(57)【要約】  本発明は一般に、イオンチャネル調節剤として有用な化合物に関する。今般、本発明の化合物およびその医薬上許容される組成物は、電位依存性ナトリウムチャネルおよび／またはカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることが見出された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナトリウムイオンチャネルを調節する方法であって、ナトリウムイオンチャネルを式Ｉ：
【化１】
2008519034.tif 000110
[式中、
各Ｘは−ＺＡＲ６により定義され、ここで、各ＺＡは独立に、結合または任意に置換されていてもよい分枝もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてもよく；
各Ｒ６は独立に、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各ＲＡは独立に、水素、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＡが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し；
各ｎは１〜４であり；
各Ｒ１およびＲ２は−ＺＢＲ７により定義され、ここで、各ＺＢは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立に、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各ＲＢは独立に、水素、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＢが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し；
各Ｒ３およびＲ４は−ＺＣＲ８により定義され、ここで、各ＺＣは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてもよく；
各Ｒ８は独立に、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各ＲＣは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＣが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
各Ｙは水素または非置換Ｃ１−３アルキルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族(araliphatic)、任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が任意に置換されていてもよいＣ１−３脂肪族−アリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、その脂肪族およびフェニル部分は各々、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、アルキルアミノ、脂環式基、複素脂環式基、(複素脂環式)アルキル、アミノカルボニル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよい脂肪族である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよい脂環式基または任意に置換されていてもよい複素脂環式基である、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２が水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、または任意に置換されていてもよい脂環式基である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族、または任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子が、１〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換されていてもよい４〜１２員の完全飽和または部分不飽和の単環式環または二環式環を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合している窒素原子が、モルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、または３,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジンを形成し、その各々は、アルキルカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいＣ１−５脂肪族、脂環式基、複素脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルおよびへテロアラルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している窒素原子が、４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式複素脂環式基、または任意に置換されていてもよい８〜１２員の二環式ヘテロアリールを形成し、その各々は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している窒素原子が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する完全飽和または部分不飽和二環式複素脂環式基を形成し、その各々は、アルキルカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいＣ１−５脂肪族、脂環式基、複素脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルおよびへテロアラルキルの１から３個で任意に置換されていてもよい、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、または任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３が、任意に置換されていてもよいアリールである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３が、任意に置換されていてもよい脂肪族である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３が、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｘがｏ−ハロである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
カルシウムイオンチャネルまたはナトリウムイオンチャネルを調節する方法であって、カルシウムイオンチャネルまたはナトリウムイオンチャネルを式Ｉａ：
【化２】
2008519034.tif 000111
[式中、
各Ｘは−ＺＡＲ６により定義され、ここで、各ＺＡは独立に、結合または任意に置換されていてもよい分枝もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてもよく；
各Ｒ６は独立に、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各ＲＡは独立に、水素、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＡが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し；
各ｎは１〜４であり；
各Ｒ１およびＲ２は−ＺＢＲ７により定義され、ここで、各ＺＢは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立に、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各ＲＢは、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＢが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し；
各Ｒ３およびＲ４は−ＺＣＲ８により定義され、ここで、各ＺＣは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてもよく；
各Ｒ８は独立に、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；かつ
各ＲＣは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＣが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩と接触させるステップを含む、方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族、任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよいＣ１−３脂肪族−アリールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよい脂肪族である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよい脂環式基または任意に置換されていてもよい複素脂環式基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、または任意に置換されていてもよい脂環式基である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族、または任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子が、１〜３個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい４〜１２員の完全飽和または部分不飽和の単環式環または二環式環を形成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している窒素原子が、４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式複素脂環式基、または任意に置換されていてもよい８〜１２員の二環式ヘテロアリールを形成し、その各々は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ３が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、または任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムイオンチャネルを調節する方法であって、ナトリウムイオンチャネルを表１の化合物番号１〜３５１から選択される化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項３３】
式Ｉａ：
【化３】
2008519034.tif 000112
[式中、
各Ｘは−ＺＡＲ６により定義され、ここで、各ＺＡは独立に、結合または任意に置換されていてもよい分枝もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてもよく；
各Ｒ６は独立に、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各ＲＡは独立に、水素、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＡが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し；
各ｎは１〜４であり；
各Ｒ１およびＲ２は−ＺＢＲ７により定義され、ここで、各ＺＢは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立に、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
各ＲＢは、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＢが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し；
各Ｒ３およびＲ４は−ＺＣＲ８により定義され、ここで、各ＺＣは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてもよく；
各Ｒ８は独立に、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；かつ
各ＲＣは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＣが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、
ただし、
Ｒ１がアルキルである場合、Ｒ２は３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−アルキルではなく；
Ｒ１とＲ２がともに、各々−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルを形成する場合、Ｘはｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、またはｐ−シアノではなく；
Ｒ１またはＲ２が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Ｘはｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、またはｐ−シアノではなく；また
Ｒ１が、１〜２個の−ＣＨ３基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、Ｒ２が非置換のメチル、エチル、またはイソプロピルである場合、
(１)Ｒ３はＲ４を伴って、脂肪族、アミノカルボニル、またはアルキルカルボニルで任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成するか、あるいはＲ３またはＲ４の一方がフェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり；かつ
(２)Ｘはｍ−メチル、ｐ−アリール、ｏ−ハロまたはｐ−シアノではない]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族、任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよいＣ１−３脂肪族−アリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１がフェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、その脂肪族およびフェニル部分は各々、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、アルキルアミノ、脂環式基、複素脂環式基、(複素脂環式)アルキル、アミノカルボニル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１がナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、インデニルメチル、インデニルエチル、またはインデニルプロピルであり、その脂肪族および二環式アリール基は各々、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、アルキルアミノ、脂環式基、複素脂環式基、(複素脂環式)アルキル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せの１〜３個で任意に置換されていてもよい、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
前記アリール部分が、任意に置換されていてもよい２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニルまたは任意に置換されていてもよいベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよい２,３−ジヒドロベンゾフリルアルキル、任意に置換されていてもよいインドリニルアルキル、任意に置換されていてもよい２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニルアルキル、任意に置換されていてもよいベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルアルキル、任意に置換されていてもよいピリジニルアルキル、任意に置換されていてもよいイソインドリニルアルキル、または任意に置換されていてもよいキノリニルアルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはイソプロピルであり、その各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、または複素脂環式基から独立に選択される１〜２個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよい脂環式基または任意に置換されていてもよい複素脂環式基である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[３.１.１]ヘプチル、またはビシクロ[２.２.１]ヘプチルであり、その各々は、１〜２個のハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで任意に置換されていてもよい、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１がフェニル、インデニル、ジヒドロインデニル、ナフチル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニル、またはベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルであり、その各々は、１〜２個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、または任意に置換されていてもよい脂肪族、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール；またはそれらの組合せで任意に置換されていてもよい、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が水素、任意に置換されていてもよい脂肪族、または任意に置換されていてもよい脂環式基である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族、または任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１およびＲ２が各々独立に、水素、メチル、エチル、
【化４】
2008519034.tif 000113
【化５】
2008519034.tif 000114
【化６】
2008519034.tif 000115
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子が、１〜３個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい４〜１２員の完全飽和または部分不飽和の単環式環または二環式環を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子が、モルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、または３,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジンを形成し、その各々は、アルキルカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいＣ１−５脂肪族、脂環式基、複素脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルおよびへテロアラルキルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子が、
【化７】
2008519034.tif 000116
から選択される複素脂環式基またはフェニルと縮合した複素脂環式基を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している窒素原子が、４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは二環式複素脂環式基、または任意に置換されていてもよい８〜１２員の二環式ヘテロアリールを形成し、その各々は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、請求項３３に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している窒素原子が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する完全飽和または部分不飽和二環式複素脂環式基を形成し、その各々は、１〜３個のアルキルカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されていてもよいＣ１−５脂肪族、脂環式基、複素脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルおよびへテロアラルキルで任意に置換されていてもよい、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよい脂環式基、任意に置換されていてもよい複素脂環式基、または任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３が、各々１〜３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、任意に置換されていてもよいＣ１−６脂肪族、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、およびヘテロアリールで任意に置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはインデニルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３が、１〜２個のハロ、シアノ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ヒドロキシ、脂環式基、複素脂環式基、任意に置換されていてもよいアリール、アルコキシ、ハロアルキルアリール、二環脂環式基、アリールオキシ、ハロアリール、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、および複素脂環式プロピルで任意に置換されていてもよいアルキルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３が、任意に置換されていてもよいアルケニルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３が、任意に置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリニルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３が、任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[３.１.１]ヘプチル、またはビシクロ[２.２.１]ヘプチルである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｘがｏ−ハロである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３およびＲ４が各々独立に、水素、メチル、エチル、
【化８】
2008519034.tif 000117
【化９】
2008519034.tif 000118
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子が、
【化１０】
2008519034.tif 000119
から選択される複素脂環式基またはフェニルと縮合した複素脂環式基を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々独立に、水素、メチル、エチル、
【化１１】
2008519034.tif 000120
【化１２】
2008519034.tif 000121
【化１３】
2008519034.tif 000122
【化１４】
2008519034.tif 000123
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合している窒素原子、またはＲ３、Ｒ４およびそれらが結合している窒素原子が、
【化１５】
2008519034.tif 000124
【化１６】
2008519034.tif 000125
から選択される複素脂環式基またはフェニルと縮合した複素脂環式基を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項６５】
各Ｒ３またはＲ４が複素脂環式基、ビシクロアリール、ビシクロヘテロ脂肪族、ビシクロヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、脂環式基、アルケニル、５員複素脂環式基、へテロアラルキル、またはビシクロアラルキルであり、その各々は任意に置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４の１つは水素であり；
Ｒ３またはＲ４は、脂環式基、ヘテロアリール、複素脂環式基、シアノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、グアニジニルアルキル、ビシクロアリール、ハロ、またはアルコキシで置換されたアルキルであるか；あるいは
Ｒ３はＲ４を伴って、チオモルホリニル、ビシクロヘテロアリール、二環式複素脂環式基、５員複素脂環式基、および６員ヘテロシクロアルケニルから選択される環系を形成する；
ただし、Ｒ１とＲ２がともに、各々−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で任意に置換されていてもよい、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成する場合、Ｘは、ｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、およびｐ−シアノから選択されるものではなく；
Ｒ１およびＲ２が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Ｘは、ｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、およびｐ−シアノから選択されるものではなく；かつ
Ｒ１が、１〜２個の−ＣＨ３基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、Ｒ２が、非置換のメチル、エチル、およびイソプロピルから選択されるものである場合、Ｒ３はＲ４を伴って、ピロリジニル、モルホリニル、脂肪族で任意に置換されていてもよいピペリジニル、またはアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルを形成するか、あるいは、Ｒ３またはＲ４はフェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり、Ｘはｏ−ハロまたはｐ−シアノではない、
請求項３３に記載の化合物。
【請求項６６】
表２の化合物番号１〜２０７から選択される化合物。
【請求項６７】
請求項３２〜６６のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本願は米国仮出願第６０／６２４,７１８号、同第６０／６２４,７１６号、および同第６０／６２４,８００号(全て２００４年１１月３日出願)の優先権を主張するものである。前記出願の全開示内容はそのまま本明細書の一部とされる。
【０００２】
本発明の技術分野
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物、および様々な障害の処置における該組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
ナトリウムチャネルは、ニューロンおよび筋細胞などのあらゆる興奮性細胞における活動電位の発生の中枢である。ナトリウムチャネルは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道をはじめとする興奮性組織において重要な役割を果たす。ナトリウムチャネルはそれ自体、癲癇(Moulard, B. and D. Bertrand (2002) “Epilepsy and sodium channel blockers” Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)参照)、疼痛(Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) “Sodium channels and pain” Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7635-9およびWaxman, S. G., T. R. Cummins, et al. (2000) “Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review” J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28参照)、筋緊張(Meola, G. and V. Sansone (2000) “Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies” Neurol Sci 21(5): S953-61およびMankodi, A. and C. A. Thornton (2002) “Myotonic syndromes” Curr Opin Neurol 15(5): 545-52参照)、運動失調(Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) “Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy” Novartis Found Symp 241: 72-81参照)、多発性硬化症(Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) “Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis” Proc Natl Acad Sci U S A 97(21): 11598-602、およびRenganathan, M., M. Gelderblom, et al. (2003) “Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells” Brain Res 959(2): 235-42参照)、過敏性腸(Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) “Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia” Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8、およびLaird, J. M., V. Souslova, et al. (2002) “Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3)- null mice” J Neurosci 22(19): 8352-6参照)、尿失禁および内臓痛(Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) “The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain” J Neurosci 21(21): 8690-6参照)、ならびに不安症および鬱病などの一連の精神機能障害(Hurley, S. C. (2002) “Lamotrigine update and its use in mood disorders” Ann Pharmacother 36(5): 860-73参照)などの様々な病態において重要な役割を果たす。
【０００４】
電位依存性ナトリウムチャネルは９種の異なるサブタイプ(ＮａＶ１.１〜ＮａＶ１.９)からなる遺伝子ファミリーを含む。表Ａに示すように、これらのサブタイプは組織特異的な局在と機能的な違いを示す(Goldin, A. L. (2001) “Resurgence of sodium channel research” Annu Rev Physiol 63: 871-94参照)。この遺伝子ファミリーの３つのメンバー(ＮａＶ１.８、１.９、１.５)は、周知のナトリウムチャネル遮断薬ＴＴＸによる遮断に抵抗性があり、これはこの遺伝子ファミリー内のサブタイプ特異性を示している。突然変異分析により、グルタミン酸３８７がＴＴＸの結合のために重要な残基であることが確認されている(Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) “A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II” FEBS Lett 259(1): 213-6参照)。
【０００５】
【表１】
2008519034.tif 000002
【０００６】
一般に、電位依存性ナトリウムチャネル(ＮａＶ)は、神経系の興奮性組織において活動電位の急速な立ち上がりの誘導を担い、正常な、また、異常な疼痛感覚を構成およびコードする電気シグナルを伝達する。ＮａＶチャネルの拮抗薬はこれらの疼痛シグナルを減衰し、限定されるものではないが、急性痛、慢性痛、および神経因性疼痛を含む様々な疼痛症状を処置するのに有用である。ＴＴＸ、リドカイン(Mao, J. and L. L. Chen (2000) “Systemic lidocaine for neuropathic pain relief” Pain 87(1): 7-17参照)、ブピバカイン、フェニトイン(Jensen, T. S. (2002) “Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence” Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8参照)、ラモトリジン(Rozen, T. D. (2001) “Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia” Headache 41 Suppl 1: S25-32 and Jensen, T. S. (2002) “Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence” Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8参照)、およびカルバマゼピン(Backonja, M. M. (2002) “Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain” Neurology 59(5 Suppl 2): S14-7参照)などの既知のＮａＶ拮抗薬は、ヒトモデルおよび動物モデルで疼痛を和らげるのに有用であることが示されている。
【０００７】
組織損傷または炎症が存在する場合に発生する痛覚過敏(少しの痛みにも極度に敏感になる)は、少なくとも１つには、損傷部位に分布している高閾値の一次求心ニューロンの興奮の増強を反映する。電位感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロンの活動電位の発生と増幅に重要である。ＮａＶ電流の調節がニューロンの興奮性を制御するために用いられている内在機構であることを示す実質的な証拠が増えている(Goldin, A. L. (2001) “Resurgence of sodium channel research” Annu Rev Physiol 63: 871-94参照)。いくつかの動態的、薬理学的に異なる電位依存性ナトリウムチャネルが後根神経節(ＤＲＧ)ニューロンに見られる。ＴＴＸ抵抗性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンには感受性がなく、緩慢な活性化および不活性化動態を示し、他の電位依存性ナトリウムチャネルに比べてより高い脱分極活性化閾値を示す。ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、基本的に、痛覚に関与する可能性のある感覚ニューロンの部分集団に限定される。具体的には、ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流は、細胞体径が小さく、小径で伝達の遅い軸索を生じ、また、カプサイシン応答性であるニューロンでほぼ排他的に発現する。実質的に多くの実験的証拠が、ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルがＣ繊維で発現され、脊髄への侵害受容情報の伝達に重要であることを証明している。
【０００８】
ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネル(ＮａＶ１.８)の特異な領域を標的とするアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与の結果、ＰＧＥ２により誘導された痛覚過敏が有意に軽減された(Khasar, S. G., M. S. Gold, et al. (1998) “A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat” Neurosci Lett 256(1): 17-20参照)。さらに最近、Woodおよび共同研究者によって、機能的なＮａＶ１.８を欠いたノックアウトマウス系統が作出された。この突然変異は、炎症薬カラギーナンに対する動物の応答を評価する試験において 鎮痛作用を有する(Akopian, A. N., V. Souslova, et al. (1999) “The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways” Nat Neurosci 2(6): 541-8参照)。さらに、これらの動物では触覚および熱覚の双方の欠損が見られた。Ｎａｖ１.８ノックアウト変異体によって示される痛覚脱失は、痛覚におけるＴＴＸ抵抗性電流の役割についての所見と一致している。
【０００９】
免疫組織化学、in-situハイブリダイゼーションおよびin-vitro電気生理学的実験は全て、ナトリウムチャネルＮａＶ１.８が後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在することを示した(Akopian, A. N., L. Sivilotti, et al. (1996) “A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons” Nature 379(6562): 257-62参照)。これらのニューロンの主要な役割は侵害受容刺激の検知と伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学的証拠はまた、神経因性疼痛にけるＮａＶ１.８の役割を裏付けるものである(Lai, J., M. S. Gold, et al. (2002) “Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8” Pain 95(1-2): 143-52、およびLai, J., J. C. Hunter, et al. (2000) “Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin- resistant sodium channels in sensory neurons” Methods Enzymol 314: 201-13参照)。ＮａＶ１.８タンパク質は、神経損傷に隣接する非損傷Ｃ繊維においてアップレギュレーションされる。アンチセンス処置は、その神経上のＮａＶ１.８の再分布を妨げ、神経因性疼痛を逆転させる。この遺伝子ノックアウトのデータとアンチセンスのデータを考え合わせると、炎症および神経因性疼痛の検知と伝達におけるＮａＶ１.８の役割を支持する。
【００１０】
神経因性疼痛状態においては、ナトリウムチャネルの分布とサブタイプのリモデリングが起こる。損傷した神経では、ＮａＶ１.８およびＮａＶ１.９の発現が著しく低下し、一方、ＴＴＸ感受性サブユニットＮａＶ１.３の発現は、５〜１０倍アップレギュレーションされる(Dib-Hajj, S. D., J. Fjell, et al. (1999) “Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain.”  Pain 83(3): 591-600参照)。神経損傷後の動物モデルにおいて、経時的なＮａＶ１.３の増加は、異痛症の出現と並行する。ＮａＶ１.３チャネルの生物物理学は、活動電位に続く不活性化の後に極めて速く再プライミングを示すという点で異なっている。これにより、損傷神経でよく見られるように、持続的な高い発火速度が可能となる(Cummins, T. R., F. Aglieco, et al. (2001) “Nav1.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons” J Neurosci 21(16): 5952-61参照)。ＮａＶ１.３は、ヒトの中枢系および末梢系で発現する。ＮａＶ１.９は、後根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在することから、ＮａＶ１.８に類似している(Fang, X., L. Djouhri, et al. (2002). “The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons.”  J Neurosci 22(17): 7425-33参照)。ＮａＶ１.９は、不活性化速度が遅く、活性化に関して左にシフトした電位依存を有する(Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al. (2002) “NaN/Nav1.9: a sodium channel with unique properties” Trends Neurosci 25(5): 253-9参照)。これら２つの生物物理学的特性は、ＮａＶ１.９に、生じる侵害受容ニューロンの膜電位を確立する役割を果たさせる。生じるＮａＶ１.９発現細胞の膜電位は、他のほとんどの末梢ニューロンおよび中枢ニューロンの-６５ｍＶに対して、−５５〜−５０ｍＶの範囲である。この持続的脱分極は、ＮａＶ１.９チャネルの持続的な低レベルの活性化によるところが大きい。この脱分極により、ニューロンは、侵害受容刺激に応答して活動電位を発火する閾値により容易に達することができる。ＮａＶ１.９チャネルを遮断する化合物は、有痛刺激の検知のための設定値を確立する上で重要な役割を果たす可能性がある。慢性疼痛状態では、神経および神経終末は膨張し、過敏感となり、軽い刺激、または無刺激であっても高頻度の活動電位発火を示す場合がある。これらの病的な神経膨張は神経腫と呼ばれ、神経腫において発現される主要なナトリウムチャネルはＮａＶ１.８およびＮａＶ１.７である(Kretschmer, T., L. T. Happel, et al. (2002) “Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma- evidence from immunocytochemistry” Acta Neurochir (Wien) 144(8): 803-10; discussion 810参照)。ＮａＶ１.６およびＮａＶ１.７はまた後根神経節ニューロンでも発現され、これらの細胞で見られる小ＴＴＸ感受性成分に寄与する。従って、ＮａＶ１.７は特に、神経内分泌の興奮性におけるその役割に加え、可能性のある疼痛標的であり得る(Klugbauer, N., L. Lacinova, et al. (1995) “Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin- sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells” Embo J 14(6): 1084-90参照)。
【００１１】
ＮａＶ１.１(Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki, et al. (2001) “Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures.”  Neurology 57(4): 703-5参照)およびＮａＶ１.２(Sugawara, T., Y. Tsurubuchi, et al. (2001) “A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction” Proc Natl Acad Sci U S A 98(11): 6384-9参照)は、熱性発作を含む癲癇症状に関連づけられている。熱性発作に関連するＮａＶ１.１には９を超える遺伝子突然変異がある(Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) “Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy” Novartis Found Symp 241: 72-81参照)。
【００１２】
ＮａＶ１.５の拮抗薬が発見され、心不整脈を処置するために用いられている。電流に対してより大きな非不活性化成分をもたらすＮａＶ１.５における遺伝子欠損はヒトにおいてＱＴ延長症と関連づけられており、この症状を処置するためには経口使用可能な局所麻酔薬メキシリチン(mexilitine)が使用されている(Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) “Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels.”  J Clin Invest 99(7): 1714-20参照)。
【００１３】
現在、いくつかのナトリウムチャネル遮断薬が癲癇(Moulard, B. and D. Bertrand (2002) “Epilepsy and sodium channel blockers” Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91参照)；急性疼痛(Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) “Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain” Cochrane Database Syst Rev 3参照)、慢性疼痛(Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) “Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain” Cochrane Database Syst Rev 3、およびGuay, D. R. (2001) “Adjunctive agents in the management of chronic pain” Pharmacotherapy 21(9): 1070-81参照)、炎症性疼痛(Gold, M. S. (1999) “Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia.” Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7645-9参照)、および神経因性疼痛(Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) “Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain” Novartis Found Symp 241: 189-201、およびSandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al. (2002) “Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section” Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4参照)；心不整脈(An, R. H., R. Bangalore, et al. (1996) “Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels” Circ Res 79(1): 103-8、およびWang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) “Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels” J Clin Invest 99(7): 1714-20参照)の処置に、また、神経保護のために(Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) “Sodium channels and therapy of central nervous system diseases” Adv Pharmacol 39: 47-98参照)、また、麻酔薬として(Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) “Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain.” Novartis Found Symp 241: 189-201参照)用いられているか、あるいは、臨床試験下にある。
【００１４】
臨床上有意な様々な動物モデルが、多くの異なる疼痛適応症用のナトリウムチャネル調節剤の研究のために開発されている。例えば、悪性慢性疼痛(Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3参照)；大腿癌性疼痛(Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-3参照)；非悪性慢性骨痛(Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42(6):593-6参照)；関節リウマチ(Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24(1):11-29参照)；変形性関節症(Guzman, R. E., et al., Toxicol Pathol. 2003; 31(6):619-24参照)；脊柱管狭窄症(Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104(2):191-8参照)；神経因性腰痛(Hines, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137(2):283-9参照)；筋筋膜疼痛症候群(Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(1):99-104; Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24(1):37-46参照)；繊維筋痛症(Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995;15(3):115-9参照)；顎関節痛(Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67(1):87-97参照)；腹痛を含む慢性内臓痛(Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology. 2000; 119(5):1276-85参照)； 骨盤／会陰疼痛(Wesselmann et al., Neurosci Lett. 1998; 246(2):73-6参照)；膵臓疼痛(Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology. 2003; 98(2):474-84参照)；ＩＢＳ疼痛(Verne, G. N., et al., Pain. 2003; 105(1-2):223-30; La JH et al., World  Gastroenterol. 2003; 9(12):2791-5参照)；慢性頭痛(Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23(10):963-71参照)； 片頭痛(Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81(2):479-93参照)；群発性頭痛を含む、緊張性頭痛(Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20(2):85-91参照)；疱疹後神経痛を含む、慢性神経因性疼痛(Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355参照)；糖尿病性神経障害(Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3):174-8; Courteix, C., et al., Pain. 1993; 53(1):81-8参照)；ＨＩＶ関連神経障害(Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15):731-5; Joseph EK et al., Pain. 2004; 107(1-2):147-58; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21(14):5027-35参照)；三叉神経痛(Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(1):18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116(1):97-103参照)；シャルコー・マリー・トゥース神経障害(Sereda, M., et al., Neuron. 1996; 16(5):1049-60参照)；遺伝性感覚神経障害(Lee, M. J., et al., Hum Mol Genet. 2003; 12(15):1917-25参照)；末梢神経損傷(Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62(2):218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I. & Woolf, C. J., 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115:62参照)；有痛性神経腫(Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(1):15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37(2):276-83参照)；異所性遠位および近位放電(Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900(1):119-27参照)；神経根障害(Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8; Hayashi N et al., Spine. 1998; 23(8):877-85参照)；化学療法誘発性神経因性疼痛(Aley, K. O., et al., Neuroscience. 1996; 73(1):259-65参照)；放射線療法誘発性神経因性疼痛；乳房切除後疼痛(Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8参照)；中枢痛(Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98(6):1581-4)、脊髄損傷疼痛(Hains, B. C., et al., Exp Neurol. 2000; 164(2):426-37参照)；脳卒中後疼痛；視床疼痛(LaBuda, C. J., et al., Neurosci Lett. 2000; 290(1):79-83参照)；複合性局所疼痛症候群(Wallace, M. S., et al., Anesthesiology. 2000; 92(1):75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1参照)；幻肢痛(phanton pain)(Weber, W. E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(17):813-7; Levitt & Heyback, Pain. 1981; 10(1):67-73参照)；難治性疼痛(Yokoyama, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(8):810-3参照)；急���疼痛、急性術後疼痛(Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98(4):1050-5; Brennan, T. J., et al., Pain. 1996; 64(3):493-501参照)；急性筋骨格性疼痛；関節痛(Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52(11):817-22参照)；機械的腰痛(Kehl, L. J., et al., Pain. 2000; 85(3):333-43参照)；頸部疼痛；腱炎；損傷／運動疼痛(Sesay, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49(2):137-43参照)；腹痛を含む、急性内臓痛；腎盂腎炎； 虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアなど(Giambernardino, M. A., et al., Pain. 1995; 61(3):459-69参照)；心臓痛を含む、胸痛(Vergona, R. A., et al., Life Sci. 1984; 35(18):1877-84参照)；骨盤痛、腎臓疝痛、陣痛を含む急性分娩痛(Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 87(4):864-9参照)； 帝王切開痛；急性炎症性、火傷性および外傷性疼痛；子宮内膜症を含む、急性間欠痛(Cason, A. M., et al., Horm Behav. 2003; 44(2):123-31参照)；急性帯状疱疹疼痛；鎌形赤血球貧血；急性膵炎(Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119(5):1373-81参照)； 突発痛；副鼻腔炎、歯痛を含む、口腔顔面痛(Nusstein, J., et al., J Endod. 1998; 24(7):487-91; Chidiac, J. J., et al., Eur J Pain. 2002; 6(1):55-67参照)；多発性硬化症(ＭＳ)性疼痛(Sakurai & Kanazawa,  J Neurol Sci. 1999; 162(2):162-8参照)；鬱病における疼痛(Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19(4):272-7参照)； らい病性疼痛；ベーチェット病性疼痛；有痛脂肪症(Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24(3):240-1参照)； 静脈炎性疼痛；ギラン-バレー性疼痛；ペインフルレッグズ・アンド・ムービングトゥズ(painful legs and moving toes)；ハグルンド症候群；先端紅痛症性疼痛(Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130(4):429-33参照)；ファブリー病性疼痛(Germain, D. P., J Soc Biol. 2002;196(2):183-90参照)；尿失禁を含む、膀胱および泌尿器疾患(Berggren, T., et al., J Urol. 1993; 150(5 Pt 1):1540-3参照)；過活動膀胱(Chuang, Y. C., et al., Urology. 2003; 61(3):664-70参照)；有痛性膀胱症候群(Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21(21):8690-6参照)；間質性膀胱炎(interstitial cyctitis)(ＩＣ)(Giannakopoulos & Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4):337-9; Boucher, M., et al., J Urol. 2000; 164(1):203-8参照)；および前立腺炎(Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4):347-9; Keith, I. M., et al., J Urol. 2001; 166(1):323-8参照)。
【００１５】
電位依存性カルシウムチャネルは、膜の脱分極に応答して開き、細胞外環境からＣａを流入させる膜貫通型で、複数のサブユニットを有するタンパク質である。カルシウムチャネルはまず、チャネル開放の時間および電圧依存性に基づき、また、薬理学的遮断に対する感受性に基づき分類された。カテゴリーとしては、低電圧活性化型(主として、T型)と高電圧活性化型(Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＱまたはＲ型)がある。この分類法は、表Ｂにまとめるように、分子のサブユニット組成に基づく命名法に取って代わられた(Hockerman GH, Peterson BZ, Johnson BD, Catterall WA. 1997. Annu Rev Pharmacol Toxicol 37: 361-96; Striessnig J. 1999. Cell Physiol Biochem 9: 242-69)。カルシウムチャネルを構成するものとして、４つの主要なサブユニット型、α１、α２δ、βおよびγが存在する(例えば、De Waard et al. Structural and functional diversity of voltage-activated calcium channels.  In Ion Channels, (ed. T. Narahashi) 41-87, (Plenum Press, New York, 1996)参照)。α１サブユニットは薬理特性の主要な決定因子であり、チャネル孔と電圧センサーを含む(Hockerman et al., 1997; Striessnig, 1999)。下表Ｉに示すように、α１サブユニットでは１０のイソ型が知られている。α２δサブユニットは、主として細胞外にあるα２サブユニットとトランスメンブランδサブユニットの２つのジスルフィド結合したサブユニットからなる。α２δでは、α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３およびα２δ−４の４つのイソ型が知られている。βサブユニットは、α１サブユニットと結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。β１〜β４と呼ばれる４つのイソ型が知られている。γサブユニットは、Ｃａｖ１チャネルおよびＣａｖ２チャネルの成分として生化学的に単離されたトランスメンブランタンパク質である。少なくとも８つのイソ型が知られている(γ１〜γ８)[Kang MG, Campbell KP. 2003. J Biol Chem 278: 21315-8]。電位依存性カルシウムチャネルの名称は、表Ｂに示すように、α１サブユニットの内容に基づいている。各タイプのα１サブユニットは、様々なβ、α２δまたはγサブユニットと会合することができ、その結果、各Ｃａｖ型は多くの異なるサブユニットの組合せに対応している。
【表２】
2008519034.tif 000003
【００１６】
Ｃａｖ２電流は、中枢神経系および末梢神経系と神経内分泌細胞でほぼ排他的に見られ、シナプス前電位依存性カルシウム電流の主要な形態となっている。シナプス前活動電位はチャネル開放を引き起こし、神経伝達物質の放出は続いて起こるカルシウム流入に著しく依存する。よって、Ｃａｖ２チャネルは、神経伝達物質放出の媒介に中枢的な役割を果たす。
【００１７】
Ｃａｖ２.１およびＣａｖ２.２はそれぞれ、ペプチド毒であるω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣおよびω−コノトキシン−ＧＶＩＡに対する高親和性結合部位を含み、これらのペプチドは、各チャネル型の分布や機能を調べるために用いられている。ＣａＶ２.２は、後根神経節のニューロンおよび後角の第Ｉ層および第ＩＩ層のニューロンのシナプス前神経終末において発現が高い(Westenbroek RE, Hoskins L, Catterall WA. 1998. J Neurosci 18: 6319-30; Cizkova D, Marsala J, Lukacova N, Marsala M, Jergova S, et al. 2002. Exp Brain Res 147: 456-63)。また、ＣａＶ２.２チャネルは、脊髄の２番目と３番目の介在ニューロンの間のシナプス前終末にも見られる。神経伝達の両部位は脳への疼痛情報の中継ぎに極めて重要である。
【００１８】
疼痛は急性、炎症性および神経因性の３つの異なるタイプに大まかに分類することができる。急性疼痛は、組織損傷を起こすおそれのある刺激から生物の安全を確保するという重要な防御機能を提供する。極端な熱的、機械的、または化学的インプットは、それを無視すれば生物に重大な損傷を引き起こすおそれがある。急性疼痛には、有害な環境から個体を素早く離脱させる働きがある。急性疼痛は、その本質により、持続時間は短く、強いものである。他方、炎症性疼痛は、はるかに長い期間持続する場合があり、その強度はもっと段階的である。炎症は、組織損傷、自己免疫応答、および病原体の侵入を含む多くの理由で起こり得る。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、および神経伝達物質放出からなる「炎症スープ」によって媒介される。３つ目の疼痛の種類は神経因性のものであり、ニューロンタンパク質の再編成と、長年持続する慢性疼痛をもたらし得る病的な「増感」状態を作り出す回路を生じる神経損傷を含む。この種の疼痛には適応的な利益は全くなく、既存の治療法での処置は特に難しい。
【００１９】
疼痛、特に、神経因性疼痛および難治性疼痛には、未だ応じられていない大きな医学的必要性がある。何百人という人が、現行の治療法では十分に制御できない重度の疼痛を抱えている。疼痛の処置に用いられている現行薬としては、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、オピオイド、三環系抗鬱薬、および抗痙攣薬がある。神経因性疼痛は、高用量に達するまでオピオイド(opiods)に十分応答しないことから、特に処置が難しいものであった。現状では、ガバペンチンが神経因性疼痛の処置に好ましい治療薬であるが、患者の６０％にしか働かず、そこそこの有効性しか示さない。しかしながら、この薬剤は極めて安全であり、副作用は一般に許容されるものであるが、高用量では鎮静作用の問題がある。
【００２０】
神経因性疼痛の治療標的としてのＣａｖ２.２の確認は、このチャネルの選択的ペプチド遮断薬であるジコノチド(ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても知られる)を用いた研究によって得られた(Bowersox SS, Gadbois T, Singh T, Pettus M, Wang YX, Luther RR. 1996. J Pharmacol Exp Ther 279: 1243-9; Jain KK. 2000. Exp. Opin. Invest. Drugs 9: 2403-10; Vanegas H, Schaible H. 2000.  Pain 85: 9-18)。ヒトでは、ジコノチドの髄腔内注入が難治性疼痛、癌性疼痛、オピオイド抵抗性疼痛、および神経因性疼痛の処置に有効である。この毒物はヒトでの疼痛処置に８５％の成功率を示し、モルヒネよりも効力が高い。ＣａＶ２.２の経口使用可能な拮抗薬は、髄腔内注入の必要なく、同等の効力を有するはずである。ＣａＶ２.１およびＣａＶ２.３も侵害受容経路のニューロンであり、これらのチャネルの拮抗薬も疼痛処置に使用可能である。
【００２１】
また、ＣａＶ２.１、ＣａＶ２.２またはＣａＶ２.３の拮抗薬は、過剰なカルシウム流入を明らかに伴う中枢神経系の他の病態の処置にも有用であるはずである。脳虚血および脳卒中は、ニューロンの脱分極による過剰なカルシウム流入に関連している。ＣａＶ２.２拮抗薬ジコノチドは、実験動物を用いた局部虚血モデルにおいて梗塞の大きさを小さくするのに効果的であるが、このことはＣａＶ２.２拮抗薬が脳卒中の処置に使用できることを示唆する。同様に、ニューロンへの過剰なカルシウム流入の軽減は、癲癇、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症および他種の痴呆、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、または毒物もしくは他の有毒物質によって引き起こされるニューロン損傷の処置にも有用であり得る。
【００２２】
ＣａＶ２.２はまた、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出も媒介し、拮抗薬を用いて、高血圧症、心不整脈、狭心症、心筋梗塞、およびうっ血性心不全などの心血管性疾患を処置することができる。
【００２３】
残念ながら、上記のように、現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬の、上記病態に対する有効性は、いくつかの副作用によって大幅に制限されている。これらの副作用としては、視朦、めまい、悪心、および鎮静などの様々なＣＮＳ障害、その上さらに可能性としては、生命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。よって、さらなるＮａチャネル拮抗薬およびＣａチャネル拮抗薬、好ましくは効力が高く、かつ、副作用の少ないものを開発する必要が依然としてある。残念ながら、上記のように、現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬の、上記病態に対する有効性は、いくつかの副作用によって大幅に制限されている。これらの副作用としては、視朦、めまい、悪心、および鎮静などの様々なＣＮＳ障害、その上さらに可能性としては、生命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。
【発明の開示】
【００２４】
発明の概要
一般に本発明は、イオンチャネル調節剤として有用な化合物に関する。本発明の化合物およびその医薬上許容される組成物は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤として有用である。これらの化合物は一般式Ｉ：
【化１】
2008519034.tif 000004
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙおよびｎは下記に概説される)
を有し、またはその医薬上許容される塩である。
【００２５】
別の態様では、本発明の化合物およびその医薬上許容される組成物は、電位依存性ナトリウムチャネルおよび／またはカルシウムチャネルの阻害剤として有用である。これらの化合物は一般式Ｉａ：
【化２】
2008519034.tif 000005
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙおよびｎは下記に概説される)
を有し、またはその医薬上許容される塩である。
【００２６】
本発明はまた、カルシウムイオンチャネルおよび／またはナトリウムイオンチャネルの活性化または活性亢進が病態に関連づけられている疾病、症状、または障害を処置する、またはその重篤度を軽減する方法も含む。疼痛症状を処置する、またはその重篤度を軽減する方法も開示される。一態様において、この方法は、患者に本発明の少なくとも１種類の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。
【００２７】
本発明の化合物は、限定されるものではないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、 頭頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、または癌性疼痛を含む、疾病、障害、または症状を処置する、またはその重篤度を軽減するために有用である。
【００２８】
発明の詳細な説明
Ｉ. 定義
本発明では、化学元素はthe Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999、および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:  Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:  2001に記載され、これらの全開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる。
【００２９】
本明細書において「調節する」とは、例えば測定可能な量により活性を増加または低下させることを意味する。カルシウムイオンチャネル活性および／またはナトリウムイオンチャネル活性などのイオンチャネル活性を、そのイオンチャネル、例えば、カルシウムイオンチャネルおよび／またはナトリウムイオンチャネルの活性を増加させることにより調節する化合物は作用薬と呼ばれる。カルシウムイオンチャネル活性および／またはナトリウムイオンチャネル活性などのイオンチャネル活性を、そのイオンチャネル、例えば、カルシウムイオンチャネルおよび／またはナトリウムイオンチャネルの活性を低下させることにより調節する化合物は拮抗薬と呼ばれる。作用薬は、内因性リガンドの結合に応答して細胞内シグナルを変換する受容体の能力を高めるように、カルシウムイオンチャネルなどのイオンチャネルと相互作用する。拮抗薬は、内因性リガンドの結合に応答して細胞内シグナルを変換する受容体の能力を低下させるように、イオンチャネルと相互作用し、受容体上の結合部位をめぐって内因性リガンドまたは基質と競合する。
【００３０】
「イオンチャネル介在疾患を処置する、またはその重篤度を軽減する」とは、イオンチャネル活性によって直接もたらされる疾病の処置と、イオンチャネル活性によって直接もたらされない疾病の症状の緩和の双方を指す。症状がイオンチャネル活性によって影響を受けないと考えられる疾病の例としては、限定されるものではないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、 頭頸部痛、激痛または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、または癌性疼痛が挙げられる。
【００３１】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、上記で概説したものなど、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるように、１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書において「脂肪族」とは、アルキル、アルケニル、アルキニルを包含する。
【００３３】
本明細書において「アルキル」基とは、１〜８(例えば、１〜６または１〜４)個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝であってもよい。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アシル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、またはヒドロキシルなどの１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書において「アルケニル」基とは、２〜１０(例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０)個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基を指す、アルキル基と同様に、アルケニル基は直鎖であっても分枝であってもよい。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アシル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、またはヒドロキシルなどの１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書において「アルキニル」基とは、２〜８(例えば、２〜６または２〜４)個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同様に、アルキニル基は直鎖であっても分枝であってもよい。アルキニル基は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アシル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルバモイル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、またはヒドロキシルなどの１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書において「アミノ」基とは、−ＮＲＸＲＹを指し、ここで、各ＲＸおよびＲＹは独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、スルホニル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、その各々は本明細書で定義され、任意に置換されていてもよい。この「アミノ」が末端基でない場合(例えば、アルキルカルボニルアミノ)、それは−ＮＲＸ−で示される。ＲＸは  上記定義と同じ意味である。
【００３７】
本明細書において、単独で用いられる、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のように、より大きな部分の一部として用いられる「アリール」基とは、単環式(例えば、フェニル)；二環式(例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル)；三環式(例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、アントラセニル、またはテトラヒドロアントラセニル)；または三環を有するベンゾ縮合基を指す。例えば、ベンゾ縮合基としては、２つ以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族(例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル)；シクロアルキル；(シクロアルキル)アルキル；ヘテロシクロアルキル；(ヘテロシクロアルキル)アルキル；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；へテロアラルキルオキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；アミノアルキル；ニトロ；−Ｃ(Ｏ)ＯＨ；カルボニル(例えば、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、(アルキルアミノ)アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル；またはスルホニルカルボニル)；アラルキルカルボニルオキシ；スルホニル(例えば、アルキルスルホニルまたはアミノスルホニル)；スルフィニル(例えば、アルキルスルフィニル)；スルファニル(例えば、アルキルスルファニル)；シアノ；ハロ；ヒドロキシル；アシル；メルカプト；スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルを含む１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。あるいは、アリールは非置換であってもよい。
【００３８】
置換アリールの例としては、ハロアリール、アルコキシカルボニルアリール、アルキルアミノアルキルアミノカルボニルアリール、ｐ,ｍ−ジハロアリール、ｐ−アミノ−ｐ−アルコキシカルボニルアリール、ｍ−アミノ−ｍ−シアノアリール、アミノアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、シアノアルキルアリール、アルコキシアリール、アミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアリール、アミノアリール、ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール、シアノアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルコキシアルキルアリール、ヒドロキシアリール、カルボキシアルキルアリール、ジアルキルアミノアルキルアリール、ｍ−複素脂環式−ｏ−アルキルアリール、ヘテロアリールアミノカルボニルアリール、ニトロアルキルアリール、アルキルスルホニルアミノアルキルアリール、複素脂環式カルボニルアリール、アルキルスルホニルアルキルアリール、シアノアルキルアリール、複素脂環式カルボニルアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、ヒドロキシアルキルアリール、アルキルカルボニルアリール、アミノカルボニルアリール、アルキルスルホニルアミノアリール、ジアルキルアミノアリール、アルキルアリール、およびトリハロアルキルアリールが挙げられる。
【００３９】
本明細書において「芳香脂肪族」基とは、アリール基で置換された脂肪族基(例えば、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、またはＣ１−４アルキニル基)を指す。「脂肪族」および「アリール」はいずれも上記で定義されている。
【００４０】
本明細書において「アラルキル」基とは、アリール基で置換されたアルキル基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)を指す。「アルキル」および「アリール」はいずれも上記で定義されている。アラルキル基の例としては、ベンジルがある。
【００４１】
本明細書において「二環式環系」とは、二環を形成する７〜１２(例えば、９、１０、または１１)員の構造を含む、一般に、この二環は少なくとも１個の原子(例えば、一般に２個の原子)を含む。二環式環構造はとしては、二環脂環式(例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、二環複素脂環式(例えば、ビシクロヘテロアルキルまたはビシクロヘテロアルケニル)、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
【００４２】
「脂環式」とは、分子の残部との結合点を１個有する飽和または部分不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素環を意味する脂環式環は３〜８員の単環式環(例えば、３〜６員環)である。脂環式環はまた、８〜１２員の二環式炭化水素環(例えば、１０員の二環式炭化水素環)も含む。脂環式基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含する。
【００４３】
本明細書において「シクロアルキル」基とは、３〜１０(例えば、５〜１０)個の炭素原子の飽和炭素環式単環式、二環式、または三環式、または多環式(縮合または架橋)環を指す。限定されるものではないが、単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルなどが挙げられる。限定されるものではないが、二環式シクロアルキル基の例としては、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.３.２.]デシル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクル[２.２.１]ヘプタニル、またはビシクル[３.１.１]ヘプタニルなどが挙げられる。限定されるものではないが、多環式基としては、アダマンチル、キュビル、またはノルボルニルなどが挙げられる。シクロアルキル環は、環の化学的に実行可能ないずれの位置でも任意に置換することができる。
【００４４】
本明細書において「シクロアルケニル」基とは、１以上の二重結合を有する、３〜１０(例えば、４〜８)個の炭素原子の非芳香族炭素環式環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[２.２.２]オクテニル、およびビシクロ[３.３.１]ノネニルが挙げられる。シクロアルケニル環構造は、環または複数の環の化学的に実行可能ないずれの位置でも任意に置換することができる。
【００４５】
シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、脂肪族(例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル)、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アシル、メルカプト、スルホニル(例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル)、スルフィニル(例えば、アルキルスルフィニル)、スルファニル(例えば、アルキルスルファニル)、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００４６】
限定されるものではないが、置換脂環式基の例としては、アルキルシクロアルキル(例えば、プロピルシクロヘキシル)、アルキルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、またはアルキルシクロアルケニルなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書において「複素脂環式」および「複素環式」とは、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含する。
【００４８】
本明細書において「ヘテロシクロアルキル」基とは、１以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ)である、３〜１０員の単環式または二環式(縮合または架橋)(例えば、５〜１０員の単環式または二環式)飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、任意に置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル(piperazinyl)、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロ−ベンゾフラニル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリンジニル、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０３,７]ノニル、トロパンが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンなどのフェニル部分と縮合されていてもよい。ヘテロシクロアルキル環構造は、環または複数の環の化学的に実行可能ないずれの位置でも任意に置換することができる。
【００４９】
本明細書において「ヘテロシクロアルケニル」基とは、１以上の二重結合を有し、かつ、１以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ)である、単環式または二環式(例えば、５〜１０員の単環式または二環式)非芳香環構造を指す。ヘテロシクロアルケニルの例としては、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、または２−ピラゾリルが挙げられる。単環式複素脂環式基は、標準的な化学命名法に従って命名される。例えば、
【化３】
2008519034.tif 000006
【００５０】
ヘテロシクロアルケニル環構造は、環または複数の環の化学的に実行可能ないずれの位置でも任意に置換することができる。
【００５１】
ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル；およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル(ベンズイミダゾリジニルなど)、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ(同じ原子上または隣接する原子上の２個のアルコキシ基は、それらが結合している原子を伴って環を形成してもよい)、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アシル、メルカプト、スルホニル(アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルなど)、スルフィニル(アルキルスルフィニルなど)、スルファニル(アルキルスルファニルなど)、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５２】
限定されるものではないが、置換複素脂環式基の例としては、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル(例えば、エトキシカルボニルトロパン)、またはアルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル(例えば、エトキシカルボニルピペリジル)などが挙げられる。
【００５３】
本明細書において「ヘテロアリール」基とは、４〜１５個の環原子を有し、１以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ)であり、かつ、二環式または三環式環の１以上の環が芳香族である、単環式、二環式、または三環式環を指す。ヘテロアリール基としては、２〜３環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、１個または２個のＣ４−８複素環式部分(例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル)とのベンゾ縮合を含む。ヘテロアリールの例としては、アゼチジニル、ピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル,シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１,８−ナフチリジルがある。
【００５４】
限定されるものではないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、タゾリル(thazolyl)、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１,３,５−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って命名される。例えば、
【化４】
2008519034.tif 000007
【００５５】
限定されるものではないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１,８−ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って命名される。例えば、
【化５】
2008519034.tif 000008
【００５６】
ヘテロアリールは、アルキル(例えば、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソアルキル、アラルキル、(アルキルスルホニルアミノ)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、オキソアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、(シクロアルキル)アルキルヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアラルキル、およびハロアルキル(トリフルオロメチルなど))、アルケニル、アルキニルを含む脂肪族；シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル)を含む脂環式基；ヘテロシクロアルキル(例えば、チオモルホリニル、ピペラジニル(piperazinyl)、１,３,５−トリチアニル、モルホリニル、ピロリル、１,３−ジオキソラニル、ピラゾリジル、またはピペリジニル)を含む複素脂環式基；アリール、ヘテロアリール(例えば、キノリル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、ベンゾ[ｂ]−４Ｈ−ピラニル、シンノリル、キノキシリル、ベンズイミダジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、ベンゾ−１,２,５−オキサジアゾリル、またはベンズチオフェニル)；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；へテロアラルキルオキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ(例えば、カルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ、スルファニルアミノ、および(ヘテロシクロアルキル)アルキルカルボニルアミノ)；ニトロ；カルボキシ；カルボニル(例えば、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、チアゾールアミノカルボニル、チオモルホリンカルボニル、アミノアルキルアミノカルボニル)；アルキルカルボニルオキシ；シアノ；ハロ；ヒドロキシル；アシル；メルカプト；スルホニル(例えば、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、モルホリンスルホニル、またはアリールスルホニル)；スルフィニル(例えば、アルキルスルフィニル)；スルファニル(例えば、アルキルスルファニル)；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；オキソ；またはカルバモイルなどの１以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書において「複素芳香脂肪族」基とは、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基(例えば、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、またはＣ１−４アルキニル基)を指す。「脂肪族」および「ヘテロアリール」はいずれも上記で定義されている。
【００５８】
本明細書において「へテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」はいずれも定義されている。
【００５９】
本明細書において「環式部分」としては、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールを含み、その各々は従前に定義されている。
【００６０】
本明細書において「環式基」としては、各々従前に定義されている脂環式基、複素脂環式基、アリール、またはヘテロアリールを含む単環式、二環式、および三環式構造を含む。
【００６１】
本明細書において「アシル」基とは、ホルミル基またはアルキル−Ｃ(＝Ｏ)−(「アルキルカルボニル」とも呼ばれる)を指し、ここで、「アルキル」は従前に定義されている。アセチルおよびピバロイルがアシル基の例である。
【００６２】
本明細書において「カルボニル」基、単独で用いられる、または別の構造の一部として用いられる場合、構造−Ｃ(Ｏ)−を指す。
【００６３】
本明細書において「カルバモイル」基とは、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基を指し、ここで、ＲＸおよびＲＹは上記で定義され、ＲＺはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはへテロアラルキルであり得る。
【００６４】
本明細書において「カルボキシ」基および「スルホ」基とは、それぞれ−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲＸおよび−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを指す。
【００６５】
本明細書において「アルコキシ」基はアルキル−Ｏ−基を指し、ここで、「アルキル」は従前に定義されている。さらに、アルコキシ基は、同じ原子上または隣接する原子上の２個のアルコキシ基(それらが結合している原子を伴って環を形成する)を含む構造も含む。
【００６６】
本明細書において「スルホキシ」基は−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸを指し、ここで、ＲＸは上記で定義されている。
本明細書において「メルカプト」基は−ＳＨを指す。
本明細書において「スルホニル」基は−Ｓ(Ｏ)２−を指す。
本明細書において「スルフィニル」基は−Ｓ(Ｏ)−を指す。
本明細書において「スルファニル」基は−Ｓ−を指す。
【００６７】
本明細書において「ハロゲン」基または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本明細書において「ハロ脂肪族」基は、１〜３個のハロゲンで置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルとは、基−ＣＦ３を含む。
【００６８】
本明細書において「スルファモイル」基は、構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲｘＲｙまたは−ＮＲｘ−Ｓ(Ｏ)２−Ｒｚを指し、ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは上記で定義されている。
本明細書において「スルファミド」基は、構造−ＮＲｘ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲｙＲｚを指し、ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは上記で定義されている。
【００６９】
本明細書において、単独で用いられる、または別の基と組み合わせて用いられる「カルボニルアミノ」基は、Ｒｘ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲｘ−などのアミド基を指す。例えば、アルキルカルボニルアミノとしては、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲｘ−が挙げられ、ここで、Ｒｘは上記で定義されている。
【００７０】
本明細書において、単独で用いられる、または別の基と組み合わせて用いられる「アミノカルボニル」基は、Ｎ(Ｒｘ)２−Ｃ(Ｏ)−などのアミド基を指す。
本明細書において、単独で用いられる、または別の基と組み合わせて用いられる「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−などのカルボニル基を指す。
本明細書において「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
【００７１】
本明細書において「アミノカルボニル」は、−ＮＲｘ−Ｃ(Ｏ)−などのアミド基を指し、ここで、Ｒｘは上記で定義されている。
本明細書において「アミノスルホニル」は、構造−Ｎ(Ｒｘ)２−Ｓ(Ｏ)２−を指し、ここで、Ｒｘは上記で定義されている。
【００７２】
本明細書において「オキソ」は＝Ｏを指す。
本明細書において「アミノアルキル」は、構造Ｎ(Ｒｘ)２−アルキル−を指す。
本明細書において「シアノアルキル」は、構造(ＣＮ)−アルキル−を指す。
【００７３】
本明細書において「アルキルスルホニル」基は、構造アルキル−Ｓ(Ｏ)２−を指す。
本明細書において「スルホニルアミノ」基は、構造Ｒｘ−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒｘ)２−を指し、ここで、Ｒｘは上記で定義されている。
本明細書において「グアニジニル」基は、構造ＮＨ２Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−を指す。
【００７４】
本明細書において「脂肪鎖」は、分枝または直鎖脂肪族基を指す。直鎖脂肪鎖は構造−[ＣＨ２]ｐ−を有し、ここで、ｐは１〜６である。分枝脂肪鎖は、１以上の脂肪族基を有する直鎖脂肪鎖である。分枝脂肪鎖は構造−[ＣＨＷ]ｐ−を有し、ここで、Ｗは水素または脂肪族基であるが、少なくとも１つの場合では、Ｗは脂肪族基でなければならない。
【００７５】
本明細書において「尿素」基は構造−ＮＲｘ−ＣＯ−ＮＲｙＲｚを指し、「チオ尿素」基は構造−ＮＲｘ−ＣＳ−ＮＲｙＲｚを指す。Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは上記で定義されている。
【００７６】
一般に、「置換される」とは、「任意に」という言葉が付いているかいないかによらず、ある構造の水素基が明示された置換基に置き換わっていることを指す。特定の置換基は上記の定義、また下記の化合物とその例の説明のところで記載されている。特に断りのない限り、任意に置換されていてもよい基は、その基の置換可能な各位置に置換基を持っている可能性があり、ある構造の１を超える位置が、明示された基から選択される１を超える置換基で置換され得る場合、その置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環と結合してスピロ二環式環系(例えば、両環が１個の共通原子を共有する)を形成してもよい。当業者ならば認識するように、本発明によって考えられる置換基の組合せは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【００７７】
本明細書において「安定な、または化学的に実現可能な」とは、化合物の製造、検出、ならびに好ましくは化合物の回収、精製、および本明細書に開示される１以上も目的での使用を可能とする条件に曝されても実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学反応性条件の不在下にて４０℃以下の温度で少なくとも１週間維持した場合に実質的に変化がないものである。
【００７８】
本明細書において、有効量は、処置される患者に治療効果を与えるのに必要な量として定義され、一般に、患者の齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物とヒトの用量の相互関係(mg／体表面積ｍ２に基づく)は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)に記載されている。体表面積は、患者の身長と体重からおよその決定をすることができる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)参照。本明細書において「患者」は、ヒトを含む哺乳類を指す。
【００７９】
本明細書において「患者」は、ヒトを含む哺乳類を指す。
【００８０】
特に断りのない限り、本明細書に示される構造は、その構造のあらゆる異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体(または配座異性体))形態；例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体、ならびに(Ｚ)および(Ｅ)配座異性体を含むものとする。よって、本発明の化合物の、単独の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物、および幾何異性体(または配座異性体)混合物は本発明の範囲内にある。特に断りのない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形も本発明の範囲内にある。さらに、特に断りのない限り、本明細書で示される構造はまた、１以上の同位体的に豊富な原子の存在下でのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、水素が重水素またはトリチウム化合物により置換されているか、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ豊富な炭素により置換されていること以外は、本発明の構造を有する化合物も本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析手段または生体アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００８１】
ＩＩ. 化合物
Ａ. 一般化合物
本発明は、ナトリウムイオンチャネルを調節する方法であって、該イオンチャネルを式Ｉ：
【化６】
2008519034.tif 000009
の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００８２】
各Ｘは−ＺＡＲ６により定義され、ここで、各ＺＡは独立に、結合または任意に置換されていてもよい分枝もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてもよい。
【００８３】
各Ｒ６は独立に、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【００８４】
各ＲＡは独立に、水素、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＡが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成する。
【００８５】
各ｎは１〜４である。
【００８６】
各Ｒ１およびＲ２は−ＺＢＲ７により定義され、ここで、各ＺＢは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてもよい。
【００８７】
各Ｒ７は独立に、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【００８８】
各ＲＢは独立に、水素、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＢが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成する。
【００８９】
各Ｒ３およびＲ４は−ＺＣＲ８により定義され、ここで、各ＺＣは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてもよい。
【００９０】
各Ｒ８は独立に、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【００９１】
各ＲＣは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＣが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成する。
【００９２】
各Ｙは水素または非置換Ｃ１−３アルキルである。
【００９３】
Ｂ. 特定の実施形態
１. 置換基Ｒ１およびＲ２
各Ｒ１およびＲ２は−ＺＢＲ７により定義され、ここで、各ＺＢは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＢの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてもよい。
【００９４】
各Ｒ７は独立に、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【００９５】
各ＲＢは独立に、水素、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＢが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立に水素；またはＣ１−８脂肪族、芳香脂肪族(araliphatic)、へテロアラルキル、アルコキシアルキル、複素脂環式基、グアニジニルアルキル、アリールオキシアルキル、Ｃ１−６脂環式基であるか；あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を伴って、任意に置換されていてもよい５〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和複素環式環を形成する。
【００９７】
他のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の１つは、任意に置換されていてもよい芳香脂肪族またはアリール脂環式基である。Ｒ１またはＲ２のいくつかの例として、任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３脂肪族−アリールが挙げられる。別の群の例では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよいアリールシクロアルキル(例えば、−シクロプロピル−アリール、−シクロブチル−アリール、または−シクロペンチル−アリールなど)である。さらに他の例では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい単環式または二環式アラルキルである。Ｒ１またはＲ２のいくつかのさらなる例としては、任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３脂肪族−フェニル(例えば、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル)が挙げられる。他の例では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい二環式−Ｃ１−３脂肪族−アリール(例えば、−Ｃ１−３脂肪族−ナフチルまたは−Ｃ１−３脂肪族−インデニル)である。他の例では、Ｒ１またはＲ２はナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、インデニルメチル、インデニルエチル、またはインデニルプロピルであり、その各々は任意に置換されていてもよい。他の例では、Ｒ１またはＲ２は、非置換のナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、インデニルメチル、インデニルエチル、またはインデニルプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、置換されたアラルキルまたはアリールシクロアルキルである。例えば、Ｒ１またはＲ２は、脂肪鎖上の、またはアリール基上の、化学的に実現可能ないずれかの位置で置換されたアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族、ハロ脂肪族、アルキルアミノ、脂環式基、複素脂環式基、(複素脂環式)アルキル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せ(その各々は任意に置換されていてもよい)で置換されている。一実施形態では、Ｒ１またはＲ２は非置換アラルキルである。一例では、Ｒ１またはＲ２は非置換フェニルメチル、非置換フェニルエチル、または非置換フェニルプロピルである。
【００９８】
他のいくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい直鎖(例えば、エチル、プロピル、またはｓｅｃ−ブチルなど)または分枝(例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−プロピル、またはｓｅｃ−ブチルなど)脂肪族である。例えば、Ｒ１またはＲ２は、各々１〜３個の置換基(例えば、１〜２個の置換基)で置換された、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである。他の例では、Ｒ１またはＲ２は、１〜２個の置換基で任意に置換されていてもよいイソプロピルであるか、あるいはＲ１またはＲ２は非置換イソプロピルである。さらなる例では、Ｒ１またはＲ２は、１〜２個の置換基で置換されたｓｅｃ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、１〜３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、またはそれらの組合せで置換されている。別の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、アルコキシアルキルで置換されている。他の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は非置換のメチルまたはｓｅｃ−プロピルである。
【００９９】
他の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい単環式または二環式脂環式基である。例えば、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい単環式Ｃ３−８脂環式基である。他の例では、Ｒ１またはＲ２は、完全飽和または部分不飽和である。他の例では、Ｒ１またはＲ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり、その各々は、１〜２個の置換基で任意に置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は置換シクロプロピルである。例えば、Ｒ１またはＲ２は、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで置換されている。他の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい二環式脂環式基である。他の例では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい架橋二環式脂環式基である。他の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよいビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[３.１.１]ヘプチル、またはビシクロ[２.２.１]ヘプチルである。さらなる例では、Ｒ１またはＲ２は、非置換ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、または１〜３個のメチル基で置換されたビシクロ[２.２.１]ヘプチルである。別の例では、Ｒ１またはＲ２は、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチルである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよいアリールである。例えば、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい６〜１０員の単環式または二環式アリールである。他の例では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよいフェニル、インデニル、ジヒドロインデニルまたはナフチルである。他の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、１〜２個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、または任意に置換されていてもよい脂肪族、アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール；またはそれらの組合せで置換されている。他の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、非置換のフェニル、インデニル、ジヒドロインデニルまたはナフチルである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい単環式または二環式複素脂環式基である。ある群の例では、Ｒ１またはＲ２は、完全飽和または部分不飽和である。ある群の例では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい完全飽和単環式複素脂環式基である。別の群の例では、Ｒ１またはＲ２は、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、またはテトラヒドロチオフェニルであり、その各々は任意に置換されていてもよい。例えば、Ｒ１またはＲ２は、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、またはテトラヒドロチオフェニルであり、その各々は、ハロ、ヒドロキシル、脂肪族、またはアリールから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい。別の群の例では、Ｒ１またはＲ２は、非置換のモルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、またはテトラヒドロチオフェニルである。別の群の例では、Ｒ１またはＲ２は非置換トロパンである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい複素芳香脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、直鎖または分枝脂肪鎖を含む。例えば、Ｒ１またはＲ２は、直鎖Ｃ１−４脂肪鎖を含む。別の例では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい−Ｃ１−３脂肪族−ヘテロアリール(heteraryl)である。上述のように、Ｒ１またはＲ２は、脂肪鎖上の、またはヘテロアリール基上の、化学的に実現可能ないずれの位置においても置換することができる。他の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、Ｃ１−３脂肪鎖を有する核構造と結合した６〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリール基を含む。例えば、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよい２,３−ジヒドロベンゾフリルアルキル、インドリニルアルキル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニルアルキル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルアルキル、ピリジニルアルキル、イソインドリニルアルキル、またはキノリニルアルキルである。他の例では、Ｒ１またはＲ２は、非置換へテロアラルキルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。例えば、Ｒ１またはＲ２は、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニル、またはベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルであり、その各々は任意に置換されていてもよい。いくつかの例では、Ｒ１またはＲ２は、非置換の２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシニル、またはベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルである。
【０１０４】
他のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子は、１〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい４〜１２員の単環式または二環式完全飽和または部分不飽和環を形成する。いくつかの例では、Ｒ１およびＲ２は、モルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、または３,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジンを形成し、その各々は、ハロ、アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキル、エチル、アルコキシ、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子は、１〜２個の置換基で任意に置換されていてもよい、部分飽和複素環式環を形成する。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子は、置換１,２,３,６−テトラヒドロピリジニルを形成する。他の例では、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子は、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアリール、アルコキシアリール、またはアリールから選択される１〜２個の置換基で置換されたピペリジニル、またはテトラヒドロピリジニルを形成する。他の例では、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子は、非置換完全飽和または部分不飽和複素脂環式基を形成する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を伴って、部分不飽和または完全不飽和であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい５〜１０員の単環式環または二環式環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子を伴って、任意に置換されていてもよい単環式または二環式ヘテロアリールを形成する。いくつかの例では、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子から形成されるヘテロアリールは、１〜３個のハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、脂肪族、アリール、または脂環式基で置換されている。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよいインドリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、または３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジニルである。他の例では、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子から形成されるヘテロアリールは、１〜２個の脂肪族基で置換されている。他の例では、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子から形成されているヘテロアリールは、１〜２個のメチル基で置換されている。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、１〜２個の置換基を有する、任意に置換されていてもよいグアニジニルアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、非置換グアニジニルアルキルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は各々独立に、水素、メチル、エチル、
【化７】
2008519034.tif 000010
【化８】
2008519034.tif 000011
から選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびそれらが結合している窒素原子は、
【化９】
2008519034.tif 000012
から選択される複素脂環式またはフェニルと縮合した複素脂環式基を形成する。
【０１０９】
２. 置換基Ｒ３およびＲ４
各Ｒ３およびＲ４は−ＺＣＲ８により定義され、ここで、各ＺＣは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてもよい。
【０１１０】
各Ｒ８は独立に、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【０１１１】
各ＲＣは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＣが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよい４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式または二環式複素脂環式基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している窒素原子から形成される複素脂環式基は、１〜３個の置換基で置換されている。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している窒素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい単環式複素脂環式基を形成する。別の例では、Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している窒素原子は、完全飽和の、任意に置換されていてもよい複素脂環式基(例えば、ヘテロシクロアルキル)を形成する。さらに別の例では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよいモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、またはイミダゾリニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子により形成される完全飽和複素脂環式基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよいＣ１−５脂肪族、複素脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはアラルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子から形成される複素脂環式基は、脂肪族、脂環式基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、複素脂環式基、脂環式基、へテロアラルキルまたはアラルキルで置換されたピペラジニル(piperadinyl)であるか、または非置換ピペラジニル(piperadinyl)である。例えば、Ｒ３、Ｒ４およびそれらが結合している窒素原子から形成されるピペラジニル(piperadinyl)は、メチル、ピロリジニル、シクロペンチル、フェニルメチル、またはプリリジニルメチル(pryridinylmethyl)で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、非置換のモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル(piperadinyl)、ピペラジニル(piperazinyl)、ピロリジニル、またはテトラヒドロフラニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、アルキル置換ピペラジニル(piperazinyl)またはモルホリニルを形成する。例えば、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、１〜２個のアルキル基で任意に置換されていてもよいピペラジニル(piperazinyl)またはモルホリニルを形成する。他の例では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子はピペラジニル(piperazinyl)またはモルホリニルを形成し、その各々は１〜２個のアルキル基で置換されている。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよい完全飽和または部分不飽和二環式複素脂環式基を形成する。例えば、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子から形成される二環式複素脂環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子により形成される複素脂環式基は、１〜３個の置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよいデカヒドロキノリニル、トロパン、またはオクタヒドロインドリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、非置換デカヒドロキノリニルを形成する。他のいくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、１〜２個のメチル基で任意に置換されていてもよいデカヒドロキノリニルを形成する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよい６〜１０員のヘテロアリールを形成する。例えば、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子により形成されるヘテロアリールは、１〜３個の置換基で置換されている。Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子により形成される、任意に置換されていてもよいヘテロアリールは、単環式または二環式環系である。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、任意に置換されていてもよい１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、またはオクタヒドロイソインドリルを形成する。別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、非置換の１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、またはオクタヒドロイソインドリルを形成する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４の１つは、任意に置換されていてもよい６〜１０員の単環式または二環式アリールである。別の例では、Ｒ３またはＲ４は１〜３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよい単環式アリールである。例えば、Ｒ３またはＲ４は、１〜３個のハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−６脂肪族、アミノカルボニル、またはそれらの組合せで置換された単環式アリールである。他の例では、Ｒ３またはＲ４はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよい二環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよいナフチルまたはインデニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、１〜３個の置換基で置換されている。例えば、Ｒ３またはＲ４は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４脂肪族、アリールまたはヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されている。他の例では、Ｒ３またはＲ４は、非置換のナフチルまたはインデニルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよい直鎖または分枝Ｃ１−８脂肪族である。例えば、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよい、直鎖(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなど)、または分枝(例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−プロピル、またはｓｅｃ−ブチルなど)脂肪族である。例えば、Ｒ３またはＲ４は、各々１〜３個の置換基(例えば、１〜２個の置換基)で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである。他の例では、Ｒ３またはＲ４は、１〜３個の置換基(例えば、１〜２個の置換基)で任意に置換されていてもよいイソプロピルまたはｓｅｃ−プロピルであるか、あるいはＲ３またはＲ４は非置換のｓｅｃ−プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、非置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ３またはＲ４は−Ｃ(Ｏ)ＯＨ置換脂肪族(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＨ)である。例えば、Ｒ３またはＲ４は、各々−Ｃ(Ｏ)ＯＨで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよい脂環式基、複素脂環式基、アリール、アルコキシ、ハロアルキルアリール、二環脂環式基、アリールオキシ、ハロアリール、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式プロピル、イソプロピル、またはそれらの組合せを含む１〜２個の置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよい単環式アリールで置換されているメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、Ｒ３またはＲ４は、アルコキシフェニル、脂環式フェニル、ハロアルキルフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、またはヒドロキシフェニルで置換されているメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、二環式アリールで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、Ｒ３またはＲ４は、非置換のナフチルまたはインデニルで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、またはアルコキシから独立に選択される２個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、脂肪族およびアリールで置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよい部分不飽和脂肪族(例えば、アルケニルまたはアルキニル)を含む。いくつかの例では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよいエテニル、プロペニル、またはブテニルである。他の実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、非置換プロペニルを含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。例えば、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよい６〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリールである。いくつかの例では、Ｒ３またはＲ４は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。他の例では、Ｒ３またはＲ４は、置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルである。他の例では、Ｒ３またはＲ４は、非置換のピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである。例えば、Ｒ３またはＲ４は、１〜３個の置換基で置換された二環式ヘテロアリールである。他の例では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよいイソインドリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、非置換イソインドリニルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよい単環式または二環式脂環式基である。いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、脂肪族、ハロ、またはそれらの組合せを含む１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式脂環式基である。他の実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。例えば、Ｒ３またはＲ４は、非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。他の実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよい二環脂環式基である。いくつかの例では、Ｒ３またはＲ４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、脂肪族、およびハロから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい二環脂環式または架橋二環脂環式基である。他の例では、Ｒ３またはＲ４は、任意に置換されていてもよいビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[３.１.１]ヘプチル、またはビシクロ[２.２.１]ヘプチルである。他の例では、Ｒ３またはＲ４は、非置換のビシクロ[２.１.１]ヘキシル、またはビシクロ[２.２.１]ヘプチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３またはＲ４は水素である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４は独立に、水素、メチル、エチル、
【化１０】
2008519034.tif 000013
【化１１】
2008519034.tif 000014
から選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、およびそれらが結合している窒素原子は、
【化１２】
2008519034.tif 000015
から選択される。
【０１２２】
３. 置換基Ｘ
各Ｘは−ＺＡＲ６により定義され、ここで、ＺＡは独立に、結合または任意に置換されていてもよい分枝もしくは直鎖Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＡの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてもよい。
【０１２３】
各Ｒ６は独立に、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【０１２４】
各ＲＡは独立に、水素、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１２員の任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和二環式環系であるか；あるいは２個のＲＡが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｘは、任意に置換されていてもよい分枝または直鎖のＣ１−６脂肪族である。例えば、Ｘは、完全飽和または部分不飽和の、任意に置換されていてもよい分枝または直鎖Ｃ１−６脂肪族である。他の例では、Ｘは、完全飽和(例えば、アルキル)である。いくつかの実施形態では、Ｘは、各々１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。他の実施形態では、Ｘは、任意に置換されていてもよい分枝脂肪族である。例えば、Ｘは、各々１〜２個の置換基で任意に置換されていてもよい、イソプロピル、イソブチル、イソペンタン、ｓｅｃ−ブチル、またはｓｅｃ−プロピルである。いくつかの例では、Ｘは、非置換Ｃ１−６脂肪族である。例えば、Ｘは、非置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。他の実施形態では、Ｘは、アルキルカルボニル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、およびアルキルアミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘは、部分不飽和の、任意に置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。例えば、Ｘは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合、または少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を有する、任意に置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。他の例では、Ｘは、任意に置換されていてもよいエテニル、プロペニル、ブタ−１−エニル、またはブタ−２−エニルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、アルキルカルボニル、アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、およびアルキルアミノから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。他の実施形態では、Ｘは、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ(例えば、アクリル酸)で置換されたエテニルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｘは、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである。このアルコキシのアルキル基は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい。例えば、Ｘはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシであり、その各々は任意に置換されていてもよい。他の例では、Ｘは、プロプ−２−オキシ、ブト−２−オキシ、ペント−２−オキシ、またはペント−３−オキシであり、その各々は任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換のプロプ−２−オキシ、ブト−２−オキシ、ペント−２−オキシ、またはペント−３−オキシである。他の例では、Ｘは、Ｃ１−３脂肪族基で置換されている。例えば、Ｘは、各々メチルまたはエチルで置換されたエトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｘは、完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和であって、オキシ(−Ｏ−)基を有する核フェニルに結合した、任意に置換されていてもよい環系である。いくつかの例では、Ｘは、任意に置換されていてもよいアリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂環式オキシ、または複素脂環式オキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂環式オキシ、または複素脂環式オキシである。例えば、Ｘは、非置換フェノキシである。他の実施形態では、Ｘは、ハロ、−ＣＦ３、アルコキシ、アルキルカルボニル、およびシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されたフェノキシである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｘは、任意に置換されていてもよいアミノである。例えば、Ｘは、脂肪族、アルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、および複素脂環式基から選択される１〜３個の置換基で置換されている。いくつかの例では、Ｘはアルキルカルボニルアミノである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ)である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、各Ｘはハロ、
【化１３】
2008519034.tif 000016
から独立に選択される。
【０１３１】
４. 置換基Ｙとｎ
各Ｙは水素、または任意に置換されていてもよいメチルである。
各ｎは１〜４である。
いくつかの実施形態では、Ｙはメチルである。
いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。
【０１３２】
５. 例示的化合物系
本発明のもう１つの態様は式Ｉａ：
【化１４】
2008519034.tif 000017
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは上記で定義されている)
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【０１３３】
式Ｉａのいくつかの実施形態では、Ｒ１がアルキルである場合、Ｒ２は３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−アルキルではなく；Ｒ１とＲ２がともに、各々−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルを形成する場合、Ｘはｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、またはｐ−シアノではなく；Ｒ１またはＲ２が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Ｘはｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、またはｐ−シアノではなく；また、Ｒ１が、１〜２個の−ＣＨ３基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、Ｒ２が非置換のメチル、エチル、またはイソプロピルである場合、
(１)Ｒ３はＲ４を伴って、脂肪族、アミノカルボニル、またはアルキルカルボニルで任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成するか、あるいはＲ３またはＲ４の一方がフェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり；かつ
(２)Ｘはｍ−メチル、ｐ−アリール、ｏ−ハロまたはｐ−シアノではない。
【０１３４】
式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ３またはＲ４は、各々任意に置換されていてもよい複素脂環式基、ビシクロアリール、二環複素脂環式基、ビシクロヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル、脂環式基、アルケニル、５員複素脂環式、へテロアラルキル、またはビシクロアラルキルであるか；またはＲ３およびＲ４の一方は水素であり、Ｒ３またはＲ４は、脂環式基、ヘテロアリール、複素脂環式基、シアノ、アルコキシカルボニル、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、グアニジニルアルキル、ビシクロアリール、ハロ、またはアルコキシで置換されたアルキルであるか、またはＲ３はＲ４を伴って、チオモルホリニル、ビシクロヘテロアリール、二環式複素脂環式基、５員複素脂環式基、および６員ヘテロシクロアルケニルから選択される環系を形成する、ただし、Ｒ１とＲ２がともに、各々−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成する場合、Ｘは、ｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、およびｐ−シアノから選択されるものではなく；Ｒ１およびＲ２が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Ｘは、ｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、およびｐ−シアノから選択されるものではなく；また
(１)Ｒ１が、１〜２個の−ＣＨ３基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、Ｒ２が、非置換のメチル、エチル、およびイソプロピルから選択されるものである場合、Ｒ３はＲ４を伴ってピロリジニル、モルホリニル、脂肪族で任意に置換されていてもよいピペリジニル、アミノカルボニル、またはアルキルカルボニルを形成しなければならないか；またはＲ３およびＲ４の一方がフェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり、かつ、
(２)Ｘがｏ−ハロまたはｐ−シアノではない。
【０１３５】
本発明の別の態様は、式ＩＩ：
【化１５】
2008519034.tif 000018
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｎ、およびＹは上記で定義されている)
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【０１３６】
各Ｖは、−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｎ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択されるものである。
各ｍは１または２である。
【０１３７】
各Ｒ９およびＲ１０は−ＺＤＲ１４により定義され、ここで、各ＺＤは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＤの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてもよい。
【０１３８】
各Ｒ１４は独立に、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【０１３９】
各ＲＤは独立に、水素、または任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環系；あるいは２個のＲＤが、それらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１４０】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２は３,５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルである場合、Ｒ９およびＲ１０を伴った環Ａは、ピペラジニル(piperazinyl)、任意に置換されていてもよいピペリジニル、モルホリニル、またはイミダゾリルではなく；Ｒ１とＲ２がともに、各々−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成する場合、Ｘは、ｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、およびｐ−シアノではなく；Ｒ１およびＲ２が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Ｘは、ｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、およびｐ−シアノを形成せず；また、Ｒ１が、１〜２個の−ＣＨ３基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、Ｒ２が、非置換のメチル、エチル、およびイソプロピルから選択されるものである場合、
(１)環Ｂは、ピロリジニル、モルホリニル、脂肪族で任意に置換されていてもよいピペリジニル、またはアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルを形成しなければならず、かつ
(２)Ｘは、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、ｍ−アルキル、またはｐ−シアノではない。
【０１４１】
各Ｒ９およびＲ１０は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはＣ１−６脂肪族、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、へテロアラルキル、脂環式基、または複素脂環式基であり、その各々は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく；またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している原子を伴って、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい５〜６員環を形成する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよい直鎖(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなど)または分枝(例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−プロピル、またはｓｅｃ−ブチルなど)脂肪族である。例えば、Ｒ９またはＲ１０は、各々１〜３個の置換基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである。他の例では、Ｒ９またはＲ１０は、１〜２個の置換基で任意に置換されていてもよいイソプロピルまたはｓｅｃ−プロピルであるか、あるいはＲ９またはＲ１０は、非置換のｓｅｃ−プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、非置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ置換脂肪族(例えば、ヒドロキシカルボニルアルキル)である。例えば、Ｒ９またはＲ１０は、各々−Ｃ(Ｏ)ＯＨで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよい脂環式基、複素脂環式基、アリール、アルコキシ、ハロアルキルアリール、二環脂環式、アリールオキシ、ハロアリール、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、または複素脂環式基で置換されている。他の実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよい単環式アリールで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、Ｒ９またはＲ１０は、アルコキシフェニル、脂環式フェニル、ハロアルキルフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、またはヒドロキシフェニルで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、二環式アリールで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、Ｒ９またはＲ１０は、非置換のナフチルまたはインデニルで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、またはアルコキシから独立に選択される２個の置換基で二置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、脂肪族およびアリールで置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよい部分不飽和脂肪族(例えば、アルケニルまたはアルキニル)を含む。いくつかの例では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよいエテニル、プロペニル、またはブテニルを含む。他の実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、非置換のメチルまたはプロペニルを含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している原子は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい５〜６員の環を形成する。例えば、Ｒ９およびＲ１０は、異なる炭素原子と結合し、それらの炭素原子を伴って、式ＩＩの環Ａと縮合した、任意に置換されていてもよい５〜６員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい完全飽和５〜６員環を形成する。例えば、Ｒ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい５〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ａと縮合した、任意に置換されていてもよいシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成する。例えば、Ｒ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ａと縮合した非置換シクロヘキシルを形成し、非置換のデカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロインドリルとなっている。別の実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ａと縮合した非置換シクロペンチルを形成し、非置換のオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピリジニルまたはオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピロリルとなっている。他の実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ａと縮合しなおかつハロ、脂肪族、アルコキシ、脂環式基、複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリールで置換されたシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ａと縮合した、任意に置換されていてもよいアリール環を形成する。例えば、Ｒ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ａと縮合した、任意に置換されていてもよいフェニルを形成し、置換または非置換の１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルまたはインドリニルを形成する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよいアルコキシである。例えば、アルコキシの脂肪鎖は、直鎖であっても分枝であってもよく、化学的に実現可能ないずれの位置で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。他の実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は非置換である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよいアルコキシカルボニルである。例えば、アルコキシの脂肪鎖は、直鎖であっても分枝であってもよく、化学的に実現可能ないずれの位置で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよいメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキソキシカルボニルである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよい単環式または二環式脂環式基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、脂肪族、およびハロから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい単環式脂環式基である。他の実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。例えば、Ｒ９またはＲ１０は、非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。他の実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよい二環脂環式基である。いくつかの例では、Ｒ９またはＲ１０は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、脂肪族、およびハロから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい二環脂環式基である。他の例では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよいビシクロ[１.１.１]ペンタン、ビシクロ[２.１.１]ヘキサン、またはビシクロ[２.２.１]ヘプタンである。他の例では、Ｒ９またはＲ１０は、非置換のビシクロ[２.１.１]ヘキシル、またはビシクロ[２.２.１]ヘプチルである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９またはＲ１０は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、任意に置換されていてもよい単環式または二環式複素脂環式基である。ある群の例では、Ｒ９またはＲ１０は、完全飽和または部分不飽和である。ある群の例では、Ｒ９またはＲ１０は、任意に置換されていてもよい完全飽和単環式複素脂環式基である。別の群の例では、Ｒ９またはＲ１０は、各々１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、またはテトラヒドロチオフェニルである。別の群の例では、Ｒ９またはＲ１０は、非置換のモルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、またはテトラヒドロチオフェニルである。別の群の例では、Ｒ９またはＲ１０は、非置換トロパンである。
【０１４８】
式ＩＩの化合物のいくつかの例では、Ｒ９およびＲ１０が水素である場合、Ｒ１もＲ２もＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ３Ｃ６Ｈ５ではない。
【０１４９】
本発明の別の態様は、式ＩＩＩ：
【化１６】
2008519034.tif 000019
(式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびｎは上記で定義されている)
の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【０１５０】
各Ｕは、−ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｎ−、−Ｏ−、および−Ｓ−から選択されるものである。
各ｐは１または２である。
【０１５１】
各Ｒ１２およびＲ１３は−ＺＥＲ１５により定義され、ここで、各ＺＥは独立に、結合または任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪鎖であり、ＺＣの２個までの炭素単位は任意に、かつ、独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯＮＲＥＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＥＣＯＮＲＥ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥ−、−ＮＲＥＮＲＥＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−により置換されていてもよい。
【０１５２】
各Ｒ１５は独立に、ＲＥ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
【０１５３】
各ＲＥは独立に、水素、任意に置換されていてもよいＣ１−８脂肪族基；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜８員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい８〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の二環式環系；あるいは２個のＲＥはそれらが結合している原子を伴って、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意に置換されていてもよい３〜１２員の完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式環または二環式環を形成し、その各々は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１５４】
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｂがピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルであって、Ｒ１２またはＲ１３は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である場合、Ｘは、ｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、またはｐ−シアノではない。
【０１５５】
各Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはＣ１−６脂肪族、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、へテロアラルキル、脂環式基、または複素脂環式基であり、その各々は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく；またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子を伴って、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい５〜６員環を形成する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している原子は、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい５〜６員環を形成する。例えば、Ｒ１２およびＲ１３は、異なる炭素原子と結合し、それらの炭素原子を伴って、式ＩＩＩの環Ｂと縮合した、任意に置換されていてもよい５〜６員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい完全飽和、部分不飽和、または完全不飽和環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい完全飽和５〜６員環を形成する。例えば、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、任意に置換されていてもよい５〜６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ｂと縮合した、任意に置換されていてもよいシクロヘキシル環またはシクロペンチル環を形成する。例えば、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ｂと縮合した非置換シクロヘキシルを形成し、非置換のデカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロインドリルとなっている。別の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ｂと縮合した非置換シクロペンチルを形成し、非置換のオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピリジニルまたはオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピロリルとなっている。他の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ｂと縮合しなおかつハロ、脂肪族、アルコキシ、脂環式基、複素脂環式基、アリールまたはヘテロアリールで置換されたシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ｂと縮合した、任意に置換されていてもよいアリール環を形成する。例えば、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ｂと縮合した、任意に置換されていてもよいフェニルを形成し、置換または非置換の１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルまたはインドリニルを形成する。他の例では、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、一置換または二置換フェニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、アルコキシ(例えば、メトキシ)、脂肪族、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルで置換されたフェニルを形成する。いくつかの例では、Ｒ１２、Ｒ１３、およびそれらが結合している炭素原子は、環Ｂと縮合し、１〜２個のメトキシ基で置換されたフェニルを形成する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよいアリールである。例えば、Ｒ１２またはＲ１３は、１〜２個の置換基で置換されたアリールである。他の例では、Ｒ１２またはＲ１３は、脂肪族、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アルコキシ、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルで置換されたアリールである。いくつかの例では、Ｒ１２またはＲ１３は非置換である。
【０１５８】
いくつかの例では、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよいアルコキシである。例えば、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよいＣ１−６アルコキシである。いくつかの例では、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。他のいくつかの例では、Ｒ１２またはＲ１３は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、または複素脂環式基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、非置換のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよいアルキルカルボニルである。例えば、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよいＣ１−６−アルキル−カルボニルである。他の例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、またはヘキシルカルボニルが挙げられ、その各々は、１〜２個の置換基で任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、脂肪族、アミノ、ヒドロキシル、アリール、またはヘテロアリールで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、非置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、またはヘキシルカルボニルである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−６脂肪族である。例えば、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよい直鎖(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなど)または分枝(例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−プロピル、またはｓｅｃ−ブチルなど)脂肪族である。例えば、Ｒ１２またはＲ１３は、各々１〜３個の置換基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである。他の例では、Ｒ１２またはＲ１３は、１〜２個の置換基で任意に置換されていてもよいイソプロピルまたはｓｅｃ−プロピルであるか、あるいはＲ１２またはＲ１３は、非置換のｓｅｃ−プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、非置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。他の実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ置換脂肪族(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)ＯＨ)である。例えば、Ｒ１２またはＲ１３は、各々−Ｃ(Ｏ)ＯＨで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、または任意に置換されていてもよい脂環式基、複素脂環式基、アリール、アルコキシ、ハロアルキルアリール、二環脂環式基、アリールオキシ、ハロアリール、アルキルアミノ、ヘテロアリール、脂環式基、または複素脂環式基で置換されている。他の実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよい単環式アリールで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、Ｒ１２またはＲ１３は、アルコキシフェニル、脂環式フェニル、ハロアルキルフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、またはヒドロキシフェニルで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、二環式アリールで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。例えば、Ｒ１２またはＲ１３は、非置換のナフチルまたはインデニルで置換されたメチル、エチル、またはプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、複素脂環式基、またはアルコキシから独立に選択される２個の置換基で二置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、脂肪族およびアリールで置換されたメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよい部分不飽和脂肪族(例えば、アルケニルまたはアルキニル)を含む。いくつかの例では、Ｒ１２またはＲ１３は、任意に置換されていてもよいエテニル、プロペニル、またはブテニルを含む。他の実施形態では、Ｒ１２またはＲ１３は、非置換のメチルまたはプロペニルを含む。
【０１６１】
式Ｉａ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物のいくつかの例では、
Ｒ１がアルキルである場合、Ｒ２は３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−アルキルではない。
【０１６２】
Ｒ１とＲ２がともに、各々−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３で任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルを形成する場合、Ｘは、ｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、またはｐ−シアノではない。
【０１６３】
各Ｒ１またはＲ２が脂肪族またはアルコキシアルキルである場合、Ｘは、ｍ−メチル、ｏ−ハロ、ｐ−アリール、およびｐ−シアノではない。
【０１６４】
Ｒ１が、１〜２個の−ＣＨ３基または脂環式基で任意に置換されていてもよいフェニルメチルであって、Ｒ２が非置換のメチル、エチル、またはイソプロピルである場合、Ｒ３はＲ４を伴って、脂肪族、アミノカルボニル、またはアルキルカルボニルで任意に置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルを形成しなければならないか、あるいは各Ｒ３またはＲ４は、フェニルメチル、メチルフラニル、またはメトキシプロピルであり、Ｘは、ｍ−メチル、ｐ−アリール、ｏ−ハロまたはｐ−シアノではない。
【０１６５】
６. 化合物例
本発明の化合物の例は、限定されるものではないが、下表１に示されるものである。
表１：本発明の化合物の例
【表３】
2008519034.tif 000020
【０１６６】
【表４】
2008519034.tif 000021
【０１６７】
【表５】
2008519034.tif 000022
【０１６８】
【表６】
2008519034.tif 000023
【０１６９】
【表７】
2008519034.tif 000024
【０１７０】
【表８】
2008519034.tif 000025
【０１７１】
【表９】
2008519034.tif 000026
【０１７２】
【表１０】
2008519034.tif 000027
【０１７３】
【表１１】
2008519034.tif 000028
【０１７４】
【表１２】
2008519034.tif 000029
【０１７５】
【表１３】
2008519034.tif 000030
【０１７６】
【表１４】
2008519034.tif 000031
【０１７７】
【表１５】
2008519034.tif 000032
【０１７８】
【表１６】
2008519034.tif 000033
【０１７９】
【表１７】
2008519034.tif 000034
【０１８０】
【表１８】
2008519034.tif 000035
【０１８１】
【表１９】
2008519034.tif 000036
【０１８２】
【表２０】
2008519034.tif 000037
【表２１】
2008519034.tif 000038
【０１８３】
【表２２】
2008519034.tif 000039
【表２３】
2008519034.tif 000040
【０１８４】
【表２４】
2008519034.tif 000041
【表２５】
2008519034.tif 000042
【０１８５】
【表２６】
2008519034.tif 000043
【表２７】
2008519034.tif 000044
【０１８６】
【表２８】
2008519034.tif 000045
【表２９】
2008519034.tif 000046
【０１８７】
【表３０】
2008519034.tif 000047
【表３１】
2008519034.tif 000048
【０１８８】
【表３２】
2008519034.tif 000049
【表３３】
2008519034.tif 000050
【０１８９】
【表３４】
2008519034.tif 000051
【表３５】
2008519034.tif 000052
【０１９０】
【表３６】
2008519034.tif 000053
【表３７】
2008519034.tif 000054
【０１９１】
【表３８】
2008519034.tif 000055
【表３９】
2008519034.tif 000056
【０１９２】
【表４０】
2008519034.tif 000057
【表４１】
2008519034.tif 000058
【０１９３】
【表４２】
2008519034.tif 000059
【表４３】
2008519034.tif 000060
【表４４】
2008519034.tif 000061
【０１９４】
ＩＩＩ. 合成スキーム
本発明の化合物は、当技術分野で公知の通常の反応によって合成することができる。限定されるものではないが、１つの合成方法をスキーム１に示す。
スキーム１
【化１７】
2008519034.tif 000062
ａの合成
Ｒ１１はアルキル基である。ｉ. ＤＭＦ−ＤＭＡ、トルエン；ｉｉ. 硫酸２−メチルイソチオ尿素、ＮａＯＡｃ、ＤＭＦ、８０〜９０℃；ｉｉｉ. ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜０℃；ｉｖ. ＮＨＲ３Ｒ４、ＴＨＦ、還流；ｖ. １０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、還流；ｖｉ.１)(ＣＯＣｌ)２、ＣＨ２Ｃｌ２；２)ＮＨＲ１Ｒ２、トルエン；ｖｉｉ. ＨＣｌ、Ｅｔ２Ｏ。
【０１９５】
スキーム１において、Ｒ５はＣ１−５アルキルである。ケト−エステルｂと、例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどのホルムアミドジアルキルアセタールとの反応により、アミノメチレン化合物ｃが得られる。酢酸ナトリウムの存在下でのｃと硫酸２−メチルイソチオ尿素との反応により、チオピリミジンｄが得られる。好適な酸化試薬でのｄの酸化により、スルホキソ−ピリミジンｅが得られる。好適な酸化試薬としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸が挙げられる。ｅとアミンＲ３Ｒ４ＮＨとの反応により、２−アミノピリミジンｆが得られる。例えば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ土類水酸化物によるｆの加水分解により、酸ｇが得られる。例えば、ｇから本発明の化合物アミドａへの変換は、まず酸ｇを、例えば、酸塩化物などの活性型の酸誘導体へと変換し、次に、その活性型の誘導体をアミンＲ１Ｒ２ＮＨと反応させることにより達成することができる。あるいは、このアミドの形成は、例えば、ＥＤＣまたはＨＡＴＵなどの好適なカップリング試薬の存在下でｇとアミンＲ１Ｒ２ＮＨを反応させることにより達成してもよい。例えば塩酸塩などの酸付加塩は、塩基性化合物１と酸を、例えばジエチルエーテルなどの塩が沈殿する溶媒中で反応させることにより作製することができる。
【０１９６】
限定されるものではないが、スキーム１の変形形態をスキーム２に示す。
スキーム２
【化１８】
2008519034.tif 000063
ｉ. ＮａＯＨ、水、ＭｅＯＨ、還流、１時間。ｉｉ.ａ. (ＣＯＣｌ)２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｂ. ＮＨＲ１Ｒ２、ＤＩＰＥＡ。ｉｉｉ. ＭＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。ｉｖ. ＮＨＲ３Ｒ４、ＴＨＦ、熱。
【０１９７】
スキーム２において、エステルピリミジン(スキーム１)は、アミドａを製造するための上記のような手順に従って、対応するアミドピリミジンｈに変換される。スキーム１で上記したように、ｈの酸化およびスルホニル基のＨＮＲ３Ｒ４での置換により、本発明の化合物ａが得られる。
【０１９８】
限定されるものではないが、これら化合物の製造のための別法をスキーム３に示す。
スキーム３
【化１９】
2008519034.tif 000064
ｉ. ＣｕＣｌ、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＴＨＦ、還流、１８時間。ｉｉ. ６０％ＨＮＯ３、室温、３０分。ｉｉｉ. ＰｙＢｒｏｐ、ＨＮＲ３Ｒ４、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温、２時間。ｉｖ. ＮａＯＨ、水、ＥｔＯＨ。ｖ.ａ. (ＣＯＣｌ)２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２。ｂ. ＤＩＰＥＡ、ＮＨＲ１Ｒ２、室温、１６時間。
【０１９９】
スキーム３において、例えば塩化銅(Ｉ)などの触媒と例えば三フッ化ホウ素エテレートなどのルイス酸の存在下でアリールアルデヒドとアセト酢酸エステルおよび尿素とを縮合させることにより、ジヒドロピリミジノンｊが得られる。例えば６０％硝酸によるｈの酸化により、ピリミジノンｋが得られる。例えば、ＰｙＢｒｏｐ(ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)などの縮合試薬の存在下でのｉとアミンＨＮＲ３Ｒ４の縮合により、アミノピリジンｆが得られる。ｆから本発明の化合物への変換は、スキーム１で上記したようにして達成することができる。
【０２００】
アミン中間体ＨＮＲ１Ｒ２は市販されているか、当技術分野で公知であるか、あるいは既知の還元的アミノ化法、または既知の方法を用いた、本明細書の実施例に示されているようなアミンとハロゲン化アリールの縮合によって製造することもできる。
【０２０１】
限定されるものではないが、これら化合物の製造のための別法をスキーム４に示す。
スキーム４
【化２０】
2008519034.tif 000065
【０２０２】
スキーム４において、ピリミジンジオンａ'は、ジメチルホルムアミドの存在下でオキシ塩化リンと反応させることにより、ジクロロピリミジンｂ'に変換される。例えば、Ｐｄ２(ｄｂａ)３などのパラジウム触媒と、例えばトリ−ｔ−ブチルホスフィンなどののトリアルキルホスフィンの存在下でｂ'とアリールボロン酸を縮合させることにより、アリール置換ピリミジンｃ'が得られる。ｃ'のクロロ基をアミンＨＮＲ３Ｒ４で置換することにより、アミノピリミジンｄ'が得られる。ｄ'のエステルを、例えば、エタノール中の水酸化ナトリウムで加水分解することによって対応する酸が得られ、これが、既知のアミド形成条件を用い、本発明の化合物ａに変換される。
【０２０３】
ＩＶ. 製剤、投与および使用
Ａ. 医薬上許容される組成物
上述のように、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルおよび／またはカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、よって、本化合物は、限定されるものではないが、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失調症を含む疾病、障害、および症状の処置に有用である。よって、本発明の別の態様では、医薬上許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載のいずれかの化合物を含み、かつ、所望により、医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある特定の実施形態では、これらの組成物は所望により、１以上の付加的治療薬をさらに含む。
【０２０４】
また、本発明の化合物のあるものは処置のため遊離型で存在することもできるし、あるいは必要に応じてその医薬上許容される誘導体としても存在することができると考えられる。本発明によれば、医薬上許容される誘導体としては、限定されるものではないが、医薬上許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、または必要とする患者に投与した際に、他の点では本明細書に記載されているような化合物、または代謝産物もしくはその残渣を直接的または間接的に提供し得る他のいずれかの付加物または誘導体が挙げられる。
【０２０５】
本明細書において「医薬上許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などなく、ヒトおよびより下等な動物の組織との接触に用いるのに好適であり、かつ、合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。「医薬上許容される塩」とは、レシピエントに投与した際に、本発明の化合物または阻害活性代謝物またはその残渣を直接的または間接的に提供し得る本発明の化合物の無毒な塩、またはエステルの塩を意味する。本明細書において「阻害活性代謝物またはその残基」とは、代謝産物またはその残基も電位依存性ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
【０２０６】
医薬上許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge, et al.は、出典明示により本明細書の一部とされるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に医薬上許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものが挙げられる。医薬上許容される無毒な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を伴って、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を伴って、またはイオン交換などの当技術分野で用いられる他の方法を用いることで形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の医薬上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示されている化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の第四級化も意図する。水または油に可溶または分散性の製品はこのような第四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる医薬上許容される塩としては、必要に応じ、ハロゲン化合物物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキルおよびスルホン酸アリールなどの対イオンを用いて形成される、無毒なアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。
【０２０７】
上記のように、本発明の医薬上許容される組成物は医薬上許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、これらは本明細書において、所望の特定の投与形に適合されるような溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固形結合剤、および滑沢剤などのいずれか、また全てを含む。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)には、医薬上許容される組成物を調剤する際に用いられる様々な担体、既知のその調製技術が開示されている。望ましくない生体作用を生じる、またはそうでなければ、医薬上許容される組成物の他の成分と有害な相互作用を起こすなどにより、通常の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除き、その使用は本発明の範囲内にあるものと考えられる。医薬上許容される担体として働き得る材料のいくつかの例として、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、バッファー物質(リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど)、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩)、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛、脂、糖類(ラクトース、グルコースおよびスクロースなど)、デンプン類(コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど)、セルロースおよびその誘導体(カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど)、粉末トラガカントガム、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤(カカオ脂および坐剤用ワックスなど)、油(ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油など)、グリコール類(プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど)、エステル類(オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど)、寒天、緩衝剤(水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど)、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液が挙げられ、ならびに、他の無毒な適合性滑沢剤(ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど)、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および酸化防止剤も、調剤士の判断に応じて本組成物中に存在してよい。
【０２０８】
Ｂ. 化合物および医薬上許容される組成物の使用
さらにもう１つの態様では、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、または癌性疼痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物、または化合物を含む医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物または医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の他の実施形態では、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、または頸部痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物または化合物を含む医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。さらに他の実施形態では、重篤または難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛、耳鳴(tinnitis)または癌性疼痛を処置する、またはその重篤度を軽減する方法が提供され、その方法は、有効量の化合物または医薬上許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０２０９】
本発明のある特定の実施形態において、化合物または医薬上許容される組成物「有効量」とは、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、耳鳴(tinnitis)または癌性疼痛の１以上を処置する、またはその重篤度を軽減するために有効な量である。
【０２１０】
本発明の方法の化合物および組成物は、急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、癲癇または癲癇症状、神経変性疾患、不安症および鬱病などの精神疾患、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失調症、内臓痛、変形性関節症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重篤または難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突発痛、術後疼痛、耳鳴(tinnitis)または癌性疼痛の１以上を処置する、またはその重篤度を軽減するために有効な量および投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、齢および健康状態、感染の重篤度、特定の薬剤、およびその投与様式などによって対象ごとに異なる。本発明の化合物は好ましくは、投与がしやすく、用量が均一な単位投与形として調剤される。本明細書において「単位投与形」とは、処置される患者に適当な薬剤の物理的に独立した単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全一日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されると理解される。特定の患者または生物に対する特定の有効用量は、処置される疾患、および疾患の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の齢、体重、健康状態、性および食生活；投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排泄速度；処置の期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に用いられる薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子によって異なる。本明細書において「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２１１】
本発明の医薬上許容される組成物は、処置される感染症の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に経口投与、直腸投与、非経腸投与、大槽内投与、腟内投与、腹膜内投与、局所投与(散剤、軟膏、または滴剤による)、頬側投与、または口腔もしくは鼻腔スプレーなどとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療作用を得るために、約０.０１mg/kg〜約５０mg/kg、好ましくは、約１mg/kg〜約２５mg/kg被験体体重/日に用量レベルで１日１回以上、経口または非経腸投与することができる。
【０２１２】
経口投与用の液体投与形としては、限定されるものではないが、医薬上許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。これらの液体投与形は、有効化合物の他、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、アメリカホドイモ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当技術分野で汎用されている不活性希釈剤を含んでもよい。経口組成物は、不活性希釈剤の他、湿潤剤、乳化・沈殿防止剤、甘味剤、香味剤、および香料などの佐剤を含んでもよい。
【０２１３】
注射用製剤、例えば、無菌注射水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、既知の技術に従って調剤することができる。無菌注射用製剤はまた、無毒な非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液またはエマルションであってもよく、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液としてもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌硬化油を溶媒または懸濁媒として用いるのが便利である。このためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいずれの銘柄の硬化油も使用可能である。さらに、注射用製剤には、オレイン酸などの脂肪酸が用いられる。
【０２１４】
注射用製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターを通す濾過により、または使用前に無菌水もしくは他の無菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固形組成物の形態に殺菌剤を配合することにより除菌することができる。
【０２１５】
本発明の化合物の作用を延長させるためには、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収が遅いことが望ましい場合が多い。これは、水溶解度の低い結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することで達成可能である。化合物の吸収速度は、もう一つ、その溶解速度によっても異なり、これは結晶の大きさおよび結晶の形態によって異なる場合がある。あるいは、非経腸投与された化合物の形態の吸収の遅延は、化合物をオイルビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチドポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。化合物とポリマーの比率および用いられる特手のポリマーの性質により、化合物の放出速度は制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を捕捉することにより製造される。
【０２１６】
直腸投与または膣投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸腔または膣腔内で融解して有効化合物を放出する坐剤ワックスを混合することによって製造することができる坐剤である。
【０２１７】
経口投与用の固形投与形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形投与形では、有効化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも１つの不活性の医薬上許容される賦形剤または担体、および／またはａ) デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの増量剤またはエクステンダー、ｂ) 例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジン、スクロース、およびアラビアガムなどの結合剤、ｃ) グリセロールなどの保湿剤、ｄ) 寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ) パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ) 第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ) 例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ) カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、ならびにｉ) タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２１８】
また、同様のタイプの固形組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の増量剤としても使用可能である。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形投与形は、腸溶コーティングおよび製薬調剤の分野で周知の他のコーティングなどの被覆および剤皮を用いて製造することができる。これらの固形投与形は所望により不透明化剤を含んでもよく、腸管の特定部分のみで、または優先的に、所望により遅延様式で有効成分を放出する組成とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックス類が挙げられる。また、同様のタイプの固形組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用い、ゼラチン軟カプセルおよび硬カプセル中の増量剤としても使用可能である。
【０２１９】
有効化合物は、上述のような１以上の賦形剤を伴ってマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形投与形は、腸溶コーティング、徐放性コーティングおよび製薬調剤の分野で周知の他のコーティングなどの被覆および剤皮を用いて製造することができる。このような固形投与形では、有効化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような投与形はまた、通常の実践通りに、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、錠剤滑沢剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの錠剤補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの投与形はまた緩衝剤を含んでもよい。それらは所望により不透明化剤を含んでもよく、腸管の特定部分のみで、または優先的に、所望により遅延様式で有効成分を放出する組成とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックス類が挙げられる。
【０２２０】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投与形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。有効成分は無菌条件下で医薬上許容される担体および必要であれば保存剤またはバッファーと混合される。眼科製剤、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に化合物の制御送達をもたらすという付加的な利点を有する経皮パッチの使用も意図する。このような投与形は、適当な媒体に化合物を溶解または懸濁させることで製造される。皮膚を介した化合物の流入を高めるために吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【０２２１】
一般に上記したように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネル、好ましくは、Ｎ型カルシウムチャネルの阻害剤として有用である。一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１.１、ＮａＶ１.２、ＮａＶ１.３、ＮａＶ１.４、ＮａＶ１.５、ＮａＶ１.６、ＮａＶ１.７、ＮａＶ１.８、ＮａＶ１.９、またはＣａＶ２.２の１以上の阻害剤であり、従って、特定の理論に縛られるつもりはないが、これらの化合物および組成物は、ＮａＶ１.１、ＮａＶ１.２、ＮａＶ１.３、ＮａＶ１.４、ＮａＶ１.５、ＮａＶ１.６、ＮａＶ１.７、ＮａＶ１.８、ＮａＶ１.９、またはＣａＶ２.２の１以上の活性化または活性亢進が疾病、症状、または障害に関連づけられている疾病、症状、または障害を治療する、またはその重篤度を軽減するために特に有用である。ＮａＶ１.１、ＮａＶ１.２、ＮａＶ１.３、ＮａＶ１.４、ＮａＶ１.５、ＮａＶ１.６、ＮａＶ１.７、ＮａＶ１.８、ＮａＶ１.９、またはＣａＶ２.２の活性化または活性亢進が特定の疾病、症状、または障害に関連づけられている場合、その疾病、症状、または障害はまた、「ＮａＶ１.１、ＮａＶ１.２、ＮａＶ１.３、ＮａＶ１.４、ＮａＶ１.５、ＮａＶ１.６、ＮａＶ１.７、ＮａＶ１.８またはＮａＶ１.９媒介性疾病、症状または障害」または「ＣａＶ２.２媒介性症状または障害」とも呼ばれる。よって、別の態様では、本発明は、ＮａＶ１.１、ＮａＶ１.２、ＮａＶ１.３、ＮａＶ１.４、ＮａＶ１.５、ＮａＶ１.６、ＮａＶ１.７、ＮａＶ１.８、ＮａＶ１.９、またはＣａＶ２.２の１以上の活性化または活性亢進が病態に関連づけられている疾病、症状、または障害を治療する、またはその重篤度を軽減する方法を提供する。
【０２２２】
本発明においてＮａＶ１.１、ＮａＶ１.２、ＮａＶ１.３、ＮａＶ１.４、ＮａＶ１.５、ＮａＶ１.６、ＮａＶ１.７、ＮａＶ１.８、ＮａＶ１.９、またはＣａＶ２.２の阻害剤として使用される化合物の活性は、本明細書の実施例で一般に示される方法に従って、または当業者に利用可能な方法に従ってアッセイすることができる。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物はＮａＶ１.３の阻害剤として有用である。他の実施形態では、本発明の化合物はＮａＶ１.３およびＣａＶ２.２の阻害剤として有用である。さらに他の実施形態では、本発明の化合物はＣａＶ２.２の阻害剤として有用である。
【０２２４】
また、本発明の化合物および医薬上許容される組成物は組合せ療法で使用することができ、すなわち、これらの化合物および医薬上許容される組成物は１以上の他の所望の治療薬または医学的手段と同時に、またはその前に、またはその後に投与することができると考えられる。組合せ投与計画で用いるための療法(治療薬または手順)の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手順と達成される所望の治療作用の適合性を考慮する。また、用いられる療法は同じ障害に対して所望の作用を達成する場合もあるし(例えば、本発明の化合物は同じ障害を処置するために用いられる別の薬剤と同時に投与してもよい)、あるいは異なる作用(例えば、有害作用の制御)を達成する場合もある。本明細書において、特定の疾病または症状を処置または予防するために通常投与される付加的治療薬は、「処置される疾病または症状に適当」であるとして知られる。例えば、付加的治療薬の例としては、限定されるものではないが、非オピオイド系鎮痛薬(エトドラック、インドメタシン、スリンダック、トルメチンなどのインドール類；ナブメトンなどのナフチルアルカノン類；ピロキシカムなどのオキシカム類；アセトアミノフェンなどのパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンなどのプロピオン酸；アスピリン、三サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサルなどのサリチル酸塩；メクロフェナム酸、メフェナム酸などのフェナム酸；およびフェニルブタゾンなどのピラゾール類)；またはオピオイド(麻薬)作用薬(コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン)が挙げられる。さらに、非薬物性の鎮痛アプローチを、本発明の１以上の化合物の投与と併用してもよい。例えば、麻酔(脊髄内注入、神経遮断)、神経外科的アプローチ(ＣＮＳ経路の神経剥離)、神経刺激アプローチ(経皮電気的神経刺激、脊柱刺激)、物理療法的アプローチ(物理療法、矯正器具、ジアテルミー)、または心理学的アプローチ(認識法−催眠、バイオフィードバック、または挙動法)も使用可能である。その他の適当な治療薬またはアプローチは、一般に、The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999、およびthe Food and Drug Administration website, www.fda.govに記載されており、これらの全開示内容は出典明示により本明細書の一部とされる。
【０２２５】
本発明の組成物中に存在する付加的治療薬の量は、その治療薬を単独の有効薬として含む組成物において通常投与される量を超えない。好ましくは、今般開示される組成物中の付加的治療薬の量は、その薬剤を単独の治療上有効な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０２２６】
本発明の化合物またはその医薬上許容される組成物はまた、補綴、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルなどの移植可能な医療器具をコーティングするための組成物中に配合することもできる。よって、本発明、別の態様において、一般に上記したような本発明の化合物と、本明細書のクラスおよびサブクラスにおいては、該移植可能器具をコーティングするのに好適な担体とを含む、移植器具コーティング用組成物を含む。さらに別の態様では、本発明は、一般に上記したような本発明の化合物と、本明細書のクラスおよびサブクラスにおいては、該移植可能器具をコーティングするのに好適な担体とを含む組成物でコーティングされた移植可能器具を含む。好適なコーティング剤およびコーティングされた移植可能器具の一般調製法は、米国特許第６,０９９,５６２号、同第５,８８６,０２６号、および同第５,３０４,１２１号に記載されている。これらのコーティング剤は一般に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。これらのコーティング剤は所望により、組成物に徐放性を与えるために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの好適なトップコートでさらに覆ってもよい。
【０２２７】
本発明のもう１つの態様は、生体サンプルまたは患者においてＮａＶ１.１、ＮａＶ１.２、ＮａＶ１.３、ＮａＶ１.４、ＮａＶ１.５、ＮａＶ１.６、ＮａＶ１.７、ＮａＶ１.８、ＮａＶ１.９、またはＣａＶ２.２活性の１以上の阻害に関し、その方法は、患者に式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を投与するか、またはと生体サンプルを式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物と接触させることを含む。本明細書において「生体サンプル」とは、限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；  および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物が挙げられる。
【０２２８】
ＮａＶ１.１、ＮａＶ１.２、ＮａＶ１.３、ＮａＶ１.４、ＮａＶ１.５、ＮａＶ１.６、ＮａＶ１.７、ＮａＶ１.８、ＮａＶ１.９、またはＣａＶ２.２活性の１以上の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例としては、限定されるものではないが、生体現象および病理現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、および新規なナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられる。
【０２２９】
Ｖ. 製造例および実施例
製造例１：  Ｎ−ベンジルシクロブチルアミン
【化２１】
2008519034.tif 000066
室温にて、メタノール(９ml)および氷酢酸(１ml)中、ベンズアルデヒド(０.７１ｇ, ７.００mmol)の攪拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(０.８８ｇ, １４mmol)をゆっくり加え、混合物を６０℃で３時間加熱し、室温まで冷却する。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗材料を水に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液(１０ml)で塩基性とする。水層をＥｔＯＡｃ(３×５０ml)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、充填済みシリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１(１０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)により精製し、Ｎ−ベンジルシクロブチルアミン(０.６５ｇ, ５８％)を得た。
質量スペクトルFIA MS 312 (M+1), 
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ7.26-7.31(m, 4H), 7.17-7.21(d, 1H), 3.58(s, 2H), 3.13(m, 1H), 2.11(brs, 1H), 2.04(m, 2H), 1.50-1.69(m, 4H)。
【０２３０】
製造例２：  Ｎ−イソプロピル−３−メトキシベンゼンアミン
【化２２】
2008519034.tif 000067
攪拌子を入れたマイクロ波管に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(０.１０ｇ, １.６mmol)およびメタノール(１ml)中のｍ−アニシジン(０.０７５ml, ０.８mmol)を加えた。この溶液にアセトン(０.５ml)および氷酢酸(０.５ml)を加えた。ガスの発生が収まったところで、管をクリンプし、１３０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過および濃縮して黄色の液体を得た。これを、酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(４：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃにてＲｆ＝０.６０)、Ｎ−イソプロピル−３−メトキシベンゼンアミンを無色の油状物として得た。
FIA MS 166(M+1)。
【０２３１】
製造例３：  Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンゼンアミン
【化２３】
2008519034.tif 000068
高圧管に、３−ブロモアニソール(０.２５０ml, ２mmol)、シクロプロピルアミン(０.２２５ml, ３.２mmol)、ナトリウムｔ−ブトキシド(０.２９ｇ, ３.０mmol)、(＋／−)ＢＩＮＡＰ(０.０４ｇ, ０.０６mmol)、およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.０１０ｇ, ０.０１mmol)を加えた。この混合物を４ml無水トルエン中に懸濁させた。この管を乾燥窒素ガスでフラッシュした後、蓋をし、アルミ箔で包んだ。この反応混合物を８０℃で一晩、攪拌および加熱した後、放冷し、反応容器を開放した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して黄色の油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ分析では適正な質量を有するピークを示し、この材料の安定性が限られていたため、さらに精製することなく実施した。
FIA MS 164(M+1)。
【０２３２】
実施例１：  ４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド(化合物番号３２６)
【化２４】
2008519034.tif 000069
４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド(化合物番号３２６)の合成：ｉ. ＤＭＦ−ＤＭＡ、トルエン；ｉｉ. 硫酸２−メチルイソチオ尿素、ＮａＯＡｃ、ＤＭＦ、８０〜９０℃、２段階で６０％；ｉｉｉ. ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜０℃；ｉｖ. モルホリン、ＴＨＦ、還流；ｖ. １０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、還流、３段階で７４％；ｖｉ. １)(ＣＯＣｌ)２、ＣＨ２Ｃｌ２；２)Ｂｎ(ｉ−Ｐｒ)ＮＨ、トルエン、９２％；ｖｉｉ. ＨＣｌ、Ｅｔ２Ｏ
【０２３３】
ステップｉ.  ３−ジメチルアミノ−２−(２−フルオロ−ベンゾイル)−アクリル酸エチルエステル
トルエン(５０ml)中、エチル３−(２−フルオロフェニル)−３−オキソプロパノエート(１４.２９ｇ, ６８.０mmol)およびＤＭＦ−ＤＭＡ(１２.１５ｇ, ０.１０２mol, １.５当量)の混合物を２時間還流し、濃縮し、３−ジメチルアミノ−２−(２−フルオロ−ベンゾイル)−アクリル酸エチルエステルを赤色の油状物として定量的収量で得た。
【０２３４】
ステップｉｉ：  ４−(２−フルオロ−フェニル)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
３−ジメチルアミノ−２−(２−フルオロ−ベンゾイル)−アクリル酸エチルエステルをＤＭＦ(１００ml)に溶かした。この溶液に硫酸イソチオ尿素(１８.９２ｇ, ６８.０mmol)およびＮａＯＡｃ(２３.２４ｇ, ０.２８mol)を加えた。この反応混合物を８０〜９０℃で一晩加熱した。この冷却溶液に水を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(１Ｌシリカ, ＥｔＯＡｃ)により精製し、４−(２−フルオロ−フェニル)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを黄色の油状物として得た(１１.８６ｇ, ４０.６mmol, ２段階で６０％)。
【０２３５】
ステップｉｉｉ：  ４−(２−フルオロ−フェニル)−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)中、ｍ−ＣＰＢＡ(１０.６４ｇ, およそ４５mmol)の溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させたものを、温度を−６５℃以下に維持しながら、ＣＨ２Ｃｌ２(２００ml)中、４−(２−フルオロ−フェニル)−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの冷(−６５℃)溶液に滴下した。この黄色懸濁液を１時間かけて０℃まで温めた。０℃で３時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００ml)を加えて反応物をクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り、再び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄してｍ−Ｃ(Ｐ)ＢＡの痕跡を除去し、４−(２−フルオロ−フェニル)−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た(１２.８６ｇ, ＞１００％)。
【０２３６】
ステップｉｖ：  ４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ(８０ml)中、４−(２−フルオロ−フェニル)−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの溶液に、モルホリン(７.０ml, ６.９ｇ, ８０mmol)を加えた。得られた混合物を３時間加熱還流した。この溶液を濃縮し、生成物を黄色の油状物として得た。モルホリンの痕跡をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置のオイルポンプバキュームで除去し、４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た(１６.００ｇ, ＞１００％)。
【０２３７】
ステップｖ：  ４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸
４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを、メタノール(１５０ml)と３３％ＮａＯＨ水溶液(１５０ml)の混合物に溶かした。この混合物を３時間加熱還流し、一晩、室温まで放冷した。この溶液をおよそ半分の容量になるまで減圧下で濃縮した。得られた懸濁液を１〜５Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に調整した。生じた沈殿を濾別し、水(３×)で洗浄し、４５℃で一晩風乾し、４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸を黄褐色固体として得た(９.０５１ｇ, ２９.８mmol, ３段階で７４％)。
【０２３８】
ステップｖｉ：  ４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)およびＤＭＦ(２滴)中、４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸(４.３２１ｇ, １４.２５mmol)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(１.５ml, ２.２１ｇ, １７.５mmol)を滴下した。まずほとんどの固体が溶け、その後、沈殿が生じた。この懸濁液を０℃で１時間攪拌した後、室温まで温めた(全ての固体が溶解した)。この溶液を濃縮したところ暗色の油状物が得られ、これは放置すると結晶化した。この粗酸塩化物をトルエン(５０ml, 蒸留し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させたもの)に取り、氷中で冷却した。Ｎ−イソプロピルベンジルアミン(９.５ml, ８.５ｇ, ５６.８mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で９０分間攪拌し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(４００mlシリカ, ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１)により精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮した。余分なアミンがいくらか生成物とともに溶出した。この混合物のＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の溶液を１０％クエン酸水溶液(２×２５ml)、水(２５ml)、および飽和ＮａＣｌ水溶液(２５ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、純粋な４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミドを黄色泡沫として得た(５.６８５ｇ, １３.０８mmol, ９２％)。
【０２３９】
ステップｖｉｉ：  ４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミドＨＣｌ塩
Ｅｔ２Ｏ(２０ml)中、４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミドの溶液に、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ(１５ml, １５mmol)を加えた。得られたスラリーを１時間激しく攪拌した。固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏ(２×２０ml)で洗浄し、一晩真空乾燥させ(０.０１ミリバール)、４−(２−フルオロ−フェニル)−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミドＨＣｌ塩を得た(５.７０ｇ, １２.１０mmol, ９３％)。
【０２４０】
実施例２：  Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロブチル−４−(２−フルオロフェニル)−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド(化合物番号８６)
【化２５】
2008519034.tif 000070
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)およびＤＭＦ(０.０３０ml)中、４−(２−フルオロフェニル)−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸(実施例１；０.０３ｇ, ０.１mmol)の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍの塩化オキサリル溶液(０.０６２ml, ０.１２５mmol)を加え、１５分間攪拌を続けた。ＣＨ２Ｃｌ２(１ml)中、Ｎ−ベンジルシクロブタンアミン(０.０１６ｇ, ０.１mmol)の溶液とジイソプロピルエチルアミン(０.０４４ml, ０.２５mmol)を加え、３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１(１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)により精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロブチル−４−(２−フルオロフェニル)−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド(０.０３２ｇ, ７２％)を得た。
質量スペクトルFIA MS 447(M+1),
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.43(brs,1H), 7.52-7.55(m,2H), 6.99-7.31(m,7H), 4.62(brm,2H), 3.78(brm,4H0, 3.68(brm,4H), 2.15(brm,2H), 1.85(brm,2H), 1.17(brm,2H)。
【０２４１】
実施例３：  重要ではない変更をした実施例１および２の手順に従い、そして製造例１の手順によって製造されるアミンＨＮＲ１Ｒ２を使用して、以下の化合物を製造した。
【表４５】
2008519034.tif 000071
【０２４２】
実施例４：  重要ではない変更をした実施例１および２の手順に従い、そして製造例２の手順によって製造されるアミンＨＮＲ１Ｒ２を使用して、以下の化合物を製造した。
【表４６】
2008519034.tif 000072
【０２４３】
実施例５：  重要ではない変更をした実施例１および２の手順に従い、そして製造例３の手順によって製造されるアミンＨＮＲ１Ｒ２を使用して、化合物番号３１を製造した。
【０２４４】
実施例６：  上記の一般手順に従って製造されるその他の化合物としては、表４のものがある。
【表４７】
2008519034.tif 000073
【０２４５】
実施例７：  ４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−(３−メトキシベンジル)−２−(ピペリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド(化合物番号２０)
【化２６】
2008519034.tif 000074
４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−(３−メトキシベンジル)−２−(ピペリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド(化合物番号２０)の合成  ｉ. ＮａＯＨ、水、ＭｅＯＨ、還流、１時間。ｉｉ.ａ. (ＣＯＣｌ)２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｂ. Ｎ−(３−メトキシベンジル)プロパン−２−アミン、ＤＩＰＥＡ。ｉｉｉ. ＭＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。ｉｖ. ピペリジン、ＴＨＦ、熱。
【０２４６】
ステップｉおよびｉｉ：  Ｎ−(３−メトキシベンジル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキサミド
エタノール(３０ml)および水(６ml)中、４−(２−フルオロフェニル)−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボン酸エチル(３.３ｇ, １０.９６mmol)、固体ＮａＯＨ(３.２ｇ)の混合物を１時間還流し、室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生成物をＥｔＯＡＣ(３×５０ml)で抽出し、有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗酸(１.６ｇ)を得た。室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)およびＤＭＦ(１ml)中、この粗酸(１.６ｇ)の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍの塩化オキサリル溶液(３.００ml, ６mmol)を加え、１５分間攪拌を続けた。ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)およびジイソプロピルエチルアミン(２ml, １２mmol)中、Ｎ−(３−メトキシベンジル)プロパン−２−アミン(１.０７ｇ, ６.００mmol)の溶液を加え、１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１(１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)により精製し、Ｎ−(３−メトキシベンジル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキサミド(０.６ｇ, １３％)を得た。
質量スペクトルFIA MS 426(M+1)。
【０２４７】
ステップｉｉｉ：  Ｎ−(３−メトキシベンジル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−５−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)中、Ｎ−(３−メトキシベンジル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキサミド(０.６０ｇ, １.４１mmol)の攪拌溶液に、７０％のＭＣＰＢＡ(０.６８８ｇ, ２.８０mmol)を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１(５％〜４０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配)により精製し、Ｎ−(３−メトキシベンジル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−５−カルボキサミド(０.３２ｇ, ４９％)を得た。
質量スペクトルFIA MS 463(M+1)。
【０２４８】
ステップｉｖ：  Ｎ−(３−メトキシベンジル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−２−(ピペリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド(化合物番号２０)
ＴＨＦ(１ml)中、Ｎ−(３−メトキシベンジル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−５−カルボキサミド(０.０１５ｇ, ０.０３２mmol)の攪拌溶液に、ピペリジン(０.００５４ｇ, ０.０６４mmol)を加え、この混合物を８０℃で１時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ(１５分にわたって５〜８０％ＣＨ３ＣＮ／０.０５％ＴＦＡ勾配)により精製し、Ｎ−(３−メトキシベンジル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−２−(ピペリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド化合物番号２０を得た(０.０１２ｇ, ８１％)。
【０２４９】
実施例８：  重要ではない変更をした実施例７の手順に従い、以下の表５の化合物を製造した。
【表４８】
2008519034.tif 000075
【０２５０】
実施例９：  Ｎ−ベンジル−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド(化合物番号３３８)
【化２７】
2008519034.tif 000076
Ｎ−ベンジル−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−６−メチル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド化合物番号３３８の合成：ｉ. ＣｕＣｌ、ＢＦ３ＯＥｔ２、ＴＨＦ、還流、１８時間。ｉｉ. ６０％ＨＮＯ３、室温、３０分。ｉｉｉ. ＰｙＢｒｏｐ、モルホリン、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温、２時間。ｉｖ. ＮａＯＨ、水、ＥｔＯＨ。ｖ.ａ. (ＣＯＣｌ)２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ｂ. ＤＩＰＥＡ、Ｎ−ベンジルプロパン−２−アミン、室温、１６時間。
【０２５１】
ステップｉ：  ４−(２−フルオロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸エチル
ＴＨＦ(８０ml)中、２−フルオロベンズアルデヒド(５ｇ, ４０.２８mmol)、尿素(３.８ｇ, ６１mmol)、アセト酢酸エチル(５.２４ｇ, ４０.２８mmol)、ＣｕＣｌ(０.４ｇ, ４mmol)、ＢＦ３・ＯＥｔ２(７ml, ５３mmol)、および氷酢酸(０.２４ｇ, ４mmol)の混合物を１８時間還流した後、室温まで冷却した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(５０ml)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１００ml)を加えた。層を分離し、白色懸濁液を含む有機層を蒸発させて白色固体を得た。この固体をトルエン(１００ml)に懸濁させ、室温で２日間攪拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、４−(２−フルオロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸(９.９ｇ, ８８％)を得た。
質量スペクトルFIA MS 279(M+1)。
【０２５２】
ステップｉｉ：  ４−(２−フルオロフェニル)−１,２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸エチル
６０％硝酸溶液(１２ml)の攪拌溶液に、０℃で５分かけて少量ずつ４−(２−フルオロフェニル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチル−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸エチル(２.００ｇ, ７.２mmol)を加えた。得られた溶液を室温まで温め(３０分)、その後、氷中に注ぎ、６Ｎ  ＮａＯＨでゆっくりと塩基性とした。生成物をＣＨＣｌ３(３×５０ml)で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣を充填済みシリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１(７％〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配)により精製し、４−(２−フルオロフェニル)−１,２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリミジン−５−カルボキン酸エチルを緑色泡沫として得た(１.５ｇ, ７６％)。
質量スペクトルLCMS 277(M+1)。
【０２５３】
ステップｉｉｉ：  ４−(２−フルオロフェニル)−６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
室温にて、１,４−ジオキサン(２０ml)中、４−(２−フルオロフェニル)−１,２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリミジン−５−カルボン酸エチル(０.７５ｇ, ２.７２mmol)、ＰｙＢｒｏＰ(１.４ｇ, ３mmol)、およびトリエチルアミン(１ml)の攪拌溶液に、モルホリン(０.５ml)を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１(５％〜８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配)により精製し、４−(２−フルオロフェニル)−６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを油状物として得た(０.９３７ｇ, ６４％)。
質量スペクトルLCMS 346(M+1)。
【０２５４】
ステップｉｖ：  ４−(２−フルオロフェニル)−６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸
エタノール(５ml)および水(１ml)中、４−(２−フルオロフェニル)−６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル(０.６ｇ, １０.９６mmol)、および固体ＮａＯＨ(２ｇ, ５０mmol)の混合物を１時間還流した後、室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を６Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性とした。その後、生成物をＥｔＯＡＣ(３×２５ml)で抽出し、有機抽出液を乾燥させ、濃縮し、４−(２−フルオロフェニル)−６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸(０.４３ｇ, ７８％)を白色固体として得た。
質量スペクトルLCMS 318(M+1)。
【０２５５】
ステップｖ：  ４−(２−フルオロフェニル)−６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド(化合物番号３３８)
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)およびＤＭＦ(０.０３０ml)中、４−(２−フルオロフェニル)−６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸(０.０３ｇ, ０.０９mmol)の攪拌溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍの塩化オキサリル溶液(０.０７０ml, ０.１４mmol)を加え、１５分間攪拌を続けた。ＣＨ２Ｃｌ２(１ml)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０４４ml, ０.２５mmol)中、Ｎ−ベンジルイソプロピルアミン(０.０１３ｇ, ０.１mmol)の溶液を加え、２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を充填済みシリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１(１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)により精製し、４−(２−フルオロフェニル)−６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−イソプロピル−アミド(０.０１６ｇ, ４０％)を得た。
質量スペクトルLCMS 449(M+1)。
【０２５６】
重要ではない変更をした実施例９の手順に従い、以下の化合物を製造した。
【表４９】
2008519034.tif 000077
【０２５７】
実施例１０：  Ｎ−ベンジル−４−(２−クロロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド(化合物番号１９４)
【化２８】
2008519034.tif 000078
Ｎ−ベンジル−４−(２−クロロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミドの合成：ｉ. ＰＯＣｌ３、ＤＭＡ。ｉｉ. Ｐｄ２(ｄｂａ)３、Ｐ(ｔ−Ｂｕ)３、Ｋ３ＰＯ４、ＴＨＦ、１６０℃、ｍＷ。ｉｉｉ. モルホリン、１００℃。ｉｖ.Ａ. ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、８０℃、Ｂ. アミン、ＢｔＳＯ２Ｍｅ、ＮＥｔ３、ジオキサン、１６０℃、ｍＷ。
【０２５８】
ステップｉ：  ２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル
Ｎ２雰囲気下、５−カルボエトキシウラシル(１.０ｇ, ５.４mmol)およびＰＯＣｌ３(１０ml)の混合物を３０分間加熱還流した。この溶液を減圧下で濃縮し、過剰なＰＯＣｌ３を除去し、残渣を氷中に注いだ(２０ｇ)。ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)を加え、この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ  ９に塩基性化した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチルを黄色の油状物として得た(９００mg, ７５％)。
【０２５９】
ステップｉｉ：  ２−クロロ−４−(２−クロロフェニル)ピリミジン−５−カルボン酸エチル
マイクロ波管内に、４mlジオキサン中、１当量の２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル(２００mg, ０.９１mmol)、０.５当量の３−クロロフェニルボロン酸(６７mg)、０.１当量のＰｄ２(ｄｂａ)３(８３mg)、３当量のＫ３ＰＯ４を加えた。この溶液に１当量のトリ−(ｔ−ブチル)ホスフィンを加えた。この反応物をマイクロ波で１２００秒、１６０℃／３００Ｗで加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
ES+ = 296.8。
【０２６０】
ステップｉｉｉ：  ４−(２−シアノフェニル)−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸エチル
１mlモルホリン中、２−クロロ−４−(２−クロロフェニル)ピリミジン−５−カルボン酸エチル(５０mg)の入ったフラスコを１２時間１００℃に加熱した。この粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。その後、このエステルを、還流下で５時間、エタノール中ＮａＯＨで加水分解した。
ES+ = 319.9, ES- = 318.0。
【０２６１】
ステップｉｖ：  Ｎ−ベンジル−４−(２−クロロフェニル)−Ｎ−イソプロピル−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキサミド
マイクロ波管に、４mlジオキサン中、１当量の４−(２−クロロフェニル)−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸(８０mg)、１.１当量のイソプロピルベンジルアミン(４３ml)、２.５当量のトリエチルアミン(８０ml)および１.２当量のＢｔＳＯ２Ｍｅを加えた。この反応混合物を１２００秒、１６０℃／３００Ｗで加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。ES+ = 451.0。NMRにより構造が確認された。
【０２６２】
実施例１１：  当技術分野で公知の重要でない変更をした実施例１１の手順に従い、以下の化合物を製造した。
【表５０】
2008519034.tif 000079
【０２６３】
化学分野の熟練者ならば、これらの実施例およびスキームを既知の合成法とともに用いて、下表８の化合物を含む本発明の化合物を合成することができる。
表８：化合物例の物理学的データ
【表５１】
2008519034.tif 000080
【０２６４】
【表５２】
2008519034.tif 000081
【０２６５】
【表５３】
2008519034.tif 000082
【０２６６】
【表５４】
2008519034.tif 000083
【０２６７】
【表５５】
2008519034.tif 000084
【０２６８】
【表５６】
2008519034.tif 000085
【０２６９】
【表５７】
2008519034.tif 000086
【０２７０】
【表５８】
2008519034.tif 000087
【０２７１】
【表５９】
2008519034.tif 000088
【０２７２】
【表６０】
2008519034.tif 000089
【０２７３】
【表６１】
2008519034.tif 000090
【０２７４】
【表６２】
2008519034.tif 000091
【０２７５】
【表６３】
2008519034.tif 000092
【０２７６】
【表６４】
2008519034.tif 000093
【０２７７】
【表６５】
2008519034.tif 000094
【０２７８】
ＶＩ. 化合物の阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
Ａ. 化合物のＣａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
これらの実施形態の化合物は電位依存性カルシウムイオンチャネルの拮抗薬として有用である。試験化合物の拮抗薬特性は次のようにして評価した。対象とするＣａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位に感受性のある蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。これらの細胞を電気的手段で刺激して、非遮断チャネルからの、ＣａＶ依存性の膜電位変化を誘導し、これを膜間電位感受性色素で検出および測定した。拮抗薬を刺激に対する膜電位応答の低下として検出した。この光学的膜電位アッセイでは、Gonzalez and Tsien(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)により記載されている電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎプローブリーダー(VIPR(登録商標))(Gonzalez, J. E., K. Oades, et al.(1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)などの、蛍光測定のための機器と組み合わせて用いた。
【０２７９】
電気刺激を用いたＶＩＰＲ(登録商標)光学的膜電位アッセイ法
以下は、ＣａＶ２.２阻害活性が光学的膜電位法を用いてどのようにして測定されるの一例である。他のサブタイプも、対象とするＣａＶを発現する細胞系統において類似の様式で行われる。
【０２８０】
ＣａＶ２.２を安定発現するＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに置いた。適当なインキュベーション期間の後、これらの細胞を次のように電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２(３)で染色した。
試薬:
無水ＤＭＳＯ中、１００mg/mlのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７(Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ２４４３)
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ６(３)(Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−０１０)
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ(Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−００８)
Ｈ２０中、２００ｍＭのＡｃｉｄ  Ｙｅｌｌｏｗ  １７(Ａｕｒｏｒａ  ＃ＶＡＢＳＣ)
Ｈ２０中、３７０ｍＭの塩化バリウム(Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｂ６３９４)
Ｂａｔｈ  Ｘ
１６０ｍＭ  ＮａＣｌ(Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｓ−９８８８)
４.５ｍＭ  ＫＣｌ(Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ−５４０５)
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２(Ｆｌｕｋａカタログ番号６３０６４)
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｈ−４０３４)
ＮａＯＨを用いてｐＨ７.４とする。
【０２８１】
添加プロトコール：
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：  １０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを１０％プルロニックとともにボルテックスにかけた後、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する必要量のＨＢＳＳをボルテックスにかける。各細胞プレートには５mlの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥが必要である。洗浄した細胞を含むウェルに５０μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを加え、最終染色濃度は１０μＭとなる。細胞を室温、暗所で３０分間染色する。
【０２８２】
２×ＣＣ２ＤＭＰＥ  ＆  ＤＩＳＢＡＣ６(３)＝８μＭ  ＣＣ２ＤＭＰＥ  ＆  ２.  ５μＭ  ＤＩＳＢＡＣ６(３)：  両色素を１当量の１０％プルロニック(ＤＭＳＯ中)とともにボルテックスにかける。必要量のＢａｔｈ  Ｘをβ−シクロデキストリンとともにボルテックスにかける。各９６ウェル細胞プレートには５mlの２×ＣＣ２ＤＭＰＥが必要である。Ｂａｔｈ  Ｘを含むＥＬｘ４０５でプレートを洗浄すると、残量が５０μＬ／ウェルとなる。各ウェルに５０μＬの２×ＣＣ２ＤＭＰＥ  ＆  ＤＩＳＢＡＣ６(３)を加える。室温、暗所で３０分間染色する。
【０２８３】
１.５×ＡＹ１７＝７５０μＭ  ＡＹ１７(１５ｍＭ  ＢａＣｌ２を含む)：  Ｂａｔｈ  Ｘを含有する容器にＡｃｉｄ  Ｙｅｌｌｏｗ  １７を加える。ウェルを混合する。溶液を１０分間放置する。３７０ｍＭ  ＢａＣｌ２中でゆっくり混合する。この溶液を用いて化合物プレートを溶媒和することができる。化合物プレートは１.５倍薬物濃度で作製され、通常の２倍ではないことに注意。ＣＣ２で染色されたプレートを再び洗浄すると、残量５０μＬとなる。室温、暗所で１５分間染色する。プレートを光学リーダーで測定する。
【０２８４】
電気刺激装置および使用方法は、出典明示により本明細書の一部とされるイオンチャネルアッセイ法ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。この装置はマイクロタイタープレートハンドラー、クマリン色素を励起すると同時にクマリンおよびオキソールの発光を記録するための光学系、波形発生器、 電流または電位制御型の増幅器、およびウェル内に電極を挿入するための装置を含む。この装置は、内臓コンピューター制御下で、ユーザによりプログラムされた電子刺激プロトコールをマイクロタイタープレート内の細胞に送る。
【０２８５】
アッセイプロトコール
アッセイされる各ウェルへ電極を挿入し、使用する。
電流制御型増幅器を用い、３〜５秒間刺激波パルスを送る。無刺激強度を得るため、刺激前２秒間の記録を行う。休止状態への弛緩を調べるため、刺激後５秒間の記録を行う。
【０２８６】
データ解析
データは、４６０nmと５８０nmチャネルで測定された発光強度からバックグラウンドを差し引いたものの比をノーマライズしたものとして解析および記録する。次に、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞を含まない、同一処理のアッセイウェルから同じ時間発光強度を測定することにより得られる。その後、時間の関数としての応答を、下式を用いて得られる比として報告する。
【数１】
2008519034.tif 000095
【０２８７】
このデータを、初期比(Ｒｉ)と最終比(Ｒｆ)を算出することでさらに補正する。これらは、刺激前の一部期間または全期間、ならびに刺激期間のサンプル点間の平均の比の値である。次に、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを算出する。
【０２８８】
対照応答は、ミベフラジルなどの所望の特性を有する化合物(陽性対照)の存在下、および薬理剤の不在下(陰性対照)でアッセイを行うことにより得られる。陰性対照(Ｎ)および陽性対照(Ｐ)に対する応答は上記のように算出される。化合物の拮抗薬活性Ａは、次のように定義される。
【数２】
2008519034.tif 000096
(式中、Ｒは試験化合物の応答比である)
【０２８９】
ＣａＶ活性および試験化合物の阻害のエレクトロフォレシオロジー(Electrophoresiology)アッセイ
パッチクランプ電気生理学を用い、ＨＥＫ２９３細胞で発現されるカルシウムチャネル遮断薬の有効性を評価した。ＣａＶ２.２を発現するＨＥＫ２９３細胞は視覚的に同定され、増幅器(Axon Instruments)に接続された微小ガラス電極でプロービングされた。「ボルテージクランプ」モードを用い、−１００ｍＶで細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与した。
【０２９０】
ＣａＶ２.２を発現するＨＥＫ２９３細胞におけるボルテージクランプアッセイ
パッチクランプ技術の全細胞変形形態を用い、ＨＥＫ２９３細胞からのＣａＶ２.２カルシウム電流を記録した。室温(〜２２℃)で厚壁ホウケイ酸ガラス電極(ＷＰＩ；Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器(Axon Instruments)を用いて抵抗３〜４ＭΩ)を用いて記録を行った。全細胞構成を確立した後、記録の開始前にピペット溶液を細胞内で平衡化するため、およそ１５分置いた。電流は２〜５ｋＨｚの間で低域濾波し、１０ｋＨｚでデジタルサンプリングを行った。一連の抵抗を６０〜７０％補償し、実験を通じて監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液の間の液体接合部電位(−７ｍＶ)はデータ解析において考慮されなかった。試験溶液は、重力駆動型のファーストパーフュージョンシステム(ＳＦ−７７；  Warner Instruments)を用いて細胞に適用した。
【０２９１】
用量応答相関は、ブルテージクランプモードにおいて、細胞を、周波数０.１、１, ５、１０、１５、および２０Ｈｚで５０分間、実験特異的な保持電位から＋２０ｍＶの試験電位まで繰り返し脱分極することにより決定した。遮断作用は次の試験濃度に移る前に平衡化した。
溶液
細胞内溶液(ｍＭ)：Ｃｓ−Ｆ(１３０)、ＮａＣｌ(１０)、ＭｇＣｌ２(１)、ＥＧＴＡ(１.５)、ＣａＣｌ２(０.１)、ＨＥＰＥＳ(１０)、グルコース(２)、ｐＨ＝７.４２、２９０ｍＯｓｍ。
細胞外溶液(ｍＭ)：ＮａＣｌ(１３８)、ＢａＣｌ２(１０)、ＫＣｌ(５.３３)、ＫＨ２ＰＯ４(０.４４)、ＭｇＣｌ２(０.５)、ＭｇＳＯ４(０.４１)、ＮａＨＣＯ３(４)、Ｎａ２ＨＰＯ４(０.３)、グルコース(５.６)、ＨＥＰＥＳ(１０)。
【０２９２】
(Ａ)これらの手順に従い、実施形態の代表的化合物は、所望のＮ型カルシウムチャネル調節活性および選択性を有することが判明した。
【０２９３】
Ｂ. 化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルの拮抗薬として有用である。試験化合物の拮抗薬特性は次のようにして評価した。対象とするＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに置いた。インキュベーション期間の後、細胞を膜電位感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。これらの細胞を化学的手段または電気的手段のいずれかで刺激し、非遮断チャネルからＮａＶ依存性の膜電位変化を誘発し、これを膜電位感受性色素を用いて検出および測定した。拮抗薬は、刺激に対して膜電位応答が低下したものとして検出した。この光学的膜電位アッセイでは、Gonzalez and Tsien(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1997) “Improved indicators of cellmembrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)に記載されている電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎプローブリーダー(VIPR(登録商標))(Gonzalez, J. E., K. Oades, et al.(1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)などの、蛍光測定のための機器と組み合わせて用いた。
【０２９４】
化学的刺激を用いたＶＩＰＲ(登録商標)光学的膜電位アッセイ法
細胞の取扱いと色素の添加
ＶＩＰＲでアッセイする２４時間前に、ＮａＶ１.２型電位依存性ＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞を９６ウェルのポリリシンコーティングプレートに６０,０００細胞／ウェルで播種した。他のサブタイプも、対象とするＮａＶを発現する細胞系統で同様に実施した。
１)アッセイ１日目、培地を吸引し、細胞を２２５μＬのＢａｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＃２(ＢＳ＃２)で２回先勝する。
２)５ｍＭクマリン原液と１０％プルロニック１２７を１：１で混合した後、この混合物を適当量のＢＳ＃２に溶解させることによって、１５μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を調製する。
３)９６ウェルプレートからＢａｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを除去し、細胞に８０μＬのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を添加する。プレートを暗所、室温で３０分間インキュベートする。
４)細胞をクマリンで染色している間に、ＢＳ＃２中１５μＬのオキソノール溶液を調製する。この溶液は、ＤｉＳＢＡＣ２(３)の他、０.７５ｍＭ  ＡＢＳＣ１と３０μＬベラトリジン(１０ｍＭ  ＥｔＯＨ原液から調製, Sigma #V-5754)を含まなければならない。
５)３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。前記のように、残量は４０μＬとなるはずである。
６)浴液を除去したところで、細胞に８０μＬのＤｉＳＢＡＣ２(３)溶液を添加し、その後、ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物を、薬物添加プレートから各ウェルに所望の試験濃度となるように添加し、十分混合する。ウェル中の容量はおよそ１２１μｌになるはずである。次に、細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
７)インキュベーションが完了したところで、細胞にナトリウムアドバックプロトコールを用いるＶＩＰＲ(登録商標)でアッセイする準備をする。１２０μＬのＢａｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＃１を加えてＮａＶ依存性脱分極を刺激する。ＮａＶチャネル遮断の拮抗薬陽性対照として２００μＬテトラカインを用いる。
【０２９５】
ＶＩＰＲ(登録商標)データの解析：
データは、４６０nmと５８０nmチャネルで測定された発光強度からバックグラウンドを差し引いたものの比をノーマライズしたものとして解析および記録する。次に、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞を含まない、同一処理のアッセイウェルから同じ時間発光強度を測定することにより得られる。その後、時間の関数としての応答を、下式を用いて得られる比として報告する。
【数３】
2008519034.tif 000097
【０２９６】
このデータを、初期比(Ｒｉ)と最終比(Ｒｆ)を算出することでさらに補正する。これらは、刺激前の一部期間または全期間、ならびに刺激期間のサンプル点間の平均の比の値である。次に、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを算出する。Ｎａ＋アドバック分析時間枠については、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答は１５〜２４秒にサンプリングする。
【０２９７】
対照応答は、ミベフラジルなどの所望の特性を有する化合物(陽性対照)の存在下、および薬理剤の不在下(陰性対照)でアッセイを行うことにより得られる。陰性対照(Ｎ)および陽性対照(Ｐ)に対する応答は上記のように算出される。化合物の拮抗薬活性Ａは、次のように定義される。
【数４】
2008519034.tif 000098
(式中、Ｒは試験化合物の応答比である)
【０２９８】
溶液[ｍＭ]：
Ｂａｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＃１：  ＮａＣｌ  １６０、ＫＣｌ  ４.５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨでｐＨ７.４
Ｂａｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＃２：  ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０.１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨでｐＨ７.４(最終Ｋ濃度〜５ｍＭ)
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：  ＤＭＳＯ中５ｍＭ原液として調製し、−２０℃で保存
ＤｉＳＢＡＣ２(３)：  ＤＭＳＯ中１２ｍＭ原液として調製し、−２０℃で保存
ＡＢＳＣ１：  蒸留水中２００ｍＭ原液として調製し、室温で保存
【０２９９】
細胞培養
ＣＨＯ細胞は、１０％ＦＢＳ(ウシ胎児血清, 定性済み； GibcoBRL #16140-071)および１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ(ペニシリン−ストレプトマイシン； GibcoBRL #15140-122)を添加したＤＭＥＭ(ダルベッコの改変イーグル培地； GibcoBRL #10569-010)で増殖させる。細胞は通気孔を備えたキャップをしたフラスコ内で、湿度９０％、１０％ＣＯ２下で集密度１００％まで増殖させる。細胞は、日程的な必要にもよるが、通常はトリプシン処理により１：１０または１：２０分割し、２〜３日増殖させた後に次の分割を行う。
【０３００】
電気的刺激を用いたＶＩＰＲ(登録商標)光学的膜電位アッセイ法
以下は、工学的膜電位法＃２を用いて、どのようにＮａＶ１.３阻害活性が測定されるかを示した例である。他のサブタイプも、対象とするＮａＶを発現する細胞系統で同様に実施する。
【０３０１】
ＮａＶ１.３を安定発言するＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに置く。適当なインキュベーション期間の後、細胞を次のように電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２(３)で染色する。
試薬：
無水ＤＭＳＯ中、１００mg/mlのプルロニックＦ−１２７(Sigma #P2443)
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ２(３)(Aurora #00-100-010)
無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ(Aurora #00-100-008)
Ｈ２０中、２００ｍＭのＡＢＳＣ１
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ(Gibco #15630-080)を添加したハンクスのバランス塩溶液(Hyclone #SH30268.02)
【０３０２】
添加プロトコール:
２×ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：  １０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを１０％プルロニックとともにボルテックスにかけた後、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する必要量のＨＢＳＳをボルテックスにかける。各細胞プレートには５mlの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥが必要である。洗浄した細胞を含むウェルに５０μＬの２×ＣＣ２−ＤＭＰＥを加え、最終染色濃度は１０μＭとなる。細胞を室温、暗所で３０分間染色する。
【０３０３】
ＡＢＳＣ１を含む２×ＤＩＳＢＡＣ２(３)＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２(３)および１  ｍＭ  ＡＢＳＣ１：  必要量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２(３)を５０ml容のコニカル試験管に加え、作製する溶液１mlに対して１μＬの１０％プルロニックを混合し、一緒にボルテックスにかける。その後、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを加えて２倍溶液を作製する。最後にＡＢＳＣ１を加える。
【０３０４】
この２×ＤｉＳＢＡＣ２(３)溶液を用いて化合物プレートを溶媒和することができる。化合物プレートは２倍薬物濃度で作製されることに注意。染色されたプレートを再び洗浄すると、残量５０μＬとなる。５０μＬ／ウェルの２×ＤｉＳＢＡＣ２(３)ｗ／ＡＢＳＣ１を加える。室温、暗所で３０分間染色する。
【０３０５】
電気刺激装置および使用方法は、出典明示により本明細書の一部とされるイオンチャネルアッセイ法ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている。この装置はマイクロタイタープレートハンドラー、クマリン色素を励起すると同時にクマリンおよびオキソールの発光を記録するための光学系、波形発生器、 電流または電位制御型の増幅器、およびウェル内に電極を挿入するための装置を含む。この装置は、内臓コンピューター制御下で、ユーザによりプログラムされた電子刺激プロトコールをマイクロタイタープレート内の細胞に送る。
【０３０６】
試薬
アッセイバッファー＃１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４.５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７.４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニック原液(１０００倍)：  無水ＤＭＳＯ中、１００mg/mlのプルロニック１２７
オキソノール元気(３３３３倍)：  無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ２(３)
クマリン原液(１０００倍)：  無水ＤＭＳＯ中、１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣ１原液(４００倍)：  水中、２００ｍＭのＡＢＳＣ１
【０３０７】
アッセイプロトコール
１.アッセイされる各ウェルへ電極を挿入し、使用する。
２.電流制御型増幅器を用い、３秒間刺激波パルスを送る。無刺激強度を得るため、刺激前２秒間の記録を行う。弛緩〜休止状態を調べるため、刺激後５秒間の記録を行う。
【０３０８】
データ解析
データは、４６０nmと５８０nmチャネルで測定された発光強度からバックグラウンドを差し引いたものの比をノーマライズしたものとして解析および記録する。次に、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞を含まない、同一処理のアッセイウェルから同じ時間発光強度を測定することにより得られる。その後、時間の関数としての応答を、下式を用いて得られる比として報告する。
【数５】
2008519034.tif 000099
【０３０９】
このデータを、初期比(Ｒｉ)と最終比(Ｒｆ)を算出することでさらに補正する。これらは、刺激前の一部期間または全期間、ならびに刺激期間のサンプル点間の平均の比の値である。次に、刺激に対する応答Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを算出する。
【０３１０】
対照応答は、ミベフラジルなどの所望の特性を有する化合物(陽性対照)の存在下、および薬理剤の不在下(陰性対照)でアッセイを行うことにより得られる。陰性対照(Ｎ)および陽性対照(Ｐ)に対する応答は上記のように算出される。化合物の拮抗薬活性Ａは、次のように定義される。
【数６】
2008519034.tif 000100
(式中、Ｒは試験化合物の応答比である)
【０３１１】
ＮａＶ活性および試験化合物の阻害のエレクトロフォレシオロジー(Electrophoresiology)アッセイ
パッチクランプ電気生理学を用い、後根神経節ニューロンにおいてチャネル遮断薬の有効性および選択性を評価した。ラットニューロンを後根神経節から単離し、ＮＧＦ(５０ng/ml)の存在下で２〜１０日間培養維持した(培養培地はＢ２７、グルタミンおよび抗生物質を添加したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなった)。直径の小さなニューロン(侵害受容器、直径８〜１２μｍ)は視覚的に同定され、増幅器(Axon Instruments)に接続された微小ガラス電極でプロービングされた。「ボルテージクランプ」モードを用い、−６０ｍＶで細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価した。これに加え、「カレントクランプ」モードを用い、電流の印可に応答した活動電位の形成を遮断する化合物の有効性を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与した。
【０３１２】
ＤＲＧニューロンにおけるボルテージクランプアッセイ
パッチクランプ技術の全細胞変形形態を用い、ＤＲＧ体からのＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流を記録した。室温(〜２２℃)で厚壁ホウケイ酸ガラス電極(ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ)を用い、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器(Axon Instruments)を用いて記録を行った。全細胞構成を確立した後、記録の開始前にピペット溶液を細胞内で平衡化するため、およそ１５分置いた。電流は２〜５ｋＨｚの間で低域濾波し、１０ｋＨｚでデジタルサンプリングを行った。一連の抵抗を６０〜７０％補償し、実験を通じて監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液の間の液体接合部電位(−７ｍＶ)はデータ解析において考慮されなかった。試験溶液は、重力駆動型のファーストパーフュージョンシステム(ＳＦ−７７；  Warner Instruments)を用いて細胞に適用した。
【０３１３】
用量応答相関は、ブルテージクランプモードにおいて、細胞を６秒ごとに一度、実験特異的な保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで繰り返し脱分極することにより決定した。遮断作用は次の試験濃度に移る前に平衡化した。
【０３１４】
溶液
細胞内溶液(ｍＭ)：  Ｃｓ−Ｆ(１３０)、ＮａＣｌ(１０)、ＭｇＣｌ２(１)、ＥＧＴＡ(１.５)、ＣａＣｌ２(０.１)、ＨＥＰＥＳ(１０)、グルコース(２)、ｐＨ＝７.４２、２９０ｍＯｓｍ
細胞外溶液(ｍＭ)：  ＮａＣｌ(１３８)、ＣａＣｌ２(１.２６)、ＫＣｌ(５.３３)、ＫＨ２ＰＯ４(０.４４)、ＭｇＣｌ２(０.５)、ＭｇＳＯ４(０.４１)、ＮａＨＣＯ３(４)、Ｎａ２ＨＰＯ４(０.３)、グルコース(５.６)、ＨＥＰＥＳ(１０)、ＣｄＣｌ２(０.４)、ＮｉＣｌ２(０.１)、ＴＴＸ(０.２５×１０−３)
【０３１５】
化合物のＮａＶチャネル阻害活性のカレントクランプアッセイ
Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ａ増幅器(Axon Inst)を用い、全細胞構成において細胞のカレントクランプを行った。ホウケイ酸ピペット(４〜５ＭＯｈｍ)に１５０ｍＭグルコン酸カリウム、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、０.１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２(ＫＯＨでｐＨ７.３４に緩衝させる)を充填した。細胞を、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ、および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳに浸漬した。封止前のピペット電位は０であり、液体接合部電位は取得中補正しなかった。記録は室温で行った。
【０３１６】
ＣａＶ  ２.２、ＮａＶ  １.３、およびＮａＶ  １.８受容体に対する式(ＩおよびＩａ)のイオンチャネル調節剤の活性の例を下表９に示す。ＣａＶ  ２.２、ＮａＶ  １.３、およびＮａＶ  １.８受容体に対する化合物の活性は、測定された活性が２.０μＭ未満である場合には「＋＋＋」、測定された活性が２.０μＭ〜１０.０μＭである場合には「＋＋」、測定された活性が１０.０μを上回る場合には「＋」、データが得られなかった場合には「−」で示す。
【０３１７】
表９：式(ＩおよびＩａ)のイオンチャネル調節剤の活性
【表６６】
2008519034.tif 000101
【０３１８】
【表６７】
2008519034.tif 000102
【０３１９】
【表６８】
2008519034.tif 000103
【０３２０】
【表６９】
2008519034.tif 000104
【０３２１】
【表７０】
2008519034.tif 000105
【０３２２】
【表７１】
2008519034.tif 000106
【０３２３】
【表７２】
2008519034.tif 000107
【０３２４】
【表７３】
2008519034.tif 000108
【０３２５】
【表７４】
2008519034.tif 000109
【０３２６】
ＶＩＩＩ. その他の実施形態
本発明をその詳細な説明とともに記載したが、以上の記載は例示であって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されると理解すべきである。他の態様、利点および改変も特許請求の範囲内にある。
【国際調査報告】
2008519034.tif 000126
2008519034.tif 000127
2008519034.tif 000128
2008519034.tif 000129
2008519034.tif 000130