(57)【要約】  式（Ｉ）2008516936.tif 000034［Ｒ１はメトキシメチルであり；Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２から選択され；ＨＥＴ−１は、置換されていてもよいＣ−連結の５または６員ヘテロアリール環であり；ＨＥＴ−２は、置換されていてもよいＣ−またはＮ−連結の４、５または６員ヘテロシクリル環であり；Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；Ｒ４は、例えば、水素、置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−２から選択され；Ｒ５は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してもよく；ＨＥＴ−３は、例えば置換されていてもよいＮ−連結の４、５または６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり；ｐは（各表示毎に独立に）０、１または２であり；ｍは０または１であり；ｎは０、１または２であり；但し、ｍが０の場合、ｎは１または２である］の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物が記載されている。ＧＬＫ活性化剤としてのそれらの使用、それらを含む医薬組成物、およびそれらの製造方法もまた記載されている。
2008516936.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008516936.tif 000026
［式中：
Ｒ１はメトキシメチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２から選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、およびＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ−連結の５または６員ヘテロアリール環であり；当該環は、利用可能な炭素原子上を、または環窒素原子上（但し、それにより４級化されない）を、Ｒ６から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の４、５または６員ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該ヘテロ環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく、当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ７から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してもよく；
Ｒ６は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４から選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５から選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の４〜６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−基により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上をＲ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、６〜１０員ビシクロ環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、（当該連結Ｎ原子以外に）さらなる１つの窒素原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、ヒドロキシ（窒素上ではない）およびＲ３から選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで当該環は無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５から選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３の環へテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の５または６員無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（各表示毎に独立に）０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、ｍが０の場合、ｎは１または２である］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項２】
この発明の範囲内に含まれることになるＷＯ２００４／０７６４２０に例示された化合物を除く、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が（Ｓ）の立体配置である、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項４】
ＨＥＴ−１が５員環である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択され、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する窒素原子と一緒になってＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項６】
ＨＥＴ−３が４〜６員環である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５から選択され、Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されている］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択される、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されている］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２がＨＥＴ−２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１０】
１以上の以下の化合物：
３−フルオロ−４−（３−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１１】
１以上の以下の化合物：
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
である、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグ、またはその溶媒和物。
【請求項１２】
医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、またはそのプロドラッグ、またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容な塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。
【請求項１４】
ＧＬＫにより仲介される疾患の処置のための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容な塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１５】
２型糖尿病の処置のための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容な塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１６】
ＧＬＫにより仲介される疾患の処置方法であって、当該処置を必要とする哺乳類に、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを投与することによる、前記方法。
【請求項１７】
ＧＬＫにより仲介される疾患が２型糖尿病である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、製法ａ）〜ｅ）（ここで、特に述べられていなければ、可変基および可変数は、請求項１の式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）：
（ａ）式（ＩＩＩ）の酸またはその活性化誘導体の、式（ＩＶ）の化合物との反応
【化２】
2008516936.tif 000027
［式中、Ｒ１はメトキシメチルまたはその保護された型である］；または
（ｂ）式（Ｖ）の化合物の、式（ＶＩ）の化合物との反応
【化３】
2008516936.tif 000028
［式中、Ｘ１は脱離基であり、Ｘ２はヒドロキシ基であり、またはＸ１はヒドロキシ基であり、Ｘ２は脱離基であり、およびここでＲ１は、メトキシメチルまたはその保護された型である］
［または、中間体エステル式（ＶＩＩ）との反応、その後のエステル加水分解およびアミド形成による］
【化４】
2008516936.tif 000029
［式中、Ｐ１は保護基である］；または
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との反応
【化５】
2008516936.tif 000030
［式中、Ｘ３は、脱離基または有機金属試薬であり、Ｘ４はヒドロキシ基であり、またはＸ３はヒドロキシ基であり、Ｘ４は、脱離基または有機金属試薬であり、およびここでＲ１は、メトキシメチルまたはその保護された型である］：
［または、（ＶＩＩＩ）の中間体エステル式（Ｘ）との反応、その後のエステル加水分解およびアミド形成による］
【化６】
2008516936.tif 000031
または、
（ｄ）式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応
【化７】
2008516936.tif 000032
［式中、Ｘ５は脱離基であり、およびここでＲ１は、メトキシメチルまたはその保護された型である］；または
（ｅ）式（ＸＩＩＩ）
【化８】
2008516936.tif 000033
［式中、Ｒ２ａは、Ｒ２の前駆基である（例えば、カルボン酸、エステルまたは無水物（Ｒ２＝−ＣＯＮＲ４Ｒ５の場合）またはスルホン酸等価基（Ｒ２が−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である場合））］
の化合物の、式−ＮＲ４Ｒ５のアミンとの反応；
を含み、その後必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換；
ｉｉ）任意の保護基の除去；および／または
ｉｉｉ）塩、プロドラッグまたは溶媒和物の形成
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）により仲介される疾患または医学的状態の治療または予防に有用であり、インスリン分泌のグルコース閾値の減少をもたらす、一群のベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物に関する。さらに、本化合物は、肝臓のグルコース取込みを高めることによって血糖を低下させると予測されている。そのような化合物は、２型糖尿病および肥満の治療に有用性を有しうる。本発明はまた、前記化合物を含んでなる医薬組成物と、前記化合物を使用する、ＧＬＫにより仲介される疾患の治療の方法に関する。
【０００２】
膵臓β細胞と肝臓実質細胞において、主たる細胞膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理学的なグルコース濃度では、ＧＬＵＴ２がこの膜を通してグルコースを輸送する速度は、これらの細胞におけるグルコース取込みの全体速度に対して律速ではない。グルコース取込みの速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）により触媒される、グルコースのグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度により制限される［１］。ＧＬＫは、グルコースについて高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、Ｇ−６−Ｐの生理学的な濃度では阻害されない［１］。ＧＬＫ発現は、数少ない組織および細胞種に限られていて、最も注目すべきは、膵臓β細胞と肝臓細胞（肝細胞）である［１］。これらの細胞では、ＧＬＫ活性がグルコース利用の律速となり、それ故に、グルコースにより誘導されるインスリン分泌と肝グリコゲン合成の程度を調節する。これらのプロセスは、全身のグルコースホメオスタシスの維持においてきわめて重要であり、いずれも糖尿病では機能不全になっている［２］。
【０００３】
糖尿病の１つのサブタイプ、若年発症成人型２型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）では、機能突然変異のＧＬＫ損失により糖尿病が引き起こされる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者の高血糖症は、膵臓と肝臓の両方での不完全なグルコース利用に由来する［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓における不完全なグルコース利用は、グルコース刺激性のインスリン分泌についての閾値上昇をもたらす。逆に、ＧＬＫの稀な活性化突然変異は、この閾値を低下させて、家族性インスリン過剰症をもたらす［６，６ａ，７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病患者において観察される低下したＧＬＫ活性に加えて、２型糖尿病患者では、肝臓のグルコキナーゼ活性も減少している［８］。重要にも、ＧＬＫの全身または肝臓選択的な過剰発現は、この疾患の食餌性モデルと遺伝モデルの両方で糖尿病の表現型の発症を予防または回復させる［９〜１２］。さらに、２型糖尿病のフルクトースでの急性治療は、肝グルコース利用の刺激により糖耐性を改善させる［１３］。この効果は、以下に記載する機序によって、肝細胞中の細胞質ＧＬＫ活性のフルクトース誘導性の増加により仲介されると考えられている［１３］。
【０００４】
肝ＧＬＫ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との会合により阻害される。このＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰへのフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）結合により安定化されて、この糖リン酸のフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）による置き換えにより脱安定化される。Ｆ１Ｐは、食餌性フルクトースのフルクトキナーゼ仲介性リン酸化によって産生される。その結果、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の完全性と肝ＧＬＫ活性は、吸収後状態ではＦ６Ｐが優勢になるのに対して、食事後状態ではＦ１Ｐが優勢になるので、栄養に依存したやり方で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓β細胞は、ＧＬＫＲＰの非存在下でＧＬＫを発現する。故に、β細胞ＧＬＫ活性は、その基質、グルコースの利用可能度により主に調節される。低分子は、直接的に、またはＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体を脱安定化させることにより、ＧＬＫを活性化する場合がある。前者のクラスの化合物は、グルコース利用を肝臓と膵臓の両方で刺激すると予測されるが、後者は、専ら肝臓において作用すると予測される。しかしながら、いずれのプロフィールの化合物も、この疾患が両方の組織における不完全なグルコース利用を特徴とするので、２型糖尿病を治療するのに療法的に有益であると予測されている。
【０００５】
ＧＬＫ、ＧＬＫＲＰ、およびＫＡＴＰチャネルは、視床下部（エネルギーバランスの調節と食物摂取の制御に重要である脳の領域）のニューロンにおいて発現される［１４〜１８］。これらのニューロンは、食欲亢進および食欲抑制の神経ペプチドを発現することが示されて［１５，１９，２０］、視床下部内のグルコース感受性ニューロンであり、周囲のグルコース濃度の変化によって阻害されるかまたは興奮されると仮定されている［１７，１９，２１，２２］。グルコースレベルの変化を感知するこれらのニューロンの能力は、多様な肥満の遺伝および実験誘導モデルにおいて不完全である［２３〜２８］。グルコキナーゼの競合阻害剤であるグルコース類縁体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、痩身ラットにおいて食餌摂取を刺激する［２９，３０］。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は、摂食を抑制する［３１］。このように、ＧＬＫの低分子アクチベータは、ＧＬＫに対する中枢効果により食餌摂取と体重増加を減少させる可能性がある。故に、ＧＬＫアクチベータは、糖尿病に加えて、肥満を含む摂食障害を治療するのに、療法上有用であるかもしれない。この視床下部効果は、２型糖尿病の治療のためにグルコースホメオスタシスを正常化する場合に肝臓および／または膵臓において作用する同じ化合物の効果に対して相加的または相乗的であろう。従って、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、（糖尿病と肥満の両方に有益である）潜在的な「糖尿肥満（Ｄｉａｂｅｓｉｔｙ）」標的として記載することができる。
【０００６】
ＧＬＫは、腸のＫ細胞とＬ細胞にそれぞれ由来する、インクレチンペプチド、ＧＩＰ（グルコース依存型インスリン放出ポリペプチド）およびＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）のグルコース感受性の分泌を制御すると考えられている、特定の腸−内分泌細胞においても発現する（３２，３３，３４）。故に、ＧＬＫの低分子アクチベータは、これらの腸−内分泌細胞からのＧＩＰおよびＧＬＰ−１分泌を刺激することの結果として、インスリン分泌、β細胞の機能および生存、並びに体重に対してさらに有益な効果を及ぼす可能性がある。
【０００７】
ＷＯ００／５８２９３およびＷＯ０１／４４２１６（ロッシュ）には、一連のベンジルカルバモイル化合物がグルコキナーゼアクチベータとして記載されている。このような化合物がＧＬＫを活性化する機序は、ＧＬＫ活性をＮＡＤＨ産生と連結させる（次いで、これを光学的に測定する−下記の記載のインビトロアッセイの詳細を参照のこと）アッセイにおいて、そのような化合物の直接効果を測定することによって評価される。本発明の化合物は、ＧＬＫを直接活性化しても、ＧＬＫＲＰのＧＬＫとの相互作用を阻害することによってＧＬＫを活性化してもよい。
【０００８】
さらなるＧＬＫアクチベータが、ＷＯ０３／０９５４３８（置換フェニルアセトアミド、ロッシュ）、ＷＯ０３／０５５４８２（カルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体、ノボ・ノルディスク）、ＷＯ２００４／００２４８１（アリールカルボニル誘導体、ノボ・ノルディスク）、およびＷＯ０３／０８０５８５（アミノ置換ベンゾイルアミノ複素環、萬有製薬）に記載されている。
【０００９】
我々の国際出願番号：ＷＯ０３／０００２６７は、酵素グルコキナーゼ（ＧＬＫ）のアクチベータである、一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸を記載する。
【００１０】
我々の国際出願番号：ＷＯ０３／０１５７７４は、式（Ａ）：
【００１１】
【化１】
2008516936.tif 000003
［式中、Ｒ３は、カルボン酸置換ピリジル以外の置換複素環である］の化合物を記載する。
【００１２】
国際出願：ＷＯ２００４／０７６４２０（萬有製薬）は、概してＷＯ０３／０１５７７４に記載されるものの亜集合である化合物を記載し、ここでは、例えば、Ｒ１が（置換）アルキルエーテルであり、Ｒ２が（置換）フェノキシである。
【００１３】
我々は、驚くべきことに、ＧＬＫ酵素への一般的に優れた効力と、より有利な物理特性（例えば、より高い水溶性、より高い透過性、および／またはより低い血漿タンパク質結合性を含む）を有する、ある小さな群の化合物、概してＷＯ０３／０１５７７４に記載されるものの選択された亜集合を見出した。結果的に、上記の特性のバランスを有するそのような化合物は、より高い血漿フリー薬物レベルと、例えば、経口糖耐性試験（ＯＧＴＴ）における活性により定量されるような、経口投薬後の優れたインビボ効力を示すと期待されよう。故に、この群の化合物は、優れた経口曝露をより低い用量で提供し、それにより、ＧＬＫにより仲介される疾患または医学的状態の治療または予防における使用に特に適していることが期待されよう。
【００１４】
よって、本発明の第一の側面によれば、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
2008516936.tif 000004
［式中：
Ｒ１はメトキシメチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２から選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、およびＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ−連結の５または６員ヘテロアリール環であり；当該環は、利用可能な炭素原子上を、または環窒素原子上（但し、それにより４級化されない）を、Ｒ６から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の４、５または６員ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該ヘテロ環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく、当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ７から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してもよく；
Ｒ６は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４から選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５から選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の４〜６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上をＲ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−基により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上をＲ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、６〜１０員ビシクロ環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）１つの窒素原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、ヒドロキシ（窒素上ではない）およびＲ３から選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで当該環は無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５から選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３の環へテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の無置換の５または６員ヘテロアリール環であり；
ｐは、（各表示毎に独立に）０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、ｍが０の場合、ｎは１または２である］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物であって、但し、本発明の範囲に本来なら含まれるＷＯ２００４／０７６４２０に例示された化合物を除いたものが提供される。特に、ＷＯ２００４／０７６４２０の実施例番号９、１７、１８、２０、１２９および１３５が除かれる。
【００１７】
本発明の別の側面において、本明細書で既に定義した式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１は、メトキシメチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＨＥＴ−３および−ＳＯ２−ＨＥＴ−３から選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ−連結の５または６員ヘテロアリール環であり；当該環は、利用可能な炭素原子上を、または環窒素原子上（但し、それにより４級化されない）を、Ｒ６から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の４、５または６員ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該ヘテロ環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく、当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上をＲ７から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してもよく；
Ｒ６は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４から選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５から選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の４、５または６員、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の７員、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−基により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）１つの窒素原子を含んでいてもよい、６〜１０員ビシクロ環式、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、ヒドロキシ（窒素上ではない）およびＲ３から選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで当該環は無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５から選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３の環へテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の５または６員無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（各表示毎に独立に）０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、ｍが０の場合、ｎは１または２である］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００１８】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義した式（Ｉ）：
［式中、ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の、４〜６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００１９】
本発明の別の側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は、メトキシメチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１Ｒ５１、−ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ５１および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４１から選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ−連結の５または６員ヘテロアリール環であり；当該環は、利用可能な炭素原子上を、または環窒素原子上（但し、それにより４級化されない）を、Ｒ６から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の４、５または６員ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該ヘテロ環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく、当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ７から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４１は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されている］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５１は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してもよく；
Ｒ６は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４から選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５から選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の、４、５または６員、飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の、７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−基により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）１つの窒素原子を含んでいてもよい６〜１０員ビシクロ環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上をヒドロキシ（窒素上ではない）およびＲ３から選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで当該環は無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５から選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３の環へテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の無置換の５または６員ヘテロアリール環であり；
ｐは、（各表示毎に独立に）０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、ｍが０の場合、ｎは１または２である］；
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００２０】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、およびＨＥＴ−２から選択され；
６〜１０員ビシクロ環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、（当該連結Ｎ原子以外に）さらなる１つの窒素原子を含んでいてもよいＨＥＴ−３（ここで、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよい）は、利用可能な炭素または窒素原子上を  Ｒ３から選択される１つの置換基により置換されていてもよい］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００２１】
本発明の別の側面において、本明細書で既に定義した式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メトキシメチルであり；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ−連結の５または６員ヘテロアリール環であり；当該環は、利用可能な炭素原子上を、または環窒素原子上（但し、それにより４級化されない）を、Ｒ６から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の４、５または６員ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該ヘテロ環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく、当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ７から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してもよく；
Ｒ６は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４から選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５から選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の、４、５または６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、Ｒ８から独立に選択される１または２の置換基により利用可能な炭素または窒素原子上を置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の、７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−基により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、（当該連結Ｎ原子以外に）さらなる１つの窒素原子を含んでいてもよい、６〜１０員ビシクロ環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、ヒドロキシ（窒素上ではない）およびＲ３から選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここで当該環は無置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５から選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３の環へテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の５または６員無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（各表示毎に独立に）０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、ｍが０の場合、ｎは１または２である］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００２２】
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５の場合、各Ｒ５は、独立に、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択され、したがって、Ｒ４のこの定義は−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２および−ＣＯＮＭｅＥｔを含む（しかし、限定はされない）ことは理解されよう。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物が１以上のＨＥＴ−２環を含む場合、それらは同一であっても異なっていてもよいことは理解されよう。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物が１以上の基Ｒ４を含む場合、それらは同一であっても異なっていてもよいことは理解されよう。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物が１以上の基Ｒ５を含む場合、それらは同一であっても異なっていてもよいことは理解されよう。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物が１以上の基Ｒ８を含む場合、それらは同一であっても異なっていてもよいことは理解されよう。
【００２７】
類似の慣例は、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物上のすべてのその他の基および置換基に適用される。
【００２８】
ＨＥＴ−１中の任意の単独の炭素原子は、当該環の芳香属性を維持するために、１つの基Ｒ６によってのみ置換されうることは理解されるであろう。ＨＥＴ−１環中の２までの異なる炭素原子は、Ｒ６基により置換されていてもよく、それらの各々は同一であっても異なっていてもよく、但し、それにより形成される構造は安定であり芳香属族性である。
【００２９】
Ｒ８は、ＮＲ４Ｒ５により形成されるヘテロ環式環（ＨＥＴ−３）中の任意のまたはすべての利用可能な炭素原子上に存在しうるものであり、各炭素原子は、同一であっても異なっていてもよい１または２の基により置換されていてもよく、但し、それにより形成される構造は安定である（よって、例えば、ｇｅｍ−ジヒドロキシ置換を含むことを意図するものではない）ことは理解されよう。同様に、任意の利用可能な窒素原子はＲ８により置換されていてもよく、但し、置換により当該窒素は４級化されない。好ましくは、ＮＲ４Ｒ５により形成されるヘテロ環式環（ＨＥＴ−３）は、１つの窒素または炭素原子上を１置換されているか、または無置換である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内に含まれる塩を形成してもよい。医薬として許容な塩が好ましいが、その他の塩も、例えば化合物の単離または精製において有用である。
【００３１】
別の側面において、本発明は、本明細書で既に定義した式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩に関する。
【００３２】
別の側面において、本発明は、本明細書に定義した式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの好適な例は、式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルである。したがって、別の側面において、本発明は、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物、またはインビボで加水分解可能なそのエステルに関する。
【００３３】
本明細書において、一般的用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含む。しかし、例えば「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定し、例えば「ｔ−ブチル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖型のみを特定する。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。類似の慣例は他の一般的用語にも適用される。
【００３４】
疑義をさけるために、２位に窒素原子を含む基ＨＥＴ−１への言及は、当該基に連結するアミド窒素原子に対して２位であることを意味するものである。例えば、（本発明を限定するものではないが）以下の構造が包含される：
【００３５】
【化３】
2008516936.tif 000005
本明細書で定義したＣ−連結の５または６員ヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１の好適な例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００３６】
ＨＥＴ−２は、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の環であってもよいことは理解されよう。
【００３７】
ＨＥＴ−２の好適な例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニル、および４−ピリドニルが含まれる。
【００３８】
ＨＥＴ−２は、任意の適当な利用可能なＣまたはＮ原子により連結していてもよく、したがって、例えば、「イミダゾリル」としてのＨＥＴ−２には、１−、２−、４−および５−イミダゾリルが含まれることは理解されよう。
【００３９】
４〜６員飽和または部分不飽和ヘテロ環式環としてのＨＥＴ−３の好適な例は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルである。
【００４０】
７員飽和または部分不飽和ヘテロ環式環としてのＨＥＴ−３の好適な例は、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ（および当該基の硫黄がＳＯまたはＳ（Ｏ）２基に酸化された型）およびホモピペリジニルである。
【００４１】
６〜１０員ビシクロ環式ヘテロ環式環としてのＨＥＴ−３の好適な例は、以下に示す構造により例示されるものなどの、ビシクロ環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環である（ここで、波線は分子の残りへの結合箇所を示す）：
【００４２】
【化４】
2008516936.tif 000006
特に、ＨＥＴ−３は、
【００４３】
【化５】
2008516936.tif 000007
などの［２，２，１］系である。
【００４４】
別の態様において、ＨＥＴ−３は、
【００４５】
【化６】
2008516936.tif 000008
などの［２，１，１］系である。
【００４６】
ＨＥＴ−４の好適な例は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびトリアゾリルである。
【００４７】
ヘテロシクリル基ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−４の定義に窒素上で置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクリル環が含まれる場合、当該置換は電荷をもった４級窒素原子または不安定な構造（Ｎ−ハロ化合物など）をもたらさないことは理解されよう。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−４の定義は如何なるＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合を含むことを意図していないことは理解されよう。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−４の定義は不安定な構造を含むことを意図していないことは理解されよう。
【００４８】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピル、およびメチルチオブチルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピルおよび４−アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピル、および４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルおよび（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−イソプロピルアミノおよびジブチルアミノが含まれ；−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが含まれる。
【００４９】
既に定義した式（Ｉ）の化合物の特定のものが、１以上の不斉炭素原子に起因して光学活性体またはラセミ体として存在しうる限りにおいて、本発明は、ＧＬＫを直接的に刺激するかまたはＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害する特性を有する任意の当該光学活性体またはラセミ体をその定義の中に含むことは了解されるであろう。光学活性体の合成は、例えば、光学活性な出発物質からの合成により、またはラセミ体の分割により、当該技術分野において周知の有機化学の標準的技術により実施されうる。特定の化合物は、互変異性体として存在し、本発明はまた、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物のすべてのまたはいずれかの互変異性体に関することも了解されるであろう。
【００５０】
式（Ｉ）の特定の化合物およびその塩は、非溶媒和物として、および例えば水和物などの溶媒和物として存在しうることもまた了解されるであろう。本発明は、ＧＬＫを活性化する当該溶媒和物のすべてを包含することは了解されるであろう。
【００５１】
本発明の１つの態様において式（Ｉ）の化合物が提供され、別の態様において式（Ｉ）の化合物の医薬として許容な塩が提供され、さらに別の態様において式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルが提供され、およびさらに別の態様において式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルの医薬として許容な塩が提供される。
【００５２】
各可変基の好ましい意義は以下の通りである。当該意義は、本明細書において既に定義したまたは以後定義するいずれかの意義、定義、請求項、側面または態様について適宜使用されうる。特に、各々は式（Ｉ）の最も広い定義に個々の限定として使用されうる。さらに以下の意義の各々は、式（Ｉ）の最も広い定義の限定するために、１以上の他の以下の意義と組み合わせて使用されうる。
（１）Ｒ１は、メトキシメチルであり、その立体配置は、好ましくは（Ｓ）、すなわち：
【００５３】
【化７】
2008516936.tif 000009
である。
（２）Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である。
（３）Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である。
（４）Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４である。
（５）Ｒ２は、ＨＥＴ−２である。
（６）ｍは１であり、およびＲ２はエーテルの連結に対してパラ位に位置する。
（７）ｍは１であり、およびｎは０または１である。
（８）ｍは１であり、およびｎは０である。
（９）ｍは１であり、ｎは０であり、およびＲ２はエーテルの連結に対してパラ位に位置する。
（１０）ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ２はエーテルの連結に対してパラ位に位置し、Ｒ３はエーテルの連結に対してオルト位に位置する。
（１１）ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ２はエーテルの連結に対してパラ位に位置し、Ｒ３はエーテルの連結に対してオルト位に位置する。
（１２）ｍは１であり、ｎは１であり、Ｒ２はエーテルの連結に対してパラ位に位置し、Ｒ３はエーテルの連結に対してオルト位に位置する。
（１３）ｎは０である。
（１４）ｎは１である。
（１５）ｎは２である。
（１６）ｎは２であり、および両方ともＲ３はハロである。
（１７）ｎは２であり、および各Ｒ３は、独立に、ハロまたはメトキシである。
（１８）ｍは１であり、ｎは２であり、およびＲ２はエーテルの連結に対してパラ位に位置する。
（１９）ｍは１であり、ｎは２であり、Ｒ２はエーテルの連結に対してパラ位に位置し、および各Ｒ３はエーテルの連結に対してオルト位に位置する。
（２０）ｍは１であり、ｎは２であり、両方ともＲ３はハロであり、Ｒ２はエーテルの連結に対してパラ位に位置し、および各Ｒ３はエーテルの連結に対してオルト位に位置する。
（２１）ｍは１であり、ｎは２であり、両方ともＲ３はハロであり、Ｒ２はエーテルの連結に対してパラ位に位置し、および１つのＲ３はエーテルの連結に対してオルト位に位置し、他方のＲ３はエーテルの連結に対してメタ位に位置する。
（２２）Ｒ３はフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。
（２３）Ｒ３はハロまたはトリフルオロメチルである。
（２４）Ｒ３はハロである。
（２５）Ｒ３はクロロまたはフルオロである。
（２６）Ｒ３はフルオロである。
（２７）Ｒ３はメトキシである。
（２８）ｎは２であり、および両方ともＲ３はフルオロである。
（２９）ｎは２であり、および１つのＲ３はフルオロであり、および他方はクロロである。
（３０）ｎは２であり、両方ともＲ３はフルオロであり、エーテルの連結に対して３および５位（メタ位）に位置する。
（３１）ｍは１であり、ｎは２であり、Ｒ２はエーテルの連結に対してパラ位に位置し、両方ともＲ３はフルオロであり、エーテルの連結に対して３および５位に位置する。
（３２）ｐは０である。
（３３）ｐは１である。
（３４）ｐは２である。
（３５）ＨＥＴ−１は５員ヘテロアリール環である。
（３６）ＨＥＴ−１は６員ヘテロアリール環である。
（３７）ＨＥＴ−１は、Ｒ６から独立に選択される１または２の置換基により置換されている。
（３８）ＨＥＴ−１は、Ｒ６から選択される１つの置換基により置換されている。
（３９）ＨＥＴ−１は無置換である。
（４０）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、およびトリアゾリルから選択される。
（４１）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される。
（４２）ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択される。
（４３）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルから選択される。
（４４）ＨＥＴ−１は、チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される。
（４５）ＨＥＴ−１は、１，３，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルから選択される。
（４６）ＨＥＴ−１は、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリルから選択される。
（４７）ＨＥＴ−１はピラゾリルであり、特にＮ−メチルまたはＮ−エチルピラゾリルである。
（４８）ＨＥＴ−１は、ピリジルまたはピラジニルである。
（４９）ＨＥＴ−１はピラジニルである。
（５０）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルから選択される。
（５１）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４から選択される。
（５２）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル， アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選択される。
（５３）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、およびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
（５４）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択される。
（５５）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される。
（５６）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択される。
（４９）Ｒ６はメチルである。
（５７）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される。
（５８）Ｒ６は、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される。
（５９）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
（６０）Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルから選択される。
（６１）２つの置換基Ｒ６が存在する場合、両方ともメチル、エチル、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択され；好ましくは両方ともメチルである。
（６２）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４から選択される。
（６３）Ｒ６はＨＥＴ−４である。
（６４）ＨＥＴ−４は、フリル、ピロリルおよびチエニルから選択される。
（６５）ＨＥＴ−４はフリルである。
（６６）Ｒ４は水素である。
（６７）Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されている］である。
（６８）Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から選択される１つの置換基により置換されている］である。
（６９）Ｒ４は（１−４Ｃ）アルキルである。
（７０）Ｒ４は、−ＯＲ５により置換されている（１−４Ｃ）アルキルである。
（７１）Ｒ４は、ＨＥＴ−２により置換されている（１−４Ｃ）アルキルである。
（７２）Ｒ４は（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、特に、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
（７３）Ｒ４は、Ｒ７から選択される基により置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
（７４）Ｒ４は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される基により置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
（７５）Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される。
（７６）Ｒ４は、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される。
（７７）Ｒ４はＨＥＴ−２である。
（７８）Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、および−ＯＲ５により置換されている（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
（７９）ＨＥＴ−２は無置換である。
（８０）ＨＥＴ−２は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される１または２の置換基により置換されている。
（８１）ＨＥＴ−２は、完全に飽和した環系である。
（８２）ＨＥＴ−２は、完全に不飽和の環系である。
（８３）ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルから選択される。
（８４）ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される。
（８５）ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルから選択される。
（８６）ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、および２−オキソイミダゾリジニルから選択される。
（８７）ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、２−オキサゾリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、および２−オキソイミダゾリジニルから選択される。
（８８）ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、および２−オキソイミダゾリジニルから選択される。
（８９）ＨＥＴ−２は、オキサジアゾリルまたはピラゾリルである。
（９０）Ｒ５は水素である。
（９１）Ｒ５は（１−４）アルキルであり、好ましくはメチルである。
（９２）Ｒ５は水素またはメチルである。
（９３）Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
（９４）Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
（９５）Ｒ７は、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、およびヒドロキシメチルから選択される。
（９６）Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
（９７）Ｒ７は、メチル、エチル、メトキシおよびヒドロキシから選択される。
（９８）Ｒ８は、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＮＨＭｅおよび−ＮＭｅ２から選択される。
（９９）Ｒ８は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される。
（１００）Ｒ８は、メチル、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシから選択される。
（１０１）Ｒ８は、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
（１０２）Ｒ８は、メチル、メトキシおよびイソプロポキシから選択される。
（１０３）ＨＥＴ−３は、完全に飽和の環である。
（１０４）ＨＥＴ−３は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される。
（１０５）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、ＨＥＴ−３により定義される環を形成する。
（１０６）ＨＥＴ−３は、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される。
（１０７）ＨＥＴ−３はアゼチジニルである。
（１０８）ＨＥＴ−３は、本明細書で既に定義された４〜６員飽和または部分不飽和ヘテロ環式環である。
（１０９）ＨＥＴ−３は、本明細書で既に定義された７員飽和または部分不飽和ヘテロ環式環である。
（１１０）ＨＥＴ−３は、本明細書で既に定義された６〜１０員ビシクロ環式飽和または部分不飽和ヘテロ環式環である。
（１１１）ＨＥＴ−３は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルである。
（１１２）ＨＥＴ−３は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イルまたは２−アザビシクロ［２．１．１］ヘクス−２−イルである。
（１１３）ＨＥＴ−３は、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルから選択される。
（１１４）ＨＥＴ−３は無置換である。
（１１５）ＨＥＴ−３は、メチル、メトキシまたはイソプロポキシにより置換されている。
【００５４】
本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物の以下の好適な群が提供される。
【００５５】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２から選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３のさらなる環へテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ−連結の５または６員ヘテロアリール環であり；当該環は、利用可能な炭素原子上を、または環窒素原子上（但し、それにより４級化されない）を、Ｒ６から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の５または６員ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該ヘテロ環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく、当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上をＲ７から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（−ＯＲ５から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３により定義される４〜６員ヘテロシクリル環系を形成してもよく；
Ｒ６は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４から選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の４〜６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３の環へテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の５または６員無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（各表示毎に独立に）０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎは１または２である］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メトキシメチルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２から選択され；
ＨＥＴ−１は、２位に窒素原子を含み、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３のさらなる環へテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ−連結の５または６員ヘテロアリール環であり；当該環は、利用可能な炭素原子上を、または環窒素原子上（但し、それにより４級化されない）を、Ｒ６から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の５または６員ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該ヘテロ環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく、当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ７から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（−ＯＲ５から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ＨＥＴ−３により定義されるヘテロシクリル環系を形成してもよく；
Ｒ６は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびＨＥＴ−４から選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の４〜６員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、Ｎ−連結の７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、さらに（当該連結Ｎ原子以外に）Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−基により置き換えられていてもよく、およびここで当該環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、Ｒ８から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよく；または
ＨＥＴ−３は、（当該連結Ｎ原子以外に）さらなる１つの窒素原子を含んでいてもよい、６〜１０員ビシクロ環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここで−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく；当該環は、利用可能な炭素または窒素原子上を、ヒドロキシ（窒素上ではない）およびＲ３から選択される１つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
ＨＥＴ−４は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、２または３の環へテロ原子を含む、Ｃ−またはＮ−連結の５または６員無置換ヘテロアリール環であり；
ｐは、（各表示毎に独立に）０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、ｍが０である場合、ｎが１または２である］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００５７】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、本明細書で既に定義された５または６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含む、本明細書で既に定義された５または６員ヘテロシクリル環であり；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００５８】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、５または６員ヘテロアリール環であり、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のへテロ原子を含む、本明細書で既に定義された置換されていてもよい５または６員ヘテロシクリル環であり；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００５９】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００６０】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００６２】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義されたであり式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００６３】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（−ＯＲ５から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、および２−オキソイミダゾリジニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００６４】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（−ＯＲ５から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、モルホリノ、フリル、イミダゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、および２−オキソイミダゾリジニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００６５】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（−ＯＲ５から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソイミダゾリジニル、および２，４−ジオキソイミダゾリジニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は（１−４Ｃ）アルキルである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００６６】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されている］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（−ＯＲ５から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は（１−４Ｃ）アルキルである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、メチルにより置換されていてもよいピペリジニルであり；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
Ｒ６はメチルである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００６８】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり、；
ＨＥＴ−１は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソイミダゾリジニル、および２，４−ジオキソイミダゾリジニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は（１−４Ｃ）アルキルである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００６９】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されている］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（−ＯＲ５から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は（１−４Ｃ）アルキルである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００７０】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になってモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、当該環は、炭素または窒素原子上をＲ８により置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
Ｒ８は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００７１】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になってモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、当該環は、炭素または窒素原子上をＲ８により置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
Ｒ８は、ピロリジンまたはピペリジンである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００７２】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、当該環は、炭素または窒素原子上を（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００７３】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジルおよびピリダジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル環を形成し、当該環は、炭素または窒素原子上を（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択さる］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００７４】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペリジニル、またはピペラジニル環を形成し、当該環は、炭素または窒素原子上を（１−４Ｃ）アルキルによりまたはピロリジニル環により置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００７５】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になってアゼチジニル環を形成し、当該環は、炭素原子上をヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００７６】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、アゼチジニル環を形成し、当該環は、炭素原子上をヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００７７】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、７員環ＨＥＴ−３を形成し、当該環は、炭素または窒素原子上をメチルにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００７８】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてもよい６〜１０員ビシクロ環式ヘテロ環式環ＨＥＴ−３を形成し；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００７９】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、本明細書で既に定義された５または６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ３はハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のへテロ原子を含む、本明細書で既に定義された５または６員ヘテロシクリル環であり；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００８０】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、５または６員ヘテロアリール環であり、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のへテロ原子を含む、本明細書で既に定義された５または６員ヘテロシクリル環であり；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００８１】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００８２】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００８３】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独立に選択される１または２の置換基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００８４】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［−ＯＲ５により置換されていてもよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７から選択される１つの基により置換されていてもよい）およびＨＥＴ−２から選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００８５】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００８６】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６はメチルである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００８７】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリルおよびピラゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ４は、（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ６はメチルである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００８８】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００８９】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、本明細書で既に定義された５または６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ２はＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１または２のへテロ原子を含む、本明細書で既に定義された５または６員ヘテロシクリル環であり；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００９０】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００９１】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２はＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００９３】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、−ＯＲ５および（１−４Ｃ）アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００９４】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００９５】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリルおよびオキサジアゾリルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００９６】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−オキソピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、ピラニルおよび４−ピリドニルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００９７】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択され、および基Ｒ６により置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３は、ハロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、およびジメチルアミノメチルから選択され；
ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキザゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，２，３−トリアゾリルから選択され；ここでＨＥＴ−２は、基Ｒ７により置換されていてもよく；および
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキルである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００９８】
本発明のさらなる側面において、本明細書で既に定義された式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はメトキシメチルであり；
ｍは１であり、およびｎは０または１であり；
ＨＥＴ−１は、メチルまたはエチルにより窒素原子上を置換されている３−ピラゾリルであり；
Ｒ２は、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−アゼチジニルカルボニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルから選択され；
Ｒ３は、フルオロまたはクロロである］
の化合物、またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物が提供される。
【００９９】
本発明のさらなる好ましい化合物は、各々の実施例であって、その各々は本発明のさらなる独立した側面を提供する。さらなる側面において、本発明はまた、任意の２以上の実施例の化合物を含む。
【０１００】
１つの側面において、本発明の特定の化合物は、任意の１以上の：
３−フルオロ−４−（３−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
、またはその塩、またはそのプロドラッグ、または溶媒和物を含む。
【０１０１】
別の側面において、本発明の特定の化合物は、任意の１以上の：
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；および
３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−クロロフェノキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
またはその塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を含む。
【０１０２】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグとは、体内で分解可能であり、本発明の化合物をもたらす生物的前駆体または医薬的に許容される化合物（本発明の化合物のエステルまたはアミド、特にインビボで加水分解可能なエステルなど）である。様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ監修（エルセヴィエ、１９８５年）、および「酵素学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」４２巻、３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら監修（アカデミック・プレス、１９８５年）；
ｂ）「医薬品設計および開発教程（Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ監修；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  第５章「プロドラッグの設計および応用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、１１３〜１９１頁（１９９１年）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８巻，１〜３８頁（１９９２年）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７巻，２８５頁（１９８８年）；および
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２巻，６９２頁（１９８４年）を参照のこと。
【０１０３】
上記に引用する文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
プロドラッグの例は以下の通りである。カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて元の酸またはアルコールを産生する医薬として許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬として許容されるエステルには、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１０５】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルには、リン酸エステル（ホスホルアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解のインビボ加水分解の結果として元のヒドロキシ基をもたらす関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについてのインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルをもたらす）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートをもたらす）、ジアルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルが含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸との酸付加塩である。酸付加塩は、例えばＨＥＴ−１中の、または例えば置換基Ｒ２である、任意の十分に塩基性の基と形成してもよいことは理解されよう。さらに、十分に酸性である本発明の化合物のベンゾキサジノン誘導体の好適な医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１０７】
本発明のさらなる特徴は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを医薬として許容される希釈剤または担体と一緒に含んでなる医薬組成物である。
【０１０８】
本発明の別の側面によれば、医薬として使用される上記に定義される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１０９】
さらに本発明によれば、ＧＬＫにより仲介される疾患、特に２型糖尿病の治療用医薬の製造において使用される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１１０】
本化合物は、好適には、このように使用するために医薬組成物として製剤化される。
【０１１１】
本発明の別の側面によれば、ＧＬＫ仲介性疾患、とりわけ糖尿病を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグの有効量を前記治療の必要な哺乳動物へ投与することによる、前記方法が提供される。
【０１１２】
本発明の化合物または組成物によって治療することができる具体的な疾患には：低血糖症の重篤なリスクを伴わない２型糖尿病における血糖低下（および、１型を治療するポテンシャル）、脂質異常症、肥満、インスリン耐性、メタボリックシンドロームＸ、糖耐性不全が含まれる。
【０１１３】
上記に考察したように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、潜在的な「糖尿肥満」標的（糖尿病と肥満の両方に有益である）として記載されうる。従って、本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、糖尿病および肥満の複合的治療または予防に使用の医薬の製造における使用が提供される。
【０１１４】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグの、肥満の治療または予防に使用の医薬の製造における使用が提供される。
【０１１５】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグの有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによる、肥満および糖尿病の複合的治療の方法が提供される。
【０１１６】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグの有効量をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することによる肥満の治療の方法が提供される。
【０１１７】
本発明の化合物は、例えば、好ましい物理的および／または薬物動態学的特性および／または毒性のプロフィールおよび／または効能のために、医薬として使用することに特に適していると思われる。
【０１１８】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬または軟カプセル剤、水性または油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油性の溶液剤または懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化粉末または液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化粉末として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性または油性の溶液剤として、または直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。一般的には、経口使用に適した剤形が好ましい。
【０１１９】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１２０】
錠剤製剤に適した医薬として許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤、および、アスコルビン酸などの抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、または、その崩壊とその後の胃腸管内での活性成分の吸収を変化させること、またはその安定性および／または外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤および手順を使用する。
【０１２１】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと活性成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水または落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油などのオイルと活性成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１２２】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの１以上の懸濁剤；レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトールより誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、または、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトールより誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物より誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）のような分散剤または湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で活性成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、着色剤、香味剤、および／または甘味剤（ショ糖、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１２３】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）または鉱油（流動パラフィンなど）に活性成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０１２４】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の粉末および顆粒は、一般に、分散または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と一緒に活性成分を含有する。好適な分散剤または湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、香味剤、および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１２５】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油または落花生油などの植物油、または例えば流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸および無水へキシトールより誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレンオキシドと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、香味剤および保存剤を含有してよい。
【０１２６】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖などの甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤も含有してよい。
【０１２７】
本医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液剤の形態であってもよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液剤または懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０１２８】
吸入投与用の組成物は、微細固形物かまたは液体の小滴を含有するエアゾール剤として活性成分を投薬するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素または炭化水素などの慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、計量された量の活性成分が投薬されるように配置される。
【０１２９】
製剤に関するさらなる情報については、「医化学総覧（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集委員長）ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．２章が読者の参考になる。
【０１３０】
１以上の賦形剤と組み合わせて、単一の剤形を産生する活性成分の量は、必然的に、治療する対象と具体的な投与経路に依存して変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性成分を概して含有して、全組成物の約５〜約９８重量パーセントまで変動し得る、適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報については、「医化学総覧（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集委員長）ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．３章が読者の参考になる。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の治療または予防の目的のための用量のサイズは、当然ながら、よく知られた医学の諸原理により、状態の性質および重篤性、動物または患者の年齢および性別、および投与経路に従って変動するものである。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物を治療または予防の目的に使用する場合、一般に、分割投与が求められるならば、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で１日用量が服用されるようにそれを投与する。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量を投与する。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を概して使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が好ましい。
【０１３３】
本明細書に記載するＧＬＫ活性の上昇は、単独療法として適用しても、治療される適応症のための１以上の他の物質および／または処置と組み合わせて適用してもよい。そのような併用処置は、処置の個別成分の同時の、連続の、または別々の投与により達成することができる。同時処置は、単一の錠剤でも、別々の錠剤でもよい。例えば、糖尿病の治療において、化学療法には、以下の主要な処置のカテゴリーが含まれうる：
１）インスリンおよびインスリン類縁体；
２）スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食後グルコース調節剤（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）が含まれる、インスリン分泌促進剤；
３）インクレチン作用を改善させる薬剤（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、およびＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、およびＰＰＡＲαおよびγ活性を組み合わせた薬剤が含まれる、インスリン増感剤；
５）肝臓グルコースバランスを変調させる薬剤（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
６）グルコースの腸からの吸収を抑制するように設計された薬剤（例えば、アカルボース）；
７）グルコースの腎臓による再吸収を妨げる薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期化した高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）抗肥満剤（例えば、シブトラミンおよびオルリスタット）；
１０）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えば、ジェムフィブロジル）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）；並びに、ニコチン酸および類縁体（ナイアシンと徐放性製剤）のような、抗異常脂質血症薬剤；
１１）βブロッカー（例、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例、ニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例、カンデサルタン）、αアンタゴニスト、および利尿剤（例、フロセミド、ベンズチアジド）などの抗高血圧剤；
１２）抗血栓症剤、フィブリン溶解のアクチベータ、および抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例、アスピリン、クロピドグレル）；抗凝固薬（ヘパリンと低分子量類縁体、ヒルジン）、およびワルファリンのなどの、止血変調剤；
１３）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；並びに
１４）非ステロイド性抗炎症薬（例、アスピリン）およびステロイド性抗炎症剤（例、コルチゾン）などの、抗炎症剤。
【０１３４】
本発明の別の側面によれば、以下に示す実施例において最終生成物として生成される個別の化合物とその塩、溶媒和物、およびプロドラッグが提供される。
【０１３５】
本発明の化合物、またはその塩は、そのような化合物や構造的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法によって製造してもよい。官能基は、慣用法を使用して、保護して脱保護することができる。アミノおよびカルボン酸保護基のような保護基の例（並びに、形成と最終的な脱保護の手段）については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（１９９１年）を参照のこと
式（Ｉ）の化合物の合成の方法は、本発明のさらなる特徴として提供される。従って、本発明のさらなる側面によれば、製法ａ）〜ｅ）（ここで、可変基および可変数は、他に定義しなければ、式（Ｉ）の化合物について上記に定義される通りである）：
（ａ）式（ＩＩＩ）の酸またはその活性化誘導体と、式（ＩＶ）の化合物との反応：
【０１３６】
【化８】
2008516936.tif 000010
［式中、Ｒ１はエトキシメチルまたはその保護された型である］；または
（ｂ）式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）に化合物との反応：
【０１３７】
【化９】
2008516936.tif 000011
［式中、Ｘ１は脱離基でありおよびＸ２はヒドロキシ基であり、またはＸ１はヒドロキシ基でありおよびＸ２は脱離基であり、およびここでＲ１はメトキシメチルまたはその保護された型である］；製法（ｂ）は式（ＶＩＩ）の中間体エステル：
【０１３８】
【化１０】
2008516936.tif 000012
［式中、Ｐ１は本明細書で定義された保護基である］を使用して、その後エステル加水分解、および他所に記載されたおよび当該技術分野の当業者によく知られた手順によるアミド形成によってもまた達成されうる；または
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との反応：
【０１３９】
【化１１】
2008516936.tif 000013
［式中、Ｘ３は脱離基または有機金属試薬でありおよびＸ４はヒドロキシ基であり、またはＸ３はヒドロキシ基でありおよびＸ４は脱離基または有機金属試薬であり、およびここでＲ１はメトキシメチル基またはその保護された型である］；製法（ｃ）は式（Ｘ）の中間体エステル：
【０１４０】
【化１２】
2008516936.tif 000014
を使用して、その後エステル加水分解、および他所に記載されたおよび当該技術分野の当業者によく知られた手順によるアミド形成によってもまた達成されうる；または
（ｄ）式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応：
【０１４１】
【化１３】
2008516936.tif 000015
［式中、Ｘ５は脱離基であり；およびここでＲ１はメトキシメチル基またはその保護された型である］；または
（ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【０１４２】
【化１４】
2008516936.tif 000016
［式中、Ｒ２ａはＲ２の前駆基（カルボン酸、エステルまたは無水物（Ｒ２＝−ＣＯＮＲ４Ｒ５について）またはスルホン酸等価体（Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である場合について）など）、である］の、式−Ｒ４Ｒ５のアミンとの反応；
を含み、およびその後、必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；および／または
ｉｉｉ）その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成すること
を含んでもよい、式（Ｉ）の化合物の製造の方法が提供される。
【０１４３】
製法ｂ）〜ｄ）の好適な脱離基Ｘ１〜Ｘ５は、これらのタイプの反応に当該技術分野で知られた任意の脱離基（例えば、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ；または系中で脱離基（オキシトリフェニルホスホニウム基など）に変換されうる基（ヒドロキシ基）など）である。
【０１４４】
保護されたヒドロキシ基としてのＲ１の好適な意義は、当該技術分野で知られた好適な保護されたヒドロキシ基、例えば、簡単なエーテル（メチルエーテルなど）、またはシリルエーテル（−ＯＳｉ［（１−４Ｃ）アルキル］３など、ここで各（１−４Ｃ）アルキル基は、独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔブチルから選択される）である。当該トリアルキルシリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。さらなる好適なシリルエーテルは、フェニルおよび置換フェニル基を含むもの（−Ｓｉ（ＰｈＭｅ２）および−Ｓｉ（ＴｏｌＭｅ２）、ここでＴｏｌ＝メチルベンゼン）である。さらなるヒドロキシ保護基の好適な意義は以下に示される。
【０１４５】
式（ＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）の化合物は、購入により入手可能であるか、または当該技術分野において知られているか、または例えば添付の実施例に示したように当該技術分野において知られた製法により作製することができる。当該化合物の作製方法についてのさらなる情報として、我々の国際公報ＷＯ０３／０００２６７、ＷＯ０３／０１５７７４およびＷＯ０３／０００２６２およびそこでの引用文献に言及する。一般に、任意のアリール−Ｏまたはアルキル−Ｏ結合は、場合によっては好適な塩基の存在下で、求核置換または金属触媒プロセスにより形成されうる。
【０１４６】
式（ＸＩＩＩ）に化合物は、製法ａ）〜ｄ）に示したものなどの製法、または式（ＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）の化合物についての上述の製法により作製されうる。
【０１４７】
当該技術分野の当業者によく知られた式（Ｉ）に化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換例には、官能基相互変換（例えば、加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元など）および／または標準的反応（例えば、アミドまたは金属触媒カップリング）によるさらなる官能基化、または求核置換反応が含まれる。一例として、例えば、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ／メタノールまたはエタノール）中での大気圧または加圧下の水素との反応による、Ｒ３＝クロロ置換基の除去が挙げられる。
【０１４８】
置換基Ｒ８、Ｒ６および／またはＲ７は、一連の合成における任意の都合のよい時点で分子に導入されてもよく、または出発原料に存在してもよいことは理解されるであろう。これらの置換基の１つの前駆基（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）は、上記製造工程ａ）〜ｅ）の間に分子中に存在しており、その後、式（Ｉ）の化合物を形成するための最終工程で目的の置換基に変換されてもよく、当該工程後に必要であれば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；および／または
ｉｉｉ）その塩またはそのプロドラッグを形成すること、が行われる。
【０１４９】
上記反応の具体的な反応条件は以下に示され、ここで、Ｐ１が保護基の場合、Ｐ１は好ましくはＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０１５０】
製法ａ）−アミドを形成するアミノ基のカルボン酸とのカップリング反応は当該技術分野においてよく知られている。例えば、
（ｉ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルムまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、室温、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下での、ＥＤＡＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）を用いて行うカルボジイミドカップリング反応などの、好適なカップリング反応を使用して；または
（ｉｉ）カルボン酸基を好適な溶媒（例えば、ＤＣＭなど）の存在下、オキサリルクロリドとの反応により酸クロリドに活性化する反応。酸クロリドは、その後、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジンなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはピリジンなど）中で、０℃〜８０℃に温度で、式（ＩＶ）の化合物と反応させることができる。
【０１５１】
製法ｂ）−式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなど）を用いて、０〜２００℃の範囲の温度で、場合によってはマイクロウェーブ加熱または金属触媒（例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート、炭素担持パラジウム、酢酸銅（ＩＩ）またはヨウ化銅（Ｉ）など）を使用して一緒に反応させることができる。或いは、式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭなど）中、好適なホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）およびアゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートなど）を用いて一緒に反応させることができる。製法ｂ）は式（ＶＩＩ）のエステルへの前駆体（例えば、アリルニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体など）を使用し、その後、既に記載したようなカルボン酸への変換およびアミドの形成を行うことによっても実施することができる。
【０１５２】
製法ｃ）−式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなど）を用いて、０〜２００℃の範囲の温度で、場合によってはマイクロウェーブ加熱または金属触媒（例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート、炭素担持パラジウム、酢酸銅（ＩＩ）またはヨウ化銅（Ｉ）など）を使用して一緒に反応させることができる。製法ｃ）は式（Ｘ）のエステルへの前駆体（例えば、アリルニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体など）を使用し、その後、既に記載したようなカルボン酸への変換およびアミドの形成を行うことによっても実施することができる。
【０１５３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は購入により入手可能であり、または当該技術分野の当業者よく知られた製法、例えば、官能基相互変換（例えば、加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元など）、および／またはさらなる官能基化および／または標準的反応による環化（例えば、アミドまたはスルホンアミドまたは金属触媒カップリング、または求核置換または求電子置換反応など）などにより、購入により入手可能な材料から調製することができる。
【０１５４】
製法ｄ）−式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）または非極性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなど）を用いて、０〜２００℃の温度で、場合によってはマイクロウェーブ加熱または金属触媒（例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート、炭素担持パラジウム、酢酸銅（ＩＩ）またはヨウ化銅（Ｉ）など）を使用して行うことができる。
【０１５５】
製法ｅ）−アミドを形成するためのアミノ基の、カルボン酸またはスルホン酸または酸誘導体とのカップリング反応は、当該技術分野においてよく知られており、製法ａ）について既述されている。
【０１５６】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および／または（ＸＩ）の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立の側面を含む。
【０１５７】
Ｒ１がメトキシメチルまたはトリアルキルシリルエーテルである、式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）および／または（ＸＩ）の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立の側面を含む。
【０１５８】
式（ＸＩＩＩ）の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立の側面を含む。
【０１５９】
本製造法の間で、分子内の官能基のために保護基を使用することが有利である場合がある。保護基は、文献に記載されているか、問題の保護基の除去に適切なものとして熟練化学者に知られている任意の簡便法によって除去してもよく、そのような方法は、分子の他所にある基をほとんど妨害せずに保護基の除去をもたらすように選択される。
【０１６０】
保護基の具体例を以下に便宜上示すが、ここで、「低級」は、それが適用される基が、好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解されよう。保護基の除去についての方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的でない。具体的には言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
【０１６１】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族またはアリール脂肪族アルコールまたはエステル形成シラノールの残基であり得る（前記アルコールまたはシアノールは、好ましくは、１〜２０の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、およびｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、およびイソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、およびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれる。
【０１６２】
カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属、または酵素的に触媒される加水分解が含まれる。水素化もまた使用されうる。
【０１６３】
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル）；および、トリアリール−低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。
【０１６４】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル、および２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１６５】
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属、または酵素的に触媒される加水分解、またはｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基についての光分解、またはシリル基についてのフッ素イオンでの除去、または触媒的水素化が含まれる。例えば、ヒドロキシ基についてのメチルエーテル保護基は、トリメチルシリルヨージドにより除去されうる。ヒドロキシ基についてのｔｅｒｔ−ブチルエーテル保護基は、加水分解、例えば、メタノール中の塩酸の使用により除去されうる。
【０１６６】
アミド基の保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；および、アルク−１−エニル（例えば、アリル、ブト−１−エニル、および置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）が含まれる。
【０１６７】
アラルコキシメチル基は、アミド基上へ当該基を適切な塩化アラルコキシメチルと反応させることによって導入して、触媒的水素化によって除去することができる。アルコキシメチル、トリアルキル／アリールシリル、およびトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適切な塩化物と反応させて導入することができ、酸で；またはシリル含有基の場合は、フッ素イオンで除去することができる。アルコキシフェニルおよびアルコキシベンジル基は、簡便には、適切なハロゲン化物でのアリール化またはアルキル化によって導入して、硝酸アンモニウムセリウムでの酸化によって除去することができる。最後に、アルク−１−エニル基は、アミドを適切なアルデヒドと反応させることによって導入して、酸で除去することができる。
【０１６８】
以下の実施例は、例示の目的のためのものであり、本出願の範囲を限定するものではない。それぞれの例示化合物は、本発明の特別で独立した側面を表す。以下の非限定的な実施例において、他に述べなければ：
（ｉ）エバポレーションは、減圧下のロータリーエバポレーションによって行って、ワークアップ手順は、乾燥剤などの残留固形物の濾過による除去の後に行った。
【０１６９】
（ｉｉ）特に言及がなければ、操作は、室温で、即ち１８〜２５℃の範囲で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った。
【０１７０】
（ｉｉｉ）収率は例示の目的のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない。
【０１７１】
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、特に言及がなければ、３００ＭＨｚ（一般には、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ２０００を使用した）または４００ＭＨｚ（一般には、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ４００を使用した）の（プロトンの）磁場強度での核（一般には、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）；および質量スペクトル技術によって確認した。プロトン磁気共鳴の化学シフト値は、δスケールで測定して、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ、一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ｑ，四重項；ｑｕｉｎ，五重項。
【０１７２】
（ｖ）中間体は、概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）、またはＮＭＲ分析によって純度を評価した。
【０１７３】
（ｖｉ）クロマトグラフィーによる精製は、一般に、特に言及がなければシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。カラムクロマトグラフィーは、一般に、ＲｅｄｉｓｅｐＴＭ（例えば、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ、Ｈｉｔｃｈｉｎ、Ｈｅｒｔｓ、ＵＫから入手可能）またはＢｉｏｔａｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ、Ｈｅｒｔｆｏｒｄ、Ｈｅｒｔｓ、ＵＫ）などの予め充填されたシリカカートリッジ（４ｇ〜４００ｇまで）を使用し、ポンプおよびフラクションコレクターシステムを使用して溶出することにより実施した。固相抽出（ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ、ＳＰＥ）法による精製は、一般に、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ、Ｄｒｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ、Ｈｅｎｇｏｅｄ、Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ、ＵＫから入手可能）などのＳＰＥ材料が充填されたクロマトグラフィーカートリッジの使用を意味する。
【０１７４】
（ｖｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＬＣＭＳシステムにおいて計測し、ここで、ＨＰＬＣ構成要素は、一般に、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００またはＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０＆２７９５）装置のいずれかを含み、ＰｈｅｍｏｎｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ、５０ｘ２ｍｍカラム（または類似物）上で、酸性溶出液（例えば、１％ギ酸を含む５０：５０  水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）混合液を５％の含む、０〜９５％水／アセトニトリルのグラジエントを使用する；またはアセトニトリルの代わりにメタノールを使用する等価の溶媒系を使用する）、または塩基性溶出液（例えば、０．１％の８８０アンモニア／アセトニトリル混合液を５％含む、０〜９５％  水／アセトニトリルのグラジエントを使用する）のいずれかにより溶出して行った。；およびＭＳ構成要素は、一般に、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱスペクトロメーターを含んでいた。電子スプレー（ＥＳＩ）ポジティブおよびネガティブベースピーク強度のクロマトグラム、および２２０〜３００ｎｍのＵＶ全吸収クロマトグラムを計測し、ｍ／ｚの値を得ている。一般に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に言及がなければ、引用した値は（Ｍ−Ｈ）−である。
【０１７５】
（ｖｉｉｉ）好適なマイクロウェーブリアクターには、「Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ」、「ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」、「Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｓｉｘｔｙ」および「Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｅｉｇｈｔ」が含まれる。
【０１７６】
略語
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム；
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＥＡＤ    ジエチル  アゾジカルボキシレート；
ＤＩＡＤ    ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート；
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド；
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート；
ＨＰＬＣ    高圧液体クロマトグラフィー；
ＨＰＭＣ    ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析法；
ＮＭＲ      核磁気共鳴分光法；
ｐＨ        −ｌｏｇ１０［水素イオン］；
ＲＴ        室温；
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸；
すべての化合物名は、ＡＣＤ  ＮＡＭＥコンピュータ・パッケージを使用して導いた。
【０１７７】
実施例１：３−フルオロ−４−（３−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−５−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０１７８】
【化１５】
2008516936.tif 000017
炭酸カリウム（２７６ｍｇ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（中間体１、３１９ｍｇ）および３，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（中間体７、２０４ｍｇ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）中の溶液に加え、当該混合物を撹拌しながら、１８０℃で４時間マイクロウェーブ加熱した。混合物を周囲の温度および圧力まで戻し、アセトニトリルを留去し、残渣をシリカで精製（０〜５％メタノール／酢酸エチル溶液で溶出）し、目的の化合物を得た（１０５ｍｇ）。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、１０．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）；ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
同じ手法により、以下の類縁体を調製した：
【０１８１】
【表１】
2008516936.tif 000018
中間体１：３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０１８２】
【化１６】
2008516936.tif 000019
１０％ｗ／ｗ炭素担持パラジウム（４５０ｍｇ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（中間体２、４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を水素雰囲気下で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た（３．６ｇ、１００％）。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）、ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体２：３−（ベンジルオキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０１８４】
【化１７】
2008516936.tif 000020
ＨＡＴＵ（８．５３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝安息香酸（中間体３、４．７５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．０４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その後ＤＩＰＥＡ（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、１Ｎクエン酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／イソヘキサン溶液で溶出）で精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（４．５７ｇ、８５％）。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
中間体３：３−（ベンジルオキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝安息香酸
【０１８７】
【化１８】
2008516936.tif 000021
１Ｎ水酸化リチウム水溶液（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）中のメチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝ベンゾエート（中間体４、６．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）に加え、さらに１００ｍＬの水を撹拌しながら２時間かけて少しずつ加えた。エバポレーションで有機溶媒を除去し、濁った溶液を濾過した。２Ｍ塩酸を加えることにより、ろ液のｐＨを３に調節した。これを酢酸エチル（３´７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有基抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、表題の化合物を無色の油状物として得て、後にそれは固化した（６．３６ｇ、９６％）。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、７．３−７．５（ｍ、７Ｈ）、ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
中間体４：メチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］オキシ｝ベンゾエート
【０１９０】
【化１９】
2008516936.tif 000022
４０％ＤＥＡＤのトルエン溶液（１５．８ｍＬ、３６．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のメチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンゾエート（中間体５、７．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メトキシ−ブタン−２−オール［Ｃｏｋｅ、Ｊ．Ｌ．；Ｓｈｕｅ、Ｒ．Ｓ．（１９７３年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８巻、２２１０〜２２１１頁］（３．７６ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．５ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）の氷浴中で冷却した撹拌中の溶液に３０分かけて滴下して加えた。反応混合物をゆっくり１０℃まで昇温し、１６時間攪拌した。ＴＨＦを留去し、その後、残渣を３０％酢酸エチル／イソヘキサン溶液中に溶解し、氷冷した。得られた析出物を濾過により除去し、１０％酢酸エチル／イソヘキサン溶液で洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／イソヘキサン溶液で溶出）により精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（６．８５ｇ、６８％）。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
中間体５：メチル  ３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシベンゾエート
【０１９３】
【化２０】
2008516936.tif 000023
炭酸カリウム（９ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６Ｌ）中のメチル  ３，５−ジヒドロキシベンゾエート（５．９５ｍｏｌ）の溶液に加え、懸濁液をアルゴン中室温で撹拌した。これにベンジルブロミド（８．４２ｍｏｌ）を１時間かけてゆっくりと加え（わずかな発熱を伴った）、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。塩化アンモニウム溶液（５Ｌ）、その後水（３５Ｌ）により、反応を注意深くクエンチした。水性懸濁液をＤＣＭ（１ｘ３Ｌおよび２ｘ５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を水（１０Ｌ）で洗浄し、一晩乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を減圧下濃縮し、粗生成物を３バッチのカラムクロマトグラフィー（フラッシュカラム、３ｘ２ｋｇシリカ、１０〜１００％ＤＣＭ／イソヘキサン溶液、その後５０％酢酸エチル／ＤＣＭ溶液に増加させるグラジエントにより溶出）により精製し、出発物質を除去した。粗精製の溶出物を１７５ｇのバッチのＨＰＬＣ（Ａｍｉｃｏｎ  ＨＰＬＣ、５ｋｇ順相シリカ、２０％酢酸エチル／イソヘキサン溶液により溶出）により精製し、表題の化合物を得た（２１％の収率）。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８（ｓ、３Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．３−７．５（ｍ、５Ｈ）、９．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０１９５】
中間体６：１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）アゼチジン
【０１９６】
【化２１】
2008516936.tif 000024
オキサリルクロリド（１．０５ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１滴）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ安息香酸（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応を周囲温度で１６時間攪拌し、その後乾固するまで濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に再度溶解し、アゼチジン塩酸塩（１．１２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、その後トリエチルアミン（４．１８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で２時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸の間で分配し、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、その後食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮した。表題化合物を酢酸エチル／ヘキサン混合液から結晶化させ、白色の結晶性固体を得た（１．０ｇ、５１％）。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：２．４（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｔ、１Ｈ）。
【０１９８】
中間体７および８は、中間体６と類似の様式により調製した。
【０１９９】
中間体７：３，４−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：２．９−３．２（ｍ、６Ｈ）、７．２（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
中間体８：１−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アゼチジン
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：２．４（ｍ、２Ｈ）、４．２−４．４（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）。
【０２０１】
生物学的実施例
試験：
式（Ｉ）の化合物の生物学的効果は、以下のやり方で試験することができる：
（１）酵素活性
組換えヒト膵臓ＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ、ＡＴＰ、およびグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。産物生成の速度は、このアッセイをＧ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系へ組み合わせて、３４０ｎｍでの光学密度の経時的な線形増加を測定することによって決定することができる（Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙら、１９９３年）。化合物によるＧＬＫの活性化は、Ｂｒｏｃｋｌｅｈｕｒｓｔら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００４年，５３巻，５３５〜５４１頁）に記載のように、ＧＬＫＲＰの存在または非存在下にこのアッセイを使用して、評価することができる。
【０２０２】
組換えＧＬＫおよびＧＬＫＲＰの産生
Ｓａｍｂｒｏｏｋ  Ｊ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ＥＦおよびＭａｎｉａｔｉｓ  Ｔ，１９８９年に記載の確立された技術を使用して、ヒトＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡをそれぞれヒト膵臓および肝臓のｍＲＮＡよりＰＣＲによって入手した。ＰＣＲプライマーは、Ｔａｎｉｚａｗａら、１９９１年およびＢｏｎｔｈｒｏｎ，Ｄ．Ｔ．ら１９９４年（後に、Ｗａｒｎｅｒ，Ｊ．Ｐ．１９９５年において訂正された）に示されるＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡ配列に従って設計した。
【０２０３】
Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＩＩベクターでのクローニング
ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ（Ｓｈｏｒｔら、１９９８年）、Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎ  Ｃら（１９８５）により利用されたものに似た組換えクローニングベクター系（バクテリオファージＴ３およびＴ７プロモーター配列が両側にある、多数のユニーク制限部位を含有するポリリンカーＤＮＡ断片を担うｃｏｌＥＩベースのレプリコン；繊維状ファージ複製起点、およびアンピシリン薬剤耐性マーカー遺伝子を含んでなる）を使用して、ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ  ｃＤＮＡを大腸菌においてクローニングした。
【０２０４】
形質転換
大腸菌形質転換は、概ねエレクトロポレーションにより行った。ＤＨ５ａまたはＢＬ２１（ＤＥ３）株の４００ｍＬ培養物をＬ−ブロスにおいて０．５のＯＤ６００まで増殖させ、２，０００ｇでの遠心分離により採取した。この細胞を氷冷脱イオン水で２回洗浄し、１ｍＬ  １０％グリセロールに再懸濁させて、−７０℃でアリコートにおいて保存した。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｖ  ｓｅｒｉｅｓＴＭ膜（孔径：０．００２５ｍｍ）を使用して、ライゲーションミックスを脱塩した。４０ｍＬの細胞を１ｍＬのライゲーションミクスまたはプラスミドＤＮＡとともに０．２ｃｍエレクトロポレーションキュベットにおいて氷上で１０分間インキュベートしてから、Ｇｅｎｅ  ＰｕｌｓｅｒＴＭ装置（ＢｉｏＲａｄ）を０．５ｋＶｃｍ−１，２５０ｍＦで使用してパルスした。テトラサイクリン（１０ｍｇ／ｍＬ）またはアンピシリン（１００ｍｇ／ｍＬ）を補充したＬ−寒天で形質転換体を選択した。
【０２０５】
発現
大腸菌ＢＬ２１細胞中のベクター：ｐＴＢ３７５ＮＢＳＥよりＧＬＫを発現させて、Ｎ末端メチオニンのすぐ隣に６−Ｈｉｓタグを含有する組換えタンパク質を産生した。あるいは、別の好適なベクターは、ｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ（Ｎｏｖａｇｅｎ，カタログ番号：６９７７０３）である。６−Ｈｉｓタグを使用して、Ｑｉａｇｅｎより購入した（カタログ番号：３０２５０）ニッケル−ニトリロトリ酢酸アガロース充填カラムでの組換えタンパク質の精製を可能にした。
【０２０６】
大腸菌ＢＬ２１細胞中のベクター：ｐＦＬＡＧ  ＣＴＣ（ＩＢＩコダック）よりＧＬＫＲＰを発現させて、Ｃ末端ＦＬＡＧタグを含有する組換えタンパク質を産生した。このタンパク質を、はじめはＤＥＡＥ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅイオン交換により精製して、続いてシグマ−アルドリッチより購入したＭ２抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム（カタログ番号：Ａ１２０５）での最終精製にＦＬＡＧタグを利用した。
【０２０７】
（２）経口糖耐性試験（ＯＧＴＴ）
実験に先立って、意識のあるＺｕｃｋｅｒ肥満ｆａ／ｆａラット（１２〜１３週齢以上）に高脂肪食（４５％ｋｃａｌの脂肪）を少なくとも２週間給餌して、経口糖耐性試験を行った。実験に使用前の２時間は、動物を絶食させた。試験化合物または担体を経口投与して１２０分後に、グルコース溶液を２ｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与した。Ａｃｃｕｃｈｅｃｋグルコメーター（ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）を使用して、グルコースの投与の前および後の様々な時点で採取した尾出血試料より血糖レベルを測定した（６０分の時間経過）。血糖レベルの時間曲線を作成して、１２０分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した（グルコース投与の時間を０時間とする）。担体対照群のＡＵＣを０パーセントの阻害として使用して、阻害百分率を決定した。
【０２０８】
３）化合物の血漿タンパク質結合の測定
化合物の血漿タンパク質結合は、平衡透析法（Ｗ．Ｌｉｎｄｎｅｒら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、１９９６年、６７７巻、１〜２８頁）を使用して測定した。血漿および等張リン酸バッファーｐＨ７．４（透析セル毎に１ｍＬ）を用いて化合物を２０μＭの濃度で１８時間３７℃で透析した。Ｔｅｆｌｏｎ、セミミクロ透析セルおよび阻止分子量１２〜１４０００ダルトン、４７ｍｍのＳｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ（登録商標）２膜ディスク（ＰｅｒＢｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ、Ｔａｔｔｅｎｈａｌｌ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅにより提供）と共にＳｐｅｃｔｒｕｍ（登録商標）２０セル平衡透析機を使用した。透析の後に血漿およびバッファーサンプルを除去し、ＨＰＬＣＵＶ／ＭＳ（ＵＶおよび質量分析検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー）を使用して分析し、血漿中の遊離％レベルを得る。
【０２０９】
【化２２】
2008516936.tif 000025
本発明の化合物は、全般に、約５００ｎＭ未満のＥＣ５０のグルコキナーゼ活性化活性を有する。例えば、実施例２は、０．０４μｍのＥＣ５０を有する。
【０２１０】
ＷＯ０３／０１５７７４の実施例ＩＩ１０７は、０．１５μｍのＥＣ５０値を有する。
【０２１１】
参考文献
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３４  Ｃｈｅｕｎｇ  Ａ．Ｔ．、Ｄａｙａｎａｎｄａｎ  Ｂ．、Ｌｅｗｉｓ  Ｊ．Ｔ．、Ｋｏｒｂｕｔｔ  Ｇ．Ｓ．、Ｒａｊｏｔｔｅ  Ｒ．Ｖ．、Ｂｒｙｅｒ−Ａｓｈ  Ｍ．、Ｂｏｙｌａｎ  Ｍ．Ｏ．、Ｗｏｌｆｅ  Ｍ．Ｍ．、Ｋｉｅｆｆｅｒ  Ｔ．Ｊ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９０巻、５４９８号、１９５９〜１９６２頁、２０００年１２月８日。
【国際調査報告】
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