(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性疾患の治療に有用な、ＭＥＴ活性と関連する疾患の治療に有用な、又受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用な、５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン化合物に関する。本発明は又、これらの化合物を含有してなる組成物、及び哺乳動物において癌を治療するためにそれらを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008536877.tif 000167
［式中、
破線は二重結合が存在してもよいことを示し；
ａは、独立して０又は１であり；
ｂは、独立して０又は１であり：
ｍは、独立して０、１、又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲｃを形成し；
Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及びＮＲ１０Ｒ１１であり、各アルキル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
ただし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）ＯｂＳｉＲａ３、又は２０）ＮＯ２であり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
同一の炭素原子に結合する２つのＲ８が、一緒になって（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６である）を形成し、炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及びＮ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよく；
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか；又は
同一の炭素原子に結合する２つのＲ９は、一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６である）を形成し、炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及びＮ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環（各環が５〜７員であり、窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；そして
Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択されるが；
ただし、以下の除外表に示される化合物（Ｒ７ａ及びＲ７ｂはＨである）は除外するものとする。
【表１】
2008536877.tif 000168
］で示される化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2008536877.tif 000169
［式中、
ａは、独立して０又は１であり；
ｂは、独立して０又は１であり：
ｍは、独立して０、１、又は２であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アリール及びヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール及びＮＲ１０Ｒ１１であり、各アルキル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
ただし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１つは水素ではなく；
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、又は
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか；又は
同一の炭素原子に結合する２つのＲ８が、一緒になって（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６である）を形成し、炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及びＮ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよく；
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され；当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか；又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環（各環が５〜７員であり、窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；そして
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］
で示される請求項１記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
2008536877.tif 000170
［式中、
ａは、独立して０又は１であり；
ｂは、独立して０又は１であり：
ｍは、独立して０、１、又は２であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アリール及びヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、又は
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環（各環が５〜７員であり、窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；そして
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］
で示される請求項２記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
以下から選択される化合物：
７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−ブロモ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
８−ブロモ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
６−（メチルチオ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
６−メチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フェニル−７−［（トリメチルシリル）エチニル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フェニル−７−ビニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−エチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミド；
３−クロロ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
８−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
９−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド；
３−フェニル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
７−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フェニル−７−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸；
Ｎ−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
７−メチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
８−メチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
９−メチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−エチニル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フェニル−７−［（１Ｅ／Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フェニル−７−プロピル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−イソブチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
９−（メチルチオ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（メチルチオ）−３−フェニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
９−（メチルスルホニル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−メトキシ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
３−クロロ−７−｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ’−［（１−モルホリン−４−イルシクロペンチル）メチル］スルファミド；
３，７−ビス［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［５−オキソ−３−（３−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（イソプロピルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピリミジン−５−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−キノリン−６−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−フリル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２−フリル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−キノリン−８−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−キノリン−３−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−キノリン−５−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−イソチアゾール−４−イル−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−イソチアゾール−５−イル−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチル；
３−（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチル；
Ｎ−（３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−オキソ−３−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸；
３−（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸；
Ｎ−（３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
Ｎ−（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛１−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−４−イウム−６−イル）−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジニウム  ビス（トリフルオロアセテート）；
２−（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸メチル；
Ｎ−｛３−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
Ｎ−［３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−イソブチル−４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］プロパ−２−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［５−オキソ−３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝スルファミド；
Ｎ’−（３−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
７−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（３−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（５−メチル−２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−ベンゾチエン−３−イル）−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（４−｛７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）アセトアミド；
４−｛７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
７−アミノ−３−（３−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（５−メチル−２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［４−（７−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
４−（７−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
７−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ビニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［（２−フェニルエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（４−メチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（ブチルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（プロピルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（３−メチルブチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（イソプロピルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（イソブチルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２−メチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（ビフェニル−２−イルメチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２−クロロベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，３−ジメチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド；
Ｎ’−（３−｛１−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ’−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
７−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−｛１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）スルファミド；
７−｛［（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３，７−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
７−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）スルファミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファミド；
４−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチル；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ’−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド；
４−［４−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ’−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）スルファミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］モルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリミジン−５−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−ピリジン−４−イル−７−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［ブチル（メチル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３，７−ジイル）ジメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−アニリノ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロベンジル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−オキソ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−ヒドロキシ−３−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［４−（４−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−オキソ−３−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−オキソ−３−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−［（１−フェニルエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アニリノ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（ベンジルアミノ）−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−［７−（ベンジルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１−エチルプロピル）アミノ］−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１−エチルプロピル）アミノ］−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３，７−ビス｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メトキシアセトアミド；
（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−８−イル）カルバミン酸エチル；
Ｎ−エチル−Ｎ’−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−８−イル）尿素；
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エチレンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エチレンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−ピロリジン−１−イルエタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
３−クロロ−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）（メチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アミドリン酸ジメチル；
Ｎ，Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ビス−メタンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ビス−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］プロパ−２−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］プロパ−２−スルフィンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ’−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−９−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メトキシアセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［５−オキソ−３−（３−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アセトアミド；
２−｛［（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］カルボニル｝安息香酸；
［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］カルバミン酸エチル；
Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］尿素；
７−アミノ−３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンスルホンアミド；
７−（メチルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アミノ｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
酢酸７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル；
Ｎ−（５−メトキシ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５Ｅ／Ｚ）−５−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５Ｅ／Ｚ）−５−（メトキシイミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５Ｅ／Ｚ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
（５Ｅ／Ｚ）−７−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン  オキシム；
Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（イソプロピルアミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（シクロプロピルアミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（ベンジルアミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−アゼチジン−１−イル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−フェニル−５−ピペラジンジイウム−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン；
７−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
酢酸［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル；
安息香酸［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル；
７−［（メチルスルホニル）メチル］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
メタンスルフィン酸（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル；
７−（アミノメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
７−アミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル；
７−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
３−クロロ−７−ビニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−オキシラン−２−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
３−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
７−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−エチル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
３−クロロ−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド；
３−クロロ−７−（１−ヒドロキシプロピル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−［２−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛２−ヒドロキシ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
７−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フルオロ−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アゼチジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アゼチジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２，２−ジフルオロ−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２，２−ジフルオロ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−［６−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−［８−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチルスルファミド；
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フルオロ−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アゼチジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アゼチジン−１−スルホンアミド；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２，２−ジフルオロ−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２，２−ジフルオロ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−［６−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−［８−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチルスルファミド；
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
又は医薬的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
請求項１記載の化合物及び医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
哺乳動物における癌の治療又は予防方法であって、かかる治療の必要な当該哺乳動物に、治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項７】
癌が、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭及び肺の各癌から選択される請求項６記載の癌の治療又は癌の予防方法。
【請求項８】
癌が、組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求項６記載の癌の治療又は予防方法。
【請求項９】
癌の治療を必要とする哺乳動物において、癌の治療又は予防に有用な医薬製造のための、請求項１記載の化合物の使用方法。
【請求項１０】
受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害の治療を必要とする哺乳動物において、かかる治療に有用な医薬製造のための、請求項１記載の化合物の使用方法。
【請求項１１】
処置の必要な哺乳動物において、癌の転移の予防又は調節に有用な医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用方法。
【請求項１２】
癌が、卵巣癌、小児期肝細胞癌、転移性頭頚部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚部癌、肺癌、上咽頭癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫及び肉腫から選択される請求項１１記載の化合物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はチロシンキナーゼ、とりわけ受容体チロシンキナーゼＭＥＴのインヒビターであり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害及び炎症の治療に有用な５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグナル伝達経路に関する研究により、癌治療における治療的阻害のための種々有望な分子標的が生み出されてきた。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、かかる治療標的の重要なクラスの代表である。最近、ＭＥＴプロト癌遺伝子ファミリーのメンバーである、受容体チロシンキナーゼのサブファミリーが、侵入と転移の間の関連で特別の注目を集めている。ＭＥＴ（ｃ−ＭＥＴともいう）及びＲＯＮ受容体を含むＭＥＴファミリーは、殆どのチロシンキナーゼ同様に癌遺伝子として機能し得る。ＭＥＴは様々な悪性度で過剰発現し、及び／又は変異していることが示されてきた。多数のＭＥＴ活性化突然変異（その多くはチロシンキナーゼドメインに位置している）が、様々な固形腫瘍で検出されてきており、腫瘍細胞の侵入と転移に関係があるとされてきた。
【０００３】
ｃ−Ｍｅｔプロト癌遺伝子は、ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼをエンコードする。ＭＥＴ受容体は、１４５ｋＤａのベータ鎖にジスルフィド結合する５０ｋＤａのアルファ鎖から構成される１９０ｋＤａのグリコシル化二量体複合体である。アルファ鎖は細胞外に見出されるが、一方、ベータ鎖は細胞外膜貫通細胞質ドメインを含む。ＭＥＴは前駆体として合成され、タンパク分解的に切断されて、成熟アルファ及びベータサブユニットを生成する。このものは細胞−細胞相互作用に関与するリガンド−受容体ファミリーである、セマフォリン（ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎｇ）とプレキシンに構造的類似性を示す。
【０００４】
ＭＥＴに対する天然リガンドは肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）であり、これは、細胞分散因子ファミリーのジスルフィド結合へテロ二量体メンバーであって、間充織細胞により優先的に産生され、ＭＥＴ−発現上皮細胞及び内皮細胞上、内分泌及び／又はパラ内分泌様式で主として作用する。ＨＧＦはプラズミノゲンといくらか相同性がある。
【０００５】
肝細胞増殖因子（細胞分散因子、ＨＧＦ／ＳＦとしても知られる）を介してのＭＥＴの刺激が、細胞の生物学的生化学的作用を生じることは既知である。ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の活性化により、幅広い一連の細胞性応答、例えば、増殖、生存、血管形成、創傷治癒、組織再生、細胞分散、運動性、侵入及び分枝形態発生などにつながり得る。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達は、また、軟骨、骨、血管、及び神経などの殆どの組織に見出される侵入成長において、主要な役割を演じる。
【０００６】
種々のｃ−Ｍｅｔ突然変異が、多様な固形腫瘍及びある種の血液学的悪性腫瘍によく書き込まれている。プロトタイプのｃ−Ｍｅｔ突然変異の例は、遺伝及び散発性ヒト乳頭状腎癌に見られる（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｔｅｎｅｔ．１９９７，１６，６８−７３；Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，９４，１１４４５−１１５００）。ｃ−Ｍｅｔ突然変異の他の報告されている例は、卵巣癌、小児期肝細胞癌、転移性頭頚部扁平上皮癌及び胃癌などである。ＨＧＦ／ＭＥＴは、頭頚部扁平上皮癌細胞においてアノイキス（ａｎｏｉｋｉｓ）懸濁液誘発のプログラムされた細胞死（アポトーシス）を阻害することが示されている。
【０００７】
ＭＥＴシグナル伝達は種々の癌、とりわけ、腎癌に関係があるとされる。ＭＥＴと結腸直腸癌との関係も、また確立されている。結腸直腸癌進行に際してのｃ−Ｍｅｔ発現の分析は、隣接する正常結腸粘膜に対して、分析した癌標本の５０％が５〜５０倍高いレベルのＭＥＴｍＲＮＡ転写産物とタンパク質を発現することを示した。さらに、一次腫瘍に比較した場合、結腸直腸癌の肝臓転移の７０％が、ＭＥＴの過剰発現を示した。
【０００８】
ＭＥＴはグリア芽細胞腫にも関係するとされている。高度の悪性グリオーマは、中枢神経系のもっとも一般的な癌である。外科的切除、放射線療法、及び化学療法での治療にもかかわらず、全体生存率の平均は＜１．５年であり、＞３年生存する患者は殆どいない。ヒトの悪性グリオーマはしばしばＨＧＦとＭＥＴの両方を発現し、これらが生物学的有効性の自己分泌ループを確立し得る。グリオーマＭＥＴ発現はグリオーマの等級と相関し、ヒトの腫瘍標本を分析すると、悪性のグリオーマは低等級のグリオーマよりも７倍高いＨＧＦ含量を有することが示された。多くの研究は、ヒトのグリオーマがしばしばＨＧＦとＭＥＴを同時に発現すること、又高レベルの発現が悪性の進行度と関連のあることを示してきた。さらに、ＨＧＦ−ＭＥＴがインビトロとインビボの両方で、Ａｋｔを活性化し、グリオーマ細胞株をアポトーシス死から保護し得ることを示した。
【０００９】
ＲＯＮはＭＥＴと類似の構造、生化学的特徴、及び生物学的性質を共有する。研究では、乳癌と結腸直腸腺癌の有効なフラクションでＲＯＮが過剰発現しているが、正常な乳房上皮又は良性の病巣では発現していないことが示されてきた。交差結合実験では、ＲＯＮとＭＥＴが細胞表面上で非共有結合複合体を形成し、細胞内のシグナル伝達で協力していることが示されている。ＲＯＮ及びＭＥＴ遺伝子は、卵巣癌細胞の運動と侵入に際して、有意に同時に発現される。このことは、これらの２つの関連する受容体の相互発現が、腫瘍の発生又は進行に際して、卵巣の癌細胞に選択的優位性を付与している可能性のあることを示唆している。
【００１０】
ＭＥＴと癌遺伝子としてのその機能に関する多数の総説が、最近、出版されている：Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２２：３０９−３２５（２００３）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：９１５−９２５（２００３）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ  ２：２８９−３００（２００２）。
【００１１】
ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達の制御不良が、多くの腫瘍において、腫瘍の発生と疾患進行の因子として関係するとされているため、この重要なＲＴＫ分子の治療的阻害のための異なる戦略が検討されるべきである。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達及びＲＯＮ／ＭＥＴシグナル伝達に対する特異的な小型分子インヒビターは、Ｍｅｔ活性が侵入／転移表現型に寄与する癌の治療のために、重要な治療的価値を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の要約
本発明は、細胞増殖性疾患の治療のための、ＭＥＴ活性と関連する疾患の治療のため、又受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害のため、有用な５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体に関する。本発明化合物は式Ｉにより示すことができる：
【００１３】
【化１】
2008536877.tif 000002
【００１４】
本発明の詳細な記述
本発明化合物はチロシンキナーゼ、とりわけ、受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害に有用であり、式Ｉ：
【００１５】
【化２】
2008536877.tif 000003
【００１６】
［式中、
破線は二重結合が存在してもよいことを示し；
ａは、独立して０又は１であり；
ｂは、独立して０又は１であり：
ｍは、独立して０、１、又は２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲｃを形成し；
【００１７】
Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及びＮＲ１０Ｒ１１であり、各アルキル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、ＮＯ２及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
ただし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは水素ではなく；
【００１８】
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
１９）ＯｂＳｉＲａ３、又は
２０）ＮＯ２であり；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
同一の炭素原子に結合する２つのＲ８が、一緒になって（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６である）を形成し、炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及びＮ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよく；
【００１９】
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか；又は
同一の炭素原子に結合する２つのＲ９は、一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６である）を形成し、炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及びＮ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよく；
【００２０】
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環（各環が５〜７員であり、窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００２１】
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；そして
Ｒｃは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択されるが；
ただし、以下の除外表に示される化合物（Ｒ７ａ及びＲ７ｂはＨである）は除外するものとする。］で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩として表される。
【００２２】
【表１】
2008536877.tif 000004
【００２３】
本発明の別の実施態様は、式ＩＩ：
【００２４】
【化３】
2008536877.tif 000005
【００２５】
［式中、
ａは、独立して０又は１であり；
ｂは、独立して０又は１であり：
ｍは、独立して０、１、又は２であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アリール及びヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール及びＮＲ１０Ｒ１１であり、各アルキル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
ただし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１つは水素ではなく；
【００２６】
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、又は
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか；又は
同一の炭素原子に結合する２つのＲ８が、一緒になって（ＣＨ２）ｕ−（ここで、ｕは３ないし６である）を形成し、炭素原子の１個又は２個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−及びＮ（ＣＯＲａ）−から選択される基と置き換わってもよく；
【００２７】
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００２８】
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環（各環が５〜７員であり、窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００２９】
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；そして
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩として表される。
本発明のさらなる実施態様は、式ＩＩＩ：
【００３０】
【化４】
2008536877.tif 000006
【００３１】
［式中、
ａは、独立して０又は１であり；
ｂは、独立して０又は１であり：
ｍは、独立して０、１、又は２であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アリール及びヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
【００３２】
Ｒ８は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、
１５）オキソ、
１６）ＣＨＯ、
１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、又は
１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００３３】
Ｒ９は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、及び
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、及び
１９）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から選択され；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００３４】
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、及び
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ８から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよいか、又は
Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環（各環が５〜７員であり、窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。）を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよく；
【００３５】
Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリルから選択され；そして
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンアリール、へテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンへテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）２Ｒａから選択される］で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体として表される。
【００３６】
本発明化合物の具体例は、以下のとおりである：
７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−ブロモ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
８−ブロモ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
６−（メチルチオ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
６−メチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００３７】
３−フェニル−７−［（トリメチルシリル）エチニル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フェニル−７−ビニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−エチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミド；
３−クロロ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
８−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
９−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００３８】
２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパンアミド；
３−フェニル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
７−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フェニル−７−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸；
Ｎ−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
７−メチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００３９】
８−メチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
９−メチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−エチニル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フェニル−７−［（１Ｅ／Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フェニル−７−プロピル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−イソブチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
９−（メチルチオ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（メチルチオ）−３−フェニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
９−（メチルスルホニル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−メトキシ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００４０】
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド；
３−クロロ−７−｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ’−［（１−モルホリン−４−イルシクロペンチル）メチル］スルファミド；
３，７−ビス［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［５−オキソ−３−（３−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
【００４１】
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（イソプロピルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
【００４２】
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（｛３Ｒ｝−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（｛３Ｓ｝−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド；
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピリジン−３−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピリミジン−５−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
【００４３】
Ｎ−（５−オキソ−３−キノリン−６−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−フリル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２−フリル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−キノリン−８−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−キノリン−３−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−キノリン−５−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
【００４４】
Ｎ−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−イソチアゾール−４−イル−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−イソチアゾール−５−イル−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチル；
３−（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチル；
Ｎ−（３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
【００４５】
Ｎ−［３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−オキソ−３−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸；
３−（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸；
Ｎ−（３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−３−ピペリジン−１−イルプロパンアミド；
Ｎ−（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
【００４６】
Ｎ−（３−｛１−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−４−イウム−６−イル）−７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジニウム  ビス（トリフルオロアセテート）；
２−（４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸メチル；
Ｎ−｛３−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
【００４７】
Ｎ−［３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］−３−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−イソブチル−４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
【００４８】
２−メチル−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］プロパ−２−スルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［５−オキソ−３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝スルファミド；
Ｎ’−（３−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
【００４９】
７−（５−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアゾリジン−２−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（３−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（５−メチル−２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−ベンゾチエン−３−イル）−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（４−｛７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）アセトアミド；
４−｛７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
７−アミノ−３−（３−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００５０】
７−アミノ−３−（２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（５−メチル−２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［４−（７−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
４−（７−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
７−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００５１】
７−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−ビニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［（２−フェニルエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（４−メチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，４−ジメチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（ブチルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（プロピルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００５２】
７−［（３−メチルブチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（イソプロピルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（イソブチルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２−メチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（ビフェニル−２−イルメチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２−クロロベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，３−ジメチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド；
【００５３】
Ｎ’−（３−｛１−［３−（ベンジルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ’−｛３−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
７−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−｛１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）スルファミド；
７−｛［（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３，７−ビス（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
【００５４】
７−｛［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（２，６−ジメチルベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）スルファミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファミド；
４−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチル；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ’−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド；
４−［４−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
【００５５】
７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリジン−４−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ’−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）スルファミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］モルホリン−４−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−スルホンアミド；
Ｎ−イソブチル−４−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリミジン−５−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
【００５６】
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−（７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−ピリジン−４−イル−７−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
【００５７】
Ｎ−［３−（ベンジルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［ブチル（メチル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ’−（５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３，７−ジイル）ジメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−アニリノ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
【００５８】
Ｎ−［５−オキソ−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
４−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（４−キノリン−２−イルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロベンジル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−オキソ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−ヒドロキシ−３−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
【００５９】
Ｎ−（３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［４−（４−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−オキソ−３−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−オキソ−３−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−オキソ−３−（４−ピリジン−３−イルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝メタンスルホンアミド；
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００６０】
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−５Ｈ  −ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−［（１−フェニルエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アニリノ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（ベンジルアミノ）−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−［７−（ベンジルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
７−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００６１】
７−［（１−エチルプロピル）アミノ］−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１−エチルプロピル）アミノ］−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−アミノ−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−７−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３，７−ビス｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メトキシアセトアミド；
（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−８−イル）カルバミン酸エチル；
【００６２】
Ｎ−エチル−Ｎ’−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−８−イル）尿素；
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エチレンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エチレンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−ピロリジン−１−イルエタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
３−クロロ−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）（メチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アミドリン酸ジメチル；
Ｎ，Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ビス−メタンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ビス−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００６３】
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］プロパ−２−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］プロパ−２−スルフィンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−アセチル−Ｎ’−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−９−イル）アセトアミド；
Ｎ−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メトキシアセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［５−オキソ−３−（３−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アセトアミド；
２−｛［（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ］カルボニル｝安息香酸；
【００６４】
［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］カルバミン酸エチル；
Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］尿素；
７−アミノ−３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
【００６５】
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンスルホンアミド；
７−（メチルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アミノ｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
酢酸７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル；
Ｎ−（５−メトキシ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
【００６６】
Ｎ−［（５Ｅ／Ｚ）−５−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５Ｅ／Ｚ）−５−（メトキシイミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５Ｅ／Ｚ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
（５Ｅ／Ｚ）−７−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン  オキシム；
Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（イソプロピルアミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（シクロプロピルアミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（ベンジルアミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−アゼチジン−１−イル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
【００６７】
Ｎ−（３−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−モルホリン−４−イル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−フェニル−５−ピペラジンジイウム−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン；
７−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００６８】
酢酸［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル；
安息香酸［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル；
７−［（メチルスルホニル）メチル］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
メタンスルフィン酸（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル；
７−（アミノメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド；
７−アミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル；
７−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
【００６９】
３−クロロ−７−ビニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−オキシラン−２−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
３−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
７−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００７０】
３−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−７−エチル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；
３−クロロ−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド；
３−クロロ−７−（１−ヒドロキシプロピル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
４−［２−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛２−ヒドロキシ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
【００７１】
７−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ’−［１１−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
７−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（３−オキソモルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
３−フルオロ−Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アゼチジン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アゼチジン−１−スルホンアミド；
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド；
７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２，２−ジフルオロ−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
【００７２】
７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
７−（２，２−ジフルオロ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−［６−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチルスルファミド；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−［８−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチルスルファミド；
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
又は医薬的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【００７３】
さらなる実施態様において、本発明化合物の具体例は、以下の化合物を除く、上記化合物を含む：
７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−ブロモ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
８−ブロモ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；
又はその立体異性体。
【００７４】
本発明化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有し（記載例：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０）、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し、そのすべての可能な異性体及びその混合物など、光学異性体を含め、かかる立体異性体のすべてが本発明に包含される。さらに、本明細書に開示した化合物は、互変異性体として存在してもよいものであり、たとえ一方の互変異性体構造しか記載されていなくても、両方の互変異性体形状が本発明の範囲に包含されるものとする。
【００７５】
ある変数（例えば、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｂなど）が、一度ならず構成要件中に出現する場合、各出現時の定義は、その出現ごとに独立したものである。又、置換基と変数の組み合わせは、かかる組合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。置換基から環系に引いた線は、指示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合し得ることを表す。環系が多環式である場合、その結合は近位環のみの適切な炭素原子のいずれかに結合しているものとする。
【００７６】
本発明化合物上の置換基及び置換基パターンは、当業者が選択し得るものであって、化学的に安定であり、かつ当該技術分野における技術上既知の技法並びに以下に示す方法により、容易に入手可能な出発原料から容易に合成し得る化合物を提供することと理解される。もし置換基それ自体が１個を超える基により置換されているなら、これら複数の基は、安定構造が生じる限り、同一の炭素上に、又は異なる炭素上に存在してもよいと理解される。「１個以上の置換基により置換されていてもよい」という文言は、「少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい」という文言と等価であると解釈すべきであり、かかる場合、別の実施態様としては、０ないし３個の置換基を有する。
【００７７】
本明細書にて使用する場合、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキルにおけるＣ１−Ｃ１０は、直線又は分岐した配列の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を包含すると定義する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどである。用語「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。本発明の一実施態様において、「シクロアルキル」は上に記載した基を含み、さらに単環式不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。例えば、本実施態様に定義した「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを包含する。
【００７８】
用語「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する炭化水素二価基を意味する。例えば、「アルキレン」は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などを包含する。
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６へテロアラルキル」という成句で使用する場合、「Ｃ１−Ｃ６」という用語はその部分のアルキル部分についていい、その部分のアリール及びヘテロアリール部分の原子数を記載するものではない。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する指定した炭素原子数の環式又は非環式アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記のアルキルとシクロアルキルの定義を包含する。
【００７９】
炭素原子数が特定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、又４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルである。アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含んでもよく、又置換基を有するアルケニル基が指示されている場合には、置換されていてもよい。
【００８０】
「アルキニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝若しくは環状の炭化水素基をいう。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは２ないし６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖、分枝若しくは環状の部分は三重結合を含み得るし、又置換を有するアルキニル基が指示されているならば、置換されていてもよい。
【００８１】
一部の例において、置換基は例えば（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなどのように、ゼロを含む炭素範囲で定義し得る。もしアリールがフェニルであるとするならば、この定義にはフェニルそれ自体、並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含する。
【００８２】
本明細書にて使用する場合、「アリール」は安定な単環式又は二環式の炭素環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である環を意味するものとする。かかるアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルなどである。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合、その結合は芳香環を介するものと理解される。
【００８３】
ヘテロアリールという用語は、本明細書にて使用する場合、安定な単環式又は二環式の環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどである。下記へテロ環の定義に従うと、「ヘテロアリール」とは又含窒素へテロアリールのＮ−オキシド誘導体も包含すると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、環の１つが非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香環又はヘテロ原子含有環を介するものと理解される。
【００８４】
用語「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）又は「ヘテロシクリル」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）とは、本明細書にて使用する場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む３員ないし１０員の芳香族又は非芳香族へテロ環を意味するものとし、二環式基を包含する。本発明の目的のためには、「ヘテロ環式」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）という用語は、「ヘテロ環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）及び「ヘテロシクリル」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）という用語と同義語であると考えられ、又本明細書に示した定義を有すると理解される。従って、「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して起こり得る。
【００８５】
一実施態様において、用語「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」又は「ヘテロシクリル」とは、本明細書にて使用する場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５員ないし１０員の芳香族又は非芳香族へテロ環を意味するものとし、二環式基を包含する。従って、この実施態様において、「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して起こり得る。
【００８６】
別の実施態様において、ヘテロシクリルは、２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、及びチエニルから選択される。
当業者も認識するように、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、本明細書にて使用する場合、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含するものとする。
【００８７】
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、他に特に断りのない限り、置換基を有していても、未置換であってもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニルなど）から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよい。この場合、もし１個の置換基がオキソであり、他方がＯＨであるならば、以下のものがその定義に包含される：
−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）など。
【００８８】
定義として、同一炭素原子上の２個のＲ８又は２個のＲ９が、一緒になって（ＣＨ２）ｕ−を形成する場合、形成される部分は以下の式で示される：
【００８９】
【化５】
2008536877.tif 000007
【００９０】
さらに、かかる環状部分は１個又は２個のヘテロ原子を選択肢として含んでいてもよい。かかるヘテロ原子含有環状部分の例は、限定されるものではないが、以下のとおりである。
【００９１】
【化６】
2008536877.tif 000008
【００９２】
一部の場合において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式へテロ環（各環が５〜７員であり、窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい。）を形成してもよく、当該へテロ環は、Ｒ８から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。このようにして形成され得るヘテロ環の例は、限定されるものではないが、以下のものであり、留意すべき点は、該へテロ環がＲ８から選択される１個以上（別の実施態様では、１個、２個又は３個）の置換基により置換されていてもよいことである。
【００９３】
【化７】
2008536877.tif 000009
【００９４】
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、破線は二重結合を表す。
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される；当該アリール及びヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して、１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、４）Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ１０Ｒ１１、１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、１４）ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、１５）オキソ、１６）ＣＨＯ、１７）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ１０Ｒ１１、１８）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１９）ＯｂＳｉＲａ３であり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ９から選択される１個、２個又は３個の置換基により置換されていてもよい：
Ｒ７ａ及びＲ７ｂはそれぞれ水素である。
【００９５】
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ１は、Ｃｌ、アリール、ヘテロシクリル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される；当該アリール及びヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよい。式Ｉで示される化合物のさらなる実施態様において、Ｒ１は、アリール、ヘテロシクリル、及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される；当該アリール及びヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよい。式Ｉ及びＩＩの別の実施態様において、Ｒ１は、アリール及びヘテロシクリルから選択される；当該アリール及びヘテロシクリル基は、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよい。
【００９６】
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、＝Ｏを形成する。
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ４及びＲ６、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ及びＮＲ１０Ｒ１１であり、各アルキル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよい。
【００９７】
式Ｉで示される化合物の一実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよい。
【００９８】
式ＩＩで示される化合物の一実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１及びＮＲ１０Ｒ１１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、１個ないし５個の置換基（各置換基は、独立してＲ８から選択される。）により置換されていてもよい。式Ｉで示される化合物の一実施態様において、もしＲ５が水素であるなら、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は水素及びハロゲンからは独立して選択されない。
【００９９】
式Ｉの一実施態様において、Ｒ７は水素である。
一実施態様において、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、及びＳ（Ｏ）ｍＲａから選択され；当該アルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒ７から選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよい。
【０１００】
本発明には式Ｉで示される化合物の遊離型のもの、並びにその医薬的に許容される塩及び立体異性体が包含される。本明細書に例示されている単離された具体的化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化塩である。「遊離型」という用語は、非塩型のアミン化合物をいう。包含される医薬的に許容される塩とは、本明細書に記載された具体的化合物について例示された単離塩のみならず、式Ｉで示される化合物の遊離型のものの代表的な医薬的に許容される塩をすべて包含する。記載された具体的塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法により単離し得る。例えば、遊離型はその塩を適当な希釈塩基性水溶液、例えば、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び重炭酸ナトリウムなどの希水溶液で処理することにより再生し得る。遊離型はそのそれぞれの塩のフォームとは、一部の物性、例えば、極性溶媒における溶解度などで幾分異なるが、本発明の目的にとっての酸塩及び塩基塩は、その他の点ではそれぞれの遊離型と医薬的に等価である。
【０１０１】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、常套の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む本発明化合物から合成し得る。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は該遊離塩基を化学当量若しくは過剰の所望とする塩形成性無機若しくは有機酸と適当な溶媒中又は様々な溶媒の組合わせ中で反応させることにより調製する。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機又は有機の塩基と反応させることにより形成する。
【０１０２】
従って、本発明化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性の当該化合物と無機又は有機酸とを反応させることにより形成される本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸など）から調製される塩を包含する。
【０１０３】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級及び三級のアミン、天然産置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）の塩を包含する。本発明化合物が酸性である場合、用語「遊離型」とは、酸性の機能性がなおプロトン化されるようなその非塩形状にある化合物をいう。
【０１０４】
上記の医薬的に許容される塩及びその他の典型的な医薬的に許容される塩の調製については、文献（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩），”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９）により詳しい記載がある。
本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることも銘記される；その理由はその場合、生理条件下での該化合物の脱プロトンされた酸性部分、例えば、カルボキシル基がアニオン性であり得るし、又この電荷がプロトン化若しくはアルキル化された塩基性部分、例えば、四級窒素原子などのカチオン性電荷に対してバランスをとる可能性があるからである。単離された化合物が、内部的に平衡電荷をもち、従って分子間対イオンと会合しない場合、該化合物は「遊離型」の化合物と考えてもよい。
【０１０５】
反応工程図及び実施例に使用する一部の略号は、以下に定義のとおりである：
ＡＰＣＩ      大気圧化学イオン化
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＰＬＣ      中圧液体クロマトグラフィー
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ      トリフルオロ無水酢酸
【０１０６】
本発明化合物は、文献上既知である方法、又は実験手順に例示した他の標準的操作法に加えて、以下の反応工程図に示す反応法を採用することにより、製造し得る。下記実例としての反応工程図は、従って、掲載した化合物によって、又は例証目的で採用した特定の置換基によって限定されるものではない。反応工程図に示す置換基の番号は、必ずしも請求項に使用した番号と相関しないし、又、しばしば明確にするために、複数の置換基が上記の式Ｉの定義のもとで可能な場合でも、単一の置換基を該化合物に付して示す。
【０１０７】
反応工程図
反応工程図Ａに示すように、適宜置換された２−メチルニコチン酸エステルＡ−１と強塩基の反応、さらに適宜置換されたブロモベンズアルデヒドとの反応により、オレフィン中間体Ａ−２を生じる。引き続くポリリン酸介在環化反応により、本発明の中間体である化合物Ａ−３が得られる。
反応工程図Ｂは、様々なアミンとスルフィド置換基を有する本発明化合物の製造における中間体Ａ−３の使用について示す。
反応工程図Ｃは、適宜置換されたホウ酸又はホウ酸エステルと本発明化合物の縮合ピリジル環塩化物とのスズキ・カップリングによるＲ１の導入を示す。
反応工程図Ｄは、フェニル環上に置換されたアミノ置換基を有する本発明化合物に対して、代わりとなる一連の反応を示す。
【０１０８】
本発明化合物のシクロへプテノン環上のカルボニル部分は、反応工程図Ｅに示す様々な置換基に変換することも可能である。従って、ヒドリド還元はアルコールＥ２を提供し、このアルコールがそれ自体アルキル化又はアシル化を受けて、それぞれＥ−４及びＥ−３が得られる。化合物Ｅ−１は、また、クレメンゼン還元を受けて炭化水素類似体Ｅ−５となる。Ｅ−１のカルボニルは、また、図示するように、Ｅ−６のヒドロキシイミン及びＥ−７のアミンに変換することができる。
【０１０９】
Ｒ５が官能化されたメチルである場合の本発明化合物の製造は、反応工程図Ｆで示される。かくして、エステルＦ−１を還元してジオールＦ−２を得て、これを選択的に保護し、次いで酸化して本発明化合物Ｆ−４を得る。次に、脱保護によりアルコールＦ−５とし、これを次いで当該技術分野において周知の方法により他の様々な官能基に変換してもよい。
【０１１０】
反応工程図Ｇは、本発明化合物の三環式環系を形成するための代替方法を示す。かくして、適宜置換された塩化ニコチノイルＧ−１を中間体Ｇ−２に変換し、これを適宜置換されたホウ酸と反応させ、ベンズアルデヒドＧ−３を得る。中間体Ｇ−３は塩基介在の環化反応を受けて本発明化合物Ｇ−４を得る。
置換基Ｒ５のヒドロキシル担持アルキル側鎖の調製については、ビニル置換基を出発原料として反応工程図Ｈに示される。
反応工程図Ｉは、置換基Ｒ１の適宜置換されたアミド部分の調製について説明する。
【０１１１】
【化８】
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【０１１２】
【化９】
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【０１１３】
【化１０】
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【０１１４】
【化１１】
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【０１１５】
【化１２】
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【０１１６】
【化１３】
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【０１１７】
【化１４】
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【０１１８】
【化１５】
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【０１１９】
【化１６】
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【０１２０】
用途
本発明化合物は、チロシンキナーゼ、特に、受容体チロシンキナーゼに結合させるために、及び／又はその活性を調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）するために有用である。一実施態様において、受容体チロシンキナーゼはＭＥＴサブファミリーのメンバーである。さらなる実施態様において、該ＭＥＴはヒトのＭＥＴであるが、他の生体からの受容体チロシンキナーゼの活性を本発明化合物により調節することも可能である。この文面において、調節するとは、ＭＥＴのキナーゼ活性を増大又は低下させることを意味する。一実施態様において、本発明の化合物はＭＥＴのキナーゼ活性を阻害する。
【０１２１】
本発明化合物は様々な適用での使用が判明している。当業者が認識しているように、ＭＥＴのキナーゼ活性は種々の方法で調節し得る：すなわち、あるものはタンパク質の最初のリン酸化を調節することにより、又はタンパク質の他の活性部位の自己リン酸化を調節することにより、ＭＥＴのリン酸化／活性化に影響を与えることができる。あるいは、ＭＥＴのキナーゼ活性は、ＭＥＴリン酸化の基質の結合に影響することにより調節され得る。
【０１２２】
本発明化合物は細胞増殖性疾患の治療又は予防に使用される。本明細書に提供される方法及び組成物により治療し得る病状は、限定されるものではないが、癌（以下でさらに考察）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、医療治療（例えば、限定されるものではないが、外科手術、血管形成術など）後に誘発される増殖などである。認識されることは、一部の事例において、細胞が高−又は低−増殖状態（異常状態）にはない可能性があっても、なお治療を必要とすることである。従って、一実施態様において、本明細書に記載の発明は、これらの疾患又は症状のいずれか一つに罹患しているか、又はいずれ罹患する可能性のある細胞又は個体への適用をも含む。
【０１２３】
本明細書に提供される化合物、組成物及び方法は、皮膚、乳房、脳、子宮頸癌、睾丸癌などの固形腫瘍を含む癌の治療に特に有用であると思われる。一実施態様において、本発明化合物は癌の治療に有用である。より詳しくは、本発明化合物、組成物及び方法によって治療し得る癌は、限定されるものではないが、以下のとおりである：心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺癌、肉腫、リンパ腫、軟骨髄性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ線腫）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺種、絨毛腺種、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫  （骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性グリア細胞芽腫、希突起グリオーマ、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；  婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚部癌、前腫瘍子宮頚部異形性）、卵巣（卵巣癌［漿膜性のう胞腺癌、ムチン性のう胞腺癌、未分類癌］顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児横紋筋肉腫））、卵管（癌腫）；  血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書にて提示される用語の「癌性細胞」は、上記の症状のいずれか一つに罹患する細胞である。本発明の一実施態様において、本発明の化合物、組成物及び方法により治療し得る癌は、上に掲載した癌に加えて、以下のものを包含する：肺：気管支癌（非小細胞肺）；胃腸：直腸、結腸直腸及び結腸；泌尿生殖器：腎臓（乳頭状腎細胞癌）；及び皮膚：頭頚部扁平上皮癌。
【０１２４】
別の実施態様において、本発明化合物は以下のものから選択される癌の治療又は予防に有用である：頭頚部扁平上皮癌、組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎細胞癌、肝臓癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫及び乳癌。さらに別の実施態様において、本発明化合物は以下のものから選択される癌の治療又は予防に有用である：組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫及び乳癌。なおさらに別の実施態様において、本発明化合物は以下のものから選択される癌の治療に有用である：組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、グリア芽細胞腫及び乳癌。
【０１２５】
別の実施態様において、本発明化合物は癌細胞の転移及び癌の予防又は調節に有用である。特に、本発明化合物は、卵巣癌、小児期肝細胞癌、転移性頭頚部扁平上皮癌、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮頚部癌、肺癌、上咽頭癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫及び肉腫の転移を予防又は調節するために有用である。
【０１２６】
本発明化合物は、哺乳動物に、好ましくは、ヒトに、単独で、又は医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組合わせて、標準的薬学のプラクティスに従って、医薬組成物として投与し得る。本化合物は経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所の投与経路など非経口的に投与することができる。
【０１２７】
有効成分を含有する医薬組成物は経口使用に適した形状（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシル）とし得る。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造上、当該分野で技術的に既知の方法に従って調製し得る；又、かかる組成物は製剤上形のよい口に違和感のない製剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１種以上の剤を含有してもよい。錠剤は有効成分と、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤とを混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウム・クロスカルメロース、コーンスターチ、又はアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又はアラビアゴム）；及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）などである。錠剤は未被覆であってもよいし、又は薬物の不快な味をマスクするために、若しくは胃腸管での分解と吸収を遅延させて、それによって長時間作用を持続させるために、既知方法により被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味遮蔽物質又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を採用してもよい。
【０１２８】
経口使用の剤形はハードゼラチンカプセルとしても提供し得るが、その場合、有効成分は不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどと混合する；あるいはソフトゼラチンカプセルとするが、その場合、有効成分はポリエチレングリコールなどの水溶性担体、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合する。
【０１２９】
水性懸濁液は、活性物質と水性懸濁液の製造に適する賦形剤とを混合して含有する。かかる賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムなどである；分散剤又は湿潤剤は天然産のホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）でよい。水性懸濁液はさらに１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤、及び１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテームなど）を含有し得る。
【０１３０】
油性懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィンなど）に懸濁することにより製剤化することができる。この油性懸濁液は増粘剤（例えば、ミツロウ、硬パラフィン若しくはセチルアルコールなど）を含有し得る。上記のような甘味剤及び芳香剤を添加して口当たりのよい経口製剤とすることができる。これらの組成物はブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤の添加によって保存し得る。
【０１３１】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒により、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分が提供される。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤はすでに上記したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は水中油型のエマルジョンの形状でもよい。油相は植物油（例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）、又はそれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は天然産のホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及び当該部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）でよい。かかるエマルジョンは甘味剤、芳香剤、保存剤及び抗酸化剤をも含んでもよい。
【０１３３】
シロップ及びエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースにより製剤化し得る。かかる製剤は粘活剤、保存剤、芳香及び着色剤及び抗酸化剤をも含んでもよい。
本発明の医薬組成物は無菌の注射用水性溶液の形状でもよい。使用され得る媒体と溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。
【０１３４】
無菌の注射用製剤は、有効成分を油相に溶かした無菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、有効成分を先ずダイズ油とレシチンの混合物に溶かす。次いで、その油溶液を水とグリセロールの混合物中に入れ、加工処理してマイクロエマルジョンとする。
【０１３５】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により患者の血流中に導入し得る。あるいは、当該化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、該溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利でもある。かかる一定濃度を維持するためには、連続静脈内送達装置も利用し得る。かかる装置の一例は、デルテックカッド−プラス（ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ；商標）モデル５４００静脈内用ポンプである。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射用水性又は油脂性懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は既知の技術に従い、上記のこれらの適当な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化し得る。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液でもよい。さらに、無菌の不揮発性油が溶剤又は懸濁媒体として簡便に用いられる。この目的のためには、合成のモノ−又はジグリセリドを含む刺激のないいずれの不揮発性油も採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用し得る。
【０１３７】
式Ｉで示される化合物は、薬物を直腸投与する坐剤の形状でも投与してもよい。これらの組成物は、適当な非刺激性の賦形剤であって、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果、直腸内で融解して薬物を放出するような賦形剤と薬物を混合することにより調製し得る。かかる物質はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を包含する。
局所での使用には、式Ｉで示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液などが採用される。（この適用の目的には、局所適用剤としてうがい薬及び含嗽剤も包含するものとする）。
【０１３８】
本発明化合物は鼻腔内用の形状として、適当な鼻腔内媒体と送達装置を局所的に使用するか、又は当業者周知の皮膚透過性皮膚パッチの形状で、皮膚透過経路により投与し得る。皮膚透過送達システムの形状で投与するには、勿論、一定用量の投与を薬剤投与全般で断続的であるよりもむしろ連続的であるようにする。本発明化合物はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を用いる坐剤としても送達し得る。
【０１３９】
本発明化合物を利用する投与方法は、様々な因子、例えば、類、種、年齢、体重、性別及び治療される癌のタイプ；治療すべき癌の重症度（すなわち、段階）；投与経路；患者の腎臓及び肝臓の機能；及び用いられる特定の化合物又はその塩などに従って選択することができる。当業者である医師又は獣医師は、該疾患の進行を治療（例えば、防止、阻害（完全に、又は部分的に）又は阻止）するために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【０１４０】
適用の一例においては、化合物の適量が癌の治療を受ける哺乳動物に投与される。投与は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重ないし約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量、好ましくは、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ体重ないし４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で実施される。
さらなる事例において、本発明化合物は、１０００ｍｇまでの合計一日用量で投与し得る。本発明化合物は、１日１回（ＱＤ）、又は１日２回（ＢＩＤ）、及び１日３回（ＴＩＤ）などの複数回の一日用量に分割して投与することができる。本発明化合物は合計１０００ｍｇまで（例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇ）の一日用量で投与し得るが、１回の一日用量で投与し得るか、又は上記のように、複数回の一日用量に分割することもできる。
【０１４１】
さらに、投与は連続的、すなわち、毎日でも、又は断続的であってもよい。本明細書にて使用する場合、「断続的」又は「断続的に」という用語は、定期的又は不定期の間隔で停止及び開始することを意味する。例えば、本発明化合物の断続的投与とは、１週間に１日ないし６日投与することであってもよく、又は周期的な投与（例えば、連続２ないし８週間毎日投与し、次いで休薬期間として１週以内の間投与しない）を意味してもよく、又は隔日の投与を意味してもよい。
【０１４２】
さらに、本発明化合物は上記のスケジュールに従って、連続的に２〜３週間投与し、次いで休薬期間としてもよい。例えば、本発明化合物を上記のスケジュールに従って、２ないし８週間投与し、次いで、１週間の休薬期間とするか、又は１週間に３ないし５日間、１００〜５００ｍｇの用量で１日２回投与してもよい。別の特定の実施態様においては、本発明化合物を１日３回、２週間連続投与し、次いで１週間休薬する。
【０１４３】
本発明化合物は、既知治療薬及び抗癌剤との組合わせでも有用である。例えば、当該化合物は既知の抗癌剤との組合わせにおいて有用である。ここに開示した化合物と他の抗癌剤又は化学療法薬との組合わせは本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は文献（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理と腫瘍学の実際）Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出し得る。当業者はどの薬剤との組合せが有用であるかについて、関係する薬物と癌の特性に基づいて、明確に認識し得よう。かかる抗癌剤は、限定されるものではないが、以下のとおりである：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターと他の血管形成インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本発明の化合物は放射線療法と同時投与の場合に特に有用である。
【０１４４】
一実施態様において、本発明化合物は以下のものを包含する既知抗癌剤との組合わせでも有用である：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、及び他の血管形成インヒビター。
【０１４５】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するエストロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６などである。
【０１４６】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するアンドロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドと他の５アルファ−リダクターゼ・インヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）などである。
【０１４７】
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するレチノイドの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドなどである。
【０１４８】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞死を惹き起こすか、又は細胞の機能に直接干渉して細胞増殖を主として阻害するか、又は細胞の減数分裂を阻害又は干渉する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素症活性化化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤、生物応答修飾因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテオソームインヒビター及びユビキチンリガーゼインヒビターを包含する。
【０１４９】
細胞傷害剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イムプロスルファン・トシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（参照ＷＯ００／５００３２）などである。
【０１５０】
低酸素症活性化化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
プロテオソームインヒビターの例は、限定されるものではないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）である。
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例はパクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（参照例：ＵＳＰ６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７）及びＢＭＳ１８８７９７などである。
【０１５１】
トポイソメラーゼインヒビターの一部の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）などである。
【０１５２】
有糸分裂キネシン、とりわけヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。一実施態様において、有糸分裂キネシンのインヒビターは、限定されるものではないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＧＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターである。
【０１５３】
「ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビター」の例は、限定されるものではないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バロプロン酸及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）である。その他のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターに関しては、さらに、以下の文献：Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に見出し得る。
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼのインヒビター」は、限定されるものではないが、オーロラ・キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ；とりわけＰＬＫ−１のインヒビター）のインヒビター、バブ−１のインヒビター及びバブ−Ｒ１のインヒビターを包含する。
【０１５４】
「抗増殖剤」の例は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、及び代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド・チオセミカルバゾンなどである。
【０１５５】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合させた細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療薬である。その例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。
【０１５６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターをいう。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，２３１，９３８、４，２９４，９２６及び４，３１９，０３９）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，４４４，７８４、４，８２０，８５０及び４，９１６，２３９）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７及び５，１８０，５８９）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６及び５，３５６，８９６）及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１及び５，３４２，９５２）を包含する。本方法に使用し得るこれらの及びＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター及びさらなるインヒビターの構造式については、文献（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下剤）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日））の８７ページ及びＵＳＰ４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４に記載がある。本明細書にて使用する場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターとは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物の医薬的に許容されるラクトン及び開環酸型（すなわち、ラクトン環が開いて遊離の酸を形成する場合）のもの、並びにその塩及びエステル型のものを包含し、従って、かかる塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用が本発明の範囲に包含される。
【０１５７】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」は１種類の又は組合わせたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物をいい、該酵素はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ラブＧＧＰＴアーゼともいう）などである。
【０１５８】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の公開出願及び特許に見出し得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、ＵＳＰ５，４２０，２４５、ＵＳＰ５，５２３，４３０、ＵＳＰ５，５３２，３５９、ＵＳＰ５，５１０，５１０、ＵＳＰ５，５８９，４８５、ＵＳＰ５，６０２，０９８、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、ＵＳＰ５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、ＵＳＰ５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及びＵＳＰ５，５３２，３５９。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９））を参照されたい。
【０１５９】
「血管形成インヒビター」とは、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成インヒビターの例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来若しくは血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリン及びイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレッド、ベタメサゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（参照Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５））、及びＶＥＧＦに対する抗体（参照Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６）である。
【０１６０】
血管形成を調節又は阻害し、本発明化合物と組合わせて使用し得る他の治療薬は、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する薬剤である（参照概説：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００））。凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するかかる薬剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリン（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビンを活性化し得る繊維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩａ）のインヒビターとしても知られる）（参照：Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１））などを包含する。ＴＡＦＩａインヒビターはＰＣＴ公開ＷＯ０３／１３５２６及びＵＳ出願番号６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１６１】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、それによってＤＮＡ傷害剤に対し癌細胞を増感する化合物をいう。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、及びｃｄｋとｃｄｃキナーゼインヒビターであり、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（シクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））及びＢＭＳ−３８７０３２などである。
【０１６２】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害する化合物、従って、発癌性と腫瘍転移に関わるメカニズムを阻害する化合物をいう。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔのインヒビターである。さらなる薬剤は、文献（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１）に記載されているＲＴＫのインヒビターである。
【０１６３】
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面受容体及び細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤をいう。かかる薬剤は、ＥＧＦＲインヒビター（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２のインヒビター（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲのインヒビター、サイトカイン受容体のインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、Ｐ１３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されるものではないが、下記に記載されているＡｋｔインヒビターを含む：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイスＣＣＩ−７７９）。かかる薬剤は小分子インヒビター化合物及び抗体アンタゴニストを含む。
【０１６４】
「アポトーシス誘発剤」はＴＮＦ受容体ファミリーメンバーの活性化因子である（ＴＲＡＩＬ受容体を包含する）。
また、本発明は選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合わせをも包含する。本明細書の目的上、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０との比で測定して、ＣＯＸ−１の少なくとも１００倍ＣＯＸ−２を阻害特異性を有するものと定義される。かかる化合物は、限定されるものではないが、ＵＳＰ５，４７４，９９５、ＵＳＰ５，８６１，４１９、ＵＳＰ６，００１，８４３、ＵＳＰ６，０２０，３４３、ＵＳＰ５，４０９，９４４、ＵＳＰ５，４３６，２６５、ＵＳＰ５，５３６，７５２、ＵＳＰ５，５５０，１４２、ＵＳＰ５，６０４，２６０、Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４、ＵＳＰ５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、ＵＳＰ５，３４４，９９１、ＵＳＰ５，１３４，１４２、ＵＳＰ５，３８０，７３８、ＵＳＰ５，３９３，７９０、ＵＳＰ５，４６６，８２３、ＵＳＰ５，６３３，２７２及びＵＳＰ５，９３２，５９８（これらはすべて参照により本明細書の一部とする）に開示された化合物である。
【０１６５】
本治療方法において特に有用なＣＯＸ−２インヒビターは：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその医薬的に許容される塩；である。
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載されており、従って、本発明において有用である化合物は、限定されるものではないが、以下のものである：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ；登録商標）又は医薬的に許容されるその塩。
【０１６６】
血管形成インヒビターのその他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）である。
【０１６７】
すでに使用した「インテグリン・ブロッカー」とは、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、及び毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を拮抗、阻害又は反作用する化合物をいう。この用語は又αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語は、また、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのいずれかの組合わせのアンタゴニストをいう。
【０１６８】
チロシン・キナーゼインヒビターの一部の具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、及びＥＭＤ１２１９７４である。
【０１６９】
抗癌化合物以外の化合物との組合わせも、また、本方法に包含される。例えば、本請求項に記載した化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合わせは、ある種悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞でのＰＰＡＲ−γの発現及び血管形成におけるその関与でのは文献（参照：Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害することが示されてきた；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）両方がマウスにおいて網膜新生血管形成の進展を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されるものではないが、チアゾリジンジオン類（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）などを包含する。
【０１７０】
本発明のもう一つの実施態様は、癌治療のための遺伝子療法と組合わせて、本明細書に開示した化合物を使用することである。癌治療の遺伝子戦略の概観については：Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照。遺伝子療法は腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。かかる遺伝子の例は、限定されるものではないが、ｐ５３（この遺伝子は組換えウイルス媒介遺伝子伝達を介して送達される）（例えば、ＵＳＰ６，０６９，１３４参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、マウスにおいて血管形成依存性腫瘍増殖及び拡散を抑制する”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロン−ガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）などを包含する。
【０１７１】
本発明化合物は、また、本来多剤耐性（ＭＤＲ）であるインヒビター、とりわけ輸送体タンパク質の高レベル発現と関係するＭＤＲのインヒビターと組合わせて投与してもよい。かかるＭＤＲインヒビターはｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））を包含する。
【０１７２】
本発明化合物は、本発明化合物の単独使用又は放射線療法との併用から生じ得る急性、遅延型、後期、及び予測性の嘔吐などの悪心又は嘔吐を治療するために、抗嘔吐剤とともに使用してもよい。嘔吐の予防又は治療のために、本発明化合物は他の抗嘔吐剤、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェンなど）、コルチコステロイド（例えば、デカドロン（デキサメタゾン）など）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又はＵＳＰ２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６及び３，７４９，７１２に開示されたその他のもの、抗ドーパミン作動性薬（例えば、フェノチアジン類（例：プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールなど）と共に使用し得る。もう一つの実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤との連結療法が、本発明化合物の投与により生じ得る嘔吐の治療又は予防のために開示される。
【０１７３】
本発明化合物と一緒に使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストについては、例えば、以下に詳しく記載されている：米国特許ＵＳＰ５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７；  欧州特許公開番号ＥＰ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、���６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び  ２  ３０２  ６８９。かかる化合物の調製については、上記の特許及び出願公開に詳しく記載されている；これらを参照により本明細書の一部とする。
【０１７４】
一実施態様において、本発明化合物と一緒に使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、ＵＳＰ５，７１９，１４７に開示されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその医薬的に許容される塩から選択される。
【０１７５】
本発明化合物は、また、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の治療又は予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）若しくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）及びチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）並びにその医薬的に許容される塩、誘導体、水和物及びその混合物である。
【０１７６】
本発明化合物は貧血の治療に有用な薬剤と共にも投与してもよい。かかる貧血治療用の薬剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化因子（エポエチンアルファなど）である。
本発明化合物は好中球減少症の治療に有用な薬剤と共にも投与してもよい。かかる好中球減少症治療用薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）である。
本発明化合物は、また、免疫増強剤、例えば、レバミゾール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などと共にも投与してもよい。
【０１７７】
本発明化合物は、また、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の治療又は予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）若しくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）及びチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）並びにその医薬的に許容される塩、誘導体、水和物及びその混合物である。
又、本発明化合物はアロマターゼインヒビターと組合わせて、乳癌の治療又は予防にも有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエクゼメスタンである。
本発明化合物は、また、ｓｉＲＮＡ療法と組合わせた癌の治療又は予防にも有用であり得る。
【０１７８】
又、本発明化合物は、γ−セクレターゼインヒビター及び／又はノッチ（ＮＯＴＣＨ）・シグナル伝達インヒビターと組合わせて投与してもよい。かかるインヒビターは、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ１０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９及びＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載された化合物を包含する。
本発明化合物は、ＰＡＲＰインヒビターと組合わせた癌の治療又は予防に有用であり得る。
【０１７９】
本発明化合物は、以下の治療剤と組合わせて癌を治療するために有用であり得る：アバレリクス（プレナキス・デポ；登録商標）；アルデスロイキン（プロカイン；登録商標）；アルデスロイキン（プロロイキン；登録商標）；アレムツズマブ（カムパス；登録商標）；アリトレチノイン（パンレチン；登録商標）；アロプリノール（ジロプリム；登録商標）；アルトレタミン（ヘキサレン；登録商標）；アミフォスチン（エチオール；登録商標）；アナストロゾール（アリミデックス；登録商標）；三酸化砒素（トリセノックス；登録商標）；アスパラギナーゼ（エルスパール；登録商標）；アザシチジン（ビダザ；登録商標）；ベバキュジマブ（アバスチン；登録商標）；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン；登録商標）；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン；登録商標）；ブレオマイシン（ブレノキサン；登録商標）；ボルテゾミブ（ベルケード；登録商標）；ブスルファン静注（ブスルフェックス；登録商標）；ブスルファン経口（ミレラン；登録商標）；カルステロン（メトサルブ；登録商標）；カペシタビン（キセロダ；登録商標）；カルボプラチン（パラプラチン；登録商標）；カルムスチン（ＢＣＮＵ；登録商標；ＢｉＣＮＵ；登録商標）；カルムスチン（グリアデル；登録商標）；カルムスチンとポリフェプロサン２０インプラント（グリアデル・ワファー；登録商標）；セレコキシブ（セレブレックス；登録商標）；セツキシマブ（エルビタックス；登録商標）；クロラムブシル（ロイケラン；登録商標）；シスプラチン（プラチノール；登録商標）；クラドリビン（ロイスタチン；登録商標；２−ＣｄＡ；登録商標）；クロファラビン（クロラール；登録商標）；シクロホスファミド（サイトキサン；登録商標；ネオサール；登録商標）；シクロホスファミド（サイトキサン注；登録商標）；シクロホスファミド（サイトキサン錠；登録商標）；シタラビン（シトサール−Ｕ；登録商標）；シタラビン・リポソーム（デポシット；登録商標）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−ドーム；登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン；登録商標）；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ；登録商標）；ダウノルビシン・リポソーム（ダヌオキソーム；登録商標）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン；登録商標）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン；登録商標）；デニロイキン・ジフチトックス（オンタク；登録商標）；デクスラゾキサン（ジネカルド；登録商標）；ドセタキセル（タキソテール；登録商標）；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ；登録商標）；ドキソルビシン（アドリアマイシン；登録商標；ルーベックス；登録商標）；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注；登録商標）；ドキソルビシン・リポソーム（ドキシル；登録商標）；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン；登録商標）；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注；登録商標）；エリオットＢ溶液（エリオットＢ溶液；登録商標）；エピルビシン（エレンス；登録商標）；エポエチン・アルファ（エポゲン；登録商標）；エルロチニブ（タルセバ；登録商標）；エストラムスチン（エムシット；登録商標）；リン酸エトポシド（エトポホス；登録商標）；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド；登録商標）；エクゼメスタン（アロマシン；登録商標）；フィルグラスチム（ニューポゲン；登録商標）；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ；登録商標）；フルダラビン（フルダラ；登録商標）；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アズルシル；登録商標）；フルベストラント（ファスロデックス；登録商標）；ゲフィチニブ（イレッサ；登録商標）；ゲムシタビン（ジェムザール；登録商標）；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロタルグ；登録商標）；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス・インプラント；登録商標）；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス；登録商標）；酢酸ヒストレリン（ヒストレリン・インプラント；登録商標）；ヒドロキシ尿素（ヒドレア；登録商標）；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼバリン；登録商標）；イダルビシン（イダマイシン；登録商標）；イホスファミド（イフェックス；登録商標）；メシル酸イマチニブ（グリーベック；登録商標）；インターフェロン・アルファ２ａ（ロフェロンＡ；登録商標）；インターフェロン・アルファ−２ｂ（イントロンＡ；登録商標）；イリノテカン（カンプトサール；登録商標）；レナリドミド（レブリミド；登録商標）；レトロゾール（フェマラ；登録商標）；ロイコボリン（ウエルコボリン；登録商標；ロイコボリン；登録商標）；酢酸ロイプロリド（エリガード；登録商標）；レバミゾール（エルガミソール；登録商標）；ロムスチン、ＣＣＮＵ（シーＢＵ；登録商標）；メクロレサミン、ナイトロジェンマスタード（マスタージェン；登録商標）；酢酸メガストロール（メガセ；登録商標）；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン；登録商標）；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール；登録商標）；メスナ（メスネックス；登録商標）；メスナ（メスネックス錠；登録商標）；メトトレキセート（メトトレキセート；登録商標）；メトキサレン（ウバデックス；；登録商標）；マイトマイシンＣ（ムタマイシン；登録商標）；ミトタン（リソドレン；登録商標）；ミトキサントロン（ノバントロン；登録商標）；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０；登録商標）；ネララビン（アーラノン；登録商標）；ノフェツモマブ（ベルルーマ；登録商標）；オプレルベキン（ニューメガ；登録商標）；オキサリプラチン（エロキサチン；登録商標）；パクリタキセル（パキセン；登録商標）；パクリタキセル（タキソール；登録商標）；パクリタキセルタンパク質−結合粒子（アブラキサン；登録商標）；パリフェルミン（ケピバンス；登録商標）；パミドロネート（アレジア；登録商標）；ペガデマーゼ（アダゲン（ペガデマーゼ・ボバイン）；登録商標）；ペガスパルガーゼ（オンカスパール；登録商標）；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ；登録商標）；ペメトレキシド・ジナトリウム（アリムタ；登録商標）；ペントスタチン（ニペント；登録商標）；ピポブロマン（ベルサイト；登録商標）；プリカマイシン、ミスラマイシン（ミスラシン；登録商標）；ポルフィマーナトリウム（ホトフリン；登録商標）；プロカルバジン（マツラン；登録商標）；キナクリン（アタブリン；登録商標）；ラスブリカーゼ（エリテック；登録商標）；リツキシマブ（リツキサン；登録商標）；サルグラモスチム（ロイキン；登録商標）；サルグラモスチム（プロカイン；登録商標）；ソラフェニブ（ネキサバール；登録商標）；ストレプトゾシン（ザノサール；登録商標）；マレイン酸スニチニブ（ステント；登録商標）；タルク（スクレロソール；登録商標）；タモキシフェン（ノルバデックス；登録商標）；テモゾロミド（テモダール；登録商標）；テニポシド、ＶＭ−２６（ブモン；登録商標）；テストラクトン（テスラック；登録商標）；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン；登録商標）；チオテパ（チオプレックス；登録商標）；トポテカン（ハイカムチン；登録商標）；トレミフェン（ファレストン；登録商標）；トシツモマブ（ベクサール；登録商標）；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（ベクサール；登録商標）；トラスツズマブ（ハーセプチン；登録商標）；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド；登録商標）；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタードカプセル；登録商標）；バルルビシン（バルスター；登録商標）；ビンブラスチン（ベルバン；登録商標）；ビンクリスチン（オンコビン；登録商標）；ビノレルビン（ナベルビン；登録商標）；及びゾレドロネート（ゾメタ；登録商標）。
【０１８０】
従って、本発明の範囲は本請求項に記載の化合物を、第二の化合物、すなわち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるもののインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ療法γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、及び上掲のいずれかの治療剤から選択される化合物と組合わせて使用することを包含する。
【０１８１】
本発明化合物のいずれか１種以上の具体的投与量及び投与スケジュールは、組合わせ療法に使用される治療薬（以下、「第二治療薬」という）のいずれか１種以上にも適合してもよい。
さらに、この第二治療薬の具体的投与量及び投与スケジュールは、さらに変化し得るものであり、その最適の用量、投与スケジュール及び投与経路は、使用される具体的第二治療薬にもとづいて決定することになろう。
【０１８２】
勿論、本発明化合物の投与経路は、第二治療薬の投与経路に依存するものではない。一実施態様において、本発明化合物の投与は経口投与である。別の実施態様において、本発明化合物の投与は静脈内投与である。従って、これらの実施態様によると、本発明化合物は経口又は静脈内投与し、第二治療薬は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮的、舌下、筋肉内、直腸内、経口腔、鼻腔内、リポソーム経由、吸入経由、膣内、眼内、カテーテル若しくはステントによる局所送達経由、皮下、脂肪内、関節内、鞘内に、又は遅速放出投与形態にて投与することができる。
【０１８３】
さらに、本発明化合物と第二治療薬は、同じ投与方式で、すなわち、両剤を、例えば、経口、ＩＶにより投与してもよい。しかし、本発明化合物を一方の投与方式、例えば、経口投与し、第二治療薬をもう一方の投与方式、例えば、ＩＶで投与するか、又は上に記載した他の投与方式により投与することも、本発明の範囲内である。
【０１８４】
第一の治療方法（本発明化合物の投与）は、第二の治療方法（すなわち、第二治療薬での治療）に先立って、又は第二治療薬での治療後、又は第二治療薬での治療と同時に、又はその組み合わせで実施することができる。例えば、全体の治療期間は、本発明化合物について決めることができる。第二治療薬は、本発明化合物による治療の開始に先立って、又は本発明化合物での治療に続いて投与することができる。さらに、抗癌治療は本発明化合物の投与期間中に実施し得るが、本発明化合物の全治療期間にわたって実施する必要はない。
【０１８５】
本発明化合物に関連する用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、該化合物又は該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞障害剤など）と組合わせて提供される場合、「投与」及びその変形はそれぞれ該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤を同時に、及び連続的に導入することを包含すると理解される。
【０１８６】
本明細書にて使用する場合、用語「組成物」とは、特定量の特定成分からなる製品、並びに直接又は間接に、特定量の特定成分の組合わせから生じる製品を包含するものとする。
本明細書にて使用する場合、用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床家が求め、組織、系、動物又はヒトにおいて、生物学的又は医薬的応答を生じる活性化合物又は薬剤の量を意味する。
用語「癌を治療する」又は「癌の治療」とは、癌の症状に侵された哺乳動物に投与することをいい、又癌細胞を殺すことにより癌の症状を軽減する作用をいうが、さらに癌の増殖及び／又は転移を阻害する作用をもいう。
【０１８７】
一実施態様において、第二の化合物として使用するべき血管形成インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来増殖因子のインヒビター、線維芽細胞由来増殖因子のインヒビター、血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン・ポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施態様において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１８８】
請求項の範囲には、式Ｉで示される化合物の治療有効量を、放射線療法との組合わせ及び／又はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるもののインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物とを組み合わせて投与することからなる癌の治療方法が包含される。
【０１８９】
また、本発明のなお別の実施態様は、式Ｉで示される化合物の治療有効量を、パクリタキセル又はトラスツズマブと組合わせて投与することからなる癌の治療方法である。
本発明はさらに式Ｉで示される化合物の治療有効量をＣＯＸ−２インヒビターと組合わせて投与することからなる癌の治療又は予防方法を包含する。
【０１９０】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物の治療有効量と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物とを含有してなる癌の治療又は予防に有用な医薬組成物を包含する。
【０１９１】
さらに本発明の範囲には、血管形成が関与する疾患の治療又は予防の方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明化合物を投与することからなる方法が包含される。他のＭＥＴインヒビターもこの治療方法のために投与し得る。ある種の盲目に至り得る眼の血管新生疾患は、生じた組織損傷の大部分が、眼の異常な血管浸潤によるものであるという症状の例である。不所望の浸潤は虚血性網膜症が引き金となるものであり、例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜血管閉塞などにより、又は変性疾患、例えば、加齢関連黄斑変性に見られる脈絡膜血管新生などによって生じるものである。従って、本発明化合物の投与により血管の成長を阻害することは、血管の浸潤を防止し、網膜血管新生、糖尿病網膜症、加齢関連黄斑変性などの眼疾患など、血管形成が関与する疾患の予防又は治療につながる。
【０１９２】
上記本発明化合物の全身投与経路は、かかる眼の血管新生疾患の治療に利用してもよい。他の眼系投与経路も採用し得るが、例えば、局所、眼周辺、硝子体内などである。薬物−ポリマーマトリックスで被覆した硝子体インプラントも採用し得る。
【０１９３】
眼への局所投与に適合する眼科用医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリーム又は固形挿入体の形状であってもよい。本発明の化合物の眼科用製剤は、０．０１ｐｐｍないし１％、とりわけ、０．１ｐｐｍないし１％の薬物を含有し得る。単回の用量としては、０．０１ないし５０００ｎｇ、好ましくは０．１ないし５００ｎｇ、とりわけ１ないし１００ｎｇの化合物をヒトの眼に適用することができる。硝子体内投与に有用な製剤は、静脈内投与についてすでに記載した塩溶液と同様である。
本発明のこれら諸々の局面は、本明細書に含まれる教示から明瞭である。
【０１９４】
アッセイ
実施例に記載した本発明化合物について、下記のアッセイ法により試験した結果、ＭＥＴ阻害活性を有することが見出された。その他のアッセイは文献上既知であり、当業者は容易に実施することができよう（参照例：米国特許出願公開ＵＳ２００５／００７５３４０Ａ１（２００５年４月７日；１８〜１９ページ）及びＰＣＴ公開ＷＯ２００５／０２８４７５（２００５年３月３１日；２３６〜２４８ページ））。
【０１９５】
Ｉ．インビトロ・キナーゼアッセイ
ヒトｃ−Ｍｅｔの組換えＧＳＴ−標識細胞質ドメイン及びその他の受容体チロシンキナーゼ、すなわち、マウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡ及びＴｉｅ２を用いて、本発明化合物がこれらキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを決定する。
【０１９６】
ｃ−Ｍｅｔの可溶性組換えＧＳＴ−標識細胞質ドメイン及びその他の受容体チロシンキナーゼ類は、製造元が推奨するプロトコールに従って、バキュロウイルス（ファーミンジェン）で発現する。各細胞質ドメインをエンコードするｃ−ＤＮＡを、フレーム中に６ｘヒスチジンタグとＧＳＴタグを含むバキュロウイルス発現ベクター（ｐＧｃＧＨＬＴ−Ａ、Ｂ又はＣ；ファーミンジェン）にサブクローンする。得られたプラスミド構築物及びバキュロゴールド・バキュロウイルスＤＮＡ（ファーミンジェン）を用いてＳｆ９又はＳｆ２１昆虫細胞に同時形質移入する。ＧＳＴ−標識キナーゼ融合の発現を確認した後、高力価の組換えバキュロウイルス株を産生させ、発現条件を最適化し、ラットのＫＤＲ−ＧＳＴ融合のスケールアップ発現を実施する。次いで、融合キナーゼを昆虫細胞溶解液から、グルタチオンアガロース（ファーミンジェン）を用いるアフィニティクロマトグラフィーにより精製する。精製したタンパク質は、５０％グリセロール、２ｍＭ−ＤＴＴ、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に対して透析し、−２０℃で保存する。融合タンパク質のタンパク質濃度は、ＢＳＡを標準とするクマシープラスタンパク質アッセイ（ピアース）により決定する。
【０１９７】
ｃ−Ｍｅｔと他のキナーゼのキナーゼ活性は、パークら（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９：９４−１０４（１９９９））が記載する均一系時間分解チロシンキナーゼアッセイ法の改良法により測定する。
【０１９８】
ｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害する化合物の効力を決定する方法は、以下の工程からなる：
１．９６穴プレート中、所望最終濃度の２０倍の３倍段階希釈化合物／１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を調製する。
２．６．６７ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ−ＮａＣｌ、６６．７ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、２．６７ｍＭジチオスレイトール、０．２７ｎＭ組換えｃ−Ｍｅｔ及び６６６．７ｎＭビオチン化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号：１）を含有するマスター反応混合物を調製する。
３．黒色アッセイプレートに、１ウエルあたり、２．５μｌの化合物溶液（又はＤＭＳＯ）及び３７．５μｌのマスター反応混合物を加える。１ウエルあたり１０μｌの０．２５ｍＭ−ＭｇＡＴＰを加えることによってキナーゼ反応を開始する。反応は室温で８０分間進行させる。反応の最終条件は、０．２ｎＭ  ｃ−Ｍｅｔ、０．５μＭ基質、５０μＭ−ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、２ｍＭ−ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）及び５％ＤＭＳＯである。
４．１０ｍＭ−ＥＤＴＡ、２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕ−キレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号ＡＤ００６７、パーキンエルマー）及び４５μｇ／ｍｌストレプトアビジン−アロフィコシアニン複合体（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ、プロザイム）を含有する５０μｌの停止／検出バッファーによりキナーゼ反応を停止する。
５．６０分後に、ビクターリーダー（パーキンエルマー）上、ＨＴＲＦモードでＨＴＲＦシグナルを読み取る。
６．化合物濃度とＨＴＲＦシグナルとの間の観察される関係を４−パラメータロジスティック等式とのフィッティングによりＩＣ５０を決定する。
【０１９９】
本質的に同じ手順を用いて、マウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡ及びＴｉｅ２を阻害する化合物の効力を決定した；ただし、酵素の濃度は個々のアッセイで変更した（０．２ｎＭマウスｃ−Ｍｅｔ、２．５ｎＭ−Ｒｏｎ、８ｎＭ−ＫＤＲ、０．２４ｎＭ−ＩＧＦＲ、０．２４ｎＭ−ＥＧＦＲ、０．１４ｎＭ−ＦＧＦＲ、１６ｎＭ−Ｍｅｒ、８ｎＭ−ＴｒｋＡ及び８ｎＭ−Ｔｉｅ２）。
実施例の化合物３及び５〜２３５は、上記のアッセイ法で試験し、ＩＣ５０≦５０μＭを示した。
【０２００】
ＩＩ．細胞にもとづくｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化アッセイ
サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイ法を用いて、ＭＥＴが構成的に活性化されているＭＫＮ４５胃癌細胞でのＭＥＴ自己リン酸化を評価する。簡単に説明すると、細胞の単層を化合物又は媒体で前処理し、次いで溶解する。細胞溶解液中のＭＥＴを、プラスチック表面に固定した抗ＭＥＴ抗体で捕捉した。次いで、一般的な抗ホスホチロシン抗体又は数種の特異的抗ホスホ−ＭＥＴ抗体の一つを、捕捉したＭＥＴに結合させ、ＨＲＰ−接合第二抗体により検出する。
【０２０１】
ＭＫＮ４５細胞におけるＭＥＴ自己リン酸化を阻害する化合物の効力を決定する手順は以下の工程からなる：
第１日
１．９６穴ＥＬＩＳＡプレートを１μｇ／ｍｌの捕捉抗体溶液（Ａｆ２７６、Ｒ＆Ｄ）１００μｌ／ウエルにより４℃で一夜被覆する。
２．別の９６穴培養プレートに、増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１００ｕｇ／ｍＬのペン−ストレップ、１００ｕｇ／ｍＬのＬ−グルタミン、及び１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ）０．１ｍｌ中、ＭＫＮ４５細胞を９０，０００細胞／ウエルに播種し、３７℃／５％ＣＯ２で、８０〜９０％集密度まで一夜培養する。
【０２０２】
第２日
１．ＥＬＩＳＡプレートを２００μｌ／ウエルの洗浄バッファー（ＴＢＳＴ＋０．２５％ＢＳＡ）にて４回洗う。ＥＬＩＳＡプレートを２００μｌ／ウエルの遮断バッファー（ＴＢＳＴ＋１．５％ＢＳＡ）と室温で３〜５時間インキュベートする。
２．ＤＭＳＯ中２００倍化合物の半長（ｈａｌｆ  ｌｏｇ）の希釈系列を調製する。この系列をアッセイ媒体（ＲＰＭＩ１６４０，１０％ＦＢＳ、及び１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ）で１０倍に希釈する。
３．ＭＫＮ４５細胞を入れた培養プレートに、１０倍の化合物溶液（１１μｌ／ウエル）を加える。このプレートを３７℃／５％ＣＯ２で６０分間インキュベートする。
４．この細胞を１００μｌ／ウエルの溶解バッファー（３０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭ−ＥＤＴＡ、５０ｍＭ−ＮａＣｌ、３０ｍＭピロリン酸ナトリウム、５０ｍＭ−ＮａＦ、０．５ｍＭ−Ｎａ３ＶＯ４、０．２５ｍＭビスペルオキソ（１，１０−フェナナスロリン）−オキソバナジン酸カリウム、０．５％ＮＰ４０、１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、及びプロテアーゼインヒビターカクテル）により４℃で９０分間溶解する。
５．ＥＬＩＳＡプレートから遮断バッファーを除去し、２００μｌ／ウエルの洗浄バッファーでプレートを４回洗う。９０μｌ／ウエルのＭＫＮ４５細胞溶解液を培養プレートからＥＬＩＳＡプレートに移す。シールしたアッセイプレートを４℃でゆるやかに振盪しながら、一夜インキュベートする。
【０２０３】
第３日
１．２００μｌ／ウエルの洗浄バッファーによりＥＬＩＳＡプレートを４回洗う。
２．１００μｌ／ウエルの一次検出抗体（１μｇ／ｍｌ／ＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡ）と室温で１．５時間インキュベートする。以下の一次抗体を使用した：４Ｇ１０（アップステートから）；抗ｐＭｅｔ（１３４９）及び抗ｐＭｅｔ（１３６９）（共にバイオソースから）。
３．ＥＬＩＳＡプレートを洗浄バッファーで４回洗う。１００μｌ／ウエルの二次抗体（４Ｇ１０については、ＴＢＳＴ＋１％ＢＳＡ中で希釈した１：１０００の抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ，又は抗ｐＭｅｔ（１３４９）及び抗ｐＭｅｔ（１３６５）については、１：１０００の抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ）を加える。ゆるやかに混合しながら室温で１．５時間インキュベートする。２００ｕｌ／ウエルの洗浄バッファーで４回洗う。
４．１００μｌ／ウエルのクァンタブルー試薬（ピアース）を加え、室温で８分間インキュベートする。スペクトラ・ジェミニＥＭプレートリーダー（モレキュラー・ディバイス）にて、蛍光（励起波長：３１４ｎｍ；発光波長：４２５ｎｍ）を読み取る。
５．化合物濃度と蛍光シグナルとの間の関係を４−パラメータロジスティック等式とのフィッティングによりＩＣ５０を計算する。
【０２０４】
ＩＩＩ．ＭＫＮ４５細胞の増殖／生存度アッセイ
ＭＫＮ４５ヒト胃癌細胞は、活性化されたｃ−ｍｅｔを構成的に過剰発現することが知られている。ｃ−ＭｅｔをｓｉＲＮＡの媒介下に部分的にノックダウンすると、ＭＫＮ４５細胞において顕著な増殖阻害とアポトーシスを誘発することが分かったが、このことはこの細胞内でのｃ−Ｍｅｔの極めて重要な役割を示唆している。本明細書に記載したアッセイ法では、ＭＫＮ４５細胞の増殖／生存度に対するｃ−Ｍｅｔインヒビターの効果を測定する。ＭＫＮ４５増殖／生存度を阻害する化合物の効力を決定する手順は、以下の工程からなる：
【０２０５】
第１日：９６穴プレートに、１ウエルあたり３０００細胞／９５μｌ培地（ＲＰＭＩ／１０％ＦＣＳ、１００ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ペニシリン及びストレプトマイシン）のＭＫＮ４５細胞を塗布する。このプレートを３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーター中に保持する。ＤＭＳＯ中、所望最終濃度の１０００倍で、３倍段階希釈した化合物溶液を調製する。
第２日：１０００倍の化合物溶液を培地で希釈して、５０倍の化合物溶液を調製する。上記のＭＫＮ４５細胞培養物に、１ウエルあたり５μｌの２０倍化合物溶液を加える。プレートをインキュベーターに戻す。
【０２０６】
第５日：１ウエルあたり５０μｌの溶解バッファー（バイアライト試薬キット、カタログ番号ＬＴ０７−２２１、コンブレックス）を加える。室温で１５分間、細胞を溶解させる。次いで、５０μｌの検出試薬（バイアライト試薬キット）を加え、３分間インキュベートする。このプレートをトップカウント（パーキンエルマー）上、発光方式で読み取る。化合物濃度と発光シグナルとの間の関係を４−パラメータロジスティック式を用いるフィッティングによりＩＣ５０を計算する。
【０２０７】
ＩＶ．ＨＧＦ−誘発細胞転移アッセイ
ＨＰＡＦ膵臓癌細胞のＨＧＦ−誘発転移を、ＢＤファルコン・フルオロブロック９６−多穴インサートプレート（カタログ番号３５１１６４；ＢＤディスカバリー・ラブウエア）により評価した。該プレートは、その各ウエルが細孔膜により、上部と底部のチャンバーに隔離されているものである。膵臓癌細胞を膜の上部側に塗布し、下部チャンバーに加えた化学誘引物質に応答して、膜の下側に移動するようにする。膜の下側の細胞は蛍光色素で標識し、蛍光プレートリーダーで検出する。
【０２０８】
細胞の転移を阻害する化合物の効力を決定する手順は、以下の工程からなる：
１．１００％ＤＭＳＯ中、１０００倍最終濃度の試験化合物溶液を調製する。
２．上記溶液をＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで５０倍に希釈し、最終濃度の２０倍の化合物溶液を得る。
３．フルオロブロック９６−多穴インサートプレートの各下部チャンバーに１８０μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳを入れ、各上部チャンバーに、５０ｕｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中の８，０００個のＨＰＡＦ膵臓癌細胞を塗布する。
４．塗布の１〜２時間後、上部と下部チャンバーそれぞれに２．５μｌ及び１０μｌの２０倍化合物溶液を加える。プレートを３７℃で６０分間インキュベートし、次いで、下部チャンバーに濃厚ＨＧＦを加え、最終ＨＧＦ濃度を１５ｎｇ／ｍｌとする。インサートプレートを一夜２０時間インキュベートする。
【０２０９】
５．濃厚カルセイン色素（モレキュラー・プローブ）の一部を各下部チャンバーに加え、５μｇ／ｍｌの最終色素濃度とし、細胞を１時間標識する。各下部チャンバーを２００μｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳで洗う。
６．ビクターリーダー（パーキンエルマー）上、底部読取モードで蛍光を読み取る（励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）。
７．化合物濃度と発光シグナルとの間の関係を４−パラメータロジスティック式とのフィッティングによりＩＣ５０を計算する。
【実施例】
【０２１０】
提供する実施例は、本発明のさらなる理解の一助とするためのものである。採用した特定の物質、種類及び条件は、本発明の説明を目的とするものであり、その正当な範囲を限定するものではない。
【０２１１】
【化１７】
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【０２１２】
実施例１
【０２１３】
【化１８】
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【０２１４】
工程１：塩化２−［（Ｅ／Ｚ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−３−カルボキシ−５−クロロピリジニウム
ＴＨＦ２００ｍｌ中の４−ブロモベンズアルデヒド（５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチルニコチン酸メチル（Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．−Ｆ．；Ｍａｒｃｏｔｔｅ，Ｆ．−Ａ．；Ｗｕ，Ｊ．；Ｄｏｒｍｅｒ，Ｐ．Ｇ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４１９４−４１９９）の溶液に、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に加温し、１２時間攪拌した。反応スラリーを濃縮し、黄色／橙色の固体を得、これに水５０ｍＬと６Ｎ−ＨＣｌ５０ｍＬを加えた。得られたスラリーを３０分間攪拌した後、ＥｔＯＨ２００ｍＬを加え、スラリーを４時間攪拌した。スラリーを濾過し、乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．７６（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．６０−７．５４（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３３８．０；実測値：３３７．９。
【０２１５】
工程２：７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物１）
塩化２−［（Ｅ／Ｚ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−３−カルボキシ−５−クロロピリジニウム（１１．２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をポリリン酸５０ｍＬに加え、２００℃に加熱した。１２時間後、この溶液を氷と５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５０ｍＬに加え、次いで、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ１０に調整した。この混合物をジクロロメタン２Ｌで希釈し、１００ｇのセライトを加え、その懸濁液を１５分間攪拌した。固形物を焼結ガラス漏斗で濾過し、廃棄した。液相は分液漏斗に注ぎ、有機層を単離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．４１（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３２０．０；実測値３２０．０。
【０２１６】
【化１９】
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【０２１７】
実施例２
【０２１８】
【化２０】
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【０２１９】
工程１：２−メチル−５−フェニルピリジン−３−カルボチオアートＳ−（４−メチルフェニル）
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−メチル−５−フェニルニコチン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化オキサリル（３４４μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で攪拌した。３時間後、混合物を濃縮乾固し、ベンゼン（２×５ｍＬ）に溶かし、再度濃縮した。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に０℃で溶かした後、ピリジン（１ｍＬ、０．９２Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び４−メチルチオフェノール（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温に戻した。２時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１００〜８０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ１８ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３２０．１；実測値：３２０．１。
【０２２０】
工程２：２−［（２−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）カルボニル］ベンズアルデヒド
２−メチル−５−フェニルピリジン−３−カルボチオアートＳ−（４−メチルフェニル）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（８９．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３ＣＨＣｌ３（２６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トリ−２−フリルホスフィン（１７．３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び２−ホルミルフェニルホウ酸（５１．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中で混合した。フラスコにアルゴンを通し、ＴＨＦ３．０ｍＬを加えた。アルゴンを溶液中に５分間吹き込み、その溶液を攪拌し、５０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、フラッシュ・クロマトグラフィー（１００〜７０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ１６ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３０２．１；実測値：３０２．１。
【０２２１】
工程３：３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
２−［（２−メチル−５−フェニルピリジン−３−イル）カルボニル］ベンズアルデヒド（６．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）をフラスコに入れた。ＬｉＨＭＤＳ（２５μｌ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）を加え、バイオテージ・イニシエーター（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）・シリーズ・マイクロ波にて３０分間１００℃に容器を加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡモディファイヤー（調節剤）を含む０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水）にて精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１５（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ０，７．３６（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ１４ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２８４．１；実測値：２８３．８。
【０２２２】
以下の化合物は、文献法に従って調製した適宜置換された２−ホルミルフェニルホウ酸を用いて、反応工程図１に従い製造した。
【０２２３】
【表２】
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【０２２４】
【化２１】
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【０２２５】
実施例３
【０２２６】
【化２２】
2008536877.tif 000025
【０２２７】
３−クロロ−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（３．０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ３））（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（８８ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中で混合し、そこにアルゴンを通した。フラスコに乾燥ジオキサン１００ｍＬを入れ、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．４１ｍＬ、９．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物にアルゴンを５分間吹き込んだ。反応液を１００℃に加熱し、アルゴン下で攪拌した。２時間後に反応液を濃縮し、酢酸エチル４００ｍｌに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた固体を５０ｍＬの熱メタノールにスラリー化し、次いで、室温に冷やした。固体を濾取し、乾燥して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４０７．１；実測値：４０７．１。
【０２２８】
実施例４
【０２２９】
【化２３】
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【０２３０】
７−アミノ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
方法Ａ：
７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１．０５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（０．６６２ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中で混合した。フラスコに乾燥トルエン４０ｍＬを入れ、次いでナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４４４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を入れた。アルゴンを溶液中に５分間吹き込んだ。反応溶液を１１０℃に加熱し、アルゴン下に攪拌した。２．５時間後、反応液を濃縮し、ＴＨＦ２０ｍＬと６Ｎ塩酸１ｍＬを加え、得られた溶液を攪拌した。２時間後、この溶液を酢酸エチル３００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬ及び水２００ｍＬに注入した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２５７．０；実測値２５７．１。
【０２３１】
方法Ｂ：
３−クロロ−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をメタノール８ｍＬとジクロロメタン３０ｍＬに溶かした。次いで、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加えて、その溶液を室温で攪拌した。１時間後に反応液を濃縮し、酢酸エチル５００ｍＬに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム２００ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）及び逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）により精製して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２５７．０；実測値：２５７．１。
【０２３２】
実施例５
【０２３３】
【化２４】
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【０２３４】
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド
方法Ａ：
７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（５．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（１．４９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ３）（０．７１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）（１．３６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５．３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中に加え、アルゴンを通した。フラスコに乾燥ジオキサン１００ｍＬを入れ、その溶液にアルゴンを１０分間吹き込んだ。反応混合物を９５℃に加熱し、アルゴン下で攪拌した。１２時間後に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル２０００ｍＬと水１０００ｍＬに溶解した。有機層を分離し、食塩水５００ｍＬで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた固体を１５０ｍＬの熱ジクロロメタン／メタノール（３：１）の混合物に溶かし、攪拌しながら室温に冷やした。３時間後に、ヘキサン１５０ｍＬを加え、得られたスラリーを攪拌放置した。１２時間後、さらに５０ｍＬのヘキサンを加えた。４時間後に、固体を濾取し、乾燥して標題化合物を得た。
【０２３５】
方法Ｂ：
７−アミノ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．４２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに加え、０℃に冷却した。この溶液を攪拌し、室温に加温した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を停止し、攪拌した。３０分後、反応混合物を３００ｍＬの酢酸エチルと２５０ｍＬの水に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗Ｎ，Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ビス−メタンスルホンアミドを得た。
【０２３６】
粗Ｎ，Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ビス−メタンスルホンアミド（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍＬに溶かし、次いで、５ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、この溶液を室温で攪拌した。１時間後、反応溶液を部分的に濃縮し、酢酸エチル２５０ｍＬ、水１５０ｍＬ、及び飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬに溶かした。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；３．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３３５．０；実測値：３３５．１。
【０２３７】
実施例６
【０２３８】
【化２５】
2008536877.tif 000028
【０２３９】
６−（メチルチオ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
６−ブロモ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中で混合した。フラスコにアルゴンを通し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍＬを加えた。この溶液を攪拌し、１４０℃に加熱した。７２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＨＣｌ、食塩水及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）により精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１４（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２１Ｈ１６ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３３０．０；実測値：３３０．１。
【０２４０】
実施例７
【０２４１】
【化２６】
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【０２４２】
６−（メチルスルホニル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の６−（メチルチオ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（７．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、オキソン（０．３ｍＬ、０．１３８Ｍ／水）を加えた。次いで、この混合物を室温で攪拌した。２時間後、反応混合物を濃縮乾固した。粗残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）により精製して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１０（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｔ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２１Ｈ１６ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３６２．０；実測値：３６２．１。
【０２４３】
実施例８
【０２４４】
【化２７】
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【０２４５】
５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル
テフロン（登録商標）内張り隔壁を備えた試験管に、化合物４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を入れ、５分間、Ａｒを流した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液にＣＯ（ｇ）を１０分間吹き込み、次いでＣＯ風船下に配置して６０℃に加熱した。１８時間後、溶液を減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー含有２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水勾配）により精製して標題化合物１２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１５（ｄ，１Ｈ）；８．９２（ｄ，１Ｈ）；８．７２（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄｄ，１Ｈ）；７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．４４−７．５５（ｍ，４Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２２Ｈ１６ＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３４２．１；実測値：３４２．１。
【０２４６】
実施例９
【０２４７】
【化２８】
2008536877.tif 000031
【０２４８】
６−メチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
６−ブロモ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１０μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中で混合した。フラスコにアルゴンを通し、１０％水性ジオキサン０．５ｍＬを加えた。その溶液にアルゴンを５分間吹き込み、溶液を攪拌し、１００℃に加熱した。１２時間後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）により精製して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１１（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２１Ｈ１６ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２９８．１；実測値；２９８．１。
【０２４９】
実施例１０
【０２５０】
【化２９】
2008536877.tif 000032
【０２５１】
３−フェニル−７−［（トリメチルシリル）エチニル］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
テフロン（登録商標）内張り隔壁を備えた試験管に、化合物４（１００．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ３ｍＬを入れた。この混合物にＡｒを５分間吹き込み、次いで、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗い、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物１４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；７．４１−７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．１８−７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；０．００（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２５Ｈ２２ＮＯＳｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３８０．１；実測値：３８０．１。
【０２５２】
実施例１１
【０２５３】
【化３０】
2008536877.tif 000033
【０２５４】
３−フェニル−７−ビニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
テフロン（登録商標）内張り隔壁を備えた試験管に、化合物４（１００．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルビニルスズ（０．０８９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び３ｍＬのジオキサンを入れた。この混合物にＡｒを１０分間吹き込み、次いで、９５℃に一夜加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗い、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、白色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン／水（１：１：１）の混合物１０ｍＬに溶かし、ＣｓＦ８２ｍｇを加えた。２時間後、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（０〜１０〜２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物１５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１Ｈ）；５．４３（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２２Ｈ１６ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３１０．１；実測値：３１０．２。
【０２５５】
実施例１２
【０２５６】
【化３１】
2008536877.tif 000034
【０２５７】
７−エチル−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
フラスコ中に、化合物１５（２０．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、８ｍｇの１０％パラジウム／炭素、３ｍＬのＥｔＯＨ、３ｍＬのＥｔＯＡｃ、及び０．５ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌを入れた。フラスコに水素バルーンを付けた三方コックを取り付け、次いで水素の排出、流入を４回繰り返した。１時間後、反応混合物を０．４５μのナイロンフィルターシリンジで濾過し、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー含有２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水）により精製して標題化合物１６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．７０−７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．４９−７．５５（ｍ，４Ｈ）；７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；２．８１（ｑ，２Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３１２．１；実測値：３１２．２。
【０２５８】
実施例１３
【０２５９】
【化３２】
2008536877.tif 000035
【０２６０】
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミド
フラスコ中に、化合物４（２５．０ｍｇ、００６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、Ａｒを５分間流した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、混合物にＡｒを５分間吹き込み、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２２Ｇ注射針から１滴）を加え、その混合物にさらに１０分間Ａｒを吹き込んだ。混合物を８０℃に１８時間加熱し、次いで、１１０℃でさらに２４時間加熱した。混合物を室温に冷やし、セライトのパッドで濾過し、減圧下に濃縮して逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー含有２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水）により精製し、標題化合物１７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄ，１Ｈ）；８．７１（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．６４−７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；７．４２−７．４８（ｍ，３Ｈ）；７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｎａ）［Ｍ＋Ｎａ］＋として）：３６３．１；実測値：３６３．１。
【０２６１】
実施例１４
【０２６２】
【化３３】
2008536877.tif 000036
【０２６３】
工程１：（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ホウ酸
７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１０４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．６１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中で混合し、そこにアルゴンを通した。フラスコに４０ｍＬの乾燥ジオキサンを入れ、その溶液にアルゴンを１５分間吹き込んだ。反応液を９５℃に加熱し、アルゴン下に攪拌した。６時間後、反応混合物を酢酸エチル５００ｍＬと飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬに注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１４Ｈ１０ＢＣｌＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２８６．０；実測値：２８６．１。
【０２６４】
工程２：３−クロロ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物１８）
（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ホウ酸（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＴＨＦ、２５ｍＬの水、０．５ｍＬの酢酸及び０．５ｍＬの３０％（ｗ／ｗ）過酸化水素からなる０℃の溶液に溶かした。この溶液を攪拌し、室温まで昇温した。６時間後、反応混合物を部分的に濃縮し、５００ｍＬの酢酸エチルに溶かした。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して固体を得た。この固体をジクロロメタン２０ｍＬとヘキサン６０ｍＬに溶かし、攪拌して、固形物を溶液から結晶化させた。２時間後、結晶性固体を濾取し、乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１４Ｈ９ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２５８．０；実測値：２５８．１。
【０２６５】
実施例１５
【０２６６】
【化３４】
2008536877.tif 000037
【０２６７】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファミド
Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミドは、文献上公開された手順に従って調製した：Ｗｉｎｕｍ，Ｊ−Ｙ；Ｔｏｕｐｅｔ，Ｌ．；Ｂａｒｒａｇａｎ，Ｖ．；Ｄｅｗｙｎｔｅｒ，Ｇ．；Ｍｏｎｔｅｒｏ，Ｊ．−Ｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，３，２２４１−２２４３  ａｎｄ  Ｃａｓｉｎｉ，Ａ．；Ｗｉｎｕｍ，Ｊ．−Ｙ．；Ｍｏｎｔｅｒｏ，Ｊ．−Ｌ．；Ｓｃｏｚｚａｆａｖａ，Ａ．；Ｓｕｐｕｒａｎ，Ｃ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，１３，８３７−８４０。フラスコに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウムイリデン）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アザニド（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、メチルベンジルアミン（０．２１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を入れた。２時間後、この溶液を減圧下に濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛［ベンジル（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル３０４ｍｇを得た。
【０２６８】
｛［ベンジル（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５７ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かした。１時間後、さらに１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、その溶液をさらに２時間攪拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗い、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧濃縮して、標題化合物Ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ）；４．２７−４．３１（ｍ，４Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２０１．１；実測値：２００．８。
【０２６９】
以下の化合物は反応工程図３に従って製造した。さらなる合成の改変も一部の化合物の調製において採用した。化合物２８及び２９は、それぞれ化合物２６及び２７の反応混合物から単離した。化合物３１は化合物１２の加水分解により調製した。化合物３２は化合物３１に対するメチルアミンのＥＤＣＩ媒介カップリング反応により調製した。化合物３６は化合物１４のＴＢＡＦ媒介脱シリル化により調製した。化合物４１は、化合物４を化合物１０の形成について記載した反応条件に付して単離した。化合物４３は、化合物１０について記載したのと同様の方法で、ナトリウムメトキシドとのＣｕ（Ｉ）Ｂｒ媒介カップリング反応により、化合物３から調製した。
【０２７０】
【表３】
2008536877.tif 000038
【０２７１】
【表４】
2008536877.tif 000039
【０２７２】
【表５】
2008536877.tif 000040
【０２７３】
【表６】
2008536877.tif 000041
【０２７４】
【表７】
2008536877.tif 000042
【０２７５】
【表８】
2008536877.tif 000043
【０２７６】
【化３５】
2008536877.tif 000044
【０２７７】
実施例１６
【０２７８】
【化３６】
2008536877.tif 000045
【０２７９】
Ｎ−［５−オキソ−３−（３−チエニル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド（０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−チエニルホウ酸（０．０７７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１２４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中で混合した。フラスコにアルゴンを流し、乾燥ジオキサン５ｍＬを加えた。溶液中にアルゴンを５分間吹き込み、その溶液を攪拌し、１００℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチル、１００ｍＬの水、及び２５ｍＬの飽和塩化アンモニウムに注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）により精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ）；９．３４（ｄ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３８３．０；実測値：３８３．１。
【０２８０】
実施例１７
【０２８１】
【化３７】
2008536877.tif 000046
【０２８２】
７−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
化合物７（２００．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０５ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、２分間アルゴンを流した。ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、バイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて４０分間１７５℃に容器を加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡモディファイヤー含有２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水）にて精製して、標題化合物５４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｍ，１Ｈ）；６．３９（ｄｄ，１Ｈ）；５．４７（ｓ，１Ｈ）；４．２９（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２７Ｈ２５Ｎ４Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４５３．２；実測値：４５３．１。
【０２８３】
実施例１８
【０２８４】
【化３８】
2008536877.tif 000047
【０２８５】
７−（イソプロピルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
３−クロロ−７−（イソプロピルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．０３０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．００４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．０１８ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．００３ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をマイクロ波用チューブ中にて混合した。チューブにアルゴンを流し、２ｍＬの乾燥ＤＭＦを加えた。この溶液を攪拌し、バイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて１８０℃に加熱した。３０分後に、飽和塩化アンモニウムを加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜７０％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）にて精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｄ，１Ｈ）；８．６４（ｂｓ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）；１．２２（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３４５．２；実測値：３４５．２。
【０２８６】
実施例１９
【０２８７】
【化３９】
2008536877.tif 000048
【０２８８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタナミン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルアミノエチル（０．３７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５３４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミドに溶かした。反応混合物をバイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて１９０℃に１時間加熱した。反応混合物を３００ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの食塩水に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；４．２２（ｔ，２Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；１．２９（ｓ，１２Ｈ）。
【０２８９】
実施例２０
【０２９０】
【化４０】
2008536877.tif 000049
【０２９１】
３−クロロ−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物５６）
７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．１００ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、２−アミノメチル−３−メチルピリジン（０．０３８ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８６ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、及びｄｌ−プロリン（０．００７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をフラスコ中で混合した。ジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）を加え、その溶液にアルゴンを数分間吹き込んだ。この溶液を攪拌し、７０℃に一夜加熱した。終了後、溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物を得た。
【０２９２】
実施例２１
【０２９３】
【化４１】
2008536877.tif 000050
【０２９４】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物５７）
３−クロロ−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．１７０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１９６ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、及びテトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（０．０１３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をフラスコ中で混合した。フラスコにアルゴンを通し、４．０ｍＬの乾燥ＤＭＦを加えた。この溶液を攪拌し、１３０℃に加熱した。５時間後、溶液を室温まで冷やした。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜７０％アセトニトリル／水勾配、０．１％ＴＦＡモディファイヤー）にて精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｂｄ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．２４−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ５Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４０８．１；実測値：４０８．２。
【０２９５】
実施例２２
【０２９６】
【化４２】
2008536877.tif 000051
【０２９７】
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド（化合物５８）
工程１：（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）メチルカルバミン酸ベンジル
１−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩（４．８３ｇ、２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶かした。クロリド炭酸ベンジル（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で攪拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと水で洗った。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して標題化合物（ラセミ混合物）を得た。
【０２９８】
このラセミ混合物（６．３５ｇ）を２４ｍＬのヘプタンと８ｍＬのイソプロパノールに溶かした。物質をキラルＡＤカラム（１５％イソプロパノール／ヘプタン）で光学分割し、エナンチオマーＡ２．９ｇ［τＲ：９．４３分（分析用キラルＨＰＬＣ、ＡＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ ｃｍ ｉｄ、１５％イソプロパノール／ヘプタン、無勾配、流速＝０．７５ｍＬ／分）］及びエナンチオマーＢ２．９ｇ［τＲ：１０．９２分（分析用キラルＨＰＬＣ、ＡＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ ｃｍ ｉｄ、１５％イソプロパノール／ヘプタン、無勾配、流速＝０．７５ｍＬ／分）］を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２６６．１；実測値：２６６．２。
【０２９９】
工程２：１−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩
（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）メチルカルバミン酸ベンジル（エナンチオマーＡ、２．９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール５０ｍＬに溶かした。１０％（ｗ／ｗ）パラジウム／炭素（０．２９ｇ）及び１．０ｍＬの１０Ｎ−ＨＣｌを加えた。フラスコを密封し、水素を流した。水素バルーン下に溶液を攪拌した。１２時間後、その溶液をセライトで濾過し、減圧濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ）；３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｄ，１Ｈ）；３．６４（ｄ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｍ，１Ｈ）；３．２２（ｔ，１Ｈ）；２．９４−２．８４（ｍ，２Ｈ）；２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０３００】
工程３：｛［（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩（０．７６０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］スルホニル｝ピリジン−４（１Ｈ）−イリデン］−Ｎ−メチルメタナミニウム（１．５１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬにスラリー化し、室温で攪拌した。１２時間後、溶液を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６ＳＮａ）［Ｍ＋Ｎａ］＋として）：３３３．１；実測値：３３３．１。
【０３０１】
工程４：トリフルオロ酢酸｛［（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アンモニウム
｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬとトリフルオロ酢酸２０ｍＬに溶かし、室温で攪拌した。２時間後、溶液を濃縮し、ヘプタンとの共沸蒸留を２回繰り返し、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ６Ｈ１５Ｎ２Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２１１．１；実測値：２１１．１。
【０３０２】
工程５：Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド
７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１．４１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸｛［（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アンモニウム（１．３０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１８３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３４７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．９１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコ中で混合した。乾燥ジオキサン５０ｍＬを加え、該溶液にアルゴンを５分間吹き込んだ。溶液を攪拌し、９５℃に加熱した。２時間後、溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗った。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４５０．１；実測値：４５０．１。
【０３０３】
実施例２２Ａ
［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］メチルカルバミン酸ベンジルのエナンチオ選択的合成
工程１：（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサン
（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）プロパ−１，２−ジオール（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（７０８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン５０ｍＬに溶かし、５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを迅速に加え、混合物を５０℃に加熱した。１８時間後、追加の１，２−ジクロロエタン５０ｍＬと５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えた。８時間後、さらに１，２−ジクロロエタン５０ｍＬを加えた。７２時間後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ）；４．５１−４．５６（ｍ，２Ｈ）；３．７２−３．８２（ｍ，４Ｈ）；３．６７−３．７１（ｍ，１Ｈ）；３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０３０４】
工程２：［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］メチルカルバミン酸ベンジル
丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサン（１．７７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ９０２ｍｇ及び無水エタノール５０ｍＬを入れた。水素バルーンを取り付けた三方コックをフラスコに取り付け、次いでフラスコを蒸散させ、再び水素を充填し（４回）、水素気流下で一夜攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメタノールを得た。
【０３０５】
丸底フラスコに、（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメタノール（１１５ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン５ｍＬを加えて、−１０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（９１μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、その溶液を−１０℃で３０分間攪拌した。溶液をジクロロメタン中に希釈し、１Ｍ−ＨＣｌで洗い、水層はジクロロメタンで抽出した（２回）。併合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水（２回）及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、メタンスルホン酸（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチルを得た。
【０３０６】
水素化ナトリウム（２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍＬに懸濁し、０℃に冷却した。ＤＭＦ２ｍＬ中のメチルカルバミン酸ベンジル（８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで加えた。２０分後に、ＤＭＦ２ｍＬ中のメタンスルホン酸（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル（１９１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）溶液をシリンジで加え、その混合物を７０℃に加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２６６．１；実測値：２６６．２。
【０３０７】
［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］メチルカルバミン酸ベンジルの分析用ＨＰＬＣによる分析［τＲ：１０．８５分（分析用キラルＨＰＬＣ、ＡＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍｉｄ、１５％イソプロパノール／ヘプタン、無勾配、流速＝０．７５ｍＬ／分）］及び実施例２２からのエナンチオマーＡとの同時注入から、実施例２２、工程２の分離したエナンチオマーについての立体化学の帰属が可能となった。
【０３０８】
【化４３】
2008536877.tif 000052
【０３０９】
エナンチオマーＡ
［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］メチルカルバミン酸ベンジル
【０３１０】
【化４４】
2008536877.tif 000053
【０３１１】
エナンチオマーＢ
［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］メチルカルバミン酸ベンジル
【０３１２】
実施例２２Ｂ
｛［（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］−スルホニル｝アミンのエナンチオ選択的合成
工程１：エポキシド２２Ｂ−１
【０３１３】
【化４５】
2008536877.tif 000054
【０３１４】
トルエン（２０Ｌ）中のクロロエタノール（１３．０ｋｇ、１０．９Ｌ、１６２ｍｏｌ、３当量）及びＢＦ３・ＯＥｔ２（３４２ｍＬ、２．７ｍｏｌ、０．０５当量）からなる溶液を３６℃の内部温度に加熱し、内部温度が３８℃以下に保持されるような速度で冷やしながら、Ｓ−エピクロロヒドリンを滴下した。滴下終了後３０分で、反応は終了した。混合物を１０℃に冷やし、水酸化ナトリウム（１２．５Ｌ）と水（１２．５Ｌ）を加えた。二相混合物を室温で２時間攪拌し、さらに１０Ｌの水を加えて無機固形物を溶解させた。層分離し、水層をトルエン（２０Ｌ）で抽出した。併合した有機層を水（１５Ｌ）で洗い、濃縮して約５０ｗｔ％生成物のトルエン溶液とした。得られた粘稠な溶液をそのまま次の反応で使用した。
工程２：トシル化体２２Ｂ−２
【０３１５】
【化４６】
2008536877.tif 000055
【０３１６】
濃ＮａＯＨ水溶液（２６．１Ｌ）及び水（３１．３Ｌ）の溶液を８７℃に加熱した。粗エポキシド２２Ｂ−１（上記調製；５．２４ｋｇ、３８．４ｍｏｌ）を加え、９０℃で３０分間反応を熟成した。反応液を２２℃に冷やし、ＤＣＭ（２１Ｌ）で希釈した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．４６ｋｇ、３８．３６ｍｏｌ）を加え、その混合物を２２℃で１６時間熟成した。水（２１Ｌ）を加え、相分離した。水層はＤＣＭ（２×２１Ｌ）で抽出した。併合した有機層を５％食塩水（２１Ｌ）で洗った。有機層を減圧濃縮し、残渣をトルエン（３２Ｌ）に溶かした。ヘプタン（７Ｌ）を加え、次いで２２Ｂ−２（１００ｇ）を種として加え、その混合物を４℃に冷やした。１６時間熟成した後、混合物を濾過し、固形物をヘプタン／トルエン（８：１）（４Ｌ）で洗った。トシル化体２２Ｂ−２を白色固体として単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４７（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１１．２Ｈｚ），３．７０（６Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．４Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．６Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
工程３：１−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−メチルメタナミン塩酸塩
【０３１７】
【化４７】
2008536877.tif 000056
【０３１８】
トシル化体２２Ｂ−２（７．７６ｋｇ）、メチルアミン／エタノール（３３ｗｔ％溶液、６２Ｌ）及びエタノール（６２Ｌ）からなる溶液を、６５℃の内部温度で２０時間加熱した。次いで、得られた溶液を大気圧下の蒸留により、〜１５Ｌの容量まで濃縮した。この溶液を５０℃に維持し、その間にＮａＯＥｔ（２１ｗｔ％／エタノール溶液、９．２Ｌ；１．０５当量）をＭＴＢＥ（４７Ｌ）と共に、それぞれ２回に分け、交互に添加した。次いで、このスラリーを室温に冷却し、濾過して、トシル酸ナトリウムを除去した。固形物をＭＴＢＥ（１５．５Ｌ）で洗った。併合した濾液は、大気圧下の蒸留により溶媒をイソプロパノールに置換えた。最終の容量は〜３０Ｌであった。濃ＨＣｌ（２．１Ｌ、Ｓ．Ｇ．１．１８、１．０５当量）を、温度＜６０℃に維持しながら加えた。イソプロパノール（１１６Ｌ）を加え、大気圧下の蒸留により濃縮して、合計〜３０Ｌの容量とした。この混合物をスラリーが形成されるまで、５０℃に保持し、次いで一夜室温に冷やした。固形物を濾取し、ヘプタン／イソプロパノール（１：１）（１５Ｌ）で洗い、乾燥して、２２Ｂ−３を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｔｒｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
工程４：｛［（（２Ｒ）１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝アミン
【０３１９】
【化４８】
2008536877.tif 000057
【０３２０】
ジクロロメタン（１２．６Ｌ）中のイソシアン酸クロロスルホニル（２９５４ｇ）の冷却（−２０℃）溶液に、ベンジルアルコール（２４３８ｇ）を５０分かけて添加し、その間温度は０℃以下に保持した。２２Ｂ−３遊離塩基の溶液は、２２Ｂ−３（２７９５ｇ）をジクロロメタン（３３．５Ｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（８．６３ｋｇ）と、１時間攪拌することにより調製した。次いで温度を０℃以下に維持しながら、これを１００分かけてスルファモイル化試薬に加えた。４５分後、温度を＜５℃に維持しながら、４Ｍ−ＨＣｌ（１３ｋｇ）を加えてバッチの反応を停止した。相分離し、ＤＣＭ層を水（１８．６ｋｇ）で洗い、次いで溶媒をメタノールに置換え、最終容量を１０６Ｌとした。この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（８０１ｇ）の存在下、１バールの水素圧で１時間、水素化した。触媒を濾去し、メタノール（２×２０Ｌ）で洗った。併合した濾液の溶媒をイソプロパノール（最終容量３２Ｌ）に置き換えた。種床が形成された。ヘプタン（７２Ｌ）を１時間かけてゆっくり添加した。スラリーを１時間熟成させ、次いで濾過した。固形物をイソプロパノール／ヘプタン（１：２）（１０Ｌ）で洗い、乾燥して２２Ｂ−４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔｒｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２１】
実施例２３
【０３２２】
【化４９】
2008536877.tif 000058
【０３２３】
Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド（化合物５９）
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド（０．５００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６９２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、（ｔＢｕ３）ＰＢＦ４（０．０３２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．２１２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を乾燥チューブ中で混合した。乾燥ＤＭＦ５ｍＬを加え、その溶液に５分間アルゴンを吹き込んだ。チューブを密封し、バイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて、１３５℃に２０分間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、及び食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配、次いで０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）により精製して粗化合物（ｃｒｕｄｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を得た。この粗物質をメタノール１０ｍＬ、ジクロロメタン４０ｍＬ、及びヘキサン７０ｍＬの混合物から結晶化して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．５８−３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．５４−３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．１４−３．１０（ｍ，３Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ５Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４９６．２；実測値：４９６．２。
【０３２４】
【化５０】
2008536877.tif 000059
【０３２５】
Ｎ−（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド（化合物５９Ｓ）は、実施例２２及び２３に記載した手順に従い調製した；ただし、実施例２２、工程２の［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］メチルカルバミン酸ベンジルの代わりに［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］メチルカルバミン酸ベンジル（実施例２２、工程１からのエナンチオマーＢ）を用いた。
【０３２６】
【化５１】
2008536877.tif 000060
【０３２７】
Ｎ−［１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミドラセミ体混合物（化合物５９ＲＳ）は、実施例２２及び２３に記載した手順に従い調製した；ただし、実施例２２、工程２の［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］メチルカルバミン酸ベンジルの代わりに、ラセミ体［１，４−ジオキサン−２−イルメチル］メチルカルバミン酸ベンジルを用いた。
【０３２８】
当該化合物のラセミ体混合物のエナンチオマー成分は、以下の手順により調製した。ラセミ化合物５８ＲＳ（０．０８３ｇ）をメタノール２ｍＬとジクロロメタン１８ｍＬの混合物に溶かした。この物質をキラルＯＤカラム（７０％イソプロパノール／ヘプタン）上で光学分割し、０．０３０ｇのエナンチオマーＡ（化合物５９）［τＲ：１２．８分（分析用キラルＨＰＬＣ、ＯＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ ｃｍ ｉｄ、６０％イソプロパノール／ヘプタン、無勾配、流速＝０．７５ｍＬ／分）］及び０．０２６ｇのエナンチオマーＢ（化合物５９Ｓ）［τＲ：１５．８分（分析用キラルＨＰＬＣ、ＯＤカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ ｃｍ ｉｄ、６０％イソプロパノール／ヘプタン、無勾配、流速＝０．７５ｍＬ／分）］を得た。
【０３２９】
実施例２３Ａ
【０３３０】
【化５２】
2008536877.tif 000061
【０３３１】
ピナコレート２３Ａ−１
ＴＨＦ（６００ｍＬ）及びトルエン（６００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチルピラゾール（１０１ｇ、９６ｗｔ％純度、６００ｍｍｏｌ）溶液を、真空／窒素サイクルにより３回脱ガス処理し、次いで窒素気流下に置いた。ホウ酸トリイソプロピル（１４７ｇ、１８１ｍＬ、１．３当量）を加え、混合物を−７４℃に冷却した。ｎ−ヘキシルリチウム溶液（２．３Ｍ／ヘキサン、３９１ｍＬ）をカニューレ経由で９０分でゆっくりと添加し、その間、温度を６７℃に保持した。得られた粘稠なピンクの溶液を１５分間熟成させた。ピナコール（１０６ｇ、１．５当量）を加え、その混合物を４０分かけて＋２５℃に昇温した。混合物を８０分間熟成させた。水（５４ｇ、５．０当量）を１０分間で滴下し、白色スラリーを形成させた。このスラリーを室温で２．５時間熟成させた。固形物を濾取し、ＭＴＢＥ（２×２５０ｍＬ）で洗い、減圧下に３５℃で１６時間乾燥した。中間体２３Ａ−１を乾燥白色固体として得た。
【０３３２】
実施例２３Ｂ
Ｎ−［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド（化合物５９）の別途合成
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド（１４１．６ｇ；３４ｗｔ％純度、４８．１４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ピナコレート２３Ａ−１（５２．５０ｇ）、及びジ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（３２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．００６当量）からなる脱ガス溶液を１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、２．０Ｎ−ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加え、さらにエコソルブ（Ｅｃｏｓｏｒｂ）Ｃ９４１を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで３０ｇのソルカフロック（ＳｏｌｋａＦｌｏｃ）で濾過した。濾液を７０ｍＬの５．０Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、次いで、１３０ｍＬの水を加えた。得られたスラリーを濾過し、Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（２：１）（５００ｍＬ）で洗い、減圧下に６０℃で乾燥し、化合物５９を得た。
【０３３３】
実施例２３Ｃ
【０３３４】
【化５３】
2008536877.tif 000062
【０３３５】
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド
工程１：Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド
フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウムイリデン）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アザニド（２．１９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、塩化Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−アミニウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を入れた。２時間後に、溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］スルホニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０３３６】
｛［メチル（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］スルホニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と４５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶かした。１時間後、この溶液を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ）；３．７９−３．８４（ｍ，１Ｈ）；３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０３３７】
【化５４】
2008536877.tif 000063
【０３３８】
工程２：Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３Ｒ｝−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド及びＮ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３Ｓ｝−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド
７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（６６５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド（３７２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）（１７９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．０２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を、アルゴンを通した乾燥フラスコに加えた。フラスコに３０ｍＬの乾燥ジオキサンを入れ、その溶液に１０分間アルゴンを吹き込んだ。反応混合物を９５℃に加熱し、アルゴン下で攪拌した。２時間後、混合物を室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水及び食塩水で洗い、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ）；８．９７（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；４．４７−４．５３（ｍ，１Ｈ）；３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．４２−３．５３（ｍ，３Ｈ）；２．６７（ｓ，３Ｈ）；１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ）；１．５０−１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４２０．１；実測値：４２０．１。
【０３３９】
ラセミ体混合物をメタノール／ジメチルスルホキシド（５：１）に５ｍｇ／ｍＬで溶解し、キラルＨＰＬＣ（キラセルＯＪ−Ｈカラム、２１ｍｍ×２５０ｍｍ、４０％メタノール／超臨界二酸化炭素、流速＝５０ｍＬ／分、１００バール出口圧）により光学分割し、エナンチオマーＡ（τＲ＝６．３３分）及びエナンチオマーＢ（τＲ＝７．９分）を得た。
【０３４０】
【化５５】
2008536877.tif 000064
【０３４１】
工程３：Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（｛３Ｒ｝−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド及びＮ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（｛３Ｓ｝−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド
分離したエナンチオマーは同じ方法で処理を行った。エナンチオマーＢについての手順について記載する。
【０３４２】
Ｎ’−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド、エナンチオマーＢ（０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０６９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００８ｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）、（ｔＢｕ３）ＰＢＦ４（０．００５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（０．０３２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を乾燥チューブ中で混合した。乾燥ＤＭＦ１．０ｍＬを加え、その溶液にアルゴンを５分間吹き込んだ。チューブを密封し、バイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波反応器中で、１００℃に３０分間加熱した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（２０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）にて精製し、粗化合物を得た。この粗化合物はシリカクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配、次いで、０〜２０％メタノール／ジクロロメタン勾配）により精製した。単離した物質を最少量の２５％メタノール／ジクロロメタンに溶かし、沈殿が生成するまでヘキサンを加えた。沈殿を濾取し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ）；９．２０（ｄ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；４．４８−４．５３（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．４２−３．５４（ｍ，３Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）；１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ）；１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４６６．２；実測値：４６６．２。
【０３４３】
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミドのラセミ体混合物は、工程２からラセミ体混合物で始まる上記の手順に従って調製した。
【０３４４】
以下の化合物は反応工程図４に従って製造した。市場で入手できない１Ｈ−ピラゾール−４−ホウ酸エステルは、実施例１９に記載の方法と同様の方法で調製した。化合物１３６〜１４４は、実施例４Ｂについて記載したのと同様の方法で、それぞれの（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ誘導体から調製した。
【０３４５】
【表９】
2008536877.tif 000065
【０３４６】
【表１０】
2008536877.tif 000066
【０３４７】
【表１１】
2008536877.tif 000067
【０３４８】
【表１２】
2008536877.tif 000068
【０３４９】
【表１３】
2008536877.tif 000069
【０３５０】
【表１４】
2008536877.tif 000070
【０３５１】
【表１５】
2008536877.tif 000071
【０３５２】
【表１６】
2008536877.tif 000072
【０３５３】
【表１７】
2008536877.tif 000073
【０３５４】
【表１８】
2008536877.tif 000074
【０３５５】
【表１９】
2008536877.tif 000075
【０３５６】
【表２０】
2008536877.tif 000076
【０３５７】
【表２１】
2008536877.tif 000077
【０３５８】
【表２２】
2008536877.tif 000078
【０３５９】
【表２３】
2008536877.tif 000079
【０３６０】
【表２４】
2008536877.tif 000080
【０３６１】
【表２５】
2008536877.tif 000081
【０３６２】
【表２６】
2008536877.tif 000082
【０３６３】
【表２７】
2008536877.tif 000083
【０３６４】
【表２８】
2008536877.tif 000084
【０３６５】
【表２９】
2008536877.tif 000085
【０３６６】
【表３０】
2008536877.tif 000086
【０３６７】
【表３１】
2008536877.tif 000087
【０３６８】
【表３２】
2008536877.tif 000088
【０３６９】
【表３３】
2008536877.tif 000089
【０３７０】
【表３４】
2008536877.tif 000090
【０３７１】
【化５６】
2008536877.tif 000091
【０３７２】
実施例２４
【０３７３】
【化５７】
2008536877.tif 000092
【０３７４】
Ｎ−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド
方法Ａ：
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、イソプロピルピペラジン（０．０３８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．５ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３．０ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、アルゴンを通した乾燥フラスコ中に加えた。乾燥ジオキサン３．０ｍＬを加え、その溶液に５分間アルゴンを吹き込んだ。反応液を攪拌し、１０５℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬ、水１００ｍＬ、及び飽和塩化アンモニウム２５ｍＬに注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）にて精製し、標題化合物を得た。
【０３７５】
方法Ｂ：
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド（０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．４９０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、乾燥チューブ中で併合混合した。イソプロピルピペラジン（０．１７０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）及び０．７０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミドを加え、チューブを密封した。反応内容物をバイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて１８０℃で１５分間加熱した。反応内容物を部分的に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）にて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；２．７８（ｍ，５Ｈ）；１．１４（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４２７．２；実測値：４２７．２。
【０３７６】
以下の化合物は反応工程図５に従って製造した。さらなる合成の改変も一部の化合物の調製において採用した。化合物２２５及び２２６は、化合物２２５の５−オキソ誘導体を調製するための一回の反応試行から単離した。化合物２３０は化合物２１８のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル加水分解により調製した。化合物２４９及び２５０は、それぞれ化合物２３６Ａ及び２３６から、実施例４、方法Ｂに記載したのとと同様の方法で調製した。
【０３７７】
【表３５】
2008536877.tif 000093
【０３７８】
【表３６】
2008536877.tif 000094
【０３７９】
【表３７】
2008536877.tif 000095
【０３８０】
【表３８】
2008536877.tif 000096
【０３８１】
【表３９】
2008536877.tif 000097
【０３８２】
【表４０】
2008536877.tif 000098
【０３８３】
【表４１】
2008536877.tif 000099
【０３８４】
【表４２】
2008536877.tif 000100
【０３８５】
【表４３】
2008536877.tif 000101
【０３８６】
【化５８】
2008536877.tif 000102
【０３８７】
実施例２５
【０３８８】
【化５９】
2008536877.tif 000103
【０３８９】
Ｎ−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メトキシアセトアミド
７−アミノ−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．７０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２０ｍＬ及び乾燥アセトニトリル５ｍＬに溶かした。メトキシ酢酸（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．７９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で攪拌した。１２時間後、反応溶液を３００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの水に注いだ。有機層を分離し、食塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｄ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，２Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３２９．１；実測値：３２９．１。
【０３９０】
実施例２６
【０３９１】
【化６０】
2008536877.tif 000104
【０３９２】
（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−８−イル）カルバミン酸エチル
ピリジン（０．３ｍＬ）中の８−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（６．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（スパーテルの先端量）及びクロロギ酸エチル（０．１ｍＬ、０．３１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２）を加えた。次いで、混合物を室温で攪拌した。７時間後、さらにクロロギ酸エチル（３μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間攪拌した後、新たに追加のクロロギ酸エチル（６μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌した。
【０３９３】
次いで、混合物を濃縮乾固した。粗残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１００％〜８５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）にて精製した。集めたフラクションを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３７２．１；実測値：３７２．１。
【０３９４】
実施例２７
【０３９５】
【化６１】
2008536877.tif 000105
【０３９６】
Ｎ−エチル−Ｎ’−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−８−イル）尿素
ピリジン（０．３ｍＬ）中の８−アミノ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（６．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、イソシアン酸エチル（０．１ｍＬ、０．３８Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２）を加えた。次いで、混合物を室温で４時間攪拌し、さらに５０℃で加熱した。３時間後、追加のイソシアン酸エチル（３μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱した。１４時間攪拌した後、イソシアン酸エチル（９μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を新たに追加し、８０℃に加熱した。さらにイソシアン酸エチル（２０μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を２時間後に加え、１４時間加熱を続けた。次いで、混合物を濃縮乾固した。粗残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１００％〜８５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）及び逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．２４（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３７０．１；実測値：３７０．１。
【０３９７】
実施例２８
【０３９８】
【化６２】
2008536877.tif 000106
【０３９９】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エチレンスルホンアミド
化合物１９（１９４ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）及び８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２をフラスコに入れ、０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（０．１９ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）及び塩化２−クロロエタンスルホニル（９０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温まで昇温した。１８時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物２５７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｄ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，１Ｈ）；７．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；７．４９−７．５４（ｍ，３Ｈ）；７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ）；６．３７（ｄｄ，１Ｈ）；６．３０（ａｐｐ  ｄ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，１Ｈ）；６．００（ｄ，１Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ３１Ｈ２７Ｎ２Ｏ５Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：５３９．２；実測値：５３９．２。
【０４００】
実施例２９
【０４０１】
【化６３】
2008536877.tif 000107
【０４０２】
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）エチレンスルホンアミド
化合物２５８は、実施例４Ｂに記載した方法を介して、２５７から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ）；９．２９（２５７，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．５２−７．５８（ｍ，３Ｈ）；７．４５−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；６．８６（ｄｄ，１Ｈ）；６．２０（ｄ，１Ｈ）；６．０６−６．１０（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２２Ｈ１７Ｎ２Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３８９．１；実測値：３８９．１。
【０４０３】
実施例３０
【０４０４】
【化６４】
2008536877.tif 000108
【０４０５】
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−ピロリジン−１−イルエタンスルホンアミド
化合物２５８（２０．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＭｅＯＨと１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。１８時間後、溶液を窒素気流下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ＴＦＡモディファイヤー含有）により精製して、標題化合物２５９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｄ，１Ｈ）；８．７４（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；３．２８−３．３２（ｍ，２Ｈ）；３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ）；２．６０−２．６５（ｍ，４Ｈ）；１．８８−１．９４（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４６０．２；実測値：４６０。
【０４０６】
実施例３１
【０４０７】
【化６５】
2008536877.tif 000109
【０４０８】
Ｎ−メチル−Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド
化合物４４（５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、次いで、トリメチルシリルジアゾメタン（１４μＬの２Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のトリメチルシリルジアゾメタン（１４μＬの２Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、この溶液を減圧濃縮し、標題化合物２６０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）；７．６４−７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３９１．１；実測値：３９１．１。
【０４０９】
実施例３２
【０４１０】
【化６６】
2008536877.tif 000110
【０４１１】
３−クロロ−７−［（２，４−ジメトキシベンジル）（メチル）アミノ］−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
化合物７（１００．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンと２ｍＬのジオキサンに懸濁し、一夜攪拌した。１８時間後、追加のパラホルムアルデヒド（１２２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びジオキサン５ｍＬを加え、混合物を６０℃に加熱した。２４時間後、追加のパラホルムアルデヒド（２２２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と食塩水で洗い、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物２６１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，１Ｈ）；６．４９（ｄ，１Ｈ）；６．３６（ｄｄ，１Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４２１．１；実測値：４２０．７。
【０４１２】
実施例３３
【０４１３】
【化６７】
2008536877.tif 000111
【０４１４】
［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アミドリン酸ジメチル（化合物２６２）
化合物１３９（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに懸濁し、クロリドリン酸ジメチル（７μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、懸濁液を４０℃に加熱した。さらに２時間後に、クロリドリン酸ジメチル（３６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１８時間後、黄色溶液を酢酸エチルに注ぎ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｄ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ）；６．０６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｐ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４１１．１；実測値：４１１．１。
【０４１５】
以下の化合物は反応工程図６に従って製造した。さらなる合成の改変も一部の化合物の調製において採用した。化合物２６３及び２６４は、実施例５、方法Ｂに記載した手順を用いて、化合物４４及び２６５の形成に際して単離した。化合物２６８は、化合物２６７の調製における反応混合物から単離した。化合物２７１は、化合物２３を塩化アセチルによりアシル化することにより調製した。化合物２７５は、化合物８と無水フタル酸との縮合により調製した。化合物２７８は、実施例２４、方法Ｂに記載した方法に従い、化合物２５４と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンとのカップリングから単離した。化合物２８１、２８６、及び２８７は、化合物２５９について記載したのと同様の方法で、ＤＭＦを共溶媒として用い、調製した。化合物２８５は、化合物２８６の調製における反応混合物から単離した。化合物２８８は、実施例２４に記載したのと同様の方法で、化合物２８７と１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンとのカップリングにより調製した。化合物２８９は、実施例４、方法Ｂについて記載したのと同様の方法で、それぞれ化合物２６１から調製した。
【０４１６】
【表４４】
2008536877.tif 000112
【０４１７】
【表４５】
2008536877.tif 000113
【０４１８】
【表４６】
2008536877.tif 000114
【０４１９】
【表４７】
2008536877.tif 000115
【０４２０】
【表４８】
2008536877.tif 000116
【０４２１】
【化６８】
2008536877.tif 000117
【０４２２】
実施例３４
【０４２３】
【化６９】
2008536877.tif 000118
【０４２４】
Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌放置し、１Ｎ−ＨＣｌ、次いで、１Ｎ−ＮａＯＨで処理し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗った。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、次いでフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｄ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ）；７．１５−７．７１（ｍ，１０Ｈ）；５．２８（ｓ，１Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として：３７９．１；実測値：３７９．１。
【０４２５】
実施例３５
【０４２６】
【化７０】
2008536877.tif 000119
【０４２７】
酢酸７−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−イル
ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃に１日加熱し、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．１８−７．６３（ｍ，１０Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４２１．１；実測値：４２１．１。
【０４２８】
実施例３６
【０４２９】
【化７１】
2008536877.tif 000120
【０４３０】
Ｎ−（５−メトキシ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後に、ＭｅＩ（５０ｕＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌放置した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．１９−７．６０（ｍ，１０Ｈ）；４．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．５０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４０７．１；実測値：４０７．２。
【０４３１】
実施例３７
【０４３２】
【化７２】
2008536877.tif 000121
【０４３３】
Ｎ−（３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド
化合物２６３（１０．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＺｎ粉末（１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ２ｍＬに懸濁し、１００℃に加熱した。２４時間後、混合物を０．４５μのナイロンシリンジフィルターで濾過し、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡモディファイヤー含有２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／水）で精製して、Ｎ，Ｎ−（３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ビス−メタンスルホンアミドを得た。
【０４３４】
実施例５Ｂの塩基性加水分解工程に記載した方法に従い、Ｎ，Ｎ−（３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ビス−メタンスルホンアミドを標題化合物２９５に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．１２−７．２２（ｍ，３Ｈ）；７．００（ｄｄ，１Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３６３．１；実測値：３６３．１。
【０４３５】
実施例３８
【０４３６】
【化７３】
2008536877.tif 000122
【０４３７】
Ｎ−［（５Ｅ／Ｚ）−５−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中のＮ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド（０．１０ｇ、０２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に５時間加熱し、室温に冷やし、濃縮、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、３：２の異性体混合物として標題化合物を得た。主な異性体としては；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．００−７．７０（ｍ，１０Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３９２．１；実測値：３９２．１。
【０４３８】
実施例３９
【０４３９】
【化７４】
2008536877.tif 000123
【０４４０】
Ｎ−（３−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＮ−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（３０ｕＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌放置し、減圧下に濃縮した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）とピロリジン（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物は浴で室温に戻し、一夜攪拌放置した。混合物を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．１５−７．６４（ｍ，１０Ｈ）；４．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；２．０９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；１．６１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４３２．２；実測値：４３２．１。
以下の化合物は反応工程図７に従い製造した。
【０４４１】
【表４９】
2008536877.tif 000124
【０４４２】
【表５０】
2008536877.tif 000125
【０４４３】
【化７５】
2008536877.tif 000126
【０４４４】
（実施例４０）
【０４４５】
【化７６】
2008536877.tif 000127
【０４４６】
７−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
ＴＨＦ３ｍＬ中の化合物１２（１００．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水２２μＬを加えて反応を停止した。３０分後、２．５Ｍ−ＮａＯＨ６６μＬを加え、３０分後に、さらに２２μＬの水を加え、その混合物を激しくかき混ぜた。１８時間後、混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗ジオール３０９を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３１６．１；実測値：３１６．２。
【０４４７】
実施例４０Ａ
【０４４８】
【化７７】
2008536877.tif 000128
【０４４９】
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
ジオール３０９（９０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．３１ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）を３ｍＬのＤＭＦに溶かした。１時間後、追加量２ｍＬのＤＭＦを加えた。１時間後、追加量のイミダゾール（４９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．３１ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）を加えた。さらに１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水と食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗アルコール３１０を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２７Ｈ３２ＮＯ２Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４３０．２；実測値：４３０．２。
【０４５０】
実施例４１
【０４５１】
【化７８】
2008536877.tif 000129
【０４５２】
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ中のアルコール３１０（１２３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（２５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間後、混合物を４５μナイロンシリンジフィルターで濾過し、減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、ケトン３１１を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２７Ｈ３０ＮＯ２Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４２８．２；実測値：４２８．２。
【０４５３】
実施例４２
【０４５４】
【化７９】
2008536877.tif 000130
【０４５５】
７−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
１ｍＬのＴＨＦ中のケトン３１１（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２Ｍ／ＴＨＦ溶液、８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、この溶液をＥｔＯＡｃに注ぎ、水と食塩水で洗い、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、アルコール３１２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄ，１Ｈ）；７．６４−７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；４．８１（ｓ，２Ｈ）。
【０４５６】
実施例４３
【０４５７】
【化８０】
2008536877.tif 000131
【０４５８】
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
化合物３１３は実施例４１に記載したのと類似の方法で調製した；ただし、水素化ジイソブチルアルミニウムを還元剤として使用した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮＯ２Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３８６．１；実測値：３８５．７。
【０４５９】
実施例４４
【０４６０】
【化８１】
2008536877.tif 000132
【０４６１】
７−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
化合物３１３（１８５ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９９ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍＬに懸濁した。アルゴンを１０分間、混合物に流し、次いで、９５℃に加熱した。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水と食塩水で洗い、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過して減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物３１４を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ２Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４３２．２；実測値：４３１．７。
【０４６２】
実施例４５
【０４６３】
【化８２】
2008536877.tif 000133
【０４６４】
７−（ヒドロキシメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
化合物３１５は実施例４２に記載したのと類似の方法で、化合物２２８から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｄ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３１８．１；実測値：３１７．８。
【０４６５】
実施例４６
【０４６６】
【化８３】
2008536877.tif 000134
【０４６７】
酢酸［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル（化合物３１６）
化合物３１５（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのジクロロメタン及び０．１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化アセチル（７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、その時点で飽和塩化アンモニウム水で反応停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３６０．１；実測値：３６０．１。
【０４６８】
実施例４７
【０４６９】
【化８４】
2008536877.tif 000135
【０４７０】
安息香酸［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル（化合物３１７）
化合物３１５（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化ベンゾイル（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、その時点で飽和塩化アンモニウム水で反応停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，２Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；１１．７３（ｄ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，２Ｈ）；７．４２−７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；５．５０（ｓ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２６Ｈ２０Ｎ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４２２．１；実測値：４２２．１。
【０４７１】
実施例４８
【０４７２】
【化８５】
2008536877.tif 000136
【０４７３】
工程１：
化合物３１２（３０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）との溶液に、塩化メタンスルホニル（２２Ｇ注射針から１滴）を０℃で加えた。３０分後に、追加量の塩化メタンスルホニル（２２Ｇ注射針から１滴）を加えた。３０分後に、追加量の塩化メタンスルホニル（２２Ｇ注射針から２滴）を加えた。さらに２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、粗メシル化体をそのまま次工程で使用した。
【０４７４】
工程２：
工程１からの粗メシル化体（３７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬに懸濁し、４５℃に加熱した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水と食塩水で洗い、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮して化合物３１８及び３１９の混合物を得た。２つの化合物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡモディファイヤー含有３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水）で精製し、ＴＦＡ塩とした。
【０４７５】
７−［（メチルスルホニル）メチル］−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３１８）：１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２７（ｄ，１Ｈ）；８．８８（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６８−７．７３（ｍ，３Ｈ）；７．４６−７．５５（ｍ，４Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；４．４１（ｓ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３７６．１；実測値：３７６．１。
メタンスルフィン酸（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル（化合物３１９）：１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｄ，１Ｈ）；８．９８（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；７．３９−７．５２（ｍ，５Ｈ）；５．１５（ＡＢｑ，２Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３７６．１；実測値：３７６．１。
【０４７６】
実施例４９
【０４７７】
【化８６】
2008536877.tif 000137
【０４７８】
７−（アミノメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＴＨＦ１ｍＬ中の化合物３１５（１０．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（２１Ｇ注射針から１滴）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２１Ｇ注射針から１滴）を加えた。１８時間後、さらにＤＰＰＡ（２１Ｇ注射針から２滴）及びＤＢＵ（２１Ｇ注射針から２滴）を加えた。さらに２４時間後、追加量のＤＰＰＡ（２１Ｇ注射針から４滴）及びＤＢＵ（２１Ｇ注射針から４滴）を加えた。さらに２４時間後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水と食塩水で洗い、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、粗アジドをそのまま次工程で使用した。
【０４７９】
粗アジドを５ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、ＳｎＣｌ２（１８．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、さらにＳｎＣｌ２（３６．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１８時間後、追加量のＳｎＣｌ２（１８．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏ）を加えた。３時間後に、溶液を減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡモディファイヤー含有２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水）で精製し、標題化合物３２０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０５（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ）；８．２０−８．２３（ｍ，２Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；４．０３（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３１７．１；実測値：３１７．１。
【０４８０】
実施例５０
【０４８１】
【化８７】
2008536877.tif 000138
【０４８２】
Ｎ−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝メタンスルホンアミド
実施例４８、工程１に記載したのと類似の方法により、化合物３１５を対応するメシル化体に変換した。粗メシル化体を５ｍＬのＴＨＦに溶かし、メタンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を５５℃に加熱し、次いで１ｍＬのＤＭＦを加えた。さらに１時間後、追加のＤＭＦ１ｍＬを加えた。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水及び食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水、０．０５％ＴＦＡモディファイヤー含有）で精製し、標題化合物３２１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｄ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．４７−４．４９（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３９５．１；実測値：３９５．１。
【０４８３】
実施例５１
【０４８４】
【化８８】
2008536877.tif 000139
【０４８５】
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミド
化合物２６３（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ８ｍＬと１Ｎ−ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素４ｍｇを加え、その混合物をパールシェーカーにて４５ｐｓｉの水素圧下に置いた。２４時間後、反応混合物を４５μナイロンシリンジフィルターで濾過し、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ＴＦＡモディファイヤー含有）で精製し、過剰に還元されたベンジル型アルコール：Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）メタンスルホンアミドを得た。
粗ベンジル型アルコール（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、２５ｍｇのＭｎＯ２とともに２時間攪拌した。反応混合物を４５μナイロンシリンジフィルターで濾過し、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／水、０．１％ＴＦＡモディファイヤー含有）で精製して、標題化合物３２２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ）；７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；３．４３−３．４６（ｍ，２Ｈ）；３．１８−３．２２（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３７９．１；実測値：３７９．１。
【０４８６】
実施例５２
【０４８７】
【化８９】
2008536877.tif 000140
【０４８８】
７−アミノ−６−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
乾燥アセトニトリル中の化合物１３９（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、７５℃に加熱した。３時間後に、１モルの水酸化ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水勾配、０．１％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３３７．１；実測値：３３７．１。
【０４８９】
実施例５３
【０４９０】
【化９０】
2008536877.tif 000141
【０４９１】
７−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（化合物３２４）
化合物４５（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１１３ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（０．０３２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、及びモリブデンヘキサカルボニル（７３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬ及びメタノール１ｍＬに溶かした。反応混合物をバイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて１３０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水及び食塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ）；９．３２（ｄ，１Ｈ）；８．８９（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；２．７３（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３８８．１；実測値：３８８．１。
【０４９２】
実施例５４
【０４９３】
【化９１】
2008536877.tif 000142
【０４９４】
７−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３２５）
７−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ及び１ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水に溶かした。２時間後、混合物に１ｍＬの１Ｍ−ＨＣｌを加えて反応停止させ、有機層を減圧除去した。この物質を凍結乾燥し、７−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た。
【０４９５】
粗７−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（スパーテル先端量）をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水及び食塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１０．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．４７（ｄ，１Ｈ）；９．１３（ｄ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）；２．７４（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ４Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４５６．１；実測値：４５６．１。
【０４９６】
実施例５５
【０４９７】
【化９２】
2008536877.tif 000143
【０４９８】
３−クロロ−７−ビニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３２６）
テフロン（登録商標）隔壁を取り付けた試験管に、化合物１（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．４２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を入れた。試験管を吸引しながらアルゴンを充填することを３回繰り返した。完全に脱ガスしたｎ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）を加え、次いでトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に３時間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ）；５．９４（ｄ，１Ｈ）；５．４３（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２６８．１；実測値：２６８．１。
【０４９９】
実施例５６
【０５００】
【化９３】
2008536877.tif 000144
【０５０１】
３−クロロ−７−オキシラン−２−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３２７）
３−クロロ−７−ビニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を１７ｍＬのＤＭＳＯと３．０ｍＬの水に溶かした。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．２０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を油浴中６０℃で１時間加熱し、この時点で追加量０．１ｇのＮ−ブロモコハク酸イミド（０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４５分間、６０℃で攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた粗残渣をテトラヒドロフラン３０ｍＬとｔ−ＢｕＯＨ６ｍＬに溶かした。ｔ−ＢｕＯＫ（１．０Ｍ／ＴＨＦ、２．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた橙黄色スラリーを室温で４５分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄ，１Ｈ）；３．２１（ｄｄ，１Ｈ）；２．８４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５０２】
実施例５７
【０５０３】
【化９４】
2008536877.tif 000145
【０５０４】
３−クロロ−７−オキシラン−２−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍＬに溶かした。ＬｉＡｌＨ４（９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応に水を滴下して反応停止し、次いで１Ｎ−ＨＣｌをゆっくり加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。粗混合物はさらに精製することなく使用した。
３−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２８８．１；実測値：２８８．１。
３−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２８８．１；実測値：２８８．１。
【０５０５】
実施例５８
【０５０６】
【化９５】
2008536877.tif 000146
【０５０７】
３−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール及び３−クロロ−７−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オールの粗混合物（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。イミダゾール（０．８２ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を５０℃で２時間攪拌し、その時点で追加のイミダゾール（０．８２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに２時間攪拌した。この混合物を水と飽和塩化アンモニウム水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機層を食塩水で５回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗化合物をジクロロメタン３０ｍＬに溶かした。ＭｎＯ２（４．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一夜攪拌した。得られたスラリーをセライトの栓でジクロロメタンとともに濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を混合物として得た。この化合物はフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により分離した。
【０５０８】
７−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；５．０１（ｑ，１Ｈ）；１．４４（ｄ，３Ｈ）；０．９１（ｓ，９Ｈ）；０．０７（ｓ，３Ｈ）；−０．０１（ｓ，３Ｈ）。
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｔ，２Ｈ）；２．９６（ｔ，２Ｈ）；０．８４（ｓ，９Ｈ）；−０．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０５０９】
実施例５９
【０５１０】
【化９６】
2008536877.tif 000147
【０５１１】
７−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３３２）
テフロン（登録商標）隔壁を取り付けた試験管に、７−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。試験管を吸引しながらアルゴンを充填することを３回繰り返した。完全に脱ガスしたジオキサン（１．２ｍＬ）を加え、その混合物を一夜１００℃で攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；５．０１（ｑ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｄ，３Ｈ）；０．９０（ｓ，９Ｈ）；０．０６（ｓ，３Ｈ）；−０．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ３Ｏ２Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４４６．２；実測値：４４６．２。
【０５１２】
実施例６０
【０５１３】
【化９７】
2008536877.tif 000148
【０５１４】
７−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（５１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと食塩水で希釈し、食塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で精製し、標題化合物を得た。２つのエナンチオマーは分取キラルＨＰＬＣ（ＡＳカラム、１８％エタノール／ヘプタン無勾配）により分離した。絶対立体化学はモシャーエステルの形成により決定した。
【０５１５】
７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；５．０６（ｑ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｓ，３Ｈ）。水酸基のプロトンは観察されなかった。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３３２．１；実測値：３３２．１。τＲ：１８．９分（分析用キラルＨＰＬＣ、ＡＳカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、１８％エタノール／ヘプタン、無勾配、流速＝０．７５ｍＬ／分）。
７−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン；１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＲＭＳデータは、７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オンに適合した。τＲ：２１．５分（分析用キラルＨＰＬＣ、ＡＳカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、１８％エタノール／ヘプタン、無勾配、流速＝０．７５ｍＬ／分）。
【０５１６】
実施例６１
【０５１７】
【化９８】
2008536877.tif 000149
【０５１８】
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３３５）
テフロン（登録商標）隔壁を取り付けた試験管に、７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を入れた。試験管を吸引しながらアルゴンを充填することを３回繰り返した。完全に脱ガスしたジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、その混合物を一夜１００℃で攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ３Ｏ２Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４４６．２；実測値：４４６．２。
【０５１９】
実施例６２
【０５２０】
【化９９】
2008536877.tif 000150
【０５２１】
７−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３３６）
７−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．０１３ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと食塩水で希釈し、食塩水で２回洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）により精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｔ，２Ｈ）；３．０３（ｔ，２Ｈ）。水酸基のプロトンは観察されなかった。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３３２．１；実測値：３３２．１。
【０５２２】
実施例６３
【０５２３】
【化１００】
2008536877.tif 000151
【０５２４】
３−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３３７）
７−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに取り込んだ。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で４５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、そのままフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；５．０６（ｑ，１Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ）。水酸基のプロトンは観察されなかった。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２８６．１；実測値：２８６．１。
【０５２５】
実施例６４
【０５２６】
【化１０１】
2008536877.tif 000152
【０５２７】
３−クロロ−７−エチル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール（化合物３３８）
３−クロロ−７−ビニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かした。Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ／ＴＨＦ，０．４４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を一夜攪拌した。反応液を０℃に冷やし、１Ｍ水酸化ナトリウム（２．５ｍｌ）と３０％過酸化水素水（０．７５ｍＬ）を同時添加して反応停止させ、５時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルと食塩水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ）；５．３１（ｓ，１Ｈ）；２．７０（ｑ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。水酸基のプロトンは観察されなかった。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２７２．１；実測値：２７２．１。
【０５２８】
実施例６５
【０５２９】
【化１０２】
2008536877.tif 000153
【０５３０】
３−クロロ−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３３９）
３−クロロ−７−ビニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＴＨＦと２ｍＬの水に溶かした。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５０％ｗ／ｗ水溶液、０．１０５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで四酸化オスミウム（４％ｗ／ｗ水溶液、０．２４ｍＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その時点で１０％ｗ／ｗチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、１０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；４．９９（ｄｄ，１Ｈ）；３．８７（ｄｄ，１Ｈ）；３．７０（ｄｄ，１Ｈ）。水酸基のプロトンは観察されなかった。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３０２．１；実測値：３０２．１。
【０５３１】
実施例６６
【０５３２】
【化１０３】
2008536877.tif 000154
【０５３３】
７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４０）
テフロン（登録商標）隔壁を取り付けた試験管に、３−クロロ−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、（ｔＢｕ３）ＰＢＦ４（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を入れた。試験管を吸引しながらアルゴンを充填することを３回繰り返した。完全に脱ガスしたＤＭＦ（０．９ｍＬ）を加え、その反応液をマイクロ波で１８０℃に３０分間加熱した。反応液を酢酸エチル／食塩水混合物に注ぎ、食塩水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｄ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；５．０（ｄｄ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｄｄ，１Ｈ）；３．７２（ｄ，１Ｈ）。水酸基のプロトンは観察されなかった。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３４８．１；実測値：３４８．１。
【０５３４】
実施例６７
【０５３５】
【化１０４】
2008536877.tif 000155
【０５３６】
３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド（化合物３４１）
３−クロロ−７−（１，２−ジヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．８ｍＬと水０．９ｍＬに溶かした。過ヨウ素酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）。
【０５３７】
実施例６８
【０５３８】
【化１０５】
2008536877.tif 000156
【０５３９】
３−クロロ−７−（１−ヒドロキシプロピル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４２）
３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を熱ジクロロメタン４ｍＬに溶かした。この溶液を室温まで冷やし、塩化エチルマグネシウム（２．０Ｍ／ＴＨＦ、０．０４７ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌し、その時点で飽和塩化アンモニウム水を加えて、反応停止した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、５〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；４．７９（ｔ，１Ｈ）；１．９９（ｓ，１Ｈ）；１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ）；０．９４（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３００．１；実測値：３００．１。
【０５４０】
実施例６９
【０５４１】
【化１０６】
2008536877.tif 000157
【０５４２】
７−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４３）
７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かした。水素化ナトリウム（６０％油中分散液、１０ｍｇ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。ヨウ化メチル（２６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに３時間攪拌した。次いで反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水との混合物に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；４．４７（ｑ，１Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；１．４６（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３４６．２；実測値：３４６．２。
【０５４３】
実施例７０
【０５４４】
【化１０７】
2008536877.tif 000158
【０５４５】
７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４４）
７−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かした。水素化ナトリウム（６０％油中分散液、１０ｍｇ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。ヨウ化メチル（２６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに３時間攪拌した。次いで反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水との混合物に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＲＭＳのデータは、７−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オンに一致した。
【０５４６】
実施例７１
【０５４７】
【化１０８】
2008536877.tif 000159
【０５４８】
４−［２−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３４５）
３−クロロ−７−オキシラン−２−イル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール２．５ｍＬに懸濁した。ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、そのままフラッシュ・クロマトグラフィー（１５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７９（ｄ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；４．９１（ｄｄ，１Ｈ）；３．５０−３．４５（ｍ，４Ｈ）；２．７２（幅の広いｓ，２Ｈ）；２．６３（ｄｄ，１Ｈ）；２．５０（ｄｄ，１Ｈ）；２．４４（幅の広いｓ，２Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）。水酸基のプロトンは観察されなかった。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４７０．２；実測値：４７０．２。
【０５４９】
実施例７２
【０５５０】
【化１０９】
2008536877.tif 000160
【０５５１】
４−｛２−ヒドロキシ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３４６）
４−［２−（３−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、（ｔＢｕ３）ＰＢＦ４（４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を密封した試験管に入れ、これを吸引しながらアルゴンを充填することを３回繰り返した。完全に脱ガスしたＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。試験管を１１５℃の油浴に入れ、１９時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／食塩水混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜４２％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；４．９５（ｄ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．５６−３．５１（ｍ，４Ｈ）；２．７８−２．５３（ｍ，６Ｈ）；１．４６（ｓ，９Ｈ）。水酸基のプロトンは観察されなかった。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２９Ｈ３４Ｎ５Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：５１６．３；実測値：５１６．３。
【０５５２】
実施例７３
【０５５３】
【化１１０】
2008536877.tif 000161
【０５５４】
７−（１−ヒドロキシ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４７）
４−｛２−ヒドロキシ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶かした。トリフルオロ酢酸（５３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で８時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、そのまま逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で精製し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１１（ｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；５．１２（ｄｄ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．３９−３．３４（ｍ，４Ｈ）；３．１８−３．１６（ｍ，４Ｈ）；３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ）。水酸基とアミンのプロトンは観察されなかった。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４１６．２；実測値：４１６．２。
【０５５５】
実施例７４
【０５５６】
【化１１１】
2008536877.tif 000162
【０５５７】
Ｎ’−［１１−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（化合物３４８）
アセトニトリル（１８．３ｍｌ）に懸濁したＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド（化合物１１８）（７５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（３０．６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた懸濁液を密封したバイアル中で１００℃に２４時間加熱した。室温でさらに２日間放置した後、反応液を炭酸水素ナトリウム水（飽和、７５ｍＬ）で塩基性とし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）により、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出精製して、標題化合物を黄色／橙色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）；７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）正確な質量計算値（［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ）としてｍ／ｚ）：４４４．１；実測値：４４４．１。
【０５５８】
実施例７５
【０５５９】
【化１１２】
2008536877.tif 000163
【０５６０】
７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４９）；７−（２，２−ジフルオロ−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４９Ｒ）；及び７−（２，２−ジフルオロ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４９Ｓ）
工程１：３−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
封管用チューブに、３−クロロ−７−ブロモ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（０．９４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを吸引しながらアルゴンを充填することを３回繰り返した。完全に脱ガスしたジオキサン（８ｍＬ）を加えた。チューブを封管し、１１０℃の油浴に入れ、２４時間急速に攪拌した。終了後、反応混合物を冷却し、３０％アンモニア水溶液２０ｍＬを添加することにより反応を停止し、水８０ｍＬ中に注ぎ、ジクロロメタン１５０ｍＬで３回抽出した。併合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９９（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１４Ｈ８ＣｌＩＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３６７．９；実測値：３６７．９。
【０５６１】
工程２：３−クロロ−７−｛２，２−ジフルオロ−１−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ビニル｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
封管用チューブに、３−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを吸引しながらアルゴンを充填することを３回繰り返した。完全に脱ガスしたＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加え、次いで９，９−ジブチル−８−（ジフルオロメチレン）−２，５，７−トリオキサ−９−スタンナトリデカン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１，９２０１の記載に従って調製）を加えた。チューブを封管し、５０℃の油浴に入れ、１９時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の混合物に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出し、併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トリブチルスズで僅かに汚染された標題化合物を得た。この混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に取り込んだ。フッ化カリウム（８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、二相混合物を２時間激しく攪拌し、この時点で反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ２ＮＯ４）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４０８．１；実測値：４０８．１。
【０５６２】
工程３：３−クロロ−７−（ジフルオロアセチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
メタノール（０．６ｍＬ）及びジクロロメタン（０．６ｍＬ）との混液中の３−クロロ−７−｛２，２−ジフルオロ−１−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ビニル｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、クロロトリメチルシラン（０．０８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。次いで、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ２ＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３２０．０；実測値：３２０．０。
【０５６３】
工程４：３−クロロ−７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール
メタノール（２ｍＬ）中の３−クロロ−７−（ジフルオロアセチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のスラリーに、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２０分間攪拌し、その時点で２Ｎ−塩酸水を滴下して反応停止した。ガスの発生が止んだ後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を酢酸エチルに取り込み、飽和重炭酸水に注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），５．８２（ｔｔ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ）。
【０５６４】
工程５：３−クロロ−７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
酢酸エチル（２ｍＬ）中の３−クロロ−７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オール（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（０．１６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で８時間攪拌した。次いで、スラリーをセライトで濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｔ，１Ｈ），４．９３（ｄｔ，１Ｈ）。水酸基のプロトンは観察されなかった。
【０５６５】
工程６：７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４９）；７−（２，２−ジフルオロ−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４９Ｒ）；及び７−（２，２−ジフルオロ−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４９Ｓ）
封管用チューブに、３−クロロ−７−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、（ｔＢｕ３）ＰＢＦ４（４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れた。このチューブを吸引しながらアルゴンを充填することを３回繰り返した。完全に脱ガスしたＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加え、チューブを封管し、９５℃の油浴に入れ、４時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷やし、酢酸エチル／食塩水混合物に注いだ。水層は酢酸エチルで２回抽出し、併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％アセトニトリル／水勾配、０．０５％トリフルオロ酢酸モディファイヤー）で精製し、標題化合物を得た。２つのエナンチオマーは分取用キラルＨＰＬＣ（ＯＪカラム、６５％エタノール／ヘプタン無勾配）により分離した。
【０５６６】
エナンチオマーＡ：１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｔ，１Ｈ），５．０４−５．００（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）。水酸基のプロトンは観察されなかった。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（（Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３６８．１；実測値：３６８．０。τＲ：１２．５分（分析用キラルＨＰＬＣ、ＯＪカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、６５％エタノール／ヘプタン、無勾配、流速＝０．７５ｍＬ／分）。
エナンチオマーＢ：１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＲＭＳのデータは、エナンチオマーＡと一致した。τＲ：１７．０分（分析用キラルＨＰＬＣ、ＯＪカラム、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、６５％エタノール／ヘプタン、無勾配、流速＝０．７５ｍＬ／分）。
【０５６７】
【化１１３】
2008536877.tif 000164
【０５６８】
実施例７６
【０５６９】
【化１１４】
2008536877.tif 000165
【０５７０】
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−［６−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチルスルファミド（化合物３５０）
工程１：６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＤＡ（６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（１２ｇ、５９ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌放置し、ＤＭＦ（１５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）でゆっくり処理し、−７８℃で１時間攪拌放置し、浴槽が室温となるまで昇温した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．０４（ｔ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０５７１】
工程２：２−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルベンズアルデヒド
ｎＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７．９ｇ、５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７．８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＮ２を１０分間吹き込み、３時間加熱還流し、室温に冷やし、水で処理して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；５．３６（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０５７２】
工程３：（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルフェニル）メタノール
ジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）中のｎＢｕＬｉ（１，６Ｍ／ヘキサン、２９．０ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエーテル（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−２，５−ジクロロピリジン（１０．５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。得られた懸濁液を、ジイソプロピルエーテル（６０ｍＬ）とベンゼン（３ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルベンズアルデヒド（７．６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）で処理し，−７８℃で３０分間攪拌し、次いで浴槽が室温となるまで昇温した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
【０５７３】
工程４：（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルフェニル）メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルフェニル）メタノール（１１．６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＭｎＯ２（８０ｇ、９２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜攪拌放置し、セライトのパッドで濾過し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（（Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２ＦＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３２６．０；実測値：３２６．０。
【０５７４】
工程５：（５−クロロ−２−ビニルピリジン−３−イル）（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルフェニル）メタノン
ｎＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中の（２，５−ジクロロピリジン−３−イル）（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルフェニル）メタノン（１１．６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４．９６ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＮ２を１０分間吹き込み、３時間加熱還流し、室温に冷やし、水で処理し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，１Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）；５．６３（ｍ，２Ｈ）；５．２３（ｄ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（（Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：３１８．１；実測値：３１８．１。
【０５７５】
工程６：３−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
トルエン（１Ｌ）中の（５−クロロ−２−ビニルピリジン−３−イル）（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ビニルフェニル）メタノン（６．２０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ツァーン（Ｚｈａｎ）ＩＢ触媒（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＮ２を２０分間吹き込み、一夜加熱還流し、室温に冷やし、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（（Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２９０．０；実測値：２９０．０。
【０５７６】
工程７：３−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の３−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２、２７．６ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は浴槽が室温となるまで昇温した。室温で６時間経過後、混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。黄色の沈殿を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗い、高真空下で一夜乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ８．９３（ｄ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（（Ｃ１４Ｈ７ＣｌＦＮＯ２）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：２７６．０；実測値：２７６．０。
【０５７７】
工程８：トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）からなる攪拌溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌放置し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水洗した（３回）。有機層を食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（（Ｃ１５Ｈ６ＣｌＦ４ＮＯ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４０８．０；実測値：４０７．９。
【０５７８】
工程９：Ｎ’−（３−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、キサントホス（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＮ２を５分間吹き込み、１１０℃に８時間加熱し、室温に冷やし、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で（３回）抽出した。併合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｔ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；３．６４−４．００（一連のｍ，７Ｈ）；３．３６（ｄｄ，１Ｈ）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ５Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：４６８．１；実測値：４６８．０。
【０５７９】
工程１０：Ｎ’−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−［６−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチルスルファミド
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド（１２７ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔ−ブチルホスホニウム（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５２ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＮ２を５分間吹き込み、１３０℃に９時間加熱し、室温に冷やし、水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で（３回）抽出した。併合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．６４−４．００（一連のｍ，７Ｈ）；３．３６（ｄｄ，１Ｈ）；３．０９（ｄｄ，１Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（（Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋として）：５１４．１；実測値：５１４．１。
以下の化合物は、反応工程図８に従って製造したが、ただし、工程１では適切なメトキシベンゼンを使用した：
【０５８０】
【表５１】
2008536877.tif 000166
【配列表】
2008536877000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月15日(2007.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｎ−（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（｛３Ｒ｝−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（｛３Ｓ｝−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｎ−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メタンスルホンアミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｎ−（５−オキソ−３−フェニル−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−ピロリジン−１−イルエタンスルホンアミド、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
７−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン、又は医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
７−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−５−オン、又は医薬的に許容されるその塩。
【国際調査報告】
2008536877.tif 000171
2008536877.tif 000172
2008536877.tif 000173
2008536877.tif 000174