(57)【要約】【要訳】特許請求の範囲に変動要素が定義されている式（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、および（XV）の化合物、ならびにアミロイド関連疾患を治療または予防するための方法、薬学的組成物、およびキットを記載する。2008525425.tif 000446
2008525425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ：
2008525425.tif 000438
式中、R1は、水素、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型C2-C10アルキル基であり；
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
Yは、SO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；
L1は、置換型もしくは非置換型C1-C5アルキル基であるか、または存在せず；
Bは、C1-C5アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり、Mが存在しない場合にはWと縮合してもよく；
Mは、共有結合、アミノ、C1-C6アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、オキシ、アミド、エステル、チオエーテル、チオエステルであるか、または存在せず；
Wは、置換型もしくは非置換型のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、複素環式、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；かつ
vは、1、2、3、4、5、または6であり、
但し、Yがメチルである場合、R1およびR2は水素であり、YがSO3-X+である場合、Mは共有結合であり、BはCH2-CH(M-W)-CH2ではない。
【請求項２】
R1およびR2がそれぞれ水素であり、L1が共有結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
YがSO3-X+である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
vが1である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Mが共有結合である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
MがC1-C3アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Wがアルケニルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Wがアリールである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Wが置換型または非置換型フェニルである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
Wが置換型または非置換型アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Wが置換型または非置換型アダマンチルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
BがC1-C5アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Bが-CH(M-W)-CH2-CH2-である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
Bが-CH2-CH(M-W)-CH2-である、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
Bが-(CH2)-CH2-CH(M-W)-である、請求項12記載の化合物。
【請求項１６】
Bがアルケニルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ：
2008525425.tif 000439
式中、R1は、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型C2-C10アルキル基であり；
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
R3は、水素または保護基であり；
aaは、天然または非天然のアミノ酸残基であり；
L3は、共有結合、アミノ、C1-C6アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、アミド、アミノアルキル、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステルであるか、または存在せず；
Yは、SO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；かつ
L1およびL2のそれぞれは、独立に、置換型もしくは非置換型C1-C5アルキル基であるか、または存在しない。
【請求項１８】
R2およびR3がそれぞれ水素であり、YがSO3-X+であり、かつL2が-(CH2)3-である、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R1が炭素環式または複素環式である、請求項17または18記載の化合物。
【請求項２０】
R1がアダマンチルである、請求項17または18記載の化合物。
【請求項２１】
L3が共有結合、チオエーテル、アミノ、オキシ、アミノアルキル、またはエーテルである、請求項17〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
aaがグリシン、プロリン、アラニン、またはフェニルアラニンである、請求項17〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
式（X）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ：
2008525425.tif 000440
式中、Raは、水素、置換型もしくは非置換型のアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、またはアミノカルボニルであり；
RbおよびRcは、それぞれ独立に、水素、置換型もしくは非置換型のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、CONH2から選択されるか、またはRb、Rc、およびそれらが付着する炭素原子は、4〜8員環もしくは縮合環系の置換型もしくは非置換型環状構造を形成してもよく；かつ
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基である。
【請求項２４】
X+が水素である、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
Raが置換型または非置換型アルキルである、請求項23または24記載の化合物。
【請求項２６】
Raがメチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはフェニル置換アルキルである、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
Raが水素またはアミノカルボニルである、請求項24または25記載の化合物。
【請求項２８】
RbおよびRcの少なくとも一つが置換型または非置換型アルキルである、請求項26〜29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
RbおよびRcがそれぞれ独立に、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルである、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
RbおよびRcの少なくとも一つがヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、またはアリールアルキルである、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
RbおよびRcが接続して環を形成する、請求項23〜28のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
環がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
RbおよびRcが接続して縮合環系を形成する、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
縮合環構造が置換型または非置換型インダニルまたはフルオレニルである、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
式（XI）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ：
2008525425.tif 000441
式中、Rdは、Hまたはアルキルであり；
ReおよびRfは、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが付着する炭素と共に3〜6員環を形成し；
Rgは、それぞれの出現毎に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、NO2、およびアルキル-SO2からなる群より独立に選択され；
qは、1、2、3、4、または5であり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
Zは、-(CH2)0-3-、-(CHOH)-、(CH2)1-3O(CH2)1-3、またはカルボニル基である。
【請求項３６】
X+が水素である、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
Rdが水素である、請求項35または36記載の化合物。
【請求項３８】
ReおよびRfがそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルであるか、または連結して環を形成する、請求項35〜37のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
Zが-CH2-、CHOH-、または共有結合である、請求項35〜38のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
Arがフェニル、ナフチル、チオフェニル、フラニル、またはベンゾチオフェニルである、請求項35〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
qが1または2である、請求項35〜40のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
Rgがメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ヒドロキシ、臭素、塩素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アルキル-SO2-、またはニトロである、請求項35〜41のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
式（XII）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ：
2008525425.tif 000442
式中、Rhは、水素、ベンジル、アリール-アルキル、アリール、またはアルキルであり；
Ri、Rj、Rk、Rm、Rn、およびRoは、それぞれ独立に、水素、置換型もしくは非置換型アリール、置換型もしくは非置換型ベンジル、アルキル、アルケニル、炭素環式、複素環式、存在しないか、またはそれらは共に連結して環構造を形成してもよく；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；かつ
t1およびt2は、それぞれ単結合または二重結合であり、但しt1およびt2の双方共が二重結合ということはない。
【請求項４４】
Rhがメチル、フェニル、インダニル、t-ブチル、水素、ベンジル、またはアダマンチルである、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
Ri、Rj、Rk、Rm、およびRnがそれぞれ水素であり、t1およびt2がいずれも単結合である、請求項43または44記載の化合物。
【請求項４６】
Roがベンジル、フェニル、エチル、ブチル、チオフェニル-アルキル、またはプロピレニルである、請求項43〜45のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Rj、Rm、およびRoがそれぞれ水素であり、RnおよびRkがそれぞれ存在せず、t1が単結合であり、かつt2が二重結合である、請求項43記載の化合物。
【請求項４８】
Rj、Rk、Rm、Rn、およびRoがそれぞれ水素であり、t1およびt2がそれぞれ単結合である、請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
Riがベンジル、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシル、ヒドロキシアルキル、クバニル（cubanyl）、クバニル-メチル-、アダマンチル-メチル-、フェニル-アダマンチル-メチル、アミノカルボニル-アダマンチル-メチル-、またはヘテロアリール-アルキルである、請求項47または48記載の化合物。
【請求項５０】
Ri、Rj、Rm、Rn、およびRoがそれぞれ水素であり、t1およびt2がそれぞれ単結合である、請求項43記載の化合物。
【請求項５１】
Rkがベンジル、置換フェニル、t-ブチル、アダマンチル、アダマンチル-メチル、フェニル-アダマンチル-メチル、アミノカルボニル-アダマンチル-メチル-、またはヘテロアリール-アルキルである、請求項43記載の化合物。
【請求項５２】
Ri、Rj、Rk、およびRnがそれぞれ水素であり、RmおよびRoが連結して環を形成する、請求項43記載の化合物。
【請求項５３】
環が縮合または架橋環である、請求項52記載の化合物。
【請求項５４】
式（XIII）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ：
2008525425.tif 000443
式中、n1は、0、1、2、または3であり；
Pは、共有結合、アルキル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、硫黄、またはアルキルチオであり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；かつ
Rpは、天然または非天然アミノ酸残基である。
【請求項５５】
Rpが非ペプチド結合を介してPに接続される、請求項54記載の化合物。
【請求項５６】
Rpがグリシン、フェニルアラニン、またはプロリンである、請求項54または55記載の化合物。
【請求項５７】
Pが共有結合、CH2、-NH-、-O-、アルキルチオ、またはアルキルオキシである、請求項54〜56のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
式（XIV）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ：
2008525425.tif 000444
式中、n2は、0、1、2、または3であり、炭素3個がSO3-X+基と環の窒素原子との間に存在するように選択され；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；
Rsは、水素であるか、またはn2が3である場合、Rsは(CH2)3-SO3-X+であり；
RqおよびRrは、それぞれ独立に、水素またはアルキルから選択される。
【請求項５９】
X+が水素である、請求項58記載の化合物。
【請求項６０】
式（XV）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ：
2008525425.tif 000445
式中、Rtは、水素、アルキル、またはアリールであり；
RuおよびRvは、それぞれの出現毎に、それぞれ独立に、水素、アリール、ベンジル、アルキル、アルケニル、炭素環式、複素環式から選択されるか、または隣接する炭素原子上の二つのRuもしくはRv基が二重結合を形成してもよく、またはそれらが付着する炭素原子と共に炭素環式もしくは複素環式の環を形成してもよく；
n3は、4、5、6または7であり；かつ
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基である。
【請求項６１】
X+が水素である、請求項60記載の化合物。
【請求項６２】
表3Aもしくは表3Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項６３】
請求項1〜62のいずれか一項記載の化合物と、本発明の方法において用いるための説明書とを含む、アミロイド関連疾患を治療する際に使用するためのキット。
【請求項６４】
対象におけるアミロイド関連疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物を、アミロイド関連疾患を治療または予防するのに有効な量で投与する段階を含む方法。
【請求項６５】
アミロイド関連疾患がアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、封入体筋炎、黄斑変性、MCI、またはダウン症候群である、請求項64記載の方法。
【請求項６７】
アミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、細胞毒性、またはミクログリア炎症反応が、化合物の投与によって軽減または阻害される、請求項64または65記載の方法。
【請求項６８】
アミロイド関連疾患が糖尿病、AAアミロイドーシス、ALアミロイドーシス、または血液透析関連アミロイドーシス（β2M）である、請求項64記載の方法。
【請求項６９】
対象がヒトである、方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
対象がアルツハイマー病、軽度認知障害、または脳アミロイド血管症を有し、投与によって、該患者において認知機能の安定化、認知機能のさらなる低下の予防、または疾患の進行の防止、遅延、もしくは停止が起こる、本特許請求の範囲の請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
対象におけるアミロイド沈着を阻害するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の治療化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、アミロイド沈着を阻害するために該治療化合物がアミロイド形成タンパク質と基底膜の糖タンパク質またはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻害するように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項７２】
対象におけるアミロイド沈着を阻害するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の治療化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を該対象に経口投与する段階を含む方法。
【請求項７３】
アミロイド沈着物を有する対象におけるアミロイド沈着物を軽減させるための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の治療化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を該対象に投与する段階を含む方法。
【請求項７４】
治療化合物が経口投与される、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項７５】
治療化合物が、薬学的に許容される媒体において投与される、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項７６】
対象におけるアミロイド沈着を阻害するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の治療化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、アミロイド沈着が阻害されるように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項７７】
治療化合物が経口投与される、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
治療化合物が、薬学的に許容される媒体において投与される、請求項76または77記載の方法。
【請求項７９】
対象におけるアミロイド沈着を阻害するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、化合物の活性を維持しつつ、意図される標的部位に関する化合物の生体分布が妨害されないように、アミロイド沈着が阻害されるように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項８０】
対象におけるアミロイド沈着を阻害するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、アミロイド沈着が阻害されるように、化合物の活性を維持しつつ、意図される標的部位に関する化合物の生体分布が妨害されないように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項８１】
対象におけるアミロイド沈着を阻害するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、化合物がアミロイド形成タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻害してアミロイド沈着が阻害されるように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項８２】
対象におけるアミロイド沈着を阻害するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、アミロイド形成タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用が阻害されアミロイド沈着が阻害されるように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項８３】
アミロイド沈着物を有する対象におけるアミロイド沈着物を軽減させるための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、対象におけるアミロイド沈着物が軽減されるように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項８４】
対象におけるアミロイド沈着を阻害するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、化合物がアミロイド形成タンパク質と基底膜の糖タンパク質またはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻害するように、アミロイド沈着が阻害されるように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項８５】
アミロイド関連疾患の治療または予防のための薬剤の調製における、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項８６】
請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物を含む、アミロイド関連疾患の治療または予防のための薬学的組成物。
【請求項８７】
請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項８８】
請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象におけるアミロイド沈着を阻害するのに十分な量で含む、アミロイドーシスを治療するための薬学的組成物。
【請求項８９】
請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、アミロイド形成タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻害するのに十分な、および対象におけるアミロイド沈着を阻害するのに十分な量で含む、アミロイドーシスを治療するための薬学的組成物。
【請求項９０】
請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、アミロイド形成タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻害するのに十分な、および対象におけるアミロイド沈着を阻害するのに十分な量で含む、アミロイドーシスを予防するための薬学的組成物。
【請求項９１】
請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、対象におけるアミロイド沈着を阻害するのに十分な量で含む、アミロイドーシスを治療するための薬学的組成物。
【請求項９２】
化合物がアミロイド原線維形成を防止または阻害する、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項９３】
化合物が、アミロイドペプチドがその可溶性オリゴマー形態またはその線維性形態で細胞表面に結合または接着して細胞損傷または毒性を引き起こすことを防止する、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項９４】
化合物がアミロイド誘導細胞毒性またはミクログリア活性化を阻止する、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項９５】
化合物がアミロイド誘導神経毒性を阻止する、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項９６】
化合物がアミロイド凝集、原線維形成、または沈着の速度もしくは量を低下させる、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項９７】
化合物がアミロイド原線維形成または沈着の速度を遅らせる、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項９８】
化合物がアミロイド沈着の程度を低減する、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項９９】
化合物がアミロイド原線維形成を阻害、軽減、または防止する、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１００】
化合物がアミロイド誘導炎症を阻害する、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０１】
化合物が脳からのアミロイドのクリアランスを増強する、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０２】
化合物が、CSFまたは脳と血漿との間のアミロイドの平衡を変化させて、未治療対象の平衡分布に対して脳におけるアミロイド-βの量を減少させる、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０３】
化合物が、アミロイド沈着物を有する対象におけるアミロイドの沈着を逆転させる、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０４】
化合物が、アミロイド沈着物を有する対象におけるアミロイドの沈着を支持する、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０５】
化合物が、アミロイド沈着物を有する対象における斑のクリアランスを支持する、または沈着を遅らせる、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０６】
化合物が、未治療対象に対して対象の脳におけるアミロイド濃度を減少させる、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０７】
化合物が脳に浸透する、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０８】
化合物が可溶性アミロイドを非線維性形態で維持する、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０９】
化合物が、未治療対象に対して対象の脳からの可溶性アミロイドのクリアランス速度を増加させる、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１０】
化合物が、アミロイドと細胞表面成分との間の相互作用を阻害または低下させる、本特許請求の範囲の方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１１】
細胞表面成分が、基底膜のグリコサミノグリカンまたはプロテオグリカン成分である、請求項110記載の方法。
【請求項１１２】
アミロイドがアミノ酸39〜43個を有するアミロイド-βペプチドである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１３】
アミロイドがβAPPから産生されたアミロイド形成ペプチドである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１４】
アミロイド関連疾患が軽度認知障害または軽度-中等度認知障害である、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１５】
アミロイド関連疾患が血管性痴呆である、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１６】
アミロイド関連疾患がアルツハイマー病である、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１７】
アルツハイマー病が孤発性（非遺伝性）アルツハイマー病、家族性（遺伝性）アルツハイマー病、または早期アルツハイマー病である、請求項116記載の方法。
【請求項１１８】
アミロイド関連疾患がβ2Mアミロイドーシス、ALアミロイドーシス、AAアミロイドーシス、または糖尿病である、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１９】
アミロイド関連疾患が脳アミロイド血管症または遺伝性脳出血である、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２０】
アミロイド関連疾患が老年性痴呆、ダウン症候群、封入体筋炎、または加齢性黄斑変性症である、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２１】
アミロイド関連疾患が家族性アミロイド多発ニューロパチー（FAP）、老年性全身性アミロイドーシス、腱鞘炎（Tenosynovium）、家族性アミロイドーシス、オステルターク（Ostertag）型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー（Gerstmann-Straussler-Scheinker）症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛（limb pain）、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症、骨髄腫随伴アミロイドーシス、甲状腺の髄様癌、孤立性心房（isolated atrial）アミロイド、または糖尿病である、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２２】
薬学的組成物が対象に治療的または予防的に投与される、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２３】
薬学的組成物が対象に経口投与される、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２４】
対象がヒトである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２５】
対象が40歳を超えたヒトである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２６】
対象が50歳を超えたヒトである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２７】
対象が60歳を超えたヒトである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２８】
対象が70歳を超えたヒトである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２９】
対象が80歳を超えたヒトである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３０】
対象が85歳を超えたヒトである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３１】
対象が女性のヒトである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３２】
対象が閉経後の女性のヒトである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３３】
対象がホルモン代償療法中である、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３４】
対象が男性のヒトである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３５】
対象がアルツハイマー病を有する、またはアルツハイマー病の発症に関する遺伝的素因を有する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３６】
対象が血管性痴呆を有する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３７】
対象が老年性痴呆を有する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３８】
対象が軽度認知障害を有する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３９】
対象がAPP遺伝子においてゲノム変異を有する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４０】
対象がApoE4対立遺伝子のキャリアである、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４１】
対象がプレセニリン遺伝子においてゲノム変異を有する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４２】
対象が家族性、孤発性、または特発性アルツハイマー病または脳アミロイド血管症を有する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４３】
対象がアミロイド沈着物を有する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４４】
対象の脳がアミロイド-βアミロイド沈着物を有する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４５】
化合物がアミロイド原線維形成を防止または阻害する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１４６】
化合物が、アミロイドペプチドがその可溶性オリゴマー形態またはその線維性形態で細胞表面に結合または接着して細胞障害または毒性を引き起こすことを防止する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１４７】
化合物がアミロイド誘導性細胞毒性またはミクログリア活性化を阻止する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１４８】
化合物がアミロイド誘導性神経毒性を阻止する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１４９】
化合物がアミロイド凝集、原線維形成、または沈着の速度もしくは量を低下させる、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５０】
化合物がアミロイド原線維形成または沈着の速度を遅らせる、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５１】
化合物がアミロイド沈着の程度を低減する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５２】
化合物がアミロイド原線維形成を阻害、軽減、または防止する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５３】
化合物がアミロイド誘導炎症を阻害する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５４】
化合物が脳からのアミロイドのクリアランスを増強する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５５】
化合物が脳と血漿との間のアミロイドの平衡を変化させて、未治療対象の平衡分布に対して脳におけるアミロイド量を減少させる、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５６】
化合物が、アミロイド沈着物を有する対象におけるアミロイドの沈着を逆転させる、または支持する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５７】
化合物が、アミロイド沈着物を有する対象における斑のクリアランスを支持するまたは沈着を遅らせる、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５８】
化合物が、未治療対象に対して対象の脳におけるアミロイド濃度を減少させる、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１５９】
化合物が脳に浸透する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６０】
化合物が非線維性形態で可溶性アミロイドを維持する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６１】
化合物が、未治療対象に対して対象のCSFまたは脳からの可溶性アミロイドのクリアランス速度を増加させる、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６２】
化合物が、アミロイド-βと細胞表面成分との間の相互作用を阻害または低下させる、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６３】
細胞表面成分が基底膜のグリコサミノグリカンまたはプロテオグリカン成分である、前記請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６４】
アミロイド-βがアミノ酸39〜43個を有するペプチドである、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６５】
アミロイド-βがβAPPから産生されたアミロイド形成ペプチドである、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６６】
アミロイド関連疾患が軽度認知障害または軽度-中等度認知障害である、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６７】
アミロイド関連疾患が血管性痴呆である、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６８】
アミロイド関連疾患がアルツハイマー病である、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６９】
アルツハイマー病が孤発性（非遺伝性）アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、または家族性（遺伝性）アルツハイマー病である、請求項124記載の薬学的組成物。
【請求項１７０】
アミロイド関連疾患がAAアミロイドーシス、ALアミロイドーシス、β2アミロイドーシス、または糖尿病である、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７１】
アミロイド関連疾患が脳アミロイド血管症、または遺伝性脳出血である、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７２】
アミロイド関連疾患が老年性痴呆、ダウン症候群、軽度認知障害、封入体筋炎、または加齢性黄斑変性症である、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７３】
アミロイド関連疾患が家族性アミロイド多発ニューロパチー（FAP）、老年性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、オステルターク型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症、骨髄腫随伴アミロイドーシス、甲状腺の髄様癌、孤立性心房アミロイド、または糖尿病である、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７４】
薬学的に許容される酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、または保存剤をさらに含む、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７５】
前記化合物の脳のバイオアベイラビリティを増加させる化合物をさらに含む、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７６】
化合物が、薬学的に許容される液体媒体に溶解される、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７７】
化合物がカプセルまたは丸剤中に均質混合物として存在する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７８】
対象におけるアミロイドタンパク質の沈着が少なくとも15％低下する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７９】
対象におけるアミロイドタンパク質の沈着が少なくとも40％低下する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８０】
対象におけるアミロイドタンパク質の沈着が少なくとも60％低下する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８１】
対象におけるアミロイドタンパク質の沈着が少なくとも80％低下する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８２】
対象におけるアミロイド沈着を阻害するための方法であって、体液を、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させる段階、および該体液を、該対象におけるアミロイド沈着が阻害されるように該対象に投与する段階を含む方法。
【請求項１８３】
体液が血液である、請求項182記載の方法。
【請求項１８４】
体液をエクスビボで化合物に接触させる、請求項182または183記載の方法。
【請求項１８５】
対象が血液透析関連アミロイドーシスを患っている、請求項182記載の方法。
【請求項１８６】
アミロイド関連疾患が糖尿病であり、糖血症が安定化される、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８７】
アミロイド関連疾患が糖尿病であり、β細胞量喪失が防止または軽減される、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８８】
アミロイド関連疾患が糖尿病であり、β細胞量喪失による高血糖症が軽減される、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８９】
アミロイド関連疾患が糖尿病であり、プロ-IAPP/IAPP比の変化が安定化される、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９０】
アミロイド関連疾患が糖尿病であり、インスリン産生が調節される、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９１】
インスリン産生が安定化される、または増加する、請求項190記載の方法。
【請求項１９２】
対象の関節における原線維の蓄積が防止または軽減される、β2Mに関連する前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９３】
炎症を軽減または予防することによって、アミロイド関連疾患が治療または予防される、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９４】
疾患の進行を防止、遅延、または停止させるための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物の有効量を、該疾患の進行が防止、遅延、または停止するように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項１９５】
疾患が軽度認知障害、軽度-中等度認知障害、血管性痴呆、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、老年性痴呆、ダウン症候群、封入体筋炎、または加齢性黄斑変性症である、請求項194記載の方法。
【請求項１９６】
アミロイド関連疾患に関して対象を治療するための方法であって、該対象がアミロイド関連疾患に関して治療されるように、
請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物を投与する前に対象に認知試験を実施する段階、
対象に化合物の有効量を投与する段階、および
該化合物の投与後に対象の認知試験を実施する段階を含み、該認知試験における対象のスコアが改善される、方法。
【請求項１９７】
認知試験がDAD、CDR、MMSE、またはADAS-Cogである、請求項196記載の方法。
【請求項１９８】
対象のスコアが維持される、請求項196または197記載の方法。
【請求項１９９】
認知試験がCDRまたはADAS-Cogであり、対象のスコアが減少する、請求項196または197記載の方法。
【請求項２００】
認知試験がMMSEまたはDADであり、対象のスコアが増加する、請求項196または197記載の方法。
【請求項２０１】
CDRまたはADAS-Cogにおける対象のスコアの増加率が、未治療対照の増加率より低い、請求項196記載の方法。
【請求項２０２】
MMSEまたはDADにおける対象のスコアの減少率が、未治療対照の減少率より低い、請求項196記載の方法。
【請求項２０３】
アミロイド関連疾患が軽度認知障害、軽度-中等度認知障害、血管性痴呆、アルツハイマー病、老年性痴呆、またはダウン症候群である、請求項196〜202のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０４】
アミロイドタンパク質がAAアミロイドタンパク質、ALアミロイドタンパク質、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドγ、またはアミロイドγ1である、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０５】
アミロイドタンパク質の沈着を軽減または防止するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物を投与する段階を含み、該アミロイドタンパク質がAAアミロイドタンパク質、ALアミロイドタンパク質、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドγ、またはアミロイドγ1である、方法。
【請求項２０６】
アミロイド沈着による臓器機能の変化率を低下させるための方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物を、アミロイド沈着に対する臓器機能の変化率が低下するように投与する段階を含む方法。
【請求項２０７】
原線維形成を阻害するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物の、タンパク質-タンパク質相互作用を阻害するのに有効な有効量を、原線維形成が阻害されるように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項２０８】
CAAまたは遺伝性脳出血を治療するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物の、出血性卒中の再発を予防するまたは減少させるのに有効な有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項２０９】
対象におけるアミロイド沈着を阻害するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の治療化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、該治療化合物がアミロイド形成タンパク質間のタンパク質-タンパク質相互作用を阻害するように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項２１０】
アミロイド原線維形成を阻害するための方法であって、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、表2Bに記載の治療化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、アミロイドタンパク質のクリアランスまたは異化が増加するように、またはアミロイド濃度が低下するように対象に投与する段階を含む方法。
【請求項２１１】
化合物がアミロイド形成タンパク質間のタンパク質-タンパク質相互作用を阻害する、前記薬学的組成物請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２１２】
脳脊髄液または血漿中のアミロイド-β濃度が少なくとも15％低下する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１３】
脳脊髄液または血漿中のアミロイド-β濃度が少なくとも40％低下する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１４】
脳脊髄液または血漿中のアミロイド-β濃度が少なくとも60％低下する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１５】
脳脊髄液または血漿中のアミロイド-β濃度が少なくとも80％低下する、前記方法請求項のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１６】
対象におけるアルツハイマー病を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物を、アルツハイマー病を治療するのに有効な量で投与する段階を含む方法。
【請求項２１７】
対象における軽度認知障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物を、軽度認知障害を治療するのに有効な量で投与する段階を含む方法。
【請求項２１８】
対象におけるAβアミロイドに関連した神経毒性を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物を、Aβアミロイドに関連した神経毒性を治療するのに有効な量で投与する段階を含む方法。
【請求項２１９】
表3Aおよび3Bの化合物からなる群より選択される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２２０】
Aβアミロイド関連疾患を有する対象に神経保護を提供するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜62のいずれか一項、表2A、または表2Bに記載の化合物を、神経保護を提供するのに有効な量で投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は、2004年12月22日に提出された米国仮特許出願第60/638,636号に対する優先権を主張する。本出願は、2004年6月18日に提出された米国特許出願第10/871,514号に関連し、これは、すべてMethods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseasesと題する、2004年6月18日に提出された米国特許出願第10/871,365号、2003年10月17日に提出された米国仮特許出願第60/512,047号、および2003年6月23日に提出された米国仮特許出願第60/480,906号に対する優先権を主張する。本出願はまた、Methods and Compositions for Treating Amyloid-Related Diseasesと題する、2004年12月22日に提出された米国仮特許出願第60/638,819号に関連する。
【０００２】
本出願は、すべてMethods for Treating Protein Aggregation Disordersと題する、2003年10月17日出願の米国特許仮出願第60/512,017号、2003年6月23日出願の米国特許仮出願第60/480,918号、および2004年6月18日出願の米国特許出願第10/871,613号に関連する。
【０００３】
本出願は、すべてPharmaceutical Formulations of Amyloid-Inhibiting Compoundsと題する、2003年10月17日出願の米国特許仮出願第60/512,116号、2003年6月23日出願の米国特許仮出願第60/480,984号、および2004年6月18日出願の米国特許出願第10/871,549号に関連する。
【０００４】
本出願は、Combination Therapy for the Treatment of Alzheimer's Diseaseと題する、2002年12月24日出願の米国特許仮出願第60/436,379号、2003年6月23日出願の米国特許仮出願第60/482,214号、Therapeutic Formulations for the Treatment of Beta-Amyloid Related Diseasesと題する、2003年12月24日出願の米国特許出願第10/746,138号、2003年12月24日出願の国際特許出願PCT/CA2003/002011、および2004年6月18日出願の米国特許出願第10/871,537号に関連する。
【０００５】
本出願は、いずれもSynthetic Process for Preparing Compounds for Treating Amyloidosisと題する、2003年10月17日出願の米国特許仮出願第60/512,135号、2003年6月23日出願の米国特許仮出願第60/482,058号、およびImproved Pharmaceutical Drug Candidates and Method for Preparation Thereofと題する、2004年6月18日出願の米国特許出願第10/871,543号に関連する。
【０００６】
本出願は、すべてMethods and Compositions for Treating Amyloid- and Epileptogenesis-Associated Diseasesと題する、2003年10月17日出願の米国特許仮出願第60/512,018号および2003年6月23日出願の米国特許仮出願第60/480,928号、ならびに2004年6月18日出願の米国特許出願第10/871,512号に関連する。
【０００７】
本出願は、Method for Treating Amyloidosis、米国特許出願第08/463,548号、現在は米国特許第5,972,328号にも関連する。
【０００８】
これらの特許出願および特許のそれぞれの内容全体は、それらの明細書、特許請求の範囲および要約書、さらには任意の図、表または図面を非制限的に含むその全体が、ここに特に参照として組み入れられる。
【０００９】
背景
アミロイドーシスとは、アミロイド線維の存在を特徴とする病的状態のことを指す。アミロイドとは、多数のさまざまな疾患で認められる、多様ではあるが特異な一群のタンパク質沈着物(細胞内または細胞外)を指す総称である。その出現様式は多様であるが、すべてのアミロイド沈着物は、特定の色素(例えば、コンゴーレッド)で染色されるという共通の形態学的特徴を有し、染色後に偏光下で特徴的な赤色-緑色の複屈折像を示す。また、それらは共通の超微細な特徴ならびに共通のX線回折スペクトルおよび赤外スペクトルも有する。
【００１０】
アミロイド関連疾患は、1つの臓器に限局することもあれば、いくつかの臓器に分布することもある。最初の事例は「局所性アミロイドーシス」と呼ばれ、二番目のものは「全身性アミロイドーシス」と呼ばれる。
【００１１】
アミロイド病は特発性のこともあるが、これらの疾患の大部分は既存の障害の合併症として出現する。例えば、原発性アミロイドーシス(ALアミロイド)は、他の病態を伴わずに出現することもあり、形質細胞異常または多発性骨髄腫に続いて起こることもある。
【００１２】
続発性アミロイドーシスは通常、慢性感染(結核など)または慢性炎症(関節リウマチなど)に伴ってみられる。家族型の続発性アミロイドーシスも、他の形態の家族性アミロイドーシス、例えば家族性地中海熱(FMF)などでみられる。この家族型のアミロイドーシスは遺伝的に受け継がれ、特定の集団群に認められる。原発性および続発性アミロイドーシスのいずれにおいても、沈着物は複数の臓器に認められ、このためこれらは全身性アミロイド病であるとみなされる。
【００１３】
「局所性アミロイドーシス」とは、単一臓器系が冒される傾向にあるもののことである。種々のアミロイドは、沈着物に存在するタンパク質の種類によっても特徴づけられる。例えば、スクレイピー、ウシ海綿状脳症、クロイツフェルト-ヤコブ病などの神経変性疾患は、中枢神経系におけるプロテアーゼ耐性型のプリオンタンパク質(AScrまたはPrP-27と呼ばれる)の出現および蓄積を特徴とする。同様に、別の神経変性疾患であるアルツハイマー病は、神経突起斑および神経原線維変化を特徴とする。この場合には、実質中および血管内に認められるアミロイド斑は、線維性Aβアミロイドタンパク質の沈着によって形成される。成人発症型糖尿病糖尿病(II型糖尿病)などの他の疾患は、膵臓におけるアミロイド線維の局所蓄積を特徴とする。
【００１４】
ひとたびこれらのアミロイドが形成されれば、アミロイド沈着物を著しく溶解させる、または沈着物のその場での形成を防ぐ、広く受け入れられた既知の治療法も処置も存在しない。
【００１５】
それぞれのアミロイド生成性タンパク質は、コンフォメーション変化を起こし、β-シートを組織化して不溶性線維を形成する能力を有しており、これが細胞外または細胞内に沈着する。各アミロイド生成性タンパク質は、アミノ酸配列の点では異なるものの、線維を形成して、プロテオグリカン、アミロイドPおよび補体成分などの他の成分と結合するという共通の性質を有する。さらに、各アミロイド生成性タンパク質は、異なってはいるものの、プロテオグリカンのグリコサミノグリカン(GAG)部分(GAG結合部位と呼ばれる)やβ-シートの形成を促進する他の領域と結合する能力のある領域との類似性を示すアミノ酸配列を有する。プロテオグリカンは、体内のほぼいたるところに分布している、サイズおよび構造の点でさまざまな高分子である。これらは、細胞内区画の内部、細胞表面上および細胞外マトリックスとして存在する。すべてのプロテオグリカンの基本構造は、コアタンパク質およびそのコアタンパク質と結合した少なくとも1つ、しかし頻繁にそれより多くの多糖鎖(GAG)から構成される。コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリンおよびヒアルロナンを含む、多くのさまざまなGAGが発見されている。
【００１６】
具体的な症例において、アミロイド線維は、ひとたび沈着すると周囲の細胞に対して毒性化する恐れがある。例えば、老人斑として組織化されたAβ線維はアルツハイマー病の患者における神経細胞死、異栄養性神経突起、アストロサイトーシスおよびミクログリオーシスとの関連性があることが示されている。インビトロで検査すると、オリゴマー性(可溶性)および線維性Aβペプチドがミクログリア(脳マクロファージ)の活性化プロセスを誘発しうることが示されており、これはアルツハイマー病の患者の脳内に認められるミクログリオーシスおよび脳炎症の存在の説明になると考えられる。また、オリゴマー性および線維性のAβペプチドはいずれもインビトロで神経細胞死を誘導することもできる。例として、MP Lambert, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 6448-54(1998)（非特許文献1）を参照されたい。
【００１７】
II型糖尿病の患者で認められるもう1つの型のアミロイドーシスでは、アミロイド生成性タンパク質IAPPが、オリゴマー形態または線維状に組織化された場合に、インビトロでβ膵島細胞毒性を誘導することが示されている。このため、II型糖尿病患者の膵臓におけるIAPP線維の存在は、インスリン血症を招く恐れのある、β膵島細胞(ランゲルハンス)の喪失および臓器機能障害の一因となる。
【００１８】
もう1つの型のアミロイドーシスは、β2ミクログロブリンと関係があり、長期血液透析患者でみられる。長期血液透析を受けている患者では、手根管において、さらにいくつかの関節内のコラーゲンの多い組織においてβ2ミクログロブリン線維が生じる可能性がある。これは激しい疼痛、関節硬直および腫脹の原因となる。
【００１９】
アミロイドーシスはまた、アルツハイマー病に特徴的でもある。アルツハイマー病は脳の廃疾性疾患であり、痴呆に至る進行性の記憶障害、身体能力障害および死亡が比較的長い期間をかけて起こる。先進国では人口の高齢化に伴い、アルツハイマー患者の数が流行病の割合に近づきつつある。
【００２０】
アルツハイマー病に罹患した人々は成人期に進行性痴呆を発症するが、これに伴って脳内では主に以下の3種類の構造変化が起こっている：脳の多くの部分でのニューロンのびまん性喪失；神経原線維変化と呼ばれる細胞内タンパク質沈着物の蓄積；および、形の崩れた神経終末(異栄養性神経突起)および活性ミクログリア(ミクログリオーシスおよびアストロサイトーシス)によって囲まれたアミロイドまたは老人斑と呼ばれる細胞外タンパク質沈着物の蓄積。これらのアミロイド斑の主な成分はアミロイド-βペプチド(Aβ)であり、これはβ-アミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断によって生成される39〜43アミノ酸のタンパク質である。アルツハイマー病におけるAβ沈着物の関与については詳細な研究が行われており、例えば、Selkoe, Trends in Cell Biology 8, 447-453 (1998)（非特許文献2）を参照されたい。Aβは自然下では小胞体(「ER」)、ゴルジ装置またはエンドソーム-リソソーム経路におけるアミロイド前駆体タンパク質(「APP」)の代謝プロセシングによって生じ、そのほとんどは通常、40(「Aβ1-40」)または42(「Aβ1-42」)アミノ酸のペプチドとして分泌される(Selkoe, Annu. Rev. Cell Biol. 10, 373-403 (1994)（非特許文献3）)。アルツハイマー病の主因としてのAβの役割は、アルツハイマー病の老人班における細胞外Aβ沈着物沈着物の存在、変異型アルツハイマー病関連遺伝子、例えば、アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリンIおよびプレセニリンIIを有する細胞におけるAβの産生増加；ならびに培養下の細胞に対する細胞外の可溶性(オリゴマー性)または線維性Aβの毒性によって裏づけられている。例えば、Gervais, Eur. Biopharm. Review, 40-42 (Autumn 2001)；May, DDT 6, 459-62 (2001)（非特許文献4）を参照されたい。アルツハイマー病に対する対症療法は存在するが、本疾患は現時点では予防することも治癒させることもできない。
【００２１】
アルツハイマー病は、びまん性神経突起斑、脳血管症および神経原線維変化によって特徴づけられる。斑および血管アミロイドは不溶性Aβアミロイドタンパク質(びまん性または線維性と呼ばれることもある)の沈着によって形成されると考えられている。可溶性オリゴマー性Aβおよび線維性Aβはいずれも神経毒性および炎症性でもあると考えられている。
【００２２】
もう1つの種類のアミロイドーシスは、脳アミロイド血管症(CAA)である。CAAは、脳軟膜動脈および皮質動脈、細動脈ならびに毛細血管および静脈の壁における、アミロイド-β線維の特異的沈着のことを指す。これはアルツハイマー病、ダウン症候群および正常老化のほか、脳卒中または痴呆と関係のある種々の家族性疾患に高頻度に伴ってみられる(Frangione, et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001)（非特許文献5）を参照)。
【００２３】
β-アミロイド病の治療のために現在利用しうる治療法はほぼすべて対症療法的であり、一時的または部分的が臨床的有用性が得られるに過ぎない。一部の薬剤は症状をある程度緩和することが記載されているが、例えばアルツハイマー病の予防または治療のために利用しうる総合的な薬物療法は現時点では得られていない。
【００２４】
【非特許文献１】MP Lambert, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 6448-54(1998)
【非特許文献２】Selkoe, Trends in Cell Biology 8, 447-453 (1998)
【非特許文献３】Selkoe, Annu. Rev. Cell Biol. 10, 373-403 (1994)
【非特許文献４】Gervais, Eur. Biopharm. Review, 40-42 (Autumn 2001)；May, DDT 6, 459-62 (2001)
【非特許文献５】Frangione, et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001)
【発明の開示】
【００２５】
発明の概要
本発明は、アミロイド関連疾患の治療における特定の化合物の使用法に関する。詳細には、本発明は、対象におけるアミロイド関連疾患を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物の治療量を対象に投与することを含む方法に関する。本発明はまた、本明細書に記載する本発明の新規化合物のそれぞれにも関する。本発明に用いるための化合物の中には、投与された場合に、アミロイド線維形成、臓器特異的機能障害(例えば、神経変性)または細胞毒性が軽減または阻害されるような、以下の式によるものがある。
【００２６】
1つの態様において、本発明は、少なくとも部分的には、式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関するが、ただしR1がアルキルである場合にはL1は存在しない：
2008525425.tif 000003
式中、R1は置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択される；
YはSO3-X+、OSO3-X+またはSSO3-X+であり；
X+は水素、陽イオン基またはエステル形成基である(すなわち、プロドラッグなどにおける場合。これについては本明細書の別の箇所で述べる)；ならびに
L1およびL2のそれぞれは独立に置換型もしくは非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない。
【００２７】
もう1つの態様において、本発明は、少なくとも部分的には、式IIの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関し、ただしR1がアルキルである場合にはLは存在しない：
2008525425.tif 000004
式中、R1は置換型もしくは非置換型の環式、二環式、三環式もしくはベンゾ複素環式基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはR1と連結して複素環を形成し；
YはSO3-X+、OSO3-X+またはSSO3-X+であり；
X+は水素、陽イオン基またはエステル形成性部分であり；
mは0または1であり；
nは1、2、3または4であり；
Lは置換型もしくは非置換型のC1-C3アルキル基であるか、または存在しない。
【００２８】
さらにもう1つの態様において、本発明は、少なくとも部分的には、式IIIの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルに関し、ただし前記化合物は3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル)-1-プロパンスルホン酸ではない：
2008525425.tif 000005
式中、Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、または隣接する環原子上の2つのR基が環原子とともに二重結合を形成するが、ただしR3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aの１つは、式IIIa：
2008525425.tif 000006
である部分であり、
式中、mは0、1、2、3または4であり；
RA’、RB’、RC’、RD’およびRE’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基からなる群より独立に選択される。
【００２９】
さらにもう1つの態様において、本発明は、少なくとも部分的には、式IVの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルに関する：
2008525425.tif 000007
式中、Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであり、R4およびR5はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成するか、またはR6およびR7はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成し；
mは0、1、2、3または4であり；
R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基より独立に選択される。
【００３０】
もう1つの態様において、本発明は、式Vの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む：
2008525425.tif 000008
式中、Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
aaは天然または非天然のアミノ酸残基であり；
mは0、1、2または3であり；
R14は水素または保護基であり；
R15は水素、アルキルまたはアリールである。
【００３１】
もう1つの態様において、本発明は、式VIの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む：
2008525425.tif 000009
式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
Aは酸素または窒素であり；
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
R19は水素、アルキルまたはアリールであり；
Y1は酸素、硫黄または窒素であり；
Y2は炭素、窒素または酸素であり；
R20は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
R21は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはY2が酸素であれば存在せず；
R22は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであり；またはY1が窒素であればR22は水素、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアリールオキシであり；またはY1が酸素もしくは硫黄であればR22は存在せず；またはY1が窒素であればR22およびR21が結合して環状部分を形成してもよく；
R23は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾイミダゾリルであるか、またはY2が窒素もしくは酸素であれば存在しない。
【００３２】
もう一つの態様において、本発明は式VIIの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む：
2008525425.tif 000010
式中、nは2、3、または4であり；
Aは酸素または窒素であり；
R11は水素、塩形成陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、あるいはAが窒素である場合、AおよびR11は一緒になって天然もしくは非天然アミノ酸の残基、またはその塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3、または4であり；
Gは直接結合または酸素、窒素、もしくは硫黄であり；
zは0、1、2、3、4、または5であり；
mは0または1であり；
R24は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、アロイル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
R25はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アミノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環、または複素環から独立に選択される。
【００３３】
さらなる態様において、本発明の化合物には、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが含まれる：
2008525425.tif 000011
式中、R1は、水素、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
Yは、SO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；
L1は、置換型もしくは非置換型C1-C5アルキル基であるか、または存在せず；
Bは、C1-C5アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり、Mが存在しない場合にはWと縮合してもよく；
Mは、共有結合、アミノ、C1-C6アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、オキシ、アミド、エステル、チオエーテル、チオエステルであるか、または存在せず；
Wは、置換型もしくは非置換型のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、複素環式、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；ならびに
vは、1、2、3、4、5、または6である；
但し、Yがメチルである場合、R1およびR2は水素であり、YがSO3-X+である場合、Mは共有結合であり、BはCH2-CH(M-W)-CH2ではない。
【００３４】
もう一つの態様において、本発明は、少なくとも部分的に、式IXの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000012
式中、R1は、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
R3は、水素または保護基であり；
aaは、天然または非天然のアミノ酸残基であり；
L3は、共有結合、アミノ、C1-C6アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、アミド、アミノアルキル、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステルであるか、または存在せず；
Yは、SO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；ならびに
L1およびL2のそれぞれは独立に、置換型もしくは非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない。
【００３５】
もう一つの態様において、本発明は、少なくとも部分的に、式（X）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000013
式中、Raは、水素、置換型もしくは非置換型のアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、またはアミノカルボニルであり；
RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素、置換型もしくは非置換型アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、CONH2から選択され、またはRb、Rc、およびそれらが付着する炭素原子は、4〜12員環もしくは縮合環系の置換型もしくは非置換型環状構造を形成しえて；ならびに
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基である。
【００３６】
もう一つの態様において、本発明はまた、少なくとも部分的に式（XI）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000014
式中、Rdは、Hまたはアルキルであり；
ReおよびRfはそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルであるか、またはReおよびRfはそれらが付着する炭素と共に3〜12員環を形成し；
Rgは、それぞれの発生毎に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、NO2、およびアルキル-SO2からなる群より独立に選択され；
qは、1、2、3、4、または5であり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
Zは、-(CH2)0-3-、-(CHOH)-、(CH2)1-3O(CH2)1-3、またはカルボニル基である。
【００３７】
もう一つの態様において、本発明はまた、式（XII）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000015
式中、Rhは、水素、ベンジル、アリール-アルキル、アリール、またはアルキルであり；
Ri、Rj、Rk、Rm、Rn、およびRoはそれぞれ独立に、水素、置換型もしくは非置換型アリール、置換型もしくは非置換型ベンジル、アルキル、アルケニル、炭素環式、複素環式、存在しないか、またはそれらは共に連結して環構造を形成してもよく；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；ならびに
t1およびt2は、それぞれ単結合または二重結合であり、但しt1およびt2の双方共が二重結合ということはない。
【００３８】
もう一つの態様において、本発明はまた、式（XIII）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000016
式中、n1は0、1、2、または3であり；
Pは、共有結合、アルキル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、硫黄、またはアルキルチオであり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；ならびに
Rpは、天然または非天然アミノ酸残基である。
【００３９】
もう一つの態様において、本発明には式（XIV）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが含まれる：
2008525425.tif 000017
式中、n2は、0、1、2、または3であり、炭素3個がSO3-X+基と環の窒素原子との間に存在するように選択される；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；
Rsは、水素であるか、またはn2が3である場合、Rsは(CH2)3-SO3-X+であり；
RqおよびRrはそれぞれ独立に、水素またはアルキルから選択される。
【００４０】
さらにもう一つの態様において、本発明はまた、少なくとも部分的に、式（XV）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000018
式中、Rtは、水素、アルキル、またはアリールであり；
RuおよびRvは、それぞれの発生毎にそれぞれ独立に、水素、アリール、ベンジル、アルキル、アルケニル、炭素環式、複素環式から選択され、または隣接する炭素原子上の二つのRuもしくはRv基が二重結合を形成してもよく、またはそれらが付着する炭素原子と共に炭素環式もしくは複素環式の環を形成してもよく；
n3は、4、5、6または7であり；ならびに
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基である。
【００４１】
1つの態様において、本明細書に開示する化合物は、インビボでさまざまな臓器に沈着する、アミロイドタンパク質の不溶性線維への集合を防止もしくは阻害するか、またはすでに沈着物を有する対象における以前に形成された斑のクリアランスに有利に働く、もしくは沈着を緩徐にする。もう1つの態様において、本化合物は、可溶性オリゴマー形態または線維性形態にあるアミロイドタンパク質が、細胞表面と結合または接着して細胞障害または毒性を引き起こすことも防止しうる。さらにもう1つの態様において、本化合物は、アミロイドにより誘導される細胞毒性またはマクロファージ活性化を阻止しうる。もう1つの態様において、本化合物は、アミロイドにより誘導される神経毒性またはミクログリア活性化を阻止しうる。もう1つの態様において、本化合物は、アミロイドにより誘導されるB膵島細胞に対する細胞毒性から細胞を保護する。もう1つの態様において、本化合物は、特定の臓器、例えば脳からのクリアランスを増大させうる、または標的臓器におけるアミロイド線維形成が防止されるような様式でアミロイドタンパク質の濃度を低下させる。
【００４２】
本発明の化合物は、アミロイド線維の形成、凝集または沈着に伴う疾患を治療するために治療的または予防的に投与しうる。本発明の化合物は、以下の機構のいずれかを利用して、アミロイド関連疾患の経過を改善するように作用しうる(このリストは例示を意図しており、限定的ではない)：アミロイド線維の形成または沈着の速度を遅らせる；アミロイド沈着の程度を軽減する；アミロイド線維の形成を阻害、軽減もしくは防止する；アミロイドにより誘導される神経変性もしくは細胞毒性を阻害する；アミロイドにより誘導される炎症を阻害する；アミロイドのクリアランスを増大させる；または、アミロイドタンパク質が線維状に組織化される前にその分解を促す段階。
【００４３】
本発明の化合物は、アミロイド-β線維の形成、凝集または沈着に伴う疾患を治療するために治療的または予防的に投与しうる。本発明の化合物は、以下の機構のいずれかを利用して、アミロイド-β関連疾患の経過を改善するように作用しうる(このリストは例示を意図しており、限定的ではない)：アミロイド-β線維の形成または沈着の速度を遅らせる；アミロイド-β沈着の程度を軽減する；アミロイド-β線維の形成を阻害、軽減もしくは防止する；アミロイド-βにより誘導される神経変性もしくは細胞毒性を阻害する；アミロイド-βにより誘導される炎症を阻害する；アミロイド-βのクリアランスを増大させる；または、アミロイド-βタンパク質が線維状に組織化される前にその分解を促す段階。
【００４４】
本発明の治療用化合物は、脳内に入った後(血液脳関門の通過後)に、または末梢から、アミロイド-β沈着を阻害するのに有効であってよい。末梢から作用する場合、本化合物は、脳からのAβの排出を促すように脳と血漿との間のAβの平衡を変化させてもよい。それがニューロンAβの異化を増加させ、脳からの排出速度を変化させてもよい。脳からのAβの排出の増加はAβの脳および脳脊髄液(CSF)での濃度の低下をもたらし、それ故にAβ沈着の減少を促すと考えられる。または、脳へと浸透する化合物は、Aβに対して直接作用することにより、例えばそれを非線維性形態に保つこと、脳からのその排出を促すこと、またはAPPの処理を緩徐化することにより、沈着を阻害しうると考えられる。これらの化合物はまた、脳内のAβが細胞表面と相互作用することを防ぎ、それ故に神経毒性、神経変性または炎症を防止しうると考えられる。これらが、活性化ミクログリアによるAβ産生を低下させてもよい。また、本化合物がマクロファージまたはニューロン細胞による分解を増加させてもよい。
【００４５】
1つの態様において、本方法は、アルツハイマー病(例えば、孤発性、家族性または早期AD)を治療するために用いられる。また、本方法を、ダウン症候群の個体および脳アミロイド血管症(「CAA」)または遺伝性脳出血の患者などにおける、アミロイド-β沈着の他の臨床的発現(clinical occurrence)を予防的または治療的に治療するために用いることもできる。
【００４６】
もう1つの態様において、本方法は、軽度認知障害を治療するために用いられる。軽度認知障害(「MCI」)は、思考能力に軽度ではあるが計測可能な障害のある状態を特徴とする状態であるが、必ずしも痴呆の存在を伴うわけではない。MCIは必ずとは言えないが高い頻度でアルツハイマー病に先立って生じる。
【００４７】
さらに、筋線維におけるAPPおよびアミロイド-βタンパク質の異常な蓄積は、孤発性封入体筋炎(IBM)の病態と関連づけられている(Askanas, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-1319 (1996)；Askanas, et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-496 (1995))。したがって、本発明の化合物は、アミロイド-βタンパク質が非神経性の位置に異常に沈着している障害の治療に、例えば筋線維への化合物の送達によるIBMの治療などに、予防的または治療的に用いることができる。
【００４８】
さらに、Aβは、加齢性黄斑変性症(AMD)の個体で網膜色素上皮の基底面に沿って蓄積する、ドルーゼンとして知られる異常な細胞外沈着物とも関連性があることが示されている。AMDは高齢者における非可逆的な失明の原因の1つである。Aβ沈着は、網膜色素上皮の萎縮、ドルーゼンの生成およびAMDの発生の原因となる局所炎症イベントの重要な要素である可能性があると考えられている(Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5 (2002))。
【００４９】
本発明は、したがって、特にアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、軽度認知障害、封入体筋炎、ダウン症候群、黄斑変性症を含み、さらにはIAPP関連アミロイドーシス(例えば、糖尿病)、原発性(AL)アミロイドーシス、続発性(AA)アミロイドーシスおよびβ2ミクログロブリン関連(透析関連)アミロイドーシスのような他の種類のアミロイドーシスも含む、アミロイド関連疾患の予防または治療における、式I〜XVの化合物または本明細書に別に記載された化合物の使用法に関する。
【００５０】
II型糖尿病関連アミロイドーシス(IAPP)では、アミロイド生成性タンパク質IAPPが、オリゴマー形態または線維状に組織化された場合にβ膵島細胞毒性を誘導する。このため、II型糖尿病患者の膵臓におけるIAPP線維の出現は、インスリン血症を招く恐れのある、β膵島細胞(ランゲルハンス)の喪失および臓器機能障害の一因となる。
【００５１】
原発性アミロイドーシス(ALアミロイド)は通常、形質細胞異常および多発性骨髄腫に伴って認められる。これが特発性疾患として認められる場合もある。
【００５２】
続発性(AA)アミロイドーシスは通常、慢性感染(結核など)または慢性炎症(関節リウマチなど)に伴って認められる。家族型の続発性アミロイドーシスも家族性地中海熱(FMF)で認められる。
【００５３】
β2ミクログロブリン関連(透析関連)アミロイドーシスは、長期血液透析患者でみられる。長期血液透析を受けている患者では、手根管において、さらにいくつかの関節内のコラーゲンの多い組織においてβ2ミクログロブリン線維が生じる可能性がある。これは激しい疼痛、関節硬直および腫脹の原因となる。これらの沈着物は、透析患者の血漿中のβ2Mを低レベルに維持できないことに起因する。β2Mタンパク質の血漿中濃度が高いことは構造変化を誘導すると考えられ、これは改変されたβ2Mが関節内に不溶性線維として沈着することを招く可能性がある。
【００５４】
発明の詳細な説明
本発明は、アミロイド関連疾患の治療における、式I〜XVの化合物または本明細書に別に記載された化合物の使用法に関する。便宜を図るために、本明細書で言及している諸用語のいくつかの定義を以下に述べる。
【００５５】
アミロイド関連疾患
AA(反応性)アミロイドーシス
一般に、AAアミロイドーシスとは、持続的な急性期反応を誘発するさまざまな疾患の発現のことである。この種の疾患には、慢性炎症性障害、慢性の局所性または全身性の微生物感染症、ならびに悪性新生物が含まれる。最も一般的な形態の反応性または続発性(AA)アミロイドーシスは、長期にわたる炎症状態の結果としてみられる。例えば、関節リウマチまたは家族性地中海熱(これは遺伝病である)の患者はAAアミロイドーシスを発症する恐れがある。「AAアミロイドーシス」および「続発性(AA)アミロイドーシス」という用語は互換的に用いられる。
【００５６】
AA線維は一般に、IL-1、IL-6およびTNFなどのサイトカインに対する応答として肝細胞で主に合成される流血中アポリポタンパク質である血清アミロイドAタンパク質(ApoSAA)のタンパク質分解によって形成される8,000ダルトンの断片(AAペプチドまたはタンパク質)から構成される。ApoSAAはひとたび分泌されるとHDLと複合体を形成する。AA線維の沈着は体内の広範囲に及ぶ可能性があり、実質臓器に対する選好性がある。腎臓は一般的な沈着部位であり、肝臓および脾臓が冒されることもある。沈着が心臓、胃腸管および皮膚にみられる場合もある。
【００５７】
AAアミロイドーシスの発症を招く可能性のある基礎疾患には、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節症、ライター症候群、成人スチル病、ベーチェット症候群およびクローン病などの炎症性疾患が非制限的に含まれる。AA沈着物は、ハンセン病、結核、気管支拡張症、褥瘡、慢性腎盂腎炎、骨髄炎およびウィップル病などの慢性微生物感染症の結果としても生じる。特定の悪性新生物もAA線維性のアミロイド沈着物を引き起こすことがある。これらには、ホジキンリンパ腫、腎癌、胃癌、肺癌、尿生殖路の癌、基底細胞癌および有毛細胞白血病が含まれる。AAアミロイドーシスを伴う可能性のある他の基礎疾患には、キャッスルマン病およびシュニッツラー症候群がある。
【００５８】
ALアミロイドーシス(原発性アミロイドーシス)
ALアミロイド沈着は一般に、形質細胞の悪性腫瘍(多発性骨髄腫)から良性単クローン性免疫グロブリン血症までの範囲にわたる、Bリンパ球系譜のほぼあらゆる異常に伴ってみられる。時には、アミロイド沈着物の存在が、基礎にある異常の主な指標となることもある。ALアミロイドーシスは、Current Drug Targets, 2004, 5159-171にも詳述されている。
【００５９】
ALアミロイド沈着物の線維は、単クローン性免疫グロブリン軽鎖またはその断片から構成される。より詳細には、この断片は軽鎖(κまたはλ)のN末端領域に由来し、その可変(VL)ドメインの全体または一部を含む。沈着物は一般に間葉組織に生じ、末梢ニューロパチーおよび自律神経ニューロパチー、手根管症候群、巨舌症、拘束型心筋症、大関節の関節症、免疫障害、骨髄腫、さらには潜在性障害の原因となる。しかし、ほぼあらゆる組織、特に腎臓、肝臓、脾臓および心臓などの内臓が冒される可能性があることに注目すべきである。
【００６０】
遺伝性全身性アミロイドーシス
遺伝性全身性アミロイドーシスには多くの形態がある。これらは比較的稀な病態であるが、症状が成人期に発症すること、およびその遺伝様式(通常、常染色体優性)が理由で、この種の障害は一般集団に存続している。一般に、これらの症候群は、変異型のアミロイド生成性ペプチドまたはタンパク質の生成をもたらす前駆体タンパク質における点変異に起因する。表1に、これらの障害の代表的な形態に関する線維組成をまとめた。
【００６１】
(表１)代表的なアミロイド関連疾患の線維組成
2008525425.tif 000019
2008525425.tif 000020
2008525425.tif 000021
データはTan SY, Pepys MB. Amyloidosis. Histopathology, 25(5), 403-414(Nov 1994)、WHO/IUIS Nomenclature Subcommittee, Nomenclature of Amyloid and Amyloidosis. Bulletin of the World Health Organisation 1993; 71:10508；およびMerlini et al., Clin Chem Lab Med 2001; 39(11):1065-75に由来する。
【００６２】
表1に提示されたデータは代表的なものであり、本発明の範囲を限定することは意図していない。例えば、トランスチレチン遺伝子には40種を上回る別個の点変異が記載されており、これらはすべて臨床的に類似した形態の家族性アミロイド多発ニューロパチーを生じさせる。
【００６３】
一般に、すべての遺伝性アミロイド障害は孤発性にも起こる可能性があり、遺伝型および孤発型の疾患はどちらもアミロイドに関しては同じ特徴を呈する。例えば、続発性AAアミロイドーシスの主要な形態のほとんどは、進行中の炎症などの結果として孤発性に起こり、家族性地中海熱との関連性はない。このため、以下の遺伝性アミロイド障害に関する一般的な考察は、孤発性アミロイドーシスに対しても当てはまる。
【００６４】
トランスチレチン(TTR)は、14キロダルトンのタンパク質であり、プレアルブミンと呼ばれることもある。これは肝臓および脈絡叢によって産生され、甲状腺ホルモンおよびビタミンAの輸送に働く。それぞれ単一のアミノ酸変化を特徴とする少なくとも50種の変異型のタンパク質が、さまざまな形態の家族性アミロイド多発ニューロパチーの原因となる。例えば、55位のロイシンのプロリンへの置換は、特に進行性が高度な型のニューロパチーを引き起こす；111位のロイシンのメチオニンへの置換はデンマーク人患者で重症の心臓病を引き起こしていた。
【００６５】
全身性アミロイドーシスの患者の心組織から単離されたアミロイド沈着物から、沈着物がTTRおよびその断片、ATTRと総称される、の異種混合物から構成されることが判明しており、その完全長配列は明らかにされている。当技術分野で公知の方法に従って、この種の斑からATTR線維成分を抽出し、その構造および配列を決定することが可能である(例えば、Gustavsson, A., et al., Laboratory Invest. 73: 703-708, 1995；Kametani, F., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 125: 622-628, 1984；Pras, M., et al., PNAS 80: 539-42, 1983)。
【００６６】
アポリポタンパク質A1分子に点変異(例えば、Gly→Arg26；Trp→Arg50；Leu→Arg60)を有するヒトは、タンパク質アポリポタンパク質AIまたはその断片(AApoAI)の沈着物を特徴とするアミロイドーシスの一形態(「オステルターク(Ostertag)型」)を示す。これらの患者は高比重リポタンパク質(HDL)のレベルが低く、末梢ニューロパチーまたは腎不全を呈する。
【００６７】
酵素リゾチームのα鎖における変異(例えば、Ile→Thr56またはAsp→His57)は、英国の家系で報告されている別の形態のオステルターク型非ニューロパチー性遺伝性アミロイドの原因である。この場合には、変異型リゾチームタンパク質(Alys)の線維が沈着し、患者は一般に腎機能障害を呈する。このタンパク質は、本明細書に記載した線維形成性タンパク質の大部分とは異なり、通常は完全(非断片化)形態として存在する(Benson、M.D., et al. CIBA Fdn. Symp. 199: 104-131, 1996)。
【００６８】
免疫グロブリン軽鎖は種々の形態の凝集物を形成する傾向があり、これには線維性(例えば、ALアミロイドーシスおよびAHアミロイドーシス)、顆粒性(例えば、軽鎖沈着病(LCDD)、重鎖沈着病(HCDD)および軽鎖重鎖沈着病(LHCDD))、結晶性(例えば、後天性ファンコニ症候群)および微小管性(例えば、クリオグロブリン血症)が含まれる。ALおよびAHアミロイドーシスはそれぞれ、免疫グロブリン軽鎖および重鎖ならびに/またはその断片の不溶性線維の形成によって示される。AL線維では、λVI鎖(λ6鎖)などのラムダ(λ)鎖の濃度がカッパ(κ)鎖よりも高い。λIII鎖も幾分多い。Merlini et al., CLIN CHEM LAB MED 39(11): 1065-75 (2001)。重鎖アミロイドーシス(AH)は一般に、IgG1サブクラスのγ鎖アミロイドタンパク質の凝集物を特徴とする。Eulitz et al., PROC NATL ACAD SCI USA 87: 6542-46 (1990)。
【００６９】
アミロイド形成性軽鎖とアミロイド非形成性軽鎖との比較により、前者はタンパク質のフォールディングを不安定化して凝集を促進するように思われる置換を含みうることが判明している。ALおよびLCDDは、抗体産生性B細胞の新生物性増殖によって生成される単クローン性軽鎖の割合が比較的少ないことから、他のアミロイド病とは区別されている。AL凝集物は通常、λ鎖の高度に秩序立った線維である。LCDD凝集物はκ鎖およびλ鎖の双方を有する比較的無定形な凝集物であり、その大半はκであるが場合によってはκIVである。Bellotti et al., JOURNAL OF STRUCTURAL BIOLOGY 13: 280-89(2000)。AHアミロイドーシスを有する患者におけるアミロイド生成性重鎖とアミロイド非生成性重鎖との比較により、欠損および/または変化している成分が判明している。Eulitz et al., PROC NATL ACAD SCI USA 87: 6542-46 (1990)(アミロイド非生成性重鎖よりも分子量が有意に低いことを特徴とする病的重鎖)；および、Solomon et al. AM J HEMAT 45(2)171-6(1994)(アミロイド非生成性重鎖のVH-D部分のみからなることを特徴とするアミロイド生成性重鎖)。
【００７０】
したがって、AL、LCDD、AHなどを有するか、またはそれらを有するリスクのある対象の検出および治療のモニタリングの方法として可能性のあるものには、アミロイド生成性軽鎖または重鎖、例えば、アミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドγまたはアミロイドγ1の存在または沈着阻害に関して、血漿または尿のイムノアッセイを行うことが非制限的に含まれる。
【００７１】
脳アミロイドーシス
脳内で最も頻度の高い型のアミロイドは、孤発性(非遺伝性)アルツハイマー病に伴う痴呆を引き起こすAβペプチド線維から主に構成される。実際には、孤発性アルツハイマー病の発生率は、遺伝性であることが示された形態のものを大きく上回る。しかし、斑を形成する線維性ペプチドはいずれの型とも非常に類似している。脳アミロイドーシスには、その成分を含み、原因物質がアミロイドである、疾患、状態、病態、および脳の構造または機能のその他の異常が含まれる。アミロイド関連疾患において影響される脳の領域は、血管系を含む間質、機能的もしくは解剖学的な領域を含む実質、またはニューロンそれ自体のいずれのこともある。対象は必ずしも明確に認識されているアミロイド関連疾患の確定診断を受けていなくともよい。「アミロイド関連疾患」という用語には脳アミロイドーシスが含まれる。
【００７２】
アミロイド-βペプチド(「Aβ」)は、βアミロイド前駆体タンパク質(「βAPP」)として知られる大きなタンパク質からタンパク分解によって生じる、39〜43アミノ酸のペプチドである。βAPPにおける変異は、以下でさらに詳細に説明する、Aβ原線維および他の成分から構成される斑の脳内沈着を特徴とする、家族型アルツハイマー病、ダウン症候群、脳アミロイド血管症および老年性痴呆を引き起こす。アルツハイマー病と関連性のあるAPPにおける既知の変異は、β-セクレターゼまたはγ-セクレターゼの切断部位よりも近位、またはAβ内部に存在する。例えば、717位はAPPがAβへとプロセシングされるγセクレターゼ切断部位に対して近位にあり、670/671位はβ-セクレターゼ切断部位に対して近位にある。これらの残基のいずれかにおける変異はアルツハイマー病を引き起こす可能性があるが、これはおそらくAPPから生成される42/43アミノ酸型のAβの量の増加を引き起こすためと考えられる。家族型アルツハイマー病はこの疾患集団の中の10％に過ぎない。アルツハイマー病の発生例のほとんどは、APPおよびAβに変異のない孤発例である。種々の長さのAβペプチドの構造および配列は当技術分野で周知である。このようなペプチドは当技術分野で知られた方法に従って作製することができ、または既知の方法に従って脳から抽出することができる(例えば、Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 129, 885-90 (1984)；Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 122, 1131-35 (1984))。さらに、種々の型のペプチドが市販されてもいる。APPはほとんどの細胞で発現され、恒常的に異化されている。その主な異化経路は、α-セクレターゼと暫定的に呼ばれている酵素によるAβ配列内部でのAPPの切断であると思われ、これはAPPsαとして知られる可溶性細胞外ドメイン断片の遊離をもたらす。この切断によってAβの形成は防止される。この非アミロイド生成性経路とは異なり、APPはAβのN末端およびC末端でそれぞれβ-セクレターゼおよびγ-セクレターゼとして知られる酵素によっても切断可能であり、この場合はその後に細胞外空間にAβの遊離が起こる。現時点では、BACEがβ-セクレターゼとして同定されており(Vasser, et al., Science 286:735-741, 1999)、プレセニリンがγ-セクレターゼ活性と関連づけられている(De Strooper, et al., Nature 391, 387-90 (1998))。39〜43アミノ酸のAβペプチドが、βセクレターゼ酵素およびγセクレターゼ酵素によるアミロイド前駆体タンパク質(APP)の連続的タンパク分解切断によって生成される。生成される大多数の形態はAβ40であるが、全Aβの5〜7％はAβ42として存在する(Cappai et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 31. 885-89 (1999))。
【００７３】
Aβペプチドの長さはその生化学的/生物物理学的特性を顕著に変化させるように思われる。具体的には、Aβ42のC末端に付加された2アミノ酸は疎水性が非常に高く、これはおそらくAβ42が凝集する性質を高めると考えられる。例えば、Jarrett, et al.は、Aβ42がインビトロでAβ40よりも極めて急速に凝集することを示しており、このことは長い方の型のAβがアルツハイマー病における神経突起斑の初期播種に関与する重要な病的タンパク質であることを示している(Jarrett, et al., Biochemistry 32, 4693-97 (1993)；Jarrett, et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 695, 144-48 (1993))。この仮説は、遺伝性の家族型アルツハイマー病(「FAD」)の症例における特定の型のAβの寄与に関する最近の分析によってさらに裏づけられている。例えば、FADとの関連性がある「London」変異型APP(APPV717I)は、Aβ42/43型の産生をAβ40に比して選択的に増加させ(Suzuki, et al., Science 264, 1336-40 (1994))、一方、「Swedish」変異型APP(APPK670N/M671L)はAβ40およびAβ42/43の両方のレベルを高める(Citron, et al., Nature 360, 672-674 (1992)；Cai, et al., Science 259, 514-16 (1993))。また、プレセニリン-1(「PS1」)遺伝子またはプレセニリン-2(「PS2」)遺伝子におけるFAD関連変異は、Aβ40ではなく、Aβ42/43産生を選択的に増加させると考えられることが観察されている(Borchelt, et al., Neuron 17, 1005-13 (1996))。この所見は、PS変異体を発現し、脳内Aβ42の選択的増加を示すトランスジェニックマウスモデルによって裏づけられた(Borchelt, op cit.；Duff, et al., Neurodegeneration 5(4), 293-98 (1996))。このように、アルツハイマー病の原因に関する有力な仮説は、Aβ42の生成および遊離の増加またはクリアランスの低下に起因する脳内Aβ42濃度の上昇が、疾患の病態における原因イベントであるというものである。
【００７４】
AβまたはAPP遺伝子には複数の変異部位が同定されており、これらは痴呆または脳出血と臨床的な関連性がある。CAA障害の例には、アイスランド型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA-I)；オランダ型のHCHWA(HCHWA-D；Aβにおける変異)；Aβのフレミッシュ変異；Aβの北極地方(Arctic)変異；Aβのイタリア変異；Aβのアイオワ変異；家族性英国型痴呆(familial British dementia)；および家族性デンマーク型痴呆(familial Danish dementia)が非制限的に含まれる。CAAが孤発性である場合もある。
【００７５】
本明細書で用いる場合、「β-アミロイド」「アミロイド-β」などの用語は、別に特記する場合をのぞき、アミロイド-βタンパク質またはペプチド、アミロイド-β前駆体タンパク質またはペプチド、中間体、ならびにそれらの修飾物および断片のことを指す。詳細には、「Aβ」は、APP遺伝子産物のタンパク分解プロセスによって生成される任意のペプチド、特に、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43を含む、アミロイド病態と関連性のあるペプチドのことを指す。命名の便宜上、「Aβ1-42」を、本明細書では「Aβ(1-42)」または単に「Aβ42」または「Aβ42」と称することがある(本明細書で考察する他の任意のアミロイドペプチドについても同様)。本明細書で用いる場合、「β-アミロイド」「アミロイド-β」および「Aβ」は同義である。
【００７６】
別に指定する場合を除き、「アミロイド」という用語は、アミロイド生成性のタンパク質、ペプチドまたはそれらの断片のことを指し、これらは可溶性(例えば、モノマー性またはオリゴマー性)であっても不溶性(例えば、線維性構造を有するか、またはアミロイド斑の中にある)であってもよい。例えば、MP Lambert, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95, 6448-53 (1998)を参照されたい。「アミロイドーシス」または「アミロイド病」または「アミロイド関連疾患」とは、アミロイド線維の存在を特徴とする病的状態のことを指す。アミロイドとは、多数のさまざまな疾患で認められる、多様ではあるが特異な一群のタンパク質沈着物(細胞内または細胞外)を指す総称である。その出現様式は多様であるが、すべてのアミロイド沈着物は、特定の色素(例えば、コンゴーレッド)で染色されるという共通の形態学的特徴を有し、染色後に偏光下で特徴的な赤色-緑色の複屈折像を示す。また、それらは共通の超微細的特徴ならびに共通のX線回折スペクトルおよび赤外スペクトルも有する。
【００７７】
ゲルゾリンは、断片およびアクチンフィラメントと結合するカルシウム結合性タンパク質である。このタンパク質の187位での変異(例えば、Asp→Asn；Asp→Tyr)は、フィンランド出身の患者、ならびにオランダ系または日本系の人々に通常認められる形態の遺伝性全身性アミロイドーシスを引き起こす。罹患した個体には、通常はアミノ酸173-243(68kDaカルボキシ末端断片)からなるゲルゾリン断片(Agel)から形成される線維が血管および基底膜に沈着し、角膜ジストロフィーおよび脳ニューロパチー(これは末梢ニューロパチーへと進行する)、ジストロフィー性皮膚変化および他の臓器における沈着を引き起こす(Kangas, H., et al. Human Mol. Genet. 5(9): 1237-1243, 1996)。
【００７８】
変異型のフィブリノーゲンα鎖(AfibA)および変異型シスタチンC(Acys)などのその他の変異タンパク質も線維を形成し、特徴的な遺伝性障害を生じさせる。AfibA線維は、腎疾患を伴う非ニューロパチー性遺伝性アミロイドに特徴的な沈着物を形成する；Acys沈着物は、アイスランドで報告されている遺伝性脳アミロイド血管症に特徴的である(Isselbacher, Harrison's Principles of Internal Medicine、McGraw-Hill, San Francisco, 1995；Benson, et al.)。少なくともいくつかの場合には、脳アミロイド血管症(CAA)の患者が、非変異型のシスタチンCを含むアミロイド線維をアミロイド-βタンパク質とともに有することが示されている(Nagai, A., et al. Molec. Chem. Neuropathol. 33: 63-78, 1998)。
【００７９】
特定の形態のプリオン病は、以前は大多数が感染性であると考えられていたものの、現在では、遺伝性のものがあり、症例の15％を占めるとみなされている(Baldwin, et al., Research Advances in Alzheimer's Disease and Related Disorders中、John Wiley and Sons, New York, 1995)。遺伝性および孤発性のプリオン病では、患者には、正常プリオンタンパク質の異常アイソフォーム(PrPSC)から構成される斑が生じる。
【００８０】
主要な変異型アイソフォームである、AScrとも呼ばれるPrPSCは、プロテアーゼ分解に対する抵抗性があり、界面活性剤による抽出で溶解されず、二次リソソーム中に沈着し、翻訳後合成され、βプリーツシート含量が高い点で、正常な細胞タンパク質とは異なる。クロイツフェルト-ヤコブ病(CJD)、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー(Gerstmann-Straussler-Scheinker)症候群(GSS)および致死性家族性不眠症(FFI)を引き起こす少なくとも5種類の変異に関しては遺伝的連鎖が確かめられている(Baldwin、前記)。スクレイピー線維からの線維性ペプチドの抽出、配列の決定およびこの種のペプチドの作製のための方法は当技術分野で公知である(例えば、Beekes, M., et al. J. Gen. Virol. 76: 2567-76, 1995)。
【００８１】
例えば、GSSの一つの形態はコドン102でのPrP変異と連鎖し、一方、終脳GSSはコドン117での変異とともに分離される。コドン198および217での変異は、Aβペプチドの代わりにPrPを含む、アルツハイマー病に特徴的な神経突起斑がみられるGSSの一形態を引き起こす。特定の形態の家族性CJDはコドン200および210での変異と関連づけられている；コドン129および178での変異は家族性CJDおよびFFIの両方で見いだされている(Baldwin、前記)。
【００８２】
脳アミロイドーシス
アミロイドの局所沈着は脳にはよくみられ、特に高齢者ではそうである。脳で最も頻度の高い型のアミロイドは、痴呆または孤発性(非遺伝性)アルツハイマー病を引き起こすAβペプチド線維から主に構成される。脳アミロイドーシスのうち最も発生頻度が高いのは孤発性であり、家族性ではない。例えば、孤発性アルツハイマー病および孤発性CAAの発生率は家族性ADおよびCAAの発生率を大きく上回る。さらに、孤発性および家族性の疾患を互いに区別することはできない(それらは遺伝性の遺伝子変異の有無の点のみが異なる)；例えば、孤発性および家族性ADの臨床症状およびそれらにおいて形成されるアミロイド斑は、全く同一ではないにしても、極めて類似している。
【００８３】
脳アミロイド血管症(CAA)とは、脳軟膜動脈および皮質動脈、細動脈ならびに毛細血管および静脈の壁における、アミロイド原線維の特異的沈着のことを指す。これはアルツハイマー病、ダウン症候群および正常老化のほか、脳卒中または痴呆と関係のある種々の家族性疾患に高頻度に伴ってみられる(Frangione et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001))。CAAは孤発性に起こる場合も遺伝性の場合もある。
【００８４】
老年性全身性アミロイドーシス
アミロイド沈着は、全身性にせよ限局性にせよ、年齢とともに増加する。例えば、野生型トランスチレチン(TTR)の線維は、高齢者の心組織中に一般的に認められる。これらは無症候性で臨床的に変化がみられないこともあれば、心不全を引き起こすこともある。無症候性の線維性限局性沈着物は、脳(Aβ)、前立腺デンプン様小体(β2ミクログロブリン)、関節および精嚢にも存在する。
【００８５】
透析関連アミロイドーシス(DRA)
長期的な血液透析または腹膜透析を受けている患者では、β2ミクログロブリン(β2M)線維から構成される斑が高頻度に生じる。β2ミクログロブリンは、11.8キロダルトンのポリペプチドであり、これはすべての有核細胞に存在するクラスI MHC抗原の軽鎖である。正常な環境ではβ2Mは通常、細胞外間隙に分布しているが、腎機能障害がある場合には、β2Mは組織中に輸送されてそこで重合化してアミロイド線維を形成する。腎機能障害の場合のようなクリアランスの不全は、手根管および他の部位(主として関節のコラーゲンに富む組織)における沈着をもたらす。他の線維性タンパク質とは異なり、β2M分子はより長い前駆体タンパク質の切断によって生じるのではなく、線維状の非断片化形態として一般に存在する(Benson、前記)。このアミロイド前駆体の保持および蓄積は、DRAの基礎を成す主な病的過程であることが示されている。DRAは末梢関節骨関節症(例えば、関節硬直、疼痛、腫脹など)を特徴とする。組織中のβ2Mのアイソフォーム、糖化β2Mまたはβ2M重合体は非常にアミロイド生成性の高い形態である(元のβ2Mとは対照的に)。他の型のアミロイドーシスとは異なり、β2Mのほとんどは骨関節部位に限局している。内臓沈着は稀である。時に、これらの沈着物が血管および他の重要な解剖学的部位に影響することもある。
【００８６】
β2Mの除去に関する透析方法の改良にもかかわらず、患者の大半では血漿中β2M濃度が正常よりも著しく高いままである。これらの高いβ2M濃度は一般に、糖尿病関連アミロイドーシス(DRA)、および死亡の原因となる合併症を招く。
【００８７】
膵島アミロイドポリペプチドおよび糖尿病
膵島ヒアリン症(アミロイド沈着)は、重症高血糖の患者の膵臓中の線維性タンパク質凝集物として一世紀前に最初に記載された(Opie,EL., J Exp. Med. 5: 397-428, 1901)。今日では、膵島アミロイドポリペプチド(IAPP)またはアミリンから大部分が構成される膵島アミロイドは、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病またはNIDDMとしても知られる)の全症例の90％超にみられる特徴的な組織病理学的標識となっている。これらの線維性蓄積物は、プロ-IAPPと呼ばれるより大きな前駆体ペプチドに由来する37アミノ酸のペプチドである膵島アミロイドポリペプチド(IAPP)またはアミリンの凝集に起因する。
【００８８】
IAPPはβ細胞分泌刺激物質に対する応答としてインスリンとともに分泌される。この病的特徴はインスリン依存性(I型)糖尿病にはみられず、NIDDM(II型糖尿病)と診断される多様な臨床的表現型に一致する特徴である。
【００８９】
ネコにおける縦断的研究およびサルでの免疫細胞化学的検討により、膵島アミロイドの累進的な増加は、インスリン分泌性β細胞集団の劇的な減少および疾患の重症度の増加と関連があることが示されている。さらに最近では、トランスジェニック研究により、IAPP斑の形成とβ細胞のアポトーシスおよび機能障害との間の関連が強く裏づけられ、このことからアミロイド沈着がII型糖尿病の重症度を増大させる主要な因子であることが示されている。
【００９０】
IAPPはインビトロでもβ-膵島細胞毒性を誘導することが示されており、このことは、II型またはI型の糖尿病患者(膵島移植後)の膵臓におけるIAPP線維がβ細胞島(ランゲルハンス)の減少および臓器機能障害の一因となりうることを示している。II型糖尿病の患者において、膵臓IAPPの蓄積はオリゴマー性IAPPの蓄積を招き、IAPP-アミロイドの不溶性線維性沈着物としての付着を招いて、これが最終的には膵島のインスリン産生性β細胞を破壊し、β細胞の枯渇および不全をもたらす(Westermark, P., Grimelius, L., Acta Path. Microbiol. Scand., sect. A. 81: 291-300, 1973；de Koning, EJP., et al., Diabetologia 36: 378-384, 1993；およびLorenzo, A., et al., Nature 368: 756-760, 1994)。線維性沈着物としてのIAPPの蓄積は、血漿中に通常認められるプロ-IAPPとIAPPとの比に対しても、IAPPを沈着物中に捕捉することによってこの比を上昇させることにより、影響を及ぼしうる。β細胞量の減少は高血糖およびインスリン血症として発現しうる。このβ細胞量の減少のためにインスリン療法が必要になる可能性がある。
【００９１】
特定の1つまたは複数の種類の細胞の死滅または機能異常によって引き起こされる疾患は、当該種類の細胞の健常細胞を患者に移植することによって治療することができる。このアプローチはI型糖尿病患者に対して用いられている。移植の前にドナー由来の膵島細胞を、単離処置から回復させるため、またはその免疫原性を低下させるためにインビトロで培養することが多い。しかし、多くの場合には、膵島細胞移植は、移植細胞の死滅のせいで成功には至らない。このように成功率が低いことの一つの理由は、毒性オリゴマーへと組織化されるIAPPにある。毒性作用は線維オリゴマーの細胞内および細胞外への蓄積に起因する可能性がある。IAPPオリゴマーはインビトロで線維を形成して細胞に対する毒性を獲得しうる。さらに、IAPP線維は細胞が移植された後も増殖し続けて、細胞の死滅または機能障害の原因となる可能性が高い。これは、細胞が健常ドナーに由来し、しかも移植を受ける患者が線維の存在を特徴とする疾患を有していなくても起こる恐れがある。例えば、本発明の化合物を、国際公開公報(PCT)第01/003680号に記載された方法に従った移植のための組織または細胞を調製するために用いてもよい。
【００９２】
本発明の化合物を、プロ-IAPP/IAPP、プロ-インスリン/インスリンの濃度比およびC-ペプチドレベルを安定化するために用いることもできる。さらに、有効な生物マーカーとして、アルギニン-インスリン分泌検査、耐糖能検査、インスリン耐性および感受性検査などの種々の検査の結果はいずれも、β細胞量の減少/アミロイド沈着物の沈着に関するマーカーとして用いることができる。このような種類の薬剤を、インスリン抵抗性、肝グルコース産生およびインスリン分泌を標的とする他の薬剤とともに用いることも可能と考えられる。このような化合物は、β細胞機能を保たせることによってインスリン療法を阻止しうる可能性があり、移植膵島を保たせるために利用しうる可能がある。
【００９３】
ホルモン由来アミロイドーシス
内分泌器官にアミロイド沈着物が付く可能性もあり、これは特に高齢者でそうである。ホルモン分泌性腫瘍がホルモン由来アミロイド斑を含むこともあり、その線維はカルシトニン(甲状腺髄様癌)および心房性ナトリウム利尿ペプチド(孤立性心房(isolated atrial)アミロイドーシス)などのポリペプチドホルモンから構成される。これらのタンパク質の配列および構造は当技術分野で周知である。
【００９４】
その他のアミロイドーシス
アミロイドの局所性沈着物として通常呈する発現される他の形態のアミロイド病にはさまざまなものがある。一般に、これらの疾患はおそらく、特定の線維前駆体の局所性産生もしくは異化の欠如、特定の組織(関節など)の線維沈着に関する素因の結果であると考えられる。このような特発性沈着の例には、結節性ALアミロイド、皮膚アミロイド、内分泌アミロイドおよび腫瘍関連アミロイドが含まれる。その他のアミロイド関連疾患には、表1に記載されたもの、例えば、家族性アミロイド多発ニューロパチー(FAP)、老年性全身性アミロイドーシス、腱鞘炎(Tenosynovium)、家族性アミロイドーシス、オステルターク型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病；ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛(limb pain)、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症(maccoglobulinaemia)、骨髄腫関連アミロイドーシス、甲状腺髄様癌、孤立性心房アミロイドおよび糖尿病が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物は、臨床状況にかかわらず、アミロイド線維の形成、凝集または沈着を伴う疾患を治療するために治療的または予防的に投与することができる。本発明の化合物は、以下の機構のいずれかを利用して、アミロイド関連疾患の経過を改善させるように作用することができる(このリストは例示を意図しており、限定的ではない)：アミロイド線維の形成もしくは沈着の速度を低下させる；アミロイド沈着の程度を軽減する；アミロイド線維形成を阻害、軽減もしくは防止する；アミロイドにより誘導される炎症を阻害する；アミロイドのクリアランス、例えば脳からのクリアランスを増大させる；またはアミロイド(オリゴマーまたは線維)により誘導される毒性から細胞を保護する。
【００９６】
1つの態様において、本発明の化合物は、アミロイド-β線維の形成、凝集または沈着を伴う疾患を治療するために治療的または予防的に投与することができる。本発明の化合物は、以下の機構のいずれかを利用して、アミロイド-β関連疾患の経過を改善させるように作用しうる(このリストは例示を意図しており、限定的ではない)：アミロイド-β線維の形成もしくは沈着の速度を低下させる；アミロイド-β沈着の程度を軽減する；アミロイド-β原線維形成を阻害、軽減もしくは防止する；アミロイド-βにより誘導される神経変性もしくは細胞毒性を阻害する；アミロイド-βにより誘導される炎症を阻害する；または脳からのアミロイドβのクリアランスを増大させる；またはAβの異化を促す。
【００９７】
本発明の化合物は、脳内に入った後(血液脳関門の通過後)に、または末梢から、アミロイド-β沈着を阻害するのに有効であってよい。末梢から作用する場合には、化合物は、脳からのAβの排出が促されるように、脳と血漿との間のAβの平衡を変化させてもよい。脳からのAβの排出の増加はAβの脳内濃度の低下をもたらし、それ故にAβ沈着の減少を促すと考えられる。または、脳に浸透する化合物は、脳Aβに対して直接作用することにより、例えばそれを非線維性形態に保つこと、または脳からのその排出を促すことにより、沈着を阻害しうると考えられる。化合物が、APPプロセシングを緩徐化する；マクロファージもしくは神経細胞によるAβ線維の分解を増加させる；または活性化ミクログリアによるAβ産生を減少させてもよい。これらの化合物がまた、脳内のAβが細胞表面と相互作用することを防ぎ、それによって神経毒性、神経変性または炎症を防止しうることも考えられる。
【００９８】
好ましい態様において、本方法は、アルツハイマー病(例えば、孤発性または家族性AD)を治療するために用いられる。また、本方法を、ダウン症候群の個体、および脳アミロイド血管症(「CAA」)、遺伝性脳出血または早期アルツハイマー病の患者などにおける、アミロイド-β沈着のその他の臨床的発現を予防的または治療的に治療するために用いることもできる。
【００９９】
もう1つの態様において、本方法は、軽度認知障害を治療するために用いられる。軽度認知障害(「MCI」)は、思考能力に軽度ではあるが計測可能な障害のある状態を特徴とする状態であるが、必ずしも痴呆の存在を伴うわけではない。MCIは、必ずとは言えないが高い頻度でアルツハイマー病に先立って生じる。
【０１００】
さらに、筋線維におけるAPPおよびアミロイド-βタンパク質の異常な蓄積は、孤発性封入体筋炎(IBM)の病態と関連づけられている(Askanas, V., et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-1319；Askanas, V. et al. (1995) Current Opinion in Rheumatology 7:486-496)。したがって、本発明の化合物は、アミロイド-βタンパク質が非神経性の位置に異常に沈着している障害の治療に、例えば筋線維への化合物の送達によるIBMの治療などに、予防的または治療的に用いることができる。
【０１０１】
さらに、Aβは、加齢性黄斑変性症(ARMD)の個体で網膜色素上皮の基底面に沿って蓄積する、ドルーゼンとして知られる異常な細胞外沈着物とも関連性があることが示されている。ARMDは高齢者における非可逆的な失明の原因の1つである。Aβ沈着は、網膜色素上皮の萎縮、ドルーゼンの生成およびARMDの発生の原因となる局所炎症イベントの重要な要素である可能性があると考えられている(Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5 (2002))。
【０１０２】
もう1つの態様において、本発明は、対象(好ましくはヒト)におけるアミロイド関連疾患の治療または予防の方法であって、以下の式による、または本明細書に別に記載された化合物の治療量を、アミロイド線維の形成もしくは沈着、神経変性または細胞毒性が軽減または阻害されるように、対象に投与することを含む方法にも関する。もう1つの態様において、本発明は、対象(好ましくはヒト)におけるアミロイド関連疾患の治療または予防の方法であって、以下の式による、または本明細書に別に記載された化合物の治療量を、脳アミロイドーシス、例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群または脳アミロイド血管症の患者における認知機能が改善もしくは安定化される、または認知機能のさらなる低下が防止、緩徐化もしくは阻止されるように、対象に投与する方法に関する。これらの化合物は、これらの対象における日常生活の質を向上させることもできる。
【０１０３】
本発明の治療用化合物は、例えば、血糖症を安定化すること、β細胞量の減少を防止または軽減すること、β細胞量の減少に起因する高血糖を軽減または防止すること、およびインスリン産生を調節すること(例えば、増加させることまたは安定化すること)により、II型糖尿病に関連したアミロイドーシスを治療することもできる。本発明の化合物が、プロ-IAPP/IAPPの濃度比を安定化してもよい。
【０１０４】
本発明の治療用化合物は、腎機能を安定化すること、タンパク質尿を減少させること、クレアチニンクリアランスを増加させること(例えば、少なくとも50％またはそれを上回る、または少なくとも100％またはそれを上回る)、慢性下痢の緩解もしくは体重増加(例えば、10％またはそれを上回る)を導くこと、または血清クレアチニンを減少させることにより、AA(続発性)アミロイドーシスおよび/またはAL(原発性)アミロイドーシスを治療することもできる。例えばSAPシンチグラフィーによって決定される内臓アミロイド含有量を減少させることもできる。
【０１０５】
本発明の化合物
本発明は、少なくとも部分的には、特にアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、封入体筋炎、ダウン症候群、糖尿病関連アミロイドーシス、血液透析関連アミロイドーシス(β2M)、原発性アミロイドーシス(例えば、λ鎖またはκ鎖関連)、家族性アミロイド多発ニューロパチー(FAP)、老年性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、オステルターク型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル‐ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症(maccoglobulinaemia)、骨髄腫関連アミロイドーシス、甲状腺髄様癌および孤立性心房アミロイドを含む、アミロイド関連疾患の予防または治療における、特定の化合物(およびその医薬製剤)の使用法に関する。
【０１０６】
本明細書中の化学構造は、当技術分野で知られた従来の基準に従って描かれている。このため、描写された炭素原子などの原子が飽和されていない原子価を有するように思われる場合には、水素原子が必ずしも明示的に描写されていなくても、その原子価は水素原子によって飽和されていると想定される。本発明のいくつかの化合物の構造は、立体異性体を生じる炭素原子を含む。このような非対称性によって生じる異性体(例えば、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー)は、別に指示する場合を除き、本発明の範囲に含まれることが理解される必要がある。すなわち、別に規定する場合を除き、任意のキラル炭素中心は(R)型または(S)型立体化学配置でありうる。このような異性体は、古典的な分離法により、および立体化学的に制御された合成により、実質的に純粋な形態で入手しうる。さらに、アルケンにはE型およびZ型幾何配置のいずれも適宜含まれうる。さらに、本発明の化合物は、溶媒和していない形態、さらには水、THF、エタノールなどの許容される溶媒により溶媒和された形態として存在しうる。一般に、本発明においては溶媒和形態は非溶媒和形態と等しいと判断される。
【０１０７】
「低分子」とは、それ自体が遺伝子の転写または翻訳の産物(例えば、タンパク質、RNAまたはDNA)ではなく、低分子量である、例えば約2500amu未満である、化合物のことを指す。
【０１０８】
一般に、「求核基」という用語は、単分子(「SN1」として知られる)反応または二分子(「SN2」)反応などの脂肪族化学反応でよくみられるような、脱離基(一般的には別の求核基)を移動させることによって化合物と反応する反応性電子対を有する化学基のことを意味すると当技術分野では認識されている。求核基の例には、アミン、メルカプタンおよびアルコールなどの非荷電化合物、ならびにアルコキシド、チオラート、カルボアニオンおよび種々の有機および無機アニオンなどの荷電基が含まれる。アニオン性求核基の例には、特に、アジド、シアニド、チオシアネート、アセテート、ホルメートまたはクロロホルメートおよび亜硫酸水素基などの単純なアニオンが含まれる。有機銅、有機亜鉛、有機リチウム、グリニャール試薬、エノラートおよびアセチリドなどの有機金属試薬は、適切な反応条件下では適した求核基となると考えられる。
【０１０９】
同様に、「求電子剤」とは、求電子置換反応の際に通常みられるような、電子対、特に求核基からの電子対を受容しうる原子、分子またはイオンのことを意味する。求電子置換反応では、例えば、芳香族基質(例えば、ベンゼン)上でのニトロニウムイオンなどの別の求電子剤によるプロトン置換などのように、求電子剤が基質と結合して別の求電子剤が追い出される。求電子剤には、エポキシド、アジリジン、エピスルフィド、環状スルフェート、カーボネート、ラクトンおよびラクタムなどの環状化合物が含まれる；非環状求電子剤には、スルフェート、スルホネート(例えば、トシレート)、塩化物、臭化物およびヨウ化物が含まれる。一般に、求電子剤は、脱離基と結合した飽和炭素原子(例えば、メチレン基)であってよく；しかし、求電子剤が、求核基と反応して付加物を形成する、アルデヒド、ケトン、エステルまたはその共役(α、β-不飽和)類似体などの不飽和基であってもよい。
【０１１０】
「脱離基」という用語は一般に、求核基(例えば、アミン、チオール、アルコールまたはシアニド)によって容易に移動または置換される基のことを指す。このような脱離基は周知であり、カルボキシレート、N-ヒドロキシスクシンイミド(「NHS」)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、アルコキシドおよびチオアルコキシドが含まれる。硫黄を基にした種々の脱離基が合成化学ではルーチン的に用いられており、これには、アルカンスルホニルオキシ基(例えば、C1-C4アルカン、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシおよびブタンスルホニルオキシ基など)およびハロゲン化類似体(例えば、ハロゲノ(C1-C4アルカン)スルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ(すなわち、トリフラート)、2,2,2-トリクロロエタンスルホニルオキシ、3,3,3-トリブロモプロパンスルホニルオキシおよび4,4,4-トリフルオロブタンスルホニルオキシ基など)、ならびにアリールスルホニルオキシ基(例えば、C6-C10アリールが1〜3個のC1-C4アルキル基によって任意に置換されたもの、例えばベンゼンスルホニルオキシ、α-ナフチルスルホニルオキシ、β-ナフチルスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ(すなわち、トシレート)、4-tert-ブチルベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシおよび6-エチル-α-ナフチルスルホニルオキシ基など)が含まれる。
【０１１１】
「活性化エステル」は、式-COLによって表すことができ、式中、Lは脱離基であり、その代表的な例には、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジルおよびN-ヒドロキシスクシンイミジル基；アリールオキシ基が電子求引基(例えば、p-ニトロ、ペンタフルオロ、ペンタクロロ、p-シアノ、またはp-トリフルオロメチル)による置換を受けたもの；ならびにカルボジイミドにより活性化されて無水物または混合無水物を形成したカルボン酸、例えば、-OCORaまたは-OCNRaNHRb(式中、RaおよびRbは独立にC1-C6アルキル、C5-C8アルキル(例えば、シクロヘキシル)、C1-C6ペルフルオロアルキルまたはC1-C6アルコキシ基である)が含まれる。活性化エステルは、その部位で生成されてもよく、または分離しうる試薬でもよい。スルホスクシンイミジルエステル、ペンタフルオロチオフェノールエステルおよびスルホテトラフルオロフェノールは好ましい活性化エステルである。しかし、エステル脱離基は、例えば、以下のものであってもよい：置換型もしくは非置換型のC1-C6アルキル(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルなど)または置換型もしくは非置換型のC6-C14アリールもしくは複素環基、例えば2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2,2-ジブロモエチル、2,2,2-トリクロロエチル、3-フルオロプロピル、4-クロロブチル、メトキシメチル、1,1-ジメチル-1-メトキシメチル、エトキシメチル、N-プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、N-ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、1-エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-(イソプロポキシ)エチル、3-メトキシプロピル-4-メトキシブチル、フルオロメトキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、3-フルオロプロポキシメチル、4-クロロブトキシエチル、ジブロモメトキシエチル、2-クロロエトキシプロピル、フルオロメトキシブチル、2-メトキシエトキシメチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシプロピル、メトキシエトキシブチル、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、α-ナフチルメチル、β-ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、9-アントリルメチル、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,4,5-トリメチルベンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシフェニルジフェニルメチル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-ブロモベンジル、4-シアノベンジル、4-シアノベンジルジフェニルメチルまたはビス(2-ニトロフェニル)メチル基。
【０１１２】
「電子求引基」という用語は当技術分野で認知されており、置換基が価電子(例えば、π電子)を隣接原子から引き寄せる能力、例えば、置換基が隣接原子電気陰性度が大きいこと、または同じ位置にある水素原子よりもそれが電子を自らに引き寄せることを述べている。ハメットシグマ値(σ)は、基の電子供与能および電子求引能に関して一般に受け入れられている指標であり、特にシグマパラ値(σp)はそうである。例えば、J.Marchによる、“Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, pp.368-75(2001)を参照のこと。ハメット定数値は一般に電子供与基に関しては負であり(NH2のσp＝-0.66)、電子求引基に関しては正であり(ニトロ基のσp＝0.78)、ここでσpはパラ置換のことを示す。電子求引基の例には、例えば、ニトロ、アシル(ケトン)、ホルミル(アルデヒド)、スルホニル、トリフルオロメチル、ハロゲノ(例えば、クロロおよびフルオロ)およびシアノ基が含まれる。これに対して、「電子供与基」は、水素が分子中の同じ位置を占める場合よりも電子を付与するような置換基のことを指す。その例には、例えば、アミノ(アルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む)、アリール、アルコキシ(アラルコキシを含む)、アリールオキシ、メルカプトおよびアルキルチオならびにヒドロキシル基が含まれる。
【０１１３】
本明細書で用いる場合、「アルキル」基には、1つまたは複数の炭素原子を有する飽和炭化水素が含まれ、これには、直鎖状アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、環状アルキル基(または「シクロアルキル」基もしくは「脂環式」基もしくは「炭素環式」基)(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど)、分枝鎖状アルキル基(イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチルなど)およびアルキル置換型アルキル基(例えば、アルキル置換型シクロアルキル基およびシクロアルキル置換型アルキル基)が含まれる。「脂肪族基」という用語には、代表的には1〜22個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖を特徴とする有機部分が含まれる。複雑な構造の場合、鎖が分枝、橋かけ(bridged)または架橋することもある。脂肪族基にはアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。
【０１１４】
特定の態様において、直鎖状または分枝鎖状アルキル基は、骨格内に30個またはそれ未満の炭素原子を有しうる、例えば、直鎖状の場合はC1-C30、または分枝鎖状の場合はC3-C30であってよい。特定の態様において、直鎖状または分枝鎖状アルキル基は、骨格内に20個またはそれ未満の炭素原子を有しうる、例えば、直鎖状の場合はC1-C20、または分枝鎖状の場合はC3-C20であってよく、さらに、好ましくは18個またはそれ未満であってもよい。同様に、好ましいシクロアルキル基は、環構造内に炭素原子4〜10個を有する、およびより好ましくは環構造内に炭素原子4〜7個を有する。「低級アルキル」という用語は、鎖内に炭素1〜6個を有するアルキル基、および環構造内に炭素3〜6個を有するシクロアルキル基のことを指す。
【０１１５】
炭素数を別に指定する場合を除き、本明細書において使用される「低級脂肪族」、「低級アルキル」、「低級アルケニル」等における「低級」は、その部分が少なくとも1個かつ約8個未満の炭素原子を有することを意味する。特定の態様において、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基は6個またはそれ未満の炭素原子をその骨格内に有し(例えば、直鎖状の場合はC1-C6、分枝鎖状の場合はC3-C6)、および、好ましくは4個またはそれより少ない。同様に、好ましいシクロアルキル基は環構造内に炭素原子3〜8個、および好ましくは環構造内に炭素5個または6個を有する。「C1-C6アルキル」における「C1-C6」という用語は、アルキル基が炭素原子を1〜6個有することを意味する。
【０１１６】
さらに、別に指定する場合を除き、アルキルという用語には「非置換型アルキル」および「置換型アルキル」の両方が含まれ、このうち後者は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上の1つまたは複数の水素を置換した置換基を有するアルキル基のことを指す。このような置換基には、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルカンスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリールまたは芳香族(複素環式芳香族)の各基が含まれる。
【０１１７】
「アリールアルキル」基とは、アリール基による置換を受けたアルキル基のことである(例えば、フェニルメチル(すなわち、ベンジル))。「アルキルアリール」部分とは、アルキル基による置換を受けたアリール基のことである(例えば、p-メチルフェニル(すなわち、p-トリル))。「n-アルキル」という用語は、直鎖(すなわち、非分枝)非置換型アルキル基のことを意味する。「アルキレン」基とは、対応するアルキル基の二価類似体のことである。「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、アルキルに類似しているが、それぞれ炭素-炭素二重結合または三重結合を少なくとも1つ含む不飽和脂肪族基のことを指す。適したアルケニル基およびアルキニル基には、2個〜約12個の炭素原子、好ましくは2個〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。
【０１１８】
「芳香族基」または「アリール基」という用語には、不飽和性および芳香族性の環状炭化水素、ならびに1つまたは複数の環を含む不飽和性および芳香族性の複素環が含まれる。アリール基が、多環を形成するような芳香族性ではない脂環または複素環と縮合していてもよい(例えば、テトラリン)。「アリーレン」基とは、アリール基の二価類似体である。同じくアリール基は、多環を形成するような芳香族性ではない脂環または複素環と縮合していてもよい(例えば、テトラリン)。
【０１１９】
「複素環基」には、環内の炭素原子の1つまたは複数が炭素以外の元素、例えば、窒素、硫黄または酸素である、炭素環式基に類似した閉鎖環構造が含まれる。複素環基は飽和性でも不飽和性でもよい。さらに、複素環基(ピロリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、プリニルおよびフリルなど)が芳香族の性質を有しても 、その場合にはそれらを「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」基と呼んでもよい。
【０１２０】
特に明記する場合を除き、アリール基および複素環基(ヘテロアリールを含む)が、1つまたは複数の成分原子による置換を受けてもよい。複素環式芳香族基および複素環式脂環基の例は、それぞれが3員〜約8員の環である1〜3個の別個の環または縮合環、および1つまたは複数のN、OまたはSヘテロ原子を有しうる。一般に、「ヘテロ原子」という用語には、炭素および水素以外の任意の元素が含まれ、その好ましい例には、窒素、酸素、硫黄およびリンが含まれる。複素環基は飽和性でも不飽和性でもよく、芳香族性であってもよい。
【０１２１】
複素環の例には、以下のものが非制限的に含まれる：アクリジニル；アゾシニル；ベンズイミダゾリル；ベンゾフラニル；ベンゾチオフラニル；ベンゾチオフェニル；ベンゾキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンズトリアゾリル；ベンズテトラゾリル；ベンズイソキサゾリル；ベンズイソチアゾリル；ベンズイミダゾリニル；カルバゾリル；4aH-カルバゾリル；カルボリニル；クロマニル；クロメニル；シンノリニル；デカヒドロキノリニル；2H,6H-1,5,2-ジチアジニル；ジヒドロフロ［2,3-b］テトラヒドロフラン；フラニル；フラザニル；イミダゾリジニル；イミダゾリニル；イミダゾリル；1H-インダゾリル；インドレニル；インドリニル；インドリジニリル；インドリル；3H-インドリル；イソベンゾフラニル；イソクロマニル；イソインダゾリル；イソインドリニル；イソインドリル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；メチレンジオキシフェニル；モルホリニル；ナフチリジニル；オクタヒドロイソキノリニル；オキサジアゾリル；1,2,3-オキサジアゾリル；1,2,4-オキサジアゾリル；1,2,5-オキサジアゾリル；1,3,4-オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；オキサゾリル；オキサゾリジニル；ピリミジニル；フェナントリジニル；フェナントロリニル；フェナジニル；フェノチアジニル；フェノキサチジニル；フェノキサジニル；フタラジニル；ピペラジニル；ピペリジニル；ピペリドニル；4-ピペリドニル；ピペロニル；プテリジニル；プリニル；ピラニル；ピラジニル；ピラゾリジニル；ピラゾリニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリドオキサゾール；ピリドイミダゾール；ピリドチアゾール；ピリジニル；ピリジル；ピリミジニル；ピロリジニル；ピロリニル；2H-ピロリル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；4H-キノリジニル；キノキサリニル；キヌクリジニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロイソキノリニル；テトラヒドロキノリニル；テトラゾリル；6H-1,2,5-チアジアジニル；1,2,3-チアジアゾリル；1,2,4-チアジアゾリル；1,2,5-チアジアゾリル；1,3,4-チアジアゾリル；チアントレニル；チアゾリル；チエニル；チエノチアゾリル；チエノオキサゾリル；チエノイミダゾリル；チオフェニル；トリアジニル；1,2,3-トリアゾリル；1,2,4-トリアゾリル；1,2,5-トリアゾリル；1,3,4-トリアゾリル；およびキサンテニル。好ましい複素環には、以下のものが非制限的に含まれる：ピリジニル；フラニル；チエニル；ピロリル；ピラゾリル；ピロリジニル；イミダゾリル；インドリル；ベンズイミダゾリル；1H-インダゾリル；オキサゾリジニル；ベンゾトリアゾリル；ベンズイソキサゾリル；オキシインドリル；ベンゾキサゾリニル；およびイサチノイル(isatinoyl)基。例えば以上の複素環を含む、縮合環およびスピロ化合物も同じく含まれる。
【０１２２】
一般的な炭化水素アリール基は、1つの環を有するフェニル基である。二環式炭化水素アリール基には、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロオクテニル、ベンゾシクロヘプテニル、ペンタレニルおよびアズレニル基、ならびにそれらの部分的水素化類似体、例えばインダニルおよびテトラヒドロナフチルなどが含まれる。三環式炭化水素アリール基の例には、アセフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルおよびアントラセニル基が含まれる。
【０１２３】
アリール基にはまた、ヘテロ単環式アリール基、すなわち単環式ヘテロアリール基、例えばチエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル基など；ならびにそれらの酸化類似体、例えばピリドニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、イソキサゾリニルおよびチアゾリニル基なども含まれる。対応する水素化(すなわち、非芳香族性)ヘテロ単環式基には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジルおよびピペリジノ、ピペラジニルならびにモルホリノおよびモルホリニル基が含まれる。
【０１２４】
アリール基にはまた、縮合した二環式ヘテロアリール、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロメニル、イソクロメニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノロニル、キノロニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基、ならびに部分的水素化類似体、例えばクロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニルおよびテトラヒドロインドリル基も含まれる。アリール基にはまた、縮合した三環式基、例えばフェノキサチジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびジベンゾフラニル基も含まれる。
【０１２５】
いくつかの代表的なアリール基には、置換型または非置換型の五員環式および六員環式の単環基が含まれる。もう1つの局面において、各々のAr基は、置換型または非置換型のフェニル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアオゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニル基からなる群より選択されうる。さらに別の例には、置換型または非置換型のフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリルおよび6-キノリル基が含まれる。
【０１２６】
「アミン」または「アミノ」という用語は、本明細書で用いる場合、式-NRａRｂである非置換型または置換型の部分のことを指し、式中、RａおよびRｂはそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールまたは複素環であるか、またはRａおよびRｂはそれらに結合した窒素原子とともに、環内に3〜8個の原子を有する環状部分を形成する。したがって、アミノという用語には、別に指定する場合を除き、ピペリジニル基またはピロリジニル基などの環状アミノ部分が含まれる。したがって、本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が結合したアルキル基のことを意味する。適したアルキルアミノ基には、1個〜約12個の炭素原子、好ましくは、1個〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。アミノという用語には、窒素原子が少なくとも1つの炭素またはヘテロ原子と共有結合している化合物または部分が含まれる。「ジアルキルアミノ」という用語には、窒素原子が少なくとも2つのアルキル基と結合している基が含まれる。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語には、窒素がそれぞれ少なくとも1つまたは2つのアリール基と結合している基が含まれる。「アルキルアリールアミノ」という用語は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基と結合したアミノ基のことを指す。「アルカミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のことを指す。「アミド」または「アミノカルボニル」という用語には、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素と結合した窒素原子を含む化合物または部分が含まれる。
【０１２７】
「アルキルチオ」という用語は、スルフヒドリル基が結合したアルキル基のことを指す。適したアルキルチオ基には、1個〜約12個の炭素原子、好ましくは1個〜約6個の炭素原子を有する基が含まれる。
【０１２８】
本明細書で用いる「アルキルカルボキシル」という用語は、カルボキシル基が結合したアルキル基のことを意味する。
【０１２９】
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子が結合したアルキル基のことを意味する。代表的なアルコキシ基には、1個〜約12個の炭素原子、好ましくは1個〜約6個の炭素原子を有する基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシなどが含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。アルコキシ基がまた、以下のような基による置換を受けていてもよい：アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくは複素環式芳香族性の部分。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ基など、ならびに過ハロゲン化アルコキシ基が非制限的に含まれる。
【０１３０】
「アシルアミノ」という用語には、アミノ部分にアシル基が結合している部分が含まれる。例えば、アシルアミノ基には、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基が含まれる。
【０１３１】
「アルコキシアルキル」「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」という用語には、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素を置換した酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む、上記のようなアルキル基が含まれる。
【０１３２】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語には、炭素が二重結合によって酸素原子と結合している化合物および部分が含まれる。カルボニルを含む部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが含まれる。
【０１３３】
「エーテル」または「エーテル性」という用語には、2つの炭素原子と結合した酸素を含む化合物または部分が含まれる。例えば、エーテルまたはエーテル基には「アルコキシアルキル」が含まれ、これはアルコキシ基による置換を受けたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基のことを指す。
【０１３４】
「スルホネート」基とは、炭素原子と結合した-SO3H基または-SO3-X+基のことであり、式中、X+は陽イオン性対イオン基である。同様に、「スルホン酸」化合物は、炭素原子と結合した-SO3H基または-SO3-X+基を有し、式中、X+は陽イオン基である。本明細書で用いる「スルフェート」という用語は、炭素原子と結合した-OSO3H基または-OSO3-X+基のことであり、「硫酸」化合物は炭素原子と結合した-SO3H基または-OSO3-X+基を有し、式中、X+は陽イオン基である。本発明によれば、適した陽イオン基は水素原子であってもよい。いくつかの場合には、陽イオン基は実際には、生理的pHで正に荷電している、治療用化合物上の別の基、例えばアミノ基であってもよい。
【０１３５】
「対イオン」は電気的中性を維持するために必要である。アニオン性対イオンの例には、ハロゲン化物イオン、トリフラート、硫酸イオン、硝酸イオン、水酸イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、酢酸イオン、リン酸イオン、シュウ酸イオン、シアンイオン、アルキルカルボキシルレート、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、アルコキシド、チオアルコキシド、アルカンスルホニルオキシ、ハロゲン化アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、硫酸水素イオン、シュウ酸イオン、吉草酸イオン、オレイン酸イオン、パルミチン酸イオン、パルミチン酸イオン、ラウリン酸イオン、ホウ酸イオン、安息香酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、ナフチレート、メシレート、グルコヘプタン酸イオンまたはラクトビオネートが含まれる。アニオン基と共有結合した陽イオン基を含む化合物を「分子内塩」と呼ぶこともできる。
【０１３６】
「ニトロ」という用語は、-NO2を意味する；「ハロゲン」または「ハロゲノ」または「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iのことを指す；「チオール」「チオ」または「メルカプト」という用語は、SHのことを意味する；「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、-OHのことを意味する。
【０１３７】
「アシル」という用語は、その炭素原子を介して、水素(すなわち、ホルミル)、脂肪族基(例えば、アセチル)、芳香族基(例えば、ベンゾイル)などと結合したカルボニル基のことを指す。「置換アシル」という用語には、1つまたは複数の炭素原子上の水素原子のうち1つまたは複数が、例えば以下の部分によって置換されたアシル基が含まれる：アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリニル、アルキルアリール、または芳香族性もしくは複素環式芳香族性の部分。
【０１３８】
別に指定する場合を除き、以上に考察した基を含む、本発明の化合物の化学的部分は「置換型または非置換型」のいずれでもよい。いくつかの態様において、「置換された」という用語は、その部分に、分子がその意図した機能を遂行しうるようにする水素以外の置換基(すなわち、ほとんどの場合には水素が置換される)が配置されて存在することを意味する。置換基の例には、以下のものより選択される部分が含まれる：直鎖状または分枝状アルキル(好ましくはC1-C5)、シクロアルキル(好ましくはC3-C8)、アルコキシ(好ましくはC1-C6)、チオアルキル(好ましくはC1-C6)、アルケニル(好ましくはC2-C6)、アルキニル(好ましくはC2-C6)、複素環式、炭素環式、アリール(例えば、フェニル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラールキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラールキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニルおよびヘテロアリール基、ならびに(CR'R'')0-3NR'R''(例えば、-NH2)、(CR'R'')0-3CN(例えば、-CN)、-NO2、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Brまたは-I)、(CR'R'')0-3C(ハロゲン)3(例えば、-CF3)、(CR'R'')0-3CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0-3CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0-3CONR'R''、(CR'R'')0-3(CNH)NR'R''、(CR'R'')0-3S(O)1-2NR'R''、(CR'R'')0-3CHO、(CR'R'')0-3O(CR'R'')0-3H、(CR'R'')0-3S(O)0-3R'(例えば、-SO3H)、(CR'R'')0-3O(CR'R'')0-3H(例えば、-CH2OCH3および-OCH3)、(CR'R'')0-3S(CR'R'')0-3H(例えば、-SHおよび-SCH3)、(CR'R'')0-3OH(例えば、-OH)、(CR'R'')0-3COR'、(CR'R'')0-3(置換型または非置換型フェニル)、(CR'R'')0-3(C3-C8シクロアルキル)、(CR'R'')0-3C02R'(例えば、-CO2H)および(CR'R'')0-3OR'基、式中、R'およびR''はそれぞれ独立に水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルまたはアリール基であり；または任意の天然アミノ酸の側鎖。
【０１３９】
もう1つの態様において、置換基を、以下のものより選択することもできる：直鎖状または分枝状のアルキル(好ましくはC1-C5)、シクロアルキル(好ましくはC3-C8)、アルコキシ(好ましくはC1-C6)、チオアルキル(好ましくはC1-C6)、アルケニル(好ましくはC2-C6)、アルキニル(好ましくはC2-C6)、複素環式、炭素環式、アリール(例えば、フェニル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラールキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラールキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール基、(CR'R'')0-10NR'R''(例えば、-NH2)、(CR'R'')0-10CN(例えば、-CN)、NO2、ハロゲン(例えば、F、Cl、BrまたはI)、(CR'R'')0-10C(ハロゲン)3(例えば、-CF3)、(CR'R'')0-10CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0-10CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0-10CONR'R''、(CR'R'')0-10(CNH)NR'R''、(CR'R'')0-10S(O)1-2NR'R''、(CR'R'')0-10CH0、(CR'R'')0-10O(CR'R'')0-10H、(CR'R'')0-10S(O)0-3R'(例えば、-SO3H)、(CR'R'')0-10O(CR'R'')0-10H(例えば、-CH2OCH3および-OCH3)、(CR'R'')0-10S(CR'R'')0-3H(例えば、-SHおよび-SCH3)、(CR'R'')0-10OH(例えば、-OH)、(CR'R'')0-10COR'、(CR'R'')0-10(置換型または非置換型フェニル)、(CR'R'')0-10(C3-C8シクロアルキル)、(CR'R'')0-10CO2R'(例えば、-CO2H)もしくは(CR'R'')0-100R'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖；式中、R'およびR''はそれぞれ独立に水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルもしくはアリール基であるか、またはR'およびR''は一緒になってベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基である。
【０１４０】
「置換」または「により置換された」には、置換される原子および置換基が許容される原子価の点で合致すること、および置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換が自然に生じないものが生じることという暗黙的な条件が含まれることが理解されると考えられる。本明細書で用いる場合、「置換された」という用語は、有機化合物の許容されるすべての置換基が含まれることを意味している。幅広い面において、許容される置換基には、有機化合物の環状および環状、分枝状および非分枝状、炭素環式およびヘテロサイクリック、芳香族および非芳香族性の置換基が含まれる。許容される置換基は、1つでも複数でもよい。
【０１４１】
いくつかの態様において、「置換基」は、例えば、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1−C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、複素環、アラルキルおよびアリール(ヘテロアリールを含む)の各基からなる群より選択される。
【０１４２】
1つの態様において、本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関するが、ただしR1がアルキルである場合にはL1は存在しない：
2008525425.tif 000022
式中、R1は置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
YはSO3-X+、OSO3-X+またはSSO3-X+であり；
X+は水素、陽イオン基またはエステル形成基であり；ならびに
L1およびL2のそれぞれは独立に置換型もしくは非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない。
【０１４３】
さらなる態様において、本発明は、式IIの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関するが、ただしR1がアルキルである場合にはLは存在しない：
2008525425.tif 000023
式中、R1は置換型もしくは非置換型の環式、二環式、三環式もしくはベンゾ複素環式基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはR1と連結して複素環を形成し；
YはSO3-X+、OSO3-X+またはSSO3-X+であり；
X+は水素、陽イオン基またはエステル形成性部分であり；
mは0または1であり；
nは1、2、3または4であり；
Lは置換型もしくは非置換型のC1-C3アルキル基であるか、または存在しない。
【０１４４】
さらなる態様において、R2は水素である。もう1つのさらなる態様において、R1は直鎖アルキル、例えば、エチル、n-ペンチル、n-ヘプチルまたはn-オクチルである。もう1つの態様において、R1はt-ブチルである。さらにもう1つの代替的な態様において、R1はC7-C10ビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル、例えばトリシクロ［3.3.1.03,7］デシル(またはアダマンチル)、ビシクロ［2.1.2］ヘプチルまたはインドリルなどである。もう1つの代替的な態様において、R1はテトラヒドロナフチルである。
【０１４５】
1つの態様において、L2は-(CH2)3-である。もう1つのさらなる態様において、L2は-(CH2)4-または-(CH2)5-である。なおもう1つのさらなる態様において、L2は-(CH2)2-である。なおもう1つのさらなる態様において、L2は置換アルキル、例えば、-CH2-(CHOH)-CH2-である。
【０１４６】
もう1つの態様において、L1はCH2CH2であるか、または存在しない。
【０１４７】
さらなる態様において、R1は分枝アルキル、例えば、t-ブチルである。もう1つの態様において、R1はアダマニルである。もう1つの態様において、R1は環状アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ-オクチルなどである。シクロアルキル部分がさらに、例えば別のアルキル基、または分子が意図した機能を遂行することを可能にする他の基によって置換されてもよい。もう1つの態様において、R1はプロパルギル部分(例えば、HC≡C-)によって置換されたアルキルである。もう1つの態様において、R1は1つまたは複数のメチルまたはプロパルギル基によって置換されたシクロヘキシルである。
【０１４８】
他の態様において、L1はC1-C2アルキルリンカー基（例えば、-CH(CH3)-または-(CH2)2-である。さらなる態様において、R1はフェニルである。特定の態様において、R1はメトキシ基で置換されている。他の態様において、L1はC3、例えば、-(CH2)3-またはC(CH3)2-である。特定の態様において、L1は、例えば、アルコキシ、カルボキシレート（-COOH）、ベンジル、アミド（-C=O--NH-）、またはエステル（C=O-C-O）基で置換されている。特定の態様において、エステル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロヘキシル、またはベンジルエステルである。他の態様において、エステル基はプロペニルであってもよい。他の態様において、L1はカルボキシレート基で置換されている。さらなる態様において、R1はアミド基がアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル基で置換されている、置換アミド基で置換されている。もう一つの態様において、アルキルR1基は-C=O-NH-OH、C=O-NH2、またはアミド基で置換されている。特定の態様において、アミド基はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなど）、ベンジルまたはアリール基で置換されている。もう一つの態様において、アミド基は-CH(CH2)2基で置換されている。R1自体はフェニルで置換されていてもよく、または分枝もしくは直鎖アルキルであってもよい。特定の態様において、R1はチオエーテル部分で置換されていてもよい。チオエーテルの例には、S-Me、S-Etなどが含まれる。特定の態様において、アルキルR1部分はアリールまたはチオエーテル部分およびアミド部分の両方で置換されている。他の態様において、アルキルR1部分はチオエーテルおよびカルボキシレート部分の両方で置換されていてもよい。他の態様において、アルキルR1基はヒドロキシルで置換されている。R1基、例えばアルキルR1基は、チオエーテルおよびヒドロキシル基の両方で置換されていてもよい。他の態様において、R1基、例えばアルキルR1基はシアノ基で置換されている。-CN部分を含むR1基の例には-C(CH3)2CN、一つまたは複数のシアノ基で置換されたシクロヘキシルなどが含まれる。
【０１４９】
他の態様において、アルキルR1基はアリール基で置換されている。アリール基は例えば置換フェニルであってもよい。置換フェニルはヒドロキシ、シアノおよびアルコキシなどの一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。他の態様において、アルキルR1基はテトラゾリルまたは置換もしくは無置換ベンジルで置換されている。
【０１５０】
さらなる態様において、L1は-C(CH3)2-(CH2)-である。もう一つの態様において、L1は-(C(CH3)2-CHOH-である。さらにもう一つの態様において、L1は-(C(CH3)2CH(OMe)-である。もう一つの態様において、R1は置換または無置換フェニルである。さらなる態様において、R1はパラ置換フェニルである。置換基の例には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、t-ブチル、アルコキシ、メトキシなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。他の態様において、R1はメタ位で置換されている。置換基の例にはメトキシ、クロロ、メチル、t-ブチル、フルオロ、アルキル、アルコキシ、ヨード、トリフルオロアルキル、メトキシなどが含まれる。もう一つの態様において、R1は同様の置換基によりオルト位で置換されたフェニルである。もう一つの態様において、L1はシクロアルキル部分、例えば、シクロペンチルを含む。もう一つの態様において、L1はアルキエニル基、および任意に前述のものと同様の置換基による置換アリール基を含む。
【０１５１】
特定の態様において、R1はシクロプロピルまたはシクロヘキシルである。いくつかの態様において、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基は、エーテル基またはアルキル基によって置換されている。さらにいくつかの態様において、エーテル基はベンジルエーテル基である。
【０１５２】
もう1つの態様において、R1がアルキルである場合、それはフェニルまたはヒドロキシなどの基によって置換されている。
【０１５３】
また別の態様において、本発明の化合物は：
2008525425.tif 000024
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およびそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグからなる群より選択される。
【０１５４】
もう1つの態様において、本発明は、式IIIの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよびエステルに関するが、ただし前記化合物は3-(4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル)-1-プロパンスルホン酸ではない：
2008525425.tif 000038
式中、Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであるか、または隣接する環原子上の2つのR基が環原子とともに二重結合を形成するが、ただしR3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aの1つは、式IIIa：
2008525425.tif 000039
である部分であり、
式中、mは0、1、2、3または4であり；
RA’、RB’、RC’、RD’およびRE’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基からなる群より独立に選択される。
【０１５５】
さらなる態様において、nは2、3または4である。
【０１５６】
もう1つの態様において、R11は塩形成性陽イオンである。塩形成性陽イオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。もう1つの態様において、R11はエステル形成基である。エステル形成基には、結合した場合にエステルを形成する基が含まれる。このような基の例には、置換型または非置換型のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルが含まれる。もう1つの態様において、Aは酸素である。
【０１５７】
もう1つの態様において、R3およびR4はそれらが結合している炭素原子とともに二重結合を形成する。もう1つの態様において、RA’、RB’、RC’、RD’およびRE’はそれぞれ水素である。RA’、RB’、RD’およびRE’はそれぞれ水素であり、RC’はフッ素、塩素、ヨウ素または臭素などのハロゲンである。
【０１５８】
もう1つの態様において、R3またはR5aは式IIIaである部分である。
【０１５９】
もう1つの態様において、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ水素である。もう1つのさらなる態様において、R4a、R5a、R6aおよびR7aはそれぞれ水素である。
【０１６０】
もう1つにおいて、R3aはヒドロキシル、シアノ、アシルまたはヒドロキシルである。
【０１６１】
もう1つのさらなる態様において、R11およびAは一緒になって天然または非天然のアミノ酸残基またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルである。アミノ酸残基の例には、フェニルアラニンおよびロイシンのエステルおよび塩が含まれる。
【０１６２】
もう1つの態様において、mは0、1または3である。
【０１６３】
式IIIの化合物の例には、
2008525425.tif 000040
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグが非制限的に含まれる。
【０１６４】
もう1つの態様において、本発明は、式IVの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルに関する：
2008525425.tif 000041
式中、Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、それぞれ独立に水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、テトラゾリルであり、R4およびR5はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成するか、またはR6およびR7はそれらが結合している環原子とともに二重結合を形成し；
mは0、1、2、3または4であり；
R8、R9、R10、R11およびR12は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル基より独立に選択される。
【０１６５】
もう1つの態様において、R11は塩形成性陽イオンである。塩形成性陽イオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。もう1つの態様において、R11はエステル形成基である。エステル形成基には、結合した場合にエステルを形成する基が含まれる。このような基の例には、置換型または非置換型のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルが含まれる。もう1つの態様において、Aは酸素である。
【０１６６】
もう1つの態様において、mは0または1である。もう1つのさらなる態様において、nは2、3または4である。もう1つのさらなる態様において、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ水素である。R4a、R5a、R6aおよびR7aは水素であってもよい。R8、R9、R10、R11およびR12の例には水素が含まれる。もう1つの態様において、R8、R9、R11、R12はそれぞれ水素であり、R10はハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ニトロまたはアルキル(例えば、メチル、エチル、ブチル)である。もう1つの態様において、A-R11はアミノ酸の残基、例えば、フェニルアラニン残基であってよい。もう1つの態様において、R9、R10、R11およびR12はそれぞれ水素であり、R8は水素でない、例えば、ハロゲン、例えばフッ素、臭素、塩素またはヨウ素である。
【０１６７】
もう1つの態様において、化合物は：
2008525425.tif 000042
ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグである。
【０１６８】
もう1つの態様において、本発明は、式Vの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000043
式中、Aは窒素または酸素であり；
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
aaは天然または非天然のアミノ酸残基であり；
mは0、1、2または3であり；
R14は水素または保護基であり；
R15は水素、アルキルまたはアリールである。
【０１６９】
もう1つの態様において、R11は塩形成性陽イオンである。塩形成性陽イオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。もう1つの態様において、R11はエステル形成基である。エステル形成基には、結合した場合にエステルを形成する基が含まれる。このような基の例には、置換型または非置換型のアルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルが含まれる。もう1つの態様において、Aは酸素である。
【０１７０】
1つの態様において、nは2、3または4である。いくつかの態様において、mは0である。いくつかの態様において、A-R11は天然アミノ酸の残基、またはその塩もしくはエステルである。アミノ酸残基の例には、ロイシンまたはフェニルアラニン残基ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルが非制限的に含まれる。考えられるエステルの例には、メチル、エチルおよびt-ブチルが含まれる。
【０１７１】
もう1つの態様において、mは1である。aaの例には、天然および非天然のアミノ酸残基、例えばフェニルアラニン、グリシンおよびロイシンが含まれる。
【０１７２】
もう1つの態様において、(aa)mは、phe-phe残基またはそのエステルである。
【０１７３】
特定の態様において、R15は水素または置換アルキル、例えば、アリールアルキルである。
【０１７４】
「非天然アミノ酸」という用語は、D型ならびにα-およびβ-アミノ酸誘導体を含む、天然アミノ酸の任意の誘導体のことを指す。「非天然アミノ酸」および「天然ではない(non-natural)アミノ酸」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、同じ部分を含むことを表す。本明細書において天然ではないアミノ酸として分類される特定のアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリンは、特定の生物内または特定のタンパク質中に天然に認められる可能性があることに注意すべきである。ペプチドの固相合成に直ちに用いるために適した、多くの種々の保護基を有するアミノ酸が販売されている。最も一般的な20種類の天然アミノ酸のほかに、天然ではないアミノ酸およびアミノ酸誘導体の以下の例を、本発明に従って用いることができる(一般的な略号を括弧内に付記している)：β-アラニン(β-ALA)、γ-アミノ酪酸(GABA)、2-アミノ酪酸(2-Abu)、α,β-デヒドロ-2-アミノ酪酸(8-AU)、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(ACPC)、アミノイソ酪酸(Aib)、2-アミノ-チアゾリン-4-カルボン酸、5-アミノ吉草酸(5-Ava)、6-アミノヘキサン酸(6-Ahx)、8-アミノオクタン酸(8-Aoc)、11-アミノウンデカン酸(11-Aun)、12-アミノドデカン酸(12-Ado)、2-アミノ安息香酸(2-Abz)、3-アミノ安息香酸(3-Abz)、4-アミノ安息香酸(4-Abz)、4-アミノ-3-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン酸(Statine、Sta)、アミノオキシ酢酸(Aoa)、2-アミノテトラリン-2-カルボン酸(ATC)、4-アミノ-5-シクロヘキシル-3-ヒドロキシペンタン酸(ACHPA)、パラ-アミノフェニルアラニン(4-NH2-Phe)、ビフェニルアラニン(Bip)、パラ-ブロモフェニルアラニン(4-Br-Phe)、オルト-クロロフェニルアラニン］(2-Cl-Phe)、メタ-クロロフェニルアラニン(3-Cl-Phe)、パラ-クロロフェニルアラニン(4-Cl-Phe)、メタ-クロロチロシン(3-Cl-Tyr)、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン(Bpa)、tert-ブチルグリシン(TLG)、シクロヘキシルアラニン(Cha)、シクロヘキシルグリシン(Chg)、2,3-ジアミノプロピオン酸(Dpr)、2,4-ジアミノ酪酸(Dbu)、3,4-ジクロロフェニルアラニン(3,4-Cl2-Phe)、3,4-ジフルオロフェニルアラニン(3,4-F2-Phe)、3,5-ジヨードチロシン(3,5-I2-Tyr)、オルト-フルオロフェニルアラニン(2-F-Phe)、メタ-フルオロフェニルアラニン(3-F-Phe)、パラ-フルオロフェニルアラニン(4-F-Phe)、メタ-フルオロチロシン(3-F-Tyr)、ホモセリン(Hse)、ホモフェニルアラニン(Hfe)、ホモチロシン(Htyr)、5-ヒドロキシトリプトファン(5-OH-Trp)、ヒドロキシプロリン(Hyp)、パラ-ヨードフェニルアラニン(4-I-Phe)、3-ヨードチロシン(3-I-Tyr)、インドリン-2-カルボン酸(Idc)、イソニペコチン酸(Inp)、メタ-メチルチロシン(3-Me-Tyr)、1-ナフチルアラニン(1-Nal)、2-ナフチルアラニン(2-Nal)、パラ-ニトロフェニルアラニン(4-NO2-Phe)、3-ニトロチロシン(3-NO2-Tyr)、ノルロイシン(Nle)、ノルバリン(Nva)、オルニチン(Orn)、オルト-ホスホチロシン(H2P03-Tyr)、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸(Oic)、ペニシラミン(Pen)、ペンタフルオロフェニルアラニン(F5-Phe)、フェニルグリシン(Phg)、ピペコリン酸(Pip)、プロパルギルグリシン(Pra)、ピログルタミン酸(PGLU)、サルコシン(Sar)、テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(Tic)、チエニルアラニンおよびチアゾリジン-4-カルボン酸(チオプロリン、Th)。さらに、N-アルキル化アミノ酸、ならびにアミンがアシル化またはアルキル化されているアミン含有側鎖(LysおよびOrn)を有するアミノ酸を用いることもでき���。
【０１７５】
本発明の化合物の例には、
2008525425.tif 000044
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグが非制限的に含まれる。
【０１７６】
もう1つの態様において、本発明は、少なくとも部分的には、式VIの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する：
2008525425.tif 000045
式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
Aは酸素または窒素であり；
R11は水素、塩形成性陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、またはAが窒素である場合には、AおよびR11が一緒になって天然または非天然のアミノ酸の残基またはそれらの塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3または4であり；
R19は水素、アルキルまたはアリールであり；
Y1は酸素、硫黄または窒素であり；
Y2は炭素、窒素または酸素であり；
R20は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
R21は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはY2が酸素であれば存在せず；
R22は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであり；またはY1が窒素であればR22は水素、ヒドロキシル、アルコキシもしくはアリールオキシであり；またはY1が酸素もしくは硫黄であればR22は存在しないか；またはY1が窒素であればR22およびR21が結合して環状部分を形成してもよく；
R23は水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾイミダゾリルであるか、またはY2が窒素もしくは酸素であれば存在しない。
【０１７７】
もう1つの態様において、R11は塩形成性陽イオンである。塩形成性陽イオンの例には、本明細書に記載した薬学的に許容される塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、鉄およびアンモニウムが含まれる。さらなる態様において、塩はナトリウム塩である。さらなる態様において、Aは酸素である。
【０１７８】
もう1つの態様において、Y1は酸素または硫黄であり、R22は存在しない。
【０１７９】
もう1つの態様において、Y2は酸素であり、R21は存在しない。R20の例には、ベンジル、アリール(例えば、フェニル)、アルキル、シクロアルキル(例えば、アダマンチル)などが含まれる。また別の態様において、Y2は窒素であり、R21は水素である。また別の態様において、R21はベンジルである。もう1つのさらなる態様において、R20およびR21は結合してピリジル環を形成する。もう1つの態様において、Y1は硫黄である。
【０１８０】
本発明の化合物の例には下記：
2008525425.tif 000046
ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグが含まれる。
【０１８１】
もう一つの態様において、本発明は式VIIの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000047
式中、nは2、3、または4であり；
Aは酸素または窒素であり；
R11は水素、塩形成陽イオン、エステル形成基、-(CH2)x-Qであるか、あるいはAが窒素であるとき、AおよびR11は一緒になって天然もしくは非天然アミノ酸の残基、またはその塩もしくはエステルであってもよく；
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；
xは0、1、2、3、または4であり；
Gは直接結合または酸素、窒素、もしくは硫黄であり；
zは0、1、2、3、4、または5であり；
mは0または1であり；
R24は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、アロイル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
R25はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アミノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環、または複素環から独立に選択される。
【０１８２】
一つの態様において、R11は水素である。もう一つの態様において、Aは酸素である。例えば、nは3で、mは1であってもよい。もう一つの態様において、R24は水素またはベンジルである。
【０１８３】
特定の態様において、zは0、2、または3である。他の態様において、R25はヒドロキシルまたはアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシなどである。特定の態様において、複数のR25置換基は連結して縮合環を形成する（例えば、メチレンジオキシフェニル部分を形成する）こともできる。
【０１８４】
本発明の化合物の例には下記：
2008525425.tif 000048
ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグが含まれる。
【０１８５】
もう一つの態様において、本発明の化合物には、以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグが含まれる：
2008525425.tif 000049
式中、R1は、水素、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
Yは、SO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；
L1は、置換型もしくは非置換型C1-C5アルキル基であるか、または存在せず；
Bは、C1-C5アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり、Mが存在しない場合にはWと縮合してもよく；
Mは、共有結合、アミノ、C1-C6アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、オキシ、アミド、エステル、チオエーテル、チオエステルであるか、または存在せず；
Wは、置換型もしくは非置換型のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、複素環式、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり；ならびに
vは、1、2、3、4、5、または6である；
但し、Yがメチルである場合、R1およびR2は水素であり、YがSO3-X+である場合、Mは共有結合であり、BはCH2-CH(M-W)-CH2ではない。
【０１８６】
さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれ水素であり、L1は共有結合である。もう一つの態様において、R1はアルキルであり、R2は水素である。もう一つのさらなる態様において、YはSO3-X+である。もう一つの態様において、vは1である。もう一つの態様において、Mは共有結合またはC1-C3アルキルである。もう一つの態様においてWはアルケニルである。もう一つの態様において、Wはアリール（例えば、置換型もしくは非置換型フェニル）またはヘテロアリールである。もう一つの態様において、Wは、置換型もしくは非置換型アルキル（例えば、直鎖、分岐状、または環状（例えば、アダマンチル等））である。
【０１８７】
もう一つの態様において、Bは、C1-C5アルキルである。Bの例には：-CH(M-W)-CH2-CH2-、-CH2-CH(M-W)-CH2-、および-(CH2)-CH2-CH(M-W)-が含まれる。もう一つの態様において、Bはアルケニルである。さらなる態様において、化合物は、以下からなる群より選択される。
2008525425.tif 000050
2008525425.tif 000051
【０１８８】
一つの態様において、本発明は、式IXの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
2008525425.tif 000052
式中、R1は、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型のC2-C10アルキル基であり；
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
R3は、水素または保護基であり；
aaは、天然または非天然のアミノ酸残基であり；
L3は、共有結合、アミノ、C1-C6アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、アミド、アミノアルキル、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステルであるか、または存在せず；
Yは、SO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；ならびに
L1およびL2のそれぞれは独立に、置換型もしくは非置換型のC1-C5アルキル基であるか、または存在しない。
【０１８９】
さらなる態様において、R2は水素であり、YはSO3-X+であり、およびL2は-(CH2)3-である。もう一つのさらなる態様において、R1は炭素環式または複素環式である。さらなる態様において、R1はアダマンチルである。さらなる態様において、L3は、共有結合、チオエーテル、アミノ、オキシ、アミノアルキル、またはエーテルである。さらなる態様において、R3は水素である。もう一つのさらなる態様において、aaはグリシン、プロリン、アラニン、またはフェニルアラニンである。R3部分は、必ずしもペプチド結合によらず、任意の利用可能な原子を介してアミノ酸に接続されてもよい。
【０１９０】
さらなる態様において、式IXの化合物は、以下：
2008525425.tif 000053
ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグからなる群より選択される。
【０１９１】
もう一つの態様において、本発明は、式（X）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000054
式中、Raは、水素、置換型もしくは非置換型のアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、またはアミノカルボニルであり；
RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素、置換型もしくは非置換型アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、CONH2から選択され、またはRb、Rc、およびそれらが付着する炭素原子は、4〜8員環もしくは縮合環系の置換型もしくは非置換型環状構造を形成しえて；ならびに
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基である。
【０１９２】
さらなる態様において、X+は水素である。
【０１９３】
もう一つのさらなる態様において、Raは置換型または非置換型アルキルである。Ra基の例には、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはフェニル置換アルキル（例えば、1-(パラ-メチル-フェニル)-1-ヒドロキシメチル）が含まれる。もう一つの態様において、Raは水素またはアミノカルボニル（例えば、NH2-C(=O)-）である。
【０１９４】
もう一つの態様において、RbおよびRcの少なくとも一つは置換型または非置換型アルキルである。もう一つのさらなる態様において、RbおよびRcはそれぞれ、非置換型アルキルである。RbおよびRcの例には、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルが含まれる。もう一つの態様において、RbおよびRcの少なくとも一つはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、またはアリールアルキルである。
【０１９５】
他の態様において、RbおよびRcは、接続して環を形成する。環はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル）またはシクロアルケニルであってもよい。他の態様において、RbおよびRcは、接続して架橋または縮合環系、例えばアダマンチル、ノルボラン、インダニル、フルオレニル等を形成する。
【０１９６】
式（X）の化合物の例には、化合物Nl、N3、N7、N8、N18、N28、N29、N44、N47、N49、N50、N51、N53、N56、N58、N59、N61、N62、N68、N72、N77、N81、MJ、NN、NM、NO、NP、NQ、NR、NT、NW、NZ、OC、OF、OG、ON、OQ、OS、OT、OU、OV、OW、OX、OY、PH、PJ、PK、PL、PM、PN、PO、PP、PR、PS、PT、PU、PV、PW、PX、PY、QB、QE、QF、およびQMが含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【０１９７】
もう一つの態様において、本発明は、式（XI）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000055
式中、Rdは、Hまたはアルキルであり；
ReおよびRfはそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルであるか、またはReおよびRfはそれらが付着する炭素と共に3〜6員環を形成し；
Rgは、それぞれの発生毎に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、NO2、およびアルキル-SO2からなる群より独立に選択され；
qは、1、2、3、4、または5であり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり；ならびに
Zは、-(CH2)0-3-、-(CHOH)-、(CH2)1-3O(CH2)1-3、またはカルボニル基である。
【０１９８】
一つの態様において、X+は水素である。もう一つの態様において、Rdは水素である。さらにもう一つの態様において、ReおよびRfはそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルであり、または連結して環、例えばシクロヘキシル環を形成する。もう一つの態様において、Zは-CH2-、-CHOH-、または共有結合である。もう一つの態様において、Arはフェニル、ナフチル、チオフェニル、フラニル、またはベンゾチオフェニルである。さらにもう一つの態様において、qは1または2である。Rgの例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ヒドロキシ、臭素、塩素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アルキル-SO2-およびニトロが含まれる。
【０１９９】
式（XI）の化合物の例には、化合物N37、N39、N43、N45、N46、N48、N52、N54、N55、N57、N60、N64、N65、N66、N67、NS、NU、NV、NX、NY、OA、OB、OD、OE、OH、OL、OM、OO、OP、OR、OZ、PA、PB、PD、PE、PF、PI、PQ、PZ、QA、QC、QD、QG、QH、QI、QJ、QK、QL、およびQWが含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【０２００】
もう一つの態様において、本発明はまた、式（XII）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000056
式中、Rhは、水素、ベンジル、アリール-アルキル、アリール、またはアルキルであり；
Ri、Rj、Rk、Rm、Rn、およびRoはそれぞれ独立に、水素、置換型もしくは非置換型アリール、置換型もしくは非置換型ベンジル、アルキル、アルケニル、炭素環式、複素環式、存在しないか、またはそれらは共に連結して環構造を形成してもよく；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；ならびに
t1およびt2は、それぞれ単結合または二重結合であり、但しt1およびt2の双方共が二重結合ということはない。
【０２０１】
一つの態様において、Rhは、メチル、フェニル、インダニル、t-ブチル、水素、ベンジル、またはアダマンチルである。さらなる態様において、Ri、Rj、Rk、Rm、およびRnはそれぞれ、水素であり、t1およびt2は、いずれも単結合である。もう一つのさらなる態様において、Roは、ベンジル、フェニル、エチル、ブチル、チオフェニル-アルキル、またはプロピレニルである。
【０２０２】
もう一つの態様において、Rj、Rm、およびRoはそれぞれ水素であり、RnおよびRkはそれぞれ存在せず、t1は単結合であり、およびt2は二重結合である。
【０２０３】
さらにもう一つの態様において、Rj、Rk、Rm、Rn、およびRoはそれぞれ水素であり、t1およびt2は、それぞれ単結合である。
【０２０４】
さらなる態様において、Riは、ベンジル、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシル、ヒドロキシアルキル、クバニル（cubanyl）、クバニル-メチル-、アダマンチル-メチル-、フェニル-アダマンチル-メチル、アミノカルボニル-アダマンチル-メチル-、またはヘテロアリール-アルキルである。
【０２０５】
もう一つのさらなる態様において、Ri、Rj、Rm、Rn、およびRoはそれぞれ水素であり、ならびにt1およびt2は、それぞれ単結合である。なおさらなる態様において、Rkは、ベンジル、置換フェニル、t-ブチル、アダマンチル、アダマンチル-メチル、フェニル-アダマンチル-メチル、アミノカルボニル-アダマンチル-メチル-、またはヘテロアリール-アルキルである。
【０２０６】
もう一つの態様において、Ri、Rj、Rk、およびRnは、それぞれ水素であり、RmおよびRoは連結して環を形成する。さらなる態様において、環は、非置換型または置換型シクロアルキルである。もう一つの態様において、環は縮合環または架橋環である。
【０２０７】
式（XII）の化合物の例には、化合物N2、N4、N5、N6、N9、N10、N11、N12、N13、N14、N15、N16、N17、N19、N20、N21、N22、N23、N24、N25、N26、N30、N32、N33、N34、N35、N36、N38、N40、N41、N42、N63、N69、N70、N71、N73、N74、N75、N76、N78、N79、N80、N82、N83、N84、N85、N86、N87、N88、QN、QO、QQ、QR、QS、QT、QU、QV、QX、QY、QZ、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、RL、RM、RN、RO、RP、RQ、RR、RS、RT、RU、RV、RW、RX、RY、RZ、SA、SB、SX、SY、SZ、TAおよびTBが含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【０２０８】
もう一つの態様において、本発明はまた、式（XIII）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000057
式中、n1は0、1、2、または3であり；
Pは、共有結合、アルキル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、硫黄、またはアルキルチオであり；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；ならびに
Rpは、天然または非天然アミノ酸残基である。
【０２０９】
一つの態様において、Rpは、非ペプチド結合を介してPに接続される。非ペプチド結合は、アミノ酸残基の任意の炭素原子を起源としてもよい。特定の態様において、Rpは、ヘテロ原子を介してPに接続されてもよい。Rpの例には、グリシン（例えば、HO(C=O)-CHNH-）、フェニルアラニン、およびプロリンが含まれる。もう一つの態様において、Pは共有結合、CH2、-NH-、-O-、アルキルチオ、またはアルキルオキシである。
【０２１０】
式（XIII）の化合物の例には、化合物SC、SD、SE、SF、SG、SH、SI、SJ、SK、SL、SM、SN、SO、SP、SQ、SR、SS、ST、SU、SVおよびSWが含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【０２１１】
もう一つの態様において、式（XIV）の化合物：
2008525425.tif 000058
式中、n2は0、1、2、または3であり、炭素3個がSO3-X+基と環の窒素原子との間に存在するように選択され；
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基であり；
Rsは、水素であるか、またはn2が3である場合、Rsは(CH2)3-SO3-X+であり；
RqおよびRrはそれぞれ独立に、水素またはアルキルから選択される；
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【０２１２】
一つの態様において、X+は水素である。
【０２１３】
もう一つの態様において、n2は0であって、SO3-X+基はピペラジン環の4位に付着する。もう一つの態様において、n2は1であり、SO3-X+基は、ピペラジン環の3位に付着する。さらにもう一つの態様において、n2は2であり、SO3-X+基はピペラジン環の2-位で付着する。もう一つの態様において、n2は3であって、Rsは(CH2)3-SO3-X+である。
【０２１４】
式XIVの化合物の例には、OI、OJ、OK、PGおよびQPが含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【０２１５】
さらにもう一つの態様において、本発明はまた、式（XV）の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに関する：
2008525425.tif 000059
式中、Rtは、水素、アルキル、またはアリールであり；
RuおよびRvは、それぞれの発生毎にそれぞれ独立に、水素、アリール、ベンジル、アルキル、アルケニル、炭素環式、複素環式から選択され、または隣接する炭素原子上の二つのRuもしくはRv基が二重結合を形成してもよく、またはそれらが付着する炭素原子と共に炭素環式もしくは複素環式の環を形成してもよく；
n3は、4、5、6または7であり；ならびに
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基である。
【０２１６】
式XVの化合物の例には、化合物N27およびN31が含まれるがそれらに限定されるわけではない。
【０２１７】
本発明の他の化合物には下記：
2008525425.tif 000060
ならびにその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグが含まれる。
【０２１８】
本発明は、本発明の化合物の塩形態および酸/塩基形態のいずれれにも関する。例えば、本発明は、本明細書中に塩として示された化合物の特定の塩形態に関するだけでなく、本発明は、その化合物のその他の薬学的に許容される塩ならびに酸および/または塩基の形態も含む。本発明は、本明細書において示された化合物の塩形態にも関する。
【０２１９】
本発明の化合物はまた、以下の表2A、2B、3A、および3B中に示される。
【０２２０】
（表２Ａ）
2008525425.tif 000061
2008525425.tif 000062
2008525425.tif 000063
2008525425.tif 000064
2008525425.tif 000065
2008525425.tif 000066
2008525425.tif 000067
2008525425.tif 000068
2008525425.tif 000069
2008525425.tif 000070
2008525425.tif 000071
2008525425.tif 000072
2008525425.tif 000073
2008525425.tif 000074
2008525425.tif 000075
2008525425.tif 000076
2008525425.tif 000077
2008525425.tif 000078
2008525425.tif 000079
2008525425.tif 000080
【０２２１】
（表２Ｂ）
2008525425.tif 000081
2008525425.tif 000082
2008525425.tif 000083
2008525425.tif 000084
2008525425.tif 000085
2008525425.tif 000086
2008525425.tif 000087
2008525425.tif 000088
2008525425.tif 000089
2008525425.tif 000090
2008525425.tif 000091
2008525425.tif 000092
2008525425.tif 000093
2008525425.tif 000094
2008525425.tif 000095
【０２２２】
（表３Ａ）
2008525425.tif 000096
2008525425.tif 000097
2008525425.tif 000098
2008525425.tif 000099
2008525425.tif 000100
2008525425.tif 000101
2008525425.tif 000102
2008525425.tif 000103
2008525425.tif 000104
2008525425.tif 000105
2008525425.tif 000106
2008525425.tif 000107
【０２２３】
（表３Ｂ）
2008525425.tif 000108
2008525425.tif 000109
2008525425.tif 000110
2008525425.tif 000111
2008525425.tif 000112
2008525425.tif 000113
2008525425.tif 000114
2008525425.tif 000115
【０２２４】
以上の表において、および本出願の全体を通じて、原子が水素を伴わずに示されているものの、安定な化合物を形成するために水素が必要であるか、または化学的に必要である場合には、水素をその化合物の一部として類推すべきであることに注意が必要である。
【０２２５】
1つの態様において、本発明は、国際公開公報第00/64420号および国際公開公報第96/28187号に記載された化合物には関しない。この態様において、本発明は、本明細書に記載された疾患または障害の治療のために、国際公開公報第00/64420号および国際公開公報第96/28187号に記載された化合物を用いる方法には関しない。さらなる態様において、本発明は、本出願に記載された方法のために、国際公開公報第00/64420号および国際公開公報第96/28187号に記載された化合物を用いる方法(これらは国際公開公報第00/64420号および国際公開公報第96/28187号には記載されていない)に関する。国際公開公報第00/64420号および国際公開公報第96/28187号はいずれもその全体が参照として本明細書に組み入れられる。さらなる態様において、本出願は、全て2004年6月18日に提出され、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願第10/871,512号、第10/871,514号、または第10/871,365号に記載される化合物には関しない。さらなる態様において、本発明は表2Aまたは2Bの化合物には関しない。
【０２２６】
もう一つの態様において、本発明は、表2A、2B、3A、または3Bの化合物を用いる本発明の方法、およびそれらの化合物を含む薬学的組成物に関する。もう一つにおいて、本発明は、表2A、2B、3A、または3Bの化合物を用いる本発明の方法、およびそれらの化合物を含む薬学的組成物に関する。もう一つの態様において、本発明の化合物は、表2Aまたは2Bの化合物は含まない。もう一つの態様において、本発明の化合物は、表2Aまたは2Bの化合物は含まない。
【０２２７】
本明細書または「関連出願」の項に特定された出願に記載された、任意の化合物の使用は本発明の範囲に含まれ、本発明に包含されることを意図しており、各出願は少なくともこれらの目的において本明細書に明示的に組み入れられ、さらにすべての他の目的においても明示的に組み入れられることが、理解される必要がある。
【０２２８】
対象および患者集団
「対象(subject)」という用語には、アミロイドーシスが起こりうる、またはアルツハイマー病、ダウン症候群、CAA、透析関連(β2M)アミロイドーシス、続発性(AA)アミロイドーシス、原発性(AL)アミロイドーシス、遺伝性アミロイドーシス、糖尿病などのアミロイド病に対して易罹病性である、生きた生物が含まれる。対象の例には、ヒト、ニワトリ、アヒル、ペキンダック、ガチョウ(geese)、サル、シカ、ウシ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそれらのトランスジェニック種が含まれる。治療しようとする対象に対する本発明の組成物の投与は、本明細書にさらに述べるような、アミロイド凝集またはアミロイドにより誘導される毒性を調節するのに有効な投与量および期間で、既知の手順を用いて行われる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、対象の臨床部位にすでに沈着したアミロイドの量、対象の年齢、性別および体重、ならびに治療用化合物が対象におけるアミロイド凝集を調節する能力といった要因に応じて異なると考えられる。投薬レジメンは、最適な治療反応が得られるように調整することができる。例えば、いくつかに分けた用量を毎日投与してもよく、治療状況の必要性によって指定される通りに調整して用量を減らしてもよい。
【０２２９】
本発明の特定の態様において、対象は本発明の方法による治療を必要としており、この必要性に基づいて選択される。治療を必要とする対象は当技術分野で認知されており、これには、アミロイド沈着またはアミロイドーシスに関連した疾患もしくは障害を有することが特定された、このような疾患もしくは障害の症状を有するか、またはこのような疾患もしくは障害のリスクを有する対象であって、診断、例えば医学的診断に基づき、治療による利益を得ると考えられる(例えば、疾患もしくは障害を、疾患もしくは障害の症状を、または疾患もしくは障害のリスクを、治癒させる、治す、予防する、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、回復させる、改善するか、またはそれに影響を及ぼす)対象が含まれる。
【０２３０】
本発明の1つの例示的な局面において、対象はヒトである。例えば、対象は30歳より上のヒト、40歳より上のヒト、50歳より上のヒト、60歳より上のヒト、70歳より上のヒト、80歳より上のヒト、85歳より上のヒト、90歳より上のヒト、または95歳より上のヒトであってもよい。対象は、ヒトの閉経後女性を含む、ヒトの女性であってもよく、ホルモン(エストロゲン)補充療法を受けていてもよい。対象がヒトの男性であってもよい。もう1つの態様において、対象は40歳未満である。
【０２３１】
対象は、アルツハイマー病のリスクのあるヒト、例えば、年齢が40歳より上であるか、またはアルツハイマー病に対する素因を有するヒトであってもよい。科学文献で同定または提唱されているアルツハイマー病の素因には、特に以下のものが含まれる：対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となる遺伝子型；対象をアルツハイマー病になりやすくなる素因となる環境要因；対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となるウイルス性および細菌性病原体による感染の既往歴；ならびに対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となる血管因子。また、対象が、心血管疾患(例えば、冠動脈のアテローム性動脈硬化、狭心症および心筋梗塞)または脳血管疾患(例えば、頭蓋内または頭蓋外動脈のアテローム性動脈硬化、脳卒中、失神および一過性虚血発作)に対する1つまたは複数の危険因子、例えば、高コレステロール血症、高血圧、糖尿病、喫煙、ならびに冠動脈疾患、脳血管疾患および心血管疾患の家族歴または既往歴を有してもよい。高コレステロール血症は一般に、血清総コレステロール濃度が約5.2mmol/L(約200mg/dL)を上回るものとして定義される。
【０２３２】
いくつかの遺伝子型は、対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となると考えられている。これらには、家族性アルツハイマー病と関連性のあるプレセニリン-1、プレセニリン-2およびアミロイド前駆体タンパク質(APP)のミスセンス変異、ならびに孤発性(晩発性)アルツハイマー病になるリスクを高めると考えられているα-2-マクログロブリンおよびLRP-1の遺伝子型などの遺伝子型が含まれる。E.van Uden, et al., J. Neurosci. 22(21), 9298-304 (2002)；J.J.Goto, et al., J. Mol. Neurosci. 19(1-2), 37-41 (2002)。アルツハイマー病の発症に対するもう1つの遺伝的な危険因子は、低比重リポタンパク質粒子の成分であるアポリポタンパク質Eをコードする遺伝子であるApoEのバリアント(特にapoE4遺伝子型)である。WJ Strittmatter, et al., Annu. Rev. Neurosci. 19, 53-77 (1996)。種々のApoEアレルによってアルツハイマー病を発症する可能性が変化する分子的機序は不明であるが、コレステロール代謝におけるApoEの役割は、コレステロール代謝をアルツハイマー病と結びつける、蓄積されつつある一連の証拠との整合性がある。例えば、最近、スタチン系薬剤などのコレステロール低下薬の長期的使用はアルツハイマー病の発生率の低さと関連づけられており、コレステロール低下薬はAPPトランスジェニックマウスにおける病変を軽減することが示されている。上記およびその他の研究は、コレステロールがAPPプロセシングに影響を及ぼす可能性があることを示唆している。ApoE4がAβの輸送(脳への出入り)を変化させ、また脳内でのAβの保持を支持することが示唆されている。ApoE4はまた、Aβ形成に向かうAPPプロセシングを支持することも示唆された。アルミニウムに対する曝露を含む環境要因は、対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となることが提唱されているが、疫学的証拠は明確ではない。また、単純ヘルペスウイルスおよびクラミジア肺炎病原体を含む特定のウイルス性または細菌性病原体による感染の既往歴も、対象がアルツハイマー病になりやすくなる素因となる可能性がある。さらに、アルツハイマー病に対するその他の素因には、喫煙、高血圧および糖尿病を含む、心血管疾患または脳血管疾患に対する危険因子が含まれる。「アルツハイマー病に対するリスクがあること」には、以上に挙げていない、またはまだ同定されていない任意の他の素因も含まれ、これには頭部損傷、薬物療法、食事内容または生活様式に起因するアルツハイマー病のリスク増加が含まれる。
【０２３３】
本発明の方法は、以下の1つまたは複数を目的として用いることができる：アルツハイマー病を予防するため、アルツハイマー病を治療するため、またはアルツハイマー病の症状を改善するため、アミロイド-β(Aβ)ペプチドの産生またはレベルを調節するため。1つの態様において、ヒト個体は、β-アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリン-1またはプレセニリン-2をコードする遺伝子に1つまたは複数の変異を有する。もう1つの態様において、ヒト個体は、アポリポタンパク質ε4遺伝子を有する。もう1つ態様において、ヒト個体は、アルツハイマー病または痴呆性疾患の家族歴を有する。もう1つの態様において、ヒト個体は、トリソミー21(ダウン症候群)を有する。もう1つの態様において、対象の血中総コレステロールレベルは正常または低値である。もう1つの態様において、血清総コレステロールレベルは約200mg/dL未満または約180mg/dL未満であり、約150〜約200mg/dLの範囲でありうる。もう1つの態様において、総LDLコレステロールレベルは約100mg/dL未満または約90mg/dL未満であり、約30〜約100mg/dLの範囲でありうる。血清総コレステロールおよび総LDLコレステロールを測定する方法は当業者に周知であり、これには例えば、参照として本明細書に組み入れられる、国際公開公報第99/38498号のp.11に開示されているものが含まれる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、H. Gylling, et al., “Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population”, J. Lipid Res. 40：593-600 (1999)に開示されている。
【０２３４】
もう1つの態様において、対象の血清総コレステロールレベルは高値である。もう1つの態様において、血清総コレステロールレベルは少なくとも約200mg/dL、または少なくとも約220mg/dLであり、約200〜約1000mg/dLの範囲でありうる。もう1つの態様において、対象の総LDLコレステロールレベルは高値である。もう1つの態様において、総LDLコレステロールレベルは約100mg/dLを上回る、またはさらに約110mg/dLを上回り、約100〜約1000mg/dLの範囲でありうる。
【０２３５】
もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約40歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約60歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約70歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約80歳である。もう1つの態様において、ヒト個体は少なくとも約85歳である。1つの態様において、ヒト個体は約60歳から100歳までの間である。
【０２３６】
さらにもう1つの態様において、対象は、脳画像診断法、例えば脳活動、斑沈着または脳萎縮を測定するものにより、リスクがあることが示されている。
【０２３７】
さらになおもう1つの態様において、対象は、臨床的痴呆尺度(「CDR」)、アルツハイマー病-認知機能評価尺度(「ADAS-Cog」)、痴呆に関する能力障害評価（「DAD」）またはミニメンタル検査（「MMSE」)などの認知検査により、リスクを有することが示されている。対象は、同程度の年齢および学歴を有する過去の対照(historical control)と比較して、認知検査で平均を下回るスコアを示してもよい。対象はまた、同一または類似した認知検査によるその対象の以前のスコアと比較して、スコアの減少を示してもよい。
【０２３８】
CDRの決定に際しては、通常、以下の6種類の認知および行動カテゴリーのそれぞれに関して対象を評価し、評点を付ける：記憶、見当識、判断および問題解決、社会性の問題、家庭および趣味、ならびに身のまわりの動作。評価には、対象、または好ましくはその対象をよく知る確証者(corroborator)によって提供される過去の情報を含めてもよい。これらの領域のそれぞれに関して対象を評価して評点を付し、総合的な評点(0、0.5、1.0、2.0または3.0)を決定する。評点0は正常とみなされる。評点1.0は軽症痴呆に相当する。CDRが0.5である対象は、軽度でばらつきのない物忘れ、出来事の部分的な想起、および「良性」健忘を特徴とする。1つの態様において、対象はCDRの評点で0を上回る、約0.5を上回る、約1.0を上回る、約1.5を上回る、約2.0を上回る、約2.5を上回る、または約3.0を上回ると評価される。
【０２３９】
もう1つの検査は、Folsteinにより、“Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.” J. Psychiatr. Res. 12: 189-198, 1975に記載された、ミニメンタル検査(MMSE)である。MMSEは全体的な知能衰退の存在を評価する。Folstein, Differential diagnosis of dementia. The clinical process. Psychiatr Clin North Am. 20: 45-57, 1997も参照されたい。MMSEは、アルツハイマー病および多発梗塞性痴呆でみられるような、痴呆の発現および全体的な知能衰退の存在を評価するものである。MMSEは1〜30までにスコア化される。MMSEは、例えばいわゆるIQテストのように、基礎的な認知能力を評価するものではない。そうではなくて、これは知的技能を評価する。「正常な」知的能力を有するヒトはMMSE客観検査のスコアは「30」であると考えられる(しかし、MMSEスコアが30未満のヒトがIQテストで「正常」にはるかに満たないスコアである可能性はある)。例えば、Kaufer, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 10: 55-63, 1998；Becke, Alzheimer Dis Assoc Disord. 12: 54-57, 1998；Ellis, Arch. Neurol. 55: 360-365, 1998；Magni, Int. Psychogeriatr. 8: 127-134, 1996；Monsch, Acta Neurol. Scand. 92: 145-150, 1995を参照されたい。1つの態様において、対象はMMSEで少なくとも1回、スコアが30未満である。もう1つの態様において、対象はスコアが約28未満、約26未満、約24未満、約22未満、約20未満、約18未満、約16未満、約14未満、約12未満、約10未満、約8未満、約6未満、約4未満、約2未満または約1未満である。
【０２４０】
認知を評価するためのもう1つの手段、特にアルツハイマー病においては、アルツハイマー病評価尺度(ADAS-Cog)、または標準化アルツハイマー病評価尺度(SADAS)と呼ばれるその変法である。これはアルツハイマー病および認知機能低下を特徴とするその関連障害に関する薬物臨床試験において有効な指標として一般的に用いられている。SADASおよびADAS-Cogはアルツハイマー病を診断する目的にはデザインされていない；それらは痴呆の症状を特徴付けるのに有用であり、痴呆の進行に関する比較的感度の高い指標である(例えば、Doraiswamy, Neurology 48: 1511-1517, 1997；およびStandish, J. Am. Geriatr. Soc. 44: 712-716, 1996を参照)。未治療アルツハイマー病患者における年間の悪化は年にほぼ8ポイントである(例えば、Raskind, M Prim. Care Companion J Clin Psychiatry 2000 Aug；2(4): 134-138を参照)。
【０２４１】
痴呆に関する能力障害評価（「DAD」）尺度は、日常生活の活動を患者が行う能力を測定するために開発された（Gelinas I et al. Development of a Functional Measure for Persons with Alzheimer's Disease : The Disability Assessment for Dementia. Am. J. Occupational Therapy. 1999; 53:471-481）。日常生活の活動は、自分の面倒を自分でみること（すなわち、身支度および個人衛生）および器械活動（例えば、家事、調理、および家庭内装置の使用）に従って評価してもよい。DAD尺度の目的には、認知障害を有する個体における日常生活の活動における機能的能力を定量的に測定すること、および日常生活の活動動作を障害する可能性がある認知欠損領域を明確にするために役立つことが含まれる。DADは、介護者との問診を通して行われる。これは、問診の前2週間にわたって観察された個体の日常生活の活動における実際の動作を測定する。尺度は、以下の活動域を評価する：衛生、身支度、電話、自制、食事、食事の支度、外出活動、お金の管理、および応対、薬剤の使用、余暇、および家事。総スコアは、各質問の評点を加算して、この総スコアを100から変換することによって得られる。スコアが高ければADLにおける能力障害がより少ないことを表すが、スコアがより低ければより機能障害であることを示す。一つの態様において、対象はDADにおいて少なくとも1回100未満のスコアを有する。もう一つの態様において、対象は約95未満、約90未満、約85未満、約80未満、約75未満、約70未満、約65未満、約60未満、約55未満、約50未満、約45未満、約40未満、約30未満、約20未満、または約10未満のスコアを有する。
【０２４２】
ADAS-cogは、質問票を用いることにより、ADで70ポイント尺度で見ているように、認知機能低下の進行および重症度を計測するためにデザインされている。ADAS-cog尺度は、誤った回答の数を定量する。その結果として、この尺度での高スコアは認知機能低下がより重度の症例であることを示す。1つの態様において、対象は、0を上回る、約5を上回る、約10を上回る、約15を上回る、約20を上回る、約25を上回る、約30を上回る、約35を上回る、約40を上回る、約45を上回る、約50を上回る、約55を上回る、約60を上回る、約65を上回る、約68を上回る、または約70のスコアを呈する。
【０２４３】
もう1つの態様において、対象はアルツハイマー病の症状を全く呈しない。もう1つの態様において、対象は、少なくとも40歳のヒトであり、アルツハイマー病の症状を全く呈しない。もう1つの態様において、対象は少なくとも40歳のヒトであり、アルツハイマー病の1つまたは複数の症状を呈する。
【０２４４】
もう1つの態様において、対象は軽度認知障害を有する。さらにもう1つの態様において、対象のCDRの評点は約0.5である。もう1つの態様において、対象は早期アルツハイマー病を有する。もう1つの態様において、対象は脳アミロイド血管症を有する。
【０２４５】
本発明の方法を用いることにより、対象のプラズマまたは脳脊髄液(CSF)アミロイド-βペプチドのレベルを、治療前のレベルよりも約10〜約100パーセント、またはさらには約50〜約100パーセント低下させることができる。
【０２４６】
1つの代替的な態様において、本方法による治療の前の、対象の血液中およびCSF中のアミロイドAβ40およびAβ42ペプチドのレベルは、約10pg/mLを上回る、または約20pg/mLを上回る、または約35pg/mLを上回る、またはさらには約40pg/mLを上回る高値でありうる。もう1つの態様において、アミロイドAβ42ペプチドのレベルは、約30pg/mL〜約200pg/mL、またはさらには約500pg/mLまでの範囲にわたる高値でありうる。当業者は、アルツハイマー病が進行するに伴い、CSF中のアミロイド-βペプチドの測定レベルが、疾患の発症前にみられた高いレベルよりも低下する場合があることを理解していると考えられる。この作用は、沈着の亢進、すなわち、Aβペプチドが脳からCSF中に正常に排出される代わりに脳内に捕捉されることに起因するものとされている。
【０２４７】
1つの代替的な態様において、本方法による治療の前の、対象の血液中およびCSF中のアミロイドAβ40ペプチドのレベルは、約5pg Aβ42/mLを上回る、または約50pg Aβ40/mLを上回る、または約400pg/mLを上回る高値である。もう1つの態様において、アミロイドAβ40ペプチドのレベルは約200pg/mL〜約800pg/mL、さらには約1000pg/mLまでの範囲にわたる高値でありうる。
【０２４８】
もう1つの態様において、本方法による治療の前の、対象のCSF中のアミロイドAβ42ペプチドのレベルは、約5pg/mLを上回る、または約10pg/mLを上回る、または約200pg/mLを上回る、または約500pg/mLを上回る高値である。もう1つの態様において、アミロイド-βペプチドのレベルは約10pg/mL〜約1,000pg/mL、さらには約100pg/mL〜約1,000pg/mLまでの範囲にわたる高値でありうる。
【０２４９】
もう1つの態様において、本方法による治療の前の、対象のCSF中のアミロイドAβ40ペプチドのレベルは、約10pg/mLを上回る、または約50pg/mLを上回る、またはさらには約100pg/mLを上回る高値である。もう1つの態様において、アミロイド-βペプチドのレベルは、約10pg/mL〜約1,000pg/mLの範囲にわたる高値でありうる。
【０２５０】
対象の脳内、CSF中、血液中またはプラズマ中のアミロイド-βペプチドの量は、当業者に周知の、控訴結合免疫吸着検定法(「ELISA」)もしくは定量的イムノブロット検査法によって、または定量的SELDI-TOFによって評価することができ、これらは例えば、Zhang, et al., J. Biol. Chem. 274, 8966-72 (1999)およびZhang, et al., Biochemistry 40, 5049-55 (2001)に開示されている。また、A.K.Vehmas, et al., DNA Cell Biol. 20(11), 713-21 (2001)、P.Lewczuk, et al., Rapid Commun. Mass Spectrom. 17(12), 1291-96 (2003)；B.M.Austen, et al., J. Peptide Sci. 6, 459-69 (2000)；およびH.Davies, et al., BioTechniques 27, 1258-62 (1999)も参照されたい。これらの検査法は、当業者に周知の様式で調製された脳または血液の試料に対して行われる。アミロイド-βペプチドのレベルを測定するために有用な方法のもう1つの例は、ユーロピウムイムノアッセイ(EIA)によるものである。例えば、国際公開公報第99/38498号のp.11を参照されたい。
【０２５１】
本発明の方法は、アルツハイマー病もしくは痴呆を有する対象に対する治療法として適用することもでき、または本発明の方法を、アルツハイマー病もしくは痴呆に対する予防法として、例えばAPP遺伝子、ApoE遺伝子またはプレセニリン遺伝子にゲノム性変異を有する対象などのようにこの種の素因を有する対象に対して適用することもできる。対象は血管性痴呆または老年性痴呆、軽度認知障害、または早期アルツハイマー病を有してもよい(またはそれらを発症する素因を有してもよく、もしくはそれらを有する疑いがあってもよい)。アルツハイマー病に加えて、対象が脳アミロイド血管症などの別のアミロイド-β関連疾患を有してもよく、または対象が、脳内にアミロイド沈着物、特にアミロイド-βアミロイド沈着物を有してもよい。
【０２５２】
アミロイド関連疾患の治療
本発明は、化合物およびその薬学的組成物をアミロイド関連疾患の治療および予防に用いる方法に関する。本発明の薬学的組成物は、アミロイド(例えば、ALアミロイドタンパク質(λまたはκ鎖関連、例えばアミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγ1)、Aβ、IAPP、β2M、AAまたはAHアミロイドタンパク質)線維の形成、凝集または沈着を伴う疾患を治療するために治療的または予防的に投与することができる。
【０２５３】
本発明の薬学的組成物は、以下の機構のいずれかを利用して、アミロイド関連疾患の経過を改善するように作用しうる(このリストは例示を意図しており、限定的ではない)：アミロイド線維の形成または沈着の速度を遅らせる；アミロイド沈着の程度を軽減する；アミロイド線維の形成を阻害、軽減もしくは防止する；アミロイドにより誘導される神経変性もしくは細胞毒性を阻害する；アミロイドにより誘導される炎症を阻害する；脳からのアミロイドのクリアランスを増大させる；脳におけるAβ分解を増大させる；または、アミロイドタンパク質が線維状に組織化される前にその分解を促す。
【０２５４】
アミロイド沈着の「調節(modulation)」には、以上に定義した阻害とともに、アミロイド沈着または原線維形成の増強も含まれる。したがって、「調節すること(modulating)」という用語は、アミロイド形成または蓄積の防止または阻止、アミロイドーシスが進行中の、例えば、すでにアミロイド沈着物を有する対象におけるそれ以上のアミロイド形成または蓄積の阻害または緩徐化、およびアミロイドーシスが進行中の対象におけるアミロイド形成または蓄積を軽減または逆行させること；ならびに、アミロイド沈着を増強すること、例えば、インビボまたはインビトロでのアミロイド沈着の速度または量を増大させること、を含むものとする。アミロイド増強性化合物は、アミロイドーシスの動物モデルにおいて、例えば動物におけるアミロイド沈着物の発生をより短期間で可能にするため、または指定された期間におけるアミロイド沈着物を増やすために、有用な可能性がある。アミロイド増強性化合物は、インビボでアミロイドーシスを阻害する化合物に関するスクリーニングアッセイ、例えば、アミロイドーシスに関する動物モデル、細胞アッセイおよびインビトロアッセイにおいて有用な可能性がある。このような化合物は、例えば、化合物に対するより迅速またはより高感度なアッセイを提供するために用いることができる。アミロイド沈着の調節は、未治療対象と比較して、または治療前の治療対象と比較して決定される。
【０２５５】
アミロイド沈着の「阻害(inhibition)」は、アミロイド形成、例えば原線維形成を防止または阻止すること、アミロイドの除去、例えば可溶性Aβを脳から、アミロイドーシスを有する、例えば、すでにアミロイド沈着物を有する対象における脳からの可溶性Aβのクリアランス、それ以上のアミロイド沈着を阻害または遅らせること、およびアミロイドーシスが進行中の対象におけるアミロイド原線維形成または沈着を軽減または逆行させることを含む。アミロイド沈着の阻害は、未治療対象と比較して、もしくは治療前の治療対象と比較して決定される、または例えば、臨床的に意味のある改善、例えば、脳アミロイドーシスの対象、例えばアルツハイマーもしくは脳アミロイド血管症の対象の場合には、認知機能の安定化もしくは認知機能のそれ以上の低下の予防(すなわち、疾患の進行の防止、緩徐化もしくは阻止)、またはCSF中のAβもしくはタウの濃度といったパラメーターの改善によって決定される。
【０２５６】
本明細書で用いる場合、対象の「治療(treatment)」には、疾患しくは状態を、疾患もしくは状態の症状を、または疾患もしくは状態に対するリスク(もしくは易罹病性)を、治癒させる、治す、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、回復させる、改善するか、または影響を及ぼすことを目的とした、アミロイド関連性の疾患もしくは状態を有する、このような疾患もしくは状態の症状を有するか、またはこのような疾患もしくは状態に対するリスクがある(もしくは易罹病性がある)対象に対する、本発明の組成物の適用もしくは投与、またはこのような対象からの細胞もしくは組織に対する、本発明の組成物の適用もしくは投与が含まれる。「治療すること(treating)」という用語は、損傷、病態または状態の治療または改善における成功の任意の表示のことを指し、これには以下のような任意の客観的なまたは主観的なパラメーターが含まれる：寛解；緩解；症状の軽減、または損傷、病態もしくは状態を対象にとってより忍容しうるものにすること；変性もしくは退行の速度を緩徐にすること；変性の最終点での廃疾の度合いを軽減すること；対象の身体的もしくは精神的な満足度を向上させること；または、状況によっては、痴呆の発症を防止すること。症状の治療または改善は、客観的または主観的なパラメーターに基づくことができる；これには身体診察または精神医学的評価、またはCDR、MMSE、DAD、ADAS-Cogまたは当技術分野で既知の他の検査の結果も含まれる。例えば、本発明の方法は、認知機能低下の速度を遅らせるまたは程度を低くすることによって対象の痴呆を首尾よく治療する。
【０２５７】
1つの態様において、「治療すること」という用語は、対象のCDR評点をその基準評点または0に維持することを含む。もう1つの態様において、治療することという用語は、対象のCDR評点を約0.25もしくはそれより多く、約0.5もしくはそれより多く、約1.0もしくはそれより多く、約1.5もしくはそれより多く、約2.0もしくはそれより多く、約2.5もしくはそれより多く、または約3.0もしくはそれより多く減少させることを含む。もう1つの態様において、「治療すること」という用語は、対象のCDR評点の増加速度を過去の対照に比して低下させることも含む。もう1つの態様において、この用語は、対象のCDR評点の増加速度を、過去の対照または未治療対照の増加の、約5％もしくはそれより多く、約10％もしくはそれより多く、約20％もしくはそれより多く、約25％もしくはそれより多く、約30％もしくはそれより多く、約40％もしくはそれより多く、約50％もしくはそれより多く、約60％もしくはそれより多く、約70％もしくはそれより多く、約80％もしくはそれより多く、約90％もしくはそれより多く、または約100％、低下させることを含む。
【０２５８】
もう1つの態様において、「治療すること」という用語は、MMSEでの対象のスコアを維持することも含む。「治療すること」という用語は、対象のMMSEスコアを約1、約2、約3、約4、約5、約7.5、約10、約12.5、約15、約17.5、約20または約25ポイント増加させることを含む。この用語はまた、対象のMMSEスコアの減少速度を過去の対照に比して低下させることも含む。もう1つの態様において、この用語は、対象のMMSEスコアの減少速度を、過去の対照または未治療対照の減少の、約5％もしくはそれ未満、約10％もしくはそれ未満、約20％もしくはそれ未満、約25％もしくはそれ未満、約30％もしくはそれ未満、約40％もしくはそれ未満、約50％もしくはそれ未満、約60％もしくはそれ未満、約70％もしくはそれ未満、約80％もしくはそれ未満、約90％もしくはそれ未満、または約100％もしくはそれ未満、低下させることを含む。
【０２５９】
もう1つの態様において、「治療すること」という用語は、DADでの対象のスコアを維持することも含む。「治療すること」という用語は、対象のDADスコアを約1、約5、約10、約15、約20、約30、約35、約40、約50、約60、約70または約80ポイント増加させることを含む。この用語はまた、対象のDADスコアの減少速度を過去の対照に比して低下させることも含む。もう1つの態様において、この用語は、対象のDADスコアの減少速度を、過去の対照または未治療対照の減少の、約5％もしくはそれ未満、約10％もしくはそれ未満、約20％もしくはそれ未満、約25％もしくはそれ未満、約30％もしくはそれ未満、約40％もしくはそれ未満、約50％もしくはそれ未満、約60％もしくはそれ未満、約70％もしくはそれ未満、約80％もしくはそれ未満、約90％もしくはそれ未満、または約100％もしくはそれ未満、低下させることを含む。
【０２６０】
さらにもう1つの態様において、「治療すること」という用語は、ADAS-Cogでの対象のスコアを維持することを含む。「治療すること」という用語は、対象のADAS-Cogスコアを、約1ポイントもしくはそれ以上、約2ポイントもしくはそれを上回り、約3ポイントもしくはそれを上回り、約4ポイントもしくはそれを上回り、約5ポイントもしくはそれを上回り、約7.5ポイントもしくはそれを上回り、約10ポイントもしくはそれを上回り、約12.5ポイントもしくはそれを上回り、約15ポイントもしくはそれを上回り、約17.5ポイントもしくはそれを上回り、約20ポイントもしくはそれを上回り、または約25ポイントもしくはそれを上回って、減少させることを含む。この用語はまた、対象のADAS-Cogスコアの増加速度を過去の対照に比して低下させることも含む。もう1つの態様において、この用語は、対象のADAS-Cogスコアの増加速度を、過去の対照または未治療対照の増加の、約5％もしくはそれより多く、約10％もしくはそれより多く、約20％もしくはそれより多く、約25％もしくはそれより多く、約30％もしくはそれより多く、約40％もしくはそれより多く、約50％もしくはそれより多く、約60％もしくはそれより多く、約70％もしくはそれより多く、約80％もしくはそれより多く、約90％もしくはそれより多く、または約100％、低下させることを含む。
【０２６１】
もう1つの態様において、例えばAAまたはALアミロイドーシスに関して、「治療すること」という用語は、血清クレアチニンの増加、例えば、クレアチニンクリアランスの10％もしくはそれを上回る、20％もしくはそれを上回る、50％もしくはそれを上回る、80％もしくはそれを上回る、90％もしくはそれを上回る、100％もしくはそれを上回る、150％もしくはそれを上回る、200％もしくはそれを上回る、増加を含む。「治療すること」という用語はまた、ネフローゼ症候群(NS)の緩解も含みうる。これはまた、慢性下痢の緩解、および/または、例えば、10％もしくはそれを上回る、15％もしくはそれを上回る、または20％もしくはそれを上回る、体重増加も含みうる。
【０２６２】
理論に拘束されることは望んでいないが、いくつかの局面において、本発明の薬学的組成物は、脳もしくは関心対象の他の臓器において(局所的に作用する)、または全身を通じて(全身性に作用する)、アミロイド線維の形成を防止または阻害する、化合物を含む。本発明の薬学的組成物は、脳内に入った後(血液脳関門の通過後)に、または末梢から、アミロイド沈着を阻害するのに有効であってよい。末梢から作用する場合、薬学的組成物の化合物は、脳からのアミロイド生成性ペプチドの排出を促すように脳と血漿との間のアミロイド生成性ペプチドの平衡を変化させてもよい。これが、アミロイドタンパク質(可溶性)のクリアランス(または異化)を促して、特定の臓器、例えば、肝臓、脾臓、膵臓、腎臓、関節、脳などにおけるアミロイドタンパク質プールの減少によってアミロイド線維の形成および沈着を防止してもよい。脳からのアミロイド生成性ペプチドの排出の増加はアミロイド生成性ペプチドの脳内濃度の低下をもたらし、それ故にアミロイド生成性ペプチドの沈着の減少を促すと考えられる。特に、薬剤が、アミロイド-βペプチド、例えばAβ40およびAβ42の両者のCSFおよび血漿中でのレベルを低下させてもよく、または薬剤が、アミロイド-βペプチド、例えばAβ40およびAβ42のCSF中のレベルを低下させ、血漿中のそれを上昇させてもよい。または、脳へと浸透する化合物は、脳のアミロイド生成性ペプチドに対して直接作用することにより、例えばそれを非線維性形態に保つこと、脳からのそのクリアランスを促すこと、または脳内でのその分解を増加させること、または脳細胞をアミロイド生成性ペプチドの有害な影響から保護することにより、沈着を阻害しうる可能性がある。薬剤がまた、アミロイドタンパク質の濃度の低下(すなわち、アミロイド線維の形成または沈着を誘発するのに必要な決定的濃度に達しないように特定の臓器において)を引き起こすこともできる。さらに、本明細書に記載した化合物が、アミロイドと細胞表面成分、例えば基底膜のグリコサミノグリカン成分またはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻害または低下させ、この相互作用の阻害または低下によって観察される神経保護効果および細胞保護効果が生じてもよい。例えば、化合物が、細胞障害性または毒性を引き起こすことが知られているプロセスであるアミロイドペプチドの細胞表面との結合または付着を防止してもよい。同様に、化合物が、アミロイドにより誘導される細胞毒性もしくはミクログリア活性化またはアミロイドにより誘導される神経毒性を阻止するか、またはアミロイドにより誘導される炎症を阻害してもよい。化合物がまた、アミロイド凝集、線維形成もしくは沈着の速度もしくは量を低下させてもよく、または化合物がアミロイド沈着の程度を軽減してもよい。このような情報がなくても本発明を実施しうる限り、以上の作用機構は本発明を限定するものとみなされるべきではない。
【０２６３】
Aβペプチドは、いくつかのグループによってニューロンに対して非常に毒性であることが示されている。アミロイド斑は反応性の神経膠症、異栄養性神経突起(dystrophic neurite)、およびアポトーシス細胞に直接関連しており、斑が神経変性変化を誘導することを示唆している。神経毒性は最終的に、ニューロンを破壊または殺す可能性がある。インビトロでは、AβはラットPC-12細胞、初代培養ラット海馬および皮質培養、ならびに未分化のヒトニューロタイプSH-SY5Y細胞株のような異なる多くのニューロン細胞型においてアポトーシスを誘導することが示されている（Dickson DW(2004)J Clin Invest 114:23-7; Canu et al.(2003)Cerebellum 2:270-278; Li et al.(1996)Brain Research 738:196-204）。多数の報告が、Aβ原線維が神経変性を誘導できることを示しており、インビトロでAβ原線維に曝露されたニューロン細胞がアポトーシスとなりうることが示されている（Morgan et al. (2004)Prog. Neurobiol. 74:323-349; Stefani et al.(2003)J.Mol. Med. 81:678-99; La Ferla et al.(1997)J. Clin. Invest. 100(2):310-320）。アルツハイマー病では、進行性のニューロン細胞の喪失が老人斑におけるAβアミロイド原線維の沈着を伴う。
【０２６４】
さらにもう一つの局面において、本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによってAβ誘導ニューロン細胞死を阻害するための方法に関する。
【０２６５】
本発明のもう一つの局面は、神経保護が提供されるように、対象に本発明の化合物の有効量を投与する段階を含む、Aβ-アミロイド関連疾患、例えばアルツハイマー病を有する対象に対して神経保護を提供するための方法に関する。
【０２６６】
もう一つの局面において、ニューロン細胞死が阻害されるように、本発明の化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、Aβ誘導ニューロン細胞死を阻害するための方法が提供される。
【０２６７】
もう一つの局面において、例えば本発明の化合物の有効量を投与することによって、対象におけるAβ誘導ニューロン細胞死を特徴とする疾患状態を治療するための方法が提供される。そのような疾患状態の非制限的な例には、アルツハイマー病およびAβ-関連疾患が含まれる。
【０２６８】
「神経保護」という用語には、Aβ誘導細胞死、例えばAβペプチドによって直接的または間接的に誘導された細胞死から対象のニューロン細胞を保護することが含まれる。Aβ誘導細胞死によって、例えば細胞骨格の脱安定化；DNA断片化；ホスホリパーゼA2のような加水分解酵素の活性化；カスパーゼ、カルシウム活性化プロテアーゼおよび／またはカルシウム活性化エンドヌクレアーゼの活性化；マクロファージによって媒介される炎症；細胞へのカルシウム流入；細胞における膜電位の変化；細胞間連絡の減少または消失に至る細胞接合部の破壊；ならびに細胞死に関係する遺伝子、例えば前初期遺伝子の発現の活性化、のようなプロセスが開始される可能性がある。
【０２６９】
「アミロイド-β病」という用語(または「アミロイド-β関連疾患」、本明細書で用いる場合、これらの用語は同義に用いられる)は、軽度認知障害；血管性痴呆；早期アルツハイマー病；孤発性(非遺伝性)アルツハイマー病および家族性(遺伝性)アルツハイマー病を含むアルツハイマー病；加齢性認知機能低下；脳アミロイド血管症(「CAA」)；遺伝性脳出血；老年性痴呆；ダウン症候群；封入体筋炎(「IBM」)；または加齢性黄斑変性症(「ARMD」)に対して用いうる。本発明のいくつかの局面によれば、アミロイド-βは39〜43アミノ酸を有するペプチドであるか、またはアミロイド-βはβAPPから生成されるアミロイド生成性ペプチドである。
【０２７０】
軽度認知障害(「MCI」)は、思考能力に軽度ではあるが計測可能な障害のある状態を特徴とする状態であるが、必ずしも痴呆の存在を伴うわけではない。MCIは高い頻度で、必ずとは言えないが、アルツハイマー病に先立って生じる。これは、診断である。これは軽度の記憶障害と結びつけられることが最も多い診断名であるが、これはまた、言語または計画の能力といった他の思考能力における軽度障害も特徴とする。しかし一般的に、MCIの個体はその年齢または教育背景から予想されるよりも顕著に記憶力が衰えている。この状態が進行するに伴い、医師は診断名を「軽度ないし中等度の認知障害」に変更することがあるが、これは当技術分野では十分に理解されている。
【０２７１】
脳アミロイド血管症(「CAA」)とは、脳軟膜動脈および皮質動脈、細動脈ならびに毛細血管および静脈の壁における、アミロイド原線維の特異的沈着のことを指す。これはアルツハイマー病、ダウン症候群および正常老化のほか、脳卒中または痴呆と関係のある種々の家族性疾患に高頻度に伴ってみられる(Frangione, et al., Amyloid: J. Protein Folding Disord. 8, Suppl. 1, 36-42 (2001))。CAAは孤発性に起こる場合も遺伝性の場合もある。AβまたはAPP遺伝子における複数の変異部位が同定されており、これらは痴呆または脳出血と臨床的な関連性がある。CAA障害の例には、アイスランド型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA-I)；オランダ型のHCHWA(HCHWA-D；Aβにおける変異)；Aβのフレミッシュ変異；Aβの北極地方(Arctic)変異；Aβのイタリア変異；Aβのアイオワ変異；家族性英国型痴呆(familial British dementia)；および家族デンマーク型痴呆(familial Danish dementia)が非制限的に含まれる。脳アミロイド血管症は脳出血(または脳卒中)と関連があることが知られている。
【０２７２】
さらに、筋線維におけるAPPおよびアミロイド-βタンパク質の異常な蓄積は、孤発性封入体筋炎(「IBM」)の病態と関連づけられている(Askanas, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-19 (1996)；Askanas, et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-96 (1995))。したがって、本発明の化合物は、アミロイド-βタンパク質が非神経性の位置に異常に沈着している障害の治療に、例えば化合物の筋線維への送達によるIBMの治療などに、予防的または治療的に用いることができる。
【０２７３】
さらに、Aβは、加齢性黄斑変性症(ARMD)の個体で網膜色素上皮の基底面に沿って蓄積する、ドルーゼンとして知られる異常な細胞外沈着物とも関連性があることが示されている。ARMDは高齢者における非可逆的な失明の原因の1つである。Aβ沈着は、網膜色素上皮の萎縮、ドルーゼンの生成およびARMDの発生の原因となる局所炎症イベントの重要な要素である可能性があると考えられている(Johnson, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(18), 11830-5 (2002))。したがって、本発明は、加齢性黄斑変性症の治療または予防にも関する。
【０２７４】
本発明はまた、対象におけるアミロイド沈着を防止または阻害するための方法にも関する。例えば、このような方法は、アミロイド(例えば、ALアミロイドタンパク質(λまたはκ鎖関連、例えばアミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγ1)、Aβ、IAPP、β2M、AAもしくはAHアミロイドタンパク質、または他のアミロイド)の濃度を低下させうる化合物の治療的有効量を、アミロイドの蓄積または沈着が防止または阻害されるように、対象に投与することを含む。
【０２７５】
もう1つの局面において、本発明は、対象におけるアミロイド沈着を防止、軽減または阻害するための方法に関する。例えば、このような方法は、アミロイド(例えば、ALアミロイドタンパク質(λまたはκ鎖関連、例えばアミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγ1)、Aβ、IAPP、β2M、AAもしくはAHアミロイドタンパク質、または他のアミロイド)を阻害しうる化合物の治療的有効量を、アミロイド沈着が防止、軽減または阻害されるように、対象に投与することを含む。
【０２７６】
本発明はまた、細胞に対するアミロイド関連障害を調節する、例えば最小限に抑えるための方法であって、アミロイド(例えば、ALアミロイドタンパク質(λまたはκ鎖関連、例えばアミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγ1)、Aβ、IAPP、β2M、AAもしくはAHアミロイドタンパク質、または別のアミロイド)の濃度を低下させうる化合物を、細胞に対する前記アミロイド関連障害が調節されるように投与する段階を含む方法にも関する。本発明のいくつかの局面において、細胞に対するアミロイド関連障害を調節するための方法は、アミロイドの濃度を低下させうる、またはアミロイドと細胞表面との相互作用を低下させうる化合物を投与する段階を含む。
【０２７７】
本発明はまた、対象における細胞死を直接的または間接的に防止するための方法であって、細胞死を直接的または間接的にもたらすアミロイド(例えば、ALアミロイドタンパク質(λまたはκ鎖関連、例えばアミロイドλ、アミロイドκ、アミロイドκIV、アミロイドλVI、アミロイドγ、アミロイドγ1)、Aβ、IAPP、β2M、AAもしくはAHアミロイドタンパク質、または他のアミロイド)媒介性イベントを防止しうる化合物の治療有効量を対象に投与することを含む方法も含む。
【０２７８】
1つの態様において、本方法は、アルツハイマー病(例えば、孤発性または家族性AD)を治療するために用いられる。また、本方法を、ダウン症候群の個体および脳アミロイド血管症(「CAA」)または遺伝性脳出血の患者などにおける、アミロイド-β沈着の他の臨床的発現を予防的または治療的に治療するために用いることもできる。
【０２７９】
本発明の化合物を、アミロイド-βペプチドが非神経性の位置に異常に沈着している障害の治療に、例えば筋線維への化合物の送達によるIBMの治療、または網膜色素上皮の基底面に対する本発明の化合物の送達による黄斑変性の治療に、予防的または治療的に用いることもできる。
【０２８０】
本発明はまた、細胞に対するアミロイド関連障害を調節するための方法であって、Aβの濃度を低下させうる、またはAβ(可溶性オリゴマー性または線維性)と細胞表面との間の相互作用を最小限に阻害しうる化合物を、細胞に対する前記アミロイド関連障害が調節されるように投与する段階を含む方法も提供する。本発明のいくつかの局面において、細胞に対するアミロイド関連障害を調節するための方法は、Aβの濃度を低下させうる、またはAβと細胞表面との間の相互作用を低下させうる化合物を投与する段階を含む。
【０２８１】
本発明によれば、対象における細胞死を防止するための方法であって、直接的または間接的に細胞死をもたらすAβ媒介性イベントを防止しうる化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む方法もさらに提供される。
【０２８２】
本発明はまた、細胞に対するアミロイド関連障害を調節するための方法であって、IAPPの濃度を低下させうる、またはIAPP(可溶性オリゴマー性または線維性)と細胞表面との間の相互作用を最小限に阻害しうる化合物を、細胞に対する前記アミロイド関連障害が調節されるように投与する段階を含む方法も提供する。本発明のいくつかの局面において、細胞に対するアミロイド関連障害を調節するための方法は、IAPPの濃度を低下させうる、またはIAPPと細胞表面との間の相互作用を低下させうる化合物を投与する段階を含む。
【０２８３】
本発明によれば、対象における細胞死を防止するための方法であって、直接的または間接的に細胞死をもたらすIAPP媒介性イベントを防止しうる化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む方法もさらに提供される。
【０２８４】
本発明はまた、アミロイドーシスの治療に有用な方法および組成物も提供する。本発明の方法は、アミロイド沈着を阻害する治療量化合物を対象に投与することを含む。したがって、本発明の組成物および方法は、アミロイド沈着が起こる障害におけるアミロイドーシスを阻害するために有用である。本発明の方法は、アミロイドーシスを治療するために治療的に用いることができ、または、(遺伝性)アミロイドーシスに対する感受性のある対象、もしくはアミロイドーシス、例えば、遺伝性、を発症するリスクがあることが特定された対象、もしくはアミロイドーシスを発症するリスクがあることが特定された対象において予防的に用いることもできる。いくつかの態様において、本発明は、アミロイド沈着を阻害するためにアミロイド生成性タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻害する方法を含む。基底膜の成分は糖タンパク質またはプロテオグリカン、好ましくはヘパラン硫酸プロテオグリカンである。本方法に用いられる治療用化合物は、基底膜成分とアミロイド生成性タンパク質上の標的結合部位との結合を妨げ、それによってアミロイド沈着を阻害する。
【０２８５】
いくつかの局面において、本発明の方法は、アミロイド沈着を阻害する治療用化合物を対象に投与することを含む。「アミロイド沈着の阻害」は、アミロイド形成の予防、アミロイドーシスが進行中の対象におけるそれ以上のアミロイド沈着の阻害、およびアミロイドーシスが進行中の対象におけるアミロイド沈着物の減少を含む。アミロイド沈着の阻害は、未治療対象と比較して、もしくは治療前の治療対象と比較して決定される。アミロイド沈着は、アミロイド生成性タンパク質と基底膜の成分との間の相互作用を阻害することによって阻害される。「基底膜」とは、ラミニン、コラーゲンIV型、フィブロネクチン、パールカン、アグリン、デルマタン硫酸およびヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)を含む、糖タンパク質およびプロテオグリカンを含む細胞外マトリックスのことを指す。1つの態様において、アミロイド沈着は、アミロイド生成性タンパク質と、HSPG、デルマタン硫酸、パールカンまたはアグリン硫酸などの硫酸化グリコサミノグリカンとの間の相互作用を妨げることによって阻害される。硫酸化グリコサミノグリカンはあらゆる種類のアミロイドに存在することが知られており(Snow, et al. Lab. Invest. 56, 120-23 (1987)を参照)、アミロイド沈着およびHSPG沈着はアミロイドーシスの動物モデルで同時に認められる(Snow, et al. Lab. Invest. 56, 665-75 (1987)およびGervais, F. et al. Curr. Med. Chem, 3, 361-370(2003)を参照)。アミロイド生成性タンパク質におけるHSPGのコンセンサス結合部位モチーフが記載されている(Cardin and Weintraub Arteriosclerosis 9, 21-32(1989)を参照)。
【０２８６】
化合物がアミロイドの形成または沈着を防止または阻止する能力は、それ非線維性の可溶性アミロイドタンパク質と結合してその溶解性を維持するという点にあってよい。
【０２８７】
本発明の治療用化合物がアミロイド生成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質成分またはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻害する能力は、その内容は参照として本明細書に組み入れられる米国特許第5,164,295号に記載されたようなインビトロ結合アッセイを用いて評価しうる。または、化合物がアミロイド生成性タンパク質と結合する能力、または基底膜成分(例えば、HSPG)とアミロイド生成性タンパク質(例えば、Aβ)との結合を阻害する能力を、可溶性タンパク質、例えばAβ、IAPP、β2Mを化合物とともにインキュベートする質量分析アッセイによって計測することもできる。例えばAβと結合する化合物は、そのタンパク質の質量スペクトルを変化させると考えられる。AβおよびIAPPを用いる質量分析アッセイのプロトコールの例は実施例3に記載されており、その結果は表3に提示されている。プロトコールは、例えば、用いるタンパク質および/または化合物の量を調整することにより、データの特異性を調整するために容易に改変することができる。このようにして、例えば、より感度の低い試験プロトコールを用いたのでは結合を検出できないと記録されるような被験化合物の結合を検出することができる。
【０２８８】
化合物のスクリーニングのための代替的な方法も存在し、被験化合物が例えば線維性Aβと結合する能力の指標を得るために当業者によって容易に用いられうる。このようなスクリーニングアッセイの一つは紫外吸収アッセイである。例示的なプロトコールでは、被験化合物(20μM)を50μMのAβ(1-40)線維とともに、Tris緩衝食塩水(20mM Tris、150mM NaCl、pH 7.4、0.01アジ化ナトリウムを含む)中にて37℃で1時間インキュベートする。インキュベーション後に、溶液を21,000gで20分間遠心し、Aβ(1-40)線維を、結合した被験化合物とともに沈降させる。続いて、上清中に残った被験化合物の量を、吸光度を読み取ることによって決定する。続いて、結合した被験化合物の割合は、Aβとのインキュベート物の上清に残った量とAβ線維を含まない対照インキュベート物で残った量とを比較することによって算出しうる。いずれもAβ線維と結合することが知られているチオフラビンTおよびコンゴーレッドを、陽性対照として各アッセイ試験に含めるとよい。アッセイを行う前に、被験化合物を最終試験における濃度の2倍である40μMに希釈した上で、吸光度が十分に検出されるか否かを判定するためにHewlett Packard 8453 UV/VIS分光光度計によりスキャンする。
【０２８９】
もう1つの態様において、本発明は、アミロイド関連疾患に罹患した対象における認知を改善するための方法に関する。本方法は、本発明の治療用化合物の有効量を、対象の認知が改善されるように投与することを含む。対象の認知は、臨床痴呆尺度(「CDR」)、ミニメンタル検査(「MMSE」)、痴呆に関する能力障害評価（「DAD」）、およびアルツハイマー病-認知機能評価尺度(「ADAS-Cog」)などの当技術分野で公知の方法を用いて検査することができる。
【０２９０】
もう1つの態様において、本発明は、対象をアミロイド関連疾患に関して治療するための方法に関する。本方法は、本発明の化合物の投与前に対象に認知検査を施すこと、本発明の化合物の有効量を対象に投与すること、および化合物の投与後に対象に認知検査を施すことを含み、それにより、対象がアミロイド関連疾患に関して治療され、前記認知検査による対象のスコアが改善されるようにすることを含む。
【０２９１】
認知に関する「改善」「改善した」または「改善すること」は、本発明の文脈において、本発明の方法を用いて治療された対象の成績と、プラセボ群のメンバー、過去の対照とを比較して、または同じ対象に対して行われたその後の検査との間に、正常な方向への統計学的な有意差があるならば、存在する。
【０２９２】
1つの態様において、対象のCDRは0に維持される。もう1つの態様において、対象のCDRは、約0.25もしくはそれ以上、約0.5もしくはそれ以上、約1.0もしくはそれ以上、約1.5もしくはそれ以上、約2.0もしくはそれ以上、約2.5もしくはそれ以上、または約3.0もしくはそれ以上、減少(例えば、改善)する。もう1つの態様において、対象のCDR評点の増加の速度は、過去の対照または未治療対照の増加の、約5％もしくはそれより多く、約10％もしくはそれより多く、約20％もしくはそれより多く、約25％もしくはそれより多く、約30％もしくはそれより多く、約40％もしくはそれより多く、約50％もしくはそれより多く、約60％もしくはそれより多く、約70％もしくはそれより多く、約80％もしくはそれより多く、約90％もしくはそれより多く、または約100％もしくはそれより多く、低下する。
【０２９３】
1つの態様において、MMSEでの対象のスコアは維持される。または、MMSEでの対象のスコアが、約1、約2、約3、約4、約5、約7.5、約10、約12.5、約15、約17.5、約20または約25ポイント増加してもよい。さらに代替的には、対象のMMSEスコアの減少の速度は過去の対照に比して低下する。例えば、対象のMMSEスコアの減少の速度は、過去の対照または未治療対照の減少の、約5％もしくはそれより多く、約10％もしくはそれより多く、約20％もしくはそれより多く、約25％もしくはそれより多く、約30％もしくはそれより多く、約40％もしくはそれより多く、約50％もしくはそれより多く、約60％もしくはそれより多く、約70％もしくはそれより多く、約80％もしくはそれより多く、約90％もしくはそれより多く、または約100％もしくはそれより多く、低下してもよい。
【０２９４】
一つの態様において、対象のDADに関するスコアは維持される。または対象のDADスコアは、約1、約2、約3、約4、約5、約7.5、約10、約15、約20、約30、約40、または約50点もしくはそれより多く増加してもよい。もう一つの代替的な態様において、過去の対照と比較した対象のDADスコアの減少率が低減される。例えば、対象のDADスコアの減少率は、歴史的または未治療対照の減少の約5％もしくはそれより多く、約10％もしくはそれより多く、約20％もしくはそれより多く、約25％もしくはそれより多く、約30％もしくはそれより多く、約40％もしくはそれより多く、約50％もしくはそれより多く、約60％もしくはそれより多く、約70％もしくはそれより多く、約80％もしくはそれより多く、約90％もしくはそれより多く、または約100％もしくはそれより多く低減してもよい。
【０２９５】
1つの態様において、本発明は、本発明の治療用化合物の有効量を対象に投与することによって、認知障害を伴うアミロイド関連疾患を治療、緩徐化または阻止するための方法であって、ADAS-Cogによって計測される対象の認知の年間の悪化が、年に8ポイント未満、年に6ポイント未満、年に5ポイント未満、年に4ポイント未満、または年間3ポイント未満であるような方法に関する。さらにもう1つの態様において、本発明は、本発明の治療用化合物の有効量を投与することにより、認知障害を伴うアミロイド関連疾患を治療、緩徐化または阻止するための方法であって、ADAS-Cogによって計測される対象の認知が1年以上にわたって一定に保たれるようにする方法にも関する。「一定」には、2ポイントを上回らない変動が含まれる。一定に保たれることには、両方向への2ポイントまたはそれ未満の変動が含まれる。さらにもう1つの態様において、対象の認知は、ADAS-Cogによる計測で、年に2ポイントまたはそれを上回り、年に3ポイントまたはそれを上回り、年に4ポイントまたはそれを上回り、年に5ポイントまたはそれを上回り、年に6ポイントまたはそれを上回り、年に7ポイントまたはそれを上回り、年に8ポイントまたはそれを上回るなど、改善する。さらに代替的には、対象のADAS-Cogスコアの増加の速度は、過去の対照に比して低下する。例えば、対象のADAS-Cogスコアの増加の速度は、過去の対照または未治療対照の増加の、約5％もしくはそれより多く、約10％もしくはそれより多く、約20％もしくはそれより多く、約25％もしくはそれより多く、約30％もしくはそれより多く、約40％もしくはそれより多く、約50％もしくはそれより多く、約60％もしくはそれより多く、約70％もしくはそれより多く、約80％もしくはそれより多く、約90％もしくはそれより多く、または約100％、低下しうる。
【０２９６】
もう1つの態様において、対象のCSF中または血漿中でのAβ42：Aβ40の比は、約15％もしくはそれより多く、約20％もしくはそれより多く、約25％もしくはそれより多く、約30％もしくはそれより多く、約35％もしくはそれより多く、約40％もしくはそれより多く、約45％もしくはそれより多く、または約50％もしくはそれより多く、低下する。もう1つの態様において、対象の脳脊髄液中のAβのレベルは、約15％もしくはそれより多く、約25％もしくはそれより多く、約35％もしくはそれより多く、約45％もしくはそれより多く、約55％もしくはそれより多く、約75％もしくはそれより多く、または約90％もしくはそれより多く、低下する。
【０２９７】
本明細書中に、例えば、対象集団の年齢、投与量および血中レベルなどに関して、値および範囲が提示される場合には常に、これらの値および範囲によって包含されるすべての値および範囲は、本発明の範囲に含まれることを意味することが理解される必要がある。さらに、これらの値および範囲におけるすべての値は、範囲の上限または下限であってもよい。
【０２９８】
さらに、本発明は、本明細書に記載したあらゆる新規な化合物にも関する。すなわち、本発明は、本明細書に開示した式の範囲に含まれ、しかも言及した特許および特許出願には開示されていない、新規な化合物、およびそれらを本明細書に記載したように用いる新規な方法に関する。
【０２９９】
本発明の化合物の合成
一般に、本発明の化合物は、例えば、以下に記載した一般的な反応スキームに示された方法、またはそれらの改良法により、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製することができる。これらの反応において、それ自体は知られているが言及されてはいない変法を利用することも可能である。薬剤の本質的な性質または有用性に悪影響を及ぼさない置換基の1つまたは複数の単純な差異が加えられた、本明細書に記載した薬剤の機能的および構造的な等価物であって同じ一般特性を有するものも同じく含まれる。
【０３００】
本発明の化合物は、提示した具体的な手順に示されているような、本明細書に記載した合成スキームおよびプロトコールに従って容易に調製することができる。しかし、当業者は、本発明の薬剤を形成させるために他の合成経路を用いることもでき、以下のものは単に例示的に提供されるのに過ぎず、本発明を限定するものではないことを認識していると考えられる。例えば、R. Larock による“Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers (1989)を参照されたい。さらに、当技術分野で標準的なさまざまな保護および脱保護の戦略が用いられることも認識されていると考えられる(例えば、Greene and Wuts による“Protective Groups in Organic Synthesis”を参照されたい)。関連分野の当業者は、具体的な保護基(例えば、アミン保護基およびカルボキシル保護基)の選択はその後の反応条件に対する点保護部分の安定性に依存すると考えられることを認識していると考えられ、適切な選択を理解していると考えられる。
【０３０１】
当業者の知識をさらに示したものには、広範な化学文献から抽出された以下のものがある：J.P. Greenstein and M. Winitz による“Chemistry of the Amino Acids”, John Wiley & Sons, Inc., New York (1961)；R. Larockによる “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers (1989)；T.D. Ocain, et al., J. Med. Chem. 31, 2193-99 (1988)；E.M. Gordon, et al., J. Med. Chem. 31, 2199-10 (1988)；M. Bodansky and A. Bodanszkyによる“Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, New York (1984)； T. Greene and P. Wuts による“Protective Groups in Organic Synthesis” (1991)；G.M. Coppola and H.F. Schuster による“Asymmetric Synthesis: Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids”, John Wiley & Sons, Inc., New York (1987)；J. Jones による“The Chemical Synthesis of Peptides”, Oxford University Press, New York (1991)；およびP.D. Bailey による“Introduction of Peptide Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York (1992)。
【０３０２】
本発明の化合物の合成は溶媒中で行われる。適した溶媒は、室温および大気圧にある液体、または反応に用いられる温度および圧力の条件下で液体に保たれるものである。有用な溶媒は、それが反応自体の妨げとならず(すなわち、それは好ましくは不活性溶媒である)、ある程度の量の反応物を溶解させる限り、特に限定されない。環境によっては、溶媒を蒸留または脱気してもよい。溶媒は、例えば、以下のものであってよい：脂肪族炭化水素(例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテル、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン)およびハロゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン)；芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロナフタレン、エチルベンゼンまたはキシレン)；エーテル(例えば、ジグリム、メチル-tert-ブチルエーテル、メチル-tert-アミルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテル)；ニトリル(例えば、アセトニトリル)；ケトン(例えば、アセトン)；エステル(例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル)；ならびにそれらの混合物。
【０３０３】
一般に、反応の完了後には、標準的な手法に従って反応混合物から生成物を単離する。生成物が固体であるならば、例えば、溶媒を蒸発または濾過により、任意には減圧下で除去する。反応の完了後に、水層を酸性または塩基性にするために残留物に水を加えて、沈降した化合物を濾過してもよいが、感水性(water-sensitive)化合物を取り扱う場合には注意を払うべきである。同様に、標的化合物を抽出するために、反応混合物に水を疎水性溶媒とともに加えてもよい。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムによって乾燥させ、溶媒を蒸発させて標的化合物を得る。このようにして得られた標的化合物を、必要に応じて、例えば、再結晶化、再沈殿、クロマトグラフィーによって精製してもよく、または酸もしくは塩基の添加によってそれを塩に変換させてもよい。
【０３０４】
本発明の化合物は、適切な溶媒による溶液として、または溶媒を含まない形態(例えば、凍結乾燥状態)として供給することができる。本発明のもう1つの局面において、本発明の方法を実施するために必要な化合物および緩衝液を、任意に容器を含む、キットとしてパッケージ化することもできる。キットは、本明細書に記載した方法に従ってアミロイド関連疾患を治療または予防するために商業的に用いることができ、本発明の方法に用いるための指示書を含んでもよい。補足的なキット成分には、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化薬、保存料または金属キレート剤が含まれうる。これらの補足的なキット成分は、純粋な組成物として、または1つもしくは複数の補足的なキット成分を組み入れた水溶液もしくは有機溶液として存在する。キット成分の任意のものまたはすべてが、任意にさらに緩衝液を含んでもよい。
【０３０５】
「容器」という用語には、治療用化合物を収容するためのあらゆる入れ物が含まれる。例えば、1つの態様において、容器は、化合物を含むパッケージである。また別の態様において、容器は化合物を含むパッケージではなく、すなわち、容器は、パッケージ化された化合物またはパッケージ化されていない化合物、および化合物の使用に関する指示書を含む、箱またはバイアルなどの入れ物である。さらに、パッケージ化の手法は当技術分野で周知である。治療用化合物の使用に関する指示書は治療用化合物を含むパッケージ上に含まれてもよく、それにより、指示書はパッケージ化された製品に対する高い機能的関連性を形づくる。
【０３０６】
薬学的調整物
もう1つの態様において、本発明は、アミロイド関連疾患の治療のための、本明細書の式のいずれかによる薬剤を含む薬学的組成物、ならびにこのような薬学的組成物を製造する方法に関する。
【０３０７】
一般に、本発明の薬剤は、例えば、本明細書で言及した特許または特許出願における一般的な反応スキームに示された方法、またはそれらの改良法により、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製することができる。これらの反応において、それ自体は知られているが言及されてはいない変法を利用することも可能である。薬剤の本質的な性質または有用性に悪影響を及ぼさない置換基の1つまたは複数の単純な差異が加えられた、本明細書に記載した薬剤の機能的および構造的な等価物であって、同じ一般特性を有するものも含まれる。
【０３０８】
本発明の薬剤は、適切な溶媒との溶液として供給してもよく、溶媒を含まない形態(例えば、凍結乾燥)として供給してもよい。本発明のもう1つの局面において、本発明の方法を実施するために必要な薬剤および緩衝剤をキットとしてパッケージ化してもよい。キットは、本明細書に記載した方法に従って商業的に利用することができ、これは本発明の方法に用いるための指示書を含みうる。そのほかのキット成分には、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化薬、保存料または金属キレート剤が含まれうる。補足的なキット成分は、純粋な組成物として、または1つまたは複数の補足的なキット成分が混入された水性もしくは有機性溶液として存在する。キット成分のいずれかまたはすべてが任意にさらに緩衝剤を含んでもよい。
【０３０９】
治療剤を、非経口的、腹腔内、脊髄内または脳内に投与することもできる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物ならびに油中にある分散剤を調製することができる。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防止するための保存剤を含んでいてもよい。
【０３１０】
治療剤を非経口的投与以外によって投与するためには、その失活を防止するための材料で薬剤をコーティングすること、または薬剤をそれとともに投与することが必要な場合がある。例えば、治療剤を、適切な担体、例えばリポソームまたは希釈剤中にある状態で対象に投与してもよい。薬学的に許容される希釈剤には、食塩水および水性緩衝液が含まれる。リポソームには、水中油中水型(water-in-oil-in-water)CGFエマルションおよび従来のリポソームが含まれる(Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984))。
【０３１１】
注射用途に適した薬学的組成物には、滅菌水溶液(水溶性の場合)または分散物、および注射可能な滅菌溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。いずれの場合にも、組成物は滅菌されていなければならず、容易に注入することができる程度の流体でなければならない。これは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されなければならない。
【０３１２】
薬学的に許容される適した媒体には、リン酸緩衝食塩水(PBS)などのように、経口的、非経口的、経鼻的、経粘膜的、経皮的、静脈内(IV)、動脈内(IA)、筋肉内(IM)および皮下(SC)の投与経路に適した任意の非免疫原性医薬アジュバントが含まれる。
【０３１３】
媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、それらの適した混合物、および植物油を含む溶媒または分散物媒質であってよい。適した流動性の維持は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散物の場合必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、行うことができる。微生物の作用の阻止は、さまざまな抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって行える。多くの場合には、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールを組成物中に含有させることが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含有させることによって達成しうる。
【０３１４】
滅菌注射液は、必要量の治療剤を、上記の成分の1つまたは組み合わせを有する適当な溶媒中に組み入れ、必要に応じてその後に濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散物は、治療剤を、基本の分散媒質および上記成分からの必要とされる他の成分を含む滅菌媒体中に組み入れることにより調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分(すなわち、治療剤)に滅菌濾過溶液からの任意の追加の所望の成分が加わった粉末が得られる。
【０３１５】
治療剤は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体とともに経口投与することができる。治療剤および他の成分は硬性または軟性のゼラチンカプセルに封入してもよく、圧縮して錠剤としてもよく、対象の食事に直接組み込んでもよい。経口治療投与のためには、治療剤を添加剤と組み合わせてもよく、内服可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用してもよい。組成物および製剤中の治療剤の割合は、当然ながらさまざまであってよい。そのような治療上有効な組成物における治療剤の量は適した投薬量が得られるようなものである。
【０３１６】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のためには、単位投薬式剤形として非経口組成物を製剤化すると特に好都合である。本明細書で用いる単位投薬式剤形とは、治療しようとする対象に対する単位投薬量として適した、物理的に分かれた単位のことを指す。各単位は必要な薬学的媒体とともに所望の治療的効果を生み出すように計算されたあらかじめ決められた量の治療剤を含む。本発明の単位投薬式剤形の詳細は(a)治療剤の特有の性質および実現しようとする特定の治療効果、ならびに(b)対象におけるアミロイド沈着の治療のためにそのような治療剤を合成する技術分野において特有の制限事項によって決定され、それらに直接依存する。
【０３１７】
したがって、本発明は、エアロゾル、経口および非経口投与のための薬学的に許容される媒体中に、本明細書に記載した式の薬剤およびその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤を含む。また、本発明は、凍結乾燥され、再構成することによって静脈内、筋肉内または皮下注射などによる投与用の薬学的に許容される製剤が形成されるような化合物またはその塩も含む。
【０３１８】
本発明によれば、本明細書に記載した式の薬剤およびその薬学的に許容される塩は、経口でまたは固体として吸入により投与してもよく、または溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして筋肉内または静脈内投与してもよい。また、化合物もしくは塩を、リポソーム懸濁液として、吸入により、または静脈内もしくは筋肉内に投与してもよい。
【０３１９】
吸入によってエアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤もまた提供される。これらの製剤は、本明細書中の任意の式の所望の薬剤またはその塩の溶液もしくは懸濁液、またはその化合物もしくは塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤を小さなチャンバー内に入れて噴霧させてもよい。噴霧は、圧縮空気により、または超音波エネルギーにより、化合物または塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成することによって達成しうる。液滴または固体粒子の粒径は約0.5μm〜約5μmの範囲であるべきである。固体粒子は、本明細書中の任意の式の固体薬剤、または塩を微粉化などの当技術分野で周知の任意の適した様式において処理することにより得ることができる。固体粒子または液滴のサイズは、例えば約1μm〜約2μmであると考えられる。この点に関して、この目的を達成するための噴霧器が販売されている。
【０３２０】
エアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤は液体の形態であってよく、このような製剤は、水を含む担体中に、本明細書に記載した任意の式の水溶性薬剤またはその塩を含むと考えられる。噴霧された場合に所望のサイズの範囲内の滴が形成されるように、製剤の表面張力を十分低下させる界面活性剤が存在してもよい。
【０３２１】
経口用組成物には溶液、乳剤、懸濁液なども含まれうる。この種の組成物の調製のために適した薬学的に許容される媒体は当技術分野で周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または懸濁剤のための担体の一般的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液糖、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤のための一般的な懸濁化剤には、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる；一般的な湿潤剤にはレシチンおよびポリソルベート80が含まれる；ならびに、一般的な保存料にはメチルパラベンおよび安息香酸が含まれる。経口用の液体組成物は、以上に示した甘味料、着香料および着色剤などの1つまたは複数の成分を含んでもよい。
【０３２２】
薬学的組成物を従来の方法によってコーティングしてもよく、これは一般に、対象薬剤が、所望の局所適用部の近傍にある胃腸管内で、または所望の作用を延長させるために種々の時点で放出されるように、pH依存的または時間依存的なコーティングによって行われる。このような剤形には一般に、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、蝋状物質およびシェラックのうち1つまたは複数が非制限的に含まれる。
【０３２３】
対象薬剤の全身送達を達成するために有用なその他の組成物には、舌下用、口腔用および鼻用剤形が含まれる。このような組成物は一般に、ショ糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填剤；ならびにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうち1つまたは複数を含む。以上に示したグライダント、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化薬および着香料を含んでもよい。
【０３２４】
本発明の組成物を、例えば対象の表皮または上皮組織に直接重層もしくは塗布することによって対象に対して局所的に投与すること、または「パッチ」によって経皮的に投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション剤、クリーム剤、液剤、ゲル剤および固形剤が含まれる。これらの局所用組成物は、本発明の薬剤を有効量として、通常は少なくとも約0.1％、またはさらに約1％〜約5％として含みうる。局所投与のために適した担体は通常、皮膚の上に連続した被膜として同位置に残り、発汗または水中への浸漬による除去に対する抵抗性がある。一般に、担体は有機性であり、その内部に治療剤が分散または溶解されて存在する。担体が、薬学的に許容される皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含んでもよい。
【０３２５】
1つの態様において、活性薬剤は、対象におけるアミロイド沈着を阻害するのに十分な治療的有効量として投与される。「治療的有効」量は、アミロイド沈着を、未治療対象または同じ対象の治療前と比較して、例えば、少なくとも約20％、少なくとも約40％、さらには少なくとも約60％、または少なくとも約80％阻害する。アルツハイマーの対象の場合には、「治療的有効」量は、認知機能を安定化するか、または認知機能のそれ以上の低下を防止する(すなわち、疾患の進行を防止、緩徐化または阻止する)。本発明はしたがって治療剤を提供する。「治療剤」または「薬物」は、生きているヒトまたは非ヒト動物における特定の疾患または状態に対して有益な改善的または予防的な効果を有する薬剤のことを意味する。
【０３２６】
AAまたはALアミロイドーシスの場合には、薬剤は、特定臓器の機能を改善または安定化しうる。一例として、腎機能は、10％もしくはそれを上回り、20％もしくはそれを上回り、30％もしくはそれを上回り、40％もしくはそれを上回り、50％もしくはそれを上回り、60％もしくはそれを上回り、70％もしくはそれを上回り、80％もしくはそれを上回り、または90％をそれを上回り、改善または安定化されうる。
【０３２７】
IAPPの場合には、薬剤は、インスリン濃度またはプロ-IAPP/IAPP比によって判定されるようなβ膵島細胞の機能を、維持または高めうる。さらにもう1つの態様において、プロ-IAPP/IAPP比は、約10％もしくはそれを上回り、約20％もしくはそれを上回り、約30％もしくはそれを上回り、約40％もしくはそれを上回り、または約50％、高まる。さらにもう1つの態様において、この比は最大50％まで高まる。さらに、薬剤の治療的有効量は、血糖症またはインスリンレベルを改善するのに有効であってもよい。
【０３２８】
もう1つの態様において、活性薬剤は、腎機能を安定化すること、タンパク質尿を減少させること、クレアチニンクリアランスを増加させること(例えば、少なくとも50％またはそれを上回る、または少なくとも100％またはそれを上回る)、慢性下痢の緩解、または体重増加(例えば、10％またはそれを上回る)により、AA(続発性)アミロイドーシスおよび/またはAL(原発性)アミロイドーシスを治療するのに十分な治療的有効量として投与される。さらに、薬剤を、ネフローゼ症候群を改善するのに十分な治療的有効量として投与してもよい。
【０３２９】
さらに、活性薬剤は、対象におけるアミロイドタンパク質、例えばAβ40またはAβ42の沈着を減少させるのに十分な治療的有効量として投与されてもよい。治療的有効量は、アミロイド沈着を、未治療対象と比較して、例えば少なくとも約15％、または少なくとも約40％、またはさらには少なくとも60％、または少なくとも約80％の割合で阻害する。
【０３３０】
もう1つの態様において、活性薬剤は、対象の血液中、CSF中、またはプラズマ中のアミロイドタンパク質、例えばAβ40またはAβ42を増加または増大させるのに十分な治療的有効量として投与される。治療的有効量は、その濃度を、未治療対象と比較して、例えば少なくとも約15％、または少なくとも約40％、またはさらには少なくとも60％、または少なくとも約80％低下させる。
【０３３１】
さらにもう1つの態様において、活性薬剤は、対象のCDR評点をその基準評点または0に維持するのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のCDR評点を約0.25もしくはそれより多く、約0.5もしくはそれより多く、約1.0もしくはそれより多く、約1.5もしくはそれより多く、約2.0もしくはそれより多く、約2.5もしくはそれより多く、または約3.0もしくはそれより多く減少させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のCDR評点の増加速度を過去の対照または未治療対照に比して低下させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、治療的有効量は、対象のCDR評点の増加速度を(未治療対照に比して)約5％もしくはそれを上回り、約10％もしくはそれを上回り、約20％もしくはそれを上回り、約25％もしくはそれを上回り、約30％もしくはそれを上回り、約40％もしくはそれを上回り、約50％もしくはそれを上回り、約60％もしくはそれを上回り、約70％もしくはそれを上回り、約80％もしくはそれを上回り、約90％もしくはそれを上回り、または約100％、低下させるのに十分である。
【０３３２】
さらにもう1つの態様において、活性薬剤は、MMSEでの対象のスコアを維持するのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のMMSEスコアを約1、約2、約3、約4、約5、約7.5、約10、約12.5、約15、約17.5、約20または約25ポイント増加させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のMMSEスコアの減少速度を過去の対照に比して低下させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、治療的有効量は、対象のMMSEスコアの減少速度を、過去の対照または未治療対照の減少の、約5％もしくはそれ未満、約10％もしくはそれ未満、約20％もしくはそれ未満、約25％もしくはそれ未満、約30％もしくはそれ未満、約40％もしくはそれ未満、約50％もしくはそれ未満、約60％もしくはそれ未満、約70％もしくはそれ未満、約80％もしくはそれ未満、約90％もしくはそれ未満、または約100％もしくはそれ未満、低下させるのに十分である。
【０３３３】
さらにもう1つの態様において、活性薬剤は、ADAS-Cogでの対象のスコアを維持するのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のADAS-Cogスコアを、約2ポイントもしくはそれを上回り、約3ポイントもしくはそれを上回り、約4ポイントもしくはそれを上回り、約5ポイントもしくはそれを上回り、約7.5ポイントもしくはそれを上回り、約10ポイントもしくはそれを上回り、約12.5ポイントもしくはそれを上回り、約15ポイントもしくはそれを上回り、約17.5ポイントもしくはそれを上回り、約20ポイントもしくはそれを上回り、または約25ポイントもしくはそれを上回り、減少させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のADAS-Cogスコアの増加速度を過去の対照または未治療対照に比して低下させるのに十分な治療的有効量として投与される。もう1つの態様において、治療的有効量は、対象のADAS-Cogスコアの増加速度を(未治療対照に比して)約5％もしくはそれを上回って、約10％もしくはそれを上回って、約20％もしくはそれを上回って、約25％もしくはそれを上回って、約30％もしくはそれを上回って、約40％もしくはそれを上回って、約50％もしくはそれを上回って、約60％もしくはそれを上回って、約70％もしくはそれを上回って、約80％もしくはそれを上回って、約90％もしくはそれを上回って、または約100％もしくはそれを上回って、低下させるのに十分である。
【０３３４】
もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のCSF中または血漿中でのAβ42：Aβ40の比を、約15％もしくはそれより多く、約20％もしくはそれより多く、約25％もしくはそれより多く、約30％もしくはそれより多く、約35％もしくはそれより多く、約40％もしくはそれより多く、約45％もしくはそれより多く、または約50％もしくはそれより多く、低下させるのに十分な治療的有効量として投与される。
【０３３５】
もう1つの態様において、活性薬剤は、対象のCSF中または脳脊髄液中のAβのレベルを、約15％もしくはそれより多く、約25％もしくはそれより多く、約35％もしくはそれより多く、約45％もしくはそれより多く、約55％もしくはそれより多く、約75％もしくはそれより多く、または約95％もしくはそれより多く、低下させるのに十分な治療的有効量として投与される。
【０３３６】
このような薬剤の毒性および治療的有効性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、LD50(集団の50％に致死的な用量)およびED50(集団の50％で治療的に有効な用量)を決定するためのものによって決定しうる。毒性作用と治療効果との用量比が治療指数であり、これはLD50/ED50として表され、通常は治療指数が高いほどより有効である。有害な副作用を示す薬剤を用いることもできるが、罹患していない細胞が障害される可能性を最小限に抑え、それによって副作用を軽減するために、このような薬剤を罹患組織部位に向かわせるための送達システムを設計するように注意を払うべきである。
【０３３７】
適切な投与量が、当技術分野の医師、獣医または研究者の理解の範囲内にある数多くの要因に依存することは認識されている。低分子の投与量は、例えば、治療しようとする対象またはサンプルの素性、サイズおよび状態に依存して、さらには該当する場合、組成物を投与しようとする経路に依存して、ならびに従事者が希望している、低分子が対象に及ぼす効果に依存して異なると考えられる。投与量の例には、対象またはサンプルの重量1kg当たりmgまたはμg単位の量の低分子が含まれる(例えば、約1μg/kg〜約500mg/kg、約100μg/kg〜約5mg/kgまたは約1μg/kg〜約50μg/kg)。さらに、適切な投与量が、効力に依存することも認識されている。このような適切な投与量は、本明細書に記載するアッセイを用いて決定することができる。これらの化合物の1つまたは複数を動物(例えば、ヒト)に投与する場合には、医師、獣医または研究者は、例えば、比較的低用量をまず処方した後に、適切な反応が得られるまで投与量を増やしてもよい。さらに、任意の特定の動物対象に関する具体的な用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事内容、投与時間、投与経路、排出速度、任意の薬剤の配合を含む、種々の要因に依存することも認識されている。
【０３３８】
化合物がアミロイド沈着を阻害する能力は、ヒト疾患におけるアミロイド沈着を阻害する有効性を予測しうる動物モデル系、例えば、ヒトAPPを発現するトランスジェニックマウスまたは、Aβ沈着が認められる他の関連動物モデル、例えばAAアミロイドーシスの動物モデル中で評価することができる。同様に、薬剤がモデル系における認知障害を防止または阻害する能力は、ヒトにおける有効性の指標になる可能性がある。または、薬剤の能力を、薬剤がアミロイド沈着を阻害する能力をインビトロで、例えば、ThT、CDまたはEMアッセイを含む、本明細書に記載したような原線維形成アッセイを用いて検査することによって評価することもできる。また、薬剤とアミロイド原線維との結合を本明細書に記載するようにMSアッセイを用いて測定することもできる。薬剤が、アミロイドにより誘導される毒性から細胞を保護する能力は、アミロイドタンパク質によって誘導された細胞死のパーセンテージを決定するための生化学アッセイを用いてインビトロで決定される。薬剤が腎機能を調節する能力を、適切な動物モデル系において評価することもできる。
【０３３９】
本発明の治療剤を、アミロイド沈着を阻害するため、または特定のアミロイド関連疾患、例えばβ2Mアミロイドーシスおよび透析に関係する他のアミロイドーシスなどを治療するために、エクスビボで投与することもできる。本発明の治療剤のエクスビボ投与は、治療用化合物がその意図する機能を発揮するように、体液(例えば、血液、血漿など)を本発明の治療用化合物と接触させること、およびその体液を対象に投与することによって行いうる。本発明の治療用化合物は、その機能をエクスビボ(例えば、透析フィルター)、インビボ(例えば、体液とともに投与される)またはその両方で発揮することができる。例えば、本発明の治療用化合物は、エクスビボ、インビボまたはその両方で、血漿β2Mレベルを低下させるため、および/またはβ2Mをその可溶性形態に維持するために用いることができる。
【０３４０】
プロドラッグ
本発明はまた、本明細書に開示した式の薬剤のプロドラッグにも関する。プロドラックは、インビトロで活性型に変換される化合物である(例えば、R.B.Silverman, 1992, “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,” Academic Press, Chp.8を参照)。プロドラッグは、特定の化合物の体内分布(例えば、プロテアーゼの反応部位に一般的には入らない化合物を許容する)または薬物動態を変化させるために用いることができる。例えば、カルボン酸基をメチル基またはエチル基などによってエステル化し、エステルを得ることができる。エステルが対象に投与されると、エステルが酵素的もしくは非酵素的に、還元的に、酸化的に、または加水分解により切断され、陰イオン基が現れる。陰イオン基は、切断されて中間体が現れ、その後に分解して活性化合物が得られる部分(例えば、アシルオキシメチルエステル)によりエステル化することができる。プロドラッグ部分がインビボでエステラーゼまたは他の機序によって代謝されてカルボン酸となってもよい。
【０３４１】
プロドラッグの例およびその使用は当技術分野で周知である(例えば、Berge et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19(1977)を参照のこと)。プロドラッグは、化合物の最終単離時および精製時にその場で、または遊離酸形態にある精製薬剤を適した誘導体化剤と別個に反応させることにより、調製することができる。カルボン酸は触媒の存在下でアルコールによって処理することにより、エステルに変換されうる。
【０３４２】
切断可能なカルボン酸プロドラッグ部分の例には、置換型および非置換型、分枝状または非分枝状の低級アルキルエステル部分(例えば、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル、シクロペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル)、低級アルケニルエステル、二低級アルキル-アミノ低級アルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール-低級アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、置換型(例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基による)アリールおよびアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、二低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが含まれる。
【０３４３】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物の特定の態様は、塩基性官能基、例えばアミノまたはアルキルアミノを含むことができ、このため、薬学的に許容される酸とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。この点で「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の薬剤の比較的毒性のない無機酸付加塩および有機酸付加塩のことを指す。これらの塩は本発明の薬剤の最終単離時および精製時にその場で、または遊離塩基形態にある本発明の精製薬剤を適した有機酸または無機酸とともに別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより、調製することができる。
【０３４４】
代表的な塩には、ハロゲン化水素酸塩(臭化水素酸塩および塩酸塩を含む)、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)を参照のこと。
【０３４５】
また別の場合に、本発明の薬剤は、1つまたは複数の酸性官能基を含んでもよく、このため薬学的に許容される塩基とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例において「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の薬剤の比較的毒性のない無機塩基付加塩および有機塩基付加塩のことを指す。
【０３４６】
これらの塩は同様に、薬剤の最終単離時および精製時にその場で、または遊離酸形態にある精製薬剤を適した塩基、例えば薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩とともに、アンモニアとともに、または薬学的に許容される有機第一、第二もしくは第三アミンとともに別個に反応させることにより、調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩を形成するのに有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
【０３４７】
「薬学的に許容される塩」にはまた、例えば、さらに以下また本出願の別の箇所で記載しているように、その酸塩基塩を作製することによって改変された薬剤の誘導体も含まれる。薬学的に許容される塩には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機酸塩などが非制限的に含まれる。薬学的に許容される塩には、毒性のない無機酸または有機酸から生成される、親化合物の通常の非毒性塩または第四アンモニウム塩親化合物が含まれる。例えば、このような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、塩基部分または酸部分を含む親物質から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と水中もしくは有機溶媒中またはこの2つの混合液中で反応させることによって調製しうる。
【０３４８】
記載された化合物のすべての酸、塩、塩基ならびにその他のイオン性および非イオン性形態が、本発明の化合物として含まれる。例えば、化合物が本明細書に酸として示されているならば、その化合物の塩形態も同じく含まれる。同様に、化合物が塩として示されているならば、酸および/または塩基の形態も同じく含まれる。
【０３４９】
当業者は、本明細書に記載された特定の手順、態様、特許請求の範囲および例に対するさまざまな等価物を認識しうる、またはルーチン的な範囲にとどまる実験を用いて確認しうると考えられる。このような等価物は以下の特許請求の範囲内にあり、本明細書に添付の特許請求の範囲によってカバーされるものと考えられる。本明細書で引用したすべての引用文献、発行された特許、および公開された特許出願、その全体が参照として本明細書に明示的に組み入れられる。本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は限定的なものであると解釈されるべきではない。
【０３５０】
実施例
本明細書において以下に記述する実施例は、本発明の特定の代表的な化合物の例示的な合成を提供する。同様に、本発明の化合物をAβ結合親和性、インビボ効力、および神経保護活性に関してアッセイするための例示的な方法も提供する。
【０３５１】
実施例1：本発明の代表的な化合物の合成
本発明はまた、新規化合物およびその合成に関する。したがって、以下の実施例は、それらの化合物のいくつかを調製する方法を説明するために紹介される。
【０３５２】
化合物C；D；E；F；G；H；I；J；K；L；M；N；P；Q；R；S；X；Y；Z；AA；AB；AC；AD；AE；AF；AG；AH；AJ；AK；AL；AM；AV；AW；AY；AZ；BA；BB；BW；BY；BZ；CE；CG；CH；CI；CJ；CK；CL；CO；CV；DD；DG；DH；DI；DJ；DK；DL；DM；DO；DP；DQ；DR；DS；DT；DU；DV；DW；DX；DY；DZ；EA；EB；EC；ED；EE；EF；EG；EH；EI；EJ；EK；EN；EO；EP；EQ；ER；ES；ET；EV；EW；FN；FOの合成プロトコールは、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、同一出願人によるPCT公開番号WO 2004/113275の155〜201頁に記載されている。
【０３５３】
3-{[(1S)-1-ベンジル-2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-1-スルホン酸（化合物EL）の調製
L-フェニルアラニンベンジルエステルヒドロクロリド（2.0g、6.9mmol）をK2CO3の飽和水溶液（50mL）によって処理してEtOAc（3×50mL）を加えた。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥した。
【０３５４】
L-フェニルアラニンベンジルエステル（1.8g、6.8mmol）の1,4-ジオキサン溶液（10mL）に、1,3-プロパンスルトン（708mg、6.5mmol）を加えた。溶液を還流下で撹拌した。1時間後、1,4-ジオキサン20mLを加えて良く撹拌した。反応物をさらに1時間還流下で撹拌した。これを室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。産物を80％アセトン/EtOHに懸濁した。懸濁液を30秒間還流下で撹拌した。固体を濾過して、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（1.14g、46％）。
2008525425.tif 000116
【０３５５】
3-{[(1S)-1-(メトキシカルボニル)-2-メチルプロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物FT）の調製
L-バリンメチルエステルヒドロクロリド（5.0g、29.8mmol）をK2CO3の飽和水溶液（75mL）によって処理してEtOAc（3×75mL）を加えた。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０３５６】
L-バリンメチルエステルのTHF溶液（25mL）に、1,3-プロパンスルトン（2.49g、19.9mmol）を徐々に加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。これを室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×30mL）によって洗浄した。これを真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（2.52g、50％）。
2008525425.tif 000117
【０３５７】
3-{[(1R)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物FU）の調製
(R)-(-)-シクロヘキシルエチルアミン（2.5g、19.7mmol）のテトラヒドロフラン溶液（25mL）に、1,3-プロパンスルトン（2.33g、18.7mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（3.47g、74％）。
2008525425.tif 000118
【０３５８】
3-{[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物FW）の調製
(S)-(+)-シクロヘキシルエチルアミン（5.0g、39.3mmol）のテトラヒドロフラン溶液（50mL）に、1,3-プロパンスルトン（4.66g、37.4mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体を80％アセトン/EtOH（200mL）に懸濁した。懸濁液を30秒間還流下で撹拌した後、固体を濾取して真空乾燥させ、表題の化合物を得た（6.13g、66％）。
2008525425.tif 000119
【０３５９】
3-[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物FX）の調製
4-tert-ブチルシクロヘキシルエチルアミン（シスとトランス異性体の混合物、2.5g、16.1mmol）のテトラヒドロフラン溶液（30mL）に1,3-プロパンスルトン（1.84g、15.3mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取してアセトン（2×35mL）によって洗浄した。固体を80％アセトン/EtOH（200mL）に懸濁した。懸濁液を30秒間還流下で撹拌した後、固体を濾取して真空乾燥させ、表題の化合物を得た（3.07g、72％）。
2008525425.tif 000120
【０３６０】
3-{[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物FY）の調製
(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペンチルアミン（1.0g、5.2mmol）のテトラヒドロフラン溶液（12mL）に1,3-プロパンスルトン（601mg、5.0mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（1.36g、87％）。
2008525425.tif 000121
【０３６１】
3-{[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物FZ）の調製
(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペンチルアミン（1.0g、5.2mmol）のテトラヒドロフラン溶液（12mL）に、1,3-プロパンスルトン（601mg、5.0mmol）を徐々に加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取してアセトン（2×15mL）によって洗浄した。生成物をEtOHに懸濁させて、溶媒を蒸発させた（THF残渣を除去するため）。固体を真空乾燥させ、表題の化合物を得た（717mg、46％）。
2008525425.tif 000122
【０３６２】
3-{[(1S)-1-ベンジル-2-(シクロヘキシルアミノ)-2-オキソエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GA）の調製
L-フェニルアラニンシクロヘキシルアミド（2.5g、10.1mmol）のテトラヒドロフラン溶液（25mL）に1,3-プロパンスルトン（1.17g、9.7mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。これを室温まで冷却した。固体を濾取してアセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（1.39g、39％）。
2008525425.tif 000123
【０３６３】
3-{[(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GB）の調製
(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（1.0g、5.2mmol）のテトラヒドロフラン溶液（12mL）に1,3-プロパンスルトン（601mg、5.0mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄して、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（1.15g、75％）。
2008525425.tif 000124
【０３６４】
3-{[(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GD）の調製
(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（1.0g、5.2mmol）のテトラヒドロフラン溶液（12mL）に、1,3-プロパンスルトン（601mg、5.0mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取してアセトン（2×35mL）によって洗浄した。固体を80％アセトン/EtOH（200mL）に懸濁させた。懸濁液を30秒間還流下で撹拌した後、固体を濾過して、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（844mg、55％）。
2008525425.tif 000125
【０３６５】
3-({(1S)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-2-メチルプロピル}アミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物GE）の調製
L-バリンベンジルエステルp-トシレート（2.5g、6.6mmol）をK2CO3の飽和水溶液（50mL）およびEtOAc（3×50mL）によって処理した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０３６６】
L-バリンベンジルエステルのMeOH溶液（12mL）に、1,3-プロパンスルトン（604mg、5.0mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、冷MeOHおよびアセトン（2×25mL）によって洗浄した。これを真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（649mg、39％）。
2008525425.tif 000126
【０３６７】
3-{[(1S)-2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GF）の調製
L-アラニンエチルエステルヒドロクロリド（2.5g、16.3mmol）をK2CO3の飽和水溶液（50mL）およびEtOAc（3×50mL）によって処理した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０３６８】
L-アラニンエチルエステル（1.67g、14.3mmol）のテトラヒドロフラン溶液（25mL）に、1,3-プロパンスルトン（1.42g、11.9mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。これを真空で乾燥させ、表題の化合物を得た（1.19g、42％）。
2008525425.tif 000127
【０３６９】
(2S)-3-メチル-2-[(3-スルホプロピル)アミノ]ブタン酸（化合物GC）の調製
L-バリンメチルエステルヒドロクロリド（5.0g、29.8mmol）を、K2CO3の飽和水溶液（75mL）およびEtOAc（3×75mL）によって処理した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０３７０】
L-バリンエチルエステルのテトラヒドロフラン溶液（25mL）に、1,3-プロパンスルトン（2.49g、19.9mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×30mL）によって洗浄した。これを真空乾燥させ、所望のエステルを得た。
【０３７１】
エステル（860mg、3.4mmol）を2M NaOH（1.20g NaOHおよび水15mL）に溶解した。反応物を室温で終夜撹拌した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させて、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（645mg、79％）。
2008525425.tif 000128
【０３７２】
3-{[(1S)-1-(メトキシカルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GH）の調製
L-ロイシンメチルエステルヒドロクロリド（5.0g、27.5mmol）をK2CO3の飽和水溶液（50mL）によって処理してEtOAc（3×50mL）を加えた。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０３７３】
L-バリンメチルエステル（3.74g、25.6mmol）のテトラヒドロフラン溶液（35mL）に、1,3-プロパンスルトン（2.04g、17.2mmol）をゆっくり加えた。溶液を3時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させた。固体をアセトン（50mL）に浮遊させて、濾過し、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（1.80g、39％）。
2008525425.tif 000129
【０３７４】
3-({(1S)-1-[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]-2-メチルプロピル}アミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物GI）の調製
L-バリンtert-ブチルアミドヒドロクロリド（2.5g、12.0mmol）を、K2CO3の飽和水溶液（50mL）によって処理してEtOAc（3×50mL）を加えた。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０３７５】
L-バリンtert-ブチルアミド（1.87g、11.0mmol）の1,4-ジオキサン溶液（20mL）に、1,3-プロパンスルトン（1.07g、9.0mmol）を加えた。溶液を5時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×30mL）によって洗浄して、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（801mg、25％）。
2008525425.tif 000130
【０３７６】
3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GJ）の調製
L-(+)-ロイシノール（5.0g、42.8mmol）のTHF溶液（65mL）に、1,3-プロパンスルトン（THF溶液（10mL）中に4.85g、40.7mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取してアセトン（2×50mL）によって洗浄した。固体を50％水/EtOH（400mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させた。固体をアセトン（150mL）に懸濁して、濾過し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（6.11g、63％）。
2008525425.tif 000131
【０３７７】
3-{[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GK）の調製
L-(+)-イソロイシノール（2.0g、17.1mmol）のTHF溶液（30mL）に、1,3-プロパンスルトン（1.94g、16.3mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体を70％水/EtOH（240mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性、15g）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させた。固体をアセトン（60mL）に懸濁して、濾過し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（1.70g、44％）。
2008525425.tif 000132
【０３７８】
3-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GL）の調製
D-(-)-ロイシノール（2.0g、17.1mmol）のTHF溶液（30mL）に、1,3-プロパンスルトン（1.94g、16.3mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体を50％水/EtOH（240mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させた。固体をアセトン（50mL）に懸濁して、濾過し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（2.55g、65％）。
2008525425.tif 000133
【０３７９】
3-{[(1S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GN）の調製
L-フェニルグリシンアミドヒドロクロリド（1.0g、6.7mmol）をK2CO3溶液（20mL）によって処理した。得られた混合物をEtOAc（3×20mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させた。固体材料を濾去して、濾液を減圧下で濃縮して蒸発乾固させた。
【０３８０】
テトラヒドロフラン（10mL）および1,4-ジオキサン（4mL）中のL-フェニルグリシンアミド（670mg、5.9mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（674mg、5.6mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体を50％水/EtOH mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させた。固体をアセトン（50mL）に懸濁して、濾過し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（743mg、50％）。
2008525425.tif 000134
【０３８１】
3-{[(1S)-2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GO）の調製
L-アラニンtert-ブチルエステルヒドロクロリド（2.61g、14.4mmol）をK2CO3溶液（75mL）によって処理した。得られた混合物をEtOAc（3×75mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させた。固体材料を濾去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。
【０３８２】
L-アラニン-tert-ブチルエステル（1.53g、10.5mmol）のテトラヒドロフラン溶液（20mL）に、1,3-プロパンスルトン（1.16g、9.6mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体を水（80mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させた。固体をアセトン（80mL）に懸濁して、濾過し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（1.37g、54％）。
2008525425.tif 000135
【０３８３】
3-{[(1S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GP）の調製
D-フェニルグリシンアミドヒドロクロリド（1.0g、6.7mmol）をK2CO3溶液（20mL）によって処理した。得られた混合物をEtOAc（3×20mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させた。固体材料を濾去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。
【０３８４】
テトラヒドロフラン（10mL）および1,4-ジオキサン（4mL）中のD-フェニルグリシンアミド（850mg、7.5mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（818mg、6.8mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体を50％水/EtOH mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させた。固体をアセトン（50mL）に懸濁して、濾過し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（720mg、34％）。
2008525425.tif 000136
【０３８５】
(2S)-[(3-スルホプロピル)アミノ]プロパン酸（化合物GQ）の調製
L-アラニンメチルエステルヒドロクロリド（5.0g、35.8mmol）をK2CO3の飽和溶液（75mL）によって処理した。混合物をEtOAc（3×75mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０３８６】
L-アラニンメチルエステル（2.37g、23.3mmol）のテトラヒドロフラン溶液（35mL）に、1,3-プロパンスルトン（2.41g、20.0mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×30mL）によって洗浄して、真空乾燥させた。
【０３８７】
エステル（2.21g、9.8mmol）を2M NaOH（NaOH 2.40gおよび水30mL）に溶解した。反応物を室温で終夜撹拌した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させて、凍結乾燥し、表題の化合物を得た（1.81g、87％）。
2008525425.tif 000137
【０３８８】
(2S)-3-フェニル-2-[(3-スルホプロピル)アミノ]プロパン酸（化合物GR）の調製
N-(3-スルホ-プロピル)-フェニルアラニンエチルエステル（DM-258-069、860mg、2.7mmol）を2N NaOH（NaOH 1.2gおよび水15mL）に溶解した。反応物を室温で終夜撹拌した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させて、凍結乾燥し、表題の化合物を得た（654mg、84％）。
2008525425.tif 000138
【０３８９】
3-{[(1S)-1-イソプロピル-2-オキソペント-4-エニル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GS）の調製
L-バリンアリルエステルp-トシレート（3.0g、9.1mmol）をK2CO3の飽和溶液（30mL）によって処理した。混合物をEtOAc（3×30mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発さた。
【０３９０】
テトラヒドロフラン（6mL）、1,4-ジオキサン（6mL）、およびMeOH（0.5mL）中のL-バリンアリルエステル（1.30g、8.3mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（910mg、7.5mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粘着性のペーストを20％アセトン/エーテルに懸濁させた。固体を濾取して、EtOH（75mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発乾固させ、表題の化合物を得た（605mg、26％）。
2008525425.tif 000139
【０３９１】
3-{[(1S)-1-(アミノカルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GT）の調製
L-ロイシンアミドヒドロクロリド（5.0g、30.0mmol）をK2CO3の飽和溶液（100mL）によって処理した。得られた混合物をEtOAc（3×100mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０３９２】
L-ロイシンアミド（3.20g、24.5mmol）のテトラヒドロフラン溶液（35mL）に、1,3-プロパンスルトン（2.82g、23.3mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾過して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体を50％EtOH/水（200mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性、25g）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発乾固させた。固体をアセトン（75mL）に懸濁して、濾過し、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（3.13g、53％）。
2008525425.tif 000140
【０３９３】
3-{[(1S)-1-ベンジルオキシカルボニル]-3-メチルブチル}アミノ-1-プロパンスルホン酸（化合物GU）の調製
L-ロイシンベンジルエステルp-トシレート（5.0g、12.7mmol）をK2CO3の飽和溶液（100mL）によって処理した。混合物をEtOAc（3×100mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０３９４】
テトラヒドロフラン（6mL）、1,4-ジオキサン（6mL）、およびMeOH（6mL）中のL-ロイシンベンジルエステル（2.81g、12.7mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（1.40g、11.5mmol）を加えた。溶液を2.5時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾過して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトン（20mL）に溶解した。生成物をEt2O（200mL）によって沈殿させた。固体材料を濾過した。双方の固体を合わせて50％EtOH/水（200mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾過によって除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、凍結乾燥し、表題の化合物を得た（1.87g、47％）。
2008525425.tif 000141
【０３９５】
3-{[(1S)-1-(メチルオキシカルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物GZ）の調製
L-イソロイシンメチルエステルヒドロクロリド（5.0g、27.5mmol）をK2CO3の飽和溶液（100mL）によって処理した。混合物をEtOAc（3×100mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０３９６】
L-イソロイシンメチルエステル（3.43g、23.6mmol）のアセトン溶液（30mL）に、1,3-プロパンスルトン（2.62g、21.5mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾過して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトン（50mL）に懸濁した。固体を濾過した。固体材料を合わせて水（100mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させた。固体生成物をアセトン（100mL）に懸濁して、濾過し、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（3.23g、56％）。
2008525425.tif 000142
【０３９７】
3-{[(1S)-1-(オキシカルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物HA）の調製
L-イソロイシンメチルエステルヒドロクロリド（5.0g、27.5mmol）をK2CO3の飽和溶液（100mL）によって処理した。混合物をEtOAc（3×100mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０３９８】
L-イソロイシンメチルエステル（3.43g、23.6mmol）のアセトン溶液（30mL）に、1,3-プロパンスルトン（2.62g、21.5mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾過して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトン（50mL）に懸濁した。固体を濾過した。固体材料を合わせて水（100mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させた。固体生成物をアセトン（100mL）に懸濁して、濾過し、真空乾燥させた（3.23g、56％）。
【０３９９】
固体（1.0g、3.7mmol）を2M NaOH（30mL）に溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性、15g）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液をEtOHと共蒸発させて凍結乾燥し、表題の化合物を得た（740mg、83％）。
2008525425.tif 000143
【０４００】
3-{[(1S)-1-カルバモイル-2-フェニルエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物HB）の調製
L-フェニルアラニンアミドヒドロクロリド（5.0g、24.9mmol）をK2CO3の飽和溶液（75mL）によって処理した。混合物をEtOAc（3×75mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０４０１】
L-フェニルアラニンアミド（3.93g、23.9mmol）のアセトニトリル溶液（25mL）に、1,3-プロパンスルトン（2.70g、21.8mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾過して、アセトニトリル（2×25mL）によって洗浄した。固体生成物をEtOH（100mL）に溶解した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。固体材料を濾過して、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（5.18g、83％）。
2008525425.tif 000144
【０４０２】
3-{[(1R)-1-(メトキシカルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物HC）の調製
D-ロイシンメチルエステルヒドロクロリド（2.63g、14.5mmol）をK2CO3の飽和溶液（50mL）によって処理した。得られた混合物をEtOAc（3×50mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０４０３】
D-ロイシンメチルエステル（1.58g、10.9mmol）のアセトニトリル溶液（35mL）に、1,3-プロパンスルトン（1.21g、9.9mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、EtOHから再結晶させて、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（1.59g、60％）。
2008525425.tif 000145
【０４０４】
3-{[(1R)-1-(アミノカルボニル)-2-メチルプロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物HD）の調製
D-バリンアミドヒドロクロリド（2.49g、14.7mmol）をK2CO3溶液（50mL）によって処理した。有機混合物をEtOAc（3×50mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０４０５】
D-バリンアミド（1.76g、14.7mmol）のアセトニトリル溶液（30mL）に、1,3-プロパンスルトン（1.75g、14.4mmol）をゆっくり加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトニトリル（2×25mL）によって洗浄した。固体生成物を蒸留水（75mL）に溶解した。Dowex Marathon C樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させた。固体材料をアセトン（50mL）に懸濁して、濾過し、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（1.57g、51％）。
2008525425.tif 000146
【０４０６】
3-{[(1R)-1-カルバモイル-2-フェニルエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物HE）の調製
D-フェニルアラニンアミドヒドロクロリド（2.53g、12.6mmol）を、K2CO3の飽和溶液（50mL）によって処理した。混合物をEtOAc（3×50mL）によって抽出した。有機層を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０４０７】
D-フェニルアラニンアミド（1.83g、11.1mmol）のアセトニトリル溶液（20mL）に、1,3-プロパンスルトン（1.29g、10.6mmol）を加えた。溶液を2.5時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾過して、アセトニトリル（2×20mL）によって洗浄した。固体生成物をEtOH（75mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。固体材料を濾過して、アセトン（1×25mL）によって洗浄して、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（2.62g、89％）。
2008525425.tif 000147
【０４０８】
3-({(1S)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-2-メチルブチル}アミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物HF）の調製
L-イソロイシンベンジルエステルp-トシレート（2.50g、6.4mmol）をK2CO3の飽和溶液（30mL）によって処理した。混合物をEtOAc（3×30mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０４０９】
L-イソロイシンベンジルエステル（1.41g、6.4mmol）のアセトニトリル溶液（12mL）に、1,3-プロパンスルトン（706mg、5.8mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾過して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体材料を50％EtOH/水（50mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性、10g）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させて凍結乾燥し、表題の化合物を得た（778mg、39％）。
2008525425.tif 000148
【０４１０】
3-{[(1R)-1-(アミノカルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物HG）の調製
D-ロイシンアミドヒドロクロリド（1.0g、6.0mmol）をK2CO3の飽和溶液（30mL）によって処理した。水性混合物をEtOAc（3×30mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０４１１】
D-ロイシンアミド（6.0mmol）のアセトニトリル溶液（35mL）に、1,3-プロパンスルトン（666mg、5.5mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過して、MeCN（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（50mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過して、アセトン（1×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（1.03g、74％）。
2008525425.tif 000149
【０４１２】
3-[(1-メチルシクロペンチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物FQ）
リッター反応のために、フラスコを隔壁によって閉鎖して20％NaOHスクラバーに接続した。シアン化ナトリウム（粉末、5.5g、112mmol）を酢酸（30mL）に少しずつ加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。酢酸（15mL）中の硫酸（16mL）の溶液を20分間かけて滴下した。次に、酢酸（5mL）中の1-メチル-1-シクロペンタノール（10g、99.8mmol）の溶液を5分間かけて滴下した。混合物を室温で22時間撹拌した後氷（約100g）に注いだ。50％NaOH（約135g）を加えることによって、溶液のpHを9に調節した。層を分離して、水層をエーテル（1×40mL）によって抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液（1×10mL）によって洗浄した後、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。エーテルを減圧下で蒸発させ、うす茶色の油（12.04g、94.7mmol、95％）を得た。油は、シスおよびトランスホルムアミドの混合物であることが示されたが、それ以外はそのまま用いるのに十分純粋であった。
2008525425.tif 000150
【０４１３】
NaOH（25％、80mL）溶液を粗1-メチル-1-シクロペンチルホルムアミド（12.00g、94.7mmol）に加えた。混合物を2.5時間加熱還流した後、室温まで冷却した。少量の塩化ナトリウム（20g）を加えて相の分離を促進した。層を分離して、水層をトルエン（1×15mL）によって抽出した。合わせた有機層を強く撹拌した。イソプロピルエーテル（2.5mL）、クロロホルム（1g）、およびシクロヘキサン（6.5g）を加えても、溶液の分離は改善されなかった。合わせた有機層を塩水（1×10mL）によって洗浄して、硫酸ナトリウムによって乾燥させて濾過した。濾液をそのまま次の段階に用いた。
2008525425.tif 000151
【０４１４】
1,3-プロパンスルトン（9.4g、75mmol）のブタノン溶液（35mL）に、1-メチル-1-シクロペンチルアミンの粗溶液（先の段階からの溶媒の混合物）を滴下した。
【０４１５】
混合物を20時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×10mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において45℃で終夜乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（16.26g、73.47mmol、全収率74％）。
2008525425.tif 000152
【０４１６】
3-[(1-メチルシクロヘキシル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物FR）
リッター反応のために、フラスコを隔壁によって閉鎖して20％NaOHスクラバーに接続した。シアン化カリウム（粉末、3.3g、50mmol）を酢酸（13mL）に少しずつ加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。酢酸（7mL）中の硫酸（7mL）の溶液を10分間かけて滴下した。次に、1-メチル-1-シクロヘキサノール（5g、43.8mmol）の酢酸溶液（4mL）を5分間かけて滴下した。混合物を室温で22時間撹拌した後氷（約50g）に注いだ。50％NaOH（約70g）を加えることによって、溶液のpHを9に調節した。層を分離して、水層をエーテル（2×20mL）によって抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液（1×10mL）によって洗浄した後、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。エーテルを減圧下で蒸発させ、透明な黄色の油（6.56g、定量的）を得た。油は、シスおよびトランスホルムアミドの混合物であることが示されたが、それ以外はそのまま用いるのに十分純粋であった。
2008525425.tif 000153
【０４１７】
NaOH（20％、40mL）の溶液を粗1-メチル-1-シクロヘキシルホルムアミド（43.8mmol）に加えた。混合物を3時間加熱還流した後、室温まで冷却した。少量の塩化ナトリウム（7.5g）を加えて相の分離を促進した。層を分離して、水層をMTBK（1×10mL）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（1×5mL）によって洗浄して、硫酸ナトリウムによって乾燥させて濾過した。濾液をそのまま次の段階に用いた。
2008525425.tif 000154
【０４１８】
1,3-プロパンスルトン（5.00g、40mmol）のトルエン溶液（10mL）を、MTBK（全量30mL）中の1-メチル-1-シクロヘキシルアミンの粗溶液に滴下した。混合物を18時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×8mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において45℃で終夜乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体（9.22g）として得た。しかし、プロトンNMRおよびES-MSは明確ではなかった。固体をメタノール（45mL）に懸濁して、懸濁液を還流するまで加温した。透明な黄色の溶液が得られるまで水（12mL）を滴下した。混合物を撹拌しながらゆっくりと室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、メタノール（2×5mL）によってすすいだ。第二収量を濾液から回収した。双方の収量を真空乾燥器において45℃で終夜乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（6.82g、29.0mmol、全収率66％）。双方の収量は同一であり、化合物を供するために混合した。
2008525425.tif 000155
【０４１９】
3-[(1-メチルシクロヘプチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物FS）
リッター反応のために、フラスコを隔壁によって閉鎖して20％NaOHスクラバーに接続した。シアン化カリウム（粉末、2.8g、43mmol）を酢酸（10mL）に少しずつ加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。酢酸（7mL）中の硫酸（7mL）の溶液を20分間かけて滴下した。次に、1-メチル-1-シクロヘプタノール（5g、39.0mmol）を5分間かけて滴下した。混合物を室温で22時間撹拌した後氷/水浴によって0℃に冷却した。50％NaOH（約70g）を加えることによって、溶液のpHを9に調節した。層を分離して、水層をエーテル（1×20mL）によって抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液（1×5mL）によって洗浄した後、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。エーテルを減圧下で蒸発させ、透明な黄色の油（5.71g、94％）を得た。油は、シスおよびトランスホルムアミドの混合物であることが示されたが、それ以外はそのまま用いるのに十分純粋であった。
2008525425.tif 000156
【０４２０】
NaOH（25％、40mL）の溶液を粗1-メチル-1-シクロヘプチルホルムアミド（5.7g）に加えた。混合物を3時間加熱還流した後、室温まで冷却した。少量の塩化ナトリウム（7.5g）を加えて相の分離を促進した。層を分離して、水層をMTBK（1×10mL）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（1×5mL）によって洗浄して、硫酸ナトリウムによって乾燥させて濾過した。濾液をそのまま次の段階に用いた。
2008525425.tif 000157
【０４２１】
1,3-プロパンスルトン（4.3g、35mmol）のトルエン溶液（10mL）を、MTBK（全量30mL）中の1-メチル-1-シクロヘプチルアミンの粗溶液に滴下した。混合物を18時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において45℃で終夜乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（7.77g、31.2mmol、80％全収率）。
2008525425.tif 000158
【０４２２】
3-{[(1R)-1-(ベンジルオキシカルボニル)-3-メチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物HI）の調製
D-ロイシンベンジルエステルp-トシレート（2.5g、6.3mmol）をK2CO3水溶液（30mL）によって処理した。混合物をEtOAc（3×30mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０４２３】
アセトニトリル（9mL）およびMeOH（3mL）中のD-ロイシンベンジルエステル（6.3mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（691mg、5.7mmol）を加えた。溶液を2.5時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過して、アセトニトリル（2×20mL）によって洗浄した。固体を20％水/EtOH（75mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させて、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（960mg、49％）。
2008525425.tif 000159
【０４２４】
3-[(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチルヘキシル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物HJ）の調製
6-アミノ-2-メチル-2-ヘプタノール（2.5g、17.2mmol）のアセトニトリル溶液（22mL）に、1,3-プロパンスルトン（2.0g、16.4mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾過して、アセトニトリル（2×20mL）によって洗浄した。固体を20％MeOH（75mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させた。固体をアセトン（150mL）に懸濁した後、固体材料を濾過して、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（3.08g、70％）。
2008525425.tif 000160
【０４２５】
3-{[(1R)-2-メトキシ-1-メチル-2-オキソエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物HK）の調製
D-アラニンメチルエステルヒドロクロリド（3.0g、21.5mmol）を、K2CO3水溶液（50mL）によって処理した。混合物をEtOAc（3×50mL）によって抽出した。有機抽出物を分離して合わせ、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。
【０４２６】
D-アラニンメチルエステル（1.33g、12.9mmol）のアセトニトリル溶液（15mL）に、1,3-プロパンスルトン（1.42g、11.7mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体材料を濾過して、アセトニトリル（2×15mL）によって洗浄した。固体を水（30mL）に溶解した。Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌した後、樹脂を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させて、真空乾燥させ、表題の化合物を得た（1.52g、42％）。
2008525425.tif 000161
【０４２７】
4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミノ)-2-ブタンスルホン酸（化合物JF）の調製
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン（2.01g、13.6mmol）の2-ブタノン溶液（15mL）に、2,4-ブタンスルトン（1.95g、14.3mmol）を加えた。溶液を2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥させた。
2008525425.tif 000162
【０４２８】
4-(オクチルアミノ)-2-ブタンスルホン酸（化合物JG）の調製
オクチルアミン（2.00g、15.5mmol）の2-ブタノン溶液（17mL）に、2,4-ブタンスルトン（2.21g、16.2mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥させた。これを25％EtOH/アセトン（50mL）の溶液に懸濁した。懸濁液を5分間撹拌した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥させた。
2008525425.tif 000163
【０４２９】
4-(アダマンチル)アミノ-2-ブタンスルホン酸（化合物JH）の調製
1-アダマンタンアミンヒドロクロリド（2.51g、13.3mmol）を1N NaOH（20mL）およびCH2Cl2（3×20mL）によって処理した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０４３０】
2-アダマンタンアミン（1.99g、13.1mmol）のアセトニトリル溶液（15mL）に、2,4-ブタンスルトン（1.87g、13.8mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾過によって採取して、アセトニトリル（3×25mL）によって洗浄し、真空乾燥させた。
2008525425.tif 000164
【０４３１】
4-(2-アダマンチル)アミノ-2-ブタンスルホン酸（化合物JI）の調製
2-アダマンタンアミンヒドロクロリド（2.50g、13.3mmol）を1N NaOH（20mL）およびCH2Cl2（3×20mL）によって処理した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０４３２】
1-アダマンタンアミン（1.99g、13.1mmol）のアセトニトリル溶液（15mL）に2,4-ブタンスルトン（1.87g、13.8mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトニトリル（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥させた。
2008525425.tif 000165
【０４３３】
4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミノ)-2-ブタンスルホン酸（化合物JJ）の調製
エキソ-2-アミノノルボルナン（1.0g、9.0mmol）のテトラヒドロフラン溶液（THF、10mL）に、2,4-ブタンスルトン（1.28g、9.3mmol）を加えた。溶液を3時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、THF（2×20mL）によって洗浄して真空乾燥させた。
2008525425.tif 000166
【０４３４】
4-(アゾニアビシクロ[2.2.2]オクト-2-イルアミノ)-2-ブタンスルホネート（化合物JK）の調製
キヌクリジンヒドロクロリド（2.50g、16.9mmol）を1N NaOH（20mL）およびCH2Cl2（4×20mL）によって処理した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０４３５】
テトラヒドロフラン（THF、18mL）およびMeOH（0.5mL）中のキヌクリジン（900g、8.2mmol）の溶液に、2,4-ブタンスルトン（1.16g、8.6mmol）を加えた。溶液を終夜還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、THF（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥させた。
2008525425.tif 000167
【０４３６】
4-[(dl)-1-ヒドロキシ-2-ペンチル]アミノ-2-ブタンスルホン酸（化合物JL）の調製
DL-2-アミノペンタノール（1.0g、9.7mmol）のテトラヒドロフラン溶液（11mL）に、2,4-ブタンスルトン（1.45g、10.2mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。上清を除去して固体を真空乾燥させた。生成物を2-プロパノール（100mL）に懸濁して、混合物を5分間撹拌した。白色固体を濾過して、2-プロパノールによって洗浄して、真空乾燥させた。
2008525425.tif 000168
【０４３７】
4-(ノニルアミノ)-2-ブタンスルホン酸（化合物JN）の調製
ノニルアミン（2.00g、14.0mmol）のテトラヒドロフラン溶液（THF、15mL）に、2,4-ブタンスルトン（2.08g、14.7mmol）を加えた。溶液を5時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、THF（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥させた。
【０４３８】
生成物（1.10g、3.9mmol）を、EtOH（20mL）、水（600μL）およびNaOH（163mg、4.1mmol）の溶液中で加熱することによって溶解した。数分後、白色固体が沈殿した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥させた。
2008525425.tif 000169
【０４３９】
4-(ジメチルアミノ)-2-ブタンスルホン酸（化合物JO）の調製
2,4-ブタンスルトン（1.27g、8.9mmol）をジメチルアミン（水において40％w/w）氷冷溶液に加えた。溶液を0℃で4時間撹拌した。完全に乾固するまで溶媒を真空で蒸発させた。固体をアセトン（50mL）によって洗浄し、濾取して、真空乾燥させた。
2008525425.tif 000170
【０４４０】
4-(ベンジルアミノ)-2-ブタンスルホン酸、ナトリウム塩（化合物JP）の調製
ベンジルアミン（1.50g、14.0mmol）のテトラヒドロフラン溶液（THF、18mL）に、2,4-ブタンスルトン（1.98g、14.6mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、THF（2×25mL）によって洗浄して真空乾燥させた。
【０４４１】
生成物（2.55g、10.5mmol）を、EtOH（25mL）、水（1.6mL）およびNaOH（440mg、11.0mmol）の溶液中で加熱することによって溶解した。ジエチルエーテル（150mL）を濾液に加えた。固体を濾過して真空乾燥させた。収率：27％。
2008525425.tif 000171
【０４４２】
4-(エチルアミノ)-2-ブタンスルホン酸、ナトリウム塩（化合物JQ）の調製
2,4-ブタンスルトン（1.33g、9.3mmol）のテトラヒドロフラン溶液（THF、3.0mL）を、シリンジポンプによって5℃で2時間かけてエチルアミン（70％w/w水溶液、12.0mL、186.0mmol）に加えた。溶液を5℃でさらに2時間撹拌した。溶媒をEtOH（3×25mL）と共蒸発させた。固体をアセトン（25mL）に懸濁した。懸濁液を5分間撹拌して固体を濾過し、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥させた。収率：70％。
2008525425.tif 000172
【０４４３】
4-(tert-ブチルアミノ)-1-ブタンスルホン酸（化合物LD）の調製
tert-ブチルアミン（1.0mL、9.5mmol）のテトラヒドロフラン溶液（4mL）に、1,4-ブタンスルトン（1.36g、10.0mmol）を室温で加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄して真空乾燥させた。収率：690mg（34％）。
2008525425.tif 000173
【０４４４】
4-アミノ-2-ブタンスルホン酸（化合物JR）の調製
2,4-ブタンスルトン（1.0g、7mmol）のテトラヒドロフラン溶液（THF、4.0mL）を、シリンジポンプによって5℃で4時間かけて、水酸化アンモニウム（28〜30％NH3、43mL、350mmol）に加えた。溶液を5℃でさらに30分間撹拌した。溶媒をEtOH（3×25mL）と共蒸発させた。固体を真空乾燥させた。収率：94％。
2008525425.tif 000174
【０４４５】
4-ピペリジン-1-イル-2-ブタンスルホン酸（化合物JS）の調製
ピペリジン（1.50g、17.6mmol）のテトラヒドロフラン溶液（THF、20mL）に、2,4-ブタンスルトン（2.50g、18.5mmol）を室温で加えた。溶液を3時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、THF（2×20mL）によって洗浄して真空乾燥させた。
【０４４６】
生成物（3.53g、15.9mmol）を、EtOH（30mL）、水（1.3mL）、およびNaOH（670mg、16.7mmol）の溶液中で加熱することによって溶解した。溶液を大量のEt2O（500mL）中に注いだ。固体を濾過して、Et2O（1×25mL）およびアセトン（1×20mL）によって洗浄して、真空乾燥させた。収率：64％。
2008525425.tif 000175
【０４４７】
4-(エチルアミノ)-1-ブタンスルホン酸（化合物LE）の調製
1,4-ブタンスルトン（2.66g、18.6mmol）のテトラヒドロフラン溶液（全量：4mL）を、シリンジポンプによって5℃で4時間かけてエチルアミン（70％w/w水溶液、24mL、372mmol）に加えた。溶液を5℃でさらに3時間撹拌した後、これを室温まで加温した。反応物をこれらの条件で終夜撹拌した。溶媒をEtOH（1×25mL）と共蒸発させた。固体を50％アセトン/EtOH（50mL）に懸濁した。懸濁液を5分間撹拌して、固体を濾過して真空乾燥させた。収率：75％。
2008525425.tif 000176
【０４４８】
4-(アゾニアビシクロ[2.2.2]オクト-2-イルアミノ)-1-ブタンスルホネート（化合物LF）の調製
キヌクリジン（1.5g、13.5mmol）のテトラヒドロフラン溶液（THF、15mL）に、1,4-ブタンスルトン（2.0g、14.4mmol）を室温で加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、THF（2×25mL）によって洗浄して真空乾燥させた。
2008525425.tif 000177
【０４４９】
3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（化合物JT）の調製
3-クロロ-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（10g、48.3mmol）の水溶液（全量40mL）を、シリンジポンプによって4時間かけて撹拌しながらジメチルアミン（40重量％水溶液、300mL）の冷（2.8〜3.1℃）溶液に加えた。混合物を室温まで終夜ゆっくり加温した。次に、混合物を無水エタノール（20mL）と共蒸発させて、濃縮乾固した。固体を真空乾燥器において60℃で終夜乾燥させた。固体をエタノール（40mL）に懸濁して2時間還流下で撹拌した。懸濁液を5℃に冷却して、固体を吸引濾取し、5分間吸引乾燥した後、終末のあいだ、真空乾燥器において60℃で乾燥させた（湿ケーク：13.74g）。所望の材料を乳白色の固体として得た（11.65g、定量的）。
【０４５０】
4-ジメチルアミノ-1-ブタンスルホン酸（化合物LH）の調製
1,4-ブタンスルトン（7.5mL、73.6mmol）の1,4-ジオキサン溶液（全量：10mL）を、シリンジポンプによって4時間かけてジメチルアミン（40重量％水溶液、275mL）の冷（4.3℃）溶液に加えた。添加終了後、混合物を4℃で3時間撹拌して、次に室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固した。固体を無水エタノール（50mL）に懸濁して、混合物を90分間加熱還流した。懸濁液を5℃に冷却して、固体を吸引濾過によって採取し、エタノール（2×10mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。所望の材料を白色微細粉末として得た。13.21g、72.9mmol、収率99％。1Hおよび13C NMRならびにMSは構造と一貫した。
【０４５１】
3-(エチルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸（化合物JU）の調製
3-クロロ-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸ナトリウム塩（10g、50.9mmol）の水溶液（全量：40mL）を、シリンジポンプによって5時間かけてエチルアミンの冷（4.7℃）水溶液に加えた。混合物を4.7℃でさらに2時間撹拌した後、室温で18時間撹拌した。NMR：定量的収率。混合物を濃縮した。固体は得られなかった：ナトリウム塩は非常に吸湿性が高かった。溶液をAmberlite IR-120 Plus酸型イオン交換樹脂によって処理すると、遊離の酸を生じた。それでもなお、固体型として得るには吸湿性が高かった。溶液として供した：d＝1.314g/mL、62.5％w/wの遊離の酸の水溶液。1Hおよび13C NMRおよびMSは構造と一貫した。
【０４５２】
3-(tert-ブチルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸（化合物JV）の調製
3-クロロ-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸ナトリウム塩（15g、25mmol）の水溶液（全量12mL）を、tert-ブチルアミン（12.5mL）、水（6mL）、およびメタノール（3mL）の混合物に5分間かけて加えた。混合物を35℃で1時間、40℃で1時間、45℃で1.5時間加熱した。混合物を濃厚な油となるまで濃縮した。粗反応混合物をDowex 50 X 8（125g）カラムに通過させた。生成物を含む分画を濃縮乾固させた。固体を真空乾燥器において60℃で終夜乾燥させた。メタノール（25mL）および水（7mL）の混合物から固体を再結晶させた。混合物を室温まで徐々に冷却した後、5℃まで冷却した。固体を吸引濾取して、エタノール（1×10mL）によってすすいだ。次に、固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。所望の材料を乳白色の固体として得た（3.11g、14.7mmol、59％）。1Hおよび13C NMRならびにMSは構造と一貫した。
【０４５３】
1-(N-オクチルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸（化合物JW）の調製
3-クロロ-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（4g、20mmol）の水溶液（全量17.5mL）を、オクチルアミン（8mL）、水（20mL）、および1,4-ジオキサン（11mL）の混合物に70〜75℃で2時間かけて加えた。添加の終了後、混合物をこの温度でさらに2時間撹拌した。1,4-ジオキサンを減圧下で除去して、混合物を水（10mL）によって希釈した。混合物を40％酢酸エチル/ヘキサン（3×40mL）によって抽出した。水層を濃縮した後、混合物をDowex 50 X 8（125g）カラムに通過させた。純粋な生成物を含む分画を濃厚な油となるまで濃縮した後凍結乾燥した。所望の材料を白色の飛散性の固体（150mg、0.56mmol、3％）として得た。1Hおよび13C NMRならびにMSは構造と一貫した。
【０４５４】
1-(3-スルホ-2-ヒドロキシプロピル)キヌクリジニウム、内部塩（化合物JX）の調製
3-クロロ-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（2g、10mmol）の水溶液（全量12mL）を、キヌクリジン（1.63g、4.7mmol）、水（10mL）、および1,4-ジオキサン（10mL）の混合物に80℃で1時間かけて加えた。添加の終了後、混合物をこの温度でさらに2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、混合物をDowex 50 X 8（125g）カラムに通過させた。純粋な生成物を含む分画を白色固体となるまで濃縮した。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。所望の材料を白色固体（1.92g、7.7mmol、77％）として得た。1Hおよび13C NMRならびにMSは構造と一貫した。
【０４５５】
1-(N-ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（化合物JY）の調製
3-クロロ-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（4g、20mmol）の水溶液（全量12.5mL）をベンジルアミン（4.28g、40mmol）、水（10mL）、および1,4-ジオキサン（5mL）の混合物に80℃で2時間かけて加えた。添加終了後、混合物をこの温度でさらに2.5時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（2×40mL）によって抽出した。次に、これを濃縮乾固した。粗固体をエタノール（30mL）および水（4mL）の混合物から再結晶させた。混合物を夜間のあいだ放置して室温まで冷却させた。固体を吸引濾取して、エタノール（10mL）によってすすいで、真空乾燥器において60℃で乾燥させた。所望の材料を白色固体として得た（2.67g、10mmol、50％）。1Hおよび13C NMRならびにMSは構造と一貫した。
【０４５６】
2-ヒドロキシ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)プロパン-1-スルホン酸（化合物JZ）の調製
3-クロロ-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（2g、10mmol）の水溶液（全量9.75mL）を、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン（2g、13.6mmol）、水（10mL）、および1,4-ジオキサン（4mL）の混合物に40℃で8時間かけて加えた。添加終了後、混合物をこの温度でさらに18時間撹拌した。反応は完了していなかった。混合物を2時間加熱還流した。混合物を水（10mL）によって希釈して、50％w/w NaOH（0.25mL）を加えた。反応混合物をクロロホルム（2×25mL）によって抽出した。次に、これを濃厚な油となるまで濃縮した。溶液をDowex 50 W 8カラム（100g）に適用した。生成物を含む分画を濃縮して、活性炭（効果なし）によって処理して、凍結乾燥した。所望の材料をガラス様固体として得た（0.85g、3mmol、30％）。1Hおよび13C NMRならびにMSは構造と一貫した。
【０４５７】
2-ヒドロキシ-3-ピペリジン-1-イルプロパン-1-スルホン酸（化合物KA）の調製
3-クロロ-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（4g、20mmol）の水溶液（全量で13.35mL）を、ピペリジン（8mL、80mmol）の水溶液（15mL）に70℃で5時間かけて加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。反応は完了した。混合物を室温で夜間撹拌した。混合物を水（10mL）によって希釈して、クロロホルム（3×30mL）によって抽出した。次にこれを濃厚な油となるまで濃縮した。溶液をDowex 50 W 8カラム（100g）に適用した。生成物を含む分画を濃縮乾固した後、エタノール（30mL）および水（2.1mL）を含む混合物から再結晶させた。混合物を室温でゆっくり冷却した。固体を吸引濾取して、エタノール（2×5mL）によってすすぎ、5分間風乾させた後、真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。所望の材料を白色微細固体として得た（3.06g、13.7mmol、68％）。1Hおよび13C NMRならびにMSは構造と一貫した。
【０４５８】
4-(アダマンチル)アミノ-1-ブタンスルホン酸（化合物LI）の調製
1-アダマンタンアミンヒドロクロリド（2.67g、13.3 mmoil）を1N NaOH（20mL）およびCH2Cl2（3×20mL）によって処理した。二相の溶液を振とうした。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて、真空乾燥させた。
【０４５９】
2-アダマンタンアミン（1.87g、12.4mmol）のテトラヒドロフラン溶液（THF、15mL）に、1,4-ブタンスルトン（1.76g、13.0mmol）を加えた。溶液を終夜還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、THF（1×15mL）によって洗浄し、真空乾燥させた。EtOH（25mL）中の固体の懸濁液を、1時間還流下で撹拌した。温混合物を濾過した。固体を真空乾燥させた。
2008525425.tif 000178
【０４６０】
4-(オクチルアミノ)-1-ブタンスルホン酸（化合物LJ）の調製
オクチルアミン（2.20g、17.0mmol）のテトラヒドロフラン溶液（11mL）に、1,4-ブタンスルトン（2.30g、16.2mmol）を加えた。溶液を5時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却した。生成物はゲルを形成した。EtOHを数滴加えて生成物を溶解した。溶液を過剰量のアセトン（25mL）中に注いだ。5分後、白色固体が沈殿した。固体を濾取して、真空乾燥させた、生成物をEtOHに溶解して、Dowex 50 X 8樹脂（洗浄済、6g）を溶液に加えた。懸濁液を15分間撹拌して、樹脂を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、生成物を真空乾燥させた。収率：31％。
2008525425.tif 000179
【０４６１】
4-(シクロヘキシルアミノ)-2-ブタンスルホン酸（化合物KM）の調製
シクロヘキシルアミン（1.50g、15.1mmol）のテトラヒドロフラン溶液（15mL）に、2,4-ブタンスルトン（2.04g、14.4mmol）を加えた。溶液を2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、真空乾燥させた。収率：59％。
2008525425.tif 000180
【０４６２】
4-[(dl)-1-ヒドロキシ-2-ペンチル]アミノ-1-ブタンスルホン酸（化合物LL）の調製
DL-2-アミノペンタノール（1.0g、9.7mmol）のテトラヒドロフラン溶液（6mL）に、1,4-ブタンスルトン（1.31g、9.2mmol）を加えた。溶液を5時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。上清を除去して、固体を真空乾燥させた。白色固体を濾過して、アセトン（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥させた。収率：45％。
2008525425.tif 000181
【０４６３】
3-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-1-ブタンスルホン酸（化合物LM）の調製
ベラトリルアミン（1.50g、9.0mmol）の1,4-ジオキサン溶液（8mL）に、1,4-ブタンスルトン（1.21g、8.5mmol）を室温で加えた。混合物を2時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取し、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、ポンプにおいて乾燥させた。収率：18％。
2008525425.tif 000182
【０４６４】
4-(アダマンタン-1-イルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸（化合物KB）の調製
1-アダマンタンアミンヒドロクロリド（2.67g、14.2mmol）を1N NaOH（20mL）およびCH2Cl2（3×20mL）によって処理した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて真空乾燥させた。
【０４６５】
1,4-ジオキサン（10mL）および水（5mL）中の1-アダマンタンアミン（2.15g、14.2mmol）の80℃の溶液に、シリンジポンプによって1,4-ジオキサン（0.5mL）および水（10mL）中の3-クロロ-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（1.93g、9.7mmol）の溶液を加えた（1時間添加）。溶液を終夜還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を25％アセトン/EtOHに懸濁した。混合物を1分間加熱還流した。固体を濾取した。純粋な生成物が濾液から結晶化した。生成物を濾過して、EtOH（2×10mL）によって洗浄し、水に溶解して凍結乾燥した。収率：15％。
2008525425.tif 000183
【０４６６】
4-(2-アダマンチル)アミノ-1-ブタンスルホン酸（化合物LN）の調製
2-アダマンタンアミンヒドロクロリド（2.50g、13.3mmol）を1N NaOH（20mL）およびCH2Cl2（3×20mL）によって処理した。有機抽出物を合わせてNa2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させて、真空乾燥させた。
【０４６７】
2-アダマンタンアミン（1.06g、7.0mmol）の1,4-ジオキサン溶液（6mL）に、1,4-ブタンスルトン（955mg、6.7mmol）を加えた。溶液を5時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取した。これをEtOH（25mL）に懸濁させて、混合物を1分間加熱還流した後、固体を濾過した。これをEtOH（1×15mL）によって洗浄して、真空乾燥させた。収率：55％。
2008525425.tif 000184
【０４６８】
3-(2-アダマンチルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸（化合物KJ）の調製
1,4-ジオキサン（7mL）および水（7mL）中の2-アダマンタンアミンヒドロクロリド（2.50g、13.3mmol）および水酸化ナトリウム（586mg、14.6mmol）の80℃の溶液に、シリンジポンプによって（1時間添加）、1,4-ジオキサン（1mL）および水（9mL）中の3-クロロ-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（1.76g、8.9mmol）の溶液を加えた。溶液を80℃でさらに4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。固体をEtOH（25mL）に懸濁した。混合物を1分間加熱還流した。固体を濾去した。純粋な生成物が濾液から結晶化した。生成物を濾過して、EtOH（1×10mL）によって洗浄し、真空乾燥させた。収率：30％。
2008525425.tif 000185
【０４６９】
3-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミノ)-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸（化合物KI）の調製
1,4-ジオキサン（4mL）および水（4mL）中のエキソ-2-アミノノルボルナン（910mg、8.2mmol）および水酸化ナトリウム（242mg、6.1mmol）の80℃の溶液に、1,4-ジオキサン（0.5mL）および水（5.5mL）中の3-クロロ-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（1.09g、5.5mmol）の溶液をシリンジポンプによって（1時間添加）加えた。溶液を80℃でさらに5時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。固体をEtOH（25mL）に懸濁させた。混合物を1分間加熱還流した。固体を濾取して、これをイオン交換樹脂（Dowex 50 X 8、100g、溶媒：水）に通過させた。生成物をEtOH/水（99/1）から再結晶させた。収率：17％。
2008525425.tif 000186
【０４７０】
4-[(3-メチルブチル)アミノ]-2-ブタンスルホン酸（化合物KH）の調製
テトラヒドロフラン（THF、11mL）中のイソアミルアミン（2.0mg、22.9mmol）の熱溶液に、2,4-ブタンスルトン（THF（全量5mL）中で3.1g、21.8mmol）溶液をシリンジポンプによって（2時間添加）加えた。溶液をさらに2時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、これをTHF（25mL）およびアセトン（25mL）によって洗浄した。固体を水（20mL）に溶解して、Dowex 50 X 8（10g）を溶液に懸濁させた。混合物を15分間撹拌した後、樹脂を濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。収率：28％。
2008525425.tif 000187
【０４７１】
2-ヒドロキシ-3-[(3-メチルブチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物KK）の調製
1,4-ジオキサン（9mL）および水（3mL）中のイソアミルアミン（2.0g、22.9mmol）の80℃の溶液に、1,4-ジオキサン（9.5mL）および水（0.5mL）中の3-クロロ-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（3.04g、15.3mmol）の溶液をシリンジポンプによって（1時間添加）加えた。溶液を80℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をイオン交換カラム（Dowex 50 X 8、100g、溶媒：水）に通過させた。これを無水EtOHから再結晶させて、凍結乾燥した。収率：27％。
2008525425.tif 000188
【０４７２】
3-[(dl)-1-ヒドロキシ-2-ペンチル]アミノ-1-プロパンスルホン酸（化合物KL）の調製
1,4-ジオキサン（5mL）および水（3mL）中のDL-2-アミノ-1-ペンタノール（1.0g、9.7mmol）の80℃の溶液に、1,4-ジオキサン（6mL）および水（0.5mL）中の3-クロロ-2-ヒドロキシ-プロパンスルホン酸、ナトリウム塩（1.84g、9.2mmol）の溶液をシリンジポンプによって（1時間添加）加えた。溶液を80℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。生成物をイオン交換カラム（Dowex 50 X 8、100g、溶媒：水）に通過させた。生成物を溶解した。これを無水EtOHから再結晶させて、凍結乾燥した。収率：27％。
2008525425.tif 000189
【０４７３】
4-(シクロヘキシルアミノ)-1-ブタンスルホン酸（化合物LK）の調製
シクロヘキシルアミン（2.0g、20.2mmol）の1,4-ジオキサン溶液（13mL）に、1,4-ブタンスルトン（2.61g、19.2mmol）を加えた。溶液を2時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄して、真空乾燥させた。収率：52％。
2008525425.tif 000190
【０４７４】
3-[(1-エチル-1-メチルプロピル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物FP）の調製
リッター反応のために、フラスコを隔壁によって閉鎖して20％NaOHスクラバーに接続した。シアン化カリウム（粉末、3.25g、50mmol）を酢酸（13mL）に加えて、混合物を室温で10分間撹拌した。酢酸（6mL）中の硫酸（7mL）の溶液を加えて、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。3-メチル-3-ペンタノール（5g、48.9mmol）の溶液を5分間かけて滴下した。混合物を室温で4時間撹拌して、その時点でシアン化カリウムのいくつかの塊がなおも眼に見えた。
【０４７５】
さらに少量のシアン化カリウム（0.6g、粉末）を加えて、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物に窒素を1時間パージして、氷（約50g）に注いだ。溶液のpHを、20％NaOH（容量を減らすために次回は50％を用いる）を添加することによって9に調節した。層を分離して、水層をエーテル（1×20mL）によって抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸カリウム（1×5mL）によって洗浄した後、硫酸マグネシウムによって乾燥させた。エーテルを減圧下で蒸発させ、黄色の油を得た（4.11g、31.8mmol、64％）。油は、シスおよびトランスホルムアミドの混合物であることが示されたが、それ以外はそのまま用いるのに十分純粋であった。
2008525425.tif 000191
【０４７６】
1-エチル-1-メチル-プロピルホルムアミド（4.00g、31.1mmol）を20％NaOH（40mL）に加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温で終夜放置した。トルエン（10mL）を加えて、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させた後濾過した。濾液の最終容量は約30mLであった。これを次の段階にそのまま用いた。
【０４７７】
1,3-プロパンスルトン（2.5g、20mmol）の2-ブタノン溶液（10mL）を3-メチル-3-エチル-3-プロピルアミンのトルエン溶液（全量：30mL）に加えた。混合物を5時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において45℃で終夜乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（3.63g、16.3mmol、全収率33％）。
2008525425.tif 000192
【０４７８】
3-({2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(3-メトキシフェニル)エチル}アミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物NG）の調製
メトキシドナトリウム（MeOHにおいて0.5M、25mLl）の冷溶液に、2-ニトロプロパン（5.0g、56mmol）をシリンジによって10分間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌して、再冷却してからm-アニスアルデヒド（6.8mL、56mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をAmberlite IR-120（強酸性）によって中和した。樹脂を濾去して、MeOH（2×20mL）によって洗浄した。濾液を蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー：98％ヘキサン/EtOAc〜90％ヘキサン/EtOAcによって精製し、所望のニトロ化合物を得た（5.70g、45％）。
【０４７９】
ニトロ化合物（5.70g、25.3mmol）のMeOH溶液（25mL）に、6M HCl（25mL）を加えた。5℃まで冷却した後、亜鉛粉末（8.2g、125mmol）を加えた。懸濁液を0〜5℃で撹拌して室温で終夜撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾過ケークをMeOH（2×20mL）によって洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc（40mL）に溶解した。混合物を5％NaOH（1×40mL）によって抽出した。水相をEtOAc（2×40mL）によって抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、蒸発させて真空乾燥させ、対応するアミンを得た。アミン（2.15g、44％）をさらに精製せずに用いた。
【０４８０】
ピナコロン（6mL）およびトルエン（6mL）中のアミン（2.15g、11.0mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（1.28g、10.5mmol）を加えた。溶液を終夜還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（30mL）に懸濁させた。懸濁液を還流しながら1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。白色固体を濾過して、アセトン（2×15mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、2.26g（66％）を得た。
2008525425.tif 000193
【０４８１】
3-{[1-(4-メチルベンジル)シクロヘキシル]アミノ}-1-プロパン-1-スルホン酸（化合物NH）の調製
NaOMe（0.5M、40mL）をニトロシクロヘキサン（2.58g、20mmol）に加えて、溶液を30分間撹拌した後、濃縮し、白色固体を得た。この固体に4-メチルベンジルピリジニウム（6.6g、13mmol）およびDMSO（20mL）を加えた。混合物を100℃で15時間加熱した後、室温まで冷却してHCl（1M）およびEtOAcによって希釈した。二相を分離した後、有機層をHCl（1M）によって2回洗浄した後、濃縮し、油性の粗物質を得た。メタノールを加えてピリジニウム副産物を沈殿させて、これを濾去し、濾液を濃縮してHex：EtOAc 90：10を用いてカラムによって精製し、所望のニトロ化合物（なおもピリジニウム塩が混入している）を得た。2g、収率66％。
【０４８２】
メタノール（20mL）中のニトロ化合物（2.0g、8.58mmol）の撹拌溶液に、スパチュラ1さじのラネーNi水を加えた。懸濁液を水素雰囲気圧下で15時間水素化した（TLCは、開始材料の完全な消費を示している）後、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2：MeOH 80：10を用いるカラムによって精製し、対応するアミン1.2gを得た。
【０４８３】
THF（8mL）中の アミン（800mg、3.93mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（480mg、3.93mmol）を加えた。反応混合物を15時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、THFによって洗浄した。固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。次に、懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物、1.1g（86％）を得た。
2008525425.tif 000194
【０４８４】
3-{[2-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物NI）の調製
DMF/THF（2.5mL/2.5mL）中のフェノール（233mg、1mmol）の撹拌溶液に、MeI（93μL、1.5mmol）の後にK2CO3（276mg、2mmol）を加えた。懸濁液を15時間加熱還流した後、HCl（1M）およびEtOAcによって希釈した。有機層をHCl（1M）によって洗浄した後、高真空下で濃縮した。粗生成物をHex：EtOAc 90：10を用いるカラムによって精製し、メトキシ化合物215mg（収率87％）を得た。
【０４８５】
メタノール（5mL）中のニトロ化合物（300mg、1.2mmol）の撹拌溶液に、小スパチュラ1さじのラネーNi水を加えた。懸濁液を水素雰囲気圧下で3時間水素化した（TLCは、開始材料の完全な消費を示している）後、洗浄済のセライトで濾過して、減圧下で濃縮した。粗アミンを次の段階にそのまま用いた。
【０４８６】
粗アミン（240mg、1.34mmol）のTHF溶液（3mL）に、1,3-スルトン（181mg、1.48mmol）を加えて、混合物をTHFの還流下で12時間加熱した。懸濁液を冷却して、濾過した。固体を乾燥させ、ホモタウリン270mgを白色固体として得た（収率67％）。
2008525425.tif 000195
【０４８７】
3-{[2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物NJ）の調製
2-ニトロプロパン（3.0g、34mmol）、p-トルアルデヒド（4.0mL、34mmol）およびテトラヒドロフラン（30mL）の溶液にAmberlyst A-21（7g）を加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌した。樹脂を濾去して、THF（2×20mL）によって洗浄した。濾液を蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー：98％ヘキサン/EtOAc〜90％ヘキサン/EtOAcによって精製し、所望のニトロ化合物（820mg、12％）を得た。
【０４８８】
EtOAc（10mL）中のPd/Cおよびニトロ化合物（820mg、3.9mmol）の懸濁液をH2（1気圧）下で終夜撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過した。セライトをEtOAc（2×15mL）によって洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、対応するアミンを得た。アミン（470mg、67％）をさらに精製せずに用いた。
【０４８９】
ピナコロン（5mL）およびトルエン（5mL）中のアミン（470mg、2.6mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（310mg、2.5mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×10mL）によって洗浄して、真空乾燥させ、表題の化合物、196mg（26％）を得た。
2008525425.tif 000196
【０４９０】
3-{[1,1-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物NK）の調製
NaOMe（0.5M、20mL）を2-ニトロプロパン（890mg、10mmol）に加えて、溶液を30分間撹拌した後濃縮し、白色固体を得た。この固体に4-メチルベンジルピリジニウム（3.3mg、15mmol）およびDMSO（15mL）を加えた。混合物を100℃で15時間加熱した後、室温まで冷却して、HCl（1M）およびEtOAcによって希釈した。二相を分離した後、有機層をHCl（1M）によって2回洗浄して濃縮し、油性の粗物質を得た。メタノールを加えてピリジニウム副産物を沈殿させて、これを濾去し、濾液を濃縮してHex：EtOAc 90：10を用いるカラムによって精製すると、なおもピリジニウム塩が混入している所望のニトロ化合物が得られた。1.32g、収率66％。
【０４９１】
メタノール（10mL）中のニトロ化合物（700mg、3.62mmol）の撹拌溶液に、小スパチュラ1さじのラネーNi水を加えた。懸濁液を水素雰囲気圧下で15時間水素化した（TLCは、開始材料の完全な消費を示している）後、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。粗アミンを次の段階にそのまま用いた。
【０４９２】
THF（8mL）中のアミン（550mg、3.39mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（414mg、3.39mmol）を加えた。反応混合物を6時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、THFによって洗浄した。固体をEtOH（5mL）に浮遊させて、1時間還流下で撹拌した。次に、懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物210mg（22％）を得た。
2008525425.tif 000197
【０４９３】
4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミノ)-1-ブタンスルホン酸（化合物MX）の調製
エキソ-2-アミノノルボルナン（800mg、7.2mmol）の1,4-ジオキサン溶液（5mL）に、1,4-ブタンスルトン（1.00g、7.0mmol）を室温で加えた。溶液を5時間還流下で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。固体を濾取して、1,4-ジオキサン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥させた。固体をEtOH（20mL）に懸濁した。混合物を5時間還流下で撹拌した後、固体を濾過して、これを真空乾燥させた。収率：51％。
2008525425.tif 000198
【０４９４】
4-(1H-ベンズイミダゾル-2-イルチオ)-2-ブタンスルホン酸（化合物NE）の調製
1,4-ジオキサン（12mL）および水（3mL）中の2-メルカプトベンズイミダゾール（2.0mg、13.3mmol）の熱溶液に、2,4-ブタンスルトン（1,4-ジオキサン（全量3mL）中で1.80g、12.7mmol）の溶液をシリンジポンプ（1時間の添加）によって加えた。溶液をさらに3時間還流下で撹拌した。固体を濾取した。これをアセトン（2×20mL）によって洗浄して、真空乾燥させた。収率：86％。
2008525425.tif 000199
【０４９５】
3-[(1,1-ジエチルプロピル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物NM）の調製
リッター反応のために、フラスコを隔壁によって閉鎖して20％NaOHスクラバーに接続した。シアン化カリウム（粉末、6.19g、95mmol）を酢酸（28mL）に2分間かけて少しずつ加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。酢酸（11mL）中の硫酸（14mL）の溶液を2分間かけて加えて、得られた懸濁液を室温で10分間撹拌した。3-エチル-3-ペンタノール（10g、86mmol）を12分間かけて滴下した。混合物を室温で22時間撹拌した後氷（約100g）に注いだ。50％NaOH（約120g）を加えることによって、溶液のpHを9に調節した。層を分離して、水層をエーテル（1×50mL）によって抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液（1×5mL）によって洗浄した後、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。エーテルを減圧下で蒸発させ、ベージュ色のロウ様固体（12.31g、84.76mmol、99％）を得た。油は、シスおよびトランスホルムアミドの混合物であることが示されたが、それ以外はそのまま用いるのに十分純粋であった。
2008525425.tif 000200
【０４９６】
NaOH（20％、80mL）溶液を、1,1-ジエチル-1-プロピルホルムアミド（12.31g、84.8mmol）のトルエン溶液（10mL）に加えた。4時間の還流後、加水分解は完了していなかった。触媒量のTriton X-100および1,4-ジオキサン（2mL）を加えた。混合物を48時間加熱還流した後、室温まで冷却した。少量の塩化ナトリウム（10g）を加えて相の分離を促進した。層を分離して、水層をトルエン（1×20mL）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（1×10mL）によって洗浄して、硫酸ナトリウムによって乾燥させて濾過した。濾液の最終容量は約40mLであった。これをそのまま次の段階に用いた。
【０４９７】
1,3-プロパンスルトン（8.4g、68mmol）の2-ブタノン溶液（20mL）を、1,1-ジエチル-3-プロピルアミンのトルエン溶液（全量40mL）に10分間かけて滴下した。混合物を5時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において45℃で終夜乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（13.33g、56.16mmol、全収率65％）。
2008525425.tif 000201
【０４９８】
3-[(1-エチルシクロペンチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物NN）の調製
リッター反応のために、フラスコを隔壁によって閉鎖して20％NaOHスクラバーに接続した。シアン化ナトリウム（粉末、1.07g、22mmol）を酢酸（5mL）に少しずつ加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。酢酸（3mL）中の硫酸（3mL）の溶液を2分間かけて滴下した。懸濁液を10分間室温で撹拌した後、1-エチル-1-シクロペンタノール（2g、17.5mmol）の酢酸溶液（1mL）を2分間かけて滴下した。混合物を室温で22時間撹拌した後氷（約50g）に注いだ。50％NaOH（約24g）を加えることによって、溶液のpHを9に調節した。層を分離して、水層をエーテル（2×10mL）によって抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液（1×5mL）によって洗浄した後、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。エーテルを減圧下で蒸発させ、透明な黄色の油（2.35g、16.6mmol、95％）を得た。油は、シスおよびトランスホルムアミドの混合物であることが示されたが、それ以外はそのまま用いるのに十分純粋であった。
2008525425.tif 000202
【０４９９】
NaOH（20％、20mL）溶液を粗1-エチル-1-シクロペンチルホルムアミド（2.3g）、Triton X-100（2滴）および臭化テトラブチルアンモニウム（45mg）の混合物に加えた。混合物を3日間加熱還流した後、室温まで冷却した。少量の塩化ナトリウム（5g）を加えて相の分離を促進した。層を分離して、水層をMTBK（2×10mL）およびトルエン（1×2mL）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（1×5mL）によって洗浄して、硫酸ナトリウムによって乾燥させて濾過した。濾液をそのまま次の段階に用いた。
2008525425.tif 000203
【０５００】
1,3-プロパンスルトン（1.9g、15mmol）のトルエン溶液（2mL）を、MTBK/トルエン（全量30mL）中の1-エチル-1-シクロペンチルアミンの粗溶液に滴下した。混合物を20時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。乾燥粗固体（3.15g）中にスペック（specs）を認めた。固体を熱90％エタノールから再結晶させた。固体を真空乾燥器において60℃で終夜乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（2.35g、10mmol、全収率57％）。
2008525425.tif 000204
【０５０１】
3-[(1-エチルシクロヘプチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物NO）の調製
シクロヘプタノン（5.69mL、50mmol）の溶液を、THF（50mL）中の1M臭化エチルマグネシウムの冷（0℃）溶液に滴下した。混合物を室温で1.5時間撹拌した後、1時間還流下で撹拌した。反応混合物を氷水浴によって冷却して、飽和塩化アンモニウム（20mL）を加えて反応を停止させた。層を分離して、水相をエーテル（1×20mL）によって1回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥させて、減圧下でエーテルを除去した。粗油（6.34g）を蒸留し、いくらかのシクロヘプタノンを含む透明な油（3.81g）を得た。含まれるシクロヘプタノンが5モル％未満（2.81g、19.8mmol、39％）となるまで生成物を高真空下に置いた。
2008525425.tif 000205
【０５０２】
リッター反応のために、フラスコを隔壁によって閉鎖して20％NaOHスクラバーに接続した。シアン化ナトリウム（粉末、1.20g、24mmol）を酢酸（5mL）に少しずつ加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。酢酸（4mL）中の硫酸（3.5mL）の溶液を5分間かけて滴下した。懸濁液を室温で10分間撹拌した後、1-エチル-1-シクロヘプタノール（2g、17.5mmol）の酢酸溶液31mL）を5分間かけて滴下した。混合物を室温で22時間撹拌した後氷（約50g）に注いだ。50％NaOH（約24g）を加えることによって、溶液のpHを9に調節した。層を分離して、水層をエーテル（2×10mL）によって抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液（1×5mL）によって洗浄した後、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。エーテルを減圧下で蒸発させ、透明な黄色の油（3.18g、18.8mmol、95％）を得た。微量のシクロヘプタンがなおも存在し、プロトンNMRによって示された。油は、シスおよびトランスホルムアミドの混合物であることが示されたが、それ以外はそのまま用いるのに十分純粋であった。
2008525425.tif 000206
【０５０３】
NaOH（20％、20mL）溶液を粗1-エチル-1-シクロヘプチルホルムアミド（3.18g）、Triton X-100（2滴）および臭化テトラブチルアンモニウム（45mg）の混合物に加えた。混合物を4日間加熱還流した後、室温まで冷却した。層を分離して、水層をエーテル（2×5mL）によって抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムによって乾燥させて濾過した。次に、2N HCl溶液を加えて、混合物を濃厚な油となるまで濃縮した。油を1N HClによって希釈して、エーテル（2×10mL）によって洗浄した。50％NaOHを加えることによって、水層のpHを10に調節した。有機層を分離して、水相をMTBK（2×4mL）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（1×5mL）によって洗浄して、硫酸ナトリウム上によって乾燥させて濾過した。濾液をそのまま次の段階に用いた。微量のシクロヘプタノンおよび1-エチル-1-シクロヘプチルホルムアミドがなおもプロトンNMRにおいて可視化された。
2008525425.tif 000207
【０５０４】
1,3-プロパンスルトン（1.0g、8mmol）のトルエン溶液（3mL）を、MTBK/トルエン（全量20mL）中の1-エチル-1-シクロヘプチルアミンの粗溶液に滴下した。混合物を1時間加熱還流した後、夜間に室温まで冷却した後、さらに1時間還流した。混合物を室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）の後、エタノール（1×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で5時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（1.35g、5.12mmol、全収率10％）。
2008525425.tif 000208
【０５０５】
3-[(1,3-ジメチルブチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物NP）の調製
MTBK/トルエン（60：40、15mL）の混合物中の1,3-プロパンスルトン（6.1g、50mmol）の溶液に、MTBK/トルエン（60：40、25mL）の混合物中の1,3-ジメチルブチルアミン（5g、49mmol）の溶液を少しずつ加えた。混合物を3時間加熱還流した後夜間は室温とした。エタノール（5mL）を加えて、混合物を1時間加熱還流した後、これを4℃に冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（3×10mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で終夜乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（9.33g、41.8mmol、全収率85％）。
2008525425.tif 000209
【０５０６】
3-{[(1S)-1,2,2-トリメチルプロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物NQ）の調製
1,3-プロパンスルトン（6.6g、54mmol）のトルエン溶液（20mL）を、(S)-3,3-ジメチル-2-ブチルアミン（5g、49mmol）のMTBK溶液（20mL）に少しずつ加えた。混合物を加熱還流した。1時間以内にこれは塊状となった。より多くの溶媒（MTBK 10mL、トルエン5mLの後にエタノール4mL）を加えて、撹拌を再開した。混合物を18時間加熱還流した後、3℃に冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×10mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で終夜乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（9.79g、43.8mmol、全収率89％）。
2008525425.tif 000210
【０５０７】
3-[(1-エチルシクロヘキシル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物NR）の調製
リッター反応のために、フラスコを隔壁によって閉鎖して20％NaOHスクラバーに接続した。シアン化カリウム（粉末、3.0g、46mmol）を酢酸（10mL）に少しずつ加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。酢酸（5mL）中の硫酸（6mL）溶液を10分間かけて滴下した。懸濁液を室温で10分間撹拌した後、1-エチル-1-シクロヘプタノール（5g、39.0mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温で22時間撹拌した後氷（約50g）に注いだ。50％NaOH（約70g）を加えることによって、溶液のpHを9に調節した。層を分離して、水層をエーテル（2×20mL）によって抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液（1×5mL）によって洗浄した後、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。エーテルを減圧下で蒸発させ、透明な黄色の油（5.44g、90％）を得た。油は、シスおよびトランスホルムアミドの混合物であることが示されたが、それ以外はそのまま用いるのに十分純粋であった。
2008525425.tif 000211
【０５０８】
NaOH（20％、40mL）溶液を粗1-エチル-1-シクロヘキシルホルムアミド（5.44g）に加えた。混合物を3時間加熱還流した。プロトンNMRでは、反応は完了していなかった。これを終夜加熱還流した。反応はまだ完了していなかった。触媒量の臭化テトラブチルアンモニウム（200mg）を加えた。混合物を3日間加熱還流した後、室温まで冷却した。室温まで冷却した。層を分離して、水層をMTBK（2×10mL）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（1×5mL）によって洗浄して、硫酸ナトリウムによって乾燥させて濾過した。濾液をそのまま次の段階に用いた。
2008525425.tif 000212
【０５０９】
1,3-プロパンスルトン（3.2g、26mmol）のトルエン溶液（6mL）を、MTBK（全量：30mL）中の1-エチル-1-シクロヘキシルアミンの粗溶液に加えた。混合物を18時間加熱還流した。さらに少量の1,3-プロパンスルトン（0.7g）のトルエン溶液（6mL）を加えた。混合物をさらに4時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で終夜乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（3.55g、14.2mmol、全収率36％）。
2008525425.tif 000213
【０５１０】
3-{[1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル]-2-プロピルアミン}-1-プロパンスルホン酸（化合物NS）の調製
ベンジルアルコール（1.2g、10mmol）、フッ化テトラブチルアンモニウム（5mL、5mmol）、および2-ニトロプロパン（1.78g、20mmol）を密封試験管に入れて130℃で15時間加熱した。反応物を冷却してEtOAcによって希釈した。得られた溶液を水によって洗浄し、乾燥させて濃縮し暗色の油を得た。シリカに対してHex：EA 70：30で溶出するクロマトグラフィーによって、黄色がかった固体、1.42g、73％を得た。
【０５１１】
メタノール（20mL）中のニトロ化合物（800mg、4.12mmol）の撹拌溶液に、小スパチュラ1さじのラネーNi水溶液を加えた。懸濁液を水素雰囲気圧下で15時間水素化した（TLCは開始材料の完全な消費を示している）後、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。対応するアミンを次の段階にそのまま用いた。
【０５１２】
THF（9mL）中のアミン（750mg、4.57mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（614mg、5.02mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取してTHFによって洗浄した。固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取し、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物、1.1g（85％）を得た。
2008525425.tif 000214
【０５１３】
3-[(5-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物NT）の調製
アクリレート（2.7mL、30mmol）、ニトロプロパン（5.4mL、60mmol）およびNaOMe（0.5M、12mL）の混合物を15時間撹拌した。反応混合物をHCl（1M）によって失活させて、EtOAcによって抽出した。有機層を乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をHex：EtOAc 80：20を用いてカラムによって精製し、所望の生成物を得た。4.5g（収率85％）。
【０５１４】
MeOH/THF 50mL/5mLにおけるニトロ-エステル（1.7g、10mmol）の撹拌溶液に、-10℃でLiBH4（436mg、20mmol）を少量ずつ加えた。反応物を2時間撹拌した後、さらにLiBH4の一部（436mg、20mmol）を加えた。冷却浴を外して反応物を室温に達しさせて、撹拌を6時間継続した。反応物をHCl（1M）によって酸性にして、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。反応物をEtOAc（3×100mL）によって抽出した。合わせた有機層をNa2SO4によって乾燥させて、濃縮した。粗生成物をHex：EA 80：20〜50：50を用いてシリカによるカラムによって精製し、所望の生成物（1g、70％）を開始材料（340mg、20％）と共に得た。
【０５１５】
メタノール（20mL）中のニトロ化合物（1.47g、10mmol）の撹拌溶液に、スパチュラ1さじのラネーNi水溶液を加えた。懸濁液を水素雰囲気圧下で3時間水素化した（TLCは開始材料の完全な消費を示している）後、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。対応するアミンを次の段階においてそのまま用いた。
【０５１６】
THF（10mL）中のアミン（600mg、5.12mmol）の撹拌溶液に1,3-プロパンスルトン（626mg、5.12mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取してTHFによって洗浄した。固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取し、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物、770mg（87％）を得た。
2008525425.tif 000215
【０５１７】
3-{[(1S)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物NU）の調製
ピナコロン（20mL）およびトルエン（20mL）中の(1S)-(-)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン（5.0g、32.1mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（3.7g、30.6mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体をEtOH（60mL）に懸濁した。懸濁液を1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却して、固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、7.14g（84％）を得た。
2008525425.tif 000216
【０５１８】
3-{[(1R)-1-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物NV）の調製
ピナコロン（20mL）およびトルエン（20mL）中の(1R)-(-)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン（5.07g、32.6mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（3.79g、31.0mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体をEtOH（60mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体を濾取し、アセトン（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、6.84g（79％）を得た。
2008525425.tif 000217
【０５１９】
3-({1-[ヒドロキシ(4-メチルフェニル)メチル]シクロヘキシル}アミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物NW）の調製
メトキシドナトリウム（MeOHにおいて0.5M、80mL、40mmol）の冷溶液に、ニトロシクロヘキサン（5.0g、38.7mmol）をシリンジによって10分間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌して、再度冷却した後、p-トルアルデヒド（4.6mL、38.7mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をAmberlite IR-120（強酸性）によって中和した。樹脂を濾去してMeOH（2×20mL）によって洗浄した。濾液を蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー：98％ヘキサン/EtOAc〜95％ヘキサン/EtOAcによって精製し、所望のニトロ化合物（1.2g）を得た。
【０５２０】
ニトロ化合物（1.26g、5.0mmol）のMeOH溶液に6M HCl（5mL）を加えた。5℃まで冷却した後、亜鉛粉末（1.63g、25.0mmol）を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾過ケークをMeOH（2×20mL）によって洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、対応するアミンを得た。アミン（1.03g、67％）をさらに精製せずに用いた。
【０５２１】
ピナコロン（9mL）およびトルエン（9mL）におけるアミン（1.03g、4.7mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（558mg、4.5mmol）を加えた。溶液を終夜還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×15mL）によって洗浄し、真空乾燥させ、表題の化合物、930mg（62％）を得た。
2008525425.tif 000218
【０５２２】
3-{[(1S)-1-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ}プロパン-1-スルホン酸（化合物NX）の調製
ピナコロン（24mL）およびトルエン（24mL）中の(1S)-(-)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン（5.00g、37.0mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（4.30g、35.2mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体をEtOH（60mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、7.72g（85％）を得た。
2008525425.tif 000219
【０５２３】
3-{[(1R)-1-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ}プロパン-1-スルホン酸（化合物NY）の調製
ピナコロン（25mL）およびトルエン（25mL）中の(1R)-(+)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン（5.30g、39.1mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（4.55g、37.3mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体をEtOH（60mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取し、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、7.65g（80％）を得た。
2008525425.tif 000220
【０５２４】
3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物NZ）の調製
ピナコロン（40mL）およびトルエン（40mL）中のシクロプロパンメチルアミン（5.12g、72.0mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（8.36g、68.7mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。生成物はフラスコの底に粘着性のペーストを形成した。反応混合物を室温まで冷却した。上清を除去した。残渣を加熱しながら最少量のMeOHに溶解した。溶液をアセトン（300mL）に注いで生成物を沈殿させた。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体を濾取し、アセトン（2×15mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、3.48g（27％）を得た。
2008525425.tif 000221
【０５２５】
3-{[(1R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アミノ}プロパン-1-スルホン酸（化合物OA）の調製
ピナコロン（20mL）およびトルエン（20mL）中の(1S)-(-)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミン（5.00g、33.1mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（3.84g、31.5mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。生成物はフラスコの底に粘着性のペーストを形成した。反応混合物を室温まで冷却した。上清を除去した。残渣を加熱しながらMeOHに溶解した。アセトン（3×50mL）を加えて生成物を沈殿させた。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（60mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、3.49g（41％）を得た。
2008525425.tif 000222
【０５２６】
3-{[(1S)-1-フェニルプロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物OB）の調製
ピナコロン（40mL）およびトルエン（40mL）中の(S)-(-)-1-フェニルプロピルアミン（10.0g、74.1mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（8.60g、70.6mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体をEtOH（80mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、14.38g（79％）を得た。
2008525425.tif 000223
【０５２７】
3-{[(1R)-(1-ナフチル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物OD）の調製
ピナコロン（15mL）およびトルエン（15mL）中の(R)-(+)-1-(ナフチル)エチルアミン（5.02g、29.3mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（3.40g、27.9mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、6.46g（79％）を得た。
2008525425.tif 000224
【０５２８】
3-{[(1S)-(1-ナフチル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物OE）の調製
ピナコロン（15mL）およびトルエン（15mL）中の(S)-(-)-1-(ナフチル)エチルアミン（5.00g、29.2mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（3.39g、27.8mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、6.34g（78％）を得た。
2008525425.tif 000225
【０５２９】
3-{[4-メトキシ-1,1-ジメチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物OF）の調製
DMF（6mL）中のアルコール（500mg、3.40mmol）の撹拌溶液に、ヨードメタン（423μL、6.80mmol）の後にNaH（163mg、6.80mmol）を加えた。反応混合物を15時間撹拌した後、HCl（1M）およびEtOAcによって希釈した。有機層をHCl（1M）によって洗浄した後、高真空下で濃縮した。粗生成物をHex：EtOAc 80：20を用いるカラムによって精製して、所望の生成物450mg（収率82％）を得た。
【０５３０】
メタノール（5mL）中のニトロ化合物（400mg、2.45mmol）の撹拌溶液に、小スパチュラ1さじのラネーNi水を加えた。懸濁液を水素雰囲気圧下で3時間水素化した（TLCは開始材料の完全な消費を示している）後、洗浄済のセライトで濾過して、減圧下で濃縮した。粗アミンを次の段階にそのまま用いた。
【０５３１】
粗アミン（300mg、2.29mmol）のTHF溶液（5mL）に、1,3-プロパンスルトン（300mg、2.52mmol）を加えて、混合物を15時間加熱還流した。懸濁液を冷却して濾過した。固体を高真空乾燥させ、対応するホモタウリン400mg（収率69％）を白色固体として得た。
2008525425.tif 000226
【０５３２】
3-[(1,1-ジメチル-3-オキソブチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物OG）の調製
酸化メシチル（4g、40mmol）およびNH3水の混合物を15時間撹拌した後、EtOAcによって希釈した。溶液に窒素を吹き付けて、過剰量のアンモニアを除去した。水を加えて、二相を分離した。水相をCH2Cl2によって抽出して、二相を合わせて、乾燥させて（Na2SO4）、ロータリーエバポレーターおよび真空ポンプによって濃縮した。
【０５３３】
粗アミンをTHF（20mL）に溶解して、これに1,3-プロパンスルトン（2.2g、13.13mmol）を加えた。反応混合物を6時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取してTHFによって洗浄した。固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。次に、懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物、1g（10％、収率が低いのは、最終生成物がEtOHおよびEt2Oに部分的に溶解したためである）を得た。
2008525425.tif 000227
【０５３４】
3-{[4-(ベンジルオキシ)-1,1-ジメチルブチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物OH）の調製
DMF（5mL）中のアルコール（500mg、3.40mmol）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（456μL、3.74mmol）の後にNaH（106mg、4.42mmol）を加えた。反応混合物を15時間撹拌した後HCl（1M）およびEtOAcによって希釈した。有機層をHCl（1M）によって洗浄した後、高真空下で濃縮した。粗生成物をHex：EtOAc 90：10を用いるカラムによって精製して、所望の生成物605mg（収率74％）を得た。
【０５３５】
エタノール（8mL）中のニトロ化合物（237mg、1.2mmol）の撹拌溶液にHCl（6N）（2mL）の後にZn粉を加えた。懸濁液を10分間撹拌した後、濾過して濃縮した。粗反応混合物をEtOAcによって希釈して、飽和K2CO3によって中和した。有機層を水によって洗浄し、Na2SO4によって乾燥させて濃縮した。粗アミンを次の段階にそのまま用いた。
【０５３６】
アミン（500mg、2.41mmol）のTHF溶液（5mL）に、1,3-スルトン（234mg、2.65mmol）を加えて、混合物をTHFの還流下で15時間加熱した。懸濁液を冷却して濾過した。固体を乾燥させ、ホモタウリン300mgを白色固体として得た（収率38％）。
2008525425.tif 000228
【０５３７】
3-ピペリジニルメタンスルホン酸（化合物OI）の調製
3-ヒドロキシメチルピペリジン（15g、129mmol）の無水CHCl3溶液（120mL）をHCl（g）によって飽和した後、還流下でSOCl2（24mL）を滴下して処理した。得られた混合物を1時間還流して濃縮すると、白色固体を生じ、これを濾取してEt2Oによって洗浄した。次にこれをEtOHに溶解して、EtOH/Et2Oから再結晶させて、所望の塩化物22g（収率96％）を得た。
【０５３８】
塩化物（21.5g、121mmol）の水溶液（30mL）を、水（120mL）中のN2SO3（30.41g、242mmol）の還流溶液に滴下した。添加終了後、反応物を60分間還流下で撹拌した後冷却して、減圧下で濃縮した。HCl（濃）75mLを加えて、アミノスルホン酸を溶解して、無機塩を沈殿させ、これを濾去した。濾液を濃縮した後、エタノールを加えると、アミノスルホン酸が白色固体として現れ、これを濾取した。これをEtOHおよびEt2Oによって洗浄して、高真空乾燥させて、白色固体18g（収率88％）を得た。
2008525425.tif 000229
【０５３９】
3-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-1-プロパンスルホン酸（化合物OJ）の調製
THF（20mL）中の3-ピペリジンメタノール（1.15g、10mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（1.2g、10mmol）を加えた。反応混合物を15時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、THFによって洗浄した。固体をEtOH（20mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。次に懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物2.12g（90％）を得た。
2008525425.tif 000230
【０５４０】
3-[2-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]-1-プロパンスルホン酸（化合物OK）の調製
THF（20mL）中の2-ピペリジンエタノール（1.3g、10mmol）の撹拌溶液に1,3-プロパンスルトン（1.2g、10mmol）を加えた。反応混合物を15時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取し、THFによって洗浄した。固体をEtOH（20mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取し、エタノールによって洗浄して、高真空乾燥させ、表題の化合物、2.10g（84％）を得た。
2008525425.tif 000231
【０５４１】
(S)-3-[1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物OL）の調製
1,3-プロパンスルトン（1M、5mL）のトルエン溶液を、(S)-(-)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン（1g、5.00mmol）のMTBK溶液（5mL）に加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（1.12g、3.48mmol、70％）。
2008525425.tif 000232
【０５４２】
(S)-3-[1-(4-ニトロフェニル)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物OM）の調製
1,3-プロパンスルトン（1M、5.40mL）のトルエン溶液を、(S)-(-)-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミン（0.895g、5.39mmol）のMTBK溶液（5mL）に加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（0.73g、2.53mmol、47％）。
2008525425.tif 000233
【０５４３】
3-(1-カルバモイル-シクロヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物ON）の調製
30％NH4OH（120mL）を含む250mL一頚フラスコに、NaCN（15.34g、0.31mol）およびNH4Cl（19.75g、0.37mol）を激しく撹拌しながら加えた。対応するケトンを室温で20分以内に滴下した。混合物を室温で3日間撹拌した後ジクロロメタン（50mL）によって抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムによって2時間乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去して、溶媒を減圧下で除去すると、粗アミノニトリルを生じた。所望の材料をうす茶色の油として得た（粗収率90％）。
2008525425.tif 000234
【０５４４】
氷冷水浴において撹拌した濃硫酸10gに、内部の温度を15℃に維持しながら、アミノニトリル（41mmol）のCH2Cl2溶液30mLを滴下した。次に、水浴を外して、混合物を40℃で1時間加熱した。混合物を氷浴において冷却し、破砕した氷200gに注いだ。28％NH3水によって混合物のpHを7〜8にして、EtOAc（3×100mL）によって抽出した。抽出物を回収して、乾燥（MgSO4）させ、蒸発乾固させた。粗固体をEtOAc/Hexから再結晶させた。所望の材料を泡沫状白色固体0.89g、6.26mmol、43％として得た。
2008525425.tif 000235
【０５４５】
1,3-プロパンスルトン（1M、6.20mL）のトルエン溶液を、1-アミノシクロヘキサンカルボキサミド（0.880g、6.19mmol）のMTBK溶液（5mL）に加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた（0.79g）。固体をエタノール（5mL）および水（5mL）から再結晶させた。乾燥後、表題の化合物を白色微細固体として得た（0.4477g、1.69mmol、27％）。
2008525425.tif 000236
【０５４６】
3-{[(1R)-1-(2-ナフチル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物OO）の調製
ピナコロン（20mL）およびトルエン（15mL）中の(R)-(+)-1-(2-ナフチル)エチルアミン（5.00g、29.2mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（3.39g、27.8mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取し、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、7.36g（90％）を得た。
2008525425.tif 000237
【０５４７】
3-{[(1SR)-1-(2-ナフチル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物OP）の調製
ピナコロン（20mL）およびトルエン（15mL）中の(S)-(-)-1-(2-ナフチル)エチルアミン（5.00g、29.2mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（3.39g、27.8mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、7.62g（93％）を得た。
2008525425.tif 000238
【０５４８】
(R)-(-)-3-(1-メチルプロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物OQ）の調製
1,3-プロパンスルトン（1.83g、15.0mmol）のトルエン溶液（15mL）を、(R)-(-)-2-ブチルアミン（1g、13.7mmol）のアセトン溶液（10mL）に加えた。混合物を24時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却して、固体を吸引濾取し、アセトン（2×5mL）によってすすいで、真空乾燥させた（2.59g）。固体をエタノール（17mL）に懸濁して、懸濁液を加熱還流した。次に、水（0.1mL）を加え、透明な溶液を得た。混合物を室温まで徐々に冷却して、固体を吸引濾取し、アセトン（2×5mL）によってすすぎ、真空乾燥器において60℃で2時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（2.39g、12.2mmol、89％）。
2008525425.tif 000239
【０５４９】
3-{[(1R)-1-フェニルプロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物OR）の調製
ピナコロン（40mL）およびトルエン（40mL）中の(R)-(+)-1-フェニルプロピルアミン（10.0g、74.1mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（8.60g、70.4mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体をEtOH（80mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取し、アセトン（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、13.11g（72％）を得た。
2008525425.tif 000240
【０５５０】
3-(1-カルバモイル-1-メチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物OS）の調製
30％NH4OH（120mL）を含む250mL一頚フラスコに、NaCN（15.34g、0.31mol）およびNH4Cl（19.75g、0.37mol）を激しく撹拌しながら加えた。対応するケトンを室温で20分以内に滴下した。混合物を室温で3日間撹拌した後ジクロロメタン（50mL）によって抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムによって2時間乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去して、溶媒を減圧下で除去すると、粗アミノニトリルを生じる。所望の材料をうす茶色の油として得た（透明な油、粗収率80％）。そのまま使用した。
2008525425.tif 000241
【０５５１】
氷冷水浴において撹拌した濃硫酸10gに、内部の温度を15℃に維持しながら、CH2Cl2 30mL中のアミノニトリル（41mmol）の溶液を滴下した。次に、水浴を外して、混合物を40℃で1時間加熱した。混合物を氷浴において冷却し、破砕した氷200gに注いだ。28％NH3水によって混合物のpHを7〜8にして、EtOAc（3×100mL）によって抽出した。抽出物を回収して、乾燥（MgSO4）させ、蒸発乾固させた。粗固体をEtOAc/Hexから再結晶させた。所望の材料を泡沫状白色固体0.4462g、4.37mmol、4％として得た。
2008525425.tif 000242
【０５５２】
1,3-プロパンスルトン（1M、4.30mL）のトルエン溶液を、MTBK（6mL）およびエタノール（0.5mL）中の2-アミノ-2-メチルプロパンアミド（0.4350g、4.26mmol）の溶液に加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた（0.56g）。固体をエタノール（5mL）および水（5mL）において再結晶した。乾燥後、表題の化合物を白色微細固体として得た（0.3500g、1.56mmol、37％）。
2008525425.tif 000243
【０５５３】
3-(1-カルバモイル-1-シクロペンチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物OT）の調製
30％NH4OH（120mL）を含む250mL一頚フラスコに、NaCN（15.34g、0.31mol）およびNH4Cl（19.75g、0.37mol）を激しく撹拌しながら加えた。対応するケトンを室温で20分以内に滴下した。混合物を室温で3日間撹拌した後ジクロロメタン（50mL）によって抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムによって2時間乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去して、溶媒を減圧下で除去すると、粗アミノニトリルを生じる。減圧下での蒸留後、所望の材料を無色の油として得た（14.03g、127mmol、収率51％）。
2008525425.tif 000244
【０５５４】
氷冷水浴において撹拌した濃硫酸10gに、内部の温度を15℃に維持しながら、CH2Cl2 30mL中のアミノニトリル（41mmol）の溶液を滴下した。次に、水浴を外して、混合物を40℃で1時間加熱した。混合物を氷浴において冷却し、破砕した氷200gに注いだ。28％NH3水によって混合物のpHを7〜8にして、EtOAc（3×100mL）によって抽出した。抽出物を回収して、乾燥（MgSO4）させ、蒸発乾固させた。粗固体をEtOAc/Hexから再結晶させた。所望の材料を白色固体1.36g、10.6mmol、27％として得た。
2008525425.tif 000245
【０５５５】
1,3-プロパンスルトン（1M、6.30mL）のトルエン溶液を、MTBK（7mL）およびエタノール（0.5mL）中の2-アミノ-2-メチルプロパンアミド（0.4350g、4.26mmol）の溶液に加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた（0.74g）。固体をエタノール（5mL）および水（5mL）から再結晶させた。乾燥後、表題の化合物を白色微細固体として得た（0.39g、2.80mmol、45％）。
2008525425.tif 000246
【０５５６】
3-(1-カルバモイル-シクロヘプチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物OU）の調製
30％NH4OH（120mL）を含む250mL一頚フラスコに、NaCN（15.34g、0.31mol）およびNH4Cl（19.75g、0.37mol）を激しく撹拌しながら加えた。対応するケトンを室温で20分以内に滴下した。混合物を室温で3日間撹拌した後ジクロロメタン（50mL）によって抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムによって2時間乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去して、溶媒を減圧下で除去すると、粗アミノニトリルを生じる。所望の材料を淡黄色の油として得た（33.09g、239mmol、粗収率96％）。減圧下での蒸留によってこれをさらに精製しようとする試みは奏功しなかった。蒸留後に得られた材料は粗生成物より純度が低く、粗生成物を次の段階においてそのまま用いた。
2008525425.tif 000247
【０５５７】
氷冷水浴において撹拌した濃硫酸10gに、CH2Cl2 30mL中のアミノニトリル（41mmol）の溶液を滴下して、内部の温度を15℃に維持した。次に、水浴を外して、混合物を40℃で1時間加熱した。混合物を氷浴において冷却し、破砕した氷200gに注いだ。28％NH3水によって混合物のpHを7〜8にして、EtOAc（3×100mL）によって抽出した。抽出物を回収して、乾燥（MgSO4）させ、蒸発乾固させた。粗固体をEtOAc/Hexから再結晶させた。所望の材料を白色固体2.15g、13.8mmol、31％として得た。
2008525425.tif 000248
【０５５８】
1,3-プロパンスルトン（1M、5.20mL）のトルエン溶液を、MTBK（5mL）およびエタノール（0.5mL）中の2-アミノ-2-メチルプロパンアミド（0.4350g、4.26mmol）の溶液に加えた。混合物を4時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた（0.62g）。固体をエタノール（5mL）および水（5mL）から再結晶させた。乾燥後、表題の化合物を白色微細固体として得た（0.39g、1.40mmol、27％）。
2008525425.tif 000249
【０５５９】
3-(1,4-ジメチル-ペンチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物OV）の調製
1,3-プロパンスルトン（10.90g、89mmol）のトルエン溶液（75mL）を、還流下で2-アミノ-5-メチルヘキサン（10.00g、88.6mmol）のアセトン溶液（80mL）に20分間かけて滴下した。混合物を7時間加熱還流した後、夜間室温で放置した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×25mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で1時間乾燥させた（15.20g）。固体をメタノール（90mL）および水（5mL）において再結晶した。混合物を撹拌しながら室温まで冷却させた。固体を吸引濾取し、メタノール（2×15mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（12.67g、53.38mmol、60％）。
2008525425.tif 000250
【０５６０】
3-(1,5-ジメチル-ヘキシルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物OW）の調製
1,3-プロパンスルトン（9.80g、80mmol）のトルエン溶液（70mL）を、還流下で2-アミノ-6-メチルヘプタン（10.00g、78mmol）のアセトン溶液（75mL）に30分かけて滴下した。混合物を7時間加熱還流した後、夜間室温で放置した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×20mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で1時間乾燥させた（15.20g）。固体をメタノール（45mL）から再結晶させた。混合物を撹拌しながら室温まで冷却させた。塊を破砕して、アセトンによって希釈した。固体を吸引濾取し、アセトン（2×25mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（14.10g、56.10mmol、72％）。
2008525425.tif 000251
【０５６１】
3-(1-メチル-ブチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物OX）の調製
1,3-プロパンスルトン（10.05g、115mmol）のトルエン溶液（100mL）を、還流下で2-アミノペンタン（10.00g、115mmol）のアセトン溶液（100mL）に30分かけて滴下した。混合物を24時間加熱還流した後、氷/水浴において0℃に冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×20mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で1時間乾燥させた（19.42g）。固体をメタノール（45mL）から再結晶させた。混合物を撹拌しながら室温まで冷却させた。塊を粉砕してアセトンによって希釈した。固体を吸引濾取し、エタノール（2×20mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で3日間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（15.53g、74.20mmol、65％）。
2008525425.tif 000252
【０５６２】
(R)-(+)-3-(1-メチル-オクチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物OY）の調製
1,3-プロパンスルトン（7.46g、39.0mmol）のトルエン溶液（30mL）を、還流下で(R)-(-)-2-アミノノナン（5.49g、38.3mmol）のアセトン溶液（30mL）に加えた。混合物を8時間加熱還流した後、週末のあいだ室温で放置した。エーテル（20mL）を加えて、固体を吸引濾取して、アセトン（2×10mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で1時間乾燥させた（7.97g）。固体をエタノール（40mL）に溶解して、90分間加熱還流した。混合物を0℃に冷却した。固体を吸引濾取して、エタノール（2×10mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（7.82g、29.5mmol、77％）。
2008525425.tif 000253
【０５６３】
3-{[1-(3,5-ジメトキシ)シクロヘキシル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物OZ）の調製
NaOMe（0.5M、40mL）をニトロシクロヘキサン（2.58g、20mmol）に加えて、溶液を30分間撹拌して、濃縮し白色固体を得た。この固体に、3,5-ジメトキシベンジルピリジニウム（5.45g、10mmol）およびDMSO（20mL）を加えた。混合物を100℃で15時間加熱した後、室温まで冷却し、HCl（1M）およびEtOAcによって希釈した。2相を分離後、有機層をHCl（1M）によって2回洗浄した後、濃縮し、いくつかの固体が混ざった油状の粗生成物を得た。メタノールを加えて、ピリジニウム副産物を沈殿させ、これを濾去して、濾液を高真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく水素化に供した。
【０５６４】
粗ニトロ化合物のメタノール（20mL）中の撹拌溶液に、スパチュラ1さじのラネーNi水を加えた。懸濁液を水素雰囲気圧下で15時間水素化した（TLCは、開始材料の完全な消費を示している）後、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2：MeOH 80：10を用いてカラムによって精製し、対応するアミン1.2gを得た。
【０５６５】
THF（10mL）中のアミン（800mg、3.20mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（390mg、3.20mmol）を加えた。反応混合物を15時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、THFによって洗浄した。固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物、1.1g（86％）を得た。
2008525425.tif 000254
【０５６６】
3-{[1-(3,5-ジメトキシ)シクロヘキシル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PA）の調製
NaOMe（0.5M、40mL）をニトロシクロヘキサン（2.58g、20mmol）に加えて、溶液を30分間撹拌して、濃縮し白色固体を得た。この固体に、3,5-ジメトキシベンジルピリジニウム（5.45g、10mmol）およびDMSO（20mL）を加えた。混合物を100℃で15時間加熱した後、室温まで冷却し、HCl（1M）およびEtOAcによって希釈した。2相を分離後、有機層をHCl（1M）によって2回洗浄した後、濃縮し、いくつかの固体が混じりあった油状の粗生成物を得た。メタノールを加えて、ピリジニウム副産物を沈殿させ、これを濾去して、濾液を高真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく水素化に供した。
【０５６７】
粗ニトロ化合物のメタノール（20mL）中の撹拌溶液に、スパチュラ1さじのラネーNi水を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で15時間水素化した後、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2：MeOH 80：10を用いるカラムによって精製し、対応するアミン1.2gを得た。
【０５６８】
THF（10mL）中のアミン（800mg、3.20mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（390mg、3.20mmol）を加えた。反応混合物を15時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、THFによって洗浄した。固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物、1.1g（86％）を得た。
2008525425.tif 000255
【０５６９】
3-{[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PB）の調製
NaOMe（0.5M、40mL）を2-ニトロプロパン（1.78g、20mmol）に加えて、溶液を30分間撹拌して、濃縮し白色固体を得た。この固体に、3,5-ジメトキシベンジルピリジニウム（5.45g、10mmol）およびDMSO（20mL）を加えた。混合物を100℃で15時間加熱した後、室温まで冷却し、HCl（1M）およびEtOAcによって希釈した。2相を分離後、有機層をHCl（1M）によって2回洗浄した後、濃縮し、いくつかの固体が混ざり合った油状の粗生成物を得た。メタノールを加えて、ピリジニウム副産物を沈殿させ、これを濾去して、濾液を高真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく水素化に供した。
【０５７０】
粗ニトロ化合物のメタノール（20mL）中の撹拌溶液に、スパチュラ1さじのラネーNi水を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で15時間水素化した（TLCは、開始材料の完全な消費を示している）後、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2：MeOH 80：10を用いるカラムによって精製し、対応するアミン1.2g（57％）を得た。
【０５７１】
ピナコロン/トルエン（8mL/2mL）中のアミン（1.1g、5.25mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（642mg、5.25mmol）を加えた。反応混合物を15時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、THFによって洗浄した。固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物、1.4g（80％）を得た。
2008525425.tif 000256
【０５７２】
3-{[2-(2,4-ジクロロフェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PD）の調製
NaOMe（0.5M、40mL）を2-ニトロプロパン（1.78g、20mmol）に加えて、溶液を30分間撹拌して、濃縮し白色固体を得た。この固体に、2,4-ジクロロベンジルピリジニウム（5.5g、10mmol）およびDMSO（20mL）を加えた。混合物を100℃で15時間加熱した後、室温まで冷却し、HCl（1M）およびEtOAcによって希釈した。2相を分離後、有機層をHCl（1M）によって2回洗浄した後、濃縮し、いくつかの固体が混ざり合った油状の粗生成物を得た。メタノールを加えて、ピリジニウム副産物を沈殿させ、これを濾去して、濾液を高真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく水素化に供した。
【０５７３】
粗ニトロ化合物のメタノール（20mL）中の撹拌溶液に、スパチュラ1さじのラネーNi水を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で15時間水素化した（TLCは、開始材料の完全な消費を示している）後、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2：MeOH 80：10を用いてカラムによって精製し、対応するアミン980mg（45％）を得た。
【０５７４】
ピナコロン/トルエン（8mL/2mL）中のアミン（960mg、4.40mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（537mg、4.40mmol）を加えた。反応混合物を15時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、THFによって洗浄した。固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物、1.4g（80％）を得た。
2008525425.tif 000257
【０５７５】
3-{[2-(2,4-ジクロロフェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PE）の調製
NaOMe（0.5M、40mL）を2-ニトロプロパン（1.78g、20mmol）に加えて、溶液を30分間撹拌して、濃縮し白色固体を得た。この固体に、2,4-ジクロロベンジルピリジニウム（5.5g、10mmol）およびDMSO（20mL）を加えた。混合物を100℃で15時間加熱した後、室温まで冷却し、HCl（1M）およびEtOAcによって希釈した。2相を分離後、有機層をHCl（1M）によって2回洗浄した後、濃縮し、いくつかの固体が混ざり合った油状の粗生成物を得た。メタノールを加えて、ピリジニウム副産物を沈殿させ、これを濾去して、濾液を高真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく水素化に供した。
【０５７６】
粗ニトロ化合物のメタノール（20mL）中の撹拌溶液に、スパチュラ1さじのラネーNi水を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で15時間水素化した（TLCは、開始材料の完全な消費を示している）後、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2：MeOH 80：10を用いてカラムによって精製し、対応するアミン980mg（45％）を得た。
【０５７７】
ピナコロン/トルエン（8mL/2mL）中のアミン（960mg、4.40mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（537mg、4.40mmol）を加えた。反応混合物を15時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、THFによって洗浄した。固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物、1.4g（80％）を得た。
2008525425.tif 000258
【０５７８】
3-{[1,1-ジメチル-2-(4-プロポキシフェニル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PF）の調製
フェノール（195mg、1mmol）のDMF（10mL）中の撹拌溶液に、NaH（48mg、2mmol）の後にAllBr（170μL、2mmol）を加えた。次に懸濁液を15時間加熱還流した後、HCl（1M）およびEtOAcによって希釈した。有機層をHCl（1M）によって洗浄した後、高真空下で濃縮し、所望の生成物200mg（収率97％）を得た。
【０５７９】
メタノール（5mL）中の粗ニトロ化合物の撹拌溶液に、小スパチュラ1さじのラネーNi水を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で15時間水素化した（TLCは、開始材料の完全な消費を示している）後、洗浄済のセライトで濾過して、減圧下で濃縮した。粗アミンを次の段階にそのまま用いた。
【０５８０】
ピナコロン（3mL）中の粗アミン（207mg、1mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（122mg、1mmol）を加えて、混合物を12時間加熱還流した。懸濁液を冷却して濾過した。固体を乾燥させ、ホモタウリン270mgを白色固体として得た（収率79％）。
2008525425.tif 000259
【０５８１】
2-ピペリジニルエタンスルホン酸（化合物PG）の調製
2-ピペリジンエタノール（10％不純物を含む）（6g、46.44mmol）の無水CHCl3溶液をHCl（g）によって飽和した後、還流下でSOCl2を滴下して処理した。得られた混合物を1時間還流して濃縮すると、茶色の固体を生じた。固体をEtOHにおいて溶解した後、EtOH/Et2Oにおいて再結晶させて、所望の塩化物6.4g（収率76％）を得た。
【０５８２】
塩化物（3.7g、20mmol）の水溶液（4mL）を、N2SO3（5.04g、40mmol）の還流水溶液（18mL）に滴下した。添加終了後、反応物を40分間還流下で撹拌した後冷却して、減圧下で濃縮した。HCl（濃）12mLを加えて、アミノスルホン酸を溶解して、無機塩を沈殿させ、これを濾去した。濾液を濃縮した後、エタノールを加えると、アミノスルホン酸が白色固体として現れ、これを濾取した。これをEtOHおよびEt2Oによって洗浄した後、高真空乾燥させて、白色固体2.84g（収率73％）を得た。
2008525425.tif 000260
【０５８３】
3-(1,1-ジメチル-プロプ-2-イニルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物PH）の調製
1,3-プロパンスルトン（1.22g、10mmol）を1,1-ジメチルプロパルジルアミン（0.8300g、10.00mmol）のMeCN溶液（15mL）に加えた。混合物を75℃で4.5時間加熱した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（1.46g、7.11mmol、71％）。
2008525425.tif 000261
【０５８４】
(R)-(+)-3-[1-(4-ブロモフェニル)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物PI）の調製
1,3-プロパンスルトン（0.6110g、5mmol）を(R)-(+)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン（1g、5.00mmol）のMeCN溶液（10mL）に加えた。混合物を75℃で4.5時間加熱した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（1.63g、5.06mmol、100％）。
2008525425.tif 000262
【０５８５】
(S)-(+)-3-(1-メチルプロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物PJ）の調製
1,3-プロパンスルトン（1.67g、13.7mmol）を、アセトン（7mL）およびトルエン（7mL）の混合物中の(S)-(+)-2-ブチルアミン（1g、13.7mmol）の溶液に加えた。混合物を6時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却して、固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすぎ、真空乾燥した。表題の化合物を白色微細固体として得た（1.90g、9.73mmol、71％）。
2008525425.tif 000263
【０５８６】
(-)-3-[(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチル-シクロヘキシルアミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物PK）の調製
1,3-プロパンスルトン（0.3940g、3.22mmol）を、アセトン（3mL）およびトルエン（4mL）の混合物中のL-メンチルアミン（0.500g、3.22mmol）の溶液に加えた。混合物を6時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却して、固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすぎ、真空乾燥器において60℃で2時間乾燥させた（0.68g）。固体をエタノール（7mL）から再結晶させた。混合物を室温まで冷却して、固体を吸引濾取し、アセトン（2×5mL）によってすすぎ、真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（0.3200g、1.15mmol、36％）。
2008525425.tif 000264
【０５８７】
3-{[(1S)-1-メチルペンチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PL）の調製
アセトン（20mL）およびトルエン（20mL）中の(S)-2-アミノヘキサン（5.10g、50.4mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（5.85g、48.0mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物7.86g（73％）を得た。
2008525425.tif 000265
【０５８８】
3-{[(1SR)-1-メチルペンチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PM）の調製
アセトン（20mL）およびトルエン（20mL）中の(R)-2-アミノヘキサン（5.12g、50.6mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（5.87g、48.2mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物7.66g（71％）を得た。
2008525425.tif 000266
【０５８９】
3-{[(1S)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PN）の調製
アセトン（35mL）およびトルエン（35mL）中の(S)-(+)-3-メチルブチルアミン（5.00g、57.4mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（6.68g、54.7mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物4.95g（43％）を得た。
2008525425.tif 000267
【０５９０】
3-{[(1R)-1,2,2-トリメチルプロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PO）の調製
アセトン（40mL）およびトルエン（40mL）中の(R)-3,3-ジメチル-2-ブチルアミン（10.0g、98.8mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（11.5g、94.1mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体をEtOHから再結晶させた。結晶を濾過して、アセトン（2×25mL）によって洗浄し、生成物を真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物11.94g（57％）を得た。
2008525425.tif 000268
【０５９１】
3-{[(1R)-1,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PP）の調製
アセトン（70mL）およびトルエン（70mL）中の(R)-(-)-3-メチル-2-ブチルアミン（10.0g、115mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（13.4g、110mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物11.36g（49％）を得た。
2008525425.tif 000269
【０５９２】
3-(1-メチル-3-フェニルプロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物PQ）の調製
1,3-プロパンスルトン（8.60g、70.40mmol）のトルエン溶液（35mL）に、3-アミノ-1-フェニルブタン（10.50g、70.36mmol）のアセトン溶液（35mL）を加えた。混合物を4時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却して、固体を吸引濾取し、アセトン（2×20mL）によってすすいで、真空乾燥器において60℃で1時間乾燥させた（14.02g）。固体をエタノール（90mL）に懸濁して、混合物を1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却して、固体を吸引濾取して、エタノール（2×15mL）によってすすぎ、真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（13.95g、51.40mmol、73％）。
2008525425.tif 000270
【０５９３】
3-({1-[ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル]シクロペンチル}アミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物PR）の調製
メトキシドナトリウム（MeOHにおいて0.5M、20mL）の冷溶液に、シリンジによって2-ニトロシクロペンタン（3.00g、26mmol）を10分間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌して、再度冷却してからアニスアルデヒド（3.2mL、26mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。Amberlite IR-120（強酸性）によって中和した。樹脂を濾去して、MeOH（2×15mL）によって洗浄した。濾液を蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー：100％ヘキサン〜90％ヘキサン/EtOAcによって精製し、所望のニトロ化合物を得た（1.6g、22％）。
【０５９４】
ニトロ化合物（1.6g、5.6mmol）のMeOH溶液（12mL）に6M HCl（7mL）を加えた。5℃まで冷却した後、亜鉛粉末（1.85g、28.2mmol）を加えた。懸濁液を0〜5℃で30分間撹拌して室温で6時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾過ケークをMeOH（2×15mL）によって洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc（40mL）に溶解した。混合物を5％NaOH（1×40mL）によって抽出した。水相をEtOAc（2×40mL）によって抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、蒸発させて真空乾燥させ、対応するアミンを得た。アミン（0.920g、66％）をさらに精製せずに用いた。
【０５９５】
アセトン（5mL）およびトルエン（5mL）中のアミン溶液（1.31g、6.3mmol）に1,3-プロパンスルトン（0.422g、3.4mmol）を加えた。溶液を終夜還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×15mL）によって洗浄した。固体をEtOH（15mL）に懸濁させた。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却した。白色固体を濾過して、アセトン（2×15mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、0.637g（51％）を得た。
2008525425.tif 000271
【０５９６】
3-{[(1S)-1-メチルヘキシル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PS）の調製
アセトン（25mL）およびトルエン（25mL）中の(S)-(+)-2-アミノヘプタン（5.19g、45.0mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（5.23g、42.9mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物6.77g（63％）を得た。
2008525425.tif 000272
【０５９７】
3-{[(1S)-1-メチルヘプチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PT）の調製
アセトン（25mL）およびトルエン（25mL）中の(S)-(+)-2-アミノオクタン（5.50g、42.5mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（4.95g、40.5mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取し、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物6.11g（57％）を得た。
2008525425.tif 000273
【０５９８】
3-(1-プロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物PU）の調製
プロピルアミン（1.20g、20mmo）、1,3-プロパンスルトン（2.0Mのアセトン溶液を9.5mL）、およびトルエン（7mL）の混合物を50℃で3時間加熱した。茶色がかった懸濁液から固体を濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすぎ、1時間真空乾燥させた（1.59g）。固体をエタノール（10mL）に懸濁して、懸濁液を加熱還流した。水（0.7mL）を加えると、混合物は透明な溶液となった。混合物を氷/水浴において冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすぎ、真空乾燥器において60℃で3日間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体、1.36g、7.56mmol、39％として得た。
2008525425.tif 000274
【０５９９】
3-{[(1R)-1-メチルヘプチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PV）の調製
アセトン（25mL）およびトルエン（25mL）中の(R)-(-)-2-アミノオクタン（5.00g、38.7mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（4.50g、36.8mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物5.72g（56％）を得た。
2008525425.tif 000275
【０６００】
(R)-3-{[1-メチルヘキシル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物PW）の調製
アセトン（25mL）およびトルエン（25mL）中の(R)-(-)-2-アミノヘプタン（5.0g、43.4mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（5.04g、41.3mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物6.77g（63％）を得た。
2008525425.tif 000276
【０６０１】
3-[(3-オキソシクロへクス-1-エン-1-イル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物PX）の調製
1,3-プロパンスルトン（MeCN中の1.0M溶液、5.00mL）を、MeCN（5mL）およびDMF（1.0mL）の混合物中の3-アミノ-2-シクロへキセノン（0.5558g、5.00mmol）の溶液に加えた。混合物をラドレイ回転ラックにおいて85℃で3時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（0.64g、2.74mmol、55％）。
2008525425.tif 000277
【０６０２】
3-(1-ブチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物PY）の調製
1,3-プロパンスルトン（2.45g、20mmol）のトルエン溶液（20mL）を、還流下でブチルアミン（1.46g、20mmol）のアセトン溶液（20mL）に10分間かけて滴下した。混合物を2時間加熱還流した後室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で1時間乾燥させた（1.96g）。固体をエタノール（20mL）から再結晶させた。混合物を撹拌せずに放置して室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を白色固体として得た（1.55g、7.94mmol、40％）。
2008525425.tif 000278
【０６０３】
3-[ベンジル(tert-ブチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物PZ）の調製
シクロへキサネノン（cyclohexanenone）（100mL）中で1,3-プロパンスルトン（12.30g、100mmol）、トルエン（20mL）、N-ベンジル-N-tert-ブチルアミン（16.33g、100mmol）の混合物を2時間加熱還流して、トルエンによって希釈した後、室温まで冷却した。混合物を室温で終夜撹拌した後、アセトン（100mL）によって希釈した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×50mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で6時間乾燥させた（23g）。固体をメタノール（150mL）および水（38mL）から再結晶させた。混合物を放置して室温まで冷却した。固体を吸引濾取し、メタノール（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させた。表題の化合物を第一収量において白色固体12.75gとして得た。母液を濃厚なペーストとなるまで濃縮してエタノール（80mL）によって30分間還流した。固体を濾取して、エタノール（2×20mL）によってすすぎ、真空乾燥器において60℃で18時間乾燥させ、第二収量6.42gを得た。全収率は：19.17g、67.17mmol、67％であった。
2008525425.tif 000279
【０６０４】
(R)-3-{[1-(3-メトキシフェニル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物QA）の調製
アセトニトリル（30mL）およびトルエン（10mL）中の(1R)-(-)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミン（5.0g、33.1mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（3.85g、31.5mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取し、アセトン（2×20mL）によって洗浄して、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、7.98g（91％）を得た。
2008525425.tif 000280
【０６０５】
3-[(1,1-ジメチルブト-3-エニル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物QB）の調製
撹拌子、滴下漏斗、および低温温度計を備えた100mLの三頚丸底フラスコに、2,2-ジメチルペンタン酸2.03g（15.8mmol）およびアセトン15mLを加える。混合物を撹拌して、トリエチルアミン2.45mL（17.4mmol）を5分間かけて加える。溶液を氷-塩浴において-5〜0℃に冷却して、エチルクロロカーボネート1.67mL（17.4mmol）のアセトン溶液5mLを、温度を-5℃〜0℃に維持しながらゆっくりと加える（25分間）。添加が完了した後、冷混合物をさらに15分間撹拌する。温度を-5〜0℃に維持しながら、アジ化ナトリウム2.05g（31.6mmol）水溶液8mLを25分間かけて加える。混合物をこの温度で30分間長く撹拌して、氷水75mLに注ぎ、トルエン25mLを4回に分けて振とうする。合わせたトルエン抽出物を無水硫酸マグネシウムにおいて乾燥させて、二頚クライゼン型アダプター、撹拌子、および還流濃縮器を備えた250mLの三頚丸底フラスコに移す。撹拌溶液を還流下で注意深く1時間加熱する（窒素の放出を最初に認める）。塩酸アミン溶液を濃縮乾固した。塩酸アミンを最少量の熱メタノール（4mL）に溶解して、エーテル（20mL）中に注いだ。アミンを濾取して、真空乾燥させた。プロトンNMRは純度約97％（微量のトリエチルアミンヒドロクロリド）（1.27g、9.mmol、59％）を示した。アミンを水に溶解して、溶液を飽和炭酸カリウム溶液によってpH 12にした。アミンをMTBK（4×5mL）によって抽出して硫酸ナトリウムにおいて乾燥させ、トルエン（5mL）によってすすいだ。得られた溶液を次の段階にそのまま用いた。
2008525425.tif 000281
【０６０６】
MTBK（20mL）/トルエン（5mL）中の1,1-ジメチルブト-3-エニルアミン（9mmol）の溶液に1,3-プロパンスルトン（0.8mL、9mmol）を加えた。混合物を緩やかに5時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取し、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で60時間乾燥させた。表題の化合物をベージュ色の固体として得た（0.83g、3.75mmol、塩酸アミンから42％、全体で24％）。
2008525425.tif 000282
【０６０７】
3-[(4-メチルベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物QC）の調製
アセトニトリル（35mL）およびトルエン（15mL）中の4-メチルベンジルアミン（5.0g、41.3mmol）の溶液に1,3-プロパンスルトン（4.80g、39.9mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器において50℃で乾燥させ、表題の化合物、8.62g（90％）を得た。
2008525425.tif 000283
【０６０８】
3-{[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物QD）の調製
2-アミノ-4-メトキシアセトフェノンヒドロクロリド（2.5g、12.4mmol）をK2CO3の飽和溶液（65mL）によって処理して、EtOAc（3×65mL）を加えた。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させて、真空乾燥させた。
【０６０９】
25％トルエン/アセトニトリル（15mL）中の2-アミノ-4-メトキシアセトフェノン（12.4mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（1.34g、11.0mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。50％MeOH/水（200mL）において加熱することによってベージュ色の固体を溶解した後、Dowex Marathon Cイオン交換樹脂（強酸性）を加えた。懸濁液を室温で15分間撹拌した。樹脂を濾過して、50％MeOH/水（2×15mL）によって洗浄した。濾液を蒸発させた。固体をアセトンに懸濁した後、濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物、1.84g（58％）を得た。
2008525425.tif 000284
【０６１０】
3-[(1,1-ジメチルプロプ-2-エニル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物QE）の調製
乾燥した250mLの三頚フラスコに、磁気撹拌子、等化滴下漏斗、温度計、および窒素注入口を備える。装置に窒素を吹き付けて、鉱油に分散させた水素化ナトリウム410mg（0.0103mol）およびヘキサン15mLを加えた。懸濁液を撹拌して、水素化物を沈降させた。長い滴下ピペットによってヘキサンを除去して、無水ジエチルエーテル60mLを加えて、無水エーテル15mL中の3-メチル-2-ブテノール8.55g（0.0993mol）の溶液を5分間かけて加えた。水素の放出が止まった後、反応混合物をさらに15分間撹拌した。透明な溶液を氷-塩浴において-10〜0℃の間に冷却した。反応温度を0℃未満に維持しながら、トリクロロアセトニトリル（10.0mL、14.4g、0.0996mol）を撹拌溶液に滴下した。添加を15分以内に完了して、反応混合物を室温まで加温した。淡褐色の混合物を250mLの丸底フラスコに注ぎ、ロータリーエバポレーターによってエーテルを除去した。ヘキサン[150mL、メタノール0.4mL（0.01mol）を含む]を加えて、混合物を1分間激しく振とうして、少量の暗色の不溶性材料を重力濾過によって除去する。残渣をヘキサン（全体で50mL）によって2回洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターによって濃縮した。
【０６１１】
500mLの丸底フラスコにイミデートおよびキシレン300mLを加えた。溶液を8時間還流した。室温まで冷却した後、暗色のキシレン溶液を、シリカゲルを充填した短いカラムおよびトルエンによって濾過した。カラムをさらに250mLのトルエンによって溶出して、合わせた淡黄色の溶離液をロータリーエバポレーターによって濃縮する。
【０６１２】
500mLの丸底フラスコに粗アミド9.0g（0.030mol）、エタノール160mL、6N水酸化ナトリウム水溶液150mLを加えた。空気を窒素に置換して、溶液を室温で40時間撹拌した。エーテル（300mL）を加えて、有機層を分離し、水層をエーテル50mLによって2回洗浄した。
【０６１３】
エーテル（5×100mL）において抽出後、粗アミンを6N HCl（2×20mL）によって抽出した。合わせた有機抽出物をエーテル（1×100mL）によって洗浄した。酸性溶液を50％NaOHによってpH 12に調節した。塩基性水層をエーテル（2×50mL）によって抽出した。2M HClのエーテル溶液（100mL）を加えて、塩酸アミン溶液を濃縮乾固した。塩酸アミンを、最少量の熱メタノール（10mL）に溶解して、エーテル（100mL）に注いだ。アミンを濾取して、真空乾燥させた。純粋な塩酸アミドを第二収量において得た（6.92g、56.9.mmol、57％）。アミンを水に溶解して、溶液を50％NaOHによってpH 12にした。アミンをトルエン（3×13mL）次にMTBK（1×10mL）によって抽出した後、炭酸カリウムにおいて乾燥させ（20分間）、アセトン（5mL）によってすすいだ。
2008525425.tif 000285
【０６１４】
3-[(1-カルバモイル-1-エチル)プロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物QF）の調製
30％NH4OH（120mL）を含む250mLの一頚フラスコに、NaCN（15.34g、0.31mol）およびNH4Cl（19.75g、0.37mol）を激しく撹拌しながら加えた。対応するケトンを室温で20分以内に滴下した。混合物を室温で3日間撹拌した後、ジクロロメタン（50mL）によって抽出した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムによって2時間乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去して、溶媒を減圧下で除去すると、粗アミノニトリルを生じた。所望の材料をうす茶色の油（無色の油、粗収率89％）として得た。
2008525425.tif 000286
【０６１５】
氷冷水浴において撹拌した濃硫酸10gに、内部温度を15℃に維持しながら、CH2Cl2 30mL中のアミノニトリル（41mmol）の溶液を滴下した。次に、水浴を外して混合物を40℃で1時間加熱した。混合物を氷浴において冷却して、破砕した氷200gに注いだ。混合物を28％NH3水によってpH 7〜8にして、EtOAc（3×100mL）によって抽出した。抽出物を回収して、乾燥させ（MgSO4）、蒸発乾固させた。粗固体をEtOAc/Hexから再結晶させた。所望の材料を泡沫状白色固体0.941g、7.23mmol、6％として得た。
2008525425.tif 000287
【０６１６】
1,3-プロパンの1当量を2-アミノ-2-エチルプロパンアミド（0.941g、7.23mmol）の溶液に加えた。反応後にペーストを得た。ペーストを水に溶解して、酢酸エチルによって洗浄した。1N NaOHによってナトリウム塩を調製して、溶液を濃縮乾固させた。粗生成物を調整的RP-HPLC（Delta PrepパックカートリッジC18、215 nm、50mL/分、0.01％TFAを含む水において0％〜30％MeCN）。凍結乾燥後、表題の化合物を白色微細固体として得た（0.3700g、1.47mmol、20％）。
2008525425.tif 000288
【０６１７】
3-[(4-tert-ブチルベンジル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物QG）の調製
25％トルエン/アセトニトリル（30mL）中の4-tert-ブチルベンジルアミン（5.0g、30.6mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン溶液（3.56g、29.1mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（50mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取し、アセトン（2×20mL）によって洗浄して、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物、7.58g（91％）を得た。
2008525425.tif 000289
【０６１８】
3-{[1-(3-メトキシフェニル)プロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物QH）の調製
無水テトラヒドロフラン（THF、5mL）中のm-アニスアルデヒド（27mL、22mmol）の0℃の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（1MのTHF溶液、26mL、26mmol）を滴下した。溶液を0℃で20分間撹拌した後、臭化エチルマグネシウム（1MのTHF溶液、28mL、28mmol）をシリンジによって加えた。反応混合物を24時間還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をNH4Cl飽和溶液（50mL）に注いだ。混合物をEtOAc（3×75mL）によって抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を3M HCl（40mL）と共に30分間撹拌した。得られた混合物をEtOAc（3×40mL）によって抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4によって乾燥させて、濾過し、蒸発させて、真空乾燥させ、1-(3-メトキシフェニル)-1-プロパナミン（2.47g、67％）を得た。
【０６１９】
25％トルエン/アセトニトリル（15mL）中の1-(3-メトキシフェニル)-1-プロパナミン（2.45g、14.8mmol）の溶液に1,3-プロパンスルトン溶液（1.72g、14.1mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（20mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取し、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物、3.16g（78％）を得た。
2008525425.tif 000290
【０６２０】
3-{[2-(2-ヒドロキシフェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ}プロパン-1-スルホン酸（化合物QI）の調製
ベンジルアルコール（1.2g、10mmol）、フッ化テトラブチルアンモニウム（5mL、5mmol）およびニトロ化合物（1.78g、20mmol）を密封試験管に入れて、130℃で15時間加熱した。反応物を冷却してEtOAcによって希釈した。得られた溶液を水によって洗浄して、乾燥させて濃縮すると、暗色の油を生じた。シリカに対してHex：EA 80：20で溶出するクロマトグラフィーによって、黄色がかった固体、0.48g、収率25％を得た。
【０６２１】
ニトロ化合物（800mg、4.12mL）のメタノール（20mL）中の撹拌溶液に、小スパチュラ1さじのラネーNi水を加えた。懸濁液を水素雰囲気下で15時間水素化した（TLCは、開始材料の完全な消費を示している）後、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。対応するアミンを次の段階にそのまま用いた。
【０６２２】
THF（5mL）中のアミン（420mg、2.58mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（614mg、5.02mmol）を加えて、混合物を15時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取し、THFによって洗浄した。固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。次に、懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取してエタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物、75mg（収率10％）を得た。
2008525425.tif 000291
【０６２３】
3-[(1-メチル-1-チエン-2-イルエチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物QJ）の調製
CeCl3-7H2Oを140℃〜150℃で15時間乾燥させた。この固体にTHF（80mL）を加えて、30分間撹拌後、懸濁液を-78℃に冷却して、これにMeLiを加えた。30分間撹拌後、2-チオフェンカルボノトリル（carbonotrile）を滴下して、反応物を-78℃〜-35℃で3時間撹拌した。濃NH3水（25mL）を加えて、混合物を室温まで加温し、セライトを通して濾過した。濾液をEtOAcによって抽出して、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。CH2Cl2/MeOH（95/05）を用いるカラムによって、所望の生成物、600mg（収率23％）が単離された。
【０６２４】
ピナコロン（7mL）中のアミン（500mg、3.5mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（427mg、3.5mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、THFによって洗浄した。固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物、800mg（87％）を得た。
2008525425.tif 000292
【０６２５】
3-{[4-(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物QK）の調製
4-メチルスルホニルベンジルアミンヒドロクロリド（2.5g、11.8mmol）をK2CO3の飽和溶液（40mL）によって処理して、EtOAc（3×40mL）を加えた。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させて、真空乾燥させた。
【０６２６】
25％トルエン/アセトニトリル（15mL）中の4-メチルスルホニルベンジルアミン（2.11g、11.4mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン溶液（1.35g、10.8mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（20mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取し、アセトン（2×20mL）よって洗浄して、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物、3.10g（91％）を得た。
2008525425.tif 000293
【０６２７】
(R)-(+)-3-[1-(4-ニトロフェニル)エチルアミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物QL）の調製
1,3-プロパンスルトン（1M、5.0mL）のアセトニトリル溶液を、(R)-(+)-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミン（0.8185g、4.93mmol）のトルエン溶液（10mL）に加えた。混合物を24時間加熱還流した後0℃に冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で4時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（1.14g、3.95mmol、80％）。
2008525425.tif 000294
【０６２８】
3-[(1,1-ジエチルプロプ-2-エニル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物QM）の調製
トリエチルホスホノアセテート（11.4g、50.8mmol）のエーテル溶液（50mL）をエーテル（100mL）中の水素化ナトリウム（油中で60％、2.20g、55mmol）の懸濁液に0℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。透明な溶液を再度0℃まで冷却して、3-ペンタノン（5.85mL、55mmol）のエーテル溶液（20mL）を20分間かけて滴下した。混合物を終夜加熱還流した。フラスコの液体をデカントして除去すると、リン酸ナトリウム塩が残った。固体をエーテル（3×20mL）によってすすいだ。合わせた有機相を水（1×20m）、1N NaOH（1×20mL）、および塩水（1×20mL）によってすすいだ。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、溶液を減圧下で油となるまで濃縮した。粗残渣に、Biotageシステムのシリカゲルカートリッジ70gにおいてフラッシュクロマトグラフィーを行い、所望の材料を透明な油（5.37g、34.4mmol、収率68％、約90％純粋：少量のホスホネート）として得た。
2008525425.tif 000295
【０６２９】
3-エチル-2-ペンタン酸エチルエステル（5.30g、34mmol）のエーテル溶液（40mL）を、エーテル（150g）中のLAH（1.5g）の氷冷懸濁液に20分間かけて滴下した。混合物を0℃で5分間撹拌した。混合物をメタノールによって反応を停止させた後飽和酒石酸ナトリウム溶液を加えた。層を分離して、有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させて、濃縮乾固させた。得られた粗アルコールを、20〜30％エーテルのヘキサン溶液を用いて70gシリカゲルカートリッジ（Bioatge）においてフラッシュクロマトグラフィーを行った。所望の生成物を透明な油、1.55g、14.5g、43％として得た。
2008525425.tif 000296
【０６３０】
乾燥した50mLの三頚フラスコに磁気撹拌子、圧等化滴下漏斗、温度計、および窒素注入口を備えた。装置に窒素を吹き付けて、鉱油に分散させた水素化ナトリウム55mgおよびヘキサン3mLを加えた。懸濁液を撹拌して、水素化物を沈降させた。ヘキサンを長い滴下ピペットによって除去して、無水ジエチルエーテル8mLを加え、無水エーテル3mL中の3-エチル-2-ペンテノール8.55g（0.0993mol）の溶液を5分間かけて加えた。水素の放出が停止した後、反応混合物をさらに15分間撹拌した。透明な溶液を氷-塩浴において-10℃に冷却した。反応温度を0℃未満に維持しながら、トリクロロアセトニトリル（1.35mL、13.4mmol）を撹拌溶液に滴下した。添加を15分以内に完了して、反応混合物を室温まで加温した。淡褐色の混合物を100mLの丸底フラスコに注ぎ、ロータリーエバポレーターによってエーテルを除去した。ヘキサン[メタノール1滴を含む、20mL]を加えて、混合物を1分間激しく振とうして、少量の暗色の不溶性材料を重力濾過によって除去した。残渣をヘキサン（全体で10mL）によって2回洗浄して、合わせた濾液をロータリーエバポレーターによって濃縮する。
【０６３１】
100mLの丸底フラスコに、イミデートおよびキシレン40mLを加えた。溶液を8時間還流する。室温まで冷却後、暗色のキシレン溶液を、シリカゲル（20g）を充填した短いカラムおよびトルエンによって濾過した。カラムをトルエンさらに40mLによって溶出して、合わせた淡黄色の溶離液をロータリーエバポレーターによって濃縮した。
【０６３２】
粗生成物にエタノール60mLおよび6N水酸化ナトリウム水溶液60mLを加えた。空気を窒素に置換して、溶液を室温で40時間撹拌した。エーテル（300mL）を加え、有機層を分離して、水層をエーテル50mLによって2回洗浄した。
【０６３３】
エーテル（5×20mL）において抽出後、粗アミンを6N HCl（2×20mL）において逆抽出した。合わせた有機抽出物をエーテル（1×100mL）によって洗浄した。酸溶液を50％NaOHによってpH 12に調節した。塩基性の水層をエーテル（2×50mL）によって抽出した。2M HClのエーテル溶液（100mL）を加えて、アミンヒドロクロリド溶液を濃縮乾固した。アミンヒドロクロリド溶液を最少量の熱メタノール（4mL）に溶解して、エーテル（50mL）に注いだ。アミンを濾取して、真空乾燥させた。純粋なアミンヒドロクロリドを2回の収量で得た（0.67g、4.48mmol、34％）。アミンを水に溶解して、溶液を50％NaOHによってpH 12にした。アミンをトルエン（1×5mL）によって抽出した後、MTBK（2×5mL）によって抽出して、炭酸カリウムによって乾燥させた（20分間）。アミンヒドロクロリドに関するNMRデータ：
2008525425.tif 000297
【０６３４】
1,3-プロパンスルトン（0.40mL、4.5mmol）を20％MTBK/トルエン（15mL）中の1,1-ジエチルプロプ-2-エニルアミン（4.48mmol）の溶液に加えた。混合物を20時間加熱還流した後、0℃に冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ。固体を真空乾燥器において60℃で6時間乾燥させた。表題の化合物を白色固体として得た（0.58g、2.46mmol mmol、55％、全収率5％）。
2008525425.tif 000298
【０６３５】
4-(tert-ブチルアミノ)-1-フェニル-2-ブタンスルホン酸（化合物QN）の調製
無水テトラヒドロフラン（THF、1.8M）中の1,3-プロパンスルトン（1当量）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、1.5当量）を加えた。溶液を-78℃で0.5時間撹拌した後、臭化ベンジル（1当量、THFによって希釈）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃まで加温した後、水（100mL）をゆっくり加えた。有機層を回収して、EtOAc（20mL）によって希釈した。溶液をNa2SO4によって乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルパッド（90％Hex/EtOAc〜60％Hex/EtOAc）において精製し、生じた1-ベンジル-1,3-プロパンスルトンを得た。
【０６３６】
25％トルエン/アセトニトリル（0.8M）中の1-ベンジル-1,3-プロパンスルトン（1当量）の溶液に、tert-ブチルアミン（1.05当量）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体材料をEtOHに懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た。
2008525425.tif 000299
【０６３７】
1-(tert-ブチルアミノ)へクス-5-エン-3-スルホン酸（化合物QO）の調製
無水テトラヒドロフラン（THF、150mL）中の1,3-プロパンスルトン（5.0g、41mmol）の-48℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、18mL、45mmol）を加えた。溶液を-78℃で30分間撹拌した後、臭化ベンジル（3.5mL、41mmol）をシリンジポンプによって30分間かけて加えた。反応混合物を-48℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃まで加温した後、水（100mL）をゆっくり加えた。有機層を回収して、EtOAc（20mL）によって希釈した。溶液をNa2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルカラム（90％Hex/EtOAc〜70％Hex/EtOAc）において精製し、対応する1-アリル-1,3-プロパンスルトン（3.03g、46％）を得た。
【０６３８】
25％アセトニトリル/トルエン（20mL）中のtert-ブチルアミン（1.43g、19.6mmol）の溶液に、25％アセトニトリル/トルエン（5mL）中の1-アリル-1,3-プロパンスルトン（3.03g、18.6mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×15mL）によって洗浄した。固体材料をEtOH（25mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×15mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物3.97g（90％）を得た。
2008525425.tif 000300
【０６３９】
4-アミノ-1-フェニル-2-ブタンスルホン酸（化合物QQ）の調製
無水テトラヒドロフラン（THF、1.8M）中の1,3-プロパンスルトン（1当量）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、1.5当量）を加えた。溶液を-78℃で30分間撹拌した後、臭化ベンジル（1当量、THFによって希釈）をシリンジポンプによって30分間かけて加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に加温した後、水（100mL）をゆっくり加えた。有機層を回収して、EtOAc（20mL）によって希釈した。溶液をNa2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物を、シリカゲルパッド（90％Hex/EtOAc〜60％Hex/EtOAc）において精製し、対応する1-ベンジル-1,3-プロパンスルトンを得た。
【０６４０】
0℃の水酸化アンモニウム（28〜30％NH3、50当量）に、1-ベンジル-1,3-プロパンスルトン（1当量）のテトラヒドロフラン（0.8M）溶液をシリンジポンプによって4時間かけて加えた。溶液を0℃でさらに30分間撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。固体をEtOHに懸濁した。混合物を1時間還流下で撹拌した。室温まで冷却後、固体材料を濾取して、EtOH（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（57％）を得た。
2008525425.tif 000301
【０６４１】
1-アミノへクス-5-エン-3-スルホン酸（化合物QR）の調製
無水テトラヒドロフラン（THF、150mL）中の1,3-プロパンスルトン（5.0g、41mmol）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、18mL、45mmol）を加えた。溶液を-78℃で30分間撹拌した後、臭化アリル（3.5mL、41mmol）をシリンジポンプによって30分間かけて加えた。反応混合物を-48℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に加温した後、水（100mL）をゆっくり加えた。有機層を回収して、EtOAc（20mL）によって希釈した。溶液をNa2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物を、シリカゲルパッド（100％ヘキサン〜80％Hex/EtOAc）において精製し、対応する1-アリル-1,3-プロパンスルトン（5.76g、43％）を得た。
【０６４２】
0℃の水酸化アンモニウム（28〜30％NH3、230mL、1.8mol）に、1-アリル-1,3-プロパンスルトン（6.66g、0.041mol）のテトラヒドロフラン溶液（25mL）を、シリンジポンプによって4時間かけて加えた。溶液を0℃でさらに30分間撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。固体をアセトンに懸濁して、濾取し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物4.96g（68％）を得た。
2008525425.tif 000302
【０６４３】
(R)-(-)-3-(1-メチルプロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物QS）の調製
1,3-プロパンスルトン（9.35g、75mmol、Avocado A11923 ロットD14N12）のトルエン溶液（50mL、Fisher T290-4、ロット041983）を、(R)-(-)-2-ブチルアミン（5.45g、74mmol、Lancaster 3889ロットFA018393）のアセトン溶液（25mL、EMD AX0115-1、ロット44215432）に加えた。混合物を24時間加熱還流した。混合物を0℃に冷却して、固体を吸引濾取し、アセトン（2×10mL）によってすすぎ、真空乾燥させた（13.28g）。固体をエタノール（60mL、ADSQ-7、ロット5730）に懸濁して、懸濁液を加熱還流した。水（0.1mL）を加え、透明な溶液を得た。混合物を0℃までゆっくりと冷却して、固体を吸引濾取し、エタノール（2×10mL）によってすすぎ、真空乾燥器において60℃で20時間乾燥させた。表題の化合物を白色微細固体として得た（10.51g、53.82mmol、73％）。
2008525425.tif 000303
【０６４４】
(1E,3S)-3-アミノ-4-フェニルブト-1-エン-1-スルホン酸（化合物QT）の調製
n-BuLi（24mL、60mmol、2.5M THF溶液）をメタンスルホネート（4.17mL、40.3mmol）の-78℃の溶液に加えた。混合物を15分間撹拌した後、クロロホスホネートを滴下した。反応を室温まで終夜ゆっくりと加温した。NH4Cl溶液を加えて、反応物をEtOAcによって抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、乾燥（Na2SO4）させて濃縮した。粗生成物をHex：EtOAc 50/50を用いてカラムによって精製して、所望の生成物2.5g（収率50％）を得た。
2008525425.tif 000304
【０６４５】
Dibal（39mL、1Mシクロヘキサン溶液）を、CH2Cl2（60mL）中のエステル（7.2g、25.77mmol）の冷（-78℃）溶液に2時間以内にゆっくりと加えた。添加終了後、反応物を-78℃でさらに1時間放置した後、-78℃でMeOHによって注意深く反応を停止させた。得られた白色の乳剤にHCl（1M）（170mL）を加えて、混合物を15分間撹拌し、水性混合物をCH2Cl2によって抽出した。合わせた有機層をNa2SO4によって乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をヘキサン：EtOAc 70：30を用いるカラムによって精製し、アルデヒドを白色固体5g（収率78％）として得た。
【０６４６】
NaH（173mg、、7.23mmol）のTHF懸濁液（5mL）に、ホスホネート（2.55g、9.46mmol）のTHF溶液（40mL）を0℃で滴下した。添加終了後、反応物を15分間撹拌した後、アルデヒド（1.2g、4.82mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、H2OおよびEtOAcによって反応を停止させた。有機層をNa2SO4によって乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をHex：EtOAc 90：10〜70：30を用いるカラムによって精製し、所望の生成物1.6g（93％）を得た。
2008525425.tif 000305
【０６４７】
ギ酸/水（5mL/0.2mL）混合物中のスルホネート（800mg、2.25mol）の溶液を48時間加熱還流した後、減圧下で濃縮した。EtOH（15mL）を激しく撹拌しながら加えて30分間加熱還流した。懸濁液を冷却した後、アセトン（5mL）によって希釈して濾過した。白色固体をEtOHおよびEt2Oによって洗浄した後、高真空乾燥させ、420mg（収率82％）を得た。
2008525425.tif 000306
【０６４８】
(3S)-3-アミノ-4-フェニルブタン-1-スルホン酸（化合物QU）の調製
スルホネート（1.4g、3.94mmol）のMeOH中の撹拌溶液に、Pd/C（300mg）を加えた。懸濁液をH2圧下で3時間撹拌した後、セライトで濾過し、濾液を濃縮し、白色固体1.2g、収率86％を得た。
2008525425.tif 000307
【０６４９】
ギ酸/水（8mL/0.4mL）混合物中のスルホネート（1.3g、3.63mol）の溶液を3日間加熱した後、減圧下で濃縮した。EtOH（15mL）を激しく撹拌しながら加えて30分間加熱還流した。懸濁液を冷却した後、アセトン（5mL）によって希釈して濾過した。白色固体をEtOHおよびEt2Oによって洗浄した後、高真空乾燥させ、700mg（収率84％）を得た。
2008525425.tif 000308
【０６５０】
3-{[1-(3-フルオロフェニル)プロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物QV）の調製
ボラン溶液（120mL、1M THF溶液）をアミノ酸（5g、48.54mmol）のTHF溶液（100mL）に滴下して、反応混合物を15時間加熱還流した。反応物をMeOHによって注意深く反応停止させた後、減圧下で濃縮した。これをMeOHによって再希釈して、HClを濃縮し、その後1時間加熱還流して、減圧下で濃縮した。残渣（〜6g）を真空ポンプによって乾燥させ、油を得た。
2008525425.tif 000309
【０６５１】
粗アミノアルコール（6g、48mmol）の無水CHCl3溶液をHCl（g）によって飽和した後、還流下でSOCl2を滴下して処理した。添加を完了した後、白色固体の沈殿が起こった。1時間還流した後、反応混合物は透明になった。反応物を濃縮し、無色のシロップを得、これは異なる溶媒系を試してみても沈殿しなかった。1H、13C NMRならびにMSにより、所望の塩化物を含む少なくとも二つの生成物の混合物であることが示された。
【０６５２】
粗塩化物の水溶液（5mL）を、N2SO3（8g、63.5mmol）の還流水溶液（25mL）に滴下した。添加の終了後、反応物を20分間還流下で撹拌した後冷却して、減圧下で濃縮した。HCl（濃）16mLを加えて、アミノスルホン酸を溶解して、無機塩を沈殿させ、これを濾去した。濾液を濃縮して、エタノールを加えると、アミノスルホン酸が白色固体として現れ、これを濾取した。これをEtOHおよびEt2Oによって洗浄した後、高真空乾燥させて、白色固体1.9g（3段階の収率25％）を得た。
2008525425.tif 000310
【０６５３】
4-(2-アミノエチル)ヘプタ-1,6-ジエン-4-スルホン酸（化合物N2）の調製
無水THF（150mL）中の1,3-プロパンスルトン（5.0g、41mmol）の-48℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、18mL、45mmol）を加えた。溶液を-78℃で0.5時間撹拌した後、臭化アリル（3.5mL、41mmol）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-48℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に加温した後、水（100mL）をゆっくり加えた。有機層を回収した。水層をEtOAc（3×100mL）によって抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4によって乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物を、シリカゲルカラム（90％ヘキサン/EtOAc〜70％ヘキサン/EtOAc）において精製し、対応する1,1-ジアリル-1,3-プロパンスルトン（0.37g）を得た。
【０６５４】
0℃の水酸化アンモニウム（28〜30％NH3、21mL、180mmol）水溶液に、1,1-ジアリル-1,3-プロパンスルトン（0.73g、3.6mmol）のTHF溶液（5mL）をシリンジポンプによって4時間かけて加えた。溶液を0℃でさらに0.5時間撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。残渣を水（15mL）に溶解した後、溶液をEtOAc（3×15mL）によって抽出した。水相を回収して、蒸発乾固させて、凍結乾燥し、表題の化合物（493mg、63％）を得た。
2008525425.tif 000311
【０６５５】
3-(1,1-ジメチル-2-メトキシ-2-オキソエチル)アミノ-1-プロパンスルホン酸（化合物N3）の調製
メチルα-アミノイソブチレートヒドロクロリド（10.0g、65.1mmol）を、K2CO3飽和水溶液（50mL）およびEtOAc（3×50mL）によって処理した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発させて、真空乾燥させ、メチルα-アミノイソブチレートを得た。
【０６５６】
トルエンおよびアセトニトリル（40mL、v/v＝1：3）の溶媒混合物中のメチルα-アミノイソブチレート（3.58g、30.6mmol、段階1から）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（3.56g、29.1mmol）を加えた。溶液を終夜還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄して、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（6.35g、87％）を得た。
2008525425.tif 000312
【０６５７】
3-アミノ-2-ベンジル-1-プロパンスルホン酸（化合物N4）の調製
THF（30mL）中の3-ヒドロキシプロピオ二トリル（1g、14.06mmol）の冷（-78℃）溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液（1M THF溶液、28mL）を加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した後、臭化ベンジル（1.67mL、14.06mmol）を滴下して、反応混合物を加温して0℃にし、この温度で混合物を終夜撹拌した。反応物を1N HClによって停止させて、EtOAcによって抽出した。有機層を1N HClによって洗浄して、Na2SO4によって乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出液：ヘキサン：EtOAc 70：30〜50：50）に適用し、2-ベンジル-3-ヒドロキシプロピオニトリル1.3g（69％）を得た。
2008525425.tif 000313
ジアルキル化生成物が8.5％の収率で単離された。
【０６５８】
2-ベンジル-3-ヒドロキシプロピオニトリル（段階1において得られた、3g、24.75mmol）のEtOH溶液（60mL）に、NH4OH（30％、20mL）水溶液を加えた後、Ra-Ni（3g）を加えた。懸濁液をH2雰囲気下で15時間撹拌した後、濾過した。濾液を高真空下で濃縮した；および残留生成物（3-1ミノ-2-ベンジル-1-プロパノール）を精製せずに次の段階において用いた。
【０６５９】
粗3-アミノ-2-ベンジル-1-プロパノール（4.5g、27.23mmol）の無水CHCl3溶液（24mL）を、HCl（g）によって飽和した後、SOCl2（5.2mL、71.0mmol）を還流下で滴下した。反応物を還流下でさらに2時間維持した。反応物を濃縮して、シロップ状の生成物を生じた。このようにして得られた粗3-クロロ-2-ベンジル-1-プロピルアミンをさらに精製せずに次の段階において用いた。
【０６６０】
粗3-クロロ-2-ベンジル-1-プロピルアミン（段階3において得た）の水溶液（10mL）を、還流下でNa2SO3（6.8g、54.46mmol）水溶液（25mL）に滴下した。添加終了後、反応物を1時間還流下で撹拌した後、冷却して、減圧下で濃縮した。HCl（濃、16mL）を加えて、アミノスルホン酸を溶解して、無機塩を沈殿させ、これを濾去した。濾液を濃縮して、エタノールを加えた。表題のアミノスルホン酸が白色固体として沈殿し、これを濾取して、EtOHおよびEt2Oによって洗浄した後、高真空乾燥させ、白色固体を得た（1.87g、3段階の収率30％）。
2008525425.tif 000314
【０６６１】
1-アミノペンタン-3-スルホン酸（化合物N5）の調製
無水THF（150mL）中の1,3-プロパンスルトン（5.0g、41.0mmol）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、18mL、45mmol）を加えた。溶液を-78℃で0.5時間撹拌した後、ヨードエタン（3.3mL、41mmol）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で4時間撹拌した。反応混合物を0℃で加温した後、水（100mL）をゆっくりと加えた。有機層を回収した。水層をEtOAc（3×100mL）によって抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣材料を、シリカゲルカラム（ヘキサン/EtOAcをv/v＝9：1〜v/v＝8：2）において精製し、1-エチル-1,3-プロパンスルトン（3.19g、52％）を得た。
【０６６２】
0℃の水酸化アンモニウム（28〜30％、153mL、1.31mol）水溶液に、1-エチル-1,3-プロパンスルトン（3.19g、26.4mmol）のTHF溶液（26mL）を、シリンジポンプによって4時間かけて加えた。溶液を0℃でさらに3時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。固体材料をアセトン（150mL）によって処理して、濾取し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（2.96g、67％）を得た。
2008525425.tif 000315
【０６６３】
β-アミノ酸から始まる化合物の合成に関する一般技法
2008525425.tif 000316
ボラン：テトラヒドロフラン錯体（1M、β-アミノ酸3〜4mL/mmol＝3〜11当量）を、THF（1mL/mmol）中のβアミノ酸（1当量）の冷（0℃）懸濁液に1時間かけて滴下した。添加終了時に混合物を室温で20分間撹拌した。次にこれを22時間加熱還流した。混合物を0℃に冷却して、メタノール（2mL/mmol）を30分間かけて加えた。混合物を20分間加熱還流して、濃厚な油となるまで濃縮した。油をメタノール（3×200mL）と共蒸発させた。得られた固体を真空乾燥させ、対応する3-置換3-アミノ-1-プロパノール誘導体を白色のロウ様固体（定量的収率）として得た。
【０６６４】
HBr（48％、2mL/アルコール1当量）を、3-置換3-アミノ-1-プロパノール（1当量）を含むフラスコにゆっくりと加えた。混合物を6時間加熱還流した後濃縮乾固させた。粗材料を次の段階に直接用いた。
【０６６５】
1-置換3-ブロモ-1-プロピルアミンヒドロブロミド（段階2において得られた）を、水および1,4-ジオキサン中の亜硫酸ナトリウム（1-置換3-ブロモ-1-プロピルアミンの1.0当量）の溶液に加えた。混合物を6時間加熱還流してた後濃縮乾固させた。残渣材料を濃HClによって処理した。無機材料を濾去して濾液をエタノールによって処理して、対応するスルホン酸を沈殿させた。粗スルホン酸をエタノールに懸濁して、混合物を1時間加熱還流した。室温まで冷却後、固体材料を濾取して、エタノールによってすすぎ、真空乾燥器において60℃で終夜乾燥させ、対応する3-置換3-アミノ-1-プロパンスルホン酸を白色微細結晶固体として得た。
【０６６６】
3-アミノ-1-ブタンスルホン酸（化合物N6）
全収率5.4％（0.29g）。
2008525425.tif 000317
【０６６７】
3-アミノ-3-シクロヘキシル-1-プロパンスルホン酸（化合物N10）
全収率60％（14.5g）。
2008525425.tif 000318
【０６６８】
3-アミノ-1-ヘプタンスルホン酸（化合物N16）
全収率48％（3.1g）。
2008525425.tif 000319
【０６６９】
3-アミノ-5-メチル-1-ヘキサンスルホン酸（化合物N17）
2008525425.tif 000320
【０６７０】
3-シクロヘプチルメチル-1-プロパンスルホン酸（化合物N7）の調製
1,3-プロパンスルトン（1.20g、9.5mmol）のトルエン溶液（6mL）を、シクロヘプタンメチルアミン（1.19g、9.35mmol）のアセトン溶液（6mL）に加えた。混合物を4時間還流下で撹拌した。エタノール（10mL）を加えて、混合物を室温まで冷却した。固体を吸引濾取し、エタノール（2×5mL）によってすすぎ、真空乾燥器において60℃で終夜乾燥させ、表題の化合物を白色固体（1.83g、79％）として得た。
2008525425.tif 000321
【０６７１】
3-[(R)-(3-ベンジルチオ-1-ヒドロキシ-2-プロピル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物N8）の調製
S-ベンジル-L-システオール（1g、4.9mmol）のアセトン溶液（6mL）を濾紙によって濾過した。この溶液に1,3-プロパンスルトン（0.70g、5.5mmol）のトルエン溶液（6mL）を加えた。混合物を4時間還流下で撹拌した。エタノール（5mL）を加えて、混合物を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノール（2×2.5mL）によってすすいだ後、真空乾燥器において60℃で終夜乾燥させ、表題の化合物を白色固体（0.85g、54％）として得た。
2008525425.tif 000322
【０６７２】
1-アミノ-5-メチル-3-ヘキサンスルホン酸（化合物N9）の調製
無水THF（300mL）中の1,3-プロパンスルトン（10g、82mmol）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、36mL、90mmol）を加えた。溶液を-78℃で0.5時間撹拌した後、1-ヨード2-メチルプロパン（9.5mL、82mmol）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で4時間撹拌した。反応混合物を0℃に加温した後、水（200mL）をゆっくり加えた。有機層を回収した。水層をEtOAc（3×100mL）によって抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣材料を、シリカゲルカラム（100％ヘキサン〜80％ヘキサン/EtOAc）において精製し、1-イソブチル-1,3-プロパンスルトン（0.3g、2％）を得た。
【０６７３】
段階2：0℃の水酸化アンモニウム（28〜30％、10mL、85mmol）水溶液に、1-イソブチル-1,3-プロパンスルトン（0.3g、1.7mmol）のTHF溶液（5mL）をシリンジポンプによって4時間かけて加えた。溶液を0℃で1時間撹拌して、室温で終夜撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。固体を、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（0.258g、78.7％）を得た。
2008525425.tif 000323
【０６７４】
6-(アミノメチル)-3,4-ジメチルシクロへクス-3-エン-1-スルホン酸（化合物N11）の調製
アリルアルコール（20mL、300mmol）およびNEt3（26mL、186mmol）のTHF（150mL）中の冷（-40℃）溶液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド（10.4mL、100mmol）を滴下した。反応物を-40℃〜-20℃で5時間撹拌して、HCl（1M）によって停止させ、EtOAcによって抽出した。有機層を水によって洗浄して、Na2SO4によって乾燥させた。生成物を、溶出剤としてヘキサン/EtOAc 80/20を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、アリルビニルスルホネートを黄色がかった油（7g、47％）として得た。
2008525425.tif 000324
【０６７５】
アリルビニルスルホネート（3g、20.24mmol）のCH2Cl2（1L）中の脱気した（窒素の通気によって）溶液に、Grubbs触媒（170mg、0.2mmol）を加えた。反応物を2時間加熱還流した後、濃縮した。ヘキサン/EtOAc 80/20〜50/50を溶出剤として用いて、残渣材料をシリカゲルカラムに適用し、1,3-プロプ-1-エンスルトン2.2g（92％）を得た。
2008525425.tif 000325
【０６７６】
トルエン30mL中の1,3-プロパンスルトン（1.44g、12mmol）、2,3-ジメチル-1,3-ブタンジエン（9.5mL、84mmol）の混合物を密封試験管に入れて、150℃で15時間加熱した。溶媒を除去して残渣材料を、溶出剤としてヘキサン/EtOAc 80：20〜70：30を用いるシリカゲルカラムに適用し、ディールス・アルダー付加物700mg（86％）を得た。
2008525425.tif 000326
【０６７７】
共溶媒THFおよびEtOH（20mL、v/v＝1：1）中のNH4OH（28％水溶液、22mL、168mmol）の氷冷溶液に、段階3からのディールス・アルダー付加物（680mg、3.36mmol）の溶液をシリンジポンプによって徐々に加えた。添加（2時間）後、TLCが開始材料の完全な消費を示すまで、反応物をさらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、得られた固体をEtOH、アセトン、およびエーテルの混合溶媒に懸濁して、15分間加熱して冷却した。固体を濾取して、エーテルによって洗浄して乾燥させ、表題の化合物（450mg、61％）を得た。
2008525425.tif 000327
【０６７８】
6-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-3,4-ジメチルシクロへクス-3-エン-1-スルホン酸（化合物N13）の調製
化合物N11の合成における段階3からのディールス・アルダー付加物（607mg、3mmol）のピナコロン溶液（6mL）に、t-ブチルアミン（381μL、3.6mmol）を加えた。混合物を3時間還流下で撹拌した後、アミンさらに381μLを加えた。反応物をさらに2時間還流下で撹拌した後、濃縮した。固体をEtOHに懸濁して、15分間加熱した後冷却した。固体を濾取し、表題の化合物（720mg、87％）を得た。
2008525425.tif 000328
【０６７９】
6-(2-アダマンチルアミノ)メチル-3,4-ジメチルシクロへクス-3-エン-1-スルホン酸（化合物N14）の調製
化合物N11の合成における段階3からのディールス・アルダー付加物（607mg、3mmol）のピナコロン溶液（6mL）に、2-アダマンタンアミン（544mg、3.6mmol）を加えた。混合物を5時間還流下で撹拌した後、濃縮した。固体をMeOHに懸濁して15分間加熱後冷却した。固体を濾取し、表題の化合物（260mg、24％）を得た。
2008525425.tif 000329
【０６８０】
1-アミノ-4-ヒドロキシ-4-メチル-3-ペンタンスルホン酸（化合物N15）の調製
無水THF（150mL）中の1,3-プロパンスルトン（5.0g、41mmol）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、18mL、45mmol）を加えた。溶液を-78℃で0.5時間撹拌した後、アセトン（3.0mL、41mmol）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で4時間撹拌した。反応混合物を0℃に加温した後、水（100mL）をゆっくりと加えた。有機層を分離した。水層をEtOAc（3×100mL）によって抽出して、有機層を合わせた。合わせた有機抽出物を、Na2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム（100％ヘキサン〜80％ヘキサン/EtOAc）において精製し、スルトン誘導体（4.36g、60％）を得た。
【０６８１】
0℃の水酸化アンモニウム（28〜30％、140mL、12.1mol）水溶液に、段階1からのスルトン誘導体（4.36g、24.2mmol）のTHF溶液（25mL）をシリンジポンプによって4時間かけて加えた。溶液を0℃で1時間撹拌して、室温で終夜撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。固体を、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（4.37g、92％）を得た。
2008525425.tif 000330
【０６８２】
3-(2-ベンジルチオ-1-エチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物N18）の調製
S-ベンジルシスタミンヒドロクロリド（2.40g、11.8mmol）を水に溶解して、炭酸カリウムによってpHを塩基性に調節した。水性混合物を酢酸エチル（3×15mL）によって抽出した。合わせた有機層を塩水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣の、黄色がかった油と白色固体との混合物を、アセトニトリル（10mL）に溶解して、混合物を濾紙によって濾過して濾紙上の残渣をトルエン（10mL）によってすすいだ。均一な有機溶液に1,3-プロパンスルトン（1.00mL、1,3-プロパンスルトン11mmolを含む）を加えた。混合物を20時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を吸引濾取して、アセトン（2×5mL）によってすすいだ後、1時間真空乾燥した。固体をエタノール（10mL）に懸濁して、混合物を1時間加熱還流した後室温まで冷却した。固体を吸引濾取し、エタノール（2×3mL）によって洗浄し、60℃で4時間乾燥させ、表題の化合物を白色固体（1.60g、47％）として得た。
2008525425.tif 000331
【０６８３】
6-(1-アダマンチルアミノ)メチル-3,4-ジメチルシクロへクス-3-エン-1-スルホン酸（化合物N19）の調製
化合物N11の合成における段階3からのディールス・アルダー付加物（607mg、3mmol）のピナコロン溶液（6mL）に、1-アダマンタンアミン（544mg、3.6mmol）を加えた。混合物を5時間還流下で撹拌した後、濃縮乾固した。固体残渣をMeOHに懸濁して、15分間加熱した後室温まで冷却し、濾取し、表題の化合物（260mg、24％）を得た。
2008525425.tif 000332
【０６８４】
(Z)-3-(tert-ブチルアミノ)プロプ-1-エン-1-スルホン酸（化合物N20）の調製
EtOHおよびH2O（200mL、v/v＝3：1）の溶媒混合物中の臭化アリル（21.6mL、250mmol）の沸騰溶液に、亜硫酸ナトリウム（15.75g、125mmol）水溶液（60mL）を滴下した。反応混合物を3時間加熱還流して、減圧下で濃縮乾固した。得られた白色固体をEtOH水溶液（130mL、90％）に懸濁して、30分間加熱し、室温まで冷却して、濾取し、ナトリウムプロプ-2-エン-1-スルホネート（14g、76％）を得た。
2008525425.tif 000333
【０６８５】
段階1から得られたスルホネート（12.0g、84mmol）の撹拌水溶液（48mL）に、溶液が暗い茶色に変化するまで臭素（約4.5mL）を撹拌しながら滴下した。溶液を室温で3時間撹拌した。少量のNa2SO3を加えて、過剰量の臭素を破壊した。溶媒を真空で除去して、白色固体を得た。さらに精製せずに、2,3-ジブロモ-1-プロパンスルホネートを濃HCl（50mL）によって室温で撹拌しながら1日間処理した。沈殿物（無機塩）を濾去した。濾液を黄色いシロップとなるまで濃縮した。さらに精製せずに、シロップ残渣を140〜150℃の真空蒸留に供し、2-ブロモ-1,3-プロパンスルトン（6.5g、32％）を得た。
2008525425.tif 000334
【０６８６】
2-ブロモ-1,3-プロパンスルトン（段階2において得られた、8.0g、39.80mmol）のトルエン溶液（200mL）に、NEt3（9mL、65mmol）を加えた。反応混合物を3時間（または開始材料が完全に消費されるまで）撹拌し、HCl（1M）水溶液によって希釈して、EtOAcによって2回抽出した。有機層をNa2SO4によって乾燥させ、濃縮し、1,3-プロプ-1-エン-1-スルトン（4.5g、94％）を白色固体として得た。
2008525425.tif 000335
【０６８７】
1,3-プロプ-1-エン-スルトン（段階3において得られた、36mg、3mmol）のTHF溶液（5mL）に、tert-ブチルアミン（316μL、3mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流した後、濃縮乾固した。残渣固体材料をEtOH、アセトン、およびエーテルの溶媒混合物に懸濁して、15分間加熱し、室温まで冷却した。固体を濾取して、エーテルによって洗浄した後乾燥させ、表題の化合物（130mg、22％）を得た。
2008525425.tif 000336
【０６８８】
(1Z)-(3-(1-アダマンチルアミノ)プロプ-1-エン-1-スルホン酸（化合物N21）の調製
1,3-プロプ-1-エンスルトン（化合物N20の調製において段階3において得た、360mg、3mmol）のTHF溶液（5mL）に、1-アダマンチルアミン（545mg、3.6mmol）を加えた。反応混合物を6時間還流した後濃縮乾固した。残渣固体をEtOHおよびエーテル（2.5mL/2.5mL）の溶媒混合物に懸濁して、15分間加熱還流した後室温まで冷却した。固体材料を濾取して、エーテルによって洗浄して乾燥させ、表題の化合物（130mg、22％）を得た。
2008525425.tif 000337
【０６８９】
(1Z)-3-アミノプロプ-1-エン-1-スルホン酸（化合物N22）の調製
溶媒混合物THFおよびEtOH（10mL、v/v＝1：1）中の1,3-プロプ-1-エンスルトン（化合物N20の調製において段階3において得た、360mg、3mmol）の溶液を、水酸化アンモニウム（28％、26mL、200mmol）水溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後濃縮乾固した。得られた固体をEtOHに懸濁して15分間加熱還流して冷却した。固体を濾取して、エーテルによって洗浄して乾燥させ、表題の化合物（500mg、91％）を得た。
2008525425.tif 000338
【０６９０】
anti-4-アミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-2-ブタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物N23）、syn-4-アミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-2-ブタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物N24）、および4-アミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-2-ブタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物N25）の調製
無水THF（150mL）中の1,3-プロパンスルトン（5.0g、41mmol）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、18mL、45mmol）を加えた。溶液を-78℃で0.5時間撹拌した後、ベンズアルデヒド（4.2mL、41mmol）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で4時間撹拌した。反応混合物を0℃に加温した後、水（100mL）をゆっくりと加えた。有機層を分離した。水層をEtOAc（3×100mL）によって抽出した。有機層および抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム（100％ヘキサン〜70％Hex/EtOAc）において分離し、スルトン誘導体（3.04g、33％）を得た。
【０６９１】
0℃の水酸化アンモニウム（28〜30％、78mL、665mmol）水溶液に、スルトン誘導体（段階1から得た、3.04g、13.3mmol）のTHF溶液（15mL）をシリンジポンプによって4時間かけて加えた。混合物を0℃で1時間撹拌して、室温で終夜撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。ジアステレオ異性体を、調整的HPLCによって分離して、対応する分画を凍結乾燥し、以下の三つの化合物を得た：
anti-4-アミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-2-ブタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物N23）：エナンチオマーの混合物（204mg）。
2008525425.tif 000339
syn-4-アミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-2-ブタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物N24）：エナンチオマーの混合物（131mg）。
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4-アミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニル-2-ブタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物N25）：ジアステレオ異性体の混合物（165mg）。
2008525425.tif 000341
【０６９２】
3-アミノ-1-フェニル-1-ブタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物N26）の調製
無水ジクロロメタン（100mL）中のα-トルエンスルホニルクロリド（5g、26mmol）の0℃の溶液に、エタノール（3mL、52mmol）およびトリエチルアミン（5.5mL、39mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、水（100mL）を加えた。有機層を分離して2N HCl（1×100mL）および塩水（1×100mL）によって抽出した。有機相をNa2SO4によって乾燥させて、減圧下で蒸発させ、真空乾燥させ、エチルフェニルメタンスルホネート（4.76g、91％）を得た。
【０６９３】
無水THF（100mL）中のエチルフェニルメタンスルホネート（4.76g、23.8mmol）の-78℃の溶液にブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、10mL、25mmol）を加えた。溶液を-78℃で1時間撹拌した後、臭化アリル（3.1mL、35.7mmol）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で5時間撹拌した後、0℃に加温した後、水（60mL）をゆっくり加えた。有機層を分離して、水層をEtOAc（3×60mL）によって抽出した。合わせた有機層および抽出物を、Na2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させ、対応するスルトン（4.83g、80％）を得た。
【０６９４】
0℃の水酸化アンモニウム（28〜30％、87mL、750mmol）水溶液に、THF（25mL）およびEtOH（20mL）中のスルトン（3.19g、15.0mmol）の溶液を加えた。溶液を70℃で終夜撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。固体残渣を、調整的HPLCによって精製して、対応する分画を合わせて凍結乾燥し、表題の化合物をジアステレオ異性体の混合物（170mg）で得た。
2008525425.tif 000342
【０６９５】
4-アミノ-4-メチル-1-フェニル-1-ペンタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物N27）の調製
無水ジクロロメタン（200mL）中のα-トルエンスルホニルクロリド（10g、52mmol）の0℃の溶液に、エタノール（6mL、104mmol）およびトリエチルアミン（11mL、78mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、水（200mL）を加えた。有機層を分離して、2N HCl（1×200mL）および塩水（1×200mL）によって抽出した。有機相をNa2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発させて、真空乾燥させ、対応するエチルフェニルメタンスルホネート（9.79g、93％）を得た。
【０６９６】
無水THF（100mL）中のエチルフェニルメタンスルホネート（4.59g、22.9mmol）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、10mL、25mmol）を加えた。溶液を-78℃で1時間撹拌した後、1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン（2.9mL、25.0mmol）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で4時間撹拌して、反応混合物を0℃に加温した後、水（60mL）をゆっくり加えた。有機層を分離した。水層をEtOAc（3×60mL）によって抽出した。有機層および抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発させ、エチル-4-メチル-1-フェニルペント-3-エン-1-スルホネート（3.93g、64％）を得た。
【０６９７】
エチル-4-メチル-1-フェニルペント-3-エン-1-スルホネート（3.01g、11.2mmol）の2％TFA/CH2Cl2溶液（20mL）を24時間還流下で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗油を20％TFA/CH2Cl2（20mL）に溶解した。溶液を24時間還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、水（20mL）を加えた。有機相を分離して、NaHCO3飽和溶液（1×20mL）によって抽出した。有機相をNa2SO4によって乾燥させ、蒸発させて真空乾燥させ、対応するスルトン誘導体（2.42g、90％）を得た。
【０６９８】
0℃の水酸化アンモニウム（28〜30％、78mL、665mmol）水溶液に、水酸化アンモニウム（28〜30％NH3、30mL）に、THF（25mL）およびEtOH（20mL）中の段階3から得たスルトン誘導体（2.42g、10.1mmol）の溶液を加えた。溶液を70℃で終夜撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。残渣固体を、調整的HPLCによって精製して、対応する分画を合わせて凍結乾燥し、表題の化合物（222mg）を得た。
2008525425.tif 000343
【０６９９】
3-アミノ-1-フェニル-1-ペンタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物N30）の調製
無水ジクロロメタン（200mL）中のα-トルエンスルホニルクロリド（10g、52mmol）の0℃の溶液に、エタノール（6mL、104mmol）およびトリエチルアミン（11mL、78mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、水（100mL）を加えた。有機層を分離して、2N HCl（1×100mL）および塩水（1×100mL）によって抽出した。有機相をNa2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発させて、真空乾燥させ、エチルフェニルメタンスルホネート（10.47g、99％）を得た。
【０７００】
無水THF（100mL）中のエチルフェニルメタンスルホネート（4.70g、23.5mmol）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、10mL、25mmol）を加えた。溶液を-78℃で1時間撹拌した後、臭化クロチル（2.4mL、23.5mmol）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で5時間撹拌した。混合物を0℃に加温した後、水（60mL）をゆっくり加えた。有機層を分離した。水層をEtOAc（3×60mL）によって抽出した。有機層および抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発させ、エチル-1-フェニルブト-3-エン-1-スルホネート（4.06g、70％）を得た。
【０７０１】
エチル-1-フェニルブト-3-エン-1-スルホネート（4.06g、11.2mmol）の2％TFA/CH2Cl2溶液（30mL）を30時間還流下で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣の油を20％TFA/CH2Cl2（30mL）に溶解した。溶液を36時間還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、水（30mL）を加えた。有機相を分離して、NaHCO3飽和溶液（1×30mL）によって抽出した。有機相をNa2SO4によって乾燥させ、蒸発乾固させてさらに真空乾燥させた。残渣材料をフラッシュクロマトグラフィー（100％ヘキサン〜80％ヘキサン/酢酸エチル）によって精製し、スルトン誘導体の混合物（1.36g）を得た。
【０７０２】
水酸化アンモニウム（28〜30％NH3、30mL、260mmol）水溶液に、スルトン（1.38g、6.1mmol）の1,4-ジオキサン溶液（20mL）を加えた。溶液を室温で60時間撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。残渣を水（30mL）に溶解して、水溶液を酢酸エチル（30mL）によって抽出した。水相を分離して、蒸発乾固させた。固体残渣を調整的HPLCによって精製して、対応する分画を合わせて凍結乾燥し、表題の化合物（72mg）を得た。
2008525425.tif 000344
【０７０３】
4-アミノ-1-フェニル-1-ペンタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩（化合物N31）の調製
無水ジクロロメタン（200mL）中のα-トルエンスルホニルクロリド（10g、52mmol）の0℃の溶液に、エタノール（6mL、104mmol）およびトリエチルアミン（11mL、78mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、水（100mL）を加えた。有機層を分離して、2N HCl（1×200mL）および塩水（1×100mL）によって抽出した。有機相および抽出物を合わせてNa2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発させて、真空乾燥させ、エチルフェニルメタンスルホネート（10.47g、99％）を得た。
【０７０４】
無水THF（100mL）中のエチルフェニルメタンスルホネート（4.70g、23.5mmol）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、10mL、25mmol）を加えた。溶液を-78℃で1時間撹拌した後、臭化クロチル（2.4mL、23.5mmol）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で5時間撹拌した。反応混合物を0℃に加温した後、水（60mL）をゆっくり加えた。有機層を分離して、水層をEtOAc（3×60mL）によって抽出した。有機層および抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発させ、エチル-1-フェニルブト-3-エン-1-スルホネート（4.06g、70％）を得た。
【０７０５】
エチル1-フェニルブト-3-エン-1-スルホネート（4.06g、11.2mmol）の2％TFA/CH2Cl2溶液（30mL）を30時間還流下で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣の油を20％TFA/CH2Cl2（30mL）に溶解した。溶液を36時間還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、水（30mL）を加えた。有機相を分離して、NaHCO3飽和溶液（1×30mL）によって抽出した。有機相をNa2SO4によって乾燥させ、蒸発乾固させてさらに真空乾燥した。残渣材料を、フラッシュクロマトグラフィー（100％ヘキサン〜80％ヘキサン/酢酸エチル）によって精製し、スルトン誘導体の混合物（1.36g）を得た。
【０７０６】
水酸化アンモニウム（28〜30％NH3、30mL、260mmol）に、スルトン（1.38g、6.1mmol）の1,4-ジオキサン溶液（20mL）を加えた。溶液を室温で60時間撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。残渣を水（30mL）に溶解した。溶液を酢酸エチル（30mL）によって抽出した。有機相を回収して、NaSO4によって乾燥させ、濾過して蒸発させて、真空乾燥させ、ブタンスルトン（0.777g）を得た。
【０７０７】
水酸化アンモニウム（28〜30％NH3、15mL、130mmol）に、段階4から得たスルトン誘導体（0.777g、3.4mmol）の1,4-ジオキサン溶液（20mL）を加えた。溶液を85℃で48時間撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させて、残渣固体を、調整的HPLCによって精製した。対応する分画を合わせて凍結乾燥し、表題の化合物（213mg）を表題の化合物のエナンチオマー対として得た。
2008525425.tif 000345
【０７０８】
3-(アミノメチル)ビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン-2-スルホン酸（化合物N32）の調製
1,3-プロプ-1-エンスルトン（化合物N20の調製に関して段階3で得られた、720mg、6mmol）および2,3-シクロヘキサジエン（4.0mL、42mmol）のトルエン（20mL）中の混合物を、密封試験管に入れて、150℃で30時間加熱した。溶媒を除去して、残渣を、溶出剤としてヘキサン/EtOAc 80/20〜70/30を用いるシリカゲルカラムに適用し、対応するディールス・アルダー付加物（1.1g、92％）を得た。
2008525425.tif 000346
【０７０９】
THFおよびEtOH（20mL、v/v＝1：1）の溶媒混合物中の、段階1で得られたディールス・アルダー付加物（1.1g、5.49mmol）の溶液を、水酸化アンモニウム（28％、32mL、253mmol）水溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌して減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOHに懸濁して、15分間加熱還流し、室温まで冷却した。固体を濾取して、エーテルによって洗浄した後、乾燥させ、表題の化合物（700mg、59％）を得た。
2008525425.tif 000347
【０７１０】
3-(アミノメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-スルホン酸（化合物N33）の調製
Pd/C（100mg）を、3-(アミノメチル)ビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン-2-スルホン酸（化合物N32）の調製のために段階1において得られたディールス・アルダー付加物（300mg、1.5mmol）の、EtOAcおよびメタノールの共溶媒（15mL、v/v＝2：1）中の溶液に加えた。懸濁液をH2雰囲気下で6時間撹拌して濾過した。濾液を濃縮し、還元生成物300mgを得た。
2008525425.tif 000348
【０７１１】
THFおよびEtOH（10mL、v/v＝1/1）の溶媒混合物中の、段階1において記載されたように調製された還元生成物（607mg、3mmol）の溶液を、水酸化アンモニウム（28％、32mL、253mmol）水溶液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した後濃縮した。残渣固体をEtOHに懸濁して、混合物を15分間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、エーテルによって洗浄した後乾燥させ、表題の化合物（520mg、79％）を得た。
2008525425.tif 000349
【０７１２】
3-アミノ-3-メチル-1-ブタンスルホン酸（化合物N34）の調製
MeOH（10mL）中のクロロエタンスルホニルクロリドの冷（0℃）溶液に、NaOMe（25％、4.3g、20mmol）をゆっくり加えた。NaOMeの添加の際にNaClが沈殿した。混合物を0℃で1時間撹拌して、冷却浴を外した。混合物に2-ニトロプロパンを加えた。pHは1〜2の値を示し、塩基性のpHとなるまでNaOMeを加えた。反応混合物を3時間撹拌した後濾過した。濾液を濃縮してHCl（1M）水溶液によって希釈した後、EtOAcによって2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4によって乾燥させて濃縮した。得られた残渣を、溶出液としてヘキサン/EtOAc 80：20〜50：50を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体500mg（23％）を得た。
2008525425.tif 000350
【０７１３】
ニトロ中間体（段階1において得られた、400mg、1.89mmol）の撹拌溶液にRa-Ni（100mg）を加えた。懸濁液をH2雰囲気下で5時間撹拌した。TLCは開始材料の完全な消費を示した。混合物を濾過して、濾液を残渣まで濃縮した。残渣のNMRは、所望の生成物を示したが、おそらく環状化スルタムが混入していた。粗生成物をHCl（12N）に溶解した。溶液を2時間加熱還流した後、減圧下で濃縮し、緑がかった泡沫を得た。粗生成物をMeOHに溶解して、Et2Oを加えることによって沈殿させた。生成物を濾過によって単離して、MeOHおよびエーテルによって洗浄し、表題の化合物（140mg、2段階の全収率42％）を得た。
2008525425.tif 000351
【０７１４】
2-(1-アミノシクロヘキシル)-1-エタンスルホン酸（化合物N35）の調製
MeOH（10mL）中の2-クロロエタンスルホニルクロリド（2.14mL、20mmol）の冷（0℃）溶液に、NaOMe（25％、4.3g、20mmol）をゆっくり加えた。NaOMeの添加の際にNaClが沈殿した。混合物を0℃で1時間撹拌して、冷却浴を外した後、ニトロシクロヘキサン（2.58g、20mmol）を加えた。pHは1〜2の値を示し、混合物が塩基性となるまでNaOMeを加えた。反応混合物を3時間撹拌した後濾過した。濾液を濃縮してHCl（1M）によって希釈した後、EtOAcによって2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4によって乾燥させて濃縮乾固させた。得られた残渣を、溶出剤としてヘキサン/EtOAc 80：20〜50：50を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。対応する分画を回収して蒸発乾固させ、対応する中間体（500mg、23％）を得た。
2008525425.tif 000352
【０７１５】
ニトロ中間体（段階1において得られた、1g、3.58mmol）の撹拌溶液にRa-Ni（300mg）を加えた。懸濁液をH2雰囲気下で3時間撹拌した。TLCは開始材料の完全な消費を示した。反応物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣材料のNMRは、所望の生成物を示したが、おそらく環状化スルタムが混入していた。粗生成物をHCl（6N、5mL）水溶液に溶解して、溶液を2時間加熱還流し、減圧下で濃縮し、泡沫残渣を得た。泡沫残渣をMeOHに溶解して、Et2Oを加えることによって所望の生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって単離して、MeOHおよびエーテルによって洗浄し、表題の化合物（422mg、2段階の全収率42％）を得た。
2008525425.tif 000353
【０７１６】
3-(アミノメチル)-4,5-ジメチル-1-シクロヘキサンスルホン酸（化合物N36）の調製
Pd/C（100mg）を、EtOH（60％水溶液、50mL）中の6-(アミノメチル)-3,4-ジメチルシクロへクス-3-エン-1-スルホン酸（420mg、1.92mmol）の溶液に加えた。懸濁液をH2圧下で6時間撹拌して濾過し、濃縮すると還元生成物380mgをシス/トランスジアステレオ異性体の1：1混合物として得た。
2008525425.tif 000354
【０７１７】
3-{[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}-2-プロパンスルホン酸（化合物N37）の調製
25％トルエン/アセトニトリル（35mL）中の(S)-(+)-2-アミノ-1-フェニルエタノール（5.0g、36.4mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（4.2g、34.7mmol）を加えた。溶液を3時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（40mL）に懸濁させた。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×10mL）によって洗浄して、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（7.77g、86％）を得た。
2008525425.tif 000355
【０７１８】
3-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}-2-プロパンスルホン酸（化合物N39）の調製
25％トルエン/アセトニトリル（40mL）中の(R)-(-)-2-アミノ-1-フェニルエタノール（5.0g、36.4mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（4.2g、34.7mmol）を加えた。溶液を4時間還流下で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄した。固体をEtOH（50mL）に懸濁させた。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×10mL）によって洗浄して、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（8.10g、90％）を得た。
2008525425.tif 000356
【０７１９】
3-[(チオフェン-2-メチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物N43）の調製
40％トルエン/アセトニトリル（15mL）中の2-チオフェンメチルアミン（1.0g、8.8mmol）の0℃の溶液に、40％トルエン/アセトニトリル（3mL）中の1,3-プロパンスルトン（1.0g、8.4mmol）をシリンジポンプによって3時間かけて加えた。ゆっくりとした添加を完了した後、反応混合物を室温まで加温すると、生成物が沈殿し始めた。混合物をこれらの条件で60時間撹拌した。固体材料を濾取して、アセトン（2×10mL）によって洗浄した。固体をEtOH（15mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトン（2×10mL）によって洗浄して、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（1.24g、63％）を得た。
2008525425.tif 000357
【０７２０】
3-[1-(2-チエニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物N45）の調製
THF（無水、60mL）中のマグネシウム（乾燥、5g、205m mmol）の激しく撹拌している懸濁液に、2-ブロモチオフェン（5.7g、35mmol）をゆっくり加えた（注意：発熱反応）。混合物を室温で2時間撹拌した後、シクロヘキサン（3g、31mmol）のTHF溶液（10mL）を滴下した。反応混合物を1時間撹拌して、HCl（2.5N、10mL）を加えることによって反応を注意深く停止させて、Et2O（100mL）によって希釈した。液体部分を分液漏斗に移してこれにHCl（1M、50mL）を加えた。有機層を単離して、乾燥（MgSO4）させて、濃縮した。残渣材料を精製せずに次の段階に用いた。
【０７２１】
段階1からの残渣材料をCH2Cl2（60mL）によって希釈した。得られた溶液にNaN3（4.7g、73mmol）を加えた後、TFA（6mL）を加えた。反応混合物を1時間撹拌して、水によって反応を停止させ、エーテルによって希釈した。有機層を水および1N NH4OHの順によって洗浄して、Na2SO4によって乾燥させ、注意深く濃縮した。得られたアジド誘導体を、精製せずに次の段階に用いた。
【０７２２】
LAH（1g、26mmol）をアジド誘導体（段階2から得られた）のエーテル溶液（80mL）に少量ずつ加えた。反応混合物を3時間撹拌した後、NaOH（1N）によって反応を停止させた。停止した混合物をEt2Oによって2回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）させ、残渣となるまで濃縮して、これを、溶出剤としてCH2Cl2/MeOH 95：05〜90：10を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミン中間体（2g）を得た。
【０７２３】
CH3CN（25mL）中のアミン中間体（段階3において得られた、1.5g、8.27mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（1.01g、8.27mmol）を加えた。反応混合物を室温で週末のあいだ撹拌した。固体を濾取して、EtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却し、固体材料を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題の化合物（1.3g、78％）を得た。
2008525425.tif 000358
【０７２４】
3-[(2-フリルメチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物N48）の調製
1,3-プロパンスルトン（1.5g、12.28mmol）のCH3CN溶液（10mL）を、CH3CN（120mL）中の(2-フリルメチル)アミン（6g、61.78mmol）の沸騰溶液にシリンジポンプによって4時間以内にゆっくりと加えた。反応物を1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水およびEtOAcによって希釈した。有機層を捨てて、水相をEtOAcによって2回洗浄して、高真空下で濃縮し、表題の化合物を白色固体として得た（2.6g、96％）。
2008525425.tif 000359
【０７２５】
3-[(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物N47）の調製
1,3-プロパンスルトン（1.5g、12.58mmol）のCH3CN溶液（10mL）を、CH3CN（120mL）中のテトラヒドロフルフリルアミン（6g、59.91mmol）の沸騰溶液にシリンジポンプによって4時間以内にゆっくりと加えた。反応物を1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣材料を水およびEtOAcによって希釈した。有機層を捨てて、水相をEtOAcによって2回洗浄して、高真空下で濃縮し、所望の生成物をテトラヒドロフルフリルアミンとの錯体として得た。
2008525425.tif 000360
【０７２６】
段階1において得られた生成物の水溶液（20mL）に、1当量のNaOHを加えた後、CH2Cl2（30mL）を加えて、混合物を激しく撹拌した。有機層を捨てて、水相をCH2Cl2によって2回洗浄し、減圧下で濃縮し表題の化合物（1.8g、96％）を得た。
2008525425.tif 000361
【０７２７】
3-[2-(フラン-2-イル)-2-プロピルアミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物N46）の調製
CeCl3-7H2O（8.00g、21.48mmol）を140℃〜150℃で15時間乾燥させた。乾燥固体をTHF（100mL）に入れた。混合物を1時間激しく撹拌して、-78℃に冷却した後MeLi（13.42mL、21.48mmol）を加えた。懸濁液を2時間撹拌した後2-フランカルボニトリル（1g、10.74mmol）を滴下した。反応混合物を-78℃で6時間撹拌した後、濃NH4OH水溶液（70mL）を加えた。混合物を室温まで加温して、セライトで濾過した。濾液をEtOAcによって抽出した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。残渣材料をカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてCH2Cl2/MeOH 95：5）に供し、所望のアミン中間体（500mg、36％）を得た。
2008525425.tif 000362
【０７２８】
CH3CN（10mL）中のアミン中間体（段階1において得られた、200mg、1.55mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（2.16g、17.7mmol）を加えた。反応混合物を終夜還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、EtOH（40mL）に懸濁した。エタノール懸濁液を1時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題の化合物（120mg、31％）を得た。
2008525425.tif 000363
【０７２９】
3-(5-インダニルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物N49）の調製
1,3-プロパンスルトン（8.67g、71mmol）のトルエン溶液（30mL）を、5-アミノインダン（10g、71mmol）のMeCN溶液（70mL）に加えた。混合物を加熱還流した。20分後、混合物は塊状となった。エタノール（50mL）を加えて撹拌を再開し、懸濁液をさらに2時間加熱還流した。混合物を氷浴によって5℃に冷却した。固体を吸引濾取して、エタノール（2×20mL）によってすすいだ。湿潤ケークを10分間吸引乾燥させた。固体を真空乾燥器において60℃で終夜乾燥させた。得られた固体（13.57g）を、エタノール（80mL）および水（20mL）の混合物において再結晶させた。懸濁液を1.0℃に冷却した。固体を吸引濾取して、エタノール（2×20mL）によってすすぎ、15分間吸引乾燥し、さらに真空乾燥器において60℃で終夜乾燥させ、最終的に表題の化合物を白色微細粉末（12.23g、67％）として得た。
2008525425.tif 000364
【０７３０】
3-(4-インダニルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物N50）の調製
25％トルエン/アセトニトリル（50mL）中の4-アミノインダン（5.0g、37.5mmol）の0℃の溶液に、1,3-プロパンスルトン（4.37g、35.8mmol）を加えた。混合物を終夜還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄した。得られた固体をEtOH（60mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×25mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（7.75g、85％）を得た。
2008525425.tif 000365
【０７３１】
3-{[2-(2-ベンゾチオフェニル)-2-プロピル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物N52）の調製
ベンゾチオフェン-2-カルボキサルデヒド（1.5g、9.2mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（760mg、11.0mmol）のN-メチル-2-ピロリジン（NMP、15mL）中の溶液を115℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、これを水（50mL）に注いだ。得られた混合物をジエチルエーテル（2×20mL）によって抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、蒸発乾固させて、さらに真空乾燥した。残渣材料をフラッシュクロマトグラフィー（Rf＝0.45、10％EtOAc/ヘキサン）によって精製し、1-ベンゾチオフェン-2-カルボニトリル（0.850g、58％）を得た。
【０７３２】
塩化セリウム七水和物（7.5g、20.2mmol）を150℃で終夜真空乾燥させた後、無水THF（40mL）に入れた。懸濁液を室温で撹拌して、15分間超音波処理した。混合物を-50℃に冷却した後、メチルリチウム（1.6M Et2O溶液、12.6mL、20.0mmol）をゆっくり加えた。混合物を-50℃で1時間撹拌した後、1-ベンゾチオフェン-2-カルボニトリル（段階1から、0.850g、5.3mmol）をシリンジによって加えた。反応混合物を-50℃で2時間撹拌した後、濃NH4OH（15mL）によって反応を停止させた。混合物を0℃まで加温した後、固体材料を濾去した。有機相を分離して溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（25mL）に溶解した。溶液を塩水（2×25mL）によって抽出した。有機相をNa2SO4によって乾燥させた。溶媒を蒸発によって除去した後、残渣を真空乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー（Rf＝0.33、5％MeOH/CH2Cl2）によって精製し、2-(2-ベンゾチエニル)-2-プロピルアミン（0.620g、61％）を得た。
【０７３３】
25％トルエン/アセトニトリル（15mL）中の2-(2-ベンゾチエニル)-2-プロピルアミン（0.620g、3.2mmol）の溶液に1,3-プロパンスルトン（0.377g、3.1mmolを加えた。反応混合物を終夜還流下で撹拌した。固体材料を濾取して、アセトン（2×10mL）によって洗浄した。固体をEtOH（10mL）および水（2mL）から再結晶させた。得られた淡青色の結晶を熱溶媒混合物（15％水/EtOH）に溶解して、溶液を活性炭によって処理した。熱懸濁液をセライトで濾過した。濾液を蒸発乾固させた。得られた固体をアセトン（20mL）に懸濁して、濾取し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（0.514g、51％）を得た。
2008525425.tif 000366
【０７３４】
3-(4-クロロフェニル-2-プロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物N54）の調製
CeCl3-7H2O（20.15g、59.1mmol）を150℃で15時間乾燥させた。乾燥固体をTHF（200mL）に入れた。混合物を1.5時間激しく撹拌して、-78℃に冷却した。懸濁液にMeLi（1.6M、37mL、59.2mmol）を加えた。懸濁液を-50℃に加温して、1時間撹拌した後、-78℃に冷却し、4-クロロチオベンズアミド（2.0g、11.6mmol）のTHF溶液（15mL）を滴下した。混合物を2.5時間かけて0℃までゆっくりと加温した後、-50℃まで冷却して、濃NH4OH水溶液（50mL）を加えた。混合物を室温まで加温して、セライトで濾過した。濾液をEtOAcによって抽出した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮乾固させた。シリカゲル（溶出剤としてCH2Cl2/MeOH）でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、所望のアミン誘導体（0.80g、41％）を得た。
【０７３５】
CH3CN（10mL）およびトルエン（3mL）の溶媒混合物中のアミン誘導体（段階1において得られた、0.8g、4.7mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（600mg、5mmol）を加えた。反応混合物を終夜還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、EtOH（10mL）に懸濁し、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却して固体を濾取し、エタノールによって洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題の化合物（1.11g、81％）を得た。
2008525425.tif 000367
【０７３６】
3-[(1-チエン-2-イルエチル)アミノ]-1-プロパンスルホン酸（化合物N55）の調製
25％トルエン/アセトニトリル（15mL）中の1-チオフェン-2-イルエチルアミン（0.500g、3.9mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（0.457g、3.7mmol）を加えた。反応混合物を3時間還流下で撹拌した。室温まで冷却後、固体材料を濾取して、アセトン（2×10mL）によって洗浄した。固体生成物をEtOH（20mL）に懸濁した。混合物を1時間還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、固体材料を濾取して、アセトン（2×10mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（0.556g、60％）を得た。
2008525425.tif 000368
【０７３７】
3-(4-フルオロフェニル-2-プロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物N57）の調製
CeCl3-7H2O（21.5g、57.7mmol）を150℃で15時間乾燥させた。固体にTHF（250mL）を加えた。混合物を1.5時間激しく撹拌して、-78℃に冷却した。懸濁液にMeLi（1.6M、38mL、60.8mmol）を加えた。懸濁液を-50℃に加温して、1時間撹拌した後、-78℃に冷却し、4-フルオロチオベンズアミド（2.2g、14mmol）を滴下した。混合物を2.25時間かけて0℃までゆっくりと加温した後、-50℃まで冷却し、濃NH4OH水溶液（40mL）を加えた。混合物を室温まで加温して、セライトで濾過した。濾液をEtOAcによって抽出した。有機層を乾燥させて（Na2SO4）、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出剤としてCH2Cl2/MeOH）を用いて分離し、対応するアミン誘導体（0.78g、36％）を得た。
【０７３８】
CH3CN（7mL）およびトルエン（3mL）の混合溶媒中のアミン誘導体（段階1において得られた、780mg、5.09mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（650mg、5.10mmol）を加えた。反応混合物を終夜還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、EtOH（7mL）に懸濁し、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却して固体を濾取し、エタノールによって洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題の化合物（1.16g、83％）を得た。
2008525425.tif 000369
【０７３９】
3-{[1-メチル-1-(5-メチルチエン-2-イル)エチル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物N60）の調製
N-メチル-2-ピロリジノン（NMP、40mL）中の5-メチル-2-チオフェンカルボキサルデヒド（3.0g、23.8mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（2.0g、28.7mmol）の溶液を115℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を水（50mL）に注いで、ジエチルエーテル（3×40mL）によって抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣を真空乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（Rf＝0.41、10％EtOAc/ヘキサン）によって精製し、純粋な5-メチルチオフェン-2-カルボニトリル（1.30g、44％）を得た。
【０７４０】
塩化セリウム七水和物（10g、26.9mmol）を150℃で終夜真空乾燥させた。この固体に無水THF（100mL）を加えた。懸濁液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を-50℃に冷却した後、メチルリチウム（1.6M Et2O溶液、26.9mL、26.9mmol）をゆっくり加えた。混合物を-50℃で1時間撹拌した後、-78℃まで冷却してから、段階1から得られた5-メチルチオフェン-2-カルボニトリル（1.3g、10.6mmol）をシリンジによって加えた。反応混合物を-50℃で2時間撹拌した後、濃NH4OH（30mL）によって反応を停止させた。混合物を0℃まで加温した後、固体材料を濾去した。有機相を蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテル（30mL）に溶解した。溶液を塩水（2×30mL）によって抽出した。合わせた有機相をNa2SO4によって乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残渣を真空乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー（Rf＝0.48、5％MeOH/CH2Cl2）によって精製し、1-メチル-1-(5-メチルチエン-2-イル)エチルアミン（920mg、61％）を得た。
【０７４１】
25％トルエン/アセトニトリル（15mL）中の1-メチル-1-(5-メチルチエン-2-イル)エチルアミン（920mg、6.5mmol）の溶液に1,3-プロパンスルトン（758mg、6.2mmol）を加えた。反応混合物を終夜還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×15mL）によって洗浄して、EtOH（20mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×10mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（1.26g、74％）を得た。
2008525425.tif 000370
【０７４２】
4-アミノ-1-ヒドロキシ-1-(5-メチルチエン-2-イル)-2-ブタンスルホン鎖（化合物N63）の調製
無水THF（100mL）中の1,3-プロパンスルトン（2.5g、20.5mmol）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、9mL、22.5mmol）を加えた。溶液を-78℃で0.5時間撹拌した後、5-メチル-2-チオフェンカルボキサルデヒド（2.2mL、20.5mmol）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で3時間撹拌した後、0℃まで加温し、水（50mL）をゆっくり加えた。有機層を分離して、水層をEt2O（2×50mL）によって抽出した。有機層および抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Rf＝0.26、70％Hex/EtOAc）によって精製し、対応するスルトン誘導体（2.08g、41％）を得た。
【０７４３】
0℃の濃水酸化アンモニウム（28〜30％NH3、50mL）に、スルトン（3.04g、13.3mmol）のTHF溶液（15mL）をシリンジポンプによって4時間かけて加えた。溶液を0℃で1時間撹拌して、室温で終夜撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。固体をEtOH（15mL）に懸濁した。混合物を1時間還流下で撹拌した。室温まで冷却後、固体を濾過して、アセトン（2×10mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た（0.785g、35％）。
2008525425.tif 000371
【０７４４】
3-(4-トリフルオロメチルフェニル-2-プロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物N64）の調製
CeCl3-7H2O（21.0g、56.4mmol）を150℃で15時間乾燥させた。乾燥固体にTHF（250mL）を加えた。混合物を1.5時間激しく撹拌して、-78℃に冷却した。懸濁液にMeLi（1.6M、38mL、60.8mmol）を加えた。懸濁液を-50℃に加温して、1時間撹拌した後、-78℃に冷却し、4-トリフルオロメチルチオベンズアミド（2.46g、12mmol）のTHF溶液（20mL）を滴下した。混合物を2.5時間かけて0℃までゆっくりと加温した後、-50℃まで冷却して、濃NH4OH水溶液（70mL）を加えた。混合物を室温まで加温して、セライトで濾過した。濾液をEtOAcによって抽出した。有機層を乾燥させて（Na2SO4）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出剤としてCH2Cl2/MeOH）を用いて分離し、対応するアミン（1.69g、69％）を得た。
【０７４５】
CH3CN（10mL）およびトルエン（3mL）の混合溶媒中のアミン（段階1において得られた、1.69g、8.3mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（0.75mL、8.5mmol）を加えた。反応混合物を終夜還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、EtOH（10mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題の化合物、2.39g（89％）を得た。
2008525425.tif 000372
【０７４６】
3-(2-フェニル-2-ブチルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物N65）の調製
フラスコを隔壁によって閉鎖して20％NaOHスクラバーに接続した。
【０７４７】
シアン化ナトリウム（粉末、2.6g）を少量ずつ酢酸（10mL）に加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。酢酸（10mL）中の硫酸（8mL）の溶液を20分間かけて滴下した。次に、2-フェニル-2-ブタノール（5g、33.3mmol）を5分間かけて滴下した。混合物を室温で22時間撹拌した後、氷水浴によって0℃に冷却した。水酸化アンモニウム（460mL）を加えて溶液のpHを9に調節した。有機相を分離して、水層をエーテル（3×30mL）によって抽出した。有機層および抽出物を合わせて、炭酸カリウムの飽和溶液（1×5mL）によって洗浄して、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（溶出剤としてMeOH/CH4Cl2）におけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、透明な黄色の油（3.84g、65％）を得た。
【０７４８】
NaOH（20％、30mL）溶液を段階1からの粗生成物（3.84g）に加えた。混合物を2時間加熱還流した後、室温まで冷却した。塩化ナトリウム（7.5g）を加えて、相の分離を促進した。有機層を分離して、水層をトルエンおよびMTBK（3×5mL、v/v＝1：3）の混合溶媒によって抽出した。合わせた有機層を塩水（1×5mL）によって洗浄して、硫酸ナトリウムによって乾燥させて、濾過した。濾液を精製せずに次の段階に用いた。
【０７４９】
トルエンおよびCH3CN（5mL、v/v＝3：7）の混合溶媒中の1,3-プロパンスルトン（400mg、3.3mmol）および2-フェニル-2-アミノブタン（425mg、2.85mmol、段階2から）の溶液を22時間加熱還流した後室温まで冷却した。生成物はゴムを形成した。これをエーテル/エタノールによって粉砕して茶色がかった固体を提供した。固体を吸引濾取した。粗固体を逆相調整的HPLCによって精製した（299mg、39％）。
2008525425.tif 000373
【０７５０】
3-(4-メトキシフェニル-2-プロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物N66）の調製
CeCl3-7H2O（21.5g、57.7mmol）を150℃で15時間乾燥させた。固体にTHF（250mL）を加えた。混合物を1.5時間激しく撹拌して、-78℃に冷却した。懸濁液にMeLi（1.6M、38mL、60.8mmol）を加えた。懸濁液を-50℃に加温して、1時間撹拌した後、-78℃に冷却し、4-トリフルオロメチルチオベンズアミド（2.00g、12mmol）のTHF溶液（20mL）を滴下した。混合物を4時間かけて-50℃までゆっくり加温した。濃NH4OH水溶液（70mL）を加えて、混合物を室温まで加温して、セライトで濾過した。濾液をEtOAcによって抽出して、有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてCH2Cl2/MeOH）を用いて分離し、対応するアミン（0.60g、30％）を得た。
【０７５１】
CH3CN（10mL）およびトルエン（2mL）の混合溶媒中のアミン（段階1において得られた、0.60mg、3.6mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（0.34mL、3.8mmol）を加えた。反応混合物を終夜還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、EtOH（10mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題の化合物、0.97g（94％）を得た。
2008525425.tif 000374
【０７５２】
3-(3-クロロフェニル-2-プロピルアミノ)-1-プロパンスルホン酸（化合物N67）の調製
CeCl3-7H2O（21.5g、57.7mmol）を150℃で15時間乾燥させた。固体にTHF（250mL）を加えた。混合物を1.5時間激しく撹拌して、-78℃に冷却し、懸濁液にMeLi（1.6M、40mL、64mmol）を加えた。懸濁液を-50℃に加温して、1時間撹拌した後、-78℃に冷却し、3-クロロベンゾニトリル（2.5g、18mmol）のTHF溶液（20mL）を滴下した。混合物を2.5時間かけて0℃までゆっくりと加温した後、-50℃に冷却した。濃NH4OH水溶液（45mL）を加えて、混合物を室温まで加温して、セライトで濾過した。濾液をEtOAcによって抽出した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出剤としてCH2Cl2/MeOH）を用いて分離し、対応するアミン（2.1g、69％）を得た。
【０７５３】
CH3CN（12mL）およびトルエン（3mL）の混合溶媒中のアミン（段階1において得られた、2.1g、12.4mmol）の撹拌溶液に、1,3-プロパンスルトン（1.6g、13mmol）を加えた。反応混合物を終夜還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、EtOH（20mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題の化合物（3.1g、86％）を得た。
2008525425.tif 000375
【０７５４】
4-[(1R)-インダン-1-イルアミノ]-2-ブタンスルホン酸（化合物N69）の調製
25％トルエン/アセトニトリル（15mL）中の(R)-(-)-1-アミノインダン（2.0g、15.0mmol）の溶液に、2,4-ブタンスルトン（1.95g、14.3mmol）を加えた。反応混合物を3時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×15mL）によって洗浄した。固体をEtOH（20mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×10mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（3.04g、79％）を得た。
2008525425.tif 000376
【０７５５】
4-[(1S)-インダン-1-イルアミノ]-2-ブタンスルホン酸（化合物N70）の調製
25％トルエン/アセトニトリル（15mL）中の(S)-(+)-1-アミノインダン（2.0g、15.0mmol）の溶液に、2,4-ブタンスルトン（1.95g、14.3mmol）を加えた。反応混合物を3時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×15mL）によって洗浄した後、EtOH（20mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトン（2×10mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物（3.32g、86％）を得た。
2008525425.tif 000377
【０７５６】
4-アミノ-1-(ベンゾチエン-2-イル)-2-ブタンスルホン酸（化合物N71）の調製
水素化ホウ素ナトリウム（250mg、6.5mmol）を、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサルデヒド（2.0g、12.3mmol）のエタノール（15mL）中の0℃の溶液に2回に分けて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の容量を蒸発によって1/3に減らした。ジエチルエーテル（20mL）および水（20mL）を加えた。有機層を分離して、水相をジエチルエーテル（2×20mL）によって抽出した。有機層および抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、1-ベンゾチエン-2-イルメタノール（2.02g、99％）を得た。
【０７５７】
無水CH2Cl2（25mL）中の1-ベンゾチエン-2-イルメタノール（2.02g、12.3mmol）の0℃の溶液に、三臭化リン（1.7mL、18.4mmol）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却した後、水（20mL）をゆっくり加えた。有機層を分離して、水相をCH2Cl2（2×20mL）によって抽出した。抽出物を有機相と合わせて、Na2SO4によって乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、2-(ブロモメチル)-1-ベンゾチオフェン（2.57g、92％）を得た。
【０７５８】
無水THF（100mL）中の1,3-プロパンスルトン（1.38g、11.3mmol）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、5.0mL、12.5mmol）を加えた。溶液を-78℃で0.5時間撹拌した後、2-(ブロモメチル)-1-ベンゾチオフェン（2.57g、11.3mmol、段階2から）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で3時間撹拌した後、0℃まで加温して、水（100mL）をゆっくり加えた。有機層を分離して、水層をEt2O（2×100mL）によって抽出した。有機層および抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥して、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Rf＝0.15、70％Hex/EtOAc）によって精製し、対応するスルトン誘導体（970mg、32％）を得た。
【０７５９】
アセトン（10mL）中の水酸化アンモニウム（28〜30％、50mL）の0℃の水溶液に、スルトン（3.04g、13.3mmol、段階3から）のアセトン溶液（15mL）をシリンジポンプによって4時間かけて加えた。溶液を0℃で1時間撹拌して、室温で3時間撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。固体をアセトン（20mL）に懸濁した後、濾取して、アセトン（1×10mL）によって洗浄し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（0.390g、38％）。
2008525425.tif 000378
【０７６０】
3-{[3-(メトキシカルボニル)チエン-2-イル]アミノ}-1-プロパンスルホン酸（化合物N72）の調製
25％トルエン/アセトニトリル（20mL）中のメチル2-アミノ-3-チオフェンカルボキシレート（3.0g、19.1mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（2.22g、18.2mmol）を加えた。反応混合物を5時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。油残渣をジエチルエーテル（1×30mL）および水（1×30mL）によって抽出した。水相からの残渣材料を調整的HPLCによって精製し、表題の化合物（0.55g、10％）を得た。
2008525425.tif 000379
【０７６１】
4-アミノ-1-ジベンジル-2-ブタンスルホン酸（化合物N75）の調製
無水THF（150mL）中の1,3-プロパンスルトン（5.0g、41mmol）の-78℃の溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液、18mL、45mmol）を加えた。溶液を-78℃で0.5時間撹拌した後、臭化ベンジル（4.9mL、41mmol）をシリンジポンプによって0.5時間かけて加えた。反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃まで加温した後、水（100mL）をゆっくり加えた。有機層を回収した。水層をEtOAc（2×25mL）によって抽出した。有機層および抽出物を合わせて、Na2SO4によって乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Rf＝0.25、80％Hex/EtOAc）によって精製し、1,1-ジベンジル-1,3-プロパンスルトン（0.637g）を得た。
【０７６２】
アセトン（5mL）中の水酸化アンモニウム（28〜30％、10mL）の0℃の水溶液に、1,1-ジベンジル-1,3-プロパンスルトン（0.636g、2.1mmol）のアセトン溶液（10mL）をシリンジポンプによって4時間かけて加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒をEtOHと共蒸発させた。得られた固体をアセトン（20mL）に懸濁して、濾取し、真空乾燥器（50℃）において乾燥させ、表題の化合物を得た（0.420g、63％）。
2008525425.tif 000380
【０７６３】
3-アミノ-2-(チエン-2-イルメチル)プロパン-1-スルホン酸の調製（二つの方法）（化合物N83）
方法1：
THF（60mL）中の3-ヒドロキシプロピオニトリル（2g、28.12mmol）の冷（-78℃）溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（1M THF溶液、56mL）溶液を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した後、2-チエイルメチルブロミド（4.98g、28.12mmol）を滴下した。反応混合物を加温して0℃にして、この温度で混合物を2時間撹拌した。反応を1N HClによって停止させ、EtOAcによって抽出した。有機層を1N HClによって洗浄して、Na2SO4によって乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出剤：ヘキサン：EtOAc 70：30〜50：50）に適用し、3-ヒドロキシ-2-(2-チエイルメチル)-1-プロピオニトリル（2.0g、42％）を得た。
2008525425.tif 000381
ジアルキル化生成物を収率23％（1.7g）で単離した。
【０７６４】
THF（60mL）中の3-ヒドロキシ-2-(2-チエイルメチル)-1-プロピオニトリル（段階1において得られた、1g、6mmol）の撹拌溶液にLAH（450mg、12mmol）を少量ずつ加えた。反応物を2時間撹拌して、NaOH（1M）によって反応を停止させて、1時間激しく撹拌した後、Boc2O（1.6g、7.2mmol）を加えた。反応混合物を2時間撹拌した後、Et2Oによって希釈した。二相を分離して有機層を乾燥させて濃縮した。残渣材料をカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン/EtOAc 70：30）によって精製し、対応するアルコール生成物（1.43g、収率88％）を得た。
【０７６５】
CH2Cl2（30mL）中の段階2（630mg、2.32mmol）のアルコール生成物の冷（0℃）溶液にNEt3（646μL、4.64mmol）を加えた後、MsCl（200μL、2.55mmol）を加えた。反応混合物を1時間撹拌して、H2Oによって希釈した。有機層を単離して、濃縮し、対応するメシレートを得、これをさらに精製せずに次の段階に用いた。
【０７６６】
メシレート（段階3において得られた）のEtOH溶液（5mL）を、Na2SO3（440mg、3.48mmol）の還流溶液に加えた。15分後、開始材料は完全に消費された。反応混合物を水およびEtOAcによって希釈した。有機層を単離および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、50：50）によって分離し、N-Boc保護された表題の化合物（300mg）を得た。
2008525425.tif 000382
水層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH 80/20）によって精製し、少量の表題の化合物（40mg、3％）を得た。
【０７６７】
CH2Cl2（2mL）中のN-Boc保護された表題の化合物（100mg）をTFA（1mL）によって処理した。反応混合物を30分間撹拌して濃縮し、EtOHに懸濁した。白色固体を濾取し、表題の化合物（65mg、93％）を得た。
2008525425.tif 000383
【０７６８】
方法2：
段階1〜3は方法1の段階と同じである。
【０７６９】
CH2Cl2（2mL）中のメシレート（段階3において得られた）の溶液にTFA（1mL）を加えた。反応物を1時間撹拌して、濃縮し、対応するアミンTFA塩を得た。
2008525425.tif 000384
【０７７０】
アミンTFA塩（段階4からの）のH2O溶液（5mL）をNa2SO3（1.17g、9.28mmol）の還流溶液にゆっくり加えた。反応混合物を3時間撹拌して、溶媒を除去した。濃HCl（5mL）を加えて無機塩を沈殿させ、これを濾去した。濾液を濃縮して得られた残渣をCH2Cl2/MeOH 90：10〜80：20を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を収率37％で得た；NMRおよびMSスペクトルは方法1からの化合物と同一である。
【０７７１】
4-アミノ-1-(2-チエニル)-2-ブタンスルホン酸（化合物N84）の調製
2-チエニルメタノール（5g、43.80mmol）の無水エーテル溶液（80mL）に、PBr3（17.7g、65.51mmol）のエーテル溶液（20mL）を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌して、H2Oを加えることによって注意深く反応を停止させた。有機層を単離して、塩水によって洗浄し、Na2SO4によって乾燥させた。溶媒を注意深く除去して、残渣材料をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン/Et2O 90：10）によって急速に精製し、2-チエニルメチルブロミド（6.2g、80％）を得た。
【０７７２】
THF（70mL）中の1,3-プロパンスルトン（1.6g、13mmol）の冷（-50℃）溶液に、BuLi溶液（2M THF溶液、6.5mL、13mmol）を加えた。30分後、2-チエニルメチルブロミド（段階1において得られた、2.3g、13mmol）を加えて、反応混合物を2時間撹拌し、この期間に温度を-50℃〜-20℃に制御した。反応混合物を-78℃に冷却して、1N HClによって反応を停止させ、EtOAcによって希釈した。有機相を分離して、1N HClによって洗浄し、濃縮した。残渣をトルエン（10mL）によって希釈して、カラムクロマトグラフィー（溶出剤としてヘキサン/EtOAc 70：30）によって分離し、1-(2-チエニル)-2,4-ブタンスルトン（800mg、35％）を得た。
2008525425.tif 000385
1,1-ビス(2-チエニルメチル)-1,3-プロパンスルトンが収率9％（380mg）で単離された。
【０７７３】
THFおよびEtOH（20mL、v/v＝1：1）の共溶媒中の1-(2-チエニル)-2,4-ブタンスルトン（段階2において得られた、218mg、1mmol）の溶液を水酸化アンモニウム（28％〜30％、10mL、80mmol）にゆっくり加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後濃縮した。得られた固体をEtOHに懸濁して、15分間加熱還流して、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、エーテルによって洗浄して乾燥させ、最終的に表題の化合物（170mg、71％）を得た。
2008525425.tif 000386
【０７７４】
4-アミノ-1-(2-チエニル)-2-(2-チエニルメチル)-2-ブタンスルホン酸（化合物N85）の調製
THFおよびEtOH（10mL、v/v＝1：1）の共溶媒中の1,1-ビス(2-チエニルメチル)-1,3-プロパンスルトン（化合物N84の調製における段階2において得られた、150mg、0.48mmol）の溶液に、水酸化アンモニウム（28％、5mL、38mmol）水溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した後濃縮した。得られた固体をEtOHに懸濁して、15分間加熱還流して、室温まで冷却した。固体を濾取して、エーテルによって洗浄して乾燥させ、表題の化合物（140mg、88％）を得た。
2008525425.tif 000387
【０７７５】
4-(tert-ブチルアミノ)-1-(チエン-2-イル)ブタン-2-スルホン酸（化合物N86）の調製
1-(2-チエニルメチル)-1,3-プロパンスルトン（化合物N84の調製からの段階2において得られた、218mg、1mmol）のTHF溶液（5mL）にt-ブチルアミン（1mL）を加えた。反応物を室温で15時間撹拌した後、濃縮した。得られた固体をEtOH（10mL）に懸濁して、1時間加熱還流して、室温まで冷却した。固体を濾取して、エーテルによって洗浄して乾燥させ、表題の化合物（142mg、63％）を得た。
2008525425.tif 000388
【０７７６】
4-[2-(2-チエン-2-イルプロピル)アミノ]-2-ブタンスルホン酸（化合物N87）の調製
THF（9mL）中の2-(2-チエニル)-2-プロピルアミン（400mg、2.84mmol）の撹拌溶液に2,4-ブタンスルトン（386mg、2.84mmol）を加えた。反応混合物を15時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、EtOH（5mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題の化合物（450mg、57％）を得た。
2008525425.tif 000389
【０７７７】
4-[2-(2-チエン-2-イルプロピル)アミノ]-1-(2-チエニル)-2-ブタンスルホン酸（化合物N88）の調製
ピナコロン（9mL）中の2-(2-チエン-2-イルプロピル)アミン（110mg、1.3mmol）の撹拌溶液に、1-(チエン-2-イルメチル)-1,3-プロパンスルトン（化合物N84の調製における段階2から得られた、218mg、1.0mmol）を加えた。反応混合物を24時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、EtOH（5mL）に懸濁して、1時間還流下で撹拌した。懸濁液を室温まで冷却した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題の化合物（280mg、78％）を得た。
2008525425.tif 000390
【０７７８】
3-(1-アダマンチル)-3-アミノプロパン-1-スルホン酸（化合物QX）の調製
1-アダマンタンメタノール（10g、60mmol）のジクロロメタン溶液（90mL）をピリジニウムクロロクロメート（18.5g、86mmol）のジクロロメタン懸濁液（120mL）に室温で15分間かけて加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌した後、ヘプタン（450mL）を加えた。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をペンタン（100mL）に溶解して、混合物をNaOH（0.2N、3×50mL）および水によって洗浄し、MgSO4によって乾燥させて、濃縮し、アダマンタン-1-カルバルデヒドを白色固体として得た（7.2g、73％）。
2008525425.tif 000391
【０７７９】
マロン酸（4.6g、43.8mmol）、酢酸アンモニウム（7.0g、91mmol）および段階1からのアダマンタン-1-カルバルデヒド（7.2g、43.8mmol）をエタノール（11mL）において4時間還流した。反応混合物を冷却して濾過した。溶液を濃縮して、残渣をジクロロメタンと水との間に分配した。この時点で形成された沈殿物を濾取した。水相を凍結乾燥して、固体材料を濾過によって得られた固体と合わせ、3-(1-アダマンチル)-3-アミノプロパン酸を白色固体として得た（6.82g、70％）。
2008525425.tif 000392
【０７８０】
ボラン（1M THF溶液、80.4mL、80.4mmol）を3-(1-アダマンチル)-3-アミノプロパン酸（段階2から、5.98g、26.8mmol）の無水THF溶液（25mL）に加えた。反応混合物を加熱還流して、終夜撹拌した。メタノール数滴によって反応を停止させて、メタノールと2回共蒸発させた。残渣をメタノール（5mL）および濃HCl（5mL）によって還流下で30分間処理した。溶媒を蒸発させて、残渣材料を最少量のメタノールに溶解した後、エーテルによって沈殿させて、濾取し、真空乾燥させ、3-(1-アダマンチル)-3-アミノプロパン-1-オールを白色固体（4.77g、72％）として得た。
2008525425.tif 000393
【０７８１】
段階3からのアルコール（4.77g、19.4mmol）を臭化水素酸（47％、45mL）において終夜還流した。溶媒を減圧下で除去して、固体を真空乾燥させ、1-(1-アダマンチル)-3-ブロモプロパン-1-アミンを白色固体（6.04g、88％）として得た。
2008525425.tif 000394
【０７８２】
段階4からの1-(1-アダマンチル)-3-ブロモプロパン-1-アミン（6.04g、17.1mmol）および亜硫酸ナトリウム（3.23g、25.7mmol）を水中で終夜還流下で撹拌した。固体を濾取して乾燥させた。次にこれを濃HCl（15mL）によって処理して加温した。15分後、溶液を室温まで冷却して固体を濾取し、最少量の水で洗浄して、エーテルによって洗浄して真空乾燥させ、表題の化合物を白色固体（2.75g、59％）として得た。
2008525425.tif 000395
【０７８３】
2-(2-アダマンチル)-3-アミノプロパン-1-スルホン酸（化合物SX）の調製
ジイソプロピルアミン（5.0mL、0.036mol）のTHF溶液（30mL）に、-78℃でn-BuLi（21mL、1.6M、0.035mol）を加えた。溶液を-78℃で30分間撹拌した後、0℃に加温して、さらに30分間撹拌した。溶液を-78℃に冷却して、2-アダマンタンアセトニトリル（4.5g、0.015mol）のTHF溶液（10mL）によって処理した。混合物を-78℃で30分間撹拌して、室温まで30分間加温した。混合物を-78℃に冷却して、ジエチルカーボネート（2.0mL、0.016mol）によって処理した。反応混合物を-78℃で3時間撹拌した。混合物をNH4Cl（10mL）飽和水溶液によって反応停止させた後、水を加えた。水相をエーテルによって抽出して、合わせた有機相を5％HClによって洗浄し、MgSO4によって乾燥させた。ヘキサンを加えて混合物を濾過した。濾液をBiotage（5％EtOAcのヘキサン溶液）によって精製し、開始材料約20％を含むエチルα-シアノアダマンタン-2-アセテート（2.74g、74％）を得た。材料を精製せずに以下の反応に用いた。
【０７８４】
粗エチルエーテル（段階1からの、1.29g、5.22mmol）のTHF溶液（4mL）に、2.0M LAH（8.0mL、16mmol）をゆっくり加えた。混合物を終夜加熱還流して、最少量の20％KOH水溶液によって反応を停止させた。混合物をCelite（商標）で濾過した。濾液を真空で蒸発させて、残渣をジクロロメタン（15mL）に溶解した。このジクロロメタン溶液に(BOC)2O（1.5g）を加えて、混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発によって除去して、得られた残渣をBiotageによって精製し、2-(2-アダマンチル)-N-Boc-3-アミノ-1-プロパノール（425mg、26％）を得た。
【０７８５】
2-(2-アダマンチル)-N-Boc-3-アミノ-1-プロパノール（段階2から425mg、1.38mmol）を48％HBr水溶液（20mL）によって処理して、終夜加熱還流した。水を蒸発させて、固体をエーテルによって粉砕し、2-(2-アダマンチル)-3-ブロモ-1-プロピルアミンHBr塩（486mg、100％）をベージュ色の固体として得た。
【０７８６】
2-(2-アダマンチル)-3-ブロモ-1-プロピルアミンHBr塩（段階3からの486mg、1.38mmol）および亜硫酸ナトリウム（260mg、2.06mmol）を脱気した水（3mL）において終夜加熱還流した。固体を濾過して、水によって洗浄（20mL）した。固体をメタノール（20mL）に移して、混合物を1時間還流した。固体材料を濾取し、表題の化合物（105mg、28％）を得た。
2008525425.tif 000396
【０７８７】
3-(2-アダマンチル)-3-アミノプロパン-1-スルホン酸（化合物SY）の調製
アダマンタン-2-カルバルデヒド（9.6g、0.058mol）、酢酸アンモニウム（9.4g、0.12mol）、およびマロン酸（6.0g、0.058mol）のエタノール（30mL）中の混合物を、終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却して、固体を濾取した。濾液をジクロロメタン/水（150mL/150mL）の混合物に注いだ。このようにして形成された固体を濾取して、真空乾燥させ、3-アミノ-3-(2-アダマンチル)プロパン酸（4.6g、35％）を得た。
【０７８８】
上記で得られた酸（2.0g、0.0090mol）の無水THF溶液（10mL）に、1M BH3-THF（27mL、0.0027mol）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却して、メタノール（1mL）によって注意深く反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、残渣を得、これをメタノール（20mL）および濃HCl（20mL）によって還流下で30分間処理した。揮発物を全て蒸発させて、固体残渣をメタノール（100mL）に溶解して、エーテル（150mL）によって沈殿させた。固体を濾取し、3-アミノ-3-(2-アダマンチル)-1-プロパノールをヒドロクロリド塩（1.6g、74％）として得た。
【０７８９】
HBr水溶液（48％、25mL）中のアミノアルコール（段階2から、820mg、3.34mmol）の懸濁液を、終夜加熱還流した。さらなる量のHBr水溶液（48％、25mL）を加えて、混合物をさらに24時間還流した。溶媒を蒸発させ、3-ブロモ-1-(2-アダマンチル)-プロピルアミンをHBr塩（1.27g、100％）として得た。
【０７９０】
段階3の生成物（1.27g、3.59mmol）およびNa2SO3（680mg、5.40mmol）を脱気した水（10mL）において終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却して、固体を濾取し、最少量の水（5〜10mL）によって洗浄した。得られた固体をエタノール（10mL）によって処理して、30分間還流した。固体を濾取して、真空乾燥させ、表題の化合物（658mg、67％）を白色固体として得た。
2008525425.tif 000397
【０７９１】
2-(1-アダマンチル)-3-アミノプロパン-1-スルホン酸（化合物SZ）の調製
エチルメタンスルホネート（1.21mL、11.7mmol）のTHF溶液（10mL）を-78℃まで冷却した。この冷溶液に1M LiHMDSのTHF溶液（12.5mL、12.5mmol）を滴下した。黄色の溶液を30分間撹拌した後、-78℃でアダマンチルブロモメチルケトン（2.00g、7.80mmol）のTHF溶液（40mL）を含む第二のフラスコにカニューレによって移した。混合物を-78℃で1.5時間撹拌して、-45℃までゆっくり加温し、さらに2.5時間撹拌した。NH4Cl（100mL）の飽和水溶液を加えることによって、反応を停止させた。混合物をAcOEt（3×100mL）によって抽出して、塩水によって洗浄し、MgSO4によって乾燥させて、減圧下で濃縮し、2-(1-アダマンチル)-1,3-プロプ-1-エンスルトンを黄色の固体（1.93g、97％）として得た。
【０７９２】
Pyrex（商標）高圧ボトルにおいて、パラジウム-活性炭（10％、0.198g）を上記で得られたスルトン（0.66g、2.59mmol）のMeOH溶液（60mL）に加えて、40psiで48時間水素化した。反応混合物をCelite（商標）で濾過して、濾液を濃縮乾固させ、2-(1-アダマンチル)-1,3-プロパンスルトン（0.65g、98％）を白色固体として得た。
【０７９３】
2-(1-アダマンチル)-1,3-プロパンスルトン（段階2から得られた0.620g、2.42mmol）をDMF（10mL）に溶解した。NaN3（0.188g、2.90mmol）を加えて、溶液を130℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、ベージュ色の固体を得た。固体をメタノールに溶解して、溶液をAmberlite（商標）IR-120(plus)イオン交換樹脂（10g、水およびMeOHによって洗浄済）に通過させた。溶媒を蒸発させ、黄色の粘ちょう性の液体を得、これは真空下でベージュ色の固体となった（0.43g、76％）。
【０７９４】
パラジウム-活性炭（10％、0.150g）を、Pyrex（商標）高圧ボトルにおいて、メタノール（36mL）および酢酸（4mL）の溶媒混合物中で、段階3からのスルホン酸誘導体（0.4176g、1.79mmol）の溶液に加えた。混合物を30psiで終夜水素化した。反応混合物をCelite（商標）で濾過して、濾液を濃縮乾固し、表題の化合物を白色固体として得た（0.210g、57％）。
2008525425.tif 000398
1HはDMSOシグナルによって部分的に隠れている。
【０７９５】
2-[(ベンジルアミノ)メチル]-3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸（化合物N42）の調製
4-tert-ブチル-1,2-オキサチオラン2,2-ジオキシド（167mg、0.94mmol）のジメチルホルムアミド溶液（2mL）にベンジルアミン（0.153mL）を加えた。溶液を130℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、エタノールによって粉砕した。固体材料を濾取して、エタノール（2×20mL）およびアセトン（2×20mL）によって連続的に洗浄し、表題の化合物（205mg、77％）を得た。
2008525425.tif 000399
【０７９６】
3-(9H-フルオレン-9-イルアミノ)プロパン-1-スルホン酸（化合物N44）の調製
9-アミノフルオレンヒドロクロリド（1.02g、4.69mmol）を、K2CO3飽和溶液（100mL）によって処理して、混合物をEtOAc（3×75mL）によって抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4において乾燥させ、濃縮させると残渣が供給され、これをトルエンと共沸させると、9-アミノフルオレン（0.831g、4.59mmol）を生じた。遊離のアミンを25％トルエン/アセトニトリル（10mL）に溶解した。得られた溶液に、1,3-プロパンスルトン（532mg、4.36mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流下で撹拌して、室温まで冷却した。固体材料を濾取して、アセトンによって洗浄し、エタノールによって還流下で1時間処理した。混合物を室温まで冷却した後、固体を濾取して、アセトンによって洗浄し、真空乾燥させ、表題の化合物（808mg、74％）を得た。
2008525425.tif 000400
【０７９７】
3-[(4,7-ジメトキシインダン-1-イル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸（化合物N51）
エタノール（10mL）中の4,7-ジメトキシ-1-インダノン（515mg、2.67mmol）の撹拌溶液に、エタノール/水（1mL/1mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（447mg、6.43mmol）の懸濁液を加えた後、エタノール/水（1mL/1mL）中の酢酸ナトリウム（527mg、6.43mmol）懸濁液を加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流した。水を加えて、このように形成された白色固体を濾取し、4,7-ジメトキシインダン-1-オンオキシム（463mg、84％）を得た。
【０７９８】
パラジウム-活性炭（10％、100mg）をメタノール（45mL）および酢酸（5mL）の混合物中の、段階1から得られた4,7-ジメトキシインダン-1-オンオキシム（463mg、2.23mmol）の脱気した溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気（1Atm）下で終夜撹拌した。反応混合物に窒素を吹き付けてCelite（商標）で濾過した。濾液を濃縮して、残渣材料をトルエンと2回共沸させ、1-アミノ-4,7-ジメトキシインダン（定量的）を得た。
【０７９９】
25％アセトニトリル/トルエン溶液（20mL）中の1-アミノ-4,7-ジメトキシインダン（2.23mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（259mg、2.12mmol）を加えた。反応混合物を4時間加熱還流した後、室温まで冷却した。混合物をベージュ色の固体となるまで濃縮した。固体材料を加熱によってエタノールに溶解した。温混合物を室温まで冷却して終夜放置した。このように形成された結晶を濾取して、真空乾燥させ、表題の化合物を白色固体として得た（223mg、32％）。
2008525425.tif 000401
【０８００】
3-[(5,6-ジメトキシインダン-1-イル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸（化合物N53）の調製
エタノール（10mL）中の5,6-ジメトキシ-1-インダノン（565mg、2.94mmol）の撹拌溶液に、エタノール/水（1mL/1mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（490mg、7.05mmol）の懸濁液を加えた後、エタノール/水（1mL/1mL）中の酢酸ナトリウム（578mg、7.05mmol）懸濁液を加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流した。水を加えて、白色固体を濾取して、真空乾燥させ、5,6-ジメトキシ-1-インダノンオキシム（488mg、80％）を得た。
【０８０１】
パラジウム-活性炭（10％、80mg）をメタノール（36mL）および酢酸（4mL）の混合物中の、段階1から得られたオキシム（285mg、1.37mmol）の溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気（1Atm）下で終夜撹拌した。反応混合物に窒素を吹き付けてCelite（商標）で濾過した。濾液を濃縮して、残渣をトルエンと2回共沸させ、1-アミノ-5,6-ジメトキシ-1-インダンを少量の溶媒を含む淡黄色固体（定量的）として得た。
【０８０２】
25％トルエン/アセトニトリル溶液（10mL）中の1-アミノ-5,6-ジメトキシ-1-インダン（1.37mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（159mg、1.30mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流下で撹拌した。形成された白色固体を濾取して、アセトンによって洗浄し、エタノール中、還流下で1時間処理した。エタノール混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取して、アセトンによって洗浄し、真空乾燥させ、表題の化合物（191mg、44％）を得た。
2008525425.tif 000402
【０８０３】
3-[(5-メトキシインダン-1-イル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸（化合物N56）の調製
エタノール（20mL）中の5-メトキシ-1-インダノン（1.06g、6.5mmol）の撹拌溶液に、エタノール/水（2mL/2mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（1.08g、15.6mmol）の懸濁液を加えた後、エタノール/水（2mL/2mL）中の酢酸ナトリウム（1.28g、15.6mmol）懸濁液を加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流した。水を加えて、ベージュ色の固体を濾取し、5-メトキシインダン-1-オンオキシム（1g、87％）を得た。
【０８０４】
パラジウム-活性炭（10％、100mg）をメタノール（90mL）および酢酸（10mL）中の、段階1から得られた5-ジメトキシインダン-1-オンオキシム（1g、5.64mmol）の溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した後、窒素を吹き付けてCelite（商標）で濾過した。濾液を濃縮して、残渣材料をトルエンと2回共沸させ、1-アミノ-5-メトキシインダン（定量的）を得た。
【０８０５】
25％アセトニトリル/トルエン溶液（50mL）中の1-アミノ-5-メトキシ-1-インダン（5.64mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（654mg、5.36mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流下で撹拌した。形成された白色固体を濾取して、エタノール中に移し、1時間加熱還流した。室温まで冷却し、固体を濾取して、真空乾燥させ、表題の化合物を白色固体として得た（985mg、64％）。
2008525425.tif 000403
【０８０６】
3-[(5-フルオロインダン-1-イル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸（化合物N58）の調製
エタノール（20mL）中の5-フルオロ-1-インダノン（1g、6.7mmol）の撹拌溶液に、エタノール/水（2mL/2mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（1.11g、16mmol）の懸濁液を加えた後、エタノール/水（2mL/2mL）中の酢酸ナトリウム（1.31g、16mmol）懸濁液を加えた。反応混合物を3.5時間加熱還流した。水を加えて、白色固体を濾取し、5-フルオロインダン-1-オンオキシム（1.1g、99％）を得た。
【０８０７】
パラジウム-活性炭（10％、200mg）をメタノール（90mL）および酢酸（10mL）の混合物中の、段階1から得られた5-フルオロインダン-1-オンオキシム（1.1g、6.6mmol）の窒素を吹き付けた溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物に窒素を吹き付けて、Celite（商標）で濾過した。濾液を濃縮して、残渣材料をトルエンと2回共沸させ、1-アミノ-5-フルオロインダン（定量的）を得た。
【０８０８】
25％アセトニトリル/トルエン溶液（50mL）中の1-アミノ-5-フルオロインダン（6.6mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（766mg、6.3mmol）を加えた。混合物を4時間加熱還流した。このように形成された白色固体を濾取して、エタノール中に移し、1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、固体を濾取して、真空乾燥させ、表題の化合物を白色固体として得た（1.16g、68％）。
2008525425.tif 000404
【０８０９】
3-[(2-メチルインダン-1-イル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸（化合物N59）の調製
エタノール（20mL）中の2-メチル-1-インダノン（1g、6.8mmol）の撹拌溶液に、エタノール/水（2mL/2mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（1.14g、16mmol）の懸濁液を加えた後、エタノール/水（2mL/2mL）中の酢酸ナトリウム（1.34g、16mmol）懸濁液を加えた。反応混合物を5時間加熱還流して、室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をAcOEtによって2回抽出した。抽出物を合わせて、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮乾固させ、2-メチルインダン-1-オンオキシム（定量的）を無色の油として得た。
【０８１０】
パラジウム-活性炭（10％、200mg）をメタノール（90mL）および酢酸（10mL）の混合物中の、段階1から得られた2-メチルインダン-1-オンオキシム（1.1g、6.6mmol）の溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した後、窒素を吹き付けてCelite（商標）で濾過した。濾液を濃縮して、残渣をトルエンと2回共沸させ、1-アミノ-2-メチルインダン（定量的）を得た。
【０８１１】
25％アセトニトリル/トルエン溶液（50mL）中の1-アミノ-2-メチルインダン（6.8mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（794mg、6.5mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流下で撹拌した後、室温まで冷却した。白色固体を濾取して、エタノール中に移し、30分間加熱還流した。混合物を室温まで冷却して、形成された固体を濾取し、真空乾燥させ、表題の化合物を異性体の混合物として得た（267mg、15％）。
2008525425.tif 000405
【０８１２】
3-[(4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸（化合物N61）の調製
エタノール（20mL）中の4-メトキシ-1-インダノン（1g、6.5mmol）の撹拌溶液に、エタノール/水（2mL/2mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（1.08g、16mmol）の懸濁液を加えた後、エタノール/水（2mL/2mL）中の酢酸ナトリウム（1.28g、16mmol）懸濁液を加えた。反応混合物を4時間加熱還流した後、室温まで冷却し、水を加えた。固体材料を濾取し、4-メトキシ-1-インダノンオキシム（1.1g、定量的）を得た。
【０８１３】
パラジウム-活性炭（10％、200mg）をメタノール（90mL）および酢酸（10mL）の混合物中の、段階1から得られた4-メトキシインダン-1-オンオキシム（1.1g、6.5mmol）の溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物に窒素を吹き付けてCelite（商標）で濾過した。濾液を濃縮して、残渣をトルエンと2回共沸させ、4-メトキシインダン-1-アミン（定量的）を得た。
【０８１４】
25％アセトニトリル/トルエン溶液（50mL）中の4-メトキシインダン-1-アミン（6.5mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（754mg、6.2mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流下で撹拌した。白色固体を濾取して、エタノールに移し、30分間加熱還流した。室温まで冷却した後、固体材料を濾取して、真空乾燥させ、表題の化合物を白色固体として得た（1.08g、59％）。
2008525425.tif 000406
【０８１５】
3-[(6-メトキシインデン-1-イル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸（化合物N62）の調製
エタノール（20mL）中の6-メトキシインダン-1-オン（1.00g、6.16mmol）の撹拌溶液に、エタノール/水（2mL/2mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（1.03g、14.8mmol）の懸濁液を加えた後、エタノール/水（4mL/4mL）中の酢酸ナトリウム（1.28g、15.6mmol）懸濁液を加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。水を反応混合物に加えて、このように形成された白色固体を濾取し、6-メトキシインダン-1-オンオキシム（0.81g、74％）を得た。
【０８１６】
パラジウム-活性炭（10％、180mg）をメタノール（54mL）および酢酸（6mL）中のオキシム（段階1から得られた、0.810g、4.57mmol）の溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した後、窒素を吹き付けてCelite（商標）で濾過した。濾液を濃縮して、残渣をトルエンと2回共沸させ、6-メトキシインダン-1-アミン（定量的）を、少量の溶媒を含むベージュ色の固体として得、これを精製せずに次の段階に用いた。
【０８１７】
25％トルエン/アセトニトリル溶液（20mL）中の6-メトキシンインダン-1-アミン（4.57mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（714mg、5.85mmol）を加えた。反応混合物を4時間加熱還流した。このように形成された白色固体を濾取して、アセトンによって洗浄し、エタノールに移し、1時間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、アセトンによって洗浄し、真空乾燥させ、表題の化合物を白色固体として得た（568mg、44％）。
2008525425.tif 000407
【０８１８】
3-[(4-メチルインダン-1-イル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸（化合物N68）
エタノール（20mL）中の4-メチル-1-インダノン（1g、6.8mmol）の撹拌溶液に、エタノール/水（2mL/2mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（1.14g、16mmol）の懸濁液を加えた後、エタノール/水（2mL/2mL）中の酢酸ナトリウム（1.35g、16mmol）懸濁液を加えた。反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物に水を加えて、このように形成された白色固体を濾取し、4-メチル-1-インダノンオキシム（1.1g、定量的）を得た。
【０８１９】
パラジウム-活性炭（10％、200mg）をメタノール（90mL）および酢酸（10mL）中の、4-メトキシインダン-1-オンオキシム（1.1g、6.8mmol）の窒素を吹き付けた溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌して、窒素を吹き付けてCelite（商標）で濾過した。濾液を濃縮して、残渣材料をトルエンと2回共沸させ、4-メトキシインダン-1-アミン（定量的）を得た。
【０８２０】
25％アセトニトリル/トルエン溶液（50mL）中の4-メトキシンインダン-1-アミン（6.8mmol）の溶液に、1,3-プロパンスルトン（794mg、6.5mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流下で撹拌した。得られた白色固体を濾取して、エタノール中に移し、30分間加熱還流した後、室温まで冷却した。固体を濾取して、真空乾燥させ、表題の化合物を白色固体として得た（395mg、25％）。
2008525425.tif 000408
【０８２１】
(3R)-3-アミノ-5-メチルヘキサン-1-スルホン酸（化合物N73）
ジt-ブチルジカーボネート（9g、41mmol）をジクロロメタン（200mL）中の、ロイシンメチルエステルヒドロクロリド塩（5g、28mmol）およびトリエチルアミン（7.7mL、55mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌して、クエン酸（10％）、飽和NaHCO3、および塩水によって順に洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。溶液を濃縮して油状残渣を得た。残渣をEtOAc/ヘキサン30％を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Boc-Leu-OMeを無色の油（定量的）として得た。
【０８２２】
低温温度計を備えた乾燥した500mLの三頚フラスコに、上記のエステル（27.5mmol）およびトルエン（70mL）を加えた。溶液を-78℃に冷却した後、1M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（38.5mL、38.5mmol）を、内部温度が-65℃に維持されるように（2時間かけて）滴下漏斗を用いて滴下した。反応混合物を-78℃でさらに2時間撹拌した後、同様に内部温度を-65℃未満に維持しながら、冷メタノール（-78℃）10mLをゆっくり加えて反応を停止させた。反応混合物を、撹拌しながら氷冷1N HCl溶液100mLに15分間かけてゆっくり注いだ。水性混合物をEtOAc（3×500mL）によって抽出した。有機層を合わせて、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮し、対応するアルデヒドを無色の油（定量的）として得た。
【０８２３】
エチル(ジエトキシホスホリル)メタンスルホネート（4.8g、18.6mmol）を、0℃で水素化ナトリウム（334mg、14mmol）の無水THF溶液（100mL）に加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、アルデヒド（2g、9.3mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。混合物を水に注いでEtOAcによって抽出した。合わせた抽出物を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮し、無色の油を得た。EtOAc/ヘキサン50％を用いてBiotageクロマトグラフィーによって油残渣を精製し、エチル(1E,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチルへクス-1-エン-1-スルホネートを無色の油として得、これをポンプによって結晶化した（2.43g、81％）。
【０８２４】
パラジウム-活性炭（10％、200mg）を、N2雰囲気において段階3からの生成物（1.89g、5.87mmol）のエタノール溶液（50mL）に加えた。反応混合物を水素雰囲気において1.5時間撹拌した。混合物に窒素を吹き付けて、Celite（商標）に通過させ、エタノールによって数回洗浄した。溶媒を除去し、エチル(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチルヘキサン-1-スルホネートを無色の油として得、これを真空で固化させた（1.72g、91％）。
【０８２５】
ギ酸（15mL）および水（0.6mL）中の段階4からの反応生成物（1.72g、5.3mmol）を50℃で24時間加熱した。反応混合物を濃縮して真空乾燥させた。このようにして得られたゴム様材料を最少量のメタノールに溶解して、エーテルによって沈殿させた。固体を濾取した。沈殿段階を2回行って、表題の化合物を白色固体（0.571g、55％）として生じた。
2008525425.tif 000409
【０８２６】
(1E,3R)-3-アミノ-5-メチルへクス-1-エン-1-スルホン酸（化合物N74）の調製
ギ酸（5mL）および水（0.2mL）中のエチル(1E,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチルへクス-1-エン-1-スルホネート（NRM 8588における段階3を参照されたい）（532mg、1.7mmol）を50℃で24時間加熱した。反応混合物を濃縮して真空乾燥させた。このようにして得られたゴム様材料を最少量のメタノールに溶解して、エーテルによって沈殿させた。固体を濾取した。沈殿段階を2回行って、表題の化合物を白色固体（0.082g、26％）として生じた。
2008525425.tif 000410
【０８２７】
2-{[(1R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ]メチル}-3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸（化合物N76）
4-tert-ブチル-1,2-オキサチオラン2,2-ジオキシド（225mg、1.26mmol）のジメチルホルムアミド溶液（5mL）に過剰量の(R)-インダナミン（410mg）を加えた。溶液を130℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールによって粉砕した。固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、表題の化合物（295mg、収率75％）を得た。
2008525425.tif 000411
【０８２８】
3-[(4,5-ジメトキシインダン-1-イル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸（化合物N77）の調製
4,5-ジメトキシ-1-インダノン（1.06g、5.5mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（0.92g）、および酢酸ナトリウム（1.08g）の混合物を、EtOH（100mL）および水（10mL）の混合物中で4時間加熱還流した。室温まで冷却後、沈殿物を濾取して、水（2×50mL）によって洗浄し、真空乾燥させ、4,5-ジメトキシ-1-インダノンオキシム（0.80g、72％）を得た。
【０８２９】
EtOH/AcOH（9/1、50mL）中の粗オキシム（段階1から、0.80g、3.80mmol）の脱気した溶液にPd-C（10％、100mg）を加えた。混合物を水素雰囲気中で終夜水素化した後Celite（商標）で濾過した。濾液を濃縮して、残渣材料をトルエンと2回共沸させ、4,5-ジメトキシインダン-1-アミンを酢酸塩として得、これをさらに精製せずに次の段階に用いた。
【０８３０】
アセトニトリル/トルエン（15mL/5mL）の混合物中の4,5-ジメトキシインダン-1-アミン酢酸（0.93g、3.67mmol）およびスルトン（0.49g、3.67mmol）の混合物を5時間加熱還流した。室温まで冷却後、形成された固体を濾取して、EtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した；固体材料を濾取して、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥させ、表題の化合物（0.75g、65％）を得た。
2008525425.tif 000412
【０８３１】
2-(アミノメチル)-3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸（化合物N78）の調製
4-tert-ブチル-1,2-オキサチオラン2,2-ジオキシド（468mg、26.3mmol）のジメチルホルムアミド溶液（4mL）に、アジ化ナトリウム（187mg）を加えた。溶液を130℃で36時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をエタノールによって粉砕して、固体材料を濾取し、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、対応するアジド誘導体（420mg、72％）を得た。
【０８３２】
上記で得られたアジド誘導体（400mg）のEtOH（75mL）中の脱気した溶液に、Pd-C（10％、80mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下で24時間水素化した後、Celite（商標）を通して濾過し、表題の化合物のナトリウム塩を定量的に得た。塩をMeOH（20mL）に溶解して、メタノール溶液をAmberlite（登録商標）IR-120(plus)イオン交換樹脂（4g、メタノールおよび水によって洗浄済）によって処理した。混合物を室温で30分間撹拌して、不溶性材料を濾去した。溶媒を蒸発させ、表題の化合物を白色固体（400mg、98％）として得た。
2008525425.tif 000413
【０８３３】
(1E,3S)-3-アミノ-5-メチルへクス-1-エン-1-スルホン酸（化合物N79）の調製
磁気撹拌子、滴下漏斗、および温度計を備えた乾燥した500mL三頚丸底フラスコに、N-Boc.Leu.OMe（6.0g、23.4mmol）を窒素下で加えた。無水トルエンを加えて、溶液を-78℃に冷却した。1M DIBAL-Hのトルエン溶液（36mL、36mmol）を反応混合物に1時間かけて滴下した。内部温度が-65℃未満に維持されるように、添加速度を調節した。反応混合物を窒素下-78℃でさらに2時間撹拌した。冷MeOH（-78℃）5mLをゆっくり加えることによって、反応を停止させた。再度、内部温度を-65℃未満に維持した。反応混合物を、冷1N HCl溶液（100mL）に撹拌しながら15分間かけて注意深く注いだ。水性混合物をEtOAc（3×150mL）によって抽出した。有機相を合わせて、塩水（3×100mL）によって洗浄し、MgSO4によって乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、対応するアルデヒドを定量的に得、これを精製せずに次の段階に用いた。
【０８３４】
エチル(ジエトキシホスホリル)メタンスルホネート（5.05、19.4mmol）を、0℃で無水THF（100mL）中の水素化ナトリウム（400mg、16.7mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、段階1において調製したアルデヒド（4.8g、22mmol）を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注いで、EtOAc（3×100mL）によって抽出した。抽出物を合わせて、塩水によって洗浄し、MgSO4によって乾燥させて、濃縮乾固させた。油性残渣を、EtOAc/ヘキサン（1：1）を用いてBiotageクロマトグラフィーによって精製し、対応する不飽和スルホン酸エチルエステルを無色の油として得、これを真空で結晶化させた（5.43g、収率77％）。
【０８３５】
段階2からのエステル生成物（1.0g、4.6mmol）をギ酸（10mL）および水（0.5mL）に溶解した。混合物を50℃で24時間加熱して、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を真空乾燥させた。ゴム様材料をエタノールにおいて粉砕し、固体とした。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、表題の化合物（0.495g、82％）を得た。
2008525425.tif 000414
【０８３６】
3-[(6-メチルインダン-1-イル)アミノ]プロパン-1-スルホン酸（化合物N81）の調製
6-メチル-1-インダノン（0.97g、6.64mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（1.11g）、および酢酸ナトリウム（1.31g）の混合物をエタノール/水（50mL/1.5mL）において5時間加熱還流した。室温まで冷却後、得られた沈殿物を濾過して、水（2×50mL）によって洗浄し、真空乾燥させ、6-メチル-1-インダノンオキシム（0.98、91％）を得、これを精製せずに次の段階に用いた。
【０８３７】
EtOH/AcOH（9/1、50mL）中の粗オキシム（段階1から、1g、6.2mmol）の脱気した溶液に、Pd-C（10％、200mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下で終夜水素化した後Celite（商標）を通して濾過した。濾液を濃縮して、残渣をトルエンと2回共沸させ、6-メチルインダン-1-アミンを酢酸塩（1.24g、定量的）として得、これを精製せずに次の段階に用いた。
【０８３８】
アセトニトリル/トルエン混合物（15mL/5mL）中の6-メチルインダン-1-アミン酢酸（1.2g、6.15mmol）および1,3-プロパンスルトン（0.75g、5.5mmol）の混合物を、5時間還流した。室温まで冷却後、得られた白色固体を濾取して、EtOH（40mL）に懸濁した。懸濁液を1時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取し、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、真空乾燥させ、表題の化合物（0.85g、収率53％）を得た。
2008525425.tif 000415
【０８３９】
(3S)-3-アミノ-5-メチルヘキサン-1-スルホン酸（化合物N82）の調製
EtOH/AcOH（9/1、50mL）中の3-(t-ブチルオキシカルバミド)-5-メチルへクス-1-エン-1-スルホン酸エチルエステル（1.0g、2mmol）の脱気した溶液に、Pd-C（10％、100mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下で1.5時間水素化した後、窒素を吹き付けて、Celite（商標）で濾過した。セライトパッドをエタノールによって数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、溶媒を蒸発によって除去し、3-(t-ブチルオキシカルバミド)-5-メチルヘキサン-1-スルホン酸エチルエステル（0.99g、98％）を得、これを精製せずに次の段階に用いた。
【０８４０】
3-(t-ブチルオキシカルバミド)-5-メチルヘキサン-1-スルホン酸エチルエステル（1.0g、3.0mmol）をギ酸（10mL）および水（0.5mL）によって50℃で24時間処理した。反応混合物を濃縮して真空乾燥させた。ゴム様の材料をエタノールにおいて粉砕した。固体を濾取して、エタノールによって洗浄し、表題の化合物（0.430g、72％）を得た。
2008525425.tif 000416
【０８４１】
化合物N38、N40、およびN41の調製
これら三つの化合物は、共通の開始材料、すなわち2-(t-ブチル)-1,3-プロパンスルトンから調製され、以下のように調製された；-78℃の1.0Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中の撹拌溶液（42mL、42mmol）に、エチルメタンスルホネート（4.30mL、10mmol）の無水THF溶液（5mL）を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌した後、ブロモピナコロン（5g、27.9mmol）の無水THF溶液（10mL）を滴下した。混合物を-78℃で2時間撹拌して-50℃で2時間撹拌し、最後に塩化アンモニウム飽和溶液（100mL）によって反応を停止させた。混合物をEtOAc（3×100mL）によって抽出した。有機層を合わせて、水（2×50mL）、塩水（100mL）によって洗浄し、MgSO4によって乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣材料を、ヘキサン：EtOAc（9：1）を用いてBiotageによって精製し、2-(t-ブチル)-1,3-プロプ-1-エンスルトン（3.78g、75％）を得た。2-(t-ブチル)-1,3-プロプ-1-エンスルトン（1g、5.67mmol）のMeOH（50mL）中の脱気した溶液に、10％Pd-C（10％、150mg）を加えた。混合物を40Psi水素雰囲気下で48時間水素化した。混合物をCelite（商標）で濾過して、濾液を濃縮し、2-(t-ブチル)-1,3-プロパンスルトン（0.90g、89％）を得た。
【０８４２】
2-[(t-ブチルアミノ)メチル]-3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸（化合物N38）
2-(t-ブチル)-1,3-プロパンスルトン（83mg、0.466mmol）のジメチルホルムアミド溶液（2mL）に、t-ブチルアミン（2mL）を加えた。溶液を130℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエタノールによって粉砕して、固体材料を濾取し、エタノール（2×20mL）およびアセトン（2×20mL）によって連続的に洗浄し、高真空乾燥させ、表題の化合物（56mg、62％）を得た。
2008525425.tif 000417
【０８４３】
2-[(1-アダマンチルアミノ)メチル]-3,3-ジメチルブタン-1-スルホン酸（化合物N40）
2-(t-ブチル)-1,3-プロパンスルトン（240mg、1.34mmol）のジメチルホルムアミド溶液（10mL）に、1-アダマンタンアミン（204mg、1.34mmol）を加えた。溶液を130℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、エタノールによって粉砕した。固体を濾取し、エタノール（2×20mL）およびアセトン（2×20mL）によって連続的に洗浄し、LC-MSによって精製し、表題の化合物（25mg、5％）を得た。
2008525425.tif 000418
【０８４４】
3,3-ジメチル-2-[(メチルアミノ)メチル]ブタン-1-スルホン酸（化合物N41）
THF（5mL）中の2-(t-ブチル)-1,3-プロパンスルトン（70mg、0.39mmol）と過剰量の1Mメチルアミンの混合物を金属製のシリンダーにおいて130℃で72時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、固体材料を濾取し、アセトン（2×20mL）によって洗浄し、表題の化合物（50mg、62％）を得た。
2008525425.tif 000419
【０８４５】
(3S)-3-アミノ-5-メチルヘキサン-1-スルホン酸（化合物N89）の調製
-78℃のTHF中の1.0Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの撹拌溶液（9mL、9mmol）に、エチル(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-メチルヘキサン-1-スルホネート（1.96g、6.0mmol）の無水THF溶液（50mL）を滴下した。混合物を-78℃で30分間撹拌後、ヨウ化メチル（0.47mL、7.6mmol）の無水THF溶液（10mL）を滴下した。混合物を-78℃で4時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液（10mL）によって反応を停止させた。混合物をEtOAc（3×50mL）によって抽出した。合わせた有機相を水（2×50mL）、塩水（100mL）によって洗浄して、MgSO4によって乾燥させ、真空で濃縮させ、無色の油を得た。得られた油を、EtOAc/ヘキサン1/5を用いるBiotageクロマトグラフィーによって精製し、対応するα-メチル化中間体（0.85g、42％）を得た。メチル化中間体（0.85g、2.5mmol）をギ酸（5mL）および水（0.25mL）によって50℃で24時間処理した。反応混合物を濃縮して真空乾燥させた。このようにして得られたゴム様材料をエタノールによって粉砕した。固体材料を濾取して、エタノールによって洗浄し、表題の化合物（0.273g、54％）を得た。
2008525425.tif 000420
【０８４６】
2-(1-アダマンチル)-3-(tert-ブチルアミノ)プロパン-1-スルホン酸（化合物N90）および2-(1-アダマンチル)-3-(メチルアミノ)プロパン-1-スルホン酸（化合物N91）の調製
エチルメタンスルホネート（1.21mL、11.7mL）のTHF溶液（10mL）を-78℃に冷却した。冷溶液に1M LiHMSDのTHF溶液（12.5mL、12.5mmol）を滴下した。混合物を30分間撹拌した後、カニューレによってアダマンチルブロモメチルケトン（2.00g、7.80mmol）のTHF溶液（40mL）をN2雰囲気下で-78℃を含む第二のフラスコに移した。得られた混合物を-78℃で1.5時間撹拌した後、-45℃までゆっくり加温して、この温度で2.5時間撹拌した。反応を、NH4Cl飽和溶液（100mL）を加えることによって停止させた。混合物をEtOAc（3×100mL）によって抽出して、塩水によって洗浄し、MgSO4によって乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の固体（1.93g、97％）を得た。固体（0.66g、2.59mmol）を、Pyrex（商標）高圧ボトルにおいてMeOH（60mL）中でパラジウム-活性炭（10％、0.198g）の存在下で40psiで48時間水素化した。反応混合物をCelite（商標）で濾過して、濃縮し、2-(1-アダマンチル)-1,3-プロパンスルトンを白色固体（0.65g、98％）として得た。
【０８４７】
2-(1-アダマンチル)-3-(tert-ブチルアミノ)プロパン-1-スルホン酸（化合物N90）
上記に由来する2-(1-アダマンチル)-1,3-プロパンスルトン（0.12g、0.466mmol）をDMFに溶解した後、t-ブチルアミン（0.074mL、0.699mmol）を加えた。混合物を130℃で加熱した。さらなるt-ブチルアミン（0.07mL、0.663mmol）を反応混合物に加えた。翌日、反応混合物を室温まで冷却して、さらなるt-ブチルアミン（1.0mL）を加えて、得られた混合物を再度130℃に加熱した。8時間撹拌した後、いくつかのより多くのt-ブチルアミン（3mL）を加えて、反応混合物を130℃でさらに3日間加熱した。反応混合物を蒸発によって濃縮すると、白色固体が沈殿した。混合物をMeOH（1mL）によって希釈し、白色固体を濾取して、Et2Oによって洗浄し、真空乾燥させ、表題の化合物（0.062g、51％）を得た。
2008525425.tif 000421
【０８４８】
2-(1-アダマンチル)-3-(メチルアミノ)プロパン-1-スルホン酸（化合物N91）
2-(1-アダマンチル)-1,3-プロパンスルトン（0.104g、0.405mmol）をPyrex（商標）高圧ボトルに導入して、2MメチルアミンのTHF溶液（8mL）を加えた。ボトルを密封して110℃で終夜加熱した後、室温まで冷却した。白色固体を濾取して、Et2Oによって洗浄し、真空乾燥させ、表題の化合物（0.0681g、59％）を得た。
2008525425.tif 000422
【０８４９】
実施例2：結合および抗線維形成アッセイ
販売元から購入した選択された化合物を除き、本発明による代表的な数の化合物を合成して、質量分析（「MS」）アッセイによってスクリーニングした。MSアッセイにより、選択された化合物がタンパク質、本実施例においてAβ40に結合する能力に関するデータが得られる。
【０８５０】
試料を水溶液として調製した（必要であれば、水に溶解させるために20％エタノールを添加する）。表2Aから選択した化合物に関して、200μM試験化合物および20μM可溶化Aβ40に関して、または400μM試験化合物および40μM可溶化Aβ40に関して、結合実験を行った。表3Aおよび表3Bから選択した化合物に関して、150μM試験化合物および30μM可溶化Aβ40について結合実験を行った。0.1％水酸化ナトリウム水溶液を加えて各試料のpH値を7.4（±0.2）に調節した。溶液を、Waters ZQ 4000（商標）質量分析計を用いて、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって分析した。試料を、試料調製後2時間以内に流速25μL/分で直接注入することによって導入した。全ての分析に関して、線源の温度を70℃およびコーン電圧を20Vに維持した。データはMsslynx 3.5（商標）ソフトウェアを用いて処理した。MSアッセイにより、化合物の可溶性Aβとの結合能に関するデータが得られ、一方ThT、EMおよびCDアッセイにより線維形成の阻害に関するデータが得られる。表2Aから選択された化合物に関するAβとの結合に関するアッセイからの結果を表4にまとめ、表3Aおよび3Bから選択された化合物のAβとの結合に関するアッセイからの結果を表5にまとめる。
【０８５１】
（表４）表2Aにおいて示した選択された化合物の相対的結合親和性
2008525425.tif 000423
【０８５２】
（表５）表3Aおよび3Bにおいて示した選択された化合物の相対的結合親和性
2008525425.tif 000424
【０８５３】
実施例3：βAPPを過剰発現する成体トランスジェニックCRND8マウスにおける短期的治療の効果
ヒトアミロイド前駆体タンパク質（hAPP）を発現するトランスジェニックマウスTgCRND8は、アルツハイマー病に類似した病態を発症する。詳細には、8〜9週齡の時点でこれらのマウスの血漿および脳では高レベルのAβ40およびAβ42が記載されており、その後にAD患者で観察される老人斑に類似したアミロイド斑の早期蓄積が起こる。これらのマウスはまた、変性変化の出現に並行して、進行性の認知機能低下も呈する。例えば、（Chishti, et al., J. Biol. Chem. 276, 21562-70（2001）を参照されたい）。
【０８５４】
本発明の19種の化合物の短期治療効果について検討した。これらの化合物を14日間または28日間にわたって投与し、その終了時に、TgCRND8マウスの血漿中および脳内のAβペプチドのレベルを決定した。
【０８５５】
方法
本実施例には第三および第四B6C3F1世代からの雄性および雌性トランスジェニックマウスを用い、一連の化合物のいずれか1つの皮下または経口投与を14日間または28日間にわたって毎日行った。以下の略号を、本プロトコールにおける第三および第四世代の戻し交雑による個体を命名するために用いた：TgCRND8-2.B6C3F1(N3)；TgCRND8-2.B6C3F1(N4)。
【０８５６】
基準動物（第1群）は、11±1週齡の未処置TgCRND8-2.B6C3F1(N3)からなった。これらのマウスは、治療開始時点での未処置トランスジェニック動物の血漿中および脳内のAβレベルを決定するために用いた。
【０８５７】
11週齡（±1週）の時点から開始して、マウスに対してそれぞれの治療についての毎日の投与を14日間または28日間行い（第2〜21群）、用量は10ml/kgで250mg/kgまたは媒体のみ（水；第2群）もしくは1％メチルセルロースのみ（第21群）とした。投与の経路は水溶性化合物に関しては皮下とし、メチルセルロース1％（MC 1％）中に溶解した化合物に関しては経口とした。治療期間の終了時に、血漿および灌流処置を行った脳を、Aβレベルの定量のために採取した。
【０８５８】
本試験に用いたマウスは、Institut Armand Frappierの繁殖コロニーに由来し、試験の開始前に動物施設環境に十分に順応させた。マウスは齢数および性別に従って以下の実験群に割り付けた。
【０８５９】
（表６）マウスの群
2008525425.tif 000425
【０８６０】
動物の健康状態のモニタリング
すべてのマウスを、毎日の投与のために朝に処理する際に健康障害の徴候に関して毎日検査し、生存に関して1日2回チェックした（週末および休日は1日1回）。詳細な検査を治療開始時、試験中毎週、および最終処置の前に行った。妥当と判断された場合には、より頻回の観察を行った。死亡およびすべての個体の臨床徴候を個別に記録した。個々の体重は無作為化の時点、試験中週1回、および最終処置の前に記録した。
【０８６１】
試料の採取
基準群に関しては11±1週齡の時点、第2〜21群に関しては治療期間（14日または28日）の終了時に、最後の化合物の投与から24時間後にマウスを屠殺し、試料を採取した。おおよその血液量として500μlを眼窩洞から採取し、氷上に保った後に、4℃で最低速度3,000rpmにより10分間の遠心処理を行った。血漿試料を直ちに凍結し、分析時まで-80℃で保存した。脳は摘出し、凍結した上で分析時まで-80℃で保存した。
【０８６２】
Aβレベルの測定
脳を凍結状態で秤量し、4倍容量の氷冷50mM Tris-Cl pH 8.0緩衝液（プロテアーゼ阻害薬混合物を含む）（脳湿重量1gにつき緩衝液4mL）とともにホモジナイズ化した。試料を15000gで20分間遠心し、上清を新たなチューブに移した。各上清からの150μlを250μlの8MグアニジンHCL/50mM Tris-HCL pH 8.0（上清の容積0.6：8Mグアニジン/Tris-HCL 50mM pH8.0の容積1の比）と混合し、400μLの5Mグアニジウム/Tris-HCL 50mM pH8.0を添加した。チューブのボルテックス処理を30秒間行い、-80℃で凍結した。これと並行して、ペレットを7倍容量の5MグアニジンHCL/50mM Tris-HCL pH 8.0（脳湿重量1gにつきグアニジン7mL）によって処理し、ボルテックス処理を30秒間行った上で-80℃で凍結した。試料を室温で融解させ、超音波処理を80℃で15分間行った上で再び凍結した。均質性が確実に得られるようにこのサイクルを3回繰り返し、試料を-80℃に戻して分析時まで保存した。
【０８６３】
血漿および脳試料中のAβレベルは、Biosource社のヒトAβ40およびAβ42 Fluorometric ELISAキット（カタログ番号89-344および89-348）を製造元の推奨手順に従って用いるELISAによって評価した。手短に述べると、試料を室温で融解させ、超音波処理を80℃で5分間行い（超音波処理は脳ホモジネートに対してのみ；血漿試料に対しては超音波処理は行わない）、氷上に保った。Aβペプチドを100μlの希釈試料を用いてプレートに捕捉し、振盪せずに4℃で一晩インキュベートした。試料を吸引し、ウェルをBiosource ELISAキット付属の洗浄バッファーで4回洗浄した。抗Aβ40または抗Aβ42ウサギポリクローナル抗血清（Aβ40またはAβ42ペプチドに対して特異的）を添加し（100μl）、プレートを室温で2時間、振盪下でインキュベートした。ウェルを吸引し、4回洗浄した上で100μlのアルカリホスファターゼ標識抗ウサギ抗体を添加し、室温で2時間、振盪下でインキュベートした。続いてプレートのすすぎ洗いを5回行い、蛍光基質（100μl）をプレートに添加した。プレートを室温で35分間インキュベートし、プレート読み取り器を用いて励起波長460nmおよび発光波長560nmでプレートを読み取った。
【０８６４】
化合物を、Aβペプチドの血漿中および脳内の可溶性/不溶性レベルを調節する能力に基づいてスコア化した。投与マウスの血漿中および脳内で観察されたAβのレベルを、媒体を投与した（水）またはメチルセルロースを投与した対照群による値を用いて標準化し、薬理効果の強さに応じてランク付けした。結果は表3〜11に示されている。Aβペプチドのレベルの上昇は「+」記号を用いて示されており、一方、Aβペプチドのレベルの低下は「-」記号を用いて示されている。最も強い効果は「+++」または「---」として記録され、最も弱いものは「+」または「-」として示されている。
【０８６５】
具体的には、（未治療対照との比較による）Aβのレベルの20〜39％の上昇は「+」としてスコア化される；40〜69％の上昇は「++」としてスコア化される；70％またはそれ以上の上昇は「+++」としてスコア化される。Aβのレベルの5〜19％の低下は「-」としてスコア化される；20〜38％の低下は「--」としてスコア化される；39％またはそれ以上の低下は「---」としてスコア化される。
【０８６６】
データは表6〜11に提示されている。これらの化合物による治療は、14日後および/または28日後に、Aβ40および/またはAβ42の脳内レベルに有意な変化をもたらした（表8〜11）。さらに、これらの化合物による治療により、例えば、化合物BX（3-(t-ブチル)アミノ-1-プロパンスルホン酸）は、14日後および28日後に（表6〜7）、血漿中のAβペプチドのレベルの有意な上昇をもたらした。このことは、これらの化合物のいくつかは、抗Aβモノクローナル抗体m266を用いた受動免疫処置による治療に関して以前に示唆されているように（DeMattos et al., Science 295(5563): 2264-7）、血漿中のAβペプチドを隔離させ、それによってCNSからのクリアランスを促進することにより、末梢シンク効果を介して作用しうることを示唆する。
【０８６７】
これらの表は、本発明の化合物による14日間および28日間の治療を受けたTgCRND8マウスの血漿中および脳内のAβペプチドのレベルを示している。
【０８６８】
表6Aおよび表6Cはそれぞれ、血漿媒体群に関する14日目および28日目のデータを示している。表6Bおよび7は、それぞれ14日目および28日目の血漿メチルセルロース群に関するデータを示している。表8および10はそれぞれ、脳ホモジネート媒体群に関する14日目および28日目のデータを示している。表9および表11はそれぞれ、14日目および28日目のメチルセルロース群に関する脳ホモジネートのデータを示している。
【０８６９】
（表６Ａ）血漿媒体群、14日目
2008525425.tif 000426
【０８７０】
（表６Ｂ）血漿メチルセルロース群、14日目
2008525425.tif 000427
【０８７１】
（表６Ｃ）血漿媒体群、28日目
2008525425.tif 000428
【０８７２】
（表７）血漿メチルセルロース群、28日目
2008525425.tif 000429
【０８７３】
（表８）脳ホモジネート媒体群、14日目
2008525425.tif 000430
** 脳におけるこの化合物の効果については、可溶性および不溶性レベルを独立に測定するのではなく、Aβ40およびAβ42ペプチドの総レベルを調節する能力に関する試験のみを行った。
【０８７４】
（表９）脳ホモジネートメチルセルロース群、14日目
2008525425.tif 000431
【０８７５】
（表１０）脳ホモジネート媒体群、28日目
2008525425.tif 000432
** 脳におけるこの化合物の効果については、可溶性および不溶性レベルを独立に測定するのではなく、Aβ40およびAβ42ペプチドの総レベルを調節する能力に関する試験のみを行った。
【０８７６】
（表１１）脳ホモジネートメチルセルロース群、28日目
2008525425.tif 000433
【０８７７】
実施例4：βAPPを過剰発現する形質転換CRND8マウス成獣における長期治療の効果
短期治療に用いた形質転換マウス、TgCRND8は、スウェーデン変異およびインディアナ変異を有するヒトAPP遺伝子を過剰発現し、高レベルのアミロイドペプチドの産生、および早期発現、進行性の脳アミロイドーシス発症につながる。高レベルのAβペプチドおよびAβ40に比べてAβ42過多が、観察される重篤かつ早期変性性の病態に関連していると考えられる。この形質転換マウス系統において、アミロイド沈着、ジストロフィ神経炎、および認知障害のパターンが詳細に記録されている。これらのマウスの脳におけるAβペプチドレベルは、加齢と共に劇的に上昇する。9から17週齢の間に全アミロイドペプチドレベルは脳1gあたり〜1.6×105から〜3.8×106pgに増加する。
【０８７８】
このモデルにおけるアミロイドの早期沈着は比較的短期間での化合物の速やかな試験を可能にするが、このモデルが進行性であること、およびAβペプチドレベルが高いことにより、長期の治療評価はより難しいものとなっている。
【０８７９】
ヒトアミロイド前駆体タンパク質（hAPP）を発現する形質転換マウス、TgCRND8の脳アミロイド沈着ならびに血漿および脳におけるβ-アミロイド（Aβ）レベルに対する本発明の化合物の長期治療効果を調べた。これらの化合物を8または16週間にわたって投与し、その期間終了時にTgCRND8マウスの血漿および脳におけるAβペプチドレベルを定量した。この試験のゴールは、アルツハイマー病（AD）の形質転換マウスモデルの脳および血漿におけるアミロイド形成過程の進行を調節する際の、化合物の有効性を評価することであった。
【０８８０】
方法
試験に用いたマウスは、TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3)とB6AF1/Jハイブリッドマウスとの戻し交雑種由来の第2および第3世代（N2およびN3）からのhAPP遺伝子（+/-）の一コピーを有するマウスで構成された。
N1＝TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3)×B6AF1/J
N2＝TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3).B6AF1/J(N1)×B6AF1/J
N3＝TgCRND8.FVB(N2)AJ(N3).B6AF1/J(N2)×B6AF1/J
【０８８１】
以下の略語は本試験においてこれらの動物を指すために用いられる：TgCRND8.B6AF1/J(N2)；TgCRND8.B6AF1/J(N3)。雌雄の形質転換マウスに適当な化合物を毎日、8週間または16週間皮下（化合物BX）または経口（化合物BWおよびBZ）投与した。
【０８８２】
基準動物は第2および第3世代からの9±1週齢未処置TgCRND8.B6AF1/Jマウスで構成された。これらのマウスは治療開始時の未処置形質転換動物の脳アミロイド沈着の程度ならびに血漿および脳におけるAβレベルを調べるために用いた。
【０８８３】
9週齢（±1週）から始めて、マウスにそれぞれの治療を毎日、8週間または16週間、30または100mg/kgの用量を10ml/kgで投与した。投与経路は、水溶性化合物（化合物BX）については皮下、メチルセルロース1％（MC1％）に可溶化した化合物（化合物BWおよびBZ）については経口であった。治療期間終了時に、Aβレベル定量のために血漿および灌流脳を採取した。
【０８８４】
短期治療試験で、前述の通り、動物の健康状態をモニターし、試料を採取し、Aβレベルを測定した。化合物を、血漿中のAβペプチドレベルおよび脳内の脳可溶/不溶レベルを調節する能力に基づいてスコア化した。治療した動物の血漿および脳で観察されたAβレベルを、媒体治療（水）またはメチルセルロース治療対照群と比較し、薬理効果の強さに応じて順位付けた。結果を表12に示す。Aβペプチドレベルの上昇を「+」記号で示し、Aβペプチドレベルの低下を「-」記号で示す。最も強い効果を「+++」または「---」で記録し、最も弱い効果を「+」または「-」で示す。
【０８８５】
具体的には、5から14％のAβレベルの上昇（媒体治療対照と比べて）を「+」とスコア化し；15から29％の上昇を「++」とスコア化し；30％以上の上昇を「+++」とスコア化した。5から14％のAβレベルの低下を「-」とスコア化し；15から29％の低下を「--」とスコア化し；30％以上の低下を「---」とスコア化した。加えて、それぞれの向きの4％以下の変化は「0」とスコア化した。
【０８８６】
表12は、本発明の化合物で8および16週間治療したTgCRND8マウスの血漿および脳におけるAβペプチドレベルを示している。多くの場合、これらの化合物による治療は8および/または16週間後に、血漿および/または脳におけるAβ40および/またはAβ42レベルの変化を引き起こした。例えば、化合物BXの投与は概して、8および16週間の両方で、Aβの量の劇的な低下を引き起こした。化合物BWも、8週間ではAβの脳および血漿レベル、16週間では血漿レベルの劇的な低下を引き起こした。
【０８８７】
チオS試験に関して、マウスの脳における斑を、以下のように定量した。マウスの心臓に生理食塩液を潅流した。脳を解剖して、二つの半球に分けた。左半球を新しく調製した4％パラホルムアルデヒドに4℃で3時間浸した後、4℃で30％ショ糖に移した。凍結保護が得られた後（24〜48時間）、脳を-45℃でイソペンタンにおいて凍結した後、切片を作製するまで-80℃で保存した。冠状の厚さ40μmの切片を作製して、チオフラビンS（1％水溶液）によって8分間染色した。チオフラビンS染色の判別後、切片をヘマトキシリンによって5分間対比染色した。写真2組を同時に獲得した。第一の組の写真は、切片の形態学的詳細を得るために明視野で獲得し、第二の組の写真は緑色の特異的蛍光フィルター（フルオレセインフィルター、励起495 nm、放射525 nm）下で獲得した。斑の数およびこれらの斑の専有面積を定量するため、Image Pro Plusソフトウェア（Media Cybernetics、MD、USA）を用いて画像分析を行った。
【０８８８】
組織学的チオS試験からのデータを表13にまとめる。斑の面積および数の増加は、「+」記号を用いて示し、斑の面積および数の減少は「-」記号を用いて示す。脳切片のチオS染色を用いる予備的な組織化学実験から、斑の数および斑の専有面積の双方が化合物BXの30mg/kgで治療したマウスにおいて減少することが示された。具体的には、斑の面積および数の10〜19.99％の増加（媒体治療対照と比較して）は「+」としてスコア化される。斑の面積および数の10〜19.99％の減少は、「-」としてスコア化される。さらに、いずれかの方向における9.99％またはそれ未満の変化は「0」としてスコア化される。
【０８８９】
（表１２）血漿および脳におけるAβレベルに及ぼす化合物BX、BW、およびBZの効果
2008525425.tif 000434
【０８９０】
（表１３）斑の数および斑の専有面積に及ぼす化合物BWおよびBXの組織学的効果
2008525425.tif 000435
【０８９１】
実施例5：質量分析による化合物とNACペプチドとの結合の評価
最近の知見により、アルツハイマー病（AD）患者では高い比率でレヴィ小体も形成されており、扁桃核に最も多いことが示されている（Hamilton. 2000. Brain Pathol, 10: 378；Mukaetova-Ladinska, et al. 2000. J Neuropathol Exp Neurol 59: 408）。興味深いことに、α-シヌクレインの高疎水性非アミロイド成分（NAC）領域が、AD患者の脳内で、次いで二番目に多いアミロイド斑の成分であることも記載されている。α-シヌクレインはインビトロで線維を形成することが示されている。さらに、これはAβと結合してその凝集を促進する（Yoshimoto, et al. 1995. Proc Natl Acad Sci USA 92: 9141）。実際、これは当初、AD斑の非アミロイドβ(Aβ)成分(NAD)の前駆体として同定された（Ueda, et al. 1993. Proc Natl Acad Sci USA 90: 11282；Iwai. 2000. Biochem Biophys Acta 1502: 95；Masliah, et al. 1996. Am J Pathol 148: 201）。NACは疎水性の高い連鎖を有する35アミノ酸長ペプチドであり、インビトロで自己凝集して線維を形成することができる。さらに、これらの線維はインビトロでAβ線維の効率的な種となることができる（Han, et al. 1995. Chem Biol. 2: 163-169；Iwai, et al. 1995. Biochemistry 34: 10139）。実際に、α-シヌクレインがその線維形成特性を保つのはそのNACドメインによってである。このため、本発明の化合物によってNACの特性を変化させること、またはNACを標的とすることは、α-シヌクレイン性病態に伴うタンパク質凝集物および封入体の形成、さらにはβ-アミロイドペプチドとα-シヌクレインのNACとの凝集物の形成を阻害するための有効な治療手段となりうる。
【０８９２】
本発明の化合物が水溶液中のNACペプチドと結合する能力を評価した。その結合能は、エレクトロスプレー質量分析法によって観察されるペプチド化合物複合体ピークの強度と相関する。すべての水溶液の調製にはミリポア蒸留脱イオン水を用いた。pH測定には、Corning社のSemi-Micro Combination pH Electrodeを装着したBeckman Φ36 pHメーターを用いた。
【０８９３】
20μMのNAC（MW 3260.6Da）をまずpH 7.40で分析したところ、通常のナトリウムクラスターが、m/z 1335.5、1116.7および843.4のそれぞれで+2、+3および+4として観察された。最適なコーン電圧は20Vと決定した。
【０８９４】
質量分析法
質量分析は、Waters 2795サンプルマネージャーを装着したWaters ZQ 4000質量分析計を用いて行った。データの処理および解析にはMassLynx 4.0（以前はMassLynx 3.5による）を用いた。被験化合物を、脱凝集させたペプチドと、水性媒質（6.6％EtOH）中に5：1の比で混合した（20μM NAC：100μMの被験化合物または40μM NAC：200μMの被験化合物）。混合物のpHは、0.1％ NaOH（3〜5μL）を用いて7.4（±0.2）に調整した。20μMまたは40μMのNACペプチド溶液を同じように繰り返し調製して対照として分析した。スペクトルは、シリンジポンプを25μl/分の流速で用いる直接注入によって溶液をエレクトロスプレー源に導入して、正モードで100から2100Daまでのスキャニングを行うことによって入手した。スキャン時間は1回のスキャン当たり0.9秒とし、スキャン間のディレイ時間は0.1秒、動作時間はそれぞれの試料に関して5分間とした。質量スペクトルはすべて300回のスキャンの合計とした。脱溶媒およびソースの温度は70℃とし、コーン電圧およびキャピラリー電圧はそれぞれ20Vおよび3.2kVに保った。
【０８９５】
結合したNAC-化合物複合体に関するピーク下総面積を、非結合性NACに関するピーク下総面積で除算したものを、それぞれの被験化合物に関して求めた。その結果は以下の表14に示されている。
【０８９６】
（表１４）NACペプチドの結合データ
2008525425.tif 000436
*  +++＝強い；全結合量が120％およびそれ以上の場合
++＝中等度；全結合量が120％〜70％の場合
+＝弱い；全結合量が70％〜30％の場合
-＝なし；全結合量が30％〜0％の場合
【０８９７】
実施例6：神経芽腫SH-SY5Yの維持、治療、およびヘキスト染色
表2および3において先に示した化合物の代表的な組を、神経保護活性に関して試験した。簡単に説明すると、SH-SY5Y細胞をAmerican Type Culture Collection（ATCC）の推奨に従って培養した。簡単に説明すると、細胞を、イーグル最少基本培地（Sigma）およびハムF12培地（Gibco）の1：1混合物において10％ウシ胎児血清（Gibco）、1×非必須アミノ酸を含む培養培地において増殖させた。
【０８９８】
合成Aβ42（American Peptide）を1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール（HFIP）に懸濁して、超音波処理し、-80℃で保存した。調製物を融解して、窒素ガス下で乾燥させ、0.04Mトリス、0.3M NaCl（pH 7.4）において120μMで溶解した。SH-SY5Y細胞を、24ウェルプレート中のカバーガラス上に密度3×105個/ウェルで播種した。治療は翌日行った。細胞を、120μM保存液から培養培地において希釈した12μM Aβ1-42と共に、240μM NRM化合物の存在下または非存在下で（1：20 Aβ：薬物比）24時間インキュベートした。
【０８９９】
細胞死をDNA結合色素ヘキスト（33342）（Molecular Probes）を用いて評価して、凝縮または断片化染色質を検出した。SH-SY5Y細胞を含むカバーガラスをヘキスト33342（2μg/mL）によって10分間染色して、4％パラホルムアルデヒド（Electron Microscopy Science）において室温で30分間固定し、リン酸緩衝生理食塩液（Gibco）において洗浄し、prolong抗フェード試薬（Molecular Probes）を用いてスライドガラスに封入した。核を倍率200倍で蛍光顕微鏡を用いて可視化した。生存細胞および形態学的にアポトーシスであると見なされる細胞を計数した。アポトーシス核は凝縮して、時に断片化しているように見える。無作為な視野5個を各条件に関して盲検的に獲得した。各視野におけるアポトーシスおよび正常な核を手動での検査によって定量した。結果を以下の表15にまとめる。
【０９００】
（表１５）本発明による選択された化合物の神経保護活性
2008525425.tif 000437
【０９０１】
本明細書に記載の実施例および態様は説明する目的に限られ、本発明に照らして様々な改変および変更が当業者に示唆されると考えられるが、それらも本出願の趣旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲に含まれると理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月23日(2007.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IX、X、XI、XII、XIII、XIV、もしくはXVのいずれか一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ：
2008525425.tif 000447
式中、R1は、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、複素環式、アリール、アリールシクロアルキル、二環式もしくは三環式の環、二環式もしくは三環式の縮合環基、または置換型もしくは非置換型C2-C10アルキル基であり；
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され；
R3は、水素または保護基であり；
aaは、天然または非天然のアミノ酸残基であり；
L3は、共有結合、アミノ、C1-C6アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、アミド、アミノアルキル、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステルであるか、または存在せず；
Yは、SO3-X+、OSO3-X+、またはSSO3-X+であり；
L1およびL2のそれぞれは、独立に、置換型もしくは非置換型C1-C5アルキル基であるか、または存在せず；
Raは、水素、置換型もしくは非置換型のアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、またはアミノカルボニルであり；
RbおよびRcは、それぞれ独立に、水素、置換型もしくは非置換型のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、CONH2から選択されるか、またはRb、Rc、およびそれらが付着する炭素原子は、4〜8員環もしくは縮合環系の置換型もしくは非置換型環状構造を形成してもよく；
Rdは、Hまたはアルキルであり；
ReおよびRfは、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが付着する炭素と共に3〜6員環を形成し；
Rgは、それぞれの出現毎に、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、NO2、およびアルキル-SO2からなる群より独立に選択され；
qは、1、2、3、4、または5であり；
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Zは、-(CH2)0-3-、-(CHOH)-、(CH2)1-3O(CH2)1-3、またはカルボニル基であり；
Rhは、水素、ベンジル、アリール-アルキル、アリール、またはアルキルであり；
Ri、Rj、Rk、Rm、Rn、およびRoは、それぞれ独立に、水素、置換型もしくは非置換型アリール、置換型もしくは非置換型ベンジル、アルキル、アルケニル、炭素環式、複素環式、存在しないか、またはそれらは共に連結して環構造を形成してもよく；
t1およびt2は、それぞれ単結合または二重結合であり、但しt1およびt2の双方共が二重結合ということはなく；
n1は、0、1、2、または3であり；
Pは、共有結合、アルキル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、硫黄、またはアルキルチオであり；
Rpは、天然または非天然アミノ酸残基であり；
n2は、0、1、2、または3であり、炭素3個がSO3-X+基と環の窒素原子との間に存在するように選択され；
Rsは、水素であるか、またはn2が3である場合、Rsは(CH2)3-SO3-X+であり；
RqおよびRrは、それぞれ独立に、水素またはアルキルから選択され；
Rtは、水素、アルキル、またはアリールであり；
RuおよびRvは、それぞれの出現毎に、それぞれ独立に、水素、アリール、ベンジル、アルキル、アルケニル、炭素環式、複素環式から選択されるか、または隣接する炭素原子上の二つのRuもしくはRv基が二重結合を形成してもよく、またはそれらが付着する炭素原子と共に炭素環式もしくは複素環式の環を形成してもよく；
n3は、4、5、6または7であり；かつ
X+は、水素、陽イオン基、またはエステル形成基である。
【請求項２】
式IXの化合物であり、R2およびR3がそれぞれ水素であり、YがSO3-X+であり、かつL2が-(CH2)3-である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が炭素環式、複素環式、またはアダマンチルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
L3が共有結合、チオエーテル、アミノ、オキシ、アミノアルキル、またはエーテルである、請求項2または3記載の化合物。
【請求項５】
aaがグリシン、プロリン、アラニン、またはフェニルアラニンである、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
式Xの化合物であり、X+が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
Raが置換型もしくは非置換型アルキル、水素、またはアミノカルボニルである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
置換型もしくは非置換型アルキルがメチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはフェニル置換アルキルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
RbおよびRcの少なくとも一つが置換型もしくは非置換型アルキルであるか；またはRbおよびRcは接続して縮合環系を形成する、請求項6〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
置換型もしくは非置換型アルキルがメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、またはアリールアルキルである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
環がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである、請求項9記載の化合物。
【請求項１２】
縮合環構造が置換型または非置換型インダニルまたはフルオレニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項１３】
式XIの化合物であり、X+が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
Rdが水素である、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
ReおよびRfがそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルであるか、または連結して環を形成する、請求項13または14記載の化合物。
【請求項１６】
Zが-CH2-、-CHOH-、または共有結合である、請求項13〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Arがフェニル、ナフチル、チオフェニル、フラニル、またはベンゾチオフェニルである、請求項13〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
qが1または2である、請求項13〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Rgがメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ヒドロキシ、臭素、塩素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アルキル-SO2-、またはニトロである、請求項13〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
式IIの化合物であり、Rhがメチル、フェニル、インダニル、t-ブチル、水素、ベンジル、またはアダマンチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
Ri、Rj、Rk、Rm、およびRnがそれぞれ水素であり、t1およびt2がいずれも単結合である、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
Roがベンジル、フェニル、エチル、ブチル、チオフェニル-アルキル、またはプロピレニルである、請求項20または21記載の化合物。
【請求項２３】
Rj、Rm、およびRoがそれぞれ水素であり、RnおよびRkがそれぞれ存在せず、t1が単結合であり、かつt2が二重結合であるか；または、Rj、Rk、Rm、Rn、およびRoがそれぞれ水素であり、かつt1およびt2がそれぞれ単結合である、請求項20記載の化合物。
【請求項２４】
Riがベンジル、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロヘキシル、ヒドロキシアルキル、クバニル（cubanyl）、クバニル-メチル-、アダマンチル-メチル-、フェニル-アダマンチル-メチル、アミノカルボニル-アダマンチル-メチル-、またはヘテロアリール-アルキルである、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
Ri、Rj、Rm、Rn、およびRoがそれぞれ水素であり、t1およびt2がそれぞれ単結合である、請求項20記載の化合物。
【請求項２６】
Rkがベンジル、置換フェニル、t-ブチル、アダマンチル、アダマンチル-メチル、フェニル-アダマンチル-メチル、アミノカルボニル-アダマンチル-メチル-、またはヘテロアリール-アルキルである、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
Ri、Rj、Rk、およびRnがそれぞれ水素であり、RmおよびRoが連結して環を形成する、請求項20記載の化合物。
【請求項２８】
環が縮合または架橋環である、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
式XIIIの化合物であり、Rpが非ペプチド結合を介してPに接続される、請求項1記載の化合物。
【請求項３０】
Rpがグリシン、フェニルアラニン、またはプロリンである、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
Pが共有結合、CH2、-NH-、-O-、アルキルチオ、またはアルキルオキシである、請求項29または30記載の化合物。
【請求項３２】
式XIVまたはXVの化合物である、請求項1記載の化合物。
【請求項３３】
X+が水素である、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
表3Aもしくは表3Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項３５】
対象における、アミロイド凝集、原線維形成、沈着、もしくは負荷の速度もしくは量を抑制するための、アミロイド誘導神経毒性を阻害するための、またはアミロイド誘導炎症を阻害するための、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物または表3Aもしくは表3Bの化合物の使用。
【請求項３６】
対象の脳におけるAβアミロイド沈着もしくは負荷の速度もしくは量を低下させるための、または対象におけるAβ誘導神経細胞死に対する神経保護を提供するための、請求項35記載の使用。
【請求項３７】
神経変性、細胞毒性、またはミクログリア炎症反応が、対象への化合物の投与によって軽減または阻害される、請求項35または36記載の使用。
【請求項３８】
対象が、アルツハイマー病、（非遺伝性）アルツハイマー病、家族性（遺伝性）アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、封入体筋炎、血管性痴呆、黄斑変性症、軽度認知障害（MCI）、軽度-中等度認知障害、ダウン症候群、糖尿病、AAアミロイドーシス、ALアミロイドーシス、血液透析関連アミロイドーシス（β2M）、遺伝性脳出血、老年性痴呆、封入体筋炎、加齢性黄斑変性症、家族性アミロイド多発ニューロパチー（FAP）、老年性全身性アミロイドーシス、腱鞘炎（Tenosynovium）、家族性アミロイドーシス、オステルターク（Ostertag）型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー（Gerstmann-Straussler-Scheinker）症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛（limb pain）、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症、骨髄腫随伴アミロイドーシス、甲状腺の髄様癌、または孤立性心房（isolated atrial）アミロイドを有する、請求項35〜37のいずれか一項記載の使用。
【請求項３９】
対象がヒトである、請求項35〜38のいずれか一項記載の使用。
【請求項４０】
化合物が、薬学的に許容される媒体と共に製剤化される、請求項35〜39のいずれか一項記載の使用。
【請求項４１】
化合物が経口投与される、請求項35〜40のいずれか一項記載の使用。
【請求項４２】
請求項1〜33のいずれか一項、表3A、または表3Bに記載の化合物を含む薬学的組成物、および薬学的に許容される媒体。
【請求項４３】
アルツハイマー病、（非遺伝性）アルツハイマー病、家族性（遺伝性）アルツハイマー病、早期アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、封入体筋炎、血管性痴呆、黄斑変性症、軽度認知障害（MCI）、軽度-中等度認知障害、ダウン症候群、糖尿病、AAアミロイドーシス、ALアミロイドーシス、血液透析関連アミロイドーシス（β2M）、遺伝性脳出血、老年性痴呆、封入体筋炎、加齢性黄斑変性症、家族性アミロイド多発ニューロパチー（FAP）、老年性全身性アミロイドーシス、腱鞘炎、家族性アミロイドーシス、オステルターク型非ニューロパチー性アミロイドーシス、脳ニューロパチー、遺伝性脳出血、家族性痴呆、慢性透析、家族性クロイツフェルト-ヤコブ病、ゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー症候群、遺伝性海綿状脳症、プリオン病、家族性地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、腎症、難聴、蕁麻疹、肢痛、心筋症、皮膚沈着物、多発性骨髄腫、良性単クローン性免疫グロブリン血症、マクログロブリン血症、骨髄腫随伴アミロイドーシス、甲状腺の髄様癌、または孤立性心房アミロイドの治療のための薬剤の調製のための、請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物または表3Aもしくは表3Bの化合物の使用。
【国際調査報告】
2008525425.tif 000448
2008525425.tif 000449
2008525425.tif 000450
2008525425.tif 000451
2008525425.tif 000452
2008525425.tif 000453
2008525425.tif 000454
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