【事件の表示】
　特許第２６４９２２４号「体液処理装置の滅菌方法および滅菌された体液処理装置」の特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結論】
　訂正を認める。
　特許第２６４９２２４号の特許請求の範囲第１項ないし第２項に記載された発明についての特許を維持する。
【理由】
１．手続きの経緯
　特許第２６４９２２４号の請求項１乃至２に係る発明は、昭和６２年２月２５日に出願され、平成９年５月１６日に設定登録され、その後、その特許について異議申立人、テルモ株式会社、鐘淵化学工業株式会社、より特許異議の申立がなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１０年８月２４日に訂正請求がなされたものである。
２．訂正の適否についての判断
ア．訂正の概要及び、その適否の判断
　特許権者が求めている訂正の内容は以下のとおりである。
ａ．請求項１の「体液処理装置を抗酸化剤の共存下で」の記載を「体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ、」と訂正する。
ｂ．請求項２の「抗酸化剤の共存下で」の記載を「体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ、」と訂正する。
ｃ．明細書（問題点を解決する為の手段）の「すなわち本発明は、体液処理装置を抗酸化剤の共存下で高圧蒸気滅菌することを特徴とする体液処理装置の滅菌方法であり、抗酸化剤の共存下で高圧蒸気滅菌された体液処理装置である。」の記載を「すなわち本発明は、体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ、高圧蒸気滅菌することを特徴とする体液処理装置の滅菌方法であり、体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ、高圧蒸気滅菌された体液処理装置である。」と訂正する。
　上記ａ、ｂに関する記載として、明細書１１頁８−２０行には「体液処理装置の周辺に抗酸化剤をただ単に存在させておく方法、例えば体液処理装置の周辺に抗酸化剤の粉末を存在させておく方法でも良いし、抗酸化剤を通気可能な袋に入れて存在させる方法でも良く、また、抗酸化剤を適当な溶媒に溶解して体液処理装置と接触させる方法、例えば、水または生理的塩溶液に抗酸化剤を溶解させて体液処理装置に充填または含浸させる方法、グリセリン、アルコール等の溶剤に抗酸化剤を溶かして体液処理装置に充填または含浸させる方法等も用いられる。要は体液処理装置の近くに抗酸化剤が存在し、酸素により体液処理装置が変化を受けるのを抑制できる状態になっていれば良い。」の記載がある。
　したがって、上記ａ、ｂの訂正は、願書に添付した明細書に記載された範囲内で、「抗酸化剤の共存下で」の表現を、実施例に記載された内容となるよう、具体的に限定したものといえるから、特許請求の範囲の減縮に該当するものであって、新規事項の追加に該当せず、また、実質上特許請求の範囲を拡張し、または変更するものではない。
　上記ｃの訂正は、詳細な説明の特許請求の範囲に対応する記載を、上記ａ、ｂの訂正に合わせて訂正するものであるから、不明瞭な記載の釈明である。
イ．独立特許要件の判断
　以上のとおりであるから、訂正明細書の請求項１、２に係る発明（以下、それぞれ、本件発明１、２という）は、その特許請求の範囲の請求項１及び２に記載された下記のとおりのものである。
　【請求項１】体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ、高圧蒸気滅菌することを特徴とする体液処理装置の滅菌方法。
　【請求項２】体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ、高圧蒸気滅菌された体液処理装置。
　訂正前の請求項１及び２に係る発明に対して、当審が平成１０年６月１０日付けで通知した取消理由通知で引用した刊行物１乃至５には下記のとおりの記載がある。
刊行物１：特開昭５９−６４０５７号公報
　「人工臓器内の体液透過膜の体液流通域側面を脂溶性ビタミンの有機溶媒液で被覆し、ついで前記有機溶媒を除去し、さらに生体に無害な液体を前記流通域側面に接触させ、滅菌処理を施してなる滅菌された人工臓器の製造方法」（特許請求の範囲第５項）
刊行物２：特開昭５７−１０２２０５号公報
　「銅アンモニア法再生セルロース製透析膜を製造するに際し、再生後、又は再生後水洗、或はさらに一旦乾燥させた後に透析膜を還元液で処理することを特徴とする銅アンモニア法再生セルロース製透析膜の製造方法。」（特許請求の範囲第５項）
刊行物３：人工臓器１３（２）、８３４−８３７（１９８４）
　「吸着型人工肝補助装置の研究−ポリアミン系多孔性樹脂（ＰＡＴ）による蛋白結合性物質除去および阻血性肝不全犬延命効果について」（論文の名称）
　「吸着剤として用いたＰＡＴ樹脂は、ジアミノ化合物とポリエポキシ化合物とを開孔剤の存在下に水性懸濁重合させて調整した分子中に２級および３級アミノ基と水酸基とを含有するポリアミン系多孔性イオン交換樹脂である」（８３４頁左欄下から４行−最下行）
　「１２１℃で熱滅菌処理したＰＡＴ樹脂」（８３５頁左欄９行）
刊行物４：イオン交換樹脂その技術と応用、８８−９０（１９８６）
　「一般に陽イオン交換樹脂は化学的に安定であり・・酸化性物質・・が存在すると樹脂母体が分解・・して・・物理的強度が低下する。
　したがって、酸化性物質が存在する場合には、予め還元処理（・・亜硫酸ナトリウムなどの還元剤を連続添加する）を行うことが必要である。」（８９頁４−１０行）
刊行物５：酸化防止剤ハンドブック、４−６（１９７６）
　「プラスチック、ゴム等の各種製品は空気中の酸素により酸化を受ける」（４頁左欄下から１０−下から１１行）
（対比・判断）
　本件発明１および２と上記刊行物１乃至５に記載の発明とを対比すると、上記いずれの刊行物に記載の発明にも、本件発明１および２を特定する事項である「体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ」ることが記載されておらず、当該事項により、本件発明１および２は、滅菌後は抗酸化剤が取り去られるという格別の効果を奏するものであるから、本件発明１および２が上記刊行物１乃至５に記載のものから容易に発明をすることができたものとはいえない。
　したがって、本件発明は１及び２は特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。
ウ．むすび
　以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第１２０条の４第２項および同条第３項で準用する第１２６条第２−４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
３．特許異議の申し立てについて
ア．申立の概要
　特許異議申立人テルモ株式会社は、特許異議申立時に証拠として甲第１および２号証（当審が上記取消理由通知書で引用した刊行物１および２とその内容は同じである）を提出し、また、異議申立人鐘淵化学工業株式会社は、証拠として甲第１乃至３号証（当審が上記取消理由通知書で引用した刊行物３乃至５とその内容は同じである）を提出し、請求項１および２に係る発明は、各甲号証の記載に基づき当業者が容易に発明できたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に該当し、上記請求項１および２に係る発明の特許は、特許法第１１３条第１項第２号の規定により取り消されるべきである旨主張している。
イ．判断
　特許異議申立人が提出した各甲号証には、本件発明１および２を特定する事項である「体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ」ることが記載されておらず、当該事項により、本件発明１および２は、滅菌後は抗酸化剤が取り去られるという格別の効果を奏するものであるから、本件発明１および２が上記各甲号証のものから容易に発明をすることができたものとはいえない。
ウ．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立の理由および、証拠によっては、本件請求項１および２に係る発明の特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項１および２に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１１年７月２８日（１９９９．７．２８）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
ａ．請求項１の「体液処理装置を抗酸化剤の共存下で」の記載を、特許請求の範囲の減縮を目的として「体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ、」と訂正する。
ｂ．請求項２の「抗酸化剤の共存下で」の記載を、特許請求の範囲の減縮を目的として「体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ、」と訂正する。
ｃ．明細書（問題点を解決する為の手段）の「すなわち本発明は、体液処理装置を抗酸化剤の共存下で高圧蒸気滅菌することを特徴とする体液処理装置の滅菌方法であり、抗酸化剤の共存下で高圧蒸気滅菌された体液処理装置である。」の記載を、特許請求の範囲の訂正に合わせて「すなわち本発明は、体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ、高圧蒸気滅菌することを特徴とする体液処理装置の滅菌方法であり、体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか，のいずれかの方法で体液処理装置の近くに抗酸化剤を存在させ、高圧蒸気滅菌された体液処理装置である。」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
体液処理装置の滅菌方法および滅菌された体液処理装置
（５７）【特許請求の範囲】
　　【請求項１】
　
体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で
の近くに抗酸化剤を存在させ、
　　【請求項２】
　
体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で
の近くに抗酸化剤を存在させ、
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
　本発明は、血液、血漿、リンパ液等の体液を処理し、その組成比を変化させたり、構造物の機能を変化させたりする為に用いられる体液処理装置及びその滅菌方法に関する。
　近年、医学、工学等の科学技術の進歩により、各種疾患により変化してしまった体液成分を正常な状態に戻すための体液処理装置、生体の免疫能を変化させる為の体液処理装置等、種々の体液処理装置が開発され、様々な疾患で治療効果を上げつつある。例えば、腎不全患者の血液成分を正常に戻す為の人工腎臓、血液中に酸素を送り込む為の人工肺、癌、肝硬変などが原因で貯留した腹水中のアルブミンの様な有用成分を血液中に戻してやる為の腹水処理装置、膠原病、自己免疫疾患等に用いられ血液中の自己抗体、免疫複合体等の悪性物質を含む血漿を濾過するための血球／血漿分離器、血漿中の悪性物質を含む高分子量物質だけを濾過する事により除去する為の濾過フィルター、血漿中の悪性物質だけを選択的に吸着する吸着器、薬物中毒患者の血液中から中毒惹起物質を吸着する為の吸着器、肝臓病患者の血液中に増加するビリルビンを吸着する吸着器、血液型不適合妊娠患者血液中の血液型物質を吸着する吸着材、自己免疫疾患患者血液中の白血球、リンパ球を除去する為の血球分離フィルター、白血病患者血液中から白血病細胞を除去する為の血球分離フィルター、血液中の免疫担当細胞を刺激し、特定の機能を誘導する為の細胞刺激装置等を体液処理装置の例としてあげる事ができる。
（従来の技術）
　体液処理装置で処理した体液は、通常、生体に再輸注される事が多く、また、体液処理中に体液の変性を防ぐ為にも、体液処理装置は滅菌して用いられるのが普通である。
　滅菌法には、加熱法（火炎法、乾熱法、高圧蒸気法、流通蒸餓法、煮沸法、間けつ法）、濾過法、照射法（放射線法、紫外線法、高周波法）、ガス法、薬液法等がある（日本薬局方、第１１改正、一般試験法（７）滅菌法及び無菌操作法）が、体液処理装置の滅菌には通常高圧蒸気滅菌法、放射線（ガンマ線）滅菌法、ガス（エチレンオキシド）法等が用いられる事が多い。
　しかしながら、滅菌とは物質中の全ての微生物を殺滅または除去する事を意味しているので、滅菌する事により、体液処理装置自体が多大な損傷を受ける事は容易に考えられる事である。事実、特に、高圧蒸気滅菌法、放射線滅菌法によって体液処理装置が受ける損傷は大きく、体液処理装置構成素材の分解、着色等が起こり、体液を処理する際に体液処理装置から体液側に低分子物質が溶出してしまうという問題が起こって来る。
　特に、高圧蒸気や放射線に対して不安定な蛋白質、ペプチド、アミノ酸等を構成素材としている体液処理装置（例えば担体に蛋白質、ペプチド、アミノ酸等を固定した吸着材、細胞刺激材等）、高圧蒸気や放射線により変性し易いポリマーを用いた体液処理装置等では問題であった。
（発明が解決しようとする問題点）
　本発明の目的は、上記問題点に鑑み、体液処理装置を高圧蒸気滅菌するに当り、滅菌効果は維持したまま滅菌による体液処理装置の損傷を大幅に低減する高圧蒸気滅菌方法を提供する事にあり、また、この滅菌方法により滅菌された生体にとって安全かつ有用な体液処理装置を提供する事にある。
（問題点を解決する為の手段）
　本発明者らは上記目的に沿って鋭意研究を重ねた結果、体液処理装置を抗酸化剤の共存下で滅菌する事によって、体液処理装置の損傷を防ぐ事が可能である事を見出し、更には、この滅菌法で滅菌した体液処理装置が生体にとって安全かつ有用である事を確認し、本発明をなすに到った。
　すなわち本発明は、
体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で
の近くに抗酸化剤を存在させ、
体液処理装置の周辺に抗酸化剤を存在させるか、抗酸化剤を溶媒または溶剤に溶かして体液処理装置に充填または含浸させるか、のいずれかの方法で
の近くに抗酸化剤を存在させ、
　ここでいう体液処理装置とは、血液、血漿、リンパ液、骨髄液等の体液を材料として、この体液の電解質、ホルモン、蛋白質等の組成を変化させたり、赤血球、白血球、血小板あるいは白血球中の単球、顆粒球、リンパ球さらにはリンパ球サブセットの組成を変化させたり、その組成は変化させないまでも一部のリンパ球を刺激してヘルパー機能、サプレッサー機能、キラー機能等を誘導したりする為の処理装置であり、体液に対して何らかの変化を起こさせる装置である。体液に対して何らかの変化を起こさせるための機構としては、物理的な機構、化学的機構等種々あるが、例えば透析、濾過、吸着、粘着、抗原抗体反応、比重差利用、塩析、物理的刺激等様々なものが利用できる。体液処理装置の例をここでもう一度例示すると、腎不全患者の血液成分を正常に戻す為の人工腎臓、血液中に酸素を供給する為の人工肺、腹水中のアルブミンを濃縮して再静注する為の腹水処理装置、血液中の血球成分と血漿成分とを分離する為の血漿濾過フィルター、血球を成分毎に分離する為の遠心分離装置や血球分離フィルター、体液中の特定成分を選択吸着する為の吸着器、血漿中の成分を分子量によって分画する為の分画フィルター、特定の血球を選択的に除去する為のフィルター、血液中の免疫担当細胞を刺激して特定の機能を誘導する為の刺激装置などがあり、ここに例示されていない物でも体液に対して何らかの変化を起こさせる処理装置は全て含まれる。
　本発明で言う滅菌とは物質中のすべての微生物を殺滅または除去することをいう。
　また本発明で言う抗酸化剤とは、他の分子などに電子を与え易い性質を持つ原子、分子あるいはイオンの事を言うが、体液処理装置が酸素により変化を受けるのを抑制する性質を持つものである。抗酸化剤を以下例示する。抗酸化剤を機能的に分類すると（１）連鎖開始阻害剤（紫外線吸収剤、光安定剤、金属不活性化剤、オゾン劣化防止剤等）（２）ラジカル連鎖禁止剤（フエノール系、アミン系化合物等）（３）過酸化物分解剤（硫黄系、リン系化合物等）に分類され、また、骨核的に分類すると（１）サリチル酸系（２）ベンゾフエノン系（３）ベンゾトリアゾール系（４）フエノール系（５）リン系（６）硫黄系（７）有機金属系等に分類される。機能的分類に従って具体的に抗酸化剤を例示すると、紫外線吸収剤および光安定剤では、フエニルサリチレート、モノグリコールサリチレート、Ｐ−第三ブチルフエニルサリチレート、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフエノン、２−ヒドロキシ−４−オクトキシベンゾフエノン、２（２′−ヒドロキシ−５′−メチルフエニル）ベンゾトリアゾール、２（２′−ヒドロキシ−３′、５′−ジ−第三ブチルフエニル）ベンゾトリアゾール、２（２′ヒドロキシ−３′−第三ブチル−５′−メチルフエニル）ベンゾトリアゾール、レゾルシノールモノベンゾエート、２′−エチルへキシル−２−シアノ−３−フエニルシンナメート、ビス（２、２、６、６、−テトラメチル−４−ピペリジン）セバケートなどがあげられ、金属不活性化剤としてはＮ−サリシロイル−Ｎ′−アルデヒドヒドラジン、Ｎ−サリシロイル−Ｎ′−アセチルヒドラジン、Ｎ、Ｎ′−ジフエニル−オキサミド、Ｎ、Ｎ′−ジ（２−ヒドロキシフエニル）オキサミド等があげられ、オゾン劣化防止剤としては、６−エトキシ−２、２、４−トリメチル−１、２−ジヒドロキノリン、Ｎ−フエニル−Ｎ′−イソプロピル−ｐ−フエニレンジアミンなどがあげられ、アミン系抗酸化剤としては、フエニル−β−ナフリルアミン、α−ナフチルアミン、Ｎ、Ｎ′−ジ−第二ブチル−ｐ−フエニレンジアミン、フエノチアジン、Ｎ、Ｎ′−ジフエニル−ｐ−フエニレンジアミン等があげられる。フエノール系抗酸化剤としては２、６−ジ−第三ブチル−ｐ−クレゾール、２、６−ジ−第三ブチル−フエノール、２、４−ジ−メチルー６−第三ブチル−フエノール、ブチルヒドロキシアニソール、２、２′−メチレンビス（４−メチル−６−第三ブチルフエノール）、４、４′−ブチリデンビス（３−メチル−６−第三ブチルフエノール）、４、４′−チオビス（３−メチル−６−第三ブチルフエノール）、テトラキス［メチレン−３（３、５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフエニル）プロピオネート］メタン、１、１、３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−第三ブチルフエニル）ブタン等があげられる。更に、硫黄系抗酸化剤としてはジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、ラウリルステアリルチオジプロピオネート、ジミリスチルチオジプロピオネート、ジステアリルβ、β′−チオジブチレート、２ーメルカプトベンゾイミダゾール、ジラウリルサルファイド、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸水素ナトリウム、ア���トン−ソジウム−バイサルファイト、ソジウム−ホルムアルデヒド−スルホキシレート、ソジウムハイドロサルファイド等があげられる。またリン酸系抗酸化剤としてはトリフエニルフォスファイト、トリオクタデシルフォスファイト、トリデシルフォスファイト、トリラウリルトリチオフォスファイト等があげられる。この他ｌ−アスコルビン酸、システイン、チオグリセロール、チオマレート、チオソルビトール、グルタチオン、エチレンジアミン四酢酸、グアヤク脂、クエン酸イソプロピル、シブチルヒドロキシトルエン、ｄｌ−α−トコフエロール、ノルジヒドログアヤレチツク酸、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなども例示できる。これらの抗酸化剤は単独で用いても良いし、２種類以上混合して用いても良い。
　以上例示した中では、ピロ亜硫酸ナトリウム、アセトンソジウムバイサルファイト、ソジウムホルムアルデヒドスルホキシレート、ソジウムハイドロサルファイト、ｌ−アスコルビン酸などが毒性、取り扱い性などの点から好んで用いられ、特にピロ亜硫酸ナトリウムが好ましい。
　本発明の滅菌方法において体液処理装置に対して抗酸化剤を共存させる方法は、体液処理装置の周辺に抗酸化剤をただ単に存存させておく方法、例えば体液処理装置の周辺に抗酸化剤の粉末を存存させておく方法でも良いし、抗酸化剤を通気可能な袋に入れて存存させる方法でも良く、また、抗酸化剤を適当な溶媒に溶解して体液処理装置と接触させる方法、例えば、水または生理的塩溶液に抗酸化剤を溶解させて体液処理装置に充填または含浸させる方法、グリセリン、アルコール等の溶剤に抗酸化剤を溶かして体液処理装置に充填または含浸させる方法等も用いられる。要は体液処理装置の近くに抗酸化剤が存在し、酸素により体液処理装置が変化を受けるのを抑制できる状態になっていれば良い。
　溶液状態にして抗酸化剤を用いる場合、抗酸化剤の濃度は、体液処理装置の材質、抗酸化剤の種類および滅菌の条件によって最適な濃度が決定されるべきであるが、大体好ましくは０．００１％から１％、より好ましいのは０．００５％から０．５％の濃度である。
　本発明で用いられる滅菌方法は、加熱法であるが、特に加熱法のうち高圧蒸気法が好んで用いられる。
　以下、本発明を実施する態様について、吸着材を高圧蒸気滅菌するケースを例にとって、詳細に説明する。
　吸着材、特に、自己免疫疾患、膠原病、血液不適合妊娠等に用いられる吸着材は、吸着の対象が血液中に含まれる蛋白質抗体、免疫複合体（抗原−抗体複合物）等の蛋白質である場合が多く、吸着材の構造としては多孔質担体に蛋白質（抗体または被吸着物質と相互作用を成す蛋白質）、アミノ酸、多糖類等のリガンド（アフイニテイークロマトグラフイーにおいて特異的吸着を行なわせるため支持体に固定化する化合物をリガンドと呼ぶ）を固定したものを用いることが多い。これらの吸着材の中、アミノ酸を担体に固定した吸着材を例にとって述べる。上記吸着材は、通常、入口と出口を持つ容器に水または生理的溶液と共に充填され、吸着装置とした後高圧蒸気滅菌にかけられる。この時、１２１℃、１Ｋｇ／ｃｍ２、２０分という高温条件にさらされるので、担体と共有結合しているにもかかわらず一部のアミノ酸は結合が切れて溶液中に脱離して来る。脱離して来るアミノ酸は、この時点ではもはやアミノ酸では無くアミノ酸の分解物である。この様な問題を解決する為に成された本発明によれば、例えば上記吸着材を容器に充填する際に用いられる充填液中に抗酸化剤を含有せしめておくために、１２１℃という高温条件下でもアミノ酸と担体との結合が切れ難くなり、アミノ酸の分解物が溶液中に脱離する事が大幅に少なくなる。これは、抗酸化剤を入れた事により、アミノ酸の酸化加水分解が抑制された事によると考えられる。特に、アミノ酸がトリプトファンの様にもともと熱的に弱い場合には、担体に固定された後のトリプトファンは更に熱的に不安定になって来るので、抗酸化剤を共存させて高圧蒸気滅菌する事が好ましい。
　次に、吸着材の構成を担体にリガンドを固定したものを例にとって、更に詳しく述べる。
　担体は水に対し不溶性のものである事が必要で、また疎水性担体、親水性担体いずれも使用できる。但し疎水性担体を用いる場合には、時に担体へのアルブミン吸着が生じる為、親水性担体の方が好ましい結果を与える。
　担体の形状としては、球状、粒状、糸状、中空糸状、平膜状等のいずれも有効に用いられるが、体外循環時の体液の流通面より、球状または粒状が好ましく用いられる。球状または粒状の平均粒径は１０〜２５００μｍのものが使い易いが、２５〜３００μｍの範囲が好ましく用いられる。　使いうる粒子状担体としては、アガロース系、デキストラン系、セルロース系、ポリアクリルアミド系、ガラス系、活性炭系の担体であるが、ゲル構造を有する親水性担体が良好な結果を与える。また、通常固定化酵素、アフイニテイクロマトグラフイに用いられる公知の担体は、特別な限定なく使用することができる。
　粒子状担体としては、多孔性粒子、特に多孔性重合体を用いることもできる。本発明で用いられる多孔性重合体粒子は、その表面にリガンドを固定化しうるものであり、担体の排除限界分子量は、被吸着物質の大きさによって選択できる。重合体組成は、ポリアミド系、ポリエステル系、ポリウレタン系、ビニル化合物の重合体等、多孔性構造をとりうる公知の重合体を用いることができるが、特に親水性モノマーにより親水化したビニル化合物系多孔性重合体粒子が好ましい結果を与える。
　リガンドを担体に結合する方法は、共有結合、イオン結合、物理吸着、包埋あるいは重合体表面への沈殿不溶化等あらゆる公知の方法を用いることができるが、結合物の溶出性よりみて、共有結合により固定、不溶化して用いることが好ましい。そのため通常固定化酵素、アフイニテイクロマトグラフイで用いられる公知の担体の活性化方法およびリガンドの結合方法を用いることができる。
　活性化方法を例示すると、ハロゲン化シアン法、エピクロルヒドリン法、ビスエポキシド法、ハロゲン化トリアジン法、ブロモアセチルブロミド法、エチルクロロホルマート法、１、１′−カルボニルジイミダゾール法等をあげることができる。本発明の活性化方法は、リガンドのアミノ基、水酸基、カルボキシル基、チオール基等の活性水素を有する求核反応基と置換および／または付加反応できればよく、上記の例示に限定されるものではない。
　以下、担体に保持させるリガンドを例示する。全身性エリテマトーデス治療用としては、抗核抗体、抗ＤＮＡ抗体の吸着除去用に、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミン等のモノ、ジ、トリヌクレオチドのホモポリマー、またはコポリマー、天然に存在するＤＡＮ、ＲＮＡ等の核酸、疎水性化合物等を用いることができる。また血中に存在するＤＮＡ、ＲＮＡ、ＥＮＡの吸着除去用に、抗一本鎖ＤＮＡ抗体、抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗ＲＮＡ抗体、抗ＥＮＡ抗体等の抗核酸抗体、メチル化アルブミンアクチノマイシンＤ等の塩基性化合物を用いることができる。さらに血中の免疫複合体の吸着除去用には、Ｃｌｑ等の補体成分、プロテインＡ等の特異タンパク質、抗ヘビーチエイン不変部第２相抗体等の免疫複合体に対する抗体を用いることができる。
　慢性関節リウマチ、悪性関節リウマチ治療用としては、尿素、塩酸グアニジン、メルカプトエタノール、界面活性剤、有機溶剤等の化学的変性（凝集）方法、熱、超音波、ガスバブリング等の物理的変性（凝集）方法により変性された変性γ−グロブリン、凝集イムノグロブリン、イムノグロブリンのＦｃ部、イムノグロブリンのヘビーチエイン不変部第２相およびそれらの前記変性方法による変性体等のリウマチ因子に対する抗原様物質、および抗リウマチ因子抗体、疎水性化合物等を用いることができる。またリウマチの免疫複合体除去用には、Ｃｌｑ等の補体成分、プロテインＡ等の特異タンパク質、抗ヘビーチエイン不変部第２相抗体等の免疫複合体に対する抗体を用いることができる。
　橋本病治療用には、サイログロブリン、甲状腺のミクロソーム分画成分を用いることができる。　重症筋無力症治療用には、トリプトフアン、神経筋のアセチルコリンレセプター分画成分を用いることができる。
　糸球体腎炎治療用には、糸球体基底膜成分、突発性血小板減少性紫斑病治療用には、血小板膜成分、血小板顆粒分画成分、クツシング症候群治療用にはトラン
　高血圧治療用には、抗アンジオテンシンＩＩ抗体、高脂血症治療用にはポリアニオン、抗リポプロテイン抗体を用いることができる。
　リンパ球異常に基づく免疫疾患治療用には、抗Ｂセル抗体、抗サブレツサーＴ抗体、抗ヘルパーＴ抗体等の抗リンパ球抗体を用いることができる。
　乳ガン等のガン治療用には、プロテインＡ、抗イムノグロブリン抗体を用いることができる。
　用いることができるリガンドは、以上の例示に規定されるものではなく、コングニチニン、コンカナバリンＡ、フイトヘマアグルチニン等のレクチン、核酸、アミノ酸、脂質、プロタミン、ヘパリン、抗原、抗体、酵素、基質、捕酵素等の被吸着物質と結合可能な公知の物質を用いることができる。
　また担体に２種以上のリガンドを保持させて用いることもできる。さらにはリガンドを保持した担体を２種以上併用して用いることもできる。
（発明の効果）
　以上述べた様に、体液処理装置を抗酸化剤での共存下で高圧滅菌滅菌する事により、従来起こっていた体液処理装置の構成材料の劣化、劣化に伴なう低分子物質の生成等を大幅に少なくする事が可能になり、本発明により高圧滅菌滅菌された体液処理装置は生体にとって安全かつ有用な体液処理装置になった。
　以下実施例により、本発明をより詳細に説明する。
（実施例）
［実施例１及び比較例１］
　トリプトフアンを担体に固定した吸着材を製造し、これを抗酸化剤の存在下（実施例１）および抗酸化剤の存在しない状態（比較例１）で高圧蒸気滅菌し、溶液中に遊出する物質の量を比較した。
　酢酸ビニル１００ｇ、トリアリルイソシアヌレート６４．３ｇ、酢酸エチル１００ｇ、ヘプタン１００ｇ、ポリ酢酸ビニル（重合度５００）７．５ｇおよび２、２′−アゾビスイソブチロニトリル３．８ｇよりなる均一混合液と、ポリビニルアルコール１重量％、リン酸二水素ナトリウム二水和物０．０５重量％およびリン酸水素二ナトリウム十二水和物１．５重量％を溶解した水４００ｍｌとをフラスコに入れ、十分撹拌したのち６５℃で１８時間、さらに７５℃で５時間加熱撹拌して懸濁重合を行ない、粒状共重合体を得た。濾過水洗、ついでアセトン抽出後、カセイソーダ４６．５ｇおよびメタノール２ｌよりなる溶液中で４０℃で１８時間、共重合体のエステル交換反応を行なった。
　得られたゲルの平均粒径は１００μｍ、単位重量あたりのビニルアルコール単位（ｑＯＨ）は９．０ｍｅｑ／ｇ、比表面積は６０ｍ２／ｇ、デキストランによる排除限界分子量は８×１０５であった。
　次に、得られたゲル１０ｇ（乾燥重量）をジメチルスルホキシド１２０ｍｌ中に懸濁し、これにエピクロルヒドリン７８．３ｍｌ、３０％水酸化ナトリウム１０ｍｌを加え、３０℃で５時間撹拌しながら活性化反応を行なった。反応後ジメチルスルホキシドで洗浄し、水洗し、吸引脱水した。次にこの活性化ゲルをトリプトフアン１．６３ｇを含む０．１Ｍ炭酸ナトリウムバツフアー（ｐＨ９．８）１６０ｍｌ中に懸濁した。５０℃で１４時間、撹拌しながら固定化反応を行ない、その後６０．６ｍｇ／ｍｌのトリス（ヒドロキシエチル）アミノメタン溶液３３ｍｌを加え、さらに５０℃５時間、撹拌しながらブロツキング反応（残存活性基をブロツクする）を行った。この後、充分水洗して体液浄化用吸着材を得た。この吸着材に固定されたトリプトフアンの量は４００μｍｏｌ／ｇ（乾燥重量）であつた。
　この吸着材を内径１０ｍｍ、長さ５０ｍｍのカラムに充填し、ＡＣＤ加リウマチ患者血漿を０．４ｍｌ／ｍｉｎの流速で１２ｍｌ流した。カラムの充填体積の低下、目詰り、流量低下はみられず、カラム前後の圧力差も血漿で１０ｍｍＨｇ以下であった。
　カラム通過前後の血漿蛋白および血液血球成分の変動を調べたところ、血漿ではアルブミンの吸着はわずかであり、補体成分Ｃ３の減少も少なかったが、リウマチ因子（感作赤血球凝集反応、ＲＡＨＡテスト、富士臓器製による）は吸着前のタイターが１２８０倍希釈で陽性であるのに対し、吸着後のタイターは４０倍で陰性化した。また、免疫複合体（Ｃ１ｑ固相法ＥＩＡによる）も吸着前が１８ｍｇ／ｍｌであつたのに対し、吸着後は正常化（３μｇ／ｍｌ以下）した。白血球、血小板の濃度に有意な差は認められなかった。
　上述した吸着材を耐熱ビン２個に各々１．５ｍｌ（湿潤脱水容量）ずつ取り以下の処理を行なった。
（実施例１）
　吸着材１．５ｍｌが入った耐熱ビンに抗酸化剤として０．０５ｇ／ｄｌのピロ亜硫酸ナトリウム水溶液１５０ｍｌを加えた後、１２１℃、１Ｋｇ／ｃｍ２の条件で高圧蒸気滅菌を行ない、冷却後上清を採取して試験液とした。
　（比較例１）
　吸着材１．５ｍｌが入った耐熱ビンに蒸留水１５０ｍｌを加えた後、実施例１と同様に高圧蒸気滅菌を行ない、実施例１と同様に試験液を採取した。
　上気した２つの試験液について溶液中に溶離した物質の量を知る為、紫外線の吸光度を測定した。測定セルは１０ｍｍのものを用い、測定波長は２２０ｎｍから３５０ｎｍの間で吸収が最も強くでる点の吸光度を求めた。比較液は、実施例１では０．０５ｇ／ｄｌのピロ亜硫酸ナトリウム溶液を実施例１と同様の条件で高圧蒸気滅菌したもの、比較例１では蒸留水を用いた。その結果実施例１では吸光度が０．０４８、比較例１では０．１４０であり、ピロ亜硫酸ナトリウムを抗酸化剤として存在させた実施例１の方が、抗酸化剤を存在させなかった比較例に比べて、はるかに溶出している物質が少ない事がわかる。
　また、実施例１では吸着材の着色は無かったが比較例１では薄く茶色に着色した。
　更に実施例１および比較例１と同じ条件で滅菌した吸着材を用いて吸着性能を測定したが、両者共滅菌前後での吸着性能は変化しなかった。
（実施例２〜７）
　実施例１と同じ吸着材を用い、抗酸化剤としてピロ亜硫酸ナトリウムの０．０００１ｇ／ｄｌ（実施例２）、０．００１ｇ／ｄｌ（実施例３）、０．０１ｇ／ｄｌ（実施例４）、０．１ｇ／ｄｌ（実施例５）、１ｇ／ｄｌ（実施例６）、１０ｇ／ｄｌ（実施例７）の水溶液を用いた以外は全て実施例１と同様に実験した。但し、吸光度を測定する時の比較液には、それぞれの濃度のものを用いた。結果を表−１に示す。抗酸化剤濃度が０のデータは、比較例１のデータを用いた。
　全てのデータにおいて、抗酸化剤としてピロ亜硫酸ナトリウムを用いたものが抗酸化剤を用いなかったものに比べて、溶出している物質の量が少ない事がわかる。
（実施例８〜１１）
　実施例１と同じ吸着材を用い、抗酸化剤として亜硫酸ナトリウム（実施例８）、アセトンソジウムバイサルフアイト（実施例９）、ソジウムホルムアルデヒドスルホキシレート（実施例１０）、ソジウムハイドロサルフアイド（実施例１１）を、それぞれ０．１ｇ／ｄｌの濃度で用いた以外は全て実施例１と同様に実験した。但し、吸光度を測定するときの比較液にはそれぞれの抗酸化剤の溶液を用いた。結果を表−２に示す。抗酸化剤ナシのデータは比較例１のデータを用いた。
　全ての抗酸化剤について溶出物質の量が少なくなっている事がわかる。