(57)【要約】  本発明の目的は、式(I)の化合物、それらの医薬的に許容され得る塩、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体及びラセミ体、上記化合物の調製、それらを含む医薬及びそれらの製造、並びに癌のような疾患の制御または予防における上記化合物の使用である。
2008500298.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008500298.tif 000011
（式中、
R1はハロゲン化アルコキシ；ハロゲン化アルキルスルファニル；ハロゲン化アルキル；またはハロゲンであり；
R2は水素またはハロゲンであり;
R3は水素またはアルキルであり；
Wは-S-；-S(O)-または-S(O)2-である）
及び医薬的に許容され得るそれらの全ての塩。
【請求項２】
R3が水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R3がアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり；
R2が水素であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
1-[2-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルファニル)-エチル]1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；及び
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R1がハロゲン化アルキル；またはハロゲンであり；及びR2が水素またはフッ素であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R1がハロゲン化アルキルであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
1-[2-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝- ベンジルスルファニル) -エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3 ] トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；及び
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R1がハロゲンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
1-[2-(4-｛2-[2-(4--クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；及び
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Wが-S-であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Wが-S(O)-であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Wが-S(O)2-であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉの化合物の製造方法であって、
(a)式Vの化合物
【化２】
2008500298.tif 000012
（式中、R3及びWは、請求項１の式Ｉで定義した意味を有する）を式IVの化合物
【化３】
2008500298.tif 000013
（式中、R1及びR2は、請求項１の式Ｉで定義した意味を有する）と反応させて、それぞれの式Iの化合物を得て；
(b)前記式Ｉの化合物を該反応混合物から単離し、そして
(c)所望されるならば、医薬的に許容され得る塩に変換する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物を、医薬的に許容され得る賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１７】
腫瘍成長を阻害するための請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
癌を治療するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
腫瘍成長の阻害に相当する医薬を製造するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のチオエーテル誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物及びそれらの製品、並びに医薬活性剤としてのそれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ(PTK)は、多様なタンパク質におけるチロシル残基のリン酸化を触媒し、細胞成長及び分化の調節に関与する(Wilks等., Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2；Chan, A. C.,及びShaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。かかるPTKは、受容体チロシンキナーゼ(例えば、EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)及び非受容体チロシンキナーゼ(例えば、src、lck)に分割することができる。多くの腫瘍遺伝子は、細胞の形質転換を引き起こし得る異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることが知られている(Yarden,Y., 及び Ullrich,A.,Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen等., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt.13)。更に、正常なガン原遺伝子のチロシンキナーゼの過剰な発現は、増殖性疾患をもたらし得る。
【０００３】
HER-2及びEGFR(HER-1)のようなHER-ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、例えば乳癌、消化管癌(結腸、直腸または胃癌)、白血病及び卵巣、気管支及び膵臓の癌のような通常のヒトの癌において頻繁に異常発現することが公知である。高レベルのこれらの受容体は、不良な予後及び治療に対する応答と相関する(Wright, C.,等., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類のガン細胞の成長の選択的阻害剤として有用であると認識されてきた。従って、いくつかの低分子化合物及びモノクローナル抗体は、多様な型の癌を治療するための臨床試験にある(Baselga, J., 及び Hammond, L.A.,Oncology 63 Suppl.1)(2002)6-16；Ranson,M.,及びSliwkowski,M.X., Oncology 63 (suppl.1)(2002) 17-24)。
【０００５】
いくつかの置換されたオキサゾール類は当業界において公知である。WO 98/03505、EP 1270571、WO 01/77107、WO 03/031442及びWO 03/059907は、チロシンキナーゼ阻害剤として関連のある複素環式化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、いくつかを挙げると、増強した活性、減少した毒性、よりよい溶解性及び改善した薬物動態プロファイル等の改善した治療特質を有する新規化合物の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式Ｉの化合物、
【化１】
2008500298.tif 000003
式中R1は、ハロゲン化アルコキシ；ハロゲン化アルキルスルファニル；ハロゲン化アルキル；またはハロゲンであり；
R2は水素またはハロゲンであり；
R3は水素またはアルキルであり；
Wは-S-；-S(O)-または-S(O)2-であり；
及び全ての医薬的に許容され得るそれらの塩類に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の化合物は、HER-シグナル伝達経路の阻害剤としての活性を示し、それによって抗-増殖性活性を有する。本発明の目的は、式Iの化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体及びラセミ化合物、上記化合物の調製、それらを含む医薬及びそれらの製品、並びに特に一般的なヒトの癌といった上記のような疾病と疾患（例えば、乳癌、消化管癌、結腸、直腸または胃癌、白血病及び卵巣、気管支及び膵臓癌）の制御または予防における、或いは対応する医薬の製造における上記化合物の使用である。
【０００９】
本明細書において使用される用語、"アルキル"は、1〜4個、好適には1または2個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。
【００１０】
本明細書において使用される用語"ハロゲン化アルキル"とは、上記に定義したようなアルキル基が１つまたは数個のハロゲン原子、好適にはフッ素または塩素、特にフッ素で置換されるアルキル基を意味する。例えばトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル等、好適にはトリフルオロメチルである。
【００１１】
本明細書において使用される用語"フッ素化アルキル"とは、上記に定義したようなアルキルが１つまたはいくつかのフッ素原子で置換されるアルキル基を意味する。例えばトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル等であり、好適にはトリフルオロメチルである。
【００１２】
本明細書において使用される用語"ハロゲン化アルコキシ"とは、上記に定義したようなハロゲン化アルキル基が酸素原子を介して結合したハロゲン化アルキル基を意味する。例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ等であり、好適にはトリフルオロメトキシである。
【００１３】
本明細書において使用される用語"ハロゲン化アルキルスルファニル"とは、上記に定義したようなハロゲン化アルキル基が硫黄原子を介して結合したハロゲン化アルキル基を意味する。例えば、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、2,2,2-トリフルオロエチルスルファニル、ペルフルオロエチルスルファニル等であり、好適にはトリフルオロメチルスルファニルである。
【００１４】
式ＩのR1における好適な置換基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、塩素及びトリフルオロメチルである。
【００１５】
好適な態様では、R1において用いられる用語"ハロゲン"とは、フッ素または塩素、好適には塩素を意味し、且つR2において用いられる用語"ハロゲン"とは、フッ素または塩素、好適にはフッ素を意味する。
【００１６】
上記の好適な態様のより特定な態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定な態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００１７】
HER-2及びEGFR(HER-1)等のHER-ファミリーの受容体チロシンキナーゼを言及する場合に、本明細書において使用される頭字語"HER"は、ヒト表皮性受容体を言い、そして頭字語"EGFR"は、表皮性成長因子受容体を言う。
【００１８】
質量分析(MS)に関して本明細書において使用される用語"ESI+"は陽性エレクトロスプレーイオン化型を言い、そして用語"API+"は陽性大気圧イオン化型を言う。
【００１９】
本発明に係る化合物は、それらの医薬的に許容され得る塩類の形態で存在し得る。用語"医薬的に許容され得る塩"とは、慣用的な酸付加塩を言い、式Iの化合物の生物学的有効性及び特質を保持し、且つ適宜非毒性の有機酸または無機酸から形成される。代表的な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸から誘導されるもの、並びにp-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸から誘導されるものを含む。医薬化合物(即ち、薬)の塩への化学修飾は、薬学者に周知の技術であり、改善した化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性が得られる。例えばBastin, R.J.,等., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照。
【００２０】
p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及び塩酸により形成される医薬的に許容され得る塩類が好適である。
【００２１】
他の好適な態様では、式IのR2は、好適には水素またはフッ素である。
【００２２】
上記の好適な態様のより特定な態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００２３】
好適な態様は、R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００２４】
他の好適な態様は、R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００２５】
上記の好適な態様のより特定な態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００２６】
好適な態様は、R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルである式Ｉの化合物である。
【００２７】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００２８】
好適な態様は、R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり:そしてR2が水素である、式Ｉの化合物である。
【００２９】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００３０】
好適な態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり；及び
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００３１】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり；
R2が水素であり;そして
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００３２】
かかる化合物は、例えば以下のものである：
1-[2-(4-｛2[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；及び1-[2-(4-｛2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００３３】
本発明の好適な態様は以下の化合物である：
1-[2-(4-｛ 2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００３４】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００３５】
他の好適な態様では、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり；そして
R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００３６】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００３７】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり；
R2が水素であり；そして
R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００３８】
上記の好適な態様のより特定な態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００３９】
他の好適な態様は、R1がハロゲン化アルコキシである、式Ｉの化合物である。
【００４０】
上記の好適な態様のより特定な態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００４１】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルコキシであり；そして
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００４２】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００４３】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルコキシであり；そして
R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４４】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００４５】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルコキシであり；
R2が水素であり;そして
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００４６】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００４７】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルコキシであり；そして
R2が水素であり;
R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４８】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール；及び
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００４９】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(0)2-である。
【００５０】
他の好適な態様は、R1がハロゲン化アルキルスルファニルである、式Ｉの化合物である。
【００５１】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００５２】
更に他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルキルスルファニルであり;そして
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００５３】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定な態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００５４】
更に他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルキルスルファニルであり;そして
R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５５】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００５６】
更に本発明の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルキル；またはハロゲン；そして
R2が水素またはフッ素である、式Ｉの化合物。
【００５７】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００５８】
更に本発明の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルキル；またはハロゲンであり；
R2が水素またはフッ素であり;そして
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００５９】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(0)2-である。
【００６０】
更に本発明の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルキル;またはハロゲンであり；
R2が水素またはフッ素であり；そして
R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００６１】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００６２】
他の好適な態様は、R1がハロゲン化アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００６３】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００６４】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルキルであり；そして
R3が水素である、式Ｉの化合物。
【００６５】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(0)2-である。
【００６６】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルキルであり；
R2が水素であり;そして
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００６７】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００６８】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００６９】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルキルであり;
R2がフッ素であり；そして
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００７０】
かかる化合物は例えば以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００７１】
本発明の好適な態様は、以下の化合物である：
1-[2-(4-｛2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝- フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００７２】
本発明の他の好適な態様は、以下の化合物である：
1-[2-(4-｛2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００７３】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００７４】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルキルであり;そして
R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００７５】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００７６】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルキルであり;
R2が水素であり;そして
R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００７７】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(0)2-である。
【００７８】
他の好適な態様は、
R1がハロゲン化アルキルであり；
R2がフッ素であり;そして
R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００７９】
かかる化合物は例えば以下の化合物である：
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルファニル)-エチル]1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；及び
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００８０】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００８１】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００８２】
他の好適な態様は、R1がハロゲンである式Ｉの化合物である。
【００８３】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００８４】
他の好適な態様は、
R1がハロゲンであり;そして
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００８５】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００８６】
他の好適な態様は、
R1がハロゲンであり；
R2が水素であり;そして
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００８７】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００８８】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００８９】
他の好適な態様は、
R1はハロゲンであり;
R2がフッ素であり;そして
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００９０】
かかる化合物は例えば以下のものである：
1-[2-(4-｛2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール及び
1-[2-(4-｛2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００９１】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００９２】
他の好適な態様は、
R1がハロゲンであり；そして
R2がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００９３】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００９４】
他の好適な態様は、
R1がハロゲンであり；
R2が水素であり;そして
R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００９５】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００９６】
他の好適な態様は、
R1がハロゲンであり；
R2がフッ素であり;そして
R3がアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００９７】
かかる化合物は例えば以下のものである：
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル] -オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2メチル-フェニルメタンスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；及び
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００９８】
上記の好適な態様のより特定の態様は、Wが-S-である。上記の好適な態様の他の特定の態様は、Wが-S(O)-である。上記の好適な態様の更に特定の態様は、Wが-S(O)2-である。
【００９９】
本発明の更に他の態様は、Wが-S-である、式Ｉの化合物である。
【０１００】
本発明の更に他の態様は、
R3が水素であり;そして
Wが-S-である、式Ｉの化合物である。
【０１０１】
本発明の更に他の態様は、
R3がアルキルであり；そして
Wが-S-である、式Ｉの化合物である。
【０１０２】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり;そして
Wが-S-である、式Ｉの化合物である。
【０１０３】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり;
R3が水素であり;そして
Wが-S-である、式Ｉの化合物である。
【０１０４】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり;
R3がアルキルであり；そして
Wが-S-である、式Ｉの化合物である。
【０１０５】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルキル;またはハロゲンであり；
R2が水素またはフッ素であり;そして
Wが-S-である、式Ｉの化合物である。
【０１０６】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルキル;またはハロゲンであり；
R2が水素またはフッ素であり;
R3が水素であり;そして
Wが-S-である、式Ｉの化合物である。
【０１０７】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルキル；特にフッ素化アルキルであり；
R2が水素またはフッ素であり;
R3が水素であり;そして
Wが-S-である、式Ｉの化合物である。
【０１０８】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルキルであり；
R2が水素またはフッ素であり;
R3がアルキルであり；そして
Wが-S-である、式Ｉの化合物である。
【０１０９】
本発明の更に他の態様は、Wが-S(O)-である式Ｉの化合物である。
【０１１０】
本発明の更に他の態様は、
R3が水素であり;そして
Wは-S(O)-である、式Ｉの化合物である。
【０１１１】
本発明の更に他の態様は、
R3がアルキルであり；そして
Wが-S(O)-である、式Ｉの化合物である。
【０１１２】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり;そして
Wが-S(O)-である、式Ｉの化合物である。
【０１１３】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり;
R3が水素であり;そして
Wが-S(O)-である、式Ｉの化合物である。
【０１１４】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり;
R2がアルキルであり；そして
Wが-S(O)-である、式Ｉの化合物である。
【０１１５】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルキル；またはハロゲンであり；
R2が水素またはフッ素であり;そして
Wが-S(O)-である、式Ｉの化合物である。
【０１１６】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルキル;またはハロゲンであり；
R2が水素またはフッ素であり;
R3が水素であり;そして
Wが-S(O)-である、式Ｉの化合物である。
【０１１７】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルキル；特にフッ素化アルキルであり；
R2が水素またはフッ素であり;
R3が水素であり;そして
Wが-S(O)-である、式Ｉの化合物。
【０１１８】
本発明の更に他の態様は、
R1はハロゲン化アルキルであり;
R2が水素またはフッ素であり;
R3がアルキルであり；そして
Wが-S(O)-である、式Ｉの化合物である。
【０１１９】
本発明の更に他の態様は、Wが-S(O)2-である、式Ｉの化合物である。
【０１２０】
本発明の更に他の態様は、
R3が水素であり;そして
Wが-S(0)2-である、式Ｉの化合物である。
【０１２１】
本発明の更に他の態様は、
R3がアルキルであり；そして
Wが-S(O)2-である、式Ｉの化合物である。
【０１２２】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり；そして
Wが-S(0)2-である、式Ｉの化合物である。
【０１２３】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ；またはハロゲン化アルキルスルファニルであり;
R3が水素であり;そして
Wが-S(0)2-である、式Ｉの化合物である。
【０１２４】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルコキシ;またはハロゲン化アルキルスルファニルであり;
R3がアルキルであり；そして
Wが-S(O)2-である、式Ｉの化合物である。
【０１２５】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルキル；またはハロゲンであり；
R2が水素またはフッ素であり;そして
Wが-S(O)2-である、式Ｉの化合物である。
【０１２６】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルキル;またはハロゲンであり；
R2が水素またはフッ素であり;
R3が水素であり;そして
Wが-S(0)2-である、式Ｉの化合物である。
【０１２７】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルキル；特にフッ素化アルキルであり;
R2が水素またはフッ素であり;
R3が水素であり;そして
Wが-S(O)2-である、式Ｉの化合物である。
【０１２８】
本発明の更に他の態様は、
R1がハロゲン化アルキルであり；
R2が水素またはフッ素であり；
R3がアルキルであり；そして
Wが-S(O)2-である、式Ｉの化合物である。
【０１２９】
本発明の更に他の態様は、式Ｉの化合物の製造方法に関し、
(a)式Vの化合物
【化２】
2008500298.tif 000004
（式中、R3とWは上記式Ｉで与えられた意味を有する）を、式IVの化合物
【化３】
2008500298.tif 000005
（式中、R1とR2はそれぞれ上記式Ｉの化合物で与えられた意味を有する）と反応させて；
(b)前記式Ｉの化合物を該反応混合物から単離し、そして
(c)所望されるならば、医薬的に許容され得る塩に変換する。
【０１３０】
Wが-S-；-S(O)-または-S(O)2-である一般式Ｉの誘導体、または医薬的に許容され得るそれらの塩は、当業者によって化学的に関連した化合物の調製に適していると知られている任意の方法によって調製され得る。かかる方法は、式Ｉのチオエーテル誘導体、または医薬的に許容され得るそれらの塩類を調製するために使用する場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下に示すスキームＩの例によって説明される。ここで特に断りのない限り、R1、R2及びWは上記に示した意味を有する。必須の出発原料は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。かかる出発原料の調製は、付随する実施例で説明される。或いは必須の出発原料は、有機化学の通常の当業者に、それらの説明された方法と類似の方法によっても得ることができる。
【０１３１】
【化４】
2008500298.tif 000006
【０１３２】
式Ｉの化合物を合成するための好適な方法は、スキームＩにおいて説明され、そして対応のベンズアルデヒド式Iaから出発し、式中のR1とR2は上記の式Ｉにおいて与えたような意味を有する。反応の順番の第一のステップは、マロン酸との Knoevenagel 縮合及び同時に起こる脱炭酸であり、式IIのアクリル酸を産する。当該反応は、典型的にピリジン、N-メチルピロリドン(NMP)、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)及びそれらの混合物のような溶媒中で、140℃までの温度で実施する。典型的に使用される塩基は、ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【０１３３】
得られた式IIのアクリル酸は、当業者にとって標準的な方法によって、それらに対応する式III のアミドへ変換される。例えば、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物のような溶媒中で、-30℃から40℃に変化する温度で、塩化オキサリルによって式IIの中のカルボキシル基を活性化することによる。アンモニアの付加は、式III の前記アミドを産する。
【０１３４】
式IVの塩化物は、一般的な公知の方法またはそれらの改良方法によって合成することができる。式III のアミドと1,3-ジクロロアセトンを、縮合/脱水の手順にかけ、式IVの化合物を産する。この種の反応のための典型的な溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。所望されるならば、当該反応は、溶媒が存在しない条件下で実行することができる。当該反応温度は、50℃から150℃に変えてよい。
【０１３５】
Wが-S-；-S(O)-または-S(O)2-である式Ｉの誘導体は、当業者に周知の反応、例えばスキームＩにかかる式Ｖの化合物の式IVの化合物によるアルキル化によによって得ることができる。典型的にアルキル化は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのような溶媒中で、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下で実施される。本発明の典型的な塩基は、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、50℃から150℃に変えてよい。
【０１３６】
式Ｖのフェノール性の中間体は、
a)式VIの化合物を式VIIの化合物と反応し
【化５】
2008500298.tif 000007
（式中R3は上記の意味を有し、そして
Aは後に定義するような適切な保護基を意味し、
Xはチオール基を意味し、そして
Yは後に定義するような適切な離脱基を意味する）、対応するチオエーテルを産し、 
b)チオエーテルを任意に酸化し、スルホキシドまたはスルホンを産し、そして
c)その後、保護基Aを除去する、ことにより調製され得る。
【０１３７】
式VIの化合物と式VIIの化合物の反応は、当業界において周知である。典型的に、かかるアルキル化反応は、DMF、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのような溶媒中で実施され得る。この反応のための典型的な塩基は、炭酸アルカリ、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、20℃から150℃に変えてよい。他の好適なアルカリ化の手順は、ケトンのような溶媒中で塩基として炭酸アルカリを使用する。例えば、還流温度、ブタノン中で炭酸セシウム、または室温、DMF中で水素化ナトリウムを使用する。適切な離脱基Yは、アルキル化反応において典型的に使用されるものであり、且つ当業者に周知のものである。かかる離脱基の例は、とりわけハロゲンのアニオン、特にヨウ化物、臭化物または塩化物、p-トルエンスルホン酸塩(トシラート)、メタンスルホン酸塩(メシラート)、トリフルオロメタンスルホン酸塩(トリフラート)またはアジド基である。
【０１３８】
上記のヒドロキシ保護基Aは、当業者に公知の慣用の保護基である。例えば、tert-ブトキシカルボニル(boc)、プロペン-3-イル(アリル)、トリフェニルメチル(トリチル)及びシリル基、例えばtert-ブチル-ジメチル-シリル、トリイソプロピル-シリルである。
【０１３９】
ヘテロ原子上の保護基の除去は、かかる基の性質に依存する。典型例は、例えば還流条件下のテトラヒドロフラン(THF)中の水性ギ酸による酸性条件下でのトリチル基の除去、または室温でのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸によるtert-ブトキシカルボニル基の除去、または室温での水性THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムによる置換されたシリル基の除去である。アリル基は、アリル-受容体、例えば1,3-ジメチルバルビツール酸のようなアリル-受容体の存在中において、触媒量のパラジウム錯体（例えば、Pd(PPh3)4ジクロロメタン）により基質を処理することによって円滑に除去することができる。 
【０１４０】
式Vの化合物は新規であり、且つ本発明の対象でもある。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、１つまたはいくつかのキラル中心を含むことができ、そしてラセミ体または任意に活性な形態で存在することができる。ラセミ体は公知方法によりエナンチオマーに分離することができる。例えば、結晶化によって分離することができるジアステレオマーの塩は、任意に活性な酸、例えばD-またはL-カンファースルホン酸との反応によってラセミ混合物から形成される。或いはエナンチオマーの分離は、商業的に入手できるキラルHPLC-相におけるクロマトグラフィーを用いることによっても達成することができる。
【０１４２】
式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、有用な薬理学的特質を有する。前記化合物がHER-シグナル伝達経路を阻害し、そして抗-増殖活性を示すことが見出された。つまり本発明の化合物は、HER-2及びEGFR(HER-1)のようなHER-ファミリーの受容体チロシンキナーゼの公知の過剰発現による疾患の治療及び／または予防、特に上記の疾病の治療及び／または予防に有用である。HER-シグナル伝達経路阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の生物学的アッセイによって実証される：
【０１４３】
Calu-3腫瘍細胞株におけるHER-2リン酸化の阻害
ウェルごとに2x105個のCalu-3(ATTC HTB-55)細胞を12-ウェルプレートに播種した。4日後に細胞をDulbecco's改変イーグル培地(DMEM)/0.5% Fetal Calf Serum (FCS)/1%グルタミン中で16時間飢餓させた。この16時間の間、当該化合物の最終濃度が1μM、且つDMSOの最終容積が0.5％であるように細胞をジメチルスルホキシド(DMSO)の中で試験化合物の溶液と共に培養した。以後、細胞を1%Triton(商標)X-100、10%グリセロール、1mMエチレングリコール-ビス(2- アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-四酢酸(EGTA)、1.5mM MgCl2、150mM NaCl、50mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)緩衝剤pH7.5、1mMフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、10μg/mL アプロチニン(ウシの肺から得られ、精製した天然タンパク質)及び0.4mm オルトバナジウム酸塩(Na3V04)を含む溶解緩衝液中に溶解した。細胞溶解物をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS PAGE)で分析し、そしてニトロセルロース膜へ移した後、HER-2中のpY1248(ヒト表皮性受容体2のリン酸化チロシン残基1248)を特異的に認識する抗体によって検出した。POD (ペルオキシダーゼ、Biorad, Munich,独から入手可能)シグナルに結合した抗ウサギ抗体との培養後、化学発光(ECL, Amersham)によって検出した。HER-2リン酸化の阻害は、DMSOのみで処理されるコントロールのパーセンテージとして算出される。阻害パーセンテージは、以下の式によって算出した：
阻害％＝100−(試験サンプルのリン酸化-HER2-シグナル *100/リン酸化-HER2-シグナルDMSO-コントロール)。
【０１４４】
全ての化合物によるHER-2-リン酸化の重要な阻害を検出し、それは表１に示す化合物によって例示される。ここで使用される参照化合物は、1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールである(実施例4、p.88, WO01/77107)。
【表１】
2008500298.tif 000008
【０１４５】
腫瘍阻害におけるin vivoアッセイ：
原発腫瘍を作り出すために、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、Calu-3 (ATTC HTB-55)またはA549(ATTC CCL-185))細胞(100μlの容積にある4-5.0x106)を雌SCID ベージュ (重篤な組合せた免疫欠陥/ベージュマウス、Charles River, Sulzfeld, 独から入手可能)またはBALB/cヌード(BALB/cヌード天然突然変異マウス(ホモ接合体)Taconic Europe, Ry,デンマークから入手可能)マウスの左脇腹に皮下注射する。細胞を実験で使用する前にin vitroで溶かして、伸ばす。マウスは、細胞注入後14-21日に処置群に割り当てる。群分けのために(一群n＝10-15マウス)、動物を無作為化し、1群約100-150mm3の類似の平均原発腫瘍容積を得る。試験化合物は、1日１回、7.5%ゼラチン0.22% NaCIの中の懸濁物として、実際の体重を基に、10ml/kgの投与量で経口投与する。処置は病期(staging)後、１日から開始し、20-50日の試験最終日まで実施する。皮下の原発腫瘍は、週に２回、無作為化前から、電子カリパスを用いて二次元（長さと幅）を測定する。原発腫瘍の容積は、式：V[mm3]＝(長さ[mm]×幅[mm]×幅[mm])/2を用いて計算する。更に全ての動物の体重は、少なくとも週に２回記録する。最終的に、試験終了時には、腫瘍は広がり且つ重量を増す。
【０１４６】
本発明にかかる化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、例えば医薬組成物の形態にあるように、医薬として使用することができる。医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセル及びソフトゼラチンカプセル、液剤、エマルションまたは懸濁物の形態のように経口で投与することができる。しかしながらこれらの投与は、更に例えば坐剤の形態のような直腸、または例えば注射液の形態のような非経口でも効果的であり得る。
【０１４７】
上記の医薬組成物は、本発明にかかる化合物を医薬的に不活性な、無機または有機担体により処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルのための担体に使用することができる。ソフトゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、ソフトゼラチンカプセルの場合のように、活性物質の性質に依存して、担体がないことが普通に要求される。液剤及びシロップ剤を保護するために適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤のために適切な担体は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂質、半液体または液体ポリオール等である。
【０１４８】
医薬組成物は、防腐剤、溶解剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を更に含むことができる。それらは他の医薬的に有用な物質を更に含むことができる。
【０１４９】
医薬組成物は、例えば以下を含む：
a)錠剤(湿式顆粒)：
【表２】
2008500298.tif 000009
【０１５０】
製造手順：
1. 品目1,2,3及び4を混合し、精製水と共に粒化する。
2. その粒を50℃で乾燥させる。
3. 適切な粉砕装備を通して粒を圧縮する。
4. 品目5を加え、3分間混合し；適切なプレス上で圧縮する。
【０１５１】
b)カプセル剤：
【表３】
2008500298.tif 000010
【０１５２】
製造手順：
1. 品目1,2及び3を適切なミキサーの中で30分間混合する。
2. 品目4及び5を加えて、3分間混合する。
3. 適切なカプセル中に充填する。
【０１５３】
c)微小懸濁物
1. 特注のチューブGL 25,4 cmに4.0 gのガラスビーズを量る(チューブの半分をビーズで充填)。
2. 50 mgの化合物を加え、spatulumとボルテックスにより分散させる。
3. 2 mlのゼラチン溶液を加え(重量ビーズ：ゼラチン溶液＝2：1)ボルテックスする。
4. 光保護のためにアルミホイル中でキャップ及びラップする。
5. 粉砕のためにカウンターバランスを調製する。
6. Retsch mill中で4時間、20/sで撹拌する (いくつかの物質では24時間まで 30/sで撹拌する)。
7. フィルターホルダー上に２層のフィルター(100μm)を有するビーズから懸濁物を抽出し、400g、2分間、遠心分離によって受容バイアルへ結合する。
8. 抽出物を計測シリンダーへ移動させる。
9. 最終の量に達するまで、または抽出物が透明になるまで、少量を繰り返し洗浄する(ここでは1 mlずつ)。
10. 最終の量までゼラチンを充填して均質化する。
【０１５４】
上記の調製では、式Iの化合物を、粒子径1〜10μmの微小懸濁物で産する。当該懸濁物は、経口適用に適し、上記のin vivoアッセイにおいて使用することができる。
【０１５５】
本発明の化合物またはそれらを含む医薬、または医薬的に許容され得るそれらの塩及び治療的に不活性な担体は、それらを生産するための方法としての本発明の目的でもあり、１つ以上の本発明の化合物及び/または医薬的に許容され得る塩、並びに所望されるならば１つ以上の他の治療的に有用な物質を、１つ以上の治療的に不活性な担体と一緒に生薬中にもたらすことを含んで成る。
【０１５６】
本発明によれば、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、疾病の制御または予防において有用である。それらのHER-シグナル伝達経路阻害及びそれらの抗増殖活性に基づき、前記化合物は、ヒトまたは動物におけるガンのような疾患の治療のため、及び対応の医薬の製造のために有用である。用法用量は、投与方法、種、年齢及び/または個体の健康状態等の多様な要因に依存する。
【０１５７】
本発明の他の態様は、１つ以上の式Ｉの化合物を医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物である。
【０１５８】
本発明の更に他の態様は、腫瘍成長を阻害するための前記医薬組成物である。
【０１５９】
本発明の更に他の態様は、癌を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
【０１６０】
本発明の更に他の態様は、腫瘍成長を阻害するための対応の医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用である。
【０１６１】
以下の実施例及び参考文献は、添付の特許請求の範囲で発表された本発明の真の範囲の理解を助けるために提供される。本発明の精神から逸脱せずに発表された手順の中での改変が可能であることが理解される。
【実施例１】
【０１６２】
1-[2-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3 ]トリアゾール
【０１６３】
5.00 g(3.80 ml、26.3 mmol)の4-トリフルオロメトキシ-ベンズアルデヒド、3.10 g(30.0 mmol)のマロン酸、0.26 g(3.0 mmol)のピペリジン及び15.0 mlのピリジンの混合物を二酸化炭素発達が止まるまで還流温度で保持した(3時間)。室温に冷却後、反応混合物を50 gの氷と15 mlの6N HCIの上に注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥させた。収量：5.20 g (85%)の3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸。
【０１６４】
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ= 6.57 (d, 1H, 2-H), 7.40 (d, 2H,3'-/5'-H), 7.62 (d, 1H, 3-H), 7.84 (d, 2H,2'-/6'-H), 12.5 (br, 1H, COOH)。
【０１６５】
30.0 mlのテトラヒドロフランと0.3 mlのN, N-ジメチルホルムアミド中の4.90 g (21.1 mmol)の3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸の懸濁物へ、5.0 mlのテトラヒドロフラン中の2.70 ml(32.0 mmol)の塩化オキサリルの溶液を、0℃、10分以内で滴下付加した。0-5℃で、30分間攪拌し、その後室温で２時間継続して攪拌した。得られた溶液を0-5℃で再び攪拌し、その後、15分以内で、75 mlの25％水性アンモニア溶液へ付加した。30分間攪拌した後、沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、そして40℃で、真空中で乾燥させた。収量：4.48 g(92%)の3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド。
【０１６６】
MS: M = 232.2(API+)
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ= 6.63 (d, 1H 2-H), 7.16 (br, 1H, NH), 7.42(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.45 (d, 1H, 3-H), 7.58 (br, 1H, NH), 7.70 (d, 2H, 2'-/6'-H)。
【０１６７】
4.28 g(18.5 mmol)の3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド、2.80 g (22.2 mmol)のジクロロアセトン及び30.0 mlのトルエンを、水分離機(Dean-Stark trap)の使用による水の除去を継続しながら、還流温度で16時間保持した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した(溶出液:ヘプタン/酢酸エチル20：1)。生産物を含む全てのフラクションを10 mlの容積に濃縮し、そして結晶化物をフィルターにより単離し、冷ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させた。収量：1.75 g (31%)の4クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール。
【０１６８】
MS：M＝304.2(API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝4.71 (s, 2H, CH2CI), 7.21 (d, 1H, =CH), 7.40(d, 2H, Ar-H), 7.58 (d, 1H, =CH), 7.87 (d, 2H, Ar-H), 8.19 (s, 1H, オキサゾール)。
【０１６９】
7 mlのN, N-ジメチルホルムアミド中の294 mg(1.25 mmol)の4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルファニルメチル)-フェノールの溶液を32 mg(1.25 mmol)の水素化ナトリウムで処理し、そして室温で15分間攪拌し、その後、380 mg(1.25 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、そして一晩継続して攪拌した。20 mlの水を付加した後、沈殿物を単離し、水、温メタノール、及びエーテルで十分に洗浄し、真空中、40℃で乾燥させた。収量：435 mg (69％)の1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【０１７０】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ＝2.87 (t, 2H, CH2-CH2-N), 3.66 (s, 2H, CH2-Ph), 4.55 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.01 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.00 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.21(d, 1H, =CH), 7.25(d, 2H, 2’-, 6’-H), 7.40(d, 2H, Ar-H), 7.57(d, 1H, =CH), 7.73(s, 1H, トリアゾール), 7.87(d, 2H, Ar-H), 8.12(s, 1H, トリアゾール), 8.22(s, 1H, 5-H オキサゾール)。
【実施例２】
【０１７１】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１７２】
8ｍLのメタノール中の101mg(0.20mmnol)の1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝ベンジルスルファニル)エチル]-1H-[1,2,3]トリゾールの溶液に、4mlの水に溶解した369 mg(0.60 mmol)のオキソンを20分かけて滴下付加した。室温で攪拌しながら24時間経過したら、揮発物を蒸留し、残渣をジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル／メタノール２５：１でのシリカからの溶出は、63 mg(59％)の標題の化合物を白色の固体として提供した。
【０１７３】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ＝3.70 (t, 2H, CH2-CH2-N), 4.43 (s, 2H, CH2-Ph), 4.81 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.04 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.08 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.21(d, 1H, =CH), 7.32(d, 2H, 2’-, 6’-H), 7.40(d, 2H, Ar-OCF3), 7.57(d, 1H, =CH), 7.75(s, 1H, トリアゾール), 7.87(d, 2H, Ar-OCF3), 8.18(s, 1H, トリアゾール), 8.24(s, 1H, 5-H オキサゾール)。
【実施例３】
【０１７４】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１７５】
-30℃で、8mlのジクロロメタン中の、101mg(0.20 mmol)の1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールへ、2mlの酢酸エチルに溶解した54mg(0.24 mmol)の3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸を20分かけて滴下付加した。-30℃で撹拌しながら１時間したら、当該混合物を一晩かけて暖め、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後水で洗浄し、乾燥し蒸発させた。酢酸エチル/メタノール9：1でのシリカからの溶出は、77 mg(74％)の標題の化合物をオフホワイトの固体として提供した。
【０１７６】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ= 3.12 (クインテット, 1H,CH2-CH2-N), 3.34 (クインテット, 1H,CH2-CH2-N), 3.96 (d, 1H, CH2-Ph), 4.14 (d, 1H,CH2-Ph), 4.79 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.03 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.05 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.21 (d, 1H, =CH), 7.25 (d, 2H, 2'-, 6'-H), 7.40 (d, 2H, Ar-H), 7.57 (d, 1H, =CH), 7.75 (s, 1H, トリアゾール), 7.87 (d, 2H, Ar-H), 8.17 (s, 1H, トリアゾール), 8.23 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例４】
【０１７７】
1-[2-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１７８】
5.42 g (26.3 mmol)の4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンズアルデヒド、3.12 g (30.0 mmol)のマロン酸、0.26 g (3.0 mmol)のピペリジン及び12.0 mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素の発達が終わるまで還流温度で保持した(5時間)。室温に冷却後、反応混合物を50 gの氷と15 mlの6NのHCIの上に注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、そして乾燥させた。収量：5.90 g(90％)の3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリル酸。
【０１７９】
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ= 6.65 (d, 1H, 2-H), 7.63 (d, 1H, 3-H), 7.74 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12.7 (br, 1H, COOH)。
【０１８０】
30.0 mlのテトラヒドロフランと0.3 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の5.24 g (21.1 mmol)の3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリル酸の懸濁物へ、5.0 mlのテトラヒドロフラン中の2.70 ml(32.0 mmol)の塩化オキサリルの溶液を、0℃で20分間、滴下付加した。0-5℃で30分間攪拌し、その後、室温で3時間攪拌した。得られた溶液を0-5℃に再び冷却し、その後、15分以内に100 mlの25％水性アンモニウム溶液に付加した。有機溶媒を蒸発させた後、200 mlの水を付加し、そして当該溶液を冷却した。沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、そして真空中、40℃で乾燥させた。収量：4.62 g (89％)の3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリルアミド。
【０１８１】
MS: M = 248.2(API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO :δ= 6.72 (d, 1H, 2-H), 7.21 (br, 1H, NH), 7.46(d, 1H, 3-H), 7.62(br, 1H, NH), 7.73 (dd, 4H, Ar-H)。
【０１８２】
4.45 g (18.0 mmol)の3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリル酸、2.80 g (22.2 mmol)の1,3-ジクロロアセトン、及び50.0 mlのトルエンを、水分離器(Dean-Stark trap)の使用による水の除去を継続しながら、還流温度で40時間保持した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル1：1)。製品を含む全てのフラクションを10 mlの容積まで濃縮し、そして結晶化物をろ過により単離し、冷ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させた。収量2.02 g (35％)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール。
【０１８３】
MS: M =320.1(API+)
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO):δ= 4.71 (s, 2H, CH2CI), 7.30 (d, 1H, =CH), 7.59(d, 1H, =CH), 7.74 (d, 2H, Ar-H), 7.89 (d, 2H, Ar-H), 8.21(s, 1H, オキサゾール)。
【０１８４】
25 mlのエタノール中の19.6 g (107.3 mmol)の1-アリルオキシ-4-クロロメチル-ベンゼン(Coolen, H.K.A.C.,等., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 114 (1995) 381-386 )及び8.99 g(118 mmol)のチオ尿素の混合物を7時間還流し、その後、一晩冷却し、蒸発させて、そして残渣をエタノールで洗浄した。
【０１８５】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ= 4.46 (s, 2H, CH2S), 4.56 (d, 2H, OCH2-ビニル), 5.26 (d, 1H, =CH2), 5.38 (d, 1H, =CH2), 6.03 (m, 1H, CH=CH2), 6.95 (d, 2H, 3-H/5- H), 7.35 (d, 2H, 2-H/6-H), 9.24 (br, 4H, NH2)。
【０１８６】
得られたisothiuronium chlorideを加熱し、25 mlのエタノールと7.5 mlの25%アンモニアで2時間還流し、その後、蒸発させて、5 mlの6N HCI と酢酸エチルに分割した。有機相を乾燥させて、13.65 g (71%)の(4-アリルオキシ-フェニル) -メタンチオールをほぼ無色のオイルとなるまで蒸発した。
【０１８７】
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO)：δ= 2.75 (s, 1H, SH), 3.68 (s, 2H, CH2SH), 4.54(d, 2H, OCH2-ビニル), 5.24 (d, 1H, =CH2), 5.38 (d, 1H,=CH2), 6.03 (m, 1H, CH=CH2), 6.88 (d, 2H, 3-H/5-H), 7.15 (d, 2H, 2-H/6-H)。
【０１８８】
150 ml のジクロロメタン中の12.90 g (66.3 mmol)のトルエン-4-スルホニルクロライド、8.12 g (80.2 mmol)のトリエチルアミン、及び2.03 g(16.6 mmol)の4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジンの溶液へ、-10℃で、150 mlのジクロロメタン中の7.5 g (66.3 mmol)の2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタノールの溶液を滴下し、そして-4℃で一晩継続して攪拌した。170 gの氷、280 mlの水、及び170 mlのジクロロメタンを付加した後、3.9 mlの濃HCIを付加した。激しく攪拌し、その後、有機層を迅速に分離し、分離した有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。
【０１８９】
収量：15.3 g (86％)のトルエン-4-スルホン酸2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチルエステル。
【０１９０】
125 mlのN,Nジメチルホルムアミド中の13.0 g (50.5 mmol)の(4-アリルオキシ-フェニル)-メタンチオール及び13.5 g(50.5 mmol)のトルエン-4-スルホン酸2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチルエステルの混合物へ、アルゴン下、-30℃で、2.42 g(101 mmol)の水素化ナトリウムを付加した。混合物を室温まで暖めて、アルゴン下で12時間攪拌した。100 mlの水でクエンチ後、当該混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。シリカ上での精製は、酢酸エチル/ヘプタン1：1での溶出後、12.0 g(86%)の1-[2-(4-アリルオキシ-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールをわずかに黄色のオイルとして産した。
【０１９１】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) : δ= 2.86 (t, 2H, SCH2-CH2-トリアゾール), 3.65 (s, 2H, SCH2Ph), 4.54 (m, 4H,CH2-トリアゾール, OCH2-ビニル), 5.24(d, 1H,=CH2), 5.38 (d, 1H, =CH2), 6.03 (m, 1H, CH=CH2), 6.51 (d, 2H, 3-H/5-H), 6.99 (d, 2H, 2-H/6-H), 7.73 (s, 1H, トリアゾール), 8.12 (s, 1H, トリアゾール)。
【０１９２】
150 mlのジクロロメタン中の1.90 g (6.9 mmol)の1-[2-(4-アリルオキシ-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液へ、-30℃で、40 mlの酢酸エチル中の1.86 g (8.3 mmol)の3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸の溶液を滴下付加し、 継続して1時間攪拌した。当該混合物を一晩暖めて、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その後、水で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。酢酸エチル/メタノール5：1によるシリカからの溶出は、1.25 g (62％)の1-[2-(4-アリルオキシ-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを白色の固体として提供した。
【０１９３】
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ= 3.11 (m, 1H, CH2-CH2-トリアゾール), 3.32 (m, 1H, CH2-CH2-トリアゾール), 3.94 (d, 1H, SCH2Ph), 4.12(d, 1H, SCH2Ph), 4.56 (m, 2H,CH2-トリアゾール), 4.56 (m, 2H, OCH2-ビニル), 5.25 (d, 1H,=CH2), 5.38 (d, 1H, =CH2), 6.03 (m, 1H, CH=CH2), 6.94 (d, 2H, 3-H/5-H), 7.22 (d, 2H, 2-H/6-H), 7.74(s, 1H, トリアゾール), 8.16 (s, 1H, トリアゾール)。
【０１９４】
600 ml ジクロロメタン中の28.46 g (0.182 mol)の1,3-ジメチル-ピリミジン-2,4,6-トリオン 及び1.81 g (1.57 mmol)のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムの溶液へ、17.70 g (60.75 mmol)の1-[2-(4-アリルオキシ-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-lH-[l,2,3]トリアゾールの溶液を滴下付加し、そして6時間、45℃で継続して攪拌した。それを一晩かけて冷却した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で３回抽出し、その後、水性相をpH１に調節して、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を乾燥及び蒸発させて、12.6 g (83％)の4-(2-[1,2,3]トリアゾール- 1-イル-エタンスルフィニルメチル)-フェノールを白色の固体として産した。
【０１９５】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) : δ= 3.10 (dt, 1H, CH2-CH2-トリアゾール), 3.29 (dt, 1H, CH2-CH2-トリアゾール), 3.90(d, 1H, SCH2Ph), 4.06(d, 1H, SCH2Ph), 4.78 (m, 2H, CH2-トリアゾール), 6.75 (d, 2H, 3-H/5-H), 7.11 (d, 2H, 2-H/6-H), 7.75(s, 1H, トリアゾール), 8.17(s, 1H, トリアゾール), 9.50 (s, 1H, OH)。
【０１９６】
600 ml ジクロロメタン中の17.0 g (109 mmol)の1,3-ジメチル-ピリジン-2,4,6-トリオン及び1.15 g (0.99 mmol)のトテラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムの溶液へ、200 ml ジクロロメタン中の10.0 g (36.3 mmol)の1-[2-(4-アリルオキシ- ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液を滴下付加し、そして攪拌を45℃で5時間継続した。それを一晩かけて冷却した。反応混合物を500 mlの炭酸水素ナトリウム溶液、500 mlの水で３回洗浄し、そして水性相を200 mlのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相を乾燥、蒸発させ、そしてシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し(酢酸エチル/n-ヘプタン 3：1)、5.78 g (68％)の4-(2-[1,2,3]トリアゾール-l-イル-エタンスルファニルメチル)-フェノールを白色の固体として産した。
【０１９７】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ= 2.85 (t, 2H, SCH2-CH2-トリアゾール), 3.60 (s, 2H, SCH2Ph), 4.53 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 6.70 (d, 2H, 3-H/5-H), 7.10 (d, 2H, 2-H/6-H), 7.73 (s, 1H, トリアゾール), 8.1l(s, 1H, トリアゾール), 9.35 (s, 1H, OH)。
【０１９８】
10 mlのブタノン中の0.158 g(0.63 mmol)の4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルフィニルメチル)-フェノール及び0.124 g(0.38 mmol)の炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間攪拌し、その後、0.25 g(0.63 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-スルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び0.105 g(0.63 mmol)のヨウ化カリウムを付加し、そして60℃で２日間継続して攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルと水で分割した後、有機相を1 N NaOHで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮し、シリカ上で精製した。酢酸エチル／メタノール9：1での溶出は、0.081 g(24％)の1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを、融点182-184℃の白色固体として産した。
【０１９９】
MS: M = 534.9 (ESI+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):δ= 3.13 (dt, 1H, CH2-CH2-N), 3.35 (dt, 1H, CH2-CH2-N), 3.96(d, 1H, CH2-Ar), 4.14 (d, 1H, CH2-Ar), 4.79 (m, 2H, CH2-トリアゾール), 5.04 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.05 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.26 (d, 2H, 2'-,6'-H), 7.31(d, 1H, =CH), 7.59(d, 1H, =CH), 7.74 (d, 2H, Ar-SCF3), 7.75 (s, 1H, トリアゾール), 7.88(d, 2H, Ar-SCF3), 8.17 (s, 1H, トリアゾール), 8.26(s, 1H, オキサゾール)。
【実施例５】
【０２００】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２０１】
10.0 g(7.68 ml, 58.1 mmol)の4-ジフルオロメトキシ-ベンズアルデヒド、6.65 g(63.9 mmol)のマロン酸、0.21 g(2.50 mmol)のピペリジン及び50 mlのピリジンの混合物を二酸化炭素の発達が止まるまで還流温度で保持した(3時間)。室温に冷却後、反応混合物を、200 gの氷と100 mlの6N HCI上に注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥させた。収量：8.8 g (71％)の3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸。
【０２０２】
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ= 6.51(d, 1H, 2-H), 7.21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.32(t, 1H, OCHF2), 7.59(d, 1H, 3-H), 7.77 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12.4 (br, 1H, COOH)
【０２０３】
60.0 ml テトラヒドロフラン中の8.70 g(40.6 mmol)の3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸、及び0.6 mlのN,N-ジメチルホルムアミドの懸濁物へ、10 mlのテトラヒドロフラン中の5.14 ml(60.9 mmol)の塩化オキサリルの溶液を、0℃で10分以内に滴下付加した。0-5℃で30分間、その後室温で2時間攪拌を継続した。得られた溶液を0-5℃に再び冷却し、そして15分以内に150 mlの25％の水性アンモニア溶液に付加した。分離しているオイルを収集し、そして30分間、水と一緒に攪拌した。沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、そして真空中、40℃で乾燥させた。収量：4.7 g (54％)の3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド。
【０２０４】
MS: M= 214.2 (API+)。
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) :δ= 6.57 (d, 1H, 2-H), 7.10 (br, 1H, NH), 7.21(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.29 (t, 1H, CHF2), 7.45 (d, 1H, 3-H), 7.53(br, 1H, NH), 7.63 (d, 2H, 2'-/6'-H)。
【０２０５】
4.50 g(21.1 mmol)の3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド、3.20 g (25.2 mmol)のジクロロアセトン、及び45 mlのトルエンを、水分離器(Dean-Stark trap)の使用により水を継続除去しながら、22時間還流温度で保持した。真空で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテルとともに攪拌し、沈殿物(いくらか残存している出発原料)を吸出し、そして乾燥物へ、濾液を蒸発させた。残渣をヘプタンで３回抽出し、ヘプタンフラクションを蒸発させ、そして残渣を真空中で乾燥させた。収量：1.0 g(16％)の4- クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール。
【０２０６】
MS: M = 286.2(API+)
1H-NMR (400MHz. D6-DMSO) :δ= 4.70 (s, 2H, CH2CI, 7.14 (d, 1H, =CH), 7.22(d, 2H, Ar-H), 7.31 (t, 1H, OCHF2), 7.54 (d, 1H, =CH), 7.80 (d, 2H, Ar-H), 8.17 (s,１H, オキサゾール)。
【０２０７】
4 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の126 mg(0.50 mmol)の4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルフィニルメチル)-フェノールの溶液を、0℃で14 mg(0.55 mmol)の水素化ナトリウムで処理し、そしてその温度で30分間攪拌し、その後、143 mg(0.50 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、そして室温で一晩中、継続して攪拌した。8 mlの水を付加した後、沈殿物を単離し、水で十分に洗浄し、そしてシリカで精製した。酢酸エチル/メタノール(0〜20%)による溶出は、123 mg (33％)の1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル] -1H-[1,2,3]トリアゾールをベージュの固体として産した。
【０２０８】
MS: M = 501.4 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ= 3.12(dt, 1H, CH2-CH2-N), 3.34 (dt, 1H, CH2CH2-N), 3.96 (d, 1H,CH2-Ar), 4.13 (d, 1H, CH2-Ar), 4.79 (m, 2H, CH2-トリアゾール), 5.02 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.05 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.15(d, 1H, =CH), 7.21 (d, 2H, 2'-, 6'-H), 7.25 (d, 2H, Ar-OCHF2), 7.40 (d, 1H, CHF2), 7.53 (d, 1H, =CH), 7.75(s, 1H, トリアゾール), 7.80 (d, 2H, Ar-OCHF2), 8.17 (s, 1H, トリアゾール), 8.21 (s, 1H, オキサゾール)。
【実施例６】
【０２０９】
1-[2-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２１０】
4 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の150 mg (0.64 mmol)の4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルファニルメチル)フェノールの溶液を、18 mg (0.64 mmol)の水素化ナトリウムで処理し、そして室温で15分間攪拌し、その後、184 mg(0.64 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、そして継続して一晩攪拌した。13 mlの水を付加した後、沈殿物を単離し、水で十分に洗浄し、メタノールとエーテルで希釈し、そして真空中、40℃で乾燥させた。収量：210 mg (67％)の1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル] -オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【０２１１】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):δ= 2.87 (t, 2H, CH2-CH2-N), 3.66 (s, 2H, CH2-Ph), 4.55 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.02 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.00 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.25(d, 2H, 2'-, 6'-H), 7.33(d, 1H, =CH), 7.62 (d, 1H, =CH), 7.73 (s, 1H, トリアゾール), 7.76(d, 2H, Ar-CF3), 7.95 (d, 2H, Ar-CF3), 8.12 (s, 1H, トリアゾール), 8.25 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例７】
【０２１２】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２１３】
5.0 g(3.55 ml, 26.0 mmol)の2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド、3.10 g(29.8 mmol)のマロン酸、0.26 g(0.30 ml, 3.0 mmol)のピペリジン及び15 mlのピリジンの混合物を、二酸化炭素の発達が止まるまで還流温度で保持した(3時間)。室温へ冷却後、反応混合物を300 gの氷と100 mlの6N HCI上に注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、そしてn-ヘプタンで２回洗浄し、乾燥させた。収量：5.2 g (85％)の3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸。
【０２１４】
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ= 6.73 (d, J = 16.1 Hz, 1H, 2-H), 7.63(d, 1H, 5'- H), 7.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H, 3-H), 7.76(d, 1H, 3'-H), 8.07 (dd, 1H, 6'-H), 12.8(br, 1H, COOH)。
【０２１５】
30.0 ml テトラヒドロフラン中の5.00 g(21.4 mmol)の3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸及び0.2 ml N, N-ジメチルホルムアミドの懸濁物へ、10 mlのテトラヒドロフラン中の3.60 ml(28.0 mmol)の塩化オキサリルの溶液を、0℃で10分以内に滴下付加した。攪拌を0-5℃で30分間継続し、その後、室温で2時間継続した。得られた溶液を0-5℃で再び冷却し、その後、15分以内で150 mlの25％水性アンモニア溶液へ付加した。分離している油性アミドを収集し、水と一緒に30分間攪拌した。沈殿物を収集し、水で洗浄し、そして真空中、40℃で乾燥させた。収量：4.4 g (88％)の3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド。
【０２１６】
MS: M= 234.2 (API+)。
1H-NMR (40OMHz,D6-DMSO) : δ= 6.83 (d, 1H, 2-H), 7.31(br, 1H, NH), 7.51(d, 1H, 3-H), 7.63 (d, 1H, 5'-H), 7.70(d, 1H, 3'-H), 7.76 (br, 1H, NH), 7.89 (dd, 1H, 6'-H)。
【０２１７】
4.00 g (17.1 mmol)の3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド、2.60 g (21.3 mmol)の1,3-ジクロロアセトン及び40 mlのトルエンを、水分離器(Dean-Stark trap)の使用により水を継続的に除去しながら、還流温度で16時間保持した。 室温に冷却後、100 mlの水で2度抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液：n-ヘプタン/酢酸エチル5：1)は、1.20 g (23％)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを得た。
【０２１８】
MS: M = 306.2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ= 4.71 (s, 2H, CH2CI, 7.38 (d, J= 16.4 Hz, 1H, 1'- H), 7.60 (d, J = 16.4 Hz, 1H, 2'-H), 7.63 (d, 1H, 5"-H), 7.76(d, 1H, 3"-H), 8.14(dd, 1H, 6"-H), 8.23 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【０２１９】
7 mlのN,N-ジメチルホルムアミド 中の294 mg (1.25 mmol)の4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルファニルメチル)-フェノールの溶液を、32 mg (1.25 mmol)の水素化ナトリウムで処理し、室温で15分間攪拌し、その後385 mg(1.25 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、そして65時間継続して攪拌した。25 mlの水を付加した後、沈殿物を単離し、水、水/メタノール1：1、及びヘプタン/酢酸エチル1：3で十分に洗浄し、そして真空中、40℃で乾燥させた。収量：443 mg (70％)の1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル) -エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【０２２０】
MS: M = 505.4 (API+)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO): δ= 2.87 (t, 2H, CH2-CH2-N), 3.67 (s, 2H, CH2-Ph), 4.55 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.03 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.99 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.25(d, 2H, 2'-, 6'-H), 7.39 (d, 1H, =CH), 7.59 (d, 1H, =CH), 7.64(d, 1H, 5"-H), 7.73 (s, 1H, トリアゾール), 7.78(d, 1H, 3"-H), 8.12 (s, 1H, トリアゾール), 8.16 (dd, 1H, 6"-H), 8.28 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例８】
【０２２１】
1-[2-(4-｛2-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２２２】
7 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の294 mg(1.25 mmol)の4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルファニルメチル)-フェノールの溶液を、32 mg (1.25 mmol)の水素化ナトリウムで処理し、そして室温で15分間攪拌し、その後318 mg(1.25 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加して、一晩継続して攪拌した。20 mlの水を付加した後、沈殿を単離し、水、温メタノール、及びエーテルで十分に洗浄し、そして真空中、40℃で乾燥させた。収量：オフホワイトの固体として、455 mg (80％)の1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【０２２３】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO):δ= 2.87 (t, 2H, CH2-CH2-N), 3.66 (s, 2H, CH2-Ph), 4.55 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.00 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.99 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.19(d, 1H, =CH), 7.25 (d, 2H, 2'-, 6'-H), 7.47 (d, 2H, Ar-H), 7.53(d, 1H, =CH), 7.73(s, 1H, トリアゾール), 7.76 (d, 2H, Ar-H), 8.12 (s, 1H, トリアゾール), 8.21(s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例９】
【０２２４】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２２５】
300 ml テトラヒドロフラン中の49.0 g (244 mmol)の3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリル酸、及び2.8 mlのN,N-ジメチルホルムアミドの懸濁物へ、50 ml テトラヒドロフラン中の26.2 ml(305 mmol)の塩化オキサリルの溶液を、0℃、45分以内で滴下付加した。0-5℃で30分間、その後、室温で2時間攪拌を継続した。得られた溶液を、0-5℃に再び冷却し、その後、15分以内で750 mlの25％の水性アンモニア溶液へ付加した。テトラヒドロフランを真空中で蒸留し、沈殿したアミドを収集し、水とヘプタンで洗浄し、その後、真空中、40℃で乾燥させた。収量：45.9 g (94％)の3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド。
【０２２６】
1H-NMR(400MHz. D6-DMSO): δ = 6.72(d, 1H, 2-H), 7.23 (br, 1H, NH), 7.35(d, 1H, 5'-H), 7.44 (d, 1H, 3-H), 7.50 (d, 1H, 3'-H), 7.68 (br, 1H, NH), 7.95 (dd, 1H, 6'-H)。
【０２２７】
45.0 g (225 mmol)の3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリルアミド、35.5 g (280 mmol)の1,3-ジクロロアセトン、及び500 mlのトルエンを、還流温度で24時間、水分離器(Dean-Stark trap)を使用して水を継続的に除去しながら保持した。室温に冷却後、80 mlの水での２つの抽出物、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を80 mlのメタノールと共に30分間攪拌し、沈殿物を濾過し、冷メタノールで洗浄し、n-ヘプタンと共に攪拌し、吸出して、真空中、40℃で乾燥させた。収量：28.9 g (47％)の2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-4-クロロメチル- オキサゾール。
【０２２８】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO :δ= 6.72 (d, 1H, l'-H), 7.35 (d, 1H, 5"-H), 7.44(d, 1H, 2'-H), 7.50(d, 1H, 3"-H), 7.95 (dd, 1H, 6"-H), 8.21 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【０２２９】
7 ml N, N-ジメチルホルムアミド 中の294 mg (1.25 mmol)の4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルファニルメチル)-フェノールの溶液を、32 mg (1.25 mmol)の水素化ナトリウムで処理し、そして室温で15分間撹拌し、その後、385 mg (1.25 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、そして18時間継続して撹拌した。20 mlの水を付加した後、沈殿物を単離し、水、水/メタノール1：1、及びヘプタン/酢酸エチル1：2で十分に洗浄し、そして真空下、40℃で乾燥させた。収量：366 mg (62％)の1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【０２３０】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO): δ= 2.87 (t, 2H, CH2-CH2-N), 3.66 (s, 2H, CH2-Ph), 4.55 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.01 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.99 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.25(d, 2H, 2'-, 6'-H), 7.26 (d, 1H, 5"-H), 7.37(d, 1H, =CH), 7.51 (d, 1H, =CH), 7.53 (d, 1H, 3"-H), 7.73 (s, 1H, トリアゾール), 7.95 (dd, 1H, 6"-H), 8.12 (s, 1H, トリアゾール), 8.24 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例１０】
【０２３１】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２３２】
8 mlメタノール中の101 mg (0.20 mmol)の1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液へ、4 mlの水に溶解した492 mg(0.80 mmol)のオキソンを20分かけて滴下付加した。室温で24時間撹拌した後、沈殿物を単離し、ジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し蒸発させた。酢酸エチル/メタノール25：1でのシリカからの溶出では、57 mg (53％)の標題の化合物を白色固体として提供した。
【０２３３】
MS: M = 537.3 (API+)。
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO : δ= 3.70 (t, 2H, CH2-CH2-N), 4.43 (s, 2H, CH2-Ph), 4.81 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.06 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.08 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.32(d, 2H, 2'-, 6'-H), 7.40(d, 1H, =CH), 7.60 (d, 1H, =CH), 7.65 (d, 1H, 5"-H), 7.75(s, 1H, トリアゾール), 7.78 (d, 1H, 3"-H), 8.16 (dd, 1H, 6"-H), 8.18 (s, 1H, トリアゾール), 8.30 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例１１】
【０２３４】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4−イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２３５】
8 mlのジクロロメタン中の101 mg (0.20 mmol)の1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾールの溶液へ、-30℃で20分かけて、2 mlの酢酸エチルに溶解した54 mg(0.24 mmol)の3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸を滴下付加した。-30℃で当該混合物を１時間撹拌した後、一晩暖め、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、水で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。酢酸エチル/メタノール9：1でのシリカからの溶出では、73 mg (71％)の標題の化合物を白色固体として提供した。
【０２３６】
MS: M = 521.3 (API+)。
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO): δ= 3.12 (dt, 1H, CH2-CH2-N), 3.34 (dt, 1H, CH2-CH2-N), 3.96 (d, 1H, CH2-Ph), 4.14 (d, 1H, CH2-Ph), 4.79 (m, 2H, CH2-トリアゾール), 5.05 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.05 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.25 (d, 2H, 2'-, 6'-H), 7.40 (d, 1H, =CH), 7.60 (d, 1H, =CH), 7.65 (d, 1H, 5"-H), 7.75(s, 1H, トリアゾール), 7.78 (d, 1H, 3"-H), 8.17 (dd, 1H, 6"-H), 8.18 (s, 1H, トリアゾール), 8.29(s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例１２】
【０２３７】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２３８】
9 ml ジクロロメタン中の320 mg (0.68 mmol)の1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液へ、-30℃で20分かけて9mlの酢酸に溶解した197 mg(0.88 mmol)の3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸を滴下付加した。1時間、-30℃で撹拌した後、当該混合物を一晩暖め、更に48時間室温で撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、水で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。酢酸エチル/メタノール20：1でのシリカからの溶出では、第二のフラクションとして、171 mg (51％)の標題の化合物を白色固体として提供した。
【０２３９】
MS: M = 486.8 (ESI+)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO): δ= 3.12(クインテット, 1H, CH2-CH2-N), 3.34 (クインテット, 1H, CH2-CH2-N), 3.96 (d, 1H, CH2-Ph), 4.13 (d, 1H, CH2-Ph), 4.78 (クインテット, 2H, CH2-トリアゾール), 5.03 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.05 (d, 2H, 3'-, 5'-H), 7.25 (d, 2H, 2'-,6'- H), 7.27 (d, 1H, =CH), 7.36 (d, 1H, =CH), 7.54 (m, 2H), 7.75 (s, 1H, トリアゾール), 7.96 (dd, 1H, 6"-H), 8.17 (s, 1H, トリアゾール), 8.25 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例１３】
【０２４０】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２４１】
実施例12のクロマトグラフィーからの第一のフラクションは、白色固体として96 mg (28％)の標題の化合物から成る。
【０２４２】
MS: M = 502.8 (ESI+)。
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) : δ= 3.70 (t, 2H, CH2-CH2-N), 4.43 (s, 2H, CH2Ph), 4.81 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.04 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.08 (d, 2H, 3'-,5'-H), 7.26 (d, 1H, =CH), 7.32 (d, 2H, 2'-, 6'-H), 7.36(d, 1H, 5"-H), 7.52 (d, 1H, =CH), 7.55 (d, 1H, 3"-H), 7.75 (s, 1H, トリアゾール), 7.94(dd, 1H, 6"-H), 8.18 (s, 1H, トリアゾール), 8.26 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)
【実施例１４】
【０２４３】
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3 ]トリアゾール
【０２４４】
31.7 g (229 mmol)の炭酸カリウムと9.51 g (57.3 mmol)のヨウ化カリウムを、500 mlの2-ブタノン中の15.6 g (115 mmol)の4-ヒドロキシ-2-メチル-ベンズアルデヒドと55.4 g (458 mmol)のアリルブロマイドの溶液に付加し、16時間、65℃で撹拌した。溶媒を蒸留し、そして残渣を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウムに分配した。有機層を分離し、そして水性溶液を酢酸エチルで１回抽出した。組合せた有機相を乾燥及び蒸発させて、19.8 g (98％)の4-アリルオキシ-2-メチル-ベンズアルデヒドを得た。
【０２４５】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO): δ= 2.59 (s, 3H, CH3), 4.67 (d, 2H, OCH2-ビニル), 5.29 (d, 1H, =CH2), 5.41 (d, 1H, =CH2), 6.05 (m, 1H, CH=CH2), 6.96 (d, 1H, 5-H), 6.74 (s, 1H, 3-H), 7.77(d, 1H, 6-H), 10.07 (s, 1H, CHO)。
【０２４６】
8.50 g (224 mmol)の水素化アルミニウムリチウムを、250 mlのテトラヒドロフラン(THF)に付加し、そして20分間撹拌した。100 ml THF 中の19.4 g (110 mmol)の4-アリルオキシ-2-メチル-ベンズアルデヒドの溶液を滴下付加して、3時間継続して撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、40 mlの濃塩化アンモニウム溶液で注意深く加水分解し、60分撹拌し、そして濃塩酸でpH＝5に調整した。形成した塩沈殿物を濾過によって除去し、THFで洗浄し、そして組合せた有機性の溶液を蒸発させた。シリカ上の残渣のクロマトグラフィー(n-ヘプタン/酢酸エチル1：3)では、16.0 g (81％)の(4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル)-メタノールをわずかに黄色のオイルとして与えた。
【０２４７】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO : δ= 2.23 (s, 3H, CH3), 4.40 (s, 2H, CH2OH), 4.52(d, 2H, OCH2-ビニル), 4.88 (t, 1H, OH), 5.23(d, 1H, =CH2), 5.37 (d, 1H, =CH2), 6.03 (m, 1H, CH=CH2), 6.72(d, 1H, 5-H), 6.74(s, 1H, 3-H), 7.20 (d, 6-H)。
【０２４８】
270 mlのジクロロメタン及び1.5 mlのDMF中の16.0 g(89.6 mmol)の(4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル)-メタノールの溶液を、0℃に冷却した。7.80 ml(12.8 g, 108 mmol)の塩化チオニルをゆっくり付加し、その後、室温で1時間撹拌した。ジクロロメタンを蒸留し、300 mlのトルエンを付加し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を200 mlのトルエン中に採取し、そして濃炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥及び蒸発させて、17.5 g (99％)の1-アリルオキシ-4-クロロメチル-2-メチル-ベンゼンを着色オイルとして得た。
【０２４９】
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO): δ= 2.34 (s, 3H, CH3), 4.55 (d, 2H, OCH2-ビニル), 4.55 (s, 2H, CH2CI), 5.25 (d, 1H,=CH2), 5.38 (d, 1H,=CH2), 6.02 (m, 1H, CH=CH2), 6.75 (d, 1H, 5-H), 6.82 (s, 1H, 3-H), 7.29(d, 1H, 6-H)。
【０２５０】
5.0 mlエタノール中の3.40 g(17.3 mmol)の1-アリルオキシ-4-クロロメチル-2-メチル-ベンゼンと1.45 g(19.0 mmol)のチオ尿素の混合物を、7時間還流へ加熱した。溶媒を蒸留し、そして結晶性の残渣を冷エタノールで洗浄し、そして濾過により単離した。5.0 mlのエタノール、2.0 mlの水、及び1.4 mlの25％水性アンモニアを付加した後、当該混合物を還流温度に２時間加熱した。エタノールを蒸留し、そして0.5 mlの half conc. HCIで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。溶液をMgS04で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、1.99 g (59％)の(4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル)-メタンチオールをほぼ無色のオイルとして産し、すぐに使用した。
【０２５１】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) :δ= 2.30 (s, 3H, CH3), 2.60(br, 1H, SH), 3.67 (s, 2H, CH2SH), 4.52 (d, 2H, OCH2-ビニル), 5.24(d, 1H, =CH2), 5.36(d, 1H, =CH2), 6.03(m, 1H, CH=CH2), 6.71 (d, 1H, 5-H), 6.76 (s, 1H, 3-H), 7.15(d, 1H, 6-H)。
【０２５２】
25 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の1.98 g (10.2 mmol)の(4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル)-メタンチオールと2.72 g(10.2 mmol)のトルエン-4-スルホン酸2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチルエステルの混合物へ、アルゴン下、-50℃で、515 mg (20.4 mmol)の水素化ナトリウムを付加した。混合物を室温まで暖め、そしてアルゴン下で12時間撹拌した。80％のDMFを真空中で蒸留し、酢酸エチルと水を当該混合物に付加した。水性相を酢酸エチルで再抽出し、そして組合せた有機抽出物を乾燥及び蒸発させて、2.8 gの1-[2-(4-アリルオキシ-2-メチル-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを茶色のオイルとして産した。原料(純度73％)を更なる精製なしで使用した。
【０２５３】
30 mlのジクロロメタン中の4.65 g (29.8 mmol)の1,3-ジメチル-ピリミジン-2,4,6-トリオンと347 mg (0.3 mmol)のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムの溶液に、20 mlのジクロロメタン中の2.78 g (9.61 mmol)の1-[2-(4-アリルオキシ-2-メチル-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液を滴下付加し、そして45℃で6時間継続して撹拌し、一晩冷却した。反応混合物を50 mlのジクロロメタンと共に蒸留し、100 mlの炭酸水素ナトリムで３回抽出し、その後、水性相を100 mlのジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を乾燥、蒸発させ、そしてシリカ上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘプタン2：1)により精製し、1.76 g(73％)の3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルファニルメチル)-フェノールをオイルとして産した。
【０２５４】
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO)：δ= 2.23 (s, 3H, CH3), 2.90 (t, 2H, SCH2-CH2-トリアゾール), 3.62(s, 2H, SCH2Ph), 4.54(t, 2H, CH2-トリアゾール), 6.51(d, 1H, 6-H), 6.57(s, 1H, 2-H), 6.99(d, 1H, 5-H), 7.73(s, 1H, トリアゾール), 8.11(s, 1H, トリアゾール), 9.24 (s, 1H, OH)。
【０２５５】
1.5 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の10 mg (0.04 mmol)の3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルファニルメチル)-フェノールの溶液を、2 mg(0.04 mmol)の60％の水素化ナトリウムで処理し、そして室温で10分撹拌し、その後、12 mg(0.04 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加して2時間継続して撹拌した。水を付加した後、沈殿物を単離し、水で十分に洗浄し、そして乾燥させて、1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを得た。
【０２５６】
MS: M = 538.9 (API+, M+Na+)。
【実施例１５】
【０２５７】
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２５８】
26 mlのジクロロメタン中の1.16 g (4.01 mmol)の1-[2-(4-アリルオキシ-2-メチル-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液に、-30℃で、9 mlのジクロロメタン中の896 mg (4.00 mmol)の77％3-クロロ-過安息香酸の溶液を滴下付加し、そして１時間継続して撹拌した。混合物を一晩かけて暖め、炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、そして水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)及び蒸発させた。残渣を20 mlのジエチルエーテルで20分間撹拌し、沈殿物を濾過し、40℃、真空中で乾燥させた。白色固体としての1.08 g (88％)の1-[2-(4-アリルオキシ-2-メチル-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【０２５９】
MS: M = 305.4 (ESI+, M+Na+)。
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) : δ= 2.28 (s, 3H, CH3), 3.26(dt, 1H, CH2-CH2-トリアゾール), 3.41 (dt, 1H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.00 (d, 1H, SCH2Ph), 4.14(d, 1H, SCH2Ph), 4.56 (m, 2H, OCH2-ビニル), 4.82 (m, 2H, CH2-トリアゾール), 5.25 (d, 1H, =CH2), 5.38(d, 1H, =CH2), 6.02(m, 1H, CH=CH2), 6.77(d, 1H, 5-H), 6.81 (s, 1H, 3-H), 7.15 (d, 1H, 6-H), 7.75 (s, 1H, トリアゾール), 8.18 (s, 1H, トリアゾール)。
【０２６０】
27.4 g (176 mmol)の1,3-ジメチル-ピリミジン-2,4,6-トリオン、2.00 g(1.73 mmol)のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム、17.9 g (58.6 mmol)の1-[2-(4-アリルオキシ-2-メチル-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、及び750 mlのジクロロメタンの混合物を、5時間、45℃で撹拌し、それを一晩かけて冷却した。形成した沈殿を濾過により単離し、少量のジクロロメタンで一回洗浄し、そしてジエチルエーテルで数回洗浄した。ジエチルエーテルの濾液を捨て、そして固体を40℃、真空中で乾燥させ、5.5 gの産品を得た。組合せたジクロロメタン溶液(第一の濾液及び洗浄濾液)を120 mlの1 M HCIで２回抽出し、そして100 mlの水で１回抽出した。組合せた水とHCl相を100 mlのジクロロメタンで２回抽出し、そしてバルビツール酸のみを含む有機相を捨てた。水性酸性層を2NのNaOHでpH = 6.3に調整し、真空中で当初の３倍に濃縮した。固体の塩化ナトリウムによる飽和の後、当該混合物を120 mlの酢酸エチルで６回抽出した。組合せた有機層を、乾燥(硫酸ナトリウム)及び蒸発させた。残渣をエーテルと共に撹拌し、濾過し、そして40℃、真空で乾燥し、6.3 g、計11.8 g (76%)の2-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルフィニルメチル)-フェノールを産した。
【０２６１】
MS: M = 288.3 (ESI+, M+Na+)。
1H-NMR (400MHz. D6-DMSO): δ= 2.22 (s, 3H, CH3), 3.23 (dt, 1H, CH2-CH2-トリアゾール), 3.39 (dt, 1H, CH2-CH2-トリアゾール), 3.96 (d, 1H, SCH2Ph), 4.08(d, 1H, SCH2Ph), 4.81 (m, 2H, CH2-トリアゾール), 6.56 (d, 1H, 5-H), 6.61(s, 1H, 3-H), 7.02(d, 1H, 6-H), 7.75 (s, 1H, トリアゾール), 8.17(s, 1H, トリアゾール), 9.39(s, 1H, OH)。
【０２６２】
4 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の133 mg(0.50 mmol)の2-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イルエタンスルフィニルメチル)-フェノールの溶液を、0℃で、24 mg (0.60 mmol)の60％水素化ナトリウムで処理し、そしてその温度で30分撹拌し、その後、152 mg (0.50 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)ビニル]-オキサゾールを付加し、そして一晩かけて室温で継続して撹拌した。8 mlの水の付加後、沈殿物を単離し、水、メタノール/水1：1、エーテルで十分に洗浄し、そしてシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル(5〜10％のメタノール)による勾配溶出は、65 mg (24％)の1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝フェニル-メタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを固体として与えた。
【０２６３】
MS: M= 533.5 (ESI+)。
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO) : δ= 2.30 (s, 3H, CH3), 3.29 (dt, 1H, CH2-CH2-N), 3.43 (dt, 1H, CH2-CH2-N), 4.01 (d, 1H, CH2-Ph), 4.15 (d, 1H, CH2-Ph), 4.82 (m, 2H, CH2-トリアゾール), 5.01 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.88 (d, 1H, 5-H, OPh), 6.91 (s, 1H, 3-H, OPh), 7.17 (d, 1H, 6-H, OPh), 7.21(d, 1H, =CH), 7.40 (d, 2H, ArOCF3), 7.56(d, 1H, =CH), 7.75 (s, 1H, トリアゾール), 7.87 (d, 2H, ArOCF3), 8.18(s, 1H, トリアゾール), 8.22(s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例１６】
【０２６４】
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4イルメトキシ｝-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２６５】
5 ml の酢酸エチルに溶解した35 mg (0.15 mmol)の75％3-クロロペルオキシ安息香酸を、-30℃で、25 mlのジクロロメタン中の52 mg (0.10 mmol)の1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液へ提供した。当該混合物を、48時間撹拌し、そしてゆっくり室温に到達させた。追加の20 mlのジクロロメタンを付加し、濃炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥及び蒸発させて、29 mg (53%)の標題の化合物を得た。
【０２６６】
MS: M= 549.2 (ESI+)。
1H-NMR (400MHz. D6-DMSO) : δ= 2.34 (s, 3H, CH3), 3.83 (t, 2H,CH2-CH2-N), 4.43 (d, H, CH2-Ph), 4.86 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.02(s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.90(d, 1H, 5-H, OPh)、6.93(s, 1H, 3-H, OPh), 7.21(d, 1H, ビニル-H), 7.22(d, 1H, 6-H, OPh), 7.40(d, 2H, ArOCF3), 7.75(d, 1H, ビニル-H), 7.76(s, 1H, トリアゾール), 7.86(d, 2H, ArOCF3), 8.21(s, 1H, トリアゾール), 8.23(s, 1H, 5-Hオキサゾール)。
【実施例１７】
【０２６７】
18.0mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の550mg(2.21 mmmol)の3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルファニルメチル)-フェノールの溶液を0℃で67 mg(2.6 mmol)の水素化ナトリウムで処理し、そして室温で30分間撹拌し、その後、601 mg(2.21 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、そして18時間継続して撹拌する。20 mlの水を付加した後、沈殿物を単離し、2ｘ10 mlのメタノール、ヘプタン／酢酸エチル1：2で十分に洗浄し、そして真空中、40℃で乾燥させる。収量：710 mg(66％)の1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。MS:M＝485.4（ESI+）。
【実施例１８】
【０２６８】
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２６９】
35 mlのジクロロメタン中の710 mg(1.46 mmol)の1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液へ、-30℃で、20分かけて20 mlの酢酸エチルに溶解した493 mg(2.20 mmol)の3-クロロ-ペル安息香酸(77％の過酸)を滴下付加した。-30℃で１時間撹拌した後、混合物を一晩暖め、更に48時間、室温で撹拌し、ジクロロメタンで蒸留し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、水で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。酢酸エチルによるシリカからの溶出では(1-10％のメタノール勾配)、第二のフラクションとして、199 mg (27％)の標題の化合物を白色の固体として得た。
【０２７０】
MS：M= 501.2 (ESI+)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO): δ= 2.30 (s, 3H, CH3), 3.29 (クインテット, 1H, CH2-CH2-N), 3.42 (クインテット, 1H, CH2-CH2-N), 4.01 (d, 1H, CH2-Ph), 4.15 (d, 1H, CH2-Ph), 4.82 (クインテット, 2H, CH2-トリアゾール), 5.01 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.87 (d, 1H, 5-H, OPh), 6.91 (s, 1H, 3-H, OPh), 7.17 (d, 1H, 6-H, OPh), 7.25(d, 1H, =CH), 7.36(d, 1H, CIPh), 7.51 (d, 1H, =CH), 7.54 (m, 1H, CIPh), 7.75 (s, 1H, トリアゾール), 7.95 (t, 1H, CIPh), 8.18 (s, 1H, トリアゾール), 8.23 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例１９】
【０２７１】
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メトキシ-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２７２】
実施例18のクロマトグラフィーからの第一のフラクションは、白色固体として、163 mg (22％)の標題の化合物から成る。
【０２７３】
MS: M= 517.3 (ESI+)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO): δ= 2.34 (s, 3H, CH3), 3.82 (t, 2H, CH2-CH2-N), 4.43 (d, H, CH2-Ph), 4.86 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.03 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.90 (d, 1H, 5-H, OPh), 6.94 (s, 1H, 3-H, OPh), 7.22 (d, 1H, 6-H, OPh), 7.25 (d, 1H, ビニルH), 7.36 (d, 1H, Ar-Cl), 7.52(d, 1H, ビニル-H), 7.54(m, 1H, Ar-Cl), 7.76 (s, 1H, トリアゾール), 7.95(t, 1H, Ar-Cl), 8.20 (s, 1H, トリアゾール), 8.24 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例２０】
【０２７４】
1-(2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4イルメトキシ)-2-メチル-フェニルメタンスルファニル)-エチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール
【０２７５】
16 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の500 mg (2.01 mmol)3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エタンスルファニルメチル)-フェノールの溶液を、0℃で、61 mg (2.4 mmol)の水素化ナトリウムで処理し、そして室温で30分間攪拌し、その後、614 mg (2.01 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、そして12時間継続して攪拌した。35 mlの水を付加した後、沈殿物を単離し、水、水/メタノール1：1、及びヘプタン/酢酸エチル1：2で十分に洗浄し、そして真空中、40℃で乾燥させた。収量：670 mg (64％)の1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【０２７６】
MS: M= 519.4 (ESI+)。
【実施例２１】
【０２７７】
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルフィニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２７８】
35 ml ジクロロメタン中の650 mg (1.25 mmol)の1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルスルファニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液へ、-30℃で、20分かけて、20 mlの酢酸エチルに溶解した493 mg(2.20 mmol)の3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸(77％過酸)を滴下付加した。-30℃で混合物を1時間攪拌し、一晩かけて暖めて、更に48時間室温で攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、その後、水で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。酢酸エチルによるシリカからの溶出(1-10％のメタノール勾配)は、白色固体としての第２のフラクション310 mg (46%)の標題の化合物を提供した。
【０２７９】
MS: M= 535.4 (ESI+)。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO): δ= 2.30 (s, 3H, CH3), 3.28 (dt, 1H, CH2-CH2-N), 3.41(dt, 1H, CH2-CH2-N), 4.02 (d, 1H, CH2-Ph), 4.15 (d, 1H, CH2-Ph), 4.81 (m, 2H, CH2-トリアゾール), 5.03 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.88 (d, 1H, 5-H, OPh), 6.92 (s, 1H, 3-H, OPh), 7.17(d, 1H, 6-H, OPh), 7.39 (d, 1H, =CH), 7.60(d, 1H, =CH), 7.64 (d,1H, FPh), 7.75 (s, 1H, トリアゾール), 7.95(d, 1H, FPh), 8.18(s, 1H, トリアゾール), 8.16 (m, 1H, FPh), 8.27 (s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【実施例２２】
【０２８０】
1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-フェニルメタンスルホニル)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２８１】
実施例21のクロマトグラフィーからの第１のフラクションは、白色固体としての207 mg (30％)の標題の化合物から成る。
【０２８２】
MS: M= 551.3 (ESI+)。
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ= 2.34 (s, 3H, CH3), 3.83 (t, 2H, CH2-CH2-N), 4.43 (d, H, CH2-Ph), 4.86 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.04 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.89 (d, 1H, 5-H, OPh), 6.94 (s, 1H, 3-H, OPh), 7.22 (d, 1H, 6-H, OPh), 7.39 (d, 1H, ビニルH), 7.60 (d, 1H, ビニル-H), 7.63 (d, 1H, Ar-CF3), 7.76 (s, 1H, トリアゾール), 7.78(d, 1H, ArCF3), 8.14 (t, 1H, Ar-CF3), 8.20 (s, 1H, トリアゾール), 8.28(s, 1H, 5-H-オキサゾール)。
【０２８３】
参考文献リスト
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