【事件の表示】
　特許第２９８２２９６号「アルブミン含有水溶液の精製法」の請求項１、２に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９８２２９６号の請求項1、2に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯
　特許第2982296号の請求項1及び2に係る発明は、平成2年11月19日に特許出願され、平成11年9月24日にその特許権の設定登録がなされ、その後、金谷房枝及びデルタ、バイオテクノロジー、リミテッドより特許異議申立がなされ、取消理由が通知され、その指定期間内である平成12年10月17日に訂正請求がなされたものである。
　
２．訂正の適否についての判断
（１）訂正の内容
ア．訂正事項ａ
　特許請求の範囲の請求項１〜２の、
「（１）アルミニウムが混入した血漿由来アルブミン含有水溶液を強陰イオン交換体で処理することにより混在するアルミニウムを除去することを特徴とするアルブミン含有水溶液の精製法。
（２）強陰イオン交換体処理により得られた血漿由来のアルブミン含有水溶液におけるアルミニウム含量が７０ｐｐｂ以下である、請求項１記載のアルブミン含有水溶液の精製法。」を、
「（１）アルミニウムが混入した血漿由来アルブミン含有水溶液を、ｐＨ４．５〜５．５の条件下に強陰イオン交換体で処理することにより混在するアルミニウムを除去することを特徴とするアルブミン含有水溶液の精製法。
（２）強陰イオン交換体処理により得られた血漿由来のアルブミン含有水溶液におけるアルミニウム含量が７０ｐｐｂ以下である、請求項１記載のアルブミン含有水溶液の精製法。」と訂正する。
　
イ．訂正事項ｂ
　明細書第４頁下から６行〜５頁７行の、
「また、使用される陰イオン交換体としては陰イオン交換基（例えば、第四アルキルアンモニウム塩基、ジエチルアミノエチル基等）を有する不溶性担体であればいずれも使用することができ、より具体的には、この分野で慣用の陰イオン交換体、例えば、ＤＥＡＥ−セファロース8、Ｑ−セファロース8（いずれもファルマシア社製）、ＤＥＡＥ−トヨパール8、ＱＡＥ−トヨパール8（いずれも東ソー社製）、Ａ２００セルロファイン8（生化学工業社製）、陰イオン交換樹脂等が例示され、アルミニウム除去効率の点からしてＱ−セファロース、ＱＡＥ−トヨパール等の強陰イオン交換体を用いるのが好ましい。」を、
「また、使用される強陰イオン交換体としては強陰イオン交換基（例えば、第四アルキルアンモニウム塩基等）を有する不溶性担体であればいずれも使用することができ、より具体的には、この分野で慣用の強陰イオン交換体、例えば、Ｑ−セファロース8（ファルマシア社製）、ＱＡＥ−トヨパール8（東ソー社製）、強陰イオン交換樹脂等が例示される。」と訂正する。
　
ウ．訂正事項ｃ
　明細書第５頁下から２行の、
「ＰＨ３〜６、好ましくは」を削除する。
　
エ．訂正事項ｄ
　明細書の下記の個所の「陰イオン」を「強陰イオン」と訂正する。
　第３頁９行、第３頁１３行、第４頁９行、第５頁８行、第５頁９行、第５頁１０行、第５頁１２行、第５頁１３行、第６頁３行、第６頁９行、第６頁１１行、第６頁１５行、第７頁１０行、第８頁１７行。
　
（２）訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　上記訂正事項ａは、請求項１において、強陰イオン交換体処理をする際のｐＨ条件を４．５〜５．５に限定し、しかも、当該条件は願書に添付した明細書（当初明細書）第５頁下から２行〜末行（本件特許公報第４欄１４行）に記載されており、また実施例の（２）でも支持されているから、特許請求の範囲の減縮を目的とした明細書の訂正に該当し、また、上記訂正事項ｃは、上記訂正事項ａと整合を図るものであるから、明瞭でない記載の釈明を目的とした明細書の訂正に該当する。
　さらに、上記訂正事項ｂ及びｄは、明細書中の陰イオン交換体の例示の記載を、特許請求の範囲に記載された「強陰イオン交換体」に限定して、特許請求の範囲の記載と整合を図るものであるから、明瞭でない記載の釈明を目的とした明細書の訂正に該当する。
　いずれの訂正事項も、新規事項の追加に該当せず、実質的に特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。
　
（３）むすび
　したがって、上記訂正は、特許法第120条の4第2項及び同条第3項で準用する第126条第2項及び第3項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
　
　
３．特許異議の申立てについての判断
（１）申立ての理由の概要
　
（２）本件発明
　特許第2982296号の請求項1及び2に係る発明（以下、それぞれ「本件発明1」及び「本件発明2」という。）は、平成12年10月17日付けの訂正明細書の特許請求の範囲の請求項1及び2に記載された事項により特定される次のものである。
　
【請求項1】アルミニウムが混入した血漿由来アルブミン含有水溶液を、ｐＨ４．５〜５．５の条件下に強陰イオン交換体で処理することにより混在するアルミニウムを除去することを特徴とするアルブミン含有水溶液の精製法。
【請求項2】強陰イオン交換体処理により得られた血漿由来のアルブミン含有水溶液におけるアルミニウム含量が７０ｐｐｂ以下である、請求項１記載のアルブミン含有水溶液の精製法。
　
（３）引用刊行物
　特許異議申立人が証拠として提出した刊行物には、それぞれ、以下のような発明が記載されている。なお、以下の刊行物Ａ〜Ｇは、平成12年8月1日付け取消理由通知書で引用されたものである。
　
刊行物Ａ：American Journal of Kidney Diseases, Vol.IV, No.1, pp.69-74 (July 1984)［異議申立人1の提出した甲第5号証及び異議申立人2の提出した甲第6号証に対応］
　血液透析に用いられる水からアルミニウムを除去するためにイオン交換体（陰イオン交換樹脂IRA400）が有効であることが記載されている。（第69頁要約第6〜8行目）
　
　珪藻土を用いてアルブミン含有水溶液の濾過を行うとアルミニウムがその水溶液中に溶出されることが記載されている。（第187頁左欄第8〜13行目）
　
刊行物Ｃ：The New England Journal of Medicine, Vol.312, No.21, pp.1389-1390 (1985)［異議申立人1の提出した甲第2号証及び異議申立人2の提出した甲第3号証に対応］
　アルブミン代用溶液のアルミニウム汚染が、フィルター及び濾過助剤による抽出から生ずることが記載されている。（第1390頁左欄第11〜13行目）
　
刊行物Ｄ：J. Trace. Elem. Electrolytes health Dis., Vol.3, No.1, pp.39-42(1989)［異議申立人2の提出した甲第4号証に対応］
　ヒトアルブミン溶液におけるアルミニウム混入の原因が濾過フィルターであることが記載されている。（第41頁右欄第9〜11行目）
　
刊行物Ｅ：Beitr Infusionsther, Vol.24, pp.83-90 (1989)［異議申立人2の提出した甲第5号証に対応］
　血漿由来のアルブミン溶液におけるアルミニウム混入の原因が濾過フィルターや添加物であることが記載されている。（第89頁第17〜18行目）
　
刊行物Ｆ：Transfusion, Vol.28,No.3, pp.290-291 (1988)［異議申立人1の提出した甲第7号証に対応］
　血漿由来のアルブミン粉末中のアルミニウム濃度が、5％アルブミン溶液として0.05μg／ml以下であることが記載されている。（第290頁右欄の表1）
　
刊行物Ｇ：特開平2-191226号公報［異議申立人1の提出した甲第1号証及び異議申立人2の提出した甲第1号証に対応］
　血漿由来アルブミン含有水溶液をQAE−トヨパール・カラムで処理することが記載されている。（第5頁右上欄下から4行目〜左下欄第17行目）
　
刊行物Ｈ：J. Am. Chem. Soc., Vol.68, pp.459-475 (March 16, 1946)［異議申立人1の提出した甲第4号証］
　血漿蛋白の調整において珪藻土を加えることが記載されている。（第464頁左欄第8〜9行目）
　
刊行物Ｊ：「化学大辞典1」共立出版（株）第518〜519頁　1987年2月15日［異議申立人1の提出した甲第6号証］
　アンバライトIRA-400が強塩基性陰イオン交換樹脂であることが記載されている。（第519頁の表1）
　
刊行物Ｋ：化学便覧応用編、改訂2版 第1027頁（1973）［異議申立人2の提出した甲第7号証］
　アンバライトIRA-400が強塩基性陰イオン交換樹脂であることが記載されている。
　
（４）対比・判断
（４−１）本件発明1について
ア．新規性
　上記刊行物Ｇ（特開平2-191226号公報）には、アルブミン製剤及びその製造方法に係る発明に関して下記のような記載がある。
「実施例３
　コーン氏の冷アルコール分画によって得られた第Ｖ画分ペースト（３００ｇ、アルブミン含量１１０．２ｇ）を冷無菌蒸留水１．２Ｌに溶解し、約１時間撹拌した。次いで、１０（Ｖ／Ｖ）％酢酸を用いてｐＨを４．６に調整した後、約−２℃にて濾過（フィルター：０．４５μｍ）し、さらに冷無菌蒸留水１．２Ｌを加え、０．８Ｍ炭酸水素ナトリウムでｐＨ５．１に調整し、アルブミン水溶液を得た。
　一方、ＱＡＥ−トヨパール（３５０ｍｌ）をカラムに充填し、０．５Ｍ塩化ナトリウム（５００ｍｌ）で十分に洗浄した後、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．１）で平衡化し．陰イオン交換体力ラムを調整した。このカラムに上記のアルブミン水溶液をとおし、さらに０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（１．２Ｌ）で洗浄した。通過液と洗浄液とを合わせ、１Ｎ水酸化ナトリウムにてｐＨを６．２に調整した後、透析・濃縮し、全量３３０ｍｌ（アルブミン濃度：約２８％）とした（以下、アルブミン調整液という）。」（第５頁右上欄下から４行〜左下欄１７行）
　
　即ち、アルミニウムへの言及はないものの、確かに、上記刊行物Ｂ〜Ｅにおいてアルミニウム混入の原因として指摘されている「フィルター」とも考えられる「フィルター：0.45μm」で濾過した後に得られたアルブミン水溶液を、ｐＨ５．１〜６．２の条件下に強陰イオン交換体である「QAE−トヨパール」カラムで処理して、アルブミン調製物を得ることが記載されている。
　
　そこで、濾過フィルターや濾過助剤からアルミニウムが混入してくることが記載されている上記刊行物Ｂ〜Ｅについて以下に検討する。
　上記刊行物Ｂ第187頁左欄第14〜18行目には、アルミニウム混入の原因として、「珪藻土フィルター助剤＞＞ガラス最終容器＞粘土充填可塑性蓋＞珪藻土を含む深層フィルター」であることが記載されている。即ち、珪藻土フィルター助剤からのアルミニウムの混入が圧倒的であり、フィルターからの混入が極めて少ないことが伺われる。更に、この場合においても、当該フィルターは珪藻土を含むものであり、珪藻土を含まないフィルターが、アルミニウムの混入の原因となり得ることは不明である。
　また、上記刊行物Ｄの第41頁右欄第9〜11行目には、「高アルミニウム含量は、この場合には、アルミニウム化合物でコーティングされたフィルターが原因であった。」と記載されており、アルミニウムの混入はコーティング剤に由来することが示され、フィルター自体に由来するものではない。
　これらの点を考慮すると、実際にフィルターから混入するアルミニウムの量は極めて少ないものであると思料され、かつ、フィルター全般にアルミニウム混入の問題が生ずるものとは直ちには考え難い。なお、上記刊行物Ｇは本件と同じ出願人（出願時において、（株）ミドリ十字）によるものであるが、その実施例３において、当該濾過に用いられたフィルターは樹脂製のメンブランフィルターであったことを、本件特許権者は指摘している。
　これらの点を勘案すると、上記刊行物Ｇの実施例３において、「フィルター」を用いたアルブミン水溶液の濾過工程が含まれるからといって、濾液にアルミニウムが混入しているとすることはできない。
　してみると、上記刊行物Ｇの実施例３におけるアルブミン含有水溶液は血漿由来のアルミニウムを含有する程度の溶液であり、それに対して本件発明１においては、処理されるアルブミン含有水溶液は明らかにアルミニウムが混入した溶液であるから、両者は処理する溶液が異なる。したがって、本件発明１は、刊行物Ｇの実施例３に記載された発明には該当しないので、特許法第29条第1項第3号の規定に該当しない。
　
　
イ．進歩性
　上記刊行物Ａ（American Journal of Kidney Diseases, Vol.IV, No.1, pp.69-74 (July 1984)）には、血液透析に用いられる水からアルミニウムを除去するためのイオン交換体の使用が開示されており、下記のような記載がある。
「in vitroの研究は、塩素相中の陰イオン交換樹脂ＩＲＡ４００（Rohm-Haas, Philadelphia）がアルミニウムの除去において非常に有効であることを示した。」（第６９頁要約の６行〜８行）　
「最も有効な単一処理は陰イオン交換体であった。」（第７１頁右欄１８行〜１９行）
　
　ところが、引用刊行物Ａは、血液透析に用いられる水道水からアルミニウムを除去するためにイオン交換体を使用することが開示されたものであり、そのFigure２に示されるように、陰イオン交換樹脂のみならず陽イオン交換樹脂も有用であることが記載されている。
　イオン交換樹脂を使用した水道水からのアルミニウムの除去の機構に関して、刊行物Ａの第72頁右欄第7〜第73頁左欄第13行目には以下の記載がある。
「平衡状態において、少なくとも３種のアルミニウムの形態が存在する。第１に、酸性溶液で主として存在する、カチオン性のへキサアコ・コンプレックス【（Ａｌ・Ｈ２Ｏ）６３＋］である。第２は、非イオン的な水和水酸化アルミニウム【Ａｌ（ＯＨ）３・（Ｈ２Ｏ）３】である。第３は、アルカリ性条件下で形成される、アニオン性のアルミネートイオン【Ａｌ（ＯＨ）４・（Ｈ２Ｏ）−】である。
　もし、送水のｐＨが酸性なら、カチオン性のへキサアコ・コンプレックスが主であり、陽イオン交換樹脂で効果的に除去され、もし、水のｐＨがアルカリ性であるなら、陰イオン交換樹脂はアニオン性のアルミネートを除去する。
　しかし、多くの送水はｐＨ６．５〜８．５である。この範囲においては、存在するアルミニウムの大部分は、水和水酸化アルミニウムである。この物質は不変であり難溶である。そして、重合して、透析され難い、高分子のコンブレックスとなりやすい。部分的には、これらのコンプレックスは懸濁した固体粒子となり、ブリスベンにおいては、存在する水の約３０％は単純な濾過で除去することができる。しかし、多くは比較的安定なコロイド状懸濁液として存在する。陽イオン交換樹脂の陽電荷及び陰イオン交換樹脂の陰電荷は、水酸化アルミニウムコロイドを不安定化し、沈澱を形成させる。相内軟質化のｐＨ変化は同様な効果を有する。従って、イオン床はアルミニウムを除去する単純なフィルターとして機能する。」
　即ち、水道水が酸性なら、アルミニウムはカチオンとなっているので陽イオン交換樹脂で除去でき、また水道水がアルカリ性であればアルミニウムはアニオンとなっているので陰イオン交換樹脂で除去することができる。しかし、通常の水道水のｐＨは中性付近であるから、イオン交換樹脂では除去することができないが、水和水酸化アルミニウムコロイドはカチオン荷電又はアニオン荷電で分解し、不溶物を形成するので、イオン交換樹脂が触媒兼フィルターとなって、水道水中のアルミニウムを除去できると述べており、水道水中のアルミニウムの除去は、イオン交換樹脂による吸着反応ではない。
　してみれば、本件発明１のように、酸性条件下、即ち「ｐＨ4.5〜5.5の条件下に強陰イオン交換体」を用いて、水溶液中のアルミニウムを除去することは、上記刊行物Ａには記載も示唆もされていない。そして、上記刊行物Ｂ〜Ｋのいずれにもこのような記載がない以上、これらの刊行物を組み合わせてもこのような精製法を用いてアルブミン含有水溶液中のアルミニウムを除去することは、当業者において容易に想到し得るものではない。
　したがって、本件発明１は、刊行物Ａ〜Ｋに基づいて当業者が容易になし得た発明には該当しないので、特許法第29条第2項に規定に違反しない。
　
　
（４−２）本件発明2について
　本件発明2は、本件発明1を更に限定したものであるから、本件発明1についての判断と同様の理由により、上記引用刊行物に記載された発明であるとも、上記引用刊行物に記載された発明から当業者が容易に想到し得るものともいえない。
　
（５）むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件発明1及び2に係る特許を取り消すことができない。
　また、他に本件発明1及び2に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年１１月２７日（２０００．１１．２７）
【訂正の要旨】
異議２０００−７２１７４号（特許第２９８２２９６号）に係る訂正の要旨
ア．訂正事項ａ
　特許第２９８２２９６号発明の明細書中特許請求の範囲の請求項１〜２の、
「（１）アルミニウムが混入した血漿由来アルブミン含有水溶液を強陰イオン交換体で処理することにより混在するアルミニウムを除去することを特徴とするアルブミン含有水溶液の精製法。
（２）強陰イオン交換体処理により得られた血漿由来のアルブミン含有水溶液におけるアルミニウム含量が７０ｐｐｂ以下である、請求項１記載のアルブミン含有水溶液の精製法。」を、特許請求の範囲の減縮を目的として、
「（１）アルミニウムが混入した血漿由来アルブミン含有水溶液を、ｐＨ４．５〜５．５の条件下に強陰イオン交換体で処理することにより混在するアルミニウムを除去することを特徴とするアルブミン含有水溶液の精製法。
（２）強陰イオン交換体処理により得られた血漿由来のアルブミン含有水溶液におけるアルミニウム含量が７０ｐｐｂ以下である、請求項１記載のアルブミン含有水溶液の精製法。」と訂正する。
イ．訂正事項ｂ
　特許第２９８２２９６号発明の明細書第４頁下から６行〜５頁７行の、
「また、使用される陰イオン交換体としては陰イオン交換基（例えば、第四アルキルアンモニウム塩基、ジエチルアミノエチル基等）を有する不溶性担体であればいずれも使用することができ、より具体的には、この分野で慣用の陰イオン交換体、例えば、ＤＥＡＥ−
学工業社製）、陰イオン交換樹脂等が例示され、アルミニウム除去効率の点からしてＱ−セファロース、ＱＡＥ−トヨパール等の強陰イオン交換体を用いるのが好ましい。」を、明瞭でない記載の釈明を目的として、
「また、使用される強陰イオン交換体としては強陰イオン交換基（例えば、第四アルキルアンモニウム塩基等）を有する不溶性担体であればいずれも使用することができ、より具
と訂正する。
ウ．訂正事項ｃ
　特許第２９８２２９６号発明の明細書第５頁下から２行の、
「ＰＨ３〜６、好ましくは」を明瞭でない記載の釈明を目的として削除する。
エ．訂正事項ｄ
　特許第２９８２２９６号発明の明細書の下記の個所の「陰イオン」を明瞭でない記載の釈明を目的として「強陰イオン」と訂正する。
　第３頁９行、第３頁１３行、第４頁９行、第５頁８行、第５頁９行、第５頁１０行、第５頁１２行、第５頁１３行、第６頁３行、第６頁９行、第６頁１１行、第６頁１５行、第７頁１０行、第８頁１７行。
（５４）【発明の名称】
アルブミン含有水溶液の精製法
（５７）【特許請求の範囲】
　（１）アルミニウムが混入した血漿由来アルブミン含有水溶液を
、ｐＨ４．５〜５．５の条件下に
　（２）強陰イオン交換体処理により得られた血漿由来のアルブミン含有水溶液におけるアルミニウム含量が７０ｐｐｂ以下である、請求項１記載のアルブミン含有水溶液の精製法。
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
　本発明はアルブミン含有水溶液の精製法に関し、より詳細には、アルブミン製剤の原料であるアルブミン含有水溶液中のアルミニウム成分の含量を低減させる方法に関する。
［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］
　血清アルブミンは血漿中に最も多く含まれている蛋白質で、血液中で浸透圧の維持、栄養物質や代謝物質と結合してその運搬などの機能を果たしている。上記血清アルブミンを含有する製剤は、アルブミンの喪失及びアルブミン合成低下による低アルブミン血症、出血性ショックなどの治療に用いられている。
　アルブミン製剤は原料である血漿から複数の精製工程を経て調製されるが、本発明者らはアルブミン製剤中の不純物を詳細に研究したところ、アルブミン製剤の製造工程において使用される濾過助剤からのアルミニウムが混入するために、最終製剤中のアルミニウム含量がかなり高いことが確認された。
　ところで、最近、アルミニウムと各種疾患との関係が注目されており、例えば、腎透析や長期点滴患者に頻発する激しい痛みを伴った骨の病気は、使用される溶液中に含まれるアルミニウムによるものであるといわれている。
　また、慢性腎不全の透析患者の場合、血清でのアルミニウムの蓄積が透析性痴呆、骨疾患、低色素性貧血の原因であると考えられている。
　さらに、脳中のアルミニウムとアルツハイマー症（老人性痴呆症）の関連性が注目されている。このため、欧米各国では医薬品製剤中のアルミニウム含量を規制する動きにある。
　本発明は上記の事情に鑑みてなされたもので、本発明の目的は、アルミニウムが混入したアルブミン含有水溶液中のアルミニウム含量を著しく低減させる方法を提供するものである。
［課題を解決するための手段］
　本発明者らは、アルブミン製剤中のアルミニウム含量を減らすべく、鋭意検討を行った結果、アルミニウムが混入したアルブミン含有水溶液を強陰イオン交換体で処理することによりアルミニウム含量を低減できることを見い出して本発明を完成した。即ち、本発明のアルブミン含有水溶液の精製法は、アルミニウムが混入した血漿由来の（血清）アルブミン含有水溶液を強陰イオン交換体で処理することにより混在するアルミニウムを除去するものである。精製されたアルブミン含有水溶液は、陽イオン交換体処理、加熱処理等の工程を経て、アルブミン製剤に調製される。
　以下、本発明を詳細に説明する。
（１）出発原料
　本発明の方法の出発原料であるアルブミンの由来には特に制限がなく、具体的には哺乳動物、例えば、ヒト、ウシ、ウサギ等に由来するものが挙げられ、特にヒト由来のものが使用される。アルブミンを調製するための出発原料としては、例えば、コーン氏の冷アルコール分画によって得られた第Ｖ画分等が例示される。
（２）本発明の処理
　本発明においては、アルブミンを適当な精製水に溶解したアルブミン含有水溶液を強陰イオン交換体処理に付して精製する。
　上記の工程において、アルブミン含有水溶液中のアルブミン含量としては、通常、０．１〜３０％（Ｗ／Ｖ、特に明示のない限り以下同様）程度、好ましくは約１〜１０％に調整される。
　また、使用される強陰イオン交換体としては強陰イオン交換基（例えば、第四アルキルアンモニウム塩基等）を有する不溶性担体であればいずれも使用することができ、より具体的には、この分野で慣用の強陰イオン交換体、例えば、Ｑ−
イオン交換樹脂等が例示される。
　上記の強陰イオン交換体を用いる処理は、アルブミン含有水溶液を強陰イオン交換体と接触させることにより行われ、強陰イオン交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中のアルミニウム含量、夾雑蛋白質含量、強陰イオン交換体の交換能等により適宜調整されるが、アルブミン１ｇ当り、強陰イオン交換体２〜５ｍｌ、通常３ｍｌ程度使用される。本方法はカラム法、バッチ法のいずれの方法にて行ってもよいが、アルミニウムの除去効率の面からカラム法にて行うのが好ましい。
　カラム法にて行う場合、前記のアルブミン含有水溶液をｐＨ４．５〜５．５、塩濃度としては０．００１〜０．２Ｍの塩化ナトリウム程度、好ましくは０．００１〜０．０５Ｍに調整し、緩衝液［例えば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．１）］で平衡化した強陰イオン交換体カラムを通過させ、次いで同緩衝液で展開して非吸着分を回収することにより行われる。上記の操作はアルブミンの変性を抑制するため、低温（通常、１０℃以下）にて行うのが好ましい。
　また、バッチ法にて行う場合、上記条件に調整したアルブミン含有水溶液に、強陰イオン交換体を添加して接触させ、１０℃以下にて、３０分〜２時間程度混和した後、遠心分離等の手段により強陰イオン交換体と分離し、上清を回収することにより行われる。
（３）後処理
　上記の強陰イオン交換体処理により精製されたアルブミン含有水溶液の製剤化に際しては、必要に応じて、ｐＨ調整、濃度調整等がされた後、陽イオン交換体処理に付してさらに精製し、夾雑蛋白質を除去することが好ましい。使用される陽イオン交換体としては陽イオン交換基（例えば、スルホ基、カルボキシ基等）を有する不溶性担体であればいずれも使用することができ、より具体的には、こ
陽イオン交換樹脂等が例示され、夾雑蛋白質除去効率の点からしてＳＰ−セファロース、ＳＰ−トヨパール等の強陽イオン交換体を用いるのが好ましい。
　上記の陽イオン交換体を用いる処理は、前記強陰イオン交換体処理により精製されたアルブミン含有水溶液を陽イオン交換体と接触させることにより行われる。陽イオン交換体の使用量はアルブミン含有水溶液中の夾雑蛋白質含量、陽イオン交換体の交換能等により適宜調整されるが、アルブミン１ｇ当り、陽イオン交換体２〜５ｍｌ、通常２ｍｌ程度使用される。本方法はカラム法、バッチ法のいずれの方法にて行ってもよいが、夾雑蛋白質の除去効率の面からカラム法にて行うのが好ましい。
　カラム法にて行う場合、前記のアルブミン含有水溶液をｐＨ４〜８程度、好ましくはｐＨ４．５〜６．０、より好ましくはｐＨ５．５、塩濃度としては０．００１〜０．２Ｍの塩化ナトリウム程度、好ましくは０．００１〜０．０５Ｍに調整し、緩衝液［例えば、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）］で平衡化した陽イオン交換体カラムを通過させ、次いで同緩衝液で展開して非吸着分を回収することにより行われる。上記の操作はアルブミンの変性を抑制するため、低温（通常、１０℃以下）にて行うのが好ましい。
　また、バッチ法にて行う場合、上記条件に調整したアルブミン含有水溶液に、陽イオン交換体を添加して接触させ、１０℃以下にて、３０分〜２時間程度混和した後、遠心分離等の手段により陽イオン交換体と分離し、上清を回収することにより行われる。
　上記の強陰イオン交換体処理及び陽イオン交換体処理によりアルミニウム含量及び夾雑蛋白質含量が低減されたアルブミン含有水溶液は適当な濃度に調整し、例えば、バイアルに充填するなど所望の製剤形態に製剤化された後、加熱処理されてアルブミン製剤が得られる。上記の加熱処理はアルブミン製剤中に混入するおそれのあるウイルスを不活化するもので、アルブミン濃度５〜３０％程度、通常５又は２０〜２５％程度に調整した水溶液として行われ、加熱温度としては、夾雑ウイルスを不活化するに十分な温度及び時間行えばよく、例えば、５０〜７０℃、好ましくは約６０℃で、５〜２０時間、好ましくは約１０時間行われる。なお、上記の加熱処理に際しては、必要に応じて、アルブミンの安定化剤、例えば、Ｎ−アセチルトリプトファンナトリウム、カプリル酸ナトリウム等を単独で又は混合して添加してもよい。これらアルブミンの安定化剤は、製剤中に含有されるアルブミン１ｇ当り２０〜６０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ程度使用される。
　かくして得られたアルブミン製剤は、アルミニウム含量が２００ｐｐｂ（原子吸光法による）程度以下に低く抑えられる。
［発明の効果］
　本発明の方法によれば、アルミニウムが混入したアルブミン含有水溶液中のアルミニウム含量を著しく低減できる。従って、最終製品であるアルブミン製剤中のアルミニウム含量は２００ｐｐｂ程度以下に低く抑えれており、より安全性の高い製剤を提供できる。
［実施例］
　本発明をより詳細に説明するために、実施例及び実験例を挙げるが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
実施例
（１）アルブミン含有水溶液の調製
　コーン氏の冷アルコール分画によって得られた第Ｖ画分ペースト（５００ｇ）を冷無菌蒸留水２．０１に溶解し、酢酸を用いてｐＨを４．６に調整した後、約１時間撹拌した。次いで、約−２℃にて濾過助剤を充填した濾過器を使用して濾過（フィルター：０．４５μｍ）し、さらに冷無菌蒸溜水２．０ｌを加え、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５．１に調整し、アルブミン含有水溶液を得た。
（２）陰イオン交換体処理
　ＱＡＥ−トヨパール（５８０ｍｌ）をカラム（直径５ｃｍ×長さ１８ｃｍ）に充填し、０．５Ｍ塩化ナトリウムで十分に洗浄した後、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．１）で平衡化し、陰イオン交換体カラムを調製した。このカラムに上記（１）のアルブミン含有水溶液を通し、さらに冷０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．１、２ｌ）で洗浄した。通過液と洗浄液とを合わせ、０．８Ｍ炭酸水素ナトリウムにてｐＨを５．５に調整した。
（３）陽イオン交換体処理
　ＳＰ−トヨパール（４００ｍｌ）をカラムに充填し、０．５Ｍ塩化ナトリウムで十分に洗浄した後、０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）で平衡化し、陽イオン交換体カラムを調製した。このカラムに上記（２）で得られたアルブミン含有水溶液を通し、さらに０．０２Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５、１．２ｌ）で洗浄した。通過液と洗浄液とを合わせた後、ペリコンにて透析・濃縮し、Ａ２８０＝１４９（アルブミン濃度：２８％）となるように調製した。
（４）加熱処理
　上記（３）で得られたアルブミン含有水溶液に該水溶液１０ｍｌ当り１．２ｍｌの安定化剤溶液（１００ｍｌ中、Ｎ−アセチルトリプトファン５．５５ｇ及びカプリル酸ナトリウム３．８９９含有）を添加し、１Ｎ水酸化ナトリウムにてｐＨを６，８５に調整した後、除菌濾過した。次いで、アルブミン濃度が２５％となるように調整した後、所定量をバイアルに分注し、６０℃にて１０時間加熱処理してアルブミン製剤を得た。
　得られたアルブミン製剤中のアルミニウム含量を原子吸光法により測定したところ、７０ｐｐｂであった。
実験例　
　陰イオン交換体の効果を調べるため、陰イオン交換体処理を省略した系（交換体未処理系）、弱陰イオン交換体処理系（ＤＥＡＥ処理系）及び強陰イオン交換体処理系（ＱＡＥ処理系）でのアルミニウムの除去効果を比べた。陰イオン交換体処理以外の操作は実施例に準じて行った。得られたアルブミン製剤中のアルミニウム含量を原子吸光法により測定した。その結果を第１表に示した。
　第１表から明らかなように、陰イオン交換体で処理することによりアルミニウム含量を低減させることができ、特に強陰イオン交換体を用いるとアルミニウム含量の著しい低減が認められた。