(57)【要約】本発明は、ベツリンの新規合成誘導体、および医用薬剤としてのこのような誘導体の使用に関する。本発明は、式(I)の新規化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2008519857.tif 000335
式中、R1は、C3〜C20アルカノイル、カルボキシアルカノイル、カルボキシアルケノイル、アルコキシカルボニルアルカノイル、アルケニルオキシカルボニルアルカノイル、シアノアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アミノカルボニルアルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニルアルカノイル、モノアルキルアミノカルボニルアルカノイル、ジアルキルアミノカルボニルアルカノイル、ヘテロアリールアルカノイル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルカルボニルアルカノイル、ヘテロアリールアミノカルボニルアルカノイル、ヘテロシクリルアミノカルボニルアルカノイル、シアノアミノカルボニルアルカノイル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、スルホアミノカルボニルアルカノイル、ホスホノアミノカルボニルアルカノイル、ホスホノ、スルホ、ホスホノアルカノイル、スルホアルカノイル、アルキルスルホニルアルカノイル、もしくはアルキルホスホノアルカノイルであり；
R2は、ホルミル、カルボキシアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CH2SR14、-CH2SOR14、-CH2SO2R14、
2008519857.tif 000336
であり；
R3は、水素、ヒドロキシル、イソプロペニル、イソプロピル、1'-ヒドロキシイソプロピル、1'-ハロイソプロピル、1'-チオイソプロピル、1'-トリフルオロメチルイソプロピル、2'-ヒドロキシイソプロピル、2'-ハロイソプロピル、2'-チオイソプロピル、2'-トリフルオロメチルイソプロピル、1'-ヒドロキシエチル、1'-(アルコキシ)エチル、1'-(アルコキシアルコキシ)エチル、1'-(アリールアルコキシ)エチル、1'-(アリールカルボニルオキシ)エチル、アセチル、1'-(ヒドロキシル)-1'-(ヒドロキシアルキル)エチル、(2'-オキソ)テトラヒドロオキサゾリル、1',2'-エポキシイソプロピル、2'-ハロイソプロペニル、2'-ヒドロキシイソプロペニル、2'-アミノイソプロペニル、2'-チオイソプロペニル、3'-ハロイソプロペニル、3'-ヒドロキシイソプロペニル、3'-アミノイソプロペニル、3'-チオイソプロペニル、1'-アルコキシエチル、1'-ヒドロキシイミノエチル、1'-アルコキシイミノ、もしくは
2008519857.tif 000337
であり；
式中、Yは-SR33もしくは-NR33R34であり；
R32は、水素もしくはヒドロキシであり；
R33およびR34は独立に、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールスルホニル、もしくはアリールアミノカルボニルであるか；または
R33およびR34は、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができ；
mは0〜3であり；
R4は水素であるか；または
R3およびR4は一緒になって、オキソ、アルキルイミノ、アルコキシイミノ、もしくはベンジルオキシイミノを形成することができ；
R5は、C2〜C20アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ(C2〜C20)アルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル、アリールホスホノアミノカルボニルアルキル、アルキルホスホノアミノカルボニルアルキル、もしくはヒドロキシイミノ(アミノ)アルキルであり；
R6は、水素、ホスホノ、スルホ、アルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル；CH2CONR7R8、トリアルキルシリル、エトキシエチル、もしくはテトラヒドロピラニルエーテルであり；
R7およびR8は独立に、水素、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール基を形成することができ、該ヘテロシクリルもしくは該ヘテロアリールは任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができ；
R9は、水素、ホスホノ、スルホ、アルキル、アルケニル、トリアルキルシリル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはジアルコキシアルキルであり；
R10およびR11は独立に、水素、アルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、もしくはシクロアルキルであるか、または1個もしくは複数の酸素原子を間に挟むアルキルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基を形成することができ；
R12およびR13は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアミノアルキル、シクロアルキルオキソ、ヘテロシクリルアミノアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、シアノ、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができる、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール基を形成することができるか、またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になってアルキルアゾ基を形成することができ、およびdは1〜6であり；
R14は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシベンジル、アミノカルボニルアルキルであり；
R15およびR16は独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアミノアルキル、シクロ(オキソ)アルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアミノアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、シアノ、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、またはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基を形成することができるか、またはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になってアルキルアゾ基を形成することができ；
R17は、水素、アルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル、もしくはヒドロキシイミノ(アミノ)アルキルであり；
R18およびR19は独立に、水素、メチル、もしくはエチルであり；dは1〜6であり；ならびに
R20は水素、C1〜C6アルキル、またはアリールであり；
任意のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、もしくはヘテロアリール基、またはこれらの任意の官能基を含む任意の置換基が任意で置換され；
R1がC3〜C20アルカノイル、カルボキシアルカノイル、もしくはアルコキシカルボニルであり、およびR3がイソプロペニル、イソプロピル、2'-ヒドロキシイソプロピル、2'-ハロイソプロピル、もしくは2'-チオイソプロピルであり、およびR2が式(i)、式(ii)、もしくは式(iv)であるならば、R5はC2〜C20アルキルもしくはカルボキシ(C2〜C20)アルキルとはなり得ないか、またはR6は水素もしくはカルボキシアルキルとはなり得ないか、またはR9は水素とはなり得ず；
R1がカルボキシアルカノイルであり、およびR3がイソプロペニル、イソプロピル、イソブチル、イソブテニル、もしくは2'-ヒドロキシイソプロピルであり、およびR2が式(ii)、式(iv)、もしくは式(v)であるならば、R6はアルキルとはなり得ず、R9はアルキルもしくはカルボキシアルキルとはなり得ず、ならびにR10およびR11はカルボキシアルキルとはなり得ず；
R1がカルボキシアルケノイルであり、R2が式(ii)であり、およびR3がイソプロペニルであるならば、R6は水素とはなり得ず；ならびに
R1が3',3'-ジメチルスクシニルであり、R2が式(iv)であり、およびR9が水素であるならば、R3は1'-ヒドロキシエチル、1'-(オキソ)エチル、もしくは1'-(アルコキシ)エチルとはなり得ない。
【請求項２】
R1がカルボキシアルカノイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が
2008519857.tif 000338
からなる群より選択されるカルボキシアルカノイルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R1がカルボキシアルカノイルであり、該カルボキシアルカノイルが、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R1がアルケニルオキシカルボニルアルカノイルであり、該アルケニルオキシカルボニルアルカノイルが、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルのC1〜C4アルケンエステルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
C1〜C4アルケンエステルが、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルのアリルエステルである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R1がアルコキシカルボニルアルカノイルであり、該アルコキシカルボニルアルカノイルが、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルのC1〜C4アルキルエステルである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
C1〜C4アルキルエステルが、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリルのエチルエステルまたはプロピルエステルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R1がアルカノイルであり、該アルカノイルが、tert-ブチルカルボニルまたはイソプロピルカルボニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R1がカルボキシアルカノイルであり、該カルボキシアルカノイルが、2',2'-ジメチルマロニル、2',3'-ジヒドロキシスクシニル、2',2',3',3'-テトラメチルスクシニル、3'-メチルスクシニル、または2',2'-ジメチルスクシニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R1がカルボキシアルケノイルであり、該カルボキシアルケノイルがアルカ-2-エニロイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R1がシアノアルカノイルであり、該シアノアルカノイルアルカノイルが、4'-シアノプロパノイルまたは4'-シアノブタノイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
R1がヒドロキシアルカノイルであり、該ヒドロキシアルカノイルが3',3'-ジメチル-4'-ヒドロキシブタノイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
R1がアミノカルボニルアルカノイルであり、該アミノカルボニルアルカノイルが、4'-アミノ-3',3'-ジメチルスクシニルまたは4'-アミノスクシニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
R1がアルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイルであり、該アルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイルが4'-メチルスルホニルアミノ-3',3'-ジメチルスクシニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
R1が、アリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイルであり、該アリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイルが4'-フェニルスルホニルアミノ-3',3'-ジメチルスクシニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
R1がヘテロシクロアルカノイルであり、該ヘテロアリールアルカノイルがテトラゾリルアルカノイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
R1がホスホノアルキルであり、該ホスホノアルキルがC1〜C6ホスホノアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
R1がスルホアルキルであり、該スルホアルキルがC1〜C6 スルホアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
R2がヘテロシクリルであり、および該ヘテロシクリルが、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、およびジヒドロフラニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
R2が(i)であり、およびR5がアルキルであり、該アルキルがC1〜C6アルキルからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R2が(i)であり、およびR5がアルケニルであり、該アルケニルが、プロペン-2-イル、ブテン-2-イル、およびペンテン-2-イルからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R2が(i)であり、およびR5がC2〜C10カルボキシアルキルであり、該C2〜C10カルボキシアルキルが、2'-カルボキシ-2',2'-ジメチルエチルまたは3'-カルボキシ-3',3'-ジメチルプロピルである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R2が(i)であり、およびR5がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
ヘテロシクリルが、テトラゾリル、モルホリニル、ピリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、またはフラニルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
ヘテロシクロアルキルがヘテロシクロ(C1〜C6)アルキルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２７】
R2が(ii)であり、およびR6がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
R2が(ii)であり、およびR6がメチルピリジニルまたはシクロオクテン-2-イルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２９】
R2が(ii)であり、およびR6がカルボキシアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３０】
R2が(ii)であり、およびR6がアルコキシカルボニルアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３１】
R2が(ii)であり、およびR6がシアノアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３２】
R2が(iii)であり、ならびにR7およびR8が独立に、アルコキシアルキルアミンまたは水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３３】
R2が(iii)であり、ならびにR7およびR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基が任意で1個もしくは複数の付加的な窒素基、硫黄基、または酸素基を含むことができる、請求項1記載の化合物。
【請求項３４】
ヘテロシクリル基が、ピロリル、モルホリニル、またはピペラジニルである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11がいずれも水素である、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11が独立に、アルキル、アミノアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、またはジアルキルアミノアルキルである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアルキルであり、該アルキル基が、メチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、プロピル、エチル、イソプロピル、(R)-2-[2,3-ジヒドロキシプロピル]、(S)-2-[2,3-ジヒドロキシプロピル]、(S)-2-[1-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)]、(R)-2-[1-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)]、または(S)-1-カルボキシ-3-メチルブチルから選択される、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアミノアルキルであり、該アミノアルキルが2-(1-アミノ-2-メチルプロピル)である、請求項36記載の化合物。
【請求項３９】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアルコキシアルキルであり、該アルコキシアルキル基が、2-メトキシエチルまたは2-ヒドロキシエトキシエチルである、請求項36記載の化合物。
【請求項４０】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアルコキシカルボニルアミノアルキルであり、該アルコキシカルボニルアミノアルキル基が2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルである、請求項36記載の化合物。
【請求項４１】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がジアルキルアミノアルキルであり、該ジアルキルアミノアルキル基が、2-N,N-ジメチルアミノエチル、2-N,N-ジメチルアミノプロピル、(1R,3R)-3-N,N-ジメチルアミノシクロペンチル、または(1S,3S)-3-N,N-ジメチルアミノシクロペンチルである、請求項36記載の化合物。
【請求項４２】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリールアルキル、アリールアミノアルキル、アミノシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がシクロアルキルであり、該シクロアルキル基がシクロプロピルである、請求項42記載の化合物。
【請求項４４】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリル基が、(S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジニル]、(R)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジニル]、(S)-3-ピロリジニル、(R)-3-ピロリジニル、(S)-3-(1-メチルピロリジニル)、(R)-3-(1-メチルピロリジニル)、(S)-3-(1-アセチルピロリジニル)、(R)-3-(1-アセチルピロリジニル)、(S)-3-(1-メチルスルホニルピロリジニル)、(R)-3-(1-メチルスルホニルピロリジニル)、4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジニル)、4-ピペリジニル、4-(1-メチルピペリジニル)、または4-[1-(1-ヒドロキシエチル)ピペリジニル)]から選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項４５】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアリールであり、該アリール基が、4-フルオロフェニル、2-(1,3,4-チアジアゾリル)メチル、または2,3-ジクロロベンジル、4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロベンジルである、請求項42記載の化合物。
【請求項４６】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアリールアルキルであり、該アリールアルキル基が、4-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロベンジル、4-クロロベンジル、3-クロロベンジル、2-クロロベンジル、4-メチルベンジル、3-メチルベンジル、2-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、2-メトキシベンジル、4-N,N-ジメチルアミノベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、4-カルボキシベンジル、3,4-ジクロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、2-ベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-tert-ブチルベンジル、4-アミノベンジル、4-アセトアミドベンジル、(R)-1-フェニルエチル、(S)-1-フェニルエチル、(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル、(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル、または2-フェニルエチルから選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項４７】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基が、4-(1-メチルイミダゾリル)メチル、3-(5-メチルイソオキサゾリル)メチル、3-(4-モルホリニル)プロピル、3-(1-イミダゾリル)プロピル、2-(4-メチルモルホリニル)メチル、2-モルホリニルメチル、または2-(4-tert-ブトキシカルボニルモルホリニル)メチルから選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項４８】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がヘテロシクリルアリールアルキルであり、該ヘテロシクリルアリールアルキル基が、4-(4-モルホリニル)ベンジルまたは4-(4-メチルピペラジニル)ベンジルから選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項４９】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルであり、該ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキル基が3-[6-(4-モルホリニル)ピリジニル]メチルである、請求項42記載の化合物。
【請求項５０】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアリールアミノアルキルであり、該アリールアミノアルキルが2-[(4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル)アミノ]エチルである、請求項42記載の化合物。
【請求項５１】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアミノシクロアルキルであり、該アミノシクロアルキルが、(1R,3R)-3-アミノシクロペンチル、(1S,3S)-3-アミノシクロペンチル、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル、または(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシルである、請求項42記載の化合物。
【請求項５２】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がジアルキルアミノシクロアルキルであり、該ジアルキルアミノシクロアルキルが、(1r,4r)-4-N,N-ジメチルアミノシクロヘキシルまたは(1s,4s)-4-N,N-ジメチルアミノシクロヘキシルである、請求項42記載の化合物。
【請求項５３】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11が一緒になってヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基が任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができる、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11が一緒になって、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-(4-モルホリニルカルボニル)ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-エチルピペラジニル、4-イソプロピルピペラジニル、4-(シクロプロピルメチル)ピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、4-[3-(5-メチルイソオキサゾリル)メチル]ピペラジニル、4-(4-ピリジニルメチル)ピペラジニル、4-アセチルピペラジニル、4-(イソプロピルアミノカルボニル)ピペラジニル、4-(メチルスルホニル)ピペラジニル、4-シクロプロピルピペラジニル、4-(2-メトキシエチルアミノカルボニル)ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジニル、4-(3-ジメチルアミノプロピル)ピペラジニル、4-(アミノカルボニル)ピペラジニル、4-(アミノスルホニル)ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、4-メチル-3-オキソピペラジニル、4-(ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジニル、4-(2-ヒドロキシベンゾイル)ピペラジニル、4-[3-(1,2,4-オキサジアゾリル)メチル]ピペラジニル、4-[4-(ジメチルアミノスルホニル)ベンジル]ピペラジニル、4-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)]ピペラジニル、4-[4-(アセトアミドベンジル)]ピペラジニル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1S,4S)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1R,4R)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、4-(4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)ピペラジニル、ピロリジニル、(R,S)-3-ヒドロキシピロリジニル、(R)-3-ヒドロキシピロリジニル、(S)-3-ヒドロキシピロリジニル、(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジニル、(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジニル、(R)-3-アミノピロリジニル、(S)-3-アミノピロリジニル、(R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(R)-3-N-メチルアミノピロリジニル、(S)-3-N-メチルアミノピロリジニル、(R)-3-N,N-ジメチルアミノピロリジニル、(S)-3-N,N-ジメチルアミノピロリジニル、(R)-3-N,N-ジエチルアミノピロリジニル、(S)-3-N,N-ジエチルアミノピロリジニル、(R)-3-N-エチルアミノピロリジニル、(S)-3-N-エチルアミノピロリジニル、(R)-3-(4-モルホリニル)ピロリジニル、(S)-3-(4-モルホリニル)ピロリジニル、(R)-3-(1-ピロリジニル)ピロリジニル、(S)-3-(1-ピロリジニル)ピロリジニル、4-アミノピペリジニル、4-オキソピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-N,N-ジアミノピペリジニル、4-(4-モルホリニル)ピペリジニル、4-アセトアミドピペリジニル、4-(メチルスルホンアミド)ピペリジニル、(R)-3-アセトアミドピロリジニル、(S)-3-アセトアミドピロリジニル、(R)-3-(シクロプロパンカルボキサミド)ピロリジニル、(S)-3-(シクロプロパンカルボキサミド)ピロリジニル、(R)-3-(2-ヒドロキシアセトアミド)ピロリジニル、(S)-3-(2-ヒドロキシアセトアミド)ピロリジニル、(R)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジニル、(S)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジニル、(R)-2-(アミノメチル)ピロ��ジニル、(S)-2-(アミノメチル)ピロリジニル、(R)-2-(N,N-ジメチルアミノメチル)ピロリジニル、(S)-2-(N,N-ジメチルアミノメチル)ピロリジニル、(R)-2-(アセトアミドメチル)ピロリジニル、(S)-2-(アセトアミドメチル)ピロリジニル、(R)-2-(メチルスルホンアミドメチル)ピロリジニル、(S)-2-(メチルスルホンアミドメチル)ピロリジニル、(R)-2-(N,N-ジエチルアミノメチル)ピロリジニル、(S)-2-(N,N-ジエチルアミノメチル)ピロリジニル、(R)-2-(4-モルホリニルメチル)ピロリジニル、(S)-2-(4-モルホリニルメチル)ピロリジニル、2,6-ジメチルモルホリニル、1,4-オキサゼパニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル1-オキシド、またはチオモルホリニル1,1-ジオキシドの1つを形成する、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
R2が(vi)であり、ならびにR12およびR13が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項５６】
R2が(vi)であり、ならびにR12およびR13の一方が水素であり、ならびにR12およびR13の一方が、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはシアノアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５７】
R2が(vi)であり、ならびにR12およびR13が、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基が任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができる、請求項1記載の化合物。
【請求項５８】
R3が、ヒドロキシル、イソプロペニル、イソプロピル、1'-ヒドロキシイソプロピル、1'-ハロイソプロピル、1'-チオイソプロピル、1'-トリフルオロメチルイソプロピル、2'-ヒドロキシイソプロピル、2'-ハロイソプロピル、2'-チオイソプロピル、2'-トリフルオロメチルイソプロピル、1'-ヒドロキシエチル、1'-(アルコキシ)エチル、1'-(アルコキシアルコキシ)エチル、1'-(アリールアルコキシ)エチル、1'-(アリールカルボニルオキシ)エチル、アセチル、1'-(ヒドロキシル)-1'-(ヒドロキシアルキル)エチル、(2'-オキソ)テトラヒドロオキサゾリル、または1',2'-エポキシイソプロピルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５９】
R4が水素であり、R3が
2008519857.tif 000339
であり、R31が水素であり、R32がメチルであり、R33およびR34が独立に、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールスルホニル、もしくはアリールアミノカルボニルであるか；またはR33およびR34が、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する可能性があり、該ヘテロシクリルが任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができ；ならびにmが0〜3である、請求項1記載の化合物。
【請求項６０】
R2が(i)であり、およびR3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６１】
R2が(ii)であり、およびR3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６２】
R2が(iii)であり、およびR3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６３】
R2が(iv)であり、およびR3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６４】
R2が(v)であり、およびR3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６５】
R1が、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリル、またはスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリルのアルキルエステルもしくはアリルエステルであり；
R2が(i)、(ii)、もしくは(iv)であり；ならびに
R3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６６】
R2が(i)であり、およびR5がヘテロアリールアルキルである、請求項56記載の化合物。
【請求項６７】
R2が(ii)であり、およびR6がヘテロアリールである、請求項56記載の化合物。
【請求項６８】
R2が(iv)であり、およびR9がシアノアルキルである、請求項56記載の化合物。
【請求項６９】
R1が、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリル、またはスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリルのアルキルエステルもしくはアリルエステルであり；
R2が(iii)、(v)、もしくは(vi)であり；ならびに
R3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項７０】
R2が(iii)であり、ならびにR7およびR8が、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する、請求項69記載の化合物。
【請求項７１】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11が、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する、請求項69記載の化合物。
【請求項７２】
R2が(vi)であり、ならびにR12およびR13が、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する、請求項69記載の化合物。
【請求項７３】
請求項1記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項７４】
抗ウイルス剤または免疫賦活剤をさらに含む、請求項73記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
抗ウイルス剤が、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、スタブジン、ジダノシン、テノホビル、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、エムトリシタビン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、アタザナビル、エンフビルチド、ヒドロキシウレア、インターロイキン-2、ガンマグロブリン、アマンタジン、グアニジンヒドロキシベンズイミダゾール、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、チオセミカルバゾン、メチサゾン、リファンピン、リバビリン、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、ホスカルネット、ホスホノ酢酸、アシクロビル、ジデオキシヌクレオシド、およびガンシクロビルの1種類もしくは複数からなる群より選択される、請求項74記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
以下の段階を含む、R2が式(v)である式Iの化合物の合成法：
(a)モノ保護ジ-カルボン酸誘導体を形成する段階；
(b)ジ-カルボン酸の非保護カルボキシル基を活性化して酸ハロゲン化物を形成する段階；
(c)段階(b)の酸ハロゲン化物とベツリン酸を反応させて、C-3位にR1基を形成する段階；
(d)(c)の化合物のC-28位を活性化させて、酸ハロゲン化物を形成する段階；
(e)C-28に所望のアミンを結合させる段階；および
(f)(a)の保護されたR1カルボキシル基を脱保護する段階。
【請求項７７】
以下の段階を含む、R2が式(v)である式Iの化合物の合成法：
(a)ベツリン酸のC-3アルコールを保護する段階；
(b)C-3保護ベツリン酸をC-28の炭素において活性化させて、C-3保護C-28活性化ベツリン酸を形成させる段階；
(c)(b)の結果として得られた化合物であるC-3保護C-28活性化ベツリン酸を適切なアミンと反応させる段階；
(d)段階(c)の結果として得られた化合物を、そのC-3位において脱保護する段階；ならびに
(e)R1エステル基をC-3に追加する段階。
【請求項７８】
請求項57記載の、有効レトロウイルス阻害量の薬学的組成物を投与する段階を含む、動物の細胞または組織のレトロウイルス感染の阻害法。
【請求項７９】
レトロウイルス感染が他の治療法に反応しない、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
請求項75記載の、有効レトロウイルス阻害量の薬学的組成物を投与する段階を含む、動物の細胞または組織におけるレトロウイルス感染を阻害する方法。
【請求項８１】
レトロウイルス感染が他の治療法に反応しない、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
組成物が、体重1kgあたり約0.1 mg/kg〜約100 mg/kgの量で化合物を提供するように投与される、請求項65記載の方法。
【請求項８３】
組成物が、体重1kgあたり約1 mg/kg〜約50 mg/kgの量で化合物を提供するように投与される、請求項74記載の方法。
【請求項８４】
動物がヒトである、請求項75記載の方法。
【請求項８５】
請求項1の化合物を細胞に接触させることによって、レトロウイルス感染を阻害する方法。
【請求項８６】
有効レトロウイルス阻害量の請求項1記載の化合物を、HIV感染妊婦および/または胎児に、妊娠中に、または出産直前、出産時、もしくは出産後に投与する段階を含む、HIV感染妊婦から胎児へのHIV感染の伝播を予防する方法。
【請求項８７】
有効レトロウイルス阻害量の、1種類もしくは複数の請求項1記載の化合物を、性行為前に膣粘膜または他の粘膜に塗布する段階を含む、性行為によるHIV感染の伝播を予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベツリンの新規合成誘導体、および医用薬剤としての、このような誘導体の使用に関する。なお、本出願は、いずれも全体が参照により本明細書に組み入れられる、2004年11月12日に出願された米国特許出願第60/626,886号、および2005年2月16日に出願された米国特許第60/653,080号の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術
レトロウイルスは、1本鎖のプラスのセンス鎖を有する小型のRNAウイルスである。レトロウイルス粒子は、2つの同一の1本鎖のプラス鎖のセンスのRNA分子を含む。このゲノムは特に、逆転写酵素としても知られるRNA依存性DNAポリメラーゼの配列を含む。多くの逆転写酵素の分子は、成熟ウイルス粒子中でゲノムRNAに近接して見出される。細胞に侵入した逆転写酵素は、ウイルスゲノムの2本鎖DNAのコピーを産生し、これが後に宿主細胞のクロマチンに挿入される。挿入されたウイルス配列はプロウイルスと呼ばれる。レトロウイルスの組込みは、ウイルスタンパク質に直接依存する。直鎖状のウイルスDNAの末端(LTR)は、組込まれるプロウイルスDNAの直接の前駆体である。組込み部位には、短い宿主DNAの特徴的な重複が存在する。
【０００３】
子孫ウイルスのゲノムおよびmRNAは、挿入されたプロウイルスの配列から、プロウイルス配列の末端領域内の転写調節シグナルである、末端反復配列(long terminal repeat; LTR)に反応して、宿主細胞のRNAポリメラーゼによって転写される。宿主細胞のタンパク質生成装置が使用されてウイルスタンパク質が産生され、その多くは、ウイルスにコードされたプロテアーゼによるプロセシングを受けるまで不活性である。典型的には、子孫ウイルス粒子は細胞表面から非溶解的に出芽する。レトロウイルスの感染は、感染細胞または感染生物体の正常のライフサイクルに必ずしも干渉しない。しかしながら、いずれも宿主生物に対して常に良性というわけではない。DNAウイルスのクラスの大半が、腫瘍形成に関連づけられる一方で、レトロウイルスは、発癌性を有するRNAウイルスの唯一の分類群である。ヒトの後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因であるヒト免疫不全ウイルス(HIV)などの、さまざまなレトロウイルスは、高等動物の免疫系のいくつかのまれな疾患にも関与する。
【０００４】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、レトロウイルスのサブファミリーであるレンチウイルス属のウイルスである。HIVが免疫系の細胞に感染および侵入し；これが身体の免疫系を破壊し、そして患者を日和見感染症および新生物に対して感受性にする。免疫欠損は、数年間で100%に達する高い死亡率を伴って、進行性かつ不可逆的であるようである。
【０００５】
HIV-1は、OKT4、T4、およびleu3としても知られる細胞表面分化抗原CD4を発現する免疫系の細胞であるT4リンパ球に対して栄養性かつ細胞変性性である。ウイルスの栄養性は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質gp120と細胞表面CD4分子との間の相互作用に起因する(Dalgleish et al., Nature 312:763-767(1984)(非特許文献1))。これらの相互作用は、感受性のある細胞のHIV感染に関与するだけでなく、ウイルスによって誘導される感染T細胞と非感染T細胞の融合にも関与する。この細胞融合は、HIV感染患者において巨大な多核シンシチウムの形成、細胞死、およびCD4細胞の進行性の枯渇を生じる。これらの事象は、HIV誘導性の免疫抑制およびその後の続発症、日和見感染、および新生物を生じる。
【０００６】
CD4+ T細胞に加えて、HIVの宿主範囲は単核食細胞系統の細胞を含み(Dalgleish et al.、前掲)、これには血液単球、組織マクロファージ、皮膚のランゲルハンス細胞、およびリンパ節中の樹枝状細網細胞が含まれる。HIVは神経栄養性でもあり、中枢神経系において単球およびマクロファージに感染可能であり、重篤な神経学的損傷を引き起こす。マクロファージおよび単球はHIVの主要なリザーバーである。これらは、CD4保有T細胞と相互作用して融合し、T細胞の枯渇を引き起こし、引いてはAIDSの病原性に寄与する可能性がある。
【０００７】
HIV-1治療のための薬剤の開発は、過去数年間にかなり進展した。HIVの治療薬には、AZT、3TC、ddC、d4T、ddI、テノホビル(tenofovir)、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、エムトリシタビン、エファビレンツ(efavirenz)、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ロピナビル(lopinavir)、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル(tipranavir)、およびアタザナビル(atazanavir)、または例えばgp41由来のペプチドであるエンフビルチド(Fuzeon; Trimeris-Roche)、およびT-1249(Trimeris)、もしくは可溶性CD4、対CD4抗体、ならびにCD4または抗CD4のコンジュゲートなどの生物ベースの治療薬と相互に併用される他の任意の抗レトロウイルス剤もしくは抗体などがあるが、これらに限定されない。これらの薬剤の組み合わせが特に有効であり、血漿中に検出不可能なレベルまでウイルスRNAのレベルを減少させること、およびウイルス耐性の発生を遅らせることが可能であり、結果的に患者の健康および寿命の改善につながる。
【０００８】
このような進展にも関わらず、現在利用可能な薬剤療法には依然として問題が存在する。これらの薬剤の多くは重大な毒性を示し、他の副作用(例えば脂肪の再分布)を示すほか、結果的にコンプライアンスを低下させることで効力を制限することになる複雑な投薬スケジュールを必要とする。HIVの耐性株は、併用療法の場合でも長期間にわたって出現することがしばしばある。これらの薬剤の高いコストも、特に先進国以外における広範囲の使用を制限している。
【０００９】
こうした問題を回避するために、さらなる薬剤の開発に対するニーズは大きい。理想的には、そのような薬剤は、併用療法のための装備に加え、ウイルスのライフサイクルの多様な段階を標的とし、かつ最小の毒性を示しながらも製造コストが安価である。
【００１０】
過去に、ベツリン酸およびプラタン酸(platanic acid)がSyzigium claviflorumから単離され、抗HIV活性を有することが確認された。ベツリン酸およびプラタン酸は、H9リンパ細胞中でHIV-1複製に対して阻害活性を示し、EC50値はそれぞれ1.4μMと6.5μMであり、ならびにT.I.値はそれぞれ9.3と14であった。ベツリン酸を水素化して得られるジヒドロベツリン酸は、わずかにより強力な抗HIV活性を示し、そのEC50値は0.9であり、T.I.値は14であった(Fujioka, T., et al., J. Nat. Prod. 57:243-247(1994)(非特許文献2))。
【００１１】
3',3'-ジメチルグルタリル基や3',3'-ジメチルスクシニル基などの特定の置換型アシル基を有するベツリン酸のエステル化によって、活性の高い誘導体が得られている(Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017(1996)(非特許文献3))。強力な抗HIV薬であるアシル化ベツリン酸およびジヒドロベツリン酸誘導体については、米国特許第5,679,828号(特許文献1)にも記載されている。
2008519857.tif 000002
【００１２】
米国特許第5,468,888号(特許文献2)には、HIV感染細胞に対して細胞保護効果を有すると記載されている、ルパン(lupane)の28-アミド誘導体について開示されている。
【００１３】
日本国特許出願第JP 01 143,832号(特許文献3)には、ベツリンおよびこの3,28-ジエステルが、抗癌剤の分野において有用なことが開示されている。
2008519857.tif 000003
【００１４】
ベツリンの3位の炭素をコハク酸でエステル化することで、HIV-1活性を阻害可能な化合物が得られている(Pokrovskii, A.G. et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. 「Vector」 9:485-491(2001)(非特許文献4))。
【００１５】
体内分布特性、および、多様な作用様式が改善された、強力な抗レトロウイルス活性、特に抗HIV活性を有する化合物は引き続き求められている。このような化合物は、既存の抗HIV療法に加えて、追加的に早急に求められている。個人間のHIV感染を防ぐために、膣粘膜または他の粘膜に局所的に塗布可能な、安全かつ有効な化合物も求められている。
【００１６】
【特許文献１】米国特許第5,679,828号
【特許文献２】米国特許第5,468,888号
【特許文献３】日本国特許出願第JP 01 143,832号
【非特許文献１】Dalgleish et al., Nature 312:763-767(1984)
【非特許文献２】Fujioka, T., et al., J. Nat. Prod. 57:243-247(1994)
【非特許文献３】Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017(1996)
【非特許文献４】Pokrovskii, A.G. et al., Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. 「Vector」 9:485-491(2001)
【発明の開示】
【００１７】
発明の概要
本発明は、式Iを有する新規ベツリン誘導体化合物、または置換基が本明細書で定義される、薬学的に許容されるこれらの塩もしくはプロドラッグに関する。
2008519857.tif 000004
【００１８】
本発明の別の局面は、1種類もしくは複数の式Iの化合物、および薬学的に許容される担体または希釈物を含む薬学的組成物に関する。1種類または複数の、追加的な薬学的に活性のある化合物を、このような組成物に含めることもできる。
【００１９】
式Iの化合物は抗レトロウイルス剤として有用である。したがって本発明は、有効レトロウイルス阻害量の式Iの化合物を投与する段階を含む、動物の細胞または組織におけるレトロウイルス感染の阻害法を提供する。いくつかの態様は、式Iの化合物を含む、有効レトロウイルス阻害量の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、レトロウイルス関連病変に罹患した患者の治療法に関する。HIV感染細胞が他のHIV療法に反応しないHIV感染細胞の処理法も含まれる。
【００２０】
式Iのベツリン誘導体は、1種類もしくは複数の抗ウイルス剤との併用療法に使用することが可能である。したがって本発明は、1種類もしくは複数の抗ウイルス剤と組み合わせた、レトロウイルス阻害有効量の少なくとも1種類の式Iの化合物を患者に投与する段階を含む、レトロウイルス関連病変に罹患した患者を治療する方法を提供する。本発明は、上記のベツリン誘導体の少なくとも1種類を、任意の1種類もしくは複数の既知の抗AIDS治療薬または免疫賦活剤と任意で組み合わせて投与することで、HIV-1に感染した対象を治療する方法にも関する。
【００２１】
本発明は、個人間のHIV感染の伝播を予防する方法も提供する。特に本発明は、レトロウイルス阻害有効量の1種類もしくは複数の式Iの化合物を、HIV感染女性および/または胎児に、妊娠中に、または出産直前、出産時、もしくは出産後に投与する段階を含む、HIV感染妊婦から胎児へのHIV感染の伝播を防ぐ方法を提供する。
【００２２】
さらに本発明は、1種類もしくは複数の式Iの化合物を含む、レトロウイルス阻害有効量の局所組成物を、性行為前に膣粘膜または他の粘膜に塗布する段階を含む、性行為によるHIV感染の伝播を防ぐ方法を提供する。
【００２３】
さらに本発明は、式Iの化合物を作製する方法に関する。
【００２４】
本発明の他の態様および利点は部分的に、以下の説明に記載されており、および部分的に記述から明らかとなるか、または本発明の実施によって理解される。本発明の態様および利点は、特に添付の特許請求の範囲で指摘された要素および組み合わせによって実現され達成される。
【００２５】
前述の一般的な説明、および以下の詳細な説明のいずれもが例示的であり、かつ説明目的のみで提供されるものであり、請求されるように、本発明を制限しないことを理解すべきである。
【００２６】
詳細な説明
本発明は、式Iの化合物、またはこの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する：
2008519857.tif 000005
式中、R1は、C3〜C20アルカノイル、カルボキシアルカノイル、カルボキシアルケノイル、アルコキシカルボニルアルカノイル、アルケニルオキシカルボニルアルカノイル、シアノアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アミノカルボニルアルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニルアルカノイル、モノアルキルアミノカルボニルアルカノイル、ジアルキルアミノカルボニルアルカノイル、ヘテロアリールアルカノイル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルカルボニルアルカノイル、ヘテロアリールアミノカルボニルアルカノイル、ヘテロシクリルアミノカルボニルアルカノイル、シアノアミノカルボニルアルカノイル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、スルホアミノカルボニルアルカノイル、ホスホノアミノカルボニルアルカノイル、ホスホノ、スルホ、ホスホノアルカノイル、スルホアルカノイル、アルキルスルホニルアルカノイル、もしくはアルキルホスホノアルカノイルであり；
R2は、ホルミル、カルボキシアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CH2SR14、CH2SOR14、CH2SO2R14、
2008519857.tif 000006
であり、
R3は、水素、ヒドロキシル、イソプロペニル、イソプロピル、1'-ヒドロキシイソプロピル、1'-ハロイソプロピル、1'-チオイソプロピル、1'-トリフルオロメチルイソプロピル、2'-ヒドロキシイソプロピル、2'-ハロイソプロピル、2'-チオイソプロピル、2'-トリフルオロメチルイソプロピル、1'-ヒドロキシエチル、1'-(アルコキシ)エチル、1'-(アルコキシアルコキシ)エチル、1'-(アリールアルコキシ)エチル；1'-(アリールカルボニルオキシ)エチル、アセチル、1'-(ヒドロキシル)-1'-(ヒドロキシアルキル)エチル、(2'-オキソ)テトラヒドロオキサゾリル、1',2'-エポキシイソプロピル、2'-ハロイソプロペニル、2'-ヒドロキシイソプロペニル、2'-アミノイソプロペニル、2'-チオイソプロペニル、3'-ハロイソプロペニル、3'-ヒドロキシイソプロペニル、3'-アミノイソプロペニル、3'-チオイソプロペニル、1'-アルコキシエチル、1'-ヒドロキシイミノエチル、1'-アルコキシイミノエチル、もしくは
2008519857.tif 000007
であり、
式中、Yは-SR33もしくは-NR33R34であり；
R32は水素もしくはヒドロキシであり；
R33およびR34は独立に、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールスルホニル、もしくはアリールアミノカルボニルであるか；または
R33およびR34は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができるヘテロ環を形成することができ；
mは0〜3であり；
R4は水素であるか；または
R3およびR4は一緒になって、オキソ、アルキルイミノ、アルコキシイミノ、もしくはベンジルオキシイミノを形成することができ；
R5は、C2〜C20アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ(C2〜C20)アルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル、アリールホスホノアミノカルボニルアルキル、アルキルホスホノアミノカルボニルアルキル、もしくはヒドロキシイミノ(アミノ)アルキルであり；
R6は、水素、ホスホノ、スルホ、アルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル；CH2CONR7R8、トリアルキルシリル、エトキシエチル(OEE)、もしくはテトラヒドロピラニルエーテル(OTHP)であり；
R7およびR8は独立に、水素、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、もしくはヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール基を形成することができ；
R9は、水素、ホスホノ、スルホ、アルキル、アルケニル、トリアルキルシリル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはジアルコキシアルキルであり；
R10およびR11は独立に、水素、アルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリールアルキル、アリールアミノアルキル、アミノシクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、もしくはシクロアルキルであるか、または1個もしくは複数の酸素原子を間に挟むアルキルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基を形成することができ；
R12およびR13は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアミノアルキル、シクロアルキルオキソ、ヘテロシクリルアミノアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、シアノ、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を形成することができるか、またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になってアルキルアゾ基を形成することができ、ならびにdは1〜6であり；
R14は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシベンジル、アミノカルボニルアルキルであり；
R15およびR16は独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアミノアルキル、シクロ(オキソ)アルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアミノアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、シアノ、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、またはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基を形成することができるか、またはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になってアルキルアゾを形成することができ；
R17は、水素、アルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル、もしくはヒドロキシイミノ(アミノ)アルキルであり；
R18およびR19は独立に、水素、メチル、もしくはエチル、好ましくは水素もしくはメチルであり；およびdは1〜6であり；ならびに
R20は、水素、C1〜C6アルキル、またはアリールであり；
任意のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、もしくはヘテロアリール基、またはこれらの任意の官能基を含む任意の置換基は任意で置換されてもよい。
【００２７】
式Iの好ましい化合物は、以下の条件において上記のように定義される：
R1が、C3〜C20アルカノイル、カルボキシアルカノイル、もしくはアルコキシカルボニルであり、およびR3が、イソプロペニル、イソプロピル、2'-ヒドロキシイソプロピル、2'-ハロイソプロピルまたは2'-チオイソプロピルであり、ならびにR2が、式(i)、式(ii)、もしくは式(iv)であるならば、R5はC2〜C20アルキルもしくはカルボキシ(C2〜C20)アルキルではあり得ないか、またはR6は水素もしくはカルボキシアルキルであることはあり得ないか、またはR9が水素とはなり得ず；
R1がカルボキシアルカノイルであり、およびR3が、イソプロペニル、イソプロピル、イソブチル、イソブテニル、または2'-ヒドロキシイソプロピルであり、ならびにR2が、式(ii)、式(iv)、もしくは式(v)であるならば、R6はアルキルとはなり得ず、R9はアルキルまたはカルボキシアルキルではあり得ず、ならびにR10およびR11はカルボキシアルキルとはなり得ず；
R1がカルボキシアルケノイルであり、R2が式(ii)であり、およびR3がイソプロペニルであるならば、R6は水素とはなり得ず；ならびに
R1が3',3'-ジメチルスクシニルであり、R2が式(iv)であり、およびR9が水素であるならば、R3は1'-ヒドロキシエチル、1'-(オキソ)エチル、または1'-(アルコキシ)エチルではあり得ない。
【００２８】
特定の態様では、R1は、C3〜C20アルカノイル、カルボキシアルカノイル、カルボキシアルケノイル、アルコキシカルボニルアルカノイル、アルケニルオキシカルボニルアルカノイル、シアノアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アミノカルボニルアルカノイル、モノアルキルアミノカルボニルアルカノイル、ジアルキルアミノカルボニルアルカノイル、ヘテロアリールアルカノイル、ヘテロアリールアミノカルボニルアルカノイル、シアノアミノカルボニルアルカノイル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、テトラゾリルアルカノイル、ホスホノアルキル、またはスルホアルキルである。特定の他の態様では、R1は、C3〜C20アルカノイル、カルボキシアルカノイル、カルボキシアルケノイル、アルコキシカルボニルアルカノイル、アルケニルオキシカルボニルアルカノイル、シアノアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アミノカルボニルアルカノイル、アルキルアミノカルボニルアルカノイル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、またはテトラゾリルアルカノイルである。
【００２９】
他の態様では、R1はカルボキシアルカノイルであることができ、該カルボキシアルカノイルは、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルである。他の適切なカルボキシアルカノイルは、2',2'-ジメチルマロニル、2',3'-ジヒドロキシスクシニル、2',2',3',3'-テトラメチルスクシニル、3'-メチルスクシニル、または2',2'-ジメチルスクシニルを含む。特定の好ましい態様では、R1は、以下からなる群より選択されるカルボキシアルカノイルである。
2008519857.tif 000008
【００３０】
いくつかの態様では、R1はアルケニルオキシカルボニルアルカノイルであり、該アルケニルオキシカルボニルアルカノイルは、3',3'-ジメチルスクシニルまたは3',3'-ジメチルグルタリルのC1〜C4アルケンエステルである。いくつかの態様では、適切なC1〜C4アルケンエステルは、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルのアリルエステルである。
【００３１】
いくつかの態様では、R1はアルコキシカルボニルアルカノイルである。適切なアルコキシカルボニルアルカノイルは、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルのC1〜C4アルキルエステルを含むことができる。好ましくは、C1〜C4アルキルエステルは、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルのメチルエステル、エチルエステル、もしくはプロピルエステルである。
【００３２】
適切なR1置換基はアルカノイルを含む。好ましくは、アルカノイルは、tert-ブチルカルボニルまたはイソプロピルカルボニルである。適切なR1置換基はカルボキシアルケノイルを含む。好ましくは、カルボキシアルケノイルはアルカ-2-エニロイルである。適切なR1置換基はシアノアルカノイルを含む。好ましくは、シアノアルカノイルは、4'-シアノプロパノイルまたは4'-シアノブタノイルである。適切なR1置換基はヒドロキシアルカノイルを含む。好ましくは、ヒドロキシアルカノイルは3',3'-ジメチル-4'-ヒドロキシブタノイルである。適切なR1置換基はアミノカルボニルアルカノイルを含む。好ましくは、アミノカルボニルアルカノイルは、4'-アミノ-3',3'-ジメチルスクシニルまたは4'-アミノスクシニルである。適切なR1置換基はアルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイルを含む。好ましくは、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイルは4'-メチルスルホニルアミノ-3',3'-ジメチルスクシニルである。適切なR1置換基はアリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイルを含む。好ましくは、アリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイルは4'-フェニルスルホニルアミノ-3',3'-ジメチルスクシニルである。適切なR1置換基はテトラゾリルアルカノイルを含む。好ましくは、テトラゾリルアルカノイルはC2-C6テトラゾリルアルカノイルである。適切なR1置換基はホスホノアルキルを含む。好ましくは、ホスホノアルキルはC1〜C6ホスホノアルキルである。適切なR1置換基はスルホアルキルを含む。好ましくは、スルホアルキルはC1〜C6スルホアルキルである。適切なR1置換基はヘテロシクリルカルボニルアルカノイルを含む。好ましくは、ヘテロシクリルカルボニルアルカノイルは5'-モルホリノ-3',3'-ジメチルグルタリルである。適切なR1置換基はヒドロキシアミノカルボニルアルカノイルを含む。
【００３３】
他のいくつかの態様では、R1は、C3〜C20アルカノイル、カルボキシアルカノイル、カルボキシアルケノイル、アルコキシカルボニルアルカノイル、アルケニルオキシカルボニルアルカノイル、シアノアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アミノカルボニルアルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニルアルカノイル、モノアルキルアミノカルボニルアルカノイル、ジアルキルアミノカルボニルアルカノイル、ヘテロアリールアルカノイル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルカルボニルアルカノイル、ヘテロアリールアミノカルボニルアルカノイル、ヘテロシクリルアミノカルボニルアルカノイル、シアノアミノカルボニルアルカノイル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、スルホアミノカルボニルアルカノイル、ホスホノアミノカルボニルアルカノイル、テトラゾリルアルカノイル、ホスホノ、スルホ、ホスホノアルカノイル、スルホアルカノイル、アルキルスルホニルアルカノイル、またはアルキルホスホノアルカノイルであることができる。
【００３４】
いくつかの態様では、R2は、ホルミル、カルボキシアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、--CH2SR14、CH2SOR14、またはCH2SO2R14である。
【００３５】
他のいくつかの態様では、R14は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシベンジル、アミノカルボニルアルキルである。
【００３６】
いくつかの態様では、R2はヘテロシクリルである。適切なヘテロシクリル基は、任意で置換可能なオキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、アゼチジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、1,3-オキサジニル、イソオキサジニル、およびオキサチアジニル、1,2-ジチオリル、1,3-ジチオリル、1,2-オキサチオリル、1,3-オキサチオリル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオラニル、1,3-ジオキサニル、1,3-ジオキサチアニル、および1,3-ジチアニルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
いくつかの態様では、R2はヘテロアリールである。適切なヘテロアリール基は、任意で置換可能なテトラゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明に有用な一群の化合物は、R2が
2008519857.tif 000009
である化合物である。
【００３９】
いくつかの態様では、R5は、C2〜C20アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ(C2〜C20)アルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル、またはヒドロキシイミノ(アミノ)アルキルである。いくつかの態様では、R5はアルキル、好ましくはC1〜C6アルキルである。いくつかの態様では、R5はアルケニル、好ましくはプロペン-2-イル、ブテン-2-イル、またはペンテン-2-イルである。いくつかの態様では、R5はC2〜C10カルボキシアルキル、好ましくは2'-カルボキシ-2',2'-ジメチルエチルまたは3'-カルボキシ-3',3'-ジメチルプロピルである。R5は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロアルカノイル、またはヘテロアリールアルキルであることができる。好ましいヘテロシクリルは、テトラゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、またはフラニルを含む。好ましいヘテロシクロアルキルは、既に定義されたヘテロシクリル(C1〜C6)アルキルを含む。
【００４０】
いくつかの態様では、R5は、C2〜C20アルキル、アルケニル、C2〜C20カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル、アリールホスホノアミノカルボニルアルキル、アルキルホスホノアミノカルボニルアルキル、またはヒドロキシイミノ(アミノ)アルキルである。
【００４１】
本発明に有用な一群の化合物は、R2が
2008519857.tif 000010
である化合物である。
【００４２】
適切なR6置換基は、水素、ホスホノ、スルホを含む。適切なR6置換基は、アルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル；CH2CONR7R8、トリアルキルシリル、エトキシエチル(OEE)、またはテトラヒドロピラニルエーテル(OTHP)も含む。いくつかの態様では、R6は、上記の保護基の1つ、または当技術分野で既知の他の任意の適切な保護基、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版(T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts編、John Wiley and Sons, Inc.(1999))に記載された適切な保護基の場合がある。より好ましい置換基は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、またはシアノアルキル；より好ましくはシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、またはシアノアルキルを含む。ある態様では、R6は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。他の態様では、R6は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニルメチル、またはオクタシクレン(octacyclen)-2-イル、好ましくは、ピリジニルメチルまたはオクタシクレン-2-イルである。他の態様では、R6はカルボキシアルキルであるか、またはR6はアルコキシカルボニルアルキルであるか、またはR6はシアノアルキルである。
【００４３】
いくつかの態様では、R6は、水素、ホスホノ、スルホ、アルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、もしくはシアノアルキルである。
【００４４】
本発明に有用な一群の化合物は、R2が
2008519857.tif 000011
である化合物である。
【００４５】
他のいくつかの態様では、R7およびR8は独立に、アルコキシアルキルアミンまたは水素である。いくつかの態様では、R7およびR8は独立にアルキルである。好ましくは、R7はメトキシエチルであり、およびR8は水素であるか、またはR7はメトキシエチルであり、およびR8はメチルである。他のいくつかの態様では、R7およびR8は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルである。あるいはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素基、硫黄基、または酸素基を含むことができるヘテロシクリル基を形成することができる。好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。いくつかの態様では、ヘテロシクリル基は任意で置換されてもよい。
【００４６】
他のいくつかの態様では、R7もしくはR8は独立に、水素、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができる、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を形成することができる。
【００４７】
本発明に有用な一群の化合物は、R2が
2008519857.tif 000012
である化合物である。
【００４８】
適切なR9置換基は、水素、ホスホノ、スルホ、アルキル、アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはジアルコキシアルキル、好ましくは、水素、ホスホノ、スルホ、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シアノアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはジアルコキシアルキル、より好ましくは、水素、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、またはジアルコキシアルキルを含む。いくつかの態様では、R9はアルコキシカルボニルオキシアルキルである。適切なアルコキシカルボニルオキシアルキルは、tert-ブトキシカルボニルオキシメチルおよびtert-ブトキシカルボニルオキシメチル(メチル)を含む。いくつかの態様では、R9はジアルキルアミノアルキル、好ましくはジメチルアミノアルキル、より好ましくはジメチルアミノエチルである。いくつかの態様では、R9はヘテロシクリル、好ましくは、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン-3-イルまたはテトラヒドロピラン-4-イルである。いくつかの態様では、R9は、ホスホノまたはスルホである。いくつかの態様では、R9はジアルコキシアルキル、例えば
2008519857.tif 000013
である。
【００４９】
他のいくつかの態様では、R9は、水素、ホスホノ、スルホ、アルキル、アルキルシリル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはジアルコキシアルキルである。
【００５０】
本発明に有用な一群の化合物は、R2が
2008519857.tif 000014
である化合物であることができる。R10およびR11はいずれも水素であることができる。いくつかの態様では、R10およびR11は独立に、アルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキル、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリールアルキル、アリールアミノアルキル、アミノシクロアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、またはシクロアルキルであることができる。いくつかの態様では、R10およびR11は独立に、1個もしくは複数の酸素原子を間に挟むアルキルであることができる。あるいはR10およびR11は独立に、アルキル、アミノアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであることができる。好ましくは、R10およびR11は、アルキルまたはアミノアルキルである。他の態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。他の態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニルである。いくつかの態様では、R10およびR11は、それぞれが結合して、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基を形成する。好ましいヘテロシクリル基は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、およびピペラジニルを含むが、これらに限定されない。いくつかの態様では、R10はフェニルスルホニルであり、およびR11は水素である。いくつかの態様では、R10およびR11の両方がアルコキシアルキルであり、好ましくはR10およびR11の両方がメトキシエチルである。
【００５１】
いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、メチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、プロピル、エチル、イソプロピル、(R)-2-[2,3-ジヒドロキシプロピル]、(S)-2-[2,3-ジヒドロキシプロピル]、(S)-2-[1-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)]、(R)-2-[1-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)]、または(S)-1-カルボキシ-3-メチルブチルから選択されるアルキルである。いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、2-(1-アミノ-2-メチルプロピル)であるアミノアルキルである。いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、2-メトキシエチルまたは2-ヒドロキシエトキシエチルであるアルコキシアルキルである。いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルであるアルコキシカルボニルアミノアルキルである。いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、2-N,N-ジメチルアミノエチル、2-N,N-ジメチルアミノプロピル、(1R,3R)-3-N,N-ジメチルアミノシクロペンチル、または(1S,3S)-3-N,N-ジメチルアミノシクロペンチルであるジアルキルアミノアルキルである。
【００５２】
いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリールアルキル、アリールアミノアルキル、アミノシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、シクロプロピルであるシクロアルキルである。いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、(S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジニル]、(R)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジニル]、(S)-3-ピロリジニル、(R)-3-ピロリジニル、(S)-3-(1-メチルピロリジニル)、(R)-3-(1-メチルピロリジニル)、(S)-3-(1-アセチルピロリジニル)、(R)-3-(1-アセチルピロリジニル)、(S)-3-(1-メチルスルホニルピロリジニル)、(R)-3-(1-メチルスルホニルピロリジニル)、4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジニル)、4-ピペリジニル、4-(1-メチルピペリジニル)、または4-[1-(1-ヒドロキシエチル)ピペリジニル)]から選択されるヘテロシクリルである。
【００５３】
いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、4-フルオロフェニル、2-(1,3,4-チアジアゾリル)メチル、または2,3-ジクロロベンジル、4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロベンジルであるアリールである。いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、4-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロベンジル、4-クロロベンジル、3-クロロベンジル、2-クロロベンジル、4-メチルベンジル、3-メチルベンジル、2-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、2-メトキシベンジル、4-N,N-ジメチルアミノベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、4-カルボキシベンジル、3,4-ジクロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、2-ベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-tert-ブチルベンジル、4-アミノベンジル、4-アセトアミドベンジル、(R)-1-フェニルエチル、(S)-1-フェニルエチル、(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル、(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル、または2-フェニルエチルから選択されるアリールアルキルである。
【００５４】
いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、4-(1-メチルイミダゾリル)メチル、3-(5-メチルイソオキサゾリル)メチル、3-(4-モルホリニル)プロピル、3-(1-イミダゾリル)プロピル、2-(4-メチルモルホリニル)メチル、2-モルホリニルメチル、または2-(4-tert-ブトキシカルボニルモルホリニル)メチルから選択されるヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、4-(4-モルホリニル)ベンジルまたは4-(4-メチルピペラジニル)ベンジルから選択されるヘテロシクリルアリールアルキルである。いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、3-[6-(4-モルホリニル)ピリジニル]メチルであるヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルである。いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、2-[(4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル)アミノ]エチルであるアリールアミノアルキルである。いくつかの態様では、R10およびR11が水素であり、ならびにR10またはR11の一方が、(1R,3R)-3-アミノシクロペンチル、(1S,3S)-3-アミノシクロペンチル、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル、または(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシルであるアミノシクロアルキルである。
【００５５】
いくつかの態様では、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、(1r,4r)-4-N,N-ジメチルアミノシクロヘキシルまたは(1s,4s)-4-N,N-ジメチルアミノシクロヘキシルであるジアルキルアミノシクロアルキルである。いくつかの態様では、R10およびR11は一緒になって、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル4-(4-モルホリニルカルボニル)ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-エチルピペラジニル、4-イソプロピルピペラジニル、4-(シクロプロピルメチル)ピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、4-[3-(5-メチルイソオキサゾリル)メチル]ピペラジニル、4-(4-ピリジニルメチル)ピペラジニル、4-アセチルピペラジニル、4-(イソプロピルアミノカルボニル)ピペラジニル、4-(メチルスルホニル)ピペラジニル、4-シクロプロピルピペラジニル、4-(2-メトキシエチルアミノカルボニル)ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジニル、4-(3-ジメチルアミノプロピル)ピペラジニル、4-(アミノカルボニル)ピペラジニル、4-(アミノスルホニル)ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、4-メチル-3-オキソピペラジニル、4-(ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジニル、4-(2-ヒドロキシベンゾイル)ピペラジニル、4-[3-(1,2,4-オキサジアゾリル)メチル]ピペラジニル、4-[4-(ジメチルアミノスルホニル)ベンジル]ピペラジニル、4-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)]ピペラジニル、4-[4-(アセトアミドベンジル)]ピペラジニル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1S,4S)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1R,4R)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、4-(4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)ピペラジニル、ピロリジニル、(R,S)-3-ヒドロキシピロリジニル、(R)-3-ヒドロキシピロリジニル、(S)-3-ヒドロキシピロリジニル、(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジニル、(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジニル、(R)-3-アミノピロリジニル、(S)-3-アミノピロリジニル、(R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(R)-3-N-メチルアミノピロリジニル、(S)-3-N-メチルアミノピロリジニル、(R)-3-N,N-ジメチルアミノピロリジニル、(S)-3-N,N-ジメチルアミノピロリジニル、(R)-3-N,N-ジエチルアミノピロリジニル、(S)-3-N,N-ジエチルアミノピロリジニル、(R)-3-N-エチルアミノピロリジニル、(S)-3-N-エチルアミノピロリジニル、(R)-3-(4-モルホリニル)ピロリジニル、(S)-3-(4-モルホリニル)ピロリジニル、(R)-3-(1-ピロリジニル)ピロリジニル、(S)-3-(1-ピロリジニル)ピロリジニル、4-アミノピペリジニル、4-オキソピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-N,N-ジアミノピペリジニル、4-(4-モルホリニル)ピペリジニル、4-アセトアミドピペリジニル、4-(メチルスルホンアミド)ピペリジニル、(R)-3-アセトアミドピロリジニル、(S)-3-アセトアミドピロリジニル、(R)-3-(シクロプロパンカルボキサミド)ピロリジニル、(S)-3-(シクロプロパンカルボキサミド)��ロリジニル、(R)-3-(2-ヒドロキシアセトアミド)ピロリジニル、(S)-3-(2-ヒドロキシアセトアミド)ピロリジニル、(R)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジニル、(S)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジニル、(R)-2-(アミノメチル)ピロリジニル、(S)-2-(アミノメチル)ピロリジニル、(R)-2-(N,N-ジメチルアミノメチル)ピロリジニル、(S)-2-(N,N-ジメチルアミノメチル)ピロリジニル、(R)-2-(アセトアミドメチル)ピロリジニル、(S)-2-(アセトアミドメチル)ピロリジニル、(R)-2-(メチルスルホンアミドメチル)ピロリジニル、(S)-2-(メチルスルホンアミドメチル)ピロリジニル、(R)-2-(N,N-ジエチルアミノメチル)ピロリジニル、(S)-2-(N,N-ジエチルアミノメチル)ピロリジニル、(R)-2-(4-モルホリニルメチル)ピロリジニル、(S)-2-(4-モルホリニルメチル)ピロリジニル、2,6-ジメチルモルホリニル、1,4-オキサゼパニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル1-オキシド、またはチオモルホリニル1,1-ジオキシドの1つを形成する。
【００５６】
他のいくつかの態様では、R10およびR11は独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールスルホニル、もしくはシクロアルキルであるか、または1個もしくは複数の酸素原子を間に挟むアルキルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基を形成することができる。
【００５７】
本発明に有用な一群の化合物は、R2が
2008519857.tif 000015
である化合物である。
【００５８】
いくつかの態様では、R12およびR13の一方が水素であり、ならびにR12およびR13の一方が、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはシアノアルキルである。R12およびR13は水素であることができる。いくつかの態様では、R12およびR13の一方または両方が、シアノ、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、またはアルキルスルホニルであることができる。あるいはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を形成することができる。いくつかの態様では、R18およびR19は独立に、水素またはC1〜C6アルキルであることができる。いくつかの態様では、R18およびR19は、いずれも水素であることができる。いくつかの態様では、R18およびR19は、いずれもメチルであることができる。いくつかの態様では、dは1〜6、好ましくは1〜4、最も好ましくは1〜2であることができる。いくつかの態様では、dは1である。
【００５９】
他のいくつかの態様では、R12およびR13は独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアミノアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、シアノ、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基を形成することができるか、またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になってアルキルアゾ基を形成可能であり、ならびにbは1〜6である。
【００６０】
本発明に有用な一群の化合物は、R2が
2008519857.tif 000016
である化合物である。
【００６１】
R15およびR16は独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアミノアルキル、シクロ(オキソ)アルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアミノアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである。いくつかの態様では、R15およびR16は独立に、シアノ、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、またはアルキルスルホニルである。いくつかの態様では、R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含む場合のあるヘテロシクリル基を形成可能である。いくつかの態様では、R15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になってアルキルアゾ基を形成する。
【００６２】
いくつかの態様では、R15およびR16は独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアミノアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、シアノ、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、またはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含む場合のあるヘテロシクリル基を形成可能であるか、またはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になってアルキルアゾ基を形成する。
【００６３】
本発明に有用な一群の化合物は、R2が
2008519857.tif 000017
である化合物である。
【００６４】
R17は、水素、アルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル、またはヒドロキシイミノ(アミノ)アルキルであり、好ましくはアルケニル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、もしくはシクロアルキルカルボニルアルキルである。いくつかの態様では、R17は水素である。いくつかの態様では、R17は、アルケニル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、またはアルキルアミノカルボニルアルキルである。
【００６５】
いくつかの態様では、R17は水素、アルキル、アルケニル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル、またはヒドロキシイミノ(アミノ)アルキルである。
【００６６】
いくつかの態様では、R20は、水素、C1〜C6アルキル、またはアリールである。いくつかの態様では、R20はメチルまたはエチルである。いくつかの態様では、R20はフェニルである。
【００６７】
いくつかの態様では、R3は、ヒドロキシル、イソプロペニル、イソプロピル、1'-ヒドロキシイソプロピル、1'-ハロイソプロピル、1'-チオイソプロピル、1'-トリフルオロメチルイソプロピル、2'-ヒドロキシイソプロピル、2'-ハロイソプロピル、2'-チオイソプロピル、2'-トリフルオロメチルイソプロピル、1'-ヒドロキシエチル、1'-(アルコキシ)エチル、1'-(アルコキシアルコキシ)エチル、1'-(アリールアルコキシ)エチル、1'-(アリールカルボニルオキシ)エチル、1'-(オキソ)エチル、1'-(ヒドロキシル)-1'-(ヒドロキシアルキル)エチル、1'-(オキソ)オキサゾリジニル、1',2'-エポキシイソプロピル、2'-ハロイソプロペニル、2'-ヒドロキシイソプロペニル、2'-アミノイソプロペニル、2'-チオイソプロペニル、3'-ハロイソプロペニル、3'-ヒドロキシイソプロペニル、3'-アミノイソプロペニル、3'-チオイソプロペニル、1'-アルコキシエチル、1'-ヒドロキシモイルルエチル、1'-アルコキシモイル、または
2008519857.tif 000018
を含む場合があり、
式中、Yは-SR33もしくは-NR33R34であり；
R31はメチルであり；
R32は、水素またはヒドロキシルであり；
R33およびR34は独立に、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールスルホニル、もしくはアリールアミノカルボニルであるか；または
R33およびR34は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含む場合のあるヘテロ環を形成する場合があり；
mは0〜3であり；
R4は水素であるか；または
R3およびR4は、一緒になって、オキソ、アルキルイミノ、アルコキシイミノ、もしくはベンジルオキシイミノを形成可能である。
【００６８】
R3の有用な群は、水素、ヒドロキシル、イソプロペニル、1'-ヒドロキシエチル、1'-(アルコキシ)エチル、1'-(アルコキシアルコキシ)エチル、1'-(アリールアルコキシ)エチル、1'-(アリールカルボニルオキシ)エチル、アセチル、1'-(ヒドロキシル)-1'-(ヒドロキシアルキル)エチル、(2'-オキソ)テトラヒドロオキサゾリル、2'-ハロイソプロペニル、2'-ヒドロキシイソプロペニル、2'-アミノイソプロペニル、2'-チオイソプロペニル、3'-ハロイソプロペニル、3'-ヒドロキシイソプロペニル、3'-アミノイソプロペニル、3'-チオイソプロペニル、1'-アルコキシエチル、1'-ヒドロキシイミノエチル、または1'-アルコキシイミノエチルを含むが、これらに限定されない。いくつかの態様では、R3は、ヒドロキシル、イソプロペニル、1'-ヒドロキシエチル、1'-(アルコキシ)エチル、1'-(アルコキシアルコキシ)エチル、1'-(アリールアルコキシ)エチル；1'-(アリールカルボニルオキシ)エチル、アセチル、1'-(ヒドロキシル)-1'-(ヒドロキシアルキル)エチル、または(2'-オキソ)テトラヒドロオキサゾリルを含む場合があるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、R3は、1'-アルコキシエチル、1'-ヒドロキシイミノエチル、または1'-アルコキシイミノエチルを含むが、これらに限定されない。いくつかの態様では、R3は、3'-ハロイソプロペニル、3'-ヒドロキシイソプロペニル、3'-アミノイソプロペニル、または3'-チオイソプロペニルを含むが、これらに限定されない。いくつかの態様では、R3は1'-メトキシイミノエチルである。いくつかの態様では、R4は水素であり、およびR3は
2008519857.tif 000019
であり、式中、Yは-SR33または-NR33R34であり、R31は水素であり、R32はメチルであり、R33およびR34は独立に、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールスルホニル、またはアリールアミノカルボニルである。いくつかの態様では、R31は水素であり、R32はメチルであり、ならびにR33およびR34は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含む場合のあるヘテロシクリルを形成する。mの値は0〜3の場合がある。
【００６９】
いくつかの態様では、R4は水素であり、およびR3は
2008519857.tif 000020
である。式中、R31は水素であり、R32はメチルであり、R33およびR34は独立に、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールスルホニル、またはアリールアミノカルボニルである。いくつかの態様では、R31は水素であり、R32はメチルであり、ならびにR33およびR34は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含む場合のあるヘテロシクリルを形成する場合がある。mの値は0〜3の場合がある。
【００７０】
好ましい化合物は、R2が(i)であり、およびR3がイソプロペニルである化合物；R2が(ii)であり、およびR3がイソプロペニルである化合物；R2が(iii)であり、およびR3がイソプロペニルである化合物；R2が(iv)であり、およびR3がイソプロペニルである化合物；またはR2が(v)であり、およびR3がイソプロペニルである化合物を含む。最も好ましい化合物は、R2が(v)であり、およびR3がイソプロペニルである化合物を含む。他の好ましい化合物は、R2が(i)であり、およびR3がイソプロピルである化合物；R2が(ii)であり、およびR3がイソプロピルである化合物；R2が(iii)であり、およびR3がイソプロピルである化合物；R2が(iv)であり、およびR3がイソプロピルである化合物；またはR2が(v)であり、およびR3がイソプロピルである化合物を含む。最も好ましい化合物は、R2が(v)であり、およびR3がイソプロピルである化合物を含む。
【００７１】
好ましい化合物は、R1がスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリル、またはスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリルのアリルエステルもしくはアルキルエステルであり；R2がヘテロアリールであり；ならびにR3がイソプロペニルである化合物を含む。より好ましい化合物は、R1がスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリル、またはスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリルのアリルエステルもしくはアルキルエステルであり；R2がジヒドロオキサゾリルであり；ならびにR3がイソプロペニルである化合物を含む場合がある。
【００７２】
好ましい化合物は、R1がスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリル、またはスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリルのアリルエステルもしくはアルキルエステルもしくはアリールアルキルエステルであり；R2が(i)、(ii)、または(iv)であり；ならびにR3がイソプロペニルである化合物を含む。好ましい化合物は、R1がスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリル、またはスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリルのアリルエステルもしくはアルキルエステルであり；R2が(iii)、(v)、または(vi)であり；ならびにR3がイソプロペニルである化合物を含む。好ましい化合物は、R1がスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリル、またはスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリルのアリルエステルもしくはアルキルエステルであり；R2が(v)であり、およびR3がイソプロペニルである化合物を含む。
【００７３】
他の好ましい化合物は、R2が(i)であり、およびR5がヘテロアリールアルキルである化合物；R2が(ii)であり、およびR6がヘテロアリールである化合物；R2が(iv)であり、およびR9がシアノアルキルである化合物；R2が(iii)であり、ならびにR7およびR8が、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する化合物；R2が(v)であり、ならびにR10およびR11が、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する化合物；R2が(vi)であり、およびR12およびR13が、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する化合物を含む。
【００７４】
1つの好ましい化合物の亜属は、R1が3',3'-ジメチルグルタリルもしくは3',3'-ジメチルスクシニルであり；R2が式(v)であり；R3がイソプロペニルもしくはイソプロピルであり；R10が、水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル、またはC1-4アルコキシ(C1-4)アルキル、好ましくはメトキシエチルであり；ならびにR11が、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アジド、C1-4アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリニル、シアノ、アセチル、アセトアミド、ピリジニル、フラニル、チエニル、メチルイミダゾリル、メチルイソオキサゾリル、メチルピペラジニル、メチルモルホリニル、tert-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシ-2-オキソエチル、および4-tert-ブトキシカルボニルモルホリニルから独立に選択される1〜5個の基、好ましくは1〜3個の基と任意で置換可能な、ならびにC6-10アリール、C6-10アリール(C1-4)アルキル、フェニルスルホニル、ピペリジニル、およびピロリジニルも、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、またはC1-4アルコキシ(C1-4)アルキルと置換可能な、水素、C1-6アルキル、アミノ、C3-7シクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリール(C1-4)アルキル、C1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ピペリジニル、またはピロリジニルである、式Iを有する化合物、または薬学的に許容されるこの塩である。
【００７５】
R2が(i)である好ましい化合物は、表1に記載された化合物を含むが、これらに限定されない。
（表１）
2008519857.tif 000021
【００７６】
R2が(ii)である好ましい化合物は、表2に記載された化合物を含むが、これらに限定されない。
（表２）
2008519857.tif 000022
【００７７】
R2が(iii)である好ましい化合物は、表3に記載された化合物を含むが、これらに限定されない。
（表３）
2008519857.tif 000023
2008519857.tif 000024
【００７８】
R2が(iii)であり、ならびにR7およびR8が一緒になってヘテロ環を形成する好ましい化合物は、表4に記載された化合物を含むが、これらに限定されない。
（表４）
2008519857.tif 000025
2008519857.tif 000026
2008519857.tif 000027
【００７９】
R2が(iv)である好ましい化合物は、表5に記載された化合物を含むが、これらに限定されない。
（表５）
2008519857.tif 000028
2008519857.tif 000029
【００８０】
R2が(v)である好ましい化合物は、表6に記載された化合物を含む場合があるが、これらに限定されない。
（表６）
2008519857.tif 000030
2008519857.tif 000031
2008519857.tif 000032
2008519857.tif 000033
2008519857.tif 000034
2008519857.tif 000035
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2008519857.tif 000037
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2008519857.tif 000040
2008519857.tif 000041
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2008519857.tif 000043
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【００８１】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11が、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環またはヘテロアリールを形成する好ましい化合物は、表7に記載された化合物を含むが、これらに限定されない。
（表７）
2008519857.tif 000049
2008519857.tif 000050
2008519857.tif 000051
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2008519857.tif 000053
2008519857.tif 000054
2008519857.tif 000055
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2008519857.tif 000060
2008519857.tif 000061
2008519857.tif 000062
【００８２】
R2が(vi)である好ましい化合物は、表8に記載された、R18およびR19が水素であり、ならびにdが1である化合物を含むが、これらに限定されない。
（表８）
2008519857.tif 000063
【００８３】
R2が(vi)であり、ならびにR12およびR13が、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロ環またはヘテロアリールを形成する好ましい化合物は、表9に記載された化合物を含む。
（表９）
2008519857.tif 000064
【００８４】
R2が(viii)である他の好ましい化合物は、表10に記載された化合物を含むが、これらに限定されない。
（表１０）
2008519857.tif 000065
【００８５】
R2が(ii)である他の好ましい化合物は、表11に記載された化合物を含む。
（表１１）
2008519857.tif 000066
【００８６】
他の好ましい化合物は、R3の誘導体を含み、およびR2が(iv)である。例を表12に示す。
（表１２）
2008519857.tif 000067
【００８７】
他の好ましい化合物は、表1〜12に記載された任意の化合物における、R1のアリルエステルまたはアルキルエステルを含む。他の好ましい化合物は、指定のR1が、スクシニル、グルタリル、3'-メチルスクシニル、または3'-メチルグルタリルと置換された、表1〜12に記載された任意の化合物を含む。
【００８８】
他の好ましい化合物は、R1の誘導体を含む。例を表13に示す。
（表１３）
2008519857.tif 000068
【００８９】
他の好ましい化合物は、R1の誘導体を含む。例を表14に示す。
（表１４）
2008519857.tif 000069
【００９０】
いくつかの態様では、3',3'-ジメチルスクシニルはC-3に位置する。いくつかの態様では、C-3'位にジメチル基または酸素を有するC-3置換基が、最も活性の高い化合物の場合がある。この観察は、これらのタイプの置換基が、抗HIV活性を高めるのに重要な役割を果たす可能性があることを示唆する。
【００９１】
本発明の化合物のアルキル基、およびアルキルを含む官能基は、好ましくは1〜10個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基の場合がある。典型的なC1-10アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、およびオクチル基を含む。いくつかの態様では、アルキル基は1〜6個の炭素を有する。本明細書に記載されているように、任意のアルキル基、またはアルキルを含む官能基は、1個もしくは複数のハロ、ヒドロキシル、またはチオールと任意で置換され得る。
【００９２】
「アルケニル」という表現は、C2-10アルケニル基、好ましくはC2-4アルケニルを意味する。典型的なC2-4アルケニル基は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびsec-ブテニルを含む。アルケニルという表現は、全ての立体異性体、すなわちシス型およびトランス型の異性体、ならびにE型およびZ型の異性体も意味する。
【００９３】
「シクロアルキル」という表現は、飽和の、または部分的に不飽和の環状アルキル基を意味する。シクロアルキル基は、C3-8シクロアルキルを含む場合がある。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
【００９４】
「シクロアルキルアルキル」という表現は、シクロプロピルメチルやシクロヘキシルエチルなどの、上記の任意のシクロアルキル基に結合した、上記の任意のC1-10アルキル基を意味する。
【００９５】
「ヘテロシクリル」もしくは「ヘテロ環」という表現は本明細書で、炭素原子からなり、およびO、N、およびSからなる官能基から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子に由来する、飽和の、または部分的に不飽和の3〜7員の単環式または3〜14員の二環式の環系を意味するように使用される。例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロフラニル、モルホリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチアジニルなどがあるが、これらに限定されない。複素環基は任意で、1個もしくは複数のメチル、エチル、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、トルエニル、カルボキシル、ベンジル、C1〜C4アルコキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、4-モルホリニルカルボニル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはジメトキシベンジルと置換可能であり；好ましくは任意で、1個もしくは複数のメチル、エチル、オキソ、ハロ、チオール、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、またはメトキシメチルと置換可能である。いくつかの態様では、「ヘテロシクリル」という表現は、環中に酸素を含むシクロアルキル基、すなわちテトラヒドロフランやテトラヒドロピランなどの環状エーテルを意味する。
【００９６】
「ヘテロシクロアルキル」という表現は、上記の任意のヘテロ環基に結合した上記の任意のC1-10アルキル基を意味する。
【００９７】
「ヘテロシクロアルキルアミノ」という表現は、アミノ窒素に結合した上記の任意のヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００９８】
「アリール」という表現は、任意の芳香族炭素環構造、または芳香性を有する任意の炭素環構造を意味する。好ましいアリールは、C6-14アリール、特にフェニルやナフチルなどのC6-10アリール、および最も好ましくは6炭素アリールを含む。アリール基は任意で、1個もしくは複数のメチル、エチル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホンアミド、ハロ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、トルエニル、カルボキシル、ベンジル、またはジメトキシベンジルと置換されてもよい。好ましくはアリール基は任意で、1個もしくは複数のメチル、エチル、ハロ、チオール、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、トルエニル、カルボキシル、ベンジル、またはジメトキシベンジルと置換されてもよい。
【００９９】
「アリールアルキル」という表現は、上記の任意のC6-14アリール基に結合した上記の任意のC1-10アルキル基を意味する。有用なアリールアルキル基は、フェニル、フェネチル、およびフェンプロピルを含む。
【０１００】
「アリールアルケニル」という表現は、上記の任意のC6-14アリール基に結合した上記の任意のC2-4アルケニル基を意味する。
【０１０１】
「ヘテロアリール」という表現は、環構造中の1〜4個の原子がO、N、およびSからなる群より独立に選択されるヘテロ原子である、5〜14員のヘテロ芳香環系、特に5〜14員のヘテロ芳香環系、および最も好ましくは、5員または6員のヘテロ芳香族基を意味する。例には、テトラゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、例えば1,2,3-トリアゾリルおよび1,2,4-トリアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、例えば1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、および1,3,4-オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、例えば1,2,3-トリアジニルおよび1,2,4-トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、およびインダゾリルなどがあるが、これらに限定されない。
【０１０２】
有用なヘテロアリールアルキルは、アルキル基に結合した上記の任意のヘテロアリール基を含む。有用なヘテロアリールアルキル基は、
2008519857.tif 000070
を含む(nは1〜8、より好ましくは1〜6)。
【０１０３】
「アルコキシ」という表現は、炭素原子の1個が酸素原子と置換されている、上記のC1-10アルキル基を意味する。
【０１０４】
「アルカノイル」という表現は、カルボニル基に結合した、既に定義したアルキル基を意味する。
【０１０５】
「カルボキシアルカノイル」という表現は、カルボキシル基に結合した、既に定義したアルカノイル基を意味する。
【０１０６】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という表現は、それぞれ-NHRxおよび-NRxRyを意味する(RxおよびRyはC1-10アルキル基)。
【０１０７】
「ジアルキルアミノアルキル」という表現は、上記の任意のジアルキルアミノ基に結合した、上記の任意のC1-10アルキル基を意味する。
【０１０８】
「ジアルキルアミノアルキルアミノ」という表現は、ジメチルアミノエチルアミノなどの、アミノ窒素に結合した、上記の任意のジアルキルアミノアルキル基を意味する。
【０１０９】
「アミノアルキル」という表現は、アルキル鎖に結合したアミノ基(-NH2)を意味する。
【０１１０】
「アミノカルボニル」という表現は、-C(O)NH2を意味する。
【０１１１】
「アルキルアミノカルボニル」および「ジアルキルアミノカルボニル」という表現は、それぞれ--NHR12または--NR12R13に結合したカルボニル基を意味する(R12およびR13はC1-10アルキル基)。
【０１１２】
「ハロ」または「ハロゲン」という表現は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群より選択される原子を意味する。
【０１１３】
「カルボキシル」および「カルボキシ」という表現は、式-COOHの置換基を意味する。
【０１１４】
「カルボキシアシル」という表現は、ヒドロキシが、カルボキシル基の1つから除去されたジカルボキシ化合物を意味し、例えば、式-C(O)CjCO2H(jは0〜20)の置換基である。
【０１１５】
「シアノ」という表現は、式-CNの置換基を意味する。
【０１１６】
「アルキルアゾ」という表現は、一般式-N=N-(CH2)n-CH3(nは1〜6)の置換基を意味する。
【０１１７】
「オキソ」という表現は、=Oを意味する。
【０１１８】
「スルホ」という表現は、スルホン酸基-SO3Hを意味する。
【０１１９】
「スルホニル」という表現は、ラジカル-SO2-を意味する。
【０１２０】
「スルフィニル」という表現は、基-S=Oを意味する。
【０１２１】
「ホスホノ」という表現は、ホスホン酸ラジカル--P(O)(OH)2を意味する。
【０１２２】
「ホスホノアルキル」という表現は、一般式-(CH2)nPO3H2(nは1〜6)の置換基を意味する。
【０１２３】
「スルホアルキル」という表現は、一般式-(CH2)nSO3H(nは1〜6)の置換基を意味する。
【０１２４】
「ホルミル」という表現は、一般式-CH=Oの置換基を意味する。いくつかの態様では、ホルミル基はハロゲンと置換可能である。
【０１２５】
本明細書で用いる「イソプロペニル」という表現は、式
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の置換基を意味する。「プロペン-2-イル」という表現は、プロペン-2-イルの番号表記が公認IUPAC規則に従うことを例外として、イソプロペニルと互換的に使用される。
【０１２６】
「ヒドロキシイミノ(hydroximinoまたはhydroxyimino)」という表現は、一般式=N-OHの置換基を意味する。「1'-ヒドロキシイミノエチル」という表現は、式-C(=N-OH)CH3の置換基を意味する。「1'-アルコキシイミノエチル」という表現は、一般式-C(=N-O-(CH2)PCH3)CH3(pは0〜6)の置換基を意味する。
【０１２７】
「任意で置換されてもよい」という表現は、化合物中の水素の、原子または置換基との置換を意味する。
【０１２８】
本発明の化合物の、非毒性の薬学的に許容される塩も本発明の範囲に含まれる。このような塩は、化合物の最終的な単離および精製時にインサイチューで調製可能であるほか、遊離の酸型である精製された化合物を適切な有機塩もしくは無機塩と個別に反応させ、結果的に生じる塩を単離することで調製可能である。これらは、アルカリおよびアルカリ土類金属(例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど)に基づく陽イオン、ならびに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、アミン陽イオン(アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、N-メチルグルカミンを含むが、これらに限定されない)を含む場合がある。塩は、アミンを塩基状態で含む精製ベツリン化合物を、適切な有機酸または無機酸と反応させ、結果として生じる塩類を単離することで調製することもできる。このような塩基性塩は、塩化物、臭化物、およびヨウ化物などのハロゲン化物、リン酸塩、硫酸塩など；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；ならびにメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩を含む場合がある。
【０１２９】
本明細書に開示された発明は、開示された化合物のプロドラッグを含むことも意味する。「プロドラッグ」という表現は、酵素的または化学的な過程によって、インビボで速やかに変換される化合物を意味し、例えば、血中における加水分解によって、上記の式の親化合物が得られる。典型的なプロドラッグは、親薬剤のエステルである。詳細は、Higuchi, T. and V. Stella in Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, A.C.S. Symposium Seriesに、およびBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987に記載されている。プロドラッグの他の例は、脂質分子と共有結合で連結された薬剤化合物である。このような脂質連結化合物は、対象となる薬剤化合物そのものより長い体内半減期を有する場合がある。これらは、感染細胞の標的化を改善するために、または感染細胞による薬剤の取り込みを促進するために使用可能なリポソーム中に組み入れることも可能である。このような組成物および方法の詳細は、米国特許第6,002,029号、米国特許第6,448,392号、および米国特許第6,599,887号に記載されている。プロドラッグの他の例は、体内の細胞による吸収を高めるために、または体内の細胞の標的化を改善するために、ナノメートルサイズの粒子に連結されたか、または同粒子中に組み入れられた薬剤化合物である。これらの方法は、Weissleder, R. et al., Nature Biotech. 23 October 2005, NBTl 159. p.1-6；Allen, T. and Cullis, P.R., Science 303:1818-1822(2004)；LaVan et al., Nature Rev. Drug Disc. 1:77-84(2002)；ならびにKralj, M. and Pavelic, K., EMBO Reports 4:1008-1012(2003)に記載されている。
【０１３０】
本明細書に開示された発明は、開示された化合物のインビボ代謝産物を含むことも意味する。このような産物は例えば、投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、グルクロン酸抱合などによって、主に酵素学的プロセスから生じる場合がある。したがって本発明は、本発明の化合物を哺乳類に、その代謝産物が十分に得られる期間、接触させる段階を含むプロセスによって産生される化合物を含む。このような産物は典型的には、本発明の放射標識化合物を調製し、これをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に、またはヒトに、検出可能な用量を非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間を設け、および変換産物を尿、血液、もしくは他の生物学的試料から単離することで同定される。
【０１３１】
本明細書に開示された発明は、異なる原子質量または質量数を有する原子と置換される1個もしくは複数の原子を持たせることように、同位体によって標識された開示化合物を含むことも意味する。開示された化合物に組み入れ可能な放射性同位元素の例は、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の放射性同位元素を含む。
【０１３２】
本明細書に開示された化合物の一部は、1個もしくは複数の非対称的な中心を含む場合があるので、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じる可能性がある。本発明は、このような全ての可能な形状、ならびにこれらのラセミ体および分割型、ならびに混合物を含むことも意味する。いくつかの態様では、本発明の化合物は、1種類の鏡像異性体として分離することができる。あるいは個々の鏡像異性体は、当業者に周知の方法で分離することができる。
【０１３３】
本明細書で用いる「立体異性体」という表現は、空間内における原子の配向のみが異なる各分子のあらゆる異性体を示す一般的な表現である。立体異性体は、鏡像異性体、および相互に鏡像ではない複数のキラル中心を有する化合物の異性体(ジアステレオマー)を含む。
【０１３４】
「キラル中心」という表現は、4個の異なる官能基が結合する炭素原子を意味する。
【０１３５】
「鏡像異性体」または「鏡像異性体の」という表現は、その鏡像に重ね合わすことができないために、光学的に活性のある分子を意味する(鏡像異性体は偏光面を一方向に回転し、およびその鏡像は偏光面を逆方向に回転する)。
【０１３６】
「ラセミ」という表現は、光学的に不活性な鏡像異性体の等量混合物を意味する。
【０１３７】
「分割(resolution)」という表現は、分子の2つの鏡像異性体の1つの分離または濃縮もしくは枯渇を意味する。
【０１３８】
本発明は、上記のベツリン誘導体の少なくとも1種類を、任意で任意の1種類もしくは複数の既知の抗AIDS治療薬または免疫賦活剤と組み合わせて投与することで、HIV-1に感染した対象の治療法にも関する。
【０１３９】
本発明の他の特徴、利点、態様、局面、および目的は、本明細書に記載された説明、指示、および手引きを元にすることで、関連分野の当業者に明らかになるだろう。
【０１４０】
本発明のアナログは、抗レトロウイルス活性を有する場合があるので、任意で、抗レトロウイルス化合物、抗HIV化合物、および/または免疫刺激性の化合物、または抗ウイルス抗体、もしくはこの断片などの、追加的な薬学的に活性のある成分を伴う、レトロウイルス感染治療用の適切な化合物および組成物となる。
【０１４１】
「抗レトロウイルス活性」もしくは「抗HIV活性」という表現は、以下の少なくとも1つを阻害する能力を意味する：
(1)ウイルスのプロDNAの宿主細胞ゲノムへの組込み；
(2)レトロウイルスと細胞の結合；
(3)ウイルスの細胞内への侵入；
(4)ウイルスの複製を可能とする、細胞による代謝；
(5)ウイルスの細胞間の拡散の阻害；
(6)ウイルス抗原の合成および/または細胞による発現；
(7)ウイルスの出芽もしくは成熟；
(8)ウイルスにコードされた酵素(逆転写酵素、インテグラーゼ、およびプロテアーゼなど)の活性；ならびに/または
(9)任意の既知のレトロウイルスもしくはHIVの病原性作用(例えば免疫抑制など)。したがって、これらの任意の機構を阻害傾向のある任意の活性は、「抗レトロウイルス活性」または「抗HIV活性」である。
【０１４２】
本発明の化合物は、レトロウイルス(例えばHIV)感染の治療に単独で、または当技術分野で既知の他の治療様式を組み合わせて使用できる。このような治療様式は、非限定的な例としてAZT、3TC、ddC、d4T、ddI、テノホビル、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、エムトリシタビン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、およびアタザナビル、または他の任意の抗レトロウイルス剤もしくは抗体の少なくとも1つなどの薬剤による化学療法を互いに併用して、または例えばgp41由来ペプチドであるエンフビルチド(Fuzeon；Trimeris-Roche)、およびT-1249(Trimeris)、もしくは可溶性CD4、対CD4抗体、ならびにCD4もしくは抗CD4のコンジュゲートなどの生物ベースの治療薬と一緒に、または本明細書でさらに提示されるものとして含む場合がある。
【０１４３】
本発明の化合物は、血液バンクに保管されているような血液製剤の処理に使用することができる。国の血液供給事業では今日、対HIV抗体を対象とした検査が実施されている。しかしながら、この検査は未だ不完全であり、陰性結果を示す試料でもHIVウイルスを含む恐れが未だにある。血液および血液製剤を本発明の化合物で処理することで、検出されない恐れのある任意のレトロウイルスの活性が低下するか、または除去されることで、安全性のマージンが拡大する可能性がある。
【０１４４】
本発明の化合物は、他のHIV-1治療によって適切に治療されなかった患者のHIV治療に使用することができる。したがって本発明は、HIV感染細胞が他のHIV-1療法に反応しない治療を必要とする患者を治療する方法にも関する。別の態様では、本発明の方法は、HIV感染の治療に使用される薬剤に耐性を示すHIV感染者を対象に実施される。さまざまな応用においてHIVは、1種類もしくは複数のプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、侵入阻害剤、ヌクレオシドアナログ、ワクチン、結合阻害剤、免疫調節物質、および/または他の任意の阻害剤に耐性を示す。いくつかの態様では、本発明の組成物および方法は、例えば、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、エムトリシタビン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、テノホビル、アンプレナビル、アデフォビル(adefovir)、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、エンフビルチド、ヒドロキシウレア、AL-721、アンプリジェン(ampligen)、ブチル化ヒドロキシトルエン；ポリマンノアセテート、カスタノスペルミン(castanospermine)；コントラカン(contracan)；クリームファーマテックス(creme pharmatex)、CS-87、ペンシクロビル、ファムシクロビル、アシクロビル、サイトフォビル(cytofovir)、ガンシクロビル、硫酸デキストラン、D-ペニシラミン、三ナトリウムホスホノホルメート(trisodium phosphonoformate)、フシジン酸、HPA-23、エフロルニチン(eflornithine)、ノノキシノール(nonoxynol)、ペンタミジンイセチオネート、ペプチドT、フェニトイン、イソニアジド、リバビリン(ribavirin)、リファブチン(rifabutin)、アンサマイシン、トリメトレキセート、SK-818、スラミン、UA001、およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、HIV感染の治療に使用される1種類もしくは複数の薬剤に耐性を示すHIV感染者を対象に処方/実施される。
【０１４５】
加えて本発明の化合物は、個人間のHIV感染の伝播を防ぐための予防薬として使用することができる。例えば、本発明の化合物は、新生児感染率を下げるために、HIVに感染した妊婦および/または胎児に、妊娠中に、または出産直前、出産時、または出産後に、経口的に投与可能なほか、注射によって投与可能である。さらに本発明の化合物は、産道通過中の新生児の感染を防ぐために、分娩直前に膣内に投与することもできる。さらに本発明の化合物は、HIVの伝播を防ぐために、性行為中に、式Iの1種類もしくは複数の化合物を含む、レトロウイルス阻害有効量の局所組成物を、性行為前に膣粘膜もしくは他の粘膜に塗布して使用することができる。例えば本発明の化合物は、感染男性から未感染女性への、またはこの逆のHIVの伝播を防ぐために使用することができる。
【０１４６】
薬学的組成物
薬学的組成物は、本発明の少なくとも1種類の化合物を含む場合がある。本発明の薬学的組成物はさらに、非限定的にAZT(ジドブジン、RETROVIR, GlaxoSmithKline)、3TC(ラミブジン、EPIVIR(登録商標), GlaxoSmithKline)、AZT＋3TC(COMBIVIR(登録商標), GlaxoSmithKline)、AZT＋3TC＋アバカビル(TRIZIVIR(登録商標)、GlaxoSmithKline)、ddI(ジダノシン、VIDEX(登録商標)、Bristol-Myers Squibb)、ddC(ザルシタビン、HIVID(登録商標)、Hoffmann-La Roche)、D4T(スタブジン、ZERIT(登録商標)、Bristol-Myers Squibb)、アバカビル(ZIAGEN(登録商標)、GlaxoSmithKline)、ネビラピン(VIRAMUNE(登録商標)、Boehringher Ingelheim)、デラビルジン(Pfizer)、エファビレンツ(SUSTIVA(登録商標)、DuPont Pharmaceuticals)、テノホビル(VIREAD(登録商標)、Gilead Sciences)、FTC(エムトリシタビン、EMTRIVA(登録商標)、Gilead Sciences)、テノホビル＋FTC(TRUVADA(登録商標)、Gilead Sciences)、サキナビル(INVIRASE(登録商標)、FORTOVASE(登録商標)、Hoffmann-La Roche)、リトナビル(NORVIR(登録商標)、Abbott Laboratories)、インジナビル(CRIXIVAN(登録商標)、Merck and Company)、ネルフィナビル(VIRACEPT(登録商標)、Pfizer)、アンプレナビル(AGENERASE(登録商標)、GlaxoSmithKline)、アデフォビル(PREVEON(登録商標)、HEPSERA(登録商標)、Gilead Sciences)、アタザナビル(REYATAZ(登録商標)、Bristol-Myers Squibb)、ホスアンプレナビル(LEXIVA(登録商標)、GlaxoSmithKline)、ヒドロキシウレア(HYDREA(登録商標)、Bristol-Meyers Squibb)、およびチプラナビル(APTIVUS(登録商標)、Boehringer Ingelheim)、または他の任意の抗レトロウイルス剤もしくは抗体などを互いに併用して、または例えばgp41由来のペプチドであるエンフビルチド(FUZEON(登録商標)、Roche and Trimeris)、T-1249、または可溶性CD4、対CD4抗体、およびCD4もしくは抗CD4のコンジュゲートなどの生物ベースの治療薬と一緒に、または本明細書に追加的に提示されるものとして、1種類もしくは複数の他の抗ウイルス剤も含む。
【０１４７】
本発明の化合物との最適な使用のための他の適切な抗ウイルス剤は、アムホテリシンB(FUNGIZONE(登録商標))；アンプリジェン(ミスマッチRNA；Hemispherx Biopharma)；インターフェロンベータ(BETASERON(登録商標)、Chiron, Berlex)；インターフェロンアルファ(INTRON A(登録商標)、Schering-Plough；ROFERON A(登録商標)、Hoffman-La Roche；INFERGEN(登録商標)、Amgen；WELLFERON(登録商標)、GlaxoSmithKline)；PEGインターフェロンアルファ(PEGASYS(登録商標)、Hoffman-La Roche；PEG-Intron(登録商標)、Schering-Plough)；ブチル化ヒドロキシトルエン；Carrosyn(ポリマンノアセテート)；カスタノスペルミン；コントラカン(ステアリン酸誘導体)；クリームファーマテックス(塩化ベンザルコニウム含有)；ジドブジンの5-非置換誘導体；ペンシクロビル(DENAVIR(登録商標)、Novartis)；ファムシクロビル(FAMVIR(登録商標)、Novartis)；アシクロビル(ZOVIRAX(登録商標)、GlaxoSmithKline)；サイトフォビル(VISTIDE(登録商標)、Gilead)；ガンシクロビル(CYTOVENE(登録商標)、Hoffman La Roche)；バラシクロビル(VALTREX(登録商標)、GlaxoSmithKline)；硫酸デキストラン；D-ペニシラミン(3-メルカプト-D-バリン)；ホスカルネット(FOSCARNET)(登録商標)(三ナトリウムホスホノホルメート；AstraZeneca)；フシジン酸；グリチルリチン(カンゾウの根の成分)；HPA-23(アンモニウム-21-タングスト-9-アンチモネート)；ORNIDYL(登録商標)(エフロルニチン、Aventis)；ノノキシノール；ペンタミジンイセチオネート(PENTAM-300)；ペプチドT(オクタペプチド配列、Peninsula Laboratories)；フェニトイン(Pfizer)；INHまたはイソニアジド；リバビリン(REBETOL(登録商標)、Schering-Plough；VIRAZOLE(登録商標)、Valeant Pharmaceuticals)；リファブチン、アンサマイシン(MYCOBUTIN(登録商標)、Pfizer)；CD4-IgG2(Progenics Pharmaceuticals)、または他のCD4含有分子もしくはCD4ベースの分子；トリメトレキセート(Medimmune)；スラミンおよびこのアナログ(Bayer)を含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
本発明の薬学的組成物は、免疫調節物質をさらに含む場合もある。本発明による本発明の化合物との最適な使用のための適切な免疫調節物質は、ABPP(Bropririmine)；抗ヒトインターフェロン-α抗体；アスコルビン酸およびこの誘導体；インターフェロン-β；Ciamexon；シクロスポリン；シメチジン；CL-246,738；コロニー刺激因子(GM-CSFを含む)；ジニトロクロロベンゼン；HE2000(Hollis-Eden Pharmaceuticals)；インターフェロン-γ；グルカン；高度免疫(hyperimmune)ガンマ-グロブリン(Bayer)；イムチオール(immuthiol)(ジエチルチオカルバメートナトリウム)；インターロイキン-1(Hoffmann-La Roche, Amgen)、インターロイキン-2(IL-2)(Chiron)；イソプリノシン(isoprinosine)(イノシンプラノベクス)；Krestin；LC-9018(Yakult)；レンチナン(lentinan)(Yamanouchi)；LF-1695；メチオニン-エンケファリン；ミノファーゲンC；ムラミルトリペプチド、MTP-PE；ナルトレキソン(Barr Laboratories)；RNA免疫調節物質；REMUNE(登録商標)(Immune Response Corporation)；RETICULOSE(登録商標)(Advanced Viral Research Corporation)；小柴胡湯；チョウセンニンジン；胸腺液性因子；サイモポエチン；サイモシン因子5；サイモシン1(ZADAXIN(登録商標)、SciClone)；サイモスティミュリン(thymostimulin)；TNF(腫瘍壊死因子、Genentech)；ならびにビタミン調製物を含むが、これらに限定されない。
【０１４９】
いくつかの態様では、本発明の動物対象は哺乳類である。「哺乳類」という表現は、哺乳類網に属する個体を意味する。本発明は、ヒト患者の治療に特に有用である。
【０１５０】
「治療する」という表現は、レトロウイルス関連病変の予防、改善、または治癒を含む場合のある目的で、本発明の化合物を対象に投与することを意味する。
【０１５１】
薬物は、患者に同時に提供される場合に、または個々の薬物の投与間の時間が、生物学的活性の重複を可能とするものである場合に、相互に「組み合わせて」提供されると見なされる。
【０１５２】
いくつかの態様では、本発明の少なくとも1種類の化合物は1つの薬学的組成物を含む。
【０１５３】
本発明で投与される薬学的組成物は、本発明の少なくとも1種類の化合物を、薬学的に許容される形状で、薬学的に許容される担体と任意で組み合わされて含む場合がある。このような組成物は、意図された目的を達成する任意の手段で投与可能である。レトロウイルス病変を治療する臨床分野の当業者であれば、本発明の化合物の投与量および投与法を容易に決定することができる。
【０１５４】
例えば投与は、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、または口内(buccal)経路などの、非経口投与とすることができる。代替的もしくは併用的に、投与を経口経路で実施できる。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康、および体重、過去もしくは現在の治療のタイプ(もしあれば)、治療頻度、ならびに所望の作用の内容に依存する。
【０１５５】
本発明の範囲に含まれる組成物は、本発明の少なくとも1種類の化合物を含む、あらゆる組成物を、その意図された目的を達成するのに有効な量で含む。個々のニーズは多様であるが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の範囲内にある。典型的な投与量は、体重1kgあたり約0.1 mg〜約100 mgを含む。いくつかの態様では、投与量は、体重1kgあたり約1 mg〜約100 mgの活性成分を含む。いくつかの態様では、投与量は、体重1kgあたり約1 mg〜約50 mgを含む。いくつかの態様では、投与量は、体重1kgあたり約5 mg〜約25 mgを含む。
【０１５６】
治療薬の投与は、本発明による少なくとも1種類の追加的な化合物、または抗ウイルス剤や免疫賦活剤などの他の治療薬に先立つ投与、同時投与、後の投与、または補助的な投与を含む場合もある。このような方法では、第2の薬剤の投与量は、第1の治療薬の投与量と同じ場合もあれば異なる場合もある。いくつかの態様では、薬剤は各薬剤の推奨量が隔日に投与される。
【０１５７】
本発明の化合物の投与は任意で、免疫系ブースターまたは免疫調節物質を使用する、事前の、同時の、事後の、または付加的な治療を含む場合もある。薬理学的に活性のある化合物に加えて、本発明の薬学的組成物は、薬学的に使用可能な調製物への活性化合物のプロセシングを容易にする賦形剤および補助剤を含む、適切な薬学的に許容される担体を含む場合もある。いくつかの態様では、調製物、特に経口投与可能な調製物、ならびに錠剤、糖衣錠、およびカプセル剤などの上記のタイプの投与に使用可能な調製物、さらには坐剤などの直腸的に投与可能な調製物、ならびに注射による投与、または経口投与に適切な溶液は、賦形剤とともに約1パーセント〜約99パーセント、好ましくは約20パーセント〜約75パーセントの活性化合物を含む。
【０１５８】
本発明の薬学的調製物は、それ自体が公知である様式で、例えば従来の混合、顆粒化、糖衣化、溶解、または凍結乾燥の工程で製造される。したがって、経口使用される薬学的調製物は、活性化合物を固体添加剤と混合し、結果として得られる混合物を任意で粉砕し、および望ましいか、もしくは必要ならば適切な補助剤の添加後に顆粒の混合物を処理して錠剤もしくは糖衣錠のコアを得ることで得られる。
【０１５９】
適切な賦形剤は例えば増量剤、例えば乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールなどの糖類；リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどの、セルロース調製物および/またはリン酸カルシウム；ならびに例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを使用するデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤である。必要な場合、上記のデンプン、およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはこの塩(アルギン酸ナトリウムなど)などの崩壊剤を添加することができる。補助剤は特に、流動調節剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムなどのこの塩、および/またはポリエチレングリコールである。糖衣錠のコアは、必要な場合、胃液に耐性を示す適切なコーティングが施されて提供される。この目的では、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリ(エチレングリコール)、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意で含む場合のある濃縮糖溶液を使用することができる。胃液に耐性を示すコーティング剤の作製には、アセチルセルロースフタレートやヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース調製物の溶液が使用される。染料または色素を、例えば同定目的で、または活性化合物用量の組み合わせを明瞭にするために錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。
【０１６０】
経口使用可能な他の薬学的調製物は、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびにゼラチン、およびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤から作られる密封ソフトカプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、乳糖などの増量剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意で安定剤と混合可能な顆粒型で活性化合物を含む場合がある。ソフトカプセル剤を使用する、いくつかの態様では、活性化合物を、脂肪油や液体パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁する。さらに安定剤を添加することができる。
【０１６１】
直腸で使用可能な薬学的調製物は例えば、活性化合物と坐剤基剤の組み合わせからなる坐剤を含む。適切な坐剤基剤は例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。加えて、活性化合物と基剤の組み合わせからなるゼラチン製直腸カプセル剤の使用も可能である。可能な基剤物質には例えば、液体トリグリセリド、ポリ(エチレングリコール)、またはパラフィン炭化水素などがある。
【０１６２】
非経口投与に適切な製剤には、水溶性型の活性化合物(例えば水溶性塩)の水溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射懸濁物としての活性化合物の懸濁物が投与可能である。適切な親油性の溶剤または溶媒には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルなどの合成脂肪酸エステル、トリグリセリドなどがある。懸濁物の粘度を高める物質を含めることが可能な水性注射懸濁液には例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランが含まれる。任意で、懸濁物には安定剤を含めることができる。
【０１６３】
本発明による全身投与用の薬学的製剤は、経腸投与、非経口投与、または局所投与用に製剤化することができる。実際、これら全3タイプの製剤を同時に使用して、活性成分の全身投与を達成することができる。
【０１６４】
経口投与用の適切な製剤には、硬性ゼラチンカプセル剤もしくはソフトゼラチンカプセル剤、糖衣錠、丸剤、錠剤(コーティング錠を含む)、エリキシル、懸濁液、シロップ、または吸入剤、およびこれらの制御放出型などがある。
【０１６５】
経口投与用の液体投与剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投与剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤(例えば、水や他の溶媒など)、ならびに溶解剤および乳化剤(エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、N,N-ジメチルホルムアミドなど)、オイル(綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油など)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ(エチレングリコール)、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む場合がある。
【０１６６】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリ(オキシエチレン)ソルビトール、およびソルビタンエステル、セルロース、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天（agar-agar）、およびトラガカント、ならびにこれらの組み合わせなどの懸濁剤を含む場合がある。
【０１６７】
経口投与用に製剤化されたものに加えて、固体投与剤形は直腸坐剤を含む。
【０１６８】
分娩中または性行為中における個人間のHIV感染を防ぐための、予防的な局所用組成物は、式Iの1種類もしくは複数の化合物、および少なくとも1種類の薬学的に許容される局所用担体または希釈剤を含む。局所用組成物は例えば、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、フォーム、またはスポンジの形状の場合がある。予防用の局所製剤中の式Iの化合物の投与量は一般に約1,000ミリグラム未満であり、およびいくつかの態様では、約0.01ミリグラム〜約100ミリグラムである。局所用製剤には、他の予防用成分を含めることができる。担体および希釈剤は、製剤の他の成分と適合し、およびレシピエントに有害ではないという意味において、受入れ可能なものであるべきである。
【０１６９】
局所予防用の製剤は、膣内投与、直腸内投与、または局所投与に適切な製剤を含む。製剤は適切であれば、好都合には、個別の用量単位で提示可能であり、および製薬分野で既知の任意の方法で調製することができる。このような方法はいずれも活性薬剤を液体担体に、ゲルに、または微細な固体担体に、または、これらの全てに接触させる段階、ならびに続いて必要であれば、生成物を所望の剤形に成形する段階を含む。
【０１７０】
膣内投与に適切な予防用製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、ゼリー、フォーム、もしくはスプレー、または活性薬剤に加えて当技術分野で既知の適切な担体を含む、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、もしくは乳濁液(液体製剤)の形状とすることができる。液体製剤には、懸濁剤、乳化剤、食用油を含む非水性溶媒、または保存剤などの従来の添加剤を含めることができる。これらの製剤は、HIVの性感染と、産道通過中の新生児の感染の両方を防ぐのに有用である。一例では、膣内投与は性行為の前、または分娩の直前に実施可能である。
【０１７１】
いくつかの態様では、固体担体を含む直腸内投与または膣内投与に適切な予防用製剤は、単位投与坐剤として提示される。適切な担体は、当技術分野で一般に使用されるカカオバターや他の物質を含む。坐剤は例えば、式Iの1種類もしくは複数の化合物を1種類もしくは複数の軟化した担体または溶解した担体と混合後に、凍結して型で形を作ることで成形可能である。
【０１７２】
本発明の予防的製剤は、1種類もしくは複数の分散剤、可溶化剤、または懸濁剤を含む水性または非水性の基剤で製剤化される液滴の形状とすることもできる。液体スプレーは、加圧パックから輸送することができる。
【０１７３】
本発明の予防的製剤は、持続的な輸送に適合可能である。本発明の予防的製剤には、殺精子剤、抗菌剤、および抗ウイルス剤などの他の活性剤を含めることもできる。
【０１７４】
本発明の化合物は、生分解性の徐放性担体を複合したインプラントの形状で投与することもできる。あるいは本発明の化合物は、活性成分を持続的に放出する経皮パッチとして製剤化することができる。
【０１７５】
局所投与に適した製剤は、クリーム、ゲル、ゼリー、粘性物質、ペースト、および軟膏を含む。適切な注射溶液は、静脈内、皮下、および筋肉内に注射可能な溶液を含む。あるいは化合物は、注入溶液の形状で、または経鼻吸入剤もしくはスプレー剤として投与することができる。
【０１７６】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法で調製することができる。ベツリンおよびベツリン酸は業者から得られる。一般に、本発明の化合物の作製に使用される方法は、保護工程および脱保護工程、例えばヒドロキシ基、アミノ基、およびカルボキシ基の保護を使用する。保護基および保護基の化学的性質は一般に、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版(T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts編、John Wiley and Sons, Inc.(1999))に記載されている。R2が(ii)である本発明の式Iの化合物は、スキーム1に示すようにベツリンの修飾に関して例示されている様式と同様の様式で調製可能である。ベツリンまたはジヒドロベツリンを95℃で、6倍の適切な無水物(溶媒は無水ピリジン)と、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)の存在下で一晩加熱することができる。Rzは、-COR5、-R6、または-CO(CH2)dNR12R13に対応する(R5、R6、R12、R13、およびdについては既に定義した通り)。薄層クロマトグラフィー(TLC)で出発物質が完全に消費されたことが明らかになれば、反応物をEtOAcで希釈して10% HCl溶液で洗浄することができる。次にEtOAc層をMgSO4上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行うことができる。
スキーム1
2008519857.tif 000072
【０１７７】
本発明の式Iの化合物は、スキーム2に示すようにベツリンの修飾に関して例示された様式で調製することができる。スキーム2は、R1が置換型または非置換型のカルボキシアシルである化合物の合成経路を示す。Rzは、-COR5、-R6、または-CO(CH2)dNR12R13に対応する(R5、R6、R12、R13、およびdは既に定義した通り)。
スキーム2
2008519857.tif 000073
【０１７８】
スキーム3は、固相有機合成による本発明の化合物の別の合成法を示す(Pathak, A., et al. Combinatorial Chem. and High Throughput Screening 5, 241-248(2002))。簡単に説明すると、ベツリンの主鎖を、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、またはR13(Raで示す)におけるエステル結合またはアミド結合の形成を介して樹脂に連結することができる。穏和な条件で化合物の切断を可能とする任意の樹脂、例えば塩化2-クロロトリチル樹脂またはSieberアミド樹脂を使用することができる。必要な場合、アミノ酸をスペーサーとしてベツリンと樹脂の間に導入することができる。ベツリンが樹脂の足場上に固定化されれば、酸型の所望のR1置換基(Rbで示す)を追加することで、必要に応じてC-3位に多様性を導入することができる。
スキーム3
2008519857.tif 000074
【０１７９】
C-3位に修飾を含む本発明の化合物を、スキーム4に示すように調製することができる。ベツリンの28-ヒドロキシル基(1)のトリフェニルメチルエーテル基による保護で、ベツリンの28-O-トリフェニルメチルエーテル(2)が得られる。これを含むピリジン溶液をさらに、DMAPの存在下で還流しながら適切なジカルボン酸で処理する。最後に28-保護基を、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS)(溶媒CH2Cl2-EtOH)で還流することで除去して、所望の3-O-(アシル)ベツリン誘導体を得る。
スキーム4
2008519857.tif 000075
【０１８０】
本発明のC-28アミドは、以下の方法で合成することができる。ベツリン酸アミドの第1の合成法を、スキーム5に記載された手順で、C-3保護ベツリン酸C-28酸のハロゲン化物を生成することで実施する。アリルアルコールまたはメタノールに加えて、いくつかの他のアルコールを第1段階で使用することができる。例えばアルキルアルコール、アルケニルアルコール、またはアラルキルアルコールを使用することができる。C-3保護ベツリン酸のC-28酸ハロゲン化物を、乾燥ジクロロメタン中およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン中などの適切な条件で、所望のアミンで処理してC-28アミドを導入する(方法D)。次に、第1段階に由来するカルボキシ保護基を除去する。脱保護過程は、特定の保護基に関する技術分野で周知である。これについては例えば、本明細書に記載の方法Eおよび方法Fを参照されたい。
スキーム5
2008519857.tif 000076
【０１８１】
したがって、本発明の別の局面は、以下の段階を含む、R2が式(v)である式Iの化合物の合成法に関する：(a)モノ保護ジカルボン酸誘導体を生成させる段階、(b)ジカルボン酸の非保護カルボキシル基を活性化させて酸ハロゲン化物を生成させる段階、(c)工程(b)の酸ハロゲン化物をベツリン酸と反応させて、C-3位にR1基を生成させる段階、(d)(c)の化合物のC-28位を活性化させて酸ハロゲン化物を生成させる段階、(e)C-28に所望のアミンを結合させる段階、ならびに(f)(a)の保護されたR1カルボキシル基を脱保護する段階。
【０１８２】
ベツリン酸アミドの第2の合成法をスキーム6に示す。
スキーム6
2008519857.tif 000077
【０１８３】
最初にベツリン酸のC-3アルコールを、酢酸塩や安息香酸塩などの適切なヒドロキシ保護基で、酸無水物または酸塩化物、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(溶媒テトラヒドロフラン(THF))のいずれかを、触媒にDMAPを使用して保護する。C-28カルボン酸を、酸ハロゲン化物、または他の適切な活性化基として活性化する。この変換に有用な試薬には、塩化オキサリル、臭化オキサリル、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、三塩化リン、三臭化リンなどがあるが、これらに限定されない。適切なアミドは、酸ハロゲン化物を、乾燥ジクロロメタンおよびDIPEA中の所望のアミンで処理することで生成される(方法D)。C-3アセチル基を、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム(溶媒は水性アルコール)を使用する塩基性加水分解によって除去する(方法G)。C-3基を適切な無水物を使用して導入することで所望の化合物が直接得られる(方法H)。場合によってはC-3基を、メチルまたはアリルの塩化3,3-ジメチルグルタリル(溶媒はジクロロメタンおよびDIPEA)によって方法Aで導入して、続いてC-5'エステルを、アリルエステルの場合は方法Cで、メチルエステルの場合は方法Eで除去することができる。
【０１８４】
したがって本発明の別の局面は、以下の段階を含む、R2が式(v)である式Iの化合物の合成法に関する：(a)ベツリン酸のC-3アルコールを保護する段階；(b)C-3保護ベツリン酸をC-28炭素において活性化してC-3保護C-28活性化ベツリン酸を生成させる段階；(c)(b)の結果として得られる化合物を、C-3保護C-28活性化ベツリン酸と適切なアミンと反応させる段階；(d)段階(c)の結果として得られた化合物を、そのC-3位について脱保護する段階；ならびに(e)R1エステル基をC-3に付加する段階。
【０１８５】
実施例1
ベツリン酸のC-3修飾化体の合成
3-O-(アシル)ベツリン酸化合物の合成法をスキーム7に示す。
スキーム7
2008519857.tif 000078
【０１８６】
方法A：
3-O-(アシル)ベツリン酸化合物は、ベツリン酸(1当量)を、所望の酸塩化物または塩化スルホニル(4等量)(溶媒は乾燥ジクロロメタン)と、続くDMAP(1当量)およびDIPEA(4等量)の攪拌溶液に添加することで調製する。反応物を40℃で一晩加熱し、EtOAcで希釈し、1 M HCl(aq)と水で続けて洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥して濃縮した。最終化合物を、シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１８７】
3-O-(5'-モルホリニル-5'-オキソ-3',3'-ジメチルペンタノイル)ベツリン酸
2008519857.tif 000079
この化合物を、ベツリン酸と塩化5-モルホリノ-5-オキソ-3,3-ジメチルペンタノイルを方法Aでカップリングすることで合成した(47 mg、3%)。
2008519857.tif 000080
【０１８８】
置換型3-O-[5'-(スルホニルアミノ)-3',3'-ジメチルグルタリル]ベツリン酸の合成
置換型3-O-[5'-(スルホニルアミノ)-3',3'-ジメチルグルタリル]ベツリン酸をベツリン酸から、スキーム8に示す4段階で合成した。
スキーム8
2008519857.tif 000081
【０１８９】
ベツリン酸アリルエステル
2008519857.tif 000082
ベツリン酸(0.8 g、1.6 mmol)と0.28 mL(2 eq.、3.2 mmol)の臭化アリルを10 mLのアセトンに溶解した。次に炭酸カリウム(0.69 g、5 mmol)を添加した。結果として得られた懸濁物を攪拌しながら3時間、還流した。不溶性の無機塩を濾過して除去し、および反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物(1.04 g、定量可能収量)を得て、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０１９０】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸アリルエステル
2008519857.tif 000083
ベツリン酸アリルエステル(1.04 g、1.6 mmol)、0.45 g(2 eq.、3.2 mmol)の3,3'-ジメチルグルタル酸無水物およびDMAP(0.19 g、1.6 mmol)を5 mLのピリジン中に窒素雰囲気下で懸濁し、還流しながら25時間攪拌した。減圧下における全溶媒の除去後に、橙褐色の固形分を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜20% EtOAc、溶媒ヘプタン)による精製を行い、0.803 gの生成物を得て、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０１９１】
3-O-[5’-(フェニルスルホニルアミノ)-3',3'-ジメチルグルタリル]ベツリン酸アリルエステル
2008519857.tif 000084
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸アリルエステル(0.4 g、0.62 mmol)を、4 mLのジクロロメタンに窒素雰囲気下で溶解した。塩化オキサリル(0.31 g、1.2 mmol)を添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。減圧下における全溶媒の除去後に、微黄色の固形分を得た。この固形分を5 mLのジクロロメタンに再溶解し、ベンゼンスルホンアミド(0.3 g、1.9 mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2〜10% EtOAc、溶媒ヘプタン)で精製して、0.622 gの所望の生成物を得て、さらなる精製を行うことなくこれを使用した。
【０１９２】
3-O-[5'-(フェニルスルホニルアミノ)-5’-オキソ-3',3'-ジメチルペンタノイル]ベツリン酸
2008519857.tif 000085
3-O-[5'-(フェニルスルホニルアミノ)-3',3'-ジメチルグルタリル]ベツリン酸アリルエステル(0.112 g、0.14 mmol)、0.033 g(1 eq.、0.14 mmol)の酢酸パラジウム(II)、ポリマー結合トリフェニルホスフィン(0.145 g、0.432 mmol)、およびモルホリン(0.125 mL、0.14 mmol)を3 mLのTHFに窒素雰囲気下で懸濁し、50℃で20時間攪拌した。減圧下における全溶媒の除去後に、茶褐色の固形分を得た。調製HPLCによる精製によって27 mgの生成物を得た。
2008519857.tif 000086
【０１９３】
3-O-[4’-(メチルスルホニルアミノ)-4'-オキソ-3',3'-ジメチルブタノイル]ベツリン酸
2008519857.tif 000087
3-O-[4'-(メチルスルホニルアミノ)-4'-オキソ-3',3'-ジメチルブタノイル]ベツリン酸は、アリル(3',3'-ジメチルブタノイル)ベツリン酸の酸塩化物をメタンスルホンアミドとカップリング後にアリルエステルを除去することで調製可能である。
【０１９４】
実施例2
3-O-アシルベツリン酸C-28誘導体の合成：中間体の調製
3-O-(アシル)ベツリン酸のC-28誘導体の合成は、ベツリン酸のC-3ヒドロキシル上の適切に保護されたO-アシル側鎖をカップリングし、結果として得られる化合物を塩化オキサリルと反応させて、対応するベツリン酸塩化物誘導体を生成させることで達成される。次に、このC-28酸塩化物を所望の官能基にカップリングし、引き続いて脱保護し、標的となるC-28誘導体を生成させる。
【０１９５】
あるいは、3-O-アセチルベツリン酸を活性化させ、所望の官能基にカップリングする。次に3-O-アセチル基を加水分解によって除去し、所望の3-O-アシル側鎖をC-3位に導入することでベツリン酸C-28誘導体を生成させる。
【０１９６】
塩化3-O-(5'-アルコキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸の調製
塩化3-O-(5'-アルコキシ-O-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸(アルコキシはアリルまたはメチル)を3,3-ジメチルグルタル酸無水物から、スキーム9に示す4段階で調製した。
スキーム9
2008519857.tif 000088
【０１９７】
アリルアルコールまたはメタノールによる3,3-ジメチルグルタル酸無水物の開環後に、結果として得られる酸を塩化オキサリルで処理し、メチルまたはアリルの塩化3,3-ジメチルグルタリルを得た。この酸塩化物をベツリン酸とカップリングし、結果として得られた生成物を、対応する酸塩化物に、塩化オキサリルによる処理によって変換した。
【０１９８】
塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸の調製
モノ-アリル3,3-ジメチルグルタル酸
2008519857.tif 000089
3,3-ジメチルグルタル酸無水物(5.3 g、38 mmol)のアリル型アルコール懸濁液(10 mL、145 mmol)を還流しながら5時間、加熱した(溶液は透明になった)。アリル型アルコールを真空中で除去し、次に残渣をEtOAc(100 mL)で希釈し、続いて水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、および真空中で濃縮して、所望の化合物を無色の油分として得た(6.7 g、99%)。これを、さらなる精製を行うことなく、次の段階に使用した。
2008519857.tif 000090
【０１９９】
塩化アリル3,3-ジメチルグルタリル
2008519857.tif 000091
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(30μL、0.38 mmol)を、塩化オキサリル(16.6 mL、175 mmol)およびアリル3,3-ジメチルグルタル酸(3.5 g、17.5 mmol)(溶媒はジクロロメタン；60 mL)の攪拌溶液に0℃で添加した。反応を室温に達するまで進行させ、1時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去した。結果として得られた固形残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、真空中で乾燥して濃縮した。この操作をさらに2回繰り返して行い、所望の酸塩化物(3.8 g、定量可能収量)を黄色の油分として得た。これを、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０２００】
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸
2008519857.tif 000092
ベツリン酸(2.0 g、4.38 mmol)を、塩化アリル3,3-ジメチルグルタリル(3.8 g、17.5 mmol)(溶媒は乾燥ジクロロメタン；60 mL)と、続いてDIPEA(1.53 mL、8.76 mmol)の攪拌溶液に0℃で添加した。氷浴を除去し、反応物を40℃で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(100 mL)で希釈し、1 M HClで2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥して濃縮した。シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc 0〜10%、溶媒ヘプタン)で、所望の化合物を白色固体として得た(2.38 g、85%)。TLC(EtOAc：ヘプタン2:8) Rf=0.37；
2008519857.tif 000093
【０２０１】
塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸
2008519857.tif 000094
DMF(20μL、0.25 mmol)を、塩化オキサリル(0.62 mL、6.51 mmol)および3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸(0.692 g、1.08 mmol)(溶媒ジクロロメタン；15 mL)の攪拌溶液に0℃で添加した。反応物を室温になるまで維持し、12時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去した。結果として得られた固形残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、真空中で乾燥して濃縮した。この操作を、所望の酸塩化物(0.75 g、定量可能収量)が油分として得られるまで繰り返し、これを、さらなる精製を行うことなく使用した。酸塩化物の試料をメタノールでクエンチしてメチルエステルを得た：TLC(EtOAc：ヘプタン 2:8) Rf=0.50；SM Rf=0.37。
【０２０２】
塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸の調製
モノ-メチル3,3-ジメチルグルタル酸塩
2008519857.tif 000095
3,3-ジメチルグルタル酸無水物(9.0 g、63.4 mmol)およびDMAP(0.77 g、6.3 mmol)(溶媒トリエチルアミン(TEA))(8.8 mL、63.4 mmol)およびメタノール(75 mL)の懸濁物を還流しながら一晩加熱した。メタノールを真空中で除去し、次に残渣をEtOAc(150 mL)に溶解し、クエン酸(1 M、3X 100 mL)、水で続けて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、および真空中で濃縮して、所望の化合物を無色の油分として得た(11.06 g、100%)。これを、さらなる精製を行うことなく、次の段階に使用した。
2008519857.tif 000096
【０２０３】
塩化メチル3,3-ジメチルグルタリル
2008519857.tif 000097
DMF(30μL、0.38 mmol)を、塩化オキサリル(7.7 mL、90 mmol)およびモノ-メチル3,3-ジメチルグルタル酸(10.4 g、60 mmol)(溶媒ジクロロメタン；100 mL)の攪拌溶液に0℃で添加した。反応を室温になるまで維持し、1時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去した。結果として得られた固形残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、真空中で乾燥して濃縮した。この操作をさらに2回繰り返して、所望の酸塩化物を得た(11.5 g、定量可能収量)。これを、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０２０４】
3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸
2008519857.tif 000098
ベツリン酸(3.6 g、7.9 mmol)を塩化メチル3,3-ジメチルグルタリル(6.1 g、31.7 mmol)(溶媒は乾燥ジクロロメタン；30 mL)の攪拌溶液に添加し、次にDIPEA(5.5 mL、31.7 mmol)を0℃で添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(100 mL)で希釈し、1 M HClで2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥して濃縮した。シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc 2〜5%、溶媒ヘプタン)で、所望の化合物(4.97 g、定量可能収量)を白色固体として得た。
2008519857.tif 000099
【０２０５】
塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸
2008519857.tif 000100
DMF(20μL、0.25 mmol)を、塩化オキサリル(1.03 mL、12.0 mmol)および3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸(1.46 g、2.4 mmol)(溶媒ジクロロメタン)(20 mL)の攪拌溶液に0℃で添加した。反応を室温になるまで維持し、14時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去した。結果として得られた固形残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、真空中で乾燥して濃縮した。この操作を、所望の酸塩化物(1.51 g、定量可能収量)が微黄色固体として得られるまで繰り返した。これを、さらなる精製を行うことなく使用した。酸塩化物の試料をメタノールで急冷してメチルエステルを得た：TLC(EtOAc：ヘプタン4:6) Rf=0.6。
【０２０６】
3-O-アセチルベツリン酸の調製
2008519857.tif 000101
ベツリン酸(1.0 g、2.2 mmol)を、10 mLの乾燥THFおよび1 mLのDIPEAに溶解した。この溶液に0.034 g(0.27 mmol)のDMAP、および0.3 mL(3.1 mmol)の無水酢酸を添加した。この混合物を、TLCで出発物質の完全な消費が確認されるまで65℃で2時間加熱した。微量の混合無水物も粗混合物中に存在した。反応混合物を乾燥するまで濃縮して白色固体を得た。次に微量の望ましくない混合無水物を加水分解するために、この固形分を20 mLの0.6 M塩酸溶液に懸濁し、100℃で30分間加熱した。白色の懸濁物を室温になるまで冷却し、濾過して固形分を回収した。このケーキを20 mLの水で洗浄し、および50℃で減圧下で一晩乾燥して1.06 gの白色の流動性粉末を得た(2.1 mmol、97%)。
2008519857.tif 000102
【０２０７】
塩化3-O-アセチルベツリン酸の調製
2008519857.tif 000103
3-O-アセチルベツリン酸(0.5 g、1.0 mmol)を3 mLの乾燥THFに窒素雰囲気下で溶解した。数滴のDMFを添加後に、0.3 mL(3 mmol)の塩化オキサリルを緩やかに添加した。反応物を室温で2時間攪拌した。全溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた酸塩化物を、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０２０８】
実施例3
ベツリン酸エステルの合成
ベツリン酸のC-28エステルを、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、スキーム10に示す手順で2段階で調製した。
スキーム10
2008519857.tif 000104
【０２０９】
方法B：エステル化法
ベツリン酸エステルを、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸、または塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸(1当量)(溶媒は乾燥ジクロロメタン)の溶液を、所望のアルコール(2〜5等量)およびDIPEA(3〜6等量)(溶媒は乾燥ジクロロメタン)の攪拌溶液に室温で添加することで調製した。反応物を室温で一晩攪拌し、EtOAcで希釈し、1 M HCl、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥するまで濃縮し、結果として得られた油分を、シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc)で精製して所望のベツリン酸エステルを得た。
【０２１０】
方法C：脱アリル化法
酢酸パラジウム(II)(1.05当量)およびポリマー結合トリフェニルホスフィン(3.1当量)、またはFibrecatパラジウム(II)(登録商標)(0.5〜1当量)を、所望のアリルエステル(1当量)およびモルホリン(20等量)(溶媒THF)の脱気溶液に窒素雰囲気下で添加した。反応物を60℃で一晩攪拌し、室温になるまで冷却した。樹脂を濾過して除去し、および有機溶液をEtOAcで希釈し、1 M KHSO4(aq)に続いて水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥するまで濃縮し、結果として得られた固形分を、シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc)で精製して所望の脱保護酸を得た。
【０２１１】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸2-N,N-ジメチルアミノエチルエステル
2008519857.tif 000105
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-N,N-(ジメチルアミノ)エタノール(32%)を使用した方法Bと、続く方法Cによる脱保護で合成した：(29 mg、66%)。
2008519857.tif 000106
【０２１２】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸2-シアノエチルエステル
2008519857.tif 000107
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-シアノエタノール(29%)を使用した方法Bと、続く方法Cによる脱保護で合成した：(16 mg、40%)。
2008519857.tif 000108
【０２１３】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸2-メトキシエチルエステル
2008519857.tif 000109
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-メトキシエタノールを使用した方法Bと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000110
【０２１４】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸(R)-3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジニル]エステル
2008519857.tif 000111
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、(R)-3-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジンを使用した方法Bと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000112
【０２１５】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸3-(R/S)-3-(テトラヒドロフラニル)エステル
2008519857.tif 000113
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、3-ヒドロキシテトラヒドロフランを使用した方法Bと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000114
【０２１６】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸エチルエステル
2008519857.tif 000115
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、エタノールを使用した方法Bと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000116
【０２１７】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸イソプロピルエステル
2008519857.tif 000117
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、イソプロパノールを使用した方法Bと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000118
【０２１８】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸tert-ブチルエステル
2008519857.tif 000119
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、t-ブタノールを使用した方法Bと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000120
【０２１９】
実施例4
ベツリン酸アミドの合成
ベツリン酸のアミドを、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸および塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から2段階、または塩化3-O-アセチルベツリン酸から3段階のいずれかによって、スキーム11示す手順で調製した。
スキーム11
2008519857.tif 000121
【０２２０】
方法D：アミド化法
塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸、3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸、または3-O-アセチルベツリン酸(1当量)(溶媒は乾燥ジクロロメタン)の溶液を、所望のアミン(2〜5等量)(溶媒は乾燥ジクロロメタン)およびDIPEA(3〜6等量)の攪拌溶液に室温で添加することで、ベツリン酸アミドを調製した。反応物を室温で一晩攪拌した。次にこの反応混合物をEtOAcで希釈し、1 M HCl(aq.)と水で続けて洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥するまで濃縮し、結果として得られた油分を、シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc)で精製して、所望のベツリン酸由来のアミドを得た。
【０２２１】
方法E：メチルエステルの加水分解法
2 Mの水酸化カリウム水溶液(2等量)を、所望のメチルエステル(1当量)(溶媒はTHF/メタノール)(1:1)の溶液に添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、反応が完全でなければ50℃でさらに4時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をEtOAcで抽出し、続いて1 M KHSO4(aq)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥するまで濃縮し、結果として得られた固形分を、シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc)で精製して、所望の酸を得た。
【０２２２】
方法F：N-tert-ブトキシカルボニル脱保護法
4 NのHCl(溶媒ジオキサン；約40等量)を、適切なtert-ブトキシカルボニル(Boc)保護アミン(1当量)(溶媒ジオキサン)の溶液に0℃で添加した。冷却装置をはずし、反応混合物を室温になるまで20時間、維持した。反応混合物を、真空中で乾燥するまで濃縮し、結果として得られたオフホワイトの固形分(典型的な収率>90%)を、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０２２３】
方法G：3-O-アセチル基の除去法
水酸化カリウムのペレット(5等量)を、所望の3-O-アセチルベツリン酸アミド誘導体(溶媒メタノールおよび水；7/1)の懸濁物に添加した。この混合物を50℃で一晩攪拌した。混合物を放置して室温になるまで冷却し、水で希釈した。固形分を濾過して回収し、水で洗浄し、および60℃で減圧下で一晩乾燥して、所望のベツリン酸アミド誘導体を得た。
【０２２４】
方法H：グルタル酸側鎖の導入法
所望のベツリン酸アミド誘導体および4等量の3,3'-ジメチルグルタル酸無水物を、清浄なDIPEA中に窒素雰囲気下で125℃で24時間攪拌しながら懸濁した。全溶媒を加圧下で除去した。残存する微量のDIPEAを除去するために、結果として得られた固形分をEtOAcに懸濁し、および減圧下で乾燥するまで濃縮した。この固形分をK2CO3の0.2 M溶液に添加し、100℃で20分間、攪拌した。固形分を濾過して回収し、水で洗浄し、60℃で一晩乾燥して、所望の物質を得た。
【０２２５】
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミド
2008519857.tif 000122
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、N-tert-ブチル2-アミノエチルカルバメートを使用した方法Dで合成した；(0.36 g、51%)。
2008519857.tif 000123
【０２２６】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミド
2008519857.tif 000124
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミドを方法Cで脱保護した(89 mg、79%)。
2008519857.tif 000125
【０２２７】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-2-アミノエチルアミドのHCl塩
2008519857.tif 000126
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミドを方法Fで脱保護した。
2008519857.tif 000127
【０２２８】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル]アミド
2008519857.tif 000128
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(0.35 g、60%)を使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した：(17.2 mg、46%)。
2008519857.tif 000129
【０２２９】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-ピペラジンアミドのHCl塩
2008519857.tif 000130
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル]アミドを方法Fで脱保護した。
2008519857.tif 000131
【０２３０】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジニル]アミド
2008519857.tif 000132
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸および4-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジンから、方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000133
【０２３１】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-4-ピペリジニルアミドのHCl塩
2008519857.tif 000134
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジニル]アミドを方法Fで脱保護した。
2008519857.tif 000135
【０２３２】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジニル]アミド
2008519857.tif 000136
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸および(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンから、方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000137
【０２３３】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[(R)-3-アミノピロリジニル]アミドのHCl塩
2008519857.tif 000138
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジニル]アミドを方法Fで脱保護した。
2008519857.tif 000139
【０２３４】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジニル]アミド
2008519857.tif 000140
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸および(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジンから、方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000141
【０２３５】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-[(S)-3-アミノピロリジニル]アミドのHCl塩
2008519857.tif 000142
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジニル]アミドを方法Fで脱保護した。
2008519857.tif 000143
【０２３６】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジニル]アミド
2008519857.tif 000144
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸および(S)-3-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジンから、方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000145
【０２３７】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-[(S)-3-ピロリジニル]アミドのHCl塩
2008519857.tif 000146
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-[(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジニル]アミドを方法Fで脱保護した。
2008519857.tif 000147
【０２３８】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-[(R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジニル]アミド
2008519857.tif 000148
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸および(R)-3-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジンから、方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000149
【０２３９】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-[(R)-3-アミノピロリジニル]アミドのHCl塩
2008519857.tif 000150
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-[(R)-3-(1-tert-ブトキシカルボニル)ピロリジニル]アミドを方法Fで脱保護した。
2008519857.tif 000151
【０２４０】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-2-(アセトアミド)エチルアミド
2008519857.tif 000152
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、N-(2-アミノエチル)アセトアミド(0.19 g、78%)を使用した方法D；これに続く方法Cによる脱保護で合成した；(0.13 g、84%)。
2008519857.tif 000153
【０２４１】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸2-メトキシエチルアミド
2008519857.tif 000154
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-メトキシエチルアミン(55 mg、34%)を使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した：(9.1 mg、88%)。
2008519857.tif 000155
【０２４２】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸4-モルホリニルアミド
2008519857.tif 000156
この化合物を、塩化3-O-アセチルベツリン酸から、モルホリンを使用した方法Dと、続く方法Gによる脱保護および方法Hによる側鎖導入で合成した。
2008519857.tif 000157
【０２４３】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-ピペリジニルアミド
2008519857.tif 000158
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、ピペリジン(49%)を使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した：(80 mg、90%)。
2008519857.tif 000159
【０２４４】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸アミド
2008519857.tif 000160
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、アンモニア(62%)を使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した；(6.6 mg、22%)。
2008519857.tif 000161
【０２４５】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-エチルアミド
2008519857.tif 000162
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、エチルアミン(77%)を使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した：(80 mg、90%)。
2008519857.tif 000163
【０２４６】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-プロピルアミド
2008519857.tif 000164
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、プロピルアミン(52%)を使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した：(24 mg、25%)。
2008519857.tif 000165
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-メチル-N-プロピルアミド
2008519857.tif 000166
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、N-メチルプロピルアミン(19%)を使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した：(17 mg、49%)。
2008519857.tif 000167
【０２４７】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-イソプロピルアミド
2008519857.tif 000168
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、イソプロピルアミン(38%)を使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した：(45 mg、38%)。
2008519857.tif 000169
【０２４８】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-シクロプロピルアミド
2008519857.tif 000170
この化合物を、塩化3-O-アセチルベツリン酸から、シクロプロピルアミンを使用した方法Dと、続く方法Gによる脱保護および方法Hによる側鎖導入で合成した。
2008519857.tif 000171
【０２４９】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(2-(4-モルホリニル)エチル)アミド
2008519857.tif 000172
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-(4-モルホリニル)エチルアミン(40%)を使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した：(62 mg、48%)。
2008519857.tif 000173
【０２５０】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(4-フルオロフェニル)アミド
2008519857.tif 000174
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、4-フルオロアニリン(39%)を使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した：(40 mg、32%)。
2008519857.tif 000175
【０２５１】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(4-フルオロベンジル)アミド
2008519857.tif 000176
この化合物を、塩化3-O-アセチルベツリン酸から、4-フルオロベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Gによる脱保護および方法Hによる側鎖導入で合成した。
2008519857.tif 000177
【０２５２】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-[(S)-(1-カルボキシ-3-メチル)ブチル]アミド
2008519857.tif 000178
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、(S)-N-(tert-ブトキシカルボニル)ロイシンを使用した方法Dと、続く方法FによるBoc基の脱保護および方法Cによる脱アリル化で合成した。
2008519857.tif 000179
【０２５３】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-[(S)-(1-ヒドロキシメチル-3-メチル)ブチルアミド
2008519857.tif 000180
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、(S)-ロイシノールを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000181
【０２５４】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-2-ヒドロキシエチルアミド
2008519857.tif 000182
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-ヒドロキシエチルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000183
【０２５５】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(R/S)-2,3-ジヒドロキシプロピルアミド
2008519857.tif 000184
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、(R/S)-2,3-ジヒドロキシプロピルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000185
【０２５６】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-メトキシ-N-メチルアミド
2008519857.tif 000186
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000187
【０２５７】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸4-(1,4-オキサゼピニル)アミド
2008519857.tif 000188
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、1,4-オキサゼピンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000189
【０２５８】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミド
2008519857.tif 000190
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリンから、N-メチル-2-メトキシエチルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000191
【０２５９】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミド
2008519857.tif 000192
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、ビス(2-メトキシエチル)アミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000193
【０２６０】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-メチルアミド
2008519857.tif 000194
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、メチルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000195
【０２６１】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N,N-ジメチルアミド
2008519857.tif 000196
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、ジメチルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000197
【０２６２】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-2-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジド
2008519857.tif 000198
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、tert-ブチルカルバジン酸を使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000199
【０２６３】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(tert-ブトキシカルボキシルメチル)アミド
2008519857.tif 000200
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000201
【０２６４】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(1-ヒドロキシ-2-メチル-2-プロピル)アミド
2008519857.tif 000202
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、1-ヒドロキシ-2-メチル-2-プロピルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000203
【０２６５】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミド
2008519857.tif 000204
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、4-ヒドロキシシクロヘキシルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000205
【０２６６】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[(R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]アミド
2008519857.tif 000206
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、(R)-プロリノールを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000207
【０２６７】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]アミド
2008519857.tif 000208
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、(S)-プロリノールを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000209
【０２６８】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[(R)-3-ヒドロキシピロリジニル]アミド
2008519857.tif 000210
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、(R)-(+)-3-ピロリジノールを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000211
【０２６９】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[(S)-3-ヒドロキシピロリジニル]アミド
2008519857.tif 000212
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、(S)-(-)-3-ピロリジノールを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000213
【０２７０】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-(4-エチルピペラジニル)アミド
2008519857.tif 000214
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、N-エチルピペラジンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000215
【０２７１】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-(4-メチルピペラジン)アミド
2008519857.tif 000216
この化合物を、塩化3-O-アセチルベツリン酸から、N-メチルピペラジンを使用した方法Dと、続く方法Gによる脱保護および方法Hによる側鎖導入で合成した。
2008519857.tif 000217
【０２７２】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-(4-ベンジルピペラジニル)アミド
2008519857.tif 000218
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、1-ベンジルピペラジンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000219
【０２７３】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジニル]アミド
2008519857.tif 000220
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、1-(シクロプロピルメチル)ピペラジンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000221
【０２７４】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[4-(イソプロピルアミノカルボニル)ピペラジニルアミド
2008519857.tif 000222
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、1-(イソプロピルアミノカルボニル)ピペラジンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000223
【０２７５】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[4-(メチルスルホニル)ピペラジニル]アミド
2008519857.tif 000224
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、1-メチルスルホニルピペラジンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000225
【０２７６】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-(4-アセチルピペラジニル)アミド
2008519857.tif 000226
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、1-アセチルピペラジンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000227
【０２７７】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸2-[(1S,4S)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル]アミド
2008519857.tif 000228
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、(1S,4S)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000229
【０２７８】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミド
2008519857.tif 000230
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-(ヒドロキシエトキシ)エチルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000231
【０２７９】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-2-シアノエチルアミド
2008519857.tif 000232
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-シアノエチルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000233
【０２８０】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[4-(3-(5-メチルイソオキサゾリル)メチル)ピペラジニル]アミド
2008519857.tif 000234
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、4-[3-(5-メチルイソオキサゾリル)メチル]ピペラジンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000235
【０２８１】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(2-チエニルメチル)アミド
2008519857.tif 000236
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-チオフェンメチルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000237
【０２８２】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(2-フラニルメチル)アミド
2008519857.tif 000238
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-フランメチルアミンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000239
【０２８３】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-(4-イソプロピルピペラジニル)アミド
2008519857.tif 000240
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、4-イソプロピルピペラジンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000241
【０２８４】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸4-(2,6-ジメチルモルホリン)アミド
2008519857.tif 000242
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2,6-ジメチルモルホリンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000243
【０２８５】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-4-(3-ピリジルメチル)ピペラジンアミド
2008519857.tif 000244
。
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、4-(3-ピリジニルメチル)ピペラジンを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000245
【０２８６】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-4-クロロベンジルアミド
2008519857.tif 000246
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、4-クロロベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000247
【０２８７】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-3-メトキシベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000248
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、3-メトキシベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000249
【０２８８】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-3-メチルベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000250
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、3-メチルベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000251
【０２８９】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-3-クロロベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000252
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、3-クロロベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000253
【０２９０】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000254
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、4-トリフルオロメチルベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000255
【０２９１】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-2-メトキシベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000256
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-メトキシベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000257
【０２９２】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-2-メチルベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000258
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-メチルベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000259
【０２９３】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-2-クロロベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000260
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2-クロロベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000261
【０２９４】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-3,4-ジクロロベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000262
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、3,4-ジクロロベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000263
【０２９５】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-4-カルボキシベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000264
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、メチル4-アミノメチルベンゾエートを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000265
【０２９６】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-4-メチルベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000266
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、4-メチルベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000267
【０２９７】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-4-(ジメチルアミノ)ベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000268
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、4-(N,N-ジメチルアミノ)ベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000269
【０２９８】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-3-フルオロベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000270
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、3-フルオロベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000271
【０２９９】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-2,4-ジクロロベンジルアミンアミド
2008519857.tif 000272
この化合物を、塩化3-O-(5'-メトキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、2,4-ジクロロベンジルアミンを使用した方法Dと、続く方法Eによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000273
【０３００】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(2-ピリジルメチル)アミドのカリウム塩
2008519857.tif 000274
この化合物を、塩化3-O-アセチルベツリン酸から、(2-ピリジニルメチル)アミンを使用した方法Dと、続く方法Gによる脱保護および方法Hによる側鎖導入で合成した。
2008519857.tif 000275
【０３０１】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-(4-ピリジルメチル)アミドのカリウム塩
2008519857.tif 000276
この化合物を、塩化3-O-アセチルベツリン酸から、(4-ピリジニルメチル)アミンを使用した方法Dと、続く方法Gによる脱保護および方法Hによる側鎖導入で合成した。
2008519857.tif 000277
【０３０２】
3-O-(3',3'-ジメチル-5'-(4-モルホリニル)-5'-オキソペンタノイル)ベツリン酸1-[4-(4-モルホリニルカルボニル)ピペラジニル]アミド
2008519857.tif 000278
4 M HCl(溶媒ジオキサン)(0.23 mL、0.47 mmol)を、3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸1-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニルアミド(36 mg、47μmol)(溶媒ジクロロメタン)(3 mL)の溶液に添加し、反応混合物を室温で3日間、攪拌した。溶媒を真空中で除去して、HCl塩(34 mg、定量可能収量)を白色固体として得て、これを次の段階に使用した。
【０３０３】
塩化4-モルホリンカルボニル(22 mg、17μl、0.14 mmol)を、HCl塩(34 mg、47μmol)およびDIPEA(31 mg、42μl、0.24 mmol)(溶媒ジクロロメタン)(1 mL)の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後に、EtOAcで希釈し、2 M HCl(aq)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、所望の表記化合物(10 mg、25%)を得た。
2008519857.tif 000279
【０３０４】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-ヒドロキシアミド
スキーム12
2008519857.tif 000280
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-ヒドロキシアミドは、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、スキーム12に示す手順で3段階で調製することができる。酸塩化物とヒドロキシルアミンのシリルエーテルのカップリングと、続くフッ化テトラブチルアンモニウムによる脱シリル化、および方法Cによる脱アリル化により、N-ヒドロキシアミドのアナログを得た。
【０３０５】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-メチルスルホニルアミド
2008519857.tif 000281
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、メタンスルホンアミドを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000282
【０３０６】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸N-フェニルスルホニルアミド
2008519857.tif 000283
この化合物を、塩化3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸から、ベンゼンスルホンアミドを使用した方法Dと、続く方法Cによる脱保護で合成した。
2008519857.tif 000284
【０３０７】
3-O-(4'-(メチルスルホニルアミノ)-4-オキソ-3',3'-ジメチルブタノイル)ベツリン酸N-メチルスルホニルアミド
2008519857.tif 000285
3-O-(3',3'ジメチルスクシニル)ベツリン酸を、塩化オキサリルでビス-酸塩化物として活性化し、過剰のメタンスルホンアミドと反応させた。
2008519857.tif 000286
【０３０８】
実施例5
C-28ヘテロ環誘導体
テトラゾール化合物は、3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸2-シアノエチルアミドから、スキーム13に示す手順で3段階で調製することができる。
スキーム13
2008519857.tif 000287
【０３０９】
テトラゾール環は、活性化アミドをアジドトリメチルシランと反応させることで得られる。続く、塩基性条件における2-シアノエチル保護基の除去と、続く方法Cによる脱アリル化によって、所望の化合物が得られる。
【０３１０】
オキサゾリンもオキサゾール化合物も、3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸2-アミノエチルアミドのTFA塩から、スキーム14に示す手順で3段階で調製することができる。
スキーム14
2008519857.tif 000288
【０３１１】
アミン塩の酸による環状化によってオキサゾリンが得られる。酸化マンガン(IV)による、さらなる芳香族化によって、対応するオキサゾール誘導体が得られる。いずれの化合物とも、方法Cで脱アリル化可能である。
【０３１２】
実施例6
ベツリンC-28 O-アシル誘導体の合成
ベツリンC-28 O-アシルをベツリンから、スキーム15に示す手順で2段階で調製した。
スキーム15
2008519857.tif 000289
【０３１３】
方法I：エステル生成法
2008519857.tif 000290
ベツリン28-O-アシル化合物を、所望の酸塩化物または無水物(2等量)およびDMAP(0.5等量)を0℃でベツリン(1当量)(溶媒は乾燥ピリジン)の溶液に添加することで調製した。反応物を115℃で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1 M HCl水溶液(3X)に続いて水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥するまで濃縮した。シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EtOAc)で所望の化合物を得た。
【０３１４】
方法J：3',3'-ジメチルグルタル酸無水物の添加法
2008519857.tif 000291
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン28-O-アシル化合物を、3,3-ジメチルグルタル酸無水物(10等量)およびDMAP(1当量)を、所望のベツリンエステル(1当量)(溶媒は乾燥ピリジン)の溶液に、活性化した4Åの分子ふるいの存在下で添加することで調製した。反応物を115℃で一晩攪拌し、EtOAcで希釈し、1 M HCl水溶液(2X)に続いて水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥するまで濃縮した。シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EtOAc)で所望の化合物を得た。
【０３１５】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-O-(ピバロイル)ベツリン
2008519857.tif 000292
この化合物を、塩化ピバロイルを使用した方法Iと、続く方法Jによるグルタル酸側鎖導入で合成した。
2008519857.tif 000293
【０３１６】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-O-(イソブチリル)ベツリン
2008519857.tif 000294
この化合物を、塩化イソブチリルを使用した方法Iと、続く方法Jによるグルタル酸側鎖導入で合成した。
2008519857.tif 000295
【０３１７】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-O-(ベンゾイル)ベツリン
2008519857.tif 000296
この化合物を、塩化ベンゾイルを使用した方法Iと、続く方法Jによるグルタル酸側鎖導入で合成した。
2008519857.tif 000297
【０３１８】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-O-((2-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-イソブチリル)ベツリン
2008519857.tif 000298
この化合物は、塩化2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)イソブチリルを使用する方法Iと、続く方法Jによるグルタル酸側鎖導入で合成可能である。
【０３１９】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-O-(2-アミノイソブチリル)ベツリン
2008519857.tif 000299
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-O-((2-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-イソブチリル)ベツリンは、方法Fで脱保護可能である。
【０３２０】
実施例7
ベツリンC-28 O-エーテル化合物の合成
方法K：C-28エーテルに至る合成経路
ベツリンC-28エーテル化合物は、所望の求電子試薬(2等量)(例えば、アルキルハライドまたはマイケルアクセプター)を、ベツリン(1当量)およびDMAP(1.1等量)(溶媒はDMF)の溶液に添加することで調製できる。この反応混合物を還流しながら加熱する。まとめた有機層を真空中で乾燥するまで濃縮し、結果として得られた固形分を、シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：EtOAc)で精製して所望のエーテルを得る。
【０３２１】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-O-(2-tert-ブトキシカルボニルメチル)ベツリン
2008519857.tif 000300
この化合物を、tert-ブチルクロロ酢酸を使用する方法Kと、続く方法Jによるグルタル酸側鎖導入で合成する。
【０３２２】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-O-(2-シアノエチル)ベツリン
2008519857.tif 000301
この化合物は、アクリロニトリルを使用する方法Kと、続く方法Jによるグルタル酸側鎖導入で合成することができる。
【０３２３】
実施例8
ベツリンからC-28アミン(28-アミノルパ-20(29)-エン)の合成
このC-28アミンは、ベツリンまたはベツリン酸のいずれかを出発原料として合成することができる。ベツリンからC-28アミンを合成する方法をスキーム16に示す。
スキーム16
2008519857.tif 000302
【０３２４】
C-28-アミノルパ-20(29)-エンは、3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリンから、C-28位のヒドロキシ基の、対応するアルデヒドへの酸化と、これに続く還元的アミノ化か、または同じヒドロキシル基の、臭化アルキルへの変換と、これに続くアミンの選択による置換のいずれかによって調製することができる。
【０３２５】
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン出発物質を、ベツリンのC-28ヒドロキシの、トリチルエーテルによる保護と、これに続く塩化5-アリルオキシ-3,3-ジメチルグルタリルとのカップリング、およびトリチル基の除去(スキーム17)か、またはC-28ヒドロキシのシリル保護と、これに続く塩化アリル3,3-ジメチルグルタリルとのカップリング、および脱シリル化(スキーム18)のいずれかによって調製した。
【０３２６】
A．アリル保護3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリンの調製：トリチルエーテル経由
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリンをベツリンから、スキーム17に示す手順で3段階で合成した。
スキーム17
2008519857.tif 000303
【０３２７】
ベツリンをC-28ヒドロキシ位で選択的にトリチル保護した後に、塩化アリル3,3-ジメチルグルタリルとカップリングした。PPTS処理によって、3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリンを得た。
【０３２８】
28-O-(トリチル)ベツリン
2008519857.tif 000304
塩化トリチル(2.85 g、10.0 mmol)およびDMAP(0.97 g、7.7 mmol)を、ベツリン(3.1 g、7.0 mmol)(溶媒DMF)(20 mL)の懸濁物に添加した。反応混合物を還流しながら5.5時間、加熱した。反応混合物をEtOAc(200 mL)で希釈し、水で6回洗浄し、およびNa2SO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥するまで濃縮し、結果として得られた固形分を、シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc 0〜20%、溶媒ヘプタン)で精製して、所望のトリチルエーテルを白色固体(2.0 g、42%)として得た(2.0 g、42%)。
2008519857.tif 000305
【０３２９】
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)-28-O-(トリチル)ベツリン
2008519857.tif 000306
ベツリン28-O-トリチルエーテル(2.0 g、2.92 mmol)を、塩化アリル3,3-ジメチルグルタリル(0.66 g、3.06 mmol)およびDIPEA(1.04 mL、6.0 mmol)(溶媒は乾燥ジクロロメタン)(20 mL)の溶液に0℃で添加した。反応混合物を、40℃で一晩攪拌し、ジクロロメタン(50 mL)で希釈し、1 M Na2CO3、水で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥するまで濃縮した。シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン95%：EtOAc 5%)で、所望の化合物を薄色の油分(1.0 g、39%)として得た。
2008519857.tif 000307
【０３３０】
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン
2008519857.tif 000308
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン28-O-トリチルエーテル(0.98 g、1.11 mmol)およびPPTS(1.53 g、6.62 mmol)を一晩、2:1の混合比のEtOH/ジクロロメタン混合液(18 mL)中で還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とEtOAcの間に分離した。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc 0〜20%、溶媒ヘプタン)で所望の化合物を白色固体(0.518 g、75%)として得た。
2008519857.tif 000309
【０３３１】
B．アリル保護3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリンの調製：tert-ブチルジメチルシリルエーテル経由
スキーム18
2008519857.tif 000310
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリンをベツリンから、スキーム18に示す手順で3段階で合成した。ベツリンをC-28アルコール位で選択的にシリル保護した後に、塩化アリル3,3-ジメチルグルタリルとカップリングした。フッ化テトラブチルアンモニウムを使用した脱シリル化によって、3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリンを得た。
【０３３２】
28-O-(tert-ブチルジメチルシリル)ベツリン
2008519857.tif 000311
塩化tert-ブチルジメチルシリル(0.79 g、4.8 mmol)(溶媒は乾燥DMF)の溶液(10 mL)を、ベツリン(2.0 g、4.4 mmol)およびイミダゾール(0.4 g、5.8 mmol)(溶媒DMF)の懸濁物(20 mL)に0℃で添加した。反応混合物を60℃で一晩加熱した(45℃以上で溶液が清澄となった)。反応混合物をEtOAc(300 mL)で希釈し、飽和NaHCO3で3回、水で4回洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。まとめた有機層を真空中で乾燥するまで濃縮し、結果として得られた固形分を、シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc 0〜30%、溶媒ヘプタン)で精製して所望のTBDMSエーテルを白色固体(1.8 g、71%)として得た。
TLC(30% EtOAc：ヘプタン) Rf=0.58
2008519857.tif 000312
【０３３３】
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)-28-O-(tert-ブチルジメチルシリル)ベツリン
2008519857.tif 000313
28-O-(tert-ブチルジメチルシリル)ベツリンエーテル(1.8 g、3.2 mmol)を、塩化アリル3,3-ジメチルグルタリル(0.98 g、4.4 mmol)(溶媒は乾燥ジクロロメタン)(10 mL)およびDIPEA(1.5 mL、9.0 mmol)の溶液に0℃で添加した。反応混合物を40℃で一晩攪拌した。反応物を真空中で乾燥するまで濃縮し、粗固形分を、シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン95%：EtOAc 5%)で精製して所望の化合物を白色固体(0.58 g、25%)として得た。
2008519857.tif 000314
【０３３４】
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン
2008519857.tif 000315
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン28-O-TBDMSエーテル(0.578 g、0.78 mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(2.1 mL、1 M(溶媒THF)、2.17 mmol)をTHF(2 mL)中で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc 0〜10%、溶媒ヘプタン)で所望の化合物を白色固体(0.402 g、82%)として得た。
2008519857.tif 000316
【０３３５】
C．求核置換によるアミンの合成
28-ブロモ-3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ルパ-20(29)-エン
2008519857.tif 000317
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリンを、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素と反応させて所望のハロゲン誘導体を得た。
【０３３６】
方法L：求核置換によるアミンの導入
スキーム19
2008519857.tif 000318
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-アミノルパ-20(29)-エンは、所望の一級アミンまたは二級アミンを28-ブロモ-3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ルパンと標準的な条件で反応させることで調製することができる。
【０３３７】
C．還元的アミノ化によるアミンの合成
方法M：還元的アミノ化によるアミンの導入
スキーム20
2008519857.tif 000319
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-アミノルパ-20(29)-エンは、所望の一級アミンまたは二級アミンを3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)-28-オキソルパ-20(29)-エンと反応させた後に、中間体のイミンを標準的な条件で還元することで2段階で得られる。
【０３３８】
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)-28-オキソルパ-20(29)-エン
2008519857.tif 000320
3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン(370 mg)(溶媒ジクロロメタン)の溶液(4 mL)を、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinate)(290 mg)(溶媒ジクロロメタン)(3 mL)の懸濁物に添加し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を1 M水酸化ナトリウムで3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して381 mgの粗3-O-(5'-アリルオキシ-3',3'-ジメチルグルタリル)-28-オキソルパ-20(29)-エンを得た。この化合物を、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０３３９】
実施例9
ベツリン酸からのC-28アミン(28-アミノルパ-20(29)-エン)の合成
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-アミノルパ-20(29)-エンは、ベツリン酸から、スキーム21に示す手順で6段階で作製することができる。
スキーム21
2008519857.tif 000321
【０３４０】
ベツリン酸を、既に記載された手順(スキーム11)で、適切な3-O-アセチルベツリン酸C-28アミドに変換した。方法Oによる、アミドの対応するアミンへの水酸化リチウムアルミニウム(LAH)還元は、脱アセチル化が伴った。結果として得られたアミノアルコールを、方法Pで選択的にN-Boc保護した。方法Jと、続く方法Fによる、C-3位へのグルタル酸側鎖の最終的な導入で、3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-アミノルパ-20(29)-エンを得た。
【０３４１】
方法O：ベツリン酸アミドの還元
2008519857.tif 000322
3-O-(アセチル)ベツリン酸アミド(1当量)の溶液(溶媒は乾燥THF)を窒素雰囲気下で攪拌しながら、LAH溶液(溶媒THF)(THF中に1 M、4等量)を添加した。反応混合物を45℃で16時間、加熱した。反応物を、K2CO3(1 M)溶液で慎重に急冷し、EtOAcで複数回、抽出した。まとめた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して所望の化合物を白色固体として得た。これを、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０３４２】
方法P：28-アミノルパ-20(29)-エンのBoc保護
2008519857.tif 000323
ジ-tert-ブチルジカルボン酸(1.1 eq.)を28-アミノルパ-20(29)-エン(1 eq.)(溶媒は乾燥THF；5 mL)溶液に添加し、室温で3時間攪拌した。次に反応混合物をメタノールで希釈し、全ての有機溶媒を真空中で除去して粗固形分を得た。これを、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０３４３】
N-アルキル化-3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-アミノルパ-20(29)-エン誘導体
2008519857.tif 000324
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ルパ-20(29)-エンは、方法A(塩化アリル3,3'-ジメチルグルタリルによるアセチル化)と、続く方法C(脱アリル化)および方法F(Boc脱保護)で調製することができる。
【０３４４】
実施例10
ベツリンC-28逆アミド(28-アシルアミノルパ-20(29)-エン)の合成
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)-28-アシルアミノルパ-20(29)-エンは、3-O-(アセチル)ベツリン酸から、スキーム22に示す手順で4段階で調製することができる。
スキーム22
2008519857.tif 000325
【０３４５】
3-O-アセチルベツリン酸を、方法DでC-28一級アミドに変換した。方法Oによるアミノアルコールへの還元に続いて、方法Qによる選択的なN-アシル化を行った。最終的に、グルタル酸側鎖を方法Aで導入し、続く方法Cで所望の逆アミドを得ることができる。
【０３４６】
方法Q：アミドカップリング
2008519857.tif 000326
所望の酸塩化物(2等量)(溶媒はジクロロメタン)の溶液を、28-アミノルパ-20(29)-エン(1当量)およびDIPEA(溶媒は乾燥ジクロロメタン)の溶液に添加し、反応物を室温で3時間攪拌した。メタノールを添加し、混合物をジクロロメタンで希釈し、1 M HClで2回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して所望の粗生成物を得た。これは、さらなる精製を行うことなく使用することができる。
【０３４７】
3-O-アセチルベツリン酸アミド
2008519857.tif 000327
この化合物を、3-O-アセチルベツリン酸から、7 Mアンモニア(溶媒はメタノール)を使用した方法Dで合成した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって所望の化合物(230 mg、43%)を得た。Rt 0.4(EtOAc：ヘプタン38:62)。
【０３４８】
28-アミノルパ-20(29)-エン
2008519857.tif 000328
LAH(溶媒はTHF)(1 M、2 mL)の溶液を、3-O-アセチルベツリン酸アミド(230 mg、0.46 mmol)(溶媒は乾燥THF)の溶液(3 mL)に添加し、反応物を45℃で16時間攪拌した。反応物を、1 M炭酸カリウムで慎重に急冷し、EtOAcで複数回、抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して所望の粗28-アミノルパ-20(29)-エン(170 mg)を得た。これを、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０３４９】
tert-ブトキシカルボキサミドN-[3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ルパ-20(29)-エン-28-イル]
2008519857.tif 000329
28-アミノルパ-20(29)-エンを、方法Pで連続的にN-Boc保護し、方法Aで塩化アリル3,3'-ジメチルグルタリルでアシル化し、方法Cで脱アリル化した。
2008519857.tif 000330
【０３５０】
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ルパ-20(29)-エン-28-イルアミン
2008519857.tif 000331
トリフルオロ酢酸(約10等量)を、tert-ブトキシカルボキサミドN-[3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ルパ-20(29)-エン-28-イル](溶媒はジクロロメタン)の溶液に0℃で添加した。冷却装置を外し、反応混合物を室温になるまで2時間以上維持した。反応混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンで再希釈し、再び蒸発させた。希釈および蒸発を2回繰り返した。粗生成物は2種類の化合物を含み、これらをフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離して、以下の2つの生成物を得た。
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ルパ-20(29)-エン-28-イルアミン
2008519857.tif 000332
トリフルオロメチルカルボキサミドN-[3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ルパ-20(29)-エン-28-イル]
2008519857.tif 000333
2008519857.tif 000334
【０３５１】
実施例11
薬学的活性
HIV-1阻害の生物学的評価は、確立されたプロトコルに従って実施することができる(Montefiori, D. C, et al., Clin. Microbiol. 26:231-235(1988)；Roehm, N., et al. J. Immunol. Methods 142:257-265(1991))。
【０３５２】
ヒトT細胞系列MT-2を、完全培地(L-グルタミンを添加した10%ウシ胎児血清を含むRPMI 1640、5% CO2、および37℃)を使用した連続培養で維持した。最初に試験試料をジメチルスルホキシドに10 mg/mLの濃度となるように溶解してマスターストックを得た。これを組織培地で希釈してワーキングストックとした。スクリーニングに使用した最終薬剤濃度は、25μg/mL、2.5μg/mL、0.25μg/mL、および0.025μg/mLとした。薬剤が活性であることが確認されたら、追加的な希釈物を、正確なEC50値(以下に定義)を決定するために、後の検討用に調製した。試験試料を2つ調製し(45μL/ウェル)、個々の試料ウェルに、MT-2細胞を3×105細胞/mLで含む90μlの培地、および45μLの種ウイルス液(HIV-1 IIIIB分離株)を、感染後(PI)の5日目に標的細胞の50%の死滅をもたらすのに必要な濃度で添加した。ウイルスおよび細胞のみを含む(薬剤は含まない)対照ウェル、および細胞のみを含む(ウイルスも薬剤も含まない)ウェルも調製した。第2の一連の試料を第1の試料と同様に調製し、毒性を決定するために、ウイルスを含めることなく細胞に同一の条件で添加した(擬似感染)(以下に定義するIC50)。加えて各実験時に、正の薬剤対照としてAZTのアッセイ法も実施した。PIの5日目に、ウイルスによって誘導された細胞死を、細胞生存率をXTT法(Roehm, N. et al., 前掲)で測定することで判定した。化合物の毒性は、擬似感染試料を使用したXTT法で決定した。仮に試験試料が抑制能力を有しており、かつ毒性がなければ、その効果は以下の表現で表される：IC50＝擬似感染MT-2細胞の50%に毒性を示す試験試料の濃度；EC50＝HIVの複製を50%抑制可能な試験試料の濃度；および治療係数(TI)＝EC50に対するIC50の比。抗HIV活性および細胞毒性に対応する、それぞれ有効濃度(EC50)および阻害濃度(IC50)が決定されている(Roehm, N., et al.、前掲)。
【０３５３】
化合物49、206、218、223、227、231、235、246、248、250、252、254、256、258、260、262、264、266、291、293、297、301、309、311、315、319、321、325、329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、409、413、429、437、441、445、449、453、457、461、465、469、473、477、481、485、493、501、505、509、672、674、676、687、689、693、697、701、705、709、717、721、725、805、821、825、829、833、837、841、845、849、853、913、1013、1017、1065、および1137に関するHIV-1阻害の生物学的評価を上記の手順で決定した。これらの化合物の抗HIV活性(EC50)は、約0.001μM〜約0.30μMであった。細胞毒性(IC50)は、約5μM〜約100μMであった。全てのデータは、少なくとも2回の実験の平均を示す。
【０３５４】
記載の実施例は説明目的であり、本発明の方法および組成物を制限しない。一般的に遭遇する、および当業者に自明の、さまざまな条件およびパラメータの他の適切な変更および応用は、本発明の趣旨および範囲に含まれる。
【０３５５】
本明細書において特定の態様が説明され記述されているが、当業者は、さまざまな修正および変更が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく可能であることを理解すると思われる。
【０３５６】
本発明の他の態様は、本明細書に開示された発明を考慮し、および実施することで当業者に明らかとなると思われる。意図されているのは、明細書および実施例が例示的のみであるとみなされ、本発明の真の範囲および精神が、特許請求の範囲によって示されることである。本明細書で引用された全ての出版物、特許出願、および特許は、参照により全体的に本明細書に組み入れられる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月27日(2007.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2008519857.tif 000340
式中、R1は、C3〜C20アルカノイル、カルボキシアルカノイル、カルボキシアルケノイル、アルコキシカルボニルアルカノイル、アルケニルオキシカルボニルアルカノイル、シアノアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、アミノカルボニルアルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニルアルカノイル、モノアルキルアミノカルボニルアルカノイル、ジアルキルアミノカルボニルアルカノイル、ヘテロアリールアルカノイル、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルカルボニルアルカノイル、ヘテロアリールアミノカルボニルアルカノイル、ヘテロシクリルアミノカルボニルアルカノイル、シアノアミノカルボニルアルカノイル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイル、スルホアミノカルボニルアルカノイル、ホスホノアミノカルボニルアルカノイル、ホスホノ、ホスホノアルカノイル、スルホアルカノイル、アルキルスルホニルアルカノイル、もしくはアルキルホスホノアルカノイルであり；
R2は、ホルミル、カルボキシアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CH2SR14、-CH2SOR14、-CH2SO2R14、
2008519857.tif 000341
であり；
R3は、水素、ヒドロキシル、イソプロペニル、イソプロピル、1'-ヒドロキシイソプロピル、1'-ハロイソプロピル、1'-チオイソプロピル、1'-トリフルオロメチルイソプロピル、2'-ヒドロキシイソプロピル、2'-ハロイソプロピル、2'-チオイソプロピル、2'-トリフルオロメチルイソプロピル、1'-ヒドロキシエチル、1'-(アルコキシ)エチル、1'-(アルコキシアルコキシ)エチル、1'-(アリールアルコキシ)エチル、1'-(アリールカルボニルオキシ)エチル、アセチル、1'-(ヒドロキシル)-1'-(ヒドロキシアルキル)エチル、(2'-オキソ)テトラヒドロオキサゾリル、1',2'-エポキシイソプロピル、2'-ハロイソプロペニル、2'-ヒドロキシイソプロペニル、2'-アミノイソプロペニル、2'-チオイソプロペニル、3'-ハロイソプロペニル、3'-ヒドロキシイソプロペニル、3'-アミノイソプロペニル、3'-チオイソプロペニル、1'-アルコキシエチル、1'-ヒドロキシイミノエチル、1'-アルコキシイミノ、もしくは
2008519857.tif 000342
であり；
式中、Yは-SR33もしくは-NR33R34であり；
R32は、水素もしくはヒドロキシであり；
R33およびR34は独立に、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールスルホニル、もしくはアリールアミノカルボニルであるか；または
R33およびR34は、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができ；
mは0〜3であり；
R4は水素であるか；または
R3およびR4は一緒になって、オキソ、アルキルイミノ、アルコキシイミノ、もしくはベンジルオキシイミノを形成することができ；
R5は、C2〜C20アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ(C2〜C20)アルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、C3〜C8シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル、アリールホスホノアミノカルボニルアルキル、アルキルホスホノアミノカルボニルアルキル、もしくはヒドロキシイミノ(アミノ)アルキルであり；
R6は、水素、ホスホノ、スルホ、アルキル、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル；CH2CONR7R8、トリアルキルシリル、エトキシエチル、もしくはテトラヒドロピラニルエーテルであり；
R7およびR8は独立に、水素、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール基を形成することができ、該ヘテロシクリルもしくは該ヘテロアリールは任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができ；
R9は、水素、ホスホノ、スルホ、アルキル、アルケニル、トリアルキルシリル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ホスホノアルキル、スルホアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはジアルコキシアルキルであり；
R10およびR11は独立に、水素、アルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノアルキル、もしくはシクロアルキルであるか、または1個もしくは複数の酸素原子を間に挟むアルキルであるか、またはR10およびR11は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基を形成することができ；
R12およびR13は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキルアミノ、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアミノアルキル、シクロアルキルオキソ、ヘテロシクリルアミノアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、シアノ、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができる、ヘテロシクリル基もしくはヘテロアリール基を形成することができるか、またはR12およびR13は、それらが結合する窒素原子と一緒になってアルキルアゾ基を形成することができ、およびdは1〜6であり；
R14は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシベンジル、アミノカルボニルアルキルであり；
R15およびR16は独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアミノアルキル、シクロ(オキソ)アルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアミノアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、シアノ、スルホ、ホスホノ、スルホアルキル、ホスホノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルホスホノ、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、またはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができるヘテロシクリル基を形成することができるか、またはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になってアルキルアゾ基を形成することができ；
R17は、水素、アルキル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアルキルアミノカルボニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールスルホニルアミノカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアミノカルボニルアルキル、もしくはヒドロキシイミノ(アミノ)アルキルであり；
R18およびR19は独立に、水素、メチル、もしくはエチルであり；dは1〜6であり；ならびに
R20は水素、C1〜C6アルキル、またはアリールであり；
任意のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、もしくはヘテロアリール基、またはこれらの任意の官能基を含む任意の置換基が任意で置換され；
R1がC3〜C20アルカノイル、カルボキシアルカノイル、もしくはアルコキシカルボニルであり、およびR3がイソプロペニル、イソプロピル、2'-ヒドロキシイソプロピル、2'-ハロイソプロピル、もしくは2'-チオイソプロピルであり、およびR2が式(i)、式(ii)、もしくは式(iv)であるならば、R5はC2〜C20アルキルもしくはカルボキシ(C2〜C20)アルキルとはなり得ないか、またはR6は水素もしくはカルボキシアルキルとはなり得ないか、またはR9は水素とはなり得ず；
R1がカルボキシアルカノイルであり、およびR3がイソプロペニル、イソプロピル、イソブチル、イソブテニル、もしくは2'-ヒドロキシイソプロピルであり、およびR2が式(ii)、式(iv)、もしくは式(v)であるならば、R6はアルキルとはなり得ず、R9はアルキルもしくはカルボキシアルキルとはなり得ず、ならびにR10およびR11はカルボキシアルキルとはなり得ず；
R1がカルボキシアルケノイルであり、R2が式(ii)であり、およびR3がイソプロペニルであるならば、R6は水素とはなり得ず；ならびに
R1が3',3'-ジメチルスクシニルであり、R2が式(iv)であり、およびR9が水素であるならば、R3は1'-ヒドロキシエチル、1'-(オキソ)エチル、もしくは1'-(アルコキシ)エチルとはなり得ない。
【請求項２】
R1がカルボキシアルカノイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が
2008519857.tif 000343
からなる群より選択されるカルボキシアルカノイルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R1がカルボキシアルカノイルであり、該カルボキシアルカノイルが、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R1がアルケニルオキシカルボニルアルカノイルであり、該アルケニルオキシカルボニルアルカノイルが、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルのC1〜C4アルケンエステルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
C1〜C4アルケンエステルが、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルのアリルエステルである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R1がアルコキシカルボニルアルカノイルであり、該アルコキシカルボニルアルカノイルが、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、または3',3'-ジメチルグルタリルのC1〜C4アルキルエステルである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
C1〜C4アルキルエステルが、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリルのエチルエステルまたはプロピルエステルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R1がアルカノイルであり、該アルカノイルが、tert-ブチルカルボニルまたはイソプロピルカルボニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R1がカルボキシアルカノイルであり、該カルボキシアルカノイルが、2',2'-ジメチルマロニル、2',3'-ジヒドロキシスクシニル、2',2',3',3'-テトラメチルスクシニル、3'-メチルスクシニル、または2',2'-ジメチルスクシニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R1がカルボキシアルケノイルであり、該カルボキシアルケノイルがアルカ-2-エニロイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R1がシアノアルカノイルであり、該シアノアルカノイルが、4'-シアノプロパノイルまたは4'-シアノブタノイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
R1がヒドロキシアルカノイルであり、該ヒドロキシアルカノイルが3',3'-ジメチル-4'-ヒドロキシブタノイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
R1がアミノカルボニルアルカノイルであり、該アミノカルボニルアルカノイルが、4'-アミノ-3',3'-ジメチルスクシニルまたは4'-アミノスクシニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
R1がアルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイルであり、該アルキルスルホニルアミノカルボニルアルカノイルが4'-メチルスルホニルアミノ-3',3'-ジメチルスクシニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
R1が、アリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイルであり、該アリールスルホニルアミノカルボニルアルカノイルが4'-フェニルスルホニルアミノ-3',3'-ジメチルスクシニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
R1がヘテロシクロアルカノイルであり、該ヘテロアリールアルカノイルがテトラゾリルアルカノイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
R1がホスホノアルカノイルであり、該ホスホノアルカノイルがC1〜C6ホスホノアルカノイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
R1がスルホアルカノイルであり、該スルホアルカノイルがC1〜C6 スルホアルカノイルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
R2がヘテロシクリルであり、および該ヘテロシクリルが、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、およびジヒドロフラニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
R2が(i)であり、およびR5がアルキルであり、該アルキルがC1〜C6アルキルからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R2が(i)であり、およびR5がアルケニルであり、該アルケニルが、プロペン-2-イル、ブテン-2-イル、およびペンテン-2-イルからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
R2が(i)であり、およびR5がC2〜C10カルボキシアルキルであり、該C2〜C10カルボキシアルキルが、2'-カルボキシ-2',2'-ジメチルエチルまたは3'-カルボキシ-3',3'-ジメチルプロピルである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R2が(i)であり、およびR5がヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
ヘテロシクリルが、テトラゾリル、モルホリニル、ピリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、またはフラニルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
ヘテロシクロアルキルがヘテロシクロ(C1〜C6)アルキルである、請求項24記載の化合物。
【請求項２７】
R2が(ii)であり、およびR6がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
R2が(ii)であり、およびR6がメチルピリジニルまたはシクロオクテン-2-イルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２９】
R2が(ii)であり、およびR6がカルボキシアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３０】
R2が(ii)であり、およびR6がアルコキシカルボニルアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３１】
R2が(ii)であり、およびR6がシアノアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３２】
R2が(iii)であり、ならびにR7およびR8が独立に、アルコキシアルキルアミンまたは水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３３】
R2が(iii)であり、ならびにR7およびR8が、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基が任意で1個もしくは複数の付加的な窒素基、硫黄基、または酸素基を含むことができる、請求項1記載の化合物。
【請求項３４】
ヘテロシクリル基が、ピロリル、モルホリニル、またはピペラジニルである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11がいずれも水素である、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11が独立に、水素、アルキル、アミノアルキル、アミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアルキル、シアノアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、またはジアルキルアミノアルキルである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアルキルであり、該アルキル基が、メチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、プロピル、エチル、イソプロピル、(R)-2-[2,3-ジヒドロキシプロピル]、(S)-2-[2,3-ジヒドロキシプロピル]、(S)-2-[1-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)]、(R)-2-[1-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)]、または(S)-1-カルボキシ-3-メチルブチルから選択される、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアミノアルキルであり、該アミノアルキルが2-(1-アミノ-2-メチルプロピル)である、請求項36記載の化合物。
【請求項３９】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアルコキシアルキルであり、該アルコキシアルキル基が、2-メトキシエチルまたは2-ヒドロキシエトキシエチルである、請求項36記載の化合物。
【請求項４０】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアルコキシカルボニルアミノアルキルであり、該アルコキシカルボニルアミノアルキル基が2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルである、請求項36記載の化合物。
【請求項４１】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がジアルキルアミノアルキルであり、該ジアルキルアミノアルキル基が、2-N,N-ジメチルアミノエチル、2-N,N-ジメチルアミノプロピル、(1R,3R)-3-N,N-ジメチルアミノシクロペンチル、または(1S,3S)-3-N,N-ジメチルアミノシクロペンチルである、請求項36記載の化合物。
【請求項４２】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアリールアルキル、アリールアミノアルキル、アミノシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がシクロアルキルであり、該シクロアルキル基がシクロプロピルである、請求項42記載の化合物。
【請求項４４】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリル基が、(S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジニル]、(R)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジニル]、(S)-3-ピロリジニル、(R)-3-ピロリジニル、(S)-3-(1-メチルピロリジニル)、(R)-3-(1-メチルピロリジニル)、(S)-3-(1-アセチルピロリジニル)、(R)-3-(1-アセチルピロリジニル)、(S)-3-(1-メチルスルホニルピロリジニル)、(R)-3-(1-メチルスルホニルピロリジニル)、4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジニル)、4-ピペリジニル、4-(1-メチルピペリジニル)、または4-[1-(1-ヒドロキシエチル)ピペリジニル)]から選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項４５】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアリールであり、該アリール基が、4-フルオロフェニル、2-(1,3,4-チアジアゾリル)メチル、または2,3-ジクロロベンジル、4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロベンジルである、請求項42記載の化合物。
【請求項４６】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアリールアルキルであり、該アリールアルキル基が、4-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロベンジル、4-クロロベンジル、3-クロロベンジル、2-クロロベンジル、4-メチルベンジル、3-メチルベンジル、2-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、3-メトキシベンジル、2-メトキシベンジル、4-N,N-ジメチルアミノベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、4-カルボキシベンジル、3,4-ジクロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、2-ベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、4-tert-ブチルベンジル、4-アミノベンジル、4-アセトアミドベンジル、(R)-1-フェニルエチル、(S)-1-フェニルエチル、(R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル、(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル、または2-フェニルエチルから選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項４７】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基が、4-(1-メチルイミダゾリル)メチル、3-(5-メチルイソオキサゾリル)メチル、3-(4-モルホリニル)プロピル、3-(1-イミダゾリル)プロピル、2-(4-メチルモルホリニル)メチル、2-モルホリニルメチル、または2-(4-tert-ブトキシカルボニルモルホリニル)メチルから選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項４８】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がヘテロシクリルアリールアルキルであり、該ヘテロシクリルアリールアルキル基が、4-(4-モルホリニル)ベンジルまたは4-(4-メチルピペラジニル)ベンジルから選択される、請求項42記載の化合物。
【請求項４９】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルであり、該ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキル基が3-[6-(4-モルホリニル)ピリジニル]メチルである、請求項42記載の化合物。
【請求項５０】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアリールアミノアルキルであり、該アリールアミノアルキルが2-[(4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル)アミノ]エチルである、請求項42記載の化合物。
【請求項５１】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がアミノシクロアルキルであり、該アミノシクロアルキルが、(1R,3R)-3-アミノシクロペンチル、(1S,3S)-3-アミノシクロペンチル、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル、または(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシルである、請求項42記載の化合物。
【請求項５２】
R2が(v)であり、R10およびR11の一方が水素であり、ならびにR10およびR11の一方がジアルキルアミノシクロアルキルであり、該ジアルキルアミノシクロアルキルが、(1r,4r)-4-N,N-ジメチルアミノシクロヘキシルまたは(1s,4s)-4-N,N-ジメチルアミノシクロヘキシルである、請求項42記載の化合物。
【請求項５３】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11が一緒になってヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基が任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができる、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11が一緒になって、4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-(4-モルホリニルカルボニル)ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、4-エチルピペラジニル、4-イソプロピルピペラジニル、4-(シクロプロピルメチル)ピペラジニル、4-ベンジルピペラジニル、4-[3-(5-メチルイソオキサゾリル)メチル]ピペラジニル、4-(4-ピリジニルメチル)ピペラジニル、4-アセチルピペラジニル、4-(イソプロピルアミノカルボニル)ピペラジニル、4-(メチルスルホニル)ピペラジニル、4-シクロプロピルピペラジニル、4-(2-メトキシエチルアミノカルボニル)ピペラジニル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニル、4-(2-メトキシエチル)ピペラジニル、4-(3-ジメチルアミノプロピル)ピペラジニル、4-(アミノカルボニル)ピペラジニル、4-(アミノスルホニル)ピペラジニル、3-オキソピペラジニル、4-メチル-3-オキソピペラジニル、4-(ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジニル、4-(2-ヒドロキシベンゾイル)ピペラジニル、4-[3-(1,2,4-オキサジアゾリル)メチル]ピペラジニル、4-[4-(ジメチルアミノスルホニル)ベンジル]ピペラジニル、4-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)]ピペラジニル、4-[4-(アセトアミドベンジル)]ピペラジニル、(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1S,4S)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(1R,4R)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、4-(4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)ピペラジニル、ピロリジニル、(R,S)-3-ヒドロキシピロリジニル、(R)-3-ヒドロキシピロリジニル、(S)-3-ヒドロキシピロリジニル、(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジニル、(S)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジニル、(R)-3-アミノピロリジニル、(S)-3-アミノピロリジニル、(R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(R)-3-N-メチルアミノピロリジニル、(S)-3-N-メチルアミノピロリジニル、(R)-3-N,N-ジメチルアミノピロリジニル、(S)-3-N,N-ジメチルアミノピロリジニル、(R)-3-N,N-ジエチルアミノピロリジニル、(S)-3-N,N-ジエチルアミノピロリジニル、(R)-3-N-エチルアミノピロリジニル、(S)-3-N-エチルアミノピロリジニル、(R)-3-(4-モルホリニル)ピロリジニル、(S)-3-(4-モルホリニル)ピロリジニル、(R)-3-(1-ピロリジニル)ピロリジニル、(S)-3-(1-ピロリジニル)ピロリジニル、4-アミノピペリジニル、4-オキソピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、4-N,N-ジアミノピペリジニル、4-(4-モルホリニル)ピペリジニル、4-アセトアミドピペリジニル、4-(メチルスルホンアミド)ピペリジニル、(R)-3-アセトアミドピロリジニル、(S)-3-アセトアミドピロリジニル、(R)-3-(シクロプロパンカルボキサミド)ピロリジニル、(S)-3-(シクロプロパンカルボキサミド)ピロリジニル、(R)-3-(2-ヒドロキシアセトアミド)ピロリジニル、(S)-3-(2-ヒドロキシアセトアミド)ピロリジニル、(R)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジニル、(S)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジニル、(R)-2-(アミノメチル)ピロ��ジニル、(S)-2-(アミノメチル)ピロリジニル、(R)-2-(N,N-ジメチルアミノメチル)ピロリジニル、(S)-2-(N,N-ジメチルアミノメチル)ピロリジニル、(R)-2-(アセトアミドメチル)ピロリジニル、(S)-2-(アセトアミドメチル)ピロリジニル、(R)-2-(メチルスルホンアミドメチル)ピロリジニル、(S)-2-(メチルスルホンアミドメチル)ピロリジニル、(R)-2-(N,N-ジエチルアミノメチル)ピロリジニル、(S)-2-(N,N-ジエチルアミノメチル)ピロリジニル、(R)-2-(4-モルホリニルメチル)ピロリジニル、(S)-2-(4-モルホリニルメチル)ピロリジニル、2,6-ジメチルモルホリニル、1,4-オキサゼパニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル1-オキシド、またはチオモルホリニル1,1-ジオキシドの1つを形成する、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
R2が(vi)であり、ならびにR12およびR13が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項５６】
R2が(vi)であり、ならびにR12およびR13の一方が水素であり、ならびにR12およびR13の一方が、アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキソ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ジアルキルアミノアルキル、またはシアノアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５７】
R2が(vi)であり、ならびにR12およびR13が、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基が任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができる、請求項1記載の化合物。
【請求項５８】
R3が、ヒドロキシル、イソプロペニル、イソプロピル、1'-ヒドロキシイソプロピル、1'-ハロイソプロピル、1'-チオイソプロピル、1'-トリフルオロメチルイソプロピル、2'-ヒドロキシイソプロピル、2'-ハロイソプロピル、2'-チオイソプロピル、2'-トリフルオロメチルイソプロピル、1'-ヒドロキシエチル、1'-(アルコキシ)エチル、1'-(アルコキシアルコキシ)エチル、1'-(アリールアルコキシ)エチル、1'-(アリールカルボニルオキシ)エチル、アセチル、1'-(ヒドロキシル)-1'-(ヒドロキシアルキル)エチル、(2'-オキソ)テトラヒドロオキサゾリル、または1',2'-エポキシイソプロピルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５９】
R4が水素であり、R3が
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であり、R31が水素であり、R32が水素もしくはヒドロキシであり、R33およびR34が独立に、水素、アルキル、アルカノイル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールスルホニル、もしくはアリールアミノカルボニルであるか；またはR33およびR34が、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する可能性があり、該ヘテロシクリルが任意で1個もしくは複数の付加的な窒素原子、硫黄原子、もしくは酸素原子を含むことができ；ならびにmが0〜3である、請求項1記載の化合物。
【請求項６０】
R2が(i)であり、およびR3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６１】
R2が(ii)であり、およびR3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６２】
R2が(iii)であり、およびR3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６３】
R2が(iv)であり、およびR3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６４】
R2が(v)であり、およびR3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６５】
R1が、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリル、またはスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリルのアルキルエステルもしくはアリルエステルであり；
R2が(i)、(ii)、もしくは(iv)であり；ならびに
R3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６６】
R2が(i)であり、およびR5がヘテロアリールアルキルである、請求項65記載の化合物。
【請求項６７】
R2が(ii)であり、およびR6がヘテロアリールである、請求項65記載の化合物。
【請求項６８】
R2が(iv)であり、およびR9がシアノアルキルである、請求項65記載の化合物。
【請求項６９】
R1が、スクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリル、またはスクシニル、グルタリル、3'-メチルグルタリル、3'-メチルスクシニル、3',3'-ジメチルスクシニル、もしくは3',3'-ジメチルグルタリルのアルキルエステルもしくはアリルエステルであり；
R2が(iii)、(v)、もしくは(vi)であり；ならびに
R3がイソプロペニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項７０】
R2が(iii)であり、ならびにR7およびR8が、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する、請求項69記載の化合物。
【請求項７１】
R2が(v)であり、ならびにR10およびR11が、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する、請求項69記載の化合物。
【請求項７２】
R2が(vi)であり、ならびにR12およびR13が、それらが結合する窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する、請求項69記載の化合物。
【請求項７３】
請求項1記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項７４】
抗ウイルス剤または免疫賦活剤をさらに含む、請求項73記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
抗ウイルス剤が、ジドブジン、ラミブジン、ザルシタビン、スタブジン、ジダノシン、テノホビル、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、エムトリシタビン、エファビレンツ、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、アタザナビル、エンフビルチド、ヒドロキシウレア、インターロイキン-2、ガンマグロブリン、アマンタジン、グアニジンヒドロキシベンズイミダゾール、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、チオセミカルバゾン、メチサゾン、リファンピン、リバビリン、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、ホスカルネット、ホスホノ酢酸、アシクロビル、ジデオキシヌクレオシド、およびガンシクロビルの1種類もしくは複数からなる群より選択される、請求項74記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
以下の段階を含む、R2が-C(O)N(R10)R11である式Iの化合物の合成法：
(a)モノ保護ジ-カルボン酸誘導体を形成する段階；
(b)ジ-カルボン酸の非保護カルボキシル基を活性化して酸ハロゲン化物を形成する段階；
(c)段階(b)の酸ハロゲン化物とベツリン酸を反応させて、C-3位にR1基を形成する段階；
(d)(c)の化合物のC-28位を活性化させて、酸ハロゲン化物を形成する段階；
(e)C-28に所望のアミンを結合させる段階；および
(f)(a)の保護されたR1カルボキシル基を脱保護する段階。
【請求項７７】
以下の段階を含む、R2が-C(O)N(R10)R11である式Iの化合物の合成法：
(a)ベツリン酸のC-3アルコールを保護する段階；
(b)C-3保護ベツリン酸をC-28の炭素において活性化させて、C-3保護C-28活性化ベツリン酸を形成させる段階；
(c)(b)の結果として得られた化合物であるC-3保護C-28活性化ベツリン酸を適切なアミンと反応させる段階；
(d)段階(c)の結果として得られた化合物を、そのC-3位において脱保護する段階；ならびに
(e)R1エステル基をC-3に追加する段階。
【請求項７８】
請求項75記載の、有効レトロウイルス阻害量の薬学的組成物を投与する段階を含む、動物の細胞または組織のレトロウイルス感染の阻害法。
【請求項７９】
レトロウイルス感染が他の治療法に反応しない、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
請求項75記載の、有効レトロウイルス阻害量の薬学的組成物を投与する段階を含む、動物の細胞または組織におけるレトロウイルス感染を阻害する方法。
【請求項８１】
レトロウイルス感染が他の治療法に反応しない、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
組成物が、体重1kgあたり約0.1 mg/kg〜約100 mg/kgの量で化合物を提供するように投与される、請求項78記載の方法。
【請求項８３】
組成物が、体重1kgあたり約1 mg/kg〜約50 mg/kgの量で化合物を提供するように投与される、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
動物がヒトである、請求項78記載の方法。
【請求項８５】
請求項1の化合物を細胞に接触させることによって、レトロウイルス感染を阻害する方法。
【請求項８６】
有効レトロウイルス阻害量の請求項1記載の化合物を、HIV感染妊婦および/または胎児に、妊娠中に、または出産直前、出産時、もしくは出産後に投与する段階を含む、HIV感染妊婦から胎児へのHIV感染の伝播を予防する方法。
【請求項８７】
有効レトロウイルス阻害量の、1種類もしくは複数の請求項1記載の化合物を、性行為前に膣粘膜または他の粘膜に塗布する段階を含む、性行為によるHIV感染の伝播を予防する方法。
【請求項８８】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸-N-[(R)-3-アミノピロリジニル]アミド、
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸-N-2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミド、
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸-N-4-モルホリニルアミド、
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸-N-1-[4-(シクロプロピルメチル)ピペラジニル]アミド、
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸-N-2-シアノエチルアミド、
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸-N-シクロプロピルアミド、
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸-N-(4-フルオロベンジル)アミド、
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸-N-(1-ヒドロキシ-2-メチル-2-プロピル)アミド、
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸-1-(4-メチルピペラジニル)アミド、および
3-O-(3',3'-ジメチルグルタリル)ベツリン酸-1-(4-ベンジルピペラジニル)アミド。
【国際調査報告】
2008519857.tif 000345
2008519857.tif 000346