(57)【要約】  本願は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは、明細書中に定義する意味を有する）の新規な複素環式化合物、それらの製造方法およびこれらの化合物の薬物としての、特にアルドステロンシンターゼ阻害薬としての使用に関する。
2008500999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008500999.tif 000007
（式中、
ＸはＣであり；
ＹはＣであるか、またはＺがＣである場合には、Ｎでもあり；
ＺはＣまたは結合であり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、不飽和ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルであり、これらのラジカルは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルまたはアリールによって置換されており、ここで、ヘテロシクリルまたはアリールは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル−、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルによって置換されており；
Ｒ２は、ａ）水素であるか；または
ｂ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ハロゲン、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルまたは不飽和ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、これらのラジカルは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルまたはアリールによって置換されており、ここで、ヘテロシクリルまたはアリールは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ―Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルによって置換されており；
ｎは、数０、１または２であり；
Ｚが結合でありかつＲ２が水素である場合には、Ｒ１は、カルバゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルでなく；あるいは
Ｚが結合であり、Ｒ２が水素でありかつＲ１が不飽和単環式Ｓ含有複素環ラジカルである場合には、これらのラジカルは、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、シアノ、アリールまたはヘテロシクリルによって置換されている）
で示される化合物およびその塩、特に薬学的に使用可能なその塩、プロドラッグまたは１個以上の原子がそれらの安定な非放射性同位体で置換された化合物。
【請求項２】
一般式：
【化２】
2008500999.tif 000008
（式中、置換基Ｒ、Ｒ１およびＲ２の意味は、請求項１に記載の式（１）の化合物について示した通りである）
に一致することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル、特に好ましくは水素またはメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはイソキノリニルであり、これらのラジカルは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルまたはアリール、特に好ましくはシアノ、アセチル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはピロリジニルによって置換される、請求項１〜３のいずれか一に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルまたは不飽和ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、特に好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ３−アルキルである、請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが数０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが水素またはメチルであり；
Ｒ１が、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはイソキノリニルであり、これらのラジカルは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルまたはアリール、特に好ましくはシアノ、アセチル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはピロリジニルによって置換され；そして
Ｒ２が水素またはＣ１〜Ｃ３−アルキルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
薬剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一に記載の一般式（１）または（１ａ）の化合物の使用。
【請求項９】
高アルドステロン症によって引き起こされるかまたは部分的に引き起こされる病状を予防するか、この病状の進行を遅らせるかまたはこの病状を治療するためのヒト薬剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一に記載の一般式（１）または（１ａ）の化合物の使用。
【請求項１０】
過剰のコルチゾール放出によって引き起こされるかまたは部分的に引き起こされる病状を予防するか、この病状の進行を遅らせるかまたはこの病状を治療するためのヒト薬剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一に記載の一般式（１）または（１ａ）の化合物の使用。
【請求項１１】
高アルドステロン症によって引き起こされるまたは部分的に引き起こされる病状を予防するか、この病状の進行を遅らせるかまたはこの病状を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか一に記載の一般式（１）または（１ａ）の化合物を治療上有効な量で使用する方法。
【請求項１２】
過剰のコルチゾール放出によって引き起こされるかまたは部分的に引き起こされる病状を予防するか、この病状の進行を遅らせるまたはこの病状を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか一に記載の一般式（１）または（１ａ）の化合物を治療上有効な量で使用する方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一に記載の一般式（１）または（１ａ）の化合物および慣用の賦形剤を含む医薬品。
【請求項１４】
ａ）請求項１〜７のいずれか一に記載の一般式（１）または（１ａ）の化合物、およびｂ）少なくとも一種の医薬形態であって、それの活性成分が血圧低下効果、変力効果、代謝効果または脂質低下効果を有するものからなる個々の成分で構成される生成物またはキットの形態の医薬組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環、本発明の化合物の製造方法、それらを含有する医薬品、および活性な医薬成分、特にアルドステロンシンターゼ阻害薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明は、第一に、一般式：
【化３】
2008500999.tif 000003
（式中、
ＸはＣであり；
ＹはＣであるか、またはＺがＣである場合には、Ｎでもあり；
ＺはＣまたは結合であり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１は、不飽和ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルであり、これらのラジカルは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルまたはアリールによって置換されており、ここで、ヘテロシクリルまたはアリールは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルによって置換されており；
Ｒ２は、ａ）水素であるか；または
ｂ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ハロゲン、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルまたは不飽和ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、これらのラジカルは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルまたはアリールによって置換されており、ここで、ヘテロシクリルまたはアリールは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルシリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ―アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルによって置換されており；
ｎは、数０、１または２であり；
Ｚが結合でありかつＲ２が水素である場合には、Ｒ１は、カルバゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジリル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルでなく；あるいは
Ｚが結合であり、Ｒ２が水素でありかつＲ１が不飽和単環式Ｓ含有複素環ラジカルである場合には、これらのラジカルは、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、シアノ、アリールまたはヘテロシクリルによって置換されている）
で示される化合物およびその塩、好ましくは薬学的に使用可能な塩に関する。
【０００３】
アリールなる用語は、一般に炭素原子５〜１４個、好ましくは６〜１０個を含む芳香族炭化水素ラジカルを表わし、例えばフェニル、インデニル、例えば２−もしくは４−インデニル、またはナフチル、例えば１−もしくは２−ナフチルである。炭素原子６〜１０個を有するアリール、特にフェニルまたは１−もしくは２−ナフチルが好適である。これらのラジカルは、非置換でもまたは１度以上、例えば１度もしくは２度置換されてもよく、置換基は、任意の位置、例えばフェニルラジカルのｏ、ｍもしくはｐ位または１−もしくは２−ナフチルラジカルの３もしくは４位にあることが可能であり、かつまた複数の同一のもしくは異なる置換基が存在することも可能である。
【０００４】
ヘテロシクリルなる用語は、飽和された、一部飽和されたまたは不飽和の、４〜８員、特に好ましくは５員の単環系、飽和された、一部飽和されたまたは不飽和の、７〜１２員、特に好ましくは９〜１０員の二環系かつまた飽和された、一部飽和されたまたは不飽和の、７〜１２員の三環系を表し、各々の場合において少なくとも１つの環にＮ、ＯまたはＳ原子を含み、また、１つの環に更なるＮ、ＯまたはＳ原子が存在することも可能である。これらのラジカルは、非置換でもまたは１度以上、例えば１度もしくは２度置換されてもよく、また、複数の同一のもしくは異なる置換基が存在することも可能である。不飽和単環式Ｓ含有複素環ラジカルとしてのＲ１は、それ程好適でない。
【０００５】
不飽和単環ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルは、例えばフラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリルまたはオキサゾリルである。
【０００６】
不飽和二環ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルは、例えばベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニルまたはキノリニルである。
【０００７】
一部飽和された二環ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルは、例えば４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニルまたは４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリルである。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは、直鎖でもまたは枝分かれしていてもおよび／または橋かけされていてもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基である。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、例えばＣ１〜Ｃ５−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二ブチルオキシ、第三ブチルオキシまたはペンチルオキシであるが、また、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基でもよい。
【００１０】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルは、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシについて述べた意味に加えて、例えばＣ１〜Ｃ５−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、例えばメトキシエチル、エトキエチルシ、プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシブチル、ブチルオキシメチル、イソブチルオキシメチル、第二ブチルオキシプロピル、第三ブチルオキシブチルまたはペンチルオキシメチルであるが、また、ヘキシルオキシメチルまたはヘプチルオキシメチル基でもよい。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルは、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシカルボニルは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、第二ブチルオキシカルボニルまたは第三ブチルオキシカルボニルであるのが好ましい。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、例えばメトキシカルボニル−もしくはエトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニル−もしくは２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニル−もしくは３−エトキシカルボニルプロピルまたは４−エトキシカルボニルブチルである。
【００１３】
Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルは、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、第二ブチルカルボニルまたは第三ブチルカルボニルである。
【００１４】
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−もしくは３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、２−カルボキシ−２−エチルブチルまたは４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
【００１５】
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、またシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロオクチルである。
【００１６】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニルは、例えばＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニルまたはブチルアミノカルボニル、あるいはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、例えばジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルまたはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
【００１７】
Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノは、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、第二ブチルカルボニルアミノまたは第三ブチルカルボニルアミノである。
【００１８】
Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノは、例えばホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、第二ブチルカルボニル−または第三ブチルカルボニル−メチルアミノ、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、第二ブチルカルボニル−または第三ブチルカルボニル−エチルアミノ、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、第二ブチルカルボニル−または第三ブチルカルボニル−プロピルアミノあるいはホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、第二ブチルカルボニル−または第三ブチルカルボニル−ブチルアミノである。
【００１９】
ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２０】
下記に記述する化合物群は、限定されたと見なすべきでない；それとは反対に、これらの化合物群の一部は、意味を持って、互いに換えてももしくは上に挙げた定義によって換えても、または省いて、例えば一般的な定義をより具体的な定義に換えてもよい。
【００２１】
式（１）の好適な化合物は、一般式：
【化４】
2008500999.tif 000004
（式中、置換基Ｒ、Ｒ１およびＲ２の意味は、式（１）の化合物について示した通りである）
で示される化合物である。
【００２２】
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであるのが好ましく、水素またはメチルであるのが特に好ましい。
【００２３】
Ｒ１は、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはイソキノリニルであるのが好ましく、これらのラジカルは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルまたはアリールによって置換され、特に好ましくは、シアノ、アセチル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはピロリジニルによって置換される。
【００２４】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アリール−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルまたは不飽和ヘテロシクリル−Ｃ０〜Ｃ４−アルキルであるのが好ましく、水素またはＣ１〜Ｃ３−アルキルであるのが特に好ましい。
【００２５】
従って、一般式（１）および（１ａ）の極めて特に好適な化合物の例は、
Ｒが水素またはメチルであり；
Ｒ１は、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルまたはイソキノリニルであり、これらのラジカルは、非置換であるかまたは１〜４の、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜Ｃ８−アルキルカルボニル−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ０〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルまたはアリールによって置換され、特に好ましくは、シアノ、アセチル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはピロリジニルによって置換され：および
Ｒ２が水素またはＣ１〜Ｃ３−アルキルである
ものである。
【００２６】
少なくとも１個の不斉炭素原子を有する式（１）の化合物は、光学的に純粋な鏡像体、鏡像体の混合物の形態でまたはラセミ体として存在することができる。第二の不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体、ジアステレオマー性ラセミ体の混合物の形態でまたはメソ化合物として存在することができる。本発明は、これらのすべての形態を含む。鏡像体の混合物、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー性ラセミ体またはジアステレオマー性ラセミ体の混合物は、従来の方法、例えばラセミ体分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等によって分別することができる。
【００２７】
「薬学的に使用可能な塩」なる用語は、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を含む。塩形成性基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩であるかまたは複数の塩形成性基が存在する場合には、場合により、混合塩もしくは分子内塩である。
【００２８】
式（１）の化合物は、文献に開示されている製造法に類似した様式で製造することができる。具体的な製法変形の詳細は、実施例に見ることができる。
【００２９】
式（１）の化合物は、また、光学的に純粋な形態で製造することもできる。対掌体への分離は、それ自体知られている方法により、好ましくは光学的に活性な酸、例えば（＋）−もしくは（−）−マンデル酸と塩形成しそして分別晶出によってジアステレオマー性塩を分離することによる合成の早い段階でまたは好ましくは、例えば（＋）−もしくは（−）−カンファニルクロリドのようなキラル補助成分により誘導体化しそしてクロマトグラフィーおよび／または晶出によってジアステレオマー性生成物を分離し、その後キラル補助剤への結合を切断することによるやや後の段階でのいずれかで可能である。純粋なジアステレオマー性塩および誘導体は、従来の分光法を用いて分析して含有される化合物の絶対配置を決めることができ、特に適した方法は単結晶Ｘ線分光分析法である。
【００３０】
塩は、主として、式（１）の化合物の薬学的に使用可能なまたは無毒の塩である。そのような塩は、例えば酸性基、例えばカルボキシ基またはスルホ基を有する式（１）の化合物によって形成され、そして例えば、式（１）の化合物と適した塩基との塩、例えば元素の周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族の金属に由来する無毒の金属塩、例えばアルカリ金属、特にリチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムもしくはカルシウム塩、また亜鉛塩もしくはアンモニウム塩、および有機アミン、例えば場合によりヒドロキシ置換されたモノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン、特にモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンにより、または第四アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−もしくはトリエチルアミン、モノ−、ビス−もしくはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−第三−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または第四アンモニウムヒドロキシド、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドによって形成されるそれらの塩である。
【００３１】
塩基性基、例えばアミノ基を有する式（１）の化合物は、酸付加塩、例えば適した無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、一方もしくは両方のプロトンが置換された硫酸、１個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えばオルトリン酸もしくはメタリン酸、または１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸との、あるいは有機カルボン酸、スルホン酸もしくはホスホン酸またはＮ−置換されたスルファミド酸、例えば酢酸、ピロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、グリコン酸、グリカリ酸、グリクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ニコチン酸、イソニコチン酸、また、アミノ酸、例えばα−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラ−ト、グルコース６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミド酸（シクラメートを形成するため）との、あるいはその他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩を形成することができる。酸性基および塩基性基を有する式（１）の化合物は、また、分子内塩を形成することもできる。
【００３２】
薬学的に使用可能な塩は、また、単離および精製のために使用することもできる。
【００３３】
式（１）の化合物は、また、１個以上の原子をそれらの安定な非放射性同位体で置換された；例えば水素原子を重水素に替えた化合物も含む。
【００３４】
上記した化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで使用する際に、化学的または生理学的プロセスを通して元の化合物を放出するそれらの誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨに達した時にまたは酵素転化によって元の化合物に転化されることができる。可能なプロドラッグ誘導体の例は、自由に入手し得るカルボン酸のエステル、チオール、アルコールまたはフェノールのＳ−およびＯ−アシル誘導体（アシル基は、上に定義した通りである）である。生理学的媒体中で加溶媒分解によって転化されて元のカルボン酸になる薬学的に使用可能なエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一−もしくは二置換された低級アルキルエステル、例えば低級ω−（アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステルあるいは例えば低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステルが好ましい；ピバロイルオキシメチルエステルおよび同様なエステルが従来そのようなものとして用いられている。
【００３５】
フリーの化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の間の関係が近いことから、本発明において定義される化合物は、また、可能でありかつ適切である場合には、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も含む。
【００３６】
アルドステロンは、副腎皮質の球状帯細胞内で酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）によって合成されるステロイドホルモンである。アルドステロン産生および分泌は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンギオテンシンＩＩ、カリウムおよびナトリウムイオンによって制御される。アルドステロンは、腎ろ液からのナトリウムイオンの再吸収およびカリウムイオンの腎ろ液中への分泌を制御するので、アルドステロンの主要な生物学的機能は、塩バランスを調整することである。過剰のアルドステロン分泌の状態は、また高アルドステロン症とも呼ばれ、高血圧、低カリウム血症、アルカローシス、筋脱力、多尿症、多渇症、浮腫、脈管炎、コラーゲン形成の増大、線維症および内皮機能障害に至り得る。
【００３７】
本発明において記載される化学化合物は、シトクロムＰ４５０酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害し、従って、アルドステロンによって誘発される状態を治療するのに使用することができる。記載される化学化合物は、低カリウム血症、高血圧症、うっ血性心不全、急性のおよび特に慢性の腎不全、心臓血管再狭窄、アテローム硬化症、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、肥満（肥胖病）、脈管炎、一次および二次高アルドステロン症、蛋白尿、腎症、糖尿病腎症のような合併症、心筋梗塞、冠状心臓病、コラーゲン形成の増大、線維症、高血圧症に副次的な脈管および冠状組織変化（リモデリング）、肝硬変、ネフローゼおよびうっ血性心不全に副次的な内皮機能障害および浮腫のような状態を予防する、状態の進行を遅らせる、または状態を治療するために使用することができる。
【００３８】
コルチゾールは、ほぼ例外なく副腎皮質の束状帯細胞内でシトクロムＰ４５０酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）によって合成されるステロイドホルモンである。コルチゾール産生は、ＡＣＴＨによって制御される。コルチゾールの主要な生物学的機能は、脳およびその他の代謝的に活性な組織用の炭水化物の産生および利用可能性を調節することである。コルチゾールの産生および分泌の増大は、ストレスへの正常な生理学的な反応であり、体によるエネルギーについての要求の増大を満たすための脂肪、蛋白質および炭水化物の不可欠な可動化に至る。慢性的な過剰のコルチゾール放出は、クッシングシンドロームの症状を表わす。クッシングシンドロームは、一方で、コルチゾールの過合成（ｈｙｐｅｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）によって生じさせられ得、コルチゾールの過合成は副腎皮質腫瘍によって発生され得、または他方で、ＡＣＴＨによる副腎皮質の過度の刺激の結果として生じさせられ得る。第一の形態は、一次副腎皮質機能亢進と呼ばれ、第二の形態は、二次副腎皮質機能亢進と呼ばれる。過剰のかつ持続性コルチゾール分泌もまた、ストレス反応に付随し得、うつ病、高血糖に至りおよび免疫系を阻害するに至り得る。
【００３９】
本発明において記載される化学化合物は、酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）を阻害し、従って、コルチゾール合成を阻害することにより、クッシングシンドロームおよびストレスの状態における過剰のかつ持続性コルチゾール分泌の身体的および精神的な結果を予防する、これらの進行を遅らせる、またはこれらを治療するために使用することができる。従って、これらの化合物は、異所性副腎皮質刺激（ＡＣＴＨ）ホルモンシンドローム、副腎偶発症、一次色素性小結節副腎皮質病（ＰＰＮＡＤ）およびカーニー複合（ＣＮＣ）、神経性食欲不振、慢性アルコール中毒、タバコの喫煙、ニコチンおよびコカイン禁断症状、外傷後ストレス障害、発作後の認知機能障害並びにコルチゾール媒介ミネラルコルチコイド過剰のような症状を治療および予防するために有用になり得る。
【００４０】
上記した化合物による、アルドステロンシンターゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ２）および１１−β−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ１）およびアロマターゼ（Ｃｙｐ１９）の阻害は、下記のインビトロアッセイによって求めることができる：
【００４１】
細胞系ＮＣｌ−Ｈ２９５Ｒは、最初に副腎皮質癌から単離され、文献にステロイドホルモンの刺激的な分泌およびステロイド生成のために必要なキー酵素の存在により特性表示された。これらは、Ｃｙｐ１１Ａ（コレステロール側鎖開列）、Ｃｙｐ１１Ｂ１（ステロイド１１−β−ヒドロキシラーゼ）、Ｃｙｐ１１Ｂ２（アルドステロンシンテターゼ）、Ｃｙｐ１７（ステロイド１７α−ヒドロキシラーゼおよび／または１７，２０リアーゼ））、Ｃｙｐ１９（アロマターゼ）、Ｃｙｐ２１Ｂ２（ステロイド２１−ヒドロキシラーゼ）および３β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）を含む。細胞は、帯状未分化のヒト胎生副腎細胞の生理学的特性を有し、成人副腎皮質に見出される３つの表現上別個の帯域の各々のステロイドホルモンを産生する能力を有する。
【００４２】
ＮＣｌ−Ｈ２９５Ｒ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）を、７５ｃｍ２細胞培養フラスコ中で温度３７℃および空気９５％／ＣＯ２５％加湿雰囲気において、ダルベッコ変法イーグルハムＦ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）にＵｌｔｒｏｓｅｒ  ＳＦ血清（Ｓｏｐｒａｃｈｅｍ，Ｃｅｒｇｙ−Ｓａｉｎｔ−Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ、フランス）並びにインスリン、トランスフェリン、亜セレン酸塩（Ｉ−Ｔ−Ｓ，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｂｉｏｓｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）および抗生物質を補充した中で培養する。その後、細胞を２４ウエル板に移しそしてＵｌｔｒｏｓｅｒ  ＳＦ血清の代わりに０．１％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥ／Ｆ１２培地の存在において播種する。０．１％ウシ血清アルブミンを補充したＤＭＥ／Ｆ１２培地および試験化合物中で細胞刺激剤の存在または不存在において細胞を７２時間インキュベートすることによって、実験を開始する。試験化合物は、０．２ナノモル〜２０ミリモル濃度範囲で加える。アンギオテンシン−ＩＩ（１０または１００ナノモル濃度）、カリウムイオン（１６ミリモル）、ホルスコリン（１０マイクロモル）または２種の薬剤の組合せが、細胞刺激剤としての役割を果たすことができる。アルドステロン、コルチゾール、コルチステロンおよびエストラジオール／エストロンの細胞培地中への細胞分泌は、市販されている免疫学的アッセイおよび特定のモノクローナル抗体により製造業者の使用説明書に従って定量評価することができる。
【００４３】
選択ステロイドの分泌度は、試験化合物の存在または不存在における酵素活性、酵素阻害のそれぞれの尺度として用いられる。化合物の用量依存性酵素阻害活性は、ＩＣ５０値により特性表示される阻害曲線において反映される。活性な試験化合物についてのＩＣ５０値は、単純な線状回帰分析によって作成してデータ重み付けしないで抑制曲線を確立する。阻害曲線は、最小二乗法アプローチを使用して４−パラメーターロジスティック関数をサンプルの生データに適合させることによって作成する。関数は、下記の通りに記載される：
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ））＋ａ
式中：
ａ＝最小
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ５０
ｄ＝最大
ｘ＝阻害剤濃度
【００４４】
本発明の化合物は、インビトロ系において最小濃度約１０−３〜約１０−１０ｍｏｌ/ｌで阻害効果を示す。
【００４５】
本明細書中に記載する化合物のアルドステロン低減効果は、下記のプロトコルによりインビボ試験することができる：
【００４６】
重さが１２５〜１５０グラムの成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、光および温度の通常の条件下で飼い、個々に収容する。実験の第１日目の１６：００時に、動物は、貯蔵ＡＣＴＨ生成物の皮下注射を投与量１．０ｍｇ／体重１ｋｇ（ＳＹＮＡＣＴＥＮ−Ｄｅｐｏｔ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，ＣＨ）で受ける。パイロット研究は、このＡＣＴＨ投与量が、血漿アルドステロンおよびコルチコステロンを少なくとも１８時間の期間にわたりそれぞれ１５倍および２５倍と相当に増大させることを示した。第２日目の朝８：００時に、動物は、５匹の動物の試験グループに分けられ、経口で水かまたは胃管栄養法により経口で０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの可変投与量範囲の化合物のいずれかの投与を受ける。２時間後に、血液をＥＤＴＡ処理したＥｐｐｅｎｄｏｒｆ容器中に採取する。血漿サンプルを、血液を遠心分離することによって得、−２０℃で保存することができる。アルドステロン分泌を刺激するための代わりの方法は、体重２５０〜３５０グラムの成体雄のカテーテルを入れたＷｉｓｔａｒラットに４８時間減塩食餌療法を施し、１６時間後にフロセミド１０ｍｇ／ｋｇを皮下または腹膜内適用することによって、実験を開始する。フロセミド適用を２時間繰り返した後に、実験を開始してもよい。パイロット研究は、この処理が、１２〜２４時間の期間にわたり血漿アルドステロンレベルを５〜２０倍増大させることになることを示した。カテーテルを動物の頸動脈に長期にわたって移植し、こうしてＡｃｃｕＳａｍｐｌｅｒ（ＤｉＬａｂ  Ｅｕｒｏｐｅ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して血液０．２ｍｌまでの周期的なサンプリングを可能にする。実験は、試験化合物を０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で経口投与することによって開始する。ＡｃｃｕＳａｍｐｌｅｒによる血液サンプリングは、試験化合物を投与する１時間前並びに試験化合物を投与して２、４、６、８、１２、１６および２４時間後に行う。血液サンプルをヘパリンで凝固を阻止しかつ遠心分離する。
【００４７】
両方のプロトコルに由来する血漿サンプルを、前記した放射免疫測定法でステロイド含量について試験する。ステロイドレベル、例えばアルドステロンの減少は、本明細書に記載する化合物のインビボ生物学的利用能および酵素阻害活性の尺度としての役割を果たす。
【００４８】
本明細書に記載する化合物によりアルドステロンシンターゼを阻害する際の心臓損傷の低減は、下記のプロトコルによって評価することができる。プロトコルは、Ｒｏｃｈａ等による刊行物（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４１，ｐｐ  ３８７１−３８７８，２０００）に記載されているプロトコルに大部分一致する。成体Ｗｉｓｔａｒラットを個々のケージに収容し、ラットに実験全体を通して飲料液として０．９％塩水を適宜与える。３日後に、ラットを３つの投与プロトコルの内の１つの状態に置く。グル−プＩ（８匹の動物による対照グル−プ）は、一酸化窒素シンターゼ阻害薬Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、ＳＩＧＭＡ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を１４日間受ける。Ｌ−ＮＡＭＥ処理の１１日目に、塩水だけを収容する浸透ミニポンプを各々の動物内に皮下移植する。グル−プＩＩ（８匹の動物によるＬ−ＮＡＭＥ／Ａｎｇ  ＩＩ）は、Ｌ−ＮＡＭＥを１４日間受け，Ｌ−ＮＡＭＥ処理の１１日目に、Ａｎｇ  ＩＩを収容する浸透ミニポンプを各々の動物内に皮下移植する。グル−プＩＩＩ（８匹の動物によるＬ−ＮＡＭＥ／Ａｎｇ  ＩＩ／試験化合物）は、グル−プＩＩと同様に処理するが、試験化合物を日々の投与量範囲０．２〜１０ｍｇ／ラット体重１ｋｇで受ける。試験化合物を蒸留水に溶解して経口胃管栄養法によって与える；これに対し、グル−プＩおよびＩＩは、ビヒクルを試験化合物無しで受ける。Ｌ−ＮＡＭＥ処理の１４日目に、実験を終える。Ｌ−ＮＡＭＥを０．９％塩水含有飲料水中濃度６０ｍｇ／１００ｍｌで投与し、これは、日々の摂取量およそ６０ｍｇ／ｋｇになる。アンギオテンシンＩＩをＡｌｚｅｔ浸透ミニポンプ（モデル２００１，Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を経て投与する。ミニポンプを首筋に皮下移植する。アンギオテンシンＩＩ（ヒト、ペプチド純度９９％）をＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから購入し、塩水中２２５μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与する。ポンプに充填するのに用いるアンギオテンシンＩＩの濃度は、下記に基づいて計算する：ａ）製造業者によって提供される平均ポンプレート；ｂ）ポンプを移植する前の動物の体重およびｃ）計画投与量。ラットを１４日目に犠牲にする。それらの心臓を取り出し、心室／心房を通して「ブレッド−ローフ」様式で薄く切り、下記の全体の心臓領域：上位、中位および下位から３つのサンプルをもたらす。サンプルを１０％緩衝化したホルマリン中に固定する。パラフィンセクションを切断し、ヘマトキシリン／エオシンで染色する。実験グル−プを知らない一人の調査員がスライドを調べる。３つの全体の心臓サンプル領域の各々からの１つのスライドをラット毎に分析する。心臓部位（左心室、右心室および隔壁）を別々に評価する。全体のセクションを、心筋損傷（重症度にかかわらず）の存在について、筋細胞壊死、炎症性細胞、出血および全体的な組織破壊の存在によって証明される通りに組織学的に判断する。組織学的データの評価は、グル−プＩＩとグル−プＩＩＩ、すなわち試験化合物を有するまたは試験化合物を有しないアンギオテンシンＩＩとを比較することによって行う。サンプルの評価は、半定量的に行なってもよくかつ点数表で表すことができる。
【００４９】
本明細書中に記載する化合物によってアルドステロンシンターゼを阻害する際の血圧の低下並びに心臓損傷および腎症の低減は、下記のプロトコルによって評価してもよい。実験は、ヒトアンギオテンシノゲン並びにヒトレニンを過剰発現し、従って高血圧を発現する４週齢の雄のダブルトランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）で行う。年齢対のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットは、非高血圧の対照動物としての役割を果たす。動物を、試験化合物かまたはビヒクル（対照グル−プ）のいずれかを３〜４週間受ける試験グル−プに分ける。実験全体の間、動物に標準の餌を与えかつ動物は自由に飲料水を得る。収縮期血圧および拡張期血圧ならびに心搏度数を移植した遠隔測定式変換器によってモニターし、それで動物は自由でありかつ動くのに制限がない。２４時尿中アルブミン排泄を測定するために、ラットを１週に１度２４時間代謝ケージに移す。心臓の大きさ（左心室質量、拡張終期直径および壁厚み、隔壁の厚み、短縮分画）および拡張期充填を処理の初めと終わりにイソフラン麻酔下で超音波心臓検査法によって求める（１５ＭＨｚプローブを装着した商用超音波心臓検査図計器を使用する短軸におけるＭ−モードモニタリングおよび組織Ｄｏｐｐｌｅｒ描写）。研究の終わりに動物を犠牲にし、腎臓および心臓を取り出して秤量しかつ免疫組織化学判定（繊維症、マクロファージ／Ｔ−細胞浸潤等）をする。
【００５０】
治療する患者において所望の効果を達成するために、本発明の化合物を、経口または腸内、例えば静脈内、腹膜内、筋肉内、直腸、皮下に投与するかまたはさもなければ活性物質を局所の組織もしくは腫瘍に直接注入することによって投与することができる。患者なる用語は、温血種および哺乳動物、例えばヒト、霊長類、牛、犬、猫、馬、羊、マウス、ラットおよび豚を包含する。化合物は、医薬品として投与することができまたは化合物を確実に永続して放出する投与手段の中に組み込むことができる。投与する物質の量は、広範囲に渡って変えることができかつあらゆる有効な投与量を表わすことができる。治療する患者または治療する症状または投与の仕方に応じて、毎日の有効な物質の投与量は、約０．００５〜５０ミリグラム／体重１キログラムにすることができるが、毎日約０．０５〜５ミリグラム／体重１キログラムにするのが好ましい。
【００５１】
経口投与用には、化合物は、固体または液体薬剤形態、例えばカプセル、ピル、錠剤、被覆錠剤、顆粒、粉末、溶液、懸濁液またはエマルションとしてのような形態で配合すことができる。固体薬剤形態の投与は、一種の通常の硬質ゼラチンカプセルにすることができ、これに活性成分および賦形剤、例えば滑剤および充填剤、例えばラクトース、スクロースおよびトウモロコシでんぷんを充填してよい。投与の別の形態は、本発明の活性物質を錠剤化することによって表わしてもよい。錠剤化は、従来の錠剤用賦形剤、例えばラクトース、スクロース、トウモロコシでんぷんに、アラビアゴム、トウモロコシでんぷんもしくはゼラチンからの結合剤、ジャガイモでんぷんもしくは架橋されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）のような崩壊剤およびステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を組み合わせて行うことができる。
【００５２】
軟質ゼラチンカプセル用に適した賦形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【００５３】
溶液およびシロップを製造するのに適した賦形剤の例は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。
【００５４】
直腸投与用には、化合物は、固体もしくは液体薬剤形態、例えば坐薬のような形態で配合することができる。坐薬用に適した賦形剤の例は、天然もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【００５５】
非経口投与用には、化合物は、液体または懸濁体中の活性成分の注入可能な投薬として配合することができる。製剤は、生理学的に許容される殺菌した溶媒を含むのが普通であり、このような溶媒は、油中水型エマルションで、界面活性剤を有するもしくは有しないもの、およびその他の薬学的に許容される賦形剤を含んでよい。そのような調剤用に使用することができる油は、パラフィンおよび植物、動物もしくは合成起源のトリグリセリドであり、例えば落花生油、大豆油および鉱油である。注入可能な溶液は、液体担体、例えば好ましくは水、塩水、ブドウ糖または関連する糖溶液、エタノールおよびグリコール、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールを含むのが普通である。
【００５６】
配合物が活性成分の持続される送達を可能に場合には、物質は、経皮的パッチ系として、蓄積注射または移植として投与してもよい。活性物質は、顆粒としてまたは狭いシリンダーに圧縮し、蓄積注射または移植として皮下または筋肉内投与することができる。
【００５７】
医薬は、加えてまた、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇性物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤も含んでよい。それらは、また、その他の治療上有用な物質も含んでよい。
【００５８】
本明細書中に記載する化合物は、下記の使用方法を可能にする：
本明細書中に記載する化合物からなる、自由な形態のもしくは薬学的に使用可能な塩としての個々の成分と、少なくとも一種の薬剤形態であって、それの活性成分が血圧低下、変力性、抗糖尿病性、肥満減少または脂質低下効果を有するものとで構成される生成物またはキットの形態の治療的組合せであって、同時にまたは逐次にのいずれかで使用することができるものとして。生成物およびキットは、使用説明書を含み得る。
治療上有効な量の本明細書中に記載する自由な形態もしくは薬学的に使用可能な塩形態の化合物と、血圧低下、変力性、抗糖尿病性、肥満減少または脂質低下効果を有する第二の活性成分とを組み合わせ、例えば同時にまたは逐次連続して使用する方法として。
【００５９】
本明細書中に記載する化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩は、下記と組み合わせて使用することができる
（ｉ）一種以上の血圧低下活性成分、例えば：
レニン阻害薬、例えばアリスキレン
アンギオテンシン II受容体遮断薬、例えばカンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン等；
ＡＣＥ阻害薬、例えばキナプリル、ラミプリル、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｌａｐｒｉｌ）、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリル等；
カルシウム拮抗薬、例えばニフェジピン、ニカルジピン、ベラパルミ、イスラジピン、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ペルヘキシリン、ガロパミル等；
利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾルアミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズサイアザイド、エタクリル酸、フロセミド、インダクリノン（ｉｎｄａｃｒｉｎｏｎｅ）、メトラゾン、トリアムテレン、クロルサリドン等；
アルドステロン受容体遮断薬、例えばスピロノラクトン、エプレレノン；
エンドセリン受容体遮断薬、例えばボセンタン；
ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えばアムリノン、シルデナフィル；
直接血管拡張薬、例えばジヒドララジン、ミノキシディル、ピナシディール、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナン（ｆｌｏｓｅｑｕｉｎａｎ）等；
α−およびβ−受容体遮断薬、例えばフェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等；
中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬；
交感神経遮断剤、例えばメチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン
【００６０】
（ｉｉ）変力活性を有する一種以上の薬剤、例えば：
強心配糖体、例えばジゴキシン；
β−受容体刺激薬、例えばドブタミン
甲状腺ホルモン、例えばチロキシン
【００６１】
（ｉｉｉ）抗糖尿病活性を有する一種以上の薬剤、例えば：
インスリン、例えばインスリンアスパルト、ヒトインスリン、インスリンリプソ、インスリングラルギン並びに更に速効的−、中期的−および持続的作用性インスリン誘導体並びに組合せ
インスリン抵抗改善薬、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン；
スルホニルウレア、例えばグリメピリド、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブリド等；
ビグアニド、例えばメトホルミン；
グルコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボース、ミグリトール；
メグリチナイド、例えばレパグリニド、ナテグリニド；
【００６２】
（ｉｖ）一種以上の肥満減少成分、例えば：
リパーゼ阻害薬、例えばオルリスタット；
食欲阻害薬、例えばシブトラミン、フェンタミン；
【００６３】
（ｖ）一種以上の脂質低下活性成分、例えば、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等；
フィブラート誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル等；
胆汁酸結合活性成分、例えばコレスチポール、コレスチラミン、コレセベラム
コレステロール吸収阻害薬、例えばエゼチミブ
ニコチン酸、例えばナイアシン
並びにヒトおよび動物における高血圧、心不全または糖尿病および急性もしくは慢性の腎不全のような腎臓疾患に付随する脈管疾患を治療するために適したその他の剤。そのような組合せは、別々にまたは複数の成分を含む生成物で使用することができる。
【００６４】
現時点で記載する化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩は、下記との組合せとしての使用を見つけることができる：
（ｉ）血漿レニン濃度（ＰＲＣ）の定量を可能にする診断試験システム
（ｉｉ）血漿アルドステロン濃度（ＰＡＣ）の定量を可能にする診断試験システム
（ｉｉｉ）血漿レニン活性（ＰＲＡ）の定量を可能にする診断試験システム
（ｉＶ）血漿アルドステロン対レニン濃度比（ＡＲＣ）の定量を可能にする診断試験システム
（Ｖ）血漿アルドステロン対レニン活性比（ＡＲＲ）の定量を可能にする診断試験システム
（Ｖｉ）血漿コルチゾール濃度（ＰＣＣ）の定量を可能にする診断試験システム
【００６５】
診断試験システムと治療とのそのような組合せは、別々に使用してもまたは個々の成分との調合において使用してもよい。
【００６６】
下記の例は、本発明を例示する。温度は、全て摂氏温度で、圧力は、ｍｂａｒで示す。他に記述しない場合には、反応は、室温で行なわれる。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えばＲｆが溶媒系Ａにおいて値ｘｘを有することが検出されることを意味する。溶媒の互いに対する量比は、常に容積による割合で示す。最終生成物および中間体の化学名は、ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）プログラムを利用して発生させた。
【００６７】
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ−１８（５μｍ）でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５ｍｍ： 
水＊９５％／アセトニトリル＊５％〜水＊０％／アセトニトリル＊１００％で１０分＋水＊０％／アセトニトリル＊１００％で２分（１ｍｌ／分）
＊  トリフルオロ酢酸０．１％を含有する
【００６８】
下記の略語を用いる：
Ｒｆ  薄層クロマトグラフィーにおける出発点からの物質が移動した距離対溶媒の距離の比
Ｒｔ  ＨＰＬＣ中の物質の滞留時間（分で表す）
ｍ．ｐ．  融点（温度）
【実施例】
【００６９】
実施例１：
【化５】
2008500999.tif 000005
５−ベンゾフラン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のジイソプロピルアミン２．７１０ｍｍｏｌの０℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）１．４ｍｌを滴下して加え、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。このようにして得られた溶液を、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の１−ベンゾフラン−３−イルメチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール１．２７０ｍｍｏｌおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン２．７８０ｍｍｏｌの−７８℃の溶液に滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間および室温で２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷した。有機相を分別し、水性相をジクロメタンで抽出した（２×）。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発させた。残分をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によって精製し、エタノール性ＨＣｌを加えることによって塩酸塩に転化させて表題の化合物をオフホワイト固体としてもたらした。Ｒｆ（遊離塩基）＝０．４５（ジクロメタン−メタノール−アンモニア濃度２５％＝２００：２０：１）；Ｒｔ＝５．６８（Ｉ）。
【００７０】
出発原料を下記の通りにして製造した：
ａ）１−ベンゾフラン−３−イルメチル−５−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール
ジクロロメタン１００ｍｌ中の３−（３−ベンゾフラン−３−イルメチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパン−１−オール１７．９４７ｍｍｏｌおよび塩化チオニル２２．４３４ｍｍｏｌの溶液を１時間加熱して還流にした。反応溶液を冷却して室温にしかつ蒸発させた。残分をジクロロメタン中に取り込ませ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で慎重に洗浄した。有機相を分別し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発させた。残分から粗製の表題の化合物が金褐色油として得られた。Ｒｆ＝０．４０（トルエン／メタノール＝８５：１５）；Ｒｔ＝６．２０（Ｉ）
【００７１】
ｂ）３−（３−ベンゾフラン−３−イルメチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパン−１−オール
アセトニトリル１００ｍｌ中の４−（３−トリメチルシラニルオキシプロピル）イミダゾール−１−ジメチルカルボキサミド［１０２６７６−２７−７］１８．２４０ｍｍｏｌおよび３−ブロモメチルベンゾフラン［３８２８１−４９−１］１８．２４０ｍｍｏｌの溶液を３時間加熱して還流した。反応混合物を冷却して室温にし、次いで、氷の中で冷却している間に、ガス状アンモニを３０分間中に通した。１Ｍ塩酸水溶液を加えることによって、反応混合物を調整してｐＨ＝１にし、ジエチルエーテルで洗浄した（２×）。エーテル相を捨て、水性相を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって調整してｐＨ＝９にし、ジクロロメタンで抽出した（３×）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発させた。残分から粗製の表題の化合物が黄色油として得られた。Ｒｆ＝０．１８（トルエン／メタノール＝８５：１５）；Ｒｔ＝４．８９（Ｉ）
【００７２】
下記の化合物を、実施例１に記載するプロセスに類似した様式で製造した。
【００７３】
実施例：
２  ５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
３  ６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）イソキノリン
４  ５−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
５  ５−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
６  ５−（２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
７  ５−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
８  ５−（１−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
９  １−メチル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール
１０  ５−（７−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
１１  ５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル
１２  ５−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
【００７４】
実施例１３：
【化６】
2008500999.tif 000006
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）フラン−２−イル］エタノン
４−（３−トリメチルシラニルオキシプロピル）イミダゾール−１−ジメチルカルボキサミド［１０２６７６−２７−７］および２−（４−ブロモメチルベンゾフラン−２−イル）−２−メチル［１，３］ジオキソランから出発した。
【００７５】
出発原料を下記の通りにして製造した：
ａ）２−（４−ブロモメチルフラン−２−イル）−２−メチル［１，３］ジオキソラン
テトラクロロメタン３０ｍｌ中の２−メチル−２−（４−メチルフラン−２−イル）−［１，３］ジオキソラン２ｍｍｏｌの撹拌した溶液を加熱して還流にし、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド２．２ｍｍｏｌおよび過酸化ベンゾイル０．２ｍｍｏｌの混合物を、固体として分けて５分の時間をかけて加えた。生成した反応混合物を還流下で４．５時間加熱し、冷却して室温にした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過することによって、沈殿したスクシンイミドを取り出し、溶媒を真空中で蒸発させた。残分からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によってＲｆに基づいて表題の化合物を確認した。
【００７６】
ｂ）２−メチル−２−（４−メチルフラン−２−イル）−［１，３］ジオキソラン
エチレングリコール５ｍｌ中の１−（４−メチルフラン−２−イル）エタノン［３３３４２−４３−７］２ｍｍｏｌおよびオルトギ酸メチル２ｍｍｏｌの溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸０．２ｍｍｏｌを加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌ中に注ぎ、毎度酢酸エチル３０ｍｌで２度抽出し、一緒にした有機相を無水炭酸カリウムで乾燥させた。有機相をろ過し、真空中で蒸発させた。残分からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によってＲｆに基づいて表題の化合物を確認した。
【００７７】
２−（４−ブロモメチルフラン−２−イル）−２−メチル［１，３］ジオキソランを製造する代わりの可能性は、下記の工程によるものである：
ｃ）２−（４−ブロモメチルフラン−２−イル）−２−メチル［１，３］ジオキソラン
テトラクロロメタン２０ｍｌ中のトリフェニルホスフィン２．４ｍｍｏｌの０℃の溶液に、臭素２．２ｍｍｏｌを加えた。生成した混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、テトラクロロメタン５ｍｌ中の［５（−２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）フラン−３−イル）メタノール２ｍｍｏｌの溶液を２分の間に加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除いた。残分からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によってＲｆに基づいて表題の化合物を確認した。
【００７８】
ｄ１）  ［５−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）フラン−３−イル）メタノール
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の５−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）フラン−３−イル）カルボン酸［３０８３４１−６４−２］２ｍｍｏｌの０℃の溶液に、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ）の溶液３ｍｍｏｌを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、５０℃で１時間加熱した。続いて、０℃で、水を慎重に加え、混合物を酢酸エチルで３度抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発させた。残分からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によってＲｆに基づいて表題の化合物を確認した。
【００７９】
ｄ２）  ５−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）フラン−３−イル）メタノールを製造する代わりの可能性は、また、５−（２−メチル［１，３］ジオキソラン−２−イル）フラン−３−イル）カルボン酸［３０８３４１−６４−２］のメチルエステルおよび続くジクロロメタン中水素化ジイソブチルアルミニウムによる−７８℃における還元を経るものでもある。
【００８０】
下記の化合物を、実施例１３に記載するプロセスに類似した様式で製造した。
【００８１】
１４  １−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）オキサゾル−２−イル］エタノン
１５  １−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピロール−１−イル］エタノン
【００８２】
１−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピロール−１−イル］エタノンを製造する代わりの可能性は、また、下記の合成ルートを経るものでもある：
【００８３】
１−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピロール−１−イル］エタノン
ジクロロメタン中１０ｍｌ中の５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン２ｍｍｏｌ、ジイソプロピルエチルアミン２．４ｍｍｏｌおよびジメチルアミノピリジン０．１ｍｍｏｌの溶液に、塩化エチル２．２ｍｍｏｌを加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、水５ｍｌを加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ溶媒を除いた。残分からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によってＲｆに基づいて表題の化合物を確認した。
【００８４】
出発原料を下記の通りにして製造した：
ａ）５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の５−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン２ｍｍｏｌの溶液に、テトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ）の溶液４ｍｍｏｌをアルゴン下で滴下して加えた。４時間後に、水５ｍｌを反応混合物に加え、有機相を分別した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発させた。残分からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によってＲｆに基づいて表題の化合物を確認した。
【００８５】
ｂ）５−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル５０ｍｌ中の４−（４−クロロ−４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ブチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール２ｍｍｏｌの溶液をアルゴン下還流下で１５時間沸騰させ、次いで、冷却して室温にした。メタノール５０ｍｌを加え、混合物を還流下で更に１５時間沸騰させた。反応混合物を蒸発乾固させ、残分を水とエーテルとの間に分配した。エーテル相を分別し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２度洗浄した。一緒にした水性相を調整してｐＨ８にし、ジクロロメタンで２度抽出した。
一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発させた。残分からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によってＲｆに基づいて表題の化合物を確認した。
【００８６】
ｃ１）  ４−［４−クロロ−４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ブチル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
ジクロロメタン２０ｍｌ中の１−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ブタン−１−オール２ｍｍｏｌおよび塩化チオニル６ｍｌの溶液を還流下で１時間沸騰させ、冷却し、氷令した飽和重炭酸ナトリウム水溶液３ｍｌ中に注いだ。有機相を分別し、硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によってＲｆに基づいて表題の化合物を確認した。
【００８７】
４−［４−クロロ−４−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ブチル］−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを製造する代わりの可能性は、下記の手順によるものである：
ｃ２）テトラクロロメタン５ｍｌ中の１−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ブタン−１−オール２ｍｍｏｌおよびトリフェニルホスフィン２ｍｍｏｌの溶液を還流下で４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温にし、次いで蒸発乾固させた。残分からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によってＲｆに基づいて表題の化合物を確認した。
【００８８】
ｄ）  １−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ブタン−１−オール
テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の３−ブロモ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール［８７６３０−３６−２］２ｍｍｏｌの−２３℃の溶液に、ヘキサン中の水素化ブチルリチウム（１．６Ｍ）の溶液２ｍｍｏｌを加えた。−２３℃で２時間撹拌した後に、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）ブチルアルデヒド［１８４０３０−８８−４］４ｍｍｏｌの溶液を−２３℃でゆっくり加えた。反応混合物を２０分の間温めて室温にし、水２ｍｌで急冷した。混合物を酢酸エチルで３度抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させかつ蒸発させた。残分からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）によってＲｆに基づいて表題の化合物を確認した。
【国際調査報告】
2008500999.tif 000009
2008500999.tif 000010
2008500999.tif 000011
2008500999.tif 000012
2008500999.tif 000013