(57)【要約】  本発明は、それぞれの基が所定の意味を有する式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容されるその塩に関する。本化合物は、血中糖濃度の低減化並びに糖尿病の予防及び治療のための医薬品として好適である。  【化１】2008500976.tif 000018
2008500976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008500976.tif 000017
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｃ−Ｒ２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｃ−Ｒ２であり；、
Ｘ及びＹ基のうち、一方がＯである場合、他方は常にＣ−Ｒ１であり；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、Ｈ、アリール、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（ＣＨ2）1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、ここで、アリール基及びヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、フェニルにより一つ又はそれ以上置換されても良く、ここで、これらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン及びフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）により、一つ又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここで、アリール及びヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3又はＯＣＦ3により、一つ又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、テトラフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピルであり；又は、
Ｒ６及びＲ７は、一緒になって＝ＣＨ2基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；又は、
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、３〜９員環系を形成する］
の化合物及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ１は、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（ＣＨ2）1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、ここで、アリール基及びヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルにより一つ又はそれ以上置換されても良く、ここで、これらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン及びフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）により一つ又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ２は、Ｈ、アリール、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、−（ＣＨ2）1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、ここで、アリール基及びヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルにより一つ又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、テトラフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピルであり；又は、
Ｒ６及びＲ７は、一緒になって＝ＣＨ2基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；又は、
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜９員環を形成する
請求項１に記載の式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、チオナフチル、ピリジルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チオナフチル及びピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルにより一つ又はそれ以上置換されても良く、ここで、これらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン及びフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）により、一つ又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈであり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
Ｒ１は、フェニルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チオナフチル及びピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルにより一つ又はそれ以上置換されても良く；ここで、これらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン及びフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）により一つ又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈである
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項５】
医薬品製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つ又はそれ以上の化合物を含む医薬品。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つ又はそれ以上の化合物、及び少なくとも一つの他の活性成分を含む医薬品。
【請求項８】
他の活性成分が、一つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、低血糖活性成分、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマ・アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ・アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ・アゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導物質、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポ蛋白リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポ蛋白質（ａ）・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチナイド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウム・チャンネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴ・アゴニスト、ＮＰＹ・アゴニスト、ＭＣ４・アゴニスト、オレキシン・アゴニスト、Ｈ３・アゴニスト、ＴＮＦ・アゴニスト、ＣＲＦ・アゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰ・アンタゴニスト、ウロコルチン・アゴニスト、β３・アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）・アゴニスト、ＣＣＫ・アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性の混合化合物、５ＨＴ・アゴニスト、ボンベシン・アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ・アゴニスト、脱共役タンパク質２又は３調節因子、レプチン・アゴニスト、ＤＡ・アゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ調節因子、ＲＸＲ調節因子若しくはＴＲ−β・アゴニスト、又はアンフェタミンを含む、請求項７に記載の医薬品。
【請求項９】
血中グルコースを低下させる医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ＩＩ型糖尿病を治療する医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
脂質代謝障害及び炭水化物代謝障害を治療する医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
動脈硬化の症状を治療する医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン抵抗性を治療する医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
活性成分を薬学的に好適な担体と混合し、この混合物を投与に好適な形態に変換することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一つ又はそれ以上の化合物を含む医薬品の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換オキサゾール−ベンゾイソチアゾールジオキシド誘導体及び生理学的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似した構造のベンゾイソチアゾールジオキシド誘導体は、糖尿病治療のための用途を有するものとして、先行技術に記載されている（国際特許第０２／１１７２２号）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、真性糖尿病の予防及び治療が可能な化合物の提供を目的とするものである。この目的のために、本化合物は、治療的に利用可能な血糖低下作用を示すことを意図している。特に、本化合物は、国際特許第０２／１１７２２号の化合物と比較して、改善された効果又は改善されたＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝及び排出）プロフィールを示すことを意図している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2008500976.tif 000003
ここで、その意味は、
Ｘは、Ｏ、Ｃ−Ｒ２であり；
Ｙは、Ｏ、Ｃ−Ｒ２であり；、
Ｘ及びＹ基のうち、一方がＯである場合、他方は常にＣ−Ｒ１であり；
【０００５】
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立に、Ｈ、アリール、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（ＣＨ2）1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、ここで、アリール基及びヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、
チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、フェニルにより一つ又はそれ以上置換されても良く、ここで、これらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン及びフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）により、一つ又はそれ以上置換されても良く；
【０００６】
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここで、アリール及びヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3又はＯＣＦ3により、一つ又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、テトラフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピルであり；又は、
Ｒ６及びＲ７は、一緒になって＝ＣＨ2を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；又は、
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、３〜９員環系を形成する；
及び生理学的に許容されるそれらの塩に関する。
【０００７】
好ましいのは、式Ｉの化合物であって、ここで、一つ又はそれ以上の基が以下の意味を有する化合物：
Ｒ１は、アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（ＣＨ2）1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、ここで、アリール基及びヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フ
ェニルにより一つ又はそれ以上置換されても良く、ここで、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン及びフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）により一つ又はそれ以上置換されても良く；
【０００８】
Ｒ２は、Ｈ、アリール、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、−（ＣＨ2）1-6−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）であり、ここで、アリール基及びヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルにより一つ又はそれ以上置換されても良く；
【０００９】
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3であり；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル、テトラフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピルであり；又は、
Ｒ６及びＲ７は、一緒になって＝ＣＨ2基を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；又は、
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜９員環を形成する；
及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
【００１０】
特に好ましいのは、式Ｉの化合物であって、ここで、一つ又はそれ以上の基が以下の意味を有する化合物：
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、チオナフチル、ピリジルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チオナフチル及びピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルにより一つ又はそれ以上置換されても良く、ここで、これらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン及びフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）により、一つ又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである；
及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
【００１１】
更に特に好ましいのは、式Ｉの化合物であって、ここで、一つ又はそれ以上の基が以下の意味を有する化合物：
Ｒ１は、フェニルであり、ここで、フェニル、ナフチル、チオナフチル及びピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（Ｏ）0-2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−シクロアルキル、フェニルにより一つ又はそれ以上置換されても良く；ここで、これらのピペリジノン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジン、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキレン）−ピペラジノン、モルホリン、チオモルホリン及びフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（ＣＨ2）0-2−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（ＣＯ）−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）により一つ又はそれ以上置換されても良く；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ヘテロ環、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈである；
及び生理学的に許容されるそれらの塩である。
【００１２】
説明：
オキサゾール残基：
【化２】
2008500976.tif 000004
は、基の意味が、
Ｘが、Ｃ−Ｒ２と同等であり；
Ｙが、Ｏと同等である；
場合、その構造は、
【化３】
2008500976.tif 000005
であり、そして、基の意味が、
Ｘが、Ｏと同等であり；
Ｙが、Ｃ−Ｒ２と同等である；
場合、その構造は、
【化４】
2008500976.tif 000006
である。
【００１３】
加えて、ＸがＣ−Ｒ２と同等であり、そして、ＹがＯと同等である化合物が好ましい。
【００１４】
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋エナンチオマー形態における式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びその混合物に関する。
【００１５】
式Ｉの化合物において、もし基又は置換基が、１個以上存在する場合、それらは全て、互いに独立に、記載された意味を有し、同一又は異なっても良い。
【００１６】
薬学的に許容される塩は、最初の又は基本の化合物より、水に対する溶解性が高いので、特に医療用に好適である。これらの塩には、薬学的に許容されるアニオン又はカチオンが必須である。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸及び硫酸の様な無機酸の塩、及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、琥珀酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸の様な有機酸の塩である。好適な薬学的に許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム塩の様な）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩の様な）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンである。
【００１７】
例えば、トリフルオロ酢酸塩の様な、薬学的に許容されないアニオンとの塩は、薬学的に許容される塩の製造又は精製、及び／又は、非治療的用法、例えば、生体外用途に対して有用な中間体として本発明の枠組みの中に含まれる。
【００１８】
本明細書で使われる、用語「生理学的に機能的な誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物のいかなる生理学的に許容される誘導体、例えば、哺乳類、例えば、ヒトへ投与した場合、式Ｉの化合物、又はその活性な代謝物を（直接的に又は間接的に）生成することができるエステルをも意味する。
【００１９】
生理学的に機能的な誘導体には、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載される様に、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。その様なプロドラッグは、生体内で代謝され、本発明の化合物を生成することができる。これらのプロドラッグは、それ自身活性又は非活性であっても良い。
【００２０】
本発明の化合物は、又、種々の多形体、例えば、非晶性及び結晶性の多形体で存在しても良い。本発明の化合物の全ての多形体は、本発明の枠組みの中に属し、そして、本発明の更なる態様でもある。
【００２１】
「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、以後、既述の式Ｉの化合物及びそれらの塩、溶媒和物、並びに本明細書に記述した生理学的に機能的な誘導体を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
アルキル基は、一つ又はそれ以上の炭素を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシルを意味する。
【００２３】
該アルキル基は、例えば、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、
ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（ヘテロ環）2 、ここで、ｎは０〜６であり、そして、アリール基又はヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で二つまで置換されても良い；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（ヘテロ環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環；ここで、ｎは０〜６であり、アリール基又はヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で、一つから三つ置換されても良い；
の様な好適な基で一つ又はそれ以上置換されても良い。
【００２４】
アルケニル基は、二つ又はそれ以上の炭素及び一つ又はそれ以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖、例えば、ビニル、アリル、ペンテニルを意味する。
該アルケニル基は、例えば、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ
Ｈ（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（ヘテロ環）2 ；ここで、ｎは０〜６であり、そして、アリール基又はヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で二つまで置換されても良い；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（ヘテロ環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環；ここで、ｎは０〜６であり、アリール基又はヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により、一つから三つ置換されても良い；
の様な好適な基で一つ又はそれ以上置換されても良い。
【００２５】
アルキニル基は、二つ又はそれ以上の炭素及び一つ又はそれ以上の三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖、例えば、エチニル、プロピニル及びヘキシニルを意味する。
【００２６】
該アルキニル基は、例えば、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、
ＳＯ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（ヘテロ環）2 ；ここで、ｎは０〜６であり、そして、アリール基又はヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で二つまで置換されても良い；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（ヘテロ環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環；ここで、ｎは０〜６であり、アリール基又
はヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で、一つから三つ置換されても良い；
の様な好適な基で一つ又はそれ以上置換されても良い。
【００２７】
アリール基としては、フェニル、ナフチル−、ビフェニル−、テトラヒドロナフチル−、α−若しくはβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−１−オンイル基を意味する。
【００２８】
該アリール基は、例えば、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（ヘテロ環）2；ここで、ｎは０〜６であり、そして、アリール基又はヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で、二つまで置換されても良い；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（ヘテロ環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ（ＣＨ2）n−ヘテロ環；ここで、ｎは０〜６であり、ここでアリール基又はヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で一つから三つ置換されても良い；
の様な好適な基で一つ又はそれ以上置換されても良い。
【００２９】
シクロアルキル基は一つ又はそれ以上の環を含む環系を意味し、それらは飽和又は部分飽和（一つ又は二つの二重結合を有する）の形態であり、そして、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はアダマンチルの様に炭素原子のみから成る。
【００３０】
該シクロアルキル基は、例えば、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（ヘテロ環）2；ここで、ｎは０〜６であり、そして、アリール基又はヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で二つまで置換されても良い；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（ヘテロ環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ（ＣＨ2）n−ヘテロ環；ここで、ｎは０〜６であり、アリール基又はヘテロ環基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で一つから三つ置換されても良い；
の様な好適な基で一つ又はそれ以上置換されても良い。
【００３１】
ヘテロ環又はヘテロ環基は、炭素とは別の、例えば、窒素、酸素又は硫黄の様なヘテロ原子を含む環及び環系を意味する。又、ヘテロ環又はヘテロ環基がベンゼン核に縮合した環系も、この定義の中に含まれる。
【００３２】
好適な「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キノクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルがある。
【００３３】
ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルの全てを表す。チエニルは、２−及び３−チエニルの両者を表す。フリルは、２−及び３−フリルの両者を表す。
【００３４】
又、これらの化合物の対応するＮ−オキシド体、即ち、例えば、１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルも包含される。
【００３５】
又、一つ又はそれ以上ベンゾ縮合したこれらヘテロ環の誘導体も包含される。
【００３６】
該ヘテロ環又はヘテロ環基は、例えば、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル  ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アリール及びＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−ヘテロ環；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ（ＣＨ2）n−アリール、Ｓ−（ＣＨ2）n−ヘテシクル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−アリール、ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）（ＣＨ2）n−ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−アリール）2、ＳＯ2−Ｎ（（ＣＨ2）n−（ヘテロ環）2；ここで、ｎは０〜６であり、そして、アリール基又はヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で二つまで置換されても良い；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロ環、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯアリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯ−ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−ＣＯ−Ｎ−（ヘテロ環）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（アリール）−ＣＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯＯ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、Ｎ（アリール）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）アリール、Ｎ（アリール）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、Ｎ（ヘテロ環）−ＣＯ−Ｎ−（アリール）2、アリール、Ｏ−（ＣＨ2）n−アリール、Ｏ（ＣＨ2）n−ヘテロ環；ここで、ｎは０〜６であり、アリール基又はヘテロ環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で一つから三つ置換されても良い；
の様な好適な基で一つ又はそれ以上置換されても良い。
【００３７】
所望する生物学的効果を得るために必要な式Ｉの化合物の量は、多くの要因、例えば、選択される特定の化合物、使用目的、投与形態及び患者の臨床状態に依存する。日用量は、一般に、１日に体重１キログラム当たり０.３ｍｇから１００ｍｇ（通常、３ｍｇから５０ｍｇ）の範囲、例えば、３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与量は、例えば、０.３ｍｇから１.０ｍｇ／ｋｇの範囲でよく、１キログラム当たり１分間に１０ｎｇから１００ｎｇの注入として好適に投与することができる。この目的に好適な注入溶液には、例えば、１ミリリットル当り０.１ｎｇから１０ｍｇ、通常は１ｎｇから１０ｍｇ含まれる。単回投与には、例えば、１ｍｇから１０ｇの活性成分を含めることができる。従って、注射用のアンプルには、例えば、１ｍｇから１００ｍｇを含めることができ、例えばカプセル又は錠剤等の経口的に投与できる単回投与製剤には、例えば、１.０〜１,０００ｍｇ、通常は１０〜６００ｍｇを含めることができる。上述した状態の治療のためには、式Ｉの化合物はそれ自体として使うこともできるが、許容される担体を含む医薬組成物の形態で使うことが好ましい。担体は、勿論、組成物の他の成分と適合性があり、患者の健康に害が無いと言う意味において許容される物でなければならない。担体は、固体若しくは液体、又は両者であってもよく、０.０５質量％から９５質量％の活性成分を含む単回投与量として、例えば錠剤として、本化合物と共に処方するのが好ましい。同様に、他の式Ｉの化合物を含めて、薬学的に活性な他の物質が存在してもよい。本発明の医薬組成物は、既知の薬学的方法の一つであって、本質的に成分を薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから成る方法により、製造することができる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（例えば、舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に好適なものであるが、最も好適な投与形態は、それぞれ個々の場合の治療すべき状態の性質及び個々の場合に使う式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤及び被覆徐放性製剤も、又、本発明の枠組みの中に属する。酸及び胃液抵抗性製剤は好ましい。胃液抵抗性を有する好適な被覆剤には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００３９】
経口投与に好適な医薬化合物は、例えば、カプセル、カシェ剤、舌下錠又は錠剤等の個々の単位の形態であっても良く、その各々には規定量の式Ｉの化合物が、粉末又は顆粒として；水性若しくは非水性液体の溶液又は懸濁液として；又は水中油型若しくは油中水型乳剤として含まれる。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分と担体（一つ以上の追加の成分から成っても良い）を接触させる工程を含む、いずれの好適な薬学的方法によっても製造することができる。組成物は、一般に、活性成分と液体及び／又は微粉化した固形の担体を一定で均質に混合して製造し、その後その生成物を必要に応じて成形する。従って、例えば錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて一つ又はそれ以上の更なる成分と共に、圧縮若しくは型抜きすることにより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末や顆粒等の自由流動形態の化合物を、必要に応じて、結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は一つ又はそれ以上の界面活性剤／分散剤と好適な機械で混合し、打錠することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末形態の化合物を、好適な機械で型抜きすることによって製造することができる。
【００４０】
経口（舌下）投与に好適な医薬組成物には、式Ｉの化合物と香味料、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムを含有する舌下錠、並びにゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴム等の不活性基剤中に本化合物を含有するトローチが含まれる。
【００４１】
非経口投与に好適な医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の無菌の水性製剤を含み、その製剤は、好ましくは対象となる受容者の血液と等浸透圧である。これらの製剤は、皮下、筋肉内又は皮内への注射により投与しても良いが、静脈内に投与するのが好ましい。これらの製剤は、本化合物を水と混合し、得られた溶液を無菌に及び血液と等浸透圧にすることにより製造されることが好ましい。本発明の注射用組成物は、一般に０.１質量％から５質量％の活性化合物を含有する。
【００４２】
直腸投与に好適な医薬組成物は、単回投与の坐剤の形態であることが好ましい。それらは、式Ｉの化合物と一つ又はそれ以上の従来の固体の担体、例えばカカオ脂と混合し、得られた混合物を成形することによって製造することができる。
【００４３】
皮膚の局所使用に好適な医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション（水薬）、泥膏、スプレー剤、エアゾール又はオイルの形態であることが好ましい。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の二つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に、組成物の０.１質量％から１５質量％、例えば、０.５質量％から２質量％の濃度で存在する。
【００４４】
経皮投与も可能である。経皮的使用に好適な医薬組成物は、患者の表皮に長期間密着させるのに好適な使い捨て絆創膏の形態にすることができる。そのような絆創膏は、必要に応じて緩衝化し、粘着剤に溶解及び／又は分散させた若しくはポリマー内に分散させた、活性成分の水溶液を好適に含有する。活性成分の好適な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。活性成分を放出させる特別な可能性として、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載されているような、エレクトロトランスポート又はイオン電気泳動による放出がある。
【００４５】
式Ｉの化合物は、又、他の活性成分と併用して投与することができる。
配合製剤に好適な更なる活性成分は、Rote Liste 2003, chapter12に記載されている全ての抗糖尿病薬である。それらは、特に、その効果を相乗的に改善するために、本発明の式Ｉの化合物と併用させることができる。活性成分の併用投与は、患者への活性成分の個別投与、又は一つの医薬製剤中に複数の活性成分が存在する配合製剤の形態での投与のいずれかで行うことができる。以下に列挙した活性成分の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に公開されている。
【００４６】
抗糖尿病薬には、インスリン、及び例えばLantus（登録商標）（ HYPERLINK “http://www.lantus.com” www.lantus.com を参照）又はHMR 1964等のインスリン誘導体、即効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号を参照）、例えば国際特許第９７／２６２６５号、同第９９／０３８６１号、同第０１／０４１５６号、同第００／３４３３１号、同第００／３４３３２号、同第９１／１１４５７号及び米国特許第６,３８０,３５７号に公開されている物質等のＧＬＰ−１誘導体、及び経口的に有効な血糖降下活性成分が挙げられる。
【００４７】
経口的に有効な血糖降下活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグルチナイド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン・アンタゴニスト、ＧＬＰ−１・アゴニスト、例えばNovo Nordisk A/Sの国際特許第９７／２６２６５号及び同第９９／０３８６１号に公開されている様なカリウム・チャンネルオープナー、インスリン増感剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節因子、抗高脂血症活性成分等の脂質代謝を変える化合物、食物摂取を低下させる化合物、ＰＰＡＲ及びＰＸＲ・アゴニスト、並びにβ細胞のＡＴＰ依存カリウム・チャンネルに作用する活性成分が挙げられる。
【００４８】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用して投与される。
【００４９】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばエゼチミベ（ezetimibe）、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）等のコレステロール吸収阻害剤と併用して投与される。
【００５０】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばロシグリタゾン（rosiglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０等のＰＰＡＲガンマ・アゴニストと併用して投与される。
【００５１】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７等のＰＰＡＲアルファ・アゴニストと併用して投与される。
【００５２】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、又はＰＣＴ／米国特許第１１８３３号、同第１１４９０号、ドイツ特許第１０１４２７３４.４号に記載のようなＰＰＡＲアルファ／ガンマ混合アゴニストと併用して投与される。
【００５３】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート等のフィブラートと併用して投与される。
【００５４】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７等のＭＴＰ阻害剤と併用して投与される。
【００５５】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１７４１等の胆汁酸吸収阻害剤（例えば、米国特許第６,２４５,７４４号又は同第６,２２１,８９７号を参照）と併用して投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＪＴＴ−７０５等のＣＥＴＰ阻害剤と併用して投与される。
【００５６】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン、コレセベラム（colesevelam）等のポリマー性胆汁酸吸着剤と併用して投与される。
【００５７】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６等のＬＤＬ受容体誘導物質（米国特許第６,３４２,５１２号を参照）と併用して投与される。
【００５８】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミブ（avasimibe）等のＡＣＡＴ阻害剤と併用して投与される。
【００５９】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７等の抗酸化剤と併用して投与される。
【００６０】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＮＯ−１８８６等のリポ蛋白リパーゼ阻害剤と併用して投与される。
【００６１】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０等のＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤と併用して投与される。
【００６２】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４等のスクアレン合成酵素阻害剤と併用して投与される。
【００６３】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＩ−１０２７又はニコチン酸等のリポ蛋白質（ａ）・アンタゴニストと併用して投与される。
【００６４】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット（orlistat）等のリパーゼ阻害剤と併用して投与される。
【００６５】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと併用して投与される。
【００６６】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリド等のスルホニル尿素と併用して投与される。
【００６７】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトフォルミン等のビグアナイドと併用して投与される。
【００６８】
一つの更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばレパグリニド等のメグリチナイドと併用して投与される。
【００６９】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばトログリタゾン（troglitazone）、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、又はDr. Reddy's Research Foundationの国際特許第９７／４１０９７号に公開されている化合物、特に５−［［４−［（３,４-ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン等のチアゾリジンジオンと併用して投与される。
【００７０】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール（miglitol）又はアカルボース（acarbose）等のα−グルコシダーゼ阻害剤と併用して投与される。
【００７１】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニド等の、β細胞のＡＴＰ依存性カリウム・チャンネルに作用する活性成分と併用して投与される。
【００７２】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、二つ以上の前記化合物の組み合わせ、例えば、スルホニル尿素とメトフォルミン、スルホニル尿素とアカルボース（acarbose）、レパグリニドとメトフォルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトフォルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等の組み合わせと併用して投与される。
【００７３】
更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴ調節因子（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558 を参照）、ＮＰＹ・アンタゴニスト（例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド・塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ））、ＭＣ４・アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（国際特許第０１／９１７５２号））、オレキシン・アンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素・塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３・アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン・シュウ酸塩（国際特許第００／６３２０８号））；ＴＮＦ・アゴニスト、ＣＲＦ・アンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（国際特許第００／６６５８５号））、ＣＲＦ  ＢＰ・アンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）、ウロコルチン・アゴニスト、β３・アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール・塩酸塩（国際特許第０１／８３４５１号））、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）・アゴニスト、ＣＣＫ−Ａ・アゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（国際特許第９９／１５５２５号））；セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デックスフェンフルラミン）、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性の混合化合物（例えば、国際特許第００／７１５４９号）、５ＨＴ・アゴニスト（例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン・シュウ酸塩（国際特許第０１／０９１１１号））、ボンベシン・アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸・第三級ブチルエステル（国際特許第０１／８５６９５号））、ＴＲＨ・アゴニスト（例えば、欧州特許第０４６２８８４号を参照）、脱共役タンパク質２又は３調節因子、レプチン・アゴニスト（例えば、Lee, DanielW.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia, “Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity”, Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照）,ＤＡ・アゴニスト（ブロモクリプチ��、ドプレキシン（Doprexin））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、国際特許第００／４０５６９号）、ＰＰＡＲ調節因子（例えば、国際特許第００／７８３１２号）、ＲＸＲ調節因子又はＴＲ−β・アゴニストと併用して投与される。
【００７４】
本発明の一つの実施態様において、他の活性成分はレプチンである。例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照。
【００７５】
一つの実施態様において、他の活性成分は、デックスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
一つの実施態様において、他の活性成分は、例えばＡＣＥ阻害剤等の、抗高血圧薬である。
一つの実施態様において、他の活性成分は、フェンフルラミン又はデックスフェンフルラミンである。
一つの実施態様において、他の活性成分は、シブトラミンである。
一つの実施態様において、他の活性成分は、オルリスタットである。
一つの実施態様において、他の活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【００７６】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性増量剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 SepOct), 18(5), 230-6)を参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Mainのイナゴマメ成分含有の製品）と併用して投与される。Caromax（登録商標）との併用は、一つの製剤で、又は式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）の個別投与によって可能である。その意味においては、Caromax（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品又はミューズリ・バー等の食品の形態で投与することもできる。
【００７７】
本発明の化合物と、一つ又はそれ以上の前記化合物、及び、場合により一つ又はそれ以上の薬理学的に活性な物質の、あらゆる好適な併用は、本発明によって与えられる保護の範囲に入ると見なされる。
【化５】
2008500976.tif 000007
【００７８】
〔実施例１〜９〕
以下に記載する実施例は、本発明を説明するためのものであり、それを限定するものではない。
【表１】
2008500976.tif 000008
【００７９】
化合物の活性は、以下のようにして試験した：
ホスファターゼ阻害を検出するための酵素試験系
式Ｉの化合物のホスファターゼ阻害効果を、生体外アッセイで試験した。酵素の調製及びアッセイは、以下のように行った。
【００８０】
酵素製剤の取得：
Ａ）細胞培養：
Ｓｆ９細胞（Spodoptera frugiperda 細胞型；Invitrogenより入手可能）は、Summers and Smithのプロトコル (A Manual for Methods for Baculoviruns Vectors and Insect Culture Procedures [Bulletin No. 15555]. Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station, College Station, TX, 1987) に従い、１０％の熱不活化牛胎児血清（Gibco-BRL）を補給したグレース培地（Gibco-BRL）中、スピナーフラスコで、２８℃で培養した。
組み換えバキュロウイルス移送ベクターの構築：
ヒトＰＴＰ１Ｂの制御及び触媒ドメインをコードするが、カルボキシ末端の疎水性領域（１〜２９９のアミノ酸に相当）を含まないｃＤＮＡを、クローニングサイトを連結したプライマー及び好適なｃＤＮＡテンプレート（例えば、Invitrogenより入手可能）によるポリメラーゼ連鎖反応によって取得し、次にバキュロウイルス発現ベクター（Amersham Pharmacia Biotech.）にクローニングした。組み換え体バキュロウイルスは、Bac-to-Bacバキュロウイルス発現系（GibcoBRLより入手可能）を用いて調製した。この遺伝子を、ｐＦＡＳＴＢＡＣ供与プラスミド（Life Technologiesより入手可能）にクローニングした。得られたプラスミドを、被感染能力のあるＤＨ１０ＢＡＣ大腸菌細胞（Life Technologiesより入手可能）に形質転換させた。転位及び抗生物質選択の後、選択された大腸菌コロニーから組み換えプラスミドＤＮＡを分離し、Ｓｆ９昆虫細胞の感染に使用した。培地上清中のウイルス粒子を３倍に増幅させ、５００ｍＬのウイルス保存量とした。
【００８１】
Ｂ）組み換えタンパク質の生産：
５００ｍＬスピンナー培養したＳｆ９細胞へのバキュロウイルス感染は、基本的にSummers and Smith（上記を参照）が記載した通りに行った。細胞密度が１〜３×１０6細胞／ｍＬのＳｆ９細胞を、３００×Ｇで５分間遠心分離して沈殿させ、上清を除き、細胞を好適なウイルス保存液（ＭＯＩ１０）に１×１０7細胞／ｍＬの密度で再懸濁させた。室温で１.５時間注意深く振とうした後、新鮮な培地を添加して細胞密度を１×１０6細胞／ｍＬにした。次に、細胞を、感染後の好適な期間、懸濁状態で、２８℃で培養した。
【００８２】
Ｃ）感染Ｓｆ９細胞の分画及び全細胞抽出物：
感染後、一部を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウェスタン・ブロット法によるタンパク質発現の解析に供した。細胞分画は文献（Cromlish, W. and Kennedy, B. Biochem. Pharmacol. 52: 1777-1785, 1996）記載の通りに行った。全細胞抽出物は、感染後の一定時間に、１ｍＬの感染Ｓｆ９細胞から得た。沈殿細胞（３００×ｇ、５分間）をリン酸緩衝生理食塩水（４℃）で１度洗浄し、５０μＬの水に再懸濁し、凍結／融解を繰り返して破裂させた。タンパク質濃度は、ブラッドフォード法及びスタンダードとして牛血清アルブミンを用いて測定した。
【００８３】
アッセイ手順：
Ａ）ホスホペプチドの脱ホスホリル化：
このアッセイは、共通の基質ペプチドからのリン酸の放出に基づくもので、マイクロプレート形式に適応させたマラカイト・グリーン／モリブデン酸アンモニウム法（Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach, P.S.,Candia, O.A. Anal Biochem. 100: 95-97, 1979）によって、ナノモル濃度の範囲で検出する。ドデカトリスホスホペプチドＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫ（Biotrend, Cologne）はインスリン受容体の触媒ドメインのアミノ酸１１４２〜１１５３に相当し、１１４６、１１５０及び１１５１番のチロシン残基は（自己）リン酸化している。組み換えｈＰＴＰ１Ｂを、１,０００〜１,５００ｎｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質の活性と等価になるようにアッセイ緩衝液（Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（４０ｍＭ、ｐＨ７.４）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、ＤＴＴ（２０ｍＭ））で希釈し、次いで、（一部２０μＬを）希望する濃度（ＤＭＳＯの最終濃度は最大で２％）の試験物質（５μＬ）の存在又は非存在下、総容量９０μＬ（アッセイ緩衝液）中でプレインキュベートした。脱リン酸化反応を開始するために、ペプチド基質（１０μＬ、３０℃で予熱）を、プレインキュベートした試験物質を含む（最終濃度０.２〜２００μＭ）又は含まない酵素調製物に添加し、インキュベーションを１時間継続した。反応は、停止液として、マラカイト・グリーン塩酸塩（１００μＬ、０.４５％、３部）、モリブデン酸アンモニウム・四水和物（ＨＣｌ（４Ｎ）で４.２％に溶解、１部）及びＴｗｅｅｎ２０（０.５％）を加えて停止させた。発色させるために２２℃で３０分間インキュベートした後、６５０ｎｍの吸光度をマイクロプレート読み取り器（Molecular Devices）を用いて測定した。検体及びブランクは３回ずつ測定した。ＰＴＰ１Ｂ活性は、標準にリン酸カリウムを用い、１分間及びタンパク質１ｍｇ当たり遊離したリン酸のナノモルとして算定した。試験物質による組み換えｈＰＴＰ１Ｂの阻害は、対照のホスファターゼに対するパーセントとして算定した。ＩＣ50値は、４パラメータ・非線形ロジスティック回帰曲線と有意な一致を示した。
【００８４】
Ｂ）リン酸パラニトロフェニルの切断
このアッセイは、標準の条件下で、非生理学的な基質のリン酸パラニトロフェニルからニトロフェノールを生成する切断過程の吸光度変化に基づいている（Tonks, N.K., Diltz, C.D:, Fischer, E.H. J. Biol. Chem. 263: 6731-6737, 1988; Burke T.R., Ye, B., Yan, X.J., Wang, S.M., Jia, Z.C., Chen, L., Zhang, Z.Y., Barford, D. Biochemistry 35: 15989-15996, 1996）。好適に希釈した阻害剤を、ピペットでリン酸パラニトロフェニル（０.５〜５ｍＭ）を含む反応混合物に加えた。以下の緩衝液（総量１００μＬ）を用いた：（ａ）酢酸ナトリウム（１００ｍＭ、ｐＨ５.５）、ＮａＣｌ（５０ｍＭ）、牛血清アルブミン（０.１％、質量／容積）、グルタチオン（５ｍＭ）、ＤＴＴ（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０.４ｍＭ）及びＥＤＴＡ（１ｍＭ）；（ｂ）Ｈｅｐｅｓ／ＫＯＨ（５０ｍＭ、ｐＨ７.４）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、牛血清アルブミン（０.１％、（質量／容積））、グルタチオン（５ｍＭ）、ＤＴＴ（５ｍＭ）及びＥＤＴＡ（１ｍＭ）。反応は、酵素を添加して開始させ、マイクロプレート内、２５℃で１時間行った。反応をＮａＯＨ（０.２Ｎ、１００μＬ）を添加することにより停止させた。４０５ｎｍの吸収を試験検体とリン酸Ｐ−ニトロフェニルの吸収のための適切な補正を行った測定により、酵素活性を決定した。結果は、試験物質処理検体で形成されたパラニトロフェノールの量（ｎｍｏｌ／分／ｍｇタンパク質）を、処理なしの検体における量と比較することにより、対照に対するパーセントとして表示した。平均値及び標準偏差を算出し、ＩＣ50値は阻害曲線の直線部分の回帰分析によって測定した。
【００８５】
【表２】
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【００８６】
表から明らかなように、式Ｉの化合物はホスホチロシン・ホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の活性を阻害し、血中グルコース濃度を低下させるのに極めて好適である。従って、それらは、特に、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、異常脂質血症、代謝症候群／Ｘ症候群の治療、病的な肥満及び哺乳類の体重減少のために好適である。
【００８７】
式Ｉの化合物は又、ＰＴＰ１Ｂを阻害するので、高血糖症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、免疫系の機能障害、自己免疫疾患、例えば喘息等のアレルギー性疾患、関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、癌及び乾癬等の増殖性疾患、成長ホルモンの放出を誘導する成長因子、ホルモン又はサイトカイン生産が減少又は増加する疾患の治療に好適である。
本化合物は、又、例えば、アルツハイマー又は多発性硬化症等の神経系の疾患の治療に好適である。
本化合物は、又、健康障害及び他の、例えば、うつ病、不安状態、不安神経症、統合失調症等の精神病的症状の治療、概日リズムに関連する疾患の治療及び薬物乱用の治療に好適である。
それらは更に、睡眠障害、睡眠時無呼吸、女性及び男性の性疾患、炎症、にきび、皮膚の色素沈着、ステロイド代謝疾患、皮膚疾患及び真菌症の治療に好適である。
【００８８】
表１における実施例４の製造は以下に詳細に記述するが、式Ｉの他の化合物も同様にして得られる。
【００８９】
実験の部：
【化６】
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アセトニトリル（２５０ｍｌ）中２フルオロ−５ニトロベンジルブロミド（３０ｇ、０.１２８ｍｏｌ）の溶液を、Ｈ2Ｏ（３７５ｍｌ）中Ｎａ2ＳＯ3（２７.３６ｇ、０.１２８ｍｏｌ）の溶液に加え、そして、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留し、残留物をイソプロパノール（１００ｍｌ）と共に撹拌し、固体を濾別し、少量のイソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：２８.１５ｇ。
【００９０】
【化７】
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スルホン酸のナトリウム塩１（３５.１９ｇ、０.１３６８ｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ3（４３０ｍｌ）に導入し、次いで、ＰＣｌ5（２８.７８ｇ、０.１３７  ｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で５時間加熱した。減圧下で濃縮し、そして、残留物を氷／水に注いで反応を終結させた。反応生成物は薄黄色の固体として分離し、これを濾別した。
収量：３０.３ｇ。
【００９１】
【化８】
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ＣＨ2Ｃｌ2（１２５ｍｌ）中スルホニルクロリド１（３０.３ｇ、０.１２  ｍｏｌ）の溶液に、濃アンモニア（９０  ｍｌ、１.２ｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１の酸性にした。有機相を減圧下で蒸留し、その間に、反応生成物が薄黄色の固体として分離した。反応生成物を濾別した。
収率：２５.０１ｇ（８９.４％）。
【００９２】
【化９】
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ジアザビシクロウンデセン（３４.１ｇ、３３.４２ｍｌ、０.２２ｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（１ｌ）中化合物１（２５ｇ、０.１０７ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留し、残留物を水（４００ｍｌ）と混合し、ＨＣｌ（２Ｎ、４００ｍｌ）を加え、そして、生成物を数回ジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧下で蒸留した。残留物を少量の冷イソプロパノールと共に撹拌し、反応生成物を濾別した。
収率：２０.８ｇ（９１.３％）。
【００９３】
【化１０】
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ニトロ化合物（５３５ｇ）を、メタノール／ＴＨＦ混合溶媒（１／１、１００ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ（５ｍｏｌ％、１０％／活性炭）を加えた。水素化は、室温で、水素化装置内で、水素の取り込みが止む（反応時間：１時間）まで行った。触媒を濾過助剤のセライト（登録商標）を通じて濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、反応を終結させた。油状残留物を少量のジエチルエーテルと共に撹拌し、濾別し、ｎ−ペンタンで洗浄し、そして、減圧下で乾燥した。
収率：３９７ｍｇ（理論値の８６％）
【００９４】
【化１１】
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上記の如く製造したアニリン（１.８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水のジクロロメタン（２４０ｍｌ）中に懸濁させ、そして、２０℃で撹拌中、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（２.５５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃、５時間撹拌した。
【００９５】
反応を終結させるため、反応混合物を水（５０ｍｌ）で３回洗浄し、引き続いて有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、乾燥剤を濾別した。
減圧下での溶媒の除去により、薄黄色の油状物質が生成し、それを少量のジエチルエーテルを加えて結晶化させた。
黄色味を帯びた結晶（２.１２、９.４ｍｍｏｌ）を得た。
収率：理論値の９４％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：２２７.２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝４.５７（ｓ，２  Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝８.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｐｓ，ｄ，Ｊ＝８.５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｐｓ，ｓ，１Ｈ），１０.８４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
【化１２】
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上記の如く製造されたイソチオシアネート（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、撹拌中、２−ブロモ−１−［３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル］エタン−１−オンとＤＭＦ溶媒中ナトリウムアジドとの反応により製造した、２アジド−１−［３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル］エタン−１−オン（３３９ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を溶媒を還流しつつ１時間加熱した。
反応溶液を減圧下で濃縮して反応を終結させ、そして、残留する油状の残留物を、シリカゲル（４０〜６３μ、Merck社製）を用いたクロマトグラフィーで、移動相：酢酸エチル／ヘプタン、混合比：１／１の条件で分離精製した。
収率：２８８ｍｇ、理論値の６３％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４５５.９９。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１.４２（ｓ，１８Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１  Ｈ），７.２２（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.６及び２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１０.１１（ｓ，１Ｈ）、１０.１５（ｓ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
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