(57)【要約】２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物、立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、およびプロドラッグ；薬学的に受容可能なキャリア、単独の、または少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせた１以上の２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を含む組成物。細胞増殖病の予防または治療において、単独の、または少なくとも１つのさらなる治療剤を組み合わせて、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を用いる方法もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008536867.tif 000124
［式中、
ｎは０または１であり；
ｎが１である場合、ＸはＣであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１およびＮから独立して選択され、ＺはＣＲ２およびＮから選択され、そして
ｎが０である場合、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１、Ｎ、ＮＱ２、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
各Ｑ１は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換されたまたは置換されていないアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
（１１）置換されたまたは置換されていないアミノ、
（１２）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、
（１５）−ＣＮ、および
（１６）−ＮＯ２
よりなる群から選択され；
各Ｑ２は独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（８）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
（９）置換されたまたは置換されていないアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（１１）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、および
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２
よりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、および
（５）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３
よりなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
（１０）置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択され；
但し、Ｒ１がメチルであって、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、一緒になって、置換されていないフェニル環も置換されていないフラン−２−イル環も形成せず、そして
但し、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が水素である場合、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、一緒になって、フラン−２−イル環も、チエン−２−イル環も、フェニル環も形成せず、該環は置換されていないか、あるいはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルおよびハロよりなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素またはフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ２、またはＲ３のうちの少なくとも１つが置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ７シクロアルケニルが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルよりなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ１およびＱ２のうちの一方が、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メチルフェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルよりなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が置換されたフェニルおよび置換されていないフェニル、置換されたチアゾリルおよび置換されていないチアゾリル、置換されたピリジルおよび置換されていないピリジル、置換されたピラジニルおよび置換されていないピラジニル、ならびに置換されたピリミジニルおよび置換されていないピリミジニルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が２−アミノエチル、２−ピペリジニルエチル、２−ピペラジニルエチル、２−モルホリニルエチル、および２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008536867.tif 000125
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは既に定義されたものである］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩ：
【化３】
2008536867.tif 000126
［式中、Ｗ１およびＷ２は独立してＮまたはＣＱ１であり；
Ｒ６は、
（１）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル
（３）置換されたまたは置換されていないアリール、
（４）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（５）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２
であり；そして
Ｑ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は既に定義されているものである］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素または置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がメチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が水素である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が水素である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗ１がＮである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗ２がＮである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗ１およびＷ２がＣＱ１である、請求項１４記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｑ１が水素である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が置換されたアリール、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロアリール、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルケニルよりなる群から選択され、該アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ７シクロアルケニルが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルよりなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メチルフェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルよりなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７が水素である、請求項１４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８が水素またはフルオロである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２７】
式（ＩＩａ）：
【化４】
2008536867.tif 000127
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｗ１、およびＷ２は既に定義されているものである］
を有する、請求項１４記載の化合物。
【請求項２８】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008536867.tif 000128
［式中、
ｎは０または１であり、
ｎが１である場合、ＸはＣであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１およびＮから独立して選択され、そしてＺはＣＲ２およびＮから選択され、および、
ｎが０である場合、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１、Ｎ、ＮＱ２、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
Ｑ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換されたまたは置換されていないアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
（１１）置換されたまたは置換されていないアミノ、
（１２）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、
（１５）−ＣＮ、および
（１６）−ＮＯ２
よりなる群から選択され；
Ｑ２は
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル、および
（４）ハロ置換されたまたは置換されていない−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、または−ＮＨＣＨ３
よりなる群から選択され、そして
Ｒ３は、各位置において、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
（１０）置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から独立して選択され、
但し、ｎが１であり、ＸがＣであり、ＹがＣＱ１であって、ＺがＣＲ２である場合、Ｑ１およびＲ２の両方が水素であるわけではなく、
但し、ｎが０である場合、ＸはＣであって、Ｘに隣接するＹはＯではなく、
さらに、但し、合計分子量は７５０ダルトンを超えない］
を有する請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩。
【請求項２９】
式（ＩＶ）：
【化６】
2008536867.tif 000129
［式中、Ｒ９およびＲ１０は独立してＱ１であり、そしてＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１およびＱ２は既に定義されているものである］
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＶａ）
【化７】
2008536867.tif 000130
［式中、Ｒ９およびＲ１０は独立してＱ１であり、そしてＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１およびＱ２は既に定義したものである］
を有する、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
表Ｉおよび表ＩＩから選択される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩。
【請求項３２】
薬学的に受容可能なキャリア、および式（Ｖ）：
【化８】
2008536867.tif 000131
［式中、
ｎは０または１であり；
ｎが１である場合、ＸはＣであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１およびＮから独立して選択され、ＺはＣＲ２およびＮから独立して選択され、そして
ｎが０である場合、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１、Ｎ、ＮＱ２、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
各Ｑ１は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換されたまたは置換されていないアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
（１１）置換されたまたは置換されていないアミノ、
（１２）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、
（１５）−ＣＮ、および
（１６）−ＮＯ２
よりなる群から選択され；
各Ｑ２は独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（８）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
（９）置換されたまたは置換されていないアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（１１）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、および
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２
よりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、および
（５）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３
よりなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
（１０）置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択される］
を有する化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
【請求項３３】
さらに、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デクスラゾキサン、アントラサイクリン、およびリツキシマブよりなる群から選択される少なくとも１種のさらなる薬剤を含む、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
ＨＳＰ９０活性を調節することによって疾患を治療する方法であって、有効量の請求項３２記載の組成物を、該治療を必要とするヒトまたは動物対象に投与することを含む方法。
【請求項３５】
疾患が癌である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
ＨＳＰ９０活性を調節することによってヒトまたは動物対象において疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３７】
疾患が癌である、請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
癌の治療で用いられる、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、２００５年４月１４日に出願された、同時係属中の米国仮特許出願番号６０／６７１，６６２に対する利益を主張する。この仮出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新しい２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物、それらの立体異性体、互変異性体、その薬学的に受容可能な塩、およびプロドラッグ；２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物；および細胞増殖病の予防および治療における単独の、または少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせた化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
熱ショックまたはストレスは、熱−ショック蛋白質（ＨＳＰ）として通常知られている高度に保存されたシャペロン蛋白質のいくつかのクラスの細胞生産を劇的に増加させる。ＨＳＰ６０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０ファミリーのメンバーを含めたこれらのシャペロンは、適当なクライアント蛋白質（例えば、その活性および安定性のためにシャペロンとの相互作用を必要とする蛋白質）の折り畳みを容易にし／確実とし、非特異的凝集を妨げ、そして活性な蛋白質立体配座を維持するＡＴＰ−依存性分子である。
【０００４】
ＨＳＰ９０αおよびβ、Ｇｒｐ９４およびＴＲＡＰ−１よりなるＨＳＰ９０ファミリーは、通常の条件下で哺乳動物細胞において全蛋白質の１ないし２％を占める最も豊富な細胞蛋白質の１つである。ＨＳＰ９０は、それが一般的な共翻訳蛋白質の折り畳みに必要ではないが、その代わり、癌細胞において頻繁に突然変異され、または過剰発現されるシグナリング分子のサブセットに貢献する点で細胞シャペロンの間では珍しい。突然変異したｐ５３、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｒａｆ−１、Ａｋｔ、ＥｒｂＢ２、およびステロイド受容体等を含めたそれらのクライアント蛋白質の多くはよく知られており、確立された癌薬物標的である。ＨＳＰ９０との会合は、これらのさもなければ不安定な癌蛋白質が腫瘍の調節されない成長および悪性表現型を維持するにおいて必須である多数のシグナリング経路において適切に機能することを確実にする。
【０００５】
結晶学的研究は、４つのＨＳＰ９０ファミリーメンバーの間でよく保存されたそれらのＮ−末端ドメインにおける通常でない低い親和性のＡＴＰ結合クレフトの存在を明らかにした。ＡＴＰ結合および加水分解は、シャペロン機能の調節において必須の役割をする。アンサマイシン抗生物質のゲルダナマイシン（ＧＭ）およびヘルビマイシンＡ（ＨＡ）、ならびに構造的に無関係の真菌代謝産物ラジシコールによるＡＴＰ結合部位の占有は、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰａｓｅ活性を阻害し、ＨＳＰ９０およびクライアント蛋白質の間のＡＴＰ／ＡＤＰ−調節会合−解離サイクルをブロックする。その結果、ＡＴＰ−競合ＨＳＰ９０阻害剤は、多数のクライアント蛋白質の脱安定化および結局はユビキチン−依存性分解を誘導する。細胞の関係に依存して、ＨＳＰ９０はイン・ビトロおよびイン・ビボ双方において腫瘍細胞の成長阻止、分化、またはアポトーシスを効果的に引き起こす。
【０００６】
ＨＳＰ９０は、癌遺伝子形質転換、（例えば、突然変異した蛋白質の蓄積）および細胞ストレス（例えば、低いｐＨおよび栄養素の欠如）の結果として多数の腫瘍タイプにおいて過剰発現される（約２〜２０倍）。癌細胞は不利なミクロ環境に対して非常に適合性が有り、部分的には、それらの固有の遺伝子不安定性および可塑性のため薬物耐性を獲得することができる。さらに、腫瘍のほとんどの形態は多因性であって、多数のシグナリング異常を保有する。よって、同時に広い範囲の癌遺伝子経路を破壊することによって種々の治療が困難な腫瘍と戦うためのＨＳＰ９０の阻害剤に対する要望が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の１つの態様において、新しい２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、およびそれらのプロドラッグが提供される。２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物、薬学的に受容可能な塩、およびプロドラッグはＨＳＰ９０阻害剤であって、細胞増殖病を治療するにおいて有用である。
【０００８】
１つの実施形態において、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物は式（Ｉ）：
【０００９】
【化９】
2008536867.tif 000002
［式中、
ｎは０または１であり；
ｎが１である場合、ＸはＣであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１およびＮから独立して選択され、ＺはＣＲ２およびＮから選択され、そして
ｎが０である場合、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１、Ｎ、ＮＱ２、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
各Ｑ１は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換されたまたは置換されていないアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
（１１）置換されたまたは置換されていないアミノ、
（１２）―ＯＲ３、―ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、
（１３）―Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、
（１４）―ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、
（１５）―ＣＮ、および
（１６）―ＮＯ２
よりなる群から選択され；
各Ｑ２は独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（８）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
（９）置換されたまたは置換されていないアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（１１）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、および
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２
よりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、および
（５）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３
よりなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
（１０）置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択され；
但し、Ｒ１がメチルであって、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、一緒になって、置換されていないフェニルまたはフラン−２−イル環を形成せず、そして
但し、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が水素である場合、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、一緒になって、フラン−２−イル、チエン−２−イル、またはフェニル環を形成せず、該環はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルおよびハロよりなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていないか置換されている］
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグを有する。
【００１０】
別の態様において、薬学的に受容可能なキャリア、および単独の、または少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせた１以上の２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を含む医薬組成物も提供される。１つの実施形態において、組成物は薬学的に受容可能なキャリア、および式（Ｖ）：
【００１１】
【化１０】
2008536867.tif 000003
［式中、
ｎは０または１であり；
ｎが１である場合、ＸはＣであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１およびＮから独立して選択され、ＺはＣＲ２およびＮから選択され、そして
ｎが０である場合、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１、Ｎ、ＮＱ２、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
各Ｑ１は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換されたまたは置換されていないアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
（１１）置換されたまたは置換されていないアミノ、
（１２）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、
（１５）−ＣＮ、および
（１６）−ＮＯ２
よりなる群から選択され；
各Ｑ２は独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（８）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
（９）置換されたまたは置換されていないアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（１１）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、および
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２
よりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、および
（５）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３
よりなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
（１０）置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択される］
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグを含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、治療を必要とするヒトまたは動物対象において増殖病を治療する方法であって、該対象において細胞の増殖を低下させ、または予防するのに有効な量の式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物または組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、治療を必要とするヒトまたは動物対象において増殖病を治療する方法であって、癌の治療用の少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて、該対象において細胞増殖を低下させ、または予防するのに有効な量の式（Ｉ）または（Ｖ）の化合物または組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、例えば、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝臓内胆管；腎臓および腎盤；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；多発性ミエローマ；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄様白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；および絨毛結腸アデノーマを含めた癌の治療で有用である。
【００１５】
本発明は、さらに、発明の詳細な記載に記載されたさらなる化合物、組成物、キット、使用方法、および製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（詳細な説明）
本発明の１つの態様において、新しい２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物、それらの立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、およびそのプロドラッグが提供される。該２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物、薬学的に受容可能な塩、およびプロドラッグはＨＳＰ９０阻害剤であって、細胞増殖病を治療するのに有用である。
【００１７】
１つの実施形態において、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物は式（Ｉ）：
【００１８】
【化１１】
2008536867.tif 000004
［式中、
ｎは０または１であり；
ｎが１である場合、ＸはＣであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１およびＮから独立して選択され、ＺはＣＲ２およびＮから選択され、そして
ｎが０である場合、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１、Ｎ、ＮＱ２、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
各Ｑ１は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換されたまたは置換されていないアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
（１１）置換されたまたは置換されていないアミノ、
（１２）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、
（１５）−ＣＮ、および
（１６）−ＮＯ２
よりなる群から選択され；
各Ｑ２は独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（８）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
（９）置換されたまたは置換されていないアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（１１）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、および
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２
よりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、および
（５）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３
よりなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
（１０）置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択され；
但し、Ｒ１がメチルであって、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、一緒になって、置換されていないフェニルまたはフラン−２−イル環を形成せず、そして
但し、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が水素である場合、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、一緒になって、フラン−２−イル、チエン−２−イル、またはフェニル環を形成せず、該環はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルおよびハロよりなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていないか置換されている］
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグを有する。
【００１９】
別の実施形態において、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物は式（Ｉａ）：
【００２０】
【化１２】
2008536867.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りである］
を有する。
【００２１】
別の実施形態において、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物は式（ＩＩ）：
【００２２】
【化１３】
2008536867.tif 000006
［式中、Ｗ１およびＷ２は独立してＮまたはＣＱ１であり；
Ｒ６は、
（１）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換されたまたは置換されていないアリール、
（４）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（５）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２
であり、そして
Ｑ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で既に定義した通りである］
を有する。
【００２３】
別の実施形態において、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物は、式（ＩＩａ）：
【００２４】
【化１４】
2008536867.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｗ１、およびＷ２は式（Ｉ）で既に定義した通りである］
を有する。
【００２５】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗ１はＮである。いくつかの態様において、Ｗ２はＮである。他の態様において、Ｗ１およびＷ２はＣＱ１である。いくつかのそのような態様において、各Ｑ１は水素である。
【００２６】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は置換されたアリール、置換されたヘテロシクリル、置換されたヘテロアリール、置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および置換されたＣ５−Ｃ７シクロアルケニルよりなる群から選択され、該アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ７シクロアルケニルは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルよりなる群から選択される。
【００２７】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６は（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メチルフェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルよりなる群から選択される。
【００２８】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は水素である。
【００２９】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの態様においてＲ８は水素である。他の態様において、Ｒ８フルオロである。なお他の態様において、Ｒ８はメトキシである。
【００３０】
別の実施形態において、本発明の２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物は式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化１５】
2008536867.tif 000008
［式中、
ｎは０または１であり、
ｎが１である場合、ＸはＣであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１およびＮから独立して選択され、そしてＺはＣＲ２およびＮから選択され、そして
ｎが０である場合、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１、Ｎ、ＮＱ２、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
Ｑ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換されたまたは置換されていないアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
（１１）置換されたまたは置換されていないアミノ、
（１２）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、
（１５）−ＣＮ、および
（１６）−ＮＯ２
よりなる群から選択され；
Ｑ２は
（１）水素、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換されたまたは置換されていないアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ３アルキル、および
（４）ハロ置換されたまたは置換されていない―ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、または−ＮＨＣＨ３
よりなる群から選択され、そして
Ｒ３は、各位置において、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
（１０）置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から独立して選択され、
但し、ｎが１であり、ＸがＣであり、ＹがＣＱ１であって、ＺがＣＲ２である場合、Ｑ１およびＲ２は水素ではなく、
但し、ｎが０である場合、ＸはＣであって、Ｘに隣接するＹはＯではなく、
さらに、但し、合計分子量は７５０ダルトンを超えない］
またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、またはプロドラッグを有する。
【００３２】
別の実施形態において、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物は式（ＩＶ）：
【００３３】
【化１６】
2008536867.tif 000009
［式中、Ｒ９およびＲ１０は独立してＱ１であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１およびＱ２は式（Ｉ）で既に定義した通りである］
を有する。
【００３４】
別の実施形態において、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物は式（ＩＶａ）：
【００３５】
【化１７】
2008536867.tif 000010
［式中、Ｒ９およびＲ１０は独立してＱ１であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１およびＱ２は式（Ｉ）で既に定義した通りである］
を有する。
【００３６】
式（ＩＶ）および（ＩＶａ）のいくつかの態様において、Ｑ２は、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニルよりなる群から選択される。他の態様において、該アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ７シクロアルケニルは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルよりなる群から選択される。
【００３７】
なお他の態様において、Ｑ２は、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メチルフェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルよりなる群から選択される。
【００３８】
式（ＩＶ）および（ＩＶａ）の化合物の１つの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は水素である。別の態様において、Ｒ９またはＲ１０の一方は水素であって、他方はハロまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの態様において、Ｒ９またはＲ１０の１つはフルオロである。他の態様において、Ｒ９またはＲ１０の１つはメトキシである。
【００３９】
１つの実施形態において、薬学的に受容可能なキャリア、および式（Ｖ）：
【００４０】
【化１８】
2008536867.tif 000011
［式中、
ｎは０または１であり；
ｎが１である場合、ＸはＣであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１およびＮから選択され、ＺはＣＲ２およびＮから独立して選択され、そして
ｎが０である場合、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは、各位置において、ＣＱ１、Ｎ、ＮＱ２、Ｏ、およびＳから独立して選択され；
各Ｑ１は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換されたまたは置換されていないアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、
（１１）置換されたまたは置換されていないアミノ、
（１２）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、
（１５）−ＣＮ、および
（１６）−ＮＯ２
よりなる群から選択され；
各Ｑ２は独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリールおよび
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（８）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノ、
（９）置換されたまたは置換されていないアリール、
（１０）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、および
（１１）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、および
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２
よりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）２、および
（５）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３
よりなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、
（３）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルケニル、
（４）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６アルキニル、
（５）置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換されたまたは置換されていないアリール、
（８）置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、
（９）置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、および
（１０）置換されたまたは置換されていないアミノ
よりなる群から選択される］
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
【００４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（Ｖ）の化合物では、代表的な置換されたアルキル基は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびスルホンアミドアルキル基を含む。
【００４２】
代表的なアリール基はフェニル基を含む。
【００４３】
代表的なヘテロアリール基はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニル基を含む。
【００４４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（Ｖ）の化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は水素、または置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ１はメチルである。
【００４５】
式（Ｉ），（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は水素、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの態様において、Ｒ２は水素である。他の態様において、Ｒ２はフルオロである。なお他の態様において、Ｒ２はメトキシである。
【００４６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（Ｖ）の化合物の１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の１つは水素である。いくつかの態様において、Ｒ４およびＲ５の双方は水素である。
【００４７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の１つの実施形態において、Ｑ１またはＱ２の一方は独立して、置換されたおよび置換されていないフェニル、置換されたおよび置換されていないピリジル、置換されたおよび置換されていないピリミジニル、置換されたおよび置換されていないピラジニル、置換されたおよび置換されていないインドリル、置換されたおよび置換されていないチアゾリル、および置換されたおよび置換されていないチエニルから選択される。
【００４８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｑ１またはＱ２の一方は、独立して、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、およびベンジルアミノから選択される。
【００４９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｑ１またはＱ２の一方は、独立して、シクロヘキシルおよびシクロペンチルから選択される。
【００５０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｑ１またはＱ２の一方は、独立して、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルから選択される。
【００５１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、および開示された実施形態のいずれかの組合せにおいて、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ２、またはＲ３の１つは水素ではない。
【００５２】
いくつかのそのような態様において、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つは置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよび置換されたまたは置換されていないＣ５−Ｃ７シクロアルケニルよりなる群から選択される。他の態様において、該アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ５−Ｃ７シクロアルケニルは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルよりなる群から選択される。
【００５３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、および（Ｖ）の化合物の１つの実施形態において、Ｑ１またはＱ２の一方は、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジフルオルフェニル、２，６−ジフルオルフェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシフェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メチルフェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルよりなる群から選択される。
【００５４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（Ｖ）の化合物の１つの実施形態において、Ｒ３はメチル、エチル、イソプロチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルよりなる群から選択される。
【００５５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は置換されたおよび置換されていないフェニル、置換されたおよび置換されていないチアゾリル、置換されたおよび置換されていないピリジル、置換されたおよび置換されていないピラジニル、および置換されたおよび置換されていないピリミジニルから選択される。
【００５６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ３は２−アミノエチル、２−ピペリジニルエチル、２−ピペラジニルエチル、２−モルホリニルエチル、および２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチルよりなる群から選択される。
【００５７】
１つの実施形態において、本発明は、表ＩおよびＩＩ中の化合物から選択される化合物または、立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、またはそのプロドラッグを提供する。別の実施形態において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および表ＩおよびＩＩ中の化合物から選択される化合物または、立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、またはそのプロドラッグを含む組成物を提供する。
【００５８】
別の実施形態において、本発明の化合物はラセン非対称を呈する。さらに詳しくは、本発明の化合物はアトロプ異性体であってよく、これは別々の化学種として単離することができるコンフォーマーのサブクラスであり、単一結合の場合の制限された回転から生起する。
【００５９】
他の態様において、本発明は、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物の製法を提供する。本発明の代表的な化合物を作製する方法は実施例１〜１９に記載されている。さらに、式（Ｉ）の化合物に加えて、中間体、およびそれらの対応する合成方法は本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【００６０】
他の態様において、本発明は、本明細書中に記載されたＨＳＰ９０阻害剤を含む組成物、および本明細書中に記載されたＨＳＰ９０阻害剤を利用する方法を提供する。
【００６１】
１つの態様において、本発明は、単独の、あるいは他の抗癌剤と共に、ヒトまたは動物対象への投与に適した薬学的に受容可能なキャリアと共に少なくとも１つの２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（Ｖ）の化合物）を含む医薬組成物を提供する。
【００６２】
組合せ治療剤として用いるべき多数の適当な抗癌剤を、本発明の組成物および方法で用いることが考えられる。本発明の化合物と組み合わせて用いるべき適当な抗癌剤は、アポトーシスを誘導する剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的ミメティックス；アルカノイド：アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；抗代謝産物；ホルモン；白金化合物；抗癌薬物、トキシンおよび／または放射線核種とコンジュゲートされたモノクローナル抗体；生物学的応答修飾剤（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａ］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２］）；養子免疫療法剤；造血系成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する剤（例えば、全て−トランス−レチノイン酸）；遺伝子治療剤；アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；脈管形成の阻害剤等を含む。本発明の２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物との共投与に適した化学療法化合物および抗癌慮法の多数の他の例が当業者に知られている。
【００６３】
ある実施形態において、本発明の２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物と組み合わせて用いるべき抗癌剤はアポトーシスを誘導または刺激する剤を含む。アポトーシスを誘導する剤は、限定されないが、放射線；キナーゼ阻害剤（例えば、表皮成長因子受容体［ＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血管内皮成長因子受容体［ＶＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体［ＦＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子受容体［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼ阻害剤、およびＳＴＩ−５７１などのＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤［ＧｌｅｅｖｅｃまたはＧｌｉｖｅｃ］）；アンチセンス分子；抗生物質［例えば、ヘルセプチンおよびリツキサン］；抗−エストロゲン［例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン］；抗−アンドロゲン［例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノ−グルケタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイド］；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤［例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８、および非ステロイド、抗−炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）］；および癌治療薬物［例えば、イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ））、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、マイトキサントロン、ミロタルグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、ＶＰ−１６、シスプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、タキソテールまたはタキソール］；細胞シグナリング分子；セラミドおよびサイトカイン；およびスタウロスパリン等を含む。
【００６４】
他の態様において、本発明は、本明細書中に記載された化合物および組成物を用いる方法を提供する。例えば、本明細書中に記載された化合物および組成物は癌の治療で用いることができる。本明細書中に記載された化合物および組成物は癌の治療用の医薬の製造で用いることもできる。
【００６５】
１つの実施形態において、本発明は、癌などの細胞増殖病に罹ったヒトまたは動物対象を治療する方法を提供する。本発明は、治療を必要とするヒトまたは動物対象を治療する方法であって、単独で、あるいは他の抗癌剤と組み合わせて、治療上有効量の２−アミノ−４−キナゾリン−５−オン化合物または組成物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）の化合物、または式（Ｖ）の組成物）を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、治療を必要とするヒトまたは動物対象において細胞増殖病を治療する方法であって、ヒトまたは動物対象において細胞増殖または腫瘍成長を低下させ、または防止するのに有効な量の２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物または組成物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）の化合物、または式（Ｖ）の組成物）を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、治療を必要とするヒトまたは動物対象において細胞増殖病を治療する方法であって、癌の治療用の少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて、対象において細胞増殖を低下させ、または防止するのに有効な量の２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）の化合物、または式（Ｖ）の組成物）を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
本発明は、ＨＳＰ９０の阻害剤である化合物を提供する。阻害剤は、例えば、ＨＳＰ９０によって媒介される腫瘍／癌性細胞成長などの細胞増殖病の治療においてＨＳＰ９０の阻害が示されるヒトまたは動物使用のための医薬組成物で有用である。特に、例えば、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝臓内胆管；腎臓および腎盤；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；多発性ミエローマ；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄様白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；および絨毛結腸アデノーマを含めたヒトまたは動物（例えば、ネズミ）の癌の治療で有用である。
【００６９】
別の実施形態において、本発明はＨＳＰ９０媒介障害を治療する方法を提供する。１つの方法において、有効量の２−アミノ−４−キナゾリン−５−オン化合物を、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物対象）に投与して、ＨＳＰ９０活性を媒介し（または調節）する。
【００７０】
ＨＳＰ９０阻害活性を測定するための代表的なアッセイは実施例２１に記載されている。好ましい実施形態において、本発明の２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物は、１００μＭ未満、またはそれと同等なＨＳＰ９０活性を阻害するＩＣ５０値を有する。より好ましい実施形態において、ＩＣ５０値は５０μＭ未満またはそれと等しく、なおより好ましくは、ＩＣ５０値は２５μＭ未満またはそれと等しい。さらにより好ましい実施形態は、１０μＭ未満またはそれと等しいＣ５０値を有し、なおより好ましい実施形態は、１μＭ未満またはそれと等しいＩＣ５０値を有する。
【００７１】
以下の定義は本発明を良好に理解するために掲げる。
【００７２】
「アルキル」または「置換されていないアルキル」とは、ヘテル原子を含有しないヒドロカルビル基をいう。かくして、該フレーズはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の直鎖アルキル基を含む。該フレーズは、限定されないが、以下の例によって供されるものを含めた直鎖アルキル基の分岐した鎖の異性体も含む：―ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、―ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）等。かくして、フレーズ「アルキル基」は第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基を含む。好ましいアルキル基は、１〜１２、１〜６、または１〜３の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を含む。
【００７３】
「アルキレン」または「置換されていないアルキレン」とは、２つの結合点を有することを除いて、「アルキル」について前記したのと同一の残基をいう。例示的なアルキレン基はエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）を含む。
【００７４】
「アルケニル」または「置換されていないアルケニル」とは、１以上の炭素−炭素二重結合および２〜約２０の炭素原子を有する直鎖および分岐したヒドロカルビルラジカルをいう。好ましいアルケニル基は２〜１２または２〜６の炭素原子を有する直鎖および分岐したアルケニル基を含む。
【００７５】
「アルキニル」または「置換されていないアルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合および２〜約２０の炭素原子を有する直鎖および分岐したヒドロカルビルラジカルをいう。好ましいアルキニル基は、２〜１２または２〜６の炭素原子を有する直鎖および分岐したアルキニル基を含む。
【００７６】
「シクロアルキル」または「置換されていないシクロアルキル」とは、単環または多環アルキル置換基をいう。代表的なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオプチルを含む。好ましいシクロアルキル基は、３〜７の炭素原子を有する。
【００７７】
「シクロアルケニル」または「置換されていないシクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環炭素−炭素二重結合を有する単環または多環アルキル置換基をいう。好ましいシクロアルケニル基は、５〜７の炭素原子を有し、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。
【００７８】
「置換されたアルキル」とは、炭素または水素に対する１以上の結合が、限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキサイド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子などの非水素および非炭素原子に対する結合によって置き換えられた前記定義のアルキル基をいう。置換されたアルキル基は、炭素または水素原子に対する１以上の結合がオキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子に対する高次結合（例えば、二重または三重結合）によって置き換えられた基も含む。置換されたアルキル基は、さらに、炭素または窒素原子に対する１以上の結合がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルケニル基に対する結合によって置き換えられたアルキル基を含む。好ましい置換されたアルキル基は、とりわけ、炭素または水素原子に対する１以上の結合がフルオロ、クロロ、またはブロモ基に対する１以上の結合によって置き換えられたアルキル基を含む。別の好ましい置換されたアルキル基は、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基である。他の好ましい置換されたアルキル基は、炭素または水素原子に対する１以上の結合が、置換されたアルキル基がヒドロキシル、アルコキシまたはアリールオキシ基を含有するように酸素原子に対する結合によって置き換えられたものを含む。他の好ましい置換されたアルキル基は、アミン、または置換されたまたは置換されていないアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）アリールアミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、または（アリール）（ヘテロシクリル）アミン基を有するアルキル基を含む。さらに他の好ましい置換されたアルキル基は、炭素または水素原子に対する１以上の基がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基に対する結合によって置き換えられたものを含む。置換されたアルキルの例は；―（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、―ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈである。置換されたアルキルの置換基の例は：―ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、―ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ−２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２およびハロである。
【００７９】
「置換されたアルケニル」は、置換されたアルキル基が置換されていないアルキル基に関して有する、置換されたアルケニル基に関して同一の意味を有する。置換されたアルケニル基は、非炭素または非水素原子がもう１つの炭素に二重結合した炭素に結合したアルケニル基、および非炭素または非窒素原子の１つがもう１つの炭素に対する二重結合に関与しない炭素に結合したものを含む。
【００８０】
「置換されたアルキニル」は、置換されたアルキル基が置換されていないアルキル基に対して有する、置換されていないアルキニル基に対して同一の意味を有する。置換されたアルキニル基は、非炭素または非窒素原子が、もう１つの炭素原子に対して三重結合した炭素に結合しているアルキニル基、および非炭素または非水素原子がもう１つの炭素に対する三重結合に関与しない炭素に結合したものを含む。
【００８１】
「置換されたシクロアルキル」は、置換されたアルキル基が置換されていないアルキル基に対して有する、置換されていないシクロアルキル基に対する同一の意味を有する。
【００８２】
「置換されたシクロアルケニル」は、置換されたアルキル基が置換されていないアルキル基に対して有する、置換されていないシクロアルケニル基に対する同一の意味を有する。
【００８３】
「アリール」または「置換されていないアリール」とは、環ヘテロ原子を含有しない単環および多環の芳香族基をいう。本発明の化合物において置換基として使用される例示的なアリール部分はフェニル、ナフチル等を含む。
【００８４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、前記定義のアリール基で置換されたアルキル基をいう。典型的には、本発明の化合物で使用されるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分内に取り込まれた１〜６の炭素原子を有する。本発明の化合物で使用される適当なアラルキル基は、例えば、ベンジル等を含む。「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは前記定義のヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。典型的には、本発明の化合物で使用されるヘテロアリールアルキル基は、アラルキル基のアルキル部分内に取り込まれた１〜６の炭素原子を有する。本発明の化合物で使用される適当なヘテロアリールアルキル基は、例えば、ピコリル等を含む。
【００８５】
「アルコキシ」とは、ＲがＣ１−Ｃ７アルキルであるＲＯ−をいう。アルコキシ基の代表的な例はメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等を含む。
【００８６】
「アミジノ」とは、部分Ｒ−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ’−（該ラジカルは「Ｎ１」窒素にある）およびＲ（ＮＲ’）Ｃ＝Ｎ−（該ラジカルは「Ｎ２」窒素にある）をいい、ＲおよびＲ’は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ５−Ｃ７アリールまたはＣ５−Ｃ７アラルキルであり得る。
【００８７】
「アミノ」とは、本明細書では、基−ＮＨ２をいう。用語「置換されたアミノ」および「アルキルアミノ」とは、本明細書では、基−ＮＲＲ’をいい、ＲはＣ１−Ｃ７アルキルであって、Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ７アルキルである。用語「ジアルキルアミノ」とは、本明細書では、基−ＮＲＲ’をいい、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ１−Ｃ７アルキルである。用語「アリールアミノ」とは、本明細書では、基−ＮＲＲ’をいい、ＲはＣ５−Ｃ７アリールであって、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、またはＣ５−Ｃ７アリールである。用語「アラルキルアミノ」とは、本明細書では、基−ＮＲＲ’をいい、Ｒはアラルキルであって、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ５−Ｃ７アリール、またはＣ５−Ｃ７アラルキルである。「ベンジルアミノ」とは基−ＮＨＣＨ２Ｐｈをいう。
【００８８】
「アミノアルキル」とは、アミノ基で置換されたアルキル基をいう。「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」とは、各々、前記定義のアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基をいう。
【００８９】
「アルコキシアルキル」とは基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２をいい、ａｌｋ１はＣ１−Ｃ７アルキルであり、ａｌｋ２はＣ１−Ｃ７アルキルである。用語「アリールオキシアルキル」とは、基―Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｏ−Ｃ５−Ｃ７アリールをいう。「アルコキシアルキルアミノ」とは、本明細書では、基−ＮＲ−（アルコシキアルキル）をいい、Ｒは水素、Ｃ５−Ｃ７アラルキル、またはＣ１−Ｃ７アルキルを含む。
【００９０】
「アミノカルボニル」とは、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２をいう。「置換されたアミノカルボニル」とは、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’をいい、ＲはＣ１−Ｃ７アルキルであり、Ｒ’は水素、またはＣ１−Ｃ７アルキルである。用語「アリールアミノカルボニル」とは、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’をいい、ＲはＣ５−Ｃ７アリールであり、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキルまたはＣ５−Ｃ７アリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’をいい、ＲはＣ５−Ｃ７アラルキルであり、Ｒ’は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ５−Ｃ７アリール、またはＣ５−Ｃ７アラルキルである。
【００９１】
「アミノスルホニル」とは、本明細書では、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２である。「置換されたアミノスルホニル」とは、本明細書では、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’をいい、ＲはＣ１−Ｃ７アルキルであり、Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ７アルキルである。用語「アラルキルアミノスルホニルアリール」とは、本明細書では、基−Ｃ５−Ｃ７アリール―Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキルをいう。
【００９２】
「アリールオキシ」とはＲＯ−をいい、Ｒはアリールである。
【００９３】
「カルボニル」とは二価の基−Ｃ（Ｏ）−をいう。「アルキルカルボニル」とは基−Ｃ（Ｏ）アルキルをいう。「アリールカルボニル」とは基−Ｃ（Ｏ）アリールをいう。同様に、用語「ヘテロアリールカルボニル」、「アラルキルカルボニル」、および「ヘテロアラルキルカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒをいい、Ｒは、各々、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルである。
【００９４】
「カルボニルオキシ」とは一般に基−Ｃ（Ｏ）−Ｏをいう。そのような基はエステル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒを含み、ＲはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７アリール、またはＣ５−Ｃ７アラルキルである。用語「アリールカルボニルオキシ」とは、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏｐ（Ｃ５−Ｃ７アリール）をいう。用語「アラルキルカルボニルオキシ」とは、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ＝（Ｃ５−Ｃ７アラルキル）をいう。
【００９５】
「シクロアルキルアルキル」とは、前記定義のシクロアルキル基で置換されたアルキル基をいう。典型的には、シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分内に取り込まれた１〜６の炭素原子を有する。
【００９６】
「カルボニルアミノ」とは二価の基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−をいい、カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子はＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ５−Ｃ７アリール、またはＣ５−Ｃ７アラルキル基で置き換えることができる。そのような基はカルバメートエステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒなどの部分を含み、Ｒは直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ７アリール、またはＣ５−Ｃ７アラルキルである。用語「アルキルカルボニルアミノ」とは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒをいい、Ｒはその骨格構造において１〜約７の炭素原子を有するアルキルである。用語「アリールカルボニルアミノ」とは基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒをいい、ＲはＣ５−Ｃ７アリールである。同様に、用語「アラルキルカルボニルアミノ」とは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒをいい、ＲはＣ５−Ｃ７アラルキルである。
【００９７】
「グアニジノ」または「グアニジル」とはグアニジン、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ２に由来する部分をいう。そのような部分はホルマール二重結合（グアニジンの「２」−位置）を運ぶ窒素原子において結合したもの、例えば、ジアミノメチレンアミノ、（Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝ＮＨ−、およびホルマール単結合（グアニジンの「１」−および／または「３」−位置）を運ぶ窒素原子のいずれかにおいて結合したもの、例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−を含む。窒素のいずれかにおける水素原子は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ５−Ｃ７アリール、またはＣ５−Ｃ７アラルキルなどの適当な置換基で置き換えることができる。
【００９８】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基をいう。用語「ハロアルキル」とは、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキルラジカルをいう。用語「ハロアルコキシ」とは、１以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルをいう。
【００９９】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」とは基−ＯＨをいう。
【０１００】
本明細書中で用いるとき、「複素環の」または「置換されていない複素環基」、「複素環」または「置換されていない複素環」、および「ヘテロシクリル」または「置換されていないヘテロシクリル」とは、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有するいずれかの芳香族または非芳香族、単環または多環化合物をいう。その例は窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する３−または４−員環、または窒素、酸素または硫黄よりなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含有する５−または６−員環を含み；５−員環は０〜２の二重結合を有し、６−員環は０〜３の二重結合を有し；該窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、該窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により第四級化されていてもよく；前記複素環のいずれかが、ベンゼン環または独立して前記定義のもう１つの５−または６−員複素環に縮合したいずれの二環基も含む。用語「複素環」は、かくして、窒素がヘテロ原子である環、ならびに部分的にかつ十分に飽和した環を含み、また、例えば、ベンゾジオキソゾロ（これは、フェニル基に縮合した複素環構造を有する、すなわち、
【０１０１】
【化１９】
2008536867.tif 000012
）などの、少なくとも１つの環状構造を有する縮合および非縮合環状構造を含む。好ましい複素環は３〜１４の環原子を有し、例えば、ジアザピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフトピリジニル、インダゾリル、およびベンゾチエニルを含む。
【０１０２】
複素環部分は、例えば、限定されないが、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝、式中、Ｒはアルキルまたはアルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルから独立して選択される種々の置換基でモノ置換またはジ置換されていてよい。
【０１０３】
複素環基は、本明細書中の開示と組み合わせて、有機および医学化学における当業者に明らかなように、以下に示す種々の位置に結合させることができる：
【０１０４】
【化２０】
2008536867.tif 000013
［式中、ＲはＨ、または本明細書中に記載された複素環置換基である］。
【０１０５】
「ヘテロアリール」または「置換されていないヘテロアリール」とは、本明細書では、芳香族環中に環原子として１〜４のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリル基をいい、環原子の残りは炭素原子である。好ましいヘテロアリール基は５〜１４の環原子を有する。代表的なヘテロアリールは、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンズオキサゾリルを含む。ヘテロアリール基はさらに置換されていてよく、本明細書中の開示と組み合わせて、有機および医学化学分野における当業者に明らかなように、種々の位置に結合させることができる。代表的な置換されたおよび置換されていないヘテロアリール基は例えば、本明細書中に開示されたおよび以下に示す実施例に開示された化合物に見出されるものを含む。
【０１０６】
【化２１】
2008536867.tif 000014
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは、前記定義のヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。典型的には、ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分内に取り込まれた１〜６の炭素原子を有する。
【０１０７】
「イミノ」とは基＝ＮＨをいう。
【０１０８】
「ニトロ」とは基ＮＯ２をいう。
【０１０９】
「スルホニル」とは、本明細書では基−ＳＯ２−をいう。「アルキルスルホニル」とは、構造−ＳＯ２Ｒ−の置換されたスルホニルをいい、ＲはＣ１−Ｃ７アルキルである。本発明の化合物で使用されるアルキルスルホニル基は、典型的には、その骨格構造において１〜６の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。かくして、本発明の化合物で使用される典型的なアルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル（すなわち、Ｒはメチルである）、エチルスルホニル（すなわち、Ｒはエチルである）、プロピルスルホニル（すなわち、Ｒはプロピルである）などを含む。用語「アリールスルホニル」とは、本明細書では、基−ＳＯ２−アリールをいう。用語「ヘテロシクリルスルホニル」とは、本明細書では、基−ＳＯ２−ヘテロシクリルをいう。用語「アラルキルスルホニル」とは、本明細書では、基−ＳＯ２−アラルキルをいう。用語「スルホンアミド」とは、本明細書では、−ＳＯ２ＮＨ２をいう。用語「スルホンアミドアルキル」とは（アルキル）ＳＯ２ＮＨ２−をいう。
【０１１０】
「チオ」または「チオール」とは基−ＳＨをいう。「アルキルチオ」または「アルキルチオール」とは例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基などのアルキル基で置換されたチオ基をいう。
【０１１１】
「チオアミド」とは基−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２をいう。
【０１１２】
「任意に置換された」とは、水素の一価または二価ラジカルでの任意の置き換えをいう。「置換された」とは、水素の一価または二価ラジカルでの置き換えをいう。特に断りのない限り、適当な置換基は、例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどを含む。他の適当な置換基は置換されたアルキルで示される置換基を含む。種々の適当な置換基の例は、本出願を通じて開示された化合物を参照しても見出される。
【０１１３】
置換基はそれ自体が置換されていてよい。置換基上に置換された基はカルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、―ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、またはシクロアルキルであり得るが、Ｒは典型的には水素、ヒドロキシルまたはアルキルである。
【０１１４】
置換された置換基が直鎖基を含む場合、置換は鎖内（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）で、または鎖末端で（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）いずれかで起こり得る。置換された置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分岐した、または環状配置であり得る。
【０１１５】
特に断りのない限り、明示的に本明細書中で定義されていない置換基の命名法は、官能性の末端部分、続いて結合点に向けての隣接官能性を命名することによって到達する。例えば、置換基「アルコキシヘテロアリール」とは、基（アルコキシ）−（ヘテロアリール）−をいう。
【０１１６】
本発明の好ましい化合物は１０００ダルトン未満、好ましくは７５０ダルトン未満の合計分子量を有する。本発明の化合物は、典型的には、少なくとも１５０ダルトンの最小分子量を有する。本発明の好ましい実施形態は、１５０および７５０ダルトンの間の分子量を有し、より好ましい実施形態は２００および５００ダルトンの間の分子量を有する。本発明の他の実施形態は３００および４５０ダルトンの間の分子量を持つ化合物である。本発明の別の態様において、本発明の化合物は３５０および００ダルトンの間の分子量を有する。
【０１１７】
同様に、前記定義は許容されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図しないのは理解される。そのような許容されない置換パターンは当業者によく知られている。
【０１１８】
「カルボキシ−保護基」とは、化合物の他の官能部位に関連する反応が行われつつ、カルボン酸機能をブロックし、または保護するように使用される通常に使用されるカルボン酸保護エステル基の１つでエステル化されているカルボニル基をいう。加えて、カルボキシ保護基は固体支持体に結合させることができ、それにより、化合物は、対応する遊離酸を放出させる加水分解方法によって切断されるまで、カルボキシレートとして固体支持体に結合したままである。代表的なカルボキシ−保護基は、例えば、アルキルエステル、第二級アミドなどを含む。
【０１１９】
本発明のある種の化合物は非対称的に置換された炭素原子を含む。そのような非対称的に置換された炭素原子により、特定の非対称的に置換された炭素原子における立体異性体の混合物、または単一の立体異性体を含む本発明の化合物を得ることができる。その結果、本発明の化合物のラセミ混合物、エナンチオマーの混合物、ならびにエナンチオマーは本発明に含まれる。本明細書中で用いるとき、用語「Ｓ」および「Ｒ」立体配置は、ＩＵＰＡＣ  １９７４“ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，”Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０，１９７６によって定義されている。用語α、βは、環状化合物の環の位置について使用される。参照面のα−側は、好ましい置換基がより低い番号付けの位置にある側である。参照面の反対面に存在する置換基はβの記述子が割り当てられる。この用法は、「α」が「当該面の下方に」を意味し、絶対立体配置を示す環状ステレオパレントについてのそれとは異なることに注意すべきである。本明細書中で用いるとき、αおよびβ立体配置は、“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｇｕｉｄｅ，”Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＶ，ｐａｒａｇｒａｐｈ２０３，１９８７によって定義されている。
【０１２０】
本明細書中で用いるとき、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物の非毒性酸またはアルカリ土類金属塩をいう。これらの塩は、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物の最終単離および精製の間に、あるいは、各々、適当な有機または無機の酸または塩基と該塩基または酸機能と別々に反応させることによってイン・サイチュで調製することができる。代表的な塩は、限定されないが、アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンフォールスルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミ−スルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびウンデカノエートを含む。また、塩基性窒素−含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイド、およびイオダイドなどのアルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート、ならびにジアルキルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルクロライド、ブロマイドおよびイオダイドなどの長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロマイドなどのアラルキルハライドその他などの剤で第四級化することができる。水または油−可溶性または分散性生成物がそれにより得られる。
【０１２１】
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するのに使用することができる酸の例は、塩酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸を含む。塩基性付加塩は、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物の最終単離および精製の間に、あるいはカルボン酸部分を、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などの適当な塩基と、またはアンモニア、有機第一級、第二級または第三級アミンと別々に反応させることによって、イン・サイチュで調製することができる。薬学的に受容可能な塩は、限定されないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等のアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含めた非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。塩基付加塩の形成で有用な他の代表的な有機アミンは、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等を含む。
【０１２２】
本明細書中で用いるとき、用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、合理的利益／危険性比率に合致し、かつそれらの意図した使用に効果的な、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等なくして、ヒトおよび下等動物の組織を接触させて用いるのに適した本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに本発明の化合物の可能な場合には双子イオン形態をいう。用語「プロドラッグ」とは、イン・ビボにて迅速に転換されて、例えば、血液中の加水分解によって前記式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な議論は、共にここに引用して援用する、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４，および“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，”ｉｎ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【０１２３】
用語「ＨＳＰ９０媒介障害」とは、ＨＳＰ９０の阻害によって有利に治療することができる障害をいう。
【０１２４】
用語「細胞増殖病」とは、例えば、癌、腫瘍、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害、および炎症を含めた病気をいう。
【０１２５】
用語「癌」とは、例えば、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；胃；肝臓および肝臓内胆管；腎臓および腎盤；膀胱；子宮体；子宮頸部；卵巣；多発性ミエローマ；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄様白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；および絨毛結腸アデノーマを含めた、ＨＳＰ９０の阻害によって有利に治療することができる癌の病気をいう。
【０１２６】
本発明の化合物は癌細胞の成長を阻害するにおいてイン・ビトロ、またはイン・ビボで有用である。該化合物は、単独で、あるいは薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて用いることができる。適当な薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、多糖、二糖、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニル−ピロリドン、低融解ワックス、イオン交換樹脂などの処理剤および薬物送達の修飾剤および増強剤、ならびにそのいずれかの２以上の組合せを含む。他の適当な薬学的に受容可能な賦形剤は、ここに引用して援用する、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９９１に記載されている。
【０１２７】
本発明の化合物の有効量は、一般には、本明細書中に記載されたアッセイのいずれかによって、当業者に知られた他のＨＳＰ９０活性アッセイによって、または癌の徴候の阻害または軽減を検出することによって、ＨＳＰ９０活性を検出可能に阻害するのに十分ないずれの量も含む。
【０１２８】
キャリア物質と組み合わせて、単一投与形態を生じさせることができる活性成分の量は、治療すべき宿主および特定の投与態様に依存して変化するであろう。しかしながら、いずれかの特定の患者についての具体的な用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食生活、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬物の組合せ、および療法を受けている特定の病気の重症度を含めた種々の因子に依存するであろう。所与の情況に対する治療上有効量は、ルーチン的な実験によって容易に決定することができ、これは通常の臨床家の技量および判断内のものである。
【０１２９】
本発明の目的では、治療上有効用量は、一般には、単一または分割用量にて宿主に投与される合計日用量である。例えば、毎日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは毎日１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。投与単位組成物は、日用量をなすその約数の量を含有することができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、所望であれば、慣用的な非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、補助剤、およびビークルを含有する投与単位処方にて経口、非経口、舌下、エアロゾル化または吸入スプレーにより直腸または局所投与することができる。局所投与は、経皮パッチまたはイオノフォレシスデバイスなどの経皮投与の使用を含むこともできる。本明細書中で用いるとき、用語非経口は皮下注射、静脈内、筋肉内、クモ膜下腔注射、または灌流技術を含む。
【０１３１】
注射製剤、例えば、滅菌された注射水性もしくは油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて知られた技術に従って処方することができる。滅菌された注射製剤は、例えば、１，３−プロパンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液でもあり得る。使用できる許容されるビークルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的では、いずれの味のよい不揮発性油も使用することができ、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射の調製で用いられる。
【０１３２】
薬物の直腸投与用の坐薬は、通常の温度においては固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸において融解させ薬物を放出させる、カカオバターおよびポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤と薬物とを混合することによって調製することができる。
【０１３３】
経口投与用の固体投与形態はカプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含むことができる。そのような固体投与形態において、活性化合物をスクロース、ラクトースまたは澱粉などの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することができる。そのような投与形態は、通常の慣行のように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むこともできる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合には、投与形態は緩衝化剤を含むこともできる。錠剤および丸剤は、加えて、腸溶コーティングで調製することができる。
【０１３４】
経口投与用の液体投与形態は、水などの当該分野で通常使用される不活性な希釈剤を含有する、薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含むことができる。そのような組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン、および甘味剤、フレーバーおよび香料剤などの補助剤を含むこともできる。
【０１３５】
本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当該分野で知られているように、リポソームは、一般には、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散させたモノ−またはマルチ−ラメラ水和液体結晶によって形成される。リポソームを形成することができるいずれの非毒性の生理学的に許容されるかつ代謝可能な脂質を用いることもできる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質はリン脂質およびホスファチチジルコリン（レシチン）（天然および合成双方）である。リポソームを形成する方法は当該分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（ｅｄ．），“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，”Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７６，ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ．参照。
【０１３６】
本発明の化合物は唯一の活性な医薬剤として投与することができるが、それは癌の治療で用いられる１以上の他の剤と組み合わせて用いることもできる。癌の治療のための本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的な剤は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニル、エルロチニブ、デクスラゾキサン、グリーベック、ヘルセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、リンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブ、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ならびに他の癌化学治療剤を含む。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用すべき前記化合物は、ここに引用して援用する、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）４７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）に示されている治療量で用いられ、あるいはそのような治療上有用な量は当業者に知られているであろう。
【０１３８】
本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨される最大臨床用量にて、あるいはより低い用量にて投与することができる。本発明の組成物における活性化合物の投与レベルを変化させて、投与の経路、病気の重症度および患者の応答に依って、所望の治療的応答を得ることができる。組合せは別々の組成物としてまたは双方の剤を含有する単一投与形態として投与することができる。組合せとして投与する場合、治療剤を別々の組成物として処方することができ、これは同一または異なる時点で与えられ、あるいは治療剤は単一組成物として与えることができる。
【０１３９】
タモキシフェンなどの抗エストロゲンは、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞周期阻止の誘導を介して乳癌の成長を阻害する。最近、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化が、ｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を、細胞周期を阻止することにおけるその阻害活性が弱められ、それにより、抗エストロゲン耐性に寄与するように変化させることが示されている（Ｄｏｎｏｖａｎ，ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４０８８８，２００１）。Ｄｏｎｏｖａｎらによって報告されているように、ＭＥＫ阻害剤での処理を介するＭＡＰＫシグナリングの阻害は、ホルモン難治性乳癌細胞系において、および回復されたホルモン感受性をそうするにおいて、ｐ２７のリン酸化状態を変化させた。従って、１つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）の化合物、または式（Ｖ）の組成物は乳癌および前立腺癌などのホルモン依存性癌での治療に用いて、慣用的抗癌剤ではこれらの癌に通常見られるホルモン耐性を逆行させることができる。
【０１４０】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの血液学的癌において、染色体のトランスロケーションは、構成的に活性化されたＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼを担う。侵された患者は、Ａｂｌキナーゼ活性の阻害の結果、小分子チロシンキナーゼ阻害剤であるグリーベックに応答する。しかしながら、進行した段階の病気を持つ多くの患者は最初にグリーベックに応答するが、次いで、Ａｂｌキナーゼドメインにおける耐性−付与突然変異のため後に再発する。イン・ビトロ研究は、ＢＣＲ−Ａｖｌはその効果を誘発するのにＲａｆキナーゼ経路を使用することを示した。加えて、同一経路における１を超えるキナーゼの阻害は、耐性−付与突然変異に対するさらなる保護を供する。従って、本発明の別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）の化合物、または式（Ｖ）の組成物を慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの血液学的癌の治療において、グリーベックなどの少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて用いて、少なくとも１種のさらなる薬剤に対する耐性を逆行または防止する。
【０１４１】
本発明の別の態様において、１以上の本発明の化合物を含むキットが供される。代表的なキットは本発明の２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）の化合物、または式（Ｖ）の組成物）、および化合物のＨＳＰ９０阻害量を投与することによって細胞増殖病を治療するためのパッケージ添付文書または他の標識を含む。
【０１４２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を合成する方法であって
ａ）ベンズアルデヒド化合物をアセトンと縮合させて、４−フェニルブタ−３−エン−２−オン化合物を形成する工程；
ｂ）該４−フェニルブタ−３−エン−２−オン化合物をマロネートエステルと反応させ、その付加化合物の脱カルボアルコキシル化および脱水閉環を行って、５−フェニル−３−ヒドロキシシクロヘキサ−２−エノン化合物またはその互変異性体を形成する工程；
ｃ）該５−フェニル−３−ヒドロキシシクロヘキサ−２−エノン化合物またはその互変異性体を親電子アシル基でアシル化して、３−オキソ−５−フェニルシクロヘキサ−１−エニルエステル化合物を形成する工程；
ｄ）該３−オキソ−５−フェニルシクロヘキサ−１−エニルエステル化合物を触媒求核体で転位させる工程；次いで
ｅ）該２−アシル−５−フェニルシクロヘキサン−１’３−ジオン化合物をグアニジンと縮合させて、２−アミノ−キナゾリン化合物を形成する工程；
を含む方法が提供される。
【０１４３】
以下のスキーム１および２は、実施形態の中間体および化合物を調製するための一般的方法を示す。これらの化合物は当該分野で知られた、または商業的に入手可能な出発物質から調製される。説明目的のためだけに、スキーム１において、Ｘ−Ｙ−Ｚ環はブロモフェニルである。
【０１４４】
スキーム１
【０１４５】
【化２２】
2008536867.tif 000015
１つの態様において、実施形態のある化合物はスキーム１に示されたように調製することができる。４−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン２−オン１−Ｂはアセトンでのホモロゲーションでブロモベンズアルデヒド１−Ａから調製される。４−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−２−オン１−Ｂのアセト酢酸メチル付加後の環化により、５−（２−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロヘキサ−２−エノン１−Ｃが得られる。塩基の存在下におけるＩ−ＣとＲ１ＣＯＸ（Ｘは脱離基である）などのアシル化剤との反応によりエステル１−Ｄが得られる。求核体の存在下で、アシル基が転位して、ジオン１−Ｅを得る。グアニジンとの引き続いての反応により２−アミノーキナゾリン１−Ｆが得られる。
【０１４６】
スキーム２
【０１４７】
【化２３】
2008536867.tif 000016
１つの態様において、実施形態のある種の化合物はスキーム２に示したように調製することができる。種々の化合物２−Ａは２−アミノ−７−（２−ブロモフェニル）−キナゾリン１−Ｆから調製される。例えば、１つの例において、１−Ｆと適当な有機スズ誘導体とのカップリングは白金触媒の存在下で起こる。別の場合、１−Ｆとアリール誘導体とのカップリングはホウ素エステルまたはボロン酸誘導体を用いるスズキカップリングを介して起こる。別の例において、１−Ｆとアルコールとのエーテルを形成するためのカップリングは、炭酸セシウムの存在下で起こる。別の例において、１−Ｆとアミンとのカップリングは、塩基または他の触媒の存在下で起こる。別の例において、１−Ｆのアシル化は、該化合物と一酸化炭素およびアルコールとの反応で起こる。別の例において、１−Ｆのアミド化は、ホルムアミドとの反応で起こる。
【０１４８】
以下の実施例を参照することによって本発明はより容易に理解され、該実施例は説明のために掲げるものであって、本発明を限定することを意図するのではない。
【実施例】
【０１４９】
以下の実施例を参照し、本発明の化合物は、本明細書中に記載された方法、または当該分野でよく知られた他の方法を用いて合成した。
【０１５０】
化合物および／または中間体は、２６９０Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステムを用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特徴付けた。分析カラムはＡｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）からのＡｌｌｔｉｍａＣ−１８逆相４．６×２５０ｍｍであった。グラジエント溶出を用い、典型的には５％アセトニトリル／９５％水で出発し、４０分間にわたって１００％アセトニトリルまで進行させた。全ての溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有した。化合物は、２２０または２５４ｎｍいずれかにおいて、紫外線（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒はＢｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，ＭＩ）、またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）製であった。いくつかの場合、純度は、例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘシリカゲル１Ｂ２−Ｆフレキシブルシートなどのガラスまたはプラスチックで裏打ちされたシリカゲルプレートを用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光下で、またはよく知られたヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を使用することによって、容易に肉眼で検出された。
【０１５１】
質量分光測定分析は２つのＬＣＭＳ機器のうちの１つで行った：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％ＴＦＡを含む水中の５〜９５％（または３５〜９５％、または６５〜９５％または９５〜９５％）のアセトニトリル；液速０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％ＴＦＡを含む水中の１〜９５％アセトニトリル；液速０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量はプロトン化された親イオンのものとして報告された。
【０１５２】
ＧＣＭＳ分析はＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ機器（Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ５９７３を備えたＨＰ６８９０Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフ；インジェクター容量：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分；ガス流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン，Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ．ＨＰ１９０９１５−４４３，寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）で行う。
【０１５３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）にて化合物のいくつかで行った。スペクトル参照はＴＭＳまたは溶媒の公知の化学シフトのいずれかであった。いくつかの化合物試料を上昇した温度（例えば、７５℃）でならして、増大した試料溶解性を増強させた。
【０１５４】
本発明の化合物のいくつかの純度は元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）によって評価する。
【０１５５】
融点はＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）で測定する。
【０１５６】
調製分離はＦｌａｓｈ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）を用いて、またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填物質を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはＣ−１８逆相カラムを用いるＨＰＬＣによって行った。Ｆｌａｓｈ４０Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーで使用される典型的な溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミン、およびポリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣで使用される典型的な溶媒は、種々の濃度のアセトニトリル、および０．１％トリフルオロ酢酸を含む水であった。
【０１５７】
以下に示すのは実施例で用いる略語である：
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｑ：水性
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｅｌｉｔｅ：ケイソウ土
ＤＡＰまたはＤａｐ：ジアミノプロピオネート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
Ｇｌｙ−ＯＨ：グリシン
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＩＣ５０値：測定された活性の５０％減少を引き起こす阻害剤の濃度
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分光測定
ＬＲＭＳ：低分解能質量分光分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキド
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＰＡ：ポリリン酸
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ｓａｔ：飽和
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシラン
Ｔｈｒ：スレオニン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｒｔ−Ｂｒ：臭化トリフェニルメチル
本出願で開示された化合物の命名法は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＡＣＤ  Ｎａｍｅバージョン５．０７ソフトウェア（２００１年１１月１４日）、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈバージョン５．０４（２００２年５月２８日）を用いて、またはＩＳＩＳ／ＢａｓｅのためのＡｕｔｏＮｏｍ２０００（自動命名法）を用い、ＩＵＰＡＣ標準化命名法を実行することによって供される。他の化合物、中間体、および出発物質は標準ＩＵＰＡＣ命名法を用いて命名した。
【０１５８】
本発明による有機化合物は互変異性体の現象を呈することができることは理解されるべきである。本明細書内の化学構造は可能な互変異性形態の１つを表すことができるに過ぎないので、本発明が描かれた構造のいずれの互変異性形態も含むことは理解されるべきである。
【０１５９】
本発明は説明のための本明細書中に記載する実施形態に限定されず、前記開示の範囲内にあるその全てのそのような形態を含むと理解される。
【０１６０】
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を製造する方法を示す。
【０１６１】
（実施例１）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ａ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ａ）を記載する。
【０１６２】
工程１：
【０１６３】
【化２４】
2008536867.tif 000017
（Ｅ）−４−（２−ブロモフェニル）ブタ―３−エン−２−オン：磁気スターラーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中で、５．００ｇ（０．０２７モル）の２−ブロモベンズアルデヒド、４．３２ｇ（０．０７４３モル）のアセトン、および２５ｍＬの水を合わせた。混合物を６５℃まで加熱し、次いで、６．５ｍＬ（０．００１６５モル）の１％水性水酸化ナトリウムを一度に加えた。反応を６５℃にてさらに１．５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨ６まで中和した。反応混合物を酢酸エチルで分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５．８６ｇ（９６％収率）の標記化合物を黄色油として得た。
【０１６４】
工程２：
【０１６５】
【化２５】
2008536867.tif 000018
５−（２−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシシクロヘキサ−２−エノン：０．６６ｇ（０．０２９モル）のナトリウムを２５ｍＬの無水メタノールに溶解させた。ナトリウムメトキシドの形成が完了した後に、３．７８ｇ（０．０２８６モル）のアセト酢酸メチルを２０分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を５０℃まで加熱し、１０ｍＬのメタノール中の（Ｅ）−４−（２−ブロモフェニル）ブタ−３−エン−２−オンを３０分間に渡って滴下した。反応混合物を還流下でさらに１時間加熱し、次いで、２５ｍＬの水で急冷した。メタノールを除去し、９．５ｍＬの６Ｍ水性水酸化ナトリウムを加え、混合物を８０℃にて１時間加熱した。室温まで冷却した後、水性混合物を５０ｍＬのトルエンで洗浄した。水性層を１００℃まで加熱し、９．５ｍＬの濃塩酸を激しくガスを発生させつつ３０分間にわたって滴下した。混合物を還流下でさらに１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。固体を濾過によって収集し水で洗浄し、真空下で乾燥した。２０ｍＬのエーテルでの粉砕により、５．７９ｇ（８３％収率）の標記化合物を白色固体として得た。
【０１６６】
工程３：
【０１６７】
【化２６】
2008536867.tif 000019
酢酸５−（２−ブロモフェニル）−３−オキソシクロヘキサ−１−エニル：１８０ｍＬのジクロロメタンと、工程２で調製した９．８９ｇ（０．０３７モル）の化合物を合わせた。溶液を０℃まで冷却し、５．７ｍＬ（４．１ｇ、０．４１モル）のトリエチルアミンを充填し、続いて、２．９ｍＬ（３．２ｇ、０．０４１モル）の塩化アセチルを２０分間にわたって滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで暖め、次いで、２００ｍＬの水で急冷した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１１．１１ｇ（９６％収率）の標記化合物を透明なオレンジ色油として得た。
【０１６８】
工程４：
【０１６９】
【化２７】
2008536867.tif 000020
２−アセチル−５−（２−ブロモフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン：１００ｍＬのアセトニトリル、５．７ｍＬ（０．０４１ミリモル）のトリエチルアミンおよび０．４８ｇ（０．２０モル）のシアン化カリウムと、工程３で調製された１１．１１ｇ（０．０３７モル）の化合物を合わせた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。アセトニトリルを電圧下で除去し、得られた残渣を２００ｍＬの酢酸エチル中に採った。得られた溶液を２００ｍＬの１Ｎの塩酸、続いて２００ｍＬの水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し１０．７４ｇ（９７％収率）の標記化合物が淡黄色固体として得られ、これは４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製することができた。
【０１７０】
工程５：
【０１７１】
【化２８】
2008536867.tif 000021
２−アミノ−７−（２−ブロモフェニル）−７，８−ジヒドロ−４−メチルキナゾリン−５（６Ｈ）−オン：２０ｍＬの無水エタノールと、工程４で調製された８．１０ｇ（０．０２６モル）の化合物とを合わせた。エタノール中のジメチルアミンの溶液（３３％、３２ｍＬ、０．１８モル）を加え、混合物を１時間で１００℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し６．３ｇ（０．０６６モル）の塩酸グアニジンを加えた。反応を１００℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、得られた固体を濾過によって収集し、冷エタノールで洗浄した。真空中でさらに乾燥して、６．０ｇ（６９％収率）の標記化合物を白色固体として得た。
【０１７２】
（実施例２）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｂ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｂ）を記載する。
【０１７３】
【化２９】
2008536867.tif 000022
２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−メチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）フェニル）キナゾリン−５（６Ｈ）−オン：小さなシンチュレーションバイアルに２−アミノ―７−（２−ブロモフェニル）−７，８−ジヒドロ−４−メチルキナゾリン−５（６Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０３６ミリモル、方法Ａに記載したように調製）、４−トリブチルスタニルピリジン（２１ｍｇ、０．０５８ミリモル）、ジイソプロピルアミン（２３μｌ、０．１８ミリモル）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）を充填した。次いで、窒素を溶液に５分間通気した。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスイフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物（７ｍｇ、０．００９ミリモル）を加え、バイアルをシールし、油浴中で８０℃まで一晩加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、ヘキサンで震盪し、相を分離した。次いで、ＤＭＦ相を、逆相ＨＰＬＣを介して精製して、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−メチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）フェニル）キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（４．３ｍｇ）を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３３１。
【０１７４】
（実施例３）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｃ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造するための方法（方法Ｃ）を記載する。
【０１７５】
【化３０】
2008536867.tif 000023
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０８ｅｑ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の化合物１（１．０ｅｑ、方法Ａに記載したように調製）、シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸（２．０ｅｑ）および炭酸カリウム（水中２．０Ｍ、１．６ｅｑ）の０．１Ｍ溶液に加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、１５０℃にて１０分間マイクロ波処理した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、順次、飽和メタ重亜硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物２を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３４（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ＝３３３ｇ／モル。
【０１７６】
（実施例４）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｄ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造するための方法（方法Ｄ）を記載する。
【０１７７】
【化３１】
2008536867.tif 000024
ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（１００μＬ、２Ｍａｑ）中の化合物１（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）、２−ブロモ―５−フルオロピリジン（４０ｍｇ、０．２３ミリモル）、およびＰｄ触媒（９ｍｇ、０．０１ミリモル）をマイクロ波にて１２０℃で９００秒間加熱した。冷却に際し、反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を水で抽出し、水で濃縮した。得られたＨＰＬＣを精製して３ｍｇの生成物２をＴＦＡの塩として得た（Ｒｔ＝１．９９７、ｍ／ｚ＝３４９．３）。
【０１７８】
（実施例５）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｅ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造するための方法（方法Ｅ）を記載する。
【０１７９】
【化３２】
2008536867.tif 000025
２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−エチル−７−（２−フェノキシフェニル）キナゾリン−５−（６Ｈ）−オン：シンチレーションバイアルに２−アミノ−７−（２−ブロモフェニル）−７．８−ジヒドロ−４−メチルキナゾリン−５（６Ｈ）オン（５０ｍｇ、０．１５１ミリモル、方法Ａに記載したように調製）、フェノール（２８ｍｇ、０．３０１ミリモル）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３０１ミリモル）、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１ミリモル）を充填した。次いで、バイアルを窒素でフラッシングし、シールし、油浴中に１４５℃で２４時間入れた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。次いで、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ストリップして、黒色油とした。次いで、逆相ＨＰＬＣによって該油を精製して、２−アミノ−７．８−ジヒドロ−４−メチル―７−（２−フェノキシフェニル）キナゾリン−５（６Ｈ）オンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４６。
【０１８０】
（実施例６）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｆ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｆ）を記載する。
【０１８１】
【化３３】
2008536867.tif 000026
２−アミノ―７，８−ジヒドロ―４−メチル―７−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン―５（６Ｈ）−オン：シンチレーションバイアルに２−アミノ−７，８−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルキナゾリン−５（６Ｈ）オン（２３ｍｇ、０．０８６ミリモル、方法Ａに記載されたように調製）、２−クロロピリミジン（２０ｍｇ、０．１７１ミリモル）、炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７１ミリモル、予め真空中で火炎乾燥）、およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）を充填した。次いで、バイアルを窒素でフラッシングし、シールし、油浴中に１３５℃で２４時間入れた。次いで、反応混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この油にエタノール（１ｍＬ）を加え、加熱還流し、室温まで冷却し、次いで、ガラスロッドで掻き取った。次いで、結晶生成物を真空濾過によって収集して、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−メチル―７−（２−（ピリミジン）２−イルオキシ）フェニル）キナゾリン―５（６Ｈ）−オンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４８。
【０１８２】
（実施例７）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｇ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｇ）を記載する。
【０１８３】
【化３４】
2008536867.tif 000027
アルゴン下、０℃のＴＨＦ中のシクロペンタノール（２．０ｅｑ）の溶液にトリフェニルホスフィン（２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合物を０℃にて３０分間撹拌し、透明な溶液を形成した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．０ｅｑ）をゆっくりと０℃の反応溶液に加え、得られた黄色溶液を０℃にて１時間撹拌した。ＴＨＦ中の化合物３（１．０ｅｑ、方法Ｋに記載したように調製）を加えた。反応混合物を０℃にて１時間および雰囲気温度にて１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して最終生成物４を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３８（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＝３３７ｇ／モル。
【０１８４】
（実施例８）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｈ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｈ）を記載する。
【０１８５】
工程１：
【０１８６】
【化３５】
2008536867.tif 000028
１−ナフトアルデヒド（１００ミリモル）、マロン酸ジエチル（１００ミリモル）および安息香酸（２ミリモル）を５０ｍｌの無水トルエンに溶解させる。この混合物が還流し始めると、ピリミジン（２ミリモル）を加える。ディーン−シュタルクトラップを介して水を反応から除去しつつ、還流を５時間継続する。
【０１８７】
溶液を冷却し水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。粗製生成物を、フラッシュカルムクラムトグラフィー（シリカゲル、３：１ヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製する［ＪＭＣ，３３，２３８５−２３９３；１９９０から適合］。
【０１８８】
工程２：
【０１８９】
【化３６】
2008536867.tif 000029
Ｌ−プロリン（２０モル％）を、ＤＭＳＯ／アセトン（４：１、１０ｍｌ）中の２−（α−ナフチルメチレン）マロン酸ジエチル（１ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温にて２４時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、生成物をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグロフィー（シリカゲル、３：１−ヘキサン／酢酸エチル混合物）による精製により、対応するマイケル付加化合物を得た［ＪＡＣＳ，１２３（２２），５２６０−５２６７；２００１から適合］。
【０１９０】
工程３：
【０１９１】
【化３７】
2008536867.tif 000030
工程２調製した化合物（１０ミリモル）を１０ｍｌの氷酢酸、６ｍｌの水、および５ｍｌの濃塩酸の混合物中で一晩還流する。次いで、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、生成物を得た。
【０１９２】
工程４：
【０１９３】
【化３８】
2008536867.tif 000031
カルボン酸Ｃ（１ミリモル）およびメタノール（５ｍｌ）に濃塩酸（０．５ｍｌ）を加えた。溶液を３時間還流した。溶媒を蒸発させて、メチルエステルを得た。
【０１９４】
工程５：
【０１９５】
【化３９】
2008536867.tif 000032
メタノール中の工程４で調製された化合物（２ミリモル）、メタノール（４ｍｌ）および１ｍｌの４Ｍ  ＮａＯＭｅ溶液を５ｍｌのマイクロ波反応バイアルに入れ、アルゴンで軽く脱ガスした。チューブをシールし、６００秒間で９０℃まで加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、生成物を固体フォームとして得た。
【０１９６】
工程６：方法Ａ、工程３〜５における手法に従って、最終化合物を得た。
【０１９７】
（実施例９）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｉ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｉ）を記載する。
【０１９８】
【化４０】
2008536867.tif 000033
２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−メチル−７−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−５（６Ｈ）−オン：ガラスパール容器に２−アミノ−７−（２−クロロピリジン−３―イル）−７，８−ジヒドロ−４−メチルキナゾリン−５−（６Ｈ）オン（１２ｍｇ、０．０４ミリモル）、メタノール（２ｍＬ）、およびメタノール（１ｍＬ）中の炭素（５ｍｇ）上のパラジウムを充填した。次いで、容器をパール装置上に置き、水素雰囲気を５０ｐｓｉに充填した。溶液を室温にて４８時間震盪した。次いで、反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２２５。
【０１９９】
（実施例１０）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｊ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｊ）を記載する。
【０２００】
【化４１】
2008536867.tif 000034
２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−メチル−７−（２−フェネチルフェニル）キナゾリン−５−（６Ｈ）−オン：ガラスパール容器に２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−メチル−７−（２−（２−フェニルエチニル）フェニル）キナゾリン−５−（６Ｈ）−オン（２１ｍｇ、０．０６ミリモル）、メタノール（４ｍｌ）、およびメタノール（１ｍｌ）中の炭素（５ｍｇ）上のパラジウムを充填した。容器を５０ｐｓｉ水素下で、室温にて２４時間震盪した。次いで、混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−メチル−７−（２−フェネチル）キナゾリン―５−（６Ｈ）オンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３５８。
【０２０１】
（実施例１１）
（２−アミノ―キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｋ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を精製する方法（方法Ｋ）を記載する。
【０２０２】
【化４２】
2008536867.tif 000035
２−アミノ−７，８−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルキナゾリン−５−（６Ｈ）−オン：ガラスチューブに２−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−７−（２−メトキシフェニル）４−メチルキナゾリン−５−（６Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、０．９５４ミリモル）、４−アミノチオフェノール（１２５ｍｇ、１．０５ミリモル）、フッ化カリウム（６ｍｇ、０．０９５ミリモル）およびＬ−メチルピロリジノン（１０ｍｌ）を充填し、シールした。次いで、チューブを２００℃にて２４時間油浴に入れた。反応混合物をクエン酸（１０％ｗ／ｗ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシフェニル）４−メチルキナゾリン−５（６Ｈ）−オンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝２７０。
【０２０３】
（実施例１２）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｌ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｌ）を記載する。
【０２０４】
【化４３】
2008536867.tif 000036
２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−メチル−７−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−５−（６Ｈ）−オン：無水トルエン（０．５０ｍＬ）中の臭化アリール（６６ｍｇ、０．２０ミリモル、方法Ａに記載したように調製）の懸濁液に、不活性ガス雰囲気下で、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９ｍｇ、０．０１０ミリモル）、２−ピロリジノン（１０μＬ、０．２０４ミリモル）、火炎−乾燥した炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．２μＬ、０．０２０ミリモル）を加えた。懸濁液を４８時間にわたって還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し濾過した。上清を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３７（ＭＨ＋）。保持時間＝１．７９分。
【０２０５】
（実施例１３）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｍ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｍ）を記載する。
【０２０６】
【化４４】
2008536867.tif 000037
２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−メチル−７−（２−フェニルアミノフェニル）キナゾリン−５−（６Ｈ）−オン：不活性ガス雰囲気下で、無水トルエン中の臭化アリール（６６ｍｇ，０．２０ミリモル，方法Ａに記載されたように調製）の懸濁液に、アニリン（１０μＬ、０．２０ミリモル）、炭酸セシウム（９１ｍｇ，０．２８ミリモル）、トリスジベンジリデンジパラジウム（０）、クロロホルム付加化合物（９．３ｍｇ，０．０４５ミリモル）、およびＢＩＮＡＰ（３．８ｍｇ，０．０６０ミリモル）を加えた。懸濁液を４８時間にわたって還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。上清を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）。保持時間＝２．６１分。
【０２０７】
（実施例１４）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｍ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｍ）を記載する。
【０２０８】
【化４５】
2008536867.tif 000038
２−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−５−オキソキナゾリン−７−イル）安息香酸メチル：（方法Ａによって調製された）２−アミノ−７−（２−ブロモフェニル）−４−メチル−７．８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−５−オンを、一酸化炭素（８５ｐｓｉｇ）下で、Ｐｄ（ＢｉＮａｐ）Ｃｌ２（２モル％）およびトリエチルアミン（１ｅｑ）を含むメタノール中で１４０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。
【０２０９】
（実施例１５）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｏ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｏ）を記載する。
【０２１０】
【化４６】
2008536867.tif 000039
２−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−５−オキソキナゾリン−７−イル−ベンゾアミド：（方法Ａによって調製した）アミノ−７−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−５−オンを、一酸化炭素（８５ｐｓｉｇ）下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２モル％）およびＤＭＡＰ（１ｅｑ）を含むホルムアミド中で１００℃にて１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。
【０２１１】
（実施例１６）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｐ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｐ）を記載する。
【０２１２】
【化４７】
2008536867.tif 000040
７−（２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−メチルキナゾリン−５（６Ｈ）−オン：無水酢酸（１ｍｌ）中の２−アミン−７，８−ジヒドロ−４−メチル−７−（２−（［４−Ｎ−オキソピリジル］イルオキシ）フェニル）キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（６５ｍｇ、０．１７ミリモル，方法Ｆな記載されたように調製）中の溶液を油浴中で１４０℃にて３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、それに水（１ｍＬ）、メタノール（１ｍｌ）、およびイソプロパノール中のアンモニア（２．０Ｍ溶液）（１ｍＬ）を加えた。容器をシールし、油浴中で６５℃にて４８時間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、得られた油を逆相ＨＰＬＣによって精製して、７−（２−（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−アミノ−７，８−ジヒドロ−４−メチルキナゾリン−５（６Ｈ）−オン（２．３ｍｇ）を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３６３。
【０２１３】
（実施例１７）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｑ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｑ）を記載する。
【０２１４】
【化４８】
2008536867.tif 000041
２−アミノ−７−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−４−メチルキナゾリン−５（６Ｈ）−オン：ＮＭＰ１ｍｌ中の２―アミノ−７−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−４−メチルキナゾリン−５（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、１．０ｅｑ、方法Ａに記載されたように調製）、４−アミノチオフェノール（９．０ｍｇ、１．１ｅｑ）、ＫＦ（０．３ｍｇ、０．１ｅｑ）の混合物を油浴中で２００℃まで１５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、順次、１０％クエン酸および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物（８．２ｍｇ、収率４３％）を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０３／３０５（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２＝３０３ｇ／モル。
【０２１５】
（実施例１８）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｒ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｒ）を記載する。
【０２１６】
【化４９】
2008536867.tif 000042
２−アミノ−７−（２−シクロヘキシルフェニル）−７，８−ジヒドロ−４−メチルキナゾリン−５（６Ｈ）−オン：１０ｍｌをメタノールおよびＤＩＥＡ（７．０ｍｇ、１．０ｅｑ）中の２−アミノ−７−（２−シクロヘキセニルフェニル）−７，８−ジヒドロ−４−メチルキナゾリン−５（６Ｈ）−オン（１８ｍｇ、１．０ｅｑ、方法Ｃに記載されたように調製）の混合物を炭素上のパラジウム（２０重量％、３．６ｍｇ）で処理し、６５ｐｓｉの水素下で雰囲気温度にて１８時間撹拌した。反応懸濁液をセライトを通して濾過した。フィルターケーキをメタノールですすぎ、合わせたメタノール溶液を減圧下で濃縮して、油残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物（４．０ｍｇ、反応の５０％変換に基づいて収率４５％）を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ＝３３５ｇ／モル。
【０２１７】
（実施例１９）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｒ）
本実施例において、本発明の代表的な化合物を製造する方法（方法Ｒ）を記載する。
【０２１８】
【化５０】
2008536867.tif 000043
スズキカップリングを１００ｍｇスケール（０．３ミリモル）にて方法Ｃに既に記載したように行い、精製することなく次の工程で採用した（Ｒｔ＝２．２５分、ｍ／ｚ＝３５８．３）。中間体アルデヒド（０．３ミリモル）を酢酸、メタノールおよびジクロロメタン（１：２：２）の混合液に溶解させ、その際、エタノール中のジメチルアミン（１００μＬ、１Ｍ溶液）、およびボラン−ピリジン（１００μＬ、８Ｍ溶液）を加え、一晩震盪した。ＬＣＭＳはこの時点で所望の生成物への５０％変換を示す。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２．５ｍｇの生成物２をＴＦＡ塩として得た（Ｒｔ＝１．８０１分、ｍ／ｚ＝３８７．３）。
【０２１９】
（実施例２０）
（２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物を合成するための代表的な方法：方法Ｓ）
【０２２０】
【化５１】
2008536867.tif 000044
（実施例２１）
（代表的な２−アミノ−４−メチルジヒドロキナゾリン化合物）
代表的な２−アミノ−４−メチルジヒドロキナゾリン化合物を表ＩおよびＩＩに示す。表Ｉにおける化合物についての実験データおよび合成情報を表Ｉａに掲げる。
【０２２１】
【表１−１】
2008536867.tif 000045
【０２２２】
【表１−２】
2008536867.tif 000046
【０２２３】
【表１−３】
2008536867.tif 000047
【０２２４】
【表１−４】
2008536867.tif 000048
【０２２５】
【表１−５】
2008536867.tif 000049
【０２２６】
【表１−６】
2008536867.tif 000050
【０２２７】
【表１−７】
2008536867.tif 000051
【０２２８】
【表１−８】
2008536867.tif 000052
【０２２９】
【表１−９】
2008536867.tif 000053
【０２３０】
【表１−１０】
2008536867.tif 000054
【０２３１】
【表１−１１】
2008536867.tif 000055
【０２３２】
【表１−１２】
2008536867.tif 000056
【０２３３】
【表１−１３】
2008536867.tif 000057
【０２３４】
【表１−１４】
2008536867.tif 000058
【０２３５】
【表１−１５】
2008536867.tif 000059
【０２３６】
【表１−１６】
2008536867.tif 000060
【０２３７】
【表１−１７】
2008536867.tif 000061
【０２３８】
【表１−１８】
2008536867.tif 000062
【０２３９】
【表１−１９】
2008536867.tif 000063
【０２４０】
【表１−２０】
2008536867.tif 000064
【０２４１】
【表１−２１】
2008536867.tif 000065
【０２４２】
【表１−２２】
2008536867.tif 000066
【０２４３】
【表１−２３】
2008536867.tif 000067
【０２４４】
【表１−２４】
2008536867.tif 000068
【０２４５】
【表１−２５】
2008536867.tif 000069
【０２４６】
【表１−２６】
2008536867.tif 000070
【０２４７】
【表１−２７】
2008536867.tif 000071
【０２４８】
【表１−２８】
2008536867.tif 000072
【０２４９】
【表１−２９】
2008536867.tif 000073
【０２５０】
【表１−３０】
2008536867.tif 000074
【０２５１】
【表１−３１】
2008536867.tif 000075
【０２５２】
【表１−３２】
2008536867.tif 000076
【０２５３】
【表１−３３】
2008536867.tif 000077
【０２５４】
【表１−３４】
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【０２５５】
【表１−３５】
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【０２５６】
【表１−３６】
2008536867.tif 000080
【０２５７】
【表１−３７】
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【０２５８】
【表１−３８】
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【０２５９】
【表１−３９】
2008536867.tif 000083
【０２６０】
【表１−４０】
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【０２６１】
【表１−４１】
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【０２６２】
【表１−４２】
2008536867.tif 000086
【０２６３】
【表１−４３】
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【０２６４】
【表１−４４】
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【０２６５】
【表１−４５】
2008536867.tif 000089
【０２６６】
【表１−４６】
2008536867.tif 000090
【０２６７】
【表１−４７】
2008536867.tif 000091
【０２６８】
【表１−４８】
2008536867.tif 000092
【０２６９】
【表１−４９】
2008536867.tif 000093
【０２７０】
【表１−５０】
2008536867.tif 000094
【０２７１】
【表１−５１】
2008536867.tif 000095
【０２７２】
【表１−５２】
2008536867.tif 000096
【０２７３】
【表１−５３】
2008536867.tif 000097
【０２７４】
【表１−５４】
2008536867.tif 000098
【０２７５】
【表１−５５】
2008536867.tif 000099
【０２７６】
【表１−５６】
2008536867.tif 000100
【０２７７】
【表１−５７】
2008536867.tif 000101
【０２７８】
【表１−５８】
2008536867.tif 000102
【０２７９】
【表１−５９】
2008536867.tif 000103
表ＩＩ中の化合物は前記化合物および手法と同様にして調製した（化合物３１２は合成しなかった）。
【０２８０】
【表２−１】
2008536867.tif 000104
【０２８１】
【表２−２】
2008536867.tif 000105
【０２８２】
【表２−３】
2008536867.tif 000106
【０２８３】
【表２−４】
2008536867.tif 000107
【０２８４】
【表２−５】
2008536867.tif 000108
【０２８５】
【表２−６】
2008536867.tif 000109
【０２８６】
【表２−７】
2008536867.tif 000110
【０２８７】
【表２−８】
2008536867.tif 000111
【０２８８】
【表２−９】
2008536867.tif 000112
【０２８９】
【表２−１０】
2008536867.tif 000113
【０２９０】
【表２−１１】
2008536867.tif 000114
【０２９１】
【表２−１２】
2008536867.tif 000115
【０２９２】
【表２−１３】
2008536867.tif 000116
【０２９３】
【表２−１４】
2008536867.tif 000117
【０２９４】
【表２−１５】
2008536867.tif 000118
【０２９５】
【表２−１６】
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【０２９６】
【表２−１７】
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【０２９７】
【表２−１８】
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【０２９８】
【表２−１９】
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【０２９９】
【表２−２０】
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実施例２２に記載された手法を用い、表１中のある化合物は、２５μＭ未満のＩＣ５０のＨＳＰ９０阻害活性を有することが示された。化合物のいくつかは約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、他のものは約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、および化合物のある種の他のものは約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０３００】
（実施例２２）
（ＨＳＰ９０阻害剤結合能力：ＴＲＦ結合アッセイ）
本実施例においては、ＴＲＦ結合アッセイによって測定されたＨＳＰ９０阻害剤の結合能力を記載する。
【０３０１】
ＴＲＦ競合結合アッセイを実施して、ＨＳＰ９０阻害剤の結合能力（ＩＣ５０値）を測定した。ＨＳＰ９０α（ＨＳＰ９０α  ＧｅｎｅＩＤ：３３２０；ｍＲＮＡ配列ＮＭ＿００５３４８）の精製されたＨｉｓ−タグ付きＮ−末端ＡＴＰ結合ドメイン（アミノ酸残基９−２３６）を、ビオチニル化ラジシコールおよび徐々に高濃度とする競合化合物を含む結合緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２６ｍＭ、ＫＣＬ２０ｍＭおよび０．１％ＢＳＡ）中で室温にて２時間インキュベートした。混合物の一部を（ストレプトアビジンで被覆した）捕獲プレートに移し、室温で１時間インキュベートした。ＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液で洗浄した後、ユーロピウム−標識抗−ｈｉｓ抗体を加え、室温で２時間インキュベートし、続いて、ＤＥＬＦＩＡ緩衝液で洗浄した。１０分間の温和な震盪の後、プレートをユーロピウムのカウントについてＶＩＣＴＯＲで読んだ。
【０３０２】
注：以下の文献中の公表された方法を用い、ＩＣ５０値も決定した：
１．Ｃａｒｒｅｒａｓ，Ｃ．Ｗ．，Ａ．Ｓｃｈｉｒｍｅｒ，ら（２００３）．“Ｆｉｌｔｅｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ−ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．”Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３１７（１）：４０−６；
２．Ｋｉｍ，Ｊ．，Ｓ．Ｆｅｌｔｓ，ら（２００４）．“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  Ｈｓｐ９０．”Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ９（５）：３７５−８１；および
３．Ｚｈｏｕ，Ｖ．，Ｓ．Ｈａｎ，ら（２００４）．“Ａ  ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ−ｂａｓｅｄ  ＨＴＳ  ａｓｓａｙ  ａｎｄ  ａ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｐｌａｓｍｏｎ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．”Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３３１（２）：３４９−５７。
【０３０３】
本発明の好ましい実施形態を説明し、記載してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変形をなすことができるのは認識されるであろう。  
【国際調査報告】
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