(57)【要約】本発明は、動物の毒を含有する薬学的組成物、及び、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）及び関連病状の処置のための方法におけるその使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの有効量、及び、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する、非特異的な全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）又はそれに関連する症状を調節するための薬学的組成物。
【請求項２】
ヘビの２つの異なる群からの少なくとも２種の毒の有効量（ここで、第一の毒は、神経系に影響を及ぼす毒の群より選択され、且つ、第二の毒は筋肉系に影響を及ぼす毒の群より選択される）、及び、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する、非特異的な全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）又はそれに関連する症状を調節するための薬学的組成物。
【請求項３】
前記少なくとも２種の毒の少なくとも１種が毒ヘビから得られる、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１種の毒が毒ヘビから得られる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記毒ヘビがＶｉｐｅｒｉｄａｅ、Ｅｌａｐｉｄａｅ、Ｃｒｏｔｏｌｉｄａｅ、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｄａｅ及びＡｔｒａｃｔａｓｐｉｄａｅから選択される、請求項３又は４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＶｉｐｅｒｉｄａｅファミリーのヘビがＶｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＳＩＲＳが非感染性の原因によるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＳＩＲＳが感染性の原因によるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ヘビ毒又はその画分がＶｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓから得られることを特徴とする、ヘビ毒又はその画分を含有する薬学的組成物。
【請求項１０】
非特異的全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）又はそれに関連する症状を調節するための薬学的組成物の調製のための、少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの使用。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の毒が毒ヘビから得られる、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記毒ヘビがＶｉｐｅｒｉｄａｅ、Ｅｌａｐｉｄａｅ、Ｃｒｏｔｏｌｉｄａｅ、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｄａｅ及びＡｔｒａｃｔａｓｐｉｄａｅから選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記ＶｉｐｅｒｉｄａｅファミリーのヘビがＶｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記ＳＩＲＳが非感染性又は感染性の原因によるものである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
薬学的組成物の調製のための、Ｖｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓから得られるヘビ毒又はその画分の使用。
【請求項１６】
前記毒が非特異的な全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症性ショック、敗血症及び／又はそれに関連する症状を調節するために使用される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる毒或いはその組み合わせの有効量を哺乳動物に投与することを包含する、ＳＩＲＳ又はそれに関連する病状に対して哺乳動物に予防接種する方法。
【請求項１８】
少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの有効量を哺乳動物に投与することを包含する、非特異的な全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）又はそれに関連する症状に罹患した哺乳動物を処置するための方法。
【請求項１９】
少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの有効量を哺乳動物に投与することを包含する、ＳＩＲＳ又はそれに関連する症状に罹患した哺乳動物においてＳＩＲＳを管理するための方法。
【請求項２０】
前記毒が、毒ヘビの２つの異なる群から得られる（ここで、第一の毒は、神経系に影響を及ぼす毒の群より選択され、且つ、第二の毒は筋肉系に影響を及ぼす毒の群より選択される）、及び、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１種の毒が毒ヘビから得られる、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記毒ヘビがＶｉｐｅｒｉｄａｅ、Ｅｌａｐｉｄａｅ、Ｃｒｏｔｏｌｉｄａｅ、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｄａｅ及びＡｔｒａｃｔａｓｐｉｄａｅから選択される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヘビがＶｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＳＩＲＳが非感染性又は感染性の原因によるものである、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの有効量、及び、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む抗−ＴＮＦ−α組成物であって、ＴＮＦ−α合成を阻害することができるか、ＴＮＦ−α放出を阻害することができるか、又は、ＴＮＦ−α活性を中和することができる、組成物。
【請求項２６】
少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの有効量、及び、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する、薬学的組成物であって、増大したＴＮＦ−α濃度に関連する疾患又は障害に罹患している被験体において、ＴＮＦ−α血清濃度を低下させること又はＴＮＦ−αの活性をブロックすることにおいて有用である、組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の毒が毒ヘビから得られる、請求項２５又は２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ヘビがＶｉｐｅｒｉｄａｅ、Ｅｌａｐｉｄａｅ、Ｃｒｏｔｏｌｉｄａｅ、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｄａｅ及びＡｔｒａｃｔａｓｐｉｄａｅから選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ヘビがＶｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせのＴＮＦ−α阻害有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物においてＴＮＦ−α媒介疾患（ＴＮＦ−α−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）を処置するための方法。
【請求項３１】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が、細菌性、ウイルス性又は寄生虫性の感染、急性及び慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性疾患及び／又は神経変性疾患から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記急性及び慢性免疫並びに自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ、サイロイドーシス（ｔｈｙｒｏｉｄｏｓｉｓ）、移植片対宿主病、強皮症、真性糖尿病、グレーヴス病及びベーチェット病（Ｂｅｓｃｈｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記感染が、急性又は慢性の細菌性感染、急性及び慢性の寄生虫性及び／又は感染性疾患、細菌性、ウイルス性又は真菌性、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、悪疫質の症状、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ痴呆複合症及び感染から生じる敗血症症候群、悪液質、循環虚脱及びショックから選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記炎症性疾患が、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、播種性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症及び川崎病から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記神経変性性疾患が、多発性硬化症及び急性横断脊髄炎、錐体外路及び小脳疾患、皮質脊髄系の損傷、脳幹神経節の疾患又は小脳疾患、ハンチントン舞踏病及び老年舞踏病、薬物誘導運動障害、運動低下運動障害、パーキンソン病、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅｏ  ｐａｌｓｙ）、小脳及び脊髄小脳性障害、小脳の構造損傷（ａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ）；骨髄小脳性変性、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ）、メンセル、ドゥジュリーヌ−トーマス、シ−ドレーガー及びマシャドジョセフ、レフサムの疾患（Ｍｅｎｃｅｌ，  Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｔｈｏｍａｓ，  Ｓｈｉ−Ｄｒａｇｅｒ，  Ｍａｃｈａｄｏｊｏｓｅｐｈ，  Ｒｅｆｓｕｍ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、無β−リポ蛋白血症（ａｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｍｉａ）、運動失調、毛細血管拡張症及びミトコンドリアの多系統障害（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｕｌｔｉ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、脱髄コア疾患（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｃｏｒｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、神経性筋萎縮症（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｉｅｓ）、前角細胞変性、筋萎縮性側索硬化症、乳児骨髄性筋萎縮症及び若年性骨髄性筋萎縮症、アルツハイマー病、中年におけるダウン症、びまん性レヴィー小体病、レヴィー小体型老人性痴呆症、ヴェルニッケ−コルサコフ症候群、慢性アルコール症、クロイツフェルト−ヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン−シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）及びボクサー痴呆症又はそのいずれか一部から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記悪性疾患が、ＴＮＦ−α−分泌性腫瘍又はＴＮＦ−αに関する他の悪性疾患に関する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＴＮＦに関する悪性疾患が、急性、慢性骨髄性、慢性リンパ性及び／又は骨髄形成異常性の白血病、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、癌腫及びその転移、癌関連新脈管形成、乳児血管腫、アルコール誘発性肝炎、眼新生血管形成、乾癬、十二指腸潰瘍及び女性生殖管の新脈管形成から選択される、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全身性炎症反応症候群の調節のためのヘビ毒の使用に関する。本発明は、また、敗血症性ショックの予防にも関する。
【背景技術】
【０００２】
米国の最も一般的な死因の中で、敗血症性ショック（ＳＳ）は、非冠状動脈集中治療ユニットの第一位であると報告されている。医師らは、一般的に細菌感染と共に見られ且つＳＳをもたらし得る生理学的変化及び器官の機能障害が、任意の１種の特定の細菌感染を起源としない多種多様な臨床結果にも起因し得ることに気付いた。全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）と称されるこの臨床状態は、以下の４つの因子における２つ又はそれ以上の変化によって一般的に定義される：体温、脈拍数、呼吸機能及び末梢白血球数。
【０００３】
ＳＩＲＳは、全ての器官系に影響を与え且つ多臓器不全症候群（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｏｒｇａｎ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）を引き起こし得る。ＳＩＲＳの特徴は、頻拍、頻呼吸もしくは呼吸亢進、低血圧、低灌流（ｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、尿量過少症、白血球増加症、白血球減少症、発熱又は低体温症、及び、大量注入の必要性によって特徴付けられる前炎症状態（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔａｔｅ）の発生である。この状態は、特徴的に、文献に記載された感染源を含まない。代謝性アシドーシスがＳＩＲＳにしばしば関連し、それは主にラクテートに起因する。
【０００４】
ＳＩＲＳの引き金は、明らかでない。セカンドヒット仮説（ＳＩＲＳのモーターとして腸）カオス理論および免疫学的炎症のような進展する競合理論が、ＳＩＲＳの進展及び／又は発生の説明に関係した可能性のある理論及びメカニズムとして提案されてきた。幾つかの重要な細胞間シグナリング分子（ｃｅｌｌ−ｔｏ−ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）が、前炎症状態の発生に種々関係していた。これらのメッセンジャーとしては、特にインターロイキンＩＬ−１、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１１、ＩＬ−１５及び様々なコロニー刺激因子及びケモカインが挙げられる。
【０００５】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、並びに、感染原因から生じる他の関連する分子（リポ多糖類、ブドウ球菌エンテロトキシンＡ〜Ｅ及び毒性ショック症候群毒のような）について、同様の発見がなされた。
【０００６】
ＴＮＦ−α及びβは広範囲に及んで研究され、感染及び他の疾患状態に対する宿主防御におけるその役割が示されてきた。ＴＮＦの生物学的影響は、標的細胞上に発現する２つの膜会合レセプター（ＴＮＦＲ１（ｐ５５）及びＴＮＦＲ２（ｐ７５））を媒介している。仮説が立てられているＴＮＦに関する病原性の役割としては、敗血症性並びに細菌性及びウイルス性病理、ある種の癌、転移及び慢性自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症及びクローン病のような）が挙げられる。ＴＮＦ−αのレベルは、慢性心不全を伴う患者において増大した。ＴＮＦ−αは、心筋血管再生後の虚血性再灌流障害における重要なエレメントである。
【０００７】
今まで、最も広範に研究されてきたＴＮＦを阻害するための２つのストラテジーは、モノクローナル抗ＴＮＦ抗体及び可溶性ＴＮＦレセプター（ｓＴＮＦ−Ｒ）からなる。両構築物は、理論上循環ＴＮＦ−αに結合し、それにより細胞膜結合性ＴＮＦレセプター及び活性な炎症経路に関与する能力に限界があった。
【０００８】
モノクローナル抗ＴＮＦ抗体の最も良い研究は、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））である（元々は、ｃＡ２と称されていた）。インフリキシマブは、マウス抗ＨｕＴＮＦａ抗体を中和する高親和性のＦｖ領域に結合されたヒト（Ｈｕ）ＩｇＧ１┐の定常領域から構成されるキメラヒト／マウスモノクローナル抗ＴＮＦ−α抗体である。キメラ抗体のマウス蛋白部分に対する免疫反応のポテンシャルゆえに、代替的なストラテジーは完全にヒトの抗ＴＮＦモノクローナル抗体を開発した。１つのこのような抗体（Ｄ２Ｅ７として知られる。アダルミマブ（ａｄａｌｕｍｉｍａｂ）としても知られる。）は、ファージディスプレイ技術によって生成された。高親和性ネズミ抗ＴＮＦモノクローナル抗体が、ガイド選択（ｇｕｉｄｅｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）のテンプレート（これは、ネズミ重鎖及び軽鎖のヒト対応物との完全な置換、並びに、続く抗原結合親和性の最適化を要する）として使用された。
【０００９】
ＴＮＦ阻害への第二のアプローチにおいて、可溶性ＴＮＦ−Ｒは、ｈｕＴＮＦ−ＲＩ又はｈｕＴＮＦ−ＲＩＩの細胞外リガンド結合部分がヒトイムノグロブリン様分子に結合している融合タンパク質として、エンジニアリングされた。ＴＮＦ−ＲＩは、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴＮＦの生物学的影響の多くを媒介すると考えられているが、エンジニアリングされたｓＴＮＦ−ＲＩ及びｓＴＮＦ−ＲＩＩコンストラクトは両方ともＴＮＦの有効なｉｎ  ｖｉｖｏインヒビターであると考えられる。
【００１０】
エタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（ｓＴＮＦ−ＲＩＩ：Ｆｃ；  Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））は、ｓＴＮＦ−Ｒの最も良い研究であり、成人及び小児における関節リウマチの治療について承認された。それは、２つのｓＴＮＦ−ＲＩＩ（ｐ７５）がヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に連結された二量体コンストラクトある。この二量体からなるレセプターは、単量体からなるレセプターよりもＴＮＦ−αに対して有意に高い（５０〜１０００倍高い）親和性を有し、且つ、Ｆｃ構造への連結はｉｎ  ｖｉｖｏにおける該コンストラクトの半減期を有意に長くする。それは、また、自然でない連結部位を有するけれども、抗エタナーセプト抗体はめったに生じなかった。単量体レセプターの半減期を長くするための別のメカニズムは、ポリエチレングリコールとの複合体化を介する。
【００１１】
動物毒は、動物進化の最も驚くべき且つユニークな適応の１つである。毒は、獲物を麻痺させ且つ消化することを主目的とする酵素の複合混合物である。神経毒性、血液毒性及び蛋白分解性である物質が、ヘビ毒から単離され、予防薬への幾らかの驚くべき適用可能性を有することが示されてきた。例えば、ＯｒｔｅｎｈｅｉｍらのＰＣＴ出願ＷＯ０１／４７５３５は、細菌性、真菌性、原性動物性又はウイルス性疾患の予防、管理又は処置のための少なくとも１種のヘビ毒を含有する抗菌性組成物を開示している。
【００１２】
略語
ＧＯＴ−グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ；ＧＰＴ−グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ；ＩＬ−インターロイキン；ＬＤＨ−乳酸デヒドロゲナーゼ；ＬＰＳ−リポ多糖類；ＳＩＲＳ−全身性炎症反応症候群；ＳＳ−敗血症性ショック；ＴＮＦ−腫瘍壊死因子（−α）；ＩＬ−６及びＩＬ−１０−インターロイキン６及び１０；ＷＢＣ−白血球。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
本発明は、概して、Ｖｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓの毒が医薬に使用され得るという発見から生じる。低用量のヘビ毒は、例えば全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の発現に変化を起こし、それゆえ敗血症性ショック及び敗血症のような関連する疾患を予防、管理又は処置するためにも使用され得る。本発明は、さらに、このような動物毒が、ＴＮＦ−α合成及び放出の阻害を示すという驚くべき発見から生じる。
【００１４】
それゆえ、本発明は、その局面の１つにおいて、少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの有効量と薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する、非特異的な全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症性ショック、敗血症及び／又はそれに関連する症状の調節（即ち、予防、管理又は処置）ための薬学的組成物を提供する。
【００１５】
１つの実施形態において、前記少なくとも１種の毒が毒ヘビ（好ましくはＶｉｐｅｒｉｄａｅ、Ｅｌａｐｉｄａｅ、Ｃｒｏｔｏｌｉｄａｅ、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｄａｅ及びＡｔｒａｃｔａｓｐｉｄａｅ；より好ましくはＶｉｐｅｒｉｄａｅヘビ；さらに、最も好ましくはＶｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓヘビから選択されるヘビ）から得られる。
【００１６】
本発明の別の局面において、（例えばヘビの２つの異なる群からの）少なくとも２種の毒の有効量（ここで、第一の毒は、神経系への影響を有し、且つ、第二の毒は筋肉系への影響を有する）と薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する、非特異的なＳＩＲＳ又はそれに関連する症状の調節（即ち、予防、管理又は処置）のための薬学的組成物が提供される。
【００１７】
本発明の組成物は、非感染性又は感染性のいずれかの原因のＳＩＲＳの調節のために使用され得る。
【００１８】
本発明の別の局面において、Ｖｉｐｅｒｉｄａｅファミリーのヘビから得られるヘビ毒又はその画分を含有する薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、前記ヘビはＶｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓである。別の実施形態において、前記組成物は、メディカル用途に適し、且つ、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含有する。
【００１９】
本発明のさらなる局面において、非特異的ＳＩＲＳ、敗血症性ショック、敗血症及び／又はそれに関連する症状を調節するための薬学的組成物の調製のための、少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの使用が提供される。
【００２０】
本発明の別の局面において、ＳＩＲＳ、敗血症性ショック、敗血症に対して哺乳動物を予防接種する方法が提供され、前記方法は、本発明の毒組成物の有効量を適当な用量で哺乳動物に投与することを包含する。
【００２１】
なお別の局面において、本発明は、少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの有効量と薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する抗−ＴＮＦ−α組成物（該組成物は、ＴＮＦ−αの合成及び／又は放出を阻害することができる）を提供する。
【００２２】
本発明の抗ＴＮＦ−α組成物は、ＴＮＦ−αの合成及び／又は放出を阻害し、それゆえＳＩＲＳ又は他のＴＮＦ−α関連病状を調節する。
【００２３】
さらに別の局面において、本発明は、少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの有効量、及び、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する組成物（該組成物は、増大したＴＮＦ−α濃度に関連する疾患又は障害に罹患している被験体において、ＴＮＦ−α血清濃度を低下させる又はＴＮＦ−αの活性をブロックするのに有用である）を提供する。
【００２４】
好ましくは、前記少なくとも１種の毒は、毒ヘビから得られ得る。さらに好ましくは、前記ヘビは、Ｖｉｐｅｒｉｄａｅ、Ｅｌａｐｉｄａｅ、Ｃｒｏｔｏｌｉｄａｅ、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｄａｅ及びＡｔｒａｃｔａｓｐｉｄａｅから選択され、そして最も好ましくはＶｉｐｅｒｉｄａｅヘビから選択される。
【００２５】
本発明を理解するため及び本発明が実際にどのように行われ得るかをみるため、ここで、１つの好ましい実施形態が、非限定的実施例のみによって、添付の図面への参照を伴って示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の説明
用語「非特異的ＳＩＲＳ」は、非感染性刺激だけでなく感染性刺激によって誘導されるＳＩＲＳをいう。非感染性刺激は、例えば、これらに限定されないが、多発性外傷、重症の火傷、臓器移植及び膵臓炎、及び、当業者に知られている他の病状であり得る。感染性刺激は、グラム陰性又はグラム陽性細菌、真菌、ウイルス及びその他の感染であり得る。グラム陰性細菌の感染は、リポ多糖（ＬＰＳ）（宿主の免疫系の種々の成分（特にマクロファージ）と相互作用することによって敗血症性ショックを引き起こし得る細菌膜の外層の成分）に起因する病理学的影響を示す。この免疫成分は、異なる内因性媒介物質（これは、続く複合的病理学的病像に最終的に関与することがわかる）を放出する。
【００２７】
ヒトにおける敗血症性ショックの致命的な結果は、最近、かなりの量の種々のサイトカイン（上記に記載したような）の全身放出と関連づけられてきた。腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）はサイトカインであり、ＬＰＳへの宿主の反応におけるメディエータとして決定的に重要な役割を果たしている。実際、ＬＰＳで実験的に中毒化された動物の血清中で高レベルのＴＮＦ−αが見出され、また、ＴＮＦ−αを直接的に接種された動物は、敗血症で観察されるものと類似する毒性症候群を発生した。
【００２８】
本発明の発明者らによって、Ｖｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓの毒を用いた実験動物の処置（ＩＭ注入）は、ＬＰＳのような因子での前チャレンジ又は後チャレンジなしに、パラレルで抑制的な循環動態効果（徐脈及び低血圧）を伴ってＴＮＦ−αの血清レベルにおける有意な増大を引き起こすことが実証された（Ｓｏｒｋｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，  ２００１，  ２７：  ８８４−８８８）。この血流力学的不安定性は、後に、ＴＮＦ−α媒介心臓毒性から生じることが示された（Ｓｏｒｋｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，  ２００３，  ３１：  １４４９−１４５３）。
【００２９】
ここで、Ｖｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓから得られたヘビ毒のような毒が敗血症性ショック又はＳＩＲＳ関連病状のための処置剤として（或いは、このような状態の発生に先立って）投与されたときに、ＴＮＦ−α血清濃度が処置されていない被験体と比べて劇的に減少し、それゆえ臨床的兆候が現れる前に状態のよりよい管理又はその予防が可能になることが示された。
【００３０】
一連の研究（その結果は、以下に提供される）において、ＬＰＳに曝される前にヘビ毒で前処置された実験用ラットの死亡率及び罹病率が、未処置のラットの死亡率及び罹病率と比較された。結果は、実験用ラットの未処置群と処置群との間で死亡率における明白で有意な差違が存在することを示した。
【００３１】
ＬＰＳに曝す前に低用量のヘビ毒によって前処置した群は、生存率がはるかに高かった。未処置の群において、生存率は低く、全ての生存個体は敗血症性ショックに特徴的な兆候（即ち、重症な鼻及び目の分泌物及び赤い涙（ｒｅｄ  ｒｅａｒｓ）、逆立った毛衣（ｒｕｆｆｌｅｄ  ｆｕｒ）、食欲不振、体重減少、呼吸困難、ラ音（ｒａｌｅｓ）及び活動低下）を発現していた。
【００３２】
これらの結果は、本書においてさらに示される結果と組み合わせると、ＳＩＲＳのような状態を調節（即ち、予防、管理及び／又は処置）する本発明の組成物の能力の証拠を提供する。従って、１つの局面において、本発明は、非特異的ＳＩＲＳ（即ち、これらは、感染性又は非感染性の原因と関係し得る）の調節のための薬学的組成物を提供し、ここで、該組成物は、少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせと薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する。好ましくは、毒は、１種又はそれ以上の毒ヘビから得られる。毒は、同じファミリーのヘビのものであってもよいし、異なるファミリーのヘビのものであってもよい。
【００３３】
表現「有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモ」は、防御の手段として使用される毒性の唾液又は他の液体を有する任意のこのような昆虫、ヘビ、サソリ又はクモをいう。
【００３４】
一般的には、２つのタイプの毒が知られている：神経毒を含むもの及び血液毒を含むものである。神経毒含有毒は、餌食の中枢神経系を攻撃し、通常、心不全及び／又は呼吸困難をもたらす。神経毒を含有するこのような毒は、例えば、コブラ、マンバ、ウミヘビ、アマガサヘビ（ｋｒａｉｔｓ）及びサンゴヘビにおいてみられ得る。血液毒は、循環系及び筋肉組織を攻撃し、過度の恐怖、壊疽、及び運動スキルの永続的な不使用を引き起こし、そして時々患部の切断に至る。ガラガラヘビ、コッパーヘッド及びコットンマウスのようなＶｉｐｅｒｉｄａｅファミリーがこのようなヘビの良い例である。
【００３５】
本発明の毒組成物は、例えば、ここで説明される２種の群（即ち、神経毒を含み、神経系に影響を与える群、及び、血液毒を含み、筋肉系に影響を与える群）の各々の少なくとも１種の毒を含有する。
【００３６】
好ましくは、本発明の組成物において使用される毒は、Ｖｉｐｅｒｉｄａｅ、Ｅｌａｐｉｄａｅ、Ｃｒｏｔｏｌｉｄａｅ、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｄａｅ及びＡｔｒａｃｔａｓｐｉｄａｅファミリーからの種々の毒ヘビから分離される。さらに好ましくは、それはＶｉｐｅｒｉｄａｅファミリーのヘビから得られ、最も好ましくは、それはＶｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓ種から得られる。
【００３７】
本発明の文脈において使用される用語「毒」又は「毒組成物」は、個別に又は組み合わせて非特異的ＳＩＲＳ、敗血症性ショック、敗血症の予防に関係するような毒の薬理学的活性を維持する全毒（ｗｈｏｌｅ  ｖｅｎｏｍ）、全毒中の非特異的画分のようなその一部、毒に天然に含まれる１又はそれ以上の因子の組み合わせ、又は、その単一成分に関する。この用語は、また、当業者に知られている任意の分画方法又は合成方法によって得られ得るヘビ毒の任意の画分を包含する。毒又はその画分は、精製されてなくてもよいし、精製されていてもよいし、修飾されていてもよい。
【００３８】
用語「調節」又はその任意の舌音バリエーション（ｌｉｎｇｕａｌ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ）は、ＳＩＲＳ又は任意の関連状態の処置、管理及び／又は予防をいう。この用語は、特に、それらが起こる前の兆候の回避を指し；このような兆候としては、振せん、発熱、血圧低下、早い呼吸及び心拍、皮膚の損傷、血管における自然発生的凝固、重症な低血圧、多臓器不全及び死亡であり得；ＳＩＲＳ、敗血症性ショック、敗血症の進行を遅らせ、疾患又は状態に関係する望ましくない兆候を緩和すること、兆候の悪化を遅らせること、寛解期の開始を促進すること、疾患の進行性慢性ステージにおいて起こる不可逆的ダメージを遅らせること、その進行性ステージの開始を遅らせること、疾患の重症性を低下させ又は病気を治癒し、生存率を改善し又はより迅速に回復させ、或いは、疾患の発症を妨げ又は上記の２又はそれ以上の組み合わせである。
【００３９】
本発明の組成物は、経口的に、局所的に、腹腔内に、関節内に、頭蓋内に、皮内に、筋肉内に、眼内に、鞘内に、静脈内に又は皮下に投与され得る。当業者に知られている他の方法もまた適用可能である。最も多くの場合、組成物は、生理食塩水溶液において非経口使用のために調製され得る。
【００４０】
使用される処方に依存して、適当な薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤が使用され得る。本書に記載される薬学的に許容される担体としては、例えば、当業者によく知られており且つ一般に容易に入手可能なビヒクル、アジュバント、賦形剤又は希釈剤である。薬学的に許容される担体は、活性な化合物に対して化学的に不活性のものであり且つ使用の条件下で有害な副作用又は毒性を有さないものであることが望ましい。
【００４１】
担体の選択は、一部は毒の特定の組成により、さらに組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定されるであろう。従って、本発明の薬学的組成物の広範囲の好適な処方物が存在する。
【００４２】
経口投与に適した処方物は、（ａ）液体溶液（例えば、水、生理食塩水又はオレンジジュースのような希釈剤に溶解される有効量の化合物）；（ｂ）カプセル剤、サシェ、錠剤、ロゼンジ及びトローチ剤（各々が予め決定された有効成分の量（固体又は顆粒として）を含有している）；（ｃ）散剤；（ｄ）適当な液体における懸濁液；並びに（ｅ）好適なエマルジョンからなり得る。
【００４３】
液体処方物としては、希釈剤（水及びアルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコール）のような）を、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤の添加を伴うか又は伴わないで、含有する。
【００４４】
カプセル形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び不活性な充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、カルシウムホスフェート、及びコーンスターチ）を含有する、通常のハード又はソフトシェルゼラチン型であり得る。
【００４５】
錠剤形態は、例えば、１種又はそれ以上のラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアガム、コロイド状シリコンオキサイド、クロスカルメロースソディウムタルク（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍｋ  ｔａｌｃ）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及び他の賦形剤、着色料、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、フレーバリング剤及び薬理学的に適合性の担体を含有し得る。
【００４６】
ロゼンジ形態は、フレーバー（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント）中に含まれる毒、並びに、不活性な基材（ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような）中に毒を含む香剤などを含有し得、有効成分に加えて当業者に知られているような担体を含む。
【００４７】
本発明の組成物は、また、吸入により投与されるエアゾール処方物に製造され得る。これらのエアゾール処方物は、加圧された許容される高圧ガス（ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など）中に入れられ得る。それらは、加圧されていない調製物の医薬（ネブライザー又はアトマイザー）として処方されてもよい。
【００４８】
非経口投与に適した処方物としては、水性及び非水性、等張性滅菌注入溶液、（これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図されるレシピエントの血液と等浸透圧の処方物にする溶質を含有し得る）、並びに、水性及び非水性滅菌懸濁液（これは、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び保存剤を含有する）を含有する。毒は、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸又は洗浄剤のような）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースのような）、又は乳化剤、及び、他の薬学的アジュバントの添加を伴って又は伴わず、薬学的担体（例えば、滅菌液又は液体の混合物（水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液を含む）、アルコール（エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコールのような）、グリコール（プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのような）、グリコールケタール（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのような）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）４００のような）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化された脂肪酸グリセリド）中における生理学的に許容される希釈剤において投与され得る。
【００４９】
油（これは、非経口処方物において使用され得る）としては、石油、動物油、植物油又は合成油が挙げられる。油の具体例としては、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油（ｍｉｎｅｒａｌ）が挙げられる。非経口処方物における使用に適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが好適な脂肪酸エステルの例である。非経口処方物において使用される好適な石鹸としては、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩であり、また、好適な洗浄剤としては、（ａ）カチオン性洗浄剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライドのような）、（ｂ）アニオン性洗浄剤（例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルフォネート、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドサルフェート、並びに、スルホスクシネートのような）、（ｃ）非イオン性洗浄剤（例えば、脂肪アミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーのような）、（ｄ）両性洗浄剤（例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート（ａｌｋｙｌ−β−ａｍｉｎｏｐｒｉｏｐｉｏｎａｔｅ）、２−アルキル−イミダゾリン第四級アンモニウム塩、及び（３）その混合物が挙げられる。
【００５０】
好適な保存剤及び緩衝剤がこのような処方物において使用され得る。注入部での刺激を最小限にする又は無くすために、このような組成物は、１種又はそれ以上の約１２〜約１７の親水親油バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有し得る。このような処方物における界面活性剤の量は、約５〜約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ソルビタンモノオレエート、並びに、プロピレンオキサイドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、疎水性ベースを有するエチレンオキサイドの高分子量アダクトのような）が挙げられる。非経口処方物は、単一用量又は複数用量の密閉された容器（アンプル及びバイアルのような）内に入れられ得、使用直前に注入のための滅菌液状担体（例えば、水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下において保存され得る。即時注入溶液及び懸濁液は、前述したような滅菌粉末、顆粒、及び錠剤等から調製され得る。
【００５１】
本発明の組成物において使用される毒は、注入可能な処方物に製造され得る。注入可能な組成物のための有効な薬学的担体の必要条件は、当業者によく知られている。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  Ｊ．Ｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐａ．，  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，  ｅｄｓ．，  ｐａｇｅｓ  ２３８−２５０  （１９８２）及びＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｔｏｉｓｓｅｌ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０  （１９８６）を参照のこと。
【００５２】
さらに、本発明の組成物は、種々の基剤（乳化基剤又は水溶性基剤）と混合することによって座薬に製造され得る。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、組成物は、また、組成物が投与される哺乳動物の免疫系を刺激する能力を有するさらなる成分とともに提供される。さらなる成分は、主な機能が体の免疫メカニズムの刺激によって知られているイムノグロブリン又はさらなる毒のような任意の既知の免疫系刺激因子であり得る。このような毒としては、Ｖｉｐｅｒｉｄａｅファミリー及びＣｒｏｔａｌｉｎａｅサブファミリーの幾つかの属の毒が挙げられる。１つの具体例は、Ａｇｋｉｓｔｒｏｄｏｎ  ｐｉｓｃｉｖｏｒｕｓの毒である。
【００５４】
本発明の別の局面において、哺乳動物における非特異的ＳＩＲＳ、敗血症性ショック、敗血症又は菌血症（ｂａｃｔｅｒｍｉａ）を予防するための方法が提供され、該方法は、有毒なヘビ、昆虫、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒を含有する組成物の有効量を前記哺乳動物に投与することを包含する。
【００５５】
本発明は、さらに、上記に開示したような少なくとも１種の毒の有効ＴＮＦ阻害量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物におけるＴＮＦ−α−媒介疾患を処置する方法を提供する。このような疾患としては、これらに限定されないが、細菌性、ウイルス性又は寄生虫性感染症、慢性炎症疾患、自己免疫疾患、悪性腫瘍及び／又は神経変性疾患であり得る。
【００５６】
従って、本発明の抗ＴＮＦ−α組成物は、合成ＴＮＦ−αに対して阻害する効果を有し、そして、このような病状を処置及び／又は診断するための１又はそれ以上の方法において使用され得る。
【００５７】
ＴＮＦ−αは、組織損傷をもたらす前炎症作用（例えば、血管内皮細胞上での凝血促進活性を誘導すること）を引き起こし、好中球及びリンパ球の粘着性を高め且つマクロファージ、好中球、及び血管内皮細胞からの血小板活性化因子の放出を刺激する。最近の証拠は、ＴＮＦ−αと感染症、免疫疾患、新生物病、自己免疫病及び移植片対宿主病とが関連づけている。ＴＮＦ−αと癌又は感染病との関連は、しばしば、宿主の異化状態と関係している。癌患者は、通常食欲不振と関連している体重減少を患う。癌又は他の疾患に関連する広範囲のるいそうは、「悪液質」（これは、悪性増殖に応えた進行性の体重減少、食欲不振及び身体の持続性侵食を含む）として知られている。基本的な生理学的攪乱は、エネルギー消費に対する食物の取り込みの低下に関連し得る。悪液質の状態は、最も高い癌罹患率及び死亡率をもたらす。ＴＮＦ−αは、癌、感染病、及び他の異化状態における悪液質を媒介し得る。
【００５８】
ＴＮＦ−αは、また、グラム陰性敗血症及び内毒素ショック（発熱、倦怠感、食欲不振及び悪液質を含む）における中心的役割を果たしている。エンドトキシンは、単球／マクロファージ産生及びＴＮＦ−α及び他のサイトカインの分泌を強く活性化する。ＴＮＦ−α及び他の単球由来サイトカインは、エンドトキシンに対する代謝及び神経ホルモンの応答を媒介する。ヒトの志願者へのエンドトキシン投与は、発熱、頻拍、増大した代謝速度及びストレスホルモン放出を含むインフルエンザ様症状を伴う急性疾病をもたらす。循環ＴＮＦ−αは、グラム陰性敗血症を患う患者において増大する。
【００５９】
従って、ＴＮＦ−α関連症状としては、特に限定されないが、以下のものが挙げられる：急性及び慢性免疫及び自己免疫病状（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ、サイロイドーシス（ｔｈｙｒｏｉｄｏｓｉｓ）、移植片対宿主病、強皮症、真性糖尿病、グレーヴス病、ベーチェット病（Ｂｅｓｃｈｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）等のような）；感染（急性又は慢性の細菌性感染、急性及び慢性の寄生虫性及び／又は感染性疾患、細菌性、ウイルス性又は真菌性感染性疾患（ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（悪疫質、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ痴呆複合症及び感染の症状を含む）のような）から生じる敗血症症候群、悪液質、循環虚脱及びショックが挙げられるが、これらに限定されない）；炎症性疾患（慢性炎症性疾患及び血管炎症性疾患のような（例えば、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病のような慢性炎症性疾患、並びに、播種性血管内凝固症候群、アテローム動脈硬化症及び川崎病（これらに限定されない）のような血管炎症性疾患）；神経変性疾患（多発性硬化症及び急性横断脊髄炎のような脱髄疾患が挙げられるが、これらに限定されない）；錐体外路及び小脳疾患（例えば皮質脊髄系の損傷）；脳幹神経節の疾患又は小脳疾患；運動過剰運動障害（ハンチントン舞踏病及び老年舞踏病のような）；薬物誘発運動障害（ＣＮＳドーパミンレセプターを阻害する薬物によって誘導されるもののような）；運動低下運動障害（パーキンソン病のような）；進行性核上麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅｏ  ｐａｌｓｙ）；小脳及び脊髄小脳性障害（小脳の構造損傷（ａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ）のような）；骨髄小脳性変性（脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ）（メンセル、ドゥジュリーヌ−トーマス、シ−ドレーガー及びマシャドジョセフ）（Ｍｅｎｃｅｌ，  Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｔｈｏｍａｓ，  Ｓｈｉ−Ｄｒａｇｅｒ，  ａｎｄ  Ｍａｃｈａｄｏｊｏｓｅｐｈ）のような）；並びに全身性疾患（レフサムの疾患（Ｒｅｆｓｕｍ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、無β−リポ蛋白血症（ａｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｍｉａ）、運動失調、毛細血管拡張症及びミトコンドリアの多系統障害（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｕｌｔｉ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）のような）；脱髄コア疾患（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｃｏｒｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（多発性硬化症、急性横断性脊髄炎のような）；運動単位の障害（例えば、神経性筋萎縮症（筋萎縮性側索硬化症、乳児骨髄性筋萎縮症及び若年性骨髄性筋萎縮症のような前角細胞変性のような））；アルツハイマー病；中年におけるダウン症；びまん性レヴィー小体病；レヴィー小体型老人性痴呆症；ヴェルニッケ−コルサコフ症候群；慢性アルコール症；クロイツフェルト−ヤコブ病；亜急性硬化性汎脳炎（Ｓｕｂａｃｕｔｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ  ｐａｎｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、ハレルフォルデン−シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）；及びボクサー痴呆症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）、又はそのいずれか一部；ＴＮＦ−分泌性���瘍又はＴＮＦに関する他の悪性疾患に関する悪性疾患（例えば、これらに限定されないが、白血病（急性、慢性骨髄性、慢性リンパ性及び／又は骨髄形成異常性の白血病のような））；リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫（例えば、悪性リンパ腫（バーキットリンパ腫又は菌状息肉腫））；癌腫（結腸の癌腫）及びその転移；癌関連新脈管形成；乳児血管腫；アルコール誘発性肝炎：新脈管形成又はＶＥＧＦ／ＶＰＦに関連した他の疾患（眼新生血管形成、乾癬、十二指腸潰瘍及び女性生殖管の新脈管形成、慢性心不全、心筋脈管再生、虚血性再灌流障害のような））。
【００６０】
抗ＴＮＦ−α組成物は、また、ＴＮＦ−α合成又はその血流内への放出を変化させる又は止めるように作用し得、その結果、未処置モデルと比べて、血清濃度の低下をもたらし得る。
【００６１】
理論によって拘束されることを望まないが、毒によるＴＮＦ−αの血清濃度の低下は、ＴＮＦ−α合成を阻害することによって、ＴＮＦ−αのプロセッシング及び放出を阻害することによって、ＴＮＦ−αによって発揮される効果を阻害することによって、或いは、他のメカニズム或いは２又はそれ以上のメカニズムの任意の組み合わせによって、達成され得る。
【００６２】
表現「ＴＮＦ−α合成を阻害する、ＴＮＦ−αのプロセッシング及び放出を阻害する、ＴＮＦ−αによって発揮される効果を阻害する」とは、ＴＮＦ−αの少なくとも１種の生物活性をブロックする毒の能力をいう（例えば、ＴＮＦ−αがＴＮＦ−αレセプターに結合することを防止すること、細胞内プロセッシング（例えば、転写、翻訳又は翻訳後修飾、細胞表面上での発現、分泌又はＴＮＦ−αの生物活性トリマーのアセンブリー）によるＴＮＦの産生をブロックすること）。さらに、ＴＮＦ−α産生のアップレギュレーション又はダウンレギュレーションを含むもののような代謝経路の調節を誘導することによって、毒が作用し得る。或いは、毒は、ＴＮＦ−αに対する感受性を減少させることによって、ＴＮＦ−αに対する細胞感受性を調節し得る。ＴＮＦ−α活性のこのような阻害又は中和は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ又はｉｎ  ｖｉｖｏであり得る。
【００６３】
特定の毒又はその特定の有効量の活性によって引き起こされるＴＮＦ−α合成阻害又はその中和を測定するために使用され得るスクリーニング方法としては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏアッセイが挙げられる。このようなｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイとしては、ＴＮＦ−α細胞毒性アッセイ（例えば、ＴＮＦ−α（例えば、単離又は組換え型のヒトＴＮＦ−α）と接触させることによって細胞死における減少を測定するラジオイムノアッセイ（ここで、毒の同時存在が、細胞死の程度又は比率を低減する））が挙げられる。細胞死は、細胞死の比率を５０％低下させることができる毒の濃度を表すＩＤ５０値を用いて測定され得る。毒の有効量の阻害又は中和活性を測定するために使用され得る別のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、ＴＮＦ−α誘導凝血促進活性の阻害又は中和を測定するアッセイである。他の方法は、当業者の知識に基づくルーチーンな実験によって決定され得る。
【００６４】
本発明の組成物は、有効であるが非毒性の用量の毒を含有する。非限定的な例としては、前述で述べたようなＴＮＦ−α関連病状の処置は、ヒト又は動物において、毒の一日用量として、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で提供される。このような用量としては、一日当たり、或いは一週間当たり、或いは単一又は分割量を用いる任意の組み合わせで０．５、０．９、１．０、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００６５】
内用投与に適した投薬形態（組成物）は、通常、単位当たり約０．１ミリグラム〜約５００ミリグラムの毒を含有する。本発明の薬学的組成物において、毒は、所望の臨床像に影響を与え得る任意の有効な量で存在し得る。
【００６６】
本書に開示される目的のための用語「有効量」は、当業者に知られ得るような考慮によって決定される。有効量は、代表的に、適切にデザインされた臨床試験（用量範囲の研究）において決定され、また、当業者は、有効量を決定するためにこのような試験を正確に行なう方法を知っているであろう。一般的に知られているように、有効量は、体内での毒の分布プロフィールを含む種々のファクター、体内での半減期のような種々の薬理学的パラメーター、望ましくない副作用（もしあるとすれば）、年齢及び性別のようなファクター等に依存する。
【００６７】
組成物は、単独又は他の既知の組成物（鎮痛薬及び抗生物質のような）と組み合わせて投与され得る。組成物は、また、ＳＩＲＳの誘導に関与し得るメカニズムをダウンレギュレーション又はアップレギュレーションするための臓器移植或いは他の侵襲性又は非侵襲性操作のような手術操作の前に投与され得る。
【実施例】
【００６８】
材料及び方法
毒−
Ｖｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓの毒をＵｎｉｔｅ  ｄｅｓ  Ｖｅｎｉｎｓ，  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｐａｓｔｅｕｒ（Ｐａｒｉｓ，  Ｆｒａｎｃｅ）から乾燥粉末として得た。
【００６９】
アッセイ−
齢が近く且つ平均３００〜３５０グラムの体重のウィスターラットをそれぞれ５つの群にランダムに分けた。
【００７０】
７０の被験体を含む第１群（以下、処置群と呼ぶ）に、一日当たり一回、９日間（６日目と７日目には休止）、生理食塩水中の１００μｇ／ｋｇ  Ｖｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓ毒を筋肉内注射した。
【００７１】
７０の被験体を含む第２群（以下、コントロール群と呼ぶ）に、処置群と同時に、生理食塩水のみを注射した。
【００７２】
ＳＩＲＳの調節に関する試験を、その２週間後に行った。代表的な試験では、両群のラットに、１５ｍｇ／ｋｇのリポ多糖（ＬＰＳ）を１回腹腔内に注射し、それにより敗血症性ショックを誘導した。ラットを、ＬＰＳに誘導される兆候（例えば、発熱、低血圧、播種性血管内凝固症候群、多臓器系不全）について、２日間（１ｈ、６ｈ、２４ｈ及び４８ｈ）かけてモニターした。
【００７３】
一連の現象をもたらす白血球上の幾つかのレセプターにＬＰＳが結合すると、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン６及び１０（ＩＬ−６及びＩＬ−１０））の放出の増大が同様にモニターされた。
【００７４】
２０の被験体を含む第３群（以下、処置されたコントロール群と呼ぶ）に、他の群と同時に、一日当たり一回、９日間（６日目と７日目には休止）、生理食塩水中の１００μｇ／ｋｇ  Ｖｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓ毒を筋肉内注射し、毒の遅延影響についてのコントロールとして使用した。２０の被験体のこの群は、２週間後ＬＰＳの代わりに通常の生理食塩水を腹腔内を受け、２つの時点（２週間及び２週間＋４８時間）において処置及びコントロール群と同時に調べた。
【００７５】
４０の被験体からなる第４群（以下、未処置コントロール群と呼ぶ）に、一日当たり一回、９日間、毒の代わりに通常の生理食塩水を筋肉内注射し、２週間後ＬＰＳの代わりに通常の生理食塩水を腹腔内に与えた。他の群と同時にこの群を調べた。
【００７６】
第５群（以下、毒群と呼ぶ）は、３０の被験体からなり、即座の毒の効果についてのコントロールとした。ラットに、処置群と同様に、一日当たり一回、９日間、１００μｇ／ｋｇ  Ｖｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓ毒を筋肉内注射した。このラットを、実験の１、５及び９日目に、毒注射の１時間後に調べた。
【００７７】
第１表に使用された種々の試験群をまとめる。
【００７８】
【表１】
2008509990.tif 000002
【００７９】
第１表：ラットの試験群
結果−
致死率及び罹患率試験−
ＳＩＲＳをダウンレギュレーションすることにおける毒処置の能力が以下の結果から証明された：
コントロール群：ｎ＝１１０；ＬＰＳチャレンジから６時間以内に、この群のラットの１０％が死亡した。ＬＰＳチャレンジ後１日でラット集団の計４１％が死亡し、さらにＬＰＳチャレンジから２日以内にコントロール群におけるラットの４５．５％が死亡し、残りは敗血症性ショックの典型的な兆候を示した。兆候としては、以下が挙げられる：重症な鼻及び目の分泌物及び赤い涙、逆立った毛衣、食欲不振、体重減少、呼吸困難、ラ音及び活動低下。
【００８０】
処置群：ｎ＝８５；ＬＰＳチャレンジから６時間以内では、ラット集団の１．２％しか死亡しなかった。チャレンジ後１日では死亡率が２４．６％であり、残りの実験については一定のままだった。コントロール群の生存している被験体によって示された兆候と対照的に、処置群の生存している被験体は、ＬＰＳ毒に関連し得るいかなる症状も示さなかった。
【００８１】
血液及び組織サンプリング
ラットを、６０ｍｇ／ｋｇの塩化ケタミンの腹腔内注射により麻酔した。側腹切開の後、後大静脈から血液サンプル（６〜７ｍｌ）を採取し、次いでサイトカインを測定するため及びルーチンな化学的及び血液学的試験を提供するために均等に分割した。同時に、殺した動物の肺、肝臓、心臓及び腎臓の標本を迅速に摘出し、標準的な固定のための１０％ホルムアルデヒド溶液中に入れた。非常に薄い切片を取り出し、光学顕微鏡分析のためにヘルマトキシリン（ｈｅｒｍａｔｏｘｙｌｉｎ）及びエオシンで染色した。この血液及び組織サンプルを、前述したような時間間隔で採取した。
【００８２】
サイトカイン測定のための血液サンプルを、直ぐに、１５分間４℃にて遠心分離（１５，０００ｒｐｍ）し、分析まで血清を−７０℃にて凍結した。ＴＮＦ、ＩＬ−６及びＩＬ−１０のレベルを、市販されているＥＬＩＳＡキットにより測定した（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ｋｉｔ  ｆｏｒ  Ｒａｔ  ＴＮＦ−α  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ｋｉｔ  ｆｏｒ  Ｒａｔ  ＩＬ−６  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ｋｉｔ  ｆｏｒ  Ｒａｔ  ｉｌ−１０  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ，  Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，  ＵＳＡ）。
【００８３】
第２表に示すように、1用量の毒を与えられた後にＬＰＳでチャレンジされたラットは、コントロール群におけるラットと比べて、少量のＴＮＦ−αを分泌した。同様の結論が図１から引き出され得る。さらに、第３表に示すように、毒注射の後及びＬＰＳチャレンジの非存在下では、ラットは毒に対する耐性を発現していた（これは、毒の連続的な毎日の注射の後でさえも血清におけるＴＮＦ−αの濃度が低下していたことから証明された）。それと同時に、ＩＬ−６の濃度は増加しつづけ、ＩＬ−６に対する耐性は発現しなかった。
【００８４】
【表２】
2008509990.tif 000003
【００８５】
第２表：処置ラット集団対未処置ラット集団におけるサイトカイン血清濃度（ｐｇ／ｍｌ）
非敗血症個体ではＴＮＦ−αの循環濃度は非常に低いか、又は約１０ｐｇ／ｍｌの範囲でＴＮＦ−α媒介症状の部位で検出されるのみであるので、敗血症患者において約５０ｐｇ／ｍｌ及び敗血症症候群において約１００ｐｇ／ｍｌに達すること（この濃度は、未処置コントロールにおいて観察された）は、ＬＰＳ注射によって引き起こされた刺激された敗血症状態の証拠となる。
【００８６】
提示された結果は、毒の投与が、ＩＬ−１０のような抗炎症性サイトカインに影響を及ぼすことなくＴＮＦ−αのような前炎症サイトカインの低下をもたらした状態を示している。通常は前炎症サイトカインの量の増加は、抗炎症性因子における増加をもたらすことが予測されるので、これはユニークな状況である。このような増加が観察されなかっただけでなく、ＴＮＦ−αレベルの低下は、副作用の発現を伴う危険な低レベルには到達しなかった。ＩＬ−６の処置に対する無反応及び死亡率が低かったという事実は、使用されたこのような毒濃度が動物にとって有毒でないという示唆を与える。
【００８７】
【表３】
2008509990.tif 000004
【００８８】
第３表：ＬＰＳチャレンジを行なわない実験の１、５及び９日目の毒注射の１時間後に測定されたサイトカインの血清濃度（ｐｇ／ｍｌ）。
【００８９】
前炎症性ＴＮＦ−α指数が計算されたとき、同様の傾向が観察された。第４表に、処置群及びコントロール群についての平均指標（ＴＮＦ−αｍａｘ／ＩＬ−１０ｍａｘ）をまとめる。それから結論付けられるように、ＬＰＳチャレンジラットを毒で処置すると、抗炎症性ＩＬ−１０の濃度における有意な低下を伴うことなく、前炎症性ＴＮＦ−αの濃度が減少した。
【００９０】
【表４】
2008509990.tif 000005
【００９１】
第４表：前炎症性ＴＮＦ−α指標（ＴＮＦ−αｍａｘ／ＩＬ−１０ｍａｘ）
種々の処置群及びコントロール群における血液サンプルのルーチンな血液学的試験（白血球、赤血球、血小板、ヘモグロビン、ヘマトクリット）を同様に評価した。毒での処置の２週間後、それは、種々の血液成分への限定的な効果を示していた（結果は示さない）。それにもかかわらず、ＬＰＳチャレンジは、白血球（ＷＢＣ）数に有意に影響した。
【００９２】
図２に示すように、ＬＰＳチャレンジの１時間後、コントロール非処置群は、肺、腎臓及び心臓のような臓器組織の最初の白血球浸潤の結果として白血球濃度における減少を示した（組織学的病像は示さない）。コントロール群のラットの肺において、例えば、ＬＰＳチャレンジ後１時間では白血球濃度が９４２％大きく（コントロールと比べて）、４８時間の時点では３４２９％大きかった。処置群において、ＬＰＳチャレンジ後１時間の白血球濃度が３６２％大きく、４８時間の時点では１２８％大きかった。処置群におけるこのような分布は小さかった。
【００９３】
チャレンジ後４時間では、白血球濃度における劇的な約４倍の増大がコントロール群において観察され、その時間内に集団の半分の死亡がもたらされた。処置群においては、このような劇的な増加は観察されなかった。
【００９４】
ＬＰＳチャレンジは、コントロール及び処置群の両方において、２４時間の間でそれぞれ８７５４００±１０７０４０〜１６３３３±８６８９及び８０９５５５±ｌ７００２５〜１５３３３±１３４５の血小板数（ｍｌ）の減少を引き起こした。４８時間後には、２４時間（１９６２８５±１４０４，Ｐ＝０．０３）と比べて及び同じ時点のコントロール群（１６３２５±１３８６）と比べて、処置群における血小板数の有意な増大があった。
【００９５】
毒注射後及びＬＰＳチャレンジの非存在下では、ラットは毒に対して耐性を発現した（これは、毒の連続的な毎日の注射の後でさえも、ＷＢＣ数がコントロール範囲まで回復したことから証明された）。
【００９６】
種々の処置及びコントロール群の血液化学も同様に評価された。第５表に示されるように、毒を用いた処置の２週間後、それは、種々の血液成分への限定的な効果を示していた。
【００９７】
ＬＰＳは、全ての血液化学的パラメーターにおける変化を引き起こしたが（第６〜７表）、コントロール群において有意に高いＬＤＨを除き（パーセント、Ｐ＝０．０３、分散におけるｔｗｏ−ｗａｙ分析）、これらのパラメーターのほとんどにおいてコントロール群と処置群との間に有意な差異は無かった。
【００９８】
【表５】
2008509990.tif 000006
【００９９】
第５表：未処置群対処置コントロール群の血液化学。太字の数値は、血液における各成分の量である。太字でない数値は、標準偏差値である。ＢＵＮ−尿素。
【０１００】
【表６】
2008509990.tif 000007
【０１０１】
第６表：ＬＰＳチャレンジで処置された群対未処置チャレンジコントロール群の血液化学。太字の数値は、血液における各成分の量である。太字でない数値は、標準偏差値である。ＢＵＮ−尿素。
【０１０２】
コントロール群における血液化学パラメーターのほとんどは、同じ時点での未処置コントロール群と比べて有意に高かった。
【０１０３】
更に、第７Ａ表及び第７Ｂ表が示すように、毒注射の後及びＬＰＳチャレンジの非存在下では、ラットが毒に対する耐性を発現し、毒の連続的な毎日の注射の後でさえもコントロールのものと同様のパラメーターを示した。
【０１０４】
【表７】
2008509990.tif 000008
【０１０５】
第７Ａ表：生理食塩水のみで処置されたコントロール群の血液化学。化学は、実験の１、５及び９日目に行なった。太字の数値は、血液における成分の量である。太字でない数値は、標準偏差値である。ＢＵＮ−尿素。
【０１０６】
【表８】
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【０１０７】
第７Ｂ表：毒のみで処置された（チャレンジを続いて行なっていない）毒群の血液化学。化学は、実験の１、５及び９日目に行なった。太字の数値は、血液における各成分の量である。太字でない数値は、標準偏差値である。ＢＵＮ−尿素。
【０１０８】
白血球（ＷＢＳ）数とＴＮＦ−α濃度とのペアソン相関は、ＬＰＳチャレンジの１又は４時間後、コントロール群における有意な相関を示さなかった（第８Ａ表）。ＬＤＨ、ＧＯＰ、ＧＯＴ及びＴＮＦ−αの間の相関も無かった。これは、ＴＮＦ−α濃度の変動が、白血球濃度又はＬＤＨ濃度のいずれの相関における変動にも独立していることを意味している。ＴＮＦ−α濃度において起こり得る低下と、ＬＤＨ、ＧＯＰ及びＧＯＴ濃度又はＷＢＣ数における同様の低下との間に観察できる関係は無かった。
【０１０９】
【表９】
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【０１１０】
第８Ａ表：コントロール群のＴＮＦ−αについてのペアソン相関。ＬＤＨ−乳酸デヒドロゲナーゼ；ＧＯＴ−グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ；ＧＰＴ−グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ；ＷＢＣ−白血球。
【０１１１】
【表１０】
2008509990.tif 000011
【０１１２】
第８Ｂ表：処置群のＴＮＦ−αについてのペアソン相関。
【０１１３】
しかしながら、処置群のＷＢＣ数とＴＮＦ−α濃度とのペアソン相関は、１時間の時点で非常に有意であり逆の関係（図３）及びチャレンジ後４時間で直接的な相関を示した（図４及び第８Ｂ表）。ＴＮＦ−αとＬＤＨ、ＧＯＰ及びＧＯＴとの間の相関は、両方の時点において直接的であった。これらの結果は、１時間の時点でのＷＢＣ濃度における低下が、臓器組織における分布に起因するかもしれないことを示した他の結果と矛盾しない。
【０１１４】
本発明は、毒の好ましい実施形態に関して記載されたが、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく任意の改変、置換、省略及び他の変更が行われ得ることを理解するはずであり、それゆえ上記の任意の等価物も本発明の範囲の一部であると考えられるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】図１は、処置群及びコントロール群の両方について、ＬＰＳチャレンジ後１時間及び２時間でのＴＮＦ−α血清濃度のグラフ図である。
【図２】図２は、ＬＰＳチャレンジ直後の白血球数のグラフ図である。
【図３】図３は、ＬＰＳチャレンジ後１時間の、処置群及びコントロール群の両方についての白血球数対ＴＮＦα数のグラフ図である。
【図４】図４は、ＬＰＳチャレンジ後４時間の、処置群及びコントロール群の両方についての白血球数対ＴＮＦα数のグラフ図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年4月18日(2007.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの有効量、及び、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する、非特異的な全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）又はそれに関連する症状を調節するための薬学的組成物。
【請求項２】
ヘビの２つの異なる群からの少なくとも２種の毒の有効量（ここで、第一の毒は、神経系に影響を及ぼす毒の群より選択され、且つ、第二の毒は筋肉系に影響を及ぼす毒の群より選択される）、及び、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する、非特異的な全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）又はそれに関連する症状を調節するための薬学的組成物。
【請求項３】
前記少なくとも２種の毒の少なくとも１種が毒ヘビから得られる、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１種の毒が毒ヘビから得られる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記毒ヘビがＶｉｐｅｒｉｄａｅ、Ｅｌａｐｉｄａｅ、Ｃｒｏｔｏｌｉｄａｅ、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｄａｅ及びＡｔｒａｃｔａｓｐｉｄａｅから選択される、請求項３又は４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＶｉｐｅｒｉｄａｅファミリーのヘビがＶｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＳＩＲＳが非感染性の原因によるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＳＩＲＳが感染性の原因によるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
非特異的全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）又はそれに関連する症状を調節するための薬学的組成物の調製のための、少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの使用。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の毒が毒ヘビから得られる、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記毒ヘビがＶｉｐｅｒｉｄａｅ、Ｅｌａｐｉｄａｅ、Ｃｒｏｔｏｌｉｄａｅ、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｄａｅ及びＡｔｒａｃｔａｓｐｉｄａｅから選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記ＶｉｐｅｒｉｄａｅファミリーのヘビがＶｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記ＳＩＲＳが非感染性又は感染性の原因によるものである、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
薬学的組成物の調製のための、Ｖｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓから得られるヘビ毒又はその画分の使用。
【請求項１５】
前記毒が非特異的な全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症性ショック、敗血症及び／又はそれに関連する症状を調節するために使用される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの、ＴＮＦ−α合成を阻害する、ＴＮＦ−α放出を阻害する、又は、ＴＮＦ−α活性を中和するための、薬学的組成物の調製のための、使用。
【請求項１７】
少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの、増大したＴＮＦ−α濃度に関連する疾患又は障害に罹患している被験体において、ＴＮＦ−α血清濃度を低下させるための又はＴＮＦ−αの活性をブロックするための、薬学的組成物の調製のための、使用。
【請求項１８】
少なくとも１種の有毒な昆虫、ヘビ、サソリ又はクモから得られる少なくとも１種の毒或いはその組み合わせの、ＴＮＦ−α媒介疾患（ＴＮＦ−α−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）を処置するための薬学的組成物の調製のための、使用。
【請求項１９】
前記少なくとも１種の毒が毒ヘビから得られる、請求項１６、１７又は１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記ヘビがＶｉｐｅｒｉｄａｅ、Ｅｌａｐｉｄａｅ、Ｃｒｏｔｏｌｉｄａｅ、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｄａｅ及びＡｔｒａｃｔａｓｐｉｄａｅから選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記ヘビがＶｉｐｅｒａ  Ａｓｐｉｓである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記ＴＮＦ−α媒介疾患が、細菌性、ウイルス性又は寄生虫性の感染、急性及び慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、悪性疾患及び／又は神経変性疾患から選択される、請求項１６、１７又は１８に記載の使用。
【請求項２３】
前記急性及び慢性免疫並びに自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ、サイロイドーシス（ｔｈｙｒｏｉｄｏｓｉｓ）、移植片対宿主病、強皮症、真性糖尿病、グレーヴス病及びベーチェット病（Ｂｅｓｃｈｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記感染が、急性又は慢性の細菌性感染、急性及び慢性の寄生虫性及び／又は感染性疾患、細菌性、ウイルス性又は真菌性、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、悪疫質の症状、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ痴呆複合症及び感染から生じる敗血症症候群、悪液質、循環虚脱及びショックから選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記炎症性疾患が、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、播種性血管内凝固症候群、アテローム動脈硬化症及び川崎病から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記神経変性性疾患が、多発性硬化症及び急性横断脊髄炎、錐体外路及び小脳疾患、皮質脊髄系の損傷、脳幹神経節の疾患又は小脳疾患、ハンチントン舞踏病及び老年舞踏病、薬物誘導運動障害、運動低下運動障害、パーキンソン病、進行性核上性麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅｏ  ｐａｌｓｙ）、小脳及び脊髄小脳性障害、小脳の構造損傷（ａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ）；骨髄小脳性変性、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ）、メンセル、ドゥジュリーヌ−トーマス、シ−ドレーガー及びマシャドジョセフ、レフサムの疾患（Ｍｅｎｃｅｌ，  Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｔｈｏｍａｓ，  Ｓｈｉ−Ｄｒａｇｅｒ，  Ｍａｃｈａｄｏｊｏｓｅｐｈ，  Ｒｅｆｓｕｍ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、無β−リポ蛋白血症（ａｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｍｉａ）、運動失調、毛細血管拡張症及びミトコンドリアの多系統障害（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｕｌｔｉ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、脱髄コア疾患（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｃｏｒｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、神経性筋萎縮症（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｉｅｓ）、前角細胞変性、筋萎縮性側索硬化症、乳児骨髄性筋萎縮症及び若年性骨髄性筋萎縮症、アルツハイマー病、中年におけるダウン症、びまん性レヴィー小体病、レヴィー小体型老人性痴呆症、ヴェルニッケ−コルサコフ症候群、慢性アルコール症、クロイツフェルト−ヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン−シュパッツ病（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）及びボクサー痴呆症又はそのいずれか一部から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記悪性疾患が、ＴＮＦ−α−分泌性腫瘍又はＴＮＦ−αに関する他の悪性疾患に関する、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記ＴＮＦに関する悪性疾患が、急性、慢性骨髄性、慢性リンパ性及び／又は骨髄形成異常性の白血病、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫、癌腫及びその転移、癌関連新脈管形成、乳児血管腫、アルコール誘発性肝炎、眼新生血管形成、乾癬、十二指腸潰瘍及び女性生殖管の新脈管形成から選択される、請求項２７に記載の使用。
【国際調査報告】
2008509990.tif 000016
2008509990.tif 000017
2008509990.tif 000018
2008509990.tif 000019