(57)【要約】  塩形態または両性イオン形態の、式Ｉ【化１】2008525358.tif 000029［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中に記載の意味を有する。］で示される化合物は、ムスカリン性Ｍ３受容体により仲介される状態の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造方法も記載する。
2008525358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩形態または両性イオン形態の、式Ｉ
【化１】
2008525358.tif 000023
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；
または、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は一体となって、式
【化２】
2008525358.tif 000024
〔Ｒａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、アミノまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒｂは、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルである。〕
で示される基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ１−アルキルであるか、
または、Ｒ５は、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ２−Ｃ１０−アルキルであるか、
または、Ｒ５は、所望により−Ｒ７または−Ｒ８により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり；
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であるか、
または、Ｒ６は、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、−Ｏ−Ｒ７、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ７は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；そして、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基である。］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシであり；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５が、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ１−アルキルであり；
Ｒ６が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシであり；
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ５が、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ１−アルキルであり；
Ｒ６が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基、好ましくはピラジニル、イソオキサゾリルまたはピリダジニルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド；
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド；
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド；
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド；
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド；
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド；
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イル−カルバモイル−メチル）−ピロリジニウムブロミド；および
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イル−カルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；および
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳薬である少なくとも１個の薬物と組み合わせる請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬としての使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項９】
ムスカリンＭ３受容体により仲介される状態の処置のための薬剤の製造を目的とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造を目的とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
該化合物が単一のエナンチオマーである、請求項９または１０に記載の使用。
【請求項１２】
（ｉ）（Ａ）式ＩＩ
【化３】
2008525358.tif 000025
［式中、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義の通りである。］
で示される化合物、またはそのナトリウム塩を、式ＩＩＩ
【化４】
2008525358.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである。］
で示される化合物、またはそのエステル形成誘導体と反応させる工程；または
（Ｂ）式ＩＶ
【化５】
2008525358.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義の通りである。］
で示される化合物、またはその被保護形態を、式Ｖ
【化６】
2008525358.tif 000028
［式中、Ｒ５は、請求項１に定義の通りであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。］
で示される化合物と反応させる工程；および
（ｉｉ）塩形態または両性イオン形態の生成物を回収する工程
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、医薬としてのそれらの製造および使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
１つの局面において、本発明は、塩形態または両性イオン形態の、式Ｉ
【化１】
2008525358.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであるか；
または、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３は一体となって、式
【化２】
2008525358.tif 000004
〔式中、Ｒａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、アミノまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒｂは、水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルである。〕
で示される基を形成し；
【０００３】
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ１−アルキルであるか、
または、Ｒ５は、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ２−Ｃ１０−アルキルであるか、
または、Ｒ５は、所望により−Ｒ７または−Ｒ８により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり；
Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であるか、
または、Ｒ６は、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、−Ｏ−Ｒ７、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ７は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；そして、
Ｒ８は、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基である。］
で示される化合物を提供する。
【０００４】
本明細書で用いる用語は、下記の意味を有する：
“所望により置換されていてよい”は、記載されるラジカルの１個または何れかの組み合わせにより１箇所以上、好ましくは１箇所、２箇所または３箇所で置換され得ることが示される基を意味する。
【０００５】
本明細書で用いる“ハロ”または“ハロゲン”は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る、元素の周期表の１７族（以前はＶＩＩ族）に属する元素を意味する。好ましくは、ハロまたはハロゲンは、フッ素、塩素または臭素である。
【０００６】
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
【０００７】
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ２−アルキレン”は、１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンを意味する。
【０００８】
本明細書で用いる“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は、２から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。
【０００９】
本明細書で用いる“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”は、２から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニルを意味する。
【００１０】
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ”は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
【００１１】
本明細書で用いる“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３から１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば単環式基、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのようなシクロ脂肪族基であるか、またはフェニルのような芳香族基のどちらかを意味し、それらは、１個以上の、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基により、またはＣ８−二環式、Ｃ９−二環式またはＣ１０−二環式基のような二環式基（それらは、インダニル、インデニルまたはナフチルのような脂環式基または芳香族基であり得る。）により置換されていてよく、さらに、それらの何れかは、１個以上の、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてよい。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は、置換されていてよいかまたは非置換であり得る。
【００１２】
本明細書で用いる“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。
【００１３】
本明細書で用いるＣ１−Ｃ１０−ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは、１個、２個、または３個のハロゲン原子により置換された上記に定義のＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。
【００１４】
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニル”は、カルボニル基と結合した上記に定義のＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。
【００１５】
本明細書で用いる“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−と結合した上記に定義のＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。
【００１６】
本明細書で用いる“窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員のヘテロ環式基”は、５から１２個の環原子を有する、ヘテロ単環式基、ヘテロ二環式またはヘテロ三環式（それらは、飽和または不飽和であり得る。）を意味する。５から１２員のヘテロ環式基は、非置換か、または、例えば１個、２個、３個または４個の置換基により置換されていてよい。
【００１７】
本明細書で用いる“アミノカルボニル”は、窒素原子を介してカルボニル基に結合したアミノを意味する。
【００１８】
本明細書で用いる“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６から１０個の炭素原子を含む一価の炭素環式芳香族基を意味し、それらは、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る。
【００１９】
本明細書で用いる“Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル”は、上記に定義のＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されたアルキル、例えば上記に定義のＣ１−Ｃ５−アルキルを意味する。
【００２０】
式Ｉの化合物において、下記は、独立してまたは何らかの組み合わせのどちらかで、本発明の適するまたは好ましい局面である：
【００２１】
Ｒ２は、好ましくはヒドロキシである。しかしながら、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるとき、Ｒ２は、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００２２】
Ｒｂは、好ましくはヒドロキシである。しかしながら、Ｒｂが、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるとき、Ｒｂは、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００２３】
Ｒ４は、好ましくはメチルである。
【００２４】
Ｒ５は、好ましくは、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環式基である。）により置換されたＣ１−アルキルである。しかしながら、Ｒ５が、Ｃ２−Ｃ１０−アルキルであるとき、Ｒ５は、好ましくはＣ２−Ｃ５−アルキル、とりわけエチルである。Ｒ５が、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルであるとき、Ｒ５は、好ましくは、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルである。そして、Ｒ５が、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルであるとき、Ｒ５は、好ましくは、Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、とりわけＣ２−Ｃ４−アルキニルである。
【００２５】
Ｒ６は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ環式基である。しかしながら、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルであるとき、Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、とりわけメチルまたはエチルであり、Ｒ６が、所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルキルであるとき、Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、とりわけメトキシまたはエトキシにより１箇所、２箇所または３箇所を置換されたＣ１−Ｃ５−アルキルである。
【００２６】
Ｒ１またはＲ３が、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、Ｒ１またはＲ３は、好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、インダニルまたはナフチルであるが、とりわけシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである。
【００２７】
Ｒ１およびＲ３は、好ましくは、非置換Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基である。しかしながら、Ｒ１またはＲ３が、置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、ハロ（とりわけフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−スルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＣＯＯ−Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基の１個以上により１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
【００２８】
Ｒ６またはＲ８の何れかが、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、インダニルまたはナフチルであるが、とりわけフェニルである。
【００２９】
Ｒ６およびＲ８は、好ましくは、非置換Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基である。しかしながら、Ｒ６またはＲ８の何れかが、置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、ハロ（とりわけフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−スルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＣＯＯ−Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基の１個以上により１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
【００３０】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、非置換フェニルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、ハロにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、フッ素、塩素または臭素により１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
【００３２】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキルにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
【００３３】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニルにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
【００３４】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−スルホニルにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
【００３５】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、−ＣＯＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、−ＣＯＯ−Ｃ６−Ｃ８−アリール、とりわけ−ＣＯＯ−フェニルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
【００３６】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６またはＲ８の何れかが、−ＣＯＯ−Ｃ７−Ｃ１５−アラルキルにより置換されるＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるとき、それは、好ましくは、−ＣＯＯ−Ｃ７−Ｃ１０−アラルキル、とりわけ−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニルにより１箇所、２箇所または３箇所で置換される。
【００３７】
Ｒ１またはＲ３が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員のヘテロ環式基であるとき、Ｒ１またはＲ３は、好ましくは、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのようなヘテロ単環式基、またはヘンズアゾリル（benzazolyl）、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルのようなヘテロ二環式であり得る、５から９員のヘテロ環式基である。Ｒ１またはＲ３が、５から９員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくは、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリルであるが、とりわけチエニルである。５から１２員のヘテロ環式基は、非置換か、または、例えばハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルコキシから選択される、１個、２個、３個または４個の置換基により置換されていてよい。しかしながら、Ｒ１またはＲ３が、５から１２員のヘテロ環式基であるとき、それは、とりわけ非置換チエニルである。
【００３８】
Ｒ６またはＲ７の何れかが、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５から１２員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくは、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルのようなヘテロ単環式基、またはヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルのようなヘテロ二環式であり得る、５から９員のヘテロ環式基である。Ｒ６またはＲ７の何れかが、５から９員のヘテロ環式基であるとき、それは、好ましくは、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ヘンズアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリルであるが、とりわけチエニルである。５から１２員のヘテロ環式基は、非置換か、または、例えば、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニルおよび所望によりアミノカルボニルにより置換されていてよいＣ１−Ｃ１０−アルコキシから選択される、１個、２個、３個または４個の置換基により置換されていてよい。しかしながら、Ｒ６またはＲ７の何れかが、５から１２員のヘテロ環式基であるとき、それは、最も好ましくは、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピリミジニル、特にピラジン−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、ピリダジン−３−イル、［１，３，５］トリアジン−２−イル、またはピリミジン−４−イルである。
【００３９】
本明細書中および特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語“包含（comprise）”、または“含む（comprises）”もしくは“含んでいる（comprising）”のような変形は、指定された個体(integer)もしくは段階(step)または複数の個体もしくは複数の段階の群を含むことを意味するが、全ての他の個体もしくは段階または複数の個体もしくは複数の段階の群を除外するものではないことは理解されるであろう。
【００４０】
好ましい化合物には、塩形態または両性イオン形態の、式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ１−アルキルであり；
Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から１２員のヘテロ環式基である、
の化合物が含まれる。
【００４１】
とりわけ好ましい化合物には、塩形態または両性イオン形態の、式Ｉ
式中、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ１０−炭素環式基、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基であり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ５は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６により置換されたＣ１−アルキルであり；
Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５から９員のヘテロ環式基、好ましくはピラジニル、イソオキサゾリルまたはピリダジニルである、
の化合物が含まれる。
【００４２】
式Ｉの化合物は、第４級アンモニウム塩である。適する対イオンは、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−クロロ安息香酸イオン、ジフェニル−アセテートイオンまたはトリフェニルアセテートイオン、ｏ−ヒドロキシ安息香酸イオン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸イオン、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびベンゼンスルホン酸イオンを含む、薬学的に許容される対イオンである。
【００４３】
塩基性中心を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸のようなハロゲン化水素酸；ならびに、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸、の酸付加塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成方法により式Ｉの化合物から製造され得る。
【００４４】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、塩基、特に、当技術分野で公知のような薬学的に許容される塩基と共に塩を形成することもできる；適するそのような塩には、金属塩、特にナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンのようなヘテロ環式塩基との塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成方法により式Ｉの化合物から製造することができる。
【００４５】
本発明の化合物は、少なくとも１個のキラル中心を含み、それ故に、該化合物は、個々の光学活性異性体形態またはその混合物として、例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体の両方、ならびにその混合物、例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物を包含する。本発明の特に好ましい化合物は、単一の異性体である、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーのどちらかである。驚くことに、これらの単一の異性体は、混合物の最も強力な成分の選択を可能にし、驚くことに、Ｍ３受容体の改善された最低投与回数（residency time）を提供し得、故に、特に１日１回投与に適する、長時間作用性の薬物を送達するのを可能にする。
【００４６】
本発明の特にとりわけ好ましい化合物は、下記の例に記載のものである。
【００４７】
塩形態または両性イオン形態の、特に好ましい式Ｉの化合物の例には、
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
【００４８】
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−カルバモイル）−メチル］−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリミジン−４−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（［１，３，５］トリアジン−２−イルカルバモイル−メチル）−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウム；
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム；および、
（Ｒ）−３−（９−ヒドロキシ−９Ｈ−フルオレン−９−カルボニルオキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウム
も含まれる。
【００４９】
本発明はまた、
（ｉ）（Ａ）式ＩＩ
【化３】
2008525358.tif 000005
［式中、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはそのナトリウム塩を、式ＩＩＩ
【化４】
2008525358.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはそのエステル形成誘導体と反応させる工程；または
（Ｂ）式ＩＶ
【化５】
2008525358.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはその被保護形態を、式Ｖ
【化６】
2008525358.tif 000008
［式中、Ｒ５は、上記に定義の通りであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。］
で示される化合物と反応させる工程；および
（ｉｉ）塩形態または両性イオン形態の生成物を回収する工程
を含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００５０】
工程（Ａ）を、ヒドロキシ化合物またはそのナトリウム塩を、カルボン酸または酸ハロゲン化物のようなそのエステル形成誘導体と反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて行うことができる。ヒドロキシル置換キヌクリジン誘導体とカルボン酸の反応を、好ましくは不活性雰囲気中、例えばアルゴン下で、カップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下にて、有機溶媒中、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で都合よく行う。適する反応温度は、０℃から６０℃、好ましくは３０℃から５０℃、とりわけ約４０℃である。
【００５１】
工程（Ｂ）を、飽和ヘテロ環式アミンをハロゲン化物と反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて行うことができる。該反応を、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エーテル、アセトニトリルまたはアセトン中で都合よく行う。該反応を、２０℃から１２０℃、都合よくは、室温から８０℃の温度で行う。
【００５２】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物は公知であるか、または公知の方法によりもしくは下記の実施例に記載の方法と同様に製造することができる。
【００５３】
式ＩＶの化合物は、個々の光学活性異性体形態またはその混合物として、例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物として存在し得る。式ＩＶの好ましい化合物は、式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化７】
2008525358.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはその被保護形態である。
【００５４】
式ＩＶの化合物が、単一のエナンチオマーまたはアキラルであるとき、３級アミンのアルキル化により、２個のジアステレオマーの混合物をもたらす式Ｉの化合物を得る。これらの異性体を、常套技術により、例えば分別結晶またはカラムクロマトグラフィーにより分離可能である。
【００５５】
式ＩＶの化合物は公知であるか、または式ＶＩ
【化８】
2008525358.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義の通りであり、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。］
で示される化合物、またはその被保護形態を、式ＶＩＩ
【化９】
2008525358.tif 000011
［式中、Ｒ４は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物と反応させることにより製造できる。該反応を、カルボン酸エステルをアルコールと反応させる公知の方法、または下記の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて行うことができる。該反応を、好ましくはアルカリ金属、例えばナトリウムの存在下、アルゴンのような不活性雰囲気下で、有機溶媒中、例えばシクロヘキサンまたはトルエン中で都合よく行う。該反応を、４０℃から１２０℃の温度で行い得るが、好ましくは還流条件下で行う。
【００５６】
式ＩＶの化合物（式中、Ｒ２は、ヒドロキシルである。）を、式ＶＩＩＩ
【化１０】
2008525358.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ４は、上記に定義の通りである。］
で示される化合物、またはその被保護形態を、式ＩＸ
【化１１】
2008525358.tif 000013
［式中、Ｒ３は、上記に定義の通りであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。］
で示される化合物と反応させることにより製造できる。
【００５７】
式ＶまたはＶＩの化合物は公知であるか、または公知の方法もしくは下記の実施例に記載の方法と同様に製造することができる。
【００５８】
式ＶＩＩの化合物は公知であるか、または対応する第２級アミンをアルキル化することにより製造することができる。例えば、式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ４はメチルである。）を、ギ酸の存在下、式Ｘ
【化１２】
2008525358.tif 000014
の化合物を、ホルムアルデヒドと反応させることにより製造できる。該反応を、４０℃から１２０℃の温度であるが、好ましくは約８０℃の温度で、溶媒中、例えば水中で都合よく行う。
【００５９】
式ＶＩＩＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ４は、上記に定義の通りである。）を、式ＸＩ
【化１３】
2008525358.tif 000015
［式中、Ｒ１は、上記に定義の通りであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである。］
で示される化合物と反応させることにより製造できる。
【００６０】
式ＩＸ、ＸまたはＸＩの化合物は公知であるか、または公知の方法もしくは下記の実施例に記載の方法と同様に製造できる。
【００６１】
本明細書中、被保護官能基または保護基について言及するとき、該保護基は、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley ＆ Sons Inc, Third Edition, 1999（この参考文献は、水素による保護基の置換に適する方法も記載する。）に記載の、官能基の性質に従い選択され得る。
【００６２】
式Ｉの化合物は、第４級アンモニウム塩であり、イオン交換クロマトグラフィーを用いて異なる塩形態に変換可能である。化合物を、水和物または結晶化のために用いられる溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物を、公知の方法を用いて反応混合物から回収することができる。化合物は、初めにジアステレオマー混合物として単離されるが、ほとんどの場合において、それらは、好ましくは単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして本発明の医薬組成物に用いられる。
【００６３】
本発明の薬剤と称することもある、薬学的に許容される塩形態または両性イオン形態の、式Ｉの化合物は、医薬として有用である。従って、本発明はまた、医薬としての使用のための、塩形態または両性イオン形態の式Ｉの化合物を提供する。本発明の薬剤は、ムスカリンアンタゴニスト、特にムスカリンＭ３受容体アンタゴニストとして作用し、それ故に気管支収縮の阻害剤として作用する。
【００６４】
ヒトムスカリン性アセチルコリンＭ３受容体における本発明の薬剤の親和性（Ｋｉ）を、放射性標識したアンタゴニストである［３Ｈ］ ｎ−塩化メチルスコポラミン（ＮＭＳ）を用いて競合的ろ過結合分析にて決定することができる：
【００６５】
ＣＨＯ細胞から安定に調製した膜を、１０μｇタンパク質／ウェルにて、ヒトＭ３受容体を用いてトランスフェクトし、その後、室温で１７時間、本発明の薬剤の連続希釈液、Ｋｄ濃度（０．２５ｎＭ）での［３Ｈ］ＮＭＳ、および分析緩衝液（２０ｍｍｏｌ ＨＥＰＥＳ、１ｍｍｏｌ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）と共にインキュベートする。分析を、最終濃度１％のジメチルスルホキシドの存在下で、最終容量２５０μＬで行う。［３Ｈ］ＮＭＳの全結合を、対応する置換用量の分析緩衝液を用いて、本発明の薬剤の不存在下で決定する。［３Ｈ］ＮＭＳの非特異的結合を、３００ｎＭ臭化イプラトロピウムの存在下で決定する。インキュベーション後、膜を、Ｂｒａｎｄｅｌ（商標）ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ ９６００を用いて、０．０５％ポリエチレンイミンを含むＵｎｉｆｉｌｔｅｒ（商標）ＧＦ／Ｂフィルタープレート上に取り出す。フィルタープレートを、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）‘Ｏ’カクテルの添加前に３５℃で２時間乾燥させ、３Ｈ−シンチレーションプロトコールを用いて、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（商標）シンチレーターで読み出す。全てのＩＣ５０を、ＸＬ−Ｆｉｔグラフパッケージを用いて計算し、Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正（Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22 3099-3109）を用いて得る。
【００６６】
下記の実施例の化合物は、一般的に、上記のアッセイにて１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【００６７】
アセチルコリンのＭ３ムスカリン受容体への結合の当該化合物による阻害に鑑み、本発明の薬剤は、ムスカリンＭ３受容体により仲介される状態、特に、例えば、過度の腺分泌または平滑筋収縮をもたらす、増加した副交感神経の緊張度（tone）と関係する状態の処置に有用である。本発明による疾患の処置は、対症的または予防的処置であり得る。
【００６８】
それらの抗ムスカリン活性に鑑み、本発明の薬剤は、気管支平滑筋の弛緩および気管支収縮の緩和に有用である。気管支収縮の緩和は、Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163、 Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766のインビボプレチスモグラフィーモデル（in vivo plethysmography model）、および同様のモデルのような各種モデルにおいて測定することができる。故に、本発明の薬剤は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置に有用である。その長期作用を考慮して、かかる疾患の処置において本発明の薬剤を１日１回投与することが可能である。他の局面において、本発明の薬剤は、通常、頻脈、震えおよび情動不安のようなβ２アゴニストを用いて通常見られる副作用の低い発生率を示すという特徴を示し、従って、かかる薬剤は、閉塞性または炎症性気道疾患の即時（救急）処置ならびに予防処置における使用に適する。
【００６９】
本発明を適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、どんな型または原因の喘息も含まれる。喘息の処置には、喘鳴症状を示し、「喘鳴のある幼児」（主要な医学懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在、多くの場合に初期または早期の喘息として同定される）と診断されたかまたは診断され得る、例えば４歳または５歳以下の対象の処置が包含されるとも解される（便宜上、この特定の喘息状態を、「喘鳴のある幼児症候群」と称する。）。
【００７０】
喘息の処置における予防的効果は、発作症状、例えば急性喘息または気管支収縮性の発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏症の改善により明らかであろう。それは、さらに、他の対症療法、すなわち発作症状が起こったとき、症候的発作を制限するまたは阻止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチステロイド）または気管支拡張剤の必要性が減少することによっても明らかであり得る。喘息における予防の恩恵は、特に、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向にある対象者に現れ得る。「モーニング・ディッピング」とは、喘息症候群として認識され、かなりの割合の喘息に共通し、そして、例えば、およそ午前４時から６時の間、すなわち、前回の対症的喘息治療薬を投与してから、通常かなり時間の隔たった時の喘息発作により特徴付けられる。
【００７１】
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性の気管支炎もしくはそれに関連する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺疾患または気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬治療の結果としての気道過敏症の悪化が含まれる。本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性または肺結核性気管支炎を含む、どんな型または起源の気管支炎の処置にも適用可能である。さらに、本発明が適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんな型または起源の塵肺（炎症性の、通常職業病的な肺の疾患であり、気道閉塞により頻繁に起こり、慢性または急性のどちらかであり、そしてほこりの吸入の繰り返しにより引き起こされる）も含まれる。
【００７２】
それらの抗ムスカリン活性に鑑み、本発明の薬剤は、子宮、膀胱または脈管系の平滑筋の弛緩を必要とする状態の処置にも有用である。故に、それらは、妊娠における早期の陣痛（premature labour pain）の予防または緩和に有用である。それらはまた、慢性および急性蕁麻疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、紅斑（actinitis）、アレルギー性鼻炎を含む鼻炎、肥満細胞症、尿失禁（特に、過活動膀胱により引き起こされる尿失禁）ような排尿障害、頻尿症、神経因性または不安定膀胱、膀胱痙攣（cytospasm）および慢性膀胱炎；過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎および胃潰瘍のような胃腸障害；および、迷走神経刺激により誘導される洞性徐脈のような心血管障害、ならびに眼科の介入（ophthalmic intervention）の処置において有用である。
【００７３】
本発明の薬剤はまた、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳薬のような他の薬剤成分との併用のための共治療薬として有用であり、特に、上記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えばかかる薬剤の治療的活性の増強剤としてか、またはかかる薬剤の必要投与量を減らすかもしくは潜在的な副作用を減らす手段として有用である。本発明の薬剤は、固定した医薬組成物中に１個以上の他の薬剤成分と混合され得るか、またはそれは、他の薬剤成分と別々に、それより前に、同時にまたはそれより後に投与され得る。従って、本発明には、上記の本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳薬との組み合わせ（該本発明の薬剤および該薬剤成分は、同一または異なる医薬組成物中に含まれる。）が含まれる。
【００７４】
適する抗炎症剤には、ステロイド、特に、ブデソニドのようなグルココルチステロイド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド（ciclesonide）またはフランカルボン酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（とりわけ、その実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１）、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド；ＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載されるような非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカストようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）GlaxoSmithKline）、ロフルミラスト（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering−Plough）、アロフィリン（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke−Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）のようなＰＤＥ４阻害剤、ならびにＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５／０１２２５２、ＷＯ０５／０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５に開示のもの；ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２���５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のようなＡ２Ａアゴニスト；ならびに、ＷＯ０２／４２２９８に記載のようなＡ２Ｂアンタゴニストが含まれる。
【００７５】
本発明の薬剤は、ケモカイン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル阻害剤、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、５−ＬＯ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよびテオフィリンを用いる併用療法において有用である。
【００７６】
本発明の薬剤はまた、気管支拡張剤、とりわけベータ−２アドレナリン受容体アゴニストと併用するための共治療薬として特に有用である。適するベータ−２アドレナリン受容体アゴニストには、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびＷＯ００７５１１４（この文献は、参照により本明細書中に包含される。）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形態または溶媒和物の形態）、好ましくはその実施例の化合物であり、とりわけ式
【化１４】
2008525358.tif 000016
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形態または溶媒和物の形態）、およびまた、ＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／０８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／０３３１２１、ＷＯ０５／０４０１０３、ＷＯ０５／０４４７８７、ＷＯ０５／０５８８６７、ＷＯ０５／０６５６５０、ＷＯ０５／０６６１４０およびＷＯ０５／０７９０８の化合物が含まれる。
【００７７】
共治療用抗ヒスタミン剤成分には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン（loratidine）、デスロラタジン（desloratidine）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが含まれる。
【００７８】
本発明の薬剤と、ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、Ａ２ｂアゴニストおよびＬＴＤ４アンタゴニストの１個以上の組み合わせを、喘息および特にＣＯＰＤを含む、気道疾患の処置に用いることができる。好ましい３種の組み合わせには、本発明の薬剤、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストおよびステロイドが含まれる。
【００７９】
上記に従い、本発明はまた、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための方法であって、上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む方法を提供する。他の局面において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための薬剤の製造における使用を目的とした、上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００８０】
本発明の薬剤は、何らかの適当な経路、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口的に；例えば、静脈内に非経腸的に；例えば、乾癬の処置にて、皮膚に局所的に；例えば枯草熱の処置にて、経鼻的に；または、好ましくは、特に、閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、吸入により、投与され得る。特に、本発明の薬剤は、ＣＯＰＤおよび喘息の処置のための吸入可能製剤として送達され得る。
【００８１】
さらなる局面において、本発明はまた、遊離形またはその薬学的に許容される塩形態もしくは溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を、要すれば、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。かかる組成物は、常套の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤分野において公知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤およびカプセルが含まれ得る。局所投与のための製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮的な送達系、例えばパッチの形態をとり得る。吸入のための組成物には、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤が含まれ得る。
【００８２】
該組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７のようなヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤またはそれらの混合物を含み、そして１種以上の、エタノール（重量で２０％まで）のような当業者に公知の共溶媒、および／または１種以上の、オレイン酸または三オレイン酸ソルビタンのような界面活性剤、および／または１種以上の、ラクトースのような充填剤を含み得る。該組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有する式Ｉの化合物を含み、要すれば所望の粒子サイズ分布の、ラクトースのような希釈剤または担体を一緒に含んでいてよく、そして湿度による生成物の性能の低下に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。該組成物がネブライザー製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、水含有ビヒクル、エタノールまたはプロピレングリコールなどの共溶媒、およびスタビライザー（それは界面活性剤であり得る）中に、溶解されたかまたは懸濁された式Ｉの化合物を含む。
【００８３】
本発明はまた、（Ａ）吸入可能形態の、遊離形態またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の、式Ｉの化合物；（Ｂ）吸入可能形態のかかる化合物を、吸入可能形態の薬学的に許容される担体と共に含む吸入可能薬剤；（Ｃ）吸入装置と共に、吸入可能形態のかかる化合物を含む医薬品；および、（Ｄ）吸入可能形態のかかる化合物を含む吸入装置、を含む。
【００８４】
本発明の実行に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置される特定の状態、望まれる効果および投与方法に依存して変化するであろう。一般的に、吸入による投与に適する１日投与量は、患者当たり０．０００１から３０ｍｇ／ｋｇ、典型的に０．０１から１０ｍｇ程度であり、経口投与に適する１日投与量は、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００８５】
本発明を、下記の実施例により説明する。
【実施例】
【００８６】
実施例
これらの実施例の全ての化合物は、最初、４級窒素原子におけるジアステレオマー混合物として単離される。個々のジアステレオマーが、これらの実施例において示されるとき、それは、かかる混合物の分別結晶により単離される。これらの単一の異性体の立体化学を、ｎｍｒおよび／またはｘ線結晶法により決定する。
【００８７】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物には、式ＸＩＩ
【化１５】
2008525358.tif 000017
［式中、Ｔは、下記の表１に示す通りである。］
で示される化合物が含まれる（製造方法は以下に記載する）。全ての化合物は、第４級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。
【００８８】
【表１】
2008525358.tif 000018
【００８９】
さらにとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式ＸＩＩＩ
【化１６】
2008525358.tif 000019
［式中、Ｔは、下記の表２に示す通りである。］
で示される化合物である（製造方法は以下に記載する）。全ての化合物は、第４級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。
【００９０】
【表２】
2008525358.tif 000020
【００９１】
さらにとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式ＸＩＶ
【化１７】
2008525358.tif 000021
［式中、Ｔは、下記の表３に示す通りである。］
で示される化合物である（製造方法は以下に記載する）。両方の化合物は、第４級アンモニウム塩である。表は、質量分析データも示す。関連する対イオンを、関連する製造方法にて同定する。
【００９２】
【表３】
2008525358.tif 000022
【００９３】
中間体化合物の製造
用いた略語は、以下の通りである：ＤＣＭは、ジクロロメタン、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミド、そしてＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィー、ＴＨＦは、テトラヒドロフラン、ＬＣ−ＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析、ＣＤＩは、１，１’−カルボニル−ジイミダゾールである。
【００９４】
中間体Ａ
２−ブロモ−Ｎ−ピペラジン−２−イル−アセトアミド
アセトン（１００ｍｌ）中、アミノピラゾール（１０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、トリエチルアミン（１６．１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）で処理し、その後、氷浴を用いて０−５℃に冷却する。冷却溶液に、アセトン（１０ｍｌ）中、塩化ブロモアセチル（８．７６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下する。冷却反応混合物を、３時間撹拌し、その後ろ過する。溶媒を真空で除去し、シリカのクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル−イソヘキサン ２：１から１００％酢酸エチルまで増加を用いて溶出）し、表題化合物を得る。
【００９５】
中間体Ｂ
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド
アセトニトリル（８０ｍｌ）中２−ブロモ−Ｎ−ピペラジン−２−イル−アセトアミド（中間体Ａ）（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｒ）−ヒドロキシ−メチルピロリドン（１．４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理する。得られる懸濁液を、室温で３時間撹拌し、その後ろ過する。固体をアセトニトリルで洗浄し、一晩真空下で乾燥させ、表題化合物を褐色固体として得る。
【００９６】
中間体Ｃ
２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中、ブロモアセチルブロミド（５．３６ｍｌ、６１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−４０℃で、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中、３−アミノイソオキサゾール（５．０ｍｌ、６７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．５ｍｌ、６１．４ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴下する。さらにジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、３時間撹拌し続ける。反応混合物をろ過し、その後、溶液を１Ｍ炭酸ナトリウム溶液、１Ｍ塩酸および塩水で洗浄する。濃縮後、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン ４：７）により精製し、表題化合物を白色固体として得る。
【００９７】
中間体Ｄ
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、２−ブロモ−Ｎ−ピペラジン−２−イル−アセトアミド（中間体Ａ）を２−ブロモ−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド（中間体Ｃ）に置き換えて、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド（中間体Ｂ）の製造に用いた方法と同様の方法により製造する。
【００９８】
中間体Ｅ
２−ブロモ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−アセトアミド
（工程Ｅ１）ピリダジン−３−イルアミン：
エタノール（２００ｍｌ）中、３−アミノ−６−クロロピリジン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（０．４５ｇ）を含む撹拌懸濁液を、アルゴンの不活性雰囲気下で、窒素を用いて３回パージし、一晩、水素雰囲気下に付す。その後、混合物を、セライト（商標）フィルター材を通してろ過し、溶媒を真空下で除去する。得られた固体を水に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を用いてｐＨ１２以上に塩基性化する。溶媒を真空下で除去し、固体を得、それを酢酸エチルを用いて粉末化し、表題化合物を得る。
【００９９】
（工程Ｅ２）２−ブロモ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−アセトアミド：
冷却した（０℃）、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、ピリダジン−３−イルアミン（工程Ｅ１）（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．６ｍｌ）の撹拌懸濁液に、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、無水ブロモ酢酸（６．５７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加する。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで温める。得られる懸濁液をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得る。
【０１００】
中間体Ｆ
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、２−ブロモ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−アセトアミド（０．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン（０．２３４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）で処理する。懸濁液を室温で２時間撹拌し、その後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄し、表題化合物を得る。
【０１０１】
特定の実施例の化合物の製造
実施例１
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド
ＤＭＦ（３ｍｌ）中、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド（中間体Ｂ）（０．３１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水素化ナトリウム（０．０８ｇ、油中６０％分散、２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加する。懸濁液を４０℃で３０分間撹拌し、ガス発生を観察する。その間、第二の反応容器において、ＤＭＦ（３ｍｌ）中、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸の溶液を、ＣＤＩ（０．１６８ｇ、１ｍｍｏｌ）で一度に処理する。ガス発生を観察し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。得られるＣＤＩ中間体を、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミドのナトリウム塩を含む反応容器中に添加し、反応混合物を４０℃で１時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を５％ＨＢｒ（５ｍｌ）を用いて酸性化する。得られる油沈殿物を、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた有機部分を蒸発乾固する。粗残渣を、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤：水／１％ＴＦＡ：アセトニトリル／１％ＴＦＡ）を用いて精製し、表題化合物を得る。
【０１０２】
実施例２
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド（中間体Ｂ）を、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（中間体Ｄ）に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
【０１０３】
実施例３
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド（中間体Ｂ）を、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド（中間体Ｆ）に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
【０１０４】
実施例４
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸を、シクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
【０１０５】
実施例５
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル−メチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（ＱＡＸ００３）（実施例２）と同様の方法により製造する。
【０１０６】
実施例６
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イル−カルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をシクロペンチル−マンデル酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド（実施例３）と同様の方法により製造する。
【０１０７】
実施例７
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イル−カルバモイル−メチル）−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をベンジル酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−メチル−１−（ピペラジン−２−イルカルバモイルメチル）−ピロリジニウムブロミド（実施例１）と同様の方法により製造する。
【０１０８】
実施例８
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イル−カルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド
この化合物を、シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−酢酸をベンジル酸に置き換えて、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ）−３（（Ｒ／Ｓ）−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−１−メチル−ピロリジニウムブロミド（実施例２）と同様の方法により製造する。
【国際調査報告】
2008525358.tif 000030
2008525358.tif 000031
2008525358.tif 000032