【事件の表示】
　特許第２８０９９７１号「血液透析用製剤」の請求項１ないし７に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結論】
　訂正を認める。
　特許第２８０９９７１号の請求項１ないし４に係る特許を維持する。
【理由】
（１）手続きの経緯
　本件特許第２８０９９７１号は、平成５年７月６日に特許出願され、平成１０年７月３１日にその特許の設定登録がなされ、特許異議の申立てがあり、その後、取消理由通知に対して平成１１年９月３日に訂正請求がなされたものである。
（２）訂正の可否についての判断
▲１▼、訂正請求の内容
ａ，本件請求項１〜３を削除し、
ｂ、「請求項４　（イ）血液透析用電解質およびブドウ糖、（ロ）請求項１に記載のｐＨ調節剤、（ハ）炭酸水素ナトリウムを別々の顆粒状組成物とする、請求項３記載の血液透析用製剤。」を「請求項１　別々の顆粒状組成物である（イ）血液透析用電解質およびブドウ糖；（ロ）酢酸および酢酸ナトリウムからなるｐＨ調節剤；および（ハ）炭酸水素ナトリウム：からなる血液透析用製剤。」と訂正する。
ｃ、請求項５を請求項２とすると共に「請求項４記載の血液透析用製剤。」の記載を「請求項１記載の血液透析用製剤。」と訂正し、請求項６を請求項３とすると共に「請求項５記載の血液透析用製剤。」の記載を「請求項２記載の血液透析用製剤。」と訂正し、請求項７を請求項４とすると共に「請求項４〜６のいずれか１項に記載の血液透析用製剤。」の記載を、「請求項１〜３のいずれか１項記載の血液透析用製剤。」と訂正する。
ｄ、発明の詳細な説明中、段落０００１の「、血液透析用製剤のためのｐＨ調整剤および」を削除し、段落０００７の「酢酸を吸着させた粒状の酢酸ナトリウムの形態である血液透析用製剤用ｐＨ調整剤を使用し、」の記載を「酢酸を吸着させた酢酸ナトリウムの顆粒状ｐＨ調整剤を使用し、」と訂正する。
▲２▼、訂正の目的の適否、新規事項の有無及び拡張・変更の存否
　上記訂正ａは、請求項を削除するものであり、特許請求の範囲の減縮に該当し、訂正ｂは、請求項番号を調整すると共に、（ロ）の成分として酢酸及び酢酸ナトリウム以外のものを含まないように限定するものであり、明りょうでない記載の釈明と特許請求の範囲の減縮とを目的とするものであり、訂正ｃは、上記請求項の削除に伴い請求項の表示を調整するものであり、訂正ｄは、発明の詳細な説明の記載を上記請求項の削除に伴い整合させようとするものであるから、訂正ｃ、ｄは明りょうでない記載の釈明を目的とするものである。
　また、これらの訂正は、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内のものであるし、また、実質的に特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。
▲３▼、独立特許要件の判断
　上記訂正後の発明、即ち訂正明細書の請求項１〜４に係る発明は、後記（３）に示した内容からみて、独立して特許を受けることができるものであることは明らかである。
　したがって、上記訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項及び第３項で準用する第１２６条第２〜４項の規定に適合するので、当該訂正請求を認める。
（３）特許異議の申立てについての判断
▲１▼、本件発明
　本件請求項１〜４に係る発明は、訂正明細書の記載からみて、その特許請求の範囲に記載された次のとおりのものである。
「請求項１　別々の顆粒状組成物である（イ）血液透析用電解質およびブドウ糖；（ロ）酢酸および酢酸ナトリウムからなるｐＨ調整剤；および（ハ）炭酸水素ナトリウム；からなる血液透析用製剤。
請求項２　（イ）を、（イ）の電解質成分中少なくとも１種を水溶液とし、残りの成分を微粉状で使用して顆粒状組成物に調製する、請求項１記載の血液透析用製剤。
請求項３　水溶液にする成分が塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムである、請求項２記載の血液透析用製剤。
請求項４　（ハ）を、微粉状の炭酸水素ナトリウムに水を加えて、顆粒状に調製するものである、請求項１〜３のいずれか１項記載の血液透析用製剤。」
▲２▼、特許異議申立人の主張
　特許異議申立人岩田茂子（以下、申立人Ａという。）は、証拠として甲第１号証（特開平２−３１１４１９号公報）、甲第２号証（特開平４−２５７５２２号公報）、甲第３号証（特開平５−７０３５７号号公報）、甲第４号証（特公昭５８−２７２４６号号公報）、甲第５号証（特公昭４３−１５６０３号公報）を提出し、特許明細書の請求項１〜３に係る発明は、甲第１〜３号証に記載された発明であるから特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、また、請求項１〜７に係る発明は甲第１〜５号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから特許法第２９条第２項の規定に違反し、また、本件明細書の記載は不備であるから特許法第３６条に規定する要件を満たしていない、と主張する。ところで、上記訂正により特許明細書の請求項１〜３は既に削除され、また、請求項４〜７は請求項１〜４に訂正されたので、特許異議申立人の主張のうち、特許明細書の請求項４〜７が特許法第２９条第２項違反である旨の主張を訂正後の請求項１〜４に対する主張とし、これと同法第３６条違反の主張について以下に検討する。
▲３▼、特許法第２９条第２項違反について、
　甲第１号証には、透析用固体電解質、ブドウ糖および液体酸よりなる粉末状の第１の組成物と、炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状の第２の組成物との二つの組成物よりなる血液透析用製剤について記載があり、その第１の組成物について塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の透析用固体電解質と酢酸ナトリウム、ブドウ糖とをグラニュレーターにより粒状物とした後に酢酸を加えて攪拌して酢酸を含む粒状物としたこと、「第２の組成物として粉末状炭酸水素ナトリウムを用意した。」ことが記載され（実施例１）、また、「液体酸はｐＨ調整剤として使用されるものであって、例えば酢酸、乳酸、塩酸等があるが好ましくは酢酸である。この酢酸は、通常前記透析用固体電解質の造粒物、特にそのうちの酢酸ナトリウムに特異的に吸着されている。」ことが示されている（第３頁下左欄下４行〜下右欄１行）。
　そこで、本件請求項１に係る発明と甲第１号証に記載の発明とを対比すると、両者は、血液透析用電解質、ブドウ糖、酢酸、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムを使用し、炭酸水素ナトリウムを含む組成物を他の成分を含む組成物と別々の組成物として組み合わせた血液透析用製剤である点で一致するが、炭酸水素ナトリウム以外の成分について、本件請求項１に係る発明は、さらに血液透析用電解質およびブドウ糖の顆粒状組成物と、酢酸および酢酸ナトリウムからなる顆粒状組成物とを別々の組成物としたものに特定しているのに対して、甲第１号証にはこれを別々の組成物としたものは記載されていない点で相違している。
　以下、上記相違点について検討する。
　ところで、本件発明は、血液透析用製剤に配合するブドウ糖が酸により変色することを防止すると共に、製造工程における酸の揮散を少なくし、該酸の配合割合の変動が少ないものを提供するために、ブドウ糖と酢酸とを別々の組成物に含有させて組み合わせ、その酢酸は、これを良好に吸着保持する酢酸ナトリウムとからなる顆粒としたものであり、これにより、長期保存後の該ブドウ糖の耐変色性及びｐＨ調整成分割合の安定性等の優れた効果を奏するものであると認められる。
　これに対して、甲第１号証には、酢酸ナトリウムが酢酸を特異的に吸着することは記載されているが、これは酢酸ナトリウムがブドウ糖や他の固体電解質と比較してより強く吸着することを示すに止まり、また酢酸がブドウ糖を変色させることについても何ら記載がなく、むしろ、実施例３，４の記載をみると、実施例記載の組成物は乾燥剤の使用により変色、凝集が回避できることが示されており、該組成物の変色は吸湿に起因するとされているにすぎず、ブドウ糖と酢酸との共存がブドウ糖の変色をもたらすことを示唆するものではない。
　また、甲第２号証には、重曹透析用剤に含まれる電解質成分のうち重曹以外の成分から選ばれた１種以上からなる群（Ａ剤）と、重曹を主成分とする群（Ｂ剤）とに分けること、Ａ剤が造粒された粒子であり、かつ粒子内にｐＨ調整剤として酢酸を含む重曹透析用剤について、取り扱い性、輸送性等を改善できたことが記載され、そのＡ剤は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム２水和物、塩化マグネシウム６水和物、酢酸ナトリウム無水物及びブドウ糖等を含有することが記載されている（段落００１９）。
　しかしながら、酢酸を酢酸ナトリウムに吸収させた顆粒とし、ブドウ糖を含む組成物とは別の組成物とすることは記載されていないし、また、ブドウ糖の変色に関しては、「Ａ剤中にブドウ糖を含む場合には高い温度に加熱するとブドウ糖が黄色に着色しやすいので、この着色の進行を防止するためにより低い温度条件で短時間にて乾燥することが望ましい。」として熱変色が示されているに止まり、酢酸と共存することによる変色については何ら記載されていない。
　甲第３号証には、（イ）血液透析用電解質、（ロ）ブドウ糖及び（ハ）炭酸水素ナトリウムを含む血液透析用顆粒剤において、（イ）、（ロ）及び（ハ）を別々の顆粒状組成物としたものが記載され、実施例１には、顆粒状組成物（イ）は塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムの造粒物に氷酢酸を含有させた顆粒状組成物であり、顆粒状組成物（ロ）は、ブドウ糖を造粒した顆粒状物であり、（ハ）は、炭酸水素ナトリウムを造粒した顆粒状物であるものが記載されている。
　しかしながら、ブドウ糖の変色が酢酸との共存に起因することは示されておらず、また、酢酸の揮散によるｐＨのばらつき等を回避するための手段としては「酢酸を水で希釈して加えているので乾燥工程でのｐＨのばらつきが非常に少ない。」（第９頁右欄下６〜下４行）として、単に、酢酸を水で希釈して加える方法を示している程度のものにすぎないから、この甲第３号証は、酢酸と酢酸ナトリウムとからなる顆粒を固体電解質成分を含む組成物とは別の組成物として使用することを示唆するものではない。
　甲第４号証には、重炭酸透析用電解質化合物混合粉末の製造方法として、ＮａＣｌ、ＫＣｌ，ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ及びＣＨ３ＣＯＯＮａもしくはＣＨ３ＣＯＯＮａ・３Ｈ２Ｏを含む粉末に、液状のｐＨ調整剤である酢酸を吸収させ、流動性粉末の取り扱い性等を改善することが記載されているが、その具体的内容は、該固体電解質粉末の主要成分である塩化ナトリウムに着目し、これを予めマイクロナイザーで約２０〜３０μｍの超微粉とし、次いでこれに氷酢酸の２〜４重量％を噴霧添加して酢酸酸性とした超微粉を用いる方法であって、酢酸ナトリウムの酢酸の吸収性や、ブドウ糖の変色に関する記載はなく、この甲第４号証の記載は、酢酸を酢酸ナトリウムと共に別の顆粒として取り扱い性等を改善することを示唆するものではない。
　また、甲第５号証には、氷酢酸と、無水炭酸ナトリウム又は無水炭酸カリウムとを反応させて結晶酢酸を製造する発明に関して記載があり、「従来、結晶酢酸の製造は乾燥無水酢酸ナトリウムに氷酢酸を適当量加え攪拌して、氷酢酸を吸着結合する方法が用いられている。」（第１頁左欄）と記載されているが、これは結晶酢酸の製造において酢酸を酢酸ナトリウムに吸着させることを示すに過ぎず、血液透析用顆粒状組成物において、酢酸と酢酸ナトリウムとを他の成分とは別の顆粒として使用することを示唆するものではない。
　したがって、甲第１号証記載の発明に甲第２〜５号証記載の発明を組み合わせてみても、血液透析用の固体電解質、ブドウ糖、酢酸を含む顆粒状組成物について、酢酸および酢酸ナトリウムを抜き出し別の顆粒状組成物した本件請求項１に係る発明は、当業者にとって容易に想到し得たものであるとすることはできない。
　また、請求項２〜４に係る発明は、請求項１に係る発明をさらに技術的に限定した発明であるから、請求項１に係る発明についての理由と同様の理由により、当業者が容易に発明をすることができたものでではない。
▲４▼、特許法第３６条違反について
　申立人Ａは、本件明細書中に発明の詳細な説明では、「ｐＨ調整剤が、酢酸と酢酸ナトリウムの２者のみからなっていることによって、従来方法に比べて酢酸を使用する製造工程率を１０分の１以下と大幅に減らすことができ、・・・」としているのに対して、特許請求の範囲の記載は、ｐＨ調整剤が、酢酸と酢酸ナトリウムの２者のみからなっていることを明確にしていない点を指摘している。
　しかしながら、前記訂正により、請求項１において「・・・（ロ）酢酸および酢酸ナトリウムからなるｐＨ調整剤。・・・」として、特許請求の範囲の記載は、上記他の成分を含まないことを明確に特定したものとなったから、申立人Ａの指摘した上記の点は既に解消している。
（４）むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件請求項１〜４に係る特許を取り消すことはできない。
　また、請求項１〜４に係る特許について、他に取消理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１１年１０月２９日（１９９９．１０．２９）
【訂正の要旨】
　特許第２８０９９７１号の明細書中、特許請求の範囲の減縮を目的として、
ａ，本件請求項１〜３を削除し、
特許請求の範囲の減縮及び明りょうでない記載の釈明を目的として、
ｂ、「請求項４（イ）血液透析用電解質およびブドウ糖、（ロ）請求項１に記載のｐＨ調節剤、（ハ）炭酸水素ナトリウムを別々の顆粒状組成物とする、請求項３記載の血液透析用製剤。」を「請求項１　別々の顆粒状組成物である（イ）血液透析用電解質およびブドウ糖；（ロ）酢酸および酢酸ナトリウムからなるｐＨ調節剤；および（ハ）炭酸水素ナトリウム：からなる血液透析用製剤。」と訂正し、明りょうでない記載の釈明を目的として、
ｃ、請求項５を請求項２とすると共に「請求項４記載の血液透析用製剤。」の記載を「請求項１記載の血液透析用製剤。」と訂正し、請求項６を請求項３とすると共に「請求項５記載の血液透析用製剤。」の記載を「請求項２記載の血液透析用製剤。」と訂正し、請求項７を請求項４とすると共に「請求項４〜６のいずれか１項に記載の血液透析用製剤。」の記載を、「請求項１〜３のいずれか１項記載の血液透析用製剤。」と訂正し、
ｄ、発明の詳細な説明中、段落０００１の「、血液透析用製剤のためのｐＨ調整剤および」を削除し、段落０００７の「酢酸を吸着させた粒状の酢酸ナトリウムの形態である血液透析用製剤用ｐＨ調整剤を使用し、」の記載を「酢酸を吸着させた酢酸ナトリウムの顆粒状ｐＨ調整剤を使用し、」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
血液透析用製剤
（５７）【特許請求の範囲】
　　【請求項１】　
別々の顆粒状組成物である
；
酢酸および酢酸ナトリウムからなるｐＨ調整剤；および
：からなる
　　【請求項
２
１
　　【請求項
３
２
　　【請求項
４
１〜３
【発明の詳細な説明】
　　　【０００１】
　　【産業上の利用分野】
本発明
は血
　　　【０００２】
【従来の技術】
　腎不全患者に対する血液透析療法では、体外循環させた患者の血液を人工腎臓装置を用いて浄化するが、この人工腎臓の内部には透析液が灌流されており、その透析液が透析膜を介して血液と接触し、血液中の老廃物を透析液側に移行させることにより、血液を浄化している。従来、血液透析液に含まれる緩衝剤（アルカリ化剤）としては酢酸塩が用いられてきたが、透析膜の改良が進んで透過性が高められ、いわゆる高効率透析が行われるようになると、透析液から血液中へ移行する酢酸量が増加し、心血管系に悪影響を与える原因となることが指摘されるようになった。このため、近年では生体にとって負担の少ない炭酸水素ナトリウム（重炭酸ソーダ）を緩衝剤に用いた重炭酸型透析液が主流になってきている。
　　　【０００３】
　透析用製剤中には、透析用電解質成分（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、など）、緩衝剤（従来は酢酸塩、現在は炭酸水素ナトリウムが主）、ｐＨ調整用酸（通常は、酢酸）、ブドウ糖などが含まれている。そして、炭酸水素ナトリウムについては、▲１▼カルシウム、マグネシウム塩と反応して炭酸塩を生じ、▲２▼水分存在下でのブドウ糖に対する着色、▲３▼酸との配合禁忌などの問題点が存在する。
　そこで、これらを考慮して、（１）透析用電解質成分とｐＨ調整用酸を含む濃厚原液および（２）炭酸水素ナトリウム水溶液または粉末を組み合わせた２液タイプまたは１液１粉末タイプの形態で市販されている。この市販の形態では、濃厚原液は１０〜２０ｋｇのポリエチレン製容器入り製品として市販されているが、重量および容量が大きく、運搬および保管に欠点があった。そこで、透析用製剤を粉末化し、小型・軽量化する試みがなされている。
　　　【０００４】
　しかし、粉末状組成物においても炭酸水素ナトリウムによる欠点は相変わらず存在する。すなわち、水分存在下での酸または炭酸水素ナトリウムによりブドウ糖が着色するという欠点がある。これを避けるため、製造を無水環境下で行う炭酸水素ナトリウムおよびブドウ糖よりなる粉末状組成物からなる血液透析用製剤（特開平２−３１１４１８号）や、透析用固体電解質、ブドウ糖および液体酸よりなる粉末状組成物と、炭酸水素ナトリウムよりなる粉末状組成物からなる血液透析用製剤（特開平２−３１１４１９号）が提案された。また、特開平３−３８５２７号は、血液透析用製剤を透析用固体無機塩、ブドウ糖、酢酸ナトリウムおよび酢酸よりなる粉末状組成物と、炭酸水素ナトリウムおよび酢酸ナトリウムよりなる粉末状組成物からなる２つの組成物としているが、ブドウ糖の変色を完全には抑制し得ないことがわかった。
　　　【０００５】
　また、粉末状組成物固有の欠点がある。すなわち、特公昭５７−３４２４８号には、スプレードライ法による透析用電解質粉末の製造方法が開示されているが、スプレードライ法では、製品の水分、粒度にばらつきが認められ、特に酸成分が乾燥時に揮散し、重炭酸透析液に一定のｐＨを与えるのが難しい。
　また、特公昭５８−２７２４６号には、電解質粉末の成分である塩化ナトリウムに氷酢酸を噴霧添加してｐＨ調節した重炭酸型透析用電解質粉末を得る方法が開示されている。塩化ナトリウムに氷酢酸を噴霧添加する方法では、塩化ナトリウムの使用量が多いため、酸の揮散も多くなり、これを予定して過剰の酸を用いるため、多量の氷酢酸を必要とする。
　さらに、特開昭６２−３０５４０号には、酢酸ナトリウムを主剤とする透析用製剤において、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを酢酸ナトリウムおよび水と共に混和微粉末化することにより、電解質混合物の組成の部分的不均一を少なくする技術が開示されている。これは確かに均一性は改善するが、製造・運搬並びに保存中に潮解したりあるいは固結したりするという欠点があらわれる。
　　　【０００６】
　先に、発明者らは（イ）血液透析用電解質、（ロ）ブドウ糖および（ハ）炭酸水素ナトリウムを含む血液透析用顆粒剤において、（ｉ）（イ）、（ロ）および（ハ）を別々の顆粒状組成物とすること、（ｉｉ）（イ）を、（イ）の成分中少なくとも１種を水溶液とし、残りの成分を微粉状で使用して顆粒状組成物に調製すること、を特徴とする血液透析用顆粒剤を開発した（特開平５−７０３５７号）。しかしながら、この方法でも、ｐＨ調整用の酢酸を（イ）の水溶液中に添加した後、乾燥して、顆粒剤とすることから、乾燥中に揮散する量に相当する酢酸の過量をあらかじめ加えておく必要があった。従って、この血液透析用顆粒剤を製造するには、大過剰量の酢酸を使用しなければならなかった。また、酢酸を使用する製造工程では、酸による金属の腐食のために工程を自動化が難しく、作業環境も悪化する。
　　　【０００７】
　　【課題を解決するための手段】
　これらの欠点は、本発明に従って、酢酸を吸着させ
た酢
顆粒状
　本発明の血液透析用製剤の好ましい一態様は、
　（イ）血液透析用電解質およびブドウ糖からなる顆粒状組成物、特に塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム以外の血液透析用電解質およびブドウ糖微粉末に、塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを水に溶解した水溶液を加え、練合、造粒、乾燥、整粒して調製した顆粒状組成物、
　（ロ）粒状の酢酸ナトリウムに酢酸を加えて、酢酸ナトリウムに酢酸を吸着させたものを整粒して調製した顆粒状組成物であるｐＨ調整剤、および
　（ハ）炭酸水素ナトリウムよりなる顆粒状組成物の３つの組成物からなる血液透析用製剤を用いる。
　上記のように、酢酸は血液透析用製剤の製造工程で作業の自動化の障害となる。しかし、本発明では、血液透析用製剤の（イ）、（ロ）および（ハ）の成分において、通常、量的割合は（イ）＞（ハ）＞（ロ）の順であり、酢酸を使用する（ロ）は最も使用量が少なく、従って、作業の自動化率が高まり、生産コストが低減されている。
　　　【０００８】
　本発明の血液透析用製剤は、上記したとおり、（イ）〜（ハ）の３種の顆粒状組成物からなるものである。血液透析用電解質およびブドウ糖よりなる顆粒状組成物（イ）は、（イ）の電解質成分のうち、少なくとも１種、好ましくは塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムを水に溶解させて水溶液とし、該水溶液を残りの成分を含む血液透析用電解質およびブドウ糖微粉末に加えて、練合、造粒、乾燥、整粒して調製する。
　　　【０００９】
　血液透析用電解質には、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃｌ−、ＣＨ３ＣＯＯ−などが含まれ、一般に、ｍＥｑ／１の単位で、Ｎａ＋は１３２〜１４０、Ｋ＋は２．０〜２．５、Ｃａ２＋は２．５〜３．５、Ｍｇ２＋は１．０〜１．５、Ｃｌ−は１０５〜１１０、ＣＨ３ＣＯＯ−は６〜８を含むことができる。
　（イ）の電解質成分中、水に溶解させる成分は、潮解性を有するものが好ましく、通常は塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムなどである。塩化カルシウム、塩化マグネシウム以外の電解質粉末としては、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどが挙げられる。（イ）に含まれる電解質成分およびブドウ糖の使用量は、通常、次のような範囲にある：塩化ナトリウム；７５〜８５重量％、塩化カリウム；１〜３重量％、塩化カルシウム；２〜４重量％、塩化マグネシウム；１〜２重量％、ブドウ糖１０〜２０重量％である。
　　　【００１０】
　この場合、（イ）の残りの成分を含む血液透析用電解質と、ブドウ糖および炭酸水素ナトリウムは、造粒性および均一性を良くするために、微粉状であることが好ましい。従って、粒子径の下限は特に限定されないが、微粉状とは、大部分の粒子径が１５０μｍ以下、好ましくは粒子径５０μｍ以下であり、さらに好ましくは、５０μｍ〜１０μｍである。大部分とは、好ましくは９０％以上、通常は７０％以上、さらに５０％以上であってもよい。
　　　【００１１】
　（ロ）の酢酸ナトリウムは、通常は無水の酢酸ナトリウムを用い、粒径が５０μｍ〜１４００μｍ、好ましくは１５０μｍ〜１４００μｍのものを使用する。そのほか、酢酸ナトリウム・三水和物および他の含水物を用いることもできる。
　酢酸ナトリウムに対する酢酸の吸着は、例えば、撹拌型混合機を用いて酢酸ナトリウムに氷酢酸をスプレーするなどの方法により行う。
　酢酸ナトリウムに対する酢酸の量は、１８〜１７：８〜４、好ましくは、１８〜１７：５〜４、より好ましくは、１７．２：４．２である。
　ここで用いられる酢酸ナトリウムは、緩衝剤中に含まれる生体のアルカリ化作用を目的とする酢酸ナトリウムであってもよく、本発明の血液透析用製剤全体の組成に大きな変化を与えない。
　また、酢酸として氷酢酸なども使用することができる。
　（ロ）および（ハ）の顆粒状組成物は、通常、他に固形成分を配合しない。
　　　【００１２】
　本発明の顆粒状組成物は、最終的に各々、１４００μｍ（１２メッシュ）に整粒し、製剤として貯蔵、運搬する。使用に際して、混合した顆粒状組成物を水に溶解するか、または各々を水に溶解してこれを混合することもできる。本発明の顆粒剤における顆粒状組成物（イ）、（ロ）および（ハ）の使用割合（重量比）は、３５〜２０：４〜２：９〜５、好ましくは３０〜２５：３〜２：８〜６、より好ましくは２６：２．１：８．８または２９：２．１：７．４である。
　　　【００１３】
　　【実施例】
　次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらに限定されるものではない。
実施例１
（１）血液透析用電解質およびブドウ糖よりなる顆粒状組成物（イ）の製造
　塩化ナトリウム８０．５０ｋｇ、塩化カリウム１．９８ｋｇおよびブドウ糖１３．２５ｋｇをとり、それぞれ、粉砕機（不二パウダル株式会社製アトマイザー）を使用して粉砕およびスクリーンを通過させて５０μｍ以下の微粉状にした後、各成分を混合した。この混合粉末に塩化カルシウム２．９２ｋｇおよび塩化マグネシウム１．３５ｋｇを精製水７．０ｌに溶解した水溶液を添加して練合した後、０．７ｍｍ径のバスケット型造粒機を用いて造粒した。得られた造粒物を通気式箱型乾燥機（不二パウダル株式会社製通気式乾燥機４００Ｂ台車型）を用いて水分含量が０．５％以下になるように乾燥した。乾燥物を１４００μｍ（１２メッシュ）のシフターを用いて整粒して、顆粒状組成物（イ）を得た。
　　　【００１４】
（２）酢酸ナトリウムおよび酢酸よりなる顆粒状組成物（ロ）の製造
　粒状（１５０μｍ〜１４００μｍ）の酢酸ナトリウム８０．３７ｋｇをとり、撹拌型混合機（パウレック製）を用いて２１．９８ｋｇの氷酢酸を均等に噴霧しつつ分散して吸着させた後、１４００μｍ（１２メッシュ）のシフターを用いて整粒して、顆粒状組成物（ロ）を得た。
　　　【００１５】
（３）炭酸水素ナトリウムよりなる顆粒状組成物（ハ）の製造
　炭酸水素ナトリウム１００ｋｇをとり、粉砕機（不二パウダル株式会社製アトマイザー）を使用して粉砕およびスクリーンを通過させて５０μｍ以下の微粉状にしたものに精製水１０．０ｌを加えて練合した後、０．７ｍｍ径のバスケット型造粒機を用いて造粒した。得られた造粒物を通気式箱型乾燥機（不二パウダル株式会社製通気式乾燥機４００Ｂ台車型）を用いて水分含量が０．５％以下となるように乾燥した。乾燥物を１４００μｍ（１２メッシュ）のシフターを用いて整粒して、顆粒状組成物（ハ）を得た。
　　　【００１６】
実施例２
（１）血液透析用電解質およびブドウ糖よりなる顆粒状組成物（イ）の製造
　塩化ナトリウム７６．６９ｋｇ、塩化カリウム１．８０ｋｇおよびブドウ糖１８．０７ｋｇをとり、それぞれ、実施例１に記載と同様に粉砕して５０のμｍ以下の微粉状にした後、各成分を混合した。この混合粉末に塩化カルシウム２．２１ｋｇおよび塩化マグネシウム１．２３ｋｇを精製水７．０ｌに溶解した水溶液を添加して練合した後、０．７ｍｍ径のバスケット型造粒機を用いて造粒した。得られた造粒物を通気式箱型乾燥機（不二パウダル株式会社製通気式乾燥機４００Ｂ台車型）を用いて水分含量が０．５％以下となるように乾燥した。乾燥物を１４００μｍ（１２メッシュ）のシフターを用いて整粒して、顆粒状組成物（イ）を得た。
　　　【００１７】
（２）酢酸ナトリウムおよび酢酸よりなる顆粒状組成物（ロ）の製造
　実施例１の（２）酢酸ナトリウムおよび酢酸よりなる顆粒状組成物（ロ）の製造と同様に操作し、酢酸ナトリウムおよび酢酸よりなる顆粒状組成物（ロ）を得た。
　　　【００１８】
（３）炭酸水素ナトリウムよりなる顆粒状組成物（ハ）の製造
　実施例１の（３）炭酸水素ナトリウムよりなる顆粒状組成物（ハ）の製造と同様に操作し、炭酸水素ナトリウムよりなる顆粒状組成物（ハ）を得た。
　　　【００１９】
比較例１
（１）血液透析用電解質及びブドウ糖よりなる顆粒状組成物の製造
　塩化ナトリウム７４．４８ｋｇ、塩化カリウム１．８３ｋｇ、酢酸ナトリウム６．０３ｋｇおよびブドウ糖１２．２５ｋｇをとり、それぞれ、実施例に記載と同様に粉砕して５０μｍのシフターにかけて、５０μｍ以下の微粉状にした後、各成分を混合した。この混合粉末に塩化カルシウム２．７０ｋｇおよび塩化マグネシウム１．２５ｋｇを精製水３．５ｌに溶解し、適量の氷酢酸を加えて酢酸酸性とした溶液を添加して練合した後、０．７ｍｍ径のバスケット型造粒機を用いて造粒した。得られた造粒物を通気式箱型乾燥機を用いて氷酢酸含量が１．４〜１．６重量％となるように乾燥した。乾燥物を１４００μｍ（１２メッシュ）のシフターを用いて整粒して、顆粒状組成物を得た。
　　　【００２０】
（２）炭酸水素ナトリウムよりなる顆粒状組成物の製造
　実施例１の（３）炭酸水素ナトリウムよりなる顆粒状組成物（ハ）の製造と同様に操作し、炭酸水素ナトリウムよりなる顆粒状組成物を得た。
　　　【００２１】
比較例２
（１）血液透析用電解質及びブドウ糖よりなる顆粒状組成物の製造
　塩化ナトリウム７１．４４ｋｇ、塩化カリウム１．６７ｋｇ、酢酸ナトリウム５．５１ｋｇおよびブドウ糖１６．８３ｋｇをとり、それぞれ、実施例に記載と同様に粉砕して５０μｍ以下の微粉状にした後、各成分を混合した。この混合粉末に塩化カルシウム２．０６ｋｇおよび塩化マグネシウム１．１４ｋｇを精製水３．５ｌに溶解し、適量の氷酢酸を加えて酢酸酸性とした溶液を添加して練合した後、０．７ｍｍ径のバスケット型造粒機を用いて造粒した。得られた造粒物を通気式箱型乾燥機を用いて氷酢酸含量が１．３〜１．５重量％となるように乾燥した。乾燥物を１４００μｍ（１２メッシュ）のシフターを用いて整粒して、顆粒状組成物を得た。
　　　【００２２】
（２）炭酸水素ナトリウムよりなる顆粒状組成物の製造
　実施例２の（３）炭酸水素ナトリウムよりなる顆粒状組成物（ハ）の製造と同様に操作し、炭酸水素ナトリウムよりなる顆粒状組成物を得た。
　　　【００２３】
試験例１
　実施例１で得られた顆粒状組成物において、電解質およびブドウ糖よりなる顆粒状組成物（イ）７．５５ｇ、酢酸ナトリウムおよび酢酸よりなる顆粒状組成物（ロ）０．６１ｇをとり、精製水に溶かし１．０ｌとした液につき、各電解質およびブドウ糖の含量ならびにｐＨを測定し、各成分ならびにｐＨの均一性について検討した。その結果を表１に示す。
　【表１】
　　　【００２４】
試験例２
　実施例２で得られた顆粒状組成物において、電解質およびブドウ糖よりなる顆粒状組成物（イ）８．３０ｇ、酢酸ナトリウムおよび酢酸よりなる顆粒状組成物（ロ）０．６１ｇをとり、精製水に溶かし１．０ｌとした液につき、各電解質およびブドウ糖の含量ならびにｐＨを測定し、各成分ならびにｐＨの均一性について検討した。その結果を表２に示す。
　【表２】
　　　【００２５】
試験例３
　実施例１で得られた顆粒状組成物において、電解質およびブドウ糖よりなる顆粒状組成物（イ）２６４２ｇをとり、アルミニウム袋に封入した。また、酢酸ナトリウムおよび酢酸よりなる顆粒状組成物（ロ）２１４ｇをとり、アルミニウム袋に封入した。更に、炭酸水素ナトリウム顆粒状組成物（ハ）８８２ｇをとり、ポリエチレン袋に封入した。各袋を室温あるいは加温加湿条件（４０℃、７５％ＲＨ）で一定期間保存した後、（イ）７．５５ｇおよび（ロ）０．６１ｇをとり、精製水に溶かし１．０ｌとした液につき、各成分含量およびｐＨを測定し、長期保存時における安定性について検討した。
　ただし、含量については、経時的な変化率を比較する意味で、製造直後の値を１００とし、以後の各測定時点の値を製造直後の値に対する比率に換算して比較尺度を統一した。その結果を表３に示す。
　【表３】
　　　【００２６】
　また、（ハ）についても、同様に、一定期間保存後の含量およびｐＨを測定し、含量については製造直後の値を１００とし、それに対する比率で表し、ｐＨについては、５％水溶液とした時の値を示した。その結果を表４に示す。
　【表４】
　　　【００２７】
試験例４
　実施例２で得られた顆粒状組成物において、電解質およびブドウ糖よりなる顆粒状組成物（イ）２９０６ｇをとり、アルミニウム袋に封入した。また、酢酸ナトリウムおよび酢酸よりなる顆粒状組成物（ロ）２１４ｇをとり、アルミニウム袋に封入した。更に、炭酸水素ナトリウム顆粒状組成物（ハ）７３５ｇをとり、ポリエチレン袋に封入した。各袋を室温あるいは加温加湿条件（４０℃、７５％ＲＨ）で一定期間保存した後、（イ）８．３０ｇおよび（ロ）０．６１ｇをとり、精製水に溶かし１．０ｌとした液につき、各成分含量およびｐＨを測定し、長期保存時における安定性について検討した。
　ただし、含量については、経時的な変化率を比較する意味で、製造直後の値を１００とし、以後の各測定時点の値を製造直後の値に対する比率に換算して比較尺度を統一した。その結果を表５に示す。
　【表５】
　　　【００２８】
　また、（ハ）についても、同様に、一定期間保存後の含量およびｐＨを測定し、含量については製造直後の値を１００とし、それに対する比率で表し、ｐＨについては、５％水溶液とした時の値を示した。その結果を表６に示す。
　【表６】
　　　【００２９】
試験例５
　実施例１で得られた顆粒状組成物を試験例３と同様に包装し、室温あるいは加温加湿条件（４０℃、７５％ＲＨ）で一定期間保存した後、電解質およびブドウ糖よりなる顆粒状組成物（イ）２６．４２ｇおよび酢酸ナトリウムおよび酢酸よりなる顆粒状組成物（ロ）２．１４ｇをとり、精製水に溶かし１００ｍｌとした液につき、透過率を測定した。
　同様に実施例２で得られた顆粒状組成物についても試験例４と同様に包装し、各条件下で、一定期間保存した後、（イ）２９．０６ｇおよび（ロ）２．１４ｇをとり、精製水に溶かし１００ｍｌとした液につき、透過率を測定した。
　また、比較例１で得られた顆粒状組成物についても、電解質およびブドウ糖よりなる顆粒状組成物を１包２８５６ｇのアルミニウム製包装とし、各条件下で、一定期間保存した後、２８．５６ｇをとり、精製水に溶かし１００ｍｌとした液につき、透過率を測定した。
　　　【００３０】
　同様に比較例２で得られた顆粒状組成物についても、電解質およびブドウ糖よりなる顆粒状組成物を１包３１２０ｇのアルミニウム製包装とし、各条件下で、一定期間保存した後、３１．２０ｇをとり、精製水に溶かし１００ｍｌとした液につき、透過率を測定した。
　以上の測定結果を表７に示す。ただし、経時的な変化率を比較する意味で、製造直後の値を１００とし、以後の各測定時点の値を製造直後の値に対する比率に換算して比較尺度を統一した。
　透過率９７％以下では目視にて着色が認められる。
　【表７】
　以上の結果から明らかなように、本発明により得られる血液透析用顆粒剤は、試験例１および２において、変動係数がいずれも１以下と極めて小さく、各成分の組成に変化がないことが判った。加えてｐＨのばらつきも殆ど無い。さらに、試験例３〜５に示されたように、長期保存における安定性にも優れていた。
　　　【００３１】
【発明の効果】
　本発明による血液透析用製剤は、顆粒状組成物であるから、従来の濃厚原液を用いた透析液に比べて極めて軽量であるばかりでなく、粉体と違って付着、凝集性が無視できるため、流動性、充填性に優れている。また、粉体に比べて表面積が小さいため、吸湿などによる変化も受けにくい。更に、従来潮解性が高いため、均一な配合が困難であった塩化カルシウムと塩化マグネシウムを水溶液とした後、顆粒剤としているので、各成分の組成にばらつきがない。更にまた、ｐＨ調整剤としての酢酸を酢酸ナトリウムに吸着させたため、製造工程中に酢酸が揮散せず、ｐＨのばらつきを非常に小さくすることができ、また、揮散による酢酸臭気の発生がないことから、作業環境が快適なものとなる。加えて、従来方法に比べて酢酸を使用する製造工程率を１０分の１以下と大幅に減らすことができるため、作業の自動化が容易になり、製造コストが低減される。なおまた、本願粒剤は微粉末を造粒した顆粒剤であるから、溶解性にも優れている。この顆粒剤を密封包装することにより長期の貯蔵に耐え、運搬等の簡便な製剤とすることができる。