(57)【要約】  本発明は、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドである、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩に関する。この化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドに対する薬物嗜癖の治療又は予防のために、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作、薬物濫用の治療のために、あるいは筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として使用するために有用であることが見い出された。
2008500295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008500295.tif 000014
で示される、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドである化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬。
【請求項３】
アデノシン受容体に関連する疾患の治療又は予防用の、請求項２記載の医薬。
【請求項４】
アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患の治療又は予防用の、請求項３記載の医薬。
【請求項５】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドに対する薬物嗜癖の治療又は予防のための、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作、薬物濫用の治療のための、あるいは筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として使用するための、請求項４記載の医薬。
【請求項６】
パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、抑鬱障害及び薬物嗜癖の治療又は予防用の、請求項５記載の医薬。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）  式（II）：
【化２】
2008500295.tif 000015
で示される化合物を式（III）：
【化３】
2008500295.tif 000016
で示される化合物と反応させることによって、式（Ｉ）：
【化４】
2008500295.tif 000017
で示される化合物にするか、又は
ｂ）  式（IV）：
【化５】
2008500295.tif 000018
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化６】
2008500295.tif 000019
で示される化合物と反応させることによって、式（Ｉ）：
【化７】
2008500295.tif 000020
で示される化合物にし（ここで、Ｌは、ハロゲン、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ニトロ−フェニル又は−Ｏ−低級アルキルのような脱離基である）、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含む方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法、又は均等な方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドに対する薬物嗜癖の治療又は予防のための、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作、薬物濫用の治療のための、あるいは筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として使用するための、対応する医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
パーキンソン病の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項１０記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項１０記載の化合物の使用。
【請求項１３】
鬱病の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項１０記載の化合物の使用。
【請求項１４】
アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン及びカンナビノイドに対する薬物嗜癖の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項１０記載の化合物の使用。
【請求項１５】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
2008500295.tif 000003
【０００３】
で示される化合物である、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、アデノシンＡ2A受容体アゴニスト誘導挙動に対する強力かつ長時間作用型のインビボの経口拮抗作用を持つ、高親和性の、高選択的なアデノシンＡ2A受容体アンタゴニストであることが見い出された。
【０００５】
この化合物は、一般にＷＯ  ０１／０９７７８６に包含される。
【０００６】
アデノシンは、特異的細胞表面受容体と相互作用することにより、広範な生理機能を調節する。薬物標的としてのアデノシン受容体の可能性は、１９８２年に最初に総説が出された。アデノシンは、生理活性なヌクレオチドであるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に；生化学的メチル化剤のＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）には構造的及び代謝的の両方で関連しており；そして補酵素のＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａに；並びにＲＮＡには構造的に関連している。アデノシン及びこれらの関連化合物は一緒になって、細胞代謝の多くの側面の制御において、及び様々な中枢神経系の活動の調節において重要である。
【０００７】
アデノシン受容体は、Ｇタンパク質結合受容体のファミリーに属する、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3受容体に分類されている。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル伝達機構を開始させる。このような機構は、受容体関連Ｇタンパク質に依存する。アデノシン受容体サブタイプのそれぞれは、ｃＡＭＰを第２メッセンジャーとして利用する、アデニル酸シクラーゼ効果系によって古典的には特性決定される。Ｇiタンパク質と結合したＡ1及びＡ3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害して、細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させるが、一方Ａ2A及びＡ2B受容体は、Ｇsタンパク質に結合して、アデニル酸シクラーゼを活性化して、細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させる。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣを活性化して、カリウム及びカルシウムイオンチャネルの両方を調節することが知られている。Ａ3サブタイプはまた、アデニル酸シクラーゼとのその関連の他に、ホスホリパーゼＣを刺激して、カルシウムイオンチャネルを活性化する。
【０００８】
Ａ1受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、様々な種（イヌ科、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット）からクローン化されており、哺乳動物種の間では９０〜９５％の配列同一性がある。Ａ2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ科、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローン化された。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）は、ヒト及びマウスからクローン化され、ヒトＡ1及びＡ2A受容体と４５％の相同性を示す。Ａ3受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローン化された。
【０００９】
Ａ1及びＡ2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシンの制御において相補的役割を果たすことが提示されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散して、局所で作用することにより、アデノシン受容体を活性化して、酸素要求量を減少させるか（Ａ1）、又は酸素供給量を増加させて（Ａ2A）、そして組織内のエネルギー供給量対要求量の均衡を回復する。両方のサブタイプの作用は、組織への利用可能な酸素の量を増加させること、及び酸素の短期の不均衡により引き起こされる損傷に対して細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の１つは、低酸素、虚血、低血圧及び発作の機能活動のような外傷における損傷を防いでいる。
【００１０】
更には、ラットＡ3受容体を発現する肥満細胞へのアデノシン受容体アゴニストの結合により、イノシトール三リン酸及び細胞内カルシウム濃度が増加し、このため炎症性メディエーターの抗原誘導性分泌が増強することは知られている。したがって、Ａ3受容体は、喘息発作及び他のアレルギー反応に介在する役割を果たす。
【００１１】
アデノシンは、生理的脳機能の多くの側面を調節することができる神経伝達物質である。エネルギー代謝とニューロン活動の間の中心的接点である、内因性アデノシンは、行動状態及び（病理）生理的状態により変化する。エネルギーの要求量が増加して、利用可能量が減少した条件（低酸素、低血糖、及び／又は過剰ニューロン活動）下では、アデノシンは、強力な保護フィードバック機構を提供する。アデノシン受容体との相互作用は、てんかん、睡眠、運動障害（パーキンソン病又はハンチントン舞踏病）、アルツハイマー病、鬱病、統合失調症、又は嗜癖のような幾つかの神経及び精神疾患における治療的介入のための有望な標的を意味する。低酸素、虚血及び発作のような外傷の結果、神経伝達物質放出の増加が起こる。これらの神経伝達物質は、最終的に神経変性及び神経死滅の原因となり、これによって脳損傷又は個体の死を招く。アデノシンＡ1アゴニストは、アデノシンの中枢抑制作用を模倣するため、神経保護剤として有用でありうる。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出を阻害して、ニューロン発射を阻害するため、内因性抗痙攣剤として提示されている。したがってアデノシンアゴニストは、抗てんかん剤として使用することができる。更には、アデノシンアンタゴニストは、認知増強剤として有効であることが判明した。選択的Ａ2Aアンタゴニストは、種々の形の認知症（例えば、アルツハイマー病）及び神経変性障害（例えば、卒中）の治療において治療可能性を有する。アデノシンＡ2A受容体アンタゴニストは、線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンの活動を調節して、滑らかでよく調整された運動を制御し、こうしてパーキンソン病の症候に対する治療可能性を示す。アデノシンはまた、鎮静、催眠、統合失調症、不安、疼痛、呼吸、鬱病、及びアンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド薬物嗜癖に伴う幾つかの生理的過程にも関係している。したがってアデノシン受容体に作用する薬物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸促進薬、抗鬱薬として、及び薬物濫用を処置するための治療可能性を有する。これらはまた、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）の治療においても使用することができる。
【００１２】
心臓血管系におけるアデノシンに関する重要な役割は、心臓保護剤としてのものである。内因性アデノシンのレベルは、虚血及び低酸素に反応して上昇し、外傷中及び外傷後の心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ1受容体で作用することにより、アデノシンＡ1アゴニストは、心筋虚血及び再灌流により引き起こされる傷害に対して保護することができる。アドレナリン作動性機能に及ぼすＡ2A受容体の調節作用は、冠状動脈疾患及び心不全のような種々の障害に対して重要であろう。Ａ2Aアンタゴニストは、急性心筋虚血中のような、抗アドレナリン作動性反応の強化が望まれる状況において治療上有益であろう。Ａ2A受容体での選択的アンタゴニストはまた、上室性不整脈を終結させるアデノシンの効果を強化することができる。
【００１３】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過速度及び腎血流を含む、腎機能の多くの側面を調節する。アデノシンの腎への影響に拮抗する化合物は、腎保護剤としての可能性がある。更には、アデノシンＡ3及び／又はＡ2Bアンタゴニストは、喘息及び他のアレルギー反応の治療において、又は糖尿病及び肥満の治療において有用であろう。
【００１４】
多数の文献、例えば、以下の刊行物が、アデノシン受容体に関する最新の知識を報告している：
【００１５】
【表１】
2008500295.tif 000004
【００１６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物それ自体、アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患の治療用医薬の製造のためのこの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、その製造、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、並びにアデノシン系の調節に基づく病気［アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドなど）など］の制御又は予防における、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作及び薬物濫用に対する式（Ｉ）の化合物の使用である。更には、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤（冠状動脈疾患及び心不全のような障害のための）として有用であろう。本発明の最も好ましい適応症は、Ａ2A受容体アンタゴニスト活性に基づくものであり、かつ中枢神経系の障害を含むもの、例えば、アルツハイマー病、抑鬱障害、薬物嗜癖、神経保護及びパーキンソン病並びにＡＤＨＤの治療又は予防である。
【００１７】
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１９】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、無機及び有機酸（塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該分野において知られている方法により、例えば、以下に記載される方法により調製することができるが、この方法は、
ａ）  式（II）：
【００２１】
【化９】
2008500295.tif 000005
【００２２】
で示される化合物を式（III）：
【００２３】
【化１０】
2008500295.tif 000006
【００２４】
で示される化合物と反応させることによって、式（Ｉ）：
【００２５】
【化１１】
2008500295.tif 000007
【００２６】
で示される化合物にするか、又は
ｂ）  式（IV）：
【００２７】
【化１２】
2008500295.tif 000008
【００２８】
で示される化合物を式（Ｖ）：
【００２９】
【化１３】
2008500295.tif 000009
【００３０】
で示される化合物と反応させることによって、式（Ｉ）：
【００３１】
【化１４】
2008500295.tif 000010
【００３２】
で示される化合物にすること（ここで、Ｌは、ハロゲン、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ニトロ−フェニル又は−Ｏ−低級アルキルのような脱離基である）、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含む。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、変法ａ）及びｂ）により調製することができる。
【００３４】
更に、実施例１〜７及び以下のスキーム１、２及び３において、式（Ｉ）の化合物の調製が更に詳細に記述される。
【００３５】
出発物質は、既知化合物であるか、又は当該分野において知られている方法により調製することができる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の調製
以下のスキーム１による式（Ｉ）の化合物の１つの調製方法は、以下のとおりである：ジクロロメタン中の、スキーム３により調製することができる、中間体７−（モルホリン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（II）の溶液に、次に塩基（例えば、ピリジン又はジイソプロピル−エチルアミン）及び式（III）の化合物を加えて、生じた溶液を周囲温度で約４５分間撹拌する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、有機相を分離して乾燥させる。
【００３７】
【化１５】
2008500295.tif 000011
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の別の調製方法は、以下のとおりである：不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の、当該分野において周知の方法（ＷＯ  ０１／９７７８６に記載されている）により調製することができる、式（IV）の化合物の溶液に、次に塩基（例えば、ピリジン又はジイソプロピル−エチルアミン）及び式（Ｖ）の化合物を加えて、生じた溶液を４５℃で約４５分間撹拌する。周囲温度まで冷却後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、有機相を分離して乾燥させる。
【００３９】
【化１６】
2008500295.tif 000012
【００４０】
［式中、Ｌは、ハロゲン、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ニトロ−フェニル又は−Ｏ−低級アルキルのような脱離基である］。
【００４１】
【化１７】
2008500295.tif 000013
【００４２】
ａは、モルホリン、Ｐｄ（Ａｃ）2、２−ビフェニル−ジシクロヘキシルホスフィン、Ｋ3ＰＯ4、ＤＭＥであり；
ｂは、Ｈ2、Ｐｄ担持炭素、メタノールであり；
ｃは、イソチオシアン酸ベンゾイル、アセトンであり；
ｄは、ナトリウムメタノラートのメタノール溶液であり；
ｅは、トリクロロメタン中の臭素である。
【００４３】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載されている化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製法により遂行することができる。適切な分離及び単離法の具体的説明は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照することにより得ることができる。しかし、他の均等な分離又は単離法も当然使用することができよう。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の塩
対応する酸付加塩への変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）での処理により達成される。典型的には、この遊離塩基を、不活性溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解して、類似の溶媒中の酸を加える。温度は、０℃と５０℃の間に維持する。生じた塩は、自然に沈殿するか、又は極性のより低い溶媒で溶液から取り出すことができる。
【００４５】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）での処理により、対応する遊離塩基に変換することができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に有用な付加塩は、有用な薬理学的性質を持つ。具体的には、本発明の化合物は、アデノシン受容体リガンドであり、そしてアデノシンＡ2A受容体に対する高い親和性を持つことが見い出された。
【００４７】
本化合物は、本明細書に後述の試験法により詳しく調べた。
【００４８】
試験の説明
Ａ2A受容体に対する４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドの親和性を、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で組換え発現させたヒトＡ2A受容体で、セムリキ森林ウイルス発現系を用いて評価した。細胞を回収し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジェナイズして、遠心分離により再度洗浄した。最終の洗浄膜ペレットをトリス（５０mM）緩衝液（１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＣａＣｌ2及び１０mM  ＭｇＣｌ2を含む）（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に懸濁させた。3Ｈ  ＳＣＨ−５８２６１（Dionisottiら, 1997, Br J Pharmacol 121, 353；１nM）結合アッセイを、９６ウェルプレートで、膜タンパク質約２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシン脱アミノ酵素０．１Ｕの存在下で緩衝液２００μlの最終容量中で実施した。非特異結合は、キサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μM）を用いて確定した。化合物は、１０μM〜０．３nMの１０種の濃度で試験した。全てのアッセイは、二重反復で行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、遠心分離の前に室温で１時間インキュベートし、次にパッカード（Packard）のトップカウント（Topcount）シンチレーションカウンターを用いて結合リガンドを測定した。非線形曲線フィッティングプログラムを用いてＩＣ50値を算出し、チェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）式を用いてＫi値を算出した。
【００４９】
試験結果
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドは、組換えヒトアデノシンＡ2A受容体での高親和性の、強力かつ選択的なアンタゴニストであることが見い出された。これは、ヒトＡ2A受容体に対して８．３の親和性（ｐＫi）を持ち、Ａ1、Ａ2B及びＡ3受容体に比較するとＡ2A受容体に対する選択性は２桁以上大きい。更に別の試験により、種々の神経伝達物質輸送体、イオンチャネル、及び酵素標的に対して、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドの選択性を評価した。４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドは、試験した標的よりも１０００倍を上まわる選択性をＡ2A受容体に対して示した。
【００５０】
インビトロ活性は、Ｇタンパク質のＧα１６に結合したヒトＡ2A受容体を発現するＣＨＯ細胞内でのＮＥＣＡ刺激（非特異的アデノシン受容体アゴニスト）Ｃａ2+フラックスに拮抗する化合物の能力を試験することにより評価した。４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドは、８．８３のｐＩＣ50（ヒル（Hill）の傾き０．６）でＡ2A介在反応を阻害した。４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドは、Ｇタンパク質のＧα１６に結合したヒトＡ1受容体を発現するＣＨＯ細胞内でのＮＥＣＡ刺激Ｃａ2+フラックスに５．２２のｐＩＣ50（ヒルの傾き０．７）で拮抗した。即ち、この機能性アッセイでは、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドは、ヒトＡ1受容体よりも４０００倍超の高い選択性をヒトＡ2A受容体に対して示した。
【００５１】
インビボで４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドは、強力な長時間作用型の経口活性アンタゴニストであることが見い出された。これは、アデノシンＡ2A受容体アゴニストである０．０１mg/kgのＡＰＥＣの皮下注射でラットに誘導した移動運動低下に拮抗する。経口投与後、ＡＰＥＣ誘導移動運動低下の５０％を阻害するように算出した、この化合物の用量は、０．５mg/kgであった。このＡＰＥＣ誘導移動運動低下に完全に拮抗するには、２９０ng/mlの血漿濃度が必要である。この拮抗作用は、数時間持続し、このモデルでは約８時間の機能的半減期であった。
【００５２】
薬物動態パラメーターは、ラットとイヌの両方で評価されている。ラットでは、静脈内投与後、化合物は４時間の半減期、１１ml/分/kgのクリアランス、１．４l/kgの分布容量を持つ；ラットへの５mg/kgの投与後の経口生物学的利用能は７７％である。イヌでは、静脈内投与後、この分子は２．２時間の半減期、８ml/分/kgのクリアランス、１．２l/kgの分布容量を持ち；５mg/kgでの経口生物学的利用能は８８％である。
【００５３】
結論として、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドは、Ａ2A受容体アゴニスト誘導挙動に対する強力かつ長時間作用型のインビボの経口拮抗作用を持つ、高親和性の、高選択的なアデノシンＡ2A受容体アンタゴニストであることが見い出された。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、例えば、製剤の形で、医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液の剤形で非経口的に遂行することもできる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００５６】
この製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むことができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び治療上不活性な担体を含む医薬もまた、本発明の目的であり、また、１つ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩、並びに所望であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に、製剤の投与剤形にすることを特徴とする、その製造方法も同様である。
【００５８】
本発明により、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容しうる塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドに対する薬物嗜癖のような、アデノシンＡ2A受容体アンタゴニスト活性に基づく病気の治療又は予防において、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作、薬物濫用の治療のために、あるいは筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として使用するために有用である。
【００５９】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、パーキンソン病、ＡＤＨＤ、抑鬱障害及び薬物嗜癖の治療又は予防である。
【００６０】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に対して調整しなければならない。経口投与の場合には、成人用量は、１日に約０．０１mgから約１０００mgまでの一般式（Ｉ）の化合物又は対応する量の薬学的に許容しうるその塩の範囲で変化させることができる。１日用量は、単回用量として、又は分割して投与してもよく、更に、上限は、必要であることがわかれば超えてもよい。
【００６１】
以下の調製法及び実施例により、本発明を説明するが、これらは発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００６２】
実施例１
４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド（Ｉ）
トリクロロメタン（５０ml）中の（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（３．２ｇ、８．３mmol）及びＮ−エチル−ジイソプロピル−アミン（４．４ml、２５mmol）の溶液に、トリクロロメタン（３ml）及びテトラヒドロフラン（３ml）中の４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジンの溶液を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ml）及び水（２×５ml）で抽出した。最終乾燥を硫酸マグネシウムを用いて行ない、溶媒を蒸発し、エタノールから再結晶化して、標記化合物を、白色の結晶（収率７８％）、融点２３６℃として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６３】
実施例２
（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（IV）
ジクロロメタン（５６ml）及びピリジン（５６ml、７００mmol）中の４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（２６．５ｇ、１００mmol）の懸濁液を、クロロギ酸フェニル（１５．７ml、１２５mmol）に０〜５℃で加え、反応混合物を周囲温度に温めた。１時間後、水（７．２ml、４００mmol）を加え、反応混合物を４５℃に１時間加熱した。次に酢酸エチル（２５０ml）及び２M ＨＣｌ（１２５ml）を加え、有機相を分離した。溶媒を除去し、tert−ブチル−メチルエーテルから再結晶化させた後、最終的にエタノールから、標記化合物を、白色の固体（収率８０％）、融点１６６〜１６８℃として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６４】
実施例３
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン（II）
クロロホルム（１３０ml）中の（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−チオウレア（５．０ｇ、１９mmol）を、臭素（９６０μL）で処理し、混合物を１８時間還流した。揮発成分を真空下で除去した後、生成物を、ＴＨＦ（２．８ｇ、５７％）から再結晶化した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６（Ｍ＋）。
【００６５】
実施例４
（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−チオウレア
メタノール（２６０ml）中に懸濁させた１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−チオウレア（８．０ｇ、２１mmol）を、ナトリウムメタノラート（メタノール中の５．４M）６mlで処理し、混合物を白色の沈殿物が形成されるまで撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、結晶を濾過により単離して、メタノール及びヘキサン（５．０ｇ、８６％）で洗浄した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８（Ｍ＋）。
【００６６】
実施例５
１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−チオウレア
アセトン（１４０ml）中の２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（４．６ｇ、２２mmol）の溶液に、アセトン（８０ml）中のベンゾイルイソチオシアナート（３．４ml、２５mmol）の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で更に３０分間撹拌した。揮発成分を真空下で除去した後、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：４、次に１：２）により、黄色の固体（８．０ｇ、９７％）として単離した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋）。
【００６７】
実施例６
２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン
４−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−モルホリン（６ｇ）を、ジクロロメタン（１００ml）及びメタノール（６００ml）中でパラジウム担持炭素（１０％、６００mg）を使用して１２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、溶液を真空下で蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）により精製して、生成物を、オフホワイトの固体（４．６ｇ、８８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６８】
実施例７
４−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−モルホリン
４−ブロモ−２−ニトロアニソール（８．５ｇ、３６mmol）、モルホリン（３．８ml、４４mmol）、リン酸カリウム（１１ｇ、５１mmol）、２−ビフェニル−ジシクロヘキシルホスフィン（９６０mg、２．７mmol）及び酢酸パラジウム（II）（４１１mg、１．８mmol）をジメトキシエタン（８０ml）に溶解し、８０℃で９６時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、dicaliteで濾過した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  ９９：１）で、生成物を、赤色の固体（６．０ｇ、６９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８（Ｍ＋）。
【００６９】
錠剤処方（湿式顆粒化）
品目 成分                mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ）の化合物          ５      ２５      １００      ５００
２．  無水乳糖ＤＴＧ        １２５    １０５        ３０      １５０
３．  Sta-Rx 1500               ６        ６          ６        ３０
４．  微晶質セルロース        ３０      ３０        ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム  １        １          １          １
合計                  １６７    １６７      １６７      ８３１
【００７０】
製造手順
１．  品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥する。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００７１】
カプセル剤処方
品目 成分                mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ）の化合物          ５      ２５      １００      ５００
２．  含水乳糖              １５９    １２３      １４８        ---
３．  トウモロコシデンプン    ２５      ３５        ４０        ７０
４．  タルク                  １０      １５        １０        ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム  １        ２          ２          ５
合計                  ２００    ２００      ３００      ６００
【００７２】
製造手順
１．  品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月17日(2007.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：【化１】
2008500295.tif 000021
で示される、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドである化合物、又は薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬。
【請求項３】
アデノシン受容体に関連する疾患の治療又は予防用の、請求項２記載の医薬。
【請求項４】
アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患の治療又は予防用の、請求項３記載の医薬。
【請求項５】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドに対する薬物嗜癖の治療又は予防のための、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作、薬物濫用の治療のための、あるいは筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として使用するための、請求項４記載の医薬。
【請求項６】
パーキンソン病、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、抑鬱障害及び薬物嗜癖の治療又は予防用の、請求項５記載の医薬。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、  ａ）  式（II）：【化２】
2008500295.tif 000022
で示される化合物を式（III）：
【化３】
2008500295.tif 000023
で示される化合物と反応させることによって、式（Ｉ）：
【化４】
2008500295.tif 000024
で示される化合物にするか、又は  ｂ）  式（IV）：
【化５】
2008500295.tif 000025
で示される化合物を式（Ｖ）：
【化６】
2008500295.tif 000026
で示される化合物と反応させることによって、式（Ｉ）：
【化７】
2008500295.tif 000027
で示される化合物にし（ここで、Ｌは、ハロゲン、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ニトロ−フェニル又は−Ｏ−低級アルキルのような脱離基である）、そして  所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法、又は均等な方法により製造される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠乏、鬱病、ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドに対する薬物嗜癖の治療又は予防のための、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作、薬物濫用の治療のための、あるいは筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として使用するための、対応する医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
パーキンソン病の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項９記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項９記載の化合物の使用。
【請求項１２】
鬱病の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項９記載の化合物の使用。
【請求項１３】
アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン及びカンナビノイドに対する薬物嗜癖の治療用の対応する医薬の製造のための、請求項９記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2008500295.tif 000028
2008500295.tif 000029
2008500295.tif 000030