニストもまた、脳卒中及び虚血並びにグルタミン酸により誘導された興奮毒性に関連する損傷に対する神経保護のために使用可能である。したがって、本発明の実施態様によれば、脳卒中及び虚血並びにグルタミン酸により誘導された興奮毒性に関連する損傷に対する神経保護を提供するために患者を治療する方法であって、有効量の式I、IA又はIBの化合物を該患者に投与することを含む方法が提供される。
【００８３】
上記のように、α-７nAChRサブタイプのアゴニストは、ニコチン中毒の治療、禁煙の誘導、疼痛の治療並びに時差ぼけ、肥満、糖尿病、炎症及び敗血症の治療においても使用可能である。したがって、本発明の実施態様によれば、ニコチン中毒、疼痛、時差ぼけ、肥満及び／又は糖尿病に罹った患者を治療する方法、又は患者において禁煙を誘導する方法であって、該患者に有効量の式I、IA又はIBにより表される化合物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００８４】
炎症性反射は、炎症シグナルに対する自律神経系の応答である。炎症性刺激を感知すると、自律神経は、アセチルコリンを放出しそしてマクロファージ上のニコチン性α７受容体を活性化することにより、迷走神経を介して応答する。これらのマクロファージは次にサイトカインを放出する。この経路における機能不全はリューマチ関節炎、糖尿病及び敗血症を含むヒトの炎症性疾患に関連付けられてきた。マクロファージはニコチン性α７受容体を発現し、そしてこの受容体はコリン作動性抗炎症反応を仲介するようである。したがって、マクロファージ上のα７nACh受容体に対する親和性を有する化合物は、リューマチ関節炎、糖尿病及び敗血症を含むヒトの炎症性疾患に有用であることができる。例えば、Czura, C J et al., J. Intern. Med., 2005, 257(2), 156-66を参照のこと。
【００８５】
したがって、本発明の実施態様によれば、リューマチ関節炎、糖尿病又は敗血症を含むがこれらに限定されない炎症性疾患に罹った（ヒトなどの哺乳動物などの）患者の治療方法であって、該患者に有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００８６】
さらに、そのα−７nAChRへの親和性により、式I、IA又はIBの化合物の標識された誘導体（C11又はF18標識された誘導体など）が脳内などの受容体の神経画像処理において使用されることができる。したがって、かかる標識された剤を用いて、PET画像処理などを使用する受容体のインビボ画像処理を実施することができる。
【００８７】
記憶障害の状態は、新しい情報を学習する能力の障害及び／又は以前に学習した情報を思い出せないことにより顕在化する。記憶障害は、認知症の主症状であり、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、HIV、循環器疾患、及び頭部外傷並びに加齢による認知低下などの病気に関連する症状でもあることができる。
【００８８】
したがって、本発明の実施態様によれば、軽度の認知障害（MCI）、血管性認知症（VaD）、加齢による認知低下（AACD）、心臓切開手術に関連する健忘症、心停止、及び／又は全身麻酔、早期の麻酔薬への曝露による記憶障害、睡眠遮断により誘発された認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、AIDSに関連する認知症、てんかんに関連する認知障害、ダウン症候群、アルコール依存症に関連する認知症、薬物／物質により誘発された記憶障害、ピュージリスティカ型認知症（ボクサー症候群）、及び（イヌ、ネコ、ウマなどの）動物認知症の患者を治療する方法であって、該患者に有効量の式I、IA又はIBの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００８９】
本発明の化合物の用量は、他の検討材料の中でも、治療される特別な症候群、該症候群の重篤度、投与経路、投与間隔の頻度、利用される具体的な化合物、該化合物の有効性、毒性プロフィール、薬物動態プロフィール並びに有害な副作用の存在を含むさまざまな因子に依存する。
【００９０】
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトに、上記の知られたα−７ニコチン性受容体アゴニスト化合物などのα−７ニコチン性受容体アゴニストについての慣用的な典型的用量レベルで投与されることができる。例えば、該化合物は、単回又は複数用量で、例えば、０．０１〜１０mg/kg/日などの０．０００１〜１０mg/kg/日の用量レベルで経口投与されることができる。単位剤形は、例えば、１〜２００mgの活性化合物を含むことができる。静脈内投与のためには、化合物は単回又は複数回用量で投与されることができる。
【００９１】
本発明の方法を実施するにあたって、特別な緩衝液、媒体、試薬、細胞、培養条件などに言及することは、これらの検討の行われる特別な文脈において興味深く又は価値があると当業者が認識する、すべての関連する物質を含むと当然に理解されるべきである。例えば、１つの緩衝系又は培地を他のものに交換してもなお、同一ではないにしても類似の結果がしばしば得られる。当業者は、過度の実験をすることなく、かかる交換が本明細書中に開示された方法及び手段を用いることにおけるそれらの目的に最適にかなうように、かかる系及び方法に関する十分な知識を有するであろう。
【００９２】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに記載されるであろう。これらの実施例の開示を適用することにおいて、本発明にしたがって開示された方法の他のそして異なる実施態様は、関連する分野の当業者に確実に示唆されるであろうことは明白に留意されなければならない。
【００９３】
上記及び以下の実施例において、すべての温度は、訂正されずにセ氏で表され、特記されない限り、すべての割合及びパーセンテージは重量による。
【００９４】
上記及び以下において引用されるすべての出願、特許及び刊行物の開示全体は参考文献として本明細書中に援用される。
【実施例】
【００９５】
すべてのスペクトルは、特記されない限り、Bruker Instruments NMRで３００MHzで記録した。結合定数（J）はヘルツ（Hz）で表され、ピークはTMS（δ０．００ppm）に対して列挙する。Personal Chemistry Optimizer（商標）マイクロ波反応装置を用いて、２．５mL又は５mLのPersonal Chemistry マイクロ波反応装置バイアル中で、マイクロ波反応を実施した。すべての反応は、特記しない限り、固定持続時間をONにして、６００秒間、２００℃で実施した。スルホン酸イオン交換樹脂（SCX）はVarian Technologiesから購入した。分析用HPLCを、４．６mm×１００mmのXterra RP18  ３．５μカラム上、水（０．１％葉酸）／アセトニトリル（０．１％葉酸））の２０/８０〜８０/２０の勾配で６分間にわたって実施した。調製用HPLCは、８分間の水（０．１％葉酸）／アセトニトリル（０．１％葉酸））の９５/５〜２０/８０の勾配を用いて、３０mm×１００mmのXterra Prep RP18  ５μカラム上で実施した。
【００９６】
代表的な手順
I.酸の合成
手順１
手順１は、置換イサチンの対応するインダゾール−３−カルボキシリックアシッドへの変換方法を提供する。
【００９７】
置換イサチンの対応するインダゾール−３−カルボキシリックアシッドへの変換は、インダゾール−３−カルボキシリックアシッドについて記載したSnyder H.R., et. al. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74 2009と本質的に同じ方法である。置換イサチン（２２．１ミリモル）を、１N水酸化ナトリウム（２４mL）中で希釈し、３０分間、５０℃に加熱した。ワイン色の溶液を室温まで放冷し、１時間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２２．０ミリモル）の０℃の水溶液（５.５ｍL）で処理した。この溶液を、０℃の激しく攪拌した水中（４５mL）の硫酸（２．３mL）溶液の表面よりも下にいれたピペットを介して加えた。この添加は１５分かかり、反応をさらに３０分間維持した。濃塩酸（２０mL）中の塩化錫（II）二水和物の冷溶液（０℃）（５２．７ミリモル）を、１０分間にわたって反応混合物に加え、スラリーを６０分間維持した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、定量的マスバランスを得た。固体を酢酸（２０mL/g）から再結晶化して、薄い黄色の固体として酸を得た。手順Aにしたがって、酸を、１，４−ジアザビシクロ[３．２．２]ノナンとカップリングさせた。
【００９８】
以下の酸をこの方法によって製造した。
５−ブロモ−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、
５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、
６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、
７−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、
５−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、及び
６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド。
【００９９】
手順２
手順２は、３−ブロモ−４−ニトロフェノールから５−ジフルオロメトキシインダゾール−３−アシッドを製造する方法を提供する。
【０１００】
３−ブロモ−４−ニトロフェノール（１０．０ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（１５mL）中、水酸化ナトリウム（２９．０ミリモル）の懸濁液に加え、懸濁液を室温で１５分間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてクロロジフルオロ酢酸エチル（２０．０ミリモル）で処理した。反応混合物を７０℃に、１６時間加熱し、濃縮した。残渣を氷水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。併合した有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして濃縮してジフルオロメチルエーテルを黄色のオイルとして７５％の収率で得た。
【０１０１】
マロン酸ジエチル（３２８ミリモル）を、０℃のジメチルスルホキシド（４０mL）中、水素化ナトリウム（３２８ミリモル）の懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を６０℃にあたため、０．５時間維持した。ジメチルスルホキシド（８０mL）中、ジフルオロメチルエーテル（１４９ミリモル）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を１００℃で５時間加熱した。冷却した溶液を氷水に注ぎ、水層をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。併合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して、粗ジエステルを１１２％の収率でオイルとして得た。ジエステル（１６７ミリモル）、水酸化ナトリウム（５００ミリモル）及び水（３３５mL）を併合し、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、そして水層をジクロロメタン（３×１００mL）で洗浄した。水層のpHを、濃塩酸で注意深く１に調節し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。懸濁液を５℃に冷却し、そして固体を濾過によって集め、そして乾燥して６１％の収率で酸を得た。
【０１０２】
塩化アセチル（２０３ミリモル）を０℃のエタノール（３００mL）に滴下して加えた。０．５時間後、上記酸（１０１ミリモル）を加え、反応混合物を還流温度で１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をジクロロメタン（２００mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１００mL）間で分配した。水層をさらにジクロロメタン（２×２００mL）で抽出し、そして併合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して６０％の収率でエステルを茶色のオイルとして得た。
【０１０３】
上記エステル（６０．４ミリモル）をエタノール（１０３mL）に溶解し、水（７１mL）で希釈し、塩化アンモニウム（２４３ミリモル）及び鉄粉（３０１ミリモル）で処理した。反応混合物を還流温度で１０分間加熱し、懸濁液をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで３回洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を２N塩酸中に懸濁し、そして０．５時間、激しく攪拌した。水層を酢酸エチル（３×５０mL）で洗浄し、５M水酸化ナトリウムでpHを９〜１０に調節した。水層をクロロホルム（３×１００mL）で抽出し、そして併合した有機層を乾燥させた（硫酸マグネシウム）。無水酢酸（３９２ミリモル）、亜硝酸イソアミル（２９１ミリモル）及び酢酸カリウム（５１．０ミリモル）を有機層に加え、懸濁液を還流温度で１６時間加熱した。溶液を蒸発させ、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（５０mL）とジクロロメタン（１００mL）間で分配した。水層をさらにジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、そして併合した有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮してN-アセチルインダゾールエステルを７９％の収率で茶色のオイルとして得た。
【０１０４】
上記エステル（６３．８ミリモル）、水酸化ナトリウム（１９３ミリモル）、及び水（６５mL）を併合し、そして反応を６０℃で２４時間維持した。室温に冷却後、水層をジクロロメタン（３×５０mL）で洗浄した。水層を濃塩酸でpH１に調節した。沈殿した固体を濾過により集め、水およびジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて酸を２７％の収率で得た。
【０１０５】
以下の酸はこの方法で調製した：
５−（ジフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド。
【０１０６】
手順３
手順３は、アルキル−及びアリール−置換誘導体を形成するための、臭素化カルボキシリックエステルと亜鉛試薬の間のカップリング方法を提供する。
【０１０７】
５mLのマイクロ波反応容器に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（０．０３０ミリモル、０．１当量）及びブロモエステル（０．３０ミリモル）を入れた。容器を空にし、アルゴンガスを満たした。別の反応容器中で、グリニヤール試薬（１．２ミリモル、４当量）を、テトラヒドロフラン中、塩化亜鉛（１．２ミリモル、４当量）の０．５M溶液に室温で加えた。懸濁液を３０分間維持し、そして内容物全体をカニューレを介して反応容器に移した。該容器を密封し、そして１００℃でマイクロ波を６００秒間照射した。反応を酢酸（０．５mL）で停止させ、そして濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、そして９／１のジクロロメタン／メタノール（５×４０mL）で抽出した。併合した有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１／１〜０／１のヘキサン／酢酸エチル）により精製してエステルを得た。該エステルを、２N水酸化ナトリウム溶液に加え、そして懸濁液を６０℃に温めた。２時間後、溶液を室温まで放冷し、そしてpH約２に酸性化した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して、酸をオフホワイト〜薄い黄色の固体として得た。該酸を、手順Aにしたがって、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２．]ノナンとカップリングさせた。
【０１０８】
チアゾールのグリニヤール試薬は市販されている。或いは、アリールリチウム及び対応するアリール亜鉛試薬が、Reeder, M.R.; et al., Org. Proc. Res. Devel. 2003, 7, 696に概説された手順にしたがって、製造可能である。オキサゾールの亜鉛試薬、及び関連する試薬はこの手順により製造した。
【０１０９】
以下の酸はこの方法により製造した：
５−（１，３−チアゾール-２−イル）−１H-インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、
６−（１，３−チアゾール-２−イル）−１H-インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、
６−（１，３−オキサゾール-２−イル）−１H-インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、
５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H-インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、
５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H-インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、
６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H-インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、及び
６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H-インダゾール−３−カルボキシリックアシッド。
【０１１０】
手順４
手順４は、対応するチオフェノールからの置換ベンズイソチアゾール−３−カルボキシリックアシッドの製造を提供する。
【０１１１】
エーテル（２０mL）中、３−メトキシチオフェノール（２６．７ミリモル）の溶液を、塩化オキサリル（４３ミリモル）に滴下して加えた。混合物を還流温度で１．５時間加熱し、室温に冷却し、そして真空濃縮した。得られた黄色のオイルをジクロロメタン（５０mL）に溶解し、０℃に冷却し、そして塩化アルミニウム（３２．０ミリモル）で分けて処理した。混合物を還流温度で３０分加熱し、室温に冷却し、そして氷水に攪拌しながら加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４／１  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、オレンジ色の固体として６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２，３−ジオン（４７％）を得た。
【０１１２】
３０％水酸化アンモニウム水溶液（２．０mL）中の上記ジオン（０．４４ミリモル）に、３５％過酸化水素水溶液（０．２mL）を加え、反応混合物を１２時間維持した。沈殿したピンクの固体をろ過により単離し、水で洗浄し、そして高度の真空下で乾燥させて、６−メトキシベンズイソチアゾール−３−カルボキサミド（４２％）を得た。
【０１１３】
メタノール（１００mL）中のアミド（５．４６ミリモル）溶液に、１０N水酸化ナトリウム（１２mL）を加えた。混合物を還流温度で１２時間加熱し、室温に冷却し、そしてゆっくりと濃塩酸を加えてpH２未満に酸性化した。有機層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（３００／５０／１  ジクロロメタン／メタノール／葉酸）で精製して、ピンクの固体として６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシリックアシッド（８９％）を得た。
【０１１４】
以下の酸はこの方法により製造した：
６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシリックアシッド、及び
６−エトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシリックアシッド。
【０１１５】
手順５
手順５は、ケトンによるインダゾールアリールリチウムのトラッピング及び複素環誘導体を生成するための３−アミノキヌクリジンとのカップリングを提供する。
【０１１６】
tert-ブチル６−ブロモインダゾール−３−カルボキシレートを、２倍過剰量のジ−tert−ブチルジカーボネートとの反応とその後の水酸化ナトリウムによる処理によって酸から製造した。テトラヒドロフラン（４０ｍL）中、水素化ナトリウム（６０％鉱油懸濁液）（４．８ミリモル）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（４mL）中、tert−ブチル６−ブロモインダゾール−３−カルボキシレート（４．０ミリモル）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。０℃で０．５時間攪拌後、混合物を−７８℃に冷却し、そしてペンタン（５．１ミリモル）中、tert-ブチルリチウムの１．７Mの溶液を加えた。−７８℃で０．５時間後、テトラヒドロフラン（1ml）中、テトラヒドロフラン−４−オン（５ミリモル）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、そして０℃に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、そして混合物を酢酸エチル（１００mL）と水（１００mL）間で分配した。有機層を分離し、塩水（５０mL）で洗浄し、そして乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（７０／３０  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッドtert-ブチルエステル（６８％）を無色の固体として得た。
【０１１７】
６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッドtert-ブチルエステル（０．８６ミリモル）をトリフルオロ酢酸（３mL）に溶解し、そして混合物を室温で１６時間維持した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルで粉砕して６−（３，６−ジヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド（７６％）を得た。
【０１１８】
６−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッドtert-ブチルエステル（１．０ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５mL）、トリエチルシラン（２mL）及びジクロロメタン（３mL）に溶解し、混合物を１６時間還流した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルで粉砕して、６−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド（６０％）を褐色の固体として得た。
【０１１９】
以下の酸は、この方法を用いて製造した：
５−（３，６−ジヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、
６−（３，６−ジヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、
５−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド、及び
６−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド。
【０１２０】
手順６
手順６は、６−ジフルオロメトキシインダゾール−３−アシッドの、４−ニトロフェノールからの製造方法を提供する。
【０１２１】
４−ニトロフェノール（１６２ミリモル）を、N,N-ジメチルホルムアミド（１５０mL）中の水酸化ナトリウム（４８５ミリモル）の懸濁液に加え、懸濁液を室温で１５時間維持した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてクロロジフルオロ酢酸エチル（３２９ミリモル）で処理した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、そして濃縮した。残渣を氷水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。併合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して、ジフルオロメチルエーテルを５９％の収率で黄色のオイルとして得た。
【０１２２】
上記ニトロエーテル（１４９ミリモル）をエタノール（３７．５mL）に溶解し、水（２５mL）で希釈し、そして塩化アンモニウム（８４．７ミリモル）及び鉄粉（１０５ミリモル）で処理した。反応混合物を還流温度で３０分間加熱し、そして懸濁液をセライトを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで３回洗浄し、そして併合したろ液を濃縮した。残渣を水に溶解し、pHを９〜１０に、５Mの水酸化ナトリウムで調節した。水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、併合した有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して黄色のオイルとした。このオイルを無水酢酸（２３．５ミリモル）に溶解し、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、そして固体炭酸水素ナトリウムで中和した。沈殿した固体をろ過によって単離し、水で洗浄し、そして乾燥させて、薄い黄色の固体として、収率６２％でアセトアミドを得た。
【０１２３】
クロロホルム（２０mL）中、上記アセトアミド（１３．２ミリモル）に、無水酢酸（１９．６ミリモル）を加え、反応混合物を還流温度まで温めた。発煙硝酸（１６．０ミリモル）を滴下して加え、そして反応混合物を還流温度で３０分維持した。冷却した溶液を水（２０mL）で希釈し、そして水層をジクロロメタン（３×１０ｍL）で抽出した。併合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して８３％の収率でニトロ−アミドを得た。
【０１２４】
上記アミド（１１．０ミリモル）、水酸化ナトリウム（４３．８ミリモル）及び水（１０mL）を併合し、そして反応混合物を６０℃で１．５時間維持した。反応物を室温まで放冷し、沈殿した固体をろ過により単離し、そして水で洗浄し、乾燥して、薄い黄色の固体として、９８％収率でアニリンを得た。
【０１２５】
上記アニリン（１５．７ミリモル）を４０％臭化水素酸（１４．３ｇ）及び水（１０mL）と混合し、そして、アニリンを完全に溶解させるために反応混合物を８０〜９０℃に温めた。反応混合物を０℃に冷却し、そして亜硝酸ナトリウム（２３．２ミリモル）の水溶液（５．３mL）を１５分間加えた。溶液を０〜５℃で４０分間維持し、そしてろ過した。臭化銅（I）（１８．８ミリモル）を４０％臭化水素酸（２１mL）に溶解し、そして０℃に冷却した。ジアゾ塩の溶液を上記銅溶液にゆっくりと加え、そして混合物を０〜１０℃で３０分間維持した。反応混合物を６０℃に３０分間加熱し、そして１００℃で１０分間、反応完了を確実にした。反応混合物を室温まで放冷し、ジクロロメタン（３×４０mL）で抽出した。併合した有機層を１M水酸化ナトリウム、水、１N塩酸、及び水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して薄い黄色の固体として７６％の収率のニトロブロマイドを得た。
【０１２６】
ジメチルスルホキシド（５ml）中、水素化ナトリウム（２５．８ミリモル）の懸濁液に、マロン酸ジエチル（２５．７ミリモル）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を６０℃にあたため、そして３０分間維持した。ジメチルスルホキシド（７ml）中、上記ニトロブロマイド（１１.７ミリモル）の溶液を滴下して加え、反応混合物を１００℃に５時間加熱した。冷却した溶液を氷水に注ぎ、水層をジクロロメタン（３×１００ml）で抽出した。併合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して、粗ジエステルをオイルとして得た。ジエステル（１１．７ミリモル）、水酸化ナトリウム（３５ミリモル）、及び水（２０ml）を併合し、６０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水層をジクロロメタン（３×１００ml）で洗浄した。水層のpHを濃塩酸で注意深く１に調節し、そして反応混合物を６０℃に１時間加熱した。懸濁液を０℃まで冷却し、そして固体をろ過により集め、乾燥して６４％の収率で酸を得た。
【０１２７】
塩化アセチル（１５．３ミリモル）を０℃でエタノール（５０mL）に滴下して加えた。３０分後、上記酸（７．６９ミリモル）を加え、そして反応混合物を還流温度で１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をジクロロメタン（２０mL）と飽和炭酸水素ナトリウム（１０mL）間で分配した。水層をさらにジクロロメタン（２×２０mL）で抽出し、併合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して茶色のオイルとして９４％の収率でエステルを得た。
【０１２８】
上記エステル（３．６４ミリモル）及び酢酸（７．０ミリモル）の懸濁液に無水酢酸（６．０mL）を加えた。亜鉛粉（１４．６ミリモル）を分けて１５分間にわたって加え、反応混合物を０℃で３０分間維持し、そして１．５時間室温で維持した。さらなる亜鉛粉（６．１５ミリモル）を加え、そして反応を３時間維持した。懸濁液をセライトを通してろ過し、そしてろ液を濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム（１０mL）及び酢酸エチル（２０ml）間で分配した。水層をさらに酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、そして併合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して、アセトアミドを茶色のオイルとして９２％の収率で得た。
【０１２９】
無水酢酸（１３．７ミリモル）、亜硝酸イソアミル（１３．７ミリモル）及び酢酸カリウム（２．０４ミリモル）を、クロロホルム（２０mL）中上記アセトアミド（３．９２ミリモル）の溶液に加え、懸濁液を還流温度で１６時間加熱した。溶液を蒸発させ、そして残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム（１０mL）及びジクロロメタン（２０mL）間で分配した。水層をさらにジクロロメタン（２×２０mL）で抽出し、そして併合した有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮して茶色のオイルとして粗N-アセチルインダゾールエステルを得た。
【０１３０】
上記エステル（３．３６ミリモル）、水酸化ナトリウム（１０ミリモル）及び水（５mL）を併合し、そして反応を６０℃で２４時間維持した。室温に冷却後、水層をジクロロメタン（３×３０mL）で洗浄した。水層を、濃塩酸でpH１に調節し、そして沈殿した固体をろ過によって集め、水及びジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、２６％の収率で酸を得た。
【０１３１】
以下の酸をこの方法で製造した：
６−（ジフルオロメトキシ）１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド。
【０１３２】
ＩＩ．塩基の合成
手順７
手順６は、キヌクリジノンからの３−アミノメチルキヌクリジンの製造を詳解する。
【０１３３】
エタノール（４mL）中、トシルメチルイソシアニド（５０．０ミリモル）を、グリコールジメチルエーテル（１５５mL）中、キヌクリドン（４０．０ミリモル）の溶液に加え、そして混合物を−５℃に冷却した。固体tert−ブトキシド（１３０ミリモル）を２０分間にわたって分けて加えた。３０分後、反応混合物を室温に放冷し、そしてさらに３時間維持した。反応混合物を濾過し、そしてイソプロパノール中飽和塩酸で希釈した。ジエチルエーテルを加え、そして固体を濾過によって集めて、黄色の固体として８８％の収率で所望の生成物を得た。
【０１３４】
濃塩酸（１２mL）及び１０％パラジウム炭素（９．６ｇ）を、０℃でメタノール（７２０mL）中、ニトリル溶液（３５．０ミリモル）に加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下で４．５時間維持した。触媒をセライトを通す濾過によって除去し、ろ液を濃縮して黄色の固体を得た。この固体をメタノールに溶解し、エチルエーテル（４００mL）で再沈殿させた。固体を濾過によって集め、そして乾燥して、黄色の固体として３２％の収率で所望の生成物を得た。
【０１３５】
【化３】
2008525464.tif 000004
【０１３６】
III.カップリング及び誘導体化手順
代表的な手順A．
手順AはMitsunobu条件をもちいたエステル生成方法を提供する。
【０１３７】
実施例１：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化４】
2008525464.tif 000005
【０１３８】
テトラヒドロフラン（５mL）中、６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド（０．５０ミリモル）、（３R)−キヌクリジン−３−オール（０．５７ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．５７ミリモル）に、０℃で、テトラヒドロフラン（１mL）中、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５７ミリモル）を加えた。混合物を２時間にわたって放置して室温まであたため、１６時間維持した。混合物をSCXカラム（５ｇ）に負荷し、そしてメタノールで洗浄した。生成物をメタノール／ジメチルエチルアミン（９／１）で溶出して濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、１％の収率で所望の生成物を生成した。
【０１３９】
【化５】
2008525464.tif 000006
【０１４０】
実施例２：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化６】
2008525464.tif 000007
【０１４１】
手順Aにしたがって、２０％の収率で製造した。
【化７】
2008525464.tif 000008
【０１４２】
実施例３：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化８】
2008525464.tif 000009
【０１４３】
手順Aにしたがって、１７％の収率で製造した。
【化９】
2008525464.tif 000010
【０１４４】
実施例４：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化１０】
2008525464.tif 000011
【０１４５】
手順Aにしたがって、収率２０％で製造した。
【化１１】
2008525464.tif 000012
【０１４６】
実施例５：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化１２】
2008525464.tif 000013
【０１４７】
手順Aにしたがって、収率１４％で製造した。
【化１３】
2008525464.tif 000014
【０１４８】
実施例６：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（ジフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化１４】
2008525464.tif 000015
【０１４９】
手順Aにしたがって、収率１０％で製造した。
【化１５】
2008525464.tif 000016
【０１５０】
実施例７：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化１６】
2008525464.tif 000017
【０１５１】
手順Aにしたがって、収率１０％で製造した。
【化１７】
2008525464.tif 000018
【０１５２】
実施例８：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化１８】
2008525464.tif 000019
【０１５３】
手順Aにしたがって、収率１％で製造した。
【化１９】
2008525464.tif 000020
【０１５４】
実施例９：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化２０】
2008525464.tif 000021
【０１５５】
手順Aにしたがって、収率１０％で製造した。
【化２１】
2008525464.tif 000022
【０１５６】
実施例１０：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（３，６−ジヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化２２】
2008525464.tif 000023
【０１５７】
手順Aにしたがって、収率７％で製造した。
【化２３】
2008525464.tif 000024
【０１５８】
実施例１１：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化２４】
2008525464.tif 000025
【０１５９】
手順Aにしたがって、収率８％で製造した。
【化２５】
2008525464.tif 000026
【０１６０】
代表的な手順B
手順Bは、塩化トシル（又は塩化オキサリル）による活性化を用いたエステル生成方法を提供する。
【０１６１】
実施例１２：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート
【化２６】
2008525464.tif 000027
【０１６２】
ピリジン（５．００mL）中、６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド（０．８１ミリモル）の０℃の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．１６ミリモル）を加えた。（３S）−キヌクリジン−３−オール（０．８１ミリモル）を加え、反応混合物を放置して室温まで温めた。反応混合物を１６時間維持し、そして濾過し、濃縮した。残渣をメタノールに再溶解し、５gＳＣＸカラムに負荷した。カラムをメタノールで洗浄し、そして生成物をメタノール／ジメチルエチルアミン（９／１）で溶出し、そして濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、所望の生成物を収率１６％で生成した。注：この手順は、ｐ−トルエンスルホニルクロライドが塩化オキサリルにかわっても同等にうまくいった。
【化２７】
2008525464.tif 000028
【０１６３】
実施例１３：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート
【化２８】
2008525464.tif 000029
【０１６４】
手順Bにしたがって、収率３％で製造した。
【化２９】
2008525464.tif 000030
【０１６５】
実施例１４：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート
【化３０】
2008525464.tif 000031
【０１６６】
手順Bにしたがって、収率１％で製造した。
【化３１】
2008525464.tif 000032
【０１６７】
実施例１５：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレート
【化３２】
2008525464.tif 000033
【０１６８】
手順Bにしたがって、収率２％で製造した。
【化３３】
2008525464.tif 000034
【０１６９】
実施例１６：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート
【化３４】
2008525464.tif 000035
【０１７０】
手順Bにしたがって、収率３％で製造した。
【化３５】
2008525464.tif 000036
【０１７１】
実施例１７：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート
【化３６】
2008525464.tif 000037
【０１７２】
手順Bにしたがって、収率４％で製造した。
【化３７】
2008525464.tif 000038
【０１７３】
実施例１８：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート
【化３８】
2008525464.tif 000039
【０１７４】
手順Bにしたがって、収率４％で製造した。
【化３９】
2008525464.tif 000040
【０１７５】
実施例１９：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート
【化４０】
2008525464.tif 000041
【０１７６】
手順Bにしたがって、収率２％で製造した。
【化４１】
2008525464.tif 000042
【０１７７】
実施例２０：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネート
【化４２】
2008525464.tif 000043
【０１７８】
手順Bにしたがって、収率０．３％で製造した。
【化４３】
2008525464.tif 000044
【０１７９】
実施例２１：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシレート
【化４４】
2008525464.tif 000045
【０１８０】
手順Bにしたがって、収率２４％で製造した。
【化４５】
2008525464.tif 000046
【０１８１】
実施例２２：１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化４６】
2008525464.tif 000047
【０１８２】
手順Bにしたがって、収率８％で製造した。
【化４７】
2008525464.tif 000048
【０１８３】
実施例２３：（３S）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−エトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化４８】
2008525464.tif 000049
【０１８４】
手順Bにしたがって、収率３８％で製造した。
【化４９】
2008525464.tif 000050
【０１８５】
実施例２４：（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化５０】
2008525464.tif 000051
【０１８６】
手順Bにしたがって、収率１１％で製造した。
【化５１】
2008525464.tif 000052
【０１８７】
実施例２５：（（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化５２】
2008525464.tif 000053
【０１８８】
手順Bにしたがって、収率２％で製造した。
【化５３】
2008525464.tif 000054
【０１８９】
実施例２６：（（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル７−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化５４】
2008525464.tif 000055
【０１９０】
手順Bにしたがって、収率９％で製造した。
【化５５】
2008525464.tif 000056
【０１９１】
実施例２７：（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（ジフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化５６】
2008525464.tif 000057
【０１９２】
手順Bにしたがって、収率３％で製造した。
【化５７】
2008525464.tif 000058
【０１９３】
実施例２８：（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレート
【化５８】
2008525464.tif 000059
【０１９４】
手順Bにしたがって、収率３％で製造した。
【化５９】
2008525464.tif 000060
【０１９５】
実施例２９：（（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化６０】
2008525464.tif 000061
【０１９６】
手順Bにしたがって、収率１２％で製造した。
【化６１】
2008525464.tif 000062
【０１９７】
実施例３０：（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル７−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化６２】
2008525464.tif 000063
【０１９８】
手順Bにしたがって、収率３％で製造した。
【化６３】
2008525464.tif 000064
【０１９９】
実施例３１：（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化６４】
2008525464.tif 000065
【０２００】
手順Bにしたがって、収率２％で製造した。
【化６５】
2008525464.tif 000066
【０２０１】
実施例３２：（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化６６】
2008525464.tif 000067
【０２０２】
手順Bにしたがって、収率２％で製造した。
【化６７】
2008525464.tif 000068
【０２０３】
実施例３３：（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化６８】
2008525464.tif 000069
【０２０４】
手順Bにしたがって、収率１％で製造した。
【化６９】
2008525464.tif 000070
【０２０５】
実施例３４：（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル６−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化７０】
2008525464.tif 000071
【０２０６】
手順Bにしたがって、収率１％で製造した。
【化７１】
2008525464.tif 000072
【０２０７】
実施例３５：（３R）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル５−（３，６−ジヒドロ−２H−ピラン−４−イル）−１H−インダゾール−３−カルボキシレートハイドロホルメート
【化７２】
2008525464.tif 000073
【０２０８】
手順Bにしたがって、収率２％で製造した。
【化７３】
2008525464.tif 000074
【０２０９】
代表的な手順C
手順Cは、HATU活性化を用いるアミド生成の方法を提供する。
【０２１０】
実施例３６：N-（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−５−トリフルオロメトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキサミドハイドロホルメート
【化７４】
2008525464.tif 000075
【０２１１】
テトラヒドロフラン（５．０mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（５．０mL）中、５−（トリフルオロメトキシ）−１H−インダゾール−３−カルボキシリックアシッド（０．４０ミリモル）の溶液に、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）メタンアミンジヒドロクロライド（０．４０ミリモル）及びHATU（０．４０ミリモル）を加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ミリモル）を加え、そして反応混合物を１６時間維持した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、そして濾過し、濃縮した。残渣をメタノールに再溶解し、そして５gＳＣＸカラムに負荷した。カラムをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール／ジメチルエチルアミン（９／１）で溶出し、そして濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して、所望の生成物を収率２０％で生成した。
【化７５】
2008525464.tif 000076
【０２１２】
実施例３７：N−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−６−メトキシ−１H−インダゾール−３−カルボキサミドハイドロホルメート
【化７６】
2008525464.tif 000077
【０２１３】
手順Cにしたがって、収率２０％で製造した。
【化７７】
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【０２１４】
実施例３８：［3H］MLA結合
材料：
ラット脳：Pel-Freez Biologicals, カタログ番号５６００４−２
プロテアーゼ阻害剤混合物の錠剤：Roche, カタログ番号１６９７４９８
【０２１５】
膜の調製：
２０容（w/v）の氷温０．３２Mシュークロース中のラット脳とプロテアーゼ阻害剤（錠剤1つあたり５０ml）を、１１に設定したポリトロンで１０秒間ホモジェナイズし、１０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上清を再度、２０，０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。ペレットを結合緩衝液（２００mM TRIS-HCl, 20mM HEPES, pH7.5, 144mM NaCl, 1.5mM KCl, 1mM MgSO4, 2mM CaCl2, 0.1%(w/v）BSA）中に再懸濁し、膜調製物を-８０℃で保存した。
【０２１６】
飽和アッセイのために、結合緩衝液中のアッセイ混合物２００μlは、２００μgの膜タンパク質、０．２〜４４nMの［3H］MLAを含む。非特異的結合を、１μM MLAを用いて定義した。２nM［3H］MLA及び望ましい範囲の化合物を用いて競合アッセイをおこなった。アッセイ混合物を２２℃で２時間インキュベートし、Tomtecハーベスターを用いて、結合緩衝液中０．３％PEIに予め浸漬したGF/Bフィルターによって収穫した。フィルターを結合緩衝液で３回洗浄し、そして放射能をTriluxによって計測した。
【０２１７】
本発明の好ましい化合物についての結合親和性は、１nM〜１０μM、特に２５０μM〜８μMである。
【０２１８】
上記の実施例は、本発明の総称的に又は特異的に記載された反応物及び／又は操作条件と上記の実施例中で使用されたものとを交換しても同様の成功をもって繰り返すことができる。
【０２１９】
本発明が特定の化合物及び製造に関して例解されたが、本発明の変更および改変が本発明の精神の範囲を離れることなく行われ得ることは明らかである。
【国際調査報告】
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