(57)【要約】  本発明によれば、VEGF発現を転写後抑制するカルボリン化合物ならびにその使用が明らかにされた。本発明の１つの態様で、VEGF産生の抑制で有用な化合物、固形腫瘍癌の治療に有用な化合物、および血漿および／または腫瘍内VEGFレベルを低下させるうえで有用な化合物が提供される。本発明のもう１つの態様で、VEGF産生を抑制するための、癌を治療するための、および血漿および／または腫瘍内VEGFレベルを低下させるための本発明化合物の使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式(I)で表される化合物
【化１】
2008536876.tif 000184
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる固形腫瘍癌の治療方法。
【請求項２】
前記化合物が化合物(I-c)
【化２】
2008536876.tif 000185
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が化合物(IV)
【化３】
2008536876.tif 000186
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が(R)異性体である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が(S)異性体である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、癌の治療に有用な１種以上のさらなる作用薬と同時にまたは順次的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記癌の治療に有用な１種以上のさらなる作用薬が、パクリタキセル、フルオロウラシル、CPT-11、チロシンキナーゼ阻害薬、COX-2阻害薬、サリドマイド、ゲムシタビン、スクアラミン、エンドスタチン、アンギオスタチン、AE-941、レナリドミド、メジ-522、2-メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチンA4ホスフェート、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、シレンギチド、IMC-1121B、バタラニブ、LY317615、VEGFトラップ、ZD6474、ハロフギノン、ヒドロブロミド、セレコキシブ、インターフェロンα、インターロイキン-12、およびベバシズマブからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記癌の治療に有用な１種以上のさらなる作用薬の少なくとも１つがパクリタキセルである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記１種以上のさらなる作用薬の少なくとも１つがフルオロウラシルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記１種以上のさらなる作用薬の少なくとも２つがパクリタキセルおよびフルオロウラシルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記１種以上のさらなる作用薬の少なくとも１つがベバシズマブである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記固形腫瘍癌が固形腫瘍癌腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記固形腫瘍癌腫が小児固形腫瘍である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記小児固形腫瘍が、ウィルムス腫瘍および神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記固形腫瘍癌が表皮癌腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記固形表皮癌腫が悪性黒色腫である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記固形腫瘍癌腫が頚部癌腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記固形腫瘍癌腫が大腸癌腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記固形腫瘍癌腫が肺癌腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記固形腫瘍癌腫が腎臓癌腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記固形腫瘍癌が固形腫瘍肉腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
治療有効量の式(I)で表される化合物
【化４】
2008536876.tif 000187
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなるウィルムス腫瘍の治療方法。
【請求項２３】
前記化合物が化合物(IV)
【化５】
2008536876.tif 000188
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
治療有効量の式(I)で表される化合物
【化６】
2008536876.tif 000189
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる神経芽細胞腫の治療方法。
【請求項２５】
前記化合物が化合物(IV)
【化７】
2008536876.tif 000190
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
治療有効量の式(I)で表される化合物
【化８】
2008536876.tif 000191
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる悪性黒色腫の治療方法。
【請求項２７】
前記化合物が化合物(IV)
【化９】
2008536876.tif 000192
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
治療有効量の式(I)で表される化合物
【化１０】
2008536876.tif 000193
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる頸癌の治療方法。
【請求項２９】
前記化合物が化合物(IV)
【化１１】
2008536876.tif 000194
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
治療有効量の式(I)で表される化合物
【化１２】
2008536876.tif 000195
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる肺癌の治療方法。
【請求項３１】
前記化合物が化合物(IV)
【化１３】
2008536876.tif 000196
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
治療有効量の式(I)で表される化合物
【化１４】
2008536876.tif 000197
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる大腸癌の治療方法。
【請求項３３】
前記化合物が化合物(IV)
【化１５】
2008536876.tif 000198
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
血管内皮増殖因子 A (VEGF) 発現を転写後修飾することによる固形腫瘍癌の治療方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
【化１６】
2008536876.tif 000199
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項３５】
前記化合物が化合物(IV)
【化１７】
2008536876.tif 000200
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前血管段階で腫瘍形成を遅延させることによる固形腫瘍癌の治療方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
【化１８】
2008536876.tif 000201
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記化合物が化合物(IV)
【化１９】
2008536876.tif 000202
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
腫瘍内VEGFレベルを低下させることによる固形腫瘍癌の治療方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
【化２０】
2008536876.tif 000203
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項３９】
前記化合物が化合物(IV)
【化２１】
2008536876.tif 000204
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
血管周囲に隔離されたVEGFを低下させることによる固形腫瘍癌の治療方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
【化２２】
2008536876.tif 000205
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項４１】
前記化合物が化合物(IV)
【化２３】
2008536876.tif 000206
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
VEGF mRNA翻訳を抑制する方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
【化２４】
2008536876.tif 000207
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項４３】
前記化合物が化合物(IV)
【化２５】
2008536876.tif 000208
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前血管段階で腫瘍形成を遅延させる方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
【化２６】
2008536876.tif 000209
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項４５】
前記化合物が化合物(IV)
【化２７】
2008536876.tif 000210
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
腫瘍内VEGFレベルを低下させる方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
【化２８】
2008536876.tif 000211
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項４７】
前記化合物が化合物(IV)
【化２９】
2008536876.tif 000212
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
血漿内VEGFレベルを低下させる方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
【化３０】
2008536876.tif 000213
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項４９】
前記化合物が化合物(IV)
【化３１】
2008536876.tif 000214
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
血管周囲に隔離されたVEGFを低下させる方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
【化３２】
2008536876.tif 000215
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項５１】
前記化合物が化合物(IV)
【化３３】
2008536876.tif 000216
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
固形腫瘍癌の治療方法であって：
(a) 血漿内VEGFレベル、腫瘍内VEGFレベル、またはその両方の濃度を測定すること；および
(b) 式(I)で表される化合物
【化３４】
2008536876.tif 000217
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与すること；
を含んでなる方法。
【請求項５３】
前記化合物が化合物(IV)
【化３５】
2008536876.tif 000218
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
固形腫瘍癌を治療する方法であって、治療有効量の式(I)で表される化合物
【化３６】
2008536876.tif 000219
［式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である］、
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法。
【請求項５５】
前記化合物が化合物(IV)
【化３７】
2008536876.tif 000220
または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
VEGFの血漿内濃度を測定することを含んでなる癌治療の有効性を診断する方法。
【請求項５７】
VEGFの腫瘍内濃度を測定することを含んでなる癌治療の有効性を診断する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管新生を抑制するための方法および化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、固形腫瘍癌を治療するための方法および化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
異常な血管新生は、悪性、虚血性、炎症性および免疫性の障害を含む多くの病気の病因において不可欠の役割を演じる（Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003), Ferrara, Semin. Oncol., 29(6 Suppl 16):10-4 (2002)）。これらの病気のうちで最もよく知られたものは、癌、滲出性黄斑変性および糖尿病性網膜症(DR)であり、最後の２つは、合衆国において失明の主な原因である（Witmer ら、 Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003), Clark ら、 Nat. Rev. Drug Discovery, 2:448-459 (2003)）。最近10年間に、血管新生の分子的な基礎の理解は著しく進展した。血管新生を刺激する多くのサイトカインおよび増殖因子、例えばVEGF、FGF-2、PDGF、IGF-1、TGF、TNF-α、G-CSFが同定された（Ferrara ら、Nat. Med., 5(12):1359-64 (1999), Kerbel ら、 Nat. Rev. Cancer, 2(10):727-39 (2002), Rofstad ら、Cancer Res., 60(17):4932-8 (2000)）。これらの増殖因子の中で、血管内皮増殖因子(VEGF)は、血管新生において中心的役割を演じる（Ferrara, Semin. Oncol., 29(6 Suppl 16):10-4 (2002)）。
【０００３】
VEGF -Aとしてまた知られるVEGFは最初に、血管浸透性を誘導する能力および血管内皮細胞の増殖を促進する能力について同定された（Leungら、 Science, 246:1306-1309 (1989), Plouet ら、EMBO J., 8:3801-3806 (1989), Connolly ら、J. Biol. Chem., 264:20017-20024 (1989)）。VEGF は、選択的スプライシングによって４つのイソ型を生じる１つの遺伝子によりエンコードされる（Tischer ら、 J. Biol. Chem., 266:11947-11954 (1991)）。全ての４つのイソ型は、同じ異常に長くかつGC豊富な5’-UTR、ならびに多数のRNA安定性決定基を含む3’-UTRを共有している。受容体VEGFR-2（KDRまたはFlk-1としてまた知られる）およびVEGFR-1（以前にFltlとして知られる）は、VEGFの２量体形態を認識する（Ortegaら、Front. Biosci., 4:D141-52 (1999), Sato ら、 Annals of New York Academy of Science, 902:201-207, (2000)）。非常に特異的なVEGFR-2受容体は、内皮細胞で発現される。VEGFR-2受容体に結合するVEGFは、受容体のチロシンキナーゼ活性を活性化させ、内皮細胞の増殖、分化および原始血管形成に至る（Shalabyら、Nature, 376:62-66, (1995)）。VEGFR-1は、おとりとして作用するか、またはVEGFR-2によるシグナル伝達経路を抑制することによって、内皮細胞の増殖を抑制する（Fongら、 Nature, 376:66-70 (1995)）。
【０００４】
30年以上前、腫瘍血管新生の抑制が癌の治療のために有効なアプローチであり得ることが提案された（Folkman, N. Engl. J. Med., 285(21):1182-6 (1971)）。VEGFおよびその受容体は、腫瘍血管新生、特に腫瘍の増殖の初期の段階で中心的役割を有することが証明された（Hanahan ら、Cell, 86:353-364, 1996)）。確かに、VEGF発現の量の増加は、初期の腫瘍組織における微小管の密度に関連していた（Gasparini ら、 J. Natl. Cancer Inst., 89:139-147 (1997)）。その上、VEGFの転写物の量の増加は、普通の固体腫瘍の実質的に全てにおいて見出される（Ferrara ら、 Endocr. Rev., 18:4-25, 1997)）。一般に、腫瘍を有する患者は、腫瘍のない人に比べて高濃度のVEGFを有し、血清/血漿中の高いVEGF濃度は、予後がよくないことに関連する（Dirixら、 Br. J. Cancer, 76:238-243 (1997)）。腫瘍血管新生におけるVEGFの役割と矛盾せずに、VEGFヌル胚幹細胞は、ヌードマウスにおいて腫瘍を形成する能力の劇的減少を示した（Carmeliet ら、Nature, 380:435-439 (1996)）。腫瘍形成におけるVEGFの関連についての直接の証拠は、ヌードマウスに移植されたヒト異種移植片中のVEGFに対する特異的抗体を使用することによって証明された（Kimら、Nature, 362:841-844 (1993), Hichlin ら、Drug Discovery Today, 6:517-528 (2001)）。これらの研究において、腫瘍増殖の抑制は、抗体-処理した腫瘍における血管形成の減少と明確に関連していた。可溶性受容体を用いたその後の実験は、腫瘍増殖におけるVEGF活性の重要性を実証し（Linら、Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998)）、特異的抗体処理によるVEGFの不活化は直接に、腫瘍に関連した新生血管形成のほぼ完全な抑制を生じることを証明した（Borgstromら、Prostate, 35:1-10 (1998), Yuan ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14765-14770 (1996)）。
【０００５】
滲出性黄斑変性および糖尿病性網膜症において、予備臨床実験および臨床試験は、VEGFの過剰生産は、異常な網膜または脈絡膜新生血管形成のために不可欠であることを証明した（Witmerら、Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003)において概説）。目の中のVEGFの量が、糖尿病性網膜症および湿性形態黄斑変性のような疾患を有する患者における活性な網膜／脈絡膜新生血管形成(CNV)に強く関連する証拠が得られた（Funatsu ら、Am. J. Ophthalmol., 133(4):537-43 (2002), Lipら、Ophthalmology, 108(4):705-10 (2001)）。そのほかに、トランスジェニックマウスを使用した研究は、網膜色素上皮細胞または光受容体細胞におけるVEGFの過剰発現は、脈絡膜または網膜の新生血管形成を生じることを証明した（Schwesingerら、Am. J. Pathol., 158(3):1161-72 (2001), Ohno-Matsui ら、Am. J. Pathol., 160(2):711-9 (2002)）。最近の研究においては、抗体、可溶性受容体、受容体拮抗物質またはsiRNAを中和することは、動物モデルおよび診療所においてVEGF仲介の血管形成を減らすのに効果があることがわかった（Eyetech Study Group, 22(2):143-52 (2002), Krzystolikら、Arch. Ophthalmol., 120(3):338-46 (2002), Shenら、Lab Invest., 82(2):167-82 (2002), Honda ら、Gene Ther., 7(11):978-85 (2000), Saishin ら、J. Cell Physiol., 195(2):241-8 (2003)）。
【０００６】
VEGFの発現は、サイトカイン、増殖因子、ステロイドホルモンおよび化学物質を包含する多数の因子および剤、ならびにrasのような腫瘍遺伝子または腫瘍抑制遺伝子VHLの活性を調節する変異によって調節される（Maxwellら、Nature, 399:271-275 (1999), Rakら、Cancer Res., 60:490-498 (2000)）。それにもかかわらず、低酸素症は、VEGF発現を調節するための最も重要な生理的シグナルである。低酸素症は、VEGF転写物の転写速度および安定性の両方を増加させることによって、高められたVEGF発現を生じる（Ikeda ら、J. Biol. Chem. 270:19761-19766 (1995), Steinら、 Mol. Cell. Biol. 18:3112-3119 (1998), Levyら、 J. Biol. Chem. 271:2746-2753 (1996)）。低酸素症誘発因子1α(HIF-1α)は、VEGFプロモーターに位置する低酸素症応答要素(HRE)に結合することによって、低酸素症になっている細胞におけるVEGF遺伝子発現を増加させる転写因子である（Liuら、Circ. Res., 77:638-643 (1995), Semenza, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 5:551-578 (1999)）。VEGF転写の安定性と翻訳効率のいずれもは、5'-と3'-の非翻訳領域（UTR）中の配列によって影響を受ける。5'-UTRは内部リボソーム侵入部位（IRES）を含み、cap-非依存翻訳開始に介在するが、3'-UTRは、VEGF mRNAのターンオーバーを調節していることが既に明らかにされている多数のAUリッチ（AUR）安定性決定因子を抱えている。その上、VEGF転写物の翻訳開始は、独自に調節される。低酸素条件下では、キャップ-依存性翻訳開始プロセスにより仲介されるほとんどの細胞性転写物の翻訳は、大きく損なわれる（Kraggerudら、 Anticancer Res., 15:683-686 (1995)）。しかしながら、VEGFmRNAの翻訳の開始は、低酸素条件下では、VEGFの5’-UTR内の内部リボソーム侵入部位(IRES)を経て仲介されるという点で独特である（Steinら、Mol. Cell. Biol. 18:3112-3119 (1998), Levyら、 J. Biol. Chem. 271:2746-2753 (1996), Huezら、 Mol. Cell. Biol., 18:6178-6190 (1998), Akiriら、 Oncogene, 17:227-236 (1998)）。つまり、この形態の転写後調節では、細胞が、低酸素条件下の眼疾患で、さらなる腫瘍増殖かまたは異常新生血管形成を支えるための大量のVEGFタンパク質を産生することが許されているのである。VEGF mRNAの安定性も、3'-UTR中エレメントへの因子の結合の結果として、大きく向上する（Goldberg et al., J. Biol. Cell. J. Biol. Chem., 277(16):13635-40 (2002)。
【０００７】
腫瘍の増殖は、新生血管形成の防止によって抑制することができることを示す、大量の実験による証拠がある（Linら、Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998), Zhuら、 Invest. New Drugs, 17:195-212 (1999)）。腫瘍血管は一般に未熟であり、絶えずリモデリングされる（Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003), Carmelietら、 Nature, 407:249-257 (2000)）。活性で異常な血管新生は、種々のサイトカイン、増殖因子およびステロイドホルモンを含む、前血管新生(proangiogenic)および抗-血管新生の因子の正常なバランスの破壊の結果である。腫瘍血管新生の調節の複雑さにもかかわらず、蓄積された証拠は、１つの前血管新生因子を標的にすることは、腫瘍血管新生を抑制し、腫瘍の増殖を抑制するのに十分であり得ることを示す（Kimら、 Nature, 362:841-844 (1993), Millauerら、Nature, 367:576-579 (1994), Fong ら、Cancer Res., 59:99-106 (1999)）。多くの血管新生標的の中で、VEGFおよびその受容体は最も魅力的である（Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003), Ortegaら、Front. Biosci., 4:D141-52 (1999)）。先に記載したように、VEGFを特異的に標的にするモノクローナル抗体を用いた治療は、ヌードマウスに移植されたヒト異種移植片における腫瘍の増殖を抑制した。その後、VEGFシグナル伝達を不活化するように設計された種々のアプローチが腫瘍モデルで試験され、癌腫、肉腫および神経膠腫を含む広範囲の腫瘍細胞系統において非常に有効であることがわかった（Ferraraら、Endocr. Rev., 18:4-25, 1997), Kimら、 Nature, 362:841-844 (1993), Millauerら、 Nature, 367:576-579 (1994), Fongら、Cancer Res., 59:99-106 (1999), Gengら、Cancer Res., 61:2413-2419 (2001)）。その他に、抗-VEGF抗体によるVEGFの抑制は、十分に成長したげっ歯動物または霊長類において有意の副作用を生じなかった（Ryanら、 Toxicol. Pathol., 27:78-86 (1999), Ferraraら、Nat. Med., 4:336-340 (1998)）。一緒に考慮すると、これらの結果は、VEGFは腫瘍治療の発展のための有効な標的であることを示す。実際に、多数の臨床試験がVEGF阻害剤を用いて進行中である（Matter, Drug Discovery Today, 6:1005-1024 (2001), Hichlinら、Drug Discovery Today, 6:517-528 (2001)）。
【０００８】
幾つかの前-血管新生因子が、滲出性の年齢に関連する黄斑変性の病理に関係しているが、VEGFは、この病気の病原性および展開に最も不可欠であると思われる（Witmerら、Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003), Holashら、 Science, 284:1994-1998 (1999)）。予備臨床実験および臨床試験からのデータは、VEGF単独の妨害が病気の進行を緩和するかまたは安定にするのに十分であることを証明した（Eyetech Study Group, 22(2):143-52 (2002), Krzystolikら、 Arch. Ophthalmol., 120(3):338-46 (2002), Shen ら、Lab Invest., 82(2):167-82 (2002), Hondaら、Gene Ther., 7(11):978-85 (2000), Saishinら、 J. Cell Physiol., 195(2):241-8 (2003)）。例えば、特異的チロシンキナーゼ阻害剤によるVEGFRシグナル伝達の抑制は、未熟モデルのマウス網膜症における網膜の新生血管形成を完全に防止するのに十分である（Ozaki H, Seo MS, Ozaki ら、 Am. J. Pathol., 156(2):697-707 (2000)）。さらには、マウスVEGFに対して向けられた短鎖干渉RNA(siRNA)は、マウスモデルにおいてレーザー光凝固術後に目の新生血管形成を有意に抑制することが最近証明された（Reichら、Mol. Vis. 30;9:210-6 (2003)）。これらの結果は、VEGF発現の選択的抑制が達成可能であり、目の新生血管疾患、例えば滲出性黄斑変性および糖尿病性網膜症の治療のためにこのアプローチの確証を提供することを示す。
【０００９】
VEGF活性を抑制するのに３つのアプローチが使用され、それは、(1)  特異的抗体、可溶性VEGF受容体またはVEGF/VEGFR相互作用に対するアプタマーオリゴを使用することによるVEGF活性の中和（Kimら、Nature, 362:841-844 (1993), Linら、 Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998), Borgstromら、Prostate, 35:1-10 (1998), Zhuら、Invest. New Drugs, 17:195-212 (1999), Millauerら、Nature, 367:576-579 (1994), Asanoら、Jpn. J. Cancer Res., 90(1):93-100 (1999), Brekkenら、Cancer Res., 60(18):5117-24 (2000)）；(2)  特異的な小分子チロシンキナーゼ阻害剤によるVEGFRが仲介するシグナル変換の抑制（Fongら、Cancer Res., 59:99-106 (1999), Wedgeら、 Cancer Res., 60(4):970-5 (2000), Lairdら、 Cancer Res., 60(15):4152-60 (2000)）；および(3)  アンチセンス、siRNAまたはリボザイムを用いることによるVEGF/VEGFR発現の抑制（Reich ら、 Mol. Vis. 30;9:210-6 (2003), Parryら、Nucleic Acids Res., 27:2569-2577 (1999), Ellis ら、Surgery, 120:871-878 (1996), Filleur ら、 Cancer Res., 63(14):3919-22 (2003)）を含む。これらのアプローチの全てがin vivoでの血管新生の有意の抑制を示すが、それらは全て、有意の制限を有する。例えば、治療タンパク質（抗体および可溶性受容体）またはオリゴ（アンチセンス、siRNAおよびリボザイム）は、通常非経口投与を必要とし、製造するのに高くつく、透過性に乏しい大きい分子である。慢性的な目の新生血管形成の治療にとって、多数回の注入は、合併症、例えば網膜剥離および処置に関連する感染などの合併症のために非実用的であり得る。さらには、チロシンキナーゼ阻害剤は、限定された特異性の可能性を有する。VEGFは、正常な目および他の組織において低濃度で構成的に発現され、かくして、特にその多くがまた高血圧であるAMDおよびRDを有する患者にとって、抗体またはチロシンキナーゼ阻害剤を全身に投与することによってVEGFの機能を完全に抑制することは有害であり得る（Gilesら、Cancer, 97(8):1920-8 (2003), Sugimotoら、J. Biol. Chem., 278(15):12605-8 (2003), Bergslandら、American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting, 20-23 May, 2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 939), DeVoreら、American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting, 20-23 May, 2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 1896）。
【非特許文献１】Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003)
【非特許文献２】Ferrara, Semin. Oncol., 29(6 Suppl 16):10-4 (2002)
【非特許文献３】Witmer et al., Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003)
【非特許文献４】Clark et al. Nat. Rev. Drug Discovery, 2:448-459 (2003)
【非特許文献５】Ferrara et al., Nat. Med., 5(12):1359-64 (1999)
【非特許文献６】Kerbel et al., Nat. Rev. Cancer, 2(10):727-39 (2002)
【非特許文献７】Rofstad et al., Cancer Res., 60(17):4932-8 (2000)
【非特許文献８】Ferrara, Semin. Oncol., 29(6 Suppl 16):10-4 (2002)
【非特許文献９】Leung et al., Science, 246:1306-1309 (1989)
【非特許文献１０】Plouet et al., EMBO J., 8:3801-3806 (1989)
【非特許文献１１】Connolly et al., J. Biol. Chem., 264:20017-20024 (1989)
【非特許文献１２】Tischer et al., J. Biol. Chem., 266:11947-11954 (1991)
【非特許文献１３】Ortega et al., Front. Biosci., 4:D141-52 (1999)
【非特許文献１４】Sato et al., Annals of New York Academy of Science, 902:201-207, (2000)
【非特許文献１５】Shalaby et al., Nature, 376:62-66, (1995)
【非特許文献１６】Fong et al., Nature, 376:66-70 (1995)
【非特許文献１７】Folkman, N. Engl. J. Med., 285(21):1182-6 (1971)
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【非特許文献２０】Ferrara et al., Endocr. Rev., 18:4-25, 1997)
【非特許文献２１】Dirix et al., Br. J. Cancer, 76:238-243 (1997)
【非特許文献２２】Carmeliet et al., Nature, 380:435-439 (1996)
【非特許文献２３】Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993)
【非特許文献２４】Hichlin et al., Drug Discovery Today, 6:517-528 (2001)
【非特許文献２５】Lin et al., Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998)
【非特許文献２６】Borgstrom et al., Prostate, 35:1-10 (1998)
【非特許文献２７】Yuan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14765-14770 (1996)
【非特許文献２８】Witmer et al., Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003)
【非特許文献２９】Funatsu et al., Am. J. Ophthalmol., 133(4):537-43 (2002)
【非特許文献３０】Lip et al., Ophthalmology, 108(4):705-10 (2001)
【非特許文献３１】Schwesinger et al., Am. J. Pathol., 158(3):1161-72 (2001)
【非特許文献３２】Ohno-Matsui et al., Am. J. Pathol., 160(2):711-9 (2002)
【非特許文献３３】Eyetech Study Group, 22(2):143-52 (2002)
【非特許文献３４】Krzystolik et al., Arch. Ophthalmol., 120(3):338-46 (2002)
【非特許文献３５】Shen et al., Lab Invest., 82(2):167-82 (2002)
【非特許文献３６】Honda et al., Gene Ther., 7(11):978-85 (2000)
【非特許文献３７】Saishin et al., J. Cell Physiol., 195(2):241-8 (2003)
【非特許文献３８】Maxwell et al., Nature, 399:271-275 (1999)
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【非特許文献４０】Ikeda et al., J. Biol. Chem. 270:19761-19766 (1995)
【非特許文献４１】Stein et al., Mol. Cell. Biol. 18:3112-3119 (1998)
【非特許文献４２】Levy et al., J. Biol. Chem. 271:2746-2753 (1996)
【非特許文献４３】Liu et al., Circ. Res., 77:638-643 (1995)
【非特許文献４４】Semenza, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 5:551-578 (1999)
【非特許文献４５】Kraggerud et al., Anticancer Res., 15:683-686 (1995)
【非特許文献４６】Stein et al., Mol. Cell. Biol. 18:3112-3119 (1998)
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【非特許文献４９】Akiri et al., Oncogene, 17:227-236 (1998)
【非特許文献５０】Goldberg et al., J. Biol. Cell. J. Biol. Chem., 277(16):13635-40 (2002)
【非特許文献５１】Lin et al., Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998)
【非特許文献５２】Zhu et al., Invest. New Drugs, 17:195-212 (1999)
【非特許文献５３】Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003)
【非特許文献５４】Carmeliet et al., Nature, 407:249-257 (2000)
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【非特許文献５７】Fong et al., Cancer Res., 59:99-106 (1999)
【非特許文献５８】Carmeliet, Nat. Med., 9(6):653-60 (2003)
【非特許文献５９】Ortega et al., Front. Biosci., 4:D141-52 (1999)
【非特許文献６０】Ferrara et al., Endocr. Rev., 18:4-25 (1997)
【非特許文献６１】Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993)
【非特許文献６２】Millauer et al., Nature, 367:576-579 (1994)
【非特許文献６３】Fong et al., Cancer Res., 59:99-106 (1999)
【非特許文献６４】Geng et al., Cancer Res., 61:2413-2419 (2001)
【非特許文献６５】Ryan et al., Toxicol. Pathol., 27:78-86 (1999)
【非特許文献６６】Ferrara et al., Nat. Med., 4:336-340 (1998)
【非特許文献６７】Matter, Drug Discovery Today, 6:1005-1024 (2001)
【非特許文献６８】Hichlin et al., Drug Discovery Today, 6:517-528 (2001)
【非特許文献６９】Witmer et al., Prog. Retin Eye Res., 22(1):1-29 (2003)
【非特許文献７０】Holash et al., Science, 284:1994-1998 (1999)
【非特許文献７１】Eyetech Study Group, 22(2):143-52 (2002)
【非特許文献７２】Krzystolik et al., Arch. Ophthalmol., 120(3):338-46 (2002)
【非特許文献７３】Shen  et al., Lab Invest., 82(2):167-82 (2002)
【非特許文献７４】Honda et al., Gene Ther., 7(11):978-85 (2000)
【非特許文献７５】Saishin et al., J. Cell Physiol., 195(2):241-8 (2003)
【非特許文献７６】Ozaki H, Seo MS, Ozaki et al., Am. J. Pathol., 156(2):697-707 (2000)
【非特許文献７７】Reich et al., Mol. Vis. 30;9:210-6 (2003)
【非特許文献７８】Kim et al., Nature, 362:841-844 (1993)
【非特許文献７９】Lin et al., Cell Growth Differ., 9(1):49-58 (1998)
【非特許文献８０】Borgstrom et al., Prostate, 35:1-10 (1998)
【非特許文献８１】Zhu et al., Invest. New Drugs, 17:195-212 (1999)
【非特許文献８２】Millauer et al., Nature, 367:576-579 (1994)
【非特許文献８３】Asano et al., Jpn. J. Cancer Res., 90(1):93-100 (1999)
【非特許文献８４】Brekken et al., Cancer Res., 60(18):5117-24 (2000)
【非特許文献８５】Fong et al., Cancer Res., 59:99-106 (1999)
【非特許文献８６】Wedge et al., Cancer Res., 60(4):970-5 (2000)
【非特許文献８７】Laird et al., Cancer Res., 60(15):4152-60 (2000)
【非特許文献８８】Reich et al., Mol. Vis. 30;9:210-6 (2003)
【非特許文献８９】Parry et al., Nucleic Acids Res., 27:2569-2577 (1999)
【非特許文献９０】Ellis et al., Surgery, 120:871-878 (1996)
【非特許文献９１】Filleur et al., Cancer Res., 63(14):3919-22 (2003)
【非特許文献９２】Giles et al., Cancer, 97(8):1920-8 (2003)
【非特許文献９３】Sugimoto et al., J. Biol. Chem., 278(15):12605-8 (2003)
【非特許文献９４】Bergsland et al., American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting, 20-23 May, 2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 939
【非特許文献９５】DeVore  et al., American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting, 20-23 May, 2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 1896
【発明の開示】
【００１０】
かくして、新規な抗-血管新生薬剤の開発のために、先導する分子を開発し、特性決定し、かつ最適化することの必要性が存続する。したがって、本発明の目的は、そのような化合物を提供することである。
【００１１】
ここで言及した全ての文書は、引用することによって、ここに全部記載したかのように、本願に組み入れられる。
【００１２】
本発明によれば、転写後にVEGFの発現を抑制する化合物が同定され、その使用のための方法が提供された。
【００１３】
本発明の１つの態様においては、式(I-a)〜(I-l)を含む式(I)、(II)および(III)の化合物が提供され、これは、VEGFの産生の抑制、血管新生の抑制および／または、癌、糖尿病性網膜症もしくは滲出性黄斑変性の治療において有用である。
【００１４】
本発明の別の態様においては、本明細書に記載された化合物を用いた、VEGFの産生の抑制、血管新生の抑制および／または、癌、糖尿病性網膜症、関節リューマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾病および障害、肥満もしくは滲出性黄斑変性の治療のための方法が提供される。
【００１５】
１つの実施態様においては、本発明は、VEGF発現を抑制する量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、VEGFの産生を抑制するための方法に関する。
【００１６】
別の実施態様においては、抗-血管新生の量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、血管新生を抑制するための方法が提供される。  本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる固形腫瘍癌(solid tumor cancer)の治療方法も提供する。
【００１７】
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなるウィルムス腫瘍の治療方法も提供する。
【００１８】
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる神経芽細胞腫の治療方法も提供する。
【００１９】
本発明はさらに、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる悪性黒色腫の治療方法も提供する。
【００２０】
本発明はさらに、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる頸癌の治療方法も提供する。
【００２１】
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる肺癌の治療方法も提供する。
【００２２】
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる大腸癌(colon cancer)の治療方法も提供する。
【００２３】
本発明はさらに、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、VEGF発現を転写後修飾することによる固形腫瘍癌の治療方法も提供する。
【００２４】
本発明はさらに、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、前血管段階(pre-vascular stage)で腫瘍形成を遅延させることによる固形腫瘍癌の治療方法も提供する。
【００２５】
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、腫瘍内VEGFレベルを低下させることによる固形腫瘍癌の治療方法も提供する。
【００２６】
本発明はさらに、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、血管周囲に隔離された(perivascularly sequestered)VEGFを低下させることによる固形腫瘍癌の治療方法も提供する。
【００２７】
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなるVEGF mRNA翻訳の抑制方法も提供する。
【００２８】
本発明はさらに、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、前血管段階で腫瘍形成を遅延させる方法も提供する。
【００２９】
本発明はさらに、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、腫瘍内VEGFレベルを低下させる方法も提供する。
【００３０】
本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、血漿内VEGFレベルを低下させる方法も提供する。
【００３１】
本発明はさらに、治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる、血管周囲に隔離されたVEGFを低下させる方法も提供する。
【００３２】
本発明はさらに、血漿内VEGFレベル、腫瘍内VEGFレベル、またはその両方を測定すること、および治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる固形腫瘍癌の治療方法も提供する。
【００３３】
本発明はまた、血漿内VEGFレベルを測定することを含んでなる固形腫瘍癌の診断方法も提供する。
【００３４】
本発明はさらに、腫瘍内VEGFレベルを測定することを含んでなる固形腫瘍癌の診断方法も提供する。
【００３５】
本発明はさらに、癌を治療するのに有用な１種以上のさらなる作用薬と一緒に治療有効量の式(I)の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接体、多形体、ラセミ体もしくは立体異性体を、それを必要とする被験者に投与することを含んでなる固形腫瘍癌の治療方法も提供する。
【００３６】
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の好ましい実施形態および詳細な説明によってより明確に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
血管新生の鍵となる因子である血管内皮増殖因子（VEGF）の異常なアップレギュレーションは、癌、糖尿病性網膜症、関節リューマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患および障害、肥満、あるいは滲出性黄斑変性症などの疾病状態の病因機序において重要な役割を演じている。本発明によれば、VEGF発現を転写後抑制する化合物が明らかにされたので、その使用法が提供される。本発明化合物は、VEGF発現の抑制に対してナノモル〜サブナノモル活性を有している。
【００３８】
A. 本発明の化合物
本発明の１つの態様で、VEGF産生の抑制、血管新生の抑制、および／または癌、糖尿病性網膜症または滲出性黄斑変性症の治療において有用である化合物が提供される。一部の実施形態では、本発明化合物は特異的にVEGF産生を抑制し、他の実施形態では、本発明化合物はVEGF発現とならんでFGF-2のような他の血管新生因子の発現も抑制する。これに関しては、汎血管新生(pan-angiogenic)阻害物質は腫瘍増殖を抑制する方法で好ましいと思われ、VEGF特異的阻害物質は眼血管新生障害の治療に対して好ましいと思われる（Eyetech Study Group, 22(2):143-52 (2002)）。
【００３９】
本発明の化合物は、一般的には、１つ以上のキラル中心を含んでおり、したがってラセミ混合物(R/S)としてまたは鏡像体的に純粋な組成物として存在し得る。本化合物は、（キラル中心１つが存在するときは）、鏡像体的に純粋な組成物中で(R)異性体もしくは(S)異性体として存在し得る。好ましい実施形態では、本発明化合物は(S)異性体であり、その(S)異性体だけを含む鏡像体的に純粋な組成物として存在することができる。２つ以上のキラル中心が在るときには、当業者なら解るであろうように、本発明の化合物は、(R,R)、(R,S)、(S,R)、(S,S)、などの異性体として存在し得る。好ましい化合物としては、(S,S)異性体および(S,R)異性体が挙げられる。
【００４０】
「鏡像体的に純粋」とは、本明細書で使用される場合、実質的に単一の異性体からなる組成物を言い、好ましくは90％以上、92％以上、95％以上、98％以上、99％以上、または100％に等しい単一の異性体からなる組成物を言う。
【００４１】
「ラセミ混合物」は、本明細書で使用される場合、「鏡像体的に純粋」でない等(定)量形態のあらゆる混合物であり、例えば、限定するものではないが、約50/50、約60/40、および約70/30の混合物が挙げられる。
【００４２】
VEGF産生の抑制で有用な本発明の好ましい化合物としては、以下に示す式(I)の化合物が挙げられる。
【化１】
2008536876.tif 000002
【００４３】
式中、
Xは、水素；C1〜C6アルキル（該C1〜C6アルキルは１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C5アルコキシ（該C1〜C5アルコキシは、C6〜C10アリール基で置換されていてもよい）であり、
Aは、CまたはNであり、
Bは、CまたはNであるが、ただし、AまたはBの少なくとも一方はNであり、またAがNであるときは、BはCであり、
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（該C1〜C8アルキル基は、アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、C6〜C10アリール基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ、またはアルキルチオ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるR0基で置換されていてもよい）であり、
R0は、ハロゲン；シアノ；ニトロ；スルホニル（該スルホニルは、C1〜C6アルキルまたは3〜10員ヘテロ環で置換されていてもよい）；アミノ基（該アミノ基は、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、スルホニル、アルキルスルホニル、3〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該3〜10員ヘテロ環基は-C(O)O-Rnで置換されていてもよい）；-C(O)-NH-Rb；5〜6員ヘテロ環；5〜6員ヘテロアリール；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルキル基で置換されていてもよく、該C1〜C4アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、または5〜10員ヘテロ環基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn基；または-ORa基であり、
Raは、水素；C2〜C8アルキレン；-C(O)O-Rb基；-C(O)-NH-Rb；C1〜C8アルキル（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員ヘテロ環、または5〜12員ヘテロアリール基で置換されていてもよく、さらに該アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、または5〜12員ヘテロアリール（該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、さらに該アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで置換されていてもよく、さらに該ヘテロ環基は、C1〜C4アルキル（該C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、またはオキソ基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rbは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（該アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、3〜12員ヘテロ環で置換されていてもよく、該3〜12員ヘテロ環は少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、-C(O)O-Rn、または5〜12員ヘテロアリールで置換されていてもよく、該5〜12員ヘテロアリールはC1〜C4アルキルで置換されていてもよい）；C1〜C4アルコキシ；C2〜C8アルケニル；C2〜C8アルキニル；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはC1〜C4アルコキシで置換されていてもよい）；5〜12員ヘテロアリール；3〜12員ヘテロ環基（該ヘテロ環は、少なくとも１個の独立に選択されるアセトアミド、-C(O)O-Rn、5〜6員ヘテロ環、またはC1〜C6アルキルで置換されていてもよく、該C1〜C6アルキルはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル（該アルキルは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C4アルコキシ、C6〜C10アリール、アミノ、または3〜12員ヘテロ環基で置換されていてもよく、該アミノ基およびヘテロ環基は、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキル、オキソ、または-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）であり、
R2は、水素；ヒドロキシル；5〜10員ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員ヘテロ環、5〜10員ヘテロアリール、またはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc基；-C(O)O-Rd基；-C(O)-N(RdRd)基；-C(S)-N(RdRd)基；-C(S)-O-Re基；-S(O2)-Re基；-C(NRe)-S-Re基；または-C(S)-S-Rf基であり、
Rcは、水素；アミノ（該アミノは、少なくとも１個の独立に選択されるC1〜C6アルキルまたはC6〜C10アリール基で置換されていてもよい）；C6〜C10アリール（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rn；5〜6員ヘテロ環（該ヘテロ環は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）；5〜6員ヘテロアリール；チアゾールアミノ基；C1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、またはアミノ基（該アミノ基は-C(O)O-Rn基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、
Rdは独立に、水素；C2〜C8アルケニル基；C2〜C8アルキニル基；C6〜C10アリール基（該アリールは、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、-C(O)O-Re、または-OReで置換されていてもよい）；またはC1〜C8アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、またはヒドロキシル基で置換されていてもよく、該C6〜C10アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはハロアルキル基で置換されていてもよい）であり、
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（該アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C10アリール基（該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）であり、
Rfは、C1〜C6アルキル基（該C1〜C6アルキル基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール、または-C(O)-Rn基で置換されていてもよく、該アルコキシ基は、少なくとも１個のC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよく、該アリール基は、少なくとも１個の独立に選択されるハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、またはC1〜C6アルキル基で置換されていてもよい）であり、
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、またはC1〜C6アルキル基であり、
R3は、水素または-C(O)-Rgであり、
Rgは、ヒドロキシル基；アミノ基（該アミノは、C6〜C10シクロアルキル基または5〜10員ヘテロアリール基で置換されていてもよい）；または5〜10員ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、-C(O)-Rn基で置換されていてもよい）であり、
nは0、1、2、または3である。
【００４４】
当業者には明らかであると思われるが、式(I)の化合物は少なくとも１個の立体中心を含んでいるので（例えばR1置換基のところに）、ラセミ混合物としてもしくは鏡像体的に純粋な組成物として存在し得る。好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、鏡像体的に純粋な組成の(S)異性体である。
【００４５】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、一般的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、n-ヘプチル、オクチル、n-オクチルなどの直鎖、分岐状または環状配置の飽和ヒドロカルビル基を言う。一部の実施形態では、アルキル置換基として、C1〜C8基、C1〜C6基、またはC1〜C4アルキル基を挙げることができる。このアルキル基は、任意付加的に１個以上のハロゲン基またはアルコキシ基で置換されていてもよい。例えば、このアルキル基は、ハロアルキル、ジハロアルキル、またはトリハロアルキルであり得る。
【００４６】
「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、一般的には、3-プロペニルも含めたC2〜C6アルケニル基、C2〜C8アルケニル基などの１個以上の炭素-炭素二重結合を有する直鎖、分岐状または環状アルケン基を言う。
【００４７】
「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、一般的には、ヘキサ-3-インも含めたC2〜C6アルキニル基、C2〜C8アルキニル基などの１個以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖、分岐状または環状アルキン基を言う。
【００４８】
「アリール」とは、本明細書で使用される場合、炭素環式芳香族環構造を言う。そのアリール基の範囲に含まれるのは、5〜20個の炭素原子を有している芳香族環である。アリール環構造としては、一環式、二環式、または三環式化合物のような１個以上の環構造を有している化合物が挙げられる。アリール基の例は、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル（すなわちフェナントレン）、およびナフチル（すなわちナフタレン）環構造を含むものである。一部の実施形態では、アリール基は任意付加的に置換されていてもよい。
【００４９】
「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用される場合、１個以上の環中原子（ヘテロ原子）が炭素以外の元素である環式芳香族環構造を言う。ヘテロ原子は、典型的には、O、SまたはN原子である。ヘテロアリールの範囲内に含まれ、また独立に選択可能なのは、O、N、およびSヘテロアリール環構造である。環構造としては、一環式、二環式、または三環式化合物のような１個以上の環構造を有している化合物を挙げることができる。一部の実施形態では、このヘテロアリール基は、１個以上のヘテロ原子、２個以上のヘテロ原子、３個以上のヘテロ原子、あるいは４個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択され得る。ヘテロアリール環構造は、５個以上の原子、６個以上の原子、または８個以上の原子を含むものから選択することができる。ヘテロアリール環構造の例としては：アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ジヒドロ-クロメン-4-オンイル、1,3-ジアジン、1,2-ジアジン、1,2-ジアゾール、1,4-ジアザナフタレン、フラン、フラザン、イミダゾール、インドール、イソキサゾール、イソキノリン、イソチアゾール、イソインドリル、オキサゾール、プリン、ピリダジン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キノキサリン、チアゾール、チオフェン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,2,3-トリアジン、テトラゾールおよびキナゾリンが挙げられる。一部の実施形態では、このヘテロアリールは任意付加的に置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」とは、１個以上の環中原子（ヘテロ原子）が炭素以外の元素である環式環構造を言う。ヘテロ原子は、典型的にはO、SまたはN原子である。ヘテロ環の範囲内に含まれ、また独立に選択可能なのは、O、NおよびSヘテロ環環構造である。環構造としては、一環式、二環式、または三環式化合物のような１個以上の環構造を有している化合物を挙げることができる。一部の実施形態では、このヘテロ環基は、１個以上のヘテロ原子、２個以上のヘテロ原子、３個以上のヘテロ原子、または４個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環基から選択され得る。ヘテロ環基の例としては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、あるいはテトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。一部の実施形態では、このヘテロ環は任意付加的に置換されていてもよい。
【００５１】
「アルカノイル」とは、本明細書で使用される場合、一般論的に言って、構造-C(O)-Rをもつ基を言う。一部の実施形態では、Rは、水素、アルキル、4-モルホリニル基、またはチアゾールアミノ基であり得る。
【００５２】
「アルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、一般論的に言って、構造-O-Rをもつ基を言う。一部の実施形態では、Rは、C1〜C5アルキル基のようなアルキル基であってよい。
【００５３】
本発明の目的のためには、ハロ置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アスタチンのようなハロゲンから独立に選択され得る。
【００５４】
一部の好ましい実施形態では、Xは、水素、メトキシ、ヒドロキシル、ベンゾキシ、またはハロゲン（好ましくは臭素または塩素）であり得る。他の実施形態では、Xは好ましくはC1〜C4アルキルまたはハロアルキルであり得る。
【００５５】
R1は好ましくはC6〜C8アリール基（少なくとも１個のR0基で置換されていてもよい）であり得る。R0はしたがって好ましくはメトキシ、ベンゾキシ、C1〜C6アルキル、5〜6員環ヘテロアリール（例えばフリルやイミダゾール）、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり得、より好ましくはメトキシ、ベンゾキシ、イソブチルまたはハロゲンであり得、さらに好ましくはメトキシ、イソブチル、ブロミドまたはクロリドであり得る。あるいは、R1は、ピリジニル基、チオフェン基、フリル基、テトラヒドロフリル基、およびチアゾール基のジヒドロ-クロメン-4-オンイル基、1H-イソインドリル基、またはベンゾジオキソール基のような5〜10員ヘテロアリールまたは3〜12員ヘテロ環であり得る。
【００５６】
R2は好ましくは-CH2-フリル基、ピリミジル基、または-C(O)O-Rd基であり得る。Rdはしたがって好ましくはC1〜C6アルキル（少なくとも１個のハロゲンで置換されていてもよい）；またはC5〜C6アリール（少なくとも１個のメチル、メトキシ、またはハロゲンで置換されていてもよい）であり得る。
【００５７】
好ましいR1置換基としては以下（表中*印はカルボリン骨格分子への結合を表す）も挙げられる。
【表１】
2008536876.tif 000003
【００５８】
2008536876.tif 000004
【００５９】
2008536876.tif 000005
【００６０】
他の好ましいR1置換基としては以下（表中*印はカルボリン骨格分子への結合を表す）が挙げられる。
【表２】
2008536876.tif 000006
【００６１】
2008536876.tif 000007
【００６２】
2008536876.tif 000008
【００６３】
2008536876.tif 000009
【００６４】
2008536876.tif 000010
【００６５】
好ましいR2置換基としては以下（表中*印はカルボリン骨格分子への結合を表す）も挙げられる。
【表３】
2008536876.tif 000011
【００６６】
2008536876.tif 000012
【００６７】
2008536876.tif 000013
【００６８】
他の好ましいR2置換基としては以下（表中*印はカルボリン骨格分子への結合を表す）が挙げられる。
【表４】
2008536876.tif 000014
【００６９】
2008536876.tif 000015
【００７０】
2008536876.tif 000016
【００７１】
好ましいR3置換基としては以下（表中*印はカルボリン骨格分子への結合を表す）が挙げられる。
【表５】
2008536876.tif 000017
【００７２】
式(I)内の好ましい化合物群としては以下に示す式(I-a)の化合物が挙げられる。
【化２】
2008536876.tif 000018
【００７３】
式中X、R1およびR2は、式(I)および上述した好ましい実施形態に関して述べたと同じに定義される。
【００７４】
式(I)内のもう１つの好ましい化合物群としては以下に示す式(I-b)の化合物が挙げられる。
【化３】
2008536876.tif 000019
【００７５】
式中：
Xはハロゲンであり；
R2は式(I)に関して上述したとおりであり；
R0は式(I)に関して上述したとおりであり；
mは0、1、2または3であり；
nは0、1、2または3である。
【００７６】
式(I)内の他の好ましい化合物群としては以下が挙げられる。
【化４】
2008536876.tif 000020
【００７７】
この式(I-c)〜(I-i)の化合物の置換基XならびにR1、Rc、Rd、およびReは式(I)におけると同じように定義される。
【００７８】
他の実施形態で、VEGF産生の抑制で有用な本発明の好ましい化合物としては、以下に示す式(I-i)〜(I-l)の化合物が挙げられる。この式(I-j)〜(I-l)の実施形態では、置換基X、R1、R2、R3、などは、式(I)とならんで式(I-a)〜(I-i)におけると同じように定義される。
【化５】
2008536876.tif 000021
【００７９】
本発明の範囲内には、ここで述べた化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体および立体異性体も含まれる。
【００８０】
本発明のもう１つの態様で、VEGF産生の抑制で有用な本発明の好ましい化合物としては、以下に示す式(I-l)の化合物が挙げられる。
【化６】
2008536876.tif 000022
【００８１】
式中、
Xは、水素；ヒドロキシル基；ハロゲン；C1〜C4アルキル；C1〜C5アルコキシ（C6〜C8アリール基で置換されていてもよい）であり；
R1は、ヒドロキシル基；C1〜C8アルキル基（C6〜C8アリール基（該C6〜C8アリール基は少なくとも１個のR0基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）；ヘテロ環基；ヘテロアリール基；およびC6〜C8アリール基（少なくとも１個のR0基で置換されていてもよい）であり；
R0は、ハロゲン；C1〜C6アルキル（１個以上のハロゲン基で置換されていてもよい）；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；アミノアルキル基；アセトアミド基；イミダゾール基；またはORaであり；
Raは、水素；C1〜C6アルキル（ヘテロ環基またはC6〜C8アリール基で置換されていてもよい）；または-C(O)O-Rbであり；
Rbは、C1〜C4アルキル基であり；
R2は、水素；ヒドロキシル基；ヘテロアリール基；C1〜C8アルキル基（アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、またはC6〜C8アリール基で置換されていてもよい）；-C(O)-Rc 基；-C(O)O-Rd 基；-C(O)NH-Rd 基；-C(S)NH-Rd 基；-S(O2)-Re 基；または(1S)-イソプロピル-カルバミン酸t-ブチルエステルであり；
Rcは、水素；4-モルホリニル基；チアゾールアミノ基；ピペラジニル基（-C(O)CH3 基で置換されていてもよい）；C1〜C6アルキル基（ハロゲン、アルコキシ、またはヒドロキシル基で置換されていてもよい）であり；
Rdは、水素；ベンジル基；C1〜C8アルキル基（ハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；C6〜C8アリール基（少なくとも１個のハロゲン、C1〜C5アルキル、-C(O)ORe 、またはOReで置換されていてもよい）であり；
Reは、水素；C1〜C6アルキル基（少なくとも１個のハロゲンまたはアルコキシ基で置換されていてもよい）；またはC6〜C8アリール基であり；
nは0、1、2、または3である。
【００８２】
もう１つの実施形態では、VEGF産生を抑制するのに、したがって癌を治療するのに有用である式(II)、(III)および(IV)の化合物が提供される。
【化７】
2008536876.tif 000023
【００８３】
式中X、R1、R2、R0およびRdは式(I)に関して上記で述べたと同じに定義される。
【００８４】
本発明の目的のためには、X、R1、R2、R0、Ra、Rb、Rc、Rd、およびReを包含する１個以上の官能基が、式(I-a)〜(I-k)も含めた式(I)、式(II)および式(III)の分子に組み込まれる場合は、開示された範囲内のいずれの位置に出現する官能基もそれぞれ独立に選択され得るし、また適宜独立に置換され得る。さらに、本発明の分子中の任意の位置により一般的な置換基が設定されている場合は、この一般的な置換基はより具体的な置換基で置換され得、得られる分子は本発明分子の範囲内にあることは理解されるところである。
【００８５】
本発明の好ましい化合物としては以下が挙げられる。
【表６】
2008536876.tif 000024
【００８６】
2008536876.tif 000025
【００８７】
2008536876.tif 000026
【００８８】
2008536876.tif 000027
【００８９】
2008536876.tif 000028
【００９０】
2008536876.tif 000029
【００９１】
2008536876.tif 000030
【００９２】
2008536876.tif 000031
【００９３】
2008536876.tif 000032
【００９４】
2008536876.tif 000033
【００９５】
2008536876.tif 000034
【００９６】
2008536876.tif 000035
【００９７】
2008536876.tif 000036
【００９８】
2008536876.tif 000037
【００９９】
2008536876.tif 000038
【０１００】
2008536876.tif 000039
【０１０１】
2008536876.tif 000040
【０１０２】
2008536876.tif 000041
【０１０３】
2008536876.tif 000042
【０１０４】
2008536876.tif 000043
【０１０５】
2008536876.tif 000044
【０１０６】
2008536876.tif 000045
【０１０７】
2008536876.tif 000046
【０１０８】
2008536876.tif 000047
【０１０９】
2008536876.tif 000048
【０１１０】
2008536876.tif 000049
【０１１１】
2008536876.tif 000050
【０１１２】
2008536876.tif 000051
【０１１３】
2008536876.tif 000052
【０１１４】
2008536876.tif 000053
【０１１５】
2008536876.tif 000054
【０１１６】
2008536876.tif 000055
【０１１７】
2008536876.tif 000056
【０１１８】
2008536876.tif 000057
【０１１９】
2008536876.tif 000058
【０１２０】
2008536876.tif 000059
【０１２１】
2008536876.tif 000060
【０１２２】
2008536876.tif 000061
【０１２３】
2008536876.tif 000062
【０１２４】
2008536876.tif 000063
【０１２５】
2008536876.tif 000064
【０１２６】
2008536876.tif 000065
【０１２７】
2008536876.tif 000066
【０１２８】
2008536876.tif 000067
【０１２９】
2008536876.tif 000068
【０１３０】
2008536876.tif 000069
【０１３１】
2008536876.tif 000070
【０１３２】
2008536876.tif 000071
【０１３３】
2008536876.tif 000072
【０１３４】
2008536876.tif 000073
【０１３５】
2008536876.tif 000074
【０１３６】
2008536876.tif 000075
【０１３７】
2008536876.tif 000076
【０１３８】
2008536876.tif 000077
【０１３９】
2008536876.tif 000078
【０１４０】
2008536876.tif 000079
【０１４１】
2008536876.tif 000080
【０１４２】
2008536876.tif 000081
【０１４３】
2008536876.tif 000082
【０１４４】
2008536876.tif 000083
【０１４５】
2008536876.tif 000084
【０１４６】
2008536876.tif 000085
【０１４７】
2008536876.tif 000086
【０１４８】
2008536876.tif 000087
【０１４９】
2008536876.tif 000088
【０１５０】
2008536876.tif 000089
【０１５１】
2008536876.tif 000090
【０１５２】
2008536876.tif 000091
【０１５３】
2008536876.tif 000092
【０１５４】
2008536876.tif 000093
【０１５５】
2008536876.tif 000094
【０１５６】
2008536876.tif 000095
【０１５７】
2008536876.tif 000096
【０１５８】
2008536876.tif 000097
【０１５９】
一部の実施形態では、実施例5に記載されているVEGF ELISAアッセイにおけるEC50が約2μM未満、より好ましくは約2μM〜約0.04μM（200nM〜40nM）、さらに好ましくは約0.04μM〜約0.008μM（40nM〜8nM）、さらに好ましくは約0.008μM未満（< 8nM）である化合物が好ましい化合物として挙げられている。特に好ましい化合物は、化合物番号：2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 17, 23, 25, 81, 102, 112, 140, 328, 329, 330, 331, 332, 355, 816, 817, 818, 823, 824, 825, 830, 831, 832, 837, 838, 841, 842, 843、およびそれらの位置異性体である。１つの実施形態では、本発明の好ましい化合物はラセミ混合物を形成しており、もう１つの実施形態では本発明の化合物は、鏡像体的に純粋な組成の(R)、(S)、(R,R)、(S,S)、(R,S)、(S,R)異性体である。より好ましくは、本発明の化合物は、鏡像体的に純粋な組成の(S)異性体である。
【０１６０】
上記化合物は、本発明の方法で使用することができる例を提供するためだけに掲載されている。本開示に基づいて、本明細書に記載された方法において有用であると考えられる他の化合物も本発明の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることは当業者なら認識すると思われる。
【０１６１】
B. 本発明化合物の調製
本発明の化合物は当技術分野で知られているいずれの方法でも製造することができる。例として、本発明の化合物は、以下の一般スキームにより調製することができる。より具体的には、式Iの化合物をつくるのにはスキームIを用いることができる。スキームIに関連してR2が-CH2-フラニル基である場合は、スキームIaを用いることができる。あるいは、R2が水素またはヒドロキシルである場合の不斉合成に対しては、スキームIbを用いてもよい。
【０１６２】
スキーム I
【化８】
2008536876.tif 000098
【０１６３】
スキーム Ia
【化９】
2008536876.tif 000099
【０１６４】
スキーム Ib
【化１０】
2008536876.tif 000100
【０１６５】
式I-hの化合物を調製するのには、スキームIIを用いることができる。
【０１６６】
スキーム II
【化１１】
2008536876.tif 000101
【０１６７】
式I-iの化合物を調製するのには、スキームIIIaまたはIIIbを用いることができる。
【０１６８】
スキーム IIIa
【化１２】
2008536876.tif 000102
【０１６９】
参照：Chem. Pharm. Bull. 1987, 4700。
【０１７０】
スキーム IIIb
【化１３】
2008536876.tif 000103
【０１７１】
参照：Magid Abou-Gharbia et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 1818。
【０１７２】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、当技術分野で知られている任意の方法により、鏡像体的に純粋な組成物に分割することができる。例として、本発明の化合物は、鏡像体混合物の直接結晶化によって、鏡像異性体のジアステレオマー塩形成によって、ジアステレオマーの形成と分離によって、あるいは酵素的分割によって分割することができる。
【０１７３】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、例えば、(S)異性体を得るためにはN-アセチル-L-フェニルアラニンを用いる、もしくは(R)異性体を得るためにはN-アセチル-D-フェニルアラニンを用いる、スキームIV図示されている方法と同じような方法での結晶化により分割することができる。
【０１７４】
スキーム IV
【化１４】
2008536876.tif 000104
【０１７５】
一部の実施形態では、以下の手順Iに記載されているように、好ましい式I化合物を調製するための例示的なスキームIの方法においては遊離アミンPictet-Spengler反応生成物/中間体の生成が行われる。
【０１７６】
手順I
【化１５】
2008536876.tif 000105
【０１７７】
１つの実施形態では、手順Iにおいて0.1N硫酸中5-置換トリプトアミン・HCl(I)懸濁物に所望アルデヒド(II)を加えることができる。得られた溶液は次に密閉反応容器中約110〜120℃で、反応が十分に完了するまで（例えば約15分間〜約20時間）撹拌することができる。反応が完了した後、反応混合物は室温まで冷却し、析出した塩は濾過することができる。濾過した残留物は次に、エーテル、EtOAc、またはDCMとDMFの混合物で洗浄し、乾燥させ、生成物(III)を酸塩として生じさせることができる。別の方法としては、酢酸中5-置換トリプトアミン・HCl(I)懸濁物に所望アルデヒド(II)を加え、反応が十分に完了するまで（例えば約15分間〜約20時間）還流させることができる。反応が完了した後、反応混合物を室温まで冷却し、得られた酸塩を濾過することができる。濾過した残留物は次に酢酸、次いでDCMで洗浄し、乾燥させ、生成物(III)を酸塩として生じさせることができる。その遊離アミン(III)は、EtOAcで抽出し、水酸化アンモニウム水溶液または1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄することによって得ることができる。
【０１７８】
この遊離アミン（またはその塩）はこの後、カルバメート類似体（式I-c、手順II）、N-アセチル類似体（式I-c、手順IIIaおよび手順IIIb）などのアミド類似体、尿素およびチオ尿素類似体（式I-eおよび式I-f、それぞれ手順IVおよび手順V）、スルホキシド類似体（式I-g、手順VI）、ピリミジン類似体（手順VII）などの式Iの他の好ましい化合物を生成させるのに用いることができる。
【０１７９】
より具体的には、手順IIにより遊離アミン(III)のカルバメート類似体（またはその塩）を合成することができる。
【０１８０】
手順II
【化１６】
2008536876.tif 000106
【０１８１】
手順IIに従って、ジクロロメタン(DCM)中遊離アミン(III)（またはその酸塩）にジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を加え、その後置換クロロホルメートをゆっくりと加えることができる。この反応混合物を室温で約1〜20時間攪拌することができる。溶媒をこの後蒸発させ、得られた粗生成物をHPLCかまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０１８２】
手順IIIaにより遊離アミン(III)のアミド類似体（またはその塩）を合成することができる。
【０１８３】
手順IIIa
【化１７】
2008536876.tif 000107
【０１８４】
手順IIIaに従って、DCMおよびDIEA中遊離アミン(III)（またはその酸塩）に15分予備撹拌したR2-酸とジイソプロピルカルボジイミド(DIC)の混合物を加えることができる。反応混合物は約1時間攪拌することができる。次に溶媒を蒸発させ、粗生成物をHPLCにより精製することができる。
【０１８５】
別の方法として、手順IIIbにより遊離アミン(III)のN-アセチル類似体（またはその塩）を合成することができる。
【０１８６】
手順IIIb
【化１８】
2008536876.tif 000108
【０１８７】
手順IIIbに従って、DCM中遊離アミン(III)（またはその酸塩）にピリジンを加え、その後に無水酢酸を加えることができる。得られた反応混合物を室温で約8〜20時間撹拌することができる。溶媒をこの後蒸発させることができ、得られた粗生成物はHPLCにより精製される。
【０１８８】
手順IVにより遊離アミン(III)の尿素類似体（またはその塩）を合成することができる。
【０１８９】
手順IV
【化１９】
2008536876.tif 000109
【０１９０】
手順IVに従って、DCM中遊離アミン(III)（またはその酸塩）にDIEAおよびR2-イソシアネートを加えることができる。得られた反応混合物は約1.5時間還流させることができる。溶媒をこの後蒸発させ、得られた粗生成物はHPLCにより精製することができる。
【０１９１】
手順Vにより遊離アミン(III)のチオ尿素類似体（またはその塩）を合成することができる。
【０１９２】
手順V
【化２０】
2008536876.tif 000110
【０１９３】
手順Vに従って、DCM中遊離アミン(III)（またはその酸塩）にDIEAおよびR2-イソチオシアネートを加えることができる。得られた反応混合物は約12時間還流させることができる。溶媒をこの後蒸発させ、得られた粗生成物はHPLCにより精製することができる。
【０１９４】
手順VIにより遊離アミン(III)のスルホニル類似体（またはその塩）を合成することができる。
【０１９５】
手順VI
【化２１】
2008536876.tif 000111
【０１９６】
手順VIに従って、DCM中遊離アミン(III)（またはその酸塩）にDIEAおよびR2-スルホニルクロリドを加えることができる。得られた反応混合物は室温で約12時間撹拌することができる。溶媒をこの後蒸発させ、得られた粗生成物はHPLCにより精製することができる。
【０１９７】
手順VIIにより遊離アミン(III)のピリミジン類似体（またはその塩）を合成することができる。
【０１９８】
手順VII
【化２２】
2008536876.tif 000112
【０１９９】
手順VIIに従って、DCM中遊離アミン(III)（またはその酸塩）にN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中トリエチエルアミンおよび2-ブロモピリミジンを加えることができる。得られた反応混合物は約120℃にて約12時間加熱することができる。溶媒をこの後蒸発させ、得られた粗生成物はHPLCにより精製することができる。
【０２００】
当業者なら認識するように、本発明の化合物を調製するうえではこれらの反応方法とならんで他の反応方法も有用であると思われる。上記スキームおよび手順に対しての様々な改変が当業者には目に見えてくると思われるし、また本発明は、この本発明化合物調製方法によって特定的に限定されるものでもない。
【０２０１】
C. 本発明の方法
本発明のもう１つの態様で、本明細書に記載された化合物を用いたVEGF産生の抑制方法、血管新生の抑制方法、および／または癌、糖尿病性網膜症、関節リューマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患および障害、肥満、または滲出性黄斑変性症の治療方法が提供される。
【０２０２】
１つの実施形態では、本発明は、VEGF発現抑制量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に投与することを含んでなるVEGF産生を抑制する方法に関するものである。
【０２０３】
もう１つの実施形態では、抗血管新生量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に投与することを含んでなる血管新生を抑制する方法が提供される。
【０２０４】
もう１つの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に投与することを含んでなる、癌、糖尿病性網膜症、関節リューマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患および障害、肥満、または滲出性黄斑変性症を治療する方法が提供される。
【０２０５】
さらなる実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に投与することによって治療することができる癌としては、固形腫瘍癌が挙げられる。本発明によって治療することができる固形腫瘍癌としては、固形腫瘍癌腫(carcinoma)および固形腫瘍肉腫(sarcoma)が挙げられる。固形腫瘍癌腫としては、限定するものではないが、小児固形腫瘍（例えばウィルムス腫瘍および神経芽細胞腫）および表皮癌腫（例えば悪性黒色腫）ならびに肺癌、頸癌、大腸癌および腎臓癌が挙げられる。固形腫瘍肉腫としては、限定するものではないが、線維肉腫が挙げられる。癌を治療する方法は、癌治療に有用な１種以上のさらなる作用薬を投与することをさらに含み得る。
【０２０６】
本発明のもう１つの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に単独でかまたは癌治療に有用な１種以上のさらなる作用薬と一緒に投与することを含む、前血管段階で腫瘍形成を遅延させることによる固形腫瘍癌の治療方法が提供される。
【０２０７】
本発明のもう１つの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に単独でかまたは癌治療に有用な１種以上のさらなる作用薬と一緒に投与することを含む、VEGF mRNA翻訳を抑制することによる固形腫瘍癌の治療方法が提供される。
【０２０８】
本発明のもう１つの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に単独でかまたは癌治療に有用な１種以上のさらなる作用薬と一緒に投与することを含む、腫瘍内VEGFレベルを低下させることによる固形腫瘍癌の治療方法が提供される。
【０２０９】
本発明のさらなる実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に単独でかまたは癌治療に有用な１種以上のさらなる作用薬と一緒に投与することを含む、血管周囲に隔離されたVEGFまたは腫瘍内VEGFを低下させることによる固形腫瘍癌の治療方法が提供される。この点に関して、血管周囲に隔離されたVEGFの低下とは、本発明化合物で処理した腫瘍中の血管周囲VEGFと本発明化合物で処理しなかった腫瘍中の血管周囲VEGFとのin situ比較である。好ましい態様では、血管周囲に隔離されたVEGFの低下は、VEGFに対する抗体で処理した腫瘍中の血管周囲VEGFレベルと比較される。
【０２１０】
理論によって限定されることを意図するものではないが、本発明の方法は、VEGF活性をモジュレートする機序と組み合わさることによって作用すると考えられる。本発明のこの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に投与することを含む、VEGF mRNA翻訳を抑制する方法が提供される。好ましい態様では、VEGF mRNA翻訳は、無処理腫瘍または細胞と比較して10%、25%、50%、75%、80%、または90%よりも多く抑制される。
【０２１１】
本発明のもう１つの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に単独でかまたは癌治療に有用な１種以上のさらなる作用薬と一緒に投与することを含む、前血管段階で腫瘍形成を遅延させる方法が提供される。腫瘍形成の前血管段階は臨床的には「上皮内癌」と呼ばれており、この段階の腫瘍は、腫瘍にはそれ自体の血管構造基盤がまだないことから、酸素および栄養分拡散については周辺血管に依存していることが特徴である。それゆえ、前血管段階で腫瘍形成を遅延させることで、腫瘍中の血管構造基盤の発達を停止または遅延させることになる。本発明のこの実施形態では、腫瘍形成が前血管段階で遅延されたかどうかは、どの程度まで腫瘍が血管構造基盤を発達させたかを明らかにすることによって決定される。好ましい態様では、処置腫瘍増殖は、無処置腫瘍に比較して90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%または10%だけ停止または遅延される。
【０２１２】
本発明のさらなる実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に投与することを含む、血管周囲に隔離されたVEGFつまり腫瘍内VEGFを低下させる方法が提供される。
【０２１３】
本発明のさらなる実施形態では、VEGFの腫瘍および／または血漿内レベルを測定することによる癌診断方法が提供される。VEGFの腫瘍内レベルは生検組織により測定することができ、血漿内VEGFレベルは血液を採取することで測定することができる。ヒトにおいては、様々な腫瘍が様々なレベルのVEGFを分泌する。腫瘍または血漿中VEGF量は、標準ELISA手順により測定することができる。例えば、Verheul, H.M.W. et al. (2000) Platelet and coagulation activation with vascular endothelial growth factor generation in soft tissue sarcomas. Clin. Cancer Res. 6:166を見られたい。血漿中に大量のVEGFを分泌しない腫瘍に対しては、腫瘍内VEGF濃度を決定することでその腫瘍の進行を診断することができる。血漿中に大量のVEGFを分泌する腫瘍に対しては、血漿内VEGF濃度を決定することでその腫瘍の進行を診断することができる。多くの知られている癌治療の後では、VEGFレベルは影響を受けておらず、したがって血漿内または腫瘍内VEGFレベルはその治療の有効性（すなわちその癌の進行）を予測することはない。本発明化合物は血漿内と腫瘍内の両方のVEGFレベルに影響することができるので、本発明の方法が癌治療に用いられる場合はVEGFレベルの測定は癌の進行（すなわち、その治療の有効性）をモニターおよび／または予測する確かな方法となる。
【０２１４】
本発明のもう１つの実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に投与することを含む、腫瘍または血漿内VEGFレベルを低下させる方法が提供される。この実施形態では、本発明化合物で処置されていない腫瘍中のVEGFレベルを測定することができ、そのVEGFレベルを本発明化合物で処置された腫瘍中で測定されたVEGFレベルと比較することができ、これによって本発明化合物による腫瘍処置によってVEGFレベルが低下することが示される。
【０２１５】
本発明のもう１つの実施形態では、(a) 血漿内VEGFレベル、腫瘍内VEGFレベル、またはその両方を測定すること、および(b) 治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に投与することを含む、固形腫瘍癌の治療方法が提供される。実施形態では、本発明化合物による治療が採用されるべきか否かを決定するためにVEGF濃度が測定される。この点に関しては、VEGFレベルが上昇する場合、本発明化合物による治療は好ましいものであり、またより効果的である。
【０２１６】
本発明のさらなる実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物をそれを必要とする被験者に１種以上のさらなる癌作用薬と一緒に投与することを含む、固形腫瘍癌の治療方法が提供される。
【０２１７】
本発明の方法は治療有効量の少なくとも１種の本発明化合物を投与することを含んでなり、好ましい実施形態ではその化合物は(S)異性体である。
【０２１８】
本発明の方法によれば、本化合物(複数も)は被験者には当技術分野で知られているいずれの薬物送達経路によっても投与することができる。具体的な投与経路の例としては、経口、経眼球、経直腸、経頬、局所的、経鼻、経眼、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび輸液）、大脳内、経皮、および経肺が挙げられる。
【０２１９】
本明細書で使用される用語「VEGF抑制量」、「抗血管新生量」、および「治療有効量」とは、明らかにされた疾病または病態を治療、改善、または予防する、もしくは検出可能な治療または抑制効果を呈する薬剤の量を言う。薬効は、例えば後の実施例で開示されるアッセイによって検出することができる。被験者にとっての正確な有効量は：被験者の体重、身長、および健康状態；病態の内容と程度；および投与に選択される治療剤または治療剤の組み合わせに；によって決まるものである。与えられた状況に対する治療有効量は、当業者の範囲内である恒例検査および臨床医の判断によって決定することができる。
【０２２０】
治療有効量は、いずれの化合物に対しても、最初は、（例えば新生物形成細胞の）細胞培養アッセイかまたは動物モデル（通常は、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ）で推定することができる。動物モデルは、投与の適切濃度範囲および経路を決定するのにも用いることができる。そのような情報は、この後、ヒトでの投与についての有用な投薬量および経路を決定するのに用いることができる。治療／予防の有効性および毒性は、細胞培養または実験動物での標準薬学手順［例えばED50（投薬量が母集団の50％で治療有効）およびLD50（投薬量が母集団の50％で致死）］によって決定することができる。治療効果と毒性効果間の投薬量比は治療指標であり、それは比ED50／LD50として表すことができる。大きい治療指標を呈する医薬組成物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータを使って、ヒトへの使用のための投薬量範囲を処方することができる。そのような組成物中に含まれる投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くなしにED50を含む循環濃度の範囲内とする。投薬量は、この範囲内で、採用される剤形、患者の感受性、および投与の経路に応じて変わり得る。
【０２２１】
より具体的には、本発明化合物(複数も)について観察された濃度-生物学的効果の関係は、およそ0.1μg/mL〜およそ100μg/mL、好ましくはおよそ5μg/mL〜およそ50μg/mL、より好ましくはおよそ5μg/mL〜およそ10μg/mLの範囲の初期標的血漿内濃度を示した。そのような血漿内濃度を達成するためには、本発明の化合物は、投与の経路にも依るが、0.1μgから100,000mgまで変化する投薬量で投与することができる。好ましい投薬量および送達方法についての手引きは文献に提供されており、一般的には当技術分野における実践者には入手可能である。一般的には用量は、約40〜約100kgの体重の患者（この体重範囲より上または下の患者、特に40kgより下の子供に対しては、用量は調整され得る）に対して１回式、分割式、または連続式の用量で約1mg／日〜約10g／日、または約0.1g〜約3g／日、または約0.3g〜約3g／日、または約0.5g〜約2g／日の範囲にあると思われる。
【０２２２】
的確な用量は、治療を必要とする被験者に関係する要素を考慮して、担当医によって決定されるものである。十分なレベルの活性作用薬(複数も)を生じるように、つまり所望効果を維持するように投薬量および投与は調整される。考慮され得る要素としては、疾病状態の重篤度、被験者の一般的健康状態、被験者の年齢、体重および性別、食事、投与の時間と頻度、薬剤組み合わせ(複数も)、作用感受性、治療に対する耐性／反応が挙げられる。長期作用性医薬組成物は、その特定の処方剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、3〜4日毎、毎週、あるいは２週間毎に一回投与することができる。
【０２２３】
D. 本発明化合物の代謝産物
本発明の範囲内には本明細書に記載された化合物のin vivo代謝生成物も入る。そのような生成物は、投与された化合物の、主に酵素的プロセスによる例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明には、本発明化合物と哺乳動物組織または哺乳動物とを、その代謝生成物が生じるのに十分な時間接触させておくことを含んでなる方法によって生成された化合物も含まれる。そのような生成物は、典型的には、放射線標識した（例えばC14またはH3）本発明化合物を調製し、それを検出可能用量（例えば約0.5mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトのような哺乳動物に投与し、十分な時間代謝を起こさせ（典型的には約30秒〜30時間）、尿、血液または他の生体サンプルからその変換生成物を単離することによって明らかにされる。これらの生成物は、標識されているので、容易に単離される（他のものは、代謝産物中で残存するエピトープに結合することができる抗体を用いることによって単離される）。代謝産物の構造は、慣用方法で（例えばMS分析またはNMR分析により）決定される。代謝産物の分析は、一般的には、当業者には周知の慣用薬物代謝実験と同じ方法で行うことができる。変換生成物は、それらがin vivoで他に見いだされない限り、たとえそれらがそれら自体の生物学的活性をもっていなくても、本発明化合物の治療的投薬についての診断アッセイで有用である。
【０２２４】
E. 本発明の医薬組成物
本発明の化合物をニート(そのまま)で投与することは可能であるが、化合物を医薬組成物として処方するのが好ましいと思われる。そういう次第で、本発明のもう１つの態様で、本発明の方法で有用な医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、その特定の投与方式および剤形に応じて、担体、溶媒、安定化剤、アジュバント、希釈剤他のような医薬的に許容される賦形剤と一緒に製剤化することができる。医薬組成物は、一般的には、その製剤および投与経路にも依るが、生理的適合pH（pH約3〜pH約11、好ましくはpH約3〜pH約7の範囲にあってよい）を達成するように製剤化されるべきである。別の実施形態では、pHをpH約5.0〜pH約8.0の範囲に調整するのが好ましくあり得る。
【０２２５】
より具体的には、本発明の医薬組成物は、１種以上の医薬的に許容される賦形剤と一緒に治療または予防有効量の少なくとも１種の本発明化合物を含む。本発明の医薬組成物は、任意付加的に、本発明化合物の組み合わせを含み得るし、または癌、糖尿病性網膜症、または滲出性黄斑変性症の治療に有用な第２の活性成分を含み得る。
【０２２６】
本発明の製剤（例えば非経口投与用または経口投与用の）は、最も典型的には、固体、液体溶液、エマルジョンまたは懸濁液であり、経肺投与用の吸入用製剤は、一般的には液体または粉末であり、粉末製剤の方が一般的には好ましい。本発明の好ましい医薬組成物では、投与の前に生理学的適合溶媒で再構成される凍結乾燥固体として製剤化することもできる。別形態の本発明医薬組成物では、シロップ、クリーム、軟膏、タブレットなどとして製剤化することもできる。
【０２２７】
用語「医薬的に許容される賦形剤」とは、本発明化合物のような薬剤を投与するのに用いられる賦形剤を言う。この用語は、投与しても過度の毒性を生じない任意の医薬賦形剤を指す。医薬的に許容される賦形剤は、一部、投与されているその特定の組成物によって、とならんでその組成物を投与するのに用いられるその特定の方法とによって決定される。したがって、本発明の医薬組成物には、各種の好適な製剤が在る（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciencesを見られたい）。
【０２２８】
適切な賦形剤は、タンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマー、不活性ウィルス粒子のような大きな、ゆっくりと代謝されるマクロモレキュールを含む担体分子であり得る。他の賦形剤の例としては、アスコルビン酸のような酸化防止剤；EDTAのようなキレート剤；デキストリンのような炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸；油、水、食塩水、グリセロールおよびエタノールのような液体；湿潤または乳化剤；pH緩衝物質；などが挙げられる。医薬的許容賦形剤の定義の中にはリポソームも含まれる。
【０２２９】
本発明の医薬組成物は、意図される投与方法に適したいずれの形態にも製剤化することができる。例えば経口用途が意図されている場合は、タブレット、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、非水性溶液、分散性粉末または顆粒（微粉砕粒子やナノ粒子も含めて）、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップまたはエリキシルを調製することができる。経口用途に意図されている組成物は、医薬組成物を製造するのに当技術分野で知られているいずれの方法によっても調製することができ、またそのような組成物は、口に合う調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの１種以上の添加剤を含んでいてもよい。
【０２３０】
タブレットと一緒に用いるのに特に適した医薬的許容賦形剤としては、例えば：セルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムのような不活性希釈剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑剤；が挙げられる。タブレットは、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させそれによってより長期間の持続作用を得るためにコーティングされていなくてもよいしまたはミクロカプセル化などの公知の手法によってコーティングされていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートやグリセリルジステアレートのような時間遅延材を単独でかまたはワックスと一緒に用いることができる。
【０２３１】
経口用途用の製剤は、活性成分が、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈剤と一緒に混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油のような非水性または油性媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０２３２】
もう１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、懸濁物を製造するのに適した適切な少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤との混合で本発明化合物を含む懸濁物として製剤化することができる。もう１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、適当な賦形剤を加えることによって懸濁物を調製するのに適している分散性の粉末および顆粒として製剤化することもできる。
【０２３３】
懸濁物と共に使用するのに適した賦形剤としては：ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカント、ガムアカシアのような懸濁化剤、天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）のような分散剤または湿潤剤；およびカルボマー、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤；が挙げられる。懸濁物には：酢酸、p-ヒドロキシ-安息香酸メチルおよび／またはn-プロピルのような１種または複数種の防腐剤；１種または複数種の着色剤；１種または複数種の香味剤；ショ糖やサッカリンのような１種または複数種の甘味剤；が入っていてもよい。
【０２３４】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態にあってもよい。その油相は、オリーブ油や落花生油のような植物油、液体パラフィンのような鉱油、あるいはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては：ガムアカシアやガムトラガカントのような天然産ガム；大豆レシチンのような天然産ホスファチド、ソルビタンモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル；ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのようなこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；が挙げられる。エマルジョンには、甘味剤および香味剤が入っていてもよい。シロップおよびエリキシルは、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖のような甘味剤と一緒に製剤化することができる。そのような製剤には、粘滑剤、防腐剤、香味剤または着色剤が入っていてもよい。
【０２３５】
加えて、本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水性エマルジョンまたは油性懸濁液のような滅菌注射用調製物の形態にあってもよい。このエマルジョンまたは懸濁液は、上記に記載した適切な分散剤つまり湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用調製物は、1,2-プロパン-ジオールのような非毒性の非経口的許容希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。滅菌注射用調製物は、凍結乾燥粉末として調製することもできる。採用してもよい許容ビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として採用することもできる。この目的のためには合成モノジグリセリドまたはジグリセリドのようないずれの無刺激不揮発性油でも採用することができる。加えて、注射用のものの調製にはオレイン酸のような脂肪酸も同様に用いることができる。
【０２３６】
一般的には、本発明の方法で有用な本発明化合物は本質的に水に不溶であり、ほとんどの医薬的許容プロトン性溶媒にも植物油にも僅かしか溶けない。しかしながら、この化合物は、一般的には、中鎖脂肪酸（例えばカプリル酸およびカプリン酸）やトリグリセリドに可溶であり、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステルに高い溶解性を有する。本発明では、化合物を送達により適したものにする（例えば、溶解度、生物活性、口当たりを良くすることや、副作用を減らすこと等）化学的または生化学的部分構造を置換または付加することによって（例えばエステル化、グリコシル化、PEG化等をすることによって）改変された化合物も考えられる。
【０２３７】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、低溶解度化合物に適した脂質ベースの製剤で経口投与用に製剤化することができる。脂質ベースの製剤は、一般的には、そのような化合物の経口バイオアベイラビリティを高めることができる。そういう次第で、本発明の好ましい医薬組成物は、治療的または予防的有効量の本発明化合物を、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば、カプリル脂肪酸、カプリン脂肪酸のような可食脂肪酸のプロピレングリコールエステル）からなる群から選択される少なくとも１種の医薬的許容賦形剤、およびポリオキシル40水素化ひまし油のような医薬的許容界面活性剤と一緒に含む。
【０２３８】
別の好ましい実施形態では、シクロデキストリンを水性溶解度向上剤として加えることができる。好ましいシクロデキストリンとしては、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、およびγ-シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解度向上剤は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HPBC）であり、これは、いずれの上記した組成物に加えても、本発明化合物の水性溶解度特性をさらに改善することができる。１つの実施形態では、この組成物は、0.1％〜20％のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、より好ましくは1％〜15％のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、より好ましくは2.5％〜10％のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む。用いる溶解度向上剤の量は、組成物中の本発明化合物の量によって決まるものである。
【０２３９】
F. 組み合わせ療法
癌治療に有用な1種または複数種の他の活性成分または作用薬と任意の本発明化合物を組み合わせて、治療を必要とする患者に同時的または順次的に投与されることが意図されている単体の剤形中または別々の剤形中に化合物を入れておくこともできる。順次的に投与される場合は、この組み合わせは２回以上の投与で投与され得る。別の実施形態では、１種または複数種の本発明化合物と１種または複数種のさらなる活性成分を異なる経路で投与することができる。
【０２４０】
当業者なら、本発明化合物のVEG抑制活性および／または抗血管新生活性を増大させるまたは相乗作用的向上させるように作用し得る様々な活性成分を本発明化合物との組み合わせで投与することができることは認識すると思われる。
【０２４１】
より具体的には、癌の治療が伴う方法のために、当技術分野で癌治療に有用であると知られている作用薬を記載しておく。そのような作用薬としては、限定するものではないが、放射線療法、DNA損傷を引き起こす作用薬、増殖因子の濃度または影響を低下させる作用薬、血管新生を抑制する作用薬、パクリタキセル、フルオロウラシル、CPT-11、チロシンキナーゼ阻害薬、COX-2阻害薬、サリドマイド、ゲムシタビン、スクアラミン、エンドスタチン、アンギオスタチン、AE-941、レナリドミド、メジ-522(medi-522)、2-メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、コムブレタスタチンA4ホスフェート、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、シレンギチド、IMC-1121B、バタラニブ、LY317615、VEGFトラップ、ZD6474、ハロフギノン、ヒドロブロミド、セレコキシブ、インターフェロンα、インターロイキン-12、およびベバシズマブのようなVEGFまたはVEGF受容体に結合することができる抗体が挙げられる。VEGF受容体としては、VEGF受容体1、VEGF受容体2、およびVEGF受容体3が挙げられる。もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、VEGF受容体の活性をブロックする作用薬との組み合わせで使用される。もう１つの実施形態では、本発明の化合物は、VEGFシグナル伝達経路をブロックすることができる作用薬との組み合わせで使用することができる。VEGFシグナル伝達をブロックすることができる因子だけでの治療はVEGF濃度の増加を引き起こし得る。そのようなケースでは、本発明化合物を治療プロトコルに入れておくと、その後のVEGFレベル増加を防ぐことができる。抗体との組み合わせでの本発明化合物の使用も同様に極めて好ましい。抗体は比較的に大きくまた堅固な障壁を超えることもないので、分泌されたVEGFを血管周囲空間のような部分にそのまま残らせる。VEGF発現の転写後調節は、抗体に対して物理的障壁を有している血管周囲空間、細胞外マトリックス、または他の空間や血管の中に等しいだけのVEGFを腫瘍が保持することを防ぐことができる。
【０２４２】
本発明の方法によれば、活性成分の組み合わせは：(1) 組み合わせ製剤で共製剤化して、同時投与または送達するか；(2) 別々の製剤として交互または平行送達するか；または(3) 当技術分野で知られている任意の他の組み合わせ療法レジメンによって送達することができる。交互療法で送達する場合は、本発明の方法は、活性成分を、例えば別々の溶液、エマルジョン、懸濁液、タブレット、ピル、またはカプセルで、あるいは別々のシリンジ中の異なる注射液により、順次的に投与または送達することを含み得る。一般的には、交互療法の際には、各活性成分の有効投薬量が順次的すなわち逐次的に投与されるが、同時療法では、２種以上の活性成分の有効投薬量が一緒に投与される。様々な中間的な組み合わせ療法の順序も用いることができる。
【実施例】
【０２４３】
本発明の理解を助けるために、以下の実施例が含まれる。本発明に関する実験は、もちろん、発明を特に限定するものと解釈すべきではなく、当業者の範囲内にある現在知られているかまたは後に展開されるそのような本発明の変更は、本明細書および特許請求の範囲に記載された本発明の範囲内にあると考えられる。
【０２４４】
本発明を以下の非限定的実施例によりさらに詳細に説明する。これらは、本発明をより完全に説明するために提供されており、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。この実施例は、いくつかの本発明化合物の調製、およびこれらの化合物のin vitroおよび／またはin vivoでの試験を説明するものである。当業者なら、これらの実施例に記載されている手法が、本発明を実施するうえにおいてうまく機能すると本発明者によって記載されている手法を代表するものであり且つそういう次第で本発明の実施についての好ましい形態を形成するものであることことは理解すると思われる。しかしながら、当業者なら、本開示に照らし合わせて、開示されている具体的な方法において多くの変形態をつくることができ、本発明の思想および範囲から逸脱することなく類似または同様の結果をなお得ることができることを理解すべきであることは理解されるべきである。
【０２４５】
実施例 1：本発明化合物の調製
上記セクションBに記載したスキームおよび手順により本発明のいくつかの化合物は以下のようにして調製することができる。後の表５にある化合物のようなその他の好ましい化合物も同様にして調製することができる。
【０２４６】
実施例 1A：式Iの化合物、スキームI
手順Iに従って調製した遊離アミン生成物／中間体（またはその塩）を用いてスキームIによりいくつかの式Iの化合物は調製することができる。例として、手順Iによりいくつかの遊離アミン(III)（またはその塩）が調製される。表４は、いくつかの遊離アミン(III)もしくはその塩（中間体1〜11）を示すものである。
【０２４７】
表４
【表７】
2008536876.tif 000113
【化２３】
2008536876.tif 000114
【０２４８】
中間体-1：
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl（5.8g、25ミリモル）、p-アニスアルデヒド（6.13mL、50ミリモル）および0.1N硫酸（60mL）で標題化合物を酸塩（6.1g、59％）として得ることで調製される。ES-MS:313(M+H)+。別の方法としては、この中間体は、手順IBにより5-クロロトリプトアミン・HCl（20g、86.5ミリモル）、p-アニスアルデヒド（15.9mL、130ミリモル）および酢酸（250mL）で標題化合物を酸塩（25.8g、79％）として得ることで調製される。ES-MS:313(M+H)+。
【０２４９】
中間体-2：
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl（116mg、0.5ミリモル）、2,3-ジフルオロベンズアルデヒド（109μL、1ミリモル）および0.1N硫酸（2mL）で標題化合物を酸塩（158mg、75％）として得ることで調製される。ES-MS:319(M+H)+。
【０２５０】
中間体-3：
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl（462mg、2ミリモル）、4-クロロベンズアルデヒド（562mg、4ミリモル）および0.1N硫酸（8mL）で標題化合物を酸塩（825mg、99％）として得ることで調製される。ES-MS:317(M+H)+。
【０２５１】
中間体-4：
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl（462mg、2ミリモル）、4-シアノベンズアルデヒド（525mg、4ミリモル）および0.1N硫酸（8mL）で標題化合物を酸塩（810mg、100％）として得ることで調製される。ES-MS:308(M+H)+。
【０２５２】
中間体-5：
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl（374mg、1.5ミリモル）、4-フルオロベンズアルデヒド（322μL、3ミリモル）および0.1N硫酸（4mL）で標題化合物を酸塩（250mg、42％）として得ることで調製される。ES-MS:301(M+H)+。
【０２５３】
中間体-6：
この中間体は、手順Iにより5-クロロトリプトアミン・HCl（1.15g、5ミリモル）、4-イソプロピルベンズアルデヒド（1.516mL、10ミリモル）および0.1N硫酸（12mL）で標題化合物を酸塩（628mg、30％）として得ることで調製される。ES-MS:325(M+H)+。
【０２５４】
中間体-7：
この中間体は、手順Iにより5-ブロモトリプトアミン・HCl（551mg、2ミリモル）、4-クロロベンズアルデヒド（562mg、4ミリモル）および0.1N硫酸（8mL）で標題化合物を酸塩（330mg、36％）として得ることで調製される。ES-MS:363(M+H)+。
【０２５５】
中間体-8：
この中間体は、手順Iにより5-ブロモトリプトアミン・HCl（551mg、2ミリモル）、p-トルアルデヒド（471μL、4ミリモル）および0.1N硫酸（8mL）で標題化合物を硫酸水素塩（257mg、29％）として得ることで調製される。ES-MS:341(M+H)+。別の方法としては、この中間体は、手順IBにより5-ブロモトリプトアミン・HCl（10g、36.3ミリモル）、p-トルアルデヒド（6.41mL、54.5ミリモル）および酢酸（120mL）で標題化合物を酢酸塩（14.5g、100％）として得ることで調製される。ES-MS:341(M+H)+。
【０２５６】
中間体-9（化合物112）：
この生成物／中間体は、手順Iにより5-ブロモトリプトアミン・HCl（551mg、2ミリモル）、4-イソプロピルベンズアルデヒド（606μL、4ミリモル）および0.1N硫酸（8mL）で標題化合物を硫酸水素塩（329mg、35％）として得ることで調製される。ES-MS:369(M+H)+。別の方法としては、この中間体は、手順IBにより5-ブロモトリプトアミン・HCl（10g、36.3ミリモル）、4-イソプロピルベンズアルデヒド（8.24mL、54.5ミリモル）および酢酸（120mL）で標題化合物を酢酸塩（13g、77％）として得ることで調製される。ES-MS:369(M+H)+。
【０２５７】
中間体-10：
この中間体は、手順Iにより5-ブロモトリプトアミン・HCl（551mg、2ミリモル）、3-クロロベンズアルデヒド（453μL、4ミリモル）および0.1N硫酸（8mL）で標題化合物を酸塩（662mg、72％）として得ることで調製される。ES-MS:361(M+H)+。
【０２５８】
中間体-11：
この中間体は、手順Iにより5-ブロモトリプトアミン・HCl（551mg、2ミリモル）、p-アニスアルデヒド（491μL、4ミリモル）および0.1N硫酸（8mL）で標題化合物を酸塩（611mg、67％）として得ることで調製される。ES-MS:357(M+H)+。
【０２５９】
中間体-12：
反応中間体4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒドは、4-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.2g、10.0ミリモル）、4-(2-クロロエチル)-モルホリン塩酸塩（2.0g、11.0ミリモル）、炭酸カリウム（4.1g、30.0ミリモル）、およびヨウ化カリウム（170mg、1ミリモル）を100mlのアセトン中で合わせ、撹拌しながら還流に加熱することで調製される。4-ヒドロキシベンズアルデヒドが全て消費された後（LC/MSにより48時間）、その固形物を濾過して、その溶媒を真空中で除去する。収量は4.1gである。
【０２６０】
この後中間体12は、手順IBに従って調製される。つまり、5-クロロトリプトアミン塩酸塩（231mg、1.0ミリモル）と4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアルデヒド（565mg、〜1.2ミリモル）が3mLの氷酢酸中で合わせられる。この懸濁液を、常時冷却しながらCEM Explorerマイクロウェーブシステムを用いた最大電力300Wで約120℃に10分間加熱する。これの冷めた反応混合物にアセトニトリル（2mL）を加え、その固形物を濾過し、1mLのアセトニトリルで洗うことで、中間体12（6-クロロ-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン）の酢酸塩（179mg、34％）がつくられる。
【０２６１】
本発明の化合物はこの後中間体1〜12を用いて手順II〜手順VIIにより以下のようにして調製される。
【０２６２】
化合物2:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（70mL）中の中間体-1（3g、9.6ミリモル）、クロロギ酸エチル（1.37mL、14.4ミリモル）およびDIEA（2.5mL、14.4ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（1.56g、42％）として得ることで調製される。ES-MS:385(M+H)+。
【０２６３】
化合物4:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-7（72mg、0.2ミリモル）、クロロギ酸エチル（29μL、0.3ミリモル）およびDIEA（52μL、0.3ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（37mg、43％）として得ることで調製される。ES-MS:435(M+H)+。
【０２６４】
化合物5:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-2（50mg、0.16ミリモル）、クロロギ酸エチル（23μL、0.24ミリモル）およびDIEA（42μL、0.24ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（25mg、41％）として得ることで調製される。ES-MS:391(M+H)+。
【０２６５】
化合物-7:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-9（74mg、0.2ミリモル）、クロロギ酸エチル（29μL、0.3ミリモル）およびDIEA（52μL、0.3ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（34mg、38％）として得ることで調製される。ES-MS:441(M+H)+。
【０２６６】
化合物-8:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-8（72mg、0.2ミリモル）、クロロギ酸エチル（29μL、0.3ミリモル）およびDIEA（52μL、0.3ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（39mg、47％）として得ることで調製される。ES-MS:413(M+H)+。
【０２６７】
化合物-10:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（300mL）中の中間体-1酢酸塩（10.5g、28.2ミリモル）、クロロギ酸4-クロロフェニル（4.74mL、33.8ミリモル）およびDIEA（9.8mL、56.4ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（10.2g、78％）として得ることで調製される。ES-MS:467(M+H)+。
【０２６８】
化合物-11:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-3（63mg、0.2ミリモル）、クロロギ酸エチル（29μL、0.3ミリモル）およびDIEA（52μL、0.3ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（31mg、40％）として得ることで調製される。ES-MS:389(M+H)+。
【０２６９】
化合物-12:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-4（31mg、0.1ミリモル）、クロロギ酸2-クロロエチル（16μL、0.15ミリモル）およびDIEA（26μL、0.15ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（22mg、53％）として得ることで調製される。ES-MS:414(M+H)+。
【０２７０】
化合物-17:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-1（47mg、0.15ミリモル）、クロロギ酸4-メチルフェニル（33μL、0.23ミリモル）およびDIEA（39μL、0.23ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（34mg、51％）として得ることで調製される。ES-MS:447(M+H)+。
【０２７１】
化合物-23:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-5（30mg、0.1ミリモル）、クロロギ酸エチル（14μL、0.15ミリモル）およびDIEA（26μL、0.15ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（21mg、56％）として得ることで調製される。ES-MS:373(M+H)+。
【０２７２】
化合物-25:
この生成物は、手順VIIによりDMF（2mL）中の中間体-9（74mg、0.2ミリモル）、2-ブロモピリミジン（48mg、0.3ミリモル）およびトリエチルアミン（42μL、0.3ミリモル）を用いて標題化合物（42mg、47％）を得ることで調製される。ES-MS:447(M+H)+。
【０２７３】
化合物-102:
この生成物は、手順IIIbによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-9（74mg、0.2ミリモル）、無水酢酸（47μL、0.5ミリモル）およびピリジン（41μL、0.5ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（31mg、38％）として得ることで調製される。ES-MS:411(M+H)+。
【０２７４】
化合物-140:
この生成物は、手順IVによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-10（72mg、0.2ミリモル）、イソシアン酸シクロヘキシル（26μL、0.2ミリモル）およびDIEA（37μL、0.21ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（51mg、53％）として得ることで調製される。ES-MS:486(M+H)+。
【０２７５】
化合物-166:
この生成物は、手順IIIaによりその遊離アミン中間体（141mg、0.5ミリモル）、Boc-L-アラニン（105mg、0.6ミリモル）、DIC（94μL、0.6ミリモル）、DIEA（105μL、0.6ミリモル）およびジクロロメタン（4mL）を用いて標題化合物（105mg、46％）を得ることで調製される。ES-MS:420(M+H)+。
【０２７６】
化合物-225:
この生成物は、手順VIによりその遊離アミン中間体（78mg、0.2ミリモル）、メチルスルホニルクロリド（16μL、0.2ミリモル）、DIEA（37μL、0.21ミリモル）およびジクロロメタン（2mL）を用いて標題化合物（32mg、34％）を得ることで調製される。ES-MS:461(M+H)+。
【０２７７】
化合物-242:
この生成物は、手順Vによりその遊離アミン中間体（59mg、0.2ミリモル）、イソチオシアン酸シクロヘキシル（29μL、0.2ミリモル）、DIEA（35μL、0.2ミリモル）およびジクロロメタン（4mL）を用いて標題化合物（52mg、60％）を得ることで調製される。ES-MS:438(M+H)+。
【０２７８】
化合物-279:
この生成物は、手順Iにより中間体-12（6-クロロ-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン）を生じさせることで調製される。中間体-12はこの後手順IIにより化合物279（6-クロロ-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-カルボン酸エチルエステル）をつくるのに用いられる。
【０２７９】
手順IIに従って、中間体-12（82mg、0.20ミリモル）、クロロギ酸エチル（24mg、21μL、0.22ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（175μL、1.00ミリモル）は塩化メチレン（2ｍL）に溶解され、室温で15分間撹拌されて、化合物279を生成する。その溶媒が、窒素気流下で除去される。この粗製混合物は、0.2％トリフルオロ酢酸(TFA)で緩衝されたアセトニトリル/水勾配を用いるC-18カラムでの分取逆相HPLCにより精製される。化合物279のTFA塩（3.7mg、3％）が黄色の固形物として単離される。同じ手順は、手順IIによる他のカルバメート生成反応にも適用することができる。
【０２８０】
化合物-320:
この生成物／中間体は、手順Iにより5-ベンジルオキシトリプトアミン・HCl（100mg、0.33ミリモル）、ピリジン-3-カルボキシアルデヒド（62μL、0.66ミリモル）および0.1N硫酸（2mL）で標題化合物を硫酸二水素塩（64mg、55％）として得ることで調製される。ES-MS:356(M+H)+。
【０２８１】
化合物-329:
この生成物は、手順VIIによりDMF（2mL）中の中間体-11（71mg、0.2ミリモル）、2-ブロモピリミジン（48mg、0.3ミリモル）およびトリエチルアミン（42μL、0.3ミリモル）を用いて標題化合物（41mg、49％）を得ることで調製される。ES-MS:434(M+H)+。
【０２８２】
化合物330:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-6（65mg、0.2ミリモル）、クロロギ酸2-フルオロエチル（38μL、0.3ミリモル）およびDIEA（70μL、0.4ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（34mg、41％）として得ることで調製される。ES-MS:415(M+H)+。
【０２８３】
化合物332:
この生成物は、手順IIによりジクロロメタン（2mL）中の中間体-7（36mg、0.1ミリモル）、クロロギ酸4-メトキシフェニル（22μL、0.15ミリモル）およびDIEA（26μL、0.15ミリモル）を用いて標題化合物を白色の粉末（41mg、81％）として得ることで調製される。ES-MS:511(M+H)+。
【０２８４】
実施例 1B：いくつかの出発物質、スキームIa
R2が-CH2-フラニル基である場合でスキームI（上記）に関連して出発物質をつくろうとする場合、スキームIaは、以下のように用いることができる。
【化２４】
2008536876.tif 000115
【０２８５】
2-フルアルデヒド（0.05mL、1.1当量）を5-クロロトリプトアミン（114mg、0.586ミリモル）のMeOH 2mL溶液に加える。この反応混合物を室温で約1時間撹拌する。NaBH4（110mg、5当量）をゆっくりと加える。この反応混合物を室温で約30分間撹拌する。MeOHを蒸発させ、その残留物を水と塩化メチレンに分配させる。これの有機層を分離し、K2CO3で乾燥させる。集めた有機層を濃縮して、134.9mgの粘稠な油状物（84％）を得る。
【０２８６】
実施例 1C：式Iの化合物、スキームIb
別の方法として、スキームIbによりいくつかの式Iの化合物は以下のようにして調製することができる。
【化２５】
2008536876.tif 000116
【０２８７】
60mLのCH3NO2中反応物質A（8.05g、35.9ミリモル）およびCH3COONH4（4.15g、1.5当量）の懸濁液をオイルバス中で約110℃にて還流させる。約30分後、この反応混合物をアイスバスで冷やす。これの析出した固形物を濾過し、水（3 x 100mL）、その後ヘキサン（2 x 50mL）で洗って、粗製インドール生成物Bを得る。集められた固形物を約40℃の真空下で約30分間乾燥させて、6.97gの茶色の固形物（73％）を得る。
【化２６】
2008536876.tif 000117
【０２８８】
次にインドール生成物B（12.32g、46.1ミリモル）のTHF（130mL）溶液を水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（11.9g、1当量）のTHF 75mL溶液で約-5℃において約60分間ゆっくりと処理する。この反応物を室温で約1時間撹拌し、ジクロロメタン（200mL）で希釈する。これの有機層を水（２回）とブラインで洗う。合わせた有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させる。この残留物をシリカゲルで精製して、10.28gの固形物C（83％）を得る。
【化２７】
2008536876.tif 000118
【０２８９】
次に塩化アンモニウム（9.9ｍLの水溶液（100mg/mL）、2当量）およびZn（725mg、1.2当量）をインドール生成物C（2.49g、9.24ミリモル）のTHF 161mL溶液に加える。この反応混合物を室温で約10分間撹拌し、その後Zn（725mg、1.2当量）を加える。約30分後、さらなるZn（967mg、1.6当量）を加え、約2時間撹拌した後、さらなるZn（845mg、1.4当量）を加える。室温で約15分間撹拌した後、Znを濾過除去し、その残留物を濃縮し、THFに溶解させる。得られた溶液をこの後p-クロロベンズアルデヒド（0.7当量）で処理して、室温で約15時間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルで精製して、953.5mgの所望ニトロン生成物Dを得る。
【化２８】
2008536876.tif 000119
【０２９０】
次に(+)-DIP-Cl（6.93mL、2当量、CH2Cl2中85.8mg/mL）をニトロン生成物D（350mg、0.93ミリモル）のジクロロメタン60mL溶液に加える。この反応混合物を約-78℃で約10日間撹拌し、10％NaHCO3（7mL）と水10mLの混合物でクエンチする。これの水層をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルで精製して、所望ヒドロキシルアミン生成物E（>98％ee）を得る。
【化２９】
2008536876.tif 000120
【０２９１】
次に水（11.5mL）、NH4Cl（2.5mL、5当量）およびZn（908mg、15当量）をヒドロキシルアミン生成物E（0.927ミリモル）のTHF（28mL）溶液に加える。この反応混合物を室温で約1日間撹拌する。さらなるTHF（10mL）、NH4Cl（5mL、10当量）およびZn（1.8g、30当量）を次に加え、さらなる約21時間撹拌する。再度、THF（10mL）、NH4Cl（5mL、10当量）およびZn（1.8g、30当量）を加え、さらに約20時間撹拌する。この反応混合物をこの後セライトを通して濾過し、MCで洗う。集めたジクロロメタン層を水、ブラインで洗う。これの有機層を乾燥させ、濃縮して、β-カルボリンのホウ素錯体を得る。この生成物を20mLのTHFに溶解させる。この溶液を（MeOHおよびTHFで事前調整した）カチオン交換樹脂装填塔に投入し、THFで洗う。合わせたTHF溶液を濃縮して、390mgの遊離アミンを得る。この固形物をこの後エーテル、ヘキサンで連続的に洗って、130mgの鏡像体的に純粋な化合物Fを得る。
【０２９２】
実施例 1D：式Iの化合物、スキームII
式I-hの化合物はスキームIIにより以下のようにして調製することができる。
【化３０】
2008536876.tif 000121
【０２９３】
p-アニスアルデヒド（2.16g、15.9ミリモル、1.93mL）を酢酸100mL中5-ブロモトリプトファンA（3g、10.6ミリモル）の懸濁液に室温で加える。この反応混合物をこの後シリコーンオイルバス中で約125℃の還流で加熱し、その温度に約3時間20分保持する。得られた溶液を真空下で濃縮する。この残留物をジクロロメタン、ジエチルエーテルおよびヘキサンと共に磨砕して、茶色の粉末状固形物を得る。この中間体生成物Bの酢酸塩を集め、ヘキサンで３回洗う。
【０２９４】
この中間体生成物B（70mg、0.174ミリモル）を2mLのジクロロメタンに懸濁させ、この懸濁液にトリエチルアミン（52.8mg、0.522ミリモル）、5-メチル-2-アミノチアゾール（37.6mg、0.26ミリモル）およびPyBOP（135.8mg、0.26ミリモル）を加える。この反応混合物を室温で約6時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液でクエンチする。これの水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をK2CO3で乾燥させ、濃縮する。ヘキサン中40％酢酸エチルによるシリカゲルでの精製により8.1mgの所望アミドCを得る。LCMS[MH+]498、Rt=2.54。
【０２９５】
実施例 1E：式Iの化合物、スキームIII
式I-iの化合物はスキームIIIにより以下のようにして調製することができる。
【化３１】
2008536876.tif 000122
【０２９６】
トリプトファンA（1.0g、5.0ミリモル）および3-メトキシベンズアルデヒド（670μL、5.5ミリモル）をアセトニトリル（100mL）中に懸濁／溶解させ、濃硫酸（100μL）を加える。この反応物を、アルデヒドが全て消費されるまで（一晩）還流に加熱する。これの溶媒を真空中で除去し、その残留物を5mLのエタノールに溶解させた。得られた生成物をエーテルで析出させ、濾過し、10mLのエーテルで洗った。所望β-カルボリン生成物／中間体B（1-(3-メトキシ-フェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸）をベージュ色の固形物（1.2g、76％）として単離する。LC/MS RT=2.33分。M/Z+323、100％。
【０２９７】
次にこのβ-カルボリン生成物／中間体B（200mg、0.62ミリモル）を5mLの乾燥THFに溶解させ、約0℃に冷やす。この冷やした反応混合物に水素化アルミニウムリチウム(LAH)溶液（1.2mL、エーテル中1.0M、1.2ミリモル）を窒素下で加える。添加が終わった後（約10分）、この反応物を約4時間室温に暖めさせた。この反応混合物をこの後また0℃に冷やし、飽和硫酸ナトリウム溶液（750μL）を加え、その混合物を0℃で約5分間撹拌する。この反応混合物をこの後濾過し、THF（100mL）で洗う。これの溶媒を真空中で除去し、得られた粗生成物を分取HPLCにより精製する。得られた生成物C（[1-(3-メトキシ-フェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-イル]-メタノール）が白色の固形物（106mg、55％）として単離される。LC/MS RT=2.25分。M/Z+309、100％。
【０２９８】
実施例 1F：本発明化合物の化学分割
本発明の化合物は、以下のように、任意付加的に鏡像体的に純粋な組成物好ましくは鏡像体的に純粋な(S)異性体組成に化学的分割することができる。
【化３２】
2008536876.tif 000123
【０２９９】
ラセミ体アミンA（18.21g、58.2ミリモル）とN-アセチル-L-フェニルアラニン（12.05g、58.2ミリモル）をEtOH（1.28L）中に混合し、それを還流して透明な溶液を得る。この後この溶液を室温まで冷ます。一晩静置した後、その析出した固形物を濾過し、EtOH（200mL）で洗って、塩B（16.4g）を得る。この塩BをEtOAc（500mL）中に取り込み、1N NaOH水溶液（300mL x 2）またはNH4OH水溶液（200mL x 2）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、遊離アミンCのS-異性体（7.4g）を得る。これのR-異性体はN-アセチル-D-フェニルアラニンを用いて同様の手順により調製される。
【０３００】
実施例 1G：さらなる例示的本発明化合物
当業者なら認識するであろうように、さらなる非限定的な例として、以下の化合物（表５）を、上記で述べた方法と同じような方法により調製することができる。
【０３０１】
表５
【表８】
2008536876.tif 000124
【０３０２】
2008536876.tif 000125
【０３０３】
2008536876.tif 000126
【０３０４】
2008536876.tif 000127
【０３０５】
2008536876.tif 000128
【０３０６】
2008536876.tif 000129
【０３０７】
2008536876.tif 000130
【０３０８】
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【０３０９】
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【０３１０】
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【０３１１】
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【０３１２】
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【０３１３】
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【０３１４】
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【０３１５】
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【０３１６】
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【０３１７】
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【０３１８】
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【０３１９】
2008536876.tif 000142
【０３２０】
2008536876.tif 000143
【０３２１】
2008536876.tif 000144
【０３２２】
2008536876.tif 000145
【０３２３】
2008536876.tif 000146
【０３２４】
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【０３２５】
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【０３２６】
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【０３２７】
2008536876.tif 000150
【０３２８】
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【０３２９】
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【０３３０】
2008536876.tif 000153
【０３３１】
実施例 2：低酸素誘発性内因性VEGF発現への影響を評価するためのアッセイ
本発明化合物の低酸素誘発性内因性VEGF発現をモジュレートする能力は以下のようにして分析することができる。VEGFタンパク質レベルはELISAアッセイ（R&D Systems社）によってモニターすることができる。簡潔には、本発明化合物の存在下または不在下に、HeLa細胞を低酸素条件下（1％O2、5％CO2、残部は窒素でバランス）で24〜48時間培養することができる。この熟成培地をこの後ELISAでアッセイし、各アッセイの標準ELISA曲線からVEGF濃度を計算することができる。
【０３３２】
上述したELISAアッセイおよびその条件を用いて投薬量−応答分析を行なうことができる。投薬量−応答ELISAについての条件は、上述した条件と同様である。一連の（例えば７つの）異なる濃度を分析することができる。並行して、VEGF発現の抑制が細胞毒性によるものではないことを確認するために、Cell Titer Glo（Promega社）をELISAと同じ条件下で用いて投薬量−応答細胞毒性アッセイを行なうことができる。パーセント抑制値対化合物濃度値を用いて投薬量−応答曲線をプロットすることができ、最大抑制値を100％としてまた最小抑制値を0％として設定して各化合物に対してEC50値およびCC50値を求めることができる。本発明の好ましい化合物のEC50は、50未満、好ましくは10未満、より好ましくは2未満、より好ましくは0.5未満、さらに好ましくは0.01未満となると思われる。
【０３３３】
図１は、低酸素条件下での腫瘍細胞における内因性VEGF生成を抑制する、本発明の典型的な化合物（化合物番号 7）の能力を示すものである。そのELISA EC50は0.0025μMであり、そのCC50（50％細胞毒性）は0.2μM超である。本発明の一連の好ましい化合物についてのEC50を表６に提供しておく。
【０３３４】
表６
【表９】
2008536876.tif 000154
【０３３５】
2008536876.tif 000155
【０３３６】
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【０３３７】
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【０３３８】
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【０３３９】
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【０３４０】
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【０３４１】
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【０３４２】
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【０３４３】
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【０３４４】
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【０３４５】
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【０３４６】
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【０３４７】
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【０３４８】
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【０３４９】
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【０３５０】
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【０３５１】
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【０３５２】
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【０３５３】
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【０３５４】
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【０３５５】
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【０３５６】
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【０３５７】
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【０３５８】
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【０３５９】
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【０３６０】
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【０３６１】
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【０３６２】
2008536876.tif 000182
【０３６３】
2008536876.tif 000183
【０３６４】
#：(S)異性体を調製、試験した。
【０３６５】
［表中：
* 1個：> 1uM (1000nM)
* 2個：0.2〜1μM (200nM〜1000nM)
* 3個：0.04μM〜0.2μM (40nM〜200nM)
* 4個：0.008μM〜0.04μM (8nM〜40nM)
* 5個：< 0.008μM (< 8nM)］。
【０３６６】
実施例 3：in vivo腫瘍増殖PDモデルにおいては本発明化合物はVEGF発現および腫瘍増殖を抑制し且つ血管新生も抑制する
腫瘍内VEGFレベルを測定する以下の薬理モデルでも本発明の化合物は活性を示す。簡潔には、ヌードマウスにおいてHT1080細胞（ヒトの繊維肉腫細胞株）を皮下的に移植することができる。7日後、マウスに、化合物を所定用量範囲（例えば200mg/kg/日）で7日間経口的に投与することができる。この後マウスから腫瘍を切り出し、秤量し、プロテイナーゼ阻害物質含有Tris-HCl緩衝液中でホモジナイズすることができる。Moulder et al., Cancer Res. 61(24):8887-95 (2001)。続いてヒトVEGF ELISA キット（(R&D System社）により腫瘍内VEGFレベルを測定する。ホモジネートのタンパク質濃度をBio-Radタンパク質アッセイキットで測定し、そのタンパク質濃度に対して腫瘍内VEGFレベルを正規化する。
【０３６７】
100mm3の腫瘍に一週間用いた場合、本発明の好ましい化合物は、一般的には、ビヒクル処理のコントロール群に比べた場合、腫瘍増殖を少なくとも50％抑制する。同様にして行った実験で、本発明の化合物は、ビヒクルに比べた場合、肺癌腫瘍増殖（3mg/kg、１日２回の用量で、また30mg/kg、１日２回で）［図２］、ウィルムス腫ならびに神経芽細胞腫瘍増殖（30mg/kg、１日１回の用量で）［図３］、線維肉腫瘍増殖（10mg/kg、３回/週の用量で）［図４］、ヒト皮膚悪性黒色腫（10mg/kg、５回/週の用量で）［図５］を低下させることが示された。さらに、本発明の化合物は、ビヒクルに比べた場合、線維肉腫瘍中のVEGFの血漿内および腫瘍内レベルを低下させることが示された（10mg/kg ３回/週の用量で）［図６］。本発明の化合物は、大腸癌腫瘍における5-FU（フルオロウラシル）［図７］、ヒト頸癌腫におけるタキソール（パクリタキセル）［図８］、およびアバスチン（ベバシズマブ）［図９］のような他の癌作用薬と一緒に投与した場合も腫瘍増殖を抑制する。さらに、図１０に示すように、本発明の化合物は、もう１つの癌作用薬（例えばアバスチン）と一緒に投与した場合腫瘍内および血漿内VEGFレベルも低下させる。
【０３６８】
マウスから切り出した腫瘍を免疫化学実験に用いて血管新生レベルを決定することもできる。抗Collagen IV 抗体を用いると、図１１から分かるように、ウィルムス腫（SK-NEP-1）および神経芽細胞腫（SY5YおよびNGP）腫瘍に本発明化合物を投与したことによって血管新生が抑制されていることが示される。
【０３６９】
実施例 4：本発明化合物はVEGF mRNAレベルに影響しない
ヒト固形腫瘍細胞を低酸素条件下で様々な濃度の本発明化合物またはコントロールで処理する。アクチノマイシン Dは転写をブロックするのでコントロールとして用いた。全RNAをRNeasy キット（Qiagen, Inc., Valencia, CA, USA）つまり酸−グアニジニウム チオシアネート−フェノール−クロロホルム準拠法（Chomczynski, P. and Sacchi, N., Anal. Biochem. 162: 156 (1987)を見られたい；参照でここに組み込む）を用いて単離する。
【０３７０】
全RNA濃度は、RiboGreen (登録商標)蛍光染料（Molecular Probes, Inc., Eugene, OR, USA）を用いてVersaFluor Fluorometer System（BioRad社, Hercules, CA, USA）で決定することができる。全RNAの質および完全性は1％ホルムアルデヒド−アガロースゲル上で測定することができる。第一鎖cDNAを1μgの全RNA（DNase-処理済）を用いて20μLの逆転写酵素反応混合物（Leclerc GJ, Barredo JC, Clin. Cancer Res. 2001, 7:942-951；これは参照でここに組み込む）中で合成した。PCRプライマーを用いてVEGF mRNA領域を増幅する。このcDNA増幅フラグメント（およそ300の塩基対）をpCR2.1-TOPO ベクター（Invitrogen社, Carlsbad, CA, USA）のようなベクターにクローニングしてプラスミドを作成する。このプラスミドの連続１０倍希釈（104〜109分子）を標準曲線計算用の基準分子として用いる。リアルタイムPCR 反応はすべて、1/20体積のcDNA調製物（1μL）、1X SYBR Green 緩衝液（PE Applied Biosystems社, Foster City, CA, USA）、4mM MgCl2、0.2μMの上記で用いた各VEGFプライマー、0.2mM dNTP ミックス、および0.025ユニットのAmpliTaq Gold (登録商標)熱安定化DNAポリメラーゼ（Applied Biosystems社, Foster City, CA, USA）を含有している25μL混合液中で行う。リアルタイム定量は、BIO-RAD iCycler iQ システム（BioRad社, Hercules, CA, USA）を用いて行う。蛍光発光の閾値はiCycle iQ システムソフトウエアを用いて計算できる。同様の方法により図１２に示されているデータを得た。この図は、本発明化合物はVEGF mRNAレベルに影響しないことを示している。
【０３７１】
実施例 5：本発明の化合物はPDE5活性に影響しない
ホスホジエステラーゼ5（PDE5）活性に対する本発明化合物の影響を測定するために本発明化合物を試験する。PDE5活性に対する影響をMolecular Devices社のHigh-Efficiency Fluorescence Polarization Assay（HEFP）キットを用いて決定する。このHEFPアッセイは、PDE-5活性を、基質としてフルオレセイン標識cGMP誘導体を用いることで測定するものである。フルオレセイン標識cGMP誘導体は、PDE-5により加水分解されると、結合試薬に結合することができる。このcGMP基質：結合試薬複合体は、高偏光蛍光発光状態になる。
【０３７２】
図１３は、PDE-5活性に対する本発明化合物の結果を示すものである。組み換えPDE-5（CalBioChem社）と上記cGMP基質を合わせた後、その混合物を化合物または正のコントロール（タダラフィル）の存在下または不在下に室温で45分間インキュベートする。結合試薬を加えると同時に反応は停止される。蛍光発光偏光は、製造者が推奨する設定を採用したViewluxで決定される。図１３から明らかなように、本発明の化合物は、正のコントロールに比べて、PDE-5活性を抑制することはない。
【０３７３】
本明細書で引用された刊行物および出願特許は全て、あたかもそれぞれの個々の刊行物または出願特許が参照で組み込まれると具体的且つ個別的に書かれているがごとくと同じ程度に参照で本明細書に組み込まれる。
【０３７４】
ここまでいくつかの実施形態を詳細に述べてきたが、当業者なら、その実施形態において、それの教示するところから逸脱することなく多くの変形態が考案可能であることは明確に理解すると思われる。そのような変形態は全て、本発明特許請求範囲内に包含されることとする。
【図面の簡単な説明】
【０３７５】
【図１】本発明のある化合物による、頸癌腫瘍中のVEGF発現の抑制を示すものである。
【図２】本発明のある化合物による、肺癌腫瘍増殖の抑制を示すものである。
【図３】本発明のある化合物による、ウィルムス腫および神経芽細胞腫瘍増殖の抑制を示すものである。
【図４】本発明のある化合物による、線維肉腫増殖の抑制を示すものである。
【図５】本発明のある化合物による、悪性黒色腫瘍増殖の抑制を示すものである。
【図６】本発明のある化合物による、線維肉腫瘍中のVEGF発現の抑制を示すものである。
【図７】本発明のある化合物による、単独かまたは5-FU（フルオロウラシル）との組み合わせでの大腸癌腫瘍増殖の抑制を示すものである。
【図８】本発明のある化合物による、単独かまたはTaxol（パクリタキセル）との組み合わせでの頸癌腫瘍増殖の抑制を示すものである。
【図９】本発明のある化合物による、単独かまたはアバスチン（ベバシズマブ、VEGFに対する抗体）との組み合わせでの腫瘍増殖の抑制を示すものである。
【図１０】本発明のある化合物による、単独かまたはアバスチンとの組み合わせでの腫瘍および血漿内VEGF発現の抑制を示すものである。
【図１１】本発明のある化合物による、血管新生の抑制を示すものである。
【図１２】本発明のある化合物は、低酸素条件下でVEGF mRNAレベルに影響しないことを示すものである。
【図１３】ホスホジエステラーゼ5（PDE-5）の活性は、本発明のいくつかの化合物によっては影響されないことを示すものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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