(57)【要約】  本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）によって媒介される疾患の治療に有用であるチアジアゾール化合物に関する。本発明は、異常細胞増殖、癌、炎症及び代謝障害に関連する病態の治療におけるかかるチアジアゾール化合物及びその組成物の治療上の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体。
【化１】
2008516986.tif 000037
（式中、
Ｙは−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５又は−ＯＲ５であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ６）であり、
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ３は各々独立に、１個以上のヘテロ原子で分断されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（アリール）、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（シクロアルキル）又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
又はＲ２は−Ｈであり、
又はＲ２とＲ３はこれらが結合している炭素原子と一緒に結合してＣ３−Ｃ１０複素環構造若しくは炭素環構造を形成し、
又はＲ３とＲ６は結合して複素環を形成し、
Ｒ４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｔ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｔ、−Ｃ（Ｏ）２（ＣＲ７Ｒ８）ｔ、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（アリール）、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（シクロアルキル）又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロシクリル）であり、
又はＲ４とＲ３は結合して複素環を形成し、
Ｒ５及びＲ６は−Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルから独立に選択され、又はＲ５とＲ６はこれらが連結されている原子と一緒に結合して５から６員の複素環を形成し、又は
Ｒ４とＲ５はこれらが連結されている窒素原子と一緒に結合して５から６員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ７及びＲ８は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びアリールから独立に選択され、
ｎは１から６の整数であり、ｍは０から２の整数であり、各ｔは独立に０から３の整数であり、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルの各部分、複素環式環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで場合によっては置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル、及び
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子で分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい。）
【請求項２】
ｍ、ｎ及びｔが１である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（アリール）又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロアリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（アリール）又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロアリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が−Ｈであり、Ｒ７及びＲ８がＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される、請求項４に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体。
【請求項６】
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ブロモフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−エチルフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−ｏ−トリル−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−ｍ−トリル−プロパン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−イソプロピルフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｐ−トリルプロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−イソプロピルフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｍ−トリルプロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、及び
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
薬剤として許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む、薬剤組成物。
【請求項８】
少なくとも１種類の追加の治療薬をさらに含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、治療を要する哺乳動物においてキナーゼによって媒介される障害を治療する方法。
【請求項１０】
障害がＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＦＫＨＲ、ＳＧＫ、ＬＣＫ、ＢＴＫ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、Ｅｒｋ、ＭＳＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ、ｐ３８、Ｐ７０Ｓ６、ＲＯＣＫ２、ＧＳＫ３又はＣＤＫ複合体によって媒介される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
障害がＰＫＢによって媒介される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
治療がＰＫＢの選択的阻害を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
障害が癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、治療を要する哺乳動物において増殖に関連する障害を治療する方法。
【請求項１５】
障害が異常細胞増殖である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
障害が炎症又は炎症関連障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
障害が代謝病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
代謝病が糖尿病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
障害が癌である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）によって媒介される疾患の治療に有用であるチアジアゾール化合物に関する。本発明は、異常細胞増殖、癌、炎症及び代謝障害に関連する病態の治療におけるかかるチアジアゾール化合物及びその組成物の治療上の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞プロセスの調節において、細胞機能の制御を維持するある役割を果たす大きなタンパク質ファミリーである。かかるキナーゼの一群としては、ａｂ１、ＡＫＴ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＢ、ＰＫＡ、ＰＲＡＫ、ＰＲＫ２、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｐ７０Ｓ６、ＲＯＣＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、Ｚａｐ７０などが挙げられる。かかるキナーゼの阻害は重要な治療標的になっている。
【０００３】
（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）又はＲａｃ−ＰＫ−ベータとしても知られる）ＡＫＴ及びその遺伝子ファミリー産物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼであると同定されている。Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ２００１，  ９８，  １０９８３−１０９８５；  Ｌａｗｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，  ２００１，  １１４，  ２９０３−２９１０；  Ｄｕａｎ，  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．，  ２０００，  ８６，  １５−２３。現在、ＰＫＢの３個のアイソフォーム、すなわち、ＰＫＢα（ＡＫＴ１）、ＰＫＢβ（ＡＫＴ２）及びＰＫＢγ（ＡＫＴ３）が知られている。Ｃｈｅｎｇ，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １９９２，  ８９，  ９２６７−９２７１；  Ｂｒｏｄｂｅｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ２７４，  ９１３３−９１３６。ＰＫＢは、腫よう成長及びアポトーシスの阻害に対してＩＧＦ−１及び他の成長因子の多数の効果を媒介する。Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．，  ２００２，  １４，  ３８１−３９５。ＰＫＢは細胞増殖、アポトーシス及びインスリンに対する応答において重要な役割を果たす。これらの理由により、ＰＫＢの調節は、腫よう形成、異常細胞増殖及び糖尿病の治療において重要である。
【０００４】
ＰＫＢの分子構造は、ポリペプチドのカルボキシ末端近くの調節部位、トレオニンを含む活性化ループを有する触媒ドメイン及びアミノ末端プレクストリン相同ドメインを含む。プレクストリン相同ドメインは、リン脂質と相互作用して酵素を細胞膜に固定し、ＰＫＢの活性化を誘発する。プレクストリン相同ドメインの役割には、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼＰＩ３Ｋによる、すなわち、活性化ＩＧＦ−１Ｒと結合するＳＨ２ドメインタンパク質を介したホスファチジルイノシトールのＤ−３位におけるリン酸化が必要である。特に、ホスホイノシトール−３−キナーゼは、受容体チロシンキナーゼによって活性化されると、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸及びホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸の合成を触媒する。プレクストリン相同ドメインは３−ホスホイノシチドと結合する。３−ホスホイノシチドは、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）などの成長因子による刺激を受けるとＰＩ３Ｋによって合成される。Ｋｕｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  １９９７，  １７，  １５９５−１６０６；  Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９７，  ２７５，  ６２８−６３０；  Ｄａｔｔａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  １９９９，  １３，  ２９０５−２９２７。プレクストリン相同ドメインに結合した脂質は、原形質膜へのＰＫＢの転位置を促進する。ＰＫＢのさらなる活性化は、ＰＫＢアイソフォーム１、２及び３に対してそれぞれＴｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９及びＴｈｒ３０５において、別のプロテインキナーゼＰＤＫ１によるリン酸化によって起こる。活性化の第３の段階は、ＰＫＢ／ＡＫＴ−１、−２及び−３の各Ｃ末端部においてそれぞれＳｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４又はＳｅｒ４７２をリン酸化するキナーゼによって触媒される。Ｓｅｒ４７３キナーゼ活性は、原形質膜と関連することが確認され、ＰＫＢ及びＰＤＫ１キナーゼ活性によるものではない。Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  １２，  １２５１−１２５５；  Ｈｒｅｓｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  ２７８，  ２１６１５−２１６２２。このプロセスによってＰＫＢの完全な活性型が産生される。
【０００５】
ＰＫＢの活性化は、Ｄ−３ホスホイノシチド特異的ホスファターゼＰＴＥＮを阻害することによっても起こり得る。ＰＴＥＮは、前立腺癌を含めて多数の癌において一般に不活性化される膜結合ＦＹＶＥフィンガーホスファターゼである。Ｂｅｓｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９９，  ２６３，  ６０５−６１１；  Ｌｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  １９９７，  ５７，  ２１２４−２１２９。
【０００６】
ＰＫＢの触媒ドメインは、標的タンパク質中のセリン又はトレオニンのリン酸化を招く。
【０００７】
ＰＫＢは、活性化されると、増殖、細胞増殖及び延命を含めて幾つかの細胞機能を媒介する。アデノウイルスを用いて冠内にａｋｔ遺伝子を導入すると、心臓におけるインビボでの虚血再かん流障害後の梗塞サイズが制限される。Ｍｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．，  ２０００，  ３２，  ２３９７−２４０２。ＰＫＢの抗アポトーシス機能は、ＢＡＤ、カスパーゼ９、ＩＫＫ−及びフォークヘッド転写因子ＦＫＨＲＬ１を含めたアポトーシス調節分子をリン酸化するその能力によってもたらされると報告されている。Ｄａｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  ａｔ  ２９０５。ＰＫＢシグナル伝達は、器官サイズの生理学的調節（Ｖｅｒｄｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １９９９，  １，  ５００−５０６）、グルコースホメオスタシス（Ｃｚｅｃｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９９，  ２７４，  １８６５−１８６８）、血管運動緊張（Ｌｕｏ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９９，  １０６，  ４９３−４９９）及び血管新生（Ｋｕｒｅｉｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．，  ２０００，  ６，  １００４−１０１０）にも関係づけられる。
【０００８】
ＰＫＢ調節の変化は傷害と疾患の両方で現れ、最も重要な役割は癌におけるものである。ＰＫＢキナーゼ活性は、腫ようにおいてＰＴＥＮの変異、ＰＩ  ３−キナーゼの変異及び過剰発現並びに受容体チロシンキナーゼの過剰発現とともに恒常的に活性化される。ＰＫＢは、成長因子シグナル伝達に応じた正常な細胞機能の媒介物質でもある。ＡＫＴ遺伝子の発現は、ヒト卵巣癌の症例の１５％において増幅されることが見出された。Ｃｈｅｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  １９９２，  ８９，  ９２６７−９２７１。ＡＫＴは、すい癌の１２％においても過剰発現されることが見出された。Ｃｈｅｎｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  １９９６，  ９３，  ３６３６−３６４１。特に、ＡＫＴ−２は卵巣癌の１２％及び未分化腫ようの５０％において過剰発現され、ＰＫＢが腫ようの攻撃性と関連し得ることが示唆される。Ｂｅｌｌａｃｏｓａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  １９９５，  ６４，  ２８０−２８５。ＰＫＢは、正常な細胞機能の媒介物質でもある。Ｋｈｗａｊａ，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９９，  ４０１，  ３３−３４；  Ｙｕａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２０００，  １９，  ２３２４−２３３０；  Ｎａｍｉｋａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，  ２０００，  ２０，  ２８７５−２８８６。
【０００９】
成長の増大及びアポトーシスの阻害におけるＰＫＢの役割の解明は、ＢＡＤ、フォークヘッド（ＦＯＸＯファミリー）、ＧＳＫ３、ツベリン（ＴＳＣ２）、ｐ２７  Ｋｉｐ１、ｐ７０Ｓ６ｋ、プロテインキナーゼＣ−、横紋筋肉腫におけるフォークヘッド、Ｒａｆ、ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３、ｍＴＯＲ及びアンドロゲン受容体を含めて、ＰＫＢの多数のタンパク質基質によって複雑になっている。Ｌｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  ２００１，  ９８，  ７２００−７２０５；  Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，  ４１１，  ３５５−３６５；  Ｖｉｖａｎｃｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００２，  ２，  ４８９−５０１。
【００１０】
種々のＰＫＢは異なる哺乳動物細胞タイプにおいてその存在量が変わる。例えば、ＰＫＢβは、褐色脂肪を含めてインスリン応答性の高い組織中に特に豊富である。
【００１１】
小分子によるＰＫＢの調節は、１種類以上のＰＫＢに結合し、それを活性化又は阻害する化合物を特定することによって実施することができる。２００４年６月２４日に公開されたＣａｏ  ｅｔ  ａｌ．米国特許公開第２００４／０１２２０１６号は、ある種のチオフェン誘導体及びチオフェン類似体をプロテインキナーゼ阻害剤として開示している。特に、この開示は、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）及びプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーの阻害剤として有効な組成物を扱う。同上、４ページ。キナーゼのＡＧＣサブファミリーとしては、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ＰＫＢなどが挙げられる。同上。
【００１２】
トリシリビンは、ＰＢＫβ過剰発現細胞、形質転換細胞における細胞増殖を阻害し、濃度５０ｎＭで有効であることが報告されている。Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２００４，  ６４，  ４３９４−４３９９。
【００１３】
別の研究では、１９７５年９月９日に発行された米国特許第３，９０４，７５６号は、置換ニトロイミダゾリルチアジアゾール及びオキサジアゾールを抗菌剤及び成長促進化合物として開示している。この特許はＰＫＢの調節を扱っていない。
【００１４】
１９９２年２月４日に発行された米国特許第５，０８６，０５３号は、１，３，４−チアジアゾールのある種の誘導体、それを得る方法及びそれを含む薬剤組成物を開示している。この薬剤はムスカリン性コリン作動性作動物質として記述されている。同上、第２欄６−７行目。しかし、’０５３号特許は、ＰＫＢの調節物質を開示していない。
【００１５】
１，３，４−オキサ（チア）ジアゾロピリジン−５−オンの誘導体及び関係する化合物が合成された。Ｙａｄａｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２００３，  １，  ６３−６６。チアゾロピリドピリミジン及びチアゾロ−チアジアゾロピリミジンの幾つかの誘導体がＳｉｎｇｈとその同僚によって合成され、抗真菌活性について試験された。Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９４，  ３３Ｂ，  ３５０−３５４。２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールの誘導体及び関係する化合物が合成され、麻酔薬活性について試験された。Ｍａｚｚｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，  １９９３，  ４８，  １２０７−１２２４。チアジアゾールの幾つかの誘導体が合成され、抗菌活性について試験された。Ｐａｃｈｈａｍｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｓｔ．  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ  （Ｉｎｄｉａ），  １９８９，  ６１，  ５４−５６。さらに、１，３，４−チアジアゾールのアセトアミド誘導体及び関係する化合物の合成が報告された。Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８２，  ＬＩＸ，  ６７８−６８０。上記参考文献のいずれもＰＫＢの調節を開示していない。
【００１６】
幾つかの１，３，４−チアジアゾール誘導体の抗腫よう効果が報告された。Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．  ６７８ページで引用されたＰｌａｔｏｎｏｖａ，  Ａｋａｄ  Ｍｅｄ  Ｎａｕｋ，  ＳＳＳＲ  ２，  １６７。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、ＰＫＢによって媒介される疾患又は症状の治療に有用である新規化合物を包含する。本発明は、癌などの異常細胞増殖に関連する病態又は糖尿病、炎症などの代謝疾患状態の治療におけるかかる化合物及びその組成物の治療上の使用も包含する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
一態様においては、本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体を含む。
【００１９】
【化２】
2008516986.tif 000002
式中、
Ｙは−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５又は−ＯＲ５であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ６）であり、
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ３は各々独立に、１個以上のヘテロ原子で分断されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（アリール）、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（シクロアルキル）又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
又はＲ２は−Ｈであり、
又はＲ２とＲ３はこれらが結合している炭素原子と一緒に結合してＣ３−Ｃ１０複素環構造若しくは炭素環構造を形成し、
又はＲ３とＲ６は結合してＣ３−Ｃ１０複素環を形成し、
Ｒ４は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｔ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｔ、−Ｃ（Ｏ）２（ＣＲ７Ｒ８）ｔ、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（アリール）、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（シクロアルキル）又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロシクリル）であり、
又はＲ４とＲ３は結合してＣ３−Ｃ１０複素環を形成し、
Ｒ５及びＲ６は−Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルから独立に選択され、又はＲ５とＲ６はこれらが連結されている原子と一緒に結合して５から６員の複素環を形成し、又は
Ｒ４とＲ５はこれらが連結されている窒素原子と一緒に結合して５から６員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ７及びＲ８は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びアリールから独立に選択され、
ｎは１から６の整数であり、ｍは０から２の整数であり、各ｔは独立に０から３の整数であり、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルの各部分、複素環式環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで場合によっては置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシル、及び
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子で分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシ、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
【００２０】
一実施形態においては、本発明は、ｍ、ｎ及びｔが１である式Ｉの化合物を含む。
【００２１】
別の実施形態においては、本発明は、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である、式Ｉの化合物を含む。
【００２２】
別の実施形態においては、本発明は、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（アリール）又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロアリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１である、式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
別の実施形態においては、本発明は、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（アリール）又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｔ（ヘテロアリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が−Ｈであり、Ｒ７及びＲ８がＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００２４】
別の実施形態においては、本発明は、
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ブロモフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−エチルフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−ｏ−トリル−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン、
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−ｍ−トリル−プロパン−１，２−ジアミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−イソプロピルフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｐ−トリルプロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−イソプロピルフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｍ−トリルプロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン、及び
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン
から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
別の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩、水和物又は溶媒和物を含む。一実施形態においては、式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩は、トリフルオロ酢酸アンモニウム及び塩化アンモニウムから選択される。
【００２６】
別の態様においては、本発明は、薬剤として許容される担体と式Ｉの化合物とを含む薬剤組成物を含む。
【００２７】
別の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてキナーゼによって媒介される障害を治療する方法を含む。障害は、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＦＫＨＲ、ＳＧＫ、ＬＣＫ、ＢＴＫ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、Ｅｒｋ、ＭＳＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ、ｐ３８、Ｐ７０Ｓ６、ＲＯＣＫ２、ＧＳＫ３又はＣＤＫ複合体によって媒介される障害とすることができる。
【００２８】
別の実施形態においては、本発明は、選択的キナーゼ活性を有する式Ｉの化合物を包含する。すなわち、式Ｉの化合物は、１種類の特定のキナーゼに対してかなりの活性を有する一方で、異なるキナーゼに対してはそれよりも小さい又は最低限の活性しか持たない。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、治療を要する対象に本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、異常細胞増殖を治療することを含む。異常細胞増殖は、良性腫よう又は悪性腫ようとすることができる。特に、異常細胞増殖は、癌腫、肉腫、リンパ腫又は白血病とすることができる。この方法の一実施形態においては、異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、すい癌、皮膚癌、頭部若しくは頚部の癌、皮膚若しくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性若しくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ぼうこう癌、腎臓若しくは尿管の癌、腎細胞癌、腎うの癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫よう、脳幹神経こう腫、下垂体腺腫又は上記癌の１個以上の組み合わせを含めて、但しこれらだけに限定されない癌である。本発明による方法は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、腎癌、すい癌、黒色腫、ぼうこう癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、肉腫、胃癌、胆管癌、中皮腫又は前立腺癌からなる群から選択される癌の患者の治療も含む。前記方法の別の実施形態においては、前記異常細胞増殖は、乾せん、良性前立腺肥大症又は再狭窄を含めて、但しこれらだけに限定されない良性増殖性疾患である。
【００３０】
別の実施形態においては、本発明は、糖尿病、炎症及び代謝障害から選択される病態又は症状の治療のために、式Ｉの化合物の治療有効量を哺乳動物に投与する方法を含む。
【００３１】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量又は予防有効量と薬剤として許容される賦形剤、担体若しくはビヒクルとを患者に投与することを含む、癌の治療又は予防を要する患者において癌を治療又は予防する方法を包含する。
【００３２】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量又は予防有効量と少なくとも１種類の追加の治療薬とを患者に投与することを含む、癌の治療又は予防を要する患者において癌を治療又は予防する方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
４．１  定義
以下の用語を本明細書で使用する場合には、以下で定義するように使用する。
【００３４】
「含む」及び「含めて」という用語は、本明細書では制限のない、非限定的な意味で使用する。
【００３５】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アルキル」という用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１−１０個の炭素原子、最も好ましくは１−４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝状の非環状飽和炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、−ｎ−デシルなどが挙げられる。飽和分枝アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチル（ｄｉｍｔｈｅｙｌ）ペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、非置換でも、置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アルケニル」という用語は、２から２０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを有する直鎖又は分枝状の非環状不飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルケニルは、２から１０個の炭素原子、最も好ましくは２から４個の炭素原子を有する。例示的な直鎖アルケニルとしては、−ブタ−３−エン、−ヘキサ−４−エン及びオクタ−１−エンが挙げられる。例示的な分岐鎖アルケニルとしては、−２−メチル−オブタ（ｏｂｕｔ）−２−エン、−１−メチル−ヘキサ−４−エン及び−４−エチル−オクタ−１−エンが挙げられる。アルケニル基は、置換されていても、非置換でもよい。
【００３７】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アルキニル」という用語は、１個以上の炭素−炭素単結合が同数の炭素−炭素三重結合で置換されたアルキル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも２個の炭素原子を含まなければならず、置換されていても、非置換でもよい。
【００３８】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である。
【００３９】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上の水素がヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４０】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの構造を意味する。
【００４１】
「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの構造を意味する。
【００４２】
「アルキルアミン」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、式−Ｎ−アルキル及び−ＮＨ（アルキル）アルキルの構造を意味する。式中、アルキルは上で定義されている。
【００４３】
「アルカノイル」という用語は、単独で、又は別の用語と組み合わせて、「Ｒ−Ｃ（Ｏ）−」型の基を意味する。式中、「Ｒ」は上記アルキル基であり、「−Ｃ（Ｏ）−」はカルボニル基である。かかるアルカノイル基の例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリルなどが挙げられる。「アルカノイルアミノ」及び「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ−ＮＨ−アルカノイル及び−Ｏ−アルカノイルを意味する。
【００４４】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルの構造を意味する。
【００４５】
「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、一般式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルの構造を意味する。
【００４６】
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アリール」という用語は、５から１４個の環原子を含み、少なくとも１個の環が芳香族である、炭素環又は環構造を意味する。炭素環式アリール基の環原子は全て炭素原子である。アリール基としては、単環式基、二環式基、三環式基、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分などが挙げられる。好ましくは、アリール基は単環式環又は二環式環である。代表的なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール基は、非置換でも、置換されていてもよい。
【００４７】
「ヘテロアリール」という用語は、環炭素原子の１個以上（但し、全部ではない。）がヘテロ原子で置換されたアリール基を意味する。例示的なヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ及びＳｉである。ヘテロアリール基は、非置換でも、置換されていてもよい。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の環を形成し、３から２０個の環炭素原子、好ましくは３から１０個の環炭素原子を有する、不飽和又は飽和の炭化水素を意味する。シクロアルキル基中の環は芳香族ではない。シクロアルキル基は、非置換でも、置換されていてもよい。
【００４９】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の、但し全部ではない環炭素原子がヘテロ原子で置換されているシクロアルキルを意味する。例示的なヘテロ原子はＮＨ、Ｏ及びＳである。
【００５０】
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、一般に上で説明したように、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示するように、１個以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい。「場合によっては置換されていてもよい」という句は、「置換又は非置換」という句と区別なく使用されることを理解されたい。一般に、「置換」という用語は、「場合によっては」という用語が語頭に付いていようがいまいが、所与の構造中の水素基が指定の置換基で置換されることを指す。別段の記載がないかぎり、場合によっては置換されていてもよい基は、基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、指定の基から選択される１個を超える置換基で任意の所与の構造中の１個を超える位置を置換することができるときには、置換基は、各位置ごとに同じでも異なっていてもよい。本発明によって予見される置換基の組み合わせは、安定な化合物又は化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせであることが好ましい。
【００５１】
「ＰＫＢ」という用語は、ＡＫＴとしても知られるプロテインキナーゼＢを指す。
【００５２】
「治療」という用語は、
（ｉ）疾患、障害及び／又は症状の素因となり得るが、罹患しているとはまだ診断されていない疾患、障害又は症状が哺乳動物において発生するのを防止すること、
（ｉｉ）疾患、障害又は症状を抑制すること、すなわち、その発生を抑止すること、並びに
（ｉｉｉ）疾患、障害又は症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は症状、又はその症候の１つ以上を後退させること
を指す。
【００５３】
「防止すること」という用語は、本明細書に示す疾患に罹患していると診断された哺乳動物、又はかかる疾患を発症するリスクがある哺乳動物において、かかる疾患を防止する本発明の化合物又は組成物の能力を指す。この用語は、かかる疾患にすでに罹患した哺乳動物又はかかる疾患の症候を有する哺乳動物における疾患のさらなる進行を防止することも包含する。
【００５４】
「哺乳動物」という用語は、非ヒト動物又はヒトを指す。
【００５５】
本明細書では、「患者」又は「対象」という用語は、動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなど）又はキメラ及びトランスジェニックの動物及び哺乳動物を含めた哺乳動物を意味する。癌の治療又は予防において、「患者」又は「対象」という用語は、好ましくはサル又はヒト、最も好ましくはヒトを意味する。特定の実施形態においては、患者又は対象は癌に罹患している。
【００５６】
本明細書では、「治療有効量」とは、癌などの症状若しくは疾患の治療若しくは予防において利点を得るのに、症状若しくは疾患に付随する症候を遅延若しくは最小化するのに、又は疾患若しくはその原因を治癒若しくは寛解させるのに、十分な本発明の式Ｉの化合物又はそのプロドラッグの量を指す。特に、治療有効量は、治療上の有益性をインビボで得るのに十分な量を意味する。本発明の化合物の量に関連して使用するこの用語は、治療全体を改善する、疾患の症候若しくは原因を抑制若しくは回避する、又は別の治療薬の治療効力若しくは別の治療薬との相乗作用を高める、無毒の量を好ましくは包含する。
【００５７】
本明細書では「予防有効量」とは、癌などの症状若しくは疾患を予防するのに、又は癌の再発若しくは転移を予防するのに、十分な本発明の化合物又は他の活性成分の量を指す。予防有効量は、初期の疾患又は疾患の再発若しくは拡散を防止するのに十分な量を意味し得る。この用語は、予防全体を改善する、或いは別の予防薬若しくは治療薬の予防効力又は別の予防薬若しくは治療薬との相乗作用を高める、無毒の量を好ましくは包含する。
【００５８】
本明細書では「組み合わせて」とは、１種類を超える予防薬及び／又は治療薬の同時使用又は逐次使用を指す。薬剤は、それぞれの効果が相加的又は相乗的であるように選択し、投与することができる。
【００５９】
本明細書では「薬剤として許容される塩」という用語は、無機及び有機の酸及び塩基を含めて、薬剤として許容される無毒の酸又は塩基から調製された塩を指す。式Ｉの化合物が塩基である場合、所望の薬剤として許容される塩は、当分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ）酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸若しくはケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸などの有機酸で、遊離塩基を処理することによって、調製することができる。式Ｉの化合物が酸である場合、所望の薬剤として許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、（第一級、第二級又は第三級）アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機又は有機の塩基で遊離酸を処理することによって、調製することができる。説明のための適切な塩の例としては、グリシン、アルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン及びピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環式アミンから誘導される有機塩並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００６０】
「プロドラッグ」という用語は、投与後に治療上有効な異なる化学物質に転化される任意の化学物質を意味するものとする。
【００６１】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、鏡像異性体の不均一混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在することができる。これらの化合物のかかる全異性体は、本発明に明確に含まれる。
【００６２】
本明細書では別段の記載がないかぎり、「光学的に純粋」又は「立体異性体的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋」という用語は、化合物の１種類の立体異性体を含むが、該化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約２０重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、より好ましくは約９０重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約１０重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、さらにより好ましくは約９５重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約５重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、最も好ましくは約９７重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約３重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含む。
【００６３】
本発明の化合物は互変異性現象を示し得る。式Ｉは、可能な全互変異性型を明示することができないが、示した化合物のあらゆる互変異性型を表すものであって、式の図によって示された特定の化合物形態のみに限定すべきでないことを理解されたい。
【００６４】
４．２  ＰＫＢ活性によって媒介される病態の治療及び予防方法
本発明は、癌などＰＫＢによって媒介される病態を治療又は予防する方法を提供する。
【００６５】
４．２．１  用量
異常細胞増殖、癌などの疾患又は症状の急性期又は慢性期の治療又は予防における、本発明の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の予防量又は治療量の大小は、疾患の性質及び重症度並びに活性成分を投与する経路に応じて変わる。用量及び一部の症例では投与頻度も、治療すべき異常細胞増殖、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じて変わる。適切な投与計画は、かかる要因を十分に考慮して当業者が容易に選択することができる。
【００６６】
癌又は症状の急性期又は慢性期の治療又は予防における、本発明の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体の予防量又は治療量の大小は、症状の性質及び攻撃性並びに活性成分を投与する経路に応じて変わる。用量及び一部の症例では投与頻度も、治療すべき症状、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じて変わる。適切な投与計画は、かかる要因を十分に考慮して当業者が容易に選択することができる。一実施形態においては、投与量は、使用する具体的化合物並びに患者の体重及び症状に応じて決まる。一般に、１日当たりの用量は、約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１から２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１から約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。癌に罹患したヒトの治療の場合、約０．１ｍｇから約１５ｇ／日を１日約１から４回、好ましくは１０ｍｇから１２ｇ／日、より好ましくは４０ｍｇから５００ｍｇ／日を投与する。一実施形態においては、本発明の化合物４０ｍｇから５００ｍｇ／日を１日に約１から４回投与する。さらに、推奨１日量（ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｅ  ｒａｎ）を単剤として、又は他の治療薬と組み合わせて、周期的に投与することができる。一実施形態においては、１日量を単一用量で、又は等量の分割用量で投与する。関連実施形態においては、推奨１日量を１週間当たり１、２、３、４又は５回投与することができる。
【００６７】
本発明の化合物は、該化合物を患者の全身に分布させるために投与することができる。関連実施形態においては、本発明の化合物を投与して、体内で全身作用を生じさせる。
【００６８】
別の実施形態においては、本発明の化合物を患部、例えば、接触可能な皮膚癌又は食道癌に直接投与する。
【００６９】
別の実施形態においては、本発明の化合物を経口、（舌下、頬、直腸、鼻又は膣を含めた）粘膜、（皮下、筋肉内、大量瞬時投与、動脈内又は静脈内を含めた）非経口、経皮又は局所投与によって投与する。特定の実施形態においては、本発明の化合物を（舌下、頬、直腸、鼻又は膣を含めた）粘膜、（皮下、筋肉内、大量瞬時投与、動脈内又は静脈内を含めた）非経口、経皮又は局所投与によって投与する。さらに別の特定の実施形態においては、本発明の化合物を経口投与する。別の特定の実施形態においては、本発明の化合物を経口投与しない。
【００７０】
当業者には容易に知られるように、異なる治療有効量を異なる症状に適用することができる。同様に、かかる症状を治療又は予防するのに十分ではあるが、従来の療法に付随する有害作用を引き起こすには不十分な量、又は従来の療法に付随する有害作用を抑制するのに十分な量も、上記投与量及び投与頻度スケジュールに包含される。
【００７１】
４．２．２  併用療法
本発明の特定の方法は、さらに、追加の治療薬（すなわち、本発明の化合物以外の治療薬）の投与を含む。本発明のある実施形態においては、本発明の化合物を少なくとも１種類の他の治療薬と併用する。治療薬としては、抗生物質、制吐剤、抗うつ薬、抗真菌剤、抗炎症薬、抗ウイルス薬、他の抗癌剤、免疫調節剤、アルファ−インターフェロン、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモン、サイトカインなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。好ましい実施形態においては、本発明は、抗癌活性を示す追加の治療薬の投与を包含する。
【００７２】
本発明の化合物と他の治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ａｇｅｎｔ）は、相加的に、又は好ましくは相乗的に作用し得る。好ましい実施形態においては、本発明の化合物を含む組成物を別の治療薬の投与と同時に投与する。別の治療薬は、同じ組成物の一部とすることができ、又は本発明の化合物を含む組成物とは異なる組成物中の一部とすることができる。別の実施形態においては、本発明の化合物を別の治療薬の投与の前に、又はそれに続いて投与する。別の実施形態においては、本発明の化合物を、別の治療薬による治療を以前に受けていない、又は現在受けていない患者に投与する。
【００７３】
一実施形態においては、本発明の方法は、追加の治療薬のない、１種類以上の本発明の式Ｉの化合物の投与を含む。
【００７４】
４．３  薬剤組成物及び剤形
本発明の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物、代謝産物若しくは立体異性体を含む、薬剤組成物及び単一の単位剤形も本発明に包含される。本発明の個々の剤形は、経口、（舌下、頬、直腸、鼻又は膣を含めた）粘膜、（皮下、筋肉内、大量瞬時投与、動脈内又は静脈内を含めた）非経口、経皮又は局所投与に適切であり得る。本発明の薬剤組成物及び剤形は、一般に、薬剤として許容される１種類以上の賦形剤も含む。無菌剤形も企図される。
【００７５】
別の実施形態においては、この実施形態に包含される薬剤組成物は、本発明の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体と少なくとも１種類の追加の治療薬とを含む。追加の治療薬の例としては、４．２．２項に記載の治療薬が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００７６】
本発明の剤形の組成、形状及びタイプは、一般に、その用途に応じて変わる。例えば、疾患又は関連疾患の急性期治療に使用する剤形は、同じ疾患の慢性期治療に使用する剤形よりも活性成分の１種類以上を多量に含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患又は障害の治療に使用する経口剤形よりも活性成分の１種類以上を少ない量で含むことができる。本発明に包含される特定の剤形が互いに異なるこれらの方法及び他の方法は、当業者に容易に理解されるはずである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  ２０００を参照されたい。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；舐剤；ディスパージョン剤；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布）；ペースト剤；散剤；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；液剤；貼剤；エアゾール剤（例えば、点鼻薬又は吸入器）；ゲル剤；懸濁剤（例えば、水系若しくは非水系液体懸濁剤、水中油型乳剤又は油中水型液体乳剤）、液剤及びエリキシル剤を含めて患者に経口又は粘膜投与するのに適切な液体剤形；患者に非経口投与するのに特に適切な液体剤形並びに再構成して、患者に非経口投与するのに適切な液体剤形を与えることができる無菌固体（例えば、結晶性又はアモルファス固体）が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００７７】
賦形剤の量及びタイプ同様、剤形中の活性成分の量及び具体的タイプは、患者への投与経路など、但しこれだけに限定されない要因に応じて異なり得る。しかし、本発明の典型的な剤形は本発明の式Ｉの化合物を含み、又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体は、０．１ｍｇから１５００ｍｇ／単位を含み、約０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を与える。
【００７８】
上記は、本発明の関係する重要な特徴を示している。その多数の改変及び実施形態を考案できることを当業者は理解されたい。したがって、添付の特許請求の範囲は全てのかかる改変及び実施形態を網羅するものである。
【００７９】
５．実施例
以下の合成スキーム及びその中で詳述する個々の実施例に従って式Ｉの化合物を調製した。Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ，  ｖ．８．０７を用いて化合物を命名した。これらのスキーム及び実施例は、単なる説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８０】
他に断らない限り、全材料を供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどの無水溶媒をＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから得た。空気又は水分に対する感受性の高い化合物を含む全ての反応を窒素雰囲気下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーをＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙシリカゲル（２００−４００メッシュ、６０Ａ）又はＢｉｏｔａｇｅ充填済みカラムを用いて実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＡｎａｌｔｅｃｈゲルＴＬＣプレート（２５０ｍμ）を用いて実施した。分取ＴＬＣをＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルプレート（１０００−２０００μ）を用いて実施した。分取用ＨＰＬＣを、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ及び０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを移動相として有するＢｅｃｋｍａｎ又はＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムによって実施した。流量は２０ｍＬ／ｍｉｎであり、勾配法を使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚで運転した超伝導ＦＴ  ＮＭＲ分光計又はＶａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ装置を用いて測定した。化学シフトを内部標準のテトラメチルシランから低磁場方向へのｐｐｍ単位で表す。全ての化合物は、その指定構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １６５エレクトロスプレー質量分析計（正及び／又は負）又はエレクトロスプレーイオン化及び四重極検出を備えたＨＰ  １１００  ＭＳＤ  ＬＣ−ＭＳを用いて測定した。別段の記載がないかぎり、部数は全て重量単位であり、温度は摂氏度である。
【００８１】
以下の略語を用いた：ＡｃＯＨ又はＨＯＡｃ（酢酸）、Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、Ａｌ２Ｏ３（アルミナ）、ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）、Ａｒ（アルゴン）、ＡｇＳＯ４（硫酸銀）、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）、ＢＨ３（ボラン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、ＢｏＣ２Ｏ（Ｂｏｃ無水物）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ｂｉｓ（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）、Ｂｒ２（臭素）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）、ＣＡＮ（硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ））、ＣＨ３ＣＮ又はＡｃＣＮ（アセトニトリル）、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）、ＣＨ３Ｉ又はＭｅＩ（ヨードメタン又はヨウ化メチル）、ＣＣｌ４（四塩化炭素）、ＣＣｌ３（クロロホルム）、ＣＯ２（二酸化炭素）、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＣｕＩ（ヨウ化銅）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ｄｐｐｆ（１，１−ジフェニルホスフィノフェロセン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＡＣ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、ＥＤＣ又はＥＤＡＣ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３（エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル））、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’（四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｆｅ（鉄）、ｇ（グラム）、ｈ（時間）、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’（テトラメチルウロニウム）ヘキサフルオロホスファート）、Ｈ２（水素）、Ｈ２Ｏ（水）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｈ２ＳＯ４（硫酸）、Ｈ２ＮＮＨ２（ヒドラジン）、ＨＣ（ＯＥｔ）３（オルトギ酸トリエチル）、ＨＣＨＯ又はＨ２ＣＯ（ホルムアルデヒド）、ＨＣＯＯＨ（ギ酸）、ＨＣＯ２Ｎａ（ギ酸ナトリウム）、ＨＯＡｃ、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ｉｐＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルシラザン）、ＫＮＯ３（硝酸カリウム）、ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＬＡＨ又はＬｉＡｌＨ４（水素化アルミニウムリチウム）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＬｉＣｌ（塩化リチウム）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム）、ＮｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ＮｎＣｌ２（塩化マンガン）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモ���クシンイミド）、ＮＭＯ（４−メチルモルホリン）、Ｎ−酸化物、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（メタ重亜硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）、ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＩ（ヨウ化ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）、ＮａＯｔＢｕ（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＮａＣＮＢＨ３（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＮＯ２（硝酸ナトリウム）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）、Ｎ２（窒素）、Ｐｄ／Ｃ（炭素担持パラジウム）、ＰｄＣｌ２、（ＰＰｈ３）２（塩化パラジウム  ビス（トリフェニルホスフィン））、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（パラジウムジベンジリデンアセトン）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、塩化パラジウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）、Ｐｄ（ＯＨ）２（水酸化パラジウム）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム）、ＰＭＢ（パラメトキシベンジル）、ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）、ＰｔＯ２（酸化白金）、ＲＴ（室温）、ＳｉＯ２（シリカ）、ＳＯＣｌ２（塩化チオニル）、ＴＢＡＩ（ヨウ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル（Ｂｅｎｚａｔｒｉａｚｏｌ）−１−イル））、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ（テトラメチルウロニウム）テトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、Ｔｆ２ＮＰｈ（Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＰＡＰ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩）及びＺｎ（亜鉛）。
【００８２】
【化３】
2008516986.tif 000003
【００８３】
５−イソキノリン−６−イル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミン（１ａ）：市販イソキノリン−６−カルボン酸（１５．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（１２．２ｇ、１３３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン１５０ｍｌ中で混合した。混合物を８０℃で６０時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンをロータリーエバポレーターによって減圧除去した後、残渣を氷水と混合し、ｐＨをＫＯＨでｐＨ１２に上昇させた。ろ過し、水洗した後、黄色のアモルファス固体１ａを粗生成物として得た（１７ｇ、ｙ（収率）＝８５％）。アモルファス固体１ａを次の段階に直接使用した。溶離剤としてジクロロメタン中の１−５％２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに粗生成物を供して、生成物の純粋な試料を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７３（ｓ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２２９（１００％、Ｍ＋＋１）。
【００８４】
６−（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−イソキノリン（１ｂ）：亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（３．３８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中のアセトニトリル５０ｍｌ中で６０℃に加熱した。５−イソキノリン−６−イル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミン（１ａ）をアセトニトリル１００ｍｌ中に微細に懸濁させた。懸濁液を加熱丸底フラスコに滴下し、生成した混合物を７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を３０ｍｌに減圧濃縮し、２０％ＨＢｒ水溶液１００ｍｌと混合した。生成した混合物を冷凍庫（−２０℃）中で１２時間静置した。ろ過し、ろ液ケーキ（ｆｉｌｔｒａｔｅ  ｃａｋｅ）を１０％ＨＢｒ水溶液、次いで水で洗浄し、減圧乾燥させた後、緑がかった固体（３．７ｇ、ｙ＝７９％）を所望の生成物のＨＢｒ塩として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２９２（１００％、Ｍ＋＋１）、２９４（１００％、Ｍ＋＋３）。粗生成物を次の段階に直接使用した。
【００８５】
（実施例１）
６−（５−（（Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−イソキノリン（１）。化合物１ｂ（０．３１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン（０．２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジノン１．５ｍｌを２ｍｌマイクロ波加熱バイアル中で混合した。混合物を１８０℃で４０分間マイクロ波で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。酢酸エチルを除去した後、粗生成物をシリカゲルカラム及びＨＰＬＣクロマトグラフィーに供して、黄色のアモルファス固体を純粋な生成物として得た（０．１６ｇ、ｙ＝４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４２２（１００％、Ｍ＋＋１）。
【００８６】
（実施例２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（２）。この化合物を実施例１と同様にして合成し、逆相ＨＰＬＣによってＴＦＡ塩として精製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、５Ｈ）、８．５０−８．６０（ｍ、５Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３６３（１００％、Ｍ＋＋１）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｓ［Ｍ＋１］の計算値：３６２．１４３９；実測値：３６２．１４２４。
【００８７】
【化４】
2008516986.tif 000004
【００８８】
（実施例３）
（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドル−３−イル）−３−（５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）プロパン−２−アミン（３）：（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３７．６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン２ｍｌ中で混合した。１０分間撹拌後、化合物１ｂの２ｍｌ  Ｎ−メチルピロリジノン懸濁液を添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。酢酸エチル相をさらに塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。酢酸エチルを除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、中間体２−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−（５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）プロパン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３ａ）を得た。化合物３ａをマイクロ波加熱管中のエチルアルコール４ｍｌ、水０．５ｍｌ及びヒドラジン一水和物０．５ｍｌに溶解させた。この管を１００℃で５分間マイクロ波加熱した。全溶媒を除去した後、残渣をＣ１８逆相ＨＰＬＣによって分離して、（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インドル−３−イル）−３−（５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルオキシ）プロパン−２−アミン（３）（２．４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｍ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４０２（９５％、Ｍ＋＋１）、４２４（１００％、Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋１］の計算値：４０２．１３８８；実測値：４０２．１３９４。
【００８９】
【化５】
2008516986.tif 000005
【００９０】
５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−エタノール（４ｂ）：市販４ａ（１５０．０ｇ、７３９ｍｍｏｌ）を２リットル丸底フラスコに充填した。フラスコ中の反応混合物を氷水浴に浸漬した。臭化メチルマグネシウム（２７０ｍｌ、８１２ｍｍｏｌ）を添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｆｕｎｎｅｌ）から滴下した。添加後、反応混合物をさらに１時間連続撹拌した。反応終了後、混合物を氷水５００ｍｌと飽和塩化アンモニウム２５０ｍｌ中に徐々に注いだ。生成した水溶液を分離漏斗中でエーテル（８００ｍｌ×２）で抽出した。混合エーテル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を除去して生成物（４ｂ）（１５０ｇ、収率＝９３％）を得た。この生成物をさらに精製せずに次の段階に直接使用した。
【００９１】
１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（４ｃ）：化合物４ｂ（５０．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン３００ｍｌを２リットル丸底フラスコに充填した。粉砕した二クロム酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｕｍ）（１７１．０ｇ、４５６ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ粉末（１０ｇ）をこのフラスコに添加した。不均一な反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。生成した反応混合物をセライトに通してろ過し、エーテル（５００ｍｌ×３）で洗浄した。混合ろ液を減圧濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液を用いて短いシリカゲルパッド（長さ３インチ）に通して溶出させた。得られた生成物（４２．０ｇ、収率＝８４％）を以下の段階に使用した。
【００９２】
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（４ｄ）：化合物（４ｃ）（６６．０ｇ、３０４ｍｍｏｌ）及び無水ヒドラジン３５０ｍｌを１リットル丸底フラスコに充填した。生成した反応混合物を１１７℃で５時間還流させた。反応混合物を室温に冷却後、過剰のヒドラジンを減圧蒸発させて白色固体を得た。生成した固体に水４００ｍｌを注ぎ、水をろ過除去した。固体を水４００ｍｌで２回洗浄した。微量のヒドラジンを除去するために、白色固体をＥｔＯＡｃ  ６００ｍｌにとり、水３００ｍｌで２回洗浄し、飽和塩水溶液で洗浄した。次いでＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を除去して所望の生成物を白色アモルファス固体（６０．０ｇ、収率＝９４％）として得た。この生成物をさらに精製せずに次の段階に直接使用した。
【００９３】
３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン（ｃａｒｂｏｘｌｉｃ）酸（４ｅ）：内部温度計と頭上式撹拌モータとを備えた三口丸底フラスコにＴＨＦ６００ｍｌを添加し、−７８℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ  ＴＨＦ溶液、２００ｍＬ、０．３４０ｍｏｌ）をフラスコに添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（４ｄ）（２２．４ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の２００ｍｌ  ＴＨＦ溶液を添加漏斗から滴下した。添加速度を入念にモニターして、内部温度を−７０℃未満に確実に維持した。生成したオレンジ色の溶液を３０分間撹拌した後、ＣＯ２を混合物にバブリングさせた。白色沈殿物が認められた。
【００９４】
２０分後、氷浴を除去し、温度を室温（ｒｔ）に加温し、さらに３０分間撹拌した。次いで水を最初に４０ｍＬ、続いてさらに２００ｍＬ添加した。二相の混合物をある程度減圧濃縮し、元の有機部分の約７５％を除去した。次いで、二相の溶液を添加漏斗に移し、有機相を２Ｍ  ＮａＯＨ  １００ｍＬで抽出した。次いで、水系抽出物を混合し、エーテルで洗浄し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ＝２．０に酸性化した。沈殿物が形成され始め、混合物を０℃に冷却して沈殿を完結させた。生成した固体をろ過し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、五酸化リンを用いて１６０℃で減圧乾燥させて、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン（ｃａｒｂｏｘｌｉｃ）酸（４ｅ）（１８．１ｇ、収率９６％）をピンク／ベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ｄ４  ＭｅＯＨ）２．６１（３Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：１７７（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
【００９５】
２つの方法を使用して５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミン（４ｆ）を調製する。方法１は、１ａの調製と類似の手順を用いる。
【００９６】
方法２：頭上式撹拌モータを備えた丸底フラッシュ（ｆｌａｓｈ）にポリリン酸８０ｇを添加した。フラスコを９０℃に加熱し、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン（ｃａｒｂｏｘｌｉｃ）酸４ｅ（８．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（４．１ｇ、（４５．４ｍｍｏｌ）の微粉砕混合物を３０分間徐々に添加した。生成した混合物を２４時間撹拌した。この時点で氷水２００ｍｌを溶液に添加し、生成した混合物のｐＨを固体ＫＯＨを用いて７．０に調節した。この過程で沈殿物が形成された。沈殿物をろ過によって単離し、水及びエーテルで逐次洗浄し、減圧乾燥させて、５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミン（４ｆ）（５．５０ｇ、収率５３％）の黄褐色固体を得た。１Ｈ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、３．１７（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２３２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
【００９７】
５−（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（４ｇ）：５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミン（４ｆ）（１．１０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ  アセトニトリル懸濁液を、６０℃に予熱した亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）と臭化銅（ＩＩ）（１．２７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。生成した混合物を６０℃で２時間加熱した。全溶媒を減圧蒸発させて除去した後、残渣を酢酸エチルと飽和塩水に分配した。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を除去した後、オレンジ色の固体を粗生成物（１．１０ｇ）として得た。この粗生成物を次の段階に直接使用した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２９５（１００％、Ｍ＋＋１）、２９７（９７％、Ｍ＋＋３）。
【００９８】
（実施例４）
Ｓ−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミン（４）：４ｇ及びＳ−３−フェニル−プロパン−１，２−ジアミンを出発材料として用い、実施例１と同様にして、実施例４を合成した。実施例４を逆相ＨＰＬＣ手順によってＴＦＡ塩として精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３６５（１００％、Ｍ＋＋１）、７５１（６０％、２Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ６Ｓ［Ｍ＋１］の計算値：３６５．１５４３；実測値：３６５．１５４２。
【００９９】
（実施例５）
Ｓ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン（５）：４ｇ及びＳ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−プロパン−１，２−ジアミンを出発材料として用い、実施例１と同様にして、実施例５を合成した。実施例５を逆相ＨＰＬＣ手順によってＴＦＡ塩として精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ  ２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４０４（１００％、Ｍ＋＋１）、８２９（３０％、２Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］の計算値：４０４．１６５２；実測値：４０４．１６５１。
【０１００】
スキーム４に示す以下の一般的手順によって実施例６−６９を合成した。
【０１０１】
【化６】
2008516986.tif 000006
【０１０２】
アミノチアジアゾールアミド結合形成反応の一般的手順：アミノチアジアゾール１５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ  ６ｍｌ及びＰＳ−ＥＤＣ（１０８３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３当量）に溶解させ、ＨＯＢｔ（２６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３当量）及び対応する酸（１．９５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過した。樹脂をＤＭＦ  ２０ｍｌ（各々）で３回洗浄し、混合ＤＭＦ相を濃縮した。粗製黄色オイルをさらに精製せずに次の還元段階に供した。
【０１０３】
水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）によるアミド還元の一般的手順：前段階の粗生成物をＴＨＦ  ５ｍｌに溶解させ、０℃に冷却した。ＬＡＨ  ６ｍｌを添加し（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）、冷却浴を除去した。撹拌を室温で２時間続けた。無水ＴＨＦ  ５０ｍｌを添加し、反応混合物をＮａ２ＳＯ４  １０×Ｈ２Ｏ  １０ｇの５０ｍｌ  ＴＨＦ撹拌混合物に注いだ。撹拌を室温で３０分間続け、反応混合物をろ過した。洗浄（ＣＨ２Ｃｌ２各８０ｍｌで３回）し、混合有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水した後、混合物を濃縮した。粗生成物を２本の分取ＴＬＣである程度精製し、平均純度７５−８５％の還元中間体を得た。この材料を最終ＢＯＣ脱保護段階にさらに精製せずに使用した。
【０１０４】
ＴＦＡによるＢＯＣ脱保護の一般的手順：前の反応から得た半純粋（ｓｅｍｉ−ｐｕｒｅ）の材料をＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍｌに溶解させ、ＴＦＡ  ３ｍｌを室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、トルエン５０ｍｌを添加した。反応混合物を濃縮し、メタノール２ｍｌに再溶解させた。混合物のｐＨを５Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（パスツールピペットで３−１０滴）を用いて上昇させ、精製用分取ＴＬＣプレート（１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）に詰め、遊離アミンを得た。化合物の対応するＨＣｌ塩を得るために、濃縮前に分取ＴＬＣシリカゲル洗浄溶液をＨＣｌ（１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）１ｍｌで酸性化した。分取用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝剤）による追加の精製段階が必要な場合、対応するＴＦＡ塩を得た。
【０１０５】
（実施例６）
２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−エチル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート（６）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３７３（１００％、Ｍ＋＋１）、３７４（２５％、Ｍ＋＋２）、３９５（１０％、Ｍ＋＋２３）、７６７（３３％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１０６】
【化７】
2008516986.tif 000007
【０１０７】
（実施例７）
（Ｓ）−｛１−ベンジル−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−エチル｝−メチル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート（７）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３７９（１００％、Ｍ＋＋１）、３８０（２５％、Ｍ＋＋２）、４０１（１０％、Ｍ＋＋２３）、７７９（２５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１０８】
（実施例８）
（Ｒ）−１−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル−アンモニウムクロリド（８）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３６５（１００％、Ｍ＋＋１）、３６６（２５％、Ｍ＋＋２）、３８７（３３％、Ｍ＋＋２３）、７５１（８５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１０９】
（実施例９）
（２−メチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−アミン（９）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４０５（１００％、Ｍ＋＋１）、４２７（１５％、Ｍ＋＋２３）、８３１（７５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１１０】
（実施例１０）
（２−メチルアミノ−インダン−２−イルメチル）−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−アミン（１０）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３９１（１００％、Ｍ＋＋１）、４１３（１０％、Ｍ＋＋２３）、８０３（７５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１１１】
（実施例１１）
（Ｓ）−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−アミン（１１）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３９１（１００％、Ｍ＋＋１）、４１３（７％、Ｍ＋＋２３）、８０３（１５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１１２】
（実施例１２）
Ｎ２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン（１２）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４０５（１００％、Ｍ＋＋１）、４２７（３０％、Ｍ＋＋２３）、８３１（９５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１１３】
（実施例１３）
（２−アミノ−インダン−２−イルメチル）−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−アミン（１３）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３７７（８５％、Ｍ＋＋１）、３９９（１５％、Ｍ＋＋２３）、７７５．２（１００％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１１４】
（実施例１４）
（２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−アミン（１４）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３９１（１００％、Ｍ＋＋１）、４１３（１０％、Ｍ＋＋２３）、８０３（２０％  ２Ｍ＋＋２３）。
【０１１５】
（実施例１５）
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン（１５）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３８３（１００％、Ｍ＋＋１）、４０５（８％、Ｍ＋＋２３）、７８７（５５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１１６】
（実施例１６）
（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン（１６）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４０１（１００％、Ｍ＋＋１）、４２３（８％、Ｍ＋＋２３）、８２３（６５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１１７】
（実施例１７）
（Ｓ）−Ｎ１−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１，２−ジアミン（１７）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３６６（１００％、Ｍ＋＋１）、３８８（３５％、Ｍ＋＋２３）、７５３（４０％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１１８】
（実施例１８）
（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン（１８）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４３３（１００％、Ｍ＋＋１）、４３５（６５％、Ｍ＋＋３）、８８７（１５％、２Ｍ＋＋２３）、８８９（２０％  ２Ｍ＋＋２５）。
【０１１９】
（実施例１９）
（Ｓ）−１−（１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−プロピル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート（１９）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４１８（１００％、Ｍ＋＋１）、４４０（３０％、Ｍ＋＋２３）、８５７（５０％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１２０】
（実施例２０）
（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−アンモニウムトリフルオロ−アセタート（２０）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３６６（１００％、Ｍ＋＋１）、３８８（２０％、Ｍ＋＋２３）。
【０１２１】
（実施例２１）
（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル）−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−アンモニウムトリフルオロ−アセタート（２１）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３８２（１００％、Ｍ＋＋１）、４０４（１８％、Ｍ＋＋２３）。
【０１２２】
（実施例２２）
（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−メチル｝−２−フェニル−プロピル−アンモニウムクロリド（２２）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３７９（１００％、Ｍ＋＋１）、４０１（４０％、Ｍ＋＋２３）、７７９（８０％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１２３】
（実施例２３）
（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル−アンモニウムクロリド（２３）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４３３（１００％、Ｍ＋＋１）、４５５（２０％、Ｍ＋＋２３）、８８７（５５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１２４】
（実施例２４）
（Ｓ）−２−（２−ブロモ−フェニル）−１−｛［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−メチル｝−エチル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート（２４）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４４３（９５％、Ｍ＋＋１）、４４５（１００％、Ｍ＋＋３）。
【０１２５】
（実施例２５）
（Ｓ）−２−（４−エチル−フェニル）−１−｛［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−メチル｝−エチル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート（２５）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３９３（１００％、Ｍ＋＋１）、４１５（１５％、Ｍ＋＋２３）、８０７（４５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１２６】
（実施例２６）
（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−エチル−アンモニウムクロリド（２６）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４０１（１００％、Ｍ＋＋１）、４２３（１５％、Ｍ＋＋２３）、８２３（７５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１２７】
（実施例２７）
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−エチル−アンモニウムクロリド（２７）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３９５（１００％、Ｍ＋＋１）、４１７（２５％、Ｍ＋＋２３）、８１１（５０％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１２８】
（実施例２８）
（Ｓ）−１−｛［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−メチル｝−２−（２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−エチル−アンモニウムトリフルオロ−アセタート（２８）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４４３（１００％、Ｍ＋＋１）、４６５（１５％、Ｍ＋＋２３）。
【０１２９】
（実施例２９）
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−エチル−アンモニウムクロリド（２９）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４２５（１００％、Ｍ＋＋１）、８４９（１０％、２Ｍ＋＋１）、８７１（８％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１３０】
（実施例３０）
（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ］−１−フェニル−エチル−アンモニウムクロリド（３０）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３５１（１００％、Ｍ＋＋１）、３７３（５％、Ｍ＋＋２３）、７２３（２５％、２Ｍ＋＋２３）。
【０１３１】
（実施例３１）
（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン（３１）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、３９５．１６４８６；実測値３９５．１６５１１。
【０１３２】
（実施例３２）
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−４−フェニル−ブタン−１，２−ジアミン（３２）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、３７９．１７０４１；実測値：３７９．１６９９４。
【０１３３】
（実施例３３）
（Ｓ）−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−イルメチル）−アミン（３３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ７Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、４１６．１６５１９、実測値：４１６．１６５３７。
【０１３４】
（実施例３４）
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン（３４）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ６Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、３８３．１４４８７；実測値３８３．１４５１１。
【０１３５】
（実施例３５）
（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン（３５）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ６Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、３９９．１１５３２；実測値３９９．１１５５４。
【０１３６】
（実施例３６）
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−ｏ−トリル−プロパン−１，２−ジアミン（３６）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、３７９．１６９９４；実測値３７９．１７０１１。
【０１３７】
（実施例３７）
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン（３７）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ６Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、４３３．１４１６８；実測値４３３．１４２０８。
【０１３８】
（実施例３８）
（Ｒ）−３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン（３８）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ６Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、３９９．１１５３２；実測値３９９．１１５７５。
【０１３９】
（実施例３９）
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン（３９）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ６Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、３８３．１４４８７；実測値３８３．１４４６５。
【０１４０】
（実施例４０）
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１，２−ジアミン（４０）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ７Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、３６６．１４９５４  実測値３６６．１４９９５。
【０１４１】
（実施例４１）
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３，３−ジフェニル−プロパン−１，２−ジアミン（４１）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、４４１．１８５５９；実測値４４１．１８６１６。
【０１４２】
（実施例４２）
（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン（４２）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ６Ｓ［Ｍ＋＋Ｈ］の計算値、３９９．１１５３２；実測値３９９．１１５７８。
【０１４３】
（実施例４３）
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−ｍ−トリル−プロパン−１，２−ジアミン（４３）。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）３７９．１６９９４、実測値３７９．１６９７９。
【０１４４】
（実施例４４）
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１，２−ジアミン（４４）。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）３７１．１１０７１、実測値３７１．１１０４４。
【０１４５】
（実施例４５）
（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン（４５）。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）４３３．１４１６８、実測値４３３．１４１３１。
【０１４６】
（実施例４６）
５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−フェニルピロリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（４６）。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）３９１．１６９９４、実測値３９１．１７０３９。
【０１４７】
（実施例４７）
（Ｓ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ１−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−プロパン−１，２−ジアミン（４７）。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）３９５．１６４８６、実測値３９５．１６５４５。
【０１４８】
（実施例４８）
５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（４８）。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）３９１．１６９９４、実測値３９１．１７００９。
【０１４９】
（実施例４９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（４９）。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）３９１．１６９９４、実測値３９１．１７０５１。
【０１５０】
（実施例５０）
（２Ｓ）−４−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−１−フェニルブタン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセタート（５０）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３７９．２（１００％、Ｍ＋＋１）、３８０．１（２５％、Ｍ＋＋２）、３８１．３（１０％、Ｍ＋＋３）。
【０１５１】
（実施例５１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（５１）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０９．２  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ６ＯＳの実測値４０９．１８。
【０１５２】
（実施例５２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（５２）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３５５（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５３】
（実施例５３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（５３）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４４４（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５４】
（実施例５４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）ブチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（５４）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４０９（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５５】
【表１】
2008516986.tif 000008
2008516986.tif 000009
2008516986.tif 000010
【０１５６】
（実施例６９）
市販５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを３段階の出発材料として用い、スキーム３に示した４ｆの方法と類似した方法によって、５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミンを合成した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２１８（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０１５７】
実施例６９  （５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン）を出発材料として用い、スキーム４に示した方法と類似した方法によって、実施例７０−８７を合成した。
【０１５８】
【表２】
2008516986.tif 000011
2008516986.tif 000012
2008516986.tif 000013
【０１５９】
（実施例８８）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（８８）：
【０１６０】
【化８】
2008516986.tif 000014
【０１６１】
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（８８ｄ）を用いて、スキーム３に示した方法と類似の方法によって標記化合物を調製した。標記化合物をｔ−ブチルリチウム及び二酸化炭素で処理して、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を得た。６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸をチオセミカルバジド及びポリリン酸で処理して、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミンを形成した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２３６（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０１６２】
実施例８８の中間体を調製する手順を下記スキーム５に示す。
【０１６３】
【化９】
2008516986.tif 000015
【０１６４】
出発材料５−フルオロ−２−メチルベンゼンアミン（１２．３７ｇ、９９ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸を添加した（１２．５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）。混合物を１００℃に１時間加熱した。全溶媒を減圧除去し、生成した固体（８８ａ）を酢酸（７０ｍＬ）に溶解させ、次いで臭素（４．８２ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を滴下した。薄黒い溶液を室温で１２時間撹拌すると、その間に黄褐色沈殿物が形成された。
【０１６５】
沈殿物を粉砕し、水（５０ｍＬ）にとり、ろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（８８ｂ）を収率９４％で得た。アセトアミド（８８ｂ）（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（９０ｍＬ）に懸濁させ、無水酢酸（１１．５ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ、８．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｉ−アミル（１２．３ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を６５℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム（飽和Ｎａ２ＣＯ３、７０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）を用いて脱水し、シリカゲルに直接添加した。カラムクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって１−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−１−イル）エタノン（８９ｃ）を収率５５％で得た。
【０１６６】
生成したインダゾールを１０％ＨＣｌ（７０ｍＬ）に懸濁させ、メタノール（約２０ｍＬ）を添加した。懸濁液を透明になるまで（約１時間）加熱還流させた後、冷却し、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、５Ｎ）を添加してｐＨを上昇させた。ｐＨ上昇によってオフホワイトの固体が沈澱した。溶液をろ過し、生成した固体を減圧乾燥させて、所望の生成物（８８ｄ）を収率８４％で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１５．１  Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮ２の計算値２１４．９６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＭｅＯＤ：  ８．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６７】
８８を出発材料として用い、スキーム４に示す手順と類似の手順によって、実施例８９−９３を調製する。
【０１６８】
【表３】
2008516986.tif 000016
2008516986.tif 000017
【０１６９】
（実施例９４）
５−（６−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（９４）。５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾールを出発材料として用い、スキーム３に示した方法と類似の方法によって、標記化合物を調製した。５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾールは、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの方法と類似した方法で調製した。出発材料をｔ−ブチルリチウム及び二酸化炭素で処理して６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を得た。これをチオセミカルバジド及びポリリン酸で処理すると９４が形成された。
【０１７０】
９４を出発材料として用い、スキーム４に示す手順と類似の手順によって、実施例９５−１００を調製する。
【０１７１】
【表４】
2008516986.tif 000018
2008516986.tif 000019
【０１７２】
（実施例１０１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（１０１）。この化合物を、スキーム４に示した方法と類似の方法によって調製した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３９３（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７３】
【化１０】
2008516986.tif 000020
【０１７４】
（実施例１０２）
５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（１０２）。市販４−ブロモ−２，５−ジメチルアニリンを出発材料として用い、実施例８８の調製と類似した方法で標記化合物を調製した。アシル化段階後、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アセトアミドを亜硝酸イソアミル、次いで１０％ＨＣｌ水溶液で処理して、５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾールを得た。５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インダゾールをｔ−ブチルリチウム及び二酸化炭素で処理して６−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を得た。これを、チオセミカルバジド及びポリリン酸で処理すると、５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミンが形成された。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２３２（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０１７５】
１０２を出発材料として用い、スキーム４に示した手順と同様にして、実施例１０３−１０５を調製した。
【０１７６】
（実施例１０３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（１０３）。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）４３３．１４１６８、実測値４３３．１４１５８。
【０１７７】
（実施例１０４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（１０４）。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）３９９．１１５３２、実測値３９９．１１５９１。
【０１７８】
（実施例１０５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（７−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン（１０５）。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）４３３．０７６３５、実測値４３３．０７６２９。
【０１７９】
（実施例１０６）
５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン：市販４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルベンゼンアミンを出発材料として用い、１０２と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２３２（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０１８０】
（実施例１０７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。１０６を出発材料として用い、スキーム４に示した方法と類似した方法で標記化合物を調製した。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）４１９．０６０７０、実測値４１９．０６０４４。
【０１８１】
（実施例１０８）
５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。この実施例を、スキーム６に示すように調製する。
【０１８２】
【化１１】
2008516986.tif 000021
【０１８３】
市販６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−アミンを出発材料として用い、スキーム５に示した方法と類似の方法によって、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを調製した。アシル化段階後、Ｎ−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）アセトアミドを亜硝酸イソアミル、次いで１０％ＨＣｌ水溶液で処理して、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを得た。
【０１８４】
ｔ−ＢｕＬｉ（２７ｍＬ、１．７Ｍペンタン溶液）をＴＨＦ  １００ｍｌに−７８℃で添加した。５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加漏斗からＴＨＦ  ５０ｍｌ溶液に滴下した。生成した混合物を１時間撹拌した後、ＤＭＦ（６．０ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。生成した二相混合物を分液漏斗で分離させた。水溶液部分をＥｔＯＡｃで３回抽出し、混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、所望の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．１ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。Ｈ１  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）ケト互変異性体：１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）；エノール互変異性体：９．００（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：１４７（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０１８５】
ＮａＯＡｃ（０．４４ｇ）及びチオセミカルバジド（１．１ｇ）をＥｔＯＨ  ３０ｍｌにとり、加熱還流させた。混合物が均一になるまで水を添加した。加熱浴を除去し、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を一括添加した。反応混合物を再度還流させ、３時間撹拌した。反応の進行とともに沈殿物が形成し始めた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、沈殿物をろ過によって収集し、次いでＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させて、粗生成物１．４ｇを得た。この粗生成物を次の段階に直接使用した。
【０１８６】
前の反応の生成物をＡｃ２Ｏ  １５ｍｌにとり、３０分間加熱還流させた。減圧濃縮して粘着性固体を得た。粘着性固体を酢酸１７ｍｌにとった。過酢酸（４．２ｍＬ、２５重量％酢酸溶液）を添加し、混合物を６５℃に加熱した。９０分後、反応物を室温に冷却すると、沈殿物が形成された。沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた。乾燥沈殿物を１０％ＨＣｌ  ３０ｍＬにとり、加熱還流させて完全に溶解させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶液のｐＨを２０％ＮａＯＨ水溶液で７．０に調節した。白色固体が形成された。これをろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン１０８（０．８８ｇ、収率７２％）を殆ど不溶性の白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２１９（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０１８７】
１０８を出発材料として用い、スキーム４に示した方法と類似の方法によって、実施例１０９−１１１を調製した。
【０１８８】
（実施例１０９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）４２０．０５５９５、実測４２０．０５６０３。
【０１８９】
（実施例１１０）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４３０（１００％、Ｍ＋＋１）、４３２（９６％、Ｍ＋＋３）。
【０１９０】
（実施例１１１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４２０（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０１９１】
（実施例１１２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。この化合物を、スキーム７に示した手順に従って調製した。
【０１９２】
【化１２】
2008516986.tif 000022
【０１９３】
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド：市販５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１ａ）（１５．０ｇ、６３．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５０ｍｌに溶解させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１１．３０ｇ、６９．７８ｍｍｏｌ）を分割添加した。生成した溶液を１０分間撹拌し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。１時間後、ＤＭＦをロータリーエバポレーターによって減圧除去し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、分離漏斗中でジクロロメタンによって抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を除去して、生成物を定量収率で得た。生成物をさらに精製せずに次の段階に直接使用した。
【０１９４】
１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）エタノン：出発材料５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（５．０ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコに充填し、フラスコを−７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム９６．５ｍｌ、１９．６８ｍｍｏｌ）の５ｍｌ  ＴＨＦ溶液を添加漏斗から滴下した。生成した混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ＴＨＦ溶媒をロータリーエバポレーターによって減圧除去した後、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。酢酸エチルを除去した後、生成した粗生成物を２０％酢酸エチルのへキサン溶液のシリカゲルカラムに供した。得られた生成物（２．２８ｇ、ｙ＝５４．３％）を次の段階に使用した。
【０１９５】
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン：出発材料１−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）エタノン（５．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及び無水ヒドラジン１００ｍｌを５００ｍｌ丸底フラスコに充填し、生成した混合物を室温で終夜撹拌した。過剰のヒドラジンをロータリーエバポレーターによって減圧除去した後、残渣を蒸留水で希釈すると、固体が出現した。水をろ過した後、生成した固体を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液にとり、酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗生成物を、酢酸エチルを用いて短いシリカゲルカラム（長さ３インチ）に通して白色固体（４．０ｇ、ｙ＝７７％）として溶出させた。
【０１９６】
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド：無水ＴＨＦ  ８０ｍｌを２５０ｍｌ丸底フラスコに充填し、−７８℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（１．７０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１７．６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いてフラスコに添加した。５分間撹拌後、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて滴下した。３０分後、ＤＭＦ（３．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ  ＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を終夜撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。過剰のＴＨＦを蒸発させた後、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗生成物を５０％酢酸エチルのへキサン溶液のクロマトグラフにかけて、所望の生成物（０．２３ｇ、ｙ＝２０．５％）を得た。
【０１９７】
１−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チオセミカルバジド：酢酸ナトリウム（１６６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、チオセミカルバジド（３３３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、エタノール１００ｍｌ及び蒸留水２ｍｌを２５０ｍｌ丸底フラスコに充填した。生成した懸濁液を透明溶液になるまで８０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、生成した混合物を３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（３３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍｌ丸底フラスコに添加した。添加後、生成した混合物を８０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却すると、固体が沈殿した。固体をろ過除去し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。生成物（５００ｍｇ、ｙ＝９５％）をさらに精製せずに次の段階に直接使用した。
【０１９８】
１−アセチル−３−（（Ｅ）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレンアミノ）イソチオ尿素：出発材料１−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チオセミカルバジド（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２０ｍｌ）を混合し、８０℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。黄色固体が沈殿した。これをろ過除去した。黄色固体をエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を定量収率で得た。これをさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０１９９】
Ｎ−（５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）アセトアミド：出発材料１−アセチル−３−（（Ｅ）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレンアミノ）イソチオ尿素（５ｇ）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中の酢酸５ｍｌ及び過酢酸１．２ｍｌにとった。混合物を６０℃に加熱した。１５分後、生成物が沈殿した。固体をろ過除去し、エーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。この反応の収率は定量であった。生成物をさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０２００】
５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン：出発材料Ｎ−（５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と１０％ＨＣｌ溶液２０ｍｌを１００ｍｌ丸底フラスコ中で混合した。生成した混合物を１時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶液が塩基性になるまで２０％水酸化ナトリウム溶液で中和した。溶液を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムによって脱水した。得られた生成物（５０ｍｇ、ｙ＝９０％）をさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０２０１】
最後に、５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミンをスキーム４に示す手順と同様にして１１２に変換した。
【０２０２】
（実施例１１３）
５−（４−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。
【０２０３】
【化１３】
2008516986.tif 000023
【０２０４】
市販４−ブロモ−２，３−ジメチルアニリンを出発材料として用い、８８の調製と類似した方法で標記化合物を調製した。アシル化段階後、Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジメチルフェニル）アセトアミドを亜硝酸イソアミル、次いで１０％ＨＣｌ水溶液で処理して、５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾールを得た。５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾールをｔ−ブチルリチウム及び二酸化炭素で処理して４−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を得た。これを、チオセミカルバジド及びポリリン酸で処理すると、５−（４−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミンが形成された。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２３２（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２０５】
１１３を出発材料として用い、スキーム４に示す手順と類似の手順によって、実施例１１４−１１６を調製した。
【０２０６】
（実施例１１４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（４−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）４３３．１４１６、実測値４３３．１４１５。
【０２０７】
【化１４】
2008516986.tif 000024
【０２０８】
（実施例１１５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（４−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）３９９．１１５３２、実測値３９９．１１５２４。
【０２０９】
【化１５】
2008516986.tif 000025
【０２１０】
（実施例１１６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（４−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）４３３．０７６３５、実測値４３３．０７６９３。
【０２１１】
【化１６】
2008516986.tif 000026
【０２１２】
（実施例１１７）
５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。この化合物を、スキーム３に示した手順と同様にして調製した。第一段階で、臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化シクロプロピルマグネシウムを使用した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２５８（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２１３】
【化１７】
2008516986.tif 000027
【０２１４】
１１７を出発材料として用い、スキーム４に示した方法と類似の方法によって、実施例１１８−１２０を調製した。
【０２１５】
（実施例１１８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３８１（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１６】
（実施例１１９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４２５（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１７】
（実施例１２０）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４２２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１８】
【化１８】
2008516986.tif 000028
【０２１９】
（実施例１２１）
５−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。第一段階で臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化フェニルマグネシウムを使用した以外は、スキーム３に示した方法と類似の方法によって、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２９４（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２２０】
１１７を出発材料として用い、スキーム４に示した方法と類似の方法によって、実施例１２２−１２４を調製した。
【０２２１】
（実施例１２２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル）−５−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）３９３．１８５６、実測値３９３．１８５３。
【０２２２】
（実施例１２３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）４９５．１５７３、実測値４９５．１５７５。
【０２２３】
（実施例１２４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−５−（３−フェニル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）４２７．１６９９、実測値４２７．１６９６。
【０２２４】
（実施例１２５）
５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。
【０２２５】
【化１９】
2008516986.tif 000029
【０２２６】
１２５の合成をスキーム８に示す。
【０２２７】
【化２０】
2008516986.tif 000030
【０２２８】
ＤＭＦ及び水中で市販３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸を１−エトキシプロパ−１−エン（６当量）、酢酸パラジウム（０．０３当量）、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（０．０６当量）及び炭酸カリウム（ｐａｔａｓｉｕｍ）（１．２当量）で１３０℃で３時間マイクロ波処理し、続いて酸処理することによって４−フルオロ−３−プロピオニル安息香酸を合成した。４−フルオロ−３−プロピオニル安息香酸をヒドラジンで１６０℃で０．５時間マイクロ波処理することによって３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸を得た。ＰＯＣｌ３及びチオセミカルバジドを用いて、スキーム３に示した方法と類似の方法によって、５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミンを調製した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２４６（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２２９】
（実施例１２６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。１２５を出発材料として用いた以外は、スキーム４に示した手順と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３７９（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２３０】
【化２１】
2008516986.tif 000031
【０２３１】
スキーム４に示した方法と類似の方法によって実施例１２７−１２８を合成した。
【０２３２】
（実施例１２７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−５−フェニルペンチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３９３（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２３３】
【化２２】
2008516986.tif 000032
【０２３４】
（実施例１２８）
Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３９５（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２３５】
【化２３】
2008516986.tif 000033
【０２３６】
スキーム４に示すように、０℃の代わりに６０℃で、ＬＡＨを用いてアミド結合とＢｏｃ基を同時に還元する一般的手順に従って、実施例１２９−１３４を調製した。スキーム４に示すようにアミド結合形成から得られた粗生成物（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５ｍｌに溶解させ、ＬＡＨ  ６ｍｌを添加した（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）。反応混合物を封管中で６０℃に２時間加熱し、その後室温に冷却した。反応混合物をＴＨＦ  ２０ｍｌで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ  １０ｇの３０ｍｌ  ＴＨＦ混合物に注ぎ、２０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。反応生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（１２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製した。
【０２３７】
（実施例１２９）
Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４１３（１００％、Ｍ＋＋１）、４１５（４５％、Ｍ＋＋３）、４１４（３０％、Ｍ＋＋２）。
【０２３８】
【化２４】
2008516986.tif 000034
【０２３９】
（実施例１３０）
５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４４７（１００％、Ｍ＋＋１）、４４８（２０％、Ｍ＋＋２）。
【０２４０】
（実施例１３１）
５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４４７（１００％、Ｍ＋＋１）、４４８（２０％、Ｍ＋＋２）。
【０２４１】
（実施例１３２）
Ｎ−（（Ｓ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）４３３．０７６４、実測値４３３．０７６０。
【０２４２】
（実施例１３３）
Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）３９９．１１５３、実測値３９９．１１５０。
【０２４３】
（実施例１３４）
５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ）４３３．１４１７、実測値４３３．１４１１。
【０２４４】
３７を出発材料として用いて還元的アルキル化手順によって実施例１３５−１４４を調製した。（Ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン（１５ｍｇ）をＭｅＯＨ  ０．１ｍｌに溶解させ、（パスツールピペットから）ＡｃＯＨ  ５滴を添加した。カルボニル化合物６当量を添加し、３０分間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ  ３当量を添加し、終夜撹拌した。反応混合物をさらに精製せずにｐｒｅｐ−ＴＬＣプレート又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣに添加して精製した。
【０２４５】
（実施例１３５）
Ｎ−イソプロピル−１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−アミニウムクロリド。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４７５（１００％、Ｍ＋＋１）、４９７（５％、Ｍ＋＋２３）。
【０２４６】
【化２５】
2008516986.tif 000035
【０２４７】
（実施例１３６）
Ｎ−（１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロアセタート：ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：５１７（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２４８】
（実施例１３７）
Ｎ−（１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）ヘプタン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロアセタート。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：５３１（１００％、Ｍ＋＋１）、５３２（３０％、Ｍ＋＋２）。
【０２４９】
（実施例１３８）
Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）ヘプタン−１−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロアセタート。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：６２９（１００％、Ｍ＋＋１）、６３０（３０％、Ｍ＋＋２）。
【０２５０】
（実施例１３９）
Ｎ−（１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）シクロヘキサンアミニウムクロリド。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：５１５（１００％、Ｍ＋＋１）、５１６（３０％、Ｍ＋＋２）。
【０２５１】
（実施例１４０）
Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロアセタート。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：５３９（１００％、Ｍ＋＋１）、５６１（１０％、２Ｍ＋＋２３）。
【０２５２】
（実施例１４１）
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロアセタート。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：５５３（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２５３】
（実施例１４２）
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロアセタート。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：５２９（１００％、Ｍ＋＋１）、５３０（３０％、Ｍ＋＋２）。
【０２５４】
（実施例１４３）
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロアセタート。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：５９１（１００％、Ｍ＋＋１）  ５９２（３０％、Ｍ＋＋２）。
【０２５５】
（実施例１４４）
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−１−（５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−アミニウム  ２，２，２−トリフルオロアセタート。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：５１３（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２５６】
５−イソキノリン−６−イル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル−アミン（スキーム１参照）を出発材料として用いた以外は、スキーム４に示した化合物と同様にして、実施例１４５−１５５を調製した。５−イソキノリン−６−イル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル−アミンを対応するＢｏｃ保護アミノ酸と結合させ、次いでＬＡＨ還元手順と、それに続くＢｏｃ基を除去する酸処理段階の後に、実施例１４５−１５５の化合物を得た。
【０２５７】
（実施例１４５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３９２．１５３９６  実測値３９２．１５４４８。
【０２５８】
【化２６】
2008516986.tif 000036
【０２５９】
（実施例１４６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）４３０．１３０７８  実測値４３０．１３１３９。
【０２６０】
（実施例１４７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）４３０．１３０７８  実測値４３０．１３０４８。
【０２６１】
（実施例１４８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３９２．１５３９６  実測値３９２．１５４３９。
【０２６２】
（実施例１４９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）４３０．０６５４５  実測値４３０．０６５５１。
【０２６３】
（実施例１５０）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３９６．１０４４２  実測値３９６．１０４８６。
【０２６４】
（実施例１５１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン：ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３９８．１２４５５  実測値３９８．１２４６３。
【０２６５】
（実施例１５２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｍ−トリルプロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン：ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３７６．１５９０４  実測値３７６．１５９１７。
【０２６６】
（実施例１５３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３８０．１３３９７  実測値３８０．１３４２３。
【０２６７】
（実施例１５４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｐ−トリルプロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３７６．１５９０４  実測値３７６．１５９７０。
【０２６８】
（実施例１５５）
Ｎ−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）４３０．１３０７８  実測値４３０．１３０９６。
【０２６９】
６９  （５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン）を出発材料として用いた以外は、スキーム４に示した化合物と同様にして、実施例１５６−１６２を合成した。
【０２７０】
（実施例１５６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３６９．１２９２２  実測値３６９．１２９３９。
【０２７１】
（実施例１５７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エチル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３７７．１５４２９  実測値３７７．１５４２２。
【０２７２】
（実施例１５８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３５２．１３３８９  実測値３５２．１３４４６。
【０２７３】
（実施例１５９）
５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３７７．１５４２９  実測値３７７．１５４４８。
【０２７４】
（実施例１６０）
４−（（Ｓ）−３−（５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−２−アミノプロピル）−２−クロロフェノール。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）４０１．０９４６０  実測値４０１．０９５１０。
【０２７５】
（実施例１６１）
３−（（Ｓ）−３−（５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−２−アミノプロピル）−１Ｈ−インドル−６−オール。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）４０６．１４４５０  実測値４０６．１４５０７。
【０２７６】
（実施例１６２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３５２．１３３８９  実測値３５２．１３４６５。
【０２７７】
（実施例１６３）
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４０７．１（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２７８】
実施例１６４−１６８を実施例１４５−１５５と同様に調製する。
【０２７９】
（実施例１６４）
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル）メチル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４１８．２（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２８０】
（実施例１６５）
５−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４５６．１（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２８１】
（実施例１６６）
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロピル）メチル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３７４．１（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２８２】
（実施例１６７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４４８．１（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２８３】
（実施例１６８）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４８８．１４（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２８４】
（実施例１６９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミンを出発材料として用い、スキーム４に示した方法と類似の方法によって、標記化合物を合成した。５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミンは、市販１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸から、スキーム１に示した手順と同様にして調製した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４３１．１（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２８５】
スキーム４に示した化合物と同様にして実施例１７０−１７３を合成した。
【０２８６】
（実施例１７０）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）３９１．１６９９４  実測値３９１．１７０５１。
【０２８７】
（実施例１７１）
５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−Ｎ−（（３−フェニルピペリジン−２−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＦＴＭＳ理論（Ｍ＋Ｈ＋）４０５．１８５５９  実測値４０５．１８６１４。
【０２８８】
（実施例１７２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４３１（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２８９】
（実施例１７３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（チオフェン−３−イル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：３７１（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２９０】
実施例１７４−１７６を実施例１４５−１５５と同様に合成した。
【０２９１】
（実施例１７４）
５−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４００．１（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２９２】
（実施例１７５）
Ｎ−（２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）（メチル）アミノ）エチル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４４４．２（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２９３】
（実施例１７６）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−５−（イソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４４４（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２９４】
６９  ５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミンを出発材料として用い、スキーム４に示した方法と類似した方法によって、実施例１７７−１７８を合成した。
【０２９５】
（実施例１７７）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４３３（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２９６】
（実施例１７８）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４３３（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２９７】
（実施例１７９）
５−（３−メチルイソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。３−メチルイソキノリン−６−カルボン酸を出発材料として用いた以外は、スキーム１に示した化合物と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：２４３（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２９８】
（実施例１８０）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−メチルイソキノリン−６−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−アミン。１７９を出発材料として用いた以外は、スキーム４に示した化合物と同様にして標記化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ（％）：４４４（１００％、Ｍ＋＋１）。
【０２９９】
５．１  ＰＫＢアッセイ試験
ＰＫＢ活性を評価するキナーゼアッセイは、活性ＰＫＢ酵素、ＰＫＢ特異的基質及びＰ３３標識ＡＴＰを含む。２つの形態のＰＫＢα酵素、すなわち、完全長ＰＫＢαと、プレクストリンドメイン（アミノ酸１−１１７）を除去したＰＫＢαのキナーゼドメインとを使用した。両方のＰＫＢ酵素をＵｐｓｔａｔｅ  ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから得た（Ｃａｔ．＃  １４−２７６及び１４−３４１。使用したＰＫＢ基質はＯｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７５，  ３６１０８−３６１１５に記載の合成ペプチド（ＡＲＫＲＥＲＴＹＳＦＧＨＨＡ）である。リン酸化基質をホスホセルロースメンブランフィルタープレート（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）によって捕捉し、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によって測定した。実施例１−１８０の各化合物は、ＩＣ５０値が１０μＭ未満であるＰＫＢαキナーゼ活性を示した。
【０３００】
細胞のＰＫＢ活性をＰＴＥＮ発現のない（ＰＴＥＮ  ｎｕｌｌ）ヒト乳房腫よう細胞系統ＭＤＡ−ＭＢ−４６８において評価した。ＰＫＢ基質ＦＫＨＲＬ１、ＧＳＫ３ａ／ｂ及びツベリンのリン酸化状態を、ホスホ特異抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を利用した免疫測定法によって測定した。実施例１−１８０の各化合物は、ＩＣ５０値が１０μＭ未満であるＰＫＢキナーゼ活性を示した。
【０３０１】
細胞生存に対するＰＫＢの阻害効果を、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ｕ８７−ＭＧ、ＬＮ−２２９、ＰＣ３、ＤＵ１４５を含めて、但しこれらだけに限定されないある範囲のヒト腫よう細胞系において測定した。細胞を通常の増殖培地中で７２時間処理し、細胞生存率をＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）によって測定した。
【０３０２】
上記は、本発明の関係する重要な特徴を示している。当業者には明らかなように、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の多数の改変形態及び変更形態を実施することができる。本明細書に記載の具体的実施形態は単なる例示であって、本発明は、かかる特許請求の範囲の権利が与えられるあらゆる等価物とともに、添付した特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるものである。
【０３０３】
本明細書に引用する全ての参考文献を、個々の刊行物、特許又は特許出願が参照によりその全体を本明細書に組み込まれるように具体的かつ個々に示されたとおなじ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2008516986.tif 000038