(57)【要約】  本発明は、炎症反応を即座に軽減させる組成物を製造するための、脂質画分及び／又はタンパク質画分の使用に関する。前記脂質及び／又はタンパク質は、胃腸管を通じて副交感神経系を中枢部又は末梢部から刺激し、これにより、遠心性迷走神経によるニコチン性受容体の刺激を介して炎症反応の急激な軽減がもたらされる。前記脂質画分は、６〜５０重量％のリン脂質を含有していることが好ましく、前記タンパク質画分は、インタクトなホエー又はカゼイン又は大豆タンパク質加水分解物を含んでいることが好ましい。また、迷走神経による刺激を最適化するために、グルタミン酸１ナトリウムやベタインなどの成分が含まれている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質画分が８〜５０重量％のリン脂質を含有していることを特徴とする、炎症反応を即座に軽減させる組成物を製造するためのタンパク質画分及び脂質画分の使用。
【請求項２】
タンパク質画分又は脂質画分が、胃腸管を通じて副交感神経系の求心性迷走神経を中枢部又は末梢部から刺激し、これにより、遠心性迷走神経によるニコチン性受容体の刺激を介して炎症反応の急激な軽減がもたらされることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項３】
脂質画分が、１０〜３５重量％、好ましくは１２〜３０重量％のリン脂質を含有していることを特徴とする請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
脂質画分が、２〜５０重量％のモノグリセリド及びジグリセリドを含有していることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載の使用。
【請求項５】
タンパク質画分が、インタクトなカゼイン及び／又はインタクトなホエータンパク質及び／又は大豆タンパク質加水分解物を含んでいることを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載の使用。
【請求項６】
組成物が、全乾燥組成物の０．２〜２５重量％にあたる量のベタインを含有していることを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載の使用。
【請求項７】
脂質画分が、組成物の４２〜９０ｅｎ％を構成していることを特徴とする請求項１〜６のいずれか記載の使用。
【請求項８】
手術、放射線療法、化学療法、急性（細菌）感染、潰瘍形成、細菌転移、外傷、傷害、アレルゲン、虚血イベント、心不全、火傷における、慢性炎症性疾患の増悪の軽減若しくは急性炎症反応の抑制、又はＣＡＲＳ、ＳＩＲＳ、ＡＲＦ、敗血症、及び（多）臓器不全の発症予防を目的とする、請求項１〜７のいずれか記載の使用。
【請求項９】
組成物が、増悪開始の５分後〜２４時間後に投与されることを特徴とする請求項８記載の使用。
【請求項１０】
組成物が、手術、移植、輸血、放射線療法、化学療法、又は予定されたアレルゲン暴露の２４時間前〜５分前に投与されることを特徴とする請求項８記載の使用。
【請求項１１】
慢性炎症性疾患の増悪開始の５分後〜２４時間後、又は、手術、移植、輸血、放射線療法、化学療法、若しくは予定されたアレルゲン暴露の５分前〜２４時間前に投与される栄養剤を製造するための、４２〜９０ｅｎ％の脂質、６〜５０ｅｎ％のタンパク質及び０〜５０ｅｎ％の炭水化物を含有する栄養組成物の使用。
【請求項１２】
哺乳動物における急性炎症反応の緩和又は予防を目的とする請求項１〜１１のいずれか記載の使用。
【請求項１３】
１０〜５０ｅｎ％のタンパク質画分、４０〜９０ｅｎ％の脂質画分を含有する栄養組成物であって、前記タンパク質画分が、カゼイン、ホエータンパク質及び大豆タンパク質加水分解物のうち１つ以上を少なくとも９０重量％含有し、前記脂質画分が、８〜５０重量％のリン脂質を含有していることを特徴とする栄養組成物。
【請求項１４】
脂質画分が、１０〜３５重量％、好ましくは１２〜３０重量％のリン脂質を含有していることを特徴とする請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
胃腸管を通じて副交感神経系を中枢部又は末梢部から刺激することが可能なタンパク質画分及び／又は脂質画分を、即時型炎症反応を起こしている又はその危険がある哺乳動物に有効量投与し、これにより、遠心性迷走神経によるニコチン性受容体の刺激を介して炎症反応の軽減がもたらされることを特徴とする急性炎症反応を急激に軽減させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、手術、外傷、傷害、火傷、及び増悪を伴う主要な慢性病における、急性炎症反応及び既存の慢性炎症の増悪を緩和又は予防する方法並びに組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の体は、炎症反応をもってストレス因子に反応する場合がある。ストレス因子の発生源は、感染性の場合もあれば、非感染性の場合もある。ストレス因子の例としては、局所的に組織に侵入した微生物（ウイルス性、細菌性、真菌性、若しくは寄生性）、非内因性タンパク質又はペプチド関連物質、手術を含む身体的外傷、重篤な失血、体外循環、又は広範な軟部組織の損傷、及び多発性骨折、虚血／再灌流イベント、又は火傷による細胞若しくは組織への損傷、化学療法、放射線又は中毒が挙げられる。炎症反応の発生中は、多くの因子が影響を及ぼしている。急性期タンパク質、インターロイキン、プロスタグランジン及びロイコトリエンを含む炎症性メディエータは、適切な宿主防御反応を発生させるため、特に、ストレス因子を迅速かつ効果的に中和するため、創傷を迅速に治癒させるため、虚血／再灌流プロセス又は化学療法若しくは放射線療法で生じる組織損傷を予防するため、及び組織機能の速やかな修復を実現するために、体内における多数の協調的反応（例えば、患部組織への血流、修復プロセス及び不要な外因性成分との闘い、内因性細胞のアポトーシス）に寄与している。
【０００３】
手術を受ける患者の多くは、起こりうる嘔吐及び胃内容物の吸引を予防するために、手術前に絶食させられる。また、患者は、手術又は外傷直後の時期に適切な食事を取るという点において、深刻な問題にぶつかることが多い。多くの入院患者が合併症に苦しんでいることが、統計によって示されている。そうした合併症は、創傷治癒の遅延、腫脹及び痛み、ストレス組織の機能回復不良、局所感染、並びに免疫機能不全など多岐にわたり、栄養摂取量の低下により悪化する敗血症や多臓器不全などの全身性合併症に至る例さえある。
【０００４】
本発明の目的は、そのようなストレス因子にこれまで暴露されてきた又は今後暴露される患者で、これらのストレス因子の結果として合併症を起こす危険のある又はすでに合併症を経験している患者に対して栄養支持を提供することにある。栄養支持の提供は実用的であり、特に、ストレス因子存在時及びその後の治癒プロセス並びにそれ以降における、（過度に）強力な又は無調節な炎症反応の発生を、迅速な作用機序により予防する。すでに炎症反応が発生している場合は、炎症反応のさらなる増大を予防する。
【０００５】
したがって、本発明により解決される課題は、特に慢性炎症性疾患の増悪、又は手術、放射線療法、化学療法などの主要な医学的処置、又は急性感染、虚血性作用、火傷などに付随する短期炎症作用を迅速に回避することが可能な医薬品、好ましくは栄養組成物を提供することであった。炎症性腸疾患などのいくつかの慢性炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）や喘息などの慢性呼吸器系疾患では、比較的短期間に疾患の症状が悪化する時期を患者が経験する場合がある。このプロセスを疾患の増悪という。多くの場合患者は、ある程度の期間の後、任意により医療行為の後、こうした増悪期から回復する。
【０００６】
ＷＯ０１／８９５２６号（North Shore社）は、マクロファージをアセチルコリン、ニコチン、ムスカリンなどのコリン作動薬で処置することを特徴とする、原炎症性サイトカイン又は炎症性サイトカインカスケードにより生じる炎症を低減させる方法について記載している。中央神経系から末梢組織へと電気パルスを分配する迷走神経の遠心性部位の刺激が、治療機構として示唆されている。治療対象となる状態としては、各種炎症性疾患、及び、特に内毒素性ショックが挙げられる。
【０００７】
ＷＯ０３／００９７０４号（Nutricia社）は、大手術、重病、細菌による炎症性腸疾患などに付随する場合がある敗血症を治療するための、リン脂質、トリグリセリド及びコレステロールを３〜９０：３〜８０：１の割合で含有する脂質組成物の使用について開示している。
【０００８】
ＷＯ０４／０６８９６９号（Nutricia社）は、同様に、敗血症及びそれに付随する状態を治療するための、リン脂質及びトリグリセリドを１を超える割合で含有し、コレステロールを含有しない脂質組成物の使用及び調製方法について開示している。
【０００９】
ＥＰ−Ｂ１０４１８９６号（Nutricia社）は、慢性炎症性疾患、脂質代謝障害及び免疫機能低下を治療するための、γ−リノレン酸、ステアリドン酸及びエイコサペンタエン酸（２：１：２）並びにリン脂質を含む脂肪組成物について開示している。
【００１０】
ＥＰ０１８９１６０号（Abbot Laboratories社）は、調乳により提供される総エネルギー量の４５〜６０％（＝ｅｎ％）の脂肪、０〜３０ｅｎ％の炭水化物、８〜２５ｅｎ％のタンパク質、及び微粉化カルシウム塩を含む栄養調乳であって、脂肪画分が２．５〜５０重量％の乳化剤を含んでいてもよい栄養調乳について開示している。上記タンパク質はカゼイン塩でもよく、上記乳化剤はレシチン及びモノグリセリド又はジグリセリドでもよい。この調乳は、呼吸機能不全を改善するとされている。この文書は、体内における乳化剤の生理学的役割について、及びストレス因子により生じた炎症反応を急激に弱めるという点での完成品の有効性については、言及していない。
【００１１】
ＥＰ１０９０６３６号（ＩＮＲＡ社）は、敗血症又は炎症性ショックの治療に使用する、３５ｅｎ％超の脂質を含む組成物について開示している。脂質画分は、２５〜７０重量％のＭＣＴ油を含んでいる。ＭＣＴを除く１５重量％未満の不飽和脂肪酸とｎ−６／ｎ−３の比率は、約２〜７：１である。
【００１２】
ＵＳ５，４３４，１８３号（Pharmacia社）は、ω−３脂肪酸を少なくとも３０％（ｗ／ｗ）の量で含有する海洋物及び／又は合成物由来のリン脂質を含む医薬組成物を開示している。かかる組成物は、関節リウマチ又は敗血症に罹患している患者のような、抗炎症作用及び／又は免疫抑制作用を必要とする患者の治療に有用であるとされている。組成物は、従来の担体又は希釈剤を含んでいてもよく、乳剤であってもよく、油分、脂肪酸のモノグリセリド、等張性を調節する成分、抗酸化剤、及びアミノ酸や炭水化物など安定性を調節する成分、さらには生理活性成分を含んでいてもよい。
【特許文献１】ＷＯ０１／８９５２６号
【特許文献２】ＷＯ０３／００９７０４号
【特許文献３】ＷＯ０４／０６８９６９号
【特許文献４】ＥＰ−Ｂ１０４１８９６号
【特許文献５】ＥＰ０１８９１６０号
【特許文献６】ＥＰ１０９０６３６号
【特許文献７】ＵＳ５，４３４，１８３号
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、急性炎症状態及び慢性炎症性疾患の増悪の予防方法及び治療方法を提供するものである。そのような状態に必要なのは、医療処置によって得られる即効性であり、そうした医療処置の効果は、炎症反応の軽減をその本質とする。即時型反応とは、炎症反応の軽減が３０分以内、好ましくは１５分以内に始まり、医療処置を止めた後、数時間、特に１〜３時間に渡って持続するものを意味する。
【００１４】
本発明の方法によると、タンパク質画分及び／又は脂質画分を含む栄養組成物が投与され、かかる画分は、――おそらく腸内有効成分の放出の誘導及び該有効成分の神経細胞受容体との結合を通じて――、遠心性迷走神経の活性が刺激されるように神経細胞を活性化することが可能であり、その結果として、炎症細胞に対する炎症カスケードがニコチン受容体を介して抑制されることになる。
【００１５】
実際、特定の脂質画分及び／又はタンパク質画分を含有する栄養組成物が迅速に交感神経系を（中枢部から又は末梢部から）刺激し、遠心性迷走神経によるマクロファージ上のニコチン受容体の刺激を介して炎症反応の急激な軽減に貢献することが、本発明者らによりわかっている。遠心性迷走神経は、迷走神経のうち、インパルスを中枢神経系から末梢へと輸送する部分であり、求心性迷走神経は、インパルスを末梢から中枢神経系へと輸送する。迷走神経切離術は、ラットにおいて、出血性ショック誘導性循環腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、インターロイキン（ＩＬ）−６、内毒素及びＨＲＰの腸透過性に対する、特定の脂質画分及び／又はタンパク質画分の抑制効果を鈍らせた。また、特定の脂質画分及び／又はタンパク質画分での処置にもかかわらず、ＣＣＫ受容体のアンタゴニスト及びニコチン受容体の抑制は、ラットにおいて出血性ショックによって生じた原炎症反応を増大させ、腸関門機能を悪化させた。
【００１６】
本発明はまた、後述する脂質画分及び／又はタンパク質画分を含み、任意に他の成分を含んでいてもよい、炎症反応の即時軽減を誘導する医薬組成物又は栄養組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
脂質画分
本発明にしたがって使用することが可能な脂質画分は、全脂質画分の少なくとも６重量％、最大でも５０重量％以下のリン脂質を含むことが好ましい。リン脂質含有量は、好ましくは脂質画分の８〜５０重量％であり、特に１０〜３５重量％、最も好ましくは１２〜３０重量％である。かかるリン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）など、及びそれらのリゾ類似体などのようなジアシル（リン脂質）及びモノアシル（リゾリン脂質）誘導体を含む、少なくとも１つの長鎖（≧Ｃ１６）脂肪酸アシル残基を有するホスホグリセロール誘導体を含んでいてもよい。存在するＰＥ及びＰＣは、好ましくは脂質画分の少なくとも３重量％、最も好ましくは少なくとも６重量％であり、及び／又は、リン脂質の少なくとも３０重量％であり、特に、ＰＣ／ＰＥの比率は、１０：１〜１：１、より具体的には５：１〜１．２：１である。ＰＳの量は全リン脂質の１０重量％未満であること、特に２重量％未満であることが好ましい。リン脂質中の脂肪酸の性質が、観察された作用にとって不可欠なものであるとは考えられない。一般的には、リン脂質中の脂肪酸は９０重量％未満、好ましくは８０重量％未満のリノ−ル酸を含み、ω−３ポリ不飽和脂肪酸、具体的には、エイコサペンタエン（ティムノドン）酸、ドコサヘキサエン（サーボン（cervonic））酸の量は３０重量％未満であり、好ましくは２〜２６重量％である。
【００１８】
リン脂質以外に、脂質画分はグリセリド画分を含んでいおり、これがモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドを含有している場合がある。迅速な消化を促進するため、グリセリド画分の一部は脂肪酸のモノグリセリド及び／又はジグリセリドからなっていることが好ましい。モノグリセリド及びジグリセリドはまた、組成物のカロリー量を過度に引き上げることがなく、比較的大量の脂質を投与する際に役立つことがわかっている。モノグリセリド及びジグリセリドの合計量は、脂質画分の２〜５０重量％であることが好ましく、４〜２０重量％であることがより好ましい。個別に見ると、ジグリセリドは脂質画分の１〜４０重量％を占めることが好ましく、２〜２０重量％を占めることがより好ましい。モノグリセリドについては０〜３０重量％、より好ましくは１〜１５重量％である。脂質画分の残りの部分は、トリグリセリドからなっていてもよい。具体的には、脂質画分のトリグリセリド含有量は２０〜９０重量％であってもよく、特に３０〜６０重量％であってもよい。
【００１９】
脂質画分の脂肪酸組成物は、その大半、例えば７５重量％超が、炭素原子１６〜１８個の鎖長を有する脂肪酸からなることが好ましい。Ｃ１８の含有量は、好ましくは４５〜９５重量％、より好ましくは５５〜９５重量％、最も好ましくは７０〜９４重量％である。Ｃ１８脂肪酸のなかでも、１０〜５０重量％、特に１５〜５０重量％が、ポリ不飽和脂肪酸、特にリノール酸及びα−リノレン酸からなることが好ましい。それらの安定性の低さ（異臭）に鑑みると、γ−リノレン酸（ω−６オクタデカトリエン酸、ＧＬＡ）及びステアリドン酸（ω−３オクタデカテトラエン酸、ＳＡ）の量は、比較的低いものとなる。すなわち、ＧＬＡとＳＡを合わせて、上記脂肪酸組成物の６重量％未満であること、特に２重量％未満であることが好ましい。
【００２０】
脂肪酸残基の残りは、炭素原子８、１０又は１２個の鎖長を有し、好ましくは量が０〜２０重量％、より好ましくは０〜６重量％、特に３重量％未満の中鎖脂肪酸、及びミリスチン酸（Ｃ１４：０）によって形成されてもよい。飽和脂肪酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸の量は、一般的には１〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％、より好ましくは１６〜２２重量％である。２０以上の鎖長を有する長鎖脂肪酸の量は、０〜１２重量％、特に１〜６重量％である。長鎖脂肪酸が存在する場合、長鎖脂肪酸は、ティムノドン酸（ω−３エイコサペンタエン酸、ＥＰＡ）、クルパノドン酸（ω−３ドコサペンタエン酸）及びサーボン酸（ω−３ドコサヘキサエン酸、ＤＨＡ）を含んでいてもよい。ただし、それらの安定性に限りがあることに鑑みて、それらの含有量を多くしすぎてはいけない。ＥＰＡ、ＧＬＡ、及びＳＡの合計量に対するＥＰＡの含有量は、５０重量％超であることが好ましく、同じくＥＰＡ、ＧＬＡ、及びＳＡの合計量に対するＳＡの含有量は、１５重量％未満であることが好ましく、１０重量％未満であることが好ましく、６重量％未満であることがより好ましい。コレステロールは、脂質画分の０．５重量％を超える量では含まれてはならないことが好ましく、存在しないことが好ましい。
【００２１】
脂質画分は、本発明にしたがって用いられる組成物の唯一のエネルギー担体であってもよいが、炭水化物及び／又はタンパク質も、好ましくは少なくともタンパク質も組成物中に含有されていることが好ましい。組成物全体のエネルギー貢献に対する脂質画分のエネルギー貢献は、好ましくは４２〜９０ｅｎ％であり、より好ましくは４４〜７５ｅｎ％であり、最も好ましくは４５〜６０ｅｎ％である。したがって、本発明は、副交感神経系の迷走神経求心性（vagal afferents）を刺激するため、及び／又は迷走神経遠心性（vagal efferents）によるニコチン受容体の刺激を介して炎症反応を急激に軽減させる保健用食品を調製するための、タンパク質、炭水化物、及び脂質を含有する食品組成物であって、組成物のエネルギー含有量の４２〜９０％、具体的には４５〜６０％を脂肪が占めている組成物の使用にも関する。
【００２２】
タンパク質画分
本発明にしたがって使用されるタンパク質画分は、乳タンパク質及び大豆タンパク質から選択されることが好ましい。乳タンパク質はインタクトなタンパク質であることが好ましい。乳タンパク質はカゼイン単独若しくはホエータンパク質単独であってもよく、又はそれらの混合物であってもよい。混合物中の、ホエータンパク質に対するカゼインの重量比は、例えば、６：１〜１：６であってもよい。タンパク質画分の少なくとも１８重量％、特に４０〜１００重量％、具体的には５５〜９０重量％は、ホエータンパク質からなることが好ましい。好ましい実施形態においては、ホエータンパク質は比較的高い割合のα−ラクトアルブミン、好ましくは少なくとも１０重量％、特に２０〜９０重量％、より好ましくは３６〜７０重量％のα−ラクトアルブミンを含んでいる。ホエータンパク質中の、β−グロブリンに対するα−ラクトアルブミンの重量比は、１〜１００：１、好ましくは５〜２０：１、より好ましくは６〜１６：１の範囲内である。当該技術で周知の方法を用いることによって、例えば、脂質及びカゼイン画分の分離によって、及び、クロマトグラフィー方法を用いて異なるホエータンパク質を分離することによって、α−ラクトアルブミンの含有量を増やすことができる。純粋なα−ラクトアルブミン及びα−ラクトアルブミン強化ホエー抽出物は、市販されている。タンパク質画分中のα−ラクトアルブミン含有量は、少なくとも５重量％であることが好ましく、１０〜６０重量％であることがより好ましい。
【００２３】
或いは、少なくとも４０重量％又はタンパク質画分の大部分若しくはすべてが、大豆タンパク質加水分解物で形成されていてもよい。ペプシン、トリプシン、キモトリプシン若しくは他の市販プロテアーゼ又はそれらの混合物で、大豆タンパク質を加水分解することができる。少なくともペプシン処理を施して大豆タンパク質を加水分解しておくことが、より好ましい。加水分解の程度については、加水分解物の少なくとも５０重量％が１０ｋＤａ未満の分子量を有するような程度、又は、少なくとも５０重量％が、アミノ酸が９０個未満のペプチドからなるような程度が好ましい。製品中におけるこうした特定のタンパク質の存在は、ストレス因子に対する宿主反応に影響を及ぼす迷走神経の作用に対する、脂質画分の作用の持続時間を増大させ、それとともに脂質量又は脂質強化製品の投与頻度を減少させることがわかっている。
【００２４】
タンパク質画分中に、乳タンパク質及び／又は大豆タンパク質加水分解物に加えて特定のアミノ酸が存在し、有利に働く場合がある。好ましいアミノ酸として、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、及びトリプトファンが挙げられる。これらのアミノ酸はそのままの形態、すなわち、単離されたアミノ酸として存在していてもよいが、これらのアミノ酸の豊富な源であることが周知の特定のタンパク質から選択される比較的小さなペプチドとして存在することが好ましい。一般的な鎖長は２〜９０、好ましくは２〜４０、より好ましくは２〜２０である。適切なグルタミン酸源の例として、グルタミン酸１ナトリウム、グルタミン酸１カリウム若しくはグルタミン酸マグネシウム若しくはグルタミン酸カルシウム又はそれらの混合物が挙げられる。タンパク質１００ｇ当たり０．２ｇ超のグルタミン酸源を添加することにより、及び、タンパク質１００ｇ当たり、塩又はペプチド物質として好ましくは０．５〜３ｇを添加することにより、製品中のグルタミン酸量の増加が可能である。こうした添加により、一般的には、グルタミン酸含有量はタンパク質の１６重量％超、好ましくは１７〜２０重量％となる。トリプトファンの量は一般的にはタンパク質の１．６重量％超であり、好ましくは１．７〜３．５重量％、最も好ましくは１．９〜２．８重量％である。タンパク質の０．２重量％超、好ましくは０．５〜３重量％のフェニルアラニン源を添加することにより、フェニルアラニン量の増加が可能であり、結果として、フェニルアラニン量は一般的にタンパク質の５．７〜８重量％となる。
【００２５】
タンパク質画分は有効量のインタクトな未変性ＩｇＹイムノグロブリンを含まないことが好ましい。一般的にＩｇＹの濃度は日用量当たり２００μｇ未満、若しくは製品１リットル当たり２００μｇ未満、又はタンパク質１００ｇ当たり２００μｇ未満であり、好ましくは日用量当たり若しくは製品１リットル当たり１００μｇ未満、又はタンパク質１００ｇ当たり１００μｇ未満である。一方、グリコマクロペプチドとして１０〜５０重量％、好ましくは２０〜４６重量％のインタクトなホエータンパク質を含んでいると有益である。したがって、かかるホエータンパク質はスイートホエー由来であることが好ましい。
【００２６】
タンパク質画分は本発明にしたがって使用される組成物の唯一のエネルギー担体であってもよいが、炭水化物又は脂質も、好ましくは少なくとも脂質も組成物中に含有されていることが好ましい。組成物全体に対するタンパク質画分のエネルギー貢献は、６〜５０ｅｎ％であることが好ましく、１０〜４０ｅｎ％又は１５〜４０ｅｎ％又は１７〜３５ｅｎ％であることがより好ましく、２０〜３０ｅｎ％であること、又は代替として１０〜２５ｅｎ％であることが最も好ましい。
【００２７】
他の成分
本発明の栄養組成物は可消化炭水化物画分をさらに含むことができる。かかる炭水化物画分は、組成物の０（可消化炭水化物が皆無）から最高５０エネルギー％まで、好ましくは４〜４０％又は１０〜４０ｅｎ％、最も好ましくは２０〜３６ｅｎ％を成している。炭水化物は、マルトデキストリン、グルコースシロップ、加水分解澱粉、可溶性澱粉、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノースなどの単糖類、並びにスクロース及びラクトースなどの二糖類を含んでいてもよい。最終製品の浸透価が４００ｍＯｓｍｏｌ／ｌ未満、具体的には２５０〜３８０ｍＯｓｍｏｌ／ｌの範囲内であれば、特定の混合物が好ましいということはない。ラクトース不耐症患者への使用が予定される場合には、製品中にラクトースが含まれない。脂質に対する炭水化物の比率は、エネルギー換算で、好ましくは１：０．８１〜１：５、より好ましくは１：１．０〜１：４である。製品中のタンパク質、脂質及び炭水化物の量に関するこうした要件の結果、タンパク質：脂質：炭水化物のカロリー量の相対的寄与率は、０．４５〜２：０．８〜５：１、好ましくは０．６〜１．８：０．９〜４．５：１、より好ましくは１〜１．６：１〜４：１となる。
【００２８】
本発明の組成物はさらに、ビタミンやミネラルといった他の栄養成分を、例えばビタミン、ミネラルなどの推奨用量の０．２〜１．０倍の量で含有していてもよい。その官能特性のため、コリンよりもベタインを含有するほうが好ましい。ベタイン源としては、本発明にしたがって必要とされる量のベタインを放出できるものであれば、どのような食品用原材料も用いることができる。例としては、無水物又は水和物の形態の合成ベタイン内塩、その塩、例えば、ＨＣｌ塩と、なんらかの水和物の形態の、カルボン酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸などの他の酸や、アスパラギン酸及びグルタミン酸などの酸性アミノ酸との混合物が挙げられる。また、植物又は動物性材料の抽出物、例えば甜菜の抽出物、及びベタインとグアニジノ酢酸との混合物も使用可能である。しかし、ベタインの内塩又はクエン酸やリンゴ酸などの有機酸若しくはアミノ酸を備えた塩のいずれかを用いるのが好ましい。特に、アスパラギン酸の塩及びベタインが好ましい。個別に見ると、ベタインの量は、乾燥重量換算で０．２〜２０重量％が好ましく、０．４〜１０重量％が好ましく、０．５〜５重量％が最も好ましい。組み合わせた場合は、ベタイン／コリンの重量比は少なくとも１以上が好ましく、１．５〜９がより好ましい。
【００２９】
組成物中に存在すると有利に働く他の原材料に、カルニチン及びイノシトールがある。適切なカルニチン源としては、Ｄ型又はＬ型の食品用原材料又はその組み合わせがある。カルニチン源は、プロピオニルカルニチン、アセチルカルニチン、イソブチリル若しくはイソバレロイルカルニチン、又はイソプロピル若しくはイソバレリルカルニチンなどのアルカノイルカルニチン類であることが好ましい。適切な量は、製品１リットル当たり０．１〜２ｇである。イノシトールは、食品用品質のミオイノシトールであってもよい。適切な量は、製品１リットル当たり１０〜１０００ｍｇである。
【００３０】
組成物が食物繊維（消化されにくい又は消化されない炭水化物）を含有することも好ましい。好ましい量は、全乾燥重量の０．５〜５重量％である。かかる食物繊維は、イヌリン、ガラクトオリゴ糖、アラビノオリゴ糖及びキシロオリゴ糖などをはじめとするオリゴフルクトースなどのオリゴ糖並びにそれらの組み合わせや、ガラクタンガム、（ガラクト／グルコ）マンナンガム、キシログルカンガム、ベータグルカン、ペクチンなどの可溶性非澱粉性多糖類や、セルロース、ヘミセルロース、及び難消化性澱粉などの不溶性多糖類を含んでいてもよい。具体的には、例えば０．５〜４重量％の水溶性繊維原材料が望ましい。乳酸菌、特にLactobacillus rhamnosus、ビフィズス菌種、及びプロピオン菌科など、プレバイオティクスとプロバイオティクスとを組み合わせて、免疫系への作用を増大させると有益である。製品の形態が液体の場合は、服用直前にプロバイオティクスをかかる液体製品に添加するか、服用時の食事の際にプロバイオティクスを別途投与するのが好ましい。製品が、含水率４重量％未満、好ましくは２重量％未満の乾燥品の場合、プロバイオティクス原材料は、原材料１ｇ当たり１０８〜１０１０個の生菌又は死菌を含む、又は原材料１ｇ当たり少なくとも０．５ｇの菌体断片を含む、フリーズドライ材料からなるものであってもよい。
【００３１】
組成物は、さらに炭酸塩画分を含んでいてもよい。適切な原材料としては、炭酸塩及び／又は重炭酸塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム及び／又は亜鉛塩が挙げられる。液体製品の最終ｐＨ、及び最終製品の鉱物組成によって、溶液中の相対量が決定する。製品の消化を刺激するため、製品製造中に添加する炭酸塩画分の量は、調乳の乾燥質量の０．１〜２重量％であることが好ましい。溶液中の製品の最終ｐＨは、４〜８、好ましくは５〜７である。さらに、組成物がドライマター換算で１〜１０重量％のカカオマスを含んでいることが好ましく、１．５〜６重量％のカカオマスを含んでいることがより好ましい。この結果、マクロ原材料の量が増大する。というのは、カカオの適切な原材料により、１８〜２２重量％のタンパク質、２０〜３０重量％の脂質、８〜１２重量％の可消化炭水化物、及び２０〜３４重量％の繊維が提供されるからである。内包される物質によって調製物の風味が向上し、その作用が増大する。
【００３２】
組成物を人間に対して使用する場合、経口投与に適した液体組成物（飲料）であることが好ましい。患者の完全栄養用の組成物のエネルギー密度は、０．７５〜１．７５ｋｃａｌ／ｍｌ（３．１４〜７．３２ｋＪ／ｍｌ）であってもよく、好ましくは、０．９６〜１．４４ｋｃａｌ／ｍｌ（４．０〜６．０ｋＪ／ｍｌ）であってもよい。例えば、１００ｍｌの液体組成物は、５〜１０ｇのタンパク質、４〜１０ｇの脂質、４〜１４ｇの可消化炭水化物及び６０〜５０００ｍｇ（好ましくは７０〜３５００ｍｇ、より好ましくは１００〜２５００、さらには２００〜２０００ｍｇ）のベタイン（又はコリン）を含有していてもよい。組成物は、液体栄養物で従来から使用されているような微量元素、ビタミン、ミネラルを含んでいてもよい。本発明の効果を実現するために、カプセル化や塩の微粉化などの特殊な手段が必要となることはない。
【００３３】
本発明の組成物は、サプリメント及び完全調乳とすることが可能であり、経口使用を意図するものであって、飲用又は経管栄養法により投与することができる。製品が医薬目的で使用されるサプリメントである場合は、少量で使用される。したがって、より濃縮されることになる。一般的には、１ミリリットル当たり１〜４ｋｃａｌ、好ましくは、１．４〜３ｋｃａｌ／ｍｌで提供される。栄養補助製品は、本発明のタンパク質及び脂質画分以外に、特定の患者に有益な栄養成分を含んでいてもよい。これらは薬剤であってもよいが、特定のミネラル、微量元素、ビタミン及び炭酸塩画分の欠乏症を治療するための、目的の栄養素であってもよい。
【００３４】
動物用栄養物に用いられる場合、製品は液体、スラリー、又は乾燥製品の形態を取り、後者の場合は顆粒状又はペレット状であることが好ましい。動物用栄養物の調製に用いられる原材料は、人間用栄養物の調製に用いられるものとは異なるものの、当該技術分野では周知であり、大豆、乳製品、魚粉、羽毛粉、血粉、卵、純粋アミノ酸、骨粉、リン酸カルシウム、重質炭酸カルシウム、ミネラル、ビタミン、微量元素、トウモロコシ、豆類や、小麦、大麦、ライ小麦、燕麦（フレーク）などの穀物、菜種粉、ルピナス、トウモロコシ胚芽、ヒマワリ、甜菜果肉、モラセス、カカオマス、ゼラチン化澱粉、ジャガイモなど、又はそれらの画分などが挙げられる。一般的な子ブタ用の栄養物には、１００ｇドライマター１．３〜１．９ＭＪ、１６〜２２ｇの粗タンパク質（そのうち少なくとも６．５重量％はリジン）、０．５〜５ｇの粗繊維が含まれるが、本発明によると、記載された原材料を混合することにより、請求項に記されたように、タンパク質、脂質、可消化炭水化物の相対組成及び他の特徴が遵守される。子ブタ用の液体調乳は、一般的に１００ｍｌ当たり、４．８〜５．８ｇの粗タンパク質、４．８〜５．５ｇの脂質以外のラクトース、０．６〜１．０ｇの灰分、及びビタミンを含み、その他の成分を任意に含んでいる。子ブタ用栄養物中の脂質画分は、一般的に、脂肪酸含有量の４５〜８５重量％、好ましくは５５〜７５重量％の鎖長１８の脂肪酸を含み、特定の事例では、子ブタ用栄養物は、５０〜８０重量％、好ましくは５５〜７５重量％のオレイン酸を含む。この場合、長鎖ポリ不飽和脂肪酸の量は、２５重量％未満、好ましくは５〜１８重量％である。
【００３５】
組成物の使用
手術、放射線療法、化学療法、急性（細菌）感染、潰瘍形成、外傷、傷害、重篤な失血、輸血、虚血イベント、心不全、火傷若しくは免疫状態における機能低下などのうち１以上のストレス因子により生じた急性炎症状態における炎症反応、又は、慢性炎症性疾患の増悪期の炎症反応を軽減させるために、本発明の方法及び組成物を使用することができる。
【００３６】
本発明の方法において、治療又は予防される状態は、特に、虫垂炎、腹膜炎、膵臓炎、潰瘍性、偽膜性、急性及び虚血性大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アルツハイマー病、胆管炎、胆嚢炎、クローン病、腸炎、アレルギー、免疫複合体病、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、花粉症、敗血症（sepsis）、敗血症（septicaemia）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性腎不全（ＡＲＦ）、（多）臓器不全、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、代償性抗炎症性反応性症候群（ＣＡＲＳ）、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、糖尿病性足部壊疽、内毒素性ショック、悪液質、超高熱、好酸球性肉芽腫、肉芽腫症、サルコイドーシス、感染流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、鼻炎、嚢胞性線維症、肺炎、肺胞炎、喉頭炎、胸膜炎、静脈洞炎、インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス感染、ヘルペス感染、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、播種性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、包虫嚢胞、火傷、皮膚炎、皮膚筋炎、日焼け、蕁麻疹、いぼ、膨疹、弁膜炎、血管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症、血栓性静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、セリアック病、鬱血性心不全、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳塞栓、ギラン・バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ブドウ膜炎、関節炎、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、痛風、歯周病、関節リウマチ、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ベーチェット症候群、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、Ｉ型糖尿病、強直性脊椎炎、II型糖尿病、強直性脊椎炎、ベルガー病、及びホジキン病からなる群から選択される疾患又は障害に付随する可能性がある。
【００３７】
そうした状態は特に、虫垂炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵臓炎、潰瘍性、偽膜性、急性及び虚血性大腸炎、肝炎、クローン病、アレルギー、アナフィラキシーショック、臓器虚血、再灌流傷害、臓器壊死、花粉症、敗血症（sepsis）、敗血症（septicaemia）、内毒素性ショック、悪液質、感染流産、播種性菌血症、火傷、ＡＲＦ、ＳＩＲＳ、ＣＡＲＳ、ＡＲＤＳ、（多）臓器不全、ＮＥＣ、セリアック病、鬱血性心不全、脳梗塞、脳塞栓、脊髄損傷、麻痺、リウマチ、関節リウマチ、同種移植の拒絶反応及び／又は移植片対宿主病に付随する。
【００３８】
医療処置を行うことが可能な他の状態としては、すでに重篤な状態にある患者又は重篤な状態に陥る恐れのある患者のように、病院の集中治療室に入っている状態が挙げられる。後者の範疇の例としては、胃腸管の手術、長時間に及ぶ手術、又は膵臓や肝臓といった重要な臓器の手術など、合併症を起こす危険が比較的高い手術を受ける患者が挙げられるが、栄養失調の患者、絶食状態にある患者、低コレステロール症患者、又は嚢胞性線維症患者の手術も挙げられる。具体的には、製品を手術前に投与することができる。すなわち、手術の１日前〜５分前、特に８時間前〜３０分前、又は４時間前〜１５分前、特に９０分前〜１５分前に投与が可能である。しかし、栄養的処置が有利に働くような状況に患者の状態が悪化又は変化する事例では、任意に投与することも可能である。そのような事例として、切開、移植、輸血、予定されていたアレルゲン、汚染物質又は吸入した刺激物への暴露といった、体内への他の物理的処置が挙げられる。特に、本発明の方法は、手術により、又は胆石、腎臓結石若しくは急性腹腔汚染による閉塞といったその他のストレス因子により発生する初期炎症シグナルの結果として起こりうる、イレウス、すなわち、疝痛、嘔吐、及び便秘を引き起こす腸閉塞のような、消化管の運動性低下の予防に有用である。
【００３９】
本発明の方法及び使用は、急性炎症性イベントの危険又は慢性炎症性疾患の増悪の危険がある人間に、特に有効である。後者の危険は、栄養摂取が不十分な状態に置かれていた人間、すなわち、栄養的処置の時点で合併症の危険が高まっていて回復が思わしくない、栄養失調の患者、絶食中の患者、又は異化状態の患者において、顕著に増大する。患者が栄養失調であることを証明するための基準は医学文献に記載されており、除脂肪体重の確認、最近の食物摂取量の確認、及び血漿中の関連パラメータの測定が挙げられる。
【００４０】
クローン病、ＣＯＰＤ、又は喘息などの慢性炎症性疾患の増悪を示すシグナル、例えば、クローン病の場合は腹痛若しくは下痢の増大、又はＣＯＰＤの場合は痰の増加若しくは変化などのシグナルが現れた場合、増悪開始から５分以内〜１日以内若しくは数日以内に本発明の方法を用いることが好ましく、又は、例えば医療処置、アレルゲン、刺激物などといったストレス因子への暴露が予想される場合は、予想されるシグナルの反復的出現の５分前まで〜１日前までに本発明の方法を用いることが好ましい。４２〜９０％の脂肪、又は本発明の脂肪及び／又はタンパク質画分を含有する食品組成物を、増悪の最初の兆候の後にすばやく投与すると、炎症反応に対して食品が即座に作用を及ぼす結果、疾患の悪化予防に役立つ。
【００４１】
本発明によると、先に開示した組成物は、ブタ、ウシ（子ウシ）、イヌ、ネコのような単胃若しくは多胃哺乳動物における急性炎症反応、特に、離乳後に、及び、ブタの場合は輸送及び屠殺過程その他のストレスの多いイベントの間に頻繁に観察される炎症反応の緩和及び／又は予防に非常に有用であることがわかっている。ストレスの多いイベントが計画されている、又は起こると予測されている時間の数時間前〜直前に、例えば、２４時間前〜５分前、特に４時間前〜１５分前に製品を投与することが好ましい。
[実施例]
【実施例１】
【００４２】
以下の組成物の経管栄養法
【００４３】
【表１】
2008519831.tif 000002
【実施例２】
【００４４】
手術前に使用する液体で、１ｍｌ当たりの熱量は１．２ｋｃａｌ、１００ｍｌ当たりの成分は以下の通りである：６．３ｇのタンパク質（８０重量％のインタクトなカゼイン、２０重量％のインタクトなホエータンパク質、０．２ｇのグルタミン酸１ナトリウム）、８．０ｇの脂質（キャノーラ油、２５重量％のリン脂質、魚油、乳脂肪）、４．８ｇの可消化炭水化物（グルコースシロップ、マルトデキストリン、スクロース）、０．９ｇのベタイン、２ｇの灰分（重炭酸ナトリウム、塩化カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩）。
【実施例３】
【００４５】
慢性炎症性疾患（クローン病、ＣＯＰＤ）の増悪を予防するために使用する液体で、１００ｍｌ当たりの熱量は１２０ｋｃａｌ、成分は以下の通りである：５．９ｇのタンパク質（８０重量％の乳タンパク質＋２０重量％のα−ラクトアルブミン強化ホエー）、６．８ｇの脂質（３０重量％の卵リン脂質）、８．０ｇの可消化炭水化物、３ｇの食物繊維（ガラクトオリゴ糖、燕麦ふすま、小麦ふすま）、微量材料（８０ｍｇのＮａ、１３５ｍｇのＫ、１２５ｍｇのＣｌ、５７ｍｇのＣａ、５７ｍｇのＰ、２０ｍｇのＭｇ、１．０ｍｇのＦｅ、１．０ｍｇのＺｎ、０．１５ｍｇのＣｕ、０．３ｍｇのＭｎ、０．１ｍｇのＦ、５μｇのＭｏ、４．３μｇのＳｅ、３．３μｇのＣｒ、１０μｇのＩ、６７μｇのＲＥビタミンＡ、０．５μｇのビタミンＤ、０．８１ｍｇのα−ＴＥ、４μｇのビタミンＫ、０．１ｍｇのビタミンＢ１、０．１１のビタミンＢ２、２．６ｍｇのＮＥナイアシン、０．４ｍｇのパントテン酸、０．１３ｍｇのビタミンＢ６、１３μｇの葉酸、０．２μｇのビタミンＢ１２、１０μｇのビオチン、５ｍｇのビタミンＣ、２０ｍｇのコリン、０．２ｇのベタイン）及び２ｇのカカオマス。
【実施例４】
【００４６】
ＩＣＵ患者用液体調乳で、１００ｍｌ当たりの熱量は１２０ｋｃａｌ、成分は以下の通りである：臨床栄養学の栄養ガイドラインに準拠した、６．８ｇのタンパク質（３０重量％の単離した大豆タンパク質加水分解物＋７０重量％の乳タンパク質）、６．６ｇの脂質（５ｅｎ％のリノール酸、３ｅｎ％のα−リノレン酸、２０重量％のリン脂質）、９．５ｇの可消化炭水化物、０．２ｇのベタイン、０．２ｇの食物繊維、有機酸、ミネラル、微量元素、及びビタミン。成分中、炭酸塩が塩として使用され、炭酸塩含有量は乾燥質量の０．２重量％となっている。
【実施例５】
【００４７】
材料及び手法
以前に記載されている（Luyer et al., Ann. Surg. 239:257-264, 2004; Luyer et al. Shock 21:65-71, 2004）非致死型出血性ショックモデルを用いて、ラットに麻酔をかけ、大腿動脈を切開してカニューレを挿入した。５０分間に渡り、平均動脈圧（ＭＡＰ）及び心拍数を継続的に記録した。ショック時（ｔ＝０）に、体重１００ｇ当たり２．１ｍｌの血液を１ｍｌ／分の速度で採取した（全血液量の３４〜４０％）。出血性ショック誘導の４５分前に、迷走神経切離術又は偽迷走神経切離術をラットに施した。迷走神経切離術を施した動物に対して腹部頸部切開を行い、両方の迷走神経幹を露出させた。４−０絹縫合糸を用いて迷走神経の両端を結紮し、分割した。偽手術を施した動物においては、両方の迷走神経幹を露出させたが、迷走神経の結紮及び分割は行わなかった。
【００４８】
実験前に、１８匹のラットには絶食させ、１８匹には低脂肪食（６．９ｅｎ％のタンパク質、７５．４ｅｎ％の炭水化物、１６．７ｅｎ％の脂肪）を給餌し、１８匹には本発明の高脂肪食（６．９ｅｎ％のタンパク質、４０．９ｅｎ％の炭水化物、５２．２ｅｎ％の脂肪）を給餌した。低脂肪食と高脂肪食とは等カロリーであった。経口での強制飼養により、出血性ショックの１８時間前に３ｍｌを与え、出血の２時間４５分前に０．７５ｍｌを与えた。絶食させたラット及び高脂肪食給餌ラットに、迷走神経切離術又は偽迷走神経切離術を施した。
【００４９】
ＣＣＫの役割を調べるため、高脂肪食給餌動物６匹にＣＣＫ−Ａ（５００μｇ／ｋｇ）及びＣＣＫ−Ｂ（５００μｇ／ｋｇ）受容体アンタゴニストを、６匹にコントロールのビヒクルを、ショック誘導の２５分前に静脈注射した。ラット（ラット３匹）から単離した腹腔マクロファージへの刺激、並びにショックを与えなかったラット（３）へのＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−Ｂ受容体アンタゴニストの注射により、両ＣＣＫ受容体アンタゴニストの潜在的原炎症性を調べた。偽迷走神経切離術を施した高脂肪食給餌ラットにおいては、観察された効果がコリン作動性抗炎症経路の刺激に特異的なものであるかどうかを確認するため、ショック誘導２５分前のクロルイソンダミンの静脈投与（ラット６匹）によって、末梢ニコチン性受容体をブロックした。クロルイソンダミンの投与に付随するＭＡＰの低下（１００ｍｍＨｇから６５ｍｍＨｇへ）を説明するため、絶食させ、偽迷走神経切離術を施し、クロルイソンダミンで処置したラット６匹をコントロールとして含めた。出血性ショックの９０分後に、血液を採取及び腸透過性を確認するための小腸切片の回収を行った。遠心分離により血漿を分離し、直ちに凍結して、分析時まで保管した。
【００５０】
結果
低脂肪食を与えたコントロール及び絶食させたコントロールと比較して、高脂肪栄養は、偽迷走神経切離術を施したラットにおいて出血性ショックにより誘導されたＴＮＦ−α及びＩＬ−６を強力に減少させることがわかった。偽迷走神経切離術を施したラットと比較したところ、高脂肪に誘導された、出血性ショック後のＴＮＦ−α（２０５±１１に対して５±１ｐｇ／ｍｌ［偽手術］）及びＩＬ−６（８０±５に対して１９±９ｐｇ／ｍｌ［偽手術］）の減少は、迷走神経切離術によって、無くなっていた。
【００５１】
循環している内毒素量及び回腸切片のＨＲＰ透過性の減少並びに高脂肪による遠隔臓器への細菌転移、並びに迷走神経切離術によってそれらが以前の状態へ復帰することに基づいて、経腸高脂肪栄養物の保護作用の基礎となっているのは、副交感神経性制御機構であるとの結論に達した。
【００５２】
ＣＣＫ受容体アンタゴニストで処置したラットにおける循環トリグリセリド量は、コントロールラットと比較して同程度であり、このことは、急性期における脂質吸収が影響を受けなかったことを示している。
【００５３】
ＣＣＫ−Ａ及びＣＣＫ−Ｂ受容体アンタゴニストの投与により、出血性ショック後の血漿中のＴＮＦ−α（２５１±３０ｐｇ／ｍｌ）及びＩＬ−６（８７±１４ｐｇ／ｍｌ）は、コントロール（それぞれ、１０及び９ｐｇ／ｍｌ）と比べて増大した。また、ＣＣＫ受容体アンタゴニストで処置したラットにおいては、血漿中の内毒素が増え、ＨＲＰ透過性が増大する一方で、遠隔臓器への細菌転移が多くなった。腹腔マクロファージへの刺激が、受容体で処置したラットにおけるＴＮＦ−α放出の引き金となることはなく、出血性ショックを起こさせなかったラットにおけるアンタゴニストの注射がＴＮＦ−αの放出を導くことも、細菌転移又はＨＲＰの漏出増大を引き起こすこともなかったため、高脂肪経腸栄養物は、ＣＣＫ受容体の活性化を通じて原炎症反応を抑制し、腸バリアの完全性が失われるのを予防するとの結論に達した。
【００５４】
高脂肪経腸栄養物は、絶食ラットと比較して、偽迷走神経切離術を施したショック動物における出血性ショック後の循環コルチコレステロンを増大させた。しかし、偽迷走神経切離術を施したコントロールと比較しての迷走神経切離術も、ＣＣＫ受容体アンタゴニストの投与も、高脂肪処置を受けたラットにおけるコルチコレステロン量に有意に影響を与えることはなかった。これは、迷走神経切離術がコルチコレステロン量に影響を与えないことを確認するものである。コルチコレステロンの増大は、経口による強制飼養のストレスによって引き起こされる場合がある。
【００５５】
クロルイソンダミンの投与により、ショック誘導前及びショック誘導直後にさらなる低血圧又は心拍数の変化が引き起こされることはなかった。ビヒクルで処置したコントロールと比較して、５０分間の観察中にＭＡＰは有意に低下したが、これによってショック誘導性炎症反応及び腸バリアの完全性喪失に影響が出ることはなかった。循環ＴＮＦ−αに対する高脂肪経腸栄養物の抑制効果は、クロルイソンダミンにより無効となった。クロルイソンダミンで処置した高脂肪ラットにおけるＴＮＦ−α及びＩＬ−６の量は、クロルイソンダミンで処置した絶食ラットにおける量と同等であった。クロルイソンダミンの投与を介した、高脂肪ラットにおけるニコチン性受容体の抑制は、コントロールの高脂肪ラットと比較して、遠隔臓器への細菌転移の増加、回腸切片におけるＨＲＰ透過性の増大、血漿中の内毒素量の増加につながった。
【００５６】
これらの知見は、高脂肪経腸栄養物が、遠心性迷走神経繊維を介してのニコチン性受容体の刺激により、炎症を抑制することを示している。
【００５７】
こうした結果は、高脂肪経腸栄養物が求心性迷走神経を介してＣＣＫ受容体を中枢部又は末梢部から刺激し、それによって、遠心性迷走神経及びニコチン性受容体を介して炎症反応の抑制がもたらされることを示している。これにより、栄養物と免疫応答との間の相互作用に関する機能的な新機序が提供される。また、これは重要な意味合いをもつものである。腸内における一時的な大量の食餌性抗原、生体毒素、及び破壊的な内因性リゾチームに対する望ましくない反応は予防され、腸バリア機能は保たれ、ホメオスタシスは維持される。
【００５８】
これらの知見に基づき、本発明の脂肪栄養物は、ＴＮＦ−αが顕著で腸バリア機能が損なわれているという炎症反応を特徴とする、敗血症及び炎症性腸疾患などの各種炎症性障害に治療的効果を示すものといえる。外傷又は傷害後の、迅速な医療処置を要する致死的となりうる炎症反応については、これは特に重要である。
【国際調査報告】
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2008519831.tif 000004
2008519831.tif 000005
2008519831.tif 000006
2008519831.tif 000007