(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）  【化１】2008536884.tif 000009（その意味するところは明細書中に示す）のアゾール誘導体及び医薬品の形態で薬学的に使用できるこれらの塩に関する。
2008536884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008536884.tif 000006
［式中、
ＡはＳ、Ｏであり；
Ｗは−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−であり；
Ｘは同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙは−Ｏ−又は−ＮＲ１−であり；
Ｒは水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノ−カルボニル、ＣＯＯＲ４、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、又は非置換又はモノ若しくはポリＦ置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシであり；
Ｒ１は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ２は（Ｃ5−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであって、ここでアリールは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロで１回又はそれ以上置換され得るものであり；
Ｒ３は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和若しくは部分不飽和の４〜７員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の８〜１４員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ５）−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−の組からの１〜３個の原子又は原子団で置き換えられ得るが、但し−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−の組からの２つの単位は隣接し得ないものであり；
Ｒ４は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ５は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ４、シクロプロピル、シクロプロピレンである］
の化合物、その互変異性体、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ１−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＯＯＲ４、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、又はＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシであり；
Ｒ１が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであって、ここでアリールは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ニトロで１回又はそれ以上置換され得るものであり；
Ｒ３が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の９〜１０員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ５）−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの１〜３個の原子又は原子団で置き換えられ得るが、但し−Ｏ−、−Ｓ−の組からの２つの単位は隣接し得ず；
Ｒ４が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ４、シクロプロピル、シクロプロピレンである、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが−Ｏ−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル又はベンジルであって、ここでベンジルは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はトリフルオロメチルで置換され得るものであり；
Ｒ３が水素であるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＮＲ５−の組からの１〜２個の原子又は原子団で置換され得るものであり；かつ
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが−ＮＲ１−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル又はベンジルであって、ここでベンジルは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はトリフルオロメチルで置換され得るものであり；
Ｒ３が水素であるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＮＲ５−の組からの１〜２個の原子又は原子団で置き換えられ得るものであり；そして
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ＮＲ２Ｒ３がその４位に原子メンバーのＣＨＲ５を含むピペリジンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｘが同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であるが、但し、厳密に１つのＸが＝Ｎ−に相当する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
４位、５位、及び６位のＸが、同一又は個々に＝Ｃ（−Ｒ）−であり、７位のＸが＝Ｎ−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｘが同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
４位及び５位のＸが、Ｒが水素である＝Ｃ（−Ｒ）−であり、６位のＲが水素ではない、請求項８又は９に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０に記載の式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上含む医薬。
【請求項１２】
１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポ蛋白質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、リポ蛋白質（ａ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取込阻害剤、複合セロトニン作動性・ノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役蛋白質２モジュレーター若しくは脱共役蛋白質３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、Ｄｏｐｒｅｘｉｎ）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、若しくはＴＲ−βアゴニスト、又はアンフェタミンをさらなる活性成分として含む、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害の処置及び／又は予防のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
インシュリン抵抗性が関与する障害の処置及び／又は予防のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
真性糖尿病及びこれに関連する後遺症の処置及び／又は予防のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
異脂肪血症及びその後遺症の処置及び／又は予防のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
代謝異常症候群に関連する状態の処置及び／又は予防のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
インシュリン抵抗性が関与する障害の処置及び／又は予防のための少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わされた、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１０に記載の式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上含む医薬の製造方法であって、該化合物を薬学的に適切な坦体と混合すること及び該混合物を投与に適した形態に変換することからなる上記方法。
【請求項２０】
請求項１〜１０に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、式ＩＩのアゾールを、
ａ）式ＩＩＩの塩化カルバモイルでアシル化すること；又は
ｂ）２段階で反応させるが、はじめの段階においてホスゲン又はその等価物、例えば、クロロ炭酸トリクロロメチル、炭酸ジトリクロロメチル、若しくはクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させ、次の段階において式ＩＶのアミンと反応させること
【化２】
2008536884.tif 000007
からなり、置換基は上述の意味を有する、上記方法。
【請求項２１】
請求項１〜１０に記載のＲ３が水素である一般式Ｉの化合物（式Ｉａ）の製造方法であって、式ＩＩのアゾールを式Ｖのイソシアネート：Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ２と反応させること
【化３】
2008536884.tif 000008
を包含する、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉのアゾール誘導体、その薬学的に使用できる塩、及びその医薬品としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ  ２００３／００５１８４２  Ａ２には、ホルモン感受性リパーゼを阻害する化合物について記載されている。これらの化合物は、ベンゾイソオキサゾール誘導体及びベンゾイソチアゾール誘導体を含む。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３を阻害するベンゾイソオキサゾール誘導体は、ＷＯ  ２００４／０５８７４９に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ホルモン感受性リパーゼ又は血管内皮リパーゼに対して阻害効果を有する代替化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2008536884.tif 000003
［ここで式中の記号の意味は：
Ａ    Ｓ、Ｏ；
Ｗ    −（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−；
Ｘ    同一の又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−；
Ｙ    −Ｏ−又は−ＮＲ１−；
Ｒ    水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノ−カルボニル、ＣＯＯＲ４、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、又は非置換又はモノ若しくはポリＦ置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシ；
Ｒ１    水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジル；
Ｒ２    （Ｃ5−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ここで、アリールは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロで１回又はそれ以上置換され得るものであり；
Ｒ３    水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；又は
Ｒ２及びＲ３    これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和若しくは部分不飽和の４〜７員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の８〜１４員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ５）−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−の組からの１〜３個の原子又は原子団で置き換えられ得るが、但し−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−の組からの２つの単位は隣接し得ないものとする；
Ｒ４    水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジル；
Ｒ５    （Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ４、シクロプロピル、シクロプロピレンである］
のアゾール誘導体、化合物の互変異性体、及び生理学的に許容されるこれらの塩に関する。
【０００５】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−の化合物である。
【０００６】
式Ｉのさらに好ましい化合物は、
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一の又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ１−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＯＯＲ４、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、又はＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、であり；
Ｒ１が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであって、ここでアリールは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ニトロで１回又はそれ以上置換され得るものであり；
Ｒ３が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の９〜１０員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ５）−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの１〜３個の原子又は原子団で置き換えられ得るが、但し−Ｏ−、−Ｓ−の組からの２つの単位は隣接し得ないものとする；
Ｒ４が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ４、シクロプロピル、シクロプロピレンである、
化合物である。
【０００７】
式Ｉの好ましい化合物はまた、
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一の又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ１−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＯＯＲ４、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、又はＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシであり；
Ｒ１が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであって、ここでアリールは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ニトロで１回又はそれ以上置換され得るものであり；
Ｒ３が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の９〜１０員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ５）−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの１〜３個の原子又は原子団で置換され得るが、但し−Ｏ−、−Ｓ−の組からの２つの単位は隣接し得ないものとする；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ４、シクロプロピル、シクロプロピレンである、
化合物である。
【０００８】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一の又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが−Ｏ−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル又はベンジルであって、ここでベンジルは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はトリフルオロメチルで置換され得るものであり；
Ｒ３が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＮＲ５−の組からの１〜２個の原子又は原子団で置き換えられ得るものであり；そして
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はシクロプロピルである、
化合物である。
【０００９】
さらに特に好ましい実施態様は、式１の化合物であって、式中、
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一の又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが  −Ｏ−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル又はベンジルであって、ここでベンジルは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はトリフルオロメチルで置換され得るものであり；
Ｒ３が水素であるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＮＲ５−の組からの１〜２個の原子又は原子団で置き換えられ得るものであり；そして
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである、
ものである。
【００１０】
別の特に好ましい実施態様は、式１の化合物であって、式中、
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一の又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが−ＮＲ１−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル又はベンジルであって、ここでベンジルは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はトリフルオロメチルで置換され得るものであり；
Ｒ３が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＮＲ５−の組からの１〜２個の原子又は原子団で置き換えられ得るものであり；そして
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はシクロプロピルである、
ものである。
【００１１】
さらに特に好ましい実施態様は、
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一の又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが−ＮＲ１−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル又はベンジルであって、ここでベンジルは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はトリフルオロメチルで置換され得るものであり；
Ｒ３が水素であるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＮＲ５−の組からの１〜２個の原子又は原子団で置き換えられ得るものであり；そして
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである、
式Ｉの化合物である。
【００１２】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物におけるＡはＯを意味する。
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物におけるＡはＳを意味する。
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物におけるＹはＯを意味する。
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物におけるＹはＮＲ１を意味し、ここでＲ１は上記の意味を有し得る。
【００１３】
式Ｉの非常に特別な好ましい化合物は、ＮＲ２Ｒ３が、その４位に原子団のＣＨＲ５を含むピペリジンである化合物である。
【００１４】
式Ｉのさらに好ましい化合物は、Ｘが同一の又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−である化合物である。
【００１５】
式Ｉのさらに好ましい化合物は、Ｘが同一の又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であるが、但し厳密に１個のＸが＝Ｎ−に相当する化合物である。
【００１６】
式Ｉの好ましい化合物はまた、４位、５位、及び６位のＸが、同一の又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−であり、７位のＸが＝Ｎ−である化合物である。
【００１７】
式Ｉのさらに好ましい化合物は、４位、５位、及び７位のＸが、Ｒが水素である＝Ｃ（−Ｒ）−であり、そして６位のＲが水素ではない化合物である。
【００１８】
式Ｉのさらに好ましい化合物は、４位及び５位のＸが、Ｒが水素である＝Ｃ（−Ｒ）−であり、そして６位のＲが水素ではない化合物である。
【００１９】
本発明は、塩、ラセミ体、ラセミ混合物、及び純粋な鏡像体の形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。
【００２０】
置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５におけるアルキルラジカルは、直鎖又は分枝鎖のいずれでもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、特にフッ素又は塩素である。
【００２１】
アリールは、その環の中に６〜１０個の原子を含む、芳香族炭素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。
【００２２】
ヘテロアリールは、５〜１２個の環メンバーを有し、その環系における少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ、及びＳの組からのヘテロ原子である、単環式又は二環式の芳香族環系である。
【００２３】
薬学的に許容できる塩は、その水溶解性が最初の化合物又は基本化合物よりも高いため、医療用途に特に適している。これらの塩は、薬学的に許容できるアニオン又はカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の薬学的に許容できる適当な酸付加塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸）の塩並びに有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び酒石酸）の塩である。薬学的に許容できる適当な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩及びカルシウム塩）、並びにトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンの塩である。
【００２４】
薬学的に許容できないアニオンを含む塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も同様に、薬学的に許容できる塩の製造若しくは精製のための有用な中間体として及び／又は非治療的（例えば、インビトロ）適用における使用のために、本発明の枠組みに含まれる。
【００２５】
本明細書において用いられる用語「生理学的に機能的な誘導体」は、式Ｉの本発明の化合物の生理学的に許容できる任意の誘導体（例えば、エステル）であって、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与した場合に、式Ｉの化合物又はその活性な代謝産物を（直接的に又は間接的に）形成することのできるものをさす。
【００２６】
生理学的に機能的な誘導体はまた、例えば、Ｈ．Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７-６１に記載されるような、本発明の化合物のプロドラッグを含む。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグはそれ自体が活性であり得るし、そうでない場合もあり得る。
【００２７】
本発明の化合物はまた、多種の多形形態、例えば、非晶質形態及び結晶性多形形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形形態は本発明の枠組みに含まれ、これらは本発明の更なる態様である。
【００２８】
本明細書中の以下の「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されるそれらの塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体をさす。
【００２９】
用途
一般式Ｉの本発明の化合物は、ホルモン感受性リパーゼ、ＨＳＬ、に対して驚くべき阻害効果を有する。ＨＳＬは、インシュリンによって阻害され、脂肪細胞中の脂肪の分解と、かくして血流への脂肪成分の運搬を担う、脂肪細胞中のアロステリック酵素である。この酵素の阻害はそれ故に、結果的には血中の遊離脂肪酸及び血糖を減少に導く、本発明の化合物のインシュリン様効果と等価のものである。従ってこれらは代謝障害、例えば、インシュリン非依存性糖尿病、糖尿病性症候群、及び直接膵損傷に対して使用され得る。
【００３０】
一般式Ｉの本発明の化合物はさらに、血管内皮リパーゼ（ＥＬ）に対する阻害効果を有し得る。好ましいＥＬの基質は、抗アテローム硬化活性を有するＨＤＬである。ＨＤＬレベルが低下するとアテローム硬化症及びその後遺症（例えば、代謝異常症候群及び冠動脈心疾患）が進行する。ＥＬの阻害は従って、アテローム硬化性障害の防止をもたらすものであるだろう。
【００３１】
式Ｉの本発明の化合物はまた、トリグリセリドリパーゼに対する阻害効果も有し得る。
【００３２】
さらに、一般式Ｉの本発明の化合物の阻害効果は他のリパーゼとの関係で選択的であることが見出されている。
【００３３】
この類型の化合物は特に、次の処置及び／又は予防に適する：
１．−  脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害
２．筋細胞、脂肪細胞、及び肝細胞のインシュリン感受性の障害（インシュリン抵抗性）−  メタボリック症候群
３．真性糖尿病、特に２型糖尿病、関連する後遺症の予防を含む
これに関連する特定の局面は次の通り
−  高血糖
−  インシュリン抵抗性の改善
−  耐糖性の改善
−  膵臓β細胞の保護
−  大血管及び微小血管の障害の予防
４．異常脂質血症及びその後遺症、例えば（しかしこれらに限定されない）、アテローム硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害等、特に次の１つ又はそれ以上の要因によって特徴付けられるもの：
−  高血漿トリグリセリド濃度、食後高血漿トリグリセリド濃度
−  低ＨＤＬコレステロール濃度
−  低ＡｐｏＡリポ蛋白質濃度
−  高ＬＤＬコレステロール濃度
−  低密度ＬＤＬコレステロール粒子
−  高ＡｐｏＢリポ蛋白質濃度
５．メタボリック症候群に関連し得る多種のその他の状態、例えば：
−  肥満（過体重）、中心性肥満を含む
−  血栓症、凝固能亢進性及びプロトロンボティック段階（動脈及び静脈）
−  高血圧
−  心不全、例えば、心筋梗塞、高血圧性心疾患、又は心筋症後の心不全（しかしこれらに限定されない）
６．その他の障害又は状態（例えば、炎症反応又は細胞分化が関与し得る障害又は状態）：
−  アテローム硬化症、例えば（しかしこれらに限定されない）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠動脈硬化症、脳卒中
−  血管の再狭窄又は再閉塞
−  慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎
−  膵炎
−  その他の炎症状態
−  網膜症
−  脂肪細胞の腫瘍
−  脂肪細胞の癌腫、例えば、脂肪肉腫
−  固形腫瘍及び新生物、例えば（しかしこれらに限定されない）、胃腸管の癌腫、肝臓の癌腫、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺の癌腫、腎臓及び尿路の癌腫、生殖管の癌腫、前立腺癌腫等
−  急性及び慢性の骨髄増殖性障害並びにリンパ腫
−  新脈管形成
−  神経変性障害
−  アルツハイマー病
−  多発性硬化症
−  パーキンソン病
−  紅斑鱗屑性皮膚疾患、例えば、乾癬
−  尋常性ざ瘡
−  ＰＰＡＲによって変調されるその他の皮膚障害及び皮膚病学的状態
−  湿疹及び神経皮膚炎
−  皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
−  角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、アクチニック角化症、光誘導性角化症、又は毛包性角化症
−  ケロイド及びケロイド予防
−  いぼ、コンジローム又は尖圭コンジロームを含む
−  ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染、例えば、性病性乳頭腫、ウイルス性いぼ、例えば、伝染性軟属腫、白斑症
−  丘疹性皮膚病、例えば、扁平苔癬
−  皮膚癌、例えば、基底細胞癌、黒色腫、又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫
−  局所性の良性表皮腫瘍、例えば、角皮症、表皮母斑
−  凍瘡
−  高血圧
−  シンドロームＸ
−  多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−  喘息
−  変形性関節症
−  紅斑性狼瘡（ＬＥ）又は炎症性リウマチ性障害、例えば、慢性関節リウマチ
−  脈管炎
−  るいそう（悪液質）
−  痛風
−  虚血／再灌流症候群
−  急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
【００３４】
処方
所望の生物学的効果を達成するのに必要な本発明の化合物の量は、多くの要因、例えば、選択される特定の化合物、意図される用途、投与様式、及び患者の臨床状態の如何に依存する。一日量は一般的に、体重１キログラム、１日当たり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得るもので、１キログラム、１分間当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入により適切に投与され得る。これらの目的に適した注入液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含み得る。一回量は、例えば１ｍｇ〜１０ｎｇの活性成分を含み得る。従って注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含み得、そして経口投与され得る一回量の処方物、例えば錠剤又はカプセル剤は、例えば０.０５〜１０００ｍｇ、典型的には０.５〜６００ｍｇ含み得る。上記状態の治療のために、式Ｉの化合物は、その化合物自体で使用され得るが、好ましくは許容できる担体を含む薬学的組成物の形態である。担体は当然、その組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという意味で許容できるものでなければならない。担体は、固体でも液体でもその両方であってもよく、好ましくは、０.０５重量％〜９５重量％の活性成分を含み得る一回量として（例えば、錠剤として）、この化合物と配合される。本発明の他の化合物を含め、他の薬学的に活性な物質も同様に存在し得る。本発明の薬学的組成物は、その成分を薬理学的に許容できる担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる公知の製薬方法のうちの１つによって製造できる。
【００３５】
本発明の薬学的組成物は、経口（ｏｒａｌｅ）投与、直腸投与、局所投与、経口（ｐｅｒｏｒａｌｅ）投与（例えば舌下投与）、及び非経口投与（例えば皮下投与、筋肉内投与、皮内投与又は静脈内投与）に適したものであるが、最も適切な投与様式は、個々の症例各々において、処置される状態の性質及び重篤度、並びに各症例で使用される式Ｉの化合物の性質の如何による。コートされた処方物及びコートされた徐放処方物もまた、本発明の枠組みに含まれる。酸耐性及び胃液耐性の処方物が好ましいものである。適切な胃液耐性コーチングは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００３６】
経口投与に適した薬学的製剤は、各々が式Ｉの化合物の規定量を、粉末若しくは顆粒として、水性液若しくは非水性液中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型の乳濁液として含む、分離した単位の形態（例えば、カプセル剤、カシェ剤、飲込用錠剤、又は錠剤）であり得る。これらの組成物は、すでに述べたように、活性成分と担体（１つ又はそれ以上のさらなる成分からなり得る）を接触させることからなる任意の適切な製薬方法によって製造され得る。組成物は一般に、活性成分を液体担体及び／又は微粉化した固体担体と均一かつ均質に混合することによって製造され、必要に応じてその後製品の形にされる。かくして、例えば錠剤は、この化合物の粉末又は顆粒を（適切な場合は１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に）圧縮又は成形することによって製造され得る。圧縮錠剤は、自由流動形態（例えば、粉末又は顆粒）の化合物を必要によって、結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤、及び／又は１つ若しくはそれ以上の界面活性剤／分散剤と適切な機械で混合して錠剤化することによって製造され得る。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状の化合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。
【００３７】
経口（舌下）投与に適した薬学的組成物は、矯味剤（通常はショ糖）、及びアラビアゴム又はトラガカントゴムと共に式Ｉの化合物を含む口内留置型錠剤、並びに不活性基剤例えば、ゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に化合物を含むパステル剤を含む。
【００３８】
非経口投与に適した薬学的組成物は、好ましくは、対象受容者の血液と好ましくは等張な、式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含む。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下注射、筋肉内注射、又は皮内注射によっても投与され得る。これらの製剤は、好ましくは、化合物を水と混合し、得られる溶液を滅菌処理及び血液と等張にすることによって製造され得る。本発明の注射可能な組成物は一般に、活性化合物を０.１〜５重量％含む。
【００３９】
直腸投与に適した薬学的組成物は、好ましくは一回量の坐剤の形態である。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来的な固体坦体、例えば、カカオ脂と混合し、得られる混合物を成形することによって製造され得る。
【００４０】
皮膚への局所使用に適した薬学的組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、パスタ、スプレー、エアゾール又はオイルの形態である。使用され得る担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びこれら物質の２つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は一般に、組成物の０.１〜１５重量％の濃度（例えば、０.５％〜２％）で存在する。
【００４１】
経皮投与もまた可能である。経皮的使用に適した薬学的組成物は、患者の表皮と長期間密着させるのに適した単一パッチ形態であり得る。このようなパッチは、（適切な場合に緩衝化されるか、接着剤に溶解及び／若しくは分散されるか、又はポリマーに分散される）水溶液中に活性成分を含むのが適当である。適切な有効成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。活性成分が、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２（６）：３１８（１９８６）に記載される電気輸送又はイオン導入によって放出される場合もあり得る。
【００４２】
式Ｉの化合物は、代謝障害に対する好ましい効果により特徴づけられるものである。これらは脂質及び糖の代謝に有益な影響を及ぼし、特に、トリグリセリドレベルを低下させるので、ＩＩ型糖尿病及び動脈硬化並びにそれらの多様な後遺症の予防及び処置に適している。
【００４３】
他の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は、例えば、代謝異常若しくは多くの場合関連する障害に対する有益な効果を有する１つ若しくはそれ以上のさらなる薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与され得る。このような薬剤の例は、
１．血糖を低下させる医薬、抗糖尿病薬
２．異脂肪血症の処置のための活性成分
３．抗アテローム硬化性医薬
４．抗肥満薬
５．消炎性活性成分
６．悪性腫瘍の処置のための活性成分
７．抗血栓性活性成分
８．高血圧の治療のための活性成分
９．心不全の治療のための活性成分、並びに
１０．糖尿病に起因するか若しくは糖尿病に関連する合併症の治療及び／又は予防のための活性成分、
である。
【００４４】
これらは、式Ｉの本発明の化合物と、特にその効果の相乗的向上のために組み合わされ得る。活性成分の組み合わせの投与は、その活性成分を別々に患者に投与するか、又は複数の活性成分が１つの薬学的製剤中に存在する配合物の形態のいずれかによって行われ得る。
【００４５】
以下、その例について述べる。
【００４６】
抗糖尿病薬
適切な抗糖尿病薬は、例えば、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２００１，ｃｈａｐｔｅｒ  １２又はＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ，ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ２００３に開示される。抗糖尿病薬としては、インシュリン及びインシュリン誘導体（例えば、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍ参照）又はＡｐｉｄｒａ（登録商標）及びその他の速効性インシュリン（ＵＳ  ６,２２１,６３８参照））、ＷＯ  ０１／０４１４６に記載されるＧＬＰ−１受容体モジュレーター、又はその他の、例えば、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ  ９８／０８８７１に開示されるものが挙げられる。経口的に有効な血糖降下活性成分としては、好ましくは、例えば、ＷＯ  ９７／２６２６５及びＷＯ  ９９／０３８６１に開示されるβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに対して作用するスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルカゴンアンタゴニスト、経口ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インシュリン感作剤例えば、ＰＰＡＲ及びＰＸＲモジュレーター、並びに、例えば、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、糖新生及び糖原分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース吸収のモジュレーター（例えば、グルコシダーゼ阻害剤）、脂質代謝を変化させ血中脂質組成物を変化させる化合物、及び食物摂取又は食物吸収を減少させる化合物等の活性成分が挙げられる。
【００４７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物はインシュリンと組み合わせて投与される。本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、肝グルコース産生に影響する物質、例えば、グリコーゲンホスホリアーゼ阻害剤（ＷＯ  ０１／９４３００、ＷＯ  ０２／０９６８６４、ＷＯ  ０３／０８４９２３、ＷＯ  ０３／０８４９２２、ＷＯ  ０３／１０４１８８参照）と組み合わせて投与される。
【００４８】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、β細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えば、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はグリニド（例えば、レパグリニド）と組み合わせて投与される。１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与される。
【００４９】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト又はチアゾリジンジオン例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン若しくはＤｒ．Ｒｅｄｄｙ'ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ  ９７／４１０９７に開示される化合物、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ  ９８／１９９９８、ＷＯ  ９９／６１４３１、ＷＯ  ９９／６７２７８、ＷＯ  ９９／６７２７９、ＷＯ  ０１／７２２９０、ＷＯ  ０２／３８５４１、ＷＯ  ０３／０４０１７４に記載されるようなＤＰＰＩＶ阻害剤、殊に、Ｐ９３／０１（１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアンモニウムクロリド）、Ｐ３１／９８、ＬＡＦ２３７（１-［２-［３-ヒドロキシアダマンタ-１-イルアミノ）アセチル］ピロリジン-２-（Ｓ）-カルボニトリル）、ＴＳ０２１（（２Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１-［［（２-ヒドロキシ-１，１-ジメチルエチル）アミノ］-アセチル］ピロリジン-２-カルボニトリル  モノベンゼンスルホネート）と組み合わせて投与される。
【００５０】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４／００７５１７、ＷＯ２００４／０５２９０２、ＷＯ２００４／０５２９０３、及びＷＯ２００５／１２１１６１に直接的又は間接的に開示されるような、ＳＧＬＴ−１及び／又はＳＧＬＴ−２に対する阻害効果を有する化合物と組み合わせて投与される。
【００５１】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、１以上の上記化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インシュリン及びスルホニル尿素、インシュリン及びメトホルミン、インシュリン及びトログリタゾン、インシュリン及びロバスタチン等と組み合わせて投与される。
【００５２】
脂質モジュレーター
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、ＵＳ６,２４５,７４４、ＵＳ６,２２１,８９７、ＵＳ６,２７７,８３１、ＥＰ０６８３７７３、ＥＰ０６８３７７４参照）と組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、コレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与される。
【００５５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ０２／５００２７に記載されるコレステロール吸収阻害剤、又はエゼチミベ、チクェシド、パマクエシドと組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（例えば、ＵＳ６,３４２,５１２参照）と組み合わせて投与される。
【００５７】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤（Ｂａｌｌａｓｔｓｔｏｆｆｅｎ）、好ましくは不溶性の膨張性薬剤（例えば、イナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）（Ｚｕｎｆｔ  Ｈ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｏｂ  ｐｕｌｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＡＤＶＡＮＣＥＳ  ＩＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ），１８（５），２３０−６）参照（Ｃａｒｏｍａｘは、Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ  ＆  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ，Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ  Ｈｏｅｃｈｓｔ，６５９２６  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎ製のイナゴマメ含有製品である））と組み合わせて投与される。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）との組み合わせは、式Ｉの化合物及びＣａｒｏｍａｘ（登録商標）を１つの製剤とすることで、またはこれらを別々に投与することで可能である。これに関連して、Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）は、食料品、例えば、パン製品又はミューズリーバーの形態でも投与され得る。
【００５８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、複合ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えば、ＡＺ  ２４２（テサグリタザル、（Ｓ）−３−（４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］−フェニル）−２−エトキシプロピオン酸）、ＢＭＳ ２９８５８５（Ｎ−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］−Ｎ−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン）、又はＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ０１／４０１７１、ＷＯ０１／４０１６９、ＷＯ９６／３８４２８、ＷＯ０１／８１３２７、ＷＯ０１／２１６０２、ＷＯ０３／０２０２６９、ＷＯ００／６４８８８、若しくはＷＯ００／６４８７６に記載されるものと組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラートと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ニコチン酸又はナイアシンと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＣＰ−５２９,４１４（トルセトラピブ）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピドと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、リポ蛋白質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、スクアレンシンセターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、リポ蛋白質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００６１】
抗肥満剤
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与される。
１つの実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデキスフェンフルラミンである。別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
【００６２】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（「Ｃｏｃａｉｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」Ａｓａｋａｗａ，Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３３（９），５５４−５５８参照）、ＮＰＹアンタゴニスト（例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）−メチル］−シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ  ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフチリジン−４−イルウレア；塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン  シュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８））；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ ００／６６５８５））、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−エチルアミノ］−エタノール；塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸  トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５））、セロトニン再吸収阻害剤（例えば、デキスフェンフルラミン）、複合セロトニン作動性・ノルアドレナリン作動性化合物（例えば、ＷＯ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト（例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン  シュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１））、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ０４６２８８４参照）、脱共役蛋白質２モジュレーター若しくは脱共役蛋白質３モジュレーター、レプチンアゴニスト（例えば、Ｌｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅ��� Ｃ．；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ（２００１），２６（９），８７３−８８１参照）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、Ｄｏｐｒｅｘｉｎ）、リパーゼ ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば、ＷＯ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレーター、又はＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与される。
【００６３】
本発明の１つの実施態様において、さらなる活性成分はレプチンである。
【００６４】
１つの実施態様において、さらなる活性成分は、デキサンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール、又はフェンテルミンである。
【００６５】
１つの実施態様において、さらなる活性成分は、１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポ蛋白質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、リポ蛋白質（ａ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、複合セロトニン作動性・ノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役蛋白質２モジュレーター若しくは脱共役蛋白質３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、Ｄｏｐｒｅｘｉｎ）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、若しくはＴＲ−βアゴニスト、又はアンフェタミンである。
【００６６】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、冠循環及び脈管系に対する効果を有する医薬、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えばラミプリル）、アンジオテンシン−レニン系に作用する医薬、カルシウムアンタゴニスト、β遮断薬等と組み合わせて投与される。
【００６７】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、消炎効果を有する医薬と組み合わせて投与される。
【００６８】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、癌療法及び癌予防に利用される医薬と組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の化合物と、１つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により１つ又はそれ以上のその他の薬理学的に活性な物質とのあらゆる適切な組み合わせが、本発明に対して付与される保護の範囲に含まれるものとみなされることが理解されるはずである。
【００７０】
式Ｉの本発明の化合物の活性は、次の酵素アッセイ系において試験した：
１．ＨＳＬ阻害アッセイ
１．１．部分精製ＨＳＬの調製：
単離されたラット脂肪細胞は、公開された方法（例えば、Ｓ．Ｎｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１５８，１９８６，３９９-４０７；Ｇ．Ｆｒｅｄｒｉｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６，１９８１，６３１１-６３２０；Ｈ．Ｔｏｒｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５１，１９７６，８１３-８１９）に従うコラゲナーゼ処理により、未処理の雄ラット（Ｗｉｓｔａｒ、２２０〜２５０ｇ）由来の精巣上体脂肪組織から得た。１０匹のラットから得た脂肪細胞を、各回５０ｍＬの均質化緩衝液（２５ｍＬ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、０.２５Ｍスクロース、１ｍＭ  ＥＴＤＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌロイペプチン、１０μｇ／ｍｌアンチパイン、２０μｇ／ｍｌペプスタチン）で浮選することにより３回洗浄し、最終的に均質化緩衝液１０ｍＬ中に回収した。この脂肪細胞を、テフロン−イン−ガラスホモジナイザー（Ｂｒａｕｎ−Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ）を用い、１５００ｒｐｍで１０ストローク及び１５℃の条件で均質化させた。このホモジネートを遠心分離した（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＭ２４チューブ、５０００ｒｐｍ、１０分、４℃）。脂肪層（上層）とペレットの間にある下層（ｕｎｔｅｒｓｔａｎｄ）を取り出し、遠心分離を繰返した。これにより得られた下層を再度遠心分離した（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＭ２４チューブ、２００００ｒｐｍ、４５分、４℃）。その下層を取り出し、ヘパリン−セファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＣＬ−６Ｂ、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０ｍＭ ＮａＣｌで５回洗浄）を１ｇ加えた。４℃で６０分間（１５分間隔で振盪しつつ）インキュベートした後、混合物を遠心分離した（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＭ２４チューブ、３０００ｒｐｍ、１０分、４℃）。氷酢酸を加えて上清をｐＨ５.２に調整し、４℃で３０分間インキュベートした。沈殿物を遠心分離（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＳ３４、１２０００ｒｐｍ、１０分、４℃）により回収し、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、６５ｍＭ  ＮａＣｌ、１３％スクロース、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌロイペプチン／ペプスタチン／アンチパイン、２.５ｍｌに懸濁した。懸濁液を、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μｇ／ｍＬロイペプチン、ペプスタチン、アンチパインに対して４℃で一晩透析し、ヒドロキシアパタイトカラム（懸濁液１ｍＬ当たり０.１ｇ、１０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７.０、３０％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴにより平衡化）に装填した。このカラムを、４容量の平衡化緩衝液、流速２０〜３０ｍｌ／時で洗浄した。ＨＳＬを、０.５Ｍリン酸カリウムを含む１容量の平衡化緩衝液で溶出し、次いでこれを透析し（上記参照）、４℃での限外濾過（Ａｍｉｃｏｎ  Ｄｉａｆｌｏ  ＰＭ  １０  Ｆｉｌｔｅｒ）により５〜１０倍濃縮した。部分精製されたＨＳＬは、−７０℃で４〜６週間保存することができる。
【００７１】
１．２．ＨＳＬ活性アッセイ：
基質を調整するために、［３Ｈ］トリオレオイルグリセロール２５〜５０μＣｉ（トルエン中）、非標識トリオレオイルグリセロール６.８μｍｏｌ、及びリン脂質（ホスファチジルコリン／ホスファチジルイノシトール  ３：１ ｗ／ｖ）０.６ｍｇを混合し、Ｎ２で乾燥させ、次いで超音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ  ２５０、マイクロチップ、設定１〜２、２×１分、１分間隔）により、０.１Ｍ  ＫＰｉ（ｐＨ７.０）２ｍＬ中に回収した。ＫＰｉ  １ｍｌを添加し、さらに超音波処理（氷上で４×３０秒、３０秒間隔）した後、２０％ＢＳＡ（ＫＰｉ中）１ｍｌを添加した（トリオレオイルグリセロールの終濃度は１.７ｍＭ）。反応のために、基質溶液１００μｌを、ＨＳＬ溶液（上述のように調整したＨＳＬを２０ｍＭ  ＫＰｉ、ｐＨ７.０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.０２％ＢＳＡ、２０μｇ／ｍｌペプスタチン、１０μｇ／ｍＬロイペプチンに希釈したもの）１００μｌ中にピペットで加え、３７℃で３０分間インキュベートした。メタノール／クロロホルム／ヘプタン（１０：９：７）３.２５ｍｌ及び０.１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3、０.１Ｍホウ酸（ｐＨ１０.５）１.０５ｍＭを加えた後、十分に混合し、最後に遠心分離（８００×ｇ、２０分）を行った。相分離後、１当量の上相（１ｍＬ）を取り出し、放射能を液体シンチレーション計測により測定した。
【００７２】
１．３．ＨＳＬ阻害効果の評価：
各物質は、通常通り、４つの独立した混合物において試験した。試験物質によるＨＳＬの酵素活性の阻害は、阻害しなかった対照の反応と比較することにより決定した。ＩＣ50は、少なくとも１０の濃度の試験物質を用いた阻害プロットから計算した。データの分析には、ＧＲＡＰＨＩＴ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−ＢＩＯＳＯＦＴソフトウェアパッケージを用いた。
【００７３】
２．ＥＬ阻害アッセイ：
２．１．ＥＬの調製
ＥＬは、組換細胞株（ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３）により分泌蛋白質として高濃度で細胞培地（培養上清）中に放出される。これを濃縮後に酵素溶液として用いた。
２．２．ＥＬ活性アッセイ
ホスホリパーゼ特異的基質１，２−ビス（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ウンデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ製）を、血管内皮リパーゼの酵素活性及びその阻害効果を特徴付けるのに用いた。この酵素によるこのリン脂質のＡ１エステル結合の加水分解は、蛍光色素Ｂｏｄｉｐｙを遊離させ、これはＨＰＴＬＣプレート（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ）上での薄層クロマトグラフィによる分離後に、又は反応容器中で直接その蛍光強度を測定することにより検出することができる。基質溶液は、１，２−ビス（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ウンデカノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ製）１００μｇ、トリパルミチン（Ｓｉｇｍａ）２.４ｍｇ、及びＤＯＰ−コリン（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）７.９ｍｇをクロロホルム３９３μｌ中に取り、次いで１５７μｌを新たな反応容器に移すことにより調製した。溶媒を蒸発させた後、その脂質混合物を、二度の超音波処理により、２００ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ＝７.４、４ｍｌに溶解させた。その後の酵素反応は、３７℃で６０分間行った。この目的のために、基質溶液４５μｌを、適当濃度の阻害剤１μｌ（ＤＭＳＯに溶解、純粋なＤＭＳＯ溶液を対照として用いる）及び酵素溶液（培養上清）５μｌと共にインキュベートした。次いで、アッセイ混合物３μｌをＨＰＴＬＣプレート（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ）に装填し、遊離した蛍光色素を検出のために溶出液（ジエチルエーテル：石油ベンジン：酢酸［７８：２２：１］）で分離させた。溶出液を蒸発させた後、このプレートを蛍光スキャナで読み取った。酵素活性の尺度として、阻害のない反応において蛍光色素の遊離の増加が観察される。
２．３．ＥＬ阻害効果の評価：
酵素活性は使用した阻害剤の濃度の関数として減少する。半最大量の酵素活性が観察される阻害剤の濃度をＩＣ50と呼ぶ。
【００７４】
これらのアッセイにおいて、実施例の化合物が以下のＩＣ50値を示した。
【表１】
2008536884.tif 000004
【００７５】
製造方法
一般式Ｉの本発明の化合物は、それ自体が公知の方法により、例えば、置換又は非置換アゾールＩＩを塩化カルバモイルＩＩＩでアシル化することにより（方法Ａ）、又はアゾールＩＩをホスゲン若しくはその等価物（例えば、クロロ炭酸トリクロロメチル、炭酸ジトリクロロメチル、若しくはクロロギ酸４−ニトロフェニル）と反応させ、得られたアゾールカルボン酸誘導体をアミンＩＶとさらに反応させることによる二段階法で（方法Ｂ）製造される。Ｒ３が水素である化合物（式Ｉａ）については、アゾールＩＩを適切なイソシアネートＶ  Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させることもできる（方法Ｃ）。
【化２】
2008536884.tif 000005
【００７６】
これらの反応において通常酸が遊離するので、反応促進のために、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液、又はアルカリ金属炭酸塩）を添加することを推奨される。この反応は、広い温度範囲で実施することができる。通常、０℃から使用する溶媒の沸点の間で操作するのが良いことが示されている。使用する溶媒の例は、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、又はピリジンである。無水条件が用いられる場合、非プロトン溶媒例えば、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で強塩基例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが適することも示されている。
【００７７】
出発化合物ＩＩ又はそれに対応するアザ置換誘導体として用いられるアゾールは市販されているか又は文献公知の方法（例えば、Ｋ．Ｂｏｗｄｅｎ，Ｇ．Ｃｒａｎｋ，Ｗ，Ｊ．Ｒｏｏｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６８，１７２-１８５；Ｔ．Ｃｈｉｙｏｄａ，Ｋ．Ｉｉｄａ，Ｋ．Ｔａｋａｔｏｒｉ，Ｍ．Ｋａｊｉｗａｒａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０００，１０，１４２７-１４２８；Ｍ．Ａ．Ｋｈａｎ，Ｆ．Ｋ．Ｒａｆｌａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７５，６９３-６９４）により製造することができる。
【００７８】
以下に詳述する実施例は、本発明を解説するものであるが、これを限定するものではない。
【実施例】
【００７９】
実施例１：
６−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル  ４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
６−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール２００ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド２２８.７ｍｇ（１.４１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン１６４μｌ（２.３６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのピリジンに溶解し、室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を濃縮して分取ＨＰＬＣ（ＰＲ１８、アセトニトリル／水  ０.１％ＴＦＡ）により精製した。収量：１４７ｍｇ（４２％）、Ｍ＋Ｈ＋：２９５.２。
【００８０】
実施例２：
イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル  ４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−オール１２５ｍｇ（０.９１８ｍｍｏｌ）、４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド１７８ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン２５５μｌ（１.８４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのピリジンに溶解し、室温で４時間撹拌した。さらに４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド８９ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１２８μｌ（０.９２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で６時間撹拌を継続した。この反応混合物を濃縮し、その残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を濃縮して分取ＨＰＬＣ（ＰＲ１８、アセトニトリル／水  ０.１％ＴＦＡ）により精製した。収量：１０１ｍｇ（４２％）、Ｍ＋Ｈ＋：２６２.１。
【００８１】
実施例３：
６−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル  ４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１と同様、６−クロロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール２００ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボニルクロリド３０５ｍｇ（１.４１ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：２２９ｍｇ（５６％）、Ｍ＋Ｈ＋：３４９.０５。
【００８２】
実施例４：
イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル  ４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１と同様、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−オン６０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）を４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド７６ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：２９ｍｇ（２７％）、Ｍ＋Ｈ＋：２７８.１３。
【００８３】
実施例５：
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル  ４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１と同様、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン４５ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド５８ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：２６ｍｇ（３２％）、Ｍ＋Ｈ＋：２７７.１４。
【００８４】
実施例６：
１−ヘキシル−３−（５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ウレア
５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン１００ｍｇ（０.５１３ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦ中に懸濁した。１−イソシアナトヘキサン７８.１ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を追加した後、室温で２時間及び７０℃で２時間撹拌した。次いで、０.３ｍｍｏｌの１−イソシアナトヘキサンをさらに追加し、７０℃で６時間撹拌を継続した。この反応混合物を濃縮し、その残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を濃縮して分取ＨＰＬＣ（ＰＲ１８、アセトニトリル／水  ０.１％ＴＦＡ）により精製した。収量：１８ｍｇ（１１％）、Ｍ＋Ｈ＋：３２３.１５。
【００８５】
実施例７：
１−（２−メチルベンジル）−３−（５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ウレア
実施例６と同様、５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン１００ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を１−イソシアナトメチル−２−メチルベンゼン９０.４ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：１１ｍｇ（６％）、Ｍ＋Ｈ＋：３４３.１６。
【００８６】
実施例８
１−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−３−ヘキシルウレア
実施例６と同様、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミン１００ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を１−イソシアナトヘキサン１１４ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：２７ｍｇ（１４％）、Ｍ＋Ｈ＋：２６２.１５。
【００８７】
実施例９：
イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル  ４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１と同様、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−オール２.９９ｇ（９.８２ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチルピペリジン−１−カルボニルクロリド２.３３ｇ（１０.８１ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：１.３ｇ（４０％）、Ｍ＋Ｈ＋：３３２.０９。
【００８８】
実施例１０：
６−クロロイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル  ４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１と同様、６−クロロイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−オール５５ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド６２.７ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：２２ｍｇ（２４％）、Ｍ＋Ｈ＋：２９６.０４。
【００８９】
実施例１１：
６−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル  ４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１と同様、６−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−オール１４０ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）を４−メチルピペリジン−１−カルボニルクロリド１８１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）と反応させた。収量：１３５ｍｇ（５３％）、Ｍ＋Ｈ＋：２７６.１０。
【国際調査報告】
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2008536884.tif 000012
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