【事件の表示】
　特許第２５５８３９６号「放出制御型製剤」の請求項１ないし４に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結論】
　訂正を認める。
　特許第２５５８３９６号の請求項１ないし４に係る特許を維持する。
【理由】
［Ｉ］手続の経緯
　特許第２５５８３９６号の発明についての出願は、平成３年６月１１日に特許出願され、平成８年９月５日　にその発明について特許の設定登録がなされ、その後、その特許について、佐藤薬品工業株式会社外１名及び藤沢薬品工業株式会社より特許異議の申立てがなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１１年６月１６日に訂正請求がなされたものである。
［ＩＩ］訂正の適否についての判断　　　　　　　
ア．訂正の内容
　特許権者は、以下のａ、ｂの訂正を請求する。
　訂正ａ
　特許請求の範囲の請求項１乃至４に係る記載
「１　医薬化合物を含有する芯物質が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩およびトルメチルアンモニウムエル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮膜で被覆されていることを特徴とする放出制御型製剤。
　２　皮膜中のステアリン酸アルカリ土類金属塩とアクリル酸系ポリマーの比率が、ステアリン酸アルカリ士類金属塩１重量部に対しポリマー０．５〜５重量部である請求項１記載の製剤。
　３　アクリル酸系ポリマーが水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体である請求項１記載の製剤。
４　ステアリン酸アルカリ土類金属塩およびトリメチルアンモニウムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮膜の周囲に、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ばれる少なくとも１種以上の被覆層を設けてなる請求項１記載の製剤」を、
「１　医薬化合物を含有する芯物質が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩および水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜で被覆されていることを特徴とする放出制御型製剤。
２　皮膜中のステアリン酸アルカリ土類金属塩とアクリル酸系ポリマーの比率が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩１重量部に対しポリマー０．５〜５重量部である請求項１記載の製剤。
３　医薬化合物が塩酸ジルチアゼムである請求項１記載の製剤。
４　ステアリン酸アルカリ土類金属塩および水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜の周囲に、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ばれる少なくとも１種以上の被覆層を設けてなる請求項１記載の製剤」と訂正する。
　訂正ｂ
（ｉ）【０００７】の１〜３行、【０００８】の３〜４行の「トリメチル……皮膜」を「水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜」と訂正する。
（ｉｉ）【０００９】の２〜６行の「としては……であって」を「であるアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合体としては」と訂正する。
（ｉｉｉ）【００１９】の１〜２行の「トリメチルアンモニウムエチル基を有する」を「前記」と訂正する。
（ｉｖ）【００２５】の１〜２行の「トリメチルアンモニウムエチル基を含有する」を「前記」と訂正する。
イ．訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　訂正ａにおける「トリメチルアンモニウムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮膜」の「水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜」への訂正は、上記「トリメチルアンモニウムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマー」を訂正前の請求項３に記載された「水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体」に限定し、さらに、実験例、実施例で使用している、メタクリル酸・メタクリル酸共重合体を含まないものに限定しようとするものである。
　また、訂正ａにおける請求項３の「医薬化合物が塩酸ジルチアゼムであり」の訂正は、請求項１における「医薬化合物」を、実験例、実施例で使用している「塩酸ジルチアゼム」に限定しようとするものである。
　したがって、訂正ａは、特許請求の範囲の減縮に該当するものであり、また、新規事項の追加に該当しない。
　また、訂正ｂは、特許請求の範囲の記載に係る訂正ａにともなって、発明の詳細な説明の記載を整合させるものといえるから、明りょうでない記載の釈明を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。
　そして、上記いずれの訂正も、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
ウ．独立特許要件
　上記訂正ａにより訂正された請求項１〜４に係る発明は、後記［ＩＩＩ］で示した内容から明らかなように、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第１２０条の４第２項及び同条第３項において準用する第１２６条第２〜４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
［ＩＩＩ］特許異議の申立てについて
ア．本件発明
　本件発明は、訂正した明細書の特許請求の範囲に記載された、以下のとおりのものである。
　【請求項１】医薬化合物を含有する芯物質が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩および水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸，塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜で被覆されていることを特徴とする放出制御型製剤。
　【請求項２】皮膜中のステアリン酸アルカリ土類金属塩とアクリル酸系ポリマーの比率が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩１重量部に対しポリマー０．５〜５重量部である請求項１記載の製剤。
　【請求項３】医薬化合物が塩酸ジルチアゼムである請求項１記載の製剤。
　【請求項４】ステアリン酸アルカリ土類金属塩および水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜の周囲に、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ばれる少なくとも１種以上の被覆層を設けてなる請求項１記載の製剤
イ．申立ての理由の概要
　これに対し、特許異議申立人佐藤薬品工業株式会社外１名（以下、申立人Ａという。）は、証拠として
甲第１号証：第３回オイドラギット・セミナー要旨集、１９８４年６月東京／大阪「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」徐放性製剤へのアプローチ（株式会社樋口商会発行）］
ら株式会社樋口商会宛の１９９７年２月１８日付けファクシミリレター写］
を提示し、本件請求項１〜３に係る発明は、甲第１〜３号証に記載された発明と同一であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、また、本件請求項１〜３に係る発明は、甲第１〜３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない旨主張している。
　また、特許異議申立人藤沢薬品工業株式会社（以下、申立人Ｂという。）は、証拠として
甲第１号証：ＰＨＡＲＭ　ＴＥＣＨ　ＣＯＮＦＥＲＥＮＣＥ　’８３　ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ
甲第２号証：特開昭６０−１９３９１３号公報
甲第３号証：特開昭６２−３０７０９号公報
を提示し、本件請求項１〜３に係る発明は、甲第１〜２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易になし得た発明であり、本件請求項４に係る発明は、甲第１〜３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易になし得た発明であるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである旨主張している。
　ウ．判断
　そこで、これら特許異議申立人の主張について、以下検討する。
（申立人Ａの主張について）
　まず、甲第２号証及び甲第３号証について検討するに、甲第２号証及び甲第３号証は、いずれも、それ自体の記載内容からは、頒布された時を特定することができない。
　そこで申立人Ａは、甲第３号証は、１９７９年に発行されたことが甲第４号証によって証明されており、更に甲第３号証の「Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｕｓｅｓ」の項目には甲第２号証にかかる（Ｉｎｆｏ　ＲＬ／ＲＳ−１／ｅ）が記載されて紹介されていることよりして、甲第２号証はこの甲第３号証の発行日より更に以前に発行されている事実が証明される旨主張する。
　しかしながら、甲第２号証の「Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｕｓｅｓ」の項目にも甲第３号証にかかる（Ｉｎｆｏ　ＲＳ・・・３／ｅ）が記載されており、このことからみて、甲第３号証の頒布時と甲第２号証の頒布時の先後関係は明らかでないばかりでなく、いずれか一方又は両者が改訂されたものであるというべきである。
　結局、甲第４号証の記載を参酌しても、甲第２号証及び甲第３号証が本件特許出願前に日本国内又は外国において頒布された刊行物であることが確定できない。
　そこで、甲第１号証について検討するに、甲第１号証には、その第１頁に、種々のオイドラギットの化学構造が記載されており、その第２〜３頁には、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＳ及びステアリン酸マグネシウムを配合したコーティング剤で被覆したフェニルプロパノールアミン塩酸塩の徐放性製剤が記載されている。
　ここで、本件請求項１に係る発明（以下、本件発明という。）と甲第１号証記載のものとを対比すると、両者は、医薬化合物を含有する芯物質が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩およびアクリル酸系ポリマーを含む皮膜で被覆されていることを特徴とする放出制御型製剤である点で一致するが、本件発明では、当該ポリマーとして、水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まないものを用いているのに対し、甲第１号証記載のものでは、オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＳを用いている点で相違する。
　ところで、オイドラギットＲＳは、水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体に該当し、オイドラギットＳは、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体に相当するものである（例えば、甲第１号証第１頁参照）から、つまるところ上記両者は、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含むか否かの点で、相違することとなる。
　そして、本件発明は、かかるメタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まないポリマーをステアリン酸アルカリ土類金属塩と組み合わせて用いることにより、一定のラグタイムの後に医薬化合物を速やかに溶出するいわゆるシグモイド型放出制御型製剤を提供するという明細書記載の作用効果を奏し得たものであるところ、甲第１号証第３頁のＲｅｌｅａｓｅ　ｒａｔｅの項のフェニルプロパノールアミン塩酸塩の溶出試験結果は、横軸に時間をとり、縦軸に溶出量をとったグラフにしたとき、シグモイド曲線を形成しない（平成９年１２月１２日付け特許異議意見書参考資料３参照）ものであるから、本件発明の上記効果は、甲第１号証の記載からは予測し得たものではない。
　したがって、本件発明は、甲第１号証に記載された発明ではなく、また甲第１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものでもない。
　また、本件請求項２及び３に係る発明は、本件発明を更に限定したものであるから、上記本件発明についての判断と同様の理由により、甲第１号証に記載された発明ではなく、また甲第１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものでもない。
　よって、申立人Ａの主張は採用できない。
（申立人Ｂの主張について）
　甲第１号証には、その第２３〜２４頁に、オイドラギットＥ３０Ｄ：ステアリン酸マグネシウム＝７５：２５を含む被膜で被覆されたフェニルプロパノールアミン塩酸塩のペレットの溶出試験結果が記載されており、その溶出データは、ｐＨに依存せずに、シグモイド曲線を描くことがＦｉｇｕｒｅ．８のグラフに記載されている。
　甲第２号証には、３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを徐放性とした医薬品組成物が記載されており、表面被覆に用いるポリマー被覆剤として、オイドラギットリタードＳが用いられることが記載されている。
　甲第３号証には、薬物、膨潤剤および水不溶性の被覆物質を含む製剤において、所定時間経過後に膜を破裂させるのに充分な量の膨潤剤を含有することを特徴とする持続性製剤が記載されており、水不溶性の被覆物質として、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが記載されている。また、この製剤には、医薬化合物の被覆層を設けることも記載されている。
　ここで、本件発明と甲第１号証に記載されたものとを比較すると、両者は、医薬化合物を含有する芯物質が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩およびアクリル酸系ポリマーを含む皮膜で被覆されていることを特徴とする放出制御型製剤である点で一致するが、本件発明では、当該ポリマーとして、水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まないものを用いているのに対し、甲第１号証記載のものでは、オイドラギットＥ３０Ｄを用いている点で相違する。
　この点について甲第２号証には、オイドラギットＲＳ（このものは、本件発明で用いる上記ポリマーに該当するものである）を徐放性製剤の被覆剤として用いることが記載されているが、かかるオイドラギットＲＳをステアリン酸アルカリ土類金属塩と組み合わせて被覆に用いること及びそれによって薬物溶出のラグタイムを生じさせることについては何らの記載も示唆もない。
　そして、本件発明は、かかる水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含みメタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まないポリマーを、ステアリン酸アルカリ土類金属塩と組み合わせて用いることにより、一定のラグタイムの後に医薬化合物を速やかに溶出するいわゆるシグモイド型放出制御型製剤を提供するという、明細書記載の作用効果を生じ得たものである。
　したがって、本件発明は、甲第１〜２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易になし得た発明ではない。
　また、本件請求項２及び３に係る発明は、本件発明を更に限定したものであるから、上記本件発明についての判断と同様の理由により、甲第１〜２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではない。
　また、本件請求項４に係る発明は、本件発明に係る製剤の被膜の周囲に、更にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ばれる少なくとも１種以上の被覆層を設けたものであるところ、甲第３号証には、ステアリン酸アルカリ土類金属塩を被覆に用いることについて何らの記載も示唆もないから、かかる甲第３号証と上記甲第１〜２号証を組み合わせても、本件請１求項４に係る発明を当業者が容易に発明することができたものとはいえない
　結局、本件請求項１〜４に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものとはいえない。
　よって、申立人Ｂの主張は採用できない。
［ＩＶ］むすび
　以上のとおり、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件請求項１〜４に係る特許を取り消すことができない。
　また、請求項１〜４に係る特許について、他に取消理由を発見しない。
　よって結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１１年６月１７日（１９９９．６．１７）
【訂正の要旨】
　特許請求の範囲の請求項１乃至４に係る記載　「１　医薬化合物を含有する芯物質が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩およびトリメチルアンモニウムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮膜で被覆されていることを特徴とする放出制御型製剤。
　２　皮膜中のステアリン酸アルカリ土類金属塩とアクリル酸系ポリマーの比率が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩１重量部に対しポリマー０．５〜５重量部である請求項１記載の製剤。
　３　アクリル酸系ポリマーが水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体である請求項１記載の製剤。
４　ステアリン酸アルカリ土類金属塩およびトリメチルアンモニウムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮膜の周囲に、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ばれる少なくとも１種以上の被覆層を設けてなる請求項１記載の製剤」を、特許請求の範囲の減縮を目的として、
「１　医薬化合物を含有する芯物質が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩および水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜で被覆されていることを特徴とする放出制御型製剤。
２　皮膜中のステアリン酸アルカリ土類金属塩とアクリル酸系ポリマーの比率が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩１重量部に対しポリマー０．５〜５重量部である請求項１記載の製剤。
３　医薬化合物が塩酸ジルチアゼムである請求項１記載の製剤。
４　ステアリン酸アルカリ土類金属塩および水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜の周囲に、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ばれる少なくとも１種以上の被覆層を設けてなる請求項１記載の製剤」と訂正する。
　【０００７】の１〜３行、【０００８】の３〜４行の「トリメチル……皮膜」を、明りょうでない記載の釈明を目的として、「水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜」と訂正する。
　【０００９】の２〜６行の「としては……であって」を、明りょうでない記載の釈明を目的として、「であるアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合体としては」と訂正する。
　【００１９】の１〜２行の「トリメチルアンモニウムエチル基を有する」を、明りょうでない記載の釈明を目的として、「前記」と訂正する。
　【００２５】の１〜２行の「トリメチルアンモニウムエチル基を含有する」を、明りょうでない記載の釈明を目的として、「前記」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
放出制御型製剤
（５７）【特許請求の範囲】
　　【請求項１】　医薬化合物を含有する芯物質が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩および水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜で被覆されていることを特徴とする放出制御型製剤。
　　【請求項２】　皮膜中のステアリン酸アルカリ土類金属塩とアクリル酸系ポリマーの比率が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩１重量部に対しポリマー０．５〜５重量部である請求項１記載の製剤。
　　【請求項３】　医薬化合物が塩酸ジルチアゼムである請求項１記載の製剤。
　　【請求項４】　ステアリン酸アルカリ土類金属塩および水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜の周囲に、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ばれる少なくとも１種以上の被覆層を設けてなる請求項１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
　　　【０００１】
　　【産業上の利用分野】
　本発明は放出制御型製剤に関する。さらに詳しくは、一定のラグタイムの後に医薬化合物を速やかに溶出するいわゆるシグモイド型放出制御型製剤に関する。
　　　【０００２】
　　【従来の技術】
　医薬化合物含有製剤については、従来から種々の持効化の試みがなされており、たとえば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性重合体とエチルセルロース、ポリ塩化ビニル、オイドラギットＲＳ（西独、レーム・ファーマ社製）などの水不溶性重合体からなるコーティング組成物と塩酸ジルチアゼム、有機酸および滑沢剤からなる組成物を交互に多層にコーティングした徐放性製剤（特開昭６０−１５６６１７号）や、医薬活性成分と有機酸を含有する芯物質をトリメチルアンモニウムエチル基を有するアクリル酸系ポリマーのエタノール溶液で噴霧コーティングした徐放性製剤が知られている（特開昭６０−１９３９１３号）。
　　　【０００３】
　しかし、これらの製剤は、投与後医薬活性成分を徐々に溶出させるには適しているが、医薬活性成分の溶出開始時期を制御しがたいという難点があった。
　　　【０００４】
　一方、製剤の分野では、皮膜を厚くすれば、医薬活性成分の溶出開始時期を遅らせうることが知られているが、このばあいには、厚い皮膜が障害となり、溶出開始後の溶出速度が遅いため、すみやかには有効血中濃度をえがたいことも知られている。
　　　【０００５】
　　【発明が解決しようとする課題】
　本発明は、薬物の溶出開始までのラグタイムとその後の溶出速度を調節することができ、しかも薬物の溶出溶出液のｐＨに依存することなく一定であるいわゆるシグモイド型の溶出パターンを示す放出制御型製剤を提供しようとするものである。
　　　【０００６】
　　【課題を解決するための手段】
　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、トリメチルアンモニウムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーにステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムなどの撥水性塩を配合して医薬活性成分を被覆したばあいには、▲１▼製剤から医薬活性成分が溶出するまでの時間が遅延すること、▲２▼溶出開始までの時間は皮膜量により制御できること、▲３▼溶出開始後は、皮膜量の多少に関係なく、ほぼ１００％溶出することを見出し、本発明を完成するにいたった。
　　　【０００７】
　すなわち、本発明は、医薬化合物を含有する芯物質が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩および水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜で被覆されていることを特徴とする放出制御型製剤である。
　　　【０００８】
　　【実施例】
　本発明の放出制御型製剤は、医薬活性成分を含有する芯物質、該芯物質を取り囲むステアリン酸アルカリ土類金属塩および水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体を含み、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含まない皮膜からなり、所望により、さらに該皮膜の周囲に、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ばれる少なくとも１種以上の被覆層を設けた製剤が含まれる。
　　　【０００９】
　本発明において、皮膜を構成する水不溶性、水難溶性のアクリル酸系ポリマーであるアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合体としては、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルが、残りの中性アクリル酸系モノマー１モルに対して約０．０２５〜０．０３３モル含有されているポリマーが好ましい。かかるポリマーとしては、たとえばオイドラギットＲＳなどがあげられる。
　　　【００１０】
　上記ポリマーは、単独でもよいが、たとえば、少量の水透過性ポリマーを含有していてもよく、かかるポリマーとしては、オイドラギットＲＬ（西独、レーム・ファーマ社製）があげられる。
　　　【００１１】
　また、アクリル酸系ポリマー皮膜の外側に設けられる皮膜であるエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、たとえば、エトキシ基含量が約４６．５〜５１．０％のエチルセルロース、ヒドロキシプロポキシ基含量が約５３．４〜７７．５％であるヒドロキシプロピルセルロースなどを好適に使用することができる。
　　　【００１２】
　アクリル酸系ポリマーとともに皮膜を形成する撥水性塩としては、高級脂肪酸とアルカリ土類金属との塩が好ましく、たとえばステアリン酸アルカリ土類金属塩などがあげられる。ステアリン酸アルカリ土類金属塩としては、具体的には、たとえばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられる。
　　　【００１３】
　本発明において、上記アクリル酸系ポリマーとステアリン酸アルカリ土類金属塩とは、皮膜中における比率が、ステアリン酸アルカリ土類金属塩１重量部に対してアクリル酸系ポリマーが約０．５〜５重量部、好ましくは約１．５〜４．５重量部、とりわけ好ましくは約２〜４重量部程度含有されているのが適当である。
　　　【００１４】
　また芯物質への皮膜量は、芯物質の形状、大小により若干変動するが、単位重量当たりの表面積が大きいほど、すなわち芯物質の粒子径が小さいほど皮膜量を増加気味に使用するのが好ましく、たとえば平均粒径が約５００〜１０００μｍ程度の球形顆粒のばあいには、芯物質重量の約５〜８０％、好ましくは約７〜５０％、とりわけ約８〜３０％程度であるのが好ましい。
　　　【００１５】
　本発明において、被覆される芯物質の形態はとくに制限されず、裸錠剤、丸剤、顆粒、細粒など種々の形態のものをいずれも好適に用いることができ、とくに、平均粒径が約３００〜５０００μｍ、とりわけ約５００〜１５００μｍに造粒したものを用いるのが好ましい。
　　　【００１６】
　また、芯物質に含有される医薬化合物はとくに制限されず、たとえば塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニカルジピン、ニトレンジピン、ニモジピンなどのカルシウム拮抗剤、テオフィリン、トリメトキノールなどの抗喘息薬、水溶性ビタミン類、抗生物質、抗悪性腫瘍剤、解熱鎮痛剤、血糖降下剤などがあげられる。
　　　【００１７】
　また、芯物質中には賦形剤、結合剤、滑沢剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤など、通常この分野で常用される種々の配合剤が配合されていてもよい。
　　　【００１８】
　賦形剤としては、たとえば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウムなどがあげられる。粒度調整のために用いられる担体物質としては、たとえば白糖、乳糖、でんぷん、結晶セルロースなどがあげられ、結合剤としては、たとえば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷんなどがあげられる。滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、タルクなどがあげられる。凝集防止剤としては、前記の滑沢剤が好適に用いられるほか、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸などがあげられる。
　　　【００１９】
　また、医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸などの有機酸などがあげられる。
　　　【００２０】
　本発明の製剤は、医薬化合物を含有する芯物質を前記水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーとステアリン酸アルカリ土類金属塩の分散液でコーティングすることにより製造することができる。芯物質の調製は、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス、第１７版、１６０３〜１６３２、１６３３〜１６４３頁（マーク・パブリッシング・カンパニー、１９８５年発行）に記載されているような通常の製剤化手法で実施することができる。たとえば、医薬化合物に結合剤および必要に応じて賦形剤などその他の添加剤を配合した組成物を湿式押し出し造粒法、転動造粒法、流動層造粒法などにより顆粒状に造粒するか、あるいは、粒度調整のために担体を用いてもよく、球状に造粒した担体にたとえば通常の粉末コーティング法などによって医薬化合物をコーティングして調製することができる。粉末コーティングは、たとえば、結合剤を水、低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、低級アルカノン（アセトン、メチルエチルケトンなど）、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはこれらの混合物などの適当な溶媒に溶解した溶液を、中心核となる担体粒子上にスプレーしながら、医薬化合物あるいはこれと賦形剤などの適当な配合剤との混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法などにより実施することができる。
　　　【００２１】
　かくしてえられた芯物質へのコーティングは、芯物質に、ステアリン酸アルカリ土類金属塩とアクリル酸系ポリマーの分散液を付着させたのち、固化せしめることにより実施することができる。
　　　【００２２】
　前記膜成分を分散させる分散媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素またはそれらの混合物があげられるが、水、アルコール類またはこれらの混合物が好ましく、とりわけエタノールまたはこれと水との混合溶媒が好ましい。
　　　【００２３】
　コーティングは、たとえば、流動層コーティング法、パンコーティング法などの製剤技術で常用される方法により実施することができ、たとえば流動層コーティング法によるときは、芯物質を装置中で空気圧により流動させながら、スプレーガンのノズルからステアリン酸アルカリ土類金属塩とアクリル酸系ポリマーの水分散液を適当な速度で、芯物質に噴霧コーティングすることにより実施することができる。
　　　【００２４】
　分散液中のステアリン酸アルカリ土類金属塩およびアクリル酸系ポリマーの濃度は、とくに限定されないが、前記膜中における両成分の好ましい比率の範囲内で、約５〜４０％（重量％、以下同様）となるよう配合させるのが好ましい。また、この分散液中には、可塑剤、着色剤などが含有されていてもよい。可塑剤としては、たとえば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、ポリソルベートなどを好適に使用することができ、かかる可塑剤の使用量はアクリル酸系ポリマーに対して約５〜４０％程度であるのが好ましい。
　　　【００２５】
　かくしてえられる皮膜の固化は、たとえば約３５〜１００℃、とりわけ約４０〜７０℃で加熱するなどの方法により、容易に実施することができる。
　　　【００２６】
　また、本発明の製剤のもう一つの形態であるステアリン酸アルカリ土類金属塩および前記水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮膜の周囲に、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ばれる少なくとも１種以上の被覆層を設けた製剤は、前記でえられたアクリル酸系ポリマー被覆製剤を、常法によりさらにこれらの成分で被覆することにより容易に調製することができる。
　　　【００２７】
　たとえばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースで被覆するばあいには、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを約０．５〜１０％濃度となるように水、メタノール、エタノール、アセトン、あるいはこれらの混合溶媒に溶解して噴霧コーティングすればよく、また、医薬化合物で被覆するばあいには、該医薬化合物あるいはこれに賦形剤、結合剤などの配合剤を適宜配合したものを通常の方法でコーティングすることによって実施することができる。かかる配合剤としては、たとえば前述の結合剤、賦形剤を好適に使用することができる。
　　　【００２８】
　かくしてえられる本発明の放出制御型製剤は、そのまま投与してもよく、またカプセルなどに充填して投与することもできる。
　　　【００２９】
　つぎに実験例および実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　　　【００３０】
実験例１
（１）製剤の調製
　粒径３５０〜５００μ５ｍのノンパレル（粒状白糖、フロイント産業（株）製）８０ｇを遠心流動型造粒コーティング装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ転動させ、これにポリビニルピロリドン２０ｇを水−エタノール（３：２）の混液６４０ｇに溶解した溶液を噴霧しながら塩酸ジルチアゼム微粉末９００ｇを徐々に添加してノンパレルの周囲に被覆し、塩酸ジルチアゼムを９０％含有する素顆粒を調製した。
　　　【００３１】
　ついで、この素顆粒を、オイドラギットＲＳ３０重量部、ステアリン酸カルシウム１０重量部およびクエン酸トリエチル３重量部を含む溶液で噴霧コーティングして、第１表に示すように、素顆粒に対する皮膜量が種々異なる塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤（ａ）〜（ｅ）を調製した。
　　　【００３２】
　【表１】
　　　　　　　　
　　　【００３３】
（２）溶出パターンの比較
　▲１▼前記でえられた各製剤を第１１改正日本薬局方のパドル法（３７℃、水、１００ｒｐｍ）による溶出試験規格に基づき溶出試験を実施した。
　　　【００３４】
　また対照製剤として、被覆前の塩酸ジルチアゼム素顆粒を使用した。
　　　【００３５】
　▲２▼さらに、第１表中の製剤（ｄ）について、第１液、第２液および水を用いて▲１▼と同一条件下に溶出試験を実施した。
　　　【００３６】
（３）結果
　▲１▼の溶出試験結果は図１に示すとおりであり、水中において、本発明の製剤は、皮膜量の増加にともない溶出開始までのラグタイムが長くなるにもかかわらず、医薬化合物が全て放出されており、シグモイド型の溶出パターンを示すことがわかる。
　　　【００３７】
　また▲２▼の溶出試験結果は図２に示すとおりであり、第１液および第２液中においても、水中におけると同様の溶出パターンを示すことがわかる。このことは、本発明の製剤がｐＨ非依存的な溶出特性を有することを示すものであり、したがって本発明の製剤は、消化管内におけるｐＨ変化に関係なく、ラグタイムののちに速やかに医薬化合物が溶出することを示している。
　　　【００３８】
実験例２
　実験例１でえられた放出制御型製剤のうち、製剤（ｄ）をイヌに経口投与（投与量：塩酸ジルチアゼムとして１００ｍｇ）し、投与後、決められた時間に静脈から採血し、血漿中の塩酸ジルチアゼム濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。　
　　　【００３９】
　結果は、図３に示すとおりであり、８時間のラグタイムののち、３０時間経過後においてもなお血漿中の濃度レベルが高いことがわかる。
　　　【００４０】
実験例３
　実験例１でえた放出制御型製剤のうち、製剤（ａ）３７３ｇ、（ｄ）８００ｇおよび塩酸ジルチアゼム素顆粒１１１ｇをそれぞれ混合し、１２８ｍｇ（塩酸ジルチアゼムとして１００ｍｇ含有）をゼラチンカプセルに充填し、放出制御型カプセル剤をえた。
　　　【００４１】
　ついで、前記でえられた放出制御型カプセル剤を、実験例１と同様に第１１改正日本薬局方のパドル法（３７℃、水、１００ｒｐｍ）による溶出試験を行なった。
　　　【００４２】
　溶出実験結果は図４に示すとおりであり、２４時間にわたり持続的な溶出パターンを示しており、このことから本発明の製剤を種々組み合わせることによって、長時間にわたって薬物を放出せしめうることが明らかである。
　　　【００４３】
実施例１
　白糖を球形に造粒した粒径３５０〜５００μｍのノンパレル１０３（粒状白糖、フロイント産業（株）製）８００ｇを遠心流動型造粒コーティング装置（フロイント産業（株）製、以下、ＣＦ装置という）に入れて転動させ、これにポリビニルピロリドン２００ｇをエタノール・水混合液（２：３）６．４ｋｇに溶解した溶液を噴霧しながら塩酸ジルチアゼム微粉末９ｋｇを徐々に散布して、ノンパレルの周囲に塩酸ジルチアゼムを被覆した粒径１２〜２０メッシュ（１４００〜８４０ｇμｍ）の塩酸ジルチアゼム含有素顆粒を製造した。
　　　【００４４】
　ついで、えられた塩酸ジルチアゼムの素顆粒１ｋｇをＣＦ装置に入れ、これにオイドラギットＲＳ（アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、西独、レーム・ファーマ社製）８４ｇ、ステアリン酸カルシウム２８ｇ、クエン酸トリエチル８ｇ、エタノール１６０ｇおよび水３２０ｇからなる溶液で噴霧コーティングした。コーティング後、６０℃で１６時間乾燥加熱処理して塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．１２ｋｇをえた。
　　　【００４５】
実施例２
　コーティング液としてオイドラギットＲＳ１１２ｇ、ステアリン酸カルシウム３７ｇ、クエン酸トリエチル１１ｇ、エタノール２１０ｇおよび水４３０ｇの混合物を使用した以外は実施例１と同様にして塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．１６ｋｇをえた。
　　　【００４６】
実施例３
　コーティング液としてオイドラギットＲＳ１４０ｇ、ステアリン酸カルシウム４７ｇ、クエン酸トリエチル１４ｇ、エタノール２６７ｇおよび水５３３ｇの混合物を使用した以外は実施例１と同様にして塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．２ｋｇをえた。
　　　【００４７】
実施例４
　ステアリン酸カルシウムの代りにステアリン酸マグネシウム４７ｇを使用した以外は実施例３と同様にして塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．２ｋｇをえた。
　　　【００４８】
実施例５
　可塑剤としてクエン酸トリエチルの代りにアセチルクエン酸トリブチル１４ｇを使用した以外は実施例３と同様にして塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．２ｋｇをえた。
　　　【００４９】
実施例６
　オイドラギットＲＳ１４０ｇの代りにオイドラギットＲＳ１２６ｇとオイドラギットＲＬ１４ｇを併用した以外は実施例３と同様にして塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．２ｋｇをえた。
　　　【００５０】
実施例７
　実施例３と同様にして製造した塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤０．５６ｋｇをＣＦ装置に入れ、これにエチルセルロース９．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．５ｇ、エタノール５９ｇおよび水３２ｇからなるコーティング液で噴霧コーティングした。ついで６０℃で１６時間乾燥して塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤０．５７ｋｇをえた。
　　　【００５１】
実施例８
　実施例３と同様にして製造した塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．１２ｋｇをＣＦ装置に入れ、これに塩酸ジルチアゼム１５１ｇ、ポリビニルピロリドン１２ｇ、エタノール８７ｇおよび水２０３ｇからなるコーティング液で噴霧コーティングした。ついで６０℃で１６時間乾燥して最外層に塩酸ジルチアゼムの速放部を設けた塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤をえた。
　　　【００５２】
実施例９
　塩酸ジルチアゼム４．８ｋｇにポリビニルピロリドン（Ｋ３０）０．１５ｋｇを水０．３ｋｇに溶解した溶液を加えて練合した。これを４５℃で４時間乾燥し、３２メッシュ通過粒にしたのち、えられた顆粒４．５ｋｇにステアリン酸マグネシウム４５ｇを加えて混合し、打錠して直径５ｍｍ、１錠当り重量５０ｍｇの塩酸ジルチアゼム含有素錠を製造した。
　　　【００５３】
　ついで、素錠４．０ｋｇをコーティング装置（ハイ−コーター、フロイント産業（株）製）に入れ、オイドラギットＲＳ２２４ｇ、ステアリン酸カルシウム７４ｇ、クエン酸トリエチル２２ｇ、エタノール４２０ｇおよび水８６０ｇからなる溶液で噴霧コーティングした。ついで６０℃で１６時間加熱・乾燥処理することにより塩酸ジルチアゼム含有放出制御型錠剤４．３ｋｇをえた。
　　　【００５４】
実施例１０
　白糖を球形に造粒した粒径３５０〜５００μｍのノンパレル１０３　１５００ｇをＣＦ装置に入れて転動させ、これに白糖１３５ｇをエタノール・水混合液（１：３）４６５ｇに溶解した溶液を噴霧しながらニコチン酸アミド微粉末（ＮＡ）９００ｇを徐々に散布して、ノンパレルの周囲にＮＡを被覆した粒径１２〜２０メッシュ（１４００〜８４０μｍ）のＮＡ含有素顆粒を製造した。
　　　【００５５】
　ついで、えられたＮＡ含有素顆粒０．５ｋｇをＣＦ装置に入れ、これにオイドラギッドＲＳ１０５ｇ、ステアリン酸カルシウム３５ｇ、クエン酸トリエチルＩｌｇ、エタノール２００ｇおよび水４００ｇからなるコーティング液で噴霧コーティングした。ついで、６０℃で１６時間乾燥加熱処理してＮＡ含有放出制御型製剤０．５６ｋｇをえた。
　　　【００５６】
実施例１１
　ＮＡの代わりに塩酸フェニルプロパノールアミンを使用した以外は実施例１０と同様にして塩酸フェニルプロパノールアミン含有放出制御型製剤０．５６ｋｇをえた。
　　　【００５７】
実施例１２
　ＮＡの代わりにフマル酸ビソプロロールを使用した以外は実施例１０と同様にしてフマル酸ビソプロロール含有放出制御型製剤０．５６ｋｇをえた。
　　　【００５８】
実施例１３
　ＮＡの代わりにアスコルビン酸を使用した以外は実施例１０と同様にしてアスコルビン酸含有放出制御型製剤０．５６ｋｇをえた。
　　　【００５９】
実施例１４
　ＮＡの代わりに塩酸チアミンを使用した以外は実施例１０と同様にして塩酸チアミン含有放出制御型製剤０．５６ｋｇをえた。
　　　【００６０】
実施例１５
　ＮＡの代わりに塩酸ピリドキシンを使用した以外は実施例１０と同様にして塩酸ピリドキシン含有放出制御型製剤０．５６ｋｇをえた。
　　　【００６１】
実施例１６
　白糖を球形に造粒した粒径５００〜７１０μｍのノンパレル１０３　１．０４ｋｇをＣＦ装置に入れて転動させ、これに白糖０．７８ｋｇをエタノール・水混合液（１：３）２．２２ｋｇに溶解した溶液を噴霧しながら（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシ−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オン・マレイン酸塩（以下、クレンチアゼムという）微粉末１．１７６ｋｇとコハク酸１．９６ｋｇの混合末を徐々に散布して、ノンパレルの周囲にクレンチアゼムを被覆した粒径１２〜２４メッシュ（１４００〜７１０μｍ）のクレンチアゼム含有素顆粒を製造した。
　　　【００６２】
　ついで、えられたクレンチアゼム含有素顆粒１ｋｇをＣＦ装置に入れ、これにオイドラギットＲＳ２７９ｇ、ステアリン酸カルシウム９３ｇ、クエン酸トリエチル２８ｇ、エタノール５３３ｇおよび水１０６７ｇからなる溶液で噴霧コーティングした。コーティング後、６０℃で１６時間乾燥加熱処理してクレンチアゼム含有放出制御型製剤１．３８ｋｇをえた。
　　　【００６３】
　　【発明の効果】
　本発明の製剤は、水難透過性のアクリル酸系ポリマーで被覆されているため、投与後は皮膜量に応じて、所定時間経過するまで医薬活性成分を溶出しないが、一定時間経過後はすみやかに医薬活性成分を溶出させるにいたるという特性を有し、皮膜量を変化させることによって溶出開始までの時間を任意に調整しうるという特徴を有している。
　　　【００６４】
　したがって、それのみで溶出開始までの時間を調整しうる製剤として有用であり、加えて被覆層における被覆量や被覆成分を種々変化させた製剤を調製したうえでそれらを組み合わせて用いることにより、長時間にわたり有効血中濃度を維持しうる製剤をえることができるので、その有用性はさらに大きいものとなる。
　　　【００６５】
　また、水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮膜の周囲をさらにエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースで皮覆した製剤は、ラグタイム後の溶出速度がアクリル酸系ポリマーとステアリン酸アルカリ土類金属塩からなる皮膜に較べて緩やかであるという特長を有するので、医薬活性成分に応じてこの皮膜を採用すれば最適の溶出パターンがえられるという利点があるうえ、これらの製剤は製剤化時に発生する製剤相互の凝集防止にも有用であるという利点も有する。
　　　【００６６】
　加えて、アクリル酸系ポリマーの皮膜の周囲に医薬化合物層を設けた製剤は、医薬化合物層とアクリル酸系ポリマーの皮膜量を調整することによって、あるいは医薬化合物のの上にさらにヒドロキシプロピルセルロースなどの皮膜を設けることによって、外層の医薬化合物が溶解して血中濃度が上昇したのち低下し始めるころに内部の医薬化合物の溶出を開始させうるので、それのみで一日一回投与に適した製剤としで投与しうるという利点を有している。
【図面の簡単な説明】
　　【図１】
　実験例１でえた素顆粒に対する皮膜量が種々異なる塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤（ａ）〜（ｅ）の水中における溶出試験結果を示すグラフである。
　　【図２】
　実験例１でえた塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤（ｄ）の第１液、第２液および水中における溶出試験結果を示すグラフである。
　　【図３】
　実験例２において、塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤（ｄ）をイヌに投与したばあいの薬物の血中濃度変化を示すグラフである。
　　【図４】
　実験例３でえた皮膜量の異なる放出制御型顆粒を混合したカプセル剤の溶出試験結果を示すグラフである。