(57)【要約】  式（Ｉ）2008509179.tif 000035［式中、  Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；  Ｂは、−Ｎ（Ｒ４）−または−Ｏ−であり；  ＡおよびＤは、同一または異なっていてもよく、−Ｃ（Ｒ５）２−であり；  各Ｒ２は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｎは、０、１または２であり；  Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｃ）２、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｄ、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ３ｅ、フェニルまたはヘテロシクリルであり、ここに、Ｒ３がフェニルまたはヘテロシクリルである場合、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｃ）２、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｄおよび−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ３ｅからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；ここに、Ｒ３ａおよび各Ｒ３ｃは、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｂおよびＲ３ｅは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであり；あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂまたはＲ３ａおよびＲ３ｃは、連結している原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；ｐは、０、１または２であり；  Ｒ４は、カルボシクリルまたはカルボシクリルＣ１−４アルキルであり、ここに、いずれかのカルボシクリル基は、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；またはＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；  各Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；  Ｒ６は、水素またはフッ素である］で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが開示される。該化合物の製法、および医学、例えば、統合失調症の治療におけるその使用もまた、開示される。
2008509179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008509179.tif 000031
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ４）−または−Ｏ−であり；
ＡおよびＤは、同一または異なっていてもよく、−Ｃ（Ｒ５）２−であり；
各Ｒ２は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｃ）２、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｄ、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ３ｅ、フェニルまたはヘテロシクリルであり、ここに、Ｒ３がフェニルまたはヘテロシクリルである場合、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｃ）２、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｄおよび−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ３ｅからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；ここに、Ｒ３ａおよび各Ｒ３ｃは、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｂおよびＲ３ｅは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであり；あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂまたはＲ３ａおよびＲ３ｃは、連結している原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；ｐは、０、１または２であり；
Ｒ４は、カルボシクリルまたはカルボシクリルＣ１−４アルキルであり、ここに、いずれかのカルボシクリル基は、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；またはＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；
各Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６は、水素またはフッ素である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＤが−ＣＨ２−である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が存在する場合、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がフェニルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれもが、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｃ）２、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｄおよび−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ３ｅからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；ここに、Ｒ３ａおよび各Ｒ３ｃが同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｂおよびＲ３ｅがＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｄがＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂまたはＲ３ａおよびＲ３ｃが連結している原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；ｐが０、１または２である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008509179.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｎ、Ａ、ＢおよびＤは、請求項１〜５のいずれか１項に記載のとおりである］
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｎ−トランス−（１−メチル−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス［４−（２’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス［−１−メチル−４−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス［−４−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［３’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［４−（３−チエニル）フェニル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［４−（２−チエニル）フェニル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［４−（５−ピリミジニル）フェニル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［４−（３−ピリジル）フェニル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（トランス−１−メチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）−３−ビフェニリル］アセトアミド、
Ｎ−トランス［−４−（３’−アセチル−４−ビフェニリル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛トランス−４−［４−（２−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛トランス−４−［４−（３−フラニル）フェニル］−１−メチル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−４−［４−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］−１−メチル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−１−メチル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
４’−（（トランス）−１−メチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）−４−ビフェニルカルボン酸メチル、
Ｎ−（トランス−１−メチル−４−｛３’−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４’−（（トランス）−１−メチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）−３−ビフェニリル］アセトアミド、
Ｎ−トランス［４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（１−エチル−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［トランス−４−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−１−エチル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス−（４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス−（１−（２−メチルプロパノイル）−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（１−フェニル−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−［−４−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−１−フェニル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛−４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−１−フェニル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（−４−｛３’−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−１−フェニル−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（−１−（２−メチルプロピル）−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−［４’−（−１−アセチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）−３−ビフェニリル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、
トランス−Ｎ−｛−４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−［４−（−１−メチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）フェニル］ベンズアミド、
トランス−Ｎ−（−１−（１−メチルエチル）−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−［−４−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−１−（１−メチルエチル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2008509179.tif 000033
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｎ、Ａ、ＢおよびＤは、請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物と反応させるか、または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化４】
2008509179.tif 000034
［式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、臭素）である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２
（Ｖ）
［式中、Ｒ３は、請求項１に記載のとおりである］
で示されるボロン酸誘導体と反応させ、
次いで、工程（ａ）または工程（ｂ）の後：
・いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
・塩を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい
ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
疾患が統合失調症である請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防のための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
疾患が統合失調症である請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項１６】
疾患が統合失調症である請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体を強化する新規な化合物に関する。本発明は、また、グルタミン酸受容体の強化によって媒介される疾患および状態の治療における該化合物の使用、該化合物を含む組成物、およびその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における迅速な興奮性神経伝達の大部分を仲介するグルタミン酸受容体は、興奮性アミノ酸、Ｌ−グルタメートによって活性化される（概説として、Watkins JC, Krogsgaard-Larsen P, Honore T (1990) Trends Pharmacol Sci 11: 25-33を参照のこと）。
【０００３】
グルタミン酸受容体は、２つの別個のファミリーに分けることができる。Ｇ−タンパク質または第２メッセンジャー結合型「代謝型（metabotropic）」グルタミン酸受容体ファミリーは、配列ホモロジーおよび細胞内変換メカニズムに基づいて３の群（Ｉ群、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５；ＩＩ群、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３；ＩＩＩ群、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）にさらに分けることができる（概説として、Conn PJ and Pinn JP (1997) Ann Rev Pharmacol Toxicol 37: 205-237を参照のこと）。リガンド依存性カチオンチャンネルに直接結合する「イオンチャンネル型（ionotropic）」グルタミン酸受容体ファミリーは、選択的アゴニストＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）による脱分極活性化に基づいて少なくとも３つのサブタイプにさらに分けることができる（概説として、Dingledine R, Borges K, Bowie, Traynelis S (1999) 51: 7-61を参照のこと）。
【０００４】
天然ＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）は、４つの異なるタンパク質サブユニニット（ＧｌｕＲ１−４）の組み合わせからなる異種４量体として存在する（概説として、Bettler B and Muller C (1995) 34: 123-139を参照のこと）。受容体サブユニット多様性は、各サブユニットが第４膜貫通ドメインＭ４の直前の細胞外領域における３８アミノ酸配列の選択的（alternative）スプライシングを受けるので、さらに増加する。かかるエディティングは、運動論的特性および薬理学的特性の異なるいわゆる「フリップ（ｆｌｉｐ）」および「フロップ（ｆｌｏｐ）」受容体イソ型をもたらす（Sommer B, Keinanen K, Verdoon TA, Wisden W, Burnashev N, Herb A, Kohler M, Takagi T, Sakmann B, Seeburg PH (1990) Science 249: 1580-1585）。
【０００５】
さらに、ＧｌｕＲ２  ｍＲＮＡの転写後エディティングは、Ｍ２内で中性グルタミンを正荷電アルギニンに変化する。正常なヒトでは、＞９９％のＧｌｕＲ２がこのようにエデティングされる。このようにエディティングされたＧｌｕＲ２サブユニットを含有するＡＭＰＡＲは、低カルシウム透過性を示す（Burnachev N, Monyer H, Seeburg PH, Sakmann B (1992) Neuron 8: 189-198）。しかしながら、ある種の疾患に付随する状態において、高いカルシウム透過性を有するＡＭＰＡＲの数が上昇するという示唆がある（Weiss JHおよびSensi SL (2000) Trends in Neurosci 23: 365-371）。
【０００６】
ＡＭＰＡＲ脱分極は、ＮＭＤＡ受容体の電位依存性Ｍｇ２＋遮断を除去し、次いで、長期増強（Long Term Potentiation）の誘導において不可欠な段階であるＮＭＤＡ受容体活性化を導く（Bliss TVP, Collingridge GL (1993) Nature 361: 31-9）。ＬＴＰは、例えば、学習の間に起こるような、反復刺激または活性後に増加したシナプス強度の生理学的尺度である。
【０００７】
アゴニストによるグルタミン酸受容体の直接的な活性化は、グルタミン酸受容体機能が減少した状態において、興奮毒性および付加的なニューロン損傷の危険性を増加する。ＡＭＰＡＲ陽性アロステリックモジュレーターは単独で、該受容体を直接活性化しない。しかしながら、リガンド（Ｌ−グルタメートまたはＡＭＰＡ）が存在するとき、ＡＭＰＡＲモジュレーターは受容体活性を増加する。かくして、ＡＭＰＡ受容体モジュレーターは、単に、グルタメートが放出され、シナプス受容体部位に結合できるときにシナプス機能を強化するだけである。
【０００８】
ＡＭＰＡＲ陽性アロステリックモジュレーターとして作用する化合物は、該受容体に対するリガンドアフィニティーを増加すること（Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) Neuroreport. 7: 2211-5）、受容体脱感作を減少し、受容体不活性化を減少すること（Arai AC, Kessler M, Rogers G, Lynch G (2000) 58: 802-813）、ならびにイン・ビトロ（Arai A, Guidotti A, Costa E, Lynch G (1996) 7: 2211-5）およびイン・ビボ（Staubli U, Perez Y, Xu F, Rogers G, Ingvar M, Stone-Elander S, Lynch G (1994) Proc Natl Acad Sci 91: 11158-11162）の両方でＬＴＰの誘導を容易にすることが示された。かかる化合物は、また、げっ歯動物（Zivkovic I, Thompson DM, Bertolino M, Uzunov D, DiBella M, Costa E, Guidotti A (1995) JPET 272: 300-309, Lebrun C, Pilliere E, Lestage P (2000) Eu J Pharmacol 401: 205-212）、ヒトに近い霊長類（Thompson DM, Guidotti A, DiBella M, Costa E (1995) Proc Natl Acad Sci 92: 7667-7671）およびヒト（Ingvar M, Ambros-Ingerson J, Davis M, Granger R, Kessler M, Rogers GA, Schehr RS, Lynch G (1997) Exp Neurol 146: 553-559）において、種々の認識課題の学習および遂行を増加する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
グルタミン酸受容体機能を調節する化合物は、下記の状態および疾患の治療において有用であると考えられる：精神病および精神障害（統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症型疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁を包含する）、躁鬱性精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執および妄想障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に付随する精神病を包含する）；認識障害（例えば、注意、順応、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害および加齢による記憶障害）および言語機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症または他の認知症状態ならびに、せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害を包含する）、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、電気ショック療法後の認識障害；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、興奮、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫障害を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加する能力障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重篤）、無運動、硬直、バランスおよび調整の障害、および姿勢の障害を包含する運動力欠損および／または運動不能の軽減を包含する）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、および脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症）；鬱病（該用語は、双極性（躁病）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、または精神病的特徴、カタトニー特徴、メランコリー特徴、不定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または産後発症を伴う、もしくは伴わない単発性もしくは再発性大鬱エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病関連不安症、精神病的鬱、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的な医学的状態からもたらされる抑鬱障害を包含する）；外傷後ストレス症候群；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジー；ジストニア；ミオクローヌス；痙性；肥満；卒中；性機能不全；および睡眠障害。さらに、グルタミン酸受容体機能を調節する化合物は、感覚運動および認識課題における遂行および記憶コード化を増加するための非欠陥対象における治療において有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明者らは、グルタミン酸受容体を強化する新規な化合物のクラスを見出した。
【００１１】
第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008509179.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、モノＣ１−４アルキルアミノまたはジＣ１−４アルキルアミノであり；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ４）−または−Ｏ−であり；
ＡおよびＤは、同一または異なっていてもよく、−Ｃ（Ｒ５）２−であり；
各Ｒ２は、同一または異なっていてもよく、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロまたはアミノであり；ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｃ）２、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｄ、−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ３ｅ、フェニルまたはヘテロシクリルであり、ここに、Ｒ３がフェニルまたはヘテロシクリルである場合、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｃ）２、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｄおよび−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ３ｅからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；ここに、Ｒ３ａおよび各Ｒ３ｃは、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｂおよびＲ３ｅは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであり；あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂまたはＲ３ａおよびＲ３ｃは、連結している原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；ｐは、０、１または２であり；
Ｒ４は、カルボシクリルまたはカルボシクリルＣ１−４アルキルであり、ここに、いずれかのカルボシクリル基は、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；またはＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはＣ１−６アルキルアミノカルボニルであり；
各Ｒ５は、同一または異なっていてもよく、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６は、水素またはフッ素である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
「Ｃ１−４アルキル」なる語は、全ての異性体において、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルをいう。「Ｃ１−６アルキル」なる語は、全ての異性体において、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロチル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルをいう。別記しない限り、いずれのアルキル基も、直鎖または分枝鎖であってもよく、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４または１〜３個の炭素原子からなる。
【００１３】
「ハロ」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００１４】
「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換わっているＣ１−６アルキル基をいう。かかる基の例は、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等を包含する。
【００１５】
「Ｃ２−６アルケニル」なる語は、１以上の炭素−炭素二重結合を含有し、かつ、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。別記しない限り、Ｃ２−６アルケニル基は、共役されうる３個までの二重結合を含有していてもよい。かかる基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ビニル、アリルおよびブタジエニルを包含する。
【００１６】
別記しない限り、「カルボシクリル」または「カルボシクリック」基はいずれも、単環式３〜８環原子基または２つの単環式カルボシクリル基からなる二環式縮合組み合わせであり、飽和、不飽和または芳香族であってもよい。不飽和カルボシクリル基は、例えば、３個までの二重結合を含有していてもよい。飽和カルボシクリル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。不飽和カルボシクリル基の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどを包含する。芳香族カルボシクリル基の例は、フェニルを包含する。二環式カルボシクリル基の例は、ナフチル、フェナントリル、インダニル、インデニルおよびアズレニルを包含する。
【００１７】
別記しない限り、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリック」基はいずれも、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する単環式５〜７環原子基、または２個の単環式ヘテロシクリル基からなる二環式縮合組み合わせであり、飽和、不飽和または芳香族であってもよい。単環式ヘテロシクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニル、チアゾリニルなどを包含する。二環式ヘテロシクリル基の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル、イソインドリルなどを包含する。
【００１８】
１の具体例において、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。
１の具体例において、ＡおよびＤは、−ＣＨ２−である。
１の具体例において、Ｒ２が存在する場合、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。
【００１９】
１の具体例において、Ｒ３は、フェニルまたはヘテロシクリルであり、そのいずれもが、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｂ、−（ＣＨ２）ｐＮＲ３ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｃ）２、−（ＣＨ２）ｐ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３ｄおよび−（ＣＨ２）ｐＳＯ２Ｒ３ｅからなる群から独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよく；ここに、Ｒ３ａおよび各Ｒ３ｃは、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｂおよびＲ３ｅは、Ｃ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルであり；Ｒ３ｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂまたはＲ３ａおよびＲ３ｃは、連結している原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；ｐは、０、１または２である。
【００２０】
本願発明が上記の好ましい基のあらゆる組み合わせを有する化合物を包含することを意図されることは、明らかであろう。
適宜、第１の態様について記載される好ましい具体例がさらなる態様にまで及ぶことは、理解されるであろう。
【００２１】
誤解を避けるために、別記しない限り、「置換」なる語は、１以上の所定の基での置換を意味する。基がいくつかの別の基から選択されうる場合、選択された基は、同一または異なっていてもよい。誤解を避けるために、「独立して」なる語は、１以上の置換基がいくつかの可能な置換基から選択され、該置換基が同一または異なっていてもよいことを意味する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびテトラアルキルアンモニウムなど、および適当な酸、例えば、有機カルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、および無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などとのモノ−またはジ−塩基性塩を包含する。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機性溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されうる。かかる場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論量の溶媒和物、ならびに凍結乾燥などの工程によって生じうる種々の変化量の水を含有する化合物を包含する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のある種の保護誘導体が最終的な脱保護段階の前に製造されてもよく、それ自体は薬理学的活性を有さなくてよいが、例えば、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することは、当業者に明らかであろう。かかる誘導体は、したがって、「プロドラッグ」と記載される。さらに、本発明のある種の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。本発明の化合物の全ての保護誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適当な保護基の例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499  538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316および「Design of Prodrugs」by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1（出典明示により、本明細書の一部とされる）において記載されている。さらに、例えば、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されるような「プロ−基」として当業者に明らかなある種の基は、適当な官能基が本発明の化合物に存在する場合、かかる官能基上に置かれていてもよいことは、当業者に明らかであろう。本発明の化合物の好ましいプロドラッグは、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバマート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを包含する。
【００２４】
以下、本発明のいずれかの態様において定義される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを（化学的プロセスにおける中間体化合物を除いて）「本発明の化合物」と称する。
【００２５】
本発明の化合物は、１以上の互変形態において存在しうる。全ての互変体およびその混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００２６】
本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率における異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、全てのかかる形態、特に、純粋な異性体を包含する。異なる異性体は、常法によって１を他から分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００２７】
１の具体例において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2008509179.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｎ、Ａ、ＢおよびＤは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物を提供する。異なる異性形態は、常法によって分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。また、ほとんどの生物学的に活性な分子と同様に、生物学的活性レベルは、所定の分子の個々の立体異性体間で変化しうることは、明らかであろう。本発明の範囲は、個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）の全て、および限定するものではないが、ラセミ混合物を包含するその全ての混合物を包含することが意図され、それらは、本明細書に記載の手順に関し、適当な生物学的活性を示す。
【００２８】
本発明の化合物に関連し、式（Ｉａ）の配置が豊富な立体化学異性体は、１の具体例において、少なくとも９０％エナンチオマー過剰に相当することが意図される。別の具体例において、該異性体は、少なくとも９５％エナンチオマー過剰である。また別の具体例において、該異性体は、少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の例は、
Ｎ−トランス−（１−メチル−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス［４−（２’−フルオロ−４−ビフェニリル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス［−１−メチル−４−（４’−メチル−４−ビフェニリル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス［−４−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［３’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［４−（３−チエニル）フェニル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［４−（２−チエニル）フェニル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［４−（５−ピリミジニル）フェニル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［４−（３−ピリジル）フェニル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（トランス−１−メチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）−３−ビフェニリル］アセトアミド、
Ｎ−トランス［−４−（３’−アセチル−４−ビフェニリル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛トランス−４−［４−（２−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛トランス−４−［４−（３−フラニル）フェニル］−１−メチル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−４−［４−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］−１−メチル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−１−メチル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス｛−１−メチル−４−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
４’−（（トランス）−１−メチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）−４−ビフェニルカルボン酸メチル、
Ｎ−（トランス−１−メチル−４−｛３’−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４’−（（トランス）−１−メチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）−３−ビフェニリル］アセトアミド、
Ｎ−トランス［４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（１−エチル−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−［トランス−４−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−１−エチル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス−（４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−トランス−（１−（２−メチルプロパノイル）−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（１−フェニル−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−［−４−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−１−フェニル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛−４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−１−フェニル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（−４−｛３’−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−１−フェニル−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（−１−（２−メチルプロピル）−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−［４’−（−１−アセチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）−３−ビフェニリル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、
トランス−Ｎ−｛−４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−［４−（−１−メチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）フェニル］ベンズアミド、
トランス−Ｎ−（−１−（１−メチルエチル）−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−［−４−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−１−（１−メチルエチル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
【００３０】
本発明の化合物は、医薬組成物での使用が意図されるので、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特別には少なくとも９８％純粋（％は重量対重量に基づく）な形態において提供されることは、容易に理解されるであろう。該化合物の不純な調製物を、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよく、これらのあまり純粋でない化合物の調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含有すべきである。
【００３１】
本発明の化合物は、既知の方法において、種々の方法で調製されうる。下記の反応スキームおよびそれ以後において、別記しない限り、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｄおよびｎは、第１の態様における定義のとおりである。これらの製法は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００３２】
本明細書をとおして、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで示される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など、・・・（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などで示される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１にしたがって、式（ＩＩＩ）の化合物の反応により、式（ＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、式（ＩＩ）の化合物および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの混合物に式（ＩＩＩ）の化合物を冷却しながら添加することを含む。
【００３４】
スキーム１
【化３】
2008509179.tif 000005
【００３５】
別法では、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２にしたがって、Ｈａｌが脱離基、例えば、ハロゲン（好ましくは臭素）である式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）のボロン酸誘導体とのカップリングによって調製されうる。典型的なカップリング条件は、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、塩基（例えば、炭酸セシウム）、トリフェニルホスフィンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を１，４−ジオキサンと水との混合物中、約８０℃で加熱することを含む。
【００３６】
スキーム２
【化４】
2008509179.tif 000006
【００３７】
式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、ＡおよびＤが−ＣＨ２−であって、Ｂが−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム３にしたがって、Ｂが−Ｎ（Ｂｎ）−（Ｂｎはベンジルである）である式（Ｉｃ）の化合物の水素化によって調製されうる。典型的な反応条件は、式（Ｉｃ）の化合物を適当な溶媒（例えば、エタノール）中、水素雰囲気下、室温にて２４時間、炭上の１０％パラジウムと反応させることを含む。
【００３８】
スキーム３
【化５】
2008509179.tif 000007
【００３９】
式（Ｉｄ）の化合物、すなわち、ＡおよびＤが−ＣＨ２−であって、Ｂが−Ｎ（Ｒ４）−（ここに、Ｒ４はアルキルカルボニルである）である式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム４にしたがって、式（Ｉｂ）の化合物を適当なアルキルカルボニルクロリドと反応させることによって調製されうる。典型的な反応条件は、式（Ｉｂ）の化合物を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、室温にて、アルキルカルボニルクロリドと反応させることを含む。
【００４０】
スキーム４
【化６】
2008509179.tif 000008
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物（スキーム１参照）は、反応スキーム５にしたがって、式（ＶＩ）の化合物とインジウム金属を室温で反応させることによって、式（ＶＩ）の化合物から調製されうる。
【００４２】
スキーム５
【化７】
2008509179.tif 000009
【００４３】
式（ＶＩａ）の化合物、すなわち、ＡおよびＤが−ＣＨ２−であって、Ｂが−Ｎ（Ｒ４）−である式（ＶＩ）の化合物は、反応スキーム６にしたがって、式（ＶＩＩ）の化合物から調製されうる。典型的な反応条件は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物およびパラホルムアルデヒドと、水を除去しながら、好ましくは、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｒｋ）装置において反応させることを含む。
【００４４】
スキーム６
【化８】
2008509179.tif 000010
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の製法についてのさらなる詳細は、本明細書中に下記する実施例のセクションに見られる。
【００４６】
かくして、本発明は、また、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化９】
2008509179.tif 000011
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｎ、Ａ、ＢおよびＤは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示される化合物と反応させるか、または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化１０】
2008509179.tif 000012
［式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、臭素）である］
で示される化合物を式（Ｖ）：
Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２
（Ｖ）
［式中、Ｒ３は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである］
で示されるボロン酸誘導体と反応させ、
次いで、工程（ａ）または工程（ｂ）の後：
・いずれかの保護基を除去してもよく；および／または
・塩を形成してもよく；および／または
・式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製法を提供する。
【００４７】
本発明の化合物は、単独で調製されてもよく、または少なくとも２個、例えば、５〜１，０００個の化合物、より好ましくは、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」アプローチによって、またはマルチプルパラレル合成によって、溶液相または固相化学のいずれかを用いて、当業者に既知の手法によって調製されうる。かくして、さらなる態様によると、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００４８】
本発明の化合物は、他の治療剤、好ましくは、抗精神病薬（例えば、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ジプラジドン（ｚｉｐｒａｚｉｄｏｎｅ）およびタルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ））と組み合わせて投与してもよい。
【００４９】
本発明の化合物は、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって、当該分野で周知の従来の手法にしたがって調製される従来の投薬形態において投与すればよい。これらの手法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮、または溶解して所望の製剤を得ることを含みうる。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されてもよく、ヒトを包含する哺乳動物への経口、局所、非経口投与に適応させた形態におけるものを包含する。
【００５１】
該組成物は、いずれかの経路による投与のために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００５２】
本発明の局所的処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸した包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶剤、ならびに軟膏およびクリーム中における皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【００５３】
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、該処方の約１％〜約９８％の割合で配合されうる。より普通には、それらは、処方の約８０％までを構成する。
【００５４】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および必要ならば、従来のフレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００５５】
座剤は、従来の座剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
【００５６】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは、水）を用いて調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、該化合物を注射用水に溶解し、次いで、フィルター滅菌後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【００５７】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるために、該組成物をバイアル充填後に凍結させ、真空下で水分除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアルに密封し、使用前に液体を復元するために注射用水の添付バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、ろ過滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌した後、滅菌ビヒクル中に懸濁することができる。有利には、該化合物の均一な分散を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が該組成物中に含まれる。
【００５８】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、好ましくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療のために用いる場合、該投与量は、投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１００〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日である。かかる投与量は、１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、投与量は、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００５９】
本発明の化合物の個々の投与量の最適な量および投与間隔が治療される病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療される特定の哺乳動物によって決定されること、かかる最適条件は通常の技術によって決定できることが、当業者によって理解されるであろう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数、１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
【００６０】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【００６１】
本発明が下記のさらなる態様を包含することは明らかである。第一の態様に関して記載される特徴および具体例は、これらのさらなる態様に及ぶ。
ｉ）本発明の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
ｉｉ）哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
ｉｉｉ）哺乳動物においてグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防において使用するための本発明の化合物。
ｉｖ）医薬として使用するための本発明の化合物。
ｖ）有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能の減少または不均衡によって引き起こされる疾患または状態の治療または予防方法。
ｖｉ）本発明の化合物と抗精神病薬との組み合わせ。
【００６２】
態様ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｖ）の場合、関連する疾患または状態は：精神病および精神障害（統合失調症、統合失調症性感情障害、統合失調症型疾患、短期反応精神病、小児発症統合失調症、「統合失調症スペクトル」障害、例えば、統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール性精神病、薬物誘導性精神病、自閉症、せん妄、躁病（急性躁を包含する）、躁鬱性精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執および妄想障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に付随する精神病を包含する）；認識障害（例えば、注意、順応、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害および加齢による記憶障害）および言語機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する認知症または他の認知症ならびに、せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、加齢、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害を包含する）、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、電気ショック療法後の認識障害；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、興奮、緊張、精神病患者における社会的または感情的離脱、パニック障害、および強迫障害を包含する）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作におけるゆっくりと増加する能力障害、震え、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重篤）、無運動、硬直、バランスおよび調整の障害、および姿勢の障害を包含する運動力欠損および／または運動不能の軽減を包含する）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、および脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症）；鬱病（該用語は、双極性（躁病）鬱病（Ｉ型およびＩＩ型を包含する）、単極性鬱病、または精神病的特徴、カタトニー特徴、メランコリー特徴、不定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、睡眠過剰）または産後発症を伴う、もしくは伴わない単発性もしくは再発性大鬱エピソード、季節性情動障害および気分変調、鬱病関連不安症、精神病的鬱、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎を包含する一般的な医学的状態からもたらされる抑鬱障害を包含する）；外傷後ストレス症候群；注意欠陥障害；注意欠陥多動障害；薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジー；ジストニア；ミオクローヌス；痙性；肥満；卒中；性機能不全；および睡眠障害である。
【００６３】
本発明中で、本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、アメリカ精神病医学会（the American Psychiatric Association）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（the International Classification of Diseases）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。下記に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００６４】
本発明中では、「精神障害」なる語は、
サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する統合失調性感情障害（２９５．７０）；サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する妄想障害（２９７．１）；簡単な精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する精神障害；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する物質誘導性精神障害；および不特定の精神障害（２９８．９）を包含する。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物は、また、下記の障害の治療において有用でありうる：
【００６６】
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する抑鬱および気分障害；大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する抑鬱性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する双極性障害；鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する他の気分障害、物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）および不特定の気分障害（２９６．９０）：
【００６７】
パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を包含するパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する特定恐症（３００．２９、以前の単一恐怖症（Ｓｉｍｐｌｅ  Ｐｈｏｂｉａ））、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および不特定の不安障害（３００．００）を包含する不安障害：
【００６８】
物質依存、物質渇望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を包含する物質関連障害：
【００６９】
睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、ニューロパシー痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群を包含する睡眠障害：
【００７０】
自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および不特定の広汎性障害（２９９．８０、非定型自閉症を包含する）を包含する自閉症領域の障害：
【００７１】
混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを包含する行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害：
【００７２】
妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害：
【００７３】
統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害、例えば、アルツハイマー病に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化：および
【００７４】
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガニスム障害、例えば、女性オルガニスム障害（３０２．７３）、男性オルガニスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全。
【００７５】
本明細書中に挙げられる障害の種々の型およびサブ型の全ては、本発明の一部を構成する。
【００７６】
本発明中で、「認識障害」なる語は、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を包含する認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こし得る他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に関連する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識障害、軽度認識障害、加齢による認識障害、自閉症に関連する認識障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療を包含する。
【実施例】
【００７７】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【００７８】
出発材料は、別記しない限り、商業上の供給元から入手され、さらに精製することなく用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、静止相としてプレパックＩｓｏｌｕｔｅ  ＦｌａｓｈＴＭまたはＢｉｏｔａｇｅＴＭシリカゲルカラム、および溶出液として分析等級溶媒を用いて実施した。キャッチ・アンド・リリース精製は、スルホン酸官能基を有する結合相シリカからなるＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジを用いて実施した。マス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣは、１９ｍｍ  ｘ  １００ｍｍまたは３０ｍｍ  ｘ  １００ｍｍ、５μｍ逆相Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラムを静止相として用い、水＋０．１％ギ酸からアセトニトリル＋０．１％ギ酸の勾配を溶出液として用いて実施した。該溶出液は、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分光計によってモニターした。報告される全収量は、精製して単離した物質についてである。ＮＭＲスペクトルは、別記しない限り、２９８Ｋにて、ＢｒｕｋｅｒＴＭ  ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＴＭ  ２５０ＭＨｚ機のいずれかを用いて記載の周波数にて得られ、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として実施した。全ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ  δＨ  ０，  δＣ  ０）を基準とした。全カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告され、多重度は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（幅広シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）およびｍ（マルチプレット）で標識する。
【００７９】
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分光測定）データは、４．６ｍｍ  ｘ  ５０ｍｍ、３μｍ逆相Ｗａｔｅｒｓ  ＡｔｌａｎｔｉｓＴＭカラムを静止相として有するＡｇｉｌｅｎｔＴＭ１１００ＨＰＬＣシステムを用いて得られた。９７％水＋０．０５％ギ酸／３％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸〜９７％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸の３分間の勾配およびさらに１分、流速１．５ｍＬ／分で該混合物を連続溶出する勾配溶出を溶出液として用いた。保持時間は、分（関連ピークについてＤＡ／ＥＬＳＤの強度パーセンテージで）として報告される。分光計モニタリングは、ＡｇｉｌｅｎｔＴＭ１１００ダイオードアレイ（ＤＡ）検出器またはＳｅｄｅｘＴＭ蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を用いて実施した。全イオン電流追跡は、エレクトロスプレー正および負イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および大気圧化学正および負イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【００８０】
中間体
中間体１：  トランス−３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−４−ニトロピロリジン
１−ブロモ−４−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゼン（２．２８ｇ，１０ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｌｔｄ．）、パラホルムアルデヒド（５．４０ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびサルコシン（２．２３ｇ，２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）中混合物をアルゴン下で２時間熱還流し、生成した水をディーン・スタークトラップによって除去した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を４０−６０℃石油エーテル中における０−５０％酢酸エチルで溶出する２０ｇ  ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ  Ｆｌａｓｈシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を金茶色油として得た（１．４２ｇ，５０％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２８５（ＭＨ＋），Ｃ１１Ｈ１３７９ＢｒＮ２Ｏ２の計算値２８４； 1H-NMR (250MHz, CDCl3): 2.43 (3H, s), 2.59 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.87 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=8Hz), 7.47 (2H, d, J=8Hz).
【００８１】
中間体２：  トランス−４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−３−ピロリジンアミン
中間体１（１．４０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液を室温で攪拌しながらインジウム金属（２．２０ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１０Ｍ塩酸（３ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、水（５０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を固体重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ７に中和した。該混合物をジクロロメタン中における５％メタノールで数回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で最小容量まで減らして、標題化合物を茶色油として得た（１．０１ｇ，８１％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２５５（ＭＨ＋），Ｃ１１Ｈ１５７９ＢｒＮ２の計算値２５４； 1H-NMR (250MHz, CDCl3): 2.38 (3H, s), 2.40 (1H, m), 2.56 (2H, m), 2.90 (3H, m), 3.07 (1H, m), 3.41 (1H, m), 7.15 (2H, d, J=8Hz), 7.42 (2H, d, J=8Hz).
【００８２】
中間体  ３：  Ｎ−［トランス−４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド
中間体２（６５５ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を氷／メタノール浴中で０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７８０ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらイソプロピルスルホニルクロリド（７３３ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で最小容量まで減らして、標題化合物を茶色油として得た（７７０ｍｇ，８３％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３６１（ＭＨ＋），Ｃ１４Ｈ２１７９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値３６０； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.22 (6H, m), 2.38 (3H, s), 2.43 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.93 (1H, m), 3.14 (3H, m), 3.88 (1H, m), 4.62 (1H, m), 7.14 (2H, d, J=8Hz), 7.44 (2H, d J=8Hz)
【００８３】
中間体４：  トランス−３−（４−ブロモフェニル）−４−ニトロ−１−（フェニルメチル）ピロリジン
標題化合物は、中間体１の製法と類似の方法で、１−ブロモ−４−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゼンおよびＮ−ベンジルグリシンから調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３６１（ＭＨ＋），Ｃ１７Ｈ１７７９ＢｒＮ２Ｏ２の計算値３６０； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.68 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.71 (2H, m), 3.97 (1H, m), 4.87 (1H, m), 7.19 (2H, d, J=8Hz), 7.33 (5H, m), 7.46 (2H, d, J=8Hz).
【００８４】
中間体５：  トランス−４−（４−ブロモフェニル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン
標題化合物は、中間体２の製法と類似の方法で、中間体４から調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３３１（ＭＨ＋），Ｃ１７Ｈ１９７９ＢｒＮ２の計算値３３０； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.52 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.87 (2H, m), 3.00 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.65 (2H, m), 6.95 (2H, d, J=8Hz), 7.32 (5H, m), 7.41 (2H, d, J=8Hz).
【００８５】
中間体６：  トランス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド
標題化合物は、中間体３の製法と類似の方法において、中間体５から調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３７（ＭＨ＋），Ｃ２０Ｈ２５７９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値４３６； 1H-NMR (250MHz, CDCl3): 1.11 (6H, m), 2.78 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.73 (5H, m), 4.16 (1H, m), 7.16 (2H, d, J=8Hz), 7.43 (7H, m)
【００８６】
中間体７：  トランス−３−（４−ブロモフェニル）−１−エチル−４−ニトロピロリジン
標題化合物は、中間体１の製法と類似の方法において、１−ブロモ−４−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゼンおよびＮ−エチルグリシンから調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２９９（ＭＨ＋），Ｃ１２Ｈ１５７９ＢｒＮ２Ｏ２の計算値２９８； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.15 (3H, t, J=7Hz), 2.57 (3H, m), 3.07 (1H, m), 3.27 (1H, t, J=9Hz), 3.41 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.87 (1H, m), 7.19 (2H, d, J=8Hz), 7.46 (2H, d, J=8Hz).
【００８７】
中間体８：  トランス−４−（４−ブロモフェニル）−１−エチル−３−ピロリジンアミン
標題化合物は、中間体２の製法と類似の方法において、中間体７から調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値２６９（ＭＨ＋），Ｃ１２Ｈ１７７９ＢｒＮ２の計算値２６８； 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.12 (3H, t, J=7Hz), 2.49 (1H, m), 2.59 (5H, m), 2.87 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.10 (1H, t, J=9Hz), 3.41 (1H, m), 7.17 (2H, d, J=8Hz), 7.43 (2H, d, J=8Hz)
【００８８】
中間体９：  トランス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１−エチル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド
標題化合物は、中間体３の製法と類似の方法において、中間体８から調製された。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値３７５（ＭＨ＋），Ｃ１５Ｈ２３７９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値３７４；ＬＣ／ＭＳ（ＤＡ）：保持時間２．０１分（１００％）
【００８９】
中間体１０：  トランス−３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−４−ニトロピロリジン
標題化合物は、中間体１の製法と類似の方法において、１−ブロモ−４−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゼンおよびＮ−フェニルグリシンから調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３４７（ＥＳ＋）．Ｃ１６Ｈ１５７９ＢｒＮ２Ｏ２の計算値３４６．
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 3.58 (1H, m), 3.99 (3H, m), 4.16 (1H, m), 5.07 (1H, m), 6.64 (2H, d, J=8Hz), 6.83 (1H, m), 7.16 (2H, d, J=8Hz), 7.30 (2H, m), 7.49 (2H, m), 
【００９０】
中間体１１：  トランス−４−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−３−ピロリジンアミン
標題化合物は、中間体２の製法と類似の方法において、トランス−３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−４−ニトロピロリジンから調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３１７（ＥＳ＋）．Ｃ１６Ｈ１７７９ＢｒＮ２の計算値３１６
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 3.12 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.76 (5H, m), 6.56 (2H, d, J=8Hz), 6.72 (1H, m), 7.10 (2H, t, J=8Hz), 7.18 (2H, d, J=8Hz), 7.48 (2H, m).
【００９１】
中間体１２：  トランス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド
標題化合物は、中間体３の製法と類似の方法において、トランス−４−（４−ブロモフェニル）−１−エチル−３−ピロリジンアミンから調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４２３（ＥＳ＋）．Ｃ１９Ｈ２３７９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値４２２
ＬＣ／ＭＳ（ＤＡ）：保持時間３．４７分（１００％）
【００９２】
中間体１３：  トランス−１−メチル−３−ニトロ−４−（４−ニトロフェニル）ピロリジン
標題化合物は、中間体１の製法と類似の方法において、１−ニトロ−４−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゼンおよびサルコシンから調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値２５２（ＥＳ＋）．Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ４の計算値２５１
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.46 (3H, s), 2.71 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.36 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.91 (1H, m), 7.51 (2H, m), 8.22 (2H, m).
【００９３】
中間体１４：  トランス−４−［−１−メチル−４−ニトロ−３−ピロリジニル］アニリン
トランス−１−メチル−３−ニトロ−４−（４−ニトロフェニル）ピロリジン（２９０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および炭上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中混合物を水素雰囲気下、室温および室内圧力にて１６時間攪拌した。反応混合物をセライト床でろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（１９０ｍｇ，７４％）。
質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：実測値２２２（ＡＰ＋）．Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値２２１
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2,48 (3H, s), 2.56 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.07-3.33 (2H, m), 3.43 (1H, m), 3.61 (3H, m), 6.63 (2H, m), 7.07 (2H, m).
【００９４】
中間体１５：  トランス−Ｎ−｛４−［−１−メチル−４−ニトロ−３−ピロリジニル］フェニル｝ベンズアミド
トランス−４−［−１−メチル−４−ニトロ−３−ピロリジニル］アニリン（１９０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、室温にて攪拌しながら、ベンゾイルクロリド（１２３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。室温で１時間攪拌を続け、次いで、反応混合物を水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色油を得た（４５０ｍｇ）。該物質を、４０−６０℃石油エーテル中における０−１００％酢酸エチルで溶出するＩｓｏｌｕｔｅＴＭ  Ｆｌａｓｈシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１４３ｍｇ，５１％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３２６（ＥＳ＋）．Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値３２５
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.33 (3H, s), 2.68 (1H, m), 3.00 (3H, m), 3.69 (1H, m), 4.92 (1H, m), 7.26 (5H, m), 7.57 (3H, m), 8.07 (2H, m).
【００９５】
中間体１６：  トランス−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−メチルエチル）−４−ニトロピロリジン
標題化合物は、中間体１の製法と類似の方法において、１−ブロモ−４−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］ベンゼンおよびＮ−（１−メチルエチル）グリシンから調製された。質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３１３（ＥＳ＋）．Ｃ１３Ｈ１７７９ＢｒＮ２Ｏ２の計算値３１２
1H-NMR (400MHz, CD3OD): 1.32 (6H, m), 2.53 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.54 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.75 (1H, m), 5.12 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 7.50 (2H, m).
【００９６】
中間体１７：  トランス−４−（４−ブロモフェニル）−１−（１−メチルエチル）−３−ピロリジンアミン
標題化合物は、中間体２の製法と類似の方法において、トランス−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−メチルエチル）−４−ニトロピロリジンから調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値２８３（ＥＳ＋）．Ｃ１３Ｈ１９７９ＢｒＮ２の計算値２８２
1H-NMR (400MHz, CD3OD): 1.29 (6H, m), 2.54 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.89 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.71 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.46 (2H, m)
【００９７】
実施例
実施例１：  Ｎ−トランス−（１−メチル−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド，ギ酸塩
【化１１】
2008509179.tif 000013
１，４−ジオキサン：水の３：１混合液（１６ｍｌ）中における中間体３（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニルボロン酸（１６１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）および炭酸セシウム（２４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気した。該溶液に、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物全体を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間に分配した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をマス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を無色油として得た（２０ｍｇ，９％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４５２（ＭＨ＋），Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値４５１； 1H-NMR (400MHz, DMSO D6): 1.05 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.55 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.04 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.82 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.41 (5H, m), 7.56 (3H, m), 8.16 (1H, s).
【００９８】
式（Ｉｅ）の下記の化合物、すなわち、Ｒ１がイソプロピルであり、ＡおよびＤが−ＣＨ２−であり、Ｂが−Ｎ（Ｒ４）−であり、ｎ＝０およびＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物は、実施例１の製法と類似の方法によって、中間体３、６および９のいずれかから適宜出発して、適当なボロン酸を用いて調製された。該ボロン酸は全て、１以上の下記の供給元から入手可能である。Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．およびＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．。
【００９９】
【化１２】
2008509179.tif 000014
【０１００】
【表１−１】
2008509179.tif 000015
【０１０１】
【表１−２】
2008509179.tif 000016
【０１０２】
【表１−３】
2008509179.tif 000017
【０１０３】
【表１−４】
2008509179.tif 000018
【０１０４】
実施例２４：  Ｎ−トランス（４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド
【化１３】
2008509179.tif 000019
実施例２１（９００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液を室温および室内圧力にて、水素雰囲気下、炭上の１０％パラジウム（ペースト）触媒（２００ｍｇ）を用いて２４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を茶色固体として得た（３４５ｍｇ，４６％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値４３８（ＭＨ＋），Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値４３７；ＬＣ／ＭＳ（ＤＡ）：保持時間１．９１分（６５％）
【０１０５】
実施例２５：  Ｎ−トランス（１−（２−メチルプロパノイル）−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド
【化１４】
2008509179.tif 000020
実施例２４（１５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をアルゴン下、室温にて、イソブチリルクロリド（４ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を次いで、ジクロロメタン（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で最少容量まで減らした。粗生成物をマス・ディレクテッド・オートプレップ（ａｕｔｏ−ｐｒｅｐ）を用いて精製して、標題化合物を無色油として得た（２ｍｇ，１２％）。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：実測値５０８（ＭＨ＋），Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値５０７；ＬＣ／ＭＳ（ＤＡ）：保持時間１．８７分（１００％）
【０１０６】
実施例２６：  トランス−Ｎ−（１−フェニル−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド
【化１５】
2008509179.tif 000021
標題化合物は、実施例１と類似の方法において、トランス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミドおよび｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値５１４（ＥＳ＋）．Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値５１３
ＬＣ／ＭＳ（ＤＡ）：保持時間３．２０分（１００％）
【０１０７】
実施例２７：  トランス−Ｎ−［−４−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−１−フェニル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド
【化１６】
2008509179.tif 000022
標題化合物は、実施例１と類似の方法において、トランス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミドおよび４−シアノフェニルボロン酸から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４４６（ＥＳ＋）．Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値４４５
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.20 (6H, m), 2.94 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.37 (1H, m), 6.61(2H, d, J=8Hz), 6.78 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8Hz), 7.60 (2H, d, J=8Hz), 7.68 (2H, m), 7.74 (2H, m).
【０１０８】
実施例２８：  トランス−Ｎ−｛−４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−１−フェニル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド
【化１７】
2008509179.tif 000023
標題化合物は、実施例１と類似の方法において、トランス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミドおよび（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４４０（ＥＳ＋）．Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値４３９
ＬＣ／ＭＳ（ＤＡ）：保持時間３．３３分（１００％）
【０１０９】
実施例２９：  トランス−Ｎ−（−４−｛３’−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−１−フェニル−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド
【化１８】
2008509179.tif 000024
標題化合物は、実施例１と類似の方法において、トランス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミドおよび｛３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値５２８（ＥＳ＋）．Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値５２７
ＬＣ／ＭＳ（ＤＡ）：保持時間３．３１分（１００％）
【０１１０】
実施例３０：  トランス−Ｎ−（−１−（２−メチルプロピル）−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド
【化１９】
2008509179.tif 000025
トランス−Ｎ−（−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパナール（１７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中溶液を氷／メタノール浴中、アルゴン下で攪拌しながら０℃に冷却した。０℃で１５分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をマス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を無色油として得た（８ｍｇ，７％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４９４（ＥＳ＋）．Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値４９３
ＬＣ／ＭＳ（ＤＡ）：保持時間２．０１分（１００％）
【０１１１】
実施例３１：  トランス−Ｎ−［４’−（−１−アセチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）−３−ビフェニリル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
【化２０】
2008509179.tif 000026
トランス−Ｎ−（−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を氷／メタノール浴中、アルゴン下で攪拌しながら０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、アセチルクロリド（２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をマス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を無色油として得た（５ｍｇ，４％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値５２２（ＥＳ＋）．Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓ２の計算値５２１
ＬＣ／ＭＳ（ＤＡ）：保持時間２．４７分（１００％）
【０１１２】
実施例３２：  トランス−Ｎ−｛−４−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−３−ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド
【化２１】
2008509179.tif 000027
標題化合物は、実施例１と類似の方法において、トランス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミドおよび（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値３７８（ＥＳ＋）．Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値３７７
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.23 (6H, m), 2.41 (3H, s), 2.48 (1H, m), 2.92 (3H, m), 3.25 (2H, m), 3.98 (1H, m), 5.43 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=8Hz & 3Hz), 7.41 (2H, m), 7.51 (2H, m), 7.96 (1H, m), 8.42 (1H, m).
【０１１３】
実施例３３：  トランス−Ｎ−［４−（−１−メチル−４−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝−３−ピロリジニル）フェニル］ベンズアミド
【化２２】
2008509179.tif 000028
トランス−Ｎ−｛４−［−１−メチル−４−ニトロ−３−ピロリジニル］フェニル｝ベンズアミド（１４３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液を室温で攪拌しながら、インジウム金属粉末（２０２ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１０Ｍ塩酸（０．２６ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて黄色油を得、それをＳＣＸカラムに加え、酢酸エチル中における０−２％  ．８８０アンモニアで溶出して、黄色油を得た（７１ｍｇ）。
ジクロロメタン（２ｍｌ）中における該油を氷／メタノール浴中、０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらイソプロピルスルホニルクロリド（６９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物を次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で最少容量まで減らして、茶色油を得、それをマス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を茶色油として得た（７ｍｇ，４％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４０２（ＥＳ＋）．Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４０１
ＬＣ／ＭＳ（ＤＡ）：保持時間２．０１分（１００％）
【０１１４】
実施例３４：  トランス−Ｎ−（−１−（１−メチルエチル）−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド
【化２３】
2008509179.tif 000029
トランス−４−（４−ブロモフェニル）−１−（１−メチルエチル）−３−ピロリジンアミン（３６０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を氷／メタノール浴中で０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３８６ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらイソプロピルスルホニルクロリド（３６２ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で最少容量まで減らして茶色油を得た（１５０ｍｇ）。
１，４−ジオキサン：水の３：１混合液（４ｍｌ）中における該油（７５ｍｇ）、３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニルボロン酸（６２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンを用いて１０分間脱気した。該溶液に、トリフェニルホスフィン（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間に分配した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をマス・ディレクテッド分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を無色油として得た（５ｍｇ，５％）。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４８０（ＥＳ＋）．Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値４７９
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.14 (6H, m), 1.41 (6H, m), 2.84 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.22 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.82 (3H, m), 4.29 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8Hz), 7.42 (4H, m), 7.57 (2H, d, J=8Hz).
【０１１５】
実施例３５：  トランス−Ｎ−［−４−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）−１−（１−メチルエチル）−３−ピロリジニル］−２−プロパンスルホンアミド
【化２４】
2008509179.tif 000030
標題化合物は、実施例３４と類似の方法において、トランス−Ｎ−（−１−（１−メチルエチル）−４−｛３’−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−ビフェニリル｝−３−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび４−シアノフェニルボロン酸から調製された。
質量スペクトル（ＥＳ）：実測値４１２（ＥＳ＋）．Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値４１１
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.14 (6H, m), 1.42 (6H, m), 2.84 (1H, m), 2.93 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.79-3.91 (3H, m), 4.28 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.41 (2H,
【０１１６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のグルタミン酸受容体媒介性応答を強化する能力は、ａ）蛍光カルシウム−インジケーター色素、例えば、ＦＬＵＯ４を用いることによって、さらにいくつかの実施例化合物の場合、ｂ）ヒトＧｌｕＲ２フリップがエディティングされていないＨＥＫ２９３細胞から記録されたグルタメート誘発性電流を測定することによって、決定された。
【０１１７】
ａ）カルシウム流入蛍光アッセイ
ヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）ＡＭＰＡ受容体サブユニットを安定に発現しているか、またはヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）ＡＭＰＡ受容体サブユニットで一時的にトランスフェクトされているＨＥＫ２９３細胞のコンフルエントな単層を含有する３８４ウェルプレートを調製した。これらの細胞は、機能的なホモ４量体ＡＭＰＡ受容体を形成する。該ウェル中における組織培養培地を捨て、ウェルを各々、安定な細胞系統のための標準バッファー（８０μＬ）（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，２０ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ），５．５ｍＭグルコース，ｐＨ７．３）または、一時的トランスフェクト細胞のためのＮａ−不含バッファー（ＮａＣｌの代わりに１４５ｍＭ  Ｎ−メチル−グルカミン）で３回洗浄した。次いで、プレートを暗所中、２μＭ  ＦＬＵＯ４−ＡＭ色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）と共に、室温で６０分間インキュベートしてＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、それは次いで、細胞を離れることができない細胞内のエステラーゼによってＦＬＵＯ−４に変換される。インキュベーション後、各ウェルをバッファー（８０μＬ）で３回洗浄した（洗浄後、３０μＬのバッファーが各ウェルに残った）。
本発明の化合物（またはシクロチアジドなどの参照化合物）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、１０ｍＭのストック濃度で溶解した。これらの溶液をさらに、３８４化合物プレート中、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、ＤＭＳＯで希釈した。各希釈液（１μＬ）を別の化合物プレートに移し、バッファー（５０μＬ）を加えた。アゴニスト刺激（グルタメート）プレートは、グルタミン酸ナトリウムを水中に溶解して１００ｍＭの濃度にすることによって調製した。該溶液をバッファーで希釈して、最終濃度５００μＭにし、マルチドロップ（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）（Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて別の３８４−ウェルプレートに分注した（５０μＬ／ウェル）。
次いで、細胞プレートを蛍光イメージングプレートに基づく読み取り機［例えば、ＦＬＩＰＲ３８４  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）］中に移した。ベースライン蛍光読み取りは、１０〜２４０秒間にわたって行い、次いで、標準バッファー溶液中で作成された本発明の化合物を含有する各プレート（濃度範囲１００μＭ〜１０ｐＭ）由来の１０μＬを加えた（最終濃度範囲が３０μＭ〜３ｐＭになった）。蛍光を５分間読み取った。５００μＭグルタメート溶液（１０μＬ）を加えた（最終濃度１００μＭになった）。次いで、蛍光を４分間読み取った。本発明の化合物および参照化合物の活性を、最終添加後のピーク蛍光を測定することによって決定した。該活性は、また、最大応答（すなわち、３０μＭ以上）のシクロチアジドによって誘導される蛍光増加に相対的に表された。
全実施例化合物は、アッセイａ）を用いてスクリーンされた。アッセイａ）を用いると、全実施例化合物で、４．１以上のｐＥＣ５０を示し、シクロチアジド（最大応答での）の少なくとも２６％の活性を示した。いくつかの化合物は、５．４以上のｐＥＣ５０を示した。実施例１９は、５．８のｐＥＣ５０を示した。
【０１１８】
ｂ）全細胞電圧固定電気生理学アッセイ
該アッセイは、機能的ホモ４量体ＡＭＰＡ受容体を形成するヒトＧｌｕＲ２フリップ（エディティングされていない）サブユニットを安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞を用いる、ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレーターの電気生理学的特徴付けを含んだ。細胞外記録溶液は、１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１２ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭ  Ｄ−グルコース、ｐＨ７．３５を含有した。細胞内溶液は、１５０ｍＭ  ＣｓＣｌ、１０ｍＭ  Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２ｍＭ  エチレングリコール−ビス（ｇ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，−テトラ−酢酸（ＥＧＴＡ）、ｐＨ７．３を含有した。アンフォテリシンＢ（２４０μｇ／ｍｌ）を含有する細胞内溶液を用いてピペットをバックフィル（backfill）し、同時に、細胞内溶液だけを用いて先端だけを満たした（パッチクランプピペットは、２−５ＭΩの抵抗を有する）。アンフォテリシンＢは、電極下の細胞膜に小孔を作成し、それにより、第２メッセンジャー分子を細胞外に透析することなく、小さなイオンの細胞膜通過が可能になり（したがって、細胞の電気的調節が可能）、それは、矛盾した受容体活性化を導く細胞の代謝減少をもたらすことができる（Ｖｉｒｇｉｎｉｏ  Ｃ，  Ｇｉａｃｏｍｅｔｔｉ  Ａ，  Ａｌｄｅｇｈｅｒｉ  Ｌ，  Ｒｉｍｌａｎｄ  ＪＭ，  Ｔｅｒｓｔａｐｐｅｎ  ＧＣ  （２００２）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４４５：  １５３−１６１）。細胞の膜ポテンシャルは、−６０ｍＶで維持され、有孔（perforated）−パッチクランプ電気生理学をＨＥＫＡハードおよびソフトウェア（Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて実施した。細胞は、１６個の直線状に並べたチャンネルの最初のチャンネルの前に配置された。該系は、１つのチャンネルを単一のパッチ−クランプ細胞の前に動かし、次いで、その次のチャンネルを該細胞の前に動かして、溶液の迅速な交換および正確なアプライを可能にする（より詳細には、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ．ｓｅ／参照のこと）。最初のチャンネルは、ベースライン電流測定のための通常のバッファーを含有した。第２のチャンネルは、３ｍＭグルタメートを含有し、対照（アゴニストのみ）応答を記録するために５００ｍｓ間細胞にアプライされた。第３のチャンネルは、１〜３分間グルタメートを洗浄する通常のバッファーを含有した。第４のチャンネルは、本発明の化合物または参照化合物を含有し、１分間、細胞の前に移動された。第５のチャンネルは、試験（または参照）化合物の存在下のグルタメートを含有し、５００ｍｓ間細胞にアプライされた。第６のチャンネルは、１〜３分間グルタメートおよび試験（または参照）化合物を洗浄する通常のバッファーを含有した。該手順は、本発明の化合物または参照化合物の濃度を増加させて繰り返した。
本発明の化合物の活性は、本発明（または参照）化合物の存在下でのグルタメート応答に関するピーク電流増幅または曲線（５００ｍｓ）下の面積を測定することによって決定され、グルタメートのみの応答（本発明の化合物（または参照化合物）の不在下でのグルタメートの応答）と比べた強化％として表された。
別法では、該活性は、最大応答濃度のシクロチアジドの存在下でグルタメートによって誘導される応答に相対的な、本発明の化合物（または参照化合物）の存在下でのグルタメートの活性として表すことができる。
【国際調査報告】
2008509179.tif 000036
2008509179.tif 000037