(57)【要約】  挿入可能な医療器具用の柔軟性被膜が提供される。幾つかの態様では、当該被膜は、ジエンポリマー被膜層、及び別のポリマーを含む第二被膜層を含む。当該被膜は、光反応基などの潜在的な反応基を介して第一被膜層に第二被膜層を結合することにより形成できる。別の態様では、挿入可能な医療器具は、当該器具の異なる表面に異なる機能特性を提供する被膜を有する。医療器具は、第一被膜を有する内表面、並びに第二被膜を有する外表面を有する円柱形状を有することができ、ここで当該器具は複数の開口部を有する。
2008536544.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
ジエンポリマーを含む第一被膜層；及び
親水性ポリマーを含む第二被膜層
を含む被膜を有する挿入可能な医療器具であって、上記ジエンポリマーと上記医療器具との間に共有結合が実質的に存在しない、前記医療器具。
【請求項２】
前記第二被膜層が前記第一被膜層と接触する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記親水性ポリマーが前記ジエンポリマーに共有結合する、請求項２に記載の医療器具。
【請求項４】
前記親水性ポリマーが潜在的な反応基を介して前記ジエンポリマーに共有結合する、請求項３に記載の医療器具。
【請求項５】
前記ジエンポリマーがポリ(ブタジエン)を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項６】
前記ジエンポリマーが、ポリ(１,２ブタジエン)を含む、請求項５に記載の医療器具。
【請求項７】
前記ジエンポリマーが、-４０℃〜０℃の範囲のＴgを有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項８】
前記ジエンポリマーが、-１５℃〜０℃の範囲のＴgを有する、請求項７に記載の医療器具。
【請求項９】
金属表面を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１０】
ワイヤー、バルーン、遠位保護装置、ステント、及びコイルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１１】
前記第一被膜層が生物活性剤を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１２】
円柱形状、第一末端、第二末端、及び当該第一末端と第二末端との間の複数の開口部を含み、ここで前記第一被膜層が、当該器具の外表面と内表面の両方において形成し、そしてここで当該第一被膜層は、当該器具の上記開口部を実質的に埋め、そしてここで前記第二被膜層が、当該外表面上に形成される、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１３】
前記複数の開口部が、７６μｍ又はそれ未満の幅を有する開口部を含む、請求項１２に記載の医療器具。
【請求項１４】
コイルを含む、請求項１２に記載の医療器具。
【請求項１５】
挿入可能な医療器具上に被膜を形成する方法であって、以下のステップ：
(ａ)  ジエンポリマーを含む組成物を配置して、第一被膜層を形成し、そして
(ｂ)  上記第一被膜層の上に親水性ポリマーを含む組成物を配置して第二被膜層を形成する
を含む、前記方法。
【請求項１６】
ステップ(ｂ)前記第二被膜層が、前記第一被膜層上に直接形成される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ(ａ)、ステップ(ｂ)、又はステップ(ａ)及び(ｂ)の両方において、前記組成物が、潜在的な反応基をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ(ｃ)潜在的な反応基を含む化合物を配置する
をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ(ｂ)が、突出型光反応基を有する親水性ポリマーを配置することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ(ａ)において、前記組成物が、前記医療器具の金属表面上に配置される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
挿入可能な医療器具の被膜方法であって、当該医療器具が、外表面、内表面、第一末端、第二末端、及び当該第一末端と第二末端との間の複数の開口部を含む円柱形状を含み、ここで当該方法が以下のステップ：
(ａ)当該器具の外表面と内表面上の第一被膜層を形成する第一ポリマーを含む組成物を配置し、ここで当該第一被膜層が当該器具の上記開口部を実質的に埋め、そして
(ｂ)当該器具の外表面上の第二被膜層を形成する第二ポリマーを含む組成物を配置する
を含む、前記方法。
【請求項２２】
前記複数の開口部が、７６μｍ又はそれ未満の幅を有する開口部を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ(ｂ)が、潤滑性である第二被膜層を提供する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記医療器具が、ガイドワイヤー及びカテーテルコイルからなる群から選ばれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
円柱形状、第一末端、第二末端、当該第一末端と第二末端との間の複数の開口部を含む挿入可能な医療器具であって、第一被膜層が、当該器具の外表面と内表面の両方の上に形成された重合物質を含み、ここで当該第一被膜層は、当該複数の開口部を実質的に埋め、そして第二被膜層が、外表面上に形成された第二ポリマーを含む、前記医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、挿入可能な医療器具(insertable medical article)用のポリマー被膜に関する。本発明の１の態様は、ジエン・ポリマーを含む柔軟性（compliant)被膜層を有する挿入可能な医療器具に関する。ジエン・ポリマーは、当該器具に改善された機能性、例えば改善された潤滑性などを提供する被膜の中に存在しうる。本発明の別の態様は、挿入可能な医療器具の所望される部分に被膜を提供する方法、及び当該方法から形成された被膜された物品を提供する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願への相互参照
本願は、２００５年３月１５日に出願され、そして「COATING INCLUDING A DIENE POLYMER LAYER FOR MEDICAL ARTICLES」という表題を付された共通に所有されている米国仮特許出願第60／661,713号の利益を主張する。
【０００３】
表面被膜は、インプラントされるか又は一時的に体内に挿入される医療器具などの医療器具に、様々な明確な利益を提供する。これらの利益として、潤滑性及び湿潤性、タンパク質吸着に対する不動態性、抗菌性、薬剤運搬性、生体適合性、及び血液滴合性が挙げられる。表面被膜は、体内にインプラント又は挿入された際に当該器具の機能を一般的に改善するので、これらのタイプの被膜を有する医療器具に対する需要が急激に増えている。しかしながら、これらの性質が、これらの装置の機能について明白な利点を提供できる一方、これらの被膜の調製は、多くの場合、技術的に難しく、そしてまたかなり費用のかかるものである。
【０００４】
医療器具は、典型的に、プラスチック又は金属製の生体適合物質、又はこれらの生体適合物質の組合わせから製造される。一般的に、プラスチック表面は被膜物質が備える化学基と反応できるので、プラスチック製の医療器具は、被膜物質を結合しそして固定するため良好な下地を提供する。他方、金属表面上への被膜物質の固定は、一般的にずっと難しい。なぜなら、多くの場合、金属表面は反応基と直接共有結合することができないからである。これを克服するために、「刺激層(priming layer)」又は「連携層(tie layer)」としばしば呼ばれる物質のベース層が、金属表面上に配置されて、続いて被膜物質が反応できる物質を提供する。その結果、被膜を有する多くの金属含有医療器具は２以上の被膜層を含み、そのうちの少なくとも１が、第二層の物質を固定するように機能するベース層である。
【０００５】
被膜の完全性を維持するために、ベース層の物質は、被膜が形成された後において及び被膜された装置が使用される間に、引き続き装置の金属表面と接触されたまま残るべきである。被膜されたベース層の一部が金属表面から分離し、これにより当該装置の表面から被膜物質の全て又は一部が層間剥離する場合に当該被膜についての問題点が見られうる。結果として、表面の性質は、使用前又は使用中に、例えばインプラント前又はインプラント中に或いは体内への挿入前又は挿入中に、失われることがある。
【０００６】
使用中に動かされ又は曲げられる幾つかの医療器具では、ベース層の物質は、柔軟性(compliant)であるべきである。柔軟性ベース層は、被膜がクラッキング又は層間剥離することを防げることができる。
【０００７】
Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）(ポリ(パラ-キシレン)は、ベース層物質として一般的に使用されている。Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）ベース層は、典型的にかなり薄く(０.１μｍ〜７５μｍ)、連続性であり、不活性であり、透明であり、そして形に沿った(conformal)フィルムである。Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）は、蒸着重合(ＶＤＰ)として知られている方法により、真空蒸着チャンバーにおいて下地に適用される。これは、第一反応領域において、白色結晶粉末であるジ-パラ-キシレンを約１５０℃で加熱することにより形成された蒸気を自然に再昇華させることに関する。予め加熱することにより得られた蒸気は、次に、６５０℃〜７００℃の第二領域において分子的に開裂し、又は熱分解して、反応性の高いモノマーガスであるパラ-キシレンを形成する。当該モノマーガスは、蒸着チャンバーに導入され、当該チャンバーにおいて室温で下地に再昇華し、そして重合し、そして透明なフィルムを形成する。最後の段階において、パラ-キシレンは、被膜される対象の表面で自然に重合する。全ての露出された下地表面、端の上で、及びすき間の中に形に沿った(conformal)フィルム(ポリ-パラ-キシレン)として予想できる速度で被膜が成長する。Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）の形成は自然に生じ、そして触媒を必要としない。
【０００８】
Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）ベース層の利点が明らかに観察される一方、被膜を形成するためにベース層又は連携層が必要とされる金属製医療器具に対して、被膜プロセスにおいて当該処理を使用することについて様々な欠点が存在する。例えば、上に記載される様に、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）蒸着の方法は、かなり複雑であり、そして蒸着過程を行うために高価な装置を使用することを必要とする。また、適切なＰａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）層が装置下地の表面上に形成されることを保証するため、典型的に、装置表面からオイル及び混入物質を完全に取り除くことが必要である。これは、被膜過程において時間がかかることがあり、そして適切にきれいにされていない場合、被膜器具は潜在的な被膜の不具合を有する。さらに、装置表面とＰａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）層との間で十分な粘着性を促進するために、金属器具の表面は、典型的に、シラン物質で予め処理される必要がある。これは、さらに時間がかかり、そして被膜過程を高価なものとする。
【０００９】
別のアプローチは、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）などのフッ素化物質を金属表面に適用することである。しかしながら当該被膜は、過度に厚く、比較的低い接着性及び弾力性しか有さず、そして応力の存在下でひびが生じることがある。
【００１０】
その結果、被膜医療器具に伴う有効性及び価格を改善させる被膜過程が必要とされている。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、医療行為中において大きさ、形、又は構造を変化させることができる挿入可能な医療器具についての改善された被膜に関する。本発明の被膜は、かなり柔軟性が高く、手術中に対象に挿入される医療器具上に形成することができる。挿入可能な器具は、当該器具を一時的又は永続的に体内に導入する医療手術中に動かすことができ又は拡張することができる。ワイヤー、バルーン、遠位保護装置(distal protection device)、ステント、及びコイルは、これらの挿入可能な医療器具の例である。本明細書に記載される発明である被膜を有する挿入可能な医療器具は、被膜の亀裂又は層間剥離の危険性を有することなく挿入後に伸張するように操作することができる。
【００１２】
本発明の被膜は、改善された機能性を器具に提供する。例えば、幾つかの態様では、当該器具の１以上の部分に滑らかな表面を提供する。滑らかな表面は、当該器具が湾曲され又は伸張される過程において、体内での当該器具の移動を促進することができる。医療器具の機能性は、当該被膜の他の性質により高められてもよい。例えば、幾つかの態様では、被膜は治療物質を放出することができることもある。
【００１３】
本発明の１の態様では、被膜は、ジエンポリマーを含む第一被膜層を含む。ジエンポリマーは当該器具の表面に共有結合されていない。被膜は、親水性ポリマーを含む第二被膜層も含み、当該親水性ポリマーは、滑らかな表面を提供することができ、そして体内で被膜器具の移動を促進することができる。ジエンポリマーは、当該器具を硬化させることはなく、そして医療行為中における器具の持続的な伸張及び湾曲、並びに当該器具の改善された移動を許容する。これらの被膜は、身体暴露(physical challenge)下に配置された後でさえ、優れた潤滑性を示す。当該改善された潤滑性は、第一被膜層の重合物質と器具の表面との間のかなり良好な粘着性のため少なくとも部分的に生じると考えられる。幾つかの場合、器具の表面は金属表面を含む。
【００１４】
ジエンポリマーは、ポリ(１,２ブタジエン)などのブタジエンポリマーであってもよい。本発明に従って、ポリ(１,２ブタジエン)は、屈曲性又は伸張性を有する医療器具についての優れた被膜物質であると決定される。ジエンポリマーは、-４０℃〜０℃の範囲、そしてより好ましくは-１５℃〜０℃の範囲のＴgを有することができる。
【００１５】
ジエンポリマー含有第一被膜層は、他のオプションの成分、例えば追加ポリマー成分を含むことができる。これらの成分は、ジエンポリマーと配合（blend)することができる。例えば、生物活性物質が含められうるし、そして第一被膜層から放出される。
【００１６】
幾つかの態様では、第二被膜層は、第一被膜層と接触される。幾つかの態様では、被膜はまた、被膜の共有結合成分に活性化された潜在的な反応基を含む。１の好ましい態様では、第一被膜層のブタジエンポリマーは、親水性ポリマーに共有結合される。好ましいジエンポリマーは、光反応基を介して第一被膜層に結合される。
【００１７】
本発明は、曲がりやすい又は伸張可能な医療器具の表面上に被膜を調製する多くの利点を提供し、そして医療行為におけるこれらの被膜器具の使用に多くの利点を提供する。本発明の１の明確な利点は、かなり費用効果が高くそして効率的な様式で、マルチ層を形成する能力である。ブタジエンポリマーなどのジエンポリマーを含む第一被膜層を形成するための被膜組成物は高価でなくて容易に調製される。これらの組成物は、例えば、浸漬被膜(dip coating)又ははけ塗りによりかなり容易に医療器具の表面上に被膜されうる。これらの被膜方法は、被膜の形成のために、プラズマ蒸着装置などの高価な装置を使用することを必要としない。
【００１８】
挿入可能な医療器具上に被膜を形成する方法は、(ａ)ジエンポリマーを含む組成物を配置して、第一被膜層を形成させ、そして(ｂ)親水性ポリマーを第一被膜層を含む組成物に配置して第二被膜層を形成させるステップを含む。
【００１９】
本発明の幾つかの態様では、被膜方法のステップにおいて潜在的な反応基が含められる。潜在的な反応基は、被膜方法のステップにおいて活性化できて、被膜の１以上の成分の間で共有結合を形成する。第一被膜層に固定されたジエンポリマーは、活性化反応基に対する優れた標的を提供する。幾つかの態様では、潜在的な反応基は、ジエンポリマーに対する第二被膜層の親水性ポリマーを結合するために使用することができ、優れた耐久性を有する被膜の形成を可能にする。
【００２０】
潜在的な反応基は、親水性ポリマーから突出しているか、親水性ポリマーから独立しているか、又はその両方でありうる。好ましい態様では、潜在的な反応基は、親水性ポリマーから突出している。好ましい態様では、潜在的な反応基は、光反応基である。
【００２１】
別の態様では、本発明は、器具の異なる表面に異なる機能特徴を提供する被膜を有する挿入可能な医療器具を提供する。いくつかの態様では、医療器具の一部は表面に潤滑性を提供する被膜層を含む一方、当該器具の別の部分は、異なる機能特性を提供する被膜を有することができる。
【００２２】
例えば、潤滑性の被膜は、組織と接触する器具の外表面上に形成されうる。潤滑性の被膜は、組織表面上の移動を促進することができる。器具は、外表面の被膜とは異なる被膜を有する内表面を有する。例えば、内表面の被膜は、潤滑性の点で異なることもある。これは、本発明の幾つか態様において、例えば、被膜器具の内表面が他の器具と接触し、摩擦力が２つの器具の間で望まれる場合、重要でありうる。これらの被膜は、かなり有効かつ費用効率の良い様式で形成することができる。
【００２３】
示されるように、発明にかかる方法及び組成物は、使用中における屈曲又は伸張する器具、例えばコイル及びワイヤーの表面上に被膜を形成するために特に有用である。しかしながら、挿入可能な医療器具のこれらのタイプの多くは、器具の表面に開口部を有する(例えば、ギャップ、孔、窓、絞り)。これらの開口部は、当該器具の異なる表面上での被膜形成に関する被膜過程を複雑にすることができる。
【００２４】
発明にかかる被膜を医療器具に提供する過程において、有効かつ効率的な被膜過程が、開口部を有する挿入可能な医療器具上で行われて、異なる被膜表面を有する器具を提供できたということを首尾よく発見した。当該態様では、医療器具は、外表面、内表面、第一末端、第二末端、及び第一末端と第二末端との間に複数の開口部を有する円柱状の形状を含む。被膜法は、(ａ)第一ポリマーを含む組成物を配置して、当該器具の外表面及び内表面上に第一被膜層を形成し、ここで当該第一被膜層は、当該器具において開口部を実質的に埋め、そして(ｂ)第二ポリマーを含む組成物を配置して、当該器具の外表面に第二被膜層を形成するステップを含む。
【００２５】
第一被膜層の形成において、器具の開口部は、次にアプライされた被膜物質(例えば、疎水性ポリマーを含む第二被膜組成物)が開口部に侵入することを妨げる程度に遮られる。続いて、第二被膜組成物が器具に配置される。第一被膜層のため、生じた内表面への第二組成物の配置が遮れられる。第二被膜層は、器具の外表面に形成されるが、器具の内表面には形成されない。
【００２６】
幾つかの場合、ステップ(ａ)は、ブタジエンポリマーなどのジエンポリマーを含む組成物を配置して、当該器具の外表面及び内表面上に第一被膜層を形成することを含む。幾つかの場合、当該方法は、第二被膜層の第二ポリマーを第一被膜層の第一ポリマーに結合させるステップを含む。第二ポリマーは、潜在的な反応基を介して第一ポリマーに結合される親水性ポリマーを含むことができる。
幾つかの態様では、複数の開口部は、７６μｍ以下の幅を有する開口部を含む。
【００２７】
本方法は、器具の外部上に潤滑性である被膜を形成するために使用できる。代表的な器具は、ヘリックス形状、例えばコイルに形成されたワイヤーである。当該態様では、コイル状のワイヤの間のギャップは、第一末端と第二末端との間の開口部を表す。当該方法は、ガイドワイヤー及びカテーテルコイルからなる群から選ばれる医療器具に対するそのような被膜を提供するために使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本明細書に記載される本発明の実施態様は、包括的であることを意図しておらず、以下の詳細な記載において開示される正確な形態に本発明を限定することを意図しない。むしろ、当業者が本発明の原理及び実施を認め、そして理解することができるように、当該実施態様が選択され、そして記載されている。
【００２９】
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、本明細書に援用される。本明細書に開示される刊行物及び特許は、開示のみを目的として提供される。本発明者が、全ての刊行物及び／又は特許、例えば本明細書に引用される任意の刊行物及び／又は特許を予期することができないということを認めるものとして解釈すべきではない。
【００３０】
本明細書に使用される場合、「層」又は「被膜層」は、医療器具表面の全体、又は全体よりは少ない部分、又は当該表面の一部に対する使用目的のために、十分な寸法(例えば、厚さ及び領域)を有する１以上の被膜物質の層を指す。本明細書に記載される被膜は、１以上の「被膜層」を含むことができ、各被膜層は１以上の被膜成分を含む。
【００３１】
１超の被膜層が器具の表面に適用される場合、被膜層は一般的に順次適用される。例えば、被膜は典型的に、器具上に被膜溶液を浸漬し、スプレーし、又ははけ塗りし、次に被膜層を乾燥させることにより一般的に形成される。幾つかの好ましい実施態様では、被膜組成物は浸漬被膜により適用される。当該過程は、繰り返されて複数の被膜層を有する被膜を提供することができる。
【００３２】
例えば、本発明の１の態様は、医療器具の表面上に被膜を準備する方法であって、当該被膜がジエンポリマーを含む第一被膜層を含む、前記方法に関する。好ましい態様では、発明にかかる被膜の被膜層は、本明細書においてポリ(ブタジエン)とも呼ばれるブタジエンポリマーを含む。
【００３３】
他の被膜層が被膜中に存在することができ、そしてこれらは、ジエンポリマー被膜層と同じであるか又は異なることもある。特定の医療器具について使用するための被膜組成物の妥当性、そして次に、適用技術の妥当性は、本記載を参照すれば当業者により評価されうる。
【００３４】
「ジエンポリマー」は、ジエンモノマーユニットを含むホモポリマー及びコポリマーを指し、直線状及び分枝状のホモポリマー及びコポリマーを含む。代表的なジエンポリマーは、ブタジエン及び／又はイソプレンモノマーユニットを有するポリマーを含む。
【００３５】
ブタジエンポリマーは、以下のモノマーユニット構造(ａ)、(ｂ)、又は(ｃ)：
【化１】
2008536544.tif 000003
から選択されうる１以上のブタジエンモノマーユニットを含むことができる。
【００３６】
予定されたブタジエンポリマーは、ポリ(シス１,４ブタジエン)、ポリ(トランス１,４ブタジエン)及び好ましくはポリ(１,２ブタジエン)、並びにそれらのイソタクチック、アタクチック、及びシンジオタクチックポリマーを含む。例えば、好ましいジエンポリマーは、主に１,２ブタジエンモノマーユニットを含む。本発明に従って、１,２ブタジエン含有ポリマーは、優れた耐久性を有する被膜を形成できるということが発見された。
【００３７】
イソプレンポリマーは、以下のモノマーユニット構造(ｄ)、(ｅ)、又は(ｆ)：
【化２】
2008536544.tif 000004
から選択されうる１以上のイソプレンモノマーユニットを含むことができる。
【００３８】
予定されたイソプレンポリマーは、ポリ(シス１,４イソプレン)、ポリ(トランス１,４イソプレン)、及び好ましくはポリ(１,２イソプレン)及びそれらのイソタクチック、アタクチック、及びシンジオタクチックポリマーを含む。
【００３９】
本発明の幾つかの態様では、ジエンホモポリマーは、第一被膜層を形成するための成分として使用され、ここでホモポリマーのモノマーユニットが、モノマーユニット(ａ)〜(ｆ)のいずれか一つから選択される。好ましい態様では、モノマーユニット(ｃ)又は(ｆ)のうちの一つからなるジエンホモポリマーは、第一被膜層を形成する成分として使用される。１,２ブタジエンホモポリマーが最も好ましい。
【００４０】
第一被膜層に存在するジエンポリマーは、コポリマーであってもよい。「コポリマー」という用語は、その最も広い意味で使用され、そして２個の異なるモノマーユニットが存在する任意の種類のコポリマー構成を含む。ジエンコポリマーは、１以上の柔軟性コモノマーでジエンモノマーユニットを重合することにより形成できる。適切なコモノマーは、非限定的に他のジエンモノマー及びビニルモノマーを含み、そして脂肪性又は非極性基を含むモノマーを含む。幾つかの態様では、好ましいブタジエンポリマーは、被膜器具が良好な柔軟性を維持することを可能にする被膜を提供するホモポリマー及びコポリマーを含む。
【００４１】
ジエンコポリマーは、直線状コポリマー、分岐状コポリマー、グラフトコポリマーを含み、例えばデンドリマー及び星型コポリマーを含む。ジエンコポリマーは、任意のジエンモノマーユニット、例えばブタジエン又はイソプレンモノマーユニットを含むことができる。ジエンコポリマーの一例は、ポリ（１，２ブタジエン−コ−１,２イソプレン）である。ジエンコポリマーは、ブタジエン又はイソプレンモノマーユニットではない他のモノマーユニットと組合わせたブタジエン又はイソプレンモノマーユニットを含むことができる。
【００４２】
本明細書に使用される場合、ブタジエンコポリマーは、ブタジエンモノマーユニットを主に含み、つまり、５０％を超えるモノマーユニットが、ブタジエンモノマーユニットである。例えば、好ましいブタジエンコポリマーは、主に１,２ブタジエンモノマーユニットを含む。ブタジエンコポリマーは、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％の１,２ブタジエンモノマーユニットを含むことができる。
【００４３】
ジエンコポリマー中に含まれうる他の適切なコポリマーは、非限定的にビニルモノマー及び脂肪性又は非極性基を含むモノマーを含む。幾つかの実施態様では、コモノマーは、芳香族化合物ではない。適切な非芳香族コモノマーの例として、アクリロニトリル、アクリレートモノマー、例えばメチルアクリレート、及び酢酸ビニルなどの酢酸モノマーが挙げられる。具体的な非芳香族ブタジエンコポリマーとして、ポリ(ブタジエン-コ-アクリロニトリル)、ポリブタジエン-ブロック-ポリイソプレン、ポリブタジエン-グラフト-ポリ(メチルアクリレート-コ-アクリロニトリル)が挙げられる。幾つかの実施態様では、ジエンポリマーは非芳香族ブタジエンコポリマーである。
【００４４】
別の態様では、芳香族コモノマーは、ジエンコポリマー中で使用できる。芳香族コモノマーを含むジエンポリマーが使用される場合、当該器具の可動性を制限しない被膜が好ましくは提供される。例えば、被膜組成物のＴgが−４０℃〜約０℃の範囲内である被膜組成物を提供する芳香族モノマーユニットを有するジエンコポリマーを使用することを許容することができる。芳香族コモノマーは、スチレン、ｐ−メチルスチレン、ｏ−メチルスチレン、及びα−メチルスチレンなどのスチレンモノマーを含む。具体的芳香族ブタジエンコポリマーの例として、ポリ（スチレン−コ−ブタジエン）、ポリブタジエン−ブロック−ポリスチレン、ポリ（スチレン−コ−ブタジエン−コ−アクリロニトリル）、及びポリ（スチレン−コ−ブタジエン−コ−メチルメタクリレート）が挙げられる。
【００４５】
適切なジエンポリマーは、一般的に３０００Ｄａを超える分子量を有し、そして好ましくはジエンポリマーは、約１×１０4Ｄａ〜約２×１０5Ｄａの範囲の分子量を有する。
【００４６】
第一被膜層を提供する前に、第一被膜層を形成するために使用されるジエンポリマーは好ましくは主に不飽和である。ジエンポリマー又はコポリマーが不飽和炭素-炭素結合であって、当該二重結合が架橋及び誘導体化反応の両方において使用できる炭素-炭素結合を含むと認識される一方、ジエンポリマーが主に不飽和形態で器具の表面上に配置されることが好ましい。ジエンポリマーの不飽和度は、好ましくは５０％〜９９％の範囲、そしてより好ましくは８５％〜９５％の範囲である。幾つかの態様では、不飽和基の存在が、第二被膜層の親水性ポリマーをジエンポリマーへの結合を促進する。不飽和基の存在は、第一被膜層のジエンポリマーとの間の架橋を可能にすることにより被膜の耐久性を改善することができる。このような架橋は、活性化エネルギーの源を適用することにより促進することができ、当該活性化エネルギーの源は、光反応基が被膜を形成するために、例えば親水性ポリマーを第一被膜層に結合するために使用される実施態様において提供されうる。
【００４７】
ジエンポリマーを含む第一被膜層のポリマー組成物は、一般的に、柔軟性の被膜が器具の表面上に形成されることを可能にする範囲のガラス転移温度を有する。本発明の多くの態様では、ジエンポリマーは、第一被膜層における主要なポリマーであり、そしてジエンポリマーが約-４０℃〜約０℃の範囲、そしてより好ましくは約-１５℃〜約-０℃の範囲のガラス転移温度(Ｔg)を有することが好ましい。例えば、ポリ(１,２ブタジエン)ホモポリマーは、約-９℃のＴgを有する。前記ジエンがコポリマーであるか、又はジエンポリマーがポリマー配合物中に存在する実施態様では、対応する純粋なホモポリマーのＴgの間となる１のＴgが観察されうる。第一被膜層の組成物がジエンコポリマーを含むか、又はジエンポリマーを含むポリマーの配合物を含む場合、組成物は、当該標的範囲、つまり、約-４０℃〜約０℃、そしてより好ましくは約-１５℃〜約-０℃の範囲のＴgを有するように調製されうる。例えば、ポリ(１,２ブタジエン)コポリマーは、当該範囲のＴgを有するように調製され、又はポリ(１,２ブタジエン)ポリマーは、当該範囲のＴgを有するポリマーブレンドを提供するように１以上の柔軟性ポリマーと配合されうる。Ｔgは、任意の適切な技術、例えば、ジラトメトリー、屈折率、示差走査熱量計、動的機械計測、及び誘電率測定により計測できる。
【００４８】
幾つかの態様では、ジエンポリマーはブタジエンポリマーを含む。ブタジエンポリマーは、本明細書に記載される様に任意の適切な形態、例えばポリ(ブタジエン)-ブロックコポリマー又はポリ(ブタジエン)-グラフトコポリマーなどの形態から構成されうる。ポリ(１,２ブタジエン)などの適切なブタジエンポリマーは、多くの販売元のいずれかから、例えばScientific Polymer Product(オンタリオ、NY)から市販されている。
【００４９】
ブタジエンポリマーの合成は当該技術分野に周知である。ブタジエンポリマーの合成は、様々なテキストにおいて記載された(例えば、Principles of Polymerization第二版、odian G., John Wiley and Sons, (1981)を参照のこと)。ブタジエンの合成は、触媒として遷移金属(例えば、Ｎｄ、Ｎｉ、又はＣｏ)複合体又はアルキル金属、例えばブチルリチウムを用いて行われうる。重合反応はかなり発熱性であり、そして反応速度を制御し、そしてポリマー溶液の粘度を低減するために、一般的にヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、又はトルエンなどの溶媒の存在下で行われうる。重合は、例えば、８０：２０の溶媒対モノマー比を用いて行われうる。バッチ又は連続的方法は、重合のために行われうる。特定の重合方法は、所望のモノマー含量を有するブタジエンポリマーを提供するために行うことができる。
【００５０】
例えば、アニオン性触媒反応（例えばアルキルリチウム)は、約４０％のシス、５０％のトランス、及び１０％のビニル(１,２ブタジエン)モノマーユニットを有するポリブタジエンポリマーを産生する。当該重合タイプのビニルモノマーユニットの割合は、極性重合調整剤を用いることにより増加することができる。適切な極性重合調整剤は、窒素又は酸素含有化合物を含む。
【００５１】
遷移金属(チーグラー)触媒反応は、シス-１,４配置を有する高含量のモノマーユニットを有するポリ(ブタジエン)を産生するために行われうる。高含量のｃｉｓモノマーを有するポリ(ブタジエン)は、アルキルリチウムに基づく触媒反応から調整されるポリ(ブタジエン)と比べて、低いＴgを示す。なぜなら、突出型ビニル基がポリ(１,２ブタジエン)上に存在するからである。
【００５２】
ネオジム触媒反応は、かなり高いｃｉｓ含量(〜９９％)を有するポリブタジエンを産生し、比較的高割合の直線ポリ(ブタジエン)(分岐無し)を提供する。コバルト触媒は、低い溶液粘度を有する高度に分岐されたポリ(ブタジエン)を産生する。ニッケル触媒は、中間レベルの分岐を有するポリ(ブタジエン)を産生する。
【００５３】
これらの、又は他のタイプの重合過程であって、当該技術分野に知られる方法は、ブタジエンホモポリマー又はコポリマーを調製するために行われうる。
【００５４】
他のタイプの反応は、ジエンコポリマー、例えばブタジエンブロックコポリマーを調製するために行うことができる。末端官能基を有するジエンポリマー、例えば水酸基末端ポリ(ブタジエン)は、被膜組成物において使用することができ、又は第一被膜層において成分として使用することができるコポリマーを調製するために使用できる。末端官能基を有するジエンポリマーは、誘導反応において使用できて、これらのポリマーの末端に構造を加える。例えば、水酸基末端化ブタジエンは、ジ-及びポリイソシアネートと拡大連鎖して、ウレタン結合を有するジエンコポリマーを産生することができ、又はカルボン酸、酸クロリド、又は無水物と反応してウレタン結合を有するジエンコポリマーを産生する。末端反応基を有するブタジエンポリマーは、例えばＳａｒｔｏｍｅｒ(Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ)から市販されている。
【００５５】
ジエンポリマーを含む第一被膜層は、他の成分、例えばジエンポリマーと配合されうるさらなる重合成分を含むことができる。ジエンポリマーと適合して配合され又は分散される任意の追加重合成分を使用することができる。
【００５６】
本発明のいくつかの実施態様では、第一被膜層は、ポリマーの配合物から形成でき、当該配合物は、ジエンポリマーと１以上の他の異なる適切な柔軟性ポリマーを含む。適切な柔軟性ポリマーは、ジエンポリマーと同じ又は類似する溶媒において配合されうる適切な柔軟性ポリマーである。幾つかの実施態様では、配合物は、ジエンポリマーに類似する柔軟性ポリマー、例えば２個の異なるジエンポリマーを含みうる。配合物は、本明細書に記載される範囲のＴgを有するように調製できる。
【００５７】
ジエンポリマーブレンドの１の例は、ブタジエンホモポリマー及びブタジエンコポリマー、例えばポリ(ブタジエン-コ-イソプレン)ポリマーである。配合物の別の例は、イソプレンホモポリマーを伴うブタジエンホモポリマーである。配合物のさらに別の例は、２個の異なるブタジエンコポリマーである。別の具体的な配合物は、ポリ(１,２ブタジエン)及び別のポリマーを含む。
【００５８】
別の実施態様では、適切な配合物は、ジエンポリマー及びジエンポリマーとは異なる別のポリマー、例えばジエンモノマーを含まないポリマーを含むことができる。ジエンポリマーと配合されうる代表的なポリマー(コポリマー及びホモポリマーの両方を含む)は、ポリ(エチレン-コ-ビニルアセテート)；ポリ(エチレン-コ-アルキルアクリレート)、例えば、ポリ(エチレン-コ-メチルアクリレート)、ポリ(エチレン-コ-エチルアクリレート)及びポリ(エチレン-コ-ブチルアクリレート)；ポリ(エチレン-コ-プロピレン)；他のアルキレンとのエチレンコポリマー、例えばポリ(エチレン-コ-１-ブテン)、ポリ(エチレン-コ-１-ブテン-コ-１-ヘキセン)、ポリ(エチレン-コ-１-オクテン)及びポリ(エチレン-コ-プロピレン-コ-５-メチレン-２-ノルボレン)；ポリ(１-ブテン)、ポリ(２-ブテン)、ポリイソブチレン及びブテンモノマーのコポリマー；及びエピクロロヒドリン-含有ポリマー、例えば、ポリエピクロロヒドリン及びポリ(エピクロロヒドリン-コ-エチレンオキシド)を含む。ポリ(ブタジエン)ポリマーと配合されうるポリマーは、様々な販売元、例えばSigma-Aldrich(2003-2004年精製化学製品及び研究室装備についてのＡｌｄｒｉｃｈ便覧を参照のこと)から購入することができるか、又は当該技術分野において一般的に使用される重合技術に従って調製できる。ポリマーの配合物は、本明細書に記載される範囲のＴgを有する組成物を提供するために選択することができる。
【００５９】
本発明の代表的な態様において、ジエンポリマーは、ジエンポリマー被膜層を形成するために使用される被膜組成物の主な成分である。これらの態様では、少量の幾つかの成分、例えば組成物の安定性に影響する成分、が存在しても良い。一般的に意図的に加えられたものではない他の成分、例えば不純物が組成物中に存在しても良いということが認められよう。
【００６０】
示唆される様に、第一被膜組成物は、少なくとも、適切な溶媒系に溶解したジエンポリマーを含む。１以上の他のオプションの物質、例えば他のポリマーは、第一被膜組成物中に存在しうる。他のオプションの更なる成分であって、第一被膜層の形成を改善する非重合性の成分は、第一被膜組成物中に存在することができる。これらのオプションの更なる成分は、例えば第一被膜層に存在するポリマーの架橋を促進することができる光反応基を含む。適切な光反応基は、ベンゾフェノン、ベンゾイル安息香酸(ＢＢＡ)などを含む。
【００６１】
生物活性剤が含められ、そして第一被膜層から放出されうる。代表的な生物活性剤は、非限定的に抗菌剤、抗炎症剤、抗増殖剤、免疫調節剤、細胞分裂抑制剤、及び麻酔薬などを含む。これらのクラスの特に有用な生物活性剤は、マクロライド系抗生物質、例えばラパマイシン(トリエンマクロライド系抗生物質)及びラパマイシン・アナログ；免疫調節薬、例えばＡＢＴ-５７８；パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキソイド薬剤を含む細胞分裂抑制剤；デキサメタゾン及びベタメタソンなどの抗炎症薬；及びリドカイン又はテトラカインなどの麻酔薬を含む。
【００６２】
器具の表面上の第一被膜層の形成に十分な量で、ジエンポリマー、例えばポリ(ブタジエン)を含む被膜組成物が調製されうる。第一被膜組成物は、好ましくは、行われる被膜過程のタイプに適している粘度を有する。被膜組成物を調製するために、ジエンポリマー及び他の任意のオプションの成分は、適切な溶媒又は溶媒の混合液中に溶解され又は懸濁されうる。好ましい態様では、被膜組成物の粘度は、５〜２００ｃＰ(約２５℃)の範囲である。好ましい態様ではジエンポリマーは、約３％〜約７％重量／体積(ｗ／ｖ)の範囲の濃度で溶解又は懸濁される。幾つかの態様では、１超のポリマーが第一被膜組成物に存在する場合、重合物質の混合量はこの範囲内になりうる。
【００６３】
第一被膜組成物用の好ましい溶媒が、トルエン及びキシレンなどの芳香族化合物、並びにテトラヒドロフランなどのエーテルを含む。他の適切な溶媒は、塩化メチレン及びクロロホルムなどのハロゲン化アルカン；及びジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミドを含む。１以上のこれらの溶媒又は他の溶媒の組合わせを使用することもできる。使用される溶媒系のタイプは、ジエンポリマーに従って選択されうるし、そして任意の他のオプションの組成物が第一被膜組成物中に存在する。
【００６４】
被膜処理は、器具の表面又は表面の一部に被膜を提供するために適した温度で行われうる。好ましくは、被膜処理は、１０〜５０℃の範囲、そしてより好ましくは１５℃〜２５℃の範囲の温度で行われる。しかしながら、実際の被膜温度は、溶媒系及び重合成分を含む第一被膜の組成、並びに第一被膜組成物を器具の表面に配置するために使用される方法に基づいて選択できる。例えば、第一被膜組成物が、比較的高い粘度を有する場合、及び／又は溶媒系が、高沸点を有する場合、上記温度範囲の上限である温度で、被膜を適用することが望ましいこともある。逆に、第一被膜組成物が、比較的低い粘度を有するか、及び／又は溶媒システムが低沸点を有する場合、上記温度範囲の下限である温度で被膜を適用することが望ましいこともある。
【００６５】
器具の表面上に第一被膜組成物を配置する前に、器具は、任意の適切な技術を用いて洗浄されうる。本明細書に記載される様に、本発明の１の明確な利点は、プラズマ蒸着を含む処理などの他の被膜処理に比較して同程度に厳格な表面の洗浄を必要としないということである。例えば、イソプロピルアルコールなどのアルコールを用い表面を処理し、次に市販の利用可能な洗浄溶液を用いてさらに表面を洗浄することを含む洗浄処理は必要とされないが、幾つかの場合、場合に応じて行われてもよい。 当該器具を蒸留水又は他の液体、例えばアルコールなどですすぐ洗浄ステップは、本発明に記載される器具を洗浄するのに十分であってもよい。攪拌又は他の機械的作用、例えばソニケーションは、これらの洗浄処理において使用されてもよい。過剰な洗浄処理が第一被膜層を形成する前に行われる必要はない一方、それにも関わらず所望される場合当該処理が行われても良いということが理解される。
【００６６】
本発明の別の明らかな利点は、器具の表面が第一被膜層を形成する前に官能基化を必要としないことである。例えば、当該器具の表面を官能基化するために酸化剤で金属表面を予め処理することを必要としない。ここで、当該官能基化は、器具の表面で反応性化学種、例えば反応性金属酸化物を作成することを意図する。官能基化ステップを必要としないことにより、被膜処理は、費用及び時間の点で改善される。当該ステップはそうでなければ器具表面の官能基化を導く１以上のステップの間に加えられうる。
【００６７】
任意の適切な被膜処理は、器具の表面若しくは表面の一部、又は器具に第一被膜組成物を配置するための任意の適切な被膜処理が行われて、被膜層を形成できる。被膜組成物を適用するための好ましい方法は、浸漬被膜などの直接的な方法である。一般的な浸漬被膜手法は、被膜すべき器具を第一被膜組成物中に浸漬し、対象を一定時間組成物中にいれ(標準的な時間は、一般的に約３０秒未満であり、そしてさらに多くの場合１０秒未満である)、そして次に器具を組成物から取り出すことに関する。器具が被膜溶液中で浸漬被膜された後に、器具は取り出され、そして乾燥される。乾燥は、任意の適切な方法、例えば浸漬被膜器具の風乾を用いて行うことができる。最大３０分の時間が、被膜器具を乾燥するために十分でありうるが、さらに短い時間でも十分であることもある。
【００６８】
他の直接的な方法、例えば第一被膜組成物を器具の表面上にはけ塗り、綿棒での塗布、又はペイントすることなどは、第一被膜層を提供するために行うことができる。或いは、第一被膜組成物が、器具の表面上にスプレー被膜されうる。スプレー被膜が行われる場合、高い粘度を有する溶液に適しているスプレー被膜技術を利用することが好ましい。
【００６９】
場合により、ジエンポリマーを含む組成物が表面上に配置された後に、被膜層は、第一被膜層の重合物質の架橋を促進するために処理されうる。架橋は、被膜器具をＵＶ放射で処理することにより促進されうる。当該処理は第一被膜層が乾燥する前及び／又は後に行うことができる。
【００７０】
ジエンポリマーを含む第一被膜組成物は、医療行為中における大きさ、形、又は構成の変化を引き起こす器具にベース被膜を提供するのに特に適している。例えば、器具は、拡張、膨張、膨大、肥大、伸張、収縮、萎み、崩壊、縮小、屈曲、湾曲、ねじれ、曲がり、又はそれらの組合わせが起こってもよい。例えば、拡張できる挿入可能な医療器具は、大きさ又は体積の点で増加及び／又は減少できるし、又は１以上の寸法を増加及び／又は減少することができる。屈曲できる挿入可能医療器具は、医療行為中に１以上の点で曲がることができる。
【００７１】
有利なことに、医療器具は、医療行為中に行われた１以上の操作により、大きさ、形、又は構成の変化を受けることができ、そして被膜を含むジエンポリマーにより提供される有利な表面性質を保持する。医療行為中又は医療行為の後に、医療器具の機能性は、被膜の他の性質、例えば、ポリ(ブタジエン)層含有被膜からの治療物質のデリバリーによりさらに高められても良い。
【００７２】
ジエンポリマーを含む第一被膜組成物は、金属表面を含む器具にベース被膜を提供するのに特に適している。しかしながら、当該組成物は、任意の種類の生体適合物質上に適切に適用されて、第一被膜層を形成する。多くの器具は、実質的に全ての金属物質、例えば合金から構築されうるが、非金属と金属物質の両方から構築されてもよい。ここで器具の少なくとも１部の表面が金属である。金属表面は、薄い表面層であってもよい。このような表面は、器具の表面の全て又は一部へのスパッタ被膜金属（sputter coating metal)を含む任意の方法により形成することができる。
【００７３】
医療器具において使用されうる金属は、白金、金、タングステン、並びに他の金属、例えばレニウム、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、チタン、ニッケル、及びこれらの金属の合金、例えばステンレス鋼、チタン／ニッケル、ニチノール合金、及びプラチナ／イリジウム合金を含む。これらの金属は、他の合金又は組合わせを含み、第一被膜組成物を配置するために適した下地となりうる。
【００７４】
場合により被膜されうる他の表面は、骨、軟骨、皮膚及び歯などのヒト組織、或いは木材、セルロース、圧縮カーボン、及びゴムなどの他の生物物質を含む。他の予定される生体適合物質は、非限定的に窒化ケイ素、炭化ケイ素、ジルコニア、及びアルミナ、並びにガラス、シリカ、及びサファイヤなどを含むセラミクスを含む。
【００７５】
金属及び非金属物質は、様々な挿入可能な器具を加工するために使用することができる。医療器具は、病状を予防又は治療するために哺乳動物に一時的又は永続的に導入される任意の器具でありうる。これらの器具は、皮下的に、経皮的に、又は外科的に導入されて、器官、組織、又は器官の内腔、例えば動脈、静脈、心臓の心室又は心房に保持される任意の器具を含む。
【００７６】
発明である被膜組成物は、その表面に機能的な被膜を提供することが望まれる実質的に全ての医療器具を被膜するために利用することができる。代表的な医療器具は、薬剤デリバリー血管ステント(例えば、ニチノールから一般的に製造される自己拡張性ステント、ステンレス鋼から一般的に製造されるバルーン拡張ステント)；他の血管装置(例えば、グラフト、カテーテル、弁、人工心臓、心臓補助装置)；インプラント可能な除細動器；血液酸素付加装置(例えば、管組織、膜)；外科装置(例えば、縫合糸、留め金、吻合器具、椎間板、骨ピン、縫合アンカー、止血バリア、クランプ、スクリュー、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤及びシーラント、組織足場)；膜；細胞培養装置；クロマトグラフ支持物質；バイオセンサー；水頭症のシャント；創傷管理装置；内視装置；感染制御装置；矯正装置(例えば、関節インプラント、骨折修復)；歯科用品(例えば、歯科インプラント、骨折修復装置)、泌尿器装置(例えば、陰茎の、括約筋の、尿道の、膀胱の、及び腎臓の装置並びにカテーテル)；人工肛門付属装置；眼科装置；緑内障ドレーンシャント；人工プロテーゼ(例えば乳房)；眼内レンズ；呼吸器、心臓血管周辺の、脊髄の、神経の、歯科の、耳／鼻／咽頭の装置(例えば耳ドレナージ管)；腎臓装置；及び透析装置(例えば、チューブ、膜、グラフト)を含む。
【００７７】
他の器具は、尿道カテーテル(例えば、バンコマイシン又はノルフロキサシンなどの抗生物質で表面被膜される)、静脈内カテーテル(例えば、抗血栓症薬(例えば、ヘパリン、ヒルジン、クマジン)、小径グラフト、血管グラフト、人工肺カテーテル、心房中隔欠損症の閉合器、心臓リズムの維持のための電気刺激線(例えばペースメーカーのリード線)、グルコースセンサー(長期間及び短期間)、崩壊可能な冠状動脈ステント(例えば、崩壊可能、非崩壊性、末梢性)、血圧及びステントグラフトカテーテル、妊娠調節装置、良性の前立腺癌及び前立腺癌のインプラント、骨修復／増強装置、乳房インプラント、軟骨修復装置、歯科インプラント、インプラントされた薬剤注入管、硝子体内薬物送達装置、神経再生導管、腫瘍学的インプラント、電気刺激導線、疼痛管理インプラント、脊髄/整形修復装置、創傷包帯材、塞栓性保護フィルタ、腹部大動脈瘤グラフト、心臓弁(例えば、機械的な、ポリマーの、組織の、経皮的な、カーボン製の、縫合カフの弁)、弁輪形成装置、僧帽弁形成装置、血管性介入装置、左心室補助装置、神経動脈瘤処置コイル、神経カテーテル、左心房の付属器フィルタ、血液透析装置、カテーテルカフ、吻合の閉合器、血管アクセスカテーテル、心臓センサー、子宮出血パッチ、泌尿器科のカテーテル/ステント/インプラント、ｉｎ ｖｉｔｒｏ診断器、動脈瘤排除装置、及びニューロパッチ(neuropatch)を含む。
【００７８】
他の器具は、非限定的に、静脈大静脈フィルタ、尿道拡張器、内視鏡外科的組織抽出器、粥腫切除カテーテル、血餅節除カテーテル、経皮的血管形成カテーテル(ＰＴＣＡカテーテル)、スタイレット(血管性及び非血管性)、ガイドワイヤー(例えば、冠血管ガイドワイヤー)、薬注入カテーテル、食道性ステント、循環器補助システム、血管造影カテーテル、移行シース(transition sheath)及び拡張器、冠血管及び末梢ガイドワイヤー、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、鼓膜切開術孔管、脳脊髄液シャント、除細動器リード線、皮膚閉合装置、ドレナージ管、胸腔吸引ドレナージカテーテル、電気生理学カテーテル、脳梗塞治療カテーテル、膿瘍ドレナージカテーテル、胆道ドレナージ製品、透析カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、及び非経栄養カテーテル(parental feeding catheter)を含む。
【００７９】
本発明に適した他の器具は、非限定的に、カテーテル(血管又は尿道カテーテルを含む)、ガイドワイヤー、インプラント可能な血管アクセスポート、血液貯蔵バッグ、血管ステント、血液管、血管グラフト、大動脈内バルーンポンプ、心血管縫合器、全人工心臓及び心室補助ポンプ、体外の装置、例えば血液酸素付加装置、血液フィルタ、血液透析ユニット、血液灌流ユニット、プラスマフェレーシスユニット、ハイブリッド人工器官、例えば膵臓又は肝臓及び人工肺、並びに塞栓をトラップするための血管に配置されたフィルター(遠位保護装置としても知られている)を含む。
【００８０】
本発明の被膜は、水性システム（aqueous systems)、例えば体液、と接触する器具に特に有用でありうる。
【００８１】
本明細書に記載される被膜方法の１の部分は、器具の表面に第一被膜組成物を提供する。多くの態様では、当該組成物が乾燥され、そして溶媒が被膜物質から昇華する場合、第一被膜層が形成される。第一被膜層は、重合成分、例えばジエンポリマー、及び場合により被膜組成物中に存在する任意の他の配合ポリマー、及び場合により、他の不揮発性成分を含むことができる。溶媒のいくらかの残存レベルは、第一被膜層に残っていてもよいし残っていなくてもよい。第一被膜層は、当該器具の表面を覆うことができ、重合物質が、第一被膜層の重合物質(つまり、ジエンポリマー)と器具の金属表面との間で非共有結合で表面に接着することができることを意味する。
【００８２】
幾つかの実施様式において、被膜方法は、約０.２５〜１０μｍの範囲の厚さを有する第一被膜層を提供する方法が行われる。被膜の厚さは、溶液中のポリマー濃度を変化させることにより影響されうる。つまり、ポリマーの濃度の増加は、より厚い被膜層を提供する一方、ポリマー濃度の減少は、より薄い第一被膜層を提供することができる。
【００８３】
第一被膜層は、柔軟性でありそして形に沿ったものであり、これは、当該被膜層が被膜される器具の形にされること、並びに実質的な物理的変形を導入することなく当該器具の形状における変化を形成することができることを意味する。
【００８４】
ジエンポリマーを含む第一被膜層が器具の表面上に形成された後に、１以上のステップが行われて、第二被膜層を形成することができる。多くの態様では、第二被膜層は、親水性ポリマーを含む第二被膜組成物を配置することにより形成することができる。
【００８５】
親水性ポリマーを含む第二被膜層は、表面の潤滑性を改善することができ、そして体内での器具の移動を促進することができる。医療器具の全部又は一部の上に形成される潤滑性被膜は、摩擦力、例えば当該被膜器具が組織を通して又は組織と接触して移動する場合の摩擦力、を低減することができる。被膜医療器具が別の医療器具と組合わせて使用される場合、例えばカテーテルが本明細書に記載される発明の被膜を有するガイドワイヤー上に配置される場合、被膜は摩擦力を低減することができる。
【００８６】
さらに、本発明の方法は、潤滑性被膜に増大された耐久性を与えることが示された。被膜器具が機械又は物理的チャレンジ、例えば屈曲、ねじり、又は回転による被膜器具の操作、にかけられる場合に、及び／又は当該器具が体又は他の医療器具の一部と接触する場合に、耐久性の増加が観察される。
【００８７】
第二被膜層を形成するために使用される親水性ポリマーは、コポリマー又はホモポリマーでありうる。本明細書に使用されるとき、「親水性」という用語は、親水性であるポリマーを指し、親水性ポリマーは水の存在下で膨潤する。多くの態様では、親水性ポリマーが器具の潤滑性を改善する被膜が形成される。本明細書に使用される場合、「潤滑性」という用語は、被膜に付随する摩擦力の特徴を指す。改善された潤滑性を有する被膜は、低い摩擦力しか有さない。また多くの態様では、被膜が改善された耐久性を有するような被膜が形成される。本明細書に使用される場合、「耐久性」という用語は、ポリマー被膜の耐磨耗性を指し、つまり使用中に一般的に遭遇する力（例えば、通常の力、せん断力など）にかけられた場合に被膜が器具表面に接着する能力を指す。より耐久性の高い被膜は、磨耗により下地から取り除かれにくくなる。被膜の耐久性は、使用条件を刺激する条件に器具をかけることにより評価することができる。好ましい実施態様では、被膜組成物は、好ましくは器具の挿入及び／又は取り外しの際に加わるセン断力の影響に十分耐えられるように器具表面に接着し、当該被膜組成物は、そうでなければ本体の部材から被膜が脱離しうる。
【００８８】
第二被膜層を形成するために使用される親水性ポリマーは、合成ポリマー、天然ポリマー、又は天然ポリマーの誘導体でありうる。
【００８９】
幾つかの実施態様では、親水性ポリマーは合成ポリマーである。適切な合成親水性ポリマーは、アクリルモノマー、ビニルモノマー、エーテルモノマー、又はこれらのうちのいずれか１以上の組合わせを含む任意の適切なモノマーから調製できる。アクリルモノマーは、例えば、メタクリレート、メタクリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、メタクリル酸、アクリル酸、グリセロールアクリレート、グリセロールメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、及びそれらのいずれかの誘導体及び／又は混合物を含む。ビニルモノマーは、例えば酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、及びそれらのいずれかの誘導体を含む。エーテルモノマーは、例えば、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、及びそれらの任意の誘導体を含む。これらのモノマーから形成されうるポリマーの例は、ポリ(アクリルアミド)、ポリ((メタ)アクリルアミド、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)、及びポリ(ＨＥＭＡ)を含む。親水性コポリマーの例は、例えば、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸コポリマー、ビニルピロリドン/メタクリルアミドコポリマー、及びビニルピロリドン/アクリルアミドコポリマー、及びそれらの任意の混合物を含む。
【００９０】
幾つかの好ましい実施態様では、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンポリマー、アクリルアミドポリマー、又はビニルピロリドン/(メタ)アクリルアミドコポリマー例えば、ポリ(ビニルピロリドン-コ-(メタ)アクリルアミド)である。
【００９１】
異なる分子量を有する親水性ポリマーの混合物は、第二被膜層を調製するために使用することができる。１の実施態様では、少なくとも約５００キロダルトン(ｋＤ)、又は少なくとも約８００ｋＤの平均分子量を有する第一親水性ポリマーは、約２００ｋＤ未満又は約１００ｋＤ未満の平均分子量を有する第二親水性ポリマーと混合される。例えば、約５００〜約５０００ｋＤの範囲、約６００〜約２０００ｋＤ、又は約６００〜約１０００ｋＤの範囲の平均分子量を有する第一親水性ポリマーは、約１０〜約１００ｋＤ、約１５〜約６０ｋＤ、又は約３０〜約６０ｋＤの範囲の平均分子量を有する第二親水性ポリマーと混合されうる。特定の理論により束縛されることを意図せず、低分子量物質が第二被膜層に移動し、そして第二被膜層の潤滑性を改善することができるということが理論立てられる。
【００９２】
幾つかの実施態様では、１の分子量のみの親水性ポリマーが第二被膜層において使用される。例えば、第二被膜層は、少なくとも約５００ｋＤ又は少なくとも約８００ｋＤの平均分子量を有する親水性ポリマーを用いて調製できる。平均分子量は、約５００〜約５０００ｋＤ、約６００〜約２０００ｋＤ、又は約６００〜１０００ｋＤの範囲内にありうる。特定の理論により束縛されることを意図せず、約２００ｋＤ未満の平均分子量を有するポリマーなどの低い分子量のポリマーが存在しないことは、幾つかの実施態様で第二被膜層の耐久性を改善するということが考えられている。
【００９３】
幾つかの実施態様では、親水性ポリマーは天然ポリマー、又は天然ポリマーの誘導体である。所望される場合、本発明の被膜は、器具の表面に生体適合性を提供する親水性ポリマーを含むことができる。生体適合性ポリマーが被膜中に存在する場合、生体適合性ポリマーは第二被膜層に存在することが好ましい。生体適合性ポリマーが、例えば器具の機能を悪化させうる有害な反応を最小限にすることにより体内において器具の機能を改善することができる。幾つかの態様では、本発明は、ジエンポリマーを含む第一被膜層、及び生体適合性を提供する親水性ポリマーを含む第二被膜層を含む生物適合性被膜を提供する。
【００９４】
天然ポリマーの例は、グリコサミノグリカンなどの多糖、及びタンパク質などのポリペプチドを含む。本発明では、特に有用な多糖は、ヘパリン、ヘパラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ケラタン、及びデルマタンなどのグリコサミノグリカンから選択されうる。好ましい多糖の１の例は、ヘパリンであり；本明細書に記載される場合「ヘパリン」はヘパリンの全ての形態を指し、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、高親和性ヘパリン、低親和性ヘパリン、改変ヘパリン、及び治療ヘパリンを含む。他の多糖の例は、細胞壁において見られる多糖、例えばアルギン酸、アルギネート、キトサン、セルロース、及びキチンを含む。使用されうる他の多糖は、デキストラン、ペクチン、及びスターチを含む。第二被膜層は、天然ポリマーの混合物、又は天然親水性ポリマーの混合物、及び合成親水性ポリマーを含むことができる。
【００９５】
天然の親水性ポリペプチドの例として、ポリリジン、ゼラチン、コラーゲン、ラミニン、及びケラチンを含む。これらのポリペプチドは、第二被膜層を形成するために使用できて、組織、細胞、及び体液の成分、例えば血液が相互作用できる表面を提供する。天然親水性ポリペプチドの混合物、並びに天然親水性ポリペプチドと合成親水性ポリマーの混合物も意図される。
【００９６】
本発明の別の態様では、重合物質は、親水性ポリマーとは異なる第二被膜層を形成するために使用される。異なるポリマー物質の例として、例えば疎水性ポリマー及び両親媒性ポリマーが挙げられる。
【００９７】
幾つかの態様では、潜在的な反応基が被膜を形成するために使用される。第二被膜層の親水性ポリマーは、潜在的な反応基、例えば光反応基を介して第一被膜層と結合されうる。幾つかの実施態様では、潜在的な反応基が、親水性ポリマーとは独立した分離成分として、例えば光反応性架橋剤として提供されうる。別の実施態様では、潜在的な反応基は、例えば親水性ポリマーから突出している反応基として親水性ポリマーの一部である。さらに別の実施態様では、被膜は、親水性ポリマーから突出し、かつ親水性ポリマーから独立している潜在的な反応基から形成されうる。一般的に、被膜を形成する際に、潜在的な反応基は、適切な活性化源に晒された際に活性化され、そしててジエンポリマーと反応し、それにより親水性ポリマーをジエンポリマーへと結合させる。
【００９８】
１の好ましい実施態様では、本発明は、被膜を有する医療器具を提供する。ここで、医療器具は、金属表面を含み、そして被膜は(ａ)ジエンポリマーを含む第一被膜層、ここで実質的に非共有結合がジエンポリマーと金属表面との間に存在する、及び(ｂ)親水性ポリマーを含む第二被膜層、ここで当該親水性ポリマーが潜在的な反応基を介して第一被膜層に結合される、を含む。好ましくは、親水性ポリマーは、光反応基を介して第一被膜層に結合される。好ましくは、第一被膜層のジエンポリマーは、ブタジエンポリマーを含む。第二被膜層は、第一被膜層とは異なった明白な物理的及び化学的特性を表面に与えるポリマーを含むことができる。
【００９９】
別の好ましい実施態様では、本発明は、被膜を有する医療器具であって、当該医療器具が、その表面上で実質的に非反応性の金属種を含む金属表面を含み、そして当該被膜が(ａ)ジエンポリマーを含む第一被膜層、及び(ｂ)親水性ポリマーを含む第二被膜層を含み、そしてここで潜在的な反応基が活性化され、そして親水性ポリマーをジエンポリマーへと結合するように反応する、前記医療器具を提供する。
【０１００】
潜在的な反応基は、多くの方法で第一被膜層に親水性ポリマーを結合させる事を可能にする。幾つかの態様では、潜在的な反応基が第二被膜組成物中に提供され、そして次に親水性ポリマーを第一被膜層に結合するために活性化される。別の態様では、潜在的な反応基はジエンポリマーを含む第一被膜層、例えばポリ(ブタジエン)、と親水性ポリマーを含む第二被膜層との間に配置される。場合により、潜在的な反応基は、第一被膜層と第二被膜層との間に存在しうるし、そして第二被膜層中に存在しうる。
【０１０１】
好ましい態様では、本発明は、金属表面を含む医療器具用の被膜を形成するための方法であって、当該被膜が以下のステップ：
(ａ)ブタジエンポリマーなどのジエンポリマーを含む組成物を金属表面に配置して、第一被膜層を形成し、
(ｂ)親水性ポリマー及び潜在的な反応基を含む組成物を第一被膜層上に配置し、そして
(ｃ)潜在的な反応基を処理して、親水性ポリマーを第一被膜層に結合させる
を含む、前記方法を提供する。本発明の好ましい別の態様では、金属表面は、器具の表面上に反応性の金属種を提供するために予め誘導体化されていない。
【０１０２】
広く定義される潜在的な反応基は、標的に対して共有結合をもたらす活性な化学種の発生を引き起こすために特異的に適用された外部刺激、例えば熱又は化学線(actinic)エネルギーに応答する基である。潜在的な反応基は、貯蔵条件下で共有結合を変化させないまま保持するが、活性化された際に他の分子と共有結合を形成する分子内の原子群である。潜在的な反応基は、外からの電磁エネルギー又は運動(熱)エネルギーを吸収した際に遊離ラジカル、ナイトレン、カルベン、及び励起状態のケトンを発生する。潜在的反応基は、電磁スペクトルの様々な部分に対して反応性であるように選択されても良いし、そして当該スペクトルの紫外領域、可視領域、又は赤外線領域に応答する潜在的反応基が好ましい。本明細書に記載される反応基を含む潜在的な反応基は当該技術分野に周知である。本発明は、本明細書に記載される様に発明である被膜の形成のために任意の適切な潜在的反応基を使用することを含む。
【０１０３】
潜在的な反応基は、特別に適用された外部刺激に応答して、例えば同じ又は異なる分子により提供される場合隣接する化学構造への共有結合の原因となる活性化学種の発生を引き起こす光反応基を含む。光反応基を含む潜在的な反応基は、貯蔵条件下では共有結合を変化させないまま保持するが、外部エネルギー源により活性化された際に、他の分子と共有結合を形成できる分子内の原子群である。例えば、米国特許第5,002,582号を参照のこと(Guireら、「Preparation of Polymeric Surfaces Via Covalently Attaching Polymers)。
【０１０４】
光反応基は、電磁エネルギーを吸収した際に、遊離ラジカル及び特にナイトレン、カルベン、及び励起状態のケトンなどの活性化学種を生成することができる。光反応基は、電磁スペクトルの様々な領域に反応性であるように選ばれうるし、そして電磁スペクトルの様々な部分に反応するように選択でき、そしてスペクトルの紫外及び可視領域に反応性である光反応基は好ましい。
【０１０５】
光反応性のアリールケトン、例えばアセトフェノン、ベンゾフェノン、キノン、アンスラキノン、アンスロン、及びアンスロン様複素環(例えば窒素、酸素、又は硫黄を１０位に有するアンスロンの複素環アナログ)、又はそれらの置換(例えば、環置換)誘導体などが好ましい。好ましいアリールケトンの例は、アンスロンの複素環誘導体を含み、例えば、アクリドン、キサントン、及びチオキサントン、並びにそれらの環置換誘導体を含む。幾つかの好ましい光反応基は、チオキサントン、及び約３６０ｎｍより大きい励起エネルギーを有するその誘導体である。
【０１０６】
このようなケトンの官能基は、本明細書に記載される活性化／不活性化／再活性化サイクルを行うことが容易にできるので好ましい。ベンゾフェノンは、三重項状態へのシステム間の移動を引き起こす励起一重項状態の最初の形成を伴って光化学励起できるので、特に好ましい潜在的な反応基である。励起された三重項状態は、(例えば、支持体表面から)水素原子を取り去ることにより炭素-水素結合に挿入でき、こうしてラジカル対を作成する。次にラジカル対の崩壊は、新たな炭素-炭素結合の形成を導く。反応性の結合(例えば、炭素-水素)が結合に利用されない場合、ベンゾフェノン基のＵＶ光誘導性の励起は可逆的であり、そして分子は、エネルギー源を取り除いた際に基底状態のエネルギーレベルに戻る。ベンゾフェノン及びアセトフェノンなどの光活性化可能なアリールケトンは、これらの基が水中における複数の再活性化にかけられ、その結果、被膜効率の増加を提供するので、特に重要である。
【０１０７】
アジドは、別のクラスの光反応基を構成し、そしてフェニルアジド及び４-フルオロ-３-ニトロフェニルアジドなどのアリールアジド(Ｃ6Ｒ5Ｎ3)；ベンゾイルアジド及びｐ-メチルベンゾイル・アジドなどのアシルアジド(-ＣＯ-Ｎ3)；エチルアジドホルマート及びフェニルアジドホルマートなどのアジドホルマート(-Ｏ-ＣＯ-Ｎ3)；ベンゼンスルホニルアジドなどのスルホニルアジド(-ＳＯ2-Ｎ3)；並びに、ジフェニルホスホリルアジド及びジエチルホスホリルアジドなどのホスホリルアジド［(ＲＯ)2ＰＯＮ3］を含む。
【０１０８】
ジアゾ化合物は、光反応基の別のクラスを構成し、そしてジアゾメタン及びジフェニルジアゾメタンなどのジアゾアルカン(-ＣＨＮ2)；ジアゾアセトフェノン及び１-トリフルオロメチル-１-ジアゾ-２-パテンタノンなどのジアゾケトン(-ＣＯ-ＣＨＮ2)；ｔ-ブチルジアゾアセテート及びフェニルジアゾアセテートなどのジアゾアセテート(-Ｏ-ＣＯ-ＣＨＮ2)；並びに、ｔ-ブチルαジアゾアセテートなどのβ-ケト-α-ジアゾアセタトアセテート(-ＣＯ-ＣＮ2ＣＯ-Ｏ-)を含む。
【０１０９】
他の光反応基は、３-トリフルオロメチル-３-フェニルジアジリンなどのジアジリン(-ＣＨＮ2)；ケテン及びジフェニルケテンなどのケテン(ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ)を含む。
【０１１０】
ペルオキシ化合物は、熱により活性化されうる潜在的な反応基の別のクラスとして考慮され、そしてジ-ｔ-ブチルペルオキシド及びジシクロヘキシルペルオキシドなどのジアルキルペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド及びジアセチルペルオキシドなどのジアシルペルオキシド、並びにエチルペルオキシベンゾエートなどのペルオキシエステルを含む。
【０１１１】
幾つかの態様では、光反応基は、第二被膜組成物又は第二被膜層の親水性ポリマーの一部として提供されうる。これらの態様では、第二被膜層はフォトポリマー(photopolymer)を含むことができる。本明細書に使用される場合、「フォトポリマー」という用語は、１以上の結合された光反応基を有するポリマーを指す。光反応基は、一般的に親水性ポリマーの重合部分から突出している。光反応基は、適切な潜在的光反応基として記載される基のいずれかであり、光活性化可能な架橋材で使用されうる反応基を含む。幾つかの実施態様では、潜在的な光反応基はアリールケトン又はキノンである。
【０１１２】
フォトポリマーの重合部分は、ホモポリマー又はコポリマーのいずれかでありうるし、そして通常親水性及び／又は生体適合性である。本明細書に記載される親水性基のいずれかは、フォトポリマーの重合部分を提供することができる。
【０１１３】
フォトポリマーは、１以上の突出型光反応基を有する親水性ポリマーの形成をもたらす任意の種類の合成方法を用いて形成することができる。光反応基は、重合鎖の末端部分(末端)に存在することができ、又はポリマーの長さに沿って存在することができるか、又はそれらの組合わせである。１の実施態様では、光反応基は、ポリマーの長さに沿ってランダムに配置される。
【０１１４】
フォトポリマーは、「予め形成された」親水性ポリマーに光反応基を取り付けることにより合成できる。形成されたポリマーは、販売元から購入できるか、又は所望のモノマー又は異なるモノマーの組合わせの重合から合成できる。フォトポリマーを調製する１の例では、光反応基を含む部分及び第一反応基は、第一反応基と反応する親水性ポリマーの一部と反応して、突出型光反応基を有する親水性ポリマーの形成をもたらす。当該反応は、好ましくは光反応基の活性化をもたらさず、その結果光反応基は「潜在的」なままであり、そして被膜過程において化学線放射により活性化することができる。このような光反応基の取り付けは、例えば、置換又は付加反応により達成することができる。
【０１１５】
例えば、１の実施態様では、フォトポリマーのポリマー部分は、アクリルアミド、２-アクリルアミド-２-メチルプロパンスルホン酸、及びＮ-(３-アミノプロピル)メタクリルアミドにより形成される。別の実施態様では、重合部分は、１-ビニル-２-ピロリドンとＮ-(３-アミノプロピル)メタクリルアミドとを共重合させることにより形成される。コポリマーは、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ-Ｂａｕｍａｎｎ条件下で塩化アシル(例えば、４-ベンゾイルベンゾイル・クロリド)で誘導体化されて、フォト-ポリ(ビニルピロリドン)(「フォト-ＰＶＰ」とも呼ばれる)を形成する。つまり、塩化アシルは、コポリマーのＮ-(３-アミノプロピル)部分のアミノ基と反応する。アミドが形成して、アリールケトンの当該ポリマーへの取り付けをもたらす。遊離塩酸は、塩基性水溶液で中和される。
【０１１６】
光誘導体化多糖、例えばヘパリン(「フォト-ヘパリン」)は、当業者により、米国特許第５,５６３,０５６号(Swanら、実施例４を参照のこと)において記載される様式で調製することができる。当該文献は、ヘパリンをジメチルスルホキシド/炭酸緩衝液中に溶解したベンゾイル-ベンゾイル-ε-アミノカプロイル-Ｎ-オキシスクシンイミドと反応することによるフォト-ヘパリンの製造を記載する。溶媒が蒸発され、そしてフォト-ヘパリンが水に対して透析され、凍結乾燥され、そして次に水に溶解された。
【０１１７】
フォトポリマーを製造する別の方法では、光反応基を有するモノマーが得られるか又は調製される。モノマーは、次に光反応基を有さない他のモノマーと共重合してフォトポリマーを作成した。これは、所望量の光反応基及び所望されるモノマーユニットを有するフォトポリマーを製造するために特に適した方法である。フォトポリマーの調製のためのモノマーの有用な重合可能混合物は、例えば混合物中に存在するモノマーの総量のモル割合に基づいて約０.１％〜約１０％の光反応基-モノマー、及び約９０％〜約９９.９％の親水性モノマー又は親水性モノマーの組合わせを含む。フォトポリマーを調製するために使用されるフォトモノマーは、任意の適切な重合可能部分、例えばアクリルモノマー、ビニルモノマー、又はエーテルモノマーを含むことができる。
【０１１８】
フォト-ポリアクリルアミドは、光反応基を有するメタクリルアミドをアクリルアミドと共重合することにより調製することができる。フォトアクリルアミドは、米国特許第6,007,833号(実施例１＆２を参照のこと)に記載される方法に従って製造することができる。メタクリルアミド-オキソチオキサンテン単量体(Ｎ-［３-(７-メチル-９-オキソチオキサンテン-３-カルボキサミド)プロピル］メタクリルアミド(ＭＴＡ-ＡＰＭＡ))は、７-メチル-９-オキソチオキサンテン-３-カルボン酸クロリド(ＭＴＡ-Ｃｌ)をＮ-(３-アミノプロピル)メタクリルアミド・ヒドロクロリド(ＡＰＭＡ)と反応させることにより調製できる。ＭＴＡ-ＡＰＭＡは、連鎖移動剤、共触媒、及びフリーラジカルイニシエーターの存在下でＤＭＳＯに溶解したアクリルアミドと共重合することができる。ＭＴＡ-ＡＰＭＡは、ビニルピロリドンなどの他のタイプのモノマーと共重合して、他のフォトポリマーを生成する(米国特許第6,007,833号を参照のこと)。
【０１１９】
被膜は、非イオン性又はイオン性である光活性化可能な少なくとも１の架橋剤を用いて調製できる。光活性化可能な架橋剤は、適切な化学線エネルギー源に晒された際に科学的に反応性になることができる少なくとも２個の潜在的光反応基を有する。被膜は、親水性ポリマーに沿って第二被膜組成物中で光反応性架橋剤を含めることにより形成できる。代わりに、光活性化可能な架橋剤は、第二被膜組成物から独立して使用することができる。
【０１２０】
例えば、光活性化可能な架橋剤は、第一被膜組成物を配置した後であるが、第二被膜組成物の前に配置することができる。この実施態様では、被膜を形成する方法は、以下の：
(ａ)ブタジエンポリマーなどのジエンポリマーを含む組成物を配置して第一被膜層を形成し、
(ｂ)光反応基などの突出型潜在的反応基を含む架橋剤を配置し、
(ｃ)親水性ポリマーを含む組成物を配置し、そして
(ｄ)潜在的な反応基を処理して、親水性ポリマーを第一被膜層に結合させる
を含むことができる。
【０１２１】
本発明の幾つかの実施態様では、非イオン性光活性可能な架橋剤が、第一層に存在する物質と第二層中に存在する物質との間の界面に対して移動すると考えられている。移動傾向は、疎水性の性質、並びに非イオン性光活性化可能な架橋剤が比較的低分子量であることに起因しうる。このような実施態様では、非イオン性光活性可能な架橋剤は、第二層のポリマーを第一層の物質へと取り付けることを促進する。例えば、活性化した際に、共有結合は、非イオン性光活性可能な架橋剤と、第一被膜層中の少なくとも１の化合物及び第二被膜層中の少なくとも１の化合物との間で形成できる。
【０１２２】
任意の適切な非イオン性光活性可能な架橋剤が使用できる。１の実施態様では、非イオン性の光活性可能な架橋剤は、以下の式：ＸＲ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4［式中、Ｘは化学骨格であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、潜在的な光反応基を含むラジカルである］を有する。代表的な非イオン性架橋剤は、例えば米国特許第5,414,075号及び第5,637,460号(Swanら、"Restrained Multifunctional Reagent for Surface Modification")に記載されている。これらの特許は、化学骨格であって、表面に取り付けることができる１以上の第一光反応基及び目的の標的分子に取り付けることができる１以上の第二光反応基が、当該化学骨格に取り付けられた化学骨格を含む試薬を記載する。場合により、当該被膜試薬はさらに、潜在的な反応基を化学骨格と結合するスペーサーを含む。化学的に、第一及び第二光反応基、及びそれぞれのスペーサーは同じであってもよいし又は異なってもよい。
【０１２３】
好ましくは、非イオン性架橋剤の光反応基は、可逆的に光分解性のホモリシスを行うように適用され、それにより、第一被膜層への取り付けにおいて消費されない光反応基が、不活性状態、つまり「潜在的」状態に戻される。これらの光反応基は、第二被膜層中の任意の化合物に取り付けるために、共有結合形成用の取り外し可能な水素で活性化されうる。こうして、光反応基の励起は可逆的であり、そして当該基は、エネルギー源を取り外した際に基底状態のエネルギーレベルに戻ることができる。幾つかの実施態様では、好ましい非イオン性架橋剤は、複数の活性化にかけることができる基であり、その結果被膜効率の増加を提供する。
【０１２４】
全ての保護基及びスペーサーが化学的に、又は少なくとも機能的に同じである状況では、第一及び第二光反応基の間の区別は、第一活性化ステップの際に実際に達成することができる；つまり、活性化され、そして表面に取り付けられたこれらの基は、「第１」光反応基と考えられるであろうし、そして未処理のまま残ると(活性化されるか否かに関わらず)第二光反応基とみなされるであろう。
【０１２５】
幾つかの実施態様では、第一及び第二光反応基は、支持体表面の存在下で光反応基を活性化した際に、第一光反応基が第一被膜層の成分に共有結合できる様式で、スペーサー鎖により化学骨格に結合される。第二光反応基はそれにより、構造的に制限され、そうして、それらのスペーサー、同じタイプの他の制限試薬、及び/又は第一被膜層との反応を予防する。さらに、第一活性化ステップ及び活性化刺激(照射源)を取り除いた後に、第二光反応基は、不活性状態へと戻ることができ、そしてその後に三重項状態の励起化合物へと活性化(又は場合によっては再活性化)される。
【０１２６】
幾つかの適切な架橋剤は、化学骨格分子と過剰量の光反応基(例えば４-ブロモメチルベンゾフェノン)の誘導体との混合物により形成される。代表的な生成物は、ペンタエリスリトール(テトラキス(４-ベンゾイルフェニルメトキシメチル)メタン)のテトラキス(４-ベンゾイルベンジルエーテル)である。例えば、米国特許第５,４１４,０７５号及び第５,６３７,４６０号を参照のこと。
【０１２７】
幾つかの態様では、光反応可能な架橋剤はイオン性であってもよい。こうして、幾つかの実施態様では、少なくとも１のイオン性光活性化可能架橋剤が被膜を形成するために使用される。幾つかの場合、イオン性の光活性化可能架橋剤は、被膜の耐久性を改善することができる第二被膜層内のポリマーを架橋するために使用することができる。
【０１２８】
任意の適切なイオン性光活性化可能な架橋剤を使用することができる。幾つかの実施態様では、イオン性光活性可能な架橋剤は、以下の式Ｉ：
Ｘ1-Ｙ-Ｘ2
［式中、Ｙは、少なくとも１の酸性基、塩基性基、又は酸性基又は塩基性基の塩を含むラジカルであり、Ｘ1及びＸ2は、各々独立してラジカル含有潜在的光反応基である］
で表される化合物である。
【０１２９】
光反応基は、本明細書に記載される反応基と同じでありうる。スペーサーは、潜在的な光活性基にそったＸ1又はＸ2の一部でありうる。幾つかの実施態様では、潜在的な光反応基は、アリールケトン又はキノンを含む。
【０１３０】
式ＩのラジカルＹは、所望の水溶性をイオン性光活性化可能な架橋剤に与える。(室温及び最適ｐＨでの)水溶性は、少なくとも約０.０５ｍｇ/ｍｌである。幾つかの実施態様では、溶解度は約０.１〜約１０ｍｇ/ｍｌであり、又は約１〜約５ｍｇ/ｍｌである。
【０１３１】
式Ｉの幾つかの実施態様では、Ｙは、少なくとも１の酸性基又はその塩を含むラジカルである。このような光活性可能な架橋剤は、被膜組成物のｐＨに依存してアニオン性でありうる。適切な酸性基は、例えばスルホン酸、カルボン酸、ホスホン酸などを含む。このような基の適切な塩として、例えば、スルホン酸塩、カルボン酸塩、及びリン酸塩を含む。幾つかの実施態様では、イオン性架橋剤は、スルホン酸又はスルホン酸塩基を含む。適切な対イオンとして、アルカリ、アルカリ土類金属、アンモニウム、プロトン化アミンなどが挙げられる。
【０１３２】
例えば式Ｉの化合物が、スルホン酸又はスルホン酸塩の基を含むラジカルＹを有することができ；Ｘ1及びＸ2が光反応基、例えばアリールケトンを含むことができる。このような化合物は以下の：４,５-ビス(４-ベンゾイルフェニルメチレンオキシ)ベンゼン-１,３-ジスルホン酸又は塩；２,５-ビス(４-ベンゾイルフェニルメチレンオキシ)ベンゼン-１,４-ジスルホン酸又は塩；２,５-ビス(４-ベンゾイルメチレンオキシ)ベンゼン-１-スルホン酸又は塩；Ｎ,Ｎ-ビス［２-(４-ベンゾイルベンジルオキシ)エチル］-２-アミノエタンスルホン酸又は塩などを含む。例えば、米国特許第６,２７８,０１８号を参照のこと。塩の対イオンは、例えば、アンモニウム又はアルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウムでありうる。
【０１３３】
式Ｉの別の実施態様では、Ｙは塩基性の基又はその塩を含むラジカルであってもよい。このようなＹラジカルは、例えばアンモニウム、ホスホニウム、又はスルホニウム基を含むことができる。当該基は、被膜組成物のｐＨに依存して荷電されていないか又は正に荷電されている。幾つかの実施態様では、ラジカルＹは、アンモニウム基を含む。適切な対イオンは、例えば、カルボン酸イオン、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、及びリン酸イオンを含む。
【０１３４】
例えば、式Ｉの化合物は、アンモニウム基を含むＹラジカルを有することができ；Ｘ1及びＸ2は、アリールケトンを含む光反応基を含むことができる。このような光活性化可能な架橋剤は、エチレンビス(４-ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム)塩；ヘキサメチレンビス(４-ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム)塩；１,４-ビス(４-ベンゾイルベンジル)-１,４-ジメチルピペラジンジイウム)塩、ビス(４-ベンゾイルベンジル)ヘキサメチレンテトラミンジイウム塩、ビス［２-(４-ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ)エチル］-４-ベンゾイルベンジルメチルアンモニウム塩；４,４-ビス(４-ベンゾイルベンジル)モルフォリニウム塩；エチレンビス［(２-(４-ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ)エチル)-４-ベンゾイルベンジルメチルアンモニウム］塩；及び１,１,４,４-テトラキス(４-ベンゾイルベンジル)ピペラジンジイウム塩を含む。米国特許第５,７１４,３６０号を参照のこと。対イオンは典型的にカルボン酸イオン又はハロゲン化物イオンである。１の実施態様では、ハロゲン化物イオンは臭化物イオンである。
【０１３５】
１の光反応性架橋剤又は任意の組合わせの光活性可能架橋剤は、被膜を形成するのに使用することができる。幾つかの実施態様では、少なくとも１の非イオン性架橋剤、例えばペンタエリスリトールのテトラキス(４-ベンゾイルベンジルエーテル)は、少なくとも１のイオン性架橋剤と供に使用することができる。例えば、少なくとも１の非イオン性光活性可能架橋剤は、エチレンビス(４-ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム)塩などの少なくとも１のカチオン性光活性可能架橋剤、又は４,５-ビス(４-ベンゾイル-フェニルメチレンオキシ)ベンゼン-１,３-ジスルホン酸又は塩などの少なくとも１のアニオン性光活性化可能架橋剤を用いることができる。さらに別の実施例では、少なくとも１のカチオン性架橋剤は、少なくとも１のアニオン性架橋剤と供に使用できるが、非イオン性架橋剤を加えることがない。
【０１３６】
第二被膜は、第二被膜組成物の親水性ポリマーが第一被膜層の物質に結合することを許容する様式で形成されうる。結合は、潜在的な反応基であって、最終的に親水性ポリマーを例えば第一被膜層のジエンポリマーに結合するように働くことができる。
【０１３７】
第二被膜層を形成する方法は、組成物中に親水性ポリマーを配置することにより、又は潜在的な反応基とは無関係に組成物中に親水性ポリマーを配置することにより行うことができる。効率性の観点から、親水性ポリマーが潜在的な反応基とともに配置される方法が好ましいこともある。これらのアプローチにおいてジエンポリマーを含む第一被膜層が既に形成されているということは理解される。
【０１３８】
第二被膜層を形成する方法は、親水性ポリマー及び潜在的な反応基、例えば光反応基を含む第二被膜組成物を調製することに関しうる。このアプローチでは、親水性ポリマーは、潜在的な反応基から突出しているか、又は当該反応基から独立していてもよい。
【０１３９】
第二被膜組成物では、(突出型の潜在的反応基を伴うか又は伴わない)親水性ポリマーは、１以上の所望の性質、例えば、潤滑性、耐久性、生体適合性、及び/又は他の物理学的性質、例えば厚さなどを有する第二被膜層の形成を許容する濃度で水性溶媒中に溶解又は懸濁することができる。幾つかの態様では、第二被膜組成物中のフォトポリマーなどの親水性ポリマーの濃度は、約１０ｍｇ/ｍｌ〜約５０ｍｇ/ｍｌの範囲である。
【０１４０】
幾つかの態様では、第二被膜組成物は、親水性ポリマー及び親水性ポリマーから突出していない潜在的な反応基、例えば架橋剤中に含まれる潜在的反応基を含む。これらの組成物は、フォトポリマー、非フォトポリマー、又はフォトポリマーと非フォトポリマーの両方の組合わせを含む組成物において光架橋剤を含むことができる。幾つかの態様では、第二被膜組成物中の光架橋剤の有用な濃度は、約０.１５ｍｇ/ｍｌ〜約１.０ｍｇ/ｍｌの範囲である。
【０１４１】
１の実施態様では、第二被膜層は、親水性ポリマーを配置する前に第一被膜層に潜在的な反応基、例えば光反応基を配置することを含む方法により形成される。例えば、光架橋剤を含む組成物が調製され、次に第一被膜層に配置される。所望される場合、光架橋剤を処理するステップは、親水性ポリマーを含む第二被膜組成物を配置する前に行われうる。当該ステップが行われる場合、架橋剤のうちの少なくとも２個の光反応基のうちの少なくとも１を活性化し、そして第一被膜層へと結合することを促進する様式で当該ステップは行われうる。好ましくは、結合された架橋剤の１以上の他の光反応基が潜在的のままであるか又は潜在的状態に戻り、そしてそれに続くステップにおいて活性化でき、そして親水性ポリマーに結合することができるままである。
【０１４２】
或いは、光反応性架橋剤は、第一被膜層上に配置でき、続いて第二被膜組成物を配置し、次に当該表面が光反応基を活性化するように照射されて、そして親水性ポリマーを第一被膜層に結合させる。
【０１４３】
ある実施態様では、照射ステップは、第二被膜層の形成を促進する量の化学線照射に光反応基をかけることにより行われうる。照射の間に、光反応基は典型的に第一被膜層上に配置され、その結果器具は活性化照射量をうける。
【０１４４】
化学線照射は、光反応基の活性化を促進する任意の適切な光源により提供されうる。好ましい光源(例えば、Dymax Corpから手に入れることができる)は、１９０ｎｍ〜３６０ｎｍの範囲のＵＶ照射を提供する。適切な照射量は、約０.５ｍＷ/ｃｍ2〜約２.０ｍＷ/ｃｍ2の範囲である。
【０１４５】
幾つかの態様では、光反応基を活性化するステップにおいてフィルターを使用することが望ましいこともある。フィルターが活性化過程において被膜に提供される特定の波長又は複数の波長の照射量を選択的に最小にすることができるという観点から、フィルターの使用は有利なもので有りうる。被膜の１以上の成分、例えば生物活性剤が特定波長(単数又は複数)の照射に感受性であり、そして露出された際に劣化し又は分解する場合、フィルターの使用は利点がありうる。
【０１４６】
一般的に、フィルターを通過する光の波長によりフィルターは同定される。本発明に関して使用されうる２個の代表的なタイプのフィルターは、カットオフフィルターと帯域通過フィルターである。一般的に、カットオフフィルターは、光の透過率が最大透過率の約２５％であるカットオフ透過率により分類される。帯域通過フィルターでは、フィルターについて波長範囲が同定されており、そして中心波長は透過を許容された波長の中間点であり；中間点では、透過率が、当該フィルターを通して許容される最大透過率のおよそ半分である。
【０１４７】
こうして、帯域通過フィルター、例えばＥｄｍｕｎｄ４０７ｎｍフィルターを使用する１の実施態様では、４０７ｎｍの中心波長で最大ＵＶ透過率を有するフィルターが選択できる。別の態様では、５００ｎｍで最大透過率を有する帯域通過フィルターが使用される。
【０１４８】
本発明の別の態様は、外表面、内表面、第１末端、第２末端、及び第一開口部と第二開口部との間の複数の開口部を有する円筒形状を含む、医療器具用の被膜に関する。当該被膜法は、以下のステップ：
(ａ)第一ポリマーを含む組成物を配置して、上記器具の外部及び内表面上に第一被膜層を形成し、ここで、当該第一被膜層は当該器具の開口部を実質的に埋め、そして
(ｂ)第二ポリマーを含む組成物を配置して、上記器具の外表面上に第二被膜層を形成させる
を含む。
【０１４９】
当該方法は、滑らかである器具の外部上に被膜を形成するために使用できる。例となる器具は、螺旋形状の形にされたワイヤ、例えばコイルである。当該器具において、コイルの形にされたワイヤの間のギャップは、第一末端と第二末端との間に開口部を示す。当該方法は、その様な被膜を、ガイドワイヤー及びカテーテルコイルからなる群から選択される医療器具に被膜を提供するために使用できる。
【０１５０】
器具の表面上で第一及び第二被膜層を形成する本発明のこれらの態様を示すために、図１を参照のこと。図１は、第一被膜層が、当該器具の表面上の一部にのみ第二被膜層の形成を促進するために使用される実施態様に関する。当該実施態様では、内部及び外表面を有し、そして外部から内表面への開口部を有する器具は、第一被膜組成物で被膜され、次に第二被膜組成物で被膜される。第二被膜組成物は、外表面上のみを被膜する。なぜなら、第一被膜層は、第二被膜層が内表面上に配置されることを妨げるからである。当該実施態様では、そして図１(ａ)を参照して、例となる器具は、らせん状に巻かれたワイヤ１０(つまりコイル)である。らせん状に巻かれたコイル１０の断面図である図１(ｂ)を参照すると、コイルワイヤ構造１２は、外表面１４と内表面１６を有し、そして第一末端と第二末端との間の開口部を表すコイル状のワイヤ構造の間にギャップ１８を有する。幾つかの態様では、複数の開口部は、７６μｍ又はそれ未満の幅を有する開口部を含む。
【０１５１】
図１(ｃ)を参照すると、ジエンポリマーを含む第一被膜組成物が配置されて、コイル表面の全体(内表面１６及び外表面１４を含む)に第一被膜層２０を形成するように配置される。第一被膜層２０を形成する際に、器具の開口部(ギャップ１８)は、適用された被膜物質が開口部に侵入することを実質的に妨げる程度に遮られる。続いて、図１(ｄ)を参照すると、第二被膜組成物は、当該器具の外表面１４上に配置され、ここで当該第二組成物が内表面１６と接触することが妨げられ、そして当該器具の外表面１４上に第二被膜層２２が形成する。第二被膜組成物は、第一被膜層に結合される物質を含むことができ、そして親水性ポリマー及び光反応基を含むことができる。
【０１５２】
これは、器具の外表面上に潤滑性の被膜を形成することを可能にし、使用に際して、外表面は、組織と接触し、そして潤滑性の被膜が当該表面の組織での移動を促進する。器具の内部において、表面は好ましくは、外表面とは異なる性質、例えば低レベルの潤滑性を有する。なぜなら内表面は、摩擦力が所望される器具の別の部分と接触できるからである。
【０１５３】
本発明は、以下の非限定的な例を参照してさらに記載されよう。
【０１５４】
摩擦試験
下地の摩擦試験は、以下の様式で行われた。下地は、等張の生理食塩水中で水和され、そして２００ｇの力をワイヤーに発揮する２個のシリコーンパッドの間で引かれた。下地上に発揮される引張力は、次に計測された(グラム)。引張力(ｇ)は、ピンチ力(pinch force)(g)をかけた摩擦係数（ＣＯＦ）に等しい。引張力は、２０ｃｍ秒にわたり平均化され、そして１５回繰り返して引かれた。
【実施例】
【０１５５】
実施例１
本実施例は、下地にポリ(ジエン)ベース被膜を与え、続いてフォト-ポリ(ビニルピロリジン)被膜溶液で第二被膜する被膜方法を記載する。被膜下地は、被膜形成後の潤滑性について試験された。
【０１５６】
ステンレス鋼製のガイドワイヤー(０.２５４ｍｍ Ｏ.Ｄ.:Small Parts, Inc, FL)及び白色ＰＥＢＡＸロッド(３ｍｍ Ｏ.Ｄ.：Medsorce Inc., MN)をポリ(１,２ブタジエン)溶液中に浸漬被膜した。ポリ(１,２ブタジエン)被膜溶液を調製するために、５ｇのペレット化ポリ(１,２ブタジエン)(Scientific Polymer Products；Ontario, NY)を５０ｍｇ/ｍｌの濃度でテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中に溶解した。ＰＥＢＡＸロッド又はステンレス鋼ガイドワイヤーを、ポリ(１,２ブタジエン)被膜溶液中に、２２℃の温度で２０秒間浸漬した。次に、下地を取り出し、そして１５分間風乾した。
【０１５７】
第二被膜では、フォト-ポリ(ビニルピロリジン)の溶液を調製した。フォト-ポリ(ビニルピロリドン)を、米国特許第5,858,653号の実施例２に記載される様に、１-ビニル-２-ピロリドン(Ａｌｄｒｉｃｈ)とＮ-(３-アミノプロピル)メタクリルアミドの共重合により作成した。４-ベンゾイルベンゾイルクロリドを用いたポリマーの光誘導体化は、米国特許第5,858,653号の実施例２に記載される様に、Schotten-Baumann条件(二相水/有機溶媒反応システム)下で調製した。
【０１５８】
第二被膜層を適用するために、ポリブタジエン被膜されたステンレス鋼のガイドワイヤー又はＰＥＢＡＸロッドを、フォト-ポリ(ビニルピロリドン)被膜溶液中に、１ｃｍ/秒の速度で浸漬被膜し、３０秒間浸し、そして０.５ｃｍ/秒の速度で引き揚げた。フォト-ポリ(ビニルピロリドン)被膜溶液から被膜下地を取り出した後に、下地を１０分間風乾した。
【０１５９】
第二被膜を下地に適用した後に、Ｈｅｒａｅｕｓバルブ(W.C. Heraeus GmbH, Hanau, Federal Republic of Germany)を有するＤｙｍａｘランプ(モデル番号ＰＣ-２、Dymax Corporation, Torrington, Conn.)で下地を照射した。被膜された下地をＤｙｍａｘランプに対して約４０ｃｍ離して中空に吊り下げた。照射期間は、３３０〜３４０ｎｍの範囲の波長で１〜２ｍＷ/ｃｍ2の強度で３分間であった。照射後に、被膜下地を脱イオン水に１０秒間浸して、表面を水和させ、次に本明細書に記載されるように摩擦試験アッセイを用いて摩擦力を試験した。
【０１６０】
被膜後に、ＰＥＢＡＸロッド又はステンレス鋼性のガイドワイヤーを国際出願第WO 03/055611号に記載される垂直ピンチ(Vertical Pinch)法を以下の改良を用いて使用する摩擦計測により、潤滑性/耐久性を評価した。被膜されたＰＥＢＡＸロッド又はステンレス鋼のガイドワイヤーをロッドホルダーの末端に挿入し、当該ホルダーをピンチテスターの２つのあご(ｊａｗ)の間に配置し、水又は生理食塩水のシリンダー中に浸した。そしてピンチテスターのあごを閉じ、サンプルを垂直方向に引き、そして被膜サンプルが元の位置に戻された際に開かれた。５００ｇの力(荷重)を適用し、サンプルロッド又はガイドワイヤーをピンチあごを通して引っ張った。被膜ロッド又はガイドワイヤーが、０.５ｃｍ/秒の速度で３ｃｍ移動する間に、平均摩擦力を５回計測した。未被覆のＰＥＢＡＸロッドは４００ｇの摩擦力を示した一方、被膜ＰＥＢＡＸロッドは約１０ｇの摩擦力を示した。未被膜ステンレス鋼製のワイヤーは、約３００ｇの摩擦力を示し、そして被膜ステンレス鋼製のワイヤは、約５グラムの摩擦力を示した。結果により、被膜は、潤滑性のまま残り、そして５回以上耐えられたと言うことが示される。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１】図１(ａ)は、コイル構造を有する挿入可能な医療器具の略図である。図１(ｂ)は、コイル構造の断面図である。図１(ｃ)は、第一被膜を有するコイル構造の断面図である。図１(ｄ)は、第一被膜及び第二被膜を有するコイル構造の断面図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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