(57)【要約】  本発明は、広く一般的には、患者の体内の目標部位へ生体活性物質をデリバリーするための医用デバイスに関し、その１つの具体例としてステントがある。更に詳しく述べるならば、本発明は、広く一般的には、生体管路の表面へ生体活性物質をデリバリーするための医用デバイスに関する。更に具体的に述べるならば、本発明は、両端の各々に外表面を有する端部領域を備え、また中央領域を備えた医用デバイスに関する。中央領域は複数のストラットを備え、両端の端部領域は非構造的エレメントを備えている。外表面の中央領域よりも端部領域の方において、（１）単位長さ外表面あたりの生体活性物質の含有量をより多くするか、または、（２）単位長さ外表面あたりの生体活性物質の含有容量をより大きくするようにしている。ストラット及び非構造的エレメントは、生体活性物質を備えており、その生体活性物質は、この医用デバイスを患者の体内に挿入することによって患者の生体組織へデリバリーされる。また更に、本発明は、生体管路の表面に処置を施す方法に関し、この方法は、本発明のシステムを用いて、再狭窄や過形成の予防または治療などを行うものである。また更に、本発明は、中央領域と、第１の端部領域と、第２の端部領域とを有する周壁部を備えたステントに関する。このステントは更に、生体活性物質を備えたバンドを備えている。このバンドは、周壁部の第１の端部領域及び／または第２の端部領域に取付けられている。【選択図】図１
2008519663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中央領域と、第１の端部領域と、第２の端部領域とを有する周壁部を備え、
第１の生体活性物質を備えた第１のバンドを備え、
前記第１のバンドが前記第１の端部領域に取付けられている、
ことを特徴とする医用デバイス。
【請求項２】
前記第１のバンドが更に放射線不透過性材料を備えていることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項３】
前記第１のバンドがポリマー材料から成ることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項４】
前記周壁部が第２の生体活性物質を備えていることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項５】
前記第２の生体活性物質が前記周壁部の表面にコーティングされていることを特徴とする請求項４記載の医用デバイス。
【請求項６】
前記第１の生体活性物質と前記第２の生体活性物質とが同一物質であり、前記第１の生体活性物質の量が前記第２の生体活性物質の量より多いことを特徴とする請求項４記載の医用デバイス。
【請求項７】
前記第１のバンドが接着剤によって前記第１の端部領域に取付けられていることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項８】
前記ステントが更に第２のバンドを備えており、前記第２のバンドが前記第２の端部領域に取付けられていることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項９】
前記第１のバンドと前記第２のバンドとの少なくとも一方が複数の層により構成されていることを特徴とする請求項８記載の医用デバイス。
【請求項１０】
前記第１のバンドと前記第２のバンドとの少なくとも一方が弾性を有することを特徴とする請求項８記載の医用デバイス。
【請求項１１】
前記第１のバンドと前記第２のバンドとの少なくとも一方が、前記第１の端部領域と前記第２の端部領域との一方の外表面の外周の一部分のみを覆っていることを特徴とする請求項８記載の医用デバイス。
【請求項１２】
前記第１のバンドと前記第２のバンドとの少なくとも一方の表面に凹凸が設けられていることを特徴とする請求項８記載の医用デバイス。
【請求項１３】
前記第１のバンドが第１の量の生体活性物質を含有しており、前記第２のバンドが第２の量の生体活性物質を含有しており、前記第１の量と前記第２の量とが同一でないことを特徴とする請求項８記載の医用デバイス。
【請求項１４】
前記第１の端部領域と前記第２の端部領域との各々が端縁を有しており、前記第１のバンドが内端を有しており、前記第１のバンドの前記内端が前記第１の端部領域の前記端縁に近接するようにして、前記第１のバンドが前記第１の端部領域に取付けられていることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項１５】
前記第１の端部領域が外表面を有しており、前記第１のバンドが前記第１の端部領域の前記外表面の多くても１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９８％までの面積を覆うようにして、前記第１のバンドが前記第１の端部領域に取付けられていることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項１６】
前記第１のバンドが内表面及び外表面を有しており、前記第１のバンドの前記内表面から生体活性物質が拡散して出て行くことが阻止されていることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項１７】
前記第１の端部領域と前記第２の端部領域との各々が端縁を有しており、前記第１のバンドが外端を有しており、前記第１のバンドの前記外端が前記第１の端部領域の前記端縁を超えて軸方向に突出するようにして、前記第１のバンドが前記第１の端部領域に取付けられていることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項１８】
前記第１の端部領域の前記端縁を超えて軸方向に突出している前記第１のバンドの前記外端の少なくとも一部分がテーパ部として形成されていることを特徴とする請求項１７記載の医用デバイス。
【請求項１９】
前記第１のバンドが内表面及び外表面を有しており、前記第１のバンドの前記外表面から放出される前記第１の生体活性物質の放出量が、前記第１のバンドの前記内表面から放出される前記第１の生体活性物質の放出量より大きいことを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項２０】
前記第１のバンドが内表面及び外表面を有しており、前記第１のバンドの前記内表面から放出される前記第１の生体活性物質の放出量が、前記第１のバンドの前記外表面から放出される前記第１の生体活性物質の放出量より大きいことを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項２１】
前記第１のバンドが更に第２の生体活性物質を備えており、前記第１のバンドが内表面及び外表面を有しており、前記第１の生体活性物質が前記第１のバンドの前記外表面から放出され、前記第２の生体活性物質が前記第１のバンドの前記内表面から放出されることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【請求項２２】
前記周壁部の前記中央領域がバリア層を備えていることを特徴とする請求項１記載の医用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件特許出願は、同時係属出願である米国特許出願第10/062,794号（出願日：2002年1月31日）の一部継続出願であり、同米国特許出願の開示内容はこの言及をもって本件特許出願の開示に組込まれたものとする。
【０００２】
本発明は、広く一般的には、患者の体内の目標部位へ生体活性物質をデリバリーするための医用デバイスに関し、その１つの具体例としてステントがある。更に詳しく述べるならば、本発明は、広く一般的には、生体管路の表面へ生体活性物質をデリバリーするための医用デバイスに関する。更に具体的に述べるならば、本発明は、複数のストラットとそれらストラットに一体的に設けた複数の非構造的エレメントとを備え、それらストラット及び非構造的エレメントが生体活性物質を備えている医用デバイスに関する。本発明は更に、かかる医用デバイスを患者の体内に挿入することにより、患者の生体組織に生体活性物質をデリバリーする方法に関し、また、かかる医用デバイスを設計する方法に関する。本発明は更に、複数のストラットを備え、外表面を有し、この外表面が中央領域と端部領域とを有する医用デバイスに関する。この医用デバイスは、外表面の中央領域よりも端部領域の方において、（１）単位長さ外表面あたりの生体活性物質の含有量をより多くするか、または、（２）単位長さ外表面あたりの生体活性物質の含有容量をより大きくするようにしたものであり、また、そのようにするための手段として、中央領域よりも端部領域の方において、単位長さ外表面あたりの表面積をより大きくするか、または、生体活性物質に対する単位長さ外表面あたりの親和力をより大きくするようにしたものである。ストラット及び非構造的エレメントは、生体活性物質を備えている。本発明は更に、患者の生体組織に生体活性物質をデリバリーする方法に関し、この方法においては、以上のような医用デバイスを患者の体内に挿入する。また更に、本発明は、生体管路の表面に処置を施す方法に関し、この方法においては、本発明のシステムを用いて、再狭窄や過形成の予防または治療などを行う。また更に、本発明は、中央領域と、第１の端部領域と、第２の端部領域とを有する周壁部を備えたステントに関する。このステントは更に、生体活性物質を備えたバンドを備えている。このバンドは、周壁部の第１の端部領域及び／または第２の端部領域に取付けられている。
【背景技術】
【０００３】
様々な医学的状況において、処置を施すために、生体活性物質を放出するコーティング層を備えた挿入可能な医用デバイスを、体内に挿入するということが行われている。例えば、生体管路への生体活性物質の局所的デリバリーを行うために、ステントなどの医用デバイスに生体活性物質を含有するコーティング層を形成したものが提案されている。これに関しては、例えば米国特許第6,099,562号公報（発明者：Ding et al.）などを参照されたい。しかしながら、このようなコーティング層が形成された在来の医用デバイスには、その医用デバイスの全長に亘って生体活性物質の放出量分布を均一にすることができないということがあった。
【０００４】
具体的な例を挙げて説明すると、薬理作用を有する生体活性物質を生体組織へデリバリーしても、デリバリー先の生体組織におけるその生体活性物質の濃度がある濃度に達しなければ、その薬理作用は発現しない。この濃度を、その生体組織におけるその生体活性物質の最小有効濃度（Ｃmin）という。Ｃminの値は、生体活性物質ごとに異なる。更に、生体活性物質が同一であっても、デリバリー先の生体組織の種類が異なれば、やはりＣminの値は異なる。また一方で、生体活性物質は、ある濃度以上になると毒性を発現する。この濃度を、最大有効濃度（Ｃmax）という。更に、処置対象の生体組織へデリバリーされた生体活性物質の、そのデリバリー先の生体組織の全領域における平均濃度がＣmin以上でＣmax以下であるというのでは、なお不十分である。即ち、処置対象のその生体組織の全領域中のどの部分においても、その生体活性物質の濃度が、その生体活性物質のＣmin以上でＣmax以下であることが望まれる。例えば、疎水性の生体活性物質をデリバリーするための医用デバイスとして、図１に示したような、複数のストラットで構成され、コーティングが施されたステントを使用する場合には、その生体活性物質の濃度が、ストラットに隣接している生体組織の領域と、ストラットから離れている生体組織の領域とで、大きく異なることになる。これに関しては、例えばHwang et al.の論文（http://www.circulationaha.org）（2001年4月受付）を参照されたい。従って、そのステントの周囲を囲繞している生体組織の全領域における生体活性物質の平均濃度が、その生体活性物質のＣmin以上でＣmax以下であっても、処置対象の生体組織のうちのストラットから離れた生体組織の領域では、濃度がＣminに達しないことがある。また一方で、コーティング層の生体活性物質の量を増量することによって、処置対象の生体組織の全領域において濃度をＣmin以上にしようとすれば、ストラットに隣接している生体組織の領域における濃度が毒性発現レベルを超えるおそれがあり、これについて以下に図面を参照して説明する。
【０００５】
図１において、コーティングステント（コーティングが施されたステント）１０が、血管１５の中に定位されており、この血管１５の血管壁１２が処置対象の部位である。この血管壁は、生体組織１２ａによって囲繞されている。そして、ステント１０のストラット１３の表面にコーティングされている生体活性物質が、この処置対象の血管壁１２の中へ放出されて行く。図２は、図１のステント１０のＡ線に沿った断面図である。図２では更に、ステント１０を血管１５の中に挿入してからある時間が経過した時点での、ストラット１３の周囲の各領域における生体活性物質の濃度レベルを示している。ストラット１３に隣接した領域では、即ち、ストラット１３と曲線１６との間の領域では、濃度レベルがＣmaxと同じかそれよりも低く、毒性発現レベルより僅かに低いレベルになっている。処置対象の生体組織の位置がストラット１３から離れているほど、その生体組織へデリバリーされる生体活性物質の濃度は低下している。ただし、曲線１８と曲線１９との間の領域ではまだ、濃度レベルがＣminと同じかそれより僅かに高くなっている。そして、曲線１９より外側の領域では、生体活性物質の濃度がＣmin以下に低下している。
【０００６】
更に、図２Ａ及び図２Ｂから明らかなように、ストラット１３どうしの間には、濃度がＣminに達する十分な量の生体活性物質を、処置対象の血管壁が受け取ることのできない空白領域が存在している。ストラット１３にコーティングする生体活性物質の量を増量すれば、それによって、曲線１９より内側の領域の大きさを、即ち、濃度がＣmin以上の領域の大きさを拡大して、当該領域が、処置対象の血管壁１２のうちのより大きな領域を包含するようにすることができる。しかしながら、そうした場合には、ストラット１３に隣接した領域における生体活性物質の濃度も上昇するため、そちらの領域における濃度が毒性発現レベルを超えてしまうおそれがある。従って、生体組織の全領域に亘って、生体活性物質の濃度がＣmin以上で毒性発現レベル以下となるようにすることができるような、複数のストラットを備えた医用デバイスが求められている。
【０００７】
ただし、患者の体内に植込まれまたは挿入された医用デバイスに接触した生体組織は、ときとして、有害生理反応を生じる。例えば、ある種のカテーテルやステントを挿入し、または植込んだときには、血管内に塞栓や凝血塊が生成されることがある。また、血管介入処置に対するその他の有害生理反応として、血管内皮細胞ないし血管平滑筋細胞の増殖が発生するということがあり、それらによって更に、動脈における細胞の過形成、動脈の再狭窄ないし再閉塞、血管閉塞、血小板凝集、それに血管の石灰化などが引き起こされることがある。再狭窄の原因は、血管平滑筋細胞に関連したコラーゲン及びプロテオグリカンを含有する細胞外マトリックスが集積することにあり、このような細胞外マトリックスの集積は、アテローム形成部に生じることもあり、また、バルーンによる血管損傷部や血管形成術を施術した後の動脈の過形成部に生じることもある。再狭窄に対する処置としてしばしば行われているのは、血管形成術やバイパス手術を再度施術するということであるが、しかしながら、それらを再度施術することには、再狭窄を反復するリスクなどの様々な不都合が伴うことは明らかである。
【０００８】
生体活性物質を放出する薬剤ステントを使用する処置について考察するときに、考慮しなければならない事項が幾つかある。第１に、薬剤放出ステントを植込む際に、そのステントの病変部カバー領域が、血管造影法によって特定された病変部の領域を、その領域の境界より外側まで十分な余裕をもって包含するようにするためには、そのステントを非常に高い精度をもって定位しなければならない。そのため、ステントを定位するために細心の注意を払ってもなお、病変部の処置に失敗したり、十分な処置を行えなかったりするおそれがある。第２に、生体活性物質をコーティングしたステントが病変部を完全にカバーできた場合であっても、その植込みに際して生じたバルーンによる損傷部が、ステントの両端の外側までに亘っていることもあり得る。そのような損傷部が、血管造影法で視覚化できる場合には、その損傷部をカバーするための更なるステントを植込むことができる。しかしながら、更なるステントを植込む際に、最初のステントを植込んだときと同様にして、更なる損傷部を生じさせてしまうおそれがある。第３に、血管造影法によって、生体組織の損傷部が存在している徴候が発見されなかった場合であっても、ステントの両端の外側に実際に損傷部の領域が存在している可能性がある。
【０００９】
在来の技術に付随するその他の問題として、また特に、放射性ステントに関する問題として、ステントの端部に接触している部分の生体管路の表面に、再狭窄が発生し易いということがある。血管の閉塞及び狭窄は、多くの場合、ステントの端部の近傍において血管細胞が増殖することによって発生する。これは「キャンディ・ラッパー・エフェクト」と呼ばれており、また、エッジ再狭窄、エッジ・エフェクトなどとも呼ばれている。これについて記載した文献としては、Albiero et al., 2000, J. Invas. Cardiol. 12(8):416-421や、Latchem et al., 2000, Catheter Cardiovasc Interv. 51(4):411-429、それに、Kim et al., 2001, J. Am. Coll. Cardiol. 37(4):1026-1030などがある。このエフェクト即ち作用を説明するための模式図を示したのが図２５である。図２５に示したのはステントが植込まれた生体管路の断面図であり、そのステントの両端の近傍に再狭窄が発生している。即ち、植込まれているステント４０の両端の近傍において、生体管路３０の表面１０が、過形成増殖組織２０によって覆われている。その見た目が、あたかも、包み紙で包まれたキャディーのように見えることから、「キャンディー・ラッパー・エフェクト」と呼ばれているのである。ある種の過形成は、生体管路に対する放射線治療を原因として発生することがあり、放射線治療を行うための放射性ステントの放射線源の照準位置は、通常、治療対象の病変部がそこに位置付けられることになる、そのステントの中央に合わせられている。生体管路の健康な生体組織に余分な放射線を照射しないために、放射性ステントの中央をもって、照射照準位置としているのである。そのため、放射性ステントの両端の近傍には、低レベルの放射線が照射されることになるが、そのことが、ステントの端部の近傍における再狭窄の発生原因となることがある。この作用をもたらしている再狭窄の発生機序は、ステントの端部の近傍における線量レベルが、細胞の成長を停止させるのではなく逆に刺激してしまうレベルにあるということである。従って、再狭窄及びそれに関連した病変の防止及び処置のための治療法が、依然として強く求められている。
【００１０】
エッジ・エフェクトは、放射性ステントではないステントでも発生し得る。コーティングが施された従来の医用デバイスでは、一般的に、生体活性物質のコーティング層が、その医用デバイスの全長に亘って、ないしは全表面に亘って、均一に形成されていた。例えば、従来のコーティングステントでは、そのステントの表面の全長に亘って一様にコーティング層が形成されていた。そのコーティング表面の長手方向にとった生体管路における生体活性物質の濃度分布は、ベル形曲線で表される分布となり、即ち、コーティング表面の中央部から放出される生体活性物質によって生じる生体組織内の生体活性物質の濃度はコーティング表面の両端部から放出される生体活性物質によって生じる生体組織内の生体活性物質の濃度よりも高くなる。コーティング表面に沿って、生体組織内に起こる不均一な濃度は、コーティング表面の端にある生体組織において、生体活性物質の不十分であるか、最適状態に及ばない投与量にとどまるかも知れない。そして、生体管路の管路壁における生体活性物質の局所濃度が、医用デバイスのコーティング表面の長手方向においてこのように不均一になることによって、有害作用がもたらされるおそれがある。例えば、生体活性物質のコーティング層が形成されたコーティングステントを、再狭窄の予防または処置のために使用する場合に、そのコーティングステントの両端部の近傍に位置している生体組織へデリバリーされる生体活性物質の量が最適量より少なければ、その部分の生体組織に再狭窄が発生するおそれがある。
【００１１】
医用デバイスのコーティング表面の全長に亘って、コーティングする生体活性物質の量ないし濃度を増大させれば、コーティング表面の両端部の近傍に位置する生体組織へデリバリーされる生体活性物質の投与量を増大させることができる。しかしながら、そうした場合には、コーティング表面の全領域において放出される生体活性物質の濃度ないし量が増大することになるため、それによって、コーティング表面の中央部に位置する生体組織へデリバリーされる生体活性物質の投与量が過大となり、場合によっては毒性発現レベルにまで達してしまうおそれもある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、以下のような医用デバイスが求められており、その医用デバイスとは、病変部に対してその医用デバイスを高精度で定位することができ、その医用デバイスのコーティング表面の全長に亘って生体活性物質の濃度分布をより一様な分布にすることができ、植込んだその医用デバイスの両端部及びその外側に至るまでの生体活性物質の処置濃度を適正な濃度にすることのできる医用デバイスである。本発明によれば、有害なエフェクト即ち作用が発生する可能性を払拭することができ、また特に、血管内膜の過形成及び血管平滑筋細胞の増殖を防止することができ、それらは生体管路の狭窄ないし再狭窄の原因となるものであり、また、それらは不均一な生体活性物質濃度分布によって引き起こされるものである。
【００１３】
更に、生体組織に臨む外表面の全領域に亘って生体活性物質のコーティング層を均一に形成した医用デバイスは、一般的に、その生体活性物質を、生体組織の特定部位へデリバリーするために用いられる。例えば、そのような医用デバイスは、生体管路内の病変部に処置を施すために用いられる。しかしながら、そのような医用デバイスでは、その外表面の全領域が生体活性物質を含有するため、その生体活性物質は、病変部ばかりでなく健康な生体組織へもデリバリーされてしまう。健康な生体組織に対して、生体活性物質による処置が施されることは、単に不必要であるというだけでなく、場合によっては有害ですらある。従って、以下のような医用デバイスが求められており、その医用デバイスとは、生体活性物質の放出量分布を非対称的な分布とすることができ、それによって、生体組織のうちの生体活性物質を必要としている領域にだけ、生体活性物質をデリバリーできるようにした医用デバイスである。
【００１４】
尚、以上の説明においては様々な文献を引用したが、それら文献を引用したことをもって、それら文献が本発明にとっての先行技術に該当するものであることを本出願人が容認したと解釈されてはならない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
以上の目的並びにその他の目的が、本発明によって達成される。以上の目的を達成するために、本出願人らは、患者の生体組織へ生体活性物質をデリバリーするための医用デバイスと、かかるデバイスの設計方法と、生体組織へ生体活性物質をデリバリーする方法とを発明したものである。
【００１６】
本発明の医用デバイスは、処置を必要としている患者の生体組織へ生体活性物質をデリバリーするための医用デバイスである。この医用デバイスは、複数のストラットと、それらストラットに一体的に設けられた複数の非構造的エレメントとを備えており、それらストラット及びそれら非構造的エレメントが生体活性物質を備えている。１つの実施の形態においては、非構造的エレメントはストラットから突出しており、円錐形、円錐台形、楕円体形、直線ロッド形、屈曲ロッド形、及び、先端に頭部を有するロッド形から成る部類中から選択された形状を有する。別の実施の形態においては、非構造的エレメントは輪状部形、こぶ状部形、及び、屈曲部形からなる部類中から選択された形状を有し、それらはステントに沿って形成されるものである。更に別の実施の形態においては、この医用デバイスは、外表面を有する筒状部分を備え、前記複数の非構造的エレメントは、前記外表面の全領域に亘って分布するように配置されている。更に別の実施の形態においては、前記複数の非構造的エレメントは、前記外表面に周方向に非対称的な分布を成すように配置されている。この場合、例えば、前記複数の非構造的エレメントが、前記外表面のうちの矩形部分にだけ分布するように配置されているようにし、あるいは、前記矩形部分が、前記筒状部分の長手方向軸に平行に延在しているようにする。また、前記矩形部分と前記筒状部分とが、同じ長さを有するようにしてもよい。また、前記矩形部分の表面積が、前記外表面の全領域の表面積の約２５％〜約７５％に相当するようにしてもよい。更に別の実施の形態では、前記外表面が端部領域と中央領域とを有しており、前記中央領域よりも前記端部領域の方において、単位長さ外表面あたりの前記非構造的エレメントの個数を多くしている。また、別の実施の形態では、前記生体活性物質を、パクリタクセル、アクチノマイシン、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、デキサメタゾン、ハロフギノン、及び、疎水性酸化窒素アダクトから成る部類中から選択したものとしている。
【００１７】
本発明は更に、以上に述べた医用デバイスを用いて生体組織へ生体活性物質をデリバリーする方法に関するものであり、この方法においては、前記医用デバイスを患者の体内に挿入する。
【００１８】
本発明は更に、患者の生体組織へ生体活性物質をデリバリーするための医用デバイスを設計する方法に関するものであり、設計する医用デバイスは、例えばステントなどであって、複数のストラットとそれらストラットに一体に設けられた複数の非構造的エレメントとを備え、それらストラット及びそれら非構造的エレメントが生体活性物質を備えた医用デバイスである。この方法においては（ａ）ある形状パターンで配列された複数のストラットを備えた暫定医用デバイスを用意し、（ｂ）前記暫定医用デバイスから放出される前記生体活性物質の濃度分布を求め、そして、（ｃ）前記暫定医用デバイスの前記複数のストラットの前記形状パターンに対して、前記生体活性物質を備えた複数の非構造的エレメントを前記複数のストラットに一体的に設けて付加するという改変を加え、それによって前記生体組織における前記生体活性物質の分布をより望ましいものにする。１つの実施の形態では、前記生体活性物質が、前記生体組織に対応した最小有効濃度と最大有効濃度とを有しており、前記ステップ（ｂ）及び前記ステップ（ｃ）を反復することによって、処置対象の前記生体組織における前記生体活性物質の濃度が、所望の期間中、前記最小有効濃度以下になることも前記最大有効濃度以上になることもないようにしている。また、別の実施の形態では、前記生体活性物質を、パクリタクセル、アクチノマイシン、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、デキサメタゾン、ハロフギノン、及び、疎水性酸化窒素アダクトから成る部類中から選択するようにしている。
【００１９】
本発明は更に、患者の体内に挿入可能な医用デバイスに関するものであり、この医用デバイスは例えばステントなどである。この医用デバイスは、複数のストラットで画成された外表面を有し、該外表面は中央領域と端部領域とを有している。そして、前記中央領域よりも前記端部領域の方において、単位長さ外表面あたりの利用可能表面積をより大きなものにしている。その１つの実施の形態では、前記中央領域よりも、前記中央領域及び前記端部領域の各々の少なくとも一部の方において、生体活性物質に対する単位長さ外表面あたりの親和力をより大きなものにしている。別の実施の形態では、前記中央領域よりも前記端部領域の方において、単位長さ外表面あたりの生体活性物質の量をより多くしている。更に別の実施の形態では、前記中央領域及び前記端部領域の各々の少なくとも一部が生体活性物質を含有するコーティング層で被覆されており、更に、前記中央領域においては、該中央領域を被覆している前記コーティング層の上にバリア層が形成されている。別の実施の形態では、前記端部領域を、前記中央領域の位置しているストラットと比べてより多孔度の高い表面とすることによって、前記端部領域がより大きな表面積を持つようにしている。前記端部領域にあるストラットは多孔質材料で形成され、前記中央領域にあるストラットは多孔度の低い材料で形成されている。前記端部領域にあるストラットは多孔質材料で被覆されており、前記中央領域にあるストラットは多孔度の低い材料で被覆されている。前記端部領域にあるストラットの平均線径は、前記中央領域にあるストラットの平均線径より小さい。
【００２０】
また、本発明は、生体組織に処置を施すための医用デバイスの更に別の実施の形態を提供する。この実施の形態の医用デバイスは、複数のストラットで画成された外表面を備えている。前記外表面は、該外表面の矩形部分が、該外表面のその他の部分と比べて、より大きな単位長さ外表面あたりの生体活性物質の実装容量ないし含有容量を有するようにしている。また、別の実施の形態では、前記矩形部分が、前記生体活性物質に対するより大きな親和力を有するようにしている。本発明は更に、生体活性物質をデリバリーバリする方法に関するものであり、この方法においては、処置を必要とする生体組織に前記矩形部分が直接接触するようにして、以上に述べた生体活性物質を備えた医用デバイスを挿入するようにしている。
【００２１】
別の実施の形態では、前記中央領域よりも前記端部領域の方において、前記生体活性物質に対する単位長さ外表面あたりの親和力を大きなものにしている。前記外表面の前記中央領域及び前記端部領域の各々の少なくとも一部が、生体活性物質を備えるようにしている。前記端部領域に位置するスラットは第１の母材料を備えたものとし、前記中央領域に位置するスラットは第２の母材料を備えたものとしている。前記第１の母材料は前記第２の母材料と比べて、前記生体活性物質に対する親和力がより大きなものである。前記端部領域にあるストラットは第１の母材料のコーティング層で被覆され、前記中央領域にあるストラットは第２の母材料のコーティング層で被覆されている。前記端部領域及び前記中央領域は更に前記生体活性物質を備えている。
【００２２】
前記中央領域及び前記端部領域の各々の少なくとも一部を、結合材料で被覆するようにしており、前記中央領域にあるストラットよりも前記端部領域にあるストラットの方において、単位長さ外表面あたりの前記結合材料の量をより多くしている。前記外表面は前記生体活性物質を備え、該生体活性物質は前記結合材料に結合している。
【００２３】
更に別の実施の形態においては、前記中央領域よりも前記端部領域の方において、単位長さ外表面あたりの前記生体活性物質の量をより多くしている。本発明は更に、患者の体内に挿入可能な医用デバイスに関するものであり、この医用デバイスは外表面を備え、該外表面は中央領域と端部領域とを有し、前記中央領域及び前記端部領域の各々の少なくとも一部が第１の生体活性物質を含有するコーティング層で被覆されており、前記中央領域よりも前記端部領域の方において、単位長さ外表面あたりの前記第１の生体活性物質の含有量をより多くしている。この医用デバイスは、前記外表面を画成している筒状部分を備えている。前記端部領域を被覆しているコーティングは、第２の生体活性物質を含有するコーティング層を更に含むものとしてもよい。
【００２４】
また別の実施の形態として、本発明は、周壁部と第１のバンドとを備えた医用デバイスを提供するものであり、前記バンドは、第１の生体活性物質を備えている。この医用デバイスの前記周壁部は、中央領域と、第１の端部領域と、第２の端部領域とを有する。前記第１のバンドは前記第１の端部領域に取付けられている。別の実施の形態では、第２のバンドが前記第２の端部領域に取付けられている。
【００２５】
また、別の実施の形態として、本発明は、中央領域と、第１及び第２の端部領域とを備えた医用デバイスを提供するものである。前記第１及び第２の端部領域の各々が端縁を有しており、前記第１のバンドが内端を有しており、前記第１のバンドの前記内端が前記第１の端部領域の前記端縁に近接するようにして、前記第１のバンドが前記第１の端部領域に取付けられている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
第５．１章  生体活性物質を望ましい分布をもってデリバリーする医用デバイス
第５．１．１章  非構造的エレメントについて
薬理作用を有する生体活性物質を生体組織へデリバリーしても、デリバリー先の生体組織におけるその生体活性物質の濃度がある濃度に達しなければ、その薬理作用は発現しない。この濃度を、その生体組織に対応したその生体活性物質の最小有効濃度（Ｃmin）という。Ｃminの値は生体活性物質ごとに異なる。更に、生体活性物質が同一であってもデリバリー先の生体組織が異なれば、やはりＣminの値は異なる。また一方で、生体活性物質は、ある濃度以上では毒性を発現する。この濃度を、最大有効濃度（Ｃmax）という。更に、処置対象の生体組織へデリバリーされた生体活性物質の、そのデリバリー先の生体組織の全領域における平均濃度が、Ｃmin以上でＣmax以下であるというだけではなお不十分である。即ち、処置対象のその生体組織の全領域中のどの部分においても、その生体活性物質の濃度が、その生体活性物質のＣmin以上でＣmax以下であるようにすることが望まれる。
【００２７】
医用デバイスが複数のストラットを備えており、それら複数のストラットが生体活性物質を備えている場合に、生体組織におけるその生体活性物質の濃度は、その医用デバイスの各「セル」（即ち、ストラットに囲まれた個々の開口部）の中心またはその近傍に位置している生体組織において最も低くなる傾向があり、その濃度はＣmin以下になることもある。生体活性物質が疎水性のものである場合には特にそうなりやすい。各セルの中心に位置している生体組織における生体活性物質の濃度がＣmin以下である場合に、各ストラットの外表面にコーティングする生体活性物質の量を増やすならば、それによって、その濃度を上昇させることができる。しかしながら、そうした場合には、ストラットに隣接して位置している生体組織における濃度が、Ｃmaxを超えてしまうおそれがある。
【００２８】
その具体例として、例えば、図１に示したコーティングステント（コーティングが施されたステント）１０は、従来の形状パターンを有するステントである。同図において、ステント１０は血管１５の中に定位されており、この血管１５の血管壁１２が処置対象の部位である。このステント１０のストラット１３の表面にコーティングされている生体活性物質が、この処置対象の血管壁１２の中へ放出されて行く。図２Ａ及び図２Ｂは、図１のステント１０の断面図を示すと共に、このステント１０を血管１５の中に挿入してからある時間が経過した時点での、ストラット１３の周囲の各領域における生体活性物質の濃度レベルを示しており、図２Ａに示したのはＡ−Ａ線に沿った断面図、図２Ｂに示したのはＢ−Ｂ線（図２Ａ参照）に沿った断面図である。ストラット１３に隣接した領域では、即ち、ストラット１３と曲線１６との間の領域では、濃度レベルがＣmaxと同じかそれよりも低く、毒性発現レベルより僅かに低いレベルになっている。領域の位置がストラット１３から離れているほど、濃度は低下している。即ち、曲線１６と曲線１７との間の領域から、曲線１７と曲線１８との間の領域へ、そして更に曲線１８と曲線１９の領域へと移行するにつれて、次第に濃度レベルは低下している。そして、曲線１８と曲線１９との間の領域では、濃度レベルがＣminと同じかそれより僅かに高くなっている。曲線１９より外側の領域では、生体活性物質の濃度がＣminより低く、従ってこの領域では生体活性物質の薬理作用は発現しない。
【００２９】
更に、図２Ａ及び図２Ｂから明らかなように、ストラット１３どうしの間、即ち、個々のセルの中心近傍には、濃度がＣminに達する十分な量の生体活性物質を、処置対象の血管壁が受け取ることのできない空白領域が存在している。ストラット１３にコーティングする生体活性物質の量を増量すれば、それによって、曲線１９より内側の領域の大きさを、即ち、濃度がＣmin以上の領域の大きさを拡大して、当該領域が、処置対象の血管壁１２の全領域を包含するようにすることができる。しかしながら、そうした場合には、ストラット１３に隣接した領域における生体活性物質の濃度も上昇するため、そちらの領域における濃度が毒性発現レベルを超えてしまうおそれがある。従って、処置対象の生体組織の全領域に亘って、生体活性物質の濃度が確実にＣmin以上でＣmax以下となるようにすることができるような、医用デバイスが求められている。
【００３０】
このように処置対象の生体組織の全領域に亘って、生体活性物質の濃度分布が望ましいものとなるようにするために、本発明の医用デバイスの様々な実施の形態は、複数のストラットと、それらストラットに一体的に複数の非構造的エレメントとを備えたものとしている。ストラット及び非構造的エレメントは生体活性物質を備えている。非構造的エレメントを利用して、生体組織における生体活性物質の濃度分布を調節するようにしており、即ち、医用デバイスから放出されて生体組織の中へ出て行く生体活性物質の濃度分布が、望ましいものとなるようにしている。より具体的には、例えば、本発明の医用デバイスによれば、ストラットに隣接している領域の生体組織における局所的濃度をＣmax以上に上昇させることなく、セルの中心に位置している生体組織における濃度をＣmin以上にすることができる。
【００３１】
その具体例を図３、図４Ａ、及び図４Ｂに示した。図３に示したコーティングステント１０’は、図１に示したコーティングステント１０の従来の形状パターンに対して、その複数のストラット１３に複数の非構造的エレメント１４を付加するという改変を加えて得られたものであり、付加された非構造的エレメント１４はストラット１３に一体的に設けられている。同図において、ステント１０’は血管１５の中に定位されており、この血管１５の血管壁１２が処置対象の部位である。このステント１０’のストラット１３及び非構造的エレメント１４の表面にコーティングされている生体活性物質が、処置対象の血管壁１２の中へ、並びに、この血管壁１２の周囲の生体組織１２ａの中へ放出されて行く。図４Ａ及び図４Ｂは、図３のステント１０’の断面図を示すと共に、このステント１０’を血管１５の中に挿入してからある時間が経過した時点での、ストラット１３及び非構造的エレメント１４の周囲の各領域における生体活性物質の濃度レベルを示しており、図４Ａに示したのはＣ−Ｃ線に沿った断面図、図４Ｂに示したのはＤ−Ｄ線（図４Ａ参照）に沿った断面図である。ストラット１３に隣接した領域では、即ち、ストラット１３ないし非構造的エレメント１４と曲線１６との間の領域では、濃度レベルがＣmaxと同じかそれよりも低く、毒性発現レベルより僅かに低いだけの濃度となっている。領域がストラット１３ないし非構造的エレメント１４から離れるほど濃度は低下している。そして、曲線１８と曲線１９との間の領域では、濃度レベルがＣminと同じかそれよりも高い程度となっている。図４から明らかなように、このステント１０’によれば、セルの中心に位置している領域までも含めて、処置対象の血管壁１２の全領域に亘って濃度をＣmin以上にすることができ、しかも、ストラットに隣接する領域の濃度をＣmax以上に増大させることなくこれを達成することができる。
【００３２】
ここでいう「非構造的エレメント」とは、ストラットに一体的に設けられたエレメントであって、ストラットから突出した形態のエレメントとして設けることもでき、或いは、ストラットに沿って延在する形態のエレメントとして設けることもできるものである。また、かかる非構造的エレメントは、ストラットの機械的特性に対しては、実質的な影響を及ぼすことのないものであり、例えば、複数のストラットを備えた構成の医用デバイスについていえば、その医用デバイスの（１）径方向強度、（２）長手方向伸縮性、（３）拡張比、（４）圧縮性、及び（５）全体形状、等々の特性には影響を及ぼさない。本発明の医用デバイスの様々な実施の形態では、このような非構造的エレメントを、ストラットに一体的に設けるようにしており、即ち、通常は、非構造的エレメントの形成材料はストラットの形成材料と同一材料であり、非構造的エレメントはストラットの連続した一部分として形成される。また、非構造的エレメントは、ストラットを形成する際に同時に形成することが好ましく、そうするには、例えば、金属材料やポリマー材料の板材から、レーザーアブレーション法を用いて、非構造的エレメントを備えたストラットを製作するなどの方法を用いるとよい。
【００３３】
図５に示したのは、非構造的エレメントを備えていない従来のストラットの具体例であり、図６〜図１４に示したのは、この従来のストラットに一体的に設けた様々な非構造的エレメントの具体例である。非構造的エレメントの形状は様々なものとすることができ、ここに具体的に示したものに限定されない。具体例として図示した非構造的エレメントの形状には、直線ロッド形（図６の２１）、円錐形（図７の２２）、円錐台形（不図示）、輪状部形（図８の２３）、こぶ状部形（図９の２４）、屈曲ロッド形（図１０の２５）、楕円体形（図１１の２６）、それに、先端に頭部を有するロッド形（図１２の２７及び図１３の２８）がある。更に、ストラットそれ自体の屈曲部（図１４の２９ａ及び２９ｂ）も、それがストラットの機械的特性に影響を及ぼさない限りにおいて、非構造的エレメントとして用いることができる。
【００３４】
本発明の実施の形態にかかる医用デバイスは、任意の種類の生体活性物質をデリバリーするという目的に使用することができる。デリバリーする生体活性物質は、疎水性のものであることが好ましく、その具体例を挙げるならば、例えば、パクリタクセル、アクチノマイシン、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、デキサメタゾン、ハロフギノン、それに、様々な疎水性酸化窒素アダクトなどがある。デリバリーすることのできる生体活性物質のその他の具体例と、生体活性物質を含有するコーティング層の具体例と、医用デバイスの具体例とについて、本明細書中において後ほど説明する。
【００３５】
第５．１．２章  複数のストラットと複数の非構造的エレメントとを備えた医用デバイスを設計する方法
本発明は、患者の生体組織へ生体活性物質をデリバリーするための、複数のストラットとそれらストラットに一体的に設けた複数の非構造的エレメントとを備えた医用デバイスを設計する方法に関する。既述のごとく、複数のストラットがある形状パターンで配列されているときに、その形状パターンの各セルの中心における生体活性物質の濃度が、その生体活性物質のＣminに達しないことがある。しかるに、本発明の設計方法によれば、ストラットに隣接している生体組織における生体活性物質の濃度をＣmax以上に上昇させることなく、処置対象の生体組織の全領域に亘って生体活性物質の濃度をＣmin以上にすることができる、ストラットの形状パターンが提供される。
【００３６】
本発明の方法においては、ある形状パターンで配列されている複数のストラットを備えている暫定医用デバイスに対して、それら複数のストラットに複数の非構造的エレメントを一体的に設けるという改変を加えることによって、その医用デバイスから処置対象の生体組織の中へ放出される生体活性物質の濃度分布を改善する。複数のストラットがある形状パターンで配列されている医用デバイスとは、例えばステントなどであるが、ただし、ステントのみに限定されず、そのように配列されている複数のストラットが生体活性物質を備えているものであるならば、任意の種類の医用デバイスが本発明の方法における暫定医用デバイスとして用いられる。
【００３７】
本発明の方法においては、先ず、暫定医用デバイスから生体組織へデリバリーされる生体活性物質の濃度分布を求める。こうして求めた濃度分布に基づいて、生体活性物質の濃度がＣmin以下になるような生体組織の領域を求めることができる。続いて、そのような領域を、前記暫定医用デバイスの前記複数のストラットの前記形状パターンのうちの、そのような領域に接触しまたは近接している部分に関連付ける。
【００３８】
濃度分布を求めるには、例えば、処置対象の生体組織と特性が類似した生体組織モデルを用いて、試験管内で生体活性物質を適用してその濃度を実測するなどすればよい。生体組織モデルとしては、例えば、カニューレ状の動物の動脈及びその周囲組織や、人工生体組織などを用いることができる。或いはまた、動物モデルを用いて、生体内で生体活性物質を適用してその濃度を実測するようにしてもよい。動物モデルとしては、例えば、ラビット、モルモット、ブタなどを用いることができる。実験に使用する生体活性物質に、蛍光物質、放射性物質、或いは染料などで、ラベル付けをしておくようにしてもよく、或いはまた、生体組織を蒸解した上でＨＰＬＣ法によって分析を行うようにしてもよい。生体活性物質にラベル付けする方法を採用する場合には、そのラベル付けした生体活性物質を医用デバイスにコーティングし、そして、そのコーティングを施した医用デバイスを、生体組織モデルまたは人工生体組織の中に挿入し、或いは、動物の体内に植込むようにする。一方、例えばＨＰＬＣ分離法や質量分光法などをはじめとする、直接的な分析法を用いて生体活性物質を検出するようにすることもできる。医用デバイスを挿入して時間が経過した後に、生体組織を切開して切片を作成し、生体活性物質の濃度を測定することによって、濃度分布を求めることができる。生体活性物質の濃度を測定する方法は、その実験に使用しているラベルに応じた適当な方法で行えばよい。尚、ラベル付けする方法を採用する場合には、そのラベルが生体活性物質の拡散に大きな影響を及ぼさないように注意を払う必要がある。
【００３９】
一方、数学的シミュレーションによって濃度分布を求めることも可能である。そのようなシミュレーションは、例えば、以下に示す条件並びに数式に従って行うことができる。
【００４０】
【数１】
2008519663.tif 000003
【００４１】
上式において、Ｃは生体組織における生体活性物質の濃度であり、ｘは医用デバイスと生体組織との境界面に対して垂直なｘ軸の方向にとった医用デバイスからの距離であり、ｚはその境界面に対して平行なｚ軸の方向にとった医用デバイスからの距離であり、Ｄxは生体活性物質のｘ軸方向の拡散係数であり、Ｄzは生体活性物質のｚ軸方向の拡散係数である。尚、ここでいうｘ軸及びｚ軸については、その具体例を、図１、図２Ｂ、図３、及び図４Ｂに示した。Ｄx及びＤzは、ラベル付けした生体活性物質を用いて、上で説明したような試験管内または生体内の実験を行うことによって求めることができる。ｔ＝０においてＣ＝０であり、また、その他の境界条件としては以下に示すものがある。
【００４２】
（ｉ）ストラットと生体組織との境界面（ｘ＝０）における共通境界条件として、下記の条件式で表される境界条件が存在する。
【００４３】
【数２】
2008519663.tif 000004
【００４４】
上式において、Ｃｒはストラットにおける生体活性物質の濃度であり、ｈ1は物質移動係数である。ｈ1の値は、上で説明したような実験を行って求めることもでき、或いは、当業者には周知の情報に基づいて推定により求めることもできる。
【００４５】
（ii）血流と生体組織との境界面（ｘ＝０）における境界条件として、下記の条件式で表される境界条件が存在する。
【００４６】
【数３】
2008519663.tif 000005
【００４７】
上式において、ｈ2はｈ1とは別のもう１つの物質移動係数である。ｈ2の値は、上で説明したような実験を行って求めることもでき、或いは、当業者には周知の情報に基づいて推定により求めることもできる。
【００４８】
（iii）血管壁の外膜側の壁面（ｘ＝Ｌ）における境界条件として、下記の条件式で表される境界条件が存在する。
【００４９】
【数４】
2008519663.tif 000006
【００５０】
上式において、ｈ3は更に別のもう１つの物質移動係数であり、Ｌは対象領域の幅寸法である。ｈ3の値は、上で説明したような実験を行って求めることもでき、或いは、当業者には周知の情報に基づいて推定により求めることもできる。
【００５１】
（iv）ｚ軸に対して垂直な断面における「対称性」に基づいた（ゼロ・フラックス）境界条件として、下記の条件式で表される境界条件が存在する。
【００５２】
【数５】
2008519663.tif 000007
上式において、Ｌzは対象領域のｚ軸方向における長さ寸法である。
【００５３】
以上に１つの具体例として説明した方法は、生体活性物質の拡散係数として、生体組織へ浸透して行く方向である深さ方向と、そこから周囲へ拡散して行く方向である拡散距離方向との、２つの方向における２つの拡散係数を用いた簡明なモデルに基づいた方法であるが、本発明の方法は、更に複雑なモデルに基づいた方法とすることも可能である。より複雑なモデルとは、以上に言及した変数の他に更にその他の変数も考慮に入れたモデルであり、考慮に入れられる可能性のある変数としては、例えば、対流の影響を表す変数、血管壁の不均質を反映した変数、細胞の種類に応じた変数、病変部に応じた変数、コーティング層の成分や多孔度に応じた変数、また更に、血流量、体温、血圧、及び／または、インプラントから血管壁に作用する接触圧に応じた変数などがある。
【００５４】
暫定医用デバイスから放出される生体活性物質の濃度分布が得られたならば、その暫定医用デバイスの形状パターンに対して、複数の非機能的エレメントをその暫定医用デバイスのストラットに一体的に設けて付加するという改変を加え、それによって、処置対象の生体組織における生体活性物質の濃度分布をより望ましいものにする。この場合、付加した非構造的エレメントも、ストラットと同様に、生体活性物質を備えたものとされる。より具体的には、例えば、先に求めた濃度分布に基づいて、生体活性物質の濃度がＣmin以下であるような生体組織の領域を求める。続いて、暫定医用デバイスのストラットの形状パターンのどの部分がそのような領域に隣接し、または近接しているかを判定する。そして、形状パターンのそのような部分の近傍に、非構造的エレメントを付加すれば、その非構造的エレメントから放出される生体活性物質によって、生体活性物質の濃度がＣmin以下であった生体組織の領域において、その濃度を変化させることができる。
【００５５】
暫定医用デバイスとして、例えば、図１に示したような従来の形状パターンの複数のストラット１３を備えたステント１０があるものとする。複数のストラット１３には生体活性物質がコーティングされている。この場合、先ず、それらストラット１３から放出される生体活性物質の生体組織における濃度分布を求める。この濃度分布の具体例を、図２Ａ及び図２Ｂに、血管１５内のステント１０の断面図と共に示してある。この濃度分布は、濃度を実測して求めることもでき、また、上で説明したように数学的シミュレーションによって求めることもできる。続いて、その求めた濃度分布に基づいて、暫定ステント１０のストラット１３の形状パターンに対して、複数の非構造的エレメント１４を付加するという改変を加え、そのような改変を加えた形状パターンは、例えば、図３に示したようなものとなる。また、その改変によって、血管壁１２における生体活性物質の濃度分布は、図４Ａ及び図４Ｂに示したような濃度分布になる。図２Ａ及び図２Ｂの濃度分布と図４Ａ及び図４Ｂの濃度分布とを比較すれば分かるように、図４Ａ及び図４Ｂでは、処置対象の血管壁１２の全領域に亘って濃度分布がＣminより高くＣmaxより低くなっている。即ち、改変を加えたステント１０’では、暫定ステント１０と比べて、処置対象の血管壁１２における生体活性物質の濃度分布が、より望ましい分布となっている。
【００５６】
そして、このように改変を加えた医用デバイスから放出される生体活性物質の生体組織における濃度分布を求め、その結果、生体活性物質の局所的濃度がＣminより低くなっている生体組織の領域が存在していた場合には、このように改変を加えた医用デバイスに対して更に、そのストラットに非構造的エレメントを付加するという改変を加えることが好ましい。ただし、非構造的エレメントを更に付加する替わりに、或いは、非構造的エレメントを付加することと併せて、求めた濃度分布に基づいて、先に付加した非構造的エレメントの除去ないし移動を行うようにしてもよい。そうすることによって、生体活性物質のデリバリー状態が更に改善された医用デバイスが得られる。また、必要に応じて、以上に説明した濃度分布を求めるステップ及び改変を加えるステップを、何度も反復して実行するようにしてもよい。
【００５７】
第５．１．３章  周方向に非対称的な領域に複数の非構造的エレメントを配置した医用デバイス
先の章（５．１．１章、及び、５．１．２章）では、暫定医用デバイスに非構造的エレメントを付加することによって、医用デバイスから生体組織の中へ放出される生体活性物質の濃度分布をより望ましいものとする方法について説明した。複数のストラットと複数の非構造的エレメントとを備えた医用デバイスの外表面の全領域を、生体組織に処置を施すための表面として利用するのであれば、当然のことながら、複数の非構造的エレメントを、その医用デバイスの外表面の全領域に亘って均一に分布するように配置しておくべきである。
【００５８】
しかるに、処置対象の生体組織の表面積が、医用デバイスの外表面の全領域の表面積より小さいのであれば、複数の非構造的エレメントを、その医用デバイスの外表面の全領域に亘って分布するように配置しておく必要はない。例えば、医用デバイスがステントである場合などには、その医用デバイスを、複数のストラットと複数の非構造的エレメントとで画成された外表面を有する筒状部分を備えたものとすることができる。そして、複数の非構造的エレメントを、例えば図１７に示したように、周方向に非対称的に分布するように配置したものとすることができ、同図に模式図で示したステント３２では、その外表面のうちの参照番号３３で示した部分だけに複数の非構造的エレメントを配置してある。即ち、この図においては、外表面のうちの矩形部分だけに非構造的エレメントが分布している。図１８に示したステントは、その外表面のうちの矩形部分においてのみ、ストラットに非構造的エレメントを設けたものである。前記矩形部分は、筒状部分の長手方向軸に平行に延在するものとすることができ、また、前記筒状部分と同じ長さを有するものとすることができる。前記矩形部分は、前記外表面の全領域のうちの、約１０％〜約９０％に相当するものとすることが好ましい。
【００５９】
本発明は更に、以上に述べた医用デバイスを用いて生体組織へ生体活性物質をデリバリーする方法に関するものであり、ここでいう以上に述べた医用デバイスとは、複数のストラットと複数の非構造的エレメントとで画成された外表面を有する筒状部分を備え、前記複数の非構造的エレメントが、前記外表面上に、径方向に非対称的な分布を成すように配置された医用デバイスである。この方法においては、前記医用デバイスを、患者の体内に挿入するようにする。前記複数の非構造的エレメントは、医用デバイスの前記外表面のうちの矩形部分だけに分布するように配置されたものとすることが好ましく、前記医用デバイスを挿入する際には、前記矩形部分が処置対象の生体組織に直接接触するようにする。こうすることによって、処置対象の生体組織に対して、望ましい分布で生体活性物質を供給することが可能となる。一方、処置を施す必要のない生体組織は、より少ない量の生体活性物質に曝露されるだけで済む。
【００６０】
第５．２章  端部領域における生体活性物質の実装容量ないし含有容量をより大きくした医用デバイス
本発明に係る患者の体内に挿入可能な医用デバイスのその他の実施の形態として、複数のストラットにより画成された外表面を有する医用デバイスにおいて、その外表面の中央領域よりも端部領域の方で、単位長さ外表面あたりの生体活性物質の実装容量ないし含有容量を、より大きくした医用デバイスがある。より詳しくは、このような医用デバイスの１つの実施の形態においては、中央領域よりも端部領域の方で、単位長さ外表面あたりの各々のストラットの利用可能表面積をより大きなものにしている。また、このような医用デバイスの別の実施の形態では、中央領域よりも端部領域の方で、生体活性物質に対する単位長さ外表面あたりの親和力をより大きなものにしている。
【００６１】
また、このような本発明の医用デバイスは、生体活性物質を既に備えたものを製造メーカーが製品として出荷するようにしてもよく、或いは、生体活性物質を備えていないものを製品として出荷するようにしてもよい。このような本発明の医用デバイスが、生体活性物質を備えていない製品として出荷される場合には、処置実施者（医師や看護士など）がその医用デバイスに生体活性物質を塗布するようにすればよい。いずれの場合にせよ、このような医用デバイスでは、外表面の中央領域よりも端部領域の方で、単位長さ外表面あたりの生体活性物質の実装容量ないし含有容量がより大きなものとなっているため、単にその医用デバイスに生体活性物質を塗布するだけで、端部領域の方により大量の生体活性物質が実装されることになり、それゆえ、端部領域と中央領域とで生体活性物質を塗布する方法を異ならせる必要はない。従って、処置実施者が、生体活性物質を含有するコーティング用配合材料をその医用デバイスの外表面に塗布する際には、例えば浸漬塗布法などの方法を用いて単に塗布を行うだけで、単位長さ外表面あたりの生体活性物質の量が、中央領域よりも端部領域の方においてより多くなる。
【００６２】
尚、ここでいう「単位長さ外表面」における長さとは、外表面の一方の端縁上の一点と外表面の他方の端縁上の一点とを結び、外表面に沿って延在する仮想直線上における長さをいう。従って、例えば、「単位長さ外表面あたりの容量」、「単位長さ外表面あたりの利用可能表面積」、それに「単位長さ外表面あたりの量」というとき、それらは、かかる仮想直線の単位長さあたりの容量、利用可能表面積、及び量のことを意味している。
【００６３】
第５．２．１章  端部領域において利用可能表面積をより大きくした医用デバイス
既述のごとく、１つの実施の形態に係る医用デバイスでは、中央領域よりも端部領域の方で、単位長さ外表面あたりの利用可能表面積をより大きなものにしている。ここでいう「利用可能表面積」とは、生体活性物質を含有するコーティング用配合材料をその表面にコーティングすることができるという意味で利用可能な表面の、表面積のことである。
【００６４】
端部領域における利用可能表面積をより大きなものとするための１つの方法は、医用デバイスの外表面を画成する材料の使用量を、端部領域の方でより多くすることである。例えば、医用デバイスが複数のストラットを備えたものであるならば、それらストラットに複数の非構造的エレメントを付加することによって端部領域における単位長さ外表面あたりの利用可能表面積を増大させることができる。非構造的エレメントについては、既に説明したとおりである（第５．１．１章を参照されたい）。そして、中央領域よりも端部領域の方で、単位長さ外表面あたりの非構造的エレメントの個数をより多くすればよい。また、中央領域には、より少ない個数の非構造的エレメントを備えるようにしてもよいが、全く非構造的エレメントを備えないようにしてもよい。
【００６５】
更に、ストラットそれ自体の表面積を増大させることによっても、利用可能表面積を増大させることができる。例えば、図１５に示した波形ストラット３０は、図５に示した直線状ストラットと比べて、単位長さあたり表面積をより大きなものとすることができる。また、図１６に示した、ある部分３１を太くしたストラットのように、平均線径を増大させたストラットでは、平均線径が小さいストラットと比べて、やはり単位長さあたり表面積をより大きなものとすることができる。更にまた、端部領域の外表面が、より大きな利用可能表面積を持つようにするための方法として、ストラットの表面を粗面化するという方法や、ストラットの表面に刻み目や溝を形成するという方法がある。以上に述べた波形ストラット、広くまたは太くしたストラット、刻み目、及び溝は、それらがステントの構造的な機能に影響を及ぼさない限り、様々な形状のものとすることができる。例えば、以上に述べた様々な構造は、自己拡張ステントの自己拡張を阻害したり、患者の身体に害を及ぼすものであってはならない。以上に述べた波形ストラット、刻み目、及び溝は、レーザーアブレーション法によって製作することができる。
【００６６】
中央領域よりも端部領域の方で生体活性物質の実装容量ないし含有容量をより大きくした医用デバイスの別の実施の形態としては、外表面の端部領域の多孔度を高め、外表面の中央領域の多孔度を比較的低く抑えたものがある。尚、中央領域は全く細孔を持たない非多孔質のものとしてもよい。例えば、図１９において、円４５及び円４７の中に示したのは、夫々、ステント４０の中央領域４４及び端部領域４６におけるストラット４２の外表面の拡大部分図である。中央領域４４のストラットの外表面よりも、端部領域４６のストラットの外表面の方が、空孔４８をより多く含んでいる。この実施の形態では、中央領域４４よりも端部領域４６の方で、単位長さ外表面あたりの利用可能表面積がより大きなものとなっており、それは、空孔４８が存在することによって、利用可能表面積が増大しているからである。
【００６７】
外表面の端部領域を多孔質のものとするには、外表面の端部領域それ自体を多孔質材料で形成するようにしてもよく、または、端部領域を非多孔質材料で形成した後に、その端部領域を多孔質コーティング層で被覆するようにしてもよい。例えば、燒結金属によって多孔質金属製ストラットを製作することができ、その場合には、金属の粉体粒子を型成形やプレスによって所望の形状に成形した上で、その成形体をその金属の融点より僅かに低い温度にまで加熱する。粉体粒子の粒径、及び／または、成形体の寸法、及び／または、加熱温度を異ならせることによって多孔度を様々に変更することができる。また、多孔質金属製ストラットは金属フィラメントまたはファイバを用いて製作することもできる。これに関しては、例えば米国特許第5,843,172号公報（発明者：Yan）などを参照されたい。同米国特許公報には、多孔質金属製ストラットの様々な具体例が開示されており、同米国特許公報の内容はこの言及をもって本願開示に組込まれたものとする。
【００６８】
外表面の端部領域を多孔質のものとする方法として、多孔質コーティング層を形成するという方法もある。多孔質コーティング層を形成するには、例えば、ポリマーと、溶離可能な粒子材料と、溶剤との混合物を表面に塗布して層を形成し、その後に、その層から溶離可能な粒子材料を溶離するようにすればよい。以下に、本発明の多孔質コーティング層を形成するために有用な適当な材料及び方法について詳細に説明する。
【００６９】
多孔質コーティング層を形成するための適当なポリマーは、例えば、生体安定性及び生体適合性を有するポリマーであり、これらの性質は特に、その医用デバイスが体内に挿入されているとき、ないしは植込まれているときに必要とされる性質であり、これらの性質を備えることによって、生体組織に刺激を与えることを回避することができる。このようなポリマーの具体例としては、例えば、ポリウレタン類、ポリイソブチレン及びそのコポリマー類、シリコン類、それにポリエステル類などがあり、またこれらに限定されるものではなく、更にその他にも様々な適当なポリマーがある。その他の適当なポリマーとしては、ポリオレフィン類、ポリイソブチレン、エチレン・αオレフィン・コポリマー類、アクリル系ポリマー類及びコポリマー類、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルのポリマー類及びコポリマー類、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル類、ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン類、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン類、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族類、ポリビニルアセテートなどのポリビニルエステル類、ビニルモノマー類のコポリマー類、エチレン・メタクリル酸メチル・コポリマー類などのビニルモノマー類とオレフィン類とのコポリマー類、アクリロニトリル・スチレン・コポリマー類、ＡＢＳ樹脂類、エチレン・ビニルアセテート・コポリマー類、ナイロン６６やポリカプロラクトンなどのポリアミド類、アルキド樹脂類、ポリカーボネート類、ポリオキシエチレン類、ポリイミド類、ポリエーテル類、エポキシ樹脂類、ポリウレタン類、レーヨン・トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル類、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン類、キチン類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、それに、ポリ乳酸・ポリエチレンオキサイド・コポリマー類などがある。ポリマー材料は、医用デバイスの例えば伸縮部分などのように機械的条件が過酷な部分にも塗布されるため、エラストマーとしての性質を有するポリマーのうちから選択することが好ましく、そのようなポリマーには、例えば、シリコン類（ポリシロキサン類や置換ポリシロキサン類など）、ポリウレタン類、熱可塑性エラストマー類、エチレン・酢酸ビニル・コポリマー類、ポリオレフィン系エラストマー類、それにＥＰＤＭラバー類がある。ポリマーを選択するに際しては、医用デバイスの拡張可能な部分に荷重ないし応力が作用したときにも、当該部分の表面にコーティング層が良好に被着した状態が維持されるようなポリマーを選択するようにする。また、多孔質コーティング層は、１種類のポリマー材料によって形成することも可能であるが、２種類以上のポリマー材料を様々に組み合わせて形成するようにしてもよい。
【００７０】
ポリマーに混合する溶離可能な粒子材料には、例えば、酸化ポリエチレン、ポリエチレングリコール、酸化ポリエチレン／酸化ポリプロピレン・コポリマー類、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド及びそのコポリマー類、塩化ナトリウムなどの塩類、糖類、それに、ヘパリンなどの溶離可能な生体活性物質があり、またこれらに限定されず、更にその他の様々なものがある。ポリマーに混合する溶離可能な粒子材料の量は、多孔質コーティング層の全体に対して、約２０重量％〜約９０重量％とすることが好ましい。更に、外表面の端部領域に形成するコーティング層の多孔度を高めるために、外表面の中央領域に多孔質コーティング層を形成するために用いる溶離可能な粒子材料の量よりも、外表面の端部領域にコーティング層を形成するために用いる溶離可能な粒子材料の量の方を多くするようにしてもよい。その具体的な一例は、例えば、溶離可能な粒子材料の成分量を、中央領域を被覆する多孔質コーティング層を形成するためには約０％〜約４０％とし、端部領域を被覆する多孔質コーティング層を形成するためには約５０％〜約９０％とするというものである。更に、溶離可能な粒子材料を平均粒径の大きなものとすることによって、更に多孔度の高いコーティング層を実現することができる。その具体的な一例は、例えば、端部領域を覆う多孔質コーティング層を形成するために用いる粒子材料の平均粒径は６０μｍ〜１００μｍとし、一方、中央領域を覆う多孔質コーティング層を形成するために用いる粒子材料の平均粒径は０〜約３０μｍとするというものである。
【００７１】
ポリマーと溶離可能な粒子材料とを含有する混合材料であるスラリーを調製するために用いる溶剤は、そのポリマーを溶解して溶液とすることができ、しかも、使用する生体活性物質の治療特性を変化させたり、その治療特性に悪影響を及ぼしたりすることのない溶剤である。有用な溶剤の具体例を挙げるならば、例えば、ポリマーとしてシリコン類を用いる場合には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、それにジクロロメタンなどが挙げられる。ポリマー及び溶離可能な粒子材料を含有する配合材料を医用デバイスの夫々の部分へ塗布する方法としては様々な方法を用いることができる。その具体例を挙げるならば、例えば、その配合材料を噴霧塗布法によって医用デバイスに塗布することも可能であり、その配合材料の中へ医用デバイスを浸漬するという方法を用いることもできる。医用デバイスにコーティングを施す方法は、当業者の知悉するところのものである。
【００７２】
多孔質コーティング層の厚さは、約２５μｍ〜０．５ｍｍの範囲内の様々な厚さとすることができ、好ましい厚さは、約３０μｍ〜１００μｍである。コーティング用配合材料を医用デバイスに塗布したならば、続いてそれに硬化処理を施して、粒子材料を含有したポリマーを生成し、溶剤を蒸散させる。
【００７３】
粒子材料をポリマーから溶離するには、溶剤を用いる。それには、例えば、医用デバイスを溶剤の中に浸漬して粒子材料を溶離するなどの方法を用いる。粒子材料を溶離する方法はこればかりではなく、当業者には周知の様々な方法を用いることができる。いかなる溶剤を使用するかは、その溶剤に対する溶離可能な粒子材料の溶解性によって決まる。例えば、ヘパリンなどの水溶性の粒子材料には、水を用いることができる。有機溶剤に溶解する溶離可能な粒子材料には、そのような有機溶剤を用いればよい。適当な溶剤の具体例としては、エタノールや、ジメチルスルフォキシドなどがあり、またこれらのみに限定されず、その他にも使用可能な溶剤が存在する。
【００７４】
多孔質コーティング層を形成する方法の別の具体例として、ポリアミド、パリレン、またはパリレン誘導体を含有するコーティング層を、無触媒蒸着法によって形成するという方法がある。これに関しては米国特許第6,299,604号公報（発明者：Ragheb et al.）を参照されたい。尚、同米国特許公報の開示内容はこの言及をもって本願開示に組込まれたものとする。
【００７５】
本発明の別の実施の形態として、端部領域と中央領域とを含めた表面全体を同一組成の多孔質コーティング層で被覆し、ただし、端部領域においては、その多孔質コーティング層の厚さを中央領域よりも厚くしたものがある。このようにするには、例えば、表面全体に亘って多孔質コーティング層を形成した後に、中央領域をシースで覆い、端部領域だけに、更にもう１層の多孔質コーティング層を重ねて形成するなどすればよい。この場合、多孔質コーティング層の厚さは、例えば、端部領域では約８０μｍ〜約０．５ｍｍとし、中央領域では約１０μｍ〜４０μｍとするとよい。端部領域では多孔質コーティング層を形成している材料の量が中央領域より多くなるため、外表面の中央領域よりも端部領域の方で、生体活性物質の実装容量ないし含有容量がより大きなものとなる。
【００７６】
第５．２．２章  端部領域において生体活性物質に対する親和力をより大きくした医用デバイス
先に説明した本発明の医用デバイスの別の実施の形態では、外表面の中央領域よりも端部領域の方で、生体活性物質に対する親和力をより大きなものにしている。これについて更に具体的に説明すると、端部領域は第１の母材料を備えたものとし、中央領域は第２の母材料を備えたものとしている。第１の母材料は第２の母材料と比べて、使用する生体活性物質に対する親和力がより大きなものであり、それによって、中央領域よりも端部領域の方で、単位長さ外表面あたりの実装可能ないし含有可能な生体活性物質の量が、より多くなるようにしている。また、この実施の形態では、外表面の端部領域を第１の母材料で形成し、外表面の中央領域を第２の母材料で形成するようにしてもよい。ただし、好ましいのは、外表面の端部領域と中央領域との両方を、第１の母材料と第２の母材料とのいずれでもない別の材料でまず形成し、しかる後に、外表面の端部領域は、第１の母材料から成るコーティング層で被覆し、外表面の中央領域は、第２の母材料から成るコーティング層で被覆するという方法である。
【００７７】
一般的に、使用する生体活性物質が、例えばヘパリンなどの親水性のものである場合には、親水性の大きな材料から成る母材料の方が、親水性の小さな母材料と比べて、その生体活性物質に対するより大きな親和力を持つことになる。これとは逆に、使用する生体活性物質が、例えばパクリタクセル、アクチノマイシン、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エベロリムス、デキサメタゾンなどの疎水性のものである場合には、疎水性の大きな母材料の方が、疎水性の小さな母材料と比べて、その生体活性物質に対するより大きな親和力を持つことになる。
【００７８】
適当な疎水性ポリマーの具体例としては、例えば以下に列挙するものがあり、ただしそれらのみに限定されず、その他にも様々な適当な疎水性ポリマーが存在する。具体例として先ず、ポリオレフィン類を挙げることができ、これに該当するものには、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（１−ブテン）、ポリ（２−ブテン）、ポリ（１−ペンテン）、ポリ（２−ペンテン）、ポリ（３−メチル・１−ペンテン）、ポリ（４−メチル・１−ペンテン）、ポリ（イソプレン）、ポリ（４−メチル・１−ペンテン）、エチレン・プロピレン・コポリマー類、エチレン・プロピレン・ヘキサジエン・コポリマー類、エチレン・酢酸ビニル・コポリマー類、２種類以上のポリオレフィン類の混合体、それに、２種類以上の不飽和モノマーから成るランダム・コポリマー類及びブロック・コポリマー類などがある。また、スチレン系ポリマー類が挙げられ、これに該当するものには、例えば、ポリ（スチレン）、ポリ（２−メチルスチレン）、約２０モルパーセント以下のアクリロニトリルを含有するスチレン・アクリロニトリル・コポリマー類、それに、スチレン・２，２，３，３−テトラフルオロプロピルメタクリレート・コポリマー類などがある。また、ハロゲン化炭化水素系ポリマー類が挙げられ、これに該当するものには、例えば、ポリ（クロロトリフルオロエチレン）、クロロトリフルオロエチレン・テトラフルオロエチレン・コポリマー類、ポリ（ヘキサフルオロプロピレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、テトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン・エチレン・コポリマー類、ポリ（トリフルオロエチレン）、ポリ（フッ化ビニル）、それに、ポリ（フッ化ビニリデン）などがある。また、ビニル系ポリマー類が挙げられ、これに該当するものには、例えば、ポリ（酪酸ビニル）、ポリ（デカン酸ビニル）、ポリ（ドデカン酸ビニル）、ポリ（ヘキサデカン酸ビニル）、ポリ（ヘキサン酸ビニル）、ポリ（プロピオン酸ビニル）、ポリ（オクタン酸ビニル）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロポキシエチレン）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロポキシプロピレン）、それに、ポリ（メタクリロニトリル）などがある。また、アクリル系ポリマー類が挙げられ、これに該当するものには、例えば、ポリ（酢酸ｎ−ブチル）、ポリ（アクリル酸エチル）、ポリ（１−クロロジフルオロメチル）アクリル酸テトラフルオロエチル、ポリジ（クロロフルオロメチル）アクリル酸フルオロメチル、ポリ（１，１−アクリル酸ジヒドロヘプタフルオロブチル）、ポリ（１，１−アクリル酸ジヒドロペンタフルオロイソプロピル）、ポリ（１，１−アクリル酸ジヒドロペンタデカフルオロオクチル）、ポリ（アクリル酸ヘプタフルオロイソプロピル）、ポリ５−（ヘプタフルオロイソプロポキシ）アクリル酸ペンチル、ポリ１１−（ヘプタフルオロイソプロポキシ）アクリル酸ウンデシル、ポリ２−（ヘプタフルオロプロポキシ）アクリル酸エチル、それに、ポリ（アクリル酸ノナフルオロイソブチル）などがある。また、メタクリル系ポリマー類が挙げられ、これに該当するものには、例えば、ポリ（メタクリル酸ベンジル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ｔ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ドデシル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸２−エチルヘキシル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−プロピル）、ポリ（メタクリル酸オクタデシル）、ポリ（メタクリル酸１，１−ジヒドロペンタデカフルオロオクチル）、ポリ（メタクリル酸ヘプタフルオロイソプロピル）、ポリ（メタクリル酸ヘプタデカフルオロオクチル）、ポリ（メタクリル酸１−ヒドロテトラフルオロエチル）、ポリ（メタクリル酸１，１−ジヒドロテトラフルオロプロピル）、ポリ（メタクリル酸１−ヒドロヘキサフルオロイソプロピル）、それに、ポリ（メタクリル酸ｔ−ノナフルオロブチル）などがある。また、ポリエステル類が挙げられ、これに該当するものには、例えば、ポリ（テレフタル酸エチレン）や、ポリ（テレフタル酸ブチレン）などがある。また、縮合系ポリマー類が挙げられ、これに該当するものには、例えば、ポリウレタン類や、シロキサン・ウレタン・コポリマー類などがある。また、ポリ有機シロキサン類が挙げられ、このポリマー材料は、Ｒを置換または非置換の一価の炭化水素ラジカルとし、ａの値を１または２とするとき、ＲaＳiＯ４−ａ／２で表されるシロキサン基が反復することを特徴とするポリマー材料である。また、天然産の疎水性ポリマーが挙げられ、これに該当するものとしては、例えばゴムなどがある。
【００７９】
適当な親水性モノマーの具体例としては、例えば以下に列挙するものがあり、ただしそれらのみに限定されず、その他にも様々な適当な親水性モノマーが存在する。具体例として先ず、（メタ）アクリル酸、ないしはそのアルカリ金属塩類もしくはアンモニウム塩類を挙げることができる。また、（メタ）アクリルアミドや、（メタ）アクリロニトリルが挙げられる。また、以上のポリマーに、例えばマレイン酸やフマル酸などの不飽和二塩基酸類、または不飽和二塩基酸類の半エステル類、または不飽和二塩基酸類の付加エステル類もしくは半エステル類のアルカリ金属塩類もしくはアンモニウム塩類などを付加したものが挙げられる。また、以上のポリマーに、例えば、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸や、２−（メタ）アクリロイレタンスルホン酸などの不飽和スルホン酸類、または不飽和スルホン酸類のアルカリ金属塩類もしくはアンモニウム塩類などを付加したものが挙げられる。また、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルや、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００８０】
親水性ポリマーの具体例としては、更に、ポリビニルアルコールが挙げられる。ポリビニルアルコールは複数の親水基を含むことができ、含まれる親水基の具体例としては、例えば、ヒドロキシル基、アミド基、カルボキシル基、アミノ基、アンモニウム基、それにスルホニル基（−ＳＯ３）などがある。親水性ポリマーの具体例としては、更に、以下に列挙するものがあり、無論それらのみに限定されるものではない。先ず、デンプン、多糖類、及びそれらに関連したセルロース系ポリマー類が挙げられる。また、ポリアルキレングリコール類、それに、例えばポリエチレンオキサイドなどのポリアルキレンオキサイド類が挙げられる。また、例えばアクリル酸、メタクリル酸、それにマレイン酸などのエチレン系不飽和カルボン酸類をポリマー化したものや、エチレン系不飽和カルボン酸類と例えばアルキレングリコール類などの多価アルコール類とから誘導された部分エステル類をポリマー化したものが挙げられる。また、アクリルアミド類から誘導されたホモポリマー類及びコポリマー類が挙げられる。また、ビニルピロリドンのホモポリマー類及びコポリマー類が挙げられる。
【００８１】
第１の母材料及び第２の母材料は、親水性ポリマーを用いて調製されることもあれば、疎水性ポリマーを用いて調製されることもあり、更には、疎水性ポリマーと親水性ポリマーとが適宜の割合で混合して用いられることもある。その具体例を挙げるならば、生体活性物質が親水性のものである場合には、例えば、第１の母材料を約５５％〜約１００％の親水性ポリマーと約４５％〜約０％の疎水性ポリマーとを混合して調製し、第２の母材料を約５５％〜約１００％の疎水性ポリマーと約４５％〜約０％の親水性ポリマーとを混合して調製することができる。こうすることで、第１の母材料は第２の母材料と比べて、より大量の親水性ポリマーを含有することになる。一方、生体活性物質が疎水性のものである場合には、例えば、第１の母材料を約５５％〜約９５％の疎水性ポリマーと約４５％〜約５％の親水性ポリマーとを混合して調製し、第２の母材料を約５５％〜約９５％の親水性ポリマーと約４５％〜約５％の疎水性ポリマーとを混合して調製することができる。こうすることで、第１の母材料は第２の母材料と比べて、より大量の疎水性ポリマーを含有することになる。
【００８２】
先にも述べたように、本発明の医用デバイスは、その外表面を領域ごとに別々の母材料で被覆したものとすることができ、即ち、端部領域は第１の母材料で被覆し、中央領域は第２の母材料で被覆したものとすることができる。第１の母材料を形成するために調製した配合材料を医用デバイスの表面に塗布するには、任意の塗布方法を用いればよく、例えば、噴霧塗布法、浸漬塗布法、回転塗布法、それに、静電塗布法などを用いることができる。同様に、第２の母材料を形成するために調製した配合材料を塗布するにも、それら塗布方法を用いることができる。また、第１の母材料を形成するための配合材料を外表面の端部領域に塗布する際には、中央領域を覆って、中央領域には第１の母材料がコーティングされないようにするとよい。これに続いて、第２の母材料を形成するための配合材料を中央領域に塗布する際には、端部領域を覆うようにすればよい。また別の実施の形態として、第２の母材料を形成するための配合材料を、中央領域と端部領域とを含めた外表面の全領域に塗布し、その後に、中央領域を覆った状態で、端部領域に第１の母材料を形成するための配合材料を塗布するという方法を用いることも可能である。
【００８３】
第１及び第２の母材料を形成するための夫々の配合材料を外表面に塗布したならば、その外表面に対して硬化処理を施して、それら母材料から成るコーティング層を形成する。それら母材料から成るコーティング層の厚さは、例えば、約２５μｍ〜約０．５ｍｍとする。好ましい厚さは、約３０μｍ〜１００μｍである。
【００８４】
第５．２．３章  端部領域において生体活性物質を実装ないし含有するための化学結合材料の量をより多くした医用デバイス
本発明の更に別の実施の形態では、外表面の中央領域よりも外表面の端部領域の方において、生体活性物質の実装容量ないし含有容量をより大きくするための手段として、生体活性物質を医用デバイスの外表面に結合させるために用いる化学結合材料の使用量を、外表面の端部領域においてより多くするようにしている。この実施の形態について更に詳しく説明すると、外表面の中央領域及び端部領域を化学結合材料で被覆するようにしており、しかもその際に、中央領域よりも端部領域の方において、単位長さ外表面あたりの化学結合材料の実装量ないし含有量をより多くするようにしている。化学結合材料は、生体活性物質が外表面に付着できるようにする薬剤である。この「結合材料」としては、当業界において周知の様々な結合力のうちの任意の結合力によって生体活性物質に結合することのできる物質を用いればよく、ここでいう周知の結合力とは、例えば、ファンデルワールス力、イオン結合力、共有結合力、水素結合力、それに、化学架橋力などであり、また、これらのみに限定されず、更にその他の結合力を利用した結合材料も存在する。
【００８５】
化学結合材料による結合の具体例として、例えば米国特許第5,356,433号公報（発明者：Rowland et al.）には、金属表面にアミン機能を持つ有機シランのコーティング層を形成し、それに続いてカルボジイミドを結合剤として使用して多糖類をコーティングすることによって、その金属表面に多糖類を固定できるということが開示されている。本発明において、このようなアミン機能を持つ有機シランを結合材料として使用する場合には、単位長さ外表面あたりのその有機シランの量を、中央領域よりも端部領域の方においてより多くするようにすればよい。それによって、生体活性物質である多糖類を、端部領域の方により大量に結合させることができる。
【００８６】
もう１つの具体例として、米国特許第5,336,518号公報（発明者Narayanan ee al.）には、高周波（ＲＦ）プラズマ蒸着法によってメタクリル酸ヘプタフルオロブチル（ＨＦＢＭＡ）のコーティング層を形成し、続いて、水蒸気存在下のＲＦプラズマによってその表面に機能基を形成し、更に続いてカルボジイミドを用いて多糖類をコーティングすることによって、表面に多糖類を固定できることが開示されている。本発明においては、結合材料であるＨＦＢＭＡを、端部領域の方により大量に蒸着することによって、生体活性物質である多糖類をより大量に結合できるようにする。
【００８７】
第５．３章  生体活性物質の実装容量ないし含有容量を周方向において非対称的に増強した医用デバイス
第５．３．１章  非構造的エレメントを周方向に非対称的な分布で配置した医用デバイス
既述のごとく、医用デバイスにおける生体活性物質の実装容量ないし含有容量を増大させる方法の１つに、利用可能表面積を拡大するという方法がある。そして、本発明の医用デバイスの１つの実施の形態では、利用可能表面積の拡大を、外表面の端部領域だけで行うのではなく、外表面の全体に亘って行い、ただし、周方向に非対称的に行うようにしている。そのようにした実施の形態の１つにおいては、外表面に非構造的エレメント（非構造的エレメントについては、５．１．３章を参照されたい）を付加することによる利用可能表面積の拡大を、周方向に非対称的に行うようにしている。その具体例を挙げるならば、例えば、外表面の全体のうちの矩形部分だけに、非構造的エレメントを設けるようにする。この矩形部分は、例えば、筒状部分の長手方向軸に平行に延在し、筒状部分と同じ長さを有するものとすることができる。また、この矩形部分は、外表面の全領域のうちの約２５％〜約７５％に相当するものとすることが好ましい。また、このような医用デバイスを用いて生体組織へ生体活性物質をデリバリーする方法については、第５．１．３章を参照されたい。
【００８８】
第５．３．２章  利用可能表面積または親和力を周方向に非対称的に拡大または増強した医用デバイス
本発明の医用デバイスの別の実施の形態においては、その医用デバイスが筒状部分を備えており、その筒状部分は複数のストラットで構成され、外表面を有している。そして、その外表面の一部において利用可能表面積を拡大しまたは生体活性物質に対する親和力を増強することによって、利用可能表面積の分布を、または生体活性物質に対する親和力の分布を、周方向に非対称的なものにしている。この周方向に非対称的な分布の具体例については、既述の章（第５．３．１章）を参照されたい。また、利用可能表面積の拡大または生体活性物質に対する親和力の増強をどのようにして行えばよいかという方法についても、既述の章（５．２．１章及び５．２．２章）を参照されたい。更に、このような医用デバイスを用いて生体組織へ生体活性物質をデリバリーする方法については、第５．１．３章を参照されたい。
【００８９】
第５．４章  適当な医用デバイス
本発明の医用デバイスは、患者の体内に挿入可能な医用デバイスである。即ち、本発明の医用デバイスは、その少なくとも一部分が、一時的に患者の体内に挿入されるか、或いは、半永久的または永久的に患者の体内に植込まれるものである。本発明の医用デバイスは、患者の体内に挿入可能な筒状部分を備えたものとすることが好ましい。その場合の医用デバイスの筒状部分は、完全な円筒形である必要はない。例えば、筒状部分の断面形状は、四角形や三角形をはじめとする任意の形状とすることができ、円形だけに限られるものではない。
【００９０】
本発明を適用するのに適した医用デバイスの具体例としては、例えば、ステント、手術用ステープル、中心静脈カテーテルや中心動脈カテーテルなどの種々のカテーテル、ガイドワイヤ、カニューラ、心ペースメーカのリードないしリードチップ、心細動除去器のリードないしリードチップ、植込型血管アクセスポート、血管グラフトなどの種々のグラフト、大動脈内バルーンポンプ、人工心弁、心臓血管縫合糸、全人工心臓、それに心室補助ポンプなどがあり、また、これらに限定されるものではなく、更にその他にも様々な適当な医用デバイスが存在する。
【００９１】
本発明を適用するのに特に適した医用デバイスは、当業者に周知のあらゆる種類の医用ステントである。適当な医用ステントの具体例としては、例えば、自己拡張型ステントやバルーン拡張型ステントをはじめとする種々の血管ステントが挙げられる。本発明を適用することが有用な自己拡張型ステントの具体例としては、例えば米国特許第4,655,771号公報（発明者：Wallsten）、米国特許第4,954,126号公報（発明者：Wallsten）、それに米国特許第5,061,275号公報（発明者：Wallsten et al.）などに示されている自己拡張型ステントがある。本発明を適用することが適当なバルーン拡張型ステントの具体例としては、例えば米国特許第4,733,665号公報（発明者：Palmaz）、米国特許第4,800,882号公報（発明者：Gianturco）、米国特許第4,886,062号公報（発明者：Wiktor）、それに米国特許第5,449,373号公報（発明者：Pinchasik et al.）などに示されているバルーン拡張型ステントがある。更に、分岐型ステントも、本発明を適用するのに適した医用デバイスのうちの１つである。幾つかの好適な実施の形態では、本発明を適用するのに適した適当なステントを、Express（登録商標）ステントとしている。具体的な実施の形態にかかるステントは、Express（登録商標）ステント、及びExpress 2（登録商標）ステントである（これらのステントは、米国、マサチューセッツ州、ナティックに所在のボストン・サイエンティフィック・コーポレーションの製品である）。
【００９２】
本発明を適用するのに適した医用デバイスは、ポリマー材料及び／または金属材料を用いて製作することができる。適当なポリマー材料の具体例としては、例えば、ポリウレタン及びそのコポリマー類、シリコン及びそのコポリマー類、エチレン酢酸ビニル、ポリテレフタル酸エチレン、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン類、セルロース化合物、ポリアミド類、ポリエステル類、ポリスルホン類、ポリテトラフルオロエチレン類、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン・コポリマー類、アクリル化合物、ポリアクト酸、ポリクリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリアセタール、ポリ乳酸、ポリ乳酸・ポリエチレンオキサイド・コポリマー類、ポリカーボネート、セルロース、コラーゲン、それにキチン類などがある。また、適当な金属材料の具体例としては、例えば、チタン系の金属材料及び合金材料（ニチノール、ニッケル−チタン合金、感熱型形状記憶合金材料など）、ステンレス鋼、プラチナ、タンタル、ニッケル−クロム、コバルト−クロム−ニッケル合金を含むある種のコバルト合金（エルジロイ７、フィノックス７など）、それに、金合金ないしプラチナ合金などがある。更には、ＰＣＴ特許第WO94/16646号公報に開示されているクラッド複合フィラメントなども、適当な金属材料である。
【００９３】
更に、本発明を適用するのに適した医用デバイスは、外表面を有するものであり、しかも、その外表面は、端部領域と中央領域とを有するものである。ここでいう「外表面」とは、医用デバイスの表面のうちの、生体組織に対して曝される部分の表面を意味している。例えば、図２０に示した筒状構造体は、ステント４０の模式図であるが、このステント４０の外表面に該当するのは、このステント４０の表面のうちの、このステント４０即ち医用デバイスを体内に挿入したときに生体組織に直接接触する表面をいう。また、医用デバイスが、図１９に示したように、複数のストラット４２によって構成されたステント４０である場合には、このステント４０の「外表面」とは、ストラット４２の表面のうちの、体内管路ないし生体組織に直接接触する表面をいう。
【００９４】
また、外表面の「端部領域」とは、外表面のうちの、筒状部分の端縁からある位置までの部分をいい、その部分の長さは、外表面の全長に対して最大で約２５％までの長さであり、好ましくは、外表面の全長に対して約３％〜約２０％の長さである。その具体例として、例えば、その医用デバイスが、図１９ないし図２０に示したような、ステント４０である場合には、その外表面の端部領域４６は、このステントの外表面のうちの、外表面の端縁から延在する長さがｅのリング形の部分であり、この長さｅは、ステントの外表面の全長αに対して最大で２５％までの長さである。図１９及び図２０では、端部領域をハッチング部分４６で表している。
【００９５】
また、外表面の「中央領域」とは、外表面のうちの、以上に規定した端部領域によって両側を挟まれた残りの部分をいう。例えば、図１９ないし図２０において、中央領域４４とは、両側を端部領域によって挟まれた、長さがｍのリング形の部分である。
【００９６】
第５．５章  外表面に生体活性物質を塗布する方法
既述のごとく、第５．２．１章〜第５．２．３章で説明した実施の形態の医用デバイスは、その医用デバイスが製品として出荷される時点で既に生体活性物質が塗布されているようにしてもよく、或いは、その医用デバイスを患者の体内に挿入する直前に医療従事者が生体活性物質を塗布するようにしてもよい。また、第５．１．１章〜第５．１．３章、第５．２．１章〜第５．２．３章、及び、第５．３．１章〜第５．３．２章に記載したように構成した医用デバイスの外表面に、生体活性物質を塗布する際には、その生体活性物質を単独で塗布することもでき、また、ポリマー材料などの他の材料と組み合わせて塗布することもできる。例えば、中央領域よりも端部領域の方において、単位長さ外表面あたりの利用可能表面積をより大きなものとする実施の形態では、生体活性物質を外表面に塗布する際に、生体活性物質とポリマー材料とを含有する配合材料をコーティングするという方法を用いることができる。より詳しくは、生体活性物質とポリマー材料とを含有するコーティング用配合材料を調製して、それを外表面に塗布するという方法を用いることができる。また別法として、この実施の形態でも、生体活性物質を単独で外表面に塗布するという方法を用いることも可能である。
【００９７】
生体活性物質に対する親和力を外表面の一部のみにおいて増強するようにした実施の形態や、化学結合材料の含有量を外表面の一部のみにおいて増量するようにした実施の形態などでは、生体活性物質を単独で外表面に塗布するという方法を用いることが好ましい。例えば、外表面の一部において、生体活性物質に対する親和力のより大きな母材料を用いる場合には、外表面の母材料のコーティング層の上に重ねて生体活性物質を塗布するようにするとよい。ただし、生体活性物質とポリマー材料とを混合したものを、母材料のコーティング層の上に塗布するという方法を用いることも可能である。更に、母材料として用いるコーティング用配合材料の中に生体活性物質を配合することによって、母材料で構成されるコーティング層が既に生体活性物質を含有しているようにしてもよい。
【００９８】
第５．５．１章  コーティング用配合材料及びコーティング層
本発明に用いるのに適したコーティング用配合材料を、医用デバイスの表面に塗布してコーティング層を形成する際には、任意の塗布方法を用いることができる。塗布方法の具体例を挙げるならば、例えば噴霧塗布法、浸漬塗布法、回転塗布法、それに静電塗布法などを挙げることができ、更に、バイオ分子を表面に固定するための最近開発された全ての化学的方法を用いることができる。
【００９９】
本発明に用いるコーティング用配合材料は、例えば、水溶性溶剤または有機溶剤に生体活性物質を溶解した溶液などの形態のものとすることができる。このようなコーティング用配合材料を用いる場合には、その配合材料を表面に塗布して、溶剤を蒸散させるようにすればよい。先に説明したように、医用デバイスの筒状部分の端部領域において、表面積を拡大させたり、親和力を増強したりする場合には、また特に、端部領域を多孔質とする場合には、このように、生体活性物質を溶液としたものを使用するとよい。
【０１００】
更に、本発明に好適に用いることのできるコーティング用配合材料は、例えば、医用デバイスに用いるのに適した溶剤に、ポリマー材料を分散または溶解させ、場合によっては生体活性物質も併せて分散または溶解させた配合材料などであり、医用デバイスに用いるのに適した溶剤は、当業者には周知のものである。コーティング用配合材料を調製するために用いるこの溶剤は、例えば、ポリマー材料を溶解して溶液とし得ると共に、使用する生体活性物質の治療効果特性を変化させたりそれに悪影響を及ぼしたりすることのない溶剤などである。その具体例を挙げるならば、例えば、ポリマー材料がシリコンである場合には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、１，１，１−トリクロロエタン、ジクロロメタン、それに、それらの混合物などを、溶剤として使用することができる。
【０１０１】
本発明の医用デバイスにおけるコーティングの構成は、複数のコーティング層を様々な組合せで組合せたものとすることも可能である。その具体例として、例えば、第１層と第２層とが異なった生体活性物質を含有している構成とすることができる。また、別の具体例として、第１層と第２層とが同一の生体活性物質を含有しており、ただし異なった濃度で含有している構成とすることもできる。また、１つの実施の形態として、第１層と第２層との一方が生体活性物質を含有していない構成とするのもよい。その具体例を挙げるならば、例えば、生体活性物質を溶解した溶液を表面に塗布して（第１層）乾燥させ、しかる後に、その乾燥した生体活性物質の上に、生体活性物質を含有していないコーティング用配合材料を塗布する（第２層）ようにすればよい。
【０１０２】
ポリマー材料としては、生体適合性を有し、生体組織に刺激を与えることのない材料を用いるべきである。本発明におけるコーティング用配合材料に用いることのできる好ましいポリマー材料の具体例としては、例えば以下に列挙するものがあり、ただしそれらのみに限定されず、その他にも様々な適当なポリマー材料が存在する。具体例として先ず、ポリカルボン酸類、酢酸セルロースや硝酸セルロースなどのセルロース系ポリマー類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマーなどのポリアンヒロリド類、ポリアミド類、ポリビニルアルコール類、ＥＶＡなどのビニルモノマー類のコポリマー類、ポリビニルエーテル類、ポリビニル芳香族化合物、酸化ポリエチレン、グリコースアミノグリカン類、多糖類、ポリエチレンテレフタル酸などのポリエステル類、ポリアクリルアミド類、ポリエーテル類、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレンやポリエチレンや高分子量ポリエチレンなどのポリアルキレン類、ポリテトラフルオロエチレンなどのポリハロゲン化アルキレン類、ポリウレタン類、ポリオルソエステル類、蛋白質類、ポリペプチド類、シリコン類、シロキサンポリマー類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸類、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸吉草酸、スチレン・イソブチレン・コポリマー類、それに、以上に列挙したものの混合物並びにコポリマー類が挙げられる。更にその他の適当なポリマー材料の具体例を挙げるならば、ポリウレタン類（BAYHDROL（登録商標）など）、フィブリン、コラーゲン及びその誘導体、それに、多糖類を挙げることができ、多糖類に該当するものには、例えば、セルロース、デンプン、デキストラン、アルギン酸及びその誘導体、それに、ヒアルロン酸などがあり、また、スクアレンを挙げることができる。更にその他の本発明におけるコーティング用配合材料に用いられるポリマー材料の具体例としては、ポリウレタン類、シリコン類（ポリシロキサン類や置換ポリシロキサン類など）、及びポリエステル類のうちから選択されるポリマー材料が挙げられる。用いることのできる更にその他のポリマー材料の具体例としては、溶解した上で医用デバイスの表面で硬化即ちポリマー化することのできる種々のポリマー材料や、比較的融点が低く、生体活性物質と混合することのできるポリマー材料が挙げられる。更にその他の適当なポリマー材料の具体例としては、殆どの熱可塑性エラストマー類、ポリオレフィン類、ポリイソブチレン、エチレン・αオレフィン・コポリマー類、アクリル系ポリマー類及びコポリマー類、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルのポリマー類及びコポリマー類、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル類、ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン類、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン類、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族類、ポリビニルアセテートなどのポリビニルエステル類、ビニルモノマー類のコポリマー類、エチレン・メタクリル酸メチル・コポリマー類などのビニルモノマー類とオレフィン類とのコポリマー類、アクリロニトリル・スチレン・コポリマー類、ＡＢＳ（アクリロニトリル・ブタジエン・スチレ��）樹脂類、エチレン・ビニルアセテート・コポリマー類、ナイロン６６やポリカプロラクトンなどのポリアミド類、アルキド樹脂類、ポリカーボネート類、ポリオキシエチレン類、ポリイミド類、ポリエーテル類、エポキシ樹脂類、レーヨン・トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル類、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン類、キチン類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、それに、ポリ乳酸・ポリエチレンオキサイド・コポリマー類、ＥＰＤＭ（エチレン・プロピレン・ジエン）ラバー類、フッ化シリコン類、ポリエチレングリコール、多糖類、リン脂質類、それに、以上に列挙したポリマー材料を組合せたポリマー材料を挙げることができる。
【０１０３】
特に好ましいポリマー材料としては、ポリアクリル酸を挙げることができ、その入手可能な製品としては、例えばＨＹＤＲＯＰＬＵＳ（登録商標）（これは、米国、マサチューセッツ州、ナティックに所在の、ボストン・サイエンティフィック・コーポレーションの製品である）がある。また、このポリアクリル酸については、米国特許第5,091,205号公報の中で論じられており、同米国特許公報の開示内容はこの言及をもって本願開示に組込まれたものとする。本発明の最も好適な実施の形態の１つにおいては、ポリマー材料としてポリ乳酸とポリカプロラクトンとのコポリマーが用いられている。
【０１０４】
例えば伸縮などの過酷な機械的条件に曝される医用デバイスでは、使用するポリマー材料を、エラストマーとしての性質を有するポリマーのうちから選択することが好ましく、そのようなポリマーには、例えば、シリコン類（ポリシロキサン類や置換ポリシロキサン類など）、ポリウレタン類、熱可塑性エラストマー類、エチレン・酢酸ビニル・コポリマー類、ポリオレフィン系エラストマー類、それにＥＰＤＭラバー類がある。これらポリマーは、エラストマーとしての性質を有するため、医用デバイスが荷重、応力、ないしは過酷な機械的条件に曝される場合にも、その医用デバイスの表面にコーティング用配合材料が良好に被着した状態が維持される。
【０１０５】
放出量を制御しつつ生体活性物質を放出する機能であるコントロールド・リリース機能を備えたコーティング層（コントロールド・リリース・コーティング層）を形成するためには、例えば、適当な疎水性ポリマーを含有するコーティング用配合材料を用いてコーティング層を形成するようにすればよい。その具体例を挙げるならば、生体活性物質を含有するコーティング層の上に、疎水性ポリマーを含有するコーティング層を重ねて形成することによって、それら２つの層の複合層としてのコントロールド・リリース・コーティング層を形成することができる。また、疎水性ポリマーと生体活性物質との混合物を含有するコーティング用配合材料によってコーティング層を形成することによっても、コントロールド・リリース・コーティング層を形成することができる。
【０１０６】
コーティング層におけるポリマー材料の配合量は、その医用デバイスに用途によって異なる。コーティング層におけるポリマー材料の種類及び目標配合量をどのようにして決定すればよいかは、当業者の知悉するところである。ポリマー材料の配合量は、コーティング用配合材料の全体に対して約１重量％〜約１５重量％とすることが好ましい。また、ポリマー材料の配合量は、コーティング用配合材料の全体に対して約１重量％〜約３重量％とすれば、更に好ましい。
【０１０７】
コーティング用配合材料を表面に塗布したならば、それに硬化処理を施して、粒子材料を含有するポリマーを生成し、溶剤を蒸散させる。シリコンをはじめとするある種のポリマーは、比較的低温（例えば室温）で硬化させることができ、そのプロセスは、室温硬化（ＲＴＶ）プロセスと呼ばれている。より一般的なプロセスは、高温で実施する硬化／蒸散プロセスであり、これは、コーティング用配合材料を塗布した医用デバイスをオーブンに入れて加熱することによって行われる。ポリマーとしてシリコンが使用されている場合には、通常、約９０℃以上の温度で加熱処理を行い、その加熱時間は約１〜１６時間である。また、コーティング用配合材料の種類によっては、１５０℃もの高温で加熱処理を行うこともある。加熱処理の処理時間及び処理温度は、無論、使用する具体的なポリマー、薬剤、及び溶剤に応じて異なったものとなる。これらパラメータに必要とされる調節は、当業者の知るところのものである。
【０１０８】
コーティング層の厚さに制限はないが、一般的には約２５μｍ〜約０．５ｍｍとする。また、好ましい厚さは約３０μｍ〜１００μｍである。
【０１０９】
第５．５．２章  適当な生体活性物質
本発明に関して使用する「生体活性物質」という用語は、処置薬や麻酔薬などの薬剤、遺伝物質、それに生体物質などを包含する用語であり、それらの同義語として「生体活性物質」という用語を使用するものである。本発明に用いるのに適した適当な処置薬の具体例を挙げるならば、例えば以下に列挙するものなどがあり、ただしそれらのみに限定されず、その他にも適当な処置薬が存在する。先ず挙げられるのは、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン（ＰＰａｃｋ）、エノクサプリン、アンジオペプチン、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、エベロリムス、ラパマイシン（シロリムス）、アムロジピン、デキサゾシン、グルココルチコイド、βメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、スルファサラジン、ロシグリタゾン、マイコフェノール酸、メサラミン、パクリタクセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトリキセート、アザチオプリン、アドリアマイシン、ムタマイシン、エンドスタチン、アンジオスタチン、チミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、血小板レセプター拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板レセプター抗体、アスピリン、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板凝集阻害剤、トラピジル、リプロスチン、ダニ由来抗血小板ペプチド製剤、５−アザシチジン、血管内皮成長因子、成長因子レセプター、転写アクティベーター、翻訳プロモーター、抗増殖剤、成長因子阻害剤、成長因子レセプター拮抗剤、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害剤、阻害性抗体、抗成長因子抗体、成長因子とシトトキシンとを含むバイファンクショナル分子、抗体とシトトキシンとを含むバイファンクショナル分子、コレステロール降下剤、血管拡張剤、内因性血管作動性機序干渉剤、抗酸化剤、プロブコール、抗生剤、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラナイシン、血管形成物質、線維芽細胞成長因子、エストロゲン、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、１７−βエストラジオール、ジゴキシン、βブロッカー、カプトプリル、エナロプリル、スタチン類、ステロイド類、ビタミン類、タキソール、パクリタクセル、２’−サクシニール・タキソール、２’−サクシニール・タキソール・トリエタノールアミン、２’−グルタリル・タキソール、２’−グルタリル・タキソール・トリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンを含む２’−Ｏ−エステル、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド・ハイドロクロライド塩を含む２’−Ｏ−エステル、ニトログリセリン、酸化二窒素、一酸化窒素、抗生剤、アスピリン、ジギタリス、エストロゲン、エストラジオール、それにグリコシド類である。１つの実施の形態においては、処置薬として平滑筋細胞増殖阻害剤または抗生剤を使用するようにしている。また、好ましい１つの実施の形態においては、処置薬としてタキソール（例えばＴａｘｏｌ（登録商標）など）またはその類似体ないし誘導体を使用するようにしている。また、別の好適な実施の形態においては、処置薬としてパクリタクセルまたはその類似体ないし誘導体を使用するようにしている。また、更に別の好適な実施の形態では、処置薬として抗生剤を使用するようにしており、使用する抗生剤は、例えば、エリトロマイシン、アンフォテリシン、ラパマイシン、アドリアマイシン、等々である。
【０１１０】
また「遺伝物質」とは、例えば、以下に列挙する様々な有用蛋白質をエンコードしているＤＮＡ／ＲＮＡの、そのＤＮＡまたはＲＮＡであって、しかもヒトの体内に導入することを意図したものをいい、ウイルスベクターと非ウイルスベクターとがあり、またそれらのみに限定されず、更にその他の様々なものがある。
【０１１１】
また「生体物質」とは、例えば、細胞、酵母菌、バクテリア、蛋白質類、ペプチド類、シトキン類、それに、ホルモン類などを含むものである。ペプチド類ないしは蛋白質類の具体例を挙げるならば、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、軟骨成長因子（ＣＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ケラチン生成細胞成長因子（ＫＧＦ）、骨格筋成長因子（ＳＧＦ）、骨芽細胞由来成長因子（ＢＤＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、サイトカイン成長因子（ＣＦＧ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、低酸素症発症因子−１（ＨＩＦ−１）、幹細胞由来因子（ＳＤＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、内皮細胞成長サプリメント（ＥＣＧＳ）、顆粒細胞・マクロファージ・コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、成長分化因子（ＧＤＦ）、インテグリン調節因子（ＩＭＦ）、カルモジュリン（ＣａＭ）、チミジンキナーゼ（ＴＫ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、成長ホルモン（ＧＨ）、種々の骨形成蛋白質（ＢＭＰ）（例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＰＯ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、等々）、マトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、マトリックス・メタロプロテイナーゼの組織阻害因子（ＴＩＭＰ）、シトキン類、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、等々）、リンフォカイン、インターフェロン、インテグリン、コラーゲン（全種類）、エラスチン、フィブリリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、グリコースアミノグリカン、プロテオグリカン、トランスフェリン、サイトタクチン、細胞接着ドメイン（例えばＲＧＤなど）、それに、テナスチンなどがある。現時点で好適なＢＭＰであると考えられているのは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、それに、ＢＭＰ−７である。これらは二量体蛋白質であり、ホモ二量体とすることも、ヘテロ二量体とすることも、或いはそれらを組合せた形のものとすることもでき、また、他の分子を伴うものとすることも、他の分子を伴わないものとすることもできる。移植部位へ必要な蛋白質をデリバリーするための細胞としては、ヒトの臓器の細胞も用いられ（自己由来細胞と同種異系細胞とのいずれも用いられる）、また、動物細胞（即ち、異種細胞）も用いられ、更には、必要に応じてその細胞に遺伝子操作を施すこともある。デリバリー媒体は、細胞の機能及び生存能力を維持することができるように、必要に応じて適宜調製すればよい。用いられる細胞の具体例を挙げるならば、例えば、前駆細胞（内皮前駆細胞など）、幹細胞（組織幹細胞、造血幹細胞、神経幹細胞など）、間質細胞、実質細胞、未分化細胞、線維芽細胞、マクロファージ、それに、サテライト細胞などがある。
【０１１２】
その他の非遺伝子治療に用いられる処置薬としては、例えば、以下に列挙するものなどがある。
・抗血栓剤。これに該当するものには、例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、それに、ＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン）などがある。
・抗増殖剤。これに該当するものには、例えば、エノクサプリン、アンジオペプチン、または平滑筋細胞の増殖をブロックすることのできる単クローン抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、エベロリムス、アムロジピン、それに、デキサゾシンなどがある。
・抗炎症剤。これに該当するものには、例えば、グルココルチコイド、βメタゾン、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、ロシグリタゾン、マイコフェノール酸、それに、メサラミンなどがある。
・抗腫瘍／抗増殖／抗縮瞳剤。これに該当するものには、例えば、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトリキセート、アザチオプリン、アドリアマイシン、ムタマイシン、エンドスタチン、アンジオスタチン、チミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、それに、タキソール及びその類似体ないし誘導体などがある。
・麻酔剤。これに該当するものには、例えば、リドカイン、ブピバカイン、それに、ロピバカインなどがある。
・抗凝血剤。これに該当するものには、例えば、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、合成物を含むＲＧＤペプチド製剤、ヘパリン、アンチトロンビン製剤、血小板レセプター拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板レセプター抗体、アスピリン（アスピリンは更に、鎮痛・解熱・抗炎症剤にも分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板凝集阻害剤、トラピジルやリプロスチンなどの抗血小板剤、それに、ダニ由来抗血小板ペプチド製剤などがある。
・ＤＮＡ脱メチル化剤。これに該当するものには、例えば５−アザシチジンなどがあり、この５−アザシチジンは、ＲＮＡまたはＤＮＡのメタボライトにも分類され、細胞の成長を阻害し、ある種の癌細胞にアポプトーシスを誘発するものである。
・血管細胞成長プロモーター。これに該当するものには、例えば、成長因子、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ、全ての種類のものが含まれ、従ってＶＥＧＦ−２も含まれる）、成長因子レセプター、転写アクティベーター、それに、翻訳プロモーターなどがある。
・血管細胞成長阻害剤。これに該当するものには、例えば、抗増殖剤、成長因子阻害剤、成長因子レセプター拮抗剤、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害剤、阻害性抗体、抗成長因子抗体、成長因子とシトトキシンとを含むバイファンクショナル分子、それに、抗体とシトトキシンとを含むバイファンクショナル分子などがある。
・コレステロール降下剤、血管拡張剤、それに、内因性血管作動性機序干渉剤。
・抗酸化剤。これに該当するものには、例えば、プロブコールなどがある。
・抗生剤。これに該当するものには、例えば、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラナイシン、それに、ラパマイシン（シロリムス）などがある。
・血管形成物質。これに該当するものには、例えば、酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子やエストロゲンなどがあり、エストロゲンとしては、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、１７−βエストラジオールなどがある。
・心臓発作処置薬。これに該当するものには、例えば、ジゴキシン、βブロッカー、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤などがあり、ＡＣＥ阻害剤としては、カプトプリル、エナロプリル、スタチン類、及びその関連製剤などがある。
・マクロライド系薬剤。これに該当するものには、例えば、シロリムスやエベロリムスなどがある。
【０１１３】
好ましい生体物質のうちに、抗増殖剤があり、抗増殖剤に該当するものとしては、ステロイド類、ビタミン類、再狭窄防止剤などがある。好ましい再狭窄防止剤の具体例を挙げるならば、例えば、微小管安定化剤などがあり、微小管安定化剤に該当するものには、Ｔａｘｏｌ（登録商標）やパクリタクセル（これには、パクリタクセルの他に、パクリタクセルの類似体、パクリタクセルの誘導体、それに、それらの混合薬も含まれる）などがある。本発明に用いるのに適した誘導体の具体例を挙げるならば、例えば、２’−サクシニール・タキソール、２’−サクシニール・タキソール・トリエタノールアミン、２’−グルタリル・タキソール、２’−グルタリル・タキソール・トリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンを含む２’−Ｏ−エステル、それに、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド・ハイドロクロライド塩を含む２’−Ｏ−エステルなどがある。
【０１１４】
その他の適当な処置薬としては、タクロリムス、ハロフギノン、ゲルダナマイシンなどの熱ショック蛋白質であるＨＳＰ９０の阻害剤、エポチロンＤなどの微小管安定化剤、クリオスタゾールなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、Ｂａｒｋｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤、それに、Ｓｅｒｃａ２遺伝子／蛋白質などがある。
【０１１５】
その他の好適な処置薬としては、ニトログリセリン、酸化二窒素、一酸化窒素、アスピリン、ジギタリス、エストラジオールなどのエストロゲン誘導体、それに、グリコシド類などがある。
【０１１６】
１つの実施の形態においては、細胞の代謝を変化させる機能を有する処置薬や、細胞のある種の作用を阻害する機能を有する処置薬が用いられ、その変化ないし阻害の対象となる代謝ないし作用には、例えば、蛋白質合成、ＤＮＡ合成、紡錘糸形成、細胞増殖、細胞移動、微小管形成、微小繊維形成、細胞外マトリックス合成、細胞外マトリックス分泌、それに細胞体積の増大などがある。別の１つの実施の形態においては、細胞増殖及び／または細胞移動を阻害する機能を有する処置薬が用いられれる。
【０１１７】
幾つかの実施の形態においては、本発明の医用デバイスに用いられる処置薬は、当業界において周知の合成方法によって合成可能なものである。別法として、処置薬を、化学薬品会社ないし製薬会社から購入してもよい。
【０１１８】
第５．５．３章  中央領域よりも端部領域の方において生体活性物質の実装量ないし含有量をより多くした医用デバイス
本発明の別の実施の形態として、中央領域よりも端部領域の方において生体活性物質の実装量ないし含有量がより多くなっているような医用デバイスとすることによって、その医用デバイスの外表面の長手方向における生体活性物質の放出量分布をより均一にできるようにしたものがある。
【０１１９】
先の第５．２章では、本発明の医用デバイスとして、中央領域よりも端部領域の方において生体活性物質の実装容量ないし含有容量をより大きなものとした実施の形態について説明した。このような医用デバイスでは、生体活性物質を含有するコーティング用配合材料を、例えば噴霧塗布法、浸漬塗布法、回転塗布法、静電塗布法などの一般的な塗布法を用いて塗布したならば、それだけで、外表面の中央領域よりも外表面の端部領域の方において単位長さ外表面あたりの生体活性物質の実装量ないし含有量がより多くなる。
【０１２０】
一方、これとは別の方式で、中央領域よりも端部領域の方において生体活性物質の量がより多くなるようにすることもでき、その方式とは、中央領域及び端部領域に塗布する生体活性物質の量それ自体を制御するというものである。例えば、生体活性物質を含有するコーティング用配合材料を端部領域に塗布する際に、中央領域よりも端部領域の方においてそのコーティング層の厚さがより厚くなるようにすれば、それによって、中央領域よりも端部領域の方において生体活性物質の含有量がより多くなる。このような医用デバイスを製作する方法の１つは、例えば、先ず、外表面の端部領域と中央領域とに生体活性物質を含有する第１のコーティング配合材料を塗布し、次に、中央領域に覆いを設けた上で、外表面の端部領域に更に、前記第１のコーティング用配合材料を塗布するか、または別の第２のコーティング用配合材料を塗布するというものである。第２のコーティング用配合材料は、第１のコーティング用配合材料と同一の生体活性物質を含有するものであってもよく、その場合の生体活性物質の含有濃度は第１のコーティング用配合材料における含有濃度と同一であっても、また、異なっていてもよく、更には、第１のコーティング用配合材料とは異なった生体活性物質を含有するものであってもよい。
【０１２１】
中央領域よりも端部領域の方において生体活性物質の量がより多くなるようにするための更に別の有用な方法の１つに、中央領域を被覆することを伴う方法がある。この方法では、中央領域と端部領域とに所望の生体活性物質を含有するコーティング配合材料を塗布する。次に、シースやメッシュなどで中央領域を覆う。中央領域を覆う方法として、フォトリソグラフィ技術を用いてマスキングするという方法を用いることも可能である。続いて、端部領域に更なるコーティング用配合材料を塗布する。中央領域を覆うことによって、この更なるコーティング用配合材料が中央領域に付着することが防止され、そのため中央領域よりも端部領域の方において生体活性物質の含有量がより多くなる。
【０１２２】
本発明の医用デバイスの更に別の実施の形態として、中央領域と端部領域とに、第１の生体活性物質を互いに異なった濃度で含有している別々のコーティング用配合材料を塗布することによって、中央領域よりも端部領域の方において生体活性物質の量が多くなるようにしたものがある。例えば、中央領域を覆っておき、端部領域に、ある生体活性物質を第１の濃度で含有している第１のコーティング配合材料を塗布する。次に、中央領域に、その生体活性物質を第１の濃度より低い第２の濃度で含有している第２のコーティング用配合材料を塗布する。領域を覆う際には、シースを用いるようにしてもよく、上で説明したようにマスキングするようにしてもよい。
【０１２３】
第５．５．４章  生体活性物質の分布を周方向に非対称的にした医用デバイス
本発明の更に別の実施の形態では、生体活性物質をデリバリーする必要のある生体組織へより多くの量の生体活性物質を放出できるようにしている。この医用デバイスは、その外表面における生体活性物質の分布を周方向に非対称的にしたものである。それには、例えば、外表面のうちの矩形部分における生体活性物質の量を、外表面のその他の部分における生体活性物質の量より多くする。医用デバイスが筒状部分を備えている場合には、この矩形部分は、筒状部分の長手軸方向に平行に延在する領域とすることができる。矩形部分は、筒状部分と同じ長さとすることができる。生体活性物質を矩形部分に、より大量に分布させる方法としては、生体活性物質を端部領域に、より大量に分布させる方法を準用すればよい（先の第５．３章を参照されたい）。
【０１２４】
第５．６章  中央領域をバリア層で覆った医用デバイス
更に別の実施の形態では、外表面の中央領域を覆うバリヤ層を設けることによって、外表面の中央領域よりも端部領域の方において、より多くの生体活性物質を放出できるようにしている。この実施の形態では、先ず、生体活性物質を含有しているコーティング用配合材料を中央領域及び端部領域に塗布してそれら領域を覆うコーティング層を形成する。次に、中央領域において、そのコーティング層の表面を、カバー層であるバリア層で覆うことによって、そのコーティング層からの生体活性物質の放出を制限する。こうすることで、中央領域よりも端部領域の方において、生体活性物質の放出速度がより大きくなるようにしている。
【０１２５】
この場合のバリア層の具体例としては、例えば、中央領域を覆う表面コーティング層を形成し、その表面コーティング層をもってバリア層とすることができ、ただしそれのみに限定されるものではない。また、本発明のこのような医用デバイスがステントである場合には、バリア層の具体例として、シースを用いることも可能であり、多孔シースと無孔シースとのいずれを使用することもでき、ただし、その場合にも、バリア層はシースのみに限定されるものではない。また、以上のようなバリア層を形成するための適当な材料の具体例としては、先に、第５．２．２章で列記した疎水性ポリマーなどを挙げることができるが、ただしそれらのみに限定されるものではない。
【０１２６】
第５．７章  バンド
本発明の医用デバイスの更に別の実施の形態では、ステントの端部領域にバンドを取付けるようにしており、１つの端部領域に対して１つのバンドを取付けることもあれば、複数のバンドを取付けることもある。バンドとは、適宜の材料を帯状に形成した部片であって、ステントに取付けられたならば、そのステントに対して同心的に延在するようになるものである。例えば、バンドを円環帯状の部片として形成して、それをステントの周壁の内表面または外表面に取付けるようにすることができる。図２１に示したのは、中央領域４４とその両側の一対の端部領域４６とを備えたステントである。一対の端部領域に２つのバンド４９ａ及び４９ｂが取付けられている。各端部領域の外端は、即ち、中央領域から離れている方の端部は、端縁５０を画成している。ステントの周壁部は、このステントの長手方向に延在している。この周壁部は、生体活性物質を備えたものとすることができる。
【０１２７】
図２１、図２２、及び図２３に示したのは、バンドの様々な実施の形態であり、それらバンドはステントの端部領域に取付けられている。図２１に示した実施の形態では、バンドが端部領域の全周を囲繞している。別の実施の形態として、バンドが端部領域の全周のうちの一部のみを囲繞するようなものとすることもできる。図示したように、バンドはその幅寸法や形状を様々なものとすることができ、病変部領域に処置を施すのに最適な幅寸法及び形状とすればよい。バンドを端部領域に取付ける際には、そのバンドが端部領域の外表面の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９８％までの面積を覆うようなものとするとよい。
【０１２８】
図２１に示したように、一方のバンド４９ａは端部領域４６の一部だけを覆っている。他方のバンド４９ｂはその外端５２が、即ち、ステント４４の中央領域から遠い方の端部が、このバンド４９ｂが配設されている端部領域の外端を超えて突出している。このバンドの内端は、ステントの周壁部の中央領域に近い方の端部である。
【０１２９】
図２２に示したものでは、バンド５２の外端の一部が端部領域の端縁５０を超えて軸方向へ突出している。このバンドはテーパ部分５１を備えている。そのため、ステントの端縁を超えて突出した拡張用バルーンの先端を覆うことができるという利点を備えている。テーパ部分の寸法及び形状は様々なものとすることができ、用途に応じて最適の寸法及び形状とすればよい。バンドは、端縁５０に直接取付けることも可能である。ここでいう端部領域の端縁とは、各端部領域の両端のうち中央領域に隣接していない方の端部の、その先端のことである。図２２において、バンド５２はステントの内周面に取付けられ、端部領域の内表面に密接している。図２１のものと同様に、図２２の実施の形態でも、バンドが端部領域の外端を超えて軸方向に突出しているようにするか否かは任意であり、また、バンドの寸法及び形状は様々なものとすることができる。
【０１３０】
図２３に示したステントは、複数のストラットで構成されたステントであり、このステントの端部領域にバンド４９が取付けられている。同図は、このステントが生体管路の中に植込まれた状態を示している。
【０１３１】
図２４に示したステントは、複数のバンド４９を備えており、それらバンドは、このステントの端部領域４６の全周のうちの一部のみを被覆している。バンド４９は、端部領域の外表面に取付けるようにしてもよく、内表面に取付けるようにしてもよい。１つの実施の形態では、端部領域４６の一部を除去した上で、その端部領域４６にバンド４９を取付けて、そのバンド４９の表面と端部領域４６の表面とで、連続した滑らかな表面が形成されるようにしている。また、別の実施の形態では、バンド４９の表面に細かな凹凸を設けるようにしている。
【０１３２】
バンドを製作する材料としては、当業界において周知の適当な材料を用いればよい。ただし、好ましいのは、バンドを製作する材料としてポリマー材料を用いるというものであり、例えば、第５．２．１章で列挙したポリマー材料などを使用することができ、ただしそれらのみに限定されず、その他にも使用可能なポリマー材料が存在する。また、バンドの製作材料をエラストマー材料とするのも好ましいことである。その他の適当な材料としては、セラミック材料及び金属材料がある。また、バンドの材料は、生体適合性材料である必要がある。
【０１３３】
バンドを製作する方法としては、任意の適当な方法を用いればよく、例えば、モールド成形法、押出成形法、鋳造法、モールド内ポリマー化法、架橋法、それに編組法などを用いることができ、ただしこれらに限定されず、更にその他にも採用可能な方法がある。また、バンドの表面は、細かな凹凸を設けた表面としてもよく、滑らかな表面を持たないものとしてもよい。細かな凹凸を設けるときのパターンは、例えば、多数の凸部を列設したパターンなどとするのもよい。
【０１３４】
バンドを製作する材料として、放射線不透過性材料を用いるのもまた、好ましいことである。バンドを放射性不透過性のものとするためには、任意の放射線不透過性材料を用いて、任意の製作方法によってバンドを製作すればよい。例えば、バンドを形成する基礎材料の中に、放射線不透過性材料を吸収させ、またはポリマー化して組込み、または押し込んで一体化し、または混合することなどすればよい。バンドの材料に関しては、更に、好適な実施の形態として、音波を良好に反射する材料を用いるのもよく、これは、超音波でバンドを容易に検出できるようにし、もって、超音波によるバンドの位置特定を容易にするものである。このようなバンドは、音波を良好に反射する音波反射性ステントに取付けて使用するのもよく、また、そうでないステントに取付けて使用するのもよい。
【０１３５】
更に、バンドに処置薬を含有させるようにするのもよく、それによって、ステントの端部より更に先に位置している生体組織にまで処置を施すことができるようになる。また、バンドを装備することによって、表面積が増大するため、より多くの処置薬をステントの端部近傍にデリバリーすることが可能となり、及び／または、放射性不透過性を利用した視認性が強化されることからステントを目標部位に定位する際にそのステントの位置をより正確に視認できるようになる。更に、表面積が増大することによって、薬剤の実装面積も増大する。それゆえ、バンドを装備することによって、指定投与量が大量の処置薬にも対応可能になる。更に、投与量レンジが拡大されるため、薬効の向上が期待でき、安全率も大きく取れるようになる。
【０１３６】
また、複数のバンドを装備するようにし、それらバンドに同一の処置薬を異なった濃度で含有させたり、それらバンドに異なった処置薬を含有させるなど、バンドを様々な組合せで使用するのもよい。バンドに処置薬を含有させる方法としては、任意の適当な方法を用いればよい。例えば、処置薬それ自体をバンドの表面にコーティングするようにしてもよい。或いは、処置薬を配合したコーティング用配合材料をバンドの表面にコーティングするようにしてもよい。
【０１３７】
バンドはステントの端部に重ねて嵌合するようにしてもよく、ステントの端部の近傍に定置するようにしてもよい。端部に重ねて嵌合する場合には、その重なり量を、処置対象の病変部の広さに応じて調節するようにするのもよい。バンドの寸法は任意の適当な寸法とすればよい。バンドの長さが少なくとも約１ｍｍ〜少なくとも約１０ｍｍであるようにすることが好ましい。バンドの長さを変えることによって、処置薬の量を調節することができる。バンドの長さは、例えば、指定された量の処置薬をそのバンドに実装するためにそのバンドを形成する材料の量がどれほど必要かということなどに応じて算出することになる。バンドをバルーンの末端側端部の方へ延出させて、ステントないし生体組織の、膨張したバルーンに臨む領域に、そのバンドが接触しているようにするのも好ましい。またその場合に、そのバンドの形状をテーパ部分を備えた形状としておき、その形状が、ステントの基端側端部におけるバルーンの端部の円錐形の形状に少なくとも部分的に一致するようにしておくのもよい。この場合、バルーンの端部より更に先の領域は、薬剤の拡散によって処置がなされるようにすることができる。このようにすることが特に有用であるのは、生体組織の病変部の領域が、ステントの実効長さを超えて更に広く延在しているために、その病変部の領域の全域において、病変部にじかに薬剤をデリバリーして処置を施すことが不可能な場合などである。
【０１３８】
バンドの形状は任意の適当な形状とすることができる。例えば、バンドを円環帯状の形状とし、ステントの１つの端部に、１本または複数本のバンドを装備するようにすることができる。バンドを取付ける方式は、例えば、ステントの端部の外周に嵌合するなどの方式とすることができる。更に、バンドを利用して、方向性拡散が生じるようにすることも可能である。その場合には、例えば、バンドの内表面に備えた第１の処置薬が生体管路の管路内へ拡散して行き、バンドの外表面に備えた第２の処置薬が生体管路の壁面から生体組織の内部へ拡散して行くように、バンドを形成することができる。そして、第１の処置薬と第２の処置薬とは、同一薬剤とすることもでき、異なった薬剤とすることもできる。１つの実施の形態として、内表面と外表面とを有する第１のバンドにおいて、そのバンドの内表面から生体活性物質が拡散して出て行かないように、内表面に拡散防止を施したものがある。また、別の実施の形態として、バンドの外表面から拡散して出て行く生体活性物質の量と、内表面から拡散して出て行く生体活性物質の量とが異なるようにしたものがある。また、バンドに実装する生体活性物質は、ステントの周壁に実装する生体活性物質と異なったものとすることもでき、同一のものとすることもできる。
【０１３９】
バンドは、複数のポリマー層から成る積層構造とすることもできる。その場合には、例えば、薬剤の拡散性の大きなポリマー層に薬剤を実装し、そのポリマー層に不透過性のバリア層を張り合わせたものとすることができる。この場合、薬剤はその積層構造のバリア層で覆われていない露出面のみから溶出する。こうすることで薬剤が所定の方向にのみ溶出するバンドを構成することができ、例えば、血管壁からその内部へ向かう方向にだけ拡散するようにすること、血流の中にだけ溶出するようにすること、それに、軸方向にだけ溶出するようにすることなどが可能になる。更には、使用するポリマーのｐＨ、イオン組成、それに、疎水性または親水性などの特性も、様々なものとすることができる。また、薬剤を実装したバンドを、ステントの端部を超えて突出させることによって、そのバンドを実際にステントの先に位置させることができ、それによって軸方向の拡散を促進することが可能になる。
【０１４０】
バンドをステントの端部に取付ける際の取付方法は、様々なものとすることができる。例えば、バンドをステントの端部の外周に嵌合するようにしてもよく、或いは、例えば接着剤などを用いて、ステントの端部のストラットに物理的に結合するようにしてもよい。その他の取付手段としては、例えば、縫合糸による縫着、加熱による融着、バンドを２層構造としてその２つの層の間にストラットを挟み込むという方法、それに、バンドの材料をステントの構造に編み付ける方法などがある。
【０１４１】
以上の説明は、具体例を提示することを目的としたものであり、本発明の範囲を示すことを目的したものではない。以上に説明した数々の実施の形態に対しては、様々な変更ないし改変を加えることができ、そのような変更ないし改変を加えたものもまた、本発明の範囲に包含される。更に、当業者であれば、種々の自明な変更、改変、別構成例にも想到することは当然である。尚、以上の説明において引用した数々の文献の開示内容のうち、本願開示に関連するものは全て、以上の説明においてそれら文献に言及したことをもって本願開示に組込まれたものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】断面図で示した血管の中の、非構造的エレメントを備えていないステントの側面図であり、ステントには生体活性物質がコーティングされている。
【図２Ａ】図１のステント及び血管の、Ａ−Ａ線に沿った断面図であり、生体活性物質の濃度レベルが夫々に異なる生体組織の複数の領域を併せて示した図である。
【図２Ｂ】図１のステント及び血管の、Ｂ−Ｂ線（図２Ａ参照）に沿った断面図であり、生体活性物質の濃度レベルが夫々に異なる生体組織の複数の領域を併せて示した図である。
【図３】断面図で示した血管の中の、非構造的エレメントを備えたステントの側面図であり、ステントには生体活性物質がコーティングされている。
【図４Ａ】図３のステント及び血管のＣ−Ｃ線に沿った断面図であって、生体活性物質の濃度レベルが夫々に異なる生体組織の複数の領域を併せて示した図である。
【図４Ｂ】図３のステント及び血管のＤ−Ｄ線（図４Ａ参照）に沿った断面図であって、生体活性物質の濃度レベルが夫々に異なる生体組織の複数の領域を併せて示した図である。
【図５】従来の拡張型ステントのストラットを示した図である。
【図６】非構造的エレメントが一体的に設けられたストラットを示した図である。
【図７】非構造的エレメントが一体的に設けられたストラットを示した図である。
【図８】非構造的エレメントが一体的に設けられたストラットを示した図である。
【図９】非構造的エレメントが一体的に設けられたストラットを示した図である。
【図１０】非構造的エレメントが一体的に設けられたストラットを示した図である。
【図１１】非構造的エレメントが一体的に設けられたストラットを示した図である。
【図１２】非構造的エレメントが一体的に設けられたストラットを示した図である。
【図１３】非構造的エレメントが一体的に設けられたストラットを示した図である。
【図１４】非構造的エレメントが一体的に設けられたストラットを示した図である。
【図１５】従来のストラットと比べて単位長さあたりの表面積がより大きい波形ストラットを示した図である。
【図１６】従来のストラットと比べて単位長さあたりの平均線径がより大きいストラットを示した図である。
【図１７】外表面のうちの矩形部分だけに生体活性物質を備えたステントの模式図であり、矩形部分はハッチングで示されている。
【図１８】外表面のうちの矩形部分だけに非構造的エレメントを設けたステントの斜視図である。
【図１９】端部領域と中央領域とを有し複数のストラットで構成されたステントを示した図であり、端部領域は多孔質材料で形成され、中央領域は多孔度の低い材料で形成されている。
【図２０】ステントの模式図であり、端部領域と中央領域とを有する外表面を示した図である。
【図２１】端部領域にバンドを取付けたステントの模式図である。
【図２２】端部領域にバンドを取付けたステントの模式図である。
【図２３】生体管路の中に植込まれた、端部領域にバンドを取付けたステントの模式図である。
【図２４】端部領域の全周のうちの一部のみにバンドを取付けたステントの模式図である。
【図２５】生体管路の中に植込まれたステントの模式図であり、エッジ・エフェクトを説明するための図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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2008519663.tif 000036
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