(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のピペリジニル化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。式中、Ｒ1〜Ｒ3およびＺは、明細書において記載のとおりに規定される。本発明はまた、Ｎ型カルシウムチャネルの調節因子または遮断剤のような化合物を同定するために有用なアッセイにも関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、および上記のアッセイによって同定される化合物、ならびにカルシウムチャネル（特に、Ｎ型カルシウムチャネル）の遮断に応答性の障害を処置、予防または改善するためのそのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、疼痛を処置するのに特に有用である。【化６５】2008516917.tif 000069
2008516917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008516917.tif 000054
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルアルキル、３−テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4からなる群より選択され、ここで、
Ｚ1は、
【化２】
2008516917.tif 000055
であり；
Ｚ2は、
【化３】
2008516917.tif 000056
であり；
Ｚ3は、−ＣＲ8Ｒ9−（ＣＨ2）O−Ｄ−Ｒ14であり；そして
Ｚ4は、−ＳＯ2−Ｒ15であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子が必要に応じてＮＲ16、ＯまたはＳで置換されている５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は、以下：
水素；
アルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシアルキル；
ハロアルキル；
アミノアルキル；
シクロアルキル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびに
ベンジルオキシアルキル
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基を形成するか、あるいは、
Ｒ7は水素であり、Ｒ4は水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6は、一緒になって架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＧ1およびＧ2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し；
Ｒ8およびＲ9は、共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ14は、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル；
キノリニル；
ピリジル；
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル；ならびに
アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ15はフェニルまたはナフチルであり、そのどちらも独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ2または存在せず、そしてＢはＣＨであり、ただし、ＡがＯである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素であるか；あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃであり；
Ｄは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−、または存在せず；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｏは０、１、２、または３であり；
ただし、ＺがＺ2であり、Ｒ3がアルキルであり、Ｒ8およびＲ9が共に水素であり、ＡがＣＨ2であり、ＢがＣＨであり、そしてｎが１である場合、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13のうちの少なくとも１つは、水素以外のものである］
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉ：
【化４】
2008516917.tif 000057
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルアルキル、３−テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4からなる群より選択され、ここで、
Ｚ1は、
【化５】
2008516917.tif 000058
であり；
Ｚ2は、
【化６】
2008516917.tif 000059
であり；
Ｚ3は、−ＣＲ8Ｒ9−（ＣＨ2）O−Ｄ−Ｒ14であり；そして
Ｚ4は、−ＳＯ2−Ｒ15であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子が必要に応じてＮＲ16、ＯまたはＳで置換されている５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は、以下：
水素；
アルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシアルキル；
ハロアルキル；
アミノアルキル；
シクロアルキル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびに
ベンジルオキシアルキル
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基を形成するか、あるいは、
Ｒ7は水素であり、Ｒ4は水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6は、一緒になって架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＧ1およびＧ2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し；
Ｒ8およびＲ9は、共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ14は、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル；
キノリニル；
ピリジル；および
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ15はフェニルまたはナフチルであり、そのどちらも独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ2または存在せず、そしてＢはＣＨであり、ただし、ＡがＯである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素であるか；あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃであり；
Ｄは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−、または存在せず；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｏは０、１、２、または３であり；
ただし、ＺがＺ2であり、Ｒ3がアルキルであり、Ｒ8およびＲ9が共に水素であり、ＡがＣＨ2であり、ＢがＣＨであり、そしてｎが１である場合、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13のうちの少なくとも１つは、水素以外のものである］
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ3が、メチル、エチル、イソ−ペンチル、イソ−ブチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルメチル、２−テトラヒドロフラニルエチル、メチルスルホンアミドメチル、メチルスルホンアミドエチル、アミノカルボニルメチルおよびアミノカルボニルエチルからなる群より選択され、好ましくは、シクロプロピル、メチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がシクロプロピルである請求項１、２または３に記載の化合物であって、式ＩＩ：
【化７】
2008516917.tif 000060
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびニトロからなる群より選択され、好ましくは、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシおよびジフルオロメトキシからなる群より選択される、請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素であり、そしてＲ2がトリフルオロメチルであるか、またはＲ1およびＲ2が共に水素である、請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がフェニル環のメタ位にあり、好ましくは式ＩＩＩ：
【化８】
2008516917.tif 000061
を有する請求項１〜６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｚ＝Ｚ1である請求項１〜７に記載の化合物であって、式ＩＶ：
【化９】
2008516917.tif 000062
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ4およびＲ5が、各々、独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、好ましくは、各々、独立して水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびフェニルからなる群より選択され、より好ましくは、各々、独立して水素、メチルおよびヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4およびＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子がＮＲ16、ＯもしくはＳで必要に応じて置換されている５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は、水素またはＣ1-3アルキルであり、そして好ましくは、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択され、より好ましくは、１−ピロリジニル、４−チオモルホリニル、ピペラジニルまたは４−メチルピペラジニルからなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が水素であり、そしてＲ7がメチル；プロピル；イソ−プロピル；ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；イソ−ブチル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；独立してメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されるフェニル；独立してメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個または２個の置換基によって必要に応じて置換されたベンジル；１−ベンジルオキシエチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロペンチルメチル；またはシクロヘキシルメチルである、請求項８〜１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が水素であり、Ｒ7がアルキルであり、そしてＲ4およびＲ5が、独立して水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子が必要に応じてＮＲ16、ＯもしくはＳで置換された５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は水素またはＣ1-3アルキルである、請求項８〜１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する、請求項８〜１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ7が水素であり、Ｒ4が水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6が一緒になって、架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＧ1およびＧ2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し、そして好ましくは、Ｒ5およびＲ6は一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
−ＮＲ4Ｒ5が結合する炭素原子での配置が（Ｓ）である、請求項８〜１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｖ：
【化１０】
2008516917.tif 000063
（式中：
Ｒ41およびＲ51は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアミノアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ17およびＲ18は、各々、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される）
を有する請求項１〜８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ41およびＲ51が、各々、独立して水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、好ましくは、独立して水素またはアルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ41およびＲ51が、共に水素であるか、またはＲ41が水素であり、そしてＲ51がＣ1-3アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ17およびＲ18が、各々、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群より選択され、好ましくは、独立して水素、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒ−ブチル、シアノ、フルオロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソ−プロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシからなる群より選択される、請求項１６〜１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ17およびＲ18が共に水素であるか、またはＲ17が水素であり、そしてＲ18がメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルもしくはメトキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＶＩ：
【化１１】
2008516917.tif 000064
（式中：
Ｒ42およびＲ52は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオールおよびアミノアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子がＮＲ16、ＯもしくはＳで必要に応じて置換された５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は水素またはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｒ19およびＲ20は、独立してＨまたはＣＨ3である）
を有する請求項１〜８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ42およびＲ52は、各々、独立して水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択される５員または６員の複素環式環を形成する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ42およびＲ52は、独立して水素、メチルもしくはヒドロキシエチルであるか；またはＲ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、４−チオモルホリニルまたは４−メチルピペラジニルを形成する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ42およびＲ52が、一緒になって５員または６員の複素環式環を形成する場合、Ｒ19およびＲ20は共にＨである、請求項２１、２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ42およびＲ52が共に水素であるか、またはＲ42が水素であり、Ｒ52がアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍが１である、請求項２１〜２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚ＝Ｚ2である請求項１〜７に記載の化合物であって、式ＶＩＩ：
【化１２】
2008516917.tif 000065
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ8およびＲ9は共に水素であり、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、そしてＢがＣＨである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成し、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、そしてＢはＣＨであるか、あるいはＡ−ＢはＣＨ＝Ｃである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ8およびＲ9が共に水素であり、そしてＡがＯである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが０、１または２である、請求項２８〜３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12および13は、各々、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノおよびジ（Ｃ1-3）アルキルアミノからなる群より独立して選択され、好ましくは、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より独立して選択される、請求項２８〜３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ10およびＲ12が共に水素である、請求項２８〜３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ11およびＲ13が、フェニル環のパラ位にある、請求項２８〜３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚ＝Ｚ3である請求項１〜７に記載の化合物であって、式ＶＩＩＩ：
【化１３】
2008516917.tif 000066
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ14が、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであって、好ましくは、独立してメチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、ここで各フェニル環は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基；ナフチル；キノリニル；およびピリジルで必要に応じて置換され、好ましくは、フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換され、これらのうちのいずれも、未置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されていて、ここで好ましくは、該フェニルはパラ位で置換される、フェニル
からなる群より選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ14が、各々が未置換であるナフチル、キノリニルまたはピリジルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ14が、以下：
ナフチル；
キノリニル；
ピリジル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェニルによって置換されたフェニル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルによって置換されたフェニル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェノキシによって置換されたフェニル；あるいは
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルオキシによって置換されたフェニル
のうちの１つである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素である、請求項３６〜３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成する、請求項３６〜３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ8およびＲ9が共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、Ｄは存在しないか、または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３６〜４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成し、そしてＤはＣ＝Ｏである、請求項３６〜３８、４０および４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ｏが０または１である、請求項３６〜４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚ＝Ｚ4である請求項１〜７に記載の化合物であって、式ＩＸ：
【化１４】
2008516917.tif 000067
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ15がフェニルまたはナフチルであり、そのうちのどちらも、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換され、好ましくはプロピル、ブチル、ペンチル、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されている、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ15がアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたナフチルであり、好ましくは、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたナフチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚ＝Ｚ3であり、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって＝Ｏを形成し、ｏは０であり、Ｄは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ14はｎ−プロピルである請求項１および３〜７に記載の化合物であって、式Ｘ：
【化１５】
2008516917.tif 000068
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４８】
前記化合物が、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−キノリニルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−ｏ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；または
（２Ｒ）Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロ−プロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項５０】
カルシウムチャネルの遮断に応答する障害を罹患している哺乳動物において該障害を処置、予防または改善する方法であって、
そのような処置、予防または改善を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１〜４８に記載の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答する障害が、処置、予防または改善される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物において脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善するための方法であって、
そのような処置、予防または改善を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１〜４８に記載の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
前記方法が、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛および外科的な疼痛から選択される疼痛を処置、予防または改善するためのものである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
哺乳動物において脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善するための医薬を製造するための、請求項１〜４８に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５５】
慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛および外科的な疼痛から選択される疼痛を処置、予防または改善するための医薬を製造するための、請求項１〜４８に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５６】
前記化合物が、3Ｈまたは14Ｃで放射性標識されている、請求項１〜４８に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項５７】
Ｎ型カルシウムチャネルの活性を調節する化合物を同定するための方法であって、
（ａ）Ｎ型カルシウムチャネルを発現する細胞をカルシウム感受性インジケーターと共に、該細胞に該インジケーターが取り込まれるのに十分な時間インキュベートする工程；
（ｂ）該細胞を脱分極する工程；
（ｃ）該脱分極した細胞を候補調節因子化合物とインキュベートしながら、該チャネルを通したカルシウムイオンの流動を引き起こすのに適切な溶液中に該細胞を維持する工程；
（ｄ）該候補調節因子化合物の存在下において、該カルシウム感受性インジケーターからのシグナルを測定する工程；ならびに
（ｅ）該候補調節因子化合物の存在下における該カルシウム感受性インジケーターからのシグナルを、標準値に対して比較する工程
を包含する、方法。
【請求項５８】
前記カルシウム感受性インジケーターが、Ｎ型カルシウムチャネルを通るカルシウムイオンの流動を示し、前記候補調節因子化合物の存在下におけるカルシウム感受性インジケーターの標準値と比較した変化が、該候補化合物がＮ型カルシウムチャネルを通るカルシウムイオンの流動を変更することによってＮ型カルシウムチャネルの活性を調節することを示す、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記細胞が、カリウムチャネルを内因的に発現する、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記細胞を候補調節因子化合物とインキュベートする前に、Ｎ型カルシウムチャネル以外の内因的に発現されたカルシウムチャネルの活性を遮断するのに有効な化合物と細胞をインキュベートする工程をさらに包含し、該Ｎ型カルシウムチャネル以外の内因的に発現されたカルシウムチャネルの活性を遮断するのに有効な化合物は、好ましくは、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｐ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｑ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｒ型カルシウムチャネル遮断剤、およびＴ型カルシウムチャネル遮断剤、またはこれらの混合物からなる群より選択され、より好ましくは、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、レルカニジピン、エホニジピン、ラシジピン、ミベフラジル、ニトレンジピン、ω−アガトキシン−ＴＫ、Ｐｂ2+、ＳＮＸ−４８２およびエホニジピンのＲ（−）−異性体またはこれらの混合物からなる群より選択される、請求項５７〜５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記細胞が、９０ｍＭカリウムを含有する溶液中で細胞をインキュベートすることによって脱分極される、請求項５７〜６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記標準値が、候補調節因子化合物と共にインキュベートされていない実質的に同一の細胞におけるカルシウム感受性インジケーターからのシグナルであるか、または候補調節因子化合物と共にインキュベートされたＮ型カルシウムチャネルを発現しない細胞におけるカルシウム感受性インジケーター由来のシグナルである、請求項５７〜６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記標準値に対して比較した候補調節因子化合物の存在下におけるカルシウムイオンの流動の変化が、Ｎ型カルシウムチャネルの活性の調節の量的尺度を示す、請求項５７〜６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記細胞が、内因性Ｎ型カルシウムチャネルを発現する、請求項５７〜６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記細胞が、Ｎ１８神経芽腫細胞、ＡｔＴ−２０マウス神経内分泌細胞、Ａ７ｒ５ラット胸大動脈細胞、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞、ＰＣ１２褐色細胞腫細胞、ＳｃＧＴ１−１ニューロン細胞、ＨＮ２ニューロン細胞、Ｆ１１神経芽腫細胞、Ｌ６ラット筋肉細胞、ＮＧ１０８−１５神経芽腫ｘ神経膠腫ハイブリッド細胞、神経内分泌起源のＳＣＬＣ小細胞肺癌、ＮＴ２−Ｎヒトテラトカルシノーマ細胞、ラット副腎球状体細胞、ラット膵臓β細胞、ＩＮＳ−１細胞、ＳＮ５６ニューロン細胞、ＳＫＮＳＨ神経芽腫細胞およびＩＭＲ３２ヒト神経芽腫細胞からなる群より選択され、好ましくはＩＭＲ３２ヒト神経芽腫細胞である、請求項５７〜６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記測定が、蛍光計、フローサイトメーター、蛍光顕微鏡または蛍光イメージングプレートリーダーによって行われ、好ましくは蛍光イメージングプレートリーダーによって行われる、請求項５７〜６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記カルシウム感受性インジケーターが、Ｆｌｕｏ３、Ｆｌｕｏ４、Ｆｌｕｏ５、カルシウムグリーン、カルシウムオレンジ、カルシウムイエロー、オレゴングリーン、Ｆｕｒａ−２、Ｆｕｒａ−４、Ｆｕｒａ−５、Ｆｕｒａ−６、Ｆｕｒａ−ＦＦ、Ｆｕｒａレッド、ｉｎｄｏ−１、ｉｎｄｏ−５、ＢＴＣおよびＦＬＩＰＲカルシウムウォッシュフリー色素またはこれらの混合物からなる群より選択され、該カルシウム感受性インジケーターは、好ましくは、アセトキシメチルエステル形態である、請求項５７〜６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記細胞が、一個の区画を有する培養容器または個々の区画のアレイを有する分割された培養容器の中で維持され、候補化合物が、好ましくは、同時に２個以上の区画に添加され、前記測定が、好ましくは、同時に２個以上の区画で達成される、請求項５７〜６７に記載の方法。
【請求項６９】
請求項５７〜６８に記載の方法によって同定される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療化学の分野のものである。本発明は、新規のピペリジニル化合物に関し、これらの化合物がカルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断剤として作用するという新規の知見に関する。特に、本発明は、このような化合物を同定するために有用なハイスループットスクリーニングアッセイに関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオンは、多くの細胞プロセスの調節において重要な役割を果たす。従って、カルシウムイオンの細胞内レベルは、厳密に、しかし動力学的制御のもとに維持されることが必要である（Davila, H. M., Annals of the New York Academy of Sciences, pp. 102-117 (1999)）。電位型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、細胞へ急速にカルシウムを流動するための重要な機構のひとつとして機能する。カルシウムチャネルは、孔形成サブユニット（α１）からなるヘテロオリゴマータンパク質であり、異種発現系において、それだけで機能的チャネルと、ひとセットの補助サブユニットまたは調節サブユニットとを形成することが可能である。カルシウムチャネルは、その薬理学的特性および／または電気生理学的特性に基づいて分類されている。電位型カルシウムチャネルの分類から、カルシウムチャネルは以下の３つの群に分けられる：（ｉ）高電位活性型（ＨＡＶ）チャネル（Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型およびＱ型が含まれる）；（ｉｉ）中間型（ＩＶＡ）Ｒ型チャネル；および（ｉｉｉ）低電位活性型（ＬＶＡ）Ｔ型チャネル（Davila,前出）。電位型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）はまた、電位依存型カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）または電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）としても公知である。
【０００３】
電位感受性カルシウムチャネル（ＶＳＣＣ）は、種々の重要なニューロン機能（例えば、細胞興奮性、神経伝達物質の放出、ホルモン分泌、細胞内代謝、神経分泌活性および遺伝子発現）に影響する細胞内カルシウム濃度を調節する（Hu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 8:1203-1212 (2000)）。N型チャネルは、中枢ニューロンと末梢ニューロンとにおいて主にみられ、シナプス前部の神経末端に主に位置する。これらのチャネルは、シナプス末端からの伝達物質の脱分極によって引き起こされる放出に必要とされるカルシウム流動を調節する。末梢から中枢神経系（ＣＮＳ）への痛みシグナルの伝達は、脊髄に位置するN型カルシウムチャネルによって媒介される（Song et al., J. Med. Chem. 43:3474-3477 (2000)）。
【０００４】
６つの型のカルシウムチャネル（すなわち、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、ＲおよびＴ）は、神経系のいたるところに発現している（Wallace, M. S., The Clinical Journal of Pain 16:580-585 (2000)）。Ｎ型の電位感受性カルシウムチャネルは、後角の表在板（superficial laminae）に存在し、中枢機構によって侵害受容のプロセスを調節すると考えられている。表在性後角中のＮ型カルシウムチャネルの遮断は、膜興奮性を調節して神経伝達物質の放出を阻害し、痛みの軽減をもたらす。Wallace（前出）は、動物モデルに基づいて、Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニストが、ナトリウムチャネルアンタゴニストよりも優れた鎮痛薬効力を有することを示唆している。
【０００５】
Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤は、神経保護および痛覚消失に対して有用性を有する。選択的なＮ型カルシウムチャネル遮断剤であるジコノチド（ziconotide）は、動物モデルにおいて鎮痛薬活性を有し、局所的および全体的な虚血モデルにおいて神経保護活性を有することが見出されている（Song et al.,前出）。公知のカルシウムチャネル遮断剤の例としては、フルナリジン、フルスピリレン、シルニピド（cilnipide）、PD 157767、SB-201823、SB-206284、NNC09-0026およびPD 151307が挙げられる（Hu et al.,前出）。
【０００６】
Ｎ型チャネルの遮断剤は、種々の実験条件および臨床条件において、被験体の痛み、そして第一および／もしくは第二の知覚過敏および異痛症を予防ならびに／または和らげることが可能である（Vanegas, H. et al., Pain 85:9-18 (2000)）。Ｎ型電位型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、シナプス伝達物質（例えば、グルタミン酸、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ））の放出の際に重要な役割を果たす。
【０００７】
電位型Ｌ型カルシウムチャネルの阻害は、神経保護のために有益であることが示されている（Song et al.,前出）。心臓のＬ型カルシウムチャネルの阻害は、高血圧を導き得る。動脈圧を急速に大きく低下させると、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤の神経保護効果を打ち消すことにつながると考えられている。潜在的な低血圧効果を避けるために、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択的であるアンタゴニストについて必要性が存在する。
【０００８】
イオンチャネルを通過する生理学的関連基質の移動は、種々の物理的技術、光学的技術または化学的技術によって追跡することができる（Stein, W. D., Transport and Diffusion Across Cell Membranes, 1986, Academic Press, Orlando, Fla.）。イオンチャネルの調節因子についてのアッセイとしては、電気生理学的アッセイ、微小電極を使用する細胞ごとのアッセイ（cell-by-cell assay）（Wu, C. -F., Suzuki, N., and Poo, M. M. J. Neurosci 3(9):1888-99 (1983)）、すなわち、細胞内クランプ技術およびパッチクランプ技術（Neher, E. and Sakmann, B., Sci. Amer.  266:44-51 (1992)）、ならびに放射活性トレーサイオン技術が挙げられる。パッチクランプおよび全体の細胞電位クランプ、電流クランプ、ならびに二電極電位（two-electrode voltage）クランプの技術は、電極を配置したときに空間的な精度が高いことを必要とする。機能的アッセイを実施して、パッチクランプ技術によって全細胞の電流を測定することができる。しかし、処理量は、１日あたりのアッセイの数でかなり限定される。
【０００９】
放射性トレーサイオンは、細胞調製物中のチャネル制御型イオントランスロケーションの生化学的調査および薬理学的調査のために使用されている（Hosford, D. A. et al., Brain Res. 516:192-200 (1990)）。この方法において、細胞は、一定期間、放射活性トレーサイオンと活性化リガンドとに曝され、ついで細胞を洗浄し、放射活性含有量についてカウントする。放射活性同位元素も周知であり（Evans, E. A., Muramtsu, M. Radiotracer Techniques and Applications, M. Dekker, New York (1977)）、これらを使用すると標的物質を高感度で検出できる。しかし、放射活性同位体は、多くの安全上の予防措置を必要とする。従って、代替的で安全な非放射性標識剤の使用が、近年増加してきている。
【００１０】
蛍光標識を使用する光学的方法は、パッチクランプ技術および放射活性トレーサ技術に対する適切な代替法である。光学的方法は、一個の細胞および細胞群において、イオン流動の全体の経過を測定することを可能にする。蛍光技術によって輸送をモニタリングすることの利点としては、これらの方法の感度のレベルが高いこと、時間分解能、生物学的材料に対して要求が適度であること、放射活性がないこと、および反応速度情報を得るためにイオン輸送を連続的にモニタリングできることが挙げられる（Eidelman, O. et al., Biophys. Acta 988:319-334 (1989)）。蛍光による輸送のモニタリングの一般的な原理は、化合物のトランスロケーションに関連する蛍光特性が区画依存的な変化を有することに基づいている。
【００１１】
神経細胞における電気活性の光学的な検出は、電位感受性膜色素および光検出器アレイを使用して実施される（Grinvald, A., Annu. Rev. Neurosci. 8:263-305 (1985); Loew, L. M., and Simpson, L. L., Biophys. J. 34:353-65 (1981); Grinvald, A. et al., Biophys. J. 39:301-08 (1983);およびGrinvald, A. et al., Biophys. J. 42:195-98 (1983)）。光学的方法が、カルシウムイオン流動を測定するために開発されている（Scarpa, A., Methods of Enzymology 56:301 (1979), Academic Press, Orlando, Florida; Tsien, R. Y., Biochemistry 19:2396 (1980); Grynkiewicz, G. et al., J. Biol Chem. 260:3440 (1985)）。カルシウムイオン流動は、典型的には、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、カルシウムグリーンなどのようなカルシウム感受性蛍光色素を使用してモニタリングされる（Molecular Probes Inc., Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 7th ed., chapt 1, Eugene, Oregon）。
【００１２】
Ｎ型カルシウムチャネルを含む電位型カルシウムチャネルを通過するカルシウムイオンの移動を調節または遮断する化合物を同定し得る、新規のアッセイについての必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、カルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断剤としての、以下の式Ｉに表されるピペリジニル化合物の使用に関する。具体的には、式Ｉの化合物は、選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤であることが見出されている。
【００１４】
本発明はまた、本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量を投与することによって、カルシウムチャネルの過剰活性を患う哺乳動物において、カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置、予防または改善することに関する。具体的には、本発明は、本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量を投与することによって、Ｎ型カルシウムチャネルの過剰活性を患う哺乳動物において、Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置、予防または改善することに関する。
【００１５】
本発明における有用な多くの化合物は、今までに報告されていない。従って、本発明の１つの局面は、新規の式Ｉのピペリジニル化合物に関する。
【００１６】
本発明の別の局面は、Ｎ型カルシウムチャネルの遮断剤としての、新規の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明のある局面は、以下の新規の式Ｘの化合物およびそれらの薬学的組成物、ならびにカルシウムチャネル（特に、Ｎ型カルシウムチャネル）の遮断剤としてのそれらの使用に関する。
【００１８】
本発明のさらなる局面は、有効量の式Ｉの化合物を、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛または慢性疼痛、これらには神経障害性疼痛および炎症性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない）、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはパーキンソン病）、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈の処置、予防または改善を必要としている哺乳動物に投与することによって、そのような障害を処置、予防または改善するための方法を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる局面は、カルシウムイオンチャネル（特に、Ｎ型カルシウムイオンチャネル）の遮断に応答性の障害を処置、予防または改善するために有用な薬学的組成物を提供することであり、この薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアとの混合物において、有効量の式Ｉの化合物を含有する。
【００２０】
本発明のさらなる局面は、式Ｉもしくは式Ｘの3Ｈまたは14Ｃで放射性標識された化合物、およびカルシウムチャネルに対する結合部位についての放射性リガンドとしてのそれらの使用を提供することである。
【００２１】
本発明はまた、カルシウム（Ｃａ2+）チャネルの調節因子または遮断剤を同定するために化合物をスクリーニングするためのハイスループットアッセイに関する。本発明のアッセイは、好ましくは、カルシウムチャネルの遮断剤についてスクリーニングするために使用される。１つの実施形態において、本発明のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネルを遮断する化合物をスクリーニングするために有用である。本発明のアッセイは、不活性状態のＮ型カルシウムチャネルに結合する化合物を同定するために特に適している。
【００２２】
本発明はまた、本明細書に記載されたアッセイによって同定された新規の化合物を、Ｎ型カルシウムチャネルの遮断剤として使用することに関する。
【００２３】
本発明はさらに、本明細書に記載のアッセイを使用して同定された化合物の有効量を投与することによって、カルシウムチャネルの過剰活性を患う哺乳動物において、カルシウムチャネルの遮断に反応性の障害を処置、予防または改善することに関する。
【００２４】
本発明の別の局面は、本明細書に記載のアッセイによってＮ型カルシウムチャネルの遮断剤として同定された化合物、およびその薬学的組成物、ならびにカルシウムチャネル（特に、Ｎ型カルシウムチャネル）の遮断剤としての上記薬学的組成物の使用に関する。
【００２５】
本発明のさらなる局面は、本明細書に記載のアッセイを使用してＮ型カルシウムチャネルの遮断剤として同定された化合物の有効量を、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛または慢性疼痛、これらとしては神経障害性疼痛および炎症性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない）、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはパーキンソン病）、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈の処置、予防または改善を必要としている哺乳動物に投与することによって、このような障害を処置、予防または改善するための方法を提供することである。
【００２６】
本発明のさらなる局面は、Ｎ型カルシウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置、予防または改善するために有用な薬学的組成物を提供することであり、この薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリアとの混合物において、本明細書に記載のアッセイを使用してＮ型カルシウムチャネルの遮断剤と同定された化合物の有効量を含有する。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に記載され、そして説明から導かれるか、または本発明の実施によって理解され得る。本発明の実施形態および利点は、添付された特許請求の範囲において特に注目される要素および組み合わせによって、認識および獲得される。
【００２８】
前述の要旨および以下の詳細な説明は、単なる例証および説明であり、そして特許請求の範囲のように本発明を限定するものではないことが、いずれも理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
本発明の１つの局面は、式Ｉのピペリジニル化合物がＣａ2+チャネルの遮断剤として作用するという新しい知見に基づく。この知見に照らし、式Ｉの化合物は、カルシウムイオンチャネルの遮断に応答性の障害を処置するために有用であると考えられる。１つの局面において、式Ｉの化合物はＮ型カルシウムイオンチャネルを選択的に遮断することが見出されており、従って、Ｎ型カルシウムイオンチャネルの選択的遮断に応答性の障害を処置するために有用である。
【００３０】
本発明のこの局面において有用な化合物は、式Ｉによって表されるピペリジニル化合物：
【化１６】
2008516917.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中、
【００３１】
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され；
【００３２】
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルアルキル、３−テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され；
【００３３】
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4からなる群より選択され、ここで、
Ｚ1は、
【化１７】
2008516917.tif 000004
であり；
Ｚ2は、
【化１８】
2008516917.tif 000005
であり；
Ｚ3は、−ＣＲ8Ｒ9−（ＣＨ2）O−Ｄ−Ｒ14であり；そして
Ｚ4は、−ＳＯ2−Ｒ15であり；
【００３４】
Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか、あるいはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子が必要に応じてＮＲ16、ＯまたはＳで置換されている５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
【００３５】
Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は、以下：
水素；
アルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシアルキル；
ハロアルキル；
アミノアルキル；
シクロアルキル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびに
ベンジルオキシアルキル
からなる群より選択されるか；あるいは
【００３６】
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基を形成するか、あるいは、
【００３７】
Ｒ7は水素であり、Ｒ4は水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6は、一緒になって架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＧ1およびＧ2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し；
【００３８】
Ｒ8およびＲ9は、共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し；
【００３９】
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され；
【００４０】
Ｒ14は、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル；
キノリニル；
ピリジル；
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル；ならびに
アルキル、好ましくはｎ−プロピル
からなる群より選択される。
【００４１】
Ｒ15はフェニルまたはナフチルであり、そのどちらも独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
【００４２】
Ａは、Ｏ、ＣＨ2または存在せず（共有結合）、そしてＢはＣＨであり、ただし、ＡがＯである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素であるか；あるいは
【００４３】
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃであり；
【００４４】
Ｄは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−、または存在せず（共有結合）；
【００４５】
ｍは、０または１であり；
【００４６】
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；そして
【００４７】
ｏは０、１、２、または３であり；
【００４８】
ただし、ＺがＺ2であり、Ｒ3がアルキルであり、Ｒ8およびＲ9が共に水素であり、ＡがＣＨ2であり、ＢがＣＨであり、そしてｎが１である場合、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13のうちの少なくとも１つは、水素以外のものである。
【００４９】
ＺがＺ1である式Ｉの化合物において、−ＮＲ4Ｒ5基が結合する炭素は、キラル中心であり得る。従って、その炭素原子での立体配置は、（Ｒ）であっても（Ｓ）であってもよいが、（Ｓ）が好ましい。
【００５０】
式Ｉの化合物は、カルシウム（Ｃａ2+）チャネルの遮断剤であるので、カルシウムイオン流動によって媒介される多くの疾患および状態が、これらの化合物を使用することによって処置され得る。従って、本発明は、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛（例えば、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛または急性疼痛）、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）またはパーキンソン病）、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善する方法を提供する。各例において、このような処置、予防または改善の方法は、そのような処置、予防または改善を必要としている動物に、本発明のカルシウムチャネル遮断剤またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを必要とする。
【００５１】
１つの実施形態において、本発明で有用な化合物は、式ＩＩによって表されるピペリジニル化合物：
【化１９】
2008516917.tif 000006
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ1、Ｒ2およびＺは、上で定義したとおりである。
【００５２】
本発明の１つの局面において、本発明で有用な化合物は、式ＩＩＩによって表されるピペリジニル化合物：
【化２０】
2008516917.tif 000007
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、式中、Ｚは、上で定義したとおりである。
【００５３】
好ましくは、式Ｉおよび式ＩＩの化合物において、Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびニトロからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ（Ｃ1-6）アルコキシおよびニトロからなる群より選択され、より好ましくは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロ（Ｃ1-3）アルキル、シアノ、Ｃ1-3アルコキシ、ハロ（Ｃ1-3）アルコキシおよびニトロからなる群より選択される。有利には、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシまたはジフルオロメトキシである。より好ましくは、Ｒ1は水素であり、そしてＲ2はトリフルオロメチルであるか、またはＲ1およびＲ2の両方が水素である。好ましくは、Ｒ2は、フェニル環のメタ位に存在する。
【００５４】
好ましくは、Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され；より好ましくは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニル（Ｃ1-3）アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、Ｃ1-3アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-3アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1-3）アルキルおよびアミノカルボニル（Ｃ1-3）アルキルから選択される。有利には、Ｒ3は、メチル、エチル、イソ−ペンチル、イソ−ブチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルメチル、２−テトラヒドロフラニルエチル、メチルスルホンアミドメチル、メチルスルホンアミドエチル、アミノカルボニルメチルおよびアミノカルボニルエチルからなる群より選択される。より有利には、Ｒ3は、シクロプロピル、メチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルであり、特にシクロプロピルである。
【００５５】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物において、Ｒ4およびＲ5は、好ましくは、各々、独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびフェニルからなる群より選択され；より好ましくは、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、およびフェニルから選択され；より好ましくは、独立して水素、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-3）アルキルおよびフェニルから選択され；より好ましくは、独立して水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびフェニルから選択されるか；あるいはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択される５員または６員の複素環式環を形成する。有利には、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素、メチルもしくはヒドロキシエチルであるか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、４−チオモルホリニル、ピペラジニルもしくは４−メチルピペラジニルを形成する。
【００５６】
Ｒ6が水素である場合、Ｒ7は、好ましくは以下からなる群より選択される：アルキル；ヒドロキシアルキル；シクロアルキル；独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびにベンジルオキシアルキル。より好ましくは、Ｒ7は、以下からなる群より選択される：直鎖Ｃ1-6アルキル；分岐鎖Ｃ3-6アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；独立してＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；独立してＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびにベンジルオキシ（Ｃ1-3）アルキル。有利には、Ｒ7は、以下である：メチル；プロピル；イソ−プロピル；ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；イソ−ブチル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；独立してメチルエチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；独立してメチルエチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；１−ベンジルオキシエチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロペンチルメチル；あるいはシクロヘキシルメチル。
【００５７】
１つの好ましい局面において、Ｒ6が水素であり、そしてＲ7がアルキルである場合、Ｒ4およびＲ5は、一緒になって上記に記載された５員もしくは６員の複素環式環を形成するか、またはＲ4およびＲ5は、独立して、水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルである。
【００５８】
有用な化合物としては、Ｒ6およびＲ7が、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）を形成する化合物が挙げられる。
【００５９】
有用な化合物としては、Ｒ7が水素であり、Ｒ4が水素、メチルまたはエチルであり、そしてＲ5およびＲ6が、一緒になって架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を形成し、式中Ｇ1およびＧ2は共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成する化合物が挙げられる。有利には、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。
【００６０】
有用な化合物としては、ＺがＺ2であり、ＡがＣＨ2であるか、または存在せず、そしてＢがＣＨである場合、Ｒ8およびＲ9が共に水素である化合物が挙げられる。他の有用な化合物としては、ＺがＺ2であり、ＡがＣＨ2であるか、もしくは存在せず、そしてＢがＣＨであるか、またはＡ−ＢがＣＨ＝Ｃである場合、Ｒ8およびＲ9が＝Ｏを形成する化合物が挙げられる。さらに有用な化合物としては、ＺがＺ2であり、Ｒ8およびＲ9が共に水素であり、そしてＡがＯである化合物が挙げられる。
【００６１】
好ましくは、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノおよびジ（Ｃ1-3）アルキルアミノからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1-3）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ1-3）アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノ、およびジ（Ｃ1-3）アルキルアミノからなる群より選択される。有利には、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択され、好ましくはハロゲンである。好ましくは、Ｒ10およびＲ12は、共に水素である。好ましくは、Ｒ11およびＲ13のいずれか、またはＲ11およびＲ13の両方は、それぞれのフェニル環のパラ位に存在する。
【００６２】
好ましくは、Ｒ14は、以下からなる群より選択される：独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、ここで各フェニル環は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基；ナフチル；キノリニル；ならびにピリジルで必要に応じて置換される。
【００６３】
有用な化合物としては、Ｒ14が、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである化合物が挙げられ；好ましくは、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され；より好ましくは、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1-3）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノおよびジ（Ｃ1-3）アルキルアミノからなる群より選択される。有利には、Ｒ14は、独立して、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基によって置換されたフェニル基である。
【００６４】
有用な化合物としては、Ｒ14が、好ましくはパラ位においてフェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルである化合物が挙げられ、これらの置換基のうちのいずれも、未置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノもしくはシアノで置換され、好ましくは、ハロゲンで置換されている。
【００６５】
有用な化合物としては、Ｒ14がナフチル、キノリニルまたはピリジルであって、これらのいずれも未置換である化合物もまた挙げられる。
有用な化合物としては、Ｒ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成し、ｏは０であり、Ｄは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ14がｎ−プロピルである化合物もまた挙げられる。
【００６６】
好ましくは、Ｒ14が以下のうちの１つである場合、Ｒ8およびＲ9は、共に水素である：
ナフチル；
キノリニル；
ピリジル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェニルによって置換されたフェニル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルによって置換されたフェニル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェノキシによって置換されたフェニル；あるいは、
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルオキシによって置換されたフェニル。
【００６７】
好ましくは、Ｒ15は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルである。有用な化合物としては、Ｒ15が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-3）アルキル、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノまたはジ（Ｃ1-3）アルキルアミノで置換されたフェニルであり；より好ましくは、プロピル、ブチル、ペンチル、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたフェニルである化合物が挙げられる。有用な化合物としては、Ｒ15が、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたナフチルであり；好ましくは、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノまたはジ（Ｃ1-3）アルキルアミノで置換されたナフチルであり；より好ましくは、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたナフチルである化合物もまた挙げられる。
【００６８】
有用な化合物としては、Ｒ8およびＲ9が共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、そしてＤは存在しないか、または−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物が挙げられる。有用な化合物としては、Ｒ8およびＲ9が＝Ｏを形成し、ＤがＣ＝Ｏである化合物が挙げられる。
【００６９】
好ましくは、ｎは、０、１または２である。
【００７０】
好ましくは、ｏは、０、１または２である。
【００７１】
本発明はまた、式ＩＶによって表されるピペリジニル化合物：
【化２１】
2008516917.tif 000008
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。式中、
【００７２】
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択され；
【００７３】
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルアルキル、３−テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され；
【００７４】
Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか；あるいはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子がＮＲ16、ＯもしくはＳで必要に応じて置換された５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は水素またはＣ1-3アルキルであり；
【００７５】
Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は、以下：
水素；
アルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシアルキル；
ハロアルキル；
アミノアルキル；
シクロアルキル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびに
ベンジルオキシアルキル
からなる群より独立して選択されるか；あるいは
【００７６】
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基を形成するか、あるいは、
【００７７】
Ｒ7は水素であり、Ｒ4は水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6は、一緒になって架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＧ1およびＧ2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し；そして
【００７８】
ｍは、０または１である。
【００７９】
Ｒ1〜Ｒ7およびｍについての好ましい値は、式Ｉについて上に記載されたものである。１つの局面において、式ＩＶの範囲内に含まれる好ましい化合物は、式Ｖによって表される化合物：
【化２２】
2008516917.tif 000009
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。式中、
【００８０】
Ｒ1〜Ｒ3は、式ＩＶに記載されたものであり；
【００８１】
Ｒ41およびＲ51は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアミノアルキルからなる群より選択され；そして、
【００８２】
Ｒ17およびＲ18は、各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される。
【００８３】
好ましくは、Ｒ41およびＲ51は、各々、独立して、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；より好ましくは、独立して、水素およびアルキルから選択される。有用な化合物としては、Ｒ41およびＲ51が共に水素であるか、またはＲ41が水素であり、そしてＲ51がＣ1-3アルキル（好ましくは、メチル）である化合物が挙げられる。
【００８４】
好ましくは、Ｒ17およびＲ18は、各々、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群より選択され；より好ましくは、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ（Ｃ1-3）アルキルおよびＣ1-4アルコキシからなる群より選択され；より好ましくは、独立して、水素、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、フルオロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソ−プロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシからなる群より選択される。式Ｖの有用な化合物としては、Ｒ17およびＲ18が共に水素であるか、またはＲ17が水素であり、そしてＲ18が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルもしくはメトキシ（特に、シアノ）である化合物が挙げられる。
【００８５】
１つの局面において、式ＩＶの範囲内に含まれる好ましい化合物としては、式ＶＩによって表される化合物：
【化２３】
2008516917.tif 000010
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が挙げられ、式中：
【００８６】
Ｒ1〜Ｒ3およびｍは、式Ｉについて上で定義されたとおりであり；
【００８７】
Ｒ42およびＲ52は、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオールおよびアミノアルキルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子がＮＲ16、ＯもしくはＳで必要に応じて置換された５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は水素またはＣ1-3アルキルであり；そして、
【００８８】
Ｒ19およびＲ20は、独立してＨまたはＣＨ3である。
【００８９】
Ｒ1〜Ｒ3についての好ましい値は、式Ｉに記載されたものである。好ましくは、Ｒ42およびＲ52は、各々、独立して、水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；より好ましくは、水素、Ｃ1-6アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキルから選択され；より好ましくは、独立して、水素、Ｃ1-3アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ1-3）アルキルから選択され；より好ましくは、独立して、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから選択されるか；あるいは、Ｒ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択される５員または６員の複素環式環を形成する。有利には、Ｒ42およびＲ52は、独立して、水素、メチルまたはヒドロキシエチルであるか；あるいは、Ｒ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、４−チオモルホリニルまたは４−メチルピペラジニルを形成する。
【００９０】
式ＶＩの有用な化合物としては、Ｒ19またはＲ20のうちの一方がＣＨ3である化合物が挙げられる。式ＶＩの他の有用な化合物としては、Ｒ42およびＲ52が一緒になって５員または６員の複素環式環を形成する場合に、Ｒ19およびＲ20が共にＨである化合物が挙げられる。また、式ＶＩの有用な化合物としては、Ｒ42およびＲ52が共に水素であるか、またはＲ42が水素であり、そしてＲ52がアルキル（特に、メチル）である化合物が挙げられる。好ましくは、ｍは、式ＶＩの化合物において１である。
【００９１】
本発明のこの局面において有用な別の群の化合物は、一般式ＶＩＩによって表されるピペリジニル化合物：
【化２４】
2008516917.tif 000011
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中、
【００９２】
Ｒ1〜Ｒ3は、式Ｉ〜ＩＩＩについて上に定義したとおりであり；
【００９３】
Ｒ8およびＲ9は、共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し；
【００９４】
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され；
【００９５】
Ａは、Ｏ、ＣＨ2または存在せず（共有結合）、そしてＢはＣＨであり、ただし、ＡがＯである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素であるか；または
【００９６】
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃであり；そして
【００９７】
ｎは、０、１、２、３、４または５である。
【００９８】
式ＶＩＩにおいて、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ8〜Ｒ13、Ａ、Ｂおよびｎについての好ましい値は、式Ｉについて上に記載されたものである。
【００９９】
さらに、本発明において有用な化合物は、式ＶＩＩＩのピペリジニル化合物：
【化２５】
2008516917.tif 000012
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中：
【０１００】
Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、Ｄおよびｏは、式Ｉについて上に定義されたとおりである。式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、Ｄおよびｏについて好ましい値は、式Ｉについて上に記載されたものである。
【０１０１】
本発明において有用なさらなる化合物は、式ＩＸによって表されるピペリジニル化合物：
【化２６】
2008516917.tif 000013
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である。式中：
【０１０２】
Ｒ1〜Ｒ3およびＲ15は、式Ｉについて上に定義されたとおりである。式ＩＸにおいて、Ｒ1〜Ｒ3およびＲ15についての好ましい値は、式Ｉについて上に記載されたものである。
【０１０３】
式Ｘの構造を有する中間体は、カルシウムチャネル遮断活性を有することが見出されている。従って、本発明は、以下の式Ｘの化合物：
【化２７】
2008516917.tif 000014
またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。式中：
【０１０４】
Ｒ1〜Ｒ3は、式Ｉについて上に定義されたとおりである。式Ｘにおいて、Ｒ1〜Ｒ3についての好ましい値は、式Ｉについて上に記載されたものである。
【０１０５】
本発明において有用な、例示的な好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−｛１−［３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアミノプロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−３−ｍ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−３−ｏ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−ｏ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−ｍ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアミノプロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルアミノ−プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−チオモルホリン−４−イル−ヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ピロリジン−１イル−ヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イルヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−アミノ−５−メチルヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチルアミノ−５−メチルヘキサノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチルアミノ−４−メチルペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−３［（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−２−フェニルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；または
Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノエタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ｉ−ペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルアミノプロパノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ピペリジン−２−オイル（ｏｙｌ））ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノプロパノイル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−シクロヘキシル−２−メチルアミノエタノイル）ピペリン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−４−メチルペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［（３−トリフルオロメチル−４−メトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（１−フェニルアミノシクロヘキサン−１−オイル（ｏｙｌ））ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１０６】
本発明において有用な、他の例示的な好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｓ）Ｎ−［１−（３−アミノ−５−メチルヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチルアミノ−５−メチルヘキサノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｓ）Ｎ−［１−（３−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチルアミノ−４−メチルペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｒ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｒ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｒ）Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−２−フェニルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｒ）Ｎ−［１−（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルアミノプロパノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノプロパノイル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−シクロヘキシル−２−メチルアミノエタノイル）ピペリン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−４−メチルペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、および
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１０７】
本発明において有用な他の例示的な化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタ−３−エノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２，２−ジフェニルエチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−２−トリフルオロメチルフェニルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１０８】
本発明において有用な他の例示的な化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ナフト−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−フェニルベンジル）ピペリジン−４−イル］ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］ベンゼン−スルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノベンジル）ピペリン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−キノリニルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［（３−トリフルオロメチル−４−メトキシ）フェニルメタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノイル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロペン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノベンジル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル）］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、
またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１０９】
本発明において有用な他の例示的な化合物としては、以下が挙げられる：
Ｎ−［１−（４−ブトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−プロピルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（４−ブトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−プロピルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−ジメチルアミノナフチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、
またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【０１１０】
有用なシクロアルキル基は、Ｃ3-12シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【０１１１】
有用なハロ基またはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【０１１２】
有用なアルキル基としては、直鎖および分岐鎖のＣ1-10アルキル基、より好ましくは、直鎖および分岐鎖のＣ1-6アルキル基が挙げられる。典型的なＣ1-10アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソ−ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられる。
【０１１３】
有用なアルケニル基は、Ｃ2-6アルケニル基、好ましくは、Ｃ2-4アルケニルである。典型的なＣ2-4アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルおよびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【０１１４】
有用なシクロアルキルアルキル基としては、上に言及された任意のシクロアルキル基によって置換された、上に言及された任意のＣ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１１５】
有用なハロアルキル基としては、１個以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換されたＣ1-10アルキル基（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基およびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【０１１６】
有用なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシで置換されたＣ1-10アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基およびヒドロキシブチル基）が挙げられる。
【０１１７】
有用なアルコキシ基としては、上で言及されたＣ1-10アルキル基のうちの１つで置換された酸素が挙げられる。
【０１１８】
有用なハロアルコキシ基としては、上で言及されたＣ1-10ハロアルキル基のうちの１つで置換された酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ）が挙げられる。
【０１１９】
用語「複素環式（heterocyclic）」および「複素環式（heterocyclo）」は、炭素原子と、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子とからなる飽和または全体的にもしくは部分的に不飽和の３〜７員の単環式環系あるいは７〜１０員の二環式環系を意味するために、本明細書において使用される。ここで上記窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、上記窒素は、必要に応じて四級化され得、上に定義される複素環式環のいずれでも、ベンゼン環に縮合する任意の二環式基を含み、ここで上記複素環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子上もしくは窒素原子上で置換され得る。例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
有用なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ21および−ＮＲ21Ｒ22であり、ここでＲ21およびＲ22は、Ｃ1-10アルキル基である。
【０１２１】
有用なアルキルスルホニルアミノアルキル基としては、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−基で置換された任意の上記Ｃ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１２２】
有用なアミノカルボニルアルキル基としては、アミノカルボニル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）で置換された任意の上記Ｃ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１２３】
有用なアルキルチオール基としては、−ＳＨ基で置換された任意の上記Ｃ1-10アルキル基が挙げられる。
【０１２４】
アミノ基は、−ＮＨ2である。
【０１２５】
本明細書において開示される発明は、開示される化合物のプロドラッグを包含することも意味される。プロドラッグは、インビボで活性な親薬物を放出する任意の共有結合されたキャリアであると考えられる。プロドラッグの例としては、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルを置換基として有する式Ｉ〜Ｘのエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような化合物を無水物（例えば、無水コハク酸）と反応させることによって調製することができる。
【０１２６】
本明細書において開示される発明は、開示される化合物のインビボ代謝産物を包含することも意味される。このような産物は、主に酵素プロセスによって、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物の代謝産物が産生されるのに十分な時間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスによって生成される化合物を含む。典型的には、このような産物は、放射標識された本発明の化合物を調製する工程、その化合物を検出可能な用量で動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに非経口的に投与する工程、代謝が起こるのに十分な時間を与える工程、そして尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換産物を単離する工程によって同定される。
【０１２７】
本明細書において開示された発明は、異なる原子量もしくは質量数を有する原子を用いて１個以上の原子を置換することによって同位体標識されている本発明で開示された化合物を包含することも意味される。本発明で開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌ）が挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって調製することができる。
【０１２８】
本発明はまた、具体的には、3Ｈおよび14Ｃで放射性標識された式Ｉまたは式Ｘの化合物、ならびにカルシウムチャネル上の結合部位に対する放射リガンドとしてのそれらの使用に関する。例えば、標識された本発明の化合物の使用の１つは、特異的なレセプター結合についての特徴付けである。標識された本発明の化合物の別の使用は、構造−活性関係の評価のための動物試験に対する代替法である。レセプターアッセイは、式Ｉまたは式Ｘの標識化合物の濃度を固定して実施され、そして競合アッセイにおいて試験化合物の濃度を増加させて実施される。式Ｉまたは式Ｘのトリチウム化化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的な脱ハロゲン化によって、式Ｉまたは式Ｘの化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下または非存在下において、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在のもとで、式Ｉもしくは式Ｘの化合物の適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させる工程を包含する。トリチウム化化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)に見出すことができる。14Ｃで標識された化合物は、14Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製することができる。
【０１２９】
本明細書において開示される化合物の一部は、１以上の不斉中心を含み得、従って、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、すべての起こり得る形態、ならびにそれらのラセミ形態および分解形態およびそれらの混合物を包含することが意味される。個々のエナンチオマーは、当業者に周知の方法によって分離することができる。本明細書において記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合、そして別に明記されない限り、それらは、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を包含することが意図される。全ての互変異性体も同様に、本発明によって包含されることが意図される。
【０１３０】
本明細書において使用される場合、用語「立体異性体」は、空間中の原子の配位のみが異なる個々の分子からなる全ての異性体についての一般的な用語である。この用語は、鏡像異性体および互いの鏡像ではない２以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。
【０１３１】
用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合した炭素原子をいう。
【０１３２】
用語「鏡像異性体」および「鏡像異性体の」とは、分子の鏡像に重ね合わせることが出来ず、それ故に光学的に活性である分子をいい、この鏡像異性体は、偏光の平面を一方に回転させ、その鏡像は、偏光の平面を逆方向に回転させる。
【０１３３】
用語「ラセミ」は、鏡像異性体の等量の混合物であって、光学的に不活性なものをいう。
【０１３４】
用語「分解（resolution）」とは、分子の２つの鏡像異性体形態のうちの一方の分離または濃縮または消耗をいう。
【０１３５】
用語「ａ」および「ａｎ」とは、１以上をいう。
【０１３６】
本明細書において開示される発明はまた、本発明で開示される化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩の全てを包含する。薬学的に受容可能な付加塩の例としては、無機酸付加塩および有機酸付加塩が挙げられる。薬学的に受容可能な塩としては、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）；有機酸塩（例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など）；スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；およびアミノ酸塩（例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
酸付加塩は、本発明の特定のピペリジニル化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合することによって形成される。塩基性塩は、本発明のピペリジニル化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することによって形成される。
【０１３８】
本発明はまた、カルシウムチャネルの遮断（特に、Ｎ型カルシウムチャネルの選択的遮断）に応答性の障害を罹患する動物において、上記障害を処置するための方法に関し、この方法は、定義された式Ｉ〜式Ｘのいずれかによって表されるピペリジニル化合物の有効量を上記動物に投与する工程を包含する。
【０１３９】
本発明はまた、カルシウムチャネルを調節または遮断し得る化合物を同定するために使用することができるカルシウム動員アッセイ（calcium mobilization assay）に関する。１つの局面において、本明細書に記載のアッセイは、電位型カルシウムチャネル（特に、Ｎ型カルシウムチャネル）を遮断する化合物を同定するために使用される。別の局面において、本明細書に記載のアッセイは、ある化合物が不活性状態のＮ型カルシウムチャネルに結合するか否かを予測するために使用される。
【０１４０】
１つの局面において、本明細書に記載のアッセイを使用して同定された化合物は、Ｎ型カルシウムチャネルを選択的に遮断し、従ってＮ型カルシウムチャネルの選択的遮断に応答性の障害を処置するために有用であることが見出されている。従って、本発明は、脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛または慢性疼痛、これらとしては神経障害性疼痛および炎症性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない）、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）またはパーキンソン病）うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善するために有用な化合物を同定する方法を提供する。各例において、本明細書に記載のアッセイを使用して同定された化合物は、そのような処置、予防または改善を必要としている動物に有効量で投与することができる。
【０１４１】
本明細書において開示される発明はまた、同定された化合物の、その全ての非毒性の薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０１４２】
本発明はまた、カルシウムチャネルの遮断（特に、Ｎ型カルシウムチャネルの選択的遮断）に応答性の障害を、そのような障害を罹患する動物において処置するための方法に関し、この方法は、本明細書に記載のアッセイを使用して同定された化合物またはその同定された化合物の薬学的に受容可能な塩の有効量を上記動物に投与する工程を包含する。
【０１４３】
慢性疼痛としては、炎症性疼痛、術後の痛み、癌の痛み、転移性癌に関連する変形性関節症の痛み、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、線維筋痛症、通風、幻想肢痛、やけどの痛み、ならびに 神経痛の他の形態、神経障害性疼痛および特発性の痛みの症候群が挙げられるが、これらに限定されない。各例において、本発明の方法は、そのような処置を必要とする動物に、本発明のカルシウムチャネル遮断剤またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を必要とする。
【０１４４】
慢性的な体の痛みは、一般的に、神経エントラップメント、手術手順、癌または関節炎などの組織損傷に対する炎症応答から生じる（Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391）。現在、炎症性疼痛の多くの型がＮＳＡＩＤで処置されるが、改善治療について多くの余地がある。
【０１４５】
炎症のプロセスは、組織損傷に対する応答または外来物質の存在に対する応答において活性化される、複雑な一連の生化学的な細胞の事象である（Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3rd ed., 1994）。炎症は、多くの場合、損傷組織または外来物質の部位で起こり、組織の修復および治癒のプロセスに貢献する。炎症の基本的な徴候としては、紅斑（赤み）、熱、浮腫（腫脹）、痛みおよび機能の喪失が挙げられる（同書）。炎症性疼痛を有する患者の大部分は、炎症部位を動かすか、または炎症部位に触れられた場合、痛みを継続的に感じるのではなくて、むしろ痛みが大きくなる。炎症性疼痛としては、変形性関節症および慢性関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
慢性の神経障害性疼痛は、はっきりしない病因による異種起源の疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛において、その痛みは、複合的な機構によって媒介され得る。このタイプの痛みは、一般的に、末梢神経組織または中枢神経組織への損傷から生じる。この症候群には、脊髄損傷に関連する痛み、多発性硬化症、ヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィおよび腰痛が含まれる。慢性の神経障害性疼痛は、自発性の痛み、表面が焼けるような痛みの持続（continuous superficial burning）および／または深いうずく痛み（deep aching pain）として説明され得る異常な痛覚を患う患者での急性疼痛とは異なる。この痛みは、熱の痛覚過敏、寒気の痛覚過敏および機械的な痛覚過敏（heat-, cold-, and mechano-hyperalgesia）によってか、または熱の異痛症、寒気の異痛症もしくは機械的な異痛症（heat-, cold-, or mechano-allodynia）によって引き起こされ得る。
【０１４７】
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされ得る。これらとしては、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、叢剥離、神経腫、肢の切断、および脈管炎による疼痛が挙げられるがこれらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷によっても引き起こされる。脳卒中（脊髄または脳）および脊髄の損傷が、神経障害性疼痛も誘導し得る。癌に関連する神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌処置はまた、神経損傷を引き起こし得る。神経変性疼痛としては、例えば、糖尿病患者が患う痛みのような神経損傷によって引き起こされる痛みが挙げられるが、これらに限定されない。
（化合物の合成）
【０１４８】
本発明の化合物は、本開示を考慮すると、当業者に公知の方法を使用して調製することができる。例えば、ＺがＺ1である式Ｉの化合物は、スキーム１で示されるように調製することができる：
【化２８】
2008516917.tif 000015
式中、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジルまたはベンジルオキシアルキルであり、そしてＲ’は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキルまたはフェニルである。
【０１４９】
例えば、適当な溶媒中（例えば、ＤＭＦ）のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０当量）、ＢＯＣ−アミノ酸（１．０当量）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５〜１．０当量）の混合物を、約８時間、室温で、Ｎ−エチル−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ）（１．０当量）を用いて処理する。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機層を濃縮し、カラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してＢＯＣ保護物質を生じさせる。これをＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中、４Ｎ）により室温で処理し、ＨＣｌ塩として所望の生成物を得る。
【０１５０】
ＺがＺ1である式Ｉの化合物はまた、スキーム２に示されるように調製することができる：
【化２９】
2008516917.tif 000016
式中、Ｒは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジルまたはベンジルオキシアルキルであり、そしてＲ’’は、水素であるか、あるいはＲおよびＲ’’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル基を形成する。
【０１５１】
例えば、アミンＡ（１当量）およびアミノ酸テール（amino acid tail）Ｂ（１当量）を、４ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解し、次いで、その混合物に１−［３−（ジメチルメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１当量）を添加する。この混合物を一晩振盪し、次いで２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、各々１５ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄する。２０ｍＬの酢酸エチルで合わせた水層を２度抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で溶媒を除去し、例えば、コンビフラッシュ（combiflash）精製系を使用して物質を精製する。ジオキサン中の過剰な４Ｍ  ＨＣｌで純粋な物質を処理することによって、その物質を脱保護して化合物Ｃを得る。４Åの分子ふるいを用いて、窒素雰囲気下で化合物Ｃをメタノール中に溶解する。これにパラホルムアルデヒド（１当量）および酢酸（触媒量）を添加し、その反応混合物を３０分間撹拌する。次いで、この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を添加し、反応混合物を一晩撹拌する。その時に反応が認められない場合、パラホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素をさらに添加してもよい。さらに一日後、反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム２０ｍＬでクエンチする。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ジオキサン中の過剰な４Ｍ  ＨＣｌでこの物質を処理し、ＨＣｌ塩を形成させる。エーテル／ヘキサンで粉砕した後、この物質を乾燥させて、化合物ＤのＨＣｌ塩を得る。
【０１５２】
ＺがＺ1である式Ｉの化合物を調製するためのさらなる方法を、スキーム３に示す：
【化３０】
2008516917.tif 000017
【０１５３】
スキーム３の方法は、出発アミノ酸が、α−アミノ酸の代わりにβアミノ酸であることを除いて、スキーム１に記載されたものと同様である。
【０１５４】
ＺがＺ1であり、ｍが１である式Ｉの化合物は、スキーム４に示すように、α，β−不飽和アミドに対するMichael付加反応を使用して合成することができる：
【化３１】
2008516917.tif 000018
式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲＮ−は、１個以上の炭素原子が必要に応じてＮＲ16、ＯもしくはＳで置換された５員または６員の複素環式環であり、ここでＲ16は水素またはＣ1-3アルキルである。
【０１５５】
例えば、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および第１級アミンまたは第２級アミン（２ｍＬ）を、密封したReactiバイアル中で３日間、１３０℃で一緒に加熱する。このバイアルを氷中で冷却し、次いでSpeed-Vac（登録商標）において真空中でエバポレートして乾燥させる。この残渣をフラッシュシリカを通してクロマトグラフィーにかけると、Michael付加物を得ることができる。
【０１５６】
ＺがＺ2であり、Ｒ8およびＲ9が、一緒になって＝Ｏを形成する式Ｉの化合物は、スキーム５に示すように調製することができる：
【化３２】
2008516917.tif 000019
【０１５７】
これに応じて、窒素雰囲気下において、アミンおよびカルボン酸を乾燥ＴＨＦに添加する。その混合物にＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、およびトリエチルアミンを添加し、その混合物を室温で一晩撹拌する。得られる混合物を、酢酸エチルと１．０Ｍ塩化ナトリウムとの間で分配する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。これは、ヘキサン／エーテルで結晶化することによって精製することができる。
【０１５８】
ＺがＺ2であり、そしてＲ8およびＲ9が共に水素である式Ｉの化合物は、スキーム６に示すように調製することができる：
【化３３】
2008516917.tif 000020
【０１５９】
ＺがＺ3であり、そしてＲ8およびＲ9が共に水素である式Ｉの化合物は、スキーム７に示すように合成することができる：
【化３４】
2008516917.tif 000021
【０１６０】
アミン（すなわち、ピペリジニル化合物）をＤＭＦ中に溶解し、トリエチルアミンを添加し、次いでハロゲン化物Ｒ’ＣＨ2Ｘ（Ｒ’は、必要に応じて置換されたフェニル）を添加する。この反応混合物を１２時間８０℃で撹拌し、溶媒をエバポレートする。フラッシュクロマトグラフィーによってこの残渣を精製すると、所望の生成物を得ることができる。適当なベンジルハロゲン化物が利用できない場合は、対応するアルデヒド（Ｒ’Ｃ（Ｏ））を以下のように利用してもよい：ジクロロエタン中のアミンおよびアルデヒドの溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４当量）を添加する。この反応混合物を室温で１２時間撹拌する。この段階の後、溶液をデカンタし、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１６１】
ＺがＺ3であり、そしてＲ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成する式Ｉの化合物は、スキーム５に記載したものと同様の方法を使用して合成することができる。
【０１６２】
ＺがＺ4である式Ｉの化合物は、スキーム８に示すように調製することができる：
【化３５】
2008516917.tif 000022
【０１６３】
例えば、０．５ｍｍｏｌのスルホンアミドおよびおよそ０．５ｍｍｏｌの適切な塩化スルホニルを、５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、１．５当量のＤＩＥＡ（０．１３４ｍＬ）をシリンジで添加して合わせる。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮する。シリカゲルのカラムを使用して０％〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配を用いて、得られる生成物を精製することができ、溶出物から純粋な物質を濃縮する。
【０１６４】
上の反応で使用する出発アミン化合物は、例えば、実施例３に示すように調製することができるか、または、例えば、Lancasterから市販されている。
【０１６５】
式Ｘの化合物は、例えば、実施例１９に示すように調製することができる。
（化合物の試験）
【０１６６】
カルシウムチャネル遮断剤活性について、本発明の化合物を、カルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイによって評価した。本発明の１つの局面は、本明細書に記載の化合物が選択的Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤であるという新規の知見である。この新規の知見に基づいて、これらの化合物は、片頭痛、てんかん、気分障害、精神分裂病、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳまたはパーキンソン病）、精神病、うつ病、不安、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善する際に有用であると考えられる。本発明の化合物はまた、急性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、外科的な痛みもしくは慢性疼痛のような痛みを処置、予防もしくは改善する際に有効であることが予測される。
【０１６７】
より具体的には、本発明は、カルシウムチャネルの遮断剤である式Ｉ〜Ｘの化合物に関する。本発明によると、好ましいＮ型カルシウムチャネル遮断特性を有する化合物は、本明細書に記載のカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭ以下のＩＣ50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。以下のカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイによって、それらのＮ型Ｃａ2+チャネル遮断活性ならびにＬ型Ｃａ2+チャネル遮断活性について、本発明のピペリジニル化合物を試験することができる。
【０１６８】
１つの実施形態において、本発明において有用な化合物は、本明細書に記載のカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｌ型カルシウムチャネルよりもＮ型カルシウムチャネルに対して選択性を示す式Ｉ〜Ｘのいずれか１つによって表される化合物である。語句「Ｌ型カルシウムチャネルよりもN型カルシウムチャネルに対する選択性（selectivity for N-type calcium channels over L-type calcium channels）」とは、本発明の化合物についてのＮ型チャネル遮断活性のＩＣ50に対する上記化合物についてのＬ型チャネル遮断活性のＩＣ50の比が１を超える（すなわち、ＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50＞１）ことを意味するために本明細書において使用される。好ましくは、本発明の化合物は、約２以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50の比を示す。より好ましくは、本発明の化合物は、約３０以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50の比を示す。有利には、本発明の化合物は、約１００以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50の比を示す。
（カルシウム動員アッセイ）
【０１６９】
本発明は、カルシウム感受性アッセイを使用してＮ型カルシウムチャネル活性を測定することによって、生細胞中のＮ型カルシウムチャネルの機能活性を測定するための方法を提供する。本発明のアッセイは、カルシウム流動（流入または流出）を検出するための便利な光学的方法を提供する。細胞中のカルシウムの流動を検出することによって、Ｎ型カルシウムチャネルの活性を直接的に測定および観察することができる。
【０１７０】
さらに、本発明は、Ｎ型カルシウムチャネルの活性を調節する化合物を同定するためのアッセイを提供する。１つの局面において、本明細書に記載のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネルの活性を遮断する化合物を同定するための方法を提供する。別の局面において、本明細書に記載のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネルを調節または遮断する化合物が、不活性状態のＮ型カルシウムチャネルに結合するか否かを予測するために使用される。
【０１７１】
「チャネル調節因子」は、直接的または間接的に、イオンチャネルを通過するイオンの運動を変更する化合物である。上記化合物は、孔を直接的にふさぐことによっても、孔に結合してその孔が開くのを妨げることによっても、孔に結合してその孔が開くのを促進することによっても、あるいはイオンチャネルの開口の時機および頻度に影響することによっても、その効果を発揮することができる。
【０１７２】
「チャネル遮断剤」は、直接的または間接的に、イオンチャネルを通過するイオンの運動を阻害する化合物である。上記化合物は、孔を直接的にふさぐことによっても、孔に結合してその孔が開くのを妨げることによっても、イオンチャネルの開口の時機および頻度に影響することによっても、その効果を発揮することができる。
【０１７３】
本発明のアッセイは、細胞中のカルシウム動員を測定する。従って、本発明のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネルの調節活性または遮断活性を有する化合物を同定するために使用することができる。Ｎ型カルシウムチャネルの調節因子または遮断剤の効果は、本明細書に記載のカルシウム感受性アッセイを使用してＮ型カルシウムチャネルの機能活性を測定および観察することによって、観察することができる。詳細には、本明細書に記載のアッセイを使用して、Ｎ型カルシウムチャネルを調節または遮断するそれらの能力について、化合物を試験することができる。このアッセイもまた、上記遮断化合物または調節化合物が、不活性状態のＮ型カルシウムチャネルに結合するか否かということを予測する。
【０１７４】
電位型カルシウムチャネルは、開口の確率が膜電位と共に上昇するような膜電位に応じて開く。電位型カルシウムチャネルは、不活性化の確率が膜電位もしくは細胞脱分極の低下と共に上昇するような膜電位に応じて、不活性化、閉鎖または感受性を低下する。電位型カルシウムチャネルに結合する化合物は、しばしば状態依存性を示し、化合物の結合親和性は、チャネルの状態に依存して変化する。膜電位の制御は、候補の遮断剤化合物の結合を促進するためにチャネルを種々の状態に操作することを可能にし、この制御は、典型的には、電圧固定型電気生理学的方法（voltage-clamped electrophysiological method）によって達成される。本発明のアッセイは、光学的方法を使用して、状態依存性化合物のＮ型カルシウムチャネルとの相互作用を決定することを可能にする。
（アッセイの概要）
【０１７５】
本発明は、標的Ｎ型カルシウムチャネルの潜在的な調節因子または遮断剤である化合物を検出および同定するためのアッセイを包含する。本発明のアッセイはまた、上記化合物が不活性状態にあるＮ型カルシウムチャネルに結合するか否かを予測する。
【０１７６】
本発明のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネル以外の内因的に発現されたカルシウムチャネル（例えば、Ｌ型カルシウムチャネル、Ｐ型カルシウムチャネル、Ｑ型カルシウムチャネル、Ｒ型カルシウムチャネル、およびＴ型カルシウムチャネル）の活性を特異的に遮断する１種以上の化合物の存在下において維持される細胞に対して実施される。Ｌ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｒ型またはＴ型のカルシウムチャネルを特異的に遮断する化合物としては、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、レルカニジピン（lercanipidine）、エホニジピン、ラシジピン（lacidipine）、ミベフラジル（mibefradil）およびニトレンジピン、ω−アガトキシン（agatoxin）−ＴＫ、Ｐｂ2+、ＳＮＸ−４８２、エホニジピンのＲ（−）−異性体ならびに当該分野で公知の他のものが挙げられる。
【０１７７】
本発明のアッセイにおいて、二段階様式で細胞脱分極が使用される。まず、Ｎ型カルシウムチャネル以外の内因的に発現されるカルシウムチャネルを遮断する化合物の存在下において、細胞の膜電位を低下させる。上記細胞を脱分極状態に維持しつつ、この化合物と共に細胞をインキュベートすると、チャネルに結合するこの化合物による有効性が増加し、次いで化合物の活性の遮断が増加する。第２に、膜電位を候補化合物の存在下において低下させる。候補化合物が不活性状態のＮ型カルシウムチャネルに結合する場合、細胞を脱分極状態にしながら候補化合物を細胞と一緒にインキュベートすると、候補化合物がＮ型カルシウムチャネルに結合する効力が増大し、次いでＮ型カルシウムチャネルの活性に対する候補化合物の調節効果または遮断効果が増加する。候補化合物が不活性状態のＮ型カルシウムチャネルに結合しない場合、細胞を脱分極状態にしながら候補化合物と細胞を一緒にインキュベートしても、候補化合物がＮ型カルシウムチャネルに結合する効力は増加せず、Ｎ型カルシウムチャネルの活性に対する候補化合物の遮断効果は増加しない。従って、本発明のアッセイは、候補化合物が、不活性状態のＮ型カルシウムチャネルに結合するか否かを予測する。
【０１７８】
本発明のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネルの活性を調節する化合物を同定するための方法を提供する。本方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）Ｎ型カルシウムチャネルを発現する細胞をカルシウム感受性インジケーターと一緒に、そのインジケーターが細胞に取り込まれるのに十分な時間インキュベートする工程：
（ｂ）その細胞を脱分極する工程：
（ｃ）上記チャネルを通過するカルシウムイオンの流動を引き起こすのに適切な溶液中で細胞を維持しながら、脱分極した細胞を候補調節因子化合物と一緒にインキュベートする工程：
（ｄ）候補調節因子化合物の存在下において、カルシウム感受性インジケーターからのシグナルを測定する工程：および
（ｅ）候補調節因子化合物の存在下におけるカルシウム感受性インジケーターからのシグナルを、標準値に対して比較する工程。
【０１７９】
本発明のアッセイは、Ｎ型チャネルを発現する細胞、検出可能な（シグナルを生じる）カルシウム感受性剤、カリウムイオン、および細胞中で発現される他の電位型カルシウムチャネルの活性を遮断する化合物を含有する試験混合物をインキュベートする工程を包含する。次いで、候補のＮ型カルシウムチャネル活性の調節因子化合物または遮断剤化合物が添加される。カルシウム感受性剤の光学的シグナルが、候補化合物が添加される前と後とで測定される。このアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネル活性が生じるのに適切な条件下で実施される。カルシウム感受性剤の光学的シグナルの変化は、適切な装置を使用して測定される。このシグナルの増加または減少は、Ｎ型カルシウムチャネルを通過するカルシウムイオンの運動を示す。シグナルの増加または減少の変化は、Ｎ型カルシウムチャネルを通過するカルシウムイオンの運動の大きさの変化を示し、従って候補化合物の調節活性を示す。
【０１８０】
本発明のアッセイは、標的Ｎ型カルシウムチャネルを発現する細胞、検出可能な（シグナルを生じる）カルシウム感受性剤（例えば、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、カルシウムグリーンなど）、内因的に発現された電位型カルシウムチャネル（例えば、Ｌ型カルシウムチャネル）の活性を遮断する化合物（例えば、ニフェジピン、ニトレンジピンなど）、細胞を脱分極するのに十分なカリウムイオン濃度（１０〜１５０ｍＭ）および候補Ｎ型カルシウムチャネル活性遮断剤を含有する試験混合物をインキュベートする工程を包含する。このアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネル活性が生じるのに適切な条件下で実施され、このアッセイの間中、Ｎ型カルシウムチャネル以外の内因的に発現された電位型カルシウムチャネルの活性を遮断する化合物の存在下において、細胞を維持する。
【０１８１】
カルシウム感受性剤の光学的シグナルは、候補のカルシウムチャネルの調節因子または遮断剤が添加される前と後とで測定される。カルシウム感受性剤の光学的シグナルの変化が測定される。シグナルの増加または減少は、Ｎ型カルシウムチャネルを通過するカルシウムイオンの運動を示す。シグナルの増加または減少の変化は、Ｎ型カルシウムチャネルを通過するカルシウムイオンの運動の調節または遮断を示す。
【０１８２】
本発明のカルシウム動員アッセイの１つの実施形態は、Ｎ型カルシウムチャネルを発現する全細胞を使用して実行され、以下の工程を包含する：１）適切な条件下でＮ型カルシウムチャネルを発現する細胞を増殖させる工程；２）シグナルを生じるカルシウム感受性剤（例えば、Ｆｌｕｏ−３またはＦｌｕｏ−４）と細胞とを接触させるか、またはこれらと一緒に細胞をローディング（load）する工程；３）細胞の外側からの過剰なカルシウム感受性剤の寄与を除くのに適切な条件下で細胞を処置する工程（例えば、洗浄する工程または細胞外クエンチャーを添加する工程）；４）基準測定値に対する検出可能なシグナルを測定する工程；５）細胞と、候補のＮ型カルシウムチャネルの調節因子化合物または遮断剤化合物とを接触させる工程；および６）任意のシグナルを検出する工程。ここで、上記に列挙した工程の各々は、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、レルカニジピン、エホニジピン、ラシジピン、ミベフラジルまたはニトレンジピンなど）の存在下で細胞を維持しながら実施され、その細胞は、各Ｌ型カルシウム遮断剤化合物、候補のＮ型カルシウムチャネルの調節因子化合物または遮断剤化合物を添加しながら、脱分極状態に維持される。
【０１８３】
カルシウム感受性剤によって生じるシグナルの変化は、候補カルシウムチャネル遮断化合物の添加の前と後とで、試験混合物中の基準シグナルを測定することによって決定される。
【０１８４】
典型的には、電位型チャネルは、電極を用いた直接的な電気刺激によるか、または膜電位の変化（具体的には、脱分極）を生じさせるイオン性組成物を含む溶液の使用のいずれかによって不活性化される。電位型イオンチャネルは、膜電位の変化を引き起こす特定のイオン性組成物（例えば、高い外部カリウム）を含有する溶液中でインキュベートすることによって、それらのチャネルの不活性状態への変化を促すことができる。
【０１８５】
本発明のアッセイは、膜電位の変化を引き起こす特定のイオン性組成物を含有する溶液中で細胞をインキュベートする工程を包含し、このイオン性組成物は、その方法で使用されるイオンチャネルの型に基づいて選択される。適切なイオン性組成物の選択は、当業者の能力の範囲内である。
【０１８６】
本発明のアッセイでの使用のために選択されるイオン性組成物は、膜を脱分極するのに役立つ活性試薬（例えば、イオノフォア、バリノマイシン、高い細胞外カリウムなど）を含むことができる。
【０１８７】
本発明のアッセイにおいて細胞膜の脱分極のために選択されるイオン性組成物溶液としては、細胞を含むウェル中のカリウムイオンの最終濃度が約１０〜１５０ｍＭの範囲であるような濃度（例えば、９０ｍＭ  ＫＣｌ）でのカリウム塩が挙げられる。
【０１８８】
本発明のアッセイは、Ｎ型カルシウムチャネルを内因的に発現する細胞を使用する。本発明のアッセイはまた、カリウムチャネルを内因的に発現する細胞を使用する。例示的な細胞としては、Ｎ１８神経芽腫細胞、ＡｔＴ−２０マウス神経内分泌細胞、Ａ７ｒ５ラット胸大動脈細胞、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞、ＰＣ１２褐色細胞腫細胞、ＳｃＧＴ１−１ニューロン細胞、ＨＮ２ニューロン細胞、Ｆ１１神経芽腫細胞、Ｌ６ラット筋肉細胞、ＮＧ１０８−１５神経芽細胞腫ｘ神経膠腫（neuroblastomaxglioma）ハイブリッド細胞、神経内分泌起源のＳＣＬＣ小細胞肺癌、ＮＴ２−Ｎヒトテラトカルシノーマ（tertocarcinoma）細胞、ラット副腎球状体細胞、ラット膵臓β細胞、ＩＮＳ−１細胞、ＳＮ５６ニューロン細胞、ＳＫＮＳＨ神経芽腫細胞、およびＩＭＲ３２ヒト神経芽腫細胞が挙げられる。
【０１８９】
細胞は、溶液中または固体支持体上で増殖し得る。この細胞は、接着性であってもよいし、非接着性であってもよい。固体支持体としては、ガラス製またはプラスチック製の培養ディッシュ、および１個の区画または複数の区画を有するプレート（例えば、マルチウェルプレート）が挙げられる。
【０１９０】
アッセイにおいて検出可能な蛍光シグナルを生じさせることが可能である多くの細胞を、単一ウェルプレートまたはマルチウェルプレートにおいて使用することができるが、各ウェルに蒔かれる細胞の数は、細胞がコンフルエントか、またはコンフルエントに近い状態であるが、過剰増殖ではないように選択され、アッセイが実施される場合、シグナル対バックグラウンドのシグナルの比が増加するようにする。
【０１９１】
カルシウム感受性剤についての本発明の実施形態は、蛍光化合物である。細胞内にロードされ得る本質的に全てのカルシウム感受性蛍光化合物を使用することができる。好ましくは、上記化合物を、低濃度のカルシウムイオンを検出するために選択する。これらの蛍光化合物は、カルシウムイオンの存在下において、蛍光の減少または増加のどちらも示すことが可能である。
【０１９２】
適切な型のカルシウム感受性蛍光剤としては、Ｆｌｕｏ３、Ｆｌｕｏ４、Ｆｌｕｏ５、カルシウムグリーン、カルシウムオレンジ、カルシウムイエロー、Ｆｕｒａ−２、Ｆｕｒａ−４、Ｆｕｒａ−５、Ｆｕｒａ−６、Ｆｕｒａ−ＦＦ、Ｆｕｒａ  Ｒｅｄ、ｉｎｄｏ−１、ｉｎｄｏ−５、ＢＴＣ（Molecular Probes, Eugene, OR）、およびＦＬＩＰＲカルシウム３ウォッシュフリー色素（Molecular Devices, Sunnyvale CA）が挙げられる。カルシウム感受性蛍光剤は、親水性であっても疎水性であってもよい。
【０１９３】
カルシウム感受性蛍光剤は、色素の膜透過性誘導体を含有する溶液を細胞と接触させることによって、細胞質にロードされる。しかし、このローディングのプロセスは、より疎水性の形態のインジケーターを使用する場合、促進することができる。例を挙げれば、未改変の色素よりも簡単に細胞膜に浸透することができる疎水性アセトキシメチルエステルのような蛍光インジケーターが、公知かつ利用可能である。アセトキシメチルエステル形態の色素が細胞の中に入る場合、細胞質ゾルのエステラーゼによってエステル基が除かれ、その結果、細胞質ゾル中の色素がトラップされる。
【０１９４】
カルシウム感受性剤の蛍光は、蛍光シグナルを検出するデバイスによって測定される。使用することができるデバイスの例としては、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Molecular Devices Corp., Sunnyvale, Calif.）、フローサイトメーター、蛍光計（fluroimeter）および蛍光顕微鏡が挙げられる。
【０１９５】
１個または複数の区画を有する固体支持体上で細胞を増殖させる場合、アッセイの蛍光シグナルは、１個以上の区画において同時に測定または検出することができる。従って、候補の調節因子化合物または遮断剤化合物を、１個以上の区画に同時に添加することができる。
【０１９６】
本明細書に記載のアッセイに対するコントロール実験を、候補のＮ型カルシウムチャネルの調節因子または遮断剤の効果の分析を容易にするために行うことができるか、あるいはＮ型カルシウムチャネル活性の変化が比較され得る標準値を提供するために行うことができることを、当業者は理解する。以下の（１）〜（３）を使用して、コントロール実験を行うことができる：（１）本発明のアッセイと同一条件下で維持された、Ｎ型カルシウムチャネルを発現しない細胞；（２）同一条件下であるが、候補のＮ型カルシウムチャネルの調節因子化合物または遮断剤化合物なしで維持された細胞；および／または（３）本発明の方法と同一条件であるが、公知のＮ型カルシウムチャネル遮断剤を使用した細胞。
【０１９７】
以下は、本発明のアッセイに関するより詳細な例である。
（カルシウム動員アッセイおよび電気生理学的アッセイのプロトコル）
【０１９８】
細胞の維持および分化。別に言及しない限り、細胞培養試薬は、Life Technologies of Rockville, MDから購入した。１０％ウシ胎児血清（FBS, Hyclone, Logan, UT）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１ｘＭＥＭ非必須アミノ酸を含む最小必須培地からなる増殖培地において、ＩＭＲ３２細胞（American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA）を慣用的に培養した。８０〜９０％コンフルエントなフラスコの細胞を、以下の分化培地（１ｍＭジブチリル環状ＡＭＰ（Sigma, St. Louis, MO）、および２．５μＭブロモデオキシウリジン（Sigma）を加えた増殖培地）を使用して分化させた。８日間、２〜３日ごとに分化培地を取り換えることによって、細胞を分化させた。
【０１９９】
１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび０．１５％炭酸水素ナトリウムを含むDulbecco's Modified Eagles培地からなるＡ７ｒ５増殖培地において、Ａ７ｒ５（ＡＴＣＣ）細胞を維持し、標準的方法で培養した。８０〜９０％コンフルエントなフラスコの細胞を、以下の分化培地（１ｍＭジブチル環状ＡＭＰ（Sigma）を加えたＡ７ｒ５増殖培地）を使用して分化させた。８日間、２〜３日ごとに分化培地を取り換えることによって、細胞を分化させた。
【０２００】
Ｎ型カルシウムチャネルに対するＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。本アッセイを行う１日前に、分化したＩＭＲ３２細胞を１×CellStripperで処理し、２００，０００細胞／ウェルでポリ−Ｄ−リジンでコーティングした９６ウェルの底が透明な（clear-bottom）黒色プレート（Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ）上に蒔いた。アッセイの日に、ＩＭＲ３２緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、７００μＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース，ｐＨ７．４）を用いて細胞プレートを洗浄し、次いで、ＫＣｌで前刺激し、以下のようにローディングした：０．０５ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液、０．０５ｍＬの各試験化合物（２０μＭニトレンジピン（Sigma）を含むＩＭＲ３２緩衝液に希釈した）およびＩＭＲ３２緩衝液中に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌ、さらにＦｌｕｏ−４を添加した（３μＭ最終濃度、Molecular Probes, Eugene, OR）。試験化合物の最終濃度は、約８４６ｐＭ〜約１７μＭを変動し、ニトレンジピンの最終濃度は５μＭであり、そしてＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。１時間後、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液（ＫＣｌまたはＦｌｕｏ−４を含まない）中の０．０５ｍＬの各試験化合物で２度、細胞を洗浄し、次いで、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液中の０．１ｍＬの各試験化合物で置き換えた。次いで、アッセイのために、プレートを蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR96, Molecular Devices, Inc., Sunnyvale, CA）に移した。ＦＬＩＰＲは、３１５秒間（すなわち、５分と１５秒間）、基準のＦｌｕｏ−４蛍光を測定し、次いでＩＭＲ３２緩衝液中に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを添加し、さらに４５秒間蛍光を測定した。ＦＬＩＰＲが読み取った後の細胞に関して、試験化合物の最終濃度は、約８４６ｐＭ〜約１７μＭを変動し、ニトレジピンの最終濃度は５μＭであり、そしてＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。全ての時間経過にわたってデータを収集し、Excel, Graph Pad Prism（バージョン3.02, Graph Pad, San Diego, CA）、またはActivity Base（バージョン5.1, IDBS, Parsippany, NJ）ソフトウェアを使用して分析した。
【０２０１】
Ｌ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ。このアッセイを行う前日、分化したＡ７ｒ５細胞をトリプシン処理し、次いで組織培養処理型の９６ウェルの底が透明な黒色プレート（Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ）上に、コンフルエントなＴ１５０ｃｍ2フラスコからの１：１希釈にて細胞を蒔いた。アッセイの日に、このプレートをＡ７ｒ５洗浄緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、７００μＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、８ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いでＦｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Molecular Probes, Eugene, OR）を含有するＡ７ｒ５洗浄緩衝液（０．１ｍＬ）をローディングした。１時間後、０．１ｍＬのＡ７ｒ５洗浄緩衝液で細胞を洗浄し、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液と５０μＭバリノマイシン（Sigma）から構成される０．０５ｍＬのＡ７ｒ５アッセイ緩衝液中に細胞を再懸濁した。次いで、アッセイのためにプレートをＦＬＩＰＲ96に移した。ＦＬＩＰＲは、１５秒間、基準のＦｌｕｏ−４の蛍光を測定し、次いで、約８４６ｐＭ〜１７μＭを変動する最終濃度でＡ７ｒ５アッセイ緩衝液に希釈した各試験化合物を０．０５ｍＬ添加した。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定した。次いで、Ａ７ｒ５アッセイ緩衝液中に溶解した０．１ｍＬ  ＫＣｌアゴニストを細胞に添加して、最終濃度９０ｍＭ  ＫＣｌにし、蛍光をさらに４５秒間測定した。全ての時間経過にわたってデータを収集し、Excel, Graph Pad Prism、またはActivity Baseソフトウェアを使用して分析した。
【０２０２】
Ｎ型カルシウムチャネルサブユニットおよびＬ型カルシウムチャネルサブユニットのオープンリーディングフレームのｃＤＮＡのクローニング。異種系において機能的チャネルを再構築するために、ラットのＮ型カルシウムチャネルまたはＬ型カルシウムチャネルのサブユニットをコードする５種のｃＤＮＡを、ＰＣＲ増幅によってクローニングした。これらは、アルファ１ｂ（α１ｂ）、ベータ１（β１）、ベータ３（β３）、アルファ２デルタ（α２δ）およびアルファ１ｃ（α１ｃ）のサブユニットのｃＤＮＡであった。α１ｂサブユニットのｃＤＮＡは、Dubel et al.によってProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 89: 5058-5062 (1992)に記載されている。β１サブユニットｃＤＮＡは、Pragnell et al.によってFEBS Lett. 291: 253-258 (1991)に記載されている。β３サブユニットｃＤＮＡは、Castellano et al.によってJ. Biol. Chem. 268: 12359-12366 (1993)に記載されている。α２δサブユニットｃＤＮＡは、Kim et al.によってProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 3251-3255 (1992)に記載されている。α１ｃサブユニットｃＤＮＡは、Koch et al.によってJ. Biol. Chem. 265: 17786-17791 (1990)に記載されている。
【０２０３】
完全なα１ｂオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む７．０ｋｂのｃＤＮＡを、２つの重複するｃＤＮＡフラグメント（すなわち、２．７ｋｂの５’フラグメントと４．４ｋｂの３’フラグメント）としてＰＣＲ増幅した。プライマー１（表１、配列番号１）およびプライマー２（表１、配列番号２）を使用して、ラットの脳ｃＤＮＡから５’フラグメントを増幅し、プライマー３（表１、配列番号３）およびプライマー４（表１、配列番号４）を使用して、ラットの脊髄ｃＤＮＡから３’フラグメントを増幅した。共通の制限部位でのライゲーションによって２つのフラグメントを連結し、完全な７．０ｋｂのｃＤＮＡを作製した。このＯＲＦは、Lin et al.（Neuron 18: 153-166 (1997)）の命名法に従って「＋Ａ  ΔＳＦＭＧ  ΔＥＴ」と名付けられる選択的スプライシングによって生成されるタンパク質アイソフォームをコードする。両方の鎖に関して、重複範囲を用いて全ｃＤＮＡを配列決定した。次いで、Gatewayシステム（Invitrogen）を使用した相同組換えによって、このｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターpcDNA6.2DEST （Invitrogen, Carlsbad CA）に挿入した。
【０２０４】
β１サブユニットをコードする１．８ｋｂのｃＤＮＡ、β３サブユニットをコードする１．４５ｋｂのｃＤＮＡ、およびα２δサブユニットをコードする３．３ｋｂのｃＤＮＡを、ラットの脊髄ｃＤＮＡ（β１）または脳ｃＤＮＡ（β３、α２δ）からＰＣＲ増幅によってクローニングした。β１  ｃＤＮＡ増幅のために、プライマー５（配列番号５、表１）およびプライマー６（配列番号６、表１）を使用し、β３  ｃＤＮＡ増幅のために、プライマー７（配列番号７、表１）およびプライマー８（配列番号８、表１）を使用し、そしてα２δ  ｃＤＮＡ増幅のために、プライマー９（配列番号９、表１）およびプライマー１０（配列番号１０、表１）を使用した。両方の鎖について、ＰＣＲ産物をサブクローニングし、完全に配列決定した。参照配列（β１：ＮＭ＿０１７３４６；β３：ＮＭ＿０１２８２８；α２δ：Ｍ８６６２１）および遺伝子のGenBankラットゲノムＤＮＡ配列にマッチしたクローンを、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３．２ＤＥＳＴ（β１、β３）またはｐｃＤＮＡ３．１−Ｚｅｏ（α２δ）と再び結合させた。これらのベクターは、Gatewayベクターアダプターキット（Invitrogen）を使用して、Gateway組換え系と適合性のベクターに改変してあった。組換え領域を配列決定することによって、適切な組換えを確認した。β３発現ベクターについて、ラットβ３サブユニットに対するウサギポリクローナル抗血清（USA Biological）を使用して、トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の溶解産物をウエスタンブロット分析することによって、適切なタンパク質発現を確認した。
【０２０５】
プライマー１１（配列番号１１、表１）およびプライマー１２（配列番号１２、表１）を使用したラット心臓ｃＤＮＡからのＰＣＲ増幅によって、Ｌ型カルシウムチャネルα１ｃサブユニットをコードする６．５ｋｂのｃＤＮＡをクローニングした。このＰＣＲフラグメントをサブクローニングし、両方の鎖について完全に配列決定して同一であることを確認した。コンセンサス参照配列Ｍ５９７８６およびラットゲノムＤＮＡ配列にマッチするクローンを、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴに再結合させた。組換え領域の周りの配列を配列決定し、発現ベクターへの正確な組換えを確認した。
【化３６】
2008516917.tif 000023
【０２０６】
Ｎ型組換え細胞株の開発。Ｎ型カルシウムチャネルを発現するＨＥＫ−２９３細胞を、２段階で作製した。段階１では、以下のとおりに作製した。製造業者の指示のとおりに、Lipofectamine Plus試薬（Invitrogen）により、ラットα１ｂ  ｃＤＮＡ発現構築物およびβ３  ｃＤＮＡ発現構築物（各２．５μｇ）をヒト胚性腎（ＨＥＫ−２９３）細胞に共トランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍＬゲネチシン（geneticin）を含む選択培地で限界希釈し、複数の９６ウェルプレートに細胞を分配し、３７(Ｃ、５％  ＣＯ2、９５％湿度で、３週間インキュベートした。１ウェルあたり１個以下のクローンを含むプレートを、単一クローンについて陽性のウェルがコンフルエントになるまで培養した。次いで、個々のクローンを目的の９６ウェルプレートの縦列に配列させ、培養を維持するための６ウェルプレートに部分的に分配した。ＩＭＲ３２緩衝液でアレイプレートを一度洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭ最終濃度、Molecular Probes）を含むＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍＬを１時間細胞にローディングした。次いで、０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液でこれらを２度洗浄し、０．１ｍＬのＩＭＲ３２緩衝液で置き換えた。次いで、アッセイのために、プレートをFLIPR96に移した。ＦＬＩＰＲは、３１５秒間、基準のＦｌｕｏ−４蛍光を測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液中に溶解した０．１ｍＬのＫＣｌアゴニストを添加して、さらに４５秒間蛍光を測定した。ＫＣｌの最終濃度は９０ｍＭであった。全ての時間経過にわたってデータを収集し、Excel, Graph Pad Prism、またはActivity Baseソフトウェアを使用して分析した。最も高いシグナル対ノイズを示したクローン、継代数に応じた最も良好な反応安定性を有したクローン、ＰＤＬでプレコーティングしたプレート（Becton Dickinson）に最もよく接着したクローンを増殖させ、特徴付けて、段階２の細胞株作製のために使用した。
【０２０７】
段階２のＮ型細胞株作製は、以下のように行った。製造業者の指示のとおりに、Lipofectamine Plus 試薬（Invitrogen）によって、ラットα２δ  ｃＤＮＡ発現構築物（各５μｇ）を段階１のＮ型クローン細胞株にトランスフェクトした。２４時間後、２０μｇ／ｍＬブラストサイジン、５００μｇ／ｍＬゲネチシン、および２５０μｇ／ｍＬゼオシンを含む選択培地で限界希釈し、複数の９６ウェルプレートに細胞を分配し、３７(Ｃ、５％  ＣＯ2、９５％湿度で、３週間インキュベートした。１ウェルあたり１個以下のクローンを含むプレートを培養し、段階１の細胞株について上記に記載したのと同じ工程および手順に従って扱った。最も高いシグナル対ノイズを示すもの、継代数に応じた最も良好な反応安定性を有するもの、ＰＤＬでプレコーティングしたプレート（Becton Dickinson）に最もよく接着したものの３つのクローンを増殖させ、以下に記載のとおりに、最大電流サイズ（best current size）についての電気生理学、Ｎ型薬理学、Ｎ型に特徴的な電流−電圧関係および反応速度を特徴付け、試験した。
【０２０８】
Ｎ型電気生理学。電気生理学的な記録のために、α１ｂサブユニット、β３サブユニットおよびα２δサブユニットを発現する細胞を、約１０4細胞／ディッシュの密度で、３５ｍｍ培養ペトリ皿に蒔き、その後に記録するために３日目までインキュベーター中に置いた。記録のために、倒立顕微鏡（Nikon, Eclipse E600, Japan）の台の上にディッシュを置き、ＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＴＥＡ塩化物（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）からなるバス溶液（ＫＯＨでｐＨ７．４に調整）を注いだ。室温（２２〜２４℃）で、従来のパッチクランプ技術（Hamill et al., Pfluegers Arch. 391: 85-100 (1981)）を使用して、全細胞の電圧−クランプ記録を行った。パッチクランプのピペットを、ＷＰＩ（肉厚のホウケイ酸ガラス）（WPI, Sarasota, FL）から引き抜いた。Axopatch 200A増幅器（Axon Instruments, Union City, CA）を使用して電流を記録し、漏れを差し引き（leak-subtracted）（Ｐ／４）、低域フィルタリングを行い（low-pass filtered）（1 kHz, 4-pole Bessel）、デジタル化し（２０〜５０μｓ間隔）、そしてDigidata 1200 BインターフェースおよびPclamp8.0/Clampex ソフトフェア（Axon Instruments, Union City, CA）を使用して保存した。ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含み、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した内部溶液をピペットに後部より充填した。このピペットの抵抗は、２〜３ＭＯｈｍを変動し、内蔵電気回路によって７５〜８０％まで補償された。
【０２０９】
１０秒ごとに２０ｍｓの間、−９０ｍＶ〜０ｍＶの保持電位から電位を変化させる（step）ことによって電流を誘発した。−９０ｍＶの膜電位において、一部のチャネルは不活性状態であり、従って、遮断剤との接触は、静止チャネルおよび不活性チャネルの両方との相互作用が関連する。このプロトコルを第１段階スクリーン（tier screen）として使用した。阻害の２つの要素（静止状態は、見かけの解離定数Ｋrで遮断し、不活性状態は、Ｋiで遮断する）を詳細に分析するために、定常状態の不活性曲線を倍パルスプロトコルを使用して収集した。１０ｍＶの変化で３秒の長さの脱分極プレパルス増加を行い、次いで０ｍＶまで１０ｍｓ試験パルスを行った。
【０２１０】
各試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯを使用して調製した。所望の濃度への連続希釈をバス溶液を用いて行い、最終溶液中のＤＭＳＯの濃度は、０．１％であった。細胞から約１ｍｍ離して配置された平面マルチバレルアレイシューター（plane multi-barrel array shooter）を使用して、重力流によって薬物を適用した。
【０２１１】
Originソフトフェア（バージョン5.0, Microcal）を使用して、全ての曲線フィッティングを行った。Hillの方程式を使用して、濃度応答曲線にフィットさせてＩＣ50値を決定した。Boltzman方程式を使用して不活性曲線にフィットさせ、半不活性電位（half-inactivation voltage）Ｖ0.5、勾配ｐおよび最も陰性の電位での電流の増幅を得た。ここで、結局全てのチャネルは、静止状態であった。これらのパラメータを使用して、見かけ上の解離定数を計算した：
Ｋr＝（（Ａｂ／Ａｃ）／（１−（Ａｂ／Ａｃ））＊［ｂ］）（式中、［ｂ］は、薬物濃度であり、Ａｃは、コントロール条件における最大試験電流増幅であり、そしてＡｂは、遮断剤の存在下における最大試験電流増幅である）；
Ｋi＝［ｂ］／（（ｅｘｐ（−（ｄｘ／ｐ））＊（１＋（［ｂ］／Ｋr））−１）（式中、ｄｘは、薬物の存在下と非存在下とでの半不活性電位（half-inactivation voltage）Ｖ0.5の差であり、ｐは、勾配である）。
（インビボ薬理学）
【０２１２】
本発明の化合物は、最大電気ショック痙攣試験（ＭＥＳ）を含むマウスでの多くの鎮痙性試験の任意のものを使用して、ｉ．ｖ．注射、ｐ．ｏ．注射、またはｉ．ｐ．注射の後に、インビボの鎮痙性活性について試験することができる。Ugo Basile ECTデバイス（モデル７８０１）を使用して電流を適用することによって（マウスについて：５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、１秒期間、Ｄ．Ｃ．；ラットについて：９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ミリ秒パルス幅、２秒期間、Ｄ．Ｃ．）、雄ＮＳＡマウス（体重１５〜２０ｇの間）および雄Sprague-Dawleyラット（体重２００〜２２５ｇの間）で、最大電気ショック痙攣を誘導する。背面上のゆるい皮膚をつかむことでマウスを拘束し、食塩水でコーティングした角膜電極を２個の角膜に対して軽く保持する。ラットは、ベンチトップを自由に動けるようにし、耳クリップの電極を使用する。電流を適用して、緊張性の後肢の伸筋応答の発生について３０秒までの期間、動物を観察した。緊張性痙攣は、体の面からの９０度を超える後肢の伸展と定義される。結果は、非連続的な値をとる様式で処理することができる。
【０２１３】
Hunskaar, S., O. B. Fasmer, and K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)に記載されたように、ホルマリンモデルにおいて、化合物の抗侵害受容活性について化合物を試験することができる。全ての実験で雄Swiss Webster NIHマウス（２０〜３０ｇ；Harlan, San Diego, CA）を使用することができる。実験の日に食料を回収する。少なくとも１時間、マウスをPlexiglassジャーに置いて環境に慣らす。慣らしの期間の後、マウスの体重を量り、目的の化合物、またはコントロールとして適切な容積のビヒクル（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０）のいずれかをｉ．ｐ．投与もしくはｐ．ｏ．投与する。ｉ．ｐ．投与の１５分後、およびｐ．ｏ．投与の３０分後に、マウスの右後ろの足の背面にホルマリン（食塩水中、５％ホルムアルデヒド溶液２０μＬ）を注射する。マウスをPlexiglassジャーに移し、注射された足を舐めるか、または噛むのに費やした時間の量についてモニタリングする。舐めたり噛んだりする期間を、ホルマリン注射後の１時間の間、５分間隔で記録する。明周期の間、全ての実験を盲目式様式（blinded manner）で実施する。初期段階のホルマリン応答は、０〜５分の間の舐め／噛みつきとして測定し、後期段階では１５〜５０分から測定する。一元配置分散分析（one-way analysis of variance）（ANOVA）によって、ビヒクル処置群と薬物処置群との間の差を分析することができる。Ｐ値＜０．０５は、有意であるとみなす。ホルマリンが誘導する足を舐める活動の初期段階および第２段階の両方で、化合物が遮断活性を有する場合、その化合物を急性疼痛および慢性疼痛を処置するのに効果的であるとみなす。
【０２１４】
末梢神経障害のChung モデルを使用して（Kim and Chung, Pain 50: 355-363 (1992)）、慢性疼痛を処置するための能力（すなわち、抗アロディニア（antiallodynic）活性および抗痛覚過敏活性）について、化合物を試験することができる。雄Sprague-Dawleyラット（体重２００〜２２５ｇの間）にハロタンで麻酔をかけ（７０％空気と３０％酸素との混合物中、１〜３％）、恒温性のブランケットを使用することによって、麻酔の間、体温を制御する。次いで、Ｌ５レベルおよびＬ６レベルで２ｃｍの背側正中切開を施し、傍脊椎筋（para-vertibral muscle）の群を左右対称に収縮させる。次いで、Ｌ５およびＬ６の脊髄神経を露出させ、単離し、６−０または７−０の絹縫合糸でしっかりと縛る。ネガティブコントロールとして、対側のＬ５およびＬ６の脊髄神経を露出させ、縛らずに見かけの手術を行う。
【０２１５】
接触性アロディニア（Tactile Allodynia）：接触性アロディニアを評価するために、有害でない（non-noxius）機械的な刺激に対する感受性を動物において評価することができる。金網の床を有し、高く上げた試験ケージにラットを移し、５〜１０分間慣れさせる。後肢の足底表面に一組のvon Freyモノフィラメントを適用し、その動物の離脱閾値（withdrawal threshold）を決定する。使用する最初のフィラメントは、９．１ｇｍｓ（０．９６対数値）の座屈重（buckling weight）を有し、離脱応答を誘発するかを調べるために、５回まで適用する。その動物が離脱応答を示す場合、その組の中で次に軽いフィラメントを５回まで適用して、応答を誘発するかを調べる。応答しなくなるまで、次に軽いフィラメントを用いてこの手順を繰り返し、応答を誘発した最も軽いフィラメントの本体（identity）を記録する。その動物が最初の９．１ｇｍｓフィラメントから離脱応答を示さない場合、フィラメントが応答を誘発するまで重量を増加させた次のフィラメントを適用し、このフィラメントの本体を記録する。各動物について、全ての時間ポイントで３つの測定値をとり、平均の離脱閾値の決定をする。薬物投与の前と、薬物投与後１時間、２時間、４時間、および２４時間とで試験を行うことができる。
【０２１６】
機械的痛覚過敏：機械的な痛覚過敏を評価するために、足圧力試験を使用して、有害な機械的刺激に対する感受性を動物で測定することができる。ラットにおいて、有害な機械的刺激に反応する後肢離脱閾値（hind paw withdrawal threshold）（「ＰＷＴ」）（グラムで測定）を、Stein（Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)）に記載されたように、analgesymeter（Model 7200、イタリアのUgo Basileから市販されている）を使用して決定する。ラットの足を小さなプラットホームに載せ、段階的な様式で最大２５０グラムまで重量をかける。足が完全に離脱されたときの重量として、終点をとる。各ラットの各時間ポイントにおいて、一旦ＰＷＴを決定する。ＰＷＴは、損傷を与えられた足のみで測定してもよいし、損傷を与えられた足と損傷してない足の両方で測定してもよい。手術の前にラットを試験して、基準ＰＷＴまたは正常ＰＷＴを決定する。手術後２〜３週間、薬物投与の前、および薬物投与後の種々の時間（例えば、１時間、３時間、５時間および２４時間）で再びラットを試験する。薬物投与後のＰＷＴの増加は、その試験化合物が機械的痛覚過敏を緩和したことを示す。
（薬学的組成物）
【０２１７】
本発明の化合物は、任意の他の成分を含まない未処理の化学物質の形態で、哺乳動物に投与することができるが、この化合物は、好ましくは、適切な薬学的に受容可能なキャリアと合わせた化合物を含む薬学的組成物の一部として投与される。このようなキャリアは、薬学的に受容可能な賦形剤および補助剤から選択することができる。
【０２１８】
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと合わせた全ての組成物を含む。好ましい実施形態において、この化合物は、意図される治療目的を達成するのに有効である量で、組成物中に存在する。個々の必要性は変化し得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の能力の範囲内である。典型的には、上記化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）に、その哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００２５ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量、または特定の障害を処置するための１日あたりの、薬学的に受容可能なその塩の等価量を、経口的に投与することができる。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、その哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００２５ｍｇ〜約５０ｍｇか、またはその薬学的に受容可能な塩の等価量である。筋肉内投与については、その用量は典型的に、経口用量の約半分である。
【０２１９】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物から構成され得る。単位用量は、１個以上の錠剤として１日に１回または数回、投与することができ、各錠剤は、本発明の化合物の約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の当価量を含む。
【０２２０】
１つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口的に投与することができ、この薬学的組成物は、錠剤、糖剤、カプセル剤、または経口液体調製物で処方される。
【０２２１】
代替的には、本発明の薬学的組成物は、直腸に投与することができ、坐剤で処方される。
【０２２２】
代替的には、本発明の薬学的組成物は、注射によって投与することができる。
【０２２３】
本発明の薬学的組成物は、約０．０１重量％〜９９重量％を含み得、そして好ましくは、約０．２５重量％〜約７５重量％の活性化合物である。
【０２２４】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の哺乳動物に投与することができる。このような動物の中で第１のものは、哺乳動物（例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマル）であるが、本発明はそれらの動物に限定されることを意図されない。
【０２２５】
本発明の薬学的組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、または頬側経路によって行うことができる。代替的に、または同時に、投与は、経口経路によって行うこともできる。特定の被験体の環境に依存して、レシピエントの年齢、健康状態、および体重、処置される状態または障害、もしあれば、併用する処置の種類、処置の頻度、および所望の効果の性質などの因子を考慮に入れて、投与する投薬量および投与の経路を変更する。
【０２２６】
本発明の薬学的組成物は、好ましくはそれ自身が公知である様式、例えば、従来の混合、造粒、糖剤作製、溶解または凍結乾燥のプロセスによって、製造される。従って、経口使用のための薬学的組成物は、錠剤または糖剤のコアを得るために、活性化合物を固体賦形剤と合わせる工程、必要に応じて得られた混合物をすりつぶす工程、および所望の場合または必要な場合、適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理する工程によって得ることができる。
【０２２７】
適切な賦形剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）のような充填剤、ならびにデンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、またはジャガイモデンプンを使用したもの）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンのような結合剤が挙げられる。所望の場合、１種以上の崩壊剤（例えば、上記に言及したデンプンおよびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加されてもよい。
【０２２８】
典型的には、補助剤は、流動調節剤および潤滑剤であり、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールである。糖衣コアは、胃液に耐性である適切なコーティングを提供する。この目的のために、濃縮糖類溶液を使用することができ、それらは必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性であるコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物の溶液（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）を使用することができる。例えば、識別または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、染料（dye stuff）または色素を、錠剤または糖剤のコーティングに添加してもよい。
【０２２９】
経口的に使用することができる他の薬学的調製物の例としては、ゼラチン製の押し込み型カプセル、またはゼラチン製の軟密閉カプセル（soft, sealed capsule）および可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）が挙げられる。押し込み型カプセルは、顆粒の形態の化合物を含むことができ、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、ならびに必要に応じて安定剤と混合してもよい。軟カプセルにおいて、活性化合物を、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または液体パラフィン）中に溶解または懸濁する。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０２３０】
直腸投与について可能な薬学的調製物としては、例えば、１種以上の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤としては、特に、天然トリグリセリドおよび合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と基剤物質（例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素）との組み合わせからなるゼラチンの直腸カプセルを使用することもまた、可能である。
【０２３１】
非経口投与のための適切な処方物としては、水溶性形態（例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液）の活性化合物の水溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁剤を、油状懸濁剤として調製することができる。懸濁剤などのための適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）を挙げることができる。水溶性懸濁剤は、その懸濁剤の粘度を増加させるための１種以上の物質を含み得る。これらの物質としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランが挙げられる。この懸濁剤は、必要に応じて安定剤を含んでもよい。
【０２３２】
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法の説明であり、これらを限定するものではない。臨床的な治療において通常直面される種々の状態およびパラメータに関する適切な改変および適応、ならびに本開示に照らして当業者に明白であるものは、本発明の趣旨および範囲内である。
【実施例】
【０２３３】
（実施例１）
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート（４）
【化３７】
2008516917.tif 000024
ａ）４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）：４−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（４．５５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ、９４．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド（３．６４ｍＬ、２２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、氷冷１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）とエーテル（５００ｍＬ）との間で残渣を分配し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させ、白色固形物として表題化合物１を得た（９ｇ、１００％）。ＬＣ：１００％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３４】
ｂ）Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２）：４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）（９．０ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３００ｍＬ）で抽出して廃棄した。炭酸カリウムを用いて、水相を注意深くｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させて、白色固形物として表題化合物２を得た（６．３ｇ、９３％）。ＬＣ：８７％、ＭＳ；ｍ／ｚ＝３０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
ｃ）（２Ｓ）メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−ブチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）：Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２）（６．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．３２ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ）（４．７ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）、およびＮ−ＢＯＣ−Ｎ−メチルロイシン（５．５ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）（８．５ｍｌ、６１．２ｍｍｏｌ）をその懸濁液に添加し、混合物を一晩撹拌した。この混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させるとオフホワイトの固形物が残った。この固形物をエーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、白色固形物として表題化合物３を得た（収量１０．３５ｇ、９５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ（２：１  ロータマーの混合物）８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｍ），５．０５−３．８（４Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．２０−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．６５（２ｓ，３Ｈ），２．９０−２．５７（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．１０（１５Ｈ，ｍ），０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）。ＬＣ：１００％、ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３６】
ｄ）（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート（４）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出して廃棄した。炭酸カリウムを使用して、水相をｐＨ１０まで塩基性化し、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させると、無色の泡状物質が残った（６７９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）。この泡状物質をエーテル（２５ｍｌ）に溶解し、メタノール（２ｍＬ）中のフマル酸（１８１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。混合物を濾過し、生成物を真空中で乾燥させて、白色固形物として表題化合物を得た（６８０ｍｇ、６６％）。ＬＣ：９８．１％  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．４３−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．５５および２．４５（２ｓ，３Ｈ），１．９５−１．３７（７Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｍ）  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５１３（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例２）
実施例１のスルホンアミド（３）のアルキル化条件
【化３８】
2008516917.tif 000025
【０２３７】
メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．５９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物にアルコールＲＯＨ（２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間５０℃で撹拌した。真空中で溶媒を除去し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶出するフラッシュシリカで残渣をクロマトグラフィーにかけ、無色の粘性物質としてＢＯＣ保護生成物を得た。この物質をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解し、約５０℃まで５分間穏やかに加熱した。この混合物を水（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）との間で分配し、水相を分離した。炭酸カリウムを使用して、水相をｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させて粘性物質を得た。酢酸エチル：メタノール：アンモニア（２００：４０：４）で溶出するフラッシュシリカでこの粘性物質をクロマトグラフィーにかけ、無色の粘性物質として遊離塩基を得た。これを酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、メタノール（１ｍＬ）中のフマル酸（１ｍｏｌ当量）を混合物に添加した。溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させ、残渣をエーテルで粉砕して、白色固形物としてフマル酸塩を得た。
【化３９】
2008516917.tif 000026
【０２３８】
アルゴン下において、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム９５％分散（鉱油中）の懸濁液に、メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（０．９３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、その混合物を２時間７０℃で撹拌した。臭化アルキルＲＢｒ（１．１２ｍｍｏｌ）をその混合物に添加し、反応混合物を１００℃まで４８時間加熱した。メタノール（５ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させた。撹拌しながら４時間、残渣をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。エーテル（５０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）との間でこの混合物を分配し、水相を分離した。炭酸カリウムを使用して、水相をｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させた。酢酸エチル：メタノール：アンモニア（２５０：４０：４）で溶出するフラッシュシリカでこの残渣をクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た。この塩基をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン４Ｍ中の塩化水素（１ｍＬ）を混合物に添加した。この混合物をエバポレートして真空中で乾燥させ、残渣をエーテル（２０ｍＬ）で粉砕して、白色固形物として塩酸塩を得た。
【０２３９】
代替的に、フマル酸塩を以下のように調製した。遊離塩基をエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、メタノール（１〜２ｍＬ）中のフマル酸（１ｍｏｌ当量）を添加した。溶媒をエバポレートして真空中で乾燥させ、残渣をエーテル（５〜１０ｍＬ）で粉砕して、白色固形物としてフマル酸塩を得た。以下の化合物を上記の方法によって調製した：
【０２４０】
ａ）（２Ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート（５）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（０．５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、方法Ｂを使用してヨードメタンでアルキル化した。方法Ｂを使用して遊離塩基（３００ｍｇ）をフマル酸塩に変換し、白色固形物として表題化合物（５）（３０５ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．２，４５１．２（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ（１：１  ロータマーの混合物）８．０９（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６−６．９（２Ｈ，ｂｓ，ＣＯ2Ｈ），６．７７（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６２−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．４０，２．３２（３Ｈ，２ｓ），１．８５−１．３０（７Ｈ，ｍ），０．９２（６Ｈ，ｍ）。
【０２４１】
ｂ）（２Ｓ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート（６）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、Mitsunobu条件、方法Ａを使用して、イソプロパノールでアルキル化した。この生成物をクロマトグラフィーにかけた（ヘキサン：酢酸エチル  ４：１）、ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル：ヘキサン  １：４、Ｒｆ＝０．１４）。５分間５０℃で、精製した生成物をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）で処理した。この混合物を条件Ａを使用して徐々に生成し（work up）、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：アンモニア（２５０：４０：４））で精製して、泡状物質として遊離塩基を得た（１２３ｍｇ）。これをフマル酸塩に変換し（条件Ａ）、白色固形物として表題化合物（６）を得た（１２０ｍｇ、１０％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．２，４７９．２（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９２−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．２８および２．２０（３Ｈ，２ｓ），２．０５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｍ），０．８６（６Ｈ，ｍ）  ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル：メタノール；アンモニア  ２５０：４０：４）Ｒｆ＝０．１２検出Ｕ．Ｖ．。
【０２４２】
同様に、（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：８０．９％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．３，４９３．４（Ｍ＋Ｈ+），４９４．２（Ｍ＋２Ｈ+）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１６（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．６９（８Ｈ，ｍ），０．９９（１２Ｈ，ｍ）。
【０２４３】
ｃ）（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート（７）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（０．５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、方法Ｂを使用して臭化シクロプロピルメチルでアルキル化した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、方法Ｂに従って徐々に生成した。フラッシュクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ2、酢酸エチル：メタノール：アンモニア  ２５０：２０：２）、無色の粘性物質として遊離塩基を得た（８８ｍｇ）。この粘性物質をフマル酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物（７）を得た（８０ｍｇ、１４％）。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル：メタノール：アンモニア、２５０：４０：４）：Ｒｆ＝０．３１（検出ＵＶおよびヨウ化白金カリウム（potassium iodoplatinate））。ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．２，４９１．２（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．００−３．０５（５Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３０および２．２２（３Ｈ，２ｓ），１．７３−１．４８（５Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｍ），０．９５（１Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｍ），０．４５（２Ｈ，ｍ），０．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０２４４】
ｄ）（２Ｓ）Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート（８）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、Mitsunobu条件、方法Ａを使用して、シクロペンタノールでアルキル化した。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を使用して生成物をクロマトグラフィーにかけ、ＢＯＣ保護物質（１５０ｍｇ）を得た。４０℃で２０分間、この物質をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。この反応混合物を方法Ａの条件を使用して徐々に生成し、次いで酢酸エチル：メタノール：アンモニア（２００：４０：４）を使用してクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た（１０６ｍｇ）。この塩基をフマル酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物（８）を得た（１００ｍｇ、１８％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．３，５０５．４（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．０８−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．３６および２．３０（３Ｈ，２ｓ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．３５（１４Ｈ，ｍ），０．９０（６Ｈ，ｍ）。
【０２４５】
ｅ）（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート（９）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、Mitsunobu条件、方法Ａを使用して、３−ヒドロキシ−テトラヒドロフランでアルキル化した。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を使用して、この反応混合物を２回クロマトグラフィーにかけ、ＢＯＣ保護物質を得た（７５ｍｇ）（ＴＬＣ  ＳｉＯ2（ヘキサン：酢酸エチル２：１，Ｒｆ＝０．３１）、検出ＵＶ）。４０℃で２０分間、この物質をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）と一緒に撹拌した。この生成物を徐々に生成してクロマトグラフィーにかけ（方法Ａ）、遊離塩基を得た（４６ｍｇ）。この塩基をフマル酸塩に変換し、白色固形物として表題化合物（９）を得た（４８ｍｇ、８％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：５０６．２，５０７．３（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．５０（６Ｈ，ｍ），２．３８および２．３０（３Ｈ，２ｓ），２．１３−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．８８（６Ｈ，ｍ）。
【０２４６】
ｆ）（２Ｓ）２−［［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アミノ］アセトアミドハイドロクロライド（１０）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を、方法Ｂの条件を使用して、２−ブロモアセトアミドでアルキル化した。トリフルオロ酢酸を使用してＢＯＣ保護基を除去し、その生成物を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（２５０：４０：４）で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た。この塩基を塩酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物（１０）を得た（１７０ｍｇ、３０％）（ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル：メタノール：アンモニア、２５０：４０：４）：Ｒｆ＝０．２２；検出ＵＶ、Dragendorff試薬）。ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．２，４９４．２（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（ロータマーの混合物）δ９．６−８．９（２Ｈ，ｂｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），６．９０（１Ｈ，ｂｓ），４．６０（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．２５（３Ｈ，ｍ），４．０５−３．８（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．６５（６Ｈ，ｍ），０．９３（６Ｈ，ｍ）。
【０２４７】
ｇ）（２Ｓ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド（１１）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、方法Ｂの条件を使用して、２−ブロモエタノールでアルキル化した。トリフルオロ酢酸を使用してＢＯＣ保護基を除去し、酢酸エチル；メタノール：アンモニア（２５０：４０：４）で溶出するフラッシュシリカで生成物をクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た。この塩基を塩酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物（１１）を得た（６５ｍｇ、１１％）（ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル：メタノール：アンモニア、２５０：４０：４）：Ｒｆ＝０．２６；検出ＵＶ；Dragendorff試薬）。ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．２（Ｍ＋Ｈ），５０２．２（Ｍ＋Ｎａ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（ロータマーの混合物）δ９．９０（１Ｈ，ｂｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．７０（６Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．４０（７Ｈ，ｍ），１．９５−１．４５（６Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｍ）。
【０２４８】
ｈ）（２Ｓ）Ｎ−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドフマレート（１２）：メチル−｛３−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］ブチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、方法Ｂの条件を使用して、Ｎ−（２−ブロモエチル）−メタンスルホンアミドでアルキル化した。トリフルオロ酢酸を使用してＢＯＣ保護基を除去し、この生成物を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（２５０：４０：４）で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、遊離塩基を得た。この塩基をフマル酸塩に変換して、白色固形物として表題化合物（１２）を得た（１９０ｍｇ、３０％）（ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル：メタノール：アンモニア、２５０：４０：４）：Ｒｆ＝０３１；検出ＵＶ；Dragendorff試薬）。ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．３，５５８．３（Ｍ＋Ｈ），５７９．２（Ｍ＋Ｎａ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：（ロータマーの混合物）δ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０２−３．７５（６Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，２ｓ），１．７５−１．２８（７Ｈ，ｍ），０．８６（６Ｈ，ｍ）。
（実施例３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１４）
【化４０】
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【０２４９】
ａ）Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１３）：Ｎ−ベンジル−４−シクロプロピルアミノピペリジン（５．０ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）に溶解した。３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド（３．４７ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。次いで、この混合物を炭酸カリウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして真空下で濃縮して黄色粘性物質として粗生成物を得た。これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製した。薄黄色の粘性物質として表題化合物１３を得た（９ｇ、収率９５％）（Ｒｆ＝０．４２（ＵＶ検出））。
【０２５０】
ｂ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１４）：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（１３）（９．０ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、ギ酸アンモニウム（１２．９４ｇ、２０５．２０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を添加した。還流下で２時間、この混合物を加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して無色の残渣を得、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）と炭酸カリウム溶液（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して白色固形物を得た。これをヘキサン（１００ｍＬ）で粉砕し、白色固形物として所望の生成物１４を得た（６．０ｇ、収率８４％）。ＬＣ：１００％  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．０，３．８Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．２Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１２．２，４．１Ｈｚ），１．６２−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．００（２Ｈ，ｍ），０．７８（２Ｈ，ｍ）  ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．２，３５０．２（Ｍ＋Ｈ）  ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル：メタノール：アンモニア，２５０：１０：１）：Ｒｆ＝０．３０。
（実施例４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ナフタ−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（１５）
【化４１】
2008516917.tif 000028
【０２５１】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７５μＬ、５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−ブロモメチル−ナフタレン（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間８０℃でこの反応混合物を撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーでこの残渣を精製し、１２．８ｍｇの所望の生成物Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ナフタ−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（１５）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０６−７．７１（ｍ，７Ｈ），７．６１−７．４４（ｍ，５Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６８（Ｓ，２Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ）  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例５）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−フェニルベンジル）ピペリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（１６）
【化４２】
2008516917.tif 000029
【０２５２】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７５μＬ、５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−クロロメチル−ビフェニル（８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間８０℃でこの反応混合物を撹拌し、溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１６．４ｍｇの所望の生成物Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−フェニルベンジル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（１６）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．３１（ｍ，９Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．４９（ｍ，２Ｈ＋Ｈ2Ｏ），１．０４−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：９８％  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド（１７）
【化４３】
2008516917.tif 000030
【０２５３】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド  （１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７５μＬ、５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１−ブロモメチル−４−イソプロピルベンゼン（８３．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間８０℃でこの反応混合物を撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、黄色油状物として２９ｍｇの表題化合物１７を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ），１．０１−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６９（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５４】
同様に、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドおよび１−ブロモメチル−４−ジメチルアミノベンゼンから、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ジメチルアミノベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した。
【０２５５】
また、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドおよび１−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンから、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：１００％，ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．２，４２８．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８５（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｓ），１．９７（５Ｈ，ｍ），１．５９（４Ｈ，ｓ），１．４９（１Ｈ，ｓ），１．４７（１Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ），０．９７（２Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｍ）。
（実施例７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（１８）
【化４４】
2008516917.tif 000031
【０２５６】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１５４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間８０℃でこの反応混合物を撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによってこの残渣を精製し、黄色固形物として２４４ｍｇの表題化合物１８を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，ｍ，５Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７６（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５７】
同様に、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドからＮ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：９８％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．２，４７０．１（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８６（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．４９（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｓ），１．９５（５Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｓ），１．５１（１Ｈ，ｓ），１．４８（１Ｈ，ｓ），０．９７（２Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
上記の手順によって、４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−メチルベンゼンからＮ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：９９．６％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．１，４８４．２（Ｍ＋Ｈ+），４８５．１（Ｍ＋２Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０４  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），３．８１  ３Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．９６（５Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｓ），１．４９（２Ｈ，ｓ），０．９８（２Ｈ，ｍ），０．７８（２Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
上記の手順によって、４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−メチルベンゼンおよびＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドから、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２，４１６．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｍ），０．９３（２Ｈ，ｍ），０．８６（２Ｈ，ｍ）。
（実施例８）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（１９）
【化４５】
2008516917.tif 000032
【０２６０】
ジクロロエタン中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−カルボキシアルデヒド（４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．４当量）を添加した。室温で１２時間、この反応混合物を撹拌した。この期間の後、溶液を静かに移し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物として表題化合物１９を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．５５−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６１】
同様に、キノリン−４−カルボキシアルデヒドからＮ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−キノリニルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．２，４９１．１（Ｍ＋Ｈ+），４９２．１Ｍ＋２Ｈ＋）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１３（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｍ），１．５６（４Ｈ，ｍ），０．９８（２Ｈ，ｍ），０．８０（２Ｈ，ｍ）。
（実施例９）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２０）
【化４６】
2008516917.tif 000033
【０２６２】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次いで、１−クロロメチル−４−メトキシベンゼン（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間８０℃でこの反応混合物を撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、黄色油状物として２４４ｍｇの表題化合物２０を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７３（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例１０）
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２１）
【化４７】
2008516917.tif 000034
【０２６３】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｌ−Ｍｅｌｅｕ−ＯＨ（０．７２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢｔ、５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温のアルゴン下で１５分にわたって１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、０．４４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で８時間、この反応混合物を振盪した。反応混合物を０℃に冷却し、固形物を濾過によって除去した。ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）を用いて有機層を洗浄した。真空下で溶媒を除去し、カラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３／７）で残渣を精製して、ねばねばした無色の油状物として中間体（１−｛４−［シクロプロピル−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボニル｝−３−メチルブチル）メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１．３ｇ，７８％）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のこのねばねばした油状物を、０℃で２．５時間トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理し、次いで真空下で溶媒を除去した。その残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して、遊離塩基として所望の生成物（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２１）を得た（無色の油状物、０．９ｇ、９０％）。
【０２６４】
この遊離塩基を１，４−ジオキサンに溶解し、次いでＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１．５ｍＬ）で処理した。得られた混合物をエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕し、沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、１２時間真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の生成物２１を得た（白色固形物、０．９ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９  ＆  ８．０Ｈｚ），４．６１−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１．７Ｈ，ＮＨＣＨ3），２．７２（ｓ，１．３Ｈ，ＮＨＣＨ3），１．６４−２．１２（ｍ，８Ｈ），１．０２−１．０８（ｍ，６Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８２（ｍ，２Ｈ）  ＭＳ（ｅ／ｚ）：４７６（ｍ＋１）。
【０２６５】
同様に、（２Ｒ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、出発物質としてＢＯＣ−Ｄ−Ｍｅｌｅｕ−ＯＨを使用して調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ），７．８５（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．７１（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ），４．８２−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ），２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．７０（ｍ，１０Ｈ）。
【０２６６】
出発物質としてＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド（これは、実施例３に記載の方法に従って調製することができる）を使用して、上記の手順に従って（２Ｓ）  Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７９−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９２（ｍ，２），３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．８４（ｍ，８Ｈ＋Ｈ2Ｏ），０．８２−０．７０（ｍ，ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
上記の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２６８】
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２９−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．６４（ｍ，１０Ｈ＋Ｈ2Ｏ）；
【０２６９】
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２４−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７４（ｍ，２Ｈ）；
【０２７０】
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２４−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７６（ｍ，２Ｈ）；
【０２７１】
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノ−３−ジメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２３−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ  １Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，９Ｈ），０．９９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，２Ｈ）；
【０２７２】
（２Ｓ）Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．４０（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．９８（１０Ｈ，ｍ），１．０３−１．３９（５Ｈ，ｍ），０．９２（２Ｈ，ｍ），０．７９（２Ｈ，ｍ）；
【０２７３】
（２Ｒ）Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．１，４８９．１（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．２０（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．７５（１０Ｈ，ｍ），１．２１（５Ｈ，ｍ），０．９２（２Ｈ，ｍ），０．８０（２Ｈ，ｍ）；および
【０２７４】
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−２−フェニルエタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２，４９７．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０７（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．５３（５Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，ｍ），１．７３（４Ｈ，ｍ），０．５８（５Ｈ，ｍ）。
（実施例１１）
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２２）
【化４８】
2008516917.tif 000035
【０２７５】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−Ｌ−ＭｅＩｌｅ−ＯＨ（７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢｔ、３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ、５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間振盪した。この反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、カラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）によって精製して、無色の油状物として中間体（１−｛４−［シクロプロピル−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチルブチル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２７６】
中間体を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、次いで室温で４時間、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）で処理した。この反応混合物をエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕し、沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、１２時間真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として所望の物質（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２２）を得た（白色固形物、８０ｍｇ、収率５４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７  ＆  ８．３Ｈｚ），４．６２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１．７Ｈ，ＮＨＣＨ3），２．６２（ｓ，１．３Ｈ，ＮＨＣＨ3），１．６−２．１（ｍ，７Ｈ），０．９８−１．２（ｍ，７Ｈ），０．８８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８２（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：４７６（ｍ＋１）。
（実施例１２）
Ｎ−［１−（２−アミノ−３−ｍ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２３）
【０２７７】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸（３３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢｔ、５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ、２１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で８時間振盪した。この反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。真空下で有機層を濃縮し、カラムによって精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）、無色の油状物として中間体［２−｛４−［シクロプロピル−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１−（３−メチルベンジル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（６００ｍｇ、収率８５％）。
【０２７８】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に中間体を溶解し、次いで室温で４時間、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）で処理した。反応混合物をエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕し、沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で１２時間乾燥させて、ＨＣｌ塩として表題化合物２３を得た（白色固形物、４００ｍｇ、収率７０％）。ＬＣ：９８％  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．３１（ｂｓ，３Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｃｍ，４Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１．５Ｈ），２．３６（ｍ，０．５Ｈ），２．２６（ｄ，３Ｈ），１．７９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．７１（ｍ，２．５Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，０．５Ｈ），０．７４（ｄ，４Ｈ），０．１５（ｑ，０．５Ｈ）  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５１０（ｍ＋１）。
【０２７９】
以下の化合物を同様に調製した：
【０２８０】
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４．２，５１５．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１７（６Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３（４Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｍ），１．１９−１．９８（４．５Ｈ，ｍ），０．７７（４．５Ｈ，ｍ）；
【０２８１】
Ｎ−［１−（２−アミノ−３−ｏ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．２，５９０．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１５（６Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５（４Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｍ），１．１０−２．０１（４．５Ｈ，ｍ），０．７６（４Ｈ，ｍ），０．５６（０．５Ｈ，ｍ）；および
【０２８２】
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．３，５５３．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１３（６Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｍ），１．５４−２．０２（３Ｈ，ｍ），１．１５（１１Ｈ，ｍ），０．７５（４Ｈ，ｍ）。
（実施例１３）
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２４）
【０２８３】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（ＨＯＢｔ、５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ、２１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で８時間振盪した。次いで、この反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。真空下で有機層を濃縮し、カラムによって精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）、無色の油状物として中間体（１−（４−シアノベンジル）−２−｛４−［シクロプロピル−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２８４】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に中間体を溶解し、次いで室温で４時間、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）で処理した。この反応混合物をエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕し、沈殿した物質を濾過によって収集し、エチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で１２時間乾燥させて、ＨＣｌ塩として表題化合物２４を得た（白色固形物、４００ｍｇ、収率６７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．２８−８．３６（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ2．ＨＣｌ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１  ＆  ８．７Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  ＆  ７．９Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６８−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１８（ｍ，２．５Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，０．５Ｈ），１．２５−１．８６（ｍ，４Ｈ），０．７３−０．８３（ｍ，４Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５２１（ｍ＋１）。
（実施例１４）
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２５）
【化４９】
2008516917.tif 000036
【０２８５】
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（実施例１０を参照のこと、３２３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3（ＣＮ）（１３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０１ｍＬ）の混合物を、室温で２０時間振盪した。真空下で溶媒を除去した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）に残渣を溶解し、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（５ｍＬ）で処理した。有機層を分離してブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、カラムによって精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３／７）、白色固形物として表題化合物（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た（３０ｍｇ、収率１０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７  ＆  ８．１Ｈｚ），４．７−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ，６Ｈ），１．３５−１．９８（ｍ，８Ｈ），０．９４−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９５（ｍ，６Ｈ），０．７４−０．７８（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ），４９０（ｍ＋１）。
【０２８６】
同様に、（２Ｒ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドから（２Ｒ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した（実施例１０を参照のこと）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．２，４９１．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７７−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．０８−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．０１−０．８１（８Ｈ，ｍ），０．７４（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１５）
（２Ｓ）Ｎ−｛１−［３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアミノプロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２６）
【化５０】
2008516917.tif 000037
【０２８７】
Ｎ−｛１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（実施例１３を参照のこと、３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（８３０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２０時間ＮａＨ（６７ｍｇ、６０％鉱油、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をエバポレートし、残渣をカラムで精製し（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）、遊離塩基として表題化合物Ｎ−｛１−［３−（４−シアノフェニル）−２−メチルアミノ−プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２６）を得た。これを１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）で処理した。得られた混合物をエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕し、沈殿物質を濾過によって収集し、エチルエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で１２時間乾燥させてＨＣｌ塩として表題化合物２６を得た（白色固形物、０．２ｇ、収率６５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＨＣｌ塩，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．１２−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７  ＆  ７．８Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３  ＆  ８．１Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９  ＆  ８．３Ｈｚ），４．７６−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６−３．７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ3），２．３４−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５２−２．０２（ｍ，４Ｈ），０．６２−０．９２（ｍ，４Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５３５（ｍ＋１）。
【０２８８】
以下の化合物を同様に調製した：
【０２８９】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−ｏ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．３，５２５．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．１１（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．０９−６．９６（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．４９（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．０３−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２７−０．４０（５Ｈ，ｍ）；
【０２９０】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−ｍ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．３，５２５．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．０５（４Ｈ，ｍ），４．６６−４．４９（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｄ），２．６４−２．５４（１Ｈ，ｔ），２．３４−２．２８（３Ｈ，ｓ），２．００−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．０１（１Ｈ，ｍ），０．８７−０．６５（４Ｈ，ｍ）；
【０２９１】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアミノプロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．２，５２９．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０９（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄ），４．０２−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．２８−２．９３（３Ｈ，ｍ），２．７１−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．３３−０．５１（５Ｈ，ｍ）；
【０２９２】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルアミノ−プロピオニル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６．２，５６７．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．１０（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），４．６０−４．４０（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｔ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．３１（６Ｈ，ｍ），２．０１−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．５７−０．５７（１６Ｈ，ｍ）；および
【０２９３】
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ），４．６９（１Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｄ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｄ），３．３３（１Ｈ，ｄ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｄ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．２１（１Ｈ，ｍ），０．７８（４Ｈ，ｍ），０．６０（１Ｈ，ｍ）。
（実施例１６）
Ｎ−［１−（４−ブトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（２７）
【化５１】
2008516917.tif 000038
【０２９４】
１４３ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（Lancasterから入手可能）および１２８ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）の４−ブトキシフェニルスルホニルクロライド（Matrix Scientificから入手可能）を、各々５ｍＬジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、次いで合わせた。１．５当量のジイソプロリルエチルアミン（diisoprolylethylamine）（ＤＩＥＡ）（０．１３４ｍＬ）を、シリンジによってその混合物に添加した。室温で一晩混合物を撹拌し、次いで真空下で濃縮した。結果として生じる生成物２７を、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配でシリカゲルのカラムを通して精製し、純粋な物質を濃縮した（収率２４％、白色固形物）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８１３−７．７８３（ｍ，２Ｈ），７．６７３−７．６３６（ｍ，２Ｈ），７．５９７−７．５５３（ｍ，１Ｈ），７．５２０−７．４７５（ｍ，２Ｈ），７．０１１−６．９７４（ｍ，２Ｈ），４．０５３−４．０２０（ｔ，２Ｈ），３．８２１−３．７２１（ｍ，３Ｈ），２．２６６−２．２００（ｔ，２Ｈ），２．０３３−１．９０２（ｍ，３Ｈ），１．８４３−１．７７９（ｍ，２Ｈ），１．６０１−１．４７０（ｍ，４Ｈ），１．０１５−０．９７８（ｔ，３Ｈ），０．９３５−０．８９６（ｍ，２Ｈ），０．７６１−０．７１２（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：４９４（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例１７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−プロピルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２８）
【化５２】
2008516917.tif 000039
【０２９５】
１５０ｍｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（Lancasterから入手可能）および９５ｍｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）の４−プロピルフェニルスルホニルクロライド（Matrix Scientificから入手可能）を、各々１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、次いで合わせた。１．５当量のＤＩＥＡ（０．１１３ｍＬ）をシリンジによってこの混合物に添加した。一晩室温で混合物を撹拌し、次いで真空下で濃縮した。結果として生じる生成物２８を、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配でシリカゲルのカラムを通して精製し、純粋な物質を濃縮した（収率１１％、白色固形物）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０５３（ｓ，１Ｈ），８．００３−７．９８２（ｄ，１Ｈ），７．８５２−７．８３２（ｄ，１Ｈ），７．６８６−７．６３０（ｍ，３Ｈ），７．３６６−７．３４０（ｄ，２Ｈ），３．８６８−３．７６４（ｍ，３Ｈ），２．６９９−２．６６０（ｔ，２Ｈ），２．３１３−２．２４６（ｔ，２Ｈ），２．０７１−１．９００（ｍ，３Ｈ），１．７３８−１．５８７（ｍ，４Ｈ），０．９９１−０．９５４（ｔ，３Ｈ），０．９３６−０．８９６（ｍ，２Ｈ），０．７８９−０．７３９（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５３２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９６】
同様に、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−プロピルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドをＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドから出発して調製することができる。また、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−ジメチルアミノナフチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドおよび５−ジメチルアミノナフチルスルホニルクロライドから出発する上記に記載の手順に従って調製することができる。
（実施例１８）
Ｎ−［１−（４−ブトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（２９）
【化５３】
2008516917.tif 000040
【０２９７】
１５０ｍｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）のＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（Lancasterから入手可能）および１０８ｍｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）の４−ブトキシフェニルスルホニルクロライド（Matrix Scientificから利用可能）を、各々１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、次いで合わせた。１．５当量のＤＩＥＡ（０．１１３ｍＬ）をシリンジによって混合物に添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いで真空下で濃縮した。結果として生じる生成物２９を、０％〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配でシリカゲルのカラムを通して精製し、純粋な物質を濃縮した（収率２５％、白色固形物）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０５８（ｓ，１Ｈ），８．００３−７．９８３（ｄ，１Ｈ），７．８５１−７．８３１（ｄ，１Ｈ），７．６８８−７．６４１（ｍ，３Ｈ），７．０１７−６．９８０（ｍ，２Ｈ），４．０５５−４．０２２（ｔ，２Ｈ），３．８４３−３．７４６（ｍ，３Ｈ），２．２８６−２．２２６（ｔ，２Ｈ），２．０６８−１．９０１（ｍ，３Ｈ），１．８４３−１．７７３（ｍ，２Ｈ），１．６１５１−１．４７０（ｍ，４Ｈ），１．０１４−０．９７６（ｔ，３Ｈ），０．９４４−０．９０３（ｍ，２Ｈ），０．７９３−０．７４４（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５６２（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例１９）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルピペラジニル）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３１）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３２）
【化５４】
2008516917.tif 000041
【０２９８】
ａ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３０）：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（６．０ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）および２−ヘキセン酸（１．７９ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に添加した。ＨＯＢＴ（２．７９ｇ、２０．６６ｍｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３．６９ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．２ｍＬ、５１．６６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと１．０Ｍ塩化ナトリウム（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して粘性物質として粗生成物を得た。これをヘキサン／エーテル（２：１）によって結晶化して、白色固形物として所望の化合物３０を得た（７．５８ｇ、１００％収率）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋Ｈ），４６７．３（Ｍ＋Ｎａ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．４５（７Ｈ，ｍ），１．０５−０．８５（５Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０２９９】
ｂ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルピペラジニル）ヘキサノイル］−ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３１）：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１．８０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、ねじ式のふたの付いたバイアル中で一緒に混合し、３日間金属ブロック上で１３０℃に加熱した。この混合物を冷却して真空中でエバポレートし、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ2ＯＨ、１００：１０：１）、白色固形物として表題化合物３１を得た（１２０ｍｇ、３９％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１４（Ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，９Ｈ），２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，５Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，６Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５４５。
【０３００】
上記に記載の手順に従って、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３０）をピペリジンと反応させ、白色固形物としてＮ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３２）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５（Ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１１Ｈ），０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｍ，６Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５３０。
（実施例２０）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブタ−３−エノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３３）
【化５５】
2008516917.tif 000042
【０３０１】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブタ−３−エノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３３）を、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドと４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブタ−３−エン酸とを反応させることによって、実施例１９の工程ａにおいてＮ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヘキセノイル）ピペリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）の合成について記載した手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｔ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，５Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：６０５。
【０３０２】
同様に、以下の化合物を調製した：
【０３０３】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−酪酸から調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０４（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．１２（２Ｈ，ｔ），４．６８（１Ｈ，ｄ），４．０９（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｔ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｔ），１．８５（５Ｈ，ｍ），０．９２（２Ｈ，ｍ），０．７５（２Ｈ，ｍ）；
【０３０４】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３，３−ジフェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドおよび３，３−ジフェニルプロパン酸から調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１１（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．２３（１０Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｔ），２．３７（１Ｈ，ｔ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，ｍ），０．９１（１Ｈ，ｍ），０．７２（３Ｈ，ｍ）；
【０３０５】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドおよび４，４−ビス（４−フルオロフェニル）酪酸から調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｔ），７．１６（４Ｈ，ｄｄ），６．９８（４Ｈ，ｄｄ），４．７１（１Ｈ，ｄ），３．９８（１Ｈ，ｄ），３．８０（１Ｈ，ｔ），３．６８（１Ｈ，ｄ），２．９１（１Ｈ，ｔ），２．５０（１Ｈ，ｔ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１，９３（１Ｈ，ｍ），１．７５（４Ｈ，ｍ），０．９１（４Ｈ，ｍ）；
【０３０６】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドおよび４，４−ビス（４−フルオロフェニル）酪酸（これは、Sindelar et al. (Collection of Czechoslovak Chemical Communications 38(12): 3879-3901 (1973))に従って調製することができる）から調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２９（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．１８（４Ｈ，ｄｄ），６．９８（４Ｈ，ｄｄ），４．７６（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ），３．００（１Ｈ，ｔ），２．５５（１Ｈ，ｔ），２．３０（５Ｈ，ｍ），１，８４（４Ｈ，ｍ），０．６１（２Ｈ，ｍ），０．４９（１Ｈ，ｍ），０．３６（１Ｈ，ｍ）；および
【０３０７】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［（３−トリフルオロメチル−４−メトキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェノンから調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｍ），１．９８（４Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｍ），０．９４（２Ｈ，ｔ），０．８０（２Ｈ，ｔ）。
（実施例２１）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３４）
【化５６】
2008516917.tif 000043
【０３０８】
１０ｍＬのＤＭＦにＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（１１０．６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を溶解することによって、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３４）を調製し、次いで、トリエチルアミン（４８．３ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびビス（４−フルオロフェニル）ブチルクロライド（９８．２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩８５℃で撹拌した。粗製の化合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）、黄色のねばねばした固形物として表題化合物３４を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，４Ｈ），６．９４  ｔ，４Ｈ），３．８４  ｔ，２Ｈ），２．８５（ｄ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），１，９２（ｍ，７Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：５９３。
【０３０９】
同様に、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５．３，５２６．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１１．１（１Ｈ，ｂｒ），７．８１−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．５−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（４Ｈ，ｍ），６．９５−６．９９（４Ｈ，ｍ），４．０８−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７４（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．７−１．８（４Ｈ，ｍ），０．９−０．９５（４Ｈ，ｍ）。
（実施例２２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３８）
【化５７】
2008516917.tif 000044
【０３１０】
ａ）１−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−クロロエタン（３５）：２−クロロエタノール（２．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）、硫酸（０．８ｇ、８ｍｍｏｌ）および５ｍＬトルエンの混合物を４０℃に穏やかに加熱し、トルエン中の４，４’−ジフルオロベンズヒドロール（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた溶液を８５℃に加熱した。その後３時間で、この反応混合物を冷まし、トルエンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および水で数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させてエバポレートした。さらに精製することなく、次の工程で粗製物３５を使用した。
【０３１１】
ｂ）１−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヨードエタン（３６）：１−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−クロロエタン（３５）（８８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメチルエチルケトンに溶解し、そしてヨウ化ナトリウム（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、８０％変換が示された。固形物を濾過して除き、濾液を濃縮した。さらに精製することなく、粗製の化合物３６を次の工程で使用した。
【０３１２】
ｃ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３７）：１−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヨードエタン（３６）（３９３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を３ｍＬメチルエチルケトンに溶解し、この混合物をＮ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２９４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、この混合物を８０℃で一晩加熱した。水を添加し、ＥｔＯＡｃを使用して生成物を抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させてエバポレートした。この粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2とＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製し、黄褐色の油状物として表題化合物３７を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８７８−７．８４９（ｄ，２Ｈ），７．６００−７．５５７（ｍ，１Ｈ），７．５３５−７．４９０（ｍ，２Ｈ），７．２８２−７．２３１（ｍ，４Ｈ），７．０２９−６．９７０（ｍ，４Ｈ），５．３００（ｓ，１Ｈ），３．８７０−３．７９０（ｍ，１Ｈ），３．５３６−３．５０６（ｔ，２Ｈ），２．９２８−２．８９９（ｄ，２Ｈ），２．６４２−２．６１２（ｔ，２Ｈ），２．１０９−２．０５３（ｔ，２Ｈ），２．０００−１．８６８（ｍ，３Ｈ），１．５２３−１．４９２（ｄ，２Ｈ），０．９８０−０．９４０（ｍ，２Ｈ），０．７６０−０．７１２（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：９８％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５２７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３１３】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３８）：１−［ビス（４−フルオロフェニル）−メトキシ］−２−ヨードエタン（３６）（２９４ｍｇ、０．７９  ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメチルエチルケトンに溶解し、混合物をＮ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピペリジニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、この混合物を８０℃で一晩加熱した。この混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃを使用して生成物を抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させてエバポレートした。ＣＨ2Ｃｌ2とＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムによって粗生成物を精製し、黄色油状物として表題化合物３８を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１２７（ｓ，１Ｈ），８．０６１−８．０４２（ｄ，１Ｈ），７．８５６−７．８３３（ｄ，１Ｈ），７．６９４−７．６５５（ｔ，１Ｈ），７．２８２−７．２３３（ｍ，４Ｈ），７．０３５−６．９７２（ｍ，４Ｈ），５．３０２（ｓ，１Ｈ），３．８８２−３．８０６（ｔ，１Ｈ），３．５５１−３．４９１（ｔ，２Ｈ），２．９６５−２．８８７（ｄ，２Ｈ），２．６７０−２．６０５（ｔ，２Ｈ），２．１２７−２．０６４（ｔ，２Ｈ），１．９８６−１．９３９（ｍ，３Ｈ），１．５３１−１．４９３（ｄ，２Ｈ），０．９９２−０．９５２（ｍ，２Ｈ），０．７９４−０．７６０（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：５９６（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例２３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３８）
【０３１４】
ａ）１−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−クロロエタン（３５）：２−クロロエタノール（２．３ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、および硫酸（０．４４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の混合物を緩やかに４０℃に加熱し、トルエン（５ｍＬ）中の４，４’−ジフルオロベンズヒドロール（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた溶液を８５℃に加熱し、３時間撹拌した。この反応を周囲温度まで戻した後、トルエンで希釈して飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートして、黄色の油状物として６．０７ｇ（収率９５％）の生成物を得た。
【０３１５】
ｂ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］−ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３８）：１−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−クロロエタン（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、およびＭＥＫ（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で２４時間加熱した。この反応を周囲温度まで戻した後に濾過した。濾液のアリコート（０．７８ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（２９４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応が完了したことがＴＬＣによって示された後、水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。次いで、実施例２２に記載のようにシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製を行った。
（実施例２４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３９）
【化５８】
2008516917.tif 000045
【０３１６】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３９）を以下のように調製した。ＤＭＦ中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−（４−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン（７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３６時間加熱した。溶媒を除去して粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し（まず、ＣＨ2Ｃｌ2で溶出し、次いでＥｔＯＡｃと１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃとで溶出する）、橙色の油状物として表題化合物３９を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．００６−７．９５６（ｍ，２Ｈ），７．８６８−７．８４４（ｄ，２Ｈ），７．５９９−７．５５６（ｍ，１Ｈ），７．５３５−７．４９０（ｍ，２Ｈ），７．１４７−７．０８９（ｔ，２Ｈ），３．８５５−３．７７３（ｍ，１Ｈ），２．９５０−２．８７１（ｍ，４Ｈ），２．４２１−２．３３０（ｔ，２Ｈ），２．０２０−１．７７２（ｍ，７Ｈ），１．５１８−１．４５４（ｄ，２Ｈ），０．９５０−０．９１０（ｍ，２Ｈ），０．７３０−０．６８２（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：９８％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：４４６（Ｍ＋Ｈ+）。
（実施例２５）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４０）
【化５９】
2008516917.tif 000046
【０３１７】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（２ｍＬ）を、ねじ式のふたの付いたバイアル中で一緒に混合し、金属ブロック上で３日間１３０℃に加熱した。冷却した混合物を真空中でエバポレートし、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ2ＯＨ、１００：１０：１）、表題化合物４０（９５ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７６，７．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．２１（ｍ，８Ｈ），０．８５（ｍ，５Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ：５０６．２（Ｍ＋１）。
（実施例２６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−チオモルホリン−４−イル−ヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４１）
【０３１８】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−チオモルホリン−４−イル−ヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４１）を以下のように調製した。Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（２ｍＬ）を、密閉したReactiバイアルにおいて１３０℃で３日間、一緒に加熱した。このバイアルを氷中で冷却し、次いで冷却した混合物をSpeed-Vac（登録商標）において、真空下でエバポレートして乾燥させた。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として表題化合物４１を得た（１１０ｍｇ、３６％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．３，５４９．３（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．４３（６Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．２２（４Ｈ，ｍ），０．９８（１Ｈ，ｍ），０．９３−０．７０（６Ｈ，ｍ）。
（実施例２７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イル−ヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド  （４２）
【０３１９】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−モルホリン−４−イル−ヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４２）を、上記の実施例２６に記載のとおりに、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼン−スルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とモルホリン（２ｍＬ）とを反応させることによって調製した。この残渣を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として表題化合物４２（１２０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．３，５３３．３（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．７０（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．４４（６Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．０２−０．７０（７Ｈ，ｍ）。
（実施例２８）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ピロリジン−１−イルヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４３）
【０３２０】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ピロリジン−１−イルヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４３）を、上記の実施例２６に記載のとおりにＮ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とピロリジン（２ｍＬ）とを反応させることによって調製した。この残渣を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶出するフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、白色固形物として表題化合物４３を得た（１４０ｍｇ、４８％）。ＬＣ：９８．９％  ｍ／ｚ＝５１６．３，５１７．３（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．４５（６Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．３０（１６Ｈ，ｍ），０．９８（１Ｈ，ｍ），０．９２−０．７０（６Ｈ，ｍ）。
（実施例２９）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４４）
【０３２１】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびメタノール中のジメチルアミン（２Ｍ、３ｍＬ）を、１２０℃で２４時間、密閉したReactバイアル中で加熱した。冷却した溶液を真空中でエバポレートして乾燥させ、残渣をフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル（３ｘカラム長）、次いで酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶出）、白色固形物として表題化合物４４を得た（１５０ｍｇ、３４％）（ＴＬＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル：メタノール：アンモニア、１００：１０：１）Ｒｆ＝０．１５（ＵＶ検出、Dragendorff試薬））。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．３，４９１．２（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，２ｄ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．５８−１．２４（６Ｈ，ｍ），０．９８（１Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．８７−０．７５（３Ｈ，ｍ）。
（実施例３０）
（３Ｓ）Ｎ−［１−（３−アミノ−５−メチルヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４６）
【化６０】
2008516917.tif 000047
【０３２２】
ａ）（３Ｓ）１−｛４−［シクロプロピル−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−アミノ］ピペリジン−１−エタノール｝−３−メチルブチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（０．２８７ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の溶液に、室温でＨＯＢｔ（０．２８７ｍｍｏｌ、３９ｍｇ）、ＥＤＣＩ（０．２８７ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）およびＢＯＣ−Ｌ−ｂ−ホモロイシン（０．２８７ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩振盪し続けた。次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を混合物に添加し、その混合物を１０％  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。この粗生成物をシリカゲルのカラムを通して２５％〜１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配で精製し、（３Ｓ）１−｛４−［シクロプロピル−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−エタノイル｝−３−メチルブチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５）を得た。
【０３２３】
ｂ）（３Ｓ）Ｎ−［１−（３−アミノ−５−メチルヘキサノイル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４６）：上記の化合物４５を、３時間室温で、４Ｎ  ＨＣｌに溶解した。次いでこの混合物をエバポレートして乾燥させ、粗生成物を得た。これをシリカゲルのカラムを通して３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）の勾配で精製し、表題化合物４６（４５ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８４，７．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．５１（ｍ，８Ｈ），１．００（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ：４７６．２（Ｍ＋１）。
【０３２４】
以下の化合物を同様に調製した：
（３Ｓ）Ｎ−［１−（３−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．３，４６３．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．９Ｈｚ），４．６３−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５−２．０５（６Ｈ，ｍ），１．０３−１．０７（６Ｈ，ｍ），０．９１−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．８１（２Ｈ，ｍ）。
（実施例３１）
（３Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−メチル−３−メチルアミノ−ヘキサノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４７）
【化６１】
2008516917.tif 000048
【０３２５】
実施例３０で調製した化合物４６（０．３２５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、室温でパラホルムアルデヒド（０．８１３ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨおよび触媒量のＨＯＡｃを添加した。得られた混合物を室温で一晩振盪し続けた。次いで、その混合物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルのカラムを通して０％〜５０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）の勾配で精製し、表題化合物４７を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８４，７．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−１．５４（ｍ，８Ｈ），１．００（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ）  ＬＣ：１００％  ＭＳ：４９０．２（Ｍ＋１）。
【０３２６】
以下の化合物を同様に調製した：
（３Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−３−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．２，４７７．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ），４．６１−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９（１Ｈ，ｍ），２．７５（１．５Ｈ，ｓ），２．７３（１．５Ｈ，ｓ），２．６４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．０２−１．０９（６Ｈ，ｍ），０．９２−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．８３（２Ｈ，ｍ）。
（実施例３２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３１）
【０３２７】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３１）を、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−ピペラジン（２ｍＬ）とを上記の実施例２６に記載のように反応させることによって調製した。残渣をフラッシュシリカでクルマトグラフィーにかけ（酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶出）、白色固形物として表題化合物３１を得た（１２０ｍｇ、４０％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．３，５４６．３（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．３３（９Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．２２（４Ｈ，ｍ），０．９８（１Ｈ，ｍ），０．９８−０．７０（６Ｈ，ｍ）。
（実施例３３）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４０）
【０３２８】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４０）を、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（２ｍＬ）とを上記の実施例２６に記載のように反応させることによって調製した。この反応混合物を冷却し、エーテル（１００ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中でエバポレートして乾燥させると無色の粘性物質が残った。この残渣をフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶出）、遊離塩基４０を得た（１００ｍｇ）。これを白色固形物であるフマル酸塩に変換した（９５ｍｇ、２７％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．２，５０７．３，５０８．２（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．５０（３Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．２０（８Ｈ，ｍ），０．８８−０．６５（７Ｈ，ｍ）。
（実施例３４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３２）
【０３２９】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）ヘキサノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（３２）を、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ヘキサ−２−エノイル−ピペリジン−４−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（３０）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とピペリジン（２ｍＬ）とを上記の実施例２６に記載のように反応させることによって調製した。この残渣をフラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル：メタノール：アンモニア（１００：１０：１）で溶出）、白色固形物として表題化合物３２を得た（１００ｍｇ、３４％）。ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．３，５３１．３，５３２．３（Ｍ＋Ｈ）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：（１：１  ロータマーの混合物）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．１０−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．３５（６Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．２０（１１Ｈ，ｍ），０．９５（１Ｈ，ｍ），０．９２−０．７０（６Ｈ，ｍ）。
（実施例３５）
Ｎ−［１−（１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４８）
【化６２】
2008516917.tif 000049
【０３３０】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１４）（０．４００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した（take up）。この混合物に、ＨＯＢｔ（０．１５４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロペンタン−１−カルボン酸（０．２６３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、粗生成物をシリカで２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけた。合わせた生成物のフラクションを濃縮して乾燥させ、純粋なＢＯＣ保護物質を４０ｍＬの酢酸エチル／濃縮ＨＣｌ（１９：１）中で脱保護した。溶媒を除去すると白色固形物の物質が残った。この物質をジエチルエーテルで粉砕して真空濾過し、ＨＣｌ塩として所望のスルホンアミド（４８）を得た。ＬＣ：９７％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：４６０（Ｍ＋Ｈ+）  塩の1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），４．０１（ｍ，２．５Ｈ），２．８０（ｂｓ，１．５Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，１０Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】
同様に、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（１−フェニルアミノシクロヘキサン−１−オイル（oyl））ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを調製した：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０．２，５５１．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８  ＆  ７．９Ｈｚ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），６．６４−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．５２−６．５５（２Ｈ，ｍ），５．０４−５．１４（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．４８（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．１４（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．４４（６Ｈ，ｍ），０．４８−０．７８（４Ｈ，ｍ）。
（実施例３６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（４９）
【化６３】
2008516917.tif 000050
【０３３２】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（１４）（０．４００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。この混合物に、ＨＯＢｔ（０．１５４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２１８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルプロリン（０．１４８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、粗製物質をシリカで２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけた。合わせた生成物フラクションを濃縮して乾燥させ、２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この混合物に１．１当量のフマル酸を添加した。溶媒を除去し、残存した物質をジエチルエーテルで粉砕した。真空濾過の後、所望の生成物（４９）をフマル酸塩として得た。ＬＣ：９８％  ＭＳ（ｅ／ｚ）：４６０（Ｍ＋Ｈ＋）  塩の1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１．５Ｈ），２．４０（ｓ，１．５Ｈ），２．３１（ｄ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０３３３】
同様に、以下の化合物を調製した：
【０３３４】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．３，５０９．３（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．７（１Ｈ，ｂｒ），９．４（１Ｈ，ｂｒ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１６（２Ｈ，ｍ），７．９−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（４Ｈ，ｍ），４．７２−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．３２（３Ｈ，ｍ），３．９−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２２（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．８２（４Ｈ，ｍ），０．７４−０．８６（４Ｈ，ｍ）。
【０３３５】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（ピペリジン−２−オイル（oyl））ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド：ＬＣ：１００％  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．２，４６１．２（Ｍ＋Ｈ+）  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．１６４（２Ｈ，ｔ），７．９９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８３７（１Ｈ，ｔ），４．５３６（１Ｈ，ｄ），４．３２７−４．２１８（１Ｈ，ｍ），４．１８１−４．０８７（１Ｈ，ｍ），３．８６１（１Ｈ，ｄ），３．４５２（１Ｈ，ｄ），３．１７８（１Ｈ，ｔ），３．０１６（１Ｈ，ｔ），２．６９１（１Ｈ，ｔ），２．１２５−１．９９５（２Ｈ，ｍ），１．９９５−１．７６０（４Ｈ，ｍ），１．７５６−１．４９３（６Ｈ，ｍ），０．８９１（２Ｈ，ｓ），０．７７０（２Ｈ，ｓ）。
（実施例３７）
【０３３６】
記載した本発明の化合物は、「Ｎ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ」と見出しをつけた前出のパラグラフ０２００に詳細に記載した、Ｎ型カルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイで試験した場合、約０．０９μＭ〜約１０μＭのＩＣ50値を示す。記載した一部の化合物は、「Ｌ型カルシウムチャネルについてのＦＬＩＰＲカルシウム動員アッセイ」と見出しをつけた前出のパラグラフ０２０１に詳細に記載した、Ｌ型カルシウムチャネル遮断活性についてのカルシウム動員アッセイおよび／または電気生理学的アッセイで試験した。これらは、約０．４５μＭから約２０μＭ未満のＩＣ50値を示した。代表値を表２に提示する。
（表２）
カルシウム動員インビトロアッセイおよび／または電気生理学的インビトロアッセイ後の、Ｎ型カルシウムチャネル（ＮＴＣＣ）遮断剤およびＬ型カルシウムチャネル（ＬＴＣＣ）遮断剤としての試験化合物の評価
【化６４】
2008516917.tif 000051
2008516917.tif 000052
2008516917.tif 000053
【０３３７】
本発明は完全に説明されたが、本発明または任意のその実施形態の範囲に影響を与えない条件、処方および他のパラメータの広範かつ同等な範囲の中で、同じことを行うことができることが、当業者によって理解される。
【０３３８】
本発明の他の実施形態は、本明細書において開示された発明の詳述および実施の考察から、当業者に明らかである。明細書および実施例は、単なる例示として考察され、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【０３３９】
本明細書において引用された全ての特許および刊行物は、本明細書においてその全体が参考として完全に援用される。
【配列表】
2008516917000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月28日(2007.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008516917.tif 000073
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルアルキル、３−テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4からなる群より選択され、ここで、
Ｚ1は、
【化２】
2008516917.tif 000074
であり；
Ｚ2は、
【化３】
2008516917.tif 000075
であり；
Ｚ3は、−ＣＲ8Ｒ9−（ＣＨ2）O−Ｄ−Ｒ14であり；そして
Ｚ4は、−ＳＯ2−Ｒ15であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子が必要に応じてＮＲ16、ＯまたはＳで置換されている５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は、以下：
水素；
アルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシアルキル；
ハロアルキル；
アミノアルキル；
シクロアルキル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびに
ベンジルオキシアルキル
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基を形成するか、あるいは、
Ｒ7は水素であり、Ｒ4は水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6は、一緒になって架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＧ1およびＧ2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し；
Ｒ8およびＲ9は、共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ14は、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル；
キノリニル；
ピリジル；
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル；ならびに
アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ15はフェニルまたはナフチルであり、そのどちらも独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ2または存在せず、そしてＢはＣＨであり、ただし、ＡがＯである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素であるか；あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃであり；
Ｄは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−、または存在せず；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｏは０、１、２、または３であり；
ただし、ＺがＺ2であり、Ｒ3がアルキルであり、Ｒ8およびＲ9が共に水素であり、ＡがＣＨ2であり、ＢがＣＨであり、そしてｎが１である場合、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13のうちの少なくとも１つは、水素以外のものである］
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉ：
【化４】
2008516917.tif 000076
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルアルキル、３−テトラヒドロフラニルアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルおよびアミノカルボニルアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4からなる群より選択され、ここで、
Ｚ1は、
【化５】
2008516917.tif 000077
であり；
Ｚ2は、
【化６】
2008516917.tif 000078
であり；
Ｚ3は、−ＣＲ8Ｒ9−（ＣＨ2）O−Ｄ−Ｒ14であり；そして
Ｚ4は、−ＳＯ2−Ｒ15であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオール、アミノアルキルおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子が必要に応じてＮＲ16、ＯまたはＳで置換されている５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は、水素またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ6は水素であり、そしてＲ7は、以下：
水素；
アルキル；
ヒドロキシアルキル；
アルコキシアルキル；
ハロアルキル；
アミノアルキル；
シクロアルキル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたベンジル；ならびに
ベンジルオキシアルキル
からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル基を形成するか、あるいは、
Ｒ7は水素であり、Ｒ4は水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6は、一緒になって架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＧ1およびＧ2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し；
Ｒ8およびＲ9は、共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択され；
Ｒ14は、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたナフチル；
キノリニル；
ピリジル；および
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、各フェニル環は、独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ15はフェニルまたはナフチルであり、そのどちらも独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ａは、Ｏ、ＣＨ2または存在せず、そしてＢはＣＨであり、ただし、ＡがＯである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素であるか；あるいは
Ａ−Ｂは、ＣＨ＝Ｃであり；
Ｄは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ＝ＣＨ−、または存在せず；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｏは０、１、２、または３であり；
ただし、ＺがＺ2であり、Ｒ3がアルキルであり、Ｒ8およびＲ9が共に水素であり、ＡがＣＨ2であり、ＢがＣＨであり、そしてｎが１である場合、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12またはＲ13のうちの少なくとも１つは、水素以外のものである］
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ3が、メチル、エチル、イソ−ペンチル、イソ−ブチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルメチル、２−テトラヒドロフラニルエチル、メチルスルホンアミドメチル、メチルスルホンアミドエチル、アミノカルボニルメチルおよびアミノカルボニルエチルからなる群より選択され、好ましくは、シクロプロピル、メチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がシクロプロピルである請求項１、２または３に記載の化合物であって、式ＩＩ：
【化７】
2008516917.tif 000079
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、各々、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびニトロからなる群より選択され、好ましくは、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、シアノ、ニトロ、メトキシおよびジフルオロメトキシからなる群より選択される、
請求項１〜４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素であり、そしてＲ2がトリフルオロメチルであるか、またはＲ1およびＲ2が共に水素である、請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がフェニル環のメタ位にあり、好ましくは式ＩＩＩ：
【化８】
2008516917.tif 000080
を有する請求項１〜６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｚ＝Ｚ1である請求項１〜７に記載の化合物であって、式ＩＶ：
【化９】
2008516917.tif 000081
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ4およびＲ5が、各々、独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、好ましくは、各々、独立して水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびフェニルからなる群より選択され、より好ましくは、各々、独立して水素、メチルおよびヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4およびＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子がＮＲ16、ＯもしくはＳで必要に応じて置換されている５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は、水素またはＣ1-3アルキルであり、そして好ましくは、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択され、より好ましくは、１−ピロリジニル、４−チオモルホリニル、ピペラジニルまたは４−メチルピペラジニルからなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ6が水素であり、そしてＲ7がメチル；プロピル；イソ−プロピル；ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；イソ−ブチル；ヒドロキシメチル；１−ヒドロキシエチル；独立してメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されるフェニル；独立してメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ハロゲン、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個または２個の置換基によって必要に応じて置換されたベンジル；１−ベンジルオキシエチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロペンチルメチル；またはシクロヘキシルメチルである、請求項８〜１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が水素であり、Ｒ7がアルキルであり、そしてＲ4およびＲ5が、独立して水素、アルキルもしくはヒドロキシアルキルであるか、またはＲ4およびＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子が必要に応じてＮＲ16、ＯもしくはＳで置換された５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は水素またはＣ1-3アルキルである、請求項８〜１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6およびＲ7が一緒になって、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する、請求項８〜１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ7が水素であり、Ｒ4が水素またはＣ1-3アルキルであり、そしてＲ5およびＲ6が一緒になって、架橋−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨＧ1−ＣＨＧ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＧ1およびＧ2は、共に水素であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合フェニル基を形成し、そして好ましくは、Ｒ5およびＲ6は一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
−ＮＲ4Ｒ5が結合する炭素原子での配置が（Ｓ）である、請求項８〜１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｖ：
【化１０】
2008516917.tif 000082
（式中：
Ｒ41およびＲ51は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルおよびアミノアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ17およびＲ18は、各々、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される）を有する請求項１〜８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ41およびＲ51が、各々、独立して水素、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択され、好ましくは、独立して水素またはアルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ41およびＲ51が、共に水素であるか、またはＲ41が水素であり、そしてＲ51がＣ1-3アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ17およびＲ18が、各々、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキルおよびＣ1-6アルコキシからなる群より選択され、好ましくは、独立して水素、メチル、イソ−プロピル、ｔｅｒ−ブチル、シアノ、フルオロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、イソ−プロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシからなる群より選択される、請求項１６〜１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ17およびＲ18が共に水素であるか、またはＲ17が水素であり、そしてＲ18がメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルもしくはメトキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＶＩ：
【化１１】
2008516917.tif 000083
（式中：
Ｒ42およびＲ52は、各々、独立して水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルチオールおよびアミノアルキルからなる群より選択されるか；
またはＲ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環式環の１個以上の炭素原子がＮＲ16、ＯもしくはＳで必要に応じて置換された５員または６員の複素環式環を形成し、ここでＲ16は水素またはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｒ19およびＲ20は、独立してＨまたはＣＨ3である）
を有する請求項１〜８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ42およびＲ52は、各々、独立して水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピリジルからなる群より選択される５員または６員の複素環式環を形成する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ42およびＲ52は、独立して水素、メチルもしくはヒドロキシエチルであるか；またはＲ42およびＲ52は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、４−チオモルホリニルまたは４−メチルピペラジニルを形成する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ42およびＲ52が、一緒になって５員または６員の複素環式環を形成する場合、Ｒ19およびＲ20は共にＨである、請求項２１、２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ42およびＲ52が共に水素であるか、またはＲ42が水素であり、Ｒ52がアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍが１である、請求項２１〜２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚ＝Ｚ2である請求項１〜７に記載の化合物であって、式ＶＩＩ：
【化１２】
2008516917.tif 000084
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ8およびＲ9は共に水素であり、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、そしてＢがＣＨである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成し、ＡはＣＨ2であるか、または存在せず、そしてＢはＣＨであるか、あるいはＡ−ＢはＣＨ＝Ｃである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ8およびＲ9が共に水素であり、そしてＡがＯである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが０、１または２である、請求項２８〜３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12および13は、各々、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、アミノ、アミノ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-3アルキルアミノおよびジ（Ｃ1-3）アルキルアミノからなる群より選択され、好ましくは、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より独立して選択される、請求項２８〜３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ10およびＲ12が共に水素である、請求項２８〜３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ11およびＲ13が、フェニル環のパラ位にある、請求項２８〜３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚ＝Ｚ3である請求項１〜７に記載の化合物であって、式ＶＩＩＩ：
【化１３】
2008516917.tif 000085
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ14が、以下：
独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであって、好ましくは、独立してメチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；
フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されたフェニルであって、ここで各フェニル環は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群より選択される１個または２個の置換基；ナフチル；
キノリニル；およびピリジルで必要に応じて置換され、好ましくは、フェニル、ベンジル、フェノキシまたはベンジルオキシで置換され、これらのうちのいずれも、未置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されていて、ここで好ましくは、該フェニルはパラ位で置換される、フェニル
からなる群より選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ14が、各々が未置換であるナフチル、キノリニルまたはピリジルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ14が、以下：
ナフチル；
キノリニル；
ピリジル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェニルによって置換されたフェニル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルによって置換されたフェニル；
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたフェノキシによって置換されたフェニル；あるいは
必要に応じてハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで置換されたベンジルオキシによって置換されたフェニル
のうちの１つである場合、Ｒ8およびＲ9は共に水素である、請求項３６〜３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成する、請求項３６〜３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ8およびＲ9が共に水素であるか、または一緒になって＝Ｏを形成し、Ｄは存在しないか、または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３６〜４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを形成し、そしてＤはＣ＝Ｏである、請求項３６〜３８、４０および４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ｏが０または１である、請求項３６〜４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚ＝Ｚ4である請求項１〜７に記載の化合物であって、式ＩＸ：
【化１４】
2008516917.tif 000086
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ15がフェニルまたはナフチルであり、そのうちのどちらも、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で置換され、好ましくはプロピル、ブチル、ペンチル、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されている、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ15がアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されたナフチルであり、好ましくは、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたナフチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚ＝Ｚ3であり、Ｒ8およびＲ9は、一緒になって＝Ｏを形成し、ｏは０であり、Ｄは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ14はｎ−プロピルである請求項１および３〜７に記載の化合物であって、式Ｘ：
【化１５】
2008516917.tif 000087
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４８】
前記化合物が、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−ｉ−ペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ジフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−シアノベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−４−メチル−ペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノ−ペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）−ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）Ｎ−［１−（４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−キノリニルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシエチル］ピペリジン−４−イル｝−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（１−アミノシクロペンタン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（２−メチルアミノ−３−ｏ−トリルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド；または
（２Ｒ）Ｎ−［１−（２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロ−プロピル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項５０】
哺乳動物において脳卒中、頭部外傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、精神分裂病、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧もしくは不整脈を処置、予防または改善するための医薬を製造するための、請求項１〜４８に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５１】
慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛および外科的な疼痛から選択される疼痛を処置、予防または改善するための医薬を製造するための、請求項１〜４８に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５２】
医薬を製造するための、請求項1〜４８に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５３】
前記化合物が、3Ｈまたは14Ｃで放射性標識されている、請求項１〜４８に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項５４】
Ｎ型カルシウムチャネルの活性を調節する化合物を同定するための方法であって、
（ａ）Ｎ型カルシウムチャネルを発現する細胞をカルシウム感受性インジケーターと共に、該細胞に該インジケーターが取り込まれるのに十分な時間インキュベートする工程；
（ｂ）該細胞を脱分極する工程；
（ｃ）該脱分極した細胞を候補調節因子化合物とインキュベートしながら、該チャネルを通したカルシウムイオンの流動を引き起こすのに適切な溶液中に該細胞を維持する工程；
（ｄ）該候補調節因子化合物の存在下において、該カルシウム感受性インジケーターからのシグナルを測定する工程；ならびに
（ｅ）該候補調節因子化合物の存在下における該カルシウム感受性インジケーターからのシグナルを、標準値に対して比較する工程
を包含する、方法。
【請求項５５】
前記カルシウム感受性インジケーターが、Ｎ型カルシウムチャネルを通るカルシウムイオンの流動を示し、前記候補調節因子化合物の存在下におけるカルシウム感受性インジケーターの標準値と比較した変化が、該候補化合物がＮ型カルシウムチャネルを通るカルシウムイオンの流動を変更することによってＮ型カルシウムチャネルの活性を調節することを示す、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記細胞が、カリウムチャネルを内因的に発現する、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記細胞を候補調節因子化合物とインキュベートする前に、Ｎ型カルシウムチャネル以外の内因的に発現されたカルシウムチャネルの活性を遮断するのに有効な化合物と細胞をインキュベートする工程をさらに包含し、該Ｎ型カルシウムチャネル以外の内因的に発現されたカルシウムチャネルの活性を遮断するのに有効な化合物は、好ましくは、Ｌ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｐ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｑ型カルシウムチャネル遮断剤、Ｒ型カルシウムチャネル遮断剤、およびＴ型カルシウムチャネル遮断剤、またはこれらの混合物からなる群より選択され、より好ましくは、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、レルカニジピン、エホニジピン、ラシジピン、ミベフラジル、ニトレンジピン、ω−アガトキシン−ＴＫ、Ｐｂ2+、ＳＮＸ−４８２およびエホニジピンのＲ（−）−異性体またはこれらの混合物からなる群より選択される、請求項５４〜５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記細胞が、９０ｍＭカリウムを含有する溶液中で細胞をインキュベートすることによって脱分極される、請求項５４〜５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記標準値が、候補調節因子化合物と共にインキュベートされていない実質的に同一の細胞におけるカルシウム感受性インジケーターからのシグナルであるか、または候補調節因子化合物と共にインキュベートされたＮ型カルシウムチャネルを発現しない細胞におけるカルシウム感受性インジケーター由来のシグナルである、請求項５４〜５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記標準値に対して比較した候補調節因子化合物の存在下におけるカルシウムイオンの流動の変化が、Ｎ型カルシウムチャネルの活性の調節の量的尺度を示す、請求項５４〜５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記細胞が、内因性Ｎ型カルシウムチャネルを発現する、請求項５４〜６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記細胞が、Ｎ１８神経芽腫細胞、ＡｔＴ−２０マウス神経内分泌細胞、Ａ７ｒ５ラット胸大動脈細胞、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞、ＰＣ１２褐色細胞腫細胞、ＳｃＧＴ１−１ニューロン細胞、ＨＮ２ニューロン細胞、Ｆ１１神経芽腫細胞、Ｌ６ラット筋肉細胞、ＮＧ１０８−１５神経芽腫ｘ神経膠腫ハイブリッド細胞、神経内分泌起源のＳＣＬＣ小細胞肺癌、ＮＴ２−Ｎヒトテラトカルシノーマ細胞、ラット副腎球状体細胞、ラット膵臓β細胞、ＩＮＳ−１細胞、ＳＮ５６ニューロン細胞、ＳＫＮＳＨ神経芽腫細胞およびＩＭＲ３２ヒト神経芽腫細胞からなる群より選択され、好ましくはＩＭＲ３２ヒト神経芽腫細胞である、請求項５４〜６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記測定が、蛍光計、フローサイトメーター、蛍光顕微鏡または蛍光イメージングプレートリーダーによって行われ、好ましくは蛍光イメージングプレートリーダーによって行われる、請求項５４〜６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記カルシウム感受性インジケーターが、Ｆｌｕｏ３、Ｆｌｕｏ４、Ｆｌｕｏ５、カルシウムグリーン、カルシウムオレンジ、カルシウムイエロー、オレゴングリーン、Ｆｕｒａ−２、Ｆｕｒａ−４、Ｆｕｒａ−５、Ｆｕｒａ−６、Ｆｕｒａ−ＦＦ、Ｆｕｒａレッド、ｉｎｄｏ−１、ｉｎｄｏ−５、ＢＴＣおよびＦＬＩＰＲカルシウムウォッシュフリー色素またはこれらの混合物からなる群より選択され、該カルシウム感受性インジケーターは、好ましくは、アセトキシメチルエステル形態である、請求項５４〜６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記細胞が、一個の区画を有する培養容器または個々の区画のアレイを有する分割された培養容器の中で維持され、候補化合物が、好ましくは、同時に２個以上の区画に添加され、前記測定が、好ましくは、同時に２個以上の区画で達成される、請求項５４〜６４に記載の方法。
【請求項６６】
請求項５４〜６５に記載の方法によって同定される、化合物。
【国際調査報告】
2008516917.tif 000088
2008516917.tif 000089
2008516917.tif 000090
2008516917.tif 000091
2008516917.tif 000092
2008516917.tif 000093
2008516917.tif 000094