(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の６−アミノ（アザ）インダン化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩に関するものであり、式中、Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり、Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができ；Ｘは、ＮまたはＣＨであり；Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；Ｒ１ａはＨであるか、またはＲ１ａとＲ２もしくはＲ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎとなっており、ｎは１、２、３または４であり；Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。本発明はさらに、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物、ならびにドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療方法であって、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法に関するものでもある。2008516913.tif 000069
2008516913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの６−アミノ（アザ）インダン化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
2008516913.tif 000067
［式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり、ここでＡｒは１個の基Ｒａを有することができ、およびＡｒは１もしくは２個の別の基Ｒｂを有することもでき；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび３ないし７員複素環基からなる群から選択され、ここで最後の５個の言及した基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ、
Ｒｂは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、
基Ｒａおよび１個の基Ｒｂは、存在し、およびフェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している場合、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、その環は前記フェニル環に縮合しており、および未置換であるか、またはハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ、
ただし、Ａｒがフェニルであり、およびＲ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素である場合、Ａｒはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシとは異なる１個の基Ｒａおよび場合により１個もしくは２個の基Ｒｂを有しており；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａはＨであるか、またはＲ１ａおよびＲ２もしくはＲ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎとなっており、ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択される。］
【請求項２】
Ａｒが、フェニルであるか、あるいは環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり、ここでＡｒが、Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基は、ハロゲンおよび基Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の基を有することができる。）からなる群から選択される１個の基Ｒａを有しており、およびここでＡｒが、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１または２個の別の基Ｒｂを有することができ；
Ｅが、ＣＨ２またはＮＲ３であり、Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；および
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５が互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａを有する請求項１または２に記載の化合物。
【化２】
2008516913.tif 000068
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、およびｍは２、３、４、５または６である。］
【請求項４】
前記基Ｒａが、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記基Ｒａ′が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記基Ｒａ′が、１、２、３または４個のフッ素原子を有する請求項３、４または５のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２および特にはＯＣＨ２Ｆから選択される１個の基Ｒａを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有し、および環員としての１、２もしくは３個の窒素原子をさらに有していても良い５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択される１個の基Ｒａを有し、ここで前記５もしくは６員ヘテロ芳香族基が、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有し、ここで前記ヘテロ芳香族基が、未置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１から３個の置換基を有することができる請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒがフェニルである請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ＥがＮＲ３である請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ＥがＣＨ２である請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａが水素である請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がｎ−プロピルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも１種類の請求項１から１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療方法であって、有効量の少なくとも１種類の請求項１から１６のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を、該治療を必要とする被験者に投与する段階を有する、方法。
【請求項１８】
医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項１から１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノエチル芳香族化合物に関するものである。その化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質結合受容体を介してその情報を受け取る。多くの物質が、これらの受容体を介して作用を行う。その一つがドーパミンである。ドーパミンの存在およびそれの神経伝達物質としての生理機能については、立証された所見が存在する。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
【０００４】
それ以降、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する６−アミノインダン化合物が、ＷＯ９５／０４７１３、ＷＯ９６／２３７６０およびＷＯ９７／４５４０３に記載されている。これら化合物のうちの一部は、ドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティを有する。従ってそれらは、中枢神経系の疾患の治療において好適であると提案されている。残念ながら、それらのＤ３受容体に対するアフィニティおよび選択性またはそれらの薬理プロファイルは、満足できるものではない。その結果、高アフィニティおよび改善された選択性を有する新たな化合物を提供することが現在もなお必要とされている。その化合物はまた、良好な薬理プロファイル、例えば高い脳血漿比、高い生物学的利用能、良好な代謝安定性または低いミトコンドリア呼吸阻害を有するものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、より選択性の高いドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づくものである。驚くべきことに、この目的は下記式Ｉの６−アミノ（アザ）インダン化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
【０００７】
【化３】
2008516913.tif 000003
【０００８】
式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができ；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび３〜７員複素環基からなる群から選択され；最後の５個の言及した基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；
Ｒｂは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
基Ｒａおよび１個の基Ｒｂは、存在し、およびフェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している場合、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、その環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；
ただし、Ａｒがフェニルであり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素であり、ＡがＣＨ２である場合、Ａｒはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシとは異なる１個の基Ｒａおよび場合により１個もしくは２個の基Ｒｂを有しており；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａはＨであるか、またはＲ１ａとＲ２もしくはＲ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎとなっており、ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、特には水素である。
【０００９】
従って本発明は、一般式Ｉの６−アミノ（アザ）インダン化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【００１０】
本発明は、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも１種類の式Ｉの ６−アミノ（アザ）インダン化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００１１】
本発明はさらに、処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも１種類の式Ｉの６−アミノ（アザ）インダン化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による影響に応答する障害を治療する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱、さらには腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１３】
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式Ｉの化合物および／またはそれの塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００１４】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhaeuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００１５】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ〜Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００１６】
ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル（同様に、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルなどでも）は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル（同様に、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどでも）は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例には、上記のＣ１〜Ｃ４アルキルならびにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００１９】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（同様にフッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどでも）は、１〜６個、特には１〜４個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であって、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２０】
分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３〜６個の炭素原子を有するアルキルである。例には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１−メチル−１−エチルプロピルがある。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（同様に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシなどでも）は、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００２２】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ（同様に、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルなどでも）は、１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基であって、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２３】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどの３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基である。シクロアルキル基は未置換であるか、１、２、３または４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。好ましくは、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルのように、シクロアルキル基の１位に１個アルキル基が位置している。
【００２４】
フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどのように３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基であって、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでのように少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２５】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などがある。Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００２６】
フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル１−フルオロ−２−プロペニルなどのように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わった２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基である。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２８】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはメトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、１−メチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、１−メチル−１−エトキシエチルなどがある。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としてはメトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどがある。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバリルなどがある。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としてはアセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどがある。
【００３３】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシなどがある。
【００３４】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３５】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３６】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３７】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニル、２−フルオロエチルカルボニル、１，１−ジフルオロエチルカルボニル、２，２−ジフルオロエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニル、２−フルオロプロピルカルボニル、３−フルオロプロピルカルボニル、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル、２，２−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニル、２−フルオロブチルカルボニル、３−フルオロブチルカルボニル、４−フルオロブチルカルボニル、１，１−ジフルオロブチルカルボニル、２，２−ジフルオロブチルカルボニル、３，３−ジフルオロブチルカルボニル、４，４−ジフルオロブチルカルボニル、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルなどがある。
【００３８】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としては、フルオロアセトアミド、ジフルオロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、２−フルオロエチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル−カルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、２−フルオロプロピルカルボニルアミノ、３−フルオロプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル−アミノ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル−アミノ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−カルボニルアミノ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロブチル−カルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニルアミノ、２−フルオロブチルカルボニルアミノ、３−フルオロブチルカルボニルアミノ、４−フルオロブチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、４，４−ジフルオロブチル−カルボニルアミノ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルアミノなどがある。
【００３９】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、２−フルオロエチルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロピル−カルボニルオキシ、２−フルオロプロピルカルボニルオキシ、３−フルオロプロピルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロプロピル−カルボニルオキシ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニルオキシ、１−（ジフルオロ−メチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロブチル−カルボニルオキシ、２−フルオロブチルカルボニルオキシ、３−フルオロブチルカルボニルオキシ、４−フルオロブチル−カルボニルオキシ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルオキシなどがある。
【００４０】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としては、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロエチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロエチルチオ、２−フルオロエチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルチオ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、１，１−ジフルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、３，３−ジフルオロプロピルチオ、３，３，３−トリフルオロプロピルチオ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルチオ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロブチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロブチルチオ、２−フルオロブチルチオ、３−フルオロブチルチオ、４−フルオロブチルチオ、１，１−ジフルオロブチルチオ、２，２−ジフルオロブチルチオ、３，３−ジフルオロブチルチオ、４，４−ジフルオロブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオなどがある。
【００４１】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としては、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、１，１−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、２−フルオロプロピルスルフィニル、３−フルオロプロピルスルフィニル、１，１−ジフルオロプロピルスルフィニル、２，２−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルフィニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルフィニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルフィニル、２−フルオロブチルスルフィニル、３−フルオロブチルスルフィニル、４−フルオロブチルスルフィニル、１，１−ジフルオロブチルスルフィニル、２，２−ジフルオロブチルスルフィニル、３，３−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルフィニルなどがある。
【００４２】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、１，１−ジフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルホニル、２−フルオロプロピルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、１，１−ジフルオロプロピルスルホニル、２，２−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルホニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルホニル、２−フルオロブチルスルホニル、３−フルオロブチルスルホニル、４−フルオロブチルスルホニル、１，１−ジフルオロブチルスルホニル、２，２−ジフルオロブチルスルホニル、３，３−ジフルオロブチルスルホニル、４，４−ジフルオロブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニルなどがある。
【００４３】
３〜７員複素環基には、３、４、５、６または７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、５、６または７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、および５、６または７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基などがある。複素環基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合することができる。好ましい複素環基は、原子環員としての１個の窒素原子および適宜に環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましい複素環基には、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子、および適宜に環員としての１、２または３個の別の窒素原子を含む。
【００４４】
３〜７員飽和複素環基の例には、１−または２−アジリジニル、１−、２−または３−アゼチジニル、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−または３−モルホリニル、１−、２−または３−チオモルホリニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１−、２−または４−オキサゾリジニル、１−、３−または４−イソオキサゾリジニル、２−オキシラニル、２−または３−オキセタニル、２−または３−オキソラニル、２−、３−または４−オキサニル、１，３−ジオキソラン−２−または４−イルなどがあり、それらは未置換であることができるか、または１、２または３個の上記の基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４５】
不飽和非芳香族複素環基は、５、６または７個の環形成原子を有し、芳香族ｐ−電子系を形成しない１個もしくは２個の二重結合を有する複素環基である。例としては、２，３−ジヒドロピロリル、３，４−ジヒドロピロリル、２，３−ジヒドロフラニル、３，４−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、３，４−ジヒドロチオフェニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロピリジニル、３，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジニルなどがある。
【００４６】
５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ヘテロ芳香族環状基であって、その環状基が環を形成する５もしくは６個の原子（環員）を有し、１、２、３もしくは４個の環員原子がＯ、ＳおよびＮから選択され、他の環員原子が炭素原子であるものである。そのヘテロ芳香族基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合していることができる。好ましいヘテロ芳香族基は、環員原子としての１個の窒素原子および適宜に環員としてとしての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましいヘテロ芳香族基は、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および適宜に環員としての１、２もしくは３個の別の窒素原子を有する。５員もしくは６員のヘテロ芳香族基の例には、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルなどがあり、それらは未置換であることができるか、または１、２または３個の上記の基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４７】
好ましくは、Ａｒは、フェニルまたは環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族の５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり、それらは未置換であることができるか、１、２または３個の上記基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。これらのヘテロ芳香族基のうち、環員として１、２もしくは３個の窒素原子を有してそれ以上のヘテロ原子を持たないもの、または環員として１もしくは２個の窒素原子およびＯおよびＳから選択される１個の原子を有するものが好ましい。しかしながら、チエニルおよびフリルが同様に好ましい。特に好ましい基Ａｒは、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、特には２−チエニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピリジニル、さらにはフェニルであり、それらは未置換であることができるか、１、２または３個の上記基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４８】
当業者には、橋頭炭素原子を除き、部分−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒが芳香族部分のいずれの炭素原子にも結合可能であることは明らかであろう。好ましくは部分−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒは、インダン核の２位もしくは３位にある。
【００４９】
好ましくは芳香族基Ａｒは、１個の基Ｒａおよび適宜にメチル、フッ素化メチル、ハロゲンから、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５０】
上記５員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、３位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５１】
フェニルおよび上記６員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、４位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５２】
本発明の非常に好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル環の４位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有するフェニルである。
【００５３】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ピリミジン環の５位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する２−ピリミジニルである。
【００５４】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ピリミジン環の２位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する５−ピリミジニルである。
【００５５】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、Ａｒは、チオフェン環の３位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する２−チエニルである。
【００５６】
好ましくはＡｒは、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、アセトアミド、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシまたはアセチルとは異なる１個の基Ｒａを有する。
【００５７】
好ましい実施形態では、Ａｒは１個の基Ｒａを有し、基ＲａはＣ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、最後の２個の言及した基はハロゲンおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；Ａｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができる。この実施形態では、Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、好ましくはＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択される。好ましくは、基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素とは異なる。基Ｒ４またはＲ５のうちの他方は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであることもできる。
【００５８】
非常に好ましい実施形態において、基Ａｒは好ましくは１個の基Ｒａを有し、それは下記式Ｒａ′を有する。
【００５９】
【化４】
2008516913.tif 000004
【００６０】
式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６であり；
特に、Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ２−アルキル、特にはメチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ただし、ＹがＣＨまたはＣＦである場合、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であっても良く、または
Ｒａ１およびＲａ２が基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素によって置き換わっていても良く、ｍは２、３または４であり、特にはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２である。
【００６１】
Ｒａ１およびＲａ２が互いに異なる場合、上記式Ｒａ′の基は、Ｙ部分に関して（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。
【００６２】
式Ｒａ′の好ましい基の例には、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチルシクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルなどがある。
【００６３】
Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、Ｒａ１またはＲａ２のうちの他方がＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはメチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される基Ｒａ′も好ましい。例としてはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メトキシアミノおよびＮ−エトキシアミノなどがある。
【００６４】
式Ｒａ′の好ましい基には、Ｙが窒素であり、Ｒａ１およびＲａ２が基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはオキソによって置き換わっていても良く、ｍが２、３、４または５であるものも含まれる。例としては、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルなどがある。
【００６５】
同様に、好ましいものは、Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、１個のＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっており、Ｒｃが水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍが２、３、４、５または６である基Ｒａ′である。式Ｒａ′の好ましい基の例には、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イルおよび（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イルなどもある。
【００６６】
式Ｒａ′の基の中で、１、２、３または４個、特には１、２または３個のフッ素原子を有するものが好ましい。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、Ａｒは１個の基Ｒａを有し、それは環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、それはさらに環員として１、２または３個の窒素原子を有することができ、前記５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基を有することができる。これらの基Ｒａの中では、好ましいものは、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルから選択される基、特には２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基であり、前記ヘテロ芳香族基は未置換であるか、または上記で示した１〜３個の置換基を有することができる。ヘテロ芳香族Ｒａ上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、ＯＣＨＦ２が好ましい。この実施形態においてＡｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個または２個の別の基Ｒｂを有することもできる。好ましくはＡｒは、別の基Ｒｂを持たない。この実施形態ではＡｒは、好ましくはフェニルであり、それはＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、ＯＣＨＦ２が好ましい。この実施形態では、Ａｒは好ましくはフェニルであり、それはＳＯ２基に関して４位にＲａを有する。
【００６９】
本発明の別の実施形態においてＡｒは、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび５員もしくは６員Ｎ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、その最後の４個の言及した基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２、３または４個の基を有することができる。
【００７０】
本発明の別の実施形態においてＡｒは、１個の基Ｒａおよび少なくとも１個の基Ｒｂを有するフェニルであり、Ｒａおよび１個の基Ｒｂはフェニルの２個の隣接する炭素原子に結合し、フェニル環に縮合し未置換であるか上記の１、２または３個の基を有することができる５員もしくは６員の複素環または炭素環を形成している。飽和または不飽和５員もしくは６員炭素環または複素環に縮合したフェニル環の例には、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニルなどがあり、それらは未置換であることができるか、１、２または３個の上記の基を有することができる。フェニル環に縮合した飽和または不飽和の５員もしくは６員炭素環または複素環において好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。
【００７１】
基Ｒ１は好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニル、特にはＣ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、より好ましくはｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イル、特にはｎ−プロピルもしくは１−プロペン−３−イルである。
【００７２】
本発明のある好ましい実施形態は、ＸがＣＨである式Ｉの化合物に関するものである。本発明の別の実施形態は、ＸがＮである式Ｉの化合物に関するものである。
【００７３】
好ましくは、部分ＥはＮ−Ｒ３であり、Ｒ３は上記で定義の通りである。Ｒ３は特にはＨまたはメチルであり、最も好ましくはＨである。
【００７４】
本発明のある好ましい実施形態は、Ｒ１ａが水素でり、Ｒ２およびＲ２ａが上記の意味を有する化合物に関する。特に、Ｒ２および／またはＲ２ａは水素でもある。Ｒ２またはＲ２ａが水素とは異なる場合、基Ｒ２（またはＲ２ａ）およびＮＲ１Ｒ１ａは、シスまたはトランスの配置であることができる。
【００７５】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ１ａとＲ２またはＲ１ａとＲ２ａが一体となって部分（ＣＨ２）ｎを形成しており、ｎが上記で定義の通りであり、特には２または３である化合物に関するものである。それにより、縮合環が形成され、それはトランス縮合またはシス縮合であることができる。
【００７６】
基ＮＲ１Ｒ１ａを有する（アザ）インダン核の炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができる。
【００７７】
特に好ましいものは、Ｒ２およびＲ２ａが水素であり、ＥがＮＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物は以下において、化合物Ｉａ（Ｘ＝ＣＨ）および化合物Ｉｂ（Ｘ＝Ｎ）と称する。従って、本発明の特に好ましい目的は、下記式ＩａおよびＩｂの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩であり；
【００７８】
【化５】
2008516913.tif 000005
それらのＳ−エナンチオマー（化合物Ｓ−ＩａおよびＳ−Ｉｂ）、それらのＲ−エナンチオマー（Ｒ−ＩａおよびＲ−１ｂ）ならびにＳ−およびＲ−エナンチオマーの混合物（Ｒ／Ｓ−ＩａおよびＲ／Ｓ−Ｉｂ）が含まれる。式ＩａおよびＩｂにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する。Ｒ１ａは好ましくは水素である。
【００７９】
式Ｉの好ましい化合物の例を、下記の表Ａ−１およびＡ−２に示した。
【００８０】
表Ａ−１
Ｒ１およびＡｒが表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｓ−Ｉａ、Ｒ−ＩａおよびＳ／Ｒ−Ｉａの化合物。
【００８１】
表Ａ−２
Ｒ１ａが水素であり、Ｒ１およびＡｒが表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｓ−Ｉｂ、Ｒ−ＩｂおよびＳ／Ｒ−Ｉｂの化合物。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１ａおよびＲ２が一体となって１，３−プロパンジイルであり、Ｒ２ａが水素であり、ＥがＮＨである式ＩＩの化合物に関するものである。これらの化合物は以下において、化合物Ｉｃ（Ｘ＝ＣＨ）および化合物Ｉｄ（Ｘ＝Ｎ）と称する。式ＩｃおよびＩｄの化合物の例を下記の表Ａ−３およびＡ−４に示した。
【００８３】
表Ａ−３
Ｒ１およびＡｒが表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｃの化合物。
【００８４】
表Ａ−４
Ｒ１ａが水素であり、Ｒ１およびＡｒが表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｄの化合物。
【００８５】
【表１】
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【００８６】
ＥがＮＨであり、Ｒ１ａが水素である式Ｉの化合物は、例えば緒言の部分で引用した国際特許出願からの当業界で公知の方法と同様にして製造することができる。化合物Ｉの好ましい製造方法を下記図式１に示してある。
【００８７】
【化６】
2008516913.tif 000052
【００８８】
図式１において、Ｒ２、Ｒ２ａ、ＸおよびＡｒは、上記の意味を有する。Ｒは、Ｒ１について記載の意味のいずれかを有し、水素であっても良い。ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基である。好適な保護基は、例えばコシエンスキーの著作（P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6）に開示されている。
【００８９】
図式１の段階ａ）では、文献（Organic Letters (2001), 3(17), 2729-2732）に記載され、下記に示した方法に従って、例えばトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンまたはトリトリルホスフィンなど）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン（トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリス（シクロヘキシルホスフィン）など）などのトリ（置換）ホスフィンの存在下にトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）化合物の存在下に、化合物ＩＩをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させる。
【００９０】
当業界の標準的な手順に従って、好ましくは塩基の存在下に、そうして得られた化合物ＩＩＩをアリールクロロスルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒと反応させて、化合物ＩＶを得る。図式１段階ｂ）に描いた反応は、それぞれアリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルを製造する上で一般的であり、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444およびそこに引用されている文献、European Journal of Medicinal Chemistry (1977), 12(1), 81-66, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載されている反応条件下で行う。その反応は一般的に、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくはシクロ脂肪族炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）または芳香族 炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）などの不活性溶媒中または上記溶媒の混合物中で行う。ＩＩＩのＣｌ−ＳＯ２−Ａｒとの反応は一般的に、補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として用いることができる。補助塩基は一般的に、アミン化合物ＩＩに基づいて少なくとも等モル量で使用する。
【００９１】
化合物Ｉ′またはＩ″におけるＲがアリルである場合、そのアリル基を開裂させて、化合物Ｉ′またはＩ″（Ｒは水素である）を得ることができる。アリル基の開裂は、触媒量のパラジウム（０）化合物または反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物（例えば、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在下に、有利にはトリアリールホスフィン類（トリフェニルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン類（トリブチルホスフィンなど）およびシクロアルキルホスフィン類（トリシクロヘキシルホスフィンなど）などのホスフィン配位子と、特には２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレート配位子と組み合わせて、文献から公知の方法（メルカプト安息香酸存在下でのＮ−アリルの脱離に関しては、ＷＯ９４／２４０８８参照；１，３−ジメチルバルビツール酸存在下での脱離に関しては、J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 (28), pp. 6801-6808およびJ. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723参照。）を用いて、例えばＩ［Ｒ１＝アリル］をメルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸などのアリル捕捉剤と反応させることで行う。あるいは、Ｎ−アリルの開裂は、文献で公知の方法を用いて（J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104およびTetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391参照）、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下に反応させることで行うこともできる。
【００９２】
次に、得られた化合物Ｉ′またはＩ″［Ｒ１＝Ｈ］を、公知の方法で、アルキル化の意味において、化合物Ｒ１−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｘは例えばハロゲン、トリフルオロ酢酸エステル、アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、アルキル硫酸エステルなどの求核置換可能な脱離基である。そのアルキル化に必要な反応条件は、文献（例えばBioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446および2002, 12(5), pp. 1917-1919）に十分に開示されている。
【００９３】
Ｉ′およびＩ″［Ｒ＝Ｈ］のアルキル化は、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどのホウ水素化物の存在下に、Ｉ［Ｒ１＝Ｈ］を好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、例えば文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798および12(7) pp. 1269-1273）から、還元的アミノ化に必要な反応条件については熟知している。
【００９４】
式Ｉ′またはＩ″におけるＲが水素である場合、化合物Ｉ′をアシルハライドと反応させて、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることができる。これら化合物におけるカルボニル基をジボランによって還元して、ＲがＣ２〜Ｃ４−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。そのカルボニル基をフッ素化剤と反応させて、Ｒ１が１，１−ジフルオロアルキルである化合物を得ることもできる。アシル化および還元は、マーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373（アシル化）およびp.1099f）ならびにその刊行物で引用されている文献（アシル化に関してはSynth. Commun. 1986, 16, p. 267も参照し、還元に関してはJ. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照する。）に記載されている標準的な方法によって行うことができる。
【００９５】
別法として、文献（J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276）に記載の方法に従って、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）化合物の存在下、例えばトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンまたはトリトリルホスフィンなど）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン（トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリス（シクロヘキシルホスフィン）など）などのトリ（置換）ホスフィンの存在下、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、化合物ＩＩをアリールスルホニルアミドＡｒ−ＳＯ２−ＮＨ２またはそれのリチウム塩と反応させることができる。
【００９６】
Ｒ１ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが２または３である式Ｉの化合物は、図式２に示した方法により、式Ｖの化合物を原料として、図式１に示した方法と同様にして製造することができる。
【００９７】
【化７】
2008516913.tif 000053
【００９８】
図式２において、Ｒ２ａ、ｎおよびＡｒは上記の意味を有する。Ｒは、基Ｒ１またはアミノ保護基である。特に、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである。
【００９９】
図式２の段階ａ）に示した反応は、芳香族基のニトロ化には一般的で、例えばマーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, pp 468-470）およびそこに引用の文献に記載されている反応条件下で行う。
【０１００】
段階ｂ）では、ＶＩにおけるニトロ基を、ＶＩＩにおけるＮＨ２基に還元する。次に、段階ｃ）で、ＮＨ２基を−ＮＲ３′Ｈ基（Ｒ３′はＲ３について具体的に記載された水素とは異なる意味を有する。）に変換することができる。段階ｂ）に必要な反応条件は、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183およびこの参考文献に引用されている文献）に広範囲に記載されている芳香族ニトロ基を還元する一般的な条件に相当する。その還元は、例えば酸性反応条件下で鉄、亜鉛またはスズなどの金属とニトロ化合物ＶＩを反応させることで、すなわち発生期水素を用いるか、または好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２またはＣｏＣｌ２などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物存在下に水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を用いて（Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480参照。）またはＮａＢＨ２Ｓ３（Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971 , p. 2990参照）を用いて行い、これらの還元は、所定の試薬に応じて、実質的にまたは溶媒もしくは希釈剤中にて行うことが可能である。あるいは、ＶＩのＶＩＩへの還元は、遷移金属触媒の存在下に水素で、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム系の触媒の存在下に水素を用いて行うことができる。その触媒は、遷移金属を元素の形で、または遷移金属の錯化合物、塩もしくは酸化物の形態で含むことができ、活性を変える目的で、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン類またはホスファイト類などの有機ホスフィン化合物のような従来の共配位子を用いることが可能である。触媒は従来のように、触媒金属として計算して、化合物ＶＩ  １モル当たり０．００１〜１モルの量で用いる。好ましい変形態様では、その還元は、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688）に記載の方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて行う。ＶＩＩの塩化スズ（ＩＩ）との反応は好ましくは、不活性有機溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行う。
【０１０１】
図式２における段階ｃ）は、図式１での段階ｂに相当し、同様に行うことができる。それにより、Ｒ＝Ｒ１に関して式Ｉに相当し、Ｒ１ａおよびＲ２が（ＣＨ２）ｎ部分を形成している一般式ＶＩＩＩの化合物が得られる。  そうして得られた化合物ＶＩＩＩにおける基Ｒは、図式１との関連で説明した方法によって他の基に変換することができる。
【０１０２】
式Ｖの化合物は当業界で公知である。それらは、文献（Synlett. 1993, pp. 595-597）に示した方法に従い、適宜にそれに続いて脱ベンジル化段階および基Ｒの導入を行うことで、（アザ）インデンから製造することもできる。
【０１０３】
ＸがＮであり、Ｅ がＮＨである式Ｉの化合物は、図式３に示した合成アプローチによって得ることもできる。
【０１０４】
【化８】
2008516913.tif 000054
【０１０５】
シクロペンタ−２−エンオンを原料として、硝酸ビスマス存在下でのカーバメートＲｘＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２の選択的マイケル付加によって、必要なβ−アミノケトンＩＸを発生させる（段階ａ、J. Org. Chem. 2003, 68, 2109-2114参照。）。段階ｂ）では、化合物ＩＸについて、ジニトロピリドンとのトーダ（Tohda）反応を行って、アザビシクロ系ニトロ誘導体Ｘ（段階ｃ）を得る（例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2820-2827；J. Med. Chem. 1996, 39, 2844-2851；Synth. Commun. 2001 , 31, 787-797；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 529-532参照。）。これによって、５−および７−アミノ異性体の混合物が得られ、それはアミノまたはスルホンアミド生成物のいずれかとして分離することができる。次にその混合物を、例えば塩化スズを介する図式２における段階ｂについて開示の方法によって、または接触水素化（例えば、Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２）によって還元してアミンとすることができ、次に図式１で段階ｂ）に関して示した適切なスルホニルクロライドとの反応によって所望のスルホンアミドに変換することで、式ＸＩの化合物を得ることができる。アミンＸＩＩは、トリフルオロ酢酸などの酸存在下にカーバメートを開裂することで発生させることができ、図式１に関して示したアルキル化、アシル化／還元または還元的アミノ化の方法によって標的のＮ−アルキル誘導体に変換することができる。
【０１０６】
式ＩＩの化合物は当業界では公知である。それらは、図式４に示した合成図式によって、式ＸＩＩＩの６−アミノ（アザ）インダン類から製造することもできる。
【０１０７】
【化９】
2008516913.tif 000055
【０１０８】
図式４において、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、ＰＧおよびＸは上記の意味を有する。Ｒは基Ｒ１であり、それはアルケニルまたはフッ素化アルケニルとは異なる。段階ａ）において、化合物ＸＩＩＩを臭素と反応させて、化合物ＸＩＶを得る。エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−アミノインダン類ＸＩＶは例えば、（Ｓ）−または（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸のいずれかとともにラセミ体のブロモ−インダン−２−イル−アミンＸＩＶを結晶化させることで製造される（Adv. Synth. Catal., 2001 , 343, 5, 461-472）。段階ｂ）では、保護基ＰＧを標準的な方法によって導入する。Ｒ１ａが水素である場合、基Ｒは、標準的なアルキル化またはアシル化法によって導入される（段階ｃ）。
【０１０９】
ＥがＣＨ２である式Ｉの化合物は、図式５ａおよび５ｂに示した方法に従って製造することができる。
【０１１０】
【化１０】
2008516913.tif 000056
【０１１１】
図式５ａおよび５ｂにおいて、ｎ、Ｒ２、Ｒ２ａ、ＰＧ、ＡｒおよびＸは上記の意味を有する。Ｒは基Ｒ１または水素である。図式５ａによれば、化合物ＸＶ中のメチル基を選択的に臭素化して化合物ＸＶＩを得て、それを段階ｂ）で、水素化ナトリウムもしくはナトリウムアルコキシドなどの塩基存在下にメルカプト化合物ＨＳ−Ａｒと、またはそれのアルカリ金属塩と反応させることで、チオエーテル化合物ＸＶＩＩを得る。化合物におけるチオエーテル部分を、例えばオキソンによって酸化してスルホン部分とし、保護基ＰＧを開裂させることで化合物Ｉ′を得て、そこで基Ｒを図式１について示した方法に従って変換することができる。一般式ＸＶａの化合物に対して、同様の反応手順を適用することができる（図式５ｂ）。
【０１１２】
当業者であれば、官能基相互変換によって構造的に類似の化合物から式Ｉの化合物を得ることも可能であることは明らかであろう。特に、塩基の存在下に、好ましくはブッフバルト・ハートウィッグ反応に関してはパラジウム触媒の存在下にて、相当するハロゲン化合物、すなわちＲａに代えてハロゲン原子、特には臭素またはヨウ素原子を有する式Ｉの化合物を１級または２級アミンと反応させることで、Ｎ−結合基Ｒａを式Ｉの化合物に導入することができる。
【０１１３】
別段の断りがなければ、上記の反応は室温から使用溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffし、概要としては″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
【０１１４】
スルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒは市販されているか、標準的な合成方法に従って製造することができる。フッ素化基Ｒａを含むスルホニルクロライドは、好適なヒドロキシまたはオキソ前駆体（例：ヒドロキシ基またはオキソ置換基を有する化合物Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒ）をＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などのフッ素化試薬と反応させる等の各種合成経路によって製造することができる。より簡便には、ヒドロキシ置換基を有するがクロロスルホニル基は持たない芳香族化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、次にそれをフッ素化物イオンによって置き換える（J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901 ; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21）。次に行うクロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）または最初にスルホン酸誘導体を製造し、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）などによって、所望のスルホニルクロライドを得る（Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787-7788）。スルホニルクロライドは、酸性条件下での好適なアミン前駆体Ａｒ−ＮＨ２の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化および酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（図式（ｉｉｉ）；J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオールＨＳ−Ａｒまたはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテルＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓ−Ａｒを塩素で酸化して（Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）、直接相当するスルホニルクロライドとすることで製造することもできる。さらに別のものが当業界で知られており、標準的な方法によって製造することができる。例えば、メルカプトピリミジン類またはピリミジニル−ベンジルチオエーテル前駆体は、例えば文献に従って製造することができる（Chemische Berichte, 1960, 1208-11；Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235；Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671；Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30；Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7；Tetrahedron, 2002, 58, 887-890；Synthesis, 1983, 641-645）。
【０１１５】
下記の図式６〜８では、フッ素化プロピル基を有するベンゼンスルホニルクロライドを製造する上で好適ないくつかの経路を示してある。
【０１１６】
【化１１】
2008516913.tif 000057
【０１１７】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、市販の２−フェニルプロパン酸から製造することができる。最初の段階ａ）では、２−フェニルプロパン酸を酸触媒作用（例えば、ＨＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２）下にアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）でエステル化することで、アルキルエステルに変換する。そのエステルを、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）などの還元剤によって相当する２−フェニルプロパナールに還元することができる。ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などの好適なフッ素化試薬と反応させることで、アルデヒドを１，１−ジフルオロ−２−プロピル誘導体に変換する（段階ｂ）。そうして得られた１，１−ジフルオロ−２−フェニルプロパンを、クロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）（段階ｃ）または最初にスルホン酸誘導体を製造し（段階ｄ）、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する（段階ｅ）２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）によって；酸性条件下での亜硝酸ナトリウムによる好適なアミン前駆体のジアゾ化と、酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオール類またはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテル類の塩素による（Synthesis, 1998, 36-38；J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）相当するスルホニルクロライド類への直接酸化によって、４−（１，１−ジフルオロ−２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１１８】
図式６に示した合成を、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸をそれぞれ用いて行って、相当するキラル４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを得ることもできる。
【０１１９】
【化１２】
2008516913.tif 000058
【０１２０】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、図式７に示した合成経路によって、市販の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンから製造することができる。そのケトンを、メチレン−トリフェニルホスファン（メチルトリフェニルホスホニウムハライドおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の反応によって製造）などの好適なイリドとのウィティッヒ反応によって、またはホーナー−エモンズ反応に従ってケトンをジエチルメチルホスホネートなどの好適なホスホネートおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基と反応させることで、３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンに変換することができる。そうして得られた３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンを接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）とそれに続く図式６に記載の方法によるスルホニルクロライドへの変換によって還元して、飽和アルカンとすることができる。
【０１２１】
図式７の合成をアルケン水素化用のキラル触媒を用いて行って、相当するキラル４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを製造することもできる。
【０１２２】
【化１３】
2008516913.tif 000059
【０１２３】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、図式８に示した４段階手順によって、市販の１−フェニル−エタノンから製造することもできる。そのケトンは、トリメチル−トリフルオロメチル−シランとの反応によってトリフルオロメチルヒドロキシル中間体に変換することができ（Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856；Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246）、それを次にトリフルオロメチルブロマイドに変換することができる（Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4）。接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）による脱ハロゲンを行ってから、上記の方法によってスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１２４】
使用可能な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル類、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸類、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類がある。
【０１２５】
所望に応じて、塩基を存在させて、反応で放出されるプロトンを中和することが可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、さらにはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、さらにはブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウ化合物などの有機金属化合物、またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基などがある。後者の化合物は同時に、溶媒として用いることもできる。
【０１２６】
得られた粗生成物は、例えば濾過、溶媒留去または反応混合物からの抽出などの一般的な方法で単離される。得られた化合物は、一般的な方法で、例えば溶媒からの再結晶によって、クロマトグラフィーによって、または酸付加塩への変換によって精製することができる。
【０１２７】
酸付加塩は、適切な場合には、例えば低級アルコール（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチルなど）の有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
【０１２８】
式Ｉの本発明による化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬より副作用が少ない驚くほど高選択性のドーパミンＤ３受容体リガンドである。本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミンＤ３受容体作働薬または部分的拮抗薬活性を含むドーパミンＤ３受容体拮抗薬であることができる。
【０１２９】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（Ｄ３）値）で反映されている。例えば、受容体結合試験で、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換を用いて、Ｄ３受容体への結合アフィニティを求めることができる。
【０１３０】
本発明による化合物の選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）は、通常は少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００、さらには１５０である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
【０１３１】
その化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する（またはそれぞれドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１３２】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
【０１３３】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害がある。これらの障害には特には、急性外因性反応型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病および／または躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、意識混濁、二重意識および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意障害（注意力欠如障害）、記憶障害および認識の障害、例えば学習障害および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態、譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば拒食症または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの症候性障害を含む器質性障害などがある。
【０１３４】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソン病および癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
【０１３５】
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１３６】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【０１３７】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【０１３８】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与されたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【０１３９】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【０１４０】
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１４１】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１４２】
従って本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の疾患の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明による化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（ＷＯ００／６７８４７参照）、特には糖尿病性腎障害の治療にも用いられる。
【０１４３】
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１４４】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１４５】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１４６】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１４７】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１４８】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【実施例】
【０１４９】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０１５０】
化合物は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での高速勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【０１５１】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【０１５２】
製造例
Ｉ．中間体
ａ．：スルホニルクロライド類の合成
ａ．１：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｓ）−（−）−２−フェニル−１−プロパノール２０ｇの塩化メチレン（２４０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２８ｇ（１４６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１８時間撹拌後、有機相を水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物４３ｇを得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
【０１５４】
ａ．１．２：（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル９．６２ｇ（３３．１３ｍｍｏｌ）をポリエチレングリコール４００  ８０ｍＬに溶かした。フッ化カリウム９．６２ｇ（１６５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３日間、５５〜７０℃でさらに２日間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで処理し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル１５％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。脱離副生成物約２５％を含む所望の生成物２．８５ｇを単離した。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１５６】
ａ．１．３：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン３．５ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン２０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１１．８１ｇ（１０１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間、３０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを残留物に加え、水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．５ｇを得た。
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１５８】
ａ．２：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．２．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｒ）−２−フェニル−１−プロパノールを用いた以外は、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルの合成において用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１５９】
ａ．２．２（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルに代えてトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステルを用いた以外は、（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンの合成について前述した方法に従って、標題化合物を製造した。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１６１】
ａ．２．３：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン１．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で２０分間撹拌し、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした五塩化リン２．１５ｇの溶液に加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、混合物を水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．２６１ｇを得た。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１６３】
ａ．３：４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
段階ａ．３．１で２−フェニル−１−プロパノールを原料とした以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１６５】
ａ．４：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．４．１：（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼン
３−フェニルグルタル酸４ｇ（１９．２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３５０ｍＬに懸濁させた。室温で、二フッ化キセノン６．５ｇ（３８．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。有機相を６％炭酸水素ナトリウム水溶液９７５ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った残留物を浴温１２３℃で２１ｍｍにて蒸留して、標題化合物０．７８ｇを得たが、それは約５０％の４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンを含んでいた。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．６〜４．８（ｄｄ、４Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６７】
ａ．４．２：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
５当量のクロロスルホン酸を用いた以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物０．１２ｇを得た。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）。
【０１６９】
ａ．５：４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
上記の４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンから２．９ｇを得た。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１７１】
ａ．６：４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
文献（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）に記載の手順に従って、市販の（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンから生成物を得た。
【０１７２】
五塩化リンを用いた。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０１７４】
ａ．９：３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
１−ブロモ−２−（トリフルオロ−メトキシ）ベンゼン２．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．０６ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の５．５当量のクロロスルホン酸の塩化メチレン溶液を加えて、反応を完結させた。標準的な後処理に従い、ｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物２．１９ｇを得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１７６】
ａ．１０：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１０．１：（２−フルオロエチル）−ベンゼン
（３−フルオロプロピル）−ベンゼンの合成に用いた手順に従って、市販の２−フェニル−エタノールから、６．８ｇを得た。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）。
【０１７８】
ａ．１０．２：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、３．５５ｇを得た。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｄｔ、２Ｈ）、３．０５〜３．２（ｄｔ、２Ｈ）。
【０１８０】
ａ．１１：５−プロピルチオフェン−２−スルホニルクロライド
五塩化リンを１当量のみ使用した以外は、（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
【０１８２】
ａ．１２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１２．１：１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
２−フェニルマロンアルデヒド１ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬに溶かした。Ｎ−メチル−ヒドラジン０．３６ｍＬ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に４時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して、生成物１．０９ｇを得た。
【０１８３】
ＥＳＩ−ＭＳ：１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
【０１８５】
ａ．１２．２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．５ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）をジ−クロロメタン２０ｍＬに溶かした。０℃で、クロロスルホン酸０．２３２ｍＬを加え、反応混合物を氷冷下に１時間撹拌した。追加のクロロスルホン酸０．７ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間、次に５０℃で９０分間撹拌した。２相を分離し、下層を氷上に置き、ジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物０．４９６ｇを得た。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）。
【０１８７】
ａ．１３：４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド
図式７に示した手順に従って、１４ｇの量で製造した。２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０１８８】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。
【０１８９】
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ．１４：４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド
図式６に示した手順に従って、１１ｇの量で製造した。２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０１９０】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、５．８８（ｄｔ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ）。
【０１９１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４６．４３、１４３．５４、１２９．７７、１２７．２８、１１７．０６（ｔ）、４３．７６、１３．７８。
【０１９２】
２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド：
１１０ｍｇの量でクロマトグラフィーによって単離した。
【０１９３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、５．９９（ｄｔ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）。
【０１９４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４３．４５、１３８．６３、１３５．５３、１３０．９３、１２９．０４、１２８．１７、１１６．６１（ｔ）、３８．３８、１３．６８。
【０１９５】
ＩＩ．化合物Ｉの製造
（実施例１）
４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１．１：５−ブロモ−インダン−２−イルアミン・臭化水素酸塩
インダン−２−イルアミン５２．５ｇ（３１０ｍｍｏｌ）を水２６０ｍＬに溶かし、昇温させて６０℃とした。臭素５２．９ｇ（３３１．５ｍｍｏｌ）を１時間以内に加えた。６０〜６３℃で１時間撹拌後、５０％臭化水素溶液４７．５ｍＬを５分以内で加えてから、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、懸濁液を濾過し、沈澱をイソプロパノール各６ｍＬで３回洗浄した。フィルターケーキを真空乾燥して、粗ブロモ化合物６９．６を得た。この取得物を水１５０ｍＬに懸濁させ、昇温させて１００℃とし、追加の水３０ｍＬを加えて透明溶液を得た。撹拌を室温で３時間続けた。Ｔ沈澱を濾過し、冷水１０ｍＬで３回洗浄し、５０℃で１５時間真空乾燥して、結晶生成物５８．９ｇを得た。
【０１９６】
ＥＳＩ−ＭＳ：２１１．９／２１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．９〜８．２（広い、３Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．２〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜３．０（ｍ、２Ｈ）。
【０１９７】
１．２：（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルアミン
５−ブロモ−インダン−２−イルアミン・臭化水素酸塩２５ｇ（８５．３２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン９．８５ｍＬ（８９．５９ｍｍｏｌ）をメタノール５３ｍＬに溶かした。混合物を加熱して６０℃とし、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸２５．７７ｇ（１１０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（４２ｍＬ）溶液を２５分間以内に加えた。反応混合物を６０℃で１０分間撹拌し、２時間かけて放冷して室温とし、撹拌をさらに２時間続けた。沈澱を濾過し、酢酸エチル／メタノール（２：１）２０ｍＬおよび水２０ｍＬで２回洗浄し、最後に減圧下に５０℃で１５時間乾燥させて、塩１３．３ｇを得た。
【０１９８】
この取得物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬに溶かし、ジエチルエーテル各２５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、インダン化合物５．９５ｇを遊離塩基として得た。エナンチオマー純度を、溶離液としてｎ−ヘキサン：イソプロパノール：トリエチルアミン（９０：１０：０．１）を用いるＤＡＩＣＥＬキラルセルＯＪカラム（４．６×２５０ｍｍ）でのキラルＨＰＬＣによって調べた。９８％（Ｒ）−２％（Ｓ）。
【０１９９】
１．３：（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルアミン５．９５ｇ（２８．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶かした。トリエチルアミン１２ｍＬ（８６．２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート７．６５ｇ（３５．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、水各５０ｍＬで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物１０．６を得た。この取得物をジエチルエーテルに再溶解し、水で洗浄し、水相をジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物９．４ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｓ、広い、１Ｈ）、４．４（ｓ、広い、１Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜１．５５（９Ｈ）。
【０２００】
１．４：（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（９．６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）０．４４２ｇ（１１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１４分間続けてから、臭化プロピル１．３ｇ（１０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間、４０℃で３時間撹拌した。追加の１当量の水素化ナトリウムおよび臭化プロピル０．７ｍＬを加えてから、４０℃で２時間、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物３．７７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０２０１】
ＥＳＩ−ＭＳ：３７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、広い、１Ｈ）、２．９〜３．３（いくつかのｍ、６Ｈ）、１．２〜１．６５（いくつかのｍ、１１Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）。
【０２０２】
１．５：（（Ｒ）−５−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下に、（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．７７ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）をトルエン７０ｍＬに溶かした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．１ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン０．１１６ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１５分間続けた。１Ｍのビス−（トリメチルシリル）リチウムアミドのテトラヒドロフラン溶液８．５ｍＬ（８．４５ｍｍｏｌ）を１０分以内で加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却して室温とした後、１Ｎ塩酸２５ｍＬおよび水２５ｍＬを加え、相を分離し、有機相を再度１Ｎ塩酸１０ｍＬで洗浄した。合わせた水相を５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリｐＨに調節し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物０．５８ｇを得て、それをそれ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。ＥＳＩ−ＭＳ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２３５．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、１９１．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
１．６：（Ｒ）−５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｒ）−５−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド０．３９３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．８３ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配し、水層ジエチルエーテルをで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗取得物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１２．５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を合わせた分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、生成物０．５８４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４９５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、４１７．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、３７３．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
１．７：４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５８ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬ（６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を水に取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリｐＨに調節し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物０．３６５ｇを得た。
【０２０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．６〜２．７（ｍ、４Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０２０６】
（実施例２）
４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２．１：（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルアミン
ラセミ体５−ブロモ−インダン−２−イルアミン１２．５および相当する（１Ｒ）−（−）−カンファー−スルホン酸を原料として、（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルアミン２．９３ｇを製造した。ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：トリエチルアミン（９０：１０：０．１）を溶離液として用いるＤＡＩＣＥＬキラルセルＯＪカラム（４．６×２５０ｍｍ）でのキラルＨＰＬＣで、エナンチオマー純度を調べた。９９％（Ｓ）−１％（Ｒ）。
【０２０７】
２．２：（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．８１ｇを製造した。
【０２０８】
ＥＳＩ−ＭＳ：３３６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、２５５．９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、２１１．９［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
２．３：（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．５５ｇを製造した。
【０２１０】
ＥＳＩ−ＭＳ：３７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、広い、１Ｈ）、２．９〜３．３（いくつかのｍ、６Ｈ）、１．２〜１．６５（いくつかのｍ、１１Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）。
【０２１１】
２．４：（（Ｓ）−５−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、（（Ｓ）−５−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５９ｇを製造した。
【０２１２】
２．５：（Ｓ）−５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、（Ｓ）−５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３８１ｇを製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：４９５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、４１７．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、３７１．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
２．６：４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド０．２８ｇを製造した。
【０２１４】
ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．３（ｓ、広い、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜３．５（いくつかのｍ、７Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０２１５】
（実施例３）
４−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
３．１：｛（Ｓ）−５−［（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−インダン−２−イル｝−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６８ｍｍｏｌをトリフルオロメチルベンゼン２．５ｍＬに溶かした。トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）０．０７７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン０．０６８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメチルベンゼン２．５ｍＬに溶かした４−イソプロピル−ベンゼン−Ｎ−メチル−スルホンアミド０．３６２ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）０．０６８ｍｇで処理し、得られた懸濁液を前記インダン溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波（ＣＥＭ）下にて１５０℃で１時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、水を加え、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、褐色様状物１ｇを得て、それをシクロヘキサン／酢酸エチル７．５％を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、生成物０．１９７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５０９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、４３１．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、３８７．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
３．２：４−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液で処理することで、Ｎ−脱メチル化合物について記載の方法に従って、４−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド０．１１７ｇを製造した。
【０２１７】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．４（ｓ、広い、２Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．４５（いくつかのｍ、１０Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０２１８】
（実施例４）
トランス−４−イソプロピル−Ｎ−（１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４．１：トランス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−プロピル−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
トランス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジニウム塩酸塩（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、ブロモプロパン（１．８５ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル／水を加えた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾液を濃縮して、黄色油状物を得た（１１．６６ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
４．２：トランス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−７−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンおよび６−ニトロ異性体
トランス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−プロピル−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン（２．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とした。濃Ｈ２ＳＯ４（１１．３ｍＬ）、硝酸（１．０ｍＬ、６５％）および水（１．８０ｍＬ）の溶液を３０分間かけて滴下した。さらに２時間撹拌後、溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を橙赤色油状物として得た（３．００ｇ、９９％）。
【０２２０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
４．３：トランス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−プロピル−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび６−アミノ異性体
ニトロ化合物の混合物（３．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、塩化スズ（１０．７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間加熱還流し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチルとＮａＯＨ（２Ｍ）との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（２０％から９０％メタノール）によって分離して、６−アミノおよび７−アミノ異性体の混合物を得た（１．５９ｇ、５８％）。少量の所望の７−アミノ異性体を純粋な黄色油状物として得て、特性決定を行った。
【０２２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。
【０２２３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１７２．１、１４７．３、１４５．４、１４１．２、１３２．１、１２７．４、１２４．５、１２１．７、１１１．７、１１０．８、１０８．０、７３．７、５７．２、５３．３、４８．５、４７．７、３６．１、３５．１、２７．０、２６．６、２５．６、２１．２、１９．１、１２．０。
【０２２４】
４．４：４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＳ，９ａＳ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミドおよび４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＲ，９ａＲ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
アミンの混合物（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をピリジン−塩化メチレン（１：２、１５ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とした。４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃で１８時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、分取キラルＨＰＬＣ（２０％から９５％メタノール）によって分離して、純粋な（ＲＲ）および（ＳＳ）生成物ならびに混合分画（９２ｍｇ、２２％）を得た。第１の生成物を無色油状物（２１ｍｇ、５％）として得て、それは４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＳ，９ａＳ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミドであり；第２の生成物である４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＲ，９ａＲ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ、９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド無色油状物（８．５ｍｇ、２％）としてを得た。
【０２２５】
４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＳ，９ａＳ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）；
４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＲ，９ａＲ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）。
【０２２６】
（実施例５（参考例））
Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−インダン−５−イル）−４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
上記のものと同様の標準的なスルホンアミドカップリング手順および上記のＢＯＣ−基のＴＦＡ脱保護に従って、標題化合物を製造した。その２段階の収率：６５％。
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０２２８】
（実施例６）
Ｎ−（（Ｒ）−２−アリルアミノ−インダン−５−イル）−４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
上記のものと同様の標準的なスルホンアミドカップリング手順および上記のＢＯＣ−基のＴＦＡ脱保護に従って、標題化合物を製造した。その２段階の収率：３３％。
【０２２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）。
【０２３０】
（実施例７）
Ｎ−（（Ｒ）−２−ジプロピルアミノ−インダン−５−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
上記のものと同様の標準的なスルホンアミドカップリング手順および上記のＢＯＣ−基のＴＦＡ脱保護に従って、標題化合物を製造した。
【０２３１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ、４Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ、５Ｈ）、１．７（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、６Ｈ）。
【０２３２】
下記の表１、２および３に挙げた一般式１．１および１．２の化合物（Ｒ１ａ＝Ｈ；Ｒ２＝Ｈ、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ；Ｅ＝ＮＨである化合物Ｉの（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体）ならびに一般式１．３の化合物（Ｒ１ａおよびＲ２が一体となって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｘ＝ＣＨ；Ｅ＝ＮＨである化合物Ｉ）を、同様にして製造することができる。
【０２３３】
【表２】
2008516913.tif 000060
2008516913.tif 000061
【０２３４】
【表３】
2008516913.tif 000062
2008516913.tif 000063
【０２３５】
【表４】
2008516913.tif 000064
2008516913.tif 000065
【０２３６】
医薬投与製剤例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
【０２３７】
実施例８の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０２３８】
Ｂ）糖衣錠
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
【０２３９】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
【０２４０】
生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０２４１】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
【０２４２】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２４３】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
【０２４４】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２４５】
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０２４６】
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
【０２４７】
受容体結合試験の結果は、本明細書で前述し、表４に示したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（Ｄ２）およびＫｉ（Ｄ３）として表してある。
【０２４８】
これらの試験において、本発明による化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１００ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０２４９】
結合試験の結果を下記表４に示した。
【０２５０】
【表５】
2008516913.tif 000066
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月14日(2007.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノエチル芳香族化合物に関するものである。その化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質結合受容体を介してその情報を受け取る。多くの物質が、これらの受容体を介して作用を行う。その一つがドーパミンである。ドーパミンの存在およびそれの神経伝達物質としての生理機能については、立証された所見が存在する。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
【０００４】
それ以降、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する６−アミノインダン化合物が、ＷＯ９５／０４７１３、ＷＯ９６／２３７６０およびＷＯ９７／４５４０３に記載されている。これら化合物のうちの一部は、ドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティを有する。従ってそれらは、中枢神経系の疾患の治療において好適であると提案されている。残念ながら、それらのＤ３受容体に対するアフィニティおよび選択性またはそれらの薬理プロファイルは、満足できるものではない。その結果、高アフィニティおよび改善された選択性を有する新たな化合物を提供することが現在もなお必要とされている。その化合物はまた、良好な薬理プロファイル、例えば高い脳血漿比、高い生物学的利用能、良好な代謝安定性または低いミトコンドリア呼吸阻害を有するものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、より選択性の高いドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づくものである。驚くべきことに、この目的は下記式Ｉの６−アミノ（アザ）インダン化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
【０００７】
【化３】
2008516913.tif 000070
【０００８】
式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができ；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび３〜７員複素環基からなる群から選択され；最後の５個の言及した基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；
Ｒｂは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
基Ｒａおよび１個の基Ｒｂは、存在し、およびフェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している場合、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、その環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；
ただし、Ａｒがフェニルであり、Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素であり、ＡがＣＨ２である場合、Ａｒはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシとは異なる１個の基Ｒａおよび場合により１個もしくは２個の基Ｒｂを有しており；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａはＨであるか、またはＲ１ａとＲ２もしくはＲ１ａとＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎとなっており、ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、特には水素である。
【０００９】
従って本発明は、一般式Ｉの６−アミノ（アザ）インダン化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【００１０】
本発明は、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも１種類の式Ｉの ６−アミノ（アザ）インダン化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００１１】
本発明はさらに、処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも１種類の式Ｉの６−アミノ（アザ）インダン化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による影響に応答する障害を治療する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱、さらには腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１３】
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式Ｉの化合物および／またはそれの塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００１４】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhaeuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００１５】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ〜Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００１６】
ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル（同様に、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルなどでも）は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル（同様に、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどでも）は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例には、上記のＣ１〜Ｃ４アルキルならびにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００１９】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（同様にフッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどでも）は、１〜６個、特には１〜４個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であって、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２０】
分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３〜６個の炭素原子を有するアルキルである。例には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１−メチル−１−エチルプロピルがある。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（同様に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシなどでも）は、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００２２】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ（同様に、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルなどでも）は、１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基であって、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２３】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどの３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基である。シクロアルキル基は未置換であるか、１、２、３または４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。好ましくは、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルのように、シクロアルキル基の１位に１個アルキル基が位置している。
【００２４】
フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどのように３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基であって、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでのように少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２５】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などがある。Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００２６】
フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル１−フルオロ−２−プロペニルなどのように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わった２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基である。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２８】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはメトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、１−メチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、１−メチル−１−エトキシエチルなどがある。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としてはメトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどがある。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバリルなどがある。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としてはアセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどがある。
【００３３】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシなどがある。
【００３４】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３５】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３６】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３７】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニル、２−フルオロエチルカルボニル、１，１−ジフルオロエチルカルボニル、２，２−ジフルオロエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニル、２−フルオロプロピルカルボニル、３−フルオロプロピルカルボニル、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル、２，２−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニル、２−フルオロブチルカルボニル、３−フルオロブチルカルボニル、４−フルオロブチルカルボニル、１，１−ジフルオロブチルカルボニル、２，２−ジフルオロブチルカルボニル、３，３−ジフルオロブチルカルボニル、４，４−ジフルオロブチルカルボニル、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルなどがある。
【００３８】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としては、フルオロアセトアミド、ジフルオロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、２−フルオロエチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル−カルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、２−フルオロプロピルカルボニルアミノ、３−フルオロプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル−アミノ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル−アミノ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−カルボニルアミノ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロブチル−カルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニルアミノ、２−フルオロブチルカルボニルアミノ、３−フルオロブチルカルボニルアミノ、４−フルオロブチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、４，４−ジフルオロブチル−カルボニルアミノ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルアミノなどがある。
【００３９】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、２−フルオロエチルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロピル−カルボニルオキシ、２−フルオロプロピルカルボニルオキシ、３−フルオロプロピルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロプロピル−カルボニルオキシ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニルオキシ、１−（ジフルオロ−メチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロブチル−カルボニルオキシ、２−フルオロブチルカルボニルオキシ、３−フルオロブチルカルボニルオキシ、４−フルオロブチル−カルボニルオキシ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルオキシなどがある。
【００４０】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としては、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロエチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロエチルチオ、２−フルオロエチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルチオ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、１，１−ジフルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、３，３−ジフルオロプロピルチオ、３，３，３−トリフルオロプロピルチオ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルチオ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロブチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロブチルチオ、２−フルオロブチルチオ、３−フルオロブチルチオ、４−フルオロブチルチオ、１，１−ジフルオロブチルチオ、２，２−ジフルオロブチルチオ、３，３−ジフルオロブチルチオ、４，４−ジフルオロブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオなどがある。
【００４１】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としては、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、１，１−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、２−フルオロプロピルスルフィニル、３−フルオロプロピルスルフィニル、１，１−ジフルオロプロピルスルフィニル、２，２−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルフィニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルフィニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルフィニル、２−フルオロブチルスルフィニル、３−フルオロブチルスルフィニル、４−フルオロブチルスルフィニル、１，１−ジフルオロブチルスルフィニル、２，２−ジフルオロブチルスルフィニル、３，３−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルフィニルなどがある。
【００４２】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、上記で定義のＲが１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、１，１−ジフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルホニル、２−フルオロプロピルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、１，１−ジフルオロプロピルスルホニル、２，２−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルホニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルホニル、２−フルオロブチルスルホニル、３−フルオロブチルスルホニル、４−フルオロブチルスルホニル、１，１−ジフルオロブチルスルホニル、２，２−ジフルオロブチルスルホニル、３，３−ジフルオロブチルスルホニル、４，４−ジフルオロブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニルなどがある。
【００４３】
３〜７員複素環基には、３、４、５、６または７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、５、６または７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、および５、６または７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基などがある。複素環基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合することができる。好ましい複素環基は、原子環員としての１個の窒素原子および適宜に環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましい複素環基には、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子、および適宜に環員としての１、２または３個の別の窒素原子を含む。
【００４４】
３〜７員飽和複素環基の例には、１−または２−アジリジニル、１−、２−または３−アゼチジニル、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−または３−モルホリニル、１−、２−または３−チオモルホリニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１−、２−または４−オキサゾリジニル、１−、３−または４−イソオキサゾリジニル、２−オキシラニル、２−または３−オキセタニル、２−または３−オキソラニル、２−、３−または４−オキサニル、１，３−ジオキソラン−２−または４−イルなどがあり、それらは未置換であることができるか、または１、２または３個の上記の基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４５】
不飽和非芳香族複素環基は、５、６または７個の環形成原子を有し、芳香族ｐ−電子系を形成しない１個もしくは２個の二重結合を有する複素環基である。例としては、２，３−ジヒドロピロリル、３，４−ジヒドロピロリル、２，３−ジヒドロフラニル、３，４−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、３，４−ジヒドロチオフェニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロピリジニル、３，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジニルなどがある。
【００４６】
５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ヘテロ芳香族環状基であって、その環状基が環を形成する５もしくは６個の原子（環員）を有し、１、２、３もしくは４個の環員原子がＯ、ＳおよびＮから選択され、他の環員原子が炭素原子であるものである。そのヘテロ芳香族基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合していることができる。好ましいヘテロ芳香族基は、環員原子としての１個の窒素原子および適宜に環員としてとしての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましいヘテロ芳香族基は、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および適宜に環員としての１、２もしくは３個の別の窒素原子を有する。５員もしくは６員のヘテロ芳香族基の例には、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルなどがあり、それらは未置換であることができるか、または１、２または３個の上記の基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４７】
好ましくは、Ａｒは、フェニルまたは環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族の５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり、それらは未置換であることができるか、１、２または３個の上記基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。これらのヘテロ芳香族基のうち、環員として１、２もしくは３個の窒素原子を有してそれ以上のヘテロ原子を持たないもの、または環員として１もしくは２個の窒素原子およびＯおよびＳから選択される１個の原子を有するものが好ましい。しかしながら、チエニルおよびフリルが同様に好ましい。特に好ましい基Ａｒは、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、特には２−チエニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピリジニル、さらにはフェニルであり、それらは未置換であることができるか、１、２または３個の上記基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４８】
当業者には、橋頭炭素原子を除き、部分−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒが芳香族部分のいずれの炭素原子にも結合可能であることは明らかであろう。好ましくは部分−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒは、インダン核の２位もしくは３位にある。
【００４９】
好ましくは芳香族基Ａｒは、１個の基Ｒａおよび適宜にメチル、フッ素化メチル、ハロゲンから、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５０】
上記５員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、３位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５１】
フェニルおよび上記６員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、４位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５２】
本発明の非常に好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル環の４位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有するフェニルである。
【００５３】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ピリミジン環の５位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する２−ピリミジニルである。
【００５４】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ピリミジン環の２位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する５−ピリミジニルである。
【００５５】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、Ａｒは、チオフェン環の３位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する２−チエニルである。
【００５６】
好ましくはＡｒは、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、アセトアミド、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシまたはアセチルとは異なる１個の基Ｒａを有する。
【００５７】
好ましい実施形態では、Ａｒは１個の基Ｒａを有し、基ＲａはＣ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、最後の２個の言及した基はハロゲンおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；Ａｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができる。この実施形態では、Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、好ましくはＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択される。好ましくは、基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素とは異なる。基Ｒ４またはＲ５のうちの他方は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであることもできる。
【００５８】
非常に好ましい実施形態において、基Ａｒは好ましくは１個の基Ｒａを有し、それは下記式Ｒａ′を有する。
【００５９】
【化４】
2008516913.tif 000071
【００６０】
式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６であり；
特に、Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ２−アルキル、特にはメチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ただし、ＹがＣＨまたはＣＦである場合、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であっても良く、または
Ｒａ１およびＲａ２が基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素によって置き換わっていても良く、ｍは２、３または４であり、特にはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２である。
【００６１】
Ｒａ１およびＲａ２が互いに異なる場合、上記式Ｒａ′の基は、Ｙ部分に関して（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。
【００６２】
式Ｒａ′の好ましい基の例には、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチルシクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルなどがある。
【００６３】
Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、Ｒａ１またはＲａ２のうちの他方がＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはメチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される基Ｒａ′も好ましい。例としてはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メトキシアミノおよびＮ−エトキシアミノなどがある。
【００６４】
式Ｒａ′の好ましい基には、Ｙが窒素であり、Ｒａ１およびＲａ２が基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはオキソによって置き換わっていても良く、ｍが２、３、４または５であるものも含まれる。例としては、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルなどがある。
【００６５】
同様に、好ましいものは、Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、１個のＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっており、Ｒｃが水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍが２、３、４、５または６である基Ｒａ′である。式Ｒａ′の好ましい基の例には、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イルおよび（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イルなどもある。
【００６６】
式Ｒａ′の基の中で、１、２、３または４個、特には１、２または３個のフッ素原子を有するものが好ましい。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、Ａｒは１個の基Ｒａを有し、それは環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、それはさらに環員として１、２または３個の窒素原子を有することができ、前記５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基を有することができる。これらの基Ｒａの中では、好ましいものは、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルから選択される基、特には２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基であり、前記ヘテロ芳香族基は未置換であるか、または上記で示した１〜３個の置換基を有することができる。ヘテロ芳香族Ｒａ上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、ＯＣＨＦ２が好ましい。この実施形態においてＡｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個または２個の別の基Ｒｂを有することもできる。好ましくはＡｒは、別の基Ｒｂを持たない。この実施形態ではＡｒは、好ましくはフェニルであり、それはＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、ＯＣＨＦ２が好ましい。この実施形態では、Ａｒは好ましくはフェニルであり、それはＳＯ２基に関して４位にＲａを有する。
【００６９】
本発明の別の実施形態においてＡｒは、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび５員もしくは６員Ｎ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、その最後の４個の言及した基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２、３または４個の基を有することができる。
【００７０】
本発明の別の実施形態においてＡｒは、１個の基Ｒａおよび少なくとも１個の基Ｒｂを有するフェニルであり、Ｒａおよび１個の基Ｒｂはフェニルの２個の隣接する炭素原子に結合し、フェニル環に縮合し未置換であるか上記の１、２または３個の基を有することができる５員もしくは６員の複素環または炭素環を形成している。飽和または不飽和５員もしくは６員炭素環または複素環に縮合したフェニル環の例には、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニルなどがあり、それらは未置換であることができるか、１、２または３個の上記の基を有することができる。フェニル環に縮合した飽和または不飽和の５員もしくは６員炭素環または複素環において好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。
【００７１】
基Ｒ１は好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニル、特にはＣ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、より好ましくはｎ−プロピル、フッ素化直鎖Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イル、特にはｎ−プロピルもしくは１−プロペン−３−イルである。
【００７２】
本発明のある好ましい実施形態は、ＸがＣＨである式Ｉの化合物に関するものである。本発明の別の実施形態は、ＸがＮである式Ｉの化合物に関するものである。
【００７３】
好ましくは、部分ＥはＮ−Ｒ３であり、Ｒ３は上記で定義の通りである。Ｒ３は特にはＨまたはメチルであり、最も好ましくはＨである。
【００７４】
本発明のある好ましい実施形態は、Ｒ１ａが水素でり、Ｒ２およびＲ２ａが上記の意味を有する化合物に関する。特に、Ｒ２および／またはＲ２ａは水素でもある。Ｒ２またはＲ２ａが水素とは異なる場合、基Ｒ２（またはＲ２ａ）およびＮＲ１Ｒ１ａは、シスまたはトランスの配置であることができる。
【００７５】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ１ａとＲ２またはＲ１ａとＲ２ａが一体となって部分（ＣＨ２）ｎを形成しており、ｎが上記で定義の通りであり、特には２または３である化合物に関するものである。それにより、縮合環が形成され、それはトランス縮合またはシス縮合であることができる。
【００７６】
基ＮＲ１Ｒ１ａを有する（アザ）インダン核の炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができる。
【００７７】
特に好ましいものは、Ｒ２およびＲ２ａが水素であり、ＥがＮＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物は以下において、化合物Ｉａ（Ｘ＝ＣＨ）および化合物Ｉｂ（Ｘ＝Ｎ）と称する。従って、本発明の特に好ましい目的は、下記式ＩａおよびＩｂの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩であり；
【００７８】
【化５】
2008516913.tif 000072
それらのＳ−エナンチオマー（化合物Ｓ−ＩａおよびＳ−Ｉｂ）、それらのＲ−エナンチオマー（Ｒ−ＩａおよびＲ−１ｂ）ならびにＳ−およびＲ−エナンチオマーの混合物（Ｒ／Ｓ−ＩａおよびＲ／Ｓ−Ｉｂ）が含まれる。式ＩａおよびＩｂにおいて、Ｒ１ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する。Ｒ１ａは好ましくは水素である。
【００７９】
式Ｉの好ましい化合物の例を、下記の表Ａ−１およびＡ−２に示した。
【００８０】
表Ａ−１
Ｒ１およびＡｒが表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｓ−Ｉａ、Ｒ−ＩａおよびＳ／Ｒ−Ｉａの化合物。
【００８１】
表Ａ−２
Ｒ１ａが水素であり、Ｒ１およびＡｒが表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｓ−Ｉｂ、Ｒ−ＩｂおよびＳ／Ｒ−Ｉｂの化合物。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１ａおよびＲ２が一体となって１，３−プロパンジイルであり、Ｒ２ａが水素であり、ＥがＮＨである式ＩＩの化合物に関するものである。これらの化合物は以下において、化合物Ｉｃ（Ｘ＝ＣＨ）および化合物Ｉｄ（Ｘ＝Ｎ）と称する。式ＩｃおよびＩｄの化合物の例を下記の表Ａ−３およびＡ−４に示した。
【００８３】
表Ａ−３
Ｒ１およびＡｒが表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｃの化合物。
【００８４】
表Ａ−４
Ｒ１ａが水素であり、Ｒ１およびＡｒが表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｄの化合物。
【００８５】
【表１】
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【００８６】
ＥがＮＨであり、Ｒ１ａが水素である式Ｉの化合物は、例えば緒言の部分で引用した国際特許出願からの当業界で公知の方法と同様にして製造することができる。化合物Ｉの好ましい製造方法を下記図式１に示してある。
【００８７】
【化６】
2008516913.tif 000119
【００８８】
図式１において、Ｒ２、Ｒ２ａ、ＸおよびＡｒは、上記の意味を有する。Ｒは、Ｒ１について記載の意味のいずれかを有し、水素であっても良い。ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基である。好適な保護基は、例えばコシエンスキーの著作（P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6）に開示されている。
【００８９】
図式１の段階ａ）では、文献（Organic Letters (2001), 3(17), 2729-2732）に記載され、下記に示した方法に従って、例えばトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンまたはトリトリルホスフィンなど）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン（トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリス（シクロヘキシルホスフィン）など）などのトリ（置換）ホスフィンの存在下にトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）化合物の存在下に、化合物ＩＩをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させる。
【００９０】
当業界の標準的な手順に従って、好ましくは塩基の存在下に、そうして得られた化合物ＩＩＩをアリールクロロスルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒと反応させて、化合物ＩＶを得る。図式１段階ｂ）に描いた反応は、それぞれアリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルを製造する上で一般的であり、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444およびそこに引用されている文献、European Journal of Medicinal Chemistry (1977), 12(1), 81-66, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載されている反応条件下で行う。その反応は一般的に、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくはシクロ脂肪族炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）または芳香族 炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）などの不活性溶媒中または上記溶媒の混合物中で行う。ＩＩＩのＣｌ−ＳＯ２−Ａｒとの反応は一般的に、補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として用いることができる。補助塩基は一般的に、アミン化合物ＩＩに基づいて少なくとも等モル量で使用する。
【００９１】
化合物Ｉ′またはＩ″におけるＲがアリルである場合、そのアリル基を開裂させて、化合物Ｉ′またはＩ″（Ｒは水素である）を得ることができる。アリル基の開裂は、触媒量のパラジウム（０）化合物または反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物（例えば、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在下に、有利にはトリアリールホスフィン類（トリフェニルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン類（トリブチルホスフィンなど）およびシクロアルキルホスフィン類（トリシクロヘキシルホスフィンなど）などのホスフィン配位子と、特には２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレート配位子と組み合わせて、文献から公知の方法（メルカプト安息香酸存在下でのＮ−アリルの脱離に関しては、ＷＯ９４／２４０８８参照；１，３−ジメチルバルビツール酸存在下での脱離に関しては、J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 (28), pp. 6801-6808およびJ. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723参照。）を用いて、例えばＩ［Ｒ１＝アリル］をメルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸などのアリル捕捉剤と反応させることで行う。あるいは、Ｎ−アリルの開裂は、文献で公知の方法を用いて（J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104およびTetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391参照）、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下に反応させることで行うこともできる。
【００９２】
次に、得られた化合物Ｉ′またはＩ″［Ｒ１＝Ｈ］を、公知の方法で、アルキル化の意味において、化合物Ｒ１−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｘは例えばハロゲン、トリフルオロ酢酸エステル、アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、アルキル硫酸エステルなどの求核置換可能な脱離基である。そのアルキル化に必要な反応条件は、文献（例えばBioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446および2002, 12(5), pp. 1917-1919）に十分に開示されている。
【００９３】
Ｉ′およびＩ″［Ｒ＝Ｈ］のアルキル化は、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどのホウ水素化物の存在下に、Ｉ［Ｒ１＝Ｈ］を好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、例えば文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798および12(7) pp. 1269-1273）から、還元的アミノ化に必要な反応条件については熟知している。
【００９４】
式Ｉ′またはＩ″におけるＲが水素である場合、化合物Ｉ′をアシルハライドと反応させて、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることができる。これら化合物におけるカルボニル基をジボランによって還元して、ＲがＣ２〜Ｃ４−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。そのカルボニル基をフッ素化剤と反応させて、Ｒ１が１，１−ジフルオロアルキルである化合物を得ることもできる。アシル化および還元は、マーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373（アシル化）およびp.1099f）ならびにその刊行物で引用されている文献（アシル化に関してはSynth. Commun. 1986, 16, p. 267も参照し、還元に関してはJ. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照する。）に記載されている標準的な方法によって行うことができる。
【００９５】
別法として、文献（J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276）に記載の方法に従って、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）化合物の存在下、例えばトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンまたはトリトリルホスフィンなど）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン（トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリス（シクロヘキシルホスフィン）など）などのトリ（置換）ホスフィンの存在下、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、化合物ＩＩをアリールスルホニルアミドＡｒ−ＳＯ２−ＮＨ２またはそれのリチウム塩と反応させることができる。
【００９６】
Ｒ１ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが２または３である式Ｉの化合物は、図式２に示した方法により、式Ｖの化合物を原料として、図式１に示した方法と同様にして製造することができる。
【００９７】
【化７】
2008516913.tif 000120
【００９８】
図式２において、Ｒ２ａ、ｎおよびＡｒは上記の意味を有する。Ｒは、基Ｒ１またはアミノ保護基である。特に、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである。
【００９９】
図式２の段階ａ）に示した反応は、芳香族基のニトロ化には一般的で、例えばマーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, pp 468-470）およびそこに引用の文献に記載されている反応条件下で行う。
【０１００】
段階ｂ）では、ＶＩにおけるニトロ基を、ＶＩＩにおけるＮＨ２基に還元する。次に、段階ｃ）で、ＮＨ２基を−ＮＲ３′Ｈ基（Ｒ３′はＲ３について具体的に記載された水素とは異なる意味を有する。）に変換することができる。段階ｂ）に必要な反応条件は、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183およびこの参考文献に引用されている文献）に広範囲に記載されている芳香族ニトロ基を還元する一般的な条件に相当する。その還元は、例えば酸性反応条件下で鉄、亜鉛またはスズなどの金属とニトロ化合物ＶＩを反応させることで、すなわち発生期水素を用いるか、または好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２またはＣｏＣｌ２などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物存在下に水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を用いて（Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480参照。）またはＮａＢＨ２Ｓ３（Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971 , p. 2990参照）を用いて行い、これらの還元は、所定の試薬に応じて、実質的にまたは溶媒もしくは希釈剤中にて行うことが可能である。あるいは、ＶＩのＶＩＩへの還元は、遷移金属触媒の存在下に水素で、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム系の触媒の存在下に水素を用いて行うことができる。その触媒は、遷移金属を元素の形で、または遷移金属の錯化合物、塩もしくは酸化物の形態で含むことができ、活性を変える目的で、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン類またはホスファイト類などの有機ホスフィン化合物のような従来の共配位子を用いることが可能である。触媒は従来のように、触媒金属として計算して、化合物ＶＩ  １モル当たり０．００１〜１モルの量で用いる。好ましい変形態様では、その還元は、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688）に記載の方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて行う。ＶＩＩの塩化スズ（ＩＩ）との反応は好ましくは、不活性有機溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行う。
【０１０１】
図式２における段階ｃ）は、図式１での段階ｂに相当し、同様に行うことができる。それにより、Ｒ＝Ｒ１に関して式Ｉに相当し、Ｒ１ａおよびＲ２が（ＣＨ２）ｎ部分を形成している一般式ＶＩＩＩの化合物が得られる。  そうして得られた化合物ＶＩＩＩにおける基Ｒは、図式１との関連で説明した方法によって他の基に変換することができる。
【０１０２】
式Ｖの化合物は当業界で公知である。それらは、文献（Synlett. 1993, pp. 595-597）に示した方法に従い、適宜にそれに続いて脱ベンジル化段階および基Ｒの導入を行うことで、（アザ）インデンから製造することもできる。
【０１０３】
ＸがＮであり、Ｅ がＮＨである式Ｉの化合物は、図式３に示した合成アプローチによって得ることもできる。
【０１０４】
【化８】
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【０１０５】
シクロペンタ−２−エンオンを原料として、硝酸ビスマス存在下でのカーバメートＲｘＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２の選択的マイケル付加によって、必要なβ−アミノケトンＩＸを発生させる（段階ａ、J. Org. Chem. 2003, 68, 2109-2114参照。）。段階ｂ）では、化合物ＩＸについて、ジニトロピリドンとのトーダ（Tohda）反応を行って、アザビシクロ系ニトロ誘導体Ｘ（段階ｃ）を得る（例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2820-2827；J. Med. Chem. 1996, 39, 2844-2851；Synth. Commun. 2001 , 31, 787-797；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 529-532参照。）。これによって、５−および７−アミノ異性体の混合物が得られ、それはアミノまたはスルホンアミド生成物のいずれかとして分離することができる。次にその混合物を、例えば塩化スズを介する図式２における段階ｂについて開示の方法によって、または接触水素化（例えば、Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２）によって還元してアミンとすることができ、次に図式１で段階ｂ）に関して示した適切なスルホニルクロライドとの反応によって所望のスルホンアミドに変換することで、式ＸＩの化合物を得ることができる。アミンＸＩＩは、トリフルオロ酢酸などの酸存在下にカーバメートを開裂することで発生させることができ、図式１に関して示したアルキル化、アシル化／還元または還元的アミノ化の方法によって標的のＮ−アルキル誘導体に変換することができる。
【０１０６】
式ＩＩの化合物は当業界では公知である。それらは、図式４に示した合成図式によって、式ＸＩＩＩの６−アミノ（アザ）インダン類から製造することもできる。
【０１０７】
【化９】
2008516913.tif 000122
【０１０８】
図式４において、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、ＰＧおよびＸは上記の意味を有する。Ｒは基Ｒ１であり、それはアルケニルまたはフッ素化アルケニルとは異なる。段階ａ）において、化合物ＸＩＩＩを臭素と反応させて、化合物ＸＩＶを得る。エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−アミノインダン類ＸＩＶは例えば、（Ｓ）−または（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸のいずれかとともにラセミ体のブロモ−インダン−２−イル−アミンＸＩＶを結晶化させることで製造される（Adv. Synth. Catal., 2001 , 343, 5, 461-472）。段階ｂ）では、保護基ＰＧを標準的な方法によって導入する。Ｒ１ａが水素である場合、基Ｒは、標準的なアルキル化またはアシル化法によって導入される（段階ｃ）。
【０１０９】
ＥがＣＨ２である式Ｉの化合物は、図式５ａおよび５ｂに示した方法に従って製造することができる。
【０１１０】
【化１０】
2008516913.tif 000123
【０１１１】
図式５ａおよび５ｂにおいて、ｎ、Ｒ２、Ｒ２ａ、ＰＧ、ＡｒおよびＸは上記の意味を有する。Ｒは基Ｒ１または水素である。図式５ａによれば、化合物ＸＶ中のメチル基を選択的に臭素化して化合物ＸＶＩを得て、それを段階ｂ）で、水素化ナトリウムもしくはナトリウムアルコキシドなどの塩基存在下にメルカプト化合物ＨＳ−Ａｒと、またはそれのアルカリ金属塩と反応させることで、チオエーテル化合物ＸＶＩＩを得る。化合物におけるチオエーテル部分を、例えばオキソンによって酸化してスルホン部分とし、保護基ＰＧを開裂させることで化合物Ｉ′を得て、そこで基Ｒを図式１について示した方法に従って変換することができる。一般式ＸＶａの化合物に対して、同様の反応手順を適用することができる（図式５ｂ）。
【０１１２】
当業者であれば、官能基相互変換によって構造的に類似の化合物から式Ｉの化合物を得ることも可能であることは明らかであろう。特に、塩基の存在下に、好ましくはブッフバルト・ハートウィッグ反応に関してはパラジウム触媒の存在下にて、相当するハロゲン化合物、すなわちＲａに代えてハロゲン原子、特には臭素またはヨウ素原子を有する式Ｉの化合物を１級または２級アミンと反応させることで、Ｎ−結合基Ｒａを式Ｉの化合物に導入することができる。
【０１１３】
別段の断りがなければ、上記の反応は室温から使用溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffし、概要としては″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
【０１１４】
スルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒは市販されているか、標準的な合成方法に従って製造することができる。フッ素化基Ｒａを含むスルホニルクロライドは、好適なヒドロキシまたはオキソ前駆体（例：ヒドロキシ基またはオキソ置換基を有する化合物Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒ）をＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などのフッ素化試薬と反応させる等の各種合成経路によって製造することができる。より簡便には、ヒドロキシ置換基を有するがクロロスルホニル基は持たない芳香族化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、次にそれをフッ素化物イオンによって置き換える（J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901 ; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21）。次に行うクロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）または最初にスルホン酸誘導体を製造し、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）などによって、所望のスルホニルクロライドを得る（Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787-7788）。スルホニルクロライドは、酸性条件下での好適なアミン前駆体Ａｒ−ＮＨ２の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化および酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（図式（ｉｉｉ）；J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオールＨＳ−Ａｒまたはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテルＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓ−Ａｒを塩素で酸化して（Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）、直接相当するスルホニルクロライドとすることで製造することもできる。さらに別のものが当業界で知られており、標準的な方法によって製造することができる。例えば、メルカプトピリミジン類またはピリミジニル−ベンジルチオエーテル前駆体は、例えば文献に従って製造することができる（Chemische Berichte, 1960, 1208-11；Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235；Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671；Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30；Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7；Tetrahedron, 2002, 58, 887-890；Synthesis, 1983, 641-645）。
【０１１５】
下記の図式６〜８では、フッ素化プロピル基を有するベンゼンスルホニルクロライドを製造する上で好適ないくつかの経路を示してある。
【０１１６】
【化１１】
2008516913.tif 000124
【０１１７】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、市販の２−フェニルプロパン酸から製造することができる。最初の段階ａ）では、２−フェニルプロパン酸を酸触媒作用（例えば、ＨＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２）下にアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）でエステル化することで、アルキルエステルに変換する。そのエステルを、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）などの還元剤によって相当する２−フェニルプロパナールに還元することができる。ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などの好適なフッ素化試薬と反応させることで、アルデヒドを１，１−ジフルオロ−２−プロピル誘導体に変換する（段階ｂ）。そうして得られた１，１−ジフルオロ−２−フェニルプロパンを、クロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）（段階ｃ）または最初にスルホン酸誘導体を製造し（段階ｄ）、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する（段階ｅ）２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）によって；酸性条件下での亜硝酸ナトリウムによる好適なアミン前駆体のジアゾ化と、酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオール類またはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテル類の塩素による（Synthesis, 1998, 36-38；J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）相当するスルホニルクロライド類への直接酸化によって、４−（１，１−ジフルオロ−２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１１８】
図式６に示した合成を、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸をそれぞれ用いて行って、相当するキラル４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを得ることもできる。
【０１１９】
【化１２】
2008516913.tif 000125
【０１２０】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、図式７に示した合成経路によって、市販の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンから製造することができる。そのケトンを、メチレン−トリフェニルホスファン（メチルトリフェニルホスホニウムハライドおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の反応によって製造）などの好適なイリドとのウィティッヒ反応によって、またはホーナー−エモンズ反応に従ってケトンをジエチルメチルホスホネートなどの好適なホスホネートおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基と反応させることで、３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンに変換することができる。そうして得られた３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンを接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）とそれに続く図式６に記載の方法によるスルホニルクロライドへの変換によって還元して、飽和アルカンとすることができる。
【０１２１】
図式７の合成をアルケン水素化用のキラル触媒を用いて行って、相当するキラル４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを製造することもできる。
【０１２２】
【化１３】
2008516913.tif 000126
【０１２３】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、図式８に示した４段階手順によって、市販の１−フェニル−エタノンから製造することもできる。そのケトンは、トリメチル−トリフルオロメチル−シランとの反応によってトリフルオロメチルヒドロキシル中間体に変換することができ（Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856；Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246）、それを次にトリフルオロメチルブロマイドに変換することができる（Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4）。接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）による脱ハロゲンを行ってから、上記の方法によってスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１２４】
使用可能な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル類、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸類、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類がある。
【０１２５】
所望に応じて、塩基を存在させて、反応で放出されるプロトンを中和することが可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、さらにはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、さらにはブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウ化合物などの有機金属化合物、またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基などがある。後者の化合物は同時に、溶媒として用いることもできる。
【０１２６】
得られた粗生成物は、例えば濾過、溶媒留去または反応混合物からの抽出などの一般的な方法で単離される。得られた化合物は、一般的な方法で、例えば溶媒からの再結晶によって、クロマトグラフィーによって、または酸付加塩への変換によって精製することができる。
【０１２７】
酸付加塩は、適切な場合には、例えば低級アルコール（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチルなど）の有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
【０１２８】
式Ｉの本発明による化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬より副作用が少ない驚くほど高選択性のドーパミンＤ３受容体リガンドである。本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミンＤ３受容体作働薬または部分的拮抗薬活性を含むドーパミンＤ３受容体拮抗薬であることができる。
【０１２９】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（Ｄ３）値）で反映されている。例えば、受容体結合試験で、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換を用いて、Ｄ３受容体への結合アフィニティを求めることができる。
【０１３０】
本発明による化合物の選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）は、通常は少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００、さらには１５０である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
【０１３１】
その化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する（またはそれぞれドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１３２】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
【０１３３】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害がある。これらの障害には特には、急性外因性反応型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病および／または躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、意識混濁、二重意識および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意障害（注意力欠如障害）、記憶障害および認識の障害、例えば学習障害および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態、譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば拒食症または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの症候性障害を含む器質性障害などがある。
【０１３４】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソン病および癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
【０１３５】
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１３６】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【０１３７】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【０１３８】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与されたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【０１３９】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【０１４０】
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１４１】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１４２】
従って本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の疾患の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明による化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（ＷＯ００／６７８４７参照）、特には糖尿病性腎障害の治療にも用いられる。
【０１４３】
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１４４】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１４５】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１４６】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１４７】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１４８】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【実施例】
【０１４９】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０１５０】
化合物は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での高速勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【０１５１】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【０１５２】
製造例
Ｉ．中間体
ａ．：スルホニルクロライド類の合成
ａ．１：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｓ）−（−）−２−フェニル−１−プロパノール２０ｇの塩化メチレン（２４０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２８ｇ（１４６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１８時間撹拌後、有機相を水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物４３ｇを得た。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
【０１５４】
ａ．１．２：（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル９．６２ｇ（３３．１３ｍｍｏｌ）をポリエチレングリコール４００  ８０ｍＬに溶かした。フッ化カリウム９．６２ｇ（１６５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３日間、５５〜７０℃でさらに２日間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで処理し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル１５％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。脱離副生成物約２５％を含む所望の生成物２．８５ｇを単離した。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１５６】
ａ．１．３：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン３．５ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン２０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１１．８１ｇ（１０１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間、３０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを残留物に加え、水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．５ｇを得た。
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１５８】
ａ．２：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．２．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｒ）−２−フェニル−１−プロパノールを用いた以外は、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルの合成において用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１５９】
ａ．２．２（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルに代えてトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステルを用いた以外は、（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンの合成について前述した方法に従って、標題化合物を製造した。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１６１】
ａ．２．３：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン１．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で２０分間撹拌し、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした五塩化リン２．１５ｇの溶液に加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、混合物を水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．２６１ｇを得た。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１６３】
ａ．３：４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
段階ａ．３．１で２−フェニル−１−プロパノールを原料とした以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１６５】
ａ．４：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．４．１：（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼン
３−フェニルグルタル酸４ｇ（１９．２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３５０ｍＬに懸濁させた。室温で、二フッ化キセノン６．５ｇ（３８．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。有機相を６％炭酸水素ナトリウム水溶液９７５ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った残留物を浴温１２３℃で２１ｍｍにて蒸留して、標題化合物０．７８ｇを得たが、それは約５０％の４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンを含んでいた。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．６〜４．８（ｄｄ、４Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）。
【０１６７】
ａ．４．２：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
５当量のクロロスルホン酸を用いた以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物０．１２ｇを得た。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）。
【０１６９】
ａ．５：４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
上記の４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンから２．９ｇを得た。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１７１】
ａ．６：４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
文献（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）に記載の手順に従って、市販の（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンから生成物を得た。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、３．５（ｑ、２Ｈ）。
【０１７３】
ａ．７：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．７．１：（３−フルオロプロピル）−ベンゼン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１５．６ｇ（ＤＡＳＴ、９６．９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３０ｍＬに溶かした３−フェニル−１−プロパノール１２ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌し、塩化メチレン３０ｍＬを加えた後、氷水１００ｍＬの上に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、浴温１０６℃で２０ｍｍにて蒸留することによって精製して、標題化合物７．４ｇを得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．４（ｄｔ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）。
【０１７４】
ａ．７．２：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼン４．１ｇ（２９．６７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸６．９１ｇ（５９．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で４５分間撹拌し、塩化メチレン５０ｍＬに溶かした五塩化リン６．８ｇ（３２．６３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を５〜１０℃で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１５０ｍＬを加え、氷水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１１：９）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５．５ｇを得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｔ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０１７６】
ａ．８：４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
五塩化リン１．１当量のみを用いた以外は、（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−ベンゼンから２．０７ｇを得た。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０１７８】
ａ．９：３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
１−ブロモ−２−（トリフルオロ−メトキシ）ベンゼン２．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．０６ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の５．５当量のクロロスルホン酸の塩化メチレン溶液を加えて、反応を完結させた。標準的な後処理に従い、ｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物２．１９ｇを得た。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１８０】
ａ．１０：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１０．１：（２−フルオロエチル）−ベンゼン
（３−フルオロプロピル）−ベンゼンの合成に用いた手順に従って、市販の２−フェニル−エタノールから、６．８ｇを得た。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）。
【０１８２】
ａ．１０．２：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、３．５５ｇを得た。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｄｔ、２Ｈ）、３．０５〜３．２（ｄｔ、２Ｈ）。
【０１８４】
ａ．１１：５−プロピルチオフェン−２−スルホニルクロライド
五塩化リンを１当量のみ使用した以外は、（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
【０１８６】
ａ．１２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１２．１：１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
２−フェニルマロンアルデヒド１ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬに溶かした。Ｎ−メチル−ヒドラジン０．３６ｍＬ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に４時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して、生成物１．０９ｇを得た。
【０１８７】
ＥＳＩ−ＭＳ：１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
【０１８９】
ａ．１２．２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．５ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）をジ−クロロメタン２０ｍＬに溶かした。０℃で、クロロスルホン酸０．２３２ｍＬを加え、反応混合物を氷冷下に１時間撹拌した。追加のクロロスルホン酸０．７ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間、次に５０℃で９０分間撹拌した。２相を分離し、下層を氷上に置き、ジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物０．４９６ｇを得た。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）。
【０１９１】
ａ．１３：４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド
図式７に示した手順に従って、１４ｇの量で製造した。２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０１９２】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。
【０１９３】
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ．１４：４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド
図式６に示した手順に従って、１１ｇの量で製造した。２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０１９４】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、５．８８（ｄｔ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ）。
【０１９５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４６．４３、１４３．５４、１２９．７７、１２７．２８、１１７．０６（ｔ）、４３．７６、１３．７８。
【０１９６】
２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド：
１１０ｍｇの量でクロマトグラフィーによって単離した。
【０１９７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、５．９９（ｄｔ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）。
【０１９８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４３．４５、１３８．６３、１３５．５３、１３０．９３、１２９．０４、１２８．１７、１１６．６１（ｔ）、３８．３８、１３．６８。
【０１９９】
ＩＩ．化合物Ｉの製造
（実施例１）
４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１．１：５−ブロモ−インダン−２−イルアミン・臭化水素酸塩
インダン−２−イルアミン５２．５ｇ（３１０ｍｍｏｌ）を水２６０ｍＬに溶かし、昇温させて６０℃とした。臭素５２．９ｇ（３３１．５ｍｍｏｌ）を１時間以内に加えた。６０〜６３℃で１時間撹拌後、５０％臭化水素溶液４７．５ｍＬを５分以内で加えてから、１０分間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、懸濁液を濾過し、沈澱をイソプロパノール各６ｍＬで３回洗浄した。フィルターケーキを真空乾燥して、粗ブロモ化合物６９．６を得た。この取得物を水１５０ｍＬに懸濁させ、昇温させて１００℃とし、追加の水３０ｍＬを加えて透明溶液を得た。撹拌を室温で３時間続けた。Ｔ沈澱を濾過し、冷水１０ｍＬで３回洗浄し、５０℃で１５時間真空乾燥して、結晶生成物５８．９ｇを得た。
【０２００】
ＥＳＩ−ＭＳ：２１１．９／２１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．９〜８．２（広い、３Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．２〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜３．０（ｍ、２Ｈ）。
【０２０１】
１．２：（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルアミン
５−ブロモ−インダン−２−イルアミン・臭化水素酸塩２５ｇ（８５．３２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン９．８５ｍＬ（８９．５９ｍｍｏｌ）をメタノール５３ｍＬに溶かした。混合物を加熱して６０℃とし、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸２５．７７ｇ（１１０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（４２ｍＬ）溶液を２５分間以内に加えた。反応混合物を６０℃で１０分間撹拌し、２時間かけて放冷して室温とし、撹拌をさらに２時間続けた。沈澱を濾過し、酢酸エチル／メタノール（２：１）２０ｍＬおよび水２０ｍＬで２回洗浄し、最後に減圧下に５０℃で１５時間乾燥させて、塩１３．３ｇを得た。
【０２０２】
この取得物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬに溶かし、ジエチルエーテル各２５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、インダン化合物５．９５ｇを遊離塩基として得た。エナンチオマー純度を、溶離液としてｎ−ヘキサン：イソプロパノール：トリエチルアミン（９０：１０：０．１）を用いるＤＡＩＣＥＬキラルセルＯＪカラム（４．６×２５０ｍｍ）でのキラルＨＰＬＣによって調べた。９８％（Ｒ）−２％（Ｓ）。
【０２０３】
１．３：（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イルアミン５．９５ｇ（２８．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶かした。トリエチルアミン１２ｍＬ（８６．２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート７．６５ｇ（３５．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、水各５０ｍＬで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物１０．６を得た。この取得物をジエチルエーテルに再溶解し、水で洗浄し、水相をジエチルエーテルで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物９．４ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｓ、広い、１Ｈ）、４．４（ｓ、広い、１Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．８（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜１．５５（９Ｈ）。
【０２０４】
１．４：（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｇ（９．６１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）０．４４２ｇ（１１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１４分間続けてから、臭化プロピル１．３ｇ（１０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間、４０℃で３時間撹拌した。追加の１当量の水素化ナトリウムおよび臭化プロピル０．７ｍＬを加えてから、４０℃で２時間、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物３．７７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０２０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：３７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、広い、１Ｈ）、２．９〜３．３（いくつかのｍ、６Ｈ）、１．２〜１．６５（いくつかのｍ、１１Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）。
【０２０６】
１．５：（（Ｒ）−５−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下に、（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．７７ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）をトルエン７０ｍＬに溶かした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．１ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン０．１１６ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１５分間続けた。１Ｍのビス−（トリメチルシリル）リチウムアミドのテトラヒドロフラン溶液８．５ｍＬ（８．４５ｍｍｏｌ）を１０分以内で加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却して室温とした後、１Ｎ塩酸２５ｍＬおよび水２５ｍＬを加え、相を分離し、有機相を再度１Ｎ塩酸１０ｍＬで洗浄した。合わせた水相を５０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリｐＨに調節し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物０．５８ｇを得て、それをそれ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。ＥＳＩ−ＭＳ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２３５．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、１９１．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
１．６：（Ｒ）−５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｒ）−５−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド０．３９３ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．８３ｍＬ（６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配し、水層ジエチルエーテルをで再度抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗取得物を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１２．５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を合わせた分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去して、生成物０．５８４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４９５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、４１７．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、３７３．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
１．７：４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｒ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５８ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬ（６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を水に取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリｐＨに調節し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物０．３６５ｇを得た。
【０２０９】
ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．６〜２．７（ｍ、４Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０２１０】
（実施例２）
４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
２．１：（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルアミン
ラセミ体５−ブロモ−インダン−２−イルアミン１２．５および相当する（１Ｒ）−（−）−カンファー−スルホン酸を原料として、（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イルアミン２．９３ｇを製造した。ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：トリエチルアミン（９０：１０：０．１）を溶離液として用いるＤＡＩＣＥＬキラルセルＯＪカラム（４．６×２５０ｍｍ）でのキラルＨＰＬＣで、エナンチオマー純度を調べた。９９％（Ｓ）−１％（Ｒ）。
【０２１１】
２．２：（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．８１ｇを製造した。
【０２１２】
ＥＳＩ−ＭＳ：３３６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋、２５５．９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、２１１．９［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
２．３：（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．５５ｇを製造した。
【０２１４】
ＥＳＩ−ＭＳ：３７８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、広い、１Ｈ）、２．９〜３．３（いくつかのｍ、６Ｈ）、１．２〜１．６５（いくつかのｍ、１１Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）。
【０２１５】
２．４：（（Ｓ）−５−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、（（Ｓ）−５−アミノ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５９ｇを製造した。
【０２１６】
２．５：（Ｓ）−５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、（Ｓ）−５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−イル］−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３８１ｇを製造した。ＥＳＩ−ＭＳ：４９５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、４１７．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、３７１．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
２．６：４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
（Ｒ）−エナンチオマーについて記載の方法に従って、４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド０．２８ｇを製造した。
【０２１８】
ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．３（ｓ、広い、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜３．５（いくつかのｍ、７Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０２１９】
（実施例３）
４−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
３．１：｛（Ｓ）−５−［（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−インダン−２−イル｝−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．６８ｍｍｏｌをトリフルオロメチルベンゼン２．５ｍＬに溶かした。トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）０．０７７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン０．０６８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロメチルベンゼン２．５ｍＬに溶かした４−イソプロピル−ベンゼン−Ｎ−メチル−スルホンアミド０．３６２ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）０．０６８ｍｇで処理し、得られた懸濁液を前記インダン溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波（ＣＥＭ）下にて１５０℃で１時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、水を加え、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、褐色様状物１ｇを得て、それをシクロヘキサン／酢酸エチル７．５％を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、生成物０．１９７ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５０９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、４３１．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、３８７．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
３．２：４−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液で処理することで、Ｎ−脱メチル化合物について記載の方法に従って、４−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−インダン−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド０．１１７ｇを製造した。
【０２２１】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．４（ｓ、広い、２Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８〜３．４５（いくつかのｍ、１０Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０２２２】
（実施例４）
トランス−４−イソプロピル−Ｎ−（１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
４．１：トランス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−プロピル−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン
トランス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジニウム塩酸塩（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、ブロモプロパン（１．８５ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル／水を加えた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾液を濃縮して、黄色油状物を得た（１１．６６ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
４．２：トランス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−７−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジンおよび６−ニトロ異性体
トランス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−プロピル−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン（２．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とした。濃Ｈ２ＳＯ４（１１．３ｍＬ）、硝酸（１．０ｍＬ、６５％）および水（１．８０ｍＬ）の溶液を３０分間かけて滴下した。さらに２時間撹拌後、溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を橙赤色油状物として得た（３．００ｇ、９９％）。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
４．３：トランス−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−プロピル−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−７−アミンおよび６−アミノ異性体
ニトロ化合物の混合物（３．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、塩化スズ（１０．７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間加熱還流し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチルとＮａＯＨ（２Ｍ）との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（２０％から９０％メタノール）によって分離して、６−アミノおよび７−アミノ異性体の混合物を得た（１．５９ｇ、５８％）。少量の所望の７−アミノ異性体を純粋な黄色油状物として得て、特性決定を行った。
【０２２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。
【０２２７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１７２．１、１４７．３、１４５．４、１４１．２、１３２．１、１２７．４、１２４．５、１２１．７、１１１．７、１１０．８、１０８．０、７３．７、５７．２、５３．３、４８．５、４７．７、３６．１、３５．１、２７．０、２６．６、２５．６、２１．２、１９．１、１２．０。
【０２２８】
４．４：４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＳ，９ａＳ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミドおよび４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＲ，９ａＲ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド
アミンの混合物（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をピリジン−塩化メチレン（１：２、１５ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とした。４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃で１８時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、分取キラルＨＰＬＣ（２０％から９５％メタノール）によって分離して、純粋な（ＲＲ）および（ＳＳ）生成物ならびに混合分画（９２ｍｇ、２２％）を得た。第１の生成物を無色油状物（２１ｍｇ、５％）として得て、それは４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＳ，９ａＳ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミドであり；第２の生成物である４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＲ，９ａＲ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ、９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド無色油状物（８．５ｍｇ、２％）としてを得た。
【０２２９】
４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＳ，９ａＳ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）；
４−イソプロピル−Ｎ−（（４ａＲ，９ａＲ）−１−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、１Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）。
【０２３０】
（実施例５（参考例））
Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−インダン−５−イル）−４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
上記のものと同様の標準的なスルホンアミドカップリング手順および上記のＢＯＣ−基のＴＦＡ脱保護に従って、標題化合物を製造した。その２段階の収率：６５％。
【０２３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０２３２】
（実施例６）
Ｎ−（（Ｒ）−２−アリルアミノ−インダン−５−イル）−４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
上記のものと同様の標準的なスルホンアミドカップリング手順および上記のＢＯＣ−基のＴＦＡ脱保護に従って、標題化合物を製造した。その２段階の収率：３３％。
【０２３３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）。
【０２３４】
（実施例７）
Ｎ−（（Ｒ）−２−ジプロピルアミノ−インダン−５−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
上記のものと同様の標準的なスルホンアミドカップリング手順および上記のＢＯＣ−基のＴＦＡ脱保護に従って、標題化合物を製造した。
【０２３５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ、４Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ、５Ｈ）、１．７（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、６Ｈ）。
【０２３６】
下記の表１、２および３に挙げた一般式１．１および１．２の化合物（Ｒ１ａ＝Ｈ；Ｒ２＝Ｈ、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ；Ｅ＝ＮＨである化合物Ｉの（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体）ならびに一般式１．３の化合物（Ｒ１ａおよびＲ２が一体となって−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｘ＝ＣＨ；Ｅ＝ＮＨである化合物Ｉ）を、同様にして製造することができる。
【０２３７】
【表２】
2008516913.tif 000127
2008516913.tif 000128
【０２３８】
【表３】
2008516913.tif 000129
2008516913.tif 000130
【０２３９】
【表４】
2008516913.tif 000131
2008516913.tif 000132
【０２４０】
医薬投与製剤例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
【０２４１】
実施例８の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０２４２】
Ｂ）糖衣錠
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
【０２４３】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
【０２４４】
生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０２４５】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
【０２４６】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２４７】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
【０２４８】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２４９】
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０２５０】
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
【０２５１】
受容体結合試験の結果は、本明細書で前述し、表４に示したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（Ｄ２）およびＫｉ（Ｄ３）として表してある。
【０２５２】
これらの試験において、本発明による化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１００ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０２５３】
結合試験の結果を下記表４に示した。
【０２５４】
【表５】
2008516913.tif 000133
【国際調査報告】
2008516913.tif 000134
2008516913.tif 000135
2008516913.tif 000136