(57)【要約】式IIIのｄ−エフェドリン又は式IVのｌ−エフェドリンからの，Ｒ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン，式Ｉ）又はＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン，式II）の製造方法であって，（ａ）式III又は式IVのｄ−又はｌ−エフェドリン塩基をアシル化剤でアシル化して式Ｖ又は式VIのＮ−アシル化エフェドリンを含む反応混合物を製造するステップと，（ｂ）ラネーニッケル触媒を用いてＮ−アシル化エフェドリンを脱酸素化して式VIIまたは式VIIIの化合物を製造するステップと，（ｃ）上記の脱酸素化生成物を酸加水分解してレブメタンフェタミン又はメタンフェタミンを得るステップとを含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008525428.tif 000017
のＲ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）の，ｄ−エフェドリン前駆体からの，光学的反対物を含まない不斉合成のための方法であって，
ａ）式III
【化２】
2008525428.tif 000018
のｄ−エフェドリン塩基をアシル化剤と反応させて，式Ｖ
【化３】
2008525428.tif 000019
〔式中，Ｒは水素，メチル又はフェニル基から選ばれる。〕のＮ−アシル化エフェドリン誘導体を含有する反応混合物を製造し，
ｂ）式ＶのＮ−アシル化エフェドリンを脱酸素化して式ＶII
【化４】
2008525428.tif 000020
〔式中，Ｒは，ステップ（ａ）における定義に同じ。〕の化合物を製造し，
ｃ）上記脱酸素化生成物の酸加水分解を行って式Ｉ
【化５】
2008525428.tif 000021
の化合物を得る方法であって，ステップ〔ｂ〕における脱酸素化反応がラネーニッケルの存在下に行なわれるものであることを特徴とする，方法。
【請求項２】
式II
【化６】
2008525428.tif 000022
のＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）エナンチオマーの，ｌ−エフェドリン前駆体からの，光学的反対物を含まない不整合性のための方法であって：
ａ）式IＶ
【化７】
2008525428.tif 000023
のｌ−エフェドリン塩基をアシル化剤と反応させて式ＶI
【化８】
2008525428.tif 000024
〔式中，Ｒは，水素，メチル基又はフェニル基より選んでよい。〕のＮ−アシル化エフェドリンを含んだ反応混合物を製造し，
ｂ）式ＶIのＮ−アシル化エフェドリンの脱酸素化で式ＶIII
【化９】
2008525428.tif 000025
〔式中，Ｒはステップ（ａ）における定義に同じ。〕の化合物を製造し，
（ｃ）式ＶIIIの加水分解を行って式II
【化１０】
2008525428.tif 000026
の化合物を得ることを含むものである方法であって，
ステップ（ｂ）の脱酸素化反応がラネーニッケル触媒の存在下におこなわれることを特徴とする，方法。
【請求項３】
該アシル化剤が，ギ酸エチル，ギ酸メチル，無水酢酸及び塩化ベンゾイルより選ばれるものである，請求項１又は２の方法。
【請求項４】
該アシル化剤がギ酸エチルである，請求項３の方法。
【請求項５】
該脱酸素化のために使用される溶媒がトルエン又はベンゼンから選ばれるものである，請求項１ないし４の何れかの方法。
【請求項６】
該脱酸素化のために使用される溶媒がトルエンである，請求項５の方法。
【請求項７】
該脱酸素化反応に用いられる温度が，該使用される溶媒の還流温度である，請求項１ないし６の何れかの方法。
【請求項８】
該脱酸素化反応に用いられる温度が７０℃〜８５℃である，請求項７の方法。
【請求項９】
該脱酸素化反応に用いられる温度が８０℃〜８５℃である，請求項８の方法。
【請求項１０】
該脱酸素化反応のためのＮ−アシルエフェドリン（ｇ）のラネーニッケル触媒（沈殿体積，ｍＬ）に対する比率が，触媒６ｍＬあたり基質１ｇである，請求項１ないし９の何れかの方法。
【請求項１１】
該脱酸素化反応のためのＮ−アシルエフェドリン（ｇ）のラネーニッケル触媒（沈殿体積，ｍＬ）に対する比率が，触媒２ｍＬあたり基質１ｇである，請求項１４の方法。
【請求項１２】
該酸加水分解が塩化水素水を用いて行われるものである，請求項１，２又は３の何れかの方法。
【請求項１３】
式ＩのＲ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）の不斉合成のための方法であって，添付の実施例を参照して実質的に示されているものである方法。
【請求項１４】
式IIのＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）エナンチオマーの不斉合成のための方法であって，添付の実施例を参照して実質的に示されているものである方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，ｄ−エフェドリン又はｌ−エフェドリンからの，光学的反対物を含まない，光学活性なＲ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）又はＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）の，それぞれの効率的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は，ｄ−エフェドリン又はｌ−エフェドリンからのレブメタンフェタミン又はメタンフェタミンの新規な合成方法に関する。レブメタンフェタミン及びメタンフェタミンは，塩酸セレギリン（Selegiline）及び塩酸ベンズアンフェタミンの製造のための中間体である。
【０００３】
これらの分子を作るための多数の方法が文献上知られている。これらの化合物のそれら種々の製造方法は，広くは次のタイプに分類されている。すなわち：
・化学合成
・ラセミ合成及び分割による分離
・適当なエフェドリンから塩素化及び接触水素化を経るもの
・適当なエフェドリンから接触水素化を経るもの
・適当な塩酸エフェドリンからＯ−アシル化及び接触水素化を経るもの
【０００４】
１）ａ）４−フェニル−１，３−オキサゾリジン類のグリニャール反応及びそれに続く加水素分解を経た１−アルキル−２−フェニルエチルアミンのキラル合成は，レブメタンフェタミンを与える（Tahkasahi Hiroshi et. al., Chem. Pharm. Bull. 1985,33(11), 4662-70）
ｂ）他のキラル合成は，キラルなオキサゾリジン類からのものである（Henri Phillipe Husson et. al., Synthetic communications, 1987, 17(6), 669-676）。こうして，引き続く１，３−オキサゾリジン類のジアルキル化が，置換Ｎ−シアノメチル−１，３−オキサゾリジンを与え，これが室温にてエタノール中ＮａＢＨ4を用いて脱シアン化され，この化合物のキラルな付随物が加水素分解により除去されて，メタンフェタミンが５６〜６２％の収率で得られた。この方法は，光学的に純粋なメタンフェタミンを製造するには有用であるが，費用がかかり労働集約的である。
【０００５】
２）ラセミ体メチルアンフェタミンの合成において，種々の方法が先行技術に記載された。それらの幾つかは：
ａ）ラセミ体メチルアンフェタミン類が，Ｎ−ベンジルメチルアミンによるフェニル−２−プロパノンの還元アルキル化  加水素分解により製造された（Skinner, Harry P., Forensic Sci. Int. 1993, 60 ( 3) 155-62）。
ｂ）メチルアンフェタミン類の合成においてWallach- Leucart反応の商業的利用が，フェニルアセトン及びギ酸アンモニウムから検討され，中間体の加水分解がアンフェタミン類を与えた。これが無水ギ酸酢酸で処理され，（±）−Ｎ−ホルミルアンフェタミンを与え，これがＬＡＨにより還元されてラセミ体メチルアンフェタミンを６７％の収率で与えた（Cervinka, Otakar et. al., Collect. Czech. Chem. Comm1968, 33 ( 11) 3551-7）。
ｃ）メチルアンフェタミンの非合法合成において（Masano Isutsumi et.al., Science and Crime detection (Japan),  1953, 6,50-2），フェニル酢酸がＰｂ（ＯＡｃ）2で処理され，フェニルアセトンを与えた。これをＭｅＮＨ2と反応させて還元し，ラセミ体メチルアンフェタミンが得られた。
ｄ）ラセミ体メチルアンフェタミが，アセトアルデヒドから，エーテル中塩化ベンジルマグネシウムとのグリニャール反応を経て製造され（Adolph C. J. Opfermann et.al.,Brit. 782,887），中間体がメチルアミンで処理された。
【０００６】
これら何れの方法で得られたラセミ体メチルアンフェタミンも，次いで，レブメタンフェタミン及びメタンフェタミンを得るために，光学活性なカルボン酸により，時間のかかり且つ労働集約的な方法によって，より低下した全体収率で分割される。従って，光学的に純粋な形のこれらのメチルアンフェタミンを簡単で経済的に有効な方法があることが望ましい。
【０００７】
３）別の方法においては，還流温度にて適したエフェドリンの塩酸塩を塩化チオニルと加熱して適した塩酸１−フェニル−１−クロロ−２−メチルアミノプロパンを得，次いで接触水素添加して，メチルアンフェタミンの適切なエナンチオマーが得られた（Hajicek  Josef et. al., Czech. CS 272,434）。この反応は，適したメタンフェタミンを与えるが，反応スキームが望ましくない。なぜなら有害であり環境に優しくない塩化チオニルの使用及び高価な，パラジウム系の水素添加触媒を使用するからである。
【０００８】
４．ａ）別の方法においては，適したエフェドリンの塩酸塩が，硫酸及びＰｄウールを用いた氷酢酸中での水素添加によって直接適切なメチルアンフェタミンへと変換された（Karl Kindler et. al., Ann., 1948, 560, 215-21）。
【０００９】
ｂ）別の方法においては，適したエフェドリンの塩酸塩が，塩酸及びＰｄを用いて９０℃で氷酢酸中での水素添加によって，適したメチルアンフェタミンへと変換された。
【００１０】
ｃ）別の方法においては，ｌ−エフェドリンをオキシ塩化リンと反応させて１，２−クロロ−３，４−ジメチル−５−フェニル−１，３，２−オキサアザフォスフォリジン−２−オキシドが得られた。これを加水分解してリン酸ｌ−エフェドリンを得，これを接触水素添加してメタンフェタミンを形成させた（A.Larizza et. al., J. Med. Chem.,1966, 9, 966 ≡67）。
【００１１】
ｄ）メチルアンフェタミンの非合法な製造の１つは，適当なエフェドリンから，ヨウ化水素酸及び赤燐による還元を経るものである（Skinner, Harry F et. al., Forensic Sci. Int. 1990, 48 (2),123-34）。毒性があり且つ強い刺激剤で，接触を最小限に止めるべきものであるヨウ化水素酸を伴うこの方法は，欠点を有する。赤燐は，可燃性且つ爆発性の固体で，注意して取り扱わなければならない。従って，これらの問題を克服する別の経路が望ましい。
【００１２】
５）メチルアンフェタミンの製造のための最近の方法（Robert Fredrick Rosewell et. al , US 6,399,828）は，適したエフェドリンの塩酸塩の，Ｏ−アセチルエフェドリン塩酸塩へのＯ−アシル化を含み，それに続く加水素分解がメチルアンフェタミンを与える。こうして，１Ｒ，２Ｓ−（−）−エフェドリン又は１Ｓ，２Ｓ−（＋）−シュードエフェドリン（pseudoephedrine）の何れからでも、Ｏ−アシル化及び化水素分解プロセスを経てメタンフェタミンが得られた。この方法は，所望のアンフェタミンを産生するが，パラジウムカーボン（Ｐｄ／Ｃ）である水素化触媒のコストのため，費用のかかる方法である。
【００１３】
従って，環境に優しく，コスト効果が高く，そして労働集約的でない方法が，長らく求められたきた。本発明の方法は，これらのラインに沿って研究され，全ての点において優れていることが見出された。以下の詳細な説明から明らかになるように，本発明の方法を用いて，レブメタンフェタミン及びメタンフェタミンが，高い全体収率で，それぞれ，ｄ−エフェドリン及びｌ−エフェドリンから，効率的で，コスト効果が高く且つ産業的に安全な仕方で製造された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って，ｄ−エフェドリン又はｌ−エフェドリンから，それぞれＲ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）又はＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）を製造するための，先行技術に存在した欠点を克服した方法を提供することが，本発明の一目的である。
【００１５】
また，ｄ−エフェドリン又はｌ−エフェドリンから，それぞれ光学活性なＲ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）又はＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）を，光学的反対物を含まないで製造するための方法を提供することが，本発明の更なる一目的である。
【００１６】
本発明のなおも別の目的は，光学活性なＲ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）又はＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）を，それぞれｄ−エフェドリン又はｌ−エフェドリンから製造するための方法であって，Ｒ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）又はＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）の，高い全体収率を有する方法を提供することである。
【００１７】
本発明の更なる目的は，Ｒ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）又はＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）を，それぞれｄ−エフェドリン又はｌ−エフェドリンから製造する方法であって，コスト効果が高く産業的に実行可能な方法を提供することである。
【００１８】
本発明のなおも別の目的は，Ｒ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）又はＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）を，それぞれｄ−エフェドリン又はｌ−エフェドリンから製造する方法であって，複雑でコスト高の試薬や貴金属水素化触媒の使用を回避する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は，式Ｉ
【００２０】
【化１】
2008525428.tif 000002
【００２１】
のＲ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）の，ｄ−エフェドリン前駆体からの，又は式II
【００２２】
【化２】
2008525428.tif 000003
【００２３】
のＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）エナンチオマーの，ｌ−エフェドリン前駆体からの，光学的な反対物を含まない不斉合成のための方法に関し：
【００２４】
ａ）式III
【００２５】
【化３】
2008525428.tif 000004
【００２６】
又は式IＶ
【００２７】
【化４】
2008525428.tif 000005
【００２８】
のｄ−エフェドリン又はｌ−エフェドリンをアシル化剤と反応させて，式Ｖ
【００２９】
【化５】
2008525428.tif 000006
【００３０】
又は式ＶI
【化６】
2008525428.tif 000007
【００３１】
のＮ−アシル化エフェドリンを含んだ反応混合物を製造し，
【００３２】
ｂ）Ｎ−アシル化エフェドリン（式Ｖ又はＶI）を，ラネーニッケル触媒を用いることにより脱酸素化して式ＶII
【００３３】
【化７】
2008525428.tif 000008
【００３４】
又は式ＶIII
【００３５】
【化８】
2008525428.tif 000009
【００３６】
の化合物を製造し，
Ｃ）上記脱酸素化された生成物を酸加水分解して式Ｉ又はIIの化合物を得ることを含んでなるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
先行技術及び，その種々の改良につき検討を重ねた結果，Ｒ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）又はＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）のコスト効果の高い製造方法の開発のためには新規のアプローチが必要であるとの結論に達した。更には，アンフェタミン類又はメタンフェタミン類の製造のための文献的方法は，アミノ基を担持している炭素における立体配置の保持を報告している（Noggle, Deruiter, and Clarke, J. Chrom. Sci., 1987, 25, 38-42); Allen and Kiser, J. Forensic Sciences.,  1987 , 32,(4) ,953-962）。従って，ｄ，ｌ−エフェドリンは，ｄ，ｌ−メチルアンフェタミンを与るものと期待され，ｄ−エフェドリンはレブメタンフェタミンを，そしてｌ−エフェドリンはメタンフェタミンを，それぞれ与えるものと期待される。従って，出発物質としての自明の選択は，ｄ−エフェドリン又はｌ−エフェドリンであった。それらが，分子のＣ−２炭素において正しい立体化学を有しているからである。これらの化合物は，商業的に容易に入手できるという点で，更に有利である。
【００３８】
本発明の方法は，（ａ）アミドの形成及び（ｂ）ラネーニッケル触媒との還流によるベンジル性ヒドロキシル基の除去，及び（ｃ）これに続くアミド基の加水分解を含む。レブメタンフェタミン及びメタンフェタミンの製造にこの方法が適用されるとき，この方法は，現行の製造方法に比して幾つかの利点を有している。それらは：
・より短いサイクル時間
・簡便な後処理（濾過及び溶媒除去）
・費用がかからず容易に入手できる触媒の使用からくる経済的実行可能性
・反応系路に追加の水素化剤（hydrogenator）を要しないこと，及び
・より良い化学的衛生性及び環境への優しさ
・工場規模の操作に不適な金属水素化物の不使用
・産業的に安全な試薬の使用
【００３９】
当業者に知られている最適化の方法を用いた収率と操作サイクル時間の更なる最適化は，これらの利点を増強するのみである。
【００４０】
本発明者らは，驚くべきことに，ベンジルアルコール基の脱酸素化にラネーニッケル触媒が使用できることを見出した。この触媒は，これまでベンジル性第二級アルコール類の脱酸素化については報告されていない。実際，ラネーニッケル触媒は，第三級アルコールを脱酸素化して対応する炭化水素を与えることが知られている（J. Amer. Chem. Soc., 1967 ,89, 4233 ; Tet. Lett.., 1994, 35,5611 ; J. Org.Chem., 1988 , 53, 432 and 3158）。ベンジル性アルコールの脱酸素化のためのラネーニッケルの使用は，脱酸素化に通常用いられているＰｄ−Ｃ，Ｐｄ−ＢａＳＯ4及びＰｔ−Ｏ2等のような他の貴重な触媒に比してラネーニッケルが高価でないためにコスト効果に優れるだけでなく，産業上安全でもある。本発明の他の利点の一つは，ラネーニッケル反応を含む各反応ステップの後処理−すなわち濾過及び溶媒除去−の簡便さである。ベンジル性第二級アルコールの脱酸素化のためのこの合成経路は，当業者に自明な置換パターンを以って，関連した化合物にもまた適用でき，本発明の範囲内にあることが意図されている。
【００４１】
本発明において採用される一般的反応スキームが，添付の図に示されている。
【００４２】
【化９】
2008525428.tif 000010
【００４３】
ステップＡにおいて，出発物質である式IIIのｄ−エフェドリン又は式IＶのｌ−エフェドリンが，それらに対応する式Ｖ又は式ＶIのアミド〔式中，Ｒは，水素，メチル基又はフェニル基であってよい。〕へと，適当な試薬を用いて変換される。Ｒが水素の場合，適した試薬はギ酸エチルである。Ｒがメチル基の場合，適した試薬は，無水酢酸であり，Ｒがフェニル基の場合は，適した試薬は塩化ベンゾイルである。本発明の最も好ましい具体例においては，Ｒは水素原子に対応し，適した試薬はギ酸エチルである。
【００４４】
ステップＢにおいて，対応する式Ｖ又は式ＶIのアミドが，試薬としてラネーニッケルを用いて還流トルエン中で脱酸素化されて，対応する式ＶII又はＶIII〔式中，Ｒは上記定義に同じ。〕の脱酸素化されたアミドを与える。
【００４５】
ステップＣにおいて，式ＶII又はＶIIIの脱酸素化されたアミドが，１：１塩化水素水中で灌流することにより，対応する式Ｉ（レブメタンフェタミン）又は式II（メタンフェタミン）の標記化合物へと，驚くべき優れた収率で加水分解される。
【００４６】
本発明は，こうして，ｄ−エフェドリン又はｌ−エフェドリンからの，それぞれ光学活性なＲ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（レブメタンフェタミン）又はＳ−（＋）−Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン（メタンフェタミン）の立体選択的な，光学的反対物を含まない製造のための効率的な方法を提供する。
【００４７】
本発明の重要な特徴の一つは，容易に入手でき費用のかからないラネーニッケル触媒によるＮ−アシルエフェドリンの脱酸素化である。反応スキームにおける最初のステップ（ステップＡ）は，エフェドリンのアミド形成である。式Ｖ(a)又はＶI(a)のＮ−ホルミルエフェドリンが，適したエフェドリンとギ酸エチルから，既知の方法により製造された（Dieter Enders et. al., Liebigs Ann / Recueil, 1997, 1101-1113）。
【００４８】
【化１０】
2008525428.tif 000011
【００４９】
しかしながら，これらの化合物は，ギ酸メチルからも製造できる。反応温度は５０℃〜６０℃であり，好ましくは５５℃〜６０℃である。反応は，適したエフェドリンとギ酸エチルとを混合し，混合物を５５℃〜６０℃に注意深く加熱することにより行われ，過剰の試薬とエタノールとを留去することにより生成物が単離された。
【００５０】
Ｎ−アセチルエフェドリン〔式Ｖ(b)及び式ＶI(b)〕が，クロロホルム中で，適したエフェドリンと無水酢酸とから製造される。
【００５１】
【化１１】
2008525428.tif 000012
【００５２】
Ｎ−ベンゾイルエフェドリン〔式Ｖ(c)及び式ＶI(c)〕が，適したエフェドリンと塩化ベンゾイルとから，有機溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液を用いて２０℃の温度にて，製造される。
【００５３】
【化１２】
2008525428.tif 000013
【００５４】
この目的のための有機溶媒は，当業者に知られた適当な溶媒であってよい。溶媒は，好ましくは，ジクロロメタン又はクロロホルムから選ばれる。
【００５５】
第２のステップ（ステップＢ）は，この反応スキームにおける中心的な反応であるが，上記のエフェドリンアミドのベンジル性第二級アルコールの脱酸素化である。この反応は，式ＶII(a)，ＶII(b)若しくはＶII(c)又はＶIII(a)，ＶIII(b)若しくはＶIII(c)の化合物を得るよう，適したエフェドエリンアミド（Ｎ−ホルミル，Ｎ−アセチル，又はＮ−ベンゾイル）とラネーニッケル触媒とを適当な溶媒中で混合し，反応混合物を還流温度までゆっくりと加熱することによって行われる。
【００５６】
【化１３】
2008525428.tif 000014
【００５７】
【化１４】
2008525428.tif 000015
【００５８】
【化１５】
2008525428.tif 000016
【００５９】
この反応のための有機溶媒は，好ましくは，トルエン又はベンゼンから選んでよい。エフェドリンアミドとラネーニッケル触媒との比率は，この反応において極めて重要である。エフェドリンアミドとラネーニッケル触媒の比率は，１ｇ対６ｍＬから１ｇ対２ｍＬ（水中で沈殿させた触媒）の間である。好ましくは，この比率は，１ｇ対２ｍＬである。この範囲より下では，認め得る程にはエフェドリンアミドの脱酸素化は起こらない。
【００６０】
脱酸素化のための反応混合物の温度は，７０℃〜８５℃に維持される。最適な温度は，８０℃〜８５℃である。生成物は，触媒を濾過して溶媒を蒸発させることにより回収される。この粗生成物は，更なる精製なしで加水分解を行うに十分純粋であり，脱酸素化されたエフェドリンアミドを主として含有する。実際上の目的のために，何れもＮ−アシルエフェドリン化合物が，高い収率で脱酸素化され，これらの実施例が以下の部に記載されている。
【００６１】
このスキームにおける第３のステップ（ステップＣ）は，デスオキシエフェドリンアミドの加水分解である。このステップは，適したデスオキシエフェドリンアミドと，１：１の塩化水素水とを，１ｇ対５ｍＬの比率で混合し，次いで還流温度まで加熱することにより行われた。この反応に最適な温度は，１０３℃〜１０８℃である。
【００６２】
反応混合物を非極性有機溶媒（好ましくはトルエン）で抽出して非塩基性不純物を除去し，水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。生成物を溶媒にとり，溶媒除去により生成物を単離した。この抽出に用いられる溶媒は，好ましくは，ベンゼン，トルエン，塩化メチレン，ジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテル又はこれらの混合物から選んでよい。
【００６３】
本発明の詳細，その目的及び利点が，非限定的な例示的説明に関して，以下により詳細に説明されている。それらの実施例は，単に説明的なものであり本発明の教示を限定するものでなく，本発明の範囲から逸脱することなしに操作のステップに対する当業者による種々の修正又は変更が自明であり，従って本発明のアプローチ及び範囲の境界及び精神に包含される。
【００６４】
以下の実験において，定量分析に用いた分析機器には，ガス液体クロマトグラフィー，赤外分光光度計，旋光計，及び薄層クロマトグラフィーが含まれる。ｄ−及びｌ−エフェドリン塩基は，商業的に入手可能であり，本方法に有用な反応において，説明のために使用された。
【実施例】
【００６５】
実施例１：  レブメタンフェタミンの製造
ステップＡ：  ｄ−エフェドリン（III）からのＮ−ホルミルエフェドリン（Ｖa）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた５００ｍＬの三つ頚丸底フラスコに，１５０ｇ（０．９モル）のｄ−エフェドリン及びギ酸エチル１１５ｇ（１．５５モル）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ水浴で５５〜６０℃まで加温し，この温度に８時間維持した。過剰の試薬及び生成したエタノールを留去した。Ｎ−ホルミル誘導体を，淡黄色ないし無色の粘稠な液体として得た（１７０ｇ）。比旋光度：−２０．１０°（メタノール中２％溶液），純度：（ＧＬＣ：９９．６％）
【００６６】
ステップＢ：  Ｎ−ホルミルエフェドリン（Ｖa）からのＮ−ホルミルデスオキシエフェドリン（ＶIIa）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた２Ｌの三つ頚丸底フラスコに，ラネーニッケル触媒及び（スラリー重量３４５ｇ；スラリー体積１９０ｍＬ）及び１００ｇ（０．５１モル）のＮ−ホルミルエフェドリン及び蒸留されたトルエン（０．８Ｌ）を仕込んだ。反応混合物を水浴上で，１５時間加熱還流させた。反応混合物を６０℃まで冷却し，触媒を濾過し，触媒をトルエン（５００ｍＬ）で２回洗浄した。トルエン層を合わせ，水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させ，減圧濃縮して，Ｎホルミルデスオキシエフェドリンを淡黄色ないし無色の粘稠な液体として得た（７３ｇ，収率８０％）。
【００６７】
ステップＣ：  Ｎ−ホルミルデスオキシエフェドリン（ＶIIa）からのレブメタンフェタミン（Ｉ）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた５００ｍＬの三つ頚丸底フラスコに，Ｎ−ホルミルデスオキシエフェドリン（５０ｇ，０．２８モル）及び１：１塩化水素水（２５０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ１０時間還流させた（反応温度１０４〜１０５℃）。反応物を４０℃まで冷却しトルエンで抽出して中性の不純物を除去した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし，ジイソプロピルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧留去し，レブメタンフェタミンを淡黄色ないし無色の透明な液体として得た。（３８ｇ，収率９０％），比旋光度：−１７．４°（１．２Ｎ塩酸中２％溶液）；純度（ＧＬＣ：９８．５％）
【００６８】
実施例２：  メタンフェタミンの製造
ステップＡ：  ｌ−エフェドリン（IＶ）からのＮ−ホルミルエフェドリン（ＶIa）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた５００ｍＬの三つ頚丸底フラスコに，２００ｇ（１．２モル）のｌ−エフェドリン及びギ酸エチル１６０ｇ（２．１６モル）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ水浴で５５〜６０℃に加温し，その温度に８時間維持した。過剰の試薬及び生成したエタノールを留去した。Ｎ−ホルミル誘導体が，淡黄色ないし無色の粘稠な液体として得られた（２２０ｇ）。比旋光度：＋２２．９０°（メタノール２％溶液），純度：（ＧＬＣ）：９９．９％
【００６９】
ステップＢ：  Ｎ−ホルミルエフェドリン（ＶIa）からのＮ−ホルミルデスオキシエフェドリン（ＶIIIa）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた１Ｌの三つ頚丸底フラスコに，ラネーニッケル触媒（スラリー重量１８０ｇ；スラリー体積９８ｍＬ）及び５０ｇ（０．２６モル）のＮ−ホルミルエフェドリン並びに蒸留したトルエン（０．２Ｌ）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ水浴上で１５時間加熱還流させた（反応温度８４℃）。反応混合物を６０℃まで冷却し，触媒を濾過し，触媒をトルエン（２０ｍＬ）で２回洗浄した。トルエン層を合わせ，水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させ，減圧濃縮して，Ｎ−ホルミルデスオキシエフェドリンを淡黄色ないし無色の粘稠な液体として得た（３６ｇ，収率８０％）。
【００７０】
ステップＣ：  Ｎ−ホルミルデスオキシエフェドリン（ＶIIIa）からのメタンフェタミン（III）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた５００ｍＬの三つ頚丸底フラスコに，Ｎ−ホルミルデスオキシエフェドリン（３５ｇ，０．１９７モル）及び１：１塩化水素水（１７５ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ１０時間還流させた（反応温度１０４〜１０５℃）。反応物を４０℃まで冷却し，トルエンで抽出して中性の不純物を除去した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし，ジイソプロピルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧留去し，メタンフェタミンを淡黄色ないし無色の透明な液体として得た。（２３ｇ，収率７８％），比旋光度：＋１７．３°（１．２Ｎ塩酸中２％）；純度：（ＧＬＣ）：９８．２％。
【００７１】
実施例３：  レブメタンフェタミンの製造
ステップＡ：  ｄ−エフェドリン（III）からのＮ−アセチルエフェドリン（Ｖb）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた１０００ｍＬの三つ頚丸底フラスコに，１００ｇ（０．６０６モル）のｄ−エフェドリン及び無水酢酸１８５．５ｇ（１．８１８モル）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ水浴で６５〜７０℃に加温し，この温度に２時間維持した。２５０ｍＬの水を加えた。Ｎ−アセチル誘導体をトルエンで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機層を合わせ，濃縮して，Ｎ−アセチル誘導体を得た（１１３ｇ，融点：８５〜８８℃）。
【００７２】
ステップＢ： Ｎ−アセチルエフェドリン（Ｖb）からのＮ−アセチルデスオキシエフェドリン（ＶIIb）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた２Ｌの三つ頚丸底フラスコに，ラネーニッケル触媒（スラリー重量３４５ｇ，スラリー体積１９０ｍＬ）及び，蒸留したトルエン（０．８Ｌ）中の１００ｇ（０．４８３モル）のＮ−アセチルエフェドリンを仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ水浴上で１５時間加熱還流させた。反応混合物を６０℃まで冷却し，触媒を濾過し，触媒をトルエン（５００ｍＬ）で２回洗浄した。トルエン層を合わせ，水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させ，減圧下に乾燥させて，Ｎ−アセチルデスオキシエフェドリンを淡黄色ないし無色透明の粘稠な液体として得た。（６４ｇ，収率６９．４１％）
【００７３】
ステップＣ：  Ｎ−アセチルデスオキシエフェドリン（ＶIIb）からのレブメタンフェタミン（Ｉ）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた５００ｍＬの三つ頚丸底フラスコに，Ｎ−アセチルデスオキシエフェドリン（５０ｇ，０．２６１モル）及び１：１塩化水素水（２５０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ１２時間還流させた（反応温度１０４〜１０５℃）。反応物を４０℃まで冷却し，トルエンで抽出して中性の不純物を除去した。水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし，ジイソプロピルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め，水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧留去し，レブメタンフェタミンを淡黄色ないし無色の透明な液体として得た。（３５ｇ，収率８９．７％）。比旋光度：−１７．６°（１．２Ｎ塩酸中２％溶液）；純度：（ＧＬＣ：９８．９％）
【００７４】
実施例４：  メタンフェタミンの製造
ステップＡ：  ｌ−エフェドリン（IＶ）からのＮ−アセチルエフェドリン（ＶIb）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた１０００ｍＬの三つ頚丸底フラスコに，１００ｇ（０．６０６モル）のｌ−エフェドリン及び無水酢酸１８５．５ｇ（１．８１８モル）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ水浴で６５〜７０℃に加温し，この温度に２時間維持した。２５０ｍＬの水を加えた。Ｎ−アセチル誘導体をトルエン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ，濃縮してＮ−アセチル誘導体（１１０ｇ，融点：８６〜８７℃）を得た。
【００７５】
ステップＢ：  Ｎ−アセチルエフェドリン（ＶIb）からのＮ−アセチルデスオキシエフェドリン（ＶIIIb）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた２Ｌの三つ頚丸底フラスコに，ラネーニッケル触媒（スラリー重量３４５ｇ；スラリー体積１９０ｍＬ）及び蒸留したトルエン（０．８Ｌ）中の１００ｇ（０．４８３モル）のＮ−アセチルエフェドリン（ＶIb）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ水浴上で１５時間加熱還流させた。反応混合物を６０℃まで冷却し，触媒を濾過し，触媒をトルエン（５００ｍＬ）で２回洗浄した。トルエン層を合わせて水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させ減圧乾燥して，Ｎ−アセチルデスオキシエフェドリンを淡黄色ないし無色の透明で粘稠な液体として得た（６６ｇ，収率７１．７０％）。
【００７６】
ステップＣ：  Ｎ−アセチルデスオキシエフェドリン（ＶIIIb）からのメタンフェタミン（II）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた５００ｍＬの三つ頚丸底フラスコに，Ｎ−アセチルデスオキシエフェコリン（５０ｇ，０．２６１モル）及び１：１塩化水素水（２５０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ１２時間還流（反応温度１０４〜１０５℃）させた。反応物を４０℃まで冷却し，トルエンで抽出して中性の不純物を除去した。水酸化ナトリウム水溶液で水層を塩基性とし，ジイソプロピルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ，水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧留去し，メタンフェタミンを淡黄色ないし無色の透明な液体として得た（３４ｇ，収率８７．１７％）。比旋光度：＋１７．８°（１．２Ｎ塩酸中２％溶液）；純度：（ＧＬＣ：９９％）。
【００７７】
実施例５：レブメタンフェタミンの製造
ステップＡ：  ｄ−エフェドリン（III）からのＮ−ベンジルエフェドリン（Ｖc）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた１０００ｍＬの三つ頚丸底フラスコに，クロロホルム（１７５ｍＬ）中の１００ｇ（０．６０６モル）のｄ−エフェドリンを仕込んだ。塩化ベンゾイル（９１．９９ｇ）及び２０％水酸化ナトリウム溶液（１３４ｍＬ）を，室温にて同時に加えた。反応物を更に９０分間室温にて撹拌した。有機層と水層とを分離した。水層を別の１７５ｍＬのクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ水で洗浄し濃縮した。残渣をベンゼン／石油エーテルから再結晶し，生成物が得られた（１２８ｇ，収率７８．４５％）。
【００７８】
ステップＢ：  Ｎ−ベンゾイルエフェドリン（Ｖc）からのＮ−ベンゾイルデスオキシエフェドリン（ＶIIc）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を備えた２Ｌの三つ頚丸底フラスコに，ラネーニッケル触媒（スラリー重量３５０ｇ，スラリー体積１９３ｍＬ）及び１００ｇ（０．３７モル）のＮ−ベンゾイルエピネフリン及び蒸留したトルエン（１Ｌ）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ水浴上で１４時間加熱還流した。反応混合物を６０℃まで冷却し，触媒を濾過し，触媒をトルエン（５００ｍＬ）で２回洗浄した。トルエン層を合わせ，水で洗浄し，そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ，減圧濃縮してＮ−ベンジルデスオキシエフェドリンを，淡黄色ないし無色の透明かつ粘稠な液体として得た（６５．４ｇ，収率６９．５７％）
【００７９】
ステップＣ：  Ｎ−ベンジルデスオキシエフェドリン（ＶIIc）からのレブメタンフェタミン（Ｉ）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた５００ｍＬの三つ頚丸底フラスコに，Ｎ−ベンゾイルデスオキシエフェドリン（５０ｇ，０．１９７６モル）及び１：１塩化水素水（２５０ｍＬ）を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ１３時間加熱還流させた。反応物を６０℃まで冷却し，クロロホルムで抽出して中性の不純物を除去した。水酸化ナトリウム水溶液で水層を塩基性にし，ジイソプロピルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧留去し，レブメタンフェタミンを淡黄色ないし無色の透明な液体として得た（２０．８ｇ，収率７１％），比旋光度：−１７．２°（１．２Ｎ塩酸中２％溶液）；純度：（ＧＬＣ：９９％）。
【００８０】
実施例６：  メタンフェタミンの製造
ステップＡ：  ｌ−エフェドリン（IＶ）からのＮ−ベンゾイルエフェドリン（ＶIc）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた１０００ｍＬの三つ頚丸底フラスコに，クロロホルム（１７５ｍＬ）中の１００ｇ（０．６０６モル）のｌ−エフェドリンを仕込んだ。塩化ベンゾイル（９１．９９ｇ）及び２０％水酸化ナトリウム溶液（１３４ｍＬ）を同時に室温にて加えた。反応物を室温にて更に９０分間撹拌した。有機層及び水層を分離した。更なる１７５ｍＬのクロロホルムで水層を抽出した。有機層を合わせ，水で洗浄して濃縮した。残渣をベンゼン／石油エーテルから再結晶して，生成物（１２６．５ｇ，収率７８％）を得た。
【００８１】
ステップＢ：  Ｎ−ベンゾイルエフェドリン（ＶIc）からのＮ−ベンゾイルデスオキシエフェドリン（ＶIIIc）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた２Ｌの三つ頚丸底フラスコに，ラネーニッケル触媒（スラリー重量３４８ｇ，スラリー体積１９３ｍＬ）及び１００（０．３７モル）のＮ−ベンゾイルエフェドリン及び蒸留したトルエン（１Ｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しつつ水浴上で１４時間加熱還流した。反応混合物を６０℃まで冷却し，触媒を濾過し，触媒をトルエン（５００ｍＬ）２回で洗浄した。トルエン層を合わせ，水で洗浄し，祖硫酸ナトリウム上で乾燥させ，減圧濃縮してＮ−ベンゾイルデスオキシエフェドリンを淡黄色ないし無色の透明で粘稠な液体として得た（６５ｇ，収率６９．５％）。
【００８２】
ステップＣ：  Ｎ−ベンゾイルデスオキシエフェドリン（ＶIIIc）からのメタンフェタミン（II）の製造
温度コントローラー，スターラー及び冷却器を取り付けた５００ｍＬの丸底フラスコに，Ｎ−ベンゾイルデスオキシエフェドリン（５０ｇ，０．１９７６モル）及び１：１塩化水素水を仕込んだ。反応混合物を撹拌しつつ１３時間還流させた（反応温度１０４〜１０５℃）。反応物を６０℃まで冷却し，クロロホルムで抽出して中性の不純物を除去した。水酸化ナトリウム水溶液で水層を塩基性にし，ジイソプロピルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ，水で洗浄し，そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去し，メタンフェタミンを淡黄色ないし無色の透明な液体として得た（２１．０ｇ，収率７１％），比旋光度：＋１７．４°（１．２Ｎ塩酸中２％溶液）：ＧＬＣ：９８．９９）。
【国際調査報告】
2008525428.tif 000027
2008525428.tif 000028