【事件の表示】
　特許第２５１０２７０号「アヘン剤−受容体アンタゴニストによる、中枢神経系傷害治療剤」の請求項１ないし４に係る特許について、次のとおり決定する。
【結論】
　特許第２５１０２７０号の請求項１ないし４に係る特許を取り消す。
【理由】
１．本件特許第２５１０２７０号発明は、昭和６３年６月６日の国際出願（優先権主張、１９８７年６月５日、米国）に係り、平成８年４月１６日にその特許権の設定登録がなれたものであって、該特許に係る発明は、特許明細書の記載からみて、請求項１〜４に記載された事項により特定される以下のものと認める。
「［請求項１］アヘン剤−受容体アンタゴニスチック活性を誘発するのに適したκ−アヘン剤−受容体に高い活性を有するアヘン剤−受容体アンタゴニストを含有する虚血性または外傷性の中枢神経系傷害治療剤。」
「［請求項２］ナルメフェン、ビナルトルフィミン、ノルビナルトルフィミンから選択されるアヘン剤−受容体アンタゴニストを含有する虚血性または外傷性の中枢神経系傷害治療剤。」
「［請求項３］薬剤中にアヘン剤−受容体アンタゴニストを患者の体重１Ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇの割合に相当する量で含有する請求項１または２に記載の虚血性または外傷性の中枢神経系傷害治療剤。」
「［請求項４］薬剤中にアヘン剤−受容体アンタゴニストを患者の体重１Ｋｇ当たり０．１〜ｌｍｇの割合に相当する量で含有する請求項１または２に記載の虚血性または外傷性の中枢神経系傷害治療剤。」
２．これに対して、当審において通知した取消理由に引用された刊行物１（「ＮＥＵＲＯＬＯＧＹ」３５　Ｐ．１３１１−１３１４（１９８５））においては、そのアブストラクトの項において「ＷＩＮ４４，４４１−３（ＷＩＮ（−））は、κ−受容体に対し高い活性を有するアヘン剤アンタゴニストであり、虚血性の脊髄傷害後の運動機能障害を軽減した。・・・・アヘン剤受容体アンタゴニストは虚血性の中枢神経系傷害の治療に有用で、これら化合物の有利な作用は、κ−受容体部位にあるであろう。」と記載され、ウサギの大動脈閉塞により生じた虚血性脊髄傷害後の運動機能障害に対する、ＷＩＮ４４，４４１−３（ＷＩＮ（−））等による治療試験について記載され、該試験の結果を示す表１及び２においては、ＷＩＮ４４，４４１−３（ＷＩＮ（−））の４００μｇの静脈投与により、有意差をもって治療効果が得られたことを示す記載がある。また、該試験結果を受けたディスカッションにおいては、「これらの結果は、中枢神経系傷害におけるアヘン剤アンタゴニストの有利な効果がκ−アヘン剤受容体により媒介されているであろうことを支持する。ＷＩＮ（−）は、κ−アヘン剤受容体に高い活性を有し、ウサギにおける虚血性の脊髄傷害後の神経学的機能障害の軽減に高度に効果的であった。その有利な効果は、投薬量相関性であり、立体特異性であった。ＷＩＮ（−）は、このモデルにおける運動回復の増強においてナロキソンよりも約５０倍の効力を示した。この効果のために要求されるナロキソンの高投与は非−μアヘン剤部位での作用を意味するであろうことが示唆されている１４。
　けれども、我々は、選択的δ−受容体アンタゴニストがウサギの虚血性脊髄傷害モデルにおいて効果的でないことを以前に発見しており１６、すなわち、本証拠は、κ−受容体の役割を支持する。
　他の実験データも、κ−受容体が、脊髄傷害後の内因性オピオイドの生理学的作用を媒介することを示唆する。第１に、内因性のκ−オピオイドとうわさされるダイノルフィンＡ（Ｄｙｎ　Ａ）は、オピオイドの中で髄腔内薬剤注入により壊死を引き起こす唯一のものである１７．１８。第２に、κ−受容体は、ヒトを含むいくつかの種の脊髄における支配的なアヘン剤受容体であると思われる２０．２１。第３に、Ｄｙｎ　Ａの免疫反応は、傷害の厳しさに比例して、脊髄外傷後の傷害部位において増大する；メチオニン−及びロイシン−エンケファリンを含むいくつかの他のペプタイドは、傷害部位でのいかなる変化あるいは減少を示さない２２。最後に、外傷性の脊髄傷害は、傷害部位に結合するκ−受容体の有意な増大と関連しており、結合しているμ−あるいはδ−受容体には、変化がない２３。まとめると、これらの知見は、Ｄｙｎ　Ａは、κ−受容体部位での作用をとおして脊髄傷害における病態生理学的なアヘン剤であろうことを示唆する。
　虚血性中枢神経疾患の治療におけるアヘン剤アンタゴニストの役割には議論が残る。多くの研究者が、実験的な成功の中でナロキソンの有利な効果を報告したが２．７−１１．１６．２４、他の研究者は、これを確認するのに失敗した２５．２８。この不一致は、動物の母集団間の血管副枝の血流の不定を反映して、実験における大脳の虚血が生物学的に一定ではないことから生ずる。これに反して、一時的なウサギの大動脈閉塞は、Ｚｉｖｉｎ等により発展したように、虚血性の中枢神経系傷害における薬理学上の薬剤の効果を容易に評価しうるものであり、該傷害の、高度に一致しかつ予測できるモデルを提供する。
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　要約すると、我々のデータは、高いκ−受容体活性を示すアヘン剤アンタゴニストは中枢神経系傷害においてナロキソンよりも遥かに活性が高いであろうことを示す。これらの化合物は、その他の潜在的利点（たとえば経口による有効性、作用時間の延長）を有し、中枢神経系傷害の治療の新しいアプローチになるであろう。」と記載されている。
　刊行物２（「Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」６，（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｐ．１５−１７（１９８５））においては、「アヘン剤受容体であるナロキソンは、ネコの外傷性頸部脊髄傷害及びウサギの虚血性腰部脊髄傷害後の神経障害を改善する。しかしながら、要求されるナロキソンの投薬量はかなり高く（＞１ｍｇ）、その有利な作用は、アヘン剤受容体を介しないか、あるい非μアヘン剤受容体（低いナロキソン感受性を有する）を介するものであることが示唆される。
κ受容体は種々の種の脊髄における支配的なアヘン剤受容体であるようにみえる。これらの理由のために、我々は、ネコの外傷性脊髄傷害及びウサギの虚血性脊髄傷害後の神経系の回復における、幾分κ選択的なアヘン剤受容体であるＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］の効果を評価した。このより選択的なアンタゴニストで治療された動物は、生理的食塩水及びこのＷＩＮ化合物の右旋性異性体であるＷＩＮ４４，４４１−２［ＷＩＮ（＋）で治療された動物に比較して、運動回復の改善を示した。これらの知見は脊髄傷害後の運動機能障害は、一部分アヘン剤受容体により媒介されるとの仮説を支持し、κ選択的アヘン剤受容体アンタゴニストが、脊髄傷害の治療に特に有用であろうことを示す。」と記載され（１５頁要約部分）、このＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］について、「ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］は、より最近開発されたアヘン剤受容体であって、特にκ−受容体にナロキソンよりも実質的に大きな効力を有する［１４，１７］。」と記載されている（１５頁左欄最下行〜右欄２行）。
　そして、脊髄に外傷を与えたネコ及び大動脈を閉塞させたウサギに対するＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］等の投与試験の結果が記載され、表１及び２においては、ネコの外傷性脊髄傷害後の処置においては、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］２ｍｇの投与で、また、ウサギの虚血性脊髄傷害後の処置においては、同薬剤０．４ｍｇの投与で、生理的食塩水及びＷＩＮ４４，４４１−２［ＷＩＮ（＋）］の投与よりも有効であったことが示されている。
　さらに、デイスカッションにおいては、「本知見は、虚血性または外傷性の脊髄傷害後のアヘン剤−受容体アンタゴニストの有用性に関する先の知見を確認し、拡張する［６−１０］。・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
　ＷＩＮ（−）化合物は、κ受容体に対しある程度の選択性を有しているので［１４，１７］、本知見は、κ受容体が脊髄損傷後の内因性オピオイドの病理生理学的効果を媒介しているであろうとの仮説と一致する。この結論の他の状況証拠は、κ受容体は脊髄における支配的なアヘン剤受容体であろうこと［１６］、及び選択的δ受容体アンタゴニストは脊髄傷害後の運動回復を改善しないこと［１０］を示す最近の研究からもたらされる。これに加えて、我々の研究所からの予備的証拠は；（ａ）外傷性の脊髄傷害は、μ又はδ受容体とではなく、κ−受容体との結合の明らかな増大を引き起こすこと、及び（ｂ）κ受容体に対する内因性リガンドとうわさされる免疫反応性のダイノルフィンＡは、外傷性傷害後の傷害部位において明らかに増大し、運動機能障害の程度とこのペプタイドのレベルの間には高い相関をもっていることが明らかである。
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　ウサギの虚血性の脊髄傷害後の最良の有利な効果を示すＷＩＮ４４，４４１−３の投薬量は、ナロキソンの場合の約５０倍少ない量である。そのより大きい受容体選択性に加えて、ＷＩＮ（−）は、その作用のはるかに長い持続性および経口投与後の効果を含む、ナロキソンを越えるいくつかの他の可能性のある治療上の優越性を有する。
　ヒトにおけるＣＮＳ（中枢神経）傷害の治療におけるアヘン剤−受容体の将来可能性のある適用に関して、これらの特徴は、考慮すべき重要なものであることがわかるであろう。」と記載されている。
　刊行物３（「Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」７，Ｐ．１７５−１７７（１９８５））においては、「ナルメフェン（６−メチレン−ナルトレキソン）は効力ある経口活性のアヘン剤−アンタゴニストである。小脳を欠損したネズミの脳のホモジネートにおいて、μ，κ及びδ受容体に対する放射線標識されたプロトタイプのリガンドを用いて、ナルメフェン、ナロキソン及びナルトレキソンのＩＣ５０を得た。ナルメフェンは、低いナノモル範囲におけるＩＣ５０で、［３Ｈ］−ジヒドロモルフィリン，［３Ｈ］−エチルケトシクラゾシン及び［３Ｈ］−Ｄ−ａｌａ−Ｄ−ｌｅｕエンケファリンの結合と拮抗した。中枢神経のμ受容体には、ナルメフェンは１．０ｎＭのＩＣ５０で結合した。これはナルトレキソンとそれと同程度で、ナロキソンのそれよりも約４倍低い。中枢神経のκ及びδ受容体でのナルメフェンのＩＣ５０は、ナルトレキソンのそれらよりも幾分低く、ナロキソンのそれらよりはかなり低い。これらのアンタゴニストはすべて＜１，０のナトリウムインデックスを有する。これらの結果は、ナルメフェンは普遍的なアヘン剤−受容体であって、中枢神経のμ部位にはいかなるアゴニスト特性を有しておらず、ナロキソン及びナルトレキソンのいずれよりも中枢神経のアヘン剤−受容体にもっとも効果的に結合することを示す。」と記載され（１７５頁要約部分）、また、第２表においては、上記各受容体に対する各アンタゴニストのＩＣ５０をナロキソンのＩＣ５０で割った値が記載され、これによれば、ナロキソンの各受容体に対するＩＣ５０をすべて１．０とした場合において、ナルメフェンのμ、κおよびδ受容体に対する値は、それぞれ０．２９、０．０９及び０，２５であり、κ受容体に対してはナルメフェンが、もっとも低い数値（０．０９）となっている。
３．そして、上記刊行物１〜３はいずれも本件特許に係る上記優先権主張日前に頒布されていることが明らかであり、そこで、これら刊行物の記載とと上記本件特許に係る各請求項の発明とを対比しつつ、本件特許が取り消されるべきか否かについて以下検討する。
　請求項１の発明について、
　刊行物１のアブストラクト中の上記記載、及びデイスカッション中の「これらの結果は、中枢神経系傷害におけるアヘン剤アンタゴニストの有利な効果がκ−アヘン剤−受容体により媒介されているであろうことを支持する。ＷＩＮ（−）は、κ−アヘン剤−受容体に高い活性を有し、ウサギにおける虚血性の脊髄傷害後の神経学的機能障害の軽減に高度に効果的であった。」との記載あるいは「要約すると、我々のデータは、高いκ−受容体活性を示すアヘン剤アンタゴニストは中枢神経系傷害においてナロキソンよりも遥かに活性が高いであろうことを示す。これらの化合物は、その他の潜在的利点（たとえば経口による有効性、作用時間の延長）を有し、中枢神経系傷害の治療の新しいアプローチになるであろう。」との記載は、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］が、κ−アヘン剤−受容体に高い活性を有するアヘン剤−受容体アンタゴニストであることを示し、また、これら記載は、表１、２に示される試験結果にもとずくものであり、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］が、少なくとも虚血性の中枢神経系傷害の治療に有効であることを、充分示唆している。
　また、刊行物２の要約部分の記載は、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］が、ナロキソンよりもκ−受容体に対してより選択的であることを示し、また、該記載及びＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］投与試験の結果は、ネコの外傷性脊髄傷害及びウサギの虚血性脊髄傷害後の機能傷害の回復において有効であったことを示す。そして、中枢神経は脳及び脊髄を指すことは自明であるから、これら記載は、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］が、外傷性及び虚血性の中枢神経系傷害に有効であることを示唆する。さらに、１５頁左欄最下行〜右欄２行の記載は、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］がナロキソンよりもκ−受容体に対してより大きな活性を有するアヘン剤受容体であることを意味する。
　してみると、刊行物１には、κ−アヘン剤−受容体に高い活性を有するアヘン剤−受容体アンタゴニストを、虚血性の中枢神経系傷害治療剤とすること、及び刊行物２には高い活性に加えてさらにκ−アヘン剤−受容体に対し選択性を有する同アンタゴニストを虚血性あるいは外傷性の中枢神経系傷害治療剤とすることがそれぞれ記載されているとせざるを得ない。
　また、アヘン剤−受容体アンタゴニストは、投与により、アヘン剤−受容体アンタゴニスチック活性を発揮（すなわち誘発）することは自明であるから、結局、請求項１の発明は、刊行物１及び２のそれぞれ記載された発明である。
　なお、特許権者は、意見書において、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］は、ナロキソンと同様にκ−受容体に非選択的であり、請求項１の発明におけるようにκ−受容体に高い活性を有するものではない旨主張し、米国特許の審査の対応において発明者が代理人に送付した手紙（参考資料１）および該手紙において引用した文献（乙第１号証）を提出しているが、活性と選択性とは別異の概念を表すのであって、現に上記手紙においても、活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ）と選択性（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）を区別して使用しているのであるから、請求項１における高い活性が高い選択性を意味するものと解することはできないし、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］が、κ−受容体に高い活性を有する旨刊行物１、２に記載されていることは前述したとおりである。
　また、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］が、ナロキソンと同様に非選択性であるとの主張についても、上記乙第１号証は、１９８３年に発行された文献であるのに対し、刊行物１，２は、これより後の１９８５年に発行された文献であり、しかも、刊行物２においては、乙第１号証の文献を参照文献としてあげているのである。そして、このことは、第１号証の記載を知りつつ、その後の実験あるいは他の知見を考慮して、刊行物２の記載がなされていると解すべきであるから、乙第１号証のみで、刊行物２の記載内容が誤りであると直ちにいうことはできない。したがって、特許権者の上記主張は採用できない。
請求項２の発明について、
　前述したとおり、刊行物１においては、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］が、κ−アヘン剤−受容体に高い活性を有するアヘン剤−受容体アンタゴニストであり、また虚血性の中枢神経傷害に有効であることが示されている。また、刊行物２においては、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］が、κ−アヘン剤−受容体に選択性を有し、かつ高い活性を有することが示され
、虚血性及び外傷性の中枢神経系傷害に有効であることも示唆されている。しかも、こればかりではなく、刊行物１及び２のデイスカッションにおいては、他の知見をも考察に入れ、脊髄傷害後の機能傷害について論じており、これによれば虚血性及び外傷性の脊髄傷害後の機能障害においては，κ−受容体が、主要な役割を果たしていることは明らかであり、刊行物１，２の記載をみれば、κ−受容体に高い活性を有し、さらに望ましくは該受容体に選択性を有するアヘン剤アンタゴニストであれば、ＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］に限らず、虚血性あるいは外傷性の中枢神経系の傷害の治療に有効であろうことは普通に認識できるはずである。
　一方、刊行物３においては、ナルメフェンがアヘン剤−アンタゴニストであることが示され、表２の記載によれば、κ−受容体に対する各アンタゴニストのＩＣ５０をナロキソンのＩＣ５０で割った値は、ナロキソンおよびナルトレキソンに比べ、ナルメフェンがもっとも低い値になっており、これは、ナルメフェンが他のアンタゴニストに比較してもっともκ−受容体に対して活性が高いことを意味する。また、他の受容体に対するナルメフェンの値をみれば、ナロキソンに比べκ−受容体に対しかなりの選択性を有していることがわかる。
　してみれば、この刊行物３のナルメフェンはκ−受容体に高い活性を有し、該受容体に選択性を有するアヘン剤アンタゴニストであるから、刊行物１および２に記載されている虚血性あるいは外傷性の中枢神経系傷害の治療に有効であろうことは当業者なら容易に想到できる。
　そして、請求項２の発明は、このナルメフェンの使用を含んでいるのであるから、請求項２の発明は、刊行物１〜３に記載された発明から当業者が容易に発明できたものである。
　請求項３及び４の発明について、
　薬剤の用量は、動物試験、臨床試験を通じて、薬効と毒性を勘案し常法により決定されるものであり、用量の決定自体には格別の発明力を要しないのが通常である。そして、刊行物１及び２においては、請求項３及び４の発明における使用薬剤及びその医薬用途が示されているのであるからこれに基づき、動物試験、臨床試験を行い薬剤の用量を決定し、使用薬剤の含有量とする程度のことは当業者が容易にできるものである。しかも、刊行物１及び２においては、アヘン剤−受容体アンタゴニスチック活性を誘発するのに適したκ−アヘン剤−受容体に高い活性を有するアヘン剤−受容体アンタゴニストに相当するＷＩＮ４４，４４１−３［ＷＩＮ（−）］を請求項３及び４の数値範囲内の０．４ｍｇ／Ｋｇの用量で用いて、ウサギにおける虚血性の脊髄傷害後の機能傷害にそれぞれ有効であったことが試験により明らかにされており、請求項３、４における薬剤の含有量がヒトを対象としたものであっても、これらの含有量は予想を超えるものではない。
　したがって、以上の点からみれば、請求項３及び４のアヘン剤−アンタゴニストの含有量も、刊行物１及び２の記載に基づきから当業者が容易に決定できたものとせざるを得ない。
４．以上のとおりであるから、本件請求項１に係る特許は、特許法第２９条第１項３項の規定に違反してなされたものであり、同請求項２〜４に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものである。したがって、本件請求項１〜４に係る特許は、特許法第１１３条第１項第２号に該当する。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１０年２月２５日（１９９８．１０．２５）