(57)【要約】  本発明は少なくとも１種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と、ベータ２受容体刺激薬、ステロイド、ＰＤＥ-IV阻害剤、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＮＫ1拮抗薬及びエンドセリン拮抗薬から選択される少なくとも１種の更なる有効成分とを含む新規な医薬組成物及び該組成物の製造方法に関するもので、さらに、呼吸器系又は胃腸系疾患ならびに関節、皮膚又は眼の炎症性疾患の治療のための該組成物の医薬品としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化合物からなる群：
(1.1)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.2)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.3)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.4)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.5)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.6)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(1.7)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.8)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.9)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.10)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.11)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.12)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.13)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.14)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.15)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.16)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.17)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.18)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.19)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.20)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.21)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6、7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.22)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニル-カルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.23)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
(1.24)  3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(1.25)  3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イル-メトキシ)-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(1.26)  4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
(1.27)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.28)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.29)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.30)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
(1.31)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.32)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.33)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.34)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.35)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.36)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.37)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.38)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.39)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.40)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.41)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.42)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.43)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.44)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.45)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
(1.46)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.47)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.48)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.49)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.50)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.51)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.52)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.53)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.54)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.55)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.56)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.57)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.58)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.59)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.60)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.61)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.62)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.63)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.64)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.65)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.66)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.67)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.68)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.69)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.70)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.71)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.72)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.73)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.74)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.75)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.76)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.77)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.78)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.79)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.80)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.81)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタ−5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.82)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.83)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.84)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.85)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.86)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.87)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.88)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.89)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.90)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.91)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.92)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.93)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.94)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.95)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.96)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.97)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.98)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチルカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.99)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-ジメチルアミノアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.100)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.101)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.102)  セツキシマブ（Cetuximab）、(1.103)  トラスツズマブ（Trastuzumab）、
(1.104)  ABX-EGF及び(1.105)  Mab ICR-62であって、
互変異生体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい化合物群から選択される少なくとも１種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、
ベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｆ）からなる分類から選択される更なる有効成分２の１種以上とを含む医薬組成物であって、さらに、医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含有してもよい、医薬組成物。
【請求項２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｆ）からなる分類の１つから選択される有効成分２とを含む２成分系の請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記有効成分２がベータ２受容体刺激薬（２ａ）である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記有効成分２がステロイド（２ｂ）である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記有効成分２がＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記有効成分２がp３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記有効成分２がＮＫ1拮抗薬（２ｅ）である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記有効成分２がエンドセリン拮抗薬（２ｆ）である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）から選択される有効成分と、ステロイド（２ｂ）から選択される有効成分とを含み、さらに医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含有してもよい、３成分系の請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１の２種と、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｆ）からなる分類の１つから選択される有効成分とを含み、さらに医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含有してもよい、３成分系の請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１の２種と、ステロイド（２ｂ）、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）及びＮＫ1拮抗薬（２ｅ）からなる分類の１つから選択される有効成分とを含み、さらに医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含有してもよい、３成分系の請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１の２種と、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｆ）からなる分類の１つ又は異なる２つの分類から選択される有効成分２種とを含み、さらに医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含有してもよい、４成分系の請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１の２種と、ステロイド（２ｂ）、p３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）及びＮＫ1拮抗薬（２ｅ）からなる分類の１つ又は異なる２つの分類から選択される有効成分２種とを含み、さらに医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含有してもよい、４成分系の請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ベータ２受容体刺激薬（２ａ）が、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール（soterenot）、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-1035、CHF-4226 (TA2005)、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノールからなる群から選択され、これらがラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに医薬的に許容される酸付加塩及び水和物の形であってもよい、請求項１、２、３、９、１０及び１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ステロイド（２ｂ）が、コルチコステロイドとも呼ばれるが、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プロピオン酸ブチクソコート（butixocort）、RPR-106541、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルからなる群から選択される、請求項１、２、４、９、１０、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＰＤＥIV阻害剤（２ｃ）が、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、CP-325,366、BY343、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン（pumafentine）、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンからなる群から選択され、これらがラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに医薬的に許容される酸付加塩及び水和物の形であってもよい、請求項１、２、５、１０及び１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＰＤＥIV阻害薬（２ｃ）が、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(6-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、3-(3-{4-[(2-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ) 安息香酸エチルエステル、3-(3-{4-[(4-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、化合物（2c.4）及び化合物（2c.5）：
【化１】
2008509177.tif 000095
からなる群から選択され、これらがラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに医薬的に許容される酸付加塩及び水和物の形であってもよい、請求項１、２、５、１０及び１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）が、ＷＯ99/01131に開示の式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩から選択されるか、
【化２】
2008509177.tif 000096
（式中、
Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、1,2,4−トリアジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル又はキナゾリン−４−イル環を表し、環はＹ−Ｒaで置換されており、さらにＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、酸素もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子又はＮＲ15を更に含んでいてもよい５〜７員環のＮ−ヘテロシクリル環、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒb又はＮＨＲaから選択される置換基で独立して任意に置換されていてもよいものを表し、
Ｙは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルもしくはナフチル又はヘテロアリールを表し、１個又は２個の置換基で任意で置換されていてもよく、それぞれの置換基は独立して選択され、４−フェニル、４ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル又は６−ナフト−２−イルの置換基の場合は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ置換-Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16又は(CR10R20)vNR10R20、ならびに他の置換位置の場合は、ハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ置換-Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、(CR10R20)m”R10C(Z)R3、NR10S(O)m'R8、NR10S(O)m'NR7R17、ZC(Z)R3又は(CR10R20)m”NR13R14を表し、
Ｚは酸素又は硫黄を表し、
ｎは１〜１０の整数を表し、
ｍは０又は１もしくは２の整数を表し、
ｍ’は１又は２の整数を表し、
ｍ”は０又は１〜５の整数を表し、
ｖは０又は１もしくは２の整数を表し、
Ｒ2は−C(H)(A)(R22)を表し、
Ａは、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環、あるいはＡは置換基を有する炭素数１〜１０のアルキルを表し、
Ｒ22は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルを表し、
Ｒaは、アリール、アリールＣ1-6アルキル、複素環基、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキルを表し、これらの部位がそれぞれ置換基を有していてもよく、
Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルを表し、これらの部位がそれぞれ任意で置換基を有していてもよく、
Ｒ3は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル又はＲ8を表し、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル又はNR7R17を表し、SR5部位がSNR7R17であり、かつSOR5 部位がSOHである場合を除き、
Ｒ6は水素、医薬的に許容されるカチオン、Ｃ1-10のアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はＣ1-10アルカノイルを表し、
Ｒ7及びＲ17は、それぞれ独立して水素又はＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ7及びＲ17は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子又はNR15を更に含んでいてもよい複素環を形成し、
Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換-Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7のシクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14を表し、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは任意で置換されていてもよく、
Ｒ9は、水素、C(Z)R11もしくは置換されていてもよいＣ1-10アルキル、S(O)2R18、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ10及びＲ20は、それぞれ独立して水素又はＣ1-4アルキルから選択され、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルを表し、これらの部位が任意で置換基を有していてもよく、
Ｒ12は水素又はＲ16を表し、
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ13及びＲ14は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子又はNR9を任意で更に含んでいてもよい複素環を形成し、
Ｒ15は、Ｒ10又はC(Z)- Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換-Ｃ1-4アルキル又はＣ3-7シクロアルキルを表し、
Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール1-10アルキルを表す。）、あるいは、
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）が、米国特許第6,277,989号に開示の式（II）で表される化合物及びその医薬的に許容される塩から選択されるか、
【化３】
2008509177.tif 000097
（式中、
Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、-SO2NR2、CN、CF3及びNO2から独立して選択される１〜３個の置換基をアリール基上に有してもよいアリールアルキルを表し、前記式中、Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し、
Ｒ2はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、SR、OOCR、NROCR、COOR、RCO、CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2を表し、前記式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し、
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２を表し、
Ａｒは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル又はベンゾイミダゾリルを表し、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、N−アリール、NH−アロイル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2で置換されていてもよく、式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示す。）、あるいは、
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）が、米国特許第6,340,685号に開示の式（IIIａ）、（IIIｂ）、（IIIｃ）又は（IIIｄ）で表される化合物及びその医薬的に許容される塩から選択されるか、
【化４】
2008509177.tif 000098
（式中、
Ｚ1及びＺ2はそれぞれ独立してＣＲ4又はＮを表し、Ｒ4はそれぞれ独立して水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、該アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ該アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１種又はそれより多くの置換基によって置換されていてもよく、前記の任意の置換基中のＲは水素又は炭素数１〜６のアルキルであり、
Ｒ1は、
【化５】
2008509177.tif 000099
であり、式中、
Ｘ1はCO、SO、CHOH又はSO2を表し、
ｍは１を表し、
Ｙは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールアルキルを表わし、
ｎは０、１又は２を表し、
Ｚ3は窒素を表し、
Ｘ2はCH又はCH2を表し、
Ａｒは、Ｘ2に直接結合する１個又は２個のフェニル部位からなり、１個又は２個のフェニル部位は、ハロゲン、ニトロ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、CF3、RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、及びフェニル（フェニル自体が上記置換基によって任意に置換されていてもよい）から選択される置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、該アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ該アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１種又はそれより多くの置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、NO2、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR又はNROCRで、上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキルを示す。）、あるいは、
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）が、ＷＯ00/43384に開示の式IVで表される化合物及びその医薬的に許容される酸又は塩から選択されるか、
【化６】
2008509177.tif 000100
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択される複素環基を表し、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは１〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく、
Ｌは結合基であり、炭素数１〜１０の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、該結合基は、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれ以上の分岐または分岐していないＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
Ｑは、以下からなる群：
ａ）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジンで、これらは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m及びフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシからなる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンで、これらは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいは、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)r、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)tからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミン、から選択され、
Ｒ1は、以下からなる群：
（ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、フェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環が、それぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選択される基で置換されているもの；
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、分岐または分岐していないＣ1-5アルキル、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択される複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルやビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、シクロアルケニル基が１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいもの；
（ｅ）シアノ、ならびに
（ｆ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、から選択され、
Ｒ2は、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-4アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ3は、以下からなる群：
（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキル、フェニル、ナフチル、前記の群から選択される複素環、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位が前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニルと、ナフチルと、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキルと、ハロゲンと、シアノと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシと、フェニルオキシと、ナフチルオキシと、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシと、ニトロと、アミノと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノと、フェニルアミノと、ナフチルアミノと、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノと、NH2C(O)と、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルと、Ｃ1-4アルキル-OC(O)と、Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキルと、アミノ−Ｃ1-5アルキルと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキルと、Ｒ9−Ｃ1-5アルキルと、Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシと、Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキルとＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎとから独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；
ｃ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択され、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルケニル；
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、から選択されるか、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく；
上記式中、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され、
ｍ＝０、１、２を表し、
ｒ＝０、１、２を表し、
ｔ＝０、１、２を表し、
Ｘ＝Ｏ又はＳを表す。）、あるいは、
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）が、ＷＯ00/55139に開示の式Ｖで表される化合物、及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されるか、
【化７】
2008509177.tif 000101
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択され、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれが０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく、
Ｘは、
ａ）０〜２個のオキソ基又は０〜３個の分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ鎖によって置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキルもしくはシクロアルケニルを表すか、あるいは
ｂ）フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン、ピペラジン又はピラジンを表し、それぞれ独立して、０〜３個の分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、（Ｃ1-6）アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｙは単結合、又は部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖を表し、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、またＹは、０〜２個のオキソ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していないＣ1-4アルキルによって任意で置換されていてもよく、
Ｚは、
ａ）フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピランを表し、これらが、ハロゲンと、Ｃ1-6アルキルと、Ｃ1-6アルコキシと、ヒドロキシと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノと、（Ｃ1-6）アルキル-S(O)mと、COOHと、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシの中から１〜２個の置換基を有してもよいフェニルアミノとからなる群の１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホンを表し、これらは、ニトリル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基によって任意に置換されていてもよいものを表すか、あるいは
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいはアミノ窒素が、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)m、からなる群から選択される基と共有結合している第２もしくは第３アミンを表し、
Ｒ1は、
（ａ）分岐または分岐していないＣ3-10アルキルを表し、部分的又は全体的に任意でハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、前記フェニル、ナフチル又はこの段落において前に説明した群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているものを表すか、あるいは
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的に任意でハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているものを表すか、あるいは
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、分岐または分岐していないＣ1-5アルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、前記複素環基がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているものを表すか、あるいは
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基を表すか、あるいは
（ｅ）ニトリルを表すか、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキルを表し、
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐または分岐していないＣ1-6アルキル、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐または分岐していないＣ1-4アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し、
Ｒ3は、
（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基を表し、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基が、フェニル、ナフチル、この段落において前に説明した群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこの段落において前に説明した群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこの段落において前に説明した群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこの段落において前に説明した群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこの段落において前に説明した群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から選択される０〜３個の基で置換されているものを表すか、
ｃ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキルを表すか、あるいは
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基を表すか、あるいは
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニルを表すか、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルを表すか、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく、
上記において、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され、
ｍは、０、１又は２を表し、
Ｗは、酸素又は硫黄を表す。）、あるいは、
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）が、ＷＯ00/55139に開示の式Ｖａで表される化合物及び医薬的に許容されるそれらの誘導体から選択されるか、
【化８】
2008509177.tif 000102
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンを表し、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル及びインドールを表し、それぞれが０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく、
Ｘは、
１〜２個のオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立してＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく、
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していないＣ1-4炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くのＣ1-4アルキルによって置換されていてもよく、
Ｚは、アリール；インダニル；ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環を表し、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール及び複素環がこの段落において前に定義されているようなものである複素環Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個によって置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚは、この段落において前に説明したアリール、複素環又はヘテロアリールの１〜３個で置換されていてもよく、さらに、それぞれがハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子がＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、アリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐、ニトリルＣ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノを表し、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、この段落において前に説明したヘテロアリール及び複素環を有する、Ｃ1-6アルコキシヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル又は複素環Ｃ0-3アルキルの１〜２個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚは、分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mを表し、
Ｒ1は、
（ａ）炭素数１〜１０の分岐または分岐していないアルキルを表し、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、このようなフェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているものを表すか、あるいは
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているものを表すか、あるいは
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐Ｃ3-10アルケニルであって、分岐または分岐していないＣ1-5アルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、この複素環基はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基はそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、NH2C(O)及びモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているものを表すか、あるいは
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択されるＣ5-7シクロアルケニルであって、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基を表すか、あるいは
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）分岐又は分岐していないＣ1-6アルコキシカルボニル、分岐又は分岐していないＣ1-6アルキルアミノカルボニル、分岐又は分岐していないＣ1-6アルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキルを表し、
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい分岐または分岐していないＣ1-6アルキル、あるいは、Ｒ2は、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐または分岐していないＣ1-4アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し、
Ｒ3は、
（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、フェニル、ナフチル、この段落において前に説明した群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこの段落において前に説明した群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこの段落において前に説明した群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているものを表すか、あるいは
ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキルを表すか、あるいは
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基を表すか、あるいは
ｅ）アセチル、アロイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル又はフェニルスルホニルを表すか、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキルを表すか、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく
Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され、
ｍは、０、１又は２を表し、
Ｗは、酸素又は硫黄を表し、
Ｘが、１個又は２個の−Ｙ−Ｚに直接結合する。）、あるいは、
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）が、ＷＯ00/55139に開示の式VIで表される化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されるか、
【化９】
2008509177.tif 000103
（式中、
Ｇは、芳香族Ｃ6-10炭素環又は飽和もしくは不飽和の非芳香族Ｃ3-10炭素環を表すか、あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１０員環のヘテロアリールを表すか、あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む５〜８員環の単環式複素環を表すか、あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環を表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されているものを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で置換されていてもよく、
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルアミノ鎖で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニルを表すか、あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していないＣ1-4炭素鎖であって、炭素鎖において、１個又はそれより多くのメチレン基がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くのＣ1-4アルキルによって独立して置換されていてもよいものを表し、
Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニルを表し、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、CN、CONH2、COOH、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシの１〜２個で置換されていてもよいフェニルアミノの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、CONH2、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノ窒素がＣ1-3アルキルもしくはＣ1-5のアルコキシアルキルに共有結合している第２もしくは第３アミンを表すか、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、カルボキサミド−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mを表すか、あるいは、
Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びびフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mを表し、
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルであって、Ｃ3-10シクロアルカニル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルカニル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいシクロアルキル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してＮで置換されているものを表すか、あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルを表し、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルを表し、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、分岐または分岐していないＣ1-5アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基がそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの０〜５個で置換されているもの、又はO、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよい分岐もしくは分岐していないＣ3-10アルケニルを表すか、あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルを表し、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基を表すか、あるいは、
ニトリル、ハロゲンを表すか、あるいは、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を３個有するシリルを表すか、あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖を表し、該炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいものを表し、
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキル、アセチル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-4アルコキシ、ハロゲン、ニトリル、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）m又はフェニルスルホニルを表すか、あるいは、
炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ニトリル、ハロゲンを表すか、あるいは、
ＯＲ6を表すか、あるいは、
ニトロを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2、又はＨ2ＮＳＯ2を表し、
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルを表し、前記のそれぞれが、フェニル、ナフチル、この段落において前に説明したような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこの段落において前に説明したようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこの段落において前に説明したようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールを表し、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこの段落において前に説明したようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこの段落において前に説明したようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で置換されているものを表すか、あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルを表し、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいもの、又はこのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−を表すか、あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシを表すか、あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノを表すか、あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-もしくはR23R24NC(O)-、またはR26(CH2)mC(O)N(R21)-もしくはR26C(O)(CH2)mN(R21)-を表すか、あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニルを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐されていないＣ2-6アルキニル炭素鎖を表し、該アルキニルにおいて１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル(pyrroldinyl)、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-4アルキル１個以上で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
アロイルを表し、
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｒ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し、
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ18は独立して水素、又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-10アルキル、フェニル又はピリジニルを表し、
Ｒ21は独立して水素、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルを表し、前記Ｃ1-6アルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、かつ、前記Ｃ1-6アルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これら置換基がそれぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく、
ｍは０、１又は２を表し、
Ｗは酸素又は硫黄を表す。）、あるいは、
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）が、ＷＯ00/55139に開示の式VIIで表される化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする、請求項１、２、６、１０、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【化１０】
2008509177.tif 000104
（式中、
Ｅは炭素又は-O-、-NH-及び-S-から選択されるヘテロ原子基を表し、
Ｇは、芳香族Ｃ6-10炭素環又は飽和もしくは不飽和の非芳香族Ｃ8-10炭素環を表すか、あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１４員環の単環式、ニ環式又は三環式ヘテロアリールを表すか、あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜８員環の単環式複素環を表すか、あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環を表し、Ｇは１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で任意に置換されていてもよく、
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐もしくは分岐していない）で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニルを表すか、あるいは、
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく、
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していないＣ1-4炭素鎖を表し、該炭素鎖において、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くのＣ1-4アルキルによって独立して置換されていてもよく、
Ｚは、アリール；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環を表し、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、Ｃ1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐で、独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシの１〜２個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚは、アリール又はこの段落において前に説明したような複素環もしくはヘテロアリール１〜３個で置換されていてもよく、さらにこれらの置換基がそれぞれハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、窒素原子がＣ1-3アシル、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mを表し、
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-10アルキルを表し、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記Ｃ1-10アルキルは、Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルカニル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｒ1は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシを表し、これらはそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してNで置換されているものを表すか、あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルを表し、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルを表し、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、分岐もしくは分岐していないＣ1-5アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの１〜５個で置換されているもの、又は炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、O、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよいものを表すか、あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルを表し、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい前記シクロアルケニル基を表すか、あるいは、
オキソ、ニトリル、ハロゲンを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリルを表すか、あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していないＣ3-6アルキニル炭素鎖で、該炭素鎖中の１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよい前記アルキニル炭素鎖を表し、
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アシル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-4アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、又はフェニル−S(O)mを表すか、あるいは
ＯＲ6、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲンを表すか、あるいは、
窒素原子がＣ1-6アルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子がＣ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノであり、この段落において前に説明したアルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシの１〜２個で置換されていてもよいものを表し、
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルを表し、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、この段落において前に説明したような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこの段落において前に説明したようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこの段落において前に記載したようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこの段落において前に記載したようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこの段落において前に記載したようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で独立して置換されているものを表すか、あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルを表し、これらそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいもの、又は、このようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルを表し、それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−を表すか、あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシを表すか、あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノを表すか、あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-3アルコキシ又はR26C(O)(CH2)mN(R21)-を表すか、あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されているＣ2-6アルケニルを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ2-6アルキニル炭素鎖で、該炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、また前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-4アルキル１個以上で任意に置換されていてもよいアルキニル炭素鎖を表すか、あるいは、
炭素数１〜６のアシル又はアロイルを表し、
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつＲ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し、
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し、
Ｒ18は独立して、水素又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し、
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニルを表し、
Ｒ21は独立して、水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表し、
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルを表し、前記Ｃ1-6アルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、また前記Ｃ1-6アルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これらの置換基それぞれは部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく、
ｍは０、１又は２を表し、
Ｗは酸素又は硫黄を表す。）
【請求項１９】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）が、下記化合物及びその医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする、請求項１８記載の医薬組成物。
【化１１】
2008509177.tif 000105
【化１２】
2008509177.tif 000106
【化１３】
2008509177.tif 000107
【化１４】
2008509177.tif 000108
【化１５】
2008509177.tif 000109
【請求項２０】
前記ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）が、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド（BIIF 1149）、CP-122721、FK-888、NKP 608C、NKP 608A、CGP 60829、SR 48968（サレズタント）、SR 140333（ベシル酸／塩化ノルピタンチウム）、LY 303 870（ラネピタント）、MEN-11420（ネパズタント）、SB 223412、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK 333A、SR-144190、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、ニューロノーム（Neuronorm）、YM-35375、DA-5018、アプレピタント（MK-869）、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-I、CJ-11974、TAK-637、GR 205171、及び
一般式（VIII）で表されるアリールグリシンアミド誘導体：
【化１６】
2008509177.tif 000110
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって下記式の環を形成し、
【化１７】
2008509177.tif 000111
式中、ｒ及びｓは独立して２又は３を表し、
Ｒ6は、水素、-C1-C5-アルキル、C3-C5-アルケニル、プロピニル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、メトキシ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキル、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、モノフルオロからパーフルオロ(C1-C2)アルキル、N-メチルピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを表し、
Ｒ7は、（ａ）〜（ｄ）で定義される基のいずれかを示し、
（ａ）ヒドロキシ
（ｂ）4-ピペリジノピペリジル
（ｃ）
【化１８】
2008509177.tif 000112
式中、Ｒ16及びＲ17はそれぞれ独立して、水素、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2-C4)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C2-C4)アルキル、フェニル(C1-C4)アルキル又はジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキルを表し、
Ｒ8は水素を表す）であって、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１、２、７、１０、１１、１２及び１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記エンドセリン拮抗薬（２ｆ）が、テゾセンタン（2f.1）、ボセンタン（2f.2）、エンラセンタン（2f.3）、シクスタセンタン（Sixtasentan）（2f.4）、T-0201（2f.5）、BMS-193884（2f.6）、K-8794（2f.7）、PD-156123（2f.8）、PD-156707（2f.9）、PD-160874（2f.10）、PD-180988（2f.11）、S-0139（2f.12）及びZD-1611（2f.13）ならびにそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項１、２、８、１０及び１２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、化合物1.1〜1.101から選択され、好ましくは、1.1、1.4、1.6、1.8、1.9、1.14、1.17、1.19、1.21、1.23、1.24、1.27、1.28、1.30、1.34、1.35、1.37、1.38、1.40、1.42、1.43、1.44、1.48、1.52、1.55、1.57、1.59、1.60、1.63、1.64、1.66、1.67、1.69、1.70、1.71、14.72、1.78、1.82、1.83、1.84、1.88、1.90、1.91、1.94及び1.95から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、吸入、経口、経静脈、局所、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮又は直腸投与に適した製剤形態であることを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、吸入に適した製剤形態であることを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、吸入用粉末、噴射剤含有定量エアロゾル及び噴射剤を含まない吸入用溶液から選択される製剤であることを特徴とする請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、前記有効成分１及び２とともに、単糖類、二糖類、オリゴ糖及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれらの賦形剤混合物から選択される医薬的に許容される好適な賦形剤を一緒に含む吸入用粉末であることを特徴とする請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記賦形剤の最大平均粒径が250μmまで、好ましくは10〜150μmである、請求項２６記載の吸入粉末状態の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、前記有効成分１及び２のみを成分として含有する吸入粉末であることを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、前記有効成分１及び２を溶解又は分散状態で含む、噴射剤を含有しない吸入エアロゾルであることを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、噴射剤ガスとして、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素化合物あるいはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び／又はフッ素化誘導体などのハロ炭化水素化合物を含有することを特徴とする、請求項２９記載の噴射剤含有吸入エアロゾル状態の医薬組成物。
【請求項３１】
前記噴射剤ガスが、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はこれらの混合物、好ましくはＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項３０記載の噴射剤含有吸入エアロゾル状態の医薬組成物。
【請求項３２】
前記医薬組成物が、水、エタノール又は水とエタノールとの混合物を溶媒として含む、噴射剤を含有しない吸入用溶液であることを特徴とする、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記医薬組成物が、他の補助溶剤及び／又は賦形剤を含んでいてもよいことを特徴とする、請求項３２記載の吸入用溶液状態の医薬組成物。
【請求項３４】
前記医薬組成物が、補助溶剤として、ヒドロキシル基又は他の極性基を含む成分である、アルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類等を含むことを特徴とする、請求項３３記載の吸入用溶液状態の医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、賦形剤として界面活性剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味添加剤、医薬的に許容される塩及び／又はビタミン類を含むことを特徴とする、請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の吸入用溶液状態の医薬組成物。
【請求項３６】
症状（Ａ）から選択される徴候の治療方法であって、（Ａ）は、
急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、
アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎又は静脈洞炎、慢性静脈洞炎又は鼻炎、
鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、
喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病（Farmer's disease）、過敏性気道、例えば細菌、ウイルス、蠕形動物、真菌類、原生動物又は他の病原体による感染を原因とする気管支炎又は肺炎、
小児喘息、気管支拡張症、
肺繊維症、
成人性呼吸障害症候群、気管支浮腫及び肺浮腫、
例えば有毒ガスや気体の吸入等といった多様な原因による気管支炎、肺炎、間質肺炎、
心不全、エックス線、放射線、化学療法を原因とする気管支炎、肺炎、間質肺炎、
例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症等の膠原病に伴う気管支炎、肺炎、間質肺炎、
肺繊維症、特発性肺繊維症（ＩＰＦ）、および石綿症、珪肺症、M.Boeckもしくはサルコイドーシスをはじめとする様々な原因による間質性肺疾患又は間質肺炎、肉芽腫症、
嚢胞性繊維症もしくは嚢腫性膵臓繊維症、α１-アンチトリプシン欠損症といった粘液の増産又は変質を伴う気道及び肺の疾患、ならびに／あるいは、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾病の予防と治療で、
請求項１〜３５のいずれか１項記載の医薬組成物の治療有効量を、前記徴候の治療を必要とする患者に投与することを含む治療方法。
【請求項３７】
前記症状（Ａ）が、慢性（閉塞性）気管支炎（ＣＯＰＤ）、慢性静脈洞炎、鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎及び喘息から選択されることを特徴とする、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
症状（Ｂ）から選択される徴候の治療方法であって、（Ｂ）が、
様々な原因による胃腸管の炎症性又は過分泌性疾患、又は、様々な原因による胃腸管のポリープで、例えば、
大腸の絨毛性もしくは腺腫性ポリープ、家族性大腸ポリポージスのポリープ、ガードナー症候群における腸ポリープ、ポイツ−ジェガーズ症候群における胃腸管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸(結腸)炎、及び腸壁嚢胞状気腫におけるポリープ、あるいは、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管内の腫瘍もしくはポリープ症等の急性又は慢性炎症性病変、または、例えばメネトリエー病、分泌腺腫及びタンパク喪失性症候群等といった分泌増大に伴う胃腸管疾患で発現する可能性のある急性又は慢性炎症性の病変、あるいは、
胆管や胆嚢の疾病、例えば胆石又は胆結石、
リウマチ様関節炎などの関節の炎症性疾患、又は
皮膚もしくは眼の炎症性疾患であって、
請求項４、６、７、１１又は１３のいずれか１項記載の医薬組成物の治療有効量を、前記徴候の治療を必要とする患者に投与することを含む治療方法。
【請求項３９】
前記症状（Ｂ）が、クローン病、潰瘍性大腸炎又は腸のポリープ症から選択される、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
下記症状（Ａ）：
急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、
アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎又は静脈洞炎、慢性静脈洞炎又は鼻炎、
鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、
喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病、過敏性気道、例えば細菌、ウイルス、蠕形動物、真菌類、原生動物又は他の病原体による感染を原因とする気管支炎又は肺炎、
小児喘息、気管支拡張症、
肺繊維症、
成人性呼吸障害症候群、気管支浮腫及び肺浮腫、
例えば有毒ガスや気体の吸入等といった多様な原因による気管支炎、肺炎、間質肺炎、
心不全、エックス線、放射線、化学療法を原因とする気管支炎、肺炎、間質肺炎、
例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症等の膠原病に伴う気管支炎、肺炎、間質肺炎、
肺繊維症、特発性肺繊維症（ＩＰＦ）、および石綿症、珪肺症、M.Boeckもしくはサルコイドーシスをはじめとする様々な原因による間質性肺疾患又は間質肺炎、肉芽腫症、
嚢胞性繊維症もしくは嚢腫性膵臓繊維症、α１-アンチトリプシン欠損症といった粘液の増産又は変質を伴う気道及び肺の疾患、ならびに／あるいは、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾病から選択される徴候の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜２２のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
前記症状（Ａ）が、慢性（閉塞性）気管支炎（ＣＯＰＤ）、慢性静脈洞炎、鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎及び喘息から選択されることを特徴とする、請求項４０記載の使用。
【請求項４２】
請求項４、６、７、１１又は１３のいずれか１項記載の医薬組成物の治療有効量を、下記徴候の治療を必要とする患者に投与することを含む、
下記症状（Ｂ）：
様々な原因による胃腸管の炎症性又は過分泌性疾患、又は、様々な原因による胃腸管のポリープで、例えば、
大腸の絨毛性もしくは腺腫性ポリープ、家族性大腸ポリポージスのポリープ、ガードナー症候群における腸ポリープ、ポイツ−ジェガーズ症候群における胃腸管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸(結腸)炎、及び腸壁嚢胞状気腫におけるポリープ、あるいは、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管内の腫瘍もしくはポリープ症等の急性又は慢性炎症性病変、または、例えばメネトリエー病、分泌腺腫及びタンパク喪失性症候群等といった分泌増大に伴う胃腸管疾患で発現する可能性のある急性又は慢性炎症性の病変、あるいは、
胆管や胆嚢の疾病、例えば胆石又は胆結石、
リウマチ様関節炎などの関節の炎症性疾患、又は
皮膚もしくは眼の炎症性疾患から選択される徴候の治療用医薬品を製造するための、請求項４、６、７、１１又は１３のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項４３】
前記ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、化合物1.1〜1.101から選択される化合物であり、好ましくは、下記化合物：
1.1、1.4、1.6、1.8、1.9、1.14、1.17、1.19、1.21、1.23、1.24、1.27、1.28、1.30、1.34、1.35、1.37、1.38、1.40、1.42、1.43、1.44、1.48、1.52、1.55、1.57、1.59、1.60、1.63、1.64、1.66、1.67、1.69、1.70、1.71、1.72、1.78、1.82、1.83、1.84、1.88、1.90、1.91、1.94及び1.95から選択されることを特徴とする、請求項４２記載の使用。
【請求項４４】
前記症状（Ｂ）が、クローン病、潰瘍性大腸炎又は腸のポリープ症から選択される、請求項４２又は４３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、選択されたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１の１種以上、好ましくは１種と、少なくとも１種の更なる有効成分２とを含む新規な医薬組成物、その製造方法、ならびに、呼吸器系又は消化器系疾病及び関節、皮膚又は目の炎症性疾患の治療における医薬品としての該組成物の使用に関する。
（発明の詳細な説明）
本発明の第１の態様は、次の群から選択される少なくとも１種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ２受容体刺激薬(beta-2 mimetics)（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、PDE-IV阻害剤（２ｃ）、p38 MAPキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｆ）からなる群から選択される更なる有効成分２の１種以上を含み、さらに任意で、医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含有してもよい、医薬組成物に関する。
(1.1)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.2)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.3)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.4)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.5)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
【０００２】
(1.6)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(1.7)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.8)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.9)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.10)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.11)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.12)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.13)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(1.14)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
【０００３】
(1.15)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.16)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.17)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.18)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(1.19)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.20)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.21)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6、7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.22)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニル-カルボニル)アミノ]-キナゾリン、
(1.23)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
【０００４】
(1.24)  3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(1.25)  3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イル-メトキシ)-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
(1.26)  4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
(1.27)  4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.28)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.29)  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.30)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
(1.31)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.32)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.33)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
【０００５】
(1.34)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.35)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.36)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.37)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.38)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.39)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.40)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.41)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.42)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０００６】
(1.43)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.44)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.45)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
(1.46)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.47)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.48)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.49)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.50)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.51)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.52)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.53)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０００７】
(1.54)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.55)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.56)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.57)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.58)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
(1.59)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.60)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.61)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.62)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(t-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
【０００８】
(1.63)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.64)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.65)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.66)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.67)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.68)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.69)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.70)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.71)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.72)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
(1.73)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.74)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.75)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.76)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【０００９】
(1.77)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.78)  4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.79)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.80)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.81)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタ−5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.82)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.83)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.84)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.85)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.86)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.87)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.88)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００１０】
(1.89)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.90)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.91)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.92)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-3-メチル-イミダゾリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.93)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソ-ヘキサヒドロピリミジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.94)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(1.95)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.96)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.97)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.98)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチルカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.99)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-ジメチルアミノアセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.100)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニルメチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
(1.101)  4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-キナゾリン、
(1.102)  セツキシマブ（Cetuximab）、(1.103)  トラスツズマブ（Trastuzumab）、(1.104)  ABX-EGF及び(1.105)  Mab ICR-62であって、
これらは、互変異生体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。有効成分はすべて有効量存在するとよい。
【００１１】
有効成分（1.1）〜（1.105）は、従来技術に開示されており、例えば、ＷＯ96/30347、ＷＯ97/02266、ＷＯ99/35146、ＷＯ00/31048、ＷＯ00/78735、ＷＯ01/34574、ＷＯ01/61816、ＷＯ01/77104、ＷＯ02/18351、ＷＯ02/18372、ＷＯ02/18373、ＷＯ02/18376、ＷＯ02/50043、ＷＯ03/082290、Cancer Research 2004、64:11（3958〜3965頁）、Am J Health-Syst Pharm 2000、57(15)、2063〜2076頁、Clinical Therapeutics 1999、21(2)、309〜318頁、ＷＯ98/50433及びＷＯ95/20045等に開示されている。
本発明の医薬組成物において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１は、互変異生体、光学異性体、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の状態が存在するのであれば、個々の化合物によっては、これらの状態から選択される形で含まれていてもよい。１種以上、好ましくは１種の化合物１が相当純度の高い鏡像異性体の状態で含まれている医薬組成物が好ましい。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１の医薬的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩が挙げられるが、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。化合物１によっては、１当量を超えて、例えば２当量の酸を添加してもよい。塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸及び酢酸の塩が特に好ましい。
【００１２】
少なくとも１種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と少なくとも１種の更なる有効成分２とを含む本発明の医薬組成物は、２成分の有効成分組合せに限定されるものではない。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と更なる有効成分２とを一緒に含む、下記の例示組合せにおいては、第３又は第３と第４の有効成分を含んでいてもよく、特に第３の有効成分も含むものが好ましく、これらもベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｆ）からなる群から選択されるとよい。本願明細書後記で具体的に記載の（２ａ）〜（２ｆ）の成分は、すべて従来技術に記載がある。
本発明の第１の好適な実施形態は、医薬組成物が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）及び（２ｆ）のなかの１つから選択される有効成分とを含む２成分系の医薬組成物である。
本発明の第２の好適な実施形態は、医薬組成物が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）から選択される有効成分と、ステロイド（２ｂ）から選択される有効成分医薬品とを含む３成分系の医薬組成物である。
本発明の第３の好適な実施形態は、医薬組成物が、２種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）及び（２ｆ）のなかの１つから、好ましくは（２ｂ）、（２ｄ）及び（２ｅ）のなかの１つから選択される有効成分とを含む３成分系の医薬組成物である。
【００１３】
本発明の第４の好適な実施形態は、医薬組成物が、２種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）及び（２ｆ）のなかの１つのグループから又は異なる２つのグループから、好ましくは（２ｂ）、（２ｄ）及び（２ｅ）のなかの１つのグループから又は異なる２つのグループから選択される２種の有効成分とを含む４成分系の医薬組成物である。
本発明の範囲においてＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１に言及する場合、本願明細書前記の化合物1.1〜1.105から選択される特定のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１のいずれかを指すものと解釈するものである。同様に、本発明の範囲において（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）及び（２ｆ）のグループから選択される有効成分に言及する場合、後述の具体的に説明するそれぞれのグループに含まれる化合物のいずれかを指すものと解釈する。
本発明の医薬組成物では、例えば、１つの調剤中に有効成分を一緒に含む、用量の決まった組合せとして有効成分を単一の調剤中に混合してもよいし、あるいは、同時投与、個別投与又は順次投与に適用するキットとして、２つ以上の別個の調剤に含ませてもよい。本発明では、有効成分１及び２を単一調剤に含む医薬組成物が好ましい。
本発明の全実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤1.1〜1.101が好ましく、特に、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤1.1、1.4、1.6、1.8、1.9、1.14、1.17、1.19、1.21、1.23、1.24、1.27、1.28、1.30、1.34、1.35、1.37、1.38、1.40、1.42、1.43、1.44、1.48、1.52、1.55、1.57、1.59、1.60、1.63、1.64、1.66、1.67、1.69、1.70、1.71、1.72、1.78、1.82、1.83、1.84、1.88、1.90、1.91、1.94及び1.95が好ましい。
【００１４】
本発明の医薬組成物はすべて下記の徴候（Ａ）において有利に使用することができるものである。
急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、
アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎又は静脈洞炎、慢性静脈洞炎又は鼻炎、
鼻ポリープ症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、
喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、農夫病（Farmer's disease）、過敏性気道、例えば細菌、ウイルス、蠕形動物、真菌類、原生動物又は他の病原体による感染を原因とする気管支炎又は肺炎、
小児喘息、気管支拡張症、
肺繊維症、
成人性呼吸障害症候群、気管支浮腫及び肺浮腫、
例えば有毒ガスや気体の吸入等といった様々な原因による気管支炎、肺炎、間質肺炎、
心不全、エックス線、放射線、化学療法を原因とする気管支炎、肺炎、間質肺炎、
例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症等の膠原病に伴う気管支炎、肺炎、間質肺炎、
肺繊維症、特発性肺繊維症（ＩＰＦ）、および石綿症、珪肺症、M.Boeckもしくはサルコイドーシスをはじめとする様々な原因による間質性肺疾患又は間質肺炎、肉芽腫症、
嚢胞性繊維症もしくは嚢腫性膵臓繊維症、α１-アンチトリプシン欠損症であり、このような粘液の増産又は変質を伴う気道及び肺の疾患、ならびに／あるいは、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾病の予防と治療用に用いることができる。
【００１５】
少なくとも１種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１を含み、さらにステロイド（２ｂ）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）及びＮＫ1拮抗薬（２ｅ）からなる群から選択される更なる有効成分２の１種以上を含む、本発明の医薬組成物であって、例えば、
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、（２ｂ）、（２ｄ）及び（２ｅ）のなかの１つのグループから選択される有効成分とを含む、２成分系組成物、
２種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、（２ｂ）、（２ｄ）及び（２ｅ）のなかの１つのグループから選択される有効成分とを含む、３成分系組成物、または
２種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、（２ｂ）、（２ｄ）及び（２ｅ）のなかの１つのグループ又は異なる２つのグループから選択される２種の有効成分とを含む、４成分系組成物は、
下記の徴候（Ｂ）において有利に使用することができ、即ち、様々な原因による胃腸管の炎症性又は過分泌性疾患、又は、様々な原因による胃腸管のポリープで、例えば、
大腸の絨毛性もしくは腺腫性ポリープ、家族性大腸ポリポージスのポリープ、ガードナー症候群における腸ポリープ、ポイツ−ジェガーズ症候群における胃腸管全体にわたるポリープ、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸(結腸)炎、及び腸壁嚢胞状気腫におけるポリープ、あるいは、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃腸管内の腫瘍もしくはポリープ症等の急性又は慢性炎症性病変、または、例えばメネトリエー病、分泌腺腫及びタンパク喪失性症候群等といった分泌増大に伴う胃腸管疾患で発現する可能性のある急性又は慢性炎症性の病変、あるいは、胆管や胆嚢の疾病、例えば胆石又は胆結石だけでなく、
リウマチ様関節炎などの関節の炎症性疾患又は皮膚もしくは眼の炎症性疾患の治療に有利に使用することができる。
【００１６】
好ましい適用分野は、呼吸器系器官又は腸の炎症性及び／又は閉塞性疾患、例えば慢性（閉塞性）気管支炎（ＣＯＰＤ）、慢性静脈洞炎、鼻ポリープ症、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎又は腸ポリープ症である。
とりわけ好ましい適用分野は、慢性（閉塞性）気管支炎（ＣＯＰＤ）又は喘息や慢性副鼻腔炎などのような気道もしくは肺の炎症性疾患である。
そこで、本発明の第２の態様は、本願明細書前記記載の症状のいずれかの治療方法であって、少なくとも１種の選択されたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｆ）からなる群から選択される更なる有効成分２の１種以上とを共に含有し、さらに、医薬的に許容される賦形剤の１種以上を含んでいてもよい、本発明の医薬組成物を、投与の必要がある患者に投与する方法である。「患者」という表現には哺乳動物、好ましくヒトが含まれると解釈される。この治療方法は、有効成分の同時投与と順次投与の両方を含むと解釈される。
本発明の第３の態様は、本願明細書前記記載の症状のいずれかの治療を必要とする患者の治療用医薬組成物を製造するために、選択されたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１のいずれかと、ベータ２受容体刺激薬（２ａ）、ステロイド（２ｂ）、ＰＤＥ-IV阻害剤（２ｃ）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２ｄ）、ＮＫ1拮抗薬（２ｅ）及びエンドセリン拮抗薬（２ｆ）からなる群から選択される更なる有効成分２の１種以上とを一緒に使用することであり、さらに任意であるが、医薬的に許容される賦形剤の１種以上を共に使用することである。この態様には本願明細書前記又は後記記載の医薬組成物すべての調剤が含まれる。
本発明の医薬組成物の好適な実施形態ならびに治療対象については、本発明の第２及び第３の態様にも同様に該当する。
【００１７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びベータ２受容体刺激薬２ａを含む医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とベータ２受容体刺激薬２ａとを含む医薬組成物である。有効成分１の１種と有効成分２ａの１種のみを含む２成分系組成物で、医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好ましいベータ２作用薬２ａは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール（soterenot）、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、CHF-1035、CHF-4226 (TA2005)、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノールからなる群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
【００１８】
本発明によると、より好ましいベータ２作用薬２ａは、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノールからなる群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに医薬的に許容される酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
【００１９】
より好ましくは、本発明の組成物において使用される更に好ましいベータ受容体刺激薬２ａは、フェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノールからなる群から選択され、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに医薬的に許容される酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
上記ベータ受容体刺激薬の中で、ホルモテロール（2a.1）、サルメテロール（2a.2）、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド（2a.3）及び5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン（2a.4）が特に好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに医薬的に許容される酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
【００２０】
前記ベータ受容体刺激薬の中でも、ホルモテロールとサルメテロールがとりわけ好ましく、これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに医薬的に許容される酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
本発明のベータ受容体刺激薬２ａの医薬的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、4-フェニルケイ皮酸、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容される塩が挙げられる。所望であれば、前記酸の混合物を用いて２ａの塩を調製することもできる。
本発明によると、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩から選択されるベータ受容体刺激薬２ａの塩が好ましい。２ａがサルメテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でも4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2.4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、特にキシナホ酸塩がとりわけ重要である。２ａがホルモテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩から選択される塩が特に好ましく、中でも塩酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明では、フマル酸ホルモテロールが非常に重要である。
【００２１】
サルメテロール、ホルモテロール、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド及び5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの塩が、本発明のベータ受容体刺激薬２ａとして好ましく用いられる。本発明で特に重要なのは、サルメテロールの塩とホルモテロールの塩である。ベータ受容体刺激薬２ａという用語に言及する際は、その適切な鏡像異性体又はそれらの混合物も含むものである。
本発明の医薬組成物において、化合物２ａはラセミ体、鏡像異性体又はその混合物の状態で存在していてもよい。鏡像異性体をラセミ化合物から分離するには、この分野で公知の方法（例えば、キラル相でのクロマトグラフィー等）を用いて行えばよい。化合物２ａを鏡像異性体の状態で使用する場合は、Ｃ−ＯＨ基においてＲ構造の鏡像異性体を使用することが特に好ましい。
一例として挙げるならば、本発明で最も好ましい化合物２ａであるサルメテロールの塩及びホルモテロールの塩に言及する場合、Ｒ-サルメテロール、Ｓ-サルメテロール、R,R-ホルモテロール、S,S-ホルモテロール、R,S-ホルモテロール、S,R-ホルモテロール及びこれらの混合物の適切な鏡像異性体状態の塩も含むものである。Ｒ-サルメテロールとR,R-ホルモテロールの鏡像異性体状態の塩が特に重要である。化合物２ａは、本発明によると水和物又は溶媒和物の形で存在していてもよい。
【００２２】
塩の状態ではない本発明の好ましいベータ受容体刺激薬２ａとしては、ホルモテロール、サルメテロールの遊離塩基が挙げられるが、本発明の特に好ましい化合物２ａは、キシナホ酸サルメテロール又はフマル酸ホルモテロールである。
本発明の範囲において、ベータ受容体刺激薬２ａは交感神経作用薬又はベータ２作用薬（β2−作用薬）を指すともいえる。これらすべての用語は、本発明の目的にとって互換性があるとみなされる。
化合物１及びベータ受容体刺激薬２ａの治療上有効量に加えて、医薬的に許容される担体を医薬組成物に含有させてもよい。医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物も、含有しない医薬組成物もともに本発明に含まれる。
本発明の医薬組成物のなかで、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ受容体刺激薬２ａとの以下に示す特定の組合せを含むものが特に好ましく、これらは遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩のいずれでもよい。
1.1と2a.1、1.4と2a.1、1.6と2a.1、1.8と2a.1、1.9と2a.1、1.14と2a.1、1.17と2a.1、1.19と2a.1、1.21と2a.1、1.23と2a.1、1.24と2a.1、1.27と2a.1、1.28と2a.1、1.30と2a.1、1.34と2a.1、1.35と2a.1、1.37と2a.1、1.38と2a.1、1.40と2a.1、1.42と2a.1、1.43と2a.1、1.44と2a.1、1.48と2a.1、1.52と2a.1、1.55と2a.1、1.57と2a.1、1.59と2a.1、1.60と2a.1、1.63と2a.1、1.64と2a.1、1.66と2a.1、1.67と2a.1、1.69と2a.1、1.70と2a.1、1.71と2a.1、1.72と2a.1、1.78と2a.1、1.82と2a.1、1.83と2a.1、1.84と2a.1、1.88と2a.1、1.90と2a.1、1.91と2a.1、1.94と2a.1、1.95と2a.1；
【００２３】
1.1と2a.2、1.4とa.2、1.6と2a.2、1.8と2a.2、1.9と2a.2、1.14と2a.2、1.17と2a.2、1.19と2a.2、1.21と2a.2、1.23と2a.2、1.24と2a.2、1.27と2a.2、1.28と2a.2、1.30と2a.2、1.34と2a.2、1.35と2a.2、1.37と2a.2、1.38と2a.2、1.40と2a.2、1.42と2a.2、1.43と2a.2、1.44と2a.2、1.48と2a.2、1.52と2a.2、1.55と2a.2、1.57と2a.2、1.59と2a.2、1.60と2a.2、1.63と2a.2、1.64と2a.2、1.66と2a.2、1.67と2a.2、1.69と2a.2、1.70と2a.2、1.71と2a.2、1.72と2a.2、1.78と2a.2、1.82と2a.2、1.83と2a.2、1.84と2a.2、1.88と2a.2、1.90と2a.2、1.91と2a.2、1.94と2a.2、1.95と2a.2；
1.1と2a.3、1.4と2a.3、1.6と2a.3、1.8と2a.3、1.9と2a.3、1.14と2a.3、1.17と2a.3、1.19と2a.3、1.21と2a.3、1.23と2a.3、1.24と2a.3、1.27と2a.3、1.28と2a.3、1.30と2a.3、1.34と2a.3、1.35と2a.3、1.37と2a.3、1.38と2a.3、1.40と2a.3、1.42と2a.3、1.43と2a.3、1.44と2a.3、1.48と2a.3、1.52と2a.3、1.55と2a.3、1.57と2a.3、1.59と2a.3、1.60と2a.3、1.63と2a.3、1.64と2a.3、1.66と2a.3、1.67と2a.3、1.69と2a.3、1.70と2a.3、1.71と2a.3、1.72と2a.3、1.78と2a.3、1.82と2a.3、1.83と2a.3、1.84と2a.3、1.88と2a.3、1.90と2a.3、1.91と2a.3、1.94と2a.3、1.95と2a.3；
1.1と2a.4、1.4と2a.4、1.6と2a.4、1.8と2a.4、1.9と2a.4、1.14と2a.4、1.17と2a.4、1.19と2a.4、1.21と2a.4、1.23と2a.4、1.24と2a.4、1.27と2a.4、1.28と2a.4、1.30と2a.4、1.34と2a.4、1.35と2a.4、1.37と2a.4、1.38と2a.4、1.40と2a.4、1.42と2a.4、1.43と2a.4、1.44と2a.4、1.48と2a.4、1.52と2a.4、1.55と2a.4、1.57と2a.4、1.59と2a.4、1.60と2a.4、1.63と2a.4、1.64と2a.4、1.66と2a.4、1.67と2a.4、1.69と2a.4、1.70と2a.4、1.71と2a.4、1.72と2a.4、1.78と2a.4、1.82と2a.4、1.83と2a.4、1.84と2a.4、1.88と2a.4、1.90と2a.4、1.91と2a.4、1.94と2a.4、1.95と2a.4。
【００２４】
本発明の有効成分を含む組成物において用いる有効成分１及び２ａの比率は、様々に変えることができる。有効成分１及び２ａは、塩、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。化合物１及び２ａの選択によっては、その様々な塩の分子量の違いに応じて、本発明の範囲における可能な質量比が異なる。本発明の医薬組成物は、通常、有効成分１及び２ａを質量比15000：１〜１：10の範囲で含み、好ましくは6000：１〜10：１の範囲、例えば、3000：１〜100：１の範囲が好ましい。
本願明細書で前述及び後述の質量比は、有効成分の遊離塩基を基準とする。
本発明の医薬組成物は有効成分１とホルモテロール2a.1を、例えば、質量比15000：１〜１：１、好ましくは10000：１〜100：１、さらに好ましくは5000：１〜500：１、例えば5000：１〜1000：１の範囲で含むとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の有効成分１と２の組成物において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とホルモテロール2a.1を以下の質量比で含有するとよい。15000：１、14500：１、14000：１、13500：１、13000：１、12500：１、12000：１、11500：１、11000：１、10500：１、10000：１、9500：１、9000：１、8500：１、8000：１、7500：１、7000：１、6500：１、6000：１、5500：１、5000：１、4500：１、4000：１、3500：１、3000：１、2500：１、2000：１、1500：１、1000：１、900：１、800：１、700：１、600：１、500：１、400：１、300：１、200：１。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とホルモテロール2a.1の組合せを含有する本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとの投与量５〜15000μg、好ましくは10〜10000μg、より好ましくは15〜5000μg、さらに好ましくは20〜2000μg中に、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とホルモテロール2a.1を一緒含んだ状態で投与するのが一般的である。
【００２５】
例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤1.1から1.101のいずれか、とりわけ本願明細書で好適であると記載したものと、2a.1とを含む本発明の組成物は、１回毎の総投与量が約100μg、105μg、110μg、115μg等（５μgずつ増加）で15000μgまでとなるような量の有効成分を含む。
前記記載の１回ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではないことはこの分野の当業者であれば明らかである。約±2.5μgの変動、特に少数部分の数値の変動も含まれるが、当業者には明らかであろう。この投与量の範囲において、有効成分１と２ａが前記記載の質量比で含有されているとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、好適なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤1.1、1.4、1.6、1.8、1.9、1.14、1.17、1.19、1.21、1.23、1.24、1.27、1.28、1.30、1.34、1.35、1.37、1.38、1.40、1.42、1.43、1.44、1.48、1.52、1.55、1.57、1.59、1.60、1.63、1.64、1.66、1.67、1.69、1.70、1.71、1.72、1.78、1.82、1.83、1.84、1.88、1.90、1.91、1.94及び1.95のいずれかを使用し、かつベータ受容体刺激薬２ａがフマル酸ホルモテロールを示す本発明の医薬組成物に、例えば１回の投与ごとに下記の量の有効成分が含まれることが好ましい。10μgの１と2.9μgの２ａ、10μgの１と5.7μgの２ａ、10μgの１と11.5μgの２ａ、10μgの１と17.2μgの２ａ、10μgの１と22.9μgの２ａ、10μgの１と28.5μgの2a、
100μgの１と2.9μgの２ａ、100μgの１と5.7μgの２ａ、100μgの１と11.5μgの２ａ、100μgの１と17.2μgの２ａ、100μgの１と22.9μgの２ａ、100μgの１と28.5μgの２ａ、
500μgの１と2.9mgの２ａ、500μgの１と5.7μgの２ａ、500μgの１と11.5μgの２ａ、500μgの１と17.2μgの２ａ、500μgの１と22.9μgの２ａ、500μgの１と28.5μgの２ａ、
1000μgの１と2.9μgの２ａ、1000μgの１と5.7μgの２ａ、1000μgの１と11.5μgの２ａ、1000μgの１と17.2μgの２ａ、1000μgの１と22.9μgの２ａ、1000μgの１と28.5μgの２ａ、1000μgの１と2.9μgの２ａ、
【００２６】
2000μgの１と5.7μgの２ａ、2000μgの１と11.5μgの２ａ、2000μgの１と17.2μgの２ａ、2000μgの１と22.9μgの２ａ、2000μgの１と28.5μgの２ａ、
3000μgの１と5.7μgの２ａ、3000μgの１と11.5μgの２ａ、3000μgの１と17.2μgの２ａ、3000μgの１と22.9μgの２ａ、3000μgの１と28.5μgの２ａ、
4000μgの１と5.7μgの２ａ、4000μgの１と11.5μgの２ａ、4000μgの１と17.2μgの２ａ、4000μgの１と22.9μgの２ａ、4000μgの１と28.5μgの２ａ、
5000μgの１と5.7μgの２ａ、5000μgの１と11.5μgの２ａ、5000μgの１と17.2μgの２ａ、5000μgの１と22.9μgの２ａ、5000μgの１と28.5μgの２ａ、
6000μgの１と5.7μgの２ａ、6000μgの１と11.5μgの２ａ、6000μgの１と17.2μgの２ａ、6000μgの１と22.9μgの２ａ、6000μgの１と28.5μgの２ａ、
7000μgの１と5.7μgの２ａ、7000μgの１と11.5μgの２ａ、7000μgの１と17.2μgの２ａ、7000μgの１と22.9μgの２ａ、7000μgの１と28.5μgの２ａ、
8000μgの１と5.7μgの２ａ、8000μgの１と11.5μgの２ａ、8000μgの１と17.2μgの２ａ、8000μgの１と22.9μgの２ａ、8000μgの１と28.5μgの２ａ、
9000μgの１と5.7μgの２ａ、9000μgの１と11.5μgの２ａ、9000μgの１と17.2μgの２ａ、9000μgの１と22.9μgの２ａ、9000μgの１と28.5μgの２ａ、
10000μgの１と5.7μgの２ａ、10000μgの１と11.5μgの２ａ、10000μgの１と17.2μgの２ａ、10000μgの１と22.9μgの２ａ、10000μgの１と28.5μgの２ａ、
12500μgの１と5.7μgの２ａ、12500μgの１と11.5μgの２ａ、12500μgの１と17.2μgの２ａ、12500μgの１と22.9μgの２ａ、12500μgの１と28.5μgの2a、
15000μgの１と5.7μgの２ａ、15000μgの１と11.5μgの２ａ、15000μgの１と17.2μgの２ａ、15000μgの１と22.9μgの２ａ、15000μgの１と28.5μgの２ａ。
【００２７】
例えば、本発明の有効成分組合せは、成分１とサルメテロール2a.2を、約5000：１〜20：１、好ましくは2500：１〜50：１、より好ましくは1000：１〜100：１、さらに好ましくは500：１〜150：１の範囲の質量比で含むとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の有効成分１と2a.2を含む好適な組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤1.1〜1.101のいずれか、とりわけ本願明細書で好ましいとしたものと、サルメテロール2a.2を以下の質量比で含有するとよい。
5000：１、4500：１、4000：１、3500：１、3000：１、2500：１、2000：１、1500：１、1000：１、900：１、800：１、700：１、600：１、500：１、400：１、300：１、200：１、100：１、90：１、80：１、70：１、60：１、50：１、40：１、30：１、20：１。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とサルモテロール2a.2との組合せを含有する本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとの投与量100〜100000μg、好ましくは500〜50000μg、より好ましくは1000〜10000μg中に、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とサルメテロール2a.2を一緒に含んだ状態で投与するのが一般的である。
例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤1.1から1.101のいずれか、とりわけ本願明細書前記で好適であると記載したものと、サルメテロール2a.2とを含む本発明の組成物は、１回毎の総投与量が約100μg、150μg、200μg、250μg等（50μgずつ増加）で50000μgまでとなるような量の有効成分を含む。
前記記載の１回ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではないことはこの分野の当業者であれば明らかである。約±2.5μgの変動、特に少数部分の数値の変動も含まれるが、当業者には明らかであろう。この投与量の範囲において、有効成分１と2a.2が前記記載の質量比で含有されているとよい。
【００２８】
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、好適なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤1.1、1.4、1.6、1.8、1.9、1.14、1.17、1.19、1.21、1.23、1.24、1.27、1.28、1.30、1.34、1.35、1.37、1.38、1.40、1.42、1.43、1.44、1.48、1.52、1.55、1.57、1.59、1.60、1.63、1.64、1.66、1.67、1.69、1.70、1.71、1.72、1.78、1.82、1.83、1.84、1.88、1.90、1.91、1.94及び1.95のいずれかを使用し、かつベータ受容体刺激薬２ａがキシナホ酸サルメテロールを示す本発明の医薬組成物に、例えば１回の投与ごとに下記の量の有効成分が含まれることが好ましい。100μgの１と18.2μgの２ａ、100μgの１と36.3μgの２ａ、100μgの１と72.6μgの２ａ、100μgの１と108.9μgの２ａ、100μgの１と145.2μgの２ａ、100μgの１と290.4μgの２ａ、200μgの１と18.2μgの２ａ、200μgの１と36.3μgの２ａ、200μgの１と72.6μgの２ａ、200μgの１と108.9μgの２ａ、200μgの１と145.2μgの２ａ、200μgの１と290.4μgの２ａ、500μgの１と18.2μgの２ａ、500μgの１と36.3μgの２ａ、500μgの１と72.6μgの２ａ、500μgの１と108.9μgの２ａ、500μgの１と145.2μgの２ａ、500μgの１と290.4μgの２ａ、1000μgの１と18.2μgの２ａ、1000μgの１と36.3μgの２ａ、1000μgの１と72.6μgの２ａ、1000μgの１と108.9μgの２ａ、1000μgの１と145.2μgの２ａ、1000μgの１と290.4μgの２ａ、10000μgの１と18.2μgの２ａ、10000μgの１と36.3μgの２ａ、10000μgの１と72.6μgの２ａ、10000μgの１と108.9μgの２ａ、10000μgの１と145.2μgの２ａ、10000μgの１と290.4μgの２ａ、25000μgの１と18.2μgの２ａ、25000μgの１と36.3μgの２ａ、25000μgの１と72.6μgの２ａ、25000μgの１と108.9μgの２ａ、25000μgの１と145.2μgの２ａ、25000μgの１と290.4μgの２ａ、50000μgの１と18.2μgの２ａ、50000μgの１と36.3μgの２ａ、50000μgの１と72.6μgの２ａ、50000μgの１と108.9μgの２ａ、50000μgの１と145.2μgの２ａ、50000μgの１と290.4μgの２ａ。
【００２９】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びステロイド２ｂを含む医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とステロイド２ｂとを含む医薬組成物である。有効成分１の１種と有効成分２ｂの１種のみを含む２成分系組成物で、医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好ましいステロイド２ｂは、コルチコステロイドとも呼ばれるが、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プロピオン酸ブチクソコート（butixocort）、RPR-106541、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルからなる群から選択される。
好ましくは、ステロイド化合物２ｂは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ST-126、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステルから選択される。
【００３０】
より好ましくは、化合物２ｂは、ブデソニド（2b.1）、フルチカゾン（2b.2）（とりわけプロピオン酸フルチカゾン）、モメタゾン（2b.3）（例えば、フランカルボン酸モメタゾン）、シクレソニド（2b.4）、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル（2b.5）及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル)エステル(2b.6)から選択される。
本発明の医薬組成物のなかでも、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とステロイド２ｂとの以下に示す特定の組合せを含むものが特に好ましく、この場合、遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩のいずれでもよい。フルチカゾン（2b.2）の場合はプロピオン酸エステル、モメタゾン（2b.3）の場合はフランカルボン酸エステルがとりわけ好ましい。
【００３１】
1.1と2b.1、1.4と2b.1、1.6と2b.1、1.8と2b.1、1.9と2b.1、1.14と2b.1、1.17と2b.1、1.19と2b.1、1.21と2b.1、1.23と2b.1、1.24と2b.1、1.27と2b.1、1.28と2b.1、1.30と2b.1、1.34と2b.1、1.35と2b.1、1.37と2b.1、1.38と2b.1、1.40と2b.1、1.42と2b.1、1.43と2b.1、1.44と2b.1、1.48と2b.1、1.52と2b.1、1.55と2b.1、1.57と2b.1、1.59と2b.1、1.60と2b.1、1.63と2b.1、1.64と2b.1、1.66と2b.1、1.67と2b.1、1.69と2b.1、1.70と2b.1、1.71と2b.1、1.72と2b.1、1.78と2b.1、1.82と2b.1、1.83と2b.1、1.84と2b.1、1.88と2b.1、1.90と2b.1、1.91と2b.1、1.94と2b.1、1.95と2b.1；
1.1と2b.2、1.4と2b.2、1.6と2b.2、1.8と2b.2、1.9と2b.2、1.14と2b.2、1.17と2b.2、1.19と2b.2、1.21と2b.2、1.23と2b.2、1.24と2b.2、1.27と2b.2、1.28と2b.2、1.30と2b.2、1.34と2b.2、1.35と2b.2、1.37と2b.2、1.38と2b.2、1.40と2b.2、1.42と2b.2、1.43と2b.2、1.44と2b.2、1.48と2b.2、1.52と2b.2、1.55と2b.2、1.57と2b.2、1.59と2b.2、1.60と2b.2、1.63と2b.2、1.64と2b.2、1.66と2b.2、1.67と2b.2、1.69と2b.2、1.70と2b.2、1.71と2b.2、1.72と2b.2、1.78と2b.2、1.82と2b.2、1.83と2b.2、1.84と2b.2、1.88と2b.2、1.90と2b.2、1.91と2b.2、1.94と2b.2、1.95と2b.2；
1.1と2b.3、1.4と2b.3、1.6と2b.3、1.8と2b.3、1.9と2b.3、1.14と2b.3、1.17と2b.3、1.19と2b.3、1.21と2b.3、1.23と2b.3、1.24と2b.3、1.27と2b.3、1.28と2b.3、1.30と2b.3、1.34と2b.3、1.35と2b.3、1.37と2b.3、1.38と2b.3、1.40と2b.3、1.42と2b.3、1.43と2b.3、1.44と2b.3、1.48と2b.3、1.52と2b.3、1.55と2b.3、1.57と2b.3、1.59と2b.3、1.60と2b.3、1.63と2b.3、1.64と2b.3、1.66と2b.3、1.67と2b.3、1.69と2b.3、1.70と2b.3、1.71と2b.3、1.72と2b.3、1.78と2b.3、1.82と2b.3、1.83と2b.3、1.84と2b.3、1.88と2b.3、1.90と2b.3、1.91と2b.3、1.94と2b.3、1.95と2b.3；
【００３２】
1.1と2b.4、1.4と2b.4、1.6と2b.4、1.8と2b.4、1.9と2b.4、1.14と2b.4、1.17と2b.4、1.19と2b.4、1.21と2b.4、1.23と2b.4、1.24と2b.4、1.27と2b.4、1.28と2b.4、1.30と2b.4、1.34と2b.4、1.35と2b.4、1.37と2b.4、1.38と2b.4、1.40と2b.4、1.42と2b.4、1.43と2b.4、1.44と2b.4、1.48と2b.4、1.52と2b.4、1.55と2b.4、1.57と2b.4、1.59と2b.4、1.60と2b.4、1.63と2b.4、1.64と2b.4、1.66と2b.4、1.67と2b.4、1.69と2b.4、1.70と2b.4、1.71と2b.4、1.72と2b.4、1.78と2b.4、1.82と2b.4、1.83と2b.4、1.84と2b.4、1.88と2b.4、1.90と2b.4、1.91と2b.4、1.94と2b.4、1.95と2b.4；
1.1と2b.5、1.4と2b.5、1.6と2b.5、1.8と2b.5、1.9と2b.5、1.14と2b.5、1.17と2b.5、1.19と2b.5、1.21と2b.5、1.23と2b.5、1.24と2b.5、1.27と2b.5、1.28と2b.5、1.30と2b.5、1.34と2b.5、1.35と2b.5、1.37と2b.5、1.38と2b.5、1.40と2b.5、1.42と2b.5、1.43と2b.5、1.44と2b.5、1.48と2b.5、1.52と2b.5、1.55と2b.5、1.57と2b.5、1.59と2b.5、1.60と2b.5、1.63と2b.5、1.64と2b.5、1.66と2b.5、1.67と2b.5、1.69と2b.5、1.70と2b.5、1.71と2b.5、1.72と2b.5、1.78と2b.5、1.82と2b.5、1.83と2b.5、1.84と2b.5、1.88と2b.5、1.90と2b.5、1.91と2b.5、1.94と2b.5、1.95と2b.5；
1.1と2b.6、1.4と2b.6、1.6と2b.6、1.8と2b.6、1.9と2b.6、1.14と2b.6、1.17と2b.6、1.19と2b.6、1.21と2b.6、1.23と2b.6、1.24と2b.6、1.27と2b.6、1.28と2b.6、1.30と2b.6、1.34と2b.6、1.35と2b.6、1.37と2b.6、1.38と2b.6、1.40と2b.6、1.42と2b.6、1.43と2b.6、1.44と2b.6、1.48と2b.6、1.52と2b.6、1.55と2b.6、1.57と2b.6、1.59と2b.6、1.60と2b.6、1.63と2b.6、1.64と2b.6、1.66と2b.6、1.67と2b.6、1.69と2b.6、1.70と2b.6、1.71と2b.6、1.72と2b.6、1.78と2b.6、1.82と2b.6、1.83と2b.6、1.84と2b.6、1.88と2b.6、1.90と2b.6、1.91と2b.6、1.94と2b.6、1.95と2b.6。
【００３３】
本発明の範囲においてステロイド２ｂに言及する際は、ステロイドから形成することができる塩又は誘導体も含む。可能な塩又は誘導体の例として、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、ニ水素リン酸塩、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。また、場合によっては、式２ｂの化合物は水和物の形で存在してもよい。また、本発明の範囲においてステロイド２ｂに言及する際は、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物又はラセミ体状態の化合物２ｂも含むものである。
本発明の有効成分の組合せにおいて使用できる有効成分１及び２ｂの比率は様々に変えることができる。有効成分１及び２ｂは、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。化合物１及び２ｂの選択によって、その様々な化合物の分子量の違いや効力の違いに応じて、本発明の範囲において用いることができる質量比が変わる。
一般に、本発明の医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びステロイド２ｂを質量比5000：１〜１：250の範囲で含み、好ましくは2500：１〜１：150の範囲、より好ましくは1000：１〜１：100、特に好ましくは250：１〜１：25の範囲がよい。
化合物１に加えて、例えば、ブデソニド（2b.1）、フルチカゾン（2b.2）、モメタゾン（2b.3）及びシクレソニド（2b.4）からなる群から選択される化合物をステロイド２ｂとして含有する特に好ましい医薬組成物においては、１：２ｂの質量比が約750：１〜１：50、より好ましくは500：１〜１：50の範囲が好ましい。
【００３４】
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の好ましい組成物ではＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、2b.1、2b.2、2b.3及び2b.4から選択される最も好ましいステロイドの１つとを、例えば以下の質量比で含有するとよい（すべて遊離塩基を基準とする）。500：１、450：１、400：１、350：１、300：１、250：１、200：１、150：１、100：１、50：１、40：１、30：１、20：１、10：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：10、１：15、１：20、１：25、１：30、１：35、１：40、１：45、１：50。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、2b.1、2b.2、2b.3及び2b.4から選択される最も好ましいステロイドの１つとを一緒に含有する本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとの投与量100〜50000μg、好ましくは500〜25000μg、より好ましくは2000〜12000μg中に、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とステロイド２ｂ（遊離塩基基準の値）を一緒含んだ状態で投与するのが好ましい。
例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とステロイド２ｂとを含む本発明の組成物は、１回毎の総投与量が約100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1000μg、1100μg、1200μg等（1000μgずつ増加）で50000μgまで、又はそれと同様となるような量の有効成分１及び２ｂ（遊離塩基基準の値）が含まれる。前記記載の１回ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではないことはこの分野の当業者であれば明らかである。約±2.5μgの変動、特に少数部分の数値の変動も含まれるが、当業者には明らかであろう。この投与量の範囲において、有効成分１と２ｂが前記記載の質量比で含有されているとよい。
【００３５】
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、2b.1、2b.2、2b.3及び2b.4から選択される最も好ましいステロイド２ｂの１つとを含む組成物は、１回の投与ごとに下記の量の有効成分１及びステロイド２ｂ（遊離塩基基準の値）が含まれることが特に好ましい。
100μgの1と25μgの2b、100μgの1と50μgの2b、100μgの1と75μgの2b、100μgの1と100μgの2b、100μgの1と125μgの2b、100μgの1と150μgの2b、100μgの1と200μgの2b、100μgの1と250μgの2b、
200μgの1と25μgの2b、200μgの1と50μgの2b、200μgの1と75μgの2b、200μgの1と100μgの2b、200μgの1と125μgの2b、200μgの1と150μgの2b、200μgの1と200μgの2b、200μgの1と250μgの2b、
500μgの1と25μgの2b、500μgの1と50μgの2b、500μgの1と75μgの2b、500μgの1と100μgの2b、500μgの1と125μgの2b、500μgの1と150μgの2b、500μgの1と200μgの2b、500μgの1と250μgの2b、
1000μgの1と25μgの2b、1000μgの1と50μgの2b、1000μgの1と75μgの2b、1000μgの1と100μgの2b、1000μgの1と125μgの2b、1000μgの1と150μgの2b、1000μgの1と200μgの2b、1000μgの1と250μgの2b、
【００３６】
5000μgの1と25μgの2b、5000μgの1と50μgの2b、5000μgの1と75μgの2b、5000μgの1と100μgの2b、5000μgの1と125μgの2b、5000μgの1と150μgの2b、5000μgの1と200μgの2b、5000μgの1と250μgの2b、
10000μgの1と25μgの2b、10000μgの1と50μgの2b、10000μgの1と75μgの2b、10000μgの1と10000μgの2b、10000μgの1と125μgの2b、10000μgの1と150μgの2b、10000μgの1と200μgの2b、10000μgの1と250μgの2b、
25000μgの1と25μgの2b、25000μgの1と50μgの2b、25000μgの1と75μgの2b、25000μgの1と100μgの2b、25000μgの1と125μgの2b、25000μgの1と150μgの2b、25000μgの1と200μgの2b、25000μgの1と250μgの2b、
50000μgの1と25μgの2b、50000μgの1と50μgの2b、50000μgの1と75μgの2b、50000μgの1と100μgの2b、50000μgの1と125μgの2b、50000μgの1と150μgの2b、50000μgの1と200μgの2b、50000μgの1と250μgの2b。
好適に用いられる１及び２ｂが酸付加塩の場合、対応する量は、本発明の１及び２ｂを含む組成物の好適な投与量についての前記例から容易に計算できる。
【００３７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１、ベータ２受容体刺激薬２ａ、ステロイド２ｂを含む医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とベータ２受容体刺激薬２ａとステロイド２ｂとを含む医薬組成物である。有効成分１の１種と有効成分２ａの１種と有効成分２ｂの１種とを含む３成分系組成物で、医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。さらに、１、２ａ及び２ｂについてのの具体的な成分は、これらの有効成分の２つのみを含む医薬組成物について既に記載したものと同様である。また、誘導体あるいはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、医薬的に許容される酸付加塩及び水和物、ならびに、好適な特定成分１、２ａ、２ｂは、本願明細書前記記載のとおりである。
本発明の３成分系医薬組成物のなかでも、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とベータ２受容体刺激薬２ａとステロイド２ｂとの以下に示す特定の組合せを含むものが特に好ましく、遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩のいずれでもよい。ホルモテロール（2a.1）の場合はフマル酸エステル、サルメテロール（2a.2）の場合はキシナホ酸エステル、フルチカゾン（2b.2）の場合はプロピオン酸エステル、モメタゾン（2b.3）の場合はフランカルボン酸エステルがとりわけ好ましい。
【００３８】
「Ter-1」：1.1と2a.1と2b.1、1.4と2a.1と2b.1、1.6と2a.1と2b.1、1.8と2a.1と2b.1、1.9と2a.1と2b.1、1.14と2a.1と2b.1、1.17と2a.1と2b.1、1.19と2a.1と2b.1、1.21と2a.1と2b.1、1.23と2a.1と2b.1、1.24と2a.1と2b.1、1.27と2a.1と2b.1、1.28と2a.1と2b.1、1.30と2a.1と2b.1、1.34と2a.1と2b.1、1.35と2a.1と2b.1、1.37と2a.1と2b.1、1.38と2a.1と2b.1、1.40と2a.1と2b.1、1.42と2a.1と2b.1、1.43と2a.1と2b.1、1.44と2a.1と2b.1、1.48と2a.1と2b.1、1.52と2a.1と2b.1、1.55と2a.1と2b.1、1.57と2a.1と2b.1、1.59と2a.1と2b.1、1.60と2a.1と2b.1、1.63と2a.1と2b.1、1.64と2a.1と2b.1、1.66と2a.1と2b.1、1.67と2a.1と2b.1、1.69と2a.1と2b.1、1.70と2a.1と2b.1、1.71と2a.1と2b.1、1.72と2a.1と2b.1、1.78と2a.1と2b.1、1.82と2a.1と2b.1、1.83と2a.1と2b.1、1.84と2a.1と2b.1、1.88と2a.1と2b.1、1.90と2a.1と2b.1、1.91と2a.1と2b.1、1.94と2a.1と2b.1、1.95と2a.1と2b.1；
「Ter-2」：1.1と2a.2と2b.1、1.4と2a.2と2b.1、1.6と2a.2と2b.1、1.8と2a.2と2b.1、1.9と2a.2と2b.1、1.14と2a.2と2b.1、1.17と2a.2と2b.1、1.19と2a.2と2b.1、1.21と2a.2と2b.1、1.23と2a.2と2b.1、1.24と2a.2と2b.1、1.27と2a.2と2b.1、1.28と2a.2と2b.1、1.30と2a.2と2b.1、1.34と2a.2と2b.1、1.35と2a.2と2b.1、1.37と2a.2と2b.1、1.38と2a.2と2b.1、1.40と2a.2と2b.1、1.42と2a.2と2b.1、1.43と2a.2と2b.1、1.44と2a.2と2b.1、1.48と2a.2と2b.1、1.52と2a.2と2b.1、1.55と2a.2と2b.1、1.57と2a.2と2b.1、1.59と2a.2と2b.1、1.60と2a.2と2b.1、1.63と2a.2と2b.1、1.64と2a.2と2b.1、1.66と2a.2と2b.1、1.67と2a.2と2b.1、1.69と2a.2と2b.1、1.70と2a.2と2b.1、1.71と2a.2と2b.1、1.72と2a.2と2b.1、1.78と2a.2と2b.1、1.82と2a.2と2b.1、1.83と2a.2と2b.1、1.84と2a.2と2b.1、1.88と2a.2と2b.1、1.90と2a.2と2b.1、1.91と2a.2と2b.1、1.94と2a.2と2b.1、1.95と2a.2と2b.1；
【００３９】
「Ter-3」：1.1と2a.3と2b.1、1.4と2a.3と2b.1、1.6と2a.3と2b.1、1.8と2a.3と2b.1、1.9と2a.3と2b.1、1.14と2a.3と2b.1、1.17と2a.3と2b.1、1.19と2a.3と2b.1、1.21と2a.3と2b.1、1.23と2a.3と2b.1、1.24と2a.3と2b.1、1.27と2a.3と2b.1、1.28と2a.3と2b.1、1.30と2a.3と2b.1、1.34と2a.3と2b.1、1.35と2a.3と2b.1、1.37と2a.3と2b.1、1.38と2a.3と2b.1、1.40と2a.3と2b.1、1.42と2a.3と2b.1、1.43と2a.3と2b.1、1.44と2a.3と2b.1、1.48と2a.3と2b.1、1.52と2a.3と2b.1、1.55と2a.3と2b.1、1.57と2a.3と2b.1、1.59と2a.3と2b.1、1.60と2a.3と2b.1、1.63と2a.3と2b.1、1.64と2a.3と2b.1、1.66と2a.3と2b.1、1.67と2a.3と2b.1、1.69と2a.3と2b.1、1.70と2a.3と2b.1、1.71と2a.3と2b.1、1.72と2a.3と2b.1、1.78と2a.3と2b.1、1.82と2a.3と2b.1、1.83と2a.3と2b.1、1.84と2a.3と2b.1、1.88と2a.3と2b.1、1.90と2a.3と2b.1、1.91と2a.3と2b.1、1.94と2a.3と2b.1、1.95と2a.3と2b.1；
「Ter-4」：1.1と2a.4と2b.1、1.4と2a.4と2b.1、1.6と2a.4と2b.1、1.8と2a.4と2b.1、1.9と2a.4と2b.1、1.14と2a.4と2b.1、1.17と2a.4と2b.1、1.19と2a.4と2b.1、1.21と2a.4と2b.1、1.23と2a.4と2b.1、1.24と2a.4と2b.1、1.27と2a.4と2b.1、1.28と2a.4と2b.1、1.30と2a.4と2b.1、1.34と2a.4と2b.1、1.35と2a.4と2b.1、1.37と2a.4と2b.1、1.38と2a.4と2b.1、1.40と2a.4と2b.1、1.42と2a.4と2b.1、1.43と2a.4と2b.1、1.44と2a.4と2b.1、1.48と2a.4と2b.1、1.52と2a.4と2b.1、1.55と2a.4と2b.1、1.57と2a.4と2b.1、1.59と2a.4と2b.1、1.60と2a.4と2b.1、1.63と2a.4と2b.1、1.64と2a.4と2b.1、1.66と2a.4と2b.1、1.67と2a.4と2b.1、1.69と2a.4と2b.1、1.70と2a.4と2b.1、1.71と2a.4と2b.1、1.72と2a.4と2b.1、1.78と2a.4と2b.1、1.82と2a.4と2b.1、1.83と2a.4と2b.1、1.84と2a.4と2b.1、1.88と2a.4と2b.1、1.90と2a.4と2b.1、1.91と2a.4と2b.1、1.94と2a.4と2b.1、1.95と2a.4と2b.1。
【００４０】
さらなる特定の３成分系組成物としては、「Ter-1」〜「Ter-4」に挙げた組合せにおいて、成分2b.1を2b.2、2b.3、2b.4、2b.5及び2b.6のいずれかの置き換えたものが挙げられる。
本発明の有効成分組成物において使用できる有効成分１、２ａ、２ｂの比率は、様々に変えることができる。有効成分１、２ａ及び２ｂは、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。化合物１、２ａ及び２ｂの選択によって、その様々な化合物の分子量の違いや効力の差を基準として、本発明の範囲において用いることができる質量比が変わる。
一般に、本発明の医薬組成物は、化合物１及び２ａを質量比15000：１〜１：１の範囲で含み、好ましくは6000：１〜200：１の範囲、より好ましくは3000：１〜500：１の範囲で含む。同時に、化合物１：２ｂの比率は、250：１〜１：250、好ましくは150：１〜１：150、さらに好ましくは30：１〜１：70、特に好ましくは15：１〜１：35であるとよい。
本願明細書で前述した質量比ならびに後述の質量比は、有効成分の遊離塩基を基準とする。
本発明の３成分系医薬組成物は、１とホルモテロール2a.1とを、例えば15000：１〜200：１、好ましくは10000：１〜500：１、より好ましくは5000：１〜1000：１の質量比で含むとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の好ましい３成分系組成物はＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とともに、成分２ａとしてホルモテロール2a.1又はサルメテロール2a.2と、成分２ｂとしてブデソニド又はフルチカゾンを、下記の１：２ａ：２ｂの質量比で含有するとよい。
【００４１】
15000:1:60、14500:1:60、14000:1:60、13500:1:60、13000:1:60、12500:1:60、12000:1:60、11500:1:60、11000:1:60、10500:1:60、10000:1:60、9500:1:60、9000:1:60、8500:1:60、8000:1:60、7500:1:60、7000:1:60、6500:1:60、6000:1:60、5500:1:60、5000:1:60、4500:1:60、4000:1:60、3500:1:60、3000:1:60、2500:1:60、2000:1:60、1500:1:60、1000:1:60、900:1:60、800:1:60、700:1:60、600:1:60、500:1:60、400:1:60、300:1:60、200:1:60、
15000:1:100、14500:1:200、14000:1:500、13500:1:1000、13000:1:2000、12500:1:3000、12000:1:4000、11500:1:5000、11000:1:6000、10500:1:7000、10000:1:8000、9500:1:9000、9000:1:10000、9000:1:11000、9000:1:12000、9000:1:13000、9000:1:14000、9000:1:15000、8500:1:15000、8000:1:16000、7500:1:17000、7000:1:18000、6500:1:19000、6000:1:20000、5500:1:21000、5000:1:22000、4500:1:23000、4000:1:24000、3500:1:25000、3000:1:26000、2500:1:27000、2000:1:28000、1500:1:29000、1000:1:30000、900:1:31000、800:1:32000、700:1:33000、600:1:34000、500:1:35000、400:1:40500、300:1:45000、200:1:50000、
200:1:100、200:1:200、200:1:500、200:1:750、200:1:1000、200:1:1500、200:1:2000、200:1:3000、200:1:4000、200:1:5000、200:1:6000、200:1:7000、200:1:8000、200:1:9000、200:1:10000、200:1:12500、200:1:15000、200:1:17500、200:1:20000、200:1:22500、200:1:25000、200:1:30000、200:1:35000、200:1:40000、200:1:45000、200:1:50000。
【００４２】
１、２ａ、２ｂの組合せ含有する本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとの投与量10〜50000μg、好ましくは50〜40000μg、より好ましくは60〜10000μg、さらに好ましくは70〜5000μg、本発明で好ましいのは、100〜1000μg、さらには150〜750μg中に、化合物１と２ａと２ｂを一緒含んだ状態で通常投与される。例えば、本発明による有効成分１、２ａ、２ｂの組成物は、１回毎の総投与量が約50μg、60μg、70μg、80μg等（10μgずつ増加）で50000μgまでとなるような量の化合物1.1〜1.105から選択される１種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と、ホルモテロール（2a.1）又はサルメテロール（2a.2）と、ブテソニド（2b.1）又はフルチカゾン（2b.2）とが含まれる。前記記載の量及び後述の量については有効成分の遊離塩基を基準とする。
前記記載の１回の投与ごとの推奨投与量が、実際に記載した数値に限定されるものではないことはこの分野の当業者であれば明らかである。約±2.5μgの変動、特に少数部分の数値の変動も含まれるが、当業者には明らかであろう。この投与量の範囲において、有効成分１と２ａと２ｂとが前記記載の質量比で含有されているとよい。
【００４３】
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、１、２ａ及び２ｂによる本発明の組成物は、化合物1.1〜1.101から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ブテソニド（2b.1）及びフルチカゾン（2b.2）から選択されるステロイド２ｂと、ホルモテロール（2a.1）及びサルメテロール（2a.2）から選択されるベータ２受容体刺激薬２ａとを、１回の投与ごとに100μgの1と25μgの2bと25μgの2a、100μｇの1と50μgの2bと25μｇの2a、100μgの1と100μgの2bと25μgの2a、100μgの1と125μgの2bと25μgの2a、100μgの1と200μgの2bと25μgの2a、100μgの1と250μgの2bと25μgの2a、1000μgの1と25μgの2bと25μgの2a、1000μgの1と50μgの2bと25μgの2a、1000μgの1と100μgの2bと25μgの2a、1000μgの1と125μgの2bと25μgの2a、1000μgの1と200μgの2bと25μgの2a、1000μgの1と250μgの2bと25μgの2a、10000μgの1と25μgの2bと25μgの2a、10000μgの1と50μgの2bと25μgの2a、10000μgの1と100μgの2bと25μgの2a、10000μgの1と125μgの2bと25μgの2a、10000μgの1と200μgの2bと25μgの2a、10000μgの1と250μgの2bと25μgの2a、25000μgの1と25μgの2bと25μgの2a、25000μgの1と50μgの2bと25μgの2a、25000μgの1と100μgの2bと25μgの2a、25000μgの1と125μgの2bと25μgの2a、25000μgの1と200μgの2bと25μgの2a、25000μgの1と250μgの2bと25μgの2a、50000μgの1と25μgの2bと25μgの2a、50000μgの1と50μgの2bと25μgの2a、50000μgの1と100μgの2bと25μgの2a、50000μgの1と125μgの2bと25μgの2a、50000μgの1と200μgの2bと25μgの2a、50000μgの1と250μgの2bと25μgの2a、75000μgの1と25μgの2bと25μgの2a、75000μgの1と50μgの2bと25μgの2a、75000μgの1と100μgの2bと25μgの2a、75000μgの1と125μgの2bと25μgの2a、75000μgの1と200μgの2bと25μgの2a、100μgの1と25μgの2bと50μgの2a、100μgの1と50μgの2bと50μgの2a、100μgの1と100μgの2bと50μgの2a、100μgの1と125μgの2bと50μgの2a、100μgの1と200μgの2bと50μgの2a、100μgの1と250μgの2bと50μgの2a、1000μgの1と25μgの2bと50μgの2a、1000μgの1と50μgの2bと50μgの2a、1000μgの1と100μgの2bと50μgの2a、1000μgの1と125μgの2bと50μgの2a、1000μgの1と200μgの2bと50μgの2a、1000μgの1'と250μgの2bと50μgの2a、10000μgの1と25μgの2bと50μgの2a、10000μgの1と50μgの2bと50μgの2a、10000μgの1と100μgの2bと50μgの2a、10000μgの1と125μgの2bと50μgの2a、10000μgの1と200μgの2bと50μgの2a、10000μgの1と250μgの2bと50μgの2a、25000μgの1と25μgの2bと50μgの2a、25000μgの1と50μgの2bと50μgの2a、25000μgの1と100μgの2bと50μgの2a、25000μgの1と125μgの2bと50μgの2a、25000μgの1と200μgの2bと50μgの2a、25000μgの1と250μgの2bと50μgの2a、50000μgの1と25μgの2bと50μgの2a、75000μgの1と50μgの2bと50μgの2a、50000μgの1と100μgの2bと50μgの2a、50000μgの1と125μgの2bと50μgの2a、50000μgの1と200μgの2bと50μgの2a、50000μgの1と250μgの2bと50μgの2a、75000μgの1と25μgの2bと50μgの2a、75000μgの1と50μgの2bと50μgの2a、75000μgの1と100μgの2bと50μgの2a、75000μgの1と125μgの2bと50μgの2a、75000μgの1と200μgの2bと50μgの2a、75000μgの1と250μgの2bと50μgの2a、100000μgの1と25μgの2bと50μgの2a、100000μgの1と50μgの2bと50μgの2a、100000μgの1と100μgの2bと50μgの2a、100000μgの1と125μgの2bと50μgの2a、100000μgの1と200μgの2bと50μgの2a、100000μgの1と250μgの2bと50μgの2a、100μgの1と25μgの2bと50μgの2a、100μgの1と50μgの2bと50μgの2a、100μgの1と100μgの2bと50μgの2a、100μgの1と125μgの2bと50μgの2a、100μgの1と200μgの2bと50μgの2a、100μgの1と250μgの2bと50μgの2a、100μgの1と25μgの2bと100μgの2a、100μgの1と50μgの2bと100μgの2a、100μgの1と100μgの2bと100μgの2a、100μgの1と125μgの2bと100μgの2a、100μgの1と200μgの2bと100μg��2a、100μgの1と250μgの2bと100μgの2a、1000μgの1と25μgの2bと100μgの2a、1000μgの1と50μgの2bと100μgの2a、1000μgの1と100μgの2bと100μgの2a、1000μgの1と125μgの2bと100μgの2a、1000μgの1の1'と200μgの2bと100μgの2a、1000μgの1と250μgの2bと100μgの2a、10000μgの1と25μgの2bと100μgの2a、10000μgの1と50μgの2bと100μgの2a、10000μgの1と100μgの2bと100μgの2a、10000μgの1と125μgの2bと100μgの2a、10000μgの1と200μgの2bと100μgの2a、10000μgの1と250μgの2bと100μgの2a、25000μgの1と25μgの2bと100μgの2a、25000μgの1と50μgの2bと100μgの2a、25000μgの1と100μgの2bと100μgの2a、25000μgの1と125μgの2bと100μgの2a、25000μgの1と200μgの2bと100μgの2a、25000μgの1と250μgの2bと100μgの2aが投与できるように含んでいるとよい。
本発明の特に好ましい医薬組成物は、化合物1.1〜1.101から選択される１種のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤100〜5000μgと、ブテソニド（2b.1）又はフルチカゾン（2b.2）の125〜250μgと、ホルモテロール（2a.1）又はサルメテロール（2a.2）の10〜40μgとを含む。
本発明による１と2aと2bとの有効成分の組合せは、吸入による投与が好ましい。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びＰＤＥ-IV阻害剤２ｃを含む医薬組成物：
【００４４】
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＰＤＥ−IV阻害剤２ｃとを含む医薬組成物である。有効成分１の１種と有効成分２ｃの１種のみを含む２成分系組成物で、医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好ましいＰＤＥIV阻害剤２ｃは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、CP-325,366、BY343、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン（pumafentine）、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンからなる群から選択され、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに医薬的に許容される酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態では、ＰＤＥIV阻害薬２ｃは、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、AWD-12-281（GW-842470）、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、T-440、T-2585、アロフィリン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、PD-168787、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンからなる群から選択され、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに医薬的に許容される酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
【００４６】
本発明の別の好ましい実施形態においては、ＰＤＥIV阻害薬２ｃは、アリフロ（シロミラスト）（2c.1）、ロフルミラスト（2c.2）、AWD-12-281（GW-842470）（2c.3）、アロフィリン、Z-15370、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、アチゾラム、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(t-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンから選択されるが、ロフルミラスト、Z-15370及びAWD-12-281が本発明では化合物２ｃとしてとりわけ好ましい。
本発明のさらに別の好ましい実施形態においては、ＰＤＥIV阻害薬２ｃは、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(6-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、3-(3-{4-[(2-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、3-(3-{4-[(4-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、化合物（2c.4）及び化合物（2c.5）：
【００４７】
【化１】
2008509177.tif 000002
【００４８】
からなる群から選択され、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩及び水和物の形であってもよい。
本発明による医薬組成物において、医薬的に許容される塩の形の有効化合物は、大方は従来の手段によって調製される。成分化合物がカルボン酸基を有している場合は、該化合物を適当な塩基と反応させて対応の塩基付加塩を作ることによって好適な塩を形成することができる。このような塩基の例としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムをはじめとするアルカリ金属水酸化物類、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物類、カリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラート等のアルカリ金属アルコキシド類、ならびにピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミン等の様々な有機塩基類が挙げられる。また、本発明の成分化合物のアルミニウム塩も挙げられる。
特定の成分化合物では、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のヒドロハロゲン化物（hydrohalides）、他の無機酸及び硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等といった対応の塩、エタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネート等のアルキルアリールスルホネートやモノアリールスルホネート、ならびに他の有機酸及び酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等の対応の塩といった医薬的に許容される有機酸及び無機酸を用いて、該化合物を処理して酸付加塩を形成することができる。
【００４９】
従って、本発明の成分化合物の医薬的に許容される酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ニ水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸より）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩（monohydrogenphosphate）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
本発明の化合物２ｃの薬理学的に許容される酸付加塩の特に好ましい例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸又はマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容される塩が挙げられる。所望であれば、前記酸の混合物を用いて塩２ｃを調製することもできる。
本発明の医薬組成物において、化合物２ｃはラセミ化合物、鏡像異性体又はその混合物の状態で存在していてもよい。鏡像異性体をラセミ化合物から分割するには、この分野で公知の方法（例えば、キラル相でのクロマトグラフィー等）を用いて行えばよい。
特に好ましい本発明の医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＰＤＥ−IV阻害剤２ｃの以下の特定の組合せを含むもので、遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩の状態のいずれであってもよい。
1.1と2c.1、1.4と2c.1、1.6と2c.1、1.8と2c.1、1.9と2c.1、1.14と2c.1、1.17と2c.1、1.19と2c.1、1.21と2c.1、1.23と2c.1、1.24と2c.1、1.27と2c.1、1.28と2c.1、1.30と2c.1、1.34と2c.1、1.35と2c.1、1.37と2c.1、1.38と2c.1、1.40と2c.1、1.42と2c.1、1.43と2c.1、1.44と2c.1、1.48と2c.1、1.52と2c.1、1.55と2c.1、1.57と2c.1、1.59と2c.1、1.60と2c.1、1.63と2c.1、1.64と2c.1、1.66と2c.1、1.67と2c.1、1.69と2c.1、1.70と2c.1、1.71と2c.1、1.72と2c.1、1.78と2c.1、1.82と2c.1、1.83と2c.1、1.84と2c.1、1.88と2c.1、1.90と2c.1、1.91と2c.1、1.94と2c.1、1.95と2c.1；
【００５１】
1.1と2c.2、1.4と2c.2、1.6と2c.2、1.8と2c.2、1.9と2c.2、1.14と2c.2、1.17と2c.2、1.19と2c.2、1.21と2c.2、1.23と2c.2、1.24と2c.2、1.27と2c.2、1.28と2c.2、1.30と2c.2、1.34と2c.2、1.35と2c.2、1.37と2c.2、1.38と2c.2、1.40と2c.2、1.42と2c.2、1.43と2c.2、1.44と2c.2、1.48と2c.2、1.52と2c.2、1.55と2c.2、1.57と2c.2、1.59と2c.2、1.60と2c.2、1.63と2c.2、1.64と2c.2、1.66と2c.2、1.67と2c.2、1.69と2c.2、1.70と2c.2、1.71と2c.2、1.72と2c.2、1.78と2c.2、1.82と2c.2、1.83と2c.2、1.84と2c.2、1.88と2c.2、1.90と2c.2、1.91と2c.2、1.94と2c.2、1.95と2c.2；
1.1と2c.3、1.4と2c.3、1.6と2c.3、1.8と2c.3、1.9と2c.3、1.14と2c.3、1.17と2c.3、1.19と2c.3、1.21と2c.3、1.23と2c.3、1.24と2c.3、1.27と2c.3、1.28と2c.3、1.30と2c.3、1.34と2c.3、1.35と2c.3、1.37と2c.3、1.38と2c.3、1.40と2c.3、1.42と2c.3、1.43と2c.3、1.44と2c.3、1.48と2c.3、1.52と2c.3、1.55と2c.3、1.57と2c.3、1.59と2c.3、1.60と2c.3、1.63と2c.3、1.64と2c.3、1.66と2c.3、1.67と2c.3、1.69と2c.3、1.70と2c.3、1.71と2c.3、1.72と2c.3、1.78と2c.3、1.82と2c.3、1.83と2c.3、1.84と2c.3、1.88と2c.3、1.90と2c.3、1.91と2c.3、1.94と2c.3、1.95と2c.3；
1.1と2c.4、1.4と2c.4、1.6と2c.4、1.8と2c.4、1.9と2c.4、1.14と2c.4、1.17と2c.4、1.19と2c.4、1.21と2c.4、1.23と2c.4、1.24と2c.4、1.27と2c.4、1.28と2c.4、1.30と2c.4、1.34と2c.4、1.35と2c.4、1.37と2c.4、1.38と2c.4、1.40と2c.4、1.42と2c.4、1.43と2c.4、1.44と2c.4、1.48と2c.4、1.52と2c.4、1.55と2c.4、1.57と2c.4、1.59と2c.4、1.60と2c.4、1.63と2c.4、1.64と2c.4、1.66と2c.4、1.67と2c.4、1.69と2c.4、1.70と2c.4、1.71と2c.4、1.72と2c.4、1.78と2c.4、1.82と2c.4、1.83と2c.4、1.84と2c.4、1.88と2c.4、1.90と2c.4、1.91と2c.4、1.94と2c.4、1.95と2c.4；
【００５２】
1.1と2c.5、1.4と2c.5、1.6と2c.5、1.8と2c.5、1.9と2c.5、1.14と2c.5、1.17と2c.5、1.19と2c.5、1.21と2c.5、1.23と2c.5、1.24と2c.5、1.27と2c.5、1.28と2c.5、1.30と2c.5、1.34と2c.5、1.35と2c.5、1.37と2c.5、1.38と2c.5、1.40と2c.5、1.42と2c.5、1.43と2c.5、1.44と2c.5、1.48と2c.5、1.52と2c.5、1.55と2c.5、1.57と2c.5、1.59と2c.5、1.60と2c.5、1.63と2c.5、1.64と2c.5、1.66と2c.5、1.67と2c.5、1.69と2c.5、1.70と2c.5、1.71と2c.5、1.72と2c.5、1.78と2c.5、1.82と2c.5、1.83と2c.5、1.84と2c.5、1.88と2c.5、1.90と2c.5、1.91と2c.5、1.94と2c.5、1.95と2c.5；
1.1と2c.6、1.4と2c.6、1.6と2c.6、1.8と2c.6、1.9と2c.6、1.14と2c.6、1.17と2c.6、1.19と2c.6、1.21と2c.6、1.23と2c.6、1.24と2c.6、1.27と2c.6、1.28と2c.6、1.30と2c.6、1.34と2c.6、1.35と2c.6、1.37と2c.6、1.38と2c.6、1.40と2c.6、1.42と2c.6、1.43と2c.6、1.44と2c.6、1.48と2c.6、1.52と2c.6、1.55と2c.6、1.57と2c.6、1.59と2c.6、1.60と2c.6、1.63と2c.6、1.64と2c.6、1.66と2c.6、1.67と2c.6、1.69と2c.6、1.70と2c.6、1.71と2c.6、1.72と2c.6、1.78と2c.6、1.82と2c.6、1.83と2c.6、1.84と2c.6、1.88と2c.6、1.90と2c.6、1.91と2c.6、1.94と2c.6、1.95と2c.6。
本発明の有効成分の組合せにおいて使用できる有効成分１と２ｃの比率は、様々に変えることができる。有効成分１及び２ｃは、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。化合物１及び２ｃの選択によって、その様々な塩状態の分子量の違いを基準として、本発明の範囲において用いることができる質量比が変わる。
【００５３】
一般に、本発明の医薬組成物は、化合物１及び２ｃを質量比10000：１〜１：500の範囲で含み、好ましくは4000：１〜１：100の範囲、より好ましくは2000：１〜１：50の範囲で含み、さらに好ましくは1000：１〜１：20で含むとよい。成分２として最適な化合物の１つであるアリフロ（2c.1）、ロフルミラスト（2c.2）又はAWD-12-281（2c.3）を含む、とりわけ好適な医薬組成物の場合は、１：２ｃの質量比が4000：１〜20：１、より好ましくは2000：１〜100：１の比で１と２ｃが含有されるものが最も好ましい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、好適な組成物には、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＰＤＥ-IV阻害剤２ｃ（例えば、アリフロ、ロフルミラスト又はAWD-12-281）とを下記の質量比で含有するとよい。
4000:1、3900:1、3800:1、3700:1、3600:1、3500:1、3400:1、3300:1、3200:1、3100:1、3000:1、2900:1、2800:1、2700:1、2600:1、2500:1、2400:1、2300:1、2200:1、2100:1、2000:1、1900:1、1800:1、1700:1、1600:1、1500:1、1400:1、1300:1、1200:1、1100:1、1000:1、900:1、800:1、700:1、600:1、500:1、400:1、300:1、200:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1。
１と２ｃの組合せ含有する本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとの投与量１〜100000μg、好ましくは10〜50000μg、より好ましくは100〜25000μg、さらに好ましくは500〜10000μg中に、化合物１と２ｃを一緒含んだ状態で通常投与される。例えば、本発明による有効成分１と２ｃの組成物は、１回毎の総投与量が約5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、125μg、150μg、175μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg等（100μgずつ増加）で50000μg等となるような量の化合物１とＰＤＥ-IV阻害剤２ｃ（例えば、2c.1、2c.2又は2c.3）とが含まれる。
【００５４】
前記記載の１回の投与ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではなく、一例として開示することを意図している。約±2.5μgの範囲以内で前記記載の数値を上下する投与量も、一例として前記に記載した数値に含まれる。この投与量の範囲において、有効成分１と２ｃとが前記記載の質量比で含有されているとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明による１及び２ｃの組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＰＤＥ-IV阻害剤２ｃ（例えば、2c.1、2c.2又は2c.3）との量が、１回の投与ごとに下記の量で投与されるように含まれているとよい。
100μgの1と25μgの2c、100μgの1と50μgの2c、100μgの1と100μgの2c、100μgの1と200μgの2c、100μgの1と300μgの2c、100μgの1と400μgの2c、100μgの1と500μgの2c、100μgの1と600μgの2c、100μgの1と700μgの2c、100μgの1と800μgの2c、100μgの1と900μgの2c、100μgの1と1000μgの2c、100μgの1と1250μgの2c、100μgの1と1500μgの2c、100μgの1と1750μgの2c、100μgの1と2000μgの2c、
200μgの1と25μgの2c、200μgの1と50μgの2c、200μgの1と100μgの2c、200μgの1と200μgの2c、200μgの1と300μgの2c、200μgの1と400μgの2c、200μgの1と500μgの2c、200μgの1と600μgの2c、200μgの1と700μgの2c、200μgの1と800μgの2c、200μgの1と900μgの2c、200μgの1と1000μgの2c、200μgの1と1250μgの2c、200μgの1と1500μgの2c、200μgの1と1750μgの2c、200μgの1と2000μgの2c、
500μgの1と25μgの2c、500μgの1と50μgの2c、500μgの1と100μgの2c、500μgの1と200μgの2c、500μgの1と300μgの2c、500μgの1と400μgの2c、500μgの1と500μgの2c、500μgの1と600μgの2c、500μgの1と700μgの2c、500μgの1と800μgの2c、500μgの1と900μgの2c、500μgの1と1000μgの2c、500μgの1と1250μgの2c、500μgの1と1500μgの2c、500μgの1と1750μgの2c、500μgの1と2000μgの2c、
【００５５】
1000μgの1と25μgの2c、1000μgの1と50μgの2c、1000μgの1と100μgの2c、1000μgの1と200μgの2c、1000μgの1と300μgの2c、1000μgの1と400μgの2c、1000μgの1と500μgの2c、1000μgの1と600μgの2c、1000μgの1と700μgの2c、1000μgの1と800μgの2c、1000μgの1と900μgの2c、1000μgの1と1000μgの2c、1000μgの1と1250μgの2c、1000μgの1と1500μgの2c、1000μgの1と1750μgの2c、1000μgの1と2000μgの2c、
5000μgの1と25μgの2c、5000μgの1と50μgの2c、5000μgの1と100μgの2c、5000μgの1と200μgの2c、5000μgの1と300μgの2c、5000μgの1と400μgの2c、5000μgの1と500μgの2c、5000μgの1と600μgの2c、5000μgの1と700μgの2c、5000μgの1と800μgの2c、5000μgの1と900μgの2c、5000μgの1と1000μgの2c、5000μgの1と1250μgの2c、5000μgの1と1500μgの2c、5000μgの1と1750μgの2c、5000μgの1と2000μgの2c、
10000μgの1と25μgの2c、10000μgの1と50μgの2c、10000μgの1と100μgの2c、10000μgの1と200μgの2c、10000μgの1と300μgの2c、10000μgの1と400μgの2c、10000μgの1と500μgの2c、10000μgの1と600μgの2c、10000μgの1と700μgの2c、10000μgの1と800μgの2c、10000μgの1と900μgの2c、10000μgの1と1000μgの2c、10000μgの1と1250μgの2c、10000μgの1と1500μgの2c、10000μgの1と1750μgの2c、10000μgの1と2000μgの2c、
25000μgの1と25μgの2c、25000μgの1と50μgの2c、25000μgの1と100μgの2c、25000μgの1と200μgの2c、25000μgの1と300μgの2c、25000μgの1と400μgの2c、25000μgの1と500μgの2c、25000μgの1と600μgの2c、25000μgの1と700μgの2c、25000μgの1と800μgの2c、25000μgの1と900μgの2c、25000μgの1と1000μgの2c、25000μgの1と1250μgの2c、25000μgの1と1500μgの2c、25000μgの1と1750μgの2c、25000μgの1と2000μgの2c、
50000μgの1と25μgの2c、50000μgの1と50μgの2c、50000μgの1と100μgの2c、50000μgの1と200μgの2c、50000μgの1と300μgの2c、50000μgの1と400μgの2c、50000μgの1と500μgの2c、50000μgの1と600μgの2c、50000μgの1と700μgの2c、50000μgの1と800μgの2c、50000μgの1と900μgの2c、50000μgの1と1000μgの2c、50000μgの1と1250μgの2c、50000μgの1と1500μgの2c、50000μgの1と1750μgの2c、50000μgの1と2000μgの2c。
【００５６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤２ｄを含む医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤２ｄとを含む医薬組成物である。有効成分１の１種と有効成分２ｄの１種のみを含む２成分系組成物で、医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。
本発明の範囲において適用可能なｐ３８キナーゼ阻害剤は当該分野では公知である。本発明の範囲においてｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄという用語は、例えば、米国特許第5,716,972号、同5,686,455号、同5,656,644号、同5,593,992号、同5,593,991号、同5,663,334号、同5,670,527号、同5,559,137号、5,658,903号、同5,739,143号、同5,756,499号、同6,277,989号、同6,340,685号及び同5,716,955号、ならびにＰＣＴ出願WO92/12154、WO94/19350、WO95/09853、WO95/09851、WO95/09847、WO95/09852、WO97/25048、WO97/25047、WO97/33883、WO97/35856、WO97/35855、WO97/36587、WO97/47618、WO97/16442、WO97/16441、WO97/12876、WO98/25619、WO98/06715、WO98/07425、WO98/28292、WO98/56377、WO98/07966、WO98/56377、WO98/22109、WO98/24782、WO98/24780、WO98/22457、WO98/52558、WO98/52559、WO98/52941、WO98/52937、WO98/52940、WO98/56788、WO98/27098、WO98/47892、WO98/47899、WO98/50356、WO98/32733、WO99/58523、WO99/01452、WO99/01131、WO99/01130、WO99/01136、WO99/17776、WO99/32121、WO99/58502、WO99/58523、WO99/57101、WO99/61426、WO99/59960、WO99/59959、WO99/00357、WO99/03837、WO99/01441、WO99/01449、WO99/03484、WO99/15164、WO99/32110、WO99/32111、WO99/32463、WO99/64400、WO99/43680、WO99/17204、WO99/25717、WO99/50238、WO99/61437、WO99/61440、WO00/26209、WO00/18738、WO00/17175、WO00/20402、WO00/01688、WO00/07980、WO00/07991、WO00/06563、WO00/12074、WO00/12497、WO00/31072、WO00/31063、WO00/23072、WO00/31065、WO00/35911、WO00/39116、WO00/43384、WO00/41698、WO00/69848、WO00/26209、WO00/63204、WO00/07985、WO00/59904、WO00/71535、WO00/10563、WO00/25791、WO00/55152、WO00/55139、WO00/17204、WO00/36096、WO00/55120、WO00/55153、WO00/56738、WO01/21591、WO01/29041、WO01/29042、WO01/62731、WO01/05744、WO01/05745、WO01/05746、WO01/05749、WO01/05751、WO01/27315、WO01/42189、WO01/00208、WO01/42241、WO01/34605、WO01/47897、WO01/64676、WO01/37837、WO01/38312、WO01/38313、WO01/36403、WO01/38314、WO01/47921、WO01/27089、DE19842833及びJP 2000-86657に開示の化合物から選択される化合物を指し、これらの開示はすべてその全体を引用により本願明細書に含むものとする。
【００５７】
本発明の医薬組成物にとって特に重要なのは、米国特許第6,277,989号、同6,340,685号、WO00/12074、WO00/12497、WO00/59904、WO00/71535、WO01/64676、WO99/61426、WO00/10563、WO00/25791、WO01/37837、WO01/38312、WO01/38313、WO01/38314、WO01/47921、WO99/61437、WO99/61440、WO00/17175、WO00/17204、WO00/36096、WO98/27098、WO99/00357、WO99/58502、WO99/64400、WO99/01131、WO00/43384、WO00/55152、WO00/55139及びWO01/36403に開示のｐ３８阻害剤２ｄである。
本発明の推奨実施形態は、１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、ＷＯ99/01131に開示されているような式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
【００５８】
【化２】
2008509177.tif 000003
【００５９】
（式中、
Ｒ1は、４−ピリジル、ピリミジニル、４−ピリダジニル、１，２，４−トリアジン−５−イル、キノリル、イソキノリニル又はキナゾリン−４−イル環を表し、環はＹ−Ｒaで置換されており、さらにＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシル、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、ＣＨ2ＯＲ12、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、酸素もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子又はＮＲ15を更に含んでいてもよい５〜７員環のＮ−ヘテロシクリル環、Ｎ（Ｒ10）Ｃ（Ｏ）Ｒb又はＮＨＲaから選択される置換基で独立して任意に置換されていてもよいものを表し、
Ｙは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒ4は、フェニル、ナフト−１−イルもしくはナフチル又はヘテロアリールを表し、１個又は２個の置換基で任意で置換されていてもよく、それぞれの置換基は独立して選択され、４−フェニル、４ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル又は６−ナフト−２−イルの置換基の場合は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、ハロ置換-Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16又は(CR10R20)vNR10R20、ならびに他の置換位置の場合は、ハロゲン、シアノ、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、ハロ置換-Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、(CR10R20)m”R10C(Z)R3、NR10S(O)m'R8、NR10S(O)m'NR7R17、ZC(Z)R3又は(CR10R20)m”NR13R14を表し、
Ｚは酸素又は硫黄を表し、
ｎは１〜１０の整数を表し、
ｍは０又は１もしくは２の整数を表し、
ｍ’は１又は２の整数を表し、
ｍ”は０又は１〜５の整数を表し、
ｖは０又は１もしくは２の整数を表し、
Ｒ2は−C(H)(A)(R22)を表し、
【００６０】
Ａは、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環、あるいはＡは置換基を有する炭素数１〜１０のアルキルを表し、
Ｒ22は、置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルを表し、
Ｒaは、アリール、アリールＣ1-6アルキル、複素環基、ヘテロシクリルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-6アルキルを表し、これらの部位がそれぞれ任意で置換基を有していてもよく、
Ｒbは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ1-4アルキルを表し、これらの部位がそれぞれ任意で置換基を有していてもよく、
Ｒ3は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル又はＲ8を表し、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル又はNR7R17を表し、SR5部位がSNR7R17であり、かつSOR5 部位がSOHである場合を除き、
Ｒ6は水素、医薬的に許容されるカチオン、Ｃ1-10のアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はＣ1-10アルカノイルを表し、
Ｒ7及びＲ17は、それぞれ独立して水素又はＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ7及びＲ17は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子又はNR15を更に含んでいてもよい複素環を形成し、
【００６１】
Ｒ8は、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換-Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7のシクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-10アルキル、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14で、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは任意で置換されていてもよく、
Ｒ9は、水素、C(Z)R11もしくは置換されていてもよいＣ1-10アルキル、S(O)2R18、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ10及びＲ20は、それぞれ独立して水素又はＣ1-4アルキルから選択され、
Ｒ11は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-10アルキル、アリール、アリールＣ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ1-10アルキルで、これらの部位が任意で置換基を有していてもよく、
Ｒ12は水素又はＲ16を表し、
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立して、水素、置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいアリールＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいはＲ13及びＲ14は結合している窒素と一緒になって５〜７員環の、酸素もしくは硫黄から選択されるヘテロ原子又はNR9を更に任意で含んでいてもよい複素環を形成し、
Ｒ15は、Ｒ10又はC(Z)- Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ16は、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換-Ｃ1-4アルキル又はＣ3-7シクロアルキルを表し、
Ｒ18は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール1-10アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール1-10アルキルを表す。）
【００６２】
前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ2は置換アルキル誘導体である。この鎖における第１のメチレンの炭素が第３級炭素であり、１つの水素部位を有することがわかる。このエチレン基は２個の追加の置換基であるＲ22部位と−C(H)(A)(R22)であるＡ部位とを有する。Ａ及びＲ22のどちらも、未置換Ｃ1-10アルキル部位であってはいけない。
推奨実施形態の１つは、Ｒ2が−C(AA1)(A)部位であり、式中AA1はＲ22部位であるが、具体的には本願明細書に詳述されているようにアミノ酸の側鎖残基（Ｒ）である。
Ａは、置換されていてもよいＣ13-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環、あるいはＡは置換Ｃ1-10アルキル部位であることが好適である。
Ａがアリール、ヘテロアリール及び複素環の場合、環は、好ましくはＣ1-10アルキル、ハロゲン、CF3等のハロ置換-Ｃ1-10アルキル、(CR10R20)tOR11、(CR10R20)tNR12R14で特にアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、(CR10R20)tS(O)m R18であって式中ｍが０、１又は２、ＳＨ、NR10C(Z)R3（例えばＮＨＣＯ（Ｃ1-10アルキル））、あるいはNR10S(O)mR8（例えばＮＨＳＯ2（Ｃ1-10アルキル））によって１回以上、好ましくは１〜３回独立して置換されていることが好ましい。
好ましくは、ｔは０、又は１〜４の整数である。
Ａが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、下記に定義されているように置換基Ｒ22を有する。
Ａが置換されていてもよい複素環である場合、環はモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニル環が好ましい。
Ａが置換されていてもよいアリール部位である場合、フェニル環であると好ましい。
Ａが置換されていてもよいヘテロアリール環である場合、下記の定義に記載の通りである。
【００６３】
Ａが置換Ｃ1-10アルキル部位である場合、アルキル鎖は直鎖でも分岐していてもよい。鎖は、フッ素、塩素、臭素又は沃素等のハロゲン、CF3等のハロ置換-Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、メトキシ又はエトキシ等のＣ1-10アルコキシ、ヒドロキシ置換-Ｃ1-10アルコキシ、OCF2CF2H等のハロ置換-Ｃ1-10アルコキシ、OR11、S(O)mR18（式中、ｍは０、１又は２）、NR13R14、C(Z)NR13R14、S(O)m'NR13R14、NR23C(Z)R11、NHS(O)2R18、C(Z)R11、OC(Z)R11、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、N(OR6)C(Z)NR13R14、N(OR6)C(Z)R11、C(=NOR6)R11、NR23C(=NR19)NR13R14、OC(Z)NR13R14、NR23C(Z)NR13R14又はNR23C(Z)OR10によって独立して１回又は２回以上置換され、１〜３回置換されていることが好ましい。
Ａは、好ましくはＣ3-7シクロアルキル又はＣ1-6アルキルであり、より好ましくは、メチレン又はエチレン部位である炭素数１〜２のアルキルであり、さらに好ましくは、上記の基のいずれか１個で置換したメチレン部位である。
好ましくは、ＡがＣ1-10アルキルである場合、Ｒ11が好ましくは水素、アリール又はアリールアルキルであるＯＲ11、NR13R14、OC(Z)R11又はC(Z)OR11で置換されているとよい。
Ａは、Ｒ11が水素であるＯＲ11で置換されているとさらに好ましい。
【００６４】
Ｒ22はＣ1-10アルキル鎖であることが好適であり、この鎖は直鎖でも分岐していてもよく、フッ素、塩素又は沃素等のハロゲン、ハロ置換-Ｃ1-10アルキル、メトキシ又はエトキシ等のＣ1-10アルコキシ、ヒドロキシ置換-Ｃ1-10アルコキシ、OCF2CF2H等のハロ置換-Ｃ1-10アルコキシ、OR11、S(O)mR18、NR13R14、C(Z)NR13R14、S(O)m'NR13R14、NR23C(Z)R11、NHS(O)2R18、C(Z)R11、OC(Z)OR11、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、N(OR6)C(Z)NR13R14、N(OR6)C(Z)R11、C(=NOR6)R11、NR23C(=NR19)NR13R14、OC(Z)NR13R14、NR23C(Z)NR13R14、NR23C(Z)OR10、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、フェニル等の置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい複素環によって、独立して１回又は２回以上任意で置換されていてもよく、１〜３回置換されていると好ましい。これらのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環部位上の任意の置換基については、本願明細書中後述のとおりである。
第１の結合基、即ち、C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14及びC(=NOR6)R11の形で炭素を含む置換基Ｒ22が、アルキル鎖における唯一の炭素であってもよいことを記しておく。そのため、Ｒ22基は例えばカルボキシ、アルデヒド又はアミドでもよいし、カルバモイルメチル又はアセトアミドメチル等のメチレン単位の置換基でもよい。
好ましくは、Ｒ22は炭素数１〜６の置換もしくは未置換のアルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピル等の炭素数１〜３のアルキレン、又は上記の部位の１種によって置換されているメチレン又はエチレン部位であるか、あるいは上述のごとく、炭素原子を含むこの置換基はカルボキシなどのアルキル鎖の第１メチレン単位の置換基、C(O)OR11、C(O)NR13R14でもよく、あるいはＲ22はベンジル又はフェネチル等の置換されていてもよいアリール基であることが好ましい。言い換えるならば、Ｒ22は置換されていてもよいアルキル基、あるいはＲ22はC(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14又はC(=NOR6)R11となりうる。
好ましくは、Ｒ22は炭素数１〜６の置換又は未置換のアルキル基、より好ましくはメチレン又はエチレン部位といった炭素数１〜２のアルキレン鎖、さらに好ましいのはメチレンである。
【００６５】
アルキル鎖は、ＯＲ11（式中、Ｒ11は好ましくは水素、アリール又はアリールアルキルである）、S(O)mR18（式中ｍは０でＲ18は炭素数１〜６のアルキル）、あるいは置換されていてもよいアリール、即ちベンジル又はフェネチル部位によって置換されていることが好ましい。
さらに好ましくは、Ｒ22はフェニル、ベンジル、CH2OH又はCH2-O-アリールである。
Ａ及びＲ22のいずれか一方又は両方が、Ｃ1-6アルキルＯＲ11（式中、Ｒ11は水素）、即ちCH2CH2OHにおけるようにヒドロキシ部位を含むことが好ましい。
ＡＡ1がアミノ酸の側鎖残基（Ｒ）である場合、これが炭素数１〜６の直鎖でも分岐であってもよいアルキル基であると好適である。これは、構造式R-C(H)(COOH)(NH2)のコアーアミノ酸の中のＲ基を意味する。残基Ｒとは、例えば、アラニンのCH3、バリンの(CH3)2CH-、ロイシンの(CH3)2CH-CH2-、フェニルアラニンのフェニル-CH2-、メチオニンのCH3-S-CH2-CH2-等である。一般に確認されているすべての主要アミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシリジン、メチルヒスチジン、さらにはタンパク質中には存在しない他の天然アミノ酸であるβ−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、カナバニン、ジエンコル酸及びβ−シアノアラニン等又は哺乳類由来ではない他の天然アミノ酸がこのグループに含まれるがこれらに限定されるものではない。
ＡＡ1は、フェニルアラニン又はアラニンの残基が好ましい。
好ましくは、Ａがヒドロキシ置換-Ｃ1-10アルキルであり、かつＲ22が炭素数１〜１０のアルキル又はヒドロキシ置換-Ｃ1-10アルキルである。
【００６６】
さらに推奨される実施形態では、本発明は、１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、ＷＯ99/01131に開示されている下記の化合物、
1-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フェノキシピリミジン-4-イル)イミダゾール、
トランス-1-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4-(4-フルオロフェニル)‐5-[(2-メトキシ)ピリミジン-4-イル]イミダゾール、
1-(4-ピペリジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシ-4-ピリミジニル)イミダゾール、
(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルフィニルフェニル)-5-(4-ピリジル)-イミダゾールから選択されることを特徴とする。
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、米国特許第6,277,989号に開示されているような式（II）で表される化合物、
【００６７】
【化３】
2008509177.tif 000004
【００６８】
（式中、
Ｒ1は、水素、炭素数１〜６のアルキル、又は炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、-SO2NR2、CN、CF3及びNO2から独立して選択される１〜３個の置換基をアリール基上に有してもよいアリールアルキルを表し、前記式中、Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し、
Ｒ2はそれぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、OR、SR、OOCR、NROCR、COOR、RCO、CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2を表し、前記式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示し、
ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２を表し、
Ａｒは、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル又はベンゾイミダゾリルを表し、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、N−アリール、NH−アロイル、ハロゲン、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、SO2NR2、CN、CF3又はNO2で置換されていてもよく、式中Ｒはそれぞれ独立して水素又は炭素数１〜４の低級アルキルを示す。）
又は、その製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、米国特許第6,277,989号に開示されているような式（II）で表される化合物で、式中、
Ｒ1は水素を表し、
Ｒ2はハロゲン、ｍは０、１又は２、ｌは１又は２、
Ａｒは４−ピリジルを表す化合物から選択されることを特徴とする。
【００６９】
とりわけ推奨される実施形態では、本発明は、１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、米国特許第6,277,989号に開示されている下記の化合物、
2-フェニル-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-ブロモフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-クロロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-メチルフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(3-メトキシアニリル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジブロモフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
2-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-ニトロキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ）-6-アミノキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-7-アミノキナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(3-メトキシベンジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(4-メトキシベンジルアミノ)-キナゾリン、
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(2-イソブチルアミノ)-キナゾリン及び
2-(2-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジルアミノ)-6-(4-メチルメルカプトベンジルアミノ)-キナゾリン、ならびにその製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、米国特許第6,340,685号に開示されているような式（IIIａ）、（IIIｂ）、（IIIｃ）又は（IIIｄ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする。
【００７０】
【化４】
2008509177.tif 000005
【００７１】
（式中、
Ｚ1及びＺ2はそれぞれ独立してＣＲ4又はＮを表し、Ｒ4はそれぞれ独立して水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、該アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ該アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１種又はそれより多くの置換基によって置換されていてもよく、前記の任意の置換基中のＲは水素又は炭素数１〜６のアルキルであり、
Ｒ1は、
【００７２】
【化５】
2008509177.tif 000006
【００７３】
であり、式中、
Ｘ1はCO、SO、CHOH又はSO2を表し、
ｍは１を表し、
Ｙは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアリールアルキルを表わし、
ｎは０、１又は２を表し、
Ｚ3は窒素を表し、
Ｘ2はCH又はCH2を表し、
Ａｒは、Ｘ2に直接結合する１個又は２個のフェニル部位からなり、１個又は２個のフェニル部位は、ハロゲン、ニトロ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、CF3、RCO、COOR、CONR2、NR2、OR、SR、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、及びフェニル（フェニル自体が上記置換基によって任意に置換されていてもよい）から選択される置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素及び炭素数１〜６のアルキルから選択され、該アルキルはＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を任意で含んでいてもよく、かつ該アルキルはハロゲン、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR、NROCR（上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキル）、CN、=O、５もしくは６員環の飽和炭素環又は１〜２個の窒素を含有する複素環及び１〜２個の窒素へテロ原子を有していてもよい６員環の芳香環から選択される１種又はそれより多くの置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、NO2、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、CN、OR、SR、NR2、RCO、COOR、CONR2、OOCR又はNROCRで、上記式中Ｒは水素又は炭素数１〜６のアルキルを示す。）
【００７４】
とりわけ推奨される実施形態の１つとして、本発明は、１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが米国特許第6,340,685号に開示されている下記化合物、
4-(2,6-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2,3-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,5-ジフルオロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-カルボキシメチルベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-トリフルオロメトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メチルベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2,4-ジクロロベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4-ジクロロベンゾイル)ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-[トランス-3-(トリフルオロメチル)-シンナモイル]-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
【００７５】
4-ベンゾメチルベンゾイルピペラジル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-トリフルオロメチルベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メトキシベンゾイル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4-ジクロロフェニル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンズヒドリル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-トランス-1-シンナミルピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロフェニル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-[ビス(4-フルオロフェニル)-メチル]-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-ベンジルピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-メチルチオベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(2-ナフチルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-ジエチルアミノベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(ビフェニルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-フェノキシベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-キノリニルメチル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(4-クロロベンジル)-ピペラジニル-1-(2-プロピル)-インドール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
【００７６】
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-(2-プロピル)-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-(2-プロピル)-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-メチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-メチル-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-エチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド及び
4-(3-クロロベンジル)-ピペラジニル-N-エチル-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミドから選択されることを特徴とする。
さらに別の推奨実施形態では、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/43384に開示されているような式IVで表される化合物及びその医薬的に許容される酸又は塩から選択されることを特徴とする。
【００７７】
【化６】
2008509177.tif 000007
【００７８】
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択される複素環基を表し、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれは１〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく、
Ｌは結合基であり、炭素数１〜１０の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、該結合基は、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれ以上の炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルキルで置換されていてもよく、
【００７９】
Ｑは、以下からなる群：
ａ）フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジンで、これらは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m及びフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキル及び炭素数１〜６のアルコキシからなる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンで、これらは、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいもの；
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいは、アミノ窒素が炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)r、フェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)tからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミン、から選択され、
【００８０】
Ｒ1は、以下からなる群：
（ａ）炭素数３〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、フェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環が、それぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選択される基で置換されているもの；
【００８１】
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、炭素数１〜５の分岐または分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択される複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルやビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルから選択される０〜５個の基で置換されているもの；
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、シクロアルケニル基が１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいもの；
【００８２】
（ｅ）シアノ、ならびに
（ｆ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル、から選択され、
Ｒ2は、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐もしくは分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルからなる群から選択され、
Ｒ3は、以下からなる群：
（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、フェニル、ナフチル、前記の群から選択される複素環、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位が前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいもの；
【００８３】
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニルと、ナフチルと、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルと、ハロゲンと、シアノと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシと、フェニルオキシと、ナフチルオキシと、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシと、ニトロと、アミノと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノと、フェニルアミノと、ナフチルアミノと、ヘテロシクリル部位が前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノと、NH2C(O)と、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルと、Ｃ1-4アルキル-OC(O)と、Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキルと、アミノ−Ｃ1-5アルキルと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキルと、Ｒ9−Ｃ1-5アルキルと、Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシと、Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキルとＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎとから独立して選択される０〜３個の基で置換されているもの；
【００８４】
ｃ）シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキル；
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択され、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルケニル；
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、から選択されるか、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく；
【００８５】
上記式中、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され、
ｍ＝０、１、２を表し、
ｒ＝０、１、２を表し、
ｔ＝０、１、２を表し、
Ｘ＝Ｏ又はＳを表す。）
【００８６】
推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/43384に開示されているような式IVで表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであることを特徴とする。
本発明におけるより好ましいサブジェネリックな態様は、ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式IVで表される化合物であり、式中Ａｒ2がナフチルであることを特徴とする、１と２ｄとを含有する医薬組成物に関する。
本発明におけるさらに推奨されるサブジェネリックな態様は、１と２ｄとを含有する医薬組成物であって、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがすぐ前のパラグラフに記載のような式IVの化合物から選択され、式中、
Ａｒ1がチオフェン又はピラゾールを表し、
Ａｒ2が１−ナフチルを表し、
Ｌが、炭素数１〜６の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳによって置換されていてもよく、前記結合基が、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-4アルキルの１個以上によって任意で置換されていてもよく、
Ｒ1が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルと、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロプロピル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、
Ｒ3が、炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル（それぞれ上記に記載のように置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアルキル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキル、上記のように置換されていてもよいシクロプロピル又はシクロペンチルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００８７】
本発明のさらに推奨されるサブジェネリックな態様は、１と２ｄとを含有する医薬組成物であって、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがすぐ前のパラグラフに記載されているような式IVの化合物であって、式中Ａｒ1がピラゾールである化合物から選択されることを特徴とする。
本発明のさらに推奨されるサブジェネリックな態様は、１と２ｄとを含有する医薬組成物であって、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがすぐ前のパラグラフに記載されているような式IVの化合物から選択され、式中Ｌが炭素数１〜５の飽和炭素鎖であり、１個又はそれより多くのメチレン基がそれぞれ独立してＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、かつ前記結合基が、０〜２個のオキソ基及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-4アルキルの１個以上によって置換されていてもよいことを特徴とする。
特に推奨されるＬの実施形態は、プロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、Ｃ3-5アセチレン又はメチルアミノで、それぞれ本願明細書に記載のごとく置換されていてもよい。
さらに特に推奨されるＬの実施形態は、置換されていてもよいエトキシである。
【００８８】
以下の化合物は式IVで表される化合物の代表例であり、本発明の組成物における成分２ｄとして特に注目の化合物である。
1-[5-ｔ−ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００８９】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チアゾリジン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００９０】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(N-メチル-2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-チアゾリジン-3-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００９１】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(メトキシメチルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3-メチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)-3,3-ジメチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００９２】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ベンゾイミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-アセトアミド)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００９３】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-イソプロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００９４】
1-[5-エトキシカルボニル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロヘキシ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(エトキシカルボニルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００９５】
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(2-エトキシカルボニルビニル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００９６】
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-(3-ベンジルウレイド)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-ジメチルアミノメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００９７】
1-[5-ｔ−ブチル-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジニル-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メチルアミノピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(チアゾリジン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００９８】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【００９９】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１００】
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
及びこれらの医薬的に許容される酸又は塩。
【０１０１】
とりわけ推奨される本発明の実施形態は、１と２ｄとを含有する医薬組成物であって、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/43384に開示されているような式IVで表される以下の化合物から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１０２】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルホリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１０３】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１０４】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-イソプロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロプロプ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-メチルシクロヘキシ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１０５】
1-[5-ｔ−ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。
【０１０６】
本発明の範囲において特に推奨されるｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄは、式IVで表される下記の化合物、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-ｐ-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ−ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素、又は
1-[5-ｔ−ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素である。
別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/55139に開示されているような式Ｖで表される化合物、及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１０７】
【化７】
2008509177.tif 000008
【０１０８】
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選択され、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールを表し、それぞれが０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく、
Ｘは、ａ）０〜２個のオキソ基又は０〜３個の分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ鎖によって置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキルもしくはシクロアルケニルを表すか、あるいは
ｂ）フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピリジノン、ジヒドロピリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン、ピペラジン又はピラジンを表し、それぞれ独立して、０〜３個の分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、（Ｃ1-6）アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく、
【０１０９】
Ｙは単結合、又は部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐又は分岐していない炭素鎖を表し、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、またＹは、０〜２個のオキソ基、及び１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くの分岐又は分岐していない炭素数１〜４のアルキルによって任意で置換されていてもよく、
Ｚは、ａ）フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピランであり、これらが、ハロゲンと、Ｃ1-6アルキルと、Ｃ1-6アルコキシと、ヒドロキシと、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノと、（Ｃ1-6）アルキル-S(O)mと、COOHと、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシの中から１〜２個の置換基を有してもよいフェニルアミノとからなる群の１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは
ｂ）テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラノン、１，３−ジオキサノン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホンで、これらは、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルからなる群から選択される１〜３個の基によって任意に置換されていてもよいものを表すか、あるいは
ｃ）炭素数１〜６のアルコキシ、あるいはアミノ窒素が、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシアルキル、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)m、からなる群から選択される基と共有結合している第２もしくは第３アミンを表し、
【０１１０】
Ｒ1は、
（ａ）分岐または分岐していないＣ3-10アルキルを表し、部分的又は全体的に任意でハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基のうちの１〜３個で任意に置換されていてもよく、前記フェニル、ナフチル又はこのパラグラフ上記に記載の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているものを表すか、あるいは
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選択され、部分的又は全体的に任意でハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているものを表すか、あるいは
【０１１１】
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルであって、分岐または分岐していないＣ1-5アルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、前記複素環基がピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基がそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているものを表すか、あるいは
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基を表すか、あるいは
（ｅ）ニトリルを表すか、あるいは
（ｆ）炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルコキシカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルアミノカルボニル、炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキルを表し、
【０１１２】
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐または分岐していないアルキル、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐または分岐していないアルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し、
Ｒ3は、
（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基を表し、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基が、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは
【０１１３】
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から選択される０〜３個の基で置換されているものを表すか、
ｃ）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキルを表すか、あるいは
【０１１４】
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基を表すか、あるいは
ｅ）アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニルを表すか、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルを表すか、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を任意で形成してもよく、
上記において、Ｒ8、Ｒ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の分岐又は分岐していないアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され、
ｍは、０、１又は２を表し、
Ｗは、酸素又は硫黄を表す。）
【０１１５】
本発明の別の推奨実施形態は１と２ｄとを含有する医薬組成物であって、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/55139に開示されているような式Ｖで表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、Ｗが酸素であることを特徴とする。
別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであって、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、ＷＯ00/55139に開示されているような式Ｖで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、チオフェン及びピラゾールから選択され、
Ｘが、０〜２個のオキソ基又は０〜３個の分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノによって置換されていてもよい炭素数５〜７のシクロアルキルもしくは炭素数５〜７のシクロアルケニルを表すか、あるいは、Ｘがフェニル、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、フラン又はチオフェンを表し、それぞれ独立して０〜３個の分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで任意に置換されていてもよく、
Ｒ1が、分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル、シクロプロピル又はシクロヘキシルを表し、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよく、
【０１１６】
Ｒ3が、分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピリジニルであり、これらはそれぞれが上記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよく、又は、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピルもしくはシクロペンチルを表し、これらも上記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよいことを特徴とする。
さらに好ましい実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/55139に開示されているような式Ｖで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1がピラゾールを表し、
Ｘが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルもしくはシクロヘプテニルを表し、オキソ基又は０〜３個の分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノで置換されていてもよく、あるいは、Ｘがフェニル、ピリジン、フラン又はチオフェンを表し、それぞれ独立して０〜３個の分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよいことを特徴とする。
【０１１７】
また、さらに好ましい実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/55139に開示されているような式Ｖで表される化合物から選択され、式中、
Ｙが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−又は単結合を表し、
Ｚが、フェニル、イミダゾール、フラン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホキシド、ピペリジン、ピリジン、あるいはアミノ窒素が、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシアルキル、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル−S(O)mからなる群から選択される基に共有結合している第２もしくは第３アミンを表すことを特徴とする。
【０１１８】
さらに別の実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/55139に開示されているような式Ｖで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、ピラゾール環がＲ3で置換されていてもよい５−ｔ‐ブチル−ピラゾール−３−イルを表し、
Ｒ3が、分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル基、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピリジニルを表し、それぞれが前記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよく、あるいはアルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピルもしくはシクロペンチルを表し、これらも前記の最も広いジェネリックな態様に記載されているように任意で置換されていてもよいことを特徴とする。
さらに別の実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/55139に開示されているような式Ｖで表される化合物から選択され、式中Ｘがピリジニルであることを特徴とする。
別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/55139に開示されているような式Ｖで表される化合物から選択され、式中、ピリジニルが３−ピリジニルの位置を介してＡｒ1に結合していることを特徴とする。
【０１１９】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/55139に開示されているような式Ｖで表される以下に示す化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
【０１２０】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-フル-2-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチルフェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-ジ(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-テトラヒドロピラン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
【０１２１】
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[2-(5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メトキシ-5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(ジメチルアミノ)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
【０１２２】
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(メチルスルホニル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
5-ｔ-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルアミド、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルアミド、
2-アセチルアミノ N-(5-ｔ-ブチル-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘプテ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
【０１２３】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘプテ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ジメチルアミノエチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フェニル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-フェニルエチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-イミダゾール-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
【０１２４】
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-{6-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-オキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
【０１２５】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
5-ｔ-ブチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルアミド、
5-ｔ-ブチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル、及び
5-ｔ-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-シクロヘキセ-1-エニル)ナフタレン-3-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルアミド。
【０１２６】
好ましくは、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式Ｖで表される以下の化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-フル-2-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]尿素。
さらに別の実施形態では、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄがＷＯ00/55139に開示されているような式Ｖａで表される化合物及び医薬的に許容されるそれらの誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１２７】
【化８】
2008509177.tif 000009
【０１２８】
（式中、
Ａｒ1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンを表し、Ａｒ1は１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく、
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル及びインドールを表し、それぞれが０〜３個のＲ2基で任意に置換されていてもよく、
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい炭素数５〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、あるいは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立してＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく、
【０１２９】
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４の飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していない炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くのＣ1-4アルキルによって置換されていてもよく、
Ｚは、アリール；インダニル；ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環を表し、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリール及び複素環がこのパラグラフ前記に定義されているようなものである複素環Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個の基で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
【０１３０】
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個によって置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ前記のようなアリール、複素環もしくはヘテロアリールの１〜３個で置換されていてもよく、さらに、それぞれがハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子がＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、アリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐、ニトリルＣ1-4アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノを表し、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、このパラグラフ前記のヘテロアリール及び複素環を有する、Ｃ1-6アルコキシヘテロアリールＣ0-3アルキル、ヘテロアリールＣ0-3アルキル又は複素環Ｃ0-3アルキルの１〜２個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
【０１３１】
Ｚは、分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mを表し、
Ｒ1は、
（ａ）炭素数１〜１０の分岐または分岐していないアルキルであって、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される複素環基の１〜３個で置換されていてもよく、このようなフェニル、ナフチル又は上記の群から選択される複素環がそれぞれ、ハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、NH2C(O)及びジ（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているものを表すか、あるいは
（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル、あるいはそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHからなる群から選択される基で置換されているものを表すか、あるいは
【０１３２】
（ｃ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐Ｃ3-10アルケニルであって、分岐または分岐していないＣ1-5アルキル、フェニル、ナフチル又は複素環基の１〜３個で任意に置換されていてもよく、この複素環基はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から独立して選択され、前記フェニル、ナフチル又は複素環基はそれぞれハロゲン、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、NH2C(O)及びモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される０〜５個の基で置換されているものを表すか、あるいは
（ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択されるＣ5-7シクロアルケニルであって、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基を表すか、あるいは
（ｅ）ニトリル、あるいは
（ｆ）分岐又は分岐していないＣ1-6アルコキシカルボニル、分岐又は分岐していないＣ1-6アルキルアミノカルボニル、分岐又は分岐していないＣ1-6アルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-3アルキルを表し、
【０１３３】
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい分岐または分岐していないＣ1-6アルキル、あるいは、Ｒ2は、アセチル、アロイル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐または分岐していないＣ1-4アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルを表し、
Ｒ3は、
（ａ）フェニル、ナフチル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル、ナフチル又は複素環基は、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは
【０１３４】
（ｂ）ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからなる群から選択される縮合アリール、あるいは、シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘキサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から選択される縮合ヘテロシクリルであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロシクリル環が、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位が上記に記載の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているものを表すか、あるいは
【０１３５】
ｃ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルからなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキルを表すか、あるいは
ｄ）シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルからなる群から選択される炭素数５〜７のシクロアルケニルであって、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基を表すか、あるいは
ｅ）アセチル、アロイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル又はフェニルスルホニルを表すか、あるいは
ｆ）部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキルを表すか、
あるいは、Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく
Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され、
ｍは、０、１又は２を表し、
Ｗは、酸素又は硫黄を表し、
Ｘが、１個又は２個の−Ｙ−Ｚに直接結合する。）
【０１３６】
別の実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式Ｖａで表される化合物から選択され、式中Ａｒ2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、Ｗが酸素であることを特徴とする。
別の実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式Ｖａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が、Ｒ1、Ｒ2又はＲ3の１〜３個でそれぞれ独立して置換されているチオフェン又はピラゾールを表し、
Ｘが、１〜２個のオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルアミノ鎖（これらはそれぞれ分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい、炭素数５〜７のシクロアルキル又はシクロアルケニルを表すか、あるいは、フェニル、インダニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール又はピペラジニルを表し、それぞれ独立してＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく、
【０１３７】
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい飽和、不飽和の分岐又は分岐していないＣ1-4炭素鎖であって、１個又はそれより多くの炭素原子がＯ又はＮで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くのＣ1-4アルキルによって置換されていてもよく、
Ｚは、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル、フラニル及びチエニルから選択されるヘテロアリール；ピペラジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピペリジニルから選択される複素環を表し、前記Ｚはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、Ｃ1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
【０１３８】
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシの１〜２個で置換されていてもよいか、あるいは
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリールの１〜３個で置換されていてもよく、それぞれがさらにハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいか、あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子が、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、ピリジニルＣ1-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ1-3アルキル、ニトリルＣ1-4アルキルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルを表すか、あるいは、
Ｚは、分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキルを表し、
【０１３９】
Ｒ1は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル基を表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S及びNHからなる群から選択される基で置換されているものを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の分岐又は分岐していないＣ1-5アルキル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルを表すか、あるいは、
１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを表し、
【０１４０】
Ｒ2は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルを表し、
Ｒ3はフェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、フェニル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロアリールオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−S(O)2、Ｒ4−Ｃ1-5アルキル、Ｒ5−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ6−C(O)−Ｃ1-5アルキル及びＲ7−Ｃ1-5アルキル（Ｒ8）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
【０１４１】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニルからなる群から選択される縮合アリールであって、前記縮合アリールが、フェニル；ナフチル；ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択されるヘテロシクリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル；ハロゲン；ニトリル；部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ；フェニルオキシ；ナフチルオキシ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルオキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ；フェニルアミノ；ナフチルアミノ；ヘテロシクリル部位がこのパラグラフ前記の群から選択されるヘテロシクリルアミノ；NH2C(O)；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニル；Ｃ1-4アルキル-OC(O)；Ｃ1-5アルキル-C(O)-（Ｃ1-4）分岐もしくは分岐していないアルキル；アミノ−Ｃ1-5アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル；Ｒ9−Ｃ1-5アルキル；Ｒ10−Ｃ1-5アルコキシ；Ｒ11−C(O)−Ｃ1-5アルキル；及びＲ12−Ｃ1-5アルキル（Ｒ13）Ｎからなる群から独立して選択される０〜３個の基で置換されているものを表すか、あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、からなる群から選択され、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルキルを表すか、あるいは、
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキルを表すか、あるいは、
【０１４２】
Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく、
Ｒ8及びＲ13はそれぞれ独立して、水素及び部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立して、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選択され、
Ｘが、１個の−Ｙ−Ｚに直接結合していることを特徴とする。
【０１４３】
さらに別の実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式Ｖａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1がピラゾールを表し、
Ｘが、オキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよい、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルを表すか、あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立してＣ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよいものを表し、
Ｚが、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される複素環を表し、前記Ｚはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、Ｃ1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中の１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
【０１４４】
Ｚが、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐、ピリジニルＣ0-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-3アルキル又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシの１〜２個で置換されていてもよく、あるいは、
Ｚが、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子がＣ1-6アルキル、ピリジニルＣ0-3アルキル、テトラヒドロフラニルＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、ニトリルＣ1-4アルキル、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノを表すか、あるいは、
Ｚが、分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキルを表し、
【０１４５】
Ｒ1が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル基を表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物を表し、環を構成する１〜３個のメチレン基がO、S及びNHからなる群からそれぞれ独立して選択される基で置換されているものを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個の分岐又は分岐していないＣ1-3アルキルで置換されていてもよい炭素数３〜１０の分岐アルケニルを表すか、あるいは、
１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを表し、
【０１４６】
Ｒ2が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい炭素数１〜６の分岐又は分岐していないアルキルを表し、
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基は、フェニル、このパラグラフ前記の群から選択される複素環、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、フェニルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ、NH2C(O)又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは
Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチルを表すか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は一緒になって縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよいことを特徴とする。
【０１４７】
別の実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式Ｖａで表される化合物から選択され、式中、
Ｙが、−ＣＨ2−、−Ｏ−（ＣＨ2）0-3−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨ−、ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ3）−又は、単結合を表し、
Ｘが、オキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルアミノ鎖（それぞれは分岐又は分岐していない）で置換されていてもよいシクロヘキセニルを表すか、あるいは、
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル、炭素数１〜２のアルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよいものを表し、
Ｚが、フェニル；ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される複素環を表し、前記Ｚがそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルホリノカルボニル、Ｃ1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、アミノ−S(O)m、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの中から１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
【０１４８】
Ｚが、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐によって独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノカルボニルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシの１〜２個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚが、ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-3アルキル；ハロゲン；ニトリル；窒素原子がＣ1-3アルキル、ピリジニルＣ1-2アルキル、テトラヒドロフラニルＣ1-2アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル、ニトリルＣ1-4アルキル、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノを表すか、あるいは、
Ｚが、分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はニトリルＣ1-4アルキルを表し、
【０１４９】
Ｒ1が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-4アルキル基を表し、
Ｒ2が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、ニトリルで置換されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐又は分岐していないＣ1-3アルキル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルキル、Ｃ1-3チオアルキルＣ1-5アルキル、アミノ又はNH2C(O)からなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｃ1-3アルコキシカルボニルを表すか、あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチルを表すことを特徴とする。
さらに別の実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式Ｖａで表される化合物から選択され、式中、
Ａｒ1が５−ｔ−ブチル−ピラゾール−３−イルを表し、ピラゾール環が１〜２個のＲ2又はＲ3で独立して置換され、
Ｘがシクロヘキセニル、あるいは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニルを表し、それぞれ独立して炭素数１〜２のアルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく、
【０１５０】
Ｚが、フェニル；ピリジニル及びフラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピペリジニルから選択される複素環であり、前記Ｚはそれぞれ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ又はNH2C(O)‐の１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚが、ヒドロキシＣ1-3アルキル、又は窒素原子がピリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アシル又はニトリルＣ1-4アルキルによって独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノを表すか、あるいは、
ＺがニトリルＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ3が、フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルからなる群から選択される複素環基であって、これらのフェニル又は複素環基が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルコキシ、Ｃ1-2チオアルキル、Ｃ1-2チオアルキルＣ1-3アルキル、アミノ又はNH2C(O)からなる群から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｃ1-3アルコキシカルボニルを表すか、あるいは、
Ｒ3が、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい、シクロプロピル又はシクロペンチルを表すことを特徴とする。
【０１５１】
さらに別の実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式Ｖａで表され、式中Ｘがピリジニルである化合物から選択されることを特徴とする。
さらにまた別の実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式Ｖａで表され、式中ピリジニルが３−ピリジニル位置を介してＡｒ1に結合している化合物から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式Ｖａで表される以下の化合物及び医薬的に許容されるそれらの誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[3-(4-モルホリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルホリン-4-イル-メチルフラン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-モルホリン-4-イル)エチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-diメチルアミノメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１５２】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(ピリジン-4-イル)エチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１５３】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3,4-ジメトキシフェニルメチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(イミダゾール-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１５４】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-2-メトキシエチル-N-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１５５】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-モルホリン-4-イル-インダン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-メトキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１５６】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4カルボニル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１５７】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１５８】
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-(3-シアノプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルフィニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルホニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-スルホアミドフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル)カルボニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１５９】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-メチルピペリジン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６０】
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-オキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６１】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-カルバミルピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６２】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ベンジル-3H-イミダゾール[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-アミノ-4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ヒドロキシ-ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。
【０１６３】
別の実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、式Ｖａで表される以下の化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６４】
1-[5-t-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルホリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６５】
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６６】
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルホリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６７】
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-t-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルホリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１６８】
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-ｔ-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルホリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-尿素。
別の実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、ＷＯ00/55139に開示されているような式VIで表される化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１６９】
【化９】
2008509177.tif 000010
【０１７０】
（式中、
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数３〜１０の非芳香族炭素環を表すか、あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１０員環のヘテロアリールを表すか、あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む５〜８員環の単環式複素環を表すか、あるいは、
Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環を表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されているものを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で置換されていてもよく、
【０１７１】
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルアミノ鎖で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニルを表すか、あるいは、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していないＣ1-4炭素鎖であって、炭素鎖において、１個又はそれより多くのメチレン基がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くのＣ1-4アルキルによって独立して置換されていてもよいものを表し、
Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニルを表し、それぞれが、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、CN、CONH2、COOH、又はフェニル環がハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくは炭素数１〜６のアルコキシの１〜２個で置換されていてもよいフェニルアミノの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
【０１７２】
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-3アルキル、CONH2、フェニルアミノ−Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アミノ窒素がＣ1-3アルキルもしくはＣ1-5のアルコキシアルキルに共有結合している第２もしくは第３アミンを表すか、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、カルボキサミド−Ｃ1-3アルキル、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mを表すか、あるいは、
Ｃ1-6アルキル−S(O)m、及びびフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mを表し、
【０１７３】
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルであって、Ｃ3-10シクロアルカニル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルカニル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で任意に置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシであって、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいシクロアルキル、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
【０１７４】
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してＮで置換されているものを表すか、あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルを表し、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルを表し、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、分岐または分岐していないＣ1-5アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基がそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの０〜５個で置換されているもの、又はO、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよい分岐もしくは分岐していないＣ3-10アルケニルを表すか、あるいは、
【０１７５】
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルを表し、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいシクロアルケニル基を表すか、あるいは、
ニトリル、ハロゲンを表すか、あるいは、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を３個有するシリルを表すか、あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していない炭素数３〜６のアルキニル炭素鎖を表し、該炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいものを表し、
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキル、アセチル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-4アルコキシ、ハロゲン、ニトリル、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）m又はフェニルスルホニルを表すか、あるいは、
炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、ニトリル、ハロゲンを表すか、あるいは、
ＯＲ6を表すか、あるいは、
ニトロを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）2、又はＨ2ＮＳＯ2を表し、
【０１７６】
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルを表し、前記のそれぞれが、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
【０１７７】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールを表し、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ上記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で置換されているものを表すか、あるいは、
【０１７８】
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルで、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいもの、又はこのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルで、それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−を表すか、あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシを表すか、あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表すか、あるいは、
【０１７９】
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノを表すか、あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-もしくはR23R24NC(O)-、またはR26(CH2)mC(O)N(R21)-もしくはR26C(O)(CH2)mN(R21)-を表すか、あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜６のアルケニルを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐されていないＣ2-6アルキニルを表し、該アルキニルにおいて１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル(pyrroldinyl)、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-4アルキル１個以上で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
アロイルを表し、
【０１８０】
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｒ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し、
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ18は独立して水素、又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-10アルキル、フェニル又はピリジニルを表し、
Ｒ21は独立して水素、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルを表し、前記Ｃ1-6アルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、かつ、前記Ｃ1-6アルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これら置換基がそれぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく、
ｍは０、１又は２を表し、
Ｗは酸素又は硫黄を表す。）
【０１８１】
別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIで表される化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニルを表すか、あるいは、
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン−３−オンイル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−２−オンイル、ベンゾフラン−３−オンイル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オコソカニル(oxocanyl)、ヘプタカニル(heptacanyl)、チオキサニル又はジチアニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていることを特徴とする。
【０１８２】
さらなる推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIで表される化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され、
Ａｒが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5の基で置換されていてもよく、
Ｘが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、
Ｙが単結合、又は炭素原子の１つがO、N又はS(O)mで置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の炭素数１〜４の炭素鎖であって、該炭素鎖において、Ｙが、１〜２個のオキソ基、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くのＣ1-4アルキルによって独立して置換されていてもよく、
【０１８３】
Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピラニル、ピロリジニルを表し、それぞれが、ニトリル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニルを表し、それぞれが、ニトリル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
ニトリル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル又はNH2C(O)を表し、
【０１８４】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的に任意でハロゲン化されていてもよい炭素数３〜６のアルキルであって、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルを表し、これらはそれぞれ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を３個有するシリルを表し、
Ｒ2が独立して、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシ、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、フェニルスルホニル又はニトリルを表し、
Ｒ3は独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルを表し、それぞれが、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記のような複素環もしくはヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）−アルキル−アミノの１〜３個で置換されているものを表すか、あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、または任意でＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜４のアルコキシを表すか、あるいは、
【０１８５】
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表すか、あるいは
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノを表すか、あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-；R23R24NC(O)-；R26CH2C(O)N(R21)-、R26C(O)CH2N(R21)-を表すか、あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニルを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐されていないＣ2-4アルキニル炭素鎖で、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル１個以上で置換されていてもよいものを表し、
Ｒ23及びＲ24は一緒になってイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピリジニル環を形成してもよい、ことを特徴とする。
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIの化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換され、
Ａｒがナフチルを表し、
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれが独立してＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく、
Ｙが単結合、又は炭素原子の１つがO、N又はSで置換されていてもよい炭素数１〜４の飽和炭素鎖であって、炭素鎖においてＹは１個のオキソ基によって独立して置換されていてもよく、
【０１８６】
Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル又はピロリジニルを表し、それぞれが、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシの１〜２個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルを表し、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシの１〜２個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
炭素数１〜３のアルコキシを表すか、
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数３〜５のアルキルを表し、該アルキルが、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシの０〜３個の置換基を有するフェニルで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルを表し、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ＣＮ、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で置換されていてもよいもの、および、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似化合物で、環を構成する１個のメチレン基が酸素で置換されているものを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を３個それぞれ独立して有するシリルを表し、
【０１８７】
Ｒ2がそれぞれ独立して、臭素、塩素、フッ素、メトキシ、メチルスルホニル又はニトリルを表し、
Ｒ3がそれぞれ独立してフェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、ピラゾリルを表し、これらそれぞれが、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシを表すか、あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノを表すか、あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-を表すか、あるいは
R23R24NC(O)-で置換されているＣ2-4アルケニルを表すか、あるいは、
ピロルジニル又はピロリルで置換されたＣ2-4アルキニルを表し、
Ｒ23及びＲ24は一緒になってモルホリニルを形成してもよい、ことを特徴とする。
【０１８８】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIの化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され、
Ａｒが１−ナフチルを表し、
Ｘがフェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、
Ｙが単結合、あるいは、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-又は-NH-を表し、
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、フェニルで置換されていてもよい炭素数３〜５のアルキルを表すか、あるいは、
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニルを表し、これらが１〜３個の部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル基、ＣＮ、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよいもの、又はメチル置換の２−テトラヒドロフラニルを表すか、あるいは、
トリメチルシリルを表し、
【０１８９】
Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル又はピラゾリルを表し、いずれも、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキルで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはジエチルアミノで置換されていてもよい、炭素数１〜３のアルキル又は炭素数１〜３のアルコキシを表すか、あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表すか、あるいは
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノを表すか、あるいは、
CH3C(O)NH-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-を表すか、あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニルを表すか、あるいは、
ピロルジニル又はピロリルで置換された炭素数２〜４のアルキニルを表し、
Ｒ23及びＲ24は水素、又はＲ23及びＲ24が一緒になってモルホリノを形成してもよく、
Ｒ26がモルホリノを表すことを特徴とする。
【０１９０】
さらに推奨される実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIで表される化合物から選択され、式中、
Ｇがフェニル、ピリジニル又はナフチルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換され、
Ｘが、イミダゾリル又はピリジニルを表し、
Ｙが、-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-を表し、
Ｚがモルホリノを表し、
Ｒ1がそれぞれ独立してｔ−ブチル、sec-ブチル、ｔ−アミル又はフェニルを表し、
Ｒ2が塩素を表し、
Ｒ3が独立してメチル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミド、モルホリノ又はモルホリノカルボニルを表すことを特徴とする。
さらに推奨される実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIで表される化合物から選択され、式中、Ｘがピリジニルであることを特徴とする。
さらに推奨される実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIで表される化合物から選択され、式中、３−ピリジニル位置を介してピリジニルがＡｒに結合していることを特徴とする。
好ましくは、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、式VIで表される以下の化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【０１９１】
1-(3-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヨード-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-m-トリル-尿素、
1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１９２】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-2-イル-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-フェニル-尿素、
1-(3-クロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-尿素、
1-(2-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１９３】
1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-尿素、
1-ビフェニル-4-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１９４】
1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１９５】
1-(4-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4,5-ジメチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-イソプロピル-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-エチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１９６】
1-(2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-ブトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
4-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル、
1-(4-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,6-ジブロモ-4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素、
5-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-イソフタル酸ジメチルエステル、
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル、
1-(5-t-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１９７】
1-(2-ヒドロキシメチル-4-フェニル-シクロヘキシル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-ペンチルオキシ-ビフェニル-3-イル)-尿素、
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸メチルエステル、
1-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-ベンゾチアゾル-6-イル-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(2,5-ジエトキシ-4-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンズアミド、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-フェノキシ-フェニル)-尿素、
【０１９８】
1-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-N-フェニル-ベンズアミド、
1-(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-ブチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド、
1-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０１９９】
1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-フェノキシ-フェニル)-尿素、
1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２００】
1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２０１】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
【０２０２】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド、
【０２０３】
1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２０４】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
【０２０５】
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-チオモルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２０６】
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(5-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2-[4-t-ブチル-2-(3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェノキシ]-アセトアミド、
3-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ベンズアミド、及び
4-t-ブチル-2-{3-[4-(2-クロロ-4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンズアミド。
【０２０７】
より好ましくは、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、式VIで表される以下の化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
1-(2-t-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-t-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２０８】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、及び
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド。
【０２０９】
別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、ＷＯ00/55139に開示されているような式VIIで表される化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【０２１０】
【化１０】
2008509177.tif 000011
【０２１１】
（式中、
Ｅは炭素又は-O-、-NH-及び-S-から選択されるヘテロ原子基を表し、
Ｇは、炭素数６〜１０の芳香族炭素環又は飽和もしくは不飽和の炭素数８〜１０の非芳香族炭素環を表すか、あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜１４員環の単環式、ニ環式又は三環式ヘテロアリールを表すか、あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む６〜８員環の単環式複素環を表すか、あるいは、
O、N及びSから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子を含む８〜１１員環の二環式複素環を表し、Ｇは１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5で任意に置換されていてもよく、
Ｘは、１〜２個のオキソ基又は１〜３個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはＣ1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐もしくは分岐していない）で置換されていてもよい、炭素数５〜８のシクロアルキル又はシクロアルケニルを表すか、あるいは、
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾール、３Ｈ−イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく、
【０２１２】
Ｙは単結合、又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい飽和、不飽和の分岐もしくは分岐していないＣ1-4炭素鎖を表し、該炭素鎖において、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くのＣ1-4アルキルによって独立して置換されていてもよく、
Ｚは、アリール；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、２−オキサ−もしくは２−チア−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、チオモルホリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環であり、これらのＺはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アロイル、Ｃ1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル−Ｃ1-3アルキル、イミダゾリル−Ｃ1-3アルキル、テトラヒドロフラニル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル−Ｃ1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m、又はフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル−S(O)mの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
【０２１３】
Ｚは、窒素原子がアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルコキシ、アロイル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アルキル-S(O)m‐又はアリールＣ0-3アルキル-S(O)m‐で、独立して一置換又は二置換されていてもよい、アミノ又はアミノ−Ｃ1-3アルキルの１〜３個で置換されていてもよく、アミノ基に結合する前記アルキル及びアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシの１〜２個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚは、アリール又はこのパラグラフ上記で説明したような複素環もしくはヘテロアリール１〜３個で置換されていてもよく、さらにこれらの置換基がそれぞれハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、窒素原子がＣ1-3アシル、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで独立して一置換又は二置換されていてもよいアミノ、分岐又は分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、ニトリルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル環がハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノの１〜２個で置換されていてもよいフェニル-S(O)mを表し、
【０２１４】
Ｒ1はそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０の分岐もしくは分岐していないアルキルを表し、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記の炭素数１〜１０のアルキルは、Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルカニル、Ｃ5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｒ1は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシを表し、これらはそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキルの類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
【０２１５】
フェニルオキシ又はベンジルオキシであって、それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアリール基の類似化合物で、環を構成する１〜２個のメチレン基が独立してNで置換されているものを表すか、あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルを表し、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はアリールの１〜３個で置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基が独立してO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
【０２１６】
炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルを表し、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、分岐もしくは分岐していないＣ1-5アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、前記置換基はそれぞれハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニルの１〜５個で置換されているもの、又は炭素数３〜１０の分岐もしくは分岐していないアルケニルであって、O、N及びS(O)mから選択される１個又はそれより多くのヘテロ原子が介在していてもよいものを表すか、あるいは、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルを表し、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい前記シクロアルケニル基を表すか、あるいは、
オキソ、ニトリル、ハロゲンを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を３個有するシリルを表すか、あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していないＣ3-6アルキニル炭素鎖で、該炭素鎖中の１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基が独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル１個以上、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよい前記アルキニル炭素鎖を表し、
【０２１７】
Ｒ2、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アシル、アロイル、それぞれが部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-4アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル−S(O)m、又はフェニル−S(O)mを表すか、あるいは
ＯＲ6、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲンを表すか、あるいは、
窒素原子がＣ1-6アルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子がＣ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノであり、このサブパラグラフ中に記載の前記アルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシの１〜２個で置換されていてもよいものを表し、
【０２１８】
Ｒ3はそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル（pterindinyl）、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリルを表し、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環部位もしくはヘテロアリール部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−Ｃ1-5アルキル、アミノ−S(O)2、ジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）−アミノの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
【０２１９】
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又は、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンゾイミダゾリル、シクロヘキサノベンゾイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであって、前記縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン、ニトリル、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルオキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキル-OC(O)、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、アミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、Ｒ12−Ｃ1-5アルキル、Ｒ13−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ14−C(O)−Ｃ1-5アルキル又はＲ15−Ｃ1-5アルキル（Ｒ16）Ｎの０〜３個で独立して置換されているものを表すか、あるいは、
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニルを表し、これらそれぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいもの、又は、このようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
【０２２０】
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニルを表し、それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｃ1-4アルキル−フェニル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−C(O)−Ｃ1-4アルキル−又はＣ1-4アルキル−フェニル−S(O)m−Ｃ1-4アルキル−を表すか、あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル又は炭素数１〜６の分岐もしくは分岐していないアルコキシを表すか、あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルを表すか、あるいは
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノを表すか、あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26(CH2)mC(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-3アルコキシ又はR26C(O)(CH2)mN(R21)-を表すか、あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されているＣ2-6アルケニルを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ2-6アルキニル炭素鎖で、該炭素鎖において１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、また前記アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、もしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-4アルキル１個以上で任意に置換されていてもよいアルキニル炭素鎖を表すか、あるいは、
炭素数１〜６のアシル又はアロイルを表し、
Ｒ6は、部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつＲ26で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して、ニトリル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノを表し、
【０２２１】
Ｒ11及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し、
Ｒ18は独立して、水素又はオキソもしくはＲ25によって独立して置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルを表し、
Ｒ20は独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル、フェニル又はピリジニルを表し、
Ｒ21は独立して、水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜３のアルキルを表し、
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立して水素又は部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルを表し、前記Ｃ1-6アルキルには１個またはそれより多くのO、N又はSが介在していてもよく、また前記Ｃ1-6アルキルは、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノでそれぞれ独立して置換されていてもよく、これらの置換基それぞれは部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｒ23及びＲ24は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく、
ｍは０、１又は２を表し、
Ｗは酸素又は硫黄を表す。）
【０２２２】
推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIIで表される下記化合物から選択され、式中、
Ｅが、-CH2-、-NH-又は-O-を表し、
Ｗが酸素を表し、
Ｇが、フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニルあるいは、
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン−３−オンイル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−２−オンイル、ベンゾフラン−３−オンイル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、クロモイルあるいは、
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリノ、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル(oxocanyl)、ヘプタカニル(heptacanyl)、チオキサニル又はジチアニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよいことを特徴とする。
【０２２３】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIIで表される下記化合物から選択され、式中、
Ｅが-NH-を表し、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく、
Ａｒが、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルを表し、それぞれが１個又はそれより多くのＲ4又はＲ5基で任意に置換されていてもよく、
Ｘが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく、
Ｙが単結合、又は炭素数１〜４の飽和、不飽和炭素鎖であって、炭素鎖において１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、またＹは、１〜２個のオキソ基、ニトリル、フェニル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい１個又はそれより多くのＣ1-4アルキルによって独立して置換されていてもよく、
【０２２４】
Ｚがフェニル；ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール；２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラノニル、１，３−ジオキサノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される複素環であり、これらそれぞれが、ニトリル、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、CONH2又はOHの１〜３個で置換されていてもよいものをあらわすか、あるいは、
Ｚが、フェニル又はこのパラグラフ上記で説明したような複素環もしくはヘテロアリールで置換されていてもよく、さらにこれらの置換基それぞれがハロゲン、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚが、ニトリル、ニトリルＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルキル-S(O)m、ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキル、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、又はアミノＣ1-6アルキルもしくはＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノを表し、
【０２２５】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-6アルキルを表し、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記Ｃ1-6アルキルは、Ｃ3-6シクロアルキル、オキソ、フェニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルの１〜３個で置換されていてもよく、上記置換基はそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルを表し、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で任意に置換されていてもよいもの、又はそのようなシクロアルキル基の類似化合物で、環を構成する１〜３個のメチレン基がそれぞれ独立してO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されているものを表すか、あるいは、
オキソを表すか、あるいは、
部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい、分岐もしくは分岐していないＣ3-6アルキニル炭素鎖であって、１個又はそれより多くのメチレン基がO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、前記アルキニル基は独立して、１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいアルキニル炭素鎖を表すか、あるいは、
【０２２６】
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を３個有するシリルを表し、
Ｒ2がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-5アルキル、アセチル、アロイル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-4アルコキシ、ハロゲン、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル−S(O)m又はフェニル−S(O)mを表すか、あるいは、
炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲンを表すか、あるいは、
窒素原子がＣ1-3アルキル又はアリールＣ0-3アルキルで独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノ−S(O)m−、又は窒素原子がＣ1-3アルキル、アリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-4アルキル−S(O)m−又はアリールＣ0-3アルキル−S(O)m−で独立して一置換もしくはニ置換されていてもよいアミノを表わし、このサブパラグラフ中に記載の前記アルキル及びアリールがそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシの１〜２個で置換されていてもよいものを表し、
【０２２７】
Ｒ3が独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール、ピラゾリルを表し、これらはそれぞれ、フェニル、ナフチル、このパラグラフ前記に挙げたような複素環又はヘテロアリール、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールオキシもしくは複素環オキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール部位もしくは複素環部位がこのパラグラフ前記に挙げたようなものであるヘテロアリールアミノもしくは複素環アミノ、NH2C(O)、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-C(O)-Ｃ1-4アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3）アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ−S(O)2、Ｒ7−Ｃ1-5アルキル、Ｒ8−Ｃ1-5アルコキシ、Ｒ9−C(O)−Ｃ1-5アルキル、Ｒ10−Ｃ1-5アルキル（Ｒ11）Ｎ、カルボキシ−モノ−もしくはジ−（Ｃ1-5）アルキル−アミノの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-4アルコキシを表すか、あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-5アルキル）アミノを表すか、あるいは、
【０２２８】
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、R23R24NC(O)-Ｃ1-2アルコキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-を表すか、あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されている炭素数２〜４のアルケニルを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ2-4アルキニル炭素鎖を表し、該炭素鎖においてメチレン基の１つが酸素で置換されていてもよく、また該アルキニル基が、１〜２個のオキソ基、ピロルジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル１個以上で置換されていてもよいアルキニル炭素鎖を表すか、あるいは、
炭素数１〜３のアシルを表し、
Ｒ23及びＲ24が一緒になってイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル又はピリジニル環を形成してもよいことを特徴とする。
さらなる推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIIで表される下記化合物から選択され、式中、
【０２２９】
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく、
Ａｒがナフチルを表し、
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキルアミノ）カルボニル、NH2C(O)、Ｃ1-6アルキル−S(O)m又はハロゲンの１〜３個で置換されていてもよく、
Ｙが単結合、又は炭素数１〜４の飽和炭素鎖であって、炭素鎖中、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はSによって置換されていてもよく、またＹがニトリル又はオキソによって独立して置換されていてもよく、
Ｚがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル、ピロリジニル、フェニルピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルを表し、これらそれぞれが、Ｃ1-2アルキル又はＣ1-2アルコキシ１〜２個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
Ｚが、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルスルホニル、ニトリルＣ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノを表し、
【０２３０】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐もしくは分岐していないＣ1-5アルキルを表し、１個又はそれより多くの炭素原子がO、N又はS(O)mで独立して置換されていてもよく、また、前記Ｃ1-5アルキルは、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニルで置換されていてもよく、上記置換基がそれぞれ、ハロゲン、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルを表し、これらはそれぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基、ニトリル、ヒドロキシＣ1-3アルキル又はフェニルの１〜３個で任意に置換されていてもよいもの、又は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似化合物で、環を構成する１個のメチレン基が酸素で置換されているものを表すか、あるいは、
オキソを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ2-4アルキニルを表し、１個又はそれより多くのメチレン基が酸素で置換されていてもよく、かつ、アルキニルが１〜２個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ニトリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又は１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノで置換されていてもよいアルキニルを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を３個有するシリルを表し、
【０２３１】
Ｒ2がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ、臭素、塩素、フッ素、メトキシカルボニル、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル−S(O)m、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいエチル−S(O)m又はフェニル−S(O)mを表すか、あるいは、
Ｒ2が、窒素原子がＣ1-3アルキルもしくはフェニルで一置換もしくはニ置換されている、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アシルアミノ、アミノ−S(O)mもしくはS(O)mアミノ、ニトリル、ニトロ又はアミノを表し、
Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルを表し、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール、ピラゾリルであって、これらはそれぞれ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル及び部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシの１〜３個で置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはＲ17で置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシを表すか、あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノを表すか、あるいは、
R20C(O)N(R21)-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、NH2C(O)メトキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-を表すか、あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されているＣ2-4アルケニルを表すか、あるいは、
ピロルジニル又はピロリルで置換されているＣ2-4アルキニルを表すか、あるいは
炭素数１〜３のアシルを表し、
Ｒ23及びＲ24が一緒になってモルホリノを形成してもよいことを特徴とする。
【０２３２】
別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIIで表される下記化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、２−ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、５−インドリル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジン−８−イル、ベンゾオキサロリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3によって置換されていてもよく、
Ａｒが１−ナフチルを表し、
Ｘが、フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルを表し、
Ｙが単結合、又は-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、CH2(CN)CH2-NH-CH2又は-NH-を表し、
Ｚがモルホリノ、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、Ｃ1-3アルコキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ1-3アルコキシＣ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルスルホニル又はニトリルＣ1-3アルキルを表し、
【０２３３】
Ｒ1がそれぞれ独立して、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１個又はそれより多くの炭素原子が独立して酸素又は窒素で置換されていてもよいＣ1-5アルキルであって、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル、Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいフェニルを置換基として任意に有するものを表すか、あるいは、
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニルであって、１〜３個の部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチル基、ニトリル、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよいもの、又は、メチルで置換された２−テトラヒドロフラニルを表すか、あるいは、
トリメチルシリルを表すか、あるいは、
プロピニル置換ヒドロキシ又はテトラヒドロピラン−２−イルオキシを表し、
Ｒ2は、窒素原子がＣ1-3アルキルもしくはフェニルで一置換もしくはニ置換されている、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アシルアミノ、アミノ−S(O)mもしくはS(O)mアミノ、臭素、塩素、フッ素、ニトリル、ニトロ、アミノ、部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいメチルスルホニル、又はフェニルスルホニルを表し、
【０２３４】
Ｒ3がそれぞれ独立して、フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、２，５−ピロリジン−ジオニル、イミダゾリル、[1,3,4]オキサジアゾール又はピラゾリルを表し、それぞれ部分的もしくは全体的にハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキルで置換されていてもよいものを表すか、あるいは、
それぞれが部分的又は全体的にハロゲン化されていてもよく、またはジエチルアミノで置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3アルコキシを表すか、あるいは、
ＯＲ18又はＯＲ18で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ19で置換されていてもよい、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ1-3アルキル）アミノを表すか、あるいは、
CH3C(O)NH-、R22O-、R23R24NC(O)-、R26CH2C(O)N(R21)-、NH2C(O)メトキシ又はR26C(O)CH2N(R21)-を表すか、あるいは、
R23R24NC(O)-で置換されているＣ2-4アルケニルを表すか、あるいは、
ピロルジニル又はピロリルで置換されているＣ2-4アルキニルを表すか、あるいは
炭素数１〜２のアシルを表し、
Ｒ23及びＲ24が水素を表すか、又はＲ23及びＲ24は一緒になってモルホリノを形成してもよく、
Ｒ26がモルホリノであることを特徴とする。
【０２３５】
別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが式VIIで表される下記化合物から選択され、式中、
Ｇが、フェニル、ピリジニル、５−インドリル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[1,4]オキサジン−８−イル、ベンゾオキサロリル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル又は２−ナフチルを表し、Ｇが１個又はそれより多くのＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく、
Ｘが、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、
Ｙが単結合、又はCH2(CN)CH2-NH-CH2、-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-を表し、
Ｚがモルホリン−４イル、ジオキソラン−２イル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−５イル、メトキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメトキシエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニル又はシアノエチルを表し、
Ｒ1がそれぞれ独立して、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−アミル、フェニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピニル、ヒドロキシプロピニル、トリハロメチル、２，２−ジエチルプロピオニル又はシクロヘキサニルを表し、
Ｒ2が、塩素、ニトロ、アミノ、ニトリル、メチルスルホニルアミノ、ジアセチルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（メチルスルホニル）アミノ、メチルスルホニル又はトリハロメチルスルホニルを表し、
Ｒ3が独立して、メチル、Ｃ1-3アルコキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、ジメチルアミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、NH2C(O)メトキシ、アセチル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリノ又はモルホリノカルボニルであることを特徴とする。
【０２３６】
さらに別の推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、Ｘがピリジニルである式VIIで表される下記化合物から選択されることを特徴とする。
さらに推奨される実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、３−ピリジニル位置を介してピリジニルがＡｒに結合している、式VIIで表される下記化合物から選択されることを特徴とする。
好ましくは、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、式VIIで表される以下の化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【０２３７】
1-(4-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸3-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピルエステル、
1-(6-t-ブチル-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２３８】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド、
1,3-ビス-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-p-トリルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素、
1-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-1-イル-尿素、
1-{5-t-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２３９】
1-{5-t-ブチル-2-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,5-ジ-t-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-尿素、
【０２４０】
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-フェニル)-尿素、
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
フラン-2-カルボン酸(4-t-ブチル-2-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド、
1-(2-メトキシ-4-フェニルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N,N-ジエチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド、
1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-フェノキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２４１】
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2-クロロ-5-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸イソプロピルエステル、
1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２４２】
1-[5-t-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
2-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-N-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-アセトアミド、
1-(2-メトキシ-5-フェノキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２４３】
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-アセチル-N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド、
【０２４４】
1-(6-t-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[6-t-ブチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-4-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド、
1-(5-t-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２４５】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-エタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
N-[1-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド、
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド、
【０２４６】
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド、
2-(4-t-ブチル-2-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-シアノ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２４７】
1-(5-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピペリジン-1イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２４８】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド、
N-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド、
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
【０２４９】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド、
1-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
【０２５０】
1-{4-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
4-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-メチルスルファニル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピペラジン-1-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
【０２５１】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド、
【０２５２】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸3-t-ブチル-フェニルエステル、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド。
さらなる推奨実施形態においては、本発明は１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、式VIIで表される以下の化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【０２５３】
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド、
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-{5-t-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロプ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２５４】
1-[5-t-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[5-t-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-アセチル-N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド、
【０２５５】
1-(6-t-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド、
1-[5-t-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
【０２５６】
N-[1-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド、
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド、
2-(4-t-ブチル-2-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド、
エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルホリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
【０２５７】
1-(5-t-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド、
N-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド、
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
【０２５８】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
【０２５９】
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(6-t-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
1-(3-アミノ-5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-尿素、
N-(5-{4-[3-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド、
【０２６０】
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド、
1-(5-t-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-尿素、
[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸3-t-ブチル-フェニルエステル、
N-(5-t-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド。
本発明でとりわけ好ましいのは、１と２ｄとを含有する医薬組成物に関するものであり、該ｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄが、以下の化合物及びそれらの医薬的に許容される誘導体から選択されることを特徴とする。
【０２６１】
【化１１】
2008509177.tif 000012
【０２６２】
【化１２】
2008509177.tif 000013
【０２６３】
【化１３】
2008509177.tif 000014
【０２６４】
【化１４】
2008509177.tif 000015
【０２６５】
【化１５】
2008509177.tif 000016
【０２６６】
本発明の範囲において、前記のｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄについて言及する際は、医薬的に許容される、存在可能ないずれの酸付加塩も含まれる。２ｄから形成することができる生理学的又は製薬学的に許容される酸付加塩とは、本発明によると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸の塩の中から選択される医薬的に許容される塩を意味する。
本発明の範囲において、前記のｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄには、存在可能ないずれのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の形も含まれる。化合物２ｄが塩基性の塩の形で存在する場合、ナトリウム塩又はカリウム塩が特に推奨される。
本発明による１と２ｄとの医薬組成物は、非経口又は経口で、あるいは吸入での投与が推奨されるが、特に後者が好ましい。経口又は非経口投与の場合は、本発明の医薬組成物は、例えば溶剤及び錠剤にして投与することができる。本発明で推奨しているように吸入の場合は、好適な吸入用粉末を適切なカプセル（インハレット(inhalettes)）に充填して適当な粉末吸入器を用いて投与することで用いることができる。あるいは、好適な吸入エアロゾルを施用することで薬剤の吸入を行うこともできる。ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含む吸入エアロゾルが挙げられる。また、１と２ｄとからなる医薬組成物を含む好適な溶液を用いて薬剤を吸入することもできる。
【０２６７】
本発明で特に好ましい医薬組成物は、下記からなる群：
1.1、1.4、1.6、1.8、1.9、1.14、1.17、1.19、1.21、1.23、1.24、1.27、1.28、1.30、1.34、1.35、1.37、1.38、1.40、1.42、1.43、1.44、1.48、1.52、1.55、1.57、1.59、1.60、1.63、1.64、1.66、1.67、1.69、1.70、1.71、1.72、1.78、1.82、1.83、1.84、1.88、1.90、1.91、1.94及び1.95から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１の１種と、下記からなる群：
2d.1、2d.2、2d.3、2d.4、2d.5、2d.6、2d.7、2d.8、2d.9、2d.10、2d.11、2d.12、2d.13、2d.14、2d.15、2d.16、2d.17、2d.18及び2d.19から選択されるｐ３８キナーゼ阻害剤の１種とを遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩として、例えば以下の組合せで含む。
1.1と2d.1、1.4と2d.1、1.6と2d.1、1.8と2d.1、1.9と2d.1、1.14と2d.1、1.17と2d.1、1.19と2d.1、1.21と2d.1、1.23と2d.1、1.24と2d.1、1.27と2d.1、1.28と2d.1、1.30と2d.1、1.34と2d.1、1.35と2d.1、1.37と2d.1、1.38と2d.1、1.40と2d.1、1.42と2d.1、1.43と2d.1、1.44と2d.1、1.48と2d.1、1.52と2d.1、1.55と2d.1、1.57と2d.1、1.59と2d.1、1.60と2d.1、1.63と2d.1、1.64と2d.1、1.66と2d.1、1.67と2d.1、1.69と2d.1、1.70と2d.1、1.71と2d.1、1.72と2d.1、1.78と2d.1、1.82と2d.1、1.83と2d.1、1.84と2d.1、1.88と2d.1、1.90と2d.1、1.91と2d.1、1.94と2d.1、1.95と2d.1；
1.1と2d.2、1.4と2d.2、1.6と2d.2、1.8と2d.2、1.9と2d.2、1.14と2d.2、1.17と2d.2、1.19と2d.2、1.21と2d.2、1.23と2d.2、1.24と2d.2、1.27と2d.2、1.28と2d.2、1.30と2d.2、1.34と2d.2、1.35と2d.2、1.37と2d.2、1.38と2d.2、1.40と2d.2、1.42と2d.2、1.43と2d.2、1.44と2d.2、1.48と2d.2、1.52と2d.2、1.55と2d.2、1.57と2d.2、1.59と2d.2、1.60と2d.2、1.63と2d.2、1.64と2d.2、1.66と2d.2、1.67と2d.2、1.69と2d.2、1.70と2d.2、1.71と2d.2、1.72と2d.2、1.78と2d.2、1.82と2d.2、1.83と2d.2、1.84と2d.2、1.88と2d.2、1.90と2d.2、1.91と2d.2、1.94と2d.2、1.95と2d.2等；
【０２６８】
1.1と2d.19、1.4と2d.19、1.6と2d.19、1.8と2d.19、1.9と2d.19、1.14と2d.19、1.17と2d.19、1.19と2d.19、1.21と2d.19、1.23と2d.19、1.24と2d.19、1.27と2d.19、1.28と2d.19、1.30と2d.19、1.34と2d.19、1.35と2d.19、1.37と2d.19、1.38と2d.19、1.40と2d.19、1.42と2d.19、1.43と2d.19、1.44と2d.19、1.48と2d.19、1.52と2d.19、1.55と2d.19、1.57と2d.19、1.59と2d.19、1.60と2d.19、1.63と2d.19、1.64と2d.19、1.66と2d.19、1.67と2d.19、1.69と2d.19、1.70と2d.19、1.71と2d.19、1.72と2d.19、1.78と2d.19、1.82と2d.19、1.83と2d.19、1.84と2d.19、1.88と2d.19、1.90と2d.19、1.91と2d.19、1.94と2d.19、1.95と2d.19。
本発明の有効成分の組合せにおいて使用できる有効成分１及び２ｄの比率は、様々に変えることができる。有効成分１及び２ｄは、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。化合物１及び２ｄの選択によって、その様々な化合物の分子量の違いや効力の差に応じて、本発明の範囲において使用可能な質量比が異なる。
一般に、本発明の医薬組成物は、有効成分１及び２ｄを質量比100：１〜１：100の範囲で含み、好ましくは50：１〜１：50の範囲、より好ましくは25：１〜１：25の範囲、さらに好ましくは20：１〜１：20の範囲で含む。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、有効成分１と２ｄとを以下の質量比で含有するとよい。
100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100。
【０２６９】
１と２ｄの組合せを含む本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとの投与量約100〜50000μg、好ましくは1000〜25000μg、より好ましくは1500〜10000μg、さらに好ましくは約2000〜約7000μg、より好ましくは2500〜6000μg中に、１と２ｄとが存在するように投与するのが一般的である。例えば、約3000〜約5500μgの本発明による１と２ｄとの組合せを、それを必要とする患者に対して１日１回又は２回投与することができる。例えば、１と２ｄとを含む本発明の組成物は、１回毎の総投与量が約100μg、150μg、200μg、250μg、300μg等（50μgずつ増加）で50000μgまで、あるいはそれと同程度になるように有効成分１と２ｄとの量を含む。
前記記載の１回ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではなく、一例として開示する投与量を意図するものである。前記記載の数値を約±2.5μgの範囲で前後に変動する投与量も一例として記載の値には含まれる。この投与量の範囲において、有効成分１と２ｄが前記記載の質量比で含有されているとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明による１と２ｄとの組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とｐ３８キナーゼ阻害剤２ｄとがそれぞれ下記の投与量で投与されるように含むとよい。
100μgの1と1000μgの2d、100μgの1と1500μgの2d、100μgの1と2000μgの2d、100μgの1と2500μgの2d、100μgの1と3000μgの2d、100μgの1と3500μgの2d、100μgの1と4000μgの2d、100μgの1と4500μgの2d、100μgの1と5000μgの2d、100μgの1と6000μgの2d、100μgの1と7000μgの2d、100μgの1と8000μgの2d、100μgの1と9000μgの2d、100μgの1と10000μgの2d、
【０２７０】
200μgの1と1000μgの2d、200μgの1と1500μgの2d、200μgの1と2000μgの2d、200μgの1と2500μgの2d、200μgの1と3000μgの2d、200μgの1と3500μgの2d、200μgの1と4000μgの2d、200μgの1と4500μgの2d、200μgの1と5000μgの2d、200μgの1と6000μgの2d、200μgの1と7000μgの2d、200μgの1と8000μgの2d、200μgの1と9000μgの2d、200μgの1と10000μgの2d、
500μgの1と1000μgの2d、500μgの1と1500μgの2d、500μgの1と2000μgの2d、500μgの1と2500μgの2d、500μgの1と3000μgの2d、500μgの1と3500μgの2d、500μgの1と4000μgの2d、500μgの1と4500μgの2d、500μgの1と5000μgの2d、500μgの1と6000μgの2d、500μgの1と7000μgの2d、500μgの1と8000μgの2d、500μgの1と9000μgの2d、500μgの1と10000μgの2d、
1000μgの1と1000μgの2d、1000μgの1と1500μgの2d、1000μgの1と2000μgの2d、1000μgの1と2500μgの2d、1000μgの1と3000μgの2d、1000μgの1と3500μgの2d、1000μgの1と4000μgの2d、1000μgの1と4500μgの2d、1000μgの1と5000μgの2d、1000μgの1と6000μgの2d、1000μgの1と7000μgの2d、1000μgの1と8000μgの2d、1000μgの1と9000μgの2d、1000μgの1と10000μgの2d、
5000μgの1と1000μgの2d、5000μgの1と1500μgの2d、5000μgの1と2000μgの2d、5000μgの1と2500μgの2d、5000μgの1と3000μgの2d、5000μgの1と3500μgの2d、5000μgの1と4000μgの2d、5000μgの1と4500μgの2d、5000μgの1と5000μgの2d、5000μgの1と6000μgの2d、5000μgの1と7000μgの2d、5000μgの1と8000μgの2d、5000μgの1と9000μgの2d、5000μgの1と10000μgの2d、
【０２７１】
10000μgの1と1000μgの2d、10000μgの1と1500μgの2d、10000μgの1と2000μgの2d、10000μgの1と2500μgの2d、10000μgの1と3000μgの2d、10000μgの1と3500μgの2d、10000μgの1と4000μgの2d、10000μgの1と4500μgの2d、10000μgの1と5000μgの2d、10000μgの1と6000μgの2d、10000μgの1と7000μgの2d、10000μgの1と8000μgの2d、10000μgの1と9000μgの2d、10000μgの1と10000μgの2d、
25000μgの1と1000μgの2d、25000μgの1と1500μgの2d、25000μgの1と2000μgの2d、25000μgの1と2500μgの2d、25000μgの1と3000μgの2d、25000μgの1と3500μgの2d、25000μgの1と4000μgの2d、25000μgの1と4500μgの2d、25000μgの1と5000μgの2d、25000μgの1と6000μgの2d、25000μgの1と7000μgの2d、25000μgの1と8000μgの2d、25000μgの1と9000μgの2d、25000μgの1と10000μgの2d、
50000μgの1と1000μgの2d、50000μgの1と1500μgの2d、50000μgの1と2000μgの2d、50000μgの1と2500μgの2d、50000μgの1と3000μgの2d、50000μgの1と3500μgの2d、50000μgの1と4000μgの2d、50000μgの1と4500μgの2d、50000μgの1と5000μgの2d、50000μgの1と6000μgの2d、50000μgの1と7000μgの2d、50000μgの1と8000μgの2d、50000μgの1と9000μgの2d、50000μgの1と10000μgの2d。
【０２７２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びＮＫ1拮抗薬２ｅとを含む医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びＮＫ1拮抗薬２ｅとを含む医薬組成物である。有効成分１を１種と２ｅを１種のみ含む２成分系組成物で、医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において好ましいＮＫ1拮抗薬２ｅは、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド（BIIF 1149）、CP-122721、FK-888、NKP 608C、NKP 608A、CGP 60829、SR 48968（サレズタント）、SR 140333（ベシル酸／塩化ノルピタンチウム）、LY 303 870（ラネピタント）、MEN-11420（ネパズタント）、SB 223412、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK 333A、SR-144190、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、ニューロノーム（Neuronorm）、YM-35375、DA-5018、アプレピタント（MK-869）、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-I、CJ-11974、TAK-637、GR 205171及び一般式（VIII）で表されるアリールグリシンアミド誘導体からなる群から選択される。
【０２７３】
【化１６】
2008509177.tif 000017
【０２７４】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって下記式の環を形成し、
【０２７５】
【化１７】
2008509177.tif 000018
【０２７６】
式中、ｒ及びｓは独立して２又は３を表し、
Ｒ6は、水素、-C1-C5-アルキル、C3-C5-アルケニル、プロピニル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、メトキシ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキル、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、モノフルオロからパーフルオロ(C1-C2)アルキル、N-メチルピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを表し、
Ｒ7は、（ａ）〜（ｄ）で定義される基のいずれかを示し、
（ａ）ヒドロキシ
（ｂ）4-ピペリジノピペリジル
（ｃ）
【０２７７】
【化１８】
2008509177.tif 000019
【０２７８】
式中、Ｒ16及びＲ17はそれぞれ独立して、水素、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2-C4)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C2-C4)アルキル、フェニル(C1-C4)アルキル又はジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキルを表し、
Ｒ8は水素を表す）であって、
鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい。
本願明細書前記の式（VIII）の化合物は、ＷＯ96/32386、ＷＯ97/32865及びＷＯ02/32865に記載されている。これらの国際特許出願の開示は、その全体を引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
本発明によると、好適なＮＫ1拮抗薬２ｅは、BIIF 1149、CP-122721、CGP 60829、MK-869、CJ-11974、GR 205171及び一般式（VIII）のアリールグリシンアミド誘導体から選択され、式VIII中、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって下記式の環を形成し、
【０２７９】
【化１９】
2008509177.tif 000020
【０２８０】
（式中、ｒ及びｓは独立して２又は３を表し、
Ｒ6は、水素、-C1-C5-アルキル、C3-C5-アルケニル、プロピニル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、メトキシ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキル、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、モノフルオロからパーフルオロ(C1-C2)アルキル、N-メチルピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを表し、
Ｒ7は、下記の基を示し、
【０２８１】
【化２０】
2008509177.tif 000021
【０２８２】
式中、Ｒ16及びＲ17はそれぞれ独立して、水素、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2-C4)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C2-C4)アルキル、フェニル(C1-C4)アルキル又はジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキルを表し、
Ｒ8は水素を表す）であって、
鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい。
本発明によると、より好適なＮＫ1拮抗薬２ｅは、BIIF 1149及び一般式（VIII）のアリールグリシンアミド誘導体から選択され、式VIII中、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって下記式の環を形成し、
【０２８３】
【化２１】
2008509177.tif 000022
【０２８４】
（式中、ｓは２を表し、
Ｒ7は、下記の基を示し、
【０２８５】
【化２２】
2008509177.tif 000023
【０２８６】
式中、Ｒ16及びＲ17はそれぞれ独立して、水素、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2-C4)アルキルを表し、
Ｒ8は水素を表す）であって、
鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい。
成分２ｅのさらに好ましい代表例は、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(3-ヒドロキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド（2e.1）、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセトアミド（2e.2）、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド（2e.3）、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド（2e.4）及びN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド（2e.5）からなる群から選択され、これらは鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい。
【０２８７】
本発明によると、成分２ｅとして、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセトアミドが格別に重要である。これは鏡像異性体の状態であってもよく、好ましくは(S)-鏡像異性体の状態であってもよく、また、鏡像異性体の混合物又はラセミ体の状態であってもよい。
具体的に定義しない限り、本願明細書前記で使用の定義においては、アルキル基（他の基の一部の場合も含む）は、炭素原子１〜５個を有する分岐ならびに分岐していないアルキル基を含むもので、例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)等が挙げられる。プロピル、ブチル及びペンチルと定義される基は、それぞれの異性体を含む。ヒドロキシアルキル基又はジヒドロキシアルキル基は、１個又は２個のヒドロキシ基で置換したアルキル基を意味する。
アルケニル基（他の基の一部の場合も含む）は、少なくとも１個の二重結合を有する、炭素原子１〜５個の分岐ならびに分岐していないアルケニル基を含むことを意味し、例えば、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素部位を含むことを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル等が挙げられる。
【０２８８】
アルキルオキシはアルコキシと同義であり、分岐又は分岐していないアルキル基が酸素原子を介して結合しているものを意味する。メトキシ基が好ましい。
本発明の範囲においてＮＫ1拮抗薬２ｅに言及する際は、ＮＫ1拮抗薬から形成することができる塩、好ましくは医薬的に許容される酸付加塩、又は誘導体も含む。本発明のＮＫ1拮抗薬２ｅの薬理学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容できる塩が挙げられる。好適な塩は、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。
本発明による１と２ｅとの医薬組成物は、好ましくは吸入で投与する。吸入用として、好適な吸入用粉末を適切なカプセル（インハレット）に充填したものを使って、適当な粉末吸入器で投与することができる。あるいは、好適な吸入エアロゾルを施用することで薬剤の吸入を行うこともできる。ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含む吸入エアロゾルが挙げられる。また、１と２ｅとからなる医薬組成物を含む好適な溶液を用いて薬剤を吸入することもできる。
本発明で特に好ましい医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＮＫ1拮抗薬２ｅとの下記の特定の組合せを含むものであり、遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩のいずれかの形であってもよい。
1.1と2e.1、1.4と2e.1、1.6と2e.1、1.8と2e.1、1.9と2e.1、1.14と2e.1、1.17と2e.1、1.19と2e.1、1.21と2e.1、1.23と2e.1、1.24と2e.1、1.27と2e.1、1.28と2e.1、1.30と2e.1、1.34と2e.1、1.35と2e.1、1.37と2e.1、1.38と2e.1、1.40と2e.1、1.42と2e.1、1.43と2e.1、1.44と2e.1、1.48と2e.1、1.52と2e.1、1.55と2e.1、1.57と2e.1、1.59と2e.1、1.60と2e.1、1.63と2e.1、1.64と2e.1、1.66と2e.1、1.67と2e.1、1.69と2e.1、1.70と2e.1、1.71と2e.1、1.72と2e.1、1.78と2e.1、1.82と2e.1、1.83と2e.1、1.84と2e.1、1.88と2e.1、1.90と2e.1、1.91と2e.1、1.94と2e.1、1.95と2e.1；
【０２８９】
1.1と2e.2、1.4と2e.2、1.6と2e.2、1.8と2e.2、1.9と2e.2、1.14と2e.2、1.17と2e.2、1.19と2e.2、1.21と2e.2、1.23と2e.2、1.24と2e.2、1.27と2e.2、1.28と2e.2、1.30と2e.2、1.34と2e.2、1.35と2e.2、1.37と2e.2、1.38と2e.2、1.40と2e.2、1.42と2e.2、1.43と2e.2、1.44と2e.2、1.48と2e.2、1.52と2e.2、1.55と2e.2、1.57と2e.2、1.59と2e.2、1.60と2e.2、1.63と2e.2、1.64と2e.2、1.66と2e.2、1.67と2e.2、1.69と2e.2、1.70と2e.2、1.71と2e.2、1.72と2e.2、1.78と2e.2、1.82と2e.2、1.83と2e.2、1.84と2e.2、1.88と2e.2、1.90と2e.2、1.91と2e.2、1.94と2e.2、1.95と2e.2；
1.1と2e.3、1.4と2e.3、1.6と2e.3、1.8と2e.3、1.9と2e.3、1.14と2e.3、1.17と2e.3、1.19と2e.3、1.21と2e.3、1.23と2e.3、1.24と2e.3、1.27と2e.3、1.28と2e.3、1.30と2e.3、1.34と2e.3、1.35と2e.3、1.37と2e.3、1.38と2e.3、1.40と2e.3、1.42と2e.3、1.43と2e.3、1.44と2e.3、1.48と2e.3、1.52と2e.3、1.55と2e.3、1.57と2e.3、1.59と2e.3、1.60と2e.3、1.63と2e.3、1.64と2e.3、1.66と2e.3、1.67と2e.3、1.69と2e.3、1.70と2e.3、1.71と2e.3、1.72と2e.3、1.78と2e.3、1.82と2e.3、1.83と2e.3、1.84と2e.3、1.88と2e.3、1.90と2e.3、1.91と2e.3、1.94と2e.3、1.95と2e.3；
1.1と2e.4、1.4と2e.4、1.6と2e.4、1.8と2e.4、1.9と2e.4、1.14と2e.4、1.17と2e.4、1.19と2e.4、1.21と2e.4、1.23と2e.4、1.24と2e.4、1.27と2e.4、1.28と2e.4、1.30と2e.4、1.34と2e.4、1.35と2e.4、1.37と2e.4、1.38と2e.4、1.40と2e.4、1.42と2e.4、1.43と2e.4、1.44と2e.4、1.48と2e.4、1.52と2e.4、1.55と2e.4、1.57と2e.4、1.59と2e.4、1.60と2e.4、1.63と2e.4、1.64と2e.4、1.66と2e.4、1.67と2e.4、1.69と2e.4、1.70と2e.4、1.71と2e.4、1.72と2e.4、1.78と2e.4、1.82と2e.4、1.83と2e.4、1.84と2e.4、1.88と2e.4、1.90と2e.4、1.91と2e.4、1.94と2e.4、1.95と2e.4；
【０２９０】
1.1と2e.5、1.4と2e.5、1.6と2e.5、1.8と2e.5、1.9と2e.5、1.14と2e.5、1.17と2e.5、1.19と2e.5、1.21と2e.5、1.23と2e.5、1.24と2e.5、1.27と2e.5、1.28と2e.5、1.30と2e.5、1.34と2e.5、1.35と2e.5、1.37と2e.5、1.38と2e.5、1.40と2e.5、1.42と2e.5、1.43と2e.5、1.44と2e.5、1.48と2e.5、1.52と2e.5、1.55と2e.5、1.57と2e.5、1.59と2e.5、1.60と2e.5、1.63と2e.5、1.64と2e.5、1.66と2e.5、1.67と2e.5、1.69と2e.5、1.70と2e.5、1.71と2e.5、1.72と2e.5、1.78と2e.5、1.82と2e.5、1.83と2e.5、1.84と2e.5、1.88と2e.5、1.90と2e.5、1.91と2e.5、1.94と2e.5、1.95と2e.5。
本発明の有効成分の組合せにおいて使用できる有効成分１及び２ｅの比率は、様々に変えることができる。有効成分１及び２ｅは、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。化合物１及び２ｅの選択によって、その様々な化合物の分子量の違いや効力の差に応じて、本発明の範囲内で使用可能な質量比は異なる。
一般に、本発明の医薬組成物は、化合物１及び２ｅを質量比100：１〜１：100の範囲で含み、好ましくは50：１〜１：50の範囲、より好ましくは25：１〜１：25の範囲、さらに好ましくは20：１〜１：20の範囲で含む。
【０２９１】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、BIIF 1149、CGP 60829、MK-869、CJ-11974、GR 205171、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(3-ヒドロキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル-}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル-]-N-メチル-2-フェニルアセトアミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル-}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル-}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド及び式（VIII）のアリールグリシンアミド誘導体からなる群から選択されるＮＫ1拮抗薬２ｅとを含む医薬組成物の好適なサブグループでは、１：２ｅの質量比が、50：１〜４：１の範囲であることがとりわけ好ましい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、有効成分１と２ｅとを以下の質量比で含有する組成物が好ましい。
100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100。
【０２９２】
１と２ｅの組合せを含む本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとの投与量約100〜50000μg、好ましくは1000〜25000μg、より好ましくは1500〜10000μg、さらに好ましくは約2000〜約7000μg、より好ましくは2500〜6000μg中に、１と２ｅとが存在するように投与するのが一般的である。例えば、約3000〜約5500μgの本発明による１と２ｅとの組合せを、それを必要とする患者に対して１日１回又は２回投与することができる。例えば、１と２ｅとを含む本発明の組成物は、１回毎の総投与量が約100μg、150μg、200μg、250μg、300μg等（50μgずつ増加）で50000μgまで、あるいはそれと同程度になるように有効成分１と２ｅとの量を含む。
前記記載の１回ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではなく、一例として開示することを意図するものである。当然のことながら、前記記載の数値を約±2.5μgの範囲で変動する投与量も一例として記載の値に含まれる。この投与量の範囲において、有効成分１と２ｅが前記記載の質量比で含有されているとよい。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明による１と２ｅとの組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＮＫ1拮抗薬２ｅとがそれぞれ下記の投与量で投与されるように含むとよい。
100μgの1と1000μgの2e、100μgの1と1500μgの2e、100μgの1と2000μgの2e、100μgの1と2500μgの2e、100μgの1と3000μgの2e、100μgの1と3500μgの2e、100μgの1と4000μgの2e、100μgの1と4500μgの2e、100μgの1と5000μgの2e、100μgの1と6000μgの2e、100μgの1と7000μgの2e、100μgの1と8000μgの2e、100μgの1と9000μgの2e、100μgの1と10000μgの2e、
【０２９３】
200μgの1と1000μgの2e、200μgの1と1500μgの2e、200μgの1と2000μgの2e、200μgの1と2500μgの2e、200μgの1と3000μgの2e、200μgの1と3500μgの2e、200μgの1と4000μgの2e、200μgの1と4500μgの2e、200μgの1と5000μgの2e、200μgの1と6000μgの2e、200μgの1と7000μgの2e、200μgの1と8000μgの2e、200μgの1と9000μgの2e、200μgの1と10000μgの2e、
500μgの1と1000μgの2e、500μgの1と1500μgの2e、500μgの1と2000μgの2e、500μgの1と2500μgの2e、500μgの1と3000μgの2e、500μgの1と3500μgの2e、500μgの1と4000μgの2e、500μgの1と4500μgの2e、500μgの1と5000μgの2e、500μgの1と6000μgの2e、500μgの1と7000μgの2e、500μgの1と8000μgの2e、500μgの1と9000μgの2e、500μgの1と10000μgの2e、
1000μgの1と1000μgの2e、1000μgの1と1500μgの2e、1000μgの1と2000μgの2e、1000μgの1と2500μgの2e、1000μgの1と3000μgの2e、1000μgの1と3500μgの2e、1000μgの1と4000μgの2e、1000μgの1と4500μgの2e、1000μgの1と5000μgの2e、1000μgの1と6000μgの2e、1000μgの1と7000μgの2e、1000μgの1と8000μgの2e、1000μgの1と9000μgの2e、1000μgの1と10000μgの2e、
5000μgの1と1000μgの2e、5000μgの1と1500μgの2e、5000μgの1と2000μgの2e、5000μgの1と2500μgの2e、5000μgの1と3000μgの2e、5000μgの1と3500μgの2e、5000μgの1と4000μgの2e、5000μgの1と4500μgの2e、5000μgの1と5000μgの2e、5000μgの1と6000μgの2e、5000μgの1と7000μgの2e、5000μgの1と8000μgの2e、5000μgの1と9000μgの2e、5000μgの1と10000μgの2e、
10000μgの1と1000μgの2e、10000μgの1と1500μgの2e、10000μgの1と2000μgの2e、10000μgの1と2500μgの2e、10000μgの1と3000μgの2e、10000μgの1と3500μgの2e、10000μgの1と4000μgの2e、10000μgの1と4500μgの2e、10000μgの1と5000μgの2e、10000μgの1と6000μgの2e、10000μgの1と7000μgの2e、10000μgの1と8000μgの2e、10000μgの1と9000μgの2e、10000μgの1と10000μgの2e、
【０２９４】
25000μgの1と1000μgの2e、25000μgの1と1500μgの2e、25000μgの1と2000μgの2e、25000μgの1と2500μgの2e、25000μgの1と3000μgの2e、25000μgの1と3500μgの2e、25000μgの1と4000μgの2e、25000μgの1と4500μgの2e、25000μgの1と5000μgの2e、25000μgの1と6000μgの2e、25000μgの1と7000μgの2e、25000μgの1と8000μgの2e、25000μgの1と9000μgの2e、25000μgの1と10000μgの2e、
50000μgの1と1000μgの2e、50000μgの1と1500μgの2e、50000μgの1と2000μgの2e、50000μgの1と2500μgの2e、50000μgの1と3000μgの2e、50000μgの1と3500μgの2e、50000μgの1と4000μgの2e、50000μgの1と4500μgの2e、50000μgの1と5000μgの2e、50000μgの1と6000μgの2e、50000μgの1と7000μgの2e、50000μgの1と8000μgの2e、50000μgの1と9000μgの2e、50000μgの1と10000μgの2e。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びエンドセリン拮抗薬２ｆを含む医薬組成物：
本発明の実施形態の１つは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びエンドセリン拮抗薬２ｆとを含む医薬組成物である。有効成分１を１種と２ｆを１種のみ含む２成分系組成物で、医薬的に許容される賦形剤又は担体の１種以上を一緒に含んでいてもよい組成物が好ましい。本発明の医薬組成物において、好ましいエンドセリン拮抗薬２ｆは、テゾセンタン（2f.1）、ボセンタン（2f.2）、エンラセンタン（2f.3）、シクスタセンタン（Sixtasentan）（2f.4）、T-0201（2f.5）、BMS-193884（2f.6）、K-8794（2f.7）、PD-156123（2f.8）、PD-156707（2f.9）、PD-160874（2f.10）、PD-180988（2f.11）、S-0139（2f.12）及びZD-1611（2f.13）からなる群から選択される。本発明では、好適なエンドセリン拮抗薬２ｆは、2f.1、2f.2、2f.3、2f.4、2f.5及び2f.6からなる群から選択され、とりわけエンドセリン拮抗薬2f.1と2f.2が好ましい。
【０２９５】
本発明の範囲においてエンドセリン拮抗薬２ｆに言及する際は、エンドセリン拮抗薬から形成することができる塩、好ましくは医薬的に許容される酸付加塩、又は誘導体も含む。本発明のエンドセリン拮抗薬２ｆの薬理学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される医薬的に許容できる塩が挙げられる。好適な塩は、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。
本発明の範囲において、前記エンドセリン拮抗薬２ｆに言及する際は、存在可能ないずれのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の形も含まれる。化合物２ｆが塩基性の塩の形で存在する場合、ナトリウム塩又はカリウム塩が特に推奨される。
本発明による１と２ｆとの医薬組成物は、非経口又は経口で、あるいは吸入での投与が推奨されるが、特に後者が好ましい。経口又は非経口投与の場合は、本発明の医薬組成物は、例えば溶剤や錠剤にして投与することができる。本発明で推奨しているように吸入の場合は、好適な吸入用粉末を適切なカプセル（インハレット）に充填したものを用いて、適当な粉末吸入器で投与することができる。あるいは、好適な吸入エアロゾルを施用することで薬剤の吸入を行うこともできる。ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７又はこれらの混合物を噴射剤ガスとして含む吸入エアロゾルが挙げられる。また、１と２ｆとからなる医薬組成物を含む好適な溶液を用いて薬剤を吸入することもできる。
本発明で特に好ましい医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とエンドセリン拮抗薬２ｆとの下記の特定の組合せを含むものであり、遊離塩基又は医薬的に許容される酸付加塩のいずれかの形であってもよい。
【０２９６】
1.1と2f.1、1.4と2f.1、1.6と2f.1、1.8と2f.1、1.9と2f.1、1.14と2f.1、1.17と2f.1、1.19と2f.1、1.21と2f.1、1.23と2f.1、1.24と2f.1、1.27と2f.1、1.28と2f.1、1.30と2f.1、1.34と2f.1、1.35と2f.1、1.37と2f.1、1.38と2f.1、1.40と2f.1、1.42と2f.1、1.43と2f.1、1.44と2f.1、1.48と2f.1、1.52と2f.1、1.55と2f.1、1.57と2f.1、1.59と2f.1、1.60と2f.1、1.63と2f.1、1.64と2f.1、1.66と2f.1、1.67と2f.1、1.69と2f.1、1.70と2f.1、1.71と2f.1、1.72と2f.1、1.78と2f.1、1.82と2f.1、1.83と2f.1、1.84と2f.1、1.88と2f.1、1.90と2f.1、1.91と2f.1、1.94と2f.1、1.95と2f.1；
1.1と2f.2、1.4と2f.2、1.6と2f.2、1.8と2f.2、1.9と2f.2、1.14と2f.2、1.17と2f.2、1.19と2f.2、1.21と2f.2、1.23と2f.2、1.24と2f.2、1.27と2f.2、1.28と2f.2、1.30と2f.2、1.34と2f.2、1.35と2f.2、1.37と2f.2、1.38と2f.2、1.40と2f.2、1.42と2f.2、1.43と2f.2、1.44と2f.2、1.48と2f.2、1.52と2f.2、1.55と2f.2、1.57と2f.2、1.59と2f.2、1.60と2f.2、1.63と2f.2、1.64と2f.2、1.66と2f.2、1.67と2f.2、1.69と2f.2、1.70と2f.2、1.71と2f.2、1.72と2f.2、1.78と2f.2、1.82と2f.2、1.83と2f.2、1.84と2f.2、1.88と2f.2、1.90と2f.2、1.91と2f.2、1.94と2f.2、1.95と2f.2；
1.1と2f.3、1.4と2f.3、1.6と2f.3、1.8と2f.3、1.9と2f.3、1.14と2f.3、1.17と2f.3、1.19と2f.3、1.21と2f.3、1.23と2f.3、1.24と2f.3、1.27と2f.3、1.28と2f.3、1.30と2f.3、1.34と2f.3、1.35と2f.3、1.37と2f.3、1.38と2f.3、1.40と2f.3、1.42と2f.3、1.43と2f.3、1.44と2f.3、1.48と2f.3、1.52と2f.3、1.55と2f.3、1.57と2f.3、1.59と2f.3、1.60と2f.3、1.63と2f.3、1.64と2f.3、1.66と2f.3、1.67と2f.3、1.69と2f.3、1.70と2f.3、1.71と2f.3、1.72と2f.3、1.78と2f.3、1.82と2f.3、1.83と2f.3、1.84と2f.3、1.88と2f.3、1.90と2f.3、1.91と2f.3、1.94と2f.3、1.95と2f.3；
【０２９７】
1.1と2f.4、1.4と2f.4、1.6と2f.4、1.8と2f.4、1.9と2f.4、1.14と2f.4、1.17と2f.4、1.19と2f.4、1.21と2f.4、1.23と2f.4、1.24と2f.4、1.27と2f.4、1.28と2f.4、1.30と2f.4、1.34と2f.4、1.35と2f.4、1.37と2f.4、1.38と2f.4、1.40と2f.4、1.42と2f.4、1.43と2f.4、1.44と2f.4、1.48と2f.4、1.52と2f.4、1.55と2f.4、1.57と2f.4、1.59と2f.4、1.60と2f.4、1.63と2f.4、1.64と2f.4、1.66と2f.4、1.67と2f.4、1.69と2f.4、1.70と2f.4、1.71と2f.4、1.72と2f.4、1.78と2f.4、1.82と2f.4、1.83と2f.4、1.84と2f.4、1.88と2f.4、1.90と2f.4、1.91と2f.4、1.94と2f.4、1.95と2f.4；
1.1と2f.5、1.4と2f.5、1.6と2f.5、1.8と2f.5、1.9と2f.5、1.14と2f.5、1.17と2f.5、1.19と2f.5、1.21と2f.5、1.23と2f.5、1.24と2f.5、1.27と2f.5、1.28と2f.5、1.30と2f.5、1.34と2f.5、1.35と2f.5、1.37と2f.5、1.38と2f.5、1.40と2f.5、1.42と2f.5、1.43と2f.5、1.44と2f.5、1.48と2f.5、1.52と2f.5、1.55と2f.5、1.57と2f.5、1.59と2f.5、1.60と2f.5、1.63と2f.5、1.64と2f.5、1.66と2f.5、1.67と2f.5、1.69と2f.5、1.70と2f.5、1.71と2f.5、1.72と2f.5、1.78と2f.5、1.82と2f.5、1.83と2f.5、1.84と2f.5、1.88と2f.5、1.90と2f.5、1.91と2f.5、1.94と2f.5、1.95と2f.5；
1.1と2f.6、1.4と2f.6、1.6と2f.6、1.8と2f.6、1.9と2f.6、1.14と2f.6、1.17と2f.6、1.19と2f.6、1.21と2f.6、1.23と2f.6、1.24と2f.6、1.27と2f.6、1.28と2f.6、1.30と2f.6、1.34と2f.6、1.35と2f.6、1.37と2f.6、1.38と2f.6、1.40と2f.6、1.42と2f.6、1.43と2f.6、1.44と2f.6、1.48と2f.6、1.52と2f.6、1.55と2f.6、1.57と2f.6、1.59と2f.6、1.60と2f.6、1.63と2f.6、1.64と2f.6、1.66と2f.6、1.67と2f.6、1.69と2f.6、1.70と2f.6、1.71と2f.6、1.72と2f.6、1.78と2f.6、1.82と2f.6、1.83と2f.6、1.84と2f.6、1.88と2f.6、1.90と2f.6、1.91と2f.6、1.94と2f.6、1.95と2f.6。
【０２９８】
本発明の有効成分の組合せにおいて使用できる有効成分１及び２ｆの比率は、様々に変えることができる。有効成分１及び２ｆは、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。化合物１及び２ｆの選択によって、その様々な塩状態の分子量の違いに応じて、本発明の範囲において使用可能な質量比が変わる。
一般に、本発明の医薬組成物は、有効成分１及び２ｆを質量比100：１〜１：100の範囲で含み、好ましくは50：１〜１：50の範囲、より好ましくは25：１〜１：25の範囲、さらに好ましくは20：１〜１：20の範囲で含む。
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、有効成分１とエンドセリン拮抗薬２ｆとを以下の質量比で含有する組成物が好ましい。
100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100。
１と２ｆの組合せを含む本発明の医薬組成物は、１回の投与ごとの投与量約100〜50000μg、好ましくは1000〜25000μg、より好ましくは1500〜10000μg、さらに好ましくは約2000〜約7000μg、より好ましくは2500〜6000μg中に、１と２ｆとが存在するように投与するのが一般的である。例えば、約3000〜約5500μgの本発明による１と２ｆとの組合せを、それを必要とする患者に対して１日１回又は２回投与することができる。例えば、１と２ｆとを含む本発明の組成物は、１回毎の総投与量が約100μg、150μg、200μg、250μg、300μg等（50μgずつ増加）で50000μgまで、あるいはそれと同程度になるように有効成分１とエンドセリン拮抗薬２ｆ（例えば、2f.1、2f.2、2f.3、2f.4又は2f.5）との量を含む。
【０２９９】
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明による１と２ｆとの組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とエンドセリン拮抗薬２ｆ（例えば、2f.1、2f.2、2f.3、2f.4又は2f.5）を、１回の投与ごとに下記の投与量で投与されるように含むとよい。
100μgの1と1000μgの2f、100μgの1と1500μgの2f、100μgの1と2000μgの2f、100μgの1と2500μgの2f、100μgの1と3000μgの2f、100μgの1と3500μgの2f、100μgの1と4000μgの2f、100μgの1と4500μgの2f、100μgの1と5000μgの2f、100μgの1と6000μgの2f、100μgの1と7000μgの2f、100μgの1と8000μgの2f、100μgの1と9000μgの2f、100μgの1と10000μgの2f、
200μgの1と1000μgの2f、200μgの1と1500μgの2f、200μgの1と2000μgの2f、200μgの1と2500μgの2f、200μgの1と3000μgの2f、200μgの1と3500μgの2f、200μgの1と4000μgの2f、200μgの1と4500μgの2f、200μgの1と5000μgの2f、200μgの1と6000μgの2f、200μgの1と7000μgの2f、200μgの1と8000μgの2f、200μgの1と9000μgの2f、200μgの1と10000μgの2f、
500μgの1と1000μgの2f、500μgの1と1500μgの2f、500μgの1と2000μgの2f、500μgの1と2500μgの2f、500μgの1と3000μgの2f、500μgの1と3500μgの2f、500μgの1と4000μgの2f、500μgの1と4500μgの2f、500μgの1と5000μgの2f、500μgの1と6000μgの2f、500μgの1と7000μgの2f、500μgの1と8000μgの2f、500μgの1と9000μgの2f、500μgの1と10000μgの2f、
【０３００】
1000μgの1と1000μgの2f、1000μgの1と1500μgの2f、1000μgの1と2000μgの2f、1000μgの1と2500μgの2f、1000μgの1と3000μgの2f、1000μgの1と3500μgの2f、1000μgの1と4000μgの2f、1000μgの1と4500μgの2f、1000μgの1と5000μgの2f、1000μgの1と6000μgの2f、1000μgの1と7000μgの2f、1000μgの1と8000μgの2f、1000μgの1と9000μgの2f、1000μgの1と10000μgの2f、
5000μgの1と1000μgの2f、5000μgの1と1500μgの2f、5000μgの1と2000μgの2f、5000μgの1と2500μgの2f、5000μgの1と3000μgの2f、5000μgの1と3500μgの2f、5000μgの1と4000μgの2f、5000μgの1と4500μgの2f、5000μgの1と5000μgの2f、5000μgの1と6000μgの2f、5000μgの1と7000μgの2f、5000μgの1と8000μgの2f、5000μgの1と9000μgの2f、5000μgの1と10000μgの2f、
10000μgの1と1000μgの2f、10000μgの1と1500μgの2f、10000μgの1と2000μgの2f、10000μgの1と2500μgの2f、10000μgの1と3000μgの2f、10000μgの1と3500μgの2f、10000μgの1と4000μgの2f、10000μgの1と4500μgの2f、10000μgの1と5000μgの2f、10000μgの1と6000μgの2f、10000μgの1と7000μgの2f、10000μgの1と8000μgの2f、10000μgの1と9000μgの2f、10000μgの1と10000μgの2f、
25000μgの1と1000μgの2f、25000μgの1と1500μgの2f、25000μgの1と2000μgの2f、25000μgの1と2500μgの2f、25000μgの1と3000μgの2f、25000μgの1と3500μgの2f、25000μgの1と4000μgの2f、25000μgの1と4500μgの2f、25000μgの1と5000μgの2f、25000μgの1と6000μgの2f、25000μgの1と7000μgの2f、25000μgの1と8000μgの2f、25000μgの1と9000μgの2f、25000μgの1と10000μgの2f、
50000μgの1と1000μgの2f、50000μgの1と1500μgの2f、50000μgの1と2000μgの2f、50000μgの1と2500μgの2f、50000μgの1と3000μgの2f、50000μgの1と3500μgの2f、50000μgの1と4000μgの2f、50000μgの1と4500μgの2f、50000μgの1と5000μgの2f、50000μgの1と6000μgの2f、50000μgの1と7000μgの2f、50000μgの1と8000μgの2f、50000μgの1と9000μgの2f、50000μgの1と10000μgの2f。
【０３０１】
前記記載の１回ごとの推奨投与量は、実際に記載した数値に限定されるものではなく、一例として開示を意図するものである。当然のことながら、前記記載の数値を約±2.5μgの範囲で変動する投与量も一例として記載の値に含まれる。この投与量の範囲において、有効成分１と２ｆが前記記載の質量比で含有されているとよい。
本発明の組成物の有効成分は、同時に、別個に又は順次に投与することができる。好ましい投与経路は、治療すべき症状によって異なる。胃腸の徴候、炎症をおこしている関節、皮膚や目の疾病の場合は、成分１と２の両方を経口、経静脈的に、又は直腸経路で、この分野で公知の好適な処方、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒剤もしくは粒状粉末剤、シロップ、エマルジョン、懸濁液、溶液あるいは坐薬の処方にして投与すればよく、処方には不活性で毒性のない医薬的に許容される賦形剤又は溶媒を一緒にしてもよい。炎症性の関節又は皮膚疾患の場合は、成分１と２の両方を、この分野で公知の好適な処方、例えば、軟膏又は経皮貼付剤の処方にして局所的に投与することもできる。さらに、目の炎症性疾患の場合は、成分１と２の両方を、点眼剤、目薬又は粘弾性のあるゲル等の好適な処方で局所的に投与することが好ましい。
呼吸器系の徴候の場合や、別個に又は順次投与する場合は、成分１及び２の少なくとも一方を吸入経路で投与することが好ましい。成分１を吸入投与する場合、別個に投与される成分２は、例えば、経口、経静脈的に、皮下、筋肉内注入、腹腔内、鼻腔内又は経皮で、この分野で公知の好適な処方、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒剤もしくは粒状粉末剤、エアロゾル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、散剤、溶液あるいは経皮貼付剤の処方にして投与すればよく、この処方には不活性で毒性のない医薬的に許容される賦形剤又は溶媒を一緒にしてもよい。成分２を吸入で投与する場合は、成分１についても同じことが適用される。
【０３０２】
呼吸器系の徴候の場合は、本発明の医薬組成物の成分１及び２はいずれも吸入で投与することが好ましい。本発明による吸入用調剤としては、吸入用粉末、噴射剤含有定量エアロゾル、又は噴射剤を含まない吸入用溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入用粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、有効成分を医薬的に許容される賦形剤とを一緒にして構成してもよい。本発明の範囲において、担体という用語を賦形剤という用語のかわりに使うこともできる。本発明の範囲において、噴射剤を含まない吸入溶液という用語には、濃縮液又はすぐに使用可能な無菌の吸入液が挙げられる。本発明の調剤は、有効成分１と２の組合せを１つの製剤に一緒に含んでいても、あるいは、２種の別個の製剤に含まれていてもよい。本発明の範囲内で使用できるこれらの製剤については、本明細書の次のパートでさらに詳細に説明する。
本発明の組合せに適切な可能投与量の例を記載したが、これらは１回の投与における投与量を指すと理解すべきである。しかしながら、これらの例によって、本発明の組合せを多数回投与する可能性が排斥されるものと解釈すべきではない。医療上の必要性に応じて患者は多数回吸入投与を受けることもできる。一例を挙げると、患者は本発明の組合せを例えば治療日ごとに午前中２〜３回受け入れる（例えば、粉末用吸入器、ＭＤＩ等を用いて２〜３回吸入）ことができる。前記記載の投与量例は、１回の投与（即ち１回の吸入）ごとの投与量の例として単に理解すべきであり、本発明の組合せを多数回投与するのであれば、前記例の倍数の投与量になる。例えば、本発明の組成物の投与は１日１回、あるいは薬剤の有効時間によっては１日２回又は２日もしくは３日に１回とすることができる。
【０３０３】
さらに、前記の投与量は定量投与量の例としてのみ理解すべきであることを強調しておく。言い換えるならば、前記投与量は、本発明の組成物が実際に肺に到達する有効量として理解すべきではない。肺に送達される量が、投与した有効成分の定量投与量よりも通常少ないことは当業者であれば明らかなことである。
Ａ）本発明による有効成分１及び２の組合せを含む吸入性粉末：
本発明による吸入性粉末は、１及び２のみを含むか、又は生理的に許容される適当な賦形剤と混合して含むかのいずれでもよい。
有効成分１及び２が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入性粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖および多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、シクロデキストリン類（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、χ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が特に好ましく、限定はされないが、その水和物の形が好ましい。
【０３０４】
本発明による吸入性粉末の範囲において、賦形剤の最大平均粒子径は２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤画分を添加することが適切であると考えられる場合もあろう。これらのより微細な賦形剤も、本願明細書中で前に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的に本発明による吸入性粉末を調製するためには、平均粒径が好ましくは０．５〜１０μｍ、より好ましくは１〜６μｍに微細化した有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。粉砕し、微粉化し、最後に上記成分を一緒に混合することによる本発明の吸入性粉末の製造方法は従来から公知である。本発明の吸入性粉末は、１と２の両方を含む単一の粉末混合物の状態、または１もしくは２のみを含む別々の吸入粉末の状態のいずれかに調製し、投与することができる。
本発明の吸入性粉末は、従来から公知の吸入器を用いて投与することができる。１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を１種以上含む本発明の吸入性粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器を用いて、又はＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段で投与することができる。生理的に許容される賦形剤を任意であるが一緒に用いてもよい、１と２とを含む本発明の吸入性粉末は、例えば「Turbuhaler（登録商標）」という名前で知られている吸入器を用いて、又は、例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を用いて投与することもできる。好ましくは、１と２とに加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性粉末は、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する、カプセル内に充填する（所謂インハレットを生成するため)。
【０３０５】
図１に、インハレット状態の本発明の医薬品組成物を使用するための、特に好ましい吸入器を示す。
カプセルから粉末状医薬組成物を吸入するための該吸入器（ハンディヘラー）は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、かつスクリーンハウジング４を介して固定されているスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に接続し、かつ２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気孔１３とによって特徴づけられる。
前記の好ましい使用のために、本発明による吸入性粉末をカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルの吸入性粉末の充填量は１〜３０ｍｇであるとよい。本発明によれば、前記した単回投与の際の１及び２又は２’の投与量を一緒に、または別々にしてカプセル内に収容する。
【０３０６】
Ｂ）有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤ガス駆動タイプの吸入エアロゾル：
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、噴射剤ガス中に有効成分１及び２を溶解又は分散させて含むことができる。１及び２は別々の調剤又は単一調剤中に含有させてもよく、その中で１及び２が両方とも溶解または分散されているか、あるいはどちらか一方の成分のみが溶解され他方が分散されているかのいずれかである。本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。適当な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素化合物、及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは、単独でまたはその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体で、なかでもＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びこれらの混合物が好ましい。
本発明の噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当分野において公知である。
【０３０７】
本発明による噴射剤ガスを含有した吸入エアロゾルには、有効成分１及び／又は２を５質量％まで含有させるとよい。本発明のエアロゾルには、有効成分１及び／又は２を、例えば0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％で含ませることができる。
有効成分１及び／又は２が分散状態で存在する場合は、該有効成分粒子の平均粒子径は１０μｍまでが好ましく、さらに好ましくは０．１〜６μｍ、より好ましくは１〜５μｍである。
前述の本発明による噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、当分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。従って、本発明の別の態様としては、噴射剤駆動型エアロゾルを投与するのに適した１種又はそれより多くの吸入器と組み合わせた、前述のような噴射剤推進式エアロゾル状態の医薬組成物に関する。更に、本発明は、前述の本発明による噴射剤ガスを含有したエアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関するものである。また、本発明は、適切なバルブを備えたカートリッジで、好適な吸入器にいれて使用でき、かつ本発明による上記の噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。適当なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入性エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
【０３０８】
Ｃ）本発明の有効成分１及び２の組合せを含む、噴射剤を含有しない吸入性溶液又は懸濁液：
本発明による噴射剤を含有しない吸入性溶液及び懸濁液は、例えば、水性溶媒又はアルコール系溶媒、好ましくはエタノール性溶媒を含み、エタノール性溶媒と水性溶媒との混合物を含んでいてもよい。水性溶媒／エタノール性溶媒混合物を使用する場合、水に対するエタノールの相対的な割合は制限されないが、好ましくは、最大７０容量％まで、より好ましくは６０容量％までである。残りの容量を水で構成する。１及び２を別個に又は一緒に含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値が２〜７、好ましくは２〜５になるように調整する。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。とりわけ好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つと一緒になって酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物またはこれらの化合物類を含んでもよい。推奨実施形態の１つは、エデト酸ナトリウム基準の含有量が、１００ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌ未満、さらに好ましくは２０ｍｇ／１００ｍｌ未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜１０ｍｇ／１００ｍｌの範囲となる吸入性溶剤が好ましい。
【０３０９】
本発明による噴射剤なしの吸入性溶剤には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコールと、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類とである。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、１種またはそれより多くの活性物質と共に薬理的に好適な溶媒中で処方して、該活性物質を含む調剤の定性的特性を改善することができる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終薬剤処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は保存剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が含まれる。また、該添加剤には、等張剤として例えば塩化ナトリウムなどの薬理的に許容される塩が含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えばｐＨの調節に使用されていないのであればアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
保存剤を使用して病原体による汚染から該処方物を保護することができる。適当な保存剤は当分野において公知のものであり、特に当分野において公知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンズアルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記保存剤は、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌまで、より好ましくは５〜２０ｍｇ／１００ｍｌの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
【０３１０】
好ましい調剤は、溶媒の水および有効成分１と２との組合せのほかに、塩化ベンズアルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の噴射剤を使用しない吸入性溶剤は、特に、治療上の投与量にあたる少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、１００μＬ未満、好ましくは５０μＬ未満、より好ましくは２０〜３０μＬの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、平均粒径が２０μｍ未満、好ましくは１０μｍ未満のエアロゾルを、該エアロゾルのうちで吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成することのできる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を噴射剤無しで放出するためのこの種の装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、Respimat（登録商標）という名称で知られている。
【０３１１】
有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入性エアロゾルを生成する際に、このネブライザー（Respimat（登録商標））を有利に使用することができる。この装置は、形状が円筒状で、長さ９〜１５ｃｍ及び幅２〜４ｃｍ未満の取り扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を用いて小さなノズルから医薬調剤の所定の量を噴霧して、吸入性エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器から本質的になり、
−  上部ハウジング部に固定され、かつ一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を有するポンプハウジング、
−  バルブ本体を備えた中空プランジャー、
−  中空プランジャーが中に固定されており、上部ハウジング部に配置された動力取り出しフランジ、
−  上部ハウジング部に位置するロック機構、
−  内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
−  バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、とによって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を軸方向に移動可能である。特に図１乃至図４、とりわけ図３及びそれに関連する説明部分に言及されている。バルブ本体を備えた中空プランジャーは、バネが作動した瞬間に、その高圧末端において、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して５〜６０ＭＰａ（約５０〜６００ｂａｒ）、好ましくは１０〜６０ＭＰａ（約１００〜６００ｂａｒ）の圧力を及ぼす。１回のスプレーでの量は好ましくは１０〜５０μＬ、特に好ましくは１０〜２０μＬで、最も好ましくは１５μＬである。
【０３１２】
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を施されていることが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作成されたものであることが好ましい。微細構造を持つノズル本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を引用する。
ノズル本体は、例えば、しっかり結合した２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本又はそれより多くの微細構造により作成された溝があり、この溝によってノズル入口端部がノズル出口端部と連結している。ノズル出口端部には、深さ２〜１０μｍで幅５〜１５μｍ、好ましくは深さが４．５〜６．５μｍで、長さが７〜９μｍの少なくとも１個の丸い又は丸くない開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向において互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレーの方向は、互いに対して２０〜１６０度、好ましくは６０〜１５０度、最も好ましくは８０〜１００度の角度がよい。ノズルの開口部は、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍ、最も好ましくは３０〜７０μｍの間隔をおいて配置される。５０μｍの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズルの開口部近傍で一致することになる。
【０３１３】
液状医薬調剤は、６００ｂａｒまでの、好ましくは２００〜３００ｂａｒの入口圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入性エアロゾル状態になる。このエアロゾルの好ましい粒径または液滴の径は、２０μｍまで、好ましくは３〜１０μｍである。
ロック機構には、機械エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネが含まれる。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、バネは、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して偏向させられると好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、単一又は多数のＶ字型ギアを有する。
互いに噛合する表面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形しうるプラスチックまたは金属のリングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネを偏向させた後、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結されている。ロック機構を作動するためには、作動ボタンをリング状平面に対して平行に移動させ、好ましくは噴霧器内に移動させ、これによって変形性リングはリング状平面で変形させられる。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に示されている。
【０３１４】
バネハウジングの上から下部ハウジング部が軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部は下部ハウジング部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は３６０度分の整数度、例えば１８０度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部分が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧する流体を収容する交換可能な多数の貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込んでおき、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構が動力取出し部材用の通路を開ける。偏向されたバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状態となって噴霧器のノズルから離れる。
構成の更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
【０３１５】
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには操作上許されるならば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医薬的な目的から生理学的に安全な材料を用いる。
ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂは、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（Respimat（登録商標））を示す。
ＷＯ97/12687の図６ａは、バネが偏向した状態の噴霧器の長手方向断面図であり、一方、ＷＯ97/12687の図６ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器の長手方向断面図である。
上部ハウジング部（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持している。この中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止されている。上部ハウジング部の内部には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさっている。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）が、ロック部材に接続している。上部ハウジング部分は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって封止される。
【０３１６】
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧される流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。この貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、このストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械的カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）はスピンドル用に配置されている。
上記のネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧して、吸入に適したエアロゾルを生成するのに適している。
本発明の調剤を、上記方法（Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標））を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％の達成で、許容差が２５％以下、好ましくは２０％以下で、放出される量が規定量に一致するとよい。好ましくは、５〜３０ｍｇ、最も好ましくは５〜２０ｍｇの調剤が、規定された量として１回ごとのスプレー動作で放出されることが好ましい。
【０３１７】
しかしながら、本発明の調剤は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器又は他の固定式ネブライザーを用いて噴霧することも可能である。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤の投与に適した装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」と組合せた、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬調剤に関する。好ましくは、本発明は、「Respimat（登録商標）」という名称で公知の装置と組合せた、本発明よる有効成分１及び２の組合せを特徴とする、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、前述したような本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を収容していることを特徴とする、上記の吸入用装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」に関するものである。
本発明によると、有効成分１及び２を単一の調剤に含む吸入性溶液が好ましい。この「単一の調剤」という用語には、例えばＷＯ00/23037に開示されているような２個のチャンバーを有するカートリッジ内に２つの成分１と２が収容されているものも含まれる。この公報全体を本願に引用するものである。
【０３１８】
本発明による噴射剤を含有しない吸入性溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Respimat（登録商標）」用に設計された上記の溶液及び懸濁液の状態とすることができる。濃縮物の場合、例えば等張性の食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な調剤が作成できる。直ぐに使用できる無菌調剤は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の自立型又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌調剤の形態をとる、前述のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を投与するのに適した装置と組合せた、該噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、該装置が、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする。
以下の実施例は、本発明の範囲を以下に述べる実施形態に限定することなしに、例として本発明をより詳細に説明するものである。
【０３１９】
（処方例）
下記の処方例は、この分野で公知の方法と同様にして得ることができ、本発明をさらに詳しく説明するためのものであり、これらの実施例の内容に本発明が限定されることはない。化合物1.1〜1.105から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１を、唯一の有効成分として含む調剤例は、例えば、ＷＯ96/30347、ＷＯ97/02266、ＷＯ99/35146、ＷＯ00/31048、ＷＯ00/78735、ＷＯ01/34574、ＷＯ01/61816、ＷＯ01/77104、ＷＯ02/18351、ＷＯ02/18372、ＷＯ02/18373、ＷＯ02/18376、ＷＯ02/50043、ＷＯ03/082290等の従来技術、また、Cancer Research 2004、64:11 (3958-3965頁)、Am J Health-Syst Pharm 2000、57(15)、2063-2076頁、Clinical Therapeutics 1999、21(2)、309-318頁、ＷＯ98/50433ならびにＷＯ95/20045に開示されている。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びベータ２受容体刺激薬２ａを含む調剤
吸入用調剤：
化合物1.1〜1.105から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とベータ２受容体刺激薬２ａとを有効成分として含有する、２成分系調剤の例：
【０３２０】
Ａ）吸入用粉末：
実施例１
2008509177.tif 000024
【０３２１】
実施例２
2008509177.tif 000025
【０３２２】
実施例３
2008509177.tif 000026
【０３２３】
実施例４
2008509177.tif 000027
【０３２４】
Ｂ）噴射剤含有吸入エアロゾル（懸濁液エアロゾル）：
実施例５
2008509177.tif 000028
【０３２５】
実施例６
2008509177.tif 000029
【０３２６】
実施例７
2008509177.tif 000030
【０３２７】
３種又は４種の有効成分を含む３成分系又は４成分系調剤も、実施例１〜７に記載の２成分系調剤と同様にして調製することができる。例えば、成分１の２種及び／又は成分２ａの２種を、それぞれの成分１種のみのかわりに混合する。この場合、表に示す数量は、該当する有効成分の合計量として解釈するとよい。
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びステロイド２ｂを含む調剤
吸入用調剤：
化合物1.1〜1.105から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とステロイド２ｂとを有効成分として含有する、２成分系調剤の例：
【０３２８】
Ａ）吸入用粉末：
実施例８
2008509177.tif 000031
【０３２９】
実施例９
2008509177.tif 000032
【０３３０】
実施例１０
2008509177.tif 000033
【０３３１】
実施例１１
2008509177.tif 000034
【０３３２】
実施例１２
2008509177.tif 000035
【０３３３】
実施例１３
2008509177.tif 000036
【０３３４】
実施例１４
2008509177.tif 000037
【０３３５】
実施例１５
2008509177.tif 000038
【０３３６】
実施例１６
2008509177.tif 000039
【０３３７】
実施例１７
2008509177.tif 000040
【０３３８】
実施例１８
2008509177.tif 000041
【０３３９】
Ｂ）噴射剤含有吸入エアロゾル：
実施例１９
2008509177.tif 000042
【０３４０】
実施例２０
2008509177.tif 000043
【０３４１】
実施例２１
2008509177.tif 000044
【０３４２】
実施例２２
2008509177.tif 000045
【０３４３】
３種又は４種の有効成分を含む３成分系又は４成分系調剤も、実施例３０〜３３に記載の２成分系調剤と同様にして調製することができる。例えば、成分１の２種及び／又は成分２ｂの２種を、それぞれの成分１種のみのかわりに混合する。この場合、表に示す数量は、該当する有効成分の合計量として解釈するとよい。
化合物1.1〜1.101から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１と、ベータ２受容体刺激薬２ａと、ステロイド２ｂとを含有する、３成分系吸入用調剤の例：
Ａ）吸入用粉末：
【０３４４】
実施例２３
2008509177.tif 000046
【０３４５】
実施例２４
2008509177.tif 000047
【０３４６】
実施例２５
2008509177.tif 000048
【０３４７】
実施例２６
2008509177.tif 000049
【０３４８】
実施例２７
2008509177.tif 000050
【０３４９】
Ｂ）噴射剤含有吸入エアロゾル（懸濁液エアロゾル）：
実施例２８
2008509177.tif 000051
【０３５０】
実施例２９
2008509177.tif 000052
【０３５１】
実施例３０
2008509177.tif 000053
【０３５２】
実施例３１
2008509177.tif 000054
【０３５３】
実施例３２
2008509177.tif 000055
【０３５４】
実施例３３
2008509177.tif 000056
【０３５５】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びＰＤＥ−IV阻害剤２ｃを含む調剤
吸入用調剤：
化合物1.1〜1.101から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＰＤＥ−IV阻害剤２ｃとを有効成分として含有する、２成分系調剤の例：
【０３５６】
Ａ）吸入用粉末：
実施例３４
2008509177.tif 000057
【０３５７】
実施例３５
2008509177.tif 000058
【０３５８】
実施例３６
2008509177.tif 000059
【０３５９】
実施例３７
2008509177.tif 000060
【０３６０】
実施例３８
2008509177.tif 000061
【０３６１】
実施例３９
2008509177.tif 000062
【０３６２】
実施例４０
2008509177.tif 000063
【０３６３】
実施例４１
2008509177.tif 000064
【０３６４】
実施例４２
2008509177.tif 000065
【０３６５】
実施例４３
2008509177.tif 000066
【０３６６】
実施例４４
2008509177.tif 000067
【０３６７】
実施例４５：
2008509177.tif 000068
【０３６８】
実施例４６
2008509177.tif 000069
【０３６９】
実施例４７
2008509177.tif 000070
【０３７０】
実施例４８
2008509177.tif 000071
【０３７１】
(*) 2c'：下記の個々の化合物
2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2ヒドロキシ-3-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(6-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]ベンジル}-ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(3-ヒドロキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(2-ヒドロキシ-アセチルアミノ)メチル]-ベンジル}-ニコチンアミド、5-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェノキシ)-N-{4-[(4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジル}ニコチンアミド、3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、3-(3-{4-[(2-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、3-(3-{4-[(3-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル及び3-(3-{4-[(4-ヒドロキシ-フェナセチルアミノ)メチル]-ベンジルカルバモイル}-ピリジン-2-イルオキシ)安息香酸エチルエステル、ならびに、化合物（2c.4）及び化合物（2c.5）、
【０３７２】
【化２３】
2008509177.tif 000072
【０３７３】
これらはラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の状態であってもよく、また、医薬的に許容される酸付加塩、水和物の状態であってもよい。
【０３７４】
Ｂ）噴射剤含有吸入エアロゾル（懸濁液エアロゾル）：
実施例４９
2008509177.tif 000073
【０３７５】
実施例５０
2008509177.tif 000074
【０３７６】
実施例５１
2008509177.tif 000075
【０３７７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤２ｄを含む調剤
吸入用調剤：
化合物1.1〜1.101から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤２ｄとを有効成分として含有する、２成分系調剤の例：
【０３７８】
Ａ）吸入用粉末：
実施例５２
2008509177.tif 000076
【０３７９】
実施例５３
2008509177.tif 000077
【０３８０】
実施例５４
2008509177.tif 000078
【０３８１】
実施例５５
2008509177.tif 000079
【０３８２】
実施例５６
2008509177.tif 000080
【０３８３】
実施例５７
2008509177.tif 000081
【０３８４】
実施例５８
2008509177.tif 000082
【０３８５】
実施例５９
2008509177.tif 000083
【０３８６】
実施例６０
2008509177.tif 000084
【０３８７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びＮＫ1拮抗薬２ｅを含む調剤
吸入用調剤：
化合物1.1〜1.101から選択されるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１とＮＫ1拮抗薬２ｅとを有効成分として含有する、２成分系調剤の例：
【０３８８】
Ａ）吸入用粉末：
実施例６１
2008509177.tif 000085
【０３８９】
実施例６２
2008509177.tif 000086
【０３９０】
実施例６３
2008509177.tif 000087
【０３９１】
実施例６４
2008509177.tif 000088
【０３９２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤１及びエンドセリン拮抗薬２ｆを含む調剤
吸入用調剤：
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【０３９３】
実施例６９
2008509177.tif 000090
【０３９４】
実施例７０
2008509177.tif 000091
【０３９５】
Ｂ）噴射剤含有吸入エアロゾル（懸濁液エアロゾル）：
実施例７１
2008509177.tif 000092
【０３９６】
実施例７２
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【０３９７】
実施例７３
2008509177.tif 000094
【図面の簡単な説明】
【０３９８】
【図１】インハレット状態の本発明の医薬品組成物を使用するための、特に好ましい吸入器を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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