(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ1〜Ｒ9、Ｘ、ｐおよびｎは請求項１に定義される）の新規化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩、それらの製造方法、ならびにその製造に使用される新規中間体、上記化合物を含有する医薬組成物、ならびに治療における上記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008525434.tif 000016
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
式中、
Ｒ1およびＲ2はＨ、ＮＯ2、ＮＨ2、ハロ、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルキルＯ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＯＣ0-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＳＣ0-3アルキルおよびＣ1-3アルキルＮＣ0-3アルキルから独立して選択され；
ＹはＮＨ2、ＮＨ(Ｒ3)、Ｎ(Ｒ3)2、ＯＨ、ＯＲ3またはＮＯ2であり；
Ｒ3はＣ1-3アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルキルＯ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＯＣ0-3アルキル、Ｃ1-3アルキルＳＣ0-3アルキルまたはＣ1-3アルキルＮＣ0-3アルキルであり；
Ｒ9はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、またはＣ5-10アリールＣ0-6アルキルであり；
Ｘは結合、ＣＲ6Ｒ7、ＮＲ6Ｒ7またはＯであり；
ｐは０、１、２、または３であり；
Ｒ4は結合、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｃ5-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-10ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-15シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-15ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＳＣ0-6アルキルまたはＲ6ＮＣ0-6アルキル、ＣＯＯＲ6、Ｒ6ＣＯＲ7、Ｒ6ＣＯ2、Ｒ6ＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｒ6ＮＲ7ＣＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＳＯ2Ｒ7またはＲ6ＳＯＲ7Ｒ8であり；
Ｒ5はＨ、ＯＨ、オキシ、ＮＯ2、ＮＨ2、ハロ、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3ハロアルキルＯ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＳＣ0-6アルキル、Ｒ6ＮＣ0-6アルキル、Ｃ5-10アリールＯＣ0-6アルキル、Ｃ5-10ヘテロアリールＯＣ0-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＣＯＯ、Ｒ6ＣＯＲ7、Ｒ6ＣＯ2、Ｒ6ＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｒ6ＮＲ7ＣＯＣ0-6アルキルまたはＲ6ＳＯ2Ｒ7またはＲ6ＳＯＲ7Ｒ8であり；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はＨ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ5-10アリールＣ0-6アルキルから独立して選択されるか；
またはＸおよびＲ6は４、５、６または７員環を形成し；そして
ｎは０、１、２、３、４、５、６または７である。
【請求項２】
ｐが１、２、または３であり、但し、化合物が３−アミノ−６−メチル−４−トリフルオロメチル−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸ベンジルアミドでない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下：
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ,６−ジメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（３,４−ジクロロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛２−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（２,６−ジクロロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（フェニルオキシ）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛２−［２−（フェニルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フラニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
１,１−ジメチルエチル４−（｛［３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート、
３−アミノ−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（３,３−ジメチルブチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサ
ミド、
３−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル］エチル｝−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛３−［メチル（フェニル）アミノ］プロピル｝−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［（３,５−ジメチルフェニル）メチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ブチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［（６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−イル）メチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ,６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−フェニルプロピル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（２−フリル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメ
チル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−メチル−３−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（ジメチルアミノ）−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、および
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【請求項４】
以下：
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ,６−ジメチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（３,４−ジクロロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【請求項５】
以下：
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛２−［３−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（２,６−ジクロロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（フェニルオキシ）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−
６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（エチルオキシ）フェニル］エチル｝−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛２−［２−（フェニルオキシ）フェニル］エチル｝−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−フラニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
１,１−ジメチルエチル４−（｛［３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート、
３−アミノ−Ｎ−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（３,３−ジメチルブチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル］エチル｝−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛３−［メチル（フェニル）アミノ］プロピル｝−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［（３,５−ジメチルフェニル）メチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−ブチル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（２,４−ジクロロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［（６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−イル）メチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ,６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−６−メ
チル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、および
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【請求項６】
以下：
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−フェニルプロピル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−フェニルプロピル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（２−フリル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
６−メチル−３−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−（ジメチルアミノ）−６−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、および
３−アミノ−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【請求項７】
治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＶＲ１介在疾患の治療における、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
急性および慢性の疼痛、急性および慢性の神経障害性疼痛ならびに急性および慢性の炎症性疼痛の治療のための、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
呼吸器疾患の治療のための、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
ＶＲ１介在疾患の治療、ならびに急性および慢性疼痛、急性および慢性の神経障害性疼痛ならびに急性および慢性の炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患の治療の必要な、ヒトを含む哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を投与することからなる、上記ＶＲ１介在疾患の治療、ならびに急性および慢性疼痛、急性および慢性の神経障害性疼痛ならびに急性および慢性の炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患の治療方法。
【請求項１２】
活性成分として治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を、１またはそれ以上の製薬上許容される希釈剤、添加剤および／または不活性担体と一緒に含有する医薬製剤。
【請求項１３】
ＶＲ１介在疾患の治療における使用のため、ならびに急性および慢性疼痛、急性および慢性の神経障害性疼痛ならびに急性および慢性の炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患の治療のための、請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の製造における中間体としての３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸の使用。
【請求項１５】
以下の化合物：
４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル１−オキサイド、
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル、および
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸。
【請求項１６】
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の製造における中間体としての請求項１５記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、当該化合物を含む医薬組成物、および治療における当該化合物の使用に関する。本発明は、さらに、当該化合物の製造方法およびその製造に使用される新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の痛覚は侵害受容器として知られている感覚神経の特殊な集団の末梢端の活性化による。唐辛子の活性成分であるカプサイシンは侵害受容器の持続した活性化をもたらし、またヒトに対して用量依存の痛覚を与える。バニロイド受容体１(VR1またはTRPV1)のクローニングはＶＲ１がカプサイシンおよびその類似体の分子標的であることを明らかにした(Caterina,M.J.他. Nature (1997) v.389 p 816-824)。ＶＲ１を使用する機能的研究はそれが有害な熱、組織酸性化および他の炎症媒介物質によっても活性化されることを示唆している(Tominaga,M.他. Neuron (1998) v.21, p.531-543)。ＶＲ１の発現はまた、神経障害性疼痛をもたらすタイプの末梢神経損傷後に調節される。これらのＶＲ１の特性により、ＶＲ１は疼痛や炎症関連疾患に非常に関連性のある標的となる。ＶＲ１受容体のアゴニストは侵害受容器の破壊を通して鎮痛剤として働くことができるが、カプサイシンおよびその類似体のようなアゴニストの使用はそれらの辛味、神経毒性および低体温症の誘発により制限される。代わりに、ＶＲ１活性をブロックする物質はより有用であることがわかる。アンタゴニストは鎮痛作用を維持するが、辛味および神経毒性の副作用を回避する。
【０００３】
ＶＲ１阻害活性を有する化合物は疼痛のような疾患、特に炎症性または外傷由来の例えば関節炎、虚血、線維筋痛症、腰痛および術後疼痛の治療および／または予防に利用できる可能性があると考えられる(Walker他, J Pharmacol Exp Ther.(2003) Jan; 304(1):56-62)。この他に、慢性骨盤痛、膀胱炎、過敏性腸症候群(IBS)、膵炎などのような内臓痛、および坐骨神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、多発性硬化症などのような神経障害性疼痛(Walker他 前出, J Pharmacol Exp Ther.(2003) Mar;304(3):940-8)もまたＶＲ１の阻害で治療することができる可能性のある疼痛状態である。これらの化合物はまた、喘息、咳、炎症性腸疾患(IBD)のような炎症性疾患に利用の可能性があると考えられる(Hwang他, Curr Opin Pharmacol (2002) Jun;2(3):235-42)。ＶＲ１ブロッカー活性を有する化合物は乾癬のような痒い皮膚疾患や逆流性胃食道炎(GERD)、嘔吐、尿失禁および過活動膀胱においても有用である(Yiangou他 BJU Int (2001) Jun;87(9)：774-9, Szallasi, Am J Clin Pathol (2002) 118: 110-21)。ＶＲ１阻害剤はまた、カプサイシンのようなＶＲ１活性剤、または催涙ガス、酸もしくは熱への暴露の影響の治療および／または予防に利用の可能性がある(Szallasi 前出)。
【０００４】
炎症性腸疾患(IBD)におけるＶＲ１アンタゴニストの役割は、新生児ラットへのカプサイシンの皮下投与による一次感覚ニューロン脱神経が、疾患の活動性指標(DAI)、ＭＰＯおよびコントロールと比較したＤＳＳ大腸炎モデルにおける腸への組織学的損傷のレベルの減少を生じる発見により、さらに支持される(N Kihara他、Gut, 2003. 52: p. 713-719)。ＴＲＰＶ１アンタゴニストは、マウスのＤＳＳ大腸炎モデルにおける巨視的症状を弱める(E. S. KIMBALL他、Neurogastroenterol Motil, 2004. 16: p.1-8)。
【０００５】
過敏性腸症候群(IBS)におけるＶＲ１アンタゴニストの役割の可能性が記載されている。便の切迫(faecal urgency)および直腸過敏症(rectal hypersensitivity)を患う患者は、筋層、粘膜下層および粘膜層の神経繊維におけるＴＲＰＶ１発現のレベルが増大する。これはまた、熱および膨張に対する感受性の増大と関連する。(C L H Chan他, THE LANCET, 2003. 361(Feb 1): p.385-91)。空腸のワイドダイナミックレンジ(WDR)求心性神経は、ＴＲＰＶ１−／−マウスにおけるエキソビボの圧力に応答して、より低いファイアリング（fireing）を示す (Rong W, H.K.他, J Physiol (Lond). 2004. 560: p.867-881)。ラットにおける空腸および結腸直腸の膨張に対する内臓運動応答は、ランプおよび相の膨張(ramp and phasic distensions)の両方で、ＴＲＰＶ１アンタゴニストにより影響される(Winchester,ラットにおけるランプおよび相の膨張に対するＥＭＧ応答は、ランプおよび相の膨張におけるＴＲＰＶ１アンタゴニストにより影響される。ＤＤＷアブストラクト, 2004)。回腸に適用されたカプサイシンは、ヒト実験モデルにおいて、疼痛および機械的痛覚過敏を誘導する(Asbjorn Mohr Drewes他, Pain, 2003. 104: p.333-341)。
【０００６】
ＶＲ１アンタゴニストについての胃食道逆流疾患(GERD)における役割が、文献に言及されている。食道炎を患う患者は、食道上皮を衰弱させる末梢神経におけるＴＲＰＶ１発現のレベルを増加させた (P.J.Matthews他, European J. of Gastroenterology & Hepatology, 2004. 16: p.897-902)。たとえＴＲＰＶ１アンタゴニスト JYL1421が、食道求心性神経の酸誘導性興奮の軽微な影響しか受けていないとしても、異なるプロフィールを有するアンタゴニストをなお評価しなければならない。ＴＲＰＶ１が機械的興奮において役割を果たすようであることから、アンタゴニストが、胃食道逆流の主な原因であるＴＬＥＳＲｓを抑制しうる可能性がある。
【０００７】
さらなる潜在的使用は、ＶＲ１アクチベーターへの耐性の治療である。
ＶＲ１阻害剤はまた、間質性膀胱炎および間質性膀胱炎に関連した疼痛の治療において有用であり得る。
【０００８】
先行技術
Guerrera他は、ピリド[3',2':4,5]チエノ[3,2-d]-1,2,3-トリアジン誘導体の合成および抗真菌活性を記載する(Farmaco (1993), 48(12), 1725-33)。
Dunn, A.他,は、ピリジン環における求核置換を開示する(J. of Heterocyclic Chemistry (1987), 24(1), 85-9)。
Tornetta, B.他は、ピリドチエノイソチアゾールおよびピリドチエノピリミジン誘導体の合成およびスペクトルの性質を開示する(Gazzetta Chimica Italiana  (1978), 108(1-2), 57-62)。
Guerrera, F.他は、3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン誘導体、ピリドチエノピリミジンおよびピリドチエノイソチアゾール誘導体の合成をさらに開示する(Chimica e l'Industria (Milan, Italy), (1976), 58(6), 451-2.)。
Schneller, S.他は、Heterocycles (1975), 3(2), 135-8において、縮合チエノ[3,2-d]-v-トリアジン-4(3H)-オンを記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、バニロイド受容体１(VR1)において阻害活性を示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2008525434.tif 000002
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩を提供する。
式中：
R1およびR2はH、NO2、NH2、ハロ、N(C1-3アルキル)2、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルキルO、ヒドロキシC1-3アルキル、C1-3アルキルOC0-3アルキル、C1-3アルキルSC0-3アルキルおよびC1-3アルキルNC0-3アルキルから独立して選択され; 
YはNH2、NH(R3)、N(R3)2、OH、OR3またはNO2であり;
R3はC1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルキルO、ヒドロキシC1-3アルキル、C1-3アルキルOC0-3アルキル、C1-3アルキルSC0-3アルキルまたはC1-3アルキルNC0-3アルキルであり; 
R9はH、C1-6アルキル、R6OC0-6アルキル、またはC5-10アリールC0-6アルキルであり;
Xは結合、CR6R7、NR6R7またはOであり;
pは0、1、2、または3であり;
【００１１】
R4は結合、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、C5-10アリールC0-6アルキル、C5-10ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-15シクロアルキルC0-6アルキル、C3-15ヘテロシクロアルキルC0-6アルキル、R6OC0-6アルキル、R6SC0-6アルキルまたはR6NC0-6アルキル、COOR6、R6COR7、R6CO2、R6CONR7R8、R6NR7COC0-6アルキル、R6SO2R7またはR6SOR7R8であり;
R5はH、OH、オキシ、NO2、NH2、ハロ、N(C1-3アルキル)2、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルキルO、ヒドロキシC1-3アルキル、R6OC0-6アルキル、R6SC0-6アルキル、R6NC0-6アルキル、C5-10アリールOC0-6アルキル、C5-10ヘテロアリールOC0-6アルキル、C3-10シクロアルキルOC0-6アルキル、R6COO、R6COR7、R6CO2、R6CONR7R8、R6NR7COC0-6アルキルまたはR6SO2R7またはR6SOR7R8であり;
R6、R7およびR8はH、C1-6アルキルおよびC5-10アリールC0-6アルキルから独立して選択されるか; 
またはXおよびR6は4、5、6または7員環を形成し；そして
nは0、1、2、3、4、5、6または7である。
【００１２】
本発明の一実施形態において、R1はC1-2アルキルである。別の実施形態において、R1はメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピルである。
さらに別の実施形態において、R2はC1-2ハロアルキルであり、ここでハロはフルオロまたはブロモである。一実施形態において、R2はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルまたはジフルオロエチルである。なお別の実施形態において、R2はトリフルオロメチルである。
一実施形態において、YはNH2またはNH(R3) であり、ここでR3はC1-3アルキルである。別の実施形態において、YはNH2である。
【００１３】
なお別の実施形態において、R9はHまたはC1-6アルキルである。なおさらに別の実施形態において、R9はHである。
一実施形態において、R9はメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピルである。
【００１４】
本発明のさらに別の実施形態において、Xは結合である。別の実施形態において、XはCR
6R7であり、ここでR6およびR7は同じかまたは異なって、H、C1-3アルキルおよびC5-10アリールC0-3アルキルから選択され得る。一実施形態において、XはNR6R7およびOである。別の実施形態において、Xはメチルである。なお別の実施形態において、R6およびXは一緒にフェニルを形成する。
一実施形態において、R4はC5-10アリールC0-6アルキルまたはC1-6アルキルである。さらに別の実施形態において、R4はC5-6アリールである。
なおさらに別の実施形態において、R4はフェニルである。
【００１５】
一実施形態において、R5はH、ハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキルまたはR6OC0-6アルキルである。
別の実施形態において、R5はH、クロロまたはフルオロである。
さらに別の実施形態において、R5はC1-3アルキルである。なお別の実施形態において、R5はメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピルである。
なおさらに別の実施形態において、R5はC1-2ハロアルキルであり、ここでハロはフルオロまたはブロモである。
【００１６】
一実施形態において、R5はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルまたはジフルオロエチルである。なお別の実施形態において、R5はトリフルオロメチルである。
別の実施形態において、R5はR6OC0-6アルキルであり、ここでR6はC1-3アルキルである。さらに別の実施形態において、R6はメトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
一実施形態において、pは1、2、または3であり、但し、上記化合物は3-アミノ-6-メチル-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸ベンジルアミドでない。
【００１７】
本発明の別の実施形態は以下からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩に関する：
3-アミノ-6-メチル-N-(3-フェニルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-(2-フェニルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N,6-ジメチル-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-N-｛2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
【００１８】
3-アミノ-6-メチル-N-｛2-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチル｝-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(2-チエニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]
ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(フェニルオキシ)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-｛2-[4-(エチルオキシ)フェニル]エチル｝-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-(4-メチルシクロヘキシル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-｛2-[2-(フェニルオキシ)フェニル]エチル｝-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-｛[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フラニル]メチル｝-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
【００１９】
1,1-ジメチルエチル4-(｛[3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルボニル｝アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート、
3-アミノ-N-｛[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-N-｛[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(3,3-ジメチルブチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-N-(｛3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-｛2-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]エチル｝-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-｛3-[メチル(フェニル)アミノ]プロピル｝-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[(3,5-ジメチルフェニル)メチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(シクロヘキシルメチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-ブチル-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
【００２０】
3-アミノ-N-シクロヘキシル-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-(2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[(6-フルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-8-イル)メチル]-6-メチル-4-(ト
リフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-N-｛[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[(2S)-2-フェニルプロピル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
【００２１】
3-アミノ-6-メチル-N-[(2R)-2-フェニルプロピル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(2-フリル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2-シクロヘキシルエチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
6-メチル-3-(メチルアミノ)-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-(ジメチルアミノ)-6-メチル-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、および
3-アミノ-N-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態は以下からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩に関する：
3-アミノ-6-メチル-N-(3-フェニルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-(2-フェニルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N,6-ジメチル-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]
ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-N-｛2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド。
【００２３】
本発明のさらに別の実施形態は以下からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩に関する：
3-アミノ-6-メチル-N-｛2-[3-(メチルオキシ)フェニル]エチル｝-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(2-チエニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(フェニルオキシ)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-｛2-[4-(エチルオキシ)フェニル]エチル｝-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-(4-メチルシクロヘキシル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-｛2-[2-(フェニルオキシ)フェニル]エチル｝-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-｛[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3-フラニル]メチル｝-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
【００２４】
1,1-ジメチルエチル4-(｛[3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル]カルボニル｝アミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート、
3-アミノ-N-｛[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-N-｛[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(3,3-ジメチルブチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-N-(｛3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル｝メチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-｛2-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]エチル｝-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-｛3-[メチル(フェニル)アミノ]プロピル｝-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[(3,5-ジメチルフェニル)メチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエ
ノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(シクロヘキシルメチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-ブチル-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
【００２５】
3-アミノ-N-[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-シクロヘキシル-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)メチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-(2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[(6-フルオロ-4H-1,3-ベンゾジオキシン-8-イル)メチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-N-｛[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(2-ピリジニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、および
3-アミノ-6-メチル-N-[2-(4-ピリジニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態は以下からなる群より選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩に関する：
3-アミノ-6-メチル-N-[(2S)-2-フェニルプロピル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-[(2R)-2-フェニルプロピル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(2-フリル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2-シクロヘキシルエチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-6-メチル-N-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
【００２７】
6-メチル-3-(メチルアミノ)-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-(ジメチルアミノ)-6-メチル-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド、および
3-アミノ-N-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド。
【００２８】
誤解を避けるために、本明細書において「C1-6」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素基を意味することが理解されるべきである。
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アルキル」は直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含み、そして限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであってよい。用語１〜３個の炭素原子を有するＣ1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであってよい。
【００２９】
用語「C0」は単結合を意味するか、または存在しない。例えばR1がC0アルキルである場合、R1は単結合であり、そして「アリールC0アルキル」は「アリール」と等しく、「C2アルキルOC0アルキル」は「C2アルキルO」と等しい。
【００３０】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アルケニル」は直鎖および分枝鎖アルケニル基の両方を含む。２〜６個の炭素原子および１または２個の二重結合を有する用語「C2-6アルケニル」は、限定されないが、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、またはヘキセニルであってよく、そしてブテニル基は、例えばブテン-2-イル、ブテン-3-イルまたはブテン-4-イルであってよい。
【００３１】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アルキニル」は直鎖および分枝鎖アルキニル基の両方を含む。２〜６個の炭素原子および１または２個の三重結合を有する用語「C2-6アルキニル」は、限定されないが、エチニル、プロパルギル、ペンチニルまたはヘキシニルであってよく、そしてブチニル基は、例えばブチン-3-イルまたはブチン-4-イルであってよい。
【００３２】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「シクロアルキル」は、場合により置換された、飽和環式炭化水素環系を意味する。用語「C3-7シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであってよい。
【００３３】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は３−〜７−員の、非−芳香族の、部分または完全飽和炭化水素基を示し、これは１個の環および少なくとも１個のヘテロ原子を含む。上記複素環の例は、限定されないが、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリル、２−オキサゾリドニルまたはテトラヒドロフラニルを含む。
【００３４】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アリール」は、場合により置換された単環式または二環式炭化水素の不飽和芳香族環系を意味する。「アリール」の例は限定されないが、フェニルおよびナフチルであってよい。
【００３５】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」は、N、OまたはSか
ら独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む場合により置換された単環式または二環式不飽和芳香族環系を意味する。「ヘテロアリール」の例は、限定されないが、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリルまたはオキサゾリルであってよい。
【００３６】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」はアルキル基を介して、アリールまたはヘテロアリール基に結合された置換基を意味する。
本明細書において、特に明記しない限り、用語「４、５、６または７員環」は上記定義される、アリール、ヘテロアリール、シクロアリールおよびへテロシクロアルキルを含む。
【００３７】
本明細書において、特に明記しない限り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、ヨード、クロロまたはブロモであってよい。
本明細書において、特に明記しない限り、用語「ハロアルキル」は上記定義されるアルキル基を意味し、これは上記定義されるハロで置換される。用語「C1-6ハロアルキル」はこれらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはブロモプロピルを含み得る。用語「C1-6ハロアルキルO」はこれらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシを含み得る。
【００３８】
本発明は上記定義される式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和化合物または溶媒和塩に関する。医薬製剤における使用のための塩は、製薬上許容される塩であるが、他の塩は、式Ｉの化合物の製造に有用であり得る。
本発明の化合物の適当な製薬上許容される塩は、例えば、酸付加塩、例えば無機または有機酸との塩である。さらに、本発明の化合物の適当な製薬上許容される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。
他の製薬上許容される塩およびこれらの塩を製造する方法は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences(18th Edition, Mack Publishing Co.)で見出すことができる。
【００３９】
式Ｉのいくつかの化合物は、キラル中心および／または幾何異性体中心(Ｅ−およびＺ−異性体)を有してもよく、そして本発明は、全てのこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含することが理解されるべきである。
本発明はまた、式Ｉの化合物の任意および全ての互変異性形態に関する。
【００４０】
医学的用途
驚くべきことに、本発明の化合物は治療において有用であることがわかった。式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩、ならびにそれらの対応する活性代謝物は高度の効力および個々のバニロイド受容体１(VR1)基に対する選択性を示す。したがって、本発明の化合物はバニロイド受容体１(VR1)の興奮性活性化と関連する症状の治療において有用であると予想される。
本化合物を使用してヒトを含む哺乳動物においてＶＲ１の阻害作用を生じさせることができる。
ＶＲ１は抹消神経系および他の組織で高く発現する。したがって、本発明の化合物はＶＲ１介在疾患の治療によく適していると考えられる。
【００４１】
式Ｉの化合物は急性および慢性の疼痛、急性および慢性の神経障害性疼痛ならびに急性および慢性の炎症性疼痛の治療に適していると考えられる。このような疾患の例は関節炎
、リウマチ様関節炎、脊椎炎および痛風、線維筋痛症、腰痛および座骨神経痛、術後疼痛、ガン疼痛、片頭痛および緊張性頭痛、慢性骨盤痛のような内臓痛、間質性膀胱炎を含む膀胱炎、膵炎、腎臓および胆石疝痛、月経関連疼痛、虚血および狭心症関連疼痛、神経障害性疼痛、例えば糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、化学療法誘導性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、外傷後神経痛および複合性局所シンドローム(complex regional syndrome)ならびにかゆみからなる群より選択され得る。
【００４２】
他の関連する疾患は逆流性胃食道炎(GERD)、機能性胃腸疾患(FGD)、例えば過敏性腸症候群(IBS)、過敏性腸症候群(IBS)、および機能性消化不良(FD)からなる群より選択され得る。
疾患の更に別の例は、過活動膀胱(「OAB」)(この用語は次の症候群、急迫性尿失禁、切迫尿失禁および頻尿を含む)である。本発明の化合物は、尿失禁(「UI」)、急迫性(急迫性尿失禁)、または肉体的もしくは精神的ストレス(緊張性尿失禁)のいずれかの結果としての尿を保持する膀胱の不能から生じる尿の非自発的損失(involuntary loss of urine)を軽減し得る。
他の関連疾患は乾癬および嘔吐であり得る。
【００４３】
さらに別の関連する疾患は呼吸器疾患に関し、そして咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患および肺気腫、肺線維症ならびに間質性肺炎からなる群より選択され得る。
呼吸器用途のＶＲ１阻害剤は、経口または吸入の経路のいずれかにより投与することができる。呼吸器疾患は急性および慢性の病気であり、そして感染症および／または環境汚染および／または刺激物への暴露に関係するものである。
式Ｉの化合物はまた、カプサイシンのようなＶＲ１活性剤、催涙ガス、酸または熱への(過剰)暴露を治療するための抗毒素として使用することができる。熱に関して、(日焼けを含む)熱傷がもたらす疼痛、または火傷による炎症性疼痛におけるＶＲ１アンタゴニストの使用の可能性が存在する。
本化合物はさらにＶＲ１活性剤に対する耐性の治療に使用することができる。
【００４４】
本発明の一態様は治療における上記定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の他の実施形態はＶＲ１介在疾患の治療のための、上記定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の他の実施形態は急性および慢性の疼痛の治療のための、上記定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明のさらに別の実施形態は急性および慢性の神経障害性疼痛の治療のための、上記定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明のさらに別の実施形態は急性および慢性の炎症性疼痛の治療のための、上記定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４５】
本発明の一実施形態は、関節炎、リウマチ様関節炎、脊椎炎および痛風、線維筋痛症、腰痛および座骨神経痛、術後疼痛、ガン疼痛、片頭痛および緊張性頭痛、慢性骨盤痛のような内臓痛、間質性膀胱炎を含む膀胱炎、膵炎、腎臓および胆石疝痛、月経関連疼痛、虚血および狭心症関連疼痛、神経障害性疼痛、例えば糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、化学療法誘導性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、外傷後神経痛および複合性局所シンドローム(complex regional syndrome)ならびにかゆみの治療のための、上記定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、逆流性胃食道炎、機能性胃腸疾患、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群、および機能性消化不良の治療のための、上記定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の実施形態は、過活動膀胱の治療のための、上記定義される式Ｉの化合物の
使用に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患および肺気腫、肺線維症および間質性肺炎の治療のための、上記定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
【００４７】
本発明の一態様はＶＲ１介在疾患の治療、ならびに急性および慢性疼痛、急性および慢性の神経障害性疼痛ならびに急性および慢性の炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患、ならびに上記任意の他の疾患の治療のための薬剤の製造における、上記定義される式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の実施形態は、ＶＲ１介在疾患ならびに急性および慢性疼痛、急性および慢性の神経障害性疼痛ならびに急性および慢性の炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患、ならびに上記任意の他の疾患の治療の必要なヒトを含む哺乳動物に、治療的に有効な量の上記定義される式Ｉの化合物を投与することからなる、上記疾患の治療の方法に関する。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、ＶＲ１介在疾患の治療、ならびに急性および慢性疼痛、急性および慢性の神経障害性疼痛ならびに急性および慢性の炎症性疼痛、ならびに呼吸器疾患、ならびに上記任意の他の疾患の治療における使用のための、上記定義される式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００４９】
本明細書に関連して、用語「治療」および「処置」は、特に断りがなければ、防止および予防を包含する。用語「治療する」、「治療的」および「治療上」はそれに応じて解釈されるべきである。
本明細書において、特に断りがなければ、用語「阻害剤」および「アンタゴニスト」は、リガンドによる応答の産生をもたらす変換経路を、どのようにしてであれ、部分的または完全にブロックする化合物を意味する。
特に断りがなければ、用語「疾患」は、バニロイド受容体活性と関連した任意の状態および疾患を意味する。
【００５０】
非医学的用途
治療上の薬剤におけるそれらの使用の他に、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩はまた、新しい治療剤の研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるＶＲ１関連活性の阻害剤の効果を評価するため、インビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化において薬理学的ツールとして有用である。
【００５１】
医薬組成物
本発明の一態様によれば、活性成分として治療的に有効な量の式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩を１またはそれ以上の製薬上許容される希釈剤、添加剤および／または不活性担体と組み合わせて含有する医薬組成物が提供される。
【００５２】
本組成物は、経口投与のため、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、粉末、顆粒またはカプセル剤として、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)のための、滅菌した液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与のための、例えば軟膏剤、パッチ剤またはクリーム剤として、または経腸投与のための、例えば坐剤として、適当な形態であり得る。
一般に、上記組成物は１またはそれ以上の慣用の添加剤、製薬上許容される希釈剤および／または不活性担体を使用して慣用の方法で製造することができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の好適な１日量は、経口投与で約0.01〜250mg／kg体重であり、非経口投与で約0.001〜250mg／kg体重である。
活性成分の典型的な１日量は幅広い範囲内で変動し、関連する適応症、治療する病気の程度、投与経路、患者の年齢、体重および性別、ならびに使用される特定化合物のような
様々な要因に依存し、そして医師により決定され得る。
【００５３】
医薬組成物の例
哺乳動物における予防的または治療的使用のための式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩(以後化合物Ｘ)を含有する代表的な医薬剤形を例示する：
【００５４】
【表１】
2008525434.tif 000003
上記組成物は製薬分野でよく知られている慣用の方法により得ることができる。
【００５５】
製造方法
上記方法の以下の説明全体において、適切な場合には、有機合成の技術分野における当業者により容易に理解される方法で、種々の反応物および中間体に、適当な保護基が付加され、そして後にそこから除去されることが理解される。上記保護基を使用する慣用の手順ならびに適当な保護基の例が、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience、New York,(1999)に記載されている。適当な反応の引例および説明は、有機化学の教科書、例えば「Advanced Organic Chemistry」, March, 4th ed. McGraw Hill (1992)または、「Organic Synthesis」, Smith, McGraw Hill,(1994) に記載されている。複素環化学の代表例については、例えば「Heterocyclic Chemistry」, J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, 3rd ed. Chapman and Hall (1995), p.189-224 および「Heterocyclic Chemistry」, T. L. Gilchrist, 2nd ed. Longman Scientific and Technical (1992), p.248-282を参照のこと。
用語「室温」および「周囲温度」は、他に特に規定がなければ、16〜25℃の温度を意味する。
【００５６】
本発明の一実施形態は、スキーム１、２、３、４、５、または６に従う式Ｉの化合物の製造方法に関するもので、ここでR1〜R9、X、nおよびpは上記で定義されるた通りのものとする；
【化２】
2008525434.tif 000004
【化３】
2008525434.tif 000005
【００５７】
中間体
本発明の一実施形態は以下の化合物：
4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル1-オキサイド、
2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル、
3-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸、および
3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
に関し、これはＶＲ１介在疾患の治療に適当な化合物の製造における中間体として、特に式Ｉの化合物の製造のための中間体として使用され得る。
【実施例】
【００５８】
本発明を次の非限定的実施例により例示する。
一般法
本発明は一般に次の実施例により例示される：
(ｉ) 特に断りがなければ、操作はアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下、周囲温度または室温、すなわち17〜25℃の範囲の温度で実施した；
(ii) 蒸発は真空下で回転蒸発により実施し、残留固体をろ過により除去した後に後処理手順を実施した；
(iii) (フラッシュ手順による)カラムクロマトグラフィーはSilicycle社(カナダ・ケベ
ック州)から入手したSilicycleシリカゲル(グレード230−400メッシュ、60Å、カタログ番号R10030B)において行ない、また高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はC18逆相シリカ、例えばPhenomenex社のLuna C−18 100Å分取用逆相カラムにおいて行なった；
(iv) 1H NMRスペクトルはBruckerにおいて400MHzで記録した。質量スペクトルはエレクトロスプレー(LC−MS；LC：Waters 2790、カラム XTerra MS C8 2.5μm 2.1×30mm、緩衝液勾配；H2O＋0.1％TFA：CH3CN＋0.04％TFA、MS：マイクロマスZMD／／酢酸アンモニウム緩衝液)イオン化法を使用して記録した；
(ｖ) 収量は、ある場合、必ずしも達成可能な最大量ではない；
(vi) 中間体は必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は薄層クロマトグラフィー、HPLCおよび／またはNMR分析により評価した；
【００５９】
(vii) 次の略語を使用した：
HATU      O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC      高速液体クロマトグラフィー
LC      液体クロマトグラフィー
MS      質量分析
ret.time      保持時間
TFA      トリフルオロ酢酸
DMF      ジメチルホルムアミド
DIPEA      ジイソプロピルエチルアミン
NEt3      トリエチルアミン
【００６０】
カルボン酸とアミンとの間のアミド形成に関する一般手順１：
【化４】
2008525434.tif 000006
アミン (１当量)をDMF(カルボン酸１mmol当り10 mL)中の3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(１当量)、HATU (1.1当量)およびDIPEA (1.5当量)の溶液に添加した。この反応物を終夜室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。この残留物をCH2Cl2および飽和NaHCO3(aq)中に再溶解し、そして生じた混合物をExtube(R) Chem Elutカラム(Varian)に充填した。化合物を４カラム容積のCH2Cl2で溶出した。この溶離液を真空濃縮し、そして粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相HPLCにより精製し、表題化合物を得た。
【００６１】
プレートフォーマットにおけるカルボン酸とアミンとの間のアミド形成に関する一般手順２：
【化５】
2008525434.tif 000007
DMF中の3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.625 M)、アミン(0.25 M)、HATU(0.55 M)、およびDIPEA(0.75 M)のストック溶液を用意した。カルボン酸溶液を96-
ウェルプレートに分配(200μL／ウェル)し、引き続きHATU(250μL／ウェル)、DIPEA (250μL／ウェル)およびアミン (500μL／ウェル)を加えた。この96-ウェルプレートを２日間
撹拌し、次いで真空濃縮した。この残留物をCH2Cl2および5％NaOH(aq)に再溶解し、混合し、次いでHydromatrix(R)を含むUnifilter(R)プレートにより濾過した。このウェルを追加のCH2Cl2でリンスし、そして合わせた濾液を真空濃縮した。この生成物を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を得た。この経路により製造された化合物を表１に列挙した。
【００６２】
実施例
中間体１：6-メチル-2-チオキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
【化６】
2008525434.tif 000008
1,1,1-トリフルオロペンタン-2,4-ジオン (8.159 g, 52.9 mmol)、2-シアノエタンチオアミド(5.302 g, 52.9 mmol)およびトリエチルアミン(0.27 mL, 1.9 mmol)の混合物を、還流エタノール(42 mL)中で20分間加熱した。この反応物を冷まし、そして生じた橙色固体を、メタノールおよびCH2Cl2を使用して、丸底フラスコに移した。この混合物を真空濃縮し、表題化合物を得たが、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):δ ppm 2.46 (s, 3 H), 7.13 (s, 1 H).
【００６３】
中間体２：エチル3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート
【化７】
2008525434.tif 000009
エタノール (235 mL)中の6-メチル-2-チオキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(11.5 g, 52.9 mmol)およびエチルブロモアセテート(5.9 mL,
53 mmol)の混合物に、ナトリウム・エトキシド(5.40 g, 79 mmol)を添加した。反応物を２時間還流加熱し、そして1H-NMRにより判断される環化が完了するまで、必要な場合には、追加のナトリウム・エトキシドを添加した。この反応物を真空濃縮し、そしてこの残留物を水およびCH2Cl2中に取った。この層を分離し、そして水層を追加のCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物をCH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として表題化合物を得た (14.6 g, 91％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ ppm 1.39 (t, J = 7.1 Hz,
3 H), 2.73 (s, 3 H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.34 (br s, 2 H), 7.41 (s, 1 H)
【００６４】
中間体３：3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
【化８】
2008525434.tif 000010
5.5:1 メタノール:水 (260 mL)中のエチル3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート(14.6 g, 48.0 mmol)および水酸化カリウム(6.73 g, 120 mmol)の混合物を4.5時間還流加熱した。この反応物を真空濃縮し、そしてこの残留物を水 (90 mL)中に取った。水溶液のpHを1M HClを使用して２に調整し、そして沈殿した黄色固体を濾過により回収した。この固体を水に懸濁し、そして凍結乾燥し、黄色固体として表題化合物を得た(12.5 g, 94％)。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ ppm 2.71 (s, 3 H), 7.64 (s, 1 H)
【００６５】
化合物１：3-アミノ-6-メチル-N-(3-フェニルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0769 g, 0.28 mmol)、HATU(0.116 g, 0.31 mmol)、DIPEA(0.073 mL, 0.42 mmol)および(3-フェニルプロピル)アミン(0.040 mL, 0.28 mmol)を合体させた。逆相HPLCによる精製(H2O中の30-90％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、表題化合物を黄色ガム物質(0.0839 g, 77％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 1.92-2.02 (m, 2 H), 2.68-2.76 (m, 5 H), 3.39-3.51 (m, 2 H), 5.54 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.48 (br s, 2 H), 7.15-7.23 (m, 3 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H).  MS(ESI)(M+H)+ = 394. 分析. C19H18N3OSF3 + 0.2 H2Oについての計算値：C, 57.48; H, 4.67; N, 10.58. 実験値：C, 57.51; H, 4.40; N, 10.54.
【００６６】
化合物２：3-アミノ-6-メチル-N-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU(0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA(0.070 mL, 0.40 mmol)および[2-(4-メチルフェニル)エチル]アミン(0.5 M DMF溶液0.54 mL, 0.27 mmol)を合体させた。逆相HPLCによる精製(H2O中の60-100％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、表題化合物を黄色固体 (0.0472 g, 44％)として得た。純度(HPLC)：>98％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 2.33 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.60-3.69 (m, 2 H), 5.53-5.66 (m, 1 H), 6.48 (br s, 2 H), 7.09-7.17 (m, 4 H), 7.44 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 394. 分析. C19H18N3OSF3+0.1 TFAについての計算値：C, 56.96; H, 4.51; N, 10.38. 実験値：C, 57.03; H, 4.50; N, 10.26.
【００６７】
化合物３：3-アミノ-6-メチル-N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU(0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA(0.070 mL, 0.40 mmol)および[2-(2-メチルフェニル)エチル]アミン(0.5 M DMF溶液0.54 mL, 0.27 mmol)を合体させた。逆相HPLCによる精製(H2O中の60-100％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、表題化合物を黄色固体 (0.0820 g, 77％)として得た。純度(HPLC)：>98％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 2.37 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 2.93 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.57 - 3.71 (m, 2 H), 5.62 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.50 (br s, 2 H), 7.13 - 7.22 (m, 4 H), 7.44 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 394. 分析. C19H18N3OSF3についての計算値：C, 58.01; H, 4.61; N, 10.68. 実験値：C, 57.79; H, 4.35; N, 10.41.
【００６８】
化合物４：3-アミノ-6-メチル-N-(2-フェニルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]
ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU(0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA(0.070 mL, 0.40 mmol)および(2-フェニルプロピル)アミン(0.5 M DMF溶液0.54 mL, 0.27 mmol)を合体させた。逆相HPLCによる精製(H2O中の50-80％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、表題化合物を黄色固体(0.0755 g, 71％)として得た。純度(HPLC)：>96％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.83 (br s, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.97-3.12 (m, 1 H), 3.35 (ddd, J = 13.3, 8.5, 4.9 Hz, 1 H), 3.78 (ddd, J = 13.3, 7.0, 6.1 Hz, 1 H), 5.43 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.18-7.29 (m, 3 H), 7.31-7.39(m, 2 H), 7.43 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 394. 分析. C19H18N3OSF3 + 0.1 TFA + 0.2 H2Oについての計算値：C, 56.46; H, 4.57; N, 10.29. 実験値：C, 56.35; H, 4.45; N, 10.36.
【００６９】
化合物５：3-アミノ-N,6-ジメチル-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU(0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA(0.070 mL, 0.40 mmol)およびN-メチル-2-フェニルエタンアミン (0.5 M DMF溶液0.54 mL, 0.27 mmol)を合体させた。逆相HPLCによる精製(H2O中の50-80％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、表題化合物を黄色固体 (0.0748g, 70％)として得た。純度(HPLC)：>95％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 2.73 (s, 3 H), 2.95-3.03 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 3.76-3.86 (m, 2 H), 7.17-7.33 (m, 5 H), 7.44 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+= 394. 分析. C19H18N3OSF3 + 0.1 TFAについての計算値：C, 56.96; H, 4.51; N, 10.38. 実験値：C, 56.99; H, 4.40; N, 10.78.
【００７０】
化合物６：3-アミノ-N-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU (0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA (0.070 mL, 0.40 mmol)および[2-(2-メトキシフェニル)エチル]アミン (0.5 M DMF溶液0.54 mL, 0.27 mmol)を合体させた。逆相HPLCによる精製(H2O中の50-80％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、表題化合物を黄色固体 (0.0782 g, 70％)として得た。純度(HPLC)：>98％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3): δ ppm 2.04 (br s, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.92-2.98 (m, 2 H), 3.61-3.67 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 6.17 (t, J=4.1 Hz, 1 H), 6.48 (br s, 1 H), 6.87-6.92 (m, 1 H), 6.92-6.96 (m, 1 H), 7.18 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ = 410. 分析. C19H18N3O2SF3 + 0.2 H2Oについての計算値：C, 55.25; H, 4.49; N, 10.17. 実験値：C, 55.11; H, 4.30; N, 10.26.
【００７１】
化合物７：3-アミノ-N-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU(0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA(0.070 mL, 0.40 mmol)および(2,2-ジフェニルエチル)アミン (0.5 M DMF溶液0.54 mL, 0.27 mmol)を合体させた。逆相HPLCによる精製(H2O中の60-100％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、表題化合物を黄色固体(0.0849 g, 69％)として得た。純度(HPLC)：> 98％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 1.60 (br s, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 4.05 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 2 H), 4.27 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.48 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.46 (br s, 1 H), 7.20-7.37 (m, 10 H), 7.42 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 456. 分析. C24H20N3OSF3 + 0.1 TFAについての計算値：C, 62.25; H, 4.34; N, 9.00. 実験値：C, 62.44; H, 4.21; N, 8.87.
【００７２】
化合物８：3-アミノ-N-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU(0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA(0.07
0 mL, 0.40 mmol)および[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミン(0.5 M DMF溶液0.54 mL,
0.27 mmol)を合体させた。逆相HPLCによる精製(H2O中の50-80％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、表題化合物を黄色固体 (0.0752 g, 70％)として得た。純度(HPLC)：>98％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 1.59 (br s, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.67 (q, 2 H), 5.59 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.50 (br s, 1 H), 6.89-6.98 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.25-7.33 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 398. 分析. C18H15N3OSF4についての計算値：C, 54.40; H, 3.80; N, 10.57. 実験値：C, 54.10; H, 3.64; N, 10.59.
【００７３】
化合物９：3-アミノ-N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU(0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA (0.070 mL, 0.40 mmol)および[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]アミン(0.5 M DMF溶液0.54 mL, 0.27 mmol)を合体させた。逆相HPLCによる精製(H2O中の60-100％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、表題化合物を黄色固体(0.0791 g, 65％)として得た。純度(HPLC)：>98％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 1.58 (br s, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.64 (q, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.60 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.51 (br s, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 448. 分析. C18H14N3OSF3Cl2についての計算値：C, 48.23; H, 3.15; N, 9.37. 実験値：C, 47.99; H, 2.98; N, 9.30.
【００７４】
化合物10：3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-N-｛2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU(0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA (0.070 mL, 0.40 mmol)および｛2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝アミン(0.5 M DMF溶液0.54 mL, 0.27 mmol)を合体させた。逆相HPLCによる精製(H2O中の60-100％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、表題化合物を黄色固体 (0.0814 g, 67％)として得た。純度(HPLC)：>96％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 1.57 (br s, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.63-3.73 (m, 2 H), 5.61 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 6.51 (br s, 1 H), 7.40-7.47 (m, 3 H), 7.48-7.54 (m, 2 H). MS(ESI)(M+H)+ = 448. 分析. C19H15N3OSF6 + 0.1 TFAについての計算値：C, 50.26; H, 3.32; N, 9.16. 実験値：C, 50.17; H, 3.17; N, 9.18.
【００７５】
中間体４：2-クロロ-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド
【化９】
2008525434.tif 000011
クロロアセチルクロライド(1.95 mL, 24.5 mmol)を0℃に維持されたCH2Cl2 (20 mL)中
の(2-フェニルエチル)アミン(2.476 g, 20.4 mmol)および重炭酸ナトリウム(2.16 g, 25.7 mmol)の混合物に滴下した。この反応物を2.5時間10℃で撹拌し、次いで0℃に戻し、そして水(10 mL)の添加によりクエンチした。この層を分離し、そして有機相を10％ HCl(水性)およびブラインにより連続して洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、表題化合物(4.13 g, 定量的)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 2.86 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.51-3.64 (m, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 6.63 (br s, 1 H), 7.18-7.28 (m, 3 H), 7.30-7.37 (m, 2 H).
【００７６】
化合物11：3-アミノ-6-メチル-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
DMF(2 mL)中の6-メチル-2-チオキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル (0.259 g, 1.19 mmol)の溶液に、2-クロロ-N-(2-フェニルエチル)アセトアミド(0.234 g, 1.19 mmol)を分けて添加し、そして15％水酸化ナトリウム水溶液(0.65 mL, 1.8 mmol)を滴下した。生じた混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いで水(10 mL)およびCH2Cl2(20 mL)で希釈した。この層を分離し、そして水層を追加のCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2x)で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。粗製生成物を5:1 CH2Cl2:EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、引き続き3:1 ヘキサン：EtOAcで溶出する第２の精製により精製し、黄色固体 (0.211 g, 47％)として表題化合物を得た。純度(HPLC)：>99％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 2.73 (s, 3 H), 2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.65-3.72 (m, 2 H), 5.61 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.51 (br s, 2 H), 7.22-7.30 (m, 3 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 380. 分析. C18H16N3OSF3についての計算値：C, 56.98; H, 4.25; N, 11.08. 実験値：C, 56.64; H, 4.21; N, 10.93.
【００７７】
化合物12：3-アミノ-6-メチル-N-[(2S)-2-フェニルプロピル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.200 g, 0.72 mmol)、HATU(0.303 g, 0.78 mmol)、DIPEA(0.19 mL, 1.08 mmol)、および(S)-(-)-β-メチルフェネチルアミン (155μL, 1.08 mmol)を合体させた。表題化合物を逆相HPLCによる精製(H2O中の30-90％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、表題化合物を黄色固体 (0.248 g, 87％)として得た。純度(HPLC)：>99％; キラル純度(HPLC)：>99％; 1H NMR (400 MHZ、CDCl3):δ ppm 1.36 (d, J = 7.03 Hz, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 3.00-3.18 (m, 1 H), 3.32-3.41 (m, 1 H), 3.75-3.84 (m, 1 H), 5.43 (t, J = 5.66 Hz, 1 H), 6.47 (s, 2 H), 7.24-7.29 (m, 3 H), 7.33-7.39 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 394. 分析. C19H18F3N3OS + 0.15 H2Oについての計算値：C, 57.61; H、4.66; N, 10.61. 実験値：C, 57.48; H, 4.48; N, 10.45. 旋光度：[α]D18 = -76.9°(c = 0.963, MeOH).
【００７８】
化合物13：3-アミノ-6-メチル-N-[(2R)-2-フェニルプロピル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.150 g, 0.54 mmol)、HATU(0.310 g, 0.81 mmol)、DIPEA(0.24 mL, 1.38 mmol)、および(R)-(+)-β-メチルフェネチルアミン (110μL, 0.77 mmol)を合体させた。表題化合物をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中の25％酢酸エチル) による精製後、黄色固体 (0.143 g, 67％)として得た。純度(HPLC)：>99％; キラル純度(HPLC)：>99％; 1H NMR (400 MHZ、CD3OD):δ ppm  1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 3.03 -3.14 (m, 1 H), 3.45-3.51 (m, 2 H), 7.13-7.19 (m, 1 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.64 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 394. 分析. C19H18F3N3OS x 0.2HClについての計算値：C, 56.95; H, 4.58; N, 10.49. 実験値：C, 57.06; H, 4.47; N, 10.67.
【００７９】
化合物14：3-アミノ-N-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU(0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA(0.14
mL, 0.80 mmol)、および(1R)-2-アミノ-1-フェニルエタノール (0.0370 g, 0.27 mmol)
を合体させた。表題化合物を逆相HPLCによる精製(H2O中の50-80％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、黄色固体 (0.0638 g, 59％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H NMR (400 MHZ、CDCl3):δ ppm  2.73 (s, 3 H), 3.28 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.52 (ddd, J = 14.1, 8.0, 5.1 Hz, 1 H), 3.85 (ddd, J = 14.2, 6.9, 3.3 Hz, 1 H), 4.96 (ddd, J = 7.6, 3.7, 3.4 Hz, 1 H), 5.99 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 7.27-7.34 (m, 1 H), 7.34-7.44 (m, 4 H), 7.45 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 396.
【００８０】
化合物15：3-アミノ-N-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU(0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA (0.14 mL, 0.80 mmol)、および(1S)-2-アミノ-1-フェニルエタノール (0.0370 g, 0.27 mmol)を合体させた。表題化合物を逆相HPLCによる精製(H2O中の50-80％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、黄色固体 (0.0631 g, 59％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H NMR (400 MHZ、CDCl3):δ ppm  2.73 (s, 3 H), 3.27 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 3.53 (ddd, J = 14.1, 8.0, 5.1 Hz, 1 H), 3.85 (ddd, J = 14.2, 6.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.96 (ddd, J = 7.6, 3.7, 3.4 Hz, 1 H), 5.98 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 7.34-7.44 (m, 4 H), 7.45 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 396. 分析. C18H16F3N3O2 S + 0.1 H2Oについての計算値：C, 54.43; H, 4.11; N, 10.58. 実験値：C, 54.43; H, 3.81; N, 10.29.
【００８１】
化合物16：3-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
追加のDIPEAを使用する一般手順１の修正版にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.101 g, 0.37 mmol)、HATU (0.153 g, 0.40 mmol)、DIPEA(0.19 mL, 1.1 mmol)、および1-アミノ-2-フェニルプロパン-2-オールヒドロクロリド (0.0685 g, 0.37 mmol)を合体させた。表題化合物をカラムクロマトグラフィー (3:1 CH2Cl2:EtOAc)による精製後、黄色固体 (0.125 g, 84％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H NMR (400 MHZ、CDCl3):δ ppm 1.62 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 3.44 (s, 1 H), 3.55 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1 H), 5.84 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.46-7.54 (m, 2 H). MS(ESI)(M+H)+ = 410. 分析. C19H18F3N3O2 S + 0.2 H2Oについての計算値：C, 55.25; H, 4.49; N, 10.17. 実験値：C, 55.24; H, 4.38; N, 10.50.
【００８２】
化合物17：3-アミノ-N-[2-(2-フリル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.150 g, 0.54 mmol)、HATU (0.227 g, 0.60 mmol)、DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)、および2-フラン-2-イル-エチルアミン (167 mg, 0.81 mmol)を合体させた。表題化合物を逆相HPLCによる精製(H2O中の30-90％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、黄色固体 (0.090 g, 45％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H NMR (400 MHZ、CDCl3):δ ppm 2.74 (s, 3 H) 2.96 (t, J = 6.54 Hz, 2 H) 3.70 (q, J = 6.58 Hz, 2 H) 5.80 (t, J = 5.37 Hz, 1 H) 6.13 (dd, J = 3.32, 0.78 Hz, 1 H) 6.32 (dd, J = 3.12, 1.76 Hz, 1 H) 6.50 (s, 2 H) 7.37 (dd, J = 1.86, 0.88 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H).  MS(ESI)(M+H)+ = 370. 分析. C16H14F3N3O2S: C, 52.03についての計算値；H, 3.82; N, 11.38. 実験値：C, 51.80; H, 3.64; N, 11.63.
【００８３】
化合物18：3-アミノ-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.150 g, 0.54 mmol)、HATU(0.227 g, 0.60 mmol)、DIPEA(0.14 mL, 0.81 mmol)、および4-フルオロフェネチルアミン (106μL, 0.81 mmol)を合体させた。表題化合物を逆相HPLCによる精製(H2O中の30-90％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、黄色固体 (0.100 g, 45％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H NMR (400
MHZ、CDCl3):δ ppm 2.74 (s, 3 H), 2.90 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 3.65 (q, J = 6.05
Hz, 2 H), 5.59 (t, J = 5.86Hz, 1 H), 6.51 (s, 2 H), 6.99-7.06 (m, 2 H), 7.17-7.23 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 398. 分析. C16H14F3N3O2Sについての計算値：C, 52.03; H, 3.82; N, 11.38. 実験値：C, 51.80; H, 3.64; N, 11.63. 
【００８４】
化合物19：3-アミノ-N-(2-シクロヘキシルエチル)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
追加のDIPEAを使用する一般手順１の修正版にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.0751 g, 0.27 mmol)、HATU(0.114 g, 0.30 mmol)、DIPEA(0.14 mL, 0.80 mmol)および2-シクロヘキシルエタンアミンヒドロクロリド (0.0442 g, 0.27 mmol)を合体させた。表題化合物を逆相HPLCによる精製(H2O中の60-100％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、黄色固体 (0.0753 g, 72％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H-NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 0.87-1.03 (m, 2 H), 1.11-1.26 (m, 3 H), 1.27-1.43 (m, 1 H), 1.47-1.54 (m, 2 H), 1.60-1.82 (m, 5 H), 2.73 (s, 3 H), 3.40-3.50 (m, 2 H), 5.51 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 7.44 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 386. 分析. C18H22N3OSF3についての計算値：C, 56.09; H, 5.75; N, 10.90. 実験値：C, 55.92; H, 5.68; N, 10.67.
【００８５】
化合物20：3-アミノ-6-メチル-N-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.150 g, 0.54 mmol)、HATU (0.310 g, 0.81 mmol)、DIPEA (0.24 mL, 1.38 mmol)、およびトランス-4-メチル-シクロヘキシルアミン HCl (0.12 g, 0.80 mmol)を合体させた。表題化合物をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中の30％酢酸エチル)による精製後、黄色固体 (0.072 g, 36％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H-NMR (400 MHz、CD3OD):δ ppm 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.97-1.15 (m, 2 H), 1.26-1.47 (m, 3 H), 1.67-1.82 (m, 2 H), 1.84-1.95 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 3.71-3.86 (m, 1H), 7.64 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 372. 分析. C17H20F3N3OS x 0.1H2O x 0.1HClについての計算値：C, 54.18; H, 5.43; N, 11.15. 実験値：C, 54.32; H, 5.36; N, 11.00.
【００８６】
化合物21：6-メチル-3-(メチルアミノ)-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
メタノール (5 mL)中の化合物11 (0.120 g, 0.31 mmol)溶液に、ホルムアルデヒド(水中の37％, 70μL, 0.95 mmol)を添加した。この反応物を終夜室温で撹拌した。翌日、デカボランを添加し、そして反応物を２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。この残留物をジクロロメタン中に取り、そして2 M NaOHで洗浄した。水層を２つに分けたジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、化合物21および化合物22の１：１混合物を得た。この化合物を逆相HPLC (H2O中の40-90％ CH3CN)により分離した。表題化合物をCH3CN/H2Oからの凍結乾燥後、黄色粘性物質(0.049 g, 40％)として得た。純度(HPLC)：>94％; 1H NMR (400 MHZ、CDCl3):δ ppm 2.50 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 2.99 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 3.78-3.87 (m, 2 H), 7.22-7.38 (m, 5 H), 7.47 (s, 1 H), 9.07 (t, J = 5.47 Hz, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 394. 分析. C19H18F3N3OS + 0.35 TFAについての計算値はC, 54.60; H, 4.27; N, 9.70を有する。実験値：C, 54.66; H, 4.14; N, 9.56. 
【００８７】
化合物22：3-(ジメチルアミノ)-6-メチル-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
化合物21の反応混合物から単離し、表題化合物を逆相HPLCによる精製(H2O中の40-90％ CH3CN)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、黄色固体 (0.051 g, 40％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H NMR (400 MHZ、CDCl3):δ ppm 2.68 (s, 6 H), 2.72 (s, 3 H), 2.98 (t, J = 6.84 Hz, 2 H), 3.81 (q, J = 6.64 Hz, 2 H), 6.82 (br s, 1 H), 7.22-7.29 (m, 3 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 408. 分析. C20H20F3N3OSについての計算値はC, 58.96; H, 4.95; N, 10.31を有する。実験値：C, 58.78; H, 4.99; N, 10.54.
【００８８】
中間体５：4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル 1-オキサイド
4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル (10.0 g, 58.1 mmol)をジクロロメタン (400 mL)中に溶解し、そして30％過酸化水素(11.9 mL, 116 mmol)を添加した。この溶液を0℃に冷却し、そして無水トリフルオロ酢酸(16.4 mL, 116 mmol)を滴下漏斗を介してゆっくり添加した。反応物を40℃に温め、そして終夜撹拌した。室温に冷ました後、飽和Na2S2O3水溶液を添加し、そして溶液を1 M HClを含む分液漏斗に注いだ。この層を分離し、そして有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、オフホワイト固体の表題化合物を得た (10.5 g, 96％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 7.65 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 8.37-8.40 (m, 1 H), 8.47-8.49 (m, 1 H).
【００８９】
中間体６：2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル
4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル 1-オキサイド (10.5 g, 55.8 mmol)およびPOCl3 (51 mL, 558 mmol)の混合物を110℃で５時間加熱した。過剰のPOCl3の蒸発後、残留物をジクロロメタン中に取り、そして５％ K2CO3 および水で連続して洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、表題化合物および6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリルの混合物を得た。粗製物質の1H NMR分析は、この表題化合物が大半を占める異性体 (7:3 2-クロロ:6-クロロ)であったことを示した。この異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。この6-クロロ異性体をまず9:1 ヘキサン：Et3Nで溶出した。ジクロロメタンによる溶出により、橙色油状物として表題化合物を得た(4.50 g, 38％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ ppm 7.67 (d, J = 5.08 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 5.08 Hz, 1 H).
【００９０】
中間体７：3-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
エタノール (10 mL)中の2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ニコチノニトリル (2.00 g,
9.68 mmol)の溶液を、エタノール (10 mL)中のエチル2-メルカプトアセテートおよびナトリウム・エトキシドの撹拌溶液に添加した。反応物を５時間還流加熱し、そして1H-NMRにより判断される環化が完了するまで、必要な場合には、追加のナトリウム・エトキシドを添加した。反応混合物を氷／H2Oを含むフラスコに注ぎ、そして1 M HClでpH 2に酸性化した。生じた固体を真空濾過により回収し、黄色固体 (2.10 g, 83％)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CD3OD):δ ppm (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 4.88 Hz, 1 H).
【００９１】
化合物23：3-アミノ-N-(2-フェニルエチル)-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.030 g, 0.11 mmol)、HATU (0.048 g, 0.13 mmol)、DIPEA (28μL, 0.16 mmol)、および(2-フェニルエチル)アミン (13μL, 0.16 mmol)を合体させた。表題化合物を逆相HPLCによる精製(H2O中の20-90％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、黄色固体 (27.7 mg, 69％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H NMR (400 MHZ、CDCl3)
:δ ppm 2.94 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 3.66-3.74 (m, 2 H), 5.65 (t, J = 4.69 Hz, 1 H), 6.53 (s, 2 H) 7.22-7.30 (m, 3 H), 7.31-7.39 (m, 2 H), 7.59 (d, J = 4.88 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 4.69 Hz, 1 H). MS(ESI)(M+H)+ = 366. 分析. C17H14F3N3OS x 0.35
TFAについての計算値：C, 52.46; H、3.57; N, 10.37. 実験値：C, 52.59; H, 3.43; N,
10.47.
【００９２】
化合物24：3-アミノ-N-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.030 g, 0.11 mmol)、HATU(0.048 g, 0.13 mmol)、DIPEA(28μL, 0.16 mmol)、および[2-(4-メチルフェニル)エチル]アミン (14μL, 0.16 mmol)を合体させた。表題化合物を逆相HPLCによる精製(H2O中の20-90％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、黄色固体 (30.0 mg, 72％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H NMR (400 MHZ、CDCl3):δ ppm 2.34 (s, 3 H), 2.89 (t, J = 6.93 Hz, 2 H), 3.63-3.70 (m, 2 H), 5.64 (s, 1 H), 6.52 (s, 2 H), 7.11-7.18 (m, 4 H), 7.59 (d, J = 4.88 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 4.69 Hz, 1 H).  MS(ESI)(M+H)+ = 380. 分析. C18H16F3N3OS + 0.05 H2O + 0.1 TFAについての計算値：C, 55.81; H、4.17; N, 10.73. 実験値：C, 55.40; H, 3.75; N, 11.04.
【００９３】
化合物25：3-アミノ-N-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
一般手順１にしたがって、3-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(0.030 g, 0.11 mmol)、HATU(0.048 g, 0.13 mmol)、DIPEA(28μL, 0.16 mmol)、および[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミン(14μL, 0.16 mmol)を合体させた。表題化合物を逆相HPLCによる精製(H2O中の20-90％ CH3CN勾配)およびCH3CN/H2Oからの凍結乾燥の後、黄色固体 (23.7 mg, 56％)として得た。純度(HPLC)：>99％; 1H NMR (400 MHZ、CDCl3):δ ppm 2.94 (t, J = 7.03 Hz, 2 H), 3.66-3.73 (m, 2 H), 5.65 (t, J = 5.08 Hz, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 6.92-6.99 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.27-7.34 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 4.88 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 4.69 Hz, 1 H).  MS(ESI)(M+H)+ = 384. 分析. C17H13F4N3OS + 0.1 H2O + 0.25 TFAについての計算値：C, 51.81; H, 3.28; N, 10.16. 実験値：C, 51.12; H, 3.11; N, 9.81. 
【００９４】
【表２】
2008525434.tif 000012
【００９５】
【表３】
2008525434.tif 000013
【００９６】
【表４】
2008525434.tif 000014
【００９７】
薬理学
１．ｈＶＲ１ ＦＬＩＰＲ(蛍光イメージングプレートリーダー)スクリーニングアッセイ
ｈＶＲ１(15,000細胞／ウェル)を安定に発現するトランスフェトされたＣＨＯ細胞を黒色のクリアボトム384プレート(Greiner)の50μlの培地に接種し、加湿インキュベーター(37℃、２％CO2)で24〜30時間培養してから実験した。
続いて、培地を細胞プレートから反転させることにより取り出し、マルチドロップ(Labsystems)を使用して２μMのＦｌｕｏ−４を加えた。37℃および２％CO2の暗所で染色インキュベーションを40分間行なった後、存在する細胞外の色素をＥＭＢＬＡ(Scatron)を使用して洗い流し、細胞を40μlのアッセイ緩衝液(１×HBSS、10mMのD−グルコース、１mMのCaCl2、10mMのHEPES、10×7.5％NaHCO3および2.5mMのプロベネシド)に置いた。
【００９８】
ＦＬＩＰＲアッセイ−ＩＣ50定量のプロトコル
ＩＣ50定量において、ＦＬＩＰＲフィルター１(em 520〜545nM)を使用して蛍光を記録した。細胞のベースライン記録を30秒間行い、次に10、滴定半対数濃度の試験化合物20μ
lを添加し、３μM〜0.1nMの細胞濃度を得た。データを２秒毎にさらに５分間集めてからＶＲ１アゴニスト溶液：カプサイシンまたはＭＥＳ(2−[N−モルホリノ]エタンスルホン酸)緩衝液の50nM溶液(pH5.2)をＦＬＩＰＲピペットにより加えた。ＦＬＩＰＲを続けてデータをさらに４分間集めた。ｈＶＲ１に対して拮抗作用を有する化合物は、カプサイシン添加に反応した細胞内カルシウムの増加を阻害する。その結果、蛍光シグナルが減少し、化合物を含まない緩衝液コントロールと比較して低い蛍光値を生ずる。データを、ＦＬＩＰＲプログラムにより、カプサイシンの添加に関する曲線をもとに計算された蛍光の合計としてエクスポートした。各化合物についての最大阻害率、HillスロープおよびＩＣ50データを得た。
【００９９】
略語表
VR1    バニロイド受容体１
IBS    過敏性腸症候群
IBD    炎症性腸疾患
GERD    逆流性胃食道炎
HEPES    4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
EGTA    エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N',N'−テトラ酢酸
EMBLA    Molecular Devices companyのSkatron、 プレートセルウォッシャー
HBSS    ハンクスの平衡塩溶液
MES    (2-[N-モルホリノ]エタンスルホン酸) ハイドレート、Sigmaカタログ番号M-5287
NUT    栄養混合物F-12、細胞培養用培地
MEM    最小イーグル培地
【０１００】
結果
上記のアッセイで測定された典型的なＩＣ50値は１μM以下である。本発明の一形態において、ＩＣ50は750nM未満である。本発明の他の実施形態において、ＩＣ50は150nM未満である。本発明の別の実施形態において、ＩＣ50は10nM未満である。
【０１０１】
【表５】
2008525434.tif 000015
【国際調査報告】
2008525434.tif 000017
2008525434.tif 000018
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