(57)【要約】  本発明は、アレルギー疾患、炎症性皮膚疾患、及び、炎症性成分を有する他の疾病の治療及び／又は予防のための、式（Ｉ）の２，３置換ピラジンスルホンアミドの使用に関する。特に、本発明は、ＣＲＴＨ２活性の調節、特に阻害のための、２，３置換ピラジンスルホンアミドの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用される、式（Ｉ）に係る化合物
【化１】
2008536892.tif 000090
（式中、
Ａは、
【化２】
2008536892.tif 000091
からなる群より選択され、
ここでｎは、０、１、２、３又は４から独立に選択される整数であり；
ｍは１又は２の何れかであり；
Ｂは、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、アリール、及び単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ1は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルの何れかであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでＲ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、チオアルコキシ及びチオアルキルからなる群より選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリールＣ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、チオアルコキシ及びチオアルキルからなる群より選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、また、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のアリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基と縮合していてもよく、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド及びトリハロアルキルからなる群より選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、カルボキシル、シアノ、アミノ及びヒドロキシからなる群より選択され； 
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される）、
並びにその幾何異性体、その光学活性体、例えば鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びそのラセミ体、及びその互変異性体、並びに、医薬的に許容可能なその塩、及び医薬的に活性なその誘導体。
【請求項２】
Ｂが、アリール、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及びＣ2−Ｃ6−アルキニルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、アリール、ヘテロアリール及びＣ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素である、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ3が独立に、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ又はハロゲンから選択される、１〜３の置換基で置換される（ここで、前記Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はアルコキシは、ハロゲンで置換されていてもよい）、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、
Ｎ−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（２−ナフチロキシ）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝−ピラジン２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−２ （トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド、
４−フェノキシ−Ｎ−｛３−［４−（キロリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−アミノ｝−メチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−ピリジン−２−イル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−シアノ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（６−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（ベンジル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（ベンジル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（エチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）に係る化合物:
【化３】
2008536892.tif 000092
（式中、
Ａは、
【化４】
2008536892.tif 000093
からなる群より選択され、
ここでｎは、O、１、２、３又は４から選択される整数であり；
ｍは、１又は２の何れかであり；
Ｂは、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、アリール、及び単環式ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ1は、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキルの何れかであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでＲ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、チオアルコキシ及びチオアルキルからなる群より選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリールＣ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、チオアルコキシ及びチオアルキルからなる群より選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、また、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のアリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基と縮合していてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド及びトリハロアルキルからなる群より選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7は、からなる群より選択されるＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、カルボキシル、シアノ、アミノ及びヒドロキシ；及び
Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される）、
並びに、前記化合物の幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、互変異性体及び医薬的に許容可能な塩の、アレルギー疾患、炎症性皮膚疾患、免疫学的疾患及び神経変性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための使用。
【請求項８】
前記アレルギー疾患が、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応からなる群より選択される請求項７記載の使用。
【請求項９】
前記炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん及び筋炎からなる群より選択される、請求項７記載の使用。
【請求項１０】
前記疾病が、関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎、及び炎症性腸疾患（inflammatory bowel disorder：ＩＢＤ）からなる群より選択される、請求項７記載の使用。
【請求項１１】
前記疾病が、神経因性疼痛である、請求項７記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、ＣＲＴＨ２活性の調節剤（modulator）、特に阻害剤である、請求項７〜１１の何れか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、
Ｎ−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（２−ナフチロキシ）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝−ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド、
４−フェノキシ−Ｎ−｛３−［４−（キロリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−ピリジン−２−イル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−シアノ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（６−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（ベンジル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（ベンジル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（エチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項７〜１２の何れか一項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｎ−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（２−ナフチロキシ）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝−ピラジン２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド、
４−フェノキシ−Ｎ−｛３−［４−（キロリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］− ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−アミノ｝−メチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−ピリジン−２−イル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−シアノ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（６−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（ベンジル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（ベンジル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（エチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、２，３置換ピラジンスルホンアミド。
【請求項１５】
請求項１４記載の化合物を少なくとも１種と、医薬的に許容可能なその担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１４記載の化合物を調製する方法であって、
下記反応のうち何れかを実施する
【化５】
2008536892.tif 000094
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及びＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、又は、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの縮合環からなる群より選択される）、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性化合物として使用される２，３置換ピラジンスルホンアミド、及び、こうした２，３置換ピラジンスルホンアミドを含有する医薬製剤に関する。前記誘導体は、アレルギー疾患及び炎症性皮膚疾患の治療及び／又は予防に有用である。具体的に、本発明はＣＲＴＨ２活性の調節、特に阻害のための２，３置換ピラジンスルホンアミドの使用に関する。更に本発明は、新規な２，３置換ピラジンスルホンアミド、及びそれらを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は以前から、炎症性及びアトピー性の病態、特に喘息、鼻炎及びアトピー性皮膚炎等のアレルギー疾患との関連が指摘されてきた（Lewis et al. (1982) J. Immunol. 129, 1627）。ＰＧＤ２は、アラキドン酸の炭素数２０の脂肪酸骨格から誘導される化合物類に属する。急性アレルギー反応時に、抗原暴露に応答してＰＧＤ２が気道及び皮膚に大量に放出される。Ｇタンパク質共役受容体（G-protein-coupled receptor：ＧＰＣＲ）サブファミリーの一員であるＤＰ受容体が、ＰＧＤ２の唯一の受容体であると長い間考えられてきた。アレルギー性喘息におけるＤＰの役割が、ＤＰ欠損マウスにより示されている（Matsuoka et al. (2000) Science 287, 2013-2017）。しかしながら、炎症反応におけるＰＧＤ２の役割に注目が集まっているにもかかわらず、ＤＰ受容体の活性化とＰＧＤ２刺激性の好酸球遊走との間の直接的な繋がりは確立されていない（Woodward et al. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, 138-146; Woodward et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333）。
【０００３】
より近年になって、「Ｔヘルパー２細胞上で発現される化学走化性受容体相同分子」（Chemoattractant Receptor-Homologous molecule expressed on T-Helper 2 cells：ＣＲＴＨ２）と呼ばれる、別のＧタンパク質共役受容体（Nagata et al. (1999) J. Immunol. 162, 1278-1286；Hirai et al. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261）が、最近、ＰＧＤ２の受容体として同定された。この知見によって、ＰＧＤ２の作用機序が明らかになりつつある。ＣＲＴＨ２はＤＰ２、ＧＰＲ４４又はＤＬＩＲとも呼ばれ、ＤＰ受容体や他のプロスタノイド受容体との構造的類似性は殆どないが、同程度のＰＧＤ２親和性を有している。末梢血Ｔリンパ球のうち、ヒトＣＲＴＨ２は、Ｔｈ２細胞によって選択的に発現されており、中でも、アレルギー性炎症と関連する型の細胞、例えば好酸球、好塩基球及びＴｈ２細胞等において、高度に発現している。加えて、ＣＲＴＨ２は、血中好酸球及び好塩基球のＰＧＤ２依存性細胞遊走を媒介している。更に、ＣＲＴＨ２を発現する循環Ｔ細胞数の増加と、アトピー性皮膚炎の重症度との相関が示されている（Cosmi et al. (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979）。ＣＲＴＨ２とＰＧＤ２との相互作用は、アレルギー性炎症の標的組織におけるアレルゲン誘導性のＴｈ２細胞動員に重要な役割を果たしている。従って、ＣＲＴＨ２とＰＧＤ２との結合を阻害する化合物は、アレルギー疾患の治療に有用であると考えられる。
【０００４】
喘息等のアレルギー疾患や炎症性皮膚疾患は、複合的な（そして通常は慢性の）炎症性疾患における主流となっており、現在では人口の約１０％が感染している上に、その数は増加する傾向にある（Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitis. 1st ed. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270）。アトピー性皮膚炎は皮膚の極度の痒みを伴う慢性の皮膚疾病であり、皮膚科医の全来診患者の１０から２０パーセントを占めている。アレルギー疾患及び炎症性皮膚疾患の発生率の世界的な増加は、これらの疾病を効果的に治療又は予防する新たな治療法の必要性を浮き彫りにしている。現在、膨大な種類の薬剤が、これらの疾病の治療に広く使用されている。例としては、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、抗コリン作用剤、メチルキサンチン、クロモリン、副腎皮質ステロイド、及びロイコトリエン調節剤が挙げられる。しかしながら、これらの薬剤の有用性は、副作用や効き目の低さによって制限される場合が多い。
【０００５】
最近、３−硫黄置換インドール誘導体（Ａ）が、ＣＲＴＨ２活性を示し（ＷＯ０４/１０６３０２、AstraZeneca AB）、様々な呼吸器疾患の治療に有用である可能性があることが報告された。
【０００６】
【化１】
2008536892.tif 000002
【０００７】
ＷＯ０４/０９６７７７（Bayer Healthcare AG）は、ＣＲＴＨ２によって媒介される疾病の治療に有用なピリミジン誘導体に関する。
【０００８】
【化２】
2008536892.tif 000003
【０００９】
ＷＯ０４/０３５５４３及びＷＯ０５/１０２３３８（Warner-Lambert Company LLC）には、テトラヒドロキノリン誘導体（Ｃ）がＣＲＴＨ２アンタゴニストとして開示されており、これらが神経因性疼痛の治療に有効であることも記載されている。
【００１０】
【化３】
2008536892.tif 000004
【００１１】
ＷＯ０４/０３２８４８（Millennium Pharmaceutical Inc.）及びＷＯ０５/００７０９４（Tularik Inc.）には、ＣＲＴＨ２調節剤として、特定のテトラヒドロキノリン誘導体も挙げられている。これらのテトラヒドロキノリン誘導体は、アレルギー性炎症プロセスに関連する疾患の治療に有用であると記載されている。
【００１２】
他のＧタンパク質共役受容体サブファミリー、即ちＣＣＲ及びＣＸＣＲも、アレルギー疾患や自己免疫性病理の治療における薬剤標的としての可能性が議論されてきた。ＷＯ０４/１０８６９２及びＷＯ０４/１０８７１７（AstraZeneca AB）には、ＣＣＲ４を特異的に調節するピラジンスルホンアミド化合物が開示されている。
【００１３】
【化４】
2008536892.tif 000005
【００１４】
また、ＷＯ０４/０５８２６５にも、Ｇタンパク質共役受容体と相互作用する化合物として、ピラジンスルホンアミド化合物が開示されている。
【００１５】
【化５】
2008536892.tif 000006
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一態様は、一般式（Ｉ）で表わされる２，３置換ピラジンスルホンアミドの、医薬活性化合物としての使用に存する。こうした化合物は、アレルギー疾患及び炎症性皮膚疾患の治療及び／又は予防に適している。前記化合物は、Ｇタンパク質共役ファミリーの特定の種類、即ちＣＲＴＨ２を調節する。特に本発明は、医薬として使用される、式（Ｉ）の２，３置換ピラジンスルホンアミドに関する。
【００１７】
【化６】
2008536892.tif 000007
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍの定義は、以下の詳細な説明に記載する通りである。
【００１８】
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容可能な賦形剤又は担体とともに、含んでなる医薬組成物に関する。
【００１９】
更に、本発明は、アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、及び炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、及びじんましん、筋炎、神経変性疾患、例えば神経因性疼痛、及び他の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎、及び炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：ＩＢＤ）、並びにＣＴＲＨ２活性に関連する他の疾病又は疾患から選択される疾病の治療及び／又は予防用の医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用に関する。具体的に、本発明はＣＲＴＨ２活性の調節、特に阻害のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２０】
更に、本発明は、アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、及び炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、及びじんましん、筋炎、神経変性疾患、例えば神経因性疼痛、及び他の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、並びにＣＴＲＨ２活性に関連する他の疾病又は疾患から選択される疾病を患う患者を、式（Ｉ）に係る化合物の投与により治療及び／又は予防する方法に関する。
【００２１】
更に、本発明は、医薬組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２２】
最後に、本発明は、新規な式Ｉの化合物と、それらの分子を合成する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下の段落では、本発明に係る化合物を構成する様々な化学部分（chemical moieties）の定義を行なう。これらは、別途明示された定義がより広い定義である場合を除き、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、一律に適用されるものとする。
【００２４】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」は、炭素原子数１から６の、一価のアルキル基を指す。この用語の例としては、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、Ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００２５】
「アリール」は、炭素原子数６から１４の、単環（例えばフェニル）又は複数縮合環（例えばナフチル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等が挙げられる。また、アリール環は、ヘテロシクロアルキル基に縮合していてもよい。このような縮合アリールとしては、ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン、ベンゾ［１，３］ジオキソール等が挙げられる。
【００２６】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」は、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えばベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族基、或いは、二環又は三環縮合環式ヘテロ芳香族基を指す。好ましいヘテロ芳香族基の例としては、置換されていてもよい、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリル等が挙げられる。
【００２８】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。例えば、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル等が挙げられる。
【００２９】
「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」は、炭素原子数３から８の、単環（例えばシクロヘキシル）又は複数縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する飽和の炭素環式基を指す。中でも、シクロアルキルとしてはシクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が好ましい。
【００３０】
「Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル」は、上記定義に係るＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基において、最大３つの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒの定義は水素又はメチルである）からなる群より選ばれるヘテロ原子により置換されてなる基を指す。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピル等が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル等が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは炭素数２から６の、１又は２以上のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。アルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）等が好ましい。
【００３４】
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは炭素数２から６の、１又は２以上のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指す。アルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（−ＣＨ2Ｃ＝ＣＨ）等が挙げられる。
【００３５】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを表わす。ここでＲは、水素又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００３６】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表わす。ここでＲは、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」である。
【００３７】
「アシロキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを表わす。ここでＲは、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」である。
【００３８】
「アリールアシル」は、アシル置換基を有するアリール基を指し、２−アセチルフェニル等が挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアリールアシル」は、アシル置換基を有するヘテロアリール基を指し、２−アセチルピリジル等が挙げられる。
【００４０】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを指す。ここでＲは、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、フェノキシ等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ」は、アルコキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指す。２−エトキシエチル等が挙げられる。
【００４２】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。ここでＲは、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」である。
【００４３】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指す。ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキル又はアリール又はヘテロアリール又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」である。
【００４４】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ（ＣＯ）Ｒ’を指す。ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」である。
【００４５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
【００４６】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを指す。ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００４７】
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を指す。ここでＲは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００４８】
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を指す。ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−ＳＯ−ＣＦ3基）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【００４９】
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを指す。ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲン置換「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」（例えば−Ｓ−ＣＦ3基）、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。スルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル等が好ましい。
【００５０】
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ’を指す。ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００５１】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ’を指す。ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００５２】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を指す。ここでＲ、Ｒ’は各々独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。また、Ｒ及びＲ’が、これらが結合する窒素原子とともに、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００５３】
「置換又は無置換の」。個別の置換基の定義によって別途限定しない限り、上述の基、例えば「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アリール」及び「ヘテロアリール」等の基は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、１級、２級又は３級アミノ基、又は４級アンモニウム部分、「アシル」、「アシロキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールオキシ」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチル等からなる群より選択される、１から５の置換基によって置換されていてもよい。本発明の枠内において、前記「置換」とは、近接する置換基が（特に隣位の官能置換基が関与して）閉環を生じることにより、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物を形成した状態や、例えば保護基を形成する際に、閉環によりアセタール、チオアセタール、アミナールが形成された状態をも含んでなる意である。
【００５４】
「医薬的に許容可能なカチオン塩又は錯体」とは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムやカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムやマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、並びに有機アミンとの塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、クロリン、エチレン−ジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、プロカイン、及び式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”のアミン（ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”は独立に水素、アルキル又はベンジルである）等との塩、等の塩を定義することを意図するものである。特に好ましい塩はナトリウム塩及びカリウム塩である。
【００５５】
「医薬的に許容可能な塩又は錯体」は、以下に特定される式Ｉの化合物の塩又は錯体であって、所望の生物活性を保持するものである。こうした塩の例としては、これに制限されるものではないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）により形成される酸付加塩、並びに、有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸）により形成される塩が挙げられる。また、前記化合物は、当業者に公知の医薬的に許容可能な第４級塩として投与することも可能である。例としては、特に第４級アンモニウム塩が挙げられる。ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立に、水素、アルキル、又はベンジルであり、Ｚは対イオンである。例としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（例えば安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、及びジフェニル酢酸塩）が挙げられる。
【００５６】
「医薬的に活性な誘導体」は、受容者への投与によって、本明細書に開示する活性を直接又は間接的に生じ得る、任意の化合物を指す。
【００５７】
本発明の式Ｉに係る化合物は、アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、及び炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、及びじんましん、筋炎、神経変性疾患、例えば神経因性疼痛、及び他の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される疾病の治療及び／又は予防に有用である。
【００５８】
【化７】
2008536892.tif 000008
【００５９】
一実施形態によれば、式（Ｉ）に係る化合物は、ＣＲＴＨ２の調節剤として、特にアンタゴニストとして有用である。従って、本発明の化合物は特に、ＣＲＴＨ２活性により媒介される疾患の治療及び／又は予防にも有用である。前記治療には、哺乳類、特にヒトにおけるＣＲＴＨ２の調節、特にＣＲＴＨ２の阻害、又はＣＲＴＨ２の拮抗効果が含まれる。ＣＲＴＨ２の調節剤は、ＣＲＴＨ２のアンタゴニスト、逆アゴニスト、部分的アゴニスト及びアゴニストからなる群より選択される。
【００６０】
別の実施形態によれば、ＣＲＴＨ２の調節剤はＣＲＴＨ２のアンタゴニストである。
【００６１】
一実施形態によれば、ＣＲＴＨ２の調節剤はＣＲＴＨ２の逆アゴニストである。
【００６２】
別の実施形態によれば、ＣＲＴＨ２の調節剤はＣＲＴＨ２の部分的アゴニストである。
【００６３】
別の実施形態によれば、ＣＲＴＨ２の調節剤はＣＲＴＨ２のアゴニストである。
【００６４】
式（Ｉ）に係る化合物は医薬としての用途に適している。
【００６５】
また、式（Ｉ）の化合物には、その幾何異性体、その光学活性体、例えば鏡像異性体、ジアステレオ異性体、そのラセミ体及び互変異性体、並びに医薬的に許容可能なその塩が含まれる。
【００６６】
ここで、Ａは、
【化８】
2008536892.tif 000009
からなる群より選択されるアミンの何れか、又はアルキル、アシル、アミノカルボニル、又は
【化９】
2008536892.tif 000010
からなる群より選択される何れかであり、
各ｎは、０、１、２、３又は４から独立に選択される整数である。
【００６７】
ｍは、１又は２の何れかである。
【００６８】
Ｒ7は、水素、置換又は無置換のＣ1−Ｃ6−アルキル、置換又は無置換のＣ2−Ｃ6−アルケニル、置換又は無置換のＣ2−Ｃ6−アルキニル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換のヘテロアリール、置換又は無置換のＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、置換又は無置換のＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、カルボキシル、シアノ、アミノ及びヒドロキシルからなる群より選択される。
【００６９】
Ｒ8は、水素、置換又は無置換のＣ1−Ｃ6−アルキル、置換又は無置換のアリール、及び、置換又は無置換のヘテロアリールからなる群より選択される。
【００７０】
Ｂは、置換又は無置換のＣ2−Ｃ6−アルキニル、置換又は無置換のＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、置換又は無置換のＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、及び、置換又は無置換の単環式ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００７１】
Ｂの例としては、エチニル、プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、イミダゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，２，５−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリミジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、カルバゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、オキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルが挙げられる。
【００７２】
一実施形態によれば、Ｂは、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換のＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、及び置換又は無置換のアルキニルからなる群より選択される。
【００７３】
一実施形態によれば、Ｂは、置換又は無置換のアリール基（例えばフェニル）である。別の実施形態によれば、前記フェニル基は、オルト、メタ、又はパラ位を単置換されたものである。
【００７４】
別の実施形態によれば、ＢはＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基（例えばピペラジニル、フリル又はチエニル）である。
【００７５】
別の実施形態によれば、Ｂはアルキニル基（例えばエチニル又はプロピニル）である。
【００７６】
Ｒ1は、水素、又は、置換又は無置換のＣ1−Ｃ6−アルキルの何れかである。好ましい実施形態によれば、Ｒ1は水素である。
【００７７】
Ｒ2は、置換又は無置換のＣ1−Ｃ6−アルキル、置換又は無置換のアリール、及び置換又は無置換のヘテロアリール、置換又は無置換のＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、及び置換又は無置換のＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
【００７８】
Ｒ2の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、イミダゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，２，５−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル、イソオキサゾリジニル又はモルフォリニル、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピリミジル、キノリジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、カルバゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、イミダゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，２，５−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キノリニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、キサンテニル又はベンゾキノリルが挙げられる。
【００７９】
一実施形態によれば、Ｒ2は置換又は無置換のアリール基（例えばフェニル）である。
【００８０】
置換されたＲ2が有する置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、チオアルコキシ及びチオアルキルからなる群より選択される。
【００８１】
一実施形態によれば、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、チオアルコキシ及びチオアルキルからなる群より選択される、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８２】
別の実施形態によれば、Ｒ2は、オルト、メタ、又はパラ位を置換されてなる。一実施形態によれば、Ｒ2はクロロフェニルである。
【００８３】
別の実施形態によれば、Ｒ2は、置換又は無置換のヘテロアリール基（例えばピリジニル又はチエニル）である。
【００８４】
別の実施形態によれば、Ｒ2は、置換又は無置換のＣ1−Ｃ6−アルキル基（例えばメチル）である。
【００８５】
Ｒ3は、置換又は無置換のＣ1−Ｃ6−アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換のヘテロアリール、置換又は無置換のＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、及び、置換又は無置換のＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。ここで、前記置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上の置換又は無置換のアリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル又はＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基と縮合していてもよく、また、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド及びトリハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルからなる群より選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８６】
Ｒ3の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、t−ブチル、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、カルバゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、ベンゾ（２，１，３）オキサジアゾリル、ベンゾ（１，２，５）オキサジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、３，４−ジヒドロ１Ｈ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キノリニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、オキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、イミダゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，２，５−オキサジアゾリジニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル、イソオキサゾリジニル又はモルフォリニルが挙げられる。
【００８７】
一実施形態によれば、Ｒ3は、置換又は無置換のアリール基（例えばフェニル又はナフチル）である。置換されたＲ3が有する置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、チオアルコキシ及びチオアルキルからなる群より選択される。
【００８８】
一実施形態によれば、Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、チオアルコキシ及びチオアルキルからなる群より選択される、１又は２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
置換フェニル部分の例としては、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−ベンズアミド又は２−安息香酸が挙げられる。
【００９０】
別の実施形態によれば、Ｒ3は、置換又は無置換のヘテロアリール基（例えば、ピリジル、キノリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、又は１，３，４−チアジアゾリル）である。置換ベンズイミダゾールの例としては、２−エチル−２Ｈ−ベンズイミダゾリルが挙げられる。
【００９１】
別の実施形態によれば、Ｒ3は、Ｃ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基に縮合したアリール基（例えば１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ１Ｈ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン）である。
【００９２】
別の実施形態によれば、Ｒ3は、置換又は無置換のアリール基に縮合した、置換又は無置換のＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基（例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、２，３−デヒドロベンゾ１，４−オキサジン、２，３−デヒドロ−インドール、又はジヒドロベンゾ−ピロロジアゼピン）である。
【００９３】
別の実施形態によれば、Ｒ3は、置換又は無置換のアリール基に、及び、置換又は無置換のヘテロアリール基に縮合した、置換又は無置換のＣ3−Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基（例えば、ジヒドロベンゾピロロジアゼピン）である。
【００９４】
別の実施形態によれば、Ｒ3は、置換又は無置換のアルキル基（例えばイソプロピル）である。
【００９５】
別の実施形態によれば、Ｒ2又はＲ3が有する置換基は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びハロゲン（例えばメチル、エチル、ブチル、tert.−ブチル、メトキシ、エトキシ、tert.−ブトキシ、フェノキシ、クロロ、フルオロ）からなる群より選択される。ここで、アルキル、アルコキシ、又はアリールオキシは、ハロゲンで置換されていてもよい（例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ）。
【００９６】
並びに、これらの異性体及び混合物も、医薬として使用される。
【００９７】
他の式（Ｉ）の特有の下位グループとして、式（Ｔ）を有する化合物が挙げられる。ここで、Ａ、Ｂ、Ｒ2及びＲ3は、上に定義した通りであり、Ｒ1は各々独立に、水素、又は、置換又は無置換のＣ1−Ｃ6−アルキルから選択される。好ましい実施例によれば、Ｒ1は水素である。
【００９８】
【化１０】
2008536892.tif 000011
【００９９】
式（Ｉ）及び（Ｉ’）の特定の下位グループとして、式（Ｉａ−Ｉｄ）を有する化合物が挙げられる。ここでＡ、Ｒ2及びＲ3は上記定義の通りであり、ＺはＯ又はＳである。
【０１００】
【化１１】
2008536892.tif 000012
【０１０１】
例えば、１級、２級、又は３級アミン又はピリジル部分等の塩基性残基を有する式Ｉの化合物、及びその下位グループである式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物の、医薬的に許容可能な塩としては、医薬的に許容可能な酸によって形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタン−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラ−トルエンスルホン酸塩 塩が挙げられる。
【０１０２】
医薬としての用途にとりわけ適した本発明の化合物としては、特に、以下に挙げるものからなる群の化合物が挙げられる。
【０１０３】
【表１】
2008536892.tif 000013
【０１０４】
【表２】
2008536892.tif 000014
【０１０５】
【表３】
2008536892.tif 000015
【０１０６】
【表４】
2008536892.tif 000016
【０１０７】
【表５】
2008536892.tif 000017
【０１０８】
第２の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）に係る２，３置換ピラジンスルホンアミドを、医薬的に許容可能な賦形剤又は担体とともに含んでなる、医薬組成物を提供する。
【０１０９】
第３の態様によれば、本発明は、アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、及び炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、及びじんましん、筋炎、及び、炎症性要素を有する他の疾病、例えば関節リウマチ、骨関節炎、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、並びに、ＣＴＲＨ２活性に関連する他の疾病及び疾患から選択される疾病の治療及び／又は予防における医薬の調製における、式（Ｉ）に係る２，３置換ピラジンスルホンアミドの使用を提供する。
【０１１０】
第４の態様によれば、本発明は、アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、及び炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、及びじんましん、筋炎、神経変性疾患、例えば神経因性疼痛、及び他の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、並びに、ＣＴＲＨ２活性に関連する他の疾病及び疾患から選択される疾病を患う患者を、式（Ｉ）に係る２，３置換ピラジンスルホンアミドの投与により治療及び／又は予防する方法を提供する。
【０１１１】
本明細書で使用される「予防する（preventing）」という語は、アレルギー疾患又は炎症性皮膚炎の１又は２以上の症状又は原因を、部分的又は全体的に（partially or totally）予防し、抑制し、軽減し、又は回復させることを指すものと解すべきである。
【０１１２】
第５の態様によれば、本発明は、アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、及び炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、及びじんましん、筋炎、神経変性疾患、例えば神経因性疼痛、及び他の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、並びに、ＣＴＲＨ２活性に関連する他の疾病及び疾患から選択される疾病の予防及び／又は治療を含む、各種の治療法に有用な医薬組成物の調製における、式（Ｉ）の２，３置換ピラジンスルホンアミドの使用を提供する。
【０１１３】
更に本発明は、本発明は、アレルギー疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、及び炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、及びじんましん、筋炎、神経変性疾患、例えば神経因性疼痛、及び他の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、並びに、ＣＴＲＨ２活性に関連する他の疾病及び疾患から選択される疾病の予防及び／又は治療のための、式（Ｉ）の２，３置換ピラジンスルホンアミドの使用を提供する。
【０１１４】
本発明の化合物は、従来使用されているアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤とともに、医薬組成物及びその単位用量の形態とすることができる。こうした形態は、固体、例えば錠剤や充填カプセルであってもよく、液体、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、又はこれらを充填したカプセルでもよい。これらは何れも、経口用でもよく、或いは無菌注射用溶液として、非経口用（皮下用途を含む）としてもよい。こうした医薬組成物及びその単位用量形態は、各成分を従来の比率で含有していればよく、また、追加の活性化合物や主成分（principles）を含んでいてもよい。また、こうした単位用量形態は、使用時に意図される1日用量の範囲に応じて、好適な有効量の活性成分を含有していればよい。
【０１１５】
本発明の式（Ｉ）に係る化合物は、通常は医薬組成物の形態で投与される。こうした組成物は、医薬分野において周知の手法で調製することができ、少なくとも１種の活性化合物を含有する。一般に、本発明の化合物の投与は、医薬的有効量で行なわれる。実際に投与される化合物の量は、関連する状況、例えば治療すべき病態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度等に鑑みて、通常は医師によって決定される。
【０１１６】
これらの発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内等の様々な経路で投与することができる。経口投与用の組成物は、バルク溶液又は懸濁液、又はバルク粉末の形態としてもよい。しかしながら、正確な投与を容易に行なうことができるように、組成物を単位用量形態とするのがより一般的である。「単位用量形態（unit dosage forms）」という語は、ヒト対象や他の哺乳類に適した単位用量としての物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性物質を、適切な医薬賦形剤との組合せで含有する。一般的な単位用量形態としては、液体組成物を充填及び定量済みのアンプル又はシリンジや、固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル等が挙げられる。こうした組成物において、本発明に係る置換メチレンアミド誘導体は、通常は副次的な成分（約０．１から約５０重量％、好ましくは約１から約４０重量％）であり、その残分は、様々なビヒクル及び担体、並びに所望の投与形態を形成するのに有用な加工助剤が占める。
【０１１７】
経口投与に適した液体形態としては、好適な水系又は非水系のビヒクルを、緩衝剤、懸濁及び分散剤、着色剤、香味料等とともに含むものが挙げられる。固体形態としては、例えば以下の成分、又は同様の性質を有する化合物の何れかを含むものが挙げられる。結着剤、例えば微結晶セルロース、トラガカント・ゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、又はコーンスターチ；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；又は香味料、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又は柑橘香味料（orange flavoring）等が挙げられる。
【０１１８】
注射用組成物は通常、本技術分野で公知の注射用無菌食塩水やリン酸塩緩衝食塩水、又はその他の注射用担体を用いて作製される。上述したように、こうした組成物中において、式（Ｉ）の置換メチレンアミド誘導体は通常は副次的な成分であり、多くの場合０．０５から１０重量％の範囲であって、残分は注射用担体等が占めることになる。
【０１１９】
上述した経口投与又は注射用組成物の成分は単なる代表例に過ぎない。更なる原料及び及び処理技術等については、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, PennsylvaniaのPart 5に記載されている。本文献は援用により本明細書に組み込まれる。
【０１２０】
また、本発明の化合物は、徐放（sustained release）形態で投与してもよく、或いは徐放薬物送達系から投与してもよい。代表的な徐放性原料の説明は、Remington's Pharmaceutical Sciencesの上記援用部分に記載されている。
【０１２１】
第６の態様によれば、本発明は、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）（式中Ａ、Ｒ2、及びＲ3の定義は上述の通りである。）の新規な２，３置換ピラジンスルホンアミドを提供する。式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の新規な化合物としては、特に以下からなる群の化合物が挙げられる。
【０１２２】
Ｎ−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−メチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（２−ナフチロキシ）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル］−フェニル｝ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−メチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド、
４−フェノキシ−Ｎ−｛３−［４−（キロリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−メチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−アミノ｝−メチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−ピリジン−２−イル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−シアノ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（６−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（ベンジル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（４−｛［（２，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛４−［（ベンジル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（エチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド。
【０１２３】
第７の態様によれば、本発明は、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）に係る化合物を合成する方法を提供する。
【０１２４】
本発明で例示の２，３置換スルホンアミドは、入手容易な出発原料から、以下の一般的な方法及び手順に従って調製することができる。なお、当然ながら、通常の実験条件や好ましい実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が記載されている場合でも、別途記載がない限りにおいて、他の実験条件を使用することも可能である。最適な反応条件は、使用する具体的な反応物質や溶媒によって異なるが、当業者であればこうした条件を、通常の最適化手法を用いて決定することができるであろう。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法については、ＷＯ０４／０５８２６５（ＰＣＴ／ＧＢ０３／００５６６８８）に概説されている。
【０１２６】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物を得るための一般的な合成法をスキーム１に図示する。ここで、一般式Ｉに係る２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体は、市販されている２，３−ジクロロピラジンから、４から５段階の化学工程を経て調製される。合成プロトコルの概要をスキーム１から１０に示す。
【０１２７】
【化１２】
2008536892.tif 000018
【０１２８】
より具体的な方法として、スルホンアミド誘導体XXI（ここでＲ2は上記定義である）を２，３−ジクロロピラジンIIと反応させることにより、対応する３−クロロピラジンスルホンアミド化合物IIIを得ることができる。この第１の反応工程を行なうために利用可能な反応条件は幾つかあるが、例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下でのスルホンアミド誘導体XXIの使用が挙げられる。この反応は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、又はＤＭＡ等の溶媒中、化合物XXI及びIIの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的法やマイクロ波法により、当業者に周知の、又は以下のスキーム２に示す標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１２９】
【化１３】
2008536892.tif 000019
【０１３０】
スルホンアミド誘導体XXIは、市販原料として入手することもできるが、対応するスルホニルクロリドXXを、当業者に周知の標準的な条件の下、従来の熱的方法又はマイクロ波技術を用いて、２ＭアンモニアのＥｔＯＨ又はジオキサン中溶液で、室温で１時間処理することにより、或いは、化合物XXIの固有反応性に応じた様々な温度で、当業者に周知の標準的な条件、又は下記のスキーム３に示す条件を用いて調製することも可能である。
【０１３１】
【化１４】
2008536892.tif 000020
【０１３２】
一般式Ｉａに係る２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体は、出発原料及び構成要素の入手容易性によっては、以下の３段階の工程で合成することができる。合成経路をスキーム４に示す。第１の工程では、３−クロロピラジンスルホンアミド化合物IIIをボロン酸XXIIと濃縮した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体IVａを単離する。この反応は、パラジウム二酢酸等の適切なパラジウム触媒の存在下、ジオキサン、メタノール等の溶媒中、或いはこれらの溶媒双方を様々な比率で含む溶液中で行なうことができる。おこの反応は、化合物IIIの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法やマイクロ波技術等により、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１３３】
続く工程では、中間化合物IVａを塩化チオニルの存在下で塩素化した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体Ｖａ（ここで置換基Ｒ2は上記定義の通りである。）を単離する。この反応は通常室温で、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はＤＭＦ等の溶媒中、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１３４】
続く工程では、スキーム４に示すように、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体VIIａを、様々な求核試薬、例えばアミンXXIV又はアルコールXXVで処理する（ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立に、上述した水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は縮合環系からなる群より、所望の２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体Ｉａが得られるように選択される）。アミンXXIV又はアルコールXXVによるベンジル部分の塩素原子の求核置換は、無水条件下、触媒として例えばヨードナトリウムやヨードテトラブチルアンモニウムの存在又は不在下、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ又は同様の溶媒等の溶媒中、例えば水素化ナトリウムやカリウムtert−ブトキシド等の適切な塩基で処理することにより、行なうことができる。この反応は、化合物VIIａ、XXIV及びXXVの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術により、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１３５】
【化１５】
2008536892.tif 000021
【０１３６】
また、一般式Ｉａに係る２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体は、出発原料及び構成要素の入手容易性によっては、以下の３段階の工程で合成することもできる。別の合成経路をスキーム５に示す。第１の工程では、３−クロロピラジンスルホンアミド化合物IIIをボロン酸XXIIIと濃縮した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体IVｂを単離する。この反応は、例えばパラジウム二酢酸等の適切なパラジウム触媒の存在下、ジオキサン、メタノール等の溶媒又はこれらの溶媒双方を様々な比率で含む溶液中で行なうこと画できる。この反応は、化合物IIIの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術によって、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１３７】
続く工程では、中間化合物IVｂを塩化オキサリルの存在下で塩素化した後、或いは、化合物IVｂをＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミン等の塩基の存在下、適切なカップリング試薬、例えばＤＣＣ、ＨＡＴＵ又は向山試薬によって処理した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体Ｖｂ（ここで置換基Ｒ2は上記定義の通りである）を単離する。これらの反応は通常室温で、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はＤＭＦ等の溶媒中、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１３８】
最終工程では、スキーム５に示すように、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体ＶｂをアミンXXIV等の様々な求核試薬で処理し、所望の２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体Ｉｂを得る。アミド結合の形成は、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ又は類似溶媒等の溶媒中で、例えばＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミン等の適切な塩基で処理することにより、行なうことができる。この反応は、化合物Ｖｂ及びXXIVの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術により、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１３９】
【化１６】
2008536892.tif 000022
【０１４０】
一般式Ｉｂに係る２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体は、出発原料及び構成要素の入手容易性によっては、以下の３段階の工程で合成することができる。合成経路をスキーム６に示す。第１の工程では、３−クロロピラジンスルホンアミド化合物IIIをボロン酸XXVIとともに濃縮した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体VIａを単離する。この反応は、例えばパラジウム二酢酸等の適切なパラジウム触媒の存在下、ジオキサン、メタノール等の溶媒、又はこれらの溶媒双方を様々な比率で含む溶液中で行なうことができる。この反応は、化合物IIIの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術により、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１４１】
続く工程では、中間化合物VIａを塩化チオニルの存在下で塩素化した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体VIIａ（ここで置換基Ｒ2は上記定義の通りである）を単離する。この反応は通常室温で、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はＤＭＦ等の溶媒中、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１４２】
続く工程では、スキーム６に示すように、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体VIlａを様々な求核試薬、例えばアミンXXIV又はアルコールXXVで処理し、所望の２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体Ｉｂを得る。ベンジル部分の塩素原子のアミンXXIV又はアルコールXXVによる求核置換は、無水条件下、触媒として例えばヨードナトリウム又はヨードテトラブチルアンモニウムの存在又は不在下、例えば ＤＭＦ、ＴＨＦ又は類似溶媒等の溶媒中、適切な塩基、例えば水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドで処理することにより、行なうことができる。この反応は、化合物VIIａ、XXIV及びXXVの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術によって、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１４３】
【化１７】
2008536892.tif 000023
【０１４４】
一般式Ｉｂに係る２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体は、出発原料及び構成要素の入手容易性によっては、以下の３段階の工程で合成することもできる。別の合成経路をスキーム７に示す。第１の工程では、３−クロロピラジンスルホンアミド化合物IIIをボロン酸XXVIIとともに濃縮した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体VIｂを単離する。この反応は、例えばパラジウム二酢酸等の適切なパラジウム触媒の存在下、ジオキサン、メタノール等の溶媒、又はこれらの溶媒双方を様々な比率で含む溶液中で行なうことができる。この反応は、化合物IIIの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術により、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１４５】
続く工程では、中間化合物VIｂを塩化オキサリルの存在下で塩素化した後、或いは、化合物VIｂを、ＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミン等の塩基の存在下、適切なカップリング試薬、例えばＤＣＣ、ＨＡＴＵ又は向山試薬で処理した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体VIIｂ（ここで置換基Ｒ2は上記定義の通りである）を単離する。これらの反応は通常室温で、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はＤＭＦ等の溶媒中、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１４６】
最後の工程では、スキーム７に示すように、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体VIIｂを様々な求核試薬、例えばアミンXXIV等で処理し、所望の２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体Ｉｂを得る。アミド結合の形成は、適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミンで、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ又は類似溶媒等の溶媒中で処理することにより、行なうことができる。この反応は、化合物VIIｂ及びXXIVの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術により、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１４７】
【化１８】
2008536892.tif 000024
【０１４８】
一般式Ｉｃに係る２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体は、出発原料及び構成要素の入手容易性によっては、以下の３段階の工程で合成することができる。合成経路をスキーム８に示す。第１の工程では、３−クロロピラジンスルホンアミド化合物IIIをアセチレンXXVIIIとともに濃縮した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体VIIIａを単離する。この反応は、適切なパラジウム触媒、例えばパラジウムトリフェニルホスフィンテトラキス又はＰｄ（Ｐｈ3）2Ｃｌ2の存在下、ヨード銅及び酢酸カリウムの存在下、ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒中、又はこれらの溶媒を様々な比率で含む溶液中で行なうことができる。この反応は、化合物IIIの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術により、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１４９】
続く工程では、中間化合物VIIIａを塩化チオニルの存在下で塩素化した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体IXａ（ここで置換基Ｒ2は上記定義の通りである）を単離する。この反応は通常室温で、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はＤＭＦ等の溶媒中、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１５０】
続く工程では、スキーム８に示すように、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体IXａを、様々な求核試薬、例えばアミンXXIV又はアルコールXXVで処理し、所望の２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体Ｉｃを得る。ベンジル部分の塩素原子のアミンXXIV又はアルコールXXVによる求核置換は、無水条件下、触媒として例えばヨードナトリウム又はヨードテトラブチルアンモニウムの存在下又は不在下、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ又は類似溶媒等の溶媒中、適切な塩基、例えば水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドで処理することにより行なうことができる。この反応は、化合物IXａ、XXIV及びXXVの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術によって、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１５１】
【化１９】
2008536892.tif 000025
【０１５２】
一般式Ｉｃに係る２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体は、出発原料及び構成要素の入手容易性によっては、以下の３段階の工程で合成することもできる。別の合成経路をスキーム９に示す。第１の工程では、３−クロロピラジンスルホンアミド化合物IIIをアセチレンXXIXとともに濃縮した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体VIIIｂを単離する。この反応は、適切なパラジウム触媒、例えばパラジウムトリフェニルホスフィンテトラキス又はＰｄ（Ｐｈ3）2Ｃｌ2の存在下、ヨード銅及び酢酸カリウムの存在下、ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒、又はこれらの溶媒を様々な比率で含む溶液中で行なうことができる。この反応は、化合物IIIの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術により、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１５３】
続く工程では、中間化合物VIIIｂを塩化オキサリルの存在下で塩素化した後、或いは化合物VIIIｂを、ＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミン等の塩基の存在下、適切なカップリング試薬、例えばＤＣＣ、ＨＡＴＵ又は向山試薬で処理した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体IXｂ（ここで置換基Ｒ2は上記定義の通りである）を単離する。これらの反応は通常室温で、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はＤＭＦ等の溶媒中、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１５４】
最後の工程では、スキーム９に示すように、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体IXｂを様々な求核試薬、例えばアミンXXIVで処理し、所望の２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体Ｉｃを得る。アミド結合の形成は、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ又は類似溶媒等の溶媒中、適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミンで処理することにより行なうことができる。この反応は、化合物IXｂ及びXXIVの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術により、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１５５】
【化２０】
2008536892.tif 000026
【０１５６】
一般式Ｉｄに係る２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体は、出発原料及び構成要素の入手容易性によっては、以下の３段階の工程で合成することができる。合成経路をスキーム１０に示す。第１の工程では、３−クロロピラジンスルホンアミド化合物IIIをピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルXXXとともに濃縮した後、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体Ｘを単離する。
【０１５７】
この反応は、適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミンの存在下、ＮＭＰ、ＤＭＦ等の溶媒、又はこれらの溶媒双方を様々な比率で含む溶液中で行なうことができる。この反応は、化合物IIIの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術により、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１５８】
続く工程では、ＴＦＡ又はＨＣｌの何れかを異なる濃度で含む溶液を用い、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体XIの置換基Ｒ2を、酸性条件下で脱保護する。この反応は通常室温で、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はＤＭＦ等の溶媒中、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。続く工程では、スキーム１０に示すように、２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体Ｘを、適切な塩基、例えばＣｓ2ＣＯ3、ＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミンの存在下、例えばアルキルハライドXXXIａ等の様々な求電子剤で処理するか、或いは、（例えばＤＣＣ、向山試薬、PyBrop等の適切なカップリング試薬で処理することにより予め活性化した）塩化アシル又はカルボン酸XXXIｂで処理することにより、所望の２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体Ｉｄを得る。アルキルハライドXXXIａによるハライド原子の求核置換、又は、塩化アシル若しくはカルボン酸XXXIｂによるアミド結合の形成は、化合物XI、XXXIａ又はXXXIｂの固有反応性に応じた様々な温度で、従来の熱的方法又はマイクロ波技術により、当業者に周知の標準的な条件を用いて行なうことができる。
【０１５９】
【化２１】
2008536892.tif 000027
【０１６０】
以下の略称はそれぞれ以下の定義を表わす。
【０１６１】
ｍｉｎ（分）、ｈｒ（時間）、ｇ（グラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｌ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ＲＴ（室温）、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、向山試薬（ヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウム）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＣｓＣＯ3（炭酸セシウム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、ＮａＩ（ヨードナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（重炭酸ナトリウム）、ＮＨ4Ｃｌ（塩化アンモニウム）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（パラジウムトリフェニルホスフィンテトラキス）、ＣｕＩ（ヨウ化銅）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（酢酸パラジウムII）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムIIクロリド）、ＣＨ3ＣＯＯＫ（酢酸カリウム）、ＰＰｈ3（トリフェニルホスフィン）、ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウランヘキサフルオロリン酸塩、（ＣＯ）2Ｃｌ2（塩化オキサリル）、ＳＯＣｌ2（塩化チオニル）、ｔＢｕＯＫ（カリウムtert−ブトキシド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ｒｔ（室温）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＦＣ（シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー）、ＭＳ（質量スペクトル法）、ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１６２】
式（Ｉ）に係る化合物、及び／又は、式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得る際に、上述した一連の一般的な合成法を使用できない場合には、当業者に公知の適切な調製法を使用すればよい。一般に、式（Ｉ）の化合物の各々の合成経路は、各分子が有する具体的な置換基や、必要な中間体の入手容易性に応じて異なると思われるが、こうした要素も当業者には当然であろう。保護及び脱保護の方法の全容については、Philip J. Kocienski著「Protecting Groups」, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及び Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999 を参照されたい。
【０１６３】
本発明の化合物は、適切な溶媒を蒸散させて結晶化を行なうことにより、溶媒分子に付随して単離することができる。医薬的に許容可能な式（Ｉ）の化合物の酸付加塩であって、塩基性中心（basic center）を有するものは、従来法で調製することができる。例えば、無溶媒下又は適切な溶液中で、遊離塩基の溶液を適切な酸で処理し、得られた塩を濾過により、又は真空下で反応溶媒を蒸散させることにより、単離すればよい。医薬的に許容可能な塩基付加塩も、同様の手法により、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理して得ることができる。また、イオン交換樹脂の技術を用いれば、何れの型の塩を形成することも、また、相互変換することも可能である。
【０１６４】
以下の記載では、幾つかの実施例を用いて本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものと解してはならない。
【実施例】
【０１６５】
下記記載の実施例に示すＨＰＬＣ、ＮＭＲ及びＭＳデータを得る条件は以下の通りである。ＨＰＬＣ：カラムWaters Symmetry C8、５０×４．６ｍｍ、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、５から１００％（８分）、最大プロット２３０〜４００ｎｍ；質量スペクトル：PE-SCIEX API 150 EX（APCI及びESI）、ＬＣ／ＭＳスペクトル：Waters ZMD(ES)；1Ｈ−ＮＭＲ：Bruker DPX-300MHz。
【０１６６】
調製ＨＰＬＣ精製は、カラムとしてPrep Nova−Pak（登録商標）HR C18、６μｍ、６０Å、４０×３０ｍｍ（最大１００ｍｇ）又はXTerra（登録商標）Prep MS C8、１０μｍ、５０×３００ｍｍ（最大１ｇ）を装着したHPLC Waters Prep LC 4000 Systemを用いて行なう。何れの精製も、ＭｅＣＮＺＨ2Ｏ ０.０９％ＴＦＡの勾配下で行なう。半調製逆相ＨＰＬＣは、カラムとしてSupelcosil（登録商標）ABZ+Plus（２５ｃｍ×２１．２ｍｍ、１２μｍ）を装着したBiotage Parallex Flex Systemを用いて行なう。ＵＶ検出は２５４ｎｍ及び２２０ｎｍで行ない、流速は２０ｍＬ／ｍｉｎ（最大５０ｍｇ）とする。ＴＬＣ分析は、Merck Precoated 60 F254 プレートを用いて行なう。フラッシュクロマトグラフィーによる精製はＳｉＯ2支持体上で、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合液を溶離剤として行なう。
【０１６７】
中間体１：２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（スキーム３、化合物XXI参照）
【化２２】
2008536892.tif 000028
【０１６８】
２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ；２０．４４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の無水ＴＨＦ（５．００ｍｌ）溶液に、７１ｍｌアンモニアのエタノール２Ｍ溶液を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で２０時間振盪した。溶媒を蒸散させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再溶解させた後、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸散させることにより、純粋な２（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを黄色がかった固体（４．６ｇ、収率８９％、ＨＰＬＣ純度９８．６％）として得た。この化合物をそのまま次反応に使用した。
【０１６９】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；５．０（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）：２２４．１．
【０１７０】
中間体２：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（スキーム２、化合物III参照）
【化２３】
2008536892.tif 000029
【０１７１】
２，３−ジクロロピラジン（１ｇ；６.７１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び２−ジクロロベンゼンスルホンアミド（１.２９ｇ；６.７１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、ＮＭＰ（９ｍｌ）中で攪拌した。この反応混合物に炭酸セシウム（２ｇ；６ｍｍｏｌ；０.９０ｅｑ．）を加え、反応混合物を攪拌し、最高１３０℃で２０時間加熱した。室温に冷却して反応を停止し、水９８ｍｌに加え、ＡｃＯＥｔ（２×３０ｍｌ）で洗浄した。水相をクエン酸で酸性化し、ＡｃＯＥｔ（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機抽出層を合わせ、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸散させた。残渣をFlash masterにより、ＡｃＯＥｔ／ｃＨｅｘ２：８からＡｃＯＥｔ１００％まで４５ｍｉｎの勾配をかけて精製し、濾過及び溶媒の蒸散を行なって表題化合物を単離した。固体をＥｔＯＡｃ：Ｃｈｅｘ（３０：７０）混合液中で再結晶化させ、純粋な２−クロロ−Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを、黄色がかった固体として得た（１ｇ、収率４９％、ＨＰＬＣ純度１００％）。
【０１７２】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．８−８．０（ｍ，３Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３０４．１；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３０２．０．
【０１７３】
中間体３：Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（スキーム２、化合物III参照）
【化２４】
2008536892.tif 000030
【０１７４】
中間体２について概説した一般的な方法に従って、２，３−ジクロロピラジン及び２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを出発原料とし、溶媒蒸散及び再結晶化を経て表題化合物を単離し、黄色がかった固体として、６３％の収率で得た（ＨＰＬＣ純度９７％）。
【０１７５】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；７．６−７．８（ｍ，４Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ），８．５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３３８．０；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３３６．０．
【０１７６】
中間体４：２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（スキーム４、化合物IVａ参照）
【化２５】
2008536892.tif 000031
【０１７７】
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．２ｇ；７．２３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸（１．２１ｇ；７．９６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を、予め脱気したジオキサン：ＭｅＯＨ１：１混合物４８ｍＬに加えた。炭酸カリウム（２．７５ｇ；１９．８９ｍｍｏｌ；２．７５ｅｑ．）及びトリフェニルホスフィン（２８４．５８ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ；０．１５ｅｑ．）を窒素雰囲気下で反応混合物に加え、次いでパラジウムII（８１．１９ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）を加えた。その後、反応混合物をＮ2下、１１０℃で３０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通じて濾過した。水層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した後、水層を５ＮのＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸散させることにより、純粋な２−クロロ−Ｎ−｛３−［４（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミドを、黄色がかった固体として得た（２．５ｇ、収率９１％、ＨＰＬＣ純度９８％）。この化合物をそのまま次反応に使用した。
【０１７８】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；４．６８（ｍ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，７Ｈ），８．１−８．２（ｍ，３Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３７６．１；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３７４．１．
【０１７９】
中間体５：２−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（スキーム４、化合物IVａ参照）
【化２６】
2008536892.tif 000032
【０１８０】
中間体４について概説した一般的な方法に従って、Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド及び４−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸から出発し、溶媒蒸散及び再結晶化を経て、表題化合物を黄色がかった固体として、８５％の収率で得た（ＨＰＬＣ純度９７％）。
【０１８１】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；４．８３（ｍ，２Ｈ），７．５−７．９（ｍ，８Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４１０．３；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４０８．５．
【０１８２】
中間体６：４−（３−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピラジン−２−イル）安息香酸（スキーム５、化合物IVｂ参照）
【化２７】
2008536892.tif 000033
【０１８３】
中間体４について概説した一般的な方法に従って、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド及び４−カルボキシベンゼンボロン酸から出発し、溶媒蒸散及び再結晶化を経て、表題化合物を黄色がかった固体として、８３％の収率で得た（ＨＰＬＣ純度９６％）。
【０１８４】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；７．５−７．７（ｍ，４Ｈ），７．９−８．０（ｍ，２Ｈ），８．１−８．４（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３９０．８；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３８８．９．
【０１８５】
中間体７：４−（３−｛［（２−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ピラジン−２−イル）安息香酸（スキーム５、化合物IVｂ参照）
【化２８】
2008536892.tif 000034
【０１８６】
中間体４について概説した一般的な方法に従って、Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド及び４−カルボキシベンゼンボロン酸から出発し、溶媒蒸散及び再結晶化を経て、表題化合物を黄色がかった固体として、８０％の収率で得た（ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０１８７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２４．４；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４２２．２．
【０１８８】
中間体８：２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼン−スルホンアミド（スキーム４、化合物Ｖｂ参照）
【化２９】
2008536892.tif 000035
【０１８９】
２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（３.１５ｇ；８.４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（８．５ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ、１４ｅｑ．）を滴下により加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に慎重に注ぎ入れ、透明な複数の層が形成されるまで攪拌した。混合物を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸散させて固体粗製物を得た。ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン中で再結晶化することにより、純粋な２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た（３．０２ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣ純度９９％）。
【０１９０】
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；４．６９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．７（ｍ，５Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３９６．１；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３９３．１．
【０１９１】
中間体９：Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（スキーム４、化合物Ｖｂ参照）
【化３０】
2008536892.tif 000036
【０１９２】
中間体８について概説した一般的な方法に従って、２−トリフルオロメチル−Ｎ−｛３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド及び塩化チオニルを出発原料とし、溶媒蒸散及び再結晶化を経て、表題化合物を白色固体として、９６％の収率で得た（ＨＰＬＣ純度９７％）。
【０１９３】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４２８．９；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４２６．７．
【０１９４】
中間体１０：Ｎ−［３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（スキーム８、化合物VIIIａ参照）
【化３１】
2008536892.tif 000037
【０１９５】
方法Ａ：
Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１.３５g；４．０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び２−プロピン−１−オール（３３６ｍｇ；６．０ｍｍｏｌ；１.５ｅｑ．）を、窒素雰囲気下、１０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。反応混合物に対し、窒素雰囲気下で、ＣＨ3ＣＯＯＫ（５８８ｍｇ；６．０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（２３２ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。真空下での蒸留により溶媒を除去した後、水（４０ｍＬ）を加えて残渣を粉砕し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）を抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸散させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンとＡｃＯＥｔとの混合液を用いて精製することにより、純粋なＮ−［３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを、黄色がかった固体として得た（６８６ｍｇ、収率４８％、ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０１９６】
方法Ｂ：
Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（１.３５g；４．０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及び２−プロピン−１−オール（３３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ；１.５ｅｑ．）を、窒素雰囲気下、１０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。反応混合物に、窒素雰囲気下、ＣＨ3ＣＯＯＫ（５８８ｍｇ；６．０ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）、ＣｕＩ（４０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２８ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。真空下での蒸留により溶媒を除去した後、残渣に水（４０ｍＬ）を加えて粉砕し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸散させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンとＡｃＯＥｔとの混合液を用いて精製することにより、純粋なＮ−［３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを、黄色がかった固体として得た（７０２ｍｇ、収率５０％、ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０１９７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３５８．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３５６．５．
【０１９８】
中間体１１：Ｎ−（３−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（スキーム１０、化合物XI）参照
【化３２】
2008536892.tif 000038
【０１９９】
tert−ブチル４−［３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）ピラジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４６ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２ｈ攪拌した。溶媒を蒸散させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に再溶解させた後、蒸発乾固させることにより、所望の生成物であるＮ−（３−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た（１．１ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣ純度９５％）。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８８．４；ＭＳ（ＥＳＩ-）：３８６．３．
【０２０１】
実施例１：一般式Ｉ（Ａ及びＺは上記定義の通り）の２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体：Ｎ−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−スルホンアミドの基本的な合成手順（スキーム１、４、５、６、７、８、９及び１０）
【化３３】
2008536892.tif 000039
【０２０２】
方法Ａ：
１Ｈ−インドール（２３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。水素の発生が収まってから、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２６）（８５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に含む液を加え、反応混合物を８０度で３時間以上加熱した。冷却して反応を停止し、３０ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸散させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用い、ＡｃＯＥｔ及びシクロヘキサンで溶出することにより精製し、純粋なＮ−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た（６３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率６２％、ＨＰＬＣ純度９７％）。
【０２０３】
方法Ｂ：
Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体２６）（８５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び１Ｈ−インドール（２３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で振盪し、最高５０度で１０分加熱した。反応混合物に対して、カリウムtert−ブトキシド（１ＭのＴＨＦ溶液を４．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０度で５ｈ維持した後、室温に冷却した。反応混合物をクエン酸水溶液（１００ｍＬの水に対し２０ｇ）１０ｍｌで処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸散させた。粗製物を方法Ａと同様に精製することにより、純粋なＮ−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを、黄色固体として得た（６９１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率６８％、ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０２０４】
Ｎ−｛３−｛４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：黄色固体；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）；５．５０（ｍ，２Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６５（ｍ，８Ｈ），７．６５−７．７（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）５０９．５，（ＥＳＩ-）５０７．６．
【０２０５】
実施例２：２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−メチル） フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2008536892.tif 000040
【０２０６】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及びＮ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、７２％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９９％）。
【０２０７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５５０．１；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５４７．８．
【０２０８】
実施例３：Ｎ−（３−｛４−｛（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2008536892.tif 000041
【０２０９】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び２−エチルベンズイミダゾールから出発し、表題化合物を黄色固体として、６３％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９６％）。
【０２１０】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５３８．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５３６．５．
【０２１１】
実施例４：２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2008536892.tif 000042
【０２１２】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及びＮ−メチル−アニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、８３％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９９％）。
【０２１３】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４６５．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４６３．８．
【０２１４】
実施例５：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（２−ナフチロキシ）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）ベンゼン−スルホンアミド
【化３７】
2008536892.tif 000043
【０２１５】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ａ）に従って、２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体８）、及び２−ヒドロキシナフタレンから出発し、表題化合物を黄色固体として、７２％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９９％）。
【０２１６】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５０３．４；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５０１．２．
【０２１７】
実施例６：２−クロロ−Ｎ−｛３−｛４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼン−スルホンアミド
【化３８】
2008536892.tif 000044
【０２１８】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及び１−Ｈ−インドールから出発し、表題化合物を黄色固体として、７１％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０２１９】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４７５．９；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４７３．５．
【０２２０】
実施例７：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2008536892.tif 000045
【０２２１】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及び６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから出発し、表題化合物を黄色固体として、６９％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９９％）。
【０２２２】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５０７．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５０５．２．
【０２２３】
実施例８：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2008536892.tif 000046
【０２２４】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及び２−エチルベンズイミダゾールから出発し、表題化合物を黄色固体として、６５％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９６％）。
【０２２５】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５０５．４；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５０３．２．
【０２２６】
実施例９：Ｎ−（３−｛４−［１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）メチル］フェニル｝ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2008536892.tif 000047
【０２２７】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び３，４−（メチレンジオキシ）アニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、６９％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９６％）。
【０２２８】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２９．７；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５２７．５．
【０２２９】
実施例１０：Ｎ−［３−（４−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2008536892.tif 000048
【０２３０】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び３−アニシルアルコールから出発し、表題化合物を黄色固体として、６４％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９２％）。
【０２３１】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５３０．４；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５２８．８．
【０２３２】
実施例１１：３−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2008536892.tif 000049
【０２３３】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、３−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド及びＮ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、６９％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９４％）。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５５０．２；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５４７．６．
【０２３５】
実施例１２：Ｎ−［３−（４−｛［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−スルホンアミド
【化４４】
2008536892.tif 000050
【０２３６】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝チオフェン−２−スルホンアミド及びＮ−メチル−４−クロロアニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、６９％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９４％）。
【０２３７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４７２．８；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４７０．７．
【０２３８】
実施例１３：４−フェノキシ−Ｎ−｛３−［４−（キロリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2008536892.tif 000051
【０２３９】
４−フェノキシ−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イルピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、塩酸２−（クロロメチル）キノリン（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（３２２ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ、２.５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を５０度で１時間超加熱した。冷却して反応を停止し、３０ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸散させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて、ＡｃＯＥｔ及びシクロヘキサンで溶出して精製することにより、純粋な４−フェノキシ−Ｎ−｛３−［４−（キロリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た（４１９ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ、収率７６％、ＨＰＬＣ純度９７％）。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳＩ+）５５３．６、（ＥＳＩ-）５５１．２．
【０２４１】
実施例１４：４−メチル−Ｎ−｛３−｛４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−メチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2008536892.tif 000052
【０２４２】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド及びＮ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、６９％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９４％）。
【０２４３】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２９．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５２６．６．
【０２４４】
実施例１５：４−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2008536892.tif 000053
【０２４５】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、４−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド及びＮ−メチル−アニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、７６％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９６％）。
【０２４６】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４６５．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４６３．７．
【０２４７】
実施例１６：４−シアノ−Ｎ−｛３−［４−（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−メチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2008536892.tif 000054
【０２４８】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｄ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド及びＮ−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから、表題化合物を黄色固体として、７０％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９２％）。
【０２４９】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５４０．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５３８．５．
【０２５０】
実施例１７：Ｎ−［３−（４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2008536892.tif 000055
【０２５１】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、７８％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０２５２】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５１７．９；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５１５．８．
【０２５３】
実施例１８：Ｎ−（３−｛４−［（メチル−フェニル−アミノ）メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
2008536892.tif 000056
【０２５４】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及びＮ−メチルアニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、７５％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９９％）。
【０２５５】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４９９．９；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４９７．８．
【０２５６】
実施例１９：Ｎ−［３−（４−｛［（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2008536892.tif 000057
【０２５７】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び４−（Ｎ−メチルアミノ）ベンゾニトリルから出発し、表題化合物を黄色固体として、７１％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９４％）。
【０２５８】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２４．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５２２．４．
【０２５９】
実施例２０：Ｎ−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシメチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2008536892.tif 000058
【０２６０】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ａ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び４−フルオロフェノールから出発し、表題化合物を黄色固体として、６７％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９５％）。
【０２６１】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５０４．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５０２．６．
【０２６２】
実施例２１：Ｎ−（３−｛４−［（エチル−フェニル−アミノ）メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2008536892.tif 000059
【０２６３】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及びＮ−エチルアニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、７０％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９６％）。
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５１３．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５１１．７．
【０２６５】
実施例２２：Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2008536892.tif 000060
【０２６６】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンから出発し、表題化合物を黄色固体として、６５％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９７％）。
【０２６７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２７．７；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５２５．５．
【０２６８】
実施例２３：Ｎ−［３−（４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2008536892.tif 000061
【０２６９】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び３−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、６９％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９２％）。
【０２７０】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５１７．７；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５１５．６．
【０２７１】
実施例２４：Ｎ−｛３−［４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシメチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2008536892.tif 000062
【０２７２】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ａ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び２−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジンから出発し、表題化合物を黄色固体として、７３％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２２．１；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５２０．１．
【０２７４】
実施例２５：Ｎ−｛３−［４−（２−ピリジン−２−イル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2008536892.tif 000063
【０２７５】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ａ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドールから出発し、表題化合物を黄色固体として、５６％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９２％）。
【０２７６】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５８６．８；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５８４．６．
【０２７７】
実施例２６：Ｎ−｛３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イルメチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５８】
2008536892.tif 000064
【０２７８】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ａ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び５−フルオロ−インドールから出発し、表題化合物を黄色固体として、６９％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９９％）。
【０２７９】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２７．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５２５．７．
【０２８０】
実施例２７：Ｎ−［３−（４−フェノキシメチル−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2008536892.tif 000065
【０２８１】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ａ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及びフェノールから出発し、表題化合物を黄色固体として、７５％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０２８２】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８６．８；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４８４．７．
【０２８３】
実施例２８：Ｎ−［３−（４−｛［（４−クロロ−フェニル）メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2008536892.tif 000066
【０２８４】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、７２％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９４％）。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５３４．１；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５３２．１．
【０２８６】
実施例２９：２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2008536892.tif 000067
【０２８７】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（クロロ）ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及び４−（Ｎ−メチルアミノ）−ベンゾニトリルから出発し、表題化合物を黄色固体として、５２％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９９％）。
【０２８８】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４９１．０；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４８９．０．
【０２８９】
実施例３０：Ｎ−［３−（４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2008536892.tif 000068
【０２９０】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び３，４−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、６３％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９１％）。
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５６９．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５６５．１．
【０２９２】
実施例３１：Ｎ−｛３−［４−（４−シアノ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2008536892.tif 000069
【０２９３】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び４−シアノフェノールから出発し、表題化合物を黄色固体として、７３％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９３％）。
【０２９４】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５１１．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５０９．６．
【０２９５】
実施例３２：Ｎ−｛３−［４−（６−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2008536892.tif 000070
【０２９６】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び６−フルオロ−１Ｈ−インドールから出発し、表題化合物を黄色固体として、７７％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９７％）。
【０２９７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２７．８；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５２５．６．
【０２９８】
実施例３３：２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イルメチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2008536892.tif 000071
【０２９９】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（クロロ）ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及び２−メチル−５−メトキシインドールから出発し、表題化合物を黄色固体として、７２％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０３００】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２０．２；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５１８．３．
【０３０１】
実施例３４：Ｎ−｛３−［４−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2008536892.tif 000072
【０３０２】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び４−ヒドロキシアニソールから出発し、表題化合物を黄色固体として、４８％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９１％）。
【０３０３】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５１６．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５１４．５．
【０３０４】
実施例３５：Ｎ−（３−｛４−［（ベンジル−ピリジン−２−イル−アミノ）メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化６７】
2008536892.tif 000073
【０３０５】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、から出発し Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（クロロ）ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及び２−ベンジルアミノピリジン、表題化合物を黄色固体として、３５％の収率で単離した（９４％ＨＰＬＣ純度）。
【０３０６】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５４３．３；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５４１．３．
【０３０７】
実施例３６；Ｎ−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2008536892.tif 000074
【０３０８】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールから出発し、表題化合物を黄色固体として、６６％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９４％）。
【０３０９】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５１１．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５０９．４．
【０３１０】
実施例３７：Ｎ−［３−（４−｛［（２.４−ジクロロ−フェニル）メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2008536892.tif 000075
【０３１１】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、６９％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９６％）。
【０３１２】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５６９．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５６６．８．
【０３１３】
実施例３８：Ｎ−｛３−［４−（３−クロロ−フェノキシメチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2008536892.tif 000076
【０３１４】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ａ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び３−クロロフェノールから出発し、表題化合物を黄色固体として、７０％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０３１５】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２１．０；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５１９．０．
【０３１６】
実施例３９：２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０３１７】
【化７１】
2008536892.tif 000077
【０３１８】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（クロロ）ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及び２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルアニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、７７％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９２％）。
【０３１９】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５０２．０；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５００．０．
【０３２０】
実施例４０：Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−インドール−１−イルメチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2008536892.tif 000078
【０３２１】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ａ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び２−メチル−１−Ｈ−インドールから出発し、表題化合物を黄色固体として、７０％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０３２２】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２３．５；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５２１．５．
【０３２３】
実施例４１：２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イルメチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2008536892.tif 000079
【０３２４】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及び５−フルオロインドールから出発し、表題化合物を黄色固体として、７２％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９６％）。
【０３２５】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４９３．９；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４９１．９
【０３２６】
実施例４２：２−クロロ−Ｎ−［３−（４−｛［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
2008536892.tif 000080
【０３２７】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及び２−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリンから出発し、表題化合物を黄色固体として、７９％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９９％）。
【０３２８】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８４．１；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４８２．１
【０３２９】
実施例４３：２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2008536892.tif 000081
【０３３０】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及び２−メチル−１−Ｈ−インドールから出発し、表題化合物を黄色固体として、８１％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９６％）。
【０３３１】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４９０．０；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４８８．１
【０３３２】
実施例４４：Ｎ−（３−｛４−［（ベンジル−ピリジン−２−イル−アミノ）メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2008536892.tif 000082
【０３３３】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ａ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及びＮ−（２−ピリジン）−ベンジルアミンから出発し、表題化合物を黄色固体として、７９％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０３３４】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５７６．６；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５７４．６．
【０３３５】
実施例４５：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［（エチル−ピリジン−２−イル−アミノ）メチル］−フェニル｝−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
2008536892.tif 000083
【０３３６】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ｂ）に従って、２−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体８）及び２−（エチルアミノ）−ピリジンから出発し、表題化合物を黄色固体として、６４％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９６％）。
【０３３７】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８１．０；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４７８．１
【０３３８】
実施例４６：Ｎ−｛３−［４−（５−クロロ−２−メチル−インドール−１−イルメチル）フェニル］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2008536892.tif 000084
【０３３９】
実施例１で概説した一般的な方法（方法Ａ）に従って、Ｎ−｛３−［４−（クロロメチル）フェニル］ピラジン−２−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体９）及び２−メチル−５−クロロインドールから出発し、表題化合物を黄色固体として、７１％の収率で単離した（ＨＰＬＣ純度９５％）。
【０３４０】
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５５８．３；ＭＳ（ＥＳＩ-）：５５６．４．
【０３４１】
実施例４７：医薬製剤の調製
【０３４２】
以下の製剤実施例は、本発明に係る医薬組成物の代表例を説明するものであり、本発明はこれらに制限されるものではない。
【０３４３】
製剤１−錠剤
式Ｉの２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体を、乾燥ゼラチン結着剤と約１：２の重量比で混合し、乾燥粉末とする。少量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。この混合物を錠剤プレスによって、２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠剤当たり活性２，３置換ピラジンスルホンアミド化合物８０〜９０ｍｇ）に成形する。
【０３４４】
製剤２−カプセル
式Ｉの２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体をでんぷん希釈剤と約１：１の重量比で混合して乾燥粉末とする。この混合物を装填して２５０ｍｇカプセル（１カプセル当たりの活性２，３置換ピラジンスルホンアミド化合物１２５ｍｇ）とする。
【０３４５】
製剤３−液体
式Ｉの２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体（１２５０ｍｇ）、ショ糖（１.７５ｇ）及びキサンタンゴム（４ｍｇ）を混練し、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．シーブを通過させた後、予め調製しておいた微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味料及び着色料を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分量の水を加え、総量を５ｍｌとする。
【０３４６】
製剤４−錠剤
式Ｉの２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体を、乾燥ゼラチン結着剤と約１：２の重量比で混合し、乾燥粉末とする。少量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。この混合物を錠剤プレスにより、４５０〜９００ｍｇの錠剤（活性２，３置換ピラジンスルホンアミド化合物１５０〜３００ｍｇ）とする。
【０３４７】
製剤５−注射液
式（Ｉ）の２，３置換ピラジンスルホンアミド誘導体を、注射用水系媒体である緩衝無菌食塩水に、約５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させる。
【０３４８】
生物学的検定
【０３４９】
実施例４８：ｐＣＥＰ４−ｈＣＲＴＨ２哺乳類発現ベクターの構築
ヒトＣＲＴＨ２ ｃＤＮＡをＰＣＲで増幅した。ヒト膀胱ｃＤＮＡライブラリーをテンプレートとて用い、また、ｐＣＥＰ４ベクター（Invitrogen）へのクローニング用にHindIII and BamHI 制限酵素認識部位を有する特異的プライマーを用いた。ベクターの詳細な構成は、Sawyer et al., Br. J. Pharmocol 2002, 137, 1163-72に記載されている。クローン化ｃＤＮＡのヌクレオチド配列は、既報のｈＣＲＴＨ２配列（Nagata et al, 1999, J. Immunol. 162, 1278-1286）と同一であった。
【０３５０】
実施例４９：ｐＣＥＰ４−ｈＣＲＴＨ２−ＨＥＫ２９３（ＥＢＮＡ）細胞株の構築
ＨＥＫ２９３（ＥＢＮＡ）細胞をｐＣＥＰ４−ｈＣＲＴＨ２コンストラクトにより、リン酸カルシウム法を用いてトランスフェクトした。培養下の細胞は、５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃に維持した。培養には、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清（TerraCell International, Canada）、２ｍＭグルタミン、１００ユニット／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Invitrogen）を含有する、ダルベッコ変法イーグルＦ１２培地（Invitrogen）を用いた。トランスフェクションから４８時間後、細胞を３００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ（Invitrogen）の存在下で４週間生育させ、抗生物質抵抗性細胞を増幅して細胞の膜の調製に供した。
【０３５１】
実施例５０：ｈＣＲＴＨ２発現膜の調製
ｈＣＲＴＨ２を発現する付着ＨＥＫ２９３（ＥＢＮＡ）細胞を、２２５ｃｍ2細胞培養フラスコ（Corning, USA）内、３０ｍｌの媒地中で培養した。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回濯いだ後、１ｍＭ ＥＤＴＡを含有するＰＢＳ１０ｍｌ中に細胞を収集し、４℃、５００×ｇで５分間遠心分離し、−８０℃で冷凍した。このペレットを、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２ｍＭ ＥＤＴＡ及び２５０ｍＭ ショ糖含有、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠含有（Complete, EDTA-free, Roche, Germany）に再懸濁させ、４℃で３０ｍｉｎ培養した。細胞を窒素キャビテーション（Parr Instruments, USA）により、４℃で破壊し（８００ｐ．ｓ．ｉ．で３０ｍｉｎ）、４℃、５００×ｇで１０ｍｉｎ遠心分離した。核及び細胞残屑を含有するペレットを廃棄し、上澄みを４℃、４５０００×ｇで６０ｍｉｎ遠心分離した。膜ペレットを保存用緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、ｐＨ７.４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０ｍＭ ショ糖、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠含有）に、Dounceホモジナイザーを用いて再懸濁させ、液体窒素で冷凍し、−８０℃で保存した。
【０３５２】
実施例５１：放射性リガンド結合検定
本発明の化合物は、ＰＧＤ２の受容体であるＣＲＴＨ２に対する、ＰＧＤ２の結合を阻害する。阻害活性の検討は、放射性リガンド結合検定を用いて行なうことができる（Sawyer et al., Br. J. Pharmocol 2002, 137, 1163-72）。放射性リガンド結合検定は、室温で、結合用緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、ｐＨ７.４、１０ｍＭ ＭｎＣｌ2、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠含有）に、１.５ｎＭの［3Ｈ］ＰＧＤ2（Amersham、１５６ Cie/ｍｍｏｌ）及び１０μｇのｈＣＲＴＨ２ ＨＥＫ２９３（ＥＢＮＡ）細胞膜タンパク質を加え、最終量を１００μｌとしたものを、９６ウェルのプレート（Corning, USA）に調製して行なった。非特異的結合の決定は、１μＭ ＰＧＤ2（Cayman, USA）の存在下で行なった。競合するピラジンスルホンアミドをジメチルスルホキシド（Ｍｅ2ＳＯ）で希釈し、ジメチルスルホキシドの総量が一定量（１％ジメチルスルホキシド）となるようにした。１０μｌのピラジンスルホンアミドを加えた。培養（室温、６０ｍｉｎ）を、９６ウェルの疎水性GF/C Unifilterプレート（Whatman, USA）を用いた急速濾過で停止させた。フィルターを２５０μｌのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１０ｍＭ ＭｎＣｌ2で２回洗浄し、フィルターに結合している残存放射性リガンドを１００μｌの液体シンチレーションカクテル（Optiphase Supermix, Perkin Elmer, USA）と混合し、残存する放射性リガンドを1450 Micro-betaシンチレーションカウンタ（Wallac, UK）で計数することにより、結合活性を決定した。結合検定の結果を表１に示す。
【０３５３】
【表６】
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【０３５４】
【表７】
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【０３５５】
【表８】
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【０３５６】
【表９】
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【０３５７】
実施例５２：Ｋiの決定（放射性リガンド結合検定）
［3Ｈ］ＰＧＤ2に対する平衡的競合結合実験によってＫi値を決定した。Ｋi値は以下の式で計算し、最低３回の独立した用量応答実験の平均として求めた。Ｋi値は、３［Ｈ］ＰＧＤ2のＣＲＴＨ２に対する結合の５０％を阻害するのに必要なリガンド濃度を表わす。Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［リガンドの濃度］／Ｋd）］。
【０３５８】
何れの実験も９６ウェルプレートを用い、上述の濾過検定に従って最終量を１００μｌとして行なった。膜及び３［Ｈ］ＰＧＤ2の濃度、並びに正及び負の対照は、上述した条件と同一であった。
【０３５９】
一実施形態によれば、本発明のピラジンスルホンアミドは、＜１００μＭの濃度でＣＲＴＨ２を阻害する。別の実施形態によれば、本発明のピラジンスルホンアミドは、＜１０μＭの濃度でＣＲＴＨ２を阻害する。好ましい実施形態によれば、本発明のピラジンスルホンアミドは、＜５μＭの濃度でＣＲＴＨ２を阻害する。更に好ましい実施形態によれば、本発明のピラジンスルホンアミドは、＜１μＭの濃度でＣＲＴＨ２を阻害する。
【０３６０】
Ｋi値を表２に示す。ここから、式Ｉに係る前記化合物が、ＰＧＤ２のＣＲＴＨ２に対する結合を有意に阻害することが推測される。
【０３６１】
【表１０】
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【０３６２】
実施例５３：［35Ｓ］ＧＴＰｙＳ結合検定
［35Ｓ］ＧＴＰｙＳ検定は、ＣＲＴＨ２へのアゴニスト（ＰＧＤ２）結合に由来する、細胞膜Ｇタンパク質のグアニンヌクレオチド交換の増加を測定するものである。このプロセスは、Ｇタンパク質及びＣＲＴＨ２を有する細胞膜を、ＧＤＰ及び［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（放射標識された抗加水分解性ＧＴＰ類似体）と一緒に培養することにより、in vitroで観測することができる（Harrison et al., Life Sciences 74, 489-508, 2003 参照）。添加したピラジンスルホンアミドはＣＲＴＨ２に結合し、ひいてはアゴニスト結合を阻害するという結果をもたらす。この結果は、ＧＴＰ／ＧＤＰ交換刺激の阻害として観測される。
【０３６３】
検定条件は、実施例２１において記載した放射性リガンド結合検定の条件と同一である。［35Ｓ］ＧＴＰｙＳ結合検定は、３０℃で、９６ウェルのシンチレーション用白色ポリスチレンプレート（Perkin Elmer, USA）を用い、最終量を２００μｌ（２％のジメチルスルホキシド（Ｍｅ2ＳＯ）を含有）として、穏やかに攪拌しながら行なった。２，３置換ピラジンスルホンアミドの培養は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、ｐＨ７.４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ ＧＤＰ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（１０μｇのｈＣＲＴＨ２受容体発現膜含有）（Euroscreen, Belgium）中で１０ｍｉｎ行なった。非特異的結合の決定は、１０μＭのＧＴＰγＳの存在下で行なった。アゴニスト活性の決定については、ＰＧＤ2濃度を増加させて、アンタゴニスト活性の決定については、８０ｎＭのＰＧＤ2の存在下で、それぞれサンプルを３０ｍｉｎ培養した。続いて、各サンプルに０．１５ｎＭの［35Ｓ］ＧＴＰｙＳを加え、３０ｍｉｎ培養した後、４℃、１０００×ｇで１０ｍｉｎ遠心分離することにより、反応を停止させた。上澄みを除去し、1450 Micro-betaシンチレーションカウンタを用いて、［35Ｓ］ＧＴＰｙＳ結合を決定した。データの分析は、「Prism」（GraphPad Software, Inc., San Diego、USA）を用いて行なった。ＩＣ50値（即ち、結合の５０％を阻害するのに必要な量（単位μＭ））の決定は、９６ウェルのプレート中で、上述の濾過検定に従い最終量を１００μｌとして行なった。膜及び放射性リガンドの濃度、並びに正及び負の対照は、上述の実施例２１及び２２で使用及び記載した条件と同一であった。
【０３６４】
実施例１の化合物のＩＣ50値は１．９μＭであった。実施例２の化合物のＩＣ50値は４．６μＭであり、実施例３の化合物のＩＣ50値は１．４μＭであった。
【０３６５】
実施例５４：ＣＨＳモデル
接触過敏症モデルを用いて、２，３−置換ピラジンスルホンアミドのＴ細胞媒介性皮膚炎に対する治療効力の評価を行なうことができる。本モデルは、乾癬やアレルギー性接触皮膚炎等の皮膚病の徴候のための化合物について、その特性を決定する目的で確立されてきた（Xu et al. J Exp Med. 183, 1001-12, 1996）。本モデルは、感作相と、それに続く抗原（ＤＮＦＢ、２，４−ジニトロフルオロベンゼン）への暴露とを含んでなる。この結果として、浮腫の形成や皮膚への細胞浸潤を伴う皮膚炎が生じる。浮腫の計測は、暴露部位（マウスの耳）について、ノギスを用いて行なう。ＤＮＦＢ暴露の３０ｍｉｎ前に本発明の化合物を静脈内投与することにより、抗原暴露の前にビヒクルのみで処理した正の対照と比較して、膨化が縮小する結果、皮膚の炎症が減少する。負の対照のマウスは、感作することなくＤＮＦＢに暴露するものである。よってＴ細胞依存性の炎症は生じず、浮腫は形成されない。Ｂａｌｂ／ｃマウスはCharlesRiver（Calcco, Italy）から入手される。動物は従来の動物設備で飼育される。治療は平均齢８〜１２週で開始する。
【０３６６】
ＤＮＦＢ（２，４−ジニトロフルオロベンゼン）はSigma-Aldrich（St. Louis, MO USA）から購入される。
【０３６７】
ＤＮＦＢによるＣＨＳの感作及び暴露 
マウスの感作及び暴露を行ない、ＤＮＦＢに対するＣＨＳを誘発する。感作相に続いて暴露相を行なう。ＤＮＦＢは使用直前にアセトン／オリーブ油（４／１）で希釈する。マウスをＤＮＦＢに対して感作すべく、剃毛した背面皮膚に２５μｌの０．５％ＤＮＦＢ溶液を塗布する。５日後、１０μｌの０．２％ＤＮＦＢを右耳の両側に塗布する（暴露）。６日目（暴露後１日目）に、耳の厚さを、ノギス（Mitutoyo, Milan, Italy）を用いて計測する。耳の膨化を（（ＴN−Ｔ5）右耳−（ＴN−Ｔ5）左耳）として算出する。ここでＴN及びＴ5はそれぞれ、実験ｎ日目における耳の厚さの値、及び、暴露前の５日目における耳の厚さの値を表わす。
【０３６８】
参考文献リスト
Cosmi et al. (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979
Bush, R.K., Georgitis J. W., Handbook of asthma and rhinitis. 1st ed. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270
Harrison et al. (2003) Life Sciences 74, 489-508
Hirai et al. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261 Lewis et al. (1982) J. Immunol. 129, 1627
Matsuoka et al. (2000) Science 287, 2013-2017
Nagata et al. (1999) J. Immunol. 162, 1278-1286
Sawyer et al. (2002) Br. J. Pharmacol. 137, 1163-1172
Woodward et al. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, 138-146
Woodward et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333
Xu et al. (1996) J Exp Med. 183, 1001-12
ＷＯ０４／１０６３０２
ＷＯ０４／０９６７７７
ＷＯ０４／０３５５４３
ＷＯ０４／０３２８４８
ＷＯ０５／００７０９４
ＷＯ０４／１０８６９２
ＷＯ０４／１０８７１７
ＷＯ０５／１０２３３８
【国際調査報告】
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