(57)【要約】本発明は、新規のインダゾールカルボキサミド５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物を提供する。本発明はまた、そのような化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する疾患を処置するためにそのような化合物を用いる方法、ならびにそのような化合物を調製するために有用な、プロセスおよび中間体を、提供する。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この化合物の溶媒和物、またはこの化合物の立体異性体が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体：
【化１】
2008525466.tif 000070
ここで：
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである；
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｗは、以下から選択される：
（ａ）Ｙであって、ここで、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４から選択される；および
（ｂ）式（ｂ）の部分：
【化２】
2008525466.tif 000071
ここで：
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、−ＮＲ８Ｒ１６、シアノ、−ＳＲ１５、ＣＦ３、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルは、必要に応じて、オキソで置換されており、そしてピペリジニルは、必要に応じて、１個〜３個のハロで置換されている；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノで置換されている；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、およびシアノから選択される；
Ｒ８およびＲ８ａは、水素またはＣ１−４アルキルである；
あるいはＲ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ８は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成し、ここで、Ｃ２−５アルキレニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ置換Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシで置換されている；
あるいはＲ３およびＲ５またはＲ３およびＲ８ａは、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する；
あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑを形成し、ここで、Ｑは、酸素またはイオウであり、そしてｑは、別個に、０、１または２である；
あるいはＲ７およびＸは、一緒になって、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を形成する；
Ｒ９は、水素、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシまたは１個〜３個のハロで置換されている；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、ピリジニル、およびイミダゾリルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、または１個〜３個のハロで置換されており、そしてイミダゾリルは、必要に応じて、Ｃ１−３アルキルで置換されている；
あるいはＲ８およびＲ１０は、一緒になって、Ｃ３アルキレニルを形成する；
Ｒ１１は、水素、−ＮＲａＲｂ、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、１個〜３個のハロで置換されている；
あるいはＲ５およびＲ１１またはＲ６およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成する；
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ１５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシで置換されている；
あるいはＸが−ＳＲ１５であるとき、Ｒ５およびＲ１５は、一緒になって、Ｃ１−４アルキレニルを形成する；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは、０、１、２または３である；そしてＲ１７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルコキシは、必要に応じて、ヒドロキシで置換されている；但し、ｒが０であるとき、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−３アルキル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される；そしてｒが１であるとき、Ｒ１７は、水素であるか、あるいはＲ１７は、−（ＣＨ２）ｒ−炭素原子と、炭素−炭素結合を形成する；
Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルである；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、別個に、水素またはＣ１−３アルキルである；
ａは、０または１である；そして
ｎは、１、２、３、４または５の整数である；但し、ｎが１であるとき、Ｘは、−ＳＲ１５であるか、あるいはＸは、置換基Ｒ６およびＲ７を持つ炭素原子と共に、炭素−炭素結合を形成する、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはハロであり、Ｒ２が、イソプロピルまたはＣ４−５シクロアルキルであり、そしてＲ４が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるか、あるいはＲ３およびＲ５またはＲ３およびＲ８ａが、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−ａ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2008525466.tif 000072
ここで：
Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−４アルキルである；
Ｒ２は、イソプロピルまたはＣ４−５シクロアルキルである；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである；
Ｗは、以下から選択される：
（ａ）Ｙであって、ここで、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４から選択される；および
（ｂ）式（ｂ）の部分：
【化４】
2008525466.tif 000073
ここで、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、−ＮＲ８Ｒ１６、シアノ、−ＳＲ１５、ＣＦ３、ピリジニル、ピロリル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、およびピロリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルは、必要に応じて、オキソで置換されている；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、または末端位置でヒドロキシで置換されたＣ１−３アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロまたはシアノである；
Ｒ８およびＲ８ａは、水素またはＣ１−３アルキルである；
あるいはＲ５およびＲ８またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレンを形成する；
あるいはＲ３およびＲ５またはＲ３およびＲ８ａは、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ９は、水素、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはＣ１−３アルキルである；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、必要に応じて、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または１個〜３個のハロで置換されている；
Ｒ１１は、水素、−ＮＲａＲｂ、またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、必要に応じて、１個〜３個のハロで置換されている；
あるいはＲ５およびＲ１１またはＲ６およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成する；
Ｒ１２は、Ｃ１−３アルキルである；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素またはＣ１−３アルキルである；
Ｒ１６は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、または−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルである；
Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である；
ＲａおよびＲｂは、別個に、水素またはＣ１−３アルキルである；
ａは、０または１である；そして
ｎは、１、２または３の整数である；但し、ｎが１であるとき、Ｘは、−ＳＲ１５であるか、あるいはＸは、Ｒ６およびＲ７を持つ炭素原子と共に、炭素−炭素結合を形成する、
化合物。
【請求項５】
Ｗが、以下から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
（ａ）Ｙであって、ここで、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される；および
（ｂ）式（ｂ）の部分であって、ここで、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５、およびシアノから選択される、
化合物。
【請求項６】
Ｗが、Ｙから選択され、ここで、Ｒ８ａが、水素またはメチルである；Ｒ９が、水素、テトラヒドロフラニル、ピリジニルまたはメチルである；Ｒ１０およびＲ１２が、メチルまたはエチルである；そしてＲ１３およびＲ１４が、別個に、水素またはメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、式（ｂ）の部分である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
（ｉ）Ｘは、シアノである；あるいは
（ｉｉ）ａは、０であり、ｎは、２であり、Ｒ６およびＲ７は、水素であり、Ｒ５およびＲ８は、一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成し、そしてＸは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される、
化合物。
【請求項８】
Ｗが、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、１−メタンスルホニルピペラジン−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニルピペラジン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）カルボニルピペラジン−４−イル、３−（メトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル、および２−（メトキシメチレン）ピロリジン−１−イルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−シアノ−エチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（４−カルバモイルメチルモルホリン−２−イルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
［１−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルメチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（ホルミル−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，３−ジメチルウレイド）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（３−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−アミド；および
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルメチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；ならびに
それらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体。
【請求項１０】
治療的に有効な量の請求項１〜９のうちいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
治療における使用のための、請求項１〜９のうちいずれか一項に記載される、化合物。
【請求項１２】
薬剤の製造のための、請求項１〜９のうちいずれか一項に記載される化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用であって、前記薬剤が、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する哺乳類動物の医学的状態の処置に関する、使用。
【請求項１４】
請求項１３に記載の使用であって、前記疾患または状態が、胃腸管の運動性を減少させる障害である、使用。
【請求項１５】
５−ＨＴ４レセプター活性に関連する医学的状態を有する哺乳類動物を処置する方法であって、該方法は、該哺乳類動物に、治療的に有効な量の薬学的組成物を投与する工程を包含し、該組成物が、薬学的に受容可能なキャリアと、請求項１〜９のうちいずれか一項に記載の化合物とを含有する、方法。
【請求項１６】
前記医学的状態が、過敏性腸症候群、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸偽閉塞、および薬剤誘発遅延移行からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳類動物において、胃腸管の運動性を減少させる障害を処置する方法であって、該方法は、該哺乳類動物に、治療的に有効な量の薬学的組成物を投与する工程を包含し、該組成物が、薬学的に受容可能なキャリアと請求項１〜９のうちいずれか一項に記載の化合物とを含有する、方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を調製する方法であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷは、請求項１で定義したとおりであり、該方法は、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を：
【化５】
2008525466.tif 000074
式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて：
【化６】
2008525466.tif 000075
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を提供する工程；
または
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を：
【化７】
2008525466.tif 000076
式（Ｖ）の化合物と反応させて：
【化８】
2008525466.tif 000077
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を調製する方法であって、ここで、Ｒ３は、ヒドロキシであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷは、請求項１で定義したとおりであり、該方法は、以下の工程：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を：
【化９】
2008525466.tif 000078
式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて：
【化１０】
2008525466.tif 000079
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を提供する工程；
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を：
【化１１】
2008525466.tif 000080
式（Ｖ）の化合物と反応させて：
【化１２】
2008525466.tif 000081
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を提供する工程；
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物またはそれらの塩を：
【化１３】
2008525466.tif 000082
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
2008525466.tif 000083
および式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて：
【化１５】
2008525466.tif 000084
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を提供する工程であって、ここで、Ｌは、脱離基である、工程；
または
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて：
【化１６】
2008525466.tif 000085
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を調製する方法であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、ａ、ｎ、ＷおよびＸは、請求項１で定義したとおりである；但し、ａが０であるとき、Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノで置換されているか、あるいはＲ３およびＲ５は、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する；該方法は、以下の工程：
式（ＩＸ）の化合物を：
【化１７】
2008525466.tif 000086
ここで、Ｒ１９は、Ｒ５、Ｒ８ａまたはＲ１８である；
式（Ｘ）の化合物と反応させて：
【化１８】
2008525466.tif 000087
式（Ｉ）の化合物を提供する工程であって、
ここで：
Ｌは、脱離基である；そして
（ａ）Ｒ１９がＲ８ａであるとき、Ｗ”は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４から選択される；
（ｂ）Ｒ１９がＲ１８であるとき、Ｗ”は、−（ＣＨ２）２-−Ｎ（Ｒ５）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｘである；そして
（ｃ）ａが０であるとき、Ｒ１９は、Ｒ５であり、Ｗ”は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｘであり、そしてＲ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノで置換されているか、あるいはＲ３およびＲ５は、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する、工程、
を包含する、方法。
【請求項２１】
請求項１８、１９および２０のいずれか１項の方法によって調製される、生成物。
【請求項２２】
５−ＨＴ４レセプターを含有する、生物学的システムまたは生物学的サンプルを研究する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該生物学的システムまたは生物学的サンプルを、請求項１〜９のうちいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程；および
（ｂ）化合物によって引き起こされる該生物学的システムへの効果を決定する工程
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト類として有用である、インダゾール−カルボキサミド化合物に関している。本発明はまた、そのような化合物を含有する薬学的組成物、そのような化合物を５−ＨＴ４レセプター活性によって媒介される医学的状態を処置または予防するために使用する方法、ならびにそのような化合物を調製するために有用である、プロセスおよび中間体に関している。
【背景技術】
【０００２】
（当該分野の状況）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、中枢神経系中と末梢神経系中との両方において、身体の至る所に広く分布する神経伝達物質である。少なくとも７つのサブタイプのセロトニンレセプターが、同定されており、そしてこれらの異なるレセプターとセロトニンの相互作用は、広範に多様な生理学的機能と結びつけられる。したがって、特定の５−ＨＴレセプターのサブタイプを標的とする治療因子を開発することにおいて、相当な関心が存在している。
【０００３】
とりわけ、５−ＨＴ４レセプターのキャラクタリゼーション、およびこれらのレセプターと相互作用する薬学的な因子の同定が、近年の活動の中心である。（例えば、非特許文献１による総説を参照のこと）。５−ＨＴ４レセプターアゴニストは、胃腸管の運動性を減少させる障害の処置に対して有用である。そのような障害としては、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、慢性の便秘、機能性消化不良、遅延胃内容排出、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、手術後の腸閉塞、偽閉塞、および薬剤誘発により遅延される輸送が挙げられる。さらに、いくつかの５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物が、中枢神経系障害（例えば、認知の障害、行動の障害、気分の障害、および自立神経機能の制御障害）の処置において使用され得ると示されている。
【非特許文献１】Ｌａｎｇｌｏｉｓ  ａｎｄ  Ｆｉｓｃｈｍｅｉｓｔｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３１９−３４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
５−ＨＴ４レセプター活性を調節する薬学的な因子の、広範な実用性にもかかわらず、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物は、現在、臨床の用途においてほとんど存在しない。
【０００５】
したがって、最小の副作用を有し望みの効果を果たす、新規の５−ＨＴ４レセプターアゴニストに関する必要性がある。好ましい因子は、とりわけ、改善された選択性、効能、薬物動態学の特性、および／または作用期間を有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト活性を有する新規の化合物を提供する。とりわけ、本発明の化合物は、効力がありかつ選択性のある、５−ＨＴ４レセプターアゴニストであると見出されている。さらに、本発明の化合物は、経口投与に関する良いバイオアベイラビリティの前兆である、好ましい薬物動態学の特性を示すと、見出されている。
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する：
【０００８】
【化１９】
2008525466.tif 000002
ここで：
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシである；
Ｒ２は、Ｃ３−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルである；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである；
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｗは、以下から選択される：
（ａ）Ｙであって、ここで、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４から選択される；および
（ｂ）式（ｂ）の部分：
【０００９】
【化２０】
2008525466.tif 000003
ここで：
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、−ＮＲ８Ｒ１６、シアノ、−ＳＲ１５、ＣＦ３、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルは、必要に応じて、オキソで置換されており、そしてピペリジニルは、必要に応じて、１個〜３個のハロで置換されている；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノで置換されている；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、およびＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、ハロ、およびシアノから選択される；
Ｒ８およびＲ８ａは、水素またはＣ１−４アルキルである；
あるいはＲ５およびＲ８、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ８は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成し、ここで、Ｃ２−５アルキレニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ置換Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシで置換されている；
あるいはＲ３およびＲ５またはＲ３およびＲ８ａは、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する；
あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑを形成し、ここで、Ｑは、酸素またはイオウであり、そしてｑは、別個に、０、１または２である；
あるいはＲ７およびＸは、一緒になって、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−を形成する；
Ｒ９は、水素、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシまたは１個〜３個のハロで置換されている；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、ピリジニル、およびイミダゾリルから選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、または１個〜３個のハロで置換されており、そしてイミダゾリルは、必要に応じて、Ｃ１−３アルキルで置換されている；
あるいはＲ８およびＲ１０は、一緒になって、Ｃ３アルキレニルを形成する；
Ｒ１１は、−ＮＲａＲｂ、またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、１個〜３個のハロで置換されている；
あるいはＲ５およびＲ１１またはＲ６およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成する；
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルである；
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ１５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシで置換されている；
あるいはＸが−ＳＲ１５であるとき、Ｒ５およびＲ１５は、一緒になって、Ｃ１−４アルキレニルを形成する；
Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは、０、１、２または３である；そしてＲ１７は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、Ｃ１−３アルコキシは、必要に応じて、ヒドロキシで置換されている；但し、ｒが０であるとき、Ｒ１７は、水素、Ｃ１−３アルキル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される；そしてｒが１であるとき、Ｒ１７は、水素であるか、あるいはＲ１７は、−（ＣＨ２）ｒ−炭素原子と、炭素−炭素結合を形成する；
Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキルである；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、別個に、水素またはＣ１−３アルキルである；
ａは、０または１である；そして
ｎは、１、２、３、４または５の整数である；但し、ｎが１であるとき、Ｘは、−ＳＲ１５であるか、あるいはＸは、置換基Ｒ６およびＲ７を持つ炭素原子と共に、炭素−炭素結合を形成する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、５−ＨＴ４レセプター活性に関連する、疾患または状態（例えば、胃腸管の運動性を減少させる障害）を、処置する方法を提供し、そしてこの方法は、哺乳類動物に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【００１２】
さらに、本発明は、哺乳類動物において５−ＨＴ４レセプター活性と関連する、疾患または状態を、処置する方法を提供し、そしてこの方法は、哺乳類動物に、治療的に有効な量の本発明の薬学的組成物および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明の化合物はまた、研究手段（すなわち、生物学的システムもしくは生物学的サンプルを研究するためか、または他の化合物の活性を研究するため）として使用され得る。したがって、この方法の別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物、またはその立体異性体を使用する方法を、生物学的システムもしくは生物学的サンプルを研究するための研究手段、新規の５−ＨＴ４レセプターアゴニストを発見するための研究手段として提供する。そして、この方法は、生物学的システムもしくは生物学的サンプルを、本発明の化合物と接触させる工程、および生物学的システムもしくは生物学的サンプルに対する化合物によって引き起こされる効果を決定する工程を包含する。
【００１４】
別の異なる局面において、本発明はまた、本明細書中において記載され、本発明の化合物を調製するために有用である、合成プロセスおよび中間体を提供する。
【００１５】
本発明はまた、本明細書中において記載される場合、本発明の化合物を、医療治療における使用のために提供し、かつ、５−ＨＴ４レセプター活性と関連した、疾患もしくは状態（例えば、哺乳類動物において、胃腸管の運動性を減少させる障害）を処置するための、処方物の製造もしくは薬剤の製造に関する、本発明の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の新規のインダゾール−カルボキサミド５−ＨＴ４レセプターアゴニスト、その薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物、またはその立体異性体を提供する。ラジカル、置換基および範囲の以下の代表的な値および好ましい値は、例示のためだけである；それらは、ラジカルおよび置換基について規定された他の値、または規定された値内の他の値を排除しない。
【００１７】
本発明の特定の局面において、Ｒ１は、水素、ハロ、またはＣ１−４アルキルである。
【００１８】
他の特定の局面において、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルである；Ｒ１は、水素またはハロである；あるいはＲ１は、水素である。
【００１９】
本発明の特定の局面において、Ｒ２は、Ｃ３−４アルキルである。代表的なＲ２基には、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２０】
別の特定の局面において、Ｒ２は、イソプロピル、またはＣ４−５シクロアルキルである。
【００２１】
別の特定の局面において、Ｒ２は、イソプロピルである。
【００２２】
特定の局面において、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである。
【００２３】
別の特定の局面において、Ｒ３は、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００２４】
特定の局面において、Ｒ４は、水素またはメチルである；あるいはＲ４は、水素である。
【００２５】
本発明の一局面において、Ｒ１は、水素またはハロであり、Ｒ２は、イソプロピルまたはＣ４−５シクロアルキルであり、そしてＲ４は、水素である。
【００２６】
特定の局面において、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、末端がヒドロキシで置換されたＣ１−３アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである；Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである；あるいはＲ３は、ヒドロキシである。
【００２７】
別の特定の局面において、Ｒ３は、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるか、あるいはＲ３およびＲ５またはＲ３およびＲ８ａは、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【００２８】
特定の局面において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、または末端位置でヒドロキシで置換されたＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、あるいはシアノである。代表的なＲ５基には、ヒドロキシ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、および２−シアノエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
他の特定の局面において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、または末端位置でヒドロキシで置換されたＣ１−３アルキルである；Ｒ５は、水素またはＣ１−３アルキルである；あるいはＲ５は、水素またはメチルである。
【００３０】
別の特定の局面において、Ｒ５は、水素またはＣ１−３アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ８は、Ｃ２−３アルキレニルを形成する。
【００３１】
特定の局面において、Ｒ３およびＲ５は、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【００３２】
特定の局面において、ｎは、１、２または３であり、そしてＲ５およびＲ６は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成する。
【００３３】
あるいは、別の特定の局面において、ｎは、２であり、そしてＲ５およびＲ６は、一緒になって、Ｃ２−３アルキレニルを形成する。
【００３４】
特定の局面において、Ｒ６およびＲ７は、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、またはヒドロキシ置換Ｃ１−３アルキルである。代表的なＲ６およびＲ７基には、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
他の特定の局面において、Ｒ６およびＲ７は、各存在において、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロまたはシアノである；あるいはＲ６およびＲ７は、それぞれ、水素である。
【００３６】
特定の局面において、Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルであるか、あるいはＲ８は、水素またはメチルである。
【００３７】
別の特定の局面において、Ｒ８は、水素またはＣ１−３アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ８は、一緒になって、Ｃ２−３アルキレニルを形成する。
【００３８】
あるいは別の特定の局面において、Ｒ５およびＲ８は、一緒になって、Ｃ２−３アルキレニルを形成する。
【００３９】
特定の局面において、ｎは、２であり、そしてＲ５およびＲ８は、一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成する。
【００４０】
特定の局面において、ｎは、２であり、そしてＲ５およびＲ８は、一緒になって、Ｃ３アルキレニルを形成する。
【００４１】
あるいは別の特定の局面において、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって、Ｃ２−３アルキレニルを形成する。
【００４２】
特定の局面において、Ｒ８ａは、水素またはＣ１−３アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ８ａは、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する；Ｒ８ａは、水素またはＣ１−３アルキルである；あるいはＲ８ａは、水素またはメチルである。
【００４３】
特定の局面において、Ｒ９は、水素、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシで置換されている。代表的なＲ９基には、水素、テトラヒドロフラン−２−イル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、および１−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
他の特定の局面において、Ｒ９は、水素、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはＣ１−３アルキル（例えば、メチル）である；あるいはＲ９は、水素またはメチルである。
【００４５】
特定の局面において、Ｒ１０は、水素またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、必要に応じて、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、または１個〜３個のハロで置換されており、ここで、Ｒｃは、Ｃ１−３アルキルである。代表的なＲ１０基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびメタンスルホニルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
別の特定の局面において、Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、必要に応じて、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキルまたは１個〜３個のハロで置換されている。
【００４７】
他の特定の局面において、Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキルである；Ｒ１０は、メチルまたはエチルである；あるいはＲ１０は、メチルである。
【００４８】
特定の局面において、Ｒ１１は、−ＮＲａＲｂ、またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、必要に応じて、１個〜３個のハロで置換されている。
【００４９】
他の特定の局面において、Ｒ１１は、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、または−ＣＦ３である；あるいはＲ１１は、メチルである。
【００５０】
別の特定の局面において、ｎは、２であり、そしてＲ５およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成する。
【００５１】
さらに別の特定の局面において、ｎは、２または３であり、そしてＲ６およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成する。
【００５２】
特定の局面において、Ｒ１２は、Ｃ１−３アルキルである；あるいはＲ１２は、メチルまたはエチルである。
【００５３】
特定の局面において、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素またはＣ１−３アルキルである；あるいはＲ１３およびＲ１４は、別個に、水素、メチル、またはエチルである。
【００５４】
特定の局面において、Ｒ１５は、水素、Ｃ１−３アルキル、または末端位置でヒドロキシで置換されたＣ１−３アルキルである。代表的なＲ１５基には、水素、メチル、エチル、および２−ヒドロキシエチル；例えば、水素、メチル、およびエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
他の特定の局面において、Ｒ１５は、水素またはＣ１−３アルキルである；あるいはＲ１５は、水素、メチル、またはエチルである；あるいはＲ１５は、水素またはメチルである
特定の局面において、Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは、０、１または２である。別の特定の局面において、Ｒ１６は、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７であり、ここで、ｒは、１または２である。代表的なＲ１６基には、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、および−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
特定の局面において、Ｒ１７は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される。
【００５７】
特定の局面において、Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である；あるいはＲ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００５８】
特定の局面において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、別個に、水素、メチル、またはエチルである；あるいはＲａ、ＲｂおよびＲｃは、別個に、水素またはメチルである。
【００５９】
特定の局面において、ａは、０である。別の特定の局面において、ａは、１である。
【００６０】
特定の局面において、ｎは、１、２、３または４の整数（１、２または３、例えば、２または３を含めて）である。別の特定の局面において、ｎは、２である。
【００６１】
本発明の特定の局面において、Ｗは、以下から選択される：
（ａ）Ｙであって、ここで、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される；そして
（ｂ）式（ｂ）の部分であって、ここで、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５、およびシアノから選択される。
【００６２】
さらに別の特定の局面において、Ｗは、Ｙである。
【００６３】
特定の局面において、Ｗは、Ｙから選択され、ここで、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される；あるいはＹは、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される。他の特定の局面において、Ｗは、Ｙから選択され、ここで、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である；あるいはＹは、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。
【００６４】
本発明の別の局面において、Ｗは、Ｙから選択され、ここで、Ｙは、本明細書中で定義したとおりである；Ｒ８ａは、水素またはメチルである；Ｒ９は、水素、テトラヒドロフラニル、ピリジニルまたはメチルである；Ｒ１０およびＲ１２は、メチルまたはエチルである；そしてＲ１３およびＲ１４は、別個に、水素またはメチルである。
【００６５】
あるいはＷは、式（ｂ）の部分である。特定の局面において、Ｗは、式（ｂ）の部分であり、ここで、（ｉ）Ｘは、シアノである；あるいは（ｉｉ）ａは、０、ｎは、２であり、Ｒ６およびＲ７は、水素であり、Ｒ５およびＲ８は、一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成し、そしてＸは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される。
【００６６】
別の特定の局面において、Ｗは、式（ｂ）の部分であり、ここで、ａは、０であり、ｎは、２であり、Ｒ６およびＲ７は、水素であり、そしてＲ５およびＲ８は、一緒になって、Ｃ２アルキレニルを形成する。この局面において、代表的なＸ値には、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明のさらに別の局面において、Ｗは、式（ｂ）の部分である；ａは、０または１である；ｎは、１、２または３である；Ｒ５は、水素またはメチルである；あるいはＲ５およびＲ８は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレンを形成する；あるいはＲ３およびＲ５は、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−である；Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素である；あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレンを形成する；そしてＸは、本明細書中で定義したとおりである。
【００６８】
さらに別の特定の局面において、Ｗは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、１−メタンスルホニルピペラジン−４−イル、１−ジメチルアミノカルボニル−ピペラジン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）カルボニルピペラジン−４−イル、３−（メトキシカルボニル−アミノ）ピロリジン−１−イル、および２−（メトキシメチレン）ピロリジン−１−イルから選択される。
【００６９】
特定の局面において、Ｗは、式（ｂ）の部分であり、ここで、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、−ＮＲ８Ｒ１６、シアノ、−ＳＲ１５、−ＣＦ３、ピリジニル、ピロリル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、およびピロリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルは、必要に応じて、オキソで置換されている。
【００７０】
別の特定の局面において、Ｗは、式（ｂ）の部分であり、ここで、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、およびシアノから選択される。
【００７１】
他の特定の局面において、Ｗは、式（ｂ）の部分であり、ここで、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９；−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１５、およびシアノから選択される；あるいはＸは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、およびシアノから選択される。
【００７２】
さらに他の特定の局面において、Ｗは、式（ｂ）の部分であり、ここで、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から選択される；あるいはＸは、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０である。
【００７３】
本発明の一局面において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびａは、本明細書中で定義したとおりである；
Ｗは、Ｙおよび式（ｂ）の部分から選択され、そして
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、または末端位置でヒドロキシで置換されたＣ１−３アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロまたはシアノである；
Ｒ８およびＲ８ａは、水素またはＣ１−３アルキルである；
あるいはＲ３およびＲ５またはＲ３およびＲ８ａは、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−である；
あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレンを形成する；
あるいはＲ５およびＲ８は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレンを形成する；
Ｒ９は、水素、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはＣ１−３アルキルである；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、必要に応じて、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または１個〜３個のハロで置換されている；
Ｒ１１は、−ＮＲａＲｂまたはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、１個〜３個のハロで置換されている；
あるいはＲ５およびＲ１１またはＲ６およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成する；
Ｒ１２は、Ｃ１−３アルキルである；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素またはＣ１−３アルキルである；
Ｒ１６は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、または−ＣＨ２−テトラヒドロフランである；
Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である；そして
ｎは、１、２または３の整数である。
【００７４】
別の局面において、本発明は、式（Ｉ−ａ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する：
【００７５】
【化２１】
2008525466.tif 000004
ここで：
Ｒ１は、水素、ハロまたはＣ１−４アルキルである；
Ｒ２は、イソプロピルまたはＣ４−５シクロアルキルである；
Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである；
Ｗは、以下から選択される：
（ａ）Ｙであって、ここで、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４から選択される；および
（ｂ）式（ｂ）の部分：
【００７６】
【化２２】
2008525466.tif 000005
ここで、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｒ１１）Ｏ２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＲ１５、−ＮＲ８Ｒ１６、シアノ、−ＳＲ１５、ＣＦ３、ピリジニル、ピロリル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、およびピロリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルは、必要に応じて、オキソで置換されている；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、または末端位置でヒドロキシで置換されたＣ１−３アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、各存在において、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロまたはシアノである；
Ｒ８およびＲ８ａは、水素またはＣ１−３アルキルである；
あるいはＲ５およびＲ８またはＲ５およびＲ６は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレンを形成する；
あるいはＲ３およびＲ５またはＲ３およびＲ８ａは、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ９は、水素、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはメチルである；
Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、必要に応じて、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または１個〜３個のハロで置換されている；
Ｒ１１は、−ＮＲａＲｂ、またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキルは、必要に応じて、１個〜３個のハロで置換されている；
あるいはＲ５およびＲ１１またはＲ６およびＲ１１は、一緒になって、Ｃ２−５アルキレニルを形成する；
Ｒ１２は、Ｃ１−３アルキルである；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素またはＣ１−３アルキルである；
Ｒ１６は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、または−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルである；
Ｒ１８は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である；
ＲａおよびＲｂは、別個に、水素またはＣ１−３アルキルである；
ａは、０または１である；そして
ｎは、１、２または３の整数である；但し、ｎが１であるとき、Ｘは、−ＳＲ１５であるか、あるいはＸは、Ｒ６およびＲ７を持つ炭素原子と共に、炭素−炭素結合を形成する。
【００７７】
本発明は、さらに、式（Ｉ−ｂ）の化合物を提供する：
【００７８】
【化２３】
2008525466.tif 000006
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＸは、本明細書中で定義された値のいずれかをとる。
【００７９】
本発明は、さらに、式（Ｉ−ｃ）の化合物を提供する：
【００８０】
【化２４】
2008525466.tif 000007
ここで、Ｗ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、および−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｘから選択される；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、本明細書中で定義された値のいずれかをとる。
【００８１】
本発明は、さらに、式（Ｉ−ｄ）の化合物を提供する：
【００８２】
【化２５】
2008525466.tif 000008
ここで、ｎ’は、０、１または２の整数であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＸは、本明細書中で定義された値のいずれかをとる。
【００８３】
さらに別の局面において、本発明は、本明細書中の表Ｉ〜Ｘで列挙された化合物を提供する。
【００８４】
本明細書中において用いられる、化学の命名規則は、実施例１の化合物：
【００８５】
【化２６】
2008525466.tif 000009
に関して例示され、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＧｍｂＨ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって提供されるｔｈｅ  ＡｕｔｏＮｏｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅに従うと、この化合物は、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドと示される。（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）の名称は、立体のくさびおよび破線のくさびとして示される二環式環系と関連する、相対的な結合の配向を説明する。あるいは、この化合物は、Ｎ−［（３−エンド）−８−（３−（（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドとして示される。
【００８６】
特定の言及されるものは、以下の化合物から構成され得る：
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−シアノ−エチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（４−カルバモイルメチルモルホリン−２−イルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
［１−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸メチルエステル；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルメチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（ホルミル−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，３−ジメチルウレイド）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミド；
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（３−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−アミド；および
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルメチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド。
【００８７】
上で例示されるように、本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心を含み得る。したがって、本発明は、そうでないと示されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体、および立体異性体を豊富にしたそのような異性体の混合物を含む。特定の立体異性体が示される場合、少ない量の他の立体異性体が、本発明の組成物中に存在し得ると、当業者によって理解される。そして、そうでないと示されないかぎり、全体として組成物の有用性は、そのような他の異性体の存在によって、排除されないということを条件とする。
【００８８】
（定義）
本発明の、化合物、組成物および方法を説明する場合、以下の用語は、そうでないと示されない限り、以下の意味を有する。
【００８９】
「アルキル」との用語は、直鎖か、分枝か、またはそれらの組み合わせであり得る、一価の飽和炭化水素基を意味する。そうでないと定義されない限り、そのようなアルキル基は、典型的に、１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００９０】
「アルキレニル」または「アルキレン」との用語は、直鎖か、分枝か、またはそれらの組み合わせであり得る、二価の飽和炭化水素基を意味する。代表的な「アルキレニル」基の例としては、メチレニル、エチレニル、ｎ−プロピレニル、イソプロピレニル、ｎ−ブチレニル、ｓｅｃ−ブチレニル、第三級ブチレニルなどが挙げられる。
【００９１】
「アルコキシ」との用語は、上のように定義したアルキル基である、一価の−Ｏ−アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００９２】
「化合物」との用語は、合成的に調製された化合物または他のいずれかの様式（例えば、代謝）で調製された化合物を意味する。
【００９３】
「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式であり得る、一価の飽和炭素環式基を意味する。そうでないと定義されない限り、そのようなシクロアルキル基は、典型的に、３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００９４】
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００９５】
「治療的に有効な量」との用語は、処置の必要性がある患者に投与する場合、処置をもたらす十分な量を意味する。
【００９６】
本明細書中において用いられる場合、「処置」との用語は、患者（例えば、哺乳類動物（特にヒト））における、疾患の、障害の、または医学的状態の処置を意味し、以下：
（ａ）疾患、障害、または医学的状態を発生することから予防する工程（すなわち、患者の予防処置）；
（ｂ）疾患、障害、または医学的状態を改善する工程（すなわち、患者における、疾患、障害、もしくは医学的状態を取り除くか、または、疾患、障害、もしくは医学的状態の後退を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患、障害、または医学的状態を抑制する工程（すなわち、患者における、疾患、障害、もしくは医学的状態の進行を遅くするか、または、疾患、障害、もしくは医学的状態の進行を止めること）；あるいは、
（ｄ）患者における、疾患、障害、または医学的状態の症状を軽減する工程を包含する。
【００９７】
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳類動物）に投与することに対して受容可能である、酸または塩から調製される塩を、意味する。そのような塩類は、薬学的に受容可能な、無機酸または有機酸からと、薬学的に受容可能な塩基からとに由来し得る。一般的に、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、酸類から調製される。
【００９８】
薬学的に受容可能な酸類から由来する塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸の塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
「溶媒和物」との用語は、一つ以上の溶質分子（すなわち、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩）および一つ以上の溶媒分子によって形成される、複合体または集合体を意味する。そのような溶媒和物は、一般的に、実質的に固定された溶質と溶媒とのモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。この溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
【０１００】
当然ながら、「または、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはその立体異性体」との用語は、塩の、溶媒和物の、および立体異性体の、全ての並び替え（例えば、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を包含することを意図する。
【０１０１】
「アミノ保護基」との用語は、アミノの窒素で望ましくない反応を妨げるために適切な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル基；アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル））；アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フロオロメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
（一般的な合成手順）
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質から、次の一般的な方法および一般的な手順を用いて調製され得る。本発明の特定の局面は下のスキームにおいて例示されるが、本明細書中において記載される方法か、または当業者に公知の他の、方法、試薬、および出発物質を用いることによって、本発明の全ての局面が調製され得ると、当業者は認識する。当然のことながら、代表的なプロセス条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他のプロセス条件はまた、そうでないと言及されない限り、用いられる。そのような条件は、慣用的な最適化手順によって、当業者により決定され得るが、最適な反応条件は、用いられる特定の反応物または特定の溶媒によって変化し得る。
【０１０３】
さらに、当業者に明白であるように、従来の保護基は、特定の官能基を、望ましくない反応を受けることから妨げるために必要であり得る。特定の官能基に対する適切な保護基の選択、ならびに、保護および脱保護に対する適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基ならびにそれらの概論および除去が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用される文献において説明される。
【０１０４】
以下のスキームで示された置換基および変数は、特に明記しない限り、上で提供された定義を有する。
【０１０５】
一つの合成方法において、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ３は、ヒドロキシまたはヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルとして定義される）は、中間体１を中間体２および中間体３（ここで、Ｌは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタン−スルホニルオキシである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることにより、スキームＡにおいて例示されるように調製される：
（スキームＡ）
【０１０６】
【化２７】
2008525466.tif 000010
この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、メタノールまたはエタノール）中にて、過剰の塩基（例えば、約３当量と約６当量の間の塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン））の存在下にて、中間体１と、それぞれ、約１と約３当量の間の中間体２および３とを接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、約５０℃〜約８０℃の温度で、約１２時間〜約２４時間、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。必要に応じて、等モル当量の中間体２および３が、少しずつ加えれ得る。
【０１０７】
式（Ｉ）の生成物は、通常の手順により、単離され、そして精製される。例えば、この生成物は、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮でき、弱酸水溶液に吸収でき、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製できる。
【０１０８】
スキームＡのプロセスおよび中間体１を使用する下記の他のプロセスにおいて、中間体１は、当業者に公知であるように、必要に応じて、反応条件を適切に調節して、遊離塩基形状または塩形状で供給できることが理解される。
【０１０９】
スキームＡにおいて、中間体１と中間体２および３との反応は、単一の工程で達成される。あるいは、この反応は、段階的な様式で、達成される。上記の反応条件と類似の反応条件を使用して、中間体１および３は、まず最初に、カップリングでき、中間体５が形成される：
【０１１０】
【化２８】
2008525466.tif 000011
これは、次いで、中間体２と反応されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１１１】
あるいは中間体２は、まず最初に、中間体３とカップリングでき、中間体１０が形成される：
【０１１２】
【化２９】
2008525466.tif 000012
これは、引き続いて、インダゾール−カルボキサミド−トロパン中間体１と反応されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ２が水素として定義される式（Ｉ）の形状の化合物（これは、スキームＡに従って、調製できる）をＮ−アルキル化することにより、調製できる。このＮ−アルキル化反応は、典型的には、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を、約１当量と約４当量の間の式Ｌ’−Ｒ２の化合物（ここで、Ｌ’は、脱離基（例えば、ヨードまたはブロモ）である）と接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、約２当量と約４当量の間の強塩基（例えば、カリウム第三級ブトキシドまたは水素化ナトリウム）の存在下にて、行われる。典型的には、この反応は、約６０℃と約１００℃の間の温度で、約６時間と約２４時間の間にわたって、あるいは反応が実質的に完結するまで、実行される。
【０１１４】
さらに別の代案では、Ｒ１が水素以外のものである式（Ｉ）の化合物は、通常のプロセス（例えば、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物からの芳香族ハロゲン化）により、調製される。
【０１１５】
別の合成方法では、Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、そして置換基Ｒ３を持つ炭素原子がキラルではない式（Ｉ）の化合物は、スキームＢで図示されているように、アゼチジン中間体１１と中間体２Ｈ−Ｗとを反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることにより、調製できる：
（スキームＢ）
【０１１６】
【化３０】
2008525466.tif 000013
ここで、Ｌ’は、対イオン（例えば、ハロゲン化物、例えば、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはトリフルオロアセテート）である。
【０１１７】
この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、エタノール、メタノール、またはジメチルホルムアミド）中で、過剰の塩基（例えば、約２当量と約４当量の間の塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはトリエチルアミン））の存在下にて、中間体１１を、約１当量および約４当量の中間体２と接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、約５０℃〜約８０℃の温度で、約１時間〜約１６時間、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。生成物は、通常の様式により、単離され精製される。
【０１１８】
さらに別の合成方法では、Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、中間体１と中間体１２とを反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることより、スキームＣ（ここで、星印は、キラル中心を示す）で図示されているように、調製できる。
【０１１９】
（スキームＣ）
【０１２０】
【化３１】
2008525466.tif 000014
式１２の中間体の単一鏡像異性体が使用されるとき、スキームＣの反応は、置換基Ｒ４を持つ炭素にてキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物の単一鏡像異性体を調製するのに有用である。典型的には、スキームＣの反応において、中間体１は、不活性希釈剤（例えば、エタノールまたはトルエン）中で、約１当量と約１．２当量の間のエポキシド１２と接触される。この反応は、典型的には、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約１２時間〜約２４時間、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。生成物は、通常の様式により、単離され精製される。
【０１２１】
上記スキームＡ、ＢおよびＣで使用される中間体は、容易に利用できる出発物質から調製される。例えば、Ｒ３がヒドロキシであるとき、式１３のアゼチジン中間体は、スキームＤで図示された手順により、調製できる。
【０１２２】
（スキームＤ）
【０１２３】
【化３２】
2008525466.tif 000015
中間体１は、中間体６、すなわち、オキシラン化合物（ここで、Ｌ’は、ハロ脱離基（例えば、ブロモ、クロロまたはヨード）を表わし、例えば、Ｌ’は、ブロモであり、このオキシラン化合物は、２−ブロモメチルオキシラン（通常、エピブロモヒドリン）である）と反応されて、中間体１３、すなわち、アゼチジン塩を形成する。この反応は、典型的には、極性希釈剤（例えば、エタノール）中で、１を、約２当量と約４当量の間のオキシラン化合物と接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、周囲温度で、約２４時間と約４８時間の間にわたって、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。
【０１２４】
アゼチジン中間体１１（ここで、Ｒ３は、Ｃ１−３アルコキシである）を形成するために、上記中間体１３は、不活性希釈剤中で、約１当量と約３当量の間の強塩基（例えば、カリウム第三級ブトキシドまたは水素化ナトリウム）の存在下にて、１当量より僅かに少ない量から約１当量までのハロゲン化Ｃ１−３アルキルと接触される。この反応は、典型的には、周囲温度で、約１／４時間と１時間の間にわたって、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。適切な不活性希釈剤には、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
【０１２５】
Ｒ３が形状−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂのカルバミン酸部分である中間体１１は、Ｒ３がヒドロキシである式１３の中間体から調製できる。例えば、Ｒ３が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である式１１の化合物を調製するために、中間体１３は、不活性希釈剤中で、約１当量と約３当量の間の塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン）および触媒量の強塩基（例えば、カリウム第三級ブトキシドまたは水素化ナトリウム）の存在下にて、それぞれ、約１当量と約３当量の間のイソシアン酸メチルまたは塩化ジメチルカルバミルと接触される。この反応は、典型的には、周囲温度で、約４時間と約２４時間の間にわたって、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。
【０１２６】
あるいは、Ｒ３が形状−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂのカルバミン酸部分である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物から調製できる。例えば、Ｒ３が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である式（Ｉ）の化合物を調製するために、Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである式（Ｉ）の化合物を調製するための上記の条件と類似の条件下にて、それぞれ、約１当量と約３当量の間のイソシアン酸メチルまたは塩化ジメチルカルバミルと接触される。
【０１２７】
式１の中間体を調製する方法は、スキームＥで示されている。
【０１２８】
（スキームＥ）
【０１２９】
【化３３】
2008525466.tif 000016
中間体１は、中間体１４と中間体１５（ここで、Ｐ１は、アミノ保護基を表わす）とを反応させて中間体１を得ることにより、調製できる。
【０１３０】
典型的には、この反応は、まず最初に、芳香族希釈剤（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）中で、１４を、少なくとも１当量、好ましくは、約１当量と約２当量の間の活性化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）と接触させることによって、１４を酸塩化物に変換することにより、行われる。この反応は、典型的には、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、約１５分間〜約４時間、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。
【０１３１】
この酸塩化物溶液は、典型的には、約１当量のアミノトロパン１５の二相混合物に加えられて、保護された中間体が形成され、これは、標準的な手順により、抽出される。１５の二相混合物は、一般に、１５を芳香族希釈剤（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）に溶解することにより、そして、過剰の塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは、約２〜５当量の塩基を含有する）水溶液を加えることにより、調製される。この反応は、典型的には、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で、約１５分間〜約４時間、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。
【０１３２】
あるいは、中間体１５とカルボン酸１４とのアミドカップリングは、カップリング剤（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ））の存在下にて、実行でき、必要に応じて、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）と混ぜ合わされる。さらに別の代案では、中間体１５とカルボン酸１４とのアミドカップリングは、１４を活性化エステルに変換することにより、実行できる。
【０１３３】
保護基Ｐ１は、標準的な手順により除去されて、中間体１が得られる。例えば、この保護基がＢｏｃであるとき、典型的には、除去は、酸（トリフルオロ酢酸）で処理することによりなされ、この中間体の酸塩が得られる。中間体１の酸塩は、塩基との通常の処理により、その遊離塩基に変換できる。別の例として、保護基Ｃｂｚは、好都合には、適切な金属触媒（例えば、炭素上パラジウム）での水素化分解により、除去される。
【０１３４】
本願で記述された反応で使用される保護アミノトロパン１５は、容易に入手できる出発物質から調製される。例えば、保護基Ｐ１がＢｏｃであるとき、保護アミノトロパン１６は、スキームＦで図示された手順により、調製できる。
【０１３５】
（スキームＦ）
【０１３６】
【化３４】
2008525466.tif 000017
例えば、保護アミノトロパン中間体１６は、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１７と１，３−アセトンジカルボン酸１８とを反応させて８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン１９（通例、Ｎ−ベンジルトロパノン）を得ることにより、調製できる。次いで、Ｎ−ベンジルトロパノンは、遷移金属触媒の存在下にて、僅かに過剰の二炭酸ジ第三級ブチルと反応されて、保護Ｂｏｃ中間体２０が得られ、これは、還元されて、保護アミノトロパン中間体１６が得られる。
【０１３７】
まず最初に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１７は、酸性水溶液中で、緩衝剤（例えば、リン酸水素ナトリウム）の存在下にて、約１当量と２当量の間（好ましくは、約１．５当量）のベンジルアミンおよび僅かに過剰（例えば、約１．１当量）の１，３−アセトンジカルボン酸１８と接触される。その反応混合物は、約６０℃と約１００℃の間まで加熱されて、生成物である８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン１９（通例、Ｎ−ベンジルトロパノン）における任意のカルボキシル化中間体の脱カルボキシル化を確実にする。
【０１３８】
中間体１９は、典型的には、水素雰囲気下にて、遷移金属触媒の存在下にて、僅かに過剰（例えば、約１．１当量）の二炭酸ジ第三級ブチルと反応されて、Ｂｏｃ保護中間体２０、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られる。この反応は、典型的には、周囲温度で、約１２〜約７２時間行われる。
【０１３９】
最後に、中間体２０は、不活性希釈剤（例えば、メタノール）中で、遷移金属触媒の存在下にて、大過剰（例えば、２５当量より多い）のギ酸アンモニウムと接触されて、エンド立体配置で、中間体１６が得られる。生成物１６は、通常の手順（例えば、アルカリ抽出）により、精製できる。
【０１４０】
１Ｈ−インダゾールカルボン酸、すなわち、中間体１４は、Ｈａｒａｄａら，Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．１９９５，４３，１９１２−３０の文献で報告され以下の実施例で記述された手順と類似の手順により、容易に調製できる。
【０１４１】
スキームＣで使用されるオキシラン中間体１２は、スキームＧで示すようにして、調製できる：
（スキームＧ）
【０１４２】
【化３５】
2008525466.tif 000018
ここで、中間体２は、中間体７、すなわち、置換オキシラン（ここで、Ｌは、ハロ脱離基である）と反応されて、中間体２１が得られ、これは、次いで、再環化されて、中間体１２が得られる。この反応は、典型的には、極性希釈剤（例えば、エタノール）中で、アミン中間体２を約１当量と約２当量の間の中間体７と接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、周囲温度で、約１２時間と約２４時間の間にわたって、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。直鎖中間体２１は、典型的には、通常の手順により、固形物として、単離される。固形物２１は、典型的には、モル過剰の塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下にて、不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解されて、環化中間体１２が得られる。
【０１４３】
さらに別の代替合成方法では、式（Ｉ）の化合物は、スキームＨで図示されているように、置換１Ｈ−インダゾールカルボン酸１４を式２２の中間体とカップリングさせることにより、調製できる。
【０１４４】
（スキームＨ）
【０１４５】
【化３６】
2008525466.tif 000019
カルボン酸１４と中間体２２との反応は、典型的には、スキームＥについて上記のアミドカップリング条件下にて、行われる。
【０１４６】
式２２の中間体は、式２３の中間体を脱保護することにより、調製できる：
【０１４７】
【化３７】
2008525466.tif 000020
ここで、Ｐ２は、アミノ保護基を表わす。
【０１４８】
式２３の中間体は、上記反応と類似の手順を使用して、および／または当業者に周知の代替反応を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できる。例えば、中間体２３は、中間体２４を使用して、調製できる：
【０１４９】
【化３８】
2008525466.tif 000021
これは、アミノアゾビシクロオクタン１５のアミノ窒素をアミノ保護基Ｐ２で保護することにより、次いで、そのアザビシクロオクタン基の窒素からＰ１を除去することにより、形成され得る。保護基Ｐ１およびＰ２は、それらが異なる条件下にて除去されるように、選択される。例えば、Ｐ１がＢｏｃとして選択されるとき、Ｃｂｚは、Ｐ２として、使用できる。スキームＡおよびＣで記述された反応において、中間体１を保護アミノトロパン２４で置換すると、式２３の中間体が得られる。
【０１５０】
さらに別の代替合成方法では、Ｗが式（ｂ）の部分であり、そしてａが１である式（Ｉ）の化合物は、スキームＪで以下で示されるように、調製できる：
（スキームＪ）
【０１５１】
【化３９】
2008525466.tif 000022
ここで、中間体２５は、中間体２６（ここで、Ｌは、脱離基（例えば、ハロ（例えば、クロロ）またはエトキシ）であるか、あるいはＬ−Ｒ１８は、カルボン酸であり、すなわち、Ｌは、ヒドロキシ基を表わす）と反応されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１５２】
中間体２６の代表的な試薬には、塩化メタンスルホニルおよび塩化アセチルなどが挙げられる。スキームＪの反応に最適な反応条件は、当業者に周知であるよに、これらの試薬の化学的特性に依存して、変わり得る。
【０１５３】
例えば、Ｌがハロ脱離基（例えば、クロロ）であるとき、この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタン）中で、過剰の塩基（例えば、約３当量と約６当量の間の塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））の存在下にて、中間体２５を約１当量と約４当量の間の中間体２６と接触させることにより、行われる。適切な不活性希釈剤には、また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。この反応は、典型的には、約−１００℃〜約３０℃の範囲の温度で、約１／４時間〜約２時間にわたって、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。
【０１５４】
中間体２６がカルボン酸であるとき、スキームＪは、アミドカップリング反応を表わし、これは、典型的には、不活性希釈剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、カップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ））の存在下にて、中間体２５を約１当量と約４当量の間のカルボン酸とを接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、周囲温度で、約１／４時間〜約２時間にわたって、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。適切な代替カップリング剤には、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、およびＰｙＢＯＰ（これは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）と混ぜ合わされる）が挙げられる。
【０１５５】
中間体２５とカルボン酸とのアミドカップリングは、代替的には、そのカルボン酸を活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルまたはｐ−ニトロフェニルエステル、あるいは酸イミダゾール）に変換することにより、実行でき、これは、次いで、中間体２５と反応されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１５６】
中間体２６が液体（例えば、ギ酸エチル）であるとき、その反応は、中間体２５を大過剰の中間体２６に溶解することにより、そして約１２時間〜約２４時間にわたって、約５０℃と約１００℃の間の温度まで加熱することにより、実行でき、式（Ｉ）の化合物が得られる。その生成物である式（Ｉ）の化合物は、次いで、通常の手順により、単離でき精製できる。
【０１５７】
中間体２５は、本明細書中で記述したスキームＡ、Ｂ、ＣおよびＨを使用して、または当業者に周知の代替反応を使用して、容易に入手できる出発物質から、調製できる。
【０１５８】
別の代替合成では、ａが０であるとき、Ｒ５が水素または必要に応じて置換したＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ５が、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する式（Ｉ）の化合物は、スキームＫで以下で示すように、調製できる：
（スキームＫ）
【０１５９】
【化４０】
2008525466.tif 000023
ここで、中間体２７（ここで、Ｒ１９は、Ｒ５、Ｒ８ａまたはＲ１８である）は、中間体２８（ここで、Ｌは、脱離基（例えば、ハロ）であり、そしてＷ”は、残基であり、これは、中間体２７の末端窒素原子と一緒になって、Ｗが得られる）と反応されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。Ｒ１９が、Ｒ８ａであるとき、Ｗ”は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４である。Ｒ１９がＲ１８であるとき、Ｗ”は、−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ５）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｘである。ａが０であるとき、Ｒ１９は、Ｒ５であり、Ｗ”は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｘであり、そしてＲ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノで置換されているか、あるいはＲ３およびＲ５は、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【０１６０】
この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、ジクロロメタンなど）中で、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下にて、中間体２７を約１当量と約３当量の間の中間体２８と接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約６時間〜約２４時間にわたって、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。その生成物は、通常の手順により単離され精製されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１６１】
式２７の中間体は、アゼチジン中間体１１とアミン３０とを反応させることにより調製でき、中間体２７が得られる：
【０１６２】
【化４１】
2008525466.tif 000024
ここで、Ｒ１９は、Ｒ５、Ｒ８ａまたはＲ１８である。例えば、中間体３０は、メチルアミンなどであり得る。
【０１６３】
あるいは、式２７の中間体（ここで、Ｒ３は、−ＯＨである）は、中間体１と保護窒素原子を有するオキシラニルメチル化合物とを反応させることにより、次いで、脱保護することにより、調製できる。１つの有用な試薬は、２−オキシラニルメチル−イソインドール−１，３−ジオン（通例、エポキシプロピルフタルイミド）であり、これは、中間体１と反応されて、フタルイミジル置換２−ヒドロキシプロピル基が１のアザビシクロオクタンの窒素に接合された中間体を形成する：
【０１６４】
【化４２】
2008525466.tif 000025
このフタルイミジル基は、次いで、ヒドラジン中で還流することにより除去されて、中間体２７（ここで、Ｒ３は、−ＯＨであり、そしてＲ４およびＲ１９は、水素である）が得られる。
【０１６５】
スキームＫで上記の合成に加えて、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ３およびＲ５またはＲ３およびＲ８ａは、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成し、そしてＷは、Ｙまたは式（ｂ）の部分から選択され、ここで、ａは、０である）は、スキームＬで以下で示すようにして、調製できる：
（スキームＬ）
【０１６６】
【化４３】
2008525466.tif 000026
ここで、中間体３１は、中間体３２（ここで、Ｌは、脱離基（例えば、ハロ）であり、そしてＷ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４および−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｘから選択され、Ｗ’が残基を表わすようにされ、この残基は、中間体３１のモルホリン環の窒素原子と一緒になって、本明細書中で定義したようにＷが得られる）と反応されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１６７】
この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、メタノールまたはエタノール）中で、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、中間体３１を約１当量と約３当量の間の中間体３２と接触させることにより、行われる。この反応は、典型的には、約６０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約６時間〜約２４時間にわたって、あるいは反応が実質的に完結するまで、行われる。式（Ｉ）の生成物は、通常の手順により、単離され精製される。例えば、この生成物は、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮でき、弱酸水溶液に吸収でき、そしてＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製できる。
【０１６８】
式３１の中間体を調製する方法は、スキームＭにおいて、以下で示されている：
（スキームＭ）
【０１６９】
【化４４】
2008525466.tif 000027
ここで、中間体１は、中間体３４（ここで、Ｐ３は、アミノ保護基（例えば、ＢＯＣ）を表わす）と反応されて、中間体３５が得られ、これは、次いで、脱保護されて、中間体３１が得られる。この反応は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、アセトニトリル）中で、炭酸カリウムの存在下にて、約６０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約１２時間〜約２４時間にわたって、あるいは反応が実質的に完結するまで、中間体１を約１当量と約３当量の間の中間体３４と接触させることにより、行われる。中間体３５は、単離され、次いで、Ｐ３は、除去されて、中間体３１が得られる。
【０１７０】
中間体２、３０、３２およびＨ−Ｗの第一級または第二級アミンは、市販されているか、あるいは文献または教本（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２）で記載された標準的なプロトコルに従って、また、本明細書中で例示されているように、通例の出発物質から容易に合成される。
【０１７１】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製する特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下の実施例で記述されている。
【０１７２】
従って、方法局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を調製する方法を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷは、式（Ｉ）において定義されており、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物と：
【０１７３】
【化４５】
2008525466.tif 000028
式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させるか：
【０１７４】
【化４６】
2008525466.tif 000029
または
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物と：
【０１７５】
【化４７】
2008525466.tif 000030
式（Ｖ）の化合物とを反応させて：
【０１７６】
【化４８】
2008525466.tif 000031
式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの塩または立体異性体を得る工程。
【０１７７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を調製する方法を提供し、ここで、Ｒ３は、ヒドロキシであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＷは、式（Ｉ）において定義したとおりであり、該方法は、以下の工程を包含する：
上で規定された工程（ａ）または工程（ｂ）、
または
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物またはそれらの塩を：
【０１７８】
【化４９】
2008525466.tif 000032
式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１７９】
【化５０】
2008525466.tif 000033
および式（ＶＩＩ）の化合物と反応させるか：
【０１８０】
【化５１】
2008525466.tif 000034
ここで、Ｌは、脱離基である；
または
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて：
【０１８１】
【化５２】
2008525466.tif 000035
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を提供する工程。
【０１８２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を調製する方法を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、ａ、ｎ、ＷおよびＸは、請求項１で定義したとおりである；但し、ａが０であるとき、Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノで置換されているか、あるいはＲ３およびＲ５は、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する；該方法は、以下の工程を包含する：
式（ＩＸ）の化合物を：
【０１８３】
【化５３】
2008525466.tif 000036
ここで、Ｒ１９は、Ｒ５、Ｒ８ａまたはＲ１８である；
式（Ｘ）の化合物と反応させて：
【０１８４】
【化５４】
2008525466.tif 000037
ここで：
Ｌは、脱離基である；そして
（ａ）Ｒ１９がＲ８ａであるとき、Ｗ”は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４から選択される；
（ｂ）Ｒ１９がＲ１８であるとき、Ｗ”は、−（ＣＨ２）２-−Ｎ（Ｒ５）（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｘである；そして
（ｃ）ａが０であるとき、Ｒ１９は、Ｒ５であり、Ｗ”は、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｘであり、そしてＲ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｃ１−４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、またはシアノで置換されているか、あるいはＲ３およびＲ５は、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する；
式（Ｉ）の化合物を提供する工程。
【０１８５】
上記方法に加えて、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を調製する方法を提供し、ここで、Ｒ３およびＲ５またはＲ３およびＲ８ａは、一緒になって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−を形成する；Ｗは、Ｙおよび式（ｂ）の部分から選択され、ここで、ａは、０である；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎおよびＸは、式（Ｉ）について定義したとおりである；該方法は、以下の工程を包含する：
式（ＸＩ）の化合物と：
【０１８６】
【化５５】
2008525466.tif 000038
式（ＸＩＩ）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程：
【０１８７】
【化５６】
2008525466.tif 000039
ここで、Ｌは、脱離基であり、そしてＷ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、および−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｘから選択される。
【０１８８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を調製する方法を提供し、ここで、Ｗは、式（ｂ）の部分であり、そしてａは、１である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１８、ｎおよびＸは、式（Ｉ）について定義したとおりである；該方法は、以下の工程を包含する：
式（ＸＩＩＩ）の化合物と：
【０１８９】
【化５７】
2008525466.tif 000040
式（ＸＩＶ）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程：
【０１９０】
【化５８】
2008525466.tif 000041
ここで、Ｌは、脱離基である。
【０１９１】
他の実施態様では、本発明は、本明細書中で記述した他の方法；および本明細書中で記述した方法のいずれかにより調製された生成物に関する。
【０１９２】
（薬学的組成物）
本発明のインダゾールカルボキサミド化合物は、代表的に薬学的組成物の形態で患者に投与される。そのような薬学的組成物は、限定されないが、経口、経腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）および投与の非経口モードを含む受容可能な投与経路のいずれかにより患者に投与され得る。
【０１９３】
従って、その組成物の局面の１つにおいて、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および式（Ｉ）の化合物の処置上効果的な量またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物に向けられる。必要に応じて、そのような薬学的組成物は、望まれるなら、他の処置薬剤および／または処方薬剤を含み得る。
【０１９４】
本発明の薬学的組成物は、代表的に本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の処置的に有効な量を含む。代表的に、そのような薬学的組成物は、約０．１〜約９５重量％の活性薬剤；好ましくは、約５〜約７０重量％；さらに好ましくは、約１０〜６０重量％の活性薬剤を含む。
【０１９５】
任意の従来のキャリアまたは賦形剤が本発明の薬学的組成物において用いられ得る。特定のキャリアまたは賦形剤の選択、あるいはキャリアまたは賦形剤の組合せは、ある特定の患者または医学的状態のタイプを処置するために用いられている投与モード、または疾患の状態に依存し得る。これに関して、ある特定の投与モードのための適した薬学組成物の調製は、十分に薬学の当業者の範囲内である。加えて、そのような組成物の成分は、例えばＳｉｇｍａ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ１４５０８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ  ６３１７８から商業的に入手できる。さらなる例として、従来の処方技術はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、  第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載される。
【０１９６】
薬学的に受容可能なキャリアとして供給され得る代表的な材料の例は、限定されないが、以下の：（１）乳糖、グルコースおよびショ糖のような糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン類；（３）微結晶性のセルロースのようなセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースの誘導体；（４）粉末化したトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐剤ワックスのような賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のような油類；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール類；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝化薬剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質なしの水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；（２１）薬学的組成物に用いられる他の無毒な適合性物質を含む。
【０１９７】
本発明の薬学的組成物は、代表的に本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび１つ以上の任意の成分と完全におよび密接に混合するまたは混和することにより調製される。もし必要または望まれるならば、結果として生じる均一に混和された混合物は、それから錠剤、カプセル、丸剤および従来の手順や設備を用いるものなどに形成または充填され得る。
【０１９８】
本発明の薬学的組成物は、１単位投薬形態で好ましくは包装される。用語「単位投薬形態」は、患者に投与するために適した物理的に別個の単位を意味する（すなわち、単独かまたは１つ以上の付加的な単位との組合せで望ましい処置効果を生み出すために算出された予定した活性薬剤の量を含む各単位）。例えば、そのような単位投薬形態はカプセル、錠剤、丸剤などであり得る。
【０１９９】
好ましい局面において、本発明の薬学的組成物は経口投与に適している。経口投与に適した薬学的組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、口内錠、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤；または水性溶液または非水性溶液中に溶液または懸濁剤として；または水中油型の乳濁剤または油中水型の乳濁剤として；またはエリキシル剤またはシロップ剤として；など；活性成分として本発明の化合物の予定した量をそれぞれ含んでいる形態であり得る。
【０２００】
経口投与のために固形投薬形態（すなわち、カプセル、錠剤、丸剤など）を意図するとき、本発明の薬学的組成物は、代表的に活性成分として本発明の化合物とクエン酸ナトリウムまたは第２リン酸カルシウムのような薬学的に受容可能な１つ以上のキャリアを含有する。必要に応じてまたはあるいは、そのような固形投薬形態はまた：（１）デンプン、微結晶性セルロース、乳糖、ショ糖、グルコール、マンニトールおよび／またはケイ酸のような充填剤またはエクスランダー；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアのような結合剤；（３）グリセロールのような湿潤剤；（４）寒天−寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩および／または炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（５）パラフィンのような溶解遅延薬剤；（６）４級アンモニア化合物のような吸収促進剤；（７）セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアリン酸のような湿潤剤；（８）カオリンおよび／またはベントナイト粘土のような吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはその混合物のような潤滑剤；（１０）着色剤；（１１）緩衝化薬剤を含有する。
【０２０１】
放出薬剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および抗酸化剤はまた本発明の薬学的組成物中に存在する。薬学的に受容可能な抗酸化剤の例は；（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶解性の抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなどのような脂溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤を含む。錠剤、カプセル、丸剤などのためのコーティング剤は、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸セルローストリメリテート（ＣＡＴ），カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピル酢酸メチルセルロースコハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）などのような腸のコーティングに用いられるものを含む。
【０２０２】
望ましくは、本発明の薬学的組成物はまた、１例として、さまざまな割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース；他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフィアを用いて、活性成分の遅延放出または制御された放出を提供するために処方され得る。
【０２０３】
加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて不透明薬剤を含み得、そして処方され得るので、本発明の薬学的組成物は活性薬剤のみを放出し、または好ましくは胃腸管のある部分に必要に応じて遅延様式で放出する。用いられ得る包埋組成物の例は、重合体物質およびワックスを含む。この活性成分はまた、適切な場合、上記に記載した１つ以上の賦形剤とマイクロカプセルに入れた形態であり得る。
【０２０４】
経口投与のための適した液体の投与形態は、実例として、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような液体の投与形態は、活性成分および例えば水または他の溶媒のような不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびその混合物のような可溶化剤および乳化剤を代表的に含む。活性成分に加えて、懸濁剤は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶化セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにその混合物を含み得る。
【０２０５】
あるいは、本発明の薬学的組成物は吸入により投与するために処方される。吸入により投与するための適した薬学的組成物は、代表的にエアロゾールまたは粉末の形態である。そのような組成物は、一般的に定量吸入器、粉末吸入器、ネブライザーまたは同様な送達デバイスのような周知の送達デバイスを用いて投与される。
【０２０６】
加圧容器を用いて吸入により投与されるとき、本発明の薬学的組成物は、代表的に活性成分およびジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適したガスのような適した噴霧剤を含む。
【０２０７】
加えて、薬学的組成物は、カプセルまたは本発明の化合物および粉末吸入器の使用のために適した粉末を含むカートリッジ（例えばゼラチンから形成される）の形態であり得る。適した粉末支持体は、１例として、乳糖またはデンプンを含む。
【０２０８】
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を用いて経皮的に投与され得る。例えば、本発明の化合物は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどのような浸透促進剤と混合され得、そしてパッチまたは同様な送達システム中に組み入れられ得る。ゲル化薬剤、乳化剤および緩衝液を含む付加的な賦形剤は、必要に応じてそのような経皮組成物に用いられ得る。
【０２０９】
以下の処方は本発明の代表的な薬学的組成物を説明する。
【０２１０】
（処方例Ａ）
経口投与のための硬質ゼラチンカプセルは以下のように調製される：
【０２１１】
【化５９】
2008525466.tif 000042
代表的手順：この成分は完全に混和され、それから硬質ゼラチンカプセルに充填される（カプセルあたり２６０ｍｇの組成物）。
【０２１２】
（処方例Ｂ）
経口投与のための硬質ゼラチンカプセルは以下のように調製される：
【０２１３】
【化６０】
2008525466.tif 000043
代表的手順：この成分は完全に混和され、それからＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通され、そして硬質ゼラチンカプセルに充填される（カプセルあたり２００ｍｇの組成物）。
【０２１４】
（処方例Ｃ）
経口投与のためのカプセルは以下のように調製される：
【０２１５】
【化６１】
2008525466.tif 000044
代表的手順：この成分は完全に混和され、それからゼラチンカプセルに充填される（カプセルあたり３１０ｍｇの組成物）。
【０２１６】
（処方例Ｄ）
経口投与のための錠剤は以下のように調製される：
【０２１７】
【化６２】
2008525466.tif 000045
代表的手順：この活性成分、デンプンおよびセルロースは、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通されそして完全に混合される。ポリビニルピロリドンの溶液は生じる粉末と混合され、そしてその混合物はそれからＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通される。そのように産生される顆粒は５０〜６０℃で乾燥され、そしてＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通される。デンプンカルボキシメチルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク（前もってＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通された）はそれからこの顆粒に添加される。混合後、この混合物は重量１００ｍｇの錠剤を提供するために錠剤機で圧縮される。
【０２１８】
（処方例Ｅ）
経口投与のための錠剤は以下のように調製される：
【０２１９】
【化６３】
2008525466.tif 000046
代表的手順：この成分は完全に混和され、それから錠剤を形成するために圧縮される（錠剤あたり４４０ｍｇの組成物）。
（処方例Ｆ）
経口投与のための単一分割錠は以下のように調製される：
【０２２０】
【化６４】
2008525466.tif 000047
代表的手順：この成分は完全に混和され、それから単一分割錠を形成するために圧縮される（錠剤あたり２１５ｍｇの組成物）。
【０２２１】
（処方例Ｇ）
経口投与のための懸濁液は以下のように調製される：
【０２２２】
【化６５】
2008525466.tif 000048
代表的手順：この成分は懸濁液１０ｍＬあたり１０ｍｇの活性成分を含む懸濁液を形成するために混合される。
【０２２３】
（処方例Ｈ）
吸入による投与のための乾燥粉末は以下のように調製される：
【０２２４】
【化６６】
2008525466.tif 000049
代表的手順：活性成分は微粉末化されそれから乳糖と混和される。この混和した混合物はそれからゼラチン吸入カートリッジに充填される。カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与される。
【０２２５】
（処方例Ｉ）
定量吸入器における吸入による投与のための乾燥粉末は以下のように調製される：
代表的手順：５重量％の本発明の化合物および０．１重量％のレシチンを含む懸濁液は、２００ｍＬの脱塩水中に０．２ｇのレシチンが溶解された溶液中に、平均１０μｍより小さいサイズの微粉末化粒子として１０ｇの活性成分を分散することにより調製される。この懸濁液は噴霧乾燥され、生じる物質は１．５μｍより小さい平均直径を有する粒子に微粉末化される。この粒子は加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンとカートリッジに充填される。
【０２２６】
（処方例Ｊ）
注射可能な処方は以下のように調製される：
【０２２７】
【化６７】
2008525466.tif 000050
代表的手順：上記の成分は混和され、ｐＨは０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ  ＮａＯＨを用いて、４±０．５に調整される。
【０２２８】
（処方例Ｋ）
経口投与のためのカプセルは、以下のように調製される：
【０２２９】
【化６８】
2008525466.tif 000051
代表的手順：この成分は完全に混和され、それからゼラチンカプセル（サイズ番号１、Ｗｈｉｔｅ、Ｏｐａｑｕｅ）に充填される（カプセルあたり２６４ｍｇの組成物）。
【０２３０】
（処方例Ｌ）
経口投与のためのカプセルは、以下のように調製される：
【０２３１】
【化６９】
2008525466.tif 000052
代表的手順：成分は完全に混和され、それからゼラチンカプセル（サイズ番号１、Ｗｈｉｔｅ、Ｏｐａｑｕｅ）に充填される（カプセルあたり１４８ｍｇの組成物）。
【０２３２】
特定の投与様式に適する本発明の化合物の形態（例えば、遊離塩基、薬学的塩または溶媒和物）はいずれも上記で考察される薬学的組成物において用いられ得る。
【０２３３】
（有用性）
本発明のインダゾールカルボキサミド化合物は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストであり、そのため５−ＨＴ４レセプターにより媒介される医学的状態または５−ＨＴ４レセプター活性と関連する医学的状態（すなわち、５−ＨＴ４レセプターアゴニストで処置することにより改善される医学的状態）を処置するのに有用であることが予想される。そのような医学的状態は、限定されないが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性の便秘、機能性消化不良、胃内容排出の遅延、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃不全麻痺、糖尿病および特発性胃疾患、術後の腸閉塞、腸の擬性障害および薬物誘導性の遅延輸送を含む。加えて、いくつかの５−ＨＴ４レセプターアゴニスト化合物は、認知障害、行動異常、気分障害および自律神経機能の制御障害を含む中枢神経系障害の処置に用いられ得ることが示唆されてきた。
【０２３４】
特に、本発明の化合物は、胃腸（ＧＩ）管の運動性を上昇させると予想され、従ってヒトを含む哺乳動物において減少した運動性により起こるＧＩ管の障害を処置するのに有用であることが予想される。そのようなＧＩ運動性障害は、例として、過敏性腸症候群、慢性の便秘、機能性消化不良、糖尿病性胃不全麻痺、ならびに特発性胃不全麻痺を含む。
【０２３５】
ＧＩ管の減少した運動性の障害または他の５−ＨＴ４レセプターにより媒介される状態を処置するために用いられるとき。本発明の化合物は、代表的に１日１回投与または１日あたり複数回投与で経口的に投与されるが、他の投与形態も用いられ得る。用量あたり投与される活性薬剤の量または１日あたり投与される総量は、代表的に処置される状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物およびその相対活性、年齢、体重および個々の患者の反応、患者の徴候の重篤度などを含む関連する状況を考慮して医師により決定される。
【０２３６】
ＧＩ管の減少した運動性の障害または他の５−ＨＴ４レセプターにより媒介される障害を処置するのに適した用量は、活性薬剤約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．０００７ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。平均７０ｋｇのヒトでは、活性薬剤１日あたり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇに達する。
【０２３７】
本発明の１つの局面において、本発明の化合物は、慢性の便秘を処置するために用いられる。慢性の便秘を処置するために用いられるとき、本発明の化合物は、代表的に１日１回投与または１日あたり複数回投与で経口的に投与される。好ましくは、慢性の便秘を処置するための用量は、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲である。
【０２３８】
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を処置するために用いられる。過敏性腸症候群を処置するために用いられるとき、本発明の化合物は、代表的に１日１回投与または１日あたり複数回投与で経口的に投与される。好ましくは、過敏性腸症候群を処置するための用量は、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲である。
【０２３９】
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、糖尿病性の胃不全麻痺を処置するために用いられる。糖尿病性の胃不全麻痺を処置するために用いられるとき、本発明の化合物は、代表的に１日１回投与または１日あたり複数回投与で経口的に投与される。好ましくは、糖尿病性の胃不全麻痺を処置するための用量は、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲である。
【０２４０】
本発明の別の局面において、本発明の化合物は、特発性胃不全麻痺を処置するために用いられる。特発性胃不全麻痺を処置するために用いられるとき、本発明の化合物は、代表的に１日１回投与または１日あたり複数回投与で経口的に投与される。好ましくは、特発性胃不全麻痺を処置するための用量は、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲である。
【０２４１】
本発明のさらに別の局面において、本発明の化合物は機能的消化不良を処置するために用いられる。機能的消化不良を処置するために用いられるとき、本発明の化合物は、代表的に１日１回投与または１日あたり複数回投与で経口的に投与される。好ましくは、機能的消化不良を処置するための用量は、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約７０ｍｇの範囲である。
【０２４２】
本発明はまた、５−ＨＴ４レセプター活性と関連する疾患または状態を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は哺乳動物に、治療的に有効な量の本発明の化合物または治療的に有効な量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含んでいる。
【０２４３】
本発明の化合物は、５−ＨＴ４レセプターアゴニストであるので、このような化合物はまた、５−ＨＴ４レセプターを有する生物学的システムまたは生物学的サンプルを調査するまたは研究するため、または新しい５−ＨＴ４レセプターアゴニストを探索するための研究ツールとして有用である。さらに、本発明の化合物は、他の５−ＨＴサブタイプのレセプター、特に５−ＨＴ３レセプターへの結合と比較して５−ＨＴ４レセプターへの結合選択性を示すので、そのような化合物は、生物学的システムあるいは生物学的サンプルにおいて５−ＨＴ４レセプターの選択的アゴニズムの効果を研究するために特に有用である。任意の５−ＨＴ４レセプターを有する適した生物学的システムまたは適した生物学的サンプルは、インビトロまたはインビボのどちらかで行われるそのような研究において用いられ得る。そのような研究に適した代表的な生物学的システムまたは生物学的サンプルは、限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなどのような）などを含む。
【０２４４】
本発明の本局面において、５−ＨＴ４レセプターを含む生物学的システムまたは生物学的サンプルは、５−ＨＴ４レセプターをアゴナイズする量の本発明の化合物と接触される。５−ＨＴ４レセプターをアゴナイズする効果は、その後放射性リガンド結合アッセイおよび機能アッセイのような従来の手順および従来の設備を用いて決定される。そのような機能アッセイは、細胞内のサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性の変化、酵素アデニルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する）の活性におけるリガンド媒介性の変化、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）三リン酸）またはＧＴＰ−Ｅｕのようなグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）のアナログのＧＴＰアナログのＧＤＰアナログに対する交換を触媒するレセプターを介する単離された膜への取り込みにおけるリガンド媒介性の変化、遊離の細胞内カルシウムイオンにおけるリガンド媒介性の変化（例えば、蛍光連結性のイメージングプレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．のＦＬＩＰＲ（商標登録）で測定される）、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性の測定を含む。本発明の化合物は、上記に挙げるいずれの機能アッセイまたは同様な性質のアッセイにおいても５−ＨＴ４レセプターの活性化をアゴナイズし得るかまたは上昇させ得る。本発明の化合物の５−ＨＴ４レセプターアゴナイズする量は、代表的に約１ナノモーラー〜約５００ナノモーラーの範囲である。
【０２４５】
さらに、本発明の化合物は、新しい５−ＨＴ４レセプターアゴニストを探索するための研究ツールとして用いられ得る。本局面において、試験化合物または試験化合物群の５−ＨＴ４レセプター結合または機能的データは、もしあれば優位な結合活性または機能活性を有する試験化合物を同定するために、本発明の化合物の５−ＨＴ４レセプター結合または機能的データと比較される。本発明の本局面は、別個の局面として、関心のある試験化合物を同定するために、比較データの生成（適切なアッセイを用いる）および試験データの解析の両方を含む。
【０２４６】
他の性質もあるが、本発明の化合物は、５−ＨＴ４レセプターの強力なアゴニストであり、放射性リガンド結合アッセイにおいて５−ＨＴ３レセプターサブタイプよりも５−ＨＴ４レセプターサブタイプに対して選択性を示すことが見出された。さらに、本発明の好ましい化合物は、ラットモデルにおいて、薬物動態学的性質を証明した。
【０２４７】
それらの性質、および本化合物の有用性は、当業者において周知のさまざまなインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて証明され得る。代表的なアッセイは、以下の実施例においてさらに詳細に記載される。
【実施例】
【０２４８】
次に述べる、合成の実施例および生物学的な実施例は、本発明を例示するために示されるのであって、いかなるように、本発明の範囲を限定するように解釈されない。下の実施例において、次の略号は、そうでないと示されない限り、以下の意味を有する。下に定義されない略号は、それらの一般に認められる意味を有する。
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ＝ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｍＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＰｙＢｏｐ＝ヘキサフルオロリン酸ベンソトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム
Ｒｆ＝保持因子
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０２４９】
試薬（第二級アミン類を含む）および溶媒は、市販の供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入され、さらなる精製なしに用いられた。反応は、そうでないと言及されない限り、窒素圧下行なわれた。反応混合物の推移は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析高速液体クロマトグラフィー（ａｎａｌ．ＨＰＬＣ）および質量分析によってモニターされ、これらの詳細は下に示され、そして反応の特定の実施例中において、別々に示される。反応混合物は、各々の反応において明確に記載されるように、処理される。一般に、これらの反応混合物は、抽出および他の精製方法（例えば、温度依存性の結晶化、溶媒依存性の結晶化、および沈殿）によって精製される。さらに、反応混合物は、分取ＨＰＬＣによって、所定通りに精製される。一般の実験手順が、下に記載される。反応生成物のキャラクタリゼーションは、所定通りに、質量分析法および１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって、行なわれる。ＮＭＲ測定のために、試料を、重水素化された溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）中に溶解し、そして１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、標準の観察条件下、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（３００ＭＨｚ）によって得た。質量分析による化合物の同定は、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製の機器（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ）を使用して、行なわれた。
【０２５０】
（分析ＨＰＬＣに関する、一般のプロトコル）
粗化合物を、５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）中に、０．５〜１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、そして以下の条件を用いて分析した：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰ（３．５μｍの粒子径、２．１×５０ｍｍ）
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
勾配：０．５〜４．０分（線形）、５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（これは、０．１％ＴＦＡを含有する）〜７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（これは、０．１％ＴＦＡを含有する）
検出波長：２１４ｎｍ、２５４ｎｍ、および２８０ｎｍ。
【０２５１】
（分取ＨＰＬＣ精製に関する、一般のプロトコル）
粗化合物を、水中の５０％酢酸に、５０〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、濾過し、そして次の手順を用いて分別した：
カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ−Ｐｒｏ  Ｃ１８（５０ａ×２０ｍｍ；ＩＤ＝５μｍ）
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：Ａ＝９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、
Ｂ＝９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ
勾配：１０％Ａ／９０％Ｂから５０％Ａ／５０％Ｂまで、３０分間にわたって（直線）
検出波長：２１４ｎｍ。
【０２５２】
（第２級アミンの調製）
チオモルホリン−１，１−ジオキサイドを、チオモルホリンから、第２級アミンをＮ−Ｂｏｃチオモルホリン（（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ）に付けて保護し、スルホンに対する酸化（ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０ｏＣ）し、そしてＮ−Ｂｏｃ基の脱保護によって調製し、遊離アミン（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ４Ｈ９ＮＯ２Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１３６．０４；実測値、１３５．９。
【０２５３】
ピペラジンのＮ−スルホニル誘導体を、Ｎ−Ｂｏｃピペラジンから、それぞれの塩化スルホニル（ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０ｏＣ）と反応させ、Ｎ−Ｂｏｃ基（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を脱保護することによって調製した。１−メタンスルホニル−ピペラジン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；中性）：δ（ｐｐｍ）３．１（ｔ，４Ｈ）、２．９（ｔ，４Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）。１−（メチルスルホニル）メタンスルホニル−ピペラジン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．９０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）。
【０２５４】
３−アセチルアミノピロリジンの、ラセミの不斉異性体または単一の不斉異性体は、塩化アセチル（ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃）でＮ１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（ラセミ化合物、３Ｒまたは３Ｓ）を処理し、Ｎ−Ｂｏｃ基（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を脱保護することによって調製した。３−（アセトアミド）ピロリジン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）４．２（５重線，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．８（ｂｒｓ，４Ｈ）。
【０２５５】
３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオンアミド）ピロリジンは、Ｎ１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（Ｌ−乳酸、ＰｙＢＯＰ、ＤＭＦ、ＲＴ）のアミド化およびＮ−Ｂｏｃ基（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を脱保護した後、調製した。（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１５９．１１；実測値、１５９．０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）４．４（５重線，１Ｈ），４．１（ｑ，１Ｈ），３．５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．３−３．２（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ）。
【０２５６】
（３Ｒ）−アミノピロリジンのＮ３−アルカンスルホニル誘導体は、塩化プロピオニルスルホニルまたは塩化シクロヘキシルメチルスルホニル（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、０ｏＣ）でＮ１−Ｂｏｃ−（３Ｒ）−アミノピロリジンを処理し、Ｎ−Ｂｏｃ基（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を脱保護することによって得た。
【０２５７】
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミド）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚによって保護された３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄｅ  Ｃｏｓｔａ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４３３４−４３）から、４つの合成工程後、調製した：ｉ）ＭｅＩ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃から室温；ｉｉ）Ｈ２（１ａｔｍ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏに関する［Ｍ＋Ｈ］＋、理論値：１５７．１３、実測値：１５７．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）４．６（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），１．９−１．７（ｍ，４Ｈ）。
【０２５８】
３−（Ｎ−アセチル−アミド）ピペリジンを、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルから、Ｎ−アセチル化そしてＮ−Ｂｏｃ基の脱保護の後、調製した：ｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）３．９（ｍ，１Ｈ），３．３（ｄｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．９（ｄｔ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），１．８−１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２５９】
３−アミノピペリジンのＮ３−アルカンスルホニル誘導体は、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの、不斉体またはラセミ体を、それぞれの塩化アルカンスルホニル（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２）と反応させ、Ｎ−Ｂｏｃ基（ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２）を脱保護することによって合成した。（３Ｓ）−３−（エタンスルホニルアミド）ピペリジン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ１＝７．４Ｈｚ），１．５０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ１＝７．４Ｈｚ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄのｄ（ｂｒ），１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ）。３Ｓ−メチルスルホニルメタンスルホニルアミド−ピペリジン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．１３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０２６０】
３−（メチルアミノ）−１−アセチルピロリジンを、３−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）から、４つの工程後、調製した：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ、室温；ｉｉ）Ｈ２（１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１４３．１２；実測値、１４３．０。
【０２６１】
３−（メチルアミノ）−１−（メタンスルホニル）ピロリジンを、３−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジンから、４つの工程後、調製した：ｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ、室温；ｉｉ）Ｈ２（１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；ｉｉｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１７９．０８；実測値、１７９．２。３Ｒ−メチルアミノ−１−（メタンスルホニル）ピロリジンを、（３Ｒ）−（メチルアミノ）−１−ベンジルピロリジンから、類似の方法で調製した。
【０２６２】
テトラヒドロ−３−チオフェンアミン−１，１−ジオキサイドの誘導体は、下記のプロトコル（Ｌｏｅｖ，Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１，２６，４３９４−９）に従い、３−スルホレンを、メタノール中の必要条件の１級アミン（触媒ＫＯＨ、室温）と反応させることによって調製した。Ｎ−メチル−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキサイド（ＴＦＡ塩）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０−３．８（５重線，１Ｈ），３．６−３．５（ｄｄ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），３．２−３．１（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ）。Ｎ−２−（１−ヒドロキシ）エチル−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキサイド：（ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１３ＮＯ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１８０．０７；実測値、１８０．２。
【０２６３】
Ｎ−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン−１，１−ジオキサイドを、テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンから調製した：ｉ）ＭｅＮＨ２、ＮａＢＨ４；ｉｉ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＭｅＯＨ；ｉｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０ｏＣ；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ２。（ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１６４．０７；実測値、１６４．９。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）３．４−３．１（ｍ，５Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．４（ｂｒｄ，２Ｈ），２．１（ｂｒｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
１−アセチル−３−（メチルアミノ）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚによって保護された３−メチルアミノ−ピペリジンから調製した：ｉ）ＡｃＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｈ２（１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）４．０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．４−３．２（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．８−１．６（ｍ，４Ｈ）。
【０２６５】
１−（メタンスルホニル）−３−（メチルアミノ）ピペリジンを、Ｎ３−Ｃｂｚによって保護された３−メチルアミノ−ピペリジンから、調製した：ｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ）Ｈ２（１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋理論値、１９３．１０；実測値、１９３．０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；ＴＦＡ塩）：δ（ｐｐｍ）３．４（ｄｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６−１．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６６】
プロリンジメチルアミド、およびイミノジアセトニトリルは、それぞれ、Ｂａｃｈｅｍ、およびＡｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０２６７】
ピペラジンのＮ−誘導体（例えば、１−（メトキシカルボニル）ピペラジン、１−（ジメチルアミノカルボニル）ピペラジン、および１−（ジメチルアミノスルホニル）ピペラジン）は、ピペラジンを、それぞれ、クロロギ酸メチル、クロロギ酸ジメチルアミノ、または塩化ジメチルアミノスルファモイルと反応させることにより、調製した。
【０２６８】
１−メチルアミノ−２−メチルスルホニルエタンは、メタノール中で、メチルアミンとメチルビニルスルホンとを反応させることにより、得た。Ｎ−［２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］、Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドは、以下のような順序で、４つの反応工程の後、部分的にＮ−Ｂｏｃ保護したエタンジアミンから出発して、合成した：ｉ）メチル塩化スルホニル、トリエチルアミン；ｉｉ）ＭｅＩ、Ｃｓ２ＣＯ３；ｉｉｉ）ＮａＨ、１−ブロモ−２−メトキシエタン；ｉｖ）ＣＦ３ＣＯ２Ｈ。
【０２６９】
イソニペコタミド（ピペリジン−４−カルボキサミド）、およびプロリンアミドは、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。２−ヒドロキシメチルモルホリンは、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔから入手できた。
【０２７０】
４−ピペリジニルカルバミン酸メチルは、Ｎ１−Ｂｏｃ保護４−アミノピペリジンとクロロギ酸メチルしの反応に続いてＮ−Ｂｏｃ基を脱保護することにより、調製した。
【０２７１】
カルバミン酸４−ピペリジノール−ジメチル、およびＮ−ジメチル−Ｎ’−（３−ピペリジニル）尿素は、塩化ジメチルカルバモイルと、それぞれ、Ｎ−Ｂｏｃ保護４−ピペリジノールまたはＮ１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンとを反応させることにより、調製した。
【０２７２】
３−（メチルアミノ）−１−（ジメチルアミノスルホニル）ピロリジンは、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンと塩化ジメチルスルファモイルとを反応させることにより、得た。
【０２７３】
２−（３−ピロリジニル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドは、トリエチルアミンの存在下にて、Ｎ１−Ｂｏｃ保護３−アミノピロリジンを塩化３−クロロプロピルスルホニルで処理し、続いて、そのＢｏｃ基を脱保護するためにＴＦＡ処理することにより、合成した。
【０２７４】
（実施例１．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの調製）
濃塩酸（３０ｍＬ）を、不均一溶液である、水（１７０ｍＬ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（８２．２ｇ、０．６２２ｍｏｌ）に、攪拌しながら、添加した。０ｏＣ（氷浴）に冷却した別のフラスコにおいて、濃塩酸（９２ｍＬ）を、水（３５０ｍＬ）中のベンジルアミン（１００ｇ、０．９３３ｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。この２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン溶液を、約２０分間攪拌し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、次いでベンジルアミン溶液を添加し、次いで水（４００ｍＬ）中の１，３−アセトンジカルボン酸（１００ｇ、０．６８４ｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで水（２００ｍＬ）中のリン酸水素ナトリウム（４４ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液を添加した。このｐＨを、ｐＨ１から約ｐＨ４．５までに、４０％ＮａＯＨを用いて調整した。得られた透明でない薄い黄色の溶液を、一晩攪拌した。次いでこの溶液を、５０％塩酸を用いてｐＨ３からｐＨ７．５までの酸性にし、８５ｏＣに加熱し、２時間攪拌した。この溶液を、室温に冷却し、４０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１２の塩基性にし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、標題の中間体を、定量収率で、粘度の高い茶色の油（分析用ＨＰＬＣに基づいた約９５％純度）として生成した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５−７．２（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），３．７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ−ＮＢｎ），２．７−２．６（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．２−２．１（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．１−２．０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），１．６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）．（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２１６．１４；実験値、２１６．０。
【０２７５】
（ｂ．３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（７５ｇ、０．３４８ｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８３．６ｇ、０．３８３ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加した。この得られた溶液およびゆすぎ液（１００ｍＬＥｔＯＡｃ）を、窒素の気流下、２３ｇの水酸化パラジウム（２０重量％Ｐｄ、乾燥基準、炭素担持、約５０％の水で湿潤；例、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒）を含む１ＬのＰａｒｒ社製の水素化反応容器に、添加した。この反応容器を、脱ガス（真空とＮ２とを５回交換）し、６０ｐｓｉの水素ガスで加圧した。シリカの薄相クロマトグラフィーによってモニターしながら、反応が完結するまで、この反応溶液を２日間攪拌し、６０ｐｓｉのＨ２圧を保つために必要に応じてＨ２を再び満した。次いで、溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド（ｐａｄ）を通して濾過し、減圧濃縮し、標題の中間体を粘性の高い、黄色からオレンジ色の油として定量的に得た。これを、次の工程において、さらなる処理なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．５（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ−ＮＢｏｃ），２．７（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．４−２．３（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），２．１（ｂｒｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．７−１．６（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），１．５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３ＣＯＣＯＮ））。
【０２７６】
（ｃ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
メタノール（１Ｌ）中の前の工程（７５．４ｇ、０．３３５ｍｏｌ）の生成物の溶液に、ギ酸アンモニウム（４２２．５ｇ、６．７ｍｏｌ）、水（１１５ｍＬ）および６５ｇの活性炭担持のパラジウム（乾燥基準において１０％、約５０％の水で湿潤；Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ１０１ＮＥ／Ｗタイプ）を、Ｎ２気流の下、メカニカルスターラーによって攪拌しながら添加した。２４時間後と４８時間後とに、さらなる部分のギ酸アンモニウム（１３２ｇ、２．１ｍｏｌ）を、各々の時間において添加した。一度、反応の進行を止め、分析ＨＰＬＣによってモニターする場合、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（＞５００ｇ）を添加し、得られた濃い懸濁液を濾過し、次いで集めた溶液をメタノール（約５００ｍＬ）でリンスした。この濾過物を合わせて、全てのメタノールを除去するまで、減圧濃縮した。次いで得られた濁った２相の溶液を、ｐＨ２、最終体積が約１．５Ｌから２．０Ｌになるまで、１Ｍリン酸で希釈し、ジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で洗浄した。水層を、４０％のＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１２まで塩基性にし、ジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、次いで高真空に放置し、５２ｇ（７０％）の標題の中間体（一般にＮ−Ｂｏｃ−エンド−３−アミノトロパン）を白色から薄い黄色の固体として得た。生成物のアミンのエキソに対するエンドの異性体比は、１Ｈ−ＮＭＲ分析に基づき＞９９（分析ＨＰＬＣにより、＞９６％純度）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．２−４．０（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨＮＢｏｃ），３．２５（ｔ，１Ｈ，ＣＨＮＨ２），２．１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３ＯＣＯＮ），１．２−１．１（ｂｒ，２Ｈ）．（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２２７．１８；実測値、２２７．２。分析ＨＰＬＣ（アイソクラチック法；２：９８（Ａ：Ｂ）から９０：１０（Ａ：Ｂ）まで、５分間にわたって）：保持時間＝２．１４分。
【０２７７】
（ｄ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の調製）
Ｈａｒａｄａら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９９５，４３，１９１２−３０の手順に従って、まず最初に、インダゾール−１Ｈ−３−カルボン酸を、この酸をメタノール（これは、数滴の濃硫酸を含有する）中で還流することにより、そのメチルエステル（純度＞９５％）に変換した。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、１７７．０。１Ｈ−ＮＭＲ分光法（ＣＤ３ＯＤ；δ（ｐｐｍ）８．０（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．２（１Ｈ，ｔ），３．９（３Ｈ，ｓ）。このエステルを、ＴＨＦを還流しつつ、ヨウ化イソプロピルおよびカリウム第三級ブトキシドで処理して、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルを得た。ＴＬＣ（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中でのＲｆ＝０．４５）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）８．１−８．０（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．２（１Ｈ，ｔ），５．０（１Ｈ，５重線），３．９（ｓ，３Ｈ），１．５（６Ｈ，ｄ）。このＮ１−イソプロピルメチルエステルを、１Ｍ  ＮａＯＨ／ＴＨＦ中で、周囲温度で、加水分解して、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｎａ］、２２６．０７。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）８．１−８．０（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｔ），７．２（１Ｈ，ｔ），５．０（１Ｈ，５重線），１．５（６Ｈ，ｄ）。
【０２７８】
（ｅ．（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
塩化チオニル（３０．２ｍＬ；０．４１４ｍｏｌ）の添加の前に、トルエン（５００ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５６．３５ｇ；０．２７６ｍｏｌ）の懸濁液を、攪拌し、５分間加熱した。１００℃において１５分間加熱後、この混合物は均一溶液になり、そしてこの溶液を同じ温度においてさらに９０分攪拌し続けた。別の反応フラスコに中に、工程ｃにおいて調製されたように（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステル（６２．４３ｇ；０．２７６ｍｏｌ）を、２５０ｍＬのトルエン中に溶解し、次いで２５０ｍＬの水中に溶解した水酸化ナトリウム（６６．３ｇ）を添加した。この２相の混合物を、氷浴中において冷却した。上で調製されたインダゾールの酸塩化物の溶液を、室温において冷却し、１５分にわたってこの２相の溶液に添加し、そしてこの溶液を氷浴中において激しく攪拌した。１．５時間攪拌した後、この反応混合物を、分液漏斗に移した。まず始めに水層をトルエン層（取っておいた）から分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。このトルエン層を減圧濃縮し、得られた残渣を、有機抽出液（１Ｌ；ＥｔＯＡｃ）中に溶解した。この溶液を、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４による乾燥後、この有機溶液を、減圧下乾燥状態までエバポレートし、１１９．２ｇの標題の中間体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．４１（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｓ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，３Ｈ），５．１０（七重線，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１３．２６；実測値、４１３．１。保持時間（分析ＨＰＬＣ：２−９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分にわたって）＝４．８５分。
【０２７９】
（ｆ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
工程（ｅ）の生成物である（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）アミノ］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸第三級ブチルエステルを、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、氷浴中において冷却し、それから２００ｍＬのトリフルオロ酢酸と混合した。この反応混合物を、１時間、周囲温度において攪拌した。次いでこの溶液を、フラスコ中のエチルエーテル（２Ｌ）に、攪拌しながら滴下し、モノ（トリフルオロ酢酸）塩（２工程について収率８７％）として、標題の中間体１０２．７ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．５４（ｄ，６Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，６Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），５．０９（七重線，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｂｄ，２Ｈ）．（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、３１３．２０；実測値、３１３．１。保持時間（分析ＨＰＬＣ：２−９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、６分間にわたって）＝２．６５分。
【０２８０】
（ｇ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドモノトリフルオロ酢酸塩（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍｌ）撹拌溶液に、（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。引き続いて、１，３−ジブロモプロパノール（０．０１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、１６時間にわたって、６５℃まで加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸／水（１：１、１ｍｌ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４１Ｎ５Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４８４．３３；実測値、４８４．３。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝２．０４分間。
【０２８１】
（実施例２〜４）
工程（ｇ）において、（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジンを適切な試薬で置き換えること以外は、実施例１で記述したプロセスと類似のプロセスを使用して、実施例２〜４の化合物を調製した。
【０２８２】
実施例２：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミドの合成；（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ４４Ｎ６Ｏ４に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５５３．３５；実測値  ５５３．７。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝２．０２分間。
【０２８３】
実施例３：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成；（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５３３．２９；実測値  ５３３．３。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝２．０３分間。
【０２８４】
実施例４：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−シアノ−エチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミドの合成；（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４５３．３０；実測値  ４５３．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝２．００分間。
【０２８５】
（実施例４：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−シアノ−エチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミドの代替合成）
（ａ．３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドトリフルオロ酢酸塩（これは、実施例１の工程（ｆ）において、調製した）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）撹拌溶液に、室温で、エピブロモヒドリン（０．０６ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１２時間撹拌し、次いで、さらに、エピブロモヒドリン（２×０．０６ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに７２時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、粗油状物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２８６】
あるいは、以下の様式で、３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンもまた調製した。１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドトリフルオロ酢酸塩（これは、実施例１の工程（ｆ）で調製した）（３．００ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）撹拌溶液に、室温で、エピブロモヒドリン（１．６５ｍｌ、１９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を９６時間撹拌し、次いで、さらに、エピブロモヒドリン（０．１６５ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、粗油状物（４．２９ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、３６９．２３；実測値  ３６８．９。［Ｍ］＋１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４７（ｄ，６Ｈ），２．１９−２．４０（ｍ，８Ｈ），３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．４３（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．７３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓｅｐｔ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）。
【０２８７】
（ｂ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛３−［（２−シアノ−エチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミドの合成）
メタノール（４ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（先の工程の生成物）（０．４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２４５ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）に、３−メチルアミノプロパンニトリル（０．０６６ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、加熱ブロックにて、６５℃で、１６時間振盪した。さらに、３−メチルアミノプロパンニトリル（２×０．０６６ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間後、この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、酢酸／水（１：１、３ｍｌ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ６Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４５３．３０；実測値  ４５３．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝２．００分間。
【０２８８】
（実施例５：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−ジメチルカルバモイルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（これは、実施例４、工程（ａ）で調製した）（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、ピペラジン−４−ジメチル尿素（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を溶解した。その反応混合物を、加熱ブロックにて、８０℃で、１６時間振盪した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水（１．５ｍｌ）中の５０％酢酸で希釈し、そして分取ＨＰＬＣ（５〜７５％の勾配）で精製して、白色固形物として、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩（５６ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ４３Ｎ７Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５２６．３５；実測値  ５２６．４。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝１．９２分間。
【０２８９】
（実施例６：［１−（２−ヒドロキシ−３−｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝プロピル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸メチルエステルの合成）
３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（これは、実施例４、工程（ａ）で調製した）（３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、カルバミン酸ピロリジン−３−ＮＨ−メチル（モノＴＦＡ塩；３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を溶解した。その反応混合物を、加熱ブロックにて、８０℃で、１６時間振盪した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水（１．５ｍＬ）中の５０％酢酸で希釈し、そして分取ＨＰＬＣ（５〜７５％の勾配）で精製して、白色固形物として、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩（３５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ４に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５１３．３２；実測値  ５１３．４。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝１．９８分間。
【０２９０】
（実施例７：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．３−メトキシ−３’−｛［１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］−アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドＴＦＡ塩（これは、実施例１、工程（ｆ）で調製した）（７．００ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８６ｍｌ、１６．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、エピブロモヒドリン（２．８１ｍｌ、３２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７２時間撹拌し、そして真空中で濃縮して、粗油状物（１１．７ｇ、質量で６３％生成物と仮定）（これには、ジイソプロピルエチルアミン塩が混入している）を得た。この粗油状物の試料（１．５ｇ）をジクロロメタン（４５ｍｌ）に懸濁し、そして０℃まで冷却した。カリウム第三級ブトキシド（４７２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨウ化メチル（０．１４５ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温まで温めた。３０分後、この反応混合物を０℃まで冷却し、追加量のカリウム第三級ブトキシド（２×２３６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２×０．１４５ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、分析用ＨＰＬＣにより、出発物質の主要生成物へのおよそ９０％の変換が明らかとなった。その反応混合物を、水（２０ｍｌ）を加えることによりクエンチし、そしてジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。層分離し、そして水層を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）およびクロロホルム（２５ｍｌ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく（１ｇ、ＨＰＬＣによる８５％純度）を得た。
【０２９１】
（ｂ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
先の工程の粗生成物（６４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｍｌ、０．７５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルスルホニルピペラジン（７０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、加熱ブロックにて、８０℃で、１６時間振盪した。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸／水（１：１、１ｍｌ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５４７．３１；実測値  ５４７．２。
【０２９２】
（実施例８：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．１−クロロ−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパンの調製）
ピペラジンスルホンアミドＴＦＡ（１０．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．２６ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）撹拌溶液に、室温で、（Ｒ）−エピクロロヒドリン（３．１０ｍｌ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌し、追加量の（Ｒ）−エピクロロヒドリン（０．２８ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、白色固形物をエタノール（１５０ｍｌ）に懸濁し、そして２日間撹拌した。この固形物を濾過により集め、そして冷エタノールで洗浄して、白色固形物として、表題化合物（５．６９ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２５７．０７；実測値  ２５７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３７（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ）。
【０２９３】
（ｂ．１−［（２Ｒ）−オキシラニルメチル］−４−メタンスルホニルピペラジンの調製）
１−クロロ−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン（先の工程の生成物）（５．６９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌したＴＨＦ／水（１５０ｍＬ／３５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．０７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３５分間撹拌し、およそ５０ｍＬの容量まで真空中で濃縮し、クロロホルム（２００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ（２×７０ｍｌ）およびブライン（７０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色結晶性固形物を得、次いで、これを、熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、８００ｍｌ）から再結晶して、白色結晶性固形物として、表題中間体（２．６２ｇ）を得た。（濾液は、さらに再結晶でき、追加生成物物質が得られた）。ＥＳＭＳ（Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ）：計算値．２２１．１０；実測値  ２２１．３（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０２９４】
（ｃ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−［（２Ｒ）−オキシラニルメチル］−４−メタンスルホニルピペラジン（先の工程の生成物）（５８５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液を１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（８３０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を、９８℃で、１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、水中の５０％酢酸（これは、１０％ＴＦＡ（１２ｍｌ）を含有する）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩（５２５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５３３．２９；実測値  ５３３．５。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間にわたって、２〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．０３分間；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．４１（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｂｓ，４Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓｅｐｔ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）。
【０２９５】
（実施例９：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．１−クロロ−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパンの調製）
ピペラジンスルホンアミド（８７．３ｇ、０．５３２ｍｏｌ）のエタノール（１．３３Ｌ）撹拌溶液に、室温で、（Ｓ）−エピクロロヒドリン（４８．０ｍｌ、０．６１２ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌し、形成された白色固形沈殿物を濾過により集め、そしてエタノールで洗浄して、白色固形物として、表題中間体（１０７．７６ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２５７．０７；実測値  ２５７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．３７（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ）。
【０２９６】
（ｂ．１−［（２Ｓ）−オキシラニルメチル］−４−メタンスルホニルピペラジンの調製）
先の工程の生成物（１１８．１３ｇ、０．４６１ｍｏｌ）の激しく撹拌したＴＨＦ／水（１２００ｍＬ／３００ｍｌ）溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム（２２．１５ｇ、０．５３４ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を９０分間撹拌し、そして層分離した。有機層を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（１５００ｍｌ）で希釈し、そして先に分離した水層と１Ｍ  ＮａＯＨ（５００ｍｌ）との混合物で洗浄した。この有機層を、さらに、１Ｍ  ＮａＯＨ（５００ｍｌ）およびブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色結晶性固形物を得、これを、熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、８００ｍｌ）から再結晶して、白色結晶性固形物として、表題化合物（４３．３３ｇ）を得た。（濾液は、さらに再結晶でき、追加生成物物質が得られた）。（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２２１．１０；実測値  ２２１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）２．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０２９７】
（ｃ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］−オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−［（２Ｓ）−オキシラニルメチル］−４−メタンスルホニルピペラジン（先の工程の生成物）（０．４４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液を１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（２．８３ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を、９８℃で、１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、水中の５０％酢酸（これは、１０％ＴＦＡ（２０ｍｌ）を含有する）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩（１．８３ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５３３．２９；実測値  ５３３．５。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間にわたって、２〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝４．０３分間；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１．５５（ｄ，６Ｈ），２．４１（ｍ，６Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｂｓ，４Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓｅｐｔ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）。
【０２９８】
（実施例１０：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（４−カルバモイルメチルモルホリン−２−イルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミドの合成）
（ａ．２−クロロメチルモルホリンの調製）
文献（Ａｒａｋｉ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１３５６−６３；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｙ．ら、Ｃｈｅｍ．＆  Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９０，３８，２１９０−６）で報告された手順に従って、２−クロロメチルモルホリンを合成し、その第二級アミンを、（Ｂｏｃ）２Ｏ（これは、室温で、メタノールに溶解した）で処理することにより、Ｎ−Ｂｏｃ基として保護した。
【０２９９】
（ｂ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（４−（第三級ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミドの調製）
アセトニトリル５０ｍＬに溶解した１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドモノトリフルオロ酢酸塩（これは、実施例１、工程（ｆ）で調製した）（２ｇ；４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および２−クロロメチルモルホリン（先の工程の生成物）（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８５℃で、２４時間撹拌し、そして水（１００ｍｌ）でクエンチする前に、室温まで冷却した。この混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈し、そして分液漏斗に移した。振盪した後、有機層を集め、そしてブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。それをＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発させて、淡黄色油状物として、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した。（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ４に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５１２．３３；実測値  ５１２．４。
【０３００】
（ｃ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（モルホリン−２−イルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミドの調製）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（４−（第三級ブトキシ−カルボニル）モルホリン−２−イルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミド（先の工程の生成物）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、続いて、トリフルオロ酢酸を加えた。室温で、３０分間撹拌した後、その混合物を真空中で蒸発させて、淡黄色油状物を得た。それを５０％アセトニトリル水溶液（５％ＴＦＡ）に溶解し、そして分取ＨＰＬＣで分取して、表題中間体のトリフルオロ酢酸塩を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４１２．２７；実測値  ４１２．６。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間にわたって、１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝３．９分間。
【０３０１】
（ｄ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（４−カルバモイルメチルモルホリン−２−イルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミドの合成）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（モルホリン−２−イルメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミド（先の工程の生成物）（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）（これは、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を含有する）に溶解し、続いて、ブロモアセトアミド（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、９０℃で、１２時間加熱し、そして真空中で濃縮して、淡黄色油状物を得た。それを分取して、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ６Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４６９．２９；実測値  ４６９．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝２．２８分間。
【０３０２】
（実施例１１：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルメチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
３−ヒドロキシ−３’−｛［１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝スピロ［アゼチジン−１，８’−（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（これは、実施例４、工程（ａ）で調製した）（０．３６５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（５ｍｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のメチルアミン（４１％、０．２７ｍｌ）を加えた。その混合物を、９０℃で、３日間撹拌し、そして真空中で濃縮して、表題中間体を得た。生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３０３】
（ｂ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルメチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（先の工程の生成物）（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（５ｍｌ）の冷却溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１８ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化メタンスルホニル（０．０８２ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、水でクエンチする前に、氷浴にて、１時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。残渣を５０％酢酸水溶液に溶解し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物のモノトリフルオロ酢酸塩を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４７８．２５；実測値  ４７８．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝３．０分間。
【０３０４】
（実施例１２：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（アセチル−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（実施例１１、工程（ａ）の生成物）（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（５ｍｌ）の冷却溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化アセチル（０．０７５ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、水でクエンチする前に、氷浴にて、１時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。残渣を５０％酢酸水溶液に溶解し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物のモノフルオロ酢酸塩を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４４２．２８；実測値  ４４２．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝２．９分間。
【０３０５】
（実施例１３：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（ホルミル−メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（実施例１１、工程（ａ）の生成物）（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）を含有する純粋なギ酸エチル（５ｍｌ）の溶液を、８０℃で、２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、５０％酢酸水溶液に溶解し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物のモノトリフルオロ酢酸塩を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４２８．２７；実測値  ４２８．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝１．４分間。
【０３０６】
（実施例１４：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルメチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
（ａ．（Ｓ）−１−（ベンジル−メチル−アミノ）−３−クロロプロパン−２−オールの調製）
Ｎ−ベンジルメチルアミン（１３．９５ｍｌ、１０８．１ｍｍｏｌ）ａｎｄ（Ｓ）−２−クロロメチルオキシラン（通例、（Ｓ）−エピクロロヒドリン）（８．４８ｍｌ、１０８．１ｍｍｏｌ）をヘキサン（４０ｍｌ）に溶解し、そして１６時間撹拌した。次いで、その溶液をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、これは、１０％メタノール／９０％ジクロロメタンで溶出する）にかけた。生成物を含有する画分を濃縮して、油状物（１９．７ｇ）として、表題中間体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，２９９．９６ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）２．０１（ｓ，３Ｈ），２．２−２．４（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．５（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，１Ｈ），７．０−７．２５（ｍ，５Ｈ）。（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、２１４．１０；実測値  ２１４．１。
【０３０７】
（ｂ．（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸  第三級ブチルエステルの調製）
（Ｓ）−１−（ベンジル−メチル−アミノ）−３−クロロプロパン−２−オール（先の工程の生成物）（８．４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７５ｍｌ）に溶解し、次いで、二炭酸ジ第三級ブチル（９．３ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２．５ｇ）を加えた。その混合物を、水素（６０ａｔｍ）下にて、１２時間振盪した。この混合物をセライト（登録商標）床で濾過し、そして減圧下にて乾燥状態まで濃縮した。得られた油状物をシリカで濾過し、ヘキサンで溶出し、続いて、ジクロロメタンで溶出し、続いて、ジエチルエーテルで溶出した。エーテル層を濃縮して、油状物として、表題中間体（７．１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，２９９．９６ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．３５−１．４６（ｓ，９Ｈ），２．８１−２．８５（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．１（ｍ，１Ｈ），３．３−３．６（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．８５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．４（ｍ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１８ＣｌＮＯ３に関する［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋計算値、１２３．１０；実測値  １２３．１。
【０３０８】
（ｃ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
メタノール１２ｍＬに溶解した１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドモノトリフルオロ酢酸塩（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）メチルカルバミン酸第三級ブチルエステル（先の工程の生成物）（１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、９０℃で、３２時間撹拌し、そして真空中で蒸発させて、淡黄色油状物を得た。それを、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出する）で精製して、表題中間体（１．２ｇ）を得た。
【０３０９】
（ｄ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（先の工程の生成物）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、続いて、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。その混合物を１０分間撹拌し、そして真空中で濃縮した。濃縮物をエーテルで洗浄し、真空乾燥して、表題中間体のビストリフルオロ酢酸塩を得、これを、さらに処理することなく、次の工程で使用した。
【０３１０】
（ｅ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニルメチルアミノ）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの合成）
先の工程の生成物（０．５４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（４ｍｌ）の冷却溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（０．４４８ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化メタンスルホニル（０．０７ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、水でクエンチする前に、氷浴中にて、１時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。残渣を５０％酢酸水溶液に溶解し、そして分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物のモノトリフルオロ酢酸塩を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓに関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４７８．２５；実測値  ４７８．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝３．０分間。
【０３１１】
（実施例１５：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミドの合成）
（ａ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミドの調製）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（３．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍｌ）を、２５０ｍＬフラスコ中にて、２２℃で、撹拌した。２−オキシラニルメチル−イソインドール−１，３−ジオン（通例、エポキシプロピル−フタルイミド）（３．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、４８時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌ溶液での水性洗浄が完了した後、有機物を合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、真空中で揮発性物質を除去して、黄色固形物として、表題中間体（５．５ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ４に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、５１６．２６；実測値  ５１６．５。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間にわたって、１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝３．１８分間。
【０３１２】
（ｂ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミドの調製）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝アミド（先の工程の生成物）（３．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（８０ｍｌ）を、２５０ｍＬフラスコにて、２２℃で、撹拌した。純粋状態のヒドラジン溶液（３．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１６時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過して、不溶性物質を除去した。真空中で濾液を蒸発させると、黄色固形物として、表題中間体（２．５ｇ）が得られた。（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ４に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値．３８６．２６；実測値  ３８６．２。保持時間（分析用ＨＰＬＣ：６分間にわたって、１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）＝１．８５分間。
【０３１３】
（ｃ．１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミドの合成）
０℃まで冷却した１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］アミド（先の工程の生成物）（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン撹拌溶液（５ｍｌ）に、マイクロピペットを経由して、固形物としてのピリジン−４−カルボン酸塩化物（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、５分間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして１６時間撹拌した。それを、真空中で濃縮し、５０％酢酸水溶液（１．５ｍｌ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣ（５〜７５％の勾配）で精製して、白色固形物として、表題化合物のモノトリフルオロ酢酸塩（２２ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４９１．２８；実測値  ４９１．１。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝１．９１分間。
【０３１４】
（実施例１６：１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−（３−ホルミルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−アミドの合成）
１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−｛２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−４−カルボニル）アミノ］プロピル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）アミド（実施例１５の生成物）（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、マイクロピペットを経由して、ギ酸エチル（０．０１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を密封し、そして８０℃で、１６時間振盪した。それを、真空中で濃縮し、５０％酢酸水溶液（１．５ｍＬ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣ（５〜７５％の勾配）で精製して、白色固形物として、表題化合物のモノトリフルオロ酢酸（３５ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５Ｏ３に関する［Ｍ＋Ｈ］＋計算値、４１４．２５；実測値  ４１４．１。保持時間（分析用ＨＰＬＣ）＝２．０４分間。
【０３１５】
（実施例１７：本発明の化合物）
実施例１〜１６の手順およびそれらのバリエーションを使用して、表Ｉ〜Ｘの化合物を調製し、そして質量分析法により特徴付けた。純粋な立体異性体として調製された化合物を含む表において、星印を付けた炭素原子のキラリティーは、星印を付けた欄で示されている。表Ｉ〜Ｘの化合物において、インダゾール−カルボキサミド基は、アザビシクロ−オクタン基に対して、エンド立体配置である。
【０３１６】
【化７０】
2008525466.tif 000053
【０３１７】
【化７１】
2008525466.tif 000054
【０３１８】
【化７２】
2008525466.tif 000055
【０３１９】
【化７３】
2008525466.tif 000056
【０３２０】
【化７４】
2008525466.tif 000057
【０３２１】
【化７５】
2008525466.tif 000058
【０３２２】
【化７６】
2008525466.tif 000059
【０３２３】
【化７７】
2008525466.tif 000060
【０３２４】
【化７８】
2008525466.tif 000061
【０３２５】
【化７９】
2008525466.tif 000062
【０３２６】
【化８０】
2008525466.tif 000063
【０３２７】
【化８１】
2008525466.tif 000064
【０３２８】
【化８２】
2008525466.tif 000065
【０３２９】
【化８３】
2008525466.tif 000066
【０３３０】
【化８４】
2008525466.tif 000067
【０３３１】
【化８５】
2008525466.tif 000068
【０３３２】
【化８６】
2008525466.tif 000069
。
【０３３３】
（実施例１８：５−ＨＴ４（ｃ）ヒトレセプターにおける放射性リガンド結合アッセイ）
（ａ．５−ＨＴ４（ｃ）の膜調製）
ヒト５−ＨＴ４（ｃ）レセプターのｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓）細胞（［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、Ｂｍａｘ＝約６．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０４３７）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１ｍＬあたり（１００単位）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５１４０）を補った４，５００ｍｇ／Ｌ  Ｄ−グルコースおよび塩酸ピリドキシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ：カタログ番号１１９６５）中、Ｔ−２２５フラスコに５％ＣＯ２、３７℃の加湿インキュベーターで培養した。細胞を、培地中に１ｍＬあたり８００μｇのジェネテシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０１３１）の添加により連続的な選択圧下で培養した。
【０３３４】
細胞をおおよそ６０〜８０％のコンフルエントまで培養した（３５より少ない継代培養数）。播種前の２０〜２２時間に、細胞を無血清のＤＭＥＭで２回洗浄し、提供した。この膜調製のすべての工程を氷上で行った。この細胞単層を、穏やかな機械的振動および２５ｍＬピペットを用いる粉砕により取り出した。細胞を１０００ｒｐｍ（５分）の遠心により収集した。
【０３３５】
膜調製のために、細胞のペレットを氷冷した５０ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ  ７．４（膜調製緩衝液）（４０ｍＬ／全細胞は、３０〜４０のＴ２２５フラスコから与えられる）中に再懸濁し、そして氷上でポリトロン粉砕機（設定１９で１０秒を２回）を用いてホモジナイズした。この結果として生じるホモジネートを、４℃、１２００ｇで５分間遠心した。このペレットを捨て、そして上清を４０，０００ｇ（２０分）で遠心した。このペレットを膜調製緩衝液で再懸濁し、４０，０００ｇ（２０分）で遠心することにより１度洗浄した。この最終ペレットを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４（アッセイ緩衝液）（１ｍＬあたり１つのＴ２２５フラスコ等量）に再懸濁した。この膜懸濁液のタンパク濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ、１９７６年）により決定した。膜を−８０℃でアリコート中に凍結保存した。
【０３３６】
（ｂ．放射リガンド結合アッセイ）
放射リガンド結合アッセイを、０．０２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４に、２μｇの膜タンパクを含む総アッセイ容量４００μＬで、１．１ｍＬの９６−ディープウェル  ポリプロピレンアッセイプレート（Ａｘｙｇｅｎ）において行った。放射リガンドのＫｄ値を決定するための飽和結合実験を、０．００１ｎＭ〜５．０ｎＭの範囲の８〜１２の異なる濃度で［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｃｋｓ，ＵＫ：カタログ番号ＴＲＫ９４４；比活性約８２  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて行った。化合物のｐＫｉ値を決定するための置換アッセイを、０．１５ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８および１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる化合物濃度で行った。
【０３３７】
試験化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭストック溶液として入れ、そして０．１％ＢＳＡを含む２５℃、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４中に４００  μＭに希釈し、それから系列希釈（１：５）を同じ緩衝液で作った。非特異的結合を１μＭの非標識体ＧＲ１１３８０８の存在によって決定した。アッセイを、室温で６０分間インキュベートし、それからこの結合反応を、０．３％ポリエチレンイミンに前もって浸した９６−ウェル  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄｂ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）上に急速濾過することにより停止した。このフィルタープレートを、非結合性の放射活性を除くために、濾過緩衝液（氷冷した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。プレートを乾燥し、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション溶液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウェルに加え、このプレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で算出した。
【０３３８】
結合データを、１部位の競合のための３パラメーターモデルを用いるＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で、非線形回帰解析により解析した。１μＭのＧＲ１１３８０８の存在により決定した場合、このＢＯＴＴＯＭ（曲線の最小）を非特異的結合の値に固定した。試験化合物のＫｉ値をＰｒｉｓｍでベストフィットＩＣ５０値から計算し、放射リガンドのＫｄ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９７３，２２，３０９９〜１０８）を用いて計算した（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）、ここで［Ｌ］は［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の濃度である）。この結果をＫｉ値の１０の負対数、ｐＫｉとして表す。
【０３３９】
本アッセイにおいて高いｐＫｉ値を有する試験化合物は、５−ＨＴ４レセプターに対して高い結合親和性を有する。本アッセイにおいて試験された本発明の化合物は、約６．９〜約９．５の範囲、代表的には約７．０〜約８．６の範囲でｐＫｉ値を有した。
【０３４０】
（実施例１９：５−ＨＴ３Ａヒトレセプターにおける放射性リガンド結合アッセイ：レセプターサブタイプ選択性の決定）
（ａ．５−ＨＴ３Ａの膜調製）
ヒト５−ＨＴ３ＡレセプターのｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓）細胞をＭｉｃｈａｅｌ  Ｂｒｕｅｓｓ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｏｎｎ，ＧＤＲ）から得た（［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０の膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、Ｂｍａｘ＝約９．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質）。細胞を、１０％加熱非活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ：カタログ番号ＳＨ３００７０．０３）および１ｍＬあたり（５０単位）ペニシリン−（５０μｇ）ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５１４０）を補った５０％ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ：カタログ番号１１９６５）および５０％ハムＦ１２（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１１７６５）中Ｔ−２２５フラスコまたは細胞ファクトリー（ｃｅｌｌ  ｆａｃｔｏｒｙ）で、５％ＣＯ２、３７℃の加湿インキュベーターで培養した。
【０３４１】
細胞をおおよそ７０〜８０％のコンフルエントまで培養した（３５より少ない継代培養数）。この膜調製のすべての工程を氷上で行った。細胞を採取するために、培地を吸引し、そして細胞をＣａ２＋、Ｍｇ２＋を含まないダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（ｄＰＢＳ）で洗った。この細胞単層を穏やかな機械的振動により取り出した。細胞を１０００ｒｐｍ（５分）の遠心により収集した。膜調製のその後の工程は、５−ＨＴ４（ｃ）レセプターを発現している膜のための上記に記載するプロトコルに続いた。
【０３４２】
（ｂ．放射性リガンド結合アッセイ）
放射性ラジオリガンドアッセイを、０．０２５％ＢＳＡを含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４アッセイ緩衝液中に、１．５〜２μｇ膜タンパクを含む総アッセイ容量２００μＬで、９６ウェルポリプロピレンアッセイプレートにおいて行った。放射リガンドのＫｄ値を決定するための飽和結合実験を、０．００５ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の１２の異なる濃度で［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ：カタログ番号ＮＥＴ１０１１；比活性約８５  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を用いて行った。化合物のｐＫｉ値を決定するための置換アッセイを、０．５０ｎＭの［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０および１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる化合物濃度で行った。化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭストック溶液として入れ（セクション３．１を参照せよ）、０．１％ＢＳＡを含む２５℃、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４中に４００μＭに希釈し、次いで系列希釈（１：５）を同じ緩衝液で作った。非特異的結合を１０μＭの非標識体ＭＤＬ７２２２２の存在により決定した。アッセイを、室温で６０分間インキュベートし、次いでこの結合反応を、０．３％ポリエチレンイミンに前もって浸した９６−ウェル  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）上に急速濾過することにより停止した。このフィルタープレートを、非結合性の放射活性を除くために、濾過緩衝液（氷冷した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。プレートを乾燥し、３５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション溶液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を各ウェルに加え、このプレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で算出した。
【０３４３】
結合データを、Ｋｉ値を決定するために上記に記載する非線形回帰解析を用いて解析した。１０μＭのＭＤＬ７２２２２の存在により決定した場合、このＢＯＴＴＯＭ（曲線の最小）を非特異的結合の値に固定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式の［Ｌ］の量を、［３Ｈ］−ＧＲ６５６３０の濃度と定義した。
【０３４４】
５−ＨＴ３レセプターサブタイプに対する５−ＨＴ４レセプターサブタイプ選択性を、Ｋｉ（５−ＨＴ３Ａ）／Ｋｉ（５−ＨＴ４（ｃ））の比として計算した。本アッセイで試験した本発明のこの化合物は、代表的には、約１０〜約４０，０００の範囲、さらに代表的には約１００〜約４０００の範囲で５−ＨＴ４／５−ＨＴ３レセプターサブタイプ選択性を有した。
【０３４５】
（実施例２０：ヒト５−ＨＴ４（ｃ）レセプターを発現しているＨＥＫ−２９３細胞を用いる細胞全体のｃＡＭＰ蓄積フラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）アッセイ）
本アッセイにおいて、５−ＨＴ４レセプターを発現しているＨＥＫ−２９３細胞を異なる濃度の試験化合物と接触させたとき、産生されるサイクリックＡＭＰの量を測定することにより、試験化合物の機能的力価を決定した。
【０３４６】
（ａ．細胞培養）
クローン化ヒト５−ＨＴ４（ｃ）レセプターのｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓）細胞を、２つの異なるレセプター発現密度：（１）［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８の膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、約０．５〜０．６  ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度および（２）約６．０  ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度で調製した。この細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０４３７）および１ｍＬあたり（１００単位）ペニシリン−（１００μｇ）ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５１４０）を補った４，５００ｍｇ／Ｌ  Ｄ−グルコースを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１１９６５）中、Ｔ−２２５フラスコで、５％ＣＯ２、３７℃の加湿インキュベーターで培養した。細胞を、培地中へのジェネテシン（８００μｇ／ｍＬ：ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１０１３１）の添加により連続的に選択圧下で培養した。
【０３４７】
（ｂ．細胞調製）
細胞をおおよそ６０〜８０％のコンフルエントまで培養した。アッセイ前の２０〜２２時間に、細胞を４，５００ｍｇ／Ｌ  Ｄ−グルコースを含む無血清のＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１１９６５）で２回洗浄し、提供した。細胞を採取するために、培地を吸引し、１０ｍＬ  Ｖｅｒｓｅｎｅ（ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．：カタログ番号１５０４０）を各Ｔ−２２５フラスコに加えた。細胞を室温で５分間インキュベートし、それから機械的振動によりフラスコから取り除いた。この細胞懸濁液を等量の前もって温めた（３７℃）ｄＰＢＳを含む遠心チューブに移し、そして１０００ｒｐｍで５分間遠心した。この上清を捨て、そしてこのペレットを前もって温めた（３７℃）刺激緩衝液（２〜３つのＴ−２２５フラスコあたり１０ｍＬ等量）に再懸濁した。この時間を書きとめ、時間０として記録した。この細胞をコールター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）カウンターで計測した（８μｍより上を数えて、フラスコの収量は、フラスコあたり１〜２×１０７細胞であった。）。細胞を、前もって温めた（３７℃）刺激緩衝液中に、１ｍＬあたり５×１０５細胞の濃度で再懸濁し（フラッシュプレートキットで提供される場合）、３７℃で１０分間プレインキュベートした。
【０３４８】
ｃＡＭＰアッセイを、製品の説明書にしたがって、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを用いるフラッシュプレートアデニル酸シクラーゼ活性アッセイシステム（ＳＭＰ００４Ｂ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用してラジオイムノアッセイ形式で行った。
【０３４９】
細胞を上記に記載したように培養し、調製した。アッセイ中の最終細胞濃度を、１ウェルあたり２５×１０３細胞とし、最終アッセイ容量を１００μＬとした。試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭストック溶液として入れ、０．１％ＢＳＡを含む２５℃、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．４中に４００μＭに希釈し、それから同じ緩衝液中に系列（１：５）希釈を作った。サイクリックＡＭＰ蓄積アッセイを１０ｐＭ〜１００ｐＭ（最終アッセイ濃度）の範囲の１１の異なる化合物濃度で行った。５−ＨＴ濃度反応曲線（１０ｐＭ〜１００μＭ）をすべてのプレートで含んだ。この細胞を振盪しながら３７℃で１５分間インキュベートし、そしてこの反応を、各ウェルに１００μＬの氷冷検出緩衝液（フラッシュプレートキットで提供される場合）の添加することにより停止した。このプレートを密閉し、そして４℃で一晩インキュベートした。結合した放射活性を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いてシンチレーション近接分光法により算出した。
【０３５０】
製品使用者マニュアルにおいて提供される説明書に従って、反応の１ｍＬあたりのｃＡＭＰ産生量をｃＡＭＰ標準曲線から外挿した。データを３パラメーターシグモイド用量反応モデルを用いてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージで非線形回帰解析により解析した（傾きを単一に制約した）。効力のデータを、ＥＣ５０値の１０の負対数であるｐＥＣ５０値で記録し、ここでＥＣ５０値は５０％最大反応のための有効濃度である。
【０３５１】
本アッセイで高いｐＥＣ５０値を示す試験化合物は、５−ＨＴ４レセプターをアゴナイズする（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ）ために高い効力を有する。例えば約０．５〜０．６ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質の密度を有する細胞株（１）において、本アッセイで試験した本発明の化合物は、約６．５〜約９．０の範囲、代表的には約７．５〜８．５の範囲のｐＥＣ５０値を有した。
（実施例２１：経口バイオアベイラビリティのインビトロモデル：Ｃａｃｏ−２透過アッセイ）
Ｃａｃｏ−２透過アッセイを、経口投与後、小腸を通りそして血流に入る試験化合物の能力をモデル化するために行った。溶液中の試験化合物がヒトの小腸単層のタイトジャンクションを模倣するために設計された細胞単層を透過する率を決定した。
【０３５２】
Ｃａｃｏ−２（結腸、腺癌：ヒト）細胞をＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から得た。透過の研究のために、細胞をあらかじめ湿らせたトランスウェルポリカーボネートフィルター（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）上に６３，０００細胞／ｃｍ２の密度で播種した。細胞単層を培養２１日後に形成した。トランスウェルでの細胞培養に続いて、細胞単層を含むこの膜をトランスウェルプレートから分離し、そして拡散チャンバー（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）中に挿入した。温度を制御するために、サーモスタットで調節した３７℃の水が外部を循環する加熱ブロック中にこの拡散チャンバーを挿入した。拡散チャンバーの各半分に９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を送達し、そして細胞単層を横切って薄層を成すフローパターンを作りだす空気分流板は、不撹拌の境界層を減少させるのに効果的であった。
【０３５３】
この透過研究を、単層の強度をモニターするために１００μＭの試験化合物濃度および１４Ｃ−マンニトールで行った。すべてに実験を３７℃、６０分間で実施した。サンプルをチャンバーのドナーサイドおよびレシーバサイドの両方から０分、３０分および６０分に取り出した。サンプルを、試験化合物およびマンニトールの濃度をカウントするＨＰＬＣおよび液体シンチレーションカウンターにより解析した。ｃｍ／秒を単位とする透過係数（Ｋｐ）を計算した。
【０３５４】
本アッセイにおいて、約１０×１０−６ｃｍ／秒より大きいＫｐ値を良好なバイオアベイラビリティを示すと考える。本アッセイにおいて試験した本発明の本化合物は、代表的には約５×１０−６ｃｍ／秒と５０×１０−６ｃｍ／秒の間のＫｐ値、さらに代表的には約１５×１０−６ｃｍ／秒と４０×１０−６ｃｍ／秒の間のＫｐ値を示した。
【０３５５】
（実施例２２：ラットにおける薬物動態学的研究）
試験化合物の水溶液処方物を約５と約６の間のｐＨで０．１％乳酸中に調製した。雄性ＳＤ系ラット（ＣＤ血統、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与（ＩＶ）により、または５ｍｇ／ｋｇの用量で経口胃管栄養（ＰＯ）により試験化合物を投与した。この投薬量は、ＩＶ投与で１ｍＬ／ｋｇであり、ＰＯ投与で２ｍＬ／ｋｇであった。連続的な血液サンプルを、投与前および投与後２分（ＩＶのみ）、５分、１５分、３０分および１時間、２時間、4時間、８時間、２４時間に動物から採取した。血漿中の試験化合物濃度を、１ｎｇ／ｍＬの定量下限値をもつ液体クロマトグラフ質量分析計解析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）（ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ，ＡＰＩ  ４００，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）により決定した。
【０３５６】
標準的な薬物動態学的パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０．１，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いてノンコンパートメント解析（ＩＶではＭｏｄｅｌ２０１およびＰＯではＭｏｄｅｌ２００）により評価した。時間に対する血漿中の試験化合物濃度曲線の最大をＣｍａｘと表す。投薬時間から最後に測定可能な濃度までの時間に対する濃度の曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔ））を線形台形公式により算出した。経口バイオアベイラビリティ（Ｆ（％））、すなわちＩＶ投与のＡＵＣ（０−ｔ）に対するＰＯ投与のＡＵＣ（０−ｔ）の用量で正規化した割合を：
Ｆ（％）＝ＡＵＣＰＯ／ＡＵＣＩＶ×用量ＩＶ／用量ＰＯ×１００％
で算出した。
【０３５７】
本アッセイにおいてパラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＦ（％）が大きい値を示す試験化合物は、経口的に投与するとより大きいバイオアベイラビリティを有することが期待される。本アッセイにおいて試験した本発明の試験化合物は、代表的には約０．０５μｇ／ｍＬ〜約０．４５μｇ／ｍＬの範囲、さらに代表的には約０．１０μｇ／ｍＬ〜約０．３５μｇ／ｍＬの範囲でＣｍａｘ値を有し、そして約０．０５μｇ・時間／ｍＬ〜約０．９μｇ・時間／ｍＬの範囲、代表的には約０．２５μｇ・時間／ｍＬ〜約０．８μｇ・時間／ｍＬの範囲でＡＵＣ（０−ｔ）を有した。一例として、約１００％のラットモデルにおいて実施例２の化合物は、０．０５５５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ値、０．４２７μｇ・時間／ｍＬのＡＵＣ（０−ｔ）値および約３０％の経口バイオアベイラビリティ（Ｆ（％））を有した。
【０３５８】
本発明をその特定の実施形態に関連して記載している一方で、さまざまな変化が生じ得、相当するものを本発明の真の意図および範囲からそれることなしに代用し得ることが、当業者により理解されるはずである。加えて、多くの改変は、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの工程または工程、対象、本発明の意図および範囲に適応させられ得る。そのような改変すべてを、ここに添付される請求項の範囲内に意図する。さらに、上記に引用されるすべての刊行物、特許および特許文献を個々に参考により援用されるようにすべてここに参考として援用される。
【国際調査報告】
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