(57)【要約】【化１】2008509200.tif 000124  本発明は式（Ｉ）［式中、Ａ環及びＢ環はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表わし、ｎ及びｍは１〜４であり、Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルを表わす］のＨＩＶ複製インヒビター、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学的に異性体の形態、医薬としてのそれらの使用、ＨＩＶ感染の処置又は予防のための医薬の製造のためのそれらの使用、それらの調製法及びそれらを含んでなる製薬学的組成物、に関する。
2008509200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008509200.tif 000111
［式中、
Ａ環はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表わし、
Ｂ環はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表わし、
ｎは１、２、３であり、そしてＡ環がフェニルを表わす場合は、ｎは４であることもでき、
ｍは１、２、３であり、そしてＢ環がフェニルを表わす場合は、ｍは４であることもでき、
Ｒ１は水素、アリール、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルを表わし、
Ｒ２はそれぞれ独立に水素；ヒドロキシ；ハロ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６あるいはＲ７を表わし、
Ｒ２ａはシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、
シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７あるいは−Ｘ３−Ｒ７を表わし、
Ｘ１は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルカンジイル−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−又は−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ２は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルカンジイル−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−，−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−又は−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ３は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ４ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４ｂ−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ４は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｘ４ａは−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｘ４ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｒ３はシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７あるいは−Ｘ３−Ｒ７を表わし、
Ｒ４はそれぞれ独立に，水素；ヒドロキシ：ハロ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６あるいはＲ７を表わし、
Ｒ５はホルミル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルカルボニルオキシを表わし、
Ｒ６はＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はポリハロＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ７は単環式、二環式又は三環式飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環；単環式、二環式又は三環式飽和複素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和複素環；あるいは単環式、二環式又は三環式芳香族複素環を表わし、ここで該炭素環式又は複素環式環系はそれぞれ、可能な場合はいつも、場合により、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａ又はＲ７ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ａは単環式、二環式又は三環式飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環；単環式、二環式又は三環式飽和複素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和複素環あるいは単環式、二環式又は三環式芳香族複素環を表わし、ここで該炭素環式又は複素環式環系はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は水素、アリールで場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はアリールを表わし、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）又はＲ７を表わし、ここで前記Ｃ１−６アルキル基はそれぞれ、場合により、そしてそれぞれ個別に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシ
カルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいかあるいは、
Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−               （ｄ−１）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２  −     （ｄ−２）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−           （ｄ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−           （ｄ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２−ＣＨ２−ＣＨ２−     （ｄ−５）
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−                   （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                 （ｄ−７）
の２価又は３価の基を形成することができ、
Ｒ１１はシアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルを表わし、
Ｒ１２は水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立に、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし、
Ｒ１５は、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ１６は、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、あるいはＲ７を表わし、
ｐは１又は２であり、
アリールはフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７又は−Ｘ３−Ｒ７からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルを表わす］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学的異性体形態。
【請求項２】
Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立に、シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし、
Ｒ１５がシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ１６がシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルあるいはＲ７を表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式
【化２】
2008509200.tif 000112
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環は請求項１又は２に定義された通りである］
を有する請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が式
【化３】
2008509200.tif 000113
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環が請求項１又は２に定義の通りである］
を有する請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が式
【化４】
2008509200.tif 000114
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環が請求項１又は２に定義の通りである］
を有する請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が式
【化５】
2008509200.tif 000115
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環が請求項１又は２に定義の通りであり、但しＲ４は水素以外である］
を有する請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が式
【化６】
2008509200.tif 000116
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、Ａ環及びＢ環が請求項１又は２に定義の通りである］
を有する請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が式
【化７】
2008509200.tif 000117
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、Ａ環及びＢ環が請求項１又は２に定義の通りである］
を有する請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が式
【化８】
2008509200.tif 000118
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、Ａ環及びＢ環が請求項１又は２に定義の通りである］
を有する請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が式
【化９】
2008509200.tif 000119
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環が請求項１又は２に定義の通りであり、但しＲ２が水素以外である］
を有する請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ環がフェニルを表わす前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂ環がフェニルを表わす前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが１又は２であり、
Ｒ４がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシを表わし、そして
Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わす請求項１〜６、１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル、あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニルを表わす請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１又は２であり、
Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシを表わし、そして
Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；アミノ：ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わす、
請求項１、２、７〜１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル；あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニルを表わす、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルあるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルである
請求項１〜６、１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルあるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルである請求項１、２、７〜１２、１５又は１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ環がフェニルを表わし、
Ｂ環がフェニルを表わし、
ｎが１、２又は３であり、
ｍが１、２又は３であり、
Ｒ１が水素；シアノ、アミノカルボニル又はヒドロキシで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２がそれぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；ハロ；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシあるいはシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表わし、
Ｘ１が−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｘ２が−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；ハロ；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシあるいはシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表わし、
Ｒ４がそれぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシを表わし、
ｐが２である、
請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素、又は場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わす、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１が−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わす前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ２が−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わす前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５がシアノ、アミノカルボニル又はヒドロキシを表わす前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
医薬としての使用のための前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＨＩＶ感染の処置又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜２３のいずれか１項に請求される化合物の使用。
【請求項２６】
薬剤耐性又は多剤耐性ＨＩＶ感染の処置又は予防のための医薬の製造のための請求項２５記載の化合物の使用。
【請求項２７】
製薬学的に許容できる担体及び有効成分として、治療的に有効量の、請求項１〜２３の
いずれか１項に請求される化合物を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項２８】
治療的に有効量の請求項１〜２３のいずれか１項に請求される化合物が製薬学的に許容できる担体と均一に混合されることを特徴とする、請求項２７記載の製薬学的組成物を調製する方法。
【請求項２９】
ａ）式（ＩＩ）の中間体を適当な酸と反応させ
【化１０】
2008509200.tif 000120
［ここでＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環は請求項１に定義の通りであり、そしてＷ１は適当な離脱基を表わす］、
ｂ）適当な塩基及び適当な溶媒の存在下で式（Ｉ−ａ）の化合物を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させ
【化１１】
2008509200.tif 000121
［ここでＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環は請求項１に定義の通りであり、Ｗ１は適当な離脱基を表わし、そしてＲ１は場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わす］、
ｃ）適当な触媒、適当なリガンド、適当な塩基及び適当な溶媒の存在下で式（Ｉ−ａ）の化合物をＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮと反応させ
【化１２】
2008509200.tif 000122
［ここでＲ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環は請求項１に定義の通りである］、
ｄ）適当な酸化剤及び適当な酸の存在下で式（Ｉ−ｅ）又は（Ｉ−ｆ）の化合物を酸化させるか
【化１３】
2008509200.tif 000123
［ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環は請求項１に定義の通りである］、
あるいは
所望される場合は、当該技術分野で知られた交換反応により式（Ｉ）の化合物を相互に転化させ、そして更に、所望される場合は、酸との処理により式（Ｉ）の化合物を治療的に有効な無毒の酸付加塩に転化させ、又は反対にアルカリとの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化させ、そして所望される場合は、それらの立体化学的異性体形態、Ｎ−オキシド形態又は第四級アミンを調製する工程、
を特徴とする、請求項１に請求の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有する１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体に関する。本発明は更にそれらの調製法及びそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、ＨＩＶ感染の処置又は予防のための医薬の製造のための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１、２、３及び４はＨＩＶ抑制トリアジン誘導体を開示している（特許文献１〜４参照）。特許文献５、６、７及び８はＨＩＶ抑制ピリミジン誘導体を開示している（特許文献５〜８参照）。特許文献９はＨＩＶ抑制ピラジノン誘導体を開示している（特許文献９参照）。
【０００３】
本発明の化合物は構造、薬理作用又は効力において先行技術のものと異なる。本発明の化合物はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を阻害するのに著しく有効であり、そしてとりわけそれらは変異株、なかでも薬剤耐性又は多剤耐性ＨＩＶ株、すなわち１種又は複数の当該技術分野で知られたＮＮＲＴＩ薬剤（非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター薬剤）に耐性になった株の複製を阻害するのに著しく有効である。
【特許文献１】欧州特許第８３４，５０７号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／５０２５６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／２７８２８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／８５７００号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９／５０２５０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／２７８２５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／８５７００号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／０１６３０６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／０７８７０８号パンフレット
【発明の開示】
【０００４】
本発明は式
【０００５】
【化１】
2008509200.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ａ環はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表わし、
Ｂ環はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表わし、
ｎは１、２、３であり、そしてＡ環がフェニルを表わす場合は、ｎはまた４であることができ、
ｍは１、２、３であり、そしてＢ環がフェニルを表わる場合は、ｍはまた４であることができ、
Ｒ１は水素、アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルを表わし、
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素；ヒドロキシ；ハロ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝）ＮＨＮＨ２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６あるいはＲ７を表わし、
Ｒ２ａはシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７あるいは−Ｘ３−Ｒ７を表わし、
Ｘ１は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルカンジイル−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−又は−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ２は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルカンジイル−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−，−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−又は−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ３は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、
−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ４ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４ｂ−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ４は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｘ４ａは−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｘ４ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｒ３はシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７あるいは−Ｘ３−Ｒ７を表わし、
Ｒ４はそれぞれ独立に、水素；ヒドロキシ：ハロ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６あるいはＲ７を表わし、
Ｒ５はホルミル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルカルボニルオキシを表わし、
Ｒ６はＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はポリハロＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ７は単環式、二環式又は三環式飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環；単環式、二環式又は三環式飽和複素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和複素環；あるいは単環式、二環式又は三環式芳香族複素環を表わし、ここで該炭素環式又は複素環式環系はそれぞれ、可能な場合はいつも、場合により、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａ又はＲ７ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ａは単環式、二環式又は三環式飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環；単環式、二環式又は三環式飽和複素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和複素環あるいは単環式、二環式又は三環式芳香族複素環を表わし、ここで該炭素環式又は複素環式環系はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｒ８は水素、アリールで場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はアリールを表わし、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）又はＲ７を表わし、ここで前記Ｃ１−６アルキル基はそれぞれ、場合により、そしてそれぞれ個別に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいかあるいは、
Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−               （ｄ−１）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２  −     （ｄ−２）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−           （ｄ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−           （ｄ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２−ＣＨ２−ＣＨ２−     （ｄ−５）
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−                   （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                 （ｄ−７）
の２価又は３価の基を形成することができ、
Ｒ１１はシアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルを表わし、
Ｒ１２は水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立に、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし、
Ｒ１５は、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ１６は、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルあるいはＲ７を表わし、
ｐは１又は２であり、
アリールはフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７又は−Ｘ３−Ｒ７からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルを表わす］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学的異性体形態に関する。
【０００７】
本発明はまた、ＨＩＶ感染の処置又は予防、とりわけＨＩＶ感染の処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学異性体形態の使用に関する。
【０００８】
前記又は以後に使用されるような、基又は基の一部としてのＣ１−４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表わし；基又は基の一部としてのＣ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキルに対して定義された基及びペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル等のような、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表わし；基又は基の一部としてのＣ２−６アルキルは、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル等のような、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表わし；Ｃ１−４アルカンジイルは、メチレン、１，２−エタンジイル又は１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイル又は１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイル又は１，４−ブチリデン等のような、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和２価炭化水素基を表わし；Ｃ２−６アルカンジイルは、１，２−エタンジイル又は１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイル又は１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイル又は１，４−ブチリデン、１，５−ペンタンジイル又は１，５−ペンチリデン、１，６−ヘキサンジイル又は１，６−ヘキシリデン等のような、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和２価炭化水素基を表わし；Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを総称し、Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のような、二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を表わし；Ｃ２−６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等のような、三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖炭化水素基を表わし；単環式、二環式又は三環式飽和炭素環は１、２又は３環からなる環系を表わし、ここで該環系は炭素原子のみからなり、そして該環系は一重結合のみを含有し；単環式、二環式又は三環式部分飽和炭素環は１、２又は３環からなる環系を表わし、ここで該環系は、環系が芳香族環系ではないと仮定すると、炭素原子のみからなり、そして少なくとも１個の二重結合を含んでなり；単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環は１、２又は３環からなる芳香族環系を表わし、ここで該環系は炭素原子のみからなり；用語の芳香族は当業者には周知であり、４ｎ＋２個の電子の、すなわち６、１０、１４等のπ−電子（Ｈｕｅｃｋｅｌのルール）をもつ環状共役系を表わし；単環式、二環式又は三環式飽和複素環は１、２又は３環からなり、そしてＯ、Ｎ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる環系を表わし、ここで該環系は一重結合のみを含有し；単環式、二環式又は三環式部分飽和複素環は１、２又は３環からなり、そしてＯ、Ｎ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子及び、環系が芳香族環系でないと仮定すると、少なくとも１個の二重結合を含んでなる環系を表わし；単環式、二環式又は三環式芳香族複素環は１、２又は３環からなり、そしてＯ、Ｎ又はＳから選択される���なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる芳香族環系を表わす。
【０００９】
単環式、二環式又は三環式飽和炭素環の特別の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４，２，０］オクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロアントラセニル等である。
【００１０】
単環式、二環式又は三環式部分飽和炭素環の特別の例はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［４，２，０］オクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、オクタヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−アントラセニル等である。
【００１１】
単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環の特別の例はフェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。
【００１２】
単環式、二環式又は三環式飽和複素環の特別の例はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリル等である。
【００１３】
単環式、二環式又は三環式部分飽和複素環の特別の例はピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニル等である。
【００１４】
単環式、二環式又は三環式芳香族複素環の特別の例はアゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノオキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル等である。
【００１５】
本明細書の前記に使用された用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合されるとカルボニル基、硫黄原子に結合されるとスルホキシド基、そして２個の該用語が硫黄原子に結合されるとスルホニル基を形成する。
【００１６】
用語ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを総称する。前記及び以後に使用される、基又は基の一部としてのポリハロメチルは、モノ−もしくはポリハロ置換メチル、とりわけ１個又は複数のフルオロ原子をもつメチル、例えばジフルオロメチル又はトリフルオロメチルと定義され；基又は基の一部としてのポリハロＣ１−４アルキル又はポリハロＣ１−６アルキルはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−４アルキル又はＣ１−６アルキル、例えばハロメチル、１，１−ジフルオロ−エチル等に定義された基、と定義される。２個以上のハロゲン原子がポリハロメチル、ポリハロＣ１−４アルキル又はポリハロＣ１−６アルキルの定義内のアルキル基に結合される場合、それらは同一でも異なってもよい。
【００１７】
Ｒ７又はＲ７ａの定義内の用語、複素環は、複素環のすべての可能な異性体形態を包含することを意味し、例えばピロリルは１Ｈ−ピロリル及び２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００１８】
Ｒ７又はＲ７ａの定義内の炭素環又は複素環は、特に別に明記されない限り、適宜、任意の環炭素又はヘテロ原子を介して、式（Ｉ）の分子の残りに結合することができる。従って、例えば複素環がイミダゾリルである時は、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等であることができるか、又は複素環がナフタレニルである時は、それは１−ナフタレニル、２−ナフタレニル等であることができる。
【００１９】
任意の変化物（例えば、Ｒ７、Ｒ６）が任意の成分中に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００２０】
置換基から環系中に引かれた線は、結合が任意の適当な環原子に結合できることを示す。
【００２１】
治療に使用のための式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかし、製薬学的に許容できるものでない酸及び塩基の塩もまた、例えば、製薬学的に許容できる化合物の調製又は精製にその使用を見いだすことができる。製薬学的に許容できてもできなくてもすべての塩が本発明の範疇内に包含される。
【００２２】
前記の製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は好都合には、塩基形態を、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）；硫酸；硝酸；リン酸等；又は、有機酸（例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等）の酸のような適当な酸で処理することにより得ることができる。反対に、塩形態はアルカリとの処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【００２３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は適当な有機及び無機塩基との処理によりそれらの治療的に有効な無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩（例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩のような第一級、第二級及び第三級脂肪族及び芳香族アミン）並びに、例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。反対に塩形態を酸との処理により遊離酸形態に転化させることができる。用語の付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加物形態を含んでなる。このような形態の例は例えば、水和物、アルコラート等である。
【００２４】
前記の用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物又はアリールアルキルハロゲン化物（例えば、ヨウ化メチル又はヨウ化ベンジル）のような適当な四級化剤との間の反応により形成することができる第四級アンモニウム塩を意味する。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートのような有効な離脱基をもつ他の反応物も使用することができる。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸及び酢酸を包含する。選択するべき対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００２５】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個又は数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００２６】
幾つかの式（Ｉ）の化合物及びそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン及び立体化学異性体形態は１個又は複数のキラル中心を含有し、そして立体化学異性体形態として存在することができることが認められるであろう。
【００２７】
前記の用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物及びそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン又は生理学的官能誘導体が有することができるすべての可能な立体異性体形態を意味する。別に言及又は指摘されない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を意味し、ここで該混合物は基礎的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマー並びに、実質的に他の異性体を含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、とりわけ２％未満、そしてもっとも好ましくは１％未満の他の異性体を伴う、式（Ｉ）のそれぞれ個別の各異性体形態及びそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和又は第四級アミンを含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば、（Ｅ）と明記される時は、これは該化合物が実質的に（Ｚ）異性体を包含しないことを意味する。とりわけ、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−形態を有することができ、２価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス−又はトランス−いずれかの配置をもつことができる。二重結合を包含する化合物は該二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）又はＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）−立体化学構造をもつことができる。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ及びＺは当業者に周知である。式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体形態は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００２８】
幾つかの式（Ｉ）の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。このような形態は前記の式中に明白には示されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。従って本発明は以下の化合物
【００２９】
【化２】
2008509200.tif 000004
【００３０】
を包含する。
【００３１】
以後使用される時は常に、用語「式（Ｉ）の化合物」又は「式（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）又は（Ｉ−２−３）の化合物」のようなそれらのあらゆるサブグループもまた、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第四級アミン及びそれらの立体化学異性体形態を包含することを意味する。特に興味深いものは立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
前記の又は以後使用される置換基が例えば、Ｒ９及びＲ１０に対するような多数の定義のリストからそれぞれ独立に選択されることができる時は常に、化学的に可能な又は化学的に安定な分子に導くすべての可能な組み合わせ物が意図される。
【００３３】
本発明はまた、式
【００３４】
【化３】
2008509200.tif 000005
【００３５】
［式中、
Ａ環はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表わし、
Ｂ環はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表わし、
ｎは１、２、３であり、そしてＡ環がフェニルを表わす場合は、ｎはまた４であることができ、
ｍは１、２、３であり、そしてＢ環がフェニルを表わす場合は、ｍはまた４であることができ、
Ｒ１は水素、アリール、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルを表わし、
Ｒ２はそれぞれ独立に水素；ヒドロキシ；ハロ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６あるいはＲ７を表わし、
Ｒ２ａはシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７あるいは−Ｘ３−Ｒ７を表わし、
Ｘ１は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−
４アルカンジイル−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−又は−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ２は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルカンジイル−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−，−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−又は−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ３は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ４ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４ｂ−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ４は−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｘ４ａは−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｘ４ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｒ３はシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７あるいは−Ｘ３−Ｒ７を表わし、
Ｒ４はそれぞれ独立に水素；ヒドロキシ：ハロ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４
アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６あるいはＲ７を表わし、
Ｒ５はホルミル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルカルボニルオキシを表わし、
Ｒ６はＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はポリハロＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ７は単環式、二環式又は三環式飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環；単環式、二環式又は三環式飽和複素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和複素環；あるいは単環式、二環式又は三環式芳香族複素環を表わし、ここで該炭素環式又は複素環式環系はそれぞれ、可能な場合はいつも、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａ又はＲ７ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ａは単環式、二環式又は三環式飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和炭素環；単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環；単環式、二環式又は三環式飽和複素環；単環式、二環式又は三環式部分飽和複素環あるいは単環式、二環式又は三環式芳香族複素環を表わし、ここで該炭素環式又は複素環式環系はそれぞれ、場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は水素、アリールで場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル又はアリールを表わし、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）又はＲ７を表わし、ここで前記Ｃ１−６アルキル基は場合により、そしてそれぞれ個別に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいかあるいは、
Ｒ９及びＲ１０が一緒になって、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−               （ｄ−１）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２  −     （ｄ−２）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−           （ｄ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−           （ｄ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２−ＣＨ２−ＣＨ２−     （ｄ−５）
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−                   （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                 （ｄ−７）
の２価又は３価の基を形成することができ、
Ｒ１１はシアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルを表わし、
Ｒ１２は水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立に、場合によりシアノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりシアノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合によりシアノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし、
Ｒ１５は場合によりシアノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ１６は場合によりシアノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルあるいはＲ７を表わし、
ｐは１又は２であり、
アリールはフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７又は−Ｘ３−Ｒ７からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルを表わす］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学的異性体形態に関する。
【００３６】
本発明の第１の興味深い態様は下記の式
【００３７】
【化４】
2008509200.tif 000006
【００３８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環が前記に定義された通りである］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学異性体形態である。
【００３９】
本発明の第２の興味深い態様は下記の式
【００４０】
【化５】
2008509200.tif 000007
【００４１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環が前記に定義された通りである］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学異性体形態である。
【００４２】
本発明の第３の興味深い態様は下記の式
【００４３】
【化６】
2008509200.tif 000008
【００４４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環が前記に定義された通りである］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学異性体形態である。
【００４５】
本発明の第４の興味深い態様は下記の式
【００４６】
【化７】
2008509200.tif 000009
【００４７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環が前記に定義された通りでり、但しＲ４は水素以外である］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四
級アミン又は立体化学異性体形態である。
【００４８】
本発明の第５の興味深い態様は下記の式
【００４９】
【化８】
2008509200.tif 000010
【００５０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、Ａ環及びＢ環が前記に定義された通りである］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学異性体形態である。
【００５１】
本発明の第６の興味深い態様は下記の式
【００５２】
【化９】
2008509200.tif 000011
【００５３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、Ａ環及びＢ環が前記に定義された通りである］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学異性体形態である。
【００５４】
本発明の第７の興味深い態様は下記の式
【００５５】
【化１０】
2008509200.tif 000012
【００５６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、Ａ環及びＢ環が前記に定義された通りである］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学異性体形態である。
【００５７】
本発明の第８の興味深い態様は下記の式
【００５８】
【化１１】
2008509200.tif 000013
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ａ環及びＢ環が前記に定義された通りでり、但しＲ２は水素以外である］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学異性体形態である。
【００６０】
本発明の第９の興味深い態様はＡ環がフェニルを表わす式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物である。
【００６１】
本発明の第１０の興味深い態様はＢ環がフェニルを表わす式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物である。
【００６２】
本発明の第１１の興味深い態様はＡ環及びＢ環がフェニルを表わす、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物である。
【００６３】
本発明の第１２の興味深い態様は、置換基が存在する時は常に、
Ａ環がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表わし、
Ｂ環がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表わし、
ｎが１、２、３であり、そしてＡ環がフェニルを表わす場合は、ｎはまた４であることができ、
ｍが１、２、３であり、そしてＢ環がフェニルを表わす場合は、ｍはまた４であることができ、
Ｒ１が水素、アリール、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルを表わし、
Ｒ２がそれぞれ独立に、水素；ヒドロキシ；ハロ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から、それぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２
−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６を表わし、
Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；あるいは−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｘ１が−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルカンジイル−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−又は−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ２が−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルカンジイル−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−，−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−又は−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ４が−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アル
キル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；あるいは−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキルを表わし、
Ｒ４がそれぞれ独立に、水素；ヒドロキシ：ハロ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６を表わし、
Ｒ５がホルミル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルカルボニルオキシを表わし、
Ｒ６がＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はポリハロＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ８が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール又はアリールＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）を表わし、ここで前記Ｃ１−６アルキル基はそれぞれ、場合により、そしてそれぞれ個別に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６又は−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１がシアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルを表わし、
Ｒ１２が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立に、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ
−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；とりわけシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし、
Ｒ１５が場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；とりわけシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ１６が場合によりシアノ又はアミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、あるいはＲ７；とりわけシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルあるいはＲ７を表わし、
ｐが１又は２であり、
アリールがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルを表わす、
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物である。
【００６４】
本発明の第１３の興味深い態様は、置換基が存在する時は常に、
Ａ環がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル、とりわけフェニルを表わし、
Ｂ環がフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル、とりわけフェニルを表わし、
ｎが１、２、３であり、そしてＡ環がフェニルを表わす場合は、ｎがまた４であることができ、
ｍが１、２、３であり、そしてＢ環がフェニルを表わる場合は、ｍがまた４であることができ、
Ｒ１が水素、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又は、場合によりＲ５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２がそれぞれ独立に、水素；ヒドロキシ；ハロ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキルチオ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６を表わし、
Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−
６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表わし、
Ｘ１が−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルカンジイル−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−又は−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ２が−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルカンジイル−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−，−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−又は−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ４−Ｃ１−４アルカンジイル−を表わし、
Ｘ４が−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表わし、
Ｒ４がそれぞれ独立に、水素；ヒドロキシ：ハロ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ
１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルオキシ；ポリハロＣ１−４アルキルチオ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６を表わし、
Ｒ５がホルミル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルカルボニルオキシを表わし、
Ｒ６がＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はポリハロＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ８が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル又は−ＣＨ（＝ＮＲ１１）を表わし、ここで前記Ｃ１−６アルキル基はそれぞれ、場合により、そしてそれぞれ個別に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１がシアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルを表わし、
Ｒ１２が水素又はＣ１−４アルキルを表わし、
Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立に、場合によりシアノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりシアノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表わし、
Ｒ１５が場合によりシアノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ１６が場合によりシアノ又はアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
ｐが１又は２であり、
アリールがフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ又はアミノカルボニルからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルを表わす、
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物である。
【００６５】
本発明の第１４の興味深い態様は、置換基が存在する時は常に、
Ｒ２が水素を表わし、そして
Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル；あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニル；とりわけシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルを表わす、
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００６６】
本発明の第１５の興味深い態様は、置換基が存在する時は常に、
Ｒ４が水素を表わし、そして
Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル；あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニル；とりわけシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルを表わす、
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００６７】
本発明の第１６の興味深い態様は、置換基が存在する時は常に、
ｎが１又は２であり、
Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシを表わし；そして
Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし；  
とりわけ、Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ
１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし、
更にとりわけ、Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル；あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニルを表わし、
更にもっととりわけ、Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルを表わす、
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００６８】
本発明の第１７の興味深い態様は、置換基が存在する時は常に、
ｍが１又は２であり、
Ｒ４がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシを表わし、そして
Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし；  
とりわけ、Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ
１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし、
更にとりわけ、Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル；あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニルを表わし、
更にもっととりわけ、Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルを表わす、
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００６９】
本発明の第１８の興味深い態様は、置換基が存在する時は常に、
Ｒ２が水素を表わし、
Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル；あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニル；とりわけ、シアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルを表わし、
ｍが１又は２であり、
Ｒ４がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシを表わし、そして
Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ
１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし；  
とりわけ、Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし、
更にとりわけ、Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；ハロ；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル；あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニルを表わし、
更にもっととりわけ、Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル；あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニル；特にシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されＣ２−６アルケニルを表わす、
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００７０】
本発明の第１９の興味深い態様は、置換基が存在する時は常に、
ｎが１又は２であり、
Ｒ２がハロ；Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシを表わし、そして
Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし；  
とりわけ、Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ１−６アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又
は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキニルを表わし、
更にとりわけ、Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；ハロ；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル；あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニルを表わし、
更にもっととりわけ、Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルあるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニル；特に、シアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルを表わし、
Ｒ４が水素を表わし、そして
Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル；あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルキニル；とりわけシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されＣ２−６アルケニルを表わす、
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００７１】
本発明の第２０の興味深い態様は、置換基が存在する時は常に、Ｒ２又はＲ４の少なくとも一方が水素以外である、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。とりわけＲ２が水素以外である時はＲ４は水素であるか、又はＲ４が水素以外である時は、Ｒ２が水素である。
【００７２】
本発明の第２１の興味深い態様は、１項又は可能な場合は複数の以下の条件が適用される、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである：
ａ）ｍが１、２又は３、とりわけ２又は３、更にとりわけ２であり、更にもっととりわけｍが２であり、そして前記の２個のＲ４置換基がＸ２リンカーに対して２位及び６位（オルソ位）に配置される、
ｂ）ｍが１であり、そしてＲ４が水素である、とりわけｍが１であり、Ｒ４が水素でありそしてＲ３がシアノ又はアミノカルボニルである、
ｃ）Ｘ１が−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−又はＳ、とりわけ−ＮＲ１−、Ｏ又はＳである、
ｄ）ｎが１であり、そしてＲ２が水素である、とりわけｎが１であり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ２ａがシアノ又はアミノカルボニルである、
ｆ）ｎが１、２又は３、とりわけ２又は３、更にとりわけ２であり、更にもっととりわけｎが２でありそして前記の２個のＲ２置換基がＸ１リンカーに対して２位及び６位（オルソ位）に配置される、
ｇ）ｎが２であり、そしてＲ２ａがシアノ；ハロ；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルあるいはシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；とりわけシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルあるいはシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである、
ｈ）Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１
−６アルキルあるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル、とりわけシアノである、
ｉ）ｍが２であり、そしてＲ３がシアノ；ハロ；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルあるいはシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、とりわけシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルあるいはシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである。
【００７３】
本発明の第２２の興味深い態様は、Ｒ１が水素又は、Ｒ５で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、とりわけＲ１が水素あるいはシアノ、アミノカルボニル又はヒドロキシで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、更にとりわけＲ１が水素である、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００７４】
本発明の第２３の興味深い態様は、Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシ、とりわけ水素、ハロ又はＣ１−６アルキルを表わす、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００７５】
本発明の第２４の興味深い態様は、Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；ハロ；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシあるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル、とりわけシアノ；アミノカルボニル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル、更にとりわけシアノ；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルあるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルを表わす、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００７６】
本発明の第２５の興味深い態様は、Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；ハロ；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、あるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル、とりわけシアノ；アミノカルボニル；ハロ；Ｃ１−６アルキルあるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニル、更にとりわけシアノ；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルあるいはシアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルを表わす、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００７７】
本発明の第２６の興味深い態様は、Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシ、とりわけ水素、ハロ又はＣ１−６アルキルを表わす、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００７８】
本発明の第２７の興味深い態様は、Ｘ１が−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、とりわけ−ＮＲ１−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表わす、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００７９】
本発明の第２８の興味深い態様は、Ｘ２が−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わす、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００８０】
本発明の第２９の興味深い態様は、Ｒ５がシアノ、アミノカルボニル又はヒドロキシを表わす、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００８１】
本発明の第３０の興味深い態様は、ｐが２である、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００８２】
本発明の第３１の興味深い態様は、Ｒ３がＲ７、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１−４アルキル、シアノで置換されたＣ１−６アルキル、シアノで２回置換されたＣ１−６アルキル、ＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシ及びシアノで置換されたＣ１−６アルキル、ヒドロキシ及びＲ７で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、シアノで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｒ７で置換されたＣ２−６アルケニル、シアノで置換されたＣ２−６アルケニル、シアノで２回置換されたＣ２−６アルケニル、シアノ及びＲ７で置換されたＣ２−６アルケニル、シアノ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ２−６アルケニル、シアノ及びハロで置換されたＣ２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ２−６アルケニル、ハロで置換されたＣ２−６アルケニル、ハロで２回置換されたＣ２−６アルケニル又はＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ２−６アルケニルである、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００８３】
本発明の第３２の興味深い態様は、
Ａ環がフェニルを表わし、
Ｂ環がフェニルを表わし、
ｎが１、２又は３であり、
ｍが１、２又は３であり、
Ｒ１が水素；Ｒ５で場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、とりわけ水素あるいはシアノ、アミノカルボニル又はヒドロキシで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わし、
Ｒ２がそれぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシを表わし、
Ｒ２ａがシアノ；アミノカルボニル；ハロ；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシあるいはシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、とりわけシアノ；アミノカルボニル；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はＣ２
−６アルケニルを表わし、
Ｘ１が−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、とりわけ−ＮＲ１−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表わし、
Ｘ２が−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表わし、
Ｒ３がシアノ；アミノカルボニル；ハロ；シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、シアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシあるいはシアノ又はアミノカルボニルで場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表わし、
Ｒ４がそれぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシを表わし、
ｐが２である、式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００８４】
本発明の第３３の興味深い態様は、ｎが１であり、そしてＲ２が水素であり、Ｒ２ａがシアノであり、ｍがであり、そしてＲ３がシアノで置換されたＣ１−６アルキル又はシアノで置換されたＣ２−６アルケニル、好ましくはシアノエチル又はシアノビニルである、式（Ｉ）の化合物又は興味深い態様として前記の、それらの任意のサブグループである。
【００８５】
本発明の第３４の興味深い態様は、ｎが２であり、Ｒ３がシアノであり、ｍが１でありそしてＲ４が水素であり、そしてＲ２ａがシアノで置換されたＣ１−６アルキル又はシアノで置換されたＣ２−６アルケニル、好ましくはシアノエチル又はシアノビニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
本発明の第３５の興味深い態様は、Ｒ２ａがシアノで置換されたＣ１−６アルキル又はシアノで置換されたＣ２−６アルケニル、好ましくはシアノエチル又はシアノビニル、より好ましくはシアノエチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
本発明の第３６の興味深い態様は、Ｒ３がシアノで置換されたＣ１−６アルキル又はシアノで置換されたＣ２−６アルケニル、好ましくは、シアノエチル又はシアノビニル、より好ましくは、シアノエチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
本発明の好ましい化合物は化合物１６、１７、２０、２１、４、２３、２４、１０、５、１１、２５、１、２６、２７、３０、３１、３３、８、３６、３７、３８、３９、２、４０、４１、４２、４３、１４、９、１５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５３、３、５６、５５、６２、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７７、７８、６７（下記の表１参照）、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学的異性体形態である。
【００８９】
Ｒ１が水素を表わす式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ａ）により表わされる）は概括的に、場合によりヨウ化ナトリウム又は水の存在下で、Ｗ１が例えばハロゲン（例えば、クロロ等）のような適当な離脱基を表わす式（ＩＩ）の中間体を、例えば酢酸のような適当な酸と反応させることにより調製することができる。
【００９０】
【化１２】
2008509200.tif 000014
【００９１】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物［該Ｒ１は式Ｒ１ａにより表わされ、該化合物は式（Ｉ−ｂ）により表わされる］は、例えば、水素化ナトリウムのような適当な塩基及び例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、式（Ｉ−ａ）の化合物を、Ｗ２が例えばハロ（例えばクロロ、ブロモ等）のような適当な離脱基を表わす式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより調製することができる。
【００９２】
【化１３】
2008509200.tif 000015
【００９３】
Ｒ１ａがシアノで置換されたＣ１−６アルキルを表わす式（Ｉ−ｂ）の化合物［該化合物は式（Ｉ−ｂ−１）により表わされる］は、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２のような適当な触媒、例えばトリ−ｏ−トリルホスフィンのような適当なリガンド、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような適当な溶媒の存在下で、式（Ｉ−ａ）の化合物をＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮと反応させることにより調製することができる。
【００９４】
【化１４】
2008509200.tif 000016
【００９５】
Ｘ１又はＸ２がＳ（＝Ｏ）２を表わす式（Ｉ）の化合物［該化合物は式（Ｉ−ｃ）又は（Ｉ−ｄ）により表わされる］は、例えばＨ２Ｏ２のような適当な酸化剤の存在下で、例えば酢酸のような適当な酸の存在下で、Ｘ１又はＸ２がＳを表わす式（Ｉ）の化合物［該化合物は式（Ｉ−ｅ）又は式（Ｉ−ｆ）により表わされる］を酸化することにより調製することができる。
【００９６】
【化１５】
2008509200.tif 000017
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は更に、当該技術分野で知られた基の交換反応に従って式（Ｉ）の化合物を相互に転化させることにより調製することができる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で知られた方法に従って、対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に式（Ｉ）の出発物質を適当な有機又は無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物（例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含んでなり、適当な有機過酸化物は例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸
又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えば、ペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えば、ｔｅｒｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシド）を含んでなることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルコール（例えば、エタノール等）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、水素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）及びこのような溶媒の混合物である。
【００９９】
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３又はＲ４がアミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルである式（Ｉ）の化合物はＰＯＣｌ３との反応により、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３又はＲ４が、シアノで置換されたＣ２−６アルケニルである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【０１００】
Ｒ１がＣ１−６アルキルオキシカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物は、例えばトリフルオロ酢酸のような適当な酸との反応により、Ｒ１が水素を表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【０１０１】
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３又はＲ４がシアノで置換されたＣ２−６アルケニルである式（Ｉ）の化合物は、例えば木炭上パラジウムのような適当な触媒の存在下でそして、例えばエタノールのような適当な溶媒の存在下で、例えば水素のような適当な還元剤との反応により、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３又はＲ４が、シアノで置換されたＣ２−６アルキルである式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【０１０２】
本発明中の幾つかの式（Ｉ）の化合物及び幾つかの中間体は非対称炭素原子を含有することができる。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えば、選択的結晶化又はクロマトグラフィー法（例えば、向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法）のような物理的方法により分離することができる。エナンチオマーは、最初に該ラセミ混合物を、例えばキラル酸のような適当な分離剤によりジアステレオマー塩又は化合物の混合物に転化させ、次にジアステレオマー塩又は化合物の該混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法（例えば、液体クロマトグラフィー等の方法）により物理的に分離し、そして最後に該分離ジアステレオマー塩又は化合物を対応するエナンチオマーに転化させることによりラセミ混合物から得ることができる。介入反応が立体特異的に起ると仮定すると、純粋な立体化学的異性体形態はまた、適当な中間体及び出発物質の純粋な立体化学的異性体形態から得ることができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマー形態を分離する代わりの方法は液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。
【０１０４】
幾つかの中間体及び出発物質は既知の化合物であり、市場で購入できるか又は当該技術分野で知られた方法、例えば、欧州特許第８３４，５０７号明細書、国際公開第９９／５０２５６号、第００／２７８２８号、第０１／８５７００号、第９９／５０２５０号、第００／２７８２５号、第０１／８５７００号、第０３／０１６３０６号、第０２／０７８７０８号パンフレットに記載の方法に従って調製することができる。
【０１０５】
Ｘ２がＮＲ１を表わす式（ＩＩ）の中間体［該中間体は式（ＩＩ−ａ）により表わされる］は、カンホスルホン酸（ＣＳＡ）、例えばテトラヒドロフラン又はアルコール（例えば２−プロパノール）のような適当な溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の中間体［ここでＷ３は、例えばハロ（例えば、クロロ等）のような適当な離脱基を表わす］を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより調製することができる。
【０１０６】
【化１６】
2008509200.tif 000018
【０１０７】
Ｘ２がＯを表わす式（ＩＩ）の中間体［該中間体は式（ＩＩ−ｂ）により表わされる］は、例えばＫ２ＣＯ３のような適当な塩基及び、例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより調製することができる。
【０１０８】
【化１７】
2008509200.tif 000019
【０１０９】
Ｘ２がＳを表わす式（ＩＩ）の中間体を調製するために同様な反応方法を使用することができる。前記の反応において、Ｘ１がＮＨを表わす時は、該ＮＨリンカーは反応中、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適当な保護基で保護されることができる。保護基は、例えばトリフルオロ酢酸との反応による、適当な脱保護反応により、反応後に取り除くことができる。
【０１１０】
式（ＩＩ）の中間体は相互に転化させることができる。例えば、Ｒ４が水素である式（ＩＩ）の中間体は、例えば酢酸のような適当な溶媒の存在下で、例えばＮ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミド又はそれらの組み合わせ物のような適当なハロ−導入剤との反応により、Ｒ４がハロを表わす式（ＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１１１】
Ｒ２が水素である式（ＩＩ）の中間体は、例えば酢酸のような適当な溶媒の存在下で、例えばＮ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミド又はそれらの組み合わせ物のような適当なハロ−導入剤との反応によりＲ２がハロを表わす式（ＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１１２】
Ｒ３がヨードを表わす式（ＩＩ）の中間体は、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のような適当な触媒、例えばトリフェニルホスフィンのような適当なリガンド、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケンとの反応により
、Ｒ３が、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表わす式（ＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１１３】
Ｒ２ａがヨードを表わす式（ＩＩ）の中間体は、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のような適当な触媒、例えばトリフェニルホスフィンのような適当なリガンド、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基及び例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケンとの反応により、Ｒ２ａが、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表わす式（ＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１１４】
式（ＩＶ）の中間体は、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により、例えば水素化ナトリウム又はＮａ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、Ｗ４が、例えばハロ（例えば、クロロ等）のような適当な離脱基を表わす式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより調製することができる。
【０１１５】
【化１８】
2008509200.tif 000020
【０１１６】
前記の反応においてＸ１がＮＨを表わす時は、該ＮＨリンカーは例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適当な保護基で反応期間中保護することができる。
【０１１７】
Ｘ１−ＨがＮＨ２を表わす式（ＶＩＩＩ）の中間体は４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、ジ−ｔｅｒｔ．ブチル−ジカーボネートとの反応により、Ｘ１−ＨがＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を表わす中間体に転化させることができる。
【０１１８】
Ｗ１、Ｗ３及びＷ４がクロロを表わす式（ＶＩＩ）の中間体［該中間体は式（ＶＩＩ−ａ）により表わされる］は、例えばＮ，Ｎ−ジエチルアニリンのような適当な塩基の存在下で、式（ＩＸ）の中間体をＰＯＣｌ３及びＰＣｌ５と反応させることにより調製することができる。
【０１１９】
【化１９】
2008509200.tif 000021
【０１２０】
式（ＩＸ）の中間体は、例えばＨ２Ｏのような適当な溶媒の存在下で、１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）ジオンをＢｒ２と反応させることにより調製すること
ができる。
【０１２１】
【化２０】
2008509200.tif 000022
【０１２２】
Ｘ１−ＨがＮＨ２を表わす式（ＶＩＩＩ）の中間体［該中間体は式（ＶＩＩＩ−ａ）により表わされる］は、例えばＨＣｌのような適当な酸及び、例えばＨ２Ｏのような適当な溶媒の存在下で、ＮａＮＯ２との反応により、Ｘ１−ＨがＯＨを表わす式（ＶＩＩＩ）の中間体［該中間体は式（ＶＩＩＩ−ｂ）により表わされる］に転化させることができる。
【０１２３】
【化２１】
2008509200.tif 000023
【０１２４】
同様な反応を使用して、Ｒ１が水素である式（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１２５】
Ｒ３又はＲ２ａがヨード又はブロモを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２のような適当な触媒、例えばトリフェニルホスフィン又はトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンのような適当なリガンド、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルエタンアミンのような適当な塩基及び、例えばアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下での、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケンとの反応により、Ｒ３又はＲ２ａが、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１２６】
Ｒ３又はＲ２ａがブロモを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、ＣｕＣＮとの反応により、Ｒ３又はＲ２ａがシアノを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１２７】
Ｒ３又はＲ２ａが、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えば木炭上パラジウムのような適当な触媒の存在下で、例えばアルコール（例えばエタノール）のような適当な溶媒の存在下で、例えばＨ２のような適当な還元剤との反応により、Ｒ３又はＲ２ａが、場合により置換されていてもよいＣ２−６アルキルを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１２８】
Ｒ３又はＲ２ａが、アミノカルボニルで置換されたＣ２−６アルケニルを表わす式（Ｖ
）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体は、ＰＯＣｌ３との反応により、Ｒ３又はＲ２ａが、シアノで置換されたＣ２−６アルケニルを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１２９】
Ｘ１がＮＨを表わし、Ｒ３又はＲ２ａがヨードを表わす式（Ｖ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えば酢酸のような適当な酸の存在下で、ヨードの導入のための例えばＩＣｌ又はブロモの導入のためのＢｒ２のような適当なハロゲン−導入剤との反応により、Ｒ３又はＲ２ａが水素を表わす中間体を反応させることにより調製することができる。Ｒ３又はＲ２ａがヨードを表わし、そしてＲ４又はＲ２がヒドロキシ又はメトキシを表わす［該Ｒ４又はＲ２置換基はヨードに対してメタ位に配置されている］式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えば酢酸のような適当な酸の存在下で２−ベンゾオキサゾロンを一塩化ヨウ素と反応させ、次に例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、得られた反応生成物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと反応させ、次に、例えばトリフルオロ酢酸のような適当な酸との反応により、ＮＨ２中でＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３部分を転化させることにより調製することができる。Ｒ４又はＲ２がＯＨを表わす時は、この置換基は、例えばＫ２ＣＯ３のような適当な塩基及び例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、ヨー化メチルとの反応によりメトキシに転化させることができる。
【０１３０】
Ｒ４又はＲ２が水素を表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えばアセトニトリルのような適当な溶媒の存在下で、例えばＮ−クロロスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミド又はそれらの組み合わせ物のような適当なハロ−導入剤との反応により，Ｒ４又はＲ２がハロを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１３１】
Ｒ３又はＲ２ａがハロを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基及び例えばアセトニトリルのような適当な溶媒の存在下で、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナンとの反応により，Ｒ３又はＲ２ａがＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−を表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１３２】
Ｒ３又はＲ２ａがＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−を表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＮａＯＣＨ３又はｔｅｒｔブチルＯＫのような適当な塩基及び例えばテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、ジエチルシアノメチルホスホネートとの反応により、Ｒ３又はＲ２ａが−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＮを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体に転化させることができる。Ｒ３又はＲ２ａがブロモを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体は、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２のような適当な触媒、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンのような適当なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３のような適当な塩基及び例えば水又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、ブチルビニルエーテルとの反応により、Ｒ３又はＲ２ａがＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−を表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１３３】
Ｒ３又はＲ２ａがハロを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｎａ３ＰＯ４及び、例えばトルエンのような適当な溶媒の存在下で、ＣＮ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルとの反応により、Ｒ３又はＲ２ａが−Ｃ（ＣＮ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体に転化させることができる。該中間体は更に、例えばＨ２Ｏ及びジメチルスルホキシドのような適当な溶媒の存在下で、ＮａＣｌとの反応により
、Ｒ３又はＲ２ａが−ＣＨ２−ＣＮを表わす式（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体に転化させることができる。
【０１３４】
ＮＨＲ１又はＸ１−ＨがＮＨ２を表わす式（Ｖ）又は（ＶＩＩＩ）の中間体［該中間体は式８Ｖ−ａ）又は（ＶＩＩＩ−ａ）により表わされる］は、例えば木炭上パラジウムのような適当な触媒の存在下で、例えばアルコール（例えばエタノール）のような適当な溶媒の存在下で、例えばＨ２のような適当な還元剤で式（Ｘ）又は（ＸＩ）の中間体を還元することにより、あるいは、例えばアルコール（例えばエタノール）のような適当な溶媒の存在下でＳｎＣｌ２との反応により調製することができる。
【０１３５】
【化２２】
2008509200.tif 000024
【０１３６】
式（Ｘ）又は（ＸＩ）の中間体は、例えばＨ２ＳＯ４のような適当な酸の存在下で、式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）の中間体をＨＮＯ３と反応させることにより調製することができる。
【０１３７】
【化２３】
2008509200.tif 000025
【０１３８】
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）、（Ｉ−１−３）、（Ｉ−２）、（Ｉ−２−１）、（Ｉ−２−２）、（Ｉ−２−３）の化合物は、とりわけ、ヒトにおける獲得免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原学的物質である、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して抗レトロウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）を示す。ＨＩＶウイルスは優先的にヒトのＴ−４細胞に感染し、それらを破壊するか又はそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を変化させる。その結果、罹患患者は、更に異常に行動する、著しく減少するＴ−４細胞数を有する。従って、免疫学的防御系が感染症及び腫瘍に打ち勝つことができず、ＨＩＶ感染被験者は通常、肺炎のような日和見感染症により又は癌により死亡する。ＨＩＶ感染に伴う他の症状は血小板減少症、カポジ肉腫及び、痴呆並びに進行性発話困難症、運動失調及び見当識障害のような症状をもたらす進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染を包含する。ＨＩＶ感染は更にまた、末梢神経障害、進行性全身リンパ節腫脹症（ＰＧＬ）及びＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）と関係付けられてきた。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、薬剤耐性又は多剤耐性ＨＩＶ株、とりわけ薬剤耐性又は多剤耐性ＨＩＶ−１株に対する活性を示し、更にとりわけ本発明の化合物は１種又は複数の当該技術分野で知られた非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに耐性を獲得したＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対して活性を示す。当該技術分野で知られた非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターは、本発明の化合物以外の、そして当業者に知られた非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、とりわけ市販の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。本発明の化合物はまた、ヒトのα−１酸糖蛋白に対してほとんど又は全く結合親和性をもたない、すなわちヒトのα−１酸糖蛋白は本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性に影響を与えないか又はごく弱い影響を有するのみである。
【０１４０】
それらの抗レトロウイルス特性、特にそれらの抗−ＨＩＶ特性、特にそれらの抗−ＨＩＶ−１活性のために、式（Ｉ）の化合物又はそれらのあらゆるサブグループ、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン及び立体化学異性体形態は、ＨＩＶにより感染した個体の処置において、そしてこれらの感染の予防のために有用である。概括的に、本発明の化合物はその存在が酵素の逆転写酵素により仲介される又はそれに依存するウイルスで感染された温血動物の処置に有用であることができる。本発明の化合物により予防又は処置することができる状態、特にＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルスと関連する状態はＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＧ）、進行性全身リンパ節腫脹症（ＰＧＬ）並びに、例えばＨＩＶ仲介痴呆及び多発性硬化症のような、レトロウイルスにより惹起される慢性中枢神経系疾患を包含する。
【０１４１】
従って、本発明の化合物又はそれらのあらゆるサブグループは前記の状態に対する医薬として使用することができる。医薬としての該使用又は処置法はＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に伴う状態を克服するための有効量の、ＨＩＶ−感染被験者に対する投与を含んでなる。とりわけ、式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ感染の処置又は予防のための医薬の製造に使用することができる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮すると、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染を罹患している、ヒトを包含する哺乳動物を処置する方法、又はヒトを包含する哺乳動物がウイルス感染を罹患することを予防する方法が提供される。該方法はヒトを包含する哺乳動物に対する、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はそれらのあらゆるサブグループ、Ｎ−オキシド形態、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又はそれらの可能な立体化学異性体形態の投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１４３】
本発明はまた、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる、ウイルス感染を処置するための組成物を提供する。
【０１４４】
本発明の化合物又はそれらのあらゆるサブグループは投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適当な組成物としては全身投与薬剤として通常使用されるすべての組成物を引用することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分として、有効量の、場合により付加塩形態の特定の化合物を製薬学的に許容でき
る担体と均一な混合物に混合し、その担体は投与のために所望される調製形態に応じて広範な形態を採ることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口、直腸内、皮下又は非経口注射による投与に適した単位剤形にあることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル、エマルション及び液剤のような経口液体調製物の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等；あるいは散剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形の担体、のような任意の通常の製薬学的媒質を使用することができる。それらの投与の容易性のために、その場合は固形の製薬学的担体が明らかに使用される錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与単位剤形を表わす。非経口組成物に対しては、例えば、溶解度を補助するための他の成分を包含することができるが、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を包んでなるであろう。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液又は生理食塩水とブドウ糖液の混合物を含んでなる注射用液を調製することができる。適当な液体の担体、懸濁剤等を使用することができる注射用懸濁液もまた調製することができる。使用直前に液体形態の調製物に転化させることを意図される固形形態の調製物も包含される。皮下投与に適した組成物中では、担体は場合により、皮膚に有意な悪影響を誘導しない、少量の、任意の性状の適当な添加剤と場合により組み合わせた、透過性促進剤及び／又は適当な湿潤化剤を含んでなる。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、そして／又は所望の組成物を調製する補助になることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮的パッチとして、スポット−オン剤として、軟膏として、投与することができる。本発明の化合物はまた、この方法による投与に対して当該技術分野で使用される方法及び調製物により吸入又は吹き込みにより投与することができる。従って、概括的に、本発明の化合物は溶液、懸濁液又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口又は鼻孔吸入又は吹き込みによる液剤、懸濁液又は乾燥粉末の送達のために開発された任意の系が本発明の化合物の投与に適する。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物又はそれらのあらゆるサブグループの溶解度を補助するために、適当な成分、例えばシクロデキストリンを組成物中に包含することができる。適当なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリン又は、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１個又は複数のヒドロキシ基がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチル又はイソプロピルで置換されている、それらのエーテル及び混合エーテル、例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピル又はヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、特にカルボキシメチル又はカルボキシ−エチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、特にアセチルである。錯体形成剤及び／又は可溶化剤として特に注目すべきものはβ−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２，６−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ及び（２−カルボキシ−メトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そしてとりわけ２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１４６】
混合エーテルの用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンのヒドロキシ基が例えばヒドロキシ−プロピル及びヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を意味する。
【０１４７】
平均モル置換度（Ｍ．Ｓ．）はアンヒドログルコース１モル当たりのアルコキシ単位のモルの平均数の指標として使用される。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）はアンヒドログルコース単位当たりの置換ヒドロキシルの平均数を表わす。Ｍ．Ｓ．及びＤ．Ｓ．値は核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）及び赤外線分光分析（ＩＲ）のような種々の分析法により決定することができる。使用される方法に応じて、１つの与えられたシクロデキストリン誘導体に対し僅かに異なる値が得られるかも知れない。質量分析により測定されるＭ．Ｓ．値は好ましくは、０．１２５〜１０そしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の範囲内にある。
【０１４８】
経口又は直腸内投与に適した他の組成物は、式（Ｉ）の化合物及び１種又は複数の適当な製薬学的に許容できる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散物からなる粒子を含んでなる。
【０１４９】
以下に使用される用語「固体分散物」はそこで１成分が他の１種又は複数の（可塑化剤、保存剤等のような、当該技術分野で一般に知られた、更なる製薬学的に許容できる調製物質が包含される場合）成分中に多少とも均一に分散されている、少なくとも２種の成分、式（Ｉ）の化合物及び水溶性ポリマー、を含んで成る固体状態（液体状態又は気体状態に対する）の系を意味する。成分の前記分散物が、系が全体に化学的そして物理的に均一又は均質であるようなものであるか、あるいは熱力学において定義されるような１相から成る時は、このような固体分散物は「固溶体」と呼ばれるであろう。固溶体は、その中の成分が通常、それらが投与される生物体に容易に生体内利用性であるので、好ましい物理的系である。この利点は恐らく、該固溶体が胃腸液のような液体媒質と接触する時に液体溶液を形成することができる容易性により説明することができる。溶解の容易性は少なくとも一部は、固溶体からの成分の溶解に要するエネルギーが結晶又は微細結晶の固相からの成分の溶解に要するものより少ない事実に起因させることができる。
【０１５０】
「固体分散物」の用語はまた、固溶体よりも全体に均一性が少ない分散物を含んで成る。このような分散物は全体に化学的そして物理的に均一でないか、又は２相以上を含んで成る。例えば、「固体分散物」の用語はまた、式（Ｉ）の非晶質、微細結晶又は結晶の化合物あるいは非晶質、微細結晶又は結晶の水溶性ポリマーあるいは双方が多少とも均一に、水溶性ポリマー又は式（Ｉ）の化合物を含んでなるもう１種の相、あるいは式（Ｉ）の化合物及び水溶性ポリマーを含んでなる固溶体中に分散されているドメイン又は小領域を有する系に関する。該ドメインはある物理的特徴、小サイズにより明確に区別され、そして固体分散物中に均一にそしてランダムに分散されている固体分散物内の領域である。
【０１５１】
溶融押し出し、噴霧乾燥及び溶液蒸発を包含する、固体分散物を調製するための種々の方法が存在する。
【０１５２】
溶液−蒸発法は以下の段階：
ａ）場合により高温で、適当な溶媒に式（Ｉ）の化合物及び水溶性ポリマーを溶解し、
ｂ）ａ）項下で生成された溶液を、場合により真空下で、溶媒が蒸発するまで加熱する段階、
を含んでなる。溶液はまた、薄膜を形成するように広い表面上に注入し、それから溶媒を蒸発させることもできる。
【０１５３】
噴霧乾燥法においては、２種の成分を適当な溶媒に溶解し、次に、生成された溶液を噴霧乾燥機のノズルを通して噴霧し、次に高温で、生成された液滴から溶媒を蒸発させる。
【０１５４】
固体分散物を調製する好ましい方法は以下の段階：
ａ）式（Ｉ）の化合物及び適当な水溶性ポリマーを混合し、
ｂ）場合により、このようにして得た混合物と添加剤をブレンドし、
ｃ）均一な溶融物を得るまで、このようにして得たブレンドを加熱、混合し、
ｄ）このようにして得た溶融物を１個又は複数のノズルに強制通過させ、そして
ｅ）固化するまで溶融物を冷却する段階、
を含んでなる溶融押し出し法である。
【０１５５】
「溶融物」及び「溶融する」の用語は広義に解釈するべきである。これらの用語は固体状態から液体状態への変化を意味するのみならずまた、ガラス状態又はゴム状態への遷移
を意味することができ、その場合は混合物の１成分が他方の成分中に多少とも均一に封入されることができる。特別な場合には、１成分が溶融し、そして１種又は複数の他の成分が溶融物中に溶解し、それにより溶液を形成し、それが冷却されると、有利な溶解性を有する固溶体を形成することができる。
【０１５６】
前記のように固体分散物を調製後、得られた生成物は場合により粉砕し、ふるうことができる。
【０１５７】
固体分散物生成物は６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満そしてもっとも好ましくは１２５μｍ未満の粒度を有する粒子に微粉砕又は粉砕することができる。
【０１５８】
次に、前記のように調製された粒子は通常の方法により、錠剤及びカプセルのような製薬学的剤形に調製することができる。
【０１５９】
当業者は、もっとも適した溶媒、作業温度、使用される装置の種類、噴霧乾燥速度、溶融押し出し機中の処理速度のような前記の固体分散物調製法のパラメーターを最適にすることができるであろう。
【０１６０】
粒子中の水溶性ポリマーは、２０℃で２％（ｗ／ｖ）で水溶液に溶解されると、１〜５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓ、そしてもっとも好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓのみかけの粘度を有するポリマーである。適した水溶性ポリマーは例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ペクチン、キチン誘導体、トレハロースのような二糖類、オリゴ−糖及び多糖類、アルギン酸又はそれらのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラゲーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアガム及びキサンタンガム、ポリアクリル酸及びそれらの塩、ポリメタクリル酸及びそれらの塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組み合わせ物、ポリアルキレン・オキシド並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーを包含する。好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１６１】
国際公開第９７／１８８３９号パンフレットに開示されたように、前記の粒子の調製における水溶性ポリマーとして、１種又は複数のシクロデキストリンを使用することもできる。該シクロデキストリンは当該技術分野で知られた、製薬学的に許容できる未置換及び置換シクロデキストリン、更に特にはα、βもしくはγシクロデキストリン又はそれらの製薬学的に許容できる誘導体を包含する。
【０１６２】
前記の粒子を調製するために使用することができる置換シクロデキストリンは米国特許第３，４５９，７３１号明細書に記載のポリエーテルを包含する。更なる置換シクロデキストリンは、１個又は複数のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルにより置換されたエーテルあるいはそれらの混合エーテルである。とりわけこのような置換シクロデキストリンは、１個又は複数のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキル又はカルボキシＣ１−２アルキルあるいは更にとりわけ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチル又はカルボキシエチルにより置換されたエーテルである。
【０１６３】
特に有用なものは、例えばＭ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．８，ｐ．５７７−５７８中に記載されたような、β−シクロデキストリンエーテル（例えばジメチル−β−シクロデキストリン）及びポリエーテル（例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン）である。このようなアルキルエーテルは約０．１２５〜３（例えば約０．３〜２）の置換度をもつメチルエーテルであることができる。このようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは例えば、β−シクロデキストリンとプロピレンオキシド間の反応から形成することができ、約０．１２５〜１０（例えば約０．３〜３）のＭＳ値をもつことができる。
【０１６４】
もう１種の置換シクロデキストリンのタイプはスルホブチルシクロデキストリンである。
【０１６５】
水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）の化合物の比率はばらつきが大きい可能性がある。例えば、１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）の化合物の興味深い比率は約１／１０〜１０／１の範囲にわたる。より興味深い比率は１／５〜５／１の範囲にわたる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物を、１０００ｎｍ未満の有効平均粒度を維持するのに十分な量の、それらの表面上に表面修飾剤を吸着されたナノ粒子の形態に調製することは更に好都合であるかも知れない。有用な表面修飾剤は、式（Ｉ）の化合物の表面に物理的に付着するが、該化合物に化学的には結合しないものを包含すると考えられる。
【０１６７】
適した表面修飾剤は好ましくは、既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択することができる。このような賦形剤は種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤を包含する。好ましい表面修飾剤は非イオン性およびアニオン界面活性剤を包含する。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物を調製する更にもう１つの興味深い方法は、そこで式（Ｉ）の化合物が親水性ポリマー中に取り込まれ、この混合物を多数の小ビーズ上のコートフィルムとして適用し、このようにして、便利に製造することができ、そして経口投与のための製薬学的剤形を調製するために適する組成物を生成する、製薬学的組成物に関与する。
【０１６９】
前記ビーズは中心の、丸い又は球状のコア、親水性ポリマーのコートフィルムおよび式（Ｉ）の化合物および場合によりシール−コート層を含んで成る。
【０１７０】
ビーズ中のコアとしての使用に適する材料は、該材料が製薬学的に許容でき、そして適当なディメンション及び硬度をもつという条件で、多種多様である。このような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質および糖類およびそれらの誘導体である。
【０１７１】
投与の容易性及び投薬の均一性のためには、前記の製薬学的組成物を単位剤形に調製することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、各単位が、要求される製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含有する、単位投与物として適した、物理的に分割された単位を意味する。このような単位剤形の例は、錠剤（刻み目付き又はコート錠を包含する）、カプセル、ピル、散剤分包、ウエファー、座薬、注射液又は懸濁液等、及びそれらの隔離された複数物である。
【０１７２】
ＨＩＶ−感染の処置における当業者は本明細書に提示された試験結果から有効１日量を決定することができるであろう。概括的に、１日有効量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ
／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと推定される。必要量を１日にわたり適当な間隔をあけて、２、３、４又はそれを超える分服量として投与することが適当かも知れない。該分服量は単位剤形当たり例えば、１〜１０００ｍｇそしてとりわけ５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として調製することができる。
【０１７３】
投与の正確な量及び頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重及び全身の健康状態並びに個体が摂取している可能性がある他の投薬に左右される。更に、該有効１日量は処置される被験者の反応に応じてそして／又は本発明の化合物を処方している医師の評価に応じて減量又は増量することができる。従って、前記の有効１日量の範囲は指針であるのみであり、どんな程度でも本発明の範囲又は使用を限定する意図はもたれない。
【０１７４】
式（Ｉ）の本発明の化合物又はそれらのあらゆるサブグループは、ウイルス感染の処置のために、単独であるいは、抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調整剤又はワクチンのような他の治療剤と組み合わせて使用することができる。それらはまた、ウイルス感染の予防のために、単独で又は他の予防剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は長期間にわたりウイルス感染に対して個体を防御するためのワクチン及び方法に使用することができる。化合物はこのようなワクチン中に単独で又は本発明の他の化合物と一緒にあるいは他の抗ウイルス剤と一緒に、ワクチン中への逆転写酵素インヒビターの通常の利用と一調和した方法で使用することができる。従って、本発明の化合物はワクチン中に通常使用される製薬学的に許容できる補助剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染に対して長期間にわたり個体を防御するための予防的有効量を投与することができる。
【０１７５】
更に、１種又は複数の更なる抗レトロウイルス化合物及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物も医薬として使用することができる。従って、本発明はまた、抗−ＨＩＶ処置における同時の、別個の又は連続的使用のための組み合わせ調製物としての（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種又は複数の更なる抗レトロウイルス化合物を含有する製品に関する。異なる薬剤を製薬学的に許容できる担体と一緒に単一調製物中に組み合わせることができる。前記の他の抗レトロウイルス化合物は、スラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（デキストラン硫酸）、フォスカルネット−ナトリウム（三ナトリウムフォスフォノフォルメート）のような既知の抗レトロウイルス化合物；ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えば、ジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）又はラミブジン（２’−３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビル等；ネビラピン（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンズ、デラビルジン、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）等のような非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；ホスホネート逆転写酵素インヒビター、例えば、テノホビル等；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オン及びチオン）−タイプの化合物、例えば、（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）タイプの化合物、例えば、α−［（２−ニトロフェニル）アミノ」−２、６−ジ−クロロベンゼン−アセトアミド等；ＴＡＴ−インヒビター、例えば、ＲＯ−５−３３３５のようなトランス−活性化タンパク質のインヒビター又はＲＥＶ
インヒビター等；プロテアーゼインヒビター、例えば、インジナビル、リトナビル、サクイナビル、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル、アムプレナビル、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５等；融合インヒビター、例えば、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９等；ＣＸＣＲ４受容体アンタゴニスト、例えば、ＡＭＤ−３１００等；ウイルスインテグラーゼのインヒビター；ヌクレオチド様逆転写酵素インヒビター、例えば、テノホビル等；リボヌクレオチド還元酵素インヒビター、例えば、ヒドロキシ尿素等、であることができる。
【０１７６】
本発明の化合物をウイルスの生命周期の異なる事象を標的とする他の抗ウイルス剤とともに投与することにより、これらの化合物の治療効果を高めることができる。前記の組み合わせ治療は組み合わせ物の各成分がＨＩＶ複製の異なるサイトに作用するためにＨＩＶ複製を抑制するのに相乗的効果を与える。このような組み合わせ物の使用は薬剤が単独治療として投与される時に比較して、所望の治療又は予防効果に要するであろう一定の通常の抗レトロウイルス剤の用量を減量することができる。これらの組み合わせ物は薬剤の抗ウイルス作用を妨げずに、通常の単独の抗レトロウイルス治療の副作用を減少又は回避することができる。これらの組み合わせ物はあらゆる関連毒性を最少にしながら、単独薬剤治療に対する耐性の可能性を減少する。これらの組み合わせ物はまた、関連毒性を増加せずに、通常の薬剤の効果を増加することができる。
【０１７７】
本発明の化合物はまた、感染並びにＡＩＤＳ及びＡＲＣ（例えば痴呆）のような、ＨＩＶ感染と関連した疾患又は疾患の症状を予防又は治療するために、免疫調整剤（例えば、レバミソール、ブロピリミン）、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、メチオニンエンケファリン、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン等；抗生物質（例えば、ペントアミジン・イセチオレート等）；コリン作用性剤（例えば、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン等）；ＮＭＤＡチャンネル阻害剤（例えば、メマンチン）、と組み合わせて投与することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ）のもう１つの化合物と組み合わせることもできる。
【０１７８】
本発明はＨＩＶ感染を予防又は処置するための本発明の化合物の使用に焦点を当てているが、本発明の化合物はまた、それらの生命周期における必須事象（ｏｂｌｉｇａｔｏｒｙ  ｅｖｅｎｔｓ）のための、類似の逆転写酵素に依存する他のウイルスに対する抑制剤として使用することができる。
【０１７９】
以下の実施例は本発明を具体的に示すことが意図される。
【０１８０】
実験部門
以後「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を表わし、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表わし、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表わし、［Ｍ＋Ｈ＋］はプロトン化化合物の質量であり、「ＣＩ−ＭＳ」は化学イオン化質量分光分析（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を意味する。
Ａ．中間体の調製
［実施例Ａ１］
【０１８１】
ａ）中間体１の調製
【０１８２】
【化２４】
2008509200.tif 000026
【０１８３】
２，６−ジフルオロベンゼンアミン（３．０ｇ、２２．５６ミリモル）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解した。一塩化ヨウ素（３．５８１ｇ、２２．５６ミリモル）を溶液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を炭酸ナトリウムの水溶液で処理した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。回収物：９５％の中間体１。
ｂ）中間体２の調製
【０１８４】
【化２５】
2008509200.tif 000027
【０１８５】
２，６−ジフルオロベンゼンアミン（３．０ｇ、２２．５６ミリモル）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解した。臭素（１．２ｍｌ）を溶液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を炭酸ナトリウムの水溶液で処理した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。回収物：９２％の中間体２。
［実施例Ａ２］
【０１８６】
ａ）中間体３の調製
【０１８７】
【化２６】
2008509200.tif 000028
【０１８８】
１−メトキシ−３−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（２５ｇ、１４９．７ミリモル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を添加し、混合物を室温で２４時間水素化し、その期間後、シーライト上で濾過した。混合物を蒸発させた。回収物：２０．０２ｇ（９７％）の中間体３（ＣＩ−ＭＳ：１３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ）中間体４の調製
【０１８９】
【化２７】
2008509200.tif 000029
【０１９０】
３．３ｇの中間体３（２４．１ミリモル）を酢酸（１５ｍｌ）に溶解した。一塩化ヨウ素（５．８７ｇ、３６ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、蒸発させた。残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。ＭｇＳＯ４上でジクロロメタンを乾燥後、それを蒸発させ、残渣を、溶離剤としてジクロロメタンを使用してシリカゲルカラム上で精製した。回収物：０．７５８ｇ（１３％）の中間体４（ＣＩ−ＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例Ａ３］
【０１９１】
ａ）中間体５の調製
【０１９２】
【化２８】
2008509200.tif 000030
【０１９３】
１−メトキシ−３，５−ジメチルベンゼン（４．１２ｇ、３０ミリモル）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、発煙硝酸（１．２６ｍｌ、３０ミリモル）及び濃硫酸（１．９ｍｌ、３５ミリモル）の混合物を滴下した。混合物を７０℃で１５分間加熱した。冷却後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。生成された残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％のヘプタン）により精製した。回収物：１．９１ｇ（３５％）の中間体５（ＣＩ−ＭＳ：１８２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ）中間体６の調製
【０１９４】
【化２９】
2008509200.tif 000031
【０１９５】
中間体５（１．８１ｇ、１０ミリモル）の溶液（２０ｍｌのエタノール中）に塩化錫（ＩＩ）二水和物（１１．５１ｇ、５０ミリモル）を添加し、混合物を１晩還流した。冷却後、反応混合物に氷を加え、次に２ＮのＮａＯＨで塩基性にした。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。水溶液をジクロロメタンで抽出した（４×３０ｍｌ）。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２）上で精製した。回収物：１．１８ｇ（７８％）の中間体６（ＣＩ−ＭＳ：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例Ａ４］
【０１９６】
ａ）中間体７及び８の調製
【０１９７】
【化３０】
2008509200.tif 000032
【０１９８】
４−ヨードベンゼンアミン（１０ｇ、４５．２０ミリモル）の溶液（２０ｍｌのＤＭＦ中）にアクリロニトリル（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（８ｍｌ）、酢酸パラジウム（０．５４０ｇ、１．１３ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．５９８ｇ、２．２６ミリモル）を添加した。反応混合物を脱気後、窒素でフラッシュし、フラスコをセプタム（ｓｅｐｔｕｍ）で止めた。次にそれを１００℃で１晩撹拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。蒸発後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルカラムカラム上カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収物：２．５０ｇ（３８％）の中間体７（ＣＩ−ＭＳ：１４５［Ｍ＋Ｈ］＋）及び中間体８を生成した。
ｂ）中間体９の調製
【０１９９】
【化３１】
2008509200.tif 000033
【０２００】
１．５８ｇの中間体７をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で２４時間水素化し、その期間後、シーライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。回収物：１．５６ｇ（９７％）の中間体９（ＣＩ−ＭＳ：１４７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ）中間体１０の調製
【０２０１】
【化３２】
2008509200.tif 000034
【０２０２】
３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−プロペンニトリル（３．４４ｇ、２０ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３００ｇ）を添加し、混合物を室温で２４時間水素化し、その後シーライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。回収物：３．２１ｇ（９２％）の中間体１０（ＣＩ−ＭＳ：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｄ）中間体３９及び４０の調製
【０２０３】
【化３３】
2008509200.tif 000035
【０２０４】
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（２．００ｇ、１０ミリモル）の溶液（２０ｍｌのアセトニトリル中）に、メタクリロニトリル（２．６ｍｌ、３０ミリモル）、トリエチルアミン（２．２０ｍｌ、１５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４７８ｇ（４７％）、１ミリモル）及び（ｏ−ｔｏｌ）３Ｐ（０．６１４ｇ、２ミリモル）を添加した。混合物を脱気後、８０℃で１晩撹拌した。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、炭酸カリウムの水溶液で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ中）により精製した。回収物：０．３８４ｇの中間体３９及び４０の１：１混合物（ＣＩ−ＭＳ：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋）及び１．４２０ｇの４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンを回収した。
［実施例Ａ４Ａ］
【０２０５】
ａ）中間体４１の調製
【０２０６】
【化３４】
2008509200.tif 000036
【０２０７】
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（４．００ｇ、２０ミリモル）の溶液（２５ｍｌのＤＭＦ及び３ｍｌのＨ２Ｏ中）にブチルビニルエーテル（６．７ｍｌ、５０ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２８６ｇ、０．６０ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ、０．５６１ｇ、１．３２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３を添加した。混合物を数分間脱気し、次に１晩加熱した。冷却後、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３水溶液の添加によりアルカリ性にし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層の蒸発後、生成された残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＥｔＯＡｃ）により精製した。回収物：０．６５０ｇ（２０％）の中間体４１（ＣＩ−ＭＳ：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ）中間体４２及び４３の調製
【０２０８】
【化３５】
2008509200.tif 000037
【０２０９】
ジエチルシアノメチルホスホネート（１．４７０ｇ、８．２８ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）にｔ−ＢｕＯＫ（０．９４７ｇ、８．２８ミリモル）を５℃で添加した。混合物を放置して室温に到達させ、３０分間撹拌した。この混合物に、中間体４１（０．９００ｇ、５．５２ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。混合物を７日間撹拌し、蒸発させた。残渣をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２間で分配した。有機層を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。回収物：０．５６５ｇ（５５％）の中間体４２（ＣＩ−ＭＳ：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋）及び０．１５４ｇ（１５％）の中間体４２及び４３の混合物。
［実施例Ａ４Ｂ］
【０２１０】
ａ）中間体４４の調製
【０２１１】
【化３６】
2008509200.tif 000038
【０２１２】
２−ベンゾオキサゾロン（４．０５ｇ、３０ミリモル）の溶液（３０ｍｌの酢酸中）に一塩化ヨウ素（８．７１ｇ、３３．９９ミリモル）を添加した。混合物を４８時間撹拌した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解し、生成された溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。回収物：７．４２ｇ（９５％）の中間体４４（ＣＩ−ＭＳ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ）中間体４５の調製
【０２１３】
【化３７】
2008509200.tif 000039
【０２１４】
中間体４４（７．４２ｇ、２８．５０ミリモル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ中）にトリエチルアミン（４．８ｍｌ、３４．２ミリモル）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．７０４ｇ、５．７ミリモル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．１１ｇ、３７．１ミリモル）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次に蒸発させた。生成さ
れた残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液に炭酸カリウム（４ｇ、２８．９８ミリモル）を添加した。混合物を１晩撹拌した。酢酸（４ｍｌ）を添加し、次に蒸発させた。残渣を塩化メチレンと水間に分配した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。回収物：８．４６ｇの中間体４５（ＣＩ−ＭＳ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋）、これを更なる精製なしで更に使用した。
ｃ）中間体４６の調製
【０２１５】
【化３８】
2008509200.tif 000040
【０２１６】
炭酸カリウム（６．６７ｇ、５０．５０ミリモル）及びヨウ化メチル（１０．９０ｇ、７５．７５ミリモル）を中間体４５（８．４６ｇ、２５．５ミリモル）の溶液（３０ｍｌのＴＨＦ中）に添加した。混合物を１晩撹拌した。蒸発後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を水で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。得られた中間体４６（ＣＩ−ＭＳ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋）を更に精製せずに更に使用した。
ｃ）中間体４７の調製
【０２１７】
【化３９】
2008509200.tif 000041
【０２１８】
ｃ）項で得た中間体４６をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解した。１０分後、混合物を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３０％ヘプタン）により精製した。回収物：３．８７ｇの中間体４７（ＣＩ−ＭＳ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｅ）中間体４８の調製
【０２１９】
【化４０】
2008509200.tif 000042
【０２２０】
中間体４７（８．４０ｇ、３３．７３ミリモル）の溶液（２０ｍｌのアセトニトリル中）にアクリロニトリル（５．３７ｇ、１０１．２０ミリモル）、トリエチルアミン（７．７０ｍｌ、１０１．５０ミリモル）、ジメチルアセトアミド（４．５ｍｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８０６ｇ、１．６９ミリモル）及び（ｏ−ｔｏｌ）３Ｐ（１．０２７ｇ、３．３８ミリモル）を添加した。混合物を脱気後、８０℃で１晩撹拌した。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機溶液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。回収物：４．７７ｇ（８５％）の中間体４８（ＣＩ−ＭＳ：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｆ）中間体４９の調製
【０２２１】
【化４１】
2008509200.tif 000043
【０２２２】
中間体４８（４．６３ｇ、２６．６１ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ（Ｃ）（１．００ｇ）を添加し、混合物を室温で２４時間水素化し、その期間後、シーライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。回収物：４．５５ｇ（９７％）の中間体４９（ＣＩ−ＭＳ：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｇ）中間体５０及び５１の調製
【０２２３】
【化４２】
2008509200.tif 000044
【０２２４】
中間体４８（２．４ｇ、１３．７９ミリモル）の溶液（３０ｍｌのアセトニトリル中）にＮ−クロロスクシンイミド（３．６８３ｇ、２７．５９ミリモル）を添加した。混合物を５０℃に２時間加熱し、蒸発させた。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。有機層を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。回収物：０．４２０ｇ（１５％）の中間体５０（ＣＩ−ＭＳ：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋）及び０．８４０ｇ（２５％）の中間体５１（ＣＩ−ＭＳ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｈ）中間体５２の調製
【０２２５】
【化４３】
2008509200.tif 000045
【０２２６】
中間体５１（０．８４０ｇ、３．４５ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ（Ｃ）（０．１００ｇ）を添加し、混合物を室温で３時間水素化し、その期間後、シーライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。回収物：０．２８０ｇ（３８％）の中間体５２（ＣＩ−ＭＳ：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例Ａ５］
【０２２７】
ａ）中間体１１の調製
【０２２８】
【化４４】
2008509200.tif 000046
【０２２９】
Ａ１ｂに従って調製された４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルアニリン（７．０６ｇ、３２．４ミリモル）を３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液にアクリルアミド（３．４５ｇ、４８．６ミリモル）、４７％Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７２６ｇ、３．２４ミリモル）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１．９ｇ、６．４８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（４．３ｍｌ）及びトリエチルアミン（７．５ｍｌ）を添加した。混合物を１０分間窒素でパージし、１晩撹拌した。混合物を２００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、７５ｍｌの水で３回洗浄した。水層を合わせ、１５０ｍｌの酢酸エチルで５回洗浄した。ジクロロメタン及び酢酸エチルを合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル中に撹拌し、次に濾過した。回収物：５．５１ｇ（８３％）の中間体１１（ＣＩ−ＭＳ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ）中間体１２の調製
【０２３０】
【化４５】
2008509200.tif 000047
【０２３１】
ＰＯＣｌ３（１５ｍｌ）を０℃に冷却し、５．５０ｇ（２６．７ミリモル）の中間体１１に氷浴中で添加した。反応混合物を放置して室温に到達させ、この温度で１晩撹拌した。混合物を激しく撹拌しながら２５０ｍｌのジイソプロピルエーテルに滴下した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣（７．１ｇ）を１５０ｍｌのジクロロメタンに添加した。Ｋ２ＣＯ３の水溶液を添加し、ジクロロメタン層を分離し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製した。回収物：３．２１ｇ（６４％）の中間体１２（ＣＩ−ＭＳ：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ）中間体１３の調製
【０２３２】
【化４６】
2008509200.tif 000048
【０２３３】
中間体１２（１．７０ｇ、９．０４ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３００ｇ）を添加し、混合物を室温で２４時間水素化し、その期間後、シーライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。回収物：１．５７ｇ（９１％）の中間体１３（ＣＩ−ＭＳ：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例Ａ６］
【０２３４】
ａ）中間体１４の調製
【０２３５】
【化４７】
2008509200.tif 000049
【０２３６】
塩酸塩としての３−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−２−プロペンニトリル（４．１６ｇ、２０ミリモル）を１０ｍｌの水に懸濁させた。濃ＨＣｌ（５）、次にかち割り氷１０ｇを添加した。生成された混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１．４０ｇ、２０ミリモル）溶液を滴下することによりジアゾ化した。２５分間の撹拌後、反応混合物を１ｍｌの濃ＨＣｌ溶液（２０ｍｌのＨ２Ｏ中）に５０℃で滴下し、３０分間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラム上で精製した。回収物：１．５９ｇ（４８％）の中間体１４（ＣＩ−ＭＳ：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ）中間体１５の調製
【０２３７】
【化４８】
2008509200.tif 000050
【０２３８】
１．２ｇ（６．９ミリモル）の中間体１４をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ）を添加し、混合物を１晩水素化した。シーライト上で濾過後、溶媒を蒸発させた。回収物：１．１５ｇ（９５％）の中間体１５（ＣＩ−ＭＳ：１７６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例Ａ７］
【０２３９】
ａ）中間体１６の調製
【０２４０】
【化４９】
2008509200.tif 000051
【０２４１】
２５ｇ（２１７ミリモル）の６−アザウラシル、臭素（２５ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）の混合物を室温で３０時間撹拌した。結晶生成物を濾取した。濾液を濃縮し、第２の沈殿物を濾取した。２沈殿画分を合わせ、乾燥した。回収物：３８．３ｇ（９２％）の中間体１６（５−ブロモ−６−アザウラシル）（ｍｐ．２３１〜２３４℃）。
ｂ）中間体１７の調製
【０２４２】
【化５０】
2008509200.tif 000052
【０２４３】
１８ｇ（９３．７５ミリモル）の５−ブロモ−６−アザウラシル（中間体１６）（１５０ｍｌのオキシ塩化リン中）に３９．２ｇ（１８８ミリモル）の５塩化リン及び３８ｍｌ（２４０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチルアニリンを添加した。混合物を１２０℃で５時間撹拌し、その期間後、過剰な溶媒を蒸発させた。残渣を四塩化炭素で数回抽出した。溶媒の蒸発後、残りの油状残渣を冷蔵庫に入れ、それを固化させた。回収物：１３ｇ（７８％）の中間体１７（３，５，６−トリクロロ［１，２，４］トリアジン）（ｍｐ．５７〜６０℃）。
［実施例Ａ８］
【０２４４】
ａ）中間体１８の調製
【０２４５】
【化５１】
2008509200.tif 000053
【０２４６】
中間体１６（７．６８ｇ、４０ミリモル）をオキシ塩化リン（４０ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（８ｍｌ）を滴下した。添加後、浴を外し、混合物を７０℃で３０分間加熱した。第２の部分のトリエチルアミン（２ｍｌ）を添加した。加熱を３０分間継続し、次に過剰な溶媒を蒸発させた。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に溶解した。生成された溶液を氷浴中で冷却した。４−アミノベンゾニトリル（４．３４ｇ、３６ミリモル）の溶液（４０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中）を添加した。５分間の撹拌後、氷浴を外した。撹拌１５分後に沈殿物が出現した。沈殿物が完全に溶解するまでトリエチルアミン（約３ｍｌ）を滴下した。溶液に氷を添加し、形成された沈殿物を濾去した。濾液をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。回収物：４．８８５ｇ（５１％）の中間体１８（ＣＩ−ＭＳ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ−１）
４−アミノベンゾニトリル（１０ｇ、８４．６ミリモル）の溶液（８０ｍｌの無水ＴＨＦ中）にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２７．１ｇ、１２７ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）を添加した。混合物を３時間還流した。蒸発後、残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。メタノール及び水の混合物中で再結晶後、中間体を単離した。回収物：４２％の４−シアノフェニルカルバミン酸−１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＩ−ＭＳ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ−２）中間体１９の調製
【０２４７】
【化５２】
2008509200.tif 000054
【０２４８】
０℃の４−シアノフェニルカルバミン酸−１，１−ジメチルエチルエステル（１．１８ｇ、５．４２ミリモル）の溶液（２０ｍｌの無水ＴＨＦ中）にＮａＨ（０．２２ｇ、５．４２ミリモル）を添加した。この温度で５分間撹拌後、中間体１７（１ｇ、５．４２ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を添加した。混合物を５０℃で１晩撹拌した。溶媒の蒸発後、水を添加し、ジクロロメタン中７％メタノール溶液で抽出を実施した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗中間体１９を更に精製せずに次に使用した。
ｃ）中間体２０の調製
【０２４９】
【化５３】
2008509200.tif 000055
【０２５０】
中間体１７（０．５６０ｇ、３ミリモル）の溶液（３０ｍｌの無水ＴＨＦ中）に−７８℃で窒素雰囲気下で２，４，６−トリメチルチオフェノール（３ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．３１８ｇ、３ミリモル）を添加した。反応混合物を放置して室温に到達させ、この温度で更に１晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成された残渣を水中に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン中３０％のヘプタンを使用してシリカゲルカラム上クロマトグラフィーにかけた。回収物：６８％の中間体２０（ＣＩ−ＭＳ：３００［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５１】
硫黄リンカーの代わりに酸素リンカーをもつ中間体も同様に調製された。
ｄ）中間体２１の調製
【０２５２】
【化５４】
2008509200.tif 000056
【０２５３】
中間体２０（１当量）、４−アミノベンゾニトリル（１．５当量）及びカンホスルホン酸（ＣＳＡ）（０．７当量）の混合物をＴＨＦ中で４８時間還流した。溶媒の蒸発後、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液中に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。生成された残渣を、溶離剤としてジクロロメタン中５％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収物：４６％の中間体２１（ｍｐ．２９５〜２９６℃）。
［実施例Ａ９］
【０２５４】
ａ）中間体２２の調製
【０２５５】
【化５５】
2008509200.tif 000057
【０２５６】
中間体１８（１当量）、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−ベンゼンアミン（１．５当量）及びカンホスルホン酸（０．７当量）の混合物を２−プロパノール中で２０〜４８時間還流した（油浴１２０℃）。形成された沈殿物を濾取し、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液、水及びジクロロメタンでフィルター上で連続的に洗浄すると中間体２２を与えた。収率を高める又は分析用試料を得るために、２−プロパノール及びＣＨ２Ｃｌ２濾液を合わせ、蒸発させた。残渣をＮａ２ＣＯ３の水溶液中に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＭｇＳＯ４上で乾燥そしてジクロロメタン抽出物の蒸発後、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン中１０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製すると中間体２２を与えた。総回収物：４９％（ＣＩ−ＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ）中間体２４の調製
【０２５７】
【化５６】
2008509200.tif 000058
【０２５８】
【化５７】
2008509200.tif 000059
【０２５９】
（中間体２３、実施例Ａ８ａにより調製）（１当量）の溶液（２−プロパノール中）に４−アミノベンゾニトリル（１．５当量）及びカンホスルホン酸（ＣＳＡ、０．７当量）を添加した。混合物を１２０℃で２４時間還流した。溶媒の蒸発後、残渣をＮａ２ＣＯ３の水溶液中に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。生成された残渣を、溶離剤としてジクロロメタン中１０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収物：６５％の中間体２４（ｍｐ．２８１〜２８２℃）。
【０２６０】
前記の反応はまた、溶媒としてのＴＨＦ中でも実施することができ、その場合は反応混合物を４８時間還流した。
ｃ）中間体５３の調製
【０２６１】
【化５８】
2008509200.tif 000060
【０２６２】
中間体３９及び４０の混合物（Ｅ＋Ｚ異性体、０．３８０ｇ、２．０４ミリモル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）に中間体１８（０．７０７ｇ、２．６６ミリモル）及びカンホ
スルホン酸（０．３３１ｇ、１．４３ミリモル）を添加した。混合物を２０ｍｌのＴＨＦ（１３０℃の油浴）中で１晩還流し、次に蒸発させた。冷却後、形成された沈殿物を濾取し、次にＫ２ＣＯ３水溶液（３×）、水、ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔ２Ｏで連続的に洗浄した。回収物：：中間体５３。上澄み液を蒸発させ、残渣をＫ２ＣＯ３水溶液中に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した（３回）。ジクロロメタン抽出物の蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％酢酸エチル）により精製すると更なる量の中間体５３を与えた。回収物：０．３１５ｇ（２７％）の中間体５３（ＣＩ−ＭＳ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｄ）中間体５４の調製
【０２６３】
【化５９】
2008509200.tif 000061
【０２６４】
中間体１８（０．６３８ｇ、２．３９８ミリモル）、中間体５０（０．２５０ｇ、１．２０ミリモル）及びカンホスルホン酸（０．１９４ｇ、０．８３ミリモル）の混合物を１０ｍｌのＴＨＦ中で１晩還流し（油浴１３０℃）、次に蒸発させた。残渣をＫ２ＣＯ３水溶液中に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出（３回）した。ジクロロメタン抽出物の蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％酢酸エチル）により精製した。回収物：０．１１０ｇ（１９％）の中間体５４（ＣＩ−ＭＳ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｅ）中間体５５の調製
【０２６５】
【化６０】
2008509200.tif 000062
【０２６６】
中間体１８（２．７５ｇ、１０．３３ミリモル）、中間体４９（２．１８２ｇ、１２．４ミリモル）及びカンホスルホン酸（１．６２４ｇ、７．０ミリモル）の混合物を６０ｍｌのＴＨＦ中で１晩還流し（油浴１３０℃）、次に蒸発させた。冷却後、形成された沈殿物（＝中間体５５．ＨＣｌ）を濾取し、次にＫ２ＣＯ３水溶液（３×）、水、ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔ２Ｏで連続的に洗浄した。回収物：３．４０ｇ（８１％）の中間体５５（ＣＩ−ＭＳ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例Ａ１０］
【０２６７】
ａ）中間体２５の調製
【０２６８】
【化６１】
2008509200.tif 000063
【０２６９】
中間体１９（１当量）の溶液（ＴＨＦ中）に４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（１当量）及びＫ２ＣＯ３（１当量）を添加した。混合物を１００℃で１５〜３０分間加熱した。蒸発後、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。回収物：中間体２５、次の工程に使用した。
ｂ）中間体２６の調製
【０２７０】
【化６２】
2008509200.tif 000064
【０２７１】
ａ）項で得た残渣を５分間トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理した。ＴＦＡの蒸発後、残渣をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（５当量）を添加した。溶媒を蒸発させると残渣が残り、それを、溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃ／２０％ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルカラム上で精製した。回収物：４３％の中間体２６（ｍｐ．２６２〜２６４℃）。
［実施例Ａ１１］
【０２７２】
中間体２７の調製
【０２７３】
【化６３】
2008509200.tif 000065
【０２７４】
中間体１８（０．５８５ｇ、２．２ミリモル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）に３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）プロパンニトリル（０．５８０ｇ、３．３ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．９１０ｇ、６．６ミリモル）を添加した。混合物を１３５℃で４８時間加熱し、蒸発させた。ジクロロメタン（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を残渣に添加した。層が分離した。有機溶液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。回収物：０．２３２ｇ（２６％）の中間体２７（ＣＩ−ＭＳ：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例Ａ１２］
【０２７５】
ａ）中間体２９の調製
【０２７６】
【化６４】
2008509200.tif 000066
【０２７７】
アルミニウムフォイルで保護され、コンデンサーの付いた二首フラスコ中で、
【０２７８】
【化６５】
2008509200.tif 000067
【０２７９】
（中間体２８、実施例Ａ９ａにより調製）（０．２００ｇ、０．５３ミリモル）を酢酸（５ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、０．２１２ｇ、１．６０ミリモル）を添加した。混合物を脱気し、１１０℃で１５〜３０分間加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチル中に溶解した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液及び水で連続的に洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）上クロマトグラフィーにかけた。回収物：１７％の中間体２９（ｍｐ．２５４〜２５７℃）。
ｂ）中間体３０及び３１の調製
【０２８０】
【化６６】
2008509200.tif 000068
【０２８１】
アルミニウムフォイルで保護され、コンデンサーの付いた二首フラスコ中で中間体２８（１．５０２ｇ、４ミリモル）を酢酸（１５ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１４０ｇ、１２ミリモル）を添加した。混合物を脱気し、１２０℃で３０分間加熱した。次にそれを２５０ｍｌの水中に注入した。濾取した沈殿物を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。生成された溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液及び水で連続的に洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中５％及び１０％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけた。回収物：０．４９１ｇ（２３％）の中間体３０（ｍｐ．２５６〜２５７℃）及び０．１２３ｇ（５％）の中間体３１（ｍｐ．２７３〜２７５℃）。
ｃ）中間体３２の調製
【０２８２】
【化６７】
2008509200.tif 000069
【０２８３】
アルミニウムフォイルで保護され、コンデンサーの付いた二首フラスコ中で中間体２８（０．２０７ｇ、０．５５ミリモル）を酢酸中に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１９８ｇ、１．１ミリモル）を添加した。混合物を脱気し、１１０℃で１５分間加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液及び水で連続的に洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣を前記のようなアルミニウムフォイルで保護され、コンデンサーの付いた二首フラスコ中で酢酸に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１１１ｇ、０．８３ミリモル）を添加した。混合物を脱気し、１１０℃で１５分間加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液及び水で連続的に洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）上クロマトグラフィーにより精製した。回収物：０．１１０ｇ（４１％）の中間体３２（ｍｐ．２５２〜２５４℃）。
ｃ）中間体５６の調製
【０２８４】
【化６８】
2008509200.tif 000070
【０２８５】
中間体５５．ＨＣｌ（０．５５０ｇ、１．２５ミリモル）の溶液（１０ｍｌの酢酸中）にＮ−ブロモスクシンイミド（０．３３８ｇ、１．８８ミリモル）を添加した。混合物を１２０℃で２時間加熱し、次に蒸発させた。水（２０ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％酢酸エチル）により精製した。回収物：０．１０９ｇ（１８％）の中間体５６（ＣＩ−ＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｅ）中間体５７及び５８の調製
【０２８６】
【化６９】
2008509200.tif 000071
【０２８７】
中間体５５（０．５００ｇ、１．２３ミリモル）の溶液（１０ｍｌの酢酸中）にＮ−クロロスクシンイミド（０．２４８ｇ、１．８５ミリモル）を添加した。混合物を１２０℃で１時間加熱し、次に蒸発させた。水（２０ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％酢酸エチル）により精製した。回収物：０．２００ｇの中間体５７及び５８の混合物（ＣＩ−ＭＳ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例Ａ１３］
【０２８８】
ａ）中間体３４の調製
【０２８９】
【化７０】
2008509200.tif 000072
【０２９０】
アルミニウムフォイルで保護され、コンデンサーの付いた二首フラスコ中で
【０２９１】
【化７１】
2008509200.tif 000073
【０２９２】
（中間体３３、実施例Ａ９ａにより調製）（１ｇ、２．２３ミリモル）を酢酸（１０ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１．６０３ｇ、８．９２ミリモル）を添加した。混合物を脱気し、１２０℃で１５分間加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液及び水で連続的に洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。中間体３４、次の工程に使用された。
ｂ）中間体３５の調製
【０２９３】
【化７２】
2008509200.tif 000074
【０２９４】
ａ）項で得た中間体３４のＤＭＦ溶液にアクリロニトリル（０．１２ｍｌ、１．８５６ミリモル）、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８５６ミリモル）、酢酸パラジウム（０．０１１１ｇ、０．０２３ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．０１２３ｇ、０．０４６ミリモル）を添加した。反応混合物を脱気後、窒素でフラッシュし、フラスコをセプタムで止めた。次にそれを１００℃で１晩撹拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。蒸発後、残渣をシリカゲルカラム上（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。回収物：６％（中間体３３から）の中間体３５（Ｅ＋Ｚ）（ＣＩ−ＭＳ：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１４］
【０２９５】
ａ）中間体３６の調製
【０２９６】
【化７３】
2008509200.tif 000075
【０２９７】
アルミニウムフォイルで保護され、コンデンサーの付いた二首フラスコ中で中間体３３（１ｇ、２．２３ミリモル）を酢酸中に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６０１ｇ、３．３４５ミリモル）を添加した。混合物を脱気し、１１０℃で１５分間加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液及び水で連続的に洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。回収物：中間体３６、次の工程に使用した。
ｂ）中間体３７の調製
【０２９８】
【化７４】
2008509200.tif 000076
【０２９９】
ａ）項で得た中間体３６を前記のようなアルミニウムフォイルで保護され、コンデンサーの付いた二首フラスコ中で酢酸に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．４４７ｇ、３．３４５ミリモル）を添加した。混合物を脱気し、１１０℃で１５分間加熱した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液及び水で連続的に洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。回収物：中間体３７、次の工程に使用した。ｃ）中間体３８の調製
【０３００】
【化７５】
2008509200.tif 000077
【０３０１】
ｄ）項で得た中間体３７をＤＭＦに溶解し、アクリロニトリル（０．１２ｍｌ、１．８５６ミリモル）、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８５６ミリモル）、酢酸パラジウム（０．０１１１ｇ、０．０２３ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．０１２３ｇ、０．０４６ミリモル）を添加した。反応混合物を脱気後、窒素でフラッシュし、フラスコをセプタムで止めた。次に１００℃で１晩撹拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。蒸発後、残渣をシリカゲルカラム上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。回収物：９％（中間体３３から）の中間体３５（Ｅ／Ｚ）（ＣＩ−ＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Ｂ．最終化合物の調製
［実施例Ｂ１］
【０３０２】
ａ）化合物１の調製
【０３０３】
【化７６】
2008509200.tif 000078
【０３０４】
中間体２２（１当量）を酢酸に溶解した。ヨウ化ナトリウム（３当量）を添加した。混合物を１００〜１２０℃で６〜４８時間加熱した。蒸発後、残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収物：１８％の化合物１（ｍｐ．２８７〜２９０℃）。
ｂ−１）化合物２の調製
【０３０５】
【化７７】
2008509200.tif 000079
【０３０６】
中間体３０（１当量）を９５％酢酸水溶液に溶解した。混合物を１２０〜１５０℃で６〜４８時間加熱した。蒸発後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中Ｅｔ３Ｎで処理し、次に生成された混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中７％ＭｅＯＨ）により精製した。回収物：３１％の化合物２（ＣＩ−ＭＳ：５１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｍ．ｐ．３３９〜３４０℃）。
ｂ−２）化合物３の調製
【０３０７】
【化７８】
2008509200.tif 000080
【０３０８】
中間体２７を８０％酢酸水溶液中で１５０℃で３時間加熱した。蒸発後、残渣をＥｔ３Ｎ（ＣＨ２Ｃｌ２中）で処理し、混合物を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、沈殿物を濾取した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２及び少量の７％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）で洗浄した。上澄み液の蒸発、次にシリカゲルカラム上の生成された残渣のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＥｔＯＡｃ）により更なる量の化合物を得た。回収物：５５％の化合物３（ｍｐ．３５１〜３５２℃）。
ｂ−３）化合物７１の調製
【０３０９】
【化７９】
2008509200.tif 000081
【０３１０】
中間体５４（０．１４０ｇ）を８０％酢酸水溶液に溶解した。混合物を１５０℃で１晩加熱した。蒸発後、残渣をＥｔ３Ｎ（ＣＨ２Ｃｌ２中）で処理し、混合物を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。回収物：０．０３７ｇの化合物７１（ＣＩ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例Ｂ２］
【０３１１】
化合物５の調製
【０３１２】
【化８０】
2008509200.tif 000082
【０３１３】
化合物４（実施例Ｂ１ｂ−１により調製）
【０３１４】
【化８１】
2008509200.tif 000083
【０３１５】
（０．０４２ｇ、０．１１ミリモル）をＥｔＯＨに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を室温で２４時間水素化し、その期間後、シーライト上で濾過した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラム上で精製した（ＣＨ２Ｃｌ２中７％ＭｅＯＨ）。回収物：４３％の化合物５（ｍｐ．３３６〜３３７℃）。
［実施例Ｂ３］
【０３１６】
化合物７の調製
【０３１７】
【化８２】
2008509200.tif 000084
【０３１８】
化合物６（実施例Ｂ１ｂ−１により調製）
【０３１９】
【化８３】
2008509200.tif 000085
【０３２０】
（０．０８０ｇ、０．２２ミリモル）を３０％過酸化水素溶液（５ｍｌの酢酸中）に溶解した。混合物を１００℃で３時間加熱し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー上で精製した（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨ）。回収物：０．０４２ｇ（４８％）の化合物７（ｍｐ．３０３〜３０４℃）。
［実施例Ｂ４］
【０３２１】
ａ）化合物８の調製
【０３２２】
【化８４】
2008509200.tif 000086
【０３２３】
化合物２（１当量）を無水ＴＨＦに溶解した。混合物を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（１当量）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次に過剰なヨウ化メチル（約３当量）を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を６〜２４時間放置して反応させた。反応終結後、ＴＨＦを蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、生成された溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。生成された残渣を、ジクロロメタン中１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収物：１９％の化合物８（ＣＩ−ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ＋］）。
ｂ）化合物９の調製
【０３２４】
【化８５】
2008509200.tif 000087
【０３２５】
化合物５を無水ＴＨＦに溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次にヨウ化メチル（３当量）を添加した。氷浴を外し、５時間の撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用してシリカゲルカラム上で精製した。回収物：化合物９（ｍｐ．３１７〜３２０℃）。
ｃ）化合物７８の調製
【０３２６】
【化８６】
2008509200.tif 000088
【０３２７】
化合物７７（０．０４０ｇ、０．１００ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．００４ｇ、０．１１１ミリモル）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次に過剰なヨウ化メチル（０．５ｍｌ）を添加した。氷浴を外し、５時間の撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣をシリカ上分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。回収物：０．０１５ｇの化合物７８（ＣＩ−ＭＳ：４１２［Ｍ＋Ｈ＋］）。
［実施例Ｂ５］
【０３２８】
化合物１１の調製
【０３２９】
【化８７】
2008509200.tif 000089
【０３３０】
【化８８】
2008509200.tif 000090
【０３３１】
（化合物１０、実施例Ｂ１ａにより調製）（０．１１１ｇ、０．２６５ミリモル）の溶液（３ｍｌのＤＭＦ中）にアクリロニトリル（０．０５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９１ミリモル）、酢酸パラジウム（０．０１２８ｇ、０．００２６ミリモル）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０１６４ｇ、００５２モル）を添加した。反応混合物を脱気後、窒素でフラッシュし、フラスコをセプタムで止めた。次に１２０℃で４日間撹拌した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。蒸発後、残渣をシリカゲルカラム上カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。回収物：０．０６７ｇ（５３％）の化合物１１（ｍｐ．２４６〜２４７℃）。
［実施例Ｂ６］
【０３３２】
ａ−１）化合物１２の調製
【０３３３】
【化８９】
2008509200.tif 000091
【０３３４】
化合物５を無水ＴＨＦに溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次にＢｒ−ＣＨ２−ＣＮ（３当量）を添加した。氷浴を外し、５時間の撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用してシリカゲルカラム上で精製した。回収物：化合物１２（ｍｐ．２４３〜２４６℃）。
ａ−２）化合物７５の調製
【０３３５】
【化９０】
2008509200.tif 000092
【０３３６】
化合物６３（０．０５０ｇ、０．１１８ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（６０％、鉱油中に分散、０．００６ｇ、０．１３１ミリモル）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次に過剰なＢｒ−ＣＨ２−ＣＮ（０．５ｍｌ）を添加した。氷浴を外し、５時間の撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣を、シリカ上分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。回収物：０．０３０ｇの化合物７５（ＣＩ−ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋）。化合物６０は同様に調製された。
【０３３７】
化合物５７を化合物４５から出発して同様に調製した。得られた残渣をシリカ上分取薄層クロマトグラフィー（ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。回収物：０．０２６ｇの化合物５７（ｍ．ｐ．２７６〜２７７℃）。この方法はまた、化合物５５（回収物：０．０２７ｇ、ＣＩ−ＭＳ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋）を調製するために使用された。
ｂ−１）化合物１３の調製
【０３３８】
【化９１】
2008509200.tif 000093
【０３３９】
化合物５を無水ＴＨＦに溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次にＩ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（３当量）を添加した。氷浴を外し、５時間の撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中８０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用してシリカゲルカラム上で精製した。回収物：化合物１３（ｍｐ．２８９〜２９１℃）。
ｂ−２）化合物７６の調製
【０３４０】
【化９２】
2008509200.tif 000094
【０３４１】
化合物６３（０．０５０ｇ、０．１１８ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（６０％、鉱油中に分散、０．００６ｇ、０．１３１ミリモル）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次にＩ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２（０．０４４ｇ、０．２３７ミリモル）を添加した。氷浴を外し、５時間の撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中７％ＭｅＯＨで処理した。沈殿物を濾取し、Ｈ２Ｏ及びＣＨ２Ｃｌ２中７％ＭｅＯＨで連続的に洗浄した。回収物：０．０１３ｇの化合物７６（ＣＩ−ＭＳ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ−１）化合物１４の調製
【０３４２】
【化９３】
2008509200.tif 000095
【０３４３】
化合物５を無水ＴＨＦに溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（６当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次に過剰なヨードエタノールを添加した。氷浴を外し、５時間の撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中６０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用してシリカゲルカラム上で精製した。回収物：化合物１４（ＣＩ−ＭＳ：４３０［Ｍ＋Ｈ＋］）。
ｃ−２）化合物７４の調製
【０３４４】
【化９４】
2008509200.tif 000096
【０３４５】
化合物６３（０．０５０ｇ、０．１１８ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（６０％、鉱油中に分散、０．００６ｇ、０．１３１ミリモル）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次に過剰な２−ヨードエタノール（０．５ｍｌ）及び更なる量の水素化ナトリウム（０．０３０ｇ、０．６５５ミリモル）を添加した。氷浴を外し、５時間の撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣を、シリカ上分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。回収物：０．０２９ｇの化合物７４（ＣＩ−ＭＳ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４６】
化合物７０は化合物３から出発して同様に調製した。得られた残渣をシリカ上分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。回収物：０．０１２ｇの化合物７０（ＣＩ−ＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋）。この方法はまた、化合物６１（回収物：０．０１２ｇ；ＣＩ−ＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋）を調製するためにも使用された。
ｄ−１）化合物１５の調製
【０３４７】
【化９５】
2008509200.tif 000097
【０３４８】
化合物５を無水ＴＨＦに溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（１．１当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次にＩ−ＣＨ２−ＣＨ３（３当量）を添加した。氷浴を外し、５時間の撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用してシリカゲルカラム上で精製した。回収物：化合物１５（ｍｐ．２４３〜２４５℃）。
ｄ−２）化合物７３の調製
【０３４９】
【化９６】
2008509200.tif 000098
【０３５０】
化合物６３（０．０５０ｇ、０．１１８ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（６０％、鉱油中に分散、０．００６ｇ、０．１３１ミリモル）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次に過剰なヨウ化エチル（０．５ｍｌ）を添加した。氷浴を外し、５時間の撹拌後、混合物を蒸発させた。残渣を、シリカ上分取薄層クロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＥｔＯＡｃ）。回収物：固体として０．０１３ｇの化合物７３（ＣＩ−ＭＳ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５１】
表１は前記の実施例（Ｅｘ．）の１つに従って調製された化合物（Ｃｏ．Ｎｏ．）を挙げている。化合物はそれらの融点（ｍｐ．）又はプロトン化質量（［Ｍ＋Ｈ＋］）により特徴を示した。
【０３５２】
【表１】
2008509200.tif 000099
【０３５３】
【表２】
2008509200.tif 000100
【０３５４】
【表３】
2008509200.tif 000101
【０３５５】
【表４】
2008509200.tif 000102
【０３５６】
【表５】
2008509200.tif 000103
【０３５７】
【表６】
2008509200.tif 000104
【０３５８】
【表７】
2008509200.tif 000105
【０３５９】
【表８】
2008509200.tif 000106
【０３６０】
【表９】
2008509200.tif 000107
【０３６１】
Ｃ．薬理学的実施例
本発明の化合物の薬理作用を以下の試験を使用して実験した。
【０３６２】
抗−ＨＩＶ剤のインビトロ評価のために、迅速で、感受性でそして自動化されたアッセイ法を使用した。以前に、ＨＩＶ感染に著しく感受性で、許容できることが示された（Ｋｏｙａｎａｇｉ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５１，１９８１）ＨＩＶ−１形質転換Ｔ４−細胞株のＭＴ−４が標的の細胞株として使用された。ＧＦＰ（及びＨＩＶ−特異的プロモーター）により処理される（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）これらの細胞において、進行中のＨＩＶ−感染を蛍光光度法により測定した。細胞毒性は同一細胞で、しかし構成プロモーター下でＧＦＰにより処理された。ＨＩＶ感染細胞の感染（又はその抑制）及び疑似感染細胞の蛍光は２種の前記の細胞株により生成された蛍光ＧＦＰ信号により測定される。５０％有効濃度（μＭにおけるＥＣ５０）は、ＨＩＶ−感染細胞の蛍光を５０％だけ減少させた化合物の濃度と定義された。５０％細胞毒性濃度（μＭにおけるＣＣ５０）は、疑似感染細胞の蛍光を５０％だけ減少させた化合物の濃度と定義された。
【０３６３】
式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ−１を有効に抑制することが示された。特定のｐＥＣ５０（−ｌｏｇＥＣ５０）値は以下の表２に挙げられている。例えば、１０−９ＭのＥＣ５０値をもつ化合物はｐＥＣ５０＝９を有する。
【０３６４】
【表１０】
2008509200.tif 000108
【０３６５】
【表１１】
2008509200.tif 000109
【０３６６】
【表１２】
2008509200.tif 000110
【国際調査報告】
2008509200.tif 000125
2008509200.tif 000126