(57)【要約】  中枢神経系疾患などの症状及び疾患に罹患しやすい、又は罹患している患者は、Ｅ−メタニコチン型化合物のヒドロキシ安息香酸塩である組成物を、これを必要としている患者に投与することによって治療される。ヒドロキシ安息香酸塩は結晶化して、Ｚ−メタニコチン化合物及び二重結合が移動した化合物などの不純物を溶液中に残存させるので、Ｅ−メタニコチン化合物のヒドロキシ安息香酸塩の形成は、Ｅ−メタニコチン化合物を精製する上でも有用である。所望であれば、ヒドロキシ安息香酸塩は、遊離塩基（Ｅ−メタニコチン）または薬学的に許容される別の塩形態へと変換することが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンとヒドロキシ安息香酸の反応産物として形成される塩であり、前記ヒドロキシ安息香酸は式：
【化１】
2008519768.tif 000007
を有し、
（前記ヒドロキシ基は、カルボン酸基に対してオルト位、メタ位又はパラ位に存在することが可能であり、Ｚは、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｎ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＲ’、（ＣＲＲ’’）ｑＯＲ’、Ｏ−（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２Ｒ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＣＨ２Ｃ２Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（ＣＨＣＨ３）ＯＲ’、Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ＝ＣＨＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（＝０）０Ｒ’’からなる群から選択される非水素置換基を表し、
ｑは、１から６までの整数を表し、並びにＲ’及びＲ’’は、個別に、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、複素環部分の複素原子が他の何れの窒素、酸素若しくは硫黄原子からも、少なくとも２個の炭素原子によって隔てられた非芳香族複素環であり、又はピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される芳香族基含有種であり、前述の何れも、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロ又はアミノ置換基などの少なくとも１つの置換基で適切に置換されることが可能であり、
並びに、ｊは、環上に存在することが可能なＺ置換基の数を表す０から３までの数字である。）
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン：ヒドロキシ安息香酸のモル比が、１：２から２：１までの範囲である、前記塩。
【請求項２】
前記ヒドロキシ安息香酸が、ｏ−、ｍ−又はｐ−ヒドロキシ安息香酸である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記ヒドロキシ安息香酸が、ゲンチジン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン  ｐ−ヒドロキシベンゾアートと表記される化合物。
【請求項５】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンである、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
薬学的に許容される担体とともに、請求項１ないし５の何れかに記載の塩を含む薬学的組成物。
【請求項７】
中枢神経系疾患を治療する方法であり、中枢神経系疾患の治療を必要としている対象に、請求項１ないし５の何れかに記載の塩を含む組成物の有効量を投与することを含み、前記塩は、場合によって薬学的に許容される担体とともに投与されことが可能である、前記方法。
【請求項８】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン又は対応するヒドロキシ安息香酸塩を調製する方法であり、
ａ）３−ハロ−５−イソプロポキシピリジンと式（Ｓ）−ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）（ｐｇ）（ｐｇは、アミンに対する保護基である。）の化合物の間でＨｅｃｋカップリング反応を実施する工程、及び
ｂ）保護されたアミノ基を脱保護する工程、又は
ｃ）３−ハロ−５−イソプロポキシピリジンと式（Ｒ）−ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨの化合物の間でＨｅｃｋカップリング反応を実施する工程、及び
ｄ）（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンを含む化合物、関連するＺ−メタニコチン化合物及び他の異性体の混合物を形成するために、ＯＨ基をＮＨＣＨ３基へと変換する工程、
ｅ）前記混合物の、式：
【化２】
2008519768.tif 000008
（前記ヒドロキシ基は、カルボン酸基に対してオルト位、メタ位又はパラ位に存在することが可能であり、Ｚが、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｎ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＲ’、（ＣＲＲ’’）ｑＯＲ’、Ｏ−（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２Ｒ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＣＨ２Ｃ２Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（ＣＨＣＨ３）ＯＲ’、Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝０）ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ＝ＣＨＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（＝０）０Ｒ’’からなる群から選択される非水素置換基を表し、
ｑは、１から６までの整数であり、並びにＲ’及びＲ’’は、個別に、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、複素環部分の複素原子が他の何れの窒素、酸素若しくは硫黄原子からも、少なくとも２個の炭素原子によって隔てられた非芳香族複素環であり、又はピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される芳香基含有種であり、前述の何れも、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロ又はアミノ置換基などの少なくとも１つの置換基で適切に置換されることが可能であり、
並びに、ｊは、環上に存在することが可能なＺ置換基の数を表す０から３までの数字である。）
のヒドロキシ安息香酸との反応によって、ヒドロキシ安息香酸塩を形成する工程（Ｅ−メタニコチン：ヒドロキシ安息香酸のモル比は、１：２から２：１までの範囲にある。）、
ｆ）（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン  ヒドロキシベンゾアート塩を単離する工程、並びに
ｇ）場合によって、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンヒドロキシ安息香酸塩を、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンに変換する工程、を含む前記方法。
【請求項９】
前記ヒドロキシ安息香酸が、ｏ−、ｍ−又はｐ−ヒドロキシ安息香酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒドロキシ安息香酸塩が、薬学的に許容される別の塩形態へと変換される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
中枢神経系疾患を治療するのに有用な医薬の調製における、請求項１ないし５の何れかに記載の塩を含む組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性化合物及び薬学的に許容されるその塩を調製する方法並びに中枢神経系及び自律神経系の機能不全を伴う様々な症状及び疾患を治療するための薬学的組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチンは、多数の薬理学的効果を有すると提案されてきた。例えば、「Ｐｕｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３３０：８１１−８１５  （１９９４）」を参照されたい。これらの効果の幾つかは、神経伝達物質の放出に対する効果に関連することが可能である。ニコチンの投与により、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン及びグルタミン酸の放出が報告されている（Ｒｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ４３：１５９３（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５０：１１２３（１９８８）；Ｓａｎｄｏｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５６７：３１３（１９９１）；Ｖｉｚｉ，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４７：７６５（１９７３）；Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２１：１８２９（１９７２）；Ｈｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．  Ｔｈｅｒ．  ２９６：９１（１９７７）；及びＴｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．１７：２６５  （１９９２））。確証的な報告及びさらなる最近の研究には、中枢神経系（ＣＮＳ）における、グルタミン酸、一酸化窒素、ＧＡＢＡ、タキキニン、サイトカイン及びペプチドの調整が含まれる（Ｂｒｉｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３８：１５３（１９９７）。さらに、報告によれば、ニコチンは、ある種の疾患を治療するために使用されるある種の薬学的組成物の薬理学的挙動を強化する。例えば、Ｓａｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ４６：３０３  （１９９３）；  Ｈａｒｓｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ５９：４８  （１９９３）；及びＨｕｇｈｅｓ，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  Ｉｎｔｌ．  Ｓｙｍｐ．  Ｎｉｃ．  Ｓ４０  （１９９４）を参照。さらに、ニコチンの神経保護的効果が提唱されており、例えば、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ６２４：２９５  （１９９３）を参照されたい。他の様々な有益な薬理学的効果も提唱されている。例えば、Ｄｅｃｉｎａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２８：５０２  （１９９０）；  Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２１：３０１  （１９８８）；  Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ９：２６５  （１９８４）；  Ｏｎａｉｖｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５４（３）：１９３  （１９９４）；  Ｔｒｉｐａｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２２１：９１  （１９８２）；及びＨａｍｏｎ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｓ．  １５：３６  （１９９４）を参照されたい。
【０００３】
ｎＡＣｈＲを標的とする様々な化合物が、多様な症状及び疾患を治療するために有用であると報告されている。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＤＮ＆Ｐ  ７（４）：２０５  （１９９４）；  Ａｒｎｅｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ，  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．  １（１）：１  （１９９５）；  Ａｒｎｅｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ５（１）：７９  （１９９６）；  Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２７９：１４１３  （１９９６）；  Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２７９：１４２２  （１９９６）；  Ｄａｍａｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２９１：３９０  （１９９９）；  Ｃｈｉａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１４４７  （１９９９）；  Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅ  ａｎｄ  Ｅｉｓｅｎｂａｃｈ，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１４５５  （１９９９）；  Ｈｏｌｌａｄａｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４０（２８）：４１６９  （１９９７）；  Ｂａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：７７  （１９９８）；  ＰＣＴ  ＷＯ  ９４／０８９９２；ＰＣＴ  ＷＯ  ９６／３１４７５；ＰＣＴ  ＷＯ  ９６／４０６８２；及びＢｅｎｃｈｅｒｉｆらに付与された米国特許第５，５８３，１４０号；Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号；Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号及びＣｏｓｆｏｒｄらに付与された米国特許第５，８５２，０４１号を参照。ニコチン性化合物は、多様な中枢神経系疾患を治療するのに特に有用であると報告されている。実際に、様々なニコチン性化合物が、治療的特性を有すると報告されている。例えば、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ  ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｔｔ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３４９−３５７  （２００２），  Ｌｅｖｉｎ  ａｎｄ  Ｒｅｚｖａｎｉ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：４２３−４３１  （２００２），  Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３９９−４１１  （２００２）、Ｋｉｋｕｃｈｉらに付与された米国特許第５，１８７１，１６６号、Ｃｉｇｎａｒｅｌｌａに付与された米国特許第５，６７２，６０１号、ＰＣＴ  ＷＯ  ９９／２１８３４及びＰＣＴ  ＷＯ  ９７／４００４９、英国特許出願ＧＢ  ２２９５３８７号及び欧州特許出願第２９７，８５８号を参照されたい。
【０００４】
中枢神経系疾患は、神経疾患の一種である。中枢神経系疾患は薬物によって誘導可能であり、遺伝的素因、感染若しくは外傷を原因として挙げることができ、又は病因が不明であることもあり得る。中枢神経系疾患は、神経精神病、神経疾患及び精神病を含み、並びに、神経変性疾患、行動疾患、認知疾患及び認知情動障害が含まれる。その臨床症状が中枢神経系の機能不全を原因とすると考えられる幾つかの中枢神経系疾患（すなわち、神経伝達物質放出の不適切なレベル、神経伝達物質受容体の不適切な特性、及び／又は神経伝達物質と神経伝達物質受容体間の不適切な相互作用に起因する疾患）が存在する。幾つかの中枢神経系疾患は、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン及び／又はセロトニンの欠乏を原因とし得る。
【０００５】
相対的に一般的な中枢神経系疾患には、初老期認知症（早発型アルツハイマー病）、老年性認知症（アルツハイマー型の認知症）、微小梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、血管性認知症、クロイツフェルド・ヤコブ病、ピック病、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、レビィー小体認知症、進行性核上麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、てんかん、躁病、注意不足障害、不安、失読症、統合失調症、うつ病、強迫神経症及びツーレット症候群が含まれる。
【０００６】
ｎＡＣｈＲのサブタイプが、中枢及び末梢の両神経系内に存在するが、サブタイプの分布は不均一である。例えば、脊椎動物の脳内で主要であるサブタイプはα４β２、α７及びα３β２であるのに対して、自律神経の神経節で主要なサブタイプはα３β４であり、神経筋接合部で主要であるのはα１β１δγ及びα１β１δεである（例えば、Ｄｗｏｓｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １０：１５６１  （２０００）；  ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｔｔ  ａｎｄ  Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３５：４１  （２０００））参照）。
【０００７】
幾つかのニコチン性化合物の限界は、末梢組織中のｎＡＣｈＲとのそれらの相互作用のために（例えば、筋肉及び神経節のｎＡＣｈＲサブタイプを刺激することによって）、様々な望ましくない薬理学的効果を引き起こすことである。従って、様々な症状又は疾患（例えば、中枢神経系疾患）を予防及び／又は治療する（これらの疾病の症候を緩和することを含む。）ための化合物、組成物及び方法を有することが望ましく、これら化合物は、中枢神経系のｎＡＣｈＲに対して（例えば、中枢神経系の機能に対して）有益な効果を有するが、末梢のｎＡＣｈＲに対しては有意な付随効果を有さずにニコチンの薬理を示す（中枢神経系のｎＡＣｈＲに対して特異的な化合物）。望ましくない副作用（例えば、心血管及び骨格筋部位におけるかなりの活性）を誘導する可能性を有する受容体サブタイプに著しい影響を与えずに、中枢神経系機能に影響を与える化合物、組成物及び方法を有することも極めて望ましい。
【０００８】
Ｅ−メタニコチン化合物、特に、望ましくない副作用を誘導する可能性を有する受容体サブタイプに著しい影響を与えずに、中枢神経系機能に対する効果を最大化するＥ−メタニコチン化合物を投与することによって、上記症状及び疾患を治療及び／又は予防するための方法が、本分野において記載されている。上記疾患の治療及び／又は予防において使用するための代表的なＥ−メタニコチン化合物は、例えば、Ｃａｌｄｗｅｌｌらに対して付与された米国特許第５，２１２，１８８号、Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号、Ｃｒｏｏｋｓらに対して付与された米国特許第５，６１６，７０７号；Ｄｕｌｌらに対して付与された米国特許第５，６１６，７１６号、Ｒｕｅｃｒｏｆｔらに対して付与された米国特許第５，６６３，３５６号、Ｃｒｏｏｋｓらに対して付与された米国特許第５，７２６，３１６号、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらに対して付与された米国特許第５，８１１，４４２号、Ｃａｌｄｗｅｌｌらに対して付与された米国特許第５，８６１，４２３号、ＰＣＴ  ＷＯ  ９７／４００１１；ＰＣＴ  ＷＯ  ９９／６５８７６  ＰＣＴ  ＷＯ  ００／００７６００；  及び１９９９年９月８日に出願された米国特許出願第０９／３９１，７４７号に開示されている（それぞれの内容は、参照により、本明細書中に組み込まれる。）。
【０００９】
Ｅ−メタニコチンを形成するための、本分野において記載されている合成は、通例、ハロ−ピリジン又はハロ−ピリミジンなどのハロゲン化されたヘテロアリール環と二重結合含有化合物の間でのＨｅｃｋ反応を実施することを含む。二重結合含有化合物は、典型的には、水酸基（Ｅ−メタニコチンを形成するために、アミン基へと変換される。）を含むか、又は保護されたアミン基（Ｅ−メタニコチンを形成するためのＨｅｃｋ反応後に脱保護される。）を含む。Ｈｅｃｋカップリング化学の限界は、主要反応産物が所望されるＥ−メタニコチンであるにもかかわらず、Ｚ−メタニコチン、二重結合がヘテロアリール（ピリジン又はピリミジンなど）環に隣接する位置から移動した（すなわち、非共役二重結合）メタニコチン化合物、及びヘテロアリール基が（１級ではなく）２級アルケン炭素に付着した化合物（すなわち、メチレン化合物又は「エキソ」二重結合）を含む、主要でない反応生成物が存在することである。これらの主要でない反応生成物は、特に大規模化したときに、除去することが困難であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記主要でない反応生成物が実質的に存在しない精製されたＥ−メタニコチン化合物を調製する新規方法を提供することが有利であろう。それらの生物学的利用性を改善し、及び／又は商業的に合理的な様式でこれらの化合物を大量に調製することを補助するために、これらの薬物の新たな塩の形態を提供することも有利であり得る。本発明は、このような新しい合成方法及び新しい塩形態を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
Ｅ−メタニコチン化合物を合成する新規方法及びＥ−メタニコチン化合物の薬学的に許容される新たな塩形態が本明細書に記載されている。新たな塩形態を含む薬学的組成物並びに新たな塩形態を使用する治療及び／又は予防方法も開示されている。
【００１２】
Ｅ−メタニコチン化合物を合成するための方法は、通例、ハロ−ピリジン又はハロ−ピリミジンなどのハロゲン化されたヘテロアリール環と二重結合含有化合物の間でのＨｅｃｋ反応を実施する工程を含む。二重結合含有化合物は、典型的には、水酸基（Ｅ−メタニコチン化合物を形成するために、続いて、アミン基へと変換される。）を含むか、又は保護されたアミン基（Ｅ−メタニコチン化合物を形成するためのＨｅｃｋ反応後に脱保護される。）を含む。
【００１３】
Ｈｅｃｋ反応及び遊離アミン基を有するＥ−メタニコチンの形成（水酸基の変換又は保護されたアミン基の脱保護によると否とを問わない。）後、次の工程は、Ｅ−メタニコチン化合物のヒドロキシ安息香酸塩を形成することを含む。ある種の条件下で、微少な不純物（Ｚ−メタニコチン及び／又は二重結合がヘテロアリール環に直接隣接する以外の位置に移動し、又は、アルケン鎖へのアリール基の付着が第２級二重結合炭素に存在するＥ−メタニコチン化合物の異性体）が溶液中に残存するが、Ｅ−メタニコチン化合物のヒドロキシ安息香酸塩を沈殿させることが可能である。この改善は、これらの主要でない反応産物は、特に大規模化したときに、除去することを相対的に容易にする。
【００１４】
一実施形態において、Ｅ−メタニコチンの合成は、アミン保護された４−ペンテン−２−アミン中間体を形成すること、及びＨｅｃｋ反応を介してこの中間体をハロゲン化されたヘテロアリール環とカップリングさせることを含む。ピリジン及びピリミジン環が好ましいものであり得るが、ヘテロアリール環の選択は、Ｈｅｃｋカップリング反応の成功にとって不可欠ではない。（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）］−４−ペンテン−２−アミンは、代表的なＥ−メタニコチンであり、ｐ−ヒドロキシベンゾアートは、代表的なヒドロキシ安息香酸塩であり、及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）］−４−ペンテン−２−アミン  ｐ−ヒドロキシベンゾアートは、代表的なＥ−メタニコチンヒドロキシ安息香酸塩である。
【００１５】
典型的な反応が以下に記載されている。
Ｃｙ−Ｈａｌ＋ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）（ｔＢｏｃ）→
（Ｅ）  Ｃｙ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）（ｔＢｏｃ）
＋（Ｚ）  Ｃｙ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）（ｔＢｏｃ）
＋（Ｅ及び／又はＺ）  Ｃｙ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）（ｔＢｏｃ）
＋Ｃｙ−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）（ｔＢｏｃ）（Ｃｙは、５員又は６員のヘテロアリール環である。）。
【００１６】
別の実施形態において、Ｈｅｃｋカップリング反応は、４−ペンテン−２−オールなどのヒドロキシアルケンを用いて行われ、水酸基は、Ｈｅｃｋカップリング反応が起こった後に、アミン基へと変換される。変換は、例えば、水酸基をトシラートへと変換し、トシラートをメチルアミンなどの適切なアミンで置換することによって実施することが可能である。本実施形態において、Ｈｅｃｋカップリング反応は、保護されたアミン基ではなく水酸基を含むことを除き、なお、同じ主要生成物と主要でない生成物を形成する。アミン含有化合物（すなわち、（Ｅ）−メタニコチン）の形成後、不純物（すなわち、Ｈｅｃｋカップリング反応の主要でない生成物）が既に除去されていなければ、ヒドロキシ安息香酸塩の形成に関与する化学は、実質的に同一である。
【００１７】
（第１の実施形態において）アミン基を脱保護した後、又は（第２の実施形態において）アミン基を形成した後、本明細書に記載されているヒドロキシ安息香酸との反応によってＥ−メタニコチンのヒドロキシ安息香酸塩を形成することが可能である。主要な生成物（（Ｅ）−メタニコチン及び主要でない生成物のヒドロキシ安息香酸塩が形成される。しかしながら、ある種の条件下では、主要な反応生成物のヒドロキシ安息香酸塩（（Ｅ）−メタニコチンヒドロキシ安息香酸塩）は、相対的に純粋な形態で溶液から沈殿し、主要でない不純物が濃縮された母液を残す。この結果は、（Ｅ）−メタニコチンの合成及び精製に著しい進歩を有する。
【００１８】
一実施形態において、ヒドロキシ安息香酸塩は単離された後、薬学的に許容される様々な酸又はその塩との反応によって、様々な塩形態を形成するための中間体として使用される。しかしながら、別の実施形態において、Ｅ−メタニコチンヒドロキシ安息香酸塩は、活性な薬学的成分（ＡＰＩ）として使用される。ヒドロキシ安息香酸塩は、直接使用することが可能であり、又は、それらを薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって、薬学的組成物中に含めることが可能である。ヒドロキシ安息香酸塩及び／又は薬学的組成物は、多様な症状又は疾患を治療及び／又は予防するために使用することが可能である。疾患は、特に、ドーパミン放出などの神経伝達物質の放出の神経調節を伴う疾患を含むニコチン様コリン作動性神経伝達の機能不全によって特徴付けられる疾患である。これら化合物は、正常な神経伝達物質の放出の変化によって特徴付けられる、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患などの疾患の治療及び／又は予防のための方法において使用することが可能である。これら化合物は、ある種の条件を治療するために使用することも可能である（例えば、疼痛を緩和するための方法）。本方法は、本明細書に記載されているように、Ｅ−メタニコチンヒドロキシ安息香酸塩又はＥ−メタニコチンヒドロキシ安息香酸塩を含む薬学的組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【００１９】
薬学的組成物は、有効量で使用されると、患者中の適切なニコチン性受容体部位と相互作用し、多様な症状及び疾患、特に、正常な神経伝達物質の放出の変化を特徴とする中枢神経系疾患に関連して、治療及び／又は予防剤として作用することが可能である。これら薬学的組成物は、組成物内の化合物が、有効量で使用されたときに、（ｉ）ニコチン性薬理を惹起し、適切なニコチン性受容体部位に影響を与えることが可能であり（例えば、ニコチン性受容体を活性化する）、並びに（ｉｉ）神経伝達物質の分泌を調節し、このため、疾患に伴う症候を抑制及び抑圧することが可能であるという点で、このような疾患に罹患し、このような疾患の臨床症状を呈している個体に対して治療的な有益性を与えることが可能である。さらに、これら化合物は、（ｉ）患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体の数を増加させること、（ｉｉ）神経保護効果を示すこと、及び（ｉｉｉ）有効量で使用されたときに、有害な副作用（例えば、血圧及び心拍数の著しい増加、胃腸管に対する著しい負の効果及び骨格筋に対する著しい効果）の比較的低いレベルを惹起することが可能である。
【００２０】
本発明の先述の態様及びその他の態様は、以下に記されている詳細な説明及び実施例で詳細に説明されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
Ｅ−メタニコチン及びヒドロキシ安息香酸に由来する、本明細書に記載されているヒドロキシ安息香酸塩は、Ｅ−メタニコチン及び他の酸に由来する他の塩に対して多数の利点を有する。一般に、Ｅ−メタニコチンのヒドロキシ安息香酸塩は、高度に結晶性で、他の塩より吸湿性が低い傾向がある水溶性物質である。例えば、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシ−３−ピリジン）イル）］−４−ペンテン−２−アミンのｐ−ヒドロキシ安息香酸塩は、物理的及び化学的に安定であり、自由流動性の結晶粉末である。このような特性は、薬学的製剤の開発及び医薬の製造にとって明確な利点である。必要であれば、この塩は、薬学的な処理のために、許容可能な粒径範囲へと製粉することが可能である。この塩は、固体の経口剤形の製造のために選択され得る多様な賦形剤と適合性を有する。これは、薬学的に確定された水和物である多糖誘導体などの賦形剤及び緩やかに結合した表面水のみを有する賦形剤の場合に、特に当てはまる。例示として、Ｅ−メタニコチンとフマル酸などのある種のＥ−メタニコチンに由来する塩は、塩内に不純物を形成する傾向がある。例えば、Ｅ−メタニコチン中の第２級アミンの、フマル酸中のオレフィンへのＭｉｃｈａｅｌ付加反応から不純物が生じる。これらの不純物は、塩の化学的純度を低下させ、長期保存時に、塩の化学的完全性に対して悪影響を与える。
【００２２】
本明細書中に記載されている合成法は、以下の好ましい実施形態を参照しながら、よりよく理解されるであろう。以下の定義は、本発明の範囲を定義する上で有用である。
【００２３】
本明細書に使用されている「芳香族」は、３ないし１０員、好ましくは５員及び６員環の芳香環及び複素芳香環を表す。
【００２４】
本明細書に使用されている「芳香族基含有種」は、芳香族基である部分、又は芳香族基を含む部分を表す。従って、フェニル及びベンジル部分は何れも、芳香族基であり、又は芳香族基を含むので、フェニル及びベンジル部分はこの定義中に含まれる。
【００２５】
本明細書において使用される「アリール」は、フェニル、ナフチルなど、６ないし１０個の炭素原子を有する芳香族基を表し、「置換されたアリール」は、本明細書に定義されている１つ以上の置換基をさらに有するアリール基を表す。
【００２６】
本明細書において使用される「アルキルアリール」は、アルキル置換されたアリール基を表し；「置換されたアルキルアリール」は、本明細書に定義されている１つ以上の置換基をさらに有するアルキルアリール基を表し、「アリールアルキル」は、アリール置換されたアルキル基を表し、及び「置換されたアリールアルキル」は、本明細書に定義されている１つ以上の置換基をさらに有するアリールアルキル基を表す。
【００２７】
本明細書において使用されるＣ１−６アルキル残基（低級アルキル基）は、直鎖又は分岐鎖中に１から６個の炭素原子を含有し、Ｃ３−６シクロアルキル部分及びＣ３−６シクロアルキル部分を含有するアルキル基も含む。
【００２８】
本明細書において使用される「アルケニル」は、Ｃ１−８、好ましくはＣ１−５を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐した炭化水素基を表し、「置換されたアルケニル」は、本明細書に定義されている１つ以上の置換基をさらに有するアルケニル基を表す。
【００２９】
本明細書において使用されるＣ１−６アルコキシ基は、直鎖又は分岐鎖中に１から６個の炭素原子を含有し、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分を含有するアルコキシ基も含む。
【００３０】
本明細書において使用されるアリール基は、フェニル、ナフチル及びインデニルから選択される。
【００３１】
本明細書において使用されるシクロアルキル基は、３ないし８個の炭素原子、好ましくは３ないし６個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和の環状環含有基であり、「置換されたシクロアルキル」は、本明細書に定義されている１つ以上の置換基をさらに有するシクロアルキル基を表す。
【００３２】
本明細書において使用されるハロゲンは、塩素、ヨウ素、フッ素又は臭素である。
【００３３】
本明細書において使用されるヘテロアリール基は、３から１０員、好ましくは５又は６員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ以上の複素原子を含む。適切な５員環へテロアリール部分の例には、フリル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル及びピラゾリルが含まれる。適切な６員環へテロアリール部分の例には、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれ、これらのうち、ピリジニル及びピリミジニルが好ましい。
【００３４】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」は、環構造の一部として、１つ以上の複素原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含有し、環中に２ないし７個の炭素原子を有する飽和又は不飽和環状基を表し、「置換されたヘテロシクリル」は、本明細書に定義されている１つ以上の置換基をさらに有するヘテロシクリル基を表す。適切なヘテロシクリル部分の例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本明細書において使用されるポリシクロアルキル基は、縮合環状環構造である。代表的なポリシクロアルキル基には、アダマンチル、ボルナニル、ノルボルナニル、ボルネニル及びノルボルネニルが含まれるが、これらに限定されない。ポリシクロアルキル基には、Ｎ、Ｏ又はＳなどの１つ以上の複素原子も含むことが可能である。
【００３６】
本明細書において使用されるシクロアルキル基は、３から８個までの炭素原子を含有する。適切なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される、上記用語の何れかとともに使用される「置換された」という用語は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｎ３、ＳＯ２  ＣＨ３、ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＲ’、Ｏ−（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２Ｒ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＣＨ２Ｃ２Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（ＣＨＣＨ３）ＯＲ’、Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ＝ＣＨＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’（ｑは、１から６までの整数であり、Ｒ’及びＲ’’は、個別に、水素又はアルキル（例えば、Ｃ１−１０アルキル、好ましくは、Ｃ１−５アルキル、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、３級ブチル又はイソブチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル  シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル）、複素環部分の複素原子が、他の何れの窒素、酸素又は硫黄原子からも、少なくとも２つの炭素原子だけ隔てられている非芳香族複素環式環（例えば、キヌクリジニル、ピロリジニル及びピペリジニル）、芳香族基含有種（例えば、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、フェニル及びベンジル（先述の何れもが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロ又はアミノ置換基などの、少なくとも１つの置換基で適切に置換されることが可能である。）））などの１、２又は３個の置換基の存在を表す。
【００３７】
本明細書において使用される「アゴニスト」とは、その結合対、典型的には、受容体を刺激する物質である。刺激とは、特定のアッセイに関連して定義されるか、又は、当業者によって理解される実質的に類似の環境下で、特定の結合対の「アゴニスト」又は「アンタゴニスト」として受容される因子又は物質に対して比較を行う本明細書中の考察から得られる文献中に出現し得る。刺激は、アゴニスト又は部分的アゴニストの、結合対との相互作用によって誘導される特定の効果又は機能の増加に関して定義され得、アロステリック効果を含むことが可能である。
【００３８】
本明細書において使用される「アンタゴニスト」とは、その結合対、典型的には、受容体を阻害する物質である。阻害とは、特定のアッセイに関連して定義されるか、又は、当業者によって理解される実質的に類似の環境下で、特定の結合対の「アゴニスト」又は「アンタゴニスト」として受容される因子又は物質に対して比較を行う本明細書中の考察から得られる文献中に出現し得る。阻害は、アンタゴニストの、結合対との相互作用によって誘導される特定の効果又は機能の減少に関して定義され得、アロステリック効果を含むことが可能である。
【００３９】
本明細書において使用される「部分的アゴニスト」とは、その結合対への刺激のレベルが、完全な又は完璧なアンタゴニストの刺激レベルとアゴニスト活性に対する何らかの受容された標準によって規定されるアゴニストの刺激レベルとの間の中間にあるレベルを提供する物質である。アゴニスト、アンタゴニスト又は部分的アゴニストとして定義されるべき何れかの物質又は物質のカテゴリーに対して、刺激及び阻害が本質的に定義さされることが認められる。本明細書において使用される「内在性活性」又は「効力」は、結合対複合体の生物学的有効性の幾つかの指標に関する。受容体の薬理学に関して、内在活性又は効力を定義すべき文脈は、結合対（例えば、受容体／リガンド）複合体の文脈及び特定の生物学的結果に関連する活性の考慮に依存する。例えば、幾つかの状況では、内在性活性は、関与する具体的なセカンドメッセンジャー系に依存して変動し得る。「Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．  ａｎｄ  Ｂｏｄｄｅｋｅ，  Ｈ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．  １４（７）：２７０−５  （１９９３）」を参照されたい。このような文脈的に特異的な評価が妥当である場合、及びその評価が本発明において、どのように妥当であるかは、当業者にとって自明である。
【００４０】
本明細書において使用される、その放出が本明細書に記載されている化合物によって媒介される神経伝達物質には、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン及びグルタミン酸が含まれるが、これらに限定されるものではなく、本明細書に記載されている化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）ｎＡＣｈＲの１つまたはそれ以上でアゴニスト又は部分的アゴニストとして機能する。
【００４１】
Ｉ．化合物。
【００４２】
本明細書に記載されている化合物は、（Ｅ）−メタニコチン型化合物のヒドロキシ安息香酸塩である。
【００４３】
Ａ．ヒドロキシ安息香酸
（Ｅ）−メタニコチン型化合物のヒドロキシ安息香酸塩を調製するために使用することが可能なヒドロキシ安息香酸は、以下の一般式：
【００４４】
【化３】
2008519768.tif 000002
を有する。
【００４５】
（水酸基は、カルボン酸基に対してオルト、メタ又はパラの位置に存在することが可能であり、Ｚは、水素でない置換基を表し、ｊは、環上に存在することが可能なＺ置換基の数を表す０から３までの数字である。適切なＺ置換基の例には、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｎ３、ＳＯ２  ＣＨ３、ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＲ’、Ｏ−（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２Ｒ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＣＨ２Ｃ２Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（ＣＨＣＨ３）ＯＲ’、Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ＝ＣＨＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’が含まれる（ｑは、１から６までの整数であり、Ｒ’及びＲ’’は、個別に、水素又はアルキル（例えば、Ｃ１−１０アルキル、好ましくは、Ｃ１−５アルキル、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、３級ブチル又はイソブチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル  シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル）、複素環部分の複素原子が、他の何れの窒素、酸素又は硫黄原子からも、少なくとも２つの炭素原子だけ隔てられている非芳香族複素環式環（例えば、キヌクリジニル、ピロリジニル及びピペリジニル）、芳香族基含有種（例えば、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、フェニル及びベンジル（先述の何れもが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロ又はアミノ置換基などの、少なくとも１つの置換基で適切に置換されることが可能である。）））
【００４６】
他の代表的な芳香環系は、「Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３９：４０６５  （１９９６）」に記載されている。Ｒ’及びＲ’’は、直鎖又は分岐アルキルであることができ、又はＲ’及びＲ’’並びに介在する原子は結合して、環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル又はキヌクリジニル）を形成することが可能である。ヒドロキシ安息香酸は、ジアステレオマーを形成することによって、キラル炭素を含有するＥ−メタニコチンを精製することを補助することが可能なキラル官能基で場合によって置換されることが可能である。
【００４７】
使用可能な代表的安息香酸には、サリチル酸、ｍ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、バニリン酸、イソバニリン酸、ゲンチジン酸、没食子酸、５−アミノサリチル酸、シリンガ酸、４−メチルサリチル酸、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸及び５−ヒドロキシフタル酸が含まれる。
【００４８】
Ｂ．Ｅ−メタニコチン
Ｅ−メタニコチン化合物には、式：
【００４９】
【化４】
2008519768.tif 000003
の化合物が含まれる。
【００５０】
（Ｃｙは、５又は６員のヘテロアリール環であり、
Ｅ及びＥ’は、個別に、水素、アルキル、置換されたアルキル、ハロ置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル又は置換されたアリールアルキルを表し、
Ｚ’及びＺ’’は、個別に、水素又はアルキル（シクロアルキルを含む。）を表し、好ましくは、Ｚ’及びＺ’’の少なくとも１つが水素であり、最も好ましくは、Ｚ’は水素であり、並びにＺ’’はメチルであり、あるいは、Ｚ’、Ｚ’’及び付随する窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどの環構造を形成することが可能であり、二重結合上の両方のＥ基は、好ましくは、水素であり、並びに、
ｍは、１、２、３、４、５又は６である。
【００５１】
１つの実施形態において、Ｅ及びＥ’の全ては水素であり、別の実施形態において、Ｅ又はＥ’の少なくとも１つはアルキルであり、残りのＥ及びＥ’は水素である。好ましい実施形態において、Ｅ’は、アルキル基、好ましくはメチル基である。
【００５２】
これらの化合物の異性体、混合物（ラセミ混合物を含む。）、鏡像異性体、ジアステレオマー及び互変異性体並びに薬学的に許容されるこれらの塩も、本発明の範囲に属する。
【００５３】
１つの実施形態において、Ｃｙは、以下のように図示される６員環のヘテロアリールである。
【００５４】
【化５】
2008519768.tif 000004
ここにおいて、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’及びＸ’’’’の各々は、個別に、窒素、酸素に結合された窒素（例えば、Ｎ−オキシド又はＮ−Ｏ官能基）又はＨに結合した炭素又は水素でない置換基種である。Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’及びＸ’’’’の３つ以下は窒素又は酸素に結合した窒素であり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’及びＸ’’’’の１つ又は２つのみが、窒素又は酸素に結合した窒素であることが好ましい。さらに、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’及びＸ’’’’の１つ以下が、酸素に結合した窒素であることが極めて好ましく、これらの種の１つが酸素に結合した窒素である場合には、その種は、Ｘ’’’であることが好ましい。最も好ましくは、Ｘ’’’は窒素である。ある種の好ましい状況では、Ｘ’及びＸ’’’の両方が窒素である。典型的には、Ｘ、Ｘ’’及びＸ’’’’は、置換基種に結合した炭素であり、Ｘ、Ｘ’’及びＸ’’’’における置換基種は水素であることが典型的である。Ｘ’’’が水素などの置換基種に結合した炭素である、ある種の他の好ましい化合物の場合には、Ｘ及びＸ’は何れも窒素である。Ｘ’が水素などの置換基種に結合した炭素である、ある種の他の好ましい化合物の場合において、Ｘ及びＸ’’’は何れも窒素である。
【００５５】
適切な非水素置換基種は、Ｚに関して上で定義されているとおりである。
【００５６】
別の実施形態において、Ｃｙは、以下の式の５員環のヘテロアリールである。
【００５７】
【化６】
2008519768.tif 000005
（Ｙ及びＹ’’は、個別に、窒素、置換基種に結合された窒素、酸素、硫黄又は置換基種に結合された炭素であり、Ｙ’及びＹ’’’は、窒素であり、又は置換基種に結合された炭素である。破線は、結合（ＹとＹ’の間及びＹ’とＹ’’の間）が単結合又は二重結合の何れでもあり得ることを示している。）
【００５８】
しかしながら、ＹとＹ’の間の結合が単結合である場合には、Ｙ’とＹ’’の間の結合は二重結合でなければならず、逆もまた同様である。Ｙ又はＹ’’が酸素又は硫黄である場合には、Ｙ及びＹ’’の１つのみが酸素又は硫黄の何れかである。Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’及びＹ’’’の少なくとも１つは、酸素、硫黄、窒素又は置換基種に結合された窒素でなければならない。Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’及びＹ’’’の３つ以下が、酸素、硫黄、窒素又は置換基種に結合された窒素であることが好ましい。Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’及びＹ’’’の少なくとも１つ、但し、３つ以下が窒素であることはさらに好ましい。
【００５９】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’、Ｘ’’’’、Ｙ’、Ｙ’’及びＹ’’’上の置換基種は、隣接している場合、結合して、エーテル、アセタール、ケタール、アミン、ケトン、ラクトン、ラクタム、カルバマート又は尿素官能基（これらに限定されない。）を含有する１つ以上の飽和又は不飽和の、置換又は非置換炭素環又は複素環を形成することができる。
【００６０】
それぞれの各Ｅ及びＥ’の種類および位置に応じて、ある種の化合物は、光学的に活性であることが可能である（例えば、化合物は、Ｒ又はＳ配置を有する１つ以上のキラル中心を有することが可能である。）。本発明は、このような化合物のラセミ混合物及び単一の鏡像異性体化合物に関する。
【００６１】
特に興味深いのは、式：
【００６２】
【化７】
2008519768.tif 000006
（Ｘ’、Ｅ、Ｅ’、Ｚ’、Ｚ’’及びｍは、本明細書に前述されているとおりであり、Ａ、Ａ’及びＡ’’は、水素又はヒドロキシ安息香酸に関して上で定義されている置換基種Ｚである。）
のアリール置換されたアミン化合物である。好ましくは、全てのＥが水素であり、Ｅ’はアルキル、好ましくはメチルである。好ましくは、Ｚ’が水素であり、Ｚ’’は水素又はメチルである。好ましくは、ｍは１又は２である。
【００６３】
アリール置換されたアミン化合物の典型的な種類は、Ｃａｌｄｗｅｌｌらに付与された米国特許第５，２１２，１８８号；Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号；Ｃｒｏｏｋｓらに付与された米国特許第５，６１６，７０７号；Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，６１６，７１６号；Ｒｕｅｃｒｏｆｔらに付与された米国特許第５，６６３，３５６号；Ｃｒｏｏｋｓらに付与された米国特許第５，７２６，３１６号；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらに付与された米国特許第５，８１１，４４２号；Ｃａｌｄｗｅｌｌらに付与された米国特許第５，８６１，４２３  号；Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第６，３３７，３５１号；ＷＯ  ９７／４００１１号；ＷＯ  ９９／６５８７６号；及びＷＯ  ００／００７６００号が含まれる。本発明を実施する上で有用な代表的化合物の開示を与える目的で、前記参考文献の全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【００６４】
本発明において有用な典型的化合物には、メタニコチン型の化合物が含まれる。
代表的な好ましい化合物には、（Ｅ）−メタニコチン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−エトキシ−３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−ニトロ−６−アミノ−３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−（Ｎ−ベンジルカルボキサミド）−３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−アミノ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−１−オキソ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−イソブトキシ−３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（１−オキソ−３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（ｌ−オキソ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−エチルチオ−３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（（カルボキシメチル）オキシ）−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン及び（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが含まれる。さらなる代表的な例には、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−シクロヘキシルオキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−シクロヘキシルオキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（４−フルオロフェノキシ）−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（３−シアノフェノキシ）−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（３−シアノフェノキシ）−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（５−インドリルオキシ）−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン及び（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（５−インドリルオキシ）−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが含まれる。
【００６５】
ＩＩ．化合物の調製
本明細書に記載されている（Ｅ）−メタニコチン型の化合物が合成的に産生される様式は、変化し得る。例えば、これら化合物は、パラジウムによって触媒される芳香族ハロゲン化物のカップリング反応、及び保護されたアミン置換基を含有する末端オレフィン、第１級又は第２級アミンを取得するための保護基の除去、及び第２級又は第３級アミンを提供するために場合によって行われるアルキル化によって調製することが可能である。特に、ある種のメタニコチン型化合物は、３−ハロ置換され、場合によって５−ハロ置換されたピリジン化合物又は５−ハロ置換されたピリミジン化合物を、保護されたアミン官能基を有するオレフィン（例えば、フタルイミド塩の、３−ハロ−１−プロペン、４−ハロ−１−ブテン、５−ハロ−１−ペンテン又は６−ハロ−１−ヘキセンとの反応によって提供されるオレフィンなど）を用いた、パラジウムによって触媒されるカップリング反応に供することによって調製することが可能である。「Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３（１５）：２９４７−２９４９  （１９７８）」；及び「Ｍａｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４７：５３９５−５３９７  （１９８２）」を参照されたい。
【００６６】
別の実施形態において、これら化合物は、４−ペンテン−２−オールなどのオレフィンアルコールを、３−ブロモピリジン又は３−ヨードピリジンなどの芳香族ハロゲン化物と縮合させることによって合成される。典型的には、Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３（１５）：２９４７−２９４９  （１９７８）及びＭａｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４７：５３９５−５３９７  （１９８２）に記載されている、オレフィンと芳香族ハロゲン化物の、パラジウムによって触媒されるカップリングを伴う手順の種類が使用される。オレフィンアルコールは、場合によって、カップリングの前に、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護することが可能である。次いで、脱シリル化が、オレフィンアルコールを与える。次いで、アルコール縮合産物は、「ｄｅＣｏｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ３５：４３３４−４３４３（１９９２）」に記載されている手順の種類を用いて、アミンへと変換される。典型的には、アルコール縮合産物は、塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いたアルコールの活性化、その後、アンモニア又は第１級若しくは第２級アミンを用いたメシラート又はトシラート置換によって、アリール置換されたオレフィンアミンへ変換される。このため、アミンがアンモニアである場合には、アリール置換されたオレフィン第１級アミン化合物が提供され、アミンがメチルアミン又はシクロブチルアミンなどの第１級アミンである場合には、アリール置換されたオレフィン第２級アミン化合物が提供され、アミンがジメチルアミン又はピロリジンなどの第２級アミンである場合には、アリール置換されたオレフィン第３級アミン化合物が提供される。他の代表的なオレフィンアルコールには、４−ペンテン−１−オール、５−ヘキセン−２−オール、５−ヘキセン−３−オール、３−メチル−３−ブテン−１−オール、２−メチル−３−ブテン−１−オール、４−メチル−４−ペンテン−１−オール、４−メチル−４−ペンテン−２−オール、１−オクテン−４−オール、５−メチル−１−ヘプテン−４−オール、４−メチル−５−ヘキセン−２−オール、５−メチル−５−ヘキセン−２−オール、５−ヘキセン−２−オール及び５−メチル−５−ヘキセン−３−オールが含まれる。１，１，１−トリフルオロ−４−ペンテン−２−オールなどのトリフルオロメチル置換されたオレフィンアルコールは、「Ｋｕｂｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ３３（１０）：１３５１−１３５４  （１９９２）」の手順を用いて、１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−エタノール及びアリルトリメチルシランから、又は「Ｉｓｈｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ３４（５６）：５７７７−５７８０  （１９９３）」の手順を用いて、トリフルオロ酢酸エチルエステル及びアリルトリブチルスタンナンから調製することが可能である。ある種のオレフィンアルコールは光学活性であり、アリール置換されたオレフィンアミン化合物の対応する光学活性形態を提供するために、鏡像異性体混合物として、又は純粋な鏡像異性体として使用することが可��である。メタリルアルコールなどのオレフィンアリルアルコールを芳香族ハロゲン化物と反応させると、アリール置換されたオレフィンアルデヒドが産生され、生じたアルデヒドは、還元的アミノ化によって（例えば、アルキルアミン及びシアノホウ水素化ナトリウムを用いた処理によって）、アリール置換されたオレフィンアミン化合物へ変換することが可能である。好ましい芳香族ハロゲン化物は、３−ブロモピリジン型化合物及び３−ヨードピリジン型化合物である。典型的には、このような３−ハロピリジン型化合物の置換基は、化学物質（例えば、塩化トシル及びメチルアミン）との接触及び、アリール置換されたオレフィンアミン化合物の調製中に経験される反応条件を生き延びることが可能であるような置換基である。あるいは、−ＯＨ、−ＮＨ２及び−ＳＨなどの置換基は、対応するアシル化合物として保護することが可能であり、又は−ＮＨ２などの置換基はフタルイミド官能基として保護されることが可能である。二ハロ芳香族の場合には、２つの異なるオレフィン側鎖への、パラジウム触媒された（Ｈｅｃｋ型）逐次カップリングが可能である。
【００６７】
１つの実施形態において、（Ｅ）−メタニコチン型化合物は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンなどの分岐した側鎖を有する。１つの合成アプローチを使用することによって、後者の化合物は、側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンが、Ｈｅｃｋ反応条件下で、３−置換された５−ハロ−置換ピリジンである５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンとカップリングされた後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基が除去される収束的な様式で合成することが可能である。典型的には、「Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３（１５）：２９４７（１９７８）」及び「Ｎ．Ｊ．  Ｍａｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４７：５３９５（１９８２）」に記載されている、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒されたカップリングを伴う手順の種類が使用される。必要とされるＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンは、以下のように合成することが可能である。（ｉ）「Ｔ．  Ｍｉｃｈｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  １１：１８１１  （１９９６）」によって以前に記載されている、市販の４−ペンテン−２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．）を、ピリジン中の塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理して、４−ペンテン−２−オール  ｐ−トルエンスルホナートを得ることができ、（ｉｉ）得られたトシラートは、過剰のメチルアミンとともに加熱されて、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを与えることが可能であり、（ｉｉｉ）「Ａ．  Ｖｉｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２１：１４２９  （１９８４）」によって、以前に記載されているような得られたアミンは、無水テトラヒドロフラン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル二カルボナートの１．２モル当量と反応させて、側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンを与えることが可能である。ハロ置換されたピリジン（例えば、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン）は、少なくとも２つの異なる経路によって合成することが可能である。１つの調製では、密封されたガラス管中、（３，５−ジブロモピリジンの５％ｗ／ｗ）、銅粉末の存在下で、無水イソプロパノール中のカリウムイソプロポキシドの２モル当量とともに、３，５−ジブロモピリジンを１４０℃で１４時間加熱して、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンを得る。５−ブロモニコチン酸からの５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンの第二の調製は、以下のようにして行うことができる。（ｉ）塩化チオニルによる処理後、中間体酸塩化物の、アンモニア水との反応によって、５−ブロモニコチン酸が５−ブロモニコチンアミドへと変換され、（ｉｉ）「Ｃ．  Ｖ．  Ｇｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  ７（４）：７６１  （１９７０）」によって以前に記載された、得られた５−ブロモニコチンアミドを、水酸化ナトリウム及び次亜塩素酸カ��シウムの７０％溶液を用いた処理によるＨｏｆｍａｎｎ分解に供し、（ｉｉｉ）「Ｃ．  Ｖ．  Ｇｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  ７（４）：７６１  （１９７０）」によって以前に記載された、得られた３−アミノ−５−ブロモピリジンを、酸性条件下で、亜硝酸イソアミルを用いたジアゾ化によって、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンへと変換した後、イソプロパノールにより、中間体ジアゾニウム塩を処理して、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンを得ることが可能である。５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン及びＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンの、パラジウムによって触媒されたカップリングは、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び４モル％のトリ−ｏ−トリルホスフィンからなる触媒を用いて、アセトニトリル−トリエチルアミン（２：１、ｖ／ｖ）中で実施される。反応は、８０℃で２０時間、成分を加熱することによって実施することができ、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去は、０℃で、アニソール中のトリフルオロ酢酸の３０モル当量での処理によって達成することが可能であり、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。様々なＮ−メチル−５−（５−アルコキシ又は５−アリールオキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンは、この種の技術（すなわち、ナトリウム又はカリウムアルコキシド又はアリールオキシドによる処理、及びその後のＨｅｃｋカップリング及び脱保護）を用いて、３，５−ジブロモピリジンから入手することが可能である。
【００６８】
別の実施形態において、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンなどの化合物は、Ｈｅｃｋ反応条件下で、ハロ置換されたピリジンである５−ブロモ−３−メトキシピリジンを、２級アルコール官能基を含有するオレフィンである４−ペンテン−２−オールとカップリングさせることによって合成することが可能であり、得られたピリジニルアルコール中間体は、そのｐ−トルエンスルホナートエステルへと変換された後、メチルアミンで処理することが可能である。典型的には、「Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３（１５）：２９４７（１９７８）」及び「Ｎ．Ｊ．Ｍａｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４７：５３９５（１９８２）」に記載されている、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒されたカップリングを伴う手順の種類が使用される。ハロ置換されたピリジンである５−ブロモ−３−メトキシピリジンは、「Ｈ．  Ｊ．  ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｃｌ．  Ｔｒａｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ６７：３７７  （１９４８）」によって記載されている方法と類似の方法を用いて、すなわち、１５０℃で１４時間、密封されたガラス管中、銅粉末（３，５−ジブロモピリジンの５％、ｗ／ｗ）の存在下で、無水メタノール中のナトリウムメトキシドの２．５モル当量とともに３，５−ジブロモピリジンを加熱して、５−ブロモ−３−メトキシピリジンを与えることによって合成される。「Ｄ．  Ｌ．  Ｃｏｍｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５５：６９  （１９９０）」によって以前に記載された、得られた５−ブロモ−３−メトキシピリジンは、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び４モル％のトリ−ｏ−トリルホスフィンからなる触媒を用いて、アセトニトリル−トリエチルアミン（１：１：１、ｖ／ｖ）中の４−ペンテン−２−オールとカップリングさせることが可能である。反応は、１４０℃で１４時間、密封されたガラス管中の成分を加熱することによって実施され、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−オールが得られる。得られたアルコールは、０℃で、無水ピリジン中の塩化ｐ−トルエンスルホニルの２モル当量で処理されて、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−オール  ｐ−トルエンスルホナートを生じる。共溶媒としてエタノールの少量を含有する４０％水溶液としてのメチルアミンの１２０モル当量で、トシラート中間体を処理して、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンを生じる。上記条件下で、３，５−ジブロモピリジンを、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとのＨｅｃｋカップリングに供すると、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが産生される。これは、その後のＨｅｃｋ反応において、スチレンとカップリングされ、前述のように脱保護（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去）されて、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−トランス−β−スチリルピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンを与える。エチニルベンゼンとの第２の類似のカップリング及びその後の脱保護は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−フェニルエチニルピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンを与える。
【００６９】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンなどの、アリール置換されたある種のオレフィンアミン化合物の光学的に活性な形態を提供することが可能である。１つの合成アプローチにおいて、化合物の後者の種類は、Ｈｅｃｋ反応条件下で、ハロ置換されたピリジンである３−ブロモピリジンを、キラル第２級アルコール官能基（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールを有するオレフィンとカップリングさせることによって合成される。得られたキラルピリジニルアルコール中間体（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−オールは、その対応するｐ−トルエンスルホナートエステルへと変換され、続いて、これは、メチルアミンで処理され、立体配置が反転したトシラート置換がもたらされる。典型的には、「Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３（１５）：２９４７（１９７８）」及び「Ｎ．Ｊ．Ｍａｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４７：５３９５（１９８２）」に記載されている、芳香族ハロゲン化物とオレフィンのパラジウム触媒されたカップリングを伴う手順の種類が使用される。キラル側鎖（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールは、「Ａ．  Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，  Ｊ．  Ｋ．  Ｓｔｉｌｌｅ，  ａｎｄ  Ｌ．  Ｓ．  Ｈｅｇｅｄｕｓ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５６：２８８３  （１９９１）」の一般的な合成方法を用いて、低温（−２５ないし−１０℃）で、テトラヒドロフラン中の臭化ビニルマグネシウム及びヨウ化銅（Ｉ）で、キラルエポキシドである（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。）を処理して、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールを得ることによって調製することが可能である。得られたキラルアルコールは、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び４モル％のトリ−ｏ−トリルホスフィンからなる触媒を用いて、アセトニトリル−トリエチルアミン（１：１、ｖ／ｖ）中の３−ブロモピリジンとのＨｅｃｋ反応に供される。反応は、１４０℃で１４時間、密封されたガラス管中の成分を加熱して、Ｈｅａｋ反応産物である（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−オールを産生することによって行われる。得られたキラルピリジニルアルコールは、０℃の無水ピリジン中の塩化ｐ−トルエンスルホニルの３モル当量で処理されて、トシラート中間体を与える。共溶媒としてエタノールの少量を含有する４０％水溶液としてのメチルアミンの８２モル当量で、ｐ−トルエンスルホナートエステルを加熱して、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンを生じる。
【００７０】
類似の様式で、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンなどの、アリール置換された対応するオレフィンアミン鏡像異性体は、３−ブロモピリジンと（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールのＨｅｃｋカップリングによって合成することが可能である。得られた中間体（２Ｓ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−オールは、そのｐ−トルエンスルホナートへと変換され、これは、メチルアミン置換へと供される。キラルアルコール（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールは、「Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，  Ｊ．  Ｋ．  Ｓｔｉｌｌｅ，  ａｎｄ  Ｌ．  Ｓ．  Ｈｅｇｅｄｕｓ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５６：２８８３  （１９９１）」によって報告されたように、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドからの（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールの調製に関して記載された手順と類似の手順を用いて、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。）から調製される。
【００７１】
別のアプローチでは、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（６−アミノピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミンなどの化合物は、２−アミノ−５−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）などの３−ハロ置換されたピリジンを、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ブテン−１−イル）ベンズアミドなどの保護されたアミン官能基を有するオレフィントとの、パラジウムによって触媒されたカップリング反応へ供することによって調製することが可能である。得られたＨｅｃｋ反応産物から得られるベンゾイル保護基は、酸水溶液とともに加熱することによって除去することが可能であり、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（６−アミノピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミンが得られる。オレフィン出発材料Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ブテン−１−イル）ベンズアミドは、４−ブロモ−１−ブテンを、炭酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、縮合されたメチルアミンの過剰と反応させて、Ｎ−メチル−３−ブテン−１−アミンを得るによって調製することが可能である。トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中の塩化ベンゾイルで後者の化合物を処理することにより、オレフィン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ブテン−１−イル）ベンズアミドが得られる。
【００７２】
本明細書中に記載されている化合物は、ピラジン又はピリダジン環を含有することが可能である。Ｍ．Ｈａｓｅｇａｗａら（欧州特許第０  ５１６  ４０９  Ｂ１号）によって報告された手順を用いて、２−メチルピラジン又は３−メチルピリダジン（何れもＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）は、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタナールと縮合して、それぞれ、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ピラジニル）−４−ペンテン−２−アミン及び（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−ピリダジニル）−４−ペンテン−２−アミンを与える。トリフルオロ酢酸でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去することによって、それぞれ、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（２−ピラジニル）−４−ペンテン−２−アミン及び（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリダジニル）−４−ペンテン−２−アミンが産生される。必要なＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノブタナールは、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９２１２１２２中で、Ｍ．Ａｄａｍｃｚｙｋ及びＹ．Ｙ．Ｃｈｅｎによって記載された技術を用いて、対応するアルコールから産生することが可能である。アルコールＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ−１−ブタノールは、連続的な還元的アミノ化（Ｒ．  Ｆ．  Ｂｏｒｃｈ  ｉｎ  Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．，  ５２：１２４（１９７４）によって報告された化学を用いて、メチルアミン及びシアノホウ水素化ナトリウムを用いる。）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートでの保護によって、市販の４−ヒドロキシ−２−ブタノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．）から作製することが可能である。
【００７３】
上述したＨｅｃｋカップリング反応は、ある種の縮合環複素環を有する化合物を調製する上でも有用である。このような化合物は、６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンなどのブロモ複素環式化合物の、前述したオレフィンアミン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとの、パラジウムによって触媒されたカップリングによって合成することが可能である。典型的には、「Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３（１５）：２９４７（１９７８）」及び「Ｎ．Ｊ．Ｍａｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４７：５３９５（１９８２）」に記載されている、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒されたカップリングを伴う手順の種類が、カップリング反応のために使用される。得られたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護された（Ｂｏｃ−保護された）中間体は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを産生するために、トリフルオロ酢酸などの強酸による処理に供することが可能である。必要なブロモイミダゾピリジンである６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、「Ｐ．  Ｋ．  Ｄｕｂｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  １６Ｂ（６）：５３１−５３３（１９７８）」によって記載された方法に従って、ポリリン酸中で、酢酸とともに２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンを加熱することにより、８２％の収率で調製することが可能である。２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンは、「Ｓ．  Ｘ．  Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４０（２２）：３６７９−３６８６  （１９９７）」によって記載された技術に従って、沸騰しているエタノール中で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物とともに、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ及びＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。）を加熱することによって、９７％の収率で調製することが可能である。
【００７４】
別の例では、６−ブロモ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジンなどのブロモ縮合環複素環は、Ｈｅｃｋ反応を用いて、前述したオレフィンアミン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとカップリングさせることが可能である。得られたＢｏｃ保護された中間体は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（１，３−ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを産生するために、トリフルオロ酢酸などの強酸で脱保護することが可能である。必要なブロモ化合物６−ブロモ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジンは、「Ｆ．Ｄａｌｌａｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｚ．  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．  ３４  ｂ：１７２９−１７３６（１９７９）」の方法に従って、炭酸カリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、ブロモクロロメタンを用いて、メチレン化操作を介して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジン（５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノンとしても知られる。）から合成することが可能である。５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンは、「Ｆ．  Ｄａｌｌａｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｚ  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．  ３４  ｂ：１７２９−１７３６  （１９７９）」に記載されている方法を用いて、フルフラル（２−フルアルデヒド、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ及びＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．から市販されている。）から調製することが可能である。あるいは、５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンは、Ｄ．Ｒｏｓｅ及びＮ．Ｍａａｋに付与されたＥＰ  ００８１７４５に記載された技術に従って調製することが可能である。
【００７５】
縮合環複素環を有する化合物の別の例では、ブロモ化合物７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（７−ブロモ−５−アザ−４−オキサクロマンとしても知られる。）は、Ｈｅｃｋ反応を用いて、前述したオレフィンアミン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンと縮合させることが可能である。得られたＢｏｃ保護された化合物は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（７−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを産生するために、トリフルオロ酢酸などの強酸で脱保護することが可能である。ブロモ化合物７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジンは、「Ｆ．  Ｄａｌｌａｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｚ  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．  ３４  ｂ：１７２９−１７３６（１９７９）」の方法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンを１，２−ジブロモエタン及び炭酸カリウムで処理することによって調製することが可能である。５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンは、上述のようにフルフラルから調製することが可能である。
【００７６】
他の多環式芳香族化合物は、Ｈｅｃｋ反応によって調製することが可能である。このため、ある種の化合物は、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールなどのブロモ縮合環複素環の、前述したオレフィンアミン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとの、パラジウムによって触媒されたカップリングによって合成することが可能である。Ｈｅｃｋ反応から生じたＢｏｃ−保護された中間体は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２−チオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを産生するために、トリフルオロ酢酸などの強酸による処理に供することが可能である。必要なブロモ化合物６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールは、「Ｙ．Ｍ．  Ｙｕｔｉｌｏｖ，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ  Ｄｏｅｄｉｎ．６：７９９−８０４（１９８８）」に記載されている方法に従って、２３０〜２６０℃で、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを硫黄で処理することによって調製することが可能である。６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから取得することが可能である。あるいは、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、「Ｐ．  Ｋ．  Ｄｕｂｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  １６Ｂ（６）：５３１−５３３  （１９７８）」によって記載された方法と類似の方法を用いて、ポリリン酸中で、２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンを、ギ酸で処理することによって調製することが可能である。２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンは、「Ｓ．  Ｘ．  Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４０（２２）：３６７９−３６８６  （１９９７）」によって記載された技術に従って、沸騰しているエタノール中で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物とともに、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ及びＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。）を加熱することによって、９７％の収率で調製することが可能である。あるいは、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールは、「Ｔ．Ｃ．  Ｋｕｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（２５）：４９０６−４９１６（１９９５）」によって記載された方法と類似の方法を用いて、エタノール水溶液中で、２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンを、Ｋ＋−ＳＣＳＯＥｔとともに加熱することによって調製することが可能である。２．３−ジアミノ−５−ブロモピリジンは、上述のように、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジンから調製することが可能である。
【００７７】
関連する例において、６−ブロモ−２−フェニルメチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、前述したオレフィンアミン側鎖Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとのＨｅｃｋ反応を介してカップリングさせることが可能である。得られたＢｏｃ−保護された中間体は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２−フェニルメチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを産生するために、トリフルオロ酢酸などの強酸による処理に供することが可能である。ブロモ化合物６−ブロモ−２−フェニルメチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、炭酸カリウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、前述した６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールを、臭化ベンジルでアルキル化することによって調製することが可能である。
【００７８】
別の例において、６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンは、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンへの、パラジウム触媒されたカップリング及びトリフルオロ酢酸による脱保護に順次供されると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン２−アミンを与える。必要な６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンは、「Ｍ−Ｃ．Ｖｉａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４１：２７９９−２８０９（１９９５）」の方法と類似の方法を用いて、ギ酸又はトリアルキルオルトホルマートとの縮合によって、２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジノールから産生することが可能である。他のカルボン酸の使用は、同じくＨｅｃｋ反応に対する基質である２−置換された−６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを産生する。２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジノールの合成は、フルフリルアミンから進行する（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）。このため、５−ブロモ−３−ピリジノール（米国特許第４，１９２，９４６号に従って、フルフリルアミンから製造された。）は、「Ｖ．  Ｋｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４９９  （１９９０）」によって記載された方法を用いて塩素化して、２−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジノールを与えることができ、これは、次いで、アンモニアによる処理によって、２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジノールへと変換することが可能である。
【００７９】
５−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（先述の６−ブロモオキサゾロ「４，５−ｂ」ピリジンへの環融合の配向性による異性体）は、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとのＨｅｃｋカップリングにおいて使用することも可能である。その後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することによって、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。５−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンは、上述のようにギ酸（又はその誘導体）との縮合によって、３−アミノ−５−ブロモ−２−ピリジノール（３−アミノ−５−ブロモ−２−ピリドン）から合成することが可能である。３−アミノ−５−ブロモ−２−ピリジノールは、（（「Ｔ．  Ｂａｔｋｏｗｓｋｉ，  Ｒｏｃｚ．  Ｃｈｅｍ．  ４１：７２９−７４１  （１９６７）」によって記載されている技術を用いた）臭素化、及び、これに引き続く、（Ｓ．Ｘ．Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２２）：３６７９−３６８６（１９９７）によって記載されている方法に従う）市販の３−ニトロ−２−ピリジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の塩化スズ（ＩＩ）還元によって作製することが可能である。
【００８０】
本発明の他の多環式芳香族化合物は、Ｈｅｃｋ反応によって調製することが可能である。このため、５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの何れも、先述のオレフィンアミン側鎖Ｎ−メチルーＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとの、パラジウム触媒されたカップリングを行うことが可能であり、それぞれ、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−フロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン及び（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンを与える。その後、トリフルオロ酢酸でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去することによって、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−フロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン及び（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが産生される。必要な５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、「Ｅ．  Ｃ．  Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４３：５１４５−５１５８（１９８７）」によって記載された化学を用いて、臭素化（メタノール中の、臭素及び炭酸水素ナトリウム）及び脱水素化（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）により、それぞれ、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから作製することが可能である。２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、「Ａ．  Ｅ．  Ｆｒｉｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４５：８０３−８１２  （１９８９）」によって記載されているように、次いで、（３−ブチン−１−オールのナトリウム塩又は４−アミノ−１−ブチンを用いた）塩化物の求核置換及びその後の分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によって、２−クロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から作製される。類似の化学を用いて、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、３−メチルチオ−１，２，４−トリアゼンからも作製され（Ｅ．  Ｃ．  Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４３：５１４５−５１５８（１９８７））、３−メチルチオ−１，２，４−トリアゼンは、グリオキサール及びＳ−メチルチオセミカルバジド（Ｗ．  Ｐａｕｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  ７：７６７−７７１  （１９７０））から作製される。
【００８１】
臭素化された、ジヒドロフロピリジン、ジヒドロピロロピリジン及びジヒドロピラノピリジンも、パラジウムによって触媒されるカップリングのための基質である。例えば、５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び５−ブロモ−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（上述のように、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン及び２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの臭素化から得られる。）は何れも、Ｈｅｃｋプロセスにおいて、先述のオレフィンアミン側鎖とカップリングすることが可能である。その後の脱保護によって、対応する（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン及び（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。６−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン（［２，３−ｂ］系との環融合での異性体）の同様の処理によって、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを与える。必要な６−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジンは、リチウムジイソプロピルアミドの２当量（２−メチレニル、３−０オキシジアニオンを与えるため）及びジブロモメタンの１当量での順次の処理によって、５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジノールから作製することが可能である。あるいは、「Ｍ．  Ｕ．  Ｋｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２５：２９６３−７４（１９９５）」によって記載された化学と類似の化学を用いて、シリル保護されたピリジノール（５−ブロモ−２−メチル−３−トリメチルシリルオキシピリジン）は、リチウムジイソプロピルアミドの１当量及びアルキル又はアリールアルデヒドで、順次処理することが可能であり、２−（２−（１−アルキル又は１アリール−１−ヒドロキシ）エチル）−５−ブロモ−３−（トリメチルシリルオキシ）ピリジンを生じる。このような材料は、当業者に公知の（酸によって触媒された環化又はＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成などの）方法によって、対応する環状エーテル（２−アルキル−又は２−アリール−６−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン）へと変換されることが可能である。エポキシド（アルデヒドの代わりに）が、ピリジニルメチルカルバニオンとの反応において使用される類似の化学は、２−アルキル−及び２−アリール−７−ブロモ−２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピリジンをもたらす。これらの２−置換された、臭素化された、ジヒドロフロ及びジヒドロピラノピリジンも、Ｈｅｃｋ反応のための基質である。例えば、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンは、パラジウムによって触媒されるプロセスにおいて、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとカップリングすることが可能であり、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去するために）カップリング生成物をトリフルオロ酢酸で処理すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２，３−ジヒドロ−２−フェニルフ���［３，２−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを与える。
【００８２】
臭素化されたジヒドロフロ及びジヒドロピラノピリジンを合成するために使用される５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジノールは、市販の材料の標準的な転換によって作製される。このため、２−メチニコチン酸（２ｍｅｔｈｙｉｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、塩化チオニル、臭素及びアンモニアでの順次の処理によって（Ｃ．  Ｖ．  Ｇｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  ７：７６１−７６６（１９７０））によって記載された方法）、５−ブロモ−２−メチルニコチンアミドへと変換することが可能である。５−ブロモ−２−メチルニコチンアミドの、次亜塩素酸塩によるＨｏｆｍａｎｎ転位は、３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリジンを与え、これは、硫酸水溶液中の亜硝酸ナトリウムでのジアゾ化によって、５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジノールへと変換することが可能である。あるいは、アラニンエチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、（ギ酸エチルを用いて）そのＮ−ホルミル誘導体へと変換され、次いで、これは、五酸化リンを用いて、５−エトキシ−４−メチルオキサゾールへと変換される（Ｎ．  Ｔａｋｅｏ  ｅｔ  ａｌ．，日本国特許第４５，０１２，７３２号）。５−エトキシ−４−メチルオキサゾールの、アクリロニトリルによるＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応は、５−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（Ｔ．  Ｙｏｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １３：８７３  （１９６５））を与え、５−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリルは、水和及びＨｏｆｍａｎｎ転位（Ｙ．  Ｍｏｒｉｓａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｇｒ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．３９：１２７５−１２８１  （１９７５））によって、５−アミノ−メチル−３−ピリジノールへと変換される。５−アミノ−２−メチル−３−ピリジノールは、次いで、臭化銅の存在下で、ジアゾ化によって、所望の５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジノールへと変換することが可能である。
【００８３】
これらの方法は、各々、（Ｅ）−メタニコチン型化合物を主生成物として与えるが、前述のように、対応する（Ｚ）−メタニコチン型化合物及びその他の異性体の微量も生成する。これらの微小な反応生成物は、所望であれば、慣用の技術を用いて除去することが可能である。あるいは、以下でさらに詳細に記載されているように、（Ｅ）−メタニコチン型化合物は、ヒドロキシ安息香酸塩として単離することが可能であり、ヒドロキシ安息香酸塩は、（Ｚ）−メタニコチン型化合物及びその他の微小な反応生成物のヒドロキシ安息香酸塩を含む反応混合物から実質的に純粋な形態で沈殿させることが可能である。
【００８４】
本化合物を与えるために、Ｈｅｃｋカップリング反応以外の他の方法を使用することが可能である。例えば、（Ｅ）−メタニコチン型化合物は、置換されたニコチン型化合物から、「Ｌｏｆｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．，  ４２：３４３１−３４３８  （１９０９）」及び「Ｌａｆｏｒｇｅ，  Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，  ５０：２４７７（１９２８）」によって記されている技術を用いて調製することが可能である。ある種の６置換されたメタニコチン型化合物は、「Ａｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  ｌ（２）：５７９−５８５  （１９８０）」の一般的な方法を用いて対応する６置換されたニコチン型化合物から調製することが可能である。このような化合物の必要な前駆体である６置換されたニコチン型化合物は、「Ｒｏｎｄａｈｌ，  Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｕｅｃ，  １４：１１３−１１８（１９７７）」によって開示された一般的方法を用いて、６−置換されたニコチン酸エステルから合成することが可能である。ある種の５置換されたメタニコチン型化合物の調製は、「Ａｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １（２）：５７９−５８５（１９８０）」によって教示された一般的な方法を用いて、対応する５置換されたニコチン型化合物から達成することが可能である。５−ハロ置換されたニコチン型化合物（例えば、フルオロ及びブロモ置換されたニコチン型化合物）及び５−アミノニコチン型化合物は、「Ｒｏｎｄａｈｌ，Ａｃｔ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｕｅｃ，１４：１１３−１１８（１９７７）」によって開示された一般的手順を用いて調製することが可能である。５−トリフルオロメチルニコチン型化合物は、「Ａｓｈｉｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ，  ３８（９）：２４４６−２４５８  （１９９０）」及び「Ｒｏｎｄａｈｌ，  Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｕｅｃ，  １４：１１３−１１８  （１９７７）」に記載されている技術及び材料を用いて調製することが可能である。
【００８５】
Ｅ−メタニコチンヒドロキシベンゾアートの形成
（Ｅ）−メタニコチンヒドロキシベンゾアートは、上述したＥ−メタニコチン型化合物をヒドロキシ安息香酸と反応させることによって形成される。塩を調製するために使用される各成分（Ｅ−メタニコチン及びヒドロキシ安息香酸）の化学量論は、変動することが可能である。ヒドロキシ安息香酸：塩基（Ｅ−メタニコチン）のモル比は、典型的には２：１ないし１：２、より典型的には２：１又は１：１であることが典型的であるが、他の比（３：２など）が可能である。酸：塩基のモル比は１：１であることが好ましい。本発明の塩が形成される様式に応じて、本発明の塩は、塩形成の際に存在する溶媒を閉塞し得る結晶構造を有し得る。このため、本発明の塩は、アリール置換されたアミンに対する溶媒の変動する化学量論の水和物及び他の溶媒和物として生じ得る。
【００８６】
本発明の化合物を提供する方法は、様々であり得る。例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアート形態の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンの調製は、（１）エタノール中に溶解された適切に純粋な化合物の溶液を、還流しながら加熱された、エタノール中のｐ−ヒドロキシ安息香酸（１−１当量）の溶液へ添加して、沈殿を形成させること、（２）沈殿を溶解するために、熱及び／又は水及びエタノール（水は１０％を超えない。）を付与すること、（３）必要であれば、塩の沈殿を生じさせるために、得られた溶液を冷却すること、並びに塩をろ過及び収集することを含むことが可能である。使用される化学量論、溶媒の混合、溶質の濃度及び温度は変動し得るが、塩の形成は、当業者の技術水準の範疇に属する。
【００８７】
他の塩形態の形成
所望であれば、ヒドロキシ安息香酸塩が一旦単離されたら、例えば、薬学的に許容される別の酸との直接反応によって、又は（強塩基との反応及び適切な溶媒中への抽出によって）遊離塩基をまず単離した後、薬学的に許容される別の酸との反応によって他の塩形態を形成することが可能である。このような手順は、当業者に公知である。
【００８８】
ＩＩＩ．薬学的組成物
本発明の薬学的組成物は、純粋な状態で、又は前記化合物が他の何らかの薬学的に適合性のある生成物（不活性であってもよく、又は生理的に活性であってもよい。）と組み合わされた組成物の形態で、本明細書に記載されているヒドロキシベンゾアートを含む。このような組成物は、例えば、経口、非経口、直腸又は局所的に投与することが可能である。
【００８９】
経口投与用の固体組成物の例には、錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセル、カプセル）及び顆粒が含まれるが、これらに限定されない。これらの組成物において、活性化合物は、デンプン、セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカなどの１つ以上の不活性希釈剤と、理想的には、アルゴンなどの不活性気体の流れの下で混合される。
【００９０】
前記組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの１つ以上の潤滑剤、着色剤、コーティング（被覆された錠剤）又はワニスも含むことが可能である。
【００９１】
経口投与用の液体組成物の例には、薬学的に許容される溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエリキシルが含まれるが、これらに限定されるものではなく、典型的には、水、エタノール、グリセロール、植物油又は液体パラフィンなどの不活性希釈剤を含有する。これらの組成物は、希釈剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、濃縮剤、香味剤及び安定化剤以外の物質を含むことが可能である。
【００９２】
非経口投与用の無菌組成物は、例えば、水性又は非水性溶液、懸濁液及びエマルジョンを含むことが可能である。適切な溶媒及びビヒクルの例には、水溶液、好ましくは緩衝化された水溶液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチル及び他の適切な有機溶媒を含むが、これらに限定されない。これらの組成物は、佐剤、特に、湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤も含むことが可能である。このような無菌組成物は、数多くの方法で、例えば、無菌ろ過によって、滅菌剤を組成物中に取り込ませることによって、放射線によって、及び加熱によって滅菌することが可能である。無菌組成物は、無菌水又は他の何らかの無菌注射可能溶媒中へ、使用時に溶解させることが可能な無菌固体組成物の形態で調製することも可能である。
【００９３】
直腸投与用組成物の例には、活性な生成物の他に、カカオバター、半合成グリセリド及びポリエチレングリコールなどの賦形剤を含むことが可能な坐剤及び直腸カプセルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
局所投与用の組成物は、例えば、クリーム、ローション、洗眼液、うがい剤、点鼻薬又はエアロゾルであり得る。
【００９５】
薬学的組成物は、添加物又は付加物として、様々な他の成分を含むことも可能である。適切な状況で使用される、薬学的に許容される典型的な成分又は付加物には、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャー剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝固剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱剤、徐放結合剤、麻酔薬、ステロイド及びコルチコステロイドが含まれる。このような成分は、さらなる治療的な利点を提供し、薬学的組成物の治療作用に影響を与えるように作用し、又は薬学的組成物の投与の結果として生じる可能性がある何らかの副作用を抑制するように作用することが可能である。ある種の状態において、本発明の化合物は、特定の疾患を予防又は治療することを目的とする他の化合物との薬学的組成物の一部として使用することが可能である。
【００９６】
ＩＶ．治療方法
本明細書に記載のヒドロキシ安息香酸塩は、ニコチン性化合物の他種が治療法として提案されている状態及び疾患の種類を治療するのに有用である。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＤＮ＆Ｐ  ７（４）：２０５−２２７（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．１（１）：１−２６（１９９５）、Ａｒｎｅｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ５（１）：７９−１００（１９９６）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１４１３（１９９６）、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１４２２（１９９６）、Ｄａｍａｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）、Ｈｏｌｌａｄａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２８）：４１６９−４１９４（１９９７）、Ｂａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：７７−８０（１９９８）、ＰＣＴ  ＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴ  ＷＯ９６／３１４７５並びにＢｅｎｃｈｅｒｉｆらの米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号及びＳｍｉｔｈらの米国特許第５，６０４，２３１号を参照する。
【００９７】
疾病及び疾患の前記種類の管理における既存の治療と組み合わせた補助的療法として、前記塩を使用することもできる。こうした状況において、筋肉及び神経節と関連するｎＡＣｈＲサブタイプなどのｎＡＣｈＲサブタイプに対する影響を最小限に抑える様式で、活性成分を投与するのが好ましい。これは、標的化された薬物送達により、及び／又は著しい副作用を引き起こすのに必要とされる閾値用量を充足せずに所望の効果が得られるように用量を調節することにより、達成可能である。本医薬組成物は、これらの症状、疾病及び疾患と関連したあらゆる症状を改善するために使用できる。
【００９８】
治療可能な状態及び疾患の例には、神経疾患、神経変性疾患、特に、中枢神経系疾患、及び炎症性疾患を含む。中枢神経系疾患は、薬剤によって誘導することが可能であり、遺伝的素因、感染症又は外傷に起因することが可能であり、又は病因不明の場合があり得る。中枢神経系疾患は、精神神経疾患、神経疾患及び精神疾患を含み、並びに神経変性疾患、行動障害、認知障害、及び認知情動障害を含む。臨床症状が、中枢神経系機能不全（即ち、神経伝達物質放出の不適当なレベル、神経伝達物質受容体の不適当な特性、及び／又は神経伝達物質と神経伝達物質受容体の間の不適当な相互作用から生じる疾患）に起因すると考えられている複数の中枢神経系疾患が存在する。幾つかの中枢神経系疾患は、コリン、ドパミン、ノルエピネフリン及び／又はセロトニンの欠乏に起因すると考えることができる。
【００９９】
本明細書中に記載されているＥ−メタニコチン化合物及びヒドロキシ安息香酸塩並びにこれらの化合物及び塩を含有する医薬組成物を使用して治療できる中枢神経系疾患の例には、初老期認知症（早発型アルツハイマー病）、老年性認知症（アルツハイマー型の認知症）、レビィー小体認知症、微小梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、ＨＩＶ認知症、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ピック病、進行性核上麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、てんかん、躁病、注意不足障害、不安、うつ病、失読症、統合失調症うつ病、強迫神経症、ツーレット症候群、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢に関連した、又はアルコール依存症若しくは免疫不全症の結果、又は血管疾患、遺伝的な変化（例えば、２１トリソミーなど）、又は注意不足若しくは学習障害と関連した早発性健忘症及び認知障害、筋萎縮性側索硬化症などの急性又は慢性の神経変性症状、多発性硬化症、末梢神経症、及び脳外傷又は脊椎外傷を含む。更に、依存状態（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン及びアヘン、覚醒剤、ベンゾジアゼピン並びにバルビツレート）をもたらす物質に関連するニコチン依存症及び／又は他の行動障害を治療するために並びに肥満を治療するために本化合物を使用することができる。また、クローン病、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎並びに下痢などの胃腸系内における炎症性の特性を示す病状を治療するためにも使用することが可能である。
【０１００】
ヒドロキシ安息香酸塩を投与する様式は変えることが可能である。吸入により（例えば、経鼻的にエアゾールの形態で、又はＢｒｏｏｋｓらの米国特許第４，９２２，９０１号に記載されている種類の送達製品を用いて）、局所的に（例えば、ローション形態で）、経口的に（例えば、水性若しくは非水性の液体などの溶媒内で又は固体担体内の液体形態で）、静脈内で（例えば、ブドウ糖又は食塩溶液内で）、注入又は注射として（例えば、懸濁液として、又は薬学的に許容される液体若しくは液体混合物中のエマルジョンとして）、鞘内で、脳室内に、又は経皮的に（例えば、経皮パッチを用いて）塩を投与することができる。塩をバルクの活性化学物質形態で投与することも可能であるが、各塩を効率的かつ効果的に投与するための医薬組成物又は製剤の形態で与えることが好ましい。このような塩を投与するための典型的な方法は、当業者には明白であろう。例えば、錠剤、硬質ゼラチンカプセル又は徐放カプセルとしての形態で、塩を投与することができる。他の例として、Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できるパッチ技術の種類を使用して、塩を経皮的に送達することができる。本発明の薬学的組成物の投与は、間欠的に、又は漸次の継続的な一定の速さ又は調節された速さで、温血動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシ又はサルなどの哺乳動物）に対して行うことができるが、有利には、化合物をヒトに投与するのが好ましい。更に、薬学的製剤が投与される１日の時刻及び１日当りの回数を変えることが可能である。投与は、薬学的製剤の活性成分が中枢神経系又は胃腸（ＧＩ）管の機能に影響を及ぼす、対象の体内に存在する受容体部位と相互作用するような投与が好ましい。更に具体的には、中枢神経系疾患の治療において、筋肉型受容体サブタイプに対する影響を最小限に抑えながら、中枢神経系の機能に影響を及ぼすこれらの関連受容体サブタイプに対する影響を最適化する投与が望ましい。塩を投与するための他の適切な方法は、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，６０４，２３１号に記載されており、その開示内容の全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
塩の適切な投与量は、疾患の症状の発生を予防し、又は患者が罹患している疾患の幾つかの症候を治療するのに有効な量である。「有効な用量」、「治療量」又は「有効投与量」とは、所望の薬理効果又は治療効果を引き出すのに十分な量を意味し、従って、疾患の効果的な予防又は治療をもたらす。このため、中枢神経系疾患を治療する場合、ヒドロキシ安息香酸塩の有効量は、対象の血液脳関門を横切って、被験者の脳中の関連受容体部位に結合するため、遊離塩基薬物の十分な量を送達し、関連のニコチン受容体サブタイプ（例えば、神経伝達物質の分泌を提供し、従って、疾患の効果的な予防又は治療をもたらす。）を調節するのに必要な用量である。疾患の予防は、疾患の症候の発生を少なくとも遅延させることによって、又は症候の重篤さを低減することによって現れる。疾患の治療は、疾患に伴う症候の減少によって、又は疾患の症候の再発を軽減する
ことによって現れる。
【０１０２】
患者の状態、疾患の症候の重症度及び薬学的組成物の投与様式などの要因に応じて、有効投与量は変動することが可能である。ヒト患者の場合、典型的な塩の有効投与量は、一般的に、関連の受容体を調節して、神経伝達物質（例えば、ドーパミン）の放出に影響を及ぼすのに十分な量で塩を投与する必要があるが、何らかの有意な程度まで骨格筋及び神経節に対する効果を誘導するには不十分な量とすべきである。ヒドロキシ安息香酸塩の有効投与量は、当然ながら、患者ごとに異なるが、一般的には、中枢神経系の効果又は他の所望の治療効果の発生を開始する量であるが、この量より少ない量で、筋肉効果が観察される量が含まれる。
【０１０３】
投与量は、所望の効果、治療の期間、使用される投与経路に依存し、成人に対する経口投与において、一般的には、活性成分、０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ／日である。一般的にいえば、医師は、年齢、体重及び患者特有の他の全ての要因の関数として、適切な投与量を決定する。
【０１０４】
本発明の塩は、本発明の方法に従って、有効量で使用されると、何らかの有意な程度まで、ヒト神経節のｎＡＣｈＲの活性化をもたらすことができない場合が多い。副腎クロマフィン組織のニコチン様機能を活性化するこれらの塩の能力の欠如により、心血管系副作用に関与するこれらのｎＡＣｈＲに対する本発明の塩のかかる選択性が示される。従って、このような塩は、副腎に由来する細胞調製物中のｎＡＣｈＲを通じた同位体ルビジウムイオン流動を引き起こす能力が乏しい。一般的に、本発明を実施する上で有用である好ましい典型的な塩は、同位体ルビジウムイオンの流出を、Ｓ（−）ニコチンにより最大限に与えられる流出の１０％未満、多くの場合、５％未満で最大限に活性化する。
【０１０５】
これらの塩は、ある程度の中枢神経系疾患の進行予防を提供すること、中枢神経系疾患の症候を改善すること、及び中枢神経系疾患の再発をある程度まで改善することに対して有効である。しかしながら、心臓血管系に対する影響又は骨格筋への影響を反映すると考えられる調製物に対する影響を軽減することによって示されるように、これらの塩のこのような有効量は、かなりの望ましくないニコチン様効果を惹起するには十分ではない。従って、本発明の塩の投与は、ある種の中枢神経系疾患の治療が提供され、不要な末梢ニコチン様効果／副作用が回避される治療域を提供する。つまり、本発明の化合物の有効投与量は、中枢神経系に対する所望の効果をもたらすのに十分であるが、望ましくない副作用をもたらすには不十分（即ち、十分に高いレベルでない。）である。好ましくは、中枢神経系疾患の治療をもたらす本発明の化合物の有効な投与は、何らかの副作用を有意な程度で引き起こすのに十分な量の１／３未満、しばしば１／５未満、多くの場合１／１０未満の投与で生じる。
【０１０６】
以下の合成及び分析例は本発明を例示するために提供されており、その範囲を限定するものと解釈すべきでない。これらの例において、別段の記載がなければ、全ての部及びパーセントは重量によるものである。反応収率は、モル百分率で報告されている。
【実施例１】
【０１０７】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの合成
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアート
ｐ−ヒドロキシ安息香酸（２．６２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン（９３％純度で４．７９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に少量ずつ添加した。添加中、塩の結晶化が明瞭であった。ｐ−ヒドロキシ安息香酸を完全に添加した後、イソプロパノールをゆっくりと添加しながら、懸濁液を、その融点近くに加熱した。イソプロパノール１５ｍＬを添加した後、完全な溶解を得た。室温に溶液を冷却すると（一晩）、結晶状塊の沈殿物を生じ、この沈殿物を吸引ろ過により収集し、空気乾燥させた（４．３ｇ）。アセトンの添加により、第二の結晶物（０．８２ｇ）を、濃縮したろ液から単離した。二つの結晶物を混合し、アセトン（５０ｍＬ）から再結晶化した。吸引ろ過により固体を収集し、真空オーブン（５０℃）で１８時間乾燥させた。こうして白い結晶（ＧＣＭＳ及びＬＣＭＳにより９８＋％純度、融点９９−１０１℃）を４．２４ｇ（６０．０％）残した。
【実施例２】
【０１０８】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンの合成（（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとのヘック反応による）及び（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンの単離及び精製を促進するｐ−ヒドロキシ安息香酸塩の使用
３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン
７２Ｌの反応器に、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（２．２ｇ、２０ｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（１７．６Ｌ）を連続して投入した。この混合物を１時間攪拌し、次いで２−プロパノール（１２Ｌ）を、２時間にわたり添加した。続いて３，５−ジブロモピリジン（３．０ｋｇ、１３ｍｏｌ）を反応器に添加し、窒素雰囲気下にて、混合物を７５℃で１２時間加熱した。次いで混合物を冷却し、トルエン（１５Ｌ）で希釈して、水（３０Ｌ）で洗浄した。水相をトルエン（１５Ｌ）で抽出し、混合したトルエン相を水（１５Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、暗色の油状物２．５ｋｇを得た。この油状物を、均等サイズのバッチの第二処理段階からの物質と混合し、減圧蒸留して（０．３ｍｍにて沸点６５℃）、３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン３．１ｋｇ（５７％）を淡黄色の油状物として生成した。
【０１０９】
（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール
「Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ，Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ  ａｎｄ  Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）」に記載の方法に従って、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドから（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールを８２．５％の収率で調製した。
【０１１０】
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン
塩化ｐ−トルエンスルホニル（１８．６ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）を、３分間にわたって添加しながら、（Ｒ）−４−ペンテン−２−オール（７．６２ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５ｍＬ）及び無水（水素化カルシウムから蒸留）ジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物を氷浴中で攪拌した。重量の大きな沈殿物が形成したので、混合物を０℃で２０分間攪拌し、室温で１６時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を添加し、二相混合物を激しく３時間攪拌した。ジクロロメタン相及び水相の二つのジクロロメタン抽出液（各５０ｍＬ）を混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレータにより濃縮した。高真空処理により、淡黄色の油状物１８．７ｇを生成し、この油状物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３５ｍＬ）及び４０％メチルアミン水溶液（３５ｍＬ）と混合した。この溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）及び２．５Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物中に注いだ。この混合物をエーテル（５×２５０ｍＬ）で抽出し、エーテル抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、約２５０ｍＬの量なるまで、ロータリーエバポレータにより（氷冷浴から）濃縮した。残りの溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１６．９ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）と混合し、混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレータにより蒸発し、残留物を５ｍｍの圧力にて減圧蒸留し（沸点７９−８６℃）、透明で無色の液体７．７４ｇ（４３．９％収率）を得た。
【０１１１】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアート
３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（２１．０ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン（２４．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５３ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．５７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素下に置いた。次いで、攪拌した混合物を１３０℃で２．５時間加熱した。パラジウム塩を除去するため、ＳｍｏｐｅｘＴＭ（２０ｇ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。攪拌した混合物を５０℃で５時間加熱し、室温で１６時間加熱して、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物（８３ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）中で溶解し、冷水浴（＜５℃）中で冷却して、６Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下して処理した。この混合物を室温で３時間攪拌し、真空下の濃縮によりメタノールを取り除いた。残りの混合物水溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、３Ｍ  ＮａＯＨを慎重に（冷却しながら）添加することにより塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（２×２００ｍＬ）。これらの後者の抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をアセトン（１５０ｍＬ）中で溶解し、ｐ−ヒドロキシ安息香酸（１４．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。多量の固体を形成したので、ｐ−ヒドロキシ安息香酸を完全に溶解した後、溶液を室温に維持した（数時間）。−１５℃にて数時間の冷却後、混合物を吸引ろ過した。生じた固体（２４．８ｇ）をアセトン（２４０ｍＬ）から再結晶化し、灰白色の結晶２２．３ｇ（６１．６％）（ＧＣＭＳ及びＬＣＭＳにより９７＋％純度）を得た。
【実施例３】
【０１１２】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン２，５−ジヒドロキシベンゾアート（ゲンチザート）の合成
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン２，５−ジヒドロキシベンゾアート
無水エタノール（１ｍＬ）中の２，５−ジヒドロキシ安息香酸（ゲンチシン酸）（０．５８２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の熱い溶液を、無水エタノール（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン（１．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、ＧＣ−ＦＩＤによる８６．７％Ｅ異性体）の温溶液へ添加し、転移に追加のエタノール（２ｍＬ）を使用した。生じた混合物を、ロータリーエバポレータで濃縮し、メタノールの溶液１．５ｍＬが残存した。攪拌し、ほぼ還流まで加熱しながら、結晶化を生じた。生じた熱混合物を、酢酸エチル（５．５ｍＬ）を滴下して処理した。室温まで冷却した後、５℃で４８時間、混合物を更に冷却した。生じた固体をろ過し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で乾燥させ、灰白色の粉末１．２４ｇ（９１％）（遊離塩基に対し、ＧＣ−ＦＩＤにより９８．０％Ｅ異性体）を得た。試料から色を取り除くため、物質をエタノール／イソプロパノール（３．５ｍＬ：５．５ｍＬ）から再結晶化して、灰白色の粉末１．０３ｇ（８５％回収率）を得、続いてエタノール／酢酸エチル（３ｍＬ：１２ｍＬ）から再結晶化して、白色の結晶性粉末０．９０ｇ（８７％回収率）を得た。融点１６６−１６７℃。
【実施例４】
【０１１３】
Ｅ−メタニコチン２，５−ジヒドロキシベンゾアートの合成
Ｅ−メタニコチン２，５−ジヒドロキシベンゾアート
２，５−ジヒドロキシ安息香酸（ゲンチシン酸）（０．４７５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３ｍＬ）及びイソプロパノール（２．５ｍＬ）中のＥ−メタニコチン（０．５００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、全固体が溶解するまで、生じた混合物を徐々に加熱した。冷却すると、白い粒状沈殿物が沈殿し、混合物を５℃で冷却した。固体をろ過し、冷イソプロパノール（３×２ｍＬ）で洗浄し、４０℃で４時間、真空下で乾燥させ、淡黄色のフレーク状の固体０．５８ｇ（２９．７％）を得た。融点９０−９１．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：単塩化学量論。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２  Ｃ７Ｈ６Ｏ４  ０．１５Ｈ２Ｏに対し算出：Ｃ，６４．００％；Ｈ，６．４１％；Ｎ，８．７８％。検出：Ｃ，６３．９２，６４．００％；Ｈ，６．３３，６．３４％；Ｎ，８．７９，８．８４％。
【実施例５】
【０１１４】
Ｅ−メタニコチン３，５−ジヒドロキシベンゾアートの合成
Ｅ−メタニコチン３，５−ジヒドロキシベンゾアート
３，５−ジヒドロキシ安息香酸（０．４７５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１１ｍＬ）及びメタノール（４．５ｍＬ）中のＥ−メタニコチン（０．５００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の温溶液へ添加した。ほぼ還流になるまで加熱し、生じたゴム状物を溶解して、淡黄色の溶液を室温に冷却し、更に５℃で冷却した。沈殿して生じた暗黄色のゴム状物を酢酸イソプロピル（３ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、加熱によって補助した。室温に冷却し、更に５℃で冷却した後、灰白色の固体をろ過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、ワックス状で褐色のフレーク状物０．５０５ｇ（５１．８％）を得た。融点１６０−１６１．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：単塩化学量論．Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２  Ｃ７Ｈ６Ｏ４  ０．１５Ｈ２Ｏに対し算出：Ｃ，６４．００％；Ｈ，６．４１％；Ｎ，８．７８％．検出：Ｃ，６４．０３，６４．０２％；Ｈ，６．３８，６．３８％；Ｎ，８．８０，８．７６％。
【０１１５】
分析的実施例
【実施例６】
【０１１６】
関連受容体部位への結合の測定
Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号に記載の技術に従って、ヒドロキシ安息香酸塩と関連の受容体部位との相互作用を決定することが可能である。Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｎａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）の方法を使用し、ｎＭで報告した阻害定数（Ｋｉ値）を、ＩＣ５０値から算出できる。低い結合定数は、本明細書に記載の塩の成分が、特定のＣＮＳニコチン受容体との優れた高親和性結合を表すことを示している。
【０１１７】
先の記述は、本発明の例示であり、その範囲を限定するものと解釈すべきでない。本発明は、以下の特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲には、特許請求の範囲の均等物が含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月19日(2007.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンとヒドロキシ安息香酸の反応産物として形成される塩であり、前記ヒドロキシ安息香酸は式：
【化１】
2008519768.tif 000009
を有し、
（前記ヒドロキシ基は、カルボン酸基に対してオルト位、メタ位又はパラ位に存在することが可能であり、Ｚは、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｎ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＲ’、（ＣＲＲ’’）ｑＯＲ’、Ｏ−（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２Ｒ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＣＨ２Ｃ２Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２（ＣＨＣＨ３）ＯＲ’、Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ＝ＣＨＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（＝０）０Ｒ’’からなる群から選択される非水素置換基を表し、
ｑは、１から６までの整数を表し、並びにＲ’及びＲ’’は、個別に、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、複素環部分の複素原子が他の何れの窒素、酸素若しくは硫黄原子からも、少なくとも２個の炭素原子によって隔てられた非芳香族複素環であり、又はピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される芳香族基含有種であり、前述の何れも、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロ又はアミノ置換基などの少なくとも１つの置換基で適切に置換されることが可能であり、
並びに、ｊは、環上に存在することが可能なＺ置換基の数を表す０から３までの数字である。）
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン：ヒドロキシ安息香酸のモル比が、１：２から２：１までの範囲である、前記塩。
【請求項２】
前記ヒドロキシ安息香酸が、ｏ−、ｍ−又はｐ−ヒドロキシ安息香酸である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記ヒドロキシ安息香酸が、ゲンチジン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン  ｐ−ヒドロキシベンゾアートと表記される化合物。
【請求項５】
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンである、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
薬学的に許容される担体とともに、請求項１ないし５の何れかに記載の塩を含む薬学的組成物。
【請求項７】
中枢神経系疾患を治療する方法であり、中枢神経系疾患の治療を必要としている対象に、請求項１ないし５の何れかに記載の塩を含む組成物の有効量を投与することを含み、前記塩は、場合によって薬学的に許容される担体とともに投与されことが可能である、前記方法。
【請求項８】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン又は対応するヒドロキシ安息香酸塩を調製する方法であり、
ａ）３−ハロ−５−イソプロポキシピリジンと式（Ｓ）−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）（ｐｇ）（ｐｇは、アミンに対する保護基である。）の化合物の間でＨｅｃｋカップリング反応を実施する工程、及び
ｂ）保護されたアミノ基を脱保護する工程、又は
ｃ）３−ハロ−５−イソプロポキシピリジンと式（Ｒ）−ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨの化合物の間でＨｅｃｋカップリング反応を実施する工程、及び
ｄ）（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンを含む化合物、関連するＺ−メタニコチン化合物及び他の異性体の混合物を形成するために、ＯＨ基をＮＨＣＨ３基へと変換する工程、
ｅ）前記混合物の、式：
【化２】
2008519768.tif 000010
（前記ヒドロキシ基は、カルボン酸基に対してオルト位、メタ位又はパラ位に存在することが可能であり、Ｚが、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｎ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＲ’、（ＣＲＲ’’）ｑＯＲ’、Ｏ−（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２Ｒ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＣＨ２Ｃ２Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２（ＣＨＣＨ３）ＯＲ’、Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝０）ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ＝ＣＨＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（＝０）０Ｒ’’からなる群から選択される非水素置換基を表し、
ｑは、１から６までの整数であり、並びにＲ’及びＲ’’は、個別に、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、複素環部分の複素原子が他の何れの窒素、酸素若しくは硫黄原子からも、少なくとも２個の炭素原子によって隔てられた非芳香族複素環であり、又はピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される芳香基含有種であり、前述の何れも、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロ又はアミノ置換基などの少なくとも１つの置換基で適切に置換されることが可能であり、
並びに、ｊは、環上に存在することが可能なＺ置換基の数を表す０から３までの数字である。）
のヒドロキシ安息香酸との反応によって、ヒドロキシ安息香酸塩を形成する工程（Ｅ−メタニコチン：ヒドロキシ安息香酸のモル比は、１：２から２：１までの範囲にある。）、
ｆ）（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミン  ヒドロキシベンゾアート塩を単離する工程、並びに
ｇ）場合によって、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンヒドロキシ安息香酸塩を、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンに変換する工程、を含む前記方法。
【請求項９】
前記ヒドロキシ安息香酸が、ｏ−、ｍ−又はｐ−ヒドロキシ安息香酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒドロキシ安息香酸塩が、薬学的に許容される別の塩形態へと変換される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
中枢神経系疾患を治療するのに有用な医薬の調製における、請求項１ないし５の何れかに記載の塩を含む組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ｎＡＣｈＲ（ニコチン性アセチルコリン受容体）を標的とする様々な化合物が、多様な症状及び疾患を治療するために有用であると報告されている。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＤＮ＆Ｐ  ７（４）：２０５  （１９９４）；  Ａｒｎｅｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ，  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．  １（１）：１  （１９９５）；  Ａｒｎｅｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  ５（１）：７９  （１９９６）；  Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２７９：１４１３  （１９９６）；  Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２７９：１４２２  （１９９６）；  Ｄａｍａｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２９１：３９０  （１９９９）；  Ｃｈｉａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１４４７  （１９９９）；  Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅ  ａｎｄ  Ｅｉｓｅｎｂａｃｈ，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９１：１４５５  （１９９９）；  Ｈｏｌｌａｄａｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４０（２８）：４１６９  （１９９７）；  Ｂａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：７７  （１９９８）；  ＰＣＴ  ＷＯ  ９４／０８９９２；ＰＣＴ  ＷＯ  ９６／３１４７５；ＰＣＴ  ＷＯ  ９６／４０６８２；及びＢｅｎｃｈｅｒｉｆらに付与された米国特許第５，５８３，１４０号；Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号；Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号及びＣｏｓｆｏｒｄらに付与された米国特許第５，８５２，０４１号を参照。ニコチン性化合物は、多様な中枢神経系疾患を治療するのに特に有用であると報告されている。実際に、様々なニコチン性化合物が、治療的特性を有すると報告されている。例えば、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ  ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｔｔ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３４９−３５７  （２００２），  Ｌｅｖｉｎ  ａｎｄ  Ｒｅｚｖａｎｉ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：４２３−４３１  （２００２），  Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １（４）：３９９−４１１  （２００２）、Ｋｉｋｕｃｈｉらに付与された米国特許第５，１８７，１６６号、Ｃｉｇｎａｒｅｌｌａに付与された米国特許第５，６７２，６０１号、ＰＣＴ  ＷＯ  ９９／２１８３４及びＰＣＴ  ＷＯ  ９７／４００４９、英国特許出願ＧＢ  ２２９５３８７号及び欧州特許出願第２９７，８５８号を参照されたい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本明細書において使用されるヘテロアリール基は、３から１０員、好ましくは５又は６員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される１つ以上の複素原子を含む。適切な５員環へテロアリール部分の例には、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル及びピラゾリルが含まれる。適切な６員環へテロアリール部分の例には、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれ、これらのうち、ピリジニル及びピリミジニルが好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
本明細書において使用されるシクロアルキル基は、３から８個までの炭素原子を含有する。適切なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において使用される、上記用語の何れかとともに使用される「置換された」という用語は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｎ３、ＳＯ２  ＣＨ３、ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＲ’、Ｏ−（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２Ｒ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＣＨ２Ｃ２Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２（ＣＨＣＨ３）ＯＲ’、Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ＝ＣＨＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’（ｑは、１から６までの整数であり、Ｒ’及びＲ’’は、個別に、水素又はアルキル（例えば、Ｃ１−１０アルキル、好ましくは、Ｃ１−５アルキル、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、３級ブチル又はイソブチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル  シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル）、複素環部分の複素原子が、他の何れの窒素、酸素又は硫黄原子からも、少なくとも２つの炭素原子だけ隔てられている非芳香族複素環式環（例えば、キヌクリジニル、ピロリジニル及びピペリジニル）、芳香族基含有種（例えば、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、フェニル及びベンジル（先述の何れもが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロ又はアミノ置換基などの、少なくとも１つの置換基で適切に置換されることが可能である。）））などの１、２又は３個の置換基の存在を表す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
（水酸基は、カルボン酸基に対してオルト、メタ又はパラの位置に存在することが可能であり、Ｚは、水素でない置換基を表し、ｊは、環上に存在することが可能なＺ置換基の数を表す０から３までの数字である。適切なＺ置換基の例には、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｎ３、ＳＯ２  ＣＨ３、ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＲ’、Ｏ−（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２Ｒ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＯＣＨ２Ｃ２Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ２（ＣＨＣＨ３）ＯＲ’、Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）ｑＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ＝ＣＨＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’及びＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’が含まれる（ｑは、１から６までの整数であり、Ｒ’及びＲ’’は、個別に、水素又はアルキル（例えば、Ｃ１−１０アルキル、好ましくは、Ｃ１−５アルキル、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、３級ブチル又はイソブチル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル  シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル）、複素環部分の複素原子が、他の何れの窒素、酸素又は硫黄原子からも、少なくとも２つの炭素原子だけ隔てられている非芳香族複素環式環（例えば、キヌクリジニル、ピロリジニル及びピペリジニル）、芳香族基含有種（例えば、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、フェニル及びベンジル（先述の何れもが、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロ又はアミノ置換基などの、少なくとも１つの置換基で適切に置換されることが可能である。）））
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’、Ｘ’’’’、Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’及びＹ’’’上の置換基種は、隣接している場合、結合して、エーテル、アセタール、ケタール、アミン、ケトン、ラクトン、ラクタム、カルバマート又は尿素官能基（これらに限定されない。）を含有する１つ以上の飽和又は不飽和の、置換又は非置換炭素環又は複素環を形成することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
【化７】
2008519768.tif 000011
（Ｘ’、Ｅ、Ｅ’、Ｚ’、Ｚ’’及びｍは、本明細書に前述されているとおりであり、Ａ、Ａ’及びＡ’’は、水素又はヒドロキシ安息香酸に関して上で定義されている置換基種Ｚである。）
のアリール置換されたアミン化合物である。好ましくは、全てのＥが水素であり、Ｅ’はアルキル、好ましくはメチルである。好ましくは、Ｚ’が水素であり、Ｚ’’は水素又はメチルである。好ましくは、ｍは１又は２である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
別の実施形態において、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンなどの化合物は、Ｈｅｃｋ反応条件下で、ハロ置換されたピリジンである５−ブロモ−３−メトキシピリジンを、２級アルコール官能基を含有するオレフィンである４−ペンテン−２−オールとカップリングさせることによって合成することが可能であり、得られたピリジニルアルコール中間体は、そのｐ−トルエンスルホナートエステルへと変換された後、メチルアミンで処理することが可能である。典型的には、「Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４３（１５）：２９４７（１９７８）」及び「Ｎ．Ｊ．Ｍａｌｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４７：５３９５（１９８２）」に記載されている、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒されたカップリングを伴う手順の種類が使用される。ハロ置換されたピリジンである５−ブロモ−３−メトキシピリジンは、「Ｈ．  Ｊ．  ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｃｌ．  Ｔｒａｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  ６７：３７７  （１９４８）」によって記載されている方法と類似の方法を用いて、すなわち、１５０℃で１４時間、密封されたガラス管中、銅粉末（３，５−ジブロモピリジンの５％、ｗ／ｗ）の存在下で、無水メタノール中のナトリウムメトキシドの２．５モル当量とともに３，５−ジブロモピリジンを加熱して、５−ブロモ−３−メトキシピリジンを与えることによって合成される。「Ｄ．  Ｌ．  Ｃｏｍｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５５：６９  （１９９０）」によって以前に記載された、得られた５−ブロモ−３−メトキシピリジンは、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）及び４モル％のトリ−ｏ−トリルホスフィンからなる触媒を用いて、アセトニトリル−トリエチルアミン（１：１、ｖ／ｖ）中の４−ペンテン−２−オールとカップリングさせることが可能である。反応は、１４０℃で１４時間、密封されたガラス管中の成分を加熱することによって実施され、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−オールが得られる。得られたアルコールは、０℃で、無水ピリジン中の塩化ｐ−トルエンスルホニルの２モル当量で処理されて、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−オール  ｐ−トルエンスルホナートを生じる。共溶媒としてエタノールの少量を含有する４０％水溶液としてのメチルアミンの１２０モル当量で、トシラート中間体を処理して、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンを生じる。上記条件下で、３，５−ジブロモピリジンを、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンとのＨｅｃｋカップリングに供すると、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが産生される。これは、その後のＨｅｃｋ反応において、スチレンとカップリングされ、前述のように脱保護（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去）されて、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−トランス−β−スチリルピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンを与える。エチニルベンゼンとの第２の類似のカップリング及びその後の脱保護は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−フェニルエチニルピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンを与える。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
本発明の化合物を提供する方法は、様々であり得る。例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾアート形態の（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンの調製は、（１）エタノール中に溶解された適切に純粋な化合物の溶液を、還流しながら加熱された、エタノール中のｐ−ヒドロキシ安息香酸（１．１当量）の溶液へ添加して、沈殿を形成させること、（２）沈殿を溶解するために、熱及び／又は水及びエタノール（水は１０％を超えない。）を付与すること、（３）必要であれば、塩の沈殿を生じさせるために、得られた溶液を冷却すること、並びに塩をろ過及び収集することを含むことが可能である。使用される化学量論、溶媒の混合、溶質の濃度及び温度は変動し得るが、塩の形成は、当業者の技術水準の範疇に属する。
【国際調査報告】
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