(57)【要約】本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを使用して、気道のリモデリングを予防する方法に関連している。本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、肺線維症、気腫、およびその他の肺疾患の処置および予防における有用性を発見する。本発明は、この方法において使用される薬学的組成物にも関連している。遺伝的におよび／または環境的に気道のリモデリングおよび／または肺の炎症にかかりやすい哺乳動物への治療学的に有効な量のＡ２Ｂ受容体アンタゴニストの投与による、気道のリモデリングおよび／または肺の炎症の処置および予防のための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝的におよび／または環境的に気道のリモデリングおよび／または肺の炎症にかかりやすい哺乳動物への治療学的に有効な量のＡ２Ｂ受容体アンタゴニストの投与による、気道のリモデリングおよび／または肺の炎症の処置および予防のための方法。
【請求項２】
前記方法が気道のリモデリングの処置および予防のためである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が肺の炎症の処置および予防のためである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与が全身性である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記投与が経口である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記投与が静脈内である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記投与が筋肉内である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記投与が腹腔内である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストが吸入によって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物が、喘息、肺線維症、およびＣＯＰＤから選択される疾患状態にかかっている、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患状態が喘息である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患状態が肺線維症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患状態がＣＯＰＤである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストが式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１】
2008516969.tif 000046
の構造を有し、ここで、
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、ここでＤは共有結合またはアルキレンであり、Ｅは任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルであり、但し、Ｄが共有結合の場合、Ｅはアルコキシであり得ず；
Ｒ３が、水素、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルであり；
Ｘが、任意に置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙが、共有結合またはアルキレンであり、ここで、１つの炭素原子が任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−によって置き換えられ得、任意にヒドロキシ、アルコキシ、任意に置換されたアミノ、または−ＣＯＲによって置換され、ここで、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり；
但し、該任意の置換がヒドロキシまたはアミノである場合、該置換はヘテロ原子に隣接する炭素原子には存在し得ず；
および、
Ｚが、水素、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリ
ールであり；
但し、
（ａ）  Ｚは、Ｙが共有結合であり、Ｘが任意に、炭素原子によりプリン環に結合した置換１，４−ピラゾレンである場合のみ、水素であり；および
（ｂ）  Ｘが任意に置換されたアリーレンである場合、Ｚは、任意に置換されたイミダゾール以外の任意に置換された単環式ヘテロアリールである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、任意に置換された低級アルキル、または−Ｄ−Ｅ基であり、ここでＤは共有結合またはアルキレンであり、Ｅは任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルであり、および
Ｒ３が水素である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｘが、任意に置換されたフェニレンであり；および
Ｙが、共有結合または低級アルキレンで、ここで１つの炭素原子は任意に−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−によって置き換えられ得る、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＯＣＨ２−であり、Ｚが任意に置換されたオキサジアゾールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｚが、５−（２−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、すなわち８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｚが、５−（３−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、すなわち８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
Ｚが、５−（４−フルオロフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）であり、すなわち８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
Ｘが、任意に置換されたピラゾレンであり、
Ｙが、共有結合、任意にヒドロキシ、アルコキシ、任意に置換されたアミノまたは−ＣＯＲによって置換された低級アルキレンで、ここで、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノであり；および
Ｚが、水素、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたオキサジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、または任意に置換されたピリジルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
Ｘが任意に置換された１，４−ピラゾレンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｚが任意に置換されたフェニルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１が任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｒ２が水素であり、Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルであり、すなわち１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚがフェニルであり、すなわち１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−フルオロフェニルであり、すわなち１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚがフェニルであり、すなわち１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、Ｙが任意にヒドロキシ、アルコキシ、任意に置換されたアミノまたは−ＣＯＲによって置換され得るメチレンまたはエチレンであり、ここで、Ｒはヒドロキシ、アルコキシ、またはアミノである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニルであり、すなわち、１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルであり、すなわち３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルであり、すなわち１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが４−カルボキシフェニルであり、すなわち１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−カルボキシフェニルであり、すなわち３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝安息香酸である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−であり、Ｚがフェニルであり、すなわち２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
Ｚが任意に置換されたオキサジアゾールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１が任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルであり、すなわち８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルであり、すなわち８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−（４−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルであり、すなわち８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが３−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルであり、すなわち８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
Ｚが水素である、請求項２４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または共有結合である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが共有結合であり、Ｚが水素であり、すなわち１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１がｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｙが共有結合であり、Ｚが水素であり、すなわち１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｚが任意に置換されたイソオキサゾリルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または共有結合である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルであり、すなわち１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが５−（４−クロロフェニル）−イソオキサゾール−３−イルであり、すなわち８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
Ｚが任意に置換されたピリジルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルであり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または共有結合である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚがピリド−２−イルであり、すなわち１，３−ジプロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが２−トリフルオロメチルピリド−３−イルであり、すなわち１，３−ジプロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが６−カルボキシ−ピリド−２−イルであり、すなわち６−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが２−ピリジルであり、すなわち３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルであり、すなわち３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルであり、すなわち１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１が２−メチルプロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルであり、すなわち３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の分野）
本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを使用して、気道のリモデリングおよび／または肺の炎症を予防する方法に関連している。本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、肺線維症、気腫、およびその他の肺疾患の処置および予防における有用性を発見する。本発明は、この方法において使用される薬学的組成物にも関連している。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
Ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡｍｅｒｉｃａおよびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌによると、現在おおよそ１，７００万人のアメリカ人が喘息に苦しんでいる。これは、最も一般的な慢性の小児疾患で、２０人に１人以上の子供、合計で約５００万人の子供たちが冒されており、これは、ＡＩＤＳおよび結核に加えて、死亡率が増加している唯一の慢性疾患である。毎年、５，０００人以上のアメリカ人が喘息で死亡している。
【０００３】
１９９８年の喘息にかかった年間費用は、１１３億ドルと概算された。直接費用が７５億ドルを占め、非直接費用が３８億ドルを占めた。入院が費用の１つの最も大きい部分を占め、約５０万人の入院、救命救急病棟への訪問が１６０万人、および一般病院への訪問が１，０００万人にのぼった。明らかに、この症状を処置する新たな方法の必要性が大いにある。
【０００４】
非特許文献１によって討議されているように、喘息の発病における気道のリモデリングの影響は、この症状が全く可逆の疾患であると考えられていたことから、以前は知られていなかった。しかしながら、さらに最近の研究で、喘息の間に重度の気道のリモデリングが起こり、このリモデリングの程度は通常症状の重症度に比例することが明らかになっている。リモデリングは、典型的に、気道の壁の肥厚化、上皮線維症の発病、筋細胞の筋肉重量の増加、筋線維芽細胞増殖、および粘液化生として現れる。気道のリモデリングは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺線維症の進行の一般的な要因でもある。肺の炎症は、気道のリモデリングの発病の際の一般的要素でもあり、細気管支炎、肺胞炎、および／または脈管炎によって特徴を現され得る。
【０００５】
気道のリモデリングと喘息との相互関係は、喘息研究の新たな道を与える。最近では、皮質ステロイドおよびロイコトリエン受容体アンタゴニストの、気道のリモデリングを予防または処置する能力が報告されている（非特許文献２を参照のこと）。皮質ステロイドの長期にわたる処置の負の副作用の恐れ、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストの効能に関する不確実性を考慮に入れると、気道のリモデリングを抑制する他の方法の必要性が大いにある。
【０００６】
アデノシンは、喘息およびＣＯＰＤにおいて役割を果たすと知られている（非特許文献３；非特許文献４；および非特許文献５を参照せよ）。アデノシンの関与を支持する臨床的な証拠としては：
１）  アレルゲンを喘息患者内に負荷させることで、アデノシンの血漿濃度が上昇し、喘息およびＣＯＰＤ患者の気管支肺胞洗浄液内のアデノシンのレベルが上昇する（非特許文献６）
２）  アデノシン（ＡＭＰとして定められる）は、喘息の被験者内では気管支収縮を含むが、正常者内では含まず（非特許文献７）、それはマスト細胞から放出されるメディエイタ（例えば、ヒスタミン、トリプターゼ、ＬＴＣ４およびＰＤＧ２）の濃度を上昇させる（非特許文献８）。アデノシン誘発気管支収縮は、マスト細胞の活性を抑制、またはマスト細胞から放出されるメディエイタに対するアンタゴニストとしての働きをするかどちらかの薬剤によって、減衰する。ゆえに、アデノシン誘発気管支縮小の可能なメカニズムは、おそらくマスト細胞の活性に直接起因する（非特許文献９および非特許文献１０）。
【０００７】
３）  アデノシンは、好酸球増加症および炎症を誘発することも分かっている。ＡＭＰ−負荷の全体的な効果および潜在的な臨床的有用性は、非特許文献１１による最近の論評記事内に要約されているが挙げられる。
【０００８】
アデノシンは、天然に存在するヌクレオシドで、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３として知られており、これら全てが重要な生理学的プロセスを調整するアデノシン受容体のファミリーと相互作用しあうことで、その生物学的効果を及ぼす。多種の受容体の中で、Ａ２Ｂアデノシン受容体は、それらのマスト細胞の活性、血管拡張、および細胞増殖の調整との関連によって、喘息に最も大きく関わっていると考えられている（非特許文献１２；非特許文献１３を参照のこと）。特定的に、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストは、マスト細胞の活性に影響をおよぼすことが明らかになっており、ゆえに、急性の気道の過敏反応の抑制に結び付けられている。驚くべきことに、現在では、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストは、気道のリモデリングおよび肺の炎症の予防においても有用であることが分かっている。
【０００９】
したがって、強力で完全にまたは部分的に選択的な化合物、Ａ２Ｂアンタゴニスト、すなわちＡ２Ｂアデノシン受容体を阻害する化合物、を投与することで、気道のリモデリングおよび／または肺の炎症を予防する方法を提供することが望ましい。
【非特許文献１】Ｅｌｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ．、（１９９９）、１０４（８）：１００１−１００６
【非特許文献２】Ｈｏｓｈｉｎｏ  Ｃｈｉｎ  Ｒｅｖ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏ．（２００４）２７（１）：５９−６４
【非特許文献３】Ｓｐｉｃｕｚｚａ  ｅｔ  ａｌ．ＴｉＰＳ．（２００３）  ２４（８）：４０９−４１３０
【非特許文献４】Ｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（１９８６）  ６１：１６６７−１６７６
【非特許文献５】Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ  ｅｔ  ａｌ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  （１９９８）１９：１４８−１５３
【非特許文献６】Ｄｒｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ、Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  （１９９３）．１４８：９１−９７
【非特許文献７】Ｃｕｓｈｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  （１９８３）１５：１６１−１６５
【非特許文献８】Ｃｒｉｍｉ  ｅｔ  ａｌ、Ａｌｌｅｒｇｙ  （１９９７）５２：４８−５４
【非特許文献９】Ｐｏｌｏｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｏｒａｘ  （２００２）５７：６４９−６５４
【非特許文献１０】Ｐｏｌｏｓａ  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ（２００２）２０：４８８−４９６
【非特許文献１１】Ｓｐｉｃｕｚｚａ  ａｎｄ  Ｐｏｌｏｓａ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  （２００３）３：６５−６９
【非特許文献１２】Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ｂ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ４５：１９８
【非特許文献１３】Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １９：１４８−１５３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（本発明の概要）
本発明の一つの実施形態において、遺伝的におよび／または環境的に気道のリモデリングおよび肺の炎症にかかりやすい哺乳動物へ治療学的に有効な量のＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを投与することで、気道のリモデリングおよび／または肺の炎症を処置および予防する方法が提供される。
【００１１】
別の実施形態において、遺伝的におよび／または環境的に気道のリモデリングおよび肺の炎症にかかりやすい哺乳動物へ、治療学的に有効な量の式Ｉまたは式ＩＩ：
【００１２】
【化２】
2008516969.tif 000002
の構造を有するＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを投与することで、気道のリモデリングおよび／または肺の炎症を処置および予防する方法が提供され、
ここで：
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択
され、ここでＤは共有結合またはアルキレンであり、Ｅは任意に置換されたアルコキシ
、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換された複素環、任意に置換されたアルケニル、または任意に
置換されたアルキニルであり、但し、Ｄが共有結合の場合、Ｅはアルコキシであり得な
い；
Ｒ３が、水素、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルであり；
Ｘが、任意に置換されたアリーレンまたは任意に置換されたヘテロアリーレンであり；
Ｙが、共有結合またはアルキレンであり、ここで、１つの炭素原子が任意に、−Ｏ−、−
Ｓ−、または−ＮＨ−によって置き換えられ得、任意にヒドロキシ、アルコキシ、任意
に置換されたアミノ、または−ＣＯＲによって置換され、ここで、Ｒはヒドロキシ、ア
ルコキシ、またはアミノであり；および
Ｚが、任意に置換された単環式アリールまたは任意に置換された単環式ヘテロアリールで
あり；または
Ｘが任意に置換されたヘテロアリーレン、Ｙが共有結合である場合、Ｚは水素である。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、治療的に有効な量のＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物が提供される。この処方物は望ましくは経口投与用である。
【００１４】
式ＩおよびＩＩの化合物の１つの望ましいグループは、Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、任意に置換された低級アルキル、または−Ｄ−Ｅ基であり、ここでＤは共有結合またはアルキレンであり、Ｅは任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、または任意に置換されたアルキニルであり、特にここではＲ３が水素である。
【００１５】
このグループ内で、化合物の第一の望ましいクラスは、Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキルで置換された低級アルキル、望ましくはｎ−プロピルで、Ｘが任意に置換されたフェニレンであるクラスを含む。このクラス内で、化合物の望ましいサブクラスは、Ｙがアルキレンで、ここで炭素原子が酸素、望ましくは−Ｏ−ＣＨ２−で置き換えられ、さらに特別にこの酸素がフェニレンとの結合点であるアルキレンであるサブクラスである。このサブクラス内で、Ｚが任意に置換されたオキサジアゾールで、特に任意に置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、特に任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジルによって置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルであることが望ましい。
【００１６】
化合物の第二の望ましいクラスは、Ｘが任意に置換された１，４−ピラゾレンであるクラスを含む。このクラス内で、化合物の望ましいサブクラスは、Ｙが共有結合またはアルキレン、特に低級アルキレンで、Ｚが水素、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、または任意に置換されたオキサジアゾールであるサブクラスである。このサブクラス内で、一つの望ましい実施形態は、Ｒ１が任意にシクロアルキルで置換された低級アルキルで、Ｒ２が水素である化合物を含む。さらに望ましい実施形態は、Ｙが−（ＣＨ２）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが任意に置換されたフェニルである化合物、またはＹが−（ＣＨ２）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが任意に置換されたオキサジアゾール、特に３，５−[１，２，４]−オキサジアゾールである化合物、またはＹが−（ＣＨ２）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが任意に置換されたピリジルである化合物を含む。このサブクラス内で、Ｒ１およびＲ２が独立して、任意にシクロアルキル、特にｎ−プロピルで置換された低級アルキルである化合物も望ましい。さらに望ましいのは、Ｙが共有結合、−（ＣＨ２）−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、Ｚが水素、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたピリジルであり、特にＹが共有結合でＺが水素である化合物である。
【００１７】
現在、本発明中で使用するのに望ましい化合物は：
１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジメチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸；
８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｎ−ブチル−８−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝安息香酸；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
６−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン
を含むが、これらに限定しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（本発明の詳細な説明）
（定義および一般パラメータ）
本明細書中で使用されているとおり、以下の言葉および語句は、それらが使用されている文脈中で別に明示されない限り、一般的に以下に説明するとおりの意味を有すると、意図されている。
【００１９】
用語「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝状の飽和炭化水素鎖を示す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示される。
【００２０】
用語「置換アルキル」は：
１）  １、２、３、４または５個の置換基、望ましくは１〜３個の置換基を有する上記で定義されたようなアルキル基で、この置換基はアルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に１、２、または３個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２であるか；
２）  １〜１０個の原子によって妨害される上記で定義されたようなアルキル基で、この原子は酸素、硫黄、およびＮＲａ−から選択され、ここでＲａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環から独立して選択される。全ての置換基は任意にアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲでさらに置換され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２であるか；
３）  上記で定義されたように１、２、３、４または５個の置換基を有し、および上記で定義されたように１〜１０個の原子からも妨害される、上記で定義されたようなアルキル基：を示す。
【００２１】
用語「低級アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝状の飽和炭化水素鎖を示す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどのような基によって例示される。
【００２２】
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルの定義のように、１〜５個の置換基、望ましくは１、２または３個の置換基を有する上記で定義されたような低級アルキル基で、または上記で定義したように、置換アルキルの定義のように１、２、３、４、または５個の原子から妨害される低級アルキル基か、上記で定義したように、上記で定義したような１、２、３、４、または５個の置換基を有し、上記で定義したような１、２、３、４、または５個の原子から妨害される低級アルキル基を示す。
【００２３】
用語「アルキレン」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、望ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに望ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝状の飽和炭化水素鎖のジラジカルを示す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）のような基によって例示される。
【００２４】
用語「低級アルキレン」は、望ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝状の飽和炭化水素鎖のジラジカルを示す。
【００２５】
用語「低級アルキレン」は、望ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝状の飽和炭化水素鎖のジラジカルを示す。
【００２６】
用語「置換アルキレン」は：
（１）  １、２、３、４または５個の置換基を有する上記で定義されたようなアルキレン基で、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に１、２、または３個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２であるか；
（２）  １〜２０個の原子によって妨害される上記で定義されたようなアルキレン基で、この原子は酸素、硫黄、およびＮＲａ−から独立して選択され、ここでＲａは水素、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環であるか、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基であるか；
（３）  上記で定義されたように１、２、３、４または５個の置換基を有し、および上記で定義されたように１〜２０個の原子からも妨害される、上記で定義されたようなアルキレン基。置換アルキレンの例としては、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
である。
【００２７】
用語「アラルキル」はアルキレン基に共有結合したアリール基を示し、ここでアリールおよびアルキレンは本明細書中に定義する。「任意に置換されたアラルキル」は、任意に置換されたアルキレン基と共有結合した任意に置換されたアリール基を示す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００２８】
用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を示し、ここでＲは任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルであるか、Ｒは−Ｙ−Ｚ基で、ここでＹは任意に置換されたアルキレンでＺは任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル；または任意に置換されたシクロアルケニルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは本明細書中で定義するとおりである。望ましいアルコキシ基は、任意に置換されたアルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２９】
用語「アルキルチオ」は、Ｒ−Ｓ−基を示し、ここでＲはアルコキシで定義したとおりである。
【００３０】
用語「アルケニル」は、モノラジカルの分枝または非分枝状の不飽和の炭化水素基を示し、望ましくは２〜２０個の炭素を有し、さらに望ましいのは２〜１０個の炭素原子を有し、もっとさらに望ましいのは２〜６個の炭素原子を有し、１〜６個の二重結合、望ましくは１個（ビニル）の二重結合を有する。望ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素と結合している場合、この二重結合は窒素に対してアルファではあり得ない。
【００３１】
用語「低級アルケニル」は、上記に定義したような２〜６個の炭素原子を有するアルケニルを示す。
【００３２】
用語「置換アルケニル」は、１、２、３、４または５個の置換基、望ましくは１、２または３個の置換基を有する上記で定義したようなアルケニル基で、この置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に１、２、または３個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００３３】
用語「アルキニル」は、不飽和の炭化水素のモノラジカルを示し、望ましくは２〜２０個の炭素原子を有し、さらに望ましくは２〜１０個の炭素原子、もっとさらに望ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの、望ましくは１〜６個のアセチレン不飽和の位置（三重結合）を有する。望ましいアルケニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロパ−１−イン―３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合している場合、この三重結合は窒素に対してアルファではあり得ない。
【００３４】
用語「置換アルキニル」は、１、２、３、４または５個の置換基、望ましくは１、２または３個の置換基を有する上記で定義したようなアルキニル基で、この置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に１、２、または３個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００３５】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を示し、ここでそれぞれのＲは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環であるか、両方のＲ基が一緒になって複素環基（たとえば、モルホリノ）を形成する。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に１〜３個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００３６】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を示し、ここでそれぞれのＲは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に１〜３個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００３７】
用語「アシルオキシ」は、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール基、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール基、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−複素環基を示す。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意にアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲでさらに置換され得、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００３８】
用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環基を示し、単環（例えばフェニル）または多環（例えば、ビフェニル）、または縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する。望ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００３９】
用語「アリーレン」は、上記で定義したようなアリール基のジラジカルを示す。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレンなどのような基によって例示される。
【００４０】
アリールまたはアリーレン置換基を定義により別に強制されない限り、このようなアリール基またはアリーレン基は、１〜５個の置換基、望ましくは１〜３個の置換基によって任意に置換され得、この置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に１〜３個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００４１】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を示し、ここでこのアリール基は上記で定義されたとおりで、任意に置換されたアリール基を含み、これも上記で定義されているとおりである。用語「アリールチオ」は、Ｒ−Ｓ−基を示し、ここでＲはアリールで定義したとおりである。
【００４２】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【００４３】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を示し、ここでそれぞれのＲは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から選択され、但し両方のＲ基は水素でも−Ｙ−Ｚ基でもなく、ここでＹは任意に置換されたアルキレンでありＺはアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に１〜３個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００４４】
用語「カルボキシアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を示し、ここでアルキルおよびシクロアルキルは本明細書中に定義されるとおりで、任意にアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲでさらに置換され得、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００４５】
用語「シクロアルキル」は、単環のリングまたは多縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の炭素環式基を示す。このようなシクロアルキル基は、例として、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）または多環構造（例えば、アダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル））またはアリール基が縮合している炭素環式基（例えば、インデンなど）が挙げられる。
【００４６】
用語「置換シクロアルキル」は、１、２、３、４または５個の置換基、望ましくは１、２または３個の置換基を有するシクロアルキル基で、この置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に１、２または３個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００４７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを示す。
【００４８】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒを示し、ここでＲは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールである。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環内に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、芳香族環基から派生したラジカル（すなわち、完全に不飽和）を示す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例としては、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、および窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−酸化物およびＮ−アルコキシの誘導体（例えば、ピリジン−Ｎ酸化物の誘導体）が挙げられるが、これらに限定しない。
【００５０】
用語「ヘテロアリーレン」は、上記で定義されたようなヘテロアリール基のジラジカルを示す。この用語は、２，５−イミダゾレン、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレン、２，４−オキサゾレン、１，４−ピラゾレンなどの基によって例示される。例えば、１，４−ピラゾレンは：
【００５１】
【化３】
2008516969.tif 000003
で、ここでＡは結合の位置を示す。
【００５２】
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基を定義により別に強制されない限り、このようなヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、１〜５個の置換基、望ましくは１〜３個の置換基によって任意に置換され得、この置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に１〜３個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００５３】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキレン基と共有結合したヘテロアリール基を示し、ここでヘテロアリールとアルキレンは本明細書中で定義されたとおりである。「任意に置換されたヘテロアラルキル」は、任意に置換されたアルキレン基と共有結合した任意に置換されたヘテロアリール基を示す。このようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどによって例示される。
【００５４】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を示す。
【００５５】
用語「複素環式」は、環内に１〜４０個の炭素原子、および、窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、望ましくは１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、単環または多縮合環を有したモノラジカルの飽和した、または部分的に不飽和の基を示す。複素環式基は、単環または多縮合環を有し得、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどが挙げられる。
【００５６】
複素環式置換基を定義により別に強制されない限り、このような複素環式基は、１、２、３、４または５個の置換基、望ましくは１、２または３個の置換基によって任意に置換され得、この置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。定義により別に強制されない限り、全ての置換基は任意に１〜３個の置換基によって、さらに置換され得、この置換基はアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択され、ここでＲはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは０、１または２である。
【００５７】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を示す。
【００５８】
用語「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−置換アルキル基を示す。
【００５９】
用語「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を示し、ここでヘテロアリール基は上記で定義されたとおりで、上記でも定義された任意に置換されたヘテロアリール基を含む。
【００６０】
用語「スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を示し、ここでＲはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を示し、ここでＲは、本明細書中で定義されたような置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６１】
用語「スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を示し、ここでＲはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を示し、ここでＲは、本明細書中で定義されたような置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６２】
用語「ケト」は、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００６３】
用語「チオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）−基を示す。
【００６４】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を示す。
【００６５】
「任意」または「任意に」は、記述した事象または状況がその後起こっても起こらなくてもよいこと、およびこの記述がこの事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。
【００６６】
用語「式Ｉおよび式ＩＩの化合物」は、開示どおりの本発明の化合物、およびこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なエステル、プロドラッグ、水和物、および多形体を含むことを意図されている。さらに、本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、ラセミ混合物または個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生成され得る。所定の式Ｉの化合物内に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数によって決まる（ｎを不斉中心の数とすると２ｎ個の立体異性体の存在が可能である）。個々の立体異性体は、合成の適切な段階における中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって、または通常の方法による式Ｉの化合物の分割によって、得られ得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）および立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれており、特定の明示が別になければ、これらの全ては本明細書の構造によって表されることが意図される。
【００６７】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００６８】
「立体異性体」は、原子の空間配置のみ異なる異性体である。
【００６９】
「エナンチオマー」は、互いに重ねられない鏡像である立体異性体のペアである。エナンチオマーのペアの１：１の混合物は「ラセミ」混合である。用語「（±）」は、適切なラセミ混合を示す際に使用される。
【００７０】
「ジアステレオアイソマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、それらが互いに鏡像でない立体異性体である。
【００７１】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムによって明示される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、それぞれのキラル炭素での立体化学はＲまたはＳのどちらかで明示され得る。絶対位置の分かっていない分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長での平面偏光をどちらの方向に旋回させるかによって（右旋のまたは左旋の）、（＋）または（−）に表される。
【００７２】
「局部投与」は、創傷の表面および隣接する上皮への治療学的因子の投与として定義され得る。
【００７３】
「非経口的投与」は、患者への注射をとおした治療学的因子の全身性投与である。
【００７４】
用語「治療学的に有効な量」は、このような処置の必要な哺乳動物に投与した際に、以下に定義するような処置をもたらすのに充分な式Ｉの化合物の量を示す。治療学的に有効な量は、使用される治療学的因子の特定の活性、および患者の年齢、身体的状態、その他の疾患状況の存在、および栄養状態によって、変わり得る。さらに、患者が受け得る他の投薬が、投与する治療学的に有効な量の治療学的因子の決定に影響する。
【００７５】
用語「処置」または「処置する」は、哺乳動物の疾患のあらゆる処置を意味し：
（ｉ）疾患を予防、すなわち疾患の臨床的症状を発病させないこと；
（ｉｉ）疾患を阻害、すなわち臨床的症状の発病を抑止すること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減、すなわち臨床的症状を後退させること；
を包含する。
【００７６】
「遺伝的におよび／または環境的に気道のリモデリングおよび／または肺の炎症にかかりやすい」という言い回しは、環境の状態（例えば、タバコの煙およびその他の汚染にさらされた環境、仕事場、家または趣味の場でスプレーまたは化学物質にさらされた環境、ほこり、草、かび、雑草、木、および動物のフケのような一般的なアレルゲンにさらされた環境、およびアスベスト、シリカ、および金属のほこりのような刺激物質にさらされた環境が挙げられるが、これらに限定しない）に影響されやすい哺乳動物を示す。遺伝的な疾病素質の例は、家族歴、またはＡＤＡＭ３３遺伝子、ＴＬＲ４多型、ＩＬ−３多型、ＣＤ１４  Ｃ−１５９Ｔ多型などにおける疑わしい突然変異を遺伝的分析することで明示され得る。遺伝的疾病素質をスクリーニングする生命情報科学的方法は、Ｔｏｍｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）ＢＭＣ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．  ５（１）：１２０によって紹介されている。気道のリモデリングおよび／または肺の炎症を引き起こすものとして知られている別の状態および疾患状態としては、狼瘡、強皮症、結核症、およびリウマチ様動脈炎が挙げられるが、これらに限定しない。
【００７７】
多くのケースで、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を示し、これらは生物学的にもまたそうでなくても望ましくないものではない。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。無機の塩基から誘導された塩は、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機の塩基から誘導された塩は、第一、第二および第三アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、アミン上の少なくとも２つの置換基が異なり、それらがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式からなる群から選択されるジ−およびトリ−アミンの混合など）からの塩が挙げられるが、これらに限定しない。また、２つまたは３つの置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環式またはヘテロアリール基を形成するアミンも含む。
【００７８】
適切なアミンの特定的な例としては、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ−（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００７９】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。無機の酸から誘導された塩は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機の酸から誘導された塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００８０】
本明細書中で使用されているとおり、「薬学的に受容可能なキャリア」としては、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌性および抗真菌性の因子、等張性および吸収性遅延の因子などが挙げられる。薬学的な活性物質のためのこのような媒体および因子の使用は、当該分野においては周知である。通常の媒体または因子が活性成分と共存できない限りを除いては、治療学的組成物中でのこれらの使用が意図される。補充的な活性成分もまた組成物中に混合され得る。
【００８１】
（命名法）
本発明の化合物の命名および番号のつけ方は、典型的な式Ｉの化合物で説明され、ここでＲ１がｎ−プロピル、Ｒ２がｎ−プロピル、Ｒ３が水素、Ｘがフェニレン、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ２）、およびＺが５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルで、
【００８２】
【化４】
2008516969.tif 000004
これは：
８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンと命名される。
【００８３】
（本発明の方法）
本発明は、気道のリモデリングによって生じるまたはもたらされる状態を有する哺乳動物へ治療学的に有効な量のＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを投与することで、気道のリモデリングおよび／または肺の炎症を予防する方法に関連している。気道のリモデリングおよび肺の炎症は、喘息、肺線維症、およびＣＯＰＤの大きな要素であるから、本発明の方法は概して、喘息、肺線維症、および／またはＣＯＰＤのいずれかにかかっている患者へのＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストの投与を含む。
【００８４】
Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストは、経口処方物として全身的に投与されるが、吸入器をとおして肺の組織に直接投与もされ得る。この投与は、単一の服用としてでも、または複数の指定した間隔で所定された繰り返しの服用としてでもあり得る。適切な投薬レジメンは、処置されている患者および状態の重症度によって変わるということは当業者によって容易に理解される。
【００８５】
（薬学的組成物）
アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストとして選択された場合、式Ｉの化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。ゆえに本発明は、活性成分として、１つ以上の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはエステル、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（不活性の固体希釈剤および充填材を含む）、希釈剤（滅菌水溶液および多種の有機溶媒を含む）、可溶化剤、および補助薬を含む薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は、それのみで、または別の治療学的薬剤との組み合わせで投与され得る。このような組成物は、薬学的分野では周知の方法で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ  １７ｔｈ  Ｅｄ．（１９８５）および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照のこと）。
【００８６】
（Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト）
本発明の方法において、どのＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストでも使用され得る。Ａ２Ｂ受容体に拮抗する非常に多くの化合物が、特定の化合物がこのような活性を有するかを測定するための方法として当該分野において公知である。例えば、Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ  ａｎｄ  Ｂａｇｇｉｏｎｉ、（（１９９７）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４９：３８１−４０２）による論説が、８つのアデノシン受容体アゴニストおよび８つのアンタゴニストのアデノシン受容体の全ての４つのサブタイプに対する結合親和力を報告している。その中に引用されている参照は、使用された手順の詳細を提供する。（Ｒｏｂｅｖａ  ｅｔ  ａｌ、（１９９６）Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ  ３９：２４３−２５２；Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．  ３９：２８９−３００；Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ  ａｎｄ  Ｂａｇｇｉｏｎｉ（１９０３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４３：９０９−９１４）。化合物の受容体に対する結合親和力を測定する効果的な方法は、放射線同位元素標識したアゴニストまたはアンタゴニスト、およびこの化合物とこの受容体を含むことで知られている膜の部分との結合の相互作用を使用し；例えば、化合物がＡ２Ｂアンタゴニストかどうかを決定するためには、この膜の部分はＡ２Ｂアデノシン受容体を含む。化合物がＡ２Ｂアンタゴニストかどうかを決定する別の特に効果的な方法は、米国特許第５，８５４，０８１号内に報告されている。
【００８７】
ゆえに、Ａ２Ｂ受容体のサブタイプに対して選択的な化合物は、本発明の方法に望ましい。このような化合物の例としては３−ｎ−プロピルキサンチン（エンプロフィリン）が挙げられるが、これに限定しない。適切な化合物は、米国特許第６，５４５，００２号内でも開示されている。Ａ２Ｂ受容体に加えて別の受容体に拮抗する化合物も本発明で使用するのに適切である。このような化合物のひとつの例は、１，３−ジプロピル−８−（ｐ−アクリル）フェニルキサンチンである。
【００８８】
１つの特に望ましいＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストのクラスは、同時係属中で譲受人に譲渡された米国特許第６，８２５，３４９号、および米国特許出願公開第２００４０１７６３９９号として公開されている同時係属中で譲受人に譲渡された米国特許出願番号１０／７１９，１０２内に開示されているクラスである。この出願中に開示されている化合物は、上記の本発明の概要中で紹介されている式Ｉおよび式ＩＩの構造を有し、参照内で記載されているように、または以下に詳説されているように合成され得る。
【００８９】
（合成反応のパラメータ）
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」は、それとともに記載される反応の状況下において不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む］。逆に特定されない限り、本発明の反応内で使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、この反応は不活性ガス、望ましくは窒素雰囲気下で行われる。
【００９０】
用語「ｑ．ｓ．」は、明示された機能を果たすのに充分な量を加える事、例えば、溶液を所望する容量の状態にさせる（すなわち、１００％）事を意味する。
【００９１】
（式ＩおよびＩＩの化合物の合成）
Ｒ３が水素である式ＩまたはＩＩの化合物を調製する１つの望ましい方法を、反応スキームＩ：
【００９２】
【化５】
2008516969.tif 000005
に示す。
【００９３】
（工程１−式（２）の調製）
式（２）の化合物は、還元の工程によって式（１）の化合物から調製される。従来の還元技術が使用され得、例えば水性アンモニア溶液中で亜ジチオン酸ナトリウムを使用し；望ましくは還元を水素および金属触媒とともに行う。反応を不活性溶媒（例えば、メタノール）中、触媒存在下（例えば、炭素担持１０％パラジウム触媒）、水素雰囲気下、望ましくは圧力下（例えば、約３０ｐｓｉ）で約２時間行う。反応が充分に完了したら、式（２）の生成物を従来の方法で分離し、式（２）の化合物を得る。
【００９４】
（工程２−式（３）の調製）
その後、式（２）の化合物と式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸とをカルボジイミド（例えば、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の存在下で反応させる。反応をプロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどで、望ましくはメタノール）中、約２０〜３０℃の温度、望ましくは室温で、約１２〜４８時間、望ましくは約１６時間行う。反応が充分に完了したら、従来どおり（例えば、減圧下、溶媒を取り除き、生成物を洗浄することで）式（３）の生成物を分離する。あるいは、次の工程は、さらなる精製なしに行なわれ得る。
【００９５】
（式（３）の化合物の代わりの調製）
代わりに、まず式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸を、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、または臭化チオニルで、望ましくは塩化チオニル）と反応させることで式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの酸ハロゲン化物に変え、ここでＬはクロロまたはブロモである。代わりに、塩化オキサリル、五酸化リン、またはオキシ塩化リンが使用され得る。反応を、望ましくは溶媒のない状態で、過剰なハロゲン化剤を使用しながら行い、例えば、約６０〜８０℃の温度、望ましくは約７０℃で、約１〜８時間、望ましくは４時間行なう。反応が充分に完了したら、従来どおり（例えば、減圧下、過剰なハロゲン化剤を取り除くことで）式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を分離する。
【００９６】
その後、この生成物を、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で式（２）の化合物とを反応させる。反応を、始めは約０℃の温度で、その後２０〜３０℃まで、望ましくは室温まで温めて、約１２〜４８時間、望ましくは約１６時間行なう。反応が充分に完了したら、従来どおり（例えば、水で反応混合物を希釈し、生成物をろ過し、そして生成物を水、続いてエーテルで洗浄することで）式（３）の生成物を分離する。
【００９７】
（工程３−式Ｉの調製）
その後、式（３）の化合物を、環化反応により式Ｉの化合物に変える。反応をプロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどで、望ましくはメタノール）中、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドで、望ましくは水性水酸化ナトリウム）存在下で、約５０〜８０℃の温度、望ましくは８０℃で、約１〜８時間、望ましくは約３時間行なう。反応が充分に完了したら、従来どおり（例えば、減圧下、溶媒を取り除き、水性酸で残渣を酸性化させ、生成物をろ過し、そして生成物を洗浄および乾燥することで）式Ｉの生成物を分離する。
【００９８】
式（１）の化合物は、多種の方法で調製され得る。１つの望ましい方法を反応スキームＩＩ：
【００９９】
【化６】
2008516969.tif 000006
に示す。
【０１００】
（工程１−式（５）の調製）
式（４）の化合物は市販されているか、または当該分野において周知の方法で調製され得るかのどちらかである。それをプロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、強塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）存在下で、シアノ酢酸エチルと反応させる。反応をだいたい還流温度で約４〜２４時間行なう。反応が充分に完了したら、その後式（５）の化合物を従来どおり分離する。
【０１０１】
（工程２および３−式（７）の調製）
式（５）の化合物を、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応させる。反応を約４０℃で、約１時間行なう。反応が充分に完了したら、このように生成した式（６）の化合物を、塩基（例えば、炭酸カリウム）存在下で、式Ｒ１Ｈａｌの化合物と反応させ、ここでＨａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応を約８０℃で、約４〜２４時間行なう。反応が充分に完了したら、式（７）の生成物を従来どおり（例えば、減圧下での溶媒蒸発により）分離し、残渣は次の反応でこれ以上精製されることなしに使用される。
【０１０２】
（工程４−式（８）の調製）
式（７）の化合物を、極性溶媒中（例えば、メタノール中に懸濁）で、水性アンモニアと反応させる。反応を約室温で、約１〜３日間行なう。反応が充分に完了したら、式（８）の生成物を従来どおり（例えば、シリカゲルのカラムで、例えばジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出するクロマトグラフィーによって）分離する。
【０１０３】
（工程５−式（１）の調製）
その後、式（８）の化合物を、水性の酸性溶媒、望ましくは酢酸と水（例えば、５０％酢酸／水）中で、亜硝酸ナトリウムと混合する。反応を約５０〜９０℃の温度、望ましくは約７０℃で、約１時間行なう。反応が充分に完了したら、式（１）の生成物を従来の方法で分離する。
【０１０４】
代わりに、この反応は水性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドおよび水）中で行なわれ得、強酸（例えば、塩酸）と反応させられ得る。
【０１０５】
反応スキームＩＩＡ：
【０１０６】
【化７】
2008516969.tif 000007
に示すように、式（８）の化合物は、似たような方法を使用して、式（１０）の化合物から調製され得る。
【０１０７】
（工程２および３−式（７）の調製）
式（１０）の化合物を、極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応させる。反応を約４０℃で、約１時間行なう。反応が充分に完了したら、このように生成した式（６ａ）の化合物を、塩基（例えば、炭酸カリウム）存在下で、式Ｒ２Ｈａｌの化合物と反応させ、ここでＨａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応を約８０℃で、約４〜２４時間行なう。反応が充分に完了したら、式（７）の生成物を従来どおり（例えば、減圧下での溶媒蒸発により）分離し、残渣は次の反応でこれ以上精製されることなしに使用される。
【０１０８】
(工程４−式（８）の調製)
式（７）の化合物を、極性溶媒中（例えば、メタノール中に懸濁）で、水性アンモニアと反応させる。反応を約室温で、約１〜３日間行なう。反応が充分に完了したら、式（８）の生成物を従来どおり（例えば、シリカゲルのカラムで、例えばジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出するクロマトグラフィーによって）分離する。
【０１０９】
式（３）の化合物は多種の方法により調製され得る。１つの望ましい方法を反応スキームＩＩＩ：
【０１１０】
【化８】
2008516969.tif 000008
に示す。
【０１１１】
（工程１−式（１０）の調製）
まず市販されている化合物の６−アミノウラシルを、例えば触媒（例えば硫酸アンモニウム）存在下で溶媒として過剰のヘキサメチルジシラザンとの反応によって、シリル化する。反応をだいたい還流温度で約１〜１０時間行なう。反応が充分に完了したら、このように生成したシリル化された化合物を従来どおり分離し、式Ｒ１Ｈａｌの化合物と、望ましくは溶媒のない状態で反応させ、ここでＨａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応を、だいたい還流温度で、約４〜４８時間、望ましくは１２〜１６時間行なう。反応が充分に完了したら、式（１０）の生成物を従来の方法で分離する。
【０１１２】
（工程２−式（１１）の調製）
その後、式（１０）の化合物を水性酸（例えば、水性酢酸）中に溶解し、亜硝酸ナトリウムと反応させる。反応を約２０〜５０℃の温度、望ましくは約３０℃で、約３０分以上行なう。反応が充分に完了したら、式（１１）の生成物を従来の方法で（例えば、ろ過によって）分離する。
【０１１３】
（工程３−式（１２）の調製）
その後、式（１１）の化合物をジアミノ誘導体まで還元する。一般的に、式（１１）の化合物を水性アンモニアに溶解し、その後還元剤（例えば、ヒドロ亜硫酸ナトリウム）を加える。反応を約７０℃の温度で行なう。反応が充分に完了したら、式（１２）の生成物を従来どおり（例えば、冷却した反応混合物のろ過によって）分離する。
【０１１４】
（工程４−式（１３）の調製）
その後、式（１２）の化合物と式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸とを、カルボジイミド（例えば、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）存在下で反応させる。反応を約２０〜３０℃の温度で、約１２〜４８時間行なう。反応が充分に完了したら、式（１３）の生成物を従来どおり（例えば、冷却した反応混合物のろ過によって）分離する。
【０１１５】
代わりに、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸を、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニルまたは臭化チオニル；代わりに、五酸化リンまたはオキシ塩化リンが使用され得る）と反応させることで式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの酸ハロゲン化物に変え、ここでＬはクロロまたはブロモである。反応を、望ましくは溶媒のない状態で、過剰なハロゲン化剤を使用しながら行い、例えば、約６０〜８０℃の温度、望ましくは約７０℃で、約１〜８時間、望ましくは４時間行なう。反応が充分に完了したら、従来どおり（例えば、減圧下、過剰なハロゲン化剤を取り除くことで）式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を分離する。
【０１１６】
その後、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で式（１２）の化合物とを反応させる。反応を、始めは約０℃の温度で、その後２０〜３０℃まで、望ましくは室温まで温めて、約１２〜４８時間、望ましくは約１６時間行なう。反応が充分に完了したら、従来どおり（例えば、水で反応混合物を希釈し、生成物をろ過し、そして生成物を水、続いてエーテルで洗浄することで）式（１３）の生成物を分離する。
【０１１７】
（工程５−式（３）の調製）
式（１３）の化合物を、塩基（例えば、炭酸カリウム）存在下で、式Ｒ２Ｈａｌの化合物と反応させ、ここでＨａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応を約室温で、約４〜２４時間、望ましくは約１６時間行なう。反応が充分に完了したら、式（３）の生成物を従来どおり（例えば、減圧下での溶媒蒸発により）分離し、残渣は従来どおり精製され得るか、残渣は次の反応でこれ以上精製されることなしに使用され得る。
【０１１８】
式（３）の化合物を調製する別の方法を反応スキームＩＶに示す。
【０１１９】
【化９】
2008516969.tif 000009
（工程１−式（１４）の調製）
その後、式（５）の化合物を、水性の酸性溶媒、望ましくは酢酸と水（例えば、５０％酢酸／水）中で、亜硝酸ナトリウムと混合する。反応を約５０〜９０℃の温度、望ましくは約７０℃で、約１時間行なう。反応が充分に完了したら、式（１４）の生成物を従来の方法で分離する。
【０１２０】
代わりに、この反応は水性溶媒（例えば、ジメチルジメチルホルムアミドおよび水）中で行なわれ得、強酸（例えば、塩酸）と反応させられ得る。
【０１２１】
（工程３−式（１５）の調製）
その後、式（１４）の化合物をジアミノ誘導体まで還元する。一般的に、式（１４）の化合物を水性アンモニアに溶解し、その後還元剤（例えば、ヒドロ亜硫酸ナトリウム）を加える。反応を約７０℃の温度で行なう。反応が充分に完了したら、式（１５）の生成物を従来どおり（例えば、冷却した反応混合物のろ過によって）分離する。
【０１２２】
（工程４−式（１６）の調製）
その後、式（１５）の化合物と式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸とを、カルボジイミド（例えば、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）存在下で反応させる。反応を約２０〜３０℃の温度で、約１２〜４８時間、不活性溶媒（例えば、メタノール）中で行なう。反応が充分に完了したら、式（１６）の生成物を従来どおり（例えば、冷却した反応混合物のろ過によって）分離する。
【０１２３】
代わりに、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸を、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニルまたは臭化チオニル；代わりに、五酸化リンまたはオキシ塩化リンが使用され得る）と反応させることで式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの酸ハロゲン化物に変え、ここでＬはクロロまたはブロモである。反応を、望ましくは溶媒のない状態で、過剰なハロゲン化剤を使用しながら行い、例えば、約６０〜８０℃の温度、望ましくは約７０℃で、約１〜８時間、望ましくは４時間行なう。反応が充分に完了したら、従来どおり（例えば、減圧下、過剰なハロゲン化剤を取り除くことで）式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を分離する。
【０１２４】
その後、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物と、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で式（１５）の化合物とを反応させる。反応を、始めは約０℃の温度で、その後２０〜３０℃まで、望ましくは約室温まで温めて、約１２〜４８時間、望ましくは約１６時間行なう。反応が充分に完了したら、従来どおり（例えば、水で反応混合物を希釈し、生成物をろ過し、そして生成物を水、続いてエーテルで洗浄することで）式（１６）の生成物を分離する。
【０１２５】
（工程５−式（３）の調製）
式（１６）の化合物を、塩基（例えば、炭酸カリウム）存在下で、式Ｒ１Ｈａｌの化合物と反応させ、ここでＨａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである。反応を約８０℃で、約４〜２４時間、望ましくは約１６時間行なう。反応が充分に完了したら、式（３）の生成物を従来どおり（例えば、減圧下での溶媒蒸発により）分離し、残渣は従来どおり精製され得るか、残渣は次の反応でこれ以上精製されることなしに使用され得る。
【０１２６】
Ｘがピラゾール−１，４−イルで、Ｙがメチレンで、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルであるＺ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈの化合物の合成の例を反応スキームＶに示す。
【０１２７】
【化１０】
2008516969.tif 000010
ピラゾール−４−カルボン酸エチルと１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンとを、アセトン中で炭酸カリウム存在下で反応させる。生成物、１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸エチルを、その後メタノール中で水酸化カリウムで加水分解し、１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を得る。
【０１２８】
（有用性のテストおよび投与）
（一般的有用性）
本発明の方法および薬学的組成物は、気道のリモデリングおよび／または肺の炎症にかかりやすい哺乳動物の気道のリモデリングおよび／または肺の炎症の予防において有用である。疾病素質は、遺伝的異常、疾患の状態、および／または環境的条件が原因であり得、これらは気道のリモデリングおよび／または肺の炎症を誘発することが示されている。
【０１２９】
（テスト）
活性テストは、上記に参照する特許および特許出願および以下の実施例中に述べているように、および当業者には明白な方法にしたがい行なわれる。
【０１３０】
（投与）
式Ｉの化合物は、単一でも複数の服用でも、同じような有用性を有する薬剤の投与の受容された方法ならどれでも（例えば、参考として援用されている特許および出願特許に述べているように、頬、鼻腔内、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、または吸入剤として）投与され得る。
【０１３１】
経口的投与は、式Ｉの化合物の投与の望ましい経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性錠剤などをとおしてされ得る。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を調製する際、通常、活性成分を賦形剤で希釈し、および／またはカプセル、小さい袋、紙、またはその他の入れ物の形態をとり得るようなキャリアで包まれる。賦形剤が希釈剤の働きをする場合、それは固体、半固体、または液体の物質であり得（上記のように）、それは活性成分のビヒクル、キャリアまたは媒体として働く。ゆえに、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、小さい袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エロゾール剤（固体としてまたは液体媒体中に）、軟膏剤（例えば、１０％重量までの活性化合物を含む）、軟性および硬性のゼラチンカプセル、無菌性の注射可能な溶液、および無菌で包んだ粉末の形態をとり得る。
【０１３２】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。処方物はさらに：潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；保存薬（例えば、安息香酸メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート）；甘味料；および香味料を含み得る。
【０１３３】
本発明の組成物は、当該分野において公知の使用方法によって患者に投与された後、活性成分の即時性、持効性または遅延性の放出を提供するために、処方され得る。経口投与のために調節された放出薬剤の送達系としては、浸透ポンプ系、および高分子被膜のレザバーまたは薬剤の高分子基質処方物を含む溶解系が挙げられる。調節された放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２５１４号；および同第５，６１６，３４５号中に挙げられている。本発明の方法中で使用される別の処方物は、経皮性の送達装置（「パッチ」）を使用する。調節された量で本発明の化合物が連続的にまたは非連続的に注入するように、このような経皮性パッチが使用され得る。薬学的因子の送達のための経皮性パッチの構造および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照せよ。このようなパッチは、薬学的因子の連続性、拍動性のために、または要求に応じた送達のために構成され得る。
【０１３４】
式Ｉの化合物のようなアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストは、広い投薬範囲にわたって有効であり、一般的に薬学的に有効な量で投与される。典型的に、経口的投与では、それぞれの投薬単位は１ｍｇ〜２ｇのアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを、さらに一般的には１〜７００ｍｇを含み、非経口的投与では、１〜７００ｍｇのアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを、さらに一般的には約２〜２００ｍｇを含む。しかしながら、実際に投与されるアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストの量は、関連した状況（処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、患者個人の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含む）と照らしあわせて、医師によって決定されることは理解される。
【０１３５】
錠剤のような固体組成物を調製するためには、主な活性成分を薬学的賦形剤と混合し、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体の予備処方物の組成物を形成する。これらの予備処方物の組成物を均質と言及する場合、それは活性成分が組成物全体に均等に分散され、その結果組成物が一様に有効な単位の投薬量の形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル）に容易に細分され得ることを意味する。
【０１３６】
本発明の錠剤または丸剤は、持効作用の利点をもたらす投薬形態を提供するためか、または胃の酸性状態から保護するために、コーティングされ得るか、またはそうでなければ混合され得る。例えば、錠剤または丸剤は内部投薬および外部投薬の成分を含み、後者が前者を包む形態である。二つの成分は、胃内での崩壊を妨害し、そして中の成分をインタクトな状態で十二指腸を通過させるかまたは放出を遅延させる働きをする腸の層で分離され得る。このような腸の層またはコーティングのために多種の物質が使用され得、このような物質としては、多くの高分子酸および高分子酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０１３７】
吸入剤または吸入物用の組成物としては、薬学的に受容可能な水性または有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁剤、および粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記に述べたような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。望ましくは、局所的または全身的作用の目的で、組成物は口または鼻の呼吸経路をとおして投与される。望ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にされ得る。霧状の溶液は、噴霧化装置またはフェイスマスクのテントに付属し得る噴霧化装置、または間欠的陽圧呼吸器によって、直接吸入され得る。溶液、懸濁剤、または粉末の組成物は、処方物を適切な方法で送達する装置によって、望ましくは口または鼻腔投与され得る。
【０１３８】
本発明の望ましい実施形態を実証するのに、以下の実施例が含まれる。以下に続く実施例において開示される技術は、本発明の実践において適切に機能するために発明者によって発見された技術を表し、ゆえに、この実践のための望ましい方法を構成するものであると考察され得ると、当業者は理解すべきである。しかしながら、本開示と照らし合わせて、開示され、そして本発明の意図および範囲から逸脱することなくなお同様または類似した結果を得る特定の実施形態において、多くの変更がなされ得ることを、当業者は理解すべきである。
【実施例】
【０１３９】
（実施例１）
（式（５）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ２がエチルである式（５）の化合物の調製）
【０１４０】
【化１１】
2008516969.tif 000011
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（４．８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）および乾燥エタノール（１５０ｍｌ）から調製した。この溶液に、アミノ−Ｎ−エチルアミド（１０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（１２．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流で６時間攪拌し、冷却し、そして減圧下で反応混合物から溶媒を取り除いた。残渣を水（５０ｍｌ）中に溶解し、塩酸でｐＨを７にまで調整した。混合物を０℃で一晩放置し、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして空気乾燥して、式（５）の化合物、６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０１４１】
【化１２】
2008516969.tif 000012
（Ｂ．  Ｒ２がメチルである式（５）の化合物の調製）
同様に、実施例１Ａの方法にしたがって、しかしながらアミノ−Ｎ−エチルアミドをアミノ−Ｎ−メチルアミドに置き換えて、６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを調製した。
【０１４２】
（Ｃ．  Ｒ２を変えた式（５）の化合物の調製）
同様に、実施例１Ａの方法にしたがって、しかしながらアミノ−Ｎ−エチルアミドを式（４）の別の化合物に置き換えて、式（５）の別の化合物を調製する。
【０１４３】
（実施例２）
（式（６）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ２がエチルである式（６）の化合物の調製）
【０１４４】
【化１３】
2008516969.tif 000013
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）中６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（０．７７ｇ、５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）との懸濁液を４０℃で９０分間温めた。その後、溶媒を減圧下で取り除き、残渣をエタノールで粉砕し、ろ過し、そしてエタノールで洗浄して、式（６）の化合物、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０１４５】
【化１４】
2008516969.tif 000014
（Ｂ．  Ｒ２がメチルである式（６）の化合物の調製）
同様に、実施例２Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに置き換えて、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを調製した。
【０１４６】
（Ｃ．  Ｒ２を変えた式（６）の化合物の調製）
同様に、実施例２Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（５）の別の化合物に置き換えて、式（６）の別の化合物を調製する。
【０１４７】
（実施例３）
（式（７）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｒ２がエチルである式（７）の化合物の調製）
【０１４８】
【化１５】
2008516969.tif 000015
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン溶液（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ｎ−プロピル（１．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、式（７）の生成物、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを次の反応でそのままで使用した。
【０１４９】
（Ｂ．  Ｒ１およびＲ２を変えた式（７）の化合物の調製）
同様に、実施例３Ａの方法にしたがって、しかしながら６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（６）の別の化合物に置き換えて、以下の式（７）の化合物：
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を調製した。
【０１５０】
（Ｃ．  Ｒ１およびＲ２を変えた式（７）の化合物の調製）
同様に、実施例３Ａの方法にしたがって、しかしながら６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（６）の別の化合物に置き換えて、式（７）の別の化合物を調製する。
【０１５１】
（実施例４）
（式（８）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｒ２がエチルである式（８）の化合物の調製）
【０１５２】
【化１６】
2008516969.tif 000016
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．１ｇ）の溶液をメタノール（１０ｍｌ）と２８％水性アンモニア溶液（２０ｍｌ）との混合物中に溶解し、７２時間室温で攪拌した。その後、溶媒を減圧下で取り除き、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）混合物で溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製し、式（８）の化合物、６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０１５３】
【化１７】
2008516969.tif 000017
（Ｂ．  Ｒ１およびＲ２を変えた式（８）の化合物の調製）
同様に、実施例４Ａの方法にしたがって、しかしながら６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（７）の別の化合物に置き換えて、式（８）の別の化合物：
６−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を調製した。
【０１５４】
（Ｃ．  Ｒ１およびＲ２を変えた式（８）の化合物の調製）
同様に、実施例４Ａの方法にしたがって、しかしながら６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（７）の別の化合物に置き換えて、式（８）の別の化合物を調製する。
【０１５５】
（実施例５）
（式（１）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｒ２がエチルである式（１）の化合物の調製）
【０１５６】
【化１８】
2008516969.tif 000018
５０％酢酸／水（３５ｍｌ）の混合物中の６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって分けて加えた。混合物を７０℃で１時間攪拌し、その後、減圧下で反応混合物を少ない容積まで濃縮した。固体をろ過し、水で洗浄して、式（１）の化合物、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ２２７．０５（Ｍ＋）、２４９．０８（Ｍ＋＋Ｎａ）
（Ｂ．  Ｒ１およびＲ２を変えた式（１）の化合物の調製）
同様に、実施例５Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（８）の別の化合物に置き換えて、以下の式（１）の化合物：
６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を調製した。
【０１５７】
（Ｃ．  Ｒ１およびＲ２を変えた式（１）の化合物の調製）
同様に、実施例５Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（８）の別の化合物に置き換えて、式（１）の別の化合物を調製する。
【０１５８】
（実施例６）
（式（２）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｒ２がエチルである式（２）の化合物の調製）
【０１５９】
【化１９】
2008516969.tif 000019
メタノール（１０ｍｌ）中６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（３００ｍｇ）の溶液に、炭素担持１０％パラジウム触媒（５０ｍｇ）を加え、混合物を水素下３０ｐｓｉで２時間にわたって水素化した。混合物をセライトをとおしてろ過し、減圧下で溶媒をろ液から取り除き、式（２）の化合物、５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ２１３．０３（Ｍ＋）、２３５．０６（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０１６０】
（Ｂ．  Ｒ１およびＲ２を変えた式（２）の化合物の調製）
同様に、実施例６Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１）の別の化合物に置き換えて、以下の式（２）の化合物：
５，６−ジアミノ−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−アミノ−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を調製した。
【０１６１】
（Ｃ．  Ｒ１およびＲ２を変えた式（２）の化合物の調製）
同様に、実施例６Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１）の別の化合物に置き換えて、式（２）の別の化合物を調製する。
【０１６２】
（実施例７）
（式（３）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｒ２がエチルで、Ｘが１，４−ピラゾリルで、Ｙがメチレンで、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである式（３）の化合物の調製）
【０１６３】
【化２０】
2008516969.tif 000020
メタノール（１０ｍｌ）中５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（０．１５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）との混合物に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．１３５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を取り除き、残渣を、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出するＢｉｓｔａｇを使用して精製し、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得た。
【０１６４】
【化２１】
2008516969.tif 000021
（Ｂ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＺを変えた式（３）の化合物の調製）
同様に、実施例７Ａまたは７Ｂの方法にしたがって、しかしながら任意に５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２）の別の化合物に置き換え、および任意に１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈの別の化合物に置き換えて、以下の式（３）の化合物：
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−エチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−プロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛（２−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；および
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド
を調製した。
【０１６５】
（Ｃ．  Ｒ１およびＲ２を変えた式（２）の化合物の調製）
同様に、実施例７Ａの方法にしたがって、しかしながら任意に５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２）の別の化合物に置き換え、および任意に１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈの別の化合物に置き換えて、式（３）の別の化合物を調製する。
【０１６６】
（実施例８）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｒ２がエチルで、Ｘが１，４−ピラゾリルで、Ｙがメチレンで、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである式Ｉの化合物の調製）
【０１６７】
【化２２】
2008516969.tif 000022
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１０％水性水酸化ナトリウム（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、減圧下でメタノールを取り除き、残渣を水で希釈し、塩酸で酸性化した。沈殿物をろ過し、水、続いてメタノールで洗浄し、式Ｉの化合物、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１６８】
【化２３】
2008516969.tif 000023
（Ｂ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＺを変えた式Ｉの化合物の調製）
同様に、実施例８Ａの方法にしたがって、しかしながらＮ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（３）の別の化合物に置き換えて、以下の式Ｉの化合物：
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−［１−（フェニルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル］ピラゾリル｝メチル）ベンゼンカルボニトリル；
８−［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル］−３−メチル−１−シクロプロピルメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン
を調製した。
【０１６９】
（Ｃ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＺを変えた式Ｉの化合物の調製）
同様に、実施例８Ａの方法にしたがって、しかしながらＮ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（３）の別の化合物に置き換えて、式Ｉの別の化合物を調製する。
【０１７０】
（実施例９）
（式（１０）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルである式（１０）の化合物の調製）
【０１７１】
【化２４】
2008516969.tif 000024
６−アミノウラシル（５．０８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（５０ｍｌ）、および硫酸アンモニウム（２６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間還流した。冷却後、固体をろ過し、減圧下で溶媒をろ液から取り除き、トリメチルシリル化した６−アミノウラシルの誘導体を得た。
【０１７２】
生成物をトルエン（１．５ｍｌ）およびヨードプロパン（７．８ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）中に溶解し、油浴中で１２０℃で２時間熱した。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和した水性の炭酸水素ナトリウムをゆっくり加えた。生じた沈殿物をろ過し、そして水、トルエン、エーテルの順で洗浄し、式（１０）の化合物、６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得、これをそれ以上精製することなしに次の反応で使用した。
【０１７３】
【化２５】
2008516969.tif 000025
（Ｂ．  Ｒ１を変えた式（１０）の化合物の調製）
同様に、実施例９Ａの方法にしたがって、しかしながらヨードプロパンを式Ｒ１Ｈａｌの別のハロゲン化アルキルに置き換えて、式（１０）の別の化合物を調製し、それは：
６−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を含む。
【０１７４】
（実施例１０）
（式（１１）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルである式（１１）の化合物の調製）
【０１７５】
【化２６】
2008516969.tif 000026
５０％酢酸／水の混合物（１６０ｍｌ）中６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（５．６ｇ）の溶液に、７０℃で亜硝酸ナトリウム（４．５ｇ）を１５分間にわたって分けて加えた。混合物を７０℃で４５分間攪拌し、その後、減圧下で反応混合物を少ない容積まで濃縮した。固体をろ過し、水で洗浄して、式（１１）の化合物、６−アミノ−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０１７６】
【化２７】
2008516969.tif 000027
（Ｂ．  Ｒ１を変えた式（１１）の化合物の調製）
同様に、実施例１０Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１０）の別の化合物に置き換えて、式（１１）の別の化合物を調製し、それは：
６−アミノ−５−ニトロソ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−５−ニトロソ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を含む。
【０１７７】
（実施例１１）
（式（１２）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルである式（１２）の化合物の調製）
【０１７８】
【化２８】
2008516969.tif 000028
１２．５％水性アンモニア中（１３５ｍｌ）６−アミノ−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（５．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、７０℃で亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、９．４５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって分けて加え、混合物を２０分間攪拌した。減圧下で溶液を濃縮し、５℃まで冷却し、沈殿物をろ過し、そして冷水で洗浄して、式（１２）の化合物、５，６−ジアミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０１７９】
【化２９】
2008516969.tif 000029
（Ｂ．  Ｒ１を変えた式（１２）の化合物の調製）
同様に、実施例１１Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１１）の別の化合物に置き換えて、式（１２）の別の化合物を調製し、それは：
５，６−ジアミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を含む。
【０１８０】
（実施例１２）
（式（１３）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｘが１，４−ピラゾリルで、Ｙがメチレンで、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである式（１３）の化合物の調製）
【０１８１】
【化３０】
2008516969.tif 000030
メタノール（５０ｍｌ）中５，６−ジアミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）と１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（３．７９ｇ、１４ｍｍｏｌ）との混合物に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間（それより少ない時間でも受容可能であるが）攪拌した。沈殿物をろ過し、水、メタノールの順で洗浄した。生成物を真空下で乾燥し、式（１３）の化合物のＮ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得た。
【０１８２】
【化３１】
2008516969.tif 000031
（Ｂ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｘが１，４−ピラゾリルで、Ｙがメチレンで、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである式（１３）の化合物の代わりの調製）
塩化チオニル（１ｍｌ）中１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で４時間熱した。余分な塩化チオニルを蒸留し、残渣を塩化メチレン／ヘキサンで処理した。減圧下で溶媒を取り除き、残渣をアセトニトリルに溶解した。この溶液を、アセトニトリル（２０ｍｌ）中５，６−ジアミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）の懸濁液に０℃で加え、１６時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）でクエンチングし、塩酸で酸性化し、３０分攪拌し、そして沈殿物をろ過した。生成物をエーテルで洗浄し、式（１３）の化合物、Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得た。
【０１８３】
（Ｃ．  Ｒ１、Ｘ、Ｙ、およびＺを変えた式（１３）の化合物の調製）
同様に、実施例１２Ａまたは１２Ｂの方法にしたがって、しかしながら任意に６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１２）の別の化合物に置き換え、および任意に１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈの別の化合物に置き換えて、式（１３）の別の化合物を調製し、それは：
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−［１−ベンジル］ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−［１−ベンジル］ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−［１−ベンジル］ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル｝カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；および
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド
を含む。
【０１８４】
（実施例１３）
（式（３）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｒ２がエチルで、Ｘが１，４−ピラゾリルで、Ｙがメチレンで、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである式（３）の化合物の調製）
【０１８５】
【化３２】
2008516969.tif 000032
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドの溶液（８７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化エチル（０．２４ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で溶媒をろ液から蒸発させた。残渣を水とともに室温で２時間攪拌し、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、その後メタノールに溶解した。その後、減圧下で溶媒を除去し、式（３）の化合物、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得た。
【０１８６】
【化３３】
2008516969.tif 000033
（Ｂ．  Ｒ１、Ｘ、Ｙ、およびＺを変えた式（３）の化合物の調製）
同様に、実施例１３Ａの方法にしたがって、しかしながらＮ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（１３）の別の化合物に置き換えて、式（３）の別の化合物を調製し、それは：
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−エチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−プロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛（２−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；および
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド
を含む。
【０１８７】
（実施例１４）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｒ２がエチルで、Ｘが１，４−ピラゾリルで、Ｙがメチレンで、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである式Ｉの化合物の調製）
【０１８８】
【化３４】
2008516969.tif 000034
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（８５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、１０％水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）、およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、減圧下でメタノールを除去し、そして残った混合物を塩酸でｐＨ２まで酸性化した。沈殿物をろ過し、水／メタノールの混合物で洗浄し、式Ｉの化合物、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０１８９】
【化３５】
2008516969.tif 000035
（Ｂ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＺを変えた式Ｉの化合物の調製）
同様に、実施例１４Ａの方法にしたがって、しかしながらＮ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（１３）の別の化合物に置き換えて、式Ｉの別の化合物を調製し、これは実施例８に記載したものを含む。
【０１９０】
（実施例１５）
（式（１４）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ２がエチルである式（１４）の化合物の調製）
【０１９１】
【化３６】
2008516969.tif 000036
５０％酢酸／水（５０ｍｌ）の混合物中６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（５．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、７０℃で亜硝酸ナトリウム（４．４５ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を３０分にわたって分けて加えた。混合物を７０℃でさらに３０分攪拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物をろ過し、水、その後メタノールで洗浄して、式（１４）の化合物、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０１９２】
【化３７】
2008516969.tif 000037
（Ｂ．  Ｒ２を変えた式（１４）の化合物の調製）
同様に、実施例１５Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに置き換えて、６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを調製した。
【０１９３】
（Ｃ．  Ｒ２を変えた式（１４）の化合物の調製）
同様に、実施例１５Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（５）の別の化合物に置き換えて、式（１４）の別の化合物を調製する。
【０１９４】
（実施例１６）
（式（１５）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ２がエチルである式（１５）の化合物の調製）
【０１９５】
【化３８】
2008516969.tif 000038
１４．５％水性アンモニア（５０ｍｌ）中６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（３．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃で亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、７．３７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって分けて加え、混合物を２０分間攪拌した。減圧下で溶液を３０ｍｌの容積まで濃縮し、５℃まで冷却し、沈殿物をろ過し、そして冷水で洗浄して、式（１５）の化合物、５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０１９６】
【化３９】
2008516969.tif 000039
（Ｂ．  Ｒ２を変えた式（１５）の化合物の調製）
同様に、実施例１６Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに置き換えて、５，６−ジアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを調製した。
【０１９７】
（Ｃ．  Ｒ２を変えた式（１５）の化合物の調製）
同様に、実施例１６Ａの方法にしたがって、しかしながら６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１４）の別の化合物に置き換えて、式（１５）の別の化合物を調製する。
【０１９８】
（実施例１７）
（式（１６）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ２がエチルで、Ｘが１，４−ピラゾリルで、Ｙがメチレンで、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである式（１６）の化合物の調製）
【０１９９】
【化４０】
2008516969.tif 000040
メタノール（５０ｍｌ）中５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）と１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（３．５ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）との混合物に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２．４７ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を取り除き、残渣を水およびメタノールで洗浄した。生成物を真空下で乾燥して、式（１６）の化合物、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得た。
【０２００】
【化４１】
2008516969.tif 000041
（Ｂ．  Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＺを変えた式（１６）の化合物の調製）
同様に、実施例１７Ａの方法にしたがって、しかしながら５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを５，６−ジアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに置き換えて、Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを調製した。
【０２０１】
（Ｃ．  Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＺを変えた式（１６）の化合物の調製）
同様に、実施例１７Ａの方法にしたがって、しかしながら５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１５）の別の化合物に置き換えて、式（１６）の別の化合物を調製する。
【０２０２】
（実施例１８）
（式（３）の化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｒ２がエチルで、Ｘが１，４−ピラゾリルで、Ｙがメチレンで、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである式（３）の化合物の調製）
【０２０３】
【化４２】
2008516969.tif 000042
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のＮ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（１．５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液、炭酸カリウム（９８０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化プロピル（７２４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、沈殿物をろ過して、式（３）の化合物、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得、これをそれ以上精製することなしに次の反応で使用した。
【０２０４】
【化４３】
2008516969.tif 000043
（Ｂ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＺを変えた式（３）の化合物の調製）
同様に、実施例１８Ａの方法にしたがって、しかしながらＮ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドをＮ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））に置き換えて、Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを調製した。
【０２０５】
（Ｃ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびＺを変えた式（３）の化合物の調製）
同様に、実施例１８Ａの方法にしたがって、しかしながら任意にＮ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（１５）の別の化合物に置き換え、任意にヨウ化プロピルを式Ｒ１Ｈａｌの別の化合物に置き換えて、式（３）の別の化合物を調製する。
【０２０６】
（実施例１９）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルで、Ｒ２がエチルで、Ｘが１，４−ピラゾリルで、Ｙがメチレンで、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである式Ｉの化合物の調製）
【０２０７】
【化４４】
2008516969.tif 000044
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（３００ｍｇ、４６４ｍｍｏｌ）、２０％水性水酸化ナトリウム（５ｍｌ）、およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を、８０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、減圧下でメタノールを除去し、そして残った混合物を塩酸でｐＨ２まで酸性化した。沈殿物をろ過し、水およびメタノールで洗浄し、式Ｉの化合物、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
【０２０８】
【化４５】
2008516969.tif 000045
（実施例２０）
（Ａ２Ｂアンタゴニストの特性記述）
（Ａ２Ｂアデノシン受容体に対する放射リガンド結合）
ヒトＡ２Ｂアデノシン受容体ｃＤＮＡを、ＨＥＫ−２９３細胞内に安定してトランスフェクトした（ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞と呼ぶ）。ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞の単層をＰＢＳで一度洗浄し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害薬を含む緩衝剤内に収集した。これらの細胞をポリトロン内でセッティング４で１分間ホモジネートし、２９０００ｇで１５分間４℃で遠心分離機にかけた。細胞のペレットを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害薬を含む緩衝剤で一度洗浄し、１０％スクロースを付加した同じ緩衝剤中に再び懸濁した。冷凍したアリコートを−８０℃で保存した。
【０２０９】
１単位／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを補充したＴＥ緩衝剤（５０ｍＭのＴｒｉｓおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）中に１０ｎＭの３Ｈ−ＺＭ２４１３８５（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ）と様々な濃度の検査化合物および５０μｇの膜タンパク質とを混合することで、競合アッセイを始めた。アッセイを９０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用したろ過により停止させ、氷温のＴＭ緩衝剤（１０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。１０μＭのＺＭ２４１３８５の存在下では、特定の結合は測定されなかった。化合物の親和力（すなわち、Ｋｉ値）を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して計算した。
【０２１０】
（別のアデノシン受容体に対する放射リガンド結合）
ヒトＡ１、Ａ２Ａ、Ａ３アデノシン受容体ｃＤＮＡを、ＣＨＯまたはＨＥＫ−２９３細胞内のいずれかに安定してトランスフェクトした（ＣＨＯ−Ａ１、ＨＥＫ−Ａ２Ａ、ＣＨＯ−Ａ３と呼ぶ）。上記に述べたものと同じプロトコルを使用して、これらの細胞から膜を調製した。１単位／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを補充したＴＥ緩衝剤（ＣＨＯ−Ａ１およびＨＥＫ−Ａ２Ａの５０ｍＭのＴｒｉｓおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）またはＴＥＭ緩衝剤（ＣＨＯ−Ａ３に対しては５０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＥＤＴＡおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２）中に、０．５ｎＭの３Ｈ−ＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１に対して）、２ｎＭの３Ｈ−ＺＭ２１４３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａ）、または０．１ｎＭの１２５Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３）と、様々な濃度の検査化合物およびつりあった膜とを混合することで、競合アッセイを始めた。アッセイを９０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用したろ過により停止させ、氷温のＴＭ緩衝剤（１０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。１μＭのＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１）、１μＭのＺＭ２４１３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａ）および１μＭのＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３）の存在下では、特定の結合は測定されなかった。化合物の親和力（すなわち、Ｋｉ値）を、ＧｒａｐｈＰａｄＴＭソフトウェアを使用して計算した。
【０２１１】
（ｃＡＭＰ測定）
トランスフェクトされた細胞の単層を、５ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳ内に収集した。細胞をＤＭＥＭで１回洗浄し、１単位／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを含むＤＭＥＭ内に、細胞数１００，０００〜５００，０００個／ｍｌの濃度で、再び懸濁した。１００μｌの細胞懸濁液を、多種のアゴニストおよび／またはアンタゴニストを含む懸濁液２５μｌと混合し、反応を３７℃で１５分間維持した。１５分の最後で、１２５μｌの０．２ＮのＨＣｌを加えて、反応を停止させた。細胞を１０分間１０００ｒｐｍで遠心分離機にかけた。１００μｌの上澄み液を取り除き、アセチル化した。Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎからの直接的なｃＡＭＰアッセイを使用して、上澄み液中のｃＡＭＰの濃度を測定した。Ａ２ＡおよびＡ２Ｂアデノシン受容体はＧｓタンパクに結合し、ゆえに、Ａ２Ａアデノシン受容体（例えば、ＣＧＳ２１６８０）またはＡ２Ｂアデノシン受容体（例えば、ＮＥＣＡ）に対するアゴニストはｃＡＭＰ蓄積を増加させるが、これらの受容体に対するアンタゴニストはアゴニストによって誘発されるｃＡＭＰ蓄積の増加を妨げる。Ａ１およびＡ３アデノシン受容体はＧｉタンパクに結合し、ゆえに、Ａ１アデノシン受容体（例えば、ＣＰＡ）またはＡ３アデノシン受容体（例えば、ＩＢ−ＭＥＣＡ）に対するアゴニストは、フォルスコリンによって誘発されるｃＡＭＰ蓄積の増加を抑制する。Ａ１およびＡ３受容体に対するアンタゴニストは、ｃＡＭＰ蓄積の抑制を妨げる。
【０２１２】
（実施例２１）
（Ａ２Ｂアンタゴニストのマウスモデルの気道再構成における効果）
使用されるモデル方式は、アデノシン依存の肺損傷を有するアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）欠乏のマウスモデルである。このモデルにおいて、肺の炎症および気道のリモデリングの増加はアデノシンの上昇と関連している。これらのマウスで観測された多くの特徴は、重度の喘息、ＣＯＰＤおよび肺線維症を含む慢性肺疾患の様々な形態を有する患者で観測される特徴と似ている。アプローチは、Ａ２ＢＡＲアンタゴニスト３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを、ＡＤＡ欠乏のマウスの肺の炎症および損傷へのＡ２ＢＡＲの関与を調査する手段として使用してこれらのマウスを処置することであり、これはこの薬剤の慢性肺疾患の処置に対する有効性の見識を提供すべきである。
【０２１３】
１ｍｇ／ｋｇの３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを、１日に２回マウスに腹腔内（ｉｐ）注射で処置した。特定のプロトコルは以下のとおりである：マウスの出生の際に、血中内のＡＤＡの酵素活性をスクリーニングすることで、ＡＤＡ欠乏（ＡＤＡ−／−）かＡＤＡ含有（ＡＤＡ＋）マウスかを鑑定した。ＡＤＡ−／−マウスは、出生後２日目から出生後２１日目までＡＤＡ酵素治療を受け続けた。この段階で３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを使用した処置またはビヒクル制御（とうもろこし油／エタノール／ＤＭＳＯ）を開始した。処置は朝（午前８〜９時）および夕方（午後５〜６時）のｉｐ注射から成った。処置を１７日間毎日行い、実験を出生後３８日目で終了した。処置群は、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンまたはビヒクルを受けるまたは何も受けないＡＤＡ−／−またはＡＤＡ＋マウス含んだ。全てのマウスは同腹の子であり、ゆえに系統は一致した。雄および雌の両方がこれらの実験には含まれた。実験の終了時に、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンのレベルの薬物速度論的（ＰＫ）分析のために、血清を収集し、多種の肺の終点を検査した。
【０２１４】
これらの研究からの結果は、ＡＤＡ−／−マウスの３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンによる処置は、肺の炎症および気道の破壊を大幅に低減する結果となったことを示す。おそらく、本研究からの最も劇的な観測結果は、処置プロトコルの最後における動物の総括的健康状態であった。ビヒクル処置されたまたは何も処置されなかったＡＤＡ−／−マウスのいずれかは、速い呼吸および丸まった姿勢を含む重度の呼吸困難の目に見える徴候を示した。これらの特徴は３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンで処置したＡＤＡ−／−マウスでは観測されなかった。
【０２１５】
（方法）
（マウス）
ＡＤＡ欠乏のマウスは、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３：５０９３−５１００およびＹｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７３：１３８０−１３８９に記載されているように、生産され、遺伝子型的に分類された。零Ａｄａ対立遺伝子に対するホモ接合のマウスをＡＤＡ欠乏（ＡＤＡ−／−）と名づけ、一方で零Ａｄａ対立遺伝子に対するヘテロ接合のマウスをＡＤＡコントロールマウス（ＡＤＡ＋）と名づけた。全てのマウスは１２９ｓｖ／Ｃ５７ＢＬ／６Ｊのバックグラウンドの混合で、全ての表現型比較は同腹のマウス内で行なった。動物管理は、慣例的なおよびＮＩＨのガイドラインにしたがった。マウスをマイクロアイソレーターの蓋を装備した換気性のおりに収容し、厳密な封じ込めプロトコルの下維持した。細菌性、寄生生物性、または真菌性の感染の形跡は見られず、１２種の最も一般的なネズミのウィルスに関して、おり内の同腹のマウスの血清測定は陰性であった。
【０２１６】
（細胞の識別および組織学）
マウスをアベルチンで麻痺させ、肺を０．３ｍｌＰＢＳで４回洗浄し、０．９５〜１ｍｌのたまった洗浄液をとり戻した。細胞の総数は血球計算盤を使用して測定し、アリコートを顕微鏡用のスライド上に引き伸ばして置いて、細胞の識別のためにＤｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ（Ｄａｄｅ  Ｎｅｈｒｉｎｇ）で染色した。その後、肺をＰＢＳ中４％のパラホルムアルデヒドで２５ｃｍ圧力で満たし、その後４℃で一晩固定させた。固定した肺のサンプルをＰＢＳで洗浄し、脱水し、そしてパラフィン中に包埋した。切片（５μｍ）を顕微鏡用のスライド上に収集し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ；Ｓｈａｎｄｏｎ−Ｌｉｐｓｈａｗ）またはＭａｓｓｏｎのトリクローム（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）で、製品の説明書にしたがって、染色した。
【０２１７】
（ｍＲＮＡの分析）
マウスを麻痺させ、肺をすばやく取り除き、液体窒素内で冷凍した。ＴＲＩｚｏｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）を使用して、冷凍肺の組織からＲＮＡを分離した。その後、ＲＮＡのサンプルをＤＮａｓｅ処理し、定量即時式ＲＴ−ＰＣＲにかけた。即時式ＲＴ−ＰＣＲのプライマー、プローブ、および方法は、以前にＳｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１５：３５−４３に記述された。反応を、Ｓｍａｒｔ  Ｃｙｃｌｅｒ即時式サーマルサイクラーシステム（Ｃｅｐｈｅｉｄ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）上で行なった。Ｓｍａｒｔ  Ｃｙｃｌｅｒ分析ソフトウェアを使用して、テンプレート希釈のＰＣＲ増幅より出た標準曲線との比較をとおして特定の転写レベルが測定された。
【０２１８】
（コラーゲンの定量化）
急冷凍した全ての肺にＳｉｒｃｏｌコラーゲンアッセイ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．、Ｂｅｌｆａｓｔ  Ｎ．  Ｉｒｅｌａｎｄ）を行なった。肺を２０ｍｇペプシンを含む５ｍｌの０．５Ｍ酢酸中にホモジネートし、４℃で２４時間振とうしながらインキュベートした。製品の説明書にしたがって、ホモジネートを４０００ｒｐｍで回転させ、ペプシン可溶のコラーゲンに関して上澄み液をアッセイした。
【０２１９】
（α−ＳＭＡおよびＴＧＦ−β１の免疫組織化学）
ホルマリン固定のパラフィンに包埋した肺からの５μｍ切片に免疫組織化学法を行なった。切片をエタノールから水の段階をとおして再水和させ、内因性ペルオキシダーゼを３％過酸化水素でクエンチングし、抗原回復を行い（ＤＡＫＯ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒｉａ、ＣＡ）、そしてＢｉｏｔｉｎ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＡＫＯ  Ｃｏｒｐ．）で内因性アビジンおよびビオチンをブロックした。α−平滑筋アクチン（ｓｍａ）染色のために、スライドをＭｏｕｓｅ  ｏｎ  Ｍｏｕｓｅ  ＫｉｔおよびＡＢＣ  Ｅｌｉｔｅ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）で処理して、１：５００希釈のα−ｓｍａモノクローム抗体（Ｓｉｇｍａ、モノクローナルクローン１  Ａ−４）とともに４℃で一晩インキュベートした。切片をＤＡＢ（Ｓｉｇｍａ）で現像し、Ｍｅｔｈｙｌ  Ｇｒｅｅｎで対比染色した。
【０２２０】
（肺胞の気腔サイズの測定）
肺胞の気道のサイズを、圧迫注入された肺内で、Ｈ＆Ｅ染色した肺切片の索の長さの平均を測定することで、測定した（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９２：１５９−１７０）。見本の映像をデジタル化し、１０．５−μｍ間隔の５３本の黒線からなるグリッドを映像に重ねた。Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ（登録商標）Ｐｌｕｓ（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）映像分析ソフトウェアを使用して、肺の映像からこの線グリッドを控除し、生じた線を測定し、平均値を求め、肺胞の気道の索の長さの平均を得た。最終的な索の長さの平均は、それぞれの肺の検体のオーバーラップしない１０枚の映像からの平均値を示す。全ての定量研究は、動物の遺伝子型との関連が分からない状態で行なわれた。
【０２２１】
（結果）
（組織学的分析）
肺の組織学的分析を図１に示す。ビヒクル処置をしたＡＤＡ−／−マウスの肺は、大きな肺胞の気道の単純化（図１Ｂ）を示し、遠位気道中の活性マクロファージの蓄積を主に含む肺の炎症を増大させた（図１Ｅ）。しかしながら、気管支周囲／脈管周囲の炎症もまた明らかであった（図示されていない）。ＡＤＡ＋の、ビヒクル処置したマウス（図１ＡおよびＤ）または３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン処置をしたマウス、または何も処置しなかったマウス（図示されていない）では、肺胞の気道の単純化および肺の炎症は明らかではなかった。ＡＤＡ−／−マウスのアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストによる処置によって、肺胞の気道の単純化の大幅な低減（図１Ｃ）および肺の炎症の大幅な低減（図１Ｆ）をもたらす結果となった。これらの発見は、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを使用した処置は、ＡＤＡ−／−マウスにおける肺の炎症および気道の破壊の発生を予防し得ることを示す。
【０２２２】
（気管支肺胞洗浄の分析）
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行い、気道の細胞数および識別を測定した（図２）。結果は、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを使用した処置を受けたＡＤＡ−／−マウスのＢＡＬから回復した総細胞数は、ビヒクル処置をしたＡＤＡ−／−マウスのものに比べて大幅に減少していることを明らかにした（図２Ａ）。ＢＡＬからの細胞識別の分析は、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを使用した処置を受けたＡＤＡ−／−マウス内のリンパ球、好中球、好酸球（図２Ｃ）、および肺胞マクロファージ（図２Ｂ）を含む検査した全ての細胞タイプの減少を明らかにした。
【０２２３】
Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト処置をしたおよびしなかったＡＤＡ−／−マウスの肺内の肺胞マクロファージの検査は、肺胞マクロファージ活性化の程度に差があったことを示す（図１ＥとＦを比較せよ）。これらの観測は、ＢＡＬから回復した活性化マクロファージの数を数量化することで確認された（図２Ｃ）。さらに、肺胞マクロファージ活性化の低減は、顕微鏡用のスライド上に引き伸ばして置いたＢＡＬ細胞を直接検査することで識別され得る（図３）。これらのデータは、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト処置をしたＡＤＡ−／−マウス内の気道の炎症を大幅に低減することを実証し、Ａ２ＢＡＲアンタゴニストは遺伝的におよび／または環境的に気道のリモデリングにかかりやすい動物の気道の炎症を予防し得ることを示す。
【０２２４】
（炎症性マーカへの影響）
アデノシンＡ２Ｂアンタゴニスト処置の、ＡＤＡ−／−マウスの肺の炎症の程度を弱める能力は、てがかりとなるサイトカインおよびケモカインのレベルの検査を促した。ビヒクルまたはＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストで処置をしたＡＤＡ＋およびＡＤＡ−／−マウスからの肺のＲＮＡ抽出物全てを分析した。ＩＬ−５、ＩＬ−４、ＴＮＦα、ＲＡＮＴＥＳおよび多種の単球化学誘引蛋白（ＭＣＰ）は、ビヒクル処置されたＡＤＡ−／−マウスの肺内では上昇するが、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト処置においてはこれらのレベルは変わらないことが分かった。対照的に、ＩＬ−６、Ｅｏｔａｘｉｎ  ＩおよびＴＡＲＣは、ビヒクル処置されたＡＤＡ−／−マウス内では上昇し、これらのレベルはＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト処置されたＡＤＡ−／−マウス内では極めて低かった。図４に示すように、これらの発見は、ＡＤＡ−／−マウス内のＡ２ＢＡＲアンタゴニストは、特定のしかし全てではない前駆炎症サイトカインおよびケモカインの発現を予防し得ることを実証する。
【０２２５】
（筋線維芽細胞蓄積への影響）
先の研究は、ＡＤＡ−／−マウスはアデノシン上昇と関連して肺線維症を発症することを実証した。ＡＤＡ−／−マウスの肺線維症に対するアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置の影響を決定するために、α−平滑筋アクチン（α−ｓｍａ）を染色することで肺の筋線維芽細胞の状態を検査した（図５）。ビヒクル処置したＡＤＡ−／−マウスの遠位気道においてα−ｓｍａ染色が顕著であった（図５Ｂ）一方で、ビヒクル処置したＡＤＡ＋マウスの遠位気道ではα−ｓｍａ陽性細胞は見られなかった（図５Ａ）。アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストで処置をしたＡＤＡ−／−マウスの遠位気道では少数〜０個のα−ｓｍａ陽性細胞がみられ（図５Ｃ）、これはＡ２ＢＡＲアンタゴニスト作用がＡＤＡ−／−マウスの肺内の筋線維芽細胞蓄積を予防し得ることを示唆する。
【０２２６】
（コラーゲン沈着への影響）
ＡＤＡ−／−モデルにおける先の作業は、ＡＤＡ−／−マウスはアデノシン上昇と関連して重度の肺線維症を発症することを実証した。ＡＤＡ−／−マウスの線維症に対するＡ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト処置の影響を決定するために、本発明者らはＭａｓｏｎのトリクローム染色を使用して、コラーゲン沈着の程度を検査した（図６）。コラーゲン沈着の検査は、ビヒクル処置したＡＤＡ−／−マウスでは遠位気道のコラーゲン沈着が顕著であった（図６Ｃ）一方で、ビヒクルまたはアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置をしたＡＤＡ＋マウスの肺では少量〜０のコラーゲン沈着であった（図６ＡおよびＢ）ことを明らかにした。アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを使用したＡＤＡ−／−マウスの処置は、気道中のコラーゲン沈着を減少させる（図６Ｄ）結果となった。全ての肺α１−プロコラーゲンの転写レベル（図６Ｅ）、およびＢＡＬ液内のコラーゲンタンパクのレベル（図６Ｆ）を定量化することにより、コラーゲン生産を測定した。ビヒクルで処置したＡＤＡ−／−マウスの肺内ではコラーゲン生産の大きな増加がみられ、これらの増加はＣＶＴ−６８８３処置によって大幅に予防された。これらの発見は、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストはＡＤＡ−／−マウスの線維症の発症を予防し得ることを実証し、肺線維症の調節におけるＡ２ＢＡＲシグナルを意味する。
【０２２７】
（前駆線維症のメディエイタの減少）
ＴＧＦ−β１、オステオポンチン（ＯＰＮ）およびプラスミノゲン活性因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）は、前駆線維症のメディエイタで、ＡＤＡ−／−マウスの肺内で上昇することが分かっている（Ｃｈｕｎｎ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７５：１９３７−１９４６）。これらの線維症の調節因子のレベルは、ビヒクルで処置したＡＤＡ−／−マウスの肺内では上昇したが、一方でアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置はこれらの分子の発現を減少させた（図７）。これらの発見は、Ａ２ＢＡＲアンタゴニストは、ＡＤＡ−／−マウスの肺の線維症の手がかりとなる調節因子の発現を妨げ得ることを示唆する。
【０２２８】
（プロテアーゼ／抗プロテアーゼのレベルの標準化）
メタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）およびプロテアーゼの阻害因子のレベルの増加は、ＡＤＡ−／−マウスを含む多くのモデルの遠位気道の拡張の特徴である（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１５：３５−４３、Ｈａｕｔａｍａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７：２００２−２００４、Ｌａｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１０：４６３−４７４）。ビヒクルで処置したＡＤＡ−／−マウスの肺内の抗プロテアーゼおよびプロテアーゼの検査は、ＴＩＭＰ−１、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の発現の増加を実証した（図８）。アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストを使用したＡＤＡ−／−マウスの処置は、肺胞の完全な形のこれら３つの全ての調節因子の発現の減少させる結果に到り、これはＡ２ＢＡＲシグナルが、ＡＤＡ−／−マウスの肺内でのアデノシン誘発性プロテアーゼおよび抗プロテアーゼの発現の調節に関与していることを示唆する。
【０２２９】
（肺胞破壊への影響）
ＡＤＡ−／−マウスは、肺のアデノシンレベルの上昇によってもたらされる気腫の遠位気道の拡張の特性の特徴を発症する。ＡＤＡ−／−マウスにみられる遠位気道の拡張に対する３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンの影響を検査するために、組織学的にそして遠位気道の索の長さの平均を決定することで、肺胞破壊を評価した（図９）。ＡＤＡ＋動物の気道は、組織学的に観測される際は充分に整って小さい状態であった（図９Ａ）。ＡＤＡ−／−気道は拡張しており（図９Ｂ）、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを使用したＡＤＡ−／−マウスの処置はこの拡張を予防した（図９Ｃ）。遠位気道のサイズの定量化は、組織学的観察と一致した（図９Ｄ）。これらのデータは、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（４−ヒドロピラゾール−４−イル））−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを使用したＡＤＡ−／−マウスの処置は、ＡＤＡ−／−マウスに見られる肺胞の気道破壊を予防し得ることを実証する。
【図面の簡単な説明】
【０２３０】
（図面の概要）
【図１】図１は、実施例２１で述べたように、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストによる処置に従うアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）−／−マウスにおける、肺の組織病理の違いを表している。肺を採取し、Ｈ＆Ｅ染色を使用して、組織的分析の処理を行った。（Ａ）ＡＤＡ＋ビヒクル処置をしたマウスからの肺。（Ｂ）ＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスからの肺。（Ｃ）ＡＤＡ−／−アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置をしたマウスからの肺。（Ｄ）ＡＤＡ＋ビヒクル処置をしたマウスの肺中のより高倍率の部分。（Ｅ）ＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスの肺中のより高倍率の部分。（Ｆ）ＡＤＡ−／−アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置をしたマウスの肺のより高倍率の部分。矢印は、肺胞マクロファージを示す。Ａ−Ｃにおけるスケールバー＝１００μｍ、Ｄ−Ｆにおけるスケールバー＝１０μｍ。細片はそれぞれの処置からの６つの異なるサンプルの見本である。
【図２Ａ】図２は、実施例２１で述べたように、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト（Ａ２Ｂ−Ａ）の気道の細胞性への影響を示している。（Ａ）マウスをＰＢＳで洗浄し、細胞の総数を測定した。（ＢおよびＣ）細胞を顕微鏡用のスライド上に引き伸ばして置いて、ＤｉｆｆＱｕｉｃｋで染色し、１つのサンプルごとに少なくとも２００個の細胞を数えることで、細胞の差を測定した。値は、総細胞数の平均値×１０４±標準誤差として表す。＊、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ＋動物と比較してｐ＜０．０５の場合有意であり、ｎ＝８；＃、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスと比較してｐ＜０．０５の場合有意であり、ｎ＝６〜８である。
【図２Ｂ】図２は、実施例２１で述べたように、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト（Ａ２Ｂ−Ａ）の気道の細胞性への影響を示している。（Ａ）マウスをＰＢＳで洗浄し、細胞の総数を測定した。（ＢおよびＣ）細胞を顕微鏡用のスライド上に引き伸ばして置いて、ＤｉｆｆＱｕｉｃｋで染色し、１つのサンプルごとに少なくとも２００個の細胞を数えることで、細胞の差を測定した。値は、総細胞数の平均値×１０４±標準誤差として表す。＊、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ＋動物と比較してｐ＜０．０５の場合有意であり、ｎ＝８；＃、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスと比較してｐ＜０．０５の場合有意であり、ｎ＝６〜８である。
【図２Ｃ】図２は、実施例２１で述べたように、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト（Ａ２Ｂ−Ａ）の気道の細胞性への影響を示している。（Ａ）マウスをＰＢＳで洗浄し、細胞の総数を測定した。（ＢおよびＣ）細胞を顕微鏡用のスライド上に引き伸ばして置いて、ＤｉｆｆＱｕｉｃｋで染色し、１つのサンプルごとに少なくとも２００個の細胞を数えることで、細胞の差を測定した。値は、総細胞数の平均値×１０４±標準誤差として表す。＊、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ＋動物と比較してｐ＜０．０５の場合有意であり、ｎ＝８；＃、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスと比較してｐ＜０．０５の場合有意であり、ｎ＝６〜８である。
【図３】図３は、実施例２１で述べたように、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストで処置したＡＤＡ−／−マウス内のＢＡＬ細胞性の結果を示す。ＢＡＬ液をマウスの肺から採取し、細胞を顕微鏡用のスライド上に引き伸ばして置いて、ＤｉｆｆＱｕｉｃｋで染色した。（Ａ）ＡＤＡ＋ビヒクル処置、（Ｂ）ＡＤＡ＋アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置、（Ｃ）ＡＤＡ−／−ビヒクル処置、（Ｄ）ＡＤＡ−／−アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置。写真は、それぞれの状態の６つの区別したサンプルの見本である。スケールバー＝１０μｍ。
【図４】図４は、実施例２１で述べたように、定量ＲＴ−ＰＣＲを使用して全ての肺の抽出物中の多種の前駆炎症サイトカインの転写レベルを測定したことを説明する。（Ａ）ＩＬ−６（Ｂ）Ｅｏｔａｘｉｎ１（Ｃ）ＴＡＲＣ。結果は、ｐｇ転写平均値±標準誤差として表す。＊、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ＋動物と比較してｐ＜０．０５の場合有意であり；＃、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスと比較してｐ＜０．０５の場合有意であり、ＡＤＡ＋マウスに対してｎ＝４であり、ＡＤＡ−／−マウスに対してｎ＝８であり、ｎ＝検出されない。
【図５】図５は、α−平滑筋アクチンの免疫染色法の結果を示している。肺の部分を抗血清で染色し、α−平滑筋アクチンに対して筋線維芽細胞（茶色）を視覚化した。（Ａ）ＡＤＡ＋ビヒクル処置をしたマウスからの肺。（Ｂ）ＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスからの肺。（Ｃ）ＡＤＡ−／−アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置をしたマウスからの肺。細片は、それぞれの処置からの６つの異なるマウスの見本である。スケールバー＝１００μｍ。
【図６−１】図６は、実施例２１で述べたように、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置をしたＡＤＡ−／−マウスの肺中のコラーゲン沈着を表している。肺の部分をＭａｓｓｏｎのＴｒｉｃｈｒｏｍｅで染色し、コラーゲン沈着（青色）を視覚化した。（Ａ）ＡＤＡ＋ビヒクル処置をしたマウスからの肺。（Ｂ）ＡＤＡ＋アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置をしたマウスからの肺。（Ｃ）ＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスからの肺。（Ｄ）ＡＤＡ−／−アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置をしたマウスからの肺。細片は、それぞれの処置からの６つの異なるマウスの見本である。スケールバー＝１００μｍ。
【図６−２】（Ｅ）α−１プロコラーゲンの転写レベルは、ｐｇ転写／μｇＲＮＡ平均値±標準誤差として表す。＊、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ＋動物と比較してｐ＜０．０５の場合有意であり；＃、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスと比較してｐ＜０．０５の場合有意であり、ＡＤＡ＋に対してｎ＝４、ＡＤＡ−／−に対してｎ＝８である。（Ｆ）可溶なコラーゲンタンパクレベルは、１ｍｌＢＡＬ液あたりのコラーゲンの平均値μｇ±標準誤差として表す。＊、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ＋動物と比較してｐ＜０．０５の場合有意であり；＃、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスと比較してｐ＜０．０５の場合有意であり、ＡＤＡ＋に対してｎ＝４、ＡＤＡ−／−に対してｎ＝８である。
【図７】図７は、線維症関連の遺伝子の発現を示している。分析のために、多種の線維症関連の転写に対して定量ＲＴ−ＰＣＲを使用して全ての肺からＲＮＡを抽出した。結果は、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置をしたＡＤＡ−／−マウスからの肺が、ビヒクル処置をしたＡＤＡ−／−マウスの肺で観測されたものと比べて、ＴＧＦ−β１（Ａ）、オステオポンチン（ＯＰＮ）（Ｂ）、およびプラスミノゲン活性因子の阻害因子−１（Ｐａｉ−１）（Ｃ）に対して低いレベルの転写を示すことを実証する。＊、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ＋動物と比較してｐ＜０．０５の場合有意であり；＃、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスと比較してｐ＜０．０５の場合有意であり、ＡＤＡ＋に対してｎ＝４、ＡＤＡ−／−に対してｎ＝８である。
【図８】図８は、肺胞の気道破壊に関連した遺伝子の上昇を示している。定量ＲＴ−ＰＣＲを使用して、全ての肺のＲＮＡ抽出物内のＴＩＭＰ−１、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の転写レベルを測定した。（Ａ）ＴＩＭＰ−１。（Ｂ）ＭＭＰ−９。（Ｃ）ＭＭＰ−１２。データは、ｐｇ転写／μｇＲＮＡ平均値±標準誤差として表す。＊、スチューデントのｔ検定を使用したＡＤＡ＋マウスと比較してｐ＜０．０５の場合有意であり；＃、スチューデントのｔ検定を使用したビヒクル処置をしたＡＤＡ−／−マウスと比較してｐ＜０．０５の場合有意であり、ＡＤＡ＋マウスに対してｎ＝４、ＡＤＡ−／−マウスに対してｎ＝８である。
【図９】図９は、実施例２１で述べたように、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト処置をしたＡＤＡ−／−マウス内の肺胞破壊を表している。肺を採取し、Ｈ＆Ｅ染色を使用して、組織的分析の処理を行った。（Ａ）ＡＤＡ＋ビヒクル処置をしたマウスからの肺、（Ｂ）ＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスからの肺、（Ｃ）アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストで処置をしたＡＤＡ−／−マウスからの肺。写真は全て同じ倍率（１０×）で撮影され、それぞれの処置のグループに対する６つの異なる動物からの発見を表している。（Ｄ）肺胞の気道のサイズは、ＩｍａｇｅＰｒｏを使用して計算し、データは線維の長さの平均値±標準誤差として表し、ｎ＝６である。（Ｄ）において、＊は、結果がＡＤＡ＋マウスとは大きく違うことを示し、＊＊は、結果がＡＤＡ−／−ビヒクル処置をしたマウスとは大きく違うことを示す。
【図１】
2008516969.tif 000047
【図２Ａ】
2008516969.tif 000048
【図２Ｂ】
2008516969.tif 000049
【図２Ｃ】
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【図３】
2008516969.tif 000051
【図４】
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【図５】
2008516969.tif 000053
【図６−１】
2008516969.tif 000054
【図６−２】
2008516969.tif 000055
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
2008516969.tif 000059
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