【事件の表示】
　特許第２９３０４５２号「アセトアミド誘導体」の請求項１１に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２９３０４５２号の請求項１１に係る特許を維持する。
【理　由】
(1) 手続の経緯
　特許第2930452号の請求項11に係る発明についての出願は、平成3年8月2日（パリ条約による優先権主張1990年8月2日、イギリス国）に特許出願され、平成11年5月21日にその発明について特許の設定登録がなされ、その後、その特許について異議申立人元橋　完之より特許異議の申立てがなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成12年6月7日に訂正請求がなされたものである。
(2) 訂正の適否についての判断
ア．訂正の内容
  特許権者が求めている訂正の内容は、以下のａ、ｂの通りである。
  ａ　特許請求の範囲の請求項11に記載される（c）式VIII：
  
を（c）式VIII：
  
に訂正する。
    ｂ　発明の詳細な説明中の段落【0092】の
  
 を
  
  
に訂正する。
イ．訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
  請求項11及び段落【0092】の式VIIIにおけるＲ０ とＡ環が結合する炭素原子は3価となっておりこのような化合物は通常の状態では存在しないこと、その式VIIIの化合物から式Ｉの化合物を製造するためには上記Ｒ０ とＡ環が結合する炭素原子に置換基Ｒ１　の存在が必要であることから、上記訂正ａ、ｂが誤記の訂正を目的とすることは明らかであり、かつ、その訂正は、願書に最初に添付した明細書又は図面に記載した事項の範囲内のものである。
　そして、上記いずれの訂正も実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
ウ．独立特許要件
　訂正明細書の請求項11に係る発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。
エ．むすび
  以上のとおりであるから、上記訂正は、特許法第120条の4第2項及び同条第3項で準用する第126条第2項、第3項及び第4項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
(3) 特許異議申立について
ア．本件発明
 平成12年6月7日付けで提出された訂正明細書の請求項11に係る発明（以下、「本件請求項11に係る発明」という。）は、その特許請求の範囲の請求項11に記載された事項により特定される次のとおりのものである。
「請求項1に記載された式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法であって、（a）（4−アミノ−2，6−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンを式III：
  
のカルボン酸またはそれらから誘導された反応性アシル化剤との反応によってアシル化し、；
（b）式IV：
  
のチオエーテルを酸化し；または
（c）式VIII：
  
の4−N−アシルアミノ−2，6−ジメチルベンゼンスルフィン酸のアルカリ金属塩をアルカリ金属（1−6C）アルコキシドの存在下ニトロメタンおよびヨウ素と反応させ；
式中Ｒ０、Ｒ１ およびベンゼン環Aおよびベンゼン環A上の置換基は請求項1、2または3で定義された意味をもち；
これ以後薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、式Iの化合物は生理学的に受容可能なカチオンを持つ適当な塩基と反応させ；および式Iの化合物が不整中心を含む場合、工程（a）、（b）または（c）を、式III、IVまたはVIIの適当な光学活性出発物質で実施するかまたはラセミ形の式Iを分割する、ことを特徴とする製造方法。」
イ．申立ての理由の概要
  特許異議申立人元橋　完之は、請求項11に係る発明の特許は、その明細書が特許法第36条第4項又は同条第5項2号及び第6項に規定する要件を満たしていない出願に対してなされたものであり、取り消されるべき旨主張している。
ウ．判断
  上記ａの訂正により、本件請求項11は、発明の構成に欠くことができない事項のみを記載したものとなり、さらに、上記ｂの訂正により、発明の詳細な説明は、請求項11に係る発明を当業者が容易に実施することができる程度の記載となったから、本件請求項11に係る発明の特許は、特許法第36条第4項又は同条第5項2号及び第6項に規定する要件を満たす出願に対してなされたものである。
エ．むすび
  以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件請求項11に係る発明の特許を取り消すことはできない。
  また、他に本件請求項11に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
  よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年９月２８日（２０００．９．２８）
【訂正の要旨】
訂正の要旨
特許第２９３０４５２号発明の明細書中　　
　ａ．　　特許請求の範囲の請求項１１の
（ｃ）式ＶＩＩＩ：
を誤記の訂正を目的として
（ｃ）式ＶＩＩＩ：
と訂正する。
　ｂ．　　明細書段落番号【００９２】の
を誤記の訂正を目的として
に訂正する。
（５４）【発明の名称】
アセトアミド誘導体
（５７）【特許請求の範囲】
　　【請求項１】　式Ｉ：
（式中Ｒ０およびＲ１は独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキコシ、シアノまたはトリフルオロメチルであるか、または一緒になって（２−６Ｃ）アルキレンを構成し、またはＲ１は隣接するベンゼン環ＡのＲ２と一緒にメチレン、エチレン、オキシエチレン、エチレンオキシ、メチレンオキシメチレン、ビニレン、トリメチレン、またはテトラメチレンを構成し；およびベンゼン環Ａ上において、利用可能なＲ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の一つ、二つまたは三つは独立して水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、およびＲ２−Ｒ６の残りは水素である；または利用可能なＲ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の隣接する二つは（相接する炭素原子と一緒に）更なるベンゼン環を完成させ、その環はそれ自身任意にハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を持ち、Ｒ２−Ｒ６の他の一つは水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシであり、およびＲ２−Ｒ６の残りは水素である）を持つ化合物（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンのフェニルアセチル誘導体またはその薬学的に受容可能な塩。
　　【請求項２】　Ｒ０およびＲ１が水素、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルから選択され、またはＲ０およびＲ１が一緒になってエチレン、１，１−ジメチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、またはペンタメチレンを構成し、またはＲ１は隣接するベンゼン環Ａ上のＲ２と一緒にメチレン、エチレン、オキシエチレン、エチレンオキシ、メチレンオキシメチレン、ビニレン、トリメチレン、またはテトラメチレンを構成し；およびベンゼン環Ａ上において、利用可能なＲ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の一つ、二つまたは三つは独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、およびエトキシから選択され、およびＲ２−Ｒ６の残りは水素である；または利用可能なＲ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の隣接する二つは（相接する炭素原子と一緒に）更なるベンゼン環を完成させ、その環はそれ自身任意にフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシ置換基を持ち、Ｒ２−Ｒ６の他の一つは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、メトキシ、およびエトキシであり、およびＲ２−Ｒ６の残りは水素である請求項１記載の化合物。
　　【請求項３】　Ｒ０およびＲ１が以下の組合せ（ａ）−（ｆ）の一つである請求項１または２記載の化合物：
（ａ）Ｒ０およびＲ１が両方とも水素である；（ｂ）Ｒ０が水素でありおよびＲ
１がメチルである；（ｃ）Ｒ０が水素でありおよびＲ１がエチルである；（ｄ）Ｒ０が水素またはメチルであり、およびＲ１はシアノである；（ｅ）Ｒ０が水素またはトリフルオロメチルであり、およびＲ１はメトキシまたはエトキシである；または（ｆ）Ｒ０およびＲ１が一緒になってエチレンを構成する。
　　【請求項４】　式Ｉａ：
（式中Ｑはメチレン、エチレン、オキシエチレン、エチレンオキシ、ビニレンまたはトリメチレンであり、およびベンゼン環Ａ上の置換基Ｒ３−Ｒ６は請求項１または２で定義した意味のいずれかを持っている）の二−または三−環式アミドまたはその薬学的に受容可能な塩。
　　【請求項５】　式ＩＩ：
（式中ＲａおよびＲｂは独立して水素、メチル、エチルおよびシアノから選択され、またはＲａおよびＲｂの一つが水素またはトリフルオロメチルであり、他方はメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシである；およびベンゼン環Ｂはフェニル、２−ハロゲノフェニル、２−（１−４Ｃ）アルキルフェニル、２−（１−４Ｃ）アルコキシフェニル、４−（１−４Ｃ）アルコキシフェニルおよび２，４，６−トリ〔（１−４Ｃ）アルキル〕フェニルから選択される）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
　　【請求項６】　式ＩＩａ：
（式中Ａｃｙ１は：
フェニルアセチル、（２，４，６，−トリメチルフェニル）アセチル、（２−メチルフェニル）アセチル、（２−フルオロフェニル）アセチル、（２−クロロフエニル）アセチル、（２−メトキシフェニル）アセチル、１−（４−ク口口フェニル）−１−シクロプロパンカルボニル、１−（フェニル）−１−シクロプロパンカルボニル、（４−エトキシフェニル）アセチル、（
Ｒ
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　　【請求項７】　式中Ａｃｙ１が：
（
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Ｓ
Ｒ
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Ｒ
Ｓ
　　【請求項８】　（２，６−ジメチル−４−〔２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタン、（２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタン、（
Ｓ
Ｒ
Ｓ
Ｓ
Ｒ
Ｓ
Ｒ
Ｓ
Ｒ
Ｓ
　　【請求項９】　アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、もしくはアルミニウム塩、または生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩である請求項１−８の任意の一項に記載の薬学的に受容可能な塩。
　　【請求項１０】　請求項１−９の任意の一項に記載された式Ｉ、Ｉａ、ＩＩもしくはＩＩａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と共に薬学的に受容可能な希釈剤または担体を含む、酵素アルドースリダクターゼ阻害用医薬組成物。
　　【請求項１１】　請求項１に記載された式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の製造方法であって、
（ａ）（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンを式ＩＩＩ：
のカルボン酸またはそれらから誘導された反応性アシル化剤との反応によってアシル化し；
（ｂ）式ＩＶ：
のチオエーテルを酸化し；または
（ｃ）式ＶＩＩＩ：
の４−
Ｎ
式中Ｒ０、Ｒ１およびベンゼン環Ａおよびベンゼン環Ａ上の置換基は請求項１、２または３で定義された意味を持ち；
これ以後薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、式Ｉの化合物は生理学的に受容可能なカチオンを持つ適当な塩基と反応させ；および式Ｉの化合物が不整中心を含む場合、工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）を、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶＩＩの適当な光学活性出発物質で実施するかまたはラセミ形の式Ｉを分割する、ことを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
　　　【０００１】
　　【産業上の利用分野】
　本発明は酵素アルドースリダクターゼの阻害剤であり、例えば糖尿病またはガラクトース血症のある種の周辺効果の処置に有効である新規フェニルアセトアミド誘導体に関するものである。アセトアミド誘導体およびそのような誘導体を含む医薬組成物を用いる一つまたはそれ以上のそのような周辺効果の処置方法もまた提供されている。さらに、本発明は新規誘導体の製造のための、および該誘導体を含む薬物の製剤のための新規方法にも関するものである。
　　　【０００２】
　　【従来の技術】
　酵素アルドースリダクターゼはヒトのごとき温血動物において、グルコースおよびガラクトースのごときアルドースの各々ソルビトールおよびカラタチトールのごとき対応するアルジトールヘの触媒的変換に関与している。アルジトールは細胞膜をほとんど浸透せず、一度生成されたら更なる代謝によってのみ除去されがちである。その結果、アルジトールはそれが生成された細胞内に蓄積する傾向があり、内部浸透圧の上昇を起こしそれは順次に細胞自身の機能を破壊または害するのに十分なものになるであろう。さらに、上昇したアルジトールレベルはそれらの代謝物を異常なレベルで生じさせ、それらはそれ自身が細胞機能を害しまたは損なうであろう。酵素アルドースレダクターゼは比較的低い基質親和性を持っており、一般的には比較的高い濃度のアルドース存在下でのみ有効である。そのような高い濃度は糖尿病（過剰のグルコース）およびガラクトース血症（過剰のガラクトース）の臨床的状態に存在する。したがってアルドースレダクターゼ阻害剤は、目、神経及び腎臓のごとき組織において、各々ソルビトールまたはかラクチトールの蓄積による糖尿病またはガラクトース血症の周辺効果の進展の軽減または防止に有用である。そのような周辺効果としては例えば、黄斑性浮腫、白内症、網膜症、神経病、および神経伝達傷害があげられる。
　　　【０００３】
　多数のアルドースレダクターゼ阻害剤が発見され臨床的に評価されてきたが別の阻害剤に対する要求がある。我々の欧州特許出願において（出願公開番号３０４，１９０）、酵素アルドースレダクターゼの阻害剤としての一連の（フェニルスルホニル）ニトロメタン誘導体が記載されている。以下に示す新規フェニルアセトアミド誘導体の特定の群がアルドースレダクターゼの強力な阻害剤であることが発見され、これが本発明の基礎である。
　　　【０００４】
　本発明に従うと、式Ｉ（後で、ローマ数字に対応させた他の化学式と共に示される）を持つ化合物（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンの新規なフェニルアセチル誘導体、式中Ｒ０およびＲ１は独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチルであるか、または一緒になって（２−６）アルキレンを構成し、またはＲ１は隣接するベンゼン環ＡのＲ２と一緒にメチレン、エチレン、オキシエチレン、エチレンオキシ、メチレンオキシメチレン、ビニレン、トリメチレン、またはテトラメチレンを構成し；およびベンゼン環Ａ上において利用可能なＲ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の一つ、二つまたは三つは独立して水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃ）アルコキシから選択され、およびＲ２−Ｒ６の残りは水素である；または利用可能なＲ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６の隣接する二つは（相接するの炭素原子と一緒に）更なるベンゼン環を完成させ、その環はそれ自身任意にハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を持ち、Ｒ２−Ｒ６の他の一つは水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシであり、およびＲ２−Ｒ６の残りは水素である；またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
　　　【０００５】
　置換基の性質に依存して（例えば、Ｒ０およびＲ１の性質）式１の化合物は１つまたはそれ以上の不整中心を含んでいるであろうし、１つまたはそれ以上のラセミ体および鏡像異性体の形で存在または単離されることが理解されるであろう。本発明は酵素アルドースレダクターゼの阻害剤として有用な効果を持つそのような形の任意の１つを含んでいることが理解されなければならず、本分野では個々の鏡像異性体をどの様に調製するか（例えば、光学活性中間体からの合成または例えば光学活性保持体でのクロマトグラフィによるラセミ形の分離により）およびアルドースレダクターゼ阻害剤としてのそれらの効力をどう評価するか（例えば以下の試験工程に記載されているごとくして）については良くしられている。
　　　【０００６】
　本明細書において“アルキル”のごとき一般的技術語は全ての異性体の可能性を含んでいることが理解されなければならない（即ち、直鎖および分枝鎖形の両方）。しかしながら、“プロピル”のごとき個々の基名は示された形に特定的であり（即ち直鎖形）、分枝している鎖は必要に応じ特別に示される。
　　　【０００７】
　Ｒ０またはＲ１が（１−４Ｃ）アルコキシである場合のその特定の基名は例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシであり、その中でメトキシが特に興味深い。
　　　【０００８】
　興味深いＲ０およびＲ１の特別の組合せとしては、例えば：（ａ）Ｒ０＝Ｒ１＝水素；（ｂ）Ｒ０＝水素およびＲ１＝メチル；（ｃ）Ｒ０＝水素およびＲ１＝エチル；（ｄ）Ｒ０＝水素またはメチル、およびＲ１＝シアノ；（ｅ）Ｒ０＝水素またはトリフルオロメチルおよびＲ１＝メトキシまたはエトキシ；および（ｆ）Ｒ０およびＲ１が一緒になって＝エチレン等が挙げられる。
　　　【０００９】
　Ｒ０およびＲ１が一緒になって（２−６Ｃ）アルキレンを構成する場合のその特定の基名は、例えば、エチレン、１，１−ジメチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレンである。
　　　【００１０】
　ベンゼン環Ａ上の前に定義されたごとき一般的な置換基の特定の基名としては例えば：
ハロゲノに対しては：フルオロ、クロロおよびブロモ；
（１−４Ｃ）アルキルに対しては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびイソブチル；および
（１−４Ｃ）アルコキシに対しては：メトキシおよびエトキシである。
　　　【００１１】
　前に定義されたごとき一対のＲ２−Ｒ６が第二のベンゼン環を完成させている場合そのような環上に存在するであろう任意の置換基の特定の基名としては例えばフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである。
　　　【００１２】
　本発明の化合物の特定の群は以下に示される式Ｉａの二−または三−環式アミド（式中、Ｑはメチレン、エチレン、オキシエチレン、エチレンオキシ、ビニレンまたはトリメチレンであり、ベンゼン環Ａ上の置換基Ｒ３−Ｒ６は上に定義された任意の意味を持つ）またはその薬学的に受容可能な塩を特徴とする。
　　　【００１３】
　本発明の化合物の好適な群は以下に示される式ＩＩの化合物、式中、ＲａおよびＲｂは独立して水素、メチル、エチルまたはシアノであり、またはＲａおよびＲｂの一つが水素またはトリフルオロメチルであり、他方はメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシである；およびベンゼン環Ｂはフェニル、２−ハロゲノフェニル（特に２−フルオロまたは２−クロロフェニル）、２−（１−４Ｃ）アルキルフェニル（特に２−メチルフェニル）、２−（１−４Ｃ）アルコキシフェニル（特に２−メトキシフェニル）、４−（１−４Ｃ）アルコキシフェニル（特に４−メトキシまたは４−エトキシフェニル）、および２，４，６−トリ〔（１−４Ｃ）アルキル〕フェニル（特に２，４，６−トリメチルフェニル）から選択される；またはその薬学的に受容可能な塩を特徴とする。
　　　【００１４】
　特に興味深い化合物の更なる群はいかに示される式ＩＩａ、式中Ａｃｙ１はフェニルアセチル、（２，４，６，−トリメチルフェニル）アセチル、（２−メチルフェニル）アセチル、（２−フルオロフェニル）アセチル、（２−クロロフェニル）アセチル、（２−メトキシフェニル）アセチル、１−（４−ク口口フェニル）−１−シクロプロパンカルボニル、１−（フェニル）−１−シクロプロパンカルボニル、（４−エトキシフェニル）アセチル、（
Ｒ
Ｓ
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　　　【００１５】
　本発明の化合物のまた更なる群は式ＩＩａ、式中Ａｃｙ１は（
Ｒ
Ｒ
Ｓ
Ｒ
Ｓ
Ｓ
Ｒ
Ｓ
Ｒ
Ｓ
　　　【００１６】
　本発明の特別な化合物が以下に付随する実施例に示され、本発明の更なる特色としてその薬学的に受容可能な塩と共に提供される。特に興味がもたれる例示の化合物の群には実施例１−１２、１９、３７−４４、４７−４８、５０−５２、６０−６８および７１−７４に記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩が含まれる。これらのうち実施例２、３、３７−４０、５２、５８、６０、６２、７１および７３に記載されている化合物または薬学的に受容可能な塩が特に好適である。
　　　【００１７】
　適した薬学的に受容可能な塩としては、例えばアルカリ金属（カリウムまたはナトリウムのごとき）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウムのごとき）、アンモニウムおよびアルミニウム塩およびメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジンおよびモルホリンのごとき生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩が挙げられる。
　　　【００１８】
　本発明の新規化合物は例えば我々の前述の欧州特許出願に記載されているごとく構造的に類似の化合物の生成のためにすでに知られている有機化学の標準的な方法により得ることができるであろう。そのような方法は本発明の更なる特色として提供され下記の方法により例示されている（式中Ｒ１、Ｒ０、ベンゼン環Ａおよびその上の任意の置換基は前に定義した意味を持っている）。
　　　【００１９】
（ａ）（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンを式ＩＩＩのカルボン酸またはその酸ハライド、アジド、酸無水物または混合酸無水物のごとき反応性アシル化剤と反応させることによりアシル化する。
　　　【００２０】
　式ＩＩＩの遊離酸が使用される場合、本方法は例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのごときカルボジイミドなどの適当な縮合剤ならびに任意に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのごとき
Ｎ
　　　【００２１】
　式ＩＩＩの酸または例えばそのリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩のごとくそのアルカリ金属塩の形でも都合よく利用されるであろう。これらの場合上に記載したごとき任意に
Ｎ
　　　【００２２】
　式ＩＩＩの酸の特に適した反応性誘導体は、例えば酸クロリドまたはプロミドのごとき該酸の酸ハライド（例えば対応する酸とチオニルクロリドまたはブロミドのごとき試薬との反応により得ることができる）、該酸と（１−４Ｃ）アルカン酸（ギ酸のごとき）またはヘミ（１−４Ｃ）アルキルカルボネートとの混合酸無水物〔例えば該酸と、各々、適当なアルカノイルハライドまたは、（１−４Ｃ）アルキル　クロロホルメート（イソブチル　クロロホルメートのごとき）との反応により得ることができる〕、または該酸のアジド（例えば該酸とジフェニルホスホリル　アジドおよびトリエチルアミンとの反応により、または強酸の存在下、亜硝酸
ｔ
Ｎ
Ｎ
Ｎ
Ｎ
　　　【００２３】
　出発アミノ化合物、（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン、は我々の前述の欧州特許出願に記載されている一般法、または付随する実施例に例示してあるごとくして製造されるであろう。化ＩＩＩの出発カルボン酸は一般的に良く知られており、多くの場合市販品として入手可能である。もしくは、それらは例えば付随する実施例に示されているごとく構造的に類似のカルボン酸に対して既に確立されている方法により得ることができるであろう。
（ｂ）式ＩＶのチオエーテルを酸化する。
　　　【００２４】
　この反応のために適した酸化剤はチオ基のスルホニル基への変換に本分野では良く知られたものが含まれ、それらはベンゼン部分の置換基としても存在するアシルアミノおよびメチル基の存在とも両立する。それ故、例えば過酸化水素、有機過酸（過安息香酸のごとき）、または四酢酸鉛が使用される。もしくは、アルカリ金属過ヨウ素酸塩（メタ過ヨウ素酸ナトリウムのごとき）、過硫酸塩（モノ過硫酸カリウムのごとき）、過マンガン酸塩（過マンガン酸カリウムのごとき）または、白金のごとき適当な触媒存在下の気体状酸素を使用してもよい。酸化はそのような酸化のために適した溶媒または希釈剤（例えば酢酸またはプロピオン酸）中、たとえば０から８０℃の一般的な範囲の温度で好適に実施される。
　　　【００２５】
　ある場合には、式ＩＶのチオエーテルの対応するスルホキシド誘導体が単離可能な中間体として生成されるであろう。本発明の工程は、例えば、酢酸のごとき適した溶媒中、例えば２０から８０℃の範囲の温度でのアルカリ金属過マンガン酸塩との反応によるそのようなスルホキシド中間体の式Ｉのスルホンヘの酸化もまた含んでいる。
　　　【００２６】
　式ＩＶの出発チオエーテルは、例えば式Ｖの対応するチオフェノールのカリウムまたはナトリウム塩から、適切な塩基存在下でのクロローまたはブロモ酢酸（またはその（１−４Ｃ）アルキルエステル）との反応による式ＶＩの対応するチオ酢酸（またはその（１−４Ｃ）アルキルエステル、メチルまたはエチルエステルのごとき）への変換による、有機化学の標準的方法により得ることができるであろう。酸ＶＩ（またはその（１−４Ｃ）アルキルエステル）は続いて、（１−５Ｃ）アルキルニトラートおよびアルカリ金属（１−６Ｃ）アルカン（例えば、プロピオニトラートおよびブチルリチウム）と反応させて式ＶＩＩの対応する２−ニトロ酢酸のアルカリ金属塩（またはその（１−４Ｃ）アルキルエステル）を得る。化ＶＩＩの酸は不安定であり容易に脱炭酸し、式ＶＩＩの酸のアルカリ金属塩の酸性化により式ＩＶのチオエーテルが単離される。式ＶＩＩの酸のエステルは、例えば水性塩基を用いて式ＶＩＩの酸への加水分解され、続いて酸性化により式ＩＶのチオエーテルを生成する。
　　　【００２７】
　式Ｖのチオフェノールは上記（ａ）と類似の方法を用いて４−アミノ−２，６−ジメチルベンゼンチオールの
Ｎ
　　　【００２８】
（ｃ）式ＶＩＩＩの４−Ｎ−アシルアミノ−２，６−ジメチルベンゼンスルフィン酸のアルカリ金属塩をカリウム　ｔ−ブトキシまたはナトリウム　メトキシドのごときアルカリ金属（１−６Ｃ）アルコキシド存在下ニトロメタンおよびヨウ素と反応させる。
　　　【００２９】
　反応は好適には、例えば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ
Ｎ
Ｎ
Ｎ
　　　【００３０】
　出発アルカリ金属塩は、例えば、式ＶＩＩＩの対応するスルフィン酸とナトリウムまたはカリウム　メトキシドまたはエトキシドのごとき適当なアルカリ金属水酸化物または（１−６Ｃ）アルコキシドとの反応により得られるであろう。スルフィン酸はまず、３，５−ジメチルアニリンと式ＩＩＩの適当なフェニル酢酸（または、クロリド、ブロミドまたは無水物のごときその反応性誘導体）を上記（ａ）のアシル化工程に使用された条件と類似の条件下反応させて対応する
Ｎ
ｔ
Ｎ
Ｎ
Ｎ
　　　【００３１】
　もしくは、例えば、適当な４−
Ｎ
ｅｔ
ａｌｉａ
Ｊ
Ａｍｅｒ
Ｃｈｅｍ
Ｓｏｃ
６１
Ｎ
　　　【００３２】
　以後薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、式Ｉの化合物は生理学的に受容可能なカチオンを持つ適当な塩基と反応させればよい。
　　　【００３３】
　本発明の他の態様によると、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、並びに薬学的に受容可能な希釈剤または担体を特徴とする医薬組成物が提供される。
　　　【００３４】
　本発明の組成物は種々の都合の良い剤形でありうる。それ故、経口使用のため（例えば錠剤、トローチ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁剤、乳化剤、分散可能な散剤または顆粒剤、シロップまたはエリキシル剤のごとき）、局所使用のため（例えばクリーム剤、軟膏、ゲルまたは水性または油性液剤または懸濁剤のごとき）、非経口投与のため（例えば静脈内、皮下、筋肉内または脈管内投与のための無菌水性または油性容液のごとき）、または肛門投与のための座剤に適した形をとるであろう。
　　　【００３５】
　本発明の組成物はこの分野でよく知られている通常の医薬添加物を用いる通常の方法により得られるであろう。それ故、経口使用を意図する組成物は、例えば一つまたはそれ以上の着色剤、甘味剤、着香剤、および／または保存剤を含んでいるであろうし硬ゼラチンカプセルの形であろう（その中では活性成分が不活性固形希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたはカオリン、と混合されている）。経口使用のための組成物はまた軟ゼラチンカプセルであってもよく、その中では活性成分が水またはピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている。
　　　【００３６】
　錠剤処方に使用するための適切な薬学的な受容可能な添加物としては、例えば乳糖、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのごとき不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等のごとき顆粒化および崩壊剤；ゼラチンまたはデンプンのごとき結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリンまたはタルクのごとき滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのごとき保存剤、およびアスコルビン酸のごとき抗酸化剤が挙げられる。錠剤処方は胃腸管内でのその崩壊および活性成分の連続的吸収の変更のためまたは、その安定性および／または、外観を改良するため被覆されていてもよい（各々の場合本分野でよく知られている通常の被覆剤および方法が用いられる）。
　　　【００３７】
　水性懸濁液は一般に微小に細粉化された活性成分並びに一つまたはそれ以上のカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルーピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムのごとき懸濁化剤；レシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリエキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（ポリエチレンソルビトールモノオレアートのごとき）またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレアート）のごとき分散剤または湿潤剤を含んでいる。水性懸濁剤はまた典型的には一つまたはそれ以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのごとき）、抗酸化剤（アスコルビン酸のごとき）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（ショ糖、サッカリンまたはアスパルテームのごとき）を含んでいるであろう。
　　　【００３８】
　油性懸濁液は活性成分を植物油（ピーナッツ油、オリーブ油、胡麻油またはココナッツのごとき）または鉱物油（流動パラフィンのごとき）に懸濁することにより処方される。油性懸濁液はまた、みつろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールのごとき粘ちょう化剤を含んでいてもよい。口当りのよい経口製剤を提供するために上に示したような甘味剤および着香剤を加えてもよい。これらの構成物はアスコルビン酸のごとき抗酸化剤の添加により保護されるであろう。
　　　【００３９】
　水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散用粉剤および顆粒剤は一般的に活性成分と一緒に分散または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれ以上の保存剤を含んでいる。適した分散または湿潤剤及び懸濁化剤の例はすでに上に記載されているようなものである。甘味剤、着香剤および着色剤のごとき更なる添加物が存在してもよい。
　　　【００４０】
　本発明の医薬組成物は水中油の乳化剤の形であってもよい。油相はオリーブ油またはピーナッツ油のごとき鉱物油または混合物であろう。適した乳化剤は、例えば流動パラフィンのごとき鉱物油またはその混合物であろう。適した乳化剤は、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴムのごとき天然に存在するゴム、大豆、レシチンまたは脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）のごとき天然に存在するホスファチドおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのごとき該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物であろう。乳化剤はまたは甘味剤、着香剤および保存剤を含んでいてもよい。
　　　【００４１】
　シロップおよびエリキシル剤はグリセロール、プロピレングリコール、ソルピトール、アスパルテームまたはショ糖のごとき甘味剤と処方され、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤をまた含んでいてもよい。
　　　【００４２】
　医薬組成物はまた無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形であってもよく、それは前に記載された一つまたはそれ以上の適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の方法に従って処方されるであろう。無菌の注射可能な製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール溶液などの無毒の非経口で受容可能な希釈剤または溶剤での無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。
　　　【００４３】
　座剤処分は、活性成分を適当な非刺激性添加物（通常の温度で個体であるが直腸温度で液体である）と混合することにより調整され、それ故直腸で融解して薬物が放出される。適した添加物としては例えばココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
　　　【００４４】
　クリーム剤、軟膏、ゲルおよび水性または油性液剤または懸濁剤のごとき局所処方は一般的に、活性成分を本分野でよく知られている通常の局所的に受容可能な触媒または希釈剤と通常の方法を用いて処方することにより得られるであろう。目に対する投与のための局所処分は一般的に軟膏、または目にとって受容可能なｐＨ（例えばｐＨ７．０−７．６の範囲）に緩衝化されたゲルまたは無菌溶液の形であろう。
　　　【００４５】
　一回服用量剤形を製造するために一つまたはそれ以上の添加物と混合される活性成分の量は処置を受けるホスト、及び投与の特定の経路に依存して必然的に変化するであろう。例えば、ヒトに対する経口投与を意図した処方は一般的に、例えば０．５ｍｇから１ｇの活性薬剤化合物と適当で都合のよい量の添加物（総組成の重量で約５から９８パーセントまで変化するであろう）を含むであろう。一回服用量剤形は一般的に約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含んでいるであろう。
　　　【００４６】
　前に説明したごとく、本発明の化合物は酵素アルドースレダクターゼを阻害し、それ故例えば、酵素アルドースレダクターゼにより触媒される過程により体内で形成されるソルビトールのごとき生成物の過剰な量により引き起こされる疾患または状態の処置に有用である。
　　　【００４７】
　インビボでの酵素アルドースレダクターゼ阻害の性質は以下の標準的実験室試験により示される；
　ラットをストレプトゾトシンを投与することにより糖尿病（重度の糖尿が存在することにより証明される）にする。動物に１、２または５日間試験化合物を毎日投与する。最後に投与して２〜６時間後に動物を殺し、目のレンズおよび／または座骨神経を除去する。標準的後処理過程後、各々の組織中の残存ソルビトールレベルがポリトリメチルシリル誘導体へ変換した後ガスクロマトグラフィーにより決定される。インビボでのアルドースレダクターゼ阻害は、投与した糖尿病群の非投与群および非投与の正常ラットのものと比較することにより算定される。
　　　【００４８】
　前記試験の変形としては、糖尿病ラットに５日間固定した経口日用量を投与し、最終投与して６時間後に殺した後、座骨神経ソルビトールの減少を対照動物ののものと相対値として評価する。
　　　【００４９】
　酵素アルドースレダクターゼの阻害の性質はインビトロにおいてもまた示される。標準的方法においては牛のレンズ既知の方法により部分的に精製されたアルドースレダクターゼが単離される。次にアルドースの多価アルコールヘの還元を触媒するインビトロでのこの酵素の能力の、試験化合物により引き起こされるパーセント阻害を標準分光法を用いて決定できる。
　　　【００５０】
　一般に、本発明の化合物の大多数は、上記インビボ試験の一つにおいて５ｍｇ／ｋｇまたはそれ未満の投与量で座骨神経ソルビトールレベルの著しい減少を示し、上記インビトロ試験で１０−８Ｍから１０−７Ｍの桁のＩＣ５０をもっている。例示のごとく実施例１の化合物は３ｍｇ／ｋｇの経口日用量で５日後に座骨神経ソルビトールレベルの８３％の減少を与え１１．８×１０−８ＭのＩＣ５０を持っていた。
　　　【００５１】
　化Ｉの化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）はまた、局所投与されてもよい（例えば酵素の阻害が必要とされる組織または器官、例えば目、への直接局所投与）。投与される化合物の正確な量は使用される処方に依存する。例えば、溶液で投与される場合、重量で０．０１％までの化合物の濃度が一般的に使用されるであろう。同様に、軟膏が投与される場合、重量で２％までの化合物濃度が一般的に使用されるであろう。化Ｉの化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）の局所処方は糖尿病性白内症または網膜症の処置及び／または予防を必要としている、例えばヒトまたはイヌ等の動物の目へ、例えば滴剤または洗眼剤局所処方を用いる常法により投与されるであろう。
　　　【００５２】
　本発明の化合物は、糖尿病またはガラクトース血症の処置に有用な効果を持つことが知られている一つまたはそれ以上の薬剤と同時にまたはほとんど同時に都合よく投与されるであろう（例えばトルブタミド、クロルプロパミドまたはグリベンクラミドのごとき抗糖尿病薬）。一つまたはそれ以上のそのような薬剤はまた本発明に従った組成物中に追加の活性成分として都合よく存在してもよい。
　　　【００５３】
　本発明の化合物は、少なくとも一部は上昇した組織ソルビトールレベルにより起こされるヒトおよび動物の疾患および健康状態の処置または予防に使用される事が期待されているが、インビトロ（例えば他の治療薬を発見するための研究プログラムの間）またはインビボ（例えば、植物においてアルドースの代謝／利用に効果を及ぼす事によりその成長を変化させることが望まれる場合）の両方においてアルドースレダクターゼとして知られている酵素を阻害する必要がある場合にはいつも使用することができるであろう。
　　　【００５４】
　本発明はこれから以下の実施例により例示されるが、それに制限されるわけではない、特に指示しない限り：
（ｉ）溶媒は４０−５０℃の温度の水浴で真空下回転させて蒸発させる事により除去され；
（ｉｉ）全ての操作は室温（１８−２６℃の範囲）で実施され；
（ｉｉｉ）カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーはシリカ（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ．７７３６）で、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）はシリカ（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ．９３８５）上で実施され、両方の物質ともＥ　Ｍｅｒｃｋ　ａｎｄ　Ｃｏ．，ダームスタート、西ドイツより入手可能であり；
（ｉｖ）全ての最終生成物は元素分析およびＮＭＲスペクトルにより確認され；
（ｖ）収率は例示のためだけに与えられているものであり、必ずしも勤勉な方法開発により達成可能な最大値ではない。
　　　【００５５】
実施例１
　乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２０ｍＬ）に炭酸カルシウム（１．０ｇ、１０．０ｍＭ）および（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン（１．２２ｇ、５．０ｍＭ）を懸濁させた液をかき混ぜフェニルアセチルクロリド（１．１６ｇ，７．５ｍＭ）を添加した。混合物を１６時間かき混ぜると、その間二酸化炭素が徐々に放出された。次にエタノール（１．０ｍＬ）を加え、過剰のフェニルアセチルクロリドを分解させるために混合物を更に１時間かき混ぜた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、不溶性物質を濾過により除去した。濾液は最初に２Ｍ塩酸（２．０ｍＬ）を含む水（５０ｍＬ）で、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残さは酢酸エチルから再結晶させた。得られる固形物をエーテルで洗浄し、風乾すると、（２，６−ジメチル−４−〔フェニルアセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタンをｍ．ｐ．１５８−１５９℃を持つ白色結晶として得、エタノールから再結晶後で５４％の収率であった；
元素分析　Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓとして
　計算値：　Ｃ，５６．４；　Ｈ，５．０；　Ｎ，７．７％
　実測値：　Ｃ，５６．７；　Ｈ，５．０；　Ｎ，８．０％
　出発アミノ誘導体は以下のごとくして得られるであろう：
（１）
Ｎ
Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ
　　　【００５６】
（２）上記のスルホニルクロリド（１０．９５ｇ、５０ミリモル）を激しくかき混ぜた炭酸水素ナトリウム（８．４ｇ，１００ミリモル）及び無水亜硫酸ナトリウム（１２ｇ，９５ミリモル）の水（５０ｍＬ）溶液へ、７０−８０℃にて少しづつ添加する。温度は断続的加熱により７０−８０℃に維持される。添加が完了したら、混合物はさらに１時間７０−８０℃に加熱しかき混ぜる。混合物は４時間放置して室温まで冷却し、２Ｍ塩酸で酸性化する。沈殿する固形物を濾過して集め、水で洗浄し、風乾すると４−アセトアミド−２，６−ジメチルベンゼンスルフィン酸を約８０％の収率で固形物として得る；ＴＬＣ：Ｒｆ約０．０２（シリカ：酢酸エチル）。この酸はナトリウムメトキシド（１当量）のメタノール溶液を添加し、得られる溶液を蒸発させることによりそのナトリウム塩に変換される。このナトリウム塩は精製または確認する事なく使用される。
　　　【００５７】
（３）氷浴中０℃に冷却されたナトリウムメトキシド（３．０１ｇ，５５．８ミリモル）の
Ｎ
Ｎ
元素分析　Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓとして
　計算値：　Ｃ，４６．１５；　Ｈ，４．９；　Ｎ，９．８％
　実測値：　Ｃ，４６．２　；　Ｈ，５．０；　Ｎ，９．７％
（４）濃塩酸（２２ｍＬ）、水（１１０ｍＬ）及びエタノール（４５ｍＬ）の煮沸混合物へ（４−アセトアミド−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタン（１１．５、４０ｍＭ）を一度に加える。混合物は透明な溶液になるまで（約２０分）、およびその後さらに１０分間還流温度でかき混ぜる。熱反応混合物は過剰の氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液へ注ぐ。水性混合物は酢酸エチルで抽出される。合併した抽出液は食塩水で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ４）溶媒を蒸発させて除去すると（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンを７３％の収率で固形物として得る、ｍ．ｐ．１３２−１３３℃〔エタノールから再結晶後〕；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）；２．３９（６Ｈ，ｓ）、６．１９（４Ｈ，ｓ）、６．３５（２Ｈ，ｓ）；
元素分析　　Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓとして、
　計算値：　Ｃ，４４．３；　Ｈ，４．９；　Ｎ，１１．５％
　実測値：　Ｃ，４４．５；　Ｈ，４．９；　Ｎ，１１．６％
実施例２−５９
　実施例１に記載した方法と同様の方法で、ただし適当なアシルクロリドを用いると、本発明の下記の（４−
Ｎ
　　　【００５８】
　【表１】
　　　【００５９】
　　　【００６０】
　　　【００６１】
　　　
注
　　　　１．以下の略号が各々の溶媒に対して使用された：Ｅｔ２Ｏ＝エーテル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｈ２Ｏ＝水。
　　　　２．エーテルまたはエーテル／ヘキサンが溶媒として示された場合、これは再結晶というよりも最初に単離された反応生成物の固化に使用された。
　　　　３．＊反応生成物は最初に、シリカ上ジクロロメタンを溶出液として用いるフラッシュ　クロマトグラフィーにより精製された。
　　　【００６２】
　出発アシルクロリドは対応する酸（これらは良く知られており、および多くの場合において市販品として入手可能である）から通常の方法を用いて得られるであろう。しかしながら、実施例３８、４３、４４、４７、４８、５２、５３、５８および５９で使用されるための酸は、Ｒｅｅｖｅ　
ｅｔ
ａｌ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ｅｔ
ａｌ
Ｊ
Ａｍｅｒ
Ｃｈｅｍ
Ｓｏｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
Ａｒｃｈ
Ｐｈａｒｍ
２９９
Ａｒｃｈ
Ｐｈａｒｍ
３０５
　　　【００６３】
　アシルクロリドの生成は以下の（
Ｒ
Ｓ
　（
Ｒ
Ｓ
Ｎ
Ｎ
Ｒ
Ｓ
　　　【００６４】
実施例６０
　（２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）（０．５ｇ、１．４５ミリモル）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液に室温で３−クロロ過安息香酸（５５−６０％；１．０ｇ、２．９ミリモル）を少しづつ添加した。混合物は２時間加熱還流した後放置して冷却した。３−クロロ安息香酸の沈殿は濾過して除去した。濾液はメタ亜硫酸ナトリウムの水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒は蒸発させて除去した。得られたクリーム色の固形物はシリカ上、酢酸エチル／ヘキサン（０→２０％ｖ／ｖ）で溶出するクロマトグラフィーにより精製すると（２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタンを５５％の収率でクリーム色した固形物として得た。ｍ．ｐ．１８８−１９０℃（ｍ．ｐ．１９６−１９９℃、エーテルから再結晶後）；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），７．１−７．５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）。
　　　【００６５】
　出発フェニルチオ誘導体（Ａ）は以下のごとくして得られるであろう：
（ｉ）２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニル　チオシアナート（Ｂ）（５．０ｇ，１６ｍＭ）をエタノール（１００ｍＬ）およびジメトキシエタン（１００ｍＬ）に懸濁させた液を氷水で冷却し、少しづつ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６６ｍＭ）を添加する。２時間後、水（２００ｍＬ）を透明な黄色溶液に加える。混合物は２Ｍ　ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合併した抽出物は水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて除去すると２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕ベンゼンチオールをクリーム色の固形物を得（４．８９ｇ）、それは確認することなく使用された。
　　　【００６６】
（ｉｉ）上記チオール（４．８９ｇ，１７．１６ｍＭ）は酸素下、水酸化ナトリウム（１．４ｇ，３５ｍＭ）の水溶液（５０ｍＬ）へかき混ぜながら添加された。１０分後、ニトロメタン（０．９３ｍＬ，１７．２ミリモル）が滴加された。混合物は氷浴を用いて冷却され、１０分後フェリシアン化カリウム（５．７ｇ，１７．３ｍＭ）の水溶液（３０ｍＬ）を少しづつ添加した。混合物は室温で１時間かき混ぜた。さらにニトロメタン（０．３１ｍＬ，５．７ｍＭ）、続いて１０分後にフェリシアン化カリウム（１．９ｇ，５．７ｍＭ）の水溶液（２０ｍＬ）が添加された。３０分後、水性混合物は酢酸エチルで抽出された。合併された抽出液は水（２×５０ｍＬ）で洗浄した後乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒が留去された。得られた固形物は酢酸エチルと摩砕し、固形物は捨てられた。ろ液を蒸発させると（２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニルチオ）ニトロメタン（Ａ）を６２％の収率で薄い褐色の固形物として得た：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），７．１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）。
　　　【００６７】
　出発チオシアネート（Ｂ）は以下のごとくして得られるであろう：
（ｉｉｉ）３，５−ジメチルアニリン（７．６ｍＬ，６２．２ｍＭ）の攪拌酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液にチオシアン酸銅（ＩＩ）（２８ｇ，１５５．６ｍＭ）を添加した。混合物は次に６０℃に２．５時間加熱した後室温まで冷却し、固形物はケイソウ土の層を通して濾過することにより除去した。残湾は酢酸エチルでよく洗浄した。紫色の濾液は次に５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。淡黄色有機層を分離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した後乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発して除去し、得られる固形物をエーテル中で摩砕すると、４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル　チオシアネートをクリーム色固形物として６５％の収率で得た：ＮＭＲ：２．３７（ｓ，６Ｈ），６．４３　（ｓ，２Ｈ）。
　　　【００６８】
（ｉｖ）炭酸カルシウム（７．８７ｇ，７８．７ｍＭ）および４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル　チオシアネート（７ｇ，３９．３ｍＭ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加えた攪拌懸濁液に２−（２−メチルフェニル）アセチル　クロリド（９．９ｇ，５８．８ｍＭ）を加えた。混合物は１時間かき混ぜた。水（１０００ｍＬ）を加えた。混合物は２Ｎ　ＨＣ１でｐＨ４へ酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合併した抽出液は水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒は蒸発して除去した。得られる淡緑色固形物をエーテル中で摩砕すると２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニル　チオシアネート（Ｂ）をクリーム色の固形物として８３％の収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
　　　【００６９】
　もしくは工程（ｉ）および（ｉｉ）はフェニルチオ誘導体（Ａ）の製造のために以下のごとく短くしてもよい：
　２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニルチオシアネート（０．５ｇ，１．６ｍＭ）をエタノール（２０ｍＬ）に懸濁した液を攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．３Ｍ）を少しづつ加えた。３０分後、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを除くためにアセトン（０．４７ｍＬ、６．４ｍＭ）を加え、混合物を１０分間かき混ぜると２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕ベンゼンチオールを含む透明な黄色溶液となった。次にニトロメタン（０．０９ｍＬ，１．６ｍＭ）を加え、１０分後フェリシアン化カリウム（０．５３ｇ，１．６ｍＭ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応の進行は標準的薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）による分析により追跡した。１時間後、未反応のチオールが残っていたので、更にニトロメタン（０．４５ｍＬ，０．８ｍＬ）およびフェリシアン化カリウム（０．２７ｇ、０．８ｍＭ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。更に１時間後、チオールはｔｌｃ分析ではもはや検出できなかった。水（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物は２Ｍ　ＨＣｌでｐＨ４の酸性となし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発した。粘着性のオレンジ色の固形物はエーテル中で摩砕した。オレンジ色のろ液を分離し、固形残渣は廃棄した。ろ液を蒸発させると（２，６−ジメチル−４−〔２−（２−メチルフェニル）アセトアミド〕フェニルチオ）ニトロメタンをオレンジ色／褐色固形物としてｍ．ｐ．１５２℃（分解）、２０％の収率で得、それは精製することなく使用された。
　　　【００７０】
実施例６１
　ナトリウムメトキシド（２．７ｇ，４９ｍＭ）の
Ｎ
Ｎ
元素分析　　Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ５ＳＦ３として
　計算値：　Ｃ，５０．２；　Ｈ，３．９８；　Ｎ，６．５１％
　実測値：　Ｃ，５０．３；　Ｈ，４．０　；　Ｎ，６．４　％
　出発スルフィン酸は以下のごとくして得られるであろう：
（ｉ）
Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
Ｃｏｌｌ
Ｖｏｌ
Ｉ
　　　【００７１】
（ｉｉ）上記のスルホニル　クロリド（１７．４ｇ、４３ｍＭ）を激しくかき混ぜた炭酸水素ナトリウム（７．９ｇ，４６ｍＭ）および無水亜硫酸ナトリウム（１１．５ｇ，９２ｍＭ）の水溶液（９２ｍＬ）に７０−８０℃にて少しづつ添加した。断続的加熱により温度を７０−８０℃に保った。添加が完了したら、更に１時間混合物を７０−８０℃に加熱し、かき混ぜた。混合物は４時間放置して室温まで冷却し、２Ｍ塩酸で酸性化した。沈殿した固形物をろ過して集め、水で洗浄した後風乾すると、４−（２−〔２−トリフルオロメチルフェニル〕アセトアミド）−２，６−ジメチルベンゼンスルフィン酸を硫酸ナトリウムおよび対応するスルホン酸が夾雑する低融点固形物として得た。この酸はナトリウムメトキシドのメタノール溶液を加えてｐＨ９となし、得られる溶液を蒸発させることによりそのナトリウム塩へ変換された。ナトリウム塩は精製または確認することなく使用された。
　　　【００７２】
実施例６２−７４
　フェニルアセチル　クロリドの代わりに適当なアシル　クロリドから出発し、実施例１に記載した方法と類似の方法を用いて、本発明の以下の（４−Ｎ−アシルミノー２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ニトロメタンが得られるであろう：
　　　【００７３】
　【表２】
　　　【００７４】
　
注
　（１）上記の得られた個々の鏡像異性体に対し、以下の施光がナトリウムＤ線で約２０℃にて得られた（ｃ＝１，エタノールまたは酢酸エチルを溶媒として）：
　　　　　注　　　　〔α〕Ｄ　　　　　溶媒
　　　　（ａ）　　　＋７１°　　　　ＥｔＯＡｃ
　　　　（ｂ）　　　−６９°　　　　ＥｔＯＡｃ
　　　　（ｃ）　　　−４２°　　　　ＥｔＯＡｃ
　　　　（ｄ）　　　＋４０°　　　　ＥｔＯＡｃ
　　　　（ｅ）　　　−８０°　　　　ＥｔＯＨ
　　　　（ｆ）　　　＋７７°　　　　ＥｔＯＨ
　　　【００７５】
（２）出発アシルクロリドは前記（
Ｒ
Ｓ
　　　【００７６】
　例えば、２−エトキシ−２−（２−フルオロフェニル）酢酸は以下のごとくして得られるであろう：
　エタノール（４０ｍＬ）に２−フルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ，８０．５ｍＭ）およびブロモホルム（２４．３ｇ、６．０ｍＭ）を加えた混合物をかき混ぜ、０℃にて３時間かけて水酸化カリウム（２２．４ｇ，４２．８ｍＭ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液を加えた。次に混合物を放置して室温まで暖め、一夜かき混ぜた。水（１００ｍＬ）および５０％ｖ／ｖ（？）飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテルで抽出し、抽出液は廃棄した。痕跡のエーテルを除くため水相を暖め、２Ｍ塩酸でｐＨ３の酸性とした後酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ４）溶媒を蒸発させると２−エトキシ−２−（２−フルオロフェニル）酢酸が淡い褐色の油状物として残り、それは対応する酸ハライドの製造には更に精製することなく使用された。
　　　【００７７】
　分離された（
Ｒ
Ｓ
　（
Ｒ
Ｓ
Ｓ
Ｒ
ｃ
Ｒ
　　　【００７８】
　類似の方法を用い、ただし（１
Ｒ
Ｓ
Ｒ
Ｓ
ｃ
Ｒ
　　　【００７９】
（４）分離された（
Ｒ
Ｓ
Ｒ
Ｓ
Ａｒｋｉｖ
ｆｕｒＫｅｍｉ
　　　【００８０】
（５）分離された（
Ｒ
Ｓ
Ｒ
Ｓ
（＋）−型：ｍ．ｐ．６９−７０℃；２２〔α〕Ｄ＋１４５°（
ｃ
Ｒ
ｃ
Ｒ
　　　【００８１】
実施例７５
　（２，６−ジメチル−４−〔２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタン（２ｍＭ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を約５℃に冷却したナトリウムメトキシド（２．０５ｍＭ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液で処理した。混合物は１０分間かき混ぜ、溶媒を蒸発させると（２，６−ジメチル−４−〔２−メトキシ−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド〕フェニルスルホニル）ニトロメタン　ナトリウム塩を潮解する固形残渣として、実質的に定量的収率で得た。
　　　【００８２】
実施例７６
　以下の処方はヒトにおいての処置または予防の為の、前記の実施例の一つに記載されているごとき化Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む代表的な医薬剤形を例示している：
（ａ）
錠剤Ｉ
　　　　化合物　　………………………………………………　　１００
　　　　乳糖　Ｐｈ．Ｅｕｒ。…………………………………　　１８２．７５
　　　　クロスカルメロース　ナトリウム　…………………　　　１２．０
　　　　トウモロコシ　デンプン　ペースト　　……………　　　　２．２５
　　　　　　　　　（５％　ｗ／ｖ　ペースト）
　　　　ステアリン酸マグネシウム　…………………………　　　　３．０
（ｂ）
錠剤ＩＩ
　　　　化合物　　………………………………………………　　　５０
　　　　乳糖　Ｐｈ．Ｅｕｒ。…………………………………　　２２３．７５
　　　　クロスカルメロース　ナトリウム　…………………　　　　６．０
　　　　トウモロコシ　デンプン　ペースト　　……………　　　１５．０
　　　　ポリビニルピロリドン　………………………………　　　　２．２５
　　　　　　　　　（５％　ｗ／ｖ　ペースト）
　　　　ステアリン酸マグネシウム　…………………………　　　　３．０
（ｃ）
錠剤ＩＩＩ
　　　　化合物　　………………………………………………　　　　１．０
　　　　乳糖　Ｐｈ．Ｅｕｒ。…………………………………　　　９３．２５
　　　　クロスカルメロース　ナトリウム　…………………　　　　４．０
　　　　トウモロコシ　デンプン　ペースト　　……………　　　　０．７５
　　　　　　　　　（５％　ｗ／ｖ　ペースト）
　　　　ステアリン酸マグネシウム　…………………………　　　　１．０
（ｄ）
カプセル
化合物　　………………………………………………　　　１０
　　　　乳糖　Ｐｈ．Ｅｕｒ。…………………………………　　４８８．５
　　　　ステアリン酸マグネシウム　…………………………　　　　１．５
　上記の処方は薬学の分野ではよく知られている常法により得られるであろう。必要に応じ、錠剤（ａ）−（ｃ）は都合よく常法により腸溶皮で被覆されているであろう、例えばセルロースアセテートフタレートの被覆を提供する。
　　　【００８３】
　　　【００８４】
　　　【００８５】
　　　【００８６】
　　　【００８７】
　　　【００８８】
　　　【００８９】
　　　【００９０】
　　　【００９１】
　　　【００９２】