(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよびｍはそれぞれ本明細書に記載の通りである）またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、ならびにそのような化合物を含む組成物、および胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、疼痛、心不全および不整脈などの心血管障害、糖尿病および無呼吸症候群などが挙げられるがそれだけに限定されない５−ＨＴ４受容体活性により媒介される状態の治療におけるそのような化合物の使用に関する。    【化１】2008509088.tif 000048
2008509088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【化１】
2008509088.tif 000043
（式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、前記アルキレン基は非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成することができ、
Ｒ１はイソプロピル基またはシクロペンチル基であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ３はカルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基であり、
ｍは１または２の整数である。）
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピル基であり、
Ｒ２が水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ３がカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、
Ａが炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基が非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成することができ、
ｍが２の整数である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がイソプロピル基であり、
Ｒ２が水素原子であり、
Ｒ３がカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、
Ａが炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基がハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個のジェミナル置換基で置換されており、前記ジェミナル置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成することができ、
ｍが２の整数である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がイソプロピル基であり、
Ｒ２が水素原子であり、
Ｒ３がカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、
Ａが
【化２】
2008509088.tif 000044
であり、
ｍが２の整数である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がイソプロピル基であり、
Ｒ２が水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ３がカルボキシ基であり、
Ａが
【化３】
2008509088.tif 000045
であり、
ｍが２の整数である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸、
１−｛［４−ヒドロキシ−４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
別の薬理活性物質をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳動物の対象における５−ＨＴ４受容体活性により媒介される状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
【請求項１０】
前記状態が、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、疼痛、心血管障害、心不全、不整脈、糖尿病または無呼吸症候群である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
下記式の化合物またはその塩。
【化４】
2008509088.tif 000046
（式中、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｒ６は水素原子またはアミノ保護基であり、
Ｙは炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、イミダゾリル基、フタルイミジル基、スクシンイミジル基またはスルホニル基であり、
ｍは１または２である。）
【請求項１２】
下記式の化合物またはその塩。
【化５】
2008509088.tif 000047
（式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、前記アルキレン基は非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成することができ、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｒ４はヒドロキシ基またはカルボキシ保護基であり、
Ｒ６は水素原子またはアミノ保護基であり、
ｍは１または２である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体に関する。これらの化合物は選択的５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性を有する。本発明はまた、５−ＨＴ４受容体活性、特に５−ＨＴ４受容体アゴニスト活性により媒介される疾患状態の治療用の上記誘導体を含む、医薬組成物、治療方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、５−ＨＴ４受容体アゴニストは、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、疼痛、心血管障害、心不全、不整脈、糖尿病および無呼吸症候群などの各種疾患の治療に有用であることがわかっている（ＴｉＰｓ，１９９２，１３，１４１；Ｆｏｒｄ  Ａ．Ｐ．Ｄ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１９９３，１３，６３３；Ｇｕｌｌｉｋｓｏｎ  Ｇ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９２，２６，４０５；Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｍ．Ｅｇｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ，ＴｉＰＳ，１９９５，１６，３９１；Ｂｏｃｋａｅｒｔ  Ｊ．Ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１，６；Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ  Ｍ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｈｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９９３，４３，９１３；Ｋａｕｍａｎｎ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ．１９９１，３４４，１５０；およびＲｏｍａｎｅｌｌｉ  Ｍ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｈｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９９３，４３，９１３を参照）。
【０００３】
ＷＯ９４／００４４９では、５−ＨＴ４アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ３アンタゴニストとしてのベンズイミダゾロン化合物が開示されている。特に、下記式で表される化合物が実施例１０として開示されている。
【０００４】
【化１】
2008509088.tif 000003
【０００５】
良好な薬物候補である新規の５−ＨＴ４アゴニストを提供することが求められている。特に、好ましい化合物は、他の受容体に対する親和性をほとんど示さずに５−ＨＴ４受容体に強力に結合し、アゴニストとしての機能的活性を示さなければならない。好ましい化合物は、胃腸管からよく吸収され、代謝的に安定であり、有利な薬物動態特性を有さなければならない。中枢神経系の受容体を標的とする場合、好ましい化合物は血液脳関門を自由に横断しなければならず、末梢神経系の受容体を選択的に標的とする場合、好ましい化合物は血液脳関門を横断してはならない。好ましい化合物は、非毒性であり、副作用が少なくなければならない。さらに、理想の薬物候補は、安定で、非吸湿性であり、容易に調剤される物理的形態で存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明では、（１）キヌクリジン環の代わりにピペリジン／ピロリジン環を用いることで５−ＨＴ４受容体に対する親和性が向上し、かつ／または（２）カルボキシ部分の導入によりドフェチリドに対する親和性が低下するためＱＴ延長が予防されることがわかった。
【０００７】
したがって、驚くべきことに、本発明の化合物は、従来技術に比べて強力な選択的５−ＨＴ４アゴニスト活性および／または向上したドフェチリドに対する親和性を有するため、（特にオピオイド投与により引き起こされる）胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、疼痛、心血管障害、心不全、不整脈、糖尿病および無呼吸症候群などの５−ＨＴ４活性により媒介される疾患状態の治療に有用であることがわかった。
【０００８】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
【化２】
2008509088.tif 000004
（式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、前記アルキレン基は非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５または６員環を形成することができ、
Ｒ１はイソプロピル基またはシクロペンチル基であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ３はカルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基であり、
ｍは１または２の整数である。）
【００１０】
本発明の一実施形態は、
Ａが炭素数１〜４のアルキレン基であり、前記アルキレン基が非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員環を形成することができ、
Ｒ１がイソプロピル基またはシクロペンチル基であり、
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ３がカルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基であり、
ｍが１または２の整数である、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明の一実施形態は、
Ａが炭素数１〜４のアルキレン基であり、前記アルキレン基がハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員環を形成することができ、
Ｒ１がイソプロピル基またはシクロペンチル基であり、
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ３がカルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基であり、
ｍが１または２の整数である、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明の一実施形態は、
Ａが炭素数１〜４のアルキレン基であり、前記アルキレン基がハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜４員環を形成することができ、
Ｒ１がイソプロピル基またはシクロペンチル基であり、
Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ３がカルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基であり、
ｍが１または２の整数である、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、５−ＨＴ４受容体活性、特に５−ＨＴ４アゴニスト活性により媒介される状態の治療用の医薬を製造するための、それぞれ本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１４】
好ましくは、本発明はまた、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、疼痛、心血管障害、心不全、不整脈、糖尿病および無呼吸症候群から選択される疾患の治療用の医薬を製造するための、それぞれ本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１５】
本発明はまた、それぞれ本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、前記化合物の薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はさらに、哺乳動物の対象における５−ＨＴ４受容体活性により媒介される状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量のそれぞれ本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１７】
５−ＨＴ４受容体活性により媒介される状態としては例えば、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、疼痛、心血管障害、心不全、不整脈、糖尿病および無呼吸症候群が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００１８】
本発明はまた、式（ＸＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【００１９】
【化３】
2008509088.tif 000005
（式中、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｒ６は水素原子またはアミノ保護基であり、
Ｙは炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、イミダゾリル基、フタルイミジル基、スクシンイミジル基またはスルホニル基であり、
ｍは１または２である。）
【００２０】
本発明はまた、式（ＩＸａ）の化合物またはその塩を提供する。
【００２１】
【化４】
2008509088.tif 000006
（式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、前記アルキレン基は非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成することができ、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｒ４はヒドロキシ基またはカルボキシ保護基であり、
Ｒ６は水素原子またはアミノ保護基であり、
ｍは１または２である。）
【００２２】
本発明の化合物は、より少ない毒性、良好な吸収、分配、良好な溶解度、より少ないタンパク質結合親和性、より少ない薬物−薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の化合物では、以下の通りである。
【００２４】
Ａが炭素数１〜４のアルキレン基である場合、これは直鎖基であることができ、例えばメチレン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレンが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、メチレンおよびエチレンが好ましく、エチレンが最も好ましい。
【００２５】
Ａの置換基が炭素数１〜４のアルキル基である場合、これは直鎖または分枝鎖基であることができ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルがより好ましく、メチルおよびエチルが最も好ましい。
【００２６】
Ｙの置換基が炭素数１〜４のアルコキシ基である場合、これは前記アルキル基により置換された酸素原子を表し、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、炭素数１〜２のアルキル基が好ましく、メトキシがより好ましい。
【００２７】
Ｙの置換基が炭素数２〜８のジアルキルアミノ基である場合、これは前記アルキル基２個により置換されたアミノ基を表し、例えばジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ（１−メチルプロピル）アミノが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、炭素数２〜４のジアルキルアミノ基が好ましく、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノおよびジエチルアミノがより好ましい。
【００２８】
Ａの置換基が炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基である場合、これは直鎖または分枝鎖基であることができ、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、炭素数１〜３のヒドロキシ−アルキル基が好ましく、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシプロピルがより好ましく、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが最も好ましい。
【００２９】
Ａの置換基が炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基である場合、これは直鎖または分枝鎖基であることができ、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、４−メトキシブチル、４−エトキシブチル、３−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシ−２−メチルプロピルおよび３−メトキシ−１−メチルプロピルが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、炭素数２〜４のアルキルオキシ−アルキル基が好ましく、メトキシメチル、２−メトキシエチルおよび３−メトキシプロピルがより好ましく、２−メトキシエチルおよび３−メトキシプロピルが最も好ましい。
【００３０】
Ａの任意の２個の非ハロゲン置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５または６員環を形成することができる場合、そのような環はシクロアルキルまたはヘテロシクリル基であることができ、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル、ヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシシクロヘキシル、メトキシシクロプロピル、メトキシシクロブチル、メトキシシクロペンチル、メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシシクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニル、最も好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００３１】
Ｒ６がアミノ保護基である場合、これは水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的手段により開裂可能な保護基を表す。そのようなアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載され、例えばベンジル、Ｃ２Ｈ５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの基のうち、ｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。
【００３２】
Ｒ４がカルボキシ保護基である場合、これは水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的手段により開裂可能な保護基を表す。そのようなカルボキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載され、例えばメトキシ、エトキシ、ｔ−ブチルオキシ、メトキシメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ベンジルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシおよびアリルオキシが挙げられる。これらの基のうち、ｔ−ブチルオキシ、メトキシまたはエトキシが好ましい。
【００３３】
Ｒ１およびＡの置換基がハロゲン原子を表す場合、これらはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であることができる。これらのうち、フッ素または塩素原子が好ましい。
【００３４】
本明細書で使用する「治療すること」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）および「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）という用語は、そのような用語が当てはまる障害または状態、あるいはそのような障害または状態の１種または複数の症状の逆転、緩和、進行の阻害または予防を含む、治癒的、対症的または予防的治療を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する冠詞「ａ」または「ａｎ」は、特記なき限り、それが指す対象の単数形と複数形の両方を意味する。
【００３６】
本発明の化合物の好ましいクラスは、それぞれ本明細書に記載される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物であり、式中、
（Ａ）Ｒ１はイソプロピル基であり、
（Ｂ）Ｒ２は水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、
（Ｃ）Ｒ２は水素原子であり、
（Ｄ）Ｒ３はカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、
（Ｅ）Ｒ３はカルボキシ基であり、
（Ｆ）Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員環を形成することができ、
（Ｇ）Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個のジェミナル置換基で置換されており、非ハロゲンジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員環を形成することができ、
（Ｈ）Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されており、任意の２個の前記置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員環を形成することができ、
（Ｉ）Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個のジェミナル置換基で置換されており、前記ジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員環を形成することができ、
（Ｊ）Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されており、前記置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜４員環を形成することができ、
（Ｋ）Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個のジェミナル置換基で置換されており、前記ジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜４員環を形成することができ、
（Ｌ）Ａは
【００３７】
【化５】
2008509088.tif 000007
であり、
（Ｍ）Ａは
【００３８】
【化６】
2008509088.tif 000008
であり、
（Ｎ）Ａは
【００３９】
【化７】
2008509088.tif 000009
であり、
（Ｏ）Ａは
【００４０】
【化８】
2008509088.tif 000010
であり、
（Ｐ）Ａは
【００４１】
【化９】
2008509088.tif 000011
であり、あるいは
（Ｑ）ｍは２の整数である。
【００４２】
本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物であり、式中、
（Ｒ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ３はカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員環を形成することができ、ｍは２の整数であり、
（Ｓ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個のジェミナル置換基で置換されており、前記ジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員環を形成することができ、ｍは２の整数であり、
（Ｔ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、Ａは
【００４３】
【化１０】
2008509088.tif 000012
であり、
ｍは２の整数であり、
（Ｕ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ３はカルボキシ基であり、Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲンジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい６員環を形成することができ、ｍは２の整数であり、
（Ｖ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ３はカルボキシ基であり、Ａは
【００４４】
【化１１】
2008509088.tif 000013
であり、
ｍは２の整数であり、
（Ｗ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ３はカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されており、任意の２個の前記置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員環を形成することができ、ｍは２の整数であり、
（Ｘ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個のジェミナル置換基で置換されており、前記ジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員環を形成することができ、ｍは２の整数であり、
（Ｙ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、Ａは
【００４５】
【化１２】
2008509088.tif 000014
であり、
ｍは２の整数であり、
（Ｚ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ３はカルボキシ基であり、Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されており、任意の２個の前記置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員環を形成することができ、ｍは２の整数であり、
（ＡＡ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ３はカルボキシ基であり、Ａは
【００４６】
【化１３】
2008509088.tif 000015
であり、
ｍは２の整数であり、
（ＡＢ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ３はカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されており、前記置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜４員環を形成することができ、ｍは２の整数であり、
（ＡＣ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個のジェミナル置換基で置換されており、前記ジェミナル置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜４員環を形成することができ、ｍは２の整数であり、
（ＡＤ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、Ａは
【００４７】
【化１４】
2008509088.tif 000016
であり、
ｍは２の整数であり、
（ＡＥ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ３はカルボキシ基であり、Ａは炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基はハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜４員環を形成することができ、ｍは２の整数であり、
（ＡＦ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ３はカルボキシ基であり、Ａは
【００４８】
【化１５】
2008509088.tif 000017
であり、
ｍは２の整数であり、
（ＡＧ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、Ｒ３はカルボキシ基であり、Ａは
【００４９】
【化１６】
2008509088.tif 000018
であり、
ｍは２の整数であり、あるいは
（ＡＨ）Ｒ１はイソプロピル基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、Ａは
【００５０】
【化１７】
2008509088.tif 000019
であり、
ｍは２の整数である。
【００５１】
本発明の一実施形態は、
４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸、
１−｛［４−ヒドロキシ−４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供する。
【００５２】
本発明の一実施形態は、
４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸からなる群からの化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物を提供する。
【００５３】
本発明の一実施形態は、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸からなる群からの化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物を提供する。
【００５４】
本発明の一実施形態は、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸からなる群からの化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物を提供する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その（ジ塩を含む）酸付加および塩基塩を含む。
【００５６】
好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００５７】
好適な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例えば、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
【００５８】
好適な塩に関する考察はＳｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基を適宜一緒に混合することで容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させて濾取してもよく、溶媒の蒸発により回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変動し得る。
【００５９】
本発明の化合物は、非溶媒和物と溶媒和物の両方で存在し得る。本明細書で「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記述するのに使用する。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用する。
【００６０】
本発明の薬学的に許容できる溶媒和物としては、再結晶溶媒が同位体置換されていてもよい水和物および溶媒和物、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
【００６１】
包接化合物、すなわち、上記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的量で存在する薬物−ホスト包接錯体などの錯体が本発明の範囲に含まれる。化学量論的量でも非化学量論的量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含む薬物の錯体も含まれる。得られた錯体はイオン化、部分イオン化または非イオン化されていてもよい。このような錯体に関する考察はＨａｌｅｂｌｉａｎ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照。
【００６２】
以下、式（Ｉ）の化合物に対するすべての言及は、その塩、溶媒和物および錯体、ならびにその塩の溶媒和物および錯体に対する言及を含む。
【００６３】
「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「本発明の複数の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」という用語は、特記なき限り、上記定義の式（Ｉ）の化合物、下記定義のその多形、プロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含む）、ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物を意味する。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲に含まれる。したがって、それ自体ほとんどまたは全く薬理活性を有さないことがある式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中または身体上に投与された際に、例えば加水分解による開裂で所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は‘Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ  Ｓｔｅｌｌａ）および‘Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ’，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見ることができる。
【００６５】
本発明のプロドラッグは例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えばＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄの“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている「プロ部分」（‘ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ’）として当業者に公知であるある種の部分で置換することにより製造することができる。本発明のプロドラッグのいくつかの例としては、以下のプロドラッグが挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、例えば水素を（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換することによるそのエステル。
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、例えば水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置換することによるそのエーテル。
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２またはＲ≠Ｈである−ＮＨＲ）を含む場合、例えば１個または両方の水素を（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置換することによるそのアミド。
【００６６】
上記の例に係る置換基のさらなる例、および他のプロドラッグの種類の例は、上記の参考文献に見ることができる。
【００６７】
最後に、式（Ｉ）のある種の化合物は、それ自体式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして働くことができる。
【００６８】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は２種以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。該化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性（‘ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ’）が生じ得る。したがって、単一の化合物は２種以上の異性を示すことができる。
【００６９】
２種以上の異性を示す化合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体、ならびにその１種または複数の混合物が本発明の範囲に含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加または塩基塩、例えばＤ−乳酸塩またはＬ−リシン、あるいは対イオンがラセミ的である酸付加または塩基塩、例えばＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンも含まれる。
【００７０】
シス／トランス異性体は、当業者に公知である従来の技法、例えばクロマトグラフィーおよび分別再結晶により分離することができる。
【００７１】
個別の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技法としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００７２】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコール、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合は、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物はクロマトグラフィーおよび／または分別再結晶で分離することができ、ジアステレオマーの一方または両方を当業者に公知の手段で対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００７３】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、鏡像異性体が高濃度の形態で、炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を有し、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含む不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用いて得ることができる。溶離液の濃縮により高濃度の混合物が得られる。
【００７４】
立体異性体の集合体は、当業者に公知である従来の技法で分離することができる。例えばＥ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌ，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照。
【００７５】
本発明は、１つまたは複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が自然界に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、すべての薬学的に許容できる式（Ｉ）の同位体標識化合物を含む。
【００７６】
本発明の化合物に好適に含まれる同位体としては、例えば２Ｈおよび３Ｈなどの水素同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素同位体、３６Ｃｌなどの塩素同位体、１８Ｆなどのフッ素同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素同位体、３２Ｐなどのリン同位体、ならびに３５Ｓなどの硫黄同位体が挙げられる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を含む同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分配研究に有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、その取り込みが容易であり、検出手段として手軽に使用できるため、この目的に特に有用である。
【００７８】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の減少をもたらすことができるため、ある状況では好ましいと思われる。
【００７９】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を検査する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。
【００８０】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知である従来の技法、または下記の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法により、これまで使用されてきた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製することができる。
【００８１】
すべての式（Ｉ）の化合物は、下記に提示する一般的方法に記載の手順、または実施例のセクションおよび調製例のセクションに記載の具体的方法、またはそれらの日常的な改変形態により調製することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するこれらの方法のうち任意の１つまたは複数、ならびにその方法で使用する任意の新規中間体を含む。
【００８２】
一般的合成
本発明の化合物は、例えば下記方法Ａ〜Ｇに示すような、この種の化合物を調製する各種公知の方法により調製することができる。
【００８３】
下記方法ＡおよびＢは式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。方法Ｃ〜Ｇは各種中間体の調製を例示する。
【００８４】
特記なき限り、下記方法でのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＡは上記定義の通りである。以下で使用する「保護基」という用語は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載の典型的なヒドロキシ、カルボキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシ、カルボキシまたはアミノ保護基を意味する。下記の一般的合成でのすべての出発原料は、市販されているか、またはその開示内容が参照により本明細書に組み込まれるＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２（１），８７−９１；１９７７などの当業者に公知である従来の方法により得ることができる。
【００８５】
方法Ａ
この方法は式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
【００８６】
反応スキームＡ
【００８７】
【化１８】
2008509088.tif 000020
【００８８】
反応スキームＡでは、Ｒ３ａは、上記定義のＲ３、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４の基であり、Ｒ４はカルボキシ保護基である。
【００８９】
本明細書で使用する「カルボキシ保護基」という用語は、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的手段により開裂可能な保護基を意味し、そのようなカルボキシ保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。典型的なカルボキシ保護基としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブチルオキシ、メトキシメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ベンジルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシおよびアリルオキシが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの基のうち、ｔ−ブチルオキシ、メトキシまたはエトキシが好ましい。
【００９０】
ステップＡ１
このステップでは、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物でカルボニル化することで所望の本発明の式（Ｉ）の化合物を調製する。式（ＩＩ）の化合物は市販されている。式（ＩＩＩ）の化合物は下記の方法Ｃに従って調製することができる。
【００９１】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの溶媒のうち、ジクロロメタンが好ましい。
【００９２】
使用されるカルボニル化剤の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどのカルボニル化剤でもここでは等しく使用することができる。そのようなカルボニル化剤としては例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのイミダゾール誘導体；クロロギ酸トリクロロメチルおよびクロロギ酸４−ニトロフェニルなどのクロロギ酸塩；尿素；ならびにトリホスゲンが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、クロロギ酸４−ニトロフェニルが好ましい。
【００９３】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約−７８℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間で通常は十分である。
【００９４】
Ｒ３ａが式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４の基である場合、脱保護反応を続けて行いカルボキシ基を得る。この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３６９−４５３，（１９９９）に詳述されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。以下では保護基ｔ−ブチルを含む典型的な反応を例示する。
【００９５】
脱保護反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ならびにベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素が挙げられるが、それだけに限定されない。これらの溶媒のうち、ハロゲン化炭化水素が好ましい。
【００９６】
脱保護反応は酸の存在下で行う。使用される酸の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの酸でもここでは等しく使用することができる。そのような酸としては例えば、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸などの酸が挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、トリフルオロ酢酸が好ましい。
【００９７】
脱保護反応は好適なラジカルスカベンジャーの存在下で行うことができる。使用されるラジカルスカベンジャーの性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどのラジカルスカベンジャーでもここでは等しく使用することができる。そのようなラジカルスカベンジャーとしては例えば、ＨＢｒ、ジメチルスルホキシドまたは（ＣＨ３ＣＨ２）３ＳｉＨが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、（ＣＨ３ＣＨ２）３ＳｉＨが好ましい。
【００９８】
脱保護反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１００℃、より好ましくは約０℃〜約５０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間、より好ましくは約１時間〜約２４時間で通常は十分である。
【００９９】
方法Ｂ
この方法は所望の式（Ｉ）の化合物の代替的調製を例示する。
【０１００】
反応スキームＢ
【０１０１】
【化１９】
2008509088.tif 000021
【０１０２】
反応スキームＢでは、Ｒ３ａは上記定義の通りであり、Ｒ５はアミノ保護基であり、Ａａは、上記定義のＡ、または炭素数１〜３のアルキレン基であり、前記アルキレン基は非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、２個の前記置換基は、炭素原子と一緒になって３〜６員環を形成してもよく、Ｘはヨウ素原子、塩素原子または臭素原子などのハロゲン原子である。
【０１０３】
本明細書で使用する「アミノ保護基」という用語は、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的手段により開裂可能な保護基を意味する。そのようなアミノ保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。典型的なアミノ保護基としては、ベンジル、Ｃ２Ｈ５Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの基のうち、ｔ−ブトキシカルボニルが好ましい。
【０１０４】
ステップＢ１
このステップでは、式（ＩＶ）の化合物の脱保護により式（Ｖ）の化合物を調製する。式（Ｖ）の化合物は、例えば式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製する方法Ａに記載の方法と同様な方法により調製することができる。この脱保護方法はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４９４−６５３，（１９９９）］に詳述されており、その開示内容は本明細書に参照により組み込まれる。以下では保護基ｔ−ブトキシカルボニルを含む典型的な方法を例示する。
【０１０５】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコールが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの溶媒のうち、アルコールが好ましい。
【０１０６】
反応は過剰量の酸の存在下で行う。使用される酸の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの酸でもここでは等しく使用することができる。そのような酸としては例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸が挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、塩酸が好ましい。
【０１０７】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間で通常は十分である。
【０１０８】
ステップＢ２
このステップでは、ステップＢ１に記載のように調製した式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物のカップリング（Ｂ２−ａ）により、または式（ＶＩＩ）の化合物を用いた式（Ｖ）の化合物の還元アミン化（Ｂ２−ｂ）により、所望の式（Ｉ）の化合物を調製する。
【０１０９】
（Ｂ２−ａ）式（Ｖ）の化合物とのカップリング
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン；ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンが好ましい。
【０１１０】
反応は塩基の存在下で行う。使用される塩基の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの塩基でもここでは等しく使用することができる。そのような塩基としては例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などのアミン；水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ならびにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【０１１１】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約４８時間で通常は十分である。
【０１１２】
（Ｂ２−ｂ）還元アミン化
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール；酢酸；ならびに水が挙げられるが、それだけに限定されない。これらの溶媒のうち、ハロゲン化炭化水素が好ましい。
【０１１３】
反応は還元試薬の存在下で行う。使用される還元試薬の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの還元試薬でもここでは等しく使用することができる。そのような還元試薬としては例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。反応に要する還元試薬の量も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、好ましい条件下で反応を行う限り、還元試薬の出発原料に対する化学当量比が１〜３であれば通常は十分である。
【０１１４】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約−２０℃〜約６０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間で通常は十分である。
【０１１５】
Ｒ３ａが式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４の基である場合、脱保護反応を続けて行いカルボキシ基を得る。反応は、方法ＡのステップＡ１に記載した条件と同じ条件下で行うことができる。
【０１１６】
方法Ｃ
この方法は式（ＩＩＩ）の化合物の調製を例示する。
【０１１７】
反応スキームＣ
【０１１８】
【化２０】
2008509088.tif 000022
【０１１９】
反応スキームＣでは、Ｘ、Ａ、Ａａ、およびＲ３ａ、Ｒ６はそれぞれ上記定義の通りである。したがって、Ｒ３ａが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４である場合、上記式（ＩＸ）の化合物は以下の通りである。
【０１２０】
【化２１】
2008509088.tif 000023
【０１２１】
ステップＣ１
このステップでは、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物のカップリングにより、または式（ＶＩＩ）の化合物を用いた式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元アミン化により、式（ＩＸ）の化合物を調製する。式（ＩＩＩ）の化合物は下記の方法ＦおよびＧに従って調製することができるか、または市販されている。
【０１２２】
ステップＣ２
このステップでは、ステップＣ１に記載のように調製した式（ＩＸ）の化合物の脱保護により式（ＩＩＩ）の化合物を調製する。反応は、方法ＢのステップＢ１に記載した条件と同じ条件下で行うことができる。
【０１２３】
方法Ｄ
この方法は式（ＩＩＩａ）の化合物の調製を例示する。
【０１２４】
反応スキームＤ
【０１２５】
【化２２】
2008509088.tif 000024
【０１２６】
反応スキームＤでは、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ６およびＹはそれぞれ上記定義の通りであり、Ｒ７はｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリルまたはトリメチルシリルなどのシリル基、好ましくはトリメチルシリルであり、Ｒ８およびＲ９は独立にハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基を表し、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜６員環を形成してもよく、Ａｂは上記定義のＡであるが、但しメチレン基および置換メチレン基を除く。
【０１２７】
ステップＤ１
このステップでは、パラホルムアルデヒドの存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物を縮合させることにより式（ＸＩ）の化合物を調製する。式（ＶＩＩＩ）の化合物は方法ＦおよびＧに従って調製することができるか、または市販されている。
【０１２８】
Ｙがアルコキシ基でない場合、反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコールが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの溶媒のうち、ジクロロメタンまたはエタノールが好ましい。
【０１２９】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約４８時間で通常は十分である。
【０１３０】
ステップＤ２
このステップでは、式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物のマンニッヒ反応により式（ＩＩＩａ）の化合物を調製する。
【０１３１】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル；ならびにホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミドが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの溶媒のうち、ジクロロメタンが好ましい。
【０１３２】
反応はルイス酸の存在下で行う。使用されるルイス酸の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどのルイス酸でもここでは等しく使用することができる。そのようなルイス酸としては例えば、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＭｇＣｌ２、ＡｇＣｌ、Ｆｅ（ＮＯ３）３、ＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３およびＳｎＣｌ４が挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３、ＭｇＣｌ２またはＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３が好ましい。
【０１３３】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間で通常は十分である。
【０１３４】
方法Ｅ
この方法は、Ｒ２が水素原子であり、ＡがＡｂである、式（ＩＩＩ）の化合物の調製を例示する。
【０１３５】
反応スキームＥ
【０１３６】
【化２３】
2008509088.tif 000025
【０１３７】
反応スキームＥでは、Ａａ、ＡｂおよびＲ３ａはそれぞれ上記定義の通りであり、ＲおよびＲ’はそれぞれ炭素数１〜４のアルキル基、好ましくはメチル基、またはベンジルもしくはフェネチル基などのアラルキル基、好ましくはベンジル基である。
【０１３８】
ステップＥ１
このステップでは、市販されている式（ＸＩＩＩ）の化合物のシアノ基を還元することにより式（ＸＩＶ）の化合物を調製する。
【０１３９】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコールが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、メタノールが好ましい。
【０１４０】
反応は還元剤の存在下で行う。使用される還元剤の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの還元剤でもここでは等しく使用することができる。そのような還元剤としては例えば、水素化ホウ素ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化ホウ素；水素ガスとパラジウム−炭素、白金およびラネーニッケルなどの触媒の組み合わせ、ならびに水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化化合物が挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、ラネーニッケルが好ましい。
【０１４１】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間で通常は十分である。
【０１４２】
ステップＥ２
このステップでは、市販されている式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることにより式（ＸＶＩ）の化合物を調製する。
【０１４３】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、水；ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコールが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、水とエタノールの混合物が好ましい。
【０１４４】
反応は塩基の存在下で行う。使用される塩基の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの塩基でもここでは等しく使用することができる。そのような塩基としては例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；ならびに炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、炭酸カリウムが好ましい。
【０１４５】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間で通常は十分である。
【０１４６】
ステップＥ３
このステップでは、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドの存在下で式（ＸＶＩ）の化合物のカルボニル基をシアノ基に変換することにより式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製する。
【０１４７】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコールが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、エチレングリコールジメチルエーテルとエタノールの混合物が好ましい。
【０１４８】
反応は塩基の存在下で行う。使用される塩基の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの塩基でもここでは等しく使用することができる。そのような塩基としては例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、カリウムｔ−ブトキシドが好ましい。
【０１４９】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間で通常は十分である。
【０１５０】
ステップＥ４
このステップでは、式（ＸＶＩＩ）の化合物のシアノ基を還元することにより式（ＩＩＩｂ）の化合物を調製する。反応は、方法ＥのステップＥ１に記載した条件と同じ条件下で行うことができる。
【０１５１】
方法Ｆ
この方法は、Ｒ２がハロゲン原子である式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製を例示する。
【０１５２】
反応スキームＦ
【０１５３】
【化２４】
2008509088.tif 000026
【０１５４】
反応スキームＦでは、Ｒ２ａはハロゲン原子であり、Ｒ６は上記定義の通りであり、Ｒ１０はアミノ保護基、好ましくはベンゾイル基である。
【０１５５】
ステップＦ１
このステップでは、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のカルボニル基をエポキシド基に変換することにより式（ＸＩＸ）の化合物を調製する。
【０１５６】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシドまたはスルホランなどのスルホキシドが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの溶媒のうち、ジメチルスルホキシドが好ましい。
【０１５７】
反応は塩基の存在下で行う。使用される塩基の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの塩基でもここでは等しく使用することができる。そのような塩基としては例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；ならびに炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、カリウムｔ−ブトキシドが好ましい。
【０１５８】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１００℃、より好ましくは約１０℃〜約５０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間、より好ましくは約６０分〜約１２時間で通常は十分である。
【０１５９】
ステップＦ２
このステップでは、ハロゲン化水素と式（ＸＩＸ）の化合物を反応させることにより式（ＸＸ）の化合物を調製する。
【０１６０】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミドが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの溶媒のうち、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１６１】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１００℃、より好ましくは約１０℃〜約５０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間、より好ましくは約６０分〜約１２時間で通常は十分である。
【０１６２】
ステップＦ３
このステップでは、式（ＸＸ）の化合物とナトリウムアジドを反応させた（Ｆ３−ａ）後、アジド基を還元する（Ｆ３−ｂ）ことにより式（ＸＸＩ）の化合物を調製する。
【０１６３】
（Ｆ３−ａ）ナトリウムアジドとの反応
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド；ならびにジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシドが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの溶媒のうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【０１６４】
ナトリウムアジドを加える前に、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化メシルおよび塩化トシルなどの試薬を加えることで、ヒドロキシ基をメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基および４−メチルフェニルスルホニル基などの脱離基に変換する。これらの試薬のうち、塩化メシルが好ましい。
【０１６５】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間で通常は十分である。
【０１６６】
（Ｆ３−ｂ）還元
反応は、方法ＥのステップＥ１に記載した条件と同じ条件下で行うことができる。
【０１６７】
ステップＦ４
このステップでは、アミノ保護基Ｒ６を第１級アミノ基に導入し（Ｆ４−ａ）、第２級アミノ基のアミノ保護基Ｒ１０を選択的に脱保護する（Ｆ４−ｂ）ことにより、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を調製する。
【０１６８】
（Ｆ４−ａ）アミノ保護基の導入
この反応はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４９４−６５３，（１９９９）］に詳述されており、その開示内容は本明細書に参照により組み込まれる。以下では保護基ｔ−ブトキシカルボニルを含む典型的な反応を例示する。
【０１６９】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、水；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；ならびにジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシドが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの溶媒のうち、テトラヒドロフランが好ましい。
【０１７０】
反応は試薬の存在下で行う。使用される試薬の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの試薬でもここでは等しく使用することができる。そのような試薬としては例えば、炭酸ジ−ｔ−ブチルおよび１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ベンズトリアゾールが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、炭酸ジ−ｔ−ブチルが好ましい。
【０１７１】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１２０℃、より好ましくは約２０℃〜約８０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間、より好ましくは約６０分〜約１２時間で通常は十分である。
【０１７２】
（Ｆ４−ｂ）脱保護
この方法はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４９４−６５３，（１９９９）に詳述されており、その開示内容は本明細書に参照により組み込まれる。以下ではベンゾイル保護基を水素ガスとパラジウム−炭素または白金などの触媒の組み合わせの存在下で含む典型的な方法を例示する。
【０１７３】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール；ならびにジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテルが挙げられるが、それだけに限定されない。これらの溶媒のうち、メタノールが好ましい。
【０１７４】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間で通常は十分である。
【０１７５】
方法Ｇ
この方法は、Ｒ２がヒドロキシ基である式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製を例示する。
【０１７６】
反応スキームＧ
【０１７７】
【化２５】
2008509088.tif 000027
【０１７８】
反応スキームＧでは、Ｒ６およびＲ１０はそれぞれ上記定義の通りである。
【０１７９】
ステップＧ１
このステップでは、市販されている式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のカルボニル基とシアン化トリメチルシリルを反応させることにより式（ＸＸＩＩ）の化合物を調製する。
【０１８０】
反応は通常、また好ましくは溶媒の存在下で行われる。反応または関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解可能である限り、使用する溶媒の性質には特別な制限はない。好適な溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル；アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル；ならびにメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコールが挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、トルエンが好ましい。
【０１８１】
反応は試薬の存在下で行う。使用される試薬の性質にも特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの試薬でもここでは等しく使用することができる。そのような試薬としては例えば、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＡｇＣｌ、ＺｎＩ２、Ｆｅ（ＮＯ３）３、ＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３およびＳｎＣｌ４などのルイス酸；ＣａＯなどの塩基；１８−クラウン−６などのエーテル；アンバーライトＸＡＤ−４樹脂などの酸が挙げられるが、それだけに限定されない。これらのうち、ＺｎＩ２が好ましい。
【０１８２】
反応は広範な温度で行うことができ、正確な反応温度は本発明では重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒および出発原料の性質などの要因に依存する。しかし、一般には、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に要する時間も、多くの要因、特に反応温度ならびに使用する出発原料および溶媒の性質に応じて大きく変化する場合がある。しかし、上記で概説した好ましい条件下で反応を行う限り、約５分〜約２４時間で通常は十分である。
【０１８３】
ステップＧ２
このステップでは、式（ＸＸＩＩ）の化合物のシアノ基をアミノ基に変換した後、アミノ保護基Ｒ１０を脱保護することにより式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を調製する。反応は、方法ＥのステップＥ１および方法ＦのステップＦ４に記載した条件と同じ条件下で行うことができる。
【０１８４】
ステップＧ３
このステップでは、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のアミノ基を保護および脱保護することにより式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を調製する。反応は、方法ＦのステップＦ４に記載した条件と同じ条件下で行うことができる。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物および上記調製方法での中間体は、蒸留、再結晶またはクロマトグラフィー精製などの従来の手順で単離および精製することができる。
【０１８６】
薬学的使用が意図される本発明の化合物は結晶または無定形品として投与することができる。これらの化合物は、例えば固体栓、粉末またはフィルムとして、析出、再結晶、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法で得ることができる。マイクロ波または超音波乾燥をこの目的で使用することができる。
【０１８７】
これらの化合物は単独で、あるいは本発明の１種または複数の他の化合物との併用で、あるいは１種または複数の他の薬物との併用で（またはそれらの任意の併用として）投与することができる。一般に、これらの化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤を伴う医薬組成物または製剤として投与される。本明細書で「担体」または「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために使用される。担体または賦形剤の選択は、特定の投与様式、賦形剤が溶解度および安定性に与える影響、ならびに投与形態の特性などの要因に大きく依存する。
【０１８８】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびその調製方法は、当業者には自明であろう。そのような組成物およびその調製方法は、例えば‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見ることができる。
【０１８９】
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、該化合物を胃腸管に入り込ませる嚥下を伴ってもよく、あるいは該化合物を口から直接血流に入り込ませる口腔内または舌下投与を用いてもよい。
【０１９０】
経口投与に適した製剤としては、例えば錠剤、粒子、液体または粉末を含むカプセル、ロゼンジ（液体充填形を含む）、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶液、リポソーム、フィルム（粘膜付着剤を含む）、腔坐剤、スプレーなどの固形製剤、ならびに液体製剤が挙げられる。
【０１９１】
液体製剤としては例えば、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような製剤は軟カプセルまたは硬カプセルの充填剤として使用することができ、通常は担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサッシェから固体を再構成することで調製してもよい。
【０１９２】
本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載のような速溶性、速崩壊性の投与形態で使用してもよい。
【０１９３】
錠剤の投与形態では、用量にもよるが、薬物は投与形態の約１重量％〜約８０重量％、より典型的には投与形態の約５重量％〜約６０重量％を構成することができる。錠剤は一般に、薬物以外には崩壊剤を含む。崩壊剤としては例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は投与形態の約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約５重量％〜約２０重量％を構成する。
【０１９４】
結合剤は一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するために使用される。好適な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含んでいてもよい。
【０１９５】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合は、界面活性剤は錠剤の約０．２重量％〜約５重量％を構成することができ、流動促進剤は錠剤の約０．２重量％〜約１重量％を構成することができる。
【０１９６】
また、錠剤は一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの潤滑剤を含む。潤滑剤は一般に錠剤の約０．２５重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３重量％を構成する。
【０１９７】
他の可能な成分としては、酸化防止剤、着色剤、着香料、防腐剤および矯味剤が挙げられる。
【０１９８】
通常の錠剤は、薬物を最大約８０％、結合剤を約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤を約０重量％〜約８５％、崩壊剤を約２重量％〜約１０重量％、潤滑剤を約０．２５重量％〜約１０重量％含む。
【０１９９】
錠剤ブレンドを直接またはロールで圧縮して錠剤を成形することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部について、錠剤化の前に湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝固または押出を行ってもよい。最終製剤は１つまたは複数の層を含んでもよく、コートされていてもコートされていなくてもよい。カプセルに入れてもよい。
【０２００】
錠剤の調剤はＨ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１”，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論じられている。
【０２０１】
経口投与用の固形製剤は即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出製剤が挙げられる。
【０２０２】
本発明用の好適な調節放出製剤は米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液および浸透圧性のコートされた粒子など他の好適な放出技術の詳細はＶｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用はＷＯ００／３５２９８号に記載されている。
【０２０３】
非経口投与
本発明の化合物は直接血流、筋肉または臓器に投与してもよい。非経口投与の好適な手段としては静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下手段が挙げられる。非経口投与用の好適なデバイスとしては、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。
【０２０４】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ約３〜約９にする）などの賦形剤を含み得る水溶液であるが、ある用途では、発熱物質を含まない滅菌水などの好適な媒体と併用される滅菌非水溶液または乾燥形態としてさらに好適に調剤することができる。
【０２０５】
例えば凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に公知の標準的薬学技術を用いて容易に行うことができる。
【０２０６】
非経口溶液の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、溶解度向上剤の組み込みなどの適切な調剤技術の使用により上昇させることができる。
【０２０７】
非経口投与用製剤は即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出製剤が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、有効化合物を調節放出する埋込型デポー製剤として投与される固体、半固体またはチキソトロピー液として調剤することができる。そのような製剤としては例えば薬物がコートされたステントおよびＰＧＬＡ小球体が挙げられる。
【０２０８】
局所投与
本発明の化合物を皮膚または粘膜に局所投与する、すなわち皮膚または経皮投与することもできる。この目的での典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、発泡体、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、インプラント、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としてはアルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を含むこともできる。例えばＦｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照。
【０２０９】
他の局所投与手段としては、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０２１０】
局所投与用製剤は即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出製剤が挙げられる。
【０２１１】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、通常は乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは電気流体力学を用いて微細なミストを生成する噴霧器）またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴霧剤を使用するかまたは使用せずに投与することもできる。鼻腔内で使用する粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０２１２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えばエタノール、含水エタノール、または有効成分を分散、可溶化もしくは持続放出する好適な代替薬剤、溶媒としての噴霧剤、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０２１３】
乾燥粉末または懸濁製剤中で使用する前に、製剤を吸入送達に適したサイズに微粉化する（通常は５ミクロン未満）。これは、スパイラルジェット粉砕、流体床ジェット粉砕、ナノ粒子形成用の超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法で行うことができる。
【０２１４】
吸入器または注入器で使用される（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣで作られた）カプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整剤の混合粉末を含むように調剤することができる。ラクトースは無水でも一水和物の形態でもよいが、後者が好ましい。他の好適な賦形剤としてはデキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０２１５】
電気流体力学を用いて微細なミストを生成するアトマイザーで使用される好適な溶液製剤は、作動単位で本発明の化合物を約１μｇ〜約２０ｍｇ含むことができ、作動容量は約１μｌ〜約１００μｌの間で変化し得る。典型的な製剤は式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶媒としてはグリセリンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２１６】
好適なメントールおよびレボメントールなどの香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与用の本発明のこれらの製剤に加えることができる。吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＧＬＡ）を用いて即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出製剤が挙げられる。
【０２１７】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、計量された量を送達するバルブにより単位用量を決定する。通常は、本発明に準拠する単位を準備して、式（Ｉ）の化合物約１〜約１００μｇを含む計量された用量または「パフ」を投与する。通常、１日当たりの全用量は約５０μｇ〜約２０ｍｇの範囲であり、１日を通じて単一用量、またはより通常には複数用量で投与することができる。
【０２１８】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸の形態で経直腸または経腟投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、各種代替物を適宜使用できる。
【０２１９】
直腸／膣内投与用製剤は即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出製剤が挙げられる。
【０２２０】
経眼／経耳投与
本発明の化合物は直接目または耳に、通常は等張性でｐＨ調整済みの滅菌食塩水中で微粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態で投与することもできる。経眼または経耳投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームまたはリポソームなどの粒子または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェラン（ｇｅｌａｎ）ガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に組み込むことができる。そのような製剤はイオントフォレーシスで送達してもよい。
【０２２１】
経眼／経耳投与用製剤は即時および／または調節放出製剤として調剤することができる。調節放出製剤としては遅延、持続、パルス、制御、標的またはプログラム放出製剤が挙げられる。
【０２２２】
他の技術
本発明の化合物をシクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子体と組み合わせて、前記投与様式のいずれかで使用する上でのその溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を向上させることができる。
【０２２３】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体が大部分の投与形態および投与経路で一般に有用であることがわかっている。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接の錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として使用することができる。この目的ではα−、β−およびγ−シクロデキストリンが一般的に使用され、その例は国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号およびＷＯ９８／５５１４８号に見られる。
【０２２４】
キット−オブ−パーツ
例えば特定の疾患または状態の治療に活性化合物の組み合わせを投与することが望ましいことがあるため、少なくともその１種が本発明の化合物を含む２種以上の医薬組成物を組成物の同時投与に適したキットの形態で簡便に組み合わせることができることは本発明の範囲内である。
【０２２５】
したがって、本発明のキットは、少なくともその１種が本発明の式（Ｉ）の化合物を含む２種以上の別個の医薬組成物、および容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル袋などの前記組成物を別個に保持する手段を含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル等の包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。
【０２２６】
本発明のキットは異なる投与形態、例えば経口および非経口投与形態の投与、異なる投与間隔での別個の組成物の投与、または別個の組成物の互いに対する滴定に特に適している。服薬遵守を支援するために、キットは通常、投与説明書を備えており、いわゆる記憶補助を備えていてもよい。
【０２２７】
用量
ヒト患者に対する投与では、本発明の化合物の１日当たりの全用量は、当然ながら投与様式によるが、通常約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。例えば、経口投与では１日当たりの全用量が約１ｍｇ〜約２０ｍｇ必要である可能性があるが、静脈投与では約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量しか必要ではない可能性がある。１日当たりの全用量は、単一または複数用量で投与することができる。
【０２２８】
これらの用量は、体重が約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの平均的なヒト対象に基づいている。医師であれば、乳児および高齢者などの体重がこの範囲に収まらない対象について用量を容易に決定できるであろう。
【０２２９】
組み合わせ
上記で論じたように、本発明の化合物は５−ＨＴ４アゴニスト活性を示す。本発明の５−ＨＴ４アゴニストは、特に胃食道逆流疾患の治療において、少なくとも１種の他の薬理活性物質または化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、５−ＨＴ４アゴニスト、特に上記定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、下記から選択される１種または複数の薬理活性物質と組み合わせて同時、順次または個別投与することができる。
（ｉ）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えばラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジンおよびロキサチジン。
（ｉｉ）プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾールおよびランソプラゾール。
（ｉｉｉ）アシッドポンプアンタゴニスト、例えばソラプラザン、レバプラザン（ＹＨ−１８８５）、ＡＺＤ−０８６５、ＣＳ−５２６、ＡＵ−２０６４およびＹＪＡ−２０３７９−８。
（ｉｖ）経口制酸剤混合物、例えばマーロックス（登録商標）、アルドロックス（登録商標）およびガビスコン（登録商標）。
（ｖ）粘膜保護剤、例えばポラプレジンク、エカベトナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルファート、クロロピリン−銅およびプラウノトール。
（ｖｉ）ＧＡＢＡＢアゴニスト、例えばバクロフェンおよびＡＺＤ−３３５５。
（ｖｉｉ）α２アゴニスト、例えばクロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソールおよびデクスメデトミジン。
（ｖｉｉｉ）キサンチン誘導体、例えばテオフィリン、アミノフィリンおよびドキソフィリン。
（ｉｘ）カルシウムチャネル遮断薬、例えばアラニジピン、ラシジピン、ファロジピン、アゼルニジピン、クリニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エホニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピンおよびファスジル。
（ｘ）ベンゾジアゼピンアゴニスト、例えばジアゼパム、ザレプロン、ゾルピデム、ハロキサゾラム、クロナゼパム、プラゼパム、クアゼパム、フルタゾラム、トリアゾラム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、トフィソパム、クロバザム、フルニトラゼパムおよびフルトプラゼパム。
（ｘｉ）プロスタグランジン類似体、例えばプロスタグランジン、ミソプロストール、トレプロスチニル、エソプロステノール、ラタノプロスト、イロプロスト、ベラプロスト、エンプロスチル、イブジラストおよびオザグレル。
（ｘｉｉ）ヒスタミンＨ３アゴニスト、例えばＲ−α−メチルヒスタミンおよびＢＰ−２９４。
（ｘｉｉｉ）抗胃酸剤、例えば抗ガストリンワクチン、イトリグルミドおよびＺ−３６０。
（ｘｉｖ）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えばドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロンおよびインジセトロン。
（ｘｖ）三環式抗うつ薬、例えばイミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピンおよびロフェプラミン。
（ｘｖｉ）ＧＡＢＡアゴニスト、例えばガバペンチン、トピラメート、シノラゼパム、クロナゼパム、プロガビド、ブロチゾラム、ゾピクロン、プレガバリンおよびエスゾピクロン。
（ｘｖｉｉ）オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシン。
（ｘｖｉｉｉ）ソマトスタチン類似体、例えばオクトレオチド、ＡＮ−２３８およびＰＴＲ−３１７３。
（ｘｉｘ）Ｃｌチャネル活性化剤、例えばルビプロストン。
（ｘｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばセルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、フルボキサミン、シタロプラム、ミルナシプラン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラマドール、シブトラミン、デュロキセチン、デスベンラファキシンおよびダポキセチン。
（ｘｘｉ）抗コリン作動薬、例えばジサイクロミンおよびヒヨスチアミン。
（ｘｘｉｉ）緩下薬、例えばトリフィバ（登録商標）、フィボゲル（登録商標）、コンシル（登録商標）、イソゲル（登録商標）、レグラン（登録商標）、セレバック（登録商標）およびノルマコール（登録商標）。
（ｘｘｉｉｉ）繊維製品、例えばメタムシル（登録商標）。
（ｘｘｉｖ）鎮痙薬、例えばメベベリン。
（ｘｘｖ）ドーパミンアンタゴニスト、例えばメトクロプラミド、ドンペリドンおよびレボスルピリド。
（ｘｘｖｉ）コリン作動薬、例えばネオスチグミン。
（ｘｘｖｉｉ）ＡＣｈＥ阻害剤、例えばガランタミン、メトリホナート、リバスチグミン、イトプリドおよびドネペジル。
（ｘｘｖｉｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１アンタゴニスト、例えばネパズタント、サレズタント、タルネタント、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフトリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）。
【０２３０】
生物活性の評価法
本発明の化合物の５−ＨＴ４受容体結合親和性を下記の手順で測定する。
【０２３１】
ヒト５−ＨＴ４結合（１）
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を調製し、室内で増殖させた。回収した細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００希釈液）を補充した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）中に懸濁させ、最大出力に設定した手持ち型のＰｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  １２００破砕機を用いて氷上で３０秒間均質化した。ホモジネートを４０，０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離した。次に、ペレットを同様に５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）中に再懸濁させ、再度遠心分離した。最終ペレットを適量の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁させ、均質化し、分取し、使用まで−８０℃で保管した。膜画分の一定分量を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いたタンパク質濃度測定に使用した。
【０２３２】
結合実験用に、試験化合物２５μｌを、［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終０．２ｎＭ）２５μｌ、ならびに膜ホモジネートおよびＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）懸濁溶液（ウェル当たりタンパク質１０μｇおよびＳＰＡビーズ１ｍｇ）１５０μｌを用いて、室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合を最終濃度で１μＭ  ＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）により測定した。１０００ｒｐｍでの遠心分離によりインキュベーションを終了した。
【０２３３】
受容体結合放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）での計数により定量した。
【０２３４】
すべての実施例の化合物は５ＨＴ４受容体親和性を示した。
【０２３５】
ヒト５−ＨＴ４結合（２）
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を調製し、室内で増殖させた。回収した細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、１：１０００希釈液）を補充した５０ｍＭトリス緩衝液（４℃でｐＨ７．４）中に懸濁させ、最高出力に設定した手持ち型のＰｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  １２００破砕機を用いて氷上で３０秒間均質化した。ホモジネートを４０，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離した。次に、ペレットを同様に５０ｍＭトリス緩衝液（４℃でｐＨ７．４）中に再懸濁させ、再度遠心分離した。最終ペレットを、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む適量の５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁させ、均質化し、分取し、使用まで−８０℃で保管した。膜画分の一定分量を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いたタンパク質濃度測定に使用した。
【０２３６】
結合実験用に、試験化合物５０μｌを、［３Ｈ］５−ＨＴ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終８．０ｎＭ）５０μｌおよび膜ホモジネート（タンパク質３００μｇ／管）４００μｌを用いて、室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合を最終濃度で５０μＭ  ＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）により測定した。すべてのインキュベーションは、０．２％ＰＥＩで浸したガラス繊維濾紙上でのＢＲＡＮＤＥＬハーベスターを用いた迅速な減圧濾過と、それに続く５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．４）での３回の洗浄により終了した。受容体結合放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターでの液体シンチレーション計数により定量した。
【０２３７】
すべての実施例の化合物は５ＨＴ４受容体親和性を示した。
【０２３８】
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞でのアゴニストにより誘発されるｃＡＭＰ上昇
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）を形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を室内に配置した。１０％ＦＣＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、ハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）２００μｇ／ｍｌ、ペニシリン１００単位／ｍｌおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを補充したＤＭＥＭ中で、細胞を３７℃および５％ＣＯ２で増殖させた。
【０２３９】
細胞を６０〜８０％集密まで増殖させた。化合物で処理する前日に、通常のＦＣＳを透析ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）に置き換え、細胞を終夜インキュベートした。
【０２４０】
化合物を９６ウェルプレート（１２．５μｌ／ウェル）中で調製した。細胞をＰＢＳ／１ｍＭ  ＥＤＴＡで収集し、遠心分離し、ＰＢＳで洗浄した。アッセイの初めに、細胞ペレットを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μＭパージリン（Ｓｉｇｍａ）および１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を補充したＤＭＥＭ中に１．６×１０５細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させ、室温で１５分間放置した。プレートに細胞を加えることで反応を開始した（１２．５μｌ／ウェル）。室温で１５分間インキュベートした後、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を加えて反応を停止し（２５μｌ／ウェル）、プレートを室温で３０分間放置した。均一な時間分解蛍光ベースｃＡＭＰ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）検出を製造者の説明書に従って行った。ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を使用してＨＴＲＦを測定した（励起３２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ、遅延時間５０μ秒、猶予時間４００μ秒）。
【０２４１】
６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの各ウェルの蛍光強度の比に基づいてデータを分析した後、ｃＡＭＰ標準曲線を用いてｃＡＭＰ定量を行った。各化合物により誘発されるｃＡＭＰ産生の増加は、１０００ｎＭセロトニン（Ｓｉｇｍａ）により産生されるｃＡＭＰの量に正規化された。
【０２４２】
すべての実施例の化合物は５ＨＴ４受容体アゴニスト活性を示した。
【０２４３】
ヒトドフェチリド結合
ヒトＨＥＲＧを形質移入されたＨＥＫ２９３Ｓ細胞を調製し、室内で増殖させた。回収した細胞を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）中に懸濁させ、全出力に設定した手持ち型のＰｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ  １２００破砕機を用いて氷上で２０秒間均質化した。ホモジネートを４８，０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。次に、ペレットを同様に再懸濁させ、再度均質化し、遠心分離した。最終ペレットを適量の５０ｍＭトリスＨＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）中に再懸濁させ、均質化し、分取し、使用まで−８０℃で保管した。膜画分の一定分量を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）およびＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いたタンパク質濃度測定に使用した。
【０２４４】
結合アッセイを９６ウェルプレート中、全量２００μｌで行った。試験化合物２０μｌを、［３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、最終５ｎＭ）２０μｌおよび膜ホモジネート（タンパク質２５μｇ）１６０μｌを用いて、室温で６０分間インキュベートした。非特異的結合を最終濃度で１０μＭドフェチリドにより測定した。インキュベーションは、０．５％予浸ＧＦ／Ｂ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅフィルター上での５０ｍＭトリスＨＣｌ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）と共にＳｋａｔｒｏｎセルハーベスターを用いた迅速な減圧濾過により終了した。フィルターを乾燥させ、サンプルバッグに入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔを充填した。フィルターに結合した放射能をＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターで計数した。
【０２４５】
Ｃａｃｏ−２透過率
Ｃａｃｏ−２透過率はＳｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７６３（１９９７）に記載の方法に従って測定した。
【０２４６】
Ｃａｃｏ−２細胞は、フィルター支持体（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間増殖させた。培地を頂端区画と側底区画の両方から除去し、単層を、予め温めた頂端緩衝液０．３ｍｌおよび側底緩衝液１．０ｍｌを用い、振盪機水浴中５０サイクル／分で、３７℃で０．５時間プレインキュベートした。頂端緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ＭＥＳ生理的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）から構成されていた。側底緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ生理的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）から構成されていた。プレインキュベーションの終わりに培地を除去し、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を頂端区画に加えた。挿入物を新鮮な側底緩衝液を含むウェルに１時間で移した。緩衝液中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ分析で測定した。
【０２４７】
流動速度（Ｆ、質量／時間）は受取側の基質の累積的出現の勾配から計算し、見掛け透過係数（Ｐａｐｐ）は下記式から計算した。
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ×ＶＤ）／（ＳＡ×ＭＤ）
（式中、ＳＡは輸送用表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤは供与量（０．３ｍｌ）であり、ＭＤはｔ＝０での供与側の薬物の全量である。）すべてのデータは２つの挿入物の平均を表す。単層の完全性はルシファーイエローの輸送により測定した。
【０２４８】
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）中半減期
試験化合物（１μＭ）を、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）を用い、９６ディープウェルプレート上、３７℃でインキュベートした。反応混合物を非Ｐ４５０群とＰ４５０群という２つの群に分割した。ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物にのみ加えた。Ｐ４５０群のサンプルの一定分量を０、１０、３０および６０分の時点で回収した。なお、０分の時点は、ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物に加えた時点を示すものとした。非Ｐ４５０群のサンプルの一定分量を−１０および６５分の時点で回収した。回収した一定分量を、内部標準を含むアセトニトリル溶液で抽出した。析出したタンパク質を遠心分離機中で沈降させた（２０００ｒｐｍ、１５分）。上清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。
【０２４９】
半減期の値は、化合物／内部標準対時間のピーク面積比の自然対数をプロットすることで得た。各地点を通じた最良適合線の勾配により代謝速度（ｋ）が得られる。これを下記式を用いて半減期の値に変換した。
半減期＝ｌｎ  ２／ｋ
【実施例】
【０２５０】
本発明を以下の非制限的な実施例により説明する。実施例では、特記なき限り、すべての試薬は市販されており、すべての操作は室温または周囲温度、すなわち約１８〜２５℃の範囲で行い；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用い、減圧下、最大約６０℃の浴温度で行い；反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）で監視し、反応時間は例示のみを目的として示され；所与の融点（ｍ．ｐ．）は未訂正であり（多形により結果として融点が異なる場合がある）；すべての単離された化合物の構造および純度は、以下の技術、すなわちｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２  Ｆ２５４ｓプレコートＨＰＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析の少なくとも１つにより保証された。収率は例示のみを目的として示される。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、ＡＳＴＭ）または富士シリシアＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（アミノ型、３０〜５０μｍ）を用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計またはＡｕｔｏｍａｓｓ１２０（日本電子）質量分析計上で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ２（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計またはＱｕａｔｔｒｏ  ＩＩ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計上で得た。ＮＭＲデータは、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００）で、特記なき限りは溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、百万分率（ｐｐｍ）単位で測定した。使用する慣習的略語は以下の通りである。ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロードなど。ＩＲスペクトルは島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）で測定した。旋光度はＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計（日本分光（株））で測定した。化学記号はその通常の意味を有し、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）である。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、オートサンプルチェンジャー、２θ−θ角度計、ビーム発散スリット、二次モノクロメーターおよびシンチレーションカウンターを装着した理学ＲＩＮＴ−ＴＴＲ粉末Ｘ線回折計を用いて測定した。サンプルは粉末をアルミニウムサンプルホルダーに詰め込むことで分析用に調製した。試料は６０．００ｒｐｍで回転させ、Ｃｕ−Ｋα照射により室温で４°／分走査した。
【０２５１】
（実施例１）
４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【０２５２】
【化２６】
2008509088.tif 000028
【０２５３】
ステップ１  ４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＮａＨ（１７．７ｇ、０．４４３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）をＮ２下０℃で滴下した。混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。次に、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（４９．３ｇ、０．１７７ｍｏｌ）を混合物に加え、得られた混合物を９０℃で２４時間撹拌した。０℃に冷却後、混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。揮発性成分を蒸発除去し、残渣をＥｔＯＡｃ−トルエン（１：２、５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の混合物で析出させた。有機相を水（５００ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物１９．０ｇ（５７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．３Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１２．３Ｈｚ）、２．２０〜１．９４（４Ｈ，ｍ）、１．５２（９Ｈ，ｓ）。
【０２５４】
ステップ２  ４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．９５ｇ、０．０８９７ｍｏｌ、ステップ１）とラネーＮｉ（１．００ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物を室温で１２時間水素化（３気圧）した。次に、混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物１６．０１ｇ（８３％）を黄色シロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｓ）、２．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、１．５５〜１．３５（１３Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４９ｐｐｍ）。
【０２５５】
ステップ３  ４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．００ｇ、０．０３７２ｍｏｌ、ステップ２）とＫ２ＣＯ３（０．５１ｇ、０．０３７２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、２４０ｍＬ）中還流混合物に、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、１５０ｍＬ）中ヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（１２．０ｇ、０．０４４５ｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，４３２４−４３３０）を滴下し、得られた混合物を同温（還流）で１時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３回）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：１→２：１）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物１０．７７ｇ（９８％）を無色シロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１１．７Ｈｚ）、２．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．６１（２Ｈ，ｓ）、２．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．７５〜１．４５（１１Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４９ｐｐｍ）。
【０２５６】
ステップ４  ４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７７ｇ、０．０２９５ｍｏｌ、ステップ３）の１，２−ジメトキシエタン（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、イソシアン化ｐ−トルエンスルホニルメチル（１１．５１ｇ、０．０５９０ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３．９６ｍＬ、０．０６７８ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１１．５８ｇ、０．１０３２ｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３回）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物５．７６ｇ（６３％）を黄色シロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１１．０Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１１．７Ｈｚ）、２．７６〜２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．６４〜２．５２（１Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３５（４Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｓ，２．４６ｐｐｍ）、１．９８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．９２〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．４０（１１Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４７ｐｐｍ）。
【０２５７】
ステップ５  ４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［（４−シアノピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７６ｇ、０．０１８７ｍｏｌ、ステップ４）とラネーＮｉ（３．００ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中混合物を室温で１２時間水素化（３気圧）した。次に、混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物５．７２ｇ（９８％）を黄色シロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１２．２Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．５８〜２．４０（４Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｓ，２．４３ｐｐｍ）、２．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．７０〜１．４０（１６Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４７ｐｐｍ）、１．３０〜１．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
ステップ６  ４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（４．１４ｇ、０．０２０５ｍｏｌ）、１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３．６２ｇ、０．０２０５ｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２８７０−２８８０）およびＥｔ３Ｎ（７．８１ｍＬ、０．０５６０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。次に、４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７２ｇ、０．０１８７ｍｏｌ、ステップ５）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するＮＨ−シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物９．８３ｇ（１００％）を黄色シロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．３１〜８．２１（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１１．４Ｈｚ）、３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ，ｓ）、２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．８１〜１．２０（２２Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５６ｐｐｍおよび９Ｈ，ｓ，１．４７ｐｐｍ）。
【０２５９】
ステップ７  ４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、ステップ６）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して得られた残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）で溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて標記化合物３．０１ｇ（９２％）を得た。生成物をＴＨＦから再結晶させて標記化合物（０．８９３ｇ）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３０〜８．１５（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１０５（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．９５〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．６５〜２．４５（４Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｓ，２．５９ｐｐｍ）、１．９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１．８５〜１．４０（１１Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５７ｐｐｍ）。
融点：１７６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２８１、２９４７、１７２０、１６８８、１６１１、１５９５、１５４７、１４８１、１４４７、１３７５、１２００、１１５９、１１３６、１１０５、７６０ｃｍ−１。
Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ５の分析計算値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，７．４７；Ｎ，１２．２２．実測値：Ｃ，６２．７７；Ｈ，７．４２；Ｎ，１２．１６。
【０２６０】
４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を合成する代替経路を下記に記載する。
【０２６１】
ステップ８  ｛［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１９ｍＬ）中撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発性成分を蒸発除去して標記化合物８．９ｇ（定量）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．０８〜２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．５２〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３１〜１．１２（２Ｈ，ｍ）。
【０２６２】
ステップ９  ［メトキシ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）メトキシ］（トリメチル）シラン
ジイソプロピルアミン（１．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５９Ｍ、９．２ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下し、２０分間撹拌した。次に、反応混合物を−４０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（１．９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（２．０ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間かけて徐々に室温に温めた。揮発性成分を蒸発除去し、残渣をセライトパッドで濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧乾燥して標記化合物２．９ｇ（定量）を明黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６４〜３．５９（４Ｈ，ｍ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、０．２２（９Ｈ，ｓ）。
【０２６３】
ステップ１０  ４−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
｛［１−（エトキシメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１４ｍｍｏｌ、ステップ８）および［メトキシ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）メトキシ］（トリメチル）シラン（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ、ステップ９）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．２４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて標記化合物６．３ｇ（６４％）を透明な無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．８４〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．４９〜３．４１（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、２．１９〜２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．０６〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．５１（５Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．２４〜１．１１（２Ｈ，ｍ）。
【０２６４】
ステップ１１  ４−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
４−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（６．４７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、ステップ１０）のＭｅＯＨ（３２ｍＬ）溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を室温で加えた（発熱性）。得られた溶液を６０℃で７時間撹拌した後、氷冷浴中で５〜１０℃に冷却した。この溶液に５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液（ｐＨ値は約６）を濃縮した。残渣に２−プロパノール（８０ｍＬ）を加えた。この溶液を濃縮した。残渣に２−プロパノール（８０ｍＬ）を加え、再度濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）で希釈し、混合物を室温で２時間撹拌した。セライトパッド（５．０ｇ）で濾過してＮａＣｌを除去した。セライトパッドをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残渣にＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）を加え、濃縮した。この手順の間、白色析出物の形成が認められた。残渣にＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、得られた固体をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した後減圧乾燥させて標記化合物４．１ｇ（６５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６６（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．８２（３Ｈ，ｍ）、３．１５〜２．９９（４Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．７６（４Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．３５（６Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）
融点１２９℃
【０２６５】
ステップ１２  ４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸４−メチルベンゼンスルホン酸塩
Ｎ２下の３００ｍＬ三つ口丸底フラスコ中に４−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ、ステップ１１）を入れ、ｐ−ＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（１６ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１５０ｍＬ）溶液を室温で注いだ。得られた混合物をＮ２下６０℃で７時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（８．６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を２時間シード添加でゆっくり滴下した。Ｅｔ３Ｎの添加中に白色析出物が形成された。得られた白色懸濁液を６０℃で３時間、５０℃で５時間、室温で１０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体をＩＰＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で５時間乾燥させて標記化合物１０．５ｇ（８７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．８０〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、３．２０〜２．７５（６Ｈ，ｍ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．９０〜１．８０（６Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．３５（４Ｈ，ｍ）
融点２４７℃
【０２６６】
ステップ１３  ４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（１．１４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物をＮ２下室温で５分間撹拌した。この混合物にＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この生成した混合物を、４−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ、ステップ１２）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）で洗浄した後、有機層を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、約１５ｍＬまで濃縮した。生成物のシード添加後、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この手順の間に固体が形成され、この混合物を濾過した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥させて標記化合物１．９ｇ（７３％）を白色固体として得た。
【０２６７】
ステップ１４  ４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ベンゼンスルホン酸塩
４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（７５０ｍｇ、ステップ１３）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）懸濁液に、ベンゼンスルホン酸一水和物（２８８ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を室温で加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮した。残渣を乾燥させて標記化合物９０９ｍｇ（９０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ）、７．８８〜７．７６（２Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３６（３Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ，六重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８５〜３．５５（５Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．３８（４Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．９０（５Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．５８（５Ｈ，ｍ）、１，５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
融点２２３℃
Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ８Ｓの分析計算値：Ｃ，５８．４２；Ｈ，６．５４；Ｎ，９．０８：実測値：Ｃ，５８．５０；Ｈ，６．５１；Ｎ，９．１１。
ＰＸＲＤ（２θ（＋／−０．１）：５．３，１２．６，２１．４，２１．９）
【０２６８】
（実施例２）
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０２６９】
【化２７】
2008509088.tif 000029
【０２７０】
ステップ１  ４−シアノシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，５−ジブロモペンタンを用いて、実施例１のステップ１に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．８５〜１．５７（７Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）、１．３５〜１．１５（１Ｈ，ｍ）。
【０２７１】
ステップ２  １−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１のステップ２に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（２Ｈ，ｓ）、２．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．６５〜１．０５（１９Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４７ｐｐｍ）。
【０２７２】
ステップ３  １−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１のステップ３に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）２．５７（２Ｈ，ｓ）、２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、１．６５〜１．１５（１７Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４７ｐｐｍ）。
【０２７３】
ステップ４  １−［（４−シアノピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１のステップ４に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．３０（４Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｓ，２．４１ｐｐｍ）、１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．９２〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．１０（１９Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４５ｐｐｍ）。
【０２７４】
ステップ５  １−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１のステップ５に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．３９（２Ｈ，ｓ）、２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．０３〜１．８５（５Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．１０（２１Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４５ｐｐｍ）。
【０２７５】
ステップ６  １−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１のステップ６に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．３３〜８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．３９（２Ｈ，ｓ）、２．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．７３〜１．１０（２８Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５６ｐｐｍおよび９Ｈ，ｓ，１．４５ｐｐｍ）。
【０２７６】
ステップ７  １−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
実施例１のステップ７に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．２８〜８．１８（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．６１（２Ｈ，ｓ）、２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．０５〜１．２０（２１Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５７ｐｐｍ）。
融点：１５１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２９１、２９３０、１７３２、１６９０、１５４５、１４８１、１３７３、１２９８、１２０２、１１３４、７６２ｃｍ−１。
Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ４の分析計算値：Ｃ，６５．７６；Ｈ，７．９５；Ｎ，１２．２７．実測値：Ｃ，６５．４１；Ｈ，８．１８；Ｎ，１２．１８。
【０２７７】
（実施例３）
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸
【０２７８】
【化２８】
2008509088.tif 000030
【０２７９】
ステップ１  １−（ヨードメチル）シクロペンタンカルボン酸メチル
ＨＮ（ｉＰｒ）２（１．３１ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５８Ｍ、５．４３ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）をＮ２下−１０℃に保ちながら加え、混合物を−１０℃で１時間撹拌した。次に、この混合物にシクロペンタンカルボン酸メチル（１．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。最後に、この混合物にＣＨ２Ｉ２（０．６２８ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒を除去して得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２０→１：１０）で溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて標記化合物１．０８５ｇ（５２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．５５（６Ｈ，ｍ）。
【０２８０】
ステップ２  １−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸メチル
１−（ヨードメチル）シクロペンタンカルボン酸メチル（５．５２ｇ、０．０２０６ｍｏｌ、ステップ１）、（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．８３ｇ、０．０４１２ｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１０．７６ｍＬ、０．０６１８ｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（７０ｍＬ）中混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶媒を除去して得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて標記化合物４．９１ｇ（６７％）を黄色シロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ，ｓ）、１．７０〜１．５０（９Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．２５〜１．０８（２Ｈ，ｍ）。
【０２８１】
ステップ３  １−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチル
１−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸メチル（１．１６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、ステップ２）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で塩基性にし、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で５回抽出した。合わせた抽出物を乾燥、濃縮して標記化合物０．８３１ｇ（１００％）を黄色シロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．６２〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．９８（４Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．４０（９Ｈ，ｍ）、１．３０〜１．０５（２Ｈ，ｍ）。
【０２８２】
ステップ４  １−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチル
実施例１のステップ６に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．２８〜８．２０（７．２５〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｓ）、２．２０〜２．００（４Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．５０（１５Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５６ｐｐｍ）、１．４０〜１．２０（２Ｈ，ｍ）。
【０２８３】
ステップ５  １−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸メチル（１．３３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、ステップ４）の４Ｎ−ＨＣｌ（６ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）中混合物を１８時間還流下撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物１．１２ｇ（８５％）を白色固体として得た。粗化合物をＥｔＯＡｃ×２から再結晶させ、５０℃で２日間減圧乾燥させて標記化合物６１０ｍｇを白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１６５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２７１、２９３４、１７３６、１６８４、１６０７、１５５８、１４８３、１４５４、１３７９、１３５８、１２９８、１２０９、１１６７、１０９７、７５８ｃｍ−１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．３０〜８．１８（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．３２〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．３０（１７Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，７．０Ｈｚ，１．５７ｐｐｍ）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ４・０．２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．６１；Ｈ，７．７７；Ｎ，１２．５６。実測値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，７．７９；Ｎ，１２．４８。
【０２８４】
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸を合成する代替経路を下記に記載する。
【０２８５】
ステップ６  １−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸メチル
［メトキシ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）メトキシ］（トリメチル）シランの代わりに［シクロペンチリデン（メトキシ）メトキシ］（トリメチル）シラン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，１，５８−６０）を用いて、実施例１のステップ１０に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ，ｓ）、２．１８〜１．９５（４Ｈ，ｍ），１．７０〜１．５０（９Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．２５〜１．０８（２Ｈ，ｍ）。
【０２８６】
ステップ７  １−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸
１−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸メチル（２．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、ステップ６）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を室温で加えた（発熱性）。得られた溶液を７０℃で４時間撹拌した後、氷冷水浴中で５〜１０℃に冷却した。溶液に５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を滴下した。得られた溶液（ｐＨ値は約６）を濃縮し、残渣に２−プロパノール（４０ｍＬ）を加えた。この溶液を濃縮し、残渣にＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、セライトパッド（５．０ｇ）で濾過してＮａＣｌを除去した。濾液を濃縮して標記化合物２．４ｇ（定量）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９０〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５８（２Ｈ，ｓ）、２．２５〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５０（６Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．２５（３Ｈ，ｍ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）、１．２０〜０．９５（２Ｈ，ｍ）。
融点１５０℃
【０２８７】
ステップ８  １−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホン酸塩
１００ｍＬ二つ口丸底フラスコ中の、１−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロペンタンカルボン酸（５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、ステップ７）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（８．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を室温で加えた。得られた混合物をＮ２下７０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。この溶液にＥｔ３Ｎ（６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。Ｅｔ３Ｎの添加中に白色析出物が形成され、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で５時間乾燥させて標記化合物５．９ｇ（９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．５１（２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、１．９４〜１．７５（５Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．２７（９Ｈ，ｍ）
【０２８８】
ステップ９  １−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（１１．４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物にＥｔ３Ｎ（１７．４ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を、１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホン酸塩（２３．４ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、ステップ８）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中混合物に室温で加えた。１０分間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（７．９ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を約５体積になるまで５０℃で濃縮し、約５体積になるまでアセトン（５０ｍＬ×３）により８０℃で置き換えた。この混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を８０℃で加え、得られた混合物を１００℃で濃縮した。５０℃に冷却後、２０％Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール水溶液（１００ｍＬ）をこの混合物に加え、固体が観察された。得られた混合物を氷冷浴中で冷却し、その温度で１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、得られた固体をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥させて標記化合物１７．９ｇ（７１％）を白色固体として得た。
融点１６６℃
ＰＸＲＤ（２θ（＋／−０．１）：４．４，８．８，１３．２，１７．６）
【０２８９】
（実施例４）
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
【０２９０】
【化２９】
2008509088.tif 000031
【０２９１】
ステップ１  １−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シクロペンタンカルボン酸メチルの代わりにシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２５２，２６７−２７４）を用いて、実施例３のステップ１に記載の手順に従って１−（ヨードメチル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（出発原料を含む、３：２混合物）を調製した。これをさらに精製せず次のステップに使用した。
【０２９２】
実施例３のステップ２に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｓ）、２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、１．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、１．５５〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）、１．３０〜１．１５（２Ｈ，ｍ）、１．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ）、０．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６．３Ｈｚ）。
【０２９３】
ステップ２  １−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３のステップ３に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９６（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．６０〜２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．７５〜１．３５（１４Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１．６６ｐｐｍおよび９Ｈ，ｓ，１．４３ｐｐｍ）、１．３３〜１．１６（２Ｈ，ｍ）、１．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、０．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ）。
【０２９４】
ステップ３  １−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３のステップ４に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．３２〜８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｓ）、２．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、１．６７〜１．５０（１０Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５６ｐｐｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．３４〜１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ）、０．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６．８Ｈｚ）。
【０２９５】
ステップ４  １−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸塩酸塩
実施例１のステップ７に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：２０６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３６、２７００、１７３２、１６８８、１５５６、１４８５、１３８３、１３５９、１１８２、１１６４、７５８ｃｍ−１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．７Ｈｚ）、４．９５〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．１０（６Ｈ，ｍ）、３．１０〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、１．８６（３Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１．８６ｐｐｍ）、１．７０〜１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３５〜１．１５（４Ｈ，ｍ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４・ＨＣｌ・０．２  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．１３；Ｈ，６．９６；Ｎ，１２．３３。実測値：Ｃ，５７．９３；Ｈ，６．９７；Ｎ，１２．１８。
【０２９６】
（実施例５）
３−［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸塩酸塩
【０２９７】
【化３０】
2008509088.tif 000032
【０２９８】
ステップ１  ４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２８７０−２８８０）（３．００ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．１２ｍｌ、５１．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７０ｍｌ中撹拌溶液に、テトラヒドロフラン１４ｍｌ中トリホスゲン（５．１５ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１９時間還流した。次に混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ．Ｐｒｕｇｈ，Ｌ．Ａ．Ｂｉｒｃｈｅｎｏｕｇｈ  ａｎｄ  Ｍ．Ｓ．Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２２，２３５７−６０）（３．２８ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２４時間還流した。次に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍｌで塩基性にし、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→１／２）により無色油状物３．９９ｇ（６２％）を標記化合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０４〜８．８８（１Ｈ，ｍ）、８．８３〜８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．０２（２Ｈ，ｍ）、３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．８２〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．１０（５Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。
【０２９９】
ステップ２  ３−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９９２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の、メタノール中１０％塩酸５０ｍｌおよび濃塩酸１０ｍｌ中溶液を、室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１００／１）により無色油状物２．２７２ｇ（７５％）を標記化合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（１Ｈ，ｂｒ）、８．３２〜８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．０２（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２０〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．７９〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．５２（３Ｈ，ｍ）、１．５７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３６〜１．１３（２Ｈ，ｍ）。
【０３００】
ステップ３  ３−［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−イソプロピル−２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（０．５０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、ステップ２）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４０ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＮＥｔ（０．２７５ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を１８時間還流させた。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２０→１：１０）で溶出するシリカゲル、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５→１：２）で溶出するＮＨ−シリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物０．１１１ｇ（１６％）を無色シロップとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．３０〜８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１１（３Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．００（１Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．９８〜１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０〜１．３０（１１Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４４ｐｐｍ）。
【０３０１】
ステップ４  ３−［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸塩酸塩
実施例１のステップ７に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３９、２６３７、１７２４、１６８２、１５４２、１４６６、１３７３、１２１７、１１９４、９５３、７６２ｃｍ−１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）、４．７５〜４．６０（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．１０（６Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．８５〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．７５（３Ｈ，ｍ，２Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１．８７ｐｐｍ）、１．６５〜１．４０（８Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．４９ｐｐｍ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ４・ＨＣｌ・０．８  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．６８；Ｈ，７．０２；Ｎ，１２．７５。実測値：Ｃ，５４．６７；Ｈ，６．８８；Ｎ，１２．７０。
【０３０２】
（実施例６）
１−｛［４−ヒドロキシ−４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０３０３】
【化３１】
2008509088.tif 000033
【０３０４】
ステップ１  １−（ヨードメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
シクロヘキサンカルボン酸メチルを用いて、実施例３のステップ１に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．３２（２Ｈ，ｓ）、２．２０〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．２０（８Ｈ，ｍ）。
【０３０５】
ステップ２  １−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２００２，５０（９）１１８７−１１９４）および１−（ヨードメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（実施例６のステップ１）を用いて、実施例３のステップ２に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．５５〜２．４５（６Ｈ，ｍ）、２．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１．７０〜１．１５（１８Ｈ，ｍ，９Ｈを含む，ｓ，１．４４ｐｐｍ）。
【０３０６】
ステップ３  １−｛［４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例３のステップ３に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．５７〜２．４５（５Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．１１（３Ｈ，ｍ）、２．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．６５〜１．４５（６Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．２０（４Ｈ，ｍ）。
【０３０７】
ステップ４  １−｛［４−ヒドロキシ−４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例３のステップ４に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３０〜８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．８０〜４．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．６０〜２．４５（６Ｈ，ｍ）、２．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、１．７５〜１．４７（１２Ｈ，ｍ）、１．４７〜１．１５（６Ｈ，ｍ）。
【０３０８】
ステップ５  １−｛［４−ヒドロキシ−４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
実施例３のステップ５に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
融点：１８４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３７、３２７３、２９４３、１７３２、１６８８、１６０１、１５３３、１４７９、１４５２、１３７１、１１３４、９７８、７６２ｃｍ−１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．７５〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、４．５９（１Ｈ，ｓ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、４．００〜３．００（６Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．６０〜１．１０（１８Ｈ，ｍ，６Ｈを含む，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．４９ｐｐｍ）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ５・０．５  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．３５；Ｈ，７．７４；Ｎ，１１．６３。実測値：Ｃ，６２．５２；Ｈ，７．７０；Ｎ，１１．６６。
【０３０９】
（実施例７）
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
【０３１０】
【化３２】
2008509088.tif 000034
【０３１１】
ステップ１  １−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸メチル
（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）および１−ホルミルシクロブタンカルボン酸メチル（２．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ、Ｄａｖｉｓ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ．；Ｓｗｅｎｓｏｎ，Ｄａｌｅ  Ｃ．；Ｂｕｒｔｏｎ，Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，６８４３）のテトラヒドロフラン中撹拌混合物に酢酸（８．６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。次に、混合物を２時間かけて６０℃に加熱した。
【０３１２】
冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物４．２５ｇ（８３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（３Ｈ，ｓ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．６７（２Ｈ，ｓ）、２．３７〜２．４６（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜２．０５（６Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．０９〜１．２１（２Ｈ，ｍ）、
【０３１３】
ステップ２  １−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸メチル
１−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸メチル（実施例７のステップ１）から、実施例３のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．７２〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｓ）、２．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．３４〜２．４７（２Ｈ，ｍ）、１．７９〜２．０４（８Ｈ，ｍ）、１．５４〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．０５〜１．３５（３Ｈ，ｍ）。
【０３１４】
ステップ３  １−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸メチル
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび１−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸メチル（実施例７のステップ２）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９２〜８．８６（１Ｈ，ｍ）、８．２８〜８．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、４．７５〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８５〜２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｓ）、２．４７〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９２（４Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３２〜１．１７（２Ｈ，ｍ）、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
ステップ４  １−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸メチル（実施例７のステップ３）から、実施例３のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２９３、２９７９、２９３７、２８７５、１７３２、１６８７、１６１０、１５４８、１４７９、１３７５、１２９８、１２０３、１０９９、７６１、７０４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０２〜８．９５（１Ｈ，ｍ）、８．２６〜８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、４．７６〜４．６２（１Ｈ，ｍ）、３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．１０〜３．００（２Ｈ，ｍ）、２．７７（２Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７９（２Ｈ，ｓ）、１．９９〜１．８０（５Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５０〜１．３３（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
元素分析：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ４の計算値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，７．５３；Ｎ，１３．０７。実測値：Ｃ，６４．４７；Ｈ，７．４３；Ｎ，１２．９３。
【０３１６】
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸を合成する代替経路を下記に記載する。
【０３１７】
ステップ５  １−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸エチル
［メトキシ（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）メトキシ］（トリメチル）シランの代わりに［シクロブチリデン（エトキシ）メトキシ］（トリメチル）シラン（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７１，１３６−１３７）を用いて、実施例１のステップ１０に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５５（１Ｈ，ｂｒ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．４８〜２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８０（６Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４０〜１．０５（７Ｈ，ｍ）。
【０３１８】
ステップ６  １−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸
１−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸エチル（４．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、ステップ５）、２Ｎ  ＮａＯＨ（１８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を５０℃で４時間加熱した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（約１９ｍＬ）を、混合物のｐＨが約５〜６になるまで加えた。全体をＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ（３：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮して標記化合物３．８ｇ（９８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．０８〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｓ）、２．６０〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．７６（６Ｈ，ｍ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）。
融点１６０℃
【０３１９】
ステップ７  １−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホン酸塩
Ｎ２下の５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ中で、１−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸（３０ｇ、９２ｍｍｏｌ、ステップ６）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌した。この懸濁液にｐ−ＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（５２．４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を室温で加えた。その温度で１０分間撹拌後、得られた溶液を還流条件下で３時間加熱した。室温に冷却後、Ｅｔ３Ｎ（２８．１ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）をシード添加により１時間かけて非常にゆっくりと加えた。Ｅｔ３Ｎの添加中に白色析出物が形成された。得られた白色懸濁液を室温で６時間撹拌し、濾過し、得られた固体をＴＨＦ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、５０℃で５時間乾燥させて標記化合物３５ｇ（９６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２８〜３．００（４Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、２．１８〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．５８（８Ｈ，ｍ）、１．３６〜１．１２（２Ｈ，ｍ）
融点：２１０℃
【０３２０】
ステップ８  １−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（４８６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）とクロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（５５６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物にＥｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物は溶液となった。この溶液を１−｛［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、ステップ７）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に室温で加えた。１０分間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した後、有機層を濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびヘプタン（１５ｍＬ）を室温で加え、その温度で６時間撹拌した。固体が観察され、この混合物を濾過した。得られた固体をＨ２Ｏおよびヘプタンで洗浄した。乾燥後、粗原料（１．０ｇ、８２％）を白色固体として得た。この粗原料（４．０ｇ）をトルエン（３６ｍＬ）からの再結晶により精製して標記化合物２．６ｇ（６６％）を白色固体として得た。
融点：１７３℃
ＰＸＲＤ（２θ（＋／−０．１）：１０．８，１６．９，１８．９，２６．５）
【０３２１】
（実施例８）
Ｎ−（｛１−（２−オキシカルボニル−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３２２】
【化３３】
2008509088.tif 000035
【０３２３】
ステップ１  ［｛１−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化３−クロロピバロイル（２５．６ｇ、１６５ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１９．６ｇ、１８１ｍｍｏｌ）から調製した３−クロロピバリン酸ベンジル（１４．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（６４．０ｇ、４９５ｍｍｏｌ）ならびにヨウ化ナトリウム（２７．１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を１２０℃で１４時間撹拌した。揮発性成分を蒸発除去し、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物６４０ｍｇ（１％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．３６（３Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．１２（２Ｈ，ｍ）、１．１７（６Ｈ，ｓ）。
【０３２４】
ステップ２  Ｎ−（｛１−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２８７０−２８８０）（４１１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中撹拌混合物にクロロギ酸４−ニトロフェニル（４７０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に１−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロピル）−４−アミノメチルピペリジン塩酸塩［［｛１−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１のステップ１）（６４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中１０％ＨＣｌとの混合物の濃縮により調製］およびトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）中懸濁液を加えた。得られた混合物を室温で１３時間撹拌し、０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を混合物に加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出）で精製して標記化合物５０８ｍｇ（６３％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．０５（８Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２６（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．１８（６Ｈ，ｓ）。
【０３２５】
ステップ３  Ｎ−（｛１−（２−オキシカルボニル−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（｛１−（２−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例８のステップ２）（４１８ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）と２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５８．０ｍｇ）のメタノール（８０ｍＬ）中混合物を水素ガス雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。触媒をセライトパッド上で濾去し、濾液を減圧蒸発させた。得られた固体をヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶させて無色固体２８５ｍｇ（８４％）を標記化合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．０４（６Ｈ，ｓ）。カルボン酸に対応するシグナルは認められなかった。
元素分析：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ４・０．１  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，７．７６；Ｎ，１３．３９。実測値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，７．７４；Ｎ，１３．１１。
カルボン酸に対応する信号は観察されなかった。
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ４・０．１Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，７．７６；Ｎ，１３．３９．実測値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，７．７４；Ｎ，１３．１１。
【０３２６】
（実施例９）
Ｎ−（｛１−（２−テトラゾール−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３２７】
【化３４】
2008509088.tif 000036
【０３２８】
ステップ１  ２−ベンジル−α，α−ジメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル
α，α−ジメチルテトラゾール−５−酢酸エチルエステル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，２３５４−２３６６．）（６．８７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１２．３ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）中撹拌混合物に臭化ベンジル（４．４５ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物６．１４ｇ（６０％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７０（６Ｈ，ｓ）、１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３２９】
ステップ２  ２−ベンジル−α，α−ジメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド
２−ベンジル−α，α−ジメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステルアセトアルデヒド（実施例９のステップ１）（６．１４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中撹拌混合物に−７８℃でＤＩＢＡＬ（トルエン中１．０Ｍ、５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌した。反応混合物にＤＩＢＡＬ（トルエン中１．０Ｍ、２５．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で８時間撹拌した。混合物に２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物３．４５ｇ（６７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．６８（１Ｈ，ｓ）、７．４５〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．７４（２Ｈ，ｓ）、１．５６（６Ｈ，ｓ）。
【０３３０】
ステップ３  ［｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ベンジル−α，α−ジメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド（実施例９のステップ２）（１．２８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）および（ピペリジン−４−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．９０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．６７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で９時間撹拌し、減圧濃縮した。撹拌した残渣の油状物および固体に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物８３０ｍｇ（３５％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．７２（２Ｈ，ｓ）、４．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．１４（３Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．３８（６Ｈ，ｓ）、１．００（２Ｈ，ｍ）。
【０３３１】
ステップ４  Ｎ−（｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび［｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９のステップ３）から、実施例８のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．０８（８Ｈ，ｍ）、５．７２（２Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２１（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．３２（３Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３８（６Ｈ，ｓ  ）、１．１０（２Ｈ，ｍ）。
【０３３２】
ステップ５  Ｎ−（｛１−（２−メチル−２−テトラゾールプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例９のステップ４）から、実施例８のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｍ）、４．６３（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．２５（３Ｈ，ｍ）、１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３２（６Ｈ，ｓ  ）、１．１４（２Ｈ，ｍ）。
テトラゾールに対応する信号は観察されなかった。
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ８Ｏ４・０．９５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，５７．７４；Ｈ，７．４７；Ｎ，２４．４８．実測値：Ｃ，５８．０３；Ｈ，７．４３；Ｎ，２４．１０。
【０３３３】
（実施例１０）
Ｎ−（｛１−（２−シクロペンチル−２−テトラゾールエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３３４】
【化３５】
2008509088.tif 000037
【０３３５】
ステップ１  α−シクロペンチルテトラゾール−５−酢酸エチルエステル
１−シアノ−１−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，３６９−３７４．）（６．１９  ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中撹拌溶液にｎＢｕ３ＳｎＮ３（１２．３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を１５時間還流し、減圧濃縮した。得られた残渣に１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、減圧濃縮した。得られた油状物をヘキサンで２回洗浄して標記化合物の粗生成物を黄色油状物として得、さらに精製せずに次のステップに使用した。
【０３３６】
ステップ２  ２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル
α−シクロペンチルテトラゾール−５−酢酸エチルエステル（実施例１０のステップ１）から、実施例９のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５５〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．５６（４Ｈ，ｍ）、１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３３７】
ステップ３  ２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド
２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル（実施例１０のステップ２）から、実施例９のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７１（１Ｈ，ｓ）、７．５０〜７．３０（５Ｈ，ｍ）、５．７４（２Ｈ，ｓ）、２．４５〜２．１８（４Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．６６（４Ｈ，ｍ）。
【０３３８】
ステップ４  ［｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−シクロペンチルエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ベンジル−α−シクロペンチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド（実施例１０のステップ３）から、実施例９のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．７２（２Ｈ，ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、１．８３（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．４８（４Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．３７（２Ｈ，ｍ）、１．２３（１Ｈ，ｍ）、０．９４（２Ｈ，ｍ）。
【０３３９】
ステップ５  Ｎ−（｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−シクロペンチルエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび［｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−シクロペンチルエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１０のステップ４）から、実施例８のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．０８（８Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．３５（１１Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０７（２Ｈ，ｍ）。
【０３４０】
ステップ６  Ｎ−（｛１−（２−シクロペンチル−２−テトラゾールエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−シクロペンチルエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例１０のステップ５）から、実施例８のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．６８〜０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
テトラゾールに対応する信号は観察されなかった。
Ｃ２４Ｈ３４Ｎ８Ｏ４・１．０Ｈ２Ｏ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２の分析計算値：Ｃ，５５．８３；Ｈ，７．０８；Ｎ，２１．２６．実測値：Ｃ，５５．７１；Ｈ，７．４８；Ｎ，２０．８６。
【０３４１】
（実施例１１）
Ｎ−（｛１−（２−シクロヘキシル−２−テトラゾールエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３４２】
【化３６】
2008509088.tif 000038
【０３４３】
ステップ１  α−シクロヘキシルテトラゾール−５−酢酸エチルエステル
１−シアノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，３６９−３７４．）から、実施例１０のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
【０３４４】
ステップ２  ２−ベンジル−α−シクロヘキシル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル
α−シクロヘキシルテトラゾール−５−酢酸エチルエステル（実施例１１のステップ１）から、実施例９のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．７５（２Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３６〜２．１６（４Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．４４（６Ｈ，ｍ）、１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３４５】
ステップ３  ２−ベンジル−α−シクロヘキシル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド
２−ベンジル−α−シクロヘキシル−２Ｈ−テトラゾール−５−酢酸エチルエステル（実施例１１のステップ２）から、実施例９のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５５（１Ｈ，ｓ）、７．４５〜７．２５（５Ｈ，ｍ）、５．７５（２Ｈ，ｓ）、２．３４〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．３２（６Ｈ，ｍ）。
【０３４６】
ステップ４  ［｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ベンジル−α−シクロヘキシル−２Ｈ−テトラゾール−５−アセトアルデヒド（実施例１１のステップ３）から、実施例９のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３〜７．２３（５Ｈ，ｍ）、５．７４（２Ｈ，ｓ）、４．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．６２〜１．０５（１７Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、０．９３（２Ｈ，ｍ）。
【０３４７】
ステップ５  Ｎ−（｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび［｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１のステップ４）から、実施例８のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．０８（８Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．４５〜１．１５（１７Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０４（２Ｈ，ｍ）。
【０３４８】
ステップ６  Ｎ−（｛１−（２−シクロヘキシル−２−テトラゾールエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（｛１−（２−（２−ベンジルテトラゾール）−２−シクロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例１１のステップ５）から、実施例８のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ，ｍ）、２．３８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．３３〜２．１０（４Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜０．９６（１３Ｈ，ｍ）、１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
テトラゾールに対応する信号は観察されなかった。
【０３４９】
（実施例１２）
１−［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
【０３５０】
【化３７】
2008509088.tif 000039
【０３５１】
ステップ１  １−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−アミノシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｋｅｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６５，６２３９，６２４３．）を用いて、実施例１のステップ３に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．０１〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６２（４Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．５３〜１．３３（４Ｈ，ｍ）。
【０３５２】
ステップ２  １−（４−シアノピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１のステップ４に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９４〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．４２（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．７２（６Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．２３（８Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０３５３】
ステップ３  １−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（４−シアノピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１のステップ５に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０７〜３．１８（２Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１５〜１．９４（４Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．７６〜１．１９（１３Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．０３（２Ｈ，ｍ）、。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
ステップ４  １−［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび１−（４−シアノピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１のステップ６に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９７〜８．８６（１Ｈ，ｍ）、８．２９〜８．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．１１（３Ｈ，ｍ）、４．７８〜４．６４（１Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．１９〜３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．９３（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．７０〜１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．１６（７Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５５】
ステップ５  １−［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
１−［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２時間後、揮発性成分を減圧除去した。残渣にジオキサン（５．０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、１０分間撹拌した。次に揮発性成分を減圧除去した。
【０３５６】
残渣をジエチルエーテル／エタノール中に析出させて標記化合物３７０ｍｇを無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９４〜８．８２（１Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２７〜７．１０（２Ｈ，ｍ）、４．７３〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．１９（７Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．２６（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．５３（１０Ｈ，ｍ）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３８〜１．０３（２Ｈ，ｍ）、
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ４Ｏ４・２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．９７；Ｈ，７．６３；Ｎ，１０．８８。実測値：Ｃ，５５．６１；Ｈ，７．５１；Ｎ，１０．４８。
【０３５７】
（実施例１３）
２−エチル−２−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ブタン酸
【０３５８】
【化３８】
2008509088.tif 000040
【０３５９】
ステップ１  ２−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−２−エチルブタン酸メチル
２−エチル−２−ホルミルブタン酸メチル（Ｏｋａｎｏ，Ｋ．；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓｅｋｉｙａ，Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８５，３，１１９）を用いて、実施例７のステップ１に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６２〜４．４８（１Ｈ，ｂｒ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．０１〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｓ）、２．１３〜２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．５０（６Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．２８〜１．１０（３Ｈ，ｍ）、０．７６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
ステップ２  ２−エチル−２−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ブタン酸メチル
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび２−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−２−エチルブタン酸メチル（実施例１３のステップ１）から、実施例８のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９２〜８．８６（１Ｈ，ｍ）、８．２８〜８．２３（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．６１（１Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．７５〜２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｓ）、２．１６〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．４９（１０Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．２１（５Ｈ，ｍ）、０．７６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６１】
ステップ３  ２−エチル−２−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ブタン酸
２−エチル−２−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ブタン酸メチル（実施例１３のステップ３）から、実施例３のステップ５に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０３〜８．９４（１Ｈ，ｍ）、８．２７〜８．２１（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、４．７６〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．１６〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｓ）、２．５５〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．３８（１５Ｈ，ｍ）、０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ３７Ｎ４Ｏ４Ｃｌ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．４８；Ｈ，７．７８；Ｎ，１１．５６。実測値：Ｃ，５９．３８；Ｈ，７．７４；Ｎ，１１．２９。
【０３６２】
（実施例１４）
１−［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボン酸塩酸塩
【０３６３】
【化３９】
2008509088.tif 000041
【０３６４】
ステップ１  １−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−アミノシクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ９１０５７９６）を用いて、実施例１のステップ３に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３９〜２．２６（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．５４（８Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０３６５】
ステップ２  １−（４−シアノピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１のステップ４に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９４〜２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．４９（３Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．２１（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．７２（５Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．４０（６Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。
【０３６６】
ステップ３  １−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（４−シアノピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１のステップ５に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０７〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜１．１９（４Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．６２（４Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．４０（１２Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．０３（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６７】
ステップ４  １−［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび１−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１のステップ６に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９６〜８．８４（１Ｈ，ｍ）、８．２９〜８．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．１１（３Ｈ，ｍ）、４．７７〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．０７〜２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．１７（４Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．６３（６Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．６１〜１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．１６（３Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６８】
ステップ５  １−［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボン酸塩酸塩
１−［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１２のステップ５に示した方法と同様の方法で標記化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９１〜８．８２（１Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２６〜７．０９（２Ｈ，ｍ）、４．７４〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．００（６Ｈ，ｍ）、２．２６〜２．１０（４Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．５７（９Ｈ，ｍ）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
元素分析：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｃｌの計算値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，７．１５；Ｎ，１２．０５。実測値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，７．２２；Ｎ，１１．８２。
【０３６９】
（実施例１５）
Ｎ−（｛１−［（４−オキシカルボニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
【０３７０】
【化４０】
2008509088.tif 000042
【０３７１】
ステップ１  テトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸ベンジル
テトラヒドロピラン−４−ｙｌ−カルボン酸（９１０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣にベンジルアルコール（１．５２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を周囲温度で１３時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出）で精製して標記化合物１．０８ｇ（７０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．２５（５Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｍ）、２．５９（１Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．６８（４Ｈ，ｍ）。
【０３７２】
ステップ２  ４−ヨードメチルテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸ベンジル
テトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸ベンジル（実施例１５のステップ１）から、実施例３のステップ１に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．２５（５Ｈ，ｍ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｓ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、１．５６（２Ｈ，ｍ）。
【０３７３】
ステップ３  Ｎ−ベンゾイル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン
Ｎ−ベンゾイル−４−アミノメチル−４−フルオロピペリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１６４８−１６６０．）（３．５４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．９１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中混合物を室温で１５時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物４．５２ｇ（８９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５〜７．２５（５Ｈ，ｍ）、５．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．００（４Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．２５（４Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）。
【０３７４】
ステップ４  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン
Ｎ−ベンゾイル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン（実施例１５のステップ３）（４．４２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．６２ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（９．００ｍＬ）およびエタノール（９０．０ｍＬ）の混合物を１５時間還流し、減圧濃縮した。得られた残渣に水およびクロロホルムを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶させて無色固体１．７７ｇ（５８％）を標記化合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．９３（１Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．５，６．３Ｈｚ）、２．９１（４Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．３４（４Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、
アミノ基に対応する信号は観察されなかった。
【０３７５】
ステップ５  （｛１−［（４−ベンジルオキシカルボニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−フルオロピペリジン（実施例１５のステップ４）および４−ヨードメチルテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸ベンジル（実施例１５のステップ２）から、実施例３のステップ２に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．２５（５Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．４６（２Ｈ，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．９，６．３Ｈｚ）、２．６４〜２．３２（４Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｓ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．３５（６Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。
【０３７６】
ステップ６  Ｎ−（｛１−［（４−ベンジルオキシカルボニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび（｛１−［（４−ベンジルオキシカルボニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１５のステップ５）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．０６（８Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．９，６．０Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．３６（４Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．４４（６Ｈ，ｍ）、１．５６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０３７７】
ステップ７  Ｎ−（｛１−［（４−オキシカルボニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
Ｎ−（｛１−［（４−ベンジルオキシカルボニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−４−イル｝メチル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド（実施例１５のステップ６）から、実施例１のステップ３に記載の手順に従って標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６５〜３．３６（６Ｈ，ｍ）、３．１５〜２．８２（４Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．９８〜１．７０（６Ｈ，ｍ）、１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３４（２Ｈ，ｍ）。
アミドおよびカルボン酸に対応する信号は観察されなかった。
【０３７８】
本出願で引用された、発行特許、特許出願および雑誌論文を含むがそれだけに限定されないすべての刊行物は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３７９】
上記では本発明を開示された実施形態を参照して説明したが、詳述した特定の実験は本発明の例示にすぎないことが当業者には容易に認識されよう。各種の変形を本発明の精神から逸脱せずに行うことができると理解されたい。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月8日(2007.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物、その薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【化１】
2008509088.tif 000049
（式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、前記アルキレン基は非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成することができ、
Ｒ１はイソプロピル基またはシクロペンチル基であり、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ３はカルボキシ基、テトラゾリル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基であり、
ｍは１または２の整数である。）
【請求項２】
Ｒ１がイソプロピル基であり、
Ｒ２が水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ３がカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、
Ａが炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基が非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成することができ、
ｍが２の整数である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がイソプロピル基であり、
Ｒ２が水素原子であり、
Ｒ３がカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、
Ａが炭素数１〜２のアルキレン基であり、前記アルキレン基がハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される２個のジェミナル置換基で置換されており、前記ジェミナル置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成することができ、
ｍが２の整数である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がイソプロピル基であり、
Ｒ２が水素原子であり、
Ｒ３がカルボキシ基またはテトラゾリル基であり、
Ａが
【化２】
2008509088.tif 000050
であり、
ｍが２の整数である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がイソプロピル基であり、
Ｒ２が水素原子、フッ素原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ３がカルボキシ基であり、
Ａが
【化３】
2008509088.tif 000051
であり、
ｍが２の整数である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
４−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロペンタンカルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロプロパンカルボン酸、
１−｛［４−ヒドロキシ−４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸、
１−｛［４−（｛［（３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
別の薬理活性物質をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳動物の対象における５−ＨＴ４受容体活性により媒介される状態の治療のための請求項7乃至8の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記状態が、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、疼痛、心血管障害、心不全、不整脈、糖尿病または無呼吸症候群である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
下記式の化合物またはその塩。
【化４】
2008509088.tif 000052
（式中、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｒ６は水素原子またはアミノ保護基であり、
Ｙは炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、イミダゾリル基、フタルイミジル基、スクシンイミジル基またはスルホニル基であり、
ｍは１または２である。）
【請求項１２】
下記式の化合物またはその塩。
【化５】
2008509088.tif 000053
（式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基であり、前記アルキレン基は非置換であるか、またはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のヒドロキシ−アルキル基および炭素数２〜６のアルコキシ−アルキル基からなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており、任意の２個の非ハロゲン置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成することができ、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基またはハロゲン原子であり、
Ｒ４はヒドロキシ基またはカルボキシ保護基であり、
Ｒ６は水素原子またはアミノ保護基であり、
ｍは１または２である。）
【国際調査報告】
2008509088.tif 000054
2008509088.tif 000055
2008509088.tif 000056
2008509088.tif 000057
2008509088.tif 000058