(57)【要約】  本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。これは、B-Raf阻害活性を有するため、その抗がん活性のため有用であり、ヒトや動物を治療する方法において有用である。また、本発明は、前記化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および、ヒトなどの温血動物に抗がん効果を生じさせるために用いる薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。2008525406.tif 000147
2008525406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2008525406.tif 000140
［式中、
環Aは、フェニルまたは単環の５員または６員完全不飽和複素環であり；ここで、前記フェニルまたは複素環は、５員または６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルと縮合して２環式環を形成してもよく；ここで、前記ヘテロシクリル環または複素環が-NH-部分を含む場合その窒素はR5から選択される基により置換されていてもよく；
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、N,N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、N-(C1-6アルキル)-N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R6-またはヘテロシクリル-R7-；ここで、R1は、１以上のR8により炭素上で置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR9から選択される基により置換されていてもよく；
nは0-4から選択され；R1の意味は同じであっても相違していてもよく；
R2は、以下から選択され：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R10-またはヘテロシクリル-R11-；ここで、R2は、１以上のR12により炭素上で置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR13から選択される基により置換されていてもよく；
R3は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシまたはヒドロキシメチルから選択され；
R4は、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R14-またはヘテロシクリル-R15-；ここで、R4は、１以上のR16により炭素上で置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR17から選択される基により置換されていてもよく；
mは0-4から選択され；R4の意味は同じであっても相違していてもよく；
R8およびR12は、独立して以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R18-またはヘテロシクリル-R19-；ここで、R8およびR12は、互いに独立して、１以上のR20により炭素上で置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR21から選択される基により置換されていてもよく；
R16は、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R22-またはヘテロシクリル-R23-；ここで、R16は、１以上のR24により炭素上で置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR25から選択される基により置換されていてもよく；
R6、R7、R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22およびR23は、独立して、直接結合、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-または-N(R30)SO2-から選択され；ここで、R26、R27、R28、R29およびR30は、独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され、sは0-2であり；
R5、R9、R13、R17、R21およびR25は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R20およびR24は、独立して、以下から選択される：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイル］、
ただし、前記化合物は以下ではない：
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド；
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド；
N-{4-クロロ-3-[({6-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド；
N-{4-クロロ-3-[({6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド；または
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド。
【請求項２】
環Aが、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、2-オキソインドリニル、フラニル、1,3-チアゾリル、ピリミジニルおよびピロリルであり；前記ピラゾリル、インドリル、ピロリルは、R5から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；R5は、C1-6アルキルから選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
R1が、炭素上の置換基であり、以下から選択され：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R6-またはヘテロシクリル-R7-；ここで、R1は、１以上のR8により炭素上で置換されていてもよく；
R8が、以下から選択され：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)アミノ、カルボシクリル-R18-またはヘテロシクリル-R19-；R8は、１以上のR20により炭素上で置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR21から選択される基により置換されていてもよく；
R6、R7、R18およびR19が、独立して、直接結合、-O-、-S(O)s-または-N(R30)SO2-から選択され；ここで、R30は水素から選択され、sは2であり；
R21が、C1-6アルキルから選択され；そして
R20が、シアノまたはヒドロキシから選択される、
請求項１または請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
nが0-2から選択され；R1の意味が同じであっても相違していてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
R2が水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
R3が、ハロ、メチルまたはメトキシから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
R4が、以下から選択され：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、C1-6アルコキシカルボニル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R14-またはヘテロシクリル-R15-；ここで、R4は、１以上のR16により炭素上で置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR17から選択される基により置換されていてもよく；
R16が、以下から選択され：ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、カルボシクリル-R22-またはヘテロシクリル-R23-；ここで、R16は、１以上のR24により炭素上で置換されていてもよく；前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR25から選択される基により置換されていてもよく；
R14、R15、R22およびR23が、独立して、直接結合、-N(R26)-または-C(O)N(R28)-から選択され；ここで、R26およびR28は水素であり；
R17およびR25が、独立して、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシカルボニルから選択され；さらに
R24が、メチルまたはフェニルである、
請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
mが0-2から選択され、R4の意味が同じであっても相違していてもよい、請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2008525406.tif 000141
［式中：
環Aは、フェニル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-t-ブチルピラゾール-5-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、インドール-2-イル、1-メチルインドール-2-イル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イソオキサゾール-3-イル、ピロール-2-イル、ベンズイミダゾール-6-イル、1-メチル-2-オキソインドリン-5-イル、フラン-2-イル、1,3-チアゾール-5-イル、ピリミジン-4-イルまたは1-メチルピロール-2-イルであり；
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、メチル、トリフルオロメチル、1-シアノ-1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、N,N-ジメチルアミノ、ジフルオロメチルチオ、N,N-ジメチルスルファモイル、t-ブチル、メシル、シクロプロピルアミノスルホニル、アゼチジン-1-イルスルホニル、テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノスルホニル、N-メチル-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)スルファモイル、メシルアミノ、モルホリノスルホニル、1-メチルピペラジン-4-イルメチル、1-エチルピペラジン-4-イルメチル、3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル、モルホリノ、N,N-ジメチルアミノメチル、3-メチル-3-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル、メチルチオメチル、メシルメチル、N-(メチル)-N-(メトキシ)スルファモイル、2-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルスルホニル、3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルスルホニル、4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルスルホニル、1,1-ジフルオロエチル、ピペリジン-1-イル、N,N-ジエチルアミノ、N',N'-ジメチルウレイド、シクロプロピル、t-ブトキシカルボニルアミノ、ピリド-2-イル、フェノキシ、2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル、メシルメチル、1,3-チアゾール-2-イル、2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル、1-メチルシクロプロピル、1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル、1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1-メチルエチル、1,1-ジメチルブタ-2-イン-1-イル、N-(メチル)-N-(メトキシ)アミノメチル、1-(N,N-ジメチルカルバモイル)-1-メチルエチル、4-メチルイミダゾール-1-イル、1-(シクロプロピル)-1-メチルエチル、2-メチル-3,4-ジヒドロキシブタ-2-イル、2-メチルブタ-2-イル、1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルエチル、1-シアノエチル、2-シアノ-3-メチルブタ-2-イル、2-シアノブタ-2-イル、1-ヒドロキシ-2-シアノプロパ-2-イルおよび2-シアノピロール-1-イルメチル；
nは、0-2から選択され；R1の意味は同じであっても相違していてもよく；
R2は、水素であり；
R3は、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシから選択され；
R4は、以下から選択され：フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2-(ヒドロキシ)エチルアミノ、2-(アミノ)エチルアミノ、3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、アセチルアミノ、2-ヒドロキシアセチルアミノ、トリフルオロメチル、メシルアミノ、2,2-ジメチルプロパノイルアミノ、3-メトキシプロパノイルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルアミノ、1-メチルピペラジン-4-イル、1-メチルピペラジン-4-イルメチル、アセチル、N-メチル-N-(3-ジメチルアミノプロピル)アミノ、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、1,2-ジヒドロキシエチル、ピラゾール-5-イルアミノ、3-アミノプロパ-1-イン-1-イル、3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル、3-メチルアミノプロパ-1-イン-1-イル、3-ジメチルアミノプロパ-1-イン-1-イル、4-アミノブチルアミノ、ピロリジン-2-イルアミノ、3-メチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ジメチルアミノプロピルアミノ、アミノメチル、ピペラジン-1-イル、1-メチルピペラジン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチルアミノ、ピロリジン-3-イルメチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、イミダゾール-2-イルメチルアミノ、メトキシメチル、N,N-ジメチルスルファモイル、ホルミルアミノ、モルホリノメチル、アミノメチル、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、ピロール-1-イル、ピロール-2-イル、ピロリジン-2-イル、イミダゾール-4-イル、シクロブチルアミノ、N-メチル-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ、2-ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピペリジン-1-イルメチル、メチルアミノメチル、ピロリジン-2-イルメトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、メトキシカルボニル、1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イルメチルアミノ、1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イルメトキシ、2-フェノキシアセチルアミノおよび1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル；
mは、0-2から選択され；R4の意味は同じであっても相違していてもよい］
ただし、前記化合物は以下ではない：
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド；
N-{4-クロロ-3-[({6-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド；または
N-{4-クロロ-3-[({6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド。
【請求項１０】
以下から選択される式（Ｉ）
【化３】
2008525406.tif 000142
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
N-(6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド；
N-(6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-フルオロベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド；
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチル ベンズアミド；
N-(6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド；
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-N-(5,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド；
N-(3-{[(6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)アミノ]カルボニル}-4-メチルフェニル)-2-(1-シアノ-1-メチルエチル)イソニコチンアミド；
N-(6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド；
N-(6-アセチルアミノ-ピリジン-3-イル)-5-[3-(シアノ-ジメチル-メチル)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-ベンズアミド；
N-[6-(アセチルアミノ)ピリジン-3-イル]-2-クロロ-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド；および
N-(6-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-クロロ-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、
特に規定しない限り可変基は請求項１に定めた通りであり、
（プロセスａ）式（ＩＩ）
【化４】
2008525406.tif 000143
のアミンを、式（ＩＩＩ）
【化５】
2008525406.tif 000144
の酸またはその活性酸誘導体と反応させること；
（プロセスｂ）式（ＩＶ）：
【化６】
2008525406.tif 000145
の酸を、式（Ｖ）：
【化７】
2008525406.tif 000146
のアミンまたはその活性酸誘導体と反応させること；
および、その後、必要に応じて
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し；
（ｉｉ）すべての保護基を除き；
（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な塩を形成させること、
を含む、上記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとともに含む、医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害効果を生じさせるために使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物において抗がん効果を生じさせるために使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓における上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１７】
治療の必要のあるヒトなどの温血動物において、B-Raf阻害効果を生じさせるための方法であって、
請求項１〜１０のいずれかに記載の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項１８】
治療の必要のあるヒトなどの温血動物において、抗がん効果を生じさせるための方法であって、
請求項１〜１０のいずれかに記載の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項１９】
治療の必要のあるヒトなどの温血動物において、メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓における上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍を治療する方法であって、
有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとともに含み、ヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害効果を生じさせるために使用するための医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとともに含み、ヒトなどの温血動物において抗がん効果を生じさせるために使用するための医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとともに含み、
ヒトなどの温血動物における、メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓における上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療において使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、B-Raf阻害活性を有するため抗がん活性に有用であり、それゆえ、ヒトまたは動物体の治療方法において有用である上記化合物または塩に関する。また、本発明は、前記化合物の製造方法、前記化合物を含有する医薬組成物、および、ヒトなどの温血動物において抗がん効果を生じさせるよう使用する薬剤の製造における前記化合物の使用に関する。
【０００２】
Ras、Raf、MAPプロテインキナーゼ/細胞内シグナル調節キナーゼキナーゼ（MEK)、細胞内シグナル調節キナーゼ（ERK)の古典経路は、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、細胞不死化および血管新生を始めとする細胞の状況に応じた種々の細胞機能のレギュレーションにおいて中心的な役割を果たす（「Biology of the Cell」、PeyssonnauxとEychene, 2001, 93, 3-62に概説される）。この経路において、Rafファミリーのメンバーは、Rasを有するグアノシン三リン酸（GTP)に結合すると細胞膜に補充され、Rafタンパク質のリン酸化および活性化が生じる。次いで、活性化されたRafはMEKをリン酸化および活性化し、さらに、それがERKをリン酸化および活性化する。活性化されるとERKは細胞質から細胞核へと移動し、Elk-1やMycなどの転写因子のリン酸化や活性の調節が行われる。
【０００３】
Ras/Raf/MEK/ERK経路は、不死化、増殖因子非依存性増殖、増殖阻害シグナルへの非感受性、侵入および転移の能力、血管形成への刺激およびアポトーシスの阻害などを誘導することにより腫瘍性表現形に寄与する、と報告されてきた。「Exp.Rev. Mol. Med.」（Kolchら、2002年４月25日、http://www.expertreviews.org/02004386h.htm)に概説されている。実際、ERKのリン酸化は、すべてのヒト腫瘍において約30％多くなる（Hoshinoら、「Oncogene」、1999年, 18, 813-822)。これは、この経路の主要メンバーの過剰発現および／またはミューテーションの結果であろう。
【０００４】
３つのRafセリン／スレオニンプロテインキナーゼのアイソフォーム（Raf-1/c-Raf、B-RafおよびA-Raf）が報告されている（MercerおよびPritchard, 「Biochim. Biophys. Acta」2003, 1653, 25-40に概説）。これらの遺伝子は遺伝子重複により生じたと考えられている。３つのRaf遺伝子のすべては、神経組織におけるB-Rafや泌尿生殖組織におけるA-Rafがハイレベルに発現する組織の大部分において発現している。相同性の高いRafファミリーのメンバーは、重複するものの異なる生化学的活性や生物学的機能を有する（HagemannおよびRapp,「Expt. Cell Res.」、1999, 253, 34-46)。３つのRaf遺伝子すべての発現が、通常のマウスの発達に必要であるが、c-RafとB-Rafの両方が妊娠の完了に必要である。B-Rafが-/-のマウスは、内皮細胞のアポトーシスが増加することに起因する血管出血によってE12.5で死亡する（Wojnowskiら、「Nature Genet.」1997, 16, 293-297)。報告によると、B-Rafは、発がん性Rasの主要なターゲットおよび細胞増殖に関する主要なアイソフォームである。体細胞のミスセンス変異の活性化がB-Rafについてのみ確認され、それは、悪性皮膚メラノーマにおいて66%の頻度で生じ（Daviesら、「Nature」2002, 417, 949-954)、幅広い範囲のヒトのがん（これに限定される訳ではないが、甲状腺乳頭腫瘍（Cohenら、「J. Natl. Cancer Inst.」2003, 95, 625-627)、胆管癌（Tannapfelら、「Gut」2003, 52, 706-712)、結腸癌および卵巣癌（Daviesら、「Nature」2002, 417, 949-954)が含まれる）に存在する。B-Rafのミューテーションが最も高頻度（80%)であるのは、第600位におけるグルタミン酸とバリンの置換である。これらのミューテーションによりB-Rafの基礎キナーゼ活性が高まり、Raf/MEK/ERKシグナル伝達と上流の増殖要因（ERKの構成的活性化を引き起こすRasや増殖因子受容体の活性化を含む）が切り離される。変異したB-Rafタンパク質は、NIH3T3細胞（Daviesら、「Nature」2002, 417, 949-954)およびメラニン細胞（Wellbrockら、「Cancer Res.」2004, 64, 2338-2342)においてトランスフォームし、また、メラノーマ細胞の生存およびトランスフォームに必須であることが示されている（Hingoraniら、「Cancer Res.」2003, 63, 5198-5202)。Raf/MEK/ERKのシグナル伝達系の重要な要素として、B-Rafは、この経路に依存する腫瘍を干渉する有望な点である。
【０００５】
アストラゼネカ社の出願であるWO 00/55120には、サイトカイン（TNFなど、特にTNFα）および種々のインターロイキン（特にIL-1）の産生を阻害するある種のアミド誘導体が開示されている。驚くべきことに、本発明者らは、他のある種の新規なアミド誘導体が強力なB-Raf阻害剤であり、それゆえ、これらは腫瘍性疾患の治療に有用であると考えられるることを見出した。
【０００６】
このように、本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し：
【０００７】
【化１】
2008525406.tif 000003
【０００８】
［式中、
環Aは、フェニルまたは単環の５員または６員完全不飽和複素環であり；ここで、前記フェニルまたは複素環は、５員または６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルと縮合して２環式環を形成してもよく；ここで、前記ヘテロシクリル環または複素環が-NH-部分を含む場合その窒素はR5から選択される基により置換されていてもよく；
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、N,N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、N-(C1-6アルキル)-N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R6-またはヘテロシクリル-R7-；ここで、R1は、１以上のR8により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR9から選択される基により置換されていてもよく；
nは、0-4から選択され； R1の意味は同じであっても相違していてもよく；
R2は、以下から選択され：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R10-またはヘテロシクリル-R11-；ここで、R2は、１以上のR12により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR13から選択される基により置換されていてもよく；
R3は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシまたはヒドロキシメチルから選択され；
R4 は、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R14-またはヘテロシクリル-R15-；ここで、R4は１以上のR16により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR17から選択される基により置換されていてもよく；
mは、0-4から選択され；R4の意味は同じであっても相違していてもよく；
R8およびR12は、独立して、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R18-またはヘテロシクリル-R19-；ここで、R8およびR12は、互いに独立して１以上のR20により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR21から選択される基により置換されていてもよく；
R16は、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R22-またはヘテロシクリル-R23-；ここで、R16は、１以上のR24により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR25から選択される基により置換されていてもよく；
R6、R7、R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22およびR23は、独立して、直接結合、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-または-N(R30)SO2-から選択され；ここで、R26、R27、R28、R29およびR30は、独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され、sは0-2であり；
R5、R9、R13、R17、R21およびR25は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R20およびR24は、独立して、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、フェニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたは N-メチル-N-エチルスルファモイル］
ただし、前記化合物は以下ではない：
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;
N-{4-クロロ-3-[({6-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;
N-{4-クロロ-3-[({6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;または
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド。
【０００９】
本発明のさらなる特徴によれば、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
［式中、
環Aは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR5から選択される基により置換されていてもよく；
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R6-またはヘテロシクリル-R7-；ここで、R1は、１以上のR8により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR9から選択される基により置換されていてもよく；
nは、0-4から選択され；ここで、R1の意味は同じであっても相違していてもよく；
R2は、以下から選択され：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R10-またはヘテロシクリル-R11-；ここで、R2は、１以上のR12により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR13から選択される基により置換されていてもよく；
R3は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシまたはヒドロキシメチルから選択され；
R4は、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R14-またはヘテロシクリル-R15-；ここで、R4は、１以上のR16により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR17から選択される基により置換されていてもよく；
mは、0-4から選択され；ここで、R4の意味は同じであっても相違していてもよく；
R8およびR12は、独立して、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R18-またはヘテロシクリル-R19-；ここで、 R8およびR12は、互いに独立して、１以上のR20により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR21から選択される基により置換されていてもよく；
R16は、以下から選択され：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R22-またはヘテロシクリル-R23-；ここで、R16は、１以上のR24により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR25から選択される基により置換されていてもよく；
R6、R7、R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22およびR23は、独立して、直接結合、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-または -N(R30)SO2-から選択され；ここで、R26、R27、R28、R29およびR30は、独立して、水素またはC1-6アルキルから選択され、sは0-2であり；
R5、R9、R13、R17、R21およびR25は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R20およびR24は、独立して、以下から選択される：ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたは N-メチル-N-エチルスルファモイル］
ただし、前記化合物は以下ではない：
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;
N-{4-クロロ-3-[({6-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;
N-{4-クロロ-3-[({6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;または
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド。
【００１０】
本明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基と分岐鎖アルキル基の両方を含む。「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖の場合に特定的であり、個々の分岐鎖アルキル基（イソプロピルなど）への言及は分岐鎖の場合のみを意味する。例えば、「C1-6アルキル」には、C1-4アルキル、C1-3アルキル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれる。同様の用法が他の基にも適用され、例えば、「フェニルC1-6アルキル」には、フェニルC1-4アルキル、ベンジル、1-フェニルエチルおよび2-フェニルエチルが含まれる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１１】
任意の置換基が「１以上の」基から選ばれる場合、当然のことながら、この定義には、１つの具体的な基からすべての置換基が選ばれる場合と、２以上の具体的な基から置換基が選ばれる場合とが含まれる。
【００１２】
環Aは、「単環の５員または６員完全不飽和複素環」であってよい。「単環の５員または６員完全不飽和複素環」とは、完全不飽和の、5または6原子を含む単環であり、それら原子の少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、特記しない限り結合する炭素または窒素であってもよく、ここで、-CH2-基は-C(O)-により置換されていてもよく、環の硫黄原子は酸化されてSオキシドを形成してもよい。「単環の５員または６員完全不飽和複素環」の例は、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、イソキサゾリル、フラニル、1,3-チアゾリル、ピリミジニルおよびピロリルである。
【００１３】
また、環Aは、フェニルまたは単環の５員または６員完全不飽和複素環であってよく、「ここで、前記フェニルまたは複素環は、５員または６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルと縮合して２環式環を形成してもよい」。ここで、前記２環式環は、8、9または10原子を含む２環式環であり、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、特記しない限り結合する炭素または窒素であってよく、ここで、-CH2-基は-C(O)-により置換されていてもよく、環の硫黄原子は酸化されてSオキシドを形成してもよい。このような２環式環の例としては、インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ベンズイミダゾリルおよび2-オキソインドリニルが挙げられる。
【００１４】
「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和または不飽和の、4-12原子を含む単環式または２環式環であり、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、特記しない限り結合する炭素または窒素であってよく、ここで、-CH2-基は-C(O)-により置換されていてもよく、環の硫黄原子は酸化されてSオキシドを形成してもよい。「ヘテロシクリル」という用語の例あるいは好適な意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、1,3-ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキサゾリル、N-メチルピロリル、4-ピリドン、1-イソキノロン、2-ピロリドン、4-チアゾリドン、ピリジン-N-オキシドおよびキノリン-N-オキシドである。「ヘテロシクリル」という用語の具体例は、ピラゾリルである。本発明の１つの観点において、「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和または不飽和の、5または6原子を含む単環式環であり、原子のうち少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄または酸素から選択され、特記しない限り結合する炭素または窒素であってよく、-CH2-基は-C(O)-により置換されていてもよく、環の硫黄原子は酸化されてSオキシドを形成してもよい。
【００１５】
「カルボシクリル」は、飽和、部分飽和または不飽和の、単環式または２環式の炭素環であり3-12原子を含み；ここで、-CH2-基は-C(O)- により置換されていてもよい。特定的には、「カルボシクリル」は、5または6原子を含む単環式環または9または10原子を含む２環式環である。「カルボシクリル」の好適な意味としては、シクロプロピル、シクロブチル、1-オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは1-オキソインダニルが挙げられる。「カルボシクリル」の具体例はフェニルである。
【００１６】
「C1-6アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「C1-6アルコキシカルボニル」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-ブトキシカルボニルおよびt-ブトキシカルボニルが挙げられる。「C1-6アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。「C1-6アルカノイルアミノ」の例としては、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが挙げられる。「C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが挙げられる。「C1-6アルカノイル」の例としては、プロピオニルおよびアセチルが挙げられる。「N-(C1-6アルキル)アミノ」の例としては、メチルアミノおよびエチルアミノが挙げられる。「N,N-(C1-6アルキル)2アミノ」の例としては、ジ-N-メチルアミノ、ジ-(N-エチル)アミノおよびN-エチル-N-メチルアミノが挙げられる。「C2-6アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび1-プロペニルである。「C2-6アルキニル」の例は、エチニル、1-プロピニルおよび2-プロピニルである。「N-(C1-6アルキル)スルファモイル」の例は、N-(メチル)スルファモイルおよびN-(エチル)スルファモイルである。「N-(C1-6アルキル)2スルファモイル」の例は、N,N-(ジメチル)スルファモイルおよびN-(メチル)-N-(エチル)スルファモイルである。「N-(C1-6アルキル)カルバモイル」の例は、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル」の例は、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「C1-6アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルである。「C1-6アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびイソプロピルスルホニルアミノである。「C1-6アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノおよびt-ブトキシカルボニルアミノである。「N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル」の例は、N-(メチル)-N-(メトキシ)スルファモイルおよびN-(エチル)-N-(プロポキシ)スルファモイルである。「N,N'-(C1-6アルキル)2ウレイド」の例は、N,N'-ジメチルウレイドおよびN-メチル-N'-プロピルウレイドである。「N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド」の例は、N',N'-ジエチルウレイドおよびN'-メチル-N'-プロピルウレイドである。「N-(C1-6アルキル)-N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド」の例は、N-(メチル)-N'-エチル-N'-イソプロピルウレイドおよびN-エチル-N',N'-ジエチルウレイドである。「N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)アミノ」の例は、N-(メチル)-N-(プロポキシ)アミノおよびN-メチル-N-メトキシアミノである。
【００１７】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、充分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸）との酸付加塩が例示される。さらに、充分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニウム塩または生体的に受容可能なカチオンを生じる有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩）である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の一部は、キラル中心および／または幾何異性中心(E-およびZ-異性体)を有してよく、当然ながら、本発明には、B-Raf阻害活性を有するすべての光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体が包含される。さらに、本発明は、B-Raf阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のあらゆるすべての互変異性体に関する。
【００１９】
また、当然であるが、式（Ｉ）のある化合物は溶媒和していない形態と同様、溶媒和した形態（例えば、水和形など）で存在することができる。当然であるが、本発明は、B-Raf阻害活性を有するすべての溶媒和形を包含する。
【００２０】
可変基の具体的な意味は以下のとおりである。このような意味は、定義、特許請求の範囲、上記あるいは下記の態様において適切な箇所で用いられる。
環Aは、単環の５員または６員完全不飽和複素環であり、複素環が-NH-部分を含む場合その窒素はR5から選択される基により置換されていてもよい。
【００２１】
環Aは、５員または６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルに縮合したフェニルであり２環式環を形成し；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR5から選択される基により置換されていてもよい。
【００２２】
環Aは、５員または６員のカルボシクリルまたはヘテロシクリル縮合した複素環であり２環式環を形成し；ここで、前記ヘテロシクリル環または複素環が-NH-部分を含む場合その窒素はR5から選択される基により置換されていてもよい。
【００２３】
環Aは、カルボシクリルである。
環Aは、フェニルである。
環Aは、ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR5から選択される基により置換されていてもよい。
【００２４】
環Aは、ピリジルである。
環Aは、ピラゾリルであり、前記ピラゾリルはR5から選択される基により窒素上で置換されていてもよい。
【００２５】
環Aは、チエニルである。
環Aは、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルである。
環Aは、インドリルである。
【００２６】
環Aは、2,3-ジヒドロベンゾフラニルである。
環Aは、イソキサゾリルである。
環Aは、ベンズイミダゾリルである。
【００２７】
環Aは、2-オキソインドリニルである。
環Aは、フラニルである。
環Aは、1,3-チアゾリルである。
【００２８】
環Aは、ピリミジニルである。
環Aは、ピロリルである。
環Aは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、2-オキソインドリニル、フラニル、1,3-チアゾリル、ピリミジニルおよびピロリルであり；ここで、前記ピラゾリル、インドリル、ピロリルは、R5から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；ここで、R5はC1-6アルキルから選択される。
【００２９】
環Aは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニルおよびイミダゾ[1,2-a]ピリジニルであり；ここで、前記ピラゾリルは、R5から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；R5はC1-6アルキルである。
【００３０】
環Aは、フェニル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-t-ブチルピラゾール-5-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、インドール-2-イル、1-メチルインドール-2-イル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イソオキサゾール-3-イル、ピロール-2-イル、ベンズイミダゾール-6-イル、1-メチル-2-オキソインドリン-5-イル、フラン-2-イル、1,3-チアゾール-5-イル、ピリミジン-4-イルおよび1-メチルピロール-2-イルである。
【００３１】
環Aは、フェニル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジニルである。
【００３２】
環Aは、ピリジルではない。
環Aは、ピリド-4-イルではない。
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R6-またはヘテロシクリル-R7-；ここで、R1は１以上のR8により炭素上で置換されていてもよく；
R8は、以下から選択され：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)アミノ、カルボシクリル-R18-またはヘテロシクリル-R19-；ここで、R8は１以上のR20により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR21から選択される基により置換されていてもよく；
R6、R7、R18およびR19は、独立して、直接結合、-O-、-S(O)s-または-N(R30)SO2-から選択され；R30は水素から選択され、sは2であり；
R21は、C1-6アルキルから選択され；
R20は、シアノまたはヒドロキシから選択される。
【００３３】
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R6-またはヘテロシクリル-R7-；ここで、R1は１以上のR8により炭素上で置換されていてもよく；
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノまたはヘテロシクリル-R19-から選択され；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR21から選択される基により置換されていてもよく；
R6、R7およびR19は、独立して、直接結合、-S(O)s-または-N(R30)SO2-から選択され；ここで、R30は水素であり、sは0-2であり；
R21はC1-6アルキルである。
【００３４】
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、t-ブチル、2-メチルブタ-2-イル、3-メチルブタ-2-イル、1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル、1,1-ジメチルブタ-2-イン-1-イル、3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル、3-メチルブタ-1-イン-1-イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、メチルチオ、メシル、t-ブトキシカルボニルアミノ、N-メチルスルファモイル、N-メチル-N-プロピルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N-(メチル)-N-(メトキシ)スルファモイル、N',N'-ジメチルウレイド、メシルアミノ、シクロプロピル-R6-、フェニル-R6-、モルホリノ-R7-、イミダゾリル-R7-、1,3-チアゾリル-R7-、ピリジル-R7-、ピペリジニル-R7-またはアゼチジニル-R7-；ここで、R1は１以上のR8により炭素上で置換されていてもよく；
R8は、以下から選択され：フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メシル、N,N-ジメチルスルファモイル、N-(メチル)-N-(メトキシ)スルファモイル、シクロプロピル-R18-、ピペラジニル-R19-、ピロリル-R19-またはテトラヒドロフリル-R19-；ここで、R8は１以上のR20により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ピペラジニルはR21から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；
R6、R7、R18およびR19は、独立して、直接結合、-O-、-S(O)s-または-N(R30)SO2-から選択され；ここで、R30は水素から選択され、sは2であり;
R21は、メチルまたはエチルから選択され；
R20は、シアノまたはヒドロキシから選択される。
【００３５】
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、イソプロピル、t-ブチル、3-メチルブタ-1-イン-1-イル、3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メシル、N,N-ジメチルスルファモイル、メシルアミノ、シクロプロピル-R6-またはアゼチジン-1-イル-R7-；ここで、R1は１以上のR8により炭素上で置換されていてもよく；
R8は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノまたはピペラジン-1-イル-R19-から選択され；ここで、前記ピペラジニルはR21から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；
R6、R7およびR19は、独立して、直接結合、-S(O)s-または-N(R30)SO2-から選択され；ここで、R30は水素であり、sは2であり；
R21は、メチルまたはエチルである。
【００３６】
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択される：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、メチル、トリフルオロメチル、1-シアノ-1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、N,N-ジメチルアミノ、ジフルオロメチルチオ、N,N-ジメチルスルファモイル、t-ブチル、メシル、シクロプロピルアミノスルホニル、アゼチジン-1-イルスルホニル、テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノスルホニル、N-メチル-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)スルファモイル、メシルアミノ、モルホリノスルホニル、1-メチルピペラジン-4-イルメチル、1-エチルピペラジン-4-イルメチル、3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル、モルホリノ、N,N-ジメチルアミノメチル、3-メチル-3-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル、メチルチオメチル、メシルメチル、N-(メチル)-N-(メトキシ)スルファモイル、2-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルスルホニル、3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルスルホニル、4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルスルホニル、1,1-ジフルオロエチル、ピペリジン-1-イル、N,N-ジエチルアミノ、N',N'-ジメチルウレイド、シクロプロピル、t-ブトキシカルボニルアミノ、ピリド-2-イル、フェノキシ、2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル、メシルメチル、1,3-チアゾール-2-イル、2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル、1-メチルシクロプロピル、1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル、1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1-メチルエチル、1,1-ジメチルブタ-2-イン-1-イル、N-(メチル)-N-(メトキシ)アミノメチル、1-(N,N-ジメチルカルバモイル)-1-メチルエチル、4-メチルイミダゾール-1-イル、1-(シクロプロピル)-1-メチルエチル、2-メチル-3,4-ジヒドロキシブタ-2-イル、2-メチルブタ-2-イル、1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルエチル、1-シアノエチル、2-シアノ-3-メチルブタ-2-イル、2-シアノブタ-2-イル、1-ヒドロキシ-2-シアノプロパ-2-イルおよび2-シアノピロール-1-イルメチル。
【００３７】
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択される：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、t-ブチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノメチル、1-メチル-1-シアノエチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-エチルピペラジン-1-イルメチル、3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル、3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ジメチルアミノ、ジフルオロメチルチオ、N,N-ジメチルスルファモイル、メシル、シクロプロピルアミノスルホニル、アゼチジン-1-イルスルホニルまたはメシルアミノ。
【００３８】
R1は、炭素上の置換基であり、1-メチル-1-シアノエチルから選択される。
R1は、炭素上の置換基であり、トリフルオロメチルから選択される。
nは、0-2から選択され；ここで、R1の意味は同じであっても相違していてもよい。
【００３９】
nは、0である。
nは、1である。
nは、2であり；ここで、R1の意味は同じであっても相違していてもよい。
【００４０】
R2は、水素である。
R3は、ハロ、メチルまたはメトキシから選択される。
R3は、ハロまたはメチルから選択される。
【００４１】
R3は、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシから選択される。
R3は、フルオロ、クロロまたはメチルから選択される。
R3は、フルオロである。
【００４２】
R3は、クロロである。
R3は、メチルである。
R3は、メトキシである。
【００４３】
R3は、クロロではない。
R4は、以下から選択され：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、C1-6アルコキシカルボニル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R14-またはヘテロシクリル-R15-；ここで、R4は１以上のR16により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR17から選択される基により置換されていてもよく；
R16は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、カルボシクリル-R22-またはヘテロシクリル-R23-から選択され；ここで、R16は１以上のR24により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR25から選択される基により置換されていてもよく；
R14、R15、R22およびR23は、独立して、直接結合、-N(R26)-または-C(O)N(R28)-から選択され；ここで、R26およびR28は水素であり；
R17およびR25は、独立して、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシカルボニルから選択され；
R24は、メチルまたはフェニルである。
【００４４】
R4は、以下から選択され：ハロ、シアノ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイルまたはヘテロシクリル-R15-；ここで、R15は直接結合である。
【００４５】
R4は、以下から選択され：フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、プロピル、プロパ-1-イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アセチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、2,2-ジメチルプロパノイルアミノ、N-メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、N,N-ジメチルスルファモイル、メシルアミノ、シクロプロピル-R14-、シクロブチル-R14-、ピペラジニル-R15-、ピロリル-R15-、ピロリジニル-R15-、ピラゾリル-R15-またはモルホリノ-R15-；ここで、R4は１以上のR16により炭素上で置換されていてもよく；前記ピペラジニルまたはピロリジニルは、R17から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；
R16は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、シクロプロピル-R22-、1,3-ジオキソラニル-R23-、イミダゾリル-R23-、モルホリノ-R23-、ピペラジニル-R23-、ピペリジニル-R23-またはピロリジニル-R23-から選択され；ここで、R16は１以上のR24により炭素上で置換されていてもよく；前記ピペラジニルまたはピロリジニルは、R25から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；
R14、R15、R22およびR23は、独立して、直接結合、-N(R26)-または-C(O)N(R28)-から選択され；ここで、R26およびR28は水素であり；
R17およびR25は、独立して、メチルおよびt-ブトキシカルボニルから選択され；
R24は、メチルまたはフェニルである。
【００４６】
R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイルまたはモルホリノから選択される。
R4は、以下から選択される：フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2-(ヒドロキシ)エチルアミノ、2-(アミノ)エチルアミノ、3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、アセチルアミノ、2-ヒドロキシアセチルアミノ、トリフルオロメチル、メシルアミノ、2,2-ジメチルプロパノイルアミノ、3-メトキシプロパノイルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルアミノ、1-メチルピペラジン-4-イル、1-メチルピペラジン-4-イルメチル、アセチル、N-メチル-N-(3-ジメチルアミノプロピル)アミノ、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、1,2-ジヒドロキシエチル、ピラゾール-5-イルアミノ、3-アミノプロパ-1-イン-1-イル、3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル、3-メチルアミノプロパ-1-イン-1-イル、3-ジメチルアミノプロパ-1-イン-1-イル、4-アミノブチルアミノ、ピロリジン-2-イルアミノ、3-メチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ジメチルアミノプロピルアミノ、アミノメチル、ピペラジン-1-イル、1-メチルピペラジン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチルアミノ、ピロリジン-3-イルメチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、イミダゾール-2-イルメチルアミノ、メトキシメチル、N,N-ジメチルスルファモイル、ホルミルアミノ、モルホリノメチル、アミノメチル、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、ピロール-1-イル、ピロール-2-イル、ピロリジン-2-イル、イミダゾール-4-イル、シクロブチルアミノ、N-メチル-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ、2-ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピペリジン-1-イルメチル、メチルアミノメチル、ピロリジン-2-イルメトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、メトキシカルボニル、1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イルメチルアミノ、1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イルメトキシ、2-フェノキシアセチルアミノおよび1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル。
【００４７】
mは、0-2から選択され；ここで、R4の意味は同じであっても相違していてもよい。
mは、0である。
mは、1である。
【００４８】
mは、2であり；ここで、R4の意味は同じであっても相違していてもよい。
したがって、本発明のさらなる観点において、上記式（Ｉ）
［式中、
環Aは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、2-オキソインドリニル、フラニル、1,3-チアゾリル、ピリミジニルおよびピロリルであり；ここで、前記ピラゾリル、インドリル、ピロリルは、R5から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、N',N'-(C1-6アルキル)2ウレイド、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R6-またはヘテロシクリル-R7-；ここで、R1は、１以上のR8により炭素上で置換されていてもよく；
nは、0-2から選択され；ここで、R1の意味は同じであっても相違していてもよく；
R2は、水素であり；
R3は、ハロ、メチルまたはメトキシから選択され；
R4は、以下から選択され：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、C1-6アルコキシカルボニル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R14-またはヘテロシクリル-R15-；ここで、R4は１以上のR16により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR17から選択される基により置換されていてもよく；
R5は、C1-6アルキルから選択され；
mは、0-2から選択され；ここで、R4の意味は同じであっても相違していてもよく；
R6、R7、R18およびR19は、独立して、直接結合、-O-、-S(O)s-または-N(R30)SO2-から選択され；ここで、R30は水素から選択され、sは2であり；
R8は、以下から選択され：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)アミノ、カルボシクリル-R18-またはヘテロシクリル-R19-；ここで、R8は１以上のR20により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR21から選択される基により置換されていてもよく；
R14、R15、R22およびR23は、独立して、直接結合、-N(R26)-または-C(O)N(R28)-から選択され；ここで、R26およびR28は水素であり；
R16は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、カルボシクリル-R22-またはヘテロシクリル-R23-から選択され；ここで、R16は１以上のR24により炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR25から選択される基により置換されていてもよく；
R17およびR25は、独立して、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシカルボニルから選択され；
R21は、C1-6アルキルから選択され；
R20は、シアノまたはヒドロキシから選択され；
R24は、メチルまたはフェニルである］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、
ただし、前記化合物は以下ではない：
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;
N-{4-クロロ-3-[({6-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;
N-{4-クロロ-3-[({6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;または
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド。
【００４９】
したがって、本発明のさらなる観点において、上記式（Ｉ）
［式中、
環Aは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニルおよびイミダゾ[1,2-a]ピリジニルであり；ここで、前記ピラゾリルはR5から選択される基により窒素上で置換されていてもよく；
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a（aは、0〜2である）、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル-R6-またはヘテロシクリル-R7-；ここで、R1は１以上のR8により炭素上で置換されていてもよく；
nが、0-2から選択され；ここで、R1の意味は同じであっても相違していてもよく；
R2は水素であり；
R3は、ハロまたはメチルから選択され；
R4は、ハロ、シアノ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイルまたはヘテロシクリル-R15-から選択され；
mが、0-2から選択され；ここで、R4の意味は同じであっても相違していてもよく；
R5が、C1-6アルキルであり；
R6、R7およびR19は、独立して、直接結合、-S(O)s-または-N(R30)SO2-から選択され；ここで、R30は水素であり、sは0-2であり；
R8が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノまたはヘテロシクリル-R19-から選択され；ここで、前記ヘテロシクリルが-NH-部分を含む場合その窒素はR21から選択される基により置換されていてもよく；
R15が、直接結合であり；
R21が、C1-6アルキルである］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、
ただし、前記化合物は以下ではない：
N-{4-クロロ-3-[({6-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;または
N-{4-クロロ-3-[({6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド。
【００５０】
したがって、本発明のさらなる観点において、上記式（Ｉ）
［式中、
環Aは、フェニル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-t-ブチルピラゾール-5-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、インドール-2-イル、1-メチルインドール-2-イル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イソオキサゾール-3-イル、ピロール-2-イル、ベンズイミダゾール-6-イル、1-メチル-2-オキソインドリン-5-イル、フラン-2-イル、1,3-チアゾール-5-イル、ピリミジン-4-イルおよび 1-メチルピロール-2-イルであり；
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、メチル、トリフルオロメチル、1-シアノ-1-メチルエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、N,N-ジメチルアミノ、ジフルオロメチルチオ、N,N-ジメチルスルファモイル、t-ブチル、メシル、シクロプロピルアミノスルホニル、アゼチジン-1-イルスルホニル、テトラヒドロフラン-2-イルメチルアミノスルホニル、N-メチル-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)スルファモイル、メシルアミノ、モルホリノスルホニル、1-メチルピペラジン-4-イルメチル、1-エチルピペラジン-4-イルメチル、3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル、モルホリノ、N,N-ジメチルアミノメチル、3-メチル-3-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル、メチルチオメチル、メシルメチル、N-(メチル)-N-(メトキシ)スルファモイル、2-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルスルホニル、3-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルスルホニル、4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イルスルホニル、1,1-ジフルオロエチル、ピペリジン-1-イル、N,N-ジエチルアミノ、N',N'-ジメチルウレイド、シクロプロピル、t-ブトキシカルボニルアミノ、ピリド-2-イル、フェノキシ、2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル、メシルメチル、1,3-チアゾール-2-イル、2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル、1-メチルシクロプロピル、1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル、1-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1-メチルエチル、1,1-ジメチルブタ-2-イン-1-イル、N-(メチル)-N-(メトキシ)アミノメチル、1-(N,N-ジメチルカルバモイル)-1-メチルエチル、4-メチルイミダゾール-1-イル、1-(シクロプロピル)-1-メチルエチル、2-メチル-3,4-ジヒドロキシブタ-2-イル、2-メチルブタ-2-イル、1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルエチル、1-シアノエチル、2-シアノ-3-メチルブタ-2-イル、2-シアノブタ-2-イル、1-ヒドロキシ-2-シアノプロパ-2-イルおよび 2-シアノピロール-1-イルメチル；
nは、0-2から選択され；ここで、R1の意味は同じであっても相違していてもよく；
R2は、水素であり；
R3は、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシから選択され；
R4は、以下から選択され：フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、2-(ヒドロキシ)エチルアミノ、2-(アミノ)エチルアミノ、3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、アセチルアミノ、2-ヒドロキシアセチルアミノ、トリフルオロメチル、メシルアミノ、2,2-ジメチルプロパノイルアミノ、3-メトキシプロパノイルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルアミノ、1-メチルピペラジン-4-イル、1-メチルピペラジン-4-イルメチル、アセチル、N-メチル-N-(3-ジメチルアミノプロピル)アミノ、N-メチル-N-(2-メトキシエチル)アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、1,2-ジヒドロキシエチル、ピラゾール-5-イルアミノ、3-アミノプロパ-1-イン-1-イル、3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル、3-メチルアミノプロパ-1-イン-1-イル、3-ジメチルアミノプロパ-1-イン-1-イル、4-アミノブチルアミノ、ピロリジン-2-イルアミノ、3-メチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ジメチルアミノプロピルアミノ、アミノメチル、ピペラジン-1-イル、1-メチルピペラジン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチルアミノ、ピロリジン-3-イルメチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、イミダゾール-2-イルメチルアミノ、メトキシメチル、N,N-ジメチルスルファモイル、ホルミルアミノ、モルホリノメチル、アミノメチル、2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ、ピロール-1-イル、ピロール-2-イル、ピロリジン-2-イル、イミダゾール-4-イル、シクロブチルアミノ、N-メチル-N-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ、2-ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ピペリジン-1-イルメチル、メチルアミノメチル、ピロリジン-2-イルメトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、メトキシカルボニル、1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イルメチルアミノ、1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イルメトキシ、2-フェノキシアセチルアミノおよび1-(t-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル；
mは、0-2から選択され；ここで、R4の意味は同じであっても相違していてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
ただし、前記化合物は以下ではない：
N-[4-クロロ-3-({[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;
N-{4-クロロ-3-[({6-[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド;または
N-{4-クロロ-3-[({6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]ピリジン-3-イル}アミノ)カルボニル] フェニル}-2-モルホリン-4-イルイソニコチンアミド。
【００５１】
したがって、本発明のさらなる観点において、式（Ｉ）
［式中、
環Aは、フェニル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジニルであり；
R1は、炭素上の置換基であり、以下から選択され：フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、t-ブチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノメチル、1-メチル-1-シアノエチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-エチルピペラジン-1-イルメチル、3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル、3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ジメチルアミノ、ジフルオロメチルチオ、N,N-ジメチルスルファモイル、メシル、シクロプロピルアミノスルホニル、アゼチジン-1-イルスルホニルまたはメシルアミノ；
nは、0-2から選択され；ここで、R1の意味は同じであっても相違していてもよく；
R2は、水素であり；
R3は、フルオロ、クロロまたはメチルから選択され；
R4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイルまたはモルホリノから選択され；
mは、0-2から選択され；ここで、R4の意味は同じであっても相違していてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００５２】
本発明の他の観点において、好適な本発明の化合物は、いずれかの実施例の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
本発明の他の観点において、好適な本発明の化合物は、以下のいずれかまたはその薬学的に許容可能な塩である：
N-(6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド;
N-(6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-フルオロベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド;
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチル ベンズアミド;
N-(6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド;
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-N-(5,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド;
N-(3-{[(6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)アミノ]カルボニル}-4-メチルフェニル)-2-(1-シアノ-1-メチルエチル)イソニコチンアミド;
N-(6-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)-2-クロロ-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド;
N-(6-アセチルアミノ-ピリジン-3-イル)-5-[3-(シアノ-ジメチル-メチル)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-ベンズアミド;
N-[6-(アセチルアミノ)ピリジン-3-イル]-2-クロロ-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド;および
N-(6-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル)-2-クロロ-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド。
【００５３】
他の観点において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供し、ここで、可変基は特記しない限り式（Ｉ）について定義した通りであり、本発明の方法は：
プロセスａ）式（ＩＩ）：
【００５４】
【化２】
2008525406.tif 000004
【００５５】
のアミンを式（ＩＩＩ）：
【００５６】
【化３】
2008525406.tif 000005
【００５７】
の酸またはその活性酸誘導体と反応させること；
プロセスｂ）式（ＩＶ）：
【００５８】
【化４】
2008525406.tif 000006
【００５９】
の酸を式（Ｖ）：
【００６０】
【化５】
2008525406.tif 000007
【００６１】
のアミンまたはその活性酸誘導体と反応させること；
および、その後、必要に応じて、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換し；
（ｉｉ）すべての保護基を除き；
（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な塩を形成させること
を含んでなる。
【００６２】
上記反応の具体的な反応条件は、以下のとおりである。
プロセスａ）とプロセスｂ）  アミンと酸とを、好適なカップリング試薬の存在下で結合させてもよい。当技術分野で知られた標準的なペプチドカップリング試薬を、好適なカップリング試薬として使用でき、例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシル-カルボジイミドであり、触媒（ジメチルアミノピリジンまたは4-ピロリジノピリジンなど）が存在していてもよく、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または、2,6-ジ-アルキル-ピリジン（2,6-ルチジンまたは 2,6-ジ-t-ブチルピリジンなど））が存在してもよい。好適な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、-40〜40℃の温度範囲にて都合良く行えるだろう.
好適な活性酸誘導体としては、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）、活性エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）が挙げられる。この種の化合物とアミンとの反応は当技術分野でよく知られており、例えば、上記したような塩基の存在下、上記したような好適な溶媒中で反応させることができる。反応は、-40〜40℃の温度範囲にて都合良く行えるだろう。
【００６３】
式（ＩＩ）のアミンを、以下のスキーム１によって調製してもよい：
【００６４】
【化６】
2008525406.tif 000008
【００６５】
式（ＩＶ）の酸を、以下のスキーム２によって調製してもよい：
【００６６】
【化７】
2008525406.tif 000009
【００６７】
ここで、Pgは酸保護基であり、例えば、本明細書に後述するものなどである。
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＩＩａ）および（ＩＶａ）の化合物は、市販の化合物であるか、文献で公知であるか、または、当技術分野で知られた標準法によって調製してもよい。
【００６８】
当然であるが、本発明の化合物における種々の環置換基のあるものは、標準的芳香族置換反応によって導入してもよく、上記プロセスの前あるいは直後に従来の官能基修飾により得てもよく、これらは、本発明の方法の観点に包含される。このような反応や修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が挙げられる。このような手順における試薬および反応条件は化学業界においてよく知られている。芳香族置換反応の具体例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシルやルイス酸（三塩化アルミニウムなど)を用いたフリーデルクラフト条件下でのアシル基の導入；ハロゲン化アルキルやルイス酸（三塩化アルミニウムなど)を用いたフリーデルクラフト条件下でのアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入などが挙げられる。修飾の具体例としては、ニトロ基のアミノ基への還元（例えば、ニッケル触媒による触媒的水素化、塩化水素酸の存在下での加熱しながらの鉄による処理）；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【００６９】
また、当然ながら、本明細書に記載の反応のいくつかにおいては、化合物中の反応性基を保護する必要があったり、それが望ましいことがある。保護が必要な場合や望ましい場合、好適な保護方法は、当技術分野の技術者に公知である。従来の保護基を標準的な方法に沿って使用してもよい（参考までに、T.W. Green、「Protective Groups in Organic Synthesis」John Wiley and Sons、1991を参照)。したがって、反応物質がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかにおいては当該基を保護することが望ましいだろう。
【００７０】
アミノ基またはアルキルアミノ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、または、アロイル基（例えば、ベンゾイル）である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基やアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの好適な塩基による加水分解によって除去してもよい。また、t-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、好適な酸（塩化水素酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸など）による処理によって除去してもく、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、触媒（炭素上パラジウムなど）上での水素化や、ルイス酸（例えば、トリス(トリフルオロアセテート)ホウ素）による処理により除去してもよい。１級アミノ基に対する他の好適な保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン）またはヒドラジンによる処理によって除去してもよい。
【００７１】
ヒドロキシ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基（例えば、ベンジル）である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基やアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの好適な塩基による加水分解により除去してもよく、また、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒による水素化によって除去してもよい。
【００７２】
カルボキシ基に対する好適な保護基は、例えば、エステル化基であり：例えば、メチルまたはエチル基であれば、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去してもよく；例えば、t-ブチル基であれば、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸による処理で除去してもよく；または、例えば、ベンジル基であれば、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒による水素化により除去してもよい。
【００７３】
保護基は、合成の都合のよい段階で、化学分野でよく知られた従来法を用いて除去してもよい。
上記したように、本発明で定義した化合物は抗がん活性を有し、かかる抗がん活性は本化合物のB-Raf阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、例えば、下記の手順により評価することができる。
【００７４】
B-RafのインビトロELISAアッセイ
ヒト精製組み換え体の、野生型His-B-Rafプロテインキナーゼの活性を、酵素免疫測定法(ELISA)評価形式によりインビトロで測定した。酵素免疫測定法(ELISA)は、B-Raf基質であるヒト精製組み換え体His誘導（脱標識した）MEK1のリン酸化反応を計測する。反応には、2.5 nM B-Raf、0.15μM MEK1および10μM アデノシン三リン酸(ATP)を、40 mM N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸）ヘミナトリウム塩(HEPES)、5 mM 1,4-ジチオ-DL-トレイトール(DTT)、10 mM MgCl2、1 mM エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)および0.2 M NaCl（1×HEPESバッファー)中にて利用し、種々の濃度の化合物とともにあるいは化合物なしで全体の反応容量を25μl（384ウエルプレート）とした。B-Rafと化合物を、1×HEPESバッファー中で1時間、25℃にて予備的にインキュベートした。MEK1とATPの1×HEPESバッファー溶液を添加して反応を開始させ、25℃で50分間インキュベートし、10μlの175 mM EDTA（最終濃度50 mM)の1×HEPESバッファー溶液を添加して反応を停止させた。次いで、5μlのアッセイ混合物を50 mM EDTA（1×HEPESバッファー中）で1:20に希釈し、384ウエルの高タンパク質結合ブラックプレートに移し、一晩4℃にてインキュベートした。プレートを、trisでバッファーした0.1% Tween20（TBST)を含む生理食塩水で洗浄し、50μl Superblock（Pierce)で1時間25℃にてブロックし、TBST中で洗浄し、50μl ウサギポリクローナル抗ホスホMEK抗体（Cell Signaling)をTBSで1:1000に希釈したもので2時間25℃にてインキュベートし、TBSTで洗浄し、50μlヤギ抗ラビットホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗体(Cell Signaling)をTBSで1:2000に希釈したもので1時間25℃にてインキュベートし、TBSTで洗浄した。50μlの蛍光性ペルオキシダーゼ基質(Quantablu-Pierce)を添加し、次いで、45-60分間インキュベートし、50μl QuantabluSTOP（Pierce）を添加した。青色蛍光生成物を、励起波長325および発光波長420にてTECANウルトラプレートリーダーを用いて検出した。Excel Fit（Microsoft)を用いてデータをグラフ化し、IC50を計算した。
【００７５】
上記インビトロアッセイにより試験すると、本発明の化合物は30μM未満の活性を示した。例えば、以下の結果が得られた。
【００７６】
【表１】
2008525406.tif 000010
【００７７】
本発明のさらなる観点によれば、本明細書ですでに定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアとともに含む医薬組成物が提供される。
【００７８】
この組成物は、好適な形態であってよく、経口投与の場合、例えば、タブレットまたはカプセルとして、非経口注射(静脈注射、皮下注射、筋肉内注射、血管内注射または輸液を含む)の場合、殺菌した溶液、懸濁液またはエマルジョンとして、局所投与の場合、軟膏またはクリームとして、直腸投与の場合、坐剤であってよい。
【００７９】
一般に、上記組成物は、従来の賦形剤を用いて従来法により調製してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、通常、温血動物に1〜1000 mg/kgの範囲の単位投与量で投与され、これにより、通常、治療的に有効な投与量が提供される。好適には、10〜100 mg/kgの範囲の日用量が使用される。しかし、日用量は、治療対象のホスト、具体的な投与経路、および、治療する病気の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適な投与形態は、具体的な患者を治療している医師が決定してもよい。
【００８０】
本発明のさらなる観点によれば、療法によってヒトまたは動物体を治療する方法において使用するための、本明細書ですでに定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００８１】
本発明で定義した化合物またはその薬学的に許容可能な塩が効果的な抗がん剤であることを本発明者らは見出し、この抗がん特性は、そのB-Raf阻害性から生じると考えられる。したがって、本発明の化合物は、B-Rafのみによって媒介される、あるいは、B-Rafによって部分的に媒介される疾患または病状の治療において有用であると予測され、本発明の化合物は、治療の必要がある温血動物においてB-Raf阻害効果を生じさせるために使用してもよい。
【００８２】
そのため、本発明の化合物によって、B-Rafの阻害によって特徴づけられるがんの治療方法が提供され、本発明の化合物は、B-Rafの阻害のみによって媒介される、あるいは、B-Rafの阻害によって部分的に媒介される抗がん効果を生じさせるために使用してもよい。
【００８３】
このような本発明の化合物は、B-Rafの変異の活性化など幅広い抗がん特性を有すると予測され、B-Rafの変異は多くのヒトのがん（これに限定されるものではないが、メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、および肺癌を含む）で観察されている。したがって、本発明の化合物はこれらのがんに抗がん活性を有すると予測される。さらに、本発明の化合物は、白血病、リンパ性悪性腫瘍、組織（肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓など）における固形腫瘍（上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍など）の群に対して活性を有すると予測される。具体的には、このような本発明の化合物は、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の成長を有利に遅らせると考えられる。より具体的には、このような本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、B-Rafが関係するこれらの原発性および再発性の固形腫瘍、特に、成長および拡大がB-Rafに大きく依存する腫瘍（例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣のある種の腫瘍を含む）の成長を阻害すると考えられる。具体的には、本発明の化合物は、メラノーマの治療に有用である。
【００８４】
したがって、本発明のこの観点によれば、薬剤として使用するための、本明細書にすでに定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明のさらなる観点によれば、ヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害効果を生じさせるために使用するための薬剤の製造における、本明細書ですでに定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００８５】
本発明のこの観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗がん効果を生じさせるために使用するための薬剤の製造における、本明細書ですでに定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００８６】
本発明のさらなる観点によれば、メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓における上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書ですでに定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００８７】
本発明のこの観点のさらなる特徴によれば、有効量の上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含んでなる、治療の必要のあるヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害効果を生じさせる方法が提供される。
【００８８】
本発明のこの観点のさらなる特徴によれば、有効量の上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含んでなる、治療の必要のあるヒトなどの温血動物において抗がん効果を生じさせる方法が提供される。
【００８９】
本発明のこの観点のさらなる特徴によれば、治療の必要のあるヒトなどの温血動物において、メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌, 白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓における上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍を治療する方法であって、有効量の上記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００９０】
本発明のさらなる観点によれば、ヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害効果を生じさせるために使用するための、本明細書ですでに定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００９１】
本発明のこの観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗がん効果を生じさせるために使用するための、本明細書ですでに定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる特徴によれば、メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓における上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療において使用するための、本明細書に上記した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００９３】
本発明のさらなる特徴によれば、本明細書に上記した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとともに含んでなる医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害効果を生じさせるために使用するための医薬組成物が提供される。
【００９４】
本発明のさらなる観点によれば、本明細書に上記した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとともに含んでなる医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物において抗がん効果を生じさせるために使用するための医薬組成物が提供される。
【００９５】
本発明のさらなる観点によれば、本明細書に上記した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとともに含んでなる医薬組成物であって、ヒトなどの温血動物において、メラノーマ、甲状腺乳頭腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓における上皮性悪性腫瘍および非上皮性悪性腫瘍、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の固形腫瘍の治療において使用するための医薬組成物が提供される。
【００９６】
本明細書に上記したB-Raf阻害による治療は、単独の療法として行うこともできるし、本発明の化合物に加えて従来の手術または放射線療法または化学療法とともにすることができる。このような化学療法は、下記の群の抗腫瘍剤を１以上含んでもよい。
【００９７】
(i)  内科的腫瘍学において用いられる抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア類)；代謝拮抗剤（例えば、抗葉酸剤、5-フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジンなど、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生剤（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン類)；抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびに、タキソールおよびタキソテールなどのタキソイド）；および、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトセシン)。
【００９８】
(ii)  細胞増殖抑制剤。例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗薬またはLHRH作動薬（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエクセメスタン）および、5αレダクターゼ阻害剤（フィナステライドなど）。
【００９９】
(iii)  がん細胞浸潤阻害剤（例えば、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノゲン活性化受容体機能の阻害剤)。
(iv)  成長因子機能の阻害剤。例えば、このような阻害剤としては、以下が挙げられる：成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン（商標）]および抗erbb1抗体セテュキマブ[C225]）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（ゲフィチニブ、AZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-bis(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ、OSI-774）および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（CI 1033))、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤。
【０１００】
(v)  血管新生阻害剤。例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシツマブ［アバスチン（商標）］、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354に開示された化合物などの化合物、および、他のメカニズムで機能する化合物（例えば、リノミド（linomide）、インテグリンαvβ3機能阻害剤およびアンギオスタチン)。
【０１０１】
(vi)  血管損傷剤。例えば、コンブレタスタチンA4および、国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示される化合物。
【０１０２】
(vii）  アンチセンス治療薬。例えば、上記の標的に対するもの、ISIS 2503、抗rasアンチセンスなど。
(viii）  遺伝子治療法。例えば、異常遺伝子（異常p53または異常なBRCA1またはBRCA2など）を置換する方法、GDEPT（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）法（例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を用いる方法）、および、化学療法あるいは放射線療法に対する患者の耐性を高める方法（多剤耐性遺伝子療法など）など。
【０１０３】
(ix）  免疫療法的方法。例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原生を高めるエクスビボおよびインビボの方法、例えば、サイトカイン（インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子など）によるトランスフェクション、T細胞のアネルギーを低くする方法、トランスフェクトした免疫細胞（サイトカインでトランスフェクトした樹状細胞など）を用いる方法、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞種を用いる方法、および、抗イディオタイプ抗体を用いる方法など。
【０１０４】
(x）  以下を始めとする細胞周期阻害剤。例えば、CDK阻害剤（フラボピリドールなど）および他の細胞周期チェックポイント阻害剤（チェックポイントキナーゼなど)；オーロラキナーゼおよび有糸分裂および細胞質分裂のレギュレーションに関係する他のキナーゼ（有糸分裂キネシンなど)の阻害剤；および、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【０１０５】
(xi）  エンドセリン拮抗薬。エンドセリンA拮抗薬、エンドセリンB拮抗薬およびエンドセリンAおよびB拮抗薬を含む。例えば、ZD4054およびZD1611（WO96/40681)、アトラセンタンおよびYM598。
【０１０６】
このような共同的治療は、治療の個々の成分を、同時、順次、あるいは別々に投薬することによって達成してもよい。このような組み合わせ製品は、本明細書にすでに記載した投与量範囲内の本発明の化合物と、認められた投与量範囲内の他の薬学的に活性な剤とを用いる。
【０１０７】
治療薬における用途に加えて、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、新規な治療剤の探索の一環として実験動物（ネコ、イヌ、ラビット、サル、ラットおよびマウスなど）におけるB-Raf阻害剤の効果を評価するためのインビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化において、薬理学的ツールとしても有用である。
【０１０８】
上記した他の医薬組成物、プロセス、方法、使用、薬剤製造の特徴において、本明細書に記載した本発明の化合物の別の態様や好ましい態様も適用される。
【０１０９】
実施例
ここで、以下の非限定的な実施例により本発明を説明する。特記しない限り：
(i)  温度は摂氏(℃)で表示した；操作は室温または大気温度（つまり、18-25℃の範囲の温度）で行った；
(ii)  有機溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用い減圧下(600-4000パスカル；4.5-30 mmHg)で60℃以下の浴温にて行った；
(iii)  一般に、反応経過はTLCで追跡し、反応時間は参考のためだけに表示してある；
(iv)  最終生成物には、充分なプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび／またはマススペクトルデータがある；
(v)  収率は参考のためだけに表示し、方法の勤勉な遂行により得られるものでは必ずしもない；より多くの材料が必要な場合は合成を繰り返した；
(vii)  NMRデータがある場合、NMRデータは主な分析対象プロトンのδ値であり、それは、内部標準であるテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分の一単位(ppm)で与えられ、特記しない限り重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を溶媒として用い400 MHzにて測定した；
(vii)  化学記号はその通常の意味で使用した；SI単位および記号を使用した；
(viii)  溶媒比は体積／体積(v/v)で表示した；および
(ix)  マススペクトルは、70電子ボルトの電子エネルギーで化学イオン化(CI)モードにてDEPを用いて行った；測定されたイオン化は、電子衝撃(EI), 高速原子衝突(FAB)または電気スプレイ(ESP)で行った；m/zにて値を表示した；一般に、ペアレントマスを示すイオンのみを報告した；特記しない限り質量イオンは(MH)＋と表示した；
(x)  これまでの実施例に記載したのと同様に合成法を記載し、使用した量は、これまでの実施例で用いたのと同様にミリモラー濃度とした；
(xi)以下の略語を用いた：
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェイト；
THF：テトラヒドロフラン;
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド;
EtOAc：酢酸エチル;
DIEA：N, N-ジイソプロピルエチルアミン;
DCM：ジクロロメタン;
DMSO：ジメチルスルホキシド;
MeCN：アセトニトリル;
NBS：N-ブロモスクシンイミド;および
MeOH：メタノール;
(xii)  「ISCO」は、ISCO社（4700 superior street Lincoln, NE, USA）の製造者指示書に基づいて用いられた12 g and 40 gの充填済シリカゲルカートリッジを用いる順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する；および
(xiii)  「Gilson HPLC」は、YMC-AQC18逆相HPLCカラム（寸法：20 mm/100および50 mm/250、水/MeCN中）を0.1% TFA（移動相）としたものである；
(xiv)  Parr水素化器またはParr振盪型水素化器は、触媒の存在下で最大5気圧(60 psig)で80℃までの温度にて、化学物質を水素で処理するシステムである。
【０１１０】
実施例1
5-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-2-メチル-N-ピリジン-3-イルベンズアミド
5-アミノ-2-メチル-N-ピリジン-3-イルベンズアミド(方法68；60 mg, 0.264 mmol)、3-フルオロ安息香酸(41 mg, 0.290 mmol)およびDIEA(115μL, 0.66 mmol)のDMF(1.5 ml)溶液を、HATU(120 mg, 0.3168 mmol)で処理した。反応混合物を、一晩25℃にて振盪した。水（10 ml）をゆっくり加え、生成物を析出させた。得られた析出物を水（10 ml）で洗浄、単離し、70℃にて真空オーブンで一晩乾燥して、表題化合物61.2 mgを固体として得た(66%)。
NMR (300 MHz): 10.59 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.84 (m, 3H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 2.35 (s, 3H); m/z 349。
【０１１１】
実施例2-120
以下の化合物を、実施例1の手順により、5-アミノ-2-メチル-N-ピリジン-3-イルベンズアミド（方法68)または5-アミノ-2-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)ベンズアミド（方法79、実施例55について）と適当なSMを用いて調製した。一部の例では、さらなる精製が必要だった（超臨界流体、Gilson逆相プレパラトリー（preparatory）HPLCまたはISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー)。
【０１１２】
【表２−１】
2008525406.tif 000011
【０１１３】
【表２−２】
2008525406.tif 000012
【０１１４】
【表２−３】
2008525406.tif 000013
【０１１５】
【表２−４】
2008525406.tif 000014
【０１１６】
【表２−５】
2008525406.tif 000015
【０１１７】
【表２−６】
2008525406.tif 000016
【０１１８】
【表２−７】
2008525406.tif 000017
【０１１９】
【表２−８】
2008525406.tif 000018
【０１２０】
【表２−９】
2008525406.tif 000019
【０１２１】
【表２−１０】
2008525406.tif 000020
【０１２２】
【表２−１１】
2008525406.tif 000021
【０１２３】
【表２−１２】
2008525406.tif 000022
【０１２４】
【表２−１３】
2008525406.tif 000023
【０１２５】
【表２−１４】
2008525406.tif 000024
【０１２６】
【表２−１５】
2008525406.tif 000025
【０１２７】
【表２−１６】
2008525406.tif 000026
【０１２８】
【表２−１７】
2008525406.tif 000027
【０１２９】
【表２−１８】
2008525406.tif 000028
【０１３０】
【表２−１９】
2008525406.tif 000029
【０１３１】
【表２−２０】
2008525406.tif 000030
【０１３２】
【表２−２１】
2008525406.tif 000031
【０１３３】
【表２−２２】
2008525406.tif 000032
【０１３４】
【表２−２３】
2008525406.tif 000033
【０１３５】
【表２−２４】
2008525406.tif 000034
【０１３６】
【表２−２５】
2008525406.tif 000035
【０１３７】
【表２−２６】
2008525406.tif 000036
【０１３８】
【表２−２７】
2008525406.tif 000037
【０１３９】
【表２−２８】
2008525406.tif 000038
【０１４０】
【表２−２９】
2008525406.tif 000039
【０１４１】
【表２−３０】
2008525406.tif 000040
【０１４２】
実施例121
2-クロロ-5-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-ピリジン-3-イルベンズアミド
5-アミノ-2-クロロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド（方法76; 65 mg, 0.264 mmol)、3-フルオロ安息香酸（41 mg, 0.290 mmol)およびDIEA（115μl, 0.66 mmol)のDMF（1.5 ml)溶液を、HATU（120 mg, 0.3168 mmol）で処理した。反応混合物を、一晩25℃にて振盪した。水（10 ml）をゆっくり加え、生成物を析出させた。得られた析出物を水（10 ml）で洗浄、単離し、70℃にて真空オーブンで一晩乾燥して、表題化合物46.9 mgを固体として得た(48%)。
NMR (300 MHz): 10.81 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.37-7.51 (m, 2H); m/z 369。
【０１４３】
実施例122-157
以下の化合物を、実施例121の手順により、5-アミノ-2-クロロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド（方法76)と適当なSM［ただし、実施例157は、2-クロロ-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル] アミノ}安息香酸（方法224)とN-(5-アミノピリジン-2-イル)アセトアミド］を用いて調製した。一部の例では、さらなる精製が必要だった（超臨界流体、Gilson逆相プレパラトリーHPLCまたはISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー)。
【０１４４】
【表３−１】
2008525406.tif 000041
【０１４５】
【表３−２】
2008525406.tif 000042
【０１４６】
【表３−３】
2008525406.tif 000043
【０１４７】
【表３−４】
2008525406.tif 000044
【０１４８】
【表３−５】
2008525406.tif 000045
【０１４９】
【表３−６】
2008525406.tif 000046
【０１５０】
【表３−７】
2008525406.tif 000047
【０１５１】
【表３−８】
2008525406.tif 000048
【０１５２】
【表３−９】
2008525406.tif 000049
【０１５３】
実施例158
N-(6-アセチルピリジン-3-イル)-2-クロロ-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
N-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-クロロ-5-{[3-(トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例215; 100 mg)のNMP（3 ml）溶液に、トリブチル[(1E)-2-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]スタンナン（0.4 ml)、Pd(PPh3)4（50 mg）をアルゴン雰囲気下でを添加した。得られた混合物を、80℃に10時間加熱した。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブライン、飽和NaF水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて固体を得て、それを2NのHClに溶解させ、3時間室温にて攪拌した。EtOAc（3×25 ml)による水相の抽出物と有機相を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。蒸発させて茶色固体を得て、それを逆相HPLC（5-95% MeCN/H2O, 15分間）により精製した。表題化合物(2 mg)をエバポレーションにより回収した。
NMR (300 MHz) 11.26 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8. -6 -8.63 (m, 3H), 7. -8 - 8.23 (m, 4H), 7.88 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 2.68 (s, 3H), m/z 461。
【０１５４】
実施例159
N-{6-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン-3-イル}-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
N-{6-[(2-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]ピリジン-3-イル}-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（方法99; 125 mg)のTHF溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（3 ml, 1.0M THF溶液）を添加し、得られた暗赤色溶液を室温にて2時間攪拌した。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて薄紫色油状物を得て、それを逆相HPLC（5-95% ACN/ H2O, 20分間）により精製した。表題化合物(43 mg)をエバポレーションにより薄紫色固体として回収した。
NMR（300 MHz): 10.59 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.23-8.35 (m, 2H), 7.88-8.03 (m, 3H), 7.75-7.86 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.58-3.67 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); m/z 459。
【０１５５】
実施例160
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-N-[6-(グリコロイルアミノ)-5-メチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンズアミド
N-(6-{[(ベンジルオキシ)アセチル]アミノ}-5-メチルピリジン-3-イル)-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド（実施例316; 30 mg)のMeOH（3 ml)溶液に、HCO2NH4およびHCO2H（5 ml, 1:10 v/v)を添加し、得られた混合物を12時間環流した。混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配し、有機相をNaCl(sat)で洗浄し、次いで、Na2SO4(s)で乾燥した。溶媒を蒸発させて固体を得て、それを逆相HPLC（5-95% ACN/H2O, 15分間）により精製した。表題化合物(5 mg)をエバポレーションにより回収した。
NMR (300 MHz): 10.55 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); m/z 486。
【０１５６】
実施例161
N-[6-(アミノメチル)ピリジン-3-イル]-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-N-(6-シアノピリジン-3-イル)-2-メチルベンズアミド（実施例321; 100 mg)のTHF（3ml)溶液に、LiAlH4（3 ml, 1.0M THF溶液）をゆっくり加え、得られた混合物を周囲温度で5分間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、酒石酸飽和溶液を、ガスの発生が止まるまでゆっくり加えた。混合物を濾過してアルミニウム塩を除去し、ろ液をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相をNaCl(sat）で洗浄し、次いで、Na2SO4(s）で乾燥した。溶媒を蒸発させて固体を得て、それを逆相HPLC（5-95% ACN/H2O, 15分間）により精製した。表題化合物(50 mg)をエバポレーションにより回収した。
NMR (300 MHz): 10.72 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.33 - 8.41 (bs, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 2H), 4.11 - 4.20 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.79 (s, 6H); m/z 429。
【０１５７】
実施例162
以下の化合物を、実施例161の手順により、適切な出発物質を用いて調製した。
【０１５８】
【表４】
2008525406.tif 000050
【０１５９】
実施例163
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-N-[5-(メトキシメチル)ピリジン-3-イル]-2-メチルベンズアミド
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-N-[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-2-メチルベンズアミド（実施例299; 24 mg)のTHF（2 ml）溶液に、0℃にてNaH（5 mg）をゆっくり加え、混合物をこの温度で３０分間攪拌した。MeI（0.05 ml）を添加し、混合物を室温にて4時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、H2Oを、ガスの発生が止まるまで添加した。混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相をNaCl(sat）で洗浄し、次いで、Na2SO4(s）で乾燥した。溶媒を蒸発させて固体を得て、それを逆相HPLC（5-95% MeCN/H2O, 15分間）により精製した。表題化合物(5.7 mg)をエバポレーションにより回収した。
NMR (300 MHz): 10.89 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.50 (s, 2H) 3.35(s, 3H) 2.10 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); m/z 443。
【０１６０】
実施例164
2-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-{[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}-ベンズアミド
5-アミノ-2-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-3-イル)ベンズアミド (方法79; 124 mg, 0.466 mmol)とDIEA (405μL, 2.33 mmol, 5.0当量)のTHF (2.0 ml）溶液を、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロライド（131 mg, 0.582 mmol, 1.25当量）で処理した。反応混合物を12時間25℃にて攪拌した。反応を10% NaOHで停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を、NaCl(sat)次いでNa2SO4(s）で乾燥し、減圧下で除去した。残留物を、Gilson逆相プレパラトリーHPLC（5-95% MeCN/H2O）により直接精製し、75 mgの生成物を得た(35%)。
NMR: 11.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 3H), 8.03-7.93 (m, 3H), 7.63 (d, 1H); m/z 456。
【０１６１】
実施例165
2-クロロ-N-[6-(1,2-ジヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル]-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル] アミノ}ベンズアミド
N-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-クロロ-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル] アミノ}ベンズアミド（実施例215; 100 mg)のNMP（3 ml)溶液に、トリブチルビニルスズ（0.4 ml)、Pd(PPh3)4（50 mg)をアルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を80℃に10時間加熱した。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブライン、飽和NaF水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて固体を得て、これをアセトン/H2O（1:1 v/v, 2 ml）混合物に溶解させた。N-メチルモルホリンオキサイド(60 mg)を添加し、次いで、OsO4のt-BuOH（0.04 ml, 2.5 w/v）溶液を添加し、得られた混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム(1N, 10 ml)溶液を添加し、得られた溶液を３時間室温にて攪拌した。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて固体を得て、それを逆相HPLC（5-95% MeCN/H2O, 15分間）により精製した。表題化合物(11 mg)をエバポレーションにより回収した。
NMR (300 MHz): 10.54 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.00-8.55 (m, 4H), 7.80 - 7.95 (m, 3H), 7.08-7.55 (m, 3H), 3.23-3.51 (m, 3H); m/z 480。
【０１６２】
実施例166
2-フルオロ-5-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-ピリジン-3-イルベンズアミド
5-アミノ-2-フルオロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド（方法75; 30.5 mg, 0.132 mmol)、3-フルオロ安息香酸（20.5 mg, 0.145 mmol)およびDIEA（60μL, 0.35 mmol)のDMF（1.5 ml）溶液を、HATU（60 mg, 0.1584 mmol）で処理した。反応混合物を一晩25℃にて振盪した。水（10 ml）をゆっくり加え、生成物を析出させた。得られた析出物を水（10 ml）で洗浄し、単離し、70℃にて真空オーブンで一晩乾燥して、表題化合物32 mgを固体として得た(68%)。
NMR: 10.65 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.93-8.02 (m, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H); m/z 353。
【０１６３】
実施例167-182
以下の化合物を、実施例166の手順により、5-アミノ-2-フルオロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド(方法75)と適当なSMを用いて調製した。一部の例では、さらなる精製が必要だった（超臨界流体、Gilson逆相プレパラトリーHPLCまたはISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー)。
【０１６４】
【表５−１】
2008525406.tif 000051
【０１６５】
【表５−２】
2008525406.tif 000052
【０１６６】
【表５−３】
2008525406.tif 000053
【０１６７】
【表５−４】
2008525406.tif 000054
【０１６８】
実施例183
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチル-N-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンズアミド
5-[3-(シアノ-ジメチル-メチル)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-安息香酸（方法20; 200 mg, 0.620 mmol)、6-メチルピリジン-3-アミン（65 mg, 0.602 mmol)およびDIEA（0.32 ml, 1.86 mmol)のDMF（1.3 ml）溶液を、HATU（354 mg, 0.930 mmol）で処理した。反応物を25℃で12時間攪拌した。次いで、反応をH2O（5 ml）で停止させ、EtOAc（20 ml）で抽出した。有機相をNaCl(sat）(50 ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体(208 mg)を得て、それをGilson逆相プレパラトリーHPLC（5-95% MeCN/H2O, 20分間）により精製した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の白色固体(116mg)を得た。
NMR: 11.01-11.30 (s, 1H), 10.37-10.68 (s, 1H), 9.01-9.32 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.93-8.13 (m, 3H), 7.68-7.88 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 2.56-2.76 (s, 3H), 2.23-2.43 (s, 3H), 1.45-1.92 (s, 6H); m/z 413。
【０１６９】
実施例184-317
以下の化合物を、実施例183の手順により、適当なSMを用いて調製した。一部の例では、さらなる精製が必要だった（超臨界流体、Gilson逆相プレパラトリーHPLCまたはISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー)。
【０１７０】
【表６−１】
2008525406.tif 000055
【０１７１】
【表６−２】
2008525406.tif 000056
【０１７２】
【表６−３】
2008525406.tif 000057
【０１７３】
【表６−４】
2008525406.tif 000058
【０１７４】
【表６−５】
2008525406.tif 000059
【０１７５】
【表６−６】
2008525406.tif 000060
【０１７６】
【表６−７】
2008525406.tif 000061
【０１７７】
【表６−８】
2008525406.tif 000062
【０１７８】
【表６−９】
2008525406.tif 000063
【０１７９】
【表６−１０】
2008525406.tif 000064
【０１８０】
【表６−１１】
2008525406.tif 000065
【０１８１】
【表６−１２】
2008525406.tif 000066
【０１８２】
【表６−１３】
2008525406.tif 000067
【０１８３】
【表６−１４】
2008525406.tif 000068
【０１８４】
【表６−１５】
2008525406.tif 000069
【０１８５】
【表６−１６】
2008525406.tif 000070
【０１８６】
【表６−１７】
2008525406.tif 000071
【０１８７】
【表６−１８】
2008525406.tif 000072
【０１８８】
【表６−１９】
2008525406.tif 000073
【０１８９】
【表６−２０】
2008525406.tif 000074
【０１９０】
【表６−２１】
2008525406.tif 000075
【０１９１】
【表６−２２】
2008525406.tif 000076
【０１９２】
【表６−２３】
2008525406.tif 000077
【０１９３】
【表６−２４】
2008525406.tif 000078
【０１９４】
【表６−２５】
2008525406.tif 000079
【０１９５】
【表６−２６】
2008525406.tif 000080
【０１９６】
【表６−２７】
2008525406.tif 000081
【０１９７】
【表６−２８】
2008525406.tif 000082
【０１９８】
【表６−２９】
2008525406.tif 000083
【０１９９】
【表６−３０】
2008525406.tif 000084
【０２００】
【表６−３１】
2008525406.tif 000085
【０２０１】
【表６−３２】
2008525406.tif 000086
【０２０２】
【表６−３３】
2008525406.tif 000087
【０２０３】
【表６−３４】
2008525406.tif 000088
【０２０４】
【表６−３５】
2008525406.tif 000089
【０２０５】
【表６−３６】
2008525406.tif 000090
【０２０６】
【表６−３７】
2008525406.tif 000091
【０２０７】
【表７】
2008525406.tif 000092
【０２０８】
実施例318
N-{6-[(アミノカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド
N-(6-アミノピリジン-3-イル)-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル] アミノ}-2-メチルベンズアミド（実施例202; 314 mg, 0.760 mmol)のTHF（5ml）溶液に、水素化ナトリウム（145 mg, 3.04 mmol)とトリクロロアセチルイソシアネート（0.14 ml, 1.14 mmol）を添加し、反応混合物を一晩25℃にて攪拌し。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて白色固体を得て、それをMeOH（10 ml)に溶解させて、アンモニアガスでパージした。溶媒を蒸発させて黄褐色固体を得て、それを逆相HPLC（5-55% MeCN/H2O, 15分間）により精製した。表題化合物(65 mg)をエバポレーションにより白色固体として回収した。
NMR (300 MHz): 10.41 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 - 8.08 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (s, 6H); m/z 457。
【０２０９】
実施例319
2-クロロ-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-N-[5-(ジメチルアミノ)-6-メチルピリジン-3-イル]ベンズアミド
N-(5-アミノ-6-メチルピリジン-3-イル)-2-クロロ-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例312; 145 mg)のDMF（2 ml)溶液に、0℃にてCs2CO3（317 mg)を添加し、混合物をこの温度で３０分間を攪拌した。MeI（0.81 ml）を添加し、混合物を室温にて4時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、H2Oを添加した。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機相をNaCl(sat）で洗浄し、次いで、Na2SO4(s）で乾燥した。溶媒を蒸発させて固体を得て、それを逆相HPLC（5-95% MeCN/H2O, 15分間、ヘキシルベンゼンカラムを用いた）により精製した。表題化合物(3.4 mg)をエバポレーションにより回収した。
NMR (300 MHz): 10.79 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 - 7.66 (m, 3H), 2.83(s, 6H) 2.41 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 478。
【０２１０】
実施例320
5-[(5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンゾイル)アミノ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
メチル 5-[(5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-カルボキシレ−ト（実施例305; 100 mg)のTHF（1 ml）溶液を-78℃に冷却し、Me3Al-MeNH2溶液で処理した。Me3Al-MeNH2溶液は、Me3Al（0.35 ml, 1M THF溶液)をMeNH2（0.35 ml, 1M THF溶液)溶液に-78℃にてゆっくりと添加し、この溶液を３０分間この温度で攪拌して調製する。反応混合物を一晩25℃にて攪拌する。混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配し、有機相をNaCl(sat）で洗浄し、次いで、Na2SO4(s）で乾燥した。溶媒を蒸発させて固体を得て、それを逆相HPLC（5-95% MeCN/H2O, 15分間）により精製した。表題化合物(2 mg)をエバポレーションにより回収した。
NMR (300 MHz): 10.85 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.20 - 8.50 (m, 2H), 7.70 - 8.18 (m, 6H), 7.51 - 7.66 (m, 1H), 7.19 - 7.51 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) 1.70 (s, 6H); m/z 456。
【０２１１】
実施例321
5-[3-(シアノ-ジメチル-メチル)-ベンゾイルアミノ]-N-(6-シアノ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-ベンズアミド
5-[3-(シアノジメチル-メチル)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-安息香酸（方法20; 300 mg, 0.928 mmol)のSOCl2（5 ml)溶液を80℃にて2時間環流した。次いで、5-アミノピリジン-2-カルボニトリル（221 mg, 1.86 mmol)のTHF（5 ml)溶液を、NaH（50%、鉱物油中）(111 mg, 2.32 mmol）で処理した。この反応物を25℃にて1時間攪拌した。SOCl2を第１の反応物から除去した後、得られた生成物をTHFに溶解させて第２の反応に添加し、25℃にて30分間攪拌した。次いで、反応をH2O（10 ml）で停止させ、EtOAc（25 ml）で抽出し、ブライン（50 ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、オレンジ色固体(637 mg)を得て、それをGilson逆相プレパラトリーHPLC（5-95% MeCN/H2O, 20分間）により精製して、黄色固体(10 mg)を得た。
NMR (300 MHz): 11.07 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.22-8.36 (m, 2H), 7.95-8.08 (m, 3H), 7.73-7.92 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 2.48-2.51 (m, 6H), 2.38 (s, 3H); m/z 424。
【０２１２】
実施例322
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチル-N-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル]ベンズアミド
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド（実施例192; 256mg, 0.54mmol)、1H-ピラゾール-4-イルボロン酸（125mg, 0.64mmol)、Cs2CO3（352mg1.08mmol)およびPd(PPh3)4（62mg, 0.054mmol)をマイクロ波管に入れ、ジオキサン（4ml)と水（1ml）を添加した。マイクロ波管をマイクロ波(Smith, Personal Chemistry（商標）)中で加熱し、180℃にて2000秒間加熱した。溶液を濾過し、EtOAcと水との間で分離した。有機相を、減圧下で乾燥、蒸発させた。粗生成物を逆相HPLC（5-75% MeCN/H2O, 15分間）で精製し、表題化合物(75.6 mg, 30%)をエバポレーションにより回収した。
NMR (300 MHz) 10.88 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 - 8.09 (m, 3H), 7.80 - 7.93 (m, 3H), 7.63 - 7.73 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 2.20 (s 3H), 1.82 (s, 6H); m/z 466。
【０２１３】
実施例323-324
以下の化合物を、実施例322の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２１４】
【表８】
2008525406.tif 000093
【０２１５】
実施例325
2-メチル-N-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド
磁気式攪拌棒を取り付けた10 ml 丸底フラスコに、Pd2(dba)3（34 mg, 0.038 mmol)、BINAP（47 mg, 0.075 mmol)、およびナトリウムt-ブトキシド（72 mg, 0.752 mmol)を添加した。トルエン（2 ml)、次いで、1-メチルピペラジン（56 mg, 0.564 mmol)を添加し、反応物を室温にて10分間攪拌し、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例193; 180 mg, 0.376 mmol)を添加した。得られた反応混合物を80℃に温め、12時間攪拌し、EtOAc(〜100 ml)で冷却、希釈した。この有機相を分離漏斗中に注ぎ、飽和NaHCO3(〜100 ml)水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを40 gのSiO2カラム上でMeOH/EtOAc（1:10)を溶離液として用いて精製し、144 mg（77%)の表題化合物を白色固体として得た。
NMR (300 MHz): 10.91 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32-8.26 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.32-3.12 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); m/z 499。
【０２１６】
実施例326-336
以下の化合物を、実施例325の手順により、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例193)、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド（実施例192)、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-クロロ-5-[(3,5-ジメチルベンゾイル)アミノ]ベンズアミド（実施例219)と適当なSMを用いて調製した。一部の例では、さらなる精製が必要だった（超臨界流体、Gilson逆相プレパラトリーHPLCまたはISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー)。
【０２１７】
【表９−１】
2008525406.tif 000094
【０２１８】
【表９−２】
2008525406.tif 000095
【０２１９】
【表９−３】
2008525406.tif 000096
【０２２０】
実施例337
N-[5-(3-アミノプロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル]-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド
磁気式攪拌棒を取り付けた10 ml 丸底フラスコに、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例193; 200 mg, 0.418 mmol)とMeCN（1.75 ml)を添加した。Et3N（0.293 ml, 2.10 mmol)、次いで、プロパ-2-イン-1-アミン（58 mg, 1.05 mmol)、CuI（ 25 mg, 0.125 mmol)、およびPd(PPh3)4（96 mg, 0.084 mmol）を添加した。反応物を50℃に攪拌しながら１２時間温め、室温に冷却し、50 mlのEtOAcで希釈し、SiO2パッドで濾過した。SiO2を追加の50 ml EtOAcで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを40 gのSiO2カラム上でMeOH/EtOAc（1:10)を溶離液として用いて精製し、102 mg（55%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
NMR（300 MHz): 10.82 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.46-8.40 (m, 2H), 8.31-8.27 (m, 3H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 2.36 (s, 3H); m/z 453。
【０２２１】
実施例338-340
以下の化合物を、LD29の手順により、N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例193)と適当なSMを用いて調製した。一部の例では、さらなる精製が必要だった（超臨界流体、Gilson逆相プレパラトリーHPLCまたはISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー)。
【０２２２】
【表１０】
2008525406.tif 000097
【０２２３】
実施例341
N-[5-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-3-イル]-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド
磁気式攪拌棒とN-[5-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-イル]-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド（実施例338; 45 mg, 0.100 mmol)を入れた25 mlの丸底に、MeOH（10 ml）を添加した。10% Pd/C（15 mg）を注意深く添加し、反応をバルーンを用いて1 atmのH2下で起こした。反応物を12時間室温にて攪拌し、アルゴンでパージし、EtOAc（〜15 ml）で希釈して、SiO2パッドで濾過した。SiO2パッドを追加の25 ml EtOAcで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを40 g SiO2カラム上でEtOAcを溶離液として用いて精製し、44 mg（98%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
NMR (300 MHz): 10.85 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.32-8.26 (m, 5H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 3.43 (t, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H); m/z 459。
【０２２４】
実施例342-343
以下の化合物を、実施例341の手順と適当なSMを用いて調製した。一部の例では、さらなる精製が必要だった（超臨界流体、Gilson逆相プレパラトリーHPLCまたはISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー)。
【０２２５】
【表１１】
2008525406.tif 000098
【０２２６】
実施例344
2-クロロ-N-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル}-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
磁気式攪拌棒と2-クロロ-N-[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例304; 0.200 g, 0.444 mmol)を入れた10 ml 丸底フラスコに、Et3N（0.19 ml, 1.34 mmol)を添加した。反応物を0℃に氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（0.05 ml, 0.578 mmol）をシリンジから滴下した。反応物をこの温度で１５分間攪拌し、1-メチルピペラジン（0.500 ml, 4.44 mmol）をシリンジから添加した。反応物を室温に3時間以上攪拌し、飽和NaHCO3水溶液（〜50 ml）に注いだ。得られた混合物を分離漏斗中に注ぎ、EtOAc（〜50ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それを半分取用（semi-preparative）逆相HPLCにより精製して、0.190 g（80%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
NMR (300 MHz): 10.95 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.33-8.26 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.42-3.32 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), m/z 533。
【０２２７】
実施例345-351
以下の化合物を、実施例344の手順により、適当なSMを用いて調製した。一部の例では、さらなる精製が必要だった（超臨界流体、Gilson逆相プレパラトリーHPLCまたはISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー)。
【０２２８】
【表１２−１】
2008525406.tif 000099
【０２２９】
【表１２−２】
2008525406.tif 000100
【０２３０】
実施例352
2-メチル-N-{5-[(ピロリジン-3-イルメチル)アミノ]ピリジン-3-イル}-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
磁気式攪拌棒とt-ブチル 3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレ−ト（0.121 g, 0.603 mmol)を入れた25 ml 丸底フラスコに、MeOH（3 ml)と氷酢酸（0.3 ml）を添加した。反応混合物に、N-(5-アミノピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例244; 0.25 g, 0.603 mmol）を添加し、反応物を室温にて10分間攪拌した。得られた混合物にNaBH3CNのTHF（1.21 ml)溶液（1M）を添加し、反応物を４時間室温にて間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液（〜5 ml）で停止させた。得られた混合物を分離漏斗中に注ぎ、EtOAc（〜50ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをMeOH（5 ml）に溶解させた。4N HClのジオキサン溶液(〜0.5 ml)を添加し、pHを3にした。反応物を室温にて12時間攪拌し、減圧下で濃縮して、それを半分取用（semi-preparative）逆相HPLCにより精製して、0.09 g（30%)の表題化合物を白色固体として得た。
NMR (300 MHz): 10.97 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.91 - 8.05 (m, 4H), 7.76 - 7.89 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 3.27 - 3.38 (m, 2H), 3.20 (d, 2H), 2.86 - 2.99 (m, 3H), 2.48 - 2.64 (m, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 1.61 - 1.76 (m, 1H); m/z 499。
【０２３１】
実施例353-356
以下の化合物を、実施例352の手順により、N-(5-アミノピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例244)と適当なSMを用いて調製した。一部の例では、さらなる精製が必要だった（超臨界流体、Gilson逆相プレパラトリーHPLCまたはISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー)。
【０２３２】
【表１３】
2008525406.tif 000101
【０２３３】
実施例357
2-クロロ-N-{5-[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-3-イル}-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド
磁気式攪拌棒を取り付けた10 ml 丸底フラスコに、N-(5-アミノピリジン-3-イル)-2-クロロ-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例243; 80 mg, 0.184 mmol)を添加した。ピリジン（2.0 ml)、次いで、塩化メタンスルホニル（0.018 ml, 0.23 mmol）を添加した。反応物を50℃に温め、12時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液（〜50ml）に注いだ。得られた混合物を分離漏斗中に注ぎ、EtOAc（〜50ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを40 g SiO2カラム上でEtOAcを溶離液として用いて精製して、50 mg（53%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
NMR (300 MHz): 10.90 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.08 (s, 3H); m/z 514。
【０２３４】
実施例358
以下の化合物を、実施例357の手順により、N-(6-アミノピリジン-3-イル)-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド（実施例202)と適当なSMを用いて調製した。さらなる精製が必要だった（ISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー)。
【０２３５】
【表１４】
2008525406.tif 000102
【０２３６】
実施例359
N-[5-(アセチルアミノ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
磁気式攪拌棒を取り付けた10 ml 丸底フラスコに、N-(5-アミノピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例244; 200 mg, 0.482 mmol)を添加した。ピリジン（5.0 ml)、次いで、塩化アセチル(0.044 ml, 0.603 mmol）を添加した。反応物を12時間室温にて攪拌し、飽和NaHCO3水溶液（〜50ml）に注いだ。得られた混合物を分離漏斗中に注ぎ、EtOAc（〜50ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それを40 g SiO2カラム上でEtOAcを溶離液として用いて精製して、160 mg（73%)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
NMR (300 MHz): 10.74 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); m/z 457。
【０２３７】
実施例360-361
以下の化合物を、実施例359の手順により、N-(6-アミノピリジン-3-イル)-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド（実施例202)と適当なSMを用いて調製した。一部の例では、さらなる精製が必要だった（超臨界流体、Gilson逆相プレパラトリーHPLCまたはISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー)。
【０２３８】
【表１５】
2008525406.tif 000103
【０２３９】
実施例362
N-{5-[(アミノカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ} ベンズアミド
磁気式攪拌棒を取り付けた25 ml 丸底フラスコに、N-(5-アミノピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例244; 0.25 g, 0.603 mmol）を添加した。無水THF（3.0 ml)、次いで、トリクロロアセチルイソシアネート（0.286 ml, 2.40 mmol）を添加した。反応を1時間室温にて攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をNH3のMeOH（10 ml)溶液（2N）に溶解させ、3時間室温にて攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを半分取用（semi-preparative）逆相HPLCにより精製して、0.132 g（49%)の表題化合物を白色固体として得た。
NMR (300 MHz): 10.75 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.25 - 8.32 (m, 2H), 7.92 - 8.00 (m, 2H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.13 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); m/z 458。
【０２４０】
実施例363
N-[5-(ホルミルアミノ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
磁気式攪拌棒を取り付けた25 ml 丸底フラスコに、N-(5-アミノピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例244; 0.30 g, 0.723 mmol）を添加した。無水DCM（3.0 ml)、次いで、Et3N（0.507 ml, 3.62 mmol)、酢酸ギ酸無水物（0.159 g, 1.80 mmol）を添加した。反応を4時間室温にて攪拌し、飽和NaHCO3水溶液（〜50ml）に注いだ。得られた混合物を分離漏斗中に注ぎ、EtOAc（〜50ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを40 g SiO2カラム上でEtOAcを溶離液として用いて精製して、171 mg（53%)の表題化合物を白色固体として得た。
NMR (300 MHz): 10.73 (s, 1H), 10.57 (s, 2H), 8.58 - 8.69 (m, 3H), 8.33 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.76 - 7.87 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 2.36 (s, 3H); m/z 443。
【０２４１】
実施例364
2-メチル-N-[5-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル]-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
磁気式攪拌棒を取り付けた25 ml 丸底フラスコに、N-[5-(ホルミルアミノ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例363; 0.12 g, 0.271 mmol）を添加した。無水THF（3 ml)を添加し、反応混合物を0℃に氷浴で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（15 mg, 0.394 mmol）を添加し、反応物を攪拌しながら３時間以上温めた。反応を注意深くH2O（〜10 ml）で停止させ、得られた混合物を分離漏斗中に注ぎ、EtOAc（〜50ml）で抽出した。合わせた有機抽出物MgSO4で乾燥した、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを40 g SiO2カラム上でEtOAcを溶離液として用いて精製して、68 mg（59%)の表題化合物を白色固体として得た。
NMR (300 MHz): 10.86 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.24 - 8.34 (m, 2H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.73 - 7.86 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); m/z 430。
【０２４２】
実施例365
N-{5-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]ピリジン-3-イル}-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル] アミノ}ベンズアミド
磁気式攪拌棒とN-(5-{[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]アミノ}ピリジン-3-イル)-2-メチル-5-{[3-(トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例331; 0.50 mg, 0.094 mmol)を入れた25 ml 丸底フラスコに、3 mlのHClのEt2O溶液（2N）を添加した。水（0.05 ml）を添加し、反応物を２時間室温にて攪拌し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それを半分取用（semi-preparative）逆相HPLCにより精製して、0.037 g（80%)の表題化合物を白色固体として得た。
NMR (300 MHz): 11.00 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 8.02 (dd, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.83- 7.78 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.79-3.54 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.37 (s, 3H); m/z 489。
【０２４３】
実施例366
2-クロロ-N-{6-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]ピリジン-3-イル}-5-{[3-(トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド
2-クロロ-N-{6-アミノ-ピリジン-3-イル}-5-{[3-(トリフルオロメチル）ベンゾイル]アミノ}ベンズアミド（実施例317; 40mg)のDCM（0.5 ml)溶液に0℃にて、3-メトキシプロパノイル クロライド（0.100 ml)、次いで、Et3N（0.80 ml）を添加し、得られた混合物を室温にて3時間攪拌した。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて固体を得て、それを逆相HPLC（5-95% MeCN/H2O, 15分間）により精製した。表題化合物(4 mg)をエバポレーションにより回収した。
NMR (300 MHz): 10.64 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.18-8.47 (m, 3H), 7.82 - 7.96 (m, 3H), 7.43-7.66 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 3.69 - 3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.11-2.21 (m, 2H); m/z 520。
【０２４４】
実施例367
5-({3-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソエチル]ベンゾイル}アミノ)-2-メチル-N-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンズアミド
5-({3-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソエチル]ベンゾイル}アミノ)-2-メチル安息香酸（方法54, 71 mg, 0.193 mmol)、3-アミノ-6-ピコリン（21 mg, 0.193 mmol)およびDIEA（0.10 ml, 0.58 mmol, 3.0当量)のDMF（2 ml）溶液を、HATU（88 mg, 0.232 mmol, 1.2当量）で処理した。反応混合物を１２時間40℃にて攪拌した。反応を10% NaOHで停止させ、EtOAcで抽出した。有機物をNaCl(sat)次いでNa2SO4(s）で乾燥し、減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(5% MeOH、EtOAc中）により直接精製して、70 mgの生成物を得た(73%)。
NMR: 11.16 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.51 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 2.78 (bs, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.48 (s, 6H); m/z 459。
【０２４５】
実施例368
5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-N-(4-メチル-3-{[(6-メチルピリジン-3-イル)アミノ]カルボニル}フェニル)ニコチンアミド
5-[({5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]-2-メチル安息香酸（方法55; 77 mg, 0.212 mmol)、3-アミノ-6-ピコリン（23 mg, 0.212 mmol)およびDIEA（0.12 ml, 0.64 mmol, 3.0当量)のDMF（2 ml）溶液を、HATU（97 mg, 0.254 mmol, 1.2当量）で処理した。反応混合物を１２時間40℃にて攪拌した。反応を10% NaOHで停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を、NaCl(sat)次いでNa2SO4(s）で乾燥し、減圧下で除去した。残留物をGilson逆相プレパラトリーHPLC（5-95% MeCN/H2O）により直接精製して、18 mgの生成物を得た(13%)。
NMR: 10.89 (s, 2H), 10.80 (s, 1H), 9.39 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); m/z 454。
【０２４６】
実施例369
N-{6-[(2-アミノエチル)アミノ]ピリジン-3-イル}-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド
Tert-ブチル{2-[(5-アミノピリジン-2-イル)アミノ]エチル}カルバメート（方法73; 331 mg, 1.24 mmol)を、5-[3-(シアノジメチル-メチル)-ベンゾイルアミノ]-2-メチル-安息香酸（方法20; 400 mg, 1.24 mmol)、HATU（708 mg, 1.86 mmol)およびDIEA（0.65 ml, 3.72 mmol)のDMF溶液（2.48 ml）と混合し、反応混合物を一晩25℃にて攪拌した。LC/MSにより、t-ブチル [2-({5-[(5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-イル}アミノ)エチル]カルバメートの生成を確認し、反応をH2Oで停止させた。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて薄茶色固体(m/z 557)を得て、それをHClの1,4-ジオキサン溶液（10 ml）に再溶解させ、25℃にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて茶色のゴム状固体を得て、それを逆相HPLC（5-95% MeCN/H2O, 20分間）により精製した。表題化合物(44 mg)をエバポレーションにより茶色固体として回収した。
NMR (300 MHz): 10.41 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.28 - 8.50 (m, 1H), 8.01 - 8.12 (m, 1H), 7.88 - 8.00 (m, 2H), 7.70 - 7.87 (m, 4H), 7.61 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.65 (s, 2H), 2.94 - 3.13 (m, 1H), 2.85 - 2.96 (m, 1H), 2.68 - 2.80 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.23 - 2.33 (m, 1H), 1.76 (s, 6H); m/z 457。
【０２４７】
実施例370
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-N-[5-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル]-2-メチルベンズアミド
N-(5-アミノピリジン-3-イル)-5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンズアミド（実施例205; 164 mg, 0.398 mmol)を、アセトンとナトリウム トリアセトキシボロハイドライド（337 mg, 1.59 mmol)のTHF溶液（0.80 ml）と混合し、30℃にて密閉した管の中で一晩加熱した。LC/MSにより、生成物の生成を確認し、混合物をH2OとEtOAcとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色固体を得て、それを逆相HPLC（5-95% MeCN/H2O, 20分間）により精製した。表題化合物(40 mg)をエバポレーションにより白色固体として回収した。
NMR (300 MHz): 10.91 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.74 - 7.85 (m, 5H), 7.63 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.18 (m, 7H); m/z 456。
【０２４８】
実施例371
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチル-N-(5-ピロリジン-2-イルピリジン-3-イル)ベンズアミド
t-ブチル2-{5-[(5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-3-イル}ピロリジン-1-カルボキシレ−ト（実施例324; 50 mg)をMeOH（3 ml）に溶解させ、4NのHClの1,4-ジオキサン(2.5 ml)溶液を0℃にて添加し、得られた混合物を２時間室温にて攪拌した。溶媒を蒸発させ、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(32 mg)。
NMR (300 MHz): 10.72 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 - 8.54 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7. -3 - 7.81 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.93-2.22 (m, 4H), 1.78 (s, 6H), m/z 469。
【０２４９】
実施例372-373
以下の実施例は、実施例371の手順により、適当な出発物質を用いて行った。
【０２５０】
【表１６】
2008525406.tif 000104
【０２５１】
出発物質の調製 
方法1
3-シアノメチル-安息香酸 メチルエステル
メチル-3-(ブロモメチル)ベンゾエート（13.5 g, 58.9 mmol)とスルホン酸シアン化物(4.33 g, 88.4 mmol)のDMF（25 ml)および水（1 ml）懸濁液を75℃にて5時間攪拌した。反応混合物を水（50 ml）で停止させ、EtOAc（100 ml×3）で抽出した。合わせた有機分を減圧下で乾燥、濃縮した。得られた残渣を、ISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc)により精製して、7.2 g（70%)の無色の油状物を得た。
NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175。
【０２５２】
方法2-7
以下の化合物を、方法1の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２５３】
【表１７】
2008525406.tif 000105
【０２５４】
方法8
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸 メチルエステル
3-シアノメチル-安息香酸 メチルエステル（方法1; 7.2 g, 41.1 mmol)の無水DMSO（80 ml）溶液を、NaH（60%、鉱物油中, 4.9 g, 123.3 mmol）で処理した。ヨウ化メチルを0℃にて滴下した。反応混合物を25℃にて12時間攪拌した。反応混合物を水（200 ml）で停止させ、EtOAcで抽出した。合わせた有機分を減圧下で乾燥、濃縮した。粗生成物を、ISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc）で精製して、5.5 g（66%)の無色の油状物を得た。
NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203。
【０２５５】
方法9-18
以下の化合物を、方法8の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２５６】
【表１８】
2008525406.tif 000106
【０２５７】
方法19
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸 メチルエステル（方法8; 5.5 g, 27.1 mmol)の100 ml THF/MeOH/H2O（3:1:1）溶液を、水酸化リチウム（1.95 g)の20 ml 水溶液で処理した。混合物を25℃にて12時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を水で希釈し、次いで、10% HClでに酸性（pH＝1-3）にした。得られた白色固体（4.83 g, 94%)を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189。
【０２５８】
方法20-55
以下の化合物を、方法19の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２５９】
【表１９−１】
2008525406.tif 000107
【０２６０】
【表１９−２】
2008525406.tif 000108
【０２６１】
方法56
4-メチル-3-トリフルオロメチル-安息香酸 メチルエステル
KOH（84 mg, 1.5 mmol)のDMSO（5 ml）溶液を30分間25℃にて攪拌した。次いで、上記スラリーを4-メチル-3-トリフルオロメチル-安息香酸（306 mg, 1.5 mmol)のDMSO（5 ml)溶液で処理し、得られた混合物を15分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（426 mg, 3 mmol）を混合物に添加した。反応物を2時間25℃にて攪拌し、次いで、水で停止した。得られた溶液をEtOAcで抽出した。有機相をNaCl(sat）で洗浄し、Na2SO4(s）で乾燥した。有機物を減圧下で除去して、表題化合物327 mg（100%)を油状物として得た。
NMR: 8.10 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); m/z 218。
【０２６２】
方法57
2-メチル-5-ニトロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド
2-メチル-5-ニトロ安息香酸（1.4グラム, 7.7 mmol)と3-アミノアニリン(0.73 g, 7.7 mmol)のDMF（10 ml）溶液を、HATU（2.2グラム, 7.7 mmol)とピリジン（5当量）で処理した。得られた溶液を25℃にて48時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィーで精製して、1.65 g（84%収率)の表題化合物を白色結晶性固体として得た。
NMR（300 MHz): 10.82 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.35-8.39 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 2.68 (s, 3H); m/z 258。
【０２６３】
方法58-67
以下の化合物を、方法57の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２６４】
【表２０】
2008525406.tif 000109
【０２６５】
方法68
5-アミノ-2-メチル-N-ピリジン-3-イルベンズアミド
2-メチル-5-ニトロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド (方法57; 1.65グラム, 6.4 mmol)のMeOH溶液を、10% Pd/Cで処理しし、45分間10 psiにてParr水素化器を用いて水素化した。触媒を濾過で除去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィーで精製して、975ミリグラムの白色固体を得た(67%収率)。
NMR (300 MHz): 10.25 (s, 1H), 8.71-8.72 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.18-8.23 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.63-6.64 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 1H), 4.96 (bs, 2H), 2.04 (s, 3H); m/z 228。
【０２６６】
方法69-74
以下の化合物を、方法68の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２６７】
【表２１】
2008525406.tif 000110
【０２６８】
方法75
5-アミノ-2-フルオロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド
2-フルオロ-5-ニトロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド（方法58; 127 mg, 0.487 mmol)のMeOH（2 ml）溶液を、過剰の金属亜鉛と酢酸（150μl, 2.5 mmol）で処理した。反応物を30分間加熱して環流し、次いで、25℃に冷却した。固体を珪藻土パッドで濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(35 mg, 収率31%)。
m/z 231。
【０２６９】
方法76-82
以下の化合物を、方法75の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２７０】
【表２２】
2008525406.tif 000111
【０２７１】
方法83
4-(5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリン
2-クロロ-5-ニトロピリジン（400 mg, 1.52 mmol)とDIEA（440μL, 1.52 mmol)のEtOH（10 ml）溶液を、モルホリン（660μL, 4.56 mmol）で処理した。溶液を70℃にて12時間に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。
M/z 211。
【０２７２】
方法84
6-モルホリン-4-イルピリジン-3-アミン
4-(5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリン（方法83; 418 mg, 2 mmol)のMeOH（5 ml）溶液を、塩化アンモニウム（540 mg, 10 mmol)水溶液（5 ml)と鉄粉で処理した。得られた溶液を78℃にて2時間加熱した。次いで、溶液を50℃にて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をアセトンに溶解させ、濾過して無機塩を除去した。次いで、有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物質を得た。
M/z 179。
【０２７３】
方法85
以下の化合物を、方法84の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２７４】
【表２３】
2008525406.tif 000112
【０２７５】
方法86
メチル 2-メチル-5-ニトロベンゾエート
2-メチル-5-ニトロ安息香酸（3.9 g, 21.5 mmol)のMeOH（20 ml）溶液を、HCl(g)で10分間処理した。次いで、反応を密閉したチューブにて65℃24時間環流させた。溶媒を蒸発させてクリーム色固体(4.8 g)を得て、それをEtOAc（200 ml)に溶解させ、H2O（200 ml)とブライン（200 ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体(3.4 g)を得た。
M /z: 179。
【０２７６】
方法87-91
以下の化合物を、方法86の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２７７】
【表２４】
2008525406.tif 000113
【０２７８】
方法92
メチル 5-アミノ-2-メチルベンゾエート
メチル 2-メチル-5-ニトロベンゾエート（方法86; 3.4 g)と10% 炭素上パラジウム（672 mg)のMeOH（20 ml）溶液を、H2で48時間処理した。次いで、反応混合物を珪藻土で濾過し、MeOH（20 ml)とEtOAc（10 ml）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、茶色の油状物（2.7 g)を得た。
M/z 165。
【０２７９】
方法93-95
以下の化合物を、方法92の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２８０】
【表２５】
2008525406.tif 000114
【０２８１】
方法96
メチル 5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-メチルベンゾエート
メチル 5-アミノ-2-メチルベンゾエート（方法92; 2.7 g, 16.4 mmol)、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-安息香酸（3.133 g, 16.6 mmol)およびDIEA（8.67 ml, 49.8 mmol)のDMF（33 ml）溶液を0℃にて、HATU（9.466 g, 24.9 mmol）で処理した。反応物を25℃にて24時間攪拌した。反応混合物をH2O（30 ml）で停止させ、次いで、EtOAc（100 ml）で抽出した。有機相をNaCl(sat）(200 ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、赤茶色の油状物（5.58 g)の表題化合物を得た。
M/z 336。
【０２８２】
方法97-99
以下の化合物を、方法96の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２８３】
【表２６】
2008525406.tif 000115
【０２８４】
方法100
5-メチルピリジン-3-アミン
6-クロロ-5-メチルピリジン-3-アミン（方法85; 2 mmol)と10%炭素上Pd(20% w/w)のMeOH（10 ml）溶液を、H2で処理した。溶液を25℃にて１２時間攪拌した。反応混合物を珪藻土パッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得て、さらなる精製することなく使用した。
M/z 108。
【０２８５】
方法101
t-ブチル(ジフェニル)(3-チエニルメトキシ)シラン
3-チエニルメタノール（5.0 g, 43.8 mmol)に、86 mlのDMF、次いで、イミダゾール（8.94 g, 131.4 mmol）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、t-ブチルクロロジフェニルシラン（15.0 g, 54.7 mmol）で処理し、6時間25℃まで攪拌し、250 ml 飽和NH4Cl水溶液を添加して反応を停止させた。得られた混合物をEtOAc（3×125 ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（100 ml）で１回洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗反応生成物を120 g SiO2上でヘキサン/EtOAc（10:1）溶離液として用いて精製して、14.8 gの表題化合物を無色の油状物として得た(96 %)。
M/z 353。
【０２８６】
方法102
以下の化合物を、方法101の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２８７】
【表２７】
2008525406.tif 000116
【０２８８】
方法103
2-(5-ホルミル-2-チエニル)-2-メチルプロパンニトリル
THF（5.8 ml)を2-メチル-2-(2-チエニル)プロパンニトリル（方法9; 0.260 g, 1.71 mmol)に添加し、反応混合物を-78℃に冷却した。冷却した反応物に、1.26 mlのt-ブチルリチウム(1.7 M溶液、ペンタン中）をシリンジで滴下した。得られた鮮黄色の混合物を1時間攪拌し、DMF（0.330 ml, 4.27 mmol)をシリンジから添加した。反応物を6時間、-78℃にて攪拌し、25 mlの飽和NH4Cl水溶液を添加して反応を停止させた。得られた混合物をEtOAc（3×25 ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（50 ml）で１回洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、0.271 gの表題化合物を無色の油状物として得た(88 %)。
M /z 180。
【０２８９】
方法104
以下の化合物を、方法103の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２９０】
【表２８】
2008525406.tif 000117
【０２９１】
方法105
[4-({[t-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-2-チエニル]メタノール
4-({[t-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チオフェン-2-カルバルデヒド（方法104; 3.99 g, 10.48 mmol)をMeOH（50 ml）に溶解させた。攪拌しながら、NaBH4（0.792 g, 20.96 mmol）を一度に添加した。1時間後、反応を注意深くNH4Cl(sat)(〜250 ml)溶液で停止させた。得られた混合物をEtOAc（3×125 ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（250 ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗反応生成物を得て、これを120 g SiO2上でヘキサン/EtOAc（5:2）を溶離液として用いて精製して、3.99 gの表題化合物を無色の油状物として得た(98 %)。
m/z 384。
【０２９２】
方法106
{[5-(ブロモメチル)-3-チエニル]メトキシ}(t-ブチル)ジフェニルシラン
無水THF（45 ml）を[4-({[t-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-2-チエニル]メタノール（方法105; 4.2 g, 10.98 mmol）添加した。三臭化リン（3.56 g, 13.17 mmol）をシリンジで滴下し、反応物を1時間25℃にて攪拌し、NaHCO3(sat）(250 ml）により反応を停止させた。反応混合物をEtOAc（2×250 ml）で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗反応生成物を生成させ、これを120 g SiO2上でヘキサン/EtOAc（10:1）を溶離液として用い精製して、3.70 gの表題化合物を黄色の油状物として得た(76 %)。
m/z 447。
【０２９３】
方法107
2-[4-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]-2-メチルプロパンニトリル
無水THF（25 ml)を2-[4-({[t-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-2-チエニル]-2-メチルプロパンニトリル（方法11; 0.880 g, 2.10 mmol)に添加した。フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF（5.25 mmol）溶液（1 M）をシリンジで滴下し、反応物を12時間２５℃にて攪拌し、NH4Cl(sat）(50 ml）で反応を停止させた。反応混合物をEtOAc（2×50 ml）で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗反応生成物を生成させ、これを40 g SiO2上でヘキサン/EtOAc（2:1）を溶離液として用いて精製して、0.270 gの表題化合物を無色の油状物として得た(71 %)。
m/z 182。
【０２９４】
方法108
2-(4-ホルミル-2-チエニル)-2-メチルプロパンニトリル
DMSO（0.277 g, 3.55 mmol)に、10 mlの無水DCMを添加した。反応物を-78℃に冷却し、塩化オキサリル（0.225 g, 1.78 mmol）をシリンジで滴下し、反応物を30分間この温度で間攪拌した。次いで、2-[4-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]-2-メチルプロパンニトリル（方法107; 0.270 g, 1.48 mmol)のDCM溶液（1 M）をシリンジで滴下し、反応物を30分間この温度で攪拌した。次いで、トリエチルアミン（0.718 g, 7.40 mmol)を添加し、反応物を25℃に攪拌しながら1時間以上温め、NaHCO3(sat）(250 ml）で反応を停止させた。次いで、反応混合物をEtOAc（2×50 ml）で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗反応生成物を生成させ、これを40 g SiO2上でヘキサン/EtOAc（10:1）を溶離液として用いて精製して、0.262 gの表題化合物を無色の油状物として得た(99 %)。
m/z 180。
【０２９５】
方法109
5-(1-シアノ-1-メチルエチル)チオフェン-2-カルボン酸
2-(5-ホルミル-2-チエニル)-2-メチルプロパンニトリル（方法103; 0.271 g, 1.51 mmol)に、7.5 mlのt-ブチルアルコールと4.5 mlの2-メチル-2-ブテンを添加した。反応混合物を、NaClO2のあらかじめ混合した水溶液（1.22 g, 13.60 mmol)とNaH2PO4（1.45 g, 10.57 mmol)のH2O溶液（7 ml）で滴下処理した。反応混合物を30分間25℃にて攪拌し、揮発分をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物をNaHCO3(sat）(1×50 ml）で洗浄し、EtOAc（3×25 ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（50 ml）で１回洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、0.265 gの表題化合物を白色固体として得た(90 %)。
M/z 196。
【０２９６】
方法110
以下の化合物を、方法109の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０２９７】
【表２９】
2008525406.tif 000118
【０２９８】
方法111
2-メチル-2-(4-メチルピリジン-2-イル)プロパンニトリル
2-フルオロ-4-メチルピリジン（1.00 g, 9.00 mmol)、2-メチルプロパンニトリル（2.48 g, 36 mmol)および無水トルエン（30 ml）を攪拌した。ヘキサメチルジシルアジドカリウム（13.5 mmol）を添加し、反応物を1時間環流し、25℃に冷却した。反応をNH4Cl(sat）(50 ml）で停止させ、混合物をEtOAc（2×50 ml）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗反応生成物を生成させ、これを40 g SiO2上でヘキサン/EtOAc（5:1）を溶離液として用いて精製し、0.870 gの表題化合物を無色の油状物として得た(60 %)。
M/z 161。
【０２９９】
方法112
2-(1-シアノ-1-メチルエチル)イソニコチン酸
水（15 ml）を2-メチル-2-(4-メチルピリジン-2-イル)プロパンニトリル（方法111; 0.870 g, 5.43 mmol)に添加した。反応混合物を60℃に加熱し、KMnO4（4.3 g, 27 mmol）を添加した。反応物を２時間加熱して環流し、次いで、珪藻土ベッドで濾過した。注意深く1N HClを添加することによりpHを4に調整し、水相をEtOAc（4×25 ml）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗反応生成物を生成させ、これを40 g SiO2上でEtOAc/MeOH（10:1）を溶離液として用いて精製して、0.700 gの表題化合物を白色固体として得た(68 %)。
m/z 191。
【０３００】
方法113-114
以下の化合物を、方法112の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３０１】
【表３０】
2008525406.tif 000119
【０３０２】
方法115
エチル 3-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)ベンゾエート
MeCN（8.70 ml）をエチル 3-ブロモベンゾエート（0.500 g, 2.18 mmol)に添加した。トリエチルアミン（1.53 ml, 10.9 mmol)、次いで、3,3-ジメチルブタ-1-イン(0.27 g, 3.27 mmol）を添加した。攪拌しながら、Pd(PPh3)4（0.25 g, 0.21 mmol)とCuI（0.083 g, 0.436 mmol）を添加し、反応物を60℃にて４時間温めた。次いで、反応物をEtOAc（〜50 ml）で希釈し、SiO2パッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を40 g SiO2上でヘキサン/EtOAc（10:1）を溶離液として用いて精製して、0.45 gの表題化合物を無色の油状物として得た(91 %)。
m/z 231。
【０３０３】
方法116
以下の化合物を、方法115の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３０４】
【表３１】
2008525406.tif 000120
【０３０５】
方法117
5-メトキシニコチン酸
メチル 5-ヒドロキシニコチネート（633 mg, 4.1 mmol)のDMSO（7 ml）溶液を、水酸化カリウム（918 mg, 16.4 mmol）で処理した。溶液を25℃にて１時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（2.0 M THF溶液, 2.25 ml, 4.5 mmol)を添加した。溶液をさらに1時間攪拌した。反応をH2Oで停止させ、EtOAcで抽出した。水相を減圧下で濃縮し、494 mgの粗生成物を得た（78.8%）。
M/z 153。
【０３０６】
方法118
5-メトキシピリジン-3-アミン 塩酸塩
5-メトキシニコチン酸（方法117; 494 mg, 3.24 mmol)とDIEA（1.1 ml, 6.5 mmol)のt-BuOH（16 ml)溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（1.4 ml, 6.5 mmol）で処理した。得られた溶液を85℃にて５時間加熱した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をHClのジオキサン(20 ml)溶液（4.0 M）に溶解させた。溶液を25℃にて１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、392 mg（75.4%）の表題化合物を塩酸塩として得た。。
M/z 124。
【０３０７】
方法119
以下の化合物を、方法118の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３０８】
【表３２】
2008525406.tif 000121
【０３０９】
方法120
3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]安息香酸
3-(クロロスルホニル）安息香酸（2.60 g, 12 mmol)のDCM（20 ml）溶液を、ジメチルアミン（2.0 M THF溶液, 20 ml, 40 mmol, 3.3当量）で処理した。30分後、反応を10% HClで停止させ、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(sat）で洗浄し、次いで、Na2SO4(s）で乾燥した。次いで、有機物を減圧下で除去して1.80 gを得た（65%）。
m/z 229。
【０３１０】
方法121-131
以下の化合物を、方法120の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３１１】
【表３３】
2008525406.tif 000122
【０３１２】
方法132
N-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン
2-クロロ-5-ニトロピリジン（400 mg, 1.52 mmol）溶液を、メチルアミンのMeOH（5 ml)溶液（2.0 M） に溶解させた。溶液を70℃にて１２時間に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。
m/z 153。
【０３１３】
方法133
5-アミノ-N-メチルニコチンアミド
5-アミノニコチン酸（414 mg, 3 mmol)、DIEA（1.57 ml, 9 mmol)およびメチルアミン（2.0 M THF溶液, 4.5 ml, 9 mmol)のDMF（10 ml）溶液を、HATU（1.71 g, 4.5 mmol）で処理した。反応物を５時間攪拌し、次いで、H2O（30 ml)で反応を停止させた。反応混合物をEtOAc（50 ml）で抽出し、NaCl(sat）(20 ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機物を減圧下で除去した。
m/z 151。
【０３１４】
方法134
以下の中間体を、方法133の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３１５】
【表３４】
2008525406.tif 000123
【０３１６】
方法135
4-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-安息香酸 メチルエステル
4-メチル-3-トリフルオロメチル-安息香酸 メチルエステル（方法56; 327 mg, 1.5 mmol)、NBS（267 mg, 1.5 mmol)および触媒量の過酸化ベンゾイルのCCl4（10 ml）懸濁液を３時間加熱して環流した。反応混合物を２５℃に冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、DCMで洗浄した。有機物を減圧下で除去し、粗生成物をISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc）で精製して、252 mgを得た(56.5%)。
NMR: 7.70-8.25 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); m/z 297。
【０３１７】
方法136-142
以下の化合物を、方法135の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３１８】
【表３５】
2008525406.tif 000124
【０３１９】
方法143
メチル 4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
4-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-安息香酸 メチルエステル（方法135; 252 mg, 0.85 mmol)、N-エチル ピペラジン（193 mg, 1.70 mmol)および炭酸カリウム（235 mg, 1.70 mmol)の混合物をMeCN（10 ml)中で、80℃にて4時間攪拌した。次いで、反応混合物をシリカゲル上に通し、ISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc)で精製し、172 mgを得た(61.5%)。
NMR: 8.20 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.40 (bs, 8H), 2.30 (q, 2H), 0.98 (t, 3H); m/z 330。
【０３２０】
方法144-145
以下の化合物を、方法143の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３２１】
【表３６】
2008525406.tif 000125
【０３２２】
方法149
N-シクロプロピル-5-ニトロピリジン-2-アミン
磁気式攪拌棒と2-ブロモ-5-ニトロピリジン（1.00 g, 4.92 mmol）を入れた100 ml 丸底フラスコに、EtOH（20 ml）を添加した。Et3N（2.80 ml, 20 mmol)、次いで、シクロプロピルアミン（0.86 g, 15 mmol）を添加し、反応物を70℃に攪拌しながら4時間温め、室温に冷却した。次いで、粗反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（〜150 ml）で反応停止した。得られた混合物を分離漏斗中に注ぎ、〜150 mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物0.850 g（96%)を黄色固体として得て、さらに精製することなく使用した。
m/z 180。
【０３２３】
方法150-158
以下の化合物を、方法149の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３２４】
【表３７】
2008525406.tif 000126
【０３２５】
方法159
メチル 3-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチル}ベンゾエート
[3-(メトキシカルボニル)フェニル]メタンスルホン酸ナトリウム(方法225; 3.3 g, 13.0 mmol)のDCM溶液に-40℃にてPCl5を添加した。反応物を攪拌しながら４時間以上温めた。粗反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをEtOAc/ヘキサン（3:1）を溶離液として用いるISCO精製に供し、372の塩化スルホニル中間体を得た。次いで、中間体をK2CO3、HNMe2およびDCM溶液で希釈した。反応混合物を10分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、EtOAc/ヘキサン(1:4)を用いてISCOで精製して、165 mg（5 %)の表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz): 7.95 - 8.03 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (s, 6H) 。
【０３２６】
方法160
メチル 3-{1-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-1-メチルエチル}ベンゾエート
メチル 3-{[(ジメチルアミノ)スルホニル]メチル}ベンゾエート（方法159; 165 mg, 0.642 mmol)の無水THF（5 ml）溶液を、NaHMDS（1.4 ml, 1.41 mmol)で-78℃にて処理した。すぐに、ヨードメタン（0.1 ml, 1.61 mmol）を添加し、反応混合物を徐々に室温に温めさらに2時間攪拌した。次いで、反応混合物をNH4Cl水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン＝1:5）で精製して、85 mg（47%)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz): 8.26 (s, 1H), 7.97 - 8.09 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.55 - 2.67 (m, 6H), 1.86 (s, 6H) 。
【０３２７】
方法161
以下の化合物を、方法160の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３２８】
【表３８】
2008525406.tif 000127
【０３２９】
方法162
メチル 3-[3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル]ベンゾエート
トリメチルシリル アセチレン（2.4 ml, 17.0 mmol）を、メチル 3-(ブロモメチル)ベンゾエート（3.0 g, 13.1 mmol)、Pd2dba3（300 mg, 0.3 mmol)、トリフェニルホスフィン(343 mg, 1.3 mmol)、Cs2CO3（6.0 g, 18.3 mmol)およびCuI（187 mg, 1.0 mmol)のTHF（50 ml)溶液に添加した。反応混合物を一晩50℃にて攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、EtOAc（〜100 ml）で希釈し、ブラインで洗浄した。次いで、混合物を珪藻土パッドで濾過し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をSiO2上でヘキサン/EtOAc（4:1）を溶離液として用いて精製して、2.2 g（67 %)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz): 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 0.21 (s, 9H)。
【０３３０】
方法163
メチル 3-(1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル)ベンゾエート
メチル 3-[1,1-ジメチル-3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル]ベンゾエート（方法161; 170 mg, 0.62 mmol)の無水MeOH（5 ml）溶液に、炭酸カリウム（1.2 g, 9.3 mmol）を添加した。反応物を一晩室温にて攪拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(1:5)を溶離液として用いるISCO精製に供し、180 mg（70 %)の表題化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz): 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 1.61 (s, 6H) 。
【０３３１】
方法164
メチル 3-(1,1-ジメチルブタ-2-イン-1-イル)ベンゾエート
メチル 3-(1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル)ベンゾエート（方法163; 100 mg, 0.495 mmol)のTHF溶液（1 ml）を-78℃に冷却した。LiHMDSのTHF（0.55 ml, 0.55 mmol)溶液（1M）、次いで、ヨウ化メチル（46μL, 0.743 mmol）を添加した。次いで、反応混合物を室温まで2時間以上温め、次いで、ブラインで反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、100 mg（93%)の表題化合物を得て、さらに精製することなく使用した。
1H NMR（300 MHz): 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.83 - 1.88 (m, 3H), 1.56 (s, 6H) 。
【０３３２】
方法165
メチル 3-(1,1-ジメチルプロパ-2-エン-1-イル)ベンゾエート
メチル 3-[1,1-ジメチル-3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル]ベンゾエート（方法161; 300 mg, 1.49 mmol)とキノリン（4滴)の無水トルエン（5 ml）溶液にリンドラー触媒（50 mg)をH2雰囲気下でを添加した。反応混合物を５時間室温にて攪拌し、珪藻土で濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、170 mg（56 %)の表題化合物を得て、さらに精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz): 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (t, 2H), 6.01 (dd, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.03 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.41 (s, 6H) 。
【０３３３】
方法166
メチル 3-(2,3-ジヒドロキシ-1,1-ジメチルプロピル)ベンゾエート
メチル 3-(1,1-ジメチルプロパ-2-エン-1-イル)ベンゾエート（方法165; 0.273 g, 1.33 mmol)のt-BuOH（2 ml）およびH2O（2 ml）溶液に、NMOとK2OsO4(H2O)2を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、30 mgのNa2SO3で反応を停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、240 mg（75 %)の未精製の表題化合物を得て、さらに精製することなく使用した。
1H NMR (300 MHz): 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.37 (t, 1H), 1.38 (d, 6H) 。
【０３３４】
方法167
3-(1,1-ジメチルプロピル)安息香酸
3-(1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル)安息香酸（方法41; 170 mg, 0.90 mmol)の無水MeOH（5 ml）溶液を、Pd/C（17 mg）で処理した。反応混合物をバルーンを用いH2雰囲気下に置き、12時間室温にて攪拌した。次いで、反応混合物を珪藻土パッドで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して、150 mg（86%)の表題化合物を得て、さらに精製することなく使用した。
M/z 192。
【０３３５】
方法168
メチル 3-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンゾエート
メチル 3-イソシアネートベンゾエート（1.0 g, 5.64 mmol)のジクロロエタン溶液にトリエチルアミン（2.36 ml, 16.9 mmol)とジメチルアミン塩酸塩（550 mg, 6.74 mmol）を添加した。反応混合物を10分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いるISCO精製に供し、670 mg（54 %)の表題化合物を白色結晶性固体として得た。
M/z 222。
【０３３６】
方法169
エチル 3-(シクロプロピルカルボニル)ベンゾエート
エチル 3-ヨードベンゾエート（1.8 ml, 10.0 mmol)のTHF（40 ml）溶液に-78℃にて、イソプロピルマグネシウムクロライド（2.0M, 7.0 ml, 14.0 mmol）を添加し た。30分間攪拌した後、CuCN（1.1 g, 12.0 mmol)とLiCl（1.0 g, 24.0 mmol）を同時に添加した。20分後に反応混合物の色がオレンジ色に変化したとき、シクロプロパン カルボニル クロライド（3.0 ml, 33.0 mmol）を添加し、次いで、反応混合物を1時間以上攪拌しながら室温にした。混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl水溶液に加えた。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをEtOAc/ヘキサン（1:1)を溶離液として用いるISCOシステムでクロマトグラフィーして、、1.2 g（50%)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz): 8.66 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.40 (q, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H) 。
【０３３７】
方法170
エチル 3-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)ベンゾエート
エチル 3-(シクロプロピルカルボニル)ベンゾエート（方法169; 363 mg, 1.66 mmol)のTHF（6 ml）溶液を-78℃に冷却した。反応混合物に臭化メチルマグネシウム（3.0M, 0.73 ml, 2.16 mmol）を添加した。反応物を３時間この温度で攪拌し、飽和NH4Cl水溶液で反応を停止させた。混合物をEtOAcで希釈し、分離漏斗に注いだ。有機抽出物を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをEtOAc/ヘキサン（1:1)を溶離液として用いてISCOシステムで精製して、1.2 g（50%)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz): 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.46-0.37 (m, 4H) 。
【０３３８】
方法171
メチル 3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゾエート
メチル 3-アセチルベンゾエート（方法87; 700 mg, 3.9 mmol)のDeoxoFluorTM溶液（5 ml）を一晩85℃にて攪拌した。反応を室温まで冷却し、ブラインで反応を停止させた。混合物を分離漏斗中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。次いで、未精製の油状物を、EtOAc/ヘキサン(1:4)を溶離液として用いるISCO精製に供して、396 mg（50%)の表題化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR（300 MHz): 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.74 (t, 3H) 。
【０３３９】
方法172
エチル 3-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]ベンゾエート
エチル 3-(シクロプロピルカルボニル)ベンゾエート (方法169; 363 mg, 1.66 mmol)の無水EtOH (5 ml）溶液にホウ化水素ナトリウム(70 mg, 1.86 mmol）を添加した。反応物を3時間室温にて攪拌し、飽和NH4Cl水溶液を添加して反応を停止させた。混合物をEtOAcで希釈し、分離漏斗に注いだ。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をISCOシステムでEtOAc/ヘキサン(1:1）を溶離液として用いて精製し、210 mg（77 %)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.04 (d, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 0.66 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.36 (m, 2H) 。
【０３４０】
方法173
メチル 3-イソプロペニルベンゾエート
メチル トリフェニルホスホニウムヨーダイドのTHF（5 ml)溶液を０℃に冷却した。冷却した混合物に、n-BuLi（2.5 M, 1.0 ml, 2.52 mmol）を添加し、反応物を３０分間この温度で攪拌した。この混合物にメチル 3-アセチルベンゾエート（方法87; 375 mg, 2.10 mmol)のTHF（15 ml）溶液を添加した。0℃で１時間攪拌した後、反応物を室温に温め、さらに2時間攪拌した。次いで、混合物を水で反応停止させ、EtOAcで希釈し、分離漏斗に注いだ。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをISCOシステムでEtOAc/ヘキサン(1:9)溶離液により精製して、108 mgの表題化合物を無色の油状物として得た(29%)。
1H NMR (300 MHz): 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) 。
【０３４１】
方法174
メチル 3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-{[メトキシ(メチル)アミノ]メチル}ベンゾエート
メチル 3-(ブロモメチル)-5-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾエート（方法138; 176 mg, 0.595 mmol)の5 mlのDMF溶液に、K2CO3（206 mg, 1.49 mmol)とNHMeOMe.HCl（65 mg, 0.666 mmol）を添加した。反応物を85℃に温め、この温度で１２時間攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で反応を停止した。混合物を分離漏斗中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa-2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の残渣をISCOでEtOAc/ヘキサン(1:1)を溶離液として用いて精製し、88 mg（54%)の表題化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz): 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.77 (s, 6H) 。
【０３４２】
方法175
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-[(メチルチオ)メチル]安息香酸（方法37; 58 mg, 0.23 mmol)のMeCN（5 ml)およびH2O（3 ml）溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（358 mg, 0.582 mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温にて一晩攪拌し、水で反応を停止させた。混合物を分離漏斗中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した、60 mg（92%)の表題化合物を無色の油状物として得て、さらに精製することなく使用した。
M/z 281。
【０３４３】
方法176
メチル 3-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゾエート
磁気式攪拌棒を取り付けた丸底フラスコに、チアゾール (461μl, 6.51 mmol)の15 mlのTHF溶液を添加した。得られた混合物を-78℃に冷却し、n-BuLi（3.80 ml, 6.0 mmol）をこの溶液に添加した。反応物をこの温度で１０分間攪拌し、次いで、ZnCl2（1.9 g, 13.95 mmol)を添加した。得られた混合物をさらに３０分間この温度で攪拌し、次いで、Pd(PPh3)4（269 mg, 0.233 mmol)とメチル 3-ブロモベンゾエート（1.0 g, 4.65 mmol)を添加した。反応物を室温に温め、環流コンデンサーにつなぎ、８０℃にて２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液で反応を停止させた。反応物を分離漏斗中に注ぎ、EtOAcとともにした。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、282 mg（28%)の表題化合物を無色の油状物として得て、さらに精製することなく使用した。
M/z 219。
【０３４４】
方法177
2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボン酸
メチル 2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボン酸（1.00 g, 4.85 mmol)のTHF/H2O（3:1, 8 ml）溶液を、2 N LiOH（2.5 ml, 4.85 mmol）で処理した。溶液を12時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を得た。
m/z 193。
【０３４５】
方法178
3-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)安息香酸
2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロピルメチルエーテル（方法17; 281 mg, 1.16 mmol)をTHF（10 ml)中で-78℃にてAr下で、t-BuLi（1.7 M ペンタン溶液, 1.4 ml, 2.31 mmol, 2.0当量）で処理した。反応物を１５分間攪拌し、次いで、CO2(g)を反応混合物に通した。10分後、反応を10% NaOHで停止させ、EtOAcで抽出した。水相を10% HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機物をNaCl(sat)とNa2SO4(s）で乾燥し、次いで、減圧下で除去した。
m/z 209。
【０３４６】
方法179
2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール
2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸（方法52, 300 mg, 1.23 mmol)の無水THF（10 ml）溶液を、BH3（1.0 M THF溶液, 2.49 ml, 2.49 mmol, 1.5当量)でアルゴン雰囲気下、0℃にて滴下処理した。氷浴を除き、反応を１２時間攪拌した。反応を10% HClで停止させ、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(sat）で洗浄し、Na2SO4(s）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し265 mgを得た(94%)。
m/z 230。
【０３４７】
方法180
2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノイル クロライド
2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸（方法52, 564 mg, 2.32 mmol)のDCM（5 ml）溶液を、塩化オキサリル（0.31 ml, 3.48 mmol, 1.5当量)およびDMF（0.10 ml)でアルゴン雰囲気下、25℃にて処理した。反応を４時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、265 mg（94%)を得た。
m/z 262。
【０３４８】
方法181
2-(3-ブロモフェニル)-N,N,2-トリメチルプロパンアミド
2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパノイル クロライド（方法180, 607 mg, 2.32 mmol）を、ジメチルアミン（2.0 M THF溶液, 5 ml, 10 mmol, 4.3当量）で処理した。反応を30分間攪拌した。反応を10% HClで停止させ、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(sat）で洗浄し、Na2SO4(s）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、539 mgを得た(86%)。
m/z 271。
【０３４９】
方法182
メチル 5-({3-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソエチル]ベンゾイル}アミノ)-2-メチルベンゾエート
2-(3-ブロモフェニル)-N,N,2-トリメチルプロパンアミド（方法181; 200 mg, 0.740 mmol)、メチル 5-アミノ-2-メチルベンゾエート（方法92; 122 mg, 0.740 mmol, 1.0当量)、Pd(OAc)2（17 mg, 0.075 mmol, 10 mol%)、Mo(CO)6（293 mg, 1.11 mmol, 1.5当量)、Cs2CO3（362 mg, 1.11 mmol, 1.5当量)およびBINAP（46 mg, 0.074 mmol, 10 mol%)をトルエン-MeCN（1:1、2 ml）中にて90℃、Ar下にて、12時間加熱した。反応を10% NaOHで停止させ、EtOAcで抽出した。有機物をNaCl(sat)およびNa2SO4(s）で乾燥し、次いで、減圧下で除去した。次いで、残留物をISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー（EtOAc-ヘキサン)により精製して、75 mg（27%)の所望の生成物を得た。
m/z 383。
【０３５０】
方法183
以下の化合物を、方法182の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３５１】
【表３９】
2008525406.tif 000128
【０３５２】
方法184
5-[(ジフェニルメチレン)アミノ]-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド
5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド（方法230; 170 mg, 0.641 mmol)、ベンゾフェノンイミン（0.13 ml, 0.769 mmol, 1.2当量)、Cs2CO3（313 mg, 0.962 mmol, 1.5当量)、BINAP（40 mg, 0.064 mmol, 10 mol%)のジオキサン（3 ml)中での攪拌混合物を、Pd2(dba)3（30 mg, 0.032 mmol, 5 mol%)で処理した。反応混合を１００℃にて１２時間加熱した。次いで、反応を10% NaOH(aq）で停止させ、EtOAcで抽出した。有機物をNaCl(sat)、次いで、Na2SO4(s）で乾燥し、減圧下で除去した。得られた固体を、ISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc）で精製し、234 mgを得た(99%)。
m/z 366。
【０３５３】
方法185
5-アミノ-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド
5-[(ジフェニルメチレン)アミノ]-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド（方法184; 234 mg, 0.640 mmol)のTHF（3 ml）溶液を、10% HCl（5 ml）で処理した。反応混合物を１０分間攪拌した。反応を10% HCl(aq）で停止させ、EtOAcで抽出した。水相をK2CO3で飽和させ、EtOAcで抽出し、溶媒を減圧下で除去して、129 mg を得た(99%)。
m/z 202。
【０３５４】
方法186
3-クロロピリジン-2,5-ジアミン
300ml ３口フラスコ中に、13.9g（0.1mol)の2-アミノ-5-ニトロピリジン、14.7g（0.11mol)のN-クロロスクシンイミドおよび150mlのトルエンを添加した。得られた反応混合物を80℃にて１時間攪拌した。反応中、2-クロロアミノ-5-ニトロピリジンの精製を確認した。LCMSによる反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、100 mlのH2Oを添加した。溶液を濾過し、単離した固体をH2Oとトルエン（それぞれ50ml）で洗浄した。2-アミノ-3-クロロ-5-ニトロピリジンが得られ（10.8 g, 62%)、さらに精製することなく次の工程で使用した。M/z 175。
【０３５５】
500ml ３口フラスコ中で、2-アミノ-3-クロロ-5-ニトロピリジン（8.72g, 50mmol)をMeOH（125 ml）に溶解させた。塩化アンモニウム（13.5 g, 250mmol)のH2O（125 ml）溶液、次いで、14gの鉄粉を添加した。溶液を78℃にて2時間機械的に攪拌した。溶液を50℃にて濾過し、単離した固体を熱したMeOHで洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物をアセトンで抽出し、濾過した。アセトン溶液を蒸発させ、50ml MeOHに溶解させ、すぐに、50mlの4N塩化水素のジオキサン溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を10分間超音波処理し、次いで、濾過した。固体をアセトンで洗浄し、真空オーブンで乾燥させた。3-クロロピリジン-2,5-ジアミン（7.5 g, HCl塩)が淡白色粉末として単離された。M/z 145。
【０３５６】
方法187
以下の化合物を、方法186の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３５７】
【表４０】
2008525406.tif 000129
【０３５８】
方法188
N2-(2-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)ピリジン-2,5-ジアミン
2-クロロ-5-ニトロ ピリジン（400 mg, 2.5 mmol)のEtOH（5ml）溶液に、2-((t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)エチル アミン（3 ml）を添加し、得られた混合物を３時間加熱して環流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、5-ニトロ-2-[2-ヒドロキシ)エチルアミノ]ピリジン（680 mg)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３５９】
N-(2-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-5-ニトロピリジン-2-アミン（方法156; 1.29 g, 4.34 mmol)を20 mlのMeOHに溶解させ、260 mgのパラジウム（10 wt%、活性炭素上-Degussa（登録商標）)を添加した。反応を水素雰囲気下に一晩置いた。LC/MSにより生成物の生成を確認した。反応混合物を珪藻土で濾過し、MeOHとEtOAcで洗浄した。表題化合物(970 mg)を、エバポレーションにより粘性の赤色油状物として回収した。
M/z 268。
【０３６０】
方法189-199
以下の化合物を、方法188の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３６１】
【表４１】
2008525406.tif 000130
【０３６２】
方法197
(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノール
3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸（1.14 g, 5.21 mmol)の無水THF（10 ml）溶液を、BH3（1.0 M THF溶液, 8.0 ml, 8.0 mmol, 1.5当量)で窒素雰囲気下にて0℃で滴下処理した。混合物を0℃にて30分間攪拌し、25℃に温め、１２時間攪拌した。反応を10% HClで停止させ、EtOAcで抽出した。有機相を10% NaOHで洗浄し、次いで、NaCl(sat)およびNa2SO4(s）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物を次の工程に直接移した。
m/z 284。
【０３６３】
方法198
3-ブロモ-5-フルオロベンジル メタンスルホン酸
(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノール（方法197; 1.07 g, 5.22 mmol)の無水DCM（20 ml）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、DIEA（1.4 ml, 7.83 mmol, 1.5当量)と塩化メタンスルホニル（0.5 ml, 6.26 mmol, 1.2当量）をそれぞれ添加した。混合物を25℃にて2時間攪拌した。反応を10% HClで停止させ、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3(sat）で洗浄し、次いで、NaCl(sat)およびNa2SO4(s）で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物を次の工程に直接移した。
m/z 208。
【０３６４】
方法199
(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)アセトニトリル
3-ブロモ-5-フルオロベンジル メタンスルホン酸（方法198; 1.27 g, 4.49 mmol)とシアン化ナトリウム（0.264 g, 5.38 mmol, 1.2当量)のDMF（9 ml)および水（1 ml）懸濁液を40℃にて5時間攪拌した。反応混合物を水で停止させ、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(sat)およびNa2SO4(s）で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物を5% EtOAcのヘキサンを用いるクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
m/z 215。
【０３６５】
方法200
2-メチル-3,5-ジニトロピリジン
マロン酸ジエチル（1.52mL ,10mmol)を50 mL THFに溶解させ、この溶液に水素化ナトリウム（400 mg, 10 mmol)を一度に添加した。溶液を、ガスの発生が止まるまで攪拌した。2-クロロ-3,5-ジニトロピリジン（2.03g, 10mmol）を添加し、得られた溶液をさらに10分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。硫酸（20 mL, 6 N）を未精製の中間体に添加し、得られた溶液を１００℃にて一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、680 mgの表題化合物を得て(37.2 %)、さらに精製することなく使用した。
【０３６６】
方法201
3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸
3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（方法206; 180 mg, 0.717 mmol)の5 mlのジオキサン溶液に、7 mlの1M NaOH溶液を添加した。反応混合物を一晩100℃にて攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃HClをpH 3になるまで注意深く添加して反応を停止させた。水相をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、816 mg（74 %)の表題化合物を黄色固体として得て、さらに精製することなく使用した。
M/z 271。
【０３６７】
方法202
5-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-3-アミン
5-(1H-ピロール-1-イル)ニコチン酸（3.0 g, 15.9 mmol)の80 mlのt-ブタノール溶液に、DPPA（6.89 ml, 31.9 mmol)およびDIEA（5.56 ml, 31.9 mmol）を添加し、反応混合物を80℃にて密閉したチューブで一晩加熱した。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインおよび重炭酸ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて茶色固体を得た（m/z 260）。この材料をMeOH（30 ml）に溶解させ、4N HClの1,4-ジオキサン（25 ml)を0℃にて添加し、得られた混合物を２時間室温にて攪拌した。次いで、エーテルを混合物に添加し、5-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-3-アミン（3.356g)をからし色の沈殿物として濾過により回収した。
M/z 160。
【０３６８】
方法203
3-(1-シアノ-1,2-ジメチルプロピル)安息香酸
3-(1-シアノエチル)安息香酸（500 mg)のTHF（50ml）溶液に-78℃にて、LiHMDS（60ml, 1.0M THF溶液）溶液をゆっくり加え、得られた赤色溶液をこの温度で30分間攪拌した。ヨウ化イソプロピル（10 ml）をゆっくり加え、得られた混合物を室温まで温め、１０時間攪拌した。混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配し、水相を1N HClでpH 3まで酸性にした。水相をEtOAcで3回抽出し、MgSO4で乾燥した。加圧化で溶媒を蒸発させ、所望の化合物を白色固体として得た(300 mg)。
1H NMR（300 MHz) 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 2.20 (h, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.72 (d, 3H) 。
【０３６９】
方法204-205
以下の化合物を、方法203の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３７０】
【表４２】
2008525406.tif 000131
【０３７１】
方法206
3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（5.0 g, 26.4 mmol)の25 mlのDMA溶液に、2-メチル イミダゾール（6.5 g, 79.3 mmol）を添加した。反応混合物を145℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブライン（〜50ml）で反応を停止させ、次いで、EtOAcで３回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。未精製のサンプルを、EtOAcを溶離液として用いるISCO精製に供し、4.0 g（61%)の表題化合物を白色固体として得た。
M/z 251。
【０３７２】
方法207
t-ブチル{2-[(5-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]エチル}カルバメート
N-(5-ニトロピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン（1.0 g, 5.49 mmol)のTHF（20 ml）溶液に0℃にて、水素化ナトリウム（395 mg, 8.22 mmol)およびジ-t-ブチルジカーボネート（1.20g, 5.49 mmol)を添加した。反応混合物を一晩25℃にて攪拌した。LC/MSにより生成物の生成を確認し、反応をH2Oで停止させた。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。表題化合物(1.11g)をエバポレーションにより黄色油状固体として回収した。
M/z 284。
【０３７３】
方法208
N-(5-アミノ-3-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド
2-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロ ピリジン（3.0g, 13.8 mmol)のピリジン（20 ml）溶液に0℃にて塩化アセチル(2.5 ml）をゆっくり加え、得られた混合物を１時間周囲温度で攪拌した。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で蒸発させることによりアセチル誘導体を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３７４】
３口フラスコで、2-アセチルアミノ-3-ブロモ-5-ニトロピリジン（2.0g)をMeOH（25 ml）に溶解させた。塩化アンモニウム（1.3 g, 250mmol)のH2O（25 ml）溶液、次いで、1.4gの鉄粉を添加した。溶液を78℃にて2時間攪拌した。溶液を50℃にて濾過し、単離した固体を熱したMeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をアセトンで抽出し、濾過した。アセトン溶液を蒸発させ、表題化合物を固体として得た(900 mg)。
M/z 231。
【０３７５】
方法209-210
以下の化合物を、方法208の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３７６】
【表４３】
2008525406.tif 000132
【０３７７】
方法211
2,3-ジメチル-ピリジン-5-アミン
NaH（80 mg, 60% w/w)のエーテル（4 ml）溶液に0℃にてマロン酸ジエチル（0.3 ml）をゆっくり加えた。ガスの発生が止まった後、2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロ ピリジン（434 mg)を部分的（portion-wise）に添加した。30分後、反応を10% HClで停止させ、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(sat）で洗浄し、次いで、Na2SO4(s）で乾燥した。次いで、有機物を減圧下で除去し、マロン酸付加物を得た。粗生成物を30 mlの6N H2SO4に溶解させ、110℃にて5時間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、2N NaOH溶液を中性のpHになるまで添加した。所望の生成物を濾過により回収した(100 mg)。M/z 154。
【０３７８】
2,3-ジメチル-5-ニトロ-ピリジン（100 mg)を10 mlのMeOH に溶解させ、100 mgのパラジウム(10 wt%、活性炭素上-Degussa（登録商標）)を添加した。反応混合物を1気圧の水素に一晩晒した。LC/MSにより生成物の生成を確認し、反応混合物を珪藻土濾過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄した。生成物（60 mg)をエバポレーションにより回収した。
M/z 123。
【０３７９】
方法212-213
以下の化合物を、方法211の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３８０】
【表４４】
2008525406.tif 000133
【０３８１】
方法214
2-ヒドロキシピリジン-5-アミン
5-ニトロピリド-2-オン（420 mg, 3 mmol)をMeOH（7 ml）に溶解させ、塩化アンモニウム（810 mg)のH2O（7 ml）溶液、次いで、840 mgの鉄粉を添加した。溶液を78℃にて2時間攪拌した。溶液を50℃で濾過し、単離した固体を熱したMeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の生成物を濾過により単離した（170 mg)。
M/z 111。
【０３８２】
方法215-217
以下の化合物を、方法214の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３８３】
【表４５】
2008525406.tif 000134
【０３８４】
方法218
メチル 1,3,3-トリメチル-2-オキソインドリン-5-カルボキシレ−ト
メチル 2-オキソインドリン-5-カルボキシレ−ト（400 mg, 2.09 mmol)のTHF（10 ml）溶液に-78℃にてLiHMDS（1.0 M, 16.7 ml, 16.75 mmol)およびMeI（1.3 ml, 20.9 mmol）を添加した。反応を一晩室温まで攪拌した。次いで、反応を〜25 mlのNH4Cl水溶液で停止させた。EtOAcで希釈した後、混合物をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをSiO2上でEtOAc/ヘキサン溶離液を用いて精製し、81 mg（17%)の表題化合物を黄色固体として得た。
M/z 233。
【０３８５】
方法219
5-イソプロポキシピリジン-3-アミン
5-ブロモピリジン-3-オール（1g, 5.75mmol)を20ml DMFに溶解させ、臭化イソプロピル（1.65ml, 17.2mmol)とCs2CO3（8.6グラム, 25.9mmol）を添加した。溶液を室温にて一晩攪拌した。溶液を濾過し、EtOAcと水との間で分離した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た(1.2 g)。
【０３８６】
方法220-222
以下の化合物を、方法219の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３８７】
【表４６】
2008525406.tif 000135
【０３８８】
方法223
5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-クロロ安息香酸
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸（方法19, 150 mg)を、メチル 5-アミノ-2-クロロベンゾエート（方法217, 120 mg)、HATU（400 mg)およびDIEA（0.6 ml)のDMF（3 ml)溶液と混合し、２５℃にて一晩攪拌した。LC/MSにより、生成物であるメチル 5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-クロロベンゾエートの生成を確認した。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。メチル 5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-クロロベンゾエートを、エバポレーションにより赤褐色油状物として回収した。
【０３８９】
メチル 5-{[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}-2-クロロベンゾエート（120 mg)をTHF/MeOH/H2O溶液（3:1:1（v/v/v)）に溶解させ、水酸化リチウム（50 mg）をゆっくり加えた。次いで、反応を２５℃にて一晩攪拌した。LC/MSにより、生成物の生成を確認した。有機溶媒を蒸発させ、残った材料をEtOAcとH2Oとの間で分離した。水相を回収し、pHを3〜4に2N HClで酸性にした。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。表題化合物(85 mg)をエバポレーションにより白色固体回収した。
【０３９０】
方法224
以下の化合物を、方法223の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０３９１】
【表４７】
2008525406.tif 000136
【０３９２】
方法225
[3-(メトキシカルボニル)フェニル]メタンスルホン酸ナトリウム
メチル 3-(ブロモメチル)ベンゾエート（2.5 g, 19.0 mmol)の25 mlのアセトンおよび25 mlのH2O溶液に、亜硫酸ナトリウム（1.5 g, 12.0 mmol)とテトラブチルアンモニウムヨーダイド（4.4 g, 12.0 mmol)を添加した。反応を75℃まで温め、１２時間この温度にて攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物2.5 g（99%)を黄色固体として得た。
M/z 230。
【０３９３】
方法226
3-シクロプロピル-5-フルオロ安息香酸
磁気式攪拌棒を入れた50 ml 丸底フラスコに、3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸（0.500 g, 4.56 mmol)とシクロプロピルボロン酸（0.590 g, 6.84 mmol）を添加した。トルエン（15 ml)とH2O（0.75 ml)、次いで、K3PO4（3.86 g, 18.24 mmol)とPd(PPh3)4（1.05 g, 0.912 mmol）を添加した。得られた反応混合物を１００℃にて１２時間加熱し、室温に冷却し、10% NaOH水溶液(〜100 ml）で反応を停止させた。反応混合物を分離漏斗中に注ぎ、EtOAc（〜100 ml）で抽出した。得られた水相を単離して、注意深く3N HClを添加してpHを〜2にして、所望の生成物を析出させた。析出物を減圧濾過で回収し、さらなるH2O（〜100 ml）で洗浄し、回収し、減圧下で２４時間乾燥して、0.310 gの表題化合物をオフホワイトの固体として得た(37%)。
M/z 181。
【０３９４】
方法227
2,3-ジクロロ-5-ニトロ-ピリジン
5-ニトロ-2-ヒドロキシピリジン（700 mg, 5 mmol)の濃HCl（3.3 ml）溶液を５０℃で加熱して溶解しやすくした。KClO3（214 mg)のH2O（3ml）溶液を上記溶液に部分的に内部温度が60℃を越えないように添加した。得られた混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、０℃に冷却し、生成物である3-クロロ-5-ニトロ-2-ヒドロキシピリジンを濾過により回収した（600 mg, 68%)。ピリジン（600 mg)をキノリン（0.4 ml)およびPOCl3（0.35 ml）に溶解させた。得られた混合物を１２０℃にて２時間加熱した。混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相をNaCl(sat）で洗浄し、次いで、Na2SO4(s）で乾燥した。次いで、有機物を減圧下で除去し、表題化合物を茶色固体として得た(358 mg, 55%)。
M/z 194。
【０３９５】
方法228
3-[(2-シアノ-1H-ピロール-1-イル)メチル]安息香酸
メチル 3-(ブロモメチル)ベンゾエート（500 mg)のDMF（10 ml）溶液に、2-シアノ ピロール（350 mg)のDMF（5 ml）溶液［NaH（100 mg）で前処理済み］を添加した。得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相をNaCl(sat）で洗浄し、次いで、Na2SO4(s）で乾燥した。溶媒を蒸発させてメチル 3-[(2-シアノ-1H-ピロール-1-イル)メチル]ベンゾエート（300 mg）を得た。M/z 241.
メチル 3-[(2-シアノ-1H-ピロール-1-イル)メチル]ベンゾエート（300 mg)をMeOH/H2O（10 ml, 3:1 v/v）に溶解させ、LiOH（60 mg）を添加した。得られた混合物を室温にて10時間攪拌した。水相を濾過し、EtOAcで洗浄した。塩基性の水相を1N HClをpH 3になるまで添加して酸性化した。水相をEtOAcで3回抽出し、次いで、 Na2SO4(s）で乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た(210 mg)。
m/z 226。
【０３９６】
方法229
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-フルオロ安息香酸
2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル（方法18; 258 mg, 1.07 mmol)のTHF（10 ml)を-78℃にてAr下で、t-BuLi（1.7 M ペンタン溶液, 2.13 mmol, 2.0当量)により処理した。反応を15分間攪拌し、次いで、CO2(g)を反応混合物に通した。10分後、反応を10% NaOHで停止させ、EtOAcで抽出した。水相を10% HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機物をNaCl(sat)およびNa2SO4(s）で乾燥させ、次いで、減圧下で除去した。m/z 208。
【０３９７】
方法230
5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド
N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド（方法129, 1.30 g, 6.98 mmol)とNaOAc（1.72 g, 20.9 mmol, 3.0当量)のHOAc（10 ml）溶液を、Br2（0.72 ml, 14.0 mmol, 2.0当量）で処理した。反応を１２時間５０℃にて攪拌した。反応をH2Oで停止させ、EtOAcで抽出した。有機物をNaCl(sat)およびNa2SO4(s）で乾燥させ、次いで、減圧下で除去した。次いで、残留物をISCOシステムを利用したカラムクロマトグラフィー（EtOAc-ヘキサン)により精製し、340 mg（18%)の所望の生成物を得た。m/z 266。
【０３９８】
方法231
5-フルオロニコチン酸
磁気式攪拌棒と2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸（5.00 g, 23.8 mmol）を入れた1L 丸底フラスコにMeOH（240 ml)とDIEA（8.30 ml, 48.0 mmol)を添加した。この溶液に、500 mgの炭素上パラジウム（10 wt %)を注意深く添加した。得られた反応混合物をH2でパージし、H2雰囲気下(1 atm)にバルーンを用いて置いた。反応を周囲温度で１２時間攪拌し、珪藻土ベッドで濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して体積を〜25 mlにし、〜250 mlのEt2Oで希釈した。沈殿物は(DIPEA/HCl塩)を形成し、これをブフナー漏斗により濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して、3.2 g（98%)の表題化合物を黄色油状物として得て、さらに精製することなく使用した。
m/z 141。
【０３９９】
方法232
5-アミノニコチノニトリル
5-ブロモニコチノニトリル（1.26g, 6.8mmol)、Cs2CO3（3.74g, 11.5mmol)、BINAP（716mg, 1.15mmol)、Pd2(dba)3（526mg, 0.575mmol)を丸底に入れ、トルエン 25mLおよび1,1-ジフェニルメタンイミン（1.43ml, 8.6mmoL）を添加し、混合物を５分間脱気させた。溶液を100℃にて一晩にて加熱した。粗生成物を濾過し、蒸発させ、ジオキサン（10ml)に溶解させ、4N HClのジオキサンを10ml加えた。溶液を室温にて30分間攪拌した。蒸発後残った残留物を水と酢酸エチルで分離した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た(800 mg)。
M/z 120。
【０４００】
方法233
N-(5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(ベンジルオキシ)アセトアミド
2-アミノ-3-メチル-5-ニトロピリジン（1.0g)のピリジン（20 ml）溶液に0℃にて(ベンジルオキシ)塩化アセチル(2.5 ml）をゆっくり加え、得られた混合物を１時間周囲温度で攪拌した。混合物をH2OとEtOAcとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で蒸発させ、アセチル誘導体を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した(m/z 302) 。
【０４０１】
３口フラスコにて、残留物(500 mg)をMeOH(25 ml)に溶解させた。塩化アンモニウム（1.3 g, 250mmol)のH2O（25 ml)溶液、次いで、1.4gの鉄粉を添加した。溶液を78℃まで2時間攪拌した。溶液を50℃にて濾過し、単離した固体を熱したメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をアセトンで抽出し、濾過した。アセトン溶液を蒸発させ、表題化合物を固体として得た(100 mg)。
M/z 272。
【０４０２】
方法234
メチル 5-ピペリジン-1-イルニコチネート
25 ml 丸底フラスコに、磁気式攪拌棒、メチル 5-ブロモニコチネート（0.500 g, 2.31 mmol)、ピペリジン（0.305 g, 3.46 mmol)およびトルエン（5 ml）を入れた。次いで、炭酸セシウム(2.25 g, 6.93 mmol)、パラジウム(II)アセテート（52 mg, 0.23 mmol)およびBINAP（0.287 g, 0.46 mmol)を添加した。反応を80℃で８時間加熱し、EtOAc(〜50 ml）で希釈し、SiO2パッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を40 g SiO2上でEtOAcを溶離液として用いて精製し、0.376 gの表題化合物を無色の油状物として得た(74 %)。
M/z 221。
【０４０３】
方法235-236
以下の化合物を、方法234の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０４０４】
【表４８】
2008525406.tif 000137
【０４０５】
方法237
メチル 3-シクロプロピルベンゾエート
100 ml 丸底フラスコに、磁気式攪拌棒およびDCM（20 ml）を入れ、12.3 mlのジエチル亜鉛(1Mヘキサン溶液)を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（1.40 g, 12.3 mmol）をシリンジで滴下した。反応物をこの温度で20分間攪拌し、次いで、CH2I2（3.30 g, 12.3 mmol)を添加した。反応混合物を20分間攪拌し、メチル 3-ビニルベンゾエート（1.00 g, 6.16 mmol）を添加した。次いで、反応物を室温まで攪拌しながら3時間温め、飽和NH4Cl水溶液（〜50ml）を添加して反応を停止させた。混合物を分離漏斗中に注ぎ、さらに、水相をDCM（3×50 ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗反応生成物を生成させ、これを120 g SiO2上でヘキサン/EtOAc（10:1）を溶離液として用いて精製して、1.01 gの表題化合物を無色の油状物として得た(94 %)。
m/z 177。
【０４０６】
方法238-239
以下の化合物を、方法237の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０４０７】
【表４９】
2008525406.tif 000138
【０４０８】
方法240
(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール
環流用コンデンサーとつなげた500 ml 三口フラスコに、磁気式攪拌棒とMeOH（65 ml)を加えた。NaBH4（12.2 g, 324 mmol)、次いで、メチル 5-ブロモニコチネート（7.0 g, 32.4 mmol）を注意深く添加した。反応混合物を５時間、攪拌しながら加熱して環流し、室温に冷却し、反応混合物に〜250 mlのH2Oをゆっくり添加して反応を停止させた。MeOHを減圧下で除去し、得られた水相を〜250 mlのEtOAcで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを120 gのSiO2カラム上でMeOH/EtOAc（1:10）を溶離液として用いて精製して、2.3 g（37%)の表題化合物を白色固体として得た。
m/z 189。
【０４０９】
方法241
5-({[t-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-N-(ジフェニルメチレン)ピリジン-3-アミン
磁気式攪拌棒を入れた200 ml 丸底フラスコに、3-ブロモ-5-({[t-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン（方法102; 5.2 g, 12.2 mmol）添加した。トルエン（60 ml)、次いで、ベンゾフェノンイミン（2.55 ml, 15.25 mmol)、ナトリウム t-ブトキシド（2.00 g, 21.35 mmol)、Pd2(dba)3（0.558 g, 0.61 mmol)およびBINAP（1.13 g, 1.83 mmol）を添加した。反応を８０℃まで攪拌しながら5時間加熱し、室温に冷却し、〜200 mlの飽和NaHCO3水溶液で反応を停止させた。混合物を分離漏斗中に注ぎ、〜200 mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを120 g SiO2カラム上でヘキサン/EtOAc（9:1)を溶離液として用いて精製し、5.26 g（82%)の表題化合物を白色固体として得た。
m/z 527。
【０４１０】
方法242
(5-アミノピリジン-3-イル)メタノール 塩酸塩
磁気式攪拌棒を入れた500 ml 丸底フラスコに、5-({[t-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-N-(ジフェニルメチレン)ピリジン-3-アミン（方法241; 5.2 g, 9.87 mmol）を添加した。MeOH（200 ml）を添加し、次いで、50 mlの3N HClを攪拌しながら添加した。反応物を１２時間室温にて攪拌し、減圧下で濃縮した。未精製の油状物をEtOAc（〜100 ml）で希釈し、沈殿物が生成した。固体をブフナー漏斗で回収し、1.24 g（79 %)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
m/z 125。
【０４１１】
方法243
N2-シクロプロピルピリジン-2,5-ジアミン
磁気式攪拌棒とN-シクロプロピル-5-ニトロピリジン-2-アミン（方法149; 0.800 g, 4.46 mmol）を入れた100 ml 丸底フラスコに、EtOH（15 ml）を添加した。塩化スズ(II)二水和物(4.03 g, 17.84 mmol)を添加し、反応物を70℃に攪拌しながら4時間温め、室温に冷却した。次いで、未精製の反応混合物を〜150 mlの飽和NaHCO3水溶液で反応を停止させた。得られた混合物を分離漏斗中に注ぎ、〜150 mlのEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物0.551 g（83%)を黄色固体として得て、さらに精製することなく使用した。
m/z 150。
【０４１２】
方法244-250
以下の化合物を、方法243の手順により、適当な出発物質を用いて調製した。
【０４１３】
【表５０】
2008525406.tif 000139
【０４１４】
方法251
t-ブチル（5-フルオロピリジン-3-イル)カルバメート
磁気式攪拌棒を入れた100 ml 丸底フラスコに5-フルオロニコチン酸（方法231; 1.00 g, 7.09 mmol）を添加した。Tert-ブチルアルコール（20 ml)、次いで、DIEA（3.08 ml, 17.7 mmol）を添加した。ジフェニルホスホリルアジド（3.83 ml, 17.72 mmol）を添加し、フラスコを環流コンデンサにつないだ。反応物を１２時間加熱して環流し、冷却し、未精製の反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物をEtOAc（〜200 ml）に溶解させ、有機相を飽和NaHCO3水溶液（3×200 ml）で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをSiO2（120 g)上でEtOAc/ヘキサン(1:5)を溶離液として用いて精製し、0.83 g（55%)の表題化合物を得た。
m/z 213。
【０４１５】
方法252
5-フルオロピリジン-3-アミン 塩酸塩
磁気式攪拌棒とt-ブチル（5-フルオロピリジン-3-イル)カルバメート（方法251; 0.800 g, 3.77 mmol）を入れた100 ml 丸底フラスコにMeOH（100 ml）を添加した。次いで、HClのジオキサン溶液（4N）を、反応混合物がpH〜3になるまで添加した。反応物を１２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を〜250 mlのEt2Oに懸濁させた。白色沈殿物が生成し、これを真空濾過で回収した。濾過ケーキをさらに250 mlのEt2Oで洗浄し、真空で乾燥して、0.510 g（91%)の表題化合物を白色固体として得た。
m/z 113。
【０４１６】
方法253
メチル 3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-[(メチルチオ)メチル]ベンゾエート
メチル 3-(ブロモメチル)-5-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾエート（方法138; 80 mg, 0.27 mmol)の1 mlのEtOH溶液にナトリウム チオメトキシドを添加した。混合物を開放系で攪拌して環流した。残った溶媒を蒸発させ生成物を得て、さらに精製することなく使用した。m/z 263。
【０４１７】
方法254
[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-(メトキシカルボニル)フェニル]メタンスルホン酸ナトリウム
メチル 3-(ブロモメチル)-5-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンゾエート（方法138; 230 mg, 0.777 mmol)の5 mlのアセトンと5 mlの水との溶液に、亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を開放系で攪拌し環流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、さらに精製することなく使用した。
M/z 297。
【国際調査報告】
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