(57)【要約】  本発明は長い貯蔵寿命を有し、かつ下記一般式(I)の活性物質、その活性物質を溶解し、かつ溶液を安定化するのに充分である量の生理学上許される酸又は酸混合物、及び非経口使用に適した付加的な任意の補助製剤化剤を含む水性の注入可能又は注射可能な溶液に関する。また、本発明の注入可能又は注射可能な溶液の製造方法が開示される。【化１】2008509952.tif 000103（式中、基Ｌ、R1、R2、R3、R4、及びR5は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
2008509952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要により非経口投与に適したその他の製剤化賦形剤と一緒に、下記一般式(I)の活性物質又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーもしくは必要によりこれらの生理学上有効な誘導体もしくは代謝産物又はその活性物質を溶解し、かつ安定剤として作用するのに充分な量の生理学上許される酸又は酸の混合物を含むことを特徴とする貯蔵安定な水性の注入可能又は注射可能な溶液。
【化１】
2008509952.tif 000099
〔式中、
R1、R2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素もしくは必要により置換されていてもよいC1-C6-アルキルを表し、又は
R1及びR2は一緒になって２〜５員アルキルブリッジ（これは１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、
R3は水素もしくは必要により置換されていてもよいC1-C12-アルキル、C2-C12-アルケニル、C2-C12-アルキニル及びC6-C14-アリールの中から選ばれた基、又は
必要により置換されていてもよく、かつ／又はブリッジされていてもよいC3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルケニル、C7-C12-ポリシクロアルキル、C7-C12-ポリシクロアルケニル、C5-C12-スピロシクロアルキル、C3-C12-ヘテロシクロアルキル（これは１〜２個のヘテロ原子を含む）、及びC3-C12-ヘテロシクロアルケニル（これは１〜２個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基を表し、或いは
R1とR3又はR2とR3は一緒になって飽和又は不飽和C3-C4-アルキルブリッジ（これは１個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、
R4は水素、-CN、ヒドロキシ、-NR6R7及びハロゲンの中から選ばれた基、又は
必要により置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C5-アルキルオキシ、C2-C5-アルケニルオキシ、C2-C5-アルキニルオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルホキソ及びC1-C6-アルキルスルホニルの中から選ばれた基を表し、
Ｌは必要により置換されていてもよいC2-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C6-C14-アリール、-C2-C4-アルキル-C6-C14-アリール、-C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、必要によりブリッジされていてもよいC3-C12-シクロアルキル及びヘテロアリール（これは１個又は２個の窒素原子を含む）の中から選ばれたリンカーを表し、
ｎは０又は１を表し、
ｍは１又は２を表し、
R5は必要により置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、R8-ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、-NR8R9及びアザシクロヘプチルの中から選ばれた基を表し、
R6、R7（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素又はC1-C4-アルキルを表し、かつ
R8、R9はR5にある未置換窒素置換基を表し、これらは同じであってもよく、また異なっていてもよく、水素又はC1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C6-C14-アリール、-C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C4-アルキルオキシカルボニル、C6-C14-アリールカルボニル、C1-C4-アルキルカルボニル、C6-C14-アリールメチルオキシカルボニル、C6-C14-アリールスルホニル、C1-C4-アルキルスルホニル及びC6-C14-アリール-C1-C4-アルキルスルホニルの中から選ばれた基を表す〕
【請求項２】
ジヒドロプテリジノンが下記の一般式(I)
【化２】
2008509952.tif 000100
【化３】
2008509952.tif 000101
【化４】
2008509952.tif 000102
（表中に使用される略号X1、X2、X3、X4及びX5は夫々の場合に相当する基R1、R2、R3、R4及びL-R5に代えて表中にリストされる一般式中の位置への結合を表す）
のジヒドロプテリジノンの中から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の貯蔵安定な水性の注入可能又は注射可能な溶液。
【請求項３】
溶解された活性物質の含量が注入可能又は注射可能な溶液1ml中0.1mg〜10.0mgであることを特徴とする、請求項１又は２記載の水性の注入可能又は注射可能な溶液。
【請求項４】
貯蔵安定剤及び希釈安定剤として使用される一種以上の酸が塩酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸及び乳酸の中から選ばれることを特徴とする、請求項１から３の１項記載の水性の注入可能又は注射可能な溶液。
【請求項５】
生理学上許される酸又は酸の混合物対活性物質のモル比がせいぜい3:1であることを特徴とする、請求項１から４の１項記載の水性の注入可能又は注射可能な溶液。
【請求項６】
溶液が錯生成剤、光保護剤、結晶化インヒビター、増粘剤、等張剤、酸化防止剤及び良好水和剤の中から選ばれた一種以上のその他の製剤化賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１から５の１項記載の水性の注入可能又は注射可能な溶液。
【請求項７】
注入可能又は注射可能な溶液のオスモル濃度が200-600ミリオスモル/kgであることを特徴とする、請求項１から６の１項記載の水性の注入可能又は注射可能な溶液。
【請求項８】
溶液が2.4〜5.3のpHを有することを特徴とする、請求項１から７の１項記載の水性の注入可能又は注射可能な溶液。
【請求項９】
溶液が注入可能又は注射可能な溶液100mlを基準として、活性物質１モル当り1.25〜3.0モルの塩酸、NaCl 0.75〜1.2gを含み、かつ260〜350ミリオスモル/kgのオスモル濃度及び3.5〜5.0のpHを有することを特徴とする、請求項１から８の１項記載の水性の注入可能又は注射可能な溶液。
【請求項１０】
水の添加により、凍結乾燥物、濃厚物及び懸濁液が請求項１から９の１項記載の水性の注入可能又は注射可能な溶液を生じることを特徴とする、凍結乾燥物、濃厚物及び懸濁液。
【請求項１１】
坑増殖活性を有する医薬組成物としての使用のための請求項１から９の１項記載の注入可能又は注射可能な溶液。
【請求項１２】
腫瘍疾患、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から９の１項記載の注入可能又は注射可能な溶液の使用。
【請求項１３】
有効量の請求項１から９に記載の注入可能又は注射可能な溶液を患者に投与することを特徴とする、腫瘍疾患、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防方法。
【請求項１４】
体重1kg当り活性物質0.1mgから50mgまでの投薬範囲に相当する、請求項１から９の１項記載の注入可能又は注射可能な溶液の使用。
【請求項１５】
請求項１から９の１項記載の注入可能又は注射可能な溶液を含む、非経口製剤に適したガラス容器又は可撓性プラスチック容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は必要により非経口投与に適したその他の製剤化賦形剤と一緒に、式(I)
【化１】
2008509952.tif 000003
（式中、基Ｌ、R1、R2、R3、R4及びR5は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の活性物質、及びその活性物質を溶解し、かつ安定剤として作用するのに充分な量の生理学上許される酸又は酸の混合物を含む貯蔵安定な水性の注入可能(infusible)又は注射可能な溶液、及び本発明の注入可能又は注射可能な溶液の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の式(I)のジヒドロプテリジノンは速く増殖する型の癌の癌治療における革新的な新規細胞静止活性物質である。通常、細胞静止薬物は、たとえそれらの経口生物利用能が完全に適切であり得るとしても、非経口製剤として投与される。これについての理由は細胞静止薬による治療が一般に或る範囲の胃腸の副作用（これは頻繁に悪心、嘔吐及び／又は下痢を特徴とする）により伴われるということであり、それ故、経口経路による有効な治療がそれにより危うくされるであろう。これらの状況がまた式(I)のジヒドロプテリジノンに適用され、非経口の注入又は注射のための溶液を調製することを必須にする。
従来技術では、EP 0219784及びWO 01/78732が一種以上の有機源又は無機源の生理学上許される酸を使用することによるシプロフロキサシンを含む注入のための溶液の調製方法及び安定化方法を記載している。EP A 0287926は粒状製剤のリスクが高度に純粋な等級のシプロフロキサシンの使用により大いに軽減し得ることに関する。EP 0143478 A1は注射に適した、シスプラチンの安定な塩酸溶液（これは特にその他の添加剤を含まない）の調製を記載している。DE 19703023は粒状不純物の生成に関する注入可能な溶液の安定性がシリコン化表面を有するガラス容器の使用により大いに改良し得ることを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は治療に合わせた所望の投薬範囲のための式(I)のジヒドロプテリジノンの安定な注入可能又は注射可能な溶液を提供することである。本発明の更なる目的として、安定な注入可能又は注射可能な溶液は使用に供される溶液として、及び投薬の融通性の適合を可能にするための、非経口投与に普通に使用される溶液、例えば、等張NaCl溶液、等張デキストロース溶液又はリンゲル乳酸塩溶液による更なる希釈のための濃厚物として両方で好適であるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、必要により非経口投与に適したその他の製剤化賦形剤と一緒に、活性物質を溶解し、かつ安定剤として作用するのに充分な量の生理学上許される酸又は酸の混合物を含む、一般式(I)の活性物質を含む貯蔵安定な水性の注入可能又は注射可能な溶液が、夫々の場合に活性物質の品質にかかわらず、特に汚染プロフィールにかかわらず、粒子を含まないで、かつ長期安定性を有して製造し得ることがわかった。
それ故、本発明は必要により非経口投与に適したその他の製剤化賦形剤と一緒に、一般式(I)
【化２】
2008509952.tif 000004
【０００５】
〔式中、
R1、R2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素もしくは必要により置換されていてもよいC1-C6-アルキルを表し、又は
R1及びR2は一緒になって２〜５員アルキルブリッジ（これは１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、
R3は水素もしくは必要により置換されていてもよいC1-C12-アルキル、C2-C12-アルケニル、C2-C12-アルキニル及びC6-C14-アリールの中から選ばれた基、又は
必要により置換されていてもよく、かつ／又はブリッジされていてもよいC3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルケニル、C7-C12-ポリシクロアルキル、C7-C12-ポリシクロアルケニル、C5-C12-スピロシクロアルキル、C3-C12-ヘテロシクロアルキル（これは１〜２個のヘテロ原子を含む）、及びC3-C12-ヘテロシクロアルケニル（これは１〜２個のヘテロ原子を含む）の中から選ばれた基を表し、或いは
R1とR3又はR2とR3は一緒になって飽和又は不飽和C3-C4-アルキルブリッジ（これは１個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、
R4は水素、-CN、ヒドロキシ、-NR6R7及びハロゲンの中から選ばれた基、又は
必要により置換されていてもよいC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C5-アルキルオキシ、C2-C5-アルケニルオキシ、C2-C5-アルキニルオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルホキソ及びC1-C6-アルキルスルホニルの中から選ばれた基を表し、
【０００６】
Ｌは必要により置換されていてもよいC2-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C6-C14-アリール、-C2-C4-アルキル-C6-C14-アリール、-C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、必要によりブリッジされていてもよいC3-C12-シクロアルキル及びヘテロアリール（これは１個又は２個の窒素原子を含む）の中から選ばれたリンカーを表し、
ｎは０又は１を表し、
ｍは１又は２を表し、
R5は必要により置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、トロペニル、R8-ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、-NR8R9及びアザシクロヘプチルの中から選ばれた基を表し、
R6、R7（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素又はC1-C4-アルキルを表し、かつ
R8、R9はR5にある未置換窒素置換基を表し、これらは同じであってもよく、また異なっていてもよく、水素又はC1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C6-C14-アリール、-C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C4-アルキルオキシカルボニル、C6-C14-アリールカルボニル、C1-C4-アルキルカルボニル、C6-C14-アリールメチルオキシカルボニル、C6-C14-アリールスルホニル、C1-C4-アルキルスルホニル及びC6-C14-アリール-C1-C4-アルキルスルホニルの中から選ばれた基を表す〕
の活性物質又はその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーもしくは必要によりこれらの生理学上有効な誘導体もしくは代謝産物及びその活性物質を溶解し、かつ安定剤として作用するのに充分な量の生理学上許される酸又は酸の混合物を含むことを特徴とする貯蔵安定な水性の注入可能又は注射可能な溶液に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
好ましい貯蔵安定な溶液は
R1〜R4、R6及びR7が先に定義されたとおりであり、かつ
Ｌが必要により置換されていてもよいC2-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C6-C14-アリール、-C2-C4-アルキル-C6-C14-アリール、-C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、必要によりブリッジされていてもよいC3-C12-シクロアルキル及びヘテロアリール（これは１個又は２個の窒素原子を含む）の中から選ばれたリンカーを表し、
ｎが１を表し、
ｍが１又は２を表し、
R5が必要により置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジニル、R8-ピペラジニル、ピロリジニル、トロペニル、R8-ジケトメチルピペラジニル、スルホキソモルホリニル、スルホニルモルホリニル、チオモルホリニル、-NR8R9及びアザシクロヘプチルの中から選ばれた、窒素原子を介してＬに結合されている基を表し、
R8、R9がR5にある未置換窒素置換基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、これらは水素又はC1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C6-C14-アリール、-C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C4-アルキルオキシカルボニル、C6-C14-アリールカルボニル、C1-C4-アルキルカルボニル、C6-C14-アリールメチルオキシカルボニル、C6-C14-アリールスルホニル、C1-C4-アルキルスルホニル及びC6-C14-アリール-C1-C4-アルキルスルホニルの中から選ばれた基を表す、式(I)の化合物（必要によりその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）を含む溶液である。
【０００８】
R1〜R4、R6及びR7が先に定義されたとおりであり、
Ｌが必要により置換されていてもよいC2-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C6-C14-アリール、-C2-C4-アルキル-C6-C14-アリール、-C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、必要によりブリッジされていてもよいC3-C12-シクロアルキル及びヘテロアリール（これは１個又は２個の窒素原子を含む）の中から選ばれたリンカーを表し、
ｎが０又は１を表し、
ｍが１又は２を表し、
R5がR8-ピペリジニル、R8R9-ピペラジニル、R8-ピロリジニル、R8-ピペラジニルカルボニル、R8-トロペニル、R8-モルホリニル及びR8-アザシクロヘプチルの中から選ばれた、炭素原子を介してＬに結合されている基を表し、かつ
R8、R9がR5にある未置換窒素置換基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表し、これらは水素又はC1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、C6-C14-アリール、-C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-C4-アルキルオキシカルボニル、C6-C14-アリールカルボニル、C1-C4-アルキルカルボニル、C6-C14-アリールメチルオキシカルボニル、C6-C14-アリールスルホニル、C1-C4-アルキルスルホニル及びC6-C14-アリール-C1-C4-アルキルスルホニルの中から選ばれた基を表す、式(I)の化合物（必要によりその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）を含む貯蔵安定な溶液がまた好ましい。
Ｌ、ｍ、ｎ及びR3〜R9が先に定義されたとおりであり、かつ
R1、R2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、Me、Et及びPrの中から選ばれた基を表し、又は
R1及びR2が一緒になってC2-C4-アルキルブリッジを形成する、式(I)の化合物（必要によりその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）を含む貯蔵安定な溶液が特に好ましい。
【０００９】
R1、R2、ｍ、ｎ及びR5〜R8が先に定義されたとおりであり、かつ
R3が必要により置換されていてもよいC1-C10-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル及びC6-C14-アリールの中から選ばれた基を表し、又は
R1とR3又はR2とR3が一緒になって飽和又は不飽和C3-C4-アルキルブリッジ（これは１〜２個のヘテロ原子を含んでもよい）を表し、
R4が水素、OMe、OH、Me、Et、Pr、OEt、NHMe、NH2、Ｆ、Cl、Br、O-プロパルギル、O-ブチニル、CN、SMe、NMe2、CONH2、エチニル、プロピニル、ブチニル及びアリルの中から選ばれた基を表し、かつ
Ｌが必要により置換されていてもよいフェニル、フェニルメチル、シクロヘキシル及び分岐C1-C6-アルキルの中から選ばれたリンカーを表す、式Ｉの化合物（必要によりその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）を含む貯蔵安定な溶液が特に好ましい。
本発明はまた前記一般式(I)のジヒドロプテリジノン（そのジヒドロプテリジノンは下記の一般式(I)のジヒドロプテリジノンの中から選ばれる）を含む貯蔵安定な溶液に関する。
【００１０】
【化３】
2008509952.tif 000005
【００１１】
【化４】
2008509952.tif 000006
【００１２】
【化５】
2008509952.tif 000007
【００１３】
（表中に使用される略号X1、X2、X3、X4及びX5は夫々の場合に相当する基R1、R2、R3、R4及びL-R5に代えて表中にリストされる一般式中の位置への結合を表す）
長期安定性は25℃/60％r.h.及び30℃/70％r.h.で少なくとも12ヶ月、好ましくは25℃/60％r.h.及び30℃/70％r.h.で少なくとも36ヶ月の貯蔵寿命と定義される。
本発明の注入可能又は注射可能な溶液は、生理学上許される酸又は酸の混合物の添加は別にして、可溶化添加剤又は有機補助溶媒、特に有機補助溶媒を含まなくてもよい。
好ましい水性の注入可能又は注射可能な溶液は式(I)の溶解された活性物質の含量が注入可能又は注射可能な溶液1ml中で、0.1mg〜10.0mg、特に好ましくは0.5〜5mgである溶液である。
貯蔵安定剤及び希釈安定剤として使用される一種以上の酸が塩酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸及び乳酸、好ましくは酢酸、塩酸、リン酸、酒石酸、クエン酸及びフマル酸、特に好ましくは塩酸、クエン酸及び酢酸の中から選ばれる、水性の注入可能又は注射可能な溶液がまた好ましい。
pH適合性の理由のために、図１から明らかであるように、pHが2.4以上であることを確実にするために、生理学上許される酸又は酸の混合物対活性物質のモル比がせいぜい3:1、好ましくは1.25:1〜3:1、特に好ましくは1.5:1〜3:1である、水性の注入可能又は注射可能な溶液が好ましい。
好ましくは、本発明はまた水溶液１ミリリットル当り0.1mg〜10.0mgの活性物質及び活性物質１モルを基準として、3.0モルまでの塩酸を含む注入可能又は注射可能な溶液に関する。塩酸の量は好ましくは1.25モル〜3.0モル、特に1.5〜2.4モルである。
【００１４】
本発明はまた活性物質１モル当り1.6〜2.0モルの塩酸を含む4-〔〔(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル〕アミノ〕-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミドの注入可能又は注射可能な溶液に関する。
本発明の注入可能又は注射可能な溶液はまた活性物質10mg/mlまで、及び活性物質１モル当り１モルまでの塩酸だけでなく、一種以上のその他の生理学上許される酸を含むように改良されてもよく、但し、酸の合計量が活性物質１モル当り少なくとも1.25モルであるが、活性物質１モル当り3.0モルを越えないことを条件とする。
活性物質１モル当りに必要とされる酸の最小量は活性物質濃度、及び使用される一種以上の酸に依存し、こうして一定ではない。しかしながら、それは、例えば、EP 0219784及びWO 01/78732に記載されたような簡単な試験により本発明の制限内で決められてもよい。
錯生成剤、結晶化インヒビター、増粘剤、等張剤、防腐剤、光保護剤及び酸化防止剤の中から選ばれた一種以上のその他の製剤化助剤を含む水性の注入可能又は注射可能な溶液が特に好ましい。
【００１５】
好適な錯生成剤は、例えば、真性シクロデキストリン及び置換シクロデキストリン、EDTA、アルブミンだけでなく、クエン酸並びにその塩及び誘導体である。
好適な結晶化インヒビターは、例えば、PVP、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ポロキサマー及びポリソルベートである。
好適な増粘剤は、例えば、デキストラン、グリセロール及び可溶性セルロース誘導体、特にカルボキシメチルセルロース及びその塩だけでなく、ヒドロキシアルキルセルロースである。
好適な等張剤は、例えば、NaCl、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、サッカロース、ラクトース、グルコース及びグリセロール、好ましくはNaCl、マンニトール、グルコース、サッカロース及びグリセロール、特に好ましくはNaCl、マンニトール及びグルコースである。
好適な防腐剤は、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸、ベンジルアルコール、ソルビン酸及び安息香酸のエステルである。
好適な光保護剤は、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸の誘導体だけでなく、ケイ皮酸及びその誘導体である。
好適な酸化防止剤は、例えば、アスコルビン酸及びその塩である。
また、注入可能又は注射可能な溶液のオスモル濃度が200-600ミリオスモル/kg、好ましくは260-350ミリオスモル/kgである水性の注入可能又は注射可能な溶液が特に好ましい。それらは等張剤、例えば、NaCl、マンニトール、ソルビトール、グルコース、サッカロース、キシリトール、フラクトース及びグリセロール又は上記物質の混合物を使用して調製されてもよい。活性物質に加えて、水、一種以上の酸及びその他の製剤化助剤、ヒト又は動物生体の組織液体と等張である溶液又はわずかに低張もしくは高張の溶液が得られるような量のNaCl又はその他の等張剤を含む注入可能又は注射可能な溶液が好ましい。
2.4から5.3まで、好ましくは3.5から5.0まで、特に好ましくは3.9から4.5までの範囲のpHを有する水性の注入可能又は注射可能な溶液が最も好ましい。
【００１６】
本発明の注入可能又は注射可能な溶液はまた物理的又は化学的不適合性を有しないで所望の濃度又は用量を得るために、炭水化物を含まないで電解質を供給するための通常の市販の注入又は注射担体溶液、例えば、等張NaCl溶液、等張グルコース溶液、リンゲル乳酸塩溶液等（Red List 2004, Verzeichnis des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e.V.,〔Directory of Drug Products of the Members of the Federal Association of the Pharmaceutical Industry〕, Editio Cantor, Aulendorf/Wurtt., main groups 52.1及び52.2.1）による希釈に適している。
注入可能又は注射可能な溶液100mlを基準として、活性物質１モル当り1.25〜3.0モル、好ましくは1.5〜2.4モルの塩酸、NaCl 0.75〜1.2g、好ましくはNaCl 0.85〜0.95gを含み、かつ260〜350ミリオスモル/kgのオスモル濃度及び3.5〜5.0のpHを有する水性の注入可能又は注射可能な溶液がまた最も好ましい。
更に、本発明は水の添加により本発明の水性の注入可能又は注射可能な溶液の一種を生じる凍結乾燥物、濃厚物及び懸濁液に関する。
また、本発明は坑増殖活性を有する医薬組成物としての使用のための本発明の注入可能又は注射可能な溶液に関する。
更に、本発明は腫瘍疾患、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための医薬組成物を調製するための本発明の注入可能又は注射可能な溶液の使用に関する。
更に、本発明は有効量の本発明の注入可能又は注射可能な溶液を患者に投与する、腫瘍疾患、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患、好ましくは腫瘍疾患の治療方法及び／又は予防方法に関する。
更に、本発明は体重1kg当り活性物質0.1mgから50mgまで、好ましくは体重1kg当り活性物質0.5〜25mgまでの投薬範囲に相当する、本発明の注入可能又は注射可能な溶液の使用に関する。
【００１７】
本発明の注入可能又は注射可能な溶液は非経口製剤のための好適なガラス容器又は可撓性プラスチック容器、好ましくは20〜1000ml、好ましくは50〜500mlの取り出し可能な容積を有する、例えば、ポリオレフィンをベースとする非PVC材料中に貯蔵されてもよい。容器は、例えば、それらを光又は酸素から保護するために、本発明の注入可能又は注射可能な溶液に特別な保護を与えるように設計されてもよい。本発明の注入可能又は注射可能な溶液の安定性を改良するための一次包装の特別な表面処理（例えば、ガラス容器の表面の（焼付け）シリコン化）が必要ではなく、また有害ではない。可撓性プラスチック容器は、例えば、アルミニウム包装の形態の、追加の保護を含んでもよい。
本発明の注入可能又は注射可能な溶液は、例えば、加圧流による最終滅菌に好適であり、こうして特に経済的な様式で、かつ高い製品安全性（汚染の低リスク）でもって無菌にでき、発熱物質を含まない。
本発明の注入可能又は注射可能な溶液は文献により知られている水性液体製剤の製造方法により調製し得る。
こうして、本発明は式(I)の活性物質0.1〜10mg/mlを含む、本発明の注入可能又は注射可能な溶液の調製方法に関する。その方法は好適な量の活性物質（必要により塩の形態であってもよい）を、活性物質又はその塩もしくは水和物を溶解し、かつ物理的不安定性を防止するのに必要とされる正確な量に関して過剰を構成する量の生理学上許される酸又は酸の混合物とともにアニオン対イオン、水和物もしくは塩の水和物、又はこれらの塩／水和物の混合物と合わせ、その他の製剤化賦形剤を必要により添加し、注入可能又は注射可能な溶液1ml当り活性物質0.1〜10mgの範囲の濃度が得られるように製剤に水（注射のための）を補給することを特徴とする。
【００１８】
注入可能又は注射可能な溶液を調製する場合、その溶液がpH、酸の量、及びオスモル濃度に関して上記された性質を有することを確実にするように注意がまた払われるべきである。塩が使用される場合、陰イオンが活性物質の塩又は塩水和物の陰イオンに相当する酸を使用することが有利である。
活性物質又はその塩もしくは水和物は必要により水中で懸濁されてもよく、3.0モルまでの生理学上許される酸又は酸の混合物、好ましくは塩酸が、活性物質１モル当り添加される。
最後に、その他の製剤化賦形剤、特に等張剤、好ましくはNaClが添加され、これは必要によりまた製剤混合物中で中和反応により生成されてもよく、その後にそれが水で所望の活性物質濃度に調節される。
本発明の注入可能又は注射可能な溶液のpHは（生理学上）許される酸及び／又は塩基、特にNaOHで先に明記されたpH値に調節し得る。
製造方法を加速するため、特に固体成分を溶解するために、溶液が全体として、又は一部で、好ましくは20℃〜80℃の温度にわずかに加熱されてもよい。
本発明の溶液は濃縮溶液を使用して特に経済的に調製されてもよい。製剤に必要とされる量の活性物質が大半（>90％）の生理学上許される酸又は酸の混合物と合わされ、必要により穏やかな加熱及び／又は少量の水の添加により、溶解される。次いでこの濃厚物が水で希釈され、その後にその他の製剤化賦形剤が添加され、最後に一種以上の酸又は水の残部で公称重量に補給される。
溶液の調製後に、それが一般に0.2μｍの膜又は深いフィルターにより濾過されるが、存在し得る粒子及び／又は発熱物質を除去するために最後にそれが加圧流で最終滅菌される。
好適な濾過方法の詳細が従来技術（M.J. Groves, Parenteral Technology Manual, Interpharm Press Inc., 第２編, 1988）により知られている。粒子の数は規則が明記し、かつ経済的に実行できるものに制限され、例えば、6000の粒子＞10μｍかつ600の粒子＞25μｍ／パッケージ（パッケージ＜100mL）又は25の粒子＞10μｍかつ３の粒子＞25μｍ／ミリリットル（パッケージ＞100mL）、USP 27 <788>。
本発明の溶液は良好な貯蔵安定性を有し、これは可視及び可視以下の範囲の粒子の数、又は重大な活性物質分解反応により制限されない。
本発明の溶液は活性物質の薬力学的性質に関して充分な局所適合性を有し、かつ溶血性ではない。
本発明の注入可能又は注射可能な溶液は以下の実施例により説明されることが意図される。実施例は純粋に説明として利用でき、限定と見なされるべきではない。
iv注入／注射についての改良された局所適合性の理由のために、本発明の注入可能又は注射可能な溶液中の一種以上の酸対活性物質の最大モル比は、2.4以上のpHを確実にするために、最大3:1に制限される。
【実施例】
【００１９】
注入又は注射のための非経口溶液の実施例
略号WFIは注射用の水を表す。
下記の一般実施例１において、活性物質は前記一般式(I)のジヒドロプテリジノンの一種である。
一般実施例１
【００２０】
2008509952.tif 000008
以下の実施例において、活性物質は4-〔〔(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル〕アミノ〕-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミド（表１からの実施例46）である。
【００２１】
実施例２
2008509952.tif 000009
【００２２】
実施例３
2008509952.tif 000010
【００２３】
実施例４
2008509952.tif 000011
【００２４】
実施例５
2008509952.tif 000012
【００２５】
実施例６
2008509952.tif 000013
【００２６】
実施例７
2008509952.tif 000014
【００２７】
実施例８
2008509952.tif 000015
【００２８】
実施例９
2008509952.tif 000016
【００２９】
実施例10
2008509952.tif 000017
【００３０】
実施例11
2008509952.tif 000018
【００３１】
以下の実施例において、活性物質はN-〔トランス-4-〔4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル〕シクロヘキシル〕-4-〔〔(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル〕アミノ〕-3-メトキシ-ベンズアミド（表１からの実施例110）である。
【００３２】
実施例12
2008509952.tif 000019
【００３３】
実施例13
2008509952.tif 000020
【００３４】
実施例14
2008509952.tif 000021
【００３５】
実施例15
2008509952.tif 000022
【００３６】
実施例16
2008509952.tif 000023
【００３７】
実施例17
2008509952.tif 000024
【００３８】
本発明の化合物は以下に記載される合成方法Ａにより調製されてもよく、一般式(A1)〜(A9)の置換基は先の意味を有する。この方法は本発明の説明として理解されるべきであり、それをその内容に限定するものではない。
方法Ａ
工程1A
式(A1)の化合物を式(A2)の化合物と反応させて式(A3)の化合物を得る（ダイアグラム1A）。この反応はWO 00/43369又はWO 00/43372に従って行なわれてもよい。化合物(A1)は、例えば、シティ・ケミカルLLC（139アリングス・クロシング・ロード、ウェスト・ヘーブン、CT、06516、米国）から市販されている。化合物(A2)は文献、例えば、(a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333、(b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374、(c) R.K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915、(d) F.E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316又は(e) J.M. Ranajuhi, M.M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384から知られている方法により調製し得る。
ダイアグラム1A
【化６】
2008509952.tif 000025
【００３９】
工程1Aでは、１当量の化合物(A1)及び１〜1.5当量、好ましくは1.1当量の塩基、好ましくは炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カルシウム、特に好ましくは炭酸カリウムを、必要により水と混合されてもよい希釈剤、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、石油エーテル又はジオキサン、好ましくはシクロヘキサン又はジエチルエーテル中で撹拌する。
０〜15℃、好ましくは５〜10℃の温度で、有機溶媒、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン又はジオキサンに溶解した、１当量の式(A2)のアミノ酸を滴下して添加する。その反応混合物を撹拌しながら18℃〜30℃、好ましくは約22℃の温度に加熱し、次いで更に10〜24時間、好ましくは約12時間撹拌する。次いで希釈剤を蒸留して除き、残渣を水と合わせ、その混合物を有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル又は酢酸エチル、好ましくは酢酸エチルで２〜３回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。残渣（化合物A3）を先に精製しないで工程２で使用し得る。
工程2A
工程1Aで得られた化合物(A3)をそのニトロ基で還元し、環化して式(A4)の化合物を生成する（ダイアグラム2A）。
ダイアグラム2A
【化７】
2008509952.tif 000026
【００４０】
工程2Aでは、１当量のニトロ化合物(A3)を酸、好ましくは氷酢酸、ギ酸又は塩酸水溶液、好ましくは氷酢酸に溶解し、50〜70℃、好ましくは約60℃に加熱する。次いで還元剤、例えば、亜鉛、スズ又は鉄、好ましくは鉄粉末を添加してその発熱反応を完結させ、その混合物を100〜125℃、好ましくは約117℃で0.2〜２時間、好ましくは0.5時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その鉄塩を濾過し、溶媒を蒸留して除く。残渣を溶媒又は溶媒の混合物、例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン／メタノール9/1及び半飽和NaCl溶液に吸収させ、例えば、ケイソウ土により濾過する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残渣（化合物(A4)）はクロマトグラフィーもしくは結晶化により精製されてもよく、又は合成の工程3Aで粗生成物として使用されてもよい。
工程3A
工程2Aで得られた化合物(A4)をダイアグラム3Aに従って求電子置換により反応させて式(A5)の化合物を生成してもよい。
ダイアグラム3A
【化８】
2008509952.tif 000027
【００４１】
工程3Aでは、１当量の式(A4)のアミドを有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド、好ましくはジメチルアセトアミドに溶解し、約-5〜５℃、好ましくは０℃に冷却する。
次いで0.9〜1.3当量の水素化ナトリウム及び0.9〜1.3当量のメチル化試薬、例えば、ヨウ化メチルを添加する。その反応混合物を約０〜10℃、好ましくは約５℃で0.1-3時間、好ましくは約１時間撹拌し、必要によりこの温度範囲で更に12時間放置してもよい。その反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿を単離する。残渣（化合物(A5)）を好ましくはシリカゲルによる、クロマトグラフィー、もしくは結晶化により精製してもよく、又は合成の工程4Aで粗生成物として使用してもよい。
工程4A
式(A9)の化合物を生成するための工程3Aで得られた化合物(A5)のアミン化（ダイアグラム4A）は文献、例えば、(a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221又は(b) F.H.S. Curd, F.C. Rose J. Chem. Soc. 1946, 343-348により知られている別法4.1A、及び、例えば、(a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131、(b) Ghosh及びDolly J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513又は(c) N.P. Reddy及びM. Tanaka Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4807-4810により知られている別法4.2Aに従って行なわれてもよい。
ダイアグラム4A
【００４２】
【化９】
2008509952.tif 000028
【００４３】
例えば、別法4.1Aでは、１当量の化合物(A5)及び１〜３当量、好ましくは約２当量の化合物(A6)を無溶媒で、又は有機溶媒、例えば、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエン、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドもしくはジオキサン、好ましくはスルホランとともに、0.1〜４時間、好ましくは１時間にわたって、100〜220℃、好ましくは約160℃で加熱する。冷却後に、生成物(A9)を有機溶媒又は溶媒の混合物、例えば、ジエチルエーテル／メタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、又はジエチルエーテル、好ましくはジエチルエーテル／メタノール9/1の添加により結晶化し、又はクロマトグラフィーにより精製する。
例えば、別法4.2Aでは、１当量の化合物(A5)及び１〜３当量の化合物(A6)を酸、例えば、1-10当量の10-38％の塩酸及び／又はアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール、好ましくはエタノールとともに、撹拌しながら１〜48時間、好ましくは約５時間還流する。
沈殿した生成物(A9)を濾過し、必要により水洗し、乾燥させ、好適な有機溶媒から結晶化する。
例えば、別法4.3Aでは、１当量の化合物(A5)及び１〜３当量の化合物(A7)を溶媒、例えば、トルエン又はジオキサンに溶解し、ホスフィンリガンド、例えば、2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル及びパラジウム触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム(0)並びに塩基、例えば、炭酸セシウムと合わせ、1-24時間、好ましくは17時間還流する。その反応混合物を、例えば、シリカゲルで精製し、生成物(A8)をその溶液から単離し、又は好適な結晶化により得る。
生成物(A8)を好適な溶媒、例えば、ジオキサンに溶解し、例えば、3:1の溶媒対酸の比で、酸、例えば、半濃塩酸と混合する。次いでその混合物を1-48時間、例えば、12時間還流し、生成した沈殿を単離する。所望により、生成物(A9)を結晶化により精製する。
工程5A
ダイアグラム5A
【００４４】
【化１０】
2008509952.tif 000029
例えば、１当量の化合物(A9)を１当量の活性化試薬、例えば、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)及び塩基、例えば、約1.5当量のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)とともに有機希釈剤、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、好ましくはジクロロメタン又はジメチルホルムアミドに溶解する。１当量のアミン(A10)の添加後に、その反応混合物を20℃〜100℃で0.1〜24時間、好ましくは約２時間撹拌する。式(A11)の生成物を、例えば、結晶化又はクロマトグラフィー精製により得る。
一般式(I)の化合物は下記の合成の実施例と同様にして合成し得る。しかしながら、これらの実施例は本発明の操作の説明にすぎないと見なされるべきであり、本発明をそれらの主題に限定するものではない。
化合物を合成するのに使用される幾つかの中間体化合物の調製がまた以下に記載される。
酸の調製
化合物、実施例94及び95を合成するために、最初に中間体化合物Z1を以下に記載されるように調製する。
【００４５】
【化１１】
2008509952.tif 000030
D-アラニンメチルエステルxHCl 50.0g（0.48モル）及びシクロヘキサノン49.1g（0.50モル）をジクロロメタン300mLに入れ、次いで酢酸ナトリウム41.0g（0.50モル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム159.0g（0.75モル）と合わせる。その混合物を一夜撹拌し、次いで10％の炭酸水素ナトリウム溶液300mLを添加する。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を10％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z1a（透明な液体）72.5g
化合物Z1a72.5gを水500mLに入れ、ジエチルエーテル500mL中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン76.6g（0.39モル）を添加する。-5℃の温度で、10％の炭酸水素カリウム溶液100mLを滴下して添加する。その混合物を-5℃で３時間、更に周囲温度で12時間撹拌する。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させる。蒸発時に、生成物が結晶化する。
収量：化合物Z1b（黄色の結晶）48.0g
化合物Z1b48.0gを氷酢酸350mLに溶解し、60℃に加熱する。鉄粉末47.5gを回分添加し、その間に温度が105℃に上昇する。その反応混合物を80℃で３時間撹拌し、次いでセルロースにより熱時濾過し、蒸発させる。残渣を水及び酢酸エチル中で撹拌し、吸引濾過し、明灰色の沈殿を酢酸エチルで洗浄する。濾液を希薄なアンモニア及び水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、活性炭により濾過し、蒸発させる。更に明灰色の固体を得る。
収量：化合物Z1c（明灰色の結晶）29.5g
化合物Z1c32.1gをジメチルアセトアミド300mLに入れ、ヨウ化メチル13mL（0.2モル）と合わせる。-5℃で、鉱油中60％の分散液としての水素化ナトリウム6.4g（0.16モル）を回分添加する。２時間後に、その反応混合物を氷水800mLに注ぐ。生成した沈殿を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄する。
収量：化合物Z1d（ベージュ色の結晶）33.0g
化合物Z1d4.0g及び4-アミノ-3-メチル安息香酸2.3g（15ミリモル）をエタノール50mL及び水120mL中で懸濁させ、濃塩酸2mLと合わせ、48時間還流する。冷却時に生成した沈殿を吸引濾過し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量：化合物Z1（無色の結晶）2.9g
化合物、実施例188及び実施例203を合成するために、最初に中間体化合物Z2を以下に記載されるように調製する。
【００４６】
【化１２】
2008509952.tif 000031
ジクロロメタン1500mL中のD-アラニンエチルエステルxHCl 128.2g（0.83モル）及びシクロペンタノン71.5g（0.85モル）の溶液を酢酸ナトリウム70.1g（0.85モル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム265.6g（1.25モル）と合わせる。その反応混合物を12時間撹拌し、次いで10％の炭酸水素ナトリウム溶液1.5Lに注ぐ。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z2a（無色の油）143.4g
化合物Z2a66.0gを水500mLに入れ、ジエチルエーテル500mL中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン85.0g（0.44モル）と合わせる。-5℃で、10％の炭酸水素カリウム溶液100mLを滴下して添加し、その反応混合物を周囲温度で48時間撹拌する。水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。暗赤色の固体を石油エーテルで抽出し、吸引濾過する。
収量：化合物Z2b（黄色の結晶）88.0g
化合物Z2b88.0gを氷酢酸1000mLに溶解し、60℃で鉄粉末85gを回分添加し、その間に温度が110℃に上昇する。その混合物を60℃で１時間撹拌し、次いでセルロースにより熱時吸引濾過し、蒸発させる。褐色の固体を水700mLとともに撹拌し、吸引濾過する。
収量：化合物Z2c（明褐色の結晶）53.3g
化合物Z2c53.3gをジメチルアセトアミド300mLに溶解し、ヨウ化メチル13mL（0.21モル）と合わせる。-5℃で、鉱油中60％の分散液としての水素化ナトリウム5.0g（0.21モル）を回分添加する。12時間後に、その反応混合物を氷水1000mLに注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過する。
収量：化合物Z2d（無色の結晶）40.0g
化合物Z2d4.0g及び4-アミノ-3-クロロ安息香酸2.8g（16ミリモル）をエタノール25mL及び水60mL中で懸濁させ、濃塩酸3mLと合わせ、43時間還流する。冷却時に生成した沈殿を吸引濾過し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量：化合物Z2（無色の結晶）0.9g
化合物、実施例19、21、22、23、45、55、58、116、128、131、133、134、136、138、177、217、231、239、46、184、166及び187を合成するために、最初に中間体化合物Z3を以下に記載されるように調製する。
【００４７】
【化１３】
2008509952.tif 000032
D-2-アミノ酪酸54.0g（0.52モル）をメタノール540mL中で懸濁させ、氷で冷却しながら塩化チオニル132g（1.1モル）を徐々に添加する。その混合物を1.5時間還流し、次いで蒸発させる。残っている油をtert-ブチルメチルエーテル540mLと合わせ、得られた無色の結晶を吸引濾過する。
収量：化合物Z3a（無色の結晶）78.8g
化合物Z3a74.2g及びシクロペンタノン43.5mL（0.49モル）をジクロロメタン800mLに溶解する。０℃で酢酸ナトリウム40.0g（0.49モル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム150.0g（0.71モル）の添加後に、その混合物を周囲温度で12時間撹拌し、次いで20％の炭酸水素ナトリウム溶液500mLを添加する。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z3b（明黄色の油）85.8g
化合物Z3b40.0g及び炭酸カリウム30.0g（0.22モル）をアセトン600mL中で懸濁させ、氷で冷却しながらアセトン200mL中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン45.0g（0.23モル）と合わせる。12時間後に、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン更に5.0gを添加し、その混合物を３時間撹拌する。その反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル800mL及び水600mLに吸収させ、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z3c（褐色の油）75.0g
【００４８】
化合物Z3c100gを氷酢酸650mLに溶解し、70℃で鉄粉末20gを回分式で添加する。その混合物を70℃で１時間、次いで100℃で1.5時間撹拌し、次いでケイソウ土により熱時濾過する。その反応混合物を蒸発させ、メタノール／ジクロロメタンに吸収させ、シリカゲルに適用し、ソクスレー抽出により酢酸エチルで精製する。溶媒を除去し、残渣をメタノールとともに撹拌する。
収量：化合物Z3d（明褐色の結晶）30.0g
化合物Z3d25.0g及びヨウ化メチル6.5mL（0.1モル）をジメチルアセトアミド250mLに入れ、-10℃で鉱油中60％の分散液としての水素化ナトリウム3.8g（0.95モル）を添加する。その混合物を０℃で20分間、次いで周囲温度で30分間撹拌し、最後に氷を添加する。その反応混合物を蒸発させ、水300mLと合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄する。
収量：化合物Z3e（無色の固体）23.0g
化合物Z3e6.0g及び4-アミノ-3-メトキシ安息香酸5.1g（31ミリモル）をエタノール90mL及び水350mL中で懸濁させ、濃塩酸3.5mLと合わせ、48時間還流する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール／ジエチルエーテルとともに撹拌し、生成した沈殿を吸引濾過する。
収量：化合物Z3（明るいベージュ色の結晶）6.3g
化合物、実施例81、82、93及び137を合成するために、最初に中間体化合物Z4を以下に記載されるように調製する。
【００４９】
【化１４】
2008509952.tif 000033
エチル1-アミノシクロプロパン-1-カルボキシレートxHCl 25.0g（0.19モル）及びシクロペンタノン16.8g（0.20モル）をジクロロメタン300mLに溶解し、酢酸ナトリウム16.4g（0.20モル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム61.7g（0.29モル）と合わせる。その混合物を一夜撹拌し、次いでその反応混合物を10％の炭酸水素ナトリウム溶液400mLに注ぐ。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z4a（無色の油）34.5g
ジエチルエーテル350mL中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン42.5g（0.22モル）を水350mL中の化合物Z4a34.5gの混合物に添加する。-5℃で、10％の炭酸水素カリウム溶液80mLを添加し、その混合物を周囲温度で一夜撹拌する。水相をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z4b（褐色の油）53.8g
【００５０】
化合物Z4b20.1gを氷酢酸200mLに溶解し、60℃で鉄粉末19.1gを回分添加し、その間に温度が100℃に上昇する。その混合物を60℃で３時間撹拌し、次いでセルロースにより吸引濾過し、蒸発させる。残渣を水及び酢酸エチル中で抽出し、黄色の沈殿を吸引濾過する。濾液を希薄なアンモニア及び水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。ジエチルエーテルの添加後に、生成物が結晶化する。
収量：化合物Z4c（黄色の結晶）4.0g
化合物Z4c7.8g及びヨウ化メチル2.6mL（0.04モル）をジメチルアセトアミド100mLに溶解し、-5℃で水素化ナトリウム1.5g（0.04モル）を鉱油中60％の分散液として回分添加する。２時間後に、その反応混合物を氷水に注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過する。
収量：化合物Z4d（明褐色の結晶）7.5g
化合物Z4d3.0g及び4-アミノ-3-メトキシ安息香酸1.9g（11ミリモル）をエタノール40mL及び水80mL中で懸濁させ、濃塩酸2mLと合わせ、20時間還流する。4-アミノ-3-メトキシ安息香酸更に0.5gを添加し、その混合物を48時間還流する。冷却時に生成した沈殿を吸引濾過し、水、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量：化合物Z4（無色の結晶）2.1g
化合物、実施例162、43、53、161、202、211、215及び212を合成するために、最初に中間体化合物Z5を以下に記載されるように調製する。
【００５１】
【化１５】
2008509952.tif 000034
酢酸エチル1000mL中のエチル2-ブロモイソブチレート73.4mL（0.5モル）、3-メチル-1-ブチルアミン87.1mL（0.75モル）、ヨウ化ナトリウム82.5g（0.6モル）及び炭酸カリウム76.0g（0.6モル）の混合物を３日間にわたって還流する。存在する塩を濾過し、濾液を蒸発させる。
収量：化合物Z5a（赤色の油）97.0g
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン49.0g（0.25モル）及び炭酸カリウム38.3g（0.28モル）をアセトン500mL中で懸濁させ、０℃でアセトン375mL中の化合物Z5a93.0gと合わせる。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、濾過し、蒸発させる。酢酸エチルに溶解した残渣を水洗し、有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z5b（褐色の油）102.7g
化合物Z5b22.7gを氷酢酸350mLに溶解し、60℃で鉄粉末17.4gを回分添加する。添加が終了した後、その混合物を0.5時間還流し、熱時濾過し、蒸発させる。残渣をジクロロメタン／メタノール(9:1)200mLに吸収させ、塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をケイソウ土により吸引濾過し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン1:1）により精製する。
収量：化合物Z5c（無色の結晶）1.9g
化合物Z5c1.9gをジメチルアセトアミド32mLに溶解し、氷で冷却しながら鉱油中60％の分散液としての水素化ナトリウム0.3g（７ミリモル）と合わせる。10分後に、ヨウ化メチル0.5mL（７ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。その反応混合物を蒸発させ、水と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄する。
収量：化合物Z5d（無色の結晶）1.6g
化合物Z5d14.0g及び4-アミノ-3-メトキシ安息香酸10.0g（0.06モル）をジオキサン200mL及び水80mL中で懸濁させ、濃塩酸10mLと合わせ、40時間還流する。冷却時に生成した沈殿を吸引濾過し、水、ジオキサン及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量：化合物Z5（無色の結晶）13.9g
化合物、実施例88、194、229及び89を合成するために、最初に中間体化合物Z6を以下に記載されるように調製する。
【００５２】
【化１６】
2008509952.tif 000035
L-2-アミノ酪酸6.0g（0.06モル）を0.5M硫酸80mLに入れ、０℃で水15mL中の亜硝酸ナトリウム5.5g（0.08モル）と合わせる。その反応混合物を０℃で22時間撹拌し、硫酸アンモニウムと合わせ、濾過する。濾液をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z6a（黄色の油）6.0g
メタノール200mLを氷で冷却しながら塩化チオニル65.0mL（0.89モル）及びメタノール50mL中の化合物Z6a76.0gと連続して合わせる。その混合物を０℃で１時間、周囲温度で２時間撹拌し、次いでメタノール及び残っている塩化チオニルを真空で０℃で除く。
収量：化合物Z6b（黄色の油）40.0g
トリフルオロメタンスルホン酸無水物30.0mL（0.17モル）をジクロロメタン150mLに入れ、氷で冷却しながらジクロロメタン50mL中の化合物Z6b20.0g及びピリジン14.0mL（0.17モル）の溶液と１時間以内に合わせる。その混合物を周囲温度で２時間撹拌し、生成した塩を吸引濾過し、次いで水100mLで洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z6c（明黄色の油）42.0g
ジクロロメタン200mL中の化合物Z6c42.0gを氷で冷却しながらジクロロメタン400mL中のアニリン15.5mL（0.17モル）及びトリエチルアミン24.0mL（0.17モル）の溶液に１時間以内に滴下して添加する。その混合物を周囲温度で１時間、更に35℃で２時間撹拌する。その反応混合物を水洗し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させる。残っている残渣を蒸留（95-100℃、1x10-3ミリバール）により精製する。
収量：化合物Z6d（無色の油）14.0g
【００５３】
化合物Z6d14.0g及び炭酸カリウム16.0g（0.1モル）をアセトン100mL中で懸濁させ、10℃で2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン16.0g（0.08モル）と合わせる。その混合物を40℃で４時間撹拌し、生成した塩を吸引濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を酢酸エチル300mLに吸収させ、水洗する。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z6e（褐色の油）31.0g
化合物Z6e31.0gを氷酢酸200mLに溶解し、60℃で鉄粉末10gを回分添加し、その間に温度が85℃に上昇する。その混合物を60℃で更に１時間撹拌し、ケイソウ土により濾過し、蒸発させる。残渣をメタノールで抽出する。
収量：化合物Z6f（褐色の結晶）4.5g
-20℃で、鉱油中60％の分散液としての水素化ナトリウム0.6g（16ミリモル）をジメチルアセトアミド100mL中の化合物Z6f4.5g及びヨウ化メチル1.0mL（16ミリモル）の混合物に回分添加する。１時間後に、その反応混合物を水50mLと合わせ、蒸発させる。残渣を水200mLとともに撹拌し、沈殿を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄する。
収量：化合物Z6g（無色の結晶）4.5g
トルエン30mL中の化合物Z6g1.5g及びメチル4-アミノ-3-メトキシベンゾエート1.4g（８ミリモル）の懸濁液を2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル0.4g（0.6ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム(0)0.23g（0.3ミリモル）及び炭酸セシウム7.0g（21ミリモル）と合わせ、17時間還流する。その反応混合物をシリカゲルに適用し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール9:1）により精製する。
収量：化合物Z6h（黄色の結晶）1.7g
化合物Z6h1.7gをジオキサン50mLに溶解し、半濃塩酸15mLと合わせ、12時間還流する。冷却後に、生成した沈殿を吸引濾過する。
収量：化合物Z6（無色の固体）1.1g
化合物、実施例26、20、32、56、101、112、209を合成するために、最初に中間体化合物Z7を以下に記載されるように調製する。
【００５４】
【化１７】
2008509952.tif 000036
D-アラニンメチルエステルxHCl 50.0g（0.36モル）をジクロロメタン500mL及びアセトン35mL中で懸濁させ、酢酸ナトリウム30.0g（0.37モル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム80.0g（0.38モル）と合わせる。その混合物を12時間撹拌し、次いで10％の炭酸水素ナトリウム溶液400mLに注ぐ。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z7a（黄色の油）51.0g
水450mL中の化合物Z7a51.0gの懸濁液をジエチルエーテル450mL中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン80.0g（0.41モル）と合わせる。-5℃で、10％の炭酸水素カリウム溶液100mLを滴下して添加する。その反応混合物を３時間撹拌し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。
収量：化合物Z7b（黄色の油）74g
化合物Z7b18.6gを氷酢酸200mLに溶解し、60℃で鉄粉末20.0gを回分添加する。その混合物を60℃で２時間撹拌し、次いでセルロースにより吸引濾過する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び濃アンモニアで洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルから結晶化する。
収量：化合物Z7c（無色の結晶）9.8g
化合物Z7c17.0g及びヨウ化メチル7mL（0.1モル）をジメチルアセトアミド200mLに溶解し、-5℃で鉱油中60％の分散液としての水素化ナトリウム4.0g（0.1モル）と合わせる。その反応混合物を30分間撹拌し、次いで氷水300mLに注ぐ。生成した沈殿を吸引濾過し、石油エーテルで抽出する。
収量：化合物Z7d（ベージュ色の結晶）14.8g
化合物Z7d0.9g及び4-アミノ-3-メトキシ安息香酸1.5g（９ミリモル）を30分間にわたって210℃に加熱する。冷却後に、残渣を酢酸エチルで抽出し、得られた沈殿を吸引濾過する。
収量：化合物Z7（灰色の結晶）1.2g
下記の酸を、例えば、前記合成と同様にして調製する。
【００５５】
【化１８】
2008509952.tif 000037
【００５６】
アミノ成分L-R5の合成
下記のアミンを以下のようにして得る。
1,1-ジメチル-2-ジメチルアミノ-1-イル-エチルアミン及び1,1-ジメチル-2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン
【化１９】
2008509952.tif 000038
【００５７】
化合物を下記の文献に従って調製する：(a) S. Schuetzら, Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763、(b) V.M. Belikovら, Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216及び(c) E.B. Butler及びMcMillan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2978。
その他のアミンを上記文献に記載された様式から改良された様式で、以下のようにして調製する。
1,1-ジメチル-2-モルホリン-1-イル-エチルアミン
【化２０】
2008509952.tif 000039
【００５８】
モルホリン8.7mL及び2-ニトロプロパン9.3mLを取り、氷で冷却し、ホルムアルデヒド（37％）7.5mL及び0.5モル/LのNaOH溶液4mLを徐々に滴下して添加する（<10℃）。次いでその混合物を25℃で１時間、50℃で１時間撹拌する。その溶液を水及びエーテルで処理し、水相をエーテルで３回抽出する。合わせた有機相をNaSO4で乾燥させ、ジオキサン中のHCl（４モル/l）と合わせ、生成した沈殿を吸引濾過する。
収量：白色の粉末21.7g
その白色の粉末5gをメタノール80mLに溶解し、RaNi2gを添加し、40分間にわたって35℃及び3.5kg/cm2（50psi）で水素で処理する。これが1,1-ジメチル-2-モルホリン-1-イル-エチルアミン3.6gを生じた。
下記のアミンをこの方法と同様に調製する。
1,1-ジメチル-N-メチルピペラジン-1-イル-エチルアミン
【化２１】
2008509952.tif 000040
【００５９】
1,1-ジメチル-2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン
【化２２】
2008509952.tif 000041
【００６０】
1,3-ジモルホリン-2-アミノ-プロパン
【化２３】
2008509952.tif 000042
【００６１】
アルドリッチ製の1,3-ジモルホリン-2-ニトロプロパン5gをメタノール80mLに溶解し、RaNi2gを添加して5.5時間にわたって30℃及び3.5kg/cm2（50psi）で水素で処理する。1,3-ジモルホリン-2-アミノ-プロパン4.2gを得た。
4-アミノベンジルモルホリン
【化２４】
2008509952.tif 000043
【００６２】
このアミンの調製が下記の文献に記載されている：S. Mitsuruら, J. Med. Chem. 2000, 43, 2049-2063。
4-アミノ-1-テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イル-ピペリジン
【化２５】
2008509952.tif 000044
【００６３】
4-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノピペリジン20g（100ミリモル）をCH2Cl2 250mLに溶解し、12時間にわたって室温でテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン10g（100ミリモル）及びNaBH(OAc)3 42g（200ミリモル）とともに撹拌する。次いでその混合物を水及び炭酸カリウムと合わせ、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をCH2Cl2 200mLに溶解し、12時間にわたって室温でトリフルオロ酢酸100mLとともに撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をCHCl3に吸収させ、再度蒸発により濃縮し、次いでアセトンに吸収させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈殿させる。収量：14.3g（56％）
シス-及びトランス-4-モルホリノ-シクロヘキシルアミン
【化２６】
2008509952.tif 000045
【００６４】
ジベンジル-4-モルホリノ-シクロヘキシルアミン
4-ジベンジルシクロヘキサノン3.9g（30ミリモル）をCH2Cl2 100mLに溶解し、12時間にわたって室温でモルホリン3.9g（45ミリモル）及びNaBH(OAc)3 9.5g（45ミリモル）とともに撹拌する。次いでその混合物を水及び炭酸カリウムと合わせ、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル約20mL；約500mLの酢酸エチル90/メタノール10＋１％の濃アンモニア）により精製する。所望の画分を真空で蒸発させる。収量：シス-異性体6.6g（60％）及びトランス-異性体2g（18％）。
また、トランス-ジベンジル-4-モルホリノ-シクロヘキシルアミンを以下のように調製し得る。
4-ジベンジルシクロヘキサノン33g（112ミリモル）をMeOH300mLに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩17.4g（250ミリモル）と合わせ、60℃で４時間撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、水500mL及び炭酸カリウム50gと合わせ、ジクロロメタン300mLで２回抽出する。有機相を乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣を石油エーテルから結晶化し、EtOH1.5Lに溶解し、70℃に加熱する。ナトリウム166gを回分式で添加し、ナトリウムが溶解するまでその混合物を還流する。溶媒を真空で除き、残渣を水100mLと合わせ、エーテル400mLで２回抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、真空で蒸発させ、カラム（シリカゲル約1.5L；約2Lの酢酸エチル80/メタノール20＋２％の濃アンモニア）を使用してトランス異性体を単離する。収量：12.6g（41.2％）
【００６５】
トランス-1-アミノ-4-ジベンジルアミノシクロヘキサン6.8g（23ミリモル）をDMF90mLに溶解し、８時間にわたって100℃で2,2'-ジクロロエチルエーテル5mL（42ミリモル）及び炭酸カリウム5gとともに撹拌する。冷却後に、その混合物を水30mLと合わせ、沈殿した結晶を吸引濾過し、短いカラム（シリカゲル約20mL、酢酸エチル約100mL）により精製する。残渣をメタノール及び濃HClから二塩酸塩として結晶化する。収量：7.3g（72.4％）
トランス-4-モルホリノ-シクロヘキシルアミン
トランス-ジベンジル-4-モルホリノ-シクロヘキシルアミン7.2g（16.4ミリモル）をMeOH100mLに溶解し、30-50℃でPd/C（10％）1.4gで水素化する。溶媒を真空で除き、残渣をエタノール及び濃HClから結晶化する。収量：3.9g（93％）
シス異性体を同様に調製し得る。
シス-及びトランス-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミン
【化２７】
2008509952.tif 000046
【００６６】
トランス-ジベンジル-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミン
トランス-1-アミノ-4-ジベンジルアミノシクロヘキサン（実施例２を参照のこと）2.0g（6.8ミリモル）をDMF50mLに溶解し、48時間にわたって室温で1,5-ジブロモペンタン1.6g（７ミリモル）及び炭酸カリウム2gとともに撹拌する。その混合物を冷却し、水と合わせ、ジクロロメタン100mLで２回抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をカラム（シリカゲル約100mL、約500mLの酢酸エチル80/メタノール20＋１％の濃アンモニア）により精製する。所望の画分を真空で蒸発させ、石油エーテルから結晶化する。収量：1.2g（49％）
トランス-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミン
トランス-ジベンジル-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミン1.7g（4.8ミリモル）をMeOH35mLに溶解し、20℃でPd/C（10％）350mgで水素化する。溶媒を真空で除き、残渣をエタノール及び濃HClから結晶化する。収量：1.1g（78％）
シス異性体を同様に調製し得る。
シス-及びトランス-4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
【化２８】
2008509952.tif 000047
【００６７】
4-ジベンジルシクロヘキサノン4.1g（25.3ミリモル）をジクロロメタン50mLに溶解し、12時間にわたって室温でN-フェニルピペラジン7.4g（25.3ミリモル）及びNaBH(OAc)3 7.4g（35ミリモル）とともに撹拌する。次いでその混合物を水及び炭酸カリウムと合わせ、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル80/メタノール20＋0.5％の濃アンモニア）で精製する。収量：シス-異性体1.7g（15.8％）及びトランス-異性体0.27g（2.5％）
トランス-4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
トランス-ジベンジル-〔4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル〕-アミン270mg（0.61ミリモル）をMeOH5mLに溶解し、20-30℃でPd/C（10％）40mgで水素化する。溶媒を真空で除き、残渣をエタノール及び濃HClから結晶化する。収量：110mg（69％）
シス異性体を同様に調製し得る。
シス-及びトランス-4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
【化２９】
2008509952.tif 000048
【００６８】
4-ジベンジルシクロヘキサノン9.8g（33.4ミリモル）をジクロロメタン100mLに溶解し、12時間にわたって室温でN-シクロプロピルメチルピペラジン5.6g（40ミリモル）及びNaBH(OAc)3 8.5g（40ミリモル）とともに撹拌する。次いでその混合物を水及び炭酸カリウムと合わせ、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル約50mL、約3Lの酢酸エチル95/メタノール５＋0.25％の濃アンモニア）で精製する。所望の画分を真空で蒸発させる。速く溶離するシス化合物が酢酸エチルから結晶化する。トランス化合物をエタノール＋濃HClから結晶化する。収量：シス-異性体8.5g（61％）及びトランス-異性体2.2g（13％）
シス-4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
シス-ジベンジル-〔4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル〕-アミン8.5g（20ミリモル）をMeOH170mLに溶解し、30-50℃でPd/C（10％）1.7gで水素化する。溶媒を真空で除き、残渣をエタノール及び濃HClから結晶化する。収量：4.4g（91％）
トランス-異性体を同様に調製し得る。
【００６９】
実施例の合成
実施例152
化合物Z10 0.15g、TBTU0.14g、DIPEA0.13mLをジクロロメタンに溶解し、25℃で20分間撹拌する。次いで1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジン90μLを添加し、その混合物を25℃で更に２時間撹拌する。次いでその溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出する。生成物を有機相への石油エーテル、エーテル及び酢酸エチルの添加により沈殿させる。収量：ベージュ色の固体0.16g
実施例164
化合物Z10 0.10g、TBTU0.1g、DIPEA0.08mLをジクロロメタン4mLに溶解し、25℃で20分間撹拌する。次いでジメチルアミノプロピルアミン44μLを添加し、その混合物を25℃で更に２時間撹拌する。次いでその溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出する。生成物を有機相への石油エーテル、エーテル及び酢酸エチルの添加により沈殿させる。収量：黄色の固体0.08g
実施例242
化合物Z10 0.15g、TBTU0.14g、DIPEA0.13mLをジクロロメタン5mLに溶解し、25℃で20分間撹拌する。次いで1-(2-アミノエチル)ピペリジン75μLを添加し、その混合物を25℃で更に２時間撹拌する。次いでその溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出する。生成物を有機相への石油エーテル、エーテル及び酢酸エチルの添加により沈殿させる。収量：黄色の固体0.14g
実施例188
化合物Z2 0.1g、TBTU0.09g、DIPEA0.05mLをジクロロメタン15mLに溶解し、25℃で20分間撹拌する。次いで1-メチル-4-アミノピペリジン33mgを添加し、その混合物を25℃で更に３時間撹拌する。その溶液を水20mLで抽出し、次いで真空で乾燥させる。生成物をエーテルから結晶化する。収量：白色の結晶0.047g
実施例203
化合物Z2 0.1g、TBTU0.09g、DIPEA0.5mLをジクロロメタン15mLに溶解し、25℃で30分間撹拌する。次いで4-アミノ-1-ベンジルピペリジン50mgを添加し、その混合物を25℃で更に３時間撹拌する。その溶液を水20mLで抽出し、次いで真空で蒸発させる。次いで残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、単離した生成物をエーテルから結晶化する。収量：白色の結晶0.015g
【００７０】
実施例94
化合物Z1 0.17g、TBTU0.19g、DIPEA0.11mLをジクロロメタン50mLに溶解し、25℃で30分間撹拌する。次いで1-メチル-4-アミノピペリジン63mgを添加し、その混合物を25℃で更に17時間撹拌する。水50mL及び炭酸カリウム1gをその溶液に添加し、相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、次いで真空で蒸発させる。次いで生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物をエーテルを使用して結晶化する。収量：白色の結晶0.1g
実施例95
化合物Z1 0.17g、TBTU0.19g、DIPEA0.11mLをジクロロメタン50mLに溶解し、25℃で30分間撹拌する。次いでエキソ-3-β-アミノ-トロパン77mgを添加し、その混合物を25℃で更に17時間撹拌する。水50mL及び炭酸カリウム1gをその溶液に添加し、相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、次いで真空で蒸発させる。次いで生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製し、精製した生成物をエーテルを使用して結晶化する。収量：白色の結晶0.03g
実施例46
化合物Z3 0.15g、TBTU0.12g、DIPEA0.12mLをジクロロメタン5mLに溶解し、25℃で30分間撹拌する。次いで1-メチル-4-アミノピペリジン50mgを添加し、その混合物を25℃で更に2.5時間撹拌する。次いでその溶液を水で抽出し、次いで蒸発させる。残渣を温かい酢酸エチルに溶解し、エーテル及び石油エーテルを使用して結晶化する。収量：白色の結晶0.025g
実施例80
化合物Z8 0.2g、TBTU0.2g、DIPEA0.1mLをジクロロメタン10mLに溶解し、25℃で30分間撹拌する。次いで1-メチル-4-アミノピペリジン100mgを添加し、その混合物を25℃で更に17時間撹拌する。次いでその溶液を希薄な炭酸カリウム溶液で抽出し、蒸発させる。エーテルを使用して残渣を結晶化する。収量：白色の結晶0.12g
【００７１】
実施例190
化合物Z8 0.2g、TBTU0.2g、DIPEA0.3mLをジクロロメタン5mLに溶解し、その混合物を25℃で１時間撹拌する。次いで4-アミノ-1-ベンジルピペリジン0.13gを添加し、その混合物を25℃で更に１時間撹拌する。次いでその溶液を塩化メチレン10mLで希釈し、水20mLで抽出する。次いで生成物をシリカゲルで精製し、酢酸エチル及びエーテルにより結晶化する。収量：化合物Z8 0.23g
ベンジルアミンZ8 0.23gをメタノール10mLに溶解し、Pd/C50mgと合わせ、３バールで３時間にわたって25℃で水素化する。石油エーテル及び酢酸エチルの添加により、白色の結晶を得る。これらをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル及びエーテルを使用して結晶化する。収量：白色の結晶0.075g
実施例196
化合物Z10 0.1g、TBTU0.09g、DIPEA0.3mLをジクロロメタン4mLに溶解し、25℃で20分間撹拌する。次いで1,1-ジメチル-N-メチルピペラジン-1-イル-エチルアミン67mgを添加し、その混合物を25℃で更に２時間撹拌する。次いでその溶液をジクロロメタンで希釈し、水で抽出する。次いでそれをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、残渣をアセトンに溶解し、エーテル性HClと合わせ、生成した沈殿を単離する。収量：明黄色の固体0.09g
実施例166
化合物Z10 0.1g、TBTU0.11g、DIPEA0.14mLをジメチルホルムアミド2mLに溶解し、50℃で３時間撹拌する。次いで4-モルホリノメチルフェニルアミン55mgを添加する。次いでその反応液を17時間以内に周囲温度に冷却する。次いでジメチルホルムアミドを真空で除き、残渣をジクロロメタンに吸収させ、水で抽出する。次いでそれをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、生成物を酢酸エチル及びエーテルから結晶化する。収量：黄色の結晶0.06g
【００７２】
実施例81
化合物Z4 0.2g、TBTU0.2g、DIPEA0.1mLをジクロロメタン10mLに溶解し、25℃で30分間撹拌する。次いで1-メチル-4-アミノピペリジン0.1gを添加し、その混合物を25℃で更に17時間撹拌する。次いでその溶液を炭酸カリウム水溶液で抽出し、次いで蒸発させる。エーテルを使用して生成物を結晶化する。収量：白色の結晶0.16g
実施例162
化合物Z5 0.1g、TBTU0.07g、DIPEA0.15mLをジクロロメタン5mLに溶解し、25℃で20分間撹拌する。次いで1-メチル-4-アミノピペリジン0.04gを添加し、その混合物を25℃で更に２時間撹拌する。次いでその溶液をジクロロメタン15mLで希釈し、水20mLで抽出する。残渣をMeOH及びアセトンに溶解し、エーテル性HCl 1mLと合わせ、蒸発させる。エーテル、酢酸エチル及び少量のMeOHを使用して結晶性生成物を得る。収量：白色の結晶0.1g
実施例88
化合物Z6 0.1g、TBTU0.12g、DIPEA0.12mLをジクロロメタン10mLに溶解し、25℃で30分間撹拌する。次いで1-メチル-4-アミノピペリジン0.04gを添加し、その混合物を25℃で更に２時間撹拌する。次いでその溶液をジクロロメタン10mLで希釈し、水10mLで抽出する。酢酸エチル、エーテル及び石油エーテルを使用して結晶性生成物を得る。収量：白色の結晶0.6g
実施例89
化合物Z6 0.1g、TBTU0.08g、DIPEA0.08mLをジクロロメタン10mLに溶解し、25℃で30分間撹拌する。次いでN,N-ジメチルネオペンタンジアミン37μLを添加し、その混合物を25℃で更に２時間撹拌する。次いでその溶液をジクロロメタン10mLで希釈し、水10mLで抽出する。次いで生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、エーテル及び石油エーテルを使用して結晶化する。収量：白色の結晶0.005g
実施例26
化合物Z7 0.15g、TBTU0.16g、DIPEA1mLをジクロロメタン5mLに溶解し、25℃で30分間撹拌する。次いで4-モルホリノシクロヘキシルアミン0.1gを添加し、その混合物を25℃で更に17時間撹拌する。次いで残渣を10％の炭酸カリウム溶液10mLと合わせ、沈殿を単離し、水洗する。次いでそれをジクロロメタンに溶解し、再度蒸発させる。生成物を酢酸エチルを使用して結晶化する。収量：白色の結晶0.1g
【００７３】
実施例９
化合物Z9 150mg及びシス-4-モルホリノ-シクロヘキシルアミン93mgをジクロロメタン5mLに溶解し、12時間にわたって室温でTBTU160mg及びDIPEA1mLとともに撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を10％の炭酸カリウム溶液10mLと合わせる。沈殿を吸引濾過し、水洗し、ジクロロメタンに吸収させ、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣を酢酸エチルから結晶化する。収量：82.0mg
実施例16
化合物Z8 150mg及びトランス-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミン73mgをジクロロメタン5mLに溶解し、12時間にわたって室温でTBTU160mg（0.50ミリモル）及びDIPEA1mLとともに撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を10％の炭酸カリウム溶液10mLと合わせる。沈殿を吸引濾過し、水洗し、ジクロロメタンに吸収させ、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣を酢酸エチルから結晶化する。収量：87.0mg
実施例37
化合物Z9 100mg及び3-アミノ-1-エチル-ピロリジン42mgをジクロロメタン10mLに溶解し、12時間にわたって室温でTBTU90mg及びDIPEA0.5mLとともに撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を10％の炭酸カリウム溶液10mLと合わせる。沈殿を吸引濾過し、水洗し、ジクロロメタンに吸収させ、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣を酢酸エチル／石油エーテルから結晶化する。収量：24.0mg
【００７４】
実施例120
化合物Z11 100mg及び4-アミノ-1-テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イル-ピペリジン73mgをジクロロメタン10mLに溶解し、これを１時間にわたって室温でTBTU90mg及びDIPEA0.5mLとともに撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を10％の炭酸カリウム溶液10mLと合わせる。沈殿を吸引濾過し、水洗し、ジクロロメタンに吸収させ、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣を酢酸エチル／石油エーテルから結晶化する。収量：89mg
実施例212
化合物Z5 150mg及びトランス-4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン（塩酸塩として）150mgをジクロロメタン5mLに溶解し、２時間にわたって室温でTBTU160mg及びDIPEA2mLとともに撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を10％の炭酸カリウム溶液10mLと合わせる。沈殿を吸引濾過し、水洗し、ジクロロメタンに吸収させ、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をカラム（シリカゲル20mL、300mLの酢酸エチル90/メタノール10＋２％の濃アンモニア）により精製する。所望の画分を真空で蒸発させ、酢酸エチルから結晶化する。収量：140mg
実施例232
化合物Z11 390mg及びトランス-4-(4-t-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン240mgをNMP2.5mLに溶解し、２時間にわたって室温でTBTU482mg及びトリエチルアミン1mLとともに撹拌する。次いでその混合物を水100mL及び炭酸カリウム200mgと合わせ、沈殿を吸引濾過し、水洗し、シリカゲルカラムにより精製する。適当な画分を真空で蒸発させ、ジクロロメタン2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLと合わせ、室温で２時間撹拌し、再度水100ml及び炭酸カリウム200mgと合わせ、沈殿を吸引濾過し、水洗する。次いで沈殿をシリカゲルカラムにより精製する。所望の画分を真空で蒸発させ、残渣をエタノール及び濃塩酸から結晶化する。収量：95mg
【００７５】
実施例213
実施例232の化合物60mgを酢酸エチル10mLに溶解し、30分間にわたって室温で無水酢酸1mL及びトリエチルアミン1mLとともに撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を水及びアンモニアと合わせ、沈殿した結晶を吸引濾過し、水及び少量の冷アセトンで洗浄する。収量：40mg
実施例218
化合物Z9 1.2g及び1,4-ジオキサスピロ〔4.5〕デカ-8-イルアミン0.5gをジクロロメタン20mLに溶解し、12時間にわたって室温でTBTU1.28g及びトリエチルアミン4mLとともに撹拌する。次いで水50mL及び炭酸カリウム0.5gを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣を酢酸エチルから結晶化し、1N塩酸25mL及びメタノール20mLと合わせ、50℃で30分間撹拌する。メタノールを真空で除き、沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。残渣をジクロロメタン20mLに吸収させ、12時間にわたって室温でチオモルホリン0.5g及びNaBH(OAc)3 0.5gとともに撹拌する。次いでその混合物を水及び炭酸カリウムと合わせ、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルカラムで精製する。所望の画分を真空で蒸発させ、塩酸塩をエーテル性HClで沈殿させる。収量：トランス-異性体86mg；無定形の粉末
実施例187
ジクロロメタン5mL中の化合物Z3 200mgをジイソプロピルエチルアミン0.1mL及びTBTU180mgと合わせ、30分間撹拌する。次いで4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン191mgを添加し、その混合物を一夜撹拌する。その反応混合物を水と合わせ、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール100:7）により精製する。
収量：128mg（明黄色の結晶）
とりわけ、表１にリストした式(I)の化合物を前記方法と同様にして得てもよい。
表１中に使用した略号X1、X2、X3、X4及びX5は夫々の場合に相当する基R1、R2、R3、R4及びL-R5に代えて表にリストされた一般式中の位置への結合を表す。
【００７６】
【表１】
2008509952.tif 000049
【００７７】
【表２】
2008509952.tif 000050
【００７８】
【表３】
2008509952.tif 000051
【００７９】
【表４】
2008509952.tif 000052
【００８０】
【表５】
2008509952.tif 000053
【００８１】
【表６】
2008509952.tif 000054
【００８２】
【表７】
2008509952.tif 000055
【００８３】
【表８】
2008509952.tif 000056
【００８４】
【表９】
2008509952.tif 000057
【００８５】
【表１０】
2008509952.tif 000058
【００８６】
【表１１】
2008509952.tif 000059
【００８７】
【表１２】
2008509952.tif 000060
【００８８】
【表１３】
2008509952.tif 000061
【００８９】
【表１４】
2008509952.tif 000062
【００９０】
【表１５】
2008509952.tif 000063
【００９１】
【表１６】
2008509952.tif 000064
【００９２】
【表１７】
2008509952.tif 000065
【００９３】
【表１８】
2008509952.tif 000066
【００９４】
【表１９】
2008509952.tif 000067
【００９５】
【表２０】
2008509952.tif 000068
【００９６】
【表２１】
2008509952.tif 000069
【００９７】
【表２２】
2008509952.tif 000070
【００９８】
【表２３】
2008509952.tif 000071
【００９９】
【表２４】
2008509952.tif 000072
【０１００】
【表２５】
2008509952.tif 000073
【０１０１】
【表２６】
2008509952.tif 000074
【０１０２】
【表２７】
2008509952.tif 000075
【０１０３】
【表２８】
2008509952.tif 000076
【０１０４】
【表２９】
2008509952.tif 000077
【０１０５】
【表３０】
2008509952.tif 000078
【０１０６】
【表３１】
2008509952.tif 000079
【０１０７】
【表３２】
2008509952.tif 000080
【０１０８】
【表３３】
2008509952.tif 000081
【０１０９】
【表３４】
2008509952.tif 000082
【０１１０】
【表３５】
2008509952.tif 000083
【０１１１】
【表３６】
2008509952.tif 000084
【０１１２】
【表３７】
2008509952.tif 000085
【０１１３】
【表３８】
2008509952.tif 000086
【０１１４】
【表３９】
2008509952.tif 000087
【０１１５】
【表４０】
2008509952.tif 000088
【０１１６】
【表４１】
2008509952.tif 000089
【０１１７】
【表４２】
2008509952.tif 000090
【０１１８】
【表４３】
2008509952.tif 000091
【０１１９】
【表４４】
2008509952.tif 000092
【０１２０】
【表４５】
2008509952.tif 000093
【０１２１】
【表４６】
2008509952.tif 000094
【０１２２】
【表４７】
2008509952.tif 000095
【０１２３】
【表４８】
2008509952.tif 000096
【０１２４】
【表４９】
2008509952.tif 000097
【０１２５】
【表５０】
2008509952.tif 000098
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】酸／酸の混合物対活性物質のモル比に関する使用に供される溶液のpHの依存性を示す。ここでの活性物質は4-〔〔(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル〕アミノ〕-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミド（表１からの実施例46）である。
【図１】
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【国際調査報告】
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