(57)【要約】  本発明は、4-[[(7R)-8-シクロペンチル]-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミドの新規水和物及び新規多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物の水和物。
【化１】
2008509953.tif 000025
【請求項２】
化合物(I)の一水和物であることを特徴とする請求項１記載の式(I)の化合物の水和物。
【請求項３】
化合物(I)の三水和物であることを特徴とする請求項１記載の式(I)の化合物の水和物。
【請求項４】
下記式(I)の化合物の無水物。
【化２】
2008509953.tif 000026
【請求項５】
式(I)の化合物のI型無水物として存在することを特徴とする請求項４記載の無水物。
【請求項６】
式(I)の化合物のII型無水物として存在することを特徴とする請求項４記載の無水物。
【請求項７】
式(I)の化合物のIII型無水物として存在することを特徴とする請求項４記載の無水物。
【請求項８】
治療的に有効な量の請求項１〜２又は４〜６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の水和物又は無水物と、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
抗増殖活性を有する医薬組成物として使用するための、請求項１〜２又は４〜６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の水和物又は無水物。
【請求項１０】
癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための、請求項１〜２又は４〜６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の水和物又は無水物の使用。
【請求項１１】
polo様キナーゼを阻害するための医薬組成物を調製するための、請求項１〜２又は４〜６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の水和物又は無水物の使用。
【請求項１２】
前記polo様キナーゼがPLK-1であることを特徴とする請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記活性物質を経口、経腸、静脈内、腹膜投与又は注射によって投与する、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
下記式(I)：
【化３】
2008509953.tif 000027
の化合物の調製方法であって、下記式４：
【化４】
2008509953.tif 000028
の化合物を、下記式９：
【化５】
2008509953.tif 000029
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１５】
下記式３の化合物。
【化６】
2008509953.tif 000030
【請求項１６】
下記式４の化合物。
【化７】
2008509953.tif 000031
【請求項１７】
請求項２記載の式(I)の化合物の一水和物の調製方法であって、以下の工程：
ａ）イソプロパノールと水の溶媒混合物中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程；
ｂ）前記溶媒混合物から前記式(I)の化合物の一水和物を結晶化する工程；及び
ｃ）前記式(I)の化合物の一水和物を単離する工程
を含む、前記方法。
【請求項１８】
請求項５記載の式(I)の化合物のI型無水物の調製方法であって、以下の工程：
ａ）酢酸エチルとメチル-tert.-ブチルエーテル中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程；
ｂ）前記溶媒混合物から前記式(I)の化合物のI型無水物を結晶化する工程；及び
ｃ）前記式(I)の化合物のI型無水物を単離する工程
を含む、前記方法。
【請求項１９】
請求項６記載の式(I)の化合物のII型無水物の調製方法であって、以下の工程：
ａ）酢酸エチル中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程；
ｂ）酢酸エチルから前記式(I)の化合物のII型無水物を結晶化した後、ジエチルエーテルを添加する工程；及び
ｃ）前記式(I)の化合物のII型無水物を単離する工程
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、4-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミドの新規水和物及び新規多形、その製造方法、並びにその医薬組成物としての使用に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
polo様キナーゼ(PLK)としての化合物4-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミドは、真核生物細胞周期の調節で重要な役割を果たす。
化合物4-[[(7R)-8-シクロペンチル-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミドは、下記式(I)の構造を有する。
【化１】
2008509953.tif 000002
【０００３】
同様のジヒドロプテリジノンがWO 03/020722に開示されている。
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、抗増殖活性を有する、上式(I)の化合物の新規水和物及び新規多形型を提供する。
従って、本発明は、下記式(I)の化合物の水和物に関する。
【化２】
2008509953.tif 000003
【０００４】
一水和物である、式(I)の化合物の水和物が好ましい。
三水和物である、式(I)の化合物の水和物も好ましい。
本発明は、さらに式(I)の化合物の無水物に関する。
I型無水物として存在する、式(I)の化合物の無水物も好ましい。
II型無水物として存在する、式(I)の化合物の無水物も好ましい。
III型無水物として存在する、式(I)の化合物の無水物も好ましい。
本発明は、さらに、治療的に有効な量の、上述した本発明の式(I)の化合物の水和物及び多形型の１種と、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤とを含有する医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、抗増殖活性を有する医薬組成物として使うための、本発明の式(I)の化合物の水和物及び多形型に関する。
本発明は、さらに、本発明の式(I)の化合物の水和物及び多形型の、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するための使用に関する。
本発明は、さらに、本発明の式(I)の化合物の水和物及び多形型の、polo様キナーゼを阻害するための医薬組成物を調製するための使用に関する。
本発明によれば、polo様キナーゼPLK-1を阻害するための医薬組成物を調製するために式(I)の化合物の水和物及び多形型を使用することが好ましい。
特に、本発明の式(I)の化合物の水和物及び多形型を経口、経腸、静脈内、腹膜投与、又は注射によって投与する、該活性物質の使用が好ましい。
本発明は、さらに、式(I)の化合物の調製方法であって、
下記式４：
【０００５】
【化３】
2008509953.tif 000004
の化合物を下記式９：
【０００６】
【化４】
2008509953.tif 000005
の化合物と反応させることを特徴とする方法に関する。
本発明は、さらに、塩基の存在下、高温(80℃〜180℃)、好ましくは130℃にて、炭酸ジメチルによるメチル化によって、下記式９の化合物を調製する方法に関する。
【０００７】
【化５】
2008509953.tif 000006
本発明は、さらに、下記式３の化合物に関する。
【０００８】
【化６】
2008509953.tif 000007
本発明は、さらに、下記式４の化合物に関する。
【０００９】
【化７】
2008509953.tif 000008
本発明は、さらに、式(I)の化合物の一水和物の調製方法であって、以下の工程：
(a)プロパノール/水又はアセトン/水の溶媒混合物中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程；
(b)前記溶媒混合物から式(I)の化合物の一水和物を結晶化する工程；
(c)式(I)の化合物の一水和物を単離する工程
を含む方法に関する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物の一水和物を少なくとも70％の相対湿度にさらすことによって、式(I)の化合物の三水和物を調製する方法に関する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物のIII型無水物の調製方法であって、
(a)式(I)の化合物の一水和物を乾燥窒素でリンスするか、又は
(b)式(I)の化合物の一水和物を約70℃、好ましくは70〜120℃、特に好ましくは70〜90℃の温度にさらす方法に関する。
【００１０】
本発明は、さらに、式(I)の化合物のIII型無水物を融かしてから該融成物を少なくとも140℃、好ましくは140℃〜160℃の温度で結晶化することによって、式(I)の化合物のI型無水物を調製する方法に関する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物のI型無水物の調製方法であって、以下の工程：
a)酢酸エチルとメチル-tert.-ブチルエーテル、好ましくは3:5(v/v)の比の酢酸エチル/メチル-tert.-ブチルエーテルの溶媒混合物又はメチル-イソブチルケトン/シクロヘキサンの溶媒混合物中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程；
b)前記溶媒混合物から式(I)の化合物のI型無水物を結晶化する工程；及び
c)式(I)の化合物のI型無水物を単離する工程
を含む方法に関する。
【００１１】
本発明は、さらに、式(I)の化合物のII型無水物の調製方法であって、以下の工程：
a)酢酸エチル中の式(I)の化合物の溶液を調製する工程；
b)前記酢酸エチルから式(I)の化合物のII型無水物を結晶化した後、ジエチルエーテルを添加する工程；及び
c)式(I)の化合物のII型無水物を単離する工程
を含む方法に関する。
本発明は、さらに、式(I)の化合物のI型無水物の調製方法であって、以下の工程：
a)式(I)の化合物のII型無水物を融かす工程；
b)この融成物を少なくとも185℃、好ましくは185℃〜200℃の温度で結晶化する工程
を含む方法に関する。
後述する合成方法で式(I)の化合物を調製することができる。該合成をダイアグラム(1)に示すが、これは本発明の例示であり、その内容に本発明を限定するものではない。
【００１２】
【化８】
2008509953.tif 000009
【００１３】
化合物３の調製：
【化９】
2008509953.tif 000010
【００１４】
変形1A：
1.2Lのジクロロメタン中100g(0.507mol)の3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸２、163g(0.508mol)のO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート及び192mL(1.1mol)のエチルジイソプロピルアミンの懸濁液を25℃で1時間撹拌する。結果溶液に58g(0.508mol)の1-メチル-4-アミノピペリジン１を加え、混合物を20℃で16時間撹拌する。溶液をエバポレートして600mLとし、有機相を80mLの1モル濃度アンモニア溶液で5回洗浄する。エバポレーションにより有機相を濃縮し、ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(15:1:0.1)を用いて残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。生成物フラクションを混ぜ合わせ、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル/メタノールから生成物を結晶させる。123gの生成物３が得られる。
【００１５】
変形1B：
4.00kg(20.3mol)の3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸２を54Lのトルエンに入れる。16Lのトルエンを常圧下で蒸留して除く。混合物を105℃に冷まして2Lのトルエン中の40mlのジメチルホルムアミドを加える。120℃のジャケット温度で、2.90kg(24.3mol)の塩化チオニルを30分以内で流し込み、混合物を4Lのトルエンですすぐ。反応混合物を還流温度で1時間撹拌する。次に、12Lのトルエンを常圧下で蒸留して除く。反応器の内容物を冷ます。2Lのトルエン中2.55kg(22.3mol)の1-メチル-4-アミノピペリジン１と2Lのトルエン中2.46kg(24.3mol)のトリエチルアミンの溶液を55〜65℃で流し込む。混合物を4Lのトルエンですすぐ。懸濁液を1時間撹拌し、20Lの水を流し込み、3.08kg(30.4mol)の濃塩酸(36%)を35〜40℃で加える。混合物を2Lの水で洗浄する。35〜40℃で２相が形成される。有機相をエバポレートし、生成物を含有する水相を反応器に戻す。これを4Lの水ですすぐ。減圧下、50℃で3.2Lの水を蒸留して除く。残存溶液に40℃で4.87kg(60.9mol)の水酸化ナトリウム溶液(50%)を加える。混合物を4Lの水ですすぐ。生成懸濁液を22℃に冷まし、この温度で30分撹拌する。懸濁液を吸引ろ過してフィルターケークを40Lの水で洗浄する。生成物を真空乾燥カップボード内で40℃にて乾燥させる。5.65kgの生成物が得られる。
【００１６】
化合物４の調製：
【化１０】
2008509953.tif 000011
【００１７】
変形2A：
2Lのメタノール中145g(0.494mol)の化合物３の溶液を2gのパラジウム(木炭上)(10%)の存在下4バールで水素化する。触媒をろ別し、ろ液をエバポレーションで濃縮する。128gの生成物４が得られる。
変形2B：
25Lの脱塩水を5.00kg(17.0mol)の化合物３と600gの活性炭(工業グレード)に加える。次に、2.05kg(34.1mol)の酢酸を加える。懸濁液を22〜25℃で15分撹拌する。3Lの脱塩水に懸濁させた500gのパラジウム(木炭上)(10%)を加え、混合物を2Lの脱塩水ですすぐ。反応器の内容物を40℃に加熱し、この温度で水素の取込みが止むまで混合物を水素化する。反応混合物をろ過し、フィルターケークを10Lの脱塩水で洗浄する。
結晶化のため、ろ液を反応器中に移し、該輸送容器を5Lの脱塩水ですすぐ。反応器の内容物を50℃に加熱する。5.45kg(68.2mol)の水酸化ナトリウム溶液(50%,工業グレード)と7Lの脱塩水の混合物を加える。混合物を45〜50℃で10分撹拌する。懸濁液を20℃に冷まし、この温度で1〜1.5時間撹拌する。生成物を吸引ろ過し、30Lの脱塩水で洗浄し、真空乾燥カップボード内で45℃にて乾燥させる。4.13kgの生成物４が得られる。
【００１８】
ジヒドロプテリジノンフラグメント９の調製：
アミノ酸エステル6a〜6dの調製：
【化１１】
2008509953.tif 000012
【００１９】
文献記載の方法、例えばWO 03/020722に従ってメチルエステル6a、エチルエステル6b及び2-プロピルエステル6cを調製する。過塩素酸の存在下、酢酸tert.-ブチルとのエステル交換によってtert.-ブチルエステル6dを調製する(J. Med. Chem., Vol 37, No 20, 1994, 3294-3302)。
アミノ酸は、次の求核置換反応において塩基の形態で又は塩酸塩としてを使用される。
アミノ酸アミド6e、6fの調製：
【化１２】
2008509953.tif 000013
【００２０】
周囲温度で40%のメチルアミン水溶液によるメチルエステル6aのアミノ分解によってアミノ酸アミド6eを調製する。
カップリング試薬としてO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートの存在下、5倍過剰の2モル濃度のジメチルアミン溶液(テトラヒドロフラン中)による遊離アミノ酸のアミド形成によってアミノ酸アミド6fを調製する。
化合物７の調製：
【００２１】
【化１３】
2008509953.tif 000014
【００２２】
メチルエステル7aの調製：
10Lのシクロヘキサン中457g(2.06mol)のアミノ酸メチルエステル6aと693g(8.25mol)の粉末化炭酸水素ナトリウムの懸濁液を周囲温度で15分撹拌する。440g(2.27mol)の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン５と1.5Lのシクロヘキサンを加え、混合物を周囲温度で3日間撹拌する。反応をHPLCでモニターする。晶出したいずれの生成物も再び溶かすため、懸濁液に4Lのジクロロメタンを加える。335gの硫酸マグネシウムの添加後、懸濁液を吸引ろ過し、無機フィルターケークを再びジクロロメタンで洗浄する。ろ液を減圧下でエバポレートして3.1kgとし、得られた懸濁液を還流させる。溶液をゆっくり冷まして10〜15℃で1時間撹拌する。懸濁液を吸引ろ過し、フィルターケークをシクロヘキサンで洗浄する。真空乾燥カップボード内で40℃にて生成物を乾燥させる。582gの化合物7a(X＝OCH3)が暗黄色固体として得られる。
化合物５における求核置換で高い位置選択性を達成するためには、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン及びこれらの混合物のような親油性溶媒が特に好適である。
【００２３】
この方法で同様に化合物7b〜7fを調製する。アミノ酸アミド7e、7fの反応の際、例えば酢酸エチル又はジクロロメタンのような完全に極性の溶媒を添加して溶解度を高める。
化合物８の調製：
【化１４】
2008509953.tif 000015
【００２４】
2.8Lの酢酸中560g(1.63mol)の7aと185gのラネーニッケルの調製したての懸濁液を75℃で水素化する。水素の取込み終了後、触媒をろ別し、減圧下で該水素化溶液をエバポレートする。残留物に4Lの脱塩水と4Lの酢酸エチルを加える。生成物を含有する沈殿物が相間に生じる。水相を分別する。2Lの酢酸エチルを有機相に加え、沈殿物をろ過する。該沈殿物を600mLの脱塩水に懸濁させ、周囲温度で1時間撹拌し、吸引ろ過し、脱塩水溶液で洗浄する。110gの湿潤生成物Ａが得られる。
ろ液を塩化ナトリウム溶液で3回洗浄する。有機相をエバポレーションで濃縮する。380gの赤色がかった褐色残留物Ｂが得られ、これを湿潤生成物Ａと混ぜ合わせる。混ぜ合わせた粗生成物ＡとＢを還流温度の1.5Lのエタノールに溶かす。溶液をろ過清掃し、フィルターを150mLのエタノールですすぐ。還流温度の該溶液に550mLの脱塩水を加える。混合物を冷まして周囲温度で16時間及び0〜5℃で3時間撹拌する。沈殿物を吸引ろ過し、脱塩水/メタノール(1:1)、次いで脱塩水で洗浄する。生成物を真空乾燥カップボード内で50℃にて乾燥させる。266gの生成物８が固体として得られる。
化合物９(変形3A)の調製：
【化１５】
2008509953.tif 000016
【００２５】
38g(0.95mol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散系)を、１時間以内で4〜10℃にて2Lのジメチルアセトアミド中264g(0.94mol)の化合物８と161g(1.13mol)のヨウ化メチルの溶液にバッチ形式で添加する。冷浴を除去して混合物を2時間以内で20℃まで上昇させる。これを10℃に冷却してさらに0.38g(9.5mmol)の水素化ナトリウムを加える。混合物を10〜15℃で4時間撹拌する。反応溶液に100mLの酢酸エチルと1kgの氷を加える。結果として生じた懸濁液を3Lの脱塩水で希釈する。この懸濁液を2時間撹拌し、沈殿物を吸引ろ過し、フィルターケークを脱塩水で洗浄する。生成物を真空乾燥カップボード内で50℃にて乾燥させる。無色結晶として273gの生成物９が得られる。
化合物９の調製(変形3B)：
【化１６】
2008509953.tif 000017
【００２６】
400mLの炭酸ジメチル中100g(356mmol)の化合物８と73.8g(534mmol)の懸濁液をオートクレーブ内で6時間130℃に加熱する。混合物を冷まして300mLの脱塩水と200mLの酢酸エチルを撹拌しながら加える。水相を不溶塩と一緒に分別する。180mbarの圧力と70℃の加熱浴温度で有機相から500mLの溶媒を蒸留して除く。残留物に600mLの脱塩水を加え、150mbarの圧力と80℃の加熱浴温度で100mLの溶媒を蒸留して除く。350mLのエタノールを懸濁液に加えてから65℃に加熱する。該溶液を冷まして接種する。これを10℃に冷却し、沈殿物を吸引ろ過し、脱塩水とエタノールの混合物(2.5:1)で洗浄する。真空乾燥カップボード内で50℃にて生成物を乾燥させる。95.5gの生成物９が得られる。
式(I)の化合物の調製：
【化１７】
2008509953.tif 000018
【００２７】
800mLの2-メチル-4-ペンタノール中201g(1.06mol)のパラ-トルエンスルホン酸-水和物、209g(706mmol)の化合物９及び183g(695mmol)の化合物４の懸濁液を還流させる。100mLの溶媒を蒸留して除く。混合物を3時間還流させ、200mLの2-メチル-4-ペンタノールを加え、120mLの溶媒を蒸留して除く。還流温度で2時間加熱後、さらに280mLの溶媒を蒸留して除く。混合物を100℃に冷まし、反応混合物に1Lの脱塩水、次いで0.5Lの酢酸エチルを加える。有機相を分別し、水相を再び0.5Lの酢酸エチルで洗浄する。酸性の水相に1.5Lのジクロロメタンと0.5Lの酢酸エチルを添加する。6規定の水酸化ナトリウム溶液260mLで水相のpH値をpH 9.2に調整する。水相を分別し、有機相をそれぞれ1規定の炭酸水素ナトリウム水溶液1Lで3回洗浄する。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。406gの粗生成物が得られる。
この粗生成物を1.5Lの酢酸エチルに溶かす。50〜55℃の温度で2.5Lのメチル-tert.-ブチルエーテルを添加する。混合物を45℃で接種し、周囲温度に冷ましながら16時間撹拌する。懸濁液を0〜5℃で3.5時間撹拌し、沈殿物を吸引ろ過する。フィルターケークを再びメチル-tert.-ブチルエーテル/酢酸エチル(2:1)とメチル-tert.-ブチルエーテルで洗浄する。生成物を真空乾燥カップボードで50℃にて乾燥させる。式(I)の化合物の236gの結晶生成物がI型無水物として得られる。
【００２８】
結晶化：
46.5gの上記結晶I型無水物を310mLの1-プロパノールに溶かし、ろ過清掃する。混合物を70℃に加熱し、620mLの脱塩水を加える。溶液を周囲温度に冷まし、0〜10℃に冷却し、種晶を加える。結果の懸濁液を0〜10℃で3時間撹拌する。これを吸引ろ過し、冷1-プロパノール/脱塩水(1:2)及び脱塩水で洗浄する。生成物を真空乾燥カップボード内で50℃にて乾燥させる。40.5gの式(I)の化合物の結晶生成物が一水和物として得られる。
1-プロパノール/脱塩水から直接結晶性一水和物として上記反応の粗生成物を結晶させることもできる。
【００２９】
以下の方法に従い、式(I)の化合物の水和物及び無水物の調製を行うことができる。これら方法をダイアグラム２に示すが、その内容に本発明を限定することなく、本発明の例示と解釈すべきである。
〔ダイアグラム２〕
式(I)の化合物の多形性
【００３０】
2008509953.tif 000019
【００３１】
本発明の水和物及び無水物は、DSC/TG(示差走査熱分析/熱重量分析)及びXRD(X-線粉末回折図)(表1〜5、図1a〜5a)で特徴づけられる。
すべてのXRD粉末回折図は、X-線粉末回折計(Bruker D8 Advance)を用いて技術上周知の方法で得た。以下の測定条件下で回折図を得た：CuKα照射(λ=1.5418Å)、40kV、40mA。
Mettler Toledo社製装置(DSC 821及びTGA 851)を用いてDSC/TG測定を行った。使用した試料は、DSC測定では2〜10mg、TG測定では10〜30mgだった。加熱速度は10K/分であり、不活性雰囲気下で測定を行った(窒素フラッシング)。
【００３２】
表１：
式(I)の化合物の一水和物の標準周囲条件下における
X-線粉末反射とその強度(標準化)
2008509953.tif 000020
【００３３】
表２：
式(I)の化合物の三水和物の周囲温度及び90%r.h.における
X-線粉末反射とその強度(標準化)
2008509953.tif 000021
【００３４】
表３：
式(I)の化合物の無水物Iの標準周囲条件下における
X-線粉末反射とその強度(標準化)
2008509953.tif 000022
【００３５】
表４：
式(I)の化合物の無水物IIの標準周囲条件下における
X-線粉末反射とその強度(標準化)
2008509953.tif 000023
【００３６】
表５：
式(I)の化合物のIII型無水物の100℃における
X-線粉末反射とその強度(標準化)
2008509953.tif 000024
【００３７】
本発明の式(I)の化合物の無水物I、無水物II及び一水和物は、それ単独又は本発明の他の活性物質と共に使用することができ、任意に、他の薬理学的に活性な物質と共に使用することもできる。
好適な製剤として、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、溶液、特に注射(s.c., i.v., i.m.)及び注入用溶液、エリキシル剤、エマルジョン又は散剤が挙げられる。医薬的に活性な化合物の比率は、全体として該組成物の0.01〜90wt.-%、好ましくは0.1〜50wt.-%の範囲、すなわち、以下に指定する薬用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。必要な場合、指定した用量を１日に数回与えてもよい。
例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトースのような不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン若しくはアルギニン酸のような崩壊剤、デンプン若しくはゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニルのような遅延放出用薬剤と混合することによって好適な錠剤が得られる。錠剤は数層を含んでもよい。
【００３８】
錠剤と同様に製造したコアを錠剤コーティングに常用される物質、例えばコリドン若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって、コーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するため又は不適合性を阻止するため、コアがいくつかの層から成っていてもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成り、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて遅延放出を達成することができる。
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール若しくは糖及び風味増強剤、例えばバニリン若しくはオレンジエキスのような香料を含んでよい。該シロップ剤又はエリキシル剤は、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射及び注入用溶液は、常法で、例えば、等張剤、p-ヒドロキシルベンゾエートのような保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤の添加により、任意に、乳化剤及び／又は分散剤を用いて、さらに希釈剤として水を使用する場合、例えば、溶媒和剤若しくは溶解助剤として任意に有機溶媒を用いて調製され、注射バイアル若しくはアンプル又は注入ボトルに移される。
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトース又はソルビトールのような不活性な担体と混合し、これをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
好適な座剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって調製される。
使用しうる賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油若しくはゴマ油)、単官能性若しくは多官能性アルコール(例えばエタノール若しくはグリセロール)、天然鉱物粉(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉(例えば高分散ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
【００３９】
製剤は、常法で投与され、好ましくは経口、又は注射若しくは経皮投与される。経口投与では、錠剤は当然上記担体とは別に、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムデンプンのような添加剤を含んでよい。さらに、錠剤化プロセスと同時にステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤滑剤を使用しうる。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加え、活性物質を種々の風味増強剤又は着色剤と併用してよい。
非経口用では、活性物質と適宜の液状担体の溶液を使用しうる。
静脈内用途の薬用量は、1〜1000mg/時間、好ましくは5〜500mg/時間である。
しかしながら、体重、投与経路、該薬物に対する個体の反応、その製剤の性質及び薬物を投与する時間又は間隔によっては、指定量から外れる必要があることもある。従って、場合によっては、上で与えた最小用量未満の使用で十分なこともあり、他の場合、上限を超えなければならないこともある。大量に投与する場合、１日にわたっていくつかの小量に分割することが賢明だろう。
【００４０】
以下の製剤例は、本発明の範囲を限定せずに本発明を例証する。
〔医薬製剤の例〕
Ａ）  錠剤                      １錠当たり
活性物質                    100mg
ラクトース                  140mg
トウモロコシデンプン        240mg
ポリビニルピロリドン         15mg
ステアリン酸マグネシウム      5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを一緒に混合する。混合物を篩ってからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、ウェット-顆粒化して乾燥させる。これら顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを篩って一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を製造する。
【００４１】
Ｂ）  錠剤                                  １錠当たり
活性物質                                 80mg
ラクトース                               55mg
トウモロコシデンプン                    190mg
微結晶性セルロース                       35mg
ポリビニルピロリドン                     15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン      23mg
ステアリン酸マグネシウム                  2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い、残りのデンプンと水で仕上げて顆粒を形成し、乾燥させて篩う。カルボキシメチルナトリウムデンプン及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
【００４２】
Ｃ）  アンプル溶液
活性物質                                 50mg
塩化ナトリウム                           50mg
注射用水                                  5ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意にpH 3.5〜6.5で水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて該溶液を等張にする。結果溶液をろ過して熱源を除去し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌及び加熱封止する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１ａ】式(I)の化合物の一水和物のDSC/TGダイアグラムを示す。
【図１ｂ】式(I)の化合物の一水和物のX-線粉末回折を示す。
【図２ａ】式(I)の化合物の三水和物のX-線粉末回折を示す。
【図３ａ】式(I)の化合物のI型無水物のDSC/TGダイアグラムを示す。
【図３ｂ】式(I)の化合物のI型無水物のX-線粉末回折を示す。
【図４ａ】式(I)の化合物のII型無水物のDSC/TGダイアグラムを示す。
【図４ｂ】式(I)の化合物のII型無水物のX-線粉末回折を示す。
【図５ａ】式(I)の化合物のIII型無水物のX-線粉末回折を示す。
【図１ａ】
2008509953.tif 000032
【図１ｂ】
2008509953.tif 000033
【図２ａ】
2008509953.tif 000034
【図３ａ】
2008509953.tif 000035
【図３ｂ】
2008509953.tif 000036
【図４ａ】
2008509953.tif 000037
【図４ｂ】
2008509953.tif 000038
【図５ａ】
2008509953.tif 000039
【国際調査報告】
2008509953.tif 000040
2008509953.tif 000041
2008509953.tif 000042
2008509953.tif 000043