(57)【要約】【課題】糖尿病患者の目標組織の領域走査を連続的にまた同時に奥行方向の走査を行ってスペックル（ノイズ）の影響を軽減する光学的コヒーレンス干渉法を用いる非侵襲的な血糖値モニタリング方法および装置を提供すること。【解決手段】低コヒーレンス干渉計を使ってヒトまたは動物の組織を表面領域を光で照射し、その光で組織表面の２次元領域を連続して走査し、組織内からの反射光を集光し、この反射光を基準径路に沿って反射された光で建設的に干渉して組織をその深度方向に走査することにより、血液中のグルコース濃度を非侵襲的にモニターする。反射スペクトラムは特定の波長でグルコース濃度に感応するので、反射光の測定および解析により血液中のグルコース濃度の目安が得られる。血液が豊富な組織内の複数の深度からグルコースの測定を行い、測定感度は複数の波長を用いて高めるのが好ましい。【選択図】図４
2008509728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織内の血糖値をモニターする方法において、
前記組織内のグルコース濃度に感応する散乱特性を有する光を発生させるステップと、
前記組織の２次元領域を前記光で連続的に走査し、同時に、干渉法で前記組織を深度方向に走査するステップと、
反射光を集光して前記組織内のグルコース濃度を判定するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
ヒトの被験者または動物の被験体の血糖値を測定する装置において、
２つまたはそれ以上の波長で光を発生する１つまたはそれ以上の光源と、
前記１つまたはそれ以上の光源からサンプル光のビームを前記被験者の組織上へ導く第１光路と、
前記１つまたはそれ以上の光源から基準光のビームを移相器に導く第２光路と、
前記サンプル光で前記被験者の組織の領域を走査するためのスキャナーと、
前記被験者の組織からの反射サンプル光を前記基準光で干渉するための干渉計であって、前記組織内の複数の深度から反射されたサンプル光に建設的に干渉するように、前記基準光路の位相を調節する、干渉計と、
干渉された前記光を測定する１つまたはそれ以上の光検出器と、
前記測定値からグルコース濃度を計算するプロセッサーと、
を含む、装置。
【請求項３】
請求項２に記載の装置において、
前記光源は、低コヒーレンス光源であり、
前記干渉計は、低コヒーレンス干渉計を含む、
装置。
【請求項４】
請求項３に記載の装置において、
前記光源からの前記光をサンプルビームおよび基準ビームに分ける、ビームスプリッターと、
前記１つまたはそれ以上の光源からのサンプル光のビームを前記被験者の組織上に導くサンプル光路と、
前記１つまたはそれ以上の光源からの基準光のビームを移相器に導く基準光路と、
前記基準ビームを導いて、前記被験者の組織からの反射光と干渉させる、光路と、
を含む、装置。
【請求項５】
請求項４に記載の装置において、
前記ビームスプリッターは、２ｘ２光学スプリッターである、装置。
【請求項６】
請求項４に記載の装置において、
前記移相器は、調整可能な反射器である、装置。
【請求項７】
請求項６に記載の装置において、
前記反射器は、前記被験者の組織内の複数の深度を走査するように調整可能である、装置。
【請求項８】
請求項２に記載の装置において、
前記光検出器は、フォトダイオードを含む、装置。
【請求項９】
請求項２に記載の装置において、
少なくとも１つの光源は、発光ダイオード（LED）を含む、装置。
【請求項１０】
請求項２に記載の装置において、
少なくとも１つの光源は、スーパールミネッセントダイオード（SLED）を含む、装置。
【請求項１１】
請求項２に記載の装置において、
前記スキャナーは、迅速に移動するか、または回転して、スペックルを減少できる、可動レンズレットアレイである、装置。
【請求項１２】
請求項２に記載の装置において、
前記スキャナーは、迅速に移動するか、または回転して、スペックルを減少できる、可動回析光学素子である、装置。
【請求項１３】
血液を含む生物学的試料内の血糖値を測定する方法において、
低コヒーレンス干渉計を設けるステップであって、前記低コヒーレンス干渉計は、サンプル光ビーム径路、基準光ビーム径路、基準径路移相器、および、１つまたはそれ以上の光検出器、を含む、ステップと、
前記サンプルを照射するためのサンプルビーム、および基準ビーム、を発生する光源を設けるステップと、
前記サンプルビームで前記サンプルの２次元領域を走査するステップと、
前記サンプルから反射されたサンプル光を前記基準ビームで干渉させて、前記試料血液内で反射した光を選択するステップと、
干渉された前記光を集光し、処理して、前記血液中のグルコース濃度の測定値を計算するステップと、
を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、
サンプルするために選択された組織の領域は、血液が豊富な組織である、方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法において、
前記組織内で複数の深度を走査するために、前記基準ビームの前記位相を連続的に調整するステップ、
をさらに含む、方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の方法において、
前記測定の精度を高めるために、前記照射された組織を連続的に走査するステップ、
をさらに含む、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、
前記サンプルビーム、および前記基準ビームは、複数の波長の光を含む、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法において、
前記複数の波長は、約１３１０ｎｍ、および約８２０ｎｍから９６０ｎｍの範囲、である、方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法において、
前記複数の波長は、約１３１０ｎｍ、および約１４５０ｎｍ、である、方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は生体組織における血糖値をモニターする方法および装置に関する。本発明はヒト糖尿病患者または動物の糖尿病罹患個体における血糖値の非侵襲的モニタリングに特に有用である。特に、本発明は領域走査(area scanning)を連続的に、かつ同時に深度方向走査(depth scanning)を行って、スペックル（ノイズ）（speckle (noise)）の影響を軽減する光学的コヒーレンス干渉法（optical coherence interferometry）を用いる非侵襲的な血糖値モニタリング方法および装置に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
血糖濃度（blood sugar concentration level)のモニタリングは、長い間ヒトの糖尿病の治療に重要であった。現在の血糖値モニターは血清と試験片との化学反応を伴うもので、ランセットまたはピンによる穿刺（pinprick）を使用して侵襲的に採血をする必要がある。小型のハンドヘルド式モニターが開発されて、この侵襲的採血を患者が場所や時間を問わず行うことができるようになった。しかし、この方法はその不便さ、特に採血および試験片の使用と処分のために低水準のコンプライアンス(a low level of compliance)となっている。そのような低水準のコンプライアンスは深刻な合併症を引き起こすことがある。したがって、非侵襲的な血糖値モニタリング法が必要とされている。
【０００３】
従来の研究により、血糖値の変化に関連して生体組織中の光の散乱の小さな変化を光学的方法で検出できることが分かっている。非常に複雑ではあるが、生体組織により散乱された単色光の１次近似は、下記の単純化した式で表わすことができる。
【０００４】
IR = Ioexp[−(μa + μs)L]
ここで、ＩRは皮膚からの反射光の強度、Ｉoは皮膚を照射する光の強度、μaは光の特定波長での皮膚の吸収係数、μsは光の特定波長での皮膚の散乱係数、そしてＬは全光路長（total path traversed by the light）を示す。この関係から、生体組織による光の吸収または散乱のいずれかが増すにつれ、光の強度が指数関数的に減衰することが分かる。
【０００５】
血清／間質液(blood serum/interstitial fluid (blood/IF)と、血液細胞および皮膚細胞のような細胞膜とでは屈折率が異なることは十分に立証されている。(（Ｒ．Ｃ．ウィースト（R.C. Weast）編、「化学と物理学のＣＲＣハンドブック（CRC Handbook of Chemistry and Physics）」、第７０版（70th ed.）（ＣＲＣクリーブランド、オハイオ、１９８９年）(CRC Cleveland, Ohio 1989)を参照)。この屈折率の相違が、特有な透過光の散乱を生じる。様々な形のグルコースは、血清／間質液(blood/IF)の主要な成分である。血清／間質液におけるグルコース濃度が変化すると、その屈折率が変わり、したがって、血液が豊富な組織からの特有な散乱が変化する。近赤外線波長範囲(NIR)では、血糖によって吸収係数よりも散乱係数の方が大きく変化する。したがって、血清／間質液と細胞との混合物の光の散乱は、血糖値の変化に応じて変化する。したがって、光学的方法には血糖濃度の非侵襲的な測定に使用できる可能性がある。
【０００６】
血糖値モニタリングに向けて現在開発中の非侵襲的な光学的方法には、偏光分析法(polarimetry)、ラマン分光法(Ramann spectroscopy)、近赤外吸収散乱分光法(near-infrared absorption, scattering spectroscopy)、光音響分光法(photoacoustics)、および光学的音響光分光法(optoacoustics)がある。多大な努力にも拘わらず、これらの技法には低感度、低精度（現在の侵襲的な家庭用モニターよりも低い）、および血糖濃度測定の正常な生理学的範囲(4-30 mM または72-540 mg/dL)内への限定性が不十分であること(insufficient specificity of glucose concentration measurement within the relevant physiological range)などの欠点がある。したがって、非侵襲的な血糖値モニターのための方法の改良が求められている。
【０００７】
光干渉断層撮影(optical coherence tomography)、すなわちOCTは、生体組織の画像が高解像度で得られる光波を用いる光学的撮像方法である。OCTによれば、深度方向に直線的に並ぶ一続きの点を干渉計で(interferometrically)走査し、その連続する点のそれぞれ異なる深度での吸収および／または散乱を測定することにより画像を得る。得られたデータを処理して直線断面の画像を表示する。OCTは血糖値の測定に有用であると言われている。
【０００８】
しかし、血糖値のモニタリングにOCTを使用することには大きな欠点がある。第１は、OCT法では光学的ノイズ（「スペックル（speckle）」）を減少させるために長時間の走査が必要である。スペックルは波面歪（wavefront distortion）により生じ、そのときコヒーレント光が生体組織から散乱する。OCTはスペックルを多数回の測定を通じて平均化してスペックルを最小限に抑えようとしている。しかしながら、OCTにおけるこの手法は家庭用モニターには非現実的なほど時間がかかり、その様にしてもなおOCTでのスペックルは血糖値を正確に測定するには問題として残る。
【０００９】
OCTの第２の欠点は、画像形成に複雑な処理が必要であり、また画像データを分析して血糖値を判定するのにさらに処理が必要になることである。
【００１０】
第３の欠点は、OCTには、輸送にも研究室の外部での使用にも適さない高価で嵩張る精密装置を必要とすることである。したがって、非侵襲的な血糖値モニタリングのための方法と装置の改良が求められている。
【００１１】
〔発明の概要〕
本発明によれば、血糖濃度に感応する散乱特性を有する光を、生体組織内を照射し、組織の２次元領域を連続的に走査し、同時に組織を深度方向に干渉法(interferometrically)で走査することで、生体組織内の血糖濃度を測定する。走査された組織からの反射光を集光し、分析して、組織内の血糖濃度を判定する。都合のよい(advantageous)実施例では、１つまたは複数の光源からの光はサンプルビーム（sample beam）と基準ビーム（reference beam）とに分けられる。サンプルビームは組織表面を連続的に走査し、基準ビームの位相を変化し、反射光と干渉させて、干渉計で深度方向の走査を行う。好ましい実施例では、照射光は、グルコース含有組織、またはそのような組織の生物学的指標に対して測定可能な程度に異なる散乱特性を有する、少なくとも２つの異なる波長から構成されている。
【００１２】
生体組織内の血糖値を測定する装置は、光を提供するための１つまたは複数の光源を有する。光ファイバー、またはレンズにつながる光路を介して光を組織に当て、領域スキャナー(area scanner)で組織の２次元領域を連続走査し、干渉計で組織を深度方向に効果的に走査する。干渉計はまた、組織内の反射光を集光し、分析し、かつ、測定する。光測定に応答して、処理装置が組織の血液が豊富な領域の血糖値を計算する。好都合なことに、測定装置は、低コヒーレンス(low coherence)光源（発光ダイオード(LEDs)）、またはスーパールミネッセントダイオード(SLEDs)、低コヒーレンス干渉計(LCI)、およびビーム収束光学器械(beam focusing optics)を使用している。２次元領域の連続走査、および深度方向の走査により、ノイズすなわちスペックルが減少し、血液が豊富な組織の走査量を最適化する。
【００１３】
本発明の利点、本質、および付随する様々な特長は、添付の図面に関連し、次に詳細に述べる例示的な実施例を考慮することで、より完全に明らかになるであろう。
【００１４】
図面は、本発明の概念を例示することを目的とし、グラフを除いて、正確な縮尺ではない。
【００１５】
〔発明の詳細な説明〕
図１ａは皮膚の模式的な断面図であり、皮膚表面１、表皮層（epidermis layer）２、および真皮層（dermis layer）３を示す。様々な付随する構造組織が標記されている。毛、および毛に関連する毛胞などの構造は、血糖濃度とは関係しない様式で光を散乱させる。他の領域、例えば毛細血管に近い真皮内の領域は、血液、およびＩＦが豊富（血液が豊富な組織（blood profused tissue））であり、これらの領域から散乱する光は、血糖濃度と密接に相関している。
【００１６】
図１ｂは皮膚内で散乱した光を深度の関数として示すグラフである。曲線の範囲１は皮膚表面から反射した光に対応する。範囲２は表皮内で散乱した光を示し、範囲３は真皮から散乱した光である。後述するように、組織に血液が豊富な深度（例えば、毛細血管の近傍）での曲線の勾配は、血糖値と密接に相関している。
【００１７】
図２ａは、血液が豊富な組織が反射した光信号の勾配(連続する線）と、ヒトの被験者がグルコース飲料を飲んだ後の時間の関数とする測定された血糖値(正方形の点）とをプロットしたグラフである。このグラフから分かるように、反射光の勾配は血糖濃度に密接に追従している。
【００１８】
図２ｂは、図２ａにおける反射光信号の勾配と測定された血糖濃度との最良の線形フィットの関係（the best-fit linear relation）を示す。図から分かるように、血液が豊富な組織の領域における反射光の勾配は血糖濃度と密接に相関している。これらのデータは０.９５の相関度を示している。
【００１９】
本出願人は、散乱した光信号に含まれる情報を使用することで、画像を作成し、それを分析することなく血糖濃度を測定できることを明らかにした。ほぼ１.３μｍの波長では、散乱係数μsは吸収係数μaの数倍となり、対数データに対する単純な線形フィット(a simple linear fit to logarithmic data）から、真皮層内の散乱係数が得られる。血液が豊富な領域については、この散乱係数を血液中の血糖濃度の変化に関連付けることができる。
【００２０】
非侵襲的な血糖値モニターは、３つの問題を理想的に克服する。第１に、スペックル(ノイズ）を妥当なテスト時間内に解決しなければならない。第２に、血液が豊富な組織以外の組織の影響を最小限に抑えなければならず、第３に、血液が豊富な組織を可能な限り多量に分析しなければならない。本出願人は、モニターすべき組織(好ましくは、皮膚）の２次元領域を連続的に走査し、同時に様々な深度まで干渉法方式で走査することにより、前述の問題に対処している。複数の深度レベルまでの走査と随意に組み合わせる２次元領域走査で、血液が豊富な組織の多くの異なる局部領域で測定ができ、スペックルの影響を最小限に抑えることができる。使用する光は、グルコース、血液、または血液が豊富な組織の他の生物学的指標に対して測定可能な程度に異なる吸収特性および散乱特性を有する少なくとも２つの波長の光を含むことが好ましい。この２つの異なる波長で、血液が豊富な組織の測定値をそれぞれ識別できる。
【００２１】
ある点では、本発明は、OCTを撮像法から非撮像法に変更した例と考えることができる。画像が形成されないため、集光系（collection optics）とデータ処理が大幅に単純化される。さらに、表面走査を段階的な直線走査から、連続的、またはほぼ連続的な２次元走査に切り換えて、より迅速に、かつ効果的にスペックルを減少する。
【００２２】
撮像法の代わりに、OCTシステムを血糖値を検知するように構成したことで、ヒトの被験者または動物の被験体の血糖濃度を非侵襲的にモニタリングすることができる。その理由は、散乱光信号データをより容易に収集し、処理することができ、かつ、得られたデータをグルコース濃度に直線的に(linearly)相関させることができるためである。さらに、従来の１次元の直線の代わりに、皮膚表面上の２次元領域にわたって入射光ビームを連続走査することで、信号安定度が著しく増し、それと同時に組織の非均質性に関連するノイズを大幅に減少する。好都合なことに、全体的に円形の領域が走査される。
【００２３】
さらに具体的には、本発明は干渉法（interferometry）、好ましくは低コヒーレンス干渉法（low coherence interferometry）(LCI)を使用し、ヒトまたは動物の、血液が豊富な組織の血糖濃度を測定する。LCIは便利な低コヒーレンス光源で実行でき、好都合にも、測定値を血液が豊富な組織に局限することに利用できる、少量の建設的干渉(constructive interference)（光学的相互作用の領域）を提供する。ビームを収束させることで、光学的相互作用の領域をさらに局限することができる。LCIは低コヒーレンス光源により照射される、標準的な干渉計を使用する。干渉計は、例えばマイケルソン(Michaelson)、マッハ・ツェンダー(Mach-Zehnder)、または類似の標準的なもののいずれでもよい。光源は発光ダイオード(LEDs)）またはスーパールミネッセントダイオード(SLEDs)でよい。
【００２４】
本発明は、好都合にも、皮膚の真皮層（図１ａおよび図１ｂの参照符号３）内にある組織から血糖濃度を測定する。この層では、光強度の減衰率は散乱係数μsおよび吸収係数μaそれぞれの関数である。皮膚中の血液が豊富な組織の位置は被験者毎に異なる。その組織はしばしば、真皮／表皮の接合部分の真下(深度１００μｍ〜３５０μｍ）および皮膚表面下の深部（深度６００μｍを超える）で見つかる。
【００２５】
低コヒーレンス光源を用いると、被験者の深度方向の位置を基準ビームの位相により判定できる、ある小さな領域(a small volume）にわたってインターフェログラムが生じる。これは、可動の基準反射器（movable reference reflector）、好ましくはミラーのような移相器で制御できる。したがって、測定された散乱現象の高度の局在化が達成できる。例えば、波長１．３μｍで動作する通常の発光ダイオード（LED）では、１０μｍの深度解像度(depth resolution)が生体組織内で容易に得られる。典型的に、生体組織内では、光の散乱は細胞膜と細胞を取り囲む体液（すなわち、血液または間質液）との界面(interface)で発生する。この光の散乱を測定することで、図２ｂに示す散乱と血糖値との線形フィット(linear fit)によるなどして、血糖値が判定できる。
【００２６】
図３はヒトの被験者または動物の被験体の血糖値を測定する方法を示す概略的なブロック図である。ブロックＡに示す第１ステップは、組織内の血糖値に感応する散乱吸収または散乱特性（scattering absorption or properties）を有する光を発生することである。発生した光は少なくとも２つの異なる波長を持つことが好ましい。「異なる波長（different wavelength）」は、それらの波長が異なる濃度のグルコースおよび／または血液などの指標成分（indicator components）に対して測定できる程度に異なる吸収特性および散乱特性（absorption and scatter properties）を示すように、十分にそれらの波長が異なるべきであることを意味する。典型的に、光は、複数の低コヒーレンスのスーパールミネッセントダイオード（SLEDs）のような単一波長光源から赤／近赤外線（RNIR）範囲内の波長で照射する。あるいは、この光は、適宜にノッチフィルターした(notch filtered)単一の広帯域光源から発生できる。両方の波長の光は、好都合にも、単一ビームとして向けられる。
【００２７】
ブロックＢに示す次のステップは、単一ビームの光を基準ビームとサンプルビームに分割することである。基準ビームは基準ビーム径路（基準アーム）と記した位相調整可能な径路(adjustable phase path)を進み、サンプルビームはモニター対象の組織、例えばヒトの糖尿病患者の皮膚を照射するサンプルビーム径路（サンプルアーム)を進む。基準ビームの光は位相調整可能な径路全体にわたって向けられ、その後、組織内から反射したサンプル光（sample light）に干渉する。
【００２８】
ブロックＣの第３ステップでは、サンプルビームで組織の２次元領域(two-dimensional area)を連続して走査し、同時に深度方向に干渉法で走査する。ブロックＤでは、基準ビームの光が組織の順次異なる深度から反射されたサンプルビームの光に建設的に(constructively)干渉するように基準ビームの位相（光路長）を変化させることを示している。ブロックＥは反射光を集光し、基準ビームで干渉させることを示している。干渉計が深度方向を掃引すると、表面走査も連続して行われる。これにより、走査が鮮明になり(smear out)、スペックルの影響を軽減する。
【００２９】
ブロックＦ，ＧおよびＨのステップは、得られたデータを処理して血糖濃度を計算するものである。本質的に、これはグルコース含有の組織の散乱係数を計算することで達成される。ブロックＦは走査データをデジタルプロセッサーに入力することを示している。随意ではあるが都合のよいブロックＧは、血液が豊富な組織（管内またはその近傍）からの散乱測定値(scattering measurements)を識別するものである。この識別は、例えば少なくとも一方の波長の光が、血液が豊富な組織から固有の散乱をする、２つの波長の光を照射することで達成できる。最後に、ブロックＨでは、グルコース含有組織の散乱係数を計算し、相関する血液中の血糖値を判定する。
【００３０】
図４は図３に示す方法を実施するに便利な装置４００を概略的に示す。装置４００は光ファイバーを使用している低コヒーレンス干渉計（LCI）を具備している。２ｘ２光ファイバースプリッター４０１が基本的な干渉計を形成する。光源４０６からの入力光はサンプルビーム４０２と基準ビーム４０４に分けられる。ビーム４０２のサンプル光はスキャナー４０８により試料表面を連続して走査される。好ましくは、サンプルビーム４０２の端部は、測定中の組織の面積に応じてスポットサイズを整えるために撮像レンズ４０３を内蔵している。基準ビーム４０４を、振動または搖動(vibrated or oscillated)させて深度方向走査ができる可動ミラー４０５によるなどして変化または調整する。ビーム径路４０２および４０３からの反射信号は互いに干渉し、干渉信号は測定のため光検出器４０７に与えられる。好都合にも、撮像レンズ４０３は、光学システムと組織間の結合効率を高める。
【００３１】
光と相互に作用する組織量（相互作用量と呼ぶ）は撮像レンズのスポットサイズ(表面領域)(surface area)と光のコヒーレンス長（深度）により決まる。基準ビーム４０４は(ミラーのような）走査反射器(scanning reflector)４０５を備えている。干渉計の反射器４０５は基準ビーム４０４に対する移相量を決定し、したがって、基準ビームからの反射光がサンプルビーム４０２からの反射光に建設的に干渉する。２つのビーム光間の位相差で散乱光が測定される深度が決まる。これにより、組織内の一定の深度、調節可能な深度、または複数の深度の走査が可能になる。したがって、LCIは、少量の組織内に集中させた反射光の強度に感応する。深度と相互作用量の決定により、皮膚下にある血液が豊富な組織の領域をより正確に選択できる。
【００３２】
光検出器４０７（例えばフォトダイオード）を使ってサンプルビーム４０２および基準ビーム４０４の双方からの光の干渉を測定できる。１つまたは複数の光検出器４０７を、測定に使用する異なる波長の光源４０６のそれぞれに対して設計した光学フィルター（図示せず）と共に使用することもできる。
【００３３】
撮像レンズ（imaging optics）４０３は、組織と光学的に相互作用する領域を最小限にするように、ビームの断面を縮減する、ビーム収束レンズ（beam focusing optics）であることが好ましい。これらのレンズの使用により、信号の選択度が向上し、同時にスペックルの影響も軽減することができる。
【００３４】
混濁した生体組織を通過する光はコヒーレントノイズ、すなわち「スペックル」を生じる波面歪を受ける。スペックルの影響は、組織上の異なる位置から複数回走査を行い、その後走査結果を平均化することにより軽減できる。この解決方法はOCT撮像システムには実用的ではなく、その理由はスペックルを減少するために走査を膨大な回数繰返すことは時間が掛かりすぎ、また画像の解像度が著しく損なわれるからである。しかし、本発明では、集光レンズはより単純なものでよい。本発明の非撮像システムは、コヒーレントノイズの低減のための実用的な解決策を提供するものである。スペックルの影響が著しく低減するだけでなく、非撮像システムは、走査がただ一本の走査線に限定されずに組織の２次元の領域を連続して走査できる。この領域走査(area scans)）により、走査中に取り囲まれた組織領域の多様性によるスペックルが減少する。また、その様な領域走査は、血液が豊富な組織の走査範囲を局限まで拡大する。したがって、コヒーレントノイズもさらに減少する。
【００３５】
前述したものに代わる解決策は目標組織上で複数のスポットを一緒に測定して「ボイリング」スペックル（"boiling" speckle）を発生させる並列光学処理を利用することである。ボイリングスペックルは、サブスポットスペックル（sub-spot speckle）が非常に速く変化するため、観察されるスペックルはヒトの目、または光レシーバーの積分時間(integration time of the optical receiver)で平均化される場合に発生する。本発明のシステムを変更してスキャナー４０８をレンズレット（小型レンズ）アレイ、または回析光学素子(diffractive optical element (DOE))のいずれか一方に置き換えてボイリングスペックルを発生させてもよい。もしレンズレットアレイまたはDOEが急激に移動するか、または光学軸の周りを高速に回転させると、観察されるスペックルは平均化される。さらに、このようなシステムではより多様なスペックルが検出されるので必要な走査回数が少なくなる。
【００３６】
グルコースが血液によって皮膚内の間質液(IF)に加えられるので、血管が豊富な組織の真皮層内の散乱係数を決定すると、グルコース濃度の変化に最も密接な相関が得られる。再度、領域走査は測定する血液が豊富な組織の量を増加させる。
【００３７】
領域走査は組織表面の円形区域上にサンプルビームスポットを連続的に動かす一対の回転プリズムによって行うことができる。好都合にも、スポットは深度方向の走査毎に最小限の１つのスポット直径だけ移動する。したがって、ビームスポットの大きさが１２μｍで深度方向の走査速度が２０Ｈｚならば、スポットは１秒あたり最低２４０μｍ、好ましくはそれ以上の速度で移動する。
【００３８】
スポットの直径は通常約１０μｍから１００μｍの範囲で、好ましくは２０μｍ以上である。
【００３９】
走査の最小区域は、深度方向の最低走査速度（minimum depth scan rate）で移動するのに必要なスポット直径の数により決まる。１２μｍのスポットで２０Ｈｚの深度方向走査の場合、走査に必要な最小区域は直径が約５００μｍの円形区域に対応して約２２００μｍ2である。より好ましくは、５００μｍから１０，０００μｍの直径に対応する区域をカバーするようにシステムを設計することである。
【００４０】
ノイズ低減のためのボイリングスペックル法を用いてスペックルを減少するには、複数スポットを非常に迅速に移動する必要がある。スポットはレシーバーの積分時間において最低１つのスポット直径分移動しなければならない。個々のスポットサイズが約１０μｍで積分時間が約４μｓ（マイクロ秒）の場合、スポットは最低限２.４ｘ１０5μｍ／秒の速度で移動する必要がある。
【００４１】
光源４０６は、発光ダイオード（LED)、またはスーパールミネッセントダイオード（SLEDs）であってよく、両方とも、血液および水などの他の生物学的構成要素（biological constituents）の吸収と散乱との間のコントラストを最も良くすることができる波長が選択されている、半導体ベースの発光装置（semiconductor based light emitters）である。典型的に、これらの波長はスペクトラムの赤／近赤外線（RNIR）領域内であるが、感度を向上するために、より長い、またはより短い波長を用いることもできる。グルコース測定のためには、２つまたはそれ以上の光源が都合が良く、かつ、干渉計を通る同じ光学路（optical path）を共用できる。
【００４２】
水および血液構成要素に対する散乱係数に比べて吸収係数を最小にするために、一方の波長を選択することができる。他方の波長をある生物学的構成要素について吸収が最高になるように選択する場合、２つの波長の光の減衰差は、関連する血管などの構造の深度位置を示すことができる。２つの波長の光は異なる構成要素では、異なって吸収される。この吸収の差異(differential absorption)が散乱（反射）光の強度を低減する。細胞膜で反射された光はその波長に対するそれぞれの構成要素により部分的に吸収される。用語「血液からの反射光（light is reflected from the blood）」を使用する場合は、血管内およびそのまわりの細胞からの反射光を指し、血液中の構成要素が特定の波長および血液のグルコース濃度に応じて光の一部を吸収することを理解されたい。散乱および吸収特性の違いにより散乱光信号と血糖値データとの相関が最良なものになる。
【００４３】
典型的な例としては、第１の波長を１３１０ｎｍで、第２の波長は８２０ｎｍ〜９６０ｎｍである。１３１０ｎｍの第１波長を選んだ理由は水、血液および血液構成要素の散乱特性がこれらの液体の吸収特性に比べて最大だからである。８２０ｎｍ〜９６０ｎｍの第２波長が選択された理由は、血液構成要素であるヘモグロビンの存在下では、光の吸収が非常に高い（第１波長に比べて）ためである。第２波長の信号が相互作用領域のある特定の深度で急激に減少するならば、この急激な減少はヘモグロビンの存在を示し、したがって、血液が豊富な組織の位置を示す。このようにして、第１波長の光の散乱データをグルコース濃度に関連させる最適な勾配領域（optimal slope region）が示される。
【００４４】
第２の例は、約１３１０ｎｍの第１波長と約１４５０ｎｍの第２波長である。この第２波長では、血液および水に対する散乱係数は第１波長と同様である。しかし、この第２波長での水に対する吸収係数は、第１波長のそれよりも指数関数的に大きい。このため、これら２つの波長間の測定差は組織の水和レベル(hydration level)の変化を示す。そのような変化を使って血糖値測定のための最適な勾配領域を示すことができる。しかし、これら２つの特定な波長を使用することで付随的にセンサー較正の利益が得られる。真皮層における水和レベルが変化すると、グルコース濃度は変化しないにもかかわらず、第１波長光の散乱係数がドリフトすることがある。したがって、第２波長を使って皮膚の水和レベルを測定することで、この散乱係数のドリフトは補償でき、またＯＣＴセンサーは較正を維持できる。
【００４５】
グルコース濃度を判定するための典型的なデータ分析は、本質的に、次のステップを含む。
１．反射光Irおよび入射光強度Ioを対数、例えば、Ln(Ir)、Ln(Io)として表現する。
２．散乱式に応じて対数データをプロットする。１３１０ｎｍの波長でのデータは、散乱によるものが主体（最小限の吸収を伴う）であるので、対数散乱式は、下記の式で近似できる。
Ln(Ir)＝Ln(Io)−(μt)(d)
ここで、μtは散乱係数、ｄは走査の深度である。
３．回帰解析でμtを決定する。これは、最良のフィットの勾配(the best fit slope)(μt)を決定するため対数データの線形回帰により行うことができる。しかし、グルコース濃度は血液／ＩＦで最も正確に得られるので、回帰解析を好ましくは、選択的に深度（または２波長の散乱特性）が血液／ＩＦを示すデータ点について行う。図２に関して前述したように、グルコース濃度は散乱係数μtに密接に相関し、散乱係数μtに容易に較正できる。
【００４６】
このデータ解析、または比較可能なアルゴリズム(comparable algorithms)は、当業者によりデジタルプロセッサーで容易に実行し、グルコース濃度の迅速かつ非侵襲的な読み取りを行うことができる。
【００４７】
前述の実施例は、本発明の適用を示し得る多くの実行可能な実施例の幾つかだけを例示するものであることを理解されたい。他の数多くの多様な構成は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者によってなされることができる。
【００４８】
〔実施の態様〕
（１）生体組織内の血糖値をモニターする方法において、
前記組織内のグルコース濃度に感応する散乱特性を有する光を発生させるステップと、
前記組織の２次元領域を前記光で連続的に走査し、同時に、干渉法で前記組織を深度方向に走査するステップと、
反射光を集光して前記組織内のグルコース濃度を判定するステップと、
を含む、方法。
（２）実施の態様１に記載の方法において、
前記１つまたはそれ以上の光源からの光は、サンプルビームと基準ビームとに分けられ、
前記連続的に走査するステップは、前記サンプルビームの走査を含み、
前記干渉法で深度方向に走査するステップは、前記基準ビームの位相を変化させ、この基準ビームの位相を前記集光した光に干渉させることを含む、
方法。
（３）実施の態様１に記載の方法において、
前記光は、低コヒーレンス光である、方法。
（４）実施の態様１に記載の方法において、
前記光は、グルコース含有組織、または前記グルコース含有組織の標識（indicator）に対して測定可能な程度に異なる散乱特性を有する、少なくとも２つの異なる波長を含む、方法。
（５）実施の態様１に記載の方法において、
前記光は、赤外光、または近赤外光を含む、方法。
【００４９】
（６）ヒトの被験者、または動物の被験体の血糖値を測定する方法において、
グルコース含有組織に対して異なる吸収特性または散乱特性を有する、少なくとも２つの異なる波長の光を発生させるステップと、
前記光をサンプルビーム、および基準ビームに分けるステップと、
前記被験者の前記組織を前記サンプルビームで照射し、走査するステップと、
前記照射された被験者の組織内から反射されたサンプル光を集光するステップと、
前記反射光を、前記基準ビームで干渉するステップと、
干渉された前記光を測定し、測定値を処理して前記被験者の組織の血液内のグルコース濃度を判定するステップと、
を含む、方法。
（７）実施の態様６に記載の方法において、
前記光は、１つまたはそれ以上の低コヒーレンス光源により発生される、方法。
（８）実施の態様６に記載の方法において、
前記基準光は、前記被験者の組織内の選択された深度から反射された光に建設的に干渉するように調節される、方法。
（９）実施の態様６に記載の方法において、
前記被験者の組織を連続走査することにより、スペックルを減少するステップ、
をさらに含む、方法。
（１０）実施の態様６に記載の方法において、
前記サンプルビームで前記被験者組織の２次元領域を連続して走査するステップ、
をさらに含む、方法。
【００５０】
（１１）実施の態様６に記載の方法において、
スペックルを減少するために前記被験者組織内の複数の深度を走査するステップ、
をさらに含む、方法。
（１２）実施の態様６に記載の方法において、
前記グルコース濃度は、血液が豊富な組織からの反射光から計算される、方法。
（１３）実施の態様６に記載の方法において、
前記少なくとも２つの波長は、約１３１０ｎｍ、および８２０ｎｍ〜９６０ｎｍの波長を含む、方法。
（１４）実施の態様６に記載の方法において、
前記少なくとも２つの波長は、約１３１０ｎｍ、および１４５０ｎｍの波長を含む、方法。
（１５）実施の態様６に記載の方法において、
前記組織の水和レベルの変化を測定するステップ、
をさらに含む、方法。
【００５１】
（１６）実施の態様１５に記載の方法において、
前記グルコース濃度が同じ濃度を維持するように、前記水和レベルの変化を補償するステップ、
をさらに含む、方法。
（１７）ヒトの被験者または動物の被験体の血糖値を測定する装置において、
２つまたはそれ以上の波長で光を発生する１つまたはそれ以上の光源と、
前記１つまたはそれ以上の光源からサンプル光のビームを前記被験者の組織上へ導く第１光路と、
前記１つまたはそれ以上の光源から基準光のビームを移相器に導く第２光路と、
前記サンプル光で前記被験者の組織の領域を走査するためのスキャナーと、
前記被験者の組織からの反射サンプル光を前記基準光で干渉するための干渉計であって、前記組織内の複数の深度から反射されたサンプル光に建設的に干渉するように、前記基準光路の位相を調節する、干渉計と、
干渉された前記光（the interfered light）を測定する１つまたはそれ以上の光検出器と、
前記測定値からグルコース濃度を計算するプロセッサーと、
を含む、装置。
（１８）実施の態様１７に記載の装置において、
前記光源は、低コヒーレンス光源であり、
前記干渉計は、低コヒーレンス干渉計を含む、
装置。
（１９）実施の態様１８に記載の装置において、
前記干渉計は、
前記光源からの前記光をサンプルビームおよび基準ビームに分ける、ビームスプリッターと、
前記１つまたはそれ以上の光源からのサンプル光のビームを前記被験者の組織上に導くサンプル光路と、
前記１つまたはそれ以上の光源からの基準光のビームを移相器に導く基準光路と、
前記基準ビームを導いて、前記被験者の組織からの反射光と干渉させる、光路と、
を含む、装置。
（２０）実施の態様１９に記載の装置において、
前記ビームスプリッターは、２ｘ２光学スプリッター（2x2 optical splitter）である、装置。
【００５２】
（２１）実施の態様１９に記載の装置において、
前記移相器は、調整可能な反射器である、装置。
（２２）実施の態様２１に記載の装置において、
前記反射器は、前記被験者の組織内の複数の深度を走査するように調整可能である、装置。
（２３）実施の態様１７に記載の装置において、
前記光検出器は、フォトダイオードを含む、装置。
（２４）実施の態様１７に記載の装置において、
少なくとも１つの光源は、発光ダイオード（LED）を含む、装置。
（２５）実施の態様１７に記載の装置において、
少なくとも１つの光源は、スーパールミネッセントダイオード（SLED）を含む、装置。
【００５３】
（２６）実施の態様１７に記載の装置において、
前記スキャナーは、迅速に移動するか、または回転してスペックルを減少できる、可動レンズレットアレイである、装置。
（２７）実施の態様１７に記載の装置において、
前記スキャナーは、迅速に移動するか、または回転してスペックルを減少できる、可動回析光学素子である、装置。
【００５４】
（２８）血液を含む生物学的試料内の血糖値を測定する方法において、
低コヒーレンス干渉計を設けるステップであって、前記低コヒーレンス干渉計は、サンプル光ビーム径路、基準光ビーム径路、基準径路移相器、および、１つまたはそれ以上の光検出器、を含む、ステップと、
前記サンプルを照射するためのサンプルビーム、および基準ビームを発生する光源を設けるステップと、
前記サンプルビームで前記サンプルの２次元領域を走査するステップと、
前記サンプルから反射されたサンプル光を前記基準ビームで干渉させて、前記試料血液内で反射した光を選択するステップと、
干渉された前記光を集光し、処理して、前記血液中のグルコース濃度の測定値を計算するステップと、
を含む、方法。
（２９）実施の態様２８に記載の方法において、
サンプルするために選択された組織の領域は、血液が豊富な組織である、方法。
（３０）実施の態様２８記載の方法において、
前記組織内で複数の深度を走査するために、前記基準ビームの前記位相を連続的に調整するステップ、
をさらに含む、方法。
【００５５】
（３１）実施の態様２８に記載の方法において、
前記測定の精度を高めるために、前記照射された組織を連続的に走査するステップ、
をさらに含む、方法。
（３２）実施の態様３１に記載の方法において、
前記サンプルビーム、および前記基準ビームは、複数の波長の光を含む、方法。
（３３）実施の態様３２に記載の方法において、
前記複数の波長は、約１３１０ｎｍ、および約８２０ｎｍから９６０ｎｍの範囲、である、方法。
（３４）実施の態様３２に記載の方法において、
前記複数の波長は、約１３１０ｎｍ、および約１４５０ｎｍ、である、方法。
（３５）実施の態様６に記載の方法において、
前記２つの波長の少なくとも一方の光は、赤外光、または近赤外光である、方法。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１ａ】皮膚の構造を示す図。
【図１ｂ】得られたＯＣＴ信号を示すグラフ図。
【図２ａ】OCT信号から収集したデータ、および血液測定値を示すグラフ。
【図２ｂ】OCT信号から収集したデータと血液測定値との間の相関を示すグラフ。
【図３】本発明による血糖値モニタリング方法を示す略線図。
【図４】図３の方法を実行することに有用な装置を示す概略図。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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