(57)【要約】本発明は、Janusキナーゼの活性を調節し、Janusキナーゼの活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患および癌の治療に有用な、ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミンおよびピロロ[2,3-b]ピリミジン-4-イルアミンを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグ:
【化１】
2008525463.tif 000035
I
［式中:
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R4は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、S(O)2R9、SOR9、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい：
ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
R5 は、それぞれ１つのR6および0、1または2のR7により置換されている、3-8 員環シクロアルキル、3-8 員環ヘテロシクロアルキル、-L-(3-8 員環シクロアルキル)、-L-(3-8 員環ヘテロシクロアルキル);
L は、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR14、CO、COO、OCO、NR14C(O)O、CONR14、SO、SO2、SONR14、SO2NR14、またはNR14CONR14;
R6 は、-W1-W2-W3-W4-W5-W6-R13;
W1 は、非存在、それぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル;
W2 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、C(S)、C(S)NR12、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれ1、2または 3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W3 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルは、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W4 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W5 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W6 は、非存在、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル はそれぞれ1、2または3のCN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
R7は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
R9 は、それぞれハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい C1-4 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R12 および R14 は、それぞれ独立に、H または以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル：
OH、CN、NO2、アミノ、(C1-4 アルキル)アミノ、(C2-8 ジアルキル)アミノ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アシル、C1-6 アシルオキシ、C1-6 アシルアミノ、-(C1-6 アルキル)-CN、および-(C1-6 アルキル)-NO2;
R13は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
Ra、Ra’およびRa’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rb、Rb’およびRb’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRd は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’および Rd’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’ および Rd’は、それらが結合しているN原子とともに 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rc’’およびRd’’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【請求項２】
R1がHである請求項 1の化合物。
【請求項３】
R2がHである請求項 1の化合物。
【請求項４】
R3がHである請求項 1の化合物。
【請求項５】
R4が HまたはC1-4 アルキルである請求項 1の化合物。
【請求項６】
R4がメチルである請求項 1の化合物。
【請求項７】
R5が１つのR6および0、1または2のR7 により置換されている3-8 員環ヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項８】
R5 が１つのR6および0、1または2のR7 により置換されている6-員環ヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項９】
R5が１つのR6および0、1または2のR7により置換されているピペリジニルである請求項 1の化合物。
【請求項１０】
R5 が１つのR6および0、1または2のR7 により置換されているピペリジン-3-イルである請求項 1の化合物。
【請求項１１】
R6がピペリジニル N-原子上で置換されている請求項 10の化合物。
【請求項１２】
R5が-L-ピロリジニルであり; LがC1-4 アルキレニルであり;該ピロリジニルが１つのR6および0、1または2のR7により置換されている請求項 1の化合物。
【請求項１３】
R5が-L-ピロリジン-2-イルであり; L が-C1-4 アルキレニルであり、該 ピロリジン-2-イルが１つのR6および0、1または2のR7により置換されている請求項 1の化合物。
【請求項１４】
W2がSO2、CO、COO、C(S)NR12、またはCONR12である請求項 1の化合物。
【請求項１５】
W2がSO2、CO、COO、C(S)NH、CONH または-CON(C1-4 アルキル)-である請求項 1の化合物。
【請求項１６】
W2がSO2またはCOである請求項 1の化合物。
【請求項１７】
W3がC1-4 アルキレニル またはシクロアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項１８】
R13 が、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルである請求項 1の化合物:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’。
【請求項１９】
R13 が、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルである請求項 1の化合物:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’。
【請求項２０】
R13が、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルである請求項 1の化合物：
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)ORa’’、NRc’’C(O)Rd’’、S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-CN。
【請求項２１】
R13 が、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルである請求項 1の化合物：
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、-SC1-6 アルキル、-C(O)-C1-6 アルキル、-C(O)OC1-6 アルキル、-S(O)2C1-6 アルキル、-NHC(O)-C1-6 アルキル、および-(C1-6 アルキル)-CN。
【請求項２２】
R13が OHまたはCNである請求項 1の化合物。
【請求項２３】
W1 が、非存在、W2 が、COまたはSO2、W3 が、C1-4 アルキレンイル またはシクロアルキル、W4 が、非存在、W5 が、非存在、W6 が、非存在、およびR13 が、CN またはOHである、請求項 1の化合物。
【請求項２４】
R6 が-W2-W3-R13である請求項 1の化合物。
【請求項２５】
R6が-CO-CH2-CNである請求項 1の化合物。
【請求項２６】
R6 が-W2-R13である請求項 1の化合物。
【請求項２７】
R6 が、-W2 -R13;
W2が、SO2、CO、COO、C(S)NR12、またはCONR12;そして、
R13 が、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい 、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’、
である、請求項 1の化合物。
【請求項２８】
式 I-Aの構造を有する請求項 1の化合物:
【化２】
2008525463.tif 000036
I-A
［式中、tは0、1 または2］。
【請求項２９】
W2 が、SO2、CO、COO、C(S)NR12、またはCONR12; そして、
R13 が、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい 、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’、
である、請求項 28の化合物。
【請求項３０】
式 I-Bの構造を有する請求項 1の化合物:
【化３】
2008525463.tif 000037
I-B
［式中、t1は0または1］。
【請求項３１】
R13 が、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい 、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル：
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)ORa’’、NRc’’C(O)Rd’’、S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-CN;
W2 が、SO2、CO、COO、C(S)NH、CONH または-CON(C1-4 アルキル)-; そして、
R4 が、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、S(O)2R9、SOR9、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル はそれぞれハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい、
請求項30の化合物
【請求項３２】
以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
3-{3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロパンニトリル;
3-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロパンニトリル;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-(メトキシアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-ベンジル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-エチル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-イソプロピル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-[(3R,4R)-1-イソブチリル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-アセチル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-ベンゾイル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-N,N,4-トリメチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
4-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
N-[(3R,4R)-1-(シクロプロピルカルボニル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-イソニコチノイル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)カルボニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
フェニル (3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート;
メチル (3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-(2-フロイル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-N-(4-シアノフェニル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(3-シアノフェニル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-(2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(2-フリルメチル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(プロピルスルホニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-(イソプロピルスルホニル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
4-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
2-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(トリフルオロメチル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
2-フルオロ-5-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(3-ピリジン-3-イルプロパノイル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(2R)-1-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール;
(2S)-1-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-N-(4-シアノフェニル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボチオアミド;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(5-メチルイソキサゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)カルボニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-2-チエニルピペリジン-1-カルボキサミド;
N-[(3R,4R)-1-(イソキサゾール-5-イルカルボニル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[4-メチル-5-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド;
N-{(3R,4R)-1-[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(ピリジン-4-イルメチル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(ピリジン-3-イルメチル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(ピリジン-2-イルメチル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
4-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
(3R,4R)-N-(4-シアノフェニル)-N,4-ジメチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(4-シアノフェニル)-N-エチル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-1,3-チアゾール-2-イルピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-4-メチル-N-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
3-クロロ-4-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}スルホニル)ベンゾニトリル;
(3R,4R)-4-メチル-N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-イソキサゾール-3-イル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(5-ピリジン-3-イル-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-N-(3-シアノ-2-チエニル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-[(3R,4R)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルカルボニル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(メチルチオ)アセチル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
(3R,4R)-N-(4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピペリジン-4-カルボニトリル;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピペリジン-3-カルボニトリル;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-N-(3-チエニルメチル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(2-ベンゾチエン-1-イルメチル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-[(3R,4R)-1-(3-フリルアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
3-(2-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン;
3-(2-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン;
(3R,4R)-N-[5-(シアノメチル)-4,5-ジヒドロ,-1,3-チアゾール-2-イル]-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]-4-メチル-ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3S)-1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
(3R)-1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル;
N-メチル-N-((3R,4R)-4-メチル-1-{[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-3-イル)-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)アゼチジン-3-カルボニトリル;
4-メチル-1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3,4-ジカルボニトリル;
3-メチル-1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
(3R,4R)-N-(2-シアノエチル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
4-メトキシ-1-({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル;
N-{(3R,4R)-1-[(2R)-2-アミノプロパノイル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-[(3R,4R)-1-(アミノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
1-(2-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボニトリル;
N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチル-1-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン ビス (トリフルオロアセテート);
4-(2-2S-{[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミノ]-メチル}-ピロリジン-1-イル-スルホニル)-ベンゾニトリル トリフルオロアセテート;
N-[(1-メタンスルホニル-2S-ピロリジン-2-イル)-メチル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン トリフルオロアセテート;
3-((2S)-2-{[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]メチル}ピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル トリフルオロアセテート;
メチル 3-[({(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-アミノ]ベンゾエート;
(3R,4R)-N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4-メチル-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチル-3-[メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-N-(2-メトキシフェニル)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
(3R,4R)-4-メチル-N-(4-メチルフェニル)-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミノ]ピペリジン-1-カルボキサミド;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[4-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[5-(1,3-オキサゾール-5-イル)チエニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(6-フェノキシ-ピリジン-3-イル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(2,6-ジクロロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(2-フルオロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル-ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(3-メトキシフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(3-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-メチル-N-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(2-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;
N-{(3R,4R)-1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン;および、
N-{(3R,4R)-1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン。
【請求項３３】
請求項1〜32のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項３４】
JAK と 請求項1〜32のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含むJAKの活性を調節する方法。
【請求項３５】
該 JAKが細胞中にある請求項 34の方法。
【請求項３６】
該 JAKがJAK1、JAK2、JAK3またはTYK2である請求項 34の方法。
【請求項３７】
該 JAK がJAK1またはJAK2である請求項 34の方法。
【請求項３８】
該 JAKがJAK2である請求項 34の方法。
【請求項３９】
該調節が阻害である請求項 34の方法。
【請求項４０】
該化合物がJAK1、JAK2、JAK3およびTYK2よりもJAK2に対する選択的阻害剤である請求項 34の方法。
【請求項４１】
患者における疾患を治療する方法であって、該疾患がJAK 活性に関連するものであり、該患者に治療上有効量の 請求項1〜32のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項４２】
該疾患が同種移植片拒絶または移植片対宿主病である請求項 41の方法。
【請求項４３】
該疾患が自己免疫疾患である請求項 41の方法。
【請求項４４】
該自己免疫疾患が、皮膚障害、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、または自己免疫甲状腺疾患である請求項 43の方法。
【請求項４５】
該疾患がウイルス性疾患である請求項41の方法。
【請求項４６】
該ウイルス性疾患が、 エプスタイン・バーウイルス (EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV)またはヒトパピローマウイルス (HPV)である、請求項 45の方法。
【請求項４７】
該疾患が癌である請求項41の方法。
【請求項４８】
該癌が、前立腺癌、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項 47の方法。
【請求項４９】
該癌が多発性骨髄腫である請求項 47の方法。
【請求項５０】
式 IIの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを含む局所投与用医薬組成物: 
【化４】
2008525463.tif 000038
II
［式中:
Aは、NまたはCR1;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R4 は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、S(O)2R9、SOR9、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、それぞれハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
R5は、それぞれ１つのR6および0、1または2のR7により置換されている、3-8 員環シクロアルキル、3-8 員環ヘテロシクロアルキル、-L-(3-8 員環シクロアルキル)、-L-(3-8 員環ヘテロシクロアルキル);
L は、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR14、CO、COO、OCO、NR14C(O)O、CONR14、SO、SO2、SONR14、SO2NR14、またはNR14CONR14;
R6 は、-W1-W2-W3-W4-W5-W6-R13;
W1 は、非存在、それぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル;
W2 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、C(S)、C(S)NR12、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれ1、2または 3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W3 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W4 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W5 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W6 は、非存在、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル はそれぞれ1、2または3のCN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
R7 は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
R9 は、それぞれハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-4 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R12およびR14 は、それぞれ独立に、H またはOH、CN、NO2、アミノ、(C1-4 アルキル)アミノ、(C2-8 ジアルキル)アミノ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アシル、C1-6 アシルオキシ、C1-6 アシルアミノ、-(C1-6 アルキル)-CN、および-(C1-6 アルキル)-NO2から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル;
R13は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
Ra、Ra’およびRa’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rb、Rb’ およびRb’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rc およびRd は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’ および Rd’は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; そして、
Rc’’およびRd’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’’およびRd’’は それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【請求項５１】
該局所投与が経皮投与を含む請求項 50の組成物。
【請求項５２】
経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、またはゲルの形態である請求項 50の組成物。
【請求項５３】
A がCR1である請求項 50の組成物。
【請求項５４】
AがNである請求項 50の組成物。
【請求項５５】
患者に治療上有効量の式 IIの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを局所投与することを含む患者における皮膚障害の治療方法: 
【化５】
2008525463.tif 000039
II
［式中:
Aは、NまたはCR1;
R1、R2、およびR3 は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R4 は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、S(O)2R9、SOR9、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル はそれぞれハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
R5は、それぞれ１つのR6および0、1または2のR7により置換されている、3-8 員環シクロアルキル、3-8 員環ヘテロシクロアルキル、-L-(3-8 員環シクロアルキル)、-L-(3-8 員環ヘテロシクロアルキル);
L は、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR14、CO、COO、OCO、NR14C(O)O、CONR14、SO、SO2、SONR14、SO2NR14、またはNR14CONR14;
R6 は、-W1-W2-W3-W4-W5-W6-R13;
W1 は、非存在、それぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル;
W2 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、C(S)、C(S)NR12、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれ1、2または 3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W3 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W4 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルは、それぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W5 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W6 は、非存在、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル はそれぞれ1、2または3のCN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
R7は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
R9 は、それぞれハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-4 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R12およびR14 は、それぞれ独立に、HまたはOH、CN、NO2、アミノ、(C1-4 アルキル)アミノ、(C2-8 ジアルキル)アミノ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アシル、C1-6 アシルオキシ、C1-6 アシルアミノ、-(C1-6 アルキル)-CN、および -(C1-6 アルキル)-NO2から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル;
R13 は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
Ra、Ra’およびRa’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rb、Rb’ およびRb’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRd は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’ およびRd’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’ および Rd’は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rc’’ および Rd’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【請求項５６】
該皮膚障害がアトピー性皮膚炎または乾癬である請求項 55の方法。
【請求項５７】
該皮膚障害が、皮膚感作、皮膚刺激、発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性感作である、請求項 55 の方法。
【請求項５８】
該式 IIの化合物が、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、またはゲルの形態にて投与される、請求項 55 の方法。
【請求項５９】
A が、CR1である請求項 55 の方法。
【請求項６０】
AがNである請求項 55 の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Janusキナーゼの活性を調節し、Janusキナーゼの活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患、皮膚障害および癌の治療に有用なピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミンおよびピロロ[2,3- b]ピリミジン-4-イルアミンを提供する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は損傷および病原体からの脅威に応答する。サイトカインは、実質的にすべての細胞タイプにおいて生理応答を刺激する低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質である。例えば、サイトカインは、敗血症に対する宿主炎症反応に関与する経路の多くを制御する。サイトカインは細胞分化、増殖および活性化に影響を及ぼし、炎症誘発性および抗炎症反応の両方を調節することができ、宿主が適切に病原体に反応することを可能とする。
【０００３】
サイトカインのその細胞表面受容体への結合は、細胞外シグナルを核に伝達する細胞内シグナル伝達カスケードを開始させ、最終的には遺伝子発現の変化をもたらす。タンパク質チロシンキナーゼのJanus キナーゼファミリー(JAK) およびシグナル伝達性転写因子(STAT)が関与する経路は広範なサイトカインのシグナル伝達に関与している。一般に、サイトカイン受容体は固有のチロシンキナーゼ活性を有さないため、受容体-関連キナーゼがリン酸化カスケードを伝播することを必要とする。JAKはこの機能を満たす。サイトカインはその受容体に結合し、受容体二量体化を引き起こし、これによってJAKが互いに、そしてサイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化することが可能になる。かかるホスホチロシンモチーフを認識するSTATが受容体に動員され、JAK-依存的チロシンリン酸化事象によってそれ自体が活性化される。活性化すると、STATは受容体から解離し、二量体化し、核に移動して特異的DNA部位に結合し、転写を変化させる(Scott、M. J.、C. J. Godshall、et al. (2002). "Jaks、STATs、Cytokines、and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9)。
【０００４】
JAK ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン-依存的制御において役割を果たしている。現在、４つの既知の哺乳類 JAK ファミリーメンバーが存在する: JAKl (Janus キナーゼ- 1としても知られる)、JAK2 (Janus キナーゼ-2としても知られる)、JAK3 (Janus キナーゼ、白血球; JAKL; L-JAKおよびJanus キナーゼ-3としても知られる)およびTYK2 (タンパク質-チロシンキナーゼ 2としても知られる)。JAK タンパク質はサイズが120〜140 kDaの範囲であり、７つの保存されたJAK ホモロジー (JH) ドメインを含む; それらの１つは機能的触媒キナーゼドメインであり、もう１つは制御機能を果たす可能性がある、および/または、STATのためのドッキング部位として作用する可能性がある偽キナーゼドメインである(Scott、Godshall et al. 2002、前掲)。
【０００５】
JAKl、JAK2およびTYK2は遍在性に発現しているが、JAK3はナチュラルキラー (NK)細胞に優先的に発現しているが休止T細胞には発現していないと報告されており、リンパ系活性化における役割が示唆される (Kawamura、M.、D. W. Mc Vicar、et al. (1994). "Molecular cloning of L-JAK、a Janus family protein-thyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8)。
【０００６】
サイトカインに刺激される免疫および炎症反応は正常の宿主防御に寄与しているだけでなく、疾患の病状においても役割を果たしている: 病状、例えば、重症複合免疫不全症(SCID)は免疫系の機能低下および抑制に起因し、機能亢進性または不適切な免疫/炎症反応は自己免疫疾患の病状、例えば、関節リウマチおよび乾癬性関節炎、喘息および全身性エリテマトーデスならびに強皮症および骨関節炎といった病気に寄与する(Ortmann、R. A.、T. Cheng、et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcrption: their roles in cytokine signalling、development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32)。さらに、自己免疫および免疫不全疾患の併発を伴う症候群は非常に一般的である(Candotti、F.、L. Notarangelo、et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signalling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9)。したがって、治療薬は免疫および炎症経路の増強または抑制を典型的には目的としている。
【０００７】
JAK ファミリーメンバーの発現の欠損は疾患状態に関連している。Jakl-/- マウスは出生時に発育が止まり、育てることが出来ず、周産期に死亡する (Rodig、S. J.、M. A. Meraz、et al. (1998). "Disruption of the Jakl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83)。 Jak2-/- マウス胚は貧血性であり、交尾後約12.5日で最終的な赤血球形成が起こらないために死亡する。JAK2-欠損線維芽細胞はIFNアルファ/ベータには応答するがIFNガンマに応答せず、IL-6には影響はない。特定の群のサイトカイン受容体のシグナル伝達におけるJAK2 機能は最終的な赤血球形成に必要である(Neubauer、H.、A. Cumano、et al. (1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas、E.、D. Wang、et al. (1998). Cell 93(3): 385-95.)。JAK3は BおよびT リンパ球の正常の発達および機能に役割を果たしているようである。JAK3の突然変異がヒトにおける常染色体劣性重症複合免疫不全症 (SCID)の原因であると報告されている(Candotti、F.、S. A. Oakes、et al. (1997). "Structural and functional basis for J AK3 -deficient severe combined immunodeficiency ." Blood 90(10): 3996-4003)。
【０００８】
JAK/STAT 経路、特にJAK ファミリーの４つのすべてのメンバーが、喘息性応答の病原に役割を果たしていると考えられている。喘息を特徴づける不適切な免疫応答はT ヘルパー 2 (Th2)細胞と称されるCD4+ T ヘルパー細胞のサブセットによって編成される。サイトカイン 受容体 IL-4を介するシグナル伝達はJAKl およびJAK3を刺激してSTAT6を活性化し、IL- 12を介するシグナル伝達はJAK2および TYK2の活性化、次いでSTAT4のリン酸化を刺激する。STAT4およびSTAT6はCD4+ T ヘルパー 細胞分化の複数の側面を制御する(Pernis、A. B. and P. B. Rothman (2002). "JAK-STAT signalling in asthema." J Clin Invest 109(10): 1279-83)。さらに、TYK2-欠損マウスはTh2 細胞媒介アレルギー性気管支炎が増強されることが判明した (Seto、Y.、H. Nakajima、et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83)。
【０００９】
JAK/STAT 経路、特に、JAK3はまた、免疫系の癌においても役割を果たす。成人T細胞白血病/リンパ腫 (ATLL)において、ヒト CD4+ T細胞は形質転換表現型を獲得し、これはJAKおよびSTATの恒常的リン酸化の獲得と相関する事象である。さらにJAK3およびSTAT- 1、STAT-3、およびSTAT-5 活性化および細胞周期進行の間の関係が、ヨウ化プロピジウム染色および試験した４名のATLL患者の細胞におけるブロモデオキシウリジン取り込みによって示された。これらの結果は、JAK/STAT 活性化が白血病細胞の複製と関連していること、およびJAK/STAT 阻害を目的とする治療アプローチが腫瘍増殖を停止させうることを意味する (Takemoto、S.、J. C. Mulloy、et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902)。
【００１０】
JAK キナーゼのレベルでのシグナル伝達の阻害により、ヒトの癌の治療の進展が期待される。シグナル伝達因子 gpl30を活性化する、インターロイキン 6 (IL-6) ファミリーのサイトカインは、ヒト 多発性骨髄腫 (MM)細胞の主な生存および増殖因子である。gp 130のシグナル伝達にはJAKl、JAK2およびTyk2ならびに 下流エフェクターSTAT3 および分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) 経路が関与すると考えられている。JAK2 阻害剤 チロホスチン AG490で処理されたIL-6-依存的MM 細胞株では、JAK2 キナーゼ 活性および ERK2およびSTAT3 リン酸化が阻害された。さらに、細胞増殖が抑制され、アポトーシスが誘導された(De Vos、J.、M. Jourdan、et al. (2000). "JAK2 throsine kinase inhibotor tyrphostin AG490 downregulates the mytogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8)。しかし、場合によっては、AG490は腫瘍細胞の休止状態を誘導し得、実際に死亡から保護する。
【００１１】
Janus キナーゼ 3 (JAK3)の薬理学的標的化を用いて同種移植片拒絶および移植片対宿主疾患 (GVHD)の制御が成功している。サイトカイン受容体のシグナル伝達におけるその関与に加えて、JAK3は末梢血単球のCD40 シグナル伝達経路にも関与している。骨髄樹状細胞 (DC)のCD40-誘導性成熟の際に、JAK3 活性が誘導され、同時刺激分子発現、IL- 12 産生の上昇、および強力な同種刺激能力が観察される。合理的に設計されたJAK3 阻害剤 WHI-P- 154はDCを未成熟レベルに停止させるこれらの効果を妨げ、これはチロシンキナーゼ JAK3を標的化する免疫抑制療法が骨髄細胞の機能にも影響を与えうることを示唆する(Saemann、M. D.、C. Diakos、et al. (2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of Tcell hyporeacivity by targeting of Janus kinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9)。マウスモデル系において、JAK3は自己免疫インスリン依存的 (1型) 真性糖尿病の治療の重要な分子標的であることが示された。合理的に設計された JAK3 阻害剤 JANEX-Iは強力な免疫調節活性を示し、自己免疫 1型糖尿病のNOD マウスモデルにおける糖尿病の発症を遅延させた (Cetkovic-Cvrlje、M.、A. L. Dragt、et al. (2003). "Targeting JAK3 with JANEX-I for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25)。
【００１２】
JAK2 チロシンキナーゼの阻害が骨髄増殖性疾患患者に有益であり得るということが示唆されてきた (Levin、et al.、Cancer Cell、vol. 7、2005: 387-397)。骨髄増殖性疾患 (MPD)には真性多血症 (PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病  (CMML)、好酸球増加症候群 (HES)および全身性マスト細胞疾患  (SMCD)が含まれる。骨髄増殖性疾患 (例えば PV、ETおよびMMM)は造血前駆細胞における後天性体細胞性突然変異により起こると考えられているが、これら疾患の遺伝的基礎は知られていない。しかし、PV患者の大多数および ETおよび MMM患者のかなりの数からの造血細胞がJAK2 チロシンキナーゼにおいて回帰体細胞性活性化(activing)突然変異を有していることが報告されている。低分子阻害剤によるJAK2V617F キナーゼの阻害が造血細胞の増殖阻害を導くことも報告されており、JAK2 チロシン キナーゼがPV、ETおよびMMM患者の薬理学的阻害の有望な標的であることが示唆される。
【００１３】
Jak キナーゼの阻害は、皮膚免疫障害、例えば、乾癬、および皮膚感作を患う患者においても治療的利益を有することが予測される。乾癬のもっとも一般的な形態である尋常性乾癬において、活性化T リンパ球が疾患およびそれに伴う乾癬性プラークの維持に重要であることが一般に受け入れられている(Gottlieb、A.B.、et al、Nat Rev Drug Disc、4:19-34)。乾癬性プラークはかなりの免疫浸潤物(immune infiltrate)、例えば、白血球および単球、ならびにケラチノサイト増殖が増加した複数の表皮層を含む。乾癬における免疫細胞の最初の活性化は不明な機構により起こるが、維持は様々なケモカインおよび増殖因子(JCI、113:1664-1675)に加えて多数の炎症性サイトカインに依存すると考えられている。それらの多く、例えば、インターロイキン-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18、および-23 ならびにGM-CSFおよびIFNgはJanus (Jak) キナーゼを介してシグナル伝達する(Adv Pharmacol. 2000;47: 113-74)。したがって、Jak キナーゼレベルでのシグナル伝達の阻害は乾癬またはその他の皮膚の免疫障害を患う患者に治療的利益をもたらしうる。
【００１４】
患者によっては特定の治療薬が免疫反応、例えば、発疹または下痢を起こしうることが知られている。 例えば、いくつかの新しい標的化抗癌剤、例えばイレッサ、エルビタックス、およびタルセバの投与により患者によってはざ瘡様発疹が起こった。別の例としては局所的に用いられたいくつかの治療薬が皮膚刺激、発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性感作(allergic contact sensitization)を誘導した。患者のなかには、これら免疫反応が厄介にすぎないものもあるが、なかには、免疫反応、例えば、発疹または下痢の結果治療が継続できなくなるものもある。これら免疫反応の推進力は現在まだ完全には解明されていないが、これら免疫反応は確実に免疫浸潤物(immune infiltrate)と関連している。JAK/STAT 経路を鑑みると、Jak キナーゼの阻害、例えば、Jak 阻害剤の局所または全身投与により、その他の治療薬によって起こされうる免疫反応の副作用(皮膚刺激、発疹、接触性皮膚炎、アレルギー性接触性感作または下痢)を防止または軽減しうる可能性があると予想される。Jak 阻害剤は副作用を防止または減弱するためにその他の治療薬の治療の前、最中または後に投与するとよい。
【００１５】
Janus キナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤が広く探索されており、いくつかの刊行物では有効なクラスの化合物が報告されている。例えば、US 2004/0198737; WO 2004/099204; WO 2004/099205; および WO 01/42246において特定の阻害剤が報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、臓器移植のための免疫抑制剤として、および自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、I型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性甲状腺障害、アルツハイマー病)、機能亢進炎症反応を伴う疾患 (例えば、湿疹)、アレルギー、癌 (例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫)、およびいくつかのその他の治療薬によって起こる免疫反応(例えば、発疹または接触性皮膚炎または下痢)の予防および治療薬として作用するJanus キナーゼを阻害する新規または改善された薬剤が要求され続けている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこれらおよびその他の目的に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の概要
本発明は式 IおよびIIの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを提供する:
【化１】
2008525463.tif 000002
I
【化２】
2008525463.tif 000003
II 
［式中、構成メンバーは以下に提供する］。
【００１８】
本発明はさらに、式 Iおよび医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、JAKと式 Iの化合物とを接触させることを含むJAKの活性を調節する方法を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、治療上有効量の式 Iの化合物を患者に投与することを含む
、JAK 活性に関連する疾患を患う患者における疾患の治療方法を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、式 IIの化合物および医薬上許容される担体を含む局所投与用組成物を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、治療上有効量の式 IIの化合物を局所投与することによる患者における皮膚障害の治療方法を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、式 Iまたは式 IIの化合物の治療における使用を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、式 Iまたは式 IIの化合物の治療用医薬の調製のための使用を提供する。
【００２５】
図面の簡単な説明
図 1は、皮膚炎のマウス DTH モデルにおけるJAK 阻害剤の全身および局所活性を示す。
【００２６】
図 2は、DTHのマウス モデルにおける免疫誘発(immune challenged)された耳に関連する転写変化のJAK 阻害剤による阻害のデータを示す。
【００２７】
詳細な説明
本発明はとりわけ、式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを提供する:
【化３】
2008525463.tif 000004
I
［式中:
R1、R2、およびR3 は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R4は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、S(O)2R9、SOR9、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
R5は、それぞれ１つのR6および0、1または2のR7により置換されている、3-8 員環シクロアルキル、3-8 員環ヘテロシクロアルキル、-L-(3-8 員環シクロアルキル)、-L-(3-8 員環ヘテロシクロアルキル);
Lは、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR14、CO、COO、OCO、NR14C(O)O、CONR14、SO、SO2、SONR14、SO2NR14、またはNR14CONR14;
R6 は、-W1-W2-W3-W4-W5-W6-R13;
W1 は、非存在、それぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル;
W2 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、C(S)、C(S)NR12、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルは、それぞれ1、2または 3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W3 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルは、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W4 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルは、それぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W5 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W6 は、非存在、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニルは、それぞれ1、2または3のCN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
R7は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
R9 は、それぞれ以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、 C1-4 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
R12および R14 は、それぞれ独立に、Hまたは以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル： OH、CN、NO2、アミノ、(C1-4 アルキル)アミノ、(C2-8 ジアルキル)アミノ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アシル、C1-6 アシルオキシ、C1-6 アシルアミノ、-(C1-6 アルキル)-CN、および-(C1-6 アルキル)-NO2;
R13は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
Ra、Ra’およびRa’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rb、Rb’ およびRb’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
RcおよびRd は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdはそれらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’ および Rd’はそれらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rc’’およびRd’’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’’およびRd’’はそれらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【００２８】
本発明はさらに式 IIの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを提供する: 
【化４】
2008525463.tif 000005
II
［式中:
Aは、NまたはCR1;
R1、R2、およびR3 は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R4 は、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、S(O)2R9、SOR9、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル はそれぞれ以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
R5は、それぞれ１つのR6および0、1または2のR7により置換されている、3-8 員環シクロアルキル、3-8 員環ヘテロシクロアルキル、-L-(3-8 員環シクロアルキル)、-L-(3-8 員環ヘテロシクロアルキル);
Lは、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR14、CO、COO、OCO、NR14C(O)O、CONR14、SO、SO2、SONR14、SO2NR14、またはNR14CONR14;
R6 は、-W1-W2-W3-W4-W5-W6-R13;
W1 は、非存在、それぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル またはヘテロシクロアルキル;
W2 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、C(S)、C(S)NR12、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれ1、2または 3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W3 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W4 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれ1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W5 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は、1、2または 3のハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W6 は、非存在、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル はそれぞれ1、2または3のCN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
R7 は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
R9は、 それぞれ以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい、C1-4 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル：ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’;
R12およびR14 は、それぞれ独立に、Hまたは以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル：OH、CN、NO2、アミノ、(C1-4 アルキル)アミノ、(C2-8 ジアルキル)アミノ、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アシル、C1-6 アシルオキシ、C1-6 アシルアミノ、-(C1-6 アルキル)-CN、および-(C1-6 アルキル)-NO2;
R13は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;
Ra、Ra’およびRa’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rb、Rb’ およびRb’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rcおよび Rd は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’ および Rd’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’ および Rd’は、それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;そして、
Rc’’および Rd’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRc’’およびRd’’は それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する］。
【００２９】
ある態様において、AはCR1である。
【００３０】
ある態様において、AはNである。
【００３１】
ある態様において、R1はHである。
【００３２】
ある態様において、R2はHである。
【００３３】
ある態様において、R3はHである。
【００３４】
ある態様において、R4はHまたはC1-4 アルキルである。
【００３５】
ある態様において、R4はメチルである。
【００３６】
ある態様において、R5 は１つのR6および0、1または2のR7により置換されている3-8 員環ヘテロシクロアルキルである。
【００３７】
ある態様において、R5 は１つのR6および0、1または2のR7により置換されている6-員環ヘテロシクロアルキルである。
【００３８】
ある態様において、R5は１つのR6および0、1または2のR7 により置換されているピペリジニルである。
【００３９】
ある態様において、R5は１つのR6および0、1または2のR7により置換されている ピペリジン-3-イルである。
【００４０】
さらなる態様において、R6はピペリジニル N-原子上で置換されている。
【００４１】
ある態様において、R5 は、-L-ピロリジニル; LはC1-4 アルキレニル;およびピロリジニルは１つのR6および0、1または2のR7により置換されている。
【００４２】
ある態様において、R5 は、-L-ピロリジン-2-イル; LはC1-4 アルキレニルおよびピロリジン-2-イルは１つのR6および0、1または2のR7により置換されている。
【００４３】
ある態様において、W2 は、非存在、C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニル、O、S、NR12、CO、COO、OCO、-C(=N-CN)-、NR12C(O)O、CONR12、SO、SO2、SONR12、SO2NR12、またはNR12CONR12、ここで該 C1-4 アルキレニル、C2-4 アルケニレニル、C2-4 アルキニレニルはそれぞれハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、および C2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
【００４４】
ある態様において、W2はSO2、CO、COO、C(S)NR12、またはCONR12である。
【００４５】
ある態様において、W2 はSO2、CO、COO、C(S)NH、CONHまたは-CON(C1-4 アルキル)-である。
【００４６】
ある態様において、W2はSO2またはCOである。
【００４７】
ある態様において、W3 はC1-4 アルキレニル またはシクロアルキルである。
【００４８】
ある態様において、R13は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、または-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’である。
【００４９】
ある態様において、R13 は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’。
【００５０】
ある態様において、R13は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’。
【００５１】
ある態様において、R13は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’。
【００５２】
ある態様において、R13は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル：
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)ORa’’、NRc’’C(O)Rd’’、S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-CN。
【００５３】
ある態様において、R13 は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル：
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)ORa’’、NRc’’C(O)Rd’’、S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-CN。
【００５４】
ある態様において、R13は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい  C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル：
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、-SC1-6 アルキル、-C(O)-C1-6 アルキル、-C(O)OC1-6 アルキル、-S(O)2C1-6 アルキル、-NHC(O)-C1-6 アルキル、および-(C1-6 アルキル)-CN。
【００５５】
ある態様において、R13は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル：
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、-SC1-6 アルキル、-C(O)-C1-6 アルキル、-C(O)OC1-6 アルキル、-S(O)2C1-6 アルキル、-NHC(O)-C1-6 アルキル、および-(C1-6 アルキル)-CN。
【００５６】
ある態様において、R13は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル：
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、-SC1-6 アルキル、-C(O)-C1-6 アルキル、-C(O)OC1-6 アルキル、-S(O)2C1-6 アルキル、-NHC(O)-C1-6 アルキル、および -(C1-6 アルキル)-CN。
【００５７】
ある態様において、R13は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル：
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、-SC1-6 アルキル、-C(O)-C1-6 アルキル、-C(O)OC1-6 アルキル、-S(O)2C1-6 アルキル、-NHC(O)-C1-6 アルキル、および -(C1-6 アルキル)-CN。
【００５８】
ある態様において、R13は、OHまたはCNである。
【００５９】
ある態様において、W1 は非存在、W2はCOまたはSO2、W3はC1-4 アルキレンイル(alkyleneyl)またはシクロアルキル、W4 は非存在、W5 は非存在、W6 は非存在、および R13は CN またはOHである。
【００６０】
ある態様において、R6 は、-W2-W3-R13である。
【００６１】
ある態様において、R6 は、-CO-CH2-CNである。
【００６２】
ある態様において、R6 は、-W2-R13である。
【００６３】
ある態様において、R6 はR13である。
【００６４】
ある態様において:
R6 は、-W2 -R13;
W2 は、SO2、CO、COO、C(S)NR12、またはCONR12; そして、
R13 は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および -(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’。
【００６５】
ある態様において、本発明の式 Iの化合物は式 I-Aの構造を有する:
【化５】
2008525463.tif 000006
I-A
［式中、tは0、1または2］。
【００６６】
ある態様において、本発明の化合物は式 I-Aを有し、ここで:
W2は、SO2、CO、COO、C(S)NR12、またはCONR12;
R13 は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル:
C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、S(O)2NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-CN、-(C1-6 アルキル)-NO2、-(C1-6 アルキル)-ORa’’、-(C1-6 アルキル)-SRa’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-OC(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)Rd’’、-(C1-6 アルキル)-NRc’’C(O)ORa’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)Rb’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)NRc’’Rd’’、-(C1-6 アルキル)-S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-S(O)2NRc’’Rd’’;そして、
tは0、1または2である。
【００６７】
ある態様において、tは0である。
【００６８】
ある態様において、tは1である。
【００６９】
ある態様において、tは2である。
【００７０】
ある態様において、本発明の化合物は式 I-Bの構造を有する:
【化６】
2008525463.tif 000007
I-B
［式中、t1は0または1］。
【００７１】
さらなる態様において、本発明の化合物は式 I-Bを有し、ここで:
R13 は、それぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいC1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル またはヘテロシクロアルキルアルキル：
C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)ORa’’、NRc’’C(O)Rd’’、S(O)2Rb’’、および-(C1-6 アルキル)-CN;
W2は、SO2、CO、COO、C(S)NH、CONH または-CON(C1-4 アルキル)-;そして、
R4 は、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、S(O)2R9、SOR9、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル はそれぞれ以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい：
ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd。
【００７２】
ある態様において、t1は0である。
【００７３】
ある態様において、t1は1である。
【００７４】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【００７５】
可変部が２回以上現れる本発明の化合物について、各可変部はその可変部を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、ある構造が同じ化合物上に同時に存在する２つのR 基を有すると記載されている場合; その２つの R基はRについて定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分を表しうる。
【００７６】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【００７７】
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約3の炭素原子を含みうる。「アルキレニル」の語は、二価のアルキル基をいう。
【００７８】
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。「アルケニレニル」の語は、二価のアルケニル基をいう。
【００７９】
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレニル」の語は、二価のアルキニル基をいう。
【００８０】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【００８１】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
【００８２】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)環系でもよい。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体なども含まれる。シクロアルキル基の１以上の環形成炭素原子は酸化されていてもよく、例えば、オキソまたはスルフィド置換基を有していてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００８３】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環である。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基におけるいずれの環形成N 原子も酸化されてN-オキソ部分を形成していていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、N-オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
【００８４】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、１以上の環形成ヘテロ原子、例えば、O、N、またはS原子などを含む非芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロシクロアルキル基には単環式または多環式 (例えば、2、3 または4の縮合環を有する) 環系が含まれうる。ヘテロシクロアルキル基の環形成ヘテロ原子または環形成炭素原子はいずれも１または２のオキソまたはスルフィド置換基によって酸化されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環、例えば、インドレンおよびイソインドレン 基のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の三重結合を含む。
【００８５】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【００８６】
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
【００８７】
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
【００８８】
本明細書において用いる、「アリールオキシ」は-O-アリール基をいう。アリールオキシ基の例はフェノキシである。
【００８９】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールオキシ」は -O-ヘテロアリール基をいう。ヘテロアリールオキシ基の例は ピリジン-2-イルオキシまたはピリジン-3-イルオキシである。
【００９０】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
【００９１】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【００９２】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【００９３】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリール基により置換されたアルキル基をいう。
【００９４】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基をいう。
【００９５】
本明細書において用いる場合、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル基により置換されたアルキル基をいう。
【００９６】
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキル基により置換されたアルキル基をいう。
【００９７】
本明細書において用いる場合、「アシル」は-C(O)-アルキルをいう。
【００９８】
本明細書において用いる場合、「アシルオキシ」は-OC(O)-アルキルをいう。
【００９９】
本明細書において用いる場合、「アシルアミノ」はアシル基により置換されたアミノ基をいう。
【０１００】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０１０１】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１０２】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１０３】
本発明の化合物は互変異性形態、例えば ケト-エノール互変異性体も含む。
【０１０４】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１０５】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【０１０６】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１０７】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１０８】
合成
塩、水和物および溶媒和化合物を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路にしたがって合成することが出来る。
【０１０９】
本発明の化合物の調製反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１１０】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts、Protective Group in Organic Chemistry、3rd. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１１１】
反応は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１１２】
本発明の化合物は文献に公知の多数の調製経路にしたがって調製できる。本発明の化合物を調製する例示的な合成方法を以下のスキームに記載する。
【０１１３】
スキーム 1は、酸化体 、例えば、m-CPBAによる処理によりN-オキソアナログ (1-2)が作られるピロロ[2,3-b]ピリジン1-1から出発する本発明の化合物の例示的合成を示す。N-オキシド 1-2をハロゲン化試薬、例えばMeSO2Clによりハロゲン化すると、4-ハロ化合物 1-3 (Yは、ハロ、例えば、Cl)が形成される。本発明の 4-アミノ化合物 (1-4)は、所望により加熱下での適当なアミン (NHR4R5)での1-3の処理により得られる。ある例において、1-3のピロロアミンはNHR4R5との反応の前に好適な アミノ保護基で保護してもよく、アミノ保護基はNHR4R5との反応後に除去すればよい。
【化７】
2008525463.tif 000008
【０１１４】
スキーム 2は、R5がピペリジン-3-イルである本発明の化合物の例示的合成を提供する。4-クロロ化合物 2-1 (ここでピロロアミン基は適当なアミノ保護基により保護してもよい;ピロロアミン基を保護する場合は、保護基は後の段階で除去するとよい)を保護ピペリジン 2-2で処理すると4-ピペリジン化合物 2-3が形成される。2-3のピペリジン部分のN-原子での保護基は常套方法によって除去することができ(例えば、Pd 触媒およびHClの存在下での水素化によりベンジル保護基が除去される) 化合物 2-4が形成される。2-4のピペリジン部分上のN-原子の試薬、例えば、R6-X（ここでXは脱離基、例えば、ハロ、ヒドロキシル、メシラート、トシラートなど）によるアルキル化またはアシル化により本発明の化合物 2-5が得られる。 例えば、R6-Xはカルボン酸、酸塩化物、アルキル/アリール スルホニル クロリド、ハロアルカンなどであり得る。
【化８】
2008525463.tif 000009
【０１１５】
本発明によるピロロ[2,3-d]ピリミジンの調製方法はWO 01/42246、WO 02/00661、および WO 03/48162に報告されており、そのそれぞれの全体を引用により本明細書に含める。
【０１１６】
方法
本発明の化合物は、１以上の Janus キナーゼ(JAK)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、JAK ファミリーのキナーゼの１以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物はJAKと本明細書に記載する１以上の化合物または組成物とを接触させることによりJAKを調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は１以上の JAKの阻害剤として作用しうる。ある態様において、本発明の化合物は１以上の JAKの活性を刺激するよう作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、調節する量の本発明の化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてJAKの活性を調節するのに用いることが出来る。
【０１１７】
本発明の化合物が結合および/または調節するJAKにはJAK ファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。ある態様において、JAKは、JAKl、JAK2、JAK3またはTYK2である。ある態様において、JAKはJAKlまたはJAK2である。ある態様において、JAKはJAK2である。
【０１１８】
本発明の化合物は選択的であり得る。「選択的」とは、少なくとも１つのその他のJAKと比較してそれぞれより強い親和性または強度でJAKに結合または阻害する化合物を意味する。ある態様において、本発明の化合物は、JAK3および/またはTYK2よりもJAKlまたはJAK2に選択的な阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物はJAK2に選択的な阻害剤である(例えば、JAKl、JAK3 およびTYK2と比べて)。理論に拘束される意図はないが、JAK3の阻害剤は免疫抑制効果を導きうるため、JAK3よりもJAK2に選択的であって癌(例えば、多発性骨髄腫)の治療に有用な化合物は免疫抑制性副作用がより少ないというさらなる利点を与えうる。選択性は少なくとも約 5-倍、10-倍、少なくとも約 20-倍、少なくとも約 50-倍、少なくとも約 100- 倍、少なくとも約 200-倍、少なくとも約 500-倍または少なくとも約 1000-倍であり得る。選択性は当該技術分野において常套の方法によって測定することができる。ある態様において、選択性は各酵素のKmにて試験することが出来る。ある態様において、本発明の化合物のJAK3に比べてJAK2への選択性は細胞内ATP濃度によって判定することが出来る。
【０１１９】
本発明の別の側面は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を治療を必要とする個体 に投与することによる個体 (例えば、患者)におけるJAK- 関連疾患または障害の治療方法に関する。JAK- 関連疾患はJAKの発現または活性、例えば過剰発現および/または異常活性レベルに直接的または間接的に関連しているあらゆる疾患、障害または症状を含みうる。JAK-関連疾患はまたJAK 活性を調節することにより予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含みうる。
【０１２０】
JAK-関連疾患の例としては、免疫系に関する疾患、例えば、臓器移植拒絶(例えば、同種移植片拒絶および移植片対宿主疾患) が挙げられる。JAK-関連疾患のさらなる例としては、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、または自己免疫性甲状腺障害が挙げられる。JAK-関連疾患のさらなる例としては、アレルギー症状、例えば、喘息、食品アレルギー、アトピー性皮膚炎および鼻炎が挙げられる。 JAK- 関連疾患のさらなる例としては、ウイルス性疾患、例えば、 エプスタイン・バーウイルス (EBV)、 B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV I、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV)およびヒト パピローマウイルス (HPV)が挙げられる。JAK-関連疾患または症状のさらなる例としては、皮膚障害、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬 (例えば、尋常性乾癬)、皮膚感作などが挙げられる。JAK-関連疾患のさらなる例はIL-6 経路が関与するものであり、例えば、キャッスルマン病、カポジ肉腫などが挙げられる。JAK- 関連疾患または症状のさらなる例としてはいくらかの患者において特定の治療薬によって起こる免疫反応(例えば、下痢、皮膚刺激、発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性感作)が含まれる。JAK-関連疾患のさらなる例としては、過剰増殖障害、例えば、真性多血症、本態性血小板減少症、骨髄線維症を伴う骨髄化生などが挙げられる。さらなる態様において、JAK-関連疾患は癌、例えば、前立腺、腎臓、肝細胞、膵臓、胃、乳房、肺、頭頚部癌、神経膠芽腫、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である。
【０１２１】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、JAKと本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、 JAKを有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、JAKを含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０１２２】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０１２３】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む: 
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止);および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)。
【０１２４】
１以上のさらなる医薬、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、および/または免疫抑制薬をJAK-関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。例えば、多発性骨髄腫の治療において化学療法薬と組み合わせて用いられるJAK 阻害剤は、その毒性作用を悪化させることなく化学療法薬単独に対する応答と比較して治療応答を改善することが出来る。多発性骨髄腫の治療に用いられるさらなる医薬の例としては、例えば、これらに限定されないが、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン [MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケードが挙げられる。相加または相乗効果が本発明のJAK 阻害剤とさらなる医薬の組合せの望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞の医薬、例えば、デキサメタゾンに対する耐性は本発明のJAK 阻害剤による治療により逆転しうる。医薬は本発明の化合物と単一または連続用量形態にて組み合わせることが出来、あるいは医薬は別々の用量形態で同時または逐次に投与することが出来る。
【０１２５】
医薬製剤および剤形 
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
【０１２６】
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体(賦形剤)と組み合わせて１以上の上記の式IおよびIIの化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、サシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１２７】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０１２８】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０１２９】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約1000 mg (1 g)、より通常には約100〜約500 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１３０】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０１３１】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、約0.1〜 約1000  mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０１３２】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０１３４】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０１３５】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０１３６】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０１３７】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０１３８】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の化合物に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるJAKの局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるJAKリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むJAKアッセイも包含する。
【０１３９】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロメタロプロテアーゼ標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０１４０】
「放射標識」または「標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０１４１】
本発明はさらに本発明の化合物に放射性同位体を導入する合成方法も含みうる。放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知であり、当業者であれば本発明の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。
【０１４２】
本発明の標識化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、そのJAKと接触した際の濃度の変動を、標識の追跡によりモニターすることによってJAKへのその結合能力について評価することが出来る。別の例として、(標識)被験化合物は、JAKに結合することが知られている別の化合物(即ち、標準化合物)の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、JAKに対する結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいて、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との間の競合の評価のためにモニターされ、被験化合物の相対結合親和性がそのようにして確認される。
【０１４３】
キット
本発明はまた、例えば、JAK -関連疾患または障害、例えば癌の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本明細書に記載する化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０１４４】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供する１以上の生物学的アッセイによると、JAK阻害剤であることが判明した。
【実施例】
【０１４５】
実施例 1
3-{3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロパンニトリル
【化９】
2008525463.tif 000010
工程 1. 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 7-オキシド
0℃の酢酸エチル (41 mL、0.42 mol)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(4.90 g、0.0415 mol)の溶液に酢酸エチル (27 mL、0.28 mol)中のm-クロロ過安息香酸 (m-cpba 9.3 g、0.054 mol) の溶液を添加し、反応混合物が固化したら ~20 mL のm-cpbaの溶液を添加した。さらなる~10 mLの酢酸エチルを添加して撹拌を促進した。反応を一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ろ過し酢酸エチル (x3)で洗浄し、10.94 gの湿った固体を得た。水 (35 mL)中の8.45 gの固体のスラリーに13 mLの飽和Na2CO3を滴下した。その結果得られた混合物を一晩ゆっくりと撹拌し、0℃に冷却し、ろ過し水 (x4)で洗浄し、3.55 gの淡紫色固体を得た。生成物を40℃で一晩乾燥させ 2.47 gを得た(44.4% 収率)。 
【０１４６】
1H NMR (400 MHz、CD3OD): δ 8.2 (1H、d); 7.95 (1H、d); 7.5 (1H、d); 7.2 (1H、m); 6.65 (1H、d). MS (M+H)+: 136
【０１４７】
工程 2: 4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１０】
2008525463.tif 000011
50℃のN,N-ジメチルホルムアミド (13.3 mL、0.172 mol)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド (2.47 g、0.0184 mol)の桃色溶液にメタンスルホニル クロリド (4.0 mL、0.052 mol) を添加した。桃色が橙色に変化した。 混合物を73℃に2時間加熱し、40℃に冷却した。次いで35 mLの 水を添加し、その結果得られた懸濁液を0℃に冷却した。NaOH を添加し混合物のpHを~7に調整した。混合物をろ過し水 (x3)で洗浄し、3.8 gの湿った淡橙色固体を得、これを40℃で一晩乾燥させ、2.35 gを得た(82.2% 収率)。
【０１４８】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 10.8 (1H、br); 8.21 (1H、d); 7.41(1H、d); 7.18 (1H、d); 6.61 (1H、d). MS (M+H)+: 153
【０１４９】
工程 3: N-(1-ベンジルピペリジン-3-イル)-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン
【化１１】
2008525463.tif 000012
1-ベンジル-N-メチルピペリジン-3-アミン (0.50 g、0.0024 mol)中の4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.18 g、0.0012 mol)の密封した融解混合物を200℃に一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル (30 mL)と飽和NaHCO3 (20 mL)とに分配し、有機相を飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧し、500 mgの橙色油を得た。生成物を7% MeOH/DCM、0.7% NH4OHを用いるクロマトグラフィーにかけて192 mgの橙色油を得た(48.8% 収率)。
【０１５０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.98 (1H、d); 7.34 (5H、m); 7.08 (1H、d); 6.55 (1H、d); 6.2 (1H、d); 4.15 (1H、t); 3.47 (2H、q); 3.15 (1H); 3.1 (3H、s); 2.9 (1H、d) 2.2-1.6 (6H、m). MS (M+H)+: 322
【０１５１】
工程 4: N-メチル-N-ピペリジン-3-イル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン トリヒドロクロリド
【化１２】
2008525463.tif 000013
【０１５２】
エタノール (3.5 mL、0.060 mol) 中の N-(1-ベンジルピペリジン-3-イル)-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン (0.17 g、0.00053 mol)および水酸化パラジウム (0.15 g、0.00011 mol)および水 (0.40 mL) 中の 3.0 M の塩化水素の脱気混合物を水素雰囲気下で2.5日間撹拌した。反応混合物をろ過しMeOHで洗浄した。 ろ液を減圧下で濃縮し、92 mgの橙色油を得た。
【０１５３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 12.4 (1H、s);9.39 (2H、br);8.04 (1H、d); 7.4 (1H、d); 6.55 (1H、d); 6.95 (1H、d); 6.89 (1H、d); 4.63 (1H、t); 3.4-1.8 (11H、m). MS (M+H)+: 259
【０１５４】
工程 5: 3-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル-3-オキソプロパンニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL、0.02 mol)中のN-メチル-N-ピペリジン-3-イル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン トリヒドロクロリド (0.092 g、0.00027 mol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (190 μL、0.0011 mol)、シアン酢酸 (28 mg、0.00032 mol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (36 mg、0.00027 mol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (62 mg、0.00032 mol) を添加した。混合物を2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ濃縮した。 残渣 を5-7% MeOH/DCM、0.5-0.7% NH4OHを用いるクロマトグラフィーにかけ、16 mgの橙色固体を得、これを温アセトニトリルで処理した(triturated)。その結果得られた固体をろ過し、アセトニトリル (x3) で洗浄し、 9 mg のオフホワイトの固体を得、これを週末にかけて40℃で乾燥させた。
【０１５５】
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ 11.3 (1H、s); 7.85 (1H、d); 7.18 (1H、d); 6.45 (1H、m); 6.32 (1H、m); 4.4 (1H、m); 4.1 (2H、m); 3.9 (1H、br); 3.6 (1H、br); 3.0-2.8 (4H、m) 1.92-1.75 (3H、m); 1.7 (1H、m). MS (M+H)+: 298
【０１５６】
実施例 2
3-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロパンニトリル
【化１３】
2008525463.tif 000014
【０１５７】
工程 1: 4-クロロ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化１４】
2008525463.tif 000015
【０１５８】
0℃ のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL、0.06 mol)中の4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.50 g、0.0033 mol) および[β-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル クロリド (0.75 mL、0.0043 mol)の溶液に、水素化ナトリウム (0.17 g、0.0043 mol) を添加した。その結果得られた混合物を一晩撹拌し酢酸エチルと水 (x2)とに分配し、有機層を飽和NaClで洗浄した。有機層を次いで減圧下で乾燥させ、1.05 gの橙色油を得、これを15% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけ、830 mgの無色油を得た(89.6% 収率)。 
【０１５９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.29 (1H、d); 7.48 (1H、d); 7.19 (1H、d); 6.7 (1H、d); 5.75 (2H、s); 3.6 (2H、t); 0.98 (2H、t); 0 (9H、s). MS (M+H)+: 283
【０１６０】
工程 2: N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン
【化１５】
2008525463.tif 000016
【０１６１】
トルエン (1.0 mL)中の(3R,4R)-1-ベンジル-N,4-ジメチルピペリジン-3-アミン (0.210 g、0.000962 mol)、4-クロロ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.29 g、0.0010 mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.088 g、0.000096 mol)、0.049 Mのトリ-tert-ブチルホスフィンおよびトルエン (3 mL、0.03 mol)中のナトリウム tert-ブトキシド (0.139 g、0.00144 mol)の脱気混合物を70℃に5時間加熱した。反応混合物を室温(rt)に冷却した後、酢酸エチルおよび水を添加した。その結果得られた懸濁液をろ過した。水相を除き、残った有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ減圧下で濃縮して 540 mgの橙色油を得た。 粗生成物を35% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけ、280 mgの橙色油を得た(~1:1 の２つの異性体)。混合物を再び35% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに数回かけ、44 mgのRfの高い方の物質を分離した。
【０１６２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.15 (1H、d); 7.38 (5H、m); 7.18 (1H、d); 6.6 (1H、d); 6.3 (1H、d); 5.7 (2H、s); 4.58 (1H、t); 3.6 (4H、m); 3.38 (3H、s); 2.86 (1H、br); 2.79 (1H、br); 2.6 (1H、br); 2.55 (1H、br); 2.4 (1H、br); 1.95 (1H、br); 1.77 (1H、br); 1.02 (3H、d); 0.99 (2H、t); 0 (9H、s). MS (M+H)+: 465
【０１６３】
工程 3: N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン
【化１６】
2008525463.tif 000017
【０１６４】
トリフルオロ酢酸 (0.6 mL、0.008 mol)および塩化メチレン (3 mL、0.05 mol)中のN-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン (0.065 g、0.00014 mol)の溶液を一晩撹拌した。溶媒体積をMeOH と共沸させてroto-vap 3xにより減らした。その結果得られた橙色油 をメタノール (1.5 mL、0.037 mol)および水 (0.5 mL)中の1.00 M の水酸化ナトリウム中で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残った固体を酢酸エチルおよび水中で撹拌した。有機相を飽和NaClで洗浄し、溶媒を減圧下で除き、37 mgの橙色油を得た。
【０１６５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.0 (1H、d); 7.38 (5H、m); 7.1 (1H、d); 6.75 (1H、d); 6.2 (1H、d); 4.58 (1H、t); 3.55 (2H、m); 3.3 (3H、s); 2.8 (1H、br); 2.7 (1H、br); 2.55 (1H、br); 2.45 (1H、br); 2.32 (1H、br); 1.9 (1H、br); 1.65 (1H、br); 1.02 (3H、d). MS (M+H)+: 335
【０１６６】
工程 4: N-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン
【化１７】
2008525463.tif 000018
【０１６７】
エタノール (2 mL、0.03 mol) および水中の3.0 Mの塩化水素 (0.2 mL)中のN-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-メチル-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン (0.030 g、0.000090 mol)およびパラジウム (0.028 g、0.000026 mol)の脱気混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で除き、52 mgの橙色粘稠油を得た。油を酢酸エチルと飽和NaHCO3とに分配した。水相を酢酸エチル と THFで抽出した。合した有機相を飽和NaClで洗浄した。溶媒を減圧下で除き、47 mg の橙色固体を得た。
【０１６８】
1H NMR (400 MHz、MeOH): δ 7.8 (1H、d); 7.1 (1H、d); 6.6 (1H、d); 6.3 (1H、d); 4.45 (1H、m); 3.7 (1H、m); 3.12 (3H、s); 3.4-1.0 (6H、m); 1.1 (3H、d). MS (M+H)+: 245
【０１６９】
工程 5: 3-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロパンニトリル
エタノール (1 mL、0.02 mol)中のN-メチル-N-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-N-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-アミン (43.0 mg、0.000176 mol)および 3-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-3-オキソプロパンニトリル (38 mg、0.00021 mol) の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/THFと飽和NaHCO3とに分配し、有機層を飽和NaClで洗浄した。溶媒を減圧下で除き、100 mgの橙色固体を得、これを7% MeOH/DCM、0.7%NH4OHを用いるクロマトグラフィーにかけ、17 mgの淡橙色固体を得た。粗生成物をEt2Oで処理し、その結果得られた固体をろ過し、洗浄して 9.4 mgの湿った淡橙色固体を得、これを室温から約60℃で3.5時間乾燥させ、6.5 mgの最終生成物を得た。
【０１７０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.15 (1H、d); 7.17 (1H、d); 6.46 (1H、d); 6.3 (1H、d); 4.35 (2H、m); 4.0-3.78 (1H、m); 3.6-3.4 (2H、m); 2.59 (1H、m); 1.99-1.75 (3H、m); 1.15 (3H、d). MS (M+H)+: 312
【０１７１】
表１の以下のさらなる本発明の化合物を実施例 1および2に記載のものと同様の方法により調製した。
【０１７２】
【表１−１】
2008525463.tif 000019
【表１−２】
2008525463.tif 000020
【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【０１７３】
実施例 A
インビトロ JAK アッセイ
本明細書に記載する化合物をPark et al.、Analytical Biochemistry 1999、269、94-104に記載の以下のインビトロアッセイにしたがってJak 標的の阻害活性について試験した。N-末端Hisタグを備えたヒト Jakl (a.a. 837-1142)、Jak2 (a.a. 828-1132)およびJak3 (a.a. 781-1124) の触媒ドメインを昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させて精製した。JAKl、JAK2またはJAK3の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法 (HTRF)によって検出した。化合物のIC50を100 mM NaCl、5 mM DTT、および0.1 mg/ml (0.01%) BSA を含む50 mM トリス (pH 7.8)バッファー中に酵素、ATPおよび500 nM ペプチドを含む反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度はJaklについては 90 μM、Jak2については30 μM、Jak3については3 μMであった。反応を室温で1時間行い、次いでアッセイバッファー (Perkin Elmer、Boston、MA)中の20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合は40 分間行い、HTRF シグナルを Fusion プレートリーダー (Perkin Elmer、Boston、MA)で測定した。上記いずれかのJak 標的についてのIC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなした。
【０１７４】
実施例 B
皮膚炎についてのマウス DTH モデル 
モデル
本明細書に記載する特定の化合物をT細胞誘導性(driven)マウス遅延型過敏症試験モデルにおいてその(Jak 標的を阻害する)効力について試験した。マウス皮膚接触遅延型過敏症 (DTH) 応答を臨床接触性皮膚炎およびその他の皮膚のT-リンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルとみなした(Immunol Today. 1998 Jan;19(l):37-44)。マウス DTHは乾癬の複数の特徴を有し、例えば、免疫浸潤物(infiltrate)、炎症性サイトカインの随伴上昇、および ケラチノサイト過剰増殖が挙げられる。さらに、臨床において乾癬の治療に有効である多くのクラスの薬剤はまた、マウスにおけるDTH 応答の有効な阻害剤である(Agents Actions. 1993 Jan;38(l-2):116-21)。
【０１７５】
全身投与
被験化合物 3-{(3R,4R)-4-メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4- イル)アミノ]-ピペリジン-l-イル}-3-オキソ-プロピオニトリル (例えば、WO 01/42246、WO 02/00661、または WO 03/48162を参照)を、化合物を150 mg/kg/dにて送達するようにミニ浸透圧ポンプを用いて連続投与した。炎症反応を免疫誘発(immune challenge)の前後に耳の厚さを測定することによってモニターした。耳の厚さの相違を各マウスについて算出し、群の平均を出した。 比較は陰性対照について媒体群(感作せず誘発)、処理群および治療陽性対照マウス (デキサメタゾンまたはその他の有効な医薬で処理)の間で行った。被験化合物は95%耳の膨れを阻害し、ヘマトキシリン・エオシン染色された組織切片の組織学的分析により耳の膨れのほぼ完全な阻害が確認された。
【０１７６】
局所投与
さらなるマウス DTH 実験を感作相が完了した後、マウスを3-{(3R,4R)- 4-メチル-3 - [メチル-(7H-ピロロ [2,3 -d]ピリミジン-4-イル)アミノ] -ピペリジン- 1 -イル } -3 -オキソ- プロピオニトリルで全身的または局所的に処理することにより行った (3%、BID)。感作および誘発相の両方において全身投与で観察されたように、被験化合物による処理は、誘発相の間にいずれの経路で投与した場合も有意に (> 50%) 耳の膨れを阻害した(図 1)。
【０１７７】
被験化合物の局所投与がJak-STAT 経路の活性化の阻害に十分であったかどうかを判定するために、免疫組織化学を固定した組織に対して行った。ホルマリン固定し、パラフィン包埋した耳切片を、STAT3と特異的に相互作用する抗体(クローン 58El2、Cell Signalling Technologies)を用いた免疫組織化学分析に供した。被験化合物の全身および局所投与は共に、感作相の後に投与された場合でさえ、明白に浸潤細胞の数を低下させ、すべての細胞タイプにおいてSTAT3のリン酸化を阻害した。
【０１７８】
局所適用された被験化合物、3-{(3R,4R)-4- メチル-3-[メチル-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-ピペリジン-l-イル}-3-オキソ- プロピオニトリル (3%) またはデキサメタゾン (0.1%)のDTH 転写応答への影響を判定するために、げっ歯類耳組織を、誘発後(post-challenge) 48時間目にAgilent 60-mer オリゴヌクレオチド 高密度 DNA マイクロアレイ分析を用いてプロファイリングした。下流の(Downstream)画像分割はAgilent Feature Extractor ソフトウェアを用いて行い、データ解析はRosetta Resolver v 4.0を用いて行った。二次元クラスタリングは平均連結経験則およびピアソン 相関類似性手段(Pearson correllation similarity measures)を用いるエラー重み付け集積的クラスタリングアルゴリズム (Rosetta Biosoftware)を用いて行った。すべての発現データの統計的有意性(集積的クラスターにおける包含につきP<0.01)は二重蛍光色素 反転データセットおよび歴史的(historical) Agilent 60-mer マイクロアレイデータに基づく経験的エラーモデルを用いてエラー重み付けした。媒体および薬剤処理群をベースラインとして用いた陰性対照 (誘発したが感作していない動物)と個々に比較した。それぞれの処理群とベースラインとの相違を互いに比較した。乾癬 (デキサメタゾン)の臨床的に有効な治療が被験化合物と定性的および定量的にDTH モデルにおいて同様の転写変化をもたらしたことが示された(図 2)。
【０１７９】
実施例 C
インビトロ突然変異体 Jak (mtJAK) アッセイ
本明細書に記載する化合物は以下のPark et al.、Analytical Biochemistry 1999、269、94-104に記載のインビトロアッセイにしたがい本明細書に記載する改変を加えて突然変異体 Jak (mtJak) 標的の阻害活性について試験することが出来る。Jak DNA、cDNA、またはmRNAのコード領域のいずれかに位置する活性化突然変異を、Jakをコードする核酸配列に当業者に周知の標準的分子生物学的技術(例えば、ヌクレオチド突然変異誘発)を用いて導入することができる。これには、限定されないが、野生型バリンをフェニルアラニンで置換することになるa.a. 617のコドンにおける突然変異が挙げられる。キナーゼドメイン (a.a. 828-1132)、偽-キナーゼおよびキナーゼドメイン(それぞれa.a. 543-827および828-1132)、またはN-末端Hisタグを備えた全長Jak タンパク質は昆虫細胞中で、バキュロウイルスを用いて発現させることが出来、精製することが出来る。同様の戦略を突然変異体 Jakl、Jak3、またはTyk2の作成に用いることが出来る。Jakの触媒活性はビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイすることができる。リン酸化されたペプチドは好適な最適化したバッファーおよび濃度のATP、ペプチド、キナーゼなどを用いてホモジニアス時間分解蛍光法 (HTRF)により検出することが出来る。上記Jak 標的のいずれかについてのIC50 が約10 μM以下の化合物は典型的には活性であるとみなされる。
【０１８０】
実施例 D
細胞に基づく mtJAK アッセイ
インビトロキナーゼアッセイの補完として、当業者に周知の方法を用いてJakの突然変異形態を発現する細胞を同定するか(例えば、HEL細胞、ATCC)または(トランスフェクション、感染、またはJakをコードする核酸を導入する同様の技術によって)構築するとよい。細胞を次いで様々な時間(通常0〜4 時間)化合物で処理し、当業者に周知の方法でタンパク質抽出物を抽出する。細胞タンパク質抽出物を次いで全Jakおよびホスホ-Jakの両方について、例えば、以下の抗体を用いて分析することが出来る: 全 Jakl (Cell Signaling、#9138)、ホスホ-Jakl (Abeam、#ab5493)、全 Jak2 (Upstate #06-255)、ホスホ-Jak (Cell Signaling、#3771)、全 Jak3 (Santa Cruz、#sc-513 )、ホスホ-Jak3 (Santa Cruz、#sc-16567 )、全 Tyk2 (Santa Cruz #sc-169 )、ホスホ-Tyk2 (Cell Signaling #9321)、およびホスホ-チロシン (Upstate、#05-231)。これら分析を行う方法としてはこれらに限定されないが、イムノブロッティング、免疫沈降、ELISA、RIA、免疫組織化学、およびFACSが挙げられる。
【０１８１】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および非特許文献を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。
【図面の簡単な説明】
【０１８２】
【図１】図 1は、皮膚炎のマウス DTH モデルにおけるJAK 阻害剤の全身および局所活性を示す。
【図２】図 2は、DTHのマウス モデルにおける免疫誘発された耳に関連する転写変化のJAK 阻害剤による阻害のデータを示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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