(57)【要約】本発明は、２’’−Ｏ−位置で結合した様々な化学官能基を有するパロモマイシンのアナログ、ならびに細菌感染に対する予防薬または治療薬としてのそれらの調製および使用に関する。本出願は、式Ｉの化合物を提供する。この式Ｉにおいて、各Ｒ１は、独立して、Ｈもしくはヒドロキシル保護基であり；各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アミノ保護基であるか、または同一窒素原子に結合されているＲ２ならびにＲ３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含み得環状保護基を形成し；Ｚは、必要に応じて連結された化学官能基であり；そしてこの必要に応じて連結された化学官能基は、ベンジルでも、ベンゾイルでも、アセチルでも、もしくは他のヒドロキシル保護基でもない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008519061.tif 000126
の化合物であって、該式Ｉにおいて、
各Ｒ１は、独立して、Ｈもしくはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アミノ保護基であるか、または同一窒素原子に結合されているＲ２ならびにＲ３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含み得環状保護基を形成し；
Ｚは、必要に応じて連結された化学官能基であり；そして
該必要に応じて連結された化学官能基は、ベンジルでも、ベンゾイルでも、アセチルでも、もしくは他のヒドロキシル保護基でもない、
化合物。
【請求項２】
前記必要に応じて連結された化学官能基が、式：
−［Ｃ（Ｇ１）（Ｇ２）ｒ１］ｍ−（Ｌ１）ｎ−［Ｃ（Ｇ１）（Ｇ２）ｒ２］ｍｍ−Ｑ１
を有する、請求項１に記載の化合物であって、該式において、
Ｌ１は、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｈ）Ｊ３もしくはＮＪ１であり；
各Ｇ１およびＧ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルもしくは置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであり；
ｍは、１〜約８であり；
ｍｍは、０もしくは１〜約８であり；
ｎは、０もしくは１〜約８であり；
各ｒ１およびｒ２は、独立して、０もしくは１であり；
Ｑ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、コンジュゲート基、レポーター基、または置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であり、該単環式構造もしくは多環式構造は、不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得、該単環式構造もしくは多環式構造は、直接的にかもしくは該置換基を介して結合されており；
該置換基の各々は、独立して、ハロゲン、モノアルキル、ジアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｊ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＪ１、Ｓ（Ｏ）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｃ（Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｍｎＯＪ１およびＮ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｍｎＮＪ１Ｊ２、コンジュゲート基、または置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造から独立して選択される任意に保護された置換基で一置換もしくは多置換されており、該単環式構造もしくは多環式構造は、不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得；
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｊ３、保護基、もしくは必要に応じて連結されたコンジュゲート基であり；
各Ｊ３は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、保護基、もしくは必要に応じて連結されたコンジュゲート基であり；そして
ｍｎは、１〜約８である、
化合物。
【請求項３】
各Ｒ１は、ヒドロキシル保護基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ１は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ２はアミノ保護基であり、各Ｒ３はＨであるか、または必要に応じて、同一窒素原子に結合しているＲ２ならびにＲ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含み得る環状保護基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｍは２〜８である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ｎは１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ｍおよびｍｍの合計は３〜８である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは１である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍｍは１〜８である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍは２であり、ｎは１であり、そしてＬ１はＮＪ１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍｍは１〜４である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ１は、Ｈ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、コンジュゲート基、レポーター基、または置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であり、該単環式構造もしくは多環式構造は、不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造は、１つ以上の縮合環もしくは連結環を含み、各環は独立して、脂環式、複素環式、アリールもしくはヘテロアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑ１は、フェニル、ビフェニル、ベンゾイル、アダマンタニル、ステロイジル基、１，８−ナフタレンジカルボキシイミド、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、α−カルボリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キノリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、およびモルホリニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍは１〜５である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎは０である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍｍは０である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ１は、Ｈ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、コンジュゲート基、レポーター基、または置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であり、該単環式構造もしくは多環式構造は、不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造は、１つ以上の縮合環もしくは連結環を含み、各環は独立して、脂環式、複素環式、アリールもしくはヘテロアリールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記単環式構造もしくは多環式構造は、複素環式ラジカル、アリール基またはヘテロアリール基である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍは２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｊ１はＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍは２であり、ｎは１であり、Ｌ１はＮＪ１であり、そしてｍｍは１〜４である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
各Ｇ１およびＧ２はＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
前記必要に応じて連結された化学官能基が、式：
−（Ｌ２）ｊ−（Ｑ２）ｊｊ
を有する、請求項１に記載の化合物であって、該式において、
Ｌ２は、連結基もしくは置換連結基であり；
各Ｑ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｎ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＪ１、＝ＮＪ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、−Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（Ｓ）ＮＪ１Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｎｍ−ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｎｍ−ＮＪ１Ｊ２、コンジュゲート基、レポーター基、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、脂環式、置換脂環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であり、該単環式構造もしくは多環式構造は、不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得、該単環式構造もしくは多環式構造は、直接的にかまたは該置換基を介して結合されており；そして
該Ｑ２の各々は、さらに１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換され得、
ｊは０もしくは１であり；
ｊｊは、１〜約４であり；
該置換基の各々は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロアルコキシ、ＮＨＮＨ２、ＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｎ３、＝ＮＪ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＪ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（Ｓ）ＮＪ１Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｊ１Ｃ（＝ＮＪ１）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）−（ＣＨ２）ｎｍ−ＯＪＩ、Ｎ（Ｊ１）−（ＣＨ２）ｎｍ−ＮＪＩＪ２、コンジュゲート基、レポーター基、金属配位基、アミノ酸側鎖、炭水化物、薬物、または水素結合可能な基、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ５〜Ｃ２０脂環式、置換Ｃ５〜Ｃ２０脂環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または置換もしくは非置換の、連結したか縮合したか混合した、単環式構造もしくは多環式構造から独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換されており、該単環式構造もしくは多環式構造は、不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得、該単環式構造もしくは多環式構造は、直接的にかまたは該置換基を介して結合されており；
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、保護基、必要に応じて連結されたコンジュゲート基、または置換基であり；
各Ｊ３は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、保護基、必要に応じて連結されたコンジュゲート基、または置換基であり；そして
ｍｎは、１〜約８である、
化合物。
【請求項２８】
ｊおよびｊｊは各々１である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ｊは１であり、Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルもしくは置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであり、該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基の各々は、−Ｏ−、Ｏ＝、ＳもしくはＮ（Ｊ１）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑ２は、Ｈ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、コンジュゲート基、レポーター基、または置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であり、該単環式構造もしくは多環式構造は、不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑ２は、１つ以上の縮合環もしくは連結環を含む置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であり、各環は独立して、脂環式、複素環式、アリールもしくはヘテロアリールである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑ２は、フェニル、ビフェニル、ベンゾイル、アダマンタニル、ステロイジル基、１，８−ナフタレンジカルボキシイミド、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、α−カルボリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キノリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、およびモルホリニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ｊは１である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３５】
構成：
【化２】
2008519061.tif 000127
を有する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
治療において使用するための請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、その全体が本明細書に参考として援用される、２００４年１１月５日に提出された米国仮特許出願第６０／６２５，４４０号による利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
【背景技術】
【０００３】
現代の新薬発見における特別の関心の的は、ＲＮＡに結合することによって機能する新規な低分子量薬物の開発である。ＤＮＡとタンパク質との間のメッセンジャーとして機能するＲＮＡは、有意な構造複雑性を伴わない完全に柔軟な分子であると考えられていた。だが最近の研究で、ＲＮＡ構造における驚くべき複雑さが明らかになった。ＲＮＡは、ＤＮＡのような単純なモチーフではなく、むしろタンパク質に匹敵する構造複雑性を有する。ゲノムシーケンシングは、タンパク質およびそれらをコードするｍＲＮＡ両方の配列を解明する。タンパク質はＲＮＡテンプレートを用いて合成されるので、それらの産生は、それらのｍＲＮＡの翻訳を妨害することによって阻害できる。タンパク質およびＲＮＡはどちらも潜在的な薬物標的部位であるので、ゲノムシーケンシングの努力から解明された標的の数は事実上２倍になる。これらの観察は、製薬工業にとって小分子を用いてＲＮＡを標的とする好機の新しい世界を開く。
【０００４】
伝統的な新薬発見は、介入のための標的としてタンパク質に焦点を当ててきた。タンパク質は、薬物スクリーニングのためのアッセイに使用するために適切な形状で単離かつ精製するのが極めて困難なことがある。多くのタンパク質は、特定条件下で特定細胞型でしか発生しない翻訳後修飾を必要とする。タンパク質は、表面上で疎水性のコアと親水性の荷電基とを備える球状ドメインに折り畳まれる。複数のサブユニットは、妥当な薬物スクリーニングのために必要とされることがある複合体をしばしば形成する。膜タンパク質は、通常はそれらの適正な形状を維持するために膜内に包埋される必要がある。薬物スクリーニングに使用できるタンパク質の最小実用単位は、球状ドメインである。βシートの単一αヘリックスもしくはターンを取り出してそれを薬物スクリーニングにおいて使用するという考えは、無傷タンパク質しか薬物結合のために適切な三次元形状を有する可能性がないので、実用的ではない。スクリーニングのための生物活性タンパク質の調製は、伝統的な高スループットスクリーニングにおいては大きな制限である。高スループットスクリーニングの努力における限定的な試薬は、同時に極めて高価な可能性もあるタンパク質の生物活性形であることが極めて多い。
【０００５】
ＲＮＡ標的に結合する化合物を発見する目的のスクリーニングのためには、タンパク質に使用される伝統的アプローチを新規アプローチに取り替えることができる。全ＲＮＡは、それらの溶解性、合成の容易さ、またはアッセイにおける使用において本質的に等価である。ＲＮＡの物理的特性は、それらがコードするタンパク質とは無関係である。それらは、化学合成または酵素合成のいずれかを通して容易に大量で調製することができ、インビボでは広汎には修飾されない。ＲＮＡを用いると、薬物結合のための最小実用単位は、官能性サブドメインである。ＲＮＡ中の官能性サブドメインは、より大きなＲＮＡから取り出して単離した後に試験したときに、その生物学的に重要な形状およびタンパク質もしくはＲＮＡ結合特性を保持しているフラグメントである。ＲＮＡ官能性サブドメインのサイズおよび組成は、酵素もしくは化学合成によってそれらを入手可能にする。構造生物学界は、ＮＭＲ分光法などの技術によって構造試験を促進するために、ＲＮＡ官能性サブドメインの同定において有意義な経験を重ねてきた。例えば、１６Ｓ  ｒＲＮＡ（Ａ部位）の解読領域の小アナログは必須領域しか含有しないことが同定されており、無傷リボソームと同一方法で抗生物質に結合することが証明されている。
【０００６】
ＲＮＡ上の結合部位は親水性であり、タンパク質と比較して相当に開放性である。形状に基づく小分子認識の可能性は、ＲＮＡの変形性によって強化される。特異的ＲＮＡ標的への分子の結合は、相当に剛性のスカフォールドからの荷電基、芳香族基、および水素結合基の全体的な立体配座および分布によって決定できる。適正に配置された正荷電は、適正な方向で分子を結合ポケット内に操縦するために長距離静電相互作用を使用できるので、重要であると考えられる。核酸塩基が露出される構造では、芳香族官能基とのスタッキング相互作用が結合相互作用に寄与する可能性がある。ＲＮＡの大きな溝は、リガンドとの特異的水素結合のための多数の部位を提供する。これらには、アデノシンおよびグアノシンの芳香族Ｎ７窒素原子、ウリジンおよびグアノシンのＯ４およびＯ６酸素原子、ならびにアデノシンおよびシチジンのアミン類が含まれる。ＲＮＡの豊富な構造的および配列多様性は、それらの標的に対する高度の親和性および特異性を備えるリガンドを作製できることを示唆している。
【０００７】
ＲＮＡの構造および折り畳み、ならびにＲＮＡが他のリガンドによって認識される様式についての我々の理解は包括的と言うにはほど遠いが、最近の１０年間に大きな進歩を遂げてきた（非特許文献１；非特許文献２）。ＲＮＡが細菌の複製において中心的役割を果たしているにもかかわらず、これらの病原体のこれらの中枢のＲＮＡ部位を標的とする薬物はまれである。細菌の抗生物質耐性に関する問題が増加しつつあるため、新規なＲＮＡ結合剤についての探索が極めて重要になっている。
【０００８】
ある種の小分子は、ＲＮＡの本質的機能に結合して遮断することができる。そのような分子の例には、アミノグリコシド系抗生物質ならびに細菌ｒＲＮＡへ結合してペプチジル−ｔＲＮＡおよびｍＲＮＡを遊離するエリスロマイシンなどの薬物が含まれる。アミノグリコシド系抗生物質は、以前からＲＮＡに結合することが知られている。それらは、細菌リボソーム内の特異的標的部位に結合することによって抗菌作用を発揮する。構造的に関連する抗生物質であるネアミン、リボスタマイシン、ネオマイシンＢ、およびパロモマイシンについては、結合部位は原核細胞１６Ｓリボソーム解読領域ＲＮＡのＡ部位であると突き止められている（非特許文献３）。このＲＮＡ標的へのアミノグリコシドの結合は、ｍＲＮＡ翻訳の忠実性を妨害し、解読ミスおよび短縮を生じさせ、最終的には細菌細胞死を導く（非特許文献４）。
【０００９】
そこで当技術分野においては、広域スペクトル活性を備える細菌に抵抗する新規な化学実体が必要とされている。おそらく、ＲＮＡ結合抗菌薬を発見することにおける最大の挑戦課題は、小分子薬物結合によって無効にできる、細菌に一般的な重要な構造を同定することである。小分子を用いてＲＮＡを標的とすることにおける挑戦課題は、ＲＮＡの特異的形状を認識する化学戦略を開発することである。これを行なう方法についてのヒントを提供する３セットのデータがある：ＲＮＡとの天然タンパク質の相互作用、ＲＮＡに結合する天然産物抗生物質、ならびにタンパク質および他の分子に結合する人工ＲＮＡ（アプタマー）。しかし各データセットは、この問題に対する異なる洞察を提供している。
【００１０】
天然起源から入手された数種のクラスの薬物は、ＲＮＡまたはＲＮＡ／タンパク質複合体へ結合することによって機能することが証明されている。これらには、３種の相違する構造クラスの抗生物質：チオストレプトン、アミノグリコシド系抗生物質ファミリーおよびマクロライド系抗生物質ファミリーが含まれる。これらの例は、小分子および標的を選択する方法に強力な手掛かりを提供する。自然は、細菌中の最も古くからの保存された標的の１つであるリボソーム内でＲＮＡ標的を選択してきた。抗菌薬は強力かつ広域スペクトル活性を有することが望ましいので、これらの全細菌生命にとって基本的な古くからのプロセスは、魅力的な標的を表している。古くからの保存された機能により近づくほど、広く保存されたＲＮＡ形状を見いだす可能性が高まる。さらに、細菌はそれらが進化する間にそれらのＲＮＡの治療指数を考察してきた可能性は低いので、ヒトにおける同等構造の形状を考察することは重要である。
【００１１】
極めて多数の天然抗生物質が存在するが、これらには、アミノグリコシド系、キロマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、チオストレプトン、およびその他多数が含まれる。それらは、小さなリボソームサブユニットのＲＮＡに結合する、極めて強力な殺菌化合物である。殺菌作用は、遺伝コードの誤読を導く方法で細菌ＲＮＡに結合することによって媒介される。内在性膜タンパク質の翻訳中のコードの誤読は、細菌膜の障壁特性を危うくする異常なタンパク質を生成すると考えられる。
【００１２】
抗生物質は、他の微生物の成長を抑制し、最終的にはそれらを破壊できる、様々な種の微生物（細菌、真菌、放線菌）によって生成される化学物質である。しかし、一般的使用は、用語「抗生物質」が微生物の生成物ではないスルホンアミド類およびキノリン類などの合成抗菌剤を含むように拡大することが多い。同定されている抗生物質の数は、現在では数百種に増えており、それらの多くは感染性疾患の治療において有効である段階にまで開発されている。抗生物質は、物理的、化学的、および薬理学的特性、抗菌スペクトル、ならびに作用機序において顕著に相違する。近年では、細菌、真菌、およびウイルス複製の分子機序についての知識は、これらの微生物の生活環を妨害できる化合物の合理的開発を大きく促進してきた。
【００１３】
全入院患者の少なくとも３０％は、現在では抗生物質を用いる１つ以上の治療コースを受けており、数百万例の潜在的致死性感染症が治癒させられている。同時に、これらの医薬物質は、開業医が利用できる医薬物質の中で最も多く誤用される医薬物質となっている。抗菌剤の広汎な使用の１つの結果は、抗生物質耐性病原体の発生であり、これは順に新規な薬物への増え続ける必要を生じさせてきた。これらの物質の多くは、医療費上昇の大きな原因ともなってきた。
【００１４】
新規物質の抗菌活性が最初に試験される場合には、通常は感受性および耐性のパターンが規定される。あいにくなことに、この活性のスペクトルは、抗生物質の存在下で生存できるようにする、上記で考察した一連の巧妙な変化を微生物が遂げるので、引き続いて顕著な程度まで変化する可能性がある。薬物耐性の機序は、微生物毎に、そして薬物毎に変動する。
【００１５】
抗生物質への耐性の発生は、通常は世代から世代へ遺伝性である、安定性の遺伝的変化を含んでいる。細菌の遺伝的組成の変化を生じさせる任意の機序は操作できる。突然変異が原因であることは多いが、抗菌物質に対する耐性は、形質導入、形質転換、または接合によって１つの細菌から他の細菌への遺伝物質の移入を通して獲得されることがある。
【００１６】
上記の理由から、抗菌活性を有する新規な化学実体が必要である。さらに、新薬発見プロセスを加速する目的で、細菌感染症を治療するための潜在的に新規な薬物である一連の化合物を提供するためには、アミノグリコシド系抗生物質を合成するための新規な方法が必要とされる。
【非特許文献１】Ｃｈｏｗ，Ｃ．Ｓ．；Ｂｏｇｄａｎ，Ｆ．Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９７，９７，１４８９
【非特許文献２】Ｗａｌｌｉｓ，Ｍ．Ｇ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｒ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．１９９７，６７，１４１
【非特許文献３】Ｍｏａｚｅｄ，Ｄ．；，Ｎｏｌｌｅｒ，Ｈ．Ｆ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８７，３２７，３８９
【非特許文献４】Ａｌｐｅｒ，Ｐ．Ｂ．；Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｍ．；Ｓｅａｒｓ，Ｐ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９８，１２０，１９６５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の簡単な概要）
本発明の１つの局面では、式Ｉ：
【００１８】
【化３】
2008519061.tif 000002
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｈもしくはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アミノ保護基であるか、または同一窒素原子に結合されているＲ２およびＲ３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含み得る環状保護基を形成し；
Ｚは、必要に応じて連結された化学官能基であって；そして
前記必要に応じて連結された化学官能基は、ベンジル、ベンゾイル、アセチル、もしくは他のヒドロキシル保護基以外である）を有するアミノグリコシド化合物が提供される。
【００１９】
１つの実施形態では、必要に応じて連結された化学官能基は、式：
−［Ｃ（Ｇ１）（Ｇ２）ｒ１］ｍ−Ｌ１）ｎ−［Ｃ（Ｇ１）（Ｇ２）ｒ２］ｍｍ−Ｑ１
（式中、
Ｌ１は、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｈ）Ｊ３もしくはＮＪ１であり；
各Ｇ１およびＧ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルもしくは置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであり；
ｍは、１〜約８であり；
ｍｍは、０もしくは１〜約８であり；
ｎは、０もしくは１〜約８であり；
各ｒ１およびｒ２は、独立して、０もしくは１であり；
Ｑ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、コンジュゲート基、レポーター基、または不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であり、前記単環式構造もしくは多環式構造は、直接的に、もしくは前記置換基を介して結合されており；
前記置換基の各々は、独立して、ハロゲン、モノアルキル、ジアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｊ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＪ１、Ｓ（Ｏ）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｃ（Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｍｎＯＪ１およびＮ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｍｎＮＪ１Ｊ２、コンジュゲート基または不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造から独立して選択される任意に保護された置換基で一置換もしくは多置換されており；
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｊ３、保護基、もしくは必要に応じて連結されたコンジュゲート基であり；
各Ｊ３は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、保護基、もしくは必要に応じて連結されたコンジュゲート基であり；そして
ｍｎは、１〜約８である）を有する。
【００２０】
１つの実施形態では、各Ｒ１は、ヒドロキシル保護基である。また別の実施形態では、Ｒ１はＨである。さらにまた別の実施形態では、各Ｒ２はアミノ保護基であり、各Ｒ３はＨである、または必要に応じて同一窒素原子に結合しているＲ２ならびにＲ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含み得る環状保護基を形成する。
【００２１】
１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨである。また別の実施形態では、ｍは２〜８である。さらに別の実施形態では、ｎは１である。
【００２２】
１つの実施形態では、ｍおよびｍｍの合計は３〜８である。また別の実施形態では、ｍおよびｍｍの合計は３〜８であり、ｎは１である。さらに別の実施形態では、ｍおよびｍｍの合計は３〜８であり、ｎは１であり、ｍｍは１〜８である。
【００２３】
１つの実施形態では、ｍは２であり、ｎは１であり、そしてＬ１はＮＪ３である。また別の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１であり、Ｌ１はＮＪ３であり、ｍｍは１〜４である。また別の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１であり、Ｌ１はＮＪ３であり、ｍｍは１〜４であり、Ｑ１は、Ｈ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、コンジュゲート基、レポーター基、または不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、および１つ以上の縮合環もしくは結合環を含む好ましい置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造を備えるＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であるが、各環は、独立して、脂環式、複素環式、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００２４】
１つの実施形態では、Ｑ２は、フェニル、ビフェニル、ベンゾイル、アダマンタニル、ステロイジル基、１，８−ナフタレンジカルボキシイミド、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、α−カルボリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キノリニル、テトラゾリル、トリアゾリル、およびモルホリニルである。
【００２５】
１つの実施形態では、ｍは１〜５である。また別の実施形態では、ｍは１〜５であり、ｎは０である。さらにまた別の実施形態では、ｍは１〜５であり、ｎは０であり、ｍｍは０である。さらにまた別の実施形態では、ｍは１〜５であり、ｍｍは０であり、Ｑ１は、Ｈ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、コンジュゲート基、レポーター基、または不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、および１つ以上の縮合環もしくは結合環を含む好ましい置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造を備えるＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であり、好ましいリストは複素環式ラジカル、アリール、もしくはヘテロアリール基を含むが、各環は、独立して、脂環式、複素環式、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００２６】
１つの実施形態では、ｍは２である。また別の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１であり、そしてＬ１はＮＪ１である。また別の実施形態では、ｍは２であり、ｎは１であり、Ｌ１はＮＪ３であり、ｍｎは１〜４である。
【００２７】
１つの実施形態では、各Ｇ１およびＧ２はＨである。
【００２８】
１つの実施形態では、必要に応じて連結された化学官能基は、式：
−（Ｌ２）ｊ−（Ｑ２）ｊｊ
（式中、
Ｌ２は、連結基もしくは置換連結基であり；
各Ｑ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｎ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＪ１、＝ＮＪ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、−Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（Ｓ）ＮＪ１Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｎｍ−ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｎｍ−ＮＪ１Ｊ２、コンジュゲート基、レポーター基、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、脂環式、置換脂環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であり、前記単環式構造もしくは多環式構造は、直接的にかまたは該置換基を介して結合されており；そして
前記Ｑ２の各々は、さらに１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されておりよい。
【００２９】
ｊは０もしくは１であり；
ｊｊは、１〜約４であり；
前記置換基の各々は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロアルコキシ、ＮＨＮＨ２、ＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｎ３、＝ＮＪ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＪ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（Ｓ）ＮＪ１Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｊ１Ｃ（＝ＮＪ１）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）−（ＣＨ２）ｎｍ−ＯＪＩ、Ｎ（Ｊ１）−（ＣＨ２）ｎｍ−ＮＪＩＪ２、コンジュゲート基、レポーター基、金属配位基、アミノ酸側鎖、炭水化物、薬物、または水素結合可能な基、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ５〜Ｃ２０脂環式、置換Ｃ５〜Ｃ２０脂環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の、連結したか縮合したか混合した、単環式構造もしくは多環式構造から独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換されており、前記単環式構造もしくは多環式構造は直接的、または前記置換基を介して結合されており；
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、保護基、必要に応じて連結されたコンジュゲート基、または置換基であり；
各Ｊ３は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、保護基、もしくは必要に応じて連結されたコンジュゲート基、または置換基であり；そして
ｍｎは、１〜約８である）を有する。
【００３０】
１つの実施形態では、ｊおよびｊｊは、各々１である。また別の実施形態では、ｊは１であり、Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルもしくは置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は−Ｏ−、Ｏ＝、ＳもしくはＮ（Ｊ１）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
【００３１】
本発明は、以下に規定する立体化学を有する化合物を提供する。
【００３２】
【化４】
2008519061.tif 000003
本発明は、治療における上記の化合物の使用方法をさらに提供する。
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【００３４】
【化５】
2008519061.tif 000004
（式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｈもしくはヒドロキシル保護基であり；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、アミノ保護基であるか、または同一窒素原子に結合されているＲ２ならびにＲ３は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含み得る環状保護基を形成し；
Ｚは、必要に応じて連結された化学官能基であり；そして
前記必要に応じて連結された化学官能基は、ベンジル、ベンゾイル、アセチル、もしくは他のヒドロキシル保護基以外である）を有するアミノグリコシド化合物を提供する。
【００３５】
必要に応じて連結された化学官能基は、式：
−［Ｃ（Ｇ１）（Ｇ２）ｒ１］ｍ−（Ｌ１）ｎ−［Ｃ（Ｇ１）（Ｇ２）ｒ２］ｍｍ−Ｑ１または（Ｌ２）ｊ−（Ｑ２）ｊｊ
（式中、
Ｌ１は、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｈ）Ｊ３もしくはＮＪ１であり；
各Ｇ１およびＧ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルもしくは置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであり；
ｍは、１〜約８であり；
ｍｍは、０もしくは１〜約８であり；
ｎは、０もしくは１〜約８であり；
各ｒ１およびｒ２は、独立して、０もしくは１であり；
Ｑ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、コンジュゲート基、レポーター基、または不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であり、前記単環式構造もしくは多環式構造は、直接的に、もしくは前記置換基を介して結合されており；
前記置換基の各々は、独立して、独立してハロゲン、モノアルキル、ジアルキル、トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｎ３、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｊ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＪ１、Ｓ（Ｏ）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｃ（Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｍｎＯＪ１およびＮ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｍｎＮＪ１Ｊ２、コンジュゲート基または不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造から選択される任意に保護された置換基で一置換もしくは多置換されており；
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｊ３、保護基、もしくは必要に応じて連結されたコンジュゲート基であり；
各Ｊ３は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、保護基、もしくは必要に応じて連結されたコンジュゲート基であり；そして
ｍｎは、１〜約８であり；
Ｌ２は、連結基もしくは置換連結基であり；
各Ｑ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｎ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＪ１、＝ＮＪ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、−Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３）、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（Ｓ）ＮＪ１Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｎｍ−ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｎｍ−ＮＪ１Ｊ２、コンジュゲート基、レポーター基、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、脂環式、置換脂環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造であり、前記単環式構造もしくは多環式構造は、直接的にかまたは該置換基を介して結合されており；そして
前記Ｑ２の各々は、さらに１つ以上の置換基で一置換もしくは多置換されておりよい。
【００３６】
ｊは０もしくは１であり；
ｊｊは、１〜約４であり；
前記置換基の各々は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロアルコキシ、ＮＨＮＨ２、ＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、Ｎ３、＝ＮＪ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＪ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（Ｓ）ＮＪ１Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）−（ＣＨ２）ｍｍ−ＯＪＩ、Ｎ（Ｊ１）−（ＣＨ２）ｍｍ−ＮＪＩＪ２、コンジュゲート基、レポーター基、金属配位基、アミノ酸側鎖、炭水化物、薬物、または水素結合可能な基、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ５〜Ｃ２０脂環式、置換Ｃ５〜Ｃ２０脂環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、または不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＯ、ＮおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る置換もしくは非置換の、連結したか縮合したか混合した、単環式構造もしくは多環式構造から独立して選択される置換基で一置換もしくは多置換されており、前記単環式構造もしくは多環式構造は直接的、または前記置換基を介して結合されており；
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、保護基、必要に応じて連結されたコンジュゲート基、または置換基であり；
各Ｊ３は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、保護基、もしくは必要に応じて連結されたコンジュゲート基であり；そして
ｍｎは、１〜約８である）の１つを有することができる。
【００３７】
本発明は、構成：
【００３８】
【化６】
2008519061.tif 000005
を有する立体化学的に純粋な化合物をさらに提供する。
【００３９】
本発明の化合物は、選択された細菌に対してインビトロおよびインビボ活性を有することが証明されており、このため治療において使用するための有用性を有するであろう。
【００４０】
本発明の化合物は、確立された合成有機化学技術によって調製できる。特に一般的な方法では、パロモマイシンは、２’’−ヒドロキシルを選択的に官能化できるように選択的に保護されている。好ましい実施形態では、アリル基が導入され、さらに次に多数の確立された方法で誘導体化される。特に有用な方法は、アリル基をアルデヒドへ転換させ、次に還元アルキル化を介してアミン官能性を導入する方法である。
【００４１】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、パロモマイシン硫酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．を含めて様々な供給源から市販で入手できる）から調製される。反応基は、本発明の化合物を調製するために以下の実施例に例示したように直交的に（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｌｙ）保護されている。本明細書に開示した方法は、極めて多数のパロモマイシンアナログを調製するための広範囲の化学反応に従順である。本発明の一部の好ましい実施形態では、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はコンジュゲート基を含めて様々な官能基と置換されている。このため本発明は、治療薬および／または予防薬である様々な２’’−置換パロモマイシンアナログ、ならびにそれらを製造するためのプロセスおよび中間体を提供する。
【００４２】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、２４個までの炭素原子を含有する飽和直鎖状もしくは分枝状炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシルなどが挙げられるが、それらに限定されない。アルキル基には、典型的には１〜約２４個の炭素原子、より典型的には１〜約１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、より好ましくは１〜約６個の炭素原子が含まれる。本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、１〜約６個の炭素原子を含んでいる。本明細書で使用するアルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基（下記の置換基のリストを参照）を含み得る。
【００４３】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２４個までの炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状炭化水素ラジカルを意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、例えば１，３−ブタジエンなどのジエン類が挙げられるがそれらに限定されない。アルケニル基には、典型的には２〜約２４個の炭素原子、より典型的には２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは２〜約６個の炭素原子が含まれる。本明細書で使用するアルケニル基は、必要に応じて１つ以上の置換基を含み得る。
【００４４】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２４個までの炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルの例として、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。アルキニル基には、典型的には２〜約２４個の炭素原子、より典型的には２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは２〜約６個の炭素原子が含まれる。本明細書で使用するアルキニル基は、必要に応じて１つ以上の置換基を含み得る。
【００４５】
本明細書で使用する用語「アミノアルキル」は、アミノ置換アルキルラジカルを意味する。この用語は、任意の位置でアミノ置換基を有するＣ１〜Ｃ１２アルキル基を含むことが意図されており、アルキル基はアミノアルキル基を親分子へ結合させる。アミノアルキル基のアルキルもしくはアミノ部分は、置換基でさらに置換することができる。
【００４６】
本明細書で使用する用語「脂肪族」は、２４個までの炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝状炭化水素ラジカルを意味しており、任意の２つの炭素原子間の飽和は一重、二重もしくは三重結合である。脂肪族基は、好ましくは１〜約２４個の炭素原子、より典型的には１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子を含有する。脂肪族基の直鎖もしくは分枝鎖には、窒素、酸素、硫黄およびリンを含む１つ以上のヘテロ原子が挿入されてよい。ヘテロ原子が挿入されたそのような脂肪族基には、制限なく、ポリアルキレングリコールなどのポリアルコキシ、ポリアミン、およびポリイミンが含まれる。本明細書で使用する脂肪族基は、必要に応じてさらにまた別の置換基を含み得る。
【００４７】
用語「脂環式」は、環が脂肪族である環式環系を意味する。この環系は、１つ以上の環を含むことができ、少なくとも１つの環が脂肪族である。脂環式は、任意の飽和度を有する環を含んでいる。好ましい脂環式には、環内に約５〜約９個の炭素原子を有する環が含まれる。本明細書で使用する脂環式は、必要に応じてさらにまた別の置換基を含み得る。
【００４８】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、アルキル基と酸素原子との間に形成されたラジカルを意味しており、酸素原子はアルコキシ基を親分子へ結合させるために使用される。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどが含まれるが、それらに限定されない。本明細書で使用するアルコキシ基は、必要に応じてさらにまた別の置換基を含み得る。
【００４９】
本明細書で使用する用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ホウ素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００５０】
本明細書で使用する用語「アリール」および「芳香族」は、１つ以上の芳香族環を有する単環式もしくは多環式炭素環系を意味する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。好ましいアリール環系は、１つ以上の環内に約５〜約２０個の炭素原子を有する。本明細書で使用するアリール基は、必要に応じてさらにまた別の置換基を含み得る。
【００５１】
本明細書で使用する用語「アラルキル」および「アリールアルキル」は、アルキル基とアリール基との間に形成されたラジカルを意味しており、アルキル基はアラルキル基を親分子へ結合させるために使用される。例として、ベンジル、フェネチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で使用するアラルキル基は、必要に応じて、アルキル、アリールもしくはラジカル基を形成する両方の基へ結合したさらにまた別の置換基を含み得る。
【００５２】
本明細書で使用する用語「複素環式」、もしくは「複素環式ラジカル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、不飽和、部分飽和もしくは完全飽和していることによってヘテロアリール基を含むラジカル単環式もしくは多環式環系を意味している。複素環式は、同様に縮合環系を含むことが意図されており、１つ以上の縮合環はヘテロ原子を含有していない。複素環式基は、典型的には硫黄、窒素もしくは酸素から選択される少なくとも１つの原子を含んでいる。複素環式基の例として、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、テトラヒドロフリルなどが挙げられる。本明細書で使用する複素環式基は、必要に応じてさらにまた別の置換基を含み得る。
【００５３】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」、および「ヘテロ芳香族」は、単環式もしくは多環式芳香族環、環系もしくは縮合環系を含むラジカルを意味しており、環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、１つ以上のヘテロ原子を含んでいる。ヘテロアリールは、さらに１つ以上の縮合環がヘテロ原子を含有していない環系を含む縮合環系を含むことが意図されている。ヘテロアリール基は、典型的には硫黄、窒素もしくは酸素から選択される１つの環原子を含んでいる。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられるがそれらに限定されない。ヘテロアリールラジカルは、直接的に、または脂肪族基もしくはヘテロ原子などの連結成分を通して親分子へ結合させることができる。本明細書で使用するヘテロアリール基は、必要に応じてさらにまた別の置換基を含み得る。
【００５４】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記に規定したように、アルキル基を通して親分子へ結合したヘテロアリール基を意味する。例として、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で使用するヘテロアリールアルキル基は、必要に応じてさらにまた別の置換基を含み得る。
【００５５】
本明細書で使用する用語「単環式構造もしくは多環式構造」は、縮合もしくは連結している環を有する単環式もしくは多環式である全環系を含み、脂肪族、脂環式、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アリールアルキル、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロ芳香族、ヘテロアリールアルキルから個別に選択された単環および混合環系を含むことが意図されている。そのような単環式構造もしくは多環式構造は、一様であり、完全飽和、部分飽和もしくは完全不飽和を含む様々な飽和度を有する環を含有することができる。各環は、複素環式ならびに例えばベンズイミダゾールなどの混合モチーフ内に存在する可能性があるＣ環原子だけを含む環を発生させるためにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環原子を含み得るが、１つの環は炭素環原子しか含有しておらず、縮合環は２つの窒素原子を有している。単環式構造もしくは多環式構造は、例えば環の１つに結合した２つの＝Ｏ基を有するフタルイミドなどの置換基でさらにまた置換されてよい。また別の局面では、単環式構造もしくは多環式構造は、直接的に、または環原子もしくは置換基を通して親分子へ結合させることができる。
【００５６】
本明細書で使用する用語「アシル」は、有機酸からのヒドロキシル基の除去によって形成されたラジカルを意味しており、一般式〜Ｃ（Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘは、典型的には脂肪族、脂環式もしくは芳香族である）を有する。例として、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族リン酸塩、脂肪族リン酸塩などが挙げられる。本明細書で使用する「アシル基」は、必要に応じてさらにまた別の置換基を含み得る。
【００５７】
本明細書で使用する用語「化学官能基」は、直接的に結合した、または化合物内の１つの部位に連結された１つ以上の基を意味する。そのような基は、例えば１つ以上の標的に対する増強した活性を提供するために親化合物の特性を増強することができる。化学官能基の代表的なリストには、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル；置換アルキル；Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル；置換アルケニル；Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル；置換アルキニル；Ｃ４〜Ｃ７炭素環アルキル；置換炭素環アルキル；アルケニル炭素環；置換アルケニル炭素環；アルキニル炭素環；置換アルキニル炭素環；Ｃ５〜Ｃ１４アリール；置換Ｃ５〜Ｃ１４アリール；Ｏ−アラルキル、Ｓ−アラルキル、ＮＨ−アラルキル、ヘテロアリール；置換ヘテロアリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する複素環式；置換複素環式；不飽和、部分飽和もしくは完全飽和であり得、かつＮ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有することのできる脂環式、置換脂環式、置換もしくは非置換の単環式構造もしくは多環式構造が挙げられるがこれらに限定されず、前記単環式構造もしくは多環式構造は、直接的、または前記置換基を介して結合されている単環式構造もしくは多環式構造；ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲン、２〜１０個の炭素原子および１〜４個の酸素もしくは硫黄原子を有するエーテル、金属配位基、コンジュゲート基、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＯＪ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ３、ＮＪ１Ｊ２、＝ＮＪ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）Ｊ３）、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（Ｓ）ＮＪ１Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｎ（Ｊ１）Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｎ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｎｍ−ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）（ＣＨ２）ｎｍＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）ＮＪ１Ｊ２、Ｃ（＝ＮＪ１）Ｊ１、グルタミル（Ｊ１ＯＯＣＣＨ（ＮＪ１Ｊ２）（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨＮＨ２、ＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）Ｊ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＪ１Ｊ２、Ｓ（Ｏ）２Ｊ１、Ｓ、ＳＪ１、シリル、アミノ酸側鎖、炭水化物、薬物、または水素結合可能な基（式中、ｍｎは１〜約８である）である。
【００５８】
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｊ３、保護基、もしくは必要に応じて連結されたコンジュゲート基である。
【００５９】
各Ｊ３は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、保護基、もしくは必要に応じて連結されたコンジュゲート基である。
【００６０】
本明細書で使用する用語「置換基」は、典型的には所望の特性を強化する、または所望の作用を与えるために他の基もしくは親化合物へ付加されている基を含むことが意図されている。置換基は、保護であっても未保護であってもよく、親化合物内の１つの利用可能な部位へ、または多数の利用可能な部位へ付加することができる。置換基は、他の置換基でさらにまた置換されてもよく、直接的に、またはアルキルもしくはヒドロカルビル基などの連結基を介して親化合物へ結合されてよい。そのような基として、制限なく、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル（〜Ｃ（Ｏ）Ｒａ）、カルボキシル（〜Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａ）、脂肪族、脂環式、アルコキシ、置換オキソ（−Ｏ−Ｒａ）、アリール、アラルキル、複素環式、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ（−ＮＲｂＲｃ）、イミノ（＝ＮＲｂ）、アミド（〜Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃもしくは−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（〜ＣＮ）、カルバミド（−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃもしくは−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）、ウレイド（−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ）、チオウレイド（−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ）、グアニジニル（−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ）、アミジニル（〜Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃもしくは−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（ＮＲｂ）Ｒａ）、チオール（−ＳＲｂ）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ）、スルホンアミジル（−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃもしくは−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ）およびコンジュゲート基が挙げられる。各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、制限なくアルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式およびヘテロアリールアルキルを含む好ましいリストを備える別の置換基である。
【００６１】
本発明の１つの局面では、式Ｉを有するアミノグリコシド系の特性は、薬力学的、薬物動態、結合、吸収、細胞分布、細胞取込み、電荷およびクリアランスを含むがそれらに限定されない１つ以上の特性を修飾する１つ以上のコンジュゲート基の共有結合によって修飾される。コンジュゲート基は、制限なく、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸成分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリンおよび色素を含む好ましいリストを用いて、化学分野において日常的に使用されている。
【００６２】
コンジュゲート成分として適するレポーター基は、例えば分光法手段によって検出できる任意の成分を含んでいる。レポーター基の例として、色素、蛍光体、リン、放射標識などが挙げられる。一部の実施形態では、レポーター基は、ビオチン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、または関連化合物である。レポーター基は、さらにまた他のコンジュゲート成分へ結合させることもできる。
【００６３】
コンジュゲート成分は、本発明の化合物へ直接的に、または連結成分（リンカーもしくはテザー）を介して結合させることができる。リンカーは、別の化合物の所望の位置へコンジュゲート成分を共有結合させるために機能する二官能成分である。一部の実施形態では、リンカーは、鎖構造またはエチレングリコールもしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含んでいる。リンカーは、１つは所望の化合物へ結合するため、もう１つはコンジュゲート成分へ結合するための、少なくとも２つの官能基を有することができる。リンカー官能基の例は、求核基と反応するために求電子的、または求電子基と反応するために求核的であり得。一部の実施形態では、リンカー官能基として、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、不飽和（例、二重もしくは三重結合）などが挙げられる。一部の例のリンカーとして、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタノン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）および６−アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸもしくはＡＨＡ）が挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用する用語「保護基」は、制限なく、合成方法中に望ましくない反応に対してヒドロキシル、アミノおよびチオール基を含む反応基を保護するために当技術分野において知られている不安定化学成分を意味する。保護基は、典型的には他の反応部位での反応中に部位を保護するために選択的および／または直交的に使用され、次にそのままで、もしくはその後の反応のために利用可能であるように未保護基を残すために除去することができる。当技術分野において知られている保護基は、一般にＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。
【００６５】
化学官能基は、さらにまた前駆体形にあるものを含めることによって「遮断」することができる。そこで、アジド基は、アジド基がアミンへ容易に変換されるのでアミンの「遮断された」形状であると見なして使用できる。オリゴヌクレオチド合成に利用される更なる代表的な保護基は、Ａｇｒａｗａｌ，ら、Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｅｄｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｖｏｌ．２６、１−７２頁に考察されている。
【００６６】
ヒドロキシル保護基の例として、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ベンゾイルギ酸塩、酢酸塩、クロロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ピバロエート、安息香酸塩、ｐ−フェニル安息香酸塩、９−フルオレニルメチル炭酸塩、メシレートおよびトシレートが挙げられるがそれらに限定されない。
【００６７】
アミノ保護基の例として、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などのカルバメート保護基；ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、およびニトロフェニルアセチルなどのアミド保護基；２−ニトロベンゼンスルホニルなどのスルホンアミド保護基；ならびにフタルイミドおよびジチアスクシノイルなどのイミン−および環式イミド保護基が挙げられるがそれらに限定されない。
【００６８】
チオール保護基の例として、トリフェニルメチル（トリチル）、ベンジル（Ｂｎ）などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６９】
合成された化合物は、反応混合物から分離し、さらにカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶化などの方法によって精製できる。本明細書の式の化合物を合成する更なる方法は、当業者には明白であろう。さらに、様々な合成ステップは、所望の化合物を提供するためにまた別の順序もしくは順番で実施できる。本明細書に記載した化合物を合成する際に有用な合成化学トランスフォーメーションおよび保護基方法（保護および脱保護）は当技術分野において知られており、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにそれらの改訂版に記載されている方法が挙げられる。
【００７０】
本明細書に記載した化合物は１つ以上の不斉中心を含有しており、したがって、アミノ酸に対して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として絶対立体化学によって規定できるエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体形を発生させる。本発明は、そのような可能性のある異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学純粋体すべてを含むことが意図されている。光学異性体は、上述した方法によって、またはラセミ混合物を分割することによってそれらの各々の光学活性前駆体から調製できる。この分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーもしくは反復結晶化によって、または当業者には知られているこれらの技術の一部の組み合わせによって実施できる。分割に関する詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１）に見いだすことができる。本明細書に記載した化合物がオレフィン二重結合、その他の不飽和、または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および他に特別に規定されていない場合は、化合物が幾何学的ＥおよびＺ異性体の両方またはシスおよびトランス異性体を含むことが意図されている。同様に、全互変異性体もまた含まれることが意図されている。本明細書に記載した任意の炭素−炭素二重結合の構成は便宜的にのみ選択され、本文がそのように規定しない限り特定の構成を指定することは意図されていない；そこで本明細書に任意にトランスとして記述した炭素−炭素二重結合もしくは炭素−ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または任意の比率でのこれら２つの混合物であり得る。
【００７１】
感受性の微生物には、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、乳酸桿菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、サルシナ（Ｓａｒｃｉｎａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア（Ｎｉｓｓｅｒｉａ）、バシラス（Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ぺプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）およびその他の微生物などの、一般に本発明の化合物によってそれらの増殖を阻害できるそれらのグラム陽性およびグラム陰性、好気性および嫌気性微生物である。
【００７２】
本発明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性細菌、ならびに腸内細菌および嫌気性菌の広域スペクトルに対する抗菌活性を有することが見いだされている。化合物は、それらのインビトロ活性によって、例えばガラス容器の滅菌において、または衣類洗浄用組成物中の添加物として、細菌増殖の表面阻害のためのスクラブ溶液中に使用できる。
【００７３】
したがって、例えばヒトなどの哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、哺乳動物における細菌感染を治療する方法が提供される。「有効量」は、投与されると細菌の増殖を減少もしくは予防できる、または細菌感染に関連する症状を減少もしくは予防できる化合物の量を意味する。投与される化合物の実際量および投与経路は、特定の疾患もしくは細菌、ならびに治療される個体のサイズ、年齢、性別および種族的起源などの他の因子に依存し、日常的分析によって決定される。本発明の化合物は、非経口注射のため、固体もしくは液体形での経口投与のため、直腸投与のための薬学的に受容可能なキャリアと一緒に組成物に調製することもできる。本発明の方法では、化合物は経口（経口腔、舌下、吸入を含む）、経鼻腔、経直腸、経膣、静脈内、皮内、皮下および局所投与できる。化合物は、例えば適切なキャリア、希釈剤、粘稠剤、アジュバントなどを用いる投与に適する組成物に調製されるであろう。医薬調製分野において日常的であるように。本発明の組成物は、追加の活性成分を含み得る。剤形として、液剤、散剤、錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤、坐剤、局所用軟膏およびクリーム剤ならびに吸入用エーロゾルが挙げられる。
【００７４】
経口投与用の処方物は、さらに緩衝剤、希釈剤および他の適切な添加物を含有し得る無菌水溶液を含み得る。本発明の化合物と有害には反応しない経口投与用に適する薬学的に受容可能な有機もしくは無機キャリア物質を使用できる。適切な薬学的に受容可能なキャリアとして、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるがそれらに限定されない。処方物は滅菌でき、所望であれば、補助剤、例えば本発明の化合物と有害に反応しない潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、フレーバー剤、および／または芳香物質などと混合することができる。水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。必要に応じて、懸濁液は安定剤もまた含有し得る。
【００７５】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、経口送達によって投与される。経口投与用の組成物として、散剤もしくは顆粒剤、水中の懸濁液もしくは溶液または非水性媒体、カプセル剤、サシェ剤、トローチ剤、錠剤またはＳＥＣ（軟質弾性カプセルもしくはカプレット）が挙げられる。粘稠剤、フレーバー剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤、結合剤のキャリア物質は、所望であればそのような処方物に添加できる。そのような処方物の使用は、その粘膜を露出させるために消化管へ核酸を送達する作用を有している。したがって、本処方物は、胃のｐＨ極値から化合物を保護することに、または特定粘膜部位へのその送達を最適化するために経時的に化合物を遊離させることに有効である物質から構成することができる。耐酸性錠剤、カプセル剤およびカプレットのための腸溶コーティングは当技術分野において知られており、典型的には、酢酸塩、フタル酸塩、プロピレングリコールおよびソルビタンモノオレエートが挙げられる。
【００７６】
栄養送達のための処方物を製造するための様々な方法は、当技術分野においてよく知られている。一般に、Ｎａｉｒｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８３；Ｂｌｏｃｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８７；Ｒｕｄｎｉｃら、Ｃｈａｐｔｅｒ  ８９；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０の中のＬｏｎｇｅｒら、Ｃｈａｐｔｅｒ  ９１を参照されたい。本発明の処方物は、不活性、非毒性、薬学的に適する賦形剤もしくは溶媒を用いて、錠剤、コーティング錠、ピル剤、顆粒剤、エーロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁剤および液剤などの慣習的処方物に知られている方法で転換させることができる。治療活性化合物は、各場合において、全混合物の重量で約０．５％〜約９５％の濃度で、すなわち所望の用量範囲を達成するために十分である量で存在していなければならない。処方物は、例えば活性化合物を溶媒および／または賦形剤を用いて拡大するステップによって、適切であれば乳化剤および／または分散剤を用いて調製されるが、例えば希釈剤として水が使用される場合には、適切であれば有機溶媒を補助溶媒として使用できる。
【００７７】
組成物は、追加の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を適切に使用して従来型方法で調製できる。そこで、本組成物は、結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシメチルセルロース）；充填剤（例、ラクトース、微結晶セルロースもしくはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例、デンプンもしくはグリコール酸デンプンナトリウム）；または湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）などの追加のキャリアもしくは賦形剤を用いて従来型手段によって調製できる。錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によってコーティングできる。処方物は、さらにまた適切にフレーバー剤、着色剤および／または甘味料を含み得る。
【００７８】
便宜的に単位剤形で提示することができる薬学的処方物は、製薬工業においてよく知られている従来型技術によって調製できる。そのような技術は、活性成分を医薬キャリアもしくは賦形剤と結び付けるステップを含んでいる。一般に、本処方物は、活性化合物を液体キャリアもしくは微細に分割された固体キャリア、またはその両方と均一かつ密接に混合するステップ、および次に必要であれば生成物を成形するステップによって調製される。
【００７９】
経口投与に適する本発明の処方物は、各々が規定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの個別単位で；散剤もしくは顆粒剤として；水性液もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型エマルジョンとして提供することができる。錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分を用いて圧縮もしくは成型によって作製できる。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合された散剤もしくは顆粒剤などの自由流動形にある活性成分を適切な機械で圧縮するステップによって調製できる。成型錠剤は、不活性液状希釈剤で湿潤された粉末状化合物の混合物を適切な機械で成型するステップによって製造できる。錠剤は、必要に応じてコーティングもしくは刻み付けすることができ、その中に含まれる活性成分の緩徐もしくは制御された放出を提供できるように調製できる。
【００８０】
本発明の範囲内には、上記の化合物の薬学的に受容可能な塩が含まれる。本明細書で使用する「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の非毒性酸付加塩およびアルカリ土類金属塩を意味する。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または遊離塩基もしくは酸官能基を適切な有機酸もしくは塩基と反応させるステップによって個別に調製できる。代表的な酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、メシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、カルシウム、カリウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。
【実施例】
【００８１】
（実施例１）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン（２）
【００８２】
【化７】
2008519061.tif 000006
炭酸ナトリウム（５５．０ｇ、０．５２３ｍｏｌ）およびＣｂｚ〜Ｃｌ（２０．００ｍＬ、０．１３９ｍｏｌ）を水（５００ｍＬ）中の硫酸パロモマイシン（３０．００ｇ、０．０２７１ｍｏｌ）に加えた。３５時間にわたる強力な攪拌下で、水をデカンテーションし、白色沈降物を水で２回洗浄した。メタノール（６００ｍＬ）中のトリエチルアミン（９７．００ｍＬ、０．６９７ｍｏｌ）の溶液を加え、次にＣｂｚ〜Ｃｌ（２５．００ｍＬ、０．１７４ｍｏｌ）を加えた。２４時間後、残留しているＣｂｚ〜Ｃｌをクエンチするためにジメチルアミン（１００ｍＬの４０％水溶液）を加えた。溶媒を蒸発させ、油はエーテル中の３％メタノールを用いて２回、および水を用いて１回洗浄した。結果として生じた粘性固体はピリジン（２００ｍＬ）を用いて３回共蒸留したが、第３回の共蒸留では１／２の容量を使用し、トルエン（２００ｍＬ）を加え、乾燥するまで溶媒を蒸発させた。トルエン（３００ｍＬ）を用いた別の共蒸溜を実施し、その後に１２時間にわたり６０℃の１０ｍｍＨｇ真空下でフラスコを加熱した。結果として生じた白色固体に新しく蒸留したベンズアルデヒド（４００ｍＬ）を加え、超音波処理を使用して溶液を生成した。攪拌した混合液に４Åのモレキュラーシーブ（１５ｇ）およびギ酸（２０．００ｍＬ、０．５３０ｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の攪拌氷温溶液に混合液を滴下し、酢酸エチルを用いて抽出し（３回）、有機相を水、食塩液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥するまで溶媒を蒸発させ、過剰なベンズアルデヒドを真空下で除去すると粗固体が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して純粋化合物２（２３．８９ｇ、６３％）を得た。
【００８３】
結果として生じた物質の分光法分析は、同一材料について文献に報告されたデータと一致していた（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ  Ｓ．，Ｔａｋａｍｏｔｏ  Ｔ．，Ｍａｓｓｅ  Ｒ．，Ｐａｔｉｌ  Ｇ．；Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｏｍｙｃｉｎ  Ｂ，ｐａｒｏｍｏｍｙｃｉｎ，ａｎｄ  ｌｉｖｉｄｏｍｙｃｉｎ  Ｂ  ｉｎｔｏ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ｐｓｅｕｄｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，５６，１４８２）。
【００８４】
（実施例２）
４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５’’−Ｏ−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルパロモマイシン（３）
【００８５】
【化８】
2008519061.tif 000007
トルエンを用いた２回の共蒸留によって乾燥させたアルコール２（６．００ｇ、４．３６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）および２，４，６−コリジン（１．１５ｍＬ、８．７３５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次に０℃でＴＢＤＭＳＯＴｆ（０．５０ｍＬ、２．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、０．６当量のＴＢＤＭＳＯＴｆを加え、６時間後に、ＨＣｌ（０．５Ｍ）を用いて２回およびＨ２Ｏを用いて１回洗浄するために一部のＣＨ２Ｃｌ２を小容量へ蒸発させた。Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して３（４．８６１ｇ、７５％）を得た。
【００８６】
【化９】
2008519061.tif 000008
（実施例３）
２’’−Ｏ−アリル−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５’’−Ｏ−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルパロモマイシン（４）
【００８７】
【化１０】
2008519061.tif 000009
化合物３（２．１０ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）はトルエンを用いて２回共蒸留し、残留物をアルミホイルで被覆したフラスコ内の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中に溶解させた。ヨウ化アリル（１．２９ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）を加え、次にトルエン（１．４１１ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）中の０．５ＭのＫＨＭＤＳ溶液を滴下した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次に０．３当量のＫＨＭＤＳを加え、６時間後にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）および水を用いて反応混合液をクエンチした。ＴＨＦを蒸発させ、酢酸エチルを用いて水相を抽出し（３回）、チオ硫酸ナトリウム溶液、食塩液を用いて有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥するまで溶媒を蒸発させると粗固体が得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１．５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、対応するアリルエーテル４（１．４６８ｇ、６８％）を与えた。
【００８８】
【化１１】
2008519061.tif 000010
（実施例４）
２’’−Ｏ−アリル−３’，３’’’，４’’’’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５’’−Ｏ−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルパロモマイシン（５）
【００８９】
【化１２】
2008519061.tif 000011
無水ピリジン（１００ｍＬ）中の４（５．３０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１００ｍｇ）を含有する溶液を塩化ベンゾイル（３．０１７ｍＬ、３４．６４１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を室温で３６時間攪拌し、水（５ｍＬ）を加え、１０分間放置した後、真空下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、０．５Ｍ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して化合物５（５．３ｇ、定量的）を得た。
【００９０】
【化１３】
2008519061.tif 000012
（実施例５）
３’，３’’’，４’’’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４’，６’−Ｏ−ベンジリデン−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２’’−Ｏ−メチレンカルボニル−５’’−Ｏ−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルパロモマイシン（６）
【００９１】
【化１４】
2008519061.tif 000013
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のアリルエーテル誘導体５（２．００ｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を−７８℃で冷却し、オゾンを２時間にわたり泡立たせ、その後にアルゴンを泡立たせることによって過剰なオゾンを除去した。この混合物をＰＰｈ３（４２７ｍｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温へ加温し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してアルデヒド６（１．６２７ｇ、８０％）を得た。
【００９２】
【化１４−１】
2008519061.tif 000014
【００９３】
（実施例６）
還元アミノ化のための一般的方法
【００９４】
【化１５−１】
2008519061.tif 000015
【００９５】
【化１５−２】
2008519061.tif 000016
【００９６】
【化１５−３】
2008519061.tif 000017
【００９７】
【化１６】
2008519061.tif 000018
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６（８０．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および適切なアミン（０．１２９ｍｍｏｌ）の混合液に酢酸（０．１ｍＬ）、次にＮａＢＨ３ＣＮ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、６０μＬ）を加えた。この混合液を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【００９８】
化合物７ａ．上記の一般的方法を用いた２−アミノピリジンおよび化合物６からの収率９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：１）；
【００９９】
【化１７】
2008519061.tif 000019
化合物７ｂ．上記の一般的方法を用いた２−（アミノメチル）ピリジンおよび化合物６からの収率９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１００】
【化１８】
2008519061.tif 000020
化合物７ｃ．上記の一般的方法を用いたＮ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，３−ジアミノプロパンおよび化合物６からの収率９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１０１】
【化１９】
2008519061.tif 000021
化合物７ｄ．上記の一般的方法を用いたＮ−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２−ジアミノエタンおよび化合物６からの収率９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１０２】
【化２０】
2008519061.tif 000022
化合物７ｅ．上記の一般的方法を用いた２−アミノメチルベンズイミダゾールおよび化合物６からの収率９０％（注意：ベンジリデンおよびＴＢＳをしばしば還元アミノ化中に除去した）；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１０３】
【化２１】
2008519061.tif 000023
化合物７ｆ．上記の一般的方法を用いたｐ−メチルベンジルアミンおよび化合物６からの収率９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１０４】
【化２２】
2008519061.tif 000024
化合物７ｇ．上記の一般的方法を用いたジメチルアミンおよび化合物６からの収率９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１０５】
【化２３】
2008519061.tif 000025
化合物７ｈ．上記の一般的方法を用いたビス−［Ｎ−１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル］アミンおよび化合物６からの収率９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１０６】
【化２４】
2008519061.tif 000026
化合物７ｉ．上記の一般的方法を用いたＮ−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジンおよび化合物６からの収率９０％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１０７】
【化２５】
2008519061.tif 000027
化合物７ｌ．上記の一般的方法を用いたアニリンおよび化合物６からの収率８８％；
【０１０８】
【化２６】
2008519061.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲは入手できなかった。
【０１０９】
化合物７ｍ．上記の一般的方法を用いた３−アミノキノリンおよび化合物６からの収率８４％；
【０１１０】
【化２７】
2008519061.tif 000029
化合物７ｎ．上記の一般的方法を用いたシクロヘキシルアミンおよび化合物６からの収率８８％；
【０１１１】
【化２８】
2008519061.tif 000030
化合物７ｏ．上記の一般的方法を用いた３−（２−アミノエチル）ピリジンおよび化合物６からの収率９２％；
【０１１２】
【化２９】
2008519061.tif 000031
化合物７ｐ．上記の一般的方法を用いたｎ−フェネチルアミンおよび化合物６からの収率７４％；
【０１１３】
【化３０】
2008519061.tif 000032
化合物７ｑは、ベンジルアミンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１１４】
化合物７ｒは、３−アミノフェノールおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１１５】
化合物７ｓは、Ｎ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（アミノメチル）ピリジンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１１６】
化合物７ｔは、Ｎ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（アミノメチル）ピリジンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１１７】
化合物７ｕ．上記の一般的方法を用いた２−アミノピリジンおよび化合物６からの収率９０％；
【０１１８】
【化３１】
2008519061.tif 000033
化合物７ｖは、３，３−ジメチルアミノプロパンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１１９】
化合物７ｗは、１−アミノ−３−ヒドロキシアダマンタンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１２０】
化合物７ｘ．上記の一般的方法を用いたｎ−フェンプロピルアミンおよび化合物６からの収率８５％；
【０１２１】
【化３２】
2008519061.tif 000034
化合物７ｙは、１−アミノ−２−（２，４−ジメトキシフェン−１−イル）エタンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１２２】
化合物７ｚは、ｎ−フェンブチルアミンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１２３】
化合物７ａａは、（４−フェニル）フェネチルアミンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１２４】
化合物７ａｂは、１−アミノ−２−（ノルボルン−２−イル）エタンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１２５】
化合物７ａｃは、２−アミノナプチレンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１２６】
化合物７ａｄは、アミノ置換コレステロールおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１２７】
化合物７ａｅは、２−（２−アミノ−エチル）−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１，３−ジオンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１２８】
化合物７ａｆは、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１２９】
化合物７ａｇは、フェネチル−（３−フェニル−プロピル）−アミンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１３０】
化合物７ａｈは、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１３１】
化合物７ａｉは、ジオクチルアミンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１３２】
化合物７ａｊは、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンおよび化合物６から調製し、引き続いて更なる特性解析を行わずに次のステップへ直接的に進めた。
【０１３３】
（実施例７）
脱ベンゾイル化のための一般的方法：
【０１３４】
【化３３−１】
2008519061.tif 000035
【０１３５】
【化３３−２】
2008519061.tif 000036
【０１３６】
【化３３−３】
2008519061.tif 000037
【０１３７】
【化３４】
2008519061.tif 000038
エステルをＭｅＯＨ中の触媒量のＮａＯＭｅ（１：１、２ｍＬ、ｐＨ９〜１０）で処理し、室温で一晩攪拌した。この溶液を−７８℃へ冷却し、ドライアイスを加え、真空下で溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、セライトに通して濾過した。真空下で溶媒を除去した後、固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３８】
化合物８ａ．一般的方法に従った化合物７ａからの収率９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１３９】
【化３５】
2008519061.tif 000039
化合物８ｂ．一般的方法に従った化合物７ｂからの収率９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１４０】
【化３６】
2008519061.tif 000040
化合物８ｃ．一般的方法に従った化合物７ｃからの収率９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１４１】
【化３７】
2008519061.tif 000041
化合物８ｄ．一般的方法に従った化合物７ｄからの収率９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１４２】
【化３８】
2008519061.tif 000042
化合物８ｅ．一般的方法に従った化合物７ｅからの収率９５％（ベンジリデンおよびＴＢＳをしばしば還元アミノ化中に除去した）；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１４３】
【化３９】
2008519061.tif 000043
化合物８ｆ．一般的方法に従った化合物７ｆからの収率９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１４４】
【化４０】
2008519061.tif 000044
化合物８ｇ．一般的方法に従った化合物７ｇからの収率９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１４５】
【化４１】
2008519061.tif 000045
化合物８ｉ．一般的方法に従った化合物９ｉからの収率９５％；シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶離液：５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；
【０１４６】
【化４２】
2008519061.tif 000046
化合物８ｌ．一般的方法に従った化合物７ｌからの収率８２％；
【０１４７】
【化４３】
2008519061.tif 000047
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１４８】
化合物８ｍ．一般的方法に従った化合物７ｍからの収率７９％；
【０１４９】
【化４４】
2008519061.tif 000048
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１５０】
化合物８ｎ．一般的方法に従った化合物７ｎからの収率８０％；
【０１５１】
【化４５】
2008519061.tif 000049
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１５２】
化合物８ｏ．一般的方法に従った化合物７ｏからの収率８６％；
【０１５３】
【化４６】
2008519061.tif 000050
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１５４】
化合物８ｐ．一般的方法に従った化合物７ｐからの収率８２％；
【０１５５】
【化４７】
2008519061.tif 000051
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１５６】
化合物８ｑ．一般的方法に従った化合物７ｑからの収率７８％；
【０１５７】
【化４８】
2008519061.tif 000052
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１５８】
化合物８ｒ．一般的方法に従った化合物７ｒからの収率７８％；
【０１５９】
【化４９】
2008519061.tif 000053
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１６０】
化合物８ｓ．一般的方法に従った化合物７ｓからの収率８１％；
【０１６１】
【化５０】
2008519061.tif 000054
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１６２】
化合物８ｔ．一般的方法に従った化合物７ｔからの収率８６％；
【０１６３】
【化５１】
2008519061.tif 000055
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１６４】
化合物８ｕ．一般的方法に従った化合物７ｕからの収率８５％；
【０１６５】
【化５２】
2008519061.tif 000056
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１６６】
化合物８ｖ．一般的方法に従った化合物７ｖからの収率７２％；
【０１６７】
【化５３】
2008519061.tif 000057
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１６８】
化合物８ｗ．一般的方法に従った化合物７ｗからの収率９１％；
【０１６９】
【化５４】
2008519061.tif 000058
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１７０】
化合物８ｘ．一般的方法に従った化合物７ｘからの収率９０％；
【０１７１】
【化５５】
2008519061.tif 000059
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１７２】
化合物８ｙ．一般的方法に従った化合物７ｙからの収率８４％；
【０１７３】
【化５６】
2008519061.tif 000060
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１７４】
化合物８ｚ．一般的方法に従った化合物７ｚからの収率９５％；
【０１７５】
【化５７】
2008519061.tif 000061
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１７６】
化合物８ａａ．一般的方法に従った化合物７ａａからの収率８１％；
【０１７７】
【化５８】
2008519061.tif 000062
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１７８】
化合物８ａｂ．一般的方法に従った化合物７ａｂからの収率７３％；
【０１７９】
【化５９】
2008519061.tif 000063
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１８０】
化合物８ａｃ．一般的方法に従った化合物７ａｃからの収率８０％；
【０１８１】
【化６０】
2008519061.tif 000064
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１８２】
化合物８ａｄ．一般的方法に従った化合物７ａｄからの収率８７％；
【０１８３】
【化６１】
2008519061.tif 000065
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１８４】
化合物８ａｅ．一般的方法に従った化合物７ｅからの収率７０％；
【０１８５】
【化６２】
2008519061.tif 000066
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１８６】
化合物８ａｆ．一般的方法に従った化合物７ａｆからの収率８５％；
【０１８７】
【化６３】
2008519061.tif 000067
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１８８】
化合物８ａｇ．一般的方法に従った化合物７ａｇからの収率８８％；
【０１８９】
【化６４】
2008519061.tif 000068
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１９０】
化合物８ａｈ．一般的方法に従った化合物７ａｈからの収率９４％；
【０１９１】
【化６５】
2008519061.tif 000069
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１９２】
化合物８ａｉ．一般的方法に従った化合物７ａｉからの収率９５％；
【０１９３】
【化６６】
2008519061.tif 000070
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１９４】
化合物８ａｊ．一般的方法に従った化合物７ａｊからの収率８３％；
【０１９５】
【化６７】
2008519061.tif 000071
入手した１Ｈ  ＮＭＲは、この構造と一致している。
【０１９６】
（実施例８）
最終脱保護のための一般的方法：
【０１９７】
【化６８−１】
2008519061.tif 000072
【０１９８】
【化６８−２】
2008519061.tif 000073
【０１９９】
【化６９】
2008519061.tif 000074
適切な基質を８０％酢酸水溶液（３ｍＬ）中に溶解させ、６０℃で３時間加熱した。この溶液を室温へ冷却し、炭素上の触媒量の２０％水酸化パラジウムを加え、ＭＳ分析によって支持されるように出発物質から生成物への転換が完了するまで懸濁液を水素大気下（水素バルーン）の室温で攪拌した。混合液をコットン上のセライトの層に通して濾過し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、凍結乾燥させると柔らかな白色固体が得られた。
【０２００】
化合物９ａ（ＩＢＩＳ００５６０７９８）．一般的方法に従った化合物８ａからの定量的収率；
【０２０１】
【化７０】
2008519061.tif 000075
化合物９ｂ（ＩＢＩＳ００５６０７９９）．一般的方法に従った化合物８ｂからの定量的収率；
【０２０２】
【化７１】
2008519061.tif 000076
化合物９ｃ（ＩＢＩＳ００５６０１７５）．一般的方法に従った化合物８ｃからの定量的収率；
【０２０３】
【化７２】
2008519061.tif 000077
化合物９ｄ（ＩＢＩＳ００５６０１７７）．一般的方法に従った化合物８ｄからの定量的収率；
【０２０４】
【化７３】
2008519061.tif 000078
化合物９ｅ（ＩＢＩＳ００５６０７９７）．一般的方法に従った化合物８ｅからの定量的収率；
【０２０５】
【化７４】
2008519061.tif 000079
化合物９ｆ（ＩＢＩＳ００５６０１７６）．一般的方法に従った化合物８ｆからの定量的収率；
【０２０６】
【化７５】
2008519061.tif 000080
化合物９ｇ（ＩＢＩＳ００５６０１７４）．一般的方法に従った化合物８ｇからの定量的収率；
【０２０７】
【化７６】
2008519061.tif 000081
化合物９ｈ（ＥＢＩＳ００５６０１７２）．一般的方法に従った化合物８ｈからの定量的収率；
【０２０８】
【化７７】
2008519061.tif 000082
化合物９ｉ（ＩＢＩＳ００５６０１７３）．一般的方法に従った化合物８ｉからの定量的収率；
【０２０９】
【化７８】
2008519061.tif 000083
化合物９ｊ（ＩＢＩＳ００５６０７２５）．９ａを経て長時間水素添加によって調製した。定量的；
【０２１０】
【化７９】
2008519061.tif 000084
化合物９ｋ（ＩＢＩＳ００５６０７２６）．９ｂを経て長時間水素添加によって調製した。定量的；
【０２１１】
【化８０】
2008519061.tif 000085
化合物９ｌ．一般的方法に従った化合物８ｌからの収率８０％；
【０２１２】
【化８１】
2008519061.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２１３】
化合物９ｍ．一般的方法に従った化合物８ｍからの収率８５％；
【０２１４】
【化８２】
2008519061.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２１５】
化合物９ｎ．一般的方法に従った化合物８ｎからの収率８５％；
【０２１６】
【化８３】
2008519061.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２１７】
化合物９ｏ．一般的方法に従った化合物８ｏからの収率８５％；
【０２１８】
【化８４】
2008519061.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２１９】
化合物９ｐ．一般的方法に従った化合物８ｐからの収率８０％；
【０２２０】
【化８５】
2008519061.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２２１】
化合物９ｑ．一般的方法に従った化合物８ｑからの収率８５％；
【０２２２】
【化８６】
2008519061.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２２３】
化合物９ｒ．一般的方法に従った化合物８ｒからの収率８５％；
【０２２４】
【化８７】
2008519061.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２２５】
化合物９ｓ．一般的方法に従った化合物８ｓからの収率６０％；
【０２２６】
【化８８】
2008519061.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２２７】
化合物９ｔ．一般的方法に従った化合物８ｔからの収率６５％；
【０２２８】
【化８９】
2008519061.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２２９】
化合物９ｕ．一般的方法に従った化合物８ｕからの収率７５％；
【０２３０】
【化９０】
2008519061.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２３１】
化合物９ｖ．一般的方法に従った化合物８ｖからの収率８０％；
【０２３２】
【化９１】
2008519061.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２３３】
化合物９ｗ．一般的方法に従った化合物８ｗからの収率８０％；
【０２３４】
【化９２】
2008519061.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２３５】
化合物９ｘ．一般的方法に従った化合物８ｘからの収率９０％；
【０２３６】
【化９３】
2008519061.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２３７】
化合物９ｙ．一般的方法に従った化合物８ｙからの収率９０％；
【０２３８】
【化９４】
2008519061.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２３９】
化合物９ｚ．一般的方法に従った化合物８ｚからの収率９０％；
【０２４０】
【化９５】
2008519061.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２４１】
化合物９ａａ．一般的方法に従った化合物８ａａからの収率８５％；
【０２４２】
【化９６】
2008519061.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２４３】
化合物９ａｂ．一般的方法に従った化合物８ａｂからの収率８０％；
【０２４４】
【化９７】
2008519061.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２４５】
化合物９ａｃ．一般的方法に従った化合物８ａｃからの収率９０％；
【０２４６】
【化９８】
2008519061.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２４７】
化合物９ａｄ．一般的方法に従った化合物８ａｄからの収率８０％；
【０２４８】
【化９９】
2008519061.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２４９】
化合物９ａｅ．一般的方法に従った化合物８ａｅからの収率７５％；
【０２５０】
【化１００】
2008519061.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２５１】
化合物９ａｆ．一般的方法に従った化合物８ａｆからの収率９０％；
【０２５２】
【化１０１】
2008519061.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２５３】
化合物９ａｇ．一般的方法に従った化合物８ａｇからの収率９０％；
【０２５４】
【化１０２】
2008519061.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２５５】
化合物９ａｈ．一般的方法に従った化合物８ａｈからの収率８５％；
【０２５６】
【化１０３】
2008519061.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２５７】
化合物９ａｉ．一般的方法に従った化合物８ａｉからの収率８０％；
【０２５８】
【化１０４】
2008519061.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２５９】
化合物９ａｊ．一般的方法に従った化合物８ａｊからの収率９０％；
【０２６０】
【化１０５】
2008519061.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２６１】
（実施例９）
化合物１０および１１の調製
【０２６２】
【化１０６】
2008519061.tif 000111
化合物７ｐを適切な塩化アシル（１．２当量）で処理し、次に一般的方法によって脱保護して、１０（塩化ベンゾイル）および１１（塩化アセチル）を得る。
【０２６３】
化合物１０（ＩＢＩＳ００５６１１９７）．一般的方法に従った化合物７ｐおよび塩化ベンゾイルからの収率７５％；
【０２６４】
【化１０７】
2008519061.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２６５】
化合物１１（ＩＢＩＳ００５６１１９６）．一般的方法に従った化合物７ｐおよび塩化アセチルからの収率８０％；
【０２６６】
【化１０８】
2008519061.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２６７】
（実施例１０）
化合物１２の調製
【０２６８】
【化１０９】
2008519061.tif 000114
化合物６をメタノール中の５〜１０当量の水素化ホウ素ナトリウムで処理し、次に一般的方法によって脱保護して、化合物１２を得る。
【０２６９】
化合物１２（ＩＢＩＳ００５６０７２４）．収率８０％；
【０２７０】
【化１１０】
2008519061.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２７１】
（実施例１１）
化合物１３の調製
【０２７２】
【化１１１】
2008519061.tif 000116
化合物６をＴＨＦ中の１〜２当量のフェニルマグネシウムブロミドで処理し、次に一般的方法によって脱保護して、化合物１３を得る。
【０２７３】
化合物１３（ＩＢＩＳ００５６０２８１）．収率６５％；
【０２７４】
【化１１２】
2008519061.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２７５】
（実施例１２）
化合物１５の調製
【０２７６】
【化１１３】
2008519061.tif 000118
化合物３（２．１０ｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中に溶解させ、塩化フェネチル（１０当量）を加え、次にトルエン中の０．５ＭのＫＨＭＤＳ溶液（１．４１１ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合液を室温で一晩攪拌し、次に一般的方法によって脱保護して、フェネチルエーテル１５を得た。
【０２７７】
化合物１５（ＩＢＩＳ００５６０２８２）．収率８５％；
【０２７８】
【化１１４】
2008519061.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲはこの構造と一致している。
【０２７９】
（実施例１３）
結合細菌転写／翻訳アッセイ
ＤＮＡテンプレートであるｐＢｅｓｔＬｕｃ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ社）は、強力なｔａｃプロモータおよびリボソーム結合部位へ融合したホタルルシフェラーゼに対するレポーター遺伝子を含有するプラスミドである。１μｇのｐＢｅｓｔＬｕｃ由来のメッセンジャーＲＮＡを試験化合物の存在下もしくは不在下で大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）Ｓ３０細菌抽出物中に転写かつ翻訳させる。化合物は、３５μＬのアッセイ容量を備える黒色９６ウエルマイクロタイタープレート内で試験する。各試験ウエルは、下記を含有する：５μＬの試験化合物、１３μＬのＳ３０プレミックス（Ｐｒｏｍｅｇａ社）、４μＬの１０Ｘ完全アミノ酸ミックス（各１ｍＭ）、５μＬの大腸菌Ｓ３０抽出物および８μＬの０．１２５μｇ／μＬ（ｐＢｅｓｔＬｕｃ（商標））。転写／翻訳反応液を３７℃で３５分間インキュベートし、次に３０μＬのＬｕｃＬｉｔｅ（商標）（Ｐａｃｋａｒｄ社）を添加して機能的ルシフェラーゼを検出する。光出力は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで定量する。
【０２８０】
（実施例１４）
結合アッセイに基づく質量分析法
スクリーニングは、検出器として９．４Ｔ  ＦＴ−ＩＣＲ質量分析計を同時に用いて、構築された適切なコントロールとしてのＲＮＡ標的とともに、単一リガンドもしくはリガンド混合物と、例えば１６Ｓ  Ｋｄおよび１８Ｓ  Ｋｄリボソームサブユニットなどの適切なＲＮＡ標的との非共有結合複合体の形成を測定することによって実施した。アッセイについて実験に関する完全な詳細は、関連文献に記載されている（Ｓａｎｎｅｓ−Ｌｏｗｅｒｙ，ら、ｉｎ  ＴｒＡＣ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，１９，４８１−４９１；Ｓａｎｎｅｓ−Ｌｏｗｅｒｙ，ら、ｉｎ  Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００，２８０，２６４−２７１；ａｎｄ  Ｇｒｉｆｆｅｙ，Ｒ．Ｈ．；Ｓａｎｎｅｓ−Ｌｏｗｅｒｙ，Ｋ．Ａ．；Ｄｒａｄｅｒ，Ｊ．Ｊ．；Ｍｏｈａｎ，Ｖ．；Ｓｗａｙｚｅ，  Ｅ．Ｅ．ら、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｏｗ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ＲＮＡ  ａｎｄ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，９９３３−９９３８）。
【０２８１】
典型的な実験では、様々な濃度の各リガンドもしくはリガンド混合物を用いて、１００ｍＭの酢酸アンモニウムバッファー、２．５もしくは５μＭの各ＲＮＡ、および３３％のイソプロピルアルコール（イオン脱溶媒を助けるため）を含有する１０μＬの水溶液を調製した。サンプルをエレクトロスプレーイオン源（陰イオン化モード）内へ１μＬ／分で導入し、イオンは脱溶媒後にＲＦオンリーのヘクサポール内に１秒間貯蔵した。存在度は遊離ＤＮＡおよびリガンド−ＲＮＡ複合体について各イオンから積分した。第１（１：１  ＲＮＡ：リガンド）および第２（観察される場合は、１：２複合体）。ＫＤ値は、０．１０μＭのＲＮＡ標的濃度を用いて０．２５〜２５μＭの濃度範囲を通して単一リガンドを滴定することによって決定した。ピーク比は各濃度で測定し、次にＫＤを決定するために複合体／遊離ＲＮＡ対付加されたリガンドの濃度のプロット図を二次（もしくはそれ以上）の結合多項へ当てはめた。
【０２８２】
（実施例１５）
最小阻害濃度（ＭＩＣ）のインビトロ抗菌活性決定
ＭＩＣアッセイは、９６ウエルの透明平底プレートにて１５０μＬ容量で２回ずつ実施する。適切な培地中でのオーバーナイトカルチャー増殖からの細菌懸濁液を水中４％のＤＭＳＯの試験化合物の溶液に加える。最終細菌接種材料は、約１０５〜１０６ＣＦＵ／ウエルである。化合物を含有していないウエルについて観察されたものに対する試験ウエル内の細菌の増殖率（％）は、２４時間後に５９５ｎｍ（Ａ５９５）で吸光度を測定することによって決定する。ＭＩＣは、より高い濃度では増殖の完全阻害が観察され、より低い濃度では細胞が生育性である範囲の単一化合物として決定する。アンピシリンおよびテトラサイクリンはどちらも、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、大腸菌ｉｍｐ−、大腸菌、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および尋常性天疱瘡（Ｐ．ｖｕｌｇａｒｉｓ）についての各スクリーニングアッセイにおける抗生物質陽性コントロールとして使用する。シプロフロキサシンは、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）についての各スクリーニングアッセイにおける抗生物質陽性コントロールとして使用する。
【０２８３】
（実施例１６）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物は、上記の実施例に例示した方法を用いて調製した。化合物は、活性を決定するために大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準細菌アッセイにおいても試験した。
【０２８４】
【化１１５】
2008519061.tif 000120
（実施例１７）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物は、上記の実施例に例示した方法を用いて調製した。化合物は、本明細書に記載したようなＦＴＩＣＲ質量分析法および細菌転写／翻訳アッセイを用いてそれらの活性について分析した。化合物は、活性を決定するために大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準細菌アッセイにおいても試験した。
【０２８５】
【化１１６】
2008519061.tif 000121
（実施例１８）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物は、上記の実施例に例示した方法を用いて調製した。化合物は、本明細書に記載したようなＦＴＩＣＲ質量分析法および細菌転写／翻訳アッセイを用いてそれらの活性について分析した。化合物は、活性を決定するために大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準細菌アッセイにおいても試験した。
【０２８６】
【化１１７】
2008519061.tif 000122
（実施例１９）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物は、上記の実施例に例示した方法を用いて調製した。化合物は、活性を決定するために大腸菌および黄色ブドウ球菌に対する標準細菌アッセイにおいても試験した。存在する場合は、「Ｎ．Ｄ．」は「データなし」を意味している。
【０２８７】
【化１１８】
2008519061.tif 000123
（実施例２０）
代表的なアミノグリコシド化合物
以下の化合物は、上記の実施例に例示した方法を用いて調製した。化合物は、活性を決定するために大腸菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、肺炎桿菌、尋常性天疱瘡、およびＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する標準細菌アッセイにおいても試験した。ＡＴＣＣ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から入手できる細菌培養の各々は、そのＡＴＣＣ番号によって同定する。Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉは、Ｗａｌｔｅｒ  Ｒｅｅｄからのゲンタマイシン感受性Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ  ＃２である。
【０２８８】
【化１１９】
2008519061.tif 000124
（実施例２１）
動物およびインビボ試験
雄性ＩＣＲマウスにオートクレーブ滅菌した市販の飼料ペレットおよび滅菌水を任意に摂取させた。１０％ムチンを含有する１．０×１０６ＣＦＵ／０．５ｍＬ／マウスの黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ  １３７０９）を動物に腹腔内接種する。各１０匹の動物をコントロール群または処置群のどちらかに無作為に割り当てる。試験化合物およびゲンタマイシン（陽性コントロールとして含める）はどちらも感染の１および３時間後に皮下投与する。試験化合物は、水性緩衝液（リン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）、ｐＨ＝７．４）として投与する。データは、致死感染から保護されなかった群内１０匹中のマウスの数として表示する。以下の表中のデータは、５６０９７３および５６０７９９はどちらもマウスにおける致死性細菌感染を防止することに有効であり、５６０９７３は０．２５ｍｇ／ｋｇという少用量で保護的であることを明白に示している。
【０２８９】
【化１２０】
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【国際調査報告】
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