(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：2008525404.tif 000027の１，５−ジフェニルピラゾール化合物、当該化合物の調製方法、肥満、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008525404.tif 000015
［式中、Ｒ１は、
ａ）１以上の以下の基により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基：ｉ）フルオロ、ｉｉ）基ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す）、またはｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基；
ｂ）１以上の以下の基により置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基：ｉ）フルオロ、ｉｉ）基ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す）、またはｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基；
ｃ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここで、ｐは１、２または３であり、前記フェニル環は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；
ｄ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基（それらの各々は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）を表す）；
ｅ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（ここで、Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）；または
ｆ）式ＲｂＯ（ＣＯ）Ｏの基（ここで、Ｒｂは、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）；
を表し、
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基、またはＣ１−３アルコキシ基を表し；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを表し；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、Ｙは不存在か、または、Ｃ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し、Ｒ７およびＲ８は、独立に：
Ｗにより表される１、２または３の基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｗにより表される１、２または３の基により置換されていてもよいＣ３−１５シクロアルキル基；
Ｗにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（ここで、ｒは０，１、２、３または４であり、ｒが０の場合ｓは１であり、その他の場合はｓは１または２であり、前記フェニル基はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；
１つの窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素を１つを含んでいてもよい飽和５〜８員ヘテロ環式基（ここで、前記ヘテロ環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルにより置換されていてもよい）；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（ここで、ｔは０，１、２、３または４であり、および前記アルキレン鎖は、１以上のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、Ｈｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３つの基により置換されていてもよい芳香族ヘテロ環を表し、ここで、前記アルキルおよびアルコキシ基は、独立に、１以上のフルオロにより置換されていてもよい）；を表し、または
Ｒ７はＨを表し、およびＲ８は既に定義したとおりであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つの窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素を１つを含んでいてもよい、飽和または部分的に不飽和の５〜８員ヘテロ環式基を表し、ここで、ヘテロ環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルにより置換されていてもよい）；または
ｂ）オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニル（各々は、１、２または３つの基Ｚにより置換されていてもよい）；
を表し、
Ｒ４は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、Ｈ、１以上のヒドロキシまたは１以上のＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素または第２の窒素を含んでいてもよい４〜７員飽和ヘテロ環式環を表し、ここで、当該環は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）、により置換されているＣ１−６アルキル基を表し；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルを表し；および
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択されるヘテロ環式アミン（ここで、前記ヘテロ環式アミンは、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシにより置換されていてもよい）を表す］
の化合物、または医薬として許容なその塩。
【請求項２】
Ｒ３が、前記Ｒ３の定義のパラグラフａ）に記載された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＡ：
【化２】
2008525404.tif 000016
［式中、Ｒ１は、
ａ）１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基；
ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここで、ｐは１、２または３であり、前記フェニル環はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；
ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ５は、フェニルまたはヘテロアリール基（それらの各々は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）を表す）；
ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（ここで、Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）；または
ｅ）式ＲｂＯ（ＣＯ）Ｏの基（ここで、Ｒｂは、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）；
であり；
Ｒａはハロを表し、ｍは０、１または２であり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロを表し；
Ｒ２ｂはクロロを表し；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８（ここで、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノまたはモルホリノを表す）を表し、またはＲ３は、基ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基により、または１以上のフルオロもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキル基を表し、またはＲ８は、１以上のＷにより置換されていてもよいピリジルを表す）を表し；および
Ｒ４は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、Ｈ、１以上のヒドロキシまたは１以上のＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素または第２の窒素を含んでいてもよい４〜７員飽和ヘテロ環式環を表し、ここで、当該環は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロ、またはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）、により置換されているＣ１−６アルキル基を表す］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＢ：
【化３】
2008525404.tif 000017
［式中、Ｒ１は、
ａ）１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基；
ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここで、ｐは、１、２または３であり、前記フェニル環は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；
ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、それらの基の各々はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；または
ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（ここで、Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）；
であり；
Ｒａ１は、ハロまたはＨを表し；
Ｒａ２は、ハロまたはＨを表し；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロを表し；
Ｒ２ｂは、クロロを表し；
Ｒ２ｃは、ハロまたはＨを表し；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８（ここで、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノまたはモルホリノを表す）を表し、またはＲ３は、基ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は、１以上のフルオロまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキル基を表し、またはＲ８は、トリフルオロメチルにより置換されていてもよいピリジルを表す）を表し；および
Ｒ４は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、Ｈ、１以上のヒドロキシまたは１以上のＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素または第２の窒素を含んでいてもよい４〜７員飽和ヘテロ環式環を表し、当該環は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）、により置換されているＣ１−６アルキル基を表す］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＣ：
【化４】
2008525404.tif 000018
［式中、Ｒ１は、
ａ）１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基；
ｂ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）；
であり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロを表し；
Ｒ２ｂは、クロロを表し；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８（ここで、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノまたはモルホリノを表す）を表し、またはＲ３は、基ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基により、または１以上のフルオロまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキル基を表し、またはＲ８は、トリフルオロメチルにより置換されていてもよいピリジルを表す）を表し；および
Ｒ４は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、Ｈ、１以上のヒドロキシまたは１以上のＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素または第２の窒素を含んでいてもよい４〜７員飽和ヘテロ環式環を表し、ここで、当該環は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）、により置換されているＣ１−６アルキル基を表す］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、１以上のフルオロにより置換されているＣ４−６アルコキシ基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、式ＣＨ２ＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは既に定義されたとおりである）の基を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、式ＣＨ２ＯＨの基を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル、Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル、Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）カルバモイルまたはＮ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイルを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
１以上の以下の化合物：
プロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸  ４−［４−アミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）アミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；  
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［５−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル，
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［５−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
４−［１−（２−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；  
４−［１−（２−クロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；および
４−［１−（２−クロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
および医薬として許容なそれらの塩
から選択される化合物。
【請求項１３】
医薬として使用する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および医薬として許容なアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１〜１２いずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
肥満、精神疾患、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、注意障害、てんかん、および関連する状態、神経障害、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置方法であって、薬理学的有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式１の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１７】
肥満の処置における使用のための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎが請求項１に定義したとおりであり、Ｒ４は、ＣＨ２ＮＨ２を表す式Ｉの化合物を得るための、溶媒の存在下、１５〜１５０℃の範囲の温度での、式ＩＩ：
【化５】
2008525404.tif 000019
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは請求項１に記載した通りであり、Ｘはフタルイミドである］
の化合物の、ヒドラジン水和物との反応；
ｂ）Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎが請求項１に定義したとおりであり、Ｒ４は、ＣＨ２ＯＨを表す式Ｉの化合物を得るための、溶媒系の存在下、１５〜１５０℃の範囲の温度での、式ＩＩ：
【化６】
2008525404.tif 000020
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは請求項１に記載した通りであり、Ｘは脱離基である］
の化合物の、加水分解剤との反応；
ｃ）Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎが請求項１に定義したとおりであり、Ｒ４は、ＣＨ２ＮＲｅＲｆであり、ここで、ＲｅおよびＲｆは請求項１に記載したとおりである式Ｉの化合物を得るための、不活性溶媒中、１５〜１５０℃の範囲の温度での、式ＩＩ：
【化７】
2008525404.tif 000021
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは請求項１に記載した通りであり、Ｘは脱離基である］
の化合物の、式ＨＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、請求項１に記載したとおりである）のアミンとの反応；
ｄ）Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎが請求項１に定義したとおりであり、Ｒ１が基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨを表す式Ｉの化合物を得るための、不活性溶媒中で塩基の存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度での、式ＩＩＩ：
【化８】
2008525404.tif 000022
［式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは請求項１に記載した通りである］
の化合物の、式Ｒ５ＳＯ２Ｌのスルホネート化剤（ここで、Ｒ５は、請求項１に記載したとおりであり、Ｌは脱離基を表す）との反応；
ｅ）式ＩＶ：
【化９】
2008525404.tif 000023
［式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは請求項１に記載した通りである］
の化合物の反応であって、
ｉ）Ｒ１が１以上のフルオロにより置換されているＣ１−３アルコキシ基、または１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基を表す式Ｉの化合物を得るための、不活性溶媒中、塩基存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度での、式Ｒ９Ｘ（ここで、Ｒ９は、１以上のフルオロにより置換されているＣ１−３アルキル基、または１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルキル基を表し、およびＸは脱離基を表す）のアルキル化剤との反応；または
ｉｉ）Ｒ１が式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここで、ｐは、１、２または３であり、前記フェニル環はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）を表す式Ｉの化合物を得るための、不活性溶媒中、塩基存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度での、式Ｒ９Ｘ（ここで、Ｒ９は、式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここで、ｐは、１、２または３であり、前記フェニル環はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）を表し、およびＸは脱離基を表す）のアルキル化剤との反応；または
ｉｉｉ）Ｒ１が基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏを表す式Ｉの化合物を得るための、不活性溶媒中、塩基存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度での、式Ｒ５ＳＯ２Ｌ（ここで、Ｒ５は、請求項１に記載されたとおりであり、およびＬは脱離基を表す）のスルホネート化剤との反応；
のいずれかである前記反応；
ｆ）Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎが請求項１に定義したとおりであり、Ｒ３が基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８（ここで、ＸはＣＯであり、Ｙは不存在か、またはＣ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し、Ｒ７およびＲ８は請求項１に記載されたとおりである）を表す式Ｉの化合物を得るための、不活性溶媒中でルイス酸の存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度での、式Ｖ：
【化１０】
2008525404.tif 000024
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは請求項１に記載した通りであり、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基を表す］
の化合物の、式ＶＩ：
Ｒ７Ｒ８ＹＮＨ２                    ＶＩ
［式中、Ｙ、Ｒ７およびＲ８は請求項１に記載した通りである］
の化合物またはその塩との反応；または
ｇ）Ｒ３が基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８（ここで、ＸはＳＯ２であり、Ｙは不存在か、またはＣ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し、Ｒ７およびＲ８は請求項１に記載されたとおりである）を表す式Ｉの化合物を得るための、不活性溶媒中で塩基の存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度での、式ＶＩＩ：
【化１１】
2008525404.tif 000025
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは請求項１に記載した通りであり、Ａは脱離基を表す］
の化合物の、式ＶＩ（式中、Ｙ、Ｒ７およびＲ８は請求項１に記載した通りである）
の化合物またはその塩との反応；
を含む、前記方法。
【請求項１９】
式ＩＶ：
【化１２】
2008525404.tif 000026
［式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、請求項１に記載したとおりである］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特定の式Ｉの１，５−ジフェニルピラゾール化合物、当該化合物の調製方法、肥満、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
特定のＣＢ１モジュレーター（アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして知られている）は、肥満、精神障害および神経障害の処置において有用であることが知られている（ＷＯ０１／７０７００およびＥＰ  ６５６３５４）。しかし、物理化学的特性および／またはＤＭＰＫ特性および／または薬力学的特性が改善された、ＣＢ１モジュレーターが求められている。
【０００３】
抗炎症活性を有するピラゾールが、ＷＯ９９／６４４１５およびＥＰ４１８８４５に開示されている。１，５−ジアリールピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、ＣＢ１調節活性を有するものとしてＵＳ５，６２４，９４１、ＷＯ０３／０２０２１７およびＥＰ６５６３５４に開示されている。４−ヒドロキシメチル置換基を有する１，５−ジアリールピラゾール−３−カルボキサミド誘導体は、ＣＢ１調節活性を有するものとしてＵＳ２００４／０１９２６６７、ＥＰ０８７６３５０およびＥＰ１５７１１４７に開示されている。同時継続の出願ＷＯ２００５／０８０３４３は、ＣＢ１調節活性を有するものとして、４−［１−（置換フェニル）−３−（カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル  １−アルカンスルホン酸  エステル誘導体を開示している。
【０００４】
発明の開示
本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2008525404.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｒ１は、
ａ）１以上の以下の基：ｉ）フルオロ、ｉｉ）基ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す）、またはｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基、により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基；
ｂ）１以上の以下の基：ｉ）フルオロ、ｉｉ）基ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す）、またはｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基、により置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基；
ｃ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（式中、ｐは、１、２または３であり、および当該フェニル環は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；
ｄ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、当該基の各々はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；
ｅ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（ここで、Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）、または
ｆ）式ＲｂＯ（ＣＯ）Ｏの基（ここで、Ｒｂは、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）；
を表し；
Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基を表し；、
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、シアノまたはハロを表し；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
ａ）基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８
｛ここで、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｙは存在しないか、または、Ｃ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し、および
Ｒ７およびＲ８は、独立に：
Ｗにより表される１、２または３の基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｗにより表される１、２または３の基により置換されていてもよいＣ３−１５シクロアルキル基；
Ｗにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい、置換されていてもよい（Ｃ３−１５シクロアルキル）Ｃ１−３アルキレン基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（ここで、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｒが０の場合、ｓは１であり、そうでなければｓは１または２であり、および当該フェニル基は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；
１つの窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素を１つを含んでいてもよい５〜８員飽和ヘテロ環式基（ここで、当該ヘテロ環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルにより置換されていてもよい）；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（ここで、ｔは、０、１、２、３または４であり，および当該アルキレン鎖は１以上のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、およびＨｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロから選択される１、２または３の基により置換されていてもよい芳香族ヘテロ環を表し、ここで、当該アルキルおよびアルコキシ基は、独立に、１以上のフルオロにより置換されていてもよい）；
を表し、または
Ｒ７はＨを表し、およびＲ８は上記に定義したとおりであり；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１つの窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素を１つを含んでいてもよい飽和または部分的に不飽和の５〜８員ヘテロ環式基を表し；ここで、当該ヘテロ環式基は、１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロまたはベンジルにより置換されていてもよい｝；または
ｂ）オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはオキサゾリニル（各々は、１、２または３の基Ｚにより置換されていてもよい）；
を表し；
Ｒ４は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、Ｈ、１以上のヒドロキシまたは１以上のＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素または第２の窒素を含んでいてもよい４〜７員飽和ヘテロ環式環を表し、ここで、当該環は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）、により置換されているＣ１−６アルキル基を表し；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイルおよびアセチルを表し；および
Ｗは、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、またはモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択されるヘテロ環式アミン（ここで、当該ヘテロ環式アミンは、Ｃ１−３アルキル基またはヒドロキシにより置換されていてもよい）を表す］
の化合物、および医薬として許容なその塩に関する。
【０００７】
式Ｉの化合物の特定の群において、Ｒ３は、上記パラグラフａ）に記載した基を表す。
【０００８】
式Ｉの化合物のさらに特定の群において、Ｒ１は、ａ）１以上の以下の基：ｉ）フルオロ、ｉｉ）基ＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す）、またはｉｉｉ）１，３−ジオキソラン−２−イル基、により置換されているＣ１−３アルコキシ基を表す。
【０００９】
置換基Ｚが１以上の基に存在する場合、これらの置換基は独立に選択され、同一であっても異なっていてもよいことは了解されるであろう。同じことはＷについてもあてはまる。同様に、ｍが２または３の場合、基Ｒａは独立に選択され、そのためそれらは同一であっても異なっていてもよく、同様に、ｎが２または３の場合、基Ｒ２は独立に選択され、そのためそれらは同一であっても異なっていてもよい。
【００１０】
用語Ｃ３−１５シクロアルキルは、単環式、二環式、三環式およびスピロ系、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルを含む。
【００１１】
用語ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される５までの環へテロ原子を有する、芳香族５、６、または７員単環式環または９または１０員二環式環を意味する。好適な芳香族ヘテロアリール基には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルが含まれる。好ましくは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアゼニル、より好ましくは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはピリジルである。
【００１２】
窒素、酸素または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和または部分的不飽和の好適な５〜８員ヘテロ環式基には、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルが含まれる。
【００１３】
式Ｉの化合物の特定の群は、式ＩＡ：
【００１４】
【化２】
2008525404.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ１は、
ａ）１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基；
ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここで、ｐは１、２または３であり、前記フェニル環は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；
ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、当該基の各々はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；
ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（ここで、Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）；または
ｅ）式ＲｂＯ（ＣＯ）Ｏの基（ここで、Ｒｂは、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）；
であり；
Ｒａはハロを表し、ｍは、０、１または２を表し；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロを表し；
Ｒ２ｂはクロロを表し；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８を表し、ここで、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノまたはモルホリノを表し、またはＲ３は、基ＣＯＮＨＲ８を表し、ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基によりまたは１以上のフルオロまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキル基を表し、またはＲ８は、１以上のＷにより置換されていてもよいピリジルを表し；および
Ｒ４は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、Ｈ、１以上のヒドロキシまたは１以上のＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素または第２の窒素を含んでいてもよい４〜７員飽和ヘテロ環式環を表し、ここで、当該環は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）、により置換されているＣ１−６アルキル基を表す］
により表される。
【００１６】
特に、式ＩＡの化合物において、Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８を表し、ここで、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノまたはモルホリノを表し、またはＲ３は、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基により置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキル基を表す。特に、Ｒ２ａは、クロロを表す。
【００１７】
式Ｉの化合物のさらなる特定の群は、式ＩＢ：
【００１８】
【化３】
2008525404.tif 000004
【００１９】
［式中、Ｒ１は、
ａ）１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基；
ｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここで、ｐは、１、２または３であり、当該フェニル環は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；
ｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲ５は、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、当該基の各々はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；または
ｄ）式（Ｒ６）３Ｓｉの基（ここで、Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）；
であり；
Ｒａ１は、ハロまたはＨを表し；
Ｒａ２は、ハロまたはＨを表し；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロを表し；
Ｒ２ｂは、クロロを表し；
Ｒ２ｃは、ハロまたはＨを表し；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８（ここで、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノまたはモルホリノを表す）を表し、またはＲ３は、基ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は、１以上のフルオロまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキル基を表し、またはＲ８は、トリフルオロメチルにより置換されていてもよいピリジルを表す）を表し；および
Ｒ４は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、Ｈ、１以上のヒドロキシまたは１以上のＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素または第２の窒素を含んでいてもよい４〜７員飽和ヘテロ環式環を表し、ここで、当該環は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）、により置換されたＣ１−６アルキル基を表す］
で表される。特に、Ｒ２ａはクロロを表す。
【００２０】
式ＩＢの化合物の１つの特定の群において、Ｒ３は基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８を表し、ここで、ＮＲ７Ｒ８はピペリジノを表す。
【００２１】
式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物の１つの特定の群において、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基を表す。
【００２２】
式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物のさらなる特定の群において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＯまたはＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨを表し、ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲ５は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物のさらなる特定の群において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏを表し、ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物のさらなる特定の群において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏを表し、ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されているＣ１−６アルキル基を表す。
【００２３】
式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物のさらなる特定の群において、Ｒ１は、式（Ｒ６）３Ｓｉの基を表し、ここで、Ｒ６は、同一であっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。式Ｉ、式ＩＡまたは式ＩＢの化合物のさらなる特定の群において、Ｒ１は基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏであり、ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されているＣ３−６アルキル基を表す。
【００２４】
式Ｉの化合物の特定の群は、式ＩＣ：
【００２５】
【化４】
2008525404.tif 000005
【００２６】
［式中、Ｒ１は、
ａ）１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基；
ｂ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏ（ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す）；
であり；
Ｒ２ａは、Ｈまたはクロロを表し；
Ｒ２ｂは、クロロを表し；
Ｒ３は、基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８（ここで、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノまたはモルホリノを表す）を表し、またはＲ３は基ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基により、または１以上のフルオロまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキル基をを表し、またはＲ８は、トリフルオロメチルにより置換されていてもよいピリジルを表す）を表し；および
Ｒ４は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、基ＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、独立に、Ｈ、１以上のヒドロキシまたは１以上のＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素または第２の窒素を含んでいてもよい４〜７員飽和ヘテロ環式環を表し、ここで、当該環は、１以上の以下の基：ヒドロキシ、フルオロまたはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）、により置換されているＣ１−６アルキル基を表す］
により表される。
【００２７】
式ＩＣの化合物の特定の群において、Ｒ２ａはクロロを表す。
【００２８】
式ＩＣの化合物の特定の群において、Ｒ３は基ＣＯＮＨＮＲ７Ｒ８を表し、ここで、ＮＲ７Ｒ８は、ピペリジノまたはモルホリノを表す。
【００２９】
式ＩＣの化合物の特定の群において、Ｒ１は基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏであり、ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されているＣ１−６アルキル基を表す。より具体的に、式ＩＣの化合物において、Ｒ１は、基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｏであり、ここで、Ｒ５は、１以上のフルオロにより置換されているＣ３−６アルキル基を表す。
【００３０】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ，または式ＩＣの化合物におけるＲ１、Ｒ３およびＲ４のさらなる意義を以下に示す。当該意義は、適宜、これ以前にまたはこれ以後に定義された任意の定義、請求項または態様と共に使用されうることは理解されるであろう。
【００３１】
特に、Ｒ１は、１以上のフルオロにより置換されているＣ４−６アルコキシ基、例えば、３−フルオロプロポキシ、または３，３，３−トリフルオロプロポキシである。より具体的には、Ｒ１は、４，４，４−トリフルオロブトキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチル−１−スルホニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシまたはプロポキシカルボニルオキシである。さらに具体的には、Ｒ１は、３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシ、またはｎ−プロピルスルホニルオキシ、とりわけ３，３，３−トリフルオロプロピル−１−スルホニルオキシである。
【００３２】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ，または式ＩＣの化合物のさらなる特定の群において、ｍは０であり、Ｒ２ａはＨまたはクロロであり、およびＲ２ｂはクロロである。
【００３３】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ，または式ＩＣの化合物のさらなる特定の群において、Ｒ３は、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイル、Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバモイル、Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）カルバモイル、Ｎ−（シクロヘキシル）カルバモイルまたはＮ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイルを表す。式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ，または式ＩＣの化合物のさらなる特定の群において、Ｒ３は、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）カルバモイルを表す。
【００３４】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ，または式ＩＣの化合物の特定の群において、Ｒ４は、式ＣＨ２ＮＲｅＲｆの基を表し、ここで、ＲｅおよびＲｆは既に定義したとおりである。
【００３５】
式Ｉ、式ＩＡ、  式ＩＢ，または式ＩＣの化合物のさらなる特定の群において、Ｒ４は、式ＣＨ２ＯＨの基を表す。
【００３６】
式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ，または式ＩＣの化合物の特定の群において、Ｒ４は、式ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２の基を表す。
【００３７】
（そのような塩が可能な場合の）“医薬として許容な塩”には、医薬として許容な酸および塩基付加塩の両方が含まれる。式Ｉの化合物の医薬として許容な好適な塩は、例えば、十分に塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸との酸付加塩、例えば、十分に酸性の式Ｉの化合物の塩基付加塩、例えば、無機塩基または有機塩基との塩基付加塩である。
【００３８】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、示された化学式および名前は、すべてのその立体および光学異性体、およびそのラセミ体、ならびに別々のエナンチオマーの異なる割合の混合物（当該異性体およびエナンチオマーが存在する場合）、ならびに医薬として許容なその塩および、例えば水和物などの溶媒和物を包含する。異性体は、慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別晶出を使用して分離されうる。エナンチオマーは、例えば、分別晶出、分割またはＨＰＬＣによるラセミ体からの分離により単離されうる。ジアステレオマーは、例えば、分別晶出、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離されうる。あるいは、立体異性体は、キラルな出発物質からラセミ化またはエピメリ化を生じさせない条件下での不斉合成により、またはキラルな試薬による誘導体化により製造されうる。すべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。可能な場合には、すべての互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１以上の同位体（例えば、１４Ｃ、１１Ｃまたは１９Ｆ）を含む化合物、および薬理学的研究および代謝研究においての同位体標識化化合物としてのそれらの使用も包含する。
【００３９】
本発明は、インビボで式Ｉの化合物に変換される化合物である、式Ｉの化合物のプロドラッグもまた包含する。
【００４０】
以下の定義は、本明細書および添付した特許請求の範囲を通じて適用される。
【００４１】
特に記述や指示がなければ、用語「アルキル」は直鎖のまたは分枝のアルキル基のいずれかを意味する。当該アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルである。
【００４２】
特に記述や指示がなければ、用語「アルコキシ」は、基Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは既に定義したとおりである。
【００４３】
特に記述や指示がなければ、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４４】
本発明の具体的な化合物は、以下の１以上のものである：
プロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸  ４−［４−アミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）アミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
プロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［５−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［５−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル；
４−［１−（２−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート；
４−［１−（２−クロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネートおよび
４−［１−（２−クロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート  
ならびにその医薬として許容な塩。
【００４５】
調製方法
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎが既に定義されたとおりであり、Ｒ４がＣＨ２ＮＨ２を表す式Ｉの化合物は、例えばメタノールなどの溶媒の存在下、１５〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩ：
【００４６】
【化５】
2008525404.tif 000006
【００４７】
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは既に定義されたとおりであり、Ｘはフタルイミドを表す］
の化合物のヒドラジン水和物との反応により調製されうる。
【００４８】
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎが既に定義されたとおりであり、Ｒ４がＣＨ２ＯＨを表す式Ｉの化合物は、例えば水性アセトンなどの溶媒系の存在下、１５〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩ：
【００４９】
【化６】
2008525404.tif 000007
【００５０】
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは既に定義されたとおりであり、Ｘは、脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロまたはヨード）を表す］
の化合物の加水分解剤（例えば、硝酸銀）との反応により調製されうる。
【００５１】
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎが既に定義されたとおりであり、Ｒ４がＣＨ２ＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは既に定義されたとおりである）を表す式Ｉの化合物は、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で、１５〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩ：
【００５２】
【化７】
2008525404.tif 000008
【００５３】
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは既に定義されたとおりであり、Ｘは脱離基（例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロまたはヨード）を表す］
の化合物の、式のＨＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは既に定義されたとおりである）のアミンとの反応により調製されうる。
【００５４】
Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎが既に定義されたとおりであり、およびＲ１が基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２ＮＨを表す式Ｉの化合物は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩＩ：
【００５５】
【化８】
2008525404.tif 000009
【００５６】
［式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは既に定義されたとおりである］
の化合物の、式Ｒ５ＳＯ２Ｌ（ここで、Ｒ５は既に定義したとおりであり、Ｌは脱離基（例えば、クロロ）を表す）のスルホネート化剤との反応により調製されうる。
【００５７】
Ｒ１が、ａ）１以上のフルオロにより置換されているＣ１−３アルコキシ基、または１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルコキシ基、またはｂ）式フェニル（ＣＨ２）ｐＯ−の基（ここで、ｐは１、２または３であり、当該フェニル環はＺにより表される１、２または３の基により置換されていてもよい），またはｃ）基Ｒ５Ｓ（Ｏ）２、を表す式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
【００５８】
【化９】
2008525404.tif 000010
【００５９】
［式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは既に定義されたとおりである］
の化合物の、
ａ）式Ｒ９Ｘ（ここで、Ｒ９は、１以上のフルオロにより置換されているＣ１−３アルキル基または１以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ４−６アルキル基を表し、およびＸは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレートまたはトリフレート）を表す）のアルキル化剤との、不活性溶媒（例えば、アセトン）中での、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下での、−２５〜１５０℃の範囲の温度で；または
ｂ）式Ｒ９Ｘ（ここで、Ｒ９は、式フェニル（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは１、２または３であり、当該フェニル環は、Ｚにより表される１、２または３の基により置換されていてもよく，およびＸは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）を表す）のアルキル化剤との、不活性溶媒（例えば、アセトン）中での、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下での、−２５〜１５０℃の範囲の温度で；または
ｃ）式Ｒ５ＳＯ２Ｌ（ここで、Ｒ５は既に定義したとおりであり、Ｌは脱離基（例えば、クロロ）を表す）のスルホネート化剤との、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中での、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度で；
のいずれかとの反応により、各々調製されうる。
【００６０】
Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎが既に定義されたとおりであり、Ｒ３が、基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８（ここで、ＸはＣＯであり、Ｙは存在しないか、またはＣ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し、Ｒ７およびＲ８は既に定義されたとおりである）を表す式Ｉの化合物は、不活性な溶媒、例えばトルエン中での、ルイス酸、例えば、トリメチルアルミニウムの存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度での、式Ｖ：
【００６１】
【化１０】
2008525404.tif 000011
【００６２】
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは既に定義されたとおりであり、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基を表す］
の化合物の、式ＶＩ：
Ｒ７Ｒ８ＹＮＨ２                ＶＩ
［式中、Ｙ、Ｒ７およびＲ８は既に定義されたとおりである］
の化合物、またはその塩との反応により調製されうる。
【００６３】
Ｒ３が、基Ｘ−Ｙ−ＮＲ７Ｒ８（ここで、ＸはＳＯ２であり、Ｙは存在しないか、またはＣ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し、Ｒ７およびＲ８は既に定義されたとおりである）を表す式Ｉの化合物はまた、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦまたはジクロロメタン中、塩基、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、−２５〜１５０℃の範囲の温度での、式ＶＩＩ：
【００６４】
【化１１】
2008525404.tif 000012
【００６５】
［式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｎは既に定義されたとおりであり、Ａは、脱離基、例えば、ハロ（例えば、クロロ）を表す］
の化合物の、式ＶＩ（ここで、Ｙ、Ｒ７およびＲ８は既に定義されたとおりである）の化合物、またはその塩との反応により調製されうる。
【００６６】
式ＩＶおよびＶの化合物は、以下の方法に類似の方法により調製されうる。
【００６７】
【化１２】
2008525404.tif 000013
【００６８】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩＩの特定の中間体化合物は新規であると考えられ、本発明の一部を形成する。一連の反応の間、特定の官能基（例えば、Ｒ４のヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基）は、保護し、その後、適当な段階で脱保護する必要があることは当該技術分野の当業者に了解されるであろう（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著を参照されたい）。
【００６９】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下またはその他の注射可能な経路、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または経鼻、および／または吸入により、活性成分または医薬として許容な付加塩を含む医薬製剤の形態で、医薬として許容な剤形で投与されるであろう。疾患および処置される患者および投与経路に依存して、当該組成物は異なる薬量で投与されうる。
【００７０】
ヒトの治療的処置おける本発明の化合物の好適な日薬量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）である。経口製剤、特に錠剤またはカプセル剤が好ましく、それらは０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の薬量を提供するように、当該技術分野の当業者に既知の方法により製剤されうる。
【００７１】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容なアジュバント、希釈剤および／または担体と混合させた、本発明の任意の化合物または医薬として許容なその誘導体を含む医薬製剤もまた提供される。
【００７２】
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は、肥満または過体重の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル  ド  ラ  トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置に有用である。
【００７３】
当該化合物はまた、潜在的に、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの予防または治療に有用である。
【００７４】
当該化合物はまた、潜在的に、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置に有用である。
【００７５】
当該化合物はまた、潜在的に、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の処置、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の予防および治療に有用である。
【００７６】
当該化合物はまた、潜在的に、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の処置における薬剤として有用である。当該化合物はまた、（食道）無弛緩症の処置における薬剤として有用である。
【００７７】
別の側面において、本発明は、医薬として使用される、既に定義された式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
さらなる側面において、本発明は、肥満または過体重の治療または予防（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル  ド  ラ  トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７９】
さらなる側面において、本発明は、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８０】
さらなる側面において、本発明は、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８１】
さらなる側面において、本発明は、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の処置、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症の処置または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８２】
さらなる側面において、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の治療または予防のための医薬の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８３】
さらに別の側面において、本発明は、肥満または過体重の治療または予防（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節、精神異常および／または気分障害、統合失調症および統合失調性感情障害、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、躁病、強迫神経症、衝動調節障害（例えば、ジル  ド  ラ  トゥレット症候群）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤのような注意障害、ストレスなどの精神疾患、ならびに認知症および認知機能障害および／または記憶障害（例えば、記憶喪失、アルツハイマー病、ピック認知症、老年性認知症、血管性認知症、軽度認知障害、加齢に伴う認識衰退、および老年性軽度認知症）などの神経障害、神経障害および／または神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病）、脱髄に伴う疾患、神経炎症性疾患（例えば、ギラン−バレー症候群）の処置のための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８４】
さらに別の側面において、本発明は、依存症および嗜癖障害および常用行為（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用、病的賭博、窃盗癖）、薬物離脱疾患（例えば、知覚障害を伴うまたは伴わない、アルコール離脱；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うまたは伴わない、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬の離脱せん妄；およびその他の物質に起因する離脱症状）、アルコールおよび／または薬物誘導性気分障害、脱離の間の発症を伴う不安障害および／または睡眠障害、ならびにアルコールおよび／または薬物への逆戻りの治療または予防ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８５】
さらに別の側面において、本発明は、ジストニア、ジスキネジー、静座不能、震えおよび痙縮などの神経機能障害の予防または治療、脊髄損傷、ニューロパシー、偏頭痛、不眠障害、睡眠障害（例えば、睡眠構造障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、睡眠時無呼吸症候群）、疼痛性障害、頭蓋外傷の処置ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８６】
さらに別の側面において、本発明は、免疫、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、狭心症、心拍リズムの異常、および不整脈、鬱血性心不全、冠動脈疾患、心臓疾患、高血圧）の処置、左心室肥大、心筋梗塞症、一過性虚血、末梢血管障害、血管系の全身性炎症、敗血症ショック、卒中、脳出血、脳梗塞、脳虚血、脳血栓症、脳塞栓症、脳内出血、代謝異常（例えば、代謝活性の減退または全体の除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少が認められる状況、糖尿病、異常脂質血症、脂肪肝、痛風、高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満−低換気症候群（ピックウィック症候群）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、低ＨＤＬ−および／または高ＬＤＬ−コレステロールレベル、低アディポネクチンレベル）、生殖障害および内分泌障害（例えば、男性の性腺機能低下症の処置、不妊症または避妊薬として、生理不順／月経異常、多嚢胞卵巣症、女性および男性の性的不全および生殖不全（勃起不全）、ＧＨ−欠損者、女性の多毛、正常変異の低身長の処置）および呼吸関連疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）および胃腸系（例えば、胃腸の運動または腸推進の不全、下痢、嘔吐、吐き気、胆嚢疾患、胆石症、肥満に関連する胃−食道逆流、潰瘍）の予防または治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８７】
さらに別の側面において、本発明は、皮膚科疾患、癌（例えば、大腸、直腸、前立腺、胸部、子宮、子宮内膜、頸部、胆嚢、胆管）、頭蓋咽頭腫、プラダ−ウィリ症候群、ターナー症候群、フレーリッヒ症候群、緑内障、感染症、尿路障害および炎症性疾患（例えば、変形性関節炎、炎症、ウイルス性脳炎の炎症性続発症、変形性関節症）および整形外科的障害の予防または治療ための方法であって、当該方法を必要とする患者に薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【００８８】
本発明の化合物は、肥満または過体重の処置（例えば、体重減少の促進および体重減少の維持）、体重増加（例えば、投薬によるもの、または喫煙の中止後）の防止または回復、食欲および／または満腹、摂食障害（例えば、過食症、拒食症、多食症および強迫神経症）、禁断症状（薬物、たばこ、アルコール、食欲をそそる任意の主要栄養素または必須ではない食料品について）の調節に特に好適である。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害の処置に有用である。当該化合物はまた、潜在的に、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）の処置に有用である。当該化合物はまた、潜在的に、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候の処置、例えば、薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症の治療、および／または薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状の治療において有用である。当該化合物はまた、通常、喫煙の停止に伴う体重の増加を妨げうる。
【００９０】
別の側面において、本発明は、医薬として使用するための、既に定義した式Ｉの化合物を提供する。
【００９１】
さらなる側面において、本発明は、肥満、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、ならびに認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候（例えば、薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症の治療、および／または薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状の治療）の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９２】
さらに別の側面において、本発明は、肥満、統合失調症および躁鬱病などの精神異常、不安神経症、不安−抑鬱障害、うつ病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、多食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神疾患、認知症、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫障害、心臓血管障害、生殖障害および内分泌障害、敗血症ショック、および呼吸系および胃腸系に関連する疾患（例えば、下痢）、および、長期の乱用、依存症および／または再発の兆候（例えば、薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存症の治療、および／または薬剤（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）脱離症状の治療）の治療方法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【００９３】
本発明の化合物は、肥満（例えば、食欲および体重の抑制、体重減少の維持およびリバウンドの抑制）の処置に特に好適である。
【００９４】
本発明の化合物はまた、薬剤誘発性の体重増加（例えば、抗精神病薬（神経遮断薬）処置による体重増加）の防止または回復のために使用されうる。本発明の化合物はまた、喫煙の中止に伴う体重増加の防止または回復にも使用されうる。
【００９５】
本発明の化合物は、未成年者または若者の患者群における上記症状の処置における使用に適している。
【００９６】
本発明の化合物はまた、骨量および骨量の減少の調節における使用にも適しており、そのため、骨粗鬆症およびその他の骨疾患の処置に有用である。
【００９７】
本発明の化合物はまた、肝疾患、例えば、肝線維証、アルコール性肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎または肝臓癌の処置にも使用されうる。
【００９８】
組み合わせ治療
本発明の化合物は、エネルギー消費、解糖、グルコース新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸収、脂肪蓄積、脂肪排出、空腹感および／または満腹感および／または渇望のメカニズム、食欲／動機、食料摂取量、または胃腸運動性に作用するその他の抗肥満薬などの、肥満の処置において有用な別の治療剤と組み合わせてもよい。
【００９９】
本発明の化合物はさらに、高血圧、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心疾患、アテローム性動脈硬化症、大血管疾患および微小血管疾患、肝臓脂肪症、癌、関節疾患および胆嚢疾患などの、肥満に関連する疾患の処置に有用な別の治療剤と組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、血圧を降下させる、もしくはＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療剤、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルを減少させる薬剤と組み合わせて使用してもよい。糖尿病の患者において、本発明の化合物はまた、微小血管障害に関連する合併症を処置するために使用される治療剤と組み合わせてもよい。
【０１００】
本発明の化合物は、肥満およびその合併症、メタボリックシンドロームおよび２型糖尿病の処置のためのその他の治療と同時に使用してもよい。これらには、ビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類縁体）および経口抗高血糖剤（これらは食後血糖調節薬とα−グルコシド阻害剤に分類される）が含まれる。
【０１０１】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩は、ＰＰＡＲ調節剤を伴って投与されうる。限定はされないが、ＰＰＡＲ調節剤には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは当該技術分野において周知である。
【０１０２】
さらに、本発明の組み合わせは、スルホニルウレアと共に使用されうる。本発明にはまた、コレステロール低下剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。限定はされないがこの出願で言及されるコレステロール低下剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼ）の阻害剤が含まれる。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤はスタチンである。
【０１０３】
本出願において、用語「コレステロール低下剤」にはまた、活性または非活性によらず、例えばエステル、プロドラッグおよび代謝物などの、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の化学修飾物が含まれる。
【０１０４】
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。本発明にはまた、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【０１０５】
本発明にはまた、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル（ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ）などの胆汁酸補足剤と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【０１０６】
本発明のさらに別の側面によれば、組み合わせ処置であって、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に：
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
徐放性および組み合わせ製剤を含むニコチン酸誘導体；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝血剤；
ω−３脂肪酸；
例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、チロキシンなどの別の抗肥満化合物；
例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、混合α／βアドレナリン遮断薬、アドレナリン作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩分排泄剤、利尿剤または血管拡張剤などの抗高血圧化合物；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）調節剤；
ＮＹＰ受容体調節剤；
オレキシン受容体調節剤；
ホスホイノシチド依存タンパク質キナーゼ（ＰＤＫ）調節剤；または
例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、β、ＰＰＡＲα、β、γおよびＲＯＲαなどの核内受容体の調節剤；
例えば、選択セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）などのモノアミン伝達調節剤；
例えば、オランザピンおよびクロザピンなどの抗精神病剤；
セロトニン受容体調節剤；
レプチン／レプチン受容体調節剤；
グレリン／グレリン受容体調節剤；
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
から選択される１以上の薬剤、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを、同時に、連続的に、または別々に投与することを伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、当該治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含む前記組み合わせ処置が提供される。
【０１０７】
本発明のさらに別の側面によれば、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）の同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を投与することを含む組み合わせ処置が提供される。
【０１０８】
したがって、本発明のさらなる特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における肥満およびその関連する合併症の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである有効量の化合物の、同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【０１０９】
したがって、本発明のさらなる特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである有効量の化合物の、同時の、連続のまたは別々の投与を伴う、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を当該動物に投与することを含む前記方法が提供される。
【０１１０】
本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体を伴って、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【０１１１】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物を含む、キットが提供される。
【０１１２】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【０１１３】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、医薬として許容な希釈剤または担体を伴う、式Ｉの化合物、または医薬として許容なその塩；
ｂ）第２の単位剤形における、この組み合わせの項に記載された他の種類の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグである化合物；および
ｃ）当該第１および第２の剤形を収容する容器手段；
を含むキットが提供される。
【０１１４】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における肥満およびその関連する合併症の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項で記載されたその他の化合物の１つ、その医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【０１１５】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂質血症状態の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩、およびこの組み合わせの項で記載されたその他の化合物の１つ、その医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【０１１６】
本発明のさらなる側面によれば、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、この組み合わせの項に記載された有効量の別の化合物の１つ、または医薬として許容なその塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与を伴う、場合によっては医薬として許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容なその塩を、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に投与することを含む、組み合わせ処置が提供される。
【０１１７】
さらに、本発明の化合物はまた、肥満に関連する疾患または状態（例えば、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、耐糖能異常、高血圧、冠状動脈性心臓病、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節症およびいくつかの癌）および精神状態および神経学的状態の処置において有用な治療剤と組み合わせてもよい。
【０１１８】
肥満および過体重の医学上受け入れられた定義があることは理解されるであろう。患者は、例えば、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割って計算される体格指数を測定し、当該定義と結果を比較することにより同定されうる。
【０１１９】
式Ｉの化合物は、喫煙の停止、喫煙の停止に起因する体重の増加の防止、ニコチン離脱、の処置およびニコチン依存の防止に有用であるので、それらは、例えば、ニコチン、ニコチンアゴニストまたは部分アゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または抗うつ剤（例えば、ブプロピオン、ドキセピン、ノルトリプチリン）または抗不安薬（例えば、ブスピロンまたはクロニジン）などの、１以上のこれらの効果を有することが知られた別の化合物と組み合わせてもよい。
【０１２０】
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体生成物に対して活性である。中枢のカンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、Ｄｅｖａｎｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８年、第３４巻，第６０５頁に記載された方法、またはＷＯ０１／７０７００またはＥＰ６５６３５４に記載された方法において示される。或いは、アッセイは以下の様に行ってもよい。
【０１２１】
ＣＢ１遺伝子を安定的にトランスフェクトした細胞から調製した膜（１０μｇ）を２００μＬの１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡおよび１００μＭ  ＧＤＰに懸濁させた。これにＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分間進行させた。その後セルハーベスターを使用して、サンプルをＧＦ／Ｂフィルターに移し、洗浄バッファー（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。その後フィルターをシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌａｎｔ）で覆い、フィルターにより保持される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計測した。
【０１２２】
活性は、すべてのリガンドの不存在下（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下（最大活性）で測定する。これらの活性をそれぞれ０％および１００％活性と設定する。新規リガンドの種々の濃度において、活性は最大活性のパーセンテージとして計算され、プロットする。データは、等式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を使用して近似され、使用した条件下でのＧＴＰγＳ結合の最大阻害の半値を与えるのに必要な濃度としてＩＣ５０値が決定される。
【０１２３】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１μＭ）。最も好ましい化合物は２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例えば、実施例１は、３．３ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０１２４】
本発明の化合物は、選択的なＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニストであると考えられる。効能、選択性の特性および副作用の傾向は、ＣＢ１アンタゴニスト様／インバースアゴニスト様といわれる特性を有するこれまでに既知の化合物の臨床上の有用性を限定しうる。この点について、胃腸および／または心臓血管機能のモデルにおける本発明の化合物の前臨床の評価は、代表的な参考文献のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト薬剤と比較して、顕著な優位性を与えることを示している。
【０１２５】
本発明の化合物は、代表的な参考文献のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト薬剤と比較して、効能、選択性特性、バイオアベイラビリティー、血漿中の半減期、血液脳透過性、血漿タンパク結合（例えば、薬剤の遊離画分の高さ）または溶解性の観点から更なる利益をもたらしうる。
【０１２６】
肥満および関連する疾患の治療における本発明の化合物の有用性は、カフェテリア食誘導性肥満マウスにおける体重の減少により示される。８〜１０週間、雌Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを高カロリーの‘カフェテリア’食（ソフトチョコレート／ココアタイプペストリー、チョコレート、脂肪性チーズおよびヌガー）および標準的実験食へ無制限の接近を可能にした。その後、試験する化合物を少なくとも５日間１日１回全身投与し（ｉｖ、ｉｐ、ｓｃまたはｐｏ）、マウスの体重を毎日測定した。この実験のベースライン時および終了時にＤＥＸＡイメージングにより脂肪蓄積の同時評価を行った。肥満に関連する血漿マーカーの変化をアッセイするために、血液サンプリングもまた行った。
【０１２７】
実施例
略語
ＡｃＯＨ−酢酸
ＡＩＢＮ−２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＥＡ−ジエチルアミン
ＤＥＡＤ−ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＬｉＨＭＤＳ−リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ−メタノール
ｒｔまたはＲＴ−室温
ＴＥＡ−トリエチルアミン
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー
ｔ    トリプレット
ｓ    シングレット
ｄ    ダブレット
ｑ    カルテット
ｑｖｉｎｔ    クインテット
ｍ    マルチプレット
ｂｒ  ブロード
ｂｓ    ブロードシングレット
ｄｍ    マルチプレットのダブレット
ｂｔ    ブロードトリプレット
ｄｄ    ダブレットのダブレット
一般的実験手法
質量分析は、いずれも空気圧支援エレクトロスプレーインターフェースを装備した、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＬＳ−ＭＳ）のいずれかで測定した。１Ｈ−ＮＭＲ測定は、それぞれ１Ｈ周波数が３００および５００ＭＨｚで操作する、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００またはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００のいずれかで行った。ケミカルシフトは内部標準としてＣＤＣｌ３用いるｐｐｍとして示す。特に言及がなければ、ＮＭＲ用の溶媒としてＣＤＣｌ３を使用する。精製は、質量感応式（ｍａｓｓ  ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）のフラクションコレクター、１９ｘ１００ｍｍ  Ｃ８カラムを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＱＰ  ８０００  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用するセミ分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で行った。何も述べられていなければ、使用した移動相はアセトニトリルとバッファー（０．１Ｍ  酢酸アンモニウム：アセトニトリル  ９５：５）である。
【０１２８】
異性体の単離のために、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＣＮ  Ｅ９３４４（２５０ｘ２０ｍｍ  ｉ．ｄ．）カラムを使用した。ヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡ  ９５：５：０．１を移動相として使用した（１ｍＬ／分）。フラクションコレクターはＵＶ検出器（３３０ｎｍ）を使用して誘導した。
【０１２９】
【化１３】
2008525404.tif 000014
【０１３０】
実施例１  
プロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
工程Ａ：５−（４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル
磁気攪拌中のヘプタン：エーテル（１００：３００ｍｌ）中のリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１６．１ｇ、０．１ｍｏｌ）およびブチルリチウム（６７ｍｌ、１．６Ｍ、０．１ｍｏｌ）から発生させた）の溶液に、エーテル（１００ｍｌ）中の４−メトキシプロピオフェノン（１６．４ｇ、０．１０ｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この温度でさらに４５分撹拌後、ジエチル  オキサレート（１７．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温（ｒｔ）で一晩攪拌した。析出した物質を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、エチル  ２，４−ジオキソ−３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）ブタノエートのリチウム塩１５．５ｇ（６４％）を淡黄色の固体として得た。磁気攪拌中の２００ｍｌエタノール中のエチル  ２，４−ジオキソ−３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）ブタノエートのリチウム塩（１３．１３ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１３．１３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。析出物を濾過し、乾燥し、黄色の固体を酢酸中に懸濁させ、一晩加熱還流した。室温に冷却後、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、グラジエント）により６．５０ｇ（３３％）の表題化合物を得た。
【０１３１】
工程Ｂ：４−ブロモメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル
磁気攪拌中の四塩化炭素中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル（２．９７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾイソブチロニトリル（１４８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を２時間還流し、室温に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、３．５４ｇ（１００％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０１３２】
工程Ｃ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル
磁気攪拌中の５０％水性アセトン（１４０ｍｌ）中の４−ブロモメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル（３．３０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（４．０７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌し、室温に冷却し、水を加え、生成物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）により、２．５９（９０％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１３３】
工程Ｄ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド
磁気攪拌中の１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の塩化アルミニウム（１．６４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）懸濁液に、１−アミノピペリジン（２．６６ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。懸濁液を室温まで昇温し、１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル（２．５９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、水を注意深く加え、生成物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０−ＥｔＯＡｃ）により、２．１７ｇ（７４％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１３４】
工程Ｅ：４−ブロモメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−５−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド
０℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド（１．４４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１．２ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を取り外し、室温で撹拌を２時間継続し、その後、氷水にそれを注ぎ、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、６００ｍｇ（３８％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１３５】
工程Ｆ：プロパン−１−スルホン酸  ４−［４−ブロモメチル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の４−ブロモメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−５−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。１−プロパンスルホニルクロリド（０．３３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を取り外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水を加え、生成物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）により４９０ｍｇ（６８％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１３６】
工程Ｇ：プロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル 
磁気攪拌中の５０％水性アセトン（１０ｍｌ）中のプロパン−１−スルホン酸  ４−［４−ブロモメチル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（２２６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌し、室温に冷却し、水を加え、生成物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０−ＥｔＯＡｃ）により、１２０ｍｇ（５６％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．２０（８Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ブロードｓ）、４．６０（２Ｈ、ｍ）、３．３０−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．１０−２．９０（４Ｈ、ｍ）、２．１０−１．８５（６Ｈ、ｓ）、１．６０−１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．０８（３Ｈ、ｔ）。ＭＳ：５８９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３８】
実施例２
プロパン−１−スルホン酸  ４−［４−アミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
工程Ａ：プロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
実施例１、工程Ｆのプロパン−１−スルホン酸  ４−［４−ブロモメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、フタルイミドカリウム（１６３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０−ＥｔＯＡｃ）により、１５０ｍｇ（５０％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１３９】
工程Ｂ：プロパン−１−スルホン酸  ４−［４−アミノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
メタノール（５ｍｌ）中のプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１ｍｌのヒドラジン水和物を加え、反応混合物を１時間還流した。エバポレーションおよびフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ８０：２０）により粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃに懸濁させ、沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、６５ｍｇ（５５％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１４０】
ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｎａ）、ＨＰＬＣ：９３．４％。
【０１４１】
実施例３
１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）アミド  
工程Ａ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル
磁気攪拌中のエーテル（６００ｍｌ）中のリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（２００ｍｌ、１Ｍヘキサン溶液、０．２ｍｏｌ）の溶液に、エーテル（２００ｍｌ）中の４−メトキシプロピオフェノン（３２．８４ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。この温度でさらに４５分間撹拌した後で、ジエチルオキサレート（３４．５ｇ、０．２３５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥し、３０．８１ｇ（５７％）のリチウム塩を淡黄色の固体として得た。磁気攪拌中の４５０ｍｌエタノール中のこのリチウム塩（３０．８１、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４６．９ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾別し、乾燥し、酢酸に溶解させ、一晩還流下で沸騰させた。氷水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）により、１９．４ｇ（２４％）の表題化合物を得た。
【０１４２】
工程Ｂ：４−ブロモメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル
磁気攪拌中の１，２−ジクロロエタン（２８０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル（６．６４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．１８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾイソブチロニトリル（３５５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で２時間沸騰させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）により精製し、８．０５ｇの表題化合物を得て、そのまま次の工程に使用した。
【０１４３】
工程Ｃ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 
４−ブロモメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル（８．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液に、５％ＮａＯＨ（６０ｍｌ）を加え、得られた混合物を還流下で３時間沸騰させた。室温まで冷却した後で、ＨＣｌで反応混合物をｐＨ３に酸性化し、生成物をジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、６．３１ｇ（９７％）の生成物を淡黄色の固体として得た。
【０１４４】
工程Ｄ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミド
ジクロロメタン中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．０８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８８ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン（０．７６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＢＯＰを加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により、１．４０ｇ（５２％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．１５−７．００（２Ｈ、ｍ）、６．９５−６．８０（２Ｈ、ｍ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、４．２０−４．００（１Ｈ、ブロードｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、２．３０−１．６０（８Ｈ、ｍ）。
【０１４６】
ＨＰＬＣ：９８．５％。ＭＳ：４９２（Ｍ−Ｈ２Ｏ）、５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例４
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル  
工程Ａ：１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オン
炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）と共に、４−ヒドロキシプロピオフェノン（１５．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）に溶解させた。ベンジルブロミド（１７．１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却した後に、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、２４．０ｇ（１００％）の表題化合物を白色の固体として得た。
【０１４８】
工程Ｂ：１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ブロモプロパン−１−オン
１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オン（４．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍｌ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。臭素（３．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で２時間攪拌し、その時点で反応混合物が透明な、黄色溶液になった。冷却後、水（１００ｍｌ）を加え、生成物をエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、表題の化合物を淡黄色の固体（６．１７ｇ、９７％）として得た。
【０１４９】
工程Ｃ：２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−ブタン酸  エチルエステル
３０ｍｌの無水エタノール中で金属ナトリウム（０．５３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）からナトリウムエトキシドの溶液を生成させた。この溶液にエチルアセトアセテート（３．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、この溶液を、エタノール：トルエン（３０：１５ｍｌ）中の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ブロモ−プロパン−１−オン（６．１７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を一晩攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌにより酸性でワークアップし、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５−７０：３０）により精製し、５．１８ｇの表題の化合物を淡黄色の油状物として得た。
【０１５０】
工程Ｄ：５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 
２０ｍｌの無水エタノール中で金属エタノール（０．１９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）からナトリウムエトキシドの溶液を生成させた。この溶液に、２−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−ブタン酸  エチルエステル（２．１３ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。あらかじめ用意した２，４−ジクロロフェニルジアゾニウムクロリドの溶液（３ｍｌの２４％ＨＣｌ中の２，４−ジクロロアニリン（１．１９ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）および３ｍｌの水中の亜硝酸ナトリウム（０．５２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）から０℃で調製した）を、温度を５℃未満に保ちながら５分割して加えた。２．５時間室温で撹拌した後に、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶解させ、１０ｍｌの水中の水酸化ナトリウム（０．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。還流下２時間沸騰させた後で、反応混合物を冷却し、ＨＣｌで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０−５０：５０）で精製し、１．８４ｇ（６８％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０１５１】
工程Ｅ：５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−アミド
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン（０．３０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．７９ｍｌ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、撹拌しながらＢＯＰを加えた。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。水を加え、生成物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）により、１．１６ｇ（９２％）の表題化合物を黄色の固体として得た。
【０１５２】
工程Ｆ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−アミド
エタノール（２０ｍｌ）中の５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド（１．１６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭素担持パラジウム（１００ｍｇ）を加え、風船を利用して反応混合物を５時間水素化した。濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０−ＥｔＯＡｃ）により精製し、０．８４ｇ（８８％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０１５３】
工程Ｇ：５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド（０．８４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．２４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、その後ｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．５４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、エーテル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）による精製により、０．８５ｇ（８０％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１５４】
工程Ｈ：４−ブロモメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド（０．８１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および触媒量のＡＩＢＮを加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、冷却し、クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）により精製し、０．６０ｇ（６６％）の表題化合物を得た。
【０１５５】
工程Ｉ：５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド
アセトン：水（１０：１０ｍｌ）中の４−ブロモメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド（０．５２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に硝酸銀（０．４６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、濾過し、そして水を加えた後にＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、０．４６ｇ（９８％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１５６】
工程Ｊ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド
０℃のアセトニトリル（４０ｍｌ）中の５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド（０．４６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に４８％ＨＦ（ａｑ）（５．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、一晩攪拌し、その後氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。
【０１５７】
工程Ｋ：３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
磁気攪拌中の乾燥ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミド（０．７２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．４３ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンスルホニルクロリド（３１７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０−５０：５０）により、２６０ｍｇ（２７％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５９−６．９５（８Ｈ、ｍ）、５．１５（１Ｈ、ｍ）、４．６６（２Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．７０−３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．００−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．３５−１．６０（８Ｈ、ｍ）。ＨＰＬＣ：９４．４％。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：６７８。
【０１５９】
実施例５
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル  
工程Ａ：１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
酢酸中の１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例３、工程Ｃ、３．３４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、４８％ＨＢｒ（ａｑ）（８．５ｍｌ）を滴下して加え、反応混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後で、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を水、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、３．００ｇ（９３％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１６０】
工程Ｂ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル
１．２５Ｍ  ＨＣｌ／メタノール溶液（１０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を１．５時間還流した。室温に冷却した後で、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０−５０：５０）により、０．３２ｇ（８５％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１６１】
工程Ｃ：５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（２．６９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、その後ｔ−ブチルジクロロジメチルシラン（２．１５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、エーテル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）による精製により、２．５０ｇ（７１％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１６２】
工程Ｄ：４−ブロモメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル
１，２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）中の５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（２．５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９９ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）および触媒量のＡＩＢＮを加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、冷却し、クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）による精製に付し、２．６０ｇ（８９％）の表題化合物を得た。
【０１６３】
工程Ｅ：１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル
アセトン：水（１０：１０ｍｌ）中の４−ブロモメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（０．５７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に硝酸銀（０．６０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、濾過し、そして水を加えた後でＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、０．３７ｇ（９５％）の表題化合物を得た。
【０１６４】
工程Ｆ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ピペリジン−１−イル−アミド
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中のＡｌＣｌ３（１．５９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で１−アミノピペリジン（２．３８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温とし、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（１．１７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、１．００ｇ（７３％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０１６５】
工程Ｇ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（ピペリジン−１−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
磁気攪拌中の乾燥ジクロロメタン（１４ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ピペリジン−１−イル−アミド（７２０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．４９ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンスルホニルクロリド（３５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により、３８０ｍｇ（３９％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４９−７．２２（８Ｈ、ｍ）、４．６６（２Ｈ、ｓ）、３．５７−３．３０（６Ｈ、ｍ）、２．９０−２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．０１−１．９６（４Ｈ、ｍ）、１．３３−１．２６（２Ｈ、ｍ）。ＨＰＬＣ：９３．５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：６４３。
【０１６７】
実施例６
プロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
磁気攪拌中の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−アミド（実施例４、工程Ｊ、２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。１−プロパンスルホニルクロリド（５４μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、２００ｍｇ（６９％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．０２（８Ｈ、ｍ）、４．６６（２Ｈ、ｓ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．６０（１Ｈ、ブロードｓ）、３．２６（２Ｈ、ｍ）、２．２０−１．７０（１０Ｈ、ｍ）、１．１６（３Ｈ、ｔ）。ＨＰＬＣ：９６．２％。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：６２４。
【０１６９】
実施例７
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル  
工程Ａ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−アミド 
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、５滴のＤＭＦ、その後５ｍｌのオキサリルクロリドを加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、粗製の酸クロリドを再度ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（０．９８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加え、その後５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．４９ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、水を加え、生成物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により、０．６７ｇ（４９％）の表題化合物を無色の固体として得た。  
【０１７０】
工程Ｂ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミド（０．５９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で三臭化ホウ素（０．５４ｍｌ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭで二度抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）により０．５５ｇ（９６％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１７１】
工程Ｃ：５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミド
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−アミド（０．５５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．３０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、その後ｔ−ブチルジクロロジメチルシラン（０．６５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）による精製により、０．６２ｇ（９２％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１７２】
工程Ｄ：４−ブロモメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミド
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミド（０．６２ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および触媒量のＡＩＢＮを加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、冷却し、乾固するまで濃縮した。続く工程に直接使用した。
【０１７３】
工程Ｅ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミド
アセトン：水（１５：１５ｍｌ）中の４−ブロモメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）アミド（０．６９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に硝酸銀（０．６０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、濾過し、そして水を加えた後でＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）の後に、０．４４ｇ（８５％、２工程）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１７４】
工程Ｆ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルカルバモイル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
磁気攪拌中の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−アミド（０．４４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンスルホニルクロリド（１８１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間０℃で攪拌し、水に注ぎ、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０−８０：２０）により、３５０ｍｇ（６１％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６８（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．５７−８．５０（１Ｈ、ｍ）、８．０５−７．９８（１Ｈ、ｍ）、７．５０−７．２０（７Ｈ、ｍ）、４．７８−４．６８（２Ｈ、ｍ）、４．４４（１Ｈ、ｔ）、３．６０−３．４７（２Ｈ、ｍ）、２．９２−２．７０（２Ｈ、ｍ）。ＨＰＬＣ：９８．４％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６８３。
【０１７６】
実施例８
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル  
工程Ａ：４−ブロモメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル
１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ）中の５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（実施例５、工程Ｃ、３．７０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）および触媒量のＡＩＢＮを加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、水を加え、生成物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）により、４．１５ｇ（９６％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１７７】
工程Ｂ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル
アセトン：水（４０：４０ｍｌ）中の４−ブロモメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（４．１５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に硝酸銀（４．３２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌し、室温に冷却し、濾過し、そして水を加えた後にＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０）の後に、２．４７ｇ（８７％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１７８】
工程Ｃ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（９８０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、その後ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロプロパンスルホニルクロリド（５８９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、水に注ぎ、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０−５０：５０）により、０．７７ｇ（５６％）の生成物を無色の固体として得た。
【０１７９】
工程Ｄ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１０ｍｌ：１０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（０．７７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．２３ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をこの温度で１．５時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０）により、０．７０ｇ（９３％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１８０】
工程Ｅ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
ジクロロメタン（９０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．７０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、その後トリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７０８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ５０：５０−ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９：１−９５：５）により、２００ｍｇ（２４％）の表題化合物を無色の固体として得た。ＨＰＬＣ：８９％。ＭＳ：６５８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８１】
実施例９
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［５−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
工程Ａ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中のＡｌＣｌ３（０．５３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でシクロヘキシルアミン（０．９２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（実施例８、工程Ｂ、０．３９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、４５０ｍｇ（９７％）の生成物を無色の固体として得て、直接次の工程に使用した。
【０１８２】
工程Ｂ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［５−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
磁気攪拌中の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  シクロヘキシルアミド（４５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）、その後３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンスルホニルクロリド（２１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を取り外し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ８０：２０−７０：３０−５０：５０）による精製により、３８０ｍｇ（６２％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４９−７．２２（７Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｍ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、４．０３−３．９９（１Ｈ、ブロードｓ）、３．９９−３．４９（２Ｈ、ｍ）、２．８９−２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．０４（２Ｈ、ｍ）、１．８４−１．２５（９Ｈ、ｍ）。ＨＰＬＣ：９７．５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）：６４３。
【０１８４】
実施例１０
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：リチウム  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−エトキシカルボニル−２−メチル−３−オキソプロペン−１−オール
乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の４−ベンジルオキシプロピオフェノン（実施例４、工程Ａ、５０ｇ、０．２０８３ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２０８．３ｍｌ）をＮ２雰囲気下１時間かけて滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ジエチルオキサレート（３３．４９ｇ、０．２２９６ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温し、Ｎ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を室温でロータリーエバポレーターで濃縮した。乾燥ジエチルエーテル（１Ｌ）を残渣に加え、固体を濾過により回収し、乾燥エーテルで洗浄し、減圧下乾燥し、ジケトエステルのリチウム塩（５０ｇ）を黄色の固体として得た。
【０１８５】
工程Ｂ：４−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ］−３−メチル−２−オキソ−ブタン酸  エチルエステル
エタノール（５００ｍｌ）中の工程２のリチウム塩（５０ｇ、０．１４６１ｍｏｌ）および２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３４．３３ｇ、０．１６０８ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下室温で１８時間撹拌した。析出物を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、減圧下乾燥し、ヒドラゾン中間体（３５ｇ）を得た。
【０１８６】
工程Ｃ：エチル  ５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ヒドラゾン中間体（３５ｇ）を酢酸（２５０ｍｌ）に溶解させ、１８時間加熱還流した。反応混合物を冷水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、溶出液として２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（２２ｇ）を黄色の固体として得た。
【０１８７】
工程Ｄ：エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル  ５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのＨＢｒ（３３％酢酸溶液）に溶解させ、暗所にて室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を２回エタノールで共沸した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、トリエチルアミンで塩基性にした水、その後食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４．５４ｇ）を、次の工程のために十分な純度の褐色の粘稠油状物として得た。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８９】
工程Ｅ：エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．５１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノール（２．２１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．０８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。その後、ＤＥＡＤ（約４０％トルエン溶液を３．２ｍｌ、ｄ＝０．９５、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、その後ＤＥＡＤの追加分（約４０％トルエン溶液の３．２ｍｌ、ｄ＝０．９５、７．７６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７時間継続し、その後再度ＤＥＡＤ（約４０％トルエン溶液の１．６ｍｌ、ｄ＝０．９５、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間継続した。溶媒を留去し、残渣を２０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させ、８０ｍｌのヘキサンを加えた。析出物が発生した。得られた混合物を約５分間超音波処理し、固体を濾別し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０−２０％）により精製し、エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）-フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．８１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、８６％）を黄色の泡状物として得た。得られた泡状物には約１０％のジエチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートが含まれ、これは次の変換を妨げるものではない。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９１】
工程Ｆ：エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＣＣｌ４（１０ｍｌ）中のエチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２，２’−イソブチロニトリル（１５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流し、その後室温で一晩撹拌した。形成した析出物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を再びＣＣｌ４（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。油状の残渣をアセトン（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）に溶解させた。硝酸銀（３３７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
【０１９２】
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０−４０％）により精製し、エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、５６％）を油状物として得た。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、２．６２−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９４】
工程Ｇ：Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
シクロヘキシルアミン（１９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。トリメチルアルミニウム（１ｍｌ、２Ｍトルエン溶液、２ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を室温に昇温し、１時間撹拌した。その後、この混合物をエチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）に加え、１時間５０℃に加熱し、その後氷浴中で冷却した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌを加えた。ガスの発生の停止後、ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０−４０％）で精製し、Ｎ−シクロヘキシル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、８５％）を無色の泡状物として得た。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．５８−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．０９（ｍ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋：５５６．１８３２。実測値：５５６．１３５１。
【０１９６】
実施例１１
１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン（３７０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。トリメチルアルミニウム（１．３５ｍｌ、２Ｍトルエン溶液、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を室温に昇温し、９０分間攪拌した。その後、この混合物をエチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に加え、９０分間５０℃に加熱し、その後氷浴中で冷却した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌを加えた。ガスの発生が停止した後で、ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０〜４０％）により精製し、１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、７７％）を無色の泡状物として得た。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６−４．０５（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．９６−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ２６Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋：５９２．１１９３。実測値：５９２．１１７０。
【０１９８】
実施例１２
Ｎ−シクロヘキシル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＣＣｌ４（４０ｍｌ）中のエチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２．０９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０７ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下沸騰させ、その後２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２２８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。還流下の沸騰を４５分間継続し、その後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。油状の残渣をアセトン（８０ｍｌ）に溶解させ、６０℃に加熱した。水（２０ｍｌ）中の硝酸銀（２．６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を６０℃で１４時間加熱した。食塩水を加え、１５分後、反応混合物を室温まで冷却した。形成した析出物を濾別し、濾液を当該水層まで減少させた。水層を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２５〜４０％）により精製し、エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．５５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、７２％）を無色の泡状物として得た。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２−４．５３（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２００】
工程Ｂ：Ｎ−シクロヘキシル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
シクロヘキシルアミン（５２０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。トリメチルアルミニウム（２．５ｍｌ、２Ｍヘプタン溶液、５ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を室温まで昇温し、３０分間攪拌した。その後、この混合物を１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に加え、１時間５０℃に加熱し、その後氷浴中で冷却した。当該反応混合物に水、その後１Ｎ  ＨＣｌを加えた。ガスの発生が停止した後にＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機層を食塩水で分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０〜２５％）で精製し、Ｎ−シクロヘキシル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、５７％）を無色の固体として得た。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．５４（ｍ、４Ｈ）、４．０７−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．１６（ｍ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３＋Ｈ］＋：５２０．１５７０。実測値：５２０．１５９３。
【０２０２】
実施例１３
Ｎ−シクロヘキシル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
工程Ａ：エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成において、副生成物としてエチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を単離した。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８−４．５２（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０４】
工程Ｂ  エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中のエチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン塩酸塩（６６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間攪拌したその後、ポリマー結合トリアセトキシボロヒドリド（ＭＰ−トリアセトキシボロヒドリド、Ａｒｇｏｎａｕｔ、６２０ｍｇ、担持量＝２．３２ｇ／ｍｍｏｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌し、その後、さらにジメチルアミン塩酸塩（９６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。樹脂を濾別し、ＥｔＯＡｃおよび水で十分に洗浄した。濾液に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、相を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、エチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、定量的）を、次の工程のために十分な純度の黄色の油状物として得た。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５−４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ、８Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０６】
工程Ｃ：Ｎ−シクロヘキシル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
シクロヘキシルアミン（１７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、その後、トリメチルアルミニウム（０．８ｍｌ、２Ｍヘプタン溶液、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を１０分間攪拌した。その後、この混合物をエチル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）-フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２１９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、定量的）に加え、一晩５０℃に加熱した。室温まで冷却した後で、反応混合物に水を加えた。ガスの発生の停止後、エーテルおよび水を加え、相を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン、９９：１：０．５〜９５：５：０．５）により精製し、Ｎ−シクロヘキシル  １−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−［４−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、７４％）を無色の固体として得た。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、１０Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．１１（ｍ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ２８Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２＋Ｈ］＋：５４７．２０４３。実測値：５４７．２０５７。
【０２０８】
実施例１４
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［５−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニルエステル
工程Ａ：４−ブロモメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル
磁気攪拌中の１，２−ジクロロエタン（４００ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（実施例１工程Ａに記載した様に調製、７．１８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．６０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾイソブチロニトリル（２５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）により精製し、８．２９ｇ（９６％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０２０９】
工程Ｂ：１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ブロモメチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（１．２１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン（２０ｍｌ、４０％水溶液）を加えた。反応を室温で３時間攪拌し、その時ＴＬＣにより出発物質が完全に変換したことを確認した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）に付し、１．１１ｇ（１００％）の生成物を無色の固体として得た。
【０２１０】
工程Ｃ：１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中のアルミニウムトリクロリド（１．３６ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でシクロヘキシルアミン（２．４ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にし、１０分間攪拌し、１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  メチルエステル（１．１１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、水に注ぎ、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、クラジエント）により、１．２０ｇ（９３％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０２１１】
工程Ｄ：１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  シクロヘキシルアミド（１．２０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．９０ｍｌ、９．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水に注ぎ、生成物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５−ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製し、１．００ｇ（８６％）の生成物を無色の固体として得た。
【０２１２】
工程Ｅ：３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸  ４−［５−シクロヘキシルカルバモイル−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニルエステル
磁気攪拌中の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ジメチルアミノメチル−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  シクロヘキシルアミド（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）、その後３，３，３−トリフルオロ−１−プロパンスルホニルクロリド（４７１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を取り外し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、グラジエント）により精製して、２５０ｍｇ（１９％）の表題化合物を無色の固体として得た。ＨＰＬＣ：９４％。ＭＳ：６４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
実施例１５
４−［１−（２−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
工程Ａ：エチル  ３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパノエート  リチウム塩
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のｐａｒａ−ベンジルオキシプロピオフェノン（３．８４ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２（ｇ）下−７８℃で、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中のリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１７．６ｍｌ、１Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応をＮ２（ｇ）下−７８℃で１時間継続した。エチルオキサレート（２．４０ｍｌ、１７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２０時間継続した。混合物を濾過し、濾過物をＴＨＦ／ジエチルエーテル  １：５、およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した（２．８５ｇ、粗生成物）。
【０２１４】
工程Ｂ：エチル  ５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル  ３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−オキソプロパノエート  リチウム塩（２．８４ｇ、粗生成物）および（２−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．６２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）中で混合し、室温で１９時間反応させた。溶媒を留去し、混合物を酢酸（４０ｍｌ）中に懸濁させ、１００℃で７時間反応させた。水およびＤＣＭを加え、相を分離し、有機層を留去した。生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、３０％酢酸エチルで生成物が溶出した）で精製した（１．９１ｇ、２工程で５２％）。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．４０−７．２０（ｍ、９Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７、４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
工程Ｃ：エチル  １−（２−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル  ５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８０２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／酢酸溶液（３３％、１０ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間反応させた。混合物を０℃に冷却し、エタノールを加え、混合物を１時間攪拌した。溶媒を留去した。メタノールを加え、混合物をＮａＨＣＯ３（５％、ａｑ）で中和し、溶媒を留去した。水およびＤＣＭを加えた。相を分離し、有機層を濃縮した（６２０ｍｇ、粗生成物）。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．５０−７．３０（ｂｒ、１Ｈ）、７．３２−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７、３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
工程Ｄ：エチル  ５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１．０３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のエチル  １−（２−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６２０ｍｇ、粗生成物）およびＴＥＡ（１．２１ｍｌ）の混合物に加えた。反応を室温で１６時間継続した。水およびＤＣＭを加えた。相を分離し、有機層を濃縮した（９０１ｍｇ、粗生成物）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１、４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
工程Ｅ：エチル  ４−（ブロモメチル）−５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１７．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中のエチル  ５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−（２−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９０１ｍｇ、粗生成物）の混合物に加えた。混合物を２時間還流した。水およびＤＣＭを加え、相を分離し、有機層を濃縮した（１．１８ｇ、粗生成物）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９、５５１、５５３（Ｍ）＋。
【０２２０】
工程Ｆ：エチル  １−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
硝酸銀（１．４８ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を、水／アセトン（１：１、８０ｍｌ）中のエチル  ４−（ブロモメチル）−５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．１８ｇ、粗生成物）の混合物に加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭを加え、相を分離し、有機層を濃縮した（７５６ｍｇ、粗生成物）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３、３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
工程Ｇ：エチル  １−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリド（４９９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２（ｇ）下−７８℃で、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中のエチル  １−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（８４９ｍｇ、粗生成物）およびＴＥＡ（３３０μｌ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応を−７８℃で１時間継続した。水を加え、相を分離し、有機層を濃縮した（１．１５ｇ、粗生成物）。
【０２２２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３、５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
工程Ｈ：１−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
水（１０ｍｌ）中のＬｉＯＨ（２０８ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、メタノール／ＴＨＦ（１：１、２０ｍｌ）中のエチル  １−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．１５ｇ、粗生成物）の混合物に加えた。反応を０℃で３０分間継続した。ＨＣｌ（１Ｍ、ａｑ）を添加して混合物を酸性にし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した（９５４ｍｇ、粗生成物）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３、５０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２４】
工程Ｉ：４−［１−（２−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のシクロヘキサンアミン（６８μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＤＣＭ（８ｍｌ）中の１−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３００ｍｇ、粗生成物）、ＴＥＡ（８３μｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ−ピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３１２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応を０℃で１５分間、その後室温で１９時間継続した。水を加え、相を分離し、有機層を濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、１００％アセトニトリルで生成物が溶出した）によりさらに精製し、ほぼ白色の粉末を得た（１１３ｍｇ、７工程で２９％の収率）。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．４４−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．４２−５．３０（ｂｒ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．１０（ｍ、８Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］＋：５８６．１３９。実測値：５８６．１３９。
【０２２６】
実施例１６
４−［１−（２−クロロフェニル）−３−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート、および４−［１−（２−クロロフェニル）−３−（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル  ３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホネート
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（９７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で、ＤＣＭ（８ｍｌ）中の１−（２−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例１５、工程Ｈ、３００ｍｇ、粗生成物）、ＴＥＡ（１６６μｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリ−ピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応を、０℃で１５分間、その後室温で２０時間継続した。水を加え、相を分離し、有機層を濃縮した。生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム（ａｑ、０．１Ｍ）：アセトニトリル、生成物は９３％アセトニトリルで溶出した）により精製し、ほぼ白色の粉末を得た（１２３ｍｇ、７工程で３１％の収率）。
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３９９．９６４ＭＨｚ）δ７．４６−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｔ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．９５（ｂｒ、１Ｈ）、１．８３−１．３４（ｍ、８Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］＋：６０２．１３４。実測値：６０２．１３５。
【国際調査報告】
2008525404.tif 000028
2008525404.tif 000029
2008525404.tif 000030
2008525404.tif 000031
2008525404.tif 000032