【事件の表示】
　特許第２５３３３３９号「治療効果の増強された組成物」の特許請求の範囲に記載された全発明についての特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　訂正を認める。
　特許第２５３３３３９号の特許請求の範囲第１項及び第２項に記載された発明についての特許を維持する。
　プロクター・アンド・ギャンブル・ファー・イースト・インクの特許異議申立てを却下する。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本件特許第２５３３３３９号は、昭和６２年１１月５日（優先権主張、１９８６年１２月２３日、米国）に出願された特願昭６２−２８０２７５号の出願に係り、平成８年６月２７日に設定登録されたものであり、その後９件
の特許異議の申立てがあり、それに基づく特許取消の理由通知に対し、平成１２年９月２７日付けで訂正請求がなされたものである。
　
第２　本件訂正前の発明に係る特許に対する各特許異議申立人の主張の概要
（１）特許異議申立人バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシャフトは、下記甲第１号証〜甲第１４号証を提示し、
　(i)本件特許請求の範囲第１項記載の発明は、甲第１号証〜甲第６号証に記載された発明であり、甲第１号証〜甲第７号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、本件の先願明細書に当たる甲第８号証に記載された発明であり、(ii)同第１５項記載の発明は、甲第９号証に記載された発明であり、同発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、(iii)同第２２項記載の発明は、甲第４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、そして(iv)同第２６項記載の発明は、甲第１０号証〜甲第１４号証に記載された発明であり、甲第１、第１１、第１３、第１４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、
　本件は、特許法第２９条第１項第３号、同条第２項及び同法第２９条の２の規定に違反して特許されたものであって、その特許は取り消されるべきである旨、主張している。
　　　　　　　　　　　　　記
甲第１号証：米国特許第４６０８３７０号明細書
甲第２号証：特開昭６０−１６６６１７号公報
甲第３号証：特開昭５７−１８８５２６号公報
甲第４号証：米国特許第４３６３８１５号明細書
甲第５号証：米国特許第４２４６２６１号明細書
甲第６号証：米国特許第４２８７２１４号明細書
甲第７号証：特開昭５７−１４６７２３号公報
甲第８号証：特願昭６０−２６５７８８号の出願当初の明細書（特開昭６２−１２６１１９号公報に掲載）
甲第９号証：Chemical Abstracts　Vol.103(1985)103：1149K
甲第10号証：特開昭６１−１８０７０５号公報
甲第11号証：Ｊ．Soc. Cosmet. Chem. 36(March/April 1985)p.177-187
甲第12号証：仏国特許第１４３９９８３４号明細書
甲第13号証：Ｊ．Ame．Acad．Derm．Nov. 1984　p.867-878　
甲第14号証：米国特許第４１９７３１６号明細書
　
（２）特許異議申立人森下省吾は、下記甲第１号証〜甲第７号証を提示し、本件特許請求の範囲第１、第２６項記載の発明は、甲第１号証〜甲第７号証に記載された発明であり、これら発明に基づき当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件は、特許法第２９条第１項第３号及び同条第２項の規定に違反して特許されたものであり、その特許は取り消されるべきである旨、主張している。
　　　　　　　　　　　　　記
甲第１号証：米国特許第４２９４８５２号明細書
甲第２号証：米国特許第３６６６８６３号明細書
甲第３号証：米国特許第４４２４２３４号明細書
甲第４号証：米国特許第４５０７３１９号明細書
甲第５号証：米国特許第４５４２１２９号明細書
甲第６号証：米国特許第３９２０８３５号明細書
甲第７号証：米国特許第４２４６２６１号明細書
　
（３）特許異議申立人中嶋俊夫は、下記甲第１号証〜甲第１９号証を提示し、
（ｉ）本件特許請求の範囲第１〜１４項記載の発明は、甲第１〜第４、第６〜第１５号証に記載された発明であり、甲第１〜第１９号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、(ii)同第１５〜１９項記載の発明は、甲第１号証及び甲第５号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、(iii)同第２０〜２４項記載の発明は、甲第１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、(iv)同第２５項記載の発明は、甲第１７号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、さらに(ｖ)同第２４、第２５項記載の発明については、それに関する明細書の記載が不備であり、そして(vi)同第２６〜３７項記載の発明は、甲第１６〜第１９号証に記載された発明であり、これら発明に基づき当業者が容易に発明をすることができたものであるから、　
　本件は、特許法第２９条第１項第３号及び同条第２項の規定に違反して特許されたものであり、同法第３６条第３、４項の規定を満足しない出願に対して特許されたものであって、その特許は取り消されるべきである旨、主張している。
　　　　　　　　　　　記
甲第１号証：米国特許第４３６３８１５号明細書
甲第２号証：米国特許第４２４６２６１号明細書
甲第３号証：特開昭５７−１４６７２２号公報　
甲第４号証：特開昭６０−１６６６１７号公報
甲第５号証：特開昭６１−２０７３０７号公報  
甲第６号証：特開昭５５−１９２９１号公報 
甲第７号証：「化粧品科学ガイドブック」日本化粧品技術者会、昭和５４年５月２６日発行、第３０〜３１頁
甲第８号証：特開昭６１−２８９０１６号公報 
甲第９号証：ENCYCLOPEDIA OF SHAMPOO INGREDIENTS 1983 p.63,79,88
甲第11号証：特開昭５９−８８４１１号公報
甲第12号証：特開昭５８−１１３２９９号公報　
甲第13号証：特開昭６０−１１１３号公報
甲第14号証：特開昭５５−３５００８号公報
甲第15号証：特開昭６２−１９５３１６号公報
甲第16号証：米国特許第３８７９５３７号明細書
甲第17号証：米国特許第３９２０８３５号明細書
甲第18号証：米国特許第４１０５７８３号明細書
甲第19号証：米国特許第４２３４５９９号明細書
　
（４）特許異議申立人小畠芳子は、下記甲第１号証〜甲第１７号証を提示し、
（ｉ）本件特許請求の範囲第１〜２１項記載の発明は、甲第１号証〜甲第１１号証及び甲第１３号証に記載された発明であり、これら発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、本件の先願明細書に当たる甲第１４号証〜甲第１７号証に記載された発明であり、(ii)同第２２〜２３項記載の発明は、甲第１１号証に記載された発明であり、甲第１号証〜甲第１１号証及び甲第１３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、そして(iii)同第２６〜３７項記載の発明は、甲第２、３、５〜８号証に記載された発明であり、甲第１号証〜甲第１３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、さらに本件の先願明細書に当たる甲第１４号証〜甲第１７号証に記載された発明であるから、
　本件は、特許法第２９条第１項第３号、同条第２項及び同法第２９条の２の規定に違反して特許されたものであって、その特許は取り消されるべきである旨、主張している。
　　　　　　　　　　　　　記
甲第１号証：特開昭５０−７０５１５号公報
甲第２号証：特公昭４７−４７６６２号公報
甲第３号証：特開昭５０−１５４４３９号公報
甲第４号証：特開昭４８−９８０４４号公報
甲第５号証：特開昭５０−２５７４１号公報
甲第６号証：特開昭５５−１９２９１号公報
甲第７号証：特開昭５８−８００７号公報
甲第８号証：特開昭５９−１３７０９号公報
甲第９号証：特開昭６１−２３６７１０号公報
甲第10号証：米国特許第４２４６２６１号明細書
甲第11号証：特開昭５７−４６９０９号公報
甲第12号証：フレグランス　ジャーナル　No.52(1982)p.19〜22,49〜54　
甲第13号証：米国特許第４２９４８５２号明細書
甲第14号証：特開昭６２−１９５３１６号公報
甲第15号証：特開昭６２−２１５５１３号公報
甲第16号証：特開昭６２−１２９２１２号公報
甲第17号証：特開昭６２−３９５１２号公報
　
（５）特許異議申立人ライオン株式会社は、下記甲第１号証〜甲第９号証を提示し、本件請求項１〜５、８、１３〜１９、２６〜３７記載の各発明は、甲第１号証〜甲第９号証に記載された発明であり、これら刊行物に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたもであり、そして、本件請求項１，２，３，４，１３記載の発明に関しては明細書に記載の不備があるから、本件は、特許法第２９条第１項第３号及び同条第２項の規定に違反して特許されたものであり、同法第３６条第４項の規定を満足しない出願に対して特許されたものであって、その特許は取り消されるべきである旨、主張している。
　　　　　　　　　　　　記
甲第１号証：特開昭４９−１７３５号公報
甲第２号証：特開昭５０−２５７４１号公報
甲第３号証：特開昭５３−９６２３９号公報
甲第４号証：特開昭５５−１４５６０７号公報
甲第５号証：特開昭５９−１３７１６号公報
甲第６号証：特開昭５９−２５８９７号公報
甲第７号証：特開昭６１−２１００１０号公報
甲第８号証：特開昭６１−２３６７１０号公報
甲第９号証：特開昭５８−８００７号公報
　
（６）特許異議申立人大西正吾は、下記甲第１号証〜甲第１１号証を提示し、（i）本件第１発明（特許請求の範囲１〜１４、１８〜２１項）は、甲第１号証記載の発明であり、甲第１号証〜甲第５号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、(ii)本件第２発明（特許請求の範囲１５〜１７項）は、甲第２、３号証記載の発明であり、甲第１号証〜甲第５号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、そして(iii)本件第６発明（特許請求の範囲２６〜３７項）は、甲第７号証〜甲第９号証に記載された発明であり、甲第７号証〜甲第１１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、
　本件は、特許法第２９条第１項第３号及び同条第２項の規定に違反して特許されたものであり、その特許は取り消されるべきである旨、主張している。
記
甲第１号証：米国特許第４２４６２６１号明細書
甲第２号証：特開昭６１−２０７３１６号公報
甲第３号証：特開昭６１−２０７３０７号公報
甲第４号証：特開昭６１−２１５３１８号公報
甲第５号証：特開昭５９−１５４７７号公報
甲第６号証：岩波理化学事典第４版、株式会社岩波書店、1987年１０月１２日発行、第４６頁「アルダル酸」の項
甲第７号証：米国特許第３９２０８３５号明細書
甲第８号証：特開昭６１−２８９０１６号公報
甲第９号証：特開昭５５−４０６３２号公報
甲第10号証：高瀬吉雄他著「加齢と皮膚」有限会社清至書院、１９８６年６月２５日発行、
甲第11号証：特開昭５３−９６３２９号公報
　
（７）特許異議申立人大塚博明は、下記甲第１号証〜甲第１８号証を提示し、
　（ｉ）本件請求項１記載の発明は、他人の先願に当たる甲第１号証に記載された発明であり、(ii)本件請求項１，１５，２６記載の発明は、甲第２号証〜甲第１８号証に記載された発明であり、これら刊行物に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、そして(iii)本件請求項１，１５，２２及び２６記載の発明に関しては明細書の記載に不備があるから、
　本件は、特許法第２９条第１項第３号、同条第２項及び同法第２９条の２の規定に違反して特許されたものであり、同法第３６条第３、４項の規定を満足しない出願に対して特許されたものであって、その特許は取り消されるべきである旨、主張している。
　　　　　　　　　　　　記
甲第１号証：特開昭６２−４５５１０号公報
甲第２号証：特公昭４７−４７６６２号公報
甲第３号証：英国特許第７８１１５０号明細書
甲第４号証：特開昭５７−１５０６０８号公報
甲第５号証：米国特許第４５４２１２９号明細書
甲第６号証：特開昭５０−２５７４１号公報
甲第７号証：J.Soc.Cosmet.Chem.V.37(November/December 1986) p.397-407
甲第８号証：米国特許第４６０８３７０号明細書
甲第９号証：特開昭５５−４０６３２号公報
甲第10号証：特開昭５８−８００７号公報
甲第11号証：J.Ame.Aca. Derma.ｖ.５ p.143-147
甲第12号証：インド国特許第１５７４８９号明細書
甲第13号証：特開昭４９−１０５８０８号公報
甲第14号証：特開昭５６−３６４１９号公報
甲第15号証：旧西ドイツ国特許第２７４４９７６号明細書
甲第16号証：米国特許第４２３４５９９号明細書
甲第17号証：米国特許第４３６３８１５号明細書
甲第18号証：米国特許第４１０５７８３号明細書
　
（８）特許異議申立人プロクター・アンド・ギャンブル・ファー・イースト・インクは、下記甲第１号証〜甲第１３号証を提示し、本件特許請求の範囲第１項記載の発明は、これら刊行物に記載された発明であり、これら刊行物に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件は、特許法第２９条第１項第３号及び同条第２項の規定に違反して特許されたものであり、その特許は取り消されるべきである旨、主張している。
　　　　　　　　　　　　記
甲第１号証：米国特許第４２８５９７３号明細書
甲第２号証：米国特許第４５８５６５０号明細書
甲第３号証：米国特許第４６０８３７０号明細書
甲第４号証：特開昭５５−３５００８号公報
甲第５号証：特開昭５５−１４５６０７号公報
甲第６号証：特開昭５９−１３４７１７号公報
甲第７号証：特開昭５９−１９６８２３号公報
甲第８号証：特表昭６０−５０１６０４号公報
甲第９号証：特開昭６１−２７９０８号公報
甲第10号証：特開昭６１−９７２０６号公報
甲第11号証：特開昭６１−１１８３１５号公報
甲第12号証：特開昭６１−１８０７０５号公報
甲第13号証：特開昭６１−２０７３０７号公報
　　 
（９）特許異議申立人チャールズ　エル　ロバーツは、下記甲第１号証〜甲第１１号証を提示し、
　(ｉ)本件請求項１記載の発明は、甲第１号証〜甲第６号証に記載された発明であり、また、これら刊行物に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、(ii)本件請求項１５記載の発明は、甲第１１号証、甲第１号証、甲第２号証、甲第４号証及び甲第６号証記載の発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、(iii)本件請求項２２、２５記載の発明は甲第１号証〜甲第６号証及び甲第１１証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、(iv)本件請求項２６記載の発明は、甲第６号証に記載されているか、甲第６号証及び甲第８号証の記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、そして(ｖ)本件請求項３及び２４記載の発明に関しては明細書の記載に不備があるから、
　本件は、特許法第２９条第１項第３号及び同条第２項の規定に違反して特許されたものであり、同法第３６条第３、４項の規定を満足しない出願に対して特許されたものであって、その特許は取り消されるべきである旨、主張している。
　　　　　　　　　　　　記
甲第１号証：米国特許第３９２０８３５号明細書
甲第２号証：米国特許第４１０５７８３号明細書
甲第３号証：米国特許第４３６３８１５号明細書
甲第４号証：米国特許第４２４６２６１号明細書
甲第５号証：米国特許第４６０８３７０号明細書
甲第６号証：米国特許第４２３４５９９号明細書
甲第７号証：J.Soc.Cosmet.Chem. 25 (1974)p.519-534
甲第８号証：Skin and Aging Processes p.22,27,97-114
甲第９号証：British Journal of Dermatology 93(1975) p.639-643
甲第10号証：Handbook of Nonprescription Drugs 7版(1982) p.561-592
甲第11号証：J.Am.Acad.Dermatol. 5 (1981)p.143-147
　
第３　本件訂正請求
（１）訂正事項
　本件訂正請求の要旨は、本件明細書を訂正請求書に添付された訂正明細書のとおりに、即ち、
(ｉ)特許請求の範囲第１〜２１項を削除し、
(ii)同第２２項の「ヒトまたは動物の身体の皮膚に局所的に塗布するための薬学的に許容される媒質における効果的な量のミノキシジルまたはジピリダモールと、ヒドロキシカルボン酸および関連のケトカルボン酸ならびにそれらのエステル、ラクトンおよび塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物で増強に効果的な量とを配合してなる、脱毛防止および／または育毛促進用治療薬組成物。」を、
「ヒトの身体の皮膚に局所的に塗布するための薬学的に許容される媒質における効果的な量のミノキシジルまたはジピリダモールと、グルコノラクトン、グルクロン酸、ガラクトン酸、２−ヒドロキシプロパン酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸、サッカリン酸、ガラクツロン酸、リボン酸、４一ヒドロキシマンデル酸、ムチン酸、トロパ酸、ベンジル酸、ピルビン酸、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、アロイルツ酸、アトロラクチン酸、リボノラクトンからなる群より選ばれた少なくとも１つのヒドロキシカルボン酸および関連のケトカルボン酸化合物ならびにそれらのエステル、ラクトンおよび塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物で増強に効果的な量とを配合してなる、脱毛防止および／または育毛促進用治療薬組成物。」として新たな同第１項とし、
(iii)同第２３〜２５項を削除し、
(iv)同第２６項の「皮膚のしわまたは老化に伴う皮膚の変化の局所的な治療のため薬学的に許容される媒質の中に、ヒドロキシカルボン酸および関連のケトカルボン酸ならびにそれらのエステル、ラクトンおよび塩からなる群より選ばれた少なくとも１つの化合物の効果的な量を含む、皮膚のしわまたは老化に伴う皮膚の変化の予防および治療薬組成物。」を、
「 皮膚のしわ、皮膚の黄ばみ、真皮におけるコラーゲンの減損、からなる群より選ばれた老化に伴う皮膚の変化の局所的な治療のため薬学的に許容される媒質の中に、２‐ヒドロキシ酢酸，２，３，４，５，６一ペンタヒドロキシヘキサン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、ガラクトノラクトン、２‐ヒドロキシプロパン酸、２一メチル２一ヒドロキシプロパン酸、２，３−ジヒドロキシプロパン酸、フェニル２一ヒドロキシ酢酸、酒石酸、ガラクツロン酸、リボン酸、４一ヒドロキシマンデル酸、トロパ酸、ピルビン酸、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、アロイルツ酸、リボノラクトン、からなる群より選ばれた少なくとも１つのヒドロキシカルボン酸および関連のケトカルボン酸化合物、ならびにそれらのエステル、ラクトンおよび塩からなる群より選ばれた少なくとも１つの化合物の効果的な量を有効成分として含むことを特徴とする、老化に伴う皮膚の変化の治療薬組成物。」として新たな同第２項とし、
(ｖ)同第２７、第３１、第３２項を削除し、同第２８項以下を以下のとおり新たな同第３〜第１０項とするものである。
(3) 前記ヒドロキシカルボン酸はグリコール酸である、特許請求の範囲第２項記載の組成物。
(4) 前記ヒドロキシカルボン酸は乳酸である、特許請求の範囲第２項記載の組成物。
(5) 前記化合物はグルコノラクトンである、特許請求の範囲第２項記載の組成物。
(6) 前記老化に伴う皮膚の変化は黄ばみである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
(7) 皮膚のしわを目に見えて減らすためにしわに塗布されるものである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
(8) 前記老化に伴う皮膚の変化は、真皮におけるコラーゲンの減損である、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
(9) 前記老化に伴う皮膚の変化は、自然の老化によるものである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
(10) 前記老化に伴う皮膚の変化は、日光にさらすことによるものである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれかに記載の組成物。
（２）訂正の可否
　次にこれら訂正の可否について検討すると、
　本件訂正は、（イ）本件特許請求の範囲に記載されていた６個の発明の内、第１発明（同範囲第１〜１４，１８〜２１項）、第２発明（同範囲第１５〜１７項）、第４発明（同範囲第２４項）、第５発明（同範囲第２５項）を削除し、(ロ)第３発明（同範囲第２２項）において、対象をヒトに限定し、化合物をその実施態様項（同範囲第２３項）に具体的に記載されていたものの一部に限定して新たな第１項とし、同第２３項は削除し、(ハ)第６発明（同範囲第２６項）において、治療対象の症状を訂正前の明細書に記載されていた特定のものに限定すると共に組成物中に含むとしていた特定化合物を、その治療のための有効成分とすると共に、実施態様項に具体的に記載されていたものに限定して新たな第２項とし、実施態様項として記載されていた第２７，第３１，第３３項を削除し、残余の実施態様項の項番号及び引用する項番号をつけ直すと共に治療対象の症状を限定するものであるから、訂正前の明細書に記載した事項の範囲内で特許請求の範囲を減縮するものであり、これら訂正により特許請求の範囲が拡張又は変更されるものではなく、しかも後記するように、訂正後の特許請求の範囲に記載されている事項により構成される発明が特許出願の際独立して特許を受けることができない発明とも認められない。
　したがって、本件訂正請求は、特許法第１２０条の４第２項ただし書き第１号に掲げる事項を目的とし、かつ、同条第３項で準用する同法第１２６条第２〜４項の規定に適合するものである。
　
第４　本件発明の要旨
　本件発明の要旨は、訂正された明細書の記載からみて、その特許請求の範囲第１項及び第２項に記載された次のとおりのもの（以下「本件第１発明」及び「本件第２発明」という。）と認める。
「（１） ヒトの身体の皮膚に局所的に塗布するための薬学的に許容される媒質における効果的な量のミノキシジルまたはジピリダモールと、グルコノラクトン、グルクロン酸、ガラクトン酸、２−ヒドロキシプロパン酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸、サッカリン酸、ガラクツロン酸、リボン酸、４一ヒドロキシマンデル酸、ムチン酸、トロパ酸、ベンジル酸、ピルビン酸、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、アロイルツ酸、アトロラクチン酸、リボノラクトンからなる群より選ばれた少なくとも１つのヒドロキシカルボン酸および関連のケトカルボン酸化合物ならびにそれらのエステル、ラクトンおよび塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物で増強に効果的な量とを配合してなる、脱毛防止および／または育毛促進用治療薬組成物。
（２） 皮膚のしわ、皮膚の黄ばみ、真皮におけるコラーゲンの減損、からなる群より選ばれた老化に伴う皮膚の変化の局所的な治療のため薬学的に許容される媒質の中に、２‐ヒドロキシ酢酸，２，３，４，５，６一ペンタヒドロキシヘキサン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、ガラクトノラクトン、２‐ヒドロキシプロパン酸、２一メチル２一ヒドロキシプロパン酸、２，３−ジヒドロキシプロパン酸、フェニル２一ヒドロキシ酢酸、酒石酸、ガラクツロン酸、リボン酸、４一ヒドロキシマンデル酸、トロパ酸、ピルビン酸、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、アロイルツ酸、リボノラクトン、からなる群より選ばれた少なくとも１つのヒドロキシカルボン酸および関連のケトカルボン酸化合物、ならびにそれらのエステル、ラクトンおよび塩からなる群より選ばれた少なくとも１つの化合物の効果的な量を有効成分として含むことを特徴とする、老化に伴う皮膚の変化の治療薬組成物。」
　
第５　対比・検討
　本件発明は、訂正請求により特許請求の範囲が減縮され、当初６個あった発明が、第１発明（本件登録時における特許請求の範囲第２２項記載の発明に対応する。）と第２発明（本件登録時における特許請求の範囲第２６項記載の発明に対応する。）に減縮されたので、以下、当該二発明についての特許異議申立てについて検討することとする。
　なお、当該二発明について特許異議の申立てをしていない、プロクター・アンド・ギャンブル・ファー・イースト・インクの特許異議の申立ては、その対象を欠くに至ったので却下すべきである。
　
（１）バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシャフト及び中嶋俊夫の本件第１発明についての特許異議の申立てについて
　米国特許第４３６３８１５号明細書（バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシャフトの甲第４号証及び中嶋俊夫の甲第１号証）には、皮膚炎症及び皮膚角化障害に対する治療用組成物についての発明が記載され、αーヒドロキシ酸、αーケトカルボン酸を主たる活性成分として、若しくは他の活性薬物の効果増強剤として用いることが記載されているが、活性薬剤として育毛剤もしくは脱毛防止剤を用いることは全く記載されていない。
　このことは、特許異議申立人バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシャフ
トが引用する甲第１号証〜甲第３号証、甲第５号証〜甲第７号証又甲第１０号証〜甲第１４号証についても同様で、これら刊行物の記載に基づいても、脱毛防止剤もしくは育毛剤として、ジピリダモール若しくはミノキシジルを用い、これと特定の効果増強作用を有する化合物を併用する本件第１発明が当業者の容易に発明をすることができたものとすることはできない。
　
（２）バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシャフトの本件第２発明についての特許異議の申立てについて
　甲第１０号証（特開昭６１−１８０７０５号公報）には、「ピロリドンカルボン酸およびその塩と乳酸およびその塩と尿素からなる群から選ばれる一種又は二種以上を0.5〜30.0重量％、ヒアルロン酸及び／又はその塩を0.001〜3.0重量％、ポリオール類を1.0〜40.0重量％及び、油分を1.0〜50.0重量％配合することを特徴とする化粧料。」（特許請求の範囲）についての発明が記載され、その成分の一部として乳酸等を用いることも記載されているが、これらはヒアルロン酸の存在を前提として皮膚に対して保湿効果を高めるために添加されるもので、本件第２発明を記載するものではない。
　甲第１１号証（Ｊ．Soc. Cosmet. Chem. 36(March/April 1985)p.177-187）には、「角質層のレオロジー特性に与えるヒドロキシ酸の影響」と題し、ヒドロキシ酸の角質層に対する作用について記載され、「水の取り込みは、試験したすべての湿度において乳酸よりも乳酸ナトリウムにおいて大きく、それは角質層における水分量を高めた。角質層は、乳酸により著しく柔軟化されたが、乳酸ナトリウムではそうはならなかった。・・乳酸に加えて他の吸湿性ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸及びロイシン酸も柔軟化効果を有していた。」等、角質層に対する乳酸と乳酸ナトリウム或いは他のオキシ酸の作用について記載されているが、これらオキシ酸或いはその塩を本件第２発明で対象とする、老化に伴う皮膚のしわ、黄ばみ、真皮におけるコラーゲンの減損に対して適用することは全く記載されていない。
　甲第１２号証（仏国特許第１４３９８３４号明細書）には、リンゴ酸はクレブズのトリカルボン酸回路において重要な一員であり、中間的な代謝において主要な役割をする。・・・ローションまたはクリームの有効成分としてのリンゴ酸の化粧品における使用は・・・」として化粧品におけるリンゴ酸の作用について記載されているが、本件第２発明ではリンゴ酸は使用されず、また、それ以上に本件第２発明を示唆する記載も見出せない。
　甲第１３号証（Ｊ．Ame．Acad．Derm．Nov. 1984 p.867-878）には、角質層に対するアルファヒドロキシ酸類（ＡＨＡｓ）とアルファアセトキシ酸類（ＡＡＡｓ）の作用について記載され、「アルファヒドロキシ酸とアルファアセトキシ酸は角質層の結合力を低減する有機酸の特別のグループである。・・この群の重要な構成員は自然食品中、例えばグリコール酸（さとうきび）、乳酸（すっぱくなったミルク）、リンゴ酸（りんご）、クエン酸（カンキツ果実）及び酒石酸（ぶどう）に見出される。・・・薄い角質層をもたらすＡＨＡｓの治療効果は、皮膚表面を化粧的に改善するだけでなく、角質層の柔軟性も改善する。」等の具体的記載がみられるが、本件第２発明の、皮膚のしわ、皮膚の黄ばみ及びコラーゲンの減損という特定の老化に伴う皮膚症状の治療をすることは記載されていない。
　甲第１４号証（米国特許第４１９７３１６号明細書）には、αーもしくはβーヒドロキシ酸もしくはαーケト酸もしくはそのアミド、アンモニウム塩またはそれらのエステルによる乾燥肌の治療法について記載され、該酸として、クエン酸、グリコール酸、グルクロン酸・・乳酸等が例示されている。
　しかし、甲第１４号証記載の発明で治療対象とされているものは乾燥肌であって、本件第２発明の、老化に伴う、皮膚のしわ、皮膚の黄ばみ及びコラーゲンの減損という特定の皮膚の変化は、その対象とされていない。
　以上のとおりであるから、本件第２発明は、甲第１０号証〜甲第１４号証のいずれかに記載された発明であるとすることはできない。
　甲第１号証（米国特許第４６０８３７０号明細書）には、皮膚治療用組成物として、サリチル酸３−７重量部、レゾルシノール８−１２重量部、乳酸８−１２重量部及びエチルアルコール６０−９０重量部からなる組成物が記載されているが、この組成物は、顔に適用すると、表皮が乾燥し、その結果として、１週間かそこら経過すると死んだ皮膚がはげ落ちて、新しく若いつやのある皮膚が現れる、という作用をするものであり、乳酸を使用するとはいうものの、防腐剤としてのサリチル酸及びレゾルシノールという有効成分と併用されるものであり、しかも老化した皮膚に適用することが記載されている訳でもない。
　以上、甲第１号証、甲第１１号証〜甲第１４号証には、オキシ酸を含む組成物を皮膚に適用することは記載されているものの、本件第２発明の、特定の老化に伴う皮膚症状を治療対象とすることは全く記載されておらず、それを示唆する記載も見出せない。　
　したがつて、本件第２発明が甲第１号証、甲第１０号証〜甲第１４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとすることもできない。
　
(３)森下省吾の本件第２発明についての特許異議の申立てについて
　甲第１号証（米国特許第４２９４８５２号明細書）には、ｎ−プロパノール及び４〜約８個の炭素原子を有する一価アルコールと２〜約１０個の炭素原子を有する脂肪族のモノー、ジー又はトリカルボン酸ーヒドロキシ基又はケト基で置換されているものも含むーの水に溶かされた水性相とリピド相からなる組成物についての発明が記載され、この組成物は、局所的に活性な薬剤又は他の皮膚治療剤の優れたビヒクルであること、皮膚治療剤としては、ステロイド、抗微生物剤、他が使用されることが記載されている。
　しかしながら、その治療対象として、本件第２発明で規定する老化に伴う特定の皮膚症状は記載されていない。
　甲第２号証（米国特許第３６６６８６３号明細書）には、尿素及び乳酸を溶解した水性相からなる皮膚治療用組成物についての発明が記載されているが、これは尿素により角質層を柔軟化するに、分解しやすい尿素を乳酸により安定化したことに基づくものであって、老化に伴う本件第２発明の特定の皮膚症状を対象にするものではない。
　甲第３号証（米国特許第４４２４２３４号明細書）には、「Ｃ６〜Ｃ１０のヒドロキシカルボン酸と水以外の化粧用として許容できるビヒクルとからなる、人間の皮膚に局所的に適用して皮膚を治療するための、化粧用として許容できる組成物」（アブストラクト）についての発明が記載され、そのビヒクルとして吸湿剤、軟化剤、加湿剤、日焼け防止剤、酸化防止剤が多数列挙されているが、その治療対象として本件第２発明の特定の老化に伴う皮膚症状は記載されていない。
　甲第４号証（米国特許第４５０７３１９号明細書）には、「２−ヒドロキシオクタン酸、又は２−ケトオクタン酸から選択された置換オクタン酸の０．１〜２０重量％とｐＨ３〜７にするために十分な量のそのイオン半径が少なくとも１００ｐｍのカチオンを有する中和剤からなる化粧的に適用可能な水性組成物」（２欄中段）についての発明が記載され、該組成物はにきびの処置に使用されること、置換オクタン酸と乳酸のＣ２〜Ｃ４アルキルエステルとの混合物を皮膚に適用すると好気性及び嫌気性の生存できるバクテリアの数を驚く程に減少せしめられること、傷の治療剤や抗炎症剤や抗生物質等も使用できること等が、記載されているが、本件第２発明の老化に伴う特定の皮膚症状に適用することは全く記載されていない。
　甲第５号証（米国特許第４５４２１２９号明細書）には、デヒドロエビアンドロステロン又はその誘導体を用いた乾燥肌の治療用組成物についての発明が記載され、該組成物は、デヒドロエビアンドロステロンの他に角質溶解剤を含んでもよいこと、該角質溶解剤としては、ヒドロキシ安息香酸、グリコール酸、酒石酸、乳酸、マンデル酸、尿素等が使用されることも示されている。　
　しかし、該酸はあくまで角質溶解剤としてデヒドロエビアンドロステロンと併用されるにすぎず、これを老化に伴う本件第２発明の特定の皮膚症状に適用することは記載されていない。
　甲第６号証（米国特許第３９２０８３５号明細書）には、有機ヒドロキシ酸、ケト酸、又はそれらのエステルを皮膚に適用することに関する発明が記載されているが、その対象は、にきび、ふけ、たこ等の角質異常に関しており、本件第２発明の老化に伴う特定皮膚症状はその対象にされていない。
　甲第７号証（米国特許第４２４６２６１号明細書）には、抗炎症剤たるコルチコステロイドの効果増強剤としてグリコール酸、・・・αーヒドロキシ酪酸、・・乳酸等を用いる発明が記載されているが、該発明では、該オキシ酸はあくまでコルチコステロイドの抗炎症作用を増強するために使用されているにすぎない。
　以上、甲第１号証〜甲第７号証には、ヒドロキシ酸を含む組成物を皮膚に適用することは記載されているが、本件第２発明の、しわ、黄ばみ、真皮におけるコラーゲンの減損から選ばれる老化に伴う皮膚の変化を治療対象とすることは記載されておらず、そのための使用を示唆する記載も見出せない。
　したがつて、本件第２発明は、甲第１号証〜甲第７号証に記載された発明とも、又、甲第１号証〜甲第７号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともすることはできない。
　
(４)中嶋俊夫の本件第２発明についての特許異議の申立てについて
　甲第１６号証（米国特許第３８７９５３７号明細書）には、魚鱗癬の治療法についての発明が記載され、「したがって、本発明は、少なくとも一つの低級有機ヒドロキシ酸、ケト酸及びそのエステルを含有する、局所適用により魚鱗癬の症状を確実に緩和し得る医薬組成物を提供することを目的とする。」（２頁２欄３５〜３７行）として、グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸等のオキシ酸がこの治療において有効であることがデータを伴って記載されている。
　しかし、その対象はあくまで魚鱗癬であって、本件第２発明の、特定の老化に伴う皮膚の変化の治療を行うことは全く記載されていない。
　甲第１７号証（米国特許第３９２０８３５号明細書）には、「それ故、本発明は、少なくとも一つの低級有機ヒドロキシ酸、ケト酸及びそのエステルを含有する、局所適用により角化異常を特徴とする皮膚症状を確実に緩和し得る医薬組成物を提供することを目的とする」（２欄２９〜３４行）発明が記載されているが、その対象は、にきび、ふけ、たこ等の角化異常に関するもので、本件第２発明の特定の老化に伴う皮膚の変化は対象にされていない。
　甲第１８号証（米国特許第４１０５７８３号明細書）には、人間の乾性皮膚症状治療薬について記載され、くえん酸、グルコール酸、グルクロン酸、酒石酸等から選ばれた１反応体と水酸化アンモニウム、アルキルアミン、アルカノールアミン、ジアミン等から選ばれた塩基の反応生成物を用いることが記載されているが、該症状は老化と関連したものとして記載されている訳ではなく、本件第２発明の、老化に起因する特定の皮膚の変化の治療にこれら塩の使用が有効であるとの記載は見出せない。
　甲第１９号証（米国特許第４２３４５９９号明細書）には、「αーヒドロキシ酸類及びその関連化合物の遊離酸又は塩が、化学作用による又は非化学作用による角化症の予防又は治療に有効であることを見出した。これらの化合物類は、αーヒドロキシ酪酸、αーヒドロキシイソ酪酸、・・グリコール酸、・・乳酸・・を含む。」と記載され、αーヒドロキシ酸類が角化症の治療に有効であることは記載されているが、老化に伴う本件第２発明の、特定の皮膚の変化を対象にしてこの治療を行うことは記載がない。
　以上甲第１６号証〜甲第１９号証には、本件第２発明の特定の老化に伴う皮膚変化の治療にオキシ酸を使用することは記載がなく、この使用を示唆する記載も見出せない。
  したがって、本件第２発明が甲第１６号証〜甲第１９号証に記載された発明であるとも、また、これら刊行物に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともすることはできない。
　
(５)小畠芳子の特許異議の申立てについて
(5-1)本件第１発明の新規性の有無について
　甲第１１号証（特開昭５７−４６９０９号公報）には、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬を有効成分とするフケ防止剤についての発明が記載され、該発明はフケ症及びこれに伴う掻痒感を防止する製剤に関するものであること、製剤化に当たっては禿頭症治療剤、養毛剤その他を加えて製剤化すること、有効成分と併用すると特に優れた効果を奏する薬剤成分としては、例えば、・・・酒石酸・・・といった殺菌剤・・が挙げられる。」と記載されているが、養毛剤としてミノキシジル又はジピリダモールを用いることは全く記載がなく、乳酸にしても補助成分としての殺菌剤として記載されているにすぎない。
　したがつて、本件第１発明が甲第１１号証に記載された発明ということはできない。
(5-2)本件第２発明の新規性、進歩性の有無について
　甲第１号証（特開昭５０−７０５１５号公報）には、ステロイドの浸透を強化した局所用組成物についての発明が記載され、該組成物中には乳酸が含まれることも記載されている。
　しかし、当該乳酸については、「乳酸または他の酸　ｐＨ３．０−７．０にするのに充分な量」（特許請求の範囲）と記載されているとおり、ｐＨ調節剤の例として記載されているのであって、これを老化に伴う本件第２発明の特定の皮膚の変化に使用することは全く記載されていない。
　甲第２号証（特公昭４７−４７６６２号公報）には、尿素と乳酸の水溶液からなる化粧用皮膚処理組成物についての発明が記載され、「本発明による化粧用皮膚処理組成物の多大な利益は、乳酸およびアミノ酸またはその誘導体の選択し得る添加により、尿素が二酸化尿素およびアンモニアを形成して分解する傾向を大きく減少させることにある。上述のように、尿素と乳酸を組成物中に配合することにより、尿素が安定化され、尿素の均一な分配が促進され、組成物の皮膚への浸透性が脂質あるいは表面活性剤を必要としないほどに高められるので、尿素または乳酸を各々単独で使用した場合に比較して皮膚の角質層を軟化する作用において相乗効果を奏する。」（２頁右欄下から３行目〜３頁左欄４行目）と記載され、比較例として乳酸を単独で乾燥皮膚に適用したことも記載されている。
　しかしながら、甲第２号証に記載された発明は、上記のとおり、乾燥皮膚に対する軟化作用について記載されているのであって、本件第２発明の特定の老化に伴う皮膚変化の治療にこれら組成物を用いることは全く記載されていない。
　甲第３号証（特開昭５０−１５４４３９号公報）には、「通常の成分、例えば乳化剤、脂肪物質、植物抽出物、・・を基体とする皮膚手入れ−及び皮膚保護剤において、下記式　
　　　　　Ｒ１Ｒ２Ｎ−Ｒ３−ＮＲ４Ｒ５（式中・・・・）なるヒドロキシル基含有の置換された又は未置換のアルキレンジアミン又はその塩を、剤全体に対し、・・・の量で含有することを特徴とする、皮膚手入れ−及び皮膚保護剤。」（特許請求の範囲）についての発明が記載され、該塩としては、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩等が例示されている（３頁左上欄〜右上欄）。
　しかしながら、該発明は、「ヒドロキシル基含有の置換された又は未置換のアルキレンジアミン又はその塩を皮膚水分保持剤として含有する皮膚手入れ−及び皮膚保護剤に関する。」（１頁右欄）と記載されているとおりのものであつて、老化に伴う本件第２発明の特定の皮膚変化の治療については全く記載されていない。
　甲第４号証（特開昭４８−９８０４４号公報）には、「蜂蜜からなることを特徴とする、イオウまたはイオウ化合物を主剤とするフケ、カユミ止めシャンプー用消臭剤。」（特許請求の範囲）についての発明が記載され、該発明は、フケ、カユミ止め剤としてシャンプーに添加される殺菌剤としてセレン、カドミウムの硫化物、コロイドイオウ、あるいはピリジンチオン化合物等のイオウ化合物が使用されるが、これらは、洗髪時および洗髪後に特有の硫化水素臭およびメルカプタン臭が残留し、不快感を与えていたものを、蜂蜜が強力な除臭作用があることを見出し、これに基づき完成した発明であることが記載され、具体的組成例として、クエン酸が配合されているものも記載されている。
　しかし、あくまで、フケ、カユミ止めシャンプーに関する発明が記載されているにすぎず、本件第２発明の老化に伴う特定の皮膚変化は対象にされていない。
　甲第５号証（特開昭５０−２５７４１号公報）には、(a)ピロリドンカルボン酸又はその塩、(b)Ｃ２−Ｃ５アルファ−ヒドロキシ酸塩、及び(c)コラーゲン由来ポリペプチド材料との有効量を、局所用化粧品基材担体中に含有する化粧品用湿潤性組成物についての発明が記載され、この活性成分の組み合わせを皮膚に施すと、皮膚の水分保持性が強化されることが記載されているが、ここに記載されている発明は、あくまで上記３成分の併用を必須の要件とするものであり、しかもその対象とする症状として、老化に伴うしわ、黄ばみ、コラーゲンの減損は記載されていない。
　甲第６号証（特開昭５５−１９２９１号公報）には、「化粧的に容認しうる水以外のビヒクルと共に分子中に４から１２炭素原子を有するヒドロキシル化カルボン酸の皮膚に利する量を含むことを特徴とする化粧用に容認しうる局所適用組成物。」（特許請求の範囲）についての発明が記載されているが、「特に皮膚の乾燥または薄片剥離を軽減しそして皮膚のしなやかさまたはなめらかさを向上させることのできる組成物に関するものである。」（１頁左欄）とするものであって、老化に伴う本件第２発明の特定の皮膚変化を対象とすることは記載されていない。
　甲第７号証（特開昭５８−８００７号公報）には、「分子中に２〜１８の炭素原子を有するオキシ酸と、塩基性アミノ酸を配合したことを特徴とする皮膚柔軟化粧剤。」（特許請求の範囲）についての発明が記載され、「オキシ酸にアミノ酸を組合せることによってオキシ酸単独よりも吸湿性が著しく向上し角層に付与される水分量が増し、その結果、皮膚の角層を柔軟にして、角質細胞の正常な代謝を助けるという効果を発揮する」ことが記載されている（２頁左上欄）が、この発明は、あくまで角層の水分量を増加させることに関するものであって、老化に伴うしわ、黄ばみ、コラーゲンの減損から選ばれる皮膚の変化は対象とされていない。
　甲第８号証（特開昭５９−１３７０９号公報）には、モイスチャライズ成分に特定処理をしたアロエ分画物を併用したことを特徴とするモイスチャライザーについての発明が記載され（特許請求の範囲１項）、モイスチャライザー成分としては、乳酸、ピロリドンカルボン酸、アミノ酸、酒石酸、クエン酸から選ばれることも記載されている（特許請求の範囲３項）が、角質層に対する水分保持を目的とすることが記載されているだけであって、老化に伴う本件第２発明の特定の皮膚変化は対象とされていない。
　甲第９号証（特開昭６１−２３６７１０号公報）には、粘土鉱物又は無機粉末をベースとするレゾルシン配合剤にオキシカルボン酸を添加してなるレゾルシン配合剤についての発明が記載され、レゾルシンは水系で粘土鉱物が存在すると不安定性が著しかったものを、オキシカルボン酸の添加により安定化が図られたことが記載されているが、あくまで、レゾルシンのもつ殺菌作用により皮膚病の治療を図るもので、オキシ酸を有効成分として老化に伴う皮膚の変化の治療に用いることが記載されている訳ではない。
　甲第１０号証（米国特許第４２４６２６１号明細書）には、抗炎症剤たるコルチコステロイドの効果増強剤としてグリコール酸、・・・αーヒドロキシ酪酸、・・乳酸等を用いることが記載されているが、該酸は、あくまでコルチコステロイドの抗炎症作用を増強するために用いられるのであって、これを老化に伴う本件第２発明の特定の皮膚変化に適用することが記載されている訳ではない。
　甲第１１号証（特開昭５７−４６９０９号公報）には、上記したとおり、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬を有効成分とするフケ防止剤についての発明が記載され、該発明はフケ症及びこれに伴う掻痒感を防止する製剤に関するものであること、製剤化に当たっては禿頭症治療剤、養毛剤その他を加えて製剤化すること、有効成分と併用すると特に優れた効果を奏する薬剤成分としては、例えば、・・・酒石酸・・・といった殺菌剤・・が挙げられる。」と記載されているが、酒石酸にしても補助成分としての殺菌剤として記載されているのであって、老化に伴う皮膚変化の治療に用いることが記載されている訳ではない。
　甲第１３号証（米国特許第４２９４８５２号明細書）には、ｎ−プロパノール及び４〜約８個の炭素原子を有する一価アルコールと２〜約１０個の炭素原子を有する脂肪族のモノー、ジー又はトリカルボン酸ーヒドロキシ基又はケト基で置換されているものも含むーの水に溶かされた水性相とリピド相からなる組成物についての発明が記載され、この組成物は、局所的に活性な薬剤又は他の皮膚治療剤の優れたビヒクルであること、皮膚治療剤としては、ステロイド、抗微生物剤、他が使用されることが記載されている。
　しかしながら、その治療対象として、老化に伴う本件第２発明の特定の皮膚変化は記載されていない。
　甲第１２号証（フレグランスジャーナル　No.52(1982)p.19〜22,49〜54）には、皮膚の老化に伴う肉眼的変化として、しわ、色調の変化、皮膚の乾燥、皮膚の新生物等皮膚の変化が記載されているにすぎない。　
　以上、甲第１号証〜甲第１１号証及び甲第１３号証には、オキシ酸を含む組成物を皮膚に適用することは記載されているものの、本件第２発明の、特定の老化に伴う皮膚症状を治療対象とすることは全く記載されておらず、それを示唆する記載も見出せない。　
　したがつて、本件第２発明が甲第１号証〜甲第１１号証及び甲第１３号証に記載された発明とも、又甲第１号証〜甲第１３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものともすることはできない。
(5-3)本件第１発明の進歩性の有無について
  甲第１号証〜甲第１３号証には、上記で検討したとおり、オキシ酸を含有する組成物を皮膚に適用することは記載されているが、ミノキシジル又はジピリダモールに関しては全く記載されておらず、ましてこれとオキシ酸とを併用して脱毛防止又は育毛促進を図ることは全く記載されていない。
　したがって、本件第１発明が甲第１号証〜甲第１３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
(5-4)本件第２発明についての特許法第２９条の２の規定の適用について
　甲第１４号証（特開昭６２−１９５３１６号公報）に掲載された、本件の優先権主張日前出願され、本件の優先権主張日後に出願公開された特願昭６１−３６４４０号の出願当初の明細書には、「(1)ビタミンＥ及びそのエステル誘導体からなる群より選ばれる・・化合物、及び(2)塩酸、・・クエン酸、リンゴ酸、酒石酸・・の水溶性中和物の１種又は２種以上、を配合したことを特徴とする新規皮膚料。」（特許請求の範囲１項）についての発明が記載され、「本発明は皮膚料に関する。さらに詳しくはビタミンＥ及びそのエステル誘導体が安定な状態で配合された皮膚料に関する。」（１頁［産業上の利用分野］）、及び「本発明におけるビタミンＥ及びそのエステル誘導体の安定化の機序は必ずしも明らかではないが、上記水溶性中和物がビタミンＥ及びエステル誘導体の酸化分解を防止する作用をするものと考えられる。」（２頁右下欄）と記載されているとおり、薬効成分たるビタミンＥの安定化を酒石酸等の酸の塩で図った発明が記載され、これらは皮膚に適用することも記載されているが、酒石酸等の塩はビタミンＥの安定化剤として記載されているのであって、これを、老化に伴うしわ等の皮膚変化の治療薬として用いることは全く記載されていない。
　甲第１５号証（特開昭６２−２１５５１３号公報）に掲載された、本件の優先権主張日前に優先権主張日を有し、本件の優先権主張日後に出願公開された特願昭６１−２９５７０５号の出願当初の明細書には、「活性薬剤として、レチノイドまたはカロチノイドのようなレチノイドの構造類似体を含む脂質ラメラ相またはリポソームからなる、特に皮膚病用または化粧品用の、薬剤組成物。」（特許請求の範囲１項）についての発明が記載され、実施例１２では、老人性しみのような皮膚の色素斑に適用することも記載されているが、本件第２発明で規定する特定の薬剤を用いることは記載がない。
　甲第１６号証（特開昭６２−１２９２１２号公報）に掲載された、本件の優先権主張日前出願され、本件の優先権主張日後に出願公開された特願昭６０−２６８９４５号の出願当初の明細書には、ビタミンＣのエステル化物及び／又はその塩と下記一般式（１）（式は記載省略）で表わされる２−ヒドロキシベンゾフェノン化合物の１種または２種以上を含有することを特徴とする化粧料。」についての発明が記載され、実施例３ではしみ取り化粧水の組成例が記載されているが、本件第２発明で特定する薬効成分は記載されていない。
　甲第１７号証（特開昭６２−３９５１２号公報）に掲載された、本件の優先権主張日前出願され、本件の優先権主張日後に出願公開された特願昭６０−１７９８３４号の出願当初の明細書には、「a)エタノール、b)クエン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、コハク酸、フタール酸、乳酸、酢酸及びホウ酸から選択される酸或はそれらの塩の一種又はそれ以上、c)バントテニルエチルエーテル、d)コラーゲン、ヒアルロン酸及びエラスチンの一種又はそれ以上を配合することにより、主剤の塩化カルプロニウムの安定と作用を助成することを特徴とする化粧料。」（特許請求の範囲）についての発明が記載され、該発明は、塩化カルプロニウムが血管壁に作用して皮膚血流を改善し、老化を遅延させ「仮性じわ」、「小じわ」肌荒れを治療することの可能性に思いをめぐらせた結果、なされた発明であることが記載されているが、該発明は、上記のとおり、主剤たる塩化カルプロニウムの血流量改善作用に基づくものであり、乳酸ナトリウムが添加されることも記載されているが、これは塩酸と共に水溶液のｐＨを調整して該主剤を安定化するためのもので、これを薬効成分として用いた発明が記載されている訳ではない。
　以上のとおり、甲第１４号証〜甲第１７号証に掲載された、本件優先権主張日前出願された４件の他の出願の出願当初の明細書には、そのいずれにも本件第２発明と同一の発明が記載されていたと認めることはできない。
　
（６）ライオン株式会社の本件第２発明にいての特許異議の申立てについて
　甲第１号証（特開昭４９−１７３５号公報）には、グリチルレチン酸（ＧＳ）又はそのアルキルエステル（ＧＳＡ）とトランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸（トラネキサム酸）とをエステル化したトラネキサム酸−ＧＳ又はトラネキサム酸−ＧＳＡを一般化粧料に含有させたことを特徴とする化粧料についての発明が記載され、これらは、ＧＳ又はＧＳＡにみられないすぐれた防炎効果を持つと同時に、湿疹防止、脂漏性皮膚炎防止、皮膚及び頭皮の掻痒防止に優れた効果を有すること、そして、実施例１では、化粧水としてトラネキサム酸−ＯＳとクエン酸を含有する化粧水としての組成例が記載されている。
　しかしながら、甲第１号証に記載されている発明は、あくまでトラネキサム酸−ＧＳ又はトラネキサム酸−ＧＳＡの防炎、湿疹防止、脂漏性皮膚炎防止、皮膚又は頭皮の掻痒防止効果に着目した発明が記載されているのであって、本件第２発明で対象とする特定の老化に伴う皮膚変化は全く記載されていない。
　甲第２号証（特開昭５０−２５７４１号公報）には、(a)ピロリドンカルボン酸又はその塩、(b)Ｃ２−Ｃ５アルファ−ヒドロキシ酸塩、及び(c)コラーゲン由来ポリペプチド材料との有効量とを、局所用化粧品基材担体中に含有する化粧品用湿潤性組成物についての発明が記載され、この活性成分の組み合わせを皮膚に施すと、皮膚の水分保持性を強化することが記載されている。　
　しかし、甲第２号証に記載されている発明は、上記３成分を必須とするものであり、しかもその対象として老化に伴う本件第２発明の特定皮膚変化は記載されていない。
　甲第３号証（特開昭５３−９６２３９号公報）には、乾性皮膚として知られている手、足および身体のひび割れ、ふけ又は皮はがれを特徴とする皮膚病の治療薬についての発明が記載され、この治療薬は、くえん酸、グリコール酸、グルクロン酸・・等から選ばれた１反応体と水酸化アンモニウム、アルキル又はアルカノール置換基が炭素原子・・をもつ有機第１級、第２級又は第３級アルキルアミン、アルカノールアミン・・とから選ばれた塩基の反応生成物が含まれることが記載されている。
　しかし、対象はあくまで乾性皮膚であって、老化に伴うしわ、黄ばみ、コラーゲンの減損から選択される皮膚変化に対し適用することは記載がない。
　甲第４号証（特開昭５５−１４５６０７号公報）には、化粧品等として用いられるアロイン含有組成物の高温及び直射日光条件下においても変色が抑制された組成物に関する発明が記載され、該発明はクエン酸、マロン酸、マレイン酸、ピルビン酸及びリン酸から選ばれる化合物とジブチルヒドロキシトルエンとを添加してなることを特徴とするものであること、そしてアロイン含有組成物は傷、ヒビ、アカギレ、火傷等に適用されることが、記載されているが、本件第２発明で対象とする、老化に伴う特定の皮膚変化に適用することは全く記載されていない。
　甲第５号証（特開昭５９−１３７１６号公報）には、グリチルリチン類、アラントイン類及びプラセンターエキスから選ばれる有効成分と、特定抽出処理をしたアロエ分画物とを併用した外用組成物についての発明が記載され、その実施例８では、クエン酸を混合することも記載されている。
　しかしながら、該発明は、抗炎症、創傷治療のための組成物として記載されているのみで、老化に伴うしわ、黄ばみ又はコラーゲンの減損の治療のために使用することは全く記載されていない。
　甲第６号証（特開昭５９−２５８９７号公報）には、含窒素界面活性剤、４−アミノ安息香酸エステル、特定化合物（記載省略）から選ばれる紫外線吸収剤、一般式(II)（省略）で表される１−ヒドロキシ−２−ピリドン系化合物の特定量を含有することを特徴とするシャンプー組成物についての発明が記載され、含窒素界面活性剤を含む組成物は、それ本来の化学的性質により長期保存により変色が免れないところ、当該組成とすることによりその問題が改善されたことが記載され、実施例においては、クエン酸が配合されている組成物が記載されている。しかし、該発明は、あくまでシャンプー組成物の変色防止を図ったものであって、同号証には、老化に伴う本件第２発明の特定皮膚変化の治療をすることは記載されていない。
　甲第７号証（特開昭６１−２１００１０号公報）には、式(I)（記載省略）で表されるハイドロキノンの配糖体とビタミンＥ類の一種又は二種以上とを含有することを特徴とする皮膚外用剤についての発明が記載され、該発明は、該配当体が苛酷な条件下で長期に保存した場合には次第に変色を起こすことが判明し、かかる事情に鑑み、ビタミンＥを配合すると、変色防止が図られることを見出しなされたものであることが記載されている。そして、実施例８には、クエン酸、クエン酸ナトリウムを含む化粧水が記載されている。
　しかし甲第７号証記載の発明は、あくまでハイドロキノン配糖体の美白剤としての使用に基づく発明が記載されているのであって、これ以上に本件第２発明を示唆する記載は見出せない。
　甲第８号証（特開昭６１−２３６７１０号公報）には、粘度鉱物又は無機粉末をベースとするレゾルシン配合剤にオキシカルボン酸を添加したレゾルシン配合剤についての発明が記載され、該オキシカルボン酸として、乳酸、クエン酸、酒石酸等が例示されている。
　しかしながら、該オキシ酸は、本来光、空気、熱等に不安定なレゾルシンを安定化するために添加されるものであって、しかも該レゾルシンは、「脂漏、とく頭病、白せん等の皮膚病に対し殺菌剤として使用されて」（１頁左下欄）いるのであって、老化に伴う本件第２発明の特定皮膚変化は治療対象とされていない。
　甲第９号証（特開昭５８−８００７号公報）には、分子中に２〜１８の炭素原子を有するオキシ酸と、塩基性アミノ酸を配合したことを特徴とする皮膚柔軟化粧料についての発明が記載され、塩基性アミノ酸を配合することによりオキシ酸の吸湿性が著しく向上し、その結果角層に付与される水分量が増し、角層を柔軟にして、角質細胞の正常な代謝を助けるという効果を発揮することが記載されている。
　しかし、その用途として、老化に伴う本件第２発明で特定する皮膚変化の治療は記載されていない。
　以上、甲第１号証〜甲第９号証には、皮膚に適用される種々の組成物について記載され、その中には、オキシ酸を単に補助成分としてではなく、有効成分として使用することも記載されているが、これら刊行物には、老化に伴う本件第２発明の特定の皮膚変化を治療対象とすることは記載されておらず、又それを示唆する記載も見出せない。
　よって、本件第２発明が甲第１号証〜甲第９号証に記載されていたとも、又これら記載に基づき当業者が容易に発明をすることができたものともすることはできない。
　
（７）大西正吾の本件第２発明についての特許異議の申立てについて
　甲第７号証（米国特許第３９２０８３５号明細書）には、角化障害の治療法として、有機ヒドロキシ酸、ケト酸、又はそれらのエステルを皮膚に適用することが記載されているが、その対象は、にきび、ふけ、たこ等の角質異常に関するもので、本件第２発明の、老化に伴う特定の皮膚変化を対象とすることは記載されていない。
　甲第８号証（特開昭６１−２８９０１６号公報）には、皮膚外用剤として、(a)必須アミノ酸又はグルタミン又はこれらの塩類より選択される３種以上、(b)ビタミン類として、少なくとも１種以上のビタミンＢ群を含む２種以上、(c)糖類として、グルコース又はグルコース及びその他の糖類、の３成分を含有する皮膚外用剤が、肌荒れ改善効果やシワ防止効果を有することを見出したことに基づく発明が記載され、実施例４として、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム他が配合されている化粧水が記載されている。
　しかし、当該発明は、アミノ酸類、ビタミン類、糖類などを含んだある種の組成物に細胞賦活作用があることを見出したことに基づくものであり（２頁左上欄）、同号証には、本件第２発明で使用するとする特定の有効成分が本件第２発明で特定する老化に伴う特定の皮膚変化の治療に有効であることは全く記載されていないといわざるを得ない。
　甲第９号証（特開昭５５−４０６３２号公報）には、乾燥時に収縮する性質を有する基材中に酢酸、クエン酸等を配合したパック剤の発明が記載され、該乾燥時に収縮する作用を有する物質としては、小麦粉、炭酸カルシウム、タルク等が用いられることが記載されている。
　しかし、本件第２発明ではクエン酸は使用されず、その他本件第２発明を示唆する記載は見出せない。
　甲第１０号証（高瀬吉雄他著「加齢と皮膚」有限会社清至書院、１９８６年６月２５日発行）には、皮膚の光加齢として、シワ、シミ、黄変化、弛み、そして腫瘍のような異常組織の発生が含まれること、皮膚病変として、皮膚は加齢と共に萎縮退行の方向にむかい、これに伴って皮膚機能も一般的には低下の方向にむかうこと、多くの老人では皮膚の乾燥・粗?化、顔面におけるシワの発生・・などの老徴と呼ばれる変化がみられること等、老化に伴う皮膚変化が記載され、コラーゲン産生を特異的に促進する物質としてのアスコルビン酸の作用が記載されているが、本件第２発明で使用するとしている特定化合物が老化に伴うしわの治療等に有効であるとの記載は存在しない。
　甲第１１号証（特開昭５３−９６３２９号公報）には、人間の乾性皮膚症状治療薬について記載され、くえん酸、グルコール酸、グルクロン酸、酒石酸等から選ばれた１反応体と水酸化アンモニウム、アルキルアミン、アルカノールアミン、ジアミン等から選ばれた塩基の反応生成物を用いることが記載されているが、該症状は老化と関連したものとして記載されている訳ではなく、本件の老化に起因する特定の症状の治療にこれら塩の使用が有効であるとの記載は見出せない。
　以上、本件第２発明が甲第７号証〜甲第９号証に記載されていたと認めることはできず、甲第１０号証に記載されている老化に伴う皮膚症状の治療に本件第２発明で特定する有効成分の使用を示唆する記載は甲第７号証〜甲第１１号証に見出すことはできないから、これら刊行物の記載に基づき本件第２発明が当業者の容易に発明をすることができたものとすることもできない。
　
（８）大塚博明の特許異議の申立てについて
(8-1)本件第２発明の新規性、進歩性の有無について
　甲第２号証（特公昭４７−４７６６２号公報）には、尿素と乳酸の水溶液からなる化粧用皮膚処理組成物についての発明が記載され、厚くなった、硬化した角化層の軟化作用を伴う皮膚治療薬として尿素の使用は以前から示唆されていたが、水溶液中の尿素は安定でなく、分解して二酸化炭素とアンモニアを形成するという欠点があつたものを、乳酸の添加によりこの不安定性が改善されたことが記載され、尿素または乳酸を各々単独で使用した場合に比較して皮膚の角質層を軟化する作用において相乗効果を奏することも記載されている。しかし乳酸単独でどの程度の効果が得られたかの具体的記載はなく、しかもその作用は角質層の軟化について記載されているのみであって、老化に伴う本件特定の皮膚変化を治療対象とすることは記載されていない。
　甲第３号証（英国特許第７８１１５０号明細書）には、コンドロイチン硫酸、ムコイチン硫酸、ヒアルロン硫酸、カロニン硫酸又はそのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を有する化粧用皮膚処理組成物についての発明が記載され、その実施例１１では、クエン酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン硫酸、乳酸、グリセリン、エチルアルコール及び水の所定量からなるローションを使用して皮膚のしみを除去することが記載されているが、薬効成分としてはコンドロイチン硫酸及びヒアルロン硫酸を用いるもので、しかも老化に伴う本件第２発明の特定の皮膚変化は対象とされていない。
　甲第４号証（特開昭５７−１５０６０８号公報）には、化粧料組成物に使用可能な湿潤剤組成物についての発明が記載され、該組成物は、乳酸ナトリウム、グリセリン、尿素、天然コラーゲンの所定量を含むものであることが記載されているが、該発明は、各成分が湿潤作用を有していることに基づくもので、治療対象として本件第２発明の特定の皮膚変化は記載されていない。
　甲第５号証（米国特許第４５４２１２９号明細書）には、「本発明はドライスキン、特に・・ニキビ様の皮膚損傷に感受性の患者におけるドライスキンの治療のための局所組成物及び方法に関する。」とする発明が記載され、該組成物中には、αーヒドロキシカルボン酸を含有させることも記載されているが、該ヒドロキシカルボン酸は角質溶解剤として添加されるものであり、これを老化に伴うしわ等の本件特定皮膚変化の治療に用いることは記載がない。
　甲第６号証（特開昭５０−２５７４１号公報）には、(a)ピロリドンカルボン酸又はその塩、(b)Ｃ２−Ｃ５アルファ−ヒドロキシ酸塩、及び(c)コラーゲン由来ポリペプチド材料との有効量を、局所用化粧品基材担体中に含有する化粧品用湿潤性組成物についての発明が記載され、この活性成分の組み合わせを皮膚に施すと、皮膚の水分保持性が強化されることが記載されている。　しかし、甲第６号証に記載されている発明は、上記特定３成分の併用を必須とするものであり、しかもその対象として老化に伴う本件第２発明の特定皮膚変化は記載されていない。
　甲第７号証（J.Soc.Cosmet.Chem.V.37(November/December 1986) p.397-407）には、「２−ヒドロキシオクタン酸の皮膚柔軟化効果」と題し、２−ヒドロキシオクタン酸により角質層が柔軟化されることが記載され、その浸透を増強させる物質についてその効果が記載されている。
　しかしながら、あくまで当該発明は角質溶解作用に関しており、老化によるしわ等本件第２発明で特定する皮膚変化はその対象とされていない。
　甲第８号証（米国特許第４６０８３７０号明細書）には、サリチル酸、レゾルシノール、乳酸、及びエチルアルコールからなる皮膚に適用される組成物についての発明が記載されているが、その作用については、「本発明のスキンケア組成物は、死んだ皮膚の光剥離を生じ、若く健康的な血色を付与する顔に適用したときに特に有効である。」と記載されているとおり、皮膚を剥離させる作用を有する組成物であって、老化に伴うしわ等本件第２発明で特定する皮膚変化を治療対象とするものではない。
　甲第９号証（特開昭５５−４０６３２号公報）には、乾燥時に収縮する性質を有する基材中に酢酸、クエン酸等を配合したパック剤の発明が記載され、該乾燥時に収縮する作用を有する物質としては、小麦粉、炭酸カルシウム、タルク等が用いられることが記載されている。
　同号証に記載されている発明では、クエン酸が使用されているが、これは皮膚を軟化させる物質として使用されているにすぎず、しかも、本件第２発明ではクエン酸は使用されず、その他本件第２発明を示唆する記載は同号証には見出せない。
　甲第１０号証（特開昭５８−８００７号公報）には、分子中に２〜１８個の炭素原子を有するオキシ酸と塩基性アミノ酸を配合したことを特徴とする皮膚柔軟化粧料についての発明が記載され、塩基性アミノ酸の配合によりオキシ酸の吸湿性が著しく向上し角層に付与される水分量が増し、角層を柔軟にして、角質細胞の正常な代謝を助けるという効果を発揮することが記載されている。
　しかし、その用途として、老化に伴う本件第２発明の特定皮膚変化を治療対象とすることは記載されていない。
　甲第１１号証（J.Ame.Aca.Derma.ｖ.５ p.143-147）には、ヒドロキノンを含む漂白クリームについて記載され、このヒドロキノンの効果を高める方法として、サリチル酸を併用することが記載されているが、これらいずれの化合物も本件第２発明の範囲外のもので、他に本件第２発明を示唆する記載は見出せない。
　甲第１２号証（インド国特許第１５７４８９号明細書）には、ヒドロキノンを含む皮膚の色を白くするための組成物についての発明が記載され、乳酸、或いは塩酸を添加することによりヒドロキノンが安定化されることが記載されているが、該発明において、乳酸は有効成分たるヒドロキノンの安定剤として添加されているのであり、その用途も老化に伴う皮膚の黄ばみを対象としているわけではない。
　甲第１３号証（特開昭４９−１０５８０８号公報）には、洗浄活性物質の他に湿潤性付与化合物を含む洗顔用の固形洗剤についての発明が記載され、該湿潤性付与化合物の好ましい例として酒石酸、グリコール酸が記載され、該湿潤性化合物に関して「これらの湿潤性付与成分が、すすぎ流しの段階、すなわち洗浄固形石鹸を使用して皮膚を洗浄し、その洗浄段階後の比較的短い時間内に洗浄液をすすぎ流した段階で皮膚に作用することを見出した。」と記載されているとおり、洗浄剤のすすぎ流しの段階で作用することが記載されている。
　しかし同号証記載の発明では、グリコール酸、酒石酸等はあくまで湿潤作用をする物質として記載されているのであって、本件第２発明で対象とする特定の老化に伴う皮膚変化の治療のために使用することが記載されている訳ではない。
　甲第１４号証（特開昭５６−３６４１９号公報）には、「主成分としてゲオトリカム　キャンディダム　カシワヤマ株（菌寄受理第４８２１号）の培養液の無菌上澄液又はその濃縮液或は乾燥物を含有させたことを特徴とする皮膚用医療剤。」（特許請求の範囲）についての発明が記載され、その培養上澄液中には、乳酸、クエン酸等が存在することが記載されている。
　しかし例えば乳酸がいかなる作用を有するか等、各成分の作用について個別に記載されているわけではなく、本件第２発明がこれにより示唆される訳ではない。
　甲第１５号証（旧西ドイツ国特許第２７４４９７６号明細書）には、「無水担体及び４〜２５重量％の１−アスコルビン酸、アスコルビン酸ラウレート又はアスコルビン酸パルミテートからなるしみ（そばかす）、色素異常及び老化斑点に有効な組成物。」（特許請求の範囲１項）についての発明は記載されているが、本件第２発明で用いる有効成分は記載されておらず、その対象も老化に伴うしわや黄ばみ等ではない。
　甲第１６号証（米国特許第４２３４５９９号明細書）には、「αーヒドロキシ酸類及びその関連化合物の遊離酸又は塩が、化学作用による又は非化学作用による角化症の予防又は治療に有効であることを見出した。これらの化合物類は、αーヒドロキシ酪酸、αーヒドロキシイソ酪酸、・・グリコール酸、・・乳酸・・を含む。」と記載され、αーヒドロキシ酸類が角化症の治療に有効であることは記載されているが、本件第２発明の、特定の老化に伴う皮膚変化を対象にしての治療法が記載されている訳ではない。
　甲第１７号証（米国特許第４３６３８１５号明細書）には、αーヒドロキシ酸、αーケト酸を用いた皮膚治療剤について記載され、種々のオキシ酸が使用されることが記載されているが、対象となる皮膚疾患は、皮膚炎と角化異常であって、老化に伴う本件第２発明の皮膚症状は記載されていない。
　甲第１８号証（米国特許第４１０５７８３号明細書）には、人間の乾性皮膚症状治療薬について記載され、くえん酸、グルコール酸、グルクロン酸、酒石酸等から選ばれた１反応体と水酸化アンモニウム、アルキルアミン、アルカノールアミン、ジアミン等から選ばれた塩基の反応生成物を用いることが記載されているが、該症状は老化と関連したものとして記載されている訳ではなく、本件第２発明の老化に伴う特定皮膚変化の治療にこれら塩の使用が有効であるとの記載は見出せない。
　以上、甲第２号証〜甲第１８号証には、本件第２発明で対象とする特定の老化に伴う皮膚変化を治療対象とするものは記載が無く、その示唆もなされていないから、これら全記載を併せみても、これから、本件第２発明を当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
(8-2)本件明細書の記載不備の有無について
　特許異議申立人は、（ｉ）本件特許請求の範囲の記載の「ヒドロキシカルボン酸類」に関する記載は、明細書で具体的に開示されているそれに比し広すぎる、(ii)増強に効果的な量はその指し示す内容が不明である、点で不備であると主張している。
　しかし、（ｉ）について、本件特許請求の範囲の「ヒドロキシカルボン酸類」は、訂正により個別に化合物名が列挙されることになり、これをみるに特に該範囲が広すぎるということはできない。
　特許異議申立人は、クエン酸、リンゴ酸及び乳酸をメラニン生成阻害作用を有する物質と併用した結果のデータを提示して本件明細書の記載不備をいうが、メラニン阻害作用を有する物質を用いる発明は、訂正後の本件発明の要旨外であり、かかる主張はもはや妥当でない。
　また、(ii)について、増強に効果的な量とは、有効成分の効果を増強するに有効な量という意味であり、これで特に不明瞭であるとはいえない。
　したがって、かかる明細書の記載に関する主張もまた採用の限りでない。
　
(９)チャールズ　エル　ロバーツの特許異議申立てについて
(9-1)本件第１発明について
　甲第１号証（米国特許第３９２０８３５号明細書）には、有機ヒドロキシ酸、ケト酸、又はそれらのエステルを皮膚に適用することに関する発明が記載されているが、その対象は、にきび、ふけ、たこ等の角質異常に関するものである。
　甲第２号証（米国特許第４１０５７８３号明細書）には、人間の乾性皮膚症状治療薬について記載され、くえん酸、グルコール酸、グルクロン酸、酒石酸等から選ばれた１反応体と水酸化アンモニウム、アルキルアミン、アルカノールアミン、ジアミン等から選ばれた塩基の反応生成物を用いることが記載されている。
　甲第３号証（米国特許第４３６３８１５号明細書）には、皮膚炎症及び皮膚角化障害に対する治療用組成物についての発明が記載され、αーヒドロキシ酸、αーケトカルボン酸を主たる活性成分として、若しくは他の活性薬物の効果増強剤として用いることが記載されている。
　甲第４号証（米国特許第４２４６２６１号明細書）には、抗炎症剤たるコルチコステロイドの効果増強剤としてグリコール酸、・・・αーヒドロキシ酪酸、・・乳酸等を用いることが記載されている。
　甲第５号証（米国特許第４６０８３７０号明細書）には、皮膚治療用組成物として、サリチル酸３−７重量部、レゾルシノール８−１２重量部、乳酸８−１２重量部及びエチルアルコール６０−９０重量部をからなる組成物が記載されている。
　甲第６号証（米国特許第４２３４５９９号明細書）には、「αーヒドロキシ酸類及びその関連化合物の遊離酸又は塩が、化学作用による又は非化学作用による角化症の予防又は治療に有効であることを見出した。これらの化合物類は、αーヒドロキシ酪酸、αーヒドロキシイソ酪酸、・・グリコール酸、・・乳酸・・を含む。」と記載され、αーヒドロキシ酸類が角化症の治療に有効であることが記載されている。
　甲第１１号証（J.Am.Acad.Dermatol. 5 (1981)p.143-147）には、皮膚に適用する漂白クリームについて記載され、主成分たるヒドロキノンの漂白効果をサリチル酸の添加により高めることができることが記載されている。
　以上甲第１号証〜甲第６号証及び甲第１１号証には、それぞれオキシ酸類を単独で、若しくは他の薬剤と併用して皮膚に適用することが記載されていることは認められるが、ミノキシジル又はジピリダモールに関しては全く記載がなく、ましてこれと該オキシ酸類とを併用し、これにより育毛ないし脱毛防止においてその効果が増強されることは、これらいずれの刊行物にも示唆されていないといわざるを得ない。
　してたがつて、本件第１発明が甲第１号証〜甲第６号証及び甲第１１号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
(9-2)本件第２発明について
　甲第６号証（米国特許第４２３４５９９号明細書）には、上記したとおり、「αーヒドロキシ酸類及びその関連化合物の遊離酸又は塩が、化学作用による又は非化学作用による角化症の予防又は治療に有効であることを見出した。これらの化合物類は、αーヒドロキシ酪酸、αーヒドロキシイソ酪酸、・・グリコール酸、・・乳酸・・を含む。」と記載され、αーヒドロキシ酸類が角化症の治療に有効であることは記載されているが、本件第２発明の、老化に伴う特定皮膚変化を対象にしてこの治療を行うことは記載されていない。
　甲第８号証（Skin and Aging Processes p.22,27,97-114）には、皮膚の加齢による変化について記載され、新生物はほとんどの組織で老化と関係し、特に皮膚において特徴的であること等が記載されているが、老化に伴うしわ等本件第２発明で治療対象とする皮膚変化の治療に甲第６号証に記載されているαーヒドロキシ酸類が有効であることを示唆する記載はなく、したがつて、甲第６号証と甲第８号証とを併せ検討しても、これから本件第２発明が当業者の容易に発明をすることができたものとすることはできない。
　
第６　むすび
  以上検討したとおりであって、特許異議申立人の提示する証拠及び主張する理由によっては、本件訂正後の発明についての特許を取り消すことはできない。
  また、他に本件訂正後の発明についての特許を取り消すべき理由を発見しない。
  よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年１０月３日（２０００．１０．３）
【訂正の要旨】
　訂正の要旨
　本件訂正請求の要旨は、本件明細書を訂正請求書に添付された訂正明細書のとおりに、即ち、特許請求の範囲の減縮を目的として、
（ｉ）特許請求の範囲第１〜２１項を削除し、
（ｉｉ）同第２２項の「ヒトまたは動物の身体の皮膚に局所的に塗布するための薬学的に許容される媒質における効果的な量のミノキシジルまたはジピリダモールと、ヒドロキシカルボン酸および関連のケトカルボン酸ならびにそれらのエステル、ラクトンおよび塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物で増強に効果的な量とを配合してなる、脱毛防止および／または育毛促進用治療薬組成物。」を、
「ヒトの身体の皮膚に局所的に塗布するための薬学的に許容される媒質における効果的な量のミノキシジルまたはジピリダモールと、グルコノラクトン、グルクロン酸、ガラクトン酸、２−ヒドロキシプロパン酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸、サッカリン酸、ガラクツロン酸、リボン酸、４−ヒドロキシマンデル酸、ムチン酸、トロパ酸、ベンジル酸、ピルビン酸、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、アロイルツ酸、アトロラクチン酸、リボノラクトンからなる群より選ばれた少なくとも１つのヒドロキシカルボン酸および関連のケトカルボン酸化合物ならびにそれらのエステル、ラクトンおよび塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物で増強に効果的な量とを配合してなる、脱毛防止および／または育毛促進用治療薬組成物。」として新たな同第１項とし、
（ｉｉｉ）同第２３〜２５項を削除し、
（ｉｖ）同第２６項の「皮膚のしわまたは老化に伴う皮膚の変化の局所的な治療のため薬学的に許容される媒質の中に、ヒドロキシカルボン酸および関連のケトカルボン酸ならびにそれらのエステル、ラクトンおよび塩からなる群より選ばれた少なくとも１つの化合物の効果的な量を含む、皮膚のしわまたは老化に伴う皮膚の変化の予防および治療薬組成物。」を、
「皮膚のしわ、皮膚の黄ばみ、真皮におけるコラーゲンの減損、からなる群より選ばれた老化に伴う皮膚の変化の局所的な治療のため薬学的に許容される媒質の中に、２−ヒドロキシ酢酸，２，３，４，５，６一ペンタヒドロキシヘキサン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、ガラクトノラクトン、２−ヒドロキシプロパン酸、２一メチル２一ヒドロキシプロパン酸、２，３一ジヒドロキシプロパン酸、フェニル２一ヒドロキシ酢酸、酒石酸、ガラクツロン酸、リボン酸、４一ヒドロキシマンデル酸、トロパ酸、ピルビン酸、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、アロイルツ酸、リボノラクトン、からなる群より選ばれた少なくとも１つのヒドロキシカルボン酸および関連のケトカルボン酸化合物、ならびにそれらのエステル、ラクトンおよび塩からなる群より選ばれた少なくとも１つの化合物の効果的な量を有効成分として含むことを特徴とする、老化に伴う皮膚の変化の治療薬組成物。」として新たな同第２項とし、
（ｖ）同第２７、第３１、第３２項を削除し、同第２８項以下を以下のとおりの新たな同第３〜第１０項とする、ものである。
（３）前記ヒドロキシカルボン酸はグリコール酸である、特許請求の範囲第２項記載の組成物。
（４）前記ヒドロキシカルボン酸は乳酸である、特許請求の範囲第２項記載の組成物。
（５）前記化合物はグルコノラクトンである、特許請求の範囲第２項記載の組成物。
（６）前記老化に伴う皮膚の変化は黄ばみである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
（７）皮膚のしわを目に見えて減らすためにしわに塗布されるものである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
（８）前記老化に伴う皮膚の変化は、真皮におけるコラーゲンの減損である、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
（９）前記老化に伴う皮膚の変化は、自然の老化によるものである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
（１０）前記老化に伴う皮膚の変化は、日光にさらすことによるものである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれかに記載の組成物。
（５４）【発明の名称】
治療効果の増強された組成物
（５７）【特許請求の範囲】
（１）　ヒ
トの
（２）　皮膚のしわ、皮膚の黄ばみ、真皮におけるコラーゲンの減損、からなる群より選ばれた老化に伴う皮膚の変化の局所的な治療のため薬学的に許容される媒質の中に、２−ヒドロキシ酢酸、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸、グルコノラクトン、グルクロン酸、グルクロノラクトン、ガラク　トノラクトン、２−ヒドロキシプロパン酸、２−メチル２−ヒドロキシプロパン酸、２，３−ジヒドロキシプロパン酸、フェニル２−ヒドロキシ酢酸、酒石酸、ガラクツロン酸、リボン酸、４ｒヒドロキシマンデル酸、トロパ酸、ピルビン酸、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、アロイルツ酸、リボノラクトン、からなる群より選ばれた少なくとも１つのヒドロキシカルボン酸および関連のケトカルボン酸化合物、ならびにそれらのエステル、ラクトンおよび塩からなる群より選ばれた少なくとも１つの化合物の効果的な量を有効成分として含むことを特徴とする、老化に伴う皮膚の変化の治療薬組成物。
（３）　前記ヒドロキシカルボン酸はグリコール酸である、特許請求の範囲第２項記載の組成物。
（４）　前記ヒドロキシカルボン酸は乳酸である、特許請求の範囲第２項記載の組成物。
（５）　前記化合物はグルコノラクトンである、特許請求の範囲第２項記載の組成物。
（６）　前記老化に伴う皮膚の変化は黄ばみである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
（７）　皮膚のしわを目に見えて減らすためにしわに塗布されるものである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
（８）　前記老化に伴う皮膚の変化は、真皮におけるコラーゲンの減損である、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
（９）　前記老化に伴う皮膚の変化は、自然の老化によるものである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の組成物。
（１０）　前記老化に伴う皮膚の変化は、日光にさらすことによるものである、特許請求の範囲第２項〜第５項のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
　この発明は、概して化粧品または薬剤の治療効果を増強するためのヒドロキシ酸または関連の化合物を含んだ方法および組成物に関するものである。後に詳しく述べるように、我々はアルファヒドロキシまたはケト酸およびそれらの誘導体が、乾燥皮膚（ｄｒｙ　ｓｋｉｎ）、魚鱗癬、湿疹、手および足底の角質増殖症、ふけ、アクネおよびいぼのような症状の局所的な治療に有効であることを最初発見した。
　現在我々は、治療薬組成物中に組入れられたヒドロキシ酸または関連の化合物が、化粧品および薬剤の局所的な効果を本質的に増強させることができることを発見した。
　魚鱗癬の皮膚の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｆｏｒｍ　Ｄｅｒｍａｔｏｅｓ）という題名の我々の先の米国特許第３８７９５３７号において、我々は人間の魚鱗癬病のようなフィッシュ・スケールの局所的な治療のためにある種のアルファヒドロキシ酸、アルファケト酸および関連の化合物を用いることを記載し請求の範囲とした。異常な角質化の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ　Ｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ）という題名の我々の米国特許第３９２０８３５号においては、我々はふけ、アクネおよび手や足の角質増殖症の局所的な治療のためにこれらのある種のアルファヒドロキシ酸、アルファケト酸およびこれらの誘導体を使用することを記載し請求の範囲とした。
　乾燥皮膚の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｄｒｙ　Ｓｋｉｎ）という題名の我々の先の米国特許第４１０５７８３号においては、乾燥皮膚の局所的な治療のため、アルファヒドロキシ酸、アルファケト酸およびそれらの誘導体を用いることを記載し請求の範囲とした。付加的に増強された局所的なコルチコステロイドの作用（Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ　Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ　Ｔｏｐｉｃａｌ　Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ　Ａｃｔｉｏｎ）という題名の我々の最近の米国特許第４２４６２６１号においては、我々は、乾癬、湿疹、脂漏性の皮膚炎および他の炎症性の皮膚病の局所的治療に、アルファヒドロキシ酸、アルファケト酸およびそれらの誘導体の少量が、コルチコステロイドの治療効果を著しく増強させることができることを記載し請求の範囲とした。
　　アルファヒドロキシ酸、アルファケト酸および皮膚病治療におけるそれらの用途（Ａｌｐｈａ　Ｈｙｄｒｏｘｙ　ａｃｉｄｓ，　Ａｌｐｈａ　Ｋｅｔｏ　ａｃｉｄｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｉｒ　Ｕｓｅ　ｉｎ　Ｔｒｅａｔｉｎｇ　Ｓｋｉｎ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）という題名の我々のより最近の米国特許第４３６３８１５号においては、我々は蛋白質中に見出されるか否かにかかわらず、アミノ酸と関連してあるいは源を発するアルファヒドロキシ酸およびアルファケト酸が、異常な角質化または炎症に関連した皮膚疾患の局所的な治療に効果があることを記載し請求の範囲とした。これらの皮膚疾患には、乾燥皮膚、魚鱗癬、手および足底の角質増殖症、ふけ、ダリエル病、慢性の単純苔癬、アクネ、乾癬、湿疹、かゆみ症ならびに、おそらくいぼおよびヘルペスが含まれる。
　フェニルアルファー−アシロキシアセトアミド誘導体およびそれらの治療的用途（Ｐｈｅｎｙｌ　Ａｌｐｈａ−Ａｃｙｌｏｘｙａｃｅｔａｍｉｄｅ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｉｒ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｕｓｅ）という題名の我々の最も新しい米国特許第４５１８７８９号においては、かゆみ症、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、アクネ、乾燥皮膚、ふけ、外皮領域の悪臭、人間および家畜の皮膚、関節および他の身体の部分の種々の痛み、苦痛および不快に対して、フェニルアルファアシロキシアセトアミド誘導体の局部的もしくは全身の投与は重要でかつ効果的であることを記載し請求の範囲とした。
　人間の完全な皮膚は、多くの自然および合成の物質に対して非常に有効な障壁となる。化粧品および薬剤は全身的な投与により薬理学的に効果的であるかもしれないが、それらの多くは皮膚に局所的に塗布すると少なからずもしくは全く無効になってしまう。薬剤の局所的な効果は、ａ）経皮の吸収および浸透、ｂ）皮膚のターゲットの場所に対する浸透した薬剤の生物学的利用能の２つの重要なファクタに依存する。局所剤として治療的効果を発揮するためには、治療剤は表皮層中の角質層に浸透し、分散してターゲットの場所に薬理学的作用で生物学的利用がなされなければならない。多くの薬理学上の薬は、皮膚に容易に浸透するが、皮膚中のターゲットの場所に生物学的な利用がなされず、したがって治療効果は最少限でかつ効果的なものではない。
　我々の先の特許で記載されたものもしくは記載されていないものおよび付加的な化合物を含めたヒドロキシ酸および関連の化合物は、美容上の病気、皮膚疾患または他の苦悩の局所的な治療において化粧品および薬剤の治療効果を本質的に増強することのできることがここで発見された。化粧品および薬剤は、人間および動物における肌もしくはその付属器官に局所的に塗布することを意図する自然もしくは合成のいかなる化学物質をも含む。化粧品および薬剤のいくつかの例には、しみおよび角質除去剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗アクネ剤、抗菌剤、抗イースト剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗熱傷剤、抗ふけ剤、抗皮膚炎剤、かゆみ止め剤、制汗薬、抗炎症剤、抗角質溶解剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｌｙｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）、抗ドライスキン剤、抗乾癬剤、抗脂漏薬、収れん薬、皮膚軟化薬、緩和薬、コールタール、バスオイル、硫黄、リンスコンディショナー、フットケア剤、殺菌剤、育毛促進剤、脱毛剤、角質溶解剤、湿潤剤、粉剤、シャンプー、皮膚漂白剤、皮膚保護剤、石鹸、クレンザ、抗老化剤、日除け薬、いぼ除去剤、湿性ドレッシング、ビタミン、日焼け剤、局所的抗ヒスタミン剤、ホルモン、血管拡張薬、レチノイド、気管支拡張薬、局所的な心臓血管の薬および他の皮膚薬が含まれる。
　　この発明の増強させる化合物は、ヒドロキシカルボン酸および関連の化合物である。そのようなヒドロキシ酸には３つのグルーブがある。１番目は、次の化学構造式を有するヒドロキシモノカルボン酸である。
　Ｒ１（ＣＲ２ＯＨ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ
　ここで、Ｒ１，Ｒ２は、Ｈまたは、炭素数１から２５を有する飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは枝分かれもしくは環状の形態のアルキル、アルアルキルまたはアリール基である。
　ｍは、１，２，３，４，５，６，７，８または９である。
　ｎは０または、２３までの数字である。
　ｎ＝０でかつｍ＝１またはそれ以上の場合、ヒドロキシモノカルボン酸はまたアルドン酸と呼ばれる。この名前はカルボハイドレート、アルドースから来ており、これはアルドース中のアルデヒド基がカルボキシル基に酸化されることによりアルドン酸となる。
　　ヒドロキシモノカルボン酸は遊離の酸、ラクトンまたは塩の形態で与えることができる。ラクトンの形態は分子間または分子内ラクトンのいずれでもよいが、最も一般的なものは、ヒドロキシ基およびカルボキシル基の間で１もしくはそれ以上の水分子が脱離することによって形成された環状構造の分子内ラクトンである。ヒドロキシモノカルボン酸は水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、またはトリエタノールアミンのような無機または有機塩基と、塩または錯体を形成していてもよい。
　またヒドロキシモノカルボン酸およびその関連の化合物は、Ｄ、ＬおよびＤＬ体のような立体異性体として存在していてもよい。
　Ｒ１およびＲ２についての典型的なアルキル、アルアルキルおよびアリール基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジルおよびフェニルが含まれる。Ｒ１およびＲ２ならびに（ＣＨ２）ｎの水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓのような非官能性の元素または炭素数１から９を有する低級アルキルもしくはアルコキシの、飽和もしくは不飽和のような基で置換されていてもよい。代表的なヒドロキシモノカルボン酸を以下に掲げる。
１．　２−ヒドロキシ酢酸（グリコール酸）
　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
２．　２−ヒドロキシプロパン酸（乳酸）
　Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
３．　２−メチル２−ヒドロキシブロパン酸（メチル乳酸）
　Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝ＣＨ３，ｍ＝１，ｎ＝０
４．　２−ヒドロキシブタン酸
　Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
５．　フェニル２−ヒドロキシ酢酸（マンデル酸）
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
６．　フェニル２−メチル２−ヒドロキシ酢酸（アトロラクチン酸）
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５，Ｒ２＝ＣＨ３，ｍ＝１，ｎ＝０
７．　３−フェニル２−ヒドロキシプロパン酸（フェニル乳酸）
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝１
８．　２，３−ジヒドロキシプロパン酸（グリセリン酸）
　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝２，ｎ＝０
９．　２，３，４−トリヒドロキシブタン酸
　Ｒ１：Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝３，ｎ＝０
１０．　２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン酸
　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２：Ｈ，ｍ＝４，ｎ＝０
１１．　２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸
　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２：Ｈ，ｍ＝５，ｎ＝０
１２．　２−ヒドロキシドデカン酸（アルファヒドロキシラウリン酸）
　Ｒ１＝Ｃ１０Ｈ２１，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
１３．　２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプタン酸
　Ｒ１：Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝６，ｎ＝０
１４．　ジフェニル２−ヒドロキシ酢酸（ベンジル酸）
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５，ｍ＝１，ｎ＝０
１５．　４−ヒドロキシマンデル酸
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ４（ＯＨ），Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
１６．　４−クロロマンデル酸
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ４（Ｃｌ），Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
１７．　３−ヒドロキシブタン酸
　Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝１
１８．　４−ヒドロキシブタン酸
　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝ａ，ｎ＝２
１９．　２−ヒドロキシヘキサン酸
　Ｒ１＝Ｃ４Ｈ９，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
２０．　５−ヒドロキシドデカン酸
　Ｒ１＝Ｃ７Ｈ１５，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝３
２１．　１２−ヒドロキシドデカン酸
　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝１０
２２．　１０−ヒドロキシデカン酸
　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝８
２３．　１６−ヒドロキシヘキサデカン酸
　Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝１４
２４．　２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸
　Ｒ１＝Ｃ３Ｈ７，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
２５．　２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸
　Ｒ１＝Ｃ４Ｈ９，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
２６．　３−ヒドロキシ−４−メトキシマンデル酸
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）（ＯＣＨ３），Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
２７．　４−ヒドロキシ−３−メトキシマンデル酸
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ３（ＯＨ）（ＯＣＨ３），Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
２８．　２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸
　Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ２＝ＣＨ３，ｍ＝１，ｎ＝０
２９．　３−（２−ヒドロキシフェニル）乳酸
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ４（ＯＨ）ＣＨ２，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
３０．　３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ４（ＯＨ）ＣＨ２，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
３１．　ヘキサヒドロマンデル酸
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１１，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝０
３２．　３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸
　Ｒ１＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ２＝ＣＨ３，ｍ＝１，ｎ＝１
３３．　４−ヒドロキシデカン酸
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１３，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝２
３４．　５−ヒドロキシデカン酸
　Ｒ１＝Ｃ５Ｈ１１，Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝１，ｎ＝３
３５．アロイルツ酸
　Ｒ１＝Ｃ６Ｈ１２（ＯＨ），Ｒ２＝Ｈ，ｍ＝２，ｎ＝７
　線状乳酸ポリマーは、乳酸の１つの分子の水酸基と乳酸の第２の分子のカルボキシル基との間で１つの水分子が脱離することにより形成される分子間ラクトンである。一般の線状乳酸ポリマーは３つの乳酸単位を含んでいる。
　リボン酸は２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン酸の立体異性体の１つであり、対応するラクトンはリボノラクトンである。グルコン酸、ガラクトン酸、グロン酸およびマノン酸は、典型的な２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸であり、それらの対応するラクトンは、それぞれグルコノラクトン、ガラクトノラクトン、グロノラクトンおよびマンノノラクトンである。ヒドロキシモノカルボン酸の関連する化合物は、酸化反応によりもしくはデヒドロゲナーゼ酵素による生体内で前者から形成されるケトモノカルボン酸である。たとえば、２−ケトプロパン酸（ピルビン酸）および２−ヒドロキシプロパン酸（乳酸）は、乳酸デヒドロゲナーゼの酵素により生体内で互いに変換される。純粋なピルビン酸（液伏形態）は、長期間冷蔵庫の中に保存することができるが、ピルビン酸を含む局所用途の組成物は高い温度で著しく不安定である。したがって、実際の用途ではピルビン酸エステルがその代わりに用いられる。
　代表的なエステルは、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、ピルビン酸プロピルおよびピルビン酸イソプロピルである。他の代表的なケトモノカルボン酸およびそれらのエステルは、フェニルピルビン酸ならびにフェニルピルビン酸メチル、フェニルピルビン酸エチルおよびフェニルピルビン酸プロピルのようなそのエステル、ホルミルギ酸（２−ケト酢酸）ならびにホルミルギ酸のメチル、エチルおよびプロピルなどのようなそのエステル、ベンゾイルギ酸ならびにベンゾイルギ酸のメチル、エチルおよびプロピルのようなそのエステル、４−ヒドロキシベンゾイルギ酸およびそのエステル、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸およびそのエステル、２−ヒドロキシフェニルピルビン酸およびそのエステルである。
　多くのヒドロキシもしくはケトモノカルボン酸は、蛋白質中で自然に生じるものであれそうでないであれアミノ酸と構造的に関連がある。たとえばアラニンおよびピルビン酸は、アラニンデヒドロゲナーゼもしくはアラニンケトグルタレートトランスアミナーゼの酵素により、生体内で互いに相互変換される。既に述べたように、ピルビン酸および乳酸は、乳酸デヒドロゲナーゼ酵素により生体内で互いに相互変換される。したがって、アラニン、ピルビン酸および乳酸は、アラニンのアミノ基がピルビン酸のケト基または乳酸の水酸基に変換され得るという化学的な関係を有している。同様の関係はグリシンに対するホルミルギ酸およびグリコール酸、セリンに対するヒドロキシピルビン酸およびグリセリン酸、フェニルアラニンに対するフェニルピルビン酸およびフェニル乳酸、メチオニンに対する２−ケト−および２−ヒドロキシ−４（メチルチオ）ブタン酸にも適用され得る。
　ヒドロキシ酸の２番目の種類のものは、次の化学構造を有するヒドロキシジカルボン酸である。
　ｍは、１，２，３，４，５，６，７，８または９であり、ｎは０、または２３までの数字である。
　ヒドロキシジカルボン酸はまた遊離の酸、ラクトンまたは塩の形態で与えられてもよい。ラクトンの形態は、分子間または分子内ラクトンで得ることができる。しかしながら、一般的なラクトンは水酸基とカルボキシル基の１つとの間で１またはそれ以上の水分子が脱離することにより形成される環状構造の分子内ラクトンである。ヒドロキシジカルボン酸は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウムもしくはカリウムもしくはトリエタノールアミンのような無機または有機塩基と塩または錯体を形成していてもよい。
　ヒドロキシジカルボン酸およびその関連の化合物は、またＤ、Ｌ、ＤＬおよびメソ体のような立体異性体として存在していてもよい。
　炭素原子に結合している水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓのような非官能性の元素、または炭素数１から９を有する、飽和もしくは不飽和の低級アルキルもしくはアルコキシのような基により置換されていてもよい。
　ｎ＝０でかつｍ＝１もしくはそれ以上の場合、ヒドロキシジカルボン酸はまたアルダン酸と呼ばれる。この名前はカルボハイドレートから来ており、一般的なものとしてはサッカリン酸およびガラクタル酸がある。代表的なヒドロキシジカルボン酸を以下に掲げる。
　１．　２−ヒドロキシプロパンジカルボン酸（タルトロン酸）
　　ｍ＝１，ｎ＝１
　２．　２−ヒドロキシブタンジカルボン酸（リンゴ酸）
　　ｍ＝１，ｎ＝１
　３．　エリトラル酸およびトリアル酸（酒石酸）
　　ｍ＝２，ｎ＝０
　４．　アラビラル酸、リバル酸、キシラル酸およびリキサル酸
　　ｍ＝３，ｎ＝０
　５．　グルカル酸（サッカリン酸）、ガラクタル酸（ムチン酸）、マンナル酸、グラル酸、アラル酸、アルトラル酸、イダル酸およびタラル酸
　　ｍ＝４，ｎ＝０
　工業的に利用できるサッカロラクトン（Ｄ−サッカリン酸１，４ラクトン）は、４の位置の水酸基と１の位置のカルボキシル基との間で１つの水分子が脱離することにより形成される分子内ラクトンである。
　ヒドロキシ酸の３番目のものは、１番目または２番目いずれの上記一般構造によっても容易に表わすことのできない種々雑多な化合物のグループである。以下のものはヒドロキシ酸の３番目のグループに含まれるものである。
　　　　Ｒ（ＯＨ）ｍ（ＣＯＯＨ）ｎ
のヒドロキシカルボン酸
　　　［ｍ，ｎは、１，２，３，４，５，６，７，８または９であり、ＲはＨまたは、炭素数１から２５を有する、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは技分かれもしくは環状の形態の、アルキル、アルアルキルまたはアリール基である。］、クエン酸、インクエン酸、シトラマル酸、アガリシン酸（ｎ−ヘキサデシルクエン酸）、キナ酸、グルクロン酸を含むウロン酸、グルクロノラクトン、ガラクツロン酸、ガラクツロノラクトン、ヒドロキシピルビン酸、ヒドロキシピルビン酸ホスフェート、アスコルビン酸、ジヒドロアスコルビン酸、ジヒドロキシ酒石酸、２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸、１−ヒドロキシ−１−シクロブロパンカルボン酸、２−ヒドロキシヘキサンジアール、５−ヒドロキシリシン、３−ヒドロキシ−２−アミノペンタン酸、トロパ酸、４−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルブタン酸、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタル酸および４−ヒドロキシ−３−ペンタン酸。
　ヒドロキシ酸の３番目のものは、また、遊離の酸、ラクトンまたは塩の形態で与えられてもよい。ラクトンの形態は分子間または分子内ラクトンのいずれでもよいが、多くの一般的なものは環状構造の分子内ラクトンである。一般に知られているグルクロノラクトンは、ｒ−ラクトンすなわち分子内タイプの１，４−ラクトンである。
　３番目のタイプのヒドロキシ酸はまた、Ｄ、Ｌ、ＤＬおよびメソ体のような立体異性体で存在してもよい。炭素原子に結合した水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓのような非官能性の元素または、炭素数１から９を有する、飽和もしくは不飽和の低級アルキルもしくはアルコキシのような基で置換されていてもよい。
　上記３種のヒドロキシ酸および関連の化合物は、いずれも、化粧品および薬剤の経皮浸透または治療効能を増強するため、組合わせ組成物に添加剤として用いることができる。化粧品および薬剤は、限定されるものではないが、しみおよび角質除去剤、ビタミン、アロエ、レチノイド、日除け剤、日焼け，脱色および洗髪剤、制汗、抗イースト、抗真菌、抗菌および抗ウィルスの薬剤、局所的な気管支拡張薬、局所的な心臓血管の薬、角質、しみおよびしわ除去剤、育毛促進剤および他の皮膚薬が含まれる。
　ヒドロキシ酸および関連の化合物はまた、異常な角質化、老化、脂質代謝または炎症によって特徴づけられる美容上の病気または皮膚の疾患の予防および治療に単独で用いることもできる。代表的なヒドロキシ酸を以下に掲げる。
　シトラマル酸、トロパ酸、ベンジル酸、リボン酸およびリボノラクトン、グロン酸およびグロノラクトン、２，３，４−トリヒドロキシブタン酸、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン酸、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸、２−ヒドロキシラウリン酸、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプタン酸、アロイルツ酸、４−ヒドロキシマンデル酸、４−クロロマンデル酸、２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、３−ヒドロキシ−４−メトキシマンデル酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシマンデル酸、３−（２−ヒドロキシフェニル）乳酸、３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸、ヘキサヒドロマンデル酸、３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸、１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボン酸、４−ヒドロキシブタン酸、２−ヒドロキシヘキサン酸、５−ヒドロキシラウリン酸、１２−ヒドロキシラウリン酸、１０−ヒドロキシデカン酸、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸、４−ヒドロキシデカン酸、５−ヒドロキシデカン酸および４−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルブタン酸。
　老化が進むと、通常日光によるダメージを受けた顔の皮膚において真皮の繊維を構成する細胞はより小さくかつよりまばらになる。コラーゲン繊維が大量に損失し、その結果皮膚が弛みかつ伸びやすくなってしまう。弾力性のある繊維は正常な状態ではなくなり、そのため皮膚を引張ってもすぐには戻らない。繊維成分は、その９５％がコラーゲンである皮膚の容積の９０％を上回るため、これらの繊維、特にコラーゲンの減損が主としてしわや弛みや弾力性の損失の原因となる。また、細い血管は、その壁が薄くなり、膨張し、しばしば破裂する。そして、血管への供給が困難となる。日光が皮膚に与える有害な影響は蓄積されるものであり、時間の経過に伴って増加する。皮膚の解剖学上の減損は年配の人々において最も進行しているが、日光に当りすぎることによる有害な影響は１０代までに既に明白に現われている。表皮および真皮の微細でかつ重大な変質は、それが臨床的に見て明らかにわかるようになる数十年前に起こる。しわ、黄ばみ、硬化、および弾力性の損失は非常に末期に起こる変化である。
　　　　　　　　　　　　　　
治療薬組成物の調製
　溶液形態の治療薬組成物を調製するためには、上述のヒドロキシ酸の増強化合物の少なくとも１つと化粧品または薬剤を、エタノール、水、プロピレングリコール、アセトンまたは他の薬学的に許容される賦形剤（媒質）からなる溶液中に溶解する。ヒドロキシ酸の濃度は、重量で組成物全体の０．０１から９９％の範囲にすることができる。化粧品または薬剤の濃度は、重量で組成物全体の０．０１から４０％までの範囲である。
　クリームまたは軟膏の形態の治療薬組成物の調製においては、ヒドロキシ酸の少なくとも１つと化粧品または薬剤の１つを最初に、水、エタノール、アセトン、プロピレングリコールまたはボリソルベート８０のような溶剤中に溶解する。その後、このようにして調製した溶液を、親水性の軟膏またはワセリンのような一般に用いられるクリームまたは軟膏のベースと通常の方法で混ぜ合わせる。ヒドロキシ酸、化粧品および薬剤の濃度は、重量で全体の組成の０．０１から９９％までの範囲にすることができる。
　この発明の治療薬組成物はまた、ゲル、ローション、シャンプー、スプレー、スティックまたはパウダーの形態にすることができる。この発明の代表的なゲル組成物は、エタノール、水およびプロピレングリコールの容積比がそれぞれ４０：４０：２０の混合物中に溶解した、少なくとも１つのヒドロキシ酸および化粧品もしくは薬剤の１つが利用される。次に、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはアンモニアと化合したグリシルリジネートのようなゲル化剤をこの混合物に撹拌しながら添加する。ゲル化剤の好ましい濃度は、重量で合計の組成物の０．１から４％の範囲である。
　以下はこの発明に従う処方および組成の説明例である。実施例では選ばれた化合物および処方のみを用いているが、以下の実施例は例示的なものであり、これに限定されるべきでないことは理解されなければならない。したがって、前述のヒドロキシ酸、化粧品および薬剤のいずれも、以下の実施例におけるこの発明の教示に従って置換えることができるものである。
　実施例１
　しみ用および角質用の溶液の形態の予防および治療薬組成物は、以下のようにして調製することができる。
　リンゴ酸１グラム、グルコノラクトン１９グラムおよびクエン酸０．５グラムを、エタノール３０ｍｌ、水４２ｍｌおよびグリセリン５ｍｌの混合物中に溶解する。亜硫酸水素ナトリウム０．５グラムおよびヒドロキノン２グラムをかき混ぜながら透明な溶液が得られるまで添加する。ヒドロキシ酸、リンゴ酸、グルコノラクトンおよびクエン酸は、ａ）組成物中のヒドロキノンを安定化するのを助ける抗酸化剤として、ｂ）ヒドロキノンの浸透および効能を増強するため、ｃ）しみおよび角質中の異常な角質化を正常にするため添加される。
　このようにして処方された組成物は、２％のヒドロキノン、１％のリンゴ酸、１９％のグルコノラクトン、０．５％のクエン酸を含み、ｐＨ３．３を有する。
　実施例２
　しみ用および角質用の溶液の形態の治療薬は、以下のようにして処方することができる。
　アルファヒドロキシイソブチル酸（メチル乳酸）２０グラムおよびクエン酸２グラムを、エタノール４９ｍｌ、水２０ｍｌおよびプロピレングリコール７ｍｌの混合物中に溶解する。亜硫酸水素ナトリウム０．５グラムおよびヒドロキノン２グラムを、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら添加する。このようにして処方された組成物は、２％のヒドロキノン、２％のクエン酸、２０％のメチル乳酸を含み、ｐＨ３．６を有する。
　実施例３
　頭皮上の育毛用および脱毛防止用の、ミノキシジルおよび乳酸を含んだ予防および治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　ミノキシジル２グラムおよび乳酸３ｍｌを、エタノール８０ｍｌおよびプロピレングリコール１５ｍｌの混合物中に、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら溶解する。このようにして処方された組成物は、２％のミノキシジル、３％の乳酸を含み、ｐＨ４．７を有する。乳酸は、溶液中へのミノキシジルの溶解を助けるため、育毛のためのミノキシジルの浸透および効能を増強するために添加される。
　実施例４
　頭皮上の育毛用の溶液の形態の予防および治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　ミノキシジル２グラムおよびピルビン酸エチル２ｍｌを、エタノール８０ｍｌおよびプロピレングリコール１６ｍｌの混合物中に溶解する。このようにして処方された組成物は、２％のミノキシジル、２％のピルビン酸エチルを含み、ｐＨ５．０を有する。ケト酸エステルつまりピルビン酸エチルは、頭皮上の育毛に対するミノキシジルの浸透および効能を増強するため添加されるものである。
　実施例５
　乾癬のためのアントラリンおよびヒドロキシ酸を含んだ治療薬組成物は、以下のようして処方される。
　アントラリンの粉末０．５グラムおよびアルファヒドロキシイソ酪酸４グラムを、エタノール５０ｍｌ、アセトン３０ｍｌおよびアジピン酸ジイソプロピル１６ｍｌの混合物中に、透明な黄色い溶液が得られるようになるまで撹拌しながら添加する。このようにして処方された組成物は、０．５％のアントラリン、４％のアルファヒドロキシイソ酪酸を含み、ｐＨ４．２を有する。ヒドロキシ酸は、乾癬のためのアントラリンの浸透および効能を増強するために添加されるものである。
　実施例６
　乾癬、角質およびいぼのための、チオニコチンアミドおよびヒドロキシ酸を含んだ治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　チオニコチンアミド２グラムおよび乳酸２０ｍｌを、エタノール４０ｍｌ、水３０ｍｌおよびプロピレングリコール８ｍｌの混合物中に、透明な黄色の溶液が得られるようになるまで撹拌しながら添加する。このようにして処方された組成物は、２％のチオニコチンアミド、２０％の乳酸を含み、ｐＨ３．３を有する。乳酸は、チオニコチンアミドの浸透および効能を増強するため、また乾癬、角質およびいぼ中での異常な角質化を正常にするため添加されるものである。
　実施例７
　乾癬、角質およびいぼのための、６−アミノニコチンアミドおよびヒドロキシ酸を含んだ治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　６−アミノニコチンアミド１グラムおよびグリコール酸１９グラムを、エタノール４０ｍｌ、水３２ｍｌおよびプロピレングリコール８ｍｌの混合物中に、透明な溶液が得られるようになるまで撹拌しながら添加する。このようにして処方された組成物は、１％の６−アミノニコチンアミド、１９％のグリコール酸を含み、ｐＨ３．７を有する。グリコール酸は、６−アミノニコチンアミドの浸透および効能を増強するため、かつまた乾癬、角質およびいぼにおける異常な角質化を正常にするため添加されるものである。
　実施例８
　真菌感染のためのクロトリマゾールおよびヒドロキシ酸を含んだ治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　クロトリマゾール１グラムおよび乳酸４ｍｌを、４ｍｌのエタノールに溶解し、このようにして得られた溶液を９１グラムの親水性の軟膏ＵＳＰに混合する。混合は、均一性が得られるまで続ける。このようにして処方された組成物は、１％のクロトリマゾール、４％の乳酸を含み、ｐＨ３．２を有する。乳酸は、水虫のためのクロトリマゾールの浸透および効能を増強するため、また治りを早くし異常な角質化を正常にするため添加されるものである。
　実施例９
　皮膚の一般的な消毒薬としての、かつアクネの予防および治療のためのクロルヘキシジンおよびヒドロキシ酸を含んだ予防および治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　クロルヘキシジンジアセテート１グラムおよびベンジル酸５グラムを、エタノール７０ｍｌ、水１０ｍｌおよびプロピレングリコール１４ｍｌの混合物中に、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら溶解させる。このようにして処方された組成物は、１％のクロルヘキシジン、５％のベンジル酸を含み、ｐＨ４．４を有する。ベンジル酸は、クロルヘキシジンの抗菌効果を増強するため、皮膚の脂質を除くため、かつアクネの障害を改善するため添加されるものである。
　実施例１０
　脂性の皮膚（ｏｉｌｙ　ｓｋｉｎ）、アクネ、皮膚の洗浄および皮膚の悪臭に対して唯一活性な成分としてベンジル酸を含む予防および治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　ベンジル酸７グラムを、エタノール６０ｍｌ、水２０ｍｌおよびプロピレングリコール１３ｍｌの混合物中に、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら溶解させる。このようにして調製された組成物は、７％のベンジル酸を含み、ｐＨ３．０を有する。
　実施例１１
　悪化した脂性の皮膚に対して唯一活性な成分としてトロパ酸を含む治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　トロパ酸１０グラムを２０ｍｌのエタノールに溶解し、このようにして得られた溶液を７０グラムの親水性の軟膏ＵＳＰに混合する。混合は均一性が得られるまで続ける。このようにして調製された組成物は活性成分として１０％のトロパ酸を含み、ｐＨ３．７を有する。
　実施例１２
　脂性の皮膚、アクネおよび皮膚の洗浄に唯一の活性成分としてリボノラクトンを含む予防および治療薬組成物は、以下のようにして調製することができる。
　リボノラクトン４グラムを、エタノール３６ｍｌおよび水６０ｍｌの混合物中に、透明の液が得られるまで撹拝しながら溶解させる。このようにして調製された組成物は、４％のりボノラクトンを活性成分として含み、ｐＨ３．８を有する。
　実施例１３
　炎症性および／またはかゆみ性の皮膚病のためのヒドロコルチゾンおよびトロパ酸を含む治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　ヒドロコルチゾン０．５グラムおよびトロパ酸５グラムを、１０ｍｌのエタノールおよび４ｍｌのアセトンに溶解し、このようにして得られた溶液を親水性の軟膏ＵＳＰ８０グラムと混合する。混合は、均一性が得られるまで続ける。このようにして調製された組成物は、０．５％のヒドロコルチゾンおよび５％のトロパ酸を活性成分として含みｐＨ３．４を有する。トロパ酸は、ヒドロコルチゾンの浸透および効能を増強するため、かつまた異常な角質化を正常にするために添加されるものである。
　実施例１４
　湿疹、乾癬および他の炎症性およびかゆみ性の皮膚病のためのトリアムシノロンアセトニドおよびベンジル酸を含んだ治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　トリアムシノロンアセトニド０．１グラムおよびベンジル酸５グラムを、１０ｍｌのエタノールに溶解し、このようにして得られた溶液を８５グラムの親水性の軟膏ＵＳＰと混合する。混合は均一性が得られるまで続ける。このようにして処方された組成物は、０．１％のトリアムシノロンアセトニド、５％のベンジル酸を含み、ｐＨ３．４を有する。ベンジル酸は、トリアムシノロンアセトニドの浸透および効能を増強するため、かつまた湿疹、乾癬および他の炎症性皮膚病における異常な角質化を正常にするため添加されるものである。
　実施例１５
　頭皮上の育毛のためおよび脱毛防止のためのジピリダモールおよび乳酸を含んだ予防および治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　ジピリダモール２グラムおよび乳酸４ｍｌを、エタノール８０ｍｌおよびプロピレングリコール１４ｍｌの混合物中に、透明な黄色の溶液が得られるまで撹拌しながら溶解する。このようにして処方された組成物は、２％のジピリダモール、４％の乳酸を含み、ｐＨ４．４を有する。乳酸は、溶液中へのジピリダモールの溶解を助けるため、育毛および脱毛防止のためのジピリダモールの浸透および効能を増強するために添加されるものである。
　実施例１６
　湿疹、乾癬および他の炎症性およびかゆみ性の皮膚疾患ための、クロベタゾールプロピオネートおよびアガリシン酸を含んだ治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　アガリシン酸の微細粉末２グラムおよび９８グラムのクロベー夕ゾールプロピオネートのクリームを、均一になるまで混合する。このようにして処方された混合物は、およそ０．０５％のクロベータゾールプロピオネート、２％のアガリシン酸を含み、ｐＨ４．３を有する。アガリシン酸は、クロベタゾールプロピネートの浸透および効能を増強するため、かつまた湿疹、乾癬および他の炎症性の皮膚疾患における異常な角質化を正常にするため添加されるものである。
　実施例１７
　湿疹、乾癬、接触皮膚炎および他の炎症性のおよびかゆみ性の皮膚疾患のための、ベタメタゾンジプロピオネートおよびベンジル酸を含んだ治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　ベンジル酸の粉末５グラムおよび９５グラムのベタメタゾンジプロピオネート軟膏を、均一性が得られるまで混合する。このようにして処方された組成物は、およそ０．０５％のべタメタゾンジプロピオネートおよび５％のベンジル酸を含む。ベンジル酸は、ベタメタゾンジプロピオネートの浸透および効能を増強するため、かつまた湿疹、乾癬および他の炎症性皮膚疾患における異常な角質化を正常にするため添加されるものである。
　実施例１８
　脂性の皮膚およびアクネのための、アロエ、リンゴ酸およびグルコノラクトンを含んだ予防および治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　アロエ粉末２００ホールド０．２グラムおよびアンモニアと化合したグリシルリジネート２グラムを、水６１ｍｌおよびプロピレングリコール２ｍｌと混合する。混合物をアロエ粉末およびアンモニアと化合したグリシルリジネートが完全に溶解するまで５０℃に加熱する。エタノール１０ｍｌを、この溶液に添加し、次に部分的に中和したリンゴ酸の貯蔵溶液３ｍｌおよびグルコノラクトンの貯蔵溶液２２ｍｌを撹拌しながら添加する。暖かい溶液を冷却する前に、コンテナジャーの中に注ぐ。このようにして処方されたゲル組成物は、４０％のアロエ、１％のリンゴ酸、９％のグルコノラクトンを含み、ｐＨ４．０を有する。リンゴ酸およびグルコノラクトンは、アロエによる皮膚の柔軟性および滑らかさを増強するため、かつまた皮膚のいかなる異常な角質化をも正常にするため添加されるものである。
　実施例１９
　オクチルジメチルＰＡＢＡ、ジオキシベンゾンおよび乳酸を含んだ日除け組成物は、以下のようにして処方することができる。オクチルジメチルＰＡＢＡ５グラム、ジオキシベンゾン３グラムおよび乳酸２ｍｌを、エタノール６５ｍｌ、水１０ｍｌおよびプロピレングリコール１５ｍｌの混合物中に、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら添加する。このようにして処方された混合物は、５％のオクチルジメチルＰＡＢＡ、３％のジオキシベンゾン、２％の乳酸を含み、ｐＨ３．６を有する。乳酸は、日除け薬であるオクチルジメチルＰＡＢＡおよびジオキシベンゾンの吸収を本質的にするため、かつ日除け効果を増強するため添加されるものである。
　実施例２０
　脂性の皮膚およびアクネのための、テトラサイクリンおよびグリコール酸を含んだ予防および治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　テトラサイクリン３グラムおよびグリコール酸５グラムを、エタノール４０ｍｌ、水４０ｍｌおよびプロピレングリコール１２ｍｌの混合物中に、テトラサイクリンおよびグリコール酸が完全に溶解するまで溶解させた。このようにして処方された混合物は、３％のテトラサイクリン、５％のグリコール酸を含み、ｐＨ３．４を有する。グリコール酸は、溶液にテトラサイクリンが溶解するのを助けるため、テトラサイクリンの浸透および効能を増強するため、かつアクネにおける異常な角質化を正常にするため添加されるものである。
　実施例２１
　爪の真菌感染のための、グリセオフルビンおよびピルビン酸メチルを含んだ治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　グルセオフルビン１グラムおよびピルビン酸メチル２ｍｌを、２０ｍｌの２−ピロリドン、４７ｍｌのＰＥＧ−４００および３０ｍｌのエタノールの混合物中に、グリセオフルビンが完全に溶解するまで撹拌しながら溶解する。
　このようにして処方された組成物は、１％のグルセオフルビン、２％のピルビン酸メチルを含み、ｐＨ４．４を有する。ピルビン酸メチルは、溶液へのグリセオフルビンの溶解を助けるため、グルセオフルビンの浸透および効能を増強するため、かつ爪の中の異常な角質化を正常にするため添加されるものである。
　実施例２２
　かゆみ性の皮膚のための、リドカインおよびアトロラクチン酸を含んだ治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　リドカイン２グラムおよびアトロラクチン酸ヘミハイドレート３グラムを、エタノール４０ｍｌ、水４０ｍｌおよびプロピレングリコール１５ｍｌの混合物中に、リドカインおよびアトロラクチン酸が完全に溶解するまで、かき混ぜながら溶解する。このようにして処方された組成物は、２％のりドカイン、３％のアトロラクチン酸を含み、ｐＨ４．６を有する。アトロラクチン酸は、溶液中でリドカインを溶解させ安定化させるのを助けるため、かつかゆみ性皮膚のためリドカインの効能を増強するため添加されるものである。
　実施例２３
　脂性の皮膚およびアクネのための、レチン酸およびピルビン酸エチルを含んだ予防および治療薬の組成物は、以下のようにして処方することができる。
　すべてトランスのレチン酸０．１グラムおよびピルビン酸エチル２ｍｌを、エタノール８０ｍｌ、水１０ｍｌおよびプロピレングリコール８ｍｌの混合物中に、黄色の溶液が得られるまで撹拌しながら溶解する。このようにして調製された組成物は、０．１％のビタミンＡ酸、２％のピルビン酸エチルを含み、ｐＨ３．６を有する。ピルビン酸エチルは、レチン酸の浸透および効能を増強するため、かつアクネにおける異常な角質化を正常にするため添加されるものである。
　実施例２４
　脂性の皮膚およびアクネのための、エリスロマイシンおよびアロイルツ酸を含んだ予防および治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　エリスロマイシン２グラムおよびアロイルツ酸２グラムを、エタノール５０ｍｌ、水４０ｍｌおよびプロピレングリコール６ｍｌの混合物中に、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら溶解する。このようにして処方された組成物は、２％のエリスロマイシン、２％のアロイルツ酸を含み、ｐＨ５．７を有する。アロイルツ酸は、溶液中にエリスロマイシンが溶解するのを助けるため、エリスロマイシンの浸透および効能を増強するため、かつアクネの中の異常な角質化を正常にするために添加されるものである。
　実施例２５
　乾燥皮膚のための、Ｐ−ヒドロキシマンデル酸を含んだ治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　Ｐ−ヒドロキシマンデル酸１０グラムを２０ｍｌのエタノール中に溶解し、このようにして得られたピンク色の溶液を７０グラムの親水性の軟膏ＵＳＰと、均一性が得られるまで撹拌しながら混合する。このようにして処方された組成物は、１０％のＰ−ヒドロキシマンデル酸を活性成分として含み、ｐＨ３．２を有する。Ｐ−ヒドロキシマンデル酸は、うろこ伏もしくは薄片状の皮膚を緩和するため、かつ乾燥皮膚を通常のスムーズで柔らかな皮膚に変えるため、組成物中に組入れられるものである。
　実施例２６
　しみ、角質、黒皮症、ほくろおよび他の色素沈着した皮膚の斑点のための、ヒドロキノンおよび乳酸を溶液の形態で含んだ治療薬組成物は、以下のように処方することができる。
　乳酸１０ｍｌ、ヒドロキノン４グラムおよびメタ重亜硫酸ナトリウム０．６グラムを、エタノール７０ｍｌ、水１０ｍｌおよびプロピレングリコール６ｍｌの混合物中に、透明な溶液が得られるまで撹拝しながら溶解する。このようにして処方された組成物は、４％のヒドロキシノン、１０％の乳酸を含み、ｐＨ４．０を有する。乳酸は、ヒドロキノンの浸透および効能を安定化し増強するのを助けるため、かつまた皮膚患部中における異常な角質化を正常にするため添加されるものである。このように処方された組成物は、皮膚患部に散布して調整するためフェルトペンに充填される。
　実施例２７
　しみ、角質、黒皮症、ほくろおよび他の色素沈着した皮膚の斑点のための、ヒドロキノンおよびグリコール酸を溶液の形態で含んだ治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　グリコール酸８グラム、ヒドロキノン５グラムおよびメタ重亜硫酸ナトリウム０．５グラムを、エタノール７０ｍｌ、水１０ｍｌおよびプロピレングリコール７ｍｌの混合物中に、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら溶解する。このようにして処方された組成物は、５％のヒドロキノン、８％のグリコール酸を含み、ｐＨ３．９を有する。グリコール酸は、ヒドロキノンの浸透および効能を安定化させ増強するのを助けるため、かつまた皮膚患部における異常な角質化を正常にさせるため添加されるものである。このようにして調製された組成物は、皮膚患部への散布を調整するため、フェルトペンに充填される。
　実施例２８
　しみ、角質、黒皮症、ほくろおよび他の色素沈着した皮膚の斑点のため、ヒドロキノンおよび２−メチル−２−ヒドロキシプロパン酸を溶液の形態で含んだ治療薬組成物は、以下のようにして処方することができる。
　２−メチル２−ヒドロキシプロパン酸１２グラム、ヒドロキノン４グラムおよび亜硫酸水素ナトリウム０．３グラムを、エタノール６０ｍｌ、水２０ｍｌおよびプロピレングリコール４ｍｌの混合物中に、透明な溶液が得られるまで撹拌しながら溶解する。このようにして処方された組成物は、４％のヒドロキノン、１２％の２−メチル２−ヒドロキシプロパン酸を含み、ｐＨ４．０を有する。組成物溶液は、皮膚患部への散布を調整するため、フェルトペンに充填される。２−メチル２−ヒドロキシプロパン酸は、ヒドロキノンの浸透および効能を安定化し増強するのを助けるため、かつまた皮膚患部における異常な角質化を正常にするため添加されるものである。
　実施例２９
　しみおよび角化症の研究のための、ヒドロキノンを単独で溶液の形態で含んだ組成物は、以下のようにして処方することができる。
　　ヒドロキノン５グラムおよび亜硫酸水素のナトリウム金属塩０．５グラムを、エタノール７０ｍｌ、水１５ｍｌおよびプロピレングリコール１０ｍｌの混合物中に、透明な溶液が得られるまで撹拌して溶解する。このようにして調製された組成物は、５％のヒドロキノンを含み、ｐＨ６．０を有する。組成物溶液は、しみおよび角質に対するヒドロキシ酸とともに、もしくはなしで、比較研究するため、フェルトペンに充填される。
　　　　　　　　　　　　　　試験結果
　この組成物におけるヒドロキシ酸の添加が化粧品または薬剤の治療作用を増強することができるかどうかを判断するため、異なる皮膚疾患を有する合計で５５以上の志願者および患者がこの研究に参加した。それぞれの参加した被検者には、２つの調合剤、すなわち治療薬組成物中にヒドロキシ酸を添加したものもしくは添加していないものが与えられた。
　局所的塗布は左右両側のまたは連続的な比較により行なわれ、左右両側の比較においては、被検者は、身体の一方側に１つの調合薬を塗布し、他方側に他のものを塗布するように命じられた。両側を患った乾癬、湿疹、過度の乾燥皮膚、水虫等については、被検者は数か月に及ぶ期間中、身体の一方に１つの薬物を、日に２回から３回塗布するよう命じられた。乾癬または他の炎症性の病気についてのパルス治療においては、薬物は３日ごとに１度のみ、または１週間に２度塗布された。総合的な病気の軽減が、数か月に及ぶテスト期間よりも前に生じた場合にはいつでも、薬物治療を中止した。
　ふけ、脂性皮膚、アクネおよび脂漏性皮膚炎のような頭皮または顔面の病気については、被検者は日に２回から３回、一方の頭皮または顔面の上に」方の薬物を、他方の頭皮または顔面には他方の薬物を、１２週間に及ぶ期間中塗布するよう命ぜられた。しみ、角質またはいぼについては、４か月に及ぶ期間中、薬物療法が続けられた。
　薬物の連続的な投与は、左右両側の比較が困難である場合に行なわれた。たとえば、かゆみ性の病気において、被検者は日に４回あるいは必要なだけ、かゆみ性の患部に１つの薬物を２日間塗布し、その後次の２日間他の薬物に切替えて同じ患部に塗布し、これによってどちらの薬物がかゆみを和げるのに効果的であったかを比較した。
　１．乾燥皮膚
　皮膚の乾燥、フレーキングおよびひび割れから明らかなような通常の乾燥皮膚を有したまたは中程度の乾燥皮膚を伴なった人間の被検者には、３から７％の、この発明のヒドロキシ酸を含んだローション、クリームまたは軟膏を、冒された皮膚の部分に局所的に塗布することが命ぜられた。局所的塗布は、日に２回から３回、２から３週間続けられた。試験をした９人の被検者のすべてにおいて、局所的塗布の１週間内に、皮膚の乾燥した感じがなくなった。局所的療法の１０日後には、粗くかつひび割れた皮膚がはっきりしなくなり、皮膚は通常の状態になり、滑らかに感ぜられるようになった。
　一旦正常に見える皮膚に戻った通常の乾燥皮膚病は、低い湿度、冷たい気候、過度の接触圧力、洗剤、石鹸、溶剤、化学薬品などのような乾燥皮膚の原因により再び乾燥皮膚病の再発が起こるようになるまで、幾分の間良くなった状態に維持された。続けて使用すると、この発明の１もしくはそれ以上のヒドロキシ酸を含んだ組成物の日に２度の局所的塗布により、新たな乾燥皮膚病の進展を抑制できることがまた見出された。
　過度の乾燥皮膚においては、皮膚の患部は上記と異なっている。患った皮膚は増殖性であり、裂目を生じ、そして厚い癒着したかさぶたを有している。厚くなる度合は、患部の高まりが触知でき、視覚で捕えることができるようなものである。厚くなった癒着したかさぶたにより、患部の皮膚の表面は明らかに粗くなり、でこぼこになる。厚みおよび皮膚のきめの２つの特性は、以下のような局所的塗布の治療試験データから最善の度合を客観的に測定し測ることができる。
　このようなパラメータによって、患部における変化の度合を数値として表わすことができ、一方の治療された部分と他方との比較をすることができる。
　この発明のヒドロキシ酸およびそれらの関連の化合物を評価するため、過度の乾燥皮膚病または魚鱗癬を患った合計で６人の患者を、実施例に記載したような７から１５％のヒドロキシ酸を含んだ組成物で治療した。
　治療する領域は、局所的塗布が便利なように、同じサイズにした。すなわち、直径５ｃｍのサークルは、スタンプパッドの上でインクをつけられたそのサイズのプラスチックリングにより限界が定められた。医薬のクリームまたは軟膏は、治療する箇所を覆うのに十分な量を患者によって局所的に塗布された。塗布は日に３度行ない、閉塞性の包帯は用いなかった。治療領域における患部の緩和が客観的に完全になったと認められた場合には常に、塗布を中止した。
　過度の乾燥皮膚を患った患者についての試験結果を以下の表にまとめる。
　２．乾癬
　乾癬を患った皮膚は増殖性であり（厚くなり）、紅斑性（赤色もしくはまっ赤）であり、厚い癒着したかさぶたを有している。厚くなる度合は、隣りの正常な皮膚の表面の上１ｍｍに達するほど患部が高くなるようなものである。紅斑は常に強烈な赤色である。厚くなり癒着したかさぶたは、患部の皮膚の表面を著しく粗くかつでこぼこにする。厚み、色およびきめのこれら３つの特性は、以下のような局所的塗布の治療試験データからの改善の度合の客観的測定により、測ることができる。
　このようなパラメータによって、乾癬の患部の改善の度合を、数字的に記録し、一方の治療した箇所と他方との比較をすることができる。治療のスケジュールは既に述べたものと全く異なり、この研究では“パルス治療”を用いた。日に数回塗布する代わりにヒドロキシ酸を含むもしくは含まない溶液の形態の抗乾癬剤の治療薬組成物を、３日ごとに１度だけあるいは１週間に２度患部の皮膚に局所的に塗布した。乾癬を患った患者への試験結果を、以下の表にまとめる。
　湿疹患者の局所的治療においては、０．０５％のべタメタゾンジプロピオネートまたはクロベタゾールブロピオネート単独で、試験したすべての湿疹患者について３＋の改良のみが達成された。表に示されるように、５％のグルコノラクトンまたはりボノラクトンを付加したベタメタゾンジプロピオネートまたはクロベタソールプロピオネートは、試験した湿疹患者のすべてに４＋の最大限の障害除去を与えることができた。
　３．しみ、しわ、角質および色素沈着した皮膚病
　実施例で述べたようにフェルトペンに充填された治療薬組成物は、しみ、しわ、角質および他の色素沈着の皮膚病の治療のため１４人の患者に与えられた。参加した患者はそれぞれ、２つのフェルトペンを受取った。すなわちヒドロキノンを含む組成物にヒドロキシ酸を添加したものと、していないものである。患者は、一方の薬物を左手の裏のような身体の一方側に、他方の薬物を右手の裏のような身体の他方側に局所的に塗布するよう命ぜられた。しみ、しわ、角質、黒皮症、ほくろまたは他の色素沈着の皮膚の斑点の皮膚用についてのみ、薬物を日に２回分離して塗布するよう特別な指令があたえられた。
　１週間から３週間の間で、しみおよび角質の改善が客観的に認められた。１から３か月後には、しみ、しわおよび角質の本質的な根絶が試験したすべての患者に起こった。しみの完全な根絶は、多くの場合、通常局所的投薬の２か月から４か月の間に起こった。より高い濃度のヒドロキシ酸（１０から２０％）およびヒドロキノン（３から５％）を含む治療薬組成物は、より短い期間内で、しみ、しわおよび角質を根絶させるにはより十分な量であることがわかった。ヒドロキノンの組成物にヒドロキシ酸を添加しない場合には、しみ、しわまたは角質の根絶が４か月の期間内には起こらなかった。
　ヒドロキノンを含まずヒドロキシ酸を含んだ組成物は、角質およびしわの根絶に効果的であったが、この組成物は色素沈着によるしみ、黒皮症またはほくろの根絶には、４か月の期間の間有効でないこともまたわかった。いずれにしても、ヒドロキノンを含む組成物にヒドロキシ酸を添加することにより、色素沈着によるしみ、黒皮症、ほくろおよび他の色素沈着の皮膚病は本質的に根絶された。
　４．アクネ
　ヒドロキシ酸を添加したまたは添加していないテトラサイクリン、エリスロマイシンもしくはクロロヘキシジンを含んだ治療薬組成物が、丘疹濃疱性または濃疱性のアクネを有した９人の患者に与えられた。参加した９人の患者はそれぞれ、２つの薬物、すなわち抗生物質を含んだ組成にヒドロキシ酸を添加したものまたは添加していないものを受取った。患者は、一方の薬物を前頭、顔面、背中または胸の左側のような身体の一方側に、他方の薬物を前頭、顔面、背中または胸の右側のような身体の他方側に局所的に塗布するよう命じられた。日に２回の投与は、４から１２週間続けられた。
　アクネ病における改善の度合および速度は、客観的に評価され、２つのサイド、つまり抗生物質を含んだ組成物中にヒドロキシ酸を含んだ一方側と含まない一方側との間で比較が行なわれた。アクネ病における改善の程度および速度は、ヒドロキシ酸と抗生物質の両方を含む組合わせ組成物の治療の方が、抗生物質単独のそれに比べて、本質的に優れていることがわかった。組合わせた組成物で治療したアクネ病の完全な障害除去のための時間は、４から１２週間の間で変化し、平均時間は８週間であり、一方抗生物質単独のそれによる完全な障害除去は、８週間から９か月の範囲にわたり、平均して４か月であった。
　５．脱毛防止および育毛促進
　ヒドロキシ酸もしくは関連の化合物を含むもしくは含まない、ミノキシジルまたはジピリダモールを含んだ予防および治療薬組成物は、頭皮に進行性の脱毛を有する６人の被検者に与えられた。参加した被検者のそれぞれは２つの薬物、すなわちミノキシジルまたはジピリダモールを含む組成物にヒドロキシ酸を添加したあるいは添加していないものを受取った。被検者は、一方の薬物を頭皮の一方に、他方の薬物を頭皮の他方側に局所的に塗布するよう命じられた。日に２回の局所的塗布が２から６か月続けられた。客観的な評価から、ミノキシジルまたはジピリダモールおよびヒドロキシ酸または関連の化合物を含む配合組成物は、頭皮の脱毛防止および育毛促進において、治療学的により効果があることが明らかである。
　ヒドロキシ酸を添加したあるいは添加していないクロトリマゾールもしくはグリセオフルビンを含む治療薬組成物が、再発した足の真菌伝染を有する、すなわち足指の爪を患ったもしくは患っていない水虫の、６人の患者に与えられた。参加した患者のそれぞれは、クロトリマゾールまたはグリセオフルビンを含む組成物にヒドロキシ酸を添加したあるいは添加していない２種の薬物を受取った。患者は、一方の薬物を左足のような身体の一方側に、他方の薬物を右足のような身体の他方側に塗布するよう命ぜられた。日に３回の塗布が１週間から２週間の間、続けられた。爪の伝染を患った場合には、局所的塗布はヒドロキシ酸の添加されたあるいは添加されていないグリセオフルビンを含んだ組成物を用いて、４か月に及ぶ期間続けられた。
　皮膚の患部における改善の度合および速度は、客観的に評価され、身体の一方側が他方側に対して比較された。抗真菌剤およびヒドロキシ酸の両方を含む組成物によれば、皮膚患部がより早く改善されることがわかった。ヒドロキシ酸の存在は、抗真菌剤の効能を増強し、かつまた真菌伝染によるかゆみ、痛み、熱傷および熱のような不快を取除くように思われる。一般に冒された皮膚は、抗真菌剤およびヒドロキシ酸を含む組成物の局所的塗布から１週間以内に治った。足指の爪が真菌伝染に患わされている場合には、爪の完全な治りおよび再成長は通常、グリセオフルビンおよびヒドロキシ酸を含む薬物の局所的塗布を続けて数か月かかった。
　しみ、角質、皮膚のしわなどを含む種々の病気および疾患のための皮膚薬として、あるいは他の化粧品もしくは薬剤の治療効果を高めるための添加剤として有用なヒドロキシ酸および関連の化合物には、
　２−ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−メチル２−ヒドロキシブロパン酸、２−ヒドロキシブタン酸、フェニル２−ヒドロキシ酢酸、フェニル２−メチル２−ヒドロキシ酢酸、３−フェニル２−ヒドロキシ酢酸、２，３−ジヒドロキシプロパン酸、２，３，４−トリヒドロキシブタン酸、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸、２−ヒドロキシドデカン酸、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン酸、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロキシヘプタン酸、ジフェニル２−ヒドロキシ酢酸、４−ヒドロキシマンデル酸、４−クロロマンデル酸、３−ヒドロキシブタン酸、４−ヒドロキシブタン酸、２−ヒドロキシヘキサン酸、５−ヒドロキシドデカン酸、１２−ヒドロキシドデカン酸、１０−ヒドロキシデカン酸、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸、２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、３−ヒドロキシ−４−メトキシマンデル酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシマンデル酸、２−ヒドロキシ−２−メチルブタン酸、３−（２−ヒドロキシフェニル）乳酸、３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸、ヘキサヒドロマンデル酸、３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸、４−ヒドロキシデカン酸、５−ヒドロキシデカン酸、アロイルツ酸、
　２−ヒドロキシプロパンジカルボン酸、２−ヒドロキシブタンジカルボン酸、エリトラル酸、トリアル酸、アラビラル酸、リバル酸、キシラル酸、リキサル酸、グルカル酸、ガラクタル酸、マンナル酸、グラル酸、アラル酸、アルトラル酸、イダル酸、タラル酸、２−ヒドロキシ−２−メチルブタンジカルボン酸、
　クエン酸、インクエン酸、アガリシン酸、キナ酸、グルクロン酸、グルクロノラクトン、ガラクツロン酸、ガラクツロノラクトン、ウロン酸、ウロノラクトン、アスコルビン酸、ジヒドロアスコルビン酸、ジヒドロキシ酒石酸、トロパ酸、リボノラクトン、グルコノラクトン、ガラクトノラクトン、グロノラクトン、マンノノラクトン、シトラマル酸、
　ピルビン酸、ヒドロキシピルビン酸、ヒドロキシピルビン酸ホスフェート、これらのエステル；ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、ピルビン酸プロピル、ピルビン酸イソプロピル；フェニルピルビン酸、そのエステル；フェニルピルビン酸メチル、フェニルピルビン酸エチル、フェニルピルビン酸プロピル；ホルミルギ酸、そのエステル；ホルミルギ酸メチル、ホルミルギ酸エチル、ホルミルギ酸プロピル；ベンゾイルギ酸、そのエステル；ベンゾイルギ酸メチル、ベンゾイルギ酸エチルおよびベンゾイルギ酸プロピル，４−ヒドロキシベンゾイルギ酸、そのエステル；４−ヒドロキシフェニルピルビン酸、そのエステル；２−ヒドロキシフェニルピルビン酸およびそのエステルが含まれる。
　この発明は、それらの精神または本質的な特徴から逸脱しない範囲で、他の特有の形態で具体化することができる。したがって、この実施例はあらゆる点において例示的であり、これに限定されるべきものではなく、この発明の範囲は掲げた特許請求の範囲によって示されるものであり、したがって特許請求の範囲の意味および均等の範囲内でのすべての変化はその中に包含されることを意図するものである。