(57)【要約】本発明は、とりわけ、ＲＡＦ（例えば、Ｂ ＲＡＦ）活性を阻害する、細胞増殖を阻害する、がんなどを治療する、ある種のピラジンおよびピリジン、ならびにその誘導体に関し、より詳細には、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑが独立して−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり；ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して式−Ｊ１−Ｌ１−Ｚの基であり（式中、Ｑが−Ｎ＝であるなら、−Ｊ１−Ｌ１−Ｚが独立して以下であり：−ＮＨ−Ｚ；−Ｏ−Ｚ；または−Ｓ−Ｚ；Ｑが−ＣＨ＝であるなら、−Ｊ１−Ｌ１−Ｚが独立して以下であり：−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中ｎは独立して０または１である）、−Ｏ−Ｚ；または−Ｓ−Ｚ；Ｚが独立して以下であり：Ｃ６〜１４カルボアリール、Ｃ５〜１４ヘテロアリール、Ｃ３〜１２カルボサイクリック、Ｃ３〜１２ヘテロサイクリック；および独立して非置換型または置換型である）；ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２であり（式中、ＲＮ１が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルであり；ＲＮ２が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルである)；ＲＰ５およびＲＰ６の一方が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり（式中、Ｗが独立して以下であり：共有結合；−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−；−ＮＲＮ４−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−；−ＣＨ２−ＮＲＮ４−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルである)；Ｙが独立して以下であり；Ｃ６〜１４カルボアリール、Ｃ５〜１４ヘテロアリール、Ｃ３〜１２カルボサイクリック、Ｃ３〜１２ヘテロサイクリック；および独立して非置換型または置換型である）；ＲＰ５およびＲＰ６の他方が独立して−Ｈである）、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的に保護された形態、およびプロドラッグに関する。本発明は同様に、そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびにＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を阻害するための、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性を阻害するための、細胞増殖を阻害するための、およびＲＡＦ、ＲＴＫなどの阻害によって改善される疾患や状態、がん（例えば、結腸直腸がん、黒色腫）などのような増殖状態の治療での、例えば、インビトロおよびインビボの両方における、そのような化合物および組成物の使用に関する。
2008525409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ：
【化１】
2008525409.tif 000251
（式中、
Ｑが独立して−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり；
ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して式−Ｊ１−Ｌ１−Ｚの基であり；
（式中、
Ｑが−Ｎ＝であるなら、−Ｊ１−Ｌ１−Ｚが独立して以下：
−ＮＨ−Ｚ、
−Ｏ−Ｚ、または 
−Ｓ−Ｚであり；
Ｑが−ＣＨ＝であるなら、−Ｊ１−Ｌ１−Ｚが独立して以下：
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中ｎは独立して０または１である）、
−Ｏ−Ｚ、または
−Ｓ−Ｚであり；
Ｚが独立して以下：
Ｃ６〜１４カルボアリール、
Ｃ５〜１４ヘテロアリール、
Ｃ３〜１２カルボシクリル、
Ｃ３〜１２ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である）；
ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２であり；
（式中、
ＲＮ１が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルであり；
ＲＮ２が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルである)；
ＲＰ５およびＲＰ６の一方が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
（式中、
Ｗが独立して以下：
共有結合；
−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−；
−ＮＲＮ４−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２−ＮＲＮ４−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−；
（式中、
ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルである) であり；
Ｙが独立して以下；
Ｃ６〜１４カルボアリール、
Ｃ５〜１４ヘテロアリール、
Ｃ３〜１２カルボシクリル、
Ｃ３〜１２ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である）；
ＲＰ５およびＲＰ６の他方が独立して−Ｈである）。
【請求項２】
Ｑが−Ｎ＝であり、−Ｊ１−Ｌ１−Ｚが独立して−ＮＨ−Ｚである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが−ＣＨ＝であり、−Ｊ１−Ｌ１−Ｚが独立して−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中ｎは０または１である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが−ＣＨ＝であり、−Ｊ１−Ｌ１−Ｚが独立して−ＮＨ−Ｚである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが−ＣＨ＝であり、−Ｊ１−Ｌ１−Ｚが独立して−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｚである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＰ３が独立して式−Ｊ１−Ｌ１−Ｚの基であり；および
ＲＰ２が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＰ３が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２であり；および
ＲＰ２が独立して式−Ｊ１−Ｌ１−Ｚの基である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＰ３が独立して式−Ｊ１−Ｌ１−Ｚの基であり；
ＲＰ２が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２であり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＰ３が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２であり；
ＲＰ２が独立して式−Ｊ１−Ｌ１−Ｚの基であり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲＮ１が、存在するなら、独立して−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＮ２が、存在するなら、独立して−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが独立して共有結合、−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが独立して共有結合、−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、または−Ｓ−である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが独立して共有結合、−ＮＲＮ４−または−Ｏ−である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して共有結合であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して−ＮＲＮ４−であり；
ＲＮ４が独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルであり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して−Ｏ−であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して−Ｓ−であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが独立して以下：
Ｃ６〜１４カルボアリール、または
Ｃ５〜１４ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが独立して以下：
単環式もしくは二環式Ｃ６〜１０カルボアリール、または
単環式もしくは二環式Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが独立して以下：
フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、またはチアゾリルであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが独立して以下：
フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピロリルであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが独立してナフチルであり；および独立して非置換型または置換型である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙが独立してフェニルであり；および独立して非置換型または置換型である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが独立して下記式の基である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物：
【化２】
2008525409.tif 000252
（式中、
ｑが独立して０〜５の整数であり；および、
各ＲBが独立して置換基である）。
【請求項３０】
Ｙが独立して以下：
単環式Ｃ５〜８カルボシクリル；または
単環式Ｃ５〜８ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙが独立して以下：
シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペルジニルであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚが独立して以下：
Ｃ６〜１４カルボアリール、または
Ｃ５〜１４ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚが独立して以下：
単環式もしくは二環式Ｃ６〜１０カルボアリール、または
単環式もしくは二環式Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚが独立して以下：
フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、ピロリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，２，３，３，−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾジアゼピニル、カルバゾリル、またはアクリジニルであり;
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚが独立して以下：
フェニル、ピロリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラゾリルであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚが独立して以下：
フェニル、ピリジニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、またはピラゾリルであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚが独立してフェニルであり；および独立して非置換型または置換型である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚが独立して下記式の基である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物：
【化３】
2008525409.tif 000253
（式中、
ｐが独立して０〜５の整数であり；および
各ＲＡが独立して置換基である）。
【請求項３９】
Ｚが独立して以下：
単環式Ｃ５〜８カルボシクリル；または
単環式Ｃ５〜８ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｚが独立して以下：
シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペルジニルであり；
および独立して非置換型または置換型である、
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｑが独立して−Ｎ＝であり；
ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
（式中、
Ｚが独立して以下：
Ｃ６〜１４カルボアリールまたはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、
および独立して非置換型または置換型である）；
ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して以下：
−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔであり；
ＲＰ５およびＲＰ６の一方が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
（式中、
Ｗが独立して共有結合、−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔであり；
Ｙが独立して以下：
Ｃ６〜１４カルボアリールまたはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、
および独立して非置換型または置換型である）；ならびに；
ＲＰ５およびＲＰ６の他方が独立して−Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
Ｚが独立してＣ６〜１４カルボアリールまたはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型であり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して共有結合、−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルであり;
Ｙが独立してＣ６〜１４カルボアリールまたはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型であり；ならびに
ＲＰ６が独立して−Ｈである、
請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｗが独立して共有結合である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｗが独立して−ＮＲＮ４である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｗが独立して−Ｏ−である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｗが独立して−Ｓ−である、請求項４１または４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｚが独立してフェニルであり、および独立して非置換型または置換型である、請求項４１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｙが独立してフェニルであり、および独立して非置換型または置換型である、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｙが独立してナフチルであり、および独立して非置換型または置換型である、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｙ上の置換基が、存在するなら、以下から選択される、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物：
（１）カルボン酸；（２）エステル；（３）アミドまたはチオアミド；（４）アシル；（５）ハロ；（６）シアノ；（７）ニトロ；（８）ヒドロキシ；（９）エーテル；（１０）チオール；（１１）チオエーテル；（１２）アシルオキシ；（１３）カルバメート；（１４）アミノ；（１５）アシルアミノまたはチオアシルアミノ；（１６）アミノアシルアミノまたはアミノチオアシルアミノ；（１７）スルホンアミノ；（１８）スルホニル；（１９）スルホナート；（２０）スルホンアミド；（２１）Ｃ５〜２０アリール−Ｃ１〜７アルキル；（２２）Ｃ５〜２０アリール；（２３）Ｃ３〜２０ヘテロシクリル；（２４）Ｃ１〜７アルキル；（２５）オキソ；（２６）イミノ；（２７）ヒドロキシイミノ；（２８）ホスフェイト；および（２９）二座ジ−オキシ基。
【請求項５１】
Ｙ上の置換基が、存在するなら、以下から選択される、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、式中Ｒ１は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、式中Ｒ２およびＲ３の各々が独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；あるいはＲ２およびＲ３はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する；
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、式中Ｒ４は独立して−Ｈであり、または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＯ２；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＲ５、式中Ｒ５は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（１０）−ＳＨ；
（１１）−ＳＲ６、式中Ｒ６は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（１２）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、式中Ｒ７は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（１３）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、式中Ｒ８およびＲ９の各々が独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する；
（１４）−ＮＲ１０Ｒ１１、式中Ｒ１０およびＲ１１の各々が独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；あるいはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する；
（１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１3、式中Ｒ１２は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；およびＲ１３は独立して−Ｈであり、または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（１６）−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６または−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、式中Ｒ１４は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；ならびにＲ１５およびＲ１６の各々が独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；あるいはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する；
（１７）−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、式中Ｒ１７は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；およびＲ１８は独立して−Ｈであり、または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（１８）−ＳＯ２Ｒ１９、式中Ｒ１９は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（１９）−ＯＳＯ２Ｒ２０および式中Ｒ２０は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（２０）−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、式中Ｒ２１およびＲ２２の各々が独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；あるいはＲ２１およびＲ２２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する；
（２１）Ｃ５〜２０アリール−Ｃ１〜７アルキル、例えば、式中Ｃ５〜２０アリールは（２２）に定義される通りであり；例えば（１）〜（２８）に定義される１つまたは複数の基で置換されるまたは置換されない；
（２２）例えば（１）〜（２８）に定義される１つまたは複数の基で置換されるまたは置換されない、Ｃ６〜２０カルボアリールおよびＣ５〜２０ヘテロアリールを含む、Ｃ５〜２０アリール；
（２３）例えば（１）〜（２８）に定義される１つまたは複数の基で置換されるまたは置換されない、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル；
（２４）以下を含む、Ｃ１〜７アルキル：
飽和Ｃ１〜７アルキル；
不飽和Ｃ１〜７アルキル、例えば、Ｃ２〜７アルケニルおよびＣ２〜７アルキニル；
環式Ｃ１〜７アルキル、例えば、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキニル；
脂肪族（直鎖または分枝）Ｃ１〜７アルキル；
非置換Ｃ１〜７アルキル;
例えば、（１）〜（２３）および（２５）〜（２８）に定義される１つまたは複数の基で置換された、置換Ｃ１〜７アルキル、
例えば、ハロ−Ｃ１〜７アルキル;
例えば、アミノ−Ｃ１〜７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−アミノ、ｗは１、２、３、または４である）；
例えば、カルボキシ−Ｃ１〜７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−ＣＯＯＨ、ｗは１、２、３、または４である）；
例えば、アシル−Ｃ１〜７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ｗは１、２、３、または４である）；
例えば、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＨ、ｗは１、２、３、または４である）；
例えば、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｃ１〜７アルキル、ｗは１、２、３、または４である）；
（２５）＝Ｏ；
（２６）＝ＮＲ２３、式中Ｒ２３は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（２７）＝ＮＯＲ２４、式中Ｒ２４は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（２８）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２５）２および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２５）２、式中、各Ｒ２５は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（２９）−Ｏ−Ｒ２６−Ｏ−、式中Ｒ２６は独立して飽和Ｃ１〜３アルキルであり、および（５）に定義される１個または複数個（例えば、１、２、３、４個）の置換基で独立して置換されるまたは置換されない。
【請求項５２】
Ｙ上の置換基が、存在するなら、以下から選択される、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｃＰｒ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ；
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＥｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ｉＰｒ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−（Ｃ＝Ｏ）（ｔＢｕ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ｃＨｅｘ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ；
−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＯ２；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ；
−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ｉＰｒ）２；
−ＯＰｈ−Ｍｅ、−ＯＰｈ−ＯＨ、−ＯＰｈ−ＯＭｅ、−ＯＰｈ−Ｆ、−ＯＰｈ−Ｃｌ、−ＯＰｈ−Ｂｒ、−ＯＰｈ−Ｉ；
（１０）−ＳＨ；
（１１）−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ２Ｐｈ；
（１２）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｉＰｒ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｔＢｕ）；−ＯＣ（＝Ｏ）（ｃＰｒ）；
−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１３）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ２Ｐｈ；
（１４）−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−ＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
（１５）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ｎＰｒ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１６）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＰｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＰｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（１７）−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−ＮＭｅＳＯ２Ｅｔ、−ＮＭｅＳＯ２Ｐｈ、−ＮＭｅＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＭｅＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（１８）−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（１９）−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｅｔ、−ＯＳＯ２Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＯＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（２０）−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＥｔ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＥｔ２、−ＳＯ２−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨＰｈ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（２１）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｍｅ、−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｆ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｃｌ；
（２２）−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｍｅ、−Ｐｈ−ＯＨ、−Ｐｈ−ＯＭｅ、−Ｐｈ−ＮＨ２、−Ｐｈ−Ｆ、−Ｐｈ−Ｃｌ、−Ｐｈ−Ｂｒ、−Ｐｈ−Ｉ；
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル；
（２３）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル；
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ、−ｎＰｅ；
−ｃＰｒ、−ｃＨｅｘ；−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２；
（２５）＝Ｏ；
（２６）＝ＮＨ、＝ＮＭｅ；＝ＮＥｔ；
（２７）＝ＮＯＨ、＝ＮＯＭｅ、＝ＮＯＥｔ、＝ＮＯ（ｎＰｒ）、＝ＮＯ（ｉＰｒ）、＝ＮＯ（ｃＰｒ）、＝ＮＯ（ＣＨ２−ｃＰｒ）；
（２８）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２；
（２９）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、および−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−。
【請求項５３】
Ｙ上の置換基が、存在するなら、以下から選択される、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の化合物：（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（８）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（２０）、（２４）、および（２９）。
【請求項５４】
Ｙ上の置換基が、存在するなら、以下から選択される、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の化合物：（３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（２０）、（２４）、および（２９）。
【請求項５５】
Ｙ上の置換基が、存在するなら、以下から選択される、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の化合物：（３）、（１５）、（１６）、および（２４）。
【請求項５６】
Ｙが、以下から選択される少なくとも１つの置換基を持つ、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の化合物：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３、
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、
−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、
−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、および
−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４。
【請求項５７】
Ｙが、以下から選択される少なくとも１つの置換基を持つ、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の化合物：
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３、
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、および
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６。
【請求項５８】
Ｙが、以下から選択される少なくとも１つの置換基を持つ、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の化合物：
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、および
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６。
【請求項５９】
Ｚ上の置換基が、存在するなら、Ｙ上の置換基に定義される通りである、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｚ上の置換基が、存在するなら、Ｙ上の置換基に定義される通りであり、但しその化合物が４−［６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル−アミノ］−ベンゾニトリルまたはその塩もしくは溶媒和物ではないという条件である、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｚ上の置換基が、存在するなら、Ｙ上の置換基に定義される通りであり、但しＺ上の置換基が（６）シアノ（−ＣＮ）ではないという条件である、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｚ上の置換基が、存在するなら、以下から選択される、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｃＰｒ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ；
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＥｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ｉＰｒ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−（Ｃ＝Ｏ）（ｔＢｕ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ｃＨｅｘ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ；
−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ；
−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ｉＰｒ）２；
−ＯＰｈ−Ｍｅ、−ＯＰｈ−ＯＨ、−ＯＰｈ−ＯＭｅ、−ＯＰｈ−Ｆ、−ＯＰｈ−Ｃｌ、−ＯＰｈ−Ｂｒ、−ＯＰｈ−Ｉ；
（１０）−ＳＨ；
（１１）−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ２Ｐｈ；
（１２）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｉＰｒ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｔＢｕ）；−ＯＣ（＝Ｏ）（ｃＰｒ）；
−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１３）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ２Ｐｈ；
（１４）−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−ＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
（１５）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ｎＰｒ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１７）−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−ＮＭｅＳＯ２Ｅｔ、−ＮＭｅＳＯ２Ｐｈ、−ＮＭｅＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＭｅＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（１８）−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（２０）−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＥｔ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＥｔ２、−ＳＯ２−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨＰｈ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（２１）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｍｅ、−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｆ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｃｌ；
（２２）−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｍｅ、−Ｐｈ−ＯＨ、−Ｐｈ−ＯＭｅ、−Ｐｈ−ＮＨ２、−Ｐｈ−Ｆ、−Ｐｈ−Ｃｌ、−Ｐｈ−Ｂｒ、−Ｐｈ−Ｉ；
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル；
（２３）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル；
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ、−ｎＰｅ；
−ｃＰｒ、−ｃＨｅｘ；−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２。
【請求項６３】
Ｚ上の置換基が、存在するなら、以下から選択される、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の化合物：
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（９）−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３；
（２０）−ＳＯ２−モルホリノ；
（２２）−Ｐｈ、ピリジル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアジアゾリル；および
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｔＢｕ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ。
【請求項６４】
２５０〜１０００の分子量を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、組成物。
【請求項６６】
細胞中のＲＡＦ活性を、インビトロでまたはインビボで、阻害する方法であって、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物の有効量と細胞を接触させる段階を含む方法。
【請求項６７】
細胞増殖を、インビトロでまたはインビボで、阻害する方法であって、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物の有効量と細胞を接触させる段階を含む方法。
【請求項６８】
治療法により人体または動物体を治療する方法で用いるための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
ＲＡＦの阻害によって改善される人体または動物体の疾患または状態の治療法により治療する方法で用いるための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
人体または動物体の増殖状態の治療法により治療する方法で用いるための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
人体または動物体のがんの治療法により治療する方法で用いるための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
人体または動物体の黒色腫または悪性黒色腫の治療法により治療する方法で用いるための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
ＲＡＦの阻害によって改善される疾患または状態の治療で用いるための医薬の製造での、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
増殖状態の治療で用いるための医薬の製造での、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７５】
請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を治療の必要がある患者に投与する段階を含む、ＲＡＦの阻害によって改善される疾患または状態の治療の方法。
【請求項７６】
請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を治療の必要がある患者に投与する段階を含む、増殖状態の治療の方法。
【請求項７７】
請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を治療の必要がある患者に投与する段階を含む、がんの治療の方法。
【請求項７８】
請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を治療の必要がある患者に投与する段階を含む、黒色腫または悪性黒色腫の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は全体として、増殖状態、がんなどを治療するための治療用化合物の分野に関し、より具体的には、とりわけ、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を阻害するある種のピラジンおよびピリジンならびにその誘導体に関する。本発明は同様に、そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびにＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を阻害するための、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性を阻害するための、細胞増殖を阻害するための、細胞死を誘発するための、およびＲＡＦ、ＲＴＫなどの阻害によって改善される疾患や状態、がん（例えば、結腸直腸がん、黒色腫）などのような増殖状態の治療での、例えば、インビトロおよびインビボの両方における、そのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明および本発明が関係する技術分野の状況をいっそう十分に記述および開示するために、いくつかの特許および刊行物が本明細書において引用される。これらの参考文献の各々は、各個別の参考文献が参照により組み入れられることを具体的かつ個別的に示しているかのごとくに、本明細書においてその全体が参照により本開示に組み入れられる。
【０００３】
追随する特許請求の範囲を含め、本明細書の全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む(comprise)」という単語、ならびに「含む(comprises)」および「含む(comprising)」という変化形は、記述された要素もしくは段階または要素もしくは段階の群の包含を意味するが、他の如何なる要素もしくは段階または要素もしくは段階の群の排除を意味するわけではないことが理解されよう。
【０００４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」という単数形は、文脈により他に明記されていなければ複数対象を含むことに留意しなければならない。すなわち、例えば「薬学的担体(a pharmaceutical carrier)」に対する言及は、２つまたはそれ以上のそのような担体の混合物を含む、などである。
【０００５】
範囲は「約」ある特定の値から、および／または「約」別のある特定の値までと本明細書において表現されることが多い。そのような範囲が表現される場合、別の態様には、一方の特定の値からおよび／または他方の特定の値までが含まれる。同様に、「約」という先行詞の使用によって、値が近似値として表現される場合、特定の値が別の態様を形成することが理解されよう。
【０００６】
ＲＡＦ、増殖状態、およびがん
細胞増殖および分化を直接的にまたは間接的に制御する遺伝子の突然変異は、一般的に、がんの主な原因であると考えられる。悪性腫瘍は、がん細胞に特徴的な増殖制御の喪失に至る一連の段階的な、進行性の変化、すなわち、持続的な未制御増殖、周辺組織に浸潤する能力、および異なる臓器部位に転移する能力を通じて発現する。注意深く制御されたインビトロ研究は、正常細胞および新生細胞の増殖を特徴づける因子を規定する補助となっており、細胞増殖および分化を制御する特異的タンパク質の同定をもたらしている。
【０００７】
ＲＡＦはＲＡＳ ＧＴＰａｓｅに対する下流の重要な標的であり、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫからなるＭＡＰキナーゼカスケードの活性化を仲介する。活性化されたＥＲＫは、特に、その経路の増殖、生存および転写機能の仲介に関与するいくつかのタンパク質を引き続いて標的にするキナーゼである。これらは転写因子ＥＬＫ１、Ｃ−ＪＵＮ、Ｅｔｓファミリー（Ｅｔｓ１、２、および７を含む）、およびＦＯＳファミリーを含む。ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路は、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＫＧＦなどのような増殖因子を含む多くの細胞刺激に反応して活性化される。その経路は増殖因子作用に対する主要な標的であるため、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫの活性は、多因子依存性腫瘍で上方制御されることが分かっている。全腫瘍の約２０％がｒａｓタンパク質の１つにおいて活性化突然変異を起こしているという観察結果から、その経路が腫瘍形成においてより幅広く重要であることが示唆される。その経路の他の成分における活性化突然変異もヒト腫瘍で起こるという証拠が浮かび上がりつつある。これはＲＡＦに当てはまる。
【０００８】
ＲＡＦがん遺伝子ファミリーは、Ａ−ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦおよびＣ−ＲＡＦ（Ｒａｆ−１とも呼ばれる）と名付けられた３つの高度に保存された遺伝子を含む。ＲＡＦ遺伝子は、細胞増殖を調節するシグナル伝達過程において重要な調節的役割を果たすプロテインキナーゼをコードする。ＲＡＦ遺伝子は、高度に保存されたセリン−スレオニン特異的なプロテインキナーゼをコードする。そのキナーゼはＲａｓ、つまり小さなグアニンヌクレオチド結合タンパク質との直接的な結合の後に原形質膜に動員され、これはＲＡＦ活性化の開始事象である。ＲＡＦタンパク質は、受容体チロシンキナーゼ、アダプタータンパク質ならびに交換因子、ｐ２１ＲＡＳ、ＲＡＦプロテインキナーゼ、Ｍｅｋ１（ＥＲＫ活性化因子またはＭＡＰＫＫ）キナーゼおよびＥＲＫ（ＭＡＰＫ）キナーゼ（これらは最終的に、転写因子を含めて、いくつかの細胞基質をリン酸化する）からなると考えられるシグナル伝達経路の一部分である。この経路を通じたシグナル伝達は、異なる細胞の状況において分化、増殖または発がん性形質転換を仲介することができる。このように、ＲＡＦキナーゼは、正常な細胞のシグナル伝達経路において基本的な役割を果たし、多数の増殖因子をその正味の影響、つまり細胞増殖に結び付けると考えられている。ＲＡＦタンパク質はＲＡＳタンパク質機能の直接的な下流エフェクターであるので、ＲＡＦキナーゼに向けられた治療はＲＡＳ依存的な腫瘍の治療において有用であると考えられる。
【０００９】
ＲＡＦキナーゼは個別に調節され発現されている；Ｃ−ＲＡＦは最も徹底的に特徴づけられており、試験された全ての細胞株においておよび全ての臓器において発現されている。Ａ−ＲＡＦおよびＢ−ＲＡＦは同様に、遍在しているように思われるが、それぞれ泌尿生殖器のおよび脳の組織で最も高度に発現されている。Ｂ−ＲＡＦは神経組織で高度に発現されているので、それはかつてこれらの組織に限定されると考えられたが、それ以来、より広範に発現されていることが分かった。全てのＲＡＦタンパク質は活性ＲＡＳに結合できるが、Ｂ−ＲＡＦは発がん性ＲＡＳによって最も強く活性化され、形質転換細胞において発がん性ＲＡＳの第一の標的になりうる。
【００１０】
最近の証拠は、Ｂ−ＲＡＦの突然変異による活性化が悪性黒色腫の６５％を超える、結腸直腸がん（Davies,H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954; Rajagopalan, H. et al.,2002, Nature,Vol. 418, p. 934）、卵巣がん（Singer, G.,et al., 2003, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 95, pp. 484-486）および甲状腺乳頭がん（Brose, M., et al., 2002, Cancer Res., Vol. 62, pp. 6997-7000;Cohen, Y., et al., 2003, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Vol. 44, pp.2876-2878）の１０％を超えるなどの、いくつかの異なる腫瘍で見出されることを示唆している。一連の異なるＢ−ＲＡＦ突然変異が異なる腫瘍で同定されており、最もよく見られるのはそのキナーゼドメインのいわゆる活性化ループにおけるＶ６００Ｅ突然変異（これは当初V599Eと割り当てられた）である(Davies, H., et al., 2002, Nature,Vol. 417, pp. 949-954)。
【００１１】
ヒトがんに関連すると思われるＢ−ＲＡＦのその他の突然変異は、必ずしもＢ−ＲＡＦを直接的に活性化しえないが、しかし、十分に理解されてはいないけれどもＣ−ＲＡＦなどの、その他のＲＡＦアイソフォームとのクロストークを伴いうる機構によってＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性を実際に上方制御する(Wan, P., et al., 2004, Cell, Vol. 116, pp. 855-867)。そのような場合には、ＲＡＦ活性の阻害は、がん治療で依然として有益な標的のままであろう。
【００１２】
Ｂ−ＲＡＦとある種のがんを結び付けることに加えて、ＲＡＦ活性のより幅広い阻害が抗腫瘍療法として有益でありうることを示唆するかなり多くの証拠が存在する。Ｂ−ＲＡＦのレベルで経路を遮断することは、発がん性のｒａｓ突然変異により引き起こされるこの経路の上方制御の相殺でおよび同様にこの経路を介して増殖因子作用に応答する腫瘍において有効であろう。ショウジョウバエ（Drosophila）および線虫（C. elegans）での遺伝学的証拠から、分化に対するｒａｓ依存的な作用にＲＡＦホモログが不可欠であることが示唆される(Dickson, B., et al., 1993, Nature, Vol. 360, pp. 600-603)。ＮＩＨ３Ｔ３細胞への構成的に活性なＭＥＫの導入は形質転換作用を持ちうるのに対し、ドミナントネガティブなＭＥＫタンパク質の発現はＲＡＳ形質転換細胞株の腫瘍形成能を抑制しうる（Mansour, S.J., et al., 1994, Science, Vol. 265, pp. 966-970;Cowely, S., et al., 1994, Cell, Vol. 77, pp.841-852）。線維芽細胞およびメラニン形成細胞におけるＢ−ＲＡＦの活性化型の発現によって、それらがＥＲＫの上昇を獲得し、分裂促進因子非依存的に増殖しおよびヌードマウスで腫瘍として増殖することは、突然変異体Ｂ−ＲＡＦの発ガン能を実証するものである（Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954;Wellbrock, C., et al., 2004, Cancer Research, Vol. 64, pp. 2338-2342）。ドミナントネガティブＲＡＦタンパク質の発現は、アンチセンスオリゴヌクレオチド構築体によってＲＡＦ発現の抑制を有するように、ｒａｓ依存的なシグナル伝達を阻害することも見出されている（Koch, W., et al., 1991, Nature, Vol. 349, pp. 426-428;Bruder, T.T., et al., 1992, Genes and Development, Vol. 6, pp. 545-556）。ＲＮＡ干渉技術による、Ｂ−ＲＡＦの発がん性型を発現する黒色腫細胞でのＢ−ＲＡＦタンパク質の枯渇は、いくつかの、しかし全てではない細胞株においてその構成的なＥＲＫシグナル伝達を遮断し、その増殖を遮断し、死滅を誘導し、その細胞がヌードマウスで腫瘍として増殖するのを阻止する（Calipel, A., et al., 2003, J. Biol. Chem., Vol. 278, pp. 42409-42418; Hingorani, S. R., et al., 2003, Cancer Research, Vol. 63, pp. 5198-5202; Karasarides, M., et al., 2004, Oncogene,Vol. 23, pp. 6292-6298; Sumimoto, H et al., 2004, Oncogene, Vol. 23, pp.6031-6039）。
【００１３】
このおよびその他の証拠から、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害はがんの治療で有益でありうることや、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害は、構成的に活性化されたＢ−ＲＡＦ突然変異を含有するがんにおいて特に有益でありうることが示唆される。
【００１４】
ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は多くの受容体や刺激の下流で機能することから、細胞機能の調節における幅広い役割が示唆される。このため、ＲＡＦの阻害剤では、この経路を介したシグナル伝達の上方制御と関連するその他の疾患状態において有用性を見つけることができる。ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は同様に、増殖因子作用に対する非形質転換細胞の通常応答の重要な構成要素である。それ故に、ＲＡＦの阻害剤は、正常組織の不適切なまたは過剰な増殖が存在する疾患で役立ちうる。これらは糸球体腎炎および乾癬を含むが、これらに限定されることはない。ＲＡＦが一部分である細胞シグナル伝達経路は同様に、組織移植片拒絶、内毒素性ショック、および糸球体腎炎などの、Ｔ細胞増殖（Ｔ細胞活性化および増殖）により特徴づけられる炎症性疾患に関与している。
【００１５】
ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）は、がんなどの過剰増殖性疾患において妥当な治療標的であることが示されている。ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の活性化型は哺乳類細胞を形質転換させ、それらにがん細胞の特徴を帯びさせることを可能にし、これらの細胞の増殖は突然変異体ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）タンパク質に依存的となる。ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の突然変異型を発現するヒトがん細胞株でのＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害は、その増殖を遮断し、最終的にはその死滅を誘発する。
【００１６】
血管形成
慢性増殖疾患は重度の血管形成を伴うことが多く、それが一因となって炎症性および／もしくは増殖性の状態が生じたりまたはその状態が長引いたり、あるいはそれが血管壁の侵襲性増殖による組織破壊に至る。（Folkman, 1997, EXS, Vol. 79, pp. 1-81; Folkman, 1995, Nature Medicine, Vol. 1, pp.27-31; Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem.,Vol. 267, p. 10931.）
血管形成は新しい血管もしくは血管代替物の発生、または新血管形成を記述するため一般に用いられる。それは必要なかつ生理学的に正常な過程であり、この過程によって脈管構造が胎内で樹立される。血管形成は、一般に、ほとんどの成体正常組織では起こらず、排卵、月経および創傷治癒の部位は例外である。しかしながら、多くの疾患は、持続的かつ無秩序な血管形成によって特徴づけられる。例えば、関節炎では、新たな毛細血管が関節に浸潤し、軟骨を破壊する（Colville-Nash and Scott, 1992, Ann. Rhum. Dis., Vol. 51, p.919）。糖尿病では（および多くの異なる眼疾患では）、新たな血管が黄斑もしくは網膜またはその他の眼球構造体に浸潤し、失明を引き起こすことがある（Brooks et al., 1994, Cell, Vol. 79, p. 1157）。アテローム性動脈硬化症の過程は、血管形成に結び付けられている（Kahlon et al., 1992, Can. J. Cardiol., Vol. 8, p. 60）。腫瘍増殖および転移は、血管形成依存的であることが認められている（Folkman, 1992, Cancer Biol., Vol. 3, p. 65; Denekamp, 1993, Br.J. Rad., Vol. 66, p. 181; Fidler and Ellis, 1994, Cell, Vol. 79, p.185）。
【００１７】
主要な疾患に血管形成が関与するという認識には、血管形成の阻害剤を同定および開発するための研究が伴われている。これらの阻害剤は一般に、血管形成シグナルによる内皮細胞の活性化、分解酵素の合成および放出、内皮細胞遊走、内皮細胞の増殖ならびに尿毛細管(capillary tubule)の形成などの、血管形成カスケードにおける個々の標的に応じて分類される。それ故に、血管形成は多くの段階で起こっており、これらの様々な段階で血管形成を遮断するように作用する化合物を発見し開発しようという試みが行われている。
【００１８】
多様な機構によって作用する、血管形成の阻害剤は、がんおよび転移（O’Reilly et al., 1994, Cell, Vol. 79, p. 315; Ingber et al.,1990, Nature, Vol. 348, p. 555）、眼疾患（Friedlander et al.,1995, Science, Vol. 270, p. 1500）、関節炎（Peacock et al., 1992, J. Exp. Med., Vol. 175, p. 1135; Peacock et al., 1995, Cell.Immun., Vol. 160, p. 178）ならびに血管腫（Taraboletti et al., 1995, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 87, p. 293）などの疾患において有益であることを教示する刊行物が存在する。
【００１９】
ＲＴＫ
受容体チロシンキナーゼ （ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜前後の生化学的シグナルの伝達に重要である。これらの膜貫通分子は、細胞内チロシンキナーゼドメインに原形質膜内のセグメントを通じて連結された細胞外リガンド結合ドメインからなることを特徴とする。受容体とのリガンドの結合によって、受容体とその他の細胞内タンパク質の両方でのチロシン残基のリン酸化に至る受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激が起こり、様々な細胞応答につながる。今日までに、アミノ酸配列の相同性により規定される、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。
【００２０】
ＦＧＦＲ
シグナル伝達ポリペプチドの線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化および血管形成、ならびに発生を含めて多様な一連の生理学的機能を調節する。正常および悪性の両細胞の成長および増殖は、自己分泌および傍分泌因子として働くこれらの細胞外シグナル伝達分子の局所濃度の変化によって影響を受ける。自己分泌ＦＧＦシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存的ながんの進行においておよびホルモン非依存状態に対して特に重要でありうる（Powers et al., 2000, Endocr. Relat. Cancer, Vol. 7, pp.165-197）。
【００２１】
ＦＧＦおよびその受容体は、いくつかの組織および細胞株においてより高いレベルで発現されており、過剰発現が悪性表現型の一因になると考えられている。さらに、いくつかのがん遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓がんではＦＧＦ依存的なシグナル伝達の異常な活性化の可能性がある（Ozawa et al., 2001, Teratog. Carcinog. Mutagen., Vol. 21, pp.27-44）。
【００２２】
２つのプロトタイプメンバーは酸性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦまたはＦＧＦ１）および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）であり、今日までに、少なくとも２０の異なるＦＧＦファミリーメンバーが同定されている。ＦＧＦに対する細胞応答は、１〜４まで番号付けされた高親和性膜貫通チロシンキナーゼ線維芽細胞増殖因子受容体の４タイプ（ＦＧＦＲ−１〜ＦＧＦＲ−４）を介して伝達される。リガンド結合によって、その受容体は二量体化し、特異的な細胞質内チロシン残基を自己リン酸化またはトランスリン酸化して、最終的には核転写因子エフェクターに到達する細胞内シグナルを伝達する。
【００２３】
ＦＧＦＲ−１経路の破壊は、腫瘍細胞の増殖に影響を及ぼすはずである。それはこのキナーゼが増殖性内皮細胞に加えて多くの腫瘍型で活性化されているからである。腫瘍に関連する脈管構造におけるＦＧＦＲ−１の過剰発現および活性化から、腫瘍血管形成でのこれらの分子の役割が示唆されている。
【００２４】
ＦＧＦＲ−２は酸性および／または塩基性線維芽細胞増殖因子、ならびに角化細胞増殖因子リガンドに高い親和性を有する。ＦＧＦＲ−２は同様に、骨芽細胞の増殖および分化の間にＦＧＦの強力な骨形成作用を伝播する。複雑な機能的変化につながる、ＦＧＦＲ−２の突然変異は、頭蓋縫合の異常な骨化（頭蓋骨癒合症）を引き起こすことが明らかにされており、膜内骨形成でのＦＧＦＲシグナル伝達の大きな役割を示唆している。例えば、頭蓋縫合早期骨化によって特徴づけられるアペール（ＡＰ）症候群では、ほとんどの場合がＦＧＦＲ−２における機能獲得性の点突然変異と関連している（Lemonnier etal., 2001, J. Bone Miner. Res., Vol. 16, pp.832-845）。
【００２５】
アペール(Apert)症候群、クルゾン(Crouzon)症候群、ジャクソン−ワイス(Jackson-Weiss)症候群、ベアーレ−スティーブンソン脳回状皮膚(Beare-Stevenson cutis gyrata)症候群、およびパイフェル(Pfeiffer)症候群を含めて、ヒト骨格の発育におけるいくつかの重度の異常はＦＧＦＲ−２での突然変異の発生と関連している。パイフェル症候群（ＰＳ）の、全部ではないが、ほとんどの場合もＦＧＦＲ−２遺伝子の新規の突然変異によって引き起こされており（Meyers et al., 1996, Am. J. Hum. Genet.,Vol. 58, pp. 491-498; Plomp et al., 1998, Am.J. Med. Genet., Vol. 75, 245-251）、ＦＧＦＲ−２の突然変異により、リガンド特異性を統制する基本的な規則の１つが破られることが最近になって明らかにされている。すなわち、線維芽細胞増殖因子受容体の２つの突然変異スプライシング型ＦＧＦＲ２ｃおよびＦＧＦＲ２ｂは、異型ＦＧＦリガンドに結合し、そのリガンドによって活性化される能力を獲得している。このリガンド特異性の喪失は、異常なシグナル伝達をもたらし、これらの疾患症候群の重度の表現型がＦＧＦＲ−２の異所性リガンド依存的な活性化から生じることを示唆している（Yu et al., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Vol. 97, pp.14536-14541）。
【００２６】
染色体転座または点突然変異などの、ＦＧＦＲ−３受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異は、多発性骨髄腫に関与しているならびに膀胱および頸部がんに関与している調節不全で、構成的に活性なＦＧＦＲ−３受容体をもたらす（Powers, C.J., et al., 2000, Endocr. Rel. Cancer, Vol. 7, p.165）。したがって、ＦＧＦＲ−３阻害は多発性骨髄腫、膀胱および頸部がんの治療において有用でありうる。
【００２７】
ＶＥＧＦＲ
ポリペプチドの血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、インビトロにおいて内皮細胞に対し分裂促進的であり、インビボにおいて血管形成応答を刺激する。ＶＥＧＦは不適切な血管形成にも関連している（Pinedo, H.M., et al., 2000, The Oncologist, Vol. 5 (90001),pp. 1-2）。ＶＥＧＦＲはプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）である。ＰＴＫｓは、細胞増殖および分化の調節に関与する、タンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する（Wilks, A.F., 1990, Progress in Growth Factor Research, Vol.2, pp. 97-111; Courtneidge, S.A., 1993, Dev.Supp.l, pp. 57-64; Cooper, J.A., 1994, Semin. Cell Biol., Vol. 5(6),pp. 377-387; Paulson, R.F., 1995, Semin. Immunol., Vol. 7(4),pp.267-277; Chan, A.C., 1996, Curr. Opin.Immunol., Vol. 8(3), pp. 394-401）。
【００２８】
ＶＥＦＧに対する３種のＰＴＫ受容体、つまりＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）が同定されている。これらの受容体は血管形成に関与しており、シグナル伝達に関与している（Mustonen, T., et al., 1995, J. Cell Biol., Vol. 129, pp.895-898）。
【００２９】
特に興味深いのはＶＥＧＦＲ−２であり、これは内皮細胞において主に発現される膜貫通受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍血管形成を開始させるシグナル伝達経路において重要なステップである。ＶＥＧＦの発現は腫瘍細胞に対して構成的であるかもしれず、またある種の刺激に応答して上方制御されうる。そのような刺激の１つは低酸素であり、そこではＶＥＧＦの発現が腫瘍と関連宿主組織の両方において上方制御される。ＶＥＧＦリガンドはＶＥＧＦＲ−２を、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位との結合によって活性化する。これにより、ＶＥＧＦＲｓの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインでのチロシン残基の自己リン酸化が起こる。そのキナーゼドメインはリン酸をＡＴＰからチロシン残基に移動させるように作用し、このようにしてＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質に対する結合部位を供与し、最終的に血管形成の開始をもたらす（McMahon, G., 2000, The Oncologist, Vol. 5(90001), pp. 3-10）。
【００３０】
ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位での阻害は、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管形成の開始を乱す働きをするであろう。
【００３１】
ＴＩＥ
内皮特異的受容体チロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンドであるアンギオポイエテン１（Ａｎｇ１）は、新規の血管形成因子である（Davis et al., 1996, Cell, Vol. 87, pp.1161-1169；Partanen et al., 1992, Mol. Cell Biol., Vol. 12, pp.1698-1707；米国特許第５，５２１，０７３号；同第５，８７９，６７２号；同第５，８７７，０２０号；および同第６，０３０，８３１号）。略語ＴＩＥは「ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを含有するチロシンキナーゼ」を表す。もっぱら血管内皮細胞および初期造血細胞で発現される受容体チロシンキナーゼのクラスを同定するためにＴＩＥが用いられる。典型的には、ＴＩＥ受容体キナーゼはＥＧＦ様ドメインおよび免疫グロブリン（ＩＧ）様ドメインの存在により特徴づけられ、それらは鎖内ジスルフィド結合により安定化された細胞外の折り畳み単位からなる（Partanen et al., 1999, Curr. Topics Microbiol. Immunol., Vol.237, pp.159-172）。血管発生の初期段階の間に機能するＶＥＧＦとは異なり、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は血管発生の後期段階、すなわち、血管再構築（再構築は血管内腔の形成をいう）および成熟の間に機能する（Yancopoulos et al., 1998, Cell, Vol. 93, pp. 661-664; Peters,K. G., 1998, Circ. Res., Vol. 83(3), pp.342-343; Suri et al., 1996, Cell,Vol. 87, pp.1171-1180）。
【００３２】
その結果、ＴＩＥ−２の阻害は、血管形成によって開始される新たな脈管構造の再構築および成熟を乱し、それによって血管形成過程を乱す働きをすることが期待されよう。
【００３３】
Ｅｐｈ
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の最大のサブファミリーであるＥｐｈファミリー、およびそのリガンド（エフリン）は、生理学的および病理学的な血管突起において重要な役割を果たす。Ｅｐｈ（受容体）もエフリン（リガンド）もともに２つのグループ、つまりＡおよびＢサブファミリーに分けられる（Eph Nomenclature Committee, 1997）。Ｅｐｈ受容体とのエフリンリガンドの結合は、細胞間の相互作用に依存する。エフリンとＥｐｈの相互作用は、両方向性のシグナル伝達を介して機能することが最近になって明らかにされている。Ｅｐｈ受容体とのエフリン結合により、Ｅｐｈ受容体の細胞質ドメイン内の特定のチロシン残基でのリン酸化が始まる。Ｅｐｈ受容体結合に反応して、エフリンリガンドもチロシンリン酸化、いわゆる「逆方向の」シグナル伝達を起こす（Holland, S.J., et al., 1996, Nature, Vol. 383, pp.722-725;Bruckner et al., 1997, Science, Vol. 275, pp. 1640-1643）。
【００３４】
Ｅｐｈ ＲＴＫおよびそのエフリンリガンドは胚の血管発生において重要な役割を果たす。特定のＥｐｈ受容体およびリガンド（エフリン−Ｂ２を含む）の破壊は、不完全な血管再構築、組織化、および発芽胚致死を引き起こす（Wang, H.U., et al., 1998, Cell, Vol. 93, pp. 741-753; Adams,R.H., etal., 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 295-306; Gale and Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp.1055-1066; Helbling, P.M., et al., 2000, Development, Vol. 127, pp.269-278）。Ｅｐｈ／エフリン系の協調発現が胚血管構造の表現型を決定する。つまりエフリン−Ｂ２は動脈内皮細胞（ＥＣ）に存在し、その一方でＥｐｈＢ４は静脈ＥＣに存在する（Gale and Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 1055-1066;Shin, D., et al., 2001, Dev Biol, Vol. 230, pp.139-150）。最近では、特定のＥｐｈおよびエフリンが腫瘍増殖および血管形成に関与するとされている。
【００３５】
Ｅｐｈおよびエフリンは多くのヒト腫瘍において過剰発現されることが分かっている。具体的には、ＥｐｈＢ２の役割が小細胞肺がん（Tang, X.X., et al., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, pp.455-460）、ヒト神経芽細胞腫（Tang, X.X., et al., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, pp.1491-1496）および結腸直腸がん（Liu, W., et al., 2004, Brit. J. Canc., Vol. 90, pp.1620-1626）において同定されており、ＥｐｈＢ２を含めて、Ｅｐｈおよびエフリンの発現レベルが高いほど、それだけ侵襲性および転移性の腫瘍と、相関関係があることが分かっている（Nakamoto, M. and Bergemann, A.D., 2002, Microsc. Res Tech,Vol.59, pp.58-67）。
【００３６】
その結果、ＥｐｈＢ２の阻害は血管形成を、および特に過剰発現が行われている特定の腫瘍において乱す働きをすることが期待されよう。
【００３７】
本発明者らは、例えば、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を阻害するおよび／または、例えば、増殖状態、がんなどの治療において有用である化合物を発見した。
【００３８】
例えば、１つまたは複数の以下の便益を供与する、増殖状態（例えば、がん）のより多く、より良い治療の必要性が認識されている：
（ａ）活性の向上；
（ｂ）有効性の向上；
（ｃ）特異性の向上；
（ｄ）毒性（例えば、細胞毒性）の低減；
（ｅ）その他の治療（例えば、化学療法薬）の活性を補完する；
（ｆ）望ましくない副作用の強さの低減；
（ｇ）望ましくない副作用がより少ない；
（ｈ）より単純な投与方法（例えば、経路、時間的調節、順守）；
（ｉ）必要とされる投与量の低減；
（ｊ）必要とされる投与頻度の低減；
（ｋ）合成、精製、取扱い、保存などの簡便性の増大；
（ｌ）合成、精製、取扱い、保存などの費用の低減。
【００３９】
このように、本発明の１つの目的は、上記の便益の１つまたは複数を供与する活性化合物の提供である。
【発明の開示】
【００４０】
本発明の１つの局面は、本明細書において記述されるような、活性化合物、具体的には、ある種のピラジンおよびピリジンならびにその誘導体に関する。
【００４１】
本発明の別の局面は、本明細書において記述されるような活性化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物に関する。
【００４２】
本発明の別の局面は、細胞でのＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を、例えば、インビトロでまたはインビボで阻害する方法であって、本明細書において記述されるような、活性化合物の有効量と細胞を接触させる段階を含む方法に関する。
【００４３】
本発明の別の局面は、細胞中の、ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＥｐｈ活性、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＥｐｈＢ２活性などの、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性を、例えば、インビトロでまたはインビボで阻害する方法であって、本明細書において記述されるような、活性化合物の有効量と細胞を接触させる段階を含む方法に関する。
【００４４】
本発明の別の局面は、例えば、インビトロでまたはインビボで、細胞増殖（例えば、細胞の増殖）を調節する（例えば、阻害する）方法、細胞周期の進行を阻害する方法、アポトーシスを促進する方法、またはこれらの１つもしくは複数の組合せの方法であって、本明細書において記述されるような、化合物の有効量と細胞（またはその細胞）を接触させる段階を含む方法に関する。
【００４５】
本発明の別の局面は、好ましくは薬学的組成物の形態で、本明細書において記述されるような化合物の治療的に有効な量を治療の必要がある患者に投与する段階を含む、治療の方法に関する。
【００４６】
本発明の別の局面は、治療法により人体または動物体を治療する方法で用いるための、本明細書において記述されるような活性化合物に関する。
【００４７】
本発明の別の局面は、治療で用いるための医薬の製造での、本明細書において記述されるような活性化合物の使用に関する。
【００４８】
１つの態様では、治療は、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の上方制御および／または活性化によって特徴づけられる、ならびに／あるいはＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される疾患または状態（例えば、がん）の治療である。
【００４９】
１つの態様では、治療は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の上方制御および／または活性化によって特徴づけられる、ならびに／あるいは受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善される疾患または状態（例えば、がん）の治療である。ＲＴＫの例としては、ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＥｐｈ、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＥｐｈＢ２が挙げられる。
【００５０】
１つの態様では、治療は、不適切な、過剰な、および／または望ましくない血管形成によって特徴づけられる疾患または状態の治療である。
【００５１】
１つの態様では、治療は、増殖状態、例えば、がんの治療である。
【００５２】
本発明の別の局面は、（ａ）薬学的組成物としてならびに適当な容器中でおよび／または適当な包装を用いて提供されることが好ましい、本明細書において記述されるような、活性化合物；および（ｂ）使用説明書、例えば、活性化合物を投与する方法に関する取扱説明書を含むキットに関する。
【００５３】
本発明の別の局面は、本明細書において記述されるような合成方法により得られる化合物、または本明細書において記述されるような合成方法を含む方法に関する。
【００５４】
本発明の別の局面は、本明細書において記述されるような合成方法により得られた化合物、または本明細書において記述されるような合成方法を含む方法に関する。
【００５５】
本発明の別の局面は、本明細書において記述される合成方法で用いるのに適した、本明細書において記述されるような、新規の中間体に関する。
【００５６】
本発明の別の局面は、本明細書において記述される合成方法での、本明細書において記述される、そのような新規の中間体の使用に関する。
【００５７】
当業者には理解されるように、本発明の１つの局面の特徴および好ましい態様は、本発明のその他の局面にも関するであろう。
【００５８】
発明の詳細な説明
本発明の１つの局面は、「ピラジンおよびピリジンならびにその誘導体」として記述されうる化合物、ならびにその驚くべきしかも予想外のＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）阻害性、抗増殖性、および抗がん性に関する。
【００５９】
化合物
本発明の１つの局面は、下記式の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、Ｎ−オキシド、化学的に保護された形態、およびプロドラッグに関する：
【化１】
2008525409.tif 000003
【００６０】
（式中、
Ｑが独立して−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり；
ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して式−Ｊ１−Ｌ１−Ｚの基であり；
（式中、
Ｑが−Ｎ＝であるなら、−Ｊ１−Ｌ１−Ｚが独立して以下：
−ＮＨ−Ｚ、
−Ｏ−Ｚ、または 
−Ｓ−Ｚであり；
Ｑが−ＣＨ＝であるなら、−Ｊ１−Ｌ１−Ｚが独立して以下：
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中ｎは独立して０または１である）、
−Ｏ−Ｚ、または
−Ｓ−Ｚであり；
Ｚが独立して以下：
Ｃ６〜１４カルボアリール、
Ｃ５〜１４ヘテロアリール、
Ｃ３〜１２カルボシクリル、
Ｃ３〜１２ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である）；
ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２であり；
（式中、
ＲＮ１が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルであり；
ＲＮ２が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルである)；
ＲＰ５およびＲＰ６の一方が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
（式中、
Ｗが独立して以下：
共有結合；
−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−；
−ＮＲＮ４−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２−ＮＲＮ４−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−；
（式中、
ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルである) であり；
Ｙが独立して以下：
Ｃ６〜１４カルボアリール、
Ｃ５〜１４ヘテロアリール、
Ｃ３〜１２カルボシクリル、
Ｃ３〜１２ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である）；
ＲＰ５およびＲＰ６の他方が独立して−Ｈである）。
【００６１】
ピラジン
１つの態様では、Ｑが−Ｎ＝であり、化合物は「ピラジン」と呼ぶことができる：
【化２】
2008525409.tif 000004
【００６２】
中央のピラジン環がその他任意の環に縮合されることは意図されない。
【００６３】
１つの態様では、例えば、以下にあるように：
【化３】
2008525409.tif 000005
【００６４】
Ｑが−Ｎ＝であり、ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−ＮＨ−Ｚである。
【００６５】
１つの態様では、Ｑが−Ｎ＝であり、ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−Ｏ−Ｚまたは−Ｓ−Ｚである。
【００６６】
１つの態様では、Ｑが−Ｎ＝であり、ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−Ｏ−Ｚである。
【００６７】
１つの態様では、Ｑが−Ｎ＝であり、ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−Ｓ−Ｚである。
【００６８】
１つの態様では、例えば、以下にあるように：
【化４】
2008525409.tif 000006
【００６９】
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して：−ＮＨ−Ｚ、−Ｏ−Ｚ、または−Ｓ−Ｚであり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【００７０】
ピリジン
１つの態様では、Ｑが−ＣＨ＝であり、化合物は「ピリジン」と呼ぶことができる：
【化５】
2008525409.tif 000007
【００７１】
中央のピリジン環がその他任意の環に縮合されることは意図されない。
【００７２】
１つの態様では、例えば、以下にあるように：
【化６】
2008525409.tif 000008
【００７３】
Ｑが−ＣＨ＝であり、ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中ｎは独立して０または１である）である。
【００７４】
１つの態様では、例えば、以下にあるように：
【化７】
2008525409.tif 000009
【００７５】
Ｑが−ＣＨ＝であり、ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−ＮＨ−Ｚ（すなわち、ｎが０である）である。
【００７６】
１つの態様では、例えば、以下にあるように：
【化８】
2008525409.tif 000010
【００７７】
Ｑが−ＣＨ＝であり、ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−ＮＨ−ＣＨ２−Ｚ（すなわち、ｎが１である）である。
【００７８】
１つの態様では、Ｑが−ＣＨ＝であり、ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−Ｏ−Ｚまたは−Ｓ−Ｚである。
【００７９】
１つの態様では、Ｑが−ＣＨ＝であり、ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−Ｏ−Ｚである。
【００８０】
１つの態様では、Ｑが−ＣＨ＝であり、ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−Ｓ−Ｚである。
【００８１】
ＲＰ２およびＲＰ３の他方ならびにＲＰ５およびＲＰ６の他方：位置
１つの態様では、
ＲＰ３が独立して式−Ｊ１−Ｌ１−Ｚの基であり；および
ＲＰ２が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２である。
【００８２】
１つの態様では、
ＲＰ３が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２であり；および
ＲＰ２が独立して式−Ｊ１−Ｌ１−Ｚの基である。
【００８３】
１つの態様では、
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【００８４】
１つの態様では、例えば、下記式にあるように：
【化９】
2008525409.tif 000011
【００８５】
ＲＰ３が独立して式−Ｊ１−Ｌ１−Ｚの基であり；
ＲＰ２が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２であり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【００８６】
１つの態様では、例えば、下記式にあるように：
【化１０】
2008525409.tif 000012
【００８７】
ＲＰ３が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２であり；
ＲＰ２が独立して式−Ｊ１−Ｌ１−Ｚの基であり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【００８８】
ＲＰ２およびＲＰ３の他方
上記のように、ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈ、−ＮＨＲＮ１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＮ２であり（式中、
ＲＮ１が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルであり；
ＲＮ２が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルである）。
【００８９】
１つの態様では、ＲＮ１が、存在するなら、独立して−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔである。
【００９０】
１つの態様では、ＲＮ２が、存在するなら、独立して−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔである。
【００９１】
１つの態様では、ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔである。
【００９２】
１つの態様では、ＲＮ１が、存在するなら、独立して−Ｈまたは−Ｍｅである。
【００９３】
１つの態様では、ＲＮ２が、存在するなら、独立して−Ｈまたは−Ｍｅである。
【００９４】
１つの態様では、ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【００９５】
１つの態様では、ＲＮ１が、存在するなら、独立して−Ｈである。
【００９６】
１つの態様では、ＲＮ２が、存在するなら、独立して−Ｈである。
【００９７】
１つの態様では、ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈである。
【００９８】
１つの態様では、ＲＮ１が、存在するなら、独立して−Ｈ以外である。
【００９９】
１つの態様では、ＲＮ２が、存在するなら、独立して−Ｈ以外である。
【０１００】
基Ｗ
基Ｗは独立して以下：
共有結合；
−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−；
−ＮＲＮ４−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２−ＮＲＮ４−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−；
（式中ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルである）である。
【０１０１】
１つの態様では、Ｗが独立して以下：
共有結合；
−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−である。
【０１０２】
１つの態様では、Ｗが独立して以下：共有結合、−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１０３】
１つの態様では、Ｗが独立して以下：共有結合、−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、または−Ｓ−である。
【０１０４】
１つの態様では、Ｗが独立して以下：共有結合、−ＮＲＮ４−または−Ｏ−である。
【０１０５】
１つの態様では、Ｗが独立して共有結合である。
【０１０６】
１つの態様では、Ｗが独立して−ＮＲＮ４−である。
【０１０７】
１つの態様では、Ｗが独立して−Ｏ−である。
【０１０８】
１つの態様では、Ｗが独立して−Ｓ−である。
【０１０９】
１つの態様では、例えば、以下にあるように：
【化１１】
2008525409.tif 000013
【０１１０】
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して共有結合であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【０１１１】
１つの態様では、例えば、以下にあるように：
【化１２】
2008525409.tif 000014
【０１１２】
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して−ＮＲＮ４−であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【０１１３】
１つの態様では、例えば、以下にあるように：
【化１３】
2008525409.tif 000015
【０１１４】
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して−Ｏ−であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【０１１５】
１つの態様では、例えば、以下にあるように：
【化１４】
2008525409.tif 000016
【０１１６】
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して−Ｓ−であり；および
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【０１１７】
１つの態様では、ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルである。
【０１１８】
１つの態様では、ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔである。
【０１１９】
１つの態様では、ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈまたは−Ｍｅである。
【０１２０】
１つの態様では、ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈである。
【０１２１】
基Ｙ
基Ｙは独立して以下：
Ｃ６〜１４カルボアリール、
Ｃ５〜１４ヘテロアリール、
Ｃ３〜１２カルボシクリル、または
Ｃ３〜１２ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１２２】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：
Ｃ６〜１４カルボアリール、または
Ｃ５〜１４ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１２３】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：
Ｃ６〜１２カルボアリール、または
Ｃ５〜１２ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１２４】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：
Ｃ６〜１０カルボアリール、または
Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１２５】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：
単環式もしくは二環式Ｃ６〜１０カルボアリール、または
単環式もしくは二環式Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１２６】
１つの態様では、二環式基は「５−６」縮合環および「６−６」縮合環、例えば、それぞれ、ベンズイミダゾールおよびナフタレンなどから選択される。
【０１２７】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：
単環式Ｃ６カルボアリール、または
単環式Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１２８】
１つの態様では、ヘテロアリール基が、例えば、窒素および酸素から選択される１、２、または３個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１２９】
１つの態様では、ヘテロアリール基が、例えば、窒素および酸素から選択される１個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１３０】
１つの態様では、ヘテロアリール基が、例えば、窒素および酸素から選択される２個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１３１】
１つの態様では、ヘテロアリール基が、例えば、窒素および酸素から選択される３個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１３２】
１つの態様では、Ｙが独立して以下に由来し：ベンゼン、ナフチレン、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、またはチアゾール；および独立して非置換型または置換型である。
【０１３３】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、またはチアゾリルであり；および独立して非置換型または置換型である。
【０１３４】
このような文脈において用いられる「に由来する」という語句は、親のヘテロ環と、同じ環原子を有する、および同じ配向/立体配置にある化合物に関し、つまり、例えば、水素付加された（例えば、部分的に飽和された、完全に飽和された）、カルボニル置換された、およびその他の置換された誘導体を含む。例えば、「ピロリドン」および「Ｎ−メチルピロール」は両方とも「ピロール」に由来する。さらなる態様では、「に由来する」という語句（または類似の専門用語）は、例えば、以下にあるように、「である」という単語と置き換えられる：１つの態様では、Ｙが独立して以下：ベンゼン、ナフチレン、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、またはチアゾールであり；および独立して非置換型または置換型である。
【０１３５】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：ベンゼン、ナフチレン、ピリジン、またはピロールに由来し；および独立して非置換型または置換型である。
【０１３６】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：フェニル、ナフチル、ピリジル、またはピロリルであり；および独立して非置換型または置換型である。
【０１３７】
１つの態様では、Ｙが独立してナフチルであり；および独立して非置換型または置換型である。
【０１３８】
１つの態様では、Ｙが独立してフェニルであり；および独立して非置換型または置換型である。
【０１３９】
１つの態様では、Ｙが独立して下記式の基である：
【化１５】
2008525409.tif 000017
【０１４０】
（式中、
ｑが独立して０〜５の整数であり；および、
各ＲBが独立して、例えば、表題「基Ｙ：置換基」の下で定義される置換基である）。
【０１４１】
１つの態様では、ｑが独立して０、１、２、３、４、もしくは５、または１、２、３、４、もしくは５である。
【０１４２】
１つの態様では、ｑが独立して０、１、２、３、もしくは４、または１、２、３、もしくは４である。
【０１４３】
１つの態様では、ｑが独立して０、１、２、もしくは３、または１ 、２、もしくは３である。
【０１４４】
１つの態様では、ｑが独立して０、１、もしくは２、または１もしくは２である。
【０１４５】
１つの態様では、ｑが独立して０または１である。
【０１４６】
１つの態様では、ｑが独立して１である。
【０１４７】
１つの態様では、ｑが独立して０である。
【０１４８】
１つの態様では、ｑが独立して１であり、および置換基（例えば、ＲＢ）がメタまたはパラ位にある。
【０１４９】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：
Ｃ３〜１２カルボシクリル（例えば、飽和Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル）、または
Ｃ３〜１２ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１５０】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：
Ｃ５〜１０カルボシクリル（例えば、飽和Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル）、または
Ｃ５〜１０ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１５１】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：
単環式もしくは二環式Ｃ３〜１２カルボシクリル（例えば、飽和Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル）、または
単環式もしくは二環式Ｃ３〜１２ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１５２】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：
Ｃ５〜８カルボシクリル（例えば、飽和Ｃ５〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル）、または
Ｃ５〜８ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１５３】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：
単環式Ｃ５〜８カルボシクリル（例えば、飽和Ｃ５〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル）、または
単環式Ｃ５〜８ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１５４】
１つの態様では、ヘテロシクリル基が、例えば、窒素および酸素から選択される１、２、または３個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１５５】
１つの態様では、ヘテロシクリル基が、例えば、窒素および酸素から選択される１個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１５６】
１つの態様では、ヘテロシクリル基が、例えば、窒素および酸素から選択される２個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１５７】
１つの態様では、ヘテロシクリル基が、例えば、窒素および酸素から選択される３個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１５８】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：シクロペンタン（例えば、シクロペンチル）、シクロヘキサン（例えば、シクロヘキシル）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、またはピペルジンに由来し、および独立して非置換型または置換型である（例えば、ピペリジノン、ジメチルテトラヒドロピランなどを含む）。
【０１５９】
１つの態様では、Ｙが独立して以下：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペルジニルであり、；および独立して非置換型または置換型である（例えば、ピペリジノニル、ジメチルテトラヒドロピラニルなどを含む）。
【０１６０】
１つの態様では、Ｙが独立して表題「基Ｚ」の下で上記に定義される通りである。
【０１６１】
１つの態様では、Ｙが表題「いくつかの好ましい態様」の下で例示されるもの（中心基）から独立して選択され、および、例えば、表題「いくつかの好ましい態様」の下で例示される置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で、独立して置換されるまたは置換されない。
【０１６２】
基Ｙ：置換基
基Ｙは独立して非置換型または置換型である。
【０１６３】
１つの態様では、Ｙが独立して非置換型である。
【０１６４】
１つの態様では、Ｙが独立して置換型である。
【０１６５】
１つの態様では、Ｙが独立して１個または複数個（例えば、１〜５；１〜４；１〜３；１または２；２〜５；２〜４；２または３；１；２；３；４；５個）の置換基で置換されるまたは置換されない。
【０１６６】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が以下から独立して選択される：
（１）カルボン酸；（２）エステル；（３）アミドまたはチオアミド；（４）アシル；（５）ハロ；（６）シアノ；（７）ニトロ；（８）ヒドロキシ；（９）エーテル；（１０）チオール；（１１）チオエーテル；（１２）アシルオキシ；（１３）カルバメート；（１４）アミノ；（１５）アシルアミノまたはチオアシルアミノ；（１６）アミノアシルアミノまたはアミノチオアシルアミノ；（１７）スルホンアミノ；（１８）スルホニル；（１９）スルホナート；（２０）スルホンアミド；（２１）Ｃ５〜２０アリール−Ｃ１〜７アルキル；（２２）Ｃ５〜２０アリール；（２３）Ｃ３〜２０ヘテロシクリル；（２４）Ｃ１〜７アルキル；（２５）オキソ；（２６）イミノ；（２７）ヒドロキシイミノ；（２８）ホスフェイト；（２９）二座ジ−オキシ基。
【０１６７】
１つの態様では、Ｙが（２９）二座ジ−オキシ基（−Ｏ−Ｒ−Ｏ−）、例えば、オキシ−Ｃ１〜３アルキル−オキシ基（式中、Ｃ１〜３アルキルが、例えば、ハロゲン、例えばフッ素と置換されるまたは置換されない）により２つの位置で置換されることに留意されたい。そのような二座ジ−オキシ基の例としては、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、および−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−が挙げられる。そのような場合、Ｙは、本明細書において記述される１つまたは複数のその他の置換基により置換されてもよい。
【０１６８】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が以下から独立して選択される：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、式中Ｒ１は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、式中Ｒ２およびＲ３の各々が独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；あるいはＲ２およびＲ３はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する；
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、式中Ｒ４は独立して−Ｈであり、または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＯ２；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＲ５、式中Ｒ５は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（１０）−ＳＨ；
（１１）−ＳＲ６、式中Ｒ６は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（１２）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、式中Ｒ７は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（１３）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、式中Ｒ８およびＲ９の各々が独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する；
（１４）−ＮＲ１０Ｒ１１、式中Ｒ１０およびＲ１１の各々が独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；あるいはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する；
（１５）−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１3、式中Ｒ１２は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；およびＲ１３は独立して−Ｈであり、または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（１６）−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６または−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、式中Ｒ１４は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；ならびにＲ１５およびＲ１６の各々が独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；あるいはＲ１５およびＲ１６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する；
（１７）−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、式中Ｒ１７は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；およびＲ１８は独立して−Ｈであり、または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（１８）−ＳＯ２Ｒ１９、式中Ｒ１９は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（１９）−ＯＳＯ２Ｒ２０および式中Ｒ２０は独立して（２１）、（２２）、（２３）または（２４）に定義される通りである；
（２０）−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、式中Ｒ２１およびＲ２２の各々が独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りであり；あるいはＲ２１およびＲ２２はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する；
（２１）Ｃ５〜２０アリール−Ｃ１〜７アルキル、例えば、式中Ｃ５〜２０アリールは（２２）に定義される通りであり；例えば（１）〜（２８）に定義される１つまたは複数の基で、置換されるまたは置換されない；
（２２）例えば（１）〜（２８）に定義される１つまたは複数の基で、置換されるまたは置換されない、Ｃ６〜２０カルボアリールおよびＣ５〜２０ヘテロアリールを含む、Ｃ５〜２０アリール；
（２３）例えば（１）〜（２８）に定義される１つまたは複数の基で、置換されるまたは置換されない、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル；
（２４）以下を含む、Ｃ１〜７アルキル：
飽和Ｃ１〜７アルキル；
不飽和Ｃ２〜７アルキル、例えば、Ｃ２〜７アルケニルおよびＣ２〜７アルキニル；
環式Ｃ３〜７アルキル、例えば、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキニル；
脂肪族（直鎖または分枝）Ｃ１〜７アルキル；
非置換Ｃ１〜７アルキル;
例えば、（１）〜（２３）および（２５）〜（２８）に定義される１つまたは複数の基で置換された、置換Ｃ１〜７アルキル、
例えば、ハロ−Ｃ１〜７アルキル;
例えば、アミノ−Ｃ１〜７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−アミノ、ｗは１、２、３、または４である）；
例えば、カルボキシ−Ｃ１〜７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−ＣＯＯＨ、ｗは１、２、３、または４である）；
例えば、アシル−Ｃ１〜７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、ｗは１、２、３、または４である）；
例えば、ヒドロキシ−Ｃ１〜７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＨ、ｗは１、２、３、または４である）；
例えば、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｃ１〜７アルキル、ｗは１、２、３、または４である）；
（２５）＝Ｏ；
（２６）＝ＮＲ２３、式中Ｒ２３は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（２７）＝ＮＯＲ２４、式中Ｒ２４は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（２８）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２５）２および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２５）２、式中、各Ｒ２５は独立して−Ｈであり；または（２１）、（２２）、（２３）もしくは（２４）に定義される通りである；
（２９）−Ｏ−Ｒ２６−Ｏ−、式中Ｒ２６は独立して飽和Ｃ１〜３アルキルであり、および（５）に定義される１個または複数個（例えば、１、２、３、４個）の置換基で独立して置換されるまたは置換されない。
【０１６９】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が以下から独立して選択される：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｃＰｒ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ；
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＥｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ｉＰｒ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−（Ｃ＝Ｏ）（ｔＢｕ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ｃＨｅｘ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ；−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（６）−ＣＮ；
（７）−ＮＯ２；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ；
−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ｉＰｒ）２；
−ＯＰｈ−Ｍｅ、−ＯＰｈ−ＯＨ、−ＯＰｈ−ＯＭｅ、−ＯＰｈ−Ｆ、−ＯＰｈ−Ｃｌ、−ＯＰｈ−Ｂｒ、−ＯＰｈ−Ｉ；
（１０）−ＳＨ；
（１１）−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ２Ｐｈ；
（１２）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｉＰｒ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｔＢｕ）；−ＯＣ（＝Ｏ）（ｃＰｒ）；
−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１３）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ２Ｐｈ；
（１４）−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−ＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
（１５）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ｎＰｒ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１６）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＰｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＰｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（１７）−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−ＮＭｅＳＯ２Ｅｔ、−ＮＭｅＳＯ２Ｐｈ、−ＮＭｅＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＭｅＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（１８）−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（１９）−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｅｔ、−ＯＳＯ２Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＯＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（２０）−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＥｔ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＥｔ２、−ＳＯ２−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨＰｈ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（２１）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｍｅ、−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｆ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｃｌ；
（２２）−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｍｅ、−Ｐｈ−ＯＨ、−Ｐｈ−ＯＭｅ、−Ｐｈ−ＮＨ２、−Ｐｈ−Ｆ、−Ｐｈ−Ｃｌ、−Ｐｈ−Ｂｒ、−Ｐｈ−Ｉ；
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル；
（２３）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル；
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ、−ｎＰｅ；
−ｃＰｒ、−ｃＨｅｘ；−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２；
（２５）＝Ｏ；
（２６）＝ＮＨ、＝ＮＭｅ；＝ＮＥｔ；
（２７）＝ＮＯＨ、＝ＮＯＭｅ、＝ＮＯＥｔ、＝ＮＯ（ｎＰｒ）、＝ＮＯ（ｉＰｒ）、＝ＮＯ（ｃＰｒ）、＝ＮＯ（ＣＨ２−ｃＰｒ）；
（２８）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２；
（２９）−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、および−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−。
【０１７０】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が上記で（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（８）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（２０）、（２４）および（２９）に定義される置換基から独立して選択される。
【０１７１】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が上記で（３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（２０）、（２４）（例えば、アシル−Ｃ１〜７アルキル、例えばアシル−ＣＨ２−）、および（２９）に定義される置換基から独立して選択される。
【０１７２】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が上記で（３）、（１５）、（１６）、および（２４）(例えば、アシル−Ｃ１〜７アルキル、例えば、アシル−ＣＨ２−)に定義される置換基から独立して選択される。
【０１７３】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が上記で（３）、（１５）、および（１６）に定義される置換基から独立して選択される。
【０１７４】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が上記で（１５）および（１６）に定義される置換基から独立して選択される。
【０１７５】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が以下から独立して選択される：
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｃＰｒ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ；
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＥｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ｉＰｒ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−（Ｃ＝Ｏ）（ｔＢｕ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ｃＨｅｘ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ；−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（６）−ＣＮ；
（８）−ＯＨ；
（１４）−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−ＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
（１５）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｒ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１６）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＰｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＰｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（１７）−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−ＮＭｅＳＯ２Ｅｔ、−ＮＭｅＳＯ２Ｐｈ、−ＮＭｅＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＭｅＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（２０）−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＥｔ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＥｔ２、−ＳＯ２−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨＰｈ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ、−ｎＰｅ；
−ｃＰｒ、−ｃＨｅｘ；−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２。
【０１７６】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が以下から独立して選択される：
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２；
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（６）−ＣＮ；
（８）−ＯＨ；
（１４）−ＮＨ２、−ＮＨＰｈ；
（１５）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｒ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（チオフェニル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２（チオフェニル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）フラニル；
（１６）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＰｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＥｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＰｈ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（１７）−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−ＮＭｅＳＯ２Ｅｔ、−ＮＭｅＳＯ２Ｐｈ、−ＮＭｅＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＭｅＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（２０）−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＥｔ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＥｔ２、−ＳＯ２−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨＰｈ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（２４）−ＣＨ２ＯＨ。
【０１７７】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）（またはＹ上の置換基の少なくとも１つ）が以下から独立して選択される：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３、
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、
−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、
−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、および
−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４）（例えば、ここでＲ４は（２２）に定義される通りである）。
【０１７８】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）（またはＹ上の置換基の少なくとも１つ）が以下から独立して選択される：
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３、
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、および
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６。
【０１７９】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）（またはＹ上の置換基の少なくとも１つ）が以下から独立して選択される：
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、および
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６。
【０１８０】
１つの態様では、Ｙが独立して下記式の基である：
【化１６】
2008525409.tif 000018
【０１８１】
（式中、
ｑが独立して１〜５の整数であり；および
各ＲＢが独立して、例えば、表題「基Ｙ：置換基」の下で定義される置換基であり；および
ＲＢ１が独立して、例えば、表題「基Ｙ：置換基」の下で定義される置換基である）。
【０１８２】
１つの態様では、ＲＢ１が以下から選択される：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、  
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１３、
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、  
−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１５Ｒ１６、
−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、
−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、および
−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４（例えば、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４）（例えば、ここでＲ４は（２２）に定義される通りである）。
【０１８３】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が「いくつかの好ましい態様」という表題の項に例示されるものから独立して選択される。
【０１８４】
１つの態様では、Ｙ上の置換基（例えば、ＲＢ）が独立して、表題「基Ｚ：置換基」の下でＺ上の置換基（例えば、ＲＡ）に定義される通りである。
【０１８５】
基Ｚ
基Ｚが独立して以下：
Ｃ６〜１４カルボアリール、
Ｃ５〜１４ヘテロアリール、
Ｃ３〜１２カルボシクリル、または
Ｃ３〜１２ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１８６】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：
Ｃ６〜１４カルボアリール、または
Ｃ５〜１４ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１８７】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：
Ｃ６〜１２カルボアリール、または
Ｃ５〜１２ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１８８】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：
Ｃ６〜１０カルボアリール、または
Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１８９】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：
単環式もしくは二環式Ｃ６〜１０カルボアリール、または
単環式もしくは二環式Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１９０】
１つの態様では、二環式基は「５−６」縮合環および「６−６」縮合環、例えば、それぞれ、ベンズイミダゾールおよびナフタレンなどから選択される。
【０１９１】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：
単環式Ｃ６カルボアリール、または
単環式Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０１９２】
１つの態様では、ヘテロアリール基が、例えば、窒素および酸素から選択される１、２、または３個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１９３】
１つの態様では、ヘテロアリール基が、例えば、窒素および酸素から選択される１個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１９４】
１つの態様では、ヘテロアリール基が、例えば、窒素および酸素から選択される２個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１９５】
１つの態様では、ヘテロアリール基が、例えば、窒素および酸素から選択される３個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０１９６】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：ベンゼン（例えば、フェニル）、ナフタレン（例えば、ナフチル）、フルオレン、インダン、ピロール、ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロマン、インドール、イソインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、ベンズイミダゾール、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、ピリドピリジン、キノキサリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、２，２，３，３，−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン、ベンゾジアゼピン、カルバゾール、アクリジンに由来し；および独立して非置換型または置換型（例えば、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン；１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、インダン−１−オン、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−オンなどを含む）である。
【０１９７】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル（例えば、−４−イル、−５−イル、−６−イル、−７−イル）、ピロリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，２，３，３，−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾジアゼピニル、カルバゾリル、またはアクリジニルであり;および独立して非置換型または置換型（例えば、１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン−イル；１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン−イル、３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン−イル（例えば、−４−イル、−５−イル、−６−イル、−７−イル）、インダン−１−オン−イル（例えば、−４−イル、−５−イル、−６−イル、−７−イル）、３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−オン−イル（例えば、−５−イル、−６−イル、−７−イル、−８−イル）などを含む）である。
【０１９８】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：ベンゼン（例えば、フェニル）、ピロール（例えば、ピロリル(pyrolyl)）、ピリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、またはテトラゾールに由来し；および独立して非置換型または置換型である。
【０１９９】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：フェニル、ピロリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラゾリルであり；および独立して非置換型または置換型である。
【０２００】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：ベンゼン（例えば、フェニル）、ピリジン、チアジアゾール、オキサゾール、チアゾール、またはピラゾールに由来し；および独立して非置換型または置換型である。
【０２０１】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：フェニル、ピリジニル、チアジアゾリル、オキサゾール、チアゾリル、またはピラゾリルであり；および独立して非置換型または置換型である。
【０２０２】
１つの態様では、Ｚが独立してナフチルであり、および独立して非置換型または置換型である。
【０２０３】
１つの態様では、Ｚが独立してフェニルであり、および独立して非置換型または置換型である。
【０２０４】
１つの態様では、Ｚが独立して下記式の基である：
【化１７】
2008525409.tif 000019
【０２０５】
（式中、
ｐが独立して０〜５の整数であり；および
各ＲＡが独立して、例えば、表題「基Ｚ：置換基」の下で定義される置換基である）。
【０２０６】
１つの態様では、ｐが独立して０、１、２、３、４、もしくは５、または１、２、３、４、もしくは５である。
【０２０７】
１つの態様では、ｐが独立して０、１、２、３、もしくは４、または１、２、３、もしくは４である。
【０２０８】
１つの態様では、ｐが独立して０、１、２、もしくは３、または１ 、２、もしくは３である。
【０２０９】
１つの態様では、ｐが独立して０、１、もしくは２、または１もしくは２である。
【０２１０】
１つの態様では、ｐが独立して０または１である。
【０２１１】
１つの態様では、ｐが独立して１である。
【０２１２】
１つの態様では、ｐが独立して０である。
【０２１３】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：
Ｃ３〜１２カルボシクリル（例えば、飽和Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル）、または
Ｃ３〜１２ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０２１４】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：
Ｃ５〜１０カルボシクリル（例えば、飽和Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル）、または
Ｃ５〜１０ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０２１５】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：
単環式もしくは二環式Ｃ３〜１２カルボシクリル（例えば、飽和Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルケニル）、または
単環式もしくは二環式Ｃ３〜１２ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０２１６】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：
Ｃ５〜８カルボシクリル（例えば、飽和Ｃ５〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル）、または
Ｃ５〜８ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０２１７】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：
単環式Ｃ５〜８カルボシクリル（例えば、飽和Ｃ５〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル）、または
単環式Ｃ５〜８ヘテロシクリルであり；
および独立して非置換型または置換型である。
【０２１８】
１つの態様では、ヘテロシクリル基が、例えば、窒素および酸素から選択される１、２、または３個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０２１９】
１つの態様では、ヘテロシクリル基が、例えば、窒素および酸素から選択される１個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０２２０】
１つの態様では、ヘテロシクリル基が、例えば、窒素および酸素から選択される２個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０２２１】
１つの態様では、ヘテロシクリル基が、例えば、窒素および酸素から選択される３個の芳香環ヘテロ原子を有する。
【０２２２】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：シクロペンタン（例えば、シクロペンチル）、シクロヘキサン（例えば、シクロヘキシル）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、またはピペルジンに由来し；および独立して非置換型または置換型である（例えば、ピペリジノン、ジメチルテトラヒドロピランなどを含む）。
【０２２３】
１つの態様では、Ｚが独立して以下：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペルジニルであり；および独立して非置換型または置換型である（例えば、ピペリジノニル、ジメチルテトラヒドロピラニルなどを含む）。
【０２２４】
１つの態様では、Ｚが独立して表題「基Ｙ」の下で上記に定義される通りである。
【０２２５】
１つの態様では、Ｚが表題「いくつかの好ましい態様」の下で例示されるもの（中心基）から独立して選択され、および、例えば、表題「いくつかの好ましい態様」の下で例示される置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で、独立して置換されるまたは置換されない。
【０２２６】
基Ｚ：置換基
１つの態様では、Ｚ上の置換基（例えば、ＲＡ）が独立して、表題「基Ｙ：置換基」の下でＹ上の置換基（例えば、ＲＢ）に定義される通りである。
【０２２７】
１つの態様では、Ｚ上の置換基（例えば、ＲＡ）が独立して、表題「基Ｙ：置換基」の下でＹ上の置換基（例えば、ＲＢ）に定義される通りであり、但しその化合物が４−［６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル−アミノ］−ベンゾニトリルまたはその塩もしくは溶媒和物ではないという条件である（例えば、２００２年８月０８日付で公開された国際公開公報第ＷＯ０２／０６０４９２ Ａ１号 Burns, C.J., et al., 2002,「Methods of Inhibiting Kinases」の４１頁の化合物３２３０２を参照のこと）。
【０２２８】
１つの態様では、Ｚ上の置換基（例えば、ＲＡ）が独立して、表題「基Ｙ：置換基」の下でＹ上の置換基（例えば、ＲＢ）に定義される通りであり、但しＺ上の置換基が（６）シアノ（−ＣＮ）ではないという条件である。
【０２２９】
１つの態様では、Ｚ上の置換基（例えば、ＲＡ）が上記で（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、および（２９）に定義される置換基から独立して選択される。
【０２３０】
１つの態様では、Ｚ上の置換基（例えば、ＲＡ）が上記で（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１７）、（１８）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、および（２９）に定義される置換基から独立して選択される。
【０２３１】
１つの態様では、Ｚ上の置換基（例えば、ＲＡ）が上記で（２）、（５）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１８）、（２２）、（２３）、（２４）、および（２９）に定義される置換基から独立して選択される。
【０２３２】
１つの態様では、Ｚ上の置換基（例えば、ＲＡ）が以下から独立して選択される：
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｃＰｒ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ；
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＭｅ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＥｔ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ｉＰｒ）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−（Ｃ＝Ｏ）−モルホリノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−（Ｃ＝Ｏ）（ｔＢｕ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ｃＨｅｘ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ；−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ；
−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ｉＰｒ）２；
−ＯＰｈ−Ｍｅ、−ＯＰｈ−ＯＨ、−ＯＰｈ−ＯＭｅ、−ＯＰｈ−Ｆ、−ＯＰｈ−Ｃｌ、−ＯＰｈ−Ｂｒ、−ＯＰｈ−Ｉ；
（１０）−ＳＨ；
（１１）−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ２Ｐｈ；
（１２）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｉＰｒ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｔＢｕ）；−ＯＣ（＝Ｏ）（ｃＰｒ）；
−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１３）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＣＨ２Ｐｈ；
（１４）−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｉＰｒ）、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２；
−ＮＨＰｈ、−ＮＨＣＨ２Ｐｈ；ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ；
（１５）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ｎＰｒ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｅｔ、−ＮＭｅ（Ｃ＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＭｅＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１７）−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、−ＮＭｅＳＯ２Ｅｔ、−ＮＭｅＳＯ２Ｐｈ、−ＮＭｅＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＮＭｅＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（１８）−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（２０）−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＥｔ、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＥｔ２、−ＳＯ２−モルホリノ、−ＳＯ２ＮＨＰｈ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２Ｐｈ；
（２１）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｍｅ、−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｆ、−ＣＨ２Ｐｈ−Ｃｌ；
（２２）−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｍｅ、−Ｐｈ−ＯＨ、−Ｐｈ−ＯＭｅ、−Ｐｈ−ＮＨ２、−Ｐｈ−Ｆ、−Ｐｈ−Ｃｌ、−Ｐｈ−Ｂｒ、−Ｐｈ−Ｉ；
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル；
（２３）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル；
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ、−ｎＰｅ；
−ｃＰｒ、−ｃＨｅｘ；−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２。
【０２３３】
１つの態様では、Ｚ上の置換基（例えば、ＲＡ）が以下から独立して選択される：
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｔＢｕ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ｃＰｒ）；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ；
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（８）−ＯＨ；
（９）−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ（ｉＰｒ）、−Ｏ（ｔＢｕ）、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ；
−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ｉＰｒ）２；
−ＯＰｈ−Ｍｅ、−ＯＰｈ−ＯＨ、−ＯＰｈ−ＯＭｅ、−ＯＰｈ−Ｆ、−ＯＰｈ−Ｃｌ、−ＯＰｈ−Ｂｒ、−ＯＰｈ−Ｉ；
（１０）−ＳＨ；
（１１）−ＳＭｅ、−ＳＥｔ、−ＳＰｈ、−ＳＣＨ２Ｐｈ；
（１２）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｅｔ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｉＰｒ）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ｔＢｕ）；−ＯＣ（＝Ｏ）（ｃＰｒ）；
−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ；
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ；
（１８）−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＳＯ２ＰｈＭｅ、−ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈ；
（２２）−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｍｅ、−Ｐｈ−ＯＨ、−Ｐｈ−ＯＭｅ、−Ｐｈ−ＮＨ２、−Ｐｈ−Ｆ、−Ｐｈ−Ｃｌ、−Ｐｈ−Ｂｒ、−Ｐｈ−Ｉ；
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル；
（２３）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼチジニル；
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、−ｔＢｕ、−ｎＰｅ；
−ｃＰｒ、−ｃＨｅｘ；−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、および−ＣＨ２ＣＦ３；
−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２。
【０２３４】
１つの態様では、Ｚ上の置換基（例えば、ＲＡ）が以下から独立して選択される：
（５）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ；
（９）−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３；
（２０）−ＳＯ２−モルホリノ；
（２２）−Ｐｈ、ピリジル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアジアゾリル；および
（２４）−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｔＢｕ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ。
【０２３５】
１つの態様では、Ｚ上の置換基（例えば、ＲＡ）が表題「いくつかの好ましい態様」の下で例示される置換基から独立して選択される。
【０２３６】
いくつかの好ましい化合物群
上記の態様の妥当な組合せは全て、各組合せが個別的かつ明示的に説明されたかのごとくに、本明細書において明示的に開示される。
【０２３７】
上記の態様の特定の組合せによって定義される、いくつかの好ましい化合物群について次に記述する。
【０２３８】
１つの態様では：
Ｑが独立して−Ｎ＝であり；
ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
（式中、
Ｚが独立して以下：Ｃ６〜１４カルボアリールまたはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型である）；
ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔであり；
ＲＰ５およびＲＰ６の一方が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
（式中、
Ｗが独立して以下：共有結合、−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔであり；
Ｙが独立して以下：Ｃ６〜１４カルボアリールまたはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型である）；ならびに；
ＲＰ５およびＲＰ６の他方が独立して−Ｈである。
【０２３９】
１つの態様では、Ｗが独立して共有結合である。
【０２４０】
１つの態様では、Ｗが独立して−ＮＲＮ４−である。
【０２４１】
１つの態様では、Ｗが独立して−Ｏ−である。
【０２４２】
１つの態様では、Ｗが独立して−Ｓ−である。
【０２４３】
１つの態様では：
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
Ｚが独立して以下：Ｃ６〜１４カルボアリールまたはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型であり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して共有結合であり；
Ｙが独立して以下：Ｃ６〜１４カルボアリール（例えば、フェニル、ナフチル）またはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型であり；ならびに
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【０２４４】
１つの態様では：
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
Ｚが独立してＣ６〜１４カルボアリールまたはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型であり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して−ＮＲＮ４−であり；
ＲＮ４が独立して−Ｈまたは脂肪族飽和Ｃ１〜４アルキルであり;
Ｙが独立してＣ６〜１４カルボアリール（例えば、フェニル、ナフチル）またはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型であり；ならびに
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【０２４５】
１つの態様では：
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
Ｚが独立してＣ６〜１４カルボアリールまたはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型であり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｗが独立して−Ｏ−であり；
Ｙが独立してＣ６〜１４カルボアリール（例えば、フェニル、ナフチル）またはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型であり；ならびに
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【０２４６】
１つの態様では：
Ｑが−Ｎ＝であり、
ＲＰ２が独立して−Ｈであり；
ＲＰ３が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
Ｚが独立してＣ６〜１４カルボアリールまたはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型であり；
ＲＰ５が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
Ｙが独立してＣ６〜１４カルボアリール（例えば、フェニル、ナフチル）またはＣ５〜１４ヘテロアリールであり、および独立して非置換型または置換型であり；ならびに
Ｗが独立して−Ｓ−であり；ならびに
ＲＰ６が独立して−Ｈである。
【０２４７】
１つの態様では：
例えば、下記式にあるように：
【化１８】
2008525409.tif 000020
【０２４８】
Ｑが独立して−Ｎ＝であり；
ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
（式中、
Ｚが独立してフェニルであり、および独立して非置換型または置換型である）；
ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔであり；
ＲＰ５およびＲＰ６の一方が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
（式中、
Ｗが独立して共有結合、−ＮＲＮ４−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔであり；
Ｙが独立してフェニルであり、および独立して非置換型または置換型である）；ならびに
ＲＰ５およびＲＰ６の他方が独立して−Ｈである。
【０２４９】
１つの態様では：
例えば、下記式にあるように：
【化１９】
2008525409.tif 000021
【０２５０】
Ｑが独立して−Ｎ＝であり；
ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
（式中、
Ｚが独立してフェニルであり、および独立して非置換型または置換型である）；
ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔであり；
ＲＰ５およびＲＰ６の一方が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
（式中、
Ｗが独立して共有結合または−ＮＲＮ４であり；
ＲＮ４が、存在するなら、独立して−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔであり；
Ｙが独立してフェニルであり、および独立して非置換型または置換型である）；ならびに
ＲＰ５およびＲＰ６の他方が独立して−Ｈである。
【０２５１】
１つの態様では：
例えば、下記式にあるように：
【化２０】
2008525409.tif 000022
【０２５２】
Ｑが独立して−Ｎ＝であり；
ＲＰ２およびＲＰ３の一方が独立して−ＮＨ−Ｚであり；
（式中、
Ｚが独立してフェニルであり、および独立して非置換型または置換型である）；
ＲＰ２およびＲＰ３の他方が独立して−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔであり；
ＲＰ５およびＲＰ６の一方が独立して式−Ｗ−Ｙの基であり；
（式中、
Ｗが独立して共有結合であり；
Ｙが独立してフェニルであり、および独立して非置換型または置換型である）；ならびに
ＲＰ５およびＲＰ６の他方が独立して−Ｈである。
【０２５３】
分子量
１つの態様では、化合物が２５０〜１０００の分子量を有する。
【０２５４】
１つの態様では、範囲の下側が２７５；３００；３２５；３５０；３７５；４００；４２５；４５０である。
【０２５５】
１つの態様では、範囲の上側が９００；８００；７００；６００；５００である。
【０２５６】
１つの態様では、範囲が２５０〜９００である。
【０２５７】
１つの態様では、範囲が２５０〜８００である。
【０２５８】
１つの態様では、範囲が２５０〜７００である。
【０２５９】
１つの態様では、範囲が２５０〜６００である。
【０２６０】
１つの態様では、範囲が２５０〜５００である。
【０２６１】
いくつかの好ましい態様
上記の態様の妥当な組合せは全て、本明細書において明示的に開示される。
【０２６２】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；Ｚがフェニルであり、および置換されてもよく；Ｗが共有結合であり；ならびにＹがフェニルであり、および置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表１】
2008525409.tif 000023
2008525409.tif 000024
2008525409.tif 000025
2008525409.tif 000026
2008525409.tif 000027
2008525409.tif 000028
2008525409.tif 000029
2008525409.tif 000030
2008525409.tif 000031
2008525409.tif 000032
2008525409.tif 000033
2008525409.tif 000034
2008525409.tif 000035
【０２６３】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；Ｚがフェニルであり、および置換されてもよく；Ｗが共有結合であり；ならびにＹがナフチルであり、および置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表２】
2008525409.tif 000036
【０２６４】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；Ｚがフェニルであり、および置換されてもよく；Ｗが共有結合であり；ならびにＹがＣ５〜６ヘテロアリールであり、および置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表３】
2008525409.tif 000037
【０２６５】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；ＺがＣ５〜１０ヘテロアリールであり、および置換されてもよく；Ｗが共有結合であり；ならびにＹがフェニルであり、および置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表４】
2008525409.tif 000038
【０２６６】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；Ｚがフェニルであり、および置換されてもよく；Ｗが−Ｏ−であり；ならびにＹがフェニルであり、および置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表５】
2008525409.tif 000039
2008525409.tif 000040
2008525409.tif 000041
【０２６７】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；Ｚがフェニルであり、および置換されてもよく；Ｗが−Ｏ−であり；ならびにＹがナフチルであり、および置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表６】
2008525409.tif 000042
【０２６８】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；ＺがＣ５〜１０ヘテロアリールであり、および置換されてもよく；Ｗが−Ｏ−であり；ならびにＹがナフチルであり、および置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表７】
2008525409.tif 000043
【０２６９】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；Ｚがフェニルであり、および置換されてもよく；Ｗが−Ｏ−であり；ならびにＹがＣ６〜１０カルボアリールであり、および、例えば、オキソ（＝Ｏ）またはヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）と置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表８】
2008525409.tif 000044
2008525409.tif 000045
【０２７０】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；Ｚがフェニルであり、および置換されてもよく；Ｗが−Ｏ−であり；ならびにＹがＣ５〜１０ヘテロアリールであり、および置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表９】
2008525409.tif 000046
2008525409.tif 000047
【０２７１】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；Ｚがフェニルであり、および置換されてもよく；Ｗが−ＮＨ−であり；ならびにＹがフェニルであり、および置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表１０】
2008525409.tif 000048
【０２７２】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；Ｚがフェニルであり、および置換されてもよく；Ｗが−ＮＨ−であり；ならびにＹがＣ５〜６ヘテロアリールであり、および置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表１１】
2008525409.tif 000049
【０２７３】
いくつかの好ましい「ピラジン」化合物（式中、Ｑが−Ｎ＝であり；−Ｊ１−Ｌ１−が−ＮＨ−であり；Ｚがフェニルであり、および置換されてもよく；Ｗが−Ｓ−であり；ならびにＹがＣ６〜１４カルボアリール（例えば、ナフチル）であり、および置換されてもよい）の例を以下に示す。
【表１２】
2008525409.tif 000050
【０２７４】
いくつかの好ましい「ピリジン」化合物の例を以下に示す。
【表１３】
2008525409.tif 000051
【０２７５】
化学用語
本明細書において用いられる「カルボ」、「カルビル」、「ヒドロカルボ」、および「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素原子しか持たない化合物および／または基に関する（但し以下の「炭素環」を参照のこと）。
【０２７６】
本明細書において用いられる「ヘテロ」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、ホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、硫黄、およびセレン（より一般的には窒素、酸素、および硫黄）などの多価ヘテロ原子（これは環ヘテロ原子としても適している）ならびにフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などの、一価ヘテロ原子を有する化合物および／または基に関する。
【０２７７】
本明細書において用いられる「飽和」という用語は、いかなる炭素−炭素二重結合もまたは炭素−炭素三重結合も持たない化合物および／または基に関する。
【０２７８】
本明細書において用いられる「不飽和」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を持つ化合物および／または基に関する。化合物および／または基は部分的に不飽和であってもまたは完全に不飽和であってもよい。
【０２７９】
本明細書において用いられる「脂肪族」という用語は、直鎖または分枝である、しかし環状ではない化合物および／または基（「非環式」または「開鎖」基とも呼ばれる）に関する。
【０２８０】
本明細書において用いられる「環」という用語は、３〜１０個の共有結合的に連結された環原子の、より好ましくは３〜８個の共有結合的に連結された環原子の、さらにより好ましくは５〜６個の共有結合的に連結された環原子の閉環に関する。環は脂環式環または芳香環であってもよい。本明細書において用いられる「脂環式環」という用語は、芳香環ではない環に関する。
【０２８１】
本明細書において用いられる「炭素環」という用語は、環原子の全てが炭素原子である環に関する。
【０２８２】
本明細書において用いられる「炭素芳香環」という用語は、環原子の全てが炭素原子である芳香環に関する。
【０２８３】
本明細書において用いられる「ヘテロ環」という用語は、環原子の少なくとも１つが多価の環ヘテロ原子、例えば、窒素、リン、ケイ素、酸素、または硫黄、しかしより一般的には窒素、酸素、または硫黄である環に関する。好ましくは、ヘテロ環は１〜４（例えば、１、２、３、４）個の環ヘテロ原子を有する。
【０２８４】
本明細書において用いられる「環式化合物」という用語は、少なくとも１つの環を持つ化合物に関する。本明細書において用いられる「シクリル」という用語は、環式化合物の環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価の部分に関する。
【０２８５】
環式化合物が２つまたはそれ以上の環を持つ場合、それらは縮合されても（例えば、ナフタレン、デカリンなどのように）、架橋されても（例えば、ノルボルナン、アダマンタンなどのように）、スピロ（例えば、スピロ［３．３］ヘプタンのように）、またはその組合せであってもよい。１つの環を有する環式化合物は「単環式」または「単核」と呼ぶことができ、一方で２つまたはそれ以上の環を有する環式化合物は「多環式」または「多核」と呼ぶことができる。
【０２８６】
本明細書において用いられる「炭素環式化合物」という用語は、炭素環しか持たない環式化合物に関する。
【０２８７】
本明細書において用いられる「ヘテロ環化合物」という用語は、少なくとも１つのヘテロ環を持つ環式化合物に関する。
【０２８８】
本明細書において用いられる「芳香族化合物」という用語は、少なくとも１つの芳香環を持つ環式化合物に関する。
【０２８９】
本明細書において用いられる「炭素芳香族化合物」という用語は、炭素芳香環しか持たない環式化合物に関する。
【０２９０】
本明細書において用いられる「芳香族ヘテロ環化合物」という用語は、少なくとも１つの芳香族ヘテロ環を持つ環式化合物に関する。
【０２９１】
本明細書において用いられる「置換されてもよい」という語句は、置換されなくてもよいまたは置換されてもよい親基に関する。
【０２９２】
特別の定めのない限り、本明細書において用いられる「置換（された）」という用語は、１つまたは複数の置換基を持つ親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書において従来の意味で用いられ、親基に共有結合的に付着される、または適切な場合、縮合される化学部分をいう。多種多様な置換基が周知であり、様々な親基へのその形成や導入の方法も周知である。
【０２９３】
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を持つ炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価の部分に関し（特別の定めのない限り）、これは脂肪族であってもまたは脂環式であってもよく、およびこれは飽和であってもまたは不飽和であっても（例えば、部分的に不飽和であっても、完全に不飽和であっても）よい。すなわち、「アルキル」という用語は、以下に論じられる、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル(cycloalkyenyl)、シクロアルキニルなどを含む。
【０２９４】
アルキル基との関連で、接頭語（例えば、Ｃ１〜４、Ｃ１〜７、Ｃ１〜２０、Ｃ２〜７、Ｃ３〜７など）は、炭素原子の数、または炭素原子の数の範囲を意味する。例えば、本明細書において用いられる「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を持つアルキル基に関する。アルキル基の群の例としては、Ｃ１〜４アルキル（「低アルキル基」）、Ｃ１〜７アルキル、およびＣ１〜２０アルキルが挙げられる。最初の接頭語はその他の制限によって変わることがある、例えば、不飽和アルキル基の場合、最初の接頭語は少なくとも２個でなければならず、環式および分枝アルキル基の場合、最初の接頭語は少なくとも３個でなければならないことなどに留意されたい。
【０２９５】
（非置換）飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、ヘプチル（Ｃ７）、オクチル（Ｃ８）、ノニル（Ｃ９）、デシル（Ｃ１０）、ウンデシル（Ｃ１１）、ドデシル（Ｃ１２）、トリデシル（Ｃ１３）、テトラデシル（Ｃ１４）、ペンタデシル（Ｃ１５）、およびエイコデシル（Ｃ２０）が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０２９６】
（非置換）飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、およびｎ−ヘプチル（Ｃ７）が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０２９７】
（非置換）飽和分枝アルキル基の例としては、ｉｓｏ−プロピル  （Ｃ３）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ペンチル（Ｃ５）、およびｎｅｏ−ペンチル（Ｃ５）が挙げられる。
【０２９８】
アルケニル：本明細書において用いられる「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を持つアルキル基に関する。アルケニル基の群の例としては、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜２０アルケニルが挙げられる。
【０２９９】
（非置換）不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、およびヘキセニル（Ｃ６）が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０３００】
アルキニル：本明細書において用いられる「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を持つアルキル基に関する。アルキニル基の群の例としては、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ２〜２０アルキニルが挙げられる。
【０３０１】
（非置換）不飽和アルキニル基の例としては、エチニル(ethynyl)（エチニル(ethinyl) 、−Ｃ≡ＣＨ）および２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０３０２】
シクロアルキル：本明細書において用いられる「シクロアルキル」という用語は、シクリル基でもあるアルキル基、つまり炭素環式化合物の炭素環の脂環式環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価の部分に関し、その炭素環は飽和であってもまたは不飽和であっても（例えば、部分的に不飽和であっても、完全に不飽和であっても）よく、その部分は３〜２０個の環原子を含めて、３〜２０個の炭素原子を有する（特別の定めのない限り）。すなわち、「シクロアルキル」という用語は、サブクラスのシクロアルケニル(cycloalkyenyl)およびシクロアルキニルを含む。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有する。シクロアルキル基の群の例としては、Ｃ３〜２０シクロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルが挙げられる。
【０３０３】
シクロアルキル基の例としては、
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、メチルシクロヘキサン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキサン（Ｃ８）、メンタン（Ｃ１０）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブテン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）、メチルシクロヘキセン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキセン（Ｃ８）；
飽和多環式炭化水素化合物：
ツジャン（Ｃ１０）、カラン（Ｃ１０）、ピナン（Ｃ１０）、ボルナン（Ｃ１０）、ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）、アダマンタン（Ｃ１０）、デカリン（デカヒドロナフタレン）（Ｃ１０）；
不飽和多環式炭化水素化合物：
カンフェン（Ｃ１０）、リモネン（Ｃ１０）、ピネン（Ｃ１０）；
芳香環を有する多環式炭化水素化合物：
インデン（Ｃ９）、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、アセアントレン（Ｃ１６）、コラントレン（Ｃ２０）
に由来するものが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０３０４】
カルボシクリル：本明細書において用いられる「カルボシクリル」という用語は、炭素環式化合物の環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価の部分に関し、その部分は３〜２０個の環原子を有する（特別の定めのない限り）。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有する。
【０３０５】
これに関連して、接頭語（例えば、Ｃ３〜２０、Ｃ３〜７、Ｃ５〜６など）は、環原子の数、または環原子の数の範囲を意味する。例えば、本明細書において用いられる「Ｃ５〜６カルボシクリル」という用語は、５または６個の環原子を持つカルボシクリル基に関する。カルボシクリル基の群の例としては、Ｃ３〜２０カルボシクリル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ５〜１０カルボシクリル、Ｃ３〜７カルボシクリル、およびＣ５〜７カルボシクリルが挙げられる。
【０３０６】
炭素環式基の例としては、シクロアルキル基として前述のもの、およびカルボアリール基として後述のものが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０３０７】
本明細書において用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロ環化合物の環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価の部分に関し、その部分は３〜２０個の環原子を有し（特別の定めのない限り）、そのうちの１〜１０個が環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜４個が環ヘテロ原子である。
【０３０８】
これに関連して、接頭語（例えば、Ｃ３〜２０、Ｃ３〜７、Ｃ５〜６など）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数、または環原子の数の範囲を意味する。例えば、本明細書において用いられる「Ｃ５〜６ヘテロシクリル」という用語は、５または６個の環原子を持つヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の群の例としては、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル、Ｃ５〜２０ヘテロシクリル、Ｃ３〜１５ヘテロシクリル、Ｃ５〜１５ヘテロシクリル、Ｃ３〜１２ヘテロシクリル、Ｃ５〜１２ヘテロシクリル、Ｃ３〜１０ヘテロシクリル、Ｃ５〜１０ヘテロシクリル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、Ｃ５〜７ヘテロシクリル、およびＣ５〜６ヘテロシクリルが挙げられる。
【０３０９】
（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例としては、
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３）、アゼチジン（Ｃ４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５）、ピペリジン（Ｃ６）、ジヒドロピリジン（Ｃ６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６）、アゼピン（Ｃ７）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３）、オキセタン（Ｃ４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６）、ジヒドロピラン（Ｃ６）、ピラン（Ｃ６）、オキセピン（Ｃ７）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３）、チエタン（Ｃ４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６）、チエパン（Ｃ７）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５）、ジオキサン（Ｃ６）、およびジオキセパン（Ｃ７）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５）、イミダゾリン（Ｃ５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５）、ピペラジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５）、モルホリン（Ｃ６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６）、オキサジン（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５）、チアゾリジン（Ｃ５）、チオモルホリン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５）およびオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６）；ならびに、
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６）
に由来するものが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０３１０】
置換（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状の、サッカライドに由来するもの、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、およびキシロフラノースなどのフラノース（Ｃ５）、ならびにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、およびタロピラノースなどのピラノース（Ｃ６）が挙げられる。
【０３１１】
ヘテロアリール基でもあるヘテロシクリル基の例は、アリール基とともに以下に記述される。
【０３１２】
本明細書において用いられる「アリール」という用語は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価の部分に関し、その部分は３〜２０個の環原子を有する（特別の定めのない限り）（それで、例えば、インダン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イルなどを含む）。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。
【０３１３】
これに関連して、接頭語（例えば、Ｃ３〜２０、Ｃ５〜７、Ｃ５〜６など）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数、または環原子の数の範囲を意味する。例えば、本明細書において用いられる「Ｃ５〜６アリール」という用語は、５または６個の環原子を持つアリール基に関する。アリール基の群の例としては、Ｃ５〜２０アリール、Ｃ５〜１５アリール、Ｃ５〜１２アリール、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜７アリール、Ｃ５〜６アリール、Ｃ５アリール、およびＣ６アリールが挙げられる。
【０３１４】
環原子は「カルボアリール基」のように、全て炭素原子とすることができる。カルボアリール基の例としては、Ｃ３〜２０カルボアリール、Ｃ５〜２０カルボアリール、Ｃ５〜１５カルボアリール、Ｃ５〜１２カルボアリール、Ｃ５〜１０カルボアリール、Ｃ５〜７カルボアリール、Ｃ５〜６カルボアリール、Ｃ５カルボアリール、およびＣ６カルボアリールが挙げられる。
【０３１５】
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（例えば、フェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アズレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）、およびピレン（Ｃ１６）に由来するものが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０３１６】
縮合環を含み、そのうちの少なくとも１つが芳香環であるアリール基の例としては、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、インデン（Ｃ９）、イソインデン（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１３）、アセフェナントレン（Ｃ１５）、およびアセアントレン（Ｃ１６）が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０３１７】
あるいは、環原子は「ヘテロアリール基」のように、１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロアリール基の例としては、Ｃ３〜２０ヘテロアリール、Ｃ５〜２０ヘテロアリール、Ｃ５〜１５ヘテロアリール、Ｃ５〜１２ヘテロアリール、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、Ｃ５〜７ヘテロアリール、Ｃ５〜６ヘテロアリール、Ｃ５ヘテロアリール、およびＣ６ヘテロアリールが挙げられる。
【０３１８】
単環式ヘテロアリール基の例としては、以下に由来するものが挙げられるが、それらに限定されることはない：
Ｎ１：ピロール（アゾール）（Ｃ５）、ピリジン（アジン）（Ｃ６）；
Ｏ１：フラン（オキソール）（Ｃ５）；
Ｓ１：チオフェン（チオール）（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾール（Ｃ５）、イソオキサゾール（Ｃ５）、イソオキサジン（Ｃ６）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ５）；
Ｎ３Ｏ１：オキサトリアゾール（Ｃ５）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾール（Ｃ５）、イソチアゾール（Ｃ５）；
Ｎ２：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ５）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ５）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ６）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ６）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ６）；
Ｎ３：トリアゾール（Ｃ５）、トリアジン（Ｃ６）；および、
Ｎ４：テトラゾール（Ｃ５）。
【０３１９】
縮合環を含むヘテロ環基（この一部はヘテロアリール基でもある）の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されることはない：
ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）に由来するＣ９ヘテロ環基（２個の縮合環を有する）；
クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）に由来するＣ１０ヘテロ環基（２個の縮合環を有する）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ２）に由来するＣ１１ヘテロ環基（２個の縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ１）、ジベンゾフラン（Ｏ１）、ジベンゾチオフェン（Ｓ１）、カルボリン（Ｎ２）、ペリミジン（Ｎ２）、ピリドインドール（Ｎ２）に由来するＣ１３ヘテロ環基（３個の縮合環を有する）；および、
アクリジン（Ｎ１）、キサンテン（Ｏ１）、チオキサンテン（Ｓ１）、オキサントレン（Ｏ２）、フェノキサチイン（Ｏ１Ｓ１）、フェナジン（Ｎ２）、フェノキサジン（Ｎ１Ｏ１）、フェノチアジン（Ｎ１Ｓ１）、チアントレン（Ｓ２）、フェナントリジン（Ｎ１）、フェナントロリン（Ｎ２）、フェナジン（Ｎ２）に由来するＣ１４ヘテロ環基（３個の縮合環を有する）。
【０３２０】
−ＮＨ−基の形で窒素環原子を持つヘテロ環基（ヘテロアリール基を含む）は、−ＮＲ−として、つまり、Ｎ−置換することができる。例えば、ピロールをＮ−メチル置換してＮ−メチルピロールを得ることができる。Ｎ−置換基の例としては、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜２０ヘテロシクリル、Ｃ５〜２０アリール、およびアシル基が挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０３２１】
−Ｎ＝基の形で窒素環原子を持つヘテロ環基（ヘテロアリール基を含む）は、Ｎ−オキシドの形で、つまり、−Ｎ（→Ｏ）＝（−Ｎ＋（→Ｏ−）＝とも表される）として置換することができる。例えば、キノリンを置換してキノリンＮ−オキシドを得ることができ、ピリジンを置換してピリジンＮ−オキシドを得ることができ、ベンゾフラザンを置換してベンゾフラザンＮ−オキシド（ベンゾフロキサンとも呼ばれる）を得ることができる。
【０３２２】
環式基は環炭素原子に１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）基をさらに持つことができる。
【０３２３】
そのような基の単環式の例としては、以下に由来するものが挙げられるが、それらに限定されることはない：
Ｃ５：シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン；
Ｃ６：シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン；
Ｏ１：フラノン（Ｃ５）、ピロン（Ｃ６）；
Ｎ１：ピロリドン（ピロリジノン）（Ｃ５）、ピペリジノン（ピペリドン）（Ｃ６）、ピペリジンジオン（Ｃ６）；
Ｎ２：イミダゾリドン（イミダゾリジノン）（Ｃ５）、ピラゾロン（ピラゾリノン）（Ｃ５）、ピペラジノン（Ｃ６）、ピペラジンジオン（Ｃ６）、ピリダジノン（Ｃ６）、ピリミジノン（Ｃ６）（例えば、シトシン）、ピリミジンジオン（Ｃ６）（例えば、チミン、ウラシル）、バルビツール酸（Ｃ６）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾロン（Ｃ５）、イソチアゾロン（Ｃ５）；
Ｎ１Ｏ１：オキサゾリノン（Ｃ５）。
【０３２４】
そのような基の多環式の例としては、以下に由来するものが挙げられるが、それらに限定されることはない：
Ｃ９：インデンジオン；
Ｃ１０：テトラロン、デカロン；
Ｃ１４：アントロン、フェナントロン；
Ｎ１：オキシインドール（Ｃ９）；
Ｏ１：ベンゾピロン（例えば、クマリン、イソクマリン、クロモン）（Ｃ１０）；
Ｎ１Ｏ１：ベンゾキサゾリノン（Ｃ９）、ベンゾキサゾリノン（Ｃ１０）；
Ｎ２：キナゾリンジオン（Ｃ１０）；ベンゾジアゼピノン（Ｃ１１）；ベンゾジアゼピンジオン（Ｃ１１）；
Ｎ４：プリノン（Ｃ９）（例えば、グアニン）。
【０３２５】
環炭素原子に１つまたは複数のオキソ（＝Ｏ）基を持つ環式基のさらに多くの例としては、以下に由来するものが挙げられるが、それらに限定されることはない：
無水マレイン酸（Ｃ５）、無水コハク酸（Ｃ５）、および無水グルタル酸（Ｃ６）を含むがこれらに限定されない、環状無水物（環中の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）；
エチレンカーボネート（Ｃ５）および１，２−プロピレンカーボネート（Ｃ５）などの、環状カーボネート（環中の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）；
スクシンイミド（Ｃ５）、マレイミド（Ｃ５）、フタルイミド、およびグルタルイミド（Ｃ６）を含むがこれらに限定されない、イミド（環中の−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−）；
β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン（２−ピペリドン）、およびε−カプロラクトンを含むが、これらに限定されない、ラクトン（環状エステル、環中の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）；
β−プロピオラクタム（Ｃ４）、γ−ブチロラクタム（２−ピロリドン）（Ｃ５）、δ−バレロラクタム（Ｃ６）、およびε−カプロラクタム（Ｃ７）を含むが、これらに限定されない、ラクタム（環状アミド、環中の−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−）；
２−オキサゾリドン（Ｃ５）などの、環状カルバメート（環中の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−）；
２−イミダゾリドン（Ｃ５）およびピリミジン−２，４−ジオン（例えば、チミン、ウラシル）（Ｃ６）などの、環状尿素（環中の−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−）。
【０３２６】
その他の形態の包含
特別の定めのない限り、特定の基に対する言及は、その周知のイオン形態、塩形態、溶媒和物形態、および保護形態も含む。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）に対する言及は、陰イオン性（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ−）、その塩または溶媒和物、および通常の保護形態も含む。同様に、アミノ基に対する言及は、プロトン化形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、アミノ基の塩または溶媒和物、例えば、塩酸塩、およびアミノ基の通常の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基に対する言及は、陰イオン性形態（−Ｏ−）、その塩または溶媒和物、および通常の保護形態も含む。
【０３２７】
異性体
ある種の化合物は、シスおよびトランス形態；ＥおよびＺ形態；ｃ、ｔおよびｒ形態；エンドおよびエキソ形態；Ｒ、Ｓおよびメソ形態；ＤおよびＬ形態；ｄおよびｌ形態；（＋）および（−）形態；ケト、エノールおよびエノラート形態；シンおよびアンチ形態；シンクリナルおよびアンチクリナル形態；αおよびβ形態；アキシアルおよびエクアトリアル形態；舟、椅子、ねじれ、封筒および半椅子形態；ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない、１つまたは複数の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、またはアノマーで存在することがあり、以下これらを「異性体」（または「異性体形態」）と総称する。
【０３２８】
以下に論じられるように互変異性体を除き、本明細書において用いられる「異性体」という用語から、構造異性体（すなわち、単に空間における原子の位置ではなく原子間の結合が異なる異性体）は特に除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ３に対する言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ２ＯＨに対する言及であると解釈されるべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに対する言及であると解釈されるべきではない。しかしながら、構造体のクラスに対する言及は、そのクラスに含まれる構造異性体を含むのは当然のことである（例えば、Ｃ１〜７アルキルはｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含み、ブチルはｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルはオルト−、メタ−、およびパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０３２９】
上記の除外は、互変異性体、例えば、以下の互変異性体のペアのように、例えば、ケト、エノール、およびエノラート形態には該当しない：ケト／エノール（以下に示すとおり）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／アシニトロ。
【化２１】
2008525409.tif 000052
【０３３０】
「異性体」という用語には、１つまたは複数の同位体置換を有する化合物が特に含まれることに留意されたい。例えば、Ｈは１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含め、任意の同位体形態であってよく、Ｃは１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含め、任意の同位体形態であってよく、Ｏは１６Ｏおよび１８Ｏを含め、任意の同位体形態であってよい、など。
【０３３１】
特別の定めのない限り、特定の化合物に対する言及は、そのラセミ混合物および他の混合物を（全体的または部分的に）含む全てのそのような異性体形態を含む。そのような異性体形態の調製（例えば、不斉合成）および分離（例えば、分別晶出およびクロマトグラフィー手段）の方法は、当技術分野において公知であり、または本明細書において教示される方法、もしくは公知の方法を、公知の様態で応用することにより容易に得られる。
【０３３２】
塩
活性化合物の対応塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製し、精製し、および／または取り扱うことが都合の良いまたは望ましいかもしれない。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、1977, 「Pharmaceutically Acceptable Salts」, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp.1-19に論じられている。
【０３３３】
例えば、化合物が陰イオン性であるなら、または陰イオン性となりうる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となりうる）を有するなら、適当な陽イオンとともに塩が形成されうる。適当な無機陽イオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ＋３などのその他の陽イオンが含まれるが、これらに限定されることはない。適当な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が含まれるが、これらに限定されることはない。いくつかの適当な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの、アミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０３３４】
化合物が陽イオン性であるなら、または陽イオン性となりうる官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋となりうる）を有するなら、適当な陰イオンとともに塩が形成されうる。適当な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸に由来するものが含まれるが、それらに限定されることはない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
【０３３５】
適当な有機陰イオンの例としては、以下の有機酸に由来するものが含まれるが、それらに限定されることはない：２−アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。適当な高分子有機陰イオンの例としては、以下の高分子酸に由来するものが挙げられるが、それらに限定されることはない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０３３６】
特別の定めのない限り、特定の化合物に対する言及は、その塩形態も含む。
【０３３７】
溶媒和物
活性化合物の対応溶媒和物を調製し、精製し、および／または取り扱うことが都合の良いまたは望ましいかもしれない。「溶媒和物」という用語は、本明細書において溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体をいうよう通常の意味で用いられる。溶媒が水であるなら、溶媒和物は水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと簡便に称することができる。
【０３３８】
特別の定めのない限り、特定の化合物に対する言及は、その溶媒和物形態も含む。
【０３３９】
化学的に保護された形態
活性化合物を化学的に保護された形態で調製し、精製し、および／または取り扱うことが都合の良いまたは望ましいかもしれない。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書において通常の化学的な意味で用いられており、特定条件（例えば、ｐＨ、温度、照射、溶媒など）下の望ましくない化学反応から１つまたは複数の反応性官能基が保護された化合物に関する。実際には、周知の化学的方法を利用して、特定条件下、不活性化されなければ反応性となりうる官能基を、可逆的に不活性化させる。化学的に保護された形態においては、１つまたは複数の反応性官能基が、保護されたまたは保護する基（マスクされたもしくはマスクする基または遮蔽されたもしくは遮蔽する基としても公知である）の形態となっている。反応性官能基を保護することにより、保護された基に影響を及ぼすことなく、その他の未保護の反応性官能基が関わる反応を行うことができる。保護基は、分子の残部に実質的に影響を及ぼすことなく、通常は後続のステップで除去されうる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis （T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999）を参照されたい。
【０３４０】
特別の定めのない限り、特定の化合物に対する言及は、その化学的に保護された形態も含む。
【０３４１】
多種多様なそのような「保護」、「遮蔽」または「マスク」法が有機合成では広く用いられており、周知である。例えば、特定条件の下でともに反応性となりうる２つの非同等な反応性官能基を有する化合物を誘導体化して、官能基の一方を「保護された」状態とし、したがって特定条件の下で非反応性とすることができる。そのように保護されたら、その化合物を、事実上１つの反応性官能基しか持たない反応物として使用することができる。（他方の官能基が関わる）所望の反応が完了した後に、保護基を「脱保護」して、それをその元の官能性に戻すことができる。
【０３４２】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えばｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。
【０３４３】
例えば、アルデヒドまたはケトン基は、それぞれアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護されることが可能であり、この場合、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールとの反応によりジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。このアルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。
【０３４４】
例えば、アミン基は、例えばアミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）もしくはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えばメチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として；または、適当な場合（例えば、環状アミン）には、ニトロオキシド基（＞Ｎ−Ｏ・）として保護することができる。
【０３４５】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えばＣ１〜７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１〜７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１〜７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１〜７アルキルシリル−Ｃ１〜７アルキルエステル；もしくはＣ５〜２０アリール−Ｃ１〜７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；またはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護することができる。
【０３４６】
例えば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えばベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０３４７】
プロドラッグ
活性化合物をプロドラッグの形態で調製し、精製し、および／または取り扱うことが都合の良いまたは望ましいかもしれない。本明細書において用いられる「プロドラッグ」という用語は、（例えば、インビボで）代謝されると、所望の活性化合物をもたらす化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物よりも低い活性であるが、有利な取り扱い性、投与、または代謝特性をもたらしうる。
【０３４８】
特別の定めのない限り、特定の化合物に対する言及は、そのプロドラッグも含む。
【０３４９】
例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて、活性な薬物をもたらす。そのようなエステルは、例えば、親化合物中のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかの、適切な場合には、親化合物中に存在するその他任意の反応性基の事前保護とともに、エステル化により、必要に応じて引き続き脱保護により形成させることができる。
【０３５０】
同様に、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物をもたらし、またはさらなる化学反応によって、活性化合物をもたらす化合物をもたらす（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどのように）。例えば、プロドラッグは糖誘導体またはその他のグリコシド結合体とすることができ、あるいはアミノ酸エステル誘導体とすることができる。
【０３５１】
化学合成
本発明の化合物の化学合成のためのいくつかの方法を本明細書において記述する。本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を促進するため、これらのおよび／またはその他の周知の方法を改変させおよび／または公知のやり方に適合させることができる。
【０３５２】
１つの手法では、標的化合物は２，６−ジハロピラジンまたは３，５−ジハロピリジンから２ステップで合成される。この手法は２，５−ジハロピラジンおよび２，５−ジハロピリジンにまで拡大することも可能であり、この手法はジクロロ化合物を用いて例示されるが、その他のハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｉ）が使われてもよい。
【０３５３】
第１の手法（ｂ１経由）では、アミノ化の化学反応およびスズキカップリングの組合せを行って所望の化合物（ｄ１）を生成するのに対し、第２の戦略（ｃ１経由）では、それらのステップが逆になる（すなわち、ｃ１を与えるスズキカップリングの後にアミノ化が続く）。
【０３５４】
アミノ化反応は、典型的には、適当な触媒および配位子の存在下、不活性雰囲気（例えば、アルゴンまたは窒素）および無水条件の下で行われる。触媒としては、パラジウム触媒が好ましいが、その他の金属に基づく触媒も許容される。この反応に適したパラジウム触媒の例としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ（０）２ｄｂａ３としても知られる）およびパラダサイクルが挙げられる。適当な配位子の例としては、１，３−（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２（ジシクロヘキシル）ホスフィノ(phoshino)−２’（ジメチルアミノ）ビフェニル、１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸、および１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロホウ酸）が挙げられる。アミノ化反応は、典型的には、１，４−ジオキサンまたはトルエンなどの脱気された、乾燥および非プロトン性溶媒を用いて温度およそ８０〜１１０℃で行われる。従来の加熱またはマイクロ波照射を利用することができる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび炭酸セシウムが塩基として好ましく、反応時間は、典型的には、３〜２４時間の範囲内である。マイクロ波加熱が使われるなら、反応時間はかなり短くなる（例えば、１５〜６０分）。
【０３５５】
第１の手法の第２のステップでは、中間体ｂ１を適切なボロン酸（スズキカップリング）またはボロン酸エステルと反応させて、所望の化合物（ｄ１）を得る。このステップは、典型的には、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で行われる。適当なパラジウム触媒の例としては、ジクロロメタン１：１（ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ：ＤＣＭ１：１）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムＩＩ錯体、パラジウム（ＩＩ）ビス（ベンゾニトリル）ジクロライド（ＰｄＣｌ２．（ｂｎ）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）および酢酸パラジウム（Ｐｄ（Ｏａｃ）２）が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウムが好ましく、トルエンおよびエチレングリコール−ジメチルエーテル（ＤＭＥ）が溶媒として好ましい。反応混合物をその後、例えば、８０〜１００℃に（例えば、従来の加熱またはマイクロ波照射を利用して）加熱する。反応時間は一般に、３〜２４時間の範囲内である。マイクロ波加熱が使われるなら、反応時間はかなり短くなる（例えば、１５〜６０分）。
【０３５６】
あるいは、それらの２ステップが逆になり、例えば、上記のスズキカップリング反応とアミノ化反応の両方で、スズキカップリングを最初に行い（ｃ１を生成し）、その後にアミノ化ステップを行って、最終生成物ｄ１を得る。
【０３５７】
そのような方法の一例を以下のスキームに図示する。
【化２２】
2008525409.tif 000053
【０３５８】
別の手法では、３，５−ジハロピリジンを適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で異なるベンジルアミンと反応させて、ハロゲン化ピリジン（ｂ３）を得る。その次にハロゲン化ピリジン（ｂ３）を、上記のように、スズキカップリングにより反応させて、所望の生成物（ｃ３）を得る。あるいは、それらの２ステップを逆にし、スズキカップリングを最初におよびベンジルアミンとの反応をその後に行うことができる。この手法は２，５−ジハロピリジンにまで拡大することも可能であり、この手法はジブロモ化合物を用いて例示されるが、その他のハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｉ）が使われてもよい。
【０３５９】
そのような方法の一例を以下のスキームに図示する。
【化２３】
2008525409.tif 000054
【０３６０】
別の手法では、尿素およびチオ尿素化合物（ｂ４）を、対応するアミン（ａ４）（例えば、ＣＪＳ３６４およびＣＪＳ３６６）のイソシアネートまたはチオイソシアネートとの反応によって調製する。
【０３６１】
そのような方法の一例を以下のスキームに図示する。
【化２４】
2008525409.tif 000055
【０３６２】
別の手法では、アミド化合物（ａ５）を、フェニルアミン（例えば、ＣＪＳ３６４、ＣＪＳ３６６）の酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）または酸無水物との反応によって調製する。
【０３６３】
そのような方法の一例を以下のスキームに図示する。
【化２５】
2008525409.tif 000056
【０３６４】
別の手法では、スルホンアミド化合物（ａ６）を、フェニルアミン（例えば、ＣＪＳ３６４、ＣＪＳ３６６）の塩化スルホニルとの反応によって調製する。
【０３６５】
そのような方法の一例を以下のスキームに図示する。
【化２６】
2008525409.tif 000057
【０３６６】
別の手法では、ピラジンまたはピリジン環にさらなるアミノ基を有する化合物（ｂ７）を、アミノ化のための上記の条件下での、対応するハロピラジンまたはハロピリジン化合物（ａ７）の適切なアミン（例えば、アニリン）との反応によって調製する。
【０３６７】
そのような方法の一例を以下のスキームに図示する。
【化２７】
2008525409.tif 000058
【０３６８】
別の手法では、２，６−ジクロロピラジンまたは３，５−ジクロロピリジンをアミンと、引き続いて適当な塩基（例えば、カリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で適切なフェノールまたはチオフェノール（示されているフェノール）と反応させて、所望の生成物（ｂ８）を生成する。あるいは、それらの２ステップを逆にすることができる。この手法は２，５−ジハロピラジンおよび２，５−ジハロピリジンにまで拡大することも可能であり、この手法はジクロロ化合物を用いて例示されるが、その他のハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｉ）が使われてもよい。
【０３６９】
そのような方法の一例を以下のスキームに図示する。
【化２８】
2008525409.tif 000059
【０３７０】
別の手法では、２−アミノピラジン化合物を２，６−ジハロ−３−アミノピラジンから調製し、その際には３−アミノ基を保護する（例えば、アセチルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）誘導体として）。その次に、保護されたピラジンを、例えば、スズキカップリングについて既述の条件の下でスズキカップリングによりボロン酸と反応させる。得られた中間体を次に、アミノ化について既述の条件の下で、アミンとさらに反応させて、所望の化合物を得る。この手法はジブロモ化合物を用いて例示されるが、その他のハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｉ）が使われてもよい。
【０３７１】
そのような方法の一例を以下のスキームに図示する。
【化２９】
2008525409.tif 000060
【０３７２】
別の手法では、適当なケトン（例えば、ｂ８）をヒドロキシルアミンと反応させて、対応するヒドロキシルアミン誘導体を生成する。そのような方法の一例を以下のスキームに図示する。
【化３０】
2008525409.tif 000061
【０３７３】
別の手法では、−Ｏ−リンカーを有する尿素を以下の戦略によって構築する。４−ＢＯＣ−アミノフェノールを２，６−ジクロロピラジンおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して、対応する−Ｏ−連結誘導体を得る。この化合物を適当なアニリン（例えば、３，４，５−トリメトキシアニリン）と反応させて、対応するｔ−ＢＯＣ−保護アミノ化合物を得る。ｔ−ＢＯＣ基をトリフルオロ酢酸で除去し、得られたアミンを適当なイソシアネートで処理して、所望の化合物を得る。そのような方法の一例を以下のスキームに図示する。
【化３１】
2008525409.tif 000062
【０３７４】
用途
本明細書において記述される、ピラジンおよびピリジン、ならびにそれらの誘導体は、例えば、増殖状態、がんなどのような、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される疾患および状態の、例えば、治療で有用である。
【０３７５】
ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を阻害する方法での用途
本発明の１つの局面は、細胞でのＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を、例えば、インビトロでまたはインビボで阻害する方法であって、本明細書において記述されるような、化合物の有効量と細胞を接触させる段階を含む方法に関する。
【０３７６】
ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）阻害を測定するのに適したアッセイを以下に、および以下の実施例のなかで記述する。
【０３７７】
Ｂ−ＲＡＦアッセイ：
Marais R., et al., 1997, J. Biol. Chem., Vol.272, pp. 4378-4383により記述されているものに類似の４段カスケード酵素アッセイを用いて、Ｂ−ＲＡＦキナーゼ活性を測定する。Ｖ６００Ｅの突然変異を含有するＢ−ＲＡＦ（Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954）およびＮ末端ＭＤＲＧＳＨ６タグをＳＦ９昆虫細胞で発現させる。これらの細胞からの界面活性剤可溶性抽出物を、８００μＭＡＴＰおよび対照として適切な濃度の阻害剤または希釈剤の入った緩衝液中にＧＳＴ−ＭＥＫ−Ｈ６（６．５μｇ／ｍｌ）およびＧＳＴ−ＥＲＫ−Ｈ６（１００μｇ／ｍｌ）を含有するアッセイ混合物の中で１００分の１に希釈する。この混合物を３０℃で最長１０分間までインキュベートして、カスケード内でＢ−ＲＡＦ依存的にＥＲＫを活性化させる。次いで、反応を２０ｍＭＥＤＴＡの添加によって停止させる。次に、この反応停止後の反応混合物の一部をＭＢＰおよび１００μＭ ＡＴＰ／γ［３２Ｐ］ＡＴＰの入ったさらなる反応混合物に加えることで、ＧＳＴ−ＥＲＫの活性化度を測定する。３０℃で１２分間のインキュベーション後、Ｂ−ＲＡＦ活性の一つの指標として、ＭＢＰ基質への［３２Ｐ］の取込みを、リン酸との沈降およびｐ８１リン酸セルロースペーパーでのろ過による単離によって測定する。Ｂ−ＲＡＦキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するため、Ｂ−ＲＡＦキナーゼ活性の％阻害を計算し、プロットする。
【０３７８】
あるいは、異なる４段カスケード酵素アッセイを用いて、Ｂ−ＲＡＦキナーゼ活性を測定する。Ｖ６００Ｅの突然変異を含有するＢ−ＲＡＦ（Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954）およびＮ末端ＭＤＲＧＳＨ６タグをＳＦ９昆虫細胞で発現させる。これらの細胞からの界面活性剤可溶性抽出物を、対照として適切な濃度の阻害剤または希釈剤の入った緩衝液中にＧＳＴ−ＭＥＫ−Ｈ６（２５μｇ／ｍｌ）、ＧＳＴ−ＥＲＫ−Ｈ６（２８１．２５μｇ／ｍｌ）およびＭＢＰを含有するアッセイ混合物の中で２５０分の１に希釈する。ＡＴＰ０．０３μＬ（１００μＭ）を加え、混合物を３０℃で最長１０分間までインキュベートして、カスケード内でＢ−ＲＡＦ依存的にＥＲＫを活性化させる。次に、放射性の３２Ｐα０．０３３μＬ（１００μＭ）を加えることで、ＧＳＴ−ＥＲＫの活性化度を測定する。３０℃で１０分間のインキュベーション後、ｐ８１リン酸セルロースペーパーで反応混合物の一部を単離することおよび０．４％オルトリン酸の中にこのペーパーを浸漬することで、反応を停止させる。Ｂ−ＲＡＦ活性の一つの指標として、ＭＢＰ基質への［３２Ｐ］の取込みを、ＰａｃｋａｒｄＣｅｒｎｅｋｏｖ計数器を用いて測定する。Ｂ−ＲＡＦキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するため、Ｂ−ＲＡＦキナーゼ活性の％阻害を計算し、プロットする。
【０３７９】
Ｃ−ＲＡＦアッセイ：
Ｃ−ＲＡＦ（ヒト）を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ  ７．５、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、０．１％ β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡの中で１０×標準原液に希釈する。１単位は１分当たりのミエリン塩基性タンパク質への１分当たりのリン酸１ｎｍｏｌの取込みに等しい。２５μｌの最終反応量の中で、Ｃ−ＲＡＦ（５〜１０ｍＵ）を２５ｍＭＴｒｉｓ ｐＨ ７．５、０．０２ｍＭ ＥＧＴＡ、０．６６ｍｇ／ｍｌミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比放射能およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）および対照として適切な濃度の阻害剤または希釈剤とインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］の添加によって反応を開始させる。室温で４０分間のインキュベーション後、３％リン酸溶液５μｌの添加によって反応を停止させる。反応液１０μｌをＰ３０フィルターマット上にスポットし、５分間７５ｍＭリン酸液中で３回およびメタノール中で１回洗浄した後に乾燥およびカウントして、Ｃ−ＲＡＦ活性を測定する。Ｃ−ＲＡＦキナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するため、Ｃ−ＲＡＦキナーゼ活性の％阻害を計算し、プロットする。
【０３８０】
選択性：
１つの態様では、該化合物は少なくとも１つの他のＲＡＦ（例えば、Ａ−ＲＡＦおよび／またはＣ−ＲＡＦ）に比べて、１つのＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を選択的に阻害する。
【０３８１】
例えば、１つの態様では、Ｂ−ＲＡＦに対するＩＣ５０値の、その他のＲＡＦ（例えば、Ａ−ＲＡＦおよび／またはＣ−ＲＡＦ）に対するＩＣ５０値との比が少なくとも１０、より好ましくは少なくとも１００、最も好ましくは少なくとも１０００である。
【０３８２】
細胞増殖を阻害するなどの方法での用途
本明細書において記述される化合物（すなわち、ある種のピラジンおよびピリジン、ならびにその誘導体）は、例えば、（ａ）細胞増殖を調節する（例えば、阻害する）；（ｂ）細胞周期の進行を阻害する；（ｃ）アポトーシスを促進する；または（ｄ）これらの１つもしくは複数の組合せである。
【０３８３】
本発明の１つの局面は、例えば、インビトロでまたはインビボで、細胞増殖（例えば、細胞の増殖）を調節する（例えば、阻害する）方法、細胞周期の進行を阻害する方法、アポトーシスを促進する方法、またはこれらの１つもしくは複数の組合せの方法であって、本明細書において記述されるような、化合物の有効量と細胞（またはその細胞）を接触させる段階を含む方法に関する。
【０３８４】
１つの態様では、この方法は、例えば、インビトロでまたはインビボで、細胞増殖（例えば、細胞の増殖）を調節する（例えば、阻害する）方法であって、本明細書において記述されるような、化合物の有効量と細胞（またはその細胞）を接触させる段階を含む方法である。
【０３８５】
１つの態様では、この方法はインビトロで行われる。
【０３８６】
１つの態様では、この方法はインビボで行われる。
【０３８７】
１つの態様では、化合物は薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
【０３８８】
肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳、および皮膚を含むがこれらに限定されない、任意のタイプの細胞を治療することができる。
【０３８９】
当業者は、候補化合物が細胞増殖を調節する（例えば、阻害する）か否かなどを容易に判定することができる。例えば、特定の化合物によって供与される活性を評価するのに好都合に利用できるアッセイが、以下の実施例に記述されている。
【０３９０】
例えば、細胞のサンプル（例えば、腫瘍由来の）をインビトロで増殖させ、化合物をその細胞と接触させて、その細胞に及ぼす化合物の効果を観察することができる。「効果」の一例として、細胞の形態学的状態（例えば、生きているまたは死んでいるなど）を判定することができる。化合物が細胞に影響を及ぼすことが認められる場合、その同じ細胞型の細胞を保有する患者を治療する方法において化合物の有効性の予後または診断マーカーとして、これを使用することができる。
【０３９１】
治療法での用途
本発明の別の局面は、治療法により人体または動物体を治療する方法で用いるための、本明細書において記述されるような化合物に関する。
【０３９２】
医薬の製造での用途
本発明の別の局面は、治療で用いるための医薬の製造での、本明細書において記述されるような化合物の使用に関する。
【０３９３】
治療の方法
本発明の別の局面は、好ましくは薬学的組成物の形態で、本明細書において記述されるような化合物の治療的に有効な量を治療の必要がある患者に投与する段階を含む、治療の方法に関する。
【０３９４】
治療される状態−ＲＡＦの阻害によって改善される状態
１つの態様（例えば、治療法で用いるための、医薬の製造で用いるための、治療の方法の）では、治療は、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の上方制御および／または活性化によって特徴づけられる、ならびに／あるいはＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の阻害によって改善される疾患または状態の治療である。
【０３９５】
１つの態様では、治療は、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の上方制御および／または活性化によって特徴づけられる、ならびに／あるいはＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の阻害によって改善されるがんの治療である。
【０３９６】
治療される状態−ＲＴＫの阻害によって改善される状態
１つの態様（例えば、治療法で用いるための、医薬の製造で用いるための、治療の方法の）では、治療は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の上方制御および／または活性化によって特徴づけられる、ならびに／あるいは受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善される疾患または状態の治療である。ＲＴＫの例としては、ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＥｐｈ、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−２および／またはＥｐｈＢ２が挙げられる。
【０３９７】
１つの態様では、治療は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の上方制御および／または活性化によって特徴づけられる、ならびに／あるいは受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害によって改善されるがんの治療である。
【０３９８】
治療される状態−血管形成によって特徴づけられる状態
１つの態様（例えば、治療法で用いるための、医薬の製造で用いるための、治療の方法の）では、治療は、不適切な、過剰な、および／または望ましくない血管形成によって特徴づけられる疾患または状態の（「抗血管形成薬」としての）治療である。そのような状態の例は、上記に論じられている。
【０３９９】
治療される状態−増殖(Prolifative)状態およびがん
本発明の化合物は増殖状態の治療（「抗増殖薬」として）、がんの治療（「抗がん剤」として）などで有用である。
【０４００】
本明細書において用いられる「抗増殖薬」という用語は、増殖状態を治療する化合物（すなわち、増殖状態の治療で有用な化合物）に関する。「増殖状態」、「増殖障害」、および「増殖疾患」という用語は、本明細書において交換可能に使用されており、腫瘍性または過形成性の増殖などの、望ましくない過剰なまたは異常な細胞の不要なまたは無制御な細胞の増殖に関する。
【０４０１】
本明細書において用いられる「抗がん剤」という用語は、がんを治療する化合物（すなわち、がんの治療で有用な化合物）に関する。細胞増殖の調節、細胞周期の進行の阻害、血管形成（新たな血管の形成）の阻害、転移（腫瘍のその発生源からの拡大）の阻害、浸潤（隣接する正常な構造体への腫瘍細胞の拡大）の阻害、またはアポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含むがこれらに限定されない、抗がん効果は１つまたは複数の機構を通じて起こりうる。
【０４０２】
当業者は、候補化合物が任意の特定の細胞型に対して、増殖状態を治療するか、またはがんを治療するか否かを容易に判定することができる。例えば、特定の化合物によって供与される活性を評価するのに好都合に利用できるアッセイが、以下の実施例に記述されている。
【０４０３】
活性化合物には、固有の活性を有する化合物（薬物）とそのような化合物のプロドラッグであって、それ自体では固有の活性をほとんどまたは全く示すことができないプロドラッグの両方が含まれることに留意されたい。
【０４０４】
１つの態様（例えば、治療法で用いるための、医薬の製造で用いるための、治療の方法の）では、治療は、増殖状態の治療である。
【０４０５】
１つの態様では、治療は、新生物、過形成、および腫瘍（例えば、組織球腫(histocytoma)、神経膠腫、星状細胞腫(astrocyoma)、骨腫）、がん（以下参照）、乾癬、骨疾患、（例えば、結合組織の）線維増殖障害、肺線維症、アテローム性動脈硬化、血管中の平滑筋細胞増殖、例えば、狭窄または血管形成術後の再狭窄を含むがこれらに限定されない、良性の、前がん状態の、または悪性の細胞増殖によって特徴づけられる増殖状態の治療である。
【０４０６】
１つの態様では、治療は、がんの治療である。
【０４０７】
１つの態様では、治療は、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、消化管がん、胃がん、腸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、睾丸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞がん、膀胱がん、膵臓がん、脳腫瘍、経膠腫、肉腫、骨肉腫、骨がん、皮膚がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、リンパ腫、または白血病の治療である。
【０４０８】
１つの態様では、治療は、以下の治療である：
がん腫、例えば、膀胱がん、乳がん、結腸がん(例えば、結腸腺がんおよび結腸腺腫などの結腸直腸がん)、腎臓がん、表皮がん、肝臓がん、肺がん(例えば、腺がん、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん)、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん（例えば、膵外分泌がん）、胃がん、頸部がん、甲状腺がん、前立腺がん、皮膚がん（例えば、扁平上皮細胞がん）；
リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ 細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、もしくはバーキットリンパ腫；
骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、もしくは前骨髄球性白血病；
間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫もしくは横紋筋肉腫(habdomyosarcoma)；
中枢もしくは末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫もしくは神経鞘腫；
黒色腫；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞がん；またはカポジ肉腫。
【０４０９】
１つの態様では、治療は、固形腫瘍がんの治療である。
【０４１０】
１つの態様では、治療は、黒色腫または悪性黒色腫の治療である。
【０４１１】
１つの態様では、治療は、結腸直腸がんの治療である。
【０４１２】
本発明の化合物は、本明細書において論じられる機構とは関係なく、本明細書において記述されるがんの治療で用いることができる。
【０４１３】
治療される状態−ＲＡＦと関連する増殖(Prolifative)状態およびがん
例えば、ＲＡＳ、ＲＡＦ、およびＥＧＦＲの活性化突然変異またはそのアイソフォームのいずれかを含むＲＡＳ、ＲＡＦ、およびＥＧＦＲの過剰発現を伴うがんは、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害剤に特に感受性が高いかもしれない。ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の活性化突然変異体を有する患者は同様に、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害剤を用いた治療が特に有益であると考えられるかもしれない。ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナルの上方制御につながるその他の異常を伴うがんは同様に、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害剤を用いた治療に特に感受性が高いかもしれない。そのような異常の例としては、増殖因子受容体の構成的(consitutive)活性化、１つまたは複数の増殖因子受容体の過剰発現、および１つまたは複数の増殖因子の過剰発現が挙げられる。
【０４１４】
１つの態様（例えば、治療法で用いるための、医薬の製造で用いるための、治療の方法の）では、治療は、以下によって特徴づけられる、上記の増殖状態、例えば、がんの治療である：
（ａ）ＲＡＳまたはＲＡＦの活性化突然変異体；
（ｂ）ＲＡＳまたはＲＡＦの上方制御；
（ｃ）ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナルの上方制御；
（ｄ）ＥＲＢＢ２およびＥＧＦＲなどの、増殖因子受容体の上方制御。
【０４１５】
１つの態様では、増殖状態は、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を過剰発現するまたは突然変異体ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を発現するもしくは過剰発現する細胞によって特徴づけられる。１つの態様では、増殖状態は、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を過剰発現する細胞によって特徴づけられる。１つの態様では、増殖状態は、突然変異体ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を発現するまたは過剰発現する細胞によって特徴づけられる。１つの態様では、増殖状態は、対応する正常な細胞と比べて、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を過剰発現する、または突然変異体ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）を過剰発現する細胞によって特徴づけられる。１つの態様では、過剰発現は１．５、２、３、５、１０、または２０倍である。
【０４１６】
１つの態様（例えば、治療法で用いるための、医薬の製造で用いるための、治療の方法の）では、治療は、例えば、Wan,P., et al., 2004, Cell, Vol. 116, pp. 855-867およびStratton et al., 2003の公表済み国際特許出願公開番号ＷＯ ０３／０５６０３６に記述されている突然変異などの、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）の突然変異型と関連する状態の治療である。
【０４１７】
治療される状態−炎症など
本発明の化合物は、炎症などと関連する状態の治療で（「抗炎症薬」として）有用である。
【０４１８】
炎症細胞の機能は多くの因子により制御され、その効果は異なるシグナル伝達経路により仲介される。重要な炎症誘発性機能のなかにはｐ３８ Ｍａｐキナーゼ（例えば、ＴＮＦ放出）により仲介されるものもあるが、その他の経路により仲介されるものもある。ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、特に、多くの炎症細胞において重要な活性化および増殖シグナルである。ＢおよびＴリンパ球は、特に、エフェクター集団のクローン性の増殖や生成のためにＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の活性化を必要とする（例えば、Cantrell, D.A., 2003, Immunol Rev., Vol. 192, pp. 122-130;Genot, E. and Cantrell, D.A., 2000, Curr. Opin. Immunol., Vol. 12(3),pp. 289-294を参照のこと）。
【０４１９】
１つの態様では、治療は、以下の治療である：関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、および他の関節炎状態などの、炎症性疾患；アルツハイマー病；毒素性ショック症候群、内毒素または炎症性腸疾患により誘導される炎症反応；結核；アテローム性動脈硬化；筋肉変性；ライター症候群；痛風；急性滑膜炎；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性菌敗血症；成人呼吸窮迫症候群；脳マラリア；慢性肺炎症疾患；珪肺症；肺サルコイドーシス(pulmonary sarcoisosis)；骨吸収疾患；再かん流傷害；移植片対宿主反応；同種移植片拒絶；インフルエンザなどの、感染症に起因する発熱および筋痛症、悪液質、特に感染症または悪性腫瘍から派生する悪液質、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)から派生する悪液質；ＡＩＤＳ；ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）；ケロイド形成；瘢痕組織形成；クローン病；潰瘍性大腸炎；胸焼け(pyresis)；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；喘息；肺線維症；細菌性肺炎。
【０４２０】
１つの好ましい態様では、治療は、以下の治療である：関節リウマチおよびリウマチ様脊椎炎を含む、関節炎状態；クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、炎症性腸疾患；ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）。
【０４２１】
１つの好ましい態様では、治療は、以下の治療である：Ｔ細胞増殖（Ｔ細胞活性化および増殖）によって特徴づけられる炎症性疾患、例えば、移植組織片拒絶、内毒素性ショック、および糸球体腎炎。
【０４２２】
スクリーニング
治療の前に、患者をスクリーニングして、患者が患っているまたは患っている可能性のある疾患または状態が、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性を阻害するまたはＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２）に対する活性を有する化合物を用いた治療に影響を受けやすいようなものであるかどうかを判定することができる。
【０４２３】
例えば、患者から採取された生物学的サンプルを分析して、患者が患っているまたは患っている可能性のある、がんなどの、状態または疾患が、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）、またはＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２）の発現または活性化の上昇によって特徴づけられる、あるいは活性化突然変異の結果であるものかどうかを判定することができる。このように、患者を診断学的検査に供して、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）もしくはＲＴＫ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、ＥｐｈＢ２）の過剰発現もしくは活性化に特徴的なマーカー、またはそれらの突然変異を検出することができる。
【０４２４】
本明細書において用いられる「マーカー」という用語は、遺伝子マーカー（例えば、ＲＡＦ、ＲＡＳ、ＭＥＫ、ＥＲＫまたはＥＲＢＢ２もしくはＥＧＦＲなどの増殖因子の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定を含め）ならびに上記のタンパク質の酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されているまたはされていない）およびｍＲＮＡレベルを含めて、ＲＡＦ、ＲＡＳ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＥＲＢＢ２もしくはＥＧＦＲなどの増殖因子受容体の上方制御に特徴的なマーカーを含む。突然変異の同定および分析の方法は、周知である。例えば、Anticancer Research, 1999, Vol. 19(4A),pp. 2481-2483; Clin. Chem., 2002, Vol. 48, p. 428; Cancer Research,2003, Vol. 63(14), pp. 3955-3957を参照されたい。
【０４２５】
「マーカー」という用語は、例えば、ＲＴＫ、例えば、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＶＥＧＦＲ−２、Ｔｉｅ２、およびＥｐｈＢ２の突然変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定を含めた遺伝子マーカーをさらに含む。「マーカー」という用語は同様に、上記のタンパク質の酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化されているまたはされていない）およびｍＲＮＡレベルを含めて、ＲＴＫの上方制御に特徴的なマーカーを含む。
【０４２６】
上方制御は、遺伝子増幅（すなわち、複数の遺伝子コピー）を含め、発現の上昇または過剰発現、転写効果による発現の増大、機能亢進、および突然変異による活性化を含め、活性化を含む。
【０４２７】
ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路シグナルの上方制御を伴うその他の腫瘍は同様に、ＲＡＦ（例えば、Ｂ−ＲＡＦ）活性の阻害剤に特に感受性が高いかもしれない。ＣｈｅｍｉｃｏｎＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販されているＭＥＫ１／２（ＭＡＰＫキナーゼ）アッセイを含め、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路での上方制御を示す腫瘍を同定できるいくつかのアッセイが存在する。上方制御は、ＥＲＢＢ２およびＥＧＦＲなどの増殖因子受容体、または突然変異体ＲＡＳもしくはＲＡＦタンパク質の過剰発現または活性化から起こりうる。
【０４２８】
過剰発現、上方制御または突然変異体の典型的なスクリーニング方法は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはインサイチューハイブリダイゼーションなどの標準的な方法を含むが、これらに限定されることはない。
【０４２９】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作出し、引き続いてＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅を行うことにより、腫瘍内の上記タンパク質に対するｍＲＮＡのレベルを評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅の条件は、当業者に知られている。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, 2004 (John Wiley &Sons Inc.); Innis, M.A. et-al., eds., PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, 1990 (Academic Press)に記述されているように、標準的な方法によって行われる。核酸技術を伴う反応および操作は、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition, 2001 (Cold Spring Harbor Laboratory Press)にも記述されている。あるいは、市販のＲＴ−ＰＣＲ用キット（例えば、ＲｏｃｈｅＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、または米国特許第４，６６６，８２８号；同第４，６８３，２０２号；同第４，８０１，５３１号、同第５，１９２，６５９号、同第５，２７２，０５７号、同第５，８８２，８６４号、および同第６，２１８，５２９号に記載の方法論を利用することができる。
【０４３０】
インサイチューハイブリダイゼーション技術の一例は、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）とできよう（例えば、Angerer, 1987, Meth. Enzymol., Vol. 152, p. 649を参照のこと）。一般に、インサイチューハイブリダイゼーションは、以下の主なステップを含む：（１）分析される組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるための、および非特異的な結合を減らすためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）生物学的構造体または組織中の核酸との核酸の混合物のハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションで結合されていない核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄、ならびに（５）ハイブリダイズされた核酸断片の検出。そのような用途で用いられるプローブは、典型的には、例えば、放射性同位体または蛍光レポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェントな条件下での標的核酸との特異的なハイブリダイゼーションを可能とするために十分に長い、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチドから約１０００またはそれ以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, 2004 (John Wiley &Sons Inc.)；Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed. (Series: Methods in Molecular Medicine), March 2004, pp. 77-88 (ISBN:1-59259-760-2)中のBartlett, John M. S., 「Fluorescence InSitu Hybridization: Technical Overview」に記述されている。
【０４３１】
あるいは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を腫瘍切片の免疫組織化学、マイクロタイタープレートでの固相免疫アッセイ、ウエスタンブロッティング、２次元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、および特異的タンパク質の検出のための当技術分野において知られるその他の方法によりアッセイすることができる。検出方法には、ホスホＲＡＦ、ホスホＥＲＫ、ホスホＭＥＫ、またはホスホチロシンなどの、部位特異的な抗体の使用が含まれるであろう。腫瘍生検標本に加えて、利用できると思われるその他のサンプルには、胸膜液、腹水、尿、糞便生検、唾液、血液（分離腫瘍細胞の単離および濃縮）が含まれる。
【０４３２】
さらに、ＲＡＦ、ＥＧＦＲまたはｒａｓの突然変異型を、例えば、ＰＣＲを用いた腫瘍生検標本の直接的な塩基配列決定および、例えば、本明細書において記述されるような方法を用いて直接的にＰＣＲ産物を配列決定する方法により同定することができる。過剰発現、活性化、または突然変異の検出のためのこれらのおよびその他の周知の技術を利用することができる。
【０４３３】
同様に、ＲＡＦ、ＲＡＳおよびＥＧＦＲなどのタンパク質の異常なレベルを、例えば、ＲＡＦに対する、標準的な酵素アッセイ、本明細書において記述されるアッセイによって測定することができる。
【０４３４】
ＦＧＦＲ、Ｔｉｅ、ＶＥＧＦＲまたはＥｐｈキナーゼ、特にそのアイソフォームを含めたＶＥＧＦＲの過剰発現または活性化の測定のための代替方法には、微小血管密度の測定が含まれる。これは、例えば、Orre and Rogers, 1999, Int. J. Cancer, Vol. 84(2), pp.101-108により記述されている方法を用いて測定することができる。アッセイ方法にはマーカーの使用も含まれる。例えば、ＶＥＧＦＲの場合には、マーカーとしてはＣＤ３１、ＣＤ３４およびＣＤ１０５（Mineo et al., 2004, J. Clin. Pathol., Vol. 57(6), pp. 591-597）が挙げられる。
【０４３５】
治療
ある状態の治療との関連で本明細書において用いられる「治療」という用語は、概して、ヒトまたは動物（例えば、獣医用途で）にかかわらず、ある望ましい治療効果、例えば、その状態の進行の阻害が達成される治療および治療法に関し、進行度の低減、進行度の停止、状態の症状の軽減(alleviatiation)、状態の改善、および状態の治癒を含む。予防的措置（すなわち、予防）としての治療も含まれる。例えば、その状態をまだ発現していないが、しかしその状態を発現する危険性がある患者での使用は、「治療」という用語によって包含される。
【０４３６】
例えば、治療はがんの予防、がんの発生率の低減、がんの症状の改善などを含む。
【０４３７】
本明細書において用いられる「治療的に有効な量」という用語は、所望の治療計画にしたがって投与された場合、妥当な便益／危険比に相応して、ある望ましい治療効果をもたらすのに有効な、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関する。
【０４３８】
併用治療
「治療」という用語は、２つまたはそれ以上の治療または治療法が、例えば、逐次的にまたは同時に組み合わされた、併用治療および治療法を含む。例えば、本明細書において記述される化合物を併用治療で、例えば、その他の薬剤、例えば、細胞毒性薬、抗がん剤などと併せて用いることもできる。治療および治療法の例としては、化学療法（例えば、薬物、抗体（例えば、免疫療法などの場合）、プロドラッグ（例えば、光線力学療法などの場合、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴなど）を含む、活性薬剤の投与）；外科手術；放射線療法；光線力学療法；遺伝子治療；および栄養制限食を含むが、これらに限定されることはない。
【０４３９】
例えば、本明細書において記述されるような化合物での治療を、異なる機構を介して細胞増殖または生存または分化を調節する１つまたは複数のその他（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ）の薬剤または治療法と組み合わせ、このようにしてがんの発生に典型的ないくつかの特徴を治療することが有益な場合がある。そのような組合せの例を以下に示す。
【０４４０】
１つの態様では、本明細書において記述される化合物（すなわち、ある種のピラジンおよびピリジン、ならびにそれらの誘導体）を、下記のように、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ）のさらなる治療薬と組み合わせる。
【０４４１】
本発明の１つの局面は、下記のように、１つまたは複数のさらなる治療薬との併用での、本明細書に記述されるような化合物に関する。
【０４４２】
本明細書において記述される化合物と一緒に（同時にかまたは異なる時間間隔でかにかかわらず）投与できるさらなる治療薬の例としては、以下が挙げられる：
（ａ）トポイソメラーゼＩ阻害剤；
（ｂ）代謝拮抗剤；
（ｃ）チューブリン標的化薬；
（ｄ）ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
（ｅ）アルキル化剤；
（ｆ）モノクローナル抗体；
（ｇ）抗ホルモン；
（ｈ）シグナル伝達阻害剤；
（ｉ）プロテアソーム阻害剤；
（ｊ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；
（ｋ）サイトカインおよびレチノイド。
【０４４３】
特定の組合せは、自身の普通の一般的知識や当業者に公知の投与計画を利用して投与量を選択できると思われる医師の自由裁量によるであろう。
【０４４４】
該薬剤（すなわち、本明細書に記述される化合物に加えて、１つまたは複数のその他の薬剤）は同時にまたは逐次的に投与されてもよく、個別的に種々の用量計画でおよび異なる経路を介して投与されてもよい。例えば、逐次的に投与される場合、該薬剤は狭い間隔で（例えば、５〜１０分間にわたって）またはより長い間隔で（例えば、１、２、３、４時間もしくはそれ以上の時間をおいて、または状況によってはさらに長い間隔をおいて）投与することが可能であり、正確な投与計画は治療薬の特性に応じる。
【０４４５】
該薬剤（すなわち、本明細書に記述される化合物に加えて、１つまたは複数のその他の薬剤）は単一剤形中に一緒に処方されてもよく、またあるいは、個々の薬剤を別々に処方し、下記のように、任意でその使用説明書とともに、キットの形で一緒に与えてもよい。
【０４４６】
その他の用途
本明細書において記述される化合物は、細胞増殖などを阻害するため細胞培養添加物として使用することもできる。
【０４４７】
本明細書において記述される化合物は、例えば、候補宿主が該化合物での治療から恩恵を受ける可能性が高いかどうかを判定するため、インビトロアッセイの一部として使用することもできる。
【０４４８】
本明細書において記述される化合物は、例えば、その他の活性化合物、その他の抗増殖薬、その他の抗がん剤などを同定するため、アッセイのなかで標準物質として使用することもできる。
【０４４９】
キット
本発明の１つの局面は、（ａ）例えば、適当な容器中でおよび／または適当な包装を用いて提供されることが好ましい、本明細書において記述されるような活性化合物、または本明細書において記述されるような活性化合物を含む組成物；ならびに（ｂ）使用説明書、例えば、活性化合物または組成物を投与する方法に関する取扱説明書を含むキットに関する。
【０４５０】
取扱説明書には、活性成分が適当な治療となる適応症のリストが含まれてもよい。
【０４５１】
投与経路
活性化合物または活性化合物を含む薬学的組成物は、全身に／末梢にかまたは局所に（すなわち、所望の作用部位に）かを問わず、任意の好都合な投与経路によって被験体に投与することができる。
【０４５２】
投与経路は、経口（例えば、経口摂取によって）；口腔；舌下；経皮（例えば、パッチ、絆創膏によってなどを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、絆創膏によってなどを含む）；経鼻（例えば、スプレー式点鼻薬によって）；眼球（例えば、点眼薬によって）；肺（例えば、エアロゾルを介した、例えば、口または鼻を通じた、例えば、吸入または注入療法の利用によって）；直腸（例えば、坐剤またはかん腸剤によって）；膣（例えば、膣坐剤によって）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内を含め、注射によって；貯蔵物または貯蔵器のインプラントによって、例えば、皮下にまたは筋肉内に、を含むが、これらに限定されることはない。
【０４５３】
１つの態様では、投与経路は局所である、すなわち、化合物または活性化合物を含む薬学的組成物は局所に投与される。
【０４５４】
被験体／患者
被験体／患者は脊索動物、脊椎動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、犬科（例えば、イヌ）、猫科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、イノシシ科（例えば、ブタ）、ヒツジ科（例えば、ヒツジ）、ウシ亜科（例えば、ウシ）、霊長類、サル科（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル）、またはヒトでありうる。
【０４５５】
さらに、被験体／患者はその発生形態のいずれか、例えば、胎児でありうる。
【０４５６】
１つの好ましい態様では、被験体／患者はヒトである。
【０４５７】
処方物
活性化合物を単独で投与することが可能であるものの、それを、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、増量剤、緩衝液、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香料添加剤、および甘味剤を含むが、これらに限定されない、当業者に周知の１つまたは複数のその他の薬学的に許容される成分と一緒に、上記に定義されるような、少なくとも１つの活性化合物を含む薬学的処方物（例えば、組成物、調製物、医薬）として与えることが好ましい。処方物はその他の活性薬剤、例えば、その他の治療薬または予防薬をさらに含むことができる。
【０４５８】
このように、本発明は、上記に定義されるような、薬学的組成物、および当業者に周知の１つまたは複数のその他の薬学的に許容される成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に、上記に定義されるような、少なくとも１つの活性化合物を混合する段階を含む薬学的組成物の作製方法をさらに提供する。不連続単位（例えば、錠剤など）として処方されるなら、各単位は所定の量（投与量）の活性化合物を含有する。
【０４５９】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」という用語は、妥当な便益／危険比に相応して、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なしに該被験体（例えば、ヒト）の組織と接触させて用いるのに適した、正しい医学的判断に沿う、化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などは同様に、処方物の他の成分に適合するという意味で「許容され」なければならない。
【０４６０】
適当な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学テキスト、例えば、Remington's PharmaceuticalSciences, 18th edition, Mack Publishing Company,Easton, Pa., 1990；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994のなかで見出すことができる。
【０４６１】
処方物は薬学の分野において周知の任意の方法によって調製することができる。そのような方法は、１つまたは複数の副成分を構成する担体と活性化合物を結び付ける段階を含む。一般に、処方物は、活性化合物を担体（例えば、液体担体、微粉化された固体担体など）と均一かつ緊密に結び付け、次に必要ならば、その生成物を成形することによって調製される。
【０４６２】
処方物は、迅速なもしくは緩徐な放出、即時性の、遅延性の、持続性のもしくは継続性の放出、またはそれらの組合せをもたらすように調製することができる。
【０４６３】
処方物は、適宜、液体、溶液（例えば、水性溶液、非水性溶液）、懸濁液（例えば、水性懸濁液、非水性懸濁液）、乳濁液（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、口内洗浄剤、ドロップ剤、錠剤（例えば、被覆錠剤を含む）、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、香剤、カプセル（例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸薬、アンプル剤、巨丸剤、坐剤、膣坐剤、チンキ剤、ゲル、泥膏、軟膏、クリーム、ローション、油、泡状物、噴霧剤、ミスト、またはエアロゾルの形態とすることができる。
【０４６４】
処方物は、適宜、１つまたは複数の活性化合物ならびに任意で、例えば、浸透、透過、および吸収促進薬を含め、１つまたは複数のその他の薬学的に許容される成分を含浸させたパッチ、絆創膏、帯具、包帯などとして供与することができる。処方物は、適宜、貯蔵物または貯蔵器の形態で供与することもできる。
【０４６５】
活性化合物は１つまたは複数のその他の薬学的に許容される成分に溶解するか、懸濁するか、またはそれらの成分と混合することができる。活性化合物は、例えば、血液成分または１つもしくは複数の臓器に活性化合物を向けるようにデザインされている、リポソームまたはその他の微粒子の中で供与することができる。
【０４６６】
経口投与（例えば、経口摂取による）に適した処方物は、液体、溶液（例えば、水性溶液、非水性溶液）、懸濁液（例えば、水性懸濁液、非水性懸濁液）、乳濁液（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル、カシェ剤、丸薬、アンプル剤、巨丸剤を含む。
【０４６７】
口腔投与に適した処方物は、口内洗浄剤、トローチ剤、香剤、ならびにパッチ、絆創膏、貯蔵物、および貯蔵器を含む。トローチ剤は、典型的には、フレーバーベース、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性化合物を含む。香剤は、典型的には、不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアの中に活性化合物を含む。口内洗浄剤は、典型的には、適当な液体担体中に活性化合物を含む。
【０４６８】
舌下投与に適した処方物は、錠剤、トローチ剤、香剤、カプセル、および丸薬を含む。
【０４６９】
口腔経粘膜投与に適した処方物は、液体、溶液（例えば、水性溶液、非水性溶液）、懸濁液（例えば、水性懸濁液、非水性懸濁液）、乳濁液（例えば、水中油、油中水）、口内洗浄剤、トローチ剤、香剤、ならびにパッチ、絆創膏、貯蔵物、および貯蔵器を含む。
【０４７０】
非口腔経粘膜投与に適した処方物は、液体、溶液（例えば、水性溶液、非水性溶液）、懸濁液（例えば、水性懸濁液、非水性懸濁液）、乳濁液（例えば、水中油、油中水）、坐剤、膣坐剤、ゲル、泥膏、軟膏、クリーム、ローション、油、ならびにパッチ、絆創膏、貯蔵物、および貯蔵器を含む。
【０４７１】
経皮投与に適した処方物は、ゲル、泥膏、軟膏、クリーム、ローション、および油 、ならびにパッチ、絆創膏、帯具、包帯、貯蔵物、および貯蔵器を含む。
【０４７２】
錠剤は従来の手段、例えば、任意で１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成形により作製することができる。圧縮錠は、粉剤または顆粒剤のような自由に流動する形態の活性化合物を、適当な機器中で圧縮することにより調製され、任意で１つまたは複数の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；香料、香料増強剤、および甘味料と混合されてもよい。圧縮錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な機器中で成形することにより作製することができる。錠剤は任意で被覆されてもまたは刻み目がつけられてもよく、例えば、所望の放出特性をもたらすため種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、錠剤中の活性化合物の緩徐放出または制御放出をもたらすように処方されうる。錠剤は任意で、例えば、放出に影響を及ぼすため、被覆を、例えば、胃以外の腸の部分での放出をもたらすため、腸溶性の被覆を供与されてもよい。
【０４７３】
軟膏は、典型的には、活性化合物およびパラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤から調製される。
【０４７４】
クリームは、典型的には、活性化合物および水中油クリーム基剤から調製される。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などの、２つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所用処方物は、望ましくは、皮膚またはその他の罹患領域を通じて活性化合物の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚の浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。
【０４７５】
乳濁液は、典型的には、活性化合物および油相から調製される。油相は任意で乳化剤（別名エマルジェント(emulgent)として知られている）しか含まなくてもよく、あるいはそれは脂肪もしくは油とのまたは脂肪および油の両方との少なくとも１つの乳化剤の混合物を含んでもよい。親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を含むまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを作出し、このワックスは油および／または脂肪とともにいわゆる乳化軟膏基剤を作出し、これはクリーム処方物の油性分散相を形成する。
【０４７６】
適当なエマルジェントおよび乳化剤安定剤は、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。処方物に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づく。薬学的乳剤で使用される可能性が高い大部分の油における活性化合物の溶解性は、非常に低いことがあるからである。したがって、そのクリームは、チューブまたはその他の容器からの漏出を回避するのに適した稠度を有する非油脂性の、非着色性のおよび洗浄可能な生成物であるべきことが好ましい。直鎖または分枝鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルの混合物が使われてもよく、最後の３つは好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でまたは併用で使われてもよい。あるいは、高融点脂質、例えば、白色軟パラフィンおよび／もしくは液体パラフィンまたはその他の鉱油が使われてもよい。
【０４７７】
鼻内投与に適した処方物は、担体が液体である場合、例えば、スプレー式点鼻薬、点鼻薬、または噴霧器によるエアロゾル投与によったものを含み、活性化合物の水性または油性溶液を含む。
【０４７８】
鼻内投与に適した処方物は、担体が固体である場合、例えば、嗅ぎたばこを吸うように、すなわち、鼻に寄り添って保持された粉末の容器から鼻経路を通じての迅速な吸入により投与される、例えば、約２０〜約５００ミクロンの範囲の、粒径を有する粗末として供与されるものを含む。
【０４７９】
肺投与（例えば、吸入または注入療法による）に適した処方物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ(dichoro)−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当なガスなどの、適当な高圧ガスを用いて、加圧パックからエアロゾルスプレーとして供与されるものを含む。
【０４８０】
眼投与に適した処方物は、活性化合物が適当な担体、特に活性化合物に向けた水性媒体に溶解または懸濁されている点眼薬を含む。
【０４８１】
直腸投与に適した処方物は、例えば、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半流動体もしくは液体多価アルコール、例えば、ココアバターもしくはサリチレートを含む適当な基剤とともに坐剤として、またはかん腸剤による治療用の溶液もしくは懸濁液として供与することができる。
【０４８２】
膣投与に適した処方物は、活性化合物のほかに、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有する膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、泥膏、泡状物またはスプレー処方物として供与することができる。
【０４８３】
非経口投与（例えば、注射による）に適した処方物は、活性化合物が溶解されているか、懸濁されているか、またはその他の方法で（例えば、リポソームまたはその他の微粒子の中で）供与されている水性または非水性の、等張性の、発熱物質を含まない、無菌の液体（例えば、溶液、懸濁液）を含む。そのような液体は、酸化防止剤、緩衝液、保存剤、安定剤、静菌薬、懸濁化剤、増粘剤、および対象とするレシピエントの血液（またはその他の関連のある体液）と処方物を等張にさせる溶質などの、その他の薬学的に許容される成分をさらに含むことができる。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、多価アルコール、グリセロール、植物油などが挙げられる。そのような処方物で用いるのに適した等張性の担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンガー溶液、または乳酸加リンガー溶液が挙げられる。典型的には、液体中の活性化合物の濃度は約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。処方物は単位用量または複数用量の密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアル中で供与することができ、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、注射用蒸留水の添加だけで済む凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁液は無菌の粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
【０４８４】
１つの態様では、薬学的組成物は局所の薬学的組成物である、すなわち、局所投与用に処方される。
【０４８５】
投与量
活性化合物、および活性化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者によって異なりうることを当業者は理解するであろう。最適な投与量の判定には、一般に、任意の危険性または有毒な副作用に対する治療的有用度のバランシングが必要になるであろう。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排泄速度、治療の継続期間、併用されるその他の薬物、化合物および／または材料、状態の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、状態、全般的健康、および過去の病歴を含むが、これらに限定されない、様々な要因に依存するであろう。化合物の量および投与の経路は、最終的に、医師、獣医師、または臨床医の自由裁量によるものと思われるが、一般的に投与量は、有害なまたは有毒な副作用を実質的に引き起こすことなく所望の効果を達成する、作用部位での局所濃度を達成するように選択されよう。
【０４８６】
投与は１回の用量で、治療過程の間中ずっと継続的にまたは断続的に（例えば、適切な間隔を置いて分割量で）達成することができる。最も効果的な手段および投与量を判定する方法は、当業者に周知であり、治療法に使われる処方物、治療法の目的、治療される標的細胞、および治療される被験体によって変化するであろう。単回または複数回投与は、治療を行う医師、獣医師、または臨床医によって選択される用量レベルおよびパターンで行うことができる。
【０４８７】
一般に、活性化合物の適当な用量は、１日につき被験体の体重１キログラム当たり約１００μｇ〜約２５０ｍｇ（より典型的には約１００μｇ〜約２５ｍｇ）の範囲内である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算されるので、使用される実重量はそれに比例して増加する。
【実施例】
【０４８８】
以下の実施例は、本発明を単に説明するだけであり、本願明細書に記載のように、本発明の範囲を限定する意図ではない。
【０４８９】
反応に用いる全ての出発材料、試薬及び溶剤は、試薬用であり、市販品を使用した。クロマトグラフィ溶剤はＨＰＬＣ銘柄であり、更に精製することもなく用いた。反応は、メルク社のシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを用い、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）分析にてモニターした。メルク社のシリカゲル６０（０．０１５〜０．０４０ｍｍ）か、又は使い捨て可能なルソルテ（lsolute）フラッシュＳｉ及びＳｉ  ＩＩシリカゲルカラムにおいて、フラッシュカラムクロマトグラフィを行った。予備ＴＬＣを、Macherey-Nagel[809023]予備被覆ＴＬＣプレートＳｌＬ  Ｇ−２５ＵＶ２５４又はAnaltech[2015]予備被覆ＴＬＣプレート、すなわちＵＶ２５４を有する２０００ミクロンにて行った。ＬＣＭＳ分析は、Discovery 5 μm, C18, 50 mm x 4.6 mmを有するMicromass LCT / Water’s Alliance 2795 HPLCシステム、すなわち以下の溶剤組成物：溶剤Ａ：メタノール、溶剤Ｂ：水における０．１％のギ酸を用い、１ｍＬ／分の流速にて２２℃の温度条件下、Supelco社のカラムで行った。勾配は、１０％のＡ／９０％のＢを用い、０〜０．５分間に亘って開始し、その後、１０％のＡ／９０％のＢ〜９０％のＡ／１０％のＢにて０．５〜６．５分間行い、そして９０％のＡ／１０％のＢにて１０分まで継続した。１０〜１０．５分から、勾配を１０％のＡ／９０％のＢに戻すと、１２分まで濃度が残った。ＵＶの検出は、２５４ｎｍにて行われ、そしてイオン化は、プラス又はマイナスのイオン電気スプレーであった。分子量の走査範囲は、５０〜１０００であった。サンプルを、ＤＭＳＯ又はメタノール中の１ｍｇ／ｍＬとして、３μＬの注入によって部分ループ充填で供給した。ＮＭＲスペクトルを、特に述べない限り、Bruker AC250分光計（２５０ＭＨｚ）においてＤＭＳＯ−ｄ６で記録した。
【０４９０】
［実施例１］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン、２ａ
【化３２】
2008525409.tif 000063
【０４９１】
方法Ａ：
炉乾燥のフラスコ中、２００ｍＬの乾燥トルエンに溶解させた５．００ｇ（３３．５ミリモル）の２，６−ジクロロピラジンに対して、撹拌下に、０．４２ｇ（０．４６ミリモル）のPd(0)2dba3、０．８３ｇ（１．３４ミリモル）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、７．３６ｇ（４０．２ミリモル）の３，４，５−トリメトキシアニリン及び４．４１ｇ（４６．９ミリモル）のＮａ−ｔｅｒｔ−ブトキシを添加した。反応混合物を、Ｎ２下に９０℃（浴温）で４時間加熱した。冷却後、トルエン溶液をろ過した。固体を１００ｍＬのＭｅ２ＣＯに再び取り込み、Kieselgel 60の５ｃｍカラムによってろ過し、これにより得られた溶液を真空下に蒸発させた。２．５３ｇの一部分の標題化合物を得た。トルエンろ液を乾燥状態まで蒸発させ、その後、７０〜８０ｍＬの煮沸ＡｃＯＥｔに再び取り込んだ。溶液を冷却装置において一晩放置し、２．５７ｇの固体の標題化合物をろ過によって集めた。ろ液を１８〜２０ｍＬまで減らし、そしてＨＰＬＣ（Kieselgel 60、０．０１５〜０．０４３；溶出液：ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン２：１）処理した。第３の留分の０．９４ｇの標題化合物を集めた。合計で６．０４ｇ（６１．１％）であった。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.77 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.02(s, 2H, Harom(2’+6’) ), 7.96 (s, 1H, HP5), 8.14(s, 1H, HP3), 9.79 (s, 1H, NH); MS, (C13H14ClN3O3),m/z: 296 [M++1,100]。
【０４９２】
［実施例２］
２−（３−クロロアニリン）−６−クロロピラジン、２ｂ
【化３３】
2008525409.tif 000064
【０４９３】
標題化合物を、３−クロロアニリンを用いて方法Ａに類似の方法によって調製した。後処理が異なっていた：反応混合物に対して、５０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加し、そして１００ｍＬのＨ２Ｏで抽出した。水性層を、５０ｍＬのＥｔ２Ｏで再び抽出し、そして有機溶液をプールし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。０．８５２ｇの固体を得て、これを予備ＨＰＬＣ（Kieselgel 60、０．０１５〜０．０４３；溶出液：ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン１：２）によって精製した。０．４１９ｇの標題化合物の留分を集めた（５０．０％）。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 7.02 (m, 1H, Harom (4’ or 6’), J=7.90),7.36 (t, 1H, Harom 5’ J=8.08),7.51 (m, 1H, Harom (6’ or 4’), J=8.27), 7.83 (t, 1H, Harom 2’J=2.00), 8.03 (s, 1H, HP5), 8.18 (s, 1H, HP3),10.03 (s, 1H, NH); MS, (C10H7Cl2N3),m/z: 296 [M -H]-,48]。
【０４９４】
［実施例３］
２−（４−メトキシアニリン）−６−クロロピラジン、２ｃ
【化３４】
2008525409.tif 000065
【０４９５】
標題化合物を、４−メトキシアニリンを用いて方法Ａに類似の方法によって調製した。反応時間：５時間。カラムクロマトグラフィ（Kieselgel 60、０．０４０〜０．０６３；溶出液：シクロヘキサン：ＡｃＯＥｔ１：１）による精製の後、２６５ｍｇ（３３．７％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO),δ (ppm), J (Hz): 3.73 (s, 3H, CH3O(4’)), 6.94 (d, 2H, Harom 2+6,J=9.00), 7.51 (d, 2H, Harom 3+5), 7.89 (s, 1H, HP5), 8.08(s, 1H, HP3), 9.65 (s, 1H, NH)。
【０４９６】
［実施例４］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（３−アセトアミドフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３５２
【化３５】
2008525409.tif 000066
【０４９７】
方法Ｂ：
炉乾燥のフラスコ中、撹拌条件下、Ａｒ雰囲気にて、４０ｍｇ（０．０９ミリモル）のｄｐｐｂ及び３０ｍｇ（０．０７７ミリモル）のＰｄＣｌ２（ベンゾニトリル）２を１０ｍＬの乾燥トルエンに添加することによって触媒を調製した。３０分後、２２５ｍｇ（０．７６ミリモル）の２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン（２ａ）、１６１ｍｇ（０．９ミリモル）の３−アセトアミド−ボロン酸、１．６０ｍＬのＥｔＯＨ及び１．５ｍＬの、１０ｍＬのトルエン中におけるＮａ２ＣＯ３水溶液を添加し、反応混合物を９０℃（浴温）で８時間加熱した。冷却後、反応物に、５０ｍＬのＡｃＯＥｔを添加し、そして混合物を洗浄し（２×１００ｍＬのブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。１６５ｍｇの固体を得て、これを予備ＨＰＬＣ（Kieselgel 60、０．０１５〜０．０４３；溶出液：ＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ９：１）によって精製した。最終的に、５５ｍｇの標題化合物（１８．４％）を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 2.07 (s, 3H, CH3CO), 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.80 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.25(s, 2H, Harom(2’+6’) ),  7.43 (t,1H, Harom 5’, J=7.96), 7.65 (d,1H, Harom 6’ or 4’, J=8.08), 7.65 (d, 1H, Harom 4’ or 6’, J=7.78), 8.16 (s, 1H, HP5),8.27 (s, 1H, Harom 2’), 8.38 (s,1H, HP3), 9.57 (s, 1H, NHamine), 10.06 (s, 1H, NHamide);MS, (C21H22N4O4), m/z: 395 [M++1,100]。
【０４９８】
［実施例５］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３５０
【化３６】
2008525409.tif 000067
【０４９９】
１１２ｍｇ（０．３８ミリモル）の２ａ及び１００ｍｇ（０．４５ミリモル）の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェノールを用いた方法Ｂによって、予備ＨＰＬＣ（Kieselgel 60、０．０１５〜０．０４３；溶出液：ＡｃＯＥｔ）による精製の後、７４ｍｇの純粋な標題化合物（５５．２％）を得た。反応時間：１６時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.82 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 6.87(d,1H, Harom 4’ or 6’, J=9.80), 7.25 (s, 2H, Harom(2’+6’) ),  7.29 (t, 1H, Harom 5’,J=9.46), 7.52 (d, 1H, Harom 6’ or 4’, J=6.48), 7.53 (s, 1H, Harom 2’), 8.14 (s, 1H, HP5), 8.43 (s, 1H, HP3), 9.54(s, 1H, OH), 9.59 (s, 1H, NHamine); MS, (C19H19N3O4),m/z: 354.3 [M++1,100]。
【０５００】
［実施例６］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３５１
【化３７】
2008525409.tif 000068
【０５０１】
２７５ｍｇ（０．９３ミリモル）の２ａ及び２４２ｍｇ（１．１０ミリモル）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェノールを用いた方法Ｂによって、予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）による精製の後、８３ｍｇの純粋な標題化合物（５９．７％）を得た。反応時間：４８時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.82 (s,6H, CH3O(3’+5’)), 6.88(d, 2H, Harom(2’+6’), J=8.52),  7.24(s, 2H, Harom(2+6)), 7.97 (d, 1H, Harom (3’+5’)), 8.05(s, 1H, HP5), 8.40 (s, 1H, HP3), 9.46 (s, 1H, OH), 9.82(s, 1H, NHamine); MS, (C19H19N3O4),m/z: 354.3 [M++1,100]。
【０５０２】
［実施例７］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−クロロフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３５５
【化３８】
2008525409.tif 000069
【０５０３】
２１２ｍｇ（０．７２ミリモル）の２ａ及び１３５ｍｇ（０．８６ミリモル）の４−クロロ−フェニルボロン酸を用いた方法Ｂによって、予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）による精製の後、１９０ｍｇの純粋な標題化合物（５９．７％）を得た。反応時間：１８時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.82 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 6.88(d, 2H, Harom(2’+6’), J=8.52),  7.24(s, 2H, Harom(2+6)), 7.97 (d, 1H, Harom (3’+5’)), 8.05(s, 1H, HP5), 8.40 (s, 1H, HP3), 9.46 (s, 1H, OH), 9.82(s, 1H, NHamine); MS, (C19H18ClN3O4),m/z: 354.3 [M++1,100]。
【０５０４】
［実施例８］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３５９
【化３９】
2008525409.tif 000070
【０５０５】
２１２ｍｇ（０．７２ミリモル）の２ａ及び１３１ｍｇ（０．８６ミリモル）の４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いた方法Ｂによって、予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）による精製の後、２２ｍｇの純粋な標題化合物（８．３％）を得た。反応時間：２０時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J(Hz): 3.64 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.83 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 4.57(d, 2H, CH2OH, J=5.66), 5.28(t, 1H, CH2OH),7.26 (s, 2H, Harom(2’+6’)),  7.45 (s,2H, Harom(2+6), J=8.23), 8.10 (d, 1H, Harom (3’+5’)), 8.14(s, 1H, HP5), 8.51 (s, 1H, HP3), 9.56 (s, 1H, NHamine);MS, (C20H21N3O4), m/z: 368.3 [M++1,100]。
【０５０６】
［実施例９］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（エチル、３−ベンゾエート）ピラジン、ＣＪＳ３６２
【化４０】
2008525409.tif 000071
【０５０７】
４００ｍｇ（１．３６ミリモル）の２ａ及び４５０ｍｇ（１．６３ミリモル）のエチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）ベンゾエートを用いた方法Ｂによって、予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）による精製の後、３９１ｍｇの純粋な標題化合物（７０．３％）を得た。反応時間：３時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 1.34 (t, 3H, CH3CH2,J=7.09), 3.64 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.81 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 4.36(q, 2H, CH3CH2),  7.22 (s,2H, Harom(2+6)), 7.67 (t, 1H, Harom 5’, J=7.77), 8.05 (d, 1H, Harom (6’ or 4’),J=7.24), 8.20 (s, 1H, HP5), 8.36 (d, 1H, Harom (4’ or 6’),J=7.82), 8.57 (s, 1H, HP3), 9.63 (s, 1H, NHamine); MS, (C22H23N3O5),m/z: 410.1 [M++1,100]。
【０５０８】
［実施例１０］
２−（３−クロロフェニルアミノ）−６−（３−アセトアミドフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３５４
【化４１】
2008525409.tif 000072
【０５０９】
３００ｍｇ（１．２５ミリモル）の２ｂ及び２６８ｍｇ（１．５ミリモル）の３−アセトアミドボロン酸を用いた方法Ｂによって、予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）による精製の後、７８ｍｇの純粋な標題化合物（２８．１％）を得た。反応時間：１６時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 2.09 (s, 3H, CH3CONH), 7.03 (d, 1H, Harom 6 or 4, J=7.12), 7.39 (t, 1H, Harom 5, J=6.42), 7.45 (t, 1H, Harom 5’, J=7.86), 7.63 (d, 1H, Harom  4 or 6, J=7.86), 7.73 (d, 1H, Harom 6’ or 4’,J=7.74), 7.89 (m, 2H, Harom 2+Harom 4’ or 6’), 8.20 (s, 1H, HP5),8.48 (s, 1H, HP3), 9.81 (s, 1H, NHamine), 10.09 (s, 1H,NHamide); MS, (C18H15ClN4O), m/z:339.3 [M++1,100]。
【０５１０】
［実施例１１］
２−（３−クロロフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３５７
【化４２】
2008525409.tif 000073
【０５１１】
３００ｍｇ（０．７２ミリモル）の２ｂ及び３３０ｍｇ（１．５ミリモル）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ボロラン−２−イル）フェノールを用いた方法Ｂによって、予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）による精製の後、２２１ｍｇの純粋な標題化合物（５９．５％）を得た。反応時間：２４時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 6.90  (d, 2H, Harom 2’+6’, J=8.63), 7.01  (m, 1H, Harom 4 or 6, J=7.81), 7.36  (t, 1H, Harom 5, J=8.10), 7.62 (d, 1H, Harom  6 or 4, J=8.22), 7.62  (d, 2H, Harom 3’+5’), 8.10 (s, 2H, Harom 2+HP5), 8.49 (s, 1H, HP3),9.72 (s, 1H, OH), 9.87 (s, 1H, NHamine); MS, (C16H12ClN3O),m/z: 298.3 [M++1,100]。
【０５１２】
［実施例１２］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−ピリジル）ピラジン、ＣＪＳ３６３
【化４３】
2008525409.tif 000074
【０５１３】
方法Ｃ：
２００ｍｇ（０．６８ミリモル）の２ａ、５５ｍｇ（０．０６８ミリモル）のＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ：ＤＣＭ  １：１、１００ｍｇ（０．８２ミリモル）の４−ピリジルボロン酸を１５ｍＬのＤＭＥに溶解した。この溶液に対して、１．４ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液を撹拌条件下に添加し、そして反応混合物を９０℃（浴温）にて２４時間加熱した。冷却後、２５ｍＬのＡｃＯＥｔを添加し、そして有機溶液を洗浄し（２×３０ｍＬのブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。褐色の固体を得て、これをＡｃＯＥｔから再結晶化することにより、４０ｍｇの標題化合物（１７．４％）を得た。1H NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.64 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.83 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 4.36(q, 2H, CH3CH2),  7.22 (s,2H, Harom(2+6)), 8.07 (d, 2H, Harom (2’+6’), J=4.73),8.27 (s, 1H, HP5), 8.65 (s, 1H, HP3), 8.72 (d, 1H, Harom (3’+5’)), 9.70 (s, 1H, NHamine); MS, (C18H18N4O3),m/z: 339.1 [M++1,100]。
【０５１４】
［実施例１３］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（３−アミノフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３６４
【化４４】
2008525409.tif 000075
【０５１５】
１．０ｇ（３．４ミリモル）の２ａ及び６３５ｍｇ（４．１ミリモル）の３−アミノフェニルボロン酸を用いた方法Ｃによって、４６３ｍｇの純粋な標題化合物を得た。ろ液を予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）によって精製し、更に４１２ｍｇの留分を得た。合計で８７５ｍｇのＣＪＳ３６４（７２．９％）を得た。反応時間：２８時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.64 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.81 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 5.19(s, 2H, NH2), 6.66 (d, 1H, Harom 4’, J=7.70), 7.13 (t, 1H,Harom 5’, J=7.77), 7.22 (d, 1H, Harom 6’), 7.26 (s, 2H, Harom(2+6)), 7.29 (s, 1H, Harom 2’), 8.11 (s, 1H, HP5), 8.33 (s, 1H, HP3), 9.51(s, 1H, NHamine); MS, (C19H20N4O3),m/z: 355.1[M++1,100]。
【０５１６】
［実施例１４］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（エチル、４−ベンゾエート）ピラジン、ＣＪＳ３６５
【化４５】
2008525409.tif 000076
【０５１７】
２００ｍｇ（０．６８ミリモル）の２ａ及び２１５μＬ（０．８２ミリモル）のエチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ボロラン−２−イル）ベンゾエートを用いた方法Ｃによって、全バッチの予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）精製の後、８３ｍｇ（２９．８％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：２４時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 1.35 (t, 3H, CH3CH2,J=7.08), 3.65 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.83 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 4.35(q, 2H, CH3CH2), 7.24 (s, 2H, Harom(2+6)),8.07 (d, 2H, Harom (2’+6’), J=8.39), 8.22 (s, 1H, HP5),8.26 (d, 2H, Harom (2’+6’)), 8.60 (s, 1H, HP3), 9.65(s, 1H, NHamine); MS, (C22H23N3O5),m/z: 410 [M++1,100]。
【０５１８】
［実施例１５］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３６６
【化４６】
2008525409.tif 000077
【０５１９】
５００ｍｇ（１．６９ミリモル）の２ａ及び４３８ｍｇ（２．０ミリモル）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ボロラン−２−イル）アニリンを用いた方法Ｃによって、２４８ｍｇの純粋な標題化合物を得た。ろ液を予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）によって精製し、更に１０２ｍｇの留分を得た。合計で３５０ｍｇの標題化合物（８２．１％）を得た。反応時間：１８時間。1H-NMR(DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.82 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 5.53(s, 2H, NH2), 6.64 (d, 2H, Harom 2’+6’, J=8.47), 7.25 (s, 2H, Harom(2+6)),7.84 (d, 2H, Harom 3’+5’), 7.97 (s, 1H, HP5), 8.34 (s, 1H, HP3), 9.38(s, 1H, NHamine); MS, (C19H20N4O3),m/z: 353 [M++1,100]。
【０５２０】
［実施例１６］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−フェニルピラジン、ＣＪＳ３７１
【化４７】
2008525409.tif 000078
【０５２１】
２００ｍｇ（０．６８ミリモル）の２ａ及び１００ｍｇ（０．８２ミリモル）のフェニルボロン酸を用いた方法Ｃによって、全バッチの予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）精製の後、８３ｍｇ（２２．９％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：２０時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.64 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.83 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.26(s, 2H, Harom(2+6)), 7.51 (m, 3H, Harom 3’+4’+5’), 8.14(m, 2H, Harom2’+6’), 8.16 (s, 1H, HP5), 8.52 (s, 1H, HP3), 9.58(s, 1H, NHamine); MS, (C19H19N3O3),m/z: 338 [M++1,100]。
【０５２２】
［実施例１７］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−アセトアミドフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３７０
【化４８】
2008525409.tif 000079
【０５２３】
２００ｍｇ（０．６８ミリモル）の２ａ及び２１４ｍｇ（０．８２ミリモル）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ボロラン−２−イル）アセトアニリドを用いた方法Ｃによって、全バッチの予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）精製の後、２０６ｍｇ（７６．８％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：４８時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 2.07 (s, 3H, CH3CO-) 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.82 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.25(s, 2H, Harom(2+6)), 7.71 (d, 2H, Harom 2’+6’, J=8.89), 8.07 (d, 2H, Harom3’+5’), 8.11 (s, 1H, HP5),8.47 (s, 1H, HP3), 9.53 (s, 1H, NHamine), 10.12 (s, 1H,NHamido); MS, (C21H22N4O4),m/z: 395 [M++1,100]。
【０５２４】
［実施例１８］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−ホルミルフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３７２
【化４９】
2008525409.tif 000080
【０５２５】
２００ｍｇ（０．６８ミリモル）の２ａ及び１２３ｍｇ（０．８２ミリモル）の４−ホルミルフェニルボロン酸を用いた方法Ｃによって、全バッチの予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）精製の後、１５３ｍｇ（６１．７％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：２４時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J(Hz): 3.64 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.83 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.25(s, 2H, Harom(2+6)), 8.05 (d, 2H, Harom 2’+6’, J=8.22), 8.23 (s, 1H, HP5),8.35 (d, 2H, Harom3’+5’), 8.64 (s, 1H, HP3), 9.68 (s, 1H, NHamine),10.08 (s, 1H, CHO); MS, (C20H19N3O4),m/z: 395 [M++1,100]。
【０５２６】
［実施例１９］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（３−ピリジル）ピラジン、ＣＪＳ３７３
【化５０】
2008525409.tif 000081
【０５２７】
２００ｍｇ（０．６８ミリモル）の２ａ及び１００ｍｇ（０．８２ミリモル）の３−ピリジルボロン酸を用いた方法Ｃによって、全バッチのカラムクロマトグラフィ（Kieselgel 60、０．０４０〜０．０６３；溶出液：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１：１）による精製の後、１２０ｍｇ（５２．１％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：３時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.67 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.85 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.26(s, 2H, Harom(2+6)), 7.59 (m, 1H, Harom 5’), 8.25 (s, 1H, HP5), 8.49 (d, 1H, Harom 6’, J=7.90), 8.63 (s, 1H, HP3), 8.69 (d, 1H, Harom 4’, J=3.18),9.51 (d, 1H, Harom 2’, J=2.21), 9.51 (s, 1H, NHamine); MS, (C18H18N4O3),m/z: 339.1 [M++1,100]。
【０５２８】
［実施例２０］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−シアノフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３７４
【化５１】
2008525409.tif 000082
【０５２９】
２００ｍｇ（０．６８ミリモル）の２ａ及び１８８ｍｇ（０．８２ミリモル）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを用いた方法Ｃによって、５２ｍｇの純粋な標題化合物を得た。ろ液を予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）によって精製し、更に６３ｍｇの留分を得た。合計で１１５ｍｇの標題化合物（４６．７％）を得た。反応時間：１８時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.64 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.81 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.21(s,2H, Harom(2+6)), 6.64 (d, 2H, Harom 2’+6’, J=8.47), 8.00 (d, 2H, Harom 2’+6’,J=8.36), 8.23 (s, 1H, HP5), 8.31 (d, 2H, Harom 3’+5’), 8.63 (s, 1H, HP3),9.68 (s, 1H, NHamine); MS, (C20H18N4O3),m/z: 363.2 [M++1,100]。
【０５３０】
［実施例２１］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（３−シアノフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３７７
【化５２】
2008525409.tif 000083
【０５３１】
２００ｍｇ（０．６８ミリモル）の２ａ及び１８８ｍｇ（０．８２ミリモル）の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを用いた方法Ｃによって、全バッチの予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）精製の後、４４ｍｇ（１７．９％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：１８時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.64 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.84 (s,6H, CH3O(3’+5’)), 7.23(s, 2H, Harom(2+6)), 7.73 (t, 1H, Harom 5’, J=7.87), 7.93 (d, 1H, Harom 6’, J=7.74), 8.22 (s, 1H, HP5), 8.45 (d, 1H, Harom 4’, J=8.01), 8.57 (2, 1H, Harom 2’), 8.64 (s, 1H, HP3), 9.68 (s, 1H, NHamine);MS, (C20H18N4O3), m/z: 363.1 [M++1,100]。
【０５３２】
［実施例２２］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロール−２−イル）ピラジン、ＣＪＳ３９８
【化５３】
2008525409.tif 000084
【０５３３】
１００ｍｇ（０．３４ミリモル）の２ａ及び８６ｍｇ（０．４１ミリモル）の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ピロリルボロン酸を用いた方法Ｃによって、６ｍｇの純粋な標題化合物を得た。ろ液を予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）によって精製し、そして２５％（ＬＣ−ＭＳ）の所望の化合物を含む５２ｍｇの生成物の留分を得た。半予備Supelco discovery C18カラム (２５０×１０ｍｍ)（溶出液：アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝９：１）を用いる第２の精製により、６ｍｇ（４．１％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：１８時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 1.25 (s, 9H, t-Bu), 3.60 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.72 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 6.33(t, 1H, Hpyr 4’, J=3.30),6.58-6.60(m, 1H, Hpyr 3’ or 5’), 7.16 (s, 2H, Harom(2+6)), 7.42-7.44 (m, 1H, Hpyr 5’ or 3’),8.04 (s, 1H, HP5), 8.12 (s, 1H, HP3), 9.53 (s, 1H, NHamine);MS, (C22H16N4O5), m/z: 427 [M++1,100]。
【０５３４】
［実施例２３］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−カルボキシアミドフェニル）ピラジン、ＣＪＳ４００
【化５４】
2008525409.tif 000085
【０５３５】
１００ｍｇ（０．３４ミリモル）の２ａ及び７３ｍｇ（０．４１ミリモル）の４−アミノカルボニルフェニルボロン酸を用いた方法Ｃによって、２３ｍｇ（１７．８％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：７時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.85 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.27(s, 2H, Harom(2+6)), 7.47 (s broad, 1H, CONH2), 8.02 (d,2H, Harom 2’+6’, J=8.44), 8.08 (s broad, 1H, CONH2), 8.21 (s, 1H, HP5),8.23 (d, 2H, Harom3’+5’), 8.61 (s, 1H, HP3), 9.64 (s, 1H, NHamine);MS, (C20H20N4O4), m/z: 381.18 [M++1,100];13C NMR (75 MHZ, DMSO- d6) δ 55.61,60.14, 95.93, 126.15, 127.99, 130.27, 132.14, 134.23, 134.89, 136.76, 139.12,146.73, 151.47, 152.83, 167.31。
【０５３６】
方法Ｄ：
他の方法において、撹拌器が設けられ且つアルゴン雰囲気が形成されるマイクロ波照射に好適な管に対して、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン（２ａ）（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）、４−アミノカルボニルフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．２２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１７ミリモル）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾリウムテトラフルオロボレート（８ｍｇ、０．０１７ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（５．６ｍｇ、０．０１７ミリモル）及びトルエン（１ｍＬ）を導入した。温度を０℃まで低下させた後、カリウムメトキシド（３５．６ｍｇ、０．５１ミリモル）をメタノール（０．４ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を滴下した。混合物を５分間撹拌して、０℃にて再び平衡にした後、６５℃にて３０分間マイクロ波照射した。同一の手順を、２倍量の全物質（すなわち、１００ｍｇの２ａ等）で行って、かかる方法の再現性を確かめた。両方の反応の内容物を一緒にプールし、煮沸酢酸エチル（各反応に対して２５ｍＬ）に溶解し、そしてろ過した。これにより得られた有機層を真空下で蒸発させて、固体を得て、溶剤としての酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィによって、１２４ｍｇの標題化合物を得た。収率：６４％。
【０５３７】
［実施例２４］
２−（３−クロロフェニルアミノ）−６−（４−ピリジル）ピラジン、ＣＪＳ３６１
【化５５】
2008525409.tif 000086
【０５３８】
１７５ｍｇ（０．７３ミリモル）の２ｂ及び１０８ｍｇ（０．８７ミリモル）の４−ピリジルボロン酸を用いた方法Ｃによって、予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）による精製の後、７９ｍｇ（３８．３％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：２４時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 7.05  (q, 1H, Harom 6 or 4, Jo=7.88, Jm=1.45), 7.39  (t, 1H, Harom 5,J=8.11), 7.67 (q, 1H, Harom 4 or 6, Jo=8.22, Jm=1.37), 8.05 (m, 2H,Harom 2’+6’), 8.05 (s, 1H, HP5), 8.74 (s, 1H, HP3), 8.75(m, 2H, Harom 3’+5’), 9.94 (s, 1H, NHamine); MS, (C15H11ClN4),m/z: 283.3 [M++1,100]。
【０５３９】
［実施例２５］
２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（３−アセトアミドフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３６８
【化５６】
2008525409.tif 000087
【０５４０】
２２８ｍｇ（０．９７ミリモル）の２ｃ及び１４７ｍｇ（０．８２ミリモル）の３−アセトアミドフェニルボロン酸を用いた方法Ｃによって、３３ｍｇ（１０．２％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：２４時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 2.09 (s, 3H, CH3CO), 3.75 (s, 3H, CH3O(4’)),7.27 (s, 2H, Harom(2+6)),6.96 (d, 2H, Harom 2+6, J=9.02), 7.42 (t, 1H, Harom 5’, J=7.88), 7.63 (d, 2H, Harom 4’ or 6’, J=7.73), 7.71 (d, 2H, Harom 6’ or 4’),7.75 (d, 2H, Harom 2+6), 8.11 (s, 1H, HP5), 8.23 (d, 2H,Harom3’+5’), 8.36 (s, 1H, HP3), 9.41 (s, 1H, NHamine),10.09 (s, 1H, NHamide); MS, (C19H18N4O2),m/z: 335.3 [M++1,100]。
【０５４１】
［実施例２６］
２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン、４ａ
【化５７】
2008525409.tif 000088
【０５４２】
方法Ｅ：
１．００ｇ（６．７０ミリモル）の２，６−ジクロロピラジン、４５０ｍｇ（０．５４ミリモル）のＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ：ＤＣＭ  １：１、１．４４ｇ（８．０４ミリモル）の３−アセトアミドフェニルボロン酸を１００ｍＬのＤＭＥに溶解した。この溶液に対して、１４ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液を撹拌条件下に添加し、そして反応混合物を９０℃（浴温）にて５時間加熱した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、残留物を５０ｍＬのＡｃＯＥｔに再び取り込み、ろ過し、そして有機溶液を洗浄し（２×３０ｍＬのブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして２０ｍＬまで蒸発させた。淡黄色の固体１６０ｍｇを得た。ろ過後、ろ液を予備ＨＰＬＣ（Kieselgel 60、０．０１５〜０．０４０；溶出液：ＡｃＯＥｔ）処理し、更に７４９ｍｇの留分の標題化合物を得た。合計して９０９ｍｇ（５４．７％）であった。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 2.07 (s, 3H, CH3CO), 7.47 (t, 1H, Harom 5, J=7.95), 7.79-7.84 (2d, 2H, Harom 4+6), 8.28 (s, 1H, Harom 2), 8.28 (s, 1H, HP5), 8.76 (s, 1H, HP3), 10.17 (s,1H, NHamide)。
【０５４３】
［実施例２７］
２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−６−（３−アセトアミドフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３６７
【化５８】
2008525409.tif 000089
【０５４４】
方法Ｆ：
炉乾燥のフラスコ中、５ｍＬの乾燥トルエンに溶解させた１８０ｍｇ（０．７３ミリモル）の２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）に対して、撹拌下及びアルゴン雰囲気下に、２４ｍｇ（０．０３ミリモル）のPd(0)2dba3、７５ｍｇ（０．１２ミリモル）のＢＩＮＡＰ、１３４ｍｇ（０．８８ミリモル）の３，４，５−トリメトキシアニリン及び９８ｍｇ（１．０２ミリモル）のＮａ−ｔｅｒｔ−ブトキシを添加した。反応混合物を、Ｎ２下に９０℃（浴温）で５時間加熱した。冷却後、トルエン溶液をろ過し、そして真空下で蒸発させた。固体を４０ｍＬのＡｃＯＥｔに再び取り込み、洗浄し（２×４０ｍＬの水）、そして乾燥した。ろ過された触媒を、更に１０ｍＬのＭｅ２ＣＯで抽出した。有機溶液をプールし、１０ｍＬの体積まで蒸発させ、そして冷却装置中で一晩放置した。１６０ｍｇの一部分の標題化合物を得た。ろ液をＨＰＬＣ（Kieselgel 60、０．０１５〜０．０４３；溶出液：ＡｃＯＥｔ）処理した。４０ｍｇの標題化合物の留分を集めた。合計収量は、１７０ｍｇ（６３．９％）であった。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 2.07 (s, 3H, CH3CO), 3.75 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 6.15(s, 1H, Harom 4), 7.12 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.44 (t, 1H, Harom 5’, J=7.77), 7.67 (d, 1H, Harom 4’ or 6’, J=7.92), 7.73 (d, 1H, Harom 6’ or 4’,J=7.63), 8.19 (s, 1H, HP5), 8.24 (s, 1H, Harom 2’), 8.39 (s, 1H, HP3), 9.64 (s, 1H, NHamino),10.03 (s, 1H, NHamido); MS, (C20H20N4O3),m/z: 365.3  [M++1,100]。
【０５４５】
［実施例２８］
２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−６−（３−アセトアミドフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３６９
【化５９】
2008525409.tif 000090
【０５４６】
１８０ｍｇ（０．７３ミリモル）の４ａ及び１３４ｍｇ（０．８８ミリモル）の３，４−ジメトキシアニリンを用いた方法Ｆによって、全バッチの予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）精製の後、７２ｍｇ（２７．１％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：６時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz):2.07 (s, 3H, CH3CO), 3.73 (s, 3H, CH3O(4)),3.77 (s, 3H, CH3O(3)), 6.95 (d, 1H, Harom 5,J=8.71), 7.26 (q, 1H, Harom 6, Jo=8.63, Jm=2.35),7.42 (t, 1H, Harom 5’, J=7.90),7.62 (s, 1H, Harom 2), 7.64 (d, 1H, Harom 4’ or 6’), 7.72 (d, 1H, Harom 6’ or 4’, J=7.63), 8.13 (s, 1H, HP5),8.30 (s, 1H, Harom 2’), 8.35 (s,1H, HP3), 9.45 (s, 1H, NHamino), 10.07 (s, 1H, NHamido);MS, (C20H20N4O3), m/z: 365.3  [M++1,100]。
【０５４７】
［実施例２９］
２−（３，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）−６−（３−アセトアミドフェニル）ピラジン、ＣＪＳ３７５
【化６０】
2008525409.tif 000091
【０５４８】
２００ｍｇ（０．３３ミリモル）の４ａ及び１３８ｍｇ（１．０ミリモル）の３，４−メチレンジオキシアニリンを用いた方法Ｆによって、全バッチの予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ）精製の後、８４ｍｇ（２９．０％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：１８時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J(Hz): 2.08 (s, 3H, CH3CO), 5.99 (s, 2H, OCH2O),6.91 (d, 1H, Harom 5, J=8.40), 7.32 (q, 1H, Harom 6, Jo=8.43,Jm=1.99),  7.40 (d, 1H, Harom 2,J=1.85), 7.43 (t, 1H, Harom 5’,J=7.87), 7.65 (d, 1H, Harom 4’ or 6’, J=8.93), 7.68 (d, 1H, Harom 6’ or 4’, J=7.83), 8.12 (s, 1H, HP5),8.30 (s, 1H, Harom 2’), 8.35 (s,1H, HP3), 9.42 (s, 1H, NHamino), 10.09 (s, 1H, NHamido);MS, (C19H16N4O3), m/z: 349.1  [M++1,100]。
【０５４９】
［実施例３０］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−３−フェニルウレニル）ピラジン、ＣＪＳ３７８
【化６１】
2008525409.tif 000092
【０５５０】
方法Ｇ：
５０ｍｇ（０．１４ミリモル）のＣＪＳ３６４を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、そして２０μＬ（０．１５ミリモル）のベンジルイソシアネートを添加した。反応混合物を室温条件下で４８時間撹拌した。固体の沈殿を形成し、そしてろ過した。４７ｍｇ（６９．１％）の純粋な標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.46 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.68 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 4.32(d, 2H, CH2Ph, J=4.58), 6.72 (t, 1H, NHCH2, J=5.52), 7.24(s, 2H, Harom(2’+6’) ),  7.26-7.45(m, 6H, 5Hphenyl+ Harom 5’), 7.46 (d, 1H, Harom 6’ or 4’, J=7.74), 7.63 (d, 1H, Harom 4’ or 6’, J=7.11), 8.14 (s, 1H, Harom 2’), 8.15 (s, 1H, HP5),8.39 (s, 1H, HP3), 8.74 (s, 1H, NHurea), 9.58 (s, 1H, NHamine);MS, (C27H27N5O4), m/z: 484.3 [M++1,100]。
【０５５１】
［実施例３１］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（Ｎ３−フェニル−Ｎ１−３−フェニルウレニル）ピラジン、ＣＪＳ３８０
【化６２】
2008525409.tif 000093
【０５５２】
同量のＣＪＳ３６４（０．１４ミリモル）を用いた方法Ｇによって、５２ｍｇ（７８．８％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：２４時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.80 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 6.98(t, 1H, Harom 5’, J=7.42), 7.25(s, 2H, Harom(2’+6’) ),  7.25-7.34(m, 2H, 1Hphenyl+ Harom 6’or 4’), 7.38-7.53 (m, 4H, Hphenyl),7.70 (d, 1H, Harom 4’ or 6’, J=7.90), 8.17 (s, 1H, HP5), 8.22 (s, 1H, Harom 2’), 8.43 (s, 1H, HP3), 8.72 (s, 1H, NHurea),8.79 (s, 1H, NHurea), 9.57 (s, 1H, NHamine);MS, (C26H25N5O4),m/z: 470.2 [M--H],100。
【０５５３】
［実施例３２］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−３’−フェニルウレニル）ピラジン、ＣＪＳ３７９
【化６３】
2008525409.tif 000094
【０５５４】
同量のＣＪＳ３６４（０．１４ミリモル）を用いた方法Ｇによって、１２ｍｇ（３０．５％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：７２時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.79 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 4.76(d, 2H, CH2Ph, J=5.05), 7.25 (s, 2H, Harom(2’+6’) ),  7.33-7.38 (m, 6H, 5Hphenyl+ Harom 5’), 7.47 (d, 1H, Harom 6’ or 4’, J=8.53), 7.88 (d, 1H, Harom 4’ or 6’), 8.16 (s, 1H, Harom 2’), 8.17 (s, 1H, HP5), 8.28 (s broad, 1H, NH-Bn), 8.47 (s,1H, HP3), 9.60 (s, 1H, NHurea), 9.65 (s, 1H, NHPh); MS,(C27H27N5O3S), m/z: 502.2 [M++1,100]。
【０５５５】
［実施例３３］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（Ｎ３−フェニル−Ｎ１−３’−フェニルチオ尿素）ピラジン、ＣＪＳ３８１
【化６４】
2008525409.tif 000095
【０５５６】
同量のＣＪＳ３６４（０．１４ミリモル）を用いた方法Ｇによって、２０ｍｇ（２９．４％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：７２時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.50 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.80 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.26(s, 2H, Harom(2’+6’) ),  7.27-7.80(m, 9H, NH+5Hphenyl+ Harom 6’+ Harom 4’ + Harom 5’ ), 8.14 (s, 1H, HP5),8.16 (s, 1H, Harom 2’), 8.46 (s,1H, HP3), 9.67 (s, 1H, NHamine), 10.07 (s broad, 1H, NHthiourea);MS,(C26H25N5O3S), m/z: 488.2[M--H],100。
【０５５７】
［実施例３４］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（Ｎ３−エチル−Ｎ１−３−フェニルウレニル）ピラジン、ＣＪＳ３８２
【化６５】
2008525409.tif 000096
【０５５８】
同量のＣＪＳ３６４（０．１４ミリモル）を用いた方法Ｇによって、１８ｍｇ（３０．５％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：７２時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 1.05 (t, 3H, CH3CH2,J=7.15), 3.05-3.19 (m, 2H, CH3CH2NH), 3.63 (s, 3H,CH3O(4’)), 3.80 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 6.16(t,1H, NHCH2, J=5.37), 7.25 (s, 2H, Harom(2’+6’) ),  7.35 (t, 1H, Harom 5’,J=7.57), 7.45 (d, 1H, Harom 6’ or 4’, J=8.21), 7.61 (d, 1H, Harom 4’ or 6’, J=7.78), 8.13 (s, 1H, Harom 2’), 8.15 (s, 1H, HP5),8.38 (s, 1H, HP3), 8.54 (s, 1H, NHurea), 9.56 (s, 1H, NHamine);MS,(C22H25N5O4), m/z: 422.2 [M--H],100。
【０５５９】
［実施例３５］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［３−（エチルカルボニルアミノ）フェニル］ピラジン、ＣＪＳ３８３
【化６６】
2008525409.tif 000097
【０５６０】
方法Ｈ：
５０ｍｇ（０．１４ミリモル）のＣＪＳ３６４を５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、次に、１７．５μＬ（０．２０ミリモル）のプロピオニルクロリド及び４１．７μＬ（０．３０ミリモル）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温条件下で１８時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、そして残留物を２０〜３０ｍＬのＡｃＯＥｔに再び取り込んだ。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、１０ｍＬまで減らし、冷却装置中で一晩放置し、そしてろ過した。９．５ｍｇの固体を得て、そしてろ液を予備ＨＰＬＣ（Kieselgel 60、０．０１５〜０．０４０；溶出液：ＡｃＯＥｔ）処理した。第２の部分の１０ｍｇの標題化合物を分離した。合計で１９．５ｍｇ（２３．９％）の純粋な標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 1.12 (t, 3H, CH3CH2,J=7.52), 2.34-2.37 (m, 2H, CH3CH2), 3.64 (s, 3H,CH3O(4’)),3.80 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.26(s, 2H, Harom(2’+6’) ),  7.43 (t,1H, Harom 5’, J=7.89), 7.65 (d,1H, Harom 6’ or 4’), 7.74 (d, 1H, Harom 4’ or 6’, J=7.75), 8.17 (s, 1H, HP5), 8.32(s, 1H, Harom 2’), 8.40 (s, 1H, HP3),9.56 (s, 1H, NHamine), 10.00 (s, 1H, NHamide); MS, (C22H24N4O4),m/z: 409.17 [M++1],100。
【０５６１】
［実施例３６］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［３−（ｎ−プロピルカルボニルアミノ）フェニル］ピラジン、ＣＪＳ３８４
【化６７】
2008525409.tif 000098
【０５６２】
０．１４ミリモルのＣＪＳ３６４及び２０．７μＬ（０．２ミリモル）のプロピオニルクロリドを用いた方法Ｈによって、１０ｍｇ（１２．３％）の純粋な標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm),J (Hz): 0.95 (t, 3H, CH3CH2,J=7.52), 1.63-1.70 (m, 2H, CH3CH2), 2.32 (t, 2H,CH2NH, J=7.33), 3.64 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.80 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.26(s, 2H, Harom(2’+6’) ),  7.44 (t,1H, Harom 5’, J=7.89), 7.68 (d,1H, Harom 6’ or 4’), 7.74 (d, 1H, Harom 4’ or 6’, J=7.68), 8.18 (s, 1H, HP5), 8.32(s, 1H, Harom 2’), 8.40 (s, 1H, HP3),9.59 (s, 1H, NHamine), 10.01 (s, 1H, NHamide); MS, (C23H26N4O4),m/z: 423.17 [M++1],100。
【０５６３】
［実施例３７］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［３−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル］ピラジン、ＣＪＳ３８５
【化６８】
2008525409.tif 000099
【０５６４】
０．１４ミリモルのＣＪＳ３６４及び２３．２μＬ（０．２ミリモル）のベンゾイルクロリドを用いた方法Ｈによって、３４ｍｇ（３７．３％）の純粋な標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J(Hz): 3.62 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.78 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.28(s, 2H, Harom(2’+6’) ),  7.44 (t,1H, Harom 5’, J=7.92), 7.64-7.73(m, 3H, Harom phenyl), 7.92-7.97 (m, 2H, Harom 6’ +4’), 8.05 (d, 2H, Harom phenyl,J=6.31), 8.29 (s, 1H, HP5), 8.55 (s, 1H, HP3), 8.60 (s,1H, Harom 2’), 9.71 (s, 1H, NHamine),10.50 (s, 1H, NHamide); MS, (C26H24N4O4),m/z: 457.2 [M++1],100。
【０５６５】
［実施例３８］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［３−（ベンジルカルボニルアミノ）フェニル］ピラジン、ＣＪＳ３８６
【化６９】
2008525409.tif 000100
【０５６６】
０．１４ミリモルのＣＪＳ３６４及び２４．６μＬ（０．２ミリモル）のフェニルアセチルクロリドを用いた方法Ｈによって、１４ｍｇ（１６．７％）の純粋な標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.64 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.68 (s, 2H, CH2Ph),3.75 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.24 (s, 2H, Harom(2’+6’) ),7.27-7.37 (m, 5H, Harom phenyl), 7.45 (t, 1H, Harom 5’, J=7.88), 7.67 (d, 1H, Harom 6’ or 4’), 7.76 (d, 1H, Harom 4’ or 6’, J=7.65), 8.17 (s, 1H, HP5),8.32 (s, 1H, Harom 2’), 8.39 (s,1H, HP3), 9.58 (s, 1H, NHamine), 10.32 (s, 1H, NHamide);MS, (C27H26N4O4), m/z: 471.2 [M++1],100。
【０５６７】
［実施例３９］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［３−（フェニル−１−エチル−２−カルボニルアミノ）フェニル］ピラジン、ＣＪＳ３８７
【化７０】
2008525409.tif 000101
【０５６８】
０．１４ミリモルのＣＪＳ３６４及び２９．７μＬ（０．２ミリモル）のフェニルプロピオニルクロリドを用いた方法Ｈによって、１７ｍｇ（１７．５％）の純粋な標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 2.70 (t, 2H, CH2Ph, J=6.72), 2.95 (t, 2H,CH2CO, J=7.89), 3.64 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.79 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.25(s, 2H, Harom(2’+6’) ), 7.20-7.40 (m, 5H, Harom phenyl), 7.45 (t, 1H, Harom 5’, J=7.92), 7.69 (d, 1H, Harom 6’ or 4’, J=6.79), 7.75 (d, 1H, Harom 4’ or 6’,J=8.21), 8.17 (s, 1H, HP5), 8.29 (s, 1H, Harom 2’), 8.40 (s, 1H, HP3), 9.59 (s, 1H, NHamine),10.07 (s, 1H, NHamide); MS, (C28H28N4O4),m/z: 485.2 [M++1],100。
【０５６９】
［実施例４０］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［３−（チオフェン−２−イルカルボニルアミノ）フェニル］ピラジン、ＣＪＳ３８８
【化７１】
2008525409.tif 000102
【０５７０】
０．１４ミリモルのＣＪＳ３６４及び２１．４μＬ（０．２ミリモル）の２−チオフェニルカルボキシルクロリドを用いた方法Ｈによって、１７ｍｇ（１８．４％）の純粋な標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.79 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.26(m, 3H, Hthio 4’’+Harom 2+6,),7.52 (t, 1H, Harom 5’, J=7.87),7.80-7.86 (m, 2H, Harom 4’ + 6’), 7.90 (d, 1H, Hthio 3’’ or 5’’, J=4.98), 8.07 (d, 1H, Hthio 5’’ or 3’’, J=2.81), 8.20 (s, 1H, HP5),8.44 (s, 1H, Harom 2’), 8.47 (s,1H, HP3), 9.61 (s, 1H, NHamine), 10.39 (s, 1H,NHamide);MS, (C24H22N4O4S), m/z: 463.1 [M++1],100。
【０５７１】
［実施例４１］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［３−（チオフェン−２−イルメチルカルボニルアミノ）フェニル］ピラジン、ＣＪＳ３８９
【化７２】
2008525409.tif 000103
【０５７２】
０．１４ミリモルのＣＪＳ３６４及び２４．６μＬ（０．２ミリモル）の２−チオフェニルアセチルクロリドを用いた方法Ｈによって、１６ｍｇ（１６．８％）の純粋な標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.77 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 3.91(s, 2H, CH2Thio), 7.02 (m, 2H, Hthio 3’’ + 4’’), 7.26 (s, 2H, Harom 2+6,),7.43-7.46  (m, 1H, Hthio 2’’), 7.46 (t, 1H, Harom 5’, J=7.11), 7.70 (d, 1H, Harom 6’ or 4’, J=7.74), 7.78 (d, 1H,Harom 4’ or 6’),8.17 (s, 1H, HP5), 8.31 (s, 1H, Harom 2’), 8.40 (s, 1H, HP3), 9.58 (s, 1H, NHamine),10.36 (s, 1H, NHamide); MS, (C25H24N4O4S),m/z: 477.1 [M++1],100。
【０５７３】
［実施例４２］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［３−（フラン−２−イルカルボニルアミノ）フェニル］ピラジン、ＣＪＳ３９０
【化７３】
2008525409.tif 000104
【０５７４】
０．１４ミリモルのＣＪＳ３６４及び１９．７μＬ（０．２ミリモル）の２−フリルカルボキシルクロリドを用いた方法Ｈによって、２２ｍｇ（２４．７％）の純粋な標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO),δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.80 (s, 6H, CH3O(3’+5’)),6.73-6.76 (m, 1H, Hfuran 4’’),7.27 (s, 2H, Harom 2+6,), 7.38  (d, 1H, Hfuran 5’’ or  3’’, J=3.46), 7.53 (t,1H, Harom 5’, J=7.93), 7.83-7.88 (m, 2xd, 2H, Harom 6’ + 4’, J=7.74), 7.78 (d, 1H, Harom 4’ or 6’),7.99  (d, 1H, Hfuran 3’’ or  5’’,J=1.52), 8.19 (s, 1H, HP5), 8.44 (s, 1H, Harom 2’), 8.45 (s, 1H, HP3), 9.61 (s, 1H, NHamine),10.32 (s, 1H, NHamide); MS, (C24H22N4O5),m/z: 447.2 [M++1],100。
【０５７５】
［実施例４３］
３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−５−ブロモピリジン
【化７４】
2008525409.tif 000105
【０５７６】
方法Ｊ：
炉乾燥のフラスコ中、４０ｍＬの乾燥トルエンに溶解させた１．００ｇ（４．２ミリモル）の３，５−ジブロモピリジンに対して、撹拌下、８２ｍｇ（０．０９ミリモル）のPd(0)2dba3、０．１６８ｇ（０．２７ミリモル）のＢＩＮＡＰ、１．４９ｇ（８．１６ミリモル）の３，４，５−トリメトキシアニリン及び０．９１４ｇ（９．５２ミリモル）のＮａ−ｔｅｒｔ−ブトキシを添加した。反応混合物を、Ｎ２下に９０℃（浴温）で１８時間加熱した。冷却後、トルエン溶液をろ過し、そして真空下で蒸発させた。残留物を３０ｍＬのＡｃＯＥｔに再び取り込み、洗浄し（２×３０ｍＬのブライン）、１０ｍＬの体積まで蒸発させ、そしてＨＰＬＣ（Kieselgel 60、０．０１５〜０．０４３；溶出液：ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  ２：１）処理した。１６７ｍｇ（１１．７％）の標題化合物の留分を集めた。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.78 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 6.43(s, 2H, Harom 2 + 6), 7.53 (m, 1H, Hpyr 4, J=2.1),  8.04 (d, 1H, HPyr 2 or 6, J=1.86), 8.14 (d, 1H, HPyr 6 or 2), 8.48 (s, 1H, NH); MS, (C14H15BrN2O3),m/z: 339.05 [M++1,100]。
【０５７７】
［実施例４４］
３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−５−（３−アセトアミドフェニル）ピリジン、ＣＪＳ４０２
【化７５】
2008525409.tif 000106
【０５７８】
Suzukiのカップリングに関して記載の手順（方法Ｃ）を用い、１６０ｍｇ（０．９７ミリモル）の３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−５−ブロモピリジンを出発材料として、予備ＨＰＬＣ（溶出液：ＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ  ９５：５）による精製の後、１２９ｍｇ（６９．７％）の純粋な標題化合物を得た。反応時間：４時間。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 2.06 (s, 3H, CH3CO), 3.63 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.76 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 6.46(s, 2H, Harom 2 + 6), 7.32 (d, 1H,  Harom 6’ or 4’,J=7.61), 7.41 (t, 1H, Harom 5’,J=7.98), 7.58 (s, 1H, Hpyr 4),  7.95 (d, 1H,HPyr 2 or 6), 8.24 (d, 1H, HPyr 6 or 2), 8.34 (d, 1H, HPyr 6 or 2), 8.46 (s, 1H, NHamine), 10.11 (s, 1H, NHamine);MS, (C22H23N3O4), m/z: 394.2 [M++1,100]。
【０５７９】
［実施例４５］
３−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−５−ブロモピリジン
【化７６】
2008525409.tif 000107
【０５８０】
ＣＪＳ４０２及び８６ｍｇ（０．７ミリモル）の３−ヒドロキシベンジルアミンに関して記載のアミン化手順（方法Ａ）を用い、２００ｍｇ（０．６７ミリモル）の３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−５−ブロモピリジンを出発材料として、１７４ｍｇ（６９．７％）の中間体を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 4.22 (d, 2H, CH2N, J=4.21), 6.63 (dd, 1H,Harom 6), 6.75-6.82 (m, 3H, NH+OH+ Harom 4), 7.07-7.14(m, 2H, Harom 5+Hpyr 4), 7.80 (d, 1H, HPyr 2 or 6),7.95 (d, 1H, HPyr 6 or 2), 9.36 (s, 1H, NH); MS, (C12H11BrN2O),m/z: 279.04 [M++1,100]。
【０５８１】
［実施例４６］
Ｎ−（３−（６−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ３９１
【化７７】
2008525409.tif 000108
【０５８２】
方法Ｋ：
撹拌器が設けられ且つアルゴン雰囲気が形成される丸底フラスコ中において、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、６−アミノ−３，４−ベンゾジオキサン（４５ｍｇ、０．２９ミリモル）、Pd(0)2dba3トリス（ジベンジリデン）アセトンジパラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を９０℃で１２時間反応させた。フラスコを冷却した場合、溶剤を真空下で蒸発させた。これにより得られた固体を２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、そしてろ過した。体積を１．５ｍＬまで減らし、０．５ｍＬのジクロロメタンを添加した。混合物を、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルにてクロマトグラフィ処理して、４０ｍｇの標題化合物を得た。収率：４５．８％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3 H), 4.20-4.24 (m, 4 H), 6.85(d, 1 H, 8.7 Hz), 7.25-7.38(m, 1 H), 7.43 (t, 1 H, 8.0 Hz), 7.68 (t, 1 H, 7.8 Hz), 8.11 (s, 1 H), 8.28 (s,1 H), 8.34 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H); 13C NMR (62.9MHZ, DMSO-d6)δ 24.64, 64.29, 64.51, 110.82,115.00, 117.69, 118.20, 121.10, 122.61, 129.56, 130.37, 131.03, 132.75, 137.34,138.58, 140.38, 143.82, 149.32, 151.99, 168.59; m/z 363.4 [(M+H)+,calcd for C20H18N4O3 362.1]。
【０５８３】
［実施例４７］
Ｎ−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ３９２
【化７８】
2008525409.tif 000109
【０５８４】
方法Ｋによって、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（４２ｍｇ、０．２９ミリモル）、Pd(0)2dba3（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を８０℃で１２時間反応させた。方法Ｋと同一の後処理並びにカラムクロマトグラフィ及び予備ＴＬＣの組み合わせによって、４ｍｇの標題化合物を得た。収率：４．７％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3 H), 7.38 (d, 1 H, J=9.5 Hz), 7.46 (d, 1 H, J=7.9 Hz),7.61 (d, 1 H, J=7.9 Hz), 7.72 (d, 1 H, 7.5 Hz), 7.86-7.91(m, 1 H), 8.00-8-04(m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.40 (bs, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 10.08(s, 1 H); m/z 357.2 [(M+H)+, calcd for C18H14ClFN4O 356.1]。
【０５８５】
［実施例４８］
Ｎ−（３−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ３９３
【化７９】
2008525409.tif 000110
【０５８６】
方法Ｋによって、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５１ｍｇ、０．２９ミリモル）、Pd(0)2dba3（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を８０℃で１２時間反応させた。方法Ｋと同一の後処理並びにカラムクロマトグラフィ及び予備ＴＬＣの組み合わせによって、１９ｍｇの標題化合物を得た。収率：２０．４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (s, 3 H), 7.34-7.47 (m, 3 H), 7.60 (d, 1 H, 7.9 Hz), 7.74 (d,1 H, 7.8 Hz), 8.00 (d, 2 H, 9.1 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.51 (bs, 2 H), 9.82 (s, 1H), 10.10 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO-d6) δ 24.09, 117.01, 119.09, 119.87, 120.94, 121.68, 129.15, 130.40,133.52, 136.73, 139.92, 141.96, 141.99, 147.66, 151.00, 168.45; m/z 389.3[(M+H)+, calcd for C19H15F3N4O2388.1]。
【０５８７】
［実施例４９］
Ｎ−（３−（６−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ３９４
【化８０】
2008525409.tif 000111
【０５８８】
方法Ｌ：
撹拌器が設けられ、アルゴン雰囲気が形成される平行合成用の管において、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、１，３−ジメトキシアニリン（５３．６ｍｇ、０．３５ミリモル）、Pd(0)2dba3（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を８５℃で１６時間反応させた。フラスコを冷却した場合、溶剤を真空下で蒸発させた。これにより得られた固体を２０ｍＬの熱い酢酸エチルで洗浄し、そしてろ過した。体積を２ｍＬまで減らした。混合物を、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルにてクロマトグラフィ処理して、６１ｍｇの、２種類の生成物の混合物を得た。溶出液として酢酸エチルを用いる予備ＴＬＣ及びクロロホルム中での結晶化により、１１．９ｍｇの標題化合物を得た。収率：１３．６％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.59 (dd, 1 H, Ja=8.9Hz, Jb=2.7 H), 6.68 (d, 1 H, J=2.6 Hz), 7.40 (t, 1 H, J=7.9 Hz), 7.65 (t, 2 H,J=9.27 Hz), 8.08 (d, 1 H, 8.8 Hz), 8.19 (s, 1 H), 8.29 (bs, 1 H), 8.32 (s, 1H), 8.55 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H); m/z 365.1 [(M+H)+, calcd for C20H20N4O3364.1]。
【０５８９】
［実施例５０］
Ｎ−（３−（６−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４０７
【化８１】
2008525409.tif 000112
【０５９０】
方法Ｌによって、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリン（５６．１ｍｇ、０．３５ミリモル）、Pd(0)2dba3（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を８５℃で１６時間反応させた。方法Ｌと同一の後処理並びにカラムクロマトグラフィ及び予備ＴＬＣの組み合わせによって、２３ｍｇの純粋な標題化合物を得た。収率：２５．８％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (s, 3 H), 7.36 (d, 1 H, 8.0 Hz), 7.48 (t, 2 H, 8.3 Hz), 7.61(s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, 8.4 Hz), 7.82 (d, 2 H, 7.3 Hz), 8.23 (s, 1 H), 8.39(bs, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 9.82(s, 1 H), 10.09 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO-d6) δ 24.0, 113.4,117.1, 117.3, 118.3, 120.3, 121.3, 121.8, 127.9, 129.3, 129.8, 130.3, 133.7,137.0, 139.9, 141.4, 147.9, 150.8, 151.3, 151.7, 168.5; m/z 372.2 [(M+H)+,calcd for C21H17N5O2 371.1]。
【０５９１】
［実施例５１］
Ｎ−（３−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４０８
【化８２】
2008525409.tif 000113
【０５９２】
方法Ｌによって、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−アニリン（５７．８ｍｇ、０．３５ミリモル）、Pd(0)2dba3（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を８５℃で１６時間反応させた。方法Ｌと同一の後処理並びにカラムクロマトグラフィ及び予備ＴＬＣの組み合わせによって、３３ｍｇの標題化合物を得た。収率：３６．５％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (bs, 5 H), 4.00-4.13 (m, 4 H), 6.98 (d, 1 H, 8.7 Hz), 7.33 (d,1 H, 2.7 Hz), 7.43 (t, 1 H, 7.9 Hz), 7.54 (dd, 1 H, 8.7 Hz, 2.6 Hz), 7.62 (bd,1 H, 6.8 Hz), 7.70 (bd, 1 H,7.9 Hz), 8.12 (s, 1 H), 8.35 (bs, 1 H), 8.38 (s, 1H), 9.47 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H); ); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO-d6)δ 24.06, 31.99, 70.61, 111.53, 113.48, 117.21, 120.01,121.08, 121.69, 129.21, 129.75, 133.29, 136.24, 137.10, 139.89, 145.73, 147.92,151.17, 151.40, 168.42; m/z377.2 [(M+H)+, calcd for C21H20N4O3376.2]。
【０５９３】
［実施例５２］
Ｎ−（３−（６−（４−（モルホリノスルホニル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４０９
【化８３】
2008525409.tif 000114
【０５９４】
方法Ｌによって、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、４−（モルホリノスルホニル）アニリン（８４．８ｍｇ、０．３５ミリモル）、Pd(0)2dba3（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を８５℃で反応させ、そして１６時間放置した。方法Ｌと同一の後処理の後、カラムクロマトグラフィによって、３４ｍｇの標題化合物を得た。収率：３１．２％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3 H), 2.86-2.89 (m, 4 H), 3.62-3.65 (m, 4 H), 7.45 (t, 1H, 7.8 Hz), 7.54 (d, 1 H, 8.1 Hz), 7.73-7.80 (m, 3 H), 8.14 (d, 2 H, 8.9 Hz),8.28 (s, 1 H), 8.57 (bs, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H), 10.18 (s,1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO-d6) δ 24.19, 45.90,65.28, 117.09, 117.50, 120.06, 121.09, 125.43, 129.22, 129.33, 131.54, 134.02,136.56, 140.07, 145.24, 147.83, 150.66, 168.57; m/z 454.2 [(M+H)+,calcd for C22H23N5O4S 453.2]。
【０５９５】
［実施例５３］
Ｎ−（３−（６−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４１０
【化８４】
2008525409.tif 000115
【０５９６】
方法Ｌによって、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（５７．１ｍｇ、０．３５ミリモル）、Pd(0)2dba3（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を８５℃で１６時間反応させた。方法Ｌと同一の後処理の後、予備ＴＬＣによって、７ｍｇの標題化合物を得た。収率：７．８％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (s, 3 H), 7.48 (t, 1 H, 7.9 Hz), 7.65 (d, 1 H, 8.0 Hz), 7.71(d, 1 H, 7.6 Hz), 7.85 (s, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.32 (bs, 1 H), 8.66 (s, 1 H),10.10 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO-d6)δ 23.9, 110.3, 117.47, 120.6, 121.2, 129.4, 133.4,134.2, 136.3, 140.0, 148.3, 149.5, 149.7, 151.4, 168.3; m/z 374.1 [(M+H)+,calcd for C17H13Cl2N5O 373.0]。
【０５９７】
［実施例５４］
Ｎ−（３−（６−（３−オキソ−１，３−ジヒロイソベンゾフラン−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４１１
【化８５】
2008525409.tif 000116
【０５９８】
方法Ｌによって、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、６−アミノ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オン（５２．２ｍｇ、０．３５ミリモル）、Pd(0)2dba3（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を８５℃で１６時間反応させた。方法Ｌと同一の後処理の後、これにより得られた固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてろ過した。その後、不溶性の固体をアセトン（６０ｍＬ）で洗浄した。アセトンを真空下で蒸発させ、これにより得られた固体を低温のジメチルホルムアミド：ジクロロメタンの混合物中で結晶化して、２２．７ｍｇの標題化合物を得た。収率：２６．２％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3 H), 5.39 (s, 2 H), 7.45 (t, 1 H, 8.0 Hz), 7.62-7.69 (m,2 H), 7.76 (d, 1 H, 7.9 Hz), 8.23 (s, 1 H), 8.24-8.29 (m, 2 H), 8.39 (bs, 1 H),8.50 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ,DMSO-d6) δ 24.05, 69.78, 112.78, 117.31,120.16, 121.13,123.36, 124.58, 125.59, 129.29, 130.73, 133.63, 136.83, 139.71,139.94, 141.47, 147.88, 151.05, 168.47, 170.75; m/z 361.2 [(M+H)+,calcd for C20H16N4O3 360.1]。
【０５９９】
［実施例５５］
Ｎ−（３−（６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４１３
【化８６】
2008525409.tif 000117
【０６００】
方法Ｌの後、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（５４．７ｍｇ、０．３５ミリモル）、Pd(0)2dba3（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を８５℃で１６時間反応させた。方法Ｌと同一の後処理により、固体を形成し、これを５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、そしてろ過した。ジクロロメタンをゆっくりと蒸発させ、白色の結晶を得て、これをろ過及びジクロロメタン（１０ｍＬ）での洗浄によって除去した。その後、ジクロロメタンを蒸発させ、これにより得られた粗生成物を、溶出液として２：１の酢酸エチル：ジクロロメタンを用いるシリカゲルにてクロマトグラフィ処理して、１８．５ｍｇの標題化合物を得た。収率：２１．０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9 H), 2.10 (s, 3 H), 6.69 (s, 1 H), 7.47 (t, 1 H, 7.9 Hz),7.69 (d, 1 H, 8.0 Hz), 7.89 (d, 1 H, 7.8 Hz), 8.38 (s, 1 H), 8.45 (bs, 1 H),8.58 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 11.78 (bs, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ,DMSO-d6) δ 24.05, 29.80, 34.12, 103.13,117.42, 120.48, 121.54, 129.30, 131.54, 133.28, 136.40, 139.92, 147.95, 158.12,160.43, 168.46; m/z 368.2 [(M+H)+, calcd for C19H21N5OS 367.1]。
【０６０１】
［実施例５６］
Ｎ−（３−（６−（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４１５
【化８７】
2008525409.tif 000118
【０６０２】
方法Ｌの後、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、２，２，３，３−テトラフルオロ−６−アミノ−１，４−ベンゾジオキセン（７８．１ｍｇ、０．３５ミリモル）、Pd(0)2dba3（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を８５℃で１６時間反応させた。次に、真空下で蒸発させた。これにより得られた固体を５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、そしてろ過した。不溶性の固体を３ｍＬの熱い酢酸エチルに溶解した。かかる混合物を冷却装置中で冷却した場合、数種類の結晶が出現した。ろ過し、そして２ｍＬの低温の酢酸エチルで洗浄することにより、１０．８ｍｇの標題化合物を得た。収率：１０．４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (s, 3 H), 7.44 (d, 1 H, J=9.1 Hz), 7.47 (d, 1 H, J=7.8 Hz),7.59 (bd,1 H, J=7.6 Hz), 7.704-7.759 (m, 2 H), 7.96 (d, 1 H, 2.4 Hz), 8.21 (s,1 H), 8.45 (bs, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO-d6) δ 24.00, 106.13, 115.92,117.34, 118.01, 120.13, 121.08, 129.31, 130.04, 130.98, 133.62, 136.16, 136.79,139.03,139.99, 147.90, 150.84, 168.40; m/z 435.1 [(M+H)+, calcd for C20H14F4N4O3 434.1]。
【０６０３】
［実施例５７］
Ｎ−（３−（６−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｂ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４１６
【化８８】
2008525409.tif 000119
【０６０４】
方法Ｌの後、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（６０ｍｇ、０．２４ミリモル）、５−アミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキセン（６０．６ｍｇ、０．３５ミリモル）、Pd(0)2dba3（９ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ、０．３４ミリモル）及びトルエン（５ｍＬ）を８５℃で１６時間反応させた。溶剤を真空下で蒸発させた。これにより得られた粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてろ過した。液体を集めて、そして体積を真空下で２ｍＬまで減らした。５滴のシクロヘキサンを添加し、そして内容物を冷却装置中で一晩冷却した。これにより得られた沈殿をろ過によって集め、そして低温のジクロロメタン：シクロヘキサン混合物で洗浄して、６ｍｇの標題化合物を得た。収率：５．８％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3 H), 7.37 (d, 1 H, 8.8 Hz), 7.44 (t, 7.9 Hz), 7.57-7.65(m, 2 H), 7.70 (d, 1 H, 7.7 Hz), 7.94 (d, 1 H, 2.1 Hz), 8.20(s, 1 H), 8.40(bs, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO-d6) δ 24.00, 110.06, 113.48,117.09, 119.91, 121.00, 129.20, 130.44, 133.49, 136.83, 136.95, 137.51, 139.91,142.76, 147.81, 151.05, 168.38; m/z 385.1 [(M+H)+, calcd for C19H14F2N4O3384.1]。
【０６０５】
［実施例５８］
Ｎ−（３−（６−（フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４３８
【化８９】
2008525409.tif 000120
【０６０６】
方法Ｍ：
撹拌器が設けられ且つアルゴン雰囲気が形成される丸底フラスコ中において、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（４ａ）（１００ｍｇ、０．４０４ミリモル）、アニリン（５４ｍｇ、０．５８１ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６８ｍｇ、０．６０５ミリモル）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート（１９ｍｇ、０．０４０４ミリモル）、Pd(0)2dba3（１８．５ｍｇ、０．０２０２ミリモル）及び乾燥ジオキサン（２．５ｍＬ）を９５℃で３．５時間反応させた。溶剤を真空下で蒸発させて、固体を得て、これを、溶出液として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィ処理して、３２ｍｇの標題化合物を得た。収率：２６％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 3 H), 6.99(t, 1H, J=7.4 Hz), 7.33-7.49 (m, 3 H), 7.62 (d,1 H, J=7.9 Hz), 7.73 (d, 1 H, J=7.9 Hz), 7.87 (d, 1 H, J=7.6 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.44 (s, 1 H), 8.46 (bs, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO-d6) δ 24.11, 117.12,118.21, 119.93, 121.04, 121.30, 128.91, 129.20, 129.96, 133.54, 137.05, 139.97,140.66, 147.87, 151.46, 168.46; m/z 305.1 [(M+H)+, calcd for C18H16N4O 304.1]。
【０６０７】
［実施例５９］
６−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、ＣＪＳ４３９
【化９０】
2008525409.tif 000121
【０６０８】
方法Ｎ：
撹拌器が設けられたマイクロ波照射に好適な管において、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン（２ａ）（１５０ｍｇ、０．５０７ミリモル）、１−ナフチルボロン酸（１０５ｍｇ、０．６０９ミリモル）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２３ｍｇ、０．０２８６ミリモル）、エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ、２．３６ミリモル）及び水（０．７０ｍＬ）をマイクロ波加熱しながら１００℃で３０分間反応させた。反応の内容物を非常に短いシリカゲルカラムに通過させて、パラジウム触媒を除去し、そして全てを１５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。溶剤を真空で除去し、これにより２５６ｍｇの粗生成物を得て、これを、シクロヘキサン：エタノールの混合物（４：１）に溶解し、ろ過し、そして結晶化により、４４ｍｇの標題化合物を得た。収率：２２．４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 (s, 6 H), 3.56 (s, 3 H), 7.16 (s, 2 H), 7.54-7.59 (m, 2 H),7.63 (d, 1 H, J=7.2 Hz), 7.72 (d, 1 H, J=7.1 Hz), 8.00-8.06 (m, 2 H),8.20 (s,1 H), 8.26-8.30 (m, 2 H), 9.65 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO-d6)δ 55.36, 60.05,96.15, 125.26, 125.39, 125.99, 126.66,127.51, 128.44, 129.23, 130.50, 132.08, 133.21, 133.50, 135.20, 136.79, 150.10,151.26, 152.73; m/z 388.2 [(M+H)+, calcd for C23H21N3O3387.2]。
【０６０９】
［実施例６０］
６−（ナフタレン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、ＣＪＳ４４０
【化９１】
2008525409.tif 000122
【０６１０】
対応のボロン酸として２−ナフチルボロン酸を用いた以外に方法Ｎによって、粗生成物を得て、その後、マイクロ波照射及びパラジウム触媒の除去を行った。これにより得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ処理して（溶出液：ジクロロメタン：酢酸エチル  ２：１）、２８ｍｇの標題化合物を生成した。収率：１４．４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,65 (s, 3 H), 3.87 (s, 6 H), 7.32 (s, 2 H), 7.56-7.60 (m, 2 H),8.05 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 8.20 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 8.68 (s, 1H),8.70 (bs, 1 H), 9.63 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO-d6)δ 55.60, 60.14, 95.84,123.96, 125.80, 126.73, 126.91,127.65, 128.31, 128.39, 130.31, 132.06, 132.99, 133.35, 133.70, 134.08, 136.91,147.63, 151.54, 152.85; m/z 388.2 [(M+H)+, calcd for C23H21N3O3387.2]。
【０６１１】
［実施例６１］
Ｎ−（３−（６−（３−メトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４４２
【化９２】
2008525409.tif 000123
【０６１２】
方法Ｏ：
撹拌器が設けられ、アルゴン雰囲気が形成されたマイクロ波照射に好適な管において、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（１５０ｍｇ、０．６１ミリモル）、ｍ−アニシジン（１０７．４ｍｇ、０．８７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３０ミリモル）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート（２９ｍｇ、０．０６１ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０２ｍｇ、０．９１ミリモル）及びジオキサン（３．５ｍＬ）をマイクロ波加熱しながら１００℃で３０分間反応させた。反応の粗生成物を非常に短いシリカゲルカラム（３〜５ｇのシリカ）に通過させて、これを酢酸エチル（４０ｍＬ）で入念に洗浄した。溶剤を真空で蒸発させ、これにより得られた粗生成物を、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルにてクロマトグラフィ処理して、２４ｍｇの生成物を得た。収率：１１．８％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (s, 3 H), 3.77 (s, 3H), 6.56 (d, 1 H, J= 7.4 Hz), 7.25 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.38-7.47 (m, 2 H), 7.56 (bs, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J= 7.8 Hz),7.73 (d, 1 H, J= 9.5 Hz), 8.20 (s, 1 H), 8.33 (bs, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 9.61(s, 1 H), 10.09 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO- d6) δ 24.02, 54.78, 103.29, 107.48, 110.59, 117.26, 120.13, 121.21,129.22, 129.65, 130.09, 133.66, 137.15, 139.88, 141.91, 147.98, 151.46, 159.67,168.43; m/z 335.0 [(M+H)+, calcd for C19H18N4O2334.1]。
【０６１３】
［実施例６２］
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
【化９３】
2008525409.tif 000124
【０６１４】
方法Ｐ：
撹拌器が設けられた丸底フラスコにおいて、２−アミノ−４−クロロピリジン（０．２３４ｇ、１．８３ミリモル）、無水酢酸（２．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．００ｇ、９．８８ミリモル）を６０℃で３時間反応させた。液体を強力な真空下で蒸発させて、黒色の固体を得た。ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物（８：１）を用いてカラムクロマトグラフィ処理して、標題化合物を得た（０．２２０ｇ）。収率：７０．６％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (s, 3 H), 7.22 (dd, 1 H, Ja=2.0 Hz, Jb=5.4 Hz), 8.16 (d, 1 H,J=1.9 Hz), 8.29 (d, 1 H, J=5.4 Hz), 10.74 (s, 1 H); 13C NMR(62.9MHZ, DMSO-d6) δ 23.88, 112.69, 119.18,143.86, 149.36, 153.17, 169.75; m/z 171.0 [(M+H)+, calcd for C7H7N2O 170.0]。
【０６１５】
［実施例６３］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（Ｎ３−フェニル−Ｎ１−３−フェニルウレニル）ピラジン、ＣＪＳ４５７
【化９４】
2008525409.tif 000125
【０６１６】
方法Ｑ：
５ｍＬのＤＣＭ中におけるＣＪＳ３６４（０．１４ミリモル）及び１７μＬ（０．１５ミリモル）のフェニルイソシアネートを、４０℃で２０時間撹拌した。尿素が沈殿し、そして２６ｍｇ（３８．８％）の純粋な標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.85 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.00(t, 1H, Harom 5’, J=7.20), 7.27(s, 2H, Harom(2’+6’) ),  7.32 (d,2H, 2Hphenyl, J=7.53), 7.48 (d, 2H, Hphenyl), 7.60 (d,2H, Harom 3’’+5’’, J=8.69), 8.08(d, 2H, Harom 2’’+6’’)  8.11 (s,1H, HP5), 8.48 (s, 1H, HP3), 8.75 (s, 1H, NHurea),8.92 (s, 1H, NHurea), 9.58 (s, 1H, NHamine); MS, (C26H25N5O4),m/z: 472.2 [M++H],100。
【０６１７】
［実施例６４］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（Ｎ３−４−クロロ−３−トリフルオロフェニル−Ｎ１−３−フェニルウレニル）ピラジン、ＣＪＳ４５９
【化９５】
2008525409.tif 000126
【０６１８】
方法Ｑによって、５０ｍｇ（０．１４ミリモル）のＣＪＳ３６６及び３３ｍｇ（０．１５ミリモル）の３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニルイソシアネートを、５ｍＬのＤＣＭ中において、４０℃で２０時間撹拌した。尿素が沈殿し、そして６０ｍｇ（７４．８％）の純粋な標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O(4’)), 3.84 (s, 6H, CH3O(3’+5’)), 7.26 (s,2H, Harom(2’+6’)),  7.58-7.70 (m, 4H, 2Hphenyl+Harom 3’’+5’’), 8.08-8.16 (m, 3H, 1Hphenyl+ Harom2’’+6’’), 8.11 (s, 1H, HP5),8.49 (s, 1H, HP3), 9.12 (s, 1H, NHurea), 9.24 (s,1H, NHurea),9.54 (s, 1H, NHamine); MS, (C27H23ClF3N5O4),m/z: 573.8 [M++H],100。
【０６１９】
［実施例６５］
Ｎ−（３−（６−（４−（モルホリノフェニルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４４１
【化９６】
2008525409.tif 000127
【０６２０】
方法Ｏによって、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（１５０ｍｇ、０．６１ミリモル）、４−モルホリノアニリン（１５５．４ｍｇ、０．８７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３０ミリモル）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート（２９ｍｇ、０．０６１ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０２ｍｇ、０．９１ミリモル）及びジオキサン（３．５ｍＬ）をマイクロ波加熱しながら１００℃で３０分間反応させた。反応の粗生成物を非常に短いシリカゲルカラム（２ｇのシリカ）に通過させて、これを酢酸エチルで入念に洗浄した。かかるカラムにおける最後の留分を集めて、９ｍｇの純粋な標題化合物を得た。最初の留分を集め、溶剤を真空下で蒸発させ、これにより得られた固体を酢酸エチル中で結晶化して、６１ｍｇの標題化合物を得た。収率：２９．８％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3 H), 3.03-3.07 (bt, 4 H), 3.72-3.76 (bt, 4 H), 6.97 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.42 (t, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.65-7.68 (m, 2 H), 7.70 (d, 2 H, J=8.9Hz), 8.11 (s, 1 H), 8.33 (bs, 2 H), 9.36 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO- d6) δ 24.11, 49.24,66.16, 116.01, 117.08, 119.61, 119.89, 121.08, 129.16, 133.03, 133.15, 137.23,139.87, 146.10, 147.95, 151.70, 168.45; m/z 390.2 [(M+H)+, calcd for C22H23N5O2 389.2]。
【０６２１】
［実施例６６］
Ｎ−（３−（６−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４４４
【化９７】
2008525409.tif 000128
【０６２２】
４−モルホリノアニリンを３−ヒドロキシアニリン（９５ｍｇ、０．８７ミリモル）で置き換え、そして５０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を２８ｍｇの代わりに添加した以外、方法Ｏによって行った。反応の粗生成物を非常に短いシリカゲルカラム（２ｇのシリカ）に通過させて、これを酢酸エチルで入念に洗浄した。かかる短いカラムにおける当該留分を集めて、１５８ｍｇの標題化合物を得た。収率：８０％。m/z 321.0 [(M+H)+, calcd for C18H16N4O2320.1]。
【０６２３】
［実施例６７］
Ｎ−（３−（６−（２−メトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４４６
【化９８】
2008525409.tif 000129
【０６２４】
４−モルホリノアニリンをｏ−アニシジン（１０７ｍｇ、０．８７ミリモル）で置き換えた以外、方法Ｏによって行った。反応の粗生成物を非常に短いシリカゲルカラム（２〜３ｇのシリカ）に通過させて、これを酢酸エチルで入念に洗浄した。かかる短いカラムにおける当該留分を集めて、８．３ｍｇの標題化合物を得た。収率：４％。m/z 335.1 [(M+H)+, calcd for C19H18N4O2334.1]。
【０６２５】
［実施例６８］
N−（４−（６−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４４７
【化９９】
2008525409.tif 000130
【０６２６】
方法Ｒ：
撹拌器が設けられ、アルゴン雰囲気が形成されたマイクロ波照射に好適な管において、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン（２ａ）（１５０ｍｇ、０．５１ミリモル）、４−アミノアセトアニリド（１１４ｍｇ、０．７６ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ミリモル）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート（２４ｍｇ、０．０５１ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１４ｍｇ、０．９１ミリモル）及びジオキサン（３．５ｍＬ）をマイクロ波加熱しながら１００℃で３０分間反応させた。反応の内容物をろ過し、そして不溶性の固体を煮沸酢酸エチル（４０ｍＬ）で入念に洗浄した。かかる混合物を真空下で蒸発させ、これにより得られた固体を溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルにてクロマトグラフィ処理して、８６ｍｇの標題化合物を得た。収率：２９．８％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (s, 3 H), 3.62 (s, 3H), 3.63 (s, 6 H), 6.85 (s, 2 H),7.40-7.52 (m, 6 H), 9.01 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO- d6) δ 23.82, 55.60,60.13, 97.01, 119.17, 119.57, 121.33, 121.68, 132.23, 133.28, 136.07, 136.89,150.22, 152.64, 167.70; m/z 410.2 [(M+H)+, calcd for C21H23N5O4409.2]。
【０６２７】
［実施例６９］
Ｎ２−フェニル−Ｎ６−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−２，６−ジアミン、ＣＪＳ４４８
【化１００】
2008525409.tif 000131
【０６２８】
４−アミノアセトアニリドをアニリン（７１ｍｇ、０．７６ミリモル）で置き換えた以外、方法Ｒを行った。反応の内容物を真空下で蒸発させ、これにより得られた固体を、溶出液として酢酸エチル及びジクロロメタンの混合物（７：３）を用いてクロマトグラフィ処理して、６３ｍｇの標題化合物を得た。収率：３５．２％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.62 (s, 3 H), 3.63 (s, 6 H), 6.86 (s, 2 H), 6.91 (t, 1 H, J=7.3Hz), 7.22 (t, 2 H, J=9.4 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H), 7.57 (d, 2 H, J=7.6Hz), 9.05 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H); 13C NMR (62.9 MHZ, DMSO- d6)δ 55.60, 60.11, 97.01, 118.59, 121.00, 121.87, 121.92,128.65, 132.26, 136.85, 140.86, 150.00, 150.17, 152.84; m/z353.1 [(M+H)+,calcd for C19H20N4O3 352.1]。
【０６２９】
［実施例７０］
Ｎ−（３−（６−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ４４９
【化１０１】
2008525409.tif 000132
【０６３０】
４−アミノアセトアニリドを３−アミノアセトアニリド（１１４ｍｇ、０．７６ミリモル）で置き換えた以外、方法Ｒを行った。後処理：管を冷却したときに、更に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート（５０ｍｇ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ）を添加して、反応を完了まで運転した。次に、マイクロ波加熱を更に３０分間行った。反応の内容物を２ｇのシリカゲルに通過させ、そしてかかるカラムを４０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。液体を真空下で蒸発させ、次に、これにより得られた固体を、常に溶出液として酢酸エチルを用い、クロマトグラフィと予備ＴＬＣの組み合わせによって精製した。かかる手順により、１２ｍｇの純粋な標題化合物を得た。収率：６％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.62 (s, 6 H), 6.88 (s, 2 H), 7.04(d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.11 (t, 1 H, J=7.9 Hz), 7.50 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.53 (s,1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.67 (bs, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 9.81 (s, 1H);13C NMR (62.9 MHZ, DMSO- d6) δ 23.98, 55.58, 60.10, 96.74, 109.169, 112.22, 113.55, 121.87,122.04, 128.74, 132.14, 136.92, 139.68, 141.08, 149.99, 150.18, 152.64, 168.15;m/z 410.1 [(M+H)+, calcd for C21H23N5O4409.2]。
【０６３１】
［実施例７１］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）尿素、ＣＪＳ４６６
【化１０２】
2008525409.tif 000133
【０６３２】
方法Ｑによって、５ｍＬのＤＣＭに溶解した６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び２６．３ｍｇ（０．１９ミリモル）の３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルイソシアネートを、アルゴン下、４０℃で２４時間撹拌した。これにより形成した沈殿をろ過し、ＤＣＭで洗浄して、６４．２ｍｇ（７７．０％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 2.14 (s, 3H, 5-CH3), 2.31 (s, 3H, 3-CH3),3.65 (s, 3H, CH3O4’),3.84 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.25 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.59 (d, 2H, Harom 3”+5’’, J=8.69), 7.79 (s, 1H, NHhet), 8.06 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.10 (s, 1H, HP5),8.47 (s, 1H, HP3), 9.07 (s, 1H, NHPhe), 9.52 (s, 1H, NHamino);MS, (C25H26N6O5), m/z: 491.2 [M ++1],100。
【０６３３】
［実施例７２］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（２，６−ジクロロ−ピリダ−４−イル）尿素、ＣＪＳ４６７
【化１０３】
2008525409.tif 000134
【０６３４】
方法Ｑによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び３５．９ｍｇ（０．１９ミリモル）の２，６−ピリダ−４−イルイソシアネートを用い、６２．５ｍｇ（７４．９％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.84 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.26 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.59(s, 2H, HPyr3”+5”), 7.62 (d, 2H, Harom 3”+5’’, J=8.46), 8.11 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.12(s, 1H, HP5), 8.50 (s, 1H, HP3), 9.40 (s, 1H, NHPhe),9.54 (s, 1H, NHamino), 9.62 (s, 1H, NHPyr); MS, (C25H22Cl2N6O4),m/z: 541.1 [M ++1], 100。
【０６３５】
［実施例７３］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（２−チオフェニル）尿素、ＣＪＳ４６８
【化１０４】
2008525409.tif 000135
【０６３６】
方法Ｑによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び２３．８ｍｇ（０．１９ミリモル）の２−チオフェニルイソシアネートを用い、６２．３ｍｇ（７４．７％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.85 (s, 6H, CH3O3’+5’), 6.59-6.61 (m, 1H, HThio 5”), 6.81-6.92 (m, 2H, HThio 4”+3”), 7.26 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.61 (d, 2H, Harom 3”+5’’, J=8.74), 8.08 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.11(s, 1H, HP5), 8.49 (s, 1H, HP3), 8.98 (s, 1H, NHPhe),9.53 (s, 1H, NHamino), 9.70 (s, 1H, NHThio); MS, (C24H23N5O4S),m/z: 478.1 [M ++1], 100。
【０６３７】
［実施例７４］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（２−フルオロフェニル）尿素、ＣＪＳ４６９
【化１０５】
2008525409.tif 000136
【０６３８】
方法Ｑによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び２６．０ｍｇ（０．１９ミリモル）の２−フルオロフェニルイソシアネートを用い、５０．９ｍｇ（６１．０％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.85 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.05-7.30 (m, 2H, HF-Phe 3’”+4”’), 7.27 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.61 (d, 2H, Harom 3”+5’’, J=8.78), 8.10 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.11(s, 1H, HP5), 8.13-8.21 (m, 2H, HF-Phe 5”’+6”’), 8.49 (s, 1H, HP3),8.62 (s, 1H, NHF-Phe), 9.31 (s, 1H, NHPhe), 9.53 (s, 1H,NHamino); MS, (C26H24FN5O4),m/z: 490.1 [M ++1], 100。
【０６３９】
［実施例７５］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（３−フルオロフェニル）尿素、ＣＪＳ４７０
【化１０６】
2008525409.tif 000137
【０６４０】
方法Ｑによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び２６．０ｍｇ（０．１９ミリモル）の３−フルオロフェニルイソシアネートを用い、５６．３ｍｇ（６７．５％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.85 (s, 6H, CH3O3’+5’), 6.77-6.85 (m, 1H, HF-Phe 5’”), 7.15 (d, 1H, HF-Phe 5’”, J=9.02), 7.26 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.28-7.38 (m, 1H, HF-Phe 4’”), 7.48-7.55 (m, 1H, HF-Phe 2’”, JHF=11.93), 7.61 (d, 2H, Harom 3”+5’’, J=8.78), 8.09 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.11(s, 1H, HP5), 8.49 (s, 1H, HP3), 8.62 (s, 1H, NHF-Phe),8.99 (s, 1H, NHPhe), 9.53 (s, 1H, NHamino); MS, (C26H24FN5O4),m/z: 490.1 [M ++1], 100。
【０６４１】
［実施例７６］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（４−フルオロフェニル）尿素、ＣＪＳ４７１
【化１０７】
2008525409.tif 000138
【０６４２】
方法Ｑによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び２６．０ｍｇ（０．１９ミリモル）の４−フルオロフェニルイソシアネートを用い、４７．８ｍｇ（５７．３％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.84 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.10-7.20 (m, 2H, HF-Phe 3”’+5’”, J=8.88), 7.26 (s, 2H, Harom 2’+6’),7.45-7.52 (m, 2H, HF-Phe2’”+6”’), 7.60 (d, 2H, Harom 3”+5’’, J=8.75), 8.08 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.11 (s, 1H, HP5),8.48 (s, 1H, HP3), 8.77 (s, 1H, NHF-Phe), 8.92 (s, 1H, NHPhe),9.52 (s, 1H, NHamino);MS, (C26H24FN5O4),m/z: 490.1 [M ++1], 100。
【０６４３】
［実施例７７］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（３−クロロフェニル）尿素、ＣＪＳ４７２
【化１０８】
2008525409.tif 000139
【０６４４】
方法Ｑによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び２３．２ｍｇ（０．１９ミリモル）の３−クロロフェニルイソシアネートを用い、５７．３ｍｇ（６８．７％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.85 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.03-7.07(m, 1H, HCl-Phe 4’”), 7.26 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.26-7.36 (m, 2H, HCl-Phe 5’”+6”’),7.61 (d, 2H, Harom 3”+5’’, J=8.65), 7.74 (s, 1H, HCl-Phe 2’”), 8.09 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.11 (s, 1H, HP5),8.48 (s, 1H, HP3), 8.95 (s, 1H, NHCl-Phe), 9.00 (s, 1H,NHPhe), 9.52 (s, 1H, NHamino); MS, (C26H24ClN5O4),m/z: 506.1 [M ++1], 100。
【０６４５】
［実施例７８］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（４−クロロフェニル）尿素、ＣＪＳ４７３
【化１０９】
2008525409.tif 000140
【０６４６】
方法Ｑによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び２３．２ｍｇ（０．１９ミリモル）の４−クロロフェニルイソシアネートを用い、５５．４ｍｇ（６６．４％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.84 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.26 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.35 (d, 2H, HCl-Phe 3’”+5”’, J=8.83), 7.52 (d, 2H, HCl-Phe 2’”+6”’), 7.60(d, 2H, Harom 3”+5’’, J=8.80), 8.08 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.11 (s, 1H, HP5),8.48 (s, 1H, HP3), 8.88 (s, 1H, NHCl-Phe), 8.96 (s, 1H,NHPhe), 9.52 (s, 1H, NHamino); MS, (C26H24ClN5O4),m/z: 506.1 [M ++1], 100。
【０６４７】
［実施例７９］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素、ＣＪＳ４７４
【化１１０】
2008525409.tif 000141
【０６４８】
方法Ｑによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び３５．６ｍｇ（０．１９ミリモル）の３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用い、５５．３ｍｇ（６６．３％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.84 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.26 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.34 (d, 2H, HCF3-Phe 4’”or 6”’), 7.50-7.60 (m, 2H, HCF3-Phe 5”’ + 4’”or 6”’), 7.62 (d, 2H, Harom 3”+5’’, J=8.83), 8.05 (s, 1H, HCF3-Phe 2’”), 8.10 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.11 (s, 1H, HP5), 8.49 (s, 1H, HP3), 9.05(s, 1H, NHCF3-Phe), 9.12 (s, 1H, NHPhe), 9.53 (s, 1H, NHamino);MS, (C27H24F3N5O4), m/z:540.1 [M ++1], 100。
【０６４９】
［実施例８０］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素、ＣＪＳ４７５
【化１１１】
2008525409.tif 000142
【０６５０】
方法Ｑによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び３５．６ｍｇ（０．１９ミリモル）の４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用い、６２．９ｍｇ（７５．４％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.84 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.27 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.60-7.72 (m, 6H, HCF3-Phe 4’”+ 3”’ +5”’ + 6”’ + Harom 3”+5’’), 8.10 (d, 2H, Harom 2”+6”, J=9.51), 8.11 (s, 1H, HP5),8.49 (s, 1H, HP3), 9.09 (s, 1H, NHPhe), 9.20 (s, 1H, NHCF3-Phe),9.53 (s, 1H, NHamino); MS, (C27H24F3N5O4),m/z: 540.1 [M ++1], 100。
【０６５１】
［実施例８１］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）尿素、ＣＪＳ４７６
【化１１２】
2008525409.tif 000143
【０６５２】
方法Ｑによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び２９．５ｍｇ（０．１９ミリモル）の３，４−ジフルオロフェニルイソシアネートを用い、４８．４ｍｇ（５８．０％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.84 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.14-7.19 (m, 1H, HF-Phe 6”’), 7.27 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.31-7.42 (m, 1H, HF-Phe 5”’), 7.60 (d, 2H, Harom 3”+5”, J=8.76), 8.02-8.08 (m, 1H, HF-Phe 6”’), 8.10 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.12 (s, 1H, HP5), 8.49 (s, 1H, HP3), 8.82(s, 1H, NHF-Phe), 9.38 (s, 1H, NHPhe), 9.54 (s, 1H, NHamino);MS, (C26H23F2N5O4), m/z:508.1 [M ++1], 100。
【０６５３】
［実施例８２］
Ｎ１−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−ピラジニル］−フェニル｝−Ｎ３−（２，５−ジフルオロフェニル）尿素、ＣＪＳ４７７
【化１１３】
2008525409.tif 000144
【０６５４】
方法Ｑによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び２９．５ｍｇ（０．１９ミリモル）の２，５−ジフルオロフェニルイソシアネートを用い、６０．５ｍｇ（７２．６％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.84 (s, 6H, CH3O3’+5’), 6.81-6.89 (m, 1H, HF-Phe 4”’), 7.26 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.28-7.37 (m, 1H, HF-Phe 3”’), 7.60 (d, 2H, Harom 3”+5”, J=8.42), 7.64-7.74 (m, 1H, HF-Phe 2”’), 8.08 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.11 (s, 1H, HP5), 8.49 (s, 1H, HP3), 8.96(s, 1H, NHCF3-Phe), 9.00 (s, 1H, NHPhe), 9.53 (s, 1H, NHamino);MS, (C26H23F2N5O4), m/z:508.1 [M ++1], 100。
【０６５５】
［実施例８３］
４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［（４−フェニルカルボニルアミノ）フェニル］ピラジン、ＣＪＳ４８１
【化１１４】
2008525409.tif 000145
【０６５６】
方法Ｓ：
５０ｍｇ（０．１４ミリモル）のＣＪＳ３６６、３３ｍｇ（０．１７ミリモル）のベンゾイルクロリド及び２８μＬ（０．２０ミリモル）のトリエチルアミンをアルゴン下に２４時間還流した。溶剤を蒸発させ、そして残留物を１０ｍＬのＡｃＯＥｔに再び取り込み、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、そして真空下で２ｍＬの体積まで蒸発させた。かかる溶液をフラッシュクロマトグラフィ処理し（レソルテカラム、Ｓｉｌｌ、１０ｇ、７０ｍＬ）、５３ｍｇ（７４．８％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.84 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.26 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.59-7.74 (m, 3HPhe 3”’ + 5”’+(6”’ or 2“’)), 7.82 (t, 1H, HPhe4”’), 7.89-8.01 (m, 3H, Harom 3’’+5’’ and HPhe 2”’ or 6”’), 8.12 (s, 1H, HP5),8.15 (d, 2H, Harom 2”+6”, J=8.46), 8.52 (s, 1H, HP3), 9.55 (s, 1H, NHamino),10.44 (s, 1H, NHamido); MS, (C26H24N4O4),m/z: 457.2 [M ++1], 100。
【０６５７】
［実施例８４］
４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）］−６−（４−フェニルスルファミジルアミノ−フェニル）ピラジン、ＣＪＳ４７９
【化１１５】
2008525409.tif 000146
【０６５８】
方法Ｔ：
５ｍＬのＤＣＭに溶解した５０ｍｇ（０．１４ミリモル）のＣＪＳ３６６に対して、撹拌下及び室温条件下で、３０．０ｍｇ（０．１７ミリモル）のベンゼンスルホニルクロリド及び１００μＬ（０．１７ミリモル）のピリジンを添加した。２０時間後、反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、残留物を１０ｍＬのＡｃＯＥｔに再び取り込み、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ処理（レソルテカラム、フラッシュＳｉｌｌ、１０ｇ、７０ｍＬ）によって精製し、５８．０ｍｇ（８４．１％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.64 (s, 3H, CH3O4’), 3.79 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.22 (d, 2H, Harom 3” + 5”, J=8.61), 7.24 (s, 2H, Harom 2’+6’),7.53-7.64 (m, 3H, HPhe 3”’ + 4”’ +5”’), 7.82 (d, 2H, HPhe 2”’ + 6”’), 7.98 (d, 2H, Harom 2”+6”, J=8.20), 8.11 (s, 1H, HP5),8.41 (s, 1H, HP3), 9.53 (s, 1H, NHamino), 10.56 (s, 1H,NHsulphonamide); MS, (C25H24N4O5S),m/z: 493.1 [M ++1], 100。
【０６５９】
［実施例８５］
４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）］−６−（４−トリフルオロフェニルスルファミジルアミノ−フェニル）ピラジン、ＣＪＳ４８２
【化１１６】
2008525409.tif 000147
【０６６０】
方法Ｔによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び４９．０ｍｇ（０．２０ミリモル）の４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロリドを用い、７０．０ｍｇ（７３．４％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O4’), 3.78 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.19 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.22 (d, 2H, Harom 3”+5”), 7.95-8.02 (m, 6H, HCF3arom+Harom 3”+5”), 8.11 (s, 1H, HP5), 8.42 (s, 1H, HP3), 9.53(s, 1H, NHamino), 10.78 (s, 1H, NHsulphonamide); MS, (C26H23F3N4O5S),m/z: 561.1 [M ++1], 100。
【０６６１】
［実施例８６］
４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）］−６−（４−フルオロフェニルスルファミジルアミノ−フェニル）ピラジン、ＣＪＳ４８３
【化１１７】
2008525409.tif 000148
【０６６２】
方法Ｔによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び３９．０ｍｇ（０．２０ミリモル）の４−フルオロメチルフェニルスルホニルクロリドを用い、２６．０ｍｇ（３０．０％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.64 (s, 3H, CH3O4’), 3.79 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.21 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.22 (d, 2H, Harom 3”+5”), 7.39-7.46 (m, 2H, HFPhearom 3”’+5”’),7.84-7.89 (m, 2H, HFPhearom 2”’+6”’), 8.00 (d, 2H, Harom 2”+6”, J=8.51), 8.11 (s, 1H, HP5), 8.42 (s, 1H, HP3),9.54 (s, 1H, NHamino), 10.58 (s, 1H, NHsulphonamide); MS,(C25H23FN4O5S), m/z: 511.2 [M ++1],100。
【０６６３】
［実施例８７］
４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）］−６−｛［４−（４−クロロフェニル）スルファミジルアミノ］−フェニル｝ピラジン、ＣＪＳ４８４
【化１１８】
2008525409.tif 000149
【０６６４】
方法Ｔによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び４２．０ｍｇ（０．２０ミリモル）の４−クロロフェニルスルホニルクロリドを用い、６７．０ｍｇ（７４．８％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.64 (s, 3H, CH3O4’), 3.80 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.13 (d, 2H, Harom 3”+5”, J=8.65), 7.21 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.61(d, 2H, HClPhe 3”’ + 5”’, J=8.55), 7.79 (d, 2H, HClPhe 2”’ + 6”’), 7.94 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.07 (s, 1H, HP5),8.39 (s, 1H, HP3), 9.51 (s, 1H, NHamino); MS, (C25H23ClN4O5S),m/z: 527.1 [M ++1], 100。
【０６６５】
［実施例８８］
４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）］−６−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルスルファミジルアミノ−フェニル］ピラジン、ＣＪＳ４８６
【化１１９】
2008525409.tif 000150
【０６６６】
方法Ｔによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び５２．０ｍｇ（０．２０ミリモル）の４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルスルホニルクロリドを用い、７３．０ｍｇ（７４．５％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.63 (s, 3H, CH3O4’), 3.78 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.20 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.27 (d, 2H, Harom 3”+5”, J=8.41), 7.98 (d, 2H, HPhearom 3”’+5”’,J=7.87), 8.01 (d, 2H, HPhearom 2”’+6”’), 8.10 (s, 1H, HP5), 8.34 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.41 (s, 1H, HP3),9.53 (s, 1H, NHamino), 9.77 (s, 1H, HHet), 10.66 (s, 1H,NHsulphonamide); MS, (C27H24N6O5S2),m/z: 577.2 [M ++1], 100。
【０６６７】
［実施例８９］
４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）］−６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル）スルファミジルアミノ−フェニル］ピラジン、ＣＪＳ４８８
【化１２０】
2008525409.tif 000151
【０６６８】
方法Ｔによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び３６．０ｍｇ（０．２０ミリモル）の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニルクロリドを用い、７４．０ｍｇ（８７．７％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.65 (s, 3H, CH3O4’), 3.67 (s, 3H, N-CH3), 3.82 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.22 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.27 (d, 2H, Harom 3”+5”, J=8.59), 7.76 (s, 1H, HHet),7.92 (s, 1H, HHet), 7.99 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.10 (s, 1H, HP5),8.43 (s, 1H, HP3), 9.53 (s, 1H, NHamino), 10.49 (s, 1H,NHsulphonamide); MS, (C23H24N6O5S),m/z: 497.2 [M ++1], 100。
【０６６９】
［実施例９０］
４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）］−６−［４−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリル）スルファミジルアミノ−フェニル］ピラジン、ＣＪＳ４９０
【化１２１】
2008525409.tif 000152
【０６７０】
方法Ｔによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び４６．０ｍｇ（０．２０ミリモル）の５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを用い、３３．０ｍｇ（３５．６％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 2.28 (s, 3H, 3-CH3) 3.62 (s, 3H, CH3O4’), 3.71 (s, 3H, N-CH3), 3.81 (s, 6H, CH3O3’+5’), 7.21 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.22 (d, 2H, Harom 3”+5”, J=8.60), 7.99 (d, 2H, Harom 2”+6”), 8.10(s, 1H, HP5), 8.43 (s, 1H, HP3), 9.52 (s, 1H, NHamino),10.78 (s, 1H, NHsulphonamide); MS, (C24H25ClN6O5S),m/z: 541.1 [M ++1], 100。
【０６７１】
［実施例９１］
４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）］−６−｛［３−（６−モルホリン−４−イル−ピリジル）スルファミジルアミノ］−４−フェニル｝ピラジン、ＣＪＳ４９１
【化１２２】
2008525409.tif 000153
【０６７２】
方法Ｔによって、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＣＪＳ３６６及び５３．０ｍｇ（０．２０ミリモル）の６−モルホリン−４−イル−ピリジル−３−スルホニルクロリドを用い、７８．０ｍｇ（９５．８％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.56-3.64 (m, 8H, Hmorpholin), 3.64 (s,3H, CH3O4’), 3.80 (s,6H, CH3O3’+5’), 6.90 (d, 1H, HPyr5”’, J=9.23), 7.21 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.23 (d, 2H, Harom 3”+5”), 7.76-7.81 (m, 1H, HPyr4”’), 8.00 (d, 2H, Harom 2”+6”, J=8.50), 8.11 (s, 1H, HP5), 8.42 (s, 1H, HP3),8.44-8.46 (m, 1H, HPyr5”’), 9.53(s, 1H, NHamino), 10.40 (s, 1H, NHsulphonamide); MS, (C28H30N6O6S),m/z: 579.2 [M ++1], 100。
【０６７３】
［実施例９２］
Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン、ＣＪＳ７０５
【化１２３】
2008525409.tif 000154
【０６７４】
方法Ｒによって、２００ｍｇの２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン（これにより計られる全ての量）及び４−アミノピリジンを用い、２５ｍｇの標題化合物を得た。収率：１０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.64 (s, 3 H), 3.68 (s, 6 H), 6.83 (s, 2 H), 7.55(d, 2 H, J=6.3Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.25 (d, 2H, J=6.3 Hz), 9.23 (s, 1H), 9.66(s, 1H). 13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6) δ 55.66, 60.14, 97.52, 112.07, 122.57, 123.96, 132.67, 136.40,147.39, 148.88, 149.83, 150.18, 152.93. m/z 354.2 [(M+H)+ calcd for C18H19N5O3 353.2]。
【０６７５】
［実施例９３］
Ｎ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン、ＣＪＳ７０７
【化１２４】
2008525409.tif 000155
【０６７６】
方法Ｒによって、２００ｍｇの２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン（これにより計られる全ての量）及び３−フルオロアニリンを用い、６０ｍｇの標題化合物を得た。収率：２３％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.62 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.24 (m,2H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=13.0 Hz), 9.12 (s, 1H), 9.41(s, 1H). 13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6) δ 55.45, 60.07, 97.24, 106.71, 107.05, 114.04, 122.16, 122.49,130.14, 132.43, 136.55, 142.71, 142.89, 149.52, 150.10, 152.89。
【０６７７】
［実施例９４］
Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン、ＣＪＳ７０９
【化１２５】
2008525409.tif 000156
【０６７８】
方法Ｒによって、２００ｍｇの２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン（これにより計られる全ての量）及び４−フルオロアニリンを用い、７２ｍｇの標題化合物を得た。収率：２８％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.62 (s, 9H), 6.83 (s, 2H), 7.06 (t, 2H, J=9.0 Hz), 7.51 (s, 1H),7.57 (d, 2H, J=9.1 Hz), 9.05 (s, 1H), 9.14 (s, 1H). 13C NMR (62.5MHz, DMSO-d6) δ 55.56, 60.12, 97.01, 114.94,115.29, 120.38, 120.50, 121.62, 121.83, 132.29, 137.19, 137.22, 150.15, 152.84.m/z 371.2 [(M+H)+ calcd for C19H19FN4O3370.1]。
【０６７９】
［実施例９５］
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート、ＣＪＳ７００
【化１２６】
2008525409.tif 000157
【０６８０】
方法Ｕ：
アルゴン雰囲気が形成される丸底フラスコ中において、３−アミノフェノール（６００ｍｇ、５．４８ミリモル）、炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７６ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４８ｍｇ、５．７６ミリモル）及び乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、そして２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミド（１．２３ｇ、５．５０ミリモル）を６ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した溶液を滴下し、その後、温度を３時間で９０℃まで上昇させた。かかる溶液に対して、水酸化ナトリウム（３．５ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解した水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３回）。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして強力な真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル：ジクロロメタンの混合物（割合１５：８５）を用いてクロマトグラフィ処理して、７１３ｍｇの標題化合物を得た。収率：４９％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 3.24 (c, 2 H, J=5.8 Hz), 3.33 (s, 1 H), 3.82 (t, 2 H,J=5.9), 5.02 (s, 2 H), 6.06 (d, 1 H, J=9.1 Hz), 6.12-6.16 (m, 2 H), 6.88 (t, 1H, J=7.7 Hz), 6.95 (bt, 1 H, J=5.2 Hz). 13C (62.5 MHz, DMSO-d6)δ 28.19, 65.81, 77.70, 99.98, 101.90, 106.91, 129.49,149.93, 155.64, 159.37。
【０６８１】
［実施例９６］
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−（３−アセトアミドフェニル）ピラジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルカルバメート、ＣＪＳ７０２
【化１２７】
2008525409.tif 000158
【０６８２】
方法Ｏによって、２−（３−アセトアミドフェニル）−６−クロロピラジン（１５０ｍｇ、０．６１ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（ＣＪＳ７００、１９０ｍｇ、０．７５３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３０ミリモル）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボレート（２９ｍｇ、０．０６１ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０２ｍｇ、０．９１ミリモル）及びジオキサン（３．５ｍＬ）をマイクロ波加熱しながら１００℃で２０分間反応させた。反応混合物をろ過し、そして酢酸エチル（４５ｍＬ）で洗浄した。これにより得られた液体を真空下で乾燥して、ペーストを得て、これを、溶出液として酢酸エチル：ジクロロメタンの混合物（１：１）を用いてクロマトグラフィ処理して、１２０ｍｇの標題化合物を得た。収率：４３％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (s, 9 H), 2.09 (s, 3 H), 3.32 (m, 2 H), 3.98 (m,2 H), 6.56(dd, 1 H, Ja=8.0 Hz, Jb=2.4 Hz), 7.01 (bt, 1 H), 7.25 (t, 1 H, J=8.1 Hz), 7.36(bd,1 H, J=8.4 Hz), 7.45 (t, 1 H, J=7.9 Hz), 7.59 (bs, 1 H), 7.66 (bd, 1 H,J=9.2 Hz), 7.74 (bd, 1 H, J=8.0 Hz), 8.19 (s, 1 H), 8.34 (bs, 1 H), 8.42 (s, 1H), 9.60 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H). 13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6)δ 23.99, 28.18, 66.23, 77.77, 103.95, 107.82, 110.74,117.11, 120.07, 121.24, 129.24, 129.66, 130.08, 133.66, 137.10, 139.90, 141.88,147.96, 151.44, 155.65, 158.87, 168.53. m/z 364.2 [(M-Boc+H)+ calc for C20H21N5O2 363.2]。
【０６８３】
［実施例９７］
Ｎ−（３−（６−（３−（２−アミノエトキシ）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、ＣＪＳ７０３
【化１２８】
2008525409.tif 000159
【０６８４】
方法Ｖ：
撹拌器が設けられた丸底フラスコ中において、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−［６−（３−アセトアミドフェニル）ピラジン−２−イルアミノ］フェノキシ｝エチルカルバメート（６０ｍｇ、０．１２９４ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を導入し、そしてかかる混合物を３時間撹拌した。ＴＦＡを真空下で蒸発させて、トリエチルアミンを添加した（２５０ｍｇ）。これにより得られたペーストを、酢酸エチル及びエタノールの混合物（８５：１５）を最初に用い、次に、溶出液の極性を５０：５０まで増大させてクロマトグラフィ処理して、１５ｍｇの標題化合物を得た。収率：３２％。1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3 H), 2.90 (t, 2 H, J=5.5 Hz), 3.96 (t, 2 H, J=5.7 Hz),6.56 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.24 (t, 1 H, J=8.0 Hz), 7.34 (d, 1 H, J=6.8 Hz), 7.44(t, 1 H, J=7.9 Hz),7.64 (bs, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J=9.0 Hz), 7.73 (d, 1 H,J=8.0 Hz), 8.20 (s, 1 H), 8.34 (bs, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 10.16(s, 1 H). 13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6) δ 23.98, 40.82, 69.56, 103.92, 107.96, 110.61, 117.24, 120.19,121.26, 129.22, 129.61, 130.08, 133.68, 137.15, 139.90, 141.89, 147.98, 151.47,159.08, 168.51. m/z 364.2 [(M+H)+ calc for C21H20N5O2363.2]。
【０６８５】
［実施例９８］
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）アセトアミド、ＣＪＳ７０４
【化１２９】
2008525409.tif 000160
【０６８６】
方法Ｗ：
撹拌器が設けられた丸底フラスコ中において、４−アミノ−１−ナフトールヒドロクロリド（１．００ｇ、５．１１１ミリモル）、トリエチルアミン（５１７ｍｇ、５．１１０ミリモル）及び無水酢酸（５２２ｍｇ、５．１１１ミリモル）を混合した。温度を５０℃まで上昇させ、１時間保持した。反応物が冷却された場合、溶剤を強力な真空下で蒸発させて、これにより得られた粗生成物を、溶出液として酢酸エチル：ジクロロメタンの混合物（１：３）を用いてクロマトグラフィ処理して、８６３ｍｇの標題化合物を得た。収率：８４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3 H), 6.82 (d, 1 H, J=8.0 Hz), 7.30 (d, 1 H, J=8.0 Hz),7.43-7.54 (m, 2 H), 7.88 (d, 1 H, J=7.7 Hz), 8.15 (d, 1 H, J=7.6 Hz), 9.61 (s,1 H), 10.08 (s, 1 H). 13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6) δ 23.11, 107.24, 122.22,122.80, 123.60, 124.51, 124.67, 124.94,125.94, 129.76, 151.15, 168.86. m/z 201.1 [(M+H)+ calcd for C12H11NO2201.1]。
【０６８７】
［実施例９９］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（ナフタレン−１−イルオキシ）ピラジン、ＣＪＳ７０６
【化１３０】
2008525409.tif 000161
【０６８８】
方法Ｘ：
撹拌器が設けられ、アルゴン雰囲気が形成されるマイクロ波照射に好適な管において、１−ナフトール（７３．１ｍｇ、０．５０７２ミリモル）、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５３６ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０ｍｇ、０．５３２６ミリモル）及び乾燥ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）を導入した。かかる混合物を１０分間撹拌し、そして２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン（２ａ）（１５０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加した。管をマイクロ波下で１２０℃にて３０分間加熱した。混合物が冷却された場合、粗な反応物を、ＮａＯＨ（２．５ｇ）を水（４０ｍＬ）に溶解した水溶液と混合し、そしてジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬ×３回）。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、そして強力な真空下で蒸発させて、固体を形成し、これを、溶出液としてジクロロメタン：酢酸エチルの混合物（７：３）を用いてクロマトグラフィ処理して、６６ｍｇの標題化合物を得た。収率：３２％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 (s, 6H), 3.47 (s, 3H), 6.58 (s, 2H), 7.32 (d, 1H, J=8.5 Hz),7.50-7.60 (m, 3H), 7.83 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),7.98-8.03 (m, 2H), 9.49 (s, 1H). 13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6)δ 55.17, 59.96, 95.53, 117.11, 120.88, 121.28, 124.80,126.03, 126.54, 126.65, 126.72,127.96, 128.32, 132.07, 134.45, 136.16, 149.40,150.61, 152.58, 158.19. m/z 404.2 [(M+H)+ calcd for C23H21N3O4403.2]。
【０６８９】
［実施例１００］
Ｎ−｛４−［６−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ］ナフタレン−１−イル｝アセトアミド、ＣＪＳ７１２
【化１３１】
2008525409.tif 000162
【０６９０】
方法Ｘによって、２００ｍｇの２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン（これにより計られる全ての量）及びＮ−（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）アセトアミド（ＣＪＳ７０４）を用い、同一の後処理及び酢酸エチル及びジクロロメタンの混合物（７：３）を用いるクロマトグラフィ処理によって、３１ｍｇの標題化合物を得た。収率：６．７％。1H NMR (250 MHz,DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 3.20 (s, 9H), 3.48 (s, 3H), 6.61 (s, 2H), 7.31 (d,1H, J=8.2 Hz), 7.59 (t, 2H, J=7.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.91 (s, 1H),7.96-7.99 (m, 2H), 8.13 (d, 1H, J=7.8 Hz), 9.49 (s, 1H), 9.93 (s, 1H). 13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6) δ 23.44, 55.10,59.95, 95.38, 116.77, 120.89, 121.48, 121.61, 123.18, 126.38, 126.53, 127.11,128.23, 128.71, 130.90, 131.98, 136.18, 146.44, 150.64, 152.59, 158.26, 168.93.m/z [(M+H)+ calcd for C25H24N4O5460.2]。
【０６９１】
［実施例１０１］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）ピラジン、ＣＪＳ７１７
【化１３２】
2008525409.tif 000163
【０６９２】
方法Ｘによって、２００ｍｇの２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン（これにより計られる全ての量）及び２−ナフトールを用いて、７８ｍｇの標題化合物を得た。収率：３８％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 (s, 9H), 3.45 (s, 3H), 6.69 (s, 2H), 7.37 (dd,1H, Ja=2.3 Hz,Jb=8.9 Hz), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.84-7.89 (m, 2H),7.92-7.99 (m, 3H), 9.55 (s, 1H). m/z 404.2 [(M+H)+ calcd for C23H21N3O4403.2]。
【０６９３】
［実施例１０２］
Ｎ−アセチル−Ｎ−（３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イル）アセトアミド、ＣＪＳ７２０
【化１３３】
2008525409.tif 000164
【０６９４】
方法Ｙ：
Ｎ−（３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イル）アセトアミド（１．０１ｇ、４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（１．０２ｇ、１２ミリモル）を塩化アセチル（２０ｍＬ）中において２日間還流した。溶剤を蒸発させ、そして残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間に分配した。有機層を乾燥し、そして蒸発させて、１．３１ｇ（９７％）の標題化合物を結晶として得た。1H NMR δ(DMSO-d6) 2.26 (6H, s, CH3), 9.00 (1H, s, CH). MS m/z(電気スプレー) 358/60/2 (M + Na+)。
【０６９５】
［実施例１０３］
２−ブロモ−３−アセトアミド−６−（３−アセトアミドフェニル）ピラジン、ＣＪＳ７１３
【化１３４】
2008525409.tif 000165
【０６９６】
方法Ｚ：
撹拌器が設けられ、アルゴン雰囲気が形成されるマイクロ波照射に好適な管において、Ｎ−アセチル−Ｎ−（３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．５９４０ミリモル）、３−アセトアミドベンゼンボロン酸（１０６ｍｇ、０．５９４ミリモル）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３６ｍｇ、０．０４４５ミリモル）、エチレングリコールジメチルエーテル（３．０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１．１９ミリモル）及び水（０．６ｍＬ）を導入した。管を、マイクロ波照射によって９０℃で３０分間加熱した。かかる反応を再び繰り返し、そして両方の反応から得られた反応混合物を合わせて、一緒に後処理した。集めた反応物をろ過し、そして沈殿を熱い酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させ、これにより得られた粗生成物をクロマトグラフィ処理して（溶出液：酢酸エチル）、２６ｍｇの標題化合物を得た。収率：７％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ2.07 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 7.46 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.77 (d, 1H,J=7.8 Hz), 7.82 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.21 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.17 (s, 1H),10.46 (s, 1H). 13C NMR (62.5 MHz, DMSO-d6)δ 23.04, 23.99, 117.03, 120.73, 121.29, 129.54, 134.45, 136.31,138.55, 140.15, 145.67, 148.90, 168.55, 168.92. m/z 349.1 [(M+H)+calcd for C14H13BrN4O2 348.0]。
【０６９７】
［実施例１０４］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−３−アセトアミド−６−（３−アセトアミドフェニル）ピラジン、ＣＪＳ７１１
【化１３５】
2008525409.tif 000166
【０６９８】
方法ＡＡ：
撹拌器が設けられ、アルゴン雰囲気が形成されるマイクロ波照射に好適な管において、２−ブロモ−３−アセトアミド−６−（３−アセトアミドフェニル）ピラジン（３２ｍｇ、０．０９１６４ミリモル）、３，４，５−トリメトキシアニリン（３３．６ｍｇ、０．１８３３ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８ｍｇ、０．１８３３ミリモル）、Pd(0)2dba3（８．４ｍｇ、９．１６４ミリモル）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xant phos）（５．３ｍｇ、９．１６４μモル）及び乾燥トルエン（１５ｍＬ）を導入した。管を、マイクロ波照射によって１１０℃にて３０分間加熱した。粗な反応物をろ過し、沈殿を煮沸酢酸エチルで洗浄した（３０ｍＬ）。有機層を真空下で蒸発させ、これにより得られた粗生成物をクロマトグラフィ処理して（溶出液：酢酸エチル及びメタノールの混合物；９：１）、７ｍｇの標題化合物を得た。収率：１７％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.77 (s, 9H), 7.24 (s,2H), 7.42 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.73 (d, 1H, J=7.9 Hz),8.22 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.21 (s, 1H). m/z 452.2 [(M+H)+ calcd for C23H25N5O5451.2]。
【０６９９】
［実施例１０５］
２，６−［ジ−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）］ピラジン、ＣＪＳ４６１
【化１３６】
2008525409.tif 000167
【０７００】
方法ＢＢ：
５０ｍｇ（０．１７ミリモル）の２−クロロ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピラジンを、トルエン（５ｍＬ）中、８．５ｍｇ（０．０１８ミリモル、５％）のpalladacycle２及び３２ｍｇ（０．３４ミリモル）のＮａＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕの存在下で３１．０ｍｇ（０．１７ミリモル）の３，４，５−トリメトキシアニリンと反応させた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その後、ろ過した。ろ液を真空下で蒸発させ、固体の残留物を１５ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解し、有機溶液をブラインで洗浄し（２×１５ｍＬ）、乾燥し、そして２ｍＬの体積まで蒸発させた。溶液を、予備ＨＰＬＣ（Kieselgel 60、０．０１５〜０．０４０；溶出液：ＡｃＯＥｔ）によって精製して、６７．０ｍｇ（８９．１％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.59 (s, 6H, CH3O4’), 3.61 (s, 12H, CH3O3’+5’), 6.88 (s, 4H, Harom 2’+6’), 7.52 (s, 2H, HP3 + 5),9.11 (s, 2H, NHamino); MS, (C22H26N4O6),m/z: 443.1 [M ++1], 100。
【０７０１】
［実施例１０６］
２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）−６−（４−アミノフェニルオキシ）ピラジン、ＣＪＳ４６２
【化１３７】
2008525409.tif 000168
【０７０２】
方法ＣＣ：
５ｍＬのジメチルホルムアミド中において、５８．０ｍｇ（０．５３ミリモル）の４−ヒドロキシアニリンに対して、撹拌下及びアルゴン下で、６７ｍｇ（０．６０ミリモル）のＫ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ及び４２ｍｇ（０．３ミリモル）のＫ２ＣＯ３を添加した。５分後、１５０ｍｇ（０．５１ミリモル）の２−クロロ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピラジンを添加し、そして反応混合物を、マイクロ波で処理した（３０分間、１１０℃、２００Ｗ）。反応混合物をろ過し、そして２０ｍＬの水に注いだ。エマルジョンをＡｃＯＥｔで抽出し（２×２０ｍＬ）、有機層をプールし、乾燥し、そして２〜３ｍＬの体積まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（レソルテカラム、フラッシュＳｉｌｌ、５０ｇ、１５０ｍＬ、溶出液：ＡｃＯＥｔ）によって精製した後、４８．９ｍｇ（２６．０％）の標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO), δ (ppm), J (Hz): 3.59 (s, 12H, CH3O3’+ 4 + 5’), 6.68 (d, 2H, Harom 3’’+5’’, J=8.42), 6.87 (s, 2H, Harom 2’+6’), 7.32(d, 2H, Harom 2’’+6’’), 7.43 (s, 2H, HP3 + 5), 8.75 (s, 2H, NHamino),8.96 (s, 2H, NHamino), 9.07 (s, 2H, OHphenol); MS, (C19H20N4O4),m/z: 369.1 [M ++1], 100。
【０７０３】
［実施例１０７］
２−クロロ−６−（クマリン−１−イル−６−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４２６（Ａ）
【化１３８】
2008525409.tif 000169
【０７０４】
方法ＤＤ：
平行合成に好適なカルーセル管において、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３５ミリモル）、６−ヒドロキシクマリン（２４２ｍｇ、１．４９ミリモル）、乾燥の脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６５ｍｇ、１．４９ミリモル）を添加した。かかる混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２回）、乾燥し、そして２ｍＬの体積まで蒸発させた。所望の化合物を結晶化して、３７０ｍｇの標題化合物を形成した。収率：１００％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 6.50 (d, 1H, Harom 3, J=9.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, Harom 6, Jo=8.2 Hz, Jm=2.2 Hz), 7.44 (d, 1H, Harom 7, J=2.2 Hz), 7.84 (d, 1H, Harom 5, J=8.4 Hz), 8.10 (d,1H, H arom 4, J=9.6 Hz), 8.60 (s, 1H, HPz 5), 8.65 (s,1H, HPz 3). m/z: 274.0 [(M)+, calcd for C13H7ClN2O3274.0]。
【０７０５】
［実施例１０８］
２−クロロ−６−（テトラロン−１−イル−５−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４２８（Ａ）
【化１３９】
2008525409.tif 000170
【０７０６】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び５−ヒドロキシテトラロン（２３８ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（３６６ｍｇ）。収率：１００％。1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ 1.97-2.07 (m, 2H, H3), 2.64 (t, 2H, H4, J=7.1Hz), 2.77 (t, 2H, H2, J=6.8 Hz), 7.46-7.45 (m, 2H, Harom 7+8,),7.86 (dd, 1H, Harom 6, Jo=7.4 Hz, Jm=1.6 Hz),8.54 (s, 1H, HPz 5), 8.63 (s, 1H, HPz 3). m/z: 274.1 [(M)+,calcd for C14H11ClN2O2 274.1]。
【０７０７】
［実施例１０９］
２−クロロ−６−（テトラロン−１−イル−６−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４２９（Ａ）
【化１４０】
2008525409.tif 000171
【０７０８】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び６−ヒドロキシテトラロン（２３８ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、そしてＡｃＯＥｔ中で結晶化して、標題化合物を得た（３６５ｍｇ）。収率：１００％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.12 (m, 2H, H3), 2.63 (t, 2H, H4, J=5.9Hz), 2.97 (t, 2H, H2, J=6.5 Hz), 7.20-7.26 (m, 2H, Harom 5+8,),7.96 (d, 1H, Harom 6, J=8.3 Hz), 8.59 (s, 1H, HPz 5),8.62 (s, 1H, HPz 3). m/z: 274.1 [(M)+, calcd for C14H11ClN2O2274.1]。
【０７０９】
［実施例１１０］
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４３０（Ａ）
【化１４１】
2008525409.tif 000172
【０７１０】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２５０ｍｇ、１．６９ミリモル）及び２−フルオロフェノール（１６６μＬ、１．８６ミリモル、ｄ＝１．２６ｇ／ｍＬ）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（３０２ｍｇ）。収率：８０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.45 (m, 4H, Harom), 8.56 (s, 1H, HPz 5),8.67 (s, 1H, HPz 3). m/z: 224.0 [(M)+, calcd for C10H6ClFN2O224.0]。
【０７１１】
［実施例１１１］
２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４５４（Ａ）
【化１４２】
2008525409.tif 000173
【０７１２】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２５０ｍｇ、１．６９ミリモル）及び３−フルオロフェノール（１６６μＬ、１．８６ミリモル、ｄ＝１．２５ｇ／ｍＬ）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（３４７ｍｇ）。収率：９２％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.17 (m, 2H, Harom 4+6), 7.25 (d, 1H, Harom 2,JF=10.0 Hz), 7.52 (q, 1H, Harom 5, J=8.1 Hz), 8.54 (s,1H, HPz 5), 8.56 (s, 1H, HPz 3). m/z: 224.0 [(M)+,calcd for C10H6ClFN2O 224.0]。
【０７１３】
［実施例１１２］
２−クロロ−６−（６−アセトアミド−ナフチル−１−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４８５（Ａ）
【化１４３】
2008525409.tif 000174
【０７１４】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２５０ｍｇ、１．６８ミリモル）及び６−アセトアミド−１−ナフトール（３５０ｍｇ、１．７２ミリモル）を用い、そしてＡｃＯＥｔ中で結晶化して、標題化合物を得た（５２６ｍｇ）。収率：１００％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H, CH3-N), 7.29 (d, 1H, Harom 4,J=7.4 Hz), 7.53 (t, 1H, Harom 3, J=7.9 Hz), 7.57-7.62 (m, 1H, Harom 7), 7.80 (d, 1H, Harom 2 or 8, J=8.2 Hz), 7.85 (d, 1H, Harom 8 or 2, J=9.1 Hz), 8.42 (d, 1H, Harom 5, J=1.3 Hz), 8.53 (s,1H, HPz 5), 8.67 (s, 1H, HPz 3), 10.23 (s, 1H, NH). m/z:313.1 [(M)+, calcd for C16H12ClN3O2313.1]。
【０７１５】
［実施例１１３］
２−クロロ−６−（５−アセトアミド−ナフチル−１−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４８７（Ａ）
【化１４４】
2008525409.tif 000175
【０７１６】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び６−アセトアミド−１−ナフトール（２７０ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、そしてＡｃＯＥｔ中で結晶化して、標題化合物を得た（３７９ｍｇ）。収率：９０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3H, CH3-N), 7.54 (t, 1H, Harom 7,J=8.0 Hz), 7.59 (d, 1H, Harom 4, J=7.5 Hz), 7.68 (t, 1H, Harom 3, J=8.0 Hz), 7.80 (d, 1H, Harom 6, J=7.2 Hz), 7.83 (d, 1H, Harom 8, J=6.4 Hz), 8.13 (d, 1H, Harom 2, J=8.4 Hz), 8.59 (s, 1H, HPz 5), 8.78 (s, 1H, HPz 3), 10.10 (s, 1H, NH). 13C NMR (62.9 MHz, DMSO-d6) δ 23.47, 117.94, 118.14,120.98, 122.31, 125.65, 126.51, 127.12, 129.19, 133.58, 134.22, 137.59, 144.42,148.21, 158.81, 168.99. m/z 314.0 [(M+H)+ calcd for C16H12ClN3O2313.0]。
【０７１７】
［実施例１１４］
Ｎ−（４−（６−クロロピラジン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）アセトアミド
【化１４５】
2008525409.tif 000176
【０７１８】
Ｎ−（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）アセトアミド（１．２２ｇ、６．０８ミリモル）及び２，６−ジクロロピラジン（１．０９ｇ、７．３０ミリモル）を用いて、方法ＤＤに従った（丸底フラスコ中、反応時間：２０時間）。ＤＭＦを真空下で蒸発させた。これにより得られた粗生成物をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）及びアセトン（１７５ｍＬ）の混合物（熱い）に溶解し、そしてろ過した。ろ液の体積を１００ｍＬまで減らし、このろ液を保存時に低温条件にて結晶化して、標題化合物（１．３０ｇ）を得た。収率：６８％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 7.42 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.57 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.64(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.16 (d, 1H,J=8.5 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.02 (s, 1H). 13C NMR (125.8MHz, DMSO-d6) δ 23.42, 117.59, 121.40,121.65, 123.42, 126.53, 126.71, 126.85, 128.90, 131.85, 133.59, 137.50, 144.40,145.04, 158.92, 169.04. m/z 314.0 [(M+H)+ calcd for C16H12ClN3O2313.1]。
【０７１９】
［実施例１１５］
２−クロロ−６−（２−クロロフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４８９（Ａ）
【化１４６】
2008525409.tif 000177
【０７２０】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２５０ｍｇ、１．６９ミリモル）及び２−クロロフェノール（１９３μＬ、１．８６ミリモル、ｄ＝１．２４ｇ／ｍＬ）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（３６３ｍｇ）。収率：８９％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.39 (m, 1H, Harom 4), 7.46-7.47 (m, 2H, Harom 5+6), 7.64 (d, 1H, Harom 3, J=8.2 Hz), 8.55 (s, 1H, HPz 5),8.65 (s, 1H, HPz 3). m/z: 240.0 [(M)+, calcd for C10H6Cl2N2O240.0]。
【０７２１】
［実施例１１６］
２−クロロ−６−（３−クロロフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５０４（Ａ）
【化１４７】
2008525409.tif 000178
【０７２２】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２５０ｍｇ、１．６９ミリモル）及び３−クロロフェノール（１９３μＬ、１．８６ミリモル、ｄ＝１．２４ｇ／ｍＬ）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（３４６ｍｇ）。収率：８５％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (dd, 1H, Harom 4, Jo=8.2 Hz, Jm=1.9Hz), 7.43 (d,1H, Harom 6, J=8.0 Hz), 7.50 (d, 1H, Harom 2,Jm=1.9 Hz), 7.56 (t, 1H, Harom 5, J=8.1 Hz), 8.59 (s, 1H,HPz 5), 8.62 (s, 1H, HPz 3). m/z: 241.1 [(M+H)+,calcd for C10H6Cl2N2O 240.0]。
【０７２３】
［実施例１１７］
２−クロロ−６−（２−フェニル−フェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４９２（Ａ）
【化１４８】
2008525409.tif 000179
【０７２４】
方法ＤＤによって（反応時間：２０時間）、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び２−フェニル−フェノール（２６８ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：２）によって精製して、標題化合物を得た（２３８ｍｇ）。収率：６５％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.61 (m, 9H, Harom), 8.43 (s, 1H, HPz 5),8.46 (s, 1H, HPz 3). m/z: 283.1 [(M+H)+, calcd for C16H11ClN2O 282.1]。
【０７２５】
［実施例１１８］
２−クロロ−６−（３−フェニル−フェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４９３（Ａ）
【化１４９】
2008525409.tif 000180
【０７２６】
方法ＤＤによって（反応時間：２０時間）、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び３−フェニル−フェノール（２６８ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：２）によって精製して、標題化合物を得た（３７０ｍｇ）。収率：９８％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.72 (m, 9H, Harom), 8.53 (s, 1H, HPz 5),8.59 (s, 1H, HPz 3). m/z: 283.1 [(M+H)+, calcd for C16H11ClN2O 282.1]。
【０７２７】
［実施例１１９］
２−クロロ−６−（４−フェニル−フェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４９４（Ａ）
【化１５０】
2008525409.tif 000181
【０７２８】
方法ＤＤによって（反応時間：２０時間）、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び４−フェニル−フェノール（２６８ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：２）によって精製して、標題化合物を得た（３７６ｍｇ）。収率：９９％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.60 (m, 5H, Harom), 7.76 (d, 2H, Harom 3+5,J=7.1 Hz), 7.82 (d, 2H, Harom 2+6, J=8.7 Hz), 8.59 (s, 1H, HPz 5), 8.65 (s, 1H, HPz 3). m/z:283.1 [(M+H)+, calcd for C16H11ClN2O 282.1]。
【０７２９】
［実施例１２０］
２−クロロ−６−（３−アセトアミドフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５０５（Ａ）
【化１５１】
2008525409.tif 000182
【０７３０】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び３−アセトアミドフェノール（２０２ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、そしてＡｃＯＥｔ中で結晶化して、標題化合物を得た（３５０ｍｇ）。収率：９９％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (s, 3H, CH3-NH), 6.90-6.95 (m, 1H, Harom 5),7.76 (dd, 2H, Harom 4+6, Jm=2.0 Hz, Jo=7.6Hz), 7.59 (s, 1H, Harom 2), 8.52 (s, 1H, HPz 5), 8.54 (s,1H, HPz 3), 10.12 (s, 1H, NH). m/z: 264.0 [(M+H)+, calcd for C12H10ClN3O2 263.0]。
【０７３１】
［実施例１２１］
２−クロロ−６−（４−アセトアミドフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５０６（Ａ）
【化１５２】
2008525409.tif 000183
【０７３２】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び４−アセトアミドフェノール（２０２ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、そしてＡｃＯＥｔ中で結晶化して、標題化合物を得た（３２７ｍｇ）。収率：９２％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3H, CH3-NH), 7.25 (d, 2H, Harom 3+5,J=8.9 Hz), 7.71 (d, 2H, Harom 2+6, J=8.9 Hz), 8.55 (s, 1H, HPz 5), 8.57 (s, 1H, HPz 3), 10.10 (s, 1H, NH). m/z: 264.0 [(M+H)+,calcd for C12H10ClN3O2 263.0]。
【０７３３】
［実施例１２２］
２−クロロ−６−（アセトフェノン−３−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５０８（Ａ）
【化１５３】
2008525409.tif 000184
【０７３４】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２２０ｍｇ、１．４９ミリモル）及び３−ヒドロキシアセトフェノン（２００ｍｇ、１．４７ミリモル）を用い、そしてＡｃＯＥｔ中で結晶化して、標題化合物を得た（３７０ｍｇ）。収率：９６％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3H, CH3-CO),7.57 (dd, 1H, Harom 4,Jm=1.2 Hz, Jo=9.0 Hz), 7.65 (t, 1H, Harom 5,J=7.8 Hz), 7.82 (d, 1H, Harom 2, Jm=2.0 Hz), 7.88 (dd,1H, Harom 6, Jm=1.3 Hz, Jo=7.5 Hz), 8.55 (s,1H, HPz 5), 8.61 (s,1H, HPz 3). m/z: 249.0 [(M+H)+,calcd for C12H9ClN2O2 248.0]。
【０７３５】
［実施例１２３］
２−クロロ−６−（アセトフェノン−４−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５０９（Ａ）
【化１５４】
2008525409.tif 000185
【０７３６】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２２０ｍｇ、１．４９ミリモル）及び３−ヒドロキシアセトフェノン（２００ｍｇ、１．４７ミリモル）を用い、そしてＡｃＯＥｔ中で結晶化して、標題化合物を得た（３６５ｍｇ）。収率：９９％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3H, CH3-CO),7.42 (d, 2H, Harom 3+5,J=8.7 Hz), 8.08 (d, 2H, Harom 2+6, J=8.7 Hz), 8.59 (s, 1H, HPz 5), 8.63 (s, 1H, HPz 3). m/z: 249.0 [(M+H)+, calcd for C12H9ClN2O2 248.0]。
【０７３７】
［実施例１２４］
２−クロロ−６−（インダノン−４−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１０（Ａ）
【化１５５】
2008525409.tif 000186
【０７３８】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び４−ヒドロキシインダノン（２１９ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、そしてＡｃＯＥｔ中で結晶化して、標題化合物を得た（３１４ｍｇ）。収率：９０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (t, 2H, H3, J=5.7 Hz), 2.94 (t, 2H, H2,J=5.7 Hz), 7.55-7.64 (m, 3H, Harom), 8.57 (s, 1H, HPz 5),8.66 (s, 1H, HPz3). m/z: 261.0 [(M+H)+, calcd for C13H9ClN2O2260.0]。
【０７３９】
［実施例１２５］
２−クロロ−６−（インダノン−５−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１１（Ａ）
【化１５６】
2008525409.tif 000187
【０７４０】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び５−ヒドロキシインダノン（２１９ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、そしてＡｃＯＥｔ中で結晶化して、標題化合物を得た（３５０ｍｇ）。収率：１００％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.67 (t, 2H, H3, J=5.9 Hz), 3.13 (t, 2H, H2,J=5.5 Hz), 7.31 (dd, 1H, Harom 6, Jm=1.9 Hz, Jo=8.3Hz), 7.47 (d, 1H, Harom 4, J=1.3 Hz), 7.73 (d, 1H, Harom 7,J=8.3 Hz), 8.59 (s, 1H, HPz 5), 8.64 (s, 1H, HPz 3). m/z:261.0 [(M+H)+, calcd for C13H9ClN2O2260.0]。
【０７４１】
［実施例１２６］
２−クロロ−６−（インダノン−６−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１２（Ａ）
【化１５７】
2008525409.tif 000188
【０７４２】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び６−ヒドロキシインダノン（２１９ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、そしてＡｃＯＥｔ中で結晶化して、標題化合物を得た（３３０ｍｇ）。収率：９４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.74 (t, 2H, H3, J=5.8 Hz), 3.15 (t, 2H, H2,J=6.0 Hz), 7.50 (d, 1H, Harom 7, J=2.2 Hz), 7.60 (dd, 1H, Harom 5, Jm=2.3Hz, Jo=8.3 Hz), 7.70 (d, 1H, Harom 4,J=8.3 Hz), 8.53 (s, 1H, HPz 5), 8.59 (s, 1H, HPz 3). m/z:261.1 [(M+H)+, calcd for C13H9ClN2O2260.0]。
【０７４３】
［実施例１２７］
２−クロロ−６−（インダノン−７−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１３（Ａ）
【化１５８】
2008525409.tif 000189
【０７４４】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２００ｍｇ、１．３４ミリモル）及び７−ヒドロキシインダノン（２１９ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、そしてＡｃＯＥｔ中で結晶化して、標題化合物を得た（３４８ｍｇ）。収率：１００％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.56-2.61 (m, 2H, H3), 3.16 (t, 2H, H3, J=5.6Hz), 7.25 (d, 1H, Harom 4, J=7.9 Hz), 7.54 (d, 1H, Harom 6,J=7.6 Hz), 7.78 (t, 1H, Harom 5, J=8.3 Hz), 8.49 (s, 1H, HPz 5),8.62 (s, 1H, HPz 3). m/z: 261.0 [(M+H)+, calcd for C13H9ClN2O2260.0]。
【０７４５】
［実施例１２８］
２−クロロ−６−（キノリン−４−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５２３（Ａ）
【化１５９】
2008525409.tif 000190
【０７４６】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２５０ｍｇ、１．６９ミリモル）及び４−ヒドロキシキノリン（２７０ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（６０ｍｇ）。収率：１４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, 1H, Harom 3, J=4.9 Hz), 7.67 (t, 1H, Harom 7, J=7.6 Hz), 7.86 (t, 1H, Harom 6, J=7.8 Hz), 8.12 (d, 2H, Harom 3+5, J=8.7 Hz), 8.67 (s, 1H, HPz 5), 8.82 (s, 1H,HPz 3),8.94 (d, 1H, Harom 2, J=4.9 Hz). m/z: 258.0 [(M+H)+,calcd for C13H8ClN3O 257.0]。
【０７４７】
［実施例１２９］
２−クロロ−６−（キノリン−５−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５２４（Ａ）
【化１６０】
2008525409.tif 000191
【０７４８】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２５０ｍｇ、１．６９ミリモル）及び５−ヒドロキシキノリン（２７０ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（２６４ｍｇ）。収率：６１％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.58 (m, 2H, Harom 3+8), 7.84 (t, 1H, Harom 7,J=8.1 Hz), 8.01 (d, 1H, Harom 6, J=8.5 Hz), 8.37 (d, 1H, Harom 4, J=8.0 Hz), 8.55 (s, 1H, HPz 5), 8.73 (s, 1H, HPz3),8.98 (dd, 1H, Harom 2, J=1.4 Hz, J=4.0 Hz). m/z: 258.0 [(M+H)+,calcd for C13H8ClN3O 257.0]。
【０７４９】
［実施例１３０］
２−クロロ−６−（キノリン−６−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５２５（Ａ）
【化１６１】
2008525409.tif 000192
【０７５０】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２５０ｍｇ、１．６９ミリモル）及び６−ヒドロキシキノリン（２７０ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（３２４ｍｇ）。収率：７５％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.59 (m, 1H, Harom 3), 7.70 (dd, 1H, Harom 7,Jm=2.6 Hz, Jo=9.1 Hz), 7.87 (d, 1H, Harom 5,J=2.4 Hz), 8.12 (d, 1H, Harom 8, J=9.0 Hz), 8.37 (d, 1H, Harom 4, J=8.1Hz), 8.56 (s, 1H, HPz 5), 8.65 (s, 1H, HPz 3),8.93 (dd, 1H, Harom 2, J=1.0 Hz, J=4.9 Hz). m/z: 258.0 [(M+H)+,calcd for C13H8ClN3O 257.0]。
【０７５１】
［実施例１３１］
２−クロロ−６−（イソキノリン−５−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５２６（Ａ）
【化１６２】
2008525409.tif 000193
【０７５２】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（２５０ｍｇ、１．６９ミリモル）及び４−ヒドロキシイソキノリン（２７０ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（２６３ｍｇ）。収率：６１％。1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.78 (m, 3H, Harom 3+6+7), 8.11 (d, 1H, Harom 5, J=7.8 Hz), 8.53 (d, 1H, Harom 2, J=5.9 Hz), 8.55 (s, 1H, HPz 5), 8.75 (s, 1H, HPz 3), 9.43 (s, 1H, Harom 8).m/z: 258.1 [(M+H)+, calcd for C13H8ClN3O 257.0]。
【０７５３】
［実施例１３２］
２−クロロ−６−（４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェニル−オキシ）ピラジン
【化１６３】
2008525409.tif 000194
【０７５４】
方法ＤＤによって、２，６−ジクロロピラジン（７００ｍｇ、４．６９ミリモル）及び４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノール（９１２ｍｇ、１．４９ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（１．１７ｇ）。収率：６９％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (s, 9H, 3xCH3), 7.16 (d, 2H, Harom 3+5,J=8.9 Hz), 7.53 (d,2H, Harom 2+6, J=8.9 Hz), 8.49 (s, 1H, HPz 5), 8.51 (s, 1H, HPz 3), 9.48 (s, 1H, NH). m/z: 322.1 [(M+H)+,calcd for C15H16ClN3O3 321.1]。
【０７５５】
［実施例１３３］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（クマリン−１−イル−６−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４２６
【化１６４】
2008525409.tif 000195
【０７５６】
方法ＥＥ：
平行合成に好適なカルーセル管において、２−クロロ−６−（クマリン−１−イル−６−）ピラジン（２００ｍｇ、０．７２ミリモル）を、乾燥の脱気トルエン（１０ｍＬ）中、Pd(0)2dba3（２０ｍｇ、０．０２２ミリモル、３モル％）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１６ｍｇ、０．０４４ミリモル、６モル％）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３８ｍｇ、１．４４ミリモル）の存在下で３，４，５−トリメトキシアニリン（１５８ｍｇ、０．８６ミリモル）と反応させた。かかる混合物を、窒素雰囲気下で９０℃にて２０時間撹拌した。反応の内容物を真空下で乾燥状態まで蒸発させ、そして固体の残留物を熱いＡｃＯＥｔに再び取り込んだ（１０ｍＬ×２回）。溶液をろ過し、プールし、０．１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして再び蒸発させた。固体の残留物を、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：エタノール  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（１０２ｍｇ）。収率：３４％。1H NMR (250 MHz,DMSO-d6) δ 3.38 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.54 (s, 3H, [CH3O]4),6.47 (d, 1H, Harom 3, J=9.6 Hz), 6.77 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.22 (dd, 1H, H arom 6,Jo=8.5 Hz, Jm=2.3 Hz), 7.34 (d, 1H, H arom 7,J=2.2 Hz), 7.72 (d, 1H, Harom 5, J=8.5 Hz), 7.84 (s, 1H, HPz 5),8.03 (s, 1H, HPz 3), 8.10 (d, 1H, H arom 4, J=9.62 Hz),9.63 (s, 1H, NH). m/z: 422.1 [(M+H)+, calcd for C22H19N3O6421.1]。
【０７５７】
［実施例１３４］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（テトラロン−１−イル−５−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４２８
【化１６５】
2008525409.tif 000196
【０７５８】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（テトラロン−１−イル−５−オキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１６０ｍｇ、０．８７ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（１９３ｍｇ）。収率：６３％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.99-2.02 (m, 2H, H3), 2.60 (t, 2H, H4, J=5.9Hz), 2.77 (t, 2H, H2, J=5.9 Hz), 3.41 (s, 6H, [CH3O]3+5),3.55 (s, 3H, [CH3O]4), 6.69 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.40-7.44 (m, 2H, Harom 7+8,),7.88 (d, 1H, Harom 6, J=6.8 Hz), 7.81 (s, 1H, HPz 5),7.95 (s, 1H, HPz 3), 9.52 (s, 1H, NH). m/z: 422.2 [(M+H)+,calcd for C23H23N3O5 421.2]。
【０７５９】
［実施例１３５］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（テトラロン−１−イル−６−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４２９
【化１６６】
2008525409.tif 000197
【０７６０】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（テトラロン−１−イル−６−オキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１６０ｍｇ、０．８７ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（１８２ｍｇ）。収率：５９％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.09 (m, 2H, H3), 2.62 (t, 2H, H4, J=6.8Hz), 2.92 (t, 2H, H2, J=5.8 Hz), 3.40 (s, 6H, [CH3O]3+5),3.55 (s, 3H, [CH3O]4), 6.79 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.13 (dd, 1H, Harom 8,Jo=8.5 Hz, Jm=2.4 Hz), 7.18 (d, 1H, Harom 5,J=2.2 Hz), 7.82 (s, 1H, HPz 5), 7.92 (d, 1H, Harom 6,J=8.5 Hz), 8.02 (s, 1H, HPz 3), 9.63 (s, 1H, NH). m/z: 422.2 [(M+H)+,calcd for C23H23N3O6 421.1]。
【０７６１】
［実施例１３６］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（２−フルオロフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４３０
【化１６７】
2008525409.tif 000198
【０７６２】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（２−フルオロフェニルオキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．８９ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１９６ｍｇ、１．０７ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（２３４ｍｇ）。収率：７１％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.42 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.54 (s,3H, [CH3O]4),6.69 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.24-7.41 (m, 4H, Harom), 7.83 (s, 1H, HPz 5),7.96 (s, 1H, HPz 3), 9.57 (s, 1H, NH). m/z: 372.1 [(M+H)+,calcd for C19H18FN3O4 371.1]。
【０７６３】
［実施例１３７］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（３−フルオロフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４５４
【化１６８】
2008525409.tif 000199
【０７６４】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（３−フルオロフェニルオキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．８９ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１９６ｍｇ、１．０７ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（２００ｍｇ）。収率：６１％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.44 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.55 (s,3H, [CH3O]4),6.77 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.02-7.09 (m, 2H, Harom 4+6), 7.16 (d, 1H, Harom 2 , JF=8.8 Hz), 7.43 (q, 1H, Harom 5 , J=8.5 Hz),7.78 (s, 1H, HPz 5), 7.98 (s, 1H, HPz 3), 9.61 (s, 1H,NH). m/z: 372.1 [(M+H)+, calcd for C19H18FN3O4371.1]。
【０７６５】
［実施例１３８］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（６−アセトアミド−ナフチル−１−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４８５
【化１６９】
2008525409.tif 000200
【０７６６】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（６−アセトアミドナフチル−オキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．６４ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１４０ｍｇ、０．７６ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（７５ｍｇ）。収率：２５％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H, CH3-N), 3.38 (s, 6H, [CH3O]3+5),3.54 (s,3H, [CH3O]4), 6.67 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.24 (d, 1H, Harom 4,J=7.4 Hz), 7.52 (t, 1H, Harom3, J=7.8 Hz), 7.62 (dd, 1H, Harom 7, Jm=1.9 Hz, Jo=9.0 Hz), 7.76 (d, 1H, Harom 2,J=8.2 Hz), 7.94-7.97 (m, 1H, Harom 8), 7.95 (s, 1H, HPz 5),8.02 (s, 1H, HPz 3), 8.44 (d, 1H, Harom 5, J=1.4 Hz),9.54 (s, 1H, NH), 10.25 (s, 1H, NH). m/z: 461.2 [(M+H)+, calcd for C25H24N4O5460.2]。
【０７６７】
［実施例１３９］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（５−アセトアミド−ナフチル−１−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４８７
【化１７０】
2008525409.tif 000201
【０７６８】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（５−アセトアミドナフチル−オキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．６４ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１４０ｍｇ、０．７６ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（７２ｍｇ）。収率：２４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H, CH3-N), 3.32 (s, 6H, [CH3O]3+5),3.49 (s,3H, [CH3O]4), 6.60 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.35 (d, 1H, Harom 4,J=7.4 Hz), 7.52 (t, 1H, Harom7, J=7.9 Hz), 7.56 (t, 1H, Harom 3, J=7.9 Hz), 7.75 (d, 1H, Harom 8, J=7.3 Hz), 7.84 (d, 1H,Harom 6, J=8.4 Hz), 7.93 (s, 1H, HPz 5), 7.97 (s, 1H, HPz 3),7.99 (d, 1H, Harom 2, J=7.7 Hz), 9.50 (s, 1H, NH), 9.97 (s, 1H, NH).m/z: 461.2 [(M+H)+, calcd for C25H24N4O5460.2]。
【０７６９】
［実施例１４０］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（２−クロロフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４８９
【化１７１】
2008525409.tif 000202
【０７７０】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（２−クロロフェニルオキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．８３ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１８３ｍｇ、１．００ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（２２７ｍｇ）。収率：７１％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.54 (s, 3H, [CH3O]4),6.68 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.26-7.30 (m, 1H, Harom 4), 7.37-7.40 (m, 2H, Harom 5+6), 7.59 (d, 1H, Harom 3, J=7.8 Hz), 7.82 (s, 1H, HPz 5),7.95 (s, 1H, HPz 3), 9.56 (s, 1H,NH). m/z: 388.1 [(M+H)+,calcd for C19H18ClN3O4 387.1]。
【０７７１】
［実施例１４１］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（３−クロロフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５０４
【化１７２】
2008525409.tif 000203
【０７７２】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（３−クロロフェニルオキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．８３ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１８３ｍｇ、１．００ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（１６５ｍｇ）。収率：４３％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.43 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.54 (s, 3H, [CH3O]4),6.76 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.18 (d, 1H, Harom 4, J=6.5 Hz), 7.28 (d, 1H, Harom 6, J=6.7 Hz), 7.36 (s, 1H, Harom 2),  7.43(t, 1H, Harom 5, J=8.1 Hz), 7.79 (s, 1H, HPz 5), 7.98 (s,1H, HPz 3), 9.62 (s, 1H, NH). m/z: 387.2 [(M+H)+, calcd for C25H23N3O4 387.1]。
【０７７３】
［実施例１４２］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［（２−フェニル）−フェニル−オキシ］ピラジン、ＣＪＳ４９２
【化１７３】
2008525409.tif 000204
【０７７４】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−［（２−フェニル）−フェニル−オキシ］ピラジン（１１０ｍｇ、０．３９ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（８４ｍｇ、０．４６ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（１０１ｍｇ）。収率：６０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.55 (s, 3H, [CH3O]4),6.79(s, 2H, Harom2’+6’), 7.22-7.49 (m, 9H, Harom), 7.66 (s, 1H, HPz 5),7.88 (s, 1H, HPz 3), 9.51 (s, 1H, NH). m/z: 430.2 [(M+H)+,calcd for C25H23N3O4 429.2]。
【０７７５】
［実施例１４３］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［（３−フェニル）−フェニル−オキシ］ピラジン、ＣＪＳ４９３
【化１７４】
2008525409.tif 000205
【０７７６】
方法ＥＥによって（反応時間：４時間）、２−クロロ−６−［（３−フェニル）−フェニル−オキシ］ピラジン（１１０ｍｇ、０．３５ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（８４ｍｇ、０．４６ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（１１７ｍｇ）。収率：７８％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.51 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.67 (s, 3H, [CH3O]4),6.79 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.17-7.22 (m, 2H, Harom 5+6), 7.30-7.52 (m, 6H, Harom ), 7.63 (dd, 1H, Harom2, Jo=7.6 Hz, Jm=1.3Hz), 7.81 (s, 1H, HPz 5), 7.98 (s, 1H, HPz 3), 9.57 (s,1H, NH). m/z: 430.2 [(M+H)+, calcd for C25H23N3O4429.2]。
【０７７７】
［実施例１４４］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［（４−フェニル）−フェニル−オキシ］ピラジン、ＣＪＳ４９４
【化１７５】
2008525409.tif 000206
【０７７８】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−［（４−フェニル）−フェニル−オキシ］ピラジン（１１０ｍｇ、０．３９ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（８４ｍｇ、０．４６ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（１０５ｍｇ）。収率：６３％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.38 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.52 (s, 3H, [CH3O]4),6.81(s, 2H, Harom2’+6’), 7.29 (d, 2H, Harom 3+5, J=8.6 Hz),  7.36-7.53 (m, 1H, Harom4’’), 7.68 (d, 2H, Harom 2’’+6’’, J=7.9 Hz), 7.71 (d, 2H, Harom 2+6, J=8.7 Hz), 7.81 (s,1H, HPz 5), 7.98 (s, 1H, HPz 3), 9.58 (s, 1H, NH). m/z:430.2 [(M+H)+, calcd for C25H23N3O4429.2]。
【０７７９】
［実施例１４５］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（３−アセトアミドフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５０５
【化１７６】
2008525409.tif 000207
【０７８０】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（３−アセトアミドフェニルオキシ）ピラジン（１５０ｍｇ、０．５７ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１２５ｍｇ、０．６８ミリモル）を用い、結晶化（ＡｃＯＥｔ）によって、標題化合物を得た（８１ｍｇ）。収率：３５％。1H NMR (250 MHz,DMSO-d6) δ 2.03 (s, 3H, CH3-NH), 3.44 (s, 6H, [CH3O]3+5),3.56 (s, 3H, [CH3O]4), 6.80 (s, 2H, Harom2’+6’), 6.82-6.87 (m, 1H, Harom 5),7.31-7.49 (m, 2H, Harom 4+6), 7.50 (s, 1H, Harom2), 7.76(s, 1H, HPz 5), 7.97 (s, 1H, HPz 3), 9.55 (s, 1H, NH),10.04 (s, 1H, NH). m/z: 411.2 [(M+H)+, calcd for C21H22N4O5410.2]。
【０７８１】
［実施例１４６］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−アセトアミドフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５０６
【化１７７】
2008525409.tif 000208
【０７８２】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（４−アセトアミドフェニルオキシ）ピラジン（１５０ｍｇ、０．５７ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１２５ｍｇ、０．６８ミリモル）を用い、結晶化（ＡｃＯＥｔ）によって、標題化合物を得た（８７ｍｇ）。収率：３７％。1H NMR (250 MHz,DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H, CH3-NH), 3.43 (s, 6H, [CH3O]3+5),3.55 (s, 3H, [CH3O]4), 6.77 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.13 (d, 2H, Harom 3+5,J=8.9 Hz), 7.60 (d, 2H, Harom 2+6, J=8.9 Hz), 7.73 (s, 1H, HPz 5), 7.93 (s, 1H, HPz 3), 9.51 (s, 1H, NH), 9.98 (s, 1H, NH).m/z: 411.2 [(M+H)+, calcd for C21H22N4O5410.2]。
【０７８３】
［実施例１４７］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（アセトフェノン−３−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５０８
【化１７８】
2008525409.tif 000209
【０７８４】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（アセトフェノン−３−オキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．８０ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１７６ｍｇ、０．９６ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  ９：１）によって精製して、標題化合物を得た（８５ｍｇ）。収率：２７％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3H, CH3-CO), 3.39 (s, 6H, [CH3O]3+5),3.54 (s, 3H, [CH3O]4), 6.74 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.49 (dd, 1H, Harom 4,Jm=2.3 Hz, Jo=9.3 Hz), 7.59 (t, 1H, Harom 5,J=8.0 Hz), 7.73 (d, 1H, Harom 2, Jm=2.0 Hz), 7.81 (s, 1H,HPz 5), 7.82 (d, 1H, Harom 6, J=6.8 Hz), 7.99 (s, 1H, HPz 3), 9.57 (s, 1H, NH). m/z: 396.2 [(M+H)+, calcd for C21H21N3O5395.1]。
【０７８５】
［実施例１４８］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（アセトフェノン−４−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５０９
【化１７９】
2008525409.tif 000210
【０７８６】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（アセトフェノン−４−オキシ）ピラジン（１５０ｍｇ、０．６０ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１４８ｍｇ、０．７２ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  ９：１）によって精製して、標題化合物を得た（８５ｍｇ）。収率：３４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H, CH3-CO), 3.43 (s, 6H, [CH3O]3+5),3.59 (s, 3H, [CH3O]4), 6.82 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.37 (d, 2H, Harom 3+5,J=8.7 Hz), 7.89 (s, 1H, HPz 5), 8.07 (d, 2H, Harom 2+6,J=6.7 Hz), 8.08 (s, 1H, HPz 3), 9.68 (s, 1H,NH). m/z: 397.1 [(M+H)+,calcd for C21H21N3O5 396.1]。
【０７８７】
［実施例１４９］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（インダノン−４−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１０
【化１８０】
2008525409.tif 000211
【０７８８】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（インダノン−４−オキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．７７ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１６９ｍｇ、０．９２ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（７１ｍｇ）。収率：２３％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.69 (t, 2H, H3, J=3.7 Hz), 2.98 (t, 2H, H2,J=5.2 Hz), 3.43 (s,6H, [CH3O]3+5), 3.59 (s, 3H, [CH3O]4),6.75 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.56-7.62 (m, 3H, Harom), 7.90 (s, 1H, HPz 5),8.04 (s, 1H, HPz 3), 9.62 (s, 1H, NH). m/z: 408.1 [(M+H)+,calcd for C22H21N3O5 407.1]。
【０７８９】
［実施例１５０］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（インダノン−５−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１１
【化１８１】
2008525409.tif 000212
【０７９０】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（インダノン−５−オキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．７７ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１６９ｍｇ、０．９２ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（６１ｍｇ）。収率：２０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (t, 2H, H3, J=5.6 Hz), 3.08 (t, 2H, H2,J=5.0 Hz), 3.39 (s,6H, [CH3O]3+5), 3.55 (s, 3H, [CH3O]4),6.77 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.21 (dd, 1H, Harom 6, Jm=1.9 Hz, Jo=8.3Hz), 7.40 (s, 1H, Harom 4), 7.68 (d, 1H, Harom 7, J=8.3Hz), 7.84 (s, 1H, HPz 5), 8.02 (s, 1H, HPz 3), 9.62 (s,1H, NH). m/z: 408.1 [(M+H)+, calcd for C22H21N3O5407.1]。
【０７９１】
［実施例１５１］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（インダノン−６−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１２
【化１８２】
2008525409.tif 000213
【０７９２】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（インダノン−６−オキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．７７ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１６９ｍｇ、０．９２ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ）。収率：１０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (t, 2H, H3, J=5.4 Hz), 3.13 (t, 2H, H2,J=5.8 Hz), 3.37 (s,6H, [CH3O]3+5), 3.54 (s, 3H, [CH3O]4),6.72 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.37 (d, 1H, Harom 7, J=2.2 Hz), 7.52 (dd, 1H, Harom 5, Jm=2.3 Hz, Jo=7.2 Hz), 7.64 (d, 1H, Harom 4,J=8.3 Hz), 7.81 (s, 1H, HPz 5), 7.98 (s, 1H, HPz 3), 9.57(s, 1H, NH). m/z: 408.1 [(M+H)+, calcd for C22H21N3O5407.1]。
【０７９３】
［実施例１５２］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（インダノン−７−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１３
【化１８３】
2008525409.tif 000214
【０７９４】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（インダノン−７−オキシ）ピラジン（２００ｍｇ、０．７７ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１６９ｍｇ、０．９２ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（１１ｍｇ）。収率：４％。1HNMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.52 (m, 2H, H3), 3.10 (t, 2H, H3, J=5.5Hz), 3.35 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.54 (s, 3H, [CH3O]4),6.64 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.18 (d, 1H, Harom 4, J=7.9 Hz), 7.35 (d, 1H, Harom 6, J=7.5 Hz), 7.70 (t, 1H, Harom 5, J=7.8 Hz), 7.79 (s, 1H, HPz 5), 7.90 (s, 1H, HPz 3), 9.46 (s, 1H, NH). m/z: 408.1 [(M+H)+,calcd for C22H21N3O5 407.1]。
【０７９５】
［実施例１５３］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（キノリル−４−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５２３
【化１８４】
2008525409.tif 000215
【０７９６】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（キノリル−４−オキシ）ピラジン（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１２８ｍｇ、０．７０ミリモル）を用い、結晶化（ＡｃＯＥｔ）によって、標題化合物を得た（４８ｍｇ）。収率：２０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.49 (s, 3H, [CH3O]4),6.67 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.16 (d, 1H, Harom 3, J=5.0 Hz), 7.66 (t, 1H, Harom 7, J=7.7 Hz), 7.84 (t, 1H, Harom 6), 8.02 (s, 1H, HPz 5),8.08 (d, 1H, Harom 8, J=8.1 Hz), 8.09 (s, 1H, HPz 3),8.16 (d, 1H, Harom 5, J=8.1 Hz), 8.80 (d, 1H, Harom 2,J=5.0 Hz), 9.71 (s, 1H, NH). m/z: 405.1 [(M+H)+, calcd for C22H20N4O4404.1]。
【０７９７】
［実施例１５４］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（キノリル−５−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５２４
【化１８５】
2008525409.tif 000216
【０７９８】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（キノリル−５−オキシ）ピラジン（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１２８ｍｇ、０．７０ミリモル）を用い、結晶化（ＡｃＯＥｔ）によって、標題化合物を得た（７７ｍｇ）。収率：３３％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.47 (s, 3H, [CH3O]4),6.57 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.43 (d, 1H, Harom 8, J=7.5 Hz), 7.53-7.57 (m, 1H, Harom 3), 7.78 (t, 1H, Harom 7, J=8.5 Hz), 7.93 (d, 1H,Harom 6,J=8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, Harom 8, J=8.0 Hz), 7.94 (s, 1H, HPz 5),7.99 (s, 1H, HPz 3),8.40 (d, 1H, Harom 4, J=8.3 Hz),8.96 (dd, 1H, Harom 2, J=1.5 Hz, J=3.7 Hz), 9.56 (s, 1H, NH). m/z:405.1 [(M+H)+, calcd for C22H20N4O4404.1]。
【０７９９】
［実施例１５５］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（キノリル−６−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５２５
【化１８６】
2008525409.tif 000217
【０８００】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（キノリル−６−オキシ）ピラジン（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１２８ｍｇ、０．７０ミリモル）を用い、結晶化（ＡｃＯＥｔ）によって、標題化合物を得た（１４９ｍｇ）。収率：６４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.45 (s, 3H, [CH3O]4),6.68 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.50-7.55 (m, 1H, Harom 3), 7.63 (d, 1H, Harom 7,J=9.1 Hz), 7.80 (s, 1H, Harom 5), 7.87 (s, 1H, HPz 5),8.00 (s, 1H, HPz 3), 8.08 (d, 1H, Harom 8, J=9.1 Hz),8.33 (d, 1H, Harom 4, J=8.2 Hz), 8.89 (d, 1H, Harom 2,J=2.5 Hz), 9.60 (s, 1H, NH). m/z: 405.2 [(M+H)+, calcd for C22H20N4O4404.1]。
【０８０１】
［実施例１５６］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（キノリル−７−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５２６
【化１８７】
2008525409.tif 000218
【０８０２】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（キノリル−６−オキシ）ピラジン（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（１２８ｍｇ、０．７０ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（６７ｍｇ）。収率：２９％。1HNMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.48 (s, 3H, [CH3O]4),6.55 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.62 (d, 1H, Harom 7, J=7.5 Hz), 7.71 (t, 1H, Harom 6, J=7.9 Hz), 7.80 (d, 1H, Harom 3, J=5.8 Hz), 7.95 (s, 1H, HPz 5), 7.99 (s, 1H, HPz 3), 8.03 (d, 1H, Harom 5,J=8.1 Hz), 8.52 (d, 1H, Harom 2, J=5.8 Hz), 9.41 (s, 1H, Harom 8), 9.55 (s, 1H, NH). m/z: 405.1 [(M+H)+, calcd for C22H20N4O4404.1]。
【０８０３】
［実施例１５７］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５２２
【化１８８】
2008525409.tif 000219
【０８０４】
方法ＥＥによって、２−クロロ−６−（４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェニル−オキシ）ピラジン（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）及び３，４，５−トリメトキシアニリン（７０ｍｇ、０．３８ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン  １：１）によって精製して、標題化合物を得た（４４ｍｇ）。収率：３０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 31.50 (s, 9H, 3xCH3), 3.52 (s, 3H, [CH3O]4),3.67 (s, 6H, [CH3O]3+5), 6.77 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.09 (d, 2H, Harom 3+5,J=8.8 Hz), 7.47 (d, 2H, Harom 2+6, J=8.8 Hz), 7.72 (s, 1H, HPz 5), 7.92 (s, 1H, HPz 3), 9.39 (s, 1H, NH), 9.50 (s, 1H, NH).m/z: 469.2 [(M+H)+, calcd for C24H28N4O6468.2]。
【０８０５】
［実施例１５８］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（アセトフェノンオキシム−３−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１４
【化１８９】
2008525409.tif 000220
【０８０６】
方法ＦＦ：
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（アセトフェノン−３−オキシ）ピラジン（９０ｍｇ、０．２２ミリモル）及びヒドラジンヒドレート溶液５０％（４０μＬ、０．９６ミリモル）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で１．５時間還流した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ  ９：１）によって精製して、標題化合物を得た（３７ｍｇ）。収率：４１％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3H, CH3-CO), 3.39 (s, 6H, [CH3O]3+5),3.54 (s, 3H, [CH3O]4), 7.18-7.21 (m, 1H, Harom),7.43-7.50 (m, 3H, Harom ), 7.79 (s, 1H, HPz 5), 7.97 (s,1H, HPz 3), 9.55 (s, 1H, NH), 11.29 (s, 1H, NHOH). m/z: 411.2 [(M+H)+,calcd for C21H22N4O5 410.2]。
【０８０７】
［実施例１５９］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（アセトフェノンオキシム−４−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１５
【化１９０】
2008525409.tif 000221
【０８０８】
方法ＦＦによって、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（アセトフェノン−４−オキシ）ピラジン（９０ｍｇ、０．２２ミリモル）及びヒドラジンヒドレート溶液５０％（４０μＬ、０．９６ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ＥｔＯＨ  ９：１）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ）。収率：３３％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (s, 3H, CH3-CO), 3.44 (s, 6H, [CH3O]3+5),3.60 (s, 3H, [CH3O]4), 6.83 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.26 (d, 2H, Harom 3+5,J=8.7 Hz), 7.74 (d, 2H, Harom 2+6, J=8.7 Hz), 7.84 (s, 1H, HPz 5), 8.02 (s,1H, HPz 3), 9.63 (s, 1H, NH), 11.25 (s, 1H,NHOH). m/z: 411.2 [(M+H)+, calcd for C21H22N4O5410.2]。
【０８０９】
［実施例１６０］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（インダノンオキシム−４−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１６
【化１９１】
2008525409.tif 000222
【０８１０】
方法ＦＦによって（反応時間：５時間）、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（インダノン−４−オキシ）ピラジン（７０ｍｇ、０．１７ミリモル）及びヒドラジンヒドレート溶液（３２μＬ、０．５１ミリモル）を用い、結晶化（ＡｃＯＥｔ）によって、標題化合物を得た（３０ｍｇ）。収率：４２％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (m, 2H, H3), 3.36 (m, 2H, H2), 3.38 (s,6H, [CH3O]3+5), 3.53 (s, 3H, [CH3O]4),6.72 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.18 (d, 1H, Harom 7, J=7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, Harom 6, J=7.7 Hz),  7.44 (d, 1H, Harom 5,J=7.3 Hz), 7.80 (s, 1H, HPz 5), 7.96 (s, 1H, HPz 3), 9.57(s, 1H, NH), 11.02 (s, 1H, NHOH). m/z: 423.2 [(M+H)+, calcd for C22H22N4O5422.1]。
【０８１１】
［実施例１６１］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（インダノンオキシム−５−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１７
【化１９２】
2008525409.tif 000223
【０８１２】
方法ＦＦによって（反応時間：５時間）、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（インダノン−５−オキシ）ピラジン（７０ｍｇ、０．１７ミリモル）及びヒドラジンヒドレート溶液（３２μＬ、０．５１ミリモル）を用い、結晶化（ＡｃＯＥｔ）によって、標題化合物を得た（４１ｍｇ）。収率：５１％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (t, 2H, H3, J=5.6 Hz), 3.08 (t, 2H, H2,J=5.3 Hz), 3.37 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.54 (s, 3H, [CH3O]4),6.77 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.22 (dd, 1H, Harom 6, Jm=2.0 Hz, Jo=7.3Hz), 7.40 (d, 1H, Harom 4, J=1.7 Hz), 7.68 (d, 1H, Harom 7,J=8.4 Hz), 7.85 (s, 1H, HPz 5), 8.02 (s, 1H, HPz 3), 9.67(s, 1H, NH), 10.87(s, 1H, NHOH). m/z: 423.2 [(M+H)+, calcd for C22H22N4O5422.1]。
【０８１３】
［実施例１６２］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（テトラロニル−１−オキシム−５−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５１９
【化１９３】
2008525409.tif 000224
【０８１４】
方法ＦＦによって（反応時間：４．５時間）、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（テトラロン−１−イル−５−オキシ）ピラジン（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）及びヒドラジンヒドレート溶液（４４μＬ、０．７０ミリモル）を用い、結晶化（ＡｃＯＥｔ）によって、標題化合物を得た（５５ｍｇ）。収率：５３％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (t, 2H, H3, J=5.9 Hz),2.64-2.65 (m, 4H, H2+4),3.40 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.53 (s, 3H, [CH3O]4),6.71 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.13 (d, 1H, Harom 8, J=7.9 Hz), 7.25 (t, 2H, Harom 7, J=7.9 Hz), 7.76 (d, 1H, Harom 6, J=5.2 Hz), 7.77 (s, 1H, HPz 5), 7.93 (s, 1H, HPz 3), 9.53 (s, 1H, NH), 11.27 (s, 1H,NHOH). m/z: 437.2 [(M+H)+, calcd for C23H24N4O5436.2]。
【０８１５】
［実施例１６３］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（テトラロニル−１−オキシム−６−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ５２０
【化１９４】
2008525409.tif 000225
【０８１６】
方法ＦＦによって（反応時間：４．５時間）、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（テトラロン−１−イル−６−オキシ）ピラジン（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）及びヒドラジンヒドレート溶液（４４μＬ、０．７０ミリモル）を用い、結晶化（ＡｃＯＥｔ）によって、標題化合物を得た（３２ｍｇ）。収率：３０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (t, 2H, H3, J=5.2 Hz),2.61-2.68 (m, 4H, H2+4),3.40 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.54 (s, 3H, [CH3O]4),6.79 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.03-7.18 (m, 2H, Harom 5+8,), 7.78 (s, 1H, HPz 5),7.87 (d, 1H, Harom 7, J=8.4 Hz), 7.96 (s, 1H, HPz 3),9.60 (s, 1H, NH), 11.10 (s, 1H, NHOH). m/z: 437.2 [(M+H)+, calcd for C23H24N4O5 436.2]。
【０８１７】
［実施例１６４］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノフェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４８０
【化１９５】
2008525409.tif 000226
【０８１８】
方法ＧＧ：
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェニル−オキシ）ピラジン（１４０ｍｇ、０．３０ミリモル）を、ＴＦＡ（６ｍＬ）中において、室温条件下で１時間撹拌した。溶剤を真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）により精製して、標題化合物を得た（９０ｍｇ）。収率：８２％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.56 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.73 (s, 3H, [CH3O]4),6.81 (s, 2H, Harom2’+6’), 6.94 (d, 2H, Harom 3+5, J=8.8 Hz), 7.07 (d, 2H, Harom 2+6, J=8.8 Hz), 7.71 (s, 1H, HPz 5), 7.93 (s, 1H, HPz 3),9.53 (s, 1H, NH)。
【０８１９】
［実施例１６５］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（Ｎ１−フェニルウレニル−Ｎ３−フェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４６４
【化１９６】
2008525409.tif 000227
【０８２０】
方法ＨＨ：
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノフェニル−オキシ）ピラジン（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させ、そしてフェニルイソシアネート（１７μＬ、０．１５ミリモル）を撹拌下に添加した。反応混合物を４０℃で６０時間保持した。これにより形成した沈殿をろ過して、標題化合物を得た（２０ｍｇ）。収率：３０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.46 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.55 (s, 3H, [CH3O]4),6.79 (s, 2H, Harom2’+6’), 6.98 (t, 1H, Harom 4’’, J=7.3 Hz), 7.13 (d, 2H, Harom 3+5, J=8.8 Hz), 7.28 (d,1H, Harom 6’’, J=8.1Hz), 7.31(d, 1H, Harom 2’’, J=7.7 Hz),7.48 (d, 4H, Harom 2+6 and 3’’+5’’, J=8.8 Hz), 7.74 (s, 1H, HPz 5), 7.93 (s, 1H, HPz3),8.69 (s, 1H, NHurea), 8.76 (s, 1H, NHurea), 9.52 (s, 1H,NH). m/z: 488.2 [(M+H)+, calcd for C26H25N5O5487.2]。
【０８２１】
［実施例１６６］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［Ｎ１−（４−クロロ−３−フルオロメチル−フェニル）ウレニル−Ｎ３−フェニル−オキシ）ピラジン、ＣＪＳ４６５
【化１９７】
2008525409.tif 000228
【０８２２】
方法ＨＨによって、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノフェニル−オキシ）ピラジン（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）及び４−クロロ−３−フルオロメチル−フェニルイソシアネート（３３ｍｇ、０．１５ミリモル）を用い、標題化合物を得た（３０ｍｇ）。収率：３６％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 (s, 6H, [CH3O]3+5), 3.54 (s, 3H, [CH3O]4),6.79 (s, 2H,Harom2’+6’), 7.14 (d, 2H, Harom 3+5, J=8.9 Hz), 7.49 (d, 2H, Harom 2+6, J=8.9 Hz), 7.60-7.70 (m, 2H, Harom5’’+6’’), 7.74 (s, 1H, HPz 5),7.93 (s, 1H, HPz3), 8.14 (m, 1H, Harom2’’), 8.97 (s, 1H, NHurea), 9.22 (s, 1H, NHurea),9.52 (s, 1H, NH). m/z: 590.2 [(M+H)+, calcd for C27H23ClF3N5O5589.1]。
【０８２３】
［実施例１６７］
Ｎ−（５−ヒドロキシナフタレン−１−イル）アセトアミド、ＣＪＳ７２６
【化１９８】
2008525409.tif 000229
【０８２４】
方法Ｗによって、５−アミノ−１−ナフトール（１０．０ｇ、６２．８ミリモル）を用いたものの、トリエチルアミンを用いずに、目的の化合物を得た（１５．６ｇ）。収率：９９％。1H NMR (250 MHz,DMSO-d6) δ 2.16 (s, 3H), 6.89 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.28-7.43 (m, 2H), 7.51 (d,1H, J=8.5 Hz), 7.66 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.98 (d, 1H, J=8.3 Hz), 9.78 (s, 1H),10.13 (s, 1H). 13C NMR (62.9 MHz, DMSO-d6) δ 23.44, 108.09, 113.19, 119.08, 121.78, 123.95, 125.26, 126.10,129.10, 133.36,153.33, 168.76. m/z 202.1 [(M+H)+ calcd for C12H11NO2201.1]。
【０８２５】
［実施例１６８］
６−フェノキシ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、ＣＪＳ７１８
【化１９９】
2008525409.tif 000230
【０８２６】
方法Ｘによって（Ｋ２ＣＯ３を添加せず）、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン（１５０ｍｇ）及びフェノールを用いて、標題化合物を得た（１２７ｍｇ）。収率：７１％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (s, 9H), 3.54 (s, 3H), 6.77 (s, 2H), 7.16-7.23 (m,3H), 7.41(t, 2H, J=7.9 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.53 (s, 1H). 13C NMR (62.9 MHz, DMSO-d6) δ 55.33, 60.03, 95.77,120.55, 121.17, 124.47, 128.42, 129.74, 132.15, 136.29, 150.52,152.69, 153.86,153.86, 157.23. m/z 354.1 [(M+H)+ calcd for C19H19N3O4353.1]。
【０８２７】
［実施例１６９］
６−（ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、ＣＪＳ７１９
【化２００】
2008525409.tif 000231
【０８２８】
方法Ｘによって、１５０ｍｇの２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン及び４−ヒドロキシピリジンを用いて、標題化合物を得た（８９ｍｇ）。収率：５０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.64 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.29 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.07 (s, 2H),8.19 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (d, 2H, J=8.0 Hz), 9.91 (bs, 1H). 13C NMR (62.9 MHz, DMSO-d6) δ 55.61, 60.11,96.50, 117.94, 121.98, 132.71, 132.79, 135.77, 136.52, 145.43, 150.31, 152.85,178.22. m/z 355.1 [(M+H)+ calcd for C18H18N4O4354.1]。
【０８２９】
［実施例１７０］
６−（ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、ＣＪＳ７２１
【化２０１】
2008525409.tif 000232
【０８３０】
方法Ｘによって、１５０ｍｇの２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン及び３−ヒドロキシピリジンを用いて、標題化合物を得た（４６ｍｇ）。収率：２６％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (s, 6H), 3.54 (s, 3H), 6.71 (s, 2H), 7.47 (ddd, 1H, J1=0.6Hz, J2=4.7 Hz, J3=8.4 Hz), 7.69 (ddd, 1H, J1=1.4Hz, J2=2.8 Hz, J3=8.4 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),8.43 (dd, 1H, J1=1.4 Hz, J2=4.7 Hz), 8.54 (dd, 1H, J1=0.5Hz, J2=2.8 Hz), 9.61 (s, 1H). 13CNMR (62.9 MHz, DMSO-d6)δ 55.32, 60.04, 95.95, 120.94, 124.52, 128.42, 128.91,132.34, 136.10, 142.68, 145.66, 150.31, 150.38, 152.71, 156.84. m/z 355.1[(M+H)+ calcd for C18H18N4O4354.1]。
【０８３１】
［実施例１７１］
６−（ナフタレン−１−イルチオ）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、ＣＪＳ７２３
【化２０２】
2008525409.tif 000233
【０８３２】
方法Ｘによって、１５０ｍｇの２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン及び１−チオナフトールを用いて、標題化合物を得た（６８ｍｇ）。収率：３２％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (s, 3H), 3.61 (s, 6H), 6.94 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.57-7.63(m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J1=1.2 Hz, J2=7.1Hz), 8.03-8.07 (m, 1H), 8.11 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.26-8.30 (m, 1H), 9.54 (s,1H). 13C NMR (62.9 MHz, DMSO-d6) δ 55.55, 60.09, 96.41, 124.82, 126.23, 126.58, 126.74, 127.65,128.90, 129.90, 130.63, 131.09, 132.52, 133.33, 133.97, 134.60, 136.13, 151.27,152.55, 152.74. m/z 420.1 [(M+H)+ calcd for C23H21N3O3S 419.1]。
【０８３３】
［実施例１７２］
６−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、ＣＪＳ７２４
【化２０３】
2008525409.tif 000234
【０８３４】
方法Ｘによって、１５０ｍｇの２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン及び５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールを用いて、標題化合物を得た（２７ｍｇ）。収率：１３％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.69 (m, 4H), 2.53-2.56 (m, 2H), 2.72-2.77 (m, 2H), 3.42 (s,6H), 3.54 (s, 3H), 6.74 (s, 2H), 6.89 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.95 (d, 1H, J=6.6Hz), 7.11 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H). 13C NMR (62.9 MHz, DMSO-d6) δ 22.01, 22.26,23.12, 28.78, 55.36, 60.03, 95.72, 118.40, 120.56, 125.66, 126.09, 127.60,129.06, 132.10, 136.39, 138.76, 150.59, 151.46, 152.70, 157.65. m/z 408.2[(M+H)+ calcd for C23H25N3O4407.2]。
【０８３５】
［実施例１７３］
６−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピラジン−２−アミン、ＣＪＳ７２５
【化２０４】
2008525409.tif 000235
【０８３６】
方法Ｘによって、１５０ｍｇの２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−クロロピラジン及び４−ヒドロキシインドールを用いて、標題化合物を得た（３４ｍｇ）。収率：１７％。1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 6H), 3.49 (s, 3H), 6.10-6.12 (m, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.79(d, 1H, J=7.1 Hz), 7.07 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.79 (s, 1H),7.92 (s, 1H), 9.44 (s,1H), 11.26 (s, 1H). 13C NMR (62.9 MHz, DMSO-d6)δ 55.12, 59.96, 95.43, 98.04, 108.42, 109.87, 120.50,120.91, 121.37, 125.36, 127.87, 131.91, 136.34, 138.13, 146.33, 150.59, 152.58,157.84. m/z 393.1 [(M+H)+ calcd for C21H20N4O4392.1]。
【０８３７】
［実施例１７４］
Ｎ−（５−（６−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）アセトアミド、ＣＪＳ７２７
【化２０５】
2008525409.tif 000236
【０８３８】
方法ＩＩ：
かかる方法は、方法Ｒと類似するものの、一般的な加熱（マイクロ波以外）を用い、反応時間は２０時間であった。２−クロロ−６−（５−アセトアミドナフチル−オキシ）ピラジン（１５０ｍｇ、０．４８ミリモル）及び３−（１，３−オキサゾール−５−イルアニリン）（９６ｍｇ、０．６０ミリモル）を用いて、標題化合物を得た（７１ｍｇ）。収率：３４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 6.95 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.06 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.15(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.74 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.96 (s,1H), 8.02 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.36 (s, 1H), 9.68 (bs, 1H), 9.99 (bs,1H). 13C NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ 23.44, 113.35,117.19, 117.82, 117.99, 118.40, 120.07, 120.86, 121.74, 122.02, 125.49, 126.10,127.53, 127.61, 127.69, 129.22, 134.08, 140.57, 149.18, 149.98, 150.28, 151.61,154.70, 158.28, 168.90. m/z 438.1 [(M+H)+ calcd for C25H19N5O3437.1]。
【０８３９】
［実施例１７５］
Ｎ−（５−（６−（３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）アセトアミド、ＣＪＳ７２８
【化２０６】
2008525409.tif 000237
【０８４０】
方法ＪＪ：
かかる方法は、方法ＩＩと同一であるものの、マイクロ波加熱を用いた。方法ＪＪによって（加熱時間：３０分間）、２−クロロ−６−（５−アセトアミドナフチル−オキシ）ピラジン（１５０ｍｇ、０．４８ミリモル）及び６−アミノ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−オン（８９ｍｇ、０．６０ミリモル）を用いて、標題化合物を得た（８ｍｇ）。収率：４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.17 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.45-7.51 (m,3H), 7.63 (d, 1H, J=8.2 Hz),7.68-7.75 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),8.05 (d, 1H, J=8.7 Hz), 9.92 (bs, 1H), 10.00 (bs, 1H). m/z 427.1 [(M+H)+calcd for C24H18N4O4 426.1]。
【０８４１】
［実施例１７６］
Ｎ−（４−（６−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）アセトアミド、ＣＪＳ７３４
【化２０７】
2008525409.tif 000238
【０８４２】
方法ＪＪによって、Ｎ−（４−（６−クロロピラジン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．４８ミリモル）及び３−（１，３−オキサゾール−５−イルアニリン）（１１５ｍｇ、０．７１ミリモル）を用いて、標題化合物を得た（９７ｍｇ）。収率：４６％。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 6.95 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.14(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.44 (bs, 2H), 7.54 (t, 1H, J=7.5Hz), 7.60 (t, 1H, =7.4 Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.5 Hz),7.95 (bs, 2H), 8.16 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.37 (s, 1H), 9.70 (bs, 1H), 9.99 (bs,1H). 13C NMR (125.8 MHz, DMSO-d6) δ 23.43, 113.25, 117.10, 117.70, 117.81, 120.71, 121.66, 121.77,123.32, 126.27, 126.53, 127.31, 127.45, 127.53, 128.92, 129.39, 131.23, 140.63,146.10, 149.99, 150.27. m/z 438.1 [(M+H)+ calcd for C25H19N5O3437.1]。
【０８４３】
［実施例１７７］
Ｎ−（４−（６−クロロピラジン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）アセトアミド、ＣＪＳ７３３
【化２０８】
2008525409.tif 000239
【０８４４】
方法ＫＫ：
乾燥ＤＭＦ（１９ｍＬ）中におけるＮ−（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）アセトアミド（１．２２ｇ、６．０８ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６８ｇ、６．０８ミリモル）の混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。かかる混合物に対して、２，６−ジクロロピラジン（１．０９ｇ、７．３０ミリモル）を添加し、温度を９０℃まで上昇させ、２０時間保持した。ＤＭＦを真空下で蒸発させた。これにより得られた粗生成物を、ＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）及びアセトン（１７５ｍＬ）の（熱い）混合物に溶解し、そしてろ過した。ろ液の体積を１００ｍＬまで減らし、このろ液を、低温条件下で保存時に結晶化して、標題化合物を得た（１．３０ｇ）。収率：６８％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (s, 3H), 7.42 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.57 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.64(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.16 (d, 1H,J=8.5 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.02 (s, 1H). 13C NMR (125.8MHz, DMSO-d6) δ 23.42, 117.59, 121.40,121.65, 123.42, 126.53, 126.71, 126.85, 128.90, 131.85, 133.59, 137.50, 144.40,145.04, 158.92, 169.04. m/z 314.0 [(M+H)+ calcd for C16H12ClN3O2313.1]。
【０８４５】
［実施例１７８］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［４−（４−フルオロフェニルカルボニル）アミノフェニル］ピラジン、ＣＪＳ４９５
【化２０９】
2008525409.tif 000240
【０８４６】
方法ＬＬ：
平行合成に好適な管において、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノフェニルオキシ）ピラジン（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）及び４−フルオロフェニルカルボニルクロリド（２１μＬ、０．１７ミリモル）を、乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中、トリエチルアミン（２５ｍＬ、１．２当量）の存在下、窒素下に２０時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、１０ｍＬのＡｃＯＥｔに再溶解し、溶液を洗浄し（２×１０ｍＬのブライン）、乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（３３ｍｇ）。収率：５０％。1H NMR(250 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H, [CH3O]4), 3.89 (s, 6H, [CH3O]3+5),7.32 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.44 (t, 2H, Harom 2’’+6’’, J=8.8 Hz), 7.98 (d, 2H, Harom 3+5, J=8.6 Hz), 8.10-8.21(m, 4H, Harom 3’’+5’’ and Harom 2+6), 8.18 (s, 1H, HPz 5), 8.57 (s,1H, HPz 3), 9.61 (s, 1H, NH), 10.50 (s, 1H, NHamide). m/z 475.2 [(M+H)+ calcd for C26H23FN4O4474.2]。
【０８４７】
［実施例１７９］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルボニル）アミノフェニル］ピラジン、ＣＪＳ４９６
【化２１０】
2008525409.tif 000241
【０８４８】
方法ＬＬによって、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノフェニルオキシ）ピラジン（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）及び４−トリフルオロメチル−フェニルカルボニルクロリド（３５ｍｇ、０．１７ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（３４ｍｇ）。収率：４６％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (s, 3H, [CH3O]4), 3.85 (s, 6H, [CH3O]3+5),7.28 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.95 (d, 4H, Harom 3+5 and Harom 2’’+6’’  J=8.5 Hz), 8.15-8.21 (m, 4H, and Harom 2+6, Harom 3’’+5’’ and HPz 5), 8.53 (s, 1H, HPz 3), 9.57 (s, 1H,NH), 10.66 (s, 1H, NHamide). m/z 525.2 [(M+H)+ calcd for C27H23F3N4O4 524.2]。
【０８４９】
［実施例１８０］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［４−（４−トリクロロフェニルカルボニル）アミノフェニル］ピラジン、ＣＪＳ４９７
【化２１１】
2008525409.tif 000242
【０８５０】
方法ＬＬによって、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノフェニルオキシ）ピラジン（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）及び４−クロロフェニルカルボニルクロリド（２２μＬ、０．１７ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ）。収率：３４％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (s, 3H, [CH3O]4), 3.85 (s, 6H, [CH3O]3+5),7.28 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.64 (d, 2H, Harom 3+5, J=8.5 Hz), 7.93 (d, 2H, Harom 3’’+5’’, J=8.6Hz), 7.93 (m, 2H, Harom 2’’+6’’), 8.03 (m, 2H, Harom 2+6),8.14 (s, 1H, HPz 5),8.53 (s, 1H, HPz 3), 9.56 (s, 1H, NH), 10.50 (s, 1H, NHamide).m/z 491.1 [(M+H)+ calcd for C26H23ClN4O4490.1]。
【０８５１】
［実施例１８１］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［４−（４−ジ−ｎ−プロピルアミノスルファミジル−フェニルカルボニル）アミノフェニル］ピラジン、ＣＪＳ５０１
【化２１２】
2008525409.tif 000243
【０８５２】
方法ＬＬによって、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノフェニルオキシ）ピラジン（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）及び４−（ジ−ｎ−プロピルアミノスルファミジル）−フェニルカルボニルクロリド（５２ｍｇ、０．１７ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（５１ｍｇ）。収率：５５％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, 6H, CH3, J=7.3 Hz), 1.46-1.56 (m, 4H, CH2),3.08 (m, 4H, N-CH2, J=7.7 Hz), 3.64 (s, 3H, [CH3O]4),3.85 (s, 6H, [CH3O]3+5), 7.27 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.93-7.99 (m, 4H, Harom 3+5and Harom 3’’+5’’), 8.14-8.18 (m, 4H, Harom 2+6 and Harom2’’+6’’),  8.14(s, 1H, HPz 5), 8.54 (s, 1H, HPz 3), 9.60 (s, 1H, NH),10.68 (s, 1H, NHamide). m/z 620.2 [(M+H)+ calcd for C32H37N5O6S 619.2]。
【０８５３】
［実施例１８２］
２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−［４−（２，６−ジフルオロフェニルカルボニル）アミノフェニル］ピラジン、ＣＪＳ５０２
【化２１３】
2008525409.tif 000244
【０８５４】
方法ＬＬによって、２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノフェニルオキシ）ピラジン（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）及び２，６−ジフルオロ−フェニルカルボニルクロリド（３０ｍｇ、０．１７ミリモル）を用い、カラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）によって精製して、標題化合物を得た（２１ｍｇ）。収率：３０％。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (s, 3H, [CH3O]4), 3.85 (s, 6H, [CH3O]3+5),7.27 (s, 2H, Harom2’+6’), 7.45-7.47 (m, 1H, Harom 3’’), 7.79-7.84 (m, 2H, Harom 4’’+5’’),  7.86(d, 2H, Harom 3+5, J=8.3 Hz), 8.14 (s, 1H, HPz 5), 8.15(d, 2H, Harom 2+6, J=6.7 Hz), 8.52 (s, 1H, HPz 3), 9.56(s, 1H, NH), 10.61 (s, 1H, NHamide). m/z 493.2 [(M+H)+calcd for C26H22F2N4O6492.2]。
【０８５５】
［生物学的方法−キナーゼアッセイＮｏ．１］
化合物は、以下のプロトコルに従って行われるキナーゼアッセイによって評価された。
【０８５６】
１．３種類の原液の調製：ＡＢ溶液、開始混合物（start mix）及び希釈液バッファー
【表１４】
2008525409.tif 000245
【表１５】
2008525409.tif 000246
【表１６】
2008525409.tif 000247
【０８５７】
２．Ｂ−ＲＡＦ希釈液の調製
B-RAF希釈液（１） =7.5 μL V600EB-RAF + 30 μL 希釈液バッファーの混合。（これは、５分の１溶液）
B-RAF希釈液（０．１） =20 μL V600EB-RAF希釈液（１） + 180 μL希釈液バッファーの混合。（これは、更に１０分の１希釈液であるので、合計で、Ｂ−ＲＡＦ希釈液は５０倍）。
【０８５８】
３．７００μＬのＡＢ溶液＋１７５μＬのＢ−ＲＡＦ希釈液（０．１）の混合
この溶液は、ここではＡＢ０．１と称する。
【０８５９】
４．２４．５μＬのＡＢ０．１溶液の番号が付された管への添加、以下に示す
（注：各反応は、三重に試験した。）
５．２０μＬのＡＢ溶液のブロウアウトへの添加及びベクトル対照管の使用
６．ＤＭＳＯ、Ｈ２Ｏ等の対照御管への添加、以下に記載
７．０．５μＬの、所望の濃度の試験化合物（ＤＭＳＯで希釈）の適当な管への添加、以下に記載
（注：原料化合物濃度は１００ｍＭである。）
【表１７】
2008525409.tif 000248
【０８６０】
８．３０℃で１０分間に亘る管のインキュベート。
【０８６１】
９．各々の管に対する５μＬの開始混合物の１５分間隔での添加、開始溶液の添加後に各管の穏やかなスピニング、及び３０℃で１０分間のインキュベート。
【０８６２】
１０．管における２０μＬの反応溶液を小片のＰ８１紙（予め番号付与）への載置による反応の停止、及びかかる紙を７５ｍＭのオルトリン酸への滴下。各々の管を用いてのかかる操作の１５秒毎の繰り返し。
【０８６３】
１１．全ての反応を停止させた場合に酸を新たな酸に交換
１２．１５分毎にかかる洗浄の２回を超える（３回以上）実施
１３．酸から紙を取り除き、予め番号付与された管に載置
１４．Packard Cerenkov計数器を用いる放射線レベルの計数。
【０８６４】
［生物学的方法−キナーゼアッセイＮｏ．２］
化合物は、以下のプロトコルに従って行われるキナーゼアッセイによって評価された。
【０８６５】
以下の試薬を調製した：
ＤＥＬＦＩＡキナーゼバッファー（ＤＫＢ）：
【表１８】
2008525409.tif 000249
【０８６６】
ＭＯＰＳ＝３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸（SigmaM3183）
ＥＧＡＴ＝エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（SigmaE3889）。
【０８６７】
ＤＫＢ１（Ｂ−ＲＡＦ及びＭＥＫタンパク質を有するＤＫＢ）：
４９５０μＬのＤＫＢ及び５０μＬの２．５ｍｇ／ｍＬのＧＳＴ−ＭＥＫ原液の組み合わせた（これにより、４０μＬあたりに１ｍｇのＭＥＫを得た）。その後、２２．５μＬのＢ−ＲＡＦを添加して、〜０．２μＬのＢ−ＲＡＦを４０μＬ毎に得た。
【０８６８】
ＤＫＢ２（ＭＥＫタンパク質を有するＤＫＢ）：
４９５０μＬのＤＫＢ及び５０μＬの２．５ｍｇ／ｍＬのＧＳＴ−ＭＥＫ原液の組み合わせた（これにより、４０μＬあたりに１ｍｇのＭＥＫを得た）。かかる溶液の５００μＬをブロウアウト（ＢＯ）及び空ベクトル（ＥＶ）対照に対して用いた。
【０８６９】
ＡＴＰ：
１００ｍＭの原液、５００μＭに希釈して、アッセイにおいて１００μＭの最終濃度を形成した。
【０８７０】
阻害剤（試験化合物）：
１００ｍＭの原液、薬剤プレートにおいてＤＭＳＯ中で１０、３、１、０．１、０．３、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１、０．０００３、０．０００１ｍＭに希釈し、これによりアッセイにおいて、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１μＭの濃度を形成した。
【０８７１】
一次抗体：
ホスホ−ＭＥＫ１／２ＣＳＴ＃９１２１ＳをＤＥＬＦＩＡアッセイバッファー（ＡＢ）中において１：１０００に希釈した。使用前に、室温条件下でＡＢ中において抗体を３０分間予備培養した。
【０８７２】
二次抗体：
Anti-rabbit-Eur標識二次パーキンエルマー＃ＡＤ０１０５をＤＥＬＦＩＡアッセイバッファー（ＡＢ）中において１：１０００に希釈した。使用前に、室温条件下でＡＢ中において抗体を３０分間予備培養した。（一次抗体及び二次抗体を一緒に培養した。）。
【０８７３】
トウィーン：
水中における０．１％トウィーン２０。
【０８７４】
アッセイバッファー：
ＤＥＬＦＩＡアッセイバッファーパーキンエルマー＃４００２−００１０。
【０８７５】
エンハンスメント溶液：
ＤＥＬＦＩＡエンハンスメント溶液パーキンエルマー＃４００１−００１０。
【０８７６】
アッセイプレート：
９６穴グルタチオン−被覆ブラックプレートPerbio＃１５３４０。
【０８７７】
手順：
１．ＴＢＳ中において５％の乳液を用いて１時間に亘る穴の予備ブロック。
【０８７８】
２．穴を２００μＬのＴＢＳを用いて３回洗浄。
【０８７９】
３．全ての阻害剤（試験化合物）、ＤＭＳＯ対照及び必要により他の対照化合物に対する４０μＬのＤＫＢ１での培養。
【０８８０】
４．ＢＯ及びＥＶ穴に対する４０μＬのＤＫＢ２での培養。
【０８８１】
５．所望のプレート配置に従う穴に対する０．５μＬの阻害剤（試験化合物）の添加。
【０８８２】
６．０．５μＬのＤＭＳＯの賦形剤対照穴への添加。
【０８８３】
７．２μＬのＢ−ＲＡＦのＢＯ及びＥＶ穴への添加。
【０８８４】
８．室温条件下、振り動かしながらの阻害剤（試験化合物）を用いた１０分間の予備培養。
【０８８５】
９．ＤＫＢ中において、１０μＬの５００μＭのＡＴＰ原液を添加して、１００μＭのアッセイ濃度の形成。
【０８８６】
１０．トップシールを用いたプレートの封止及び室温条件下、振り動かしながらの４５分間の培養。
【０８８７】
１１．２００μＬの０．１％のトウィーン２０／水でプレートを３回洗浄して、反応の停止。
【０８８８】
１２．穴に対して５０μＬの抗体混合物の添加及び室温条件下、振り動かしながらの１時間の培養。
【０８８９】
１３．２００μＬの０．１％のトウィーン２０／水でのプレートの３回洗浄。
【０８９０】
１４．穴に対して１００μＬのエンハンスメント溶液の添加、フォイルでの覆い、及び室温条件下、振り動かしながらの３０分間の培養。
【０８９１】
１５．ユーロピウムプロトコルを用いるベクトルの読み出し。
【０８９２】
［生物学的方法−細胞に基づくアッセイ］
化合物は、以下のプロトコルに従って行われた細胞に基づくアッセイによって評価された。
【０８９３】
０日目：
９６穴プレート中において、９９μＬの培地での１６０００細胞／穴の培養。
【０８９４】
１日目：
１．１μＬの阻害剤を細胞に添加（合計で１μＬ溶液）。
【０８９５】
２．３７℃で、試験化合物を用いて細胞を６時間に亘るインキュベート。
【０８９６】
３．全ての穴から溶液を吸引。
【０８９７】
４．穴に対して１００μＬの４％ホルムアルデヒド／０．２５％のトリトンＸ−１００ＰＢＳでの細胞の固定。
【０８９８】
５．４℃でプレートを１時間インキュベート。
【０８９９】
６．固定溶液の吸引及び３００μＬのＴＢＳの穴への添加。
【０９００】
７．４℃で、プレートを一晩放置。
【０９０１】
２日目：
１．穴に対して２００μＬのＰＢＳでプレートの２回洗浄
２．ＴＢＳ中における１００μＬの５％乾燥乳液でのブロック。
【０９０２】
３．３７℃で、プレートの２０分間のインキュベート。
【０９０３】
４．プレートの０．１％トウィーン／水での２回洗浄。
【０９０４】
５．各々の穴に対して、５％の乳液粉末／ＴＢＳで希釈された、５０μＬの３μｇ／ｍＬの一次抗体ｐｐＥＲＫ（SigmaM8159）の添加。
【０９０５】
６．３７℃で、プレートの２時間のインキュベート。
【０９０６】
７．プレートの０．１％トウィーン／水での３回洗浄。
【０９０７】
８．各々の穴に対して、５０μＬの０．４５μｇ／ｍＬのユーロピウム標識抗マウス二次抗体（パーキンエルマー）の添加。
【０９０８】
９．３７℃で、プレートの１時間のインキュベート。
【０９０９】
１０．プレートの０．１％トウィーン／水での３回洗浄。
【０９１０】
１１．各々の穴に対して、１００μＬのエンハンスメント溶液（パーキンエルマー）の添加。
【０９１１】
１２．プレートを穏やかに振り動かす前に、室温条件下、約１０分間に亘ってプレートの放置。
【０９１２】
１３．ベクトル２におけるユーロピウム時間分解蛍光の読み出し。
【０９１３】
１４．プレートの０．１％トウィーン／水での２回洗浄。
【０９１４】
１５．穴に対して２００μＬの溶液を添加することによるＢＣＡ（Sigma）を用いたタンパク質濃度の測定。
【０９１５】
１６．３７℃で、プレートの３０分間のインキュベート。
【０９１６】
１７．プレート読み出し器において５７０ｎｍでの吸光レベルの読み出し。
【０９１７】
ユーロピウムカウントでは、カウント値を吸光度で割ることによってタンパク質レベルに対して標準化されることをここで注釈する。
【０９１８】
［生物学的方法−細胞増殖アッセイ（ＳＲＢ  ＩＣ５０）］
ＷＭ２６６．４メラノーマ細胞の培養物を、５％のＣＯ２水飽和雰囲気中、３７℃で、ＤＭＥＭ／１０％のウシ胎児血清中にて手順通りに培養した。培養物を、融合前にサブ培養することによって指数増殖期で保持した（３〜５日間隔）。５ｍＬの市販のトリプシンＥＤＴＡを有する８０ｃｍ２の組織培養フラスコを回収することによって、１種類の細胞懸濁液を調製した。５分後、分離細胞を、完全に補完された５ｍＬの培地と混合し、そして遠心分離によって小球にした（１０００ｒｐｍで７分間）。上澄み液を吸引後、細胞ペレットを１０ｍＬの新たな培地に再懸濁させ、そして、１９本の標準規格注射針によって全体の体積を５倍に引き上げ／引き下げることによって細胞を完全に構成要素に分けた。細胞の濃度を、血球計算板を用いて測定した（１／１０希釈）。行われる試験の数に対して少なくとも２倍過剰にて形成するために好適な体積、一般的には１００〜２００ｍＬは、細胞懸濁液を１００００／ｍＬに希釈することによって調製され、そして１００μＬ／穴は、プログラム可能な８チャンネルせん動ポンプを用いて９６穴プレートに分配されて、１０００個の細胞／穴を形成し、これによりカラム１２にブランクを残した。プレートを２４時間に亘って培養器に戻し、細胞を再付着させた。試験される化合物を、ジメチルスルホキシド中で２０ｍＭにて調製した。アリコート（２００μＬ）を２０ｍＬの培養基にて希釈して、２００μＭを形成し、そして１０種類の連続希釈法を、５ｍＬを１０ｍＬに移すことによって３回行った。各々の希釈液のアリコート（１００μＬ）を、８チャンネルピペッターで穴に添加することにより、最終的に更に２回希釈を行い、そして１００μＭ〜０．００５μＭの範囲の投与量を形成した。カラム１１は、純粋な培養地のみを受けた。各化合物を４通りに試験したが、各複製は、化合物に対して４個の穴及び２種類のプレートの平均であった。更に６日間の培養後、プレートを空にし、そして細胞を氷上の１０％のトリクロロ酢酸中で１０分間固定した。水道水を流して濯いだ後、プレートを乾燥し、そして５０μＬの、０．１％のスルホルホダミン−Ｂを１％の酢酸に溶解した溶液を添加することによって、室温条件下で１０分間染色した。かかるステインを注ぎ出し、そしてプレートを１％の酢酸流下で入念に濯ぐことにより、未結合ステインを取り除き、そして乾燥した。結合ステインを、ｐＨ８の１５０μＬのトリスバッファーを添加することによって溶液に取り込み、次に、プレート撹拌器にて１０分間処理した（約５００ｒｐｍ）。各々の穴における５４０ｎｍでの吸光度（存在する細胞の数に対する割合）を、プレートリーダーにて測定した。Ａ〜Ｄ列及びＥ〜Ｈ列の結果を平均した後、空試験値（列１２）を減じ、そして結果を、未処理値（列１１）の割合として表した。このようにして誘導された１０個の値（４通り）を、薬剤の濃度の対数に対してプロットし、そして４種類のパラメータのロジスティック方程式に対する非線形回帰によって分析し、綿密な調査が提案されている場合には制限を設定した。かかる手順により生成されるＩＣ５０は、飽和状態と、ゼロ効果停滞期との中間の対照率（percentage control）Ａ５４０を形成する薬剤の濃度である。
【０９１９】
［生物学的方法−Ｂ−ＲＡＦ高処理量スクリーン］
Ｖ６００ＥＢ−ＲＡＦを、ＭＥＫ１、ＥＲＫ２及びＥｌｋを含んでいたカスケードアッセイで用いた。かかるカスケードによるホスホリル化は、ＤＥＬＦＩＡ  ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、特異性ホスホ−Ｅｌｋ抗体及びユーロピウム標識抗マウスｌｇＧ二次抗体を用いて測定された。
【０９２０】
高結合の３８４穴の透明なポリスチレンプレート（Greiner00360148）を、２５μＬのＥｌｋ（ＰＢＳ中において２．５μｇ／ｍＬ）で一晩被覆した（４℃）。
【０９２１】
プレートをＰＢＳで３回洗浄し、そして穴を、ＰＢＳ中における５％の乳液（Marvel）でブロックした。室温条件下で３０分後、プレートを再びＰＢＳで３回洗浄した。
【０９２２】
Ｖ６００ＥＢ−ＲＡＦ溶解物、ＭＥＫ１及びＥＲＫ２をＢ−ＲＡＦバッファー（トリス５０ｍＭ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００μＭのＥＧＴＡ、０．１％のメルカプトエタノール、５ｍＭのフッ化ナトリウム、２００μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム及び０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含む）中で予備混合して、０．０５μＬのＢ−ＲＡＦ、８１．２５ｎｇのＭＥＫ１及び１μｇのＥＲＫ２の等価物を、合計１７μＬの体積で各穴に添加した。阻害剤（２００μＭ）又はＤＭＳＯ対照（２％）３μＬをプレートに添加した後に酵素混合した。酵素反応は、５μＬのＡＴＰ溶液（Ｂ−ＲＡＦバッファ中において１２５μＭ）（最終濃度２５μＭ）を添加することによって開始し、そして反応は、０．１％のトウィーン／水中でプレートを３回洗浄することによって停止した。１／４０００に希釈された抗−ホスホＥｌｋ（Ｓｅｒ３８３モノクロナール抗体）（Cell Signalling Technology #9186）及び１／５０に希釈されたＥｕ−標識抗マウスｌｇＧ（Perkin Elmer Life Sciences, AD0124）を、ＤＥＬＦＩＡアッセイバッファー（Perkin Elmer Life Sciences 4002-0010）中で予備混合し（室温条件下で３０分間）、そして各々の穴に対して、２５μＬ添加した。１．５時間後、プレートを０．１％のトウィーン／水中で再び洗浄した（３回）。
【０９２３】
その後、３５μＬのエンハンスメント溶液（Perkin Elmer Life Sciences 4001-0010）を添加し、そして室温条件下で２０分後、プレートを、６１５ｎｍにてVictor2で読み出した（時間分解蛍光型で３４０ｎｍ励起）。阻害剤割合を、ＤＭＳＯ対照のみに対して計算した。Staurosporineを陽性対照として使用した。
【０９２４】
高処理量スクリーン（ＨＴＳ）に関して、ヒットしたのを、各プレートにおける化合物の穴（ｎ＝３２０）に対する平均値の標準偏差３を超えて酵素カスケードを阻害する化合物として同定した。
【０９２５】
［生物学的データ］
以下の化合物について、１種類上のＢＲＡＦ  Ｖ５９９Ｅキナーゼアッセイ、ホスホ−ＥＲＫ細胞基礎アッセイ及び細胞増殖（ＳＲＢ）アッセイを用いて試験した：
【表１９】
2008525409.tif 000250
【０９２６】
約８０％は、３種類のアッセイの少なくとも１つで２０μＭのＩＣ５０を有していた。
【０９２７】
約９０％は、３種類のアッセイの少なくとも１つで５０μＭのＩＣ５０を有していた。
【０９２８】
上述では、本発明の操作の原理、好ましい実施の形態及び型式を説明した。しかしながら、本発明は、上述の特定の実施の形態に限定されると解釈すべきではない。それよりも、上述の実施の形態は、限定というよりも説明と見なすべきであり、これらの実施の形態において、本発明の目的から逸脱することなく、当業者であれば変更可能であることが認識されるべきである。
【０９２９】
本発明は、主として好ましい実施の形態の一部のみ関係し、そして現時点では当初の研究目的の場合に含まれる添付の請求項が包含される実施の形態に限定されない。これは、化合物それ自体に対する権利主張の場合に特に真実である。
【国際調査報告】
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2008525409.tif 000255
2008525409.tif 000256
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