(57)【要約】  胃液を代表とする環境と接触された場合、１５分後に、少なくとも２００％の膨潤率で容積を増加することを特徴とする、活性成分を含む、胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃液を代表とする媒体と接触すると、１５分後に、少なくとも２００％の膨潤度で容積を増加することを特徴とする、活性成分を含む胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項２】
１つ以上の相を含む、請求項１に記載の胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項３】
相の少なくとも１つが、賦形剤として、少なくとも、
−ａ）相の３０重量％から８０重量％までの割合のポビドン及び／又は酢酸ポリビニル、
−ｂ）相の５重量％から２５重量％までの割合のクロスポビドン、及び
−ｃ）相の５重量％から４０重量％までの割合のカルボマー
を含有することを特徴とする、請求項２に記載の胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項４】
ポビドン及び／又は酢酸ポリビニルが、薬学的組成物の３０重量％から６５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項３に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項５】
クロスポビドンが、薬学的組成物の１０重量％から２５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項３又は４に記載の、活性成分を含むマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項６】
カルボマーが、薬学的組成物の１０重量％から３５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項３、４又は５に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項７】
クロスポビドンが、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムから選択される他の超崩壊剤で置換され又は超崩壊剤と組み合わされることを特徴とする、請求項３又は５に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項８】
５ないし３０％の量で希釈剤を含有することを特徴とする、請求項１ないし７の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項９】
活性成分が、ベンズアミド、α１−アンタゴニスト、カプトプリル、フロセミド、ウルソデスオキシコール酸、アモキシシリン、（＋）−α−アミノメチル−２−メトキシスルホンアミドベンゼンメタノール及び３’−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４’−フルオロメタンスルホンアニリドから選択され得ることを特徴とする、請求項１ないし８の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１０】
活性成分がアルフゾシン塩酸塩であることを特徴とする、請求項９に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１１】
活性成分が０．１ｍｇから２００ｍｇまでの範囲の量で存在することを特徴とする、請求項９又は１０に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１２】
マトリックス錠が、２つの相を含む二重層マトリックス錠の形態で存在することを特徴とする、請求項１ないし１１の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１３】
パーセント組成が、
【表１】
2008509973.tif 000018
であることを特徴とする、請求項１ないし１１の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１４】
パーセント組成が、
【表２】
2008509973.tif 000019
及び
【表３】
2008509973.tif 000020
であることを特徴とする、請求項１２に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１５】
パーセント組成が、
【表４】
2008509973.tif 000021
及び
【表５】
2008509973.tif 000022
及び
【表６】
2008509973.tif 000023
であることを特徴とする、請求項１ないし１１の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、１日１回の投与に使用することが可能である、活性成分を含有する、錠剤形態の薬学的組成物である。
【背景技術】
【０００２】
従来の徐放薬学的剤形は、胃腸管の上部に吸収窓（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｗｉｎｄｏｗ）を示すある種の活性成分、すなわち、胃、小腸の上部、十二指腸、空腸及び回腸中で吸収されるが、大腸中ではこれより少なく吸収されるか、又はほとんど吸収されない活性成分に対してはほとんど適していない。実際、従来の投与可能単位は、活性成分の吸収が最大である部分中のみならず、胃腸管内の通過に沿って活性物質を放出する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の主題は、上記欠点を克服する、１日１回の投与に使用することが可能である、活性成分を含有する、錠剤の形態の薬学的組成物である。
【０００４】
本発明は、胃液に接触すると、薬学的組成物はその容積を迅速に増加することを特徴とする。実際、本組成物が、胃液と接触すると直ちに、大幅にその容積を増加させるのみならず、極めて迅速にその容積を増加させることは明らかに有利である。これによって、この薬学的組成物は、早すぎる胃内容排出を回避するために胃内でのより長い貯留時間を確保し、薬学的組成物中に含有される活性成分の多くが、吸収能が最大である胃腸管の部分内で確実に放出及び吸収されることが可能となる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の主題は、胃液を代表とする媒体との接触の１５分後に、少なくとも２００％の膨潤度で、より具体的には少なくとも２５０％の膨潤度で容積を迅速に増加する、活性成分を含み、及びその徐放を可能とするマトリックス錠の形態の薬学的組成物からなる。
【０００６】
マトリックス錠という表現は、圧縮後に、活性成分の放出を制御できるマトリックスの形成を可能とする１つ以上の適切な賦形剤中に均一に分散された活性物質を含有する経口投与用薬学的組成物を意味するものと理解される。
【０００７】
胃液を代表とする媒体という表現は、３７℃で、０．０１Ｍ塩酸及び０．１Ｍ塩化ナトリウムを含有する水溶液を意味するものと理解される。
【０００８】
錠剤の膨潤度は、乾燥した錠剤の厚さ及び直径並びに胃液を代表とする媒体中に１５分間浸漬し続けた錠剤の厚さ及び直径を測定し、適切な測定装置を使用することによって決定される。（パーセントでの）膨潤度は、このため、以下の式に従って、厚さ、直径又は容積で表現され得る。
【０００９】
厚さでの膨潤度：
（（Ｅｐｔ１５−Ｅｐｔ０）／Ｅｐｔ０）×１００
Ｅｐｔ０＝Ｔ０での錠剤の厚さ
Ｅｐｔ１５＝１５分での錠剤の厚さ
直径での膨潤度：
（（Ｄｔ１５−Ｄｔ０）／Ｄｔ０）×１００
Ｄｔ０＝Ｔ０での錠剤の直径
Ｄｔ１５＝１５分での錠剤の直径
容積での膨潤度：
（（Ｖｔ１５−Ｖｔ０）／Ｖｔ０）×１００
Ｖｔ０＝Ｔ０での錠剤の容積
Ｖｔ１５＝１５分での錠剤の容積
錠剤の容積は、以下の式に従って計算される。
【００１０】
−凸状の錠剤の場合：
【００１１】
【化１】
2008509973.tif 000002
【００１２】
Ｄは錠剤の直径であり、ｅは錠剤のスライスの厚さを表し、ｈは錠剤の全厚さとスライスの厚さとの差の半分を表し、Ｒは錠剤の曲率半径を表す。
【００１３】
−その曲率半径が直径に等しい（例えば、規格１０Ｒ１０ｍｍ、１２Ｒ１２ｍｍなど）錠剤の場合：
【００１４】
【化２】
2008509973.tif 000003
【００１５】
本発明の一態様によれば、薬学的組成物は、単相マトリックス錠の形態で存在する。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、薬学的組成物は、少なくとも２つの相を有するマトリックス錠の形態で存在する。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、薬学的組成物は、１つ以上の相の１つ以上の活性成分を含み得る。薬学的組成物は、より具体的には、１又は２個の活性成分を含むであろう。
【００１８】
相という表現は、活性成分を含有し得る、粉末化された形態又は顆粒形態の、１つ以上の賦形剤の均一な混合物を意味するものと理解される。
【００１９】
２以上の相を含む本発明の薬学的組成物は、１以上の相で被覆されたコアの形態で、多層（二重層、三重層など）、より具体的には二重層の錠剤の形態で存在し得る。
【００２０】
別の主題によれば、本発明は、胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物からなり、該薬学的組成物は活性成分を含み、並びに、少なくとも１つの相が、賦形剤として、少なくとも、
−ａ）相の３０重量％から８０重量％までの割合のポビドン及び／又は酢酸ポリビニル、
−ｂ）相の５重量％から２５重量％までの割合のクロスポビドン、及び
−ｃ）相の５重量％から４０重量％までの割合のカルボオマー
を含有する。
【００２１】
あるいは、本発明の別の主題によれば、クロスポビドンが、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムなどの別の超崩壊剤で置換され又は超崩壊剤と組み合わされ得る。
【００２２】
本発明のマトリックス錠は、胃液と接触されると、極めて迅速に膨潤するという利点を有する。実際、本発明に従う割合で賦形剤ａ）、ｂ）及びｃ）が存在することによって、膨潤相乗効果を得ることが可能となる。この錠剤は、このため、胃の中に数時間留まることが可能である。
【００２３】
マトリックス化合物が少なくとも２つの相を含む場合には、相の１つ以上が活性成分を含んでよい。さらに、各相は、別の相と同一又は異なる賦形剤組成を有することができ、相の少なくとも１つは、本発明に記載されているとおりの割合で賦形剤ａ）、ｂ）及びｃ）を含むことが理解される。相の１つが、それぞれ、本発明に表記されている割合で賦形剤ａ）、ｂ）及びｃ）を含まない場合には、当業者は、活性成分の放出の調節、膨潤度の増加など、生物薬学的な必要性に従って、その組成を決定することが可能である。
【００２４】
ポビドン及び酢酸ポリビニル賦形剤又はポビドン／酢酸ポリビニル混合物は市販されており、又はより具体的には、この混合物は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ＳＲの名称で販売されているものから選択される。
【００２５】
ポビドン及び／又は酢酸ポリビニルは、これを含有する相の３０重量％から８０重量％まで、より具体的には、３０重量％から６５重量％にわたる量で存在する。
【００２６】
クロスポビドンは、１，０００，０００ＤＡより大きな分子量を有するＮ−ビニル−２−ピロリジノンの架橋されたホモ重合体である。このポリマーは、周囲の液体を迅速且つ激しく捕捉することが可能な超崩壊剤のカテゴリーに属する。例として、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）  ＣＬ（ＢＡＳＦ）又はＰｌａｓｄｏｎｅ（Ｒ）  ＸＬ（ＩＳＰ）の名前で販売されるクロスポビドンが挙げられる。
【００２７】
ヒドロキシプロピルセルロースは、水及びアルコールに不溶性であるが、これらの溶媒中で膨潤することが可能な低置換セルロースヒドロキシプロピルエーテルである。例として、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕによって供給されるＬ−ＨＰＣ  ＬＨ−１１等級を挙げることができる。
【００２８】
カルボキシメチルデンプンナトリウム又はデンプングリコール酸ナトリウムは、デンプンのカルボキシメチル化されたエーテルのナトリウム塩である。これは、ナトリウム含量が異なるＡ、Ｂ及びＣという３つの等級で存在する。例として、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（Ｒ）（Ａｖｅｂｅ）又はＥｘｐｌｏｔａｂ（Ｒ）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）の製品名で販売されているデンプングリコール酸ナトリウムを挙げることができる。
【００２９】
クロスカルメロースナトリウムは、カルメロースナトリウムを架橋することによって得られるセルロース重合体である。例として、Ａｄ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（Ｒ）（ＦＭＣ）を挙げることができる。
【００３０】
低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム又はデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどのクロスポビドン又は超崩壊剤は、これらを含有する相の５重量％から２５重量％まで、より具体的には、１０重量％から２５重量％までの量で存在する。
【００３１】
カルボマーは、（１００万の桁の）極めて高い分子量を有する、ショ糖又はペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸の重合体である。例として、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）９７４又はＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）７１Ｇ（ＮＯＶＥＯＮ）、より具体的には、４０００と１１，０００ｃｓｐの粘度を有する水性分散液（０．５％で分散）を取得することを可能とするＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）７１Ｇを挙げることができる。カルボマーは、それぞれ、錠剤又は相の５から４０重量％、より具体的には１０から３５重量％の量の割合で、錠剤又は相中に存在する。
【００３２】
本発明の別の主題によれば、賦形剤ａ）、ｂ）及びｃ）は、それぞれ、ポビドン及び／又は酢酸ポリビニルの場合、４０ないし７０％、クロスポビドンの場合、１０ないし２０％、カルボマーの場合、１０ないし３０％の量で存在する。
【００３３】
錠剤は、
−希釈剤を含有する相の５から３０重量％までの量の、可溶性又は不溶性希釈剤（微結晶性セルロース、ラクトース、マニトール、リン酸二カルシウムなど）、より具体的には、微結晶性セルロースなどの不溶性希釈剤；
−潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化ひまし油、ＰＥＧ６０００、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸など）及び
−流動促進剤（コロイド状シリカ、沈降シリカなど）
など、錠剤の製造に対して適切及び必要であるあらゆる賦形剤も含み得る。
【００３４】
本発明の薬学的組成物は、例えば、ベンズアミド及びα１−アンタゴニスト、並びに以下の活性成分：カプトプリル、フロセミド、ウルソデスオキシコール酸、アモキシシリン、（＋）−α−アミノメチル−２−メトキシスルホンアミド−ベンゼンメタノール（実施例３．６中の特許出願ＥＰ  ８４２  １４８に開示されている）又は３’−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−４’−フルオロメタンスルホンアニリド（ＮＳ４９）に対して有用であり得る。
【００３５】
ベンズアミドは、特に、メトクロプラミド、ベラリプリド、アリザプリド、クレボプリド、より具体的には、アミスルプリド、チアプリド、スルピリド及びこれらの塩である。
【００３６】
α１−アンタゴニストは、特に、テラゾシン及びアルフゾシン並びにこれらの塩、特にアルフゾシン塩酸塩である。これらは、特に、良性前立腺肥大症の治療を目的とする。
【００３７】
カプトプリルは、特に、高血圧の治療用に使用され、フロセミドは利尿薬として、アモキシシリン及びその塩は抗生物質として使用され、並びに、ウルソデスオキシコール酸及びその塩は、胆石症、肝疾患及び梅毒の治療用に使用される。
【００３８】
本発明において、様々な活性成分又は活性成分の族（ベンズアミド、α１−アンタゴニスト）の様々な鏡像異性体又はジアステレオ異性体も被覆され、これらの混合物（特にラセミ混合物）の他、これらの塩も含まれる。
【００３９】
本発明の組成物に対して、より具体的に適している活性成分として、アミスルプリド（Ｄ）−タートラート、（Ｓ）−（−）アミスルプリド、（Ｓ）−（−）アミスルプリド（Ｄ）−タートラート、チアプリド塩酸塩、アルフゾシン塩酸塩及び３’−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４’−フルオロメタンスルホンアニリド塩酸塩を挙げることができる。
【００４０】
薬学的組成物中に輸送される活性成分の量は、一般に、０．１ｍｇから２００ｍｇまでである。
【００４１】
本発明の錠剤は、粉末の混合物の直接的な圧縮によって、又は慣用の製造技術を使用して、造粒後に圧縮することによって製造され得る。選択される圧縮の方式は、当業者の一般的な知識に従って最適化され得る。
【００４２】
実行圧縮力は、何らの問題なしに、錠剤を取り扱い、投与を可能とする破壊強度を有する錠剤を得るために、５００ＤａＮと３０００ＤａＮの間を変動する（例えば、１０Ｒ１０ｍｍ錠剤の場合、８０と３００Ｎの間）。容易な投与と嚥下を可能とする形状を有する単層又は少なくとも二層の錠剤は、実施例においてさらに詳細に記載されている方法に従って得られる。
【００４３】
輸送される活性物質の量に応じて、錠剤の各相は、１から８ｍｍまでにわたり、但し、好ましくは２ｍｍから６ｍｍまでにわたる異なる厚さを有し得る。これらのサイズは、圧縮の方式に従って変動し得る。
【００４４】
当業者に周知の技術に従って、単に保護する目的を有し、又は活性成分のポリマー性マトリックスからの放出の速度論を変動させる目的を有するポリマー材料製のコーティングを、さらに、薬学的調製物に与えることができる。
【００４５】
以下の実施例は、本発明を例示することを目的とする。
【実施例１】
【００４６】
アルフゾシン塩酸塩１０ｍｇを含む単層錠剤の調製
【００４７】
【表７】
2008509973.tif 000004
【００４８】
−製造の方法
本実施例に記載されている錠剤は、Ｆｏｒｇｅｒａｉｓ  ＯＡ交互打錠機を用いた直接圧縮によって得られる。
【００４９】
全ての賦形剤は、事前に、篩（１ｍｍの網）にかけられた後、Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）ミキサーを用いて混合される。混合物は自由に流動し、圧縮チャンバーの充填を促進する。
【００５０】
−混合物及び錠剤の特徴
混合物の流動：混合物１００ｇ当たり１０秒未満。
錠剤の硬度：１００ニュートン。
錠剤の質量：３００ｍｇ。
錠剤の規格：１０Ｒ１０ｍｍ。
【００５１】
錠剤の膨潤度は、適切な測定装置を用いて、乾燥した錠剤の厚さ及び直径並びに３７℃の胃液（０．０１Ｍ  ＨＣｌ＋０．１Ｍ  ＮａＣｌ）中に１５分間浸漬し続けた錠剤の厚さ及び直径を測定することによって決定される。記載されている例では、膨潤度は厚さにより８０％、直径により２５％、すなわち容積により約２００％である。
【００５２】
この処方で得られた、胃溶媒（ｐＨ２＋０．１Ｍ  ＮａＣｌ）中への活性成分の放出特性は、０の桁の特性である。すなわち：
−１時間で１０ないし２０％放出される。
−６時間で４０ないし５５％放出される。
−１２時間で６５ないし８５％放出される。
−２０時間で８５ないし１００％放出される。
【実施例２】
【００５３】
アルフゾシン塩酸塩１０ｍｇを含む二重層錠剤の調製
【００５４】
【表８】
2008509973.tif 000005
【００５５】
−製造の方法
本実施例に記載されている錠剤は、Ｆｏｒｇｅｒａｉｓ  ＯＡ交互打錠機を用いた直接圧縮によって得られる。
【００５６】
全ての賦形剤は、事前に、篩（１ｍｍの網）にかけられた後、Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）ミキサーを用いて混合される。混合物は自由に流動し、圧縮チャンバーの充填を促進する。
【００５７】
−混合物及び錠剤の特徴
混合物の流動：混合物１００ｇ当たり１０秒未満。
錠剤の硬度：１２５ニュートン。
錠剤の質量：５００ｍｇ。
錠剤の規格：１２Ｒ１２ｍｍ。
【００５８】
錠剤の膨潤度は、上記方法によって測定される。本実施例では、膨潤は厚さにより８０％、直径により３０％、すなわち容積により約３００％である。
【００５９】
この処方で得られた、胃溶媒（ｐＨ２＋０．１Ｍ  ＮａＣｌ）中への活性成分の放出特性は、０の桁の特性である。すなわち：
−１時間で１０ないし２０％放出される。
−６時間で４０ないし５５％放出される。
−１２時間で６５ないし８５％放出される。
−２０時間で８５ないし１００％放出される。
【実施例３】
【００６０】
アルフゾシン塩酸塩１０ｍｇを含む二重層錠剤の調製
【００６１】
【表９】
2008509973.tif 000006
【００６２】
−製造の方法
本実施例に記載されている錠剤は、Ｆｏｒｇｅｒａｉｓ  ＯＡ交互打錠機を用いた直接圧縮によって得られる。
【００６３】
全ての賦形剤は、事前に、篩（１ｍｍの網）にかけられた後、Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）反転ミキサーを用いて混合される。混合物は自由に流動し、圧縮チャンバーの充填を促進する。
【００６４】
−混合物及び錠剤の特徴
混合物の流動：混合物１００ｇ当たり１０秒未満。
錠剤の硬度：１３０ニュートン。
錠剤の質量：５００ｍｇ。
錠剤の規格：１２Ｒ１２ｍｍ。
錠剤の膨潤度は、上記方法によって測定される。本実施例では、膨潤は、容量により３００％である。
【実施例４】
【００６５】
アルフゾシン塩酸塩１０ｍｇを含む５００ｍｇの二重層錠剤の調製
【００６６】
【表１０】
2008509973.tif 000007
【００６７】
−製造の方法
本実施例に記載されている錠剤は、Ｆｏｒｇｅｒａｉｓ  ＯＡ交互打錠機を用いた直接圧縮によって得られる。
【００６８】
全ての賦形剤は、事前に、篩（１ｍｍの網）にかけられた後、Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）反転ミキサーを用いて混合される。混合物は自由に流動し、圧縮チャンバーの充填を促進する。
【００６９】
−混合物及び錠剤の特徴
混合物の流動：混合物１００ｇ当たり１０秒未満。
錠剤の質量：１５０ニュートン。
錠剤の質量：５００ｍｇ。
錠剤の規格：１２Ｒ１２ｍｍ。
【００７０】
錠剤の膨潤度は、実施例１に上述されている方法によって測定される。本実施例では、膨潤は、容積により３５０％である。
【実施例５】
【００７１】
アルフゾシン塩酸塩１０ｍｇを含む５００ｍｇの二重層錠剤の調製
【００７２】
【表１１】
2008509973.tif 000008
【００７３】
−製造の方法
本実施例に記載されている錠剤は、Ｆｏｒｇｅｒａｉｓ  ＯＡ交互打錠機を用いた直接圧縮によって得られる。
【００７４】
全ての賦形剤は、事前に、篩（１ｍｍの網）にかけられた後、Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）反転ミキサーを用いて混合される。混合物は自由に流動し、圧縮チャンバーの充填を促進する。
【００７５】
−混合物及び錠剤の特徴
混合物の流動：混合物１００ｇ当たり１０秒未満。
錠剤の硬度：１５０ニュートン。
錠剤の質量：５００ｍｇ。
錠剤の規格：１２Ｒ１２ｍｍ。
【００７６】
錠剤の膨潤度は、上記方法によって測定される。本実施例では、膨潤は、容積により３６０％である。
【実施例６】
【００７７】
アルフゾシン塩酸塩１０ｍｇを含む５００ｍｇの二重層錠剤の調製
【００７８】
【表１２】
2008509973.tif 000009
【００７９】
【表１３】
2008509973.tif 000010
【００８０】
−製造の方法
本実施例に記載されている錠剤は、Ｆｏｒｇｅｒａｉｓ  ＯＡ交互打錠機を用いた直接圧縮によって得られる。
【００８１】
全ての賦形剤は、事前に、篩（１ｍｍの網）にかけられた後、Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）反転ミキサーを用いて混合される。混合物は自由に流動し、圧縮チャンバーの充填を促進する。
【００８２】
−混合物及び錠剤の特徴
混合物の流動：混合物１００ｇ当たり１０秒未満。
錠剤の硬度：１４０ニュートン。
錠剤の質量：５００ｍｇ。
錠剤の規格：１２Ｒ１２ｍｍ。
【００８３】
錠剤の膨潤度は、上記方法によって測定される。本実施例では、膨潤は、容積により２７０％である。
【実施例７】
【００８４】
アルフゾシン塩酸塩１０ｍｇを含む二重層錠剤の調製
【００８５】
【表１４】
2008509973.tif 000011
【００８６】
−製造の方法
本実施例に記載されている錠剤は、Ｆｏｒｇｅｒａｉｓ  ＯＡ交互打錠機を用いた直接圧縮によって得られる。
【００８７】
全ての賦形剤は、事前に、篩（１ｍｍの網）にかけられた後、Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）反転ミキサーを用いて混合される。混合物は自由に流動し、圧縮チャンバーの充填を促進する。
【００８８】
−混合物及び錠剤の特徴
混合物の流動：混合物１００ｇ当たり１０秒未満。
錠剤の硬度：１５０ニュートン。
錠剤の質量：５００ｍｇ。
錠剤の規格：１２Ｒ１２ｍｍ。
【００８９】
錠剤の膨潤度は、上記方法によって測定される。本実施例では、膨潤は、容積により３００％である。
【実施例８】
【００９０】
アルフゾシン塩酸塩１０ｍｇを含む５００ｍｇの二重層錠剤の調製
【００９１】
【表１５】
2008509973.tif 000012
【００９２】
−製造の方法
本実施例に記載されている錠剤は、Ｆｏｒｇｅｒａｉｓ  ＯＡ交互打錠機を用いた直接圧縮によって得られる。
【００９３】
全ての賦形剤は、事前に、篩（１ｍｍの網）にかけられた後、Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）反転ミキサーを用いて混合される。混合物は自由に流動し、圧縮チャンバーの充填を促進する。
【００９４】
−混合物及び錠剤の特徴
混合物の流動：混合物１００ｇ当たり１０秒未満。
錠剤の硬度：１５０ニュートン。
錠剤の質量：５００ｍｇ。
錠剤の規格：１２Ｒ１２ｍｍ。
【００９５】
錠剤の膨潤度は、上記方法によって測定される。本実施例では、膨潤は、容積により３００％である。
【００９６】
以下の実施例９及び１０は、プラセボ単層錠剤組成物を表す。これらの組成物は、多層錠剤の製造に関連して、膨潤プラセボ層として使用され得る。本発明の薬学的組成物を取得するために、例えば、１０ｍｇの量で、これらの組成物中に活性成分を取り込ませることも可能である。
【実施例９】
【００９７】
５００ｍｇの単層プラセボ錠剤の調製
【００９８】
【表１６】
2008509973.tif 000013
【００９９】
−製造の方法
本実施例に記載されている錠剤は、Ｆｏｒｇｅｒａｉｓ  ＯＡ交互打錠機を用いた直接圧縮によって得られる。
【０１００】
全ての賦形剤は、事前に、篩（１ｍｍの網）にかけられた後、Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）反転ミキサーを用いて混合される。混合物は自由に流動し、圧縮チャンバーの充填を促進する。
【０１０１】
−混合物及び錠剤の特徴
混合物の流動：混合物１００ｇ当たり１０秒未満。
錠剤の硬度：１４０ニュートン。
錠剤の質量：５００ｍｇ。
錠剤の規格：１２Ｒ１２ｍｍ。
【０１０２】
錠剤の膨潤度は、上記方法によって測定される。本実施例では、膨潤は容量により３４０％である。
【実施例１０】
【０１０３】
５００ｍｇの単層プラセボ錠剤の調製
【０１０４】
【表１７】
2008509973.tif 000014
【０１０５】
−製造の方法
本実施例に記載されている錠剤は、Ｆｏｒｇｅｒａｉｓ  ＯＡ交互打錠機を用いた直接圧縮によって得られる。
【０１０６】
全ての賦形剤は、事前に、篩（１ｍｍの網）にかけられた後、Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）反転ミキサーを用いて混合される。混合物は自由に流動し、圧縮チャンバーの充填を促進する。
【０１０７】
−混合物及び錠剤の特徴
混合物の流動：混合物１００ｇ当たり１０秒未満。
錠剤の硬度：１４０ニュートン。
錠剤の質量：５００ｍｇ。
錠剤の規格：１２Ｒ１２ｍｍ。
【０１０８】
錠剤の膨潤度は、上記方法によって測定される。本実施例では、膨潤は、容積により４７０％である。
【実施例１１】
【０１０９】
アルフゾシン塩酸塩１０ｍｇを含有する７００ｍｇ三重層錠剤の調製
【０１１０】
【表１８】
2008509973.tif 000015
【０１１１】
【表１９】
2008509973.tif 000016
【０１１２】
【表２０】
2008509973.tif 000017
【０１１３】
−製造の方法
本実施例に記載されている錠剤は、Ｆｏｒｇｅｒａｉｓ  ＯＡ交互打錠機を用いた直接圧縮によって得られる。
【０１１４】
全ての賦形剤は、事前に、篩（１ｍｍの網）にかけられた後、Ｔｕｒｂｕｌａ（Ｒ）反転ミキサーを用いて混合される。混合物は自由に流動し、圧縮チャンバーの充填を促進する。
【０１１５】
−混合物及び錠剤の特徴
混合物の流動：混合物１００ｇ当たり１０秒未満。
錠剤の硬度：２００ニュートン。
錠剤の質量：７００ｍｇ。
錠剤の規格：１８＊９Ｒ７ｍｍ。
【０１１６】
錠剤の膨潤度は、上記方法によって測定される。本実施例では、膨潤度は厚さにより１０４％、幅により４１％、すなわち長さにより３６％である。
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月16日(2006.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルフゾシンを含む胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物であり、
胃液を代表とする媒体と接触すると、１５分後に、少なくとも２００％の膨潤度で容積を増加することを特徴とし、錠剤の膨潤度が、以下の式：
−凸状の錠剤の場合：
【化１】
2008509973.tif 000024
（Ｄは錠剤の直径であり、ｅは錠剤のスライスの厚さを表し、ｈは錠剤の全厚さとスライスの厚さとの差の半分を表し、Ｒは錠剤の曲率半径を表す。）
−その曲率半径が直径に等しい錠剤の場合：
【化２】
2008509973.tif 000025
に従って計算される、薬学的組成物。
【請求項２】
膨潤度が少なくとも３５０％であることを特徴とする、請求項１に記載の胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項３】
１つ以上の相を含む、請求項１又は２に記載の胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項４】
１つ以上の相を含む、胃貯留マトリックスの形態の薬学的組成物であり、
相の少なくとも１つが、賦形剤として、少なくとも、
−ａ）相の３０重量％から８０重量％までの割合のポビドン及び／又は酢酸ポリビニル、
−ｂ）相の５重量％から２５重量％までの割合のクロスポビドン、及び
−ｃ）相の５重量％から４０重量％までの割合のカルボマー
を含有することを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項５】
ポビドン及び／又は酢酸ポリビニルが、薬学的組成物の３０重量％から６５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項４に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項６】
クロスポビドンが、薬学的組成物の１０重量％から２５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項４又は５に記載の、活性成分を含むマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項７】
カルボマーが、薬学的組成物の１０重量％から３５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項４、５又は６に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項８】
クロスポビドンが、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムから選択される他の超崩壊剤で置換され又は前記超崩壊剤と組み合わされることを特徴とする、請求項４又は６に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項９】
５ないし３０％の量で希釈剤を含有することを特徴とする、請求項４ないし７の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１０】
活性成分が、ベンズアミド、α１−アンタゴニスト、カプトプリル、フロセミド、ウルソデスオキシコール酸、アモキシシリン、（＋）−α−アミノメチル−２−メトキシスルホンアミドベンゼンメタノール及び３’−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４’−フルオロメタンスルホンアニリドから選択され得ることを特徴とする、請求項４ないし８の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１１】
活性成分がアルフゾシン塩酸塩であることを特徴とする、請求項１０に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１２】
アルフゾシン又は活性成分が０．１ｍｇから２００ｍｇまでの範囲の量で存在することを特徴とする、請求項９又は１１に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１３】
マトリックス錠が、２つの相を含む二重層マトリックス錠の形態で存在することを特徴とする、請求項１ないし１２の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１４】
パーセント組成が、
【表１】
2008509973.tif 000026
であることを特徴とする、請求項１ないし１２の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１５】
パーセント組成が、
【表２】
2008509973.tif 000027
及び
【表３】
2008509973.tif 000028
であることを特徴とする、請求項１３に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１６】
パーセント組成が、
【表４】
2008509973.tif 000029
及び
【表５】
2008509973.tif 000030
及び
【表６】
2008509973.tif 000031
であることを特徴とする、請求項１ないし１２の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月18日(2007.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルフゾシンを含む胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物であり、
胃液を代表とする媒体と接触すると、１５分後に、少なくとも２００％の膨潤度で容積を増加することを特徴とし、錠剤の膨潤度が、以下の式：
−凸状の錠剤の場合：
【化１】
2008509973.tif 000032
（Ｄは錠剤の直径であり、ｅは錠剤のスライスの厚さを表し、ｈは錠剤の全厚さとスライスの厚さとの差の半分を表し、Ｒは錠剤の曲率半径を表す。）
−その曲率半径が直径に等しい錠剤の場合：
【化２】
2008509973.tif 000033
に従って計算される、薬学的組成物。
【請求項２】
膨潤度が少なくとも３５０％であることを特徴とする、請求項１に記載の胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項３】
１つ以上の相を含む、請求項１又は２に記載の胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項４】
１つ以上の相を含む、活性成分を圧縮している胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物であり、
相の少なくとも１つが、賦形剤として、少なくとも、
−ａ）相の３０重量％から８０重量％までの割合のポビドン及び／又は酢酸ポリビニル、
−ｂ）相の５重量％から２５重量％までの割合のクロスポビドン、及び
−ｃ）相の５重量％から４０重量％までの割合のカルボマー
を含有することを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項５】
ポビドン及び／又は酢酸ポリビニルが、薬学的組成物の３０重量％から６５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項４に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項６】
クロスポビドンが、薬学的組成物の１０重量％から２５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項４又は５に記載の、活性成分を含むマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項７】
カルボマーが、薬学的組成物の１０重量％から３５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項４、５又は６に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項８】
クロスポビドンが、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムから選択される他の超崩壊剤で置換され又は前記超崩壊剤と組み合わされることを特徴とする、請求項４又は６に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項９】
５ないし３０％の量で希釈剤を含有することを特徴とする、請求項４ないし７の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１０】
活性成分が、ベンズアミド、α１−アンタゴニスト、カプトプリル、フロセミド、ウルソデスオキシコール酸、アモキシシリン、（＋）−α−アミノメチル−２−メトキシスルホンアミドベンゼンメタノール及び３’−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４’−フルオロメタンスルホンアニリドから選択され得ることを特徴とする、請求項４ないし８の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１１】
活性成分がアルフゾシン塩酸塩であることを特徴とする、請求項１０に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１２】
アルフゾシン又は活性成分が０．１ｍｇから２００ｍｇまでの範囲の量で存在することを特徴とする、請求項９又は１１に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１３】
マトリックス錠が、２つの相を含む二重層マトリックス錠の形態で存在することを特徴とする、請求項１ないし１２の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１４】
パーセント組成が、
【表１】
2008509973.tif 000034
であることを特徴とする、請求項１ないし１２の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１５】
パーセント組成が、
【表２】
2008509973.tif 000035
及び
【表３】
2008509973.tif 000036
であることを特徴とする、請求項１３に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１６】
パーセント組成が、
【表４】
2008509973.tif 000037
及び
【表５】
2008509973.tif 000038
及び
【表６】
2008509973.tif 000039
であることを特徴とする、請求項１ないし１２の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月25日(2007.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルフゾシンを含む胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物であり、
胃液を代表とする媒体と接触すると、１５分後に、少なくとも２００％の膨潤度で容積を増加することを特徴とし、錠剤の膨潤度が、以下の式：
−凸状の錠剤の場合：
【化１】
2008509973.tif 000040
（Ｄは錠剤の直径であり、ｅは錠剤のスライスの厚さを表し、ｈは錠剤の全厚さとスライスの厚さとの差の半分を表し、Ｒは錠剤の曲率半径を表す。）
−その曲率半径が直径に等しい錠剤の場合：
【化２】
2008509973.tif 000041
に従って計算される、薬学的組成物。
【請求項２】
膨潤度が少なくとも３５０％であることを特徴とする、請求項１に記載の胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項３】
１つ以上の相を含む、請求項１又は２に記載の胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項４】
１つ以上の相を含む、活性成分を含有している胃貯留マトリックス錠の形態の薬学的組成物であり、
相の少なくとも１つが、賦形剤として、少なくとも、
−ａ）相の３０重量％から８０重量％までの割合のポビドン及び／又は酢酸ポリビニル、
−ｂ）相の５重量％から２５重量％までの割合のクロスポビドン、及び
−ｃ）相の５重量％から４０重量％までの割合のカルボマー
を含有することを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項５】
ポビドン及び／又は酢酸ポリビニルが、薬学的組成物の３０重量％から６５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項４に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項６】
クロスポビドンが、薬学的組成物の１０重量％から２５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項４又は５に記載の、活性成分を含むマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項７】
カルボマーが、薬学的組成物の１０重量％から３５重量％までの割合で存在することを特徴とする、請求項４、５又は６に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項８】
クロスポビドンが、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルデンプンナトリウム及び／又はクロスカルメロースナトリウムから選択される他の超崩壊剤で置換され又は前記超崩壊剤と組み合わされることを特徴とする、請求項４又は６に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項９】
５ないし３０％の量で希釈剤を含有することを特徴とする、請求項４ないし７の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１０】
活性成分が、ベンズアミド、α１−アンタゴニスト、カプトプリル、フロセミド、ウルソデスオキシコール酸、アモキシシリン、（＋）−α−アミノメチル−２−メトキシスルホンアミドベンゼンメタノール及び３’−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４’−フルオロメタンスルホンアニリドから選択され得ることを特徴とする、請求項４ないし８の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１１】
活性成分がアルフゾシン塩酸塩であることを特徴とする、請求項１０に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１２】
アルフゾシン又は活性成分が０．１ｍｇから２００ｍｇまでの範囲の量で存在することを特徴とする、請求項９又は１１に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１３】
マトリックス錠が、２つの相を含む二重層マトリックス錠の形態で存在することを特徴とする、請求項１ないし１２の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１４】
パーセント組成が、
【表１】
2008509973.tif 000042
であることを特徴とする、請求項１ないし１２の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１５】
パーセント組成が、
【表２】
2008509973.tif 000043
及び
【表３】
2008509973.tif 000044
であることを特徴とする、請求項１３に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【請求項１６】
パーセント組成が、
【表４】
2008509973.tif 000045
及び
【表５】
2008509973.tif 000046
及び
【表６】
2008509973.tif 000047
であることを特徴とする、請求項１ないし１２の何れか１項に記載のマトリックス錠の形態の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2008509973.tif 000048
2008509973.tif 000049
2008509973.tif 000050
2008509973.tif 000051
2008509973.tif 000052
2008509973.tif 000053
2008509973.tif 000054
2008509973.tif 000055
2008509973.tif 000056
2008509973.tif 000057