(57)【要約】治療溶出成分を有する医療用デバイス、およびそれを作製するための方法が開示され、詳細には、少なくとも1つの多孔質層を有する移植可能な医療用デバイス、ならびにこのようなデバイスを作製するための方法、および治療剤をこのようなデバイスに装填するための方法が開示される。混合物または合金は、医療用デバイスの表面上に配置され、次いで、混合物または合金の他の成分を一般的に除去することなく、混合物または合金の1つの成分が通常除去される。多孔質層は、薬物溶出ポリマー性コーティングを含む非金属コーティングを接着するように適合される。多孔質層は、ランダム多孔質構造を有してもよく、または指向性もしくは方向性の粒状多孔質構造を有してもよい。1つの態様は、治療剤の溶出を必要とすることなく、狭窄または細胞増殖に抵抗するように適合された少なくとも1つの多孔質層を有する血管ステントを含む医療用デバイスに関する。本発明はまた、ナノ多孔質コーティングへの薬物および他の治療剤の装填のための方法、デバイス、および仕様書を含む。2008509742.tif 000010
2008509742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用デバイスの成分が、間質構造および間質腔を含む第1の多孔質層を有し、ここで一般的に間質腔が、熱的脱成分腐食(thermal dealloying)プロセスによって、少なくとも1つの犠牲材料、および第1の多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料を含む混合物から、1つの犠牲材料の少なくとも一部分を除去することによって構成され、かつ第1の多孔質層が少なくとも1つの治療剤を受容および放出するように適合される、治療-溶出医療用デバイス。
【請求項２】
医療用デバイスの成分がステントであり、ステントが、
第1の末端および第2の末端と、
第1の末端と第2の末端の間の縦軸に沿って伸びる管腔と、
管腔から離れた(abluminal)表面と、
管腔表面とを備える管状部材を含む、請求項1記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項３】
少なくとも1つの犠牲材料がその沸点について選択される、請求項1または2記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項４】
少なくとも1つの犠牲材料がその蒸気圧について選択される、請求項1または2記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項５】
少なくとも1つの犠牲材料がマグネシウムの形態を含む、請求項1または2記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項６】
熱的脱成分腐食プロセスが熱源の適用を含む、請求項1または2記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項７】
熱源の適用が約10-5torr以下の真空中で実施される、請求項6記載の治療-溶出医療用デバイス。  
【請求項８】
熱源が、混合物の一部分を少なくとも約400℃まで加熱することが可能である、請求項5または6記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項９】
多孔質層が、第1の多孔質層へのエッチング液の適用によって修飾される、請求項2記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項１０】
少なくとも1つの治療剤が以下を含む群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の治療-溶出医療用デバイス:アクチノマイシン-D、バチミスタット(batimistat)、c-mycアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画性ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン(enoxaprin)、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、グリベック(Gleevec)、ワートマニン、PDGF阻害剤、AG1295、rhoキナーゼ阻害剤、Y27632、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、ニフェジピン、およびACE阻害剤、合成多糖、チクロピニン(ticlopinin)、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリナックス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、r-ウロキナーゼ、r-プロウロキナーゼ、rt-PA、APSAC、TNK-rt-PA、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ(monteplase)、ラノプラーゼ(lanoplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン(orbofiban)、ゼミロフィバン(xemilofiban)、シブラフィバン(sibrafiban)、ロキシフィバン(roxifiban)、ABT-578、CCI-779、バイオリムス(biolimus)-A9、テムシロリムス(temsirolimus)、抗CD34抗体、ミコフェノール酸、ビタミンE、ω-3脂肪酸、テンパミン(tempamine)、およびドセタキセル、シトクロムP450機能を変化させるための薬剤、シクロスポリン、アゾール系抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マクロライド系抗生物質、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、デラビルジン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、サキナビル、リトナビル、グレープフルーツ汁抽出物、ミフェプリストン、ネファゾドン、抗再狭窄剤、抗血栓剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症剤、抗新生物剤、キレート剤、ペニシラミン、トリエチレンテトラミンジハイドロクロライド(triethylene tetramine dihydrochloride)、EDTA、DMSA(スクシマー(succimer))、デフェロキサミンメシレート、放射線造影剤(radiocontrast agent)、放射性同位元素、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体、生細胞、治療薬物送達ミクロスフェアまたはマイクロビーズ、遺伝子治療剤、ウイルスベクターおよびプラスミドDNAベクター。
【請求項１１】
管状部材が、第1の多孔質層を欠く類似の管状部材と比較して、改善された放射線不透性を示す、請求項2〜10のいずれか一項記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項１２】
第1の多孔質層が管状部材の管腔から離れた表面上に配置される、請求項2〜11のいずれか一項記載の治療-溶出医療用デバイス。      
【請求項１３】
第1の多孔質層が管状部材の管腔表面上に配置される、請求項2〜12のいずれか一項記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項１４】
第1の多孔質層がナノ多孔質層である、請求項2〜13のいずれか一項記載の治療-溶出医療用デバイス。    
【請求項１５】
管状部材が第2の多孔質層を備え、該第2の多孔質層が第2の間質構造および第2の間質腔を含む、請求項2〜14のいずれか一項記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項１６】
第2の多孔質層が第1の多孔質層の上部に配置される、請求項15記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項１７】
第1の多孔質層が管状部材の管腔から離れた表面上に配置され、第2の多孔質層が管状部材の管腔表面上に配置される、請求項15記載の治療-溶出医療用デバイス。
【請求項１８】
以下の工程を含む、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための方法：
表面を有する医療用デバイスの少なくとも1つの成分を提供する工程；
少なくとも1つの犠牲構成要素および少なくとも1つの構造構成要素を含む材料の層を、表面上に沈着させる工程；ならびに
間質腔を形成するために、少なくとも1つの犠牲構成要素の少なくとも一部分を熱的に除去する工程。
【請求項１９】
間質腔をエッチング液で修飾する工程をさらに含む、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項18記載の方法。
【請求項２０】
エッチング液が等方性の特性を有する、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項19記載の方法。
【請求項２１】
エッチング液が異方性の特性を有する、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項19記載の方法。
【請求項２２】
熱的に除去する工程が真空中で実施される、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項18〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
真空が約10-5torr以下である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項22記載の方法。
【請求項２４】
真空が約10-6torr以下である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項22または23記載の方法。
【請求項２５】
真空が約10-9torr以下である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項22〜24のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
熱的に除去する工程が熱源を使用して実施される、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項18〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
熱源が光源である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項26記載の方法。
【請求項２８】
光源がレーザーである、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項26記載の方法。
【請求項２９】
光源が赤外光源である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項26記載の方法。
【請求項３０】
光源が紫外光源である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項26記載の方法。
【請求項３１】
熱源が誘導性の熱源である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項26記載の方法。
【請求項３２】
熱源が超音波源である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項26記載の方法。
【請求項３３】
熱源が、材料の層の一部分を少なくとも約400℃まで加熱することが可能である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項26〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
熱源が、材料の層の一部分を少なくとも約500℃まで加熱することが可能である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項26〜32のいずれか一項または請求項33記載の方法。
【請求項３５】
熱源が、材料の層の一部分を少なくとも約600℃まで加熱することが可能である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項26〜32または請求項33〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも1つの犠牲材料が、その沸点について選択される、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項18〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも1つの犠牲材料が、その蒸気圧について選択される、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項18〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも1つの犠牲材料が、マグネシウムの形態である、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を備える医療用デバイスを製造するための請求項18〜35のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、多孔性質層を有する医療用デバイスおよびこれを作製するための方法に関する。より詳細には、本発明は、少なくとも1つの多孔質層を有する移植可能な医療用デバイス、このようなデバイスを作製するための方法、および治療剤を多孔質層に装填するための方法に関する。多孔質層は、薬物-溶出コーティングを含む、医療用デバイスに適用される他のコーティングのための接着界面として使用されてもよい。多孔質層は、ランダム多孔質構造を有してもよく、または指向性もしくは方向性の多孔質構造を有してもよい。本発明はまた、治療剤の装填を必要としない、少なくとも1つの多孔質層を有する移植可能な医療用デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
移植可能な医療用デバイスは、身体中の部位に1つまたは複数の治療剤を送達するためにますます使用されている。このような薬剤は、治療に対するそれら自体の利点を提供するかもしれないし、および／または移植可能デバイスの効力を増強するかもしれない。例えば、多くの研究が、経皮経管冠動脈形成(PTCA)手法における使用のための薬物溶出ステントの使用に実施されてきた。ある注射可能なデバイスは、1つまたは複数の治療剤で単にコートされるが、他のデバイスは、制御放出様式で、または同様な様式で、より長い期間にわたって、治療位置に薬剤を供給するために治療剤を含有、付着、もしくはさもなくば保持するための手段を備える。
【０００３】
例えば、多孔質材料は、治療剤の保持のためのリザーバーとして、医療用移植物において一般的に使用されている。この目的のために使用されてきた材料には、ヒドロキシアパタイトおよび多孔質アルミナのようなセラミックス、ならびに焼結金属粉末が含まれる。ポリ(エチレングリコール)／ポリ(L-乳酸)(PLGA)のようなポリマー性材料もまた、この目的のために使用されてきた。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
医療用デバイス、特に冠動脈ステントに、治療剤を運びかつ溶出する能力を付与するために、これらのデバイスを修飾することが望ましい。今日まで、ヒドロキシアパタイト、多孔質アルミナ、焼結金属粉末およびポリマーのような材料が、この目的のために使用されてきた。各々がその制限を有している。例えば、ポリマーコーティングは、コーティングの接着、機械的特性、炎症性特性、および材料の生体適合性に関する制限を有するのに対し、多孔質アルミナは、機械的な完全性に関する厳しい問題を有する。本発明の好ましい態様は、医療用デバイスからの治療剤の標的化された送達を可能にする代替手段としてのナノ粒子金属表面修飾に関する。該表面修飾は、医療用デバイスの表面上の多孔質金属の1つまたは複数の層を生じる。次いで、多孔質層に、最適な治療剤、またはこのような薬剤の組み合わせが装填される。
【０００５】
本発明のある態様は、デバイスの製造を単純化し、かつ治療剤を装填しながら、強力に接着性かつ機械的に強固な生体適合性多孔質層を製造することに向かって適合される。多孔質層は、医療用デバイス上の前駆体合金から犠牲材料が選択的に除去される脱成分腐食(dealloying)により生成される。該前駆体合金は、薄層沈着プロセスによって形成されてもよい。脱成分腐食プロセスは、化学的と熱的の両方でもたらされ、その両方の方法が本発明に記載される。多孔質層の形態、例えば、ポアサイズ、厚さおよび屈曲が、手近な医療的適用によって必要とされ得るような、異なる溶出プロフィールについての必要性に適合するように、製造の時点で調整することができる。同じ医療的適用、例えば、冠動脈再狭窄の治療において、異なる形態が、異なる治療剤のための異なる溶出プロフィールに適合するように所望されてもよい。本発明はまた、独特な装填方法を含み、これは、独立して、または形態を変化させる能力とともに、1つまたは複数の治療剤が、所望の溶出プロフィールを達成するために多孔質層に装填されることを可能にする。いくつかの装填方法は、多孔質構造中で薄いかまたは極度に濃い結晶形態の治療剤の沈着を可能にし、それによって、比較的薄い層中での初期のペイロードにわたる広い範囲の制御を可能にする。
【０００６】
加えて、多孔質層は、該ポリマーの接着を改善する、すなわち、ポリマーが多孔質層に流れる場合に、これが固化して定着または固着する系を形成するという意図を持って、現在サイファー(Cypher)ステントとともに使用されるもののような薬物運搬ポリマーに装填されるか、またはそれに接着されることができる。または、多孔質層は、溶出の反応速度論を加減するために薬物を含まないトップコートポリマーの適用の前に、1つまたは複数の治療剤を装填することができる。1つの態様において、生物分解可能なポリマーは、トップコートとして、かつ治療剤に対して溶解特性が変化するポリマー溶媒の選択を通して適用され、ポリマーとの治療剤の制御された混合を達成することができ、ならびにポリマー-薬物混合物の多孔性層への浸透の程度を制御することができる。
【０００７】
本発明の1つの態様において、身体構造への挿入のためのステントが提供される。このステントは、第1の末端および第2の末端と、第1の末端と第2の末端の間の縦軸に沿って伸びる管腔、外部表面または管腔から離れた(abluminal)表面、および内部または管腔表面を有する管状部材、ならびに多孔質層が間質構造および間質腔を備える場合に少なくとも1つの多孔質層を備える。間質腔は、一般的に、多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含む混合物からの、少なくとも1つの犠牲材料の除去によって構成される。多孔質層は、少なくとも1つの治療剤を受容および放出するように適合されてもよい。ステントはまた、間質腔の少なくとも一部分中に治療剤をさらに含んでもよい。1つの態様において、間質腔は、一般的に脱成分腐食プロセスによって構成される。本発明の1つの態様において、多孔質層の少なくとも一部分は、外部表面と管腔表面との間に広がる。
【０００８】
1つの態様において、多孔質層は、薬物溶出コーティングに接着するように適合される。多孔質層は、約0.1ミクロン〜約1000ミクロン、および好ましくは約0.1ミクロン〜約10ミクロンの平均厚を有してもよい。多孔質層は、約1ナノメートル〜約100ミクロンの平均ポアサイズを有してもよい。他の態様において、平均ポアサイズは、約10ナノメートル〜約100ミクロンである。多孔質層は、約1％〜約99％、典型的には約25％〜約75％、および好ましくは約50％〜約70％の平均空隙率を有してもよい。最も好ましくは、多孔質層は、約40％〜約60％の平均空隙率を有する。ステントは、多孔質層の少なくとも一部分に接着された非金属薬物溶出コーティングをさらに備えてもよい。多孔質層は金属多孔質層であってもよい。多孔質層はナノ細孔性であってもよい。薬物溶出コーティングは、ポリマー性またはハイドロゲル薬物溶出コーティングであってもよい。薬物溶出コーティングの薬物は以下を含む群より選択されてもよい:アクチノマイシン-D、バチミスタット(batimistat)、c-mycアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画性ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン(enoxaprin)、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、グリベック(Gleevec)、ワートマニン、PDGF阻害剤、AG1295、rhoキナーゼ阻害剤、Y27632、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、ニフェジピン、およびACE阻害剤、合成多糖、チクロピニン(ticlopinin)、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリナックス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、r-ウロキナーゼ、r-プロウロキナーゼ、rt-PA、APSAC、TNK-rt-PA、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ(monteplase)、ラノプラーゼ(lanoplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン(orbofiban)、ゼミロフィバン(xemilofiban)、シブラフィバン(sibrafiban)、ロキシフィバン(roxifiban)、ABT-578、CCI-779、バイオリムス(biolimus)-A9、テムシロリムス(temsirolimus)、抗CD34抗体、ミコフェノール酸、ビタミンE、ω-3脂肪酸、テンパミン(tempamine)、およびドセタキセル、シトクロムP450機能を変化させるための薬剤、シクロスポリン、アゾール系抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マクロライド系抗生物質、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、デラビルジン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、サキナビル、リトナビル、グレープフルーツ汁抽出物、ミフェプリストン、ネファゾドン；リファブチン、リファンピン、およびリファペンチンを含むリファマイシン；カルバマゼピン、フェノバルビタール、およびフェニトインを含む抗痙攣薬、エファビレンツおよびネビラピンを含む抗HIV剤、ならびにセント・ジョーンズ・ワート(St. John's Wort)を含むハーブ剤、抗再狭窄剤、抗血栓剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症剤、抗新生物剤、キレート剤、ペニシラミン、トリエチレンテトラミンジハイドロクロライド(triethylene tetramine dihydrochloride)、EDTA、DMSA(スクシマー(succimer))、デフェロキサミンメシレート、放射線造影剤(radiocontrast agent)、放射性同位元素、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体、生細胞、治療薬物送達ミクロス��ェアまたはマイクロビーズ、遺伝子治療剤、ウイルスベクターおよびプラスミドDNAベクター。
【０００９】
1つの態様において、多孔質層の平均ポアサイズは、約1ナノメートル〜約1,000ナノメートルの範囲内である。他の態様において、多孔質層の平均ポアサイズは、約1ナノメートル〜約100ナノメートルの範囲内、および好ましくは約1ナノメートル〜約20ナノメートルの範囲内である。本発明の1つの態様において、構造材料は金を含み、多孔質層の平均ポアサイズは約5ナノメートル〜約500ナノメートルの範囲内である。
【００１０】
1つの態様における多孔質層の平均厚は、約2ナノメートル〜約5mmの範囲内である。別の態様において、平均厚は、約5ナノメートル〜約5マイクロメートルの範囲内、好ましくは、約5ナノメートル〜約50ナノメートルの範囲内である。なお別の態様において、多孔質層の平均厚は、約10ナノメートルである。本発明の別の態様において、平均厚は、約0.5μm〜約5μmの範囲内、好ましくは0.1μmである。本発明の別の態様において、平均厚は約0.5μm〜5μm、好ましくは約1μm〜約2μmの範囲内である。
【００１１】
1つの態様において、多孔質層の体積あたりの間質体積は、約10％から約90％の間である。多孔質層は、多孔質層の体積あたり、実質的に均一でない間質体積を有してもよい。ある態様において、多孔質層の体積あたりの間質体積の不均一性は等級分けされる。他の態様において、多孔質層の体積あたりの間質体積の不均一性は、急激に変わる。1つの態様において、ステントは、多孔質層の体積あたりの第1の平均間質体積を有する第1の区域、および多孔質層の体積あたりの第2の平均間質体積を有する第2の区域を含む。
【００１２】
ある態様において、多孔質層は不均一なポアサイズを有する。ステントは、第1の平均ポアサイズを有する第1の区域および第2の平均ポアサイズを有する第2の区域を含んでもよい。ポアサイズは、第1の区域と第2の区域の間で徐々に遷移してもよい。
【００１３】
多孔質層はまた、不均一な層の厚さを有してもよい。ステントは、第1の点における第1の厚さ、および第2の点における第2の厚さを含んでもよい。層の厚さは、第1の点と第2の点の間で徐々に遷移してもよい。1つの態様において、多孔質層は、管状部材の縦軸に沿って実質的に不均一なポアサイズを有する。1つの態様において、多孔質層は、管状部材の周辺に実質的に不均一なポアサイズを有する。1つの態様において、多孔質層は、管状部材の縦軸に沿って不均一な層の厚さを有し、1つの態様において、多孔質層は、管状部材の周辺に不均一な層の厚さを有する。多孔質層の体積あたりの間質体積はまた、管状部材の縦軸に沿って不均一であってもよく、また管状部材の周辺で不均一であってもよい。
【００１４】
別の態様において、ステントは、多孔質層の間質腔中に少なくとも部分的に含まれる少なくとも1つの治療剤をさらに含む。この治療剤は、以下を含む群より選択される:アクチノマイシン-D、バチミスタット、c-mycアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画性ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、グリベック、ワートマニン、PDGF阻害剤、AG1295、rhoキナーゼ阻害剤、Y27632、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、ニフェジピン、およびACE阻害剤、合成多糖、チクロピニン、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリナックス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、r-ウロキナーゼ、r-プロウロキナーゼ、rt-PA、APSAC、TNK-rt-PA、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラノプラーゼ、パミテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン、ゼミロフィバン、シブラフィバン、ロキシフィバン、ABT-578、CCI-779、バイオリムス-A9、テムシロリムス、抗CD34抗体、ミコフェノール酸、ビタミンE、ω-3脂肪酸、テンパミン、およびドセタキセル、シトクロムP450機能を変化させるための薬剤、シクロスポリン、アゾール系抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マクロライド系抗生物質、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、デラビルジン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、サキナビル、リトナビル、グレープフルーツ汁抽出物、ミフェプリストン、ネファゾドン；リファブチン、リファンピン、およびリファペンチンを含むリファマイシン；カルバマゼピン、フェノバルビタール、およびフェニトインを含む抗痙攣薬、エファビレンツおよびネビラピンを含む抗HIV剤、ならびにセント・ジョーンズ・ワートを含むハーブ剤、抗再狭窄剤、抗血栓剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症剤、抗新生物剤、キレート剤、ペニシラミン、トリエチレンテトラミンジハイドロクロライド、EDTA、DMSA(スクシマー)、デフェロキサミンメシレート、放射線造影剤、放射性同位元素、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体、生細胞、治療薬物送達ミクロスフェアまたはマイクロビーズ、遺伝子治療剤、ウイルスベクターおよびプラスミドDNAベクター。
【００１５】
ある態様において、管状部材の管腔から離れた表面の少なくとも一部分は、第1の多孔質層を含み、管状部材の管腔表面の少なくとも一部分は、第2の多孔質層を含む。ある態様において、第1の多孔質層の間質腔の少なくとも一部分は、好ましくは、以下を含む群より選択される治療剤で満たされる:アクチノマイシン-D、バチミスタット、c-mycアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス。第2の多孔質層は、好ましくは、以下を含む群より選択される治療剤で満たされてもよい:アクチノマイシン-D、バチミスタット、c-mycアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画性ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン、合成多糖、チクロピニン、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリナックス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、r-ウロキナーゼ、r-プロウロキナーゼ、rt-PA、APSAC、TNK-rt-PA、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラノプラーゼ、パミテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン、ゼミロフィバン、シブラフィバン、ロキシフィバン、ABT-578、CCI-779、バイオリムス-A9、テムシロリムス、抗CD34抗体、ミコフェノール酸、ビタミンE、ω-3脂肪酸、テンパミン、およびドセタキセル、シトクロムP450機能を変化させるための薬剤、シクロスポリン、アゾール系抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マクロライド系抗生物質、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、デラビルジン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、サキナビル、リトナビル、グレープフルーツ汁抽出物、ミフェプリストン、ネファゾドン；リファブチン、リファンピン、およびリファペンチンを含むリファマイシン；カルバマゼピン、フェノバルビタール、およびフェニトインを含む抗痙攣薬、エファビレンツおよびネビラピンを含む抗HIV剤、ならびにセント・ジョーンズ・ワートを含むハーブ剤、ならびにビバリルジン。
【００１６】
本発明の1つの態様において、多孔質層は、多孔質層の間質腔の少なくとも一部分の中に、またはその付近に、少なくとも1つの溶出速度を変化させる材料をさらに含む。ステントは、間質腔の少なくとも一部分の中に、少なくとも1つの治療剤をさらに含んでもよい。ある態様において、溶出速度を変化させる材料は、治療剤とは別個である。他の態様において、溶出速度を変化させる材料は、治療剤と混合される。溶出速度を変化させる材料は、拡散障壁または生物分解可能な材料またはポリマーまたはハイドロゲルを含んでもよい。1つの態様において、多孔質層は、第1の溶出速度を変化させる層、第1の治療剤、第2の溶出速度を変化させる層および第2の治療剤をさらに含み、ここで、第1の溶出速度を変化させる層が、第1の溶出速度を変化させる材料を含み、および第2の溶出速度を変化させる層が、第2の溶出速度を変化させる材料を含む。第1の溶出速度を変化させる材料が第2の溶出速度を変化させる材料と異なっていてもよい。第1の治療剤は、第2の治療剤と異なっていてもよい。第1の溶出速度を変化させる層は、第2の溶出速度を変化させる材料の平均厚とは異なる平均厚を有してもよい。
【００１７】
本発明の1つの態様において、少なくとも1つの犠牲材料は、非金属である。少なくとも1つの犠牲材料は、ガラス、ポリスチレン、プラスチック、アルミナ、塩、タンパク質、炭水化物、および油からなる群より選択されてもよい。1つの態様において、少なくとも1つの構造材料は非金属である。少なくとも1つの構造材料は、二酸化ケイ素、窒化ケイ素、ケイ素、ポリスチレン、塩化ナトリウム、およびポリエチレンを含むリストから選択されてもよい。本発明のある態様において、ステントは、第1の多孔質層および第2の多孔質層を備え、ここで第1の多孔質層の少なくとも一部分は、第2の多孔質層の少なくとも一部分と管状部材の一部分の間に配置される。ある態様において、間質腔は、多孔質層の間質構造の少なくとも一部分を形成する構造材料とともに、少なくとも2つの犠牲材料および少なくとも1つの構造材料を含む混合物からの少なくとも2つの犠牲材料の除去によって一般的には構成される。間質構造は、金、銀、ニチノール、鋼鉄、クロム、鉄、ニッケル、銅、アルミニウム、チタン、タンタル、コバルト、タングステン、パラジウム、バナジウム、白金、ニオブ、塩、および酸化物粒子からなる群より選択される少なくとも1つの材料を含んでもよい。間質腔は、脱成分腐食プロセスを用いて少なくとも1つの犠牲材料を除去することによって構成されてもよい。間質腔はまた、高圧蒸発を用いて少なくとも1つの犠牲材料を除去することによって構成されてもよい。ステントのある態様において、治療剤は、治療剤を含む溶液への曝露を通してステントに装填される。ある態様において、治療剤は、760torr未満の環境中でステントに装填される。ある態様において、溶液は溶媒を含む。溶媒は、治療剤について高い溶解度積を有してもよいが、水よりも低い蒸気圧を有してもよい。治療剤はステント上に装填されてもよいが、溶媒は間質腔中に少なくともある程度のガス状物質を再吸収する。このガス状物質は、蒸気形態の溶媒を含んでもよい。治療剤は、過冷却環境下で、または治療剤の過飽和溶液を用いる逐次的な装填-乾燥工程の使用によって、ステントに装填されてもよい。
【００１８】
本発明の1つの態様において、治療-溶出医療用デバイスが提供される。このデバイスは、間質構造および間質腔を含む少なくとも1つの治療-溶出表面を有する医療用デバイスの少なくとも1つの構成要素を備え、ここで、間質腔は、多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料中に少なくとも1つの犠牲材料を含む混合物からの1つの犠牲材料の少なくとも一部分の除去によって一般的には構成され、ここで、治療-溶出医療用デバイスは、少なくとも1つの治療剤を受容および放出するように適合される。医療用デバイスは、ステント、血管移植片、整形外科用デバイス、移植可能センサー収容物、人工バルブ、避妊具、子宮内デバイス、皮下ホルモン移植片、ワイヤコイル、神経コイル、動脈瘤の治療のための血管コイル、縫合糸、ステープル、ガイドワイヤまたはカテーテルであってもよい。
【００１９】
本発明の1つの態様において、治療-溶出医療用デバイスが提供される。このデバイスは、間質構造および間質腔を含む少なくとも1つの治療溶出表面を有する医療用デバイスの少なくとも1つの構成要素を備え、ここで、間質構造および間質腔は、方向性の粒状構造を有する前駆体マトリックスから構成され、この構成は、一般的に、方向性の粒状構造に関して前駆体マトリックスの少なくとも一部分の除去によって決定され、治療溶出医療用表面は、少なくとも1つの治療剤を受容および放出するために適合される。この医療用デバイスは、ステント、血管移植片、整形外科用デバイス、移植可能センサー収容物、人工バルブ、避妊具、子宮内デバイス、皮下ホルモン移植片、ワイヤコイル、神経コイル、動脈瘤の治療のための血管コイル、縫合糸、ステープル、ガイドワイヤまたはカテーテルであってもよい。前駆体マトリックスの少なくとも一部分の除去は、少なくとも1つのエッチング液によって実施される。この構成は、第2のエッチング液によってさらに修飾されてもよい。第2のエッチング液は、等方性エッチング液または異方性エッチング液であってもよい。
【００２０】
本発明の1つの態様において、治療-溶出医療用デバイスが提供される。このデバイスは、間質構造および間質腔を含む少なくとも1つの治療-溶出表面を有する医療用デバイスの少なくとも1つの構成要素を備え、ここで、間質腔は、多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料中に少なくとも1つの犠牲材料を含む混合物から、1つの犠牲材料の少なくとも一部分の除去によって一般的に構成され、治療-溶出医療用デバイスは、少なくとも1つの治療剤を受容および放出するように適合される。医療用デバイスは、ステント、血管移植片、整形外科用デバイス、移植可能センサー収容物、人工バルブ、避妊具、子宮内デバイス、皮下ホルモン移植片、ワイヤコイル、神経コイル、動脈瘤の治療のための血管コイル、縫合糸、ステープル、ガイドワイヤまたはカテーテルであってもよい。
【００２１】
本発明の1つの態様において、治療-溶出医療用デバイスが提供される。このデバイスは、間質層および間質腔を含む少なくとも1つの多孔性コーティング界面を有する医療用デバイスの少なくとも1つの構成要素を備え、ここで、間質層は、少なくとも1つの犠牲材料、ならびに多孔質コーティング界面の間質構造、および多孔質コーティング界面の少なくとも一部分に接着した薬物溶出コーティングを含む1つまたは複数の構造材料を含む混合物から、1つの犠牲材料の少なくとも一部分の除去によって一般的に構成される。多孔質層コーティング界面は、金属多孔質層コーティング界面であり得る。多孔質層コーティング界面はナノ多孔質であり得る。多孔質コーティング界面は、約0.1ミクロン〜約1000ミクロン、および好ましくは約0.1ミクロン〜約10ミクロンの平均厚を有してもよい。多孔質コーティング界面は、約1ナノメートル〜約100ミクロンの平均ポアサイズを有してもよい。他の態様において、平均ポアサイズは、約10ナノメートル〜約100ミクロンである。なお他の態様において、平均ポアサイズは、約0.1〜約50ナノメートルである。多孔質層は、約1％〜約99％、典型的には約25％〜約75％、および好ましくは約50％〜約70％の平均空隙率を有してもよい。1つの態様において、多孔質層は、約40％〜約70％の平均空隙率を有する。薬物溶出コーティングは、ポリマー性またはハイドロゲル薬物溶出コーティングであり得る。薬物溶出コーティングの薬物は、以下を含む群から選択されてもよい:アクチノマイシン-D、バチミスタット、c-mycアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画性ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、グリベック、ワートマニン、PDGF阻害剤、AG1295、rhoキナーゼ阻害剤、Y27632、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、ニフェジピン、およびACE阻害剤、合成多糖、チクロピニン、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリナックス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、r-ウロキナーゼ、r-プロウロキナーゼ、rt-PA、APSAC、TNK-rt-PA、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラノプラーゼ、パミテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン、ゼミロフィバン、シブラフィバン、ロキシフィバン、ABT-578、CCI-779、バイオリムス-A9、テムシロリムス、抗CD34抗体、ミコフェノール酸、ビタミンE、ω-3脂肪酸、テンパミン、およびドセタキセル、シトクロムP450機能を変化させるための薬剤、シクロスポリン、アゾール系抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マクロライド系抗生物質、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、デラビルジン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、サキナビル、リトナビル、グレープフルーツ汁抽出物、ミフェプリストン、ネファゾドン；リファブチン、リファンピン、およびリファペンチンを含むリファマイシン；カルバマゼピン、フェノバルビタール、およびフェニトインを含む抗痙攣薬、エファビレンツおよびネビラピンを含む抗HIV剤、ならびにまたセント・ジョーンズ・ワートを含むハーブ剤、抗再狭窄剤、抗血栓剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症剤、抗新生物剤、キレート剤、ペニシラミン、トリエチレンテトラミンジハイドロクロライド、EDTA、DMSA(スクシマー)、デフェロキサミンメシレート、放射線造影剤、放射性同位元素、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体、生細胞、治療薬物送達ミクロスフェアまたはマイクロビーズ、遺伝子治療剤、ウイルスベクターおよびプラスミドDNAベクター。
【００２２】
本発明の別の態様において、ポリマーコートされた送達ステントが提供される。このステントは、管状金属ステント主部、主部上の多孔質層、ならびに多孔質層に伸びる第1の側および薬物を放出するための露出した第2の側を有する薬物送達層を備える。別の態様において、このステントは、管状金属ステント主部、主部上の多孔質層、多孔質層に機械的に接着されたタイ層、およびタイ層に接着された薬物送達層を備える。
【００２３】
別の態様において、本発明のデバイスは、間質構造および間質腔を含む少なくとも1つの治療-溶出表面を有する医療用デバイスの少なくとも1つの構成要素を備え、ここで間質構造および間質腔は、方向性の粒状構造を有する前駆体マトリックスから構成され、ここで、この構成は、方向性の粒状構造に関する前駆体マトリックスの少なくとも一部分の除去によって一般的に決定される。多孔質層は、一連の物質を吸収するように適合されてもよい。別の態様において、多孔質層は、多孔質層に対して組織内殖を容易にするように適合される。組織内殖は、細胞固着の促進から生じてもよい。本発明の1つの独特な局面は、多孔質層が、細胞および組織の固着を促進するためであるが、血小板または白血球の活性化を含む有害な細胞応答を活性化することが知られているスケールよりも下であるサイズのナノポアを含むということである。ある態様において、細胞および組織の固着を促進するための好ましい平均ポアサイズは、約1nm〜約3000nm、および好ましくは約20nm〜約200nm、または約10nm〜約100nmである。ある態様において、約3ミクロン未満のピーク対谷表面荒さを有する多孔質層は、多孔質生物医学的デバイスへの改善された細胞および組織固着を伴ってもよい。他の態様において、約2ミクロン未満、または好ましくは0.5ミクロン未満のピーク対谷荒さを有する多孔質区域が、細胞および組織固着を改善するために使用される。多孔質層はまた、多孔質層へのポリマー性コーティングの接着を容易にするように適合されてもよい。
【００２４】
1つの態様において、薬物送達ステントを作製する方法が提供される。この方法は、多孔質表面を有するステントを提供する工程、および多孔質表面と薬物送達層の間の接着を提供するために、薬物送達層の一部分を多孔質表面に進行させる条件下で、薬物送達層を多孔質表面に適用する工程を含む。別の態様において、この方法は、多孔質表面にタイ層を接着する工程、および薬物送達層をタイ層に接着する工程を含む。
【００２５】
別の態様において、ステントのバルーン膨張の間に、ステントとポリマー性薬物送達層の間の層間剥離のリスクを減少する方法が提供され、この方法は、ステントに多孔質表面を提供する工程、および薬物送達層を多孔質表面に接着する工程を含む。薬物送達表面は、ステントに直接接着されてもよく、またはステントに接着されたタイ層に接着されてもよい。別の態様において、この方法は、薬物送達層を有するステントを提供する工程、ステントを放射状に拡張する工程、および薬物送達層とステント中の孔の間の複数の連結によってステント上の薬物送達層を保持する工程を含む。
【００２６】
本発明の1つの態様において、治療-溶出医療用デバイスが提供される。このデバイスは、間質腔中に間質構造を含む少なくとも1つの多孔質表面を有する医療用デバイスの少なくとも1つの成分を含み、ここで、間質腔は、多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料中に少なくとも1つの犠牲材料を含む混合物からの、1つの犠牲材料の少なくとも一部分の除去によって一般的に構成される。多孔質層は、一連の物質を吸収するように適合されてもよい。別の態様において、多孔質層は、多孔質層上で組織内殖を容易にするように適合される。
【００２７】
1つの態様において、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を有する医療用デバイスを製造するための方法が提供される。この方法は、少なくとも1つの表面を有する医療用デバイスの少なくとも1つの構成要素を提供する工程、および表面の少なくとも一部分に1つの材料の層を沈着させる工程を含む。材料の層は、少なくとも1つの犠牲構成要素および少なくとも1つの構造構成要素を含み、ここで、少なくとも1つの構成要素は、ポリマーまたは治療剤ではない。1つの態様において、沈着する工程は、材料の高圧スパッタリングを含む。沈着する工程はまた、方向性蒸着または焼結を含んでもよい。材料は、粉末またはビーズを含んでもよい。この方法はさらに、間質腔を形成するために、少なくとも1つの犠牲構成要素の少なくとも一部分を除去する工程を含んでもよい。除去する工程は、少なくとも1つの犠牲構成成分の少なくとも一部分に溶媒を適用する工程を含んでもよい。除去する工程はまた、少なくとも1つの犠牲構成成分の少なくとも一部分に、溶媒／治療剤の組み合わせを適用する工程を含んでもよい。この方法はさらに、材料の層の少なくとも1つの構成要素を少なくとも部分的に方向付けるために、医療用デバイスの構成要素の少なくとも一部分に磁場を適用する工程を含んでもよい。この方法はまた、沈着工程の間に磁場の強度および方向を変化させる工程をさらに含んでもよい。この方法はまた、多孔質層を形成するために、混合材料の層から少なくとも1つの犠牲材料を除去する工程をさらに含んでもよい。ある態様において、多孔質層は金属構造を有する。
【００２８】
1つの態様において、少なくとも1つの多孔質層を有する医療用デバイスを製造するための方法が提供される。この方法は、少なくとも1つの表面を有する医療用デバイスの少なくとも構成要素を提供する工程、および方向性の粒子を有する層を形成するために高圧を使用して表面の少なくとも一部分に材料を沈着させる工程、および間質腔を形成するために方向性の粒子に関して沈着した材料の少なくとも一部分を除去する工程を含む。沈着した材料の層は、少なくとも1つの犠牲構成要素および少なくとも1つの構造構成要素を含んでもよい。1つの態様において、除去する工程はエッチング液を適用する工程を含む。エッチング液は、硝酸、硫酸、フッ化水素酸、塩酸、フッ化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または塩化第二鉄を含む群より選択されてもよい。エッチング液は、好ましくは硝酸である。この方法は、第2のエッチング液を用いて間質腔を修飾する工程をさらに含んでもよい。第2のエッチング液は、等方性エッチング液または異方性エッチング液であってもよい。除去する工程はまた、少なくとも1つの犠牲構成成分の少なくとも一部分に、溶媒／治療剤の組み合わせを適用する工程を含んでもよい。この方法はさらに、医療用デバイスに関して材料の沈着を少なくとも部分的に方向付けるために、医療用デバイスの構成要素の少なくとも一部分に磁場を適用する工程を含んでもよい。磁場の強度または方向は、沈着工程の間に変化させてもよい。この方法はまた、多孔質層を形成するために、混合材料の層から少なくとも1つの犠牲材料を除去する工程をさらに含んでもよい。沈着する工程は、スパッタリング、熱蒸発、電子ビーム蒸発、レーザー除去、化学蒸着、ある工程において、多孔質層は金属構造を有する。およびイオンビームスパッタリングによって実施されてもよい。
【００２９】
1つの態様において、治療剤を多孔質医療用デバイスに装填する方法が提供される。この方法は、脱成分腐食した多孔質区域を有する医療用デバイスの少なくとも構成要素を提供する工程を含む。脱成分腐食した多孔質区域は、間質構造および間質腔を含み、少なくとも1つの治療剤で、間質腔の少なくとも一部分を満たす。満たす工程は、治療剤を含む溶液に医療用デバイスの間質腔の少なくとも一部分を配置すること、医療用デバイスの間質腔の少なくとも一部分に治療剤を含む溶液を噴霧すること、治療剤を含む溶液の流れに医療用デバイスの間質腔の少なくとも一部分を配置すること、または装填容器に医療用デバイスの間質腔の少なくとも一部分を配置すること、および治療剤を含む溶液でこの容器を満たすことによって実施されてもよい。1つの態様において、装填容器は、生物医学的デバイスに装填するために必要とされる薬物装填溶液を最小化するように設計される。この方法は、治療剤で満たすために間質腔を調製する工程をさらに含んでもよい。調製する工程はまた、間質腔の少なくとも一部分から任意のガス状物質の少なくとも一部分を排除する工程を含んでもよい。満たす工程は、大気下環境または真空環境で実施されてもよい。調製する工程は、間質腔の少なくとも一部分を大気圧下に曝露させることによって、間質腔の少なくとも一部分からガス状物質を排除する工程を含んでもよい。調製する工程は、間質構造に電気的な変化を適用すること、または間質構造の少なくとも一部分をガス状物質に曝露させることを含んでもよい。このガス状物質は、捕捉されたガスの除去を容易にするために、溶媒に可溶性であるガス状物質を含んでもよい。満たす工程の治療剤はまた、ガス状物質溶解性溶媒中に提供されてもよい。ガス状物質溶解性溶媒の形態で、治療剤は、薬物装填溶媒の気相を有する多孔質構造の「プレウェッティング(prewetting)」を引き起こし、それによって装填する工程を容易にする。この方法は、ガス状物質の少なくとも一部分をガス状物質溶解性溶媒に再吸収させる工程をさらに含んでもよい。治療剤はまた、治療物質およびキャリアを含んでもよい。この方法は、間質腔に治療物質を沈殿させる工程をさらに含んでもよい。沈殿させる工程は、間質腔からのキャリアの少なくとも一部分の除去によって実施されてもよい。キャリアは、アルコール、水、ケトン、脂質およびエステルからなる群より選択される物質を含んでもよい。キャリアはまた、溶媒が脱イオン水、エタノール、メタノール、DMSO、アセトン、ベンジルアルコール、およびクロロホルムを含む群より選択される場合に、溶媒を含んでもよい。溶媒は、治療剤に対して十分な溶解度積を有するが、水よりも少ない蒸気圧を有してもよい。満たす工程は、一般に溶媒の蒸気圧の間であるが水よりも低い蒸気圧において実施されてもよい。この方法は、医療用デバイスの間質腔の少なくとも一部分を、治療剤に対して低い溶解度積を有する水溶液に曝露させる工程をさらに含んでもよい。ある態様において、曝露させる工程は、満たす工程後に実施される。この方法は、満たす工程のために周囲未満の圧力環境にデバイスを曝露させる工程をさらに含んでもよい。周囲未満の圧力環境は、約760torr未満、約380torr未満、約190torr未満��約100torr未満、約60torr未満、または約30torr未満であってもよい。周囲未満の圧力環境の少なくとも一部分は、環境を過冷却することを通して達成されてもよい。後者はまた、溶媒の蒸気圧を減少させることによって、装填する工程を容易にするためのより低い圧力の使用を可能にする。低温における多孔質構造のプレウェッティング後、デバイスは、低圧でありながら、薬物装填溶媒に機械的に浸漬されてもよく、次いで、圧力は、薬物装填溶液を多孔質層に押しつけるために次第に増加される。あるいは、または加えて、この方法は、満たす工程の少なくとも一部分のために、デバイスを周囲より大きい圧力環境に曝露させる工程を含んでもよい。この方法はさらに、間質腔に噴霧剤を装填する工程を含んでもよい。この装填する工程は、満たす工程の前に実施されてもよい。この方法は、間質腔を満たす治療剤の量を決定する工程、間質腔を満たすかまたはナノ多孔質コーティングの表面上の治療剤の量を変化させる工程をさらに含んでもよい。満たす工程は、使用の時点でまたは製造の時点で実施されてもよい。
【００３０】
別の態様において、多孔質医療用デバイスに治療剤を装填する方法が提供される。この方法は、ナノ多孔質区域が間質構造および間質腔を含む場合にナノ多孔質区域を有する医療用デバイスの少なくとも構成要素を提供する工程、間質腔中の任意のガス状物質を蒸気形態の第1の溶媒で置き換える工程、および間質腔の少なくとも一部分を少なくとも1つの治療剤で満たす工程を含む。満たす工程は、大気下環境または真空環境において実施されてもよい。この方法はさらに、治療剤で満たすための間質腔を調製する工程を含んでもよい。調製する工程はまた、間質腔の少なくとも一部分を大気下圧力に曝露させることによって、間質腔の少なくとも一部分から、ガス状物質を排除する工程を含んでもよい。調製する工程は、間質構造に電気的な変化を適用する工程、あるいは治療剤が溶解している溶媒の気相もしくは蒸気相または装填溶媒中で高度な溶解度を有する他の気体を含む、ガス状物質に間質構造の少なくとも一部分を曝露させる工程を含んでもよい。第1の溶媒はエタノール、メタノール、または治療剤の完全性／実行可能性と適合可能である条件下で蒸発させることができる他の装填溶媒であってもよい。この方法はさらに、蒸気形態の第1の溶媒を液体形態に凝縮する工程、および縮合された液体形態の第1の溶媒を、外因性に適用された液体形態の第1の溶媒と混合する工程をさらに含んでもよい。治療剤はまた、治療物質およびキャリアを含んでもよい。治療剤は、治療剤の過飽和溶液を用いる逐次的な装填-乾燥工程の使用によって医療用デバイスに装填されてもよい。この方法はさらに、間質腔中の治療物質を沈殿させる工程を含んでもよい。沈殿させる工程は、間質腔からのキャリアの少なくとも一部分の除去によって実施されてもよい。キャリアはまた、第2の溶媒を含んでもよい。第2の溶媒は、液体形態の第1の溶媒と混和性であってもよい。第2の溶媒は、脱イオン水、エタノール、メタノール、DMSO、アセトンおよびクロロホルムを含む群より選択されてもよい。第2の溶媒は、治療剤については十分な溶解度積を有するが、水よりも低い蒸気圧を有してもよい。満たす工程は、一般的に溶媒の蒸気圧の間であるが、水よりも低い蒸気圧において実施されてもよい。この方法はさらに、治療剤について低い溶解度積を有する水溶液に、医療用デバイスの間質腔の少なくとも一部分を曝露させる工程を含んでもよい。ある態様において、曝露させる工程は、満たす工程の後で実施される。この方法はさらに、満たす工程のために周囲未満の圧力環境にデバイスを曝露させる工程を含んでもよい。周囲未満の圧力環境は、760torr未満、約380torr未満、約190torr未満、約100torr未満、約60torr未満、または約30torr未満であってもよい。周囲未満の圧力環境の少なくとも一部分は、治療剤の装填のために使用される第1の溶媒の蒸気圧を減少させるために環境を過冷却することを通して達成されてもよい。あるいは、または加えてこの方法は、満たす工程の少なくとも一部分について周囲より大きい圧力環境にデバイスを曝露させる工程を含んでもよい。この方法はさらに、間質腔に噴霧剤を装填する工程を含んでもよい。この装填する工程は、満たす工程の前に実施されてもよい。この方法はさらに、間質腔を満たす治療剤の量を決定する工程、間質腔またはナノ多孔質コーティングの表面上を満たす治療剤の量を変化させる工程を含んでもよい。満たす工程は、使用の時点でまたは製造の時点で実施されてもよい。
【００３１】
本発明の1つの態様において、患者を治療する方法が提供される。この方法は、治療剤を装填したナノ多孔質構成成分を医療用デバイスに供給する工程、医療用デバイスを治療部位に配置する工程、および活性圧力下で多孔質構成成分から治療剤の少なくとも一部分を放出する工程を含む。活性圧力は、多孔質構成要素に装填される噴霧剤によって生成されてもよい。治療剤の少なくとも一部分の放出する工程は、生理学的圧力よりも高い圧力で、または少なくとも180mmHg、250mmHgもしくは少なくとも300mmHgの圧力で、多孔質構成要素に装填される治療剤によって実施されてもよい。
【００３２】
別の態様において、患者を治療する方法が提供される。この方法は、治療剤を装填された方向性のナノ多孔質構成要素を有する医療用デバイスを提供する工程、医療用デバイスを治療部位に配置する工程、および活性圧力下で方向性のナノ多孔質成分から治療剤の少なくとも一部分を放出する工程を含む。活性圧力は、ナノ多孔質構成要素に装填された噴霧剤によって生成されてもよい。ナノ多孔質薬剤の少なくとも一部分を出する工程は、生理学的圧力よりも高い圧力で、または少なくとも180mmHg、250mmHgもしくは少なくとも300mmHgの圧力で、多孔質構成要素に装填される治療剤によって実施されてもよい。
【００３３】
1つの態様において、患者を治療する方法が提供される。この方法は、プロドラッグを装填した多孔質構成要素を有する医療用デバイスを提供する工程、医療用デバイスを治療の部位に配置する工程、多孔質構成要素からプロドラッグの少なくとも一部分を放出する工程、および一般的に治療部位中でプロドラッグを反応させて活性薬物を形成する工程を含む。治療部位は、冠状動脈または胆道系の一部分であり得る。反応させる工程は、白血球、白血球によって放出されるミエロペルオキシダーゼ、マクロファージ、または血管壁に位置するレニンによって実施されてもよい。ある態様において、反応させる工程は、医療用デバイスに装填された反応物を用いて実施される。この方法はさらに、任意の表面に沈着した治療剤の少なくとも一部分を除去する工程を含んでもよい。この方法はさらに、治療剤について既知の溶解度を有する溶媒を用いて構成要素をバッチ洗浄する工程をさらに含んでもよく、またはバッチ洗浄の溶媒は、規定された体積の溶媒であってもよい。この方法はさらに、制御された気流または空気ブラストに構成要素を曝露させることによって、治療剤の量を変化させる工程を含んでもよい。この方法はまた、高速気流もしくは空気ブラストを使用して、または制御された機械的拭き取りによって、または治療剤に対して既知の溶解度を有する1つもしくは複数の溶媒を用いて洗浄することによって実施されてもよい。洗浄工程は、規定された体積の少なくとも1つの溶媒を用いて実施されてもよい。
【００３４】
1つの態様において、治療剤を多孔質医療用デバイスに装填するためのデバイスが提供される。このデバイスは、真空チャンバー、真空チャンバーに取り付けられた真空ポンプ、治療用試薬収容物、治療用試薬収容物に取り付けられた流れ制御装置および真空チャンバー内の多孔質デバイスホルダーを備える。ある態様において、このデバイスはさらに、好ましくは本明細書に記載される装填方法を実行するために、薬物装填溶液の体積を最小化するように設計された装填デバイスを備える。流れ制御装置は、一般的には治療試薬収容物と多孔質デバイスホルダーの間の、制御可能なポンプであってもよい。1つの態様において、流れ制御装置は、治療試薬の一方の末端に一般的に取り付けられたヒンジ、および治療試薬収容物の他方の末端に一般的に取り付けられた取り外し可能な収容物支持体を備える。1つの態様において、装填デバイスは、所定の生物医学的なデバイスを装填するために必要とされる装填溶液の体積を最小化するように構成される。別の態様において、装填デバイスは、複数デバイスの装填システムにおける各々のデバイスへの装填の均一性を促進するために、装填溶媒の流れを最適化するように設計される。好ましい設計は、薬物の量、装填体積、およびデバイス間の装填の均一性を含むすべての装填パラメーターを最適化するものである。
【００３５】
1つの態様において、ポリマーコートされた薬物送達ステントが提供される。このステントは、管状金属ステント主部、主部上の多孔質層、ならびに多孔質層に伸びる第1の側および薬物を放出するための露出した第2の側を有する薬物送達層を備える。多孔質層はナノ多孔質層であってもよい。多孔質層はまた、多孔質層を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含むマトリックスからの少なくとも1つの犠牲材料の除去によって一般的に構成されてもよい。1つの態様において、多孔質層はナノ多孔質層であってもよい。多孔質層は、約1ナノメートル〜約1000ナノメートルの平均ポアサイズを有してもよい。1つの態様において、多孔質層は、多孔質層を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含むマトリックスからの少なくとも1つの犠牲材料の除去によって一般的に構成される。別の態様において、タイ層が多孔質層に機械的に接着され、薬物送達層がタイ層に接着される。
【００３６】
別の態様において、身体構造への挿入のためのステントが提供される。このステントは、第1の末端および第2の末端を有する管状部材、第1の末端および第2の末端の間の縦軸に沿って伸びる管腔、外部表面、内部管腔表面および少なくとも1つの多孔質層を備え、多孔質層は、間質構造および間質腔を備え、ここで、間質腔は、一般的に、多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含む混合物から、1つの犠牲材料の少なくとも一部分を、熱的脱成分腐食プロセスで除去することによって構成され、ここで、多孔質層は少なくとも1つの治療剤を受容および放出するように適合される。少なくとも1つの犠牲材料は、その沸点および／または蒸気圧について選択されてもよい。熱的脱成分腐食プロセスは、熱源の適用を含む。熱源は、レーザー、赤外光源、または紫外光源のような光源であってもよい。熱源はまた、誘導性の熱源または超音波熱源であってもよい。ある態様において、少なくとも1つの犠牲材料はマグネシウムの形態を含む。熱源の適用は、約10-5torr以下、10-6torr以下、10-9torr以下の真空中で実施されてもよい。熱源は、少なくとも約400℃、少なくとも約500℃、または少なくとも約600℃まで混合物の一部分を加熱することが可能であってもよい。多孔質層の孔の多孔質は、多孔質層へのエッチング液の適用によって修飾されてもよい。エッチング液は、等方性エッチング液または異方性エッチング液であってもよい。
【００３７】
1つの態様において、治療-溶出医療用デバイスが提供される。このデバイスは、間質構造および間質腔を含む少なくとも1つの治療-溶出表面を有する医療用デバイスの少なくとも1つの構成要素を備え、ここで、間質腔は、少なくとも1つの犠牲材料および多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料を含む混合物からの、少なくとも1つの犠牲材料の少なくとも一部分の、熱的脱成分腐食プロセスによる除去によって一般的に構成され、ここで、治療-溶出表面は、少なくとも1つの治療剤を受容および放出するために適合される。
【００３８】
1つの態様において、薬物送達ステントを作製する方法が提供される。この方法は、多孔質表面を有するステントを提供する工程、薬物送達層の少なくとも一部分を、多孔質表面と薬物送達層の間の接着を提供するために多孔質表面に進行させる条件下で、多孔質表面に薬物送達層を適用する工程を含む。多孔質層はナノ多孔質層であってもよい。多孔質層は、約1ナノメートル〜約1000ナノメートルの平均ポアサイズを有してもよい。1つの態様において、多孔質層は、多孔質層を含む1つまたは複数の構造材料とともに、少なくとも1つの犠牲材料を含むマトリックスからの少なくとも1つの犠牲材料の除去によって一般的に構成される。
【００３９】
1つの態様において、薬物送達ステントを作製する方法が提供される。この方法は、多孔質表面を有するステントを提供する工程、多孔質表面にタイ層を接着する工程、およびタイ層に薬物送達層を接着する工程を含む。多孔質層は、ナノ多孔質層であってもよい。多孔質層は、約1ナノメートル〜約1000ナノメートルの平均ポアサイズを有してもよい。1つの態様において、多孔質層は、多孔質層を含む1つまたは複数の構造材料とともに、少なくとも1つの犠牲材料を含むマトリックスからの少なくとも1つの犠牲材料の除去によって一般的に構成される。
【００４０】
別の態様において、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を有する医療用デバイスを製造するための方法が提供され、この方法は、少なくとも1つの表面を有する医療用デバイスの少なくとも構成要素を提供する工程;および表面の少なくとも一部分に材料の層を沈着させる工程であって、ここで材料の層は、少なくとも1つの犠牲構成要素および少なくとも1つの構造構成要素を含み、少なくとも1つの構成要素はポリマーまたは治療剤ではない工程;および少なくとも1つの犠牲構成要素の少なくとも一部分を熱的に除去して、間質腔を形成する工程を含む。この方法はさらに、エッチング液を用いて間質腔を増加させる工程を含んでもよい。エッチング液は、等方性エッチング液または異方性エッチング液を有してもよい。熱的に除去する工程は、真空中で実施されてもよい。熱的に除去する工程は、レーザーを使用して実施されてもよい。
【００４１】
本発明の別の態様において、身体構造への挿入のためのステントが提供され、このステントは、第1の末端および第2の末端を有する管状部材、第1の末端および第2の末端の間の縦軸に沿って伸びる管腔、外部表面、内部管腔表面;および少なくとも1つの多孔質層を備え、多孔質層は、間質構造および間質腔を備え、ここで、間質腔は、一般的に、多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含む混合物からの、少なくとも1つの犠牲材料の少なくとも一部分の除去、およびエッチング液を用いる間質構造の除去によって構成され、ここで、多孔質層は少なくとも1つの治療剤を受容および放出するように適合される。エッチング液は、等方性エッチング液または異方性エッチング液であってもよい。
【００４２】
1つの態様において、ステントのバルーン膨張の間に、ステントとポリマー性薬物送達層の間の層間剥離のリスクを減少させる方法が提供される。この方法は、ステントに多孔質表面を提供する工程、および薬物送達層を多孔質表面に接着する工程を含む。多孔質層はナノ多孔質層であってもよい。多孔質層は、約1ナノメートル〜約1000ナノメートルの平均ポアサイズを有してもよい。1つの態様において、多孔質層は、多孔質層を含む1つまたは複数の構造材料をともに少なくとも1つの犠牲材料を含むマトリックスからの少なくとも1つの犠牲材料の除去によって一般的に構成される。薬物送達表面は、ステントに直接接着されてもよく、またはステントに接着されたタイ層に接着されてもよい。
【００４３】
1つの態様において、ステントのバルーン膨張の間に、ステントとポリマー性薬物送達層の間の層間剥離のリスクを減少させる方法が提供される。この方法は、薬物送達層を有するステントを提供する工程、ステントを放射状に拡張する工程;および薬物送達層とステント中の孔の間の複数の連結によってステント上の薬物送達層を保持する工程を含む。孔はナノ孔であってもよい。多孔質層は、約1ナノメートル〜約1000ナノメートルの平均ポアサイズを有してもよい。
【００４４】
1つの態様において、医療用デバイスに複数の治療剤を装填する方法が提供される。この方法は、多孔質表面を有する医療用デバイスを提供する工程、多孔質表面に第1の治療剤を装填する工程、および多孔質表面の少なくとも一部分に第1のコーティングを接着する工程を含み、ここで、第1のコーティングは、少なくとも1つのポリマーおよび第2の治療剤を含む。多孔質表面は脱成分腐食されてもよい。多孔質表面はまた、ナノ多孔質表面であってもよい。この方法はさらに、多孔質表面の少なくとも一部分に第2のコーティングを接着する工程を含んでもよく、ここで、第2のコーティングは、少なくとも1つのポリマーおよび第2の治療剤を含む。第2のコーティングはまた、第1のコーティングの少なくとも一部分に接着されてもよい。
【００４５】
本発明の1つの態様において、移植可能な医療用デバイスは、間質構造および間質腔を有する少なくとも1つの方向性の多孔質層を備える。1つの態様において、方向性の多孔質層は、管状部材にスパッタ蒸着され、かつ金属前駆体マトリックスの粒状構造に関して少なくともある程度の優先的なマトリックスの除去によって少なくとも部分的に構成される方向性の粒状構造を有する金属マトリックスを備える。多孔質層は、少なくとも1つの治療剤を受容および放出するために適合されてもよい。金属前駆体マトリックスは、少なくとも1つの構造材料および少なくとも1つの犠牲材料を含む。1つの態様において、糸状の多孔質層はさらに、少なくとも1つの犠牲材料の少なくともある程度の除去によって少なくとも部分的に構成される金属前駆体マトリックスを備える。本発明の1つの態様において、金属前駆体マトリックスは、L605合金、金、銀、ニチノール、鋼鉄、クロム、鉄、ニッケル、銅、アルミニウム、チタン、タンタル、コバルト、タングステン、パラジウム、バナジウム、白金、ニオブ、マグネシウム、塩、酸化物粒子、二酸化ケイ素、ポリスチレン、およびポリエチレンを含むリストから選択される少なくとも1つまたは複数のサブコンポーネントを含んでもよい。1つの態様において、金属マトリックスは、好ましくは、L605合金を含む。ステントは、多孔質層中の少なくとも一部分中に治療剤をさらに含んでもよい。マトリックスの除去は、少なくとも1つのエッチング液によって実施されてもよい。エッチング液は、等方性の特性および／または異方性の特性を有してもよい。
【００４６】
1つの態様において、患者を治療するためのデバイスが提供される。このデバイスは、多孔質層を備える医療用デバイスを備え、この多孔質層は、多孔質体積、溶媒溶液中の第1の治療剤の最高濃度によって乗算される多孔質層の多孔質体積によって計算されるような濃度の少なくとも5倍の濃度である、多孔質層中の第1の治療剤を有する。時折、多孔質層中の第1の治療剤は、溶媒溶液中の第1の治療剤の最高濃度によって乗算される多孔質層の多孔質体積によって計算されるような濃度の少なくとも10倍の濃度、または溶媒溶液中の第1の治療剤の最高濃度によって乗算される多孔質層の多孔質体積によって計算されるような濃度の少なくとも25倍、もしくは少なくとも50倍でさえの濃度を有する。このデバイスはさらに、溶媒溶液中の第2の治療剤の最高濃度によって乗算される多孔質層の多孔質体積によって計算されるような濃度の少なくとも5倍の濃度である、多孔質層中の第2の治療剤を含んでもよい。
【００４７】
別の態様において、患者を治療する方法が提供される。この方法は、脱成分腐食した多孔質構成要素を医療用デバイスに提供する工程、および治療部位に医療用デバイスを配置する工程を含む。脱成分腐食した多孔質構成要素は治療剤を含む必要はない。多孔質構成要素はまた、組織内殖の増強のため、管腔中に移植された場合に隣接する組織との摩擦の減少のため、管腔内の管状部材の固着の増強のため、細胞接着の増強のため、周辺の組織との機械的相互作用の減少のため、周辺の組織に影響を与えるように配置された分解可能な形態の金属を含むために、および／または組織治癒を促進するために、配置されてもよい。
【００４８】
1つの態様において、身体構造への挿入のためのステントが提供され、このステントは、第1の末端および第2の末端と、第1の末端と第2の末端の間の縦軸に沿って伸びる管腔と、管腔から離れた表面と、管腔表面と;第1の表面、第1の間質構造および第1の間質腔を備える第1の多孔質層を備える管状部材を備え、ここで多孔質層が約1.1より高い屈曲度因子、10ミクロン未満の平均厚、および約2ミクロン未満のピーク-谷表面荒さを有する。ある態様において、多孔質層は、約1.6より高い屈曲度因子を有する。管状部材は第2の多孔質層をさらに備えてもよく、第2の多孔質層は、第2の表面、第2の間質構造および第2の間質腔を備え、または第2の多孔質層は、第2の間質構造、第2の間質腔、および第1の多孔質層と第2の多孔質層の間の第1の多孔質層界面を備える。管状部材は、第1の多孔質層を欠く類似の管状部材と比較して、改善された放射線不透過性を示してもよい。第1の多孔質層の平均厚は、約5ミクロン未満であってもよい。第1の多孔質層の屈曲度因子は、少なくとも4個の孔を含む多孔質腔中で測定されてもよい。第1の間質腔は、角度のある構成要素を任意で有してもよく、管状部材の外部表面上に位置してもよく、管状部材の内部表面上に位置してもよく、間質腔の少なくとも一部分中に少なくとも1つの治療剤をさらに含んでもよく、金属孔層であってもよく、および／またはナノ多孔質であってもよい。ある態様において、ナノ多孔質層は、約200nm、または時折約5nm未満の平均孔直径を有する。ある態様において、第1の間質腔の少なくとも一部分中の治療剤は、以下を含む群から選択される:アクチノマイシン-D、バチミスタット、c-mycアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画性ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、グリベック、ワートマニン、PDGF阻害剤、AG1295、rhoキナーゼ阻害剤、Y27632、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、ニフェジピン、およびACE阻害剤、合成多糖、チクロピニン、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリナックス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、r-ウロキナーゼ、r-プロウロキナーゼ、rt-PA、APSAC、TNK-rt-PA、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラノプラーゼ、パミテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン、ゼミロフィバン、シブラフィバン、ロキシフィバン、ABT-578、CCI-779、バイオリムス-A9、テムシロリムス、抗CD34抗体、ミコフェノール酸、ビタミンE、ω-3脂肪酸、テンパミン、およびドセタキセル、シトクロムP450機能を変化させるための薬剤、シクロスポリン、アゾール系抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マクロライド系抗生物質、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、デラビルジン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、サキナビル、リトナビル、グレープフルーツ汁抽出物、ミフェプリストン、ネファゾドン、抗再狭窄剤、抗血栓剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症剤、抗新生物剤、キレート剤、ペニシラミン、トリエチレンテトラミンジハイドロクロライド、EDTA、DMSA(スクシマー)、デフ���ロキサミンメシレート、放射線造影剤、放射性同位元素、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体、生細胞、治療薬物送達ミクロスフェアまたはマイクロビーズ、遺伝子治療剤、ウイルスベクターおよびプラスミドDNAベクター。第1の多孔質層は、少なくとも1つの治療剤の代謝を変化させるために間質腔の少なくとも一部分中に少なくとも1つの代謝薬剤をさらに含んでもよい。ある態様において、少なくとも1つの代謝薬剤はシトクロムP450阻害剤であり、時折、少なくとも1つの代謝薬剤はリトナビルである。ステントは、任意で、多孔質層の外部表面の少なくとも一部分に接着されたポリマーコーティングをさらに含んでもよい。このポリマーコーティングは、薬物溶出コーティングであってもよく、溶出速度-制御コーティングであってもよい。ある場合において、ポリマーコーティングは、以下からなる群より選択される材料を含む:ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリ塩化ビニルのようなビニルハライドポリマーおよびコポリマー、ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル、フッ化ポリビニリデンおよび塩化ポリビニリデンのようなハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンのようなポリビニル芳香族化合物、ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステル;ビニルモノマーのコポリマー、エチレン-メチルメタクリル酸コポリマーのようなビニルモノマーおよびオレフィンのコポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、ABS樹脂、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ナイロン66およびポリカプロラクトンのようなポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびポリ乳酸-ポリエチレンオキサイドコポリマー。他のコーティング材料は以下を含んでもよい:ラクトンベースのコポリエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリフォスファゼン、ポリ(エーテル-エステル)コポリマー、およびこのようなポリマーの混合物、ポリ(エチレン)酢酸ビニル、ポリ(ヒドロキシ)エチルメチルメタクリル酸、ポリビナルピロリドン;ポリテトラフルオロエチレン、セルロースエステル、シリコーン(例えば、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン)のようなエラストマーポリマー、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、およびEPDMラバー、EVAL、ポリ(ヒドロキシ吉草酸)、ポリ(L-乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コ-吉草酸)、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ(グリコール酸)、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(グリコール酸-コ-炭酸トリメチレン)、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ(アミノ酸)、シアノアクリレート、ポリ(���酸トリメチレン)、ポリ(イミノ炭酸)、コ-ポリ(エーテル-エステル)(例えば、PEO/PLA)、シュウ酸ポリアルキレン、ポリホスファゼン、生体分子(例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸)、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン-アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー(例えば、ポリ塩化ビニル)、ハロゲン化ポリビニリデン(例えば、フッ化ポリビニリデンおよび塩化ポリビニリデン)、ポリビニルエーテル(例えば、ポリビニルメチル-エーテル)、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物(例えば、ポリスチレン)、ポリビニルエステル(例えば、ポリ酢酸ビニル)、各々他のものおよびオレフィンとのビニルモノマーのコポリマー(例えば、エチレン-メチルメタクリル酸コポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、ABS樹脂、およびエチレン-酢酸ビニルコポリマー)、ポリアミド(例えば、ナイロン66およびポリカプロラクタム)、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、セロファン、PEG、PEG-アクリレートまたはメタクリレート、シルク-エラスチンタンパク質ブロックコポリマー、およびこれらの混合物。
【００４９】
1つの態様において、身体への挿入のためのデバイスが提供され、これは、約1.1より高い屈曲度因子、10ミクロン未満の平均厚、および約2ミクロン未満のピーク-谷表面荒さを有する生体適合性デバイスを含む。ある態様において、多孔質表面は、約1.6より高い屈曲度因子を有する。このデバイスはまた、多孔質表面とともに少なくとも部分的に含まれる少なくとも1つの治療剤、および／または多孔質表面からの治療剤の溶出を制御するための手段をさらに含んでもよい。
【００５０】
1つの態様において、哺乳動物を治療するための方法が提供され、この方法は、外部表面、間質腔、約1.1より高い屈曲度因子、10ミクロン未満の平均厚、および約2ミクロン未満のピーク-谷表面荒さを有する多孔質表面を備える移植可能なデバイスを提供する工程、ならびに移植可能なデバイスを身体中の部位に移植する工程を含む。身体中の部位は、血管、胃腸管の一部分、尿生殖路の一部分、骨の中の少なくとも一部分、少なくとも部分的な皮下、気道、筋肉内、眼内、頭蓋内または肝臓内であってもよい。この方法は、間質腔の少なくとも一部分を占める治療剤をさらに含んでもよく、およびまた、任意で治療剤を溶出する工程を含んでもよい。移植可能なデバイスは、さらに、多孔質表面の外部表面上にポリマー性トップコートを、および時折、多孔質表面の外部表面上に、ポリマー性溶出-速度制御トップコートを含んでもよい。この方法の移植可能なデバイスは、間質腔の少なくとも一部分を占める第2の治療剤をさらに含んでもよい。
【００５１】
1つの態様において、哺乳動物を治療するための方法が提供され、この方法は、組織治癒を増強するための手段を有するナノ多孔質移植可能デバイスを提供する工程;および身体中の腔に移植可能なデバイスを移植する工程を含む。
【００５２】
別の態様において、哺乳動物を治療するための方法が提供され、この方法は、周囲の組織との機械的な滑りおよび摩擦の減少のための手段を有するナノ多孔質移植可能デバイスを提供する工程;ならびに身体中の部位に移植可能なデバイスを移植する工程を含む。
【００５３】
1つの態様において、ポリマーコートされた薬物送達ステントが提供され、このステントは、管状金属ステント主部;多孔質層の孔が角度のある構成要素を有する、主部上の多孔質層;多孔質層に機械的に接着されたタイ層;およびタイ層に接着された薬物送達層を備える。ある態様において、平均ポアサイズは、約1ナノメートル〜約1000ナノメートルである。多孔質層は、一般的に、多孔質層を備える1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含むマトリックスからの少なくとも1つの犠牲材料の除去によって構成されてもよい。
【００５４】
1つの態様において、薬物送達ステントを作製する方法が提供され、この方法は、多孔質表面の孔が角度のある構成要素を有する、多孔質表面を有するステントを提供する工程;および多孔質表面と薬物送達層の間の接着を提供するために薬物送達層の一部分を多孔質表面に進行させる条件下で、多孔質表面に薬物送達層を適用する工程を含む。多孔質表面は、ナノ多孔質表面であってもよく、および／または約1ナノメートル〜約1000ナノメートルの平均ポアサイズを有してもよい。多孔質表面は、一般的に、多孔質表面を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含むマトリックスからの少なくとも1つの犠牲材料の除去によって構成されてもよい。
【００５５】
1つの態様において、薬物送達ステントを作製する方法が提供され、この方法は、多孔質表面の孔が角度のある構成要素を有する、多孔質表面を有するステントを提供する工程;多孔質表面にタイ層を接着する工程;および薬物送達層をタイ層に接着する工程を含む。多孔質表面はナノ多孔質表面であってもよく、および／または約1ナノメートル〜約1000ナノメートルの平均ポアサイズを有してもよい。多孔質表面は、一般的に、多孔質表面を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含むマトリックスからの少なくとも1つの犠牲材料の除去によって構成されてもよい。
【００５６】
1つの態様において、ステントのバルーン膨張の間に、ステントとポリマー性薬物送達層の間の層間剥離のリスクを減少する方法が提供され、この方法は、多孔性表面の孔が角度のある構成要素を有する多孔質表面を有するステントを提供する工程;および多孔質表面に薬物送達層を接着する工程を含む。多孔質表面はナノ多孔質表面であってもよく、および／または約1ナノメートル〜約1000ナノメートルの平均ポアサイズを有してもよい。多孔質表面は、多孔質表面を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含むマトリックスからの少なくとも1つの犠牲材料の除去によって一般的に構成されてもよい。ある態様において、薬物送達層はステントに直接的に接着され、またはステントに接着されたタイ層に接着される。
【００５７】
1つの態様において、ステントのバルーン膨張の間に、ステントとポリマー性薬物送達層の間の層間剥離のリスクを減少する方法が提供され、この方法は、薬物送達層を有するステントを提供する工程;ステントを放射状に拡張する工程;および薬物送達層とステント中の孔の間の複数の連結によってステント上の薬物送達層を保持する工程を含み、ここで、ステントの孔は角度のある構成要素を有する。孔はナノ多孔質であってもよい。孔は、約1ナノメートル〜約1000ナノメートルの平均ポアサイズを有してもよい。孔は、ステントの少なくとも一部分を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含むマトリックスからの少なくとも1つの犠牲材料の除去によって一般的に構成されてもよい。
【００５８】
1つの態様において、ナノ多孔質層を有する生物医学的デバイスにポリマーコーティングを接着する方法が提供され、この方法は、ポリマー性コーティング材料を提供する工程;ナノ多孔質コーティングへの浸透／浸潤の増加のためにポリマー性材料のナノ多孔質を溶解するための溶媒を選択する工程;選択した溶媒を使用してポリマー性コーティング材料を溶解する工程;および溶解したポリマー性コーティング材料をナノ多孔質表面に適用する工程を含む。
【００５９】
1つの態様において、治療剤を多孔質医療用デバイスに装填する方法が提供され、この方法は、間質構造、間質腔、平均深さおよび平均孔直径を含む多孔質区域を有する医療用デバイスの少なくとも構成要素を提供する工程;間質腔中の任意のガス状物質を蒸気形態の第1の溶媒で置き換える工程;および間質腔の少なくとも一部分を少なくとも1つの治療剤で満たす工程を含む。満たす工程は、大気下環境において実施されてもよい。この方法はさらに、治療剤で満たすための間質腔を調製する工程を含んでもよい。調製する工程はまた、間質腔の少なくとも一部分を大気下圧力に曝露させることによって、間質腔の少なくとも一部分から、ガス状物質を排除する工程を含んでもよい。間質構造に電気的な変化を適用する工程、および／またはガス状物質に間質構造の少なくとも一部分を曝露させる工程を含んでもよい。第1の溶媒はエタノール、メタノール、または治療剤の十分な完全性／実行可能性と適合可能である条件下で蒸発させることができる他の装填溶媒であってもよい。この方法はさらに、蒸気形態の第1の溶媒を液体形態に凝縮する工程;および縮合された液体形態の第1の溶媒を、外因性に適用された液体形態の第1の溶媒と混合する工程をさらに含んでもよい。治療剤は、治療物質およびキャリアを含んでもよい。満たす工程は、治療剤の過飽和溶液を用いる逐次的な装填-乾燥工程の使用によって実施されてもよい。この方法はさらに、間質腔中の治療物質を沈殿させる工程をさらに含んでもよい。沈殿させる工程は、間質腔からのキャリアの少なくとも一部分の除去によって実施されてもよい。この方法はまた、ポリマー性コーティング材料を提供する工程;少なくとも1つの溶媒を使用してポリマー性コーティング材料を溶解する工程;溶解したポリマー性コーティング材料を多孔質区域に適用する工程;および多孔質区域の間質腔に溶解したポリマー性コーティング材料を浸透させる工程をさらに含んでもよい。この方法はまた、ナノ多孔質層の間質腔の少なくとも1％を満たす工程をさらに含んでもよい。満たす工程は、ナノ多孔質層の間質腔の少なくとも30％、またはナノ多孔質層の間質腔の少なくとも60％であり得る。間質腔の浸透させる工程は、ナノ多孔質層の平均深さの少なくとも1％、ナノ多孔質層の平均深さの少なくとも30％、またはナノ多孔質層の平均深さの少なくとも60％まで起こってもよい。間質腔の浸透させる工程は、ナノ多孔質層の平均孔直径の少なくとも約5倍、ナノ多孔質層の平均孔直径の少なくとも約10倍、ナノ多孔質層の平均孔直径の少なくとも約50倍、またはナノ多孔質層の平均孔直径の少なくとも約100倍の深さまで起こってもよい。ある態様において、キャリアは第2の溶媒を含む。第2の溶媒は、液体形態の第1の溶媒と混和性であってもよい。第2の溶媒は、脱イオン水、エタノール、メタノール、DMSO、アセトンおよびクロロホルムを含む群より選択されてもよい。第2の溶媒は、治療剤については十分な溶解度積を有するが、水よりも低い蒸気圧を有してもよい。満たす工程は、一般的に第1の溶媒の蒸気圧の間であるが、水よりも低い蒸気圧において実施されてもよい。この方法はさらに、治療剤について低い溶解度積を有する水溶液に、医療用デバイスの間質腔の少なくとも一部分を曝露��せる工程を含んでもよい。ある態様において、曝露させる工程は、満たす工程の後で実施されてもよい。なお他の態様において、この方法はさらに、満たす工程のために周囲未満の圧力環境にデバイスを曝露させる工程を含んでもよい。周囲未満の圧力環境は、約760torr、約380torr、約190torr未満、約100torr、約60torr、または約30torr未満であってもよい。この方法はさらに、治療剤の装填のために使用される第1の溶媒の蒸気圧を減少させるために環境を過冷却する工程、満たす工程の少なくとも一部分について周囲より大きい圧力環境にデバイスを曝露させる工程、および／または間質腔に噴霧剤を装填する工程を含んでもよい。この装填する工程は、満たす工程の前に実施されてもよい。この方法はさらに、間質腔を満たす治療剤の量を決定する工程、および／または間質腔もしくはナノ多孔質コーティングの表面上を満たす治療剤の量を変化させる工程を含んでもよい。満たす工程は、使用の時点でまたは製造の時点で実施されてもよい。
【００６０】
1つの態様において、デバイス上のナノ多孔質層中の1つまたは複数の結晶形態の治療剤を提供するための方法が提供され、この方法は、ナノ多孔質層を有するデバイスを提供する工程;デバイスを少なくとも1つの真空-圧力サイクルに曝露させる工程;デバイスの少なくとも一部分を少なくとも1つの治療剤の過飽和溶液で満たす工程;および少なくとも1つの過冷却環境をデバイスに適用する工程を含む。
【００６１】
1つの態様において、治療剤を多孔質医療用デバイスに装填する方法が提供され、この方法は、間質構造、間質腔、平均深さ、平均孔直径、および間質腔中の少なくとも一部分中に少なくとも1つの治療剤を含む多孔質区域を有する医療用デバイスの少なくとも構成要素を提供する工程;ポリマー性コーティング材料を提供する工程;溶解したポリマー性コーティング材料を多孔質区域に適用する工程;および多孔質区域の間質腔に溶解したポリマー性コーティング材料を浸透させる工程を含む。間質腔中の少なくとも1つの治療剤は、以下を含む群より選択されてもよい:アクチノマイシン-D、バチミスタット、c-mycアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画性ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、グリベック、ワートマニン、PDGF阻害剤、AG1295、rhoキナーゼ阻害剤、Y27632、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、ニフェジピン、およびACE阻害剤、合成多糖、チクロピニン、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリナックス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、r-ウロキナーゼ、r-プロウロキナーゼ、rt-PA、APSAC、TNK-rt-PA、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラノプラーゼ、パミテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン、ゼミロフィバン、シブラフィバン、ロキシフィバン、ABT-578、CCI-779、バイオリムス-A9、テムシロリムス、抗CD34抗体、ミコフェノール酸、ビタミンE、ω-3脂肪酸、テンパミン、およびドセタキセル、シトクロムP450機能を変化させるための薬剤、シクロスポリン、アゾール系抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マクロライド系抗生物質、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、デラビルジン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、サキナビル、リトナビル、グレープフルーツ汁抽出物、ミフェプリストン、ネファゾドン、抗再狭窄剤、抗血栓剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症剤、抗新生物剤、キレート剤、ペニシラミン、トリエチレンテトラミンジハイドロクロライド、EDTA、DMSA(スクシマー)、デフェロキサミンメシレート、放射線造影剤、放射性同位元素、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体、生細胞、治療薬物送達ミクロスフェアまたはマイクロビーズ、遺伝子治療剤、ウイルスベクターおよびプラスミドDNAベクター。別の態様において、多孔質区域の間質腔中の少なくとも1つの治療剤は、以下を含む群より選択されてもよい:ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、パクリタキセル、パクリタキセルアナログ、ABT-578、CCI-779、バイオリムス-A9、テムシロリムス、他のリムスファミリーメンバー、大環状ラクトン、細胞周期のG1期を選択的に阻害する細胞周期阻害剤、ラパマイシンの哺乳動物阻害剤、またはFKBP12に結合しかつラパマイシンと類似の薬理学的特性を有する任意の薬剤。ある態様において、ポリマー性材料を溶解するために使用される少なくとも1つの溶媒は、以下を含む群より選択されてもよい:エタノール、メタノール、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル、THF、ベンジルアルコール、乳酸エチル、ポリ���チレングリコール、プロピレンドリコール(propylene dlycol)、ドリセリン(dlycerin)、トリアセチン、ジアセチン、クエン酸アセチルトリエチル、乳酸エチル、N-メチル-2-ピロリドン、ブチロラクトン、ジメチルソルバイド、トリエチレングリコールジメチルエーテル、エトキシジグリコール、グリセロール、グリセロールホルマール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(dimethyl solfoxide)、CHCL3、ケトン、またはアルコール。溶解したポリマー性コーティング材料は、約0.1〜約100％、または時折約0.5〜約3％の少なくとも1つの溶媒溶液中の濃度を有してもよい。溶解したポリマー性コーティング材料は、治療剤含有多孔質区域との接触の前に、ポリマー溶媒溶液の乾燥を引き起こす少なくとも1つの溶媒溶液中の濃度を有してもよい。この方法はさらに、溶解したポリマーコーティング材料を適用するために使用される沈着デバイスと、多孔質区域の間の距離を、約1mm〜約20cmであるが、時折約0.5cmから約5cmの間に設定する工程を含んでもよい。この方法はまた、溶解したポリマーコーティング材料を多孔質区域に適用するために使用される沈着デバイスのための流速を、約0.001から1.0ml/分の間、または約0.010から約0.075ml/分の間に設定する工程をさらに含む。
【００６２】
1つの態様において、身体構造への挿入のためのステントが提供され、このステントは、第1の末端および第2の末端と、第1の末端と第2の末端の間の縦軸に沿って伸びる管腔と、管腔から離れた表面と、管腔表面と、間質構造および間質腔を備える少なくとも1つの多孔質層を備え、ここで間質腔は、一般的に、多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含む混合物からの、熱的脱成分腐食プロセスによる少なくとも1つの犠牲材料の除去によって構成され、多孔質層は、少なくとも1つの治療剤を受容および放出するように適合されてもよい。ある態様において、少なくとも1つの犠牲材料は、その沸点および／または蒸気圧について選択されてもよい。熱的脱成分腐食プロセスは、熱源、光源、レーザー、赤外光源、または紫外光源の適用を含んでもよい。熱源は、誘導性の熱源または超音波熱源であってもよい。ある態様において、少なくとも1つの犠牲材料はマグネシウムの形態を含む。熱源の適用は、約10-5torr以下、10-6torr以下、10-9torr以下の真空中で実施されてもよい。熱源は、少なくとも約400℃、約500℃、または約600℃の温度まで混合物の一部分を加熱することが可能であってもよい。多孔質層の孔は、多孔質層へのエッチング液の適用によって修飾されてもよい。エッチング液は、等方性エッチング特性または異方性エッチング特性を有してもよい。
【００６３】
1つの態様において、治療-溶出医療用デバイスが提供される。このデバイスは、間質構造および間質腔を含む少なくとも1つの治療-溶出表面を有する医療用デバイスの少なくとも1つの構成要素を備え、ここで、間質腔は、少なくとも1つの犠牲材料および多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料を含む混合物からの、少なくとも1つの犠牲材料の少なくとも一部分の、熱的脱成分腐食プロセスによる除去によって一般的に構成され、ここで、治療-溶出表面は、少なくとも1つの治療剤を受容および放出するために適合されてもよい。
【００６４】
1つの態様において、少なくとも1つの非ポリマー性多孔質層を有する医療用デバイスを製造する方法が提供され、この方法は、少なくとも1つの表面を有する医療用デバイスの少なくとも構成要素を提供する工程;表面の少なくとも一部分に材料の層を沈着させる工程であって、ここで材料の層は、少なくとも1つの犠牲構成要素および少なくとも1つの構造構成要素を含み、および少なくとも1つの構成要素はポリマーまたは治療剤でなくてもよい工程;ならびに少なくとも1つの犠牲構成要素の少なくとも一部分を熱的に除去して、間質腔を形成する工程を含む。この方法はさらに、エッチング液を用いて間質腔を増加させる工程をさらに含んでもよい。エッチング液は、等方性の特性または異方性の特性を有してもよい。熱的に除去する工程は、真空中で実施されてもよい。熱的に除去する工程はまた、レーザーを使用して実施されてもよい。
【００６５】
1つの態様において、身体構造への挿入のためのステントが提供され、このステントは、第1の末端および第2の末端を有する管状部材、第1の末端および第2の末端の間の縦軸に沿って伸びる管腔、管腔から離れた表面、管腔表面;および表面、間質構造および間質腔を備える少なくとも1つの多孔質層;ならびに多孔質層の表面の少なくとも一部分に接着されたポリマー性コーティングを備え、ここで、間質腔は、一般的に、多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含む混合物からの、少なくとも1つの犠牲材料の除去によって一般的に構成されてもよい。多孔質層は、間質腔の少なくとも一部分中に少なくとも1つの治療剤をさらに含んでもよい。多孔質層は、金属多孔質層、ナノ多孔質層であってもよく、および／または角度のある構成要素を有してもよい。多孔質層の外部表面は、約0.1〜約3.0μmのピーク-谷表面荒さを有してもよい。ある態様において、多孔質層は、約1.1よりも高い屈曲度因子、または約1.6より高い屈曲度因子を有する。ポリマーコーティングは、薬物溶出コーティングおよび／または溶出速度制御コーティングであってもよい。多孔質層は、間質腔の少なくとも一部分中に少なくとも1つの治療剤をさらに含んでもよい。間質腔の少なくとも一部分中の治療剤は、以下を含む群から選択されてもよい:アクチノマイシン-D、バチミスタット、c-mycアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画性ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、グリベック、ワートマニン、PDGF阻害剤、AG1295、rhoキナーゼ阻害剤、Y27632、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、ニフェジピン、およびACE阻害剤、合成多糖、チクロピニン、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリナックス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、r-ウロキナーゼ、r-プロウロキナーゼ、rt-PA、APSAC、TNK-rt-PA、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラノプラーゼ、パミテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン、ゼミロフィバン、シブラフィバン、ロキシフィバン、ABT-578、CCI-779、バイオリムス-A9、テムシロリムス、抗CD34抗体、ミコフェノール酸、ビタミンE、ω-3脂肪酸、テンパミン、およびドセタキセル、シトクロムP450機能を変化させるための薬剤、シクロスポリン、アゾール系抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マクロライド系抗生物質、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、デラビルジン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、サキナビル、リトナビル、グレープフルーツ汁抽出物、ミフェプリストン、ネファゾドン、抗再狭窄剤、抗血栓剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症剤、抗新生物剤、キレート剤、ペニシラミン、トリエチレンテトラミンジハイドロクロライド、EDTA、DMSA(スクシマー)、デフェロキサミンメシレート、放射線造影剤、放射性同位元素、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体、生細胞、治療薬物送達ミクロスフェアまたはマイクロビーズ、遺伝子治療剤、ウイルスベクターおよびプラスミドDNAベクター。あ���態様において、間質腔の少なくとも一部分中の治療剤は以下を含む群より選択されてもよい:ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、パクリタキセル、パクリタキセルアナログ、ABT-578、CCI-779、バイオリムス-A9、またはテムシロリムス。多孔質層は、約5nm〜約10ミクロンの平均厚を有してもよい。多孔質層は、約0.1ナノメートル〜約10ミクロン、または約0.1nm〜約500nm、または時折約1nm〜約50nmの平均ポアサイズを有してもよい。ある態様において、ポリマー性コーティングは、以下からなる群より選択される材料を含む:ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリ塩化ビニルのようなビニルハライドポリマーおよびコポリマー、ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル、フッ化ポリビニリデンおよび塩化ポリビニリデンのようなハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンのようなポリビニル芳香族化合物、酢酸ポリビニルのようなポリビニルエステル;ビニルモノマーのコポリマー、エチレン-メチルメタクリル酸コポリマーのようなビニルモノマーおよびオレフィンのコポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、ABS樹脂、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ナイロン66およびポリカプロラクトンのようなポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびポリ乳酸-ポリエチレンオキサイドコポリマー。他のコーティング材料は以下を含んでもよい:ラクトンベースのコポリエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリフォスファゼン、ポリ(エーテル-エステル)コポリマー、およびこのようなポリマーの混合物、ポリ(エチレン)酢酸ビニル、ポリ(ヒドロキシ)エチルメチルメタクリル酸、ポリビナルピロリドン;ポリテトラフルオロエチレン、セルロースエステル、シリコーン(例えば、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン)のようなエラストマーポリマー、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、およびEPDMラバー、EVAL、ポリ(ヒドロキシ吉草酸)、ポリ(L-乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コ-吉草酸)、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ(グリコール酸)、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(グリコール酸-コ-炭酸トリメチレン)、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ(アミノ酸)、シアノアクリレート、ポリ(炭酸トリメチレン)、ポリ(イミノ炭酸)、コ-ポリ(エーテル-エステル)(例えば、PEO/PLA)、シュウ酸ポリアルキレン、ポリホスファゼン、生体分子(例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸)、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレ��およびエチレン-アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー(例えば、ポリ塩化ビニル)、ハロゲン化ポリビニリデン(例えば、フッ化ポリビニリデンおよび塩化ポリビニリデン)、ポリビニルエーテル(例えば、ポリビニルメチル-エーテル)、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物(例えば、ポリスチレン)、ポリビニルエステル(例えば、ポリ酢酸ビニル)、各々他のものおよびオレフィンとのビニルモノマーのコポリマー(例えば、エチレン-メチルメタクリル酸コポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、ABS樹脂、およびエチレン-酢酸ビニルコポリマー)、ポリアミド(例えば、ナイロン66およびポリカプロラクタム)、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、セロファン、PEG、PEG-アクリレートまたはメタクリレート、シルク-エラスチンタンパク質ブロックコポリマー、およびこれらの混合物。
【００６６】
1つの態様において、身体構造への挿入のためのステントが提供され、このステントは、第1の末端および第2の末端、第1の末端と第2の末端との間の縦軸に沿って伸びる管腔、管腔から離れた表面、管腔表面を備える管状部材;表面、間質構造および間質腔を備える少なくとも1つの多孔質層;ならびに治療剤溶出制御のための手段を備え、ここで間質腔は、多孔質層の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料とともに少なくとも1つの犠牲材料を含む混合物からの少なくとも1つの犠牲材料の除去によって一般的に構成されてもよい。
【００６７】
別の態様において、治療-溶出医療用デバイスが提供され、このデバイスは、間質構造および間質腔を含む少なくとも1つの多孔質コーティングを有する医療用デバイスの少なくとも1つの構成要素を備え、ここで、間質構造は、少なくとも1つの犠牲材料および多孔質コーティング材料の間質構造を含む1つまたは複数の構造材料を含む混合物からの1つの犠牲材料の少なくとも一部分の除去によって一般的には構成されてもよく、ポリマー性コーティング材料は多孔質コーティング界面の少なくとも一部分に接着される。ポリマー性コーティングは、薬物溶出コーティングおよび／または溶出速度制御コーティングであってもよい。多孔質コーティング界面は、少なくとも1つの治療剤をさらに含んでもよい。
【００６８】
上記の態様および使用の方法は、以下により詳細に説明される。
【００６９】
好ましい態様の詳細な説明
ヒドロキシアパタイト、多孔質アルミナ、燒結金属粉末およびポリ(エチレングリコール)／ポリ(L-乳酸)(PLGA)のようなポリマー性材料などの、医療用移植物へのコーティングとして典型的に適用される材料は、コーティングの接着、機械的特性、炎症性特性、および材料の生体適合性に関する制限を有する。存在するコーティングの構造的な完全性は、デバイスの使用の間に損なわれる可能性がある。例えば、冠状動脈ステントの放射状拡張は、ステント構造の変形の間にポリマー性コーティングを実質的に破壊する可能性がある。図1は、バルーン拡張後にステントのポリマー性コーティングにおける割れ目2を示す。ポリマー性コーティングはまた、拡張前でさえデバイスに対する乏しい接着を示す可能性がある。図2は、そのパッケージからの取り出し後のステント構造6からのポリマー性コーティング4の分離を図示する。両方の場合において、ポリマー性コーティングに割れるかまたは分離する傾向を与える普通でない状況は存在しなかった。本発明の1つの態様は、ステント表面にこれらの種類のポリマーコーティングの接着を改善するための手段としてナノ多孔質コーティングを利用することである。これらのコーティングの適用はまた、製造プロセスにさらなる複雑さを導入し、全体の製造コストを増加する。
【００７０】
それゆえに、治療剤を吸収および溶出することが可能である多孔質層を有する改善された医療用デバイス、ならびにこれらのデバイスを製造するための方法を有することが有利である。このような方法は、デバイスの製造および治療剤の装填を単純化しながら、より接着性でありかつ機械的に強固な多孔質層を理想的に製造する。方法はまた、所望のポアサイズおよび密度を有する多孔質層を理想的に提供する。これらの方法はまた、身体組織への治療剤の、制御された放出およびプログラム可能な放出を可能にする。これらの目的の少なくともいくつかが本発明によって達成される。
【００７１】
A.脱成分腐食プロセス
本発明の方法は、少なくとも1つの多孔質層または区域を有する移植可能な医療用デバイスを製造するための手段を提供する。これらの孔はナノ孔であってもよい。一般的に、方法は、合金を含む移植可能な医療用デバイスを提供する工程、および合金の少なくとも1つの構成要素を除去して多孔質層を形成する工程を含む。ある態様において、合金は、最初に、移植可能なデバイス上に沈着されてもよく、次いで、1つまたは複数の合金の構成要素が除去されて多孔質層を形成してもよい。このような方法は、しばしば、「脱成分腐食」と呼ばれる。脱成分腐食方法の一般的な説明のために、「Evolution of nanoporosity in dealloying」Jonah Erlebacher et al., Nature 410, pp. 450-453, March 2001に対する参照がなされてもよく、この全体の内容は参照により本明細書に組み入れられる。移植可能デバイスの層を脱成分腐食することは、次に、デバイスを介して患者への薬剤の送達を提供するための1つまたは複数の治療剤を注入されてもよい多孔質層を提供する。脱成分腐食方法の使用は、典型的には、現在利用可能なものよりも、医療用移植片上のより接着性かつ機械的に強固な多孔質層を、デバイスの製造をまた単純化しながら提供する。このような層はまた、装填および1つまたは複数の治療剤の送達を最適化するプロセスを容易にし得る。
【００７２】
以下の記載は、しばしば、PTCA手順における使用のための移植可能なステントデバイスの例に焦点を当てているが、任意の適切な移植可能な医療用デバイスが本発明の方法を用いて製造されてもよい。他のデバイスには、ステント、ステント移植片、移植可能なリード、注入ポンプ、神経コイルを含む動脈瘤の治療のための血管コイル、移植可能ポートのような血管アクセスデバイス、整形外科用スクリュー、ロッド、プレートおよび他の移植片、移植可能な電極、皮下薬物-溶出移植物などが含まれてもよいがこれらに限定されない。同様に、本発明の方法を経由して製造されるデバイスは、患者の介護の状況、獣医学的な状況、研究設定などにおける、任意の適切な治療または治療の組み合わせを送達するために使用されてもよい。治療剤には、例えば、薬物、遺伝子、抗再狭窄剤、抗血栓剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症剤、癌治療剤、遺伝子治療剤、ウイルスベクター、プラスミドDNAベクターおよび／または同様のものが含まれてもよい。他の態様において、多孔質層は、タンパク質、ホルモン、抗体、および細胞シグナル伝達物質を含むがこれらに限定されない、治療物質を分泌することが可能である生細胞を保持するように構成されてもよい。生細胞の機能を補助するための他の物質もまた、多孔質層に挿入されてもよく、これには、グルコース、ホルモンおよび生細胞に対して治療的に作用する他の物質が含まれるがこれらに限定されない。1つより多くの形態の生細胞の形態が、多孔質層に含まれてもよい。ナノ多孔質コーティングはまた、単独で、またはこのプロセスを増強するコーティング中に配置される物質と組み合わせてのいずれかで、体液から物質を取り出すための吸収層として使用されてもよい。これらの物質には、特別な化学物質が含まれてもよいがこれに限定されず、ペニシラミン、トリエチレンテトラミンジハイドロクロライド、EDTA、DMSA(スクシマー)、およびデフェロキサミンメシレートのようなキレート剤、コーティング表面の化学修飾、抗体、および薬物、毒素、または他の薬剤の吸収のための架橋試薬を含むマイクロビーズまたは他の物質が含まれるがこれらに限定されない。従って、特定の態様の以下の説明は、例示目的のみのために提供され、添付の特許請求の範囲において示されるような本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００７３】
本発明の方法は、少なくとも1つの多孔質層を有する移植可能な医療用デバイスを製造するための手段を提供する。1つの態様において、少なくとも1つの治療剤の保存および制御された放出のための多孔質層を有する移植可能なデバイスを製造する方法が提供される。このプロセスは、少なくとも1つの合金を含む移植可能な医療用デバイスを提供する工程、および合金の少なくとも1つの構成要素を除去して多孔質層を形成する工程を含んでもよい。ある態様において、構成要素は除去され、金のような生体適合性の物質を残して、多孔質層を形成する。ある態様において、医療用デバイスは、外部表面および内部表面を有する管状ステントデバイスを備える。例えば、ステントデバイスは、経皮経管冠動脈形成(PTCA)手法における使用のために冠状動脈ステントを備えてもよい。これらの態様のいくつかにおいて、合金は、ステント、またはほんの少数の例のみを挙げれば、整形外科用移植片、外科用スクリュー、コイル、および縫合ワイヤを含む他の生物医学的デバイスの外部表面に沿って配置される。
【００７４】
別の態様において、少なくとも1つの治療剤の保存および制御された放出のための多孔質層を有する移植可能なデバイスを製造する方法は、2つ以上の構成要素のマトリックスを含む移植可能な医療用デバイスを提供する工程、およびマトリックスの少なくとも1つの構成要素を除去して多孔質層を形成する工程を含む。ある態様において、構成要素は、除去されて多孔質層を形成し、生体適合性材料を残す。
【００７５】
任意で、移植可能な医療用デバイスを提供する工程はまた、医療用デバイスの少なくとも1つの表面上に合金を沈着する工程を含む。種々の態様において、合金は、溶解する工程がデバイスの外部表面上に多孔質層を形成するように、移植可能な医療用デバイスの外部表面に沿って沈着されてもよい。ある態様において、合金は、例えば、金、銀、ニチノール、鋼鉄、クロム、鉄、ニッケル、銅、アルミニウム、チタン、タンタル、コバルト、タングステン、パラジウム、バナジウム、白金、ステンレス鋼、コバルトクロム、および／またはニオブであるがこれらに限定されない1つまたは複数の金属を含む。他の態様において、合金は、少なくとも1つの金属および少なくとも1つの非金属を含む。任意で、溶解工程の前に、少なくとも1つの物質が、合金中に埋め込まれてもよい。例えば、塩または酸化物粒子が、溶解の際に孔形成を増強するために合金に埋め込まれてもよい。
【００７６】
合金の1つまたは複数の構成要素を溶解する工程は、溶解する物質に合金を曝露させることを含んでもよい。例えば、ステンレス鋼合金は、1つの態様において、水酸化ナトリウムに曝露されてもよい。典型的には、合金の最も電気化学的に活性な成分の1つまたは複数が溶解される。溶解工程の後で、さらなる加工が実施されてもよい。例えば、デバイスは、溶解工程の後で、チタン、金および／または白金でコートされてもよい。あるさらなる態様は、多孔質層に少なくとも1つの治療剤を導入する工程を含む。例えば、治療剤は、種々の態様において、液体浸漬、真空乾燥、高圧注入または蒸気装填によって導入されてもよい。治療剤は、任意の適切な薬剤または薬剤の組み合わせであってもよく、例えば、ラパマイシン(シロリムスとしても知られる)、タキソール、プレドニゾンなどのような抗再狭窄剤または抗炎症剤であるが、これらに限定されない。他の態様において、生細胞が多孔質層によってカプセル化されてもよく、それによって、患者の免疫系から細胞を保護しながら、酸素、グルコース、またはインスリンのような選択された分子の、細胞からまたは細胞への輸送を可能にする。ある態様は、種々の空隙率および原子組成を有する複数の多孔質層を任意で含んでもよい。
【００７７】
別の態様において、少なくとも1つの治療剤の制御された放出を有する多孔質層を有する移植可能な医療用デバイスを使用して、血管を治療するための方法が提供される。このプロセスは、少なくとも1つの治療剤を含む多孔質層を有する少なくとも1つの移植可能なデバイスを提供する工程;および所望の位置において血管中にデバイスを配置する工程を含み、ここで、デバイスは、配置後に多孔質層から少なくとも1つの治療剤を制御可能に放出する。例えば、1つの態様において、所望の位置は血管中の狭窄の領域を含んでもよく、ステントから放出される少なくとも1つの治療剤は、血管の再狭窄を阻害してもよい。再度、治療剤は、ある態様において、1つまたは複数の抗再狭窄剤、抗炎症剤、または両方の組み合わせであってもよい。1つの態様において、血管は冠状動脈であってもよい。このような態様において、配置する工程は、血管および／または血管の内壁における狭窄プラーク、損傷を受けやすいプラーク、または血管形成術部位のような少なくとも1つの治療部位と、多孔質層を一般的に接触させるようにステントを配置することを含んでもよい。
【００７８】
なお別の態様において、移植可能な医療用デバイスは、少なくとも1つの残存する合金構成要素および間質腔を含む少なくとも1つの多孔質層を有し、ここで、間質腔は、合金の少なくとも1つの除去された合金構成要素の場所を含み、合金は、少なくとも1つの残存する合金構成要素および少なくとも1つの除去された合金構成要素を含む。また、ある態様において、移植可能な医療用デバイスは、外部表面および内部表面を有する移植可能なステントデバイスを備え、そして多孔質層は、外部表面に沿って配置される。例えば、ステントデバイスは、経皮経管冠動脈形成手法における使用のための冠状動脈ステントを含んでもよい。上記のように、合金は、金、銀、ニチノール、鋼鉄、クロム、鉄、ニッケル、銅、アルミニウム、チタン、タンタル;コバルト、タングステン、パラジウム、バナジウム、白金および／またはニオブからなる群より選択される1つまたは複数の金属を含んでもよい。例えば、合金は、ステンレス鋼を含んでもよく、多孔質層は鉄およびニッケルを含んでもよい。
【００７９】
ある態様において、溶解される1つまたは複数の構成要素は、合金の最も電気化学的に活性な構成要素を含む。一般的に、デバイスは、少なくとも1つの多孔質層中に配置された少なくとも1つの治療剤をさらに含む。任意のこのような薬剤または薬剤の組み合わせが意図される。最終的に、デバイスは、デバイスの外部表面上にチタンまたは白金を含んでもよい。
【００８０】
本発明の1つの態様において、デバイスは、最初の金属多孔質層を含む。多孔質層は、1つまたは複数の治療物質の保存および時限放出のためのポリマーまたは他の材料を含む第2の多孔質層の接着を促進してもよく、およびまた、そのための第2のリザーバーまたはさらなる治療剤として働いてもよい。すなわち、最初の多孔質コーティングに1つの治療剤を、および第2の多孔質層に第2の治療剤を装填してもよい。この能力は、Cypher(登録商標)およびTaxus(登録商標)のような、薬物送達ステント中で使用されるポリマーを含む現在の多孔質材料の主要な制限が、1つより多い治療剤を送達することの不可能性であるという点で独特である。本発明の1つの態様は、ナノ多孔質コーティング中に配置された放出可能な第1の治療剤を有する金属ナノ多孔質コーティングを有するステントを含む。放出可能な第2の治療剤を含むポリマー性マトリックスは、金属ナノ多孔質コーティングに接着または付着される。第1の治療剤および第2の治療剤は、同じかまたは異なってもよい。この態様において、金属ナノ多孔質コーティングは、治療剤を貯蔵および放出するように、ならびに薬物溶出コーティングについて改善された接着表面を提供するように働く。
【００８１】
本発明の別の態様は、金属ナノ多孔質コーティングを提供する工程、コーティングに第1の治療剤を装填する工程、および現在商業的に使用されている、浸漬コーティングまたは噴霧コーティング法を使用して、同じかまたは他の異なる治療剤を含むポリマーマトリックスを提供する工程を含む。この様式において、サイズ、疎水性、親水性、溶解度、熱感受性、および化学的感受性を含むがこれらに限定されない、同様のまたは非常に異なる物理特性を有するものを含む、複数の治療剤の装填および制御放出を達成することができる。
【００８２】
B.例:ナノ多孔質冠状動脈ステント
ここで図3を参照すると、本発明の方法によって製造される移植可能な医療用デバイスは、2つ以上の層12、14および管腔16を有する、細長い管状ステントデバイス10を含んでもよい。1つの態様において、ステントデバイス10は、外部(管腔から離れた)多孔質層12および内部(管腔)非多孔質層14を備える。他の態様は、内部多孔質層12および外部非多孔質層14、複数の多孔質層12、複数の非多孔質層14、医療用デバイスの全体の表面上の多孔質コーティング、または多孔質および非多孔質の表面、層、領域などの任意の組み合わせを、所望の効果を提供するために適切に含んでもよい。例えば、1つの態様において、複数の多孔質層は、互いの上に重層されてもよく、各層は、異なる空隙率、および最適に異なる原子組成を有する。多孔質層12および非多孔質層14は、種々の態様において任意の適切な厚さを有してもよい。例えば、ある態様において、非常に薄い多孔質層12が、例えば、比較的少量の治療剤の送達のために所望されてもよい。別の態様において、より厚い多孔質層12が、大量の治療剤の送達のため、および／またはより長い期間の薬剤送達のために使用されてもよい。多孔質層12および非多孔質層14の任意の適切な組み合わせおよび構成が意図される。1つの態様において、多孔質層12は、デバイスが完全に多孔質であるように、ステントデバイス10の全体の厚さを含んでもよい。再度、ステントデバイス10は、多孔質層が使用されてもよい唯一のデバイスの例である。他のデバイスは、管腔を有さなくてもよいが、本発明における使用のためになお適切であり得る。例えば、多孔質層は、骨スクリューのスレッド表面に提供されてもよく、ポアサイズは、皮膚または海綿状の骨の内殖を容易にするために最適化される。
【００８３】
多孔質層は、多孔質層の一部分を横切る均一でない特性で構成されてもよい。例えば、冠状動脈ステントデバイスにおいて、多孔質層は、中心部分と比較した場合に、ステントの末端において、増加量または減少量の治療剤を保持するように構成されてもよい。複数の薬物溶出ステントを利用する手法において、例えば、単一のステントを用いて網羅され得るよりも長い冠状動脈の病変を治療する際に、複数のステントが、しばしば、末端において互いに重ね合うように配置される(いわゆる「キシングステント」)。この重ね合わせは、重ね合わせ領域に対して近位である血管に溶出されるより多くの治療剤を生じる。図4Aおよび4Bに示される、本発明のこの態様において、多孔質層12の特性は、均一な薬物溶出が重ね合わせ領域24を横切って維持されるように、末端領域20、22の少なくとも一方と比較して、中心領域18において一般的に異なる。
【００８４】
治療剤の溶出に影響を与える多孔質層の特性には、製造技術によって、またはコートする組成によって影響される可能性がある、層の厚さ、空隙率、および孔の屈曲度が含まれる。
【００８５】
1つの態様において、これらの特性の変動は、デバイスの長さに沿って異なる特性を有する多孔質層の選択的な沈着を生じる、マスキングプロセスを使用して達成される。このようなマスキングプロセスは、フィルム沈着の当業者に周知である。別の態様において、特性の変動は、固有に不均一である層沈着プロセスを使用することによって達成される。1つの非限定的な例は、薄層スパッタリングプロセスであり、高度に不均一なスパッタが沈着角度の関数として生じる。これらのプロセスは、フィルム沈着の分野の当業者に周知である。
【００８６】
同様に、冠状動脈ステントデバイスにおいて、多孔質層は、ステントまたはその部分の外周の周りに異なる特性を提供されてもよい。図5および6は、様々な外周構造を有する多孔質層12を有する移植可能なステントデバイスの斜視図および断面図である。例えば、デバイスは、円周領域の約4分の3(270度)の1つの特性のセットを有する多孔質層、および円周領域の残りの約4分の1(90度)の別の特性のセットを有する多孔質層を有してもよい。換言すれば、多孔質層特性は、図5および6における角度シータとして示される方位角の角度の位置に対する関数依存性を有する。この態様は、対応する角度の不均一性を有する血管の病変、例えば、非対称的なアテローム性キャップを有する血管を治療するために有用である。この場合において、より厚い領域において治療剤の増加した送達を、および他の箇所では減少した送達を提供することが有利である。溶出特性に影響を与える特性は、送達される治療剤の総用量、または送達速度、または他の薬理学的に関連するパラメーターを制御するために変化されてもよい。1つの態様において、これらの特性の変動は、デバイスの周辺で異なる特性を有する多孔質層の選択的沈着を生じるマスキングプロセスを使用して達成される。このようなマスキングプロセスは、フィルム沈着の当業者に周知である。別の態様において、特性の変動は、固有に不均一である層沈着プロセスを使用することによって達成される。例えば、高度に不均一なスパッタが沈着角度の関数として生じる薄層スパッタリングプロセスは、固有に不均一である。これらのプロセスは、フィルム沈着の分野の当業者に周知である。
【００８７】
C.多孔質層の特徴および特性
多孔質層の特性は、広い範囲にわたって変化させることができる。例えば、多孔質層の厚さは、約5ナノメートル〜約500マイクロメートル以上の範囲であってもよい。他の態様において、多孔質層の厚さは、好ましくは、約100nm〜約500μm、および他の態様において、約50nm〜約10μmである。多孔質層の厚さを制御するための方法は、フィルム沈着の分野の当業者に周知である。1つの態様において、多孔質層の厚さは、薄いフィルムがデバイス上でスパッタされる時間の期間を制限することによって制御される。ポアサイズは約5ナノメートルからほぼフィルムの厚さまでの範囲であってもよい。好ましくは、ポアサイズは、約5ナノメートル〜約1,000ナノメートルの範囲である。他の態様において、ポアサイズは、約0.1nm〜約500nm以上、時折、約20nm〜約200nm、または約80nm〜約500nm、そしてある時には約1nm〜約50nmの範囲であってもよい。ポアサイズの制御は、層に組み込まれた犠牲材料の量を制御することによって調整されてもよい。1つの態様において、この制御は、多孔質層材料および犠牲材料のスパッタ沈着の相対速度を調整することによって達成される。ポアサイズの分布もまた、変化してもよい。1つの態様において、この制御は、複数の犠牲材料、例えば、銅、銀、および／またはアルミニウムを利用することによって達成される。多孔質層の平均空隙率は、孔によって占められる開いた体積の画分として定義される、間隙画分によって特徴付けることができる。より高い間隙画分を有する多孔質層は、同じ厚さについて、より大量の治療剤を送達することができる。好ましくは、間隙画分は、約10％から約80％の間である。ある態様において、間隙画分は、約20％〜約60％の範囲内である。間隙画分はまた、多孔質層の異なる部分を横切って変化してもよい。多孔質層のこれらの特徴は、Porous Materials, Inc. (Ithaca, NY)によって製造されるもののような種々の孔分析製品のいずれかを使用して測定されてもよい。
【００８８】
1つの態様において、異なる薬物、異なる量の薬物、または異なる活性もしくは濃度の薬物が、本明細書において後でより詳細に説明される独特な真空浸漬装填手順の使用によってステントまたは生物医学的デバイスの異なる領域に装填されてもよい。例えば、異なる治療剤を、ステントの末端領域に対して、中央の領域に選択的に装填するためのマスキング技術を使用することができた。加えて、コーティングの外側の層に対して、内側に薬物を選択的に装填するために、異なる粘度および濡れ特性とともに、溶媒中の治療剤の示差的な溶解度特性を利用することができる。例えば、ラパマイシンのような疎水性薬物を、高いラパマイシン溶解度を有するが、非常に低い粘性を有するエタノールのような溶媒を使用して、コーティング中に深く装填することができた。次いで、このプロセスに続いて、表面上に水溶媒中の親水性薬物を装填すること(水溶媒はコーティング中のより深いラパマイシンを溶解することができない)、および／またはコーティングの上部層を「濡らす」のみであるベンジルアルコールのような粘性の溶媒中の第2の疎水性薬物を使用することを行うことができた。本発明のある態様において、1つまたは複数の治療剤はまた、ステントまたは生物医学的デバイスの多孔質層中に装填された任意の治療剤に加えて、ステントまたは生物医学的デバイスの表面上に適用されてもよい。表面の治療剤は、浸漬コーティングまたは噴霧コーティングによって適用されてもよい。治療剤は、溶媒キャリア中に適用されてもよく、これは次いで、濃縮するため、および／またはデバイス表面に治療剤を付着させるために、表面から蒸発される。治療剤はまた、ポリマー性キャリア中のデバイスの表面に適用されてもよい。手短に述べると、複数の治療物質の、ナノ多孔質コーティングまたはプログラム可能な溶出表面(PES)への装填を制御するために使用することができる装填溶媒および手法の多数の独特な組み合わせが存在する。
【００８９】
上記に言及したように、本発明の態様に従って、1つまたは複数の多孔質層12を有する任意の医療用デバイスが製造されてもよい。デバイスが移植可能なステントデバイス10である場合、ステントデバイスの任意の適切な形態、サイズ、および構成が、1つまたは複数の多孔質層12を伴って製造されてもよい。1つの態様において、ステントデバイス10は、PTCA手法の間に冠状動脈中の移植のための拡張可能なステントを備える。このようなステントデバイス10は、任意の適切な材料または材料の組み合わせから製造されてもよい。図3に戻って参照すると、1つの態様において、ステントデバイス10は、ステンレス鋼非多孔質層14ならびに鉄およびニッケル多孔質層12を備える。ある態様において、多孔質層12は、金のような生体適合性材料から形成されてもよい。他の態様において、多孔質層12は、L605のようなコバルトクロム合金から形成されてもよい。任意の他の適切な材料または材料の組み合わせが意図される。さらに、ステントデバイス10は、生体適合性、耐食性またはその両方を提供する可能性がある、チタン、金または白金のような生体適合性材料を含む層またはコーティングを含んでもよい。
【００９０】
治療剤を含む複数の層が製造されてもよい。これらの層は、同じかまたは異なる組成および特性を有してもよく、同じかまたは異なる薬物を含んでもよい。1つの態様において、層への治療剤の装填は、次の層の製造の前に実施される。これは、すでに記載した方法に従う多孔質層を製造すること、および次いで、治療剤をこの層に装填することによって達成される。これに続いて、次の多孔質層の付着または完全性を損なう可能性がある過度の治療剤を除去する工程を行う。好ましくは、この工程は、酸素プラズマまたはバックスパッタエッチング工程からなる。次の層の沈着および装填は、最終構造が得られるまで反復される。
【００９１】
1つの態様において、冠状動脈ステントは、抗再狭窄剤を含む第1の多孔質層、および抗血栓剤を含む第2の多孔質層とともに構成される。デバイスが展開されるとき、治療剤の溶出は逆の順番で進行する。従って、デバイスの展開直後に、必要とされる抗血栓剤が最初に溶出される。次いで、抗再狭窄剤が、より長い時間の期間にわたって溶出される。
【００９２】
多孔質層は、それらの断面を通して、変化した特性を伴って製造されてもよい。好ましくは、これは、複合マトリックスの沈着の異なる段階において異なる量の犠牲材料を使用することによって行われる。1つの態様において、より大量の犠牲材料が初期の段階において使用されるのに対して、より少量が、マトリックス沈着の最後に向けて使用される。犠牲エッチングプロセシング後に、フィルムの上端の空隙率は、底部のそれよりも低い。このことは、小さなポアサイズの遅い溶出特性を保持しながら、大量の治療剤が所定の厚さの多孔質層に装填されることを可能にする。
【００９３】
別の態様において、ポアサイズは、小さな孔の領域が大きな孔の領域の間にはさまれるように変化される。このことは、デバイスが、大きな孔を有する上端領域から溶出する急速な短い期間の治療剤の溶出と、小さな孔の中間の領域による、大きな孔のより低い領域からの薬剤の輸送によってその速度が制御される、より長いゆっくりとした治療剤の溶出の両方を有することを可能にする。
【００９４】
別の態様において、血管ステントのような医療用デバイスは、内部表面および外部表面に、異なる特性を有する多孔質層を組み込む。層は、逐次的に製造されてもよい。例えば、内部層は、多孔質層が外部表面に付着することを妨害するマスキング材料を用いて外部表面をコートした後で、沈着される。好ましくは、このマスキング材料はフォトレジスタントである。内部表面が多孔質層でコートされた後で、デバイスの外部表面は、同じ技術を使用して異なる特性を有する多孔質層でコートされる。異なるコーティングは、制御された速度および用量を有する治療剤の送達を可能にする。別の態様において、外部表面上にコーティングを有する血管ステントは、短い時間、好ましくは1週間から1ヶ月にわたって、抗再狭窄剤の溶出を可能にするのに対して、内部表面上のコーティングは、より長い時間、好ましくは1ヶ月以上にわたって、抗再狭窄剤の溶出を可能にする。
【００９５】
なお別の態様において、血管ステントのような医療用デバイスは、内部および外部のデバイス表面上に同じまたは異なる特性を多孔質層に組み込む。次いで、内部および外部の表面は、異なる治療剤を装填される。例えば、Plavixまたはヘパリンのような抗血栓剤が内部(管腔)表面上に装填されてもよく、ラパマイシンまたはタキソールのような抗再狭窄剤が、外部(管腔から離れた)表面上に装填されてもよい。展開されたとき、抗再狭窄剤は、大部分は血管壁に向けて溶出される。血流に対して近位にある、デバイスの内部表面上の多孔質層に装填される抗血栓剤は、血流に向けて溶出し、血栓事象のリスクを減少する。内部表面および外部表面への異なる治療剤の装填は、各表面の逐次的な装填によって達成され、一方他の表面はマスクされている。
【００９６】
多孔質層材料および犠牲材料を含むマトリックスの沈着は、任意のいくつかの技術によって達成することができ、これは、医療用デバイスへの良好な接着を示す強固な層を生じる。好ましくは、この沈着は、薄膜スパッタリング技術によって達成される。マトリックスを形成するための他の方法には、熱蒸発、電子ビーム蒸発、高圧スパッタリング、高圧蒸発、方向性蒸着、エレクトロプレーティング、レーザー除去、ビーズ焼結法、ゾル-ゲル加工、エアロゾル加工、およびこれらの方法の組み合わせが含まれる。フィルム沈着のためのこれらの方法は、マイクロエレクトロニクス製造、断熱コーティング技術、およびコンパクトディスク製造を含む多くの異種分野の当業者に周知である。これらのプロセスの説明は、標準的な教科書、例えば、「Thin Film Processes」John L. Vossen and Werner Kern;「Silicon VLSI Technology: Fundamentals, Practice, and Modeling」James D. Plummer, Michael D. Deal, and Peter B. Griffin;「Silicon Processing for the VLSI Era」Stanley Wolf and Richard N. Tauberにおいて見い出すことができる。
【００９７】
1つの態様において、沈着されたマトリックスは、少なくとも1つの強磁性体材料および少なくとも1つの強磁性体でない材料を含む。好ましくは、強磁性体材料はニッケルである。このマトリックス沈着は、好ましくは、薄膜スパッタリング技術を使用して実施される。強磁性体種のマイクロスケールまたはナノスケールの配向は、磁場中に医療用デバイスをつけることによって制御される。好ましくは、この磁場は、電磁石によって生成される。磁場の強度を増加させることは、強磁性体材料の集塊の対応する変動を引き起こす。好ましくは、強磁性体は、マトリックスの犠牲材料である。マトリックスからの犠牲材料の次のエッチングは、その特性が磁場の強度および方向によって制御される多孔質層を形成する。
【００９８】
1つの態様において、磁場は、マトリックス材料の成長の方向に対して平行に配向される。犠牲強磁性体材料のマイクロスケールまたはナノスケールにおける集塊は、多孔質層中の孔を、成長の方向に対して大部分正常に配向する。別の態様において、磁場は、マトリックス材料の成長の方向に対して垂直に配向される。犠牲強磁性体材料のマイクロスケールまたはナノスケールにおける集塊は、多孔質層中の孔を、成長の方向に対して大部分垂直に配向する。治療剤の溶出は、これらの態様を使用することによって、二者択一的に、増加または減少することができる。なお別の態様において、磁場の方向は、マトリックスの成長の間に、少なくとも1回、平行から垂直に変化される。犠牲強磁性体材料のマイクロスケールまたはナノスケールにおける集塊は、多孔質層中の孔を、磁場の変動に関連付け、これは、治療物質の溶出速度を制御するためのさらなる方法を与える。
【００９９】
多孔質層は、メソスケールにおいて均一または不均一な特性を有してもよい。この状況において、メソスケールは、フィルム中の最大の孔の長さの数倍の長さに特徴的であると理解される。好ましくは、メソスケールは、最大孔のサイズの約10倍である。多孔質層の不均一な特徴は、メソスケールにおけるポアサイズまたは密度の変動を有する層を含む。好ましくは、ポアサイズまたは密度の変動は、最大孔のサイズまたは密度の10分の1から1倍までである。不均一性は、治療剤の溶出速度の対応する変動を生じる。例えば、約50nm〜約500nmに集中しているサイズ分布を有する孔を含む多孔質層は、対応するポアサイズを有する別々の多孔質層の溶出特性を合わせた溶出特性を有する。
【０１００】
1つの態様において、このポアサイズの分布は、マトリックスに複数の犠牲材料を組み込むことによって製造される。好ましくは、マトリックスは、薄膜スパッタリング技術によって形成される。好ましくは、犠牲材料は、銀およびアルミニウムである。別の態様において、ポアサイズの分布は、マトリックス材料の相分離によって達成される。好ましくは、マトリックス材料は、Cu/Pt合金(75/25％)であり、これは、「Formation of nanoporous platinum Cu from CuO.75PtO.25」D. V. Pugh, A. Dursun, and S. G. Corcoran, J. Mater. Res., Vol. 18, No. 1, Jan 2003, pp. 216 - 221.において記載されるように、脱成分腐食後、Pt粒状物間の粒状物の境界中のより高い密度の孔を生じる。
【０１０１】
ここで図7Aおよび7Bを参照すると、多孔質層12がより詳細に示される。図7Aは、硝酸を使用して銀／金合金からの銀の除去によって作製されたナノ多孔質金層を含む、本発明の1つの態様の電子顕微鏡像(およその倍率46,000倍)である。図7Bは、図7Aにおけるナノ多孔質金層のより高倍率の視野(およぼ200,000倍)である。走査型電子顕微鏡から見ることができるように、多孔質層12は、孔が散在する構造要素を含む。任意の所定の態様において、このような孔のサイズおよび密度は、デバイスを作製するため、および多孔質層12を形成するための方法の1つまたは複数の要素を変化させることによって変化されてもよい。例えば、合金の1つまたは複数の構成要素、合金を選択的に溶解するために使用される物質、合金を溶解物質に曝露させる持続時間などが、多孔質層12に特定の所望の特性を与えるために選択されてもよい。脱成分腐食プロセスの前、またはその後の熱アニールもまた、ポアサイズおよび密度を変化させるために実施されてもよい。多孔質層の厚さ、ポアサイズ、孔密度などの任意の適切な組み合わせが、本発明の範囲内で意図される。
【０１０２】
本発明の1つの態様において、ポリマー、トップコートおよび他の物質を含むがこれらに限定されないさらなる物質が、多孔質層中の他の薬剤の溶出特性を変化させるために多孔質層中に、またはその周辺に供給される。すなわち、PESからの放出の反応速度論は、通常、Fickの法則(すなわち、JD=DAdc/dx、ここでJD=拡散流入、D=拡散する物質の拡散係数、A=拡散面積、およびdc/dx=拡散する物質の濃度勾配)によって規定されるような拡散限界、および複合ナノ多孔質コーティング中の攪拌していない境界の層(これはFick式中のdc/dxを変化させる)の関数であるが、放出の反応速度論をさらに制御するために、コーティング中に低いまたは高い親和性を有する薬物または治療剤を結合するコーティング中の物質をまた含めてもよい。例えば、ヘパリンの放出は、低い親和性でヘパリンまたはヘパリン硫酸を結合する、孔中のグリコサミノグリカンの包含によって制御されてもよい。同様に、当業者に十分に確立されている技術を使用して治療薬物を結合させるような方法でコートされたナノ粒子を含めてもよい。または、コーティング表面および反対の電荷を有する治療剤の静電引力を通して放出を遅延させるために、コーティングの表面電荷を変化させてもよい。ある態様は、放出特性を変化させる可能性がある材料の表面コーティングを含み、これには、ポリマー、ハイドロゲル、コラーゲン、プロテオグリカン、拡散障壁、生物分解可能な材料、および化学的に活性な層のトップコートが含まれる。これらの材料はまた、組み合わせて使用されてもよく、それによって、治療剤の放出の反応速度論を制御する際に実質的に無限の柔軟性を提供する。
【０１０３】
本発明の別の態様において、方向性の粒状物を有するナノ多孔質層を伴う医療用デバイスまたは構成要素を製造するための方法が提供される。以前に記載された脱成分腐食プロセスにおいて、間質腔は、方向性でない、屈曲性の、複数の分枝状形態を有する。ある例において、方向性特性を有するナノ多孔質層は、特定の用途、治療剤または疾患状態のために好ましい異なる溶出特性を提供してもよい。1つの態様において、円柱状ナノ多孔質層は、約10ミリtorrおよび好ましくは約20ミリtorrよりも高い圧力を使用して、前駆体マトリックスを表面にスパッタリングすることによって形成される。スパッタリング圧力は、使用される特定の前駆体マトリックスに依存して変化してもよいが、この圧力は、典型的には、典型的なスパッタリング圧力よりも高く、かつ方向性粒状物を前駆体マトリックスに沈着させるために十分である。方向性粒状物をマトリックスに適用するために使用されてもよい他の沈着プロセスには、熱蒸発、電子ビーム蒸発、レーザー除去、化学蒸着、およびイオンビームスパッタリングが含まれる。方向性粒状物は、一般的に、沈着の方向に対して垂直であるが、磁場の適用、スパッタリング角度の変更、またはその両方によってさらに変化されてもよい。次いで、エッチング液が、マトリックスの粒状物の境界の間に優先的にエッチングする沈着したマトリックスに適用され、円柱状または糸状の構造を形成する。エッチング液の1つの例は硝酸であるが、硫酸、フッ化水素酸、塩酸、フッ化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または塩化第二鉄のような他のエッチング液が使用されてもよい。前駆体マトリックスは、L605合金、金、銀、ニチノール、鋼鉄、クロム、鉄、ニッケル、銅、アルミニウム、チタン、タンタル、コバルト、タングステン、パラジウム、バナジウム、白金、またはニオブを含んでもよい。前駆体マトリックスは、本発明の以前の態様において記載されるような犠牲材料を含む必要はない。沈着したマトリックスの方向性粒状物が、非特異的エッチング液の流路を一般的に決定することができるからである。この流路は、マトリックスサブコンポーネントの化学的活性ではなく、除去プロセスの形態学的結果の１つの決定基である。このようなプロセスによって形成された間質構造は、糸様構造または円柱様構造のような一般的な方向性特徴を有するが、直径または幅、長さ、横断面形状、基部に関する角度および他の糸または円柱様構造からの間隔のような他の特徴において変化してもよい。構造は、一般的に直線、曲線、またはその組み合わせであってもよく、さらに一般的な方向性特徴を有してもよい。構造はまた、種々の形状、構造の数および／または他の特色においてグループ分けされてもよい。構造の各グループは異なる特徴を有してもよい。
【０１０４】
他の態様において、1つまたは複数の犠牲材料を有する前駆体マトリックスが提供され、1つまたは複数のエッチング液が、マトリックスから材料を除去するために使用される。方向性粒状物によって規定される流路に沿って前駆体マトリックスを除去するために使用されるエッチング液は、1つまたは複数の犠牲材料を除去するために使用されるエッチング液と同じであってもよいし、または異なっていてもよい。方向性多孔質層のポアサイズ、層の厚さ、間隙画分、他の特徴の範囲は、本明細書に記載される他のプロセスによって製造される多孔質層のそれと同様である。
【０１０５】
1つの態様において、L605合金を含む前駆体マトリックスは、約20ミリtorrの圧力において、約1〜2マイクロメートルの厚さまで、血管ステント表面の表面にスパッタされる。硝酸を沈着層に適用し、次いで、脱イオン水ですすぎ、図16Aに示されるような糸状表面構造を形成する。図16Bは、図16Aのナノ多孔質層の表面のSEMである。
【０１０６】
以前に言及したように、複数の多孔質層が医療用デバイスの表面に適用されてもよい。円柱状/糸状プロセスは、デバイスに複数の円柱状／糸状多孔質層を適用するために使用されてもよい。円柱状/糸状プロセスはまた、屈曲性分枝構成を有する少なくとも1つの層、および円柱状構成を有する少なくとも1つの層を有する複数の層を有する多孔質層を製造するために脱成分腐食プロセスと組み合わせられてもよい。3つ以上の層を有する態様において、構成は交互にされる必要はない。特定の複数層構成は、本発明の特定の適用のために特に適している可能性がある。例えば、円柱状構造を有する多孔質層は、目詰まりまたはフィブリン沈着の開始の傾向が少ない可能性があり、外部層として優先的に使用することができるのに対して、円柱状でない多孔質層は内部層を備える。または、円柱状でない多孔質層よりも大きな間隙画分を伴って設計された円柱状層は、より大きな治療剤リザーバーを提供するために、内部層として使用することができるのに対して、円柱状でない外部多孔質層は、治療剤の溶出速度を制御する。当業者は、特定の用途に適合するように異なる特性を有する多孔質層の組み合わせを選択することができる。
【０１０７】
他の態様において、ここで、溶出反応速度論が限定拡散に関する当業者のために十分に定義された等式の関数になるように、溶出する物質のサイズに近づくポアサイズを設計してもよい。従って、先の方法の複数の組み合わせもまた利用されて、PESに治療剤の溶出特性の高度な制御を提供してもよい。本発明の1つの態様において、医療用デバイスは、分子の最大直径または溶出される治療剤の単位の約2倍〜約400倍の平均ポアサイズを有する薬物-溶出表面または区域を備える。好ましくは、平均ポアサイズは、治療剤の分子または単位の最大直径の約2.5倍〜約200倍、および最も好ましくは、治療剤の分子または単位の最大直径の約3倍〜約50倍である。例えば、1.6ナノメートルの最大直径を有する、ラパマイシンを溶出させるための脱成分腐食したナノ多孔質表面を有する薬物-溶出冠状動脈ステントは、約3nm〜約640nmの平均孔直径を有するナノ多孔質層、好ましくは約4nm〜約320nmの平均孔直径を有するナノ多孔質層、および最も好ましくは、約5nm〜約80nmの平均孔直径を有するナノ多孔質層を伴って使用されてもよい。
【０１０８】
ポアサイズ、孔区域厚、および多孔質層の体積あたりの間質体積または間隙画分のような尺度に加えて、ナノ多孔質層は、確立されているかまたは記載されている孔の形態の他の尺度を使用して説明されてもよい。実質的により小さなポアサイズの能力に加えて、脱成分腐食プロセスから生じるナノ多孔質構造は、ある態様において、相互接続した屈曲性孔形態ならびに／または医療用デバイスに使用される他の多孔質構造が達成し得るよりもより一貫した孔形状および孔直径を伴って製造し得る。これらの特徴は、伝統的な非ポリマー性およびポリマー性薬物溶出構造よりも、より小さな多孔質層またはコーティング厚においてより類似の薬物-溶出プロフィールをこのようなナノ多孔質構造に提供することを可能にする。
【０１０９】
1つの態様において、屈曲度は、屈曲度因子Tを使用して間接的に測定されてもよく、これは、実際の多孔質区域の平均孔半径のそれと等しい孔半径を有する毛細束の群の、図22Aおよび22Bにおいて示されるような、理想化された表面積S0に対する多孔質区域の特定の表面積Sの比率によって計算される。
2008509742.tif 000003
(Saripalli KP, et al.「Prediction of diffusion coefficients in porous media using tortuosity factors based on interfacial areas」 Ground Water, 2002. 40(4): p.346-352、参照により本明細書に組み入れられる)特定の表面積S0は、多孔質層媒体中の液体が接触されなければならない多孔質媒体中の表面の広がりを表す。典型的には、この表面は、線形寸法と比較して、多孔質媒体中の流れの広がりのより有意な尺度である。特定の表面積S0は、当技術分野において周知である、Porous Materials, Inc. (Ithaca, NY)によって製造されるものなどのBET (Brunauer、Emmett and Teller)吸収測定装置を使用して実験的に決定されてもよい。理想化された表面積S0は、孔体積画分φおよび孔半径rpを使用して計算することができる。
2008509742.tif 000004
孔の体積画分φは、液体によって自由に接近可能であるコーティング体積の画分である。このパラメーターは、光学的顕微鏡像および／または電子顕微鏡像から見積もられてもよい。孔半径rpは、実験的に決定されるか、または光学的顕微鏡像および／もしくは電子顕微鏡像から見積もられる平均孔半径である。
【０１１０】
典型的には、屈曲度因子は、一定の幅、深さおよび長さを有し、ならびに複数の孔開口部を含む、一定体積のステントまたはコーティング材料に基づいて計算される。好ましくは屈曲度因子は、少なくとも2つの孔開口部、好ましくは少なくとも3つの孔開口部、および最も好ましくは少なくとも4つの孔開口部を備える一定体積の多孔質材料上で計算される。異常な結果は、分離して見える単一の孔に基づいて屈曲度因子を決定することを試みる場合に起こる可能性がある。
【０１１１】
例えば、図16Aおよび16Bの軽微鏡像に示される銀-金脱成分腐食ナノ多孔質構造を見ると、約20nmの平均孔半径および約0.50の見積もられた孔体積画分を仮定すると、屈曲度因子は約1.6と見積もられる。他の脱成分腐食ナノ多孔質層、例えば、L605およびマグネシウム合金から誘導されたものは、約1〜約10、時折約1.1〜約10、および時々1.5〜約5の範囲のより高い屈曲度因子を達成することが見積もられるのに対して、他の態様は、約3.0〜約15、またはさらに約30までの屈曲度因子を有してもよい。一般的に、屈曲度因子が増加するにつれて、多孔質層からの溶出速度は減少する。治療剤の薬物-溶出プロフィールは、ナノ多孔質区域または層の孔構造の屈曲度を変化させることによって制御されてもよい。表面積を増加させることによって屈曲度を増加させることは、溶出速度に対してより大きな効果を有する可能性があると考えられているが、孔直径を減少させることによって特定の表面領域Sを変化させることは、理想化された表面積もまた増加するので、屈曲度を増加しない可能性がある。これは、典型的には、ほぼ同じ規模で、屈曲度因子を維持する。脱成分腐食したナノ多孔質層についての上記の屈曲度因子の範囲は、典型的には、ナノ構造の焼結したまたは規則的な集合体によって達成されるものよりも高く、これらの規則的な集合体は、焼結した粒子またはナノ粒子が、不規則なナノ粒子の集合体から空間の大部分を取り込むので、より低い間隙画分を有する傾向があり、この不規則な集合体は、しばしば、ナノ構造の乏しい重なり合い機能に起因してより高い間隙画分を有するが、孔構造の全体の厚さを通しての直線的な通路が、集合したナノ構造の全体を通してしばしば見い出されるので、より低い屈曲度因子を生じる。同様に、Hossainyへの米国特許第6,379,381号において記載されるような医療用デバイスの表面に関して間隔をあけた複数の別個の孔開口部によって規定されるような表面積の増加は、脱成分腐食した多孔質区域または層によって達成されるよりもはるかに少ない。
【０１１２】
本発明の1つの態様において、屈曲度因子は、多孔質媒体中の1つまたは複数の治療剤の溶出反応速度論を制御するように操作されてもよい。例えば、多孔質媒体中の治療剤の拡散係数DPは、一般的に、バルク溶液中の治療剤の拡散係数、DBの、屈曲度因子に対する比率に関する。
2008509742.tif 000005
【０１１３】
または、多孔質構造または層の屈曲度は、図23Aに示されるように、表面44または多孔質区域の界面における孔開口部42と、孔開口部40からの孔構造中の最も遠い連続点46の間の最短の孔通路40の長さ、および孔開口部42と、同じ最も遠い連続点46の間の直線48の長さの比率、または代替として、図23Bに示されるように、孔開口部42からの垂直方向の深さである、孔構造における最も遠い連続点50に対して比較されるような比率に基づいて特徴付けされてもよい。ある態様において、脱成分腐食された多孔質区域は、約1.05〜約20.00、時折約1.05〜約5.00の屈曲度比率、好ましくは約1.20〜約3.00、および最も好ましくは約1.25〜約1.75の屈曲度比率を有する。
【０１１４】
脱成分腐食した多孔質区域の孔直径はまた、孔直径の変動性によって特徴付けることができる。本発明のある態様において、図16Aおよび16Bに示されるように、脱成分腐食した多孔質区域の孔直径は、一貫性があり、それによって、多孔質区域を通した平均孔直径の標準偏差は、平均孔直径の2倍を超えず、好ましくは、ほぼ平均孔直径を超えず、および最も好ましくは、平均孔直径の約0.25倍より大きくない。しかし、他の態様において、孔の直径はより変動し、および／または不規則であってもよい。
【０１１５】
多孔質区域またはコーティングの孔構造を特徴付けるためのなお別のパラメーターは孔の形状である。孔の形状の1つの尺度は、T.M. Cimino, A.H. Graham, T.F. Murphy ve A. Lawley「The Effect of Microstructure and Pore Morphology on Mechanical and Dynamic Properties of Ferrous P/M Materials」Advances in P/M & Particulate Materials, Proc. Int. Con., Vancouver, MPIF, 1999, Vol.2, pp.7-65/7-84において記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。光学顕微鏡または走査型電子顕微鏡野上の平面における孔の面積(A)および孔の円周(P)に関して形状因子(Form Factor)として計算される孔の形状は以下の通りである。
2008509742.tif 000006
【０１１６】
本発明のある態様において、脱成分腐食した多孔質区域は、約0.05〜約1.00、時折約0.40〜約0.80、または約0.50〜約0.80、およびある時には約0.10〜約0.60、または約0.20〜約0.60の平均孔形状因子を有する。
【０１１７】
多孔質層または媒体はまた、多孔質層表面の荒さによって特徴付けられてもよい。多孔質層の表面の粗さは、種々の表面プロフィールパラメーターを開示する確立された表面計測標準(例えば、ASME B46.1-1995またはISO 4287 - 1997、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる)によって特徴付けられてもよい。表面の粗さは、評価の長さに対して、その平均線から表面がどの程度逸脱しているかによって特徴付けされてもよい。評価の長さは、典型的には、約10ミクロン〜約100ミクロンの範囲にわたって、時折約20ミクロン〜約50ミクロンの範囲、および時々約30ミクロン〜約200ミクロンの範囲にわたって測定される。1つの一般的に使用されるパラメーターには、ピーク-谷表面荒さRtが含まれ、これは、平均線からの最も高いピークの高さ、および評価長さを横切る平均線からの最も深い谷の深さの合計である。この測定を使用して、脱成分腐食した多孔質区域または媒体は、典型的には、約0.1ミクロン〜約2.5ミクロンのピーク-谷表面荒さ、時折約0.2ミクロン〜約2.0ミクロン、および時々約0.5ミクロン〜約1.0ミクロンのピーク-谷表面荒さを有する。このまたは他の荒さ測定は、白色光干渉測定、原子間力顕微鏡法(AFM)、走査型電子顕微鏡(SEM)立体画像、およびSEM画像化(断面)と合わせた集束イオンビーム(FIB)を含む種々の十分に確立された技術のいずれかを使用することによって決定されてもよい。
【０１１８】
D.多孔質層の製造
ここで図8Aから8Cを参照すると、多孔質層を有する移植可能な医療用デバイス20を製造するための方法は、2つ以上の材料または構成要素のマトリックスを少なくとも含む移植可能なデバイスを提供する工程、およびマトリックスの少なくとも1つの構成要素を除去して多孔質層を形成する工程を適切に含む。マトリックスは、典型的には、1つまたは複数の犠牲材料および1つまたは複数の構造材料を有し、犠牲材料は、一般的に無傷である少なくとも1つの構造材料をそのままにしながら、構成要素除去プロセスによる除去が一般的には可能である。
【０１１９】
断面図である図8Aにおいて示されるように、ステントのような医療用デバイス20は、前駆体マトリックス層22、基材層24および管腔26を備えてもよい。前駆体マトリックス層22は、物理的蒸着、イオン移植、スパッタ蒸着、熱または電子ビーム蒸発、化学蒸着、パルスレーザー沈着などを含むがこれらに限定されない種々のプロセスによって基材層24に沈着することができる。このような技術を使用して、前駆体マトリックス層22は、構成要素への曝露の除去プロセスが、前駆体マトリックス層22の犠牲構成要素を除去し、多孔質マトリックスを後に残すように、以前に記載されたように、種々の材料からインサイチューで合成されてもよい。別の態様において、前駆体マトリックス22および基材層24は、同じ材料から作られてもよい。
【０１２０】
以前に記載したように、医療用デバイス20は、任意の適切なステントまたは他のデバイスを含んでもよく、前駆体マトリックス22、基材層24および／または他の層は、所定の任意の適切な配置、厚さなどを与えられてもよい。ある態様において、前駆体マトリックス層22は、デバイス20の外部表面に沿って配置されるのに対して、他の態様において、前駆体マトリックス層22は、内部表面、内部表面と外部表面の両方などに沿って配置されてもよい。前駆体マトリックス層22を形成するために使用されるマトリックスは任意の適切なマトリックスを含んでもよく、金属、金属合金、金属／非金属マトリックス、非金属／非金属マトリックスまたは3つ以上の構成要素の組み合わせであってもよい。種々の態様において、例えば、前駆体マトリックス層22の構成要素は、ニチノール、鋼鉄、クロム、真鍮、鉄、ニッケル、銅、アルミニウム、チタン、金、銀、タンタル、コバルト、タングステン、パラジウム、バナジウム、白金、および／またはニオブを含んでもよい。ある態様において、1つまたは複数のさらなる物質は、製造プロセスの間に孔形成を引き起こすかまたは増強するために、前駆体マトリックス層22中に包埋されてもよい。例えば、塩、酸化物粒子などが、孔形成を増強するために前駆体合金層22に加えられてもよい。
【０１２１】
1つの態様において、マトリックスは、構造材料としての金および犠牲材料としての塩化ナトリウム結晶を含み、ウォーターバス中での浸漬後に多孔質になる。孔のサイズは、塩結晶の寸法によって決定されてもよい。または、石英または二酸化ケイ素ナノ粒子を、構造材料として白金を利用するマトリックスの内部に分布した犠牲材料として使用することができる。このマトリックスは、石英または二酸化ケイ素ナノ粒子をフッ化水素酸に溶解した後で、多孔質白金層を形成する。非金属構造材料を、非金属犠牲材料と組み合わせることもまた可能である。1つの例は、同時沈着した窒化ケイ素およびポリスチレンのビーズ、続いてアセトン中の犠牲エッチングのマトリックスから形成された窒化ケイ素の多孔質層である。金属犠牲材料を利用する非金属マトリックスもまた、本発明の範囲内にある。1つの例は、ポリジメチルシロキサン(PDMS)およびニッケルのナノ粒子、続いて硝酸中のニッケルのエッチングのマトリックスから形成されるポリジメチルシロキサン(PDMS)の多孔質層である。当業者は、多くの他の材料の組み合わせが可能であることを理解する。
【０１２２】
1つの態様において、構造層は金属であり、犠牲材料は二酸化ケイ素である。好ましくは、構造層金属および二酸化ケイ素を同時スパッタリングすることによって製造される。好ましくは、二酸化ケイ素犠牲材料は、化学量論的二酸化ケイ素標的からスパッタされる。または、二酸化ケイ素犠牲材料は、酸素および少なくとも1つの他のガスを含むスパッタガス混合物を使用して、シリコン標的からスパッタされる。好ましくは、他のガスはアルゴンである。
【０１２３】
図8Bに示されるように、移植可能な医療用デバイス20は、典型的には、合金の少なくとも1つの構成要素を溶解するか、またはさもなくば除去して、前駆体合金層22から多孔質層を形成するために、物質またはエネルギー源(矢印)に曝露される。種々の態様において、任意の適切な物質が、合金の少なくとも1つの構成要素を除去するために使用されてもよい。1つの態様において、例えば、合金は、316Lステンレス鋼のようなステンレス鋼を含み、鋼鉄の少なくとも1つの構成要素を溶解する工程は、クロムを溶解し、かつ鉄およびニッケルを多孔質層として残すために、鋼鉄を熱水酸化ナトリウムに曝露させる工程を含む。別の態様において、銀金合金は、銀を溶解し、かつ金を多孔質層として残すために硝酸に曝露されてもよい(図7Aおよび7Bに示されるように)。
【０１２４】
別の態様において、L605のようなコバルトクロム合金は、銀、銅またはアルミニウムのような犠牲材料の装填によって修飾され、これは次には、硝酸、硫酸またはリン酸のような適切な溶媒中で処理することによって除去され、もともとのコバルトクロム合金の多孔質フィルムを残す。別の態様において、白金銅合金は、硫酸の存在下で脱成分腐食され、多孔質白金を生じる。ある態様において、ニチノールは、適切な溶解物質によって溶解され、多孔質層を残してもよい。溶解プロセスは、脱成分腐食プロセスを容易にするために、溶液中でデバイス20にバイアスをかけるための電気化学セルの使用を含んでもよい。合金および溶解物質または構成要素除去物質の任意の他の適切な組み合わせが意図される。さらに、溶解物質または熱もしくはエネルギー性プラズマのようなエネルギー源に医療用デバイス20を曝露させるための任意の手段が意図される。例えば、医療用デバイス20は、任意の適切な物質または物質の組み合わせに浸漬され、これを噴霧され、これでコートされるなどであってもよい。
【０１２５】
図8Cに示されるように、前駆体合金層22の1つまたは複数の構成要素は、多孔質層23を形成するために選択的に除去される。ある態様において、合金の少なくとも1つの構成要素を除去する工程は、合金の最も電気化学的に活性な構成要素の1つまたは複数を溶解することを含む。例えば、鋼鉄合金において、クロム構成要素が溶解されてもよく、鉄およびニッケル構成要素が残る。医療用デバイスの20のさらなる処理には、1つまたは複数の治療剤の多孔質層23への導入が含まれてもよい。任意の適切な薬剤が導入されてもよく、これらは任意の所望の方法によって導入されてもよい。例えば、治療剤を導入するための方法には、液体浸漬、真空乾燥、高圧注入、蒸気装填などが含まれるがこれらに限定されない。先の方法のさらなる独特な装填方法、またはバリエーションは、本願の他の箇所で詳細に説明される。
【０１２６】
1.熱的脱成分腐食
本発明の別の態様において、多孔質層を作製するための熱的方法が提供される。犠牲材料を除去する熱的方法は、エッチング液を用いる化学的方法と比較して、いくつかの状況において有利であり得る。例えば、エッチング液を用いる除去は、水素脆性を通して、得られるマトリックス層の完全性を減少する可能性がある。エッチング剤はまた、表面吸着または不完全な脱成分腐食に起因して、多孔質層の装填特性に影響を与える可能性がある。1つの態様において、1つまたは複数の構造材料および1つまたは複数の犠牲材料を有する前駆体マトリックスが、医療用デバイスに沈着される。少なくとも1つの犠牲材料が、その沸点および／または蒸気圧について選択される。特定の条件下で医療用デバイス上の前駆体マトリックスを熱的に処理することによって、犠牲材料の少なくとも一部分がマトリックスから除去されてもよい。熱的プロセスは、所望の程度の脱成分腐食を得るために、およびより厚い多孔質層中で所望の脱成分腐食を達成するために、反復されてもよい。この方法によって製造される多孔質材料の連続的な層は、同じかまたは異なる空隙率を有することができる。異なる空隙率を有する材料を用いて、複数の中間の熱的脱成分腐食の効果は、犠牲構成要素の相互拡散を減少し、空隙率間のより急激な遷移を有するPES層を生じる。
【０１２７】
熱的方法とともに使用されてもよい熱源には、赤外放射、可視光、紫外放射、誘導性の熱、レーザー照射、高頻度超音波またはこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。約400℃から約500℃の間までマトリックス温度を上昇させることができる熱源が使用されてもよいが、マトリックス温度を約600℃まで上昇させることができる熱源が好ましい。典型的には、熱処理は、熱処理プロセスからの夾雑関連の問題を減少するために真空環境下で実施されるが、これは必要なわけではない。1つの態様において、熱的脱成分腐食プロセスは、約10-5torr以下の真空レベルで実施される。他の態様において、熱的脱成分腐食プロセスは、約10-6torr〜約10-8torrの高真空で実施される。なお他の態様において、熱的脱成分腐食プロセスは、約10-9torr以下の超高真空条件で実施される。
【０１２８】
熱的脱成分腐食プロセス、および他の記載されたプロセスはまた、水素、塩素、酸素のような反応性のガス、または酸素、六フッ化硫黄、またはクロロフルオロカーボンのような反応性プラズマの存在下で実施することができる。反応性ガスまたはプラズマは、犠牲材料の除去を加速し得る。他の光学的または音波の供給源からのエネルギーは、熱的除去プロセスまたは他の除去プロセスをさらに変化させるために適用されてもよい。
【０１２９】
熱的脱成分腐食プロセスのために使用される前駆体マトリックスの構造材料には、L605、ステンレス鋼、白金、金、タンタル、チタン、ニチノール、およびこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。犠牲材料にはマグネシウムおよびインジウムが含まれてもよい。当業者は、前駆体マトリックスとして使用するために構造材料および犠牲材料の種々の組み合わせを選択することができる。前駆体マトリックスの1つの例は、約20％〜約40％マグネシウムとともに同時スパッタリングしたL605である。前駆体マトリックスは、加熱した基材、加熱していない基材、または冷却した基材上に沈着されてもよいが、加熱していない基材が好ましい。
【０１３０】
熱的方法は、所望の構成および／または特性を有するプログラム可能な溶出系を製造するために、本明細書に記載される1つまたは複数の他のプロセシング方法と組み合わせて使用されてもよい。種々の除去プロセスの順序、配列、および／または反復は、多孔質層の最終的な構成および特徴に影響を与える可能性がある。1つの例において、熱的脱成分腐食プロセスは、最初の多孔質層構成を形成するために最初に使用され、続いて様々な程度の特異性を有する最初の多孔質層構成のポアサイズを増加することができる、化学的エッチングプロセスを行う。
【０１３１】
2.ナノ多孔質構造の修飾
本発明の別の態様は、多孔質材料のさらなる修飾のための方法を含む。既存の多孔質材料は、PESの所望の溶出プロフィールについて最適以下である特徴的な寸法および密度を有する孔を有してもよい。例えば、既存の孔構造は、所望の溶出プロフィールのために不十分に小さい可能性がある。多孔質材料の構造を粗雑にするための方法を提供することによって、より高い間隙画分が達成されてもよい。修飾された構造は、PESのもともとの構造よりもある治療的用途のためにより良好に適している可能性がある。修飾プロセスはまた、最初の製造プロセスの間に生じた基礎構造の数を減少することによってPESの製造を単純化してもよく、次いでこのプロセスは、さらなる修飾プロセスを通して、PESのバリエーションを作るために使用される。これらの補助プロセスは、前駆体マトリックスの犠牲構成要素に除去を限定する代わりに、PESからの構造材料(すなわち、犠牲材料でない)を除去してもよい。1つの例において、異方性エッチング液が、一般的な孔方法論のさらなる修飾を用いて孔体積を増加するために使用されてもよい。異方性エッチング液は、マトリックス中の異なる方向に沿って異なる速度で残っている多孔質層から材料を除去する。等方性エッチング液はまた、一般的な孔構造形態を維持しながら、特徴的な孔の寸法を増加させるために使用することができる。これらのプロセスは、多孔質マトリックス中で単離されたさらなる犠牲材料を除去し、微小構造の再配列を可能にし、多孔質フィルムの機械的特性、および／または多孔質構造の表面関連効果を変化させるために利用することができる。
【０１３２】
多孔質層材料を作製する際に含まれるプロセスはまた、材料の他の得られる特性に影響を与えることができる。多くの脱成分腐食および脱成分腐食でないプロセスにおいて、前駆体マトリックスおよび対応する多孔質層またはフィルムの表面特性は、得られる多孔質材料の形成のエネルギー論および反応速度論に影響を与える可能性がある。本発明のある態様において、多孔質材料の所望の特徴は、バルク材料からの材料特性の寄与からはより少なく、表面関連効果の影響からより多く生じる。例えば、多孔質層の特定の表面の効果または状態は、治療剤を装填、保持、または溶出する際に有利であり得る。ある態様において、所定の多孔質材料についての表面状態は、多孔質材料全体を通しての結晶学的突出および付随する表面末端によってもたらされ得る。表面状態は、多孔質材料の物理的構造、組成、および環境の履歴に関する特定のエネルギー論を有することができる。化学的および熱的なプロセスの使用を通して、多孔質材料の表面は、所望の化学吸着または物理吸着特性について仕立てることができる。この仕立ては、種々の特性を有するエッチング液を用いて実施されてもよい。等方性エッチング液は、原子種の除去において区別せず、相対的に電荷を有さない多孔質層の表面特性をそのままにするのに対して、異方性エッチング液は、方向の一部から材料を優先的に除去することができ、それによって、表面ステントの分布を歪曲する。ある熱的および化学的プロセスの下で、表面上の原子の物理的配置は、変化されまたは表面再構築を受けることができる。熱的または化学的プロセスを用いる表面再構築は、薬物の保持または放出を制御するために使用することができる。
【０１３３】
ある態様において、チタン、金または白金の層またはコーティングのような保護層またはコーティングが、医療用デバイス20に形成または付加されてもよい。多孔質層23は生体適合性でないかもしれないという懸念が存在する場合、不動態化層が、生体適合性を増強するために多孔質層23に沈着されてもよい。例えば、非常に薄い金の層が、脱成分腐食された多孔質層23に電気メッキされてもよい。電気を使わない沈着もまた、同じ効果を達成するために使用してもよい。多孔質層23の組成に依存して、多孔質コーティングはまた、化学的に、または反応性イオンプラズマ中で不動態化されてもよい。
【０１３４】
E.多孔質層を有する治療剤の使用
本発明の任意の移植可能な医療用デバイスは、1つまたは複数の多孔質層12中に配置された1つまたは複数の治療剤を含んでもよい。上記に議論されるように、任意の薬剤または薬剤の組み合わせが含まれてもよい。加えて、以下にさらに説明されるように、薬剤を多孔質層に導入するための任意の適切な方法が使用されてもよい。
【０１３５】
多孔質層または医療用デバイスの層は、以下を含むがこれらに限定されない種々の治療剤のいずれかの1つまたは複数を付加されてもよい:薬物化合物、ホルモン、プロホルモン、ビタミン、抗再狭窄剤、抗血栓剤、抗生物質、抗血小板剤、抗凝固剤、抗炎症剤、キレート剤、小分子干渉RNA(siRNA)、モルホリノ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗新生物剤、放射線造影剤、放射性同位元素、免疫調節剤、プロドラッグ、抗体フラグメント、抗体および生細胞、アクチノマイシン-D、バチミスタット、c-mycアンチセンス、デキサメタゾン、パクリタキセル、タキサン、シロリムス、タクロリムスおよびエベロリムス、非分画性ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサプリン、ヒルジン、ビバリルジン、チロシンキナーゼ阻害剤、グリベック、ワートマニン、PDGF阻害剤、AG1295、rhoキナーゼ阻害剤、Y27632、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、ニフェジピン、およびACE阻害剤、合成多糖、チクロピニン、ジピリダモール、クロピドグレル、フォンダパリナックス、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、r-ウロキナーゼ、r-プロウロキナーゼ、rt-PA、APSAC、TNK-rt-PA、レテプラーゼ、アルテプラーゼ、モンテプラーゼ、ラノプラーゼ、パミテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、アブシキシマブ、チロフィバン、オルボフィバン、ゼミロフィバン、シブラフィバン、およびロキシフィバン。Ungerらによって米国特許第5,580,575号において記載されるような治療用薬物送達ミクロスフェアおよび局在化された遺伝子治療を実行するためのベクターもまた、多孔質層とともに使用可能である。これらのベクターにはウイルスベクターおよびプラスミドDNAベクターが含まれてもよい。
【０１３６】
他の適切な治療物質には、他のグルココルチコイド(例えば、ベータメタゾン)、アンギオペプチン、アスピリン、成長因子、オリゴヌクレオチドが含まれ、ならびにより一般的には、抗有糸分裂剤、抗酸化剤、代謝拮抗物質、および抗炎症剤を使用することができる。抗有糸分裂剤および代謝拮抗物質は、ABT-578、CCI-779、バイオリムス-A9、テムシロリムス、メトトレキセート、アゼチオプリン、ビンクリスチン、5-フルオロウラシル、アドリアマイシンおよびムタマイシンのような薬物を含むことができる。抗生物質薬剤は、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシン、およびゲンタマイシンを含むことができる。他の特定の薬剤には、抗CD34抗体、ミコフェノール酸、ビタミンE、ω-3脂肪酸、テンパミン、ドセタキセル、シトクロムP450機能を変化させるための薬剤、シクロスポリン、アゾール系抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マクロライド系抗生物質、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、デラビルジン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、サキナビル、リトナビル、グレープフルーツ汁抽出物、ミフェプリストン、ネファゾドン；リファブチン、リファンピン、およびリファペンチンを含むリファマイシン；カルバマゼピン、フェノバルビタール、およびフェニトインを含む抗痙攣薬、エファビレンツおよびネビラピンを含む抗HIV剤、ならびにセント・ジョーンズ・ワートを含むハーブ剤を含んでもよい。治療剤はまた、任意の大環状ラクトン、細胞周期のG1期で選択的に作用する任意の細胞周期阻害剤、細胞周期のG1期を通して細胞周期の進行に関与するサイクリン依存性キナーゼの阻害剤、フロボピリドールおよびその構造アナログの群の任意の1つまたは複数、内因性P27キナーゼを上昇させる薬剤、阻害タンパク質、スタウロスポリンおよび関連する低分子、プロテインキナーゼを選択的に阻害して、一連の成長因子に応答して平滑筋中でシグナル伝達と拮抗する、チルフォスチンのクラスを含むプロテインキナーゼ阻害剤、またはラパマイシンの哺乳動物標的の阻害剤、高親和性細胞質タンパク質FKBP2に結合し、かつラパマイシンと類似の薬理学的特性を有するアナログまたはコンジナーである任意の薬剤であり得る。
【０１３７】
1つの態様において、本発明において使用することができる薬物または生物学的に活性な物質は、医療用デバイスへの身体組織の曝露から、有害な生理学的反応を減少または予防するもののような任意の治療物質であり得る。1つの特定の態様において、多孔質層に組み込まれる薬物は、イオン性界面活性剤を実質的に含まない。これらの薬物は様々な物理状態、例えば、分子分布、結晶形態またはクラスター形態であってもよい。
【０１３８】
本発明の別の態様において、多孔質区域を有する医療用デバイスまたはステントは、医療用デバイスまたはステントの周辺の組織または血管を治療するための第1の治療剤を、第1の治療剤の分解、取り込みまたは他の薬理学的特性を変化させるための第2の薬剤とともに供給される。1つの例において、第1の治療剤の組織または血液濃度は、薬物の代謝にしばしば関与するシトクロムP450酵素系の変化を通して変化されてもよい。シトクロムP450系は、典型的には、肝臓を用いて同定されているが、この系は、小腸の腸細胞、および血管壁の平滑筋細胞において有意な活性、特に、シトクロムP450のCYP3ファミリーを有するという証拠もまた存在する。CYP1、CYP2およびCYP4ファミリーのような他のシトクロムP450遺伝子もまた、含まれる可能性がある。特定の治療剤にとって、1つまたは複数のファミリーのシトクロムP450酵素が、その薬剤の代謝に関与する可能性がある。好ましい態様において、シトクロムP450系によって代謝される治療剤は、以下を含むがこれらに限定されないシトクロムP450の阻害剤と組み合わせて使用されてもよい:シクロスポリン、アゾール系抗真菌剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、カルシウムチャネル遮断薬、ジルチアゼム、ベラパミル、マクロライド系抗生物質、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、デラビルジン、プロテアーゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、サキナビル、リトナビル、選択的-セロトニン再取り込み阻害剤、フルオキセチン、H2受容体アンタゴニスト、シメチジン、生薬、グレープフルーツ汁抽出物、ミフェプリストン、およびネファゾドン。しかし、治療溶出医療用デバイスにおけるこれらの薬剤の使用は、シトクロムP450阻害剤としてのそれらの使用に限定されなくてもよいことに注意されたい。他の態様において、シトクロムP450系を誘導するための薬剤もまた使用されてもよく、これには、リファブチン、リファンピン、およびリファペンチンを含むリファマイシン；カルバマゼピン、フェノバルビタール、およびフェニトインを含む抗痙攣薬、エファビレンツおよびネビラピンを含む抗HIV剤、ならびにセント・ジョーンズ・ワートを含むハーブ剤、が含まれるがこれらに限定されない。シトクロムP450誘導剤は、シトクロムP450系によって代謝される治療剤の局所的送達からの系の副作用を減少する可能性があるので、有用であり得る。ある態様において、シトクロムP450阻害剤およびシトクロムP450誘導剤は、治療剤とともに使用されてもよい。例えば、局所的に送達された治療剤の効果は、シトクロムP450阻害剤の局所的送達によってブーストされてもよいのに対して、シトクロムP450誘導剤は、治療剤の副作用を減少するために、全身的に、または異なる局在化部位もしくはシトクロムP450阻害剤から下流の部位のいずれかで供給されてもよい。上記の態様は、第1の治療剤および第1の治療剤の薬理学的効果を修飾するための第2の薬剤に言及しているが、本発明の他の態様において、1つより多くの治療剤および／または1つより多くの修飾剤が提供されてもよい。任意の1つの治療剤が、0、1つまたは複数の修飾剤に影響を与える可能性があり、任意の所定の修飾剤が、1つまたは複数の治療剤に影響を与える可能性がある。
【０１３９】
例えば、代謝酵素シトクロムP450モノオキシゲナーゼの最も強力な阻害剤の1つであることが知られているHIVプロテアーゼ阻害剤であるリトナビルは、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物(またはその薬学的に許容される塩)の薬理学を改善するために使用されてもよく、これには、リトナビルまたはその薬学的に許容される塩を同時投与する工程が含まれる。組み合わせて投与される場合、2つの治療剤は、同時にもしくは違うときに投与される別々の組成物として製剤化することができ、または2つの治療剤は、単一の組成物として投与することができる。シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝され、かつリトナビルとの同時投与から恩恵を受ける可能性がある薬物には、シクロスポリン、FK-506、ラパマイシン、パクリタキセル、タキソール、タキソテールなどが含まれる。
【０１４０】
本発明の1つの態様において、プロドラッグおよび反応物が、医療用デバイスの多孔質層に装填される。反応物は、プロドラッグをその活性型に転換することが可能である。反応物／プロドラッグの対を使用することによって、プロドラッグの活性型の効果は、デバイスの移植部位に少なくとも部分的に局在化可能であり得る。このことは、治療剤の全身性の副作用を減少し得る。反応物／プロドラッグの対はまた、さもなくば活性薬物の短い半減期に起因して達成不可能である、移植物に治療活性を提供し得る。他の態様において、移植部位において全身的または局所的に見い出される1つまたは複数の反応物がプロドラッグを活性型に転換するために使用される。このような反応物は、全身的に利用可能であるか、または局所的な酵素を含んでもよい。
【０１４１】
別の態様において、複数の治療剤が、複数の多孔質層23から構成される多孔質マトリックスに導入されてもよい。以前に記載したように、複数の多孔質層は、ポアサイズおよび密度と同様に、原子組成が異なってもよい。組成の変動は、薬剤とコーティングの間で起こる優先的な結合を許容することができ、薬剤の溶出反応速度論を変化させる。ポアサイズおよび密度もまた、各層からおよび各層を横切っての治療剤の輸送の反応速度論に影響を与える。従って、複数の多孔質層の使用は、複数の治療剤の溶出の反応速度論を制御することを許容することができる。
【０１４２】
さらなる態様において、生細胞が、デバイス20の管腔26中にカプセル化されてもよい。1つのこのような態様において、全体のデバイスは多孔質に作られてもよい(その結果、内腔およびデバイスの外部が多孔質層によって分離される)。生細胞(例えば、膵島細胞)は内腔にカプセル化することができ、層の空隙率は、さもなくばカプセル化された細胞を攻撃または損なう可能性のある抗体および他の免疫系の因子の接近を妨害しながら、選択された分子(例えば、酸素、グルコース;ならびにインスリン、インターフェロンのような治療用細胞生成物)の輸送を可能にするように調整される。
【０１４３】
F.多孔質層への治療剤の装填
ナノ多孔質コーティングを使用するための主要な難関は、投薬量、薬物の安定性、薬物の量、生体適合性、放出反応速度論、および全体的なデバイスの効力を注意深く制御する様式で治療剤を装填するための効果的な方法を同定することである。克服されなければならない1つの制限は、コーティングが、薬物装填溶媒を用いる装填を妨害し得る捕捉された空気を含むことである。この制限は、治療剤を含む溶媒の導入の間、その後、およびその前に、ウェッティングプロセスならびに真空および／または圧力装填技術を使用して克服することができる。装填プロセスの前に、コーティング中のガスを、装填溶媒中での高い溶解度を有するガスで置き換えてもよく、従って、拡散プロセスによってガスの除去を容易にし、および／または空気の高い溶解度を有する溶媒を使用する。例えば、治療剤を装填することと適合可能である多くの疎水性および親水性の溶媒中の空気よりも、より高い溶解度を有する窒素またはCO2ガスを使用してもよい。また、装填溶液でのPES中のナノ孔の充填を大きく改善するために、「プレウェッティング」工程において問題の装填溶媒の蒸気または気相を使用してもよい。
【０１４４】
装填プロセスにおいて使用される溶媒はまた、ナノ多孔質コーティングへのそれらの深い浸透を可能にするために、適切な粘度および濡れの特性を有さなければならないが、生体適合性を保証するために、装填後に溶媒の効果的な排除を可能にするための適切な蒸気圧、薬物の安定性、体液での再ウェッティング(rewetting)、および／または治療剤の適切な溶出の特性もまた、有さなければならない。いくつかの独特な方法が、これらの制限を克服するために同定されている。
【０１４５】
1つの方法は、コーティングの適切な装填を達成するために、治療剤を含むが、適切な溶解度特性、蒸気圧、粘度、および濡れの特性を有する溶媒を使用する溶媒に、コートされた生物医学的デバイスを単に浸漬することである。1つの態様は、装填のために広い範囲の濃度を提供するために、治療剤について異なる溶解度を有する、段階的な濃度のエタノール、他の溶媒、または共溶媒を使用することである。装填後、次いで、生物医学的デバイスは、制御された洗浄または他の特殊化された処理工程(以下を参照されたい)およびその後の、滅菌を含む引き続く製造プロセスの前の保存のための空気乾燥または制御された真空下での乾燥、ならびにパッケージングに供することができる。この方法は、薄いコーティング(例えば、＜1ミクロン)には大部分適用可能であるが、より厚いコーティング(＞1ミクロン)の上部層の上またはその中に治療剤を選択的に沈着させるためにもまた使用されてもよい。
【０１４６】
より厚いコーティングに装填するために所望され得る別の方法には、制御された真空(大気下)圧力下で装填を実行する工程が含まれる。これは、一定の真空と、段階的または勾配的な変化の両方の使用を含む。真空装填のある態様において、溶媒の蒸気圧と比較して、真空圧力を最適化することが有益である。例えば、問題の溶媒の蒸気圧をわずかに超える真空圧力下で、高いラパマイシン溶解度を有する、エタノール、アセトン、メタノール、ベンジルアルコール、DMSO、または他の溶媒中にラパマイシンを装填することができる。コーティングの厚さに依存して、1分間から30日間またはそれ以上の様々な時間の装填後、溶媒は、空気乾燥、または問題の溶媒の蒸気圧を超える真空圧力下での乾燥によって除去することができる。
【０１４７】
別の態様において、コーティングは、捕捉された空気の、装填溶媒の蒸気相との交換を誘導するために、装填溶媒の蒸気圧よりも下の大気圧下に配置される。次いで、治療剤を含む溶媒の装填を最適化するために、大気下圧力、周囲圧力、または大気より上の圧力のいずれかで、治療剤を含む装填溶液にPESデバイスを導入してもよい。
【０１４８】
例えば、エタノールの場合において、真空装填は、典型的には、60torrまたは室温で約45〜50torrである、100％エタノールの蒸気圧を超える圧力で行われる。理想的には、使用される真空圧力は、装填プロセスの間に溶媒の過度のまたは急速な損失を妨害するための装填の条件下で、装填溶媒(または複数の溶媒)の蒸気圧力よりも高い0.1〜5torrである。しかし、ある態様において、捕捉されたガスの除去、および治療剤を含む溶媒との効果的な置き換えを容易にするために、蒸気圧の下および上の周期を慎重に行ってもよい。周期の時間は、典型的には、溶媒、蒸気圧、装填される薬剤、温度、および他の装填条件に依存して、1〜5秒間、ある態様においては、5秒間〜1分間、1分間〜10分間、または10分間〜数時間の範囲の期間である。装填後、次いで、試料は、治療剤の表面沈着の量粗制御するための手順(以下を参照されたい)に供され、および空気乾燥されるか、もしくは水の蒸気圧よりも低い蒸気圧下で乾燥され、および／または溶媒の効果的な排除を確実にするために増加した温度に供される。また、溶媒の蒸気圧を低下させるために減少した温度で実施してもよく、従って、空気のより有効な除去および装填溶液との置き換えを容易にするために、より低い蒸気圧の使用を可能にする。すなわち、可能である最も低い真空圧力の使用を可能にするために、溶媒の凝固点よりもわずかに上まで装填温度を減少させることができる。
【０１４９】
先の方法の1つの特定の態様は、100％エタノールの容器を備える真空チャンバー中にPESデバイスを配置し、一般的にエタノールの蒸気圧よりも下(例えば、20℃において＜44torr)の値までチャンバー中の圧力を減少させ、チャンバーを閉じ、次いで、PESコーティングの厚さに依存して、約1分間〜約数日間以上の範囲の期間の間、PESコーティング中でエタノール蒸気の空気との交換を可能にすることである。次いで、PESデバイスは、大気下圧力、周囲圧力、または大気より上の圧力のいずれかで、ラパマイシン(シロリムス)のような治療剤を含む100％エタノールの溶液中に導入される。非周囲圧力装填の場合において、先の方法は、図9Aおよび9Bに示されるように、装填溶液へのPESデバイスの遠隔制御を可能にする装置を使用して実施されてもよい。別の態様において、真空チャンバーは周囲圧力まで導かれ、PESデバイスは、治療剤を含む装填溶媒に手動で導入され、次いで、本願の他の箇所に記載されているような引き続く装填プロセスに進む。
【０１５０】
先のものの修飾であるさらなる方法は、記載されるような1つの溶媒に装填すること、および次いでデバイスを取り外し、治療剤についてより低い溶解度(真空ありまたは真空なしで)を有する第2の溶媒中に配置し、それによって、ナノ多孔質コーティング上とその中の両方での治療剤の選択的沈殿を促進することである。この方法は、「装填増大因子」-これは、治療剤の濃度の倍数である、コーティング中の自由な体積に基づいて計算されたものよりも多い治療剤の投薬量を提供する独特な利点を有する。
【０１５１】
この方法の1つの態様は、約90mg/mlのその最大溶解度および50〜60torr圧力で、100％エタノール中にラパマイシンを装填すること、エタノール装填溶液からデバイスを取り出すこと、および真空ありまたは真空なしではるかに低いラパマイシン溶解度を有する溶媒(例えば、20％エタノールまたは生理的食塩水)中にこれを直に配置することである。最終結果は、ナノ多孔質コーティングの内部表面の中およびその上、ならびに溶媒の界面およびコーティングの表面上でのラパマイシンの沈殿である。第2の溶媒の例には、0.01〜100％エタノール(所望の投薬量に依存する)、水、リン酸緩衝化生理食塩水、または生物医学的デバイスの表面上での制御された洗浄および治療剤の沈着、ならびにコーティング中での治療剤の沈殿提供するための、ラパマイシンを伴うかまたは伴わない他の水性溶液が含まれる。
【０１５２】
先の方法のさらなる修飾は、空気よりも装填溶媒中でより高い溶解度を有するガスで、ナノ多孔質中のガスを置き換えることを装填工程の前に行うことである。例えば、Gleevacのような親水性薬物を装填するための1つの態様は、空気と比較して、水溶液中で20倍より高い溶解度を有するCO2の大気中で装填を実行することである。同様に、CO2の使用はまた、エタノール、メタノール、およびアセトンのような溶媒中で、捕捉されたガスの除去およびラパマイシンのような疎水性薬物の装填を容易にする。
【０１５３】
好ましい態様において、ナノ多孔質コーティング中のガスはまた、蒸気形態の装填溶媒または装填溶媒中で混和性である類似の物質で、置き換えまたは置換されてもよい。蒸気形態の装填溶媒を液体形態に凝縮することによって、装填溶媒との凝縮された蒸気の混合は、ガス状物質と装填溶媒との間の溶解度に関する懸念なしで行うことができる。蒸気形態の溶媒の凝縮は、装填環境の能動的もしくは受動的な冷却によって、または溶媒による間質腔の充填の間に別々に行ってもよい。蒸気形態の溶媒は、それがより低温の液体形態の装填溶媒と接触するにつれて凝集することができる。
【０１５４】
先の方法のさらなる修飾は、コートされた生物医学的デバイスを、装填プロセスの間に陽圧に、または真空圧力と陽圧との間のサイクルに供することである。1つの態様は、100％エタノール中、60torrにおけるラパマイシンのための最初の装填工程、続いて、装填溶液(または沈殿溶液)を、ナノ多孔質コーティングにより深く強制して入れるために、大気圧よりも高い圧力の適用を行うことである。
【０１５５】
本発明のさらなる態様は、治療剤を含む装填溶媒への曝露の前に、一定の時間の間、デバイスを真空中に配置することによって、生物医学的デバイスのPESから空気を排除する工程を含む。この場合、PES中の圧力は大気圧下である。次いで、真空系中の装填溶液にデバイスを浸漬することができ、次いで、捕捉されたガスまたは孔中の空気に存在するより高い周囲圧力に起因して、コーティングおよび孔中深くへの装填プロセスを増強するために、圧力を大気圧またはそれ以上に導く。この目的のための装填デバイスの1つの態様は、図9Aおよび9Bに図示される。
【０１５６】
別の装填方法は、開示された方法の組み合わせを使用して、反復する装填工程および乾燥工程を含む。例えば、1つの態様は、100％エタノール中、50〜60torrにおいてラパマイシンまたはそのアナログの飽和または過飽和溶液をPESに装填する工程、続いて、反復する装填工程の間の空気乾燥工程(または真空乾燥工程)を含む。また、装填の回数および／または温度、ならびに装填の間の洗浄工程または処理工程を変化させることができる。最後に、真空装填と陽圧装填の間、ならびに高いおよび低いラパマイシン溶解度を有する溶媒の使用を交互に行うことができる。
【０１５７】
先の装填工程において沈着した治療薬剤の除去を回避するために、飽和または好ましくは過飽和の装填溶液(例えば、飽和溶液に規定量のさらなる固体の治療剤を加えることによって作製される)を使用することは有利であるが、必要なわけではない。これらの方法の使用は、薬剤の装填の増加を生じることができる。この増加は、飽和または過飽和溶液中の治療剤の濃度によって乗算されるPES孔体積によって計算されるような、伝統的な装填方法によって達成される理論的な薬物装填の数倍であり得る。より具体的には、PES多孔質層の薬物濃度または薬物装填は、以下の等式によって計算され得る。
2008509742.tif 000007
ここで、A％はPES多孔質層の平均間隙画分であり、BはPES多孔質層の平均厚さマイクロメートルであり、Cは溶液中の治療剤の最大濃度であり、およびDは治療剤の分子量である。本発明のある態様において、理論限界の少なくとも約5倍の装填倍率が達成される。時折、理論薬物濃度の少なくとも約10倍〜約25倍が得られる。なお他の態様において、理論限界の少なくとも約50倍〜約100倍の薬物濃度が、本明細書に記載される方法によって達成される。例えば、エタノール蒸気交換、続いて反復する装填-乾燥工程(交互の真空レベルを用いる)を使用することによって、実質的により高いレベルのラパマイシン濃度を、多孔質ステント中で達成することができる。なお他の態様において、結晶性ラパマイシンは、多孔質区域に沈着されてもよく、または多孔質区域中で形成されてもよく、上記の等式によって計算されるようなラパマイシンの理論限界よりも、少なくとも約1000倍〜約2000倍以上の濃度を提供する。
【０１５８】
溶媒を使用して治療剤を装填することについてのさらなる難問は、装填の完了の際の溶媒および／または治療剤以外の残渣の物質の選択的除去である。本発明の1つの態様において、このプロセスは、以下を含むがこれらに限定されない以下の手法の1つまたは複数によって達成される:周囲圧力における空気乾燥、大気圧下圧力における乾燥、系の温度の増加、問題の溶媒について選択的である化学乾燥剤の使用、および残渣の物質および溶媒の乾燥または中和を促進し得る不活性ガスへの曝露。
【０１５９】
先の方法は、網羅的であることを意図するのではなく、むしろ、多くの形態および種類のナノ多孔質コーティング中での治療剤の沈着のための装填工程および処理工程を容易にするために利用することができる一般的な装填の原理のいくつかの特定の例のみを例証する。
【０１６０】
治療剤の制御された送達のためにナノ多孔質コーティングを装填および処理する際のさらなる考慮は、治療剤の表面および表面化の沈着を制御する工程を含む。処理する工程は、治療剤について既知の溶解度を有する溶媒中でのバッチ洗浄を含んでもよい。確かに、生物医学的デバイスから正確な量の治療剤を除去するために使用するために、正確な量の「洗浄」溶媒を計算することができる(すなわち、これは、溶解度、装填工程の間に沈着した治療剤の合計のペイロードの関数である)。例えば、治療剤の合計のペイロードを最適化することを望む場合に、表面の薬剤の除去を最小化するために、治療剤に対して非常に低い溶解度を有する溶媒を利用してもよい。しかし、他の場合において、表面上の治療剤の「突発的」放出を減少させること、および／またはある表面物質を選択的に除去する溶媒を用いる、高度に制御された洗浄によってコーティングの表面上の第2に治療剤を装填し、従って、さらなる治療剤のより制御された表面沈着を可能にすることを望んでもよい。例えば、これは、第1の装填溶媒中で比較的不溶性であるさらなる治療剤に対する装填溶媒、または深い装填と一貫性のない粘度を有する装填溶媒の使用を含んでもよい。
【０１６１】
ナノ多孔質コーティングの表面上の治療剤の制御された沈着のためのさらなる方法は、制御された気流(高速の空気または他のガスを含む)を用いるバッチ処理、および／または制御された機械的拭き取り技術を含む。
【０１６２】
先の装填方法および処理方法は、製造の時点で、またはデバイスの使用の部位で行われてもよい。ある場合において、これは、真空および圧力デバイス、ならびに洗浄デバイスを含むがこれらに限定されない特殊な装置を必要としてもよい。図9Aおよび9Bに戻って参照すると、装填デバイスの1つの態様は、デバイスが真空下にありながら、溶媒装填の遠隔制御された開始を含む。この装填デバイスは、真空ポンプ30に接続された真空チャンバー28、機械的または磁気トリガー32、ヒンジ36および試薬チュービング38に接続された試薬収容物34を備える。真空ポンプ30は、好ましくは、真空チャンバーから空気を除去することが可能である真空ポンプであり、1つまたは複数のプログラム可能な溶出ステントがチャンバー28の中に配置される。磁気トリガー32が開放されるとき、試薬収容物34は、旋回しながら下降し、治療剤40が、十分な試薬の装填に達するまで、試薬チュービング38を通して流れることを可能にする。別の態様において、機械的または磁気トリガー32は、PESへの治療試薬の流れを提供する試薬ポンプを制御する。PESコートされた生物医学的デバイスは、問題のデバイスの特性に基づいてカスタマイズされた、単純なバッチ装填デバイスとともに、その容器中に確保されてもよい。例えば、ステントの場合において、これらは、ステントの管腔中に挿入された不活性材料から作られた複数の「歯」からなる櫛様デバイス上に保持され、隣接するステントが装填溶媒の流れを許容するために分離されるように保持される。当業者は、特定のデバイス、治療剤および他の特徴に依存して、他の構成を提供することができる。
【０１６３】
図10は、PESに装填された親水性治療物質の累積的反応速度論および溶出速度の1つの例を示す。シリコンウェハ上の2ミクロン厚のPESに、真空条件下で72時間、親水性物質(4400ダルトンFITC-デキストラン)を装填した。FITC-デキストランを、定量の容易さのために利用したが、しかしこれは、親水性物質および他の物質の放出を模倣する。FITC-デキストラン装填したPESデバイスは、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、溶出のために2.0mlバイアルに配置した。一定の試料体積を、蛍光光度計(EX 485nm)上でのFITC-デキストランの測定のために毎日除去した。等量のPBSをバイアルに再び加え、2.0mlの体積を維持した。任意の累積FITC-デキストラン放出の値(左のy軸、青丸)および溶出速度の値(右のy軸、赤三角)を、時間(x軸、日数)に対してプロットした。PESは、少なくとも30日間、FITC-デキストランを放出し続けた。
【０１６４】
図11は、PESの空隙率の変化に伴う治療物質の累積溶出反応速度論の変化を図示する。シリコンウェハ上の空隙率1および空隙率2の2ミクロン厚のナノ多孔質PESを、図10に記載されるものと同じに、FITC-デキストラン(疎水性試薬、分子量4400)を装填した。試料「空隙率1」(上の曲線)の相対的空隙率は、試料「空隙率2」(下の曲線)の相対的空隙率よりも大きかった。PESの空隙率を増加させることは、装填され、経時的に放出されるたFITC-デキストランの相対量を変化させる。図11および以下の図において示される結果は親水性および疎水性薬物ならびに科学試薬を記載しているが、例証された保存および放出の特性は任意の治療物質に適用されることに注目するべきである。
【０１６５】
図12Aおよび12Bは、溶媒を変更することによるPES中の試薬の累積溶出反応速度論に対する変化を示す。2ミクロンのナノ多孔質PESに、「溶媒1」(白四角)および「溶媒2」(黒四角)に溶解したラパマイシン(シロリムスとしても公知、疎水性治療薬物または試薬)を装填した。PESには、真空条件下で72時間装填した。図12Aは、2.0mlの1-オクタノール中に直接的に溶出すること、および分光光度法(279nmの吸収波長)によってラパマイシン濃度を決定することによってPES中の全体のペイロードを表す。図12Bは、PBS/1-オクタノール相分離(疎水性薬物の溶出速度を決定するための工業分野における標準)への溶出による7日間にわたる累積溶出反応速度論を表す。
【０１６６】
図13は、装填時間を変化させることによる、PES中の試薬のペイロードの変化を示す。1ミクロン厚のナノ多孔質PESに、ラパマイシン(シロリムスとしても公知、疎水性治療試薬)を、24時間および72時間、真空条件下で装填した。
【０１６７】
図14を参照すると、装填した試薬は、もともとの溶媒の様々な割合の中でデバイスを洗浄することによってPESから選択的に除去することができる。1ミクロン厚のナノ多孔質PESに、ラパマイシンを、72時間、真空条件下で装填した。次いで、PESを、ラパマイシンを溶解し、かつPESに30分間装填するために使用されたもともとの溶媒の「パーセント値1」(黒四角)および「パーセント値2」(白四角)に曝露させた。なぜなら、ラパマイシンの溶解度は、ラパマイシンのパーセンテージが減少するのに伴って減少するからである。
【０１６８】
図15は、PESのための組成および装填条件に対する変化が、いかにして試薬のペイロードを変化させるかを例証する。1ミクロン厚のナノ多孔質PESに、反復真空装填、乾燥、および洗浄工程を用いてラパマイシンを装填し、ペイロードの決定を図12に記載されるように行った。結果は、PESおよび装填方法における変化の組み合わせに伴って、薬物装填ペイロードを変化させる能力を実証する。
【０１６９】
G.ナノ多孔質層の他の効果
以前に言及したように、本発明のある態様は、治療-溶出構成要素を必要としない、多孔質コーティングを使用する治療の方法例えば、吸着または吸収を通しての種々の薬剤の組織内殖または除去に関する。多孔質ステントのための他の非治療的溶出用途のまた、本発明の範囲内で意図される。例えば、本発明者らは、多孔質コーティングを有するステントの使用は、単独で、血管内腔における狭窄または細胞増殖を減少する効果を有し得ることを発見した。本発明者らによって実施される1つの研究において、市販のベース金属ステント(Guidant, Inc., INによるVISION(登録商標)ステント)が、90日間の期間にわたる血管の狭窄を評価するために、開示された発明の脱成分腐食された多孔質コーティングでコートされた同じステントと比較された。図17を参照すると、この研究の結果は、対照のベース金属ステントが約42％の内腔狭窄を示したのに対して、処理したステントは、約25％のみの内腔ステントを示した。この研究は、12〜16週齢でありかつ25〜45キログラム体重のユカタンミニスワインブタ(Yucatan miniswine pigs)において実施した。麻酔を各ブタにおいて誘導した。7Fカテーテルを挿入し、冠状動脈の構造を可視化した。ステント直径は、約10〜20％サイズが大きいことを達成するために、標的血管の直径の目視的な見積もりに基づいて選択した。各被験体は、冠状動脈の構造の適合性に依存して、左前下行枝動脈、左回旋枝動脈、または右冠状動脈中に、3つまでのステントを受容した。被験体は、手術後28日間、クロピドグレルで、および研究の期間中アスピリンで治療した。研究期間の最後に、被験体を麻酔し、7Fカテーテルを用いてカテーテル処置し、冠状動脈の血管造影を再度実施した。次いで、被験体を安楽死させ、組織病理学的分析および定量的形態計測分析のために心臓を取り出した。
【０１７０】
多孔質ステントによる狭窄の減少は、改善された生体適合性および組織治癒を含む、多数の病因に起因する可能性がある。管腔中に孔または構成された表面構造を欠くむき出しの金属ステントの単なる存在は、滑り、摩擦、細胞-マトリックス-ステント接着の断片化、およびむき出しの金属ステントの周囲の組織に対する慢性的な刺激を生じる可能性がある。これらの効果は、心臓の収縮および弛緩の間に血管の反復性の機械的変形によって悪化する可能性がある。このような効果および相互作用は、多孔質コーティングを備えるステントを用いて減少する可能性がある。本発明者らによる研究は、内皮細胞および平滑筋細胞が、むき出しの金属表面と比較して、多孔質コーティングに対して改善された接着を有することを示した。多孔質コーティングは、むき出しの金属ステントと比較した場合に、ステントへの細胞および細胞外マトリックス構成要素の接着の増加を提供する可能性があり、これは次には、慢性的な刺激／炎症の治癒および／または減少を促進する。多孔質コートされたステントはまた、血管内腔におけるステントの固着を改善する可能性があり、これは、ステントと周辺の組織の間の界面に生成する機械的な力を減少する。ステント-組織界面における機械的な力の減少はまた、ステント移植に対する組織応答を変化させる神経-ホルモン的および自己分泌／傍分泌効果を生じる可能性がある。多孔質ステントは、これらの変化をさらに調節するために、単独で、または治療-溶出構成要素と組み合わせて使用されてもよい。ある態様において、むき出しの金属ステントと比較して、ステントへの細胞および細胞外マトリックス構成要素の接着の増加を提供し、次には、慢性的な刺激／炎症の治癒および／または減少を促進するするように適合されたナノ多孔質ステントは、約0.1nm〜約500nm、好ましくは約1nm〜約500nm、およびより好ましくは約1nm〜約50nmのポアサイズを有してもよい。別の態様において、ポアサイズは、約20nm〜約200nmである。この理論に束縛されることを望まないが、上記の態様において、孔範囲は、Park et al. Biomaterials 22:2671, 2001および Edelman et al. Circulation 103 (3): 429によって記載されているように、血小板または免疫細胞の活性化を含む有害な細胞応答を誘発することが知られているものよりも下であると考えられている。
【０１７１】
多孔質ステントを用いて狭窄速度に影響を与え得る代替的なまたは相補的なメカニズムは、脱成分腐食した構成要素中に含まれる金属の溶出または浸出である。多孔質コーティング中で使用される金属は、内皮および平滑筋の細胞に影響を与えている可能性があり、または炎症もしくは免疫学的な経路が変化している可能性がある。金属のこの溶出はまた、むき出しの金属表面と比較して、脱成分腐食したコーティングの表面積の増加によって増強される可能性がある。これらの金属は、孔を形成するための犠牲材料として使用されるものの残余または製造プロセスからの不純物と同様に、多孔質マトリックス中の構造構成要素として使用されるものを含む可能性がある。1つの例において、研究は、生体分解性のマグネシウムステントが、管腔直径を維持する際の顕著な恩恵と関連し得ることを実証した。Heublein et al., Biocorrosion of Magnesium Alloys: A New Principle in Cardiovascular implant technology, 89 Heart 651 (2003)およびDi Mario et al., Drug-Eluting Bioabsorbable Magnesium Stent 17 J. Interven. Cardiol. 391 (2004)。マグネシウムはまた、酸化マグネシウム(固体、不溶性塩基)の形態で、インビボで加水分解されており、かつ血管損傷において局所的pHを上昇させている可能性があり、これは次には、細胞増殖を抑制する可能性がある。pHの局所的変化はまた、酸化バリウムおよび酸化カルシウムを含む他の固体塩基を使用して達成されてもよい。マグネシウムは、血流中の塩化ナトリウムイオンの解離からの存在する塩素イオンのようなアニオンとともに反応している可能性がある。マグネシウムは、生物学的に活性な増殖剤として働く可能性があるこれらのアニオンと反応しており、かつこれらの濃度を減少させている可能性がある。マグネシウムは水溶液中ではカチオンとして働き、これは、Be、Ca、Sr、Ba、Ra、Li、Na、K、Rb、Cs、およびFrのような他のカチオンが類似の効果を示す可能性があることを示唆する。血管狭窄に影響を与えるための本発明とともに使用されてもよい他の金属には、コバルト、クロム、銀、金、チタン、亜鉛、アルミニウム、マンガン、タンタル、バナジウム、および白金が含まれる。
【０１７２】
H.ナノ多孔質層の特徴を有するデバイスを製造するための材料および方法
本発明の1つの態様において、血管狭窄に抵抗するための血管内腔への挿入のために、多孔質コーティングを有する血管ステントが提供される。このステントは、マグネシウム、コバルト-クロム、L605または他のコバルト-クロム合金、316Lステンレス鋼、銀、金、チタン、ニッケル、タンタル、バナジウム、白金、タングステン、ニチノール、またはその合金／組み合わせのような金属を含んでもよい。このステントは、約2.0mm〜約15mm、好ましくは約2.5mm〜約5mm、およびより好ましくは、約2.5mm〜約3.5mmの範囲内の直径を有してもよい。ステントの長さは、約5mm〜約50mm、好ましくは約8mm〜約40mm、およびより好ましくは約8mm〜約32mmの範囲であってもよい。多孔質コーティングの沈着の前に、ステントは、超音波方法、およびエタノール、アセトン、TCAまたはTCE、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム;または塩酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸などの物質を使用して、加工、洗浄、または前処理を行ってもよい。
【０１７３】
1つの態様において、多孔質コーティングを沈着するために、ステントは、約15ミリ-torrのAr+H2圧において、および約1000Vまで約20分間バイアスをかけたDCバックスパッタ(backsputter)を受ける。バックスパッタの圧力範囲は、2ミリ-torrから100ミリ-torrまでであり得るが、好ましくは、10から20ミリ-torrの間である。バイアスは、100V〜2000Vの範囲、好ましくは800V〜1200Vの範囲であり得る。または、RFバックスパッタリングもまた、使用することができ、この場合、ステントのバイアスは100V〜500Vの範囲である。バックスパッタ時間は、1分間〜120分間であり得るが、好ましくは10分間と30分間の間である。多孔質コーティングは、材料に依存して、1〜20ミリ-torr Ar、好ましくは2〜15ミリ-torrのAr、および最も好ましくは2ミリ-torr Ar圧力範囲、ならびに約100W〜約1000W、好ましくは約200W〜約500W、および最も好ましくは約225W〜約300Wまたは400Wのワット量のスパッタプロセスを使用して沈着されてもよい。スパッタ材料は、クロム、L605、マグネシウム、アルミニウム、銀、鋼、金、バナジウム、白金、タングステン、チタン、酸化アルミニウム、炭化ケイ素、二酸化ケイ素、または窒化ケイ素を含んでもよい。スパッタリング時間は、約5分間〜約60分間、好ましくは約6分間〜約30分間または60分間でさえの範囲であってもよい。約1分間〜約5分間の範囲内である前スパッタリング条件が存在してもよいし、存在しなくてもよい。1つの態様において、ステントの孔は、約10nm〜約500nm、好ましくは約15nm〜約300nm、おおよびより好ましくは約20nm〜約200nmのサイズの範囲である。沈着後、ステントは、室温で1％ HNO3で処理し、続いて真空中で10分間、600℃でアニールしてもよい。脱成分腐食溶液の濃度は、0.1％から65％ HNO3まで変化してもよい。脱成分腐食溶液の温度は、-5℃〜95℃の範囲であってもよいが、好ましくは、0℃〜70℃の範囲である。または、他の酸もしくは塩基(有機もしくは無機)もまた、スパッタ沈着材料を脱成分腐食するために使用されてもよい。これらの試薬には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、リン酸、シュウ酸、塩酸、フッ化水素酸、硫酸が含まれる。アニーリング温度は、200℃から1200℃まで変化してもよいが、好ましくは500℃〜800℃の範囲内である。アニーリング環境は、真空またはAr、Ne、N2、O2、H2、Xeのような低圧ガス、またはこれらの組み合わせであってもよい。アニーリングの間のガスの圧力は、1ミリ-torr〜100ミリ-torrの範囲内であってもよいが、好ましくは、5〜20ミリ-torrの範囲内である。多孔質コーティングは、孔のサイズの1から20倍の間、好ましくは孔のサイズの約1〜10倍、およびより好ましくは孔のサイズの約1〜5倍の孔間間隔を有してもよい。処理または洗浄の後、ステントは、N2または他のガスを使用して乾燥されてもよい。ステントは、治療-溶出構成要素を有してもよいし、有さなくてもよい。治療-溶出構成要素は、もしあれば、多孔質コーティングと一体であってもよい。多孔質コーティングは、その外部表面への治療-溶出構成要素で完全に満たされる必要はない。開いた孔を有する多孔質コーティングの少なくとも一部分を提供することによって、多孔質コーティングは、周辺の細胞増殖および／または血管狭窄を減少するように適合されてもよい。
【０１７４】
本発明のこれらおよび他の非溶出的特徴の実施は、単独で、または本発明の他の溶出的および非溶出的特徴と組み合わせてのいずれかで、当業者による日常的な実験を用いて、決定または最適化することができる。孔の空隙率、方向性、および／または構成、材料組成、送達の方法、自己拡張性、バルーン拡張性、ストラット配置、長さ、厚さ、ならびに直径に関するステントの特徴は操作されてもよく、本発明の範囲内にあることが意図される。脱成分腐食された多孔質ステントは、本発明の非限定的な例として開示されるが、狭窄抵抗性特性を示す他の形態の多孔質ステントまたは医療用デバイスおよび非多孔質ステントもまた意図される。
【０１７５】
冠状動脈ステントに加えて、本発明の他の態様は、末梢ステント、胆管ステント、脳血管ステント、血管移植片、プレートおよびスクリューのようは整形外科用固定デバイス、移植可能なぺーシングリードおよびセンサー、ペースメーカーおよび除細動器収容物などを含むがこれらに限定されない他の医療用デバイスとの、脱成分腐食されおよび／または多孔質のコーティングの使用を意図する。
【０１７６】
薬物溶出ステントのような局所的薬物-溶出技術は、治療剤の全身投与と比較して、治療剤のより高い組織濃度を提供するために使用されてきたが、脱成分腐食したナノ多孔質ステントの特徴は、既存の技術によって提供されるものよりもさらにより高い治療剤の組織濃度を許容することができる。1つの態様において、脱成分腐食したナノ多孔質ステントとのラパマイシンの使用は、7日間のインビボ値に基づき、0.01から2ng/mg組織まで、または約2ng/mg組織から約2000ng/mg組織を超えるまでの組織濃度を達成することが可能である。他の態様において、脱成分腐食ナノ多孔質ステントは、7日間のインビボ値に基づき、5ng/mg組織から、約1000ng/mg組織を超えるまでのラパマイシン組織濃度を達成することが可能であり、ある態様において、7日間のインビボ値に基づき、約3ng/mg組織から、約100ng/mg組織までのラパマイシン組織濃度を達成することが可能であり、他の例においては、7日間のインビボ値に基づき、約2ng/mg組織から、約500ng/mg組織までのラパマイシン組織濃度を達成することができる。なお別の態様において、脱成分腐食したナノ多孔質ステントは、7日間のインビボ値に基づき、約175ng/mg組織から、約500ng/mg組織を超えるまでのラパマイシン組織濃度を達成するために、調製および装填される。脱成分腐食プロセスは、形態学的に拡大縮小が可能な技術を使用して、治療剤の局所的送達を制御する能力を提供することができる。
【０１７７】
1.例A
1つの特定の例において、冠状動脈ステントは、L605(3.1A/s)およびマグネシウム(9.7A/s)を用いて、2×10-3torrアルゴン中で同時スパッタされ、重量で約30％のマグネシウムである合金コーティングを生じる。このステントは、1％ HNO3を使用して、約1℃で約5分間脱成分腐食され、続いて、約600℃で10分間、約10-5torr真空において、約200℃/分の傾斜速度を用いるアニーリングを行う。このプロセスは、図18における走査型電子顕微鏡像に示されるような脱成分腐食された層を生じる。得られる多孔質区域は、重量で約3％のマグネシウムであり、約1nmから約25nmまでのポアサイズの範囲を有する。
【０１７８】
さらなる態様において、約40rpmで約1時間の穏やかな攪拌で無水エタノールを使用してステントが洗浄される手順を使用して、ステントはラパマイシンを装填されてもよい。次いで、ステントは、約100mLの無水エタノールの7''×5''リザーバーとともに真空チャンバー中に配置される。真空ポンプは、約1torrの設定に設定され、約15分間作動される。次いで、チャンバーを密封し、ポンプを停止し、そしてリザーバーからのエタノール蒸気を、30分間、チャンバー中に充満させる。チャンバーを、大気圧まで通気させ、次いで、30mLの無水エタノールがステントを保持している容器に適用されるように開き、エタノールリザーバーを再び満たす。真空ポンプを約60torrに設定し、約3時間作動させ、次いで停止し、約5分間にわたって、チャンバーにゆっくりと通気させる。ステントを真空チャンバーから取り出し、圧縮空気を噴霧して過度のエタノールを除去し、15分間、別の真空チャンバー中に配置して空気乾燥させる。真空ポンプは、約1torrに設定し、20分間作動させてステントからエタノールを乾燥させ、続いてポンプを停止し、約2分間にわたってチャンバーに大気圧まで通気する。次いで、ステントを乾燥真空チャンバーから取り出す前に、少なくとも1回、好ましくは2回以上、この工程を反復する。ステントを、約100mL無水エタノールのリザーバーを有する別の真空チャンバー中に配置し、真空ポンプを約15分間、約1torrで作動させ、その後、ポンプを停止し、エタノール蒸気を真空チャンバー中に2時間充満させ、その後、約5分間にわたってチャンバーに大気圧まで通気させる。次いで、約10mgのラパマイシン粉末を容器中に振りかけ、無水エタノール中の約10mLの90mg/mLラパマイシン装填溶液を、容器中の乾燥ラパマイシンに供給し、ステントを装填溶液に浸す。この工程は、装填溶媒のラパマイシンでの過飽和を確実にする。ステントおよび装填溶液を有する容器を、別のエタノールリザーバーを有する真空チャンバー中に配置し、真空ポンプを、約3時間、約60torrで作動させ、その後ポンプを停止し、約5分間にわたってチャンバーに大気圧まで通気させる。ステントを容器から取り出し、過度の装填溶液を除去するために圧縮空気を噴霧し、次いで、約15分間、空気乾燥のために別の真空チャンバー中に配置する。ステントからエタノールを乾燥させるために、約20分間、約1torrで真空ポンプを作動させ、次いで、ポンプを停止し、約2分間にわたってチャンバーに大気圧まで通気させる。真空乾燥は、少なくとも1回、および好ましくは少なくとも2回以上反復し、その後乾燥真空チャンバーからステントを取り出す。次いで、装填手順を少なくとも1回以上、好ましくは2回または3回またはそれ以上反復するが、このときラパマイシン粉末は用いない。その後、超高真空(UHV)乾燥を行って、ステントから残渣の溶媒を除去する。この手順は、典型的には、12mm(長さ)×3.5mmステント上で、約80〜100マイクログラムのラパマイシンの初期のステントペイロードを生じる。インビボブタ冠状動脈ステントモデルに配置すると、このステントは、タンデムMS/MS HPLCによって測定されるように、約1.00ng/mg組織の7日間組織濃度を提供する。
【０１７９】
2.例B
別の特定の例において、冠状動脈ステントは、L605(1.5A/s)およびマグネシウム(12A/s)を用いて、2×10-3torrアルゴン中で同時スパッタされ、重量で約80％のマグネシウムである合金コーティングを生じる。このステントは、1％ HNO3を使用して、約1℃で約5分間脱成分腐食され、続いて、約600℃で10分間、約10-5torr真空において、約200℃/分の傾斜速度を用いるアニーリングを行う。このプロセスは、図19における走査型電子顕微鏡像に示されるような脱成分腐食された層を生じる。得られる多孔質区域は、重量で約5％のマグネシウムであり、約10nmから約20nmまでのポアサイズの範囲を有する。さらなる態様において、このステントは、例Aにおいて開示されるものと同じ手順を使用してラパマイシンを装填され、約85マイクログラムの初期のペイロードを生じる。インビボブタ冠状動脈ステントモデルへの配置は、タンデムMS/MS HPLCによって測定されるような、約80ng/mg組織の7日間組織濃度を生じる。
【０１８０】
3.例C
さらに別の特定の例において、冠状動脈ステントは、L605(1.5A/s)およびマグネシウム(12A/s)を用いて、2×10-3torrアルゴン中でより低い層のスパッタ沈着を受け、続いてさらなる上部層が、L605(3.1A/s)およびマグネシウム(9.7A/s)を用いて、2×10-3torrアルゴン中で同時スパッタされ、得られる合金コーティングは、約750nmの厚さの下部層、および約75nmの厚さを有する上部層を有する。任意で、一方または両方のスパッタリング工程が、交互にまたは他の所望の順番で、1回または複数回反復されてもよく、層状化された円柱状多孔質層区域を作製する。図20において示される1つの態様において、1つのより低いマグネシウム含量層とともに、さらなる2つの高いマグネシウム含量層がスパッタされて、5層の多孔質ステント表面を生じる。このステントは、1％ HNO3を使用して、約1℃で約5分間脱成分腐食され、続いて、約600℃で10分間、約10-5torr真空において、約200℃/分の傾斜速度を用いるアニーリングを行う。得られる多孔質区域は、約1nmから約200nmまでのポアサイズの範囲を有する。
【０１８１】
得られる多孔質区域は、重量で約5％〜約10％のマグネシウムであり、約10nmから約200nmまでのポアサイズの範囲を有する。1つのさらなる態様において、このステントは、例Aにおいて開示される手順を使用してラパマイシンを装填され、約90マイクログラムの初期のペイロードを生じる。インビボブタ冠状動脈ステントモデルへの配置は、タンデムMS/MS HPLCによって測定されるような、約1.70ng/mg組織の7日間組織濃度を生じる。
【０１８２】
4.例D
さらなる例において、冠状動脈ステントは、L605(3.1A/s)およびマグネシウム(9.7A/s)を用いて、2×10-3torrアルゴン中でより低い層のスパッタ沈着を受け、得られる合金コーティングは、重量で約30％のマグネシウムである合金コーティングを生じる。このステントは、約600℃の熱源を用いて10分間、約10-5torr真空において、約200℃/分の傾斜速度を用いて、多孔質区域を加熱することによって熱的脱成分腐食を受ける。得られる多孔質区域は、重量で約10〜約15％のマグネシウムであり、約1nmから約25nmまでのポアサイズの範囲を有するが、図21Aおよび21Bに示されるように、時折、約500nm以上までのより大きな空間を有する。理論によって束縛されることを望まないが、図21Aおよび21Bに図示されるような異なる巨視的な形態は、熱的脱成分腐食プロセスの前に異なる固有のフィルムのひずみから生じる可能性があることが仮定される。1つのさらなる態様において、ステントは、例Aに記載されるような代替の装填手順を使用してラパマイシンが装填されるが、ここでは、ステントは、最終的な薬物装填工程後を除いては、過度のエタノールまたは装填溶液を除去するために、圧縮空気を用いて噴霧されない。しかし、各装填工程について、ラパマイシン装填溶液が提供される後で、ステントを保持する容器は、真空チャンバーを用いて-20℃環境に配置され、真空ポンプは、約60時間、約20torrで作動させる。ポンプを停止し、約5分間にわたってチャンバーを大気圧まで通気させ、その後、ステントを取り出して吸収シート材料を用いて乾燥させ、その後、約15分間空気乾燥するために、乾燥真空チャンバーに挿入する。次いで、乾燥真空チャンバー中のポンプを、約20分間、約1torrで作動させてステントからエタノールを乾燥させ、次いで、ポンプを停止し、約2分間にわたってチャンバーを大気圧まで通気させる。次いで、乾燥工程は、少なくとも1回、好ましくは少なくとも2回反復され、その後、ステントは、約450torrの適度な真空下で真空デシケータ中に配置され、約5〜約10分間の間、4℃環境への平衡によって室温まで導かれ、次いで、約10〜約20分間、実験室の作業台上に配置される。このステントは、インビボブタ冠状動脈ステントモデル中で、タンデムMS/MS HPLCによって測定されるように、約180マイクログラムの得られるペイロード、および約5.00ng/mg組織の7日間組織濃度を有する。第2の代替の態様において、ステントは、すべての装填工程が約-20℃で実施されること以外は上記のような代替の装填手順を使用して装填されてもよく、およびステントは、最後の装填サイクルの乾燥工程の間でのみ熱的に平衡化され、ここで、ステントは、約450torrの適度な真空下でデシケータ中に配置され、約5〜約10分間の間、4℃環境への平衡によって室温まで導かれる。次いで、約10〜約20分間、室温に置かれる。この代替手順は、このステントは、インビボブタ冠状動脈ステントモデル中で、タンデムMS/MS HPLCによって測定されるように、約670マイクログラムの得られるペイロード、および約900ng/mg組織の7日間組織濃度を生じる。
【０１８３】
当業者はまた、種々の脱成分腐食および装填手順が、冠状動脈ステントの送達プロフィールを修飾するように、日常的な実験を使用して変化させることができることを理解する。例えば、上記の例は、ステントもしくはステントの周囲の装置を回転させること、沈着プロセスの入射角を変化させること、沈着の速度または材料の割合および／もしくは材料の組成が変化する時間の期間を変化させることのいずれかによって、孔の形態のさらなる変動を生じるために、当業者によってされに変化されてもよい。このような変化は、沈着した材料の固有の歪みおよび粒状構造を変化させるために使用することができる。
【０１８４】
ポアサイズを増加させるために、沈着されたコーティング中の犠牲材料の量を一般的に増加させる。例えば、L605と比較して、マグネシウムの沈着速度を増加させることは、高マグネシウム前駆体材料を生じる。脱成分腐食されたとき、この材料は、より大きな孔を有する可能性がある。同様に、同様の結果を生じるためにL605沈着の割合を減少させることができる。
【０１８５】
L605に対するマグネシウムの比率は、孔の形態を操作するときに変化させる有用なパラメーターであり得るが、その絶対値はまた、材料が沈着する正味の割合に関連している可能性がある。典型的には、しかし常にではなく、高い割合でスパッタ沈着された材料は、より低い割合で沈着された材料よりも、より円柱型である傾向がある。入ってくる材料が、理想的な高密度状態までのより少ない緩和時間を有するからである。
【０１８６】
沈着速度はまた、熱損失が限定要因となる場合に有用であり得る。1つの特定の例において、Mg:L605の沈着速度が、試料の加熱が問題となる点まで増加される場合、沈着したフィルムに導入された歪みが、脱成分腐食の際に、粉砕および層間剥離を引き起こし得る。さらに、Mg:L605の比率を一定に保ち、かつ全体の沈着速度を変化させることは、熱が急速な様式で損失されない場合に、通常ではない形態を生じる。
【０１８７】
より円柱状の孔構造が所望される、以前に記載されたいくつかの態様において、チャンバー中の圧力は、沈着プロセスの間に増加されてもよい。これは、一般的に、より円柱状の構造を有する沈着された材料をもたらす。結果的に、脱成分腐食された材料は、また、類似の構造を反映する。
【０１８８】
脱成分腐食はまた、ポアサイズを変化させるために操作されてもよい。一般的に、脱成分腐食時間を増大させるならば、より多くの犠牲材料が除去され、結果として、材料はより大きな孔を有する。しかし、特定の材料系(例えば、L605)において、孔構造は、典型的には、先験的に規定される。例えば、沈着プロセスの間に、粒状境界および／または閉塞に優先的に分離し得る。これらのマグネシウムが豊富な領域は、脱成分腐食したときに、孔または間隙となる。これらのマグネシウムが豊富な空間の形態および分布は、典型的には、上記の沈着条件によって決定付けられる。
【０１８９】
別の態様において、ポスト化学アニールおよび／または直接的熱的脱成分腐食のいずれかによって熱的処理を変化させることによって、ポアサイズがまた変化されてもよい。一般的に、熱プロセスがより長いかまたはより熱いと、より多くのマグネシウムが除去され、より多くの孔を生じる。化学処理および熱処理の種々の組み合わせもまた、以前に言及された反応性ガスまたは反応性プラズマの使用と同様に、ポアサイズをさらに変化させるために使用されてもよい。
【０１９０】
さらに、より少ないか、またはより多い量の治療剤が、上記に開示された装填手順を変化させることによって多孔質区域に装填されてもよい。ある態様において、ステントは、約50マイクログラム〜約2,000マイクログラムの治療剤、好ましくは、約70マイクログラム〜約1,000マイクログラムの治療剤、および最も好ましくは、約100マイクログラム〜約800マイクログラムの治療剤を装填されてもよい。増加したペイロードは、装填溶液のラパマイシン濃度を変化させることによって達成されてもよい。
【０１９１】
以前に記載したように、特定の例は、脱成分腐食したナノ多孔質区域を作製するための既存の冠状動脈への合金コーティングの適用を記載するが、別の態様において、合金材料は、同時スパッタされるよりは、ステントとともに一体化して形成されてもよい。また、上記に提供した特定の例はラパマイシンを利用するが、他の治療剤は、単独でまたは他の治療剤とともに、当業者による日常的な実験を通して、ステントまたは医療用デバイスに装填されてもよい。
【０１９２】
本発明の1つの態様において、多孔質区域を備える医療用デバイスは、多孔質区域の多孔質表面の少なくとも一部分に沈着された疎水性物質をさらに備える。多孔質金属系は、典型的には、天然で親水性であり、かつ水はこれらの物質との非常に小さな接触角を有するので、金属孔構造は容易に濡れる傾向がある。例えば、PES表面に適用された一滴の水は、毛細力によって吐出しかつ広がる。この濡れは、これらの多孔質区域中に保持される治療剤の溶媒速度を増加させる望ましくない効果を有する可能性があり、所望されるよりも多孔質区域からの薬物のより迅速な放出を生じる可能性がある。仮説によって束縛されることを望まないが、PESの少なくとも一部分上の疎水性材料またはコーティングの存在が、PESへの水の侵入を遅らせ、そしておそらく、PESからの治療剤または薬剤の放出反応速度論を遅延させると考えられている。沈着されてもよい疎水性材料には、フルオロカーボン(例えば、PFEまたはPTFE)、窒化シリコン、炭化シリコン、窒化クロム、酸化アルミニウム、および窒化アルミニウムが含まれるがこれらに限定されない。疎水性材料は、最終コートとして使用され、および／または前駆体沈着相の間に包埋されてもよい。
【０１９３】
または、増加した疎水性挙動は、PESの孔表面の少なくとも一部分の化学組成を変化させるアニールプロセスに、脱成分腐食したPESを供することによって達成されてもよい。これの1つの例は、窒素またはアンモニアの存在下でのDCプラズマ下で表面を窒化することである。類似のプロセス、例えば、CHF3の存在下でのRFプラズマもまた、PES上で疎水性材料(例えば、PTFE)を合成するために使用されてもよい。
【０１９４】
本発明の別の態様において、ナノ多孔質構造が、蛍光透視、CTスキャニング、平板X線、超音波および他の可視化様式を含むがこれらに限定されない、X線造影の下で医療用デバイスの放射線不透過性またはエコー発生性を増加するために、医療用デバイスの少なくとも一部分上に適用または形成されてもよい。蛍光透視の間の医療用デバイスの放射線不透過性、とりわけ冠状動脈ステントのそれは、侵襲性手順の間、または術後のフォローアップの間に、デバイスの配置を最適化し、およびデバイスの位置を確認する際に、医師を補助する上で重要であり得る。このような仮説によって束縛されることを望まないが、PESコーティングのナノスケール構造は、x線散乱を増加することによって、移植可能デバイスの放射線不透過性を増強し得ると考えられている。特に、方向性の孔構造または円柱状糸構造を含むナノ多孔質区域は、x線散乱を増加するための表面配置を提供してもよく、x線の透過の減少および不透過性の増加を生じる。例えば、図20に記載されるものと類似のL605 PESナノ多孔質材料が、図7Aおよび7Bにおいて示されるものと類似の厚さの金PESでコートされたステントよりも、より放射線不透過性であるらしいことがインビボ手順において観察されてきた。このことは、金が、L605の最も重い化合物であるタングステン(74)よりもより大きな原子番号(79)を有することを考えれば、驚くべき結果である。
【０１９５】
以前に言及したように、多孔質表面の荒さは、隣接する血管組織中で誘導される炎症性応答を減少する際に役割を果たし得る。その全体が参照により本明細書に組み入れられる「Gold-Coated NIR Stents in Porcine Coronary Arteries」Edelman ER et al, Circulation 2001 103: 429-434のようないくつかの研究は、加熱することによるステントの表面を滑らかにすることが、Rtおよびビボブタ冠状動脈の血栓形成性を減少することができることを実証している。その全体が参照により本明細書に組み入れられる「Platelet interactions with titanium: modulation of platelet activity by surface topography」Park, JY et al, Biomaterials 22 (2001) 2671-2682において、著者らは、SEMが、Ra、平均粗さ、Rq、平均二乗粗さの平方根、Rz、サンプリングデータ中での10個のピーク対谷分離の平均、およびRt、ピーク対谷の差異のような光学的粗面計データを計算するために使用され得ることを実証した。これらのデータは、血小板接着および活性化が、一般的に、Ra、Rq、RzおよびRtに比例したことを示した。より小さなRtは、血小板の活性化および接着の減少を生じるようである。この仮説に束縛されることを望まないが、本発明者らは、脱成分腐食した多孔質表面が、より低いRtまたは他の粗さの尺度を有するより滑らかな外部表面を提供することによって、血小板の接着および活性化を減少し得ると仮定した。一般的に、約3ミクロン未満のRt値は、血栓形成性効果を減少したことが示されてきた。先に言及されたように、本発明者らは、約0.1nmから約500nmまでのポアサイズを有する本発明の態様が、組織治癒、改善された細胞の接着および固着を促進する際に独特な特性を有し、単独で、または血小板の活性化および接着をまた減少するために減少した多孔質区域の表面粗さを伴って、提供され得ることを仮定する。脱成分腐食または他の空隙率手段を通して、これらの特徴を有する構造は、医療用デバイス、とりわけ、むき出しのステントまたは薬物溶出ステントの移植に付随するリスクを減少する利点であり得る。すなわち、血小板または炎症性細胞の活性化に伴うリスクを伴うことなく、改善された細胞接着および治癒の恩恵を達成することができる。
【０１９６】
I.ナノ多孔質接着層
加えて、多孔質層は、ステントまたは他の生物医学的デバイスの表面にこれらの材料をより良好に固着させるための手段を提供してもよく、それによって、図1および2に図示されるような分離または層間剥離のこれらの技術における主要な現在の制限を克服する。ステントまたは他の医療用デバイスからのポリマーコーティングの層間剥離のリスクは、屈曲性抗界面へのポリマーの流れの結果として起こる機械的な間のフィットによって減少され、次いで、その場所で重合しまたはさもなくば固化する。これは、ポリマーと多孔質表面の間の界面の全体を通して分布する、多数の独立した連結点を生じる(すなわち、金属デバイスへのポリマーの根付け)。
【０１９７】
ポアサイズおよび孔幾何学は、製造プロセスの間のポリマーおよびポリマー前駆体の粘度または流動性を考慮して、各特定のポリマーを用いて最適化されてもよい。製造条件は、少なくともいくつかのポリマーが、孔に流れて固化後の連結界面を提供するように選択されるべきである。ポアサイズは、本明細書の他の箇所に開示されるように、直接的な薬物の含有のためよりも、接着機能のためにより大きくあり得る(マイクロ孔)。一般的に、選択的溶解または脱成分腐食プロセスは、ステントまたは医療用デバイスの表面に、屈曲性、非線形、または角度のある孔を製造するための1つの方法である。さらに、脱成分腐食プロセスから生じる孔は、相互連絡関係を有することができる。このような孔は、接着表面と、伝統的な表面処理、例えば、酸およびレーザーエッチングおよび機械的ラフニングが提供しない溶出コーティングの間の機械的な間のフィットを提供する。
【０１９８】
本発明の増強された接着の局面は、外部ポリマー表面と、医療用デバイスの表面の間のタイ層の使用をさらに含んでもよい。例えば、多孔質ステントは、多孔質表面との良好な機械的な間のフィットを生じる特徴を有する、第1のポリマーまたは他の接着媒体の第1の層を提供されてもよい。その後、第2の層が、コートされた医療用デバイスを製造するために第1の層に接着されてもよい。第2の層は、薬物送達層のような機能的な層である。この構成において、第2の層は、多孔質基材の材料または表面構造に効果的に接着できるか否かに関わらず、その薬物送達または他の機能について最適化されてもよい。
【０１９９】
タイ層は、孔への流れを引き起こすことができる、任意の種々の材料を含んでもよく、機能的層に接着可能である。種々の密度のポリエチレンのような熱可塑性材料を、流動可能な状態まで加熱し、多孔質層に適用し、次いでタイ層を提供するために冷却することができる。または、多孔質表面は、重合の前に孔への流れを可能にするかこれを引き起こす任意の種々のモノマーまたは他のポリマー前駆体に曝露されてもよい。
【０２００】
その後、機能的層は、機能的層の性質に依存して、浸漬、噴霧、凝縮、またはその他のような種々の技術のいずれかを使用してタイ層に適用されてもよい。
【０２０１】
接着界面として多孔質層を使用することはまた、医療用デバイスとの、より広い範囲のポリマーおよび他のコーティング材料の接着を可能にし得る。当業者は、多孔質層が、さもなくば非多孔質デバイス表面に十分に接着することに失敗する材料の接着を可能にし得るので、特定の接着特性を有するコーティング材料にもはや制限されない。本発明の1つの態様において、多孔質接着表面を有する医療用デバイスが提供される。この表面は、約0.1ミクロン〜約1000ミクロン、好ましくは約0.1ミクロン〜約10ミクロンの平均厚を有してもよい。平均ポアサイズは、約1ナノメートル〜約100ミクロン、好ましくは約10ナノメートル〜約5ミクロンの範囲である。他の態様において、平均ポアサイズは、約1nm〜約50nmである。接着表面の空隙率は、約1％〜約99％、典型的には約25％〜約75％、および好ましくは約50％〜約70％の範囲であってもよい。他の好ましい態様において、接着表面の空隙率は、約40％〜約70％である。本発明の別の態様において、医療用デバイスは、ナノ多孔質接着表面に接着された薬物-溶出ポリマーコーティングを含む。本発明の1つの態様において、医療用デバイスは、パクリタキセルまたはシロリムスの遅延放出ポリマーコーティングが接着された多孔質金属接着表面を有する金属冠状動脈ステントである。当業者は、任意の種々の他の治療剤が満たされた、遅延放出ポリマーコーティングが使用されてもよいことを理解する。多孔質接着層はまた、ナノ多孔質であり得る。本発明の1つの態様において、ポリマー材料がPESまたは他のナノ多孔質コーティングの表面に適用され、ここで、ポリマー溶媒は、ナノ孔へのポリマー組成物の浸透(吐出）の程度を制御するその物理的特性に基づいて選択される。考慮するための物理的特性には、粘度、濡れ、蒸気圧および乾燥時間が含まれるがこれらに限定されない。また、ナノ多孔質コーティングへのポリマーの浸透の程度を制御するためにポリマー-溶媒混合物を提供するための条件を変化させることができる。例えば、噴霧の距離、初期のポリマー:溶媒比率、および噴霧の速度を、それがナノ多孔質コーティングに到達する瞬間に「湿潤度」または溶媒／ポリマー比率を制御するような様式で変化させることができる。一般的に、混合物が沈着の瞬間により多く濡れるほど、ナノ多孔質構造への浸透または吐出がより多くなる。極端な例において、それがナノ多孔質デバイス上での沈着の時点でほぼ完全に「乾燥する」ように、ポリマー:溶媒混合物のナノ多孔質コーティングへの浸透が実質的に存在しないように、溶媒:ポリマー組成物および適用条件が選択されるように、条件は変化される。これらの数少ない例は、決して包括的ではなく、ナノ多孔質コーティングへの浸透を制御するために変化させることができる、広範な種々の異なる溶媒、および適用方法が存在する。これらの原理は、ナノ多孔質コーティングを生成するために使用される方法に関係なく適用され、任意のポリマー性または他のコーティング材料に適用可能であることに注意されたい。
【０２０２】
本発明の別の態様において、医療用デバイスは、1つまたは複数の多孔質領域を有する金属冠状動脈ステント、多孔質領域に接着されたポリマープライマー層、およびポリマープライマー層に接着された薬物放出層を備える。例えば、ポリマーの接着を改善するために、ポリエチレン-コ-酢酸ビニル(PEVA)およびポリn-ブチルメタクリル酸(PBMA)薬物保持ポリマーコートの適用の前に、金属ステント上にパリレンCコートを使用してもよい。使用されてもよい他のポリマー性プライマー層材料には、ポリフルオロコポリマー、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリラクチド  コ-グリコリド(PLGA)、またはポリ乳酸(PLA)、もしくは誘導体、もしくはポリ(ブチルメタクリル酸)が含まれるがこれらに限定されない。当業者は、PEVAおよびPBMAに加えて、他の薬物放出材料が使用されてもよいことを理解している。加えて、PBMA、PLGA、またはPLAの薬物を含まないトップコートが、薬物送達を変化させるために使用されてもよい。
【０２０３】
J.ポリマートップコートを有するナノ多孔質層
以前に言及したように、多孔質区域は、脱成分腐食した多孔質区域中に含まれる治療剤の放出反応速度論をさらに制御するために、トップコートまたは他の表面コーティングをさらに含んでもよい。典型的に、トップコートまたは表面コーティングはポリマーを含む。任意で、架橋剤が含まれてもよい。任意のポリマー層は、脱成分腐食された多孔質区域へにトップコートの接着を改善するために、脱成分腐食された多孔質区域間に適用することができる。任意の仕上げ層もまた、トップコート層の上に適用されてもよく、これは、下にある層の生体適合性を改善するために使用することができる。以下は、本発明のトップコートまたは表面コーティングを製造する際に有用である適切な材料または薬剤および方法のより詳細な説明である。
【０２０４】
1つの態様において、トップコート層または層は、本明細書に記載される方法を使用して、治療剤、薬物、または他の物質をすでに装填された多孔質層に適用される。トップコート材料を溶解および適用するために使用される溶媒は、それらの濡れ、治療物質についての溶解特性、乾燥時間、粘度、ならびに、ナノ多孔質コーティングへのポリマーの固着を促進するためと同様に、トップコート中で混合物薬物の量を制御するため、コーティングへのトップコート材料の浸透を調節するため、および所望の放出反応速度論を与えるための他の特性に基づいて選択される。この様式において、当業者は、様々な溶出特性、ならびにPES中に根付くことによって生物医学的デバイスへの増強した接着を有する広い範囲の最終製品を作製することができる。ナノ多孔質層へのポリマー-溶媒材料の浸透は、任意の種々の尺度によって特徴付けられてもよい。1つの態様において、ポリマー-溶媒材料の浸透は、ポリマー-溶媒材料によって満たされるナノ多孔質層中の間質腔の量もしくはパーセンテージによって、またはナノ多孔質層を横切る浸透の深さによって測定されてもよい。間質腔は、約1％から約100％までの任意の量で満たされてもよい。他の態様において、トップコートまたは接着したポリマー層の根付けまたは固着をさらに増加させるために、間質腔は、少なくとも約30％または約60％まで満たされてもよい。同様に、ポリマー-溶媒混合物の浸透が多孔質層の浸透の深さとして測定される場合、浸透のパーセンテージは、任意の場所で約1％〜約100％であってもよい。他の態様において、トップコートまたは接着したポリマー層の根付けまたは固着をさらに増加させるために、間質腔は、少なくとも約30％または約60％の深さまで満たされてもよい。本発明の別の態様において、ポリマー-溶媒混合物の浸透の程度が、ナノ多孔質層の平均孔直径によってもたらされてもよいことが認識される。このような態様において、浸透の程度は、ナノ多孔質層の平均孔直径に対する浸透の距離の比率として特徴付けられてもよい。この比率は、約0.1〜約500またはそれ以上までのどこかの範囲であってもよい。ある態様において、この比率は少なくとも約10であるが、一方他の態様において、この比率は少なくとも約50または約100であってもよい。ポリマー-溶媒浸透の1つまたは複数の尺度は、ポリマー-溶媒材料および／またはナノ多孔質層の特徴に基づくとより適切であり得る。例えば、ポリマー-溶媒混合物による孔通路に沿ったナノ多孔質構造の充填が不完全である場合、浸透の深さの尺度は、充填のパーセンテージの見積もられた尺度よりもより正確であり得る。1つの態様において、高い溶解度、低い粘度、遅い乾燥／硬化速度、および高い濡れ特性を有するトップコート溶媒は、トップコート中に含まれる顕著な薬物を有するが、多孔質コーティング中に包埋された顕著なトップコート材料もまた有する最終製品を作製するために使用される。または、大部分が薬物を欠いており、多孔質コーティングに包埋された比較的少ないポリマー材料が存在するトップコートを作製するために、治療剤に対する低い溶解度、速い乾燥／固化時間、および低い濡れ特性を有するトップコート溶媒を使用することができる。この後者の製品は、遅延放出反応���度論を示すことが予測される。これらが、無限の範囲の可能性の2つのみの例であり、それによって、特定の溶媒、適用方法、治療剤、および他の関連するパラメーターの選択が、異なる溶出速度および／または接着特性を示すトップコートを有する最終的な組み合わせの多孔質層を作製するために変化させることができる。
【０２０５】
本発明の1つの態様において、ポリマー材料は、PESの表面に噴霧され、このポリマー材料は治療剤を含み、ポリマー溶媒は、ポリマーコーティング中のナノ多孔質コーティング中とその上の両方の薬物の混合を制御するため、ならびに根付けおよび固着を改善するためにナノ多孔質コーティングへのポリマーの浸透を制御するために、粘度、薬物溶解性、濡れ、蒸気圧、および乾燥時間を含むがこれらに限定されない特定の特性で選択される。例えば、ポリマーとのラパマイシンの広範な混合、およびナノ多孔質コーティングへの混合物の広範な浸透を有することが所望される場合、選択のポリマー溶媒としてエタノールを使用することができる。なぜなら、これは、極度に高いラパマイシン溶解性(＞90mg/ml)を有するが、しかしまた、アセトンのような他の溶媒の選択と比較して、比較的長い乾燥時間を有する(bp=56.2対エタノールについての78.3)からである。すなわち、アセトンの使用は、そのより低いラパマイシン溶解性およびより速い乾燥時間のために、薬物およびポリマーの混合の減少、ならびにポリマーおよび薬物の混合物のPESまたはナノ多孔質コーティングへの浸透の減少を生じる。別の態様において、選択のポリマー溶媒として酢酸エチルを使用することができる。この溶媒は、エタノールとほぼ同じ沸点(bp)(77.1℃)を有するが、より低いラパマイシン溶解性を有する。このようにして、ナノ多孔質コーティングへの優秀な浸透および接着を有するトップコートを達成することができるが、コーティングそれ自体では薬物ははるかにより少ない。また、ナノ多孔質コーティングへの薬物-ポリマーの相互混合および浸透の程度を制御するために、ポリマー-溶媒混合物を適用するための条件を変化させることができる。例えば、噴霧距離(一般的には、Sono-tek MicroMist Stent Coating System (Milton, NY)を使用して、約1mmから約20cmの間、しかしより好ましくは、約0.5cmから約5cmの間)、初期のポリマー:溶媒比率(約0.1から約100％の間であるが好ましくは約0.5から約3％の間)、および噴霧速度(一般的には、約0.001から約1.0ml/分の間であるが好ましくは約0.010から約0.075ml/分の間)を、それがナノ多孔質コーティングに達した瞬間に「湿潤度」または溶媒／ポリマー比率を制御するような様式で、変化させることができる。一般的に、混合物が沈着またはナノ多孔質表面との接触の瞬間により多く濡れるほど、ナノ多孔質コーティング中またはその上での薬物との混合がより多くなり、これは、典型的には、ナノ多孔質構造の浸透(またはそこへの吐出)がより多くなる。極端な例において、それがナノ多孔質デバイス上での沈着の時点でほぼ完全に「乾燥する」ように、薬物溶媒混合物の混合、またはコーティングのナノ多孔質コーティングへの浸透が実質的に存在しないように、溶媒:ポリマー組成物および適用条件が選択されるように、条件は変化される。これらの数少ない例は、決して包括的ではなく、薬物-ポリマーの混合およびナノ多孔質コーティングへの浸透を制御するために変化させることができる、広範な異なる溶媒、および適用方法が存在する。これらの原理は、ナノ多孔質コーティングを生成するために使用される方法に関係なく適用され、任意の薬物、化合物、または他の治療剤またはその組み合わせに適用可能であることに注意されたい。包括的ではないけれども、ラパマイシンの適用のために考慮するためのさらなる溶媒は、Simamora et al Int J Pharmaceutics 213: 25-29, 2001の表1に列挙されている。各溶媒は、薬物-ポリマー混合およびナノ多孔質コーティングへの浸透の選択的制御を可能にするために別個の物理的および溶解性特性を有する。溶媒には、以下の溶媒および溶媒のクラスが含まれるがこれらに限定されない:エタノール、メタノール、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル、THF、ベンジルアルコール、乳酸エチル、ポリエチレングリコール、プロピレンドリコール(propylene dlycol)、ドリセリン(dlycerin)、トリアセチン、ジアセチン、クエン酸アセチルトリエチル、乳酸エチル、N-メチル-2-ピロリドン、ブチロラクトン(buyrolactone)、ジメチルソルバイド、トリエチレングリコールジメチルエーテル、エトキシジグリコール、グリセロール、グリセロールホルマール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(dimethyl solfoxide)、CHCL3、ケトン、またはアルコール。
【０２０６】
これらのトップコート沈着法の正味の結果は、放出反応速度論、ペイロード収容能、および生物医学的デバイスへの接着を変化させることである。例えば、混合を促進する場合においては、薬物を含まないトップコートの非存在のために、放出のより迅速な発生を達成することができる。または、薬物を用いずに、比較的薬物を含まないポリマー性トップコートを沈着することにより、より遅い放出反応速度論を達成し得る。加えて、治療剤の放出反応速度論を変化させるために、コーティングの厚さおよび／または密度を変化させてもよい。例えば、より厚いおよび／またはより高密度のポリマー性コーティングは、放出反応速度論を遅くするために使用されてもよい。本発明のさらなる態様は、適用の前に、溶媒:ポリマー混合物中に、薬物、化合物、または他の治療剤を含めることである。この様式において、最終的なポリマー性トップコート中の薬物濃度を変化させ、および異なる放出特性を達成することができる。なお別の態様は、ナノ多孔質コーティングからの捕捉されたガスの除去、およびポリマー-薬物混合物の浸透の改善を容易にする、本願の他の箇所に記載される条件(例えば、低真空、圧力、および温度サイクル、溶媒プレウェッティング工程など)の下でポリマー性トップコート適用を実行することである。例えば、全体のプロセスは、溶媒蒸気圧力／沸点をわずかに超える圧力の真空下で行うことができる。この原理は、薬物-ポリマー混合がより広範であるほど、この混合物の浸透がより深く、放出反応速度論がより遅いほど、生物医学的デバイスへの接着がより強固であることである。さらに、これらのパラメーターは、溶媒、薬物、ナノ多孔質コーティング形態特性、およびほんの少し例を挙げると、所望の最終製品を達成するために可能である制御変数である、適用方法の適切な選択および適合によって注意深く制御することができる。
【０２０７】
コーティングを形成するために有用なポリマーは、生体適合性であり、かつ身体組織に対して炎症を回避するものであるべきである。1つの好ましい態様において、ポリマーは、生物安定性のもの、例えば、ポリウレタン、シリコーン、およびポリエステルである。使用することができる他のポリマーは、医療用デバイス上で溶解し、および硬化または重合することができるものを含む。別の好ましい態様において、トップコート上で使用されてもよい生物浸食可能なまたは生物分解可能な材料が、移植後に初期の放出プロフィールを延長しながら、脱成分腐食した多孔質区域中での治療剤の永続的または長期的な捕捉が減少され得るように、経時的に減少する、脱成分腐食した多孔質区域からの放出反応速度論の制御を提供する。適切なポリマーには以下が含まれる:ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリ塩化ビニルのようなハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル、フッ化ポリビニリデンおよび塩化ポリビニリデンのようなハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンのようなポリビニル芳香族化合物、酢酸ポリビニルのようなポリビニルエステル;ビニルモノマーのコポリマー、エチレン-メチルメタクリル酸コポリマーのようなビニルモノマーおよびオレフィンのコポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、ABS樹脂、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ナイロン66およびポリカプロラクトンのようなポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびポリ乳酸-ポリエチレンオキサイドコポリマー。他のコーティング材料は以下を含んでもよい:ラクトンベースのコポリエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリフォスファゼン、ポリ(エーテル-エステル)コポリマー、およびこのようなポリマーの混合物、ポリ(エチレン)酢酸ビニル、ポリ(ヒドロキシ)エチルメチルメタクリル酸、ポリビナルピロリドン;ポリテトラフルオロエチレン、およびセルロースエステル。
【０２０８】
より好ましくは、機械的な難問、例えば、拡張および収縮を受ける医療用デバイスについては、ポリマーは、シリコーン(例えば、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン)のようなエラストマーポリマー、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、およびEPDMラバーから選択される。これらのポリマーの弾性性質のため、トップコートは、医療用デバイスが力またはストレスに供されるとき、多孔質区域の表面により良好に付着する。
【０２０９】
ポリ(エチレン-コ-ビニルアルコール)(EVAL)は、任意のプライマー層、トップコート層、および仕上げのコート層に含めることができるポリマーの1つの例である。EVALは、一般式-[CH2-CH2]m-[CH2-CH(OH)]n-を有する。EVALは、エチレン-酢酸ビニルコポリマーの加水分解の生成物であり、これはまた、スチレン、プロピレン、および他の適切な不飽和モノマーから誘導される単位の5モル濃度％までを含み得るテトラポリマーである。Aldrich Chemical Co. of Milwaukee, Wis.によって商品名EVALの下で商業的に流通され、かつEVAL Company of America of Lisle, I11によって製造されているエチレンおよびビニルアルコールのコポリマーのブランドを使用することができる。
【０２１０】
他の適切なコポリマーもまた、任意のプライマー層、トップコート層および仕上げコート層を作製するために使用することができる。代表的な例には以下が含まれる:ポリ(ヒドロキシ吉草酸)、ポリ(L-乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリ(ヒドロキシ酪酸-コ-吉草酸)、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ(グリコール酸)、ポリ(D,L-乳酸)、ポリ(グリコール酸-コ-炭酸トリメチレン)、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ(アミノ酸)、シアノアクリレート、ポリ(炭酸トリメチレン)、ポリ(イミノ炭酸)、コ-ポリ(エーテル-エステル)(例えば、PEO/PLA)、シュウ酸ポリアルキレン、ポリホスファゼン、生体分子(例えば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸)、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン-アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー(例えば、ポリ塩化ビニル)、ハロゲン化ポリビニリデン(例えば、フッ化ポリビニリデンおよび塩化ポリビニリデン)、ポリビニルエーテル(例えば、ポリビニルメチル-エーテル)、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物(例えば、ポリスチレン)、ポリビニルエステル(例えば、ポリ酢酸ビニル)、各々他のものおよびオレフィンとのビニルモノマーのコポリマー(例えば、エチレン-メチルメタクリル酸コポリマー、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、ABS樹脂、およびエチレン-酢酸ビニルコポリマー)、ポリアミド(例えば、ナイロン66およびポリカプロラクタム)、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、セロファン、およびこれらの混合物。
【０２１１】
ポリエチレングリコール(PEG)は、トップコート層および／または仕上げコート層に含めることができるポリマーの1つの例である。PEGは式
2008509742.tif 000008
を有する生物学的に適合性である製品であり、約1,000から約100,000ダルトンの間、例えば、5,000ダルトンなどの2,000から10,000ダルトンの間の範囲内の分子量を有し得る。PEGの式中の整数「n」の値は、約5,000の分子量を有するPEGについては約56である。
【０２１２】
他の適切なポリマーもまた、トップコートおよび／または仕上げコート層中に形成するために使用することができる。代表的な例には、ヘパリン、ヒアルロン酸、およびシルク-エラスチンタンパク質ブロックコポリマーが含まれる。ヘパリンは、D-グルコサミンおよびD-グルクロン酸またはL-イズロン酸に基づく硫酸化多糖の混合物を含む。商品名DURAFLOの下で知られるヘパリンのブランドを使用することができる。DURAFLOは、Baxter Healthcare Corporation of Deerfield, I11から入手することができる。ヒアルロン酸は、N-アセチルグルコサミンおよびD-グルクロン酸のジサッカリド単位から構成される直鎖状多糖である。ヒアルロン酸においては、ウロン酸およびアミノ等が、交互のβ-1,4およびβ-1,3グルコシド結合によって連結されている。シルク-エラスチンタンパク質ブロックコポリマーは、アミノ酸の反復するブロックを合わせ、従って、シルクの特徴である機械的強度、およびエラスチンの特徴である柔軟性を有するコポリマーを提供する。シルク-エラスチンタンパク質ブロックコポリマーは、Protein Polymer Technologies, Inc. of San Diego, Calif.から入手することができる。
【０２１３】
本発明は、トップコートを形成するために単一の形態のポリマーを使用することによって実施してもよいが、種々のポリマーの組み合わせを利用することができる。
【０２１４】
本発明の態様に従って、ポリマー性コーティングは、相互浸透ポリマーネットワーク(IPN)を含むことができる。本発明の目的のために、the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)によって使用されるIPNの定義が採用される。IUPACは、IPNを、少なくとも部分的に分子スケール上で織り交ぜられているが、互いに結合されておらず、化学結合が破壊されない限り分離することができない、2つ以上のネットワークを含むポリマーとして記載する。換言すれば、IPN構造は、物理的にもつれた2つ以上のポリマーネットワークを表す。使用することができるIPNの1つの例は、表面ハイドロゲルである。
【０２１５】
IPNを形成するために使用することができる生成物の1つの例は、PEGベースの不飽和生成物、例えば、一般式
2008509742.tif 000009
ここでXは水素(アクリレート)またはメチル(メタクリレート)である、を有するPEG-アクリレートまたはメタクリレートのプレポリマーである。PEG-アクリレートまたはメタクリレートの平均分子量は、約10,000〜100,00ダルトンの範囲内であり得る。PEG-アクリレートプレポリマーは、例えば、UV照射(UV開始剤)、光(光開始剤)、または熱(熱開始剤)によって活性化されるラジカル開始剤を使用して、薬物-ポリマーまたはトップコート層の表面に適用し、硬化することができる。適切な開始剤の例には、アセトフェノン、2,2-ジメトキシ-2-フェノール-アセトフェノン(UV開始剤)、カンプトキノン、エチル-4-N,N-ジメチルアミノベンゾエート(光開始剤)、およびベンゾイルペルオキシド(熱開始剤)が含まれる。硬化プロセスの結果として、PEG-アクリレートが部分的に架橋し、下にある層のポリマーと部分的に物理的にもつれ、従って、IPNを含む最も外側の層を形成する。PEG-アクリレートまたはメタクリレートは、ポリ(エチレングリコール)-ジアクリレート(PEG-ジアクリレート)およびポリ(エチレングリコール)-ジメタクリレート(PEG-ジメタクリレート)を広く含むことを意図する。PEG-アクリレートまたはメタクリレートおよびPEG-ジアクリレートまたはジメタクリレートは、任意で、末端に例えばステアリン酸を有することができ、それぞれ、PEG-アクリレート-ステアリン酸およびPEG-メタクリレート-ステアリン酸を形成する。
【０２１６】
IPNを形成するために使用することができる他の生成物の例には、N-ビニルピロリドン、ヘパリンおよびその誘導体、ヒアルロン酸およびその誘導体、いくつかのハイドロゲル形成生成物、例えば、ポリ(ブチレンテレフタレート-コ  エチレングリコール)(PBT-PEG)、およびこれらの任意の生成物の、互いとのまたはPEG-アクリレートもしくはメタクリレートとの混合物のような不飽和反応性生成物が含まれる。
【０２１７】
ヘパリンの適切な誘導体には、ヘパリンナトリウム(Na-Hep)、ヘパリンベンズアルコニウムクロリド(HBAC)、およびヘパリントリドデシルメチルアンモニウムクロリド(HTDMAC)が含まれる。ヘパリンの誘導体はまた、ヘパリン分子中への光活性化可能な基(周囲条件下では不活性であるが、UV光、例えば、約360nmの周波数で照射したときに活性になる基)の導入によって修飾されたヘパリンを含み得る。光活性化可能な基の例には、ベンゾフェノンまたはジチオカルボネートから誘導された基が含まれる。ヘパリンの分子に光活性化可能な基を導入する方法は、当業者には公知である。他のヘパリンの誘導体は、アルブミンに結合する傾向がある部分、例えば、-(CH2)18-部分を含むヘパリンを含むことができる。
【０２１８】
本発明の態様は、以下の実施例によってさらに例証することができる。
【０２１９】
1.実施例1
第1の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(a)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約2.0重量％のEVAL;および
(b)残りのDMAC溶媒。
【０２２０】
第1の組成物は、例えば、噴霧または浸漬によって、脱成分腐食した多孔質層に適用することができ、トップコート層を形成する。このトップコート層は、例えば、約250μgの全体の固体重量を有することができる。
【０２２１】
第2の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(c)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約2.0重量％のEVAL;
(d)約0.1重量％と約5重量％の間、例えば、約1.0重量％のDURAFLO;
(e)約25重量％と約30重量％の間、例えば、約27.85重量％のジメチルスルホキシド(DMSO)溶媒;
(f)約5重量％と約6重量％の間、例えば、約5.65重量％のテトラヒドロフラン(THF)溶媒;および
(g)残りのDMAC溶媒。
【０２２２】
第2の組成物は、例えば、噴霧または浸漬によって、乾燥したトップコート層に適用することができ、約200μgの全体の固体重量を有する仕上げコート層を形成する。
【０２２３】
2.実施例2
第1の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(a)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約2重量％のEVAL;および
(b)残りのDMAC溶媒。
【０２２４】
第1の組成物は、例えば、噴霧によって、脱成分腐食した多孔質層に適用することができ、約300μgの全体の固体重量を有するトップコート層を形成する。
【０２２５】
第2の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(c)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約2.0重量％のEVAL;
(d)約0.1重量％と約5重量％の間、例えば、約1.0重量％の、約5,000ダルトンの分子量を有するポリ(エチレングリコール)(PEG5000);および
(e)残りのDMAC溶媒。
【０２２６】
第2の組成物は、例えば、噴霧または浸漬によって、乾燥したトップコート層に適用することができ、約200μgの全体の固体重量を有する仕上げコート層を形成する。
【０２２７】
3.実施例3
第1の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(a)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約2重量％のEVAL;および
(b)残りのDMAC溶媒。
【０２２８】
第1の組成物は、例えば、噴霧によって、乾燥した薬物-ポリマー層に適用することができ、約300μgの全体の固体重量を有するトップコート層を形成する。
【０２２９】
第2の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(c)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約1.3重量％のEVAL;
(d)約0.1重量％と約5重量％の間、例えば、約0.7重量％のPEG5000;および
(e)残りのDMAC溶媒。
【０２３０】
第2の組成物は、例えば、噴霧または浸漬によって、乾燥したトップコート層に適用することができ、約200μgの全体の固体重量を有する仕上げコート層を形成する。
【０２３１】
4.実施例4
ステントを、仕上げコート層が約150μgの全体の固体重量を有することができる以外は、実施例3に記載されるようにコートすることができる。
【０２３２】
5.実施例5
第1の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(a)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約2重量％のEVAL;および
(b)残りのDMAC溶媒。
【０２３３】
第1の組成物は、例えば、噴霧によって、脱成分腐食した多孔質層に適用することができ、約300μgの全体の固体重量を有するトップコート層を形成する。
【０２３４】
第2の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(c)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約1.3重量％のEVAL;
(d)約0.1重量％と約5重量％の間、例えば、約0.7重量％のPEG5000;および
(e)残りのDMAC溶媒。
【０２３５】
第2の組成物は、例えば、噴霧または浸漬によって、乾燥したトップコート層に適用することができ、約150μgの全体の固体重量を有する仕上げコート層を形成する。
【０２３６】
6.実施例6
第1の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(a)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約2重量％のEVAL;および
(b)残りのDMAC溶媒。
【０２３７】
第1の組成物は、例えば、噴霧によって、脱成分腐食した多孔質層に適用することができ、約250μgの全体の固体重量を有するトップコート層を形成する。
【０２３８】
第2の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(c)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約1.3重量％のEVAL;
(d)約0.1重量％と約5重量％の間、例えば、約0.7重量％のPEG5000;および
(e)残りのDMAC溶媒。
【０２３９】
第2の組成物は、例えば、噴霧または浸漬によって、乾燥したトップコート層に適用することができ、約150μgの全体の固体重量を有する仕上げコート層を形成する。
【０２４０】
7.実施例7
第1の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(a)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約2重量％のEVAL;および
(b)残りのDMAC溶媒。
【０２４１】
第1の組成物は、例えば、噴霧によって、脱成分腐食した多孔質層に適用することができ、約250μgの全体の固体重量を有するトップコート層を形成する。
【０２４２】
第2の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(c)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約1.3重量％のEVAL;
(d)約0.1重量％と約5重量％の間、例えば、約0.7重量％のPEG5000;および
(e)残りのDMAC溶媒。
【０２４３】
第2の組成物は、例えば、噴霧または浸漬によって、乾燥したトップコート層に適用することができ、約150μgの全体の固体重量を有する仕上げコート層を形成する。
【０２４４】
8.実施例8
第1の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(a)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約2重量％のEVAL;および
(b)残りのDMAC溶媒。
【０２４５】
第1の組成物は、例えば、噴霧によって、脱成分腐食した多孔質層に適用することができ、約200μgの全体の固体重量を有するトップコート層を形成する。
【０２４６】
第2の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(c)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約0.5重量％のEVAL;
(d)約0.1重量％と約5重量％の間、例えば、約0.25重量％のヒアルロン酸;および
(e)残りのDMSO溶媒。
【０２４７】
第2の組成物は、例えば、遠心分離によって、乾燥したトップコート層に適用することができ、約150μgの全体の固体重量を有する仕上げコート層を形成する。遠心分離によるコーティングの方法は当業者に公知である。
【０２４８】
9.実施例9
脱成分腐食した多孔質層は、トップコート層が約100μgの全体の固体重量を有することができる以外は、実施例8に記載されるようにコートすることができる。
【０２４９】
10.実施例10
第1の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(a)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約2重量％のEVAL;および
(b)残りのDMAC溶媒。
【０２５０】
第1の組成物は、例えば、噴霧によって、脱成分腐食した多孔質層に適用することができ、約200μgの全体の固体重量を有するトップコート層を形成する。
【０２５１】
第2の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(c)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約0.5重量％のEVAL;
(d)約0.1重量％と約5重量％の間、例えば、約0.25重量％のヒアルロン酸;および
(e)残りのDMSO溶媒。
【０２５２】
第2の組成物は、例えば、遠心分離によって、乾燥したトップコート層に適用することができ、約150μgの全体の固体重量を有する仕上げコート層を形成する。
【０２５３】
11.実施例11
第1の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(c)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約0.5重量％のシルクエラスチン製品;
(d)約0.1重量％と約5重量％の間、例えば、約0.5重量％のヒアルロン酸;および
(e)残りの蒸留水。
【０２５４】
第1の組成物は、例えば、遠心分離によって、脱成分腐食した多孔質層に適用することができ、約150μgの全体の固体重量を有する仕上げコート層を形成する。
【０２５５】
12.実施例12
脱成分腐食した多孔質層は、トップコート層が約100μgの全体の固体重量を有することができる以外は、実施例11に記載されるようにコートすることができる。
【０２５６】
13.実施例13
第1の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(a)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約2重量％のEVAL;および
(b)残りのDMAC溶媒。
【０２５７】
第1の組成物は、例えば、噴霧によって、乾燥した薬物-ポリマー層に適用することができ、約200μgの全体の固体重量を有するトップコート層を形成する。
【０２５８】
第2の組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(c)約0.1重量％と約15重量％の間、例えば、約0.5重量％のシルクエラスチン製品;
(d)約0.1重量％と約5重量％の間、例えば、約0.5重量％のヒアルロン酸;および
(e)残りの蒸留水。
【０２５９】
第2の組成物は、例えば、遠心分離によって、乾燥したトップコート層に適用することができ、約150μgの全体の固体重量を有する仕上げコート層を形成する。
【０２６０】
14.実施例14
組成物は、以下の構成要素を混合することによって調製することができる：
(a)約10,000から100,000の範囲内の分子量Mを有する約3重量％のPEG-アクリレート;
(b)約1重量％の2,2-ジメトキシ-2-フェノール-アセトフェノン;および
(c)脱イオン水およびエタノールを4:1の重量比で含む、残りの溶媒混合物。
【０２６１】
この組成物は、脱成分腐食した多孔質層に適用し、360nmの波長のUV光で約10秒間照射し、続いて乾燥することができ、ポリ(PEG-アクリレート)ベースのIPNを含むトップコート層を形成する。
【０２６２】
15.実施例15
脱成分腐食した多孔質層は、同じ量のベンゾイルペルオキシドをアセトフェノンの代わりに使用することができる以外は、実施例14に記載されるようにコートすることができる。トップコート層-形成IPNは、ステントを約80℃の温度に、約5分間供することによって形成することができる。
【０２６３】
16.実施例16
組成物は、以下を含む組成物を混合することによって調製することができる：
(a)約20重量％のN-ビニルピロリドン;
(b)約10,000から100,000の範囲内のMwを有する約3重量％のPEG-アクリレート;
(c)約1重量％の2,2-ジメトキシ-2-フェノール-アセトフェノン;および
(d)脱イオン水およびエタノールを4:1の重量比で含む、残りの溶媒混合物。
【０２６４】
この組成物は、脱成分腐食された多孔質層に適用することができ、およびIPNを含むトップコート層は、実施例14に記載されるように形成することができる。
【０２６５】
17.実施例17
組成物は、以下を含む組成物を混合することによって調製することができる：
(a)約10,000から100,000の範囲内のMを有する約3重量％のPEG-アクリレート;
(b)約3重量％のヘパリンベンズアルコニウムクロライド(HBAC);
(c)約1重量％のアセトフェノン;および
(d)イソプロパノールおよびジメチルアセトアミドを14:1の重量比で含む、残りの溶媒混合物。
【０２６６】
この組成物は、脱成分腐食された多孔質層に適用することができ、およびIPNを含むトップコート層は、実施例14に記載されるように形成することができる。
【０２６７】
18.実施例18
以下を含む組成物を調製することができる：
(a)約2重量％のEVAL;
(b)約17,500ダルトンのMを有する約0.7重量％のPEG;
(c)約10,000ダルトンのMを有する約0.7重量％のPEG-ジアクリレート;
(d)約0.7重量％のHBAC;
(e)約0.1重量％の2,2-ジメトキシ-2-フェノール-アセトフェノン;および
(f)残りのジメチルアセトアミド溶媒。
【０２６８】
この組成物は、脱成分腐食された多孔質層に適用することができ、およびIPNを含むトップコート層は、実施例14に記載されるように形成することができる。
【０２６９】
19.実施例19
以下を含む組成物を調製することができる：
(a)約7重量％のEVAL;
(b)約17,500ダルトンのMを有する約2重量％のPEG;
(c)約10,000ダルトンのMを有する約2重量％のPEG-ジアクリレート;
(d)約2重量％のHBAC;
(e)約0.5重量％の2,2-ジメトキシ-2-フェノール-アセトフェノン;および
(f)残りのジメチルアセトアミド溶媒。
【０２７０】
この組成物は、スピンコーティングによってステントに適用することができ、およびIPNを含むトップコート層が形成することができる。
【０２７１】
20.実施例20
以下を含む組成物を調製することができる：
(a)約2重量％のEVAL;
(b)約17,500ダルトンのMを有する約0.4重量％のPEG;
(c)約0.2重量％のHBAC;および
(d)残りのジメチルアセトアミド溶媒。
【０２７２】
この組成物は、例えば、噴霧によって、脱成分腐食された多孔質層に適用することができ、トップコート層を形成する。
【０２７３】
21.実施例21
以下を含む組成物を調製することができる：
(a)約3重量％のEVAL;
(b)約17,500ダルトンのMwを有する約2重量％のPEG;
(c)約2重量％のヘパリンナトリウム(Na-Hep);および
(d)ホルムアミド(FA)、メタノール(MeOH)、およびジメチルアセトアミド(DMAC)を、約1:1.05:3のFA:MeOH:DMAC重量比で含む、残りの溶媒混合物。
【０２７４】
組成物を調製するために、Na-Hepは、約60℃から100℃の間の温度でFAに最初に溶解することができ、約10％ Na-Hep/FA溶液を形成し、続いて、EVAL、PEG、MeOHおよびDMACをNa-Hep/FA溶液に加える。
【０２７５】
組成物は、例えば、組成物の温度を約55℃から70℃の間に維持しながら、噴霧によって、脱成分腐食した多孔質層に適用することができる。
【０２７６】
トップコートと仕上げコート層の両方を有するコーティングからの薬物の放出のプロセスは、少なくとも3つの区別できる工程を含む。第1に、薬物は、脱成分腐食した多孔質層／トップコート層界面で、トップコート層のポリマーによって吸収される。次に、薬物は、移動のための経路として、トップコート層ポリマーの高分子の間の空の空間を使用して、トップコート層を通して拡散する。次に、薬物は、トップコート層／仕上げ層界面に到達する。最後に、薬物は、同様の様式で、仕上げコート層を通して拡散し、仕上げコート層の外部表面に到達する。この時点で、薬物は、血流または隣接する組織に放出される、結果的に、トップコートおよび仕上げコート層の組み合わせは、使用される場合、速度を制限する障壁として働き得る。
【０２７７】
先に言及したように、トップコートまたはその表面コーティングはまた、脱成分腐食した多孔質区域に含まれる治療剤と同じか、または異なる1つまたは複数の治療剤を含んでもよい。ポリマーの適切な混合物は、本発明に従って医療用デバイス上でコートされたときに所望の効果を生じるために、多孔質区域および／またはトップコート層に含まれる生物学的に活性な材料と協調してもよい。トップコートの生物学的に活性な薬剤は、もしあれば、脱成分腐食したポリマー層からの薬剤の拡散によって組み込まれてもよい。薬物が溶液中に懸濁される場合、これらは、平均粒子サイズが約1から約100ミクロンの範囲の微細な粒子として分散されるべきである。または、比較的低い融点を有するポリマーが使用される場合、ポリマーおよび生物学的に活性な薬剤は、生物学的に活性な薬剤が溶融温度で分解しないならば、溶融段階で混合することができる(例えば、成型または共押し出しによって)。1つの態様において、平均粒子直径に対するトップコート厚の比率は、好ましくは3より大きく、より好ましくは約5よりも大きい。
【０２７８】
トップコート層における生物学的に活性な材料の濃度および装填は、所望の治療効果に従って変化されてもよい。また、装填は、もしあれば、トップコート中のポリマーに対する治療剤の比率の点から、医療用デバイスに治療剤を確保する際のポリマーの効力、およびコーティングが身体組織に治療剤を放出する速度に依存する。一般的に、治療剤とともに使用されるとき、トップコート層は、重量で約0.1〜90％、または好ましくは、重量で約10〜約45％の生物学的に活性な物質を含んでもよい。最も好ましくは、重量で約25％〜約40％の薬物が、脱成分腐食された層に組み込まれるべきである。
【０２７９】
トップコート層組成物は、一般的に、選択した量のポリマーに微粉化薬物粒子を加えることによって調製されてもよい。次いで、溶媒および任意の架橋剤をこの混合物に加え、次いで、これを均質になるまで攪拌する。使用される生物学的に活性な物質および溶媒およびポリマーに依存して、混合物は溶液である必要はない。薬物粒子は、混合物中に溶解される必要はないが、その中で懸濁されてもよい。
【０２８０】
1つの態様において、トップコート層は、一般的に、いかなるイオン性界面活性剤も実質的に含まないように調製される。しかし、少量が、とりわけ、トップコート層と多孔質区域の間に存在するようになるかもしれない。例えば、少量のイオン性界面活性剤は、トップコート層噴霧プロセスの間の浸透の結果として、または棚保管の間のトップコート層からの移動に起因して、存在するようになるかもしれない。多孔質区域は、トップコート層との界面は別として、好ましくは約0.5重量パーセント未満の複合体、より好ましくは約0.4重量パーセント未満の複合体を有する。
【０２８１】
トップコート層組成物を形成するために適切な溶媒は、ポリマーを溶解することができ、かつ多孔質区域またはトップコート層のいずれかに含まれる生物学的に活性な材料の治療特性を変化させないか、またはそれに有害な影響を与えないものである。シリコーンのために有用な溶媒の例には、テトラヒドロフラン(THF)、クロロホルムおよびジクロロメタンが含まれる。
【０２８２】
トップコート層の安定性、および治療剤の時限放出または長期的放出を増強するために、架橋剤がトップコート層に組み込まれてもよい。例えば、ヒドリドシランが、シリコーンのための架橋剤として使用されてもよい。
【０２８３】
一旦調製されると、トップコート混合物は、次いで、医療用デバイスの多孔質区域または表面に適用される。トップコート層組成物は、組成物中に医療用デバイスを浸漬することによって、またはデバイスの少なくとも一部分に組成物を噴霧することによって適用されてもよい。形成されるトップコート層の厚さは、約1ミクロン〜約100ミクロン、好ましくは約2ミクロン〜約15ミクロンの範囲であり得る。
【０２８４】
異なるトップコートは、噴霧サイクルの数を調整することによって容易に達成することができるので、医療用デバイスを噴霧コーティングすることが好ましい。1つの態様において、Badger Model 150のようなエアブラシ(加圧空気の供給源とともに供給される)が、デバイスをコートするために使用されてもよい。顕著な量の表面積がコートされるならば、デバイスの表面のコートを容易にするために、回転する固定具にデバイスを配置することが好ましくあり得る。例えば、血管ステントの全体の表面をコートするために、デバイスの末端は、ワニ口クリップのような弾性保持具によって回転する固定具に固定される。ステントは、その軸の周りに実質的に水平面で回転する。エアブラシの噴霧ノズルは、デバイスから2〜4インチに配置されてもよい。
【０２８５】
トップコートの厚さは、回転の速度およびスプレーノズルの流速によって調整することができる。回転の速度は、通常約30〜50rpm、典型的には約40rpmで調整される。約4〜約10mlコーティング／分の範囲であり得るスプレーノズルの流速もまた調整されてもよい。通常、噴霧コートの数は、所望のトップコート層の厚さを達成するために必要とされる。浸漬コーティング、成型または共押し出しのような噴霧でないプロセスが利用されるならば、1つのコートで十分である。
【０２８６】
さらに、異なる組成のいくつかのトップコート層が、多孔質区域からの放出反応速度論をさらに修飾するため、または1つより多くの薬物および／またはポリマーがトップコートに組み込まれ得るように、使用されてもよい。異なる層の配置または順序は、含まれる治療剤の拡散または溶出速度、身体組織に治療剤を送達する所望の速度、ならびにポリマーまたは治療剤の分解特性によってもまた決定され得る。
【０２８７】
トップコート層の適用後、ポリマーは、所望されるような生物学的に活性な物質を有するポリマーマトリックスを生じるために硬化することができ、ある態様において、溶媒は蒸発される。シリコーンのような特定のポリマーは、室温加硫(RTV)処理として知られるもので、比較的低い温度(例えば、室温)で硬化させることができる。より典型的には、硬化／蒸発プロセスは、コートされたデバイスがオーブン中で加熱されるように、より高い温度を含む。典型的には、加熱は、シリコーンが使用されるときに、およそ約1〜約16時間、約90℃以上で行う。使用されるポリマーまたは治療剤がトップコート中にある特定のコーティングについては、もしあれば、例えば、デキサメタゾンを含むものは、より高い温度に耐容性であり得、加熱は、約150℃までの高い温度で行ってもよい。加熱の時間および温度は、当然、使用される特定のポリマー、薬物、溶媒および／または架橋剤とともに変化する。当業者は、これらのパラメーターに対する必要な調整に気付いている。また、トップコート層が適用された後でデバイスが硬化されてもよい。
【０２８８】
1つの態様において、トップコート層は、イオン性界面活性剤-薬物複合体を含み、これは、複合体を溶媒または溶媒の混合物に溶解することによって好ましく調製される。しかし、これはまた、イオン性界面活性剤薬物複合体を、ポリマーまたはポリマー／溶媒混合物とブレンドすることによって調製することができる。適切な薬物は上記に記載されている。適切なイオン性界面活性剤は、以下の1つのような四級アンモニウム化合物を含む:塩化ベンザルコニウム、塩化トリドデシルメチルアンモニウム(TDMAC)、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンジルジメチルステアロイルアンモニウム、塩化ベンジルセチルジメチルアンモニウム。適切なイオン性界面活性剤のさらなる例には、2-(トリメチルアミン)-エチルメタクリレートブロミドを含む、アクリレートポリマーの四級アンモニウム塩のようなポリマー性界面活性剤、またはUnion Carbideによって製造されるJR400およびQUATRISOFTのようなセルロースの四級アンモニウム塩が含まれる。好ましくは、イオン性界面活性剤はTDMAを含む。
【０２８９】
界面活性剤-薬物複合体は、一般市場で購入するか、または実験室で作るかのいずれかが可能である。例えば、塩化ベンザルコニウムは、ALDRICHにより製造および販売されており、TDMA-ヘパリンはSTS POLYMERSによって製造および販売されている。当業者は、界面活性剤-薬物複合体を作るための方法を知っている。
【０２９０】
外部層における生物学的に活性な薬物の濃度または装填は、もしあれば、所望の治療効果に従って変動し得る。一般的にトップコート層は、生物学的に活性な材料の重量で約0〜約100％、または時折、重量で約30〜約100％を含んでもよい。ある態様において、薬物複合体の重量で約45〜約100％がトップコート層に組み込まれるべきである。
【０２９１】
次いで、トップコート層組成物が医療用デバイスに適用される。この組成物は、ある程度の薬物-界面活性剤複合体が、多孔質区域の孔構造の最も上に浸透する層を形成するために、浸漬、成型、押し出しまたは噴霧コーティングとして、このような方法によって適用することができる。典型的には、医療用デバイス中のトップコート層を噴霧コーティングすることが好ましい、なぜなら、これは、コーティングの厚さを容易に調整することを可能にするからである。トップコート層の厚さは、約0.1〜約10ミクロンの範囲であり得る。好ましくは、この層は、約1〜約5ミクロン厚である。噴霧コーティングするとき、1〜2回の噴霧サイクルが好ましいが、しかし、さらなるサイクルが、所望されるコーティング厚に依存して適用されてもよい。
【０２９２】
脱成分腐食した層に対する外部層のコーティング厚の比率は、約1.2〜1:100で変化してもよく、好ましくは、約1:10〜1:25の範囲である。
【０２９３】
多孔質区域および／またはトップコート層からの治療剤の放出速度および放出プロフィールは、トップコート層の厚さ、ならびにその層における任意のイオン的に結合した治療剤の濃度によって影響を受ける可能性がある。より多くの量の生物学的に活性な材料が最初に送達される場合、より薄いトップコート層が使用されてもよい。
【０２９４】
本発明の安定化された表面コーティングを調製するために、医療用デバイスは、それらが少なくとも1つの層の表面コーティングでカバーされた後で、気体プラズマ、電子ビームエネルギー、またはコロナ放電のような、低エネルギーの比較的非透過性のエネルギー源に曝露されてもよい。気体プラズマ処理において使用される気体は、好ましくは、アルゴンまたは窒素、ヘリウムまたは水素のような他の気体であり得る。好ましくは、コートされたデバイスは、最初に約40℃〜約150℃で熱硬化され、その後、約30秒間〜約30分間の間のエネルギー源への曝露を行う。ガンマ放射のような、比較的透過性であるエネルギー源は、典型的には回避されるが、常に回避されるわけではない。
【０２９５】
また、このような処理は、表面コーティングの適用を完了する前に、デバイスに適用することができる。例えば、デバイスが、多孔質区域を形成するために脱成分腐食された後で、それは加熱されかつ低エネルギーの比較的非透過性のエネルギー源に曝露されることが可能である。この処理は、他の層が適用された後で反復することができる。
【０２９６】
1つの適切な方法において、医療用デバイスは、Plasma Science 350 (Himont/Plasma Science, Foster City, Calif)のようなプラズマ表面処理システムのチャンバー中に配置される。このシステムは、反応チャンバーならびに約13.56mHzおよび約0〜約500ワット出力で操作するRF-半導体ジェネレーターを備え、マイクロプロセッサ制御システムおよび完全な真空ポンプパッケージを備える。反応チャンバーは、約16.75インチ(42.55cm)×13.5インチ(34.3cm)×約17.5インチ(44.45cm)深さの妨げられない作業体積を含む。
【０２９７】
プラズマプロセスにおいて、コートされた医療用デバイスは、反応器チャンバー中に配置され、このシステムに窒素をパージし、約20〜約50mTorrで真空を適用する。その後、不活性ガス(アルゴン、ヘリウム、またはこれらの混合物)をプラズマ処理のために反応器に収容する。高度に好ましい操作の方法は、アルゴンガスを使用すること、約200から約400ワットまでの範囲の出力、約100〜約450mTorrに透過である約150から約650の標準ml/分の流速、および約30秒間から約5分間の曝露時間で操作することからなる。デバイスはプラズマ処理の直後に移動するか、またはさらなる時間、典型的には5分間、アルゴン雰囲気下に残す。
【０２９８】
さらに、医療用デバイスがコートされた後、これらは、典型的には、滅菌される。滅菌の方法は当技術分野において公知である。例えば、デバイスは、約2.5〜約3.5Mラドのγ線照射への曝露、またはエチレンオキサイドへの曝露によって滅菌することができる。滅菌のために、γ線照射への曝露が、特にヘパリン含有コーティングのために好ましい方法である。しかし、機械的な難問に直面する特定の医療用デバイス、例えば、拡張可能な血管ステントのために、γ線照射滅菌にこのようなコートされたデバイスを供することは、それらが拡張する能力を減少する可能性があることが見い出されている。このような減少を回避するために、上記のガスプラズマ処理を、γ線滅菌のための前処理として、コートされたデバイスに適用するべきである。
【０２９９】
本発明は、種々の例示的な態様に関連して説明されてきたが、記載された態様に対して、種々のさらなる態様および変更が、本発明の範囲内で意図される。従って、前述の説明のいかなる部分も、添付の特許請求の範囲において示されるような本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。上記のすべての態様について、方法の工程は、逐次的に実施する必要はない。
【図面の簡単な説明】
【０３００】
【図１】先行技術のデバイスの拡張後のポリマー性薬物-溶出コーティングの電子顕微鏡像である。
【図２】先行技術のデバイスのポリマー性薬物-溶出コーティングの別の電子顕微鏡像である。
【図３】本発明の1つの態様による、管腔から離れた表面上に多孔質層を有する移植可能なステントデバイスの斜視概略図である。
【図４】図4Aは、縦軸に沿って構造が変化している多孔質層を有する移植可能なステントデバイスの斜視図である。図4Bは、2つの重なり合うステントの軸方向の断面図である。
【図５】円周構造が変化している多孔質層を有する移植可能なステントデバイスの断面図である。
【図６】円周構造が変化している多孔質層を有する移植可能なステントデバイスの斜視図である。
【図７】図7A〜7Bは、本発明の1つの態様による、金銀合金から銀を溶解することによって形成された多孔質層の電子顕微鏡像である。
【図８】図8A〜8Cは、本発明の1つの態様による、多孔質層を有する移植可能なステントデバイスを作製する方法を示す、概略断面側面図である。
【図９】図9Aは、ステントのための治療装填デバイスの1つの態様の模式図である。図9Bは、図9Aにおけるデバイスの一部分の分解立体図である。
【図１０】プログラム可能な溶出表面(PES)に装填される1つの物質の溶出速度のグラフである。
【図１１】異なる空隙率のPES材料を使用する、物質の溶出速度のグラフである。
【図１２】図12Aは、異なる溶媒を使用する、物質についての溶出速度のグラフである。図12Bは、異なる溶媒を使用する、物質についての溶出速度のグラフである。
【図１３】装填時間に基づく装填の違いを示すグラフである。
【図１４】デバイスの溶媒洗浄に基づく装填の違いを図示するグラフである。
【図１５】組成および装填条件の違いに基づく、プログラム可能な溶出表面装填の違いを示すグラフである。
【図１６】図16Aは、円柱状または糸状に構成された多孔質層の断面の走査型電子顕微鏡像である。図16Bは、図16Aにおける多孔質層の表面の走査型電子顕微鏡像である。
【図１７】市販のステントと、溶出した治療剤を含まない多孔質コートしたステントのと間の90日間の狭窄の割合を示すグラフである。
【図１８】脱成分腐食コーティングを含む本発明の別の態様の別の走査型電子顕微鏡像である。
【図１９】脱成分腐食コーティングを含む本発明の別の態様の別の走査型電子顕微鏡像である。
【図２０】脱成分腐食コーティングを含む本発明の別の態様の別の電子顕微鏡像である。
【図２１】図21Aは、脱成分腐食コーティングを含む本発明の別の態様の電子顕微鏡像である。図21Bは、脱成分腐食コーティングを含む本発明の別の態様の電子顕微鏡像である。
【図２２】図22Aは、屈曲度を測定するための理想化された毛細束の模式図である。図22Bは、屈曲度を測定するための理想化された毛細束の模式図である。
【図２３】図23Aは、屈曲度を測定するための多孔質区域の単離された孔開口部および単離された孔通路の模式図である。図23Bは、屈曲度を測定するための多孔質区域の単離された孔開口部および単離された孔通路の模式図である。
【図１】
2008509742.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2008509742.tif 000028
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
2008509742.tif 000032
【図２２】
2008509742.tif 000033
【図２３Ａ】
2008509742.tif 000034
【図２３Ｂ】
2008509742.tif 000035
【国際調査報告】
2008509742.tif 000036