(57)【要約】  本発明は新規なクラスのヒドロキサミン酸のカーバメート、ウレア、アミドおよびスルホンアミド置換誘導体に関する。ヒドロキサミン酸化合物は癌の治療に使用できる。ヒドロキサミン酸化合物はまた、ヒストンデアセチラーゼを阻害でき、腫瘍形成細胞の末端分化、細胞成長停止および／またはアポトーシスを選択的に誘導できるので、このような細胞の増殖阻害という使用目的に適している。従って本発明の化合物は腫瘍形成細胞の増殖を特徴とする腫瘍患者の治療に有用である。本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、アレルギー疾患および炎症性疾患のようなＴＲＸ−介在疾患の予防と治療、および、神経変性疾患のような中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の予防および／または治療に有用である。本発明はさらに、ヒドロキサミン酸誘導体を含む医薬組成物、治療有効量のヒドロキサミン酸誘導体を体内に導入できるこれらの医薬組成物の順守し易く安全な投与計画を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式
【化１】
2008536924.tif 000020
［式中、Ａは、
【化２】
2008536924.tif 000021
から選択された基であり、
Ｒ２からＲ６、Ｒ８からＲ１０およびＲ１２からＲ１６は互いに独立に、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルもしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択された基であり、これらの基のアルキル部分は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択された置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１７からＲ２０は独立に、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２１は、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２２は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
ｍ、ｐおよびｑは互いに独立に０、１または２であり；
ｎおよびｒは互いに独立に０、１または２であり；
ｔは１または２である。］
によって表される化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは多形物。
【請求項２】
Ａが、
【化３】
2008536924.tif 000022
から選択され、他のすべての置換基が請求項１に記載されているとおりである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１８およびＲ１９が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｒが０であり、ｎが０である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２からＲ６およびＲ１２からＲ１４が独立に、置換−ＣＨ２−フェニル、置換−ＣＨ２−ナフチル、置換−ＣＨ２−ベンジル、置換−ＣＨ２−シクロヘキシル、置換−ＣＨ２−キノリニル、置換−ＣＨ２−イソキノリニル、置換−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、置換−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ベンジル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−キノリニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−イソキノリニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、置換−ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）２、置換メチル、置換エチル、置換プロピル、置換イソプロピル、置換ブチル、置換イソブチル、置換ｓｅｃ−ブチルもしくは置換ｔｅｒｔ−ブチルから独立に選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２からＲ６およびＲ１２からＲ１４のアルキル部分が−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１または−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から独立に選択された置換基で置換されている請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが
【化４】
2008536924.tif 000023
であり、Ｒ１およびＲ２が請求項１に記載されているとおりである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０または１である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリールである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２のアルキル部分が−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１または−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から選択された置換基で置換されている請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１が非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリールまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが
【化５】
2008536924.tif 000024
であり、Ｒ５は請求項１に記載されているとおりであり、ｎは０、ｍは０または１であり、Ｒ１７は水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリールである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５のアルキル部分が−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１または−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から選択された置換基で置換されている請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１が非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリールまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造式
【化６】
2008536924.tif 000025
［式中、Ａ１およびＡ２の一方は水素であり、他方は、
【化７】
2008536924.tif 000026
から選択された基であり、
ここに、
Ｒ２からＲ６、Ｒ８からＲ１０およびＲ１２からＲ１６は互いに独立に、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルもしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択された基であり、これらの基のアルキル部分は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択された置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１７からＲ２０は独立に、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２１は、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２２は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
ｍ、ｐおよびｑは互いに独立に０、１または２であり；
ｎおよびｒは互いに独立に０、１または２であり；
ｔは１または２である。］
によって表される化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは多形物。
【請求項１７】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝アミノ）エチル］カーバメート；
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝（フェニル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝（フェニル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カーバメート；
ベンジル［（１Ｓ）−２−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カーバメート；
ベンジル［（１Ｒ）−２−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝  アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カーバメート；
から選択される化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは多形物。
【請求項１８】
ヒストンデアセチラーゼ−１（ＨＤＡＣ−１）の活性を阻害するために有効な量の請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物をＨＤＡＣ−１に接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼ１（ＨＤＡＣ−１）の活性阻害方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象の癌の治療方法。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与する段階を含み、前記化合物の量が対象のＴＲＸ−介在疾患を治療するために有効である、対象のチオレドキシン（ＴＲＸ）−介在疾患の治療方法。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、患者の中枢神経系疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキサミン酸のカーバメート、ウレア、アミドおよびスルホンアミド置換誘導体の新規なクラスに関する。ヒドロキサミン酸化合物は癌の治療に使用できる。ヒドロキサミン酸化合物はまた、ヒストンデアセチラーゼを阻害でき、腫瘍形成細胞の末端分化、細胞成長停止および／またはアポトーシスを選択的に誘導できるので、このような細胞の増殖阻害という使用目的に適している。従って本発明の化合物は、腫瘍形成細胞の増殖を特徴とする腫瘍患者の治療に有用である。本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、アレルギー疾患および炎症性疾患のようなＴＲＸ−介在疾患の予防と治療、神経変性疾患のような中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の予防および／または治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキサミン酸部分を有する化合物が有用な生物活性をもつことは証明されている。例えば、ヒドロキサミン酸部分を有する多くのペプチジル化合物が亜鉛エンドペプチダーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害することは周知である。ＭＭＰは生理的および病理的双方の組織劣化に基幹的な役割を果たす。従ってＭＭＰ作用阻害能をもつペプチジル化合物は、組織の破壊および炎症を含む状態の治療または予防に効用がある。さらに、ヒドロキサミン酸部分を有する化合物は、ヒドロキサミン酸基の亜鉛結合特性に少なくとも部分的に基づくヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害を示した。
【０００３】
ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑制関連遺伝子の発現を含めた遺伝子の発現を抑制する。ヒストンデアセチラーゼの阻害は、ヒストンデアセチラーゼにより介在される腫瘍抑制遺伝子の転写の抑制につながりうる。ヒストンデアセチラーゼの阻害は例えば癌、造血のような血液疾患および遺伝子関連代謝障害の治療方法を提供する。より詳細には、転写調節は細胞の分化、増殖およびアポトーシスの主要イベントである。ヒストンのアセチル化および脱アセチル化が細胞の転写調節を成し遂げるメカニズムであるという証拠の数種が報告されている（Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ、Ｍ．、Ｎａｔｕｒｅ、３８９：３４９−５２（１９９７））。これらの効果は、ヌクレオソーム中のコイルドＤＮＡに対するヒストンタンパク質の親和性が変化することによって生じたクロマチンの構造変化から得られると考えられる。同定された５種類のヒストンが存在する。ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４はヌクレオソーム中で見出され、Ｈ１はヌクレオソーム間に局在するリンカーである。各ヌクレオソームはそのコアにＨ１以外の２種類のヒストンを含んでおり、Ｈ１はヌクレオソーム構造の外側部分に単独で存在している。ヒストンタンパク質が低アセチル化であるとき、ヒストンはＤＮＡホスフェート主鎖に高親和性になると考えられる。この親和性がＤＮＡをヒストンに緊密に結合させ、転写調節要素および装置がＤＮＡに近付くことができない。
【０００４】
アセチル化状態の調節は、２つの酵素複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の両者間の活性バランスの調節によって行われる。低アセチル化状態は対応ＤＮＡの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態はＨＤＡＣ酵素を含む巨大な多数タンパク質複合体によって触媒される。特に、ＨＤＡＣはクロマチンコアヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示された。
【０００５】
いくつかの場合、ＨＡＴまたはＨＤＡＣ活性の破壊が悪性腫瘍表現型の発達に関与することが示された。例えば、急性前骨髄球白血病では、ＰＭＬとＲＡＲアルフアとの融合によって産生された腫瘍タンパク質がＨＤＡＣの漸増を介して特異的遺伝子転写を抑制すると考えられる（Ｌｉｎ、ＲＪ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９１：８１１−１４（１９９８））。かくして、腫瘍形成細胞は分化を完了する能力を失い、白血病細胞系が過剰増殖になる。
【０００６】
その記載内容が参照によってこの明細書に組み込まれる米国特許５，３６９，１０８、５，９３２，６１６、５，７００，８１１、６，０８７，３６７および、６，５１１，９９０は、腫瘍形成細胞の末端分化、細胞成長停止またはアポトーシスを選択的に誘導するために有用なヒドロキサミン酸誘導体を開示している。抗腫瘍剤という生物活性に加えて、最近ではこれらのヒドロキサミン酸誘導体が、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、酸化性ストレス関連疾患、細胞過増殖を特徴とする疾患、のような広範囲のチオレドキシン（ＴＲＸ）−介在疾患および状態の治療または予防に有用であるとされた（米国特許出願Ｎｏ．１０／３６９，０９４、２００３年２月１５日出願、その記載内容は参照によってこの明細書に組み込まれるものとする。）。さらに、これらのヒドロキサミン酸誘導体は、神経変性疾患のような中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、および、脳の悪性腫瘍の治療に有用であるとされた（参照：米国特許出願Ｎｏ．１０／２７３，４０１、２００２年１０月１６日出願、その記載内容は参照によってこの明細書に組み込まれるものとする。）。
【０００７】
上記の参照米国特許に開示されたヒドロキサミン酸含有化合物、シュベロイラニリドヒドロキサミン酸（ＳＡＨＡ）によるＨＤＡＣの阻害は、Ｘ−線結晶学検査での証明から、酵素の触媒部位との直接相互作用を介して生じると考えられている（Ｆｉｎｎｉｎ  Ｍ．Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ４０１：１８８−１９３（１９９９））。ＨＤＡＣ阻害効果はゲノム全体への効果でなくゲノムの小サブセットだけに影響を及ぼすと考えられる（Ｖａｎ  Ｌｉｎｔ、Ｃ．ら、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ５：２４５−５３（１９９６））。ＨＤＡＣインヒビターと共に培養した悪性腫瘍細胞系を用いたＤＮＡマイクロアレイによって提供された証拠は、その産物が変質する遺伝子は有限数（１−２％）であることを示した。例えば、ＨＤＡＣインヒビターと共に培養処理した細胞は一様にサイクリン依存性キナーゼインヒビターｐ２１の誘導を示す（Ａｒｃｈｅｒ、Ｓ．Ｓｈｕｆｅｎ、Ｍ．Ｓｈｅｉ、Ａ．、Ｈｏｄｉｎ、Ｒ．ＰＮＡＳ  ９５：６７９１−９６（１９９８））。このタンパク質は細胞周期停止に重要な役割を果たす。ＨＤＡＣインヒビターは、ｐ２１遺伝子のヒストンの超アセチル化状態を伝播することによってｐ２１の転写速度を増加させ、これによって遺伝子を転写装置に接近させると考えられる。ＨＤＡＣインヒビターによって発現に影響を受けない遺伝子では限局的な会合ヒストンのアセチル化に変化は見られない（Ｄｒｅｓｓｅｌ、Ｕ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０（２Ａ）：１０１７−２２（２０００））。
【０００８】
さらに、ＳＡＨＡのようなヒドロキサミン酸誘導体は、腫瘍細胞の成長停止、分化および／またはアポトーシスを誘導する能力を有している（Ｒｉｃｈｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９３：５７０５−５７０８（１９９６））。これらの化合物は、動物体内の腫瘍成長の阻害に有効な用量で毒性を有していないので、腫瘍形成細胞の悪性化能固有メカニズムをターゲットにすると考えられる（Ｃｏｈｅｎ、Ｌ．Ａ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉＰ：４９９９−５００６（１９９９））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ヒドロキサミン酸部分を含有する化合物の広範で多様な用途を視野に入れると、効能の強化または体内利用効率の向上などの改良特性を有している新規なヒドロキサミン酸誘導体の開発は極めて望まれる処である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、ヒドロキサミン酸のカーバメート、ウレア、アミドおよびスルホンアミド置換誘導体の新規なクラスに関する。このヒドロキサミン酸化合物は癌の治療に使用できる。このヒドロキサミン酸化合物はまた、ヒストンデアセチラーゼを阻害でき、腫瘍形成細胞の末端分化、細胞成長停止および／またはアポトーシスを選択的に誘導できるので、このような細胞の増殖阻害という使用目的に適している。したがって本発明の化合物は腫瘍形成細胞の増殖を特徴とする腫瘍患者の治療に有用である。本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、アレルギー疾患および炎症性疾患のようなＴＲＸ−介在疾患の予防と治療、神経変性疾患のような中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の予防および／または治療に有用である。本発明はさらに、このヒドロキサミン酸誘導体を含む医薬組成物、および、治療有効量のこのヒドロキサミン酸誘導体を体内に導入できるこれらの医薬組成物の順守し易く安全な投与計画を提供する。
【００１１】
ある種のヒドロキサミン酸誘導体はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター活性の向上を示すという意外な知見が得られた。
【００１２】
従って本発明は、ここに詳述したように、式Ｉによって示される化合物およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００１３】
【化８】
2008536924.tif 000002
【００１４】
本発明の上記およびその他の目的、特徴および利点は本発明の好ましい実施態様に関する以下の詳細な記載から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明はベンゾチオフェンまたはチオフェン主鎖を有している新規なクラスのヒドロキサミン酸誘導体に関する。１つの実施態様において、ヒドロキサミン酸誘導体はヒストンデアセチラーゼを阻害でき、腫瘍形成細胞の末端分化、細胞成長停止および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、これによってこのような細胞の増殖を阻害するための使用に適している。従って本発明の化合物は対象の癌治療に有用である。本発明の化合物はまた、自己免疫疾患、アレルギー疾患および炎症性疾患のようなＴＲＸ−介在疾患の治療と予防、神経変性疾患のような中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の予防および／または治療に有用である。
【００１６】
ある種のヒドロキサミン酸誘導体はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター活性の向上を示すという意外な知見が得られた。
【００１７】
化合物
本発明は式Ｉによって表される化合物、すなわち、ヒドロキサミン酸誘導体および／またはその立体異性体（鏡像異性体を含む）、ラセミ体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または多形物に関する。
【００１８】
【化９】
2008536924.tif 000003
式中、Ａは、
【００１９】
【化１０】
2008536924.tif 000004
から選択された基であり、
ここに、
Ｒ２からＲ６、Ｒ８からＲ１０およびＲ１２からＲ１６は互いに独立に、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルもしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択された基であり、これらの基のアルキル部分は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択された置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１７からＲ２０は独立に、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２１は、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２２は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキル非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
ｍ、ｐおよびｑは互いに独立に０、１または２であり；
ｎおよびｒは互いに独立に０、１または２であり；
ｔは１または２である。
【００２０】
１つの実施態様で、Ｒ２からＲ６、Ｒ８からＲ１０およびＲ１２からＲ１６のアルキル部分の置換基は独立に、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１または−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から選択される。
【００２１】
本発明はさらに、式Ｉによって表され、式中のＡが
【００２２】
【化１１】
2008536924.tif 000005
から選択され、他の全部の置換基が式Ｉの定義と同義である化合物に関する。１つの実施態様ではｎ、ｍおよびｒの１つ以上が０である。別の実施態様ではＲ１７が水素である。別の実施態様では、Ｒ１８およびＲ１９の１つ以上が水素である。別の実施態様ではＲ１、Ｒ７およびＲ１１の１つ以上が水素である。
【００２３】
１つの特定実施態様では、Ｒ２からＲ６およびＲ１２からＲ１４の１つ以上が独立に、置換−ＣＨ２−フェニル、置換−ＣＨ２−ナフチル、置換−ＣＨ２−ベンジル、置換−ＣＨ２−シクロヘキシル、置換−ＣＨ２−キノリニル、置換−ＣＨ２−イソキノリニル、置換−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、置換−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ベンジル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−キノリニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−イソキノリニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、置換−ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）２、置換メチル、置換エチル、置換プロピル、置換イソプロピル、置換ブチル、置換イソブチル、置換ｓｅｃ−ブチルもしくは置換ｔｅｒｔ−ブチルから選択され、これらの基のアルキル部分（アルキル、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択された置換基で置換されている。１つの実施態様では、Ｒ２からＲ６およびＲ１２からＲ１４のアルキル部分の置換基は分子の残部に付着した炭素（第一炭素原子）に存在する。１つの実施態様では、Ｒ２からＲ６およびＲ１２からＲ１４のアルキル部分の置換基が−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１または−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から独立に選択されている。
【００２４】
式Ｉの別の実施態様では、Ａが
【００２５】
【化１２】
2008536924.tif 000006
であり、Ｒ１およびＲ２が式１の記載と同義である。１つの実施態様ではｍが０または１である。１つの特定実施態様では、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
【００２６】
１つの実施態様では、Ｒ２が、置換−ＣＨ２−フェニル、置換−ＣＨ２−ナフチル、置換−ＣＨ２−ベンジル、置換−ＣＨ２−シクロヘキシル、置換−ＣＨ２−キノリニル、置換−ＣＨ２−イソキノリニル、置換−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、置換−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ベンジル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−キノリニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−イソキノリニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、置換−ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）２、置換メチル、置換エチル、置換プロピル、置換イソプロピル、置換ブチル、置換イソブチル、置換ｓｅｃ−ブチルもしくは置換ｔｅｒｔ−ブチルから選択され、これらの基のアルキル部分（アルキル、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択された置換基で置換されている。１つの実施態様で、Ｒ２のアルキル部分の置換基は分子の残部に付着した炭素原子（第一炭素原子）に存在する。１つの特定実施態様で、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルであり、ＣＨ２ＣＨ２は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択された置換基で置換されている。
【００２７】
１つの実施態様で、Ｒ２のアルキル部分の置換基は−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１である。１つの実施態様でＲ２０は水素でありＲ２１は非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルである。１つの実施態様でＲ２０は水素であり、Ｒ２１は非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。１つの実施態様でＲ２０は水素であり、Ｒ２１は非置換もしくは置換ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２８】
式Ｉの別の実施態様で、Ａは
【００２９】
【化１３】
2008536924.tif 000007
であり、Ｒ５、Ｒ１７およびＲ１８は式Ｉの定義と同義である。１つの実施態様では、ｎおよびｍの１つ以上が０である。別の実施態様では、Ｒ１７が水素である。別の実施態様では、Ｒ１８が水素である。１つの特定実施態様では、ｎおよびｍが０であり、Ｒ１７が水素であり、Ｒ５が置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリールである。
【００３０】
１つの特定実施態様において、Ｒ５は、置換−ＣＨ２−フェニル、置換−ＣＨ２−ナフチル、置換−ＣＨ２−ベンジル、置換−ＣＨ２−シクロヘキシル、置換−ＣＨ２−キノリニル、置換−ＣＨ２−イソキノリニル、置換−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、置換−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ベンジル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−キノリニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−イソキノリニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、置換−ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）２、置換メチル、置換エチル、置換プロピル、置換イソプロピル、置換ブチル、置換イソブチル、置換ｓｅｃ−ブチルもしくは置換ｔｅｒｔ−ブチルから独立に選択され、これらの基のアルキル部分（アルキル、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択された置換基で置換されている。１つの特定実施態様で、Ｒ５は−ＣＨ２−フェニルであり、基のＣＨ２部分は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択された置換基で置換されている。１つの実施態様で、Ｒ５の置換は第一炭素原子に存在する。
【００３１】
１つの実施態様では、Ｒ５のアルキル部分の置換基は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１または−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１である。１つの実施態様でＲ２０は水素でありＲ２１は非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリールまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルである。１つの実施態様では、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１が非置換もしくは置換ｔｅｒｔ−ブチル、非置換もしくは置換フェニルまたは置換もしくは置換−ＣＨ２−フェニルである。
【００３２】
式Ｉの別の実施態様で、Ａは
【００３３】
【化１４】
2008536924.tif 000008
であり、Ｒ３およびＲ４は式Ｉの定義と同義である。１つの実施態様では、ｍが０または１である。１つの特定実施態様では、Ｒ３およびＲ４が、置換−ＣＨ２−フェニル、置換−ＣＨ２−ナフチル、置換−ＣＨ２−ベンジル、置換−ＣＨ２−シクロヘキシル、置換−ＣＨ２−キノリニル、置換−ＣＨ２−イソキノリニル、置換−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ（Ｐｈ）２、置換−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ナフチル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ベンジル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−キノリニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−イソキノリニル、置換−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジル、置換−ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）２、置換メチル、置換エチル、置換プロピル、置換イソプロピル、置換ブチル、置換イソブチル、置換ｓｅｃ−ブチルもしくは置換ｔｅｒｔ−ブチルから独立に選択され、これらの基のアルキル部分（アルキル、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択された置換基で置換されている。１つの実施態様で、Ｒ３またはＲ４の置換は第一炭素原子に存在する。１つの特定実施態様で、Ｒ３またはＲ４は−ＣＨ２−フェニルであり、このＣＨ２は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択された置換基で置換されている。
【００３４】
１つの実施態様では、Ｒ３またはＲ４のアルキル部分の置換基は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１または−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１である。１つの実施態様でＲ２０は水素でありＲ２１は非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリールまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルである。１つの実施態様では、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１が非置換もしくは置換ｔｅｒｔ−ブチル、非置換もしくは置換フェニルまたは非置換もしくは置換−ＣＨ２−フェニルである。
【００３５】
本発明はさらに、式ＩＩによって表される化合物、すなわち、ヒドロキサミン酸誘導体、および／またはその立体異性体（鏡像異性体を含む）、ラセミ体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは多形物に関する。
【００３６】
【化１５】
2008536924.tif 000009
［式中、Ａ１およびＡ２の一方は水素であり、他方は、
【００３７】
【化１６】
2008536924.tif 000010
から選択された基であり、
ここに、
Ｒ２からＲ６、Ｒ８からＲ１０およびＲ１２からＲ１６は互いに独立に、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルもしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択された基であり、これらの基のアルキル部分は、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１または−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択された置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ７、Ｒ２およびＲ１７からＲ２０は独立に、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２１は、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２２は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルシクロアルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルヘテロシクリルから選択され；
ｍ、ｐおよびｑは互いに独立に０、１または２であり；
ｎおよびｒは互いに独立に０、１または２であり；
ｔは１または２である。
【００３８】
本発明はまた、式ＩＩで表され、式中のＡ１およびＡ２の一方が式ＩのＡの定義と同義である化合物を包含する。１つの実施態様ではＡ１が水素である。
【００３９】
１つの実施態様では、Ｒ２からＲ６、Ｒ８からＲ１０、Ｒ１２からＲ１６のアルキル部分の置換基が−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１または−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１から独立に選択される。
【００４０】
式Ｉのヒドロキサミン酸誘導体の非限定例を表す具体的実施態様は後出の表１および実施例の項に示す。
【００４１】
本発明の化合物の具体的実施例は以下を含む：
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝アミノ）エチル］カーバメート；
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝（フェニル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝（フェニル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カーバメート；
ベンジル［（１Ｓ）−２−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カーバメート；
ベンジル［（１Ｒ）−２−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝  アミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］カーバメート；
または、医薬的に許容されるその塩またはその立体異性体。
【００４２】
化学的定義
ここに使用した“アルキル”は、特定した数の炭素原子を有している分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、“Ｃ１−Ｃ１０アルキル”のようなＣ１−Ｃ１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を直鎖状または分枝状配置で有している基を含むと定義される。例えば“Ｃ１−Ｃ１０アルキル”は具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。“シクロアルキル”という用語は、特定した数の炭素原子を有している単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、“シクロアルキル”は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。本発明の１つの実施態様で、“シクロアルキル”という用語は、上記の基を含み、さらに単環式不飽和脂肪族炭化水素基を含む基を含意する。例えば、この実施態様で定義された“シクロアルキル”は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを含む。１つの実施態様で、炭素原子数が特定されていないとき、“アルキル”はＣ１−Ｃ１２アルキルを表し、別の実施態様で“アルキル”はＣ１−Ｃ６アルキルを表す。１つの実施態様で、炭素原子数が特定されていないとき、“シクロアルキル”はＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを表し、別の実施態様で“シクロアルキル”はＣ３−Ｃ７シクロアルキルを表す。１つの実施態様で、“アルキル”の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｉ−ブチルを含む。
【００４３】
“アルキレン”という用語は、特定した数の炭素原子を有している炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、“アルキレン”は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。炭素原子数が特定されていないとき、１つの実施態様では“アルキレン”はＣ３−Ｃ１２アルキレンを表し、別の実施態様では“アルキレン”はＣ１−Ｃ６アルキレンを表す。
【００４４】
“アルキルアリール”、“アルキルシクロアルキル”および“アルキルヘテロシクリル”という熟語に使用された“アルキル”は、基のアルキル部分を表し、基のアリールおよびヘテロアリール部分の原子数は記述されていない。１つの実施態様で、炭素原子数が特定されていないとき、“アルキルアリール”、“アルキルシクロアルキル”および“アルキルヘテロシクリル”の“アルキル”はＣ１−Ｃ１２アルキルを表し、別の実施態様で“アラルキル”はＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
【００４５】
炭素原子数が特定されていないとき、“アルケニル”という用語は、２−１０個の炭素原子を有しており少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有している直鎖状、分枝状または環状の非芳香族炭化水素ラジカルを表す。１つの炭素二重結合が存在するのが好ましいが、４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在できる。従って、“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”は、２−６個の炭素原子を有しているアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルケニル基の直鎖状、分枝状または環状部分は二重結合を含んでもよく、置換アルケニルが指示されているときは置換されていてもよい。
【００４６】
“アルキニル”という用語は、２−１０個の炭素原子を有しており少なくとも１個の炭素炭素三重結合を有している直鎖状、分枝状または環状の炭化水素ラジカルを表す。３個以下の炭素炭素三重結合が存在し得る。従って、“Ｃ２−Ｃ６アルキニル”は２−６個の炭素原子を有しているアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを含む。アルキニル基の直鎖状、分枝状または環状部分は三重結合を含んでもよく、置換アルキニル基が指示されているときは置換されていてもよい。
【００４７】
ある場合には、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのように０を含む炭素数の範囲で定義されている。アリールがフェニルの場合、この定義はフェニル自体と、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含むであろう。
【００４８】
ここに使用した１つの実施態様で“アリール”は、少なくとも１つの環が芳香族で各環の原子数７以下の安定な単環式または二環式炭素環を意味する。このようなアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルである。アリール置換基が二環式で１つの環が非芳香族の場合、付着が芳香環を介していることは理解されよう。
【００４９】
別の実施態様で、“アリール”は、炭素原子数５−１４の芳香環であり、インダンのような５−または６−員のシクロアルキル基に融合した炭素環式芳香族基を含む。炭素環式芳香族基の非限定例は、フェニル、ナフチル例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル；アントラセニル例えば１−アントラセニル、２−アントラセニル；フェナントレニル；フルオレノニル例えば９−フルオレノニル、インダニルなどである。炭素環式芳香族基は場合によっては指定した数の後述するような置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
ここに使用したヘテロアリールという用語は、少なくとも１つの環が芳香族でありＯ、ＮおよびＳから成るグループから選択された１−４個のヘテロ原子を含有する各環の原子数７以下の安定な単環式または二環式の環を表す。別の実施態様でヘテロアリールという用語は、５−から１４−個の環炭素原子およびＯ、ＮまたはＳから選択された１−４個のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式の芳香環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基の非限定例は、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンである。以下の複素環の定義と同様に、“ヘテロアリール”はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含すると理解されたい。ヘテロアリール置換基が二環式で１つの環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子非含有の場合、結合が芳香環またはヘテロ原子含有環をそれぞれ介していることは理解されよう。
【００５１】
別の実施態様で、“ヘテロアリール”は、５−１４個の環炭素原子および１−４個のＯ、ＮまたはＳから選択されたヘテロ原子を有している単環式、二環式または三環式の芳香環である。ヘテロアリールの非限定例は、ピリジル、例えば、２−ピリジル（α−ピリジルとも呼ぶ）、３−ピリジル（β−ピリジルとも呼ぶ）および４−ピリジル（γ−ピリジルとも呼ぶ）；チエニル、例えば、２−チエニルおよび３−チエニル；フラニル、例えば、２−フラニルおよび３−フラニル；ピリミジル、例えば、２−ピリミジルおよび４−ピリミジル；イミダゾリル、例えば、２−イミダゾリル；ピラニル、例えば、２−ピラニルおよび３−ピラニル；ピラゾリル、例えば、４−ピラゾリルおよび５−ピラゾリル；チアゾリル、例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル、例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリル；イソキサゾリル；ピロリル；ピリダジニル；ピラジニルなどを含む。上記に定義のような複素環式芳香族（またはヘテロアリール）はまた場合によっては、芳香族について以下に記載するような指定した数の置換基で置換されてもよい。
【００５２】
１つの実施態様で、“ヘテロアリール”はまた、１つ以上の別のヘテロアリールまたは非芳香族複素環に融合した“融合多環式芳香族”を含み得る。その例は、キノリニルおよびイソキノリニル、例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルおよび８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニルおよび８−イソキノリニル；ベンゾフラニル、例えば、２−ベンゾフラニルおよび３−ベンゾフラニル；ジベンゾフラニル、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；ベンゾチエニル、例えば、２−ベンビチエニルおよび３−ベンゾチエニル；インドリル、例えば、２−インドリルおよび３−インドリル；ベンゾチアゾリル、例えば、２−ベンゾチアゾリル；ベンゾオキサゾリル、例えば、２−ベンゾオキサゾリル；ベンズイミダゾリル、例えば、２−ベンズイミダゾリル；イソインドリル、例えば、１−イソインドリルおよび３−イソインドリル；ベンゾトリアゾリル；プリニル；チアナフテニル；ピラジニルなどを含む。融合多環式芳香族環系は場合によってはここに記載のように指定した数の置換基で置換されてもよい。
【００５３】
ここに使用した“複素環”または“ヘテロシクリル”という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから成るグループから選択された１−４個のヘテロ原子を含有する３−から１０−員の芳香族または非芳香族複素環を意味しており、二環基を含む。従って“ヘテロシクリル”は上記のヘテロアリールおよびそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。“ヘテロシクリル”のまた別の非限定例は、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルおよびこれらのＮ−オキシドを含む。ヘテロシクリル置換基の付着は炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
【００５４】
１つの実施態様で、“複素環”（本文中で“ヘテロシクリル”とも呼ぶ）は、５−から１４−の環炭素原子および１−４個のＯ、Ｎ、ＳまたはＰから選択されたヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式の飽和または不飽和の環である。複素環の非限定例は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルなどを含む。
【００５５】
“アルキルアリール基”（アリールアルキル）は、芳香族基、好ましくはフェニル基で置換されたアルキル基である。好ましいアルキルアリール基はベンジル基である。適当な芳香族基はここに記載されており、適当なアルキル基はここに記載されている。アルキルアリール基の好適な置換基はここに記載されている。
【００５６】
“アルキルヘテロシクリル”基は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。適当なヘテロシクリル基はここに記載されており、適当なアルキル基はここに記載されている。アルキルヘテロシクリル基の好適な置換基はここに記載されている。
【００５７】
“アルキルシクロアルキル”基は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である。適当なシクロアルキル基はここに記載されており、適当なアルキル基はここに記載されている。アルキルシクロアルキル基の好適な置換基はここに記載されている。
【００５８】
“アリールオキシ基”は、酸素を介して化合物に付着されたアリール基である（例えば、フェノキシ）。
【００５９】
ここに使用された“アルコキシ基”（アルキルオキシ）は、酸素原子を介して化合物に連結された直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ１２または環状Ｃ３−Ｃ１２のアルキル基である。アルコキシ基の非限定例はメトキシ、エトキシおよびプロポキシを含む。
【００６０】
“アリールアルコキシ基”（アリールアルキルオキシ）は、アリールアルキルのアルキル部分で酸素を介して化合物に付着したアリールアルキル基である（例えば、フェニルメトキシ）。
【００６１】
ここに使用した“アリールアミノ基”は窒素を介して化合物に付着したアリール基である。
【００６２】
ここに記載の“アリールアルキルアミノ基”は、アリールアルキルのアルキル部分で窒素を介して化合物に付着したアリールアルキル基である。
【００６３】
ここに使用した多くの部分または基は“置換または非置換”と表されている。１つの基が置換されているという表現は、置換可能部分であると当業者にわかっている基のいずれかの部分が置換できることを意味する。“場合によっては１つ以上の置換基で置換された”という表現は、１つの実施態様では“０−５個の置換基”を意味し、別の実施態様では、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基または５個の置換基を意味する。例えば、置換可能基は水素以外の基（例えば、置換基）によって置換されている水素である。多数置換基が存在できる。多数置換基が存在するとき、置換基は同じでも異なってもよく、置換可能部位のいずれかが置換され得る。このような置換手段は当業界で公知である。置換基になり得る基のいくつかの例を挙げるが、これは例示目的であり、本発明の範囲の限定であると解釈すべきでない：アルキル基（これ自体も１つ以上の置換基で置換され得る。）、アルコキシ基（これ自体も置換され得る。）、ハロゲンまたはハロ基（（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（そのアルキル基も置換できる。）、Ｎ−アリールアミノまたはＮ，Ｎ−ジアリールアミノ（そのアリール基も置換できる。）、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、ここにＲは置換できるアルキル、アリールなどの基でよい。）、ウレア（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ、ここにＲは置換できるアルキル、アリールなどような基でよい。）、カーバメート（−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ、ここにＲは置換できるアルキル、アリールなどの基でよい。）、スルホンアミド（−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、ここにＲは置換できるアルキル、アリールなど基でよい。）、アリール（置換できる）、シクロアルキル（置換できる。）、アルキルアリール（置換できる。）、アルキルヘテロシクリル（置換できる。）、アルキルシクロアルキル（置換できる。）およびアリールオキシ。
【００６４】
立体化学
多くの有機化合物は、平面偏光面の回転能を有している光学活性形態で存在する。光学活性化合物の記述では、接頭辞ＤとＬまたはＲとＳを使用して（１つ以上の）キラル中心周囲の分子の絶対配置を表す。接頭辞ｄとｌまたは（＋）と（−）は、化合物による平面偏光の回転符合を示しており、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄという接頭辞の付いた化合物は右旋性である。立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は所与の化学構造は等しいが、互いに重なり合うことができない鏡像である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と呼ばれており、このような異性体の混合物はしばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物と呼ぶ。ここに記載の化合物の多くが１つ以上のキラル中心を持つことができ従って種々の鏡像異性形態で存在できる。必要な場合にはキラル炭素を星印（＊）で示す。本発明の式中でキラル炭素への結合を直線で表しているとき、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）の双方の配置従って双方の鏡像異性体およびその混合物が式に包含されると理解されたい。当業界の慣用では、キラル炭素に関する絶対配置を特定したいとき、キラル炭素への結合の１つを楔形（平面よりも上方の原子への結合）として示し、他を短い平行線の列または楔形（平面よりも下方の原子への結合）として示す。キラル炭素への（Ｒ）または（Ｓ）配置を指定するためにＣａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系を使用できる。
【００６５】
本発明のＨＤＡＣインヒビターが１つのキラル中心を含むとき、その化合物は２つの鏡像異性形態で存在し、本発明は双方の鏡像異性体およびラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物のような鏡像異性体混合物を包含する。鏡像異性体は、ジアステレオイソマー塩を形成し例えば結晶化によって分割（参照：ＣＲＣＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００１））；ジアステレオイソマー誘導体または錯体を形成し例えば結晶化、気液または液体クロマトグラフィーによって分割；鏡像異性体特異的試薬による１つの鏡像異性体の選択的反応、例えば酵素エステル化；キラル環境中、例えばキラル配位子結合シリカのようなキラル支持体上またはキラル溶媒存在中の気液または液体クロマトグラフィー；などの当業者に公知の方法によって分割できる。所望の鏡像異性体を上記分割手順のいずれかによって別の化学的完全体に変換する場合、所望の鏡像異性体形態を遊離するための段階がさらに必要であることは理解されよう。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いる非対称合成によって特定鏡像異性体を合成してもよく、または、一方の鏡像異性体を非対称変換によって他方の鏡像異性体に変換してもよい。
【００６６】
本発明の化合物のキラル炭素の特定絶対配置は、化合物の指定鏡像異性体形態が鏡像体過剰（ｅｅ）であること、または言い換えると他方の鏡像異性体を実質的に含まないことを意味すると理解されたい。例えば、化合物の“Ｒ”形態は、化合物の“Ｓ”形態を実質的に含有せず、従って“Ｓ”形態に鏡像過剰である。逆に、化合物の“Ｓ”形態は化合物の“Ｒ”形態を実質的に含有せず、従って“Ｒ”形態に鏡像体過剰である。ここに使用した鏡像体過剰は、５０％を上回る特定鏡像異性体の存在である。特定絶対配置が指定された特定実施態様で、叙述化合物の鏡像異性体過剰率は少なくとも約９０％である。
【００６７】
本発明の化合物が２つ以上のキラル炭素を有しているとき、化合物は３つ以上の光学異性体を有することができ、ジアステレオイソマー形態で存在できる。例えば、２つのキラル炭素が存在するとき、化合物は４つまでの光学異性体および２対の鏡像異性体（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有し得る。鏡像異性体対（例えば（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は互いの鏡像立体異性体である。鏡像でない立体異性体（例えば（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオイソマー対は例えばクロマトグラフィーまたは結晶化のような当業界で公知の方法によって分割でき、各対の個々の鏡像異性体を上述のように分割できる。本発明は、このような化合物の各ジアステレオイソマーよびそれらの混合物を包含する。
【００６８】
ここに使用した不定冠詞と定冠詞は文中に異なる記述が明記されていなければ単数および複数の対象を指示する。従って例えば、“活性物質”または“薬理学的活性物質”という表現は、単一活性物質および２種以上の異なる活性物質の組合せを含み、“担体”は２種以上の担体の混合物および単一の担体を表す、などである。
【００６９】
本発明はまた、ここに開示したヒドロキサミン酸誘導体のプロドラッグを包含する。いずれかの化合物のａロドラッグは公知の薬理学的技術を使用して製造できる。
【００７０】
本発明は上記に挙げた化合物に加えて、このような化合物の同族体および類似体の使用を包含する。この場合、同族体は上述の化合物に実質的な構造類似性を有している分子であり、類似体は構造類似性にかかわりなく実質的な生物学的類似性を有している分子である。
【００７１】
医薬的に許容される塩
ここに記載したヒドロキサミン酸誘導体は上述のように、医薬的に許容されるそれらの塩の形態で製造できる。医薬的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物活性を維持しており望ましくない毒物学的作用を与えない塩である。このような塩の例は、有機酸および無機酸の酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸などのような酸付加塩である。医薬的に許容される塩は、例えば水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは第二鉄のような無機塩基、および、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基で処理することによって製造できる。医薬的に許容される塩はまた、塩素、臭素およびヨウ素のような元素アニオンから形成された塩でもよい。
【００７２】
開示された活性化合物はまた、上述のように水和物の形態で製造できる。“水和物”という用語は非限定的に、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、などを含む。
【００７３】
開示された活性化合物は上述のように、有機または無機の溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、芳香族溶媒との溶媒和物の形態で製造できる。
【００７４】
開示された活性化合物はまた、固体または液体の物理的形態で製造できる。例えば、化合物は結晶質形態、アモルファス形態でもよく、いかなる粒子サイズを有することもできる。さらに、化合物粒子は超微細粒子でもよくまたは凝集した微細な顆粒、粉末、油、油性懸濁液または他の固体または液体状の物理的形態のいずれかでもよい。
【００７５】
本発明の化合物はまた多形性を示し得る。本発明はさらに本発明の化合物の種々の多形体を包含する。“多形”という用語は、Ｘ−線回折、ＩＲスペクトル、融点などのような特定の物理的特性をもつ物質の特定の結晶質状態を表す。
【００７６】
ここに使用した不定冠詞と定冠詞は、文中に異なる記述が明記されていなければ単数および複数の対象を含む。従って例えば、“活性物質”または“薬理学的活性物質”という表現は、単一活性物質および２種以上の異なる活性物質の組合せを表し、“担体”は２種以上の担体の混合物および単一の担体を表す、などである。
【００７７】
治療方法
本発明はまたここに記載したヒドロキサミン酸誘導体の使用方法に関する。ここに示したように、本発明のヒドロキサミン酸誘導体は癌の治療に有用である。さらに、ヒドロキサミン酸誘導体が有用であることが知見された広範囲の他の疾患が存在する。非限定例は、ここに記載のようなチオレドキシン（ＴＲＸ）−介在疾患およびここに記載のような中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。
【００７８】
１．癌の治療
ここに示したように、本発明のヒドロキサミン酸誘導体は癌の治療に有用である。従って１つの実施態様では、本発明は、治療有効量のここに記載のヒドロキサミン酸誘導体を患者に投与する要治療患者の癌の治療方法に関する。
【００７９】
“癌”という用語は、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などのような腫瘍形成細胞の増殖によって発症するいかなる癌をも含む。特に、本発明の化合物、組成物および方法によって治療し得る癌は非限定的に以下を含む：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（肺胞細胞）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌腫、膵細胞腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器管：腎臓（腺癌腫、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱と尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛膜癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、肝臓：肝腫瘍（肝細胞癌腫）、胆肝癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨大細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、脳脊髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫瘍）、脳（星状細胞腫、神経髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏枝膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊椎神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頚部（頚癌、プレ腫瘍頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘素性嚢胞腺癌、非分類癌］、顆粒卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、ジスゲルミノーマ、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、表皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、ファロピオ管（癌腫）；血液（血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、；副腎腺：神経芽腫。従って、本文中で言及された“癌性細胞”という用語はは上記に示した状態のいずれかに罹患した細胞を含む。
【００８０】
１つの実施態様で、本発明化合物は、以下を非限定例とする癌の治療に有用である：急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のような急性および慢性の白血病や毛髪様細胞白血病を含む白血病；皮膚型Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚型末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）関連のリンパ腫例えば成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、瀰漫性Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のようなリンパ腫；バーキット・リンパ腫；脳腫瘍、中皮腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；多発性骨髄腫；神経芽腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍および軟組織肉腫のような小児固形腫瘍、頭頚癌（例えば、口、喉頭および食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸）、肺癌、乳癌、すい臓癌、黒色腫および他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌および甲状腺癌のような成人に多い癌。
【００８１】
２．チオレドキシン（ＴＲＸ）−介在疾患の治療
別の実施態様で、ヒドロキサミン酸誘導体は、治療有効量の１種以上のここに記載のヒドロキサミン酸化合物を患者に投与する、その必要がある対象のチオレドキシン（ＴＲＸ）−介在疾患の治療方法に使用される。
【００８２】
ＴＲＸ−介在疾患の非限定例は、急性および慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、酸化性ストレス関連疾患、および、細胞過増殖を特徴とする疾患である。
【００８３】
非限定例は、リウマトイド関節炎（ＲＡ）および乾癬性関節炎のような関節の炎症状態；クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬）、および、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚疾患；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚および過敏性脈管炎）；好酸球性筋肉炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌、脳虚血を含む虚血傷害（例えば、外傷、癲癇、出血または発作による脳傷害、これらのおのおのは神経変性に導く）；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性または悪性肝臓病、自己免疫甲状腺炎；全身性ループス・エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えばＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；アルツハイマー病；カテキシア／アノレキシア；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インスリン糖尿病または若年性糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶（例えば、移植で）；出血性ショック；痛覚過敏；炎症性腸疾患；多発性硬化症；筋疾患（例えば、筋肉タンパク質代謝、特に敗血症）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早産；乾癬；再潅流傷害；サイトカイン誘発毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）；放射線療法の副作用、側頭下顎骨関節疾患、腫瘍転移；または、挫傷、捻挫、軟骨損傷、火傷、整形外科手術のような外傷、感染または他の疾患プロセスによって生じる炎症状態である。アレルギー疾患および状態の非限定例は、呼吸器アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症またはリウマトイド関節炎関連ＩＬＤ）、全身性ループス・エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎）；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、虫刺されアレルギーなどを含む。
【００８４】
３．中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療
別の実施態様で、ヒドロキサミン酸誘導体は、治療有効量の１種以上のここに記載のヒドロキサミン酸を対象に投与する、その必要がある患者の中枢神経系疾患の治療法方に使用される。
【００８５】
特定実施態様で、ＣＮＳ疾患は、神経変性疾患である。別の実施態様で、神経変性疾患は遺伝的神経変性疾患、例えばポリグルタミン膨張疾患のような遺伝的神経変性疾患である。一般に神経変性疾患は以下のように分類される。
Ｉ．アルツハイマー病；アルツハイマー型老人性痴呆；ピック病（大葉萎縮症）のような他の著明な神経症状のない進行性痴呆を特徴とする障害。
ＩＩ．他の著明な神経性異常が進行性痴呆に伴う症候群、例えば、Ａ）主として成人に見られる症候群（例えば、ハンチントン病、痴呆に運動失調および／またはパーキンソン病の兆候が伴う多系統萎縮症、進行性核上麻痺（スチール−リチャードソン−オルツェウスキィ）、瀰漫性レビー体疾患および皮質軸椎黒質変性）；および、Ｂ）主として小児および若年者に現れる症候群（例えば、ハルラーホルデン−スパッツ症および進行性家族性筋間代性癲癇）。
ＩＩＩ．緩慢に進行する姿勢および運動の異常症候群、例えば、振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、捻転ジストニー（捻転痙攣；変形性筋ジストニー）、痙性斜頚および他の異常運動症、家族性振戦、ジル・ドゥ・トゥレット病。
ＩＶ．進行性運動失調症候群、例えば、小脳変性（例えば、小脳皮質変性およびオリーブ橋小脳萎縮（ＯＰＣＡ）；脊髄小脳変性（フリードライヒ運動失調および関連障害）。
Ｖ．中枢自律神経系不全症候群（シャイ−ドレーガ症候群）。
ＶＩ．知覚変化を伴わない筋肉の弱化および衰弱症候群（運動ニューロン疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、脊椎筋肉萎縮症（例えば、小児脊椎筋肉萎縮症（ウェルドニッヒ・ホフマン）、若年性脊椎筋肉萎縮症（ボールファルト−クーゲルベルグ−ヴェランデル）、他の形態の家族性脊椎筋肉萎縮症）、原発性側索硬化症、遺伝性痙性対麻痺。
ＶＩＩ．知覚変化を伴う筋肉の弱化および衰弱症候群（進行性神経筋肉萎縮症；慢性家族性多発性神経障害）、例えば、経鼻的筋肉萎縮症（シヤルコ−マリー−ツース）、肥厚間質性多発性ニューロパシー（デジュリーヌ−ソッタス）、および、様々な形態の慢性進行性ニューロパシー。
ＶＩＩＩ．進行性視力喪失、例えば、網膜色素変性（色素性網膜炎）、遺伝性視神経萎縮（レーベル病）。
【００８６】
定義：
本発明に関連した様々な文法的形態の“治療する”という用語は、疾患状態、疾患進行、疾患原因物質（例えば細菌またはウイルス）または他の異常状態の有害作用を予防（すなわち、化学的予防）、治癒、逆転、減衰、軽減、最小化、抑制または阻止することを表す。例えば、治療は疾患の１つの症状（必ずしも全部の症状でない）の軽減、または、疾患の進行の減衰を含み得る。本発明方法のいくつかは病因物質の物理的除去を含むので、本発明の化合物を病因物質との接触より前かまたは同時に投与する場合（予防処置）にも本発明の化合物を病因物質との接触後に（かなり後で）投与する場合にも等しく有効であることが当業者には理解されよう。
【００８７】
ここに使用した癌の治療という表現は、哺乳動物例えばヒトの体内の癌転移を含む癌の進行の部分的または全面的な阻害、遅延または防止、癌転移を含む癌の再発の阻止、遅延または防止または癌の発症もしくは発達の予防（化学予防）を意味する。
【００８８】
ここに使用した“治療有効量”という表現は、所望の治療効果または生物効果を達成する量を包含する。治療効果は、治療される疾患または障害、または所望の生物効果に従属する。すなわち、治療効果は疾患または障害に付随する症状の重篤度の軽減および／または疾患の進行の（部分的または全面的）阻害である。治療応答を誘発するために必要な量は、患者の年齢、健康、体格および性別に基づいて決定できる。また、治療に対する患者の応答のモニタリングに基づいて最適量を決定できる。
【００８９】
本発明では、癌の治療または予防に化合物を使用するとき、所望の生物応答は、哺乳動物、例えばヒトの体内の癌転移を含む癌の進行の部分的または全面的阻止、遅延または防止、癌転移を含む癌の再発の阻止、遅延または防止または癌の発症もしくは発達の予防（化学予防）である。
【００９０】
さらに、本発明で、チオレドキシン（ＴＲＸ）−介在疾患および状態の治療および／または予防に化合物を使用するとき、治療有効量は、要治療患者の体内のＴＲＸを所望の治療効果を誘発するための生理学的に適正なレベルに調節する例えば増加、減少または維持する量である。治療効果は、治療されるＴＲＸ−介在疾患または状態に従属する。すなわち、治療効果は疾患または障害に付随する症状の重篤度の軽減および／または疾患の進行の（部分的または全面的）阻害である。
【００９１】
さらに、本発明で、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患または障害を治療および／または予防するために化合物を使用するとき、治療有効量は、治療される特定の疾患または障害に従属する。すなわち、治療効果は疾患または障害に付随する症状の重篤度の軽減および／または疾患または傷害の進行の（部分的または全面的）阻害である。
【００９２】
さらに、治療有効量はヒストンテセアセチラーゼを阻害する量でもよい。
【００９３】
さらに、治療有効量は、腫瘍形成細胞の末端分化、細胞成長停止および／またはアポトーシスを選択的に誘導する量、または、腫瘍細胞の末端分化を誘導する量でよい。
【００９４】
本発明方法の目的は、ヒト癌患者の癌の治療または化学的予防である。しかしながら、方法は他の対象の癌の治療にも有効であろうと期待できる。ここに使用した“対象”という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウスまたは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、ネコ類、イヌ類、齧歯類またはネズミ類の種を非限定例とする哺乳動物のような動物を表す。
【００９５】
ヒストンデアセチラーゼおよびヒストンデアセチラーゼインヒビター
この明細書中に示したように、本発明のヒドロキサミン酸誘導体は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターとして改善された活性を示す。従って、１つの実施態様では、本発明は、有効量の１種以上のここに記載のヒドロキサミン酸化合物をヒストンデアセチラーゼに接触させるヒストンデアセチラーゼの活性阻害方法に関する。
【００９６】
１つの実施態様で、ヒドロキサミン酸誘導体は、クラスＩのヒストンデアセチラーゼ（クラスＩ  ＨＤＡＣ）の強力なインヒビターである。クラスＩのＨＤＡＣはヒストンデアセチラーゼ１（ＨＤＡＣ−１）、ヒストンデアセチラーゼ２（ＨＤＡＣ−２）、ヒストンデアセチラーゼ３（ＨＤＡＣ−３）およびヒストンデアセチラーゼ８（ＨＤＡＣ−８）を含む。特定実施態様で、ヒドロキサミン酸誘導体はヒストンデアセチラーゼ１（ＨＤＡＣ−１）の強力なインヒビターである。別の実施態様で、ヒドロキサミン酸誘導体はクラスＩＩのヒストンデアセチラーゼ（ＣｌａｓｓＩＩ  ＨＤＡＣ）の強力なインヒビターである。ＣｌａｓｓＩＩのＨＤＡＣはヒストンデアセチラーゼ４（ＨＤＡＣ−４）、ヒストンデアセチラーゼ５（ＨＤＡＣ−５）、ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ−６）、ヒストンデアセチラーゼ７（ＨＤＡＣ−７）およびヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ−９）を含む。
【００９７】
本文中で使用したヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）という用語は、ヌクレオソームコアヒストンのアミノ末端テールのリシン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。すなわち、ＨＤＡＣはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）と共に、ヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に影響を及ぼし、ヒドロキサミン酸主体のハイブリッド極性化合物シュベロイルアニリドヒドロキサミン酸（ＳＡＨＡ）のようなＨＤＡＣのインヒビターはインビトロで形質転換細胞の成長停止、分化および／またはアポトーシスを誘導し、インビボで腫瘍成長を阻害する。ＨＤＡＣは構造的ホモロジーに基づいて３クラスに分類される。クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３および８）は酵母ＲＰＤ３タンパク質に類似性を有しており、核に局在し、転写コリプレッサーと会合した複合体として見出される。クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７および９）は酵母ＨＤＡ１タンパク質に類似しており、核および細胞質双方の細胞下に局在する。クラスＩおよびＩＩの双方のクラスのＨＤＡＣが、ＳＡＨＡのようなヒドロキサミン酸主体のＨＤＡＣインヒビターによって阻害される。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母ＳＩＲ２タンパク質に類縁でヒドロキサミン酸主体のＨＤＡＣインヒビターによって阻害されない構造的に遠いＮＡＤ依存性酵素のクラスを形成している。
【００９８】
ここに使用されたヒストンデアセチラーゼインヒビターまたはＨＤＡＣインヒビターという用語は、インビボ、インビトロまたは双方でヒストンの脱アセチル化を阻害できる化合物を表す。すなわち、ＨＤＡＣインヒビターは少なくとも１つのヒストンデアセチラーゼを阻害する。少なくとも１つのヒストンの脱アセチルを阻害する結果として、アセチル化ヒストンの増加が生じ、アセチル化ヒストンの蓄積はＨＤＡＣインヒビターの活性評価に適した生物マーカーである。従って、アセチル化ヒストンの蓄積を検定できる手順は対象化合物のＨＤＡＣ阻害活性を定量するために使用できる。ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害できる化合物が他の基質にも結合できること、すなわち、酵素のような他の生物活性分子を阻害できることは理解されよう。また、本発明の化合物が上記のヒストンデアセチラーゼのいずれかまたは他の何らかのヒストンデアセチラーゼを阻害できることも理解されよう。
【００９９】
例えば、ＨＤＡＣインヒビターが投与されている患者およびＨＤＡＣインヒビターで治療した組織の末梢単核細胞中のアセチル化ヒストンの蓄積を適切な対照に比較して定量できる。
【０１００】
特定化合物のＨＤＡＣ阻害活性は、例えば少なくとも１つのヒストンデアセチラーゼの阻害を示す酵素アッセイを使用してインビトロで定量できる。さらに、特定化合物で治療した細胞中のアセチル化ヒストンの蓄積の定量は化合物のＨＤＡＣ阻害活性を決定できる。
【０１０１】
アセチル化ヒストンの蓄積アッセイは文献に公知である。参照：例えば、Ｍａｒｋｓ、ＲＡ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ、９２：１２１０−１２１５、２０００、Ｂｕｔｌｅｒ、Ｌ．Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：５１６５−５１７０（２０００）、Ｒｉｃｈｏｎ、Ｖ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、９５：３００３−３００７、１９９８、および、Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｍ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９、１９９０。
【０１０２】
例えば、ＨＤＡＣインヒビター化合物の活性を定量する酵素アッセイは、以下のように行うことができる。簡単に説明すると、アフィニティ精製ヒトエピトープタグ付き（Ｆｌａｇ）ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣインヒビター化合物の効果は、基質の非存在下で酵素調製物を指示量のインヒビター化合物と共に氷上で約２０分間温置することによって検定できる。基質（［３Ｈ］アセチル−標識ネズミ赤白血病細胞由来ヒストン）を添加し、サンプルを総量３０μＬで３７℃で２０分間温置する。次いで反応を停止させ、遊離したアセテートを抽出し、放射能遊離量をシンチレーション計数によって測定する。ＨＤＡＣインヒビター化合物の活性を定量するために有用な代替アッセイは、ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡから入手可能な“ＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ；  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ−ＡＫ−５００”である。
【０１０３】
インビボ試験は以下のように行うことができる。動物、例えばマウスにＨＤＡＣインヒビター化合物を腹腔内注射する。選択した組織、例えば、脳、脾臓、肝臓などを投与後の所定の時期に単離する。ヒストンは本質的にＹｏｓｈｉｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９、１９９０に記載された手順で組織から単離できる。等量のヒストン（約１μｇ）を１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動させ、Ｈｙｂｏｎｄ−Ｐフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）に移す。フィルターを３％ミルクでブロックし、ウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンＨ４抗体（αＡｃ−Ｈ４）および抗−アセチル化ヒストンＨ３抗体（αＡｃ−Ｈ３）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｃ．）でプローブする。西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗ウサギ抗体（１：５０００）とＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ化学発光性基質（Ｐｉｅｒｃｅ）とを使用してアセチル化ヒストンのレベルを可視化する。ヒストンタンパク質の負荷対照としてパラレルゲルを処理し、クーマシーブルー（ＣＢ）で染色する。
【０１０４】
さらに、ヒドロキサミン酸主体のＨＤＡＣインヒビターは、ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の発現の正の調節を行うことを示した。様々な形質転換細胞中で標準方法を使用してＨＤＡＣインヒビターと共に培養すると２時間以内にｐ２１ＷＡＦ１タンパク質が誘導される。ｐ２１ＷＡＦ１遺伝子の誘導はこの遺伝子のクロマチン領域のアセチル化ヒストンの蓄積を伴う。従って、ｐ２１ＷＡＦ１の誘導は、形質転換細胞中でＨＤＡＣインヒビターによって惹起されるＧ１細胞周期停止に関与していると認めることができる。
【０１０５】
併用療法
本発明のヒドロキサミン酸化合物は単独で投与することもでき、または、治療される疾患または障害に適した他の療法と組合せることもできる。独立剤形の配合物を使用する場合、ヒドロキサミン酸化合物と他の治療薬とを本質的に同時刻（同時的）または別々にずらせた時刻（順次的）に投与できる。医薬組合せがこれらの投与計画のすべてを包含することは理解される。ヒドロキサミン酸化合物と他の治療薬との有益な治療効果が実質的に同時に患者に現れる限り、このような様々な投与方式が本発明に適している。１つの実施態様では、このような有益な効果は各活性薬剤の目標とする血液濃度レベルが実質的に同時に維持されているときに得られる。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、既知の治療薬および抗癌剤と組合せて使用することもできる。例えば、本発明の化合物は既知の抗癌剤と組合せて使用し得る。ここに開示された化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組合せは本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ）、６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５、２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出される。平均的な技量の当業者は薬剤の特性および関与する癌に基づいて薬剤のどの組合せが有用であるかを判断できるであろう。このような抗癌剤の非限定例を以下に挙げる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害／細胞分裂抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび他の血管新生インヒビター、細胞増殖および生存シグナル伝達インヒビター、アポトーシス誘導剤、細胞周期チェックポイント妨害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）妨害剤および癌ワクチン。本発明の化合物は、放射線療法と併用するときに特に有効である。
【０１０７】
１つの実施態様で、本発明の化合物はまた、以下のような既知の抗癌剤と組合せて使用し得る：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビターおよび他の血管新生インヒビター。
【０１０８】
“エストロゲン受容体モジュレーター”は、メカニズムに関わりなく受容体へのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を表す。エストロゲン受容体モジュレーターの非限定例は、ジエチルスチベストラール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロール、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６である。
【０１０９】
他のホルモン剤は、アロマターゼインヒビター（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンを含む。
【０１１０】
“アンドロゲン受容体モジュレーター”はメカニズムに関わりなく受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を表す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリド、および、他の５α−レダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンを含む。
【０１１１】
“レチノイド受容体モジュレーター”はメカニズムに関わりなく受容体へのレチノイドの結合を妨害または阻害する化合物を表す。レチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１、３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチロルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。
【０１１２】
“細胞障害／細胞分裂抑制剤”は、主として細胞機能を直接妨害するかまたは細胞有糸分裂を阻害もしくは妨害することによって細胞死を惹起するかまたは細胞増殖を阻害する化合物を表す。例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素誘発化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂性キネシンインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗物質、生物応答モディファイア、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血促進因子、モノクローナル抗体ターゲット化治療薬、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアソームインヒビターおよびユビキチンリガーゼインヒビターを含む。
【０１１３】
細胞障害剤の非限定例は、セルテネフ、カシェクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルムスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、デカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プメテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチニウム、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−プラチニウム（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチニウム（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオロマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナファイド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラスチン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２参照）である。
【０１１４】
低酸素誘発化合物の例はチラパザミンである。
【０１１５】
プロテオソームインヒビターの非限定例は、ラクタシスチンおよびボルテゾミブである。
【０１１６】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−シデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（参照：例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．６，２８４，７８１および６，２８８，２３７）およびＢＭＳ１８８７９７である。
【０１１７】
トポイソメラーゼインヒビターのいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカム、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトセシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ、５ａＢ、８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１１８】
有糸分裂性キネシンインヒビター、特にヒトの有糸分裂性キネシンＫＳＰの例は、国際公開ＷＯ  ０１／３０７６８、ＷＯ  ０１／９８２７８、ＷＯ  ０３／０５０，０６４、ＷＯ  ０３／０５０，１２２、ＷＯ  ０３／０４９，５２７、ＷＯ  ０３／０４９，６７９、ＷＯ  ０３／０４９，６７８およびＷＯ  ０３／３９４６０ならびに係属中のＰＣＴ出願Ｎｏｓ．ＵＳ０３／０６４０３（出願日：Ｍａｒｃｈ  ４、２００３）、ＵＳ０３／１５８６１（出願日：Ｍａｙ  １９、２００３）、ＵＳ０３／１５８１０（出願日：Ｍａｙ  １９、２００３）、ＵＳ０３／１８４８２（出願日：Ｊｕｎｅ  １２、２００３）およびＵＳ０３／１８６９４（出願日：Ｊｕｎｅ  １２、２００３）に記載されている。１つの実施態様では有糸分裂性キネシンインヒビターの非限定例は、ＫＳＰインヒビター、ＭＫＬＰ１インヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅインヒビター、ＭＣＡＫインヒビター、Ｋｉｆ１４インヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１インヒビターおよびＲａｂ６−ＫＩＦＬインヒビターを含む。
【０１１９】
“ヒストンデアセチラーゼインヒビター”の非限定例は、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロイン酸およびスクリプタイドを含む。他のヒストンデアセチラーゼインヒビターに関するより詳細な参考は以下の文献に見出される；Ｍｉｌｌｅｒ、Ｔ．Ａ．ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）。
【０１２０】
“有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター”の非限定例は、オーロラキナーゼインヒビター、Ｐｏｌｏ−様キナーゼインヒビター（ＰＬＫ；得にＰＬＫ−１インヒビター）、ｂｕｂ−１インヒビターおよびｂｕｂ−Ｒ１インヒビターを含む。“オーロラキナーゼ” インヒビターはＶＸ−６８０である。
【０１２１】
“抗増殖剤”は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１や、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルゼラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］サイアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキセート、ロイコバリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ジェムシタビン、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
【０１２２】
モノクローナル抗体ターゲット化治療薬の例は、癌細胞特異的またはターゲット細胞特異的モノクローナル抗体に付着した細胞障害剤または放射性同位体を有している治療薬を含む。その例はＢｅｘｘａｒである。
【０１２３】
“ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター”は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリール−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを表す。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの非限定例は、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ）；参照：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．４，２３１，９３８、４，２９４，９２６および４，３１９，０３９）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（Ｒ）；参照：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．４，４４４，７８４、４，８２０，８５０および４，９１６，２３９）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）；参照：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７および５，１８０，５８９）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）；参照：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６および５，３５６，８９６）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）；参照：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１および５，３４２，９５２）を含む。本発明方法に使用し得るこれらのおよびその他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ論文のｐ．８７、“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）および米国特許Ｎｏｓ．４，７８２，０８４および４，８８５，３１４に記載されている。ここに使用したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターという用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有している化合物の医薬的に許容されるすべてのラクトンおよび開酸形態（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成できる）ならびに塩およびエステルの形態を包含しており、従って、このような塩、エステル、開酸およびラクトン形態の使用は本発明の範囲に包含される。
【０１２４】
“プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター”は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）のようなプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたは組合せを阻害する化合物を表す。
【０１２５】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は以下の刊行物および特許に見出される：ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ  ９５／３２９８７、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，４２０，２４５、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５２３，４３０、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５３２，３５９、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５１０，５１０、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５８９，４８５、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，６０２，０９８、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開０  ６９６  ５９３、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，６６１，１５２、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５７１，７９２、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、および、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５３２，３５９。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｖｏｌ．３５、Ｎｏ．９、ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照するとよい。
【０１２６】
“血管新生インヒビター”は、メカニズムにかかわりなく新しい血管の形成を阻害する化合物を表す。血管新生インヒビターの非限定例は、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サーグラモスチム）、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼインヒビター例えばアスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）や、選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ（ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．８９、ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ、Ｖｏｌ．６９、ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ、Ｖｏｌ．１０８、ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ、Ｖｏｌ．２３８、ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．３７２、ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ、Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３、ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｖｏｌ．１６、ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、Ｖｏｌ．７５、ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．５７、ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．９３、ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、Ｖｏｌ．２、ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｎ．、Ｖｏｌ．２７４、ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（参照：Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５））、およびＶＥＧＦに対する抗体（参照：Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１７、ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ、３６２、８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ  ００／４４７７７；およびＷＯ  ００／６１１８６）を含む。
【０１２７】
血管新生を調節しまたは阻害し本発明の化合物と併用できる他の治療薬は、凝血および繊線素溶解系を変調または阻害する薬剤である（参照：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００））。凝血および線維素溶解経路を調節しまたは阻害するこのような薬剤の非限定例は、ヘパリン（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビンインヒビター、活性化線維素溶解インヒビター［ＴＡＦＩａ］）としても知られる（参照：Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）。）である。ＴＡＦＩａインヒビターはＰＣＴ公開ＷＯ  ０３／０１３，５２６およびＵＳ  Ｓｅｒ．Ｎｏ．６０／３４９，９２５（出願日：Ｊａｎｕａｒｙ  １８、２００２）に記載されている。
【０１２８】
“細胞周期チェックポイント妨害剤”は、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害しこれによって癌細胞をＤＮＡ傷害剤に増感する化合物を表す。このような薬剤の非限定例は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、ｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼのインヒビターであり、具体的な例は、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２である。
【０１２９】
“受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）妨害剤”は、ＲＴＫを阻害し従って発癌および腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を表す。このような薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔのインヒビターを含む。ＲＴＫのインヒビターはさらに、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、４１１：３５５−３６５、２００１に記載されている。
【０１３０】
“細胞増殖および生存シグナル伝達経路のインヒビター”は、細胞表面受容体を阻害し該表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する医薬を意味する。このような薬剤は、ＥＧＦＲインヒビター（例えば、ジェフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２インヒビター（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲインヒビター、ＣＤ２０インヒビター（リツキシマブ）、サイトカイン受容体インヒビター、ＭＥＴインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（非限定例はＡｋｔインヒビター例えばＷＯ  ０３／０８６４０４、ＷＯ  ０３／０８６４０３、ＷＯ  ０３／０８６３９４、ＷＯ  ０３／０８６２７９、ＷＯ  ０２／０８３６７５、ＷＯ  ０２／０８３１３９、ＷＯ  ０２／０８３１４０およびＷＯ  ０２／０８３１３８に記載）、Ｒａｆキナーゼインヒビター（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫインヒビター（例えばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲインヒビター（例えばＷｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）を含む。これらの薬剤は、小分子インヒビター化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【０１３１】
“アポトーシス誘導剤”は、ＴＮＦ受容体ファミリー構成員（ＴＲＡＩＬ受容体など）のアクチベーターを含む。
【０１３２】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合せも包含する。本明細書では、細胞またはミクロソームアッセイで評価されるＣＯＸ−２のＩＣ５０とＣＯＸ−１のＩＣ５０との比を測定したときにＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を有しているＮＳＡＩＤを選択的ＣＯＸ−２インヒビターと定義する。このような化合物の非限定例は以下の特許に開示されている：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，４７４，９９５、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，８６１，４１９、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．６，００１，８４３、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．６，０２０，３４３、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，４０９，９４４、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，４３６，２６５、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，５３６，７５２、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，５５０，１４２、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，６０４，２６０、Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，７１０，１４０、ＷＯ  ９４／１５９３２、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，３４４，９９１、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，１３４，１４２、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，３８０，７３８、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，３９３，７９０、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，４６６，８２３、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．５，６３３，２７２およびＵ．Ｓ．Ｐａｔ．５，９３２，５９８。これらはすべて参照によって本発明に含まれるものとする。
【０１３３】
本発明の治療方法に特に有用なＣＯＸ−２インヒビターは、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンおよび５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンまたは医薬的に許容されるこれらの塩である。
【０１３４】
ＣＯＸ−２特異的インヒビターとして記載されており従って本発明に有用な化合物の非限定例は、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（Ｒ）およびＢＥＸＴＲＡ（Ｒ）または医薬的に許容されるこれらの塩である。
【０１３５】
血管新生インヒビターの他の例は非限定的に、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド，ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マンノペンタオース、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を含む。
【０１３６】
上記に使用した“インテグリンブロッカー”は、αｖβ３インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、αｖβ５インテグリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インデリンへの生理的リガンドの結合に選択的に拮抗、阻害または対抗する化合物および毛細管内皮細胞に発現された（１つ以上の）特定インテグリンの活性に拮抗、阻害または対抗する化合物を表す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアゴニストを表す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずれかの組合せのアンタゴニストを表す。
【０１３７】
チロシンキナーゼインヒビターのいくつかの具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，ｌｌ，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［ｌ，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミンおよびＥＭＤ１２１９７４を含む。
【０１３８】
抗癌化合物以外の化合物との組合せも本発明方法に包含される。例えば、本発明の特許請求の範囲に記載の化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せもある種の悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上のＰＰＡＲ−γの発現および血管新生へのその関与は、文献に報告されている（参照：Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）。より最近には、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦへの血管新生応答を阻害すること、トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレエートの双方がマウスの網膜血管新生の発生を阻害することが証明された（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの非限定例は、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰＯｌ  １０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８および６０／２４４，６９７に開示）を含む。
【０１３９】
本発明の別の実施態様は、癌治療用遺伝子療法と組合せた本発明の開示化合物の使用である。癌の遺伝子治療戦略の全容は、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９、１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５ｔｈ  Ｅｄ、ｐｐ８７６−８８９、ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照するとよい。遺伝子治療は何らかの腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用できる。このような遺伝子の非限定例は、組換えウイルス媒介遺伝子導入を介して送達できるｐ５３（参照：例えばＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，０６９，１３４）、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）およびインターフェロンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）である。
【０１４０】
本発明の化合物はまた先天的多剤耐性（ＭＤＲ）のインヒビター、特に輸送タンパク質の高発現レベルを伴っているＭＤＲのインヒビターと組合せて投与し得る。このようなＭＤＲインヒビターは、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）のようなｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビターを含む。
【０１４１】
本発明化合物は、本発明化合物の単独使用または放射線療法との併用によって生じる急性、遅延型、後期および先行性嘔吐を含む悪心または嘔吐を治療する抗嘔吐剤と共に使用するとよい。嘔吐の予防または治療には、本発明の化合物を他の抗嘔吐剤、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびザティセトロン、ＧＡＢＡＢ受容体アンタゴニスト例えばバクロフェン、コルチコステロイド例えばＤｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎまたはその他のＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６および３，７４９，７１２に記載の薬剤、抗ドーパミン作動薬例えばフェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールと共に使用するとよい。１つの実施態様では、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択された抗嘔吐剤が本発明の化合物の投与によって生じる嘔吐を治療または予防するアジュバントとして使用される。
【０１４２】
本発明の化合物と共に使用できるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば以下の文献に詳細に記載されている：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７；欧州特許公開Ｎｏｓ．ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０４２８  ４３４、０４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０４３６  ３３４、０４４３  １３２、０４８２  ５３９、０４９８  ０６９、０４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３，０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０７９３、０  ６３４４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０７０７  ００６、０７０８  １０１、０７０９  ３７５、０７０９  ３７６、０７１４  ８９１、０７２３  ９５９、０７３３  ６３２および０  ７７６  ８９３；国際特許公開Ｎｏｓ．ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４��、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２および９７／２１７０２；および、英国特許公開Ｎｏｓ．２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２２９３  １６９および２  ３０２  ６８９。これらの化合物の製造は、上掲の特許および刊行物に詳細に記載されている。これらは参照によってこの明細書に組み込まれるものとする。
【０１４３】
１つの実施態様では、本発明の化合物と組合せて使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたは医薬的に許容されるその塩から選択される。この化合物はＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，７１９，１４７に記載されている。
【０１４４】
本発明の化合物はまた貧血の治療に有用な薬剤と共に投与するとよい。このような貧血治療剤は例えば、連続的赤血球形成受容体アクチベーター（例えばエポエチンα）である。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療に有用な薬剤と共に投与し得る。このような好中球減少症治療薬は例えば、ヒト顆球細胞コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような好中球の産生および機能を調節する造血促進因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムである。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、レバミソール、ＢＣＧ（カルメット−ゲラン菌）、オクトレオチド、イソプリノシンおよびザダキシンのような免疫増強剤と共に投与し得る。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を包含すると理解されたい。）と組合せて骨癌のような癌の治療または予防に有用である。ビスホスホネートの非限定例は、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートとこれらのすべての医薬的に許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含む。
【０１４８】
本発明の化合物はまたアロマターゼインヒビターと組合せて乳癌の治療または予防に有用である。アロマターゼインヒビターの非限定例は、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンを含む。
【０１４９】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療薬と組合せて癌の治療または予防に有用である。
【０１５０】
本発明の化合物はまた、腫瘍形成細胞の末端分化を誘導する化合物と組合せて癌の治療または予防に有用である。適当な分化剤は、以下の参考文献の１つ以上に開示された化合物を含み、これらの文献の記載内容は参照によってこの明細書に組み込まれるものとする：
ａ）極性化合物（Ｍａｒｋｓら（１９８７）；Ｆｒｉｅｎｄ、Ｃ、Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｈｏｌｌａｎｄ、Ｊ．Ｗ．ａｎｄ  Ｓａｔｏ、Ｔ．（１９７１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）６８：３７８−３８２；Ｔａｎａｋａ、Ｍ．、Ｌｅｖｙ、Ｊ．、Ｔｅｒａｄａ、Ｍ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７２：１００３−１００６；Ｒｅｕｂｅｎ、Ｒ．Ｃ、Ｗｉｆｅ、Ｒ．Ｌ．、Ｂｒｅｓｌｏｗ、Ｒ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７３：８６２−８６６）；
ｂ）ビタミンおよびレチノイン酸誘導体（Ａｂｅ、Ｅ．、Ｍｉｙａｕｒａ、Ｃ、Ｓａｋａｇａｍｉ、Ｈ．、Ｔａｋｅｄａ、Ｍ．、Ｋｏｎｎｏ、Ｋ．、Ｙａｍａｚａｋｉ、Ｔ．、Ｙｏｓｈｉｋａ、Ｓ．ａｎｄ  Ｓｕｄａ、Ｔ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７８：４９９０−４９９４；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．、Ｓｎｏｄｄｙ、Ｊ．Ｒ．、Ｋｒｅｕｔｔｅｒ、Ｄ．、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ、Ｈ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２４：１８；Ｔａｎｅｎａｇａ、Ｋ．、Ｈｏｚｕｍｉ、Ｍ．ａｎｄ  Ｓａｋａｇａｍｉ、Ｙ．（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４０：９１４−９１９）；
ｃ）ステロイドホルモン（Ｌｏｔｅｍ、Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ、Ｌ．（１９７５）Ｉｎｔ．  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １５：７３１−７４０）；
ｄ）成長因子（Ｓａｃｈｓ、Ｌ．（１９７８）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ．）２７４：５３５、Ｍｅｔｃａｌｆ、Ｄ．（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１６−２２）；
ｅ）プロテアーゼ（Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ、Ｓ．（１９８３）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１１：４９０−４９８；Ｓｃｈｅｒ、Ｗ．、Ｓｃｈｅｒ、Ｂ．Ｍ．ａｎｄ  Ｗａｘｍａｎ、Ｓ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１０９：３４８−３５４）；
ｆ）腫瘍プロモーター（Ｈｕｂｅｒｍａｎ、Ｅ．ａｎｄ  Ｃａｌｌａｈａｍ、Ｍ．Ｆ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：１２９３−１２９７；Ｌｏｔｔｅｍ、Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｃｈｓ、Ｌ．（１９７９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：５１５８−５１６２）；
ｇ）ＤＮＡまたはＲＮＡの合成インヒビター（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４２：２６５１−２６５５、Ｔｅｒａｄａ、Ｍ．、Ｅｐｎｅｒ、Ｅ．、Ｎｕｄｅｌ、Ｕ．、Ｓａｌｍｏｎ、Ｊ．、Ｆｉｂａｃｈ、Ｅ．、Ｒｉｆｋｉｎｄ、Ｒ．Ａ．ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ、Ｐ．Ａ．（１９７８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７５：２７９５−２７９９；Ｍｏｒｉｎ、Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４４：２８０７−２８１２；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｅ．Ｌ．、Ｂｒｏｗｎ、Ｂ．Ｊ．、Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ、Ｍ．、Ｍａｒｓｈ、Ｊ．Ｃ．ａｎｄ  Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ、Ａ．Ｃ．（１９８３）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．４３：２７２５−２７３０；Ｓｕｇａｎｏ、Ｈ．、Ｆｕｒｕｓａｗａ、Ｍ．、Ｋａｗａｇｕｃｈｉ、Ｔ．ａｎｄ  Ｉｋａｗａ、Ｙ．（１９７３）Ｂｉｂｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３９：９４３−９５４；Ｅｂｅｒｔ、Ｐ．Ｓ．、Ｗａｒｓ、Ｌ．ａｎｄ  Ｂｕｅｌｌ、Ｄ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３６：１８０９−１８１３；Ｈａｙａｓｈｉ、Ｍ．、Ｏｋａｂｅ、Ｊ．ａｎｄ  Ｈｏｚｕｍｉ、Ｍ．（１９７９）Ｇａｎｎ  ７０：２３５−２３８）。
【０１５１】
本発明の化合物はまたγ−セクレターゼインヒビターと組合せて癌の治療または予防に有用である。
【０１５２】
治療有効量の式Ｉの化合物を放射線療法と組合せておよび／またはエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性細胞分裂抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、先天的多剤耐性インヒビター、嘔吐防止剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナル伝達インヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）妨害剤および細胞周期チェックポイント妨害剤と組合せて投与することを含む癌の治療方法も特許請求の範囲に包含される。
【０１５３】
ここに記載のヒドロキサミン酸化合物と組合せたこれらの方法のすべての使用が本発明の範囲内である。
【０１５４】
投薬量および投与計画
本発明のヒドロキサミン酸誘導体を使用する投薬計画は、癌患者の類型、種族、年齢、体重、性別や治療される癌の種類、治療される疾患の重篤度（例えば病期）、投与経路、患者の腎および肝機能、使用する特定化合物またはその塩、などの多様な要因に応じて選択できる。平均的な技量の内科医または獣医は、疾患の治療、例えば、予防、（部分的または全面的な）阻害または停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定し処方できる。
【０１５５】
経口投与の場合、適正な１日投薬量は例えば約５−４０００ｍｇ／ｍ２であり、この量を１日一回、１日二回または１日三回で連続的（毎日）または間欠的（例えば１週に３−５日）に投与する。所望の疾患を治療するために使用するとき、ヒドロキサミン酸の用量は例えば１日あたり約２ｍｇ−約２０００ｍｇの範囲にできる。
【０１５６】
ヒドロキサミン酸誘導体は１日１回（ＱＤ）投与するか、または、１日２回（ＢＩＤ）もしくは１日３回（ＴＩＤ）のような多数回投与量に分割する。１日１回の投与の場合、適正に調製された医薬は必要な１日用量の全量を含有するであろう。１日２回の投与の場合、適正に調製された医薬は必要な１日用量の半量を含有する。１日３回の投与の場合、適正に調製された医薬は必要な１日用量の三分の一量を含有する。
【０１５７】
さらに、投与は連続的すなわち毎日でもよくまたは間欠的でもよい。ここに使用した“間欠的”または“間欠的に”という用語は、定期的または不定期的な間隔で中止および開始することを意味する。例えば、ＨＤＡＣインヒビターの間欠的投与は、１週１−６日の投与でもよく、または、サイクル投与（例えば２−８週連続で毎日投与し、次いで１週以下の休止期間をおく）を意味してもよく、または隔日の投与を意味してもよい。
【０１５８】
典型的には、約１．０ｍｇ／ｍＬ−約１０ｍｇ／ｍＬの濃度のヒドロキサミン酸誘導体を含有する静脈内配合物を調製するとよい。１つの例では１日の全投与量が約１０−約１５００ｍｇ／ｍ２となるために十分な量の静脈内配合物を患者に投与できる。
【０１５９】
好ましくは当業界で公知の手順に従って調製されるｐＨ範囲約５−約１２の皮下配合物は後述するような適当なバッファおよび等張剤をさらに含む。これらは１日１回以上例えば毎日１、２または３回の皮下投与で１日用量のＨＤＡＣインヒビターを送達できるように配合できる。
【０１６０】
これら化合物はまた、適当な鼻腔内ビヒクルの表在的使用によって鼻腔内形態で投与でき、または、平均的な技量の当業者に公知の経皮的皮膚貼付薬の形態を使用して経皮経路で投与できる。経皮デリバリーシステムの形態で投与する場合、投薬計画期間中の投薬はもちろん間欠的でなく連続的であろう。
【０１６１】
ここに記載した様々な投与方式、投薬量および投与計画が単なる特定実施態様であり本発明の広い範囲の限定と解釈されてはならないことは明らかであろう。投薬量および投与計画の組換え、変更および組合せはいずれも本発明の範囲に包含される。
【０１６２】
本発明の化合物に関する“投与”という用語およびその変化形（例えば、化合物を“投与する”）は化合物または化合物のプロドラッグを要治療動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞障害剤など）と組合せて提供されるとき、“投与”およびその変化形のおのおのが化合物またはそのプロドラッグと他の薬剤との同時的導入および順次的導入を包含することは理解されよう。
【０１６３】
ここに使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、および、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物をすべて含意する。
【０１６４】
ここに使用した“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒトの体内で研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【０１６５】
医薬組成物
本発明の化合物、およびその誘導体、フラグメント、類似体、同族体、医薬的に許容される塩または水和物は、医薬的に許容される担体または賦形剤と共に経口投与に適した医薬組成物に組込まれる。このような組成物は典型的には、治療有効量の上記化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを含む。好ましくは、有効量は、適正な腫瘍形成細胞の末端分化を選択的に誘導するために有効な量であるが患者に毒性を生じさせる量よりも少ない量である。
【０１６６】
担体または希釈剤として常用の不活性賦形剤、例えば、ガム、デンプン、糖、セルロース材料、アクリレートまたはこれらの混合物を本発明の配合物に使用し得る。好ましい希釈剤は微結晶質セルロースである。組成物はさらに、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を含有でき、さらに、結合剤、バッファ、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定剤、粘度向上剤、甘味料、膜形成剤またはこれらのいずれかの組合せから選択された１種以上の添加剤を含有し得る。さらに、本発明の組成物は調節放出型または即時放出型の配合物形態でよい。
【０１６７】
１つの実施態様では、医薬組成物が経口投与され、従って、経口投与に適した形態、すなわち、固体または液体製剤として配合される。適当な固体経口配合物は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒、ペレットなどを含む。適当な液体経口配合物は、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液、油などを含む。本発明の１つの実施態様では組成物がカプセルに配合される。この実施態様によれば、本発明の組成物がヒドロキサミン酸誘導体活性化合物に加えて不活性担体または希釈剤、硬質ゼラチンカプセルを含む。
【０１６８】
ここに使用した“医薬的に許容される担体”は、発熱物質非含有の滅菌水のような医薬投与に適合性の溶媒、分散媒体、被覆剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などのいずれかまたはすべてを含意する。適当な担体は、この分野の標準参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。この文献は参照によって本発明に含まれるものとする。このような担体または希釈剤の好適例は非限定的に、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液および５％ヒト血清アルブミンを含む。リポソームおよび不揮発油のような非水性ビヒクルも使用し得る。医薬活性物質に対するこのような媒体および補助剤の使用は当業界で公知である。慣用の媒体または補助剤が活性化合物と不適合性でない限り、組成物中での使用を考察できる。補足的活性化合物も組成物に組込むことができる。
【０１６９】
固体担体／希釈剤の非限定例は、ガム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、プレゼラチン化デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系材料（例えば、微結晶質セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルクまたはこれらの混合物である。
【０１７０】
液体配合物の場合、医薬的に許容される担体は水性または非水性の溶液、懸濁液、乳濁液または油であろう。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および、オレイン酸エチルのような注射用有機エステルである。水性担体は、水、アルコール性／水性の溶液、乳濁液または懸濁液、例えば、生理食塩水および緩衝媒体である。油の例は、石油、動物、植物または合成起原の油、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油および魚肝油である。溶液または懸濁液はまた以下の成分も含み得る：注射用水、生理的塩類溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のようなバッファおよび塩化ナトリウムまたはデキストロースのような等張性調整剤。ｐＨは塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基によって調整できる。
【０１７１】
加えて、組成物はさらに結合剤（例えば、アラビアガム、トウモロコシデンプン、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、種々のｐＨおよびイオン強度の緩衝剤（例えば、トリス−ＨＣＩ、酢酸塩、リン酸塩）、表面への吸収を防止するアルブミンまたはゼラチンのような添加剤、洗浄剤（例えば、トゥイーン２０、トゥイーン８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透増進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、潤滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘度向上剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、着香料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマー被覆剤（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）、皮膜および膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）および／またはアジュバント。
【０１７２】
１つの実施態様で、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む調節放出配合物のような体内から速やかに除去されないように化合物を保護する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸のような生物分解性、生物適合性ポリマーを使用できる。このような配合物の調製方法は当業者に明らかである。これらの材料はまたＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｎｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃから市販品として入手できる。リポソーム懸濁液（例えば、ウイルス抗原のモノクローナル抗体で感染細胞にターゲットするリポソーム）も医薬的に許容される担体として使用できる。これらは例えば米国特許Ｎｏ．４，５２２，８１１に記載されているような当業者に公知の方法に従って製造できる。
【０１７３】
投与が容易で投薬量が均一な薬用量単位形の経口組成物に配合するのが特に有利である。ここに使用した薬用量単位形という用語は、治療対象への一回投薬に適した物理的に独立の単位を表す。各単位は、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を必要な医薬担体と会合して含んでいる。本発明の薬用量単位形の仕様は、活性化合物の固有特性および達成すべき特定治療効果、このような個体治療用活性化合物の配合技術固有の制約によって支配され、これらに直接的に依存している。
【０１７４】
医薬組成物は投与説明書と共に、容器、パックまたはデイペンサーに収容できる。
【０１７５】
本発明の化合物は、治療初日に静脈内投与し、２日目およびその後はすべて経口投与とすることもできる。
【０１７６】
本発明の化合物は疾患進行の防止または腫瘍成長の安定化の目的で投与し得る。
【０１７７】
活性化合物を含有する医薬組成物の調製は、当業界でよくわかっており、例えば、混合、顆粒化または錠剤形成プロセスを用いる。活性治療成分はしばしば活性成分に適合性の医薬的に許容される賦形剤と混合される。経口投与の場合、活性物質をこの目的に常用の添加剤、例えば、ビヒクル、安定剤、不活性希釈剤と混合し、常法で上記に詳述したような適当な投与形態、例えば、錠剤、コーテッド錠剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液などに変換する。
【０１７８】
患者に投与する化合物の量は患者体内で毒性を生じる量よりも少ない量である。いくつかの実施態様では、患者に投与する化合物の量は患者の血漿中の化合物濃度が化合物の有毒レベル以上になる量よりも少ない。好ましくは、患者の血漿中の化合物濃度が約１０ｎＭに維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物濃度が約２５ｎＭに維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物濃度が約５０ｎＭに維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物濃度が約１００ｎＭに維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物濃度が約５００ｎＭに維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物濃度が約１０００ｎＭに維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物濃度が約２５００ｎＭに維持される。別の実施態様では、患者の血漿中の化合物濃度が約５０００ｎＭに維持される。本発明の実施において患者に投与すべき化合物の最適量は、使用される特定化合物および治療される癌の種類に依存する。
【０１７９】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害／細胞分裂抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナル伝達インヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）妨害剤および細胞周期チェックポイント妨害剤から選択された第二化合物と、を含む癌の治療または予防に有用な医薬組成物を包含する。
【０１８０】
インビトロ方法：
本発明はまた、腫瘍形成細胞の末端分化、細胞成長停止および／またはアポトーシスを誘導しこれによってこのような細胞の増殖を阻害するためのヒドロキサミン酸の使用方法を提供する。この方法はインビボまたはインビトロで実施できる。
【０１８１】
１つの実施態様で、本発明は、細胞を有効量のここに記載のヒドロキサミン酸誘導体のいずれか１種以上と接触させることによって、腫瘍形成細胞の末端分化、細胞成長停止および／またはアポトーシスを選択的に誘導しこれによってこのような細胞の増殖を阻害するインビトロ方法を提供する。
【０１８２】
１つの特定実施態様では、本発明は、腫瘍形成細胞の末端分化を選択的に誘導しこれによってこのような細胞の増殖を阻害するインビトロ方法に関する。この方法は、細胞を有効量の１種以上のここに記載のヒドロキサミン酸化合物に適正な条件下で接触させる段階を含む。
【０１８３】
別の実施態様では、本発明は、腫瘍形成細胞の細胞成長停止を選択的に誘導しこれによってこのような細胞の増殖を阻害するインビトロ方法に関する。この方法は、細胞を有効量の１種以上のここに記載のヒドロキサミン酸化合物に適正な条件下で接触させる段階を含む。
【０１８４】
別の特定実施態様では、本発明は、腫瘍形成細胞のアポトーシスを選択的に誘導しこれによってこのような細胞の増殖を阻害するインビトロ方法に関する。この方法は、細胞を有効量の１種以上のここに記載のヒドロキサミン酸化合物に適正な条件下で接触させる段階を含む。
【０１８５】
別の実施態様では、本発明は細胞を有効量の１種以上のここに記載のヒドロキサミン酸化合物に接触させる段階を含む、腫瘍中の腫瘍細胞の末端分化を誘導するインビトロ方法に関する。
【０１８６】
本発明の方法はインビトロで行うことができるが、腫瘍形成細胞の末端分化、細胞成長停止および／またはアポトーシスを選択的に誘導しＨＤＡＣを阻害する方法の好ましい実施態様は、治療を要する腫瘍形成細胞または腫瘍細胞をもつ患者に化合物を投与することによって細胞にインビボ接触させる処理を含むと考えられる。
【０１８７】
従って、本発明は、有効量のここに記載のヒドロキサミン酸誘導体のいずれか１種以上を患者に投与することによって患者の腫瘍形成細胞の末端分化、細胞成長停止および／またはアポトーシスを選択的に誘導しこれによって患者体内のこのような細胞の増殖を阻害するインビボ方法に関する。
【０１８８】
１つの特定実施態様では、本発明は、腫瘍形成細胞の末端分化を選択的に誘導しこれによって患者体内のこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、有効量のここに記載の１種以上のヒドロキサミン酸誘導体を患者に投与する段階を含む。
【０１８９】
別の実施態様では、本発明は、腫瘍形成細胞の細胞成長停止を選択的に誘導しこれによって患者体内のこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、有効量のここに記載の１種以上のヒドロキサミン酸誘導体を患者に投与する段階を含む。
【０１９０】
別の実施態様では、本発明は、腫瘍形成細胞のアポトーシスを選択的に誘導しこれによって患者体内のこのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。この方法は、有効量のここに記載の１種以上のヒドロキサミン酸誘導体を患者に投与する段階を含む。
【０１９１】
別の実施態様では、本発明は、腫瘍形成細胞の増殖を特徴とする腫瘍をもつ患者の治療方法に関する。方法は、患者に１種以上のここに記載のヒドロキサミン酸誘導体を投与する処理を含む。化合物の量は、腫瘍形成細胞の末端分化、細胞成長停止および／またはアポトーシスを選択的に誘発し、これによってそれらの増殖を阻害するために有効な量である。
【０１９２】
以下の実施例の項で本発明の実施例を説明する。この項は本発明の理解を助けるための記載であり、特許請求の範囲に記載した本発明をこれらの記載に限定する意図はなく、そのように解釈すべきではない。
【０１９３】
実施例
以下に例示したように本発明の化合物を以下の合成スキームに示す一般方法によって製造した。
【実施例１】
【０１９４】
合成
以下に例示したように本発明の化合物を以下の合成スキームに示す一般方法によって製造した。
Ａ１．５＆６−アミノベンゾチオフェン。スキーム１は、５−および６−アミノ−ベンゾチオフェンからアミド、スルホンアミド、ウレアおよびアルキル化アミンベンゾチオフェン誘導体を合成する経路を示す。
【０１９５】
【化１７】
2008536924.tif 000011
【０１９６】
Ａ１．アミノベンゾフェノン製造手順
６−アミノベンゾチオフェン製造手順
【０１９７】
【化１８】
2008536924.tif 000012
【０１９８】
６−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２，４−ジニトロベンズアルデヒド（６．４５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．４５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の混合物にメチルチオグリコラート（３．０ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ／氷に注ぎ、沈殿物が形成されるまで撹拌した。固体を濾過し、高温のＭｅＯＨと共に研和した。淡褐色固体を濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値（ＭＨ＋）２３８．０１、実験値（ＭＨ＋）２３８．１０。
【０１９９】
【化１９】
2008536924.tif 000013
【０２００】
６−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の６−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．９  ｇ、１５．８  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。反応混合物にＨ２を充填し、ガス抜きし、水素の再充填を三回繰返した。スラリーを室温でバルーン圧力下に４日間撹拌し、次いでセライトプラグで濾過し、減圧下で溶媒を除去した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過すると所望のアミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、７＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：計算値（ＭＨ＋）２０８．０４、実験値（ＭＨ＋）２０８．１。
【０２０１】
【化２０】
2008536924.tif 000014
【０２０２】
５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。３３０ｍＬの無水ＤＭＦ中の２−クロロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（３１．０１ｇ、１６７．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液にＫ２ＣＯ３（２７．８０ｇ、２０１．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメルカプト酢酸エチルエステル（１８．５ｍＬ、１６８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で２０分間撹拌後、得られた混合物を室温に昇温させ、室温で一夜撹拌した。次に反応混合物を１．５Ｌの水に注いだ。形成された固体を濾過し、６００ｍＬの水で洗浄した。乾燥後、５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが青白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２５２．０（ＭＨ＋）、実験値２５２．１（ＭＨ＋）。
【０２０３】
【化２１】
2008536924.tif 000015
【０２０４】
５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。４５０ｍＬのＥｔＯＨ中の５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１０．５２ｇ、４１．８９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）の懸濁液を１気圧のＨ２下、室温で４時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥すると、５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが緑色固体として得られた。１０．６１ｇの５−ニトロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルに平行反応を同様にして行った。合計１８．３７ｇの５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルが得られた。ＭＳ（ＥＩ）：計算値２２２．０（ＭＨ＋）、実験値２２２．２（ＭＨ＋）。
【０２０５】
アシル化手順
【０２０６】
【化２２】
2008536924.tif 000016
【０２０７】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛［｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝（フェニル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝（フェニル）酢酸（１７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３９ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９８ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）の溶液を３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１８時間後、追加の１モル当量の酸、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴを反応混合物に加えた。２４時間後、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏと共に研和すると固体が得られたので濾過し（６９．６ｍｇ、２９．２％）それ以上精製しないで使用した。ＤＭＦ／ＤＭＡ（２／１ｍＬ）中のメチルエステル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１ｍＬ）を添加した。出発材料が消滅するまで溶液を撹拌した。溶媒の除去後、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを沈殿物が形成されるまで添加した。固体を濾過すると所望のアミドが得られれた（３８．６ｍｇ、６４．３％）．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）４９５、測定値（ＭＨ＋）４９５。
【０２０８】
上記のＮ−ヒドロキシ−６−｛［｛［（４メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝（フェニル）アセチル］アミノ｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドと同様の製造手順でさらに他の類似体を製造した。
【０２０９】
アルキル化アミン形成手順：
【０２１０】
【化２３】
2008536924.tif 000017
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝アミノ）エチル］カーバメート
５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のメチル  ６−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２５０ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（７７０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソエチル］カーバメート（６２０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の混合物を一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１９−１：１）クロマトグラフィーによって精製すると１４２ｍｇ（２２％）の還元アミノ化生成物が得られた。
【０２１２】
このメチルエステル（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の部分量を２ｍＬの１：１  ＤＭＦ／５０％ＮＨ２ＯＨ（水溶液）中で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフイー（１０−１００％  ＭｅＣＮ／水、０．０５％  ＴＦＡ）によって精製すると、２２ｍｇ（５３％）の所望ヒドロキサミン酸が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝  ８．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０３−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ：計算値４４２（ＭＨ＋）、実験値４４２（ＭＨ＋）。
【０２１３】
上記のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝アミノ）エチル］カーバメートと同様の手順でさらに他の類似体を製造した。
【０２１４】
次表に記載の化合物は適切な出発試薬を使用し上記同様の合成方法によって製造した。以下の表に挙げた化合物は０．５μＭ未満の濃度でヒストンデアセチラーゼ阻害活性を示す。
【０２１５】
【表１】
2008536924.tif 000018
2008536924.tif 000019
【実施例２】
【０２１６】
新規な化合物によるＨＤＡＣ阻害
ＨＤＡＣ１−フラグアッセイ
インビトロ脱アセチルアッセイを使用し、新規な化合物のヒストンデアセチラーゼ１型（ＨＤＡＣ１）阻害能を試験した。このアッセイの酵素ソースは安定に発現している哺乳類細胞から免疫精製したエピトープ標識ヒトＨＤＡＣ１複合体であった。基質はアセチル化リシン側鎖を含む市販製品（ＢＩＯＭＯＬ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）から構成した。精製ＨＤＡＣ１複合体と共に温置することによって基質が脱アセチルされると、脱アセチルレベルに正比例するフルオロホアが形成される。酵素調製物に対するＫｍで基質濃度を使用し、脱アセチル反応の５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な化合物の濃度を半定量的に決定するために脱アセチルアッセイを漸増濃度の新規な化合物の存在下で行った。
【実施例３】
【０２１７】
細胞系中のＨＤＡＣ阻害
ＡＴＰアッセイ
本発明の新規な化合物の子宮頸癌（ＨｅＬａ）および結腸癌細胞（ＨＣＴ１１６）の増殖阻害能を試験した。
【０２１８】
Ｖｉａｌｉｇｈｔ  Ａｓｓａｙとも呼ばれるこのアッセイでは、細胞増殖を定量する手段として細胞ＡＴＰレベルを測定する。このアッセイにはＣａｍｂｒｅｘ（ＶｉａＬｉｇｈｔ  ＰＬＵＳ、ｃａｔ．＃ＬＴ０７−１２１）の生物発光法を利用する。ＡＴＰの存在下でルシフェラーゼがルシフェリンをオキシルシフェリンと光に変換する。光の発生量（発光波長５６５ｎＭ）を測定し、相対増殖量と相関させる。ヒト子宮頸癌（ＨｅＬａ）または結腸癌（ＨＣＴ１１６）細胞をビヒクルまたは漸増濃度の化合物と共に４８時間温置した。培養ウェルに細胞溶解試薬（Ｖｉａｌｉｇｈｔアッセイキットとして提供されている）を直接添加し、次いでＡＴＰ−モニタリング試薬（ルシフェラーゼ／ルシフェリン含有）を添加することによって細胞増殖を定量した。次に光の発生量（発光波長５６５ｎＭ）を測定する。５６５ｎＭ吸光度で測定した発光量が培養物中の生存細胞数に正比例する。
【０２１９】
本発明をその実施態様に基づいて説明および記載したが、記載した本発明の意味を逸脱することなく形態および細部の様々な変更が可能であることが当業者には理解されよう。本発明の範囲は特許請求の範囲によって定義される。
【国際調査報告】
2008536924.tif 000027
2008536924.tif 000028
2008536924.tif 000029