(57)【要約】式（Ｉ）の新規１，５ジフェニルピラゾール誘導体（Ｒ1〜Ｒ6は、請求項１に示された意味を有する）は、ＨＳＰ９０阻害剤であり、これを使用して、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調整がある役割を果たす、疾病の治療のための薬物を調製することができる。
2008509175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008509175.tif 000042
［式中、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＢｚｌ、ＯＡｃ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｈａｌ、ＣＦ3またはＣＨ3を表し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2、ＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、ＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ2）OＡｒ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＡｒ、（ＣＨ2）OＣＨ（Ａｒ）ＣＨ3、ＣＯＮＡＲ12、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2ＣＯＮＡＡ’）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2Ａｒ）、ＳＯ2ＮＡ［（ＣＨ2）OＣＮ］、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2Ａｒ）、（ＣＨ2）OＮＨＡｒ、（ＣＨ2）OＮＡＡｒ、（ＣＨ2）OＯＡｒ、（ＣＨ2）oＳ（Ｏ）mＡｒ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ、ＣＨＯ、ＣＯＡまたはＲ12を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2、ＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＯＡまたはＯ（ＣＨ2）OＨｅｔを表し、
Ｒ4およびＲ5は、一緒にＯＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2ＣＨ2Ｏも表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、枝なしのもしくは枝分かれした１〜１０個のＣ原子を有するアルキル（ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8によっておよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されてもよく、および／または、さらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ7によって置換されてもよい）、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ＡおよびＡ’は、一緒に２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も表し、これはＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＮＥｔ2によって置換されてもよく、および／またはここでＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
Ｒ7は、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9またはＯＲ9を表し、
Ｒ8は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、
４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、
Ａｌｋまたは、
１〜６個のＣ原子を有する枝なしのもしくは枝分かれしたアルキルを表し、ここで１、２または３つのＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨによって置換されてもよく、および／または、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されてもよく、
Ｒ9、Ｒ10は、それぞれ互いに独立にＨまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、ここで１〜３つのＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置換されてもよく、および／または、さらに、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されてもよく、
Ｒ9およびＲ10は、一緒に２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も表し、ここでＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、これらのそれぞれが、非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＮＲ11ＣＯ（ＣＨ2）OＲ11、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、−［Ｃ（Ｒ11）2］n−ＣＯＯＲ11および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ11）2］O−ＣＯＯＲ11によって、一、二、もしくは三置換され、
Ｈｅｔは、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の、１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環を表し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＳＯ2ＮＲ11、Ｓ（Ｏ）mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ11および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一、二、または三置換されてもよく、
Ｒ11は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ12は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは４〜１２個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２または３を表す］
ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項２】
Ｒ1が、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表す請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項３】
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、ＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ2）OＡｒ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＡｒ、（ＣＨ2）OＣＨ（Ａｒ）ＣＨ3、ＣＯＮＡＲ12、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2ＣＯＮＡＡ’）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2Ａｒ）、ＳＯ2ＮＡ［（ＣＨ2）OＣＮ］、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2Ａｒ）、（ＣＨ2）OＮＨＡｒ、（ＣＨ2）OＮＡＡｒ、（ＣＨ2）OＯＡｒ、（ＣＨ2）OＳ（Ｏ）mＡｒまたはＲ12を表す請求項１または２に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項４】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、（ＣＨ2）OＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＯＡまたはＯ（ＣＨ2）OＨｅｔを表す請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項５】
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、枝なしのもしくは枝分かれした１〜１０個のＣ原子を有するアルキル（ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されてもよく、および／またはさらに１から５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ7によって置換されてもよい）、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ＡおよびＡ’は、一緒に２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も表し、これはＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＢｒまたはＣＨ2ＮＥｔ2によって置換されてもよく、および／またはここでＣＨ2基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮＲ8によって置換されてもよい、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項６】
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、枝なしもしくは枝分かれした１から６個のＣ原子を有するアルキル（ここで、１つ、２つまたは３つのＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されてもよく、および／またはさらに１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されてもよい）、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項７】
Ｒ7は、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9またはＯＲ9を表す、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項８】
Ｒ8は、１〜６個のＣ原子を有する枝なしのまたは枝分かれしたアルキルを表す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項９】
Ｒ9、Ｒ10は、それぞれ互いに独立に、Ｈまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキル（ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されてもよい）を表し、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項１０】
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に１〜６個のＣ原子を有する枝なしのもしくは枝分かれしたアルキル（ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されてもよい）または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項１１】
Ａｒは、非置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＣＯ（ＣＨ2）0Ｒ11、および／または−［Ｃ（Ｒ11）2］n−ＣＯＯＲ11によって一、二もしくは三置換されるフェニルを表す、請求項１から１０の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項１２】
Ｈｅｔは、１個から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式または二環式の飽和または芳香族複素環を表し、これがＡによって一または二置換されてもよい、請求項１から１１の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項１３】
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＨ3、またはＳＨを表し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、ＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ2）OＡｒ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＡｒ、（ＣＨ2）OＣＨ（Ａｒ）ＣＨ3、ＣＯＮＡＲ12、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2ＣＯＮＡＡ’）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2Ａｒ）、ＳＯ2ＮＡ［（ＣＨ2）OＣＮ］、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2Ａｒ）、（ＣＨ2）OＮＨＡｒ、（ＣＨ2）OＮＡＡｒ、（ＣＨ2）OＯＡｒ、（ＣＨ2）OＳ（Ｏ）mＡｒまたはＲ12を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＯＡまたはＯ（ＣＨ2）OＨｅｔを表し、
Ｒ4およびＲ5は、一緒にＯＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2ＣＨ2Ｏも表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、枝なしのもしくは枝分かれした１〜１０個のＣ原子を有するアルキル（ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8によっておよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されてもよく、および／または、さらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ7によって置換されてもよい）、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ＡおよびＡ’は、一緒に２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も表し、これはＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｂｒ、またはＣＨ2ＮＥｔ2によって置換されてもよく、および／またはＣＨ2基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮＲ8によって置換されてもよく、
Ｒ7は、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9またはＯＲ9を表し、
Ｒ8は、枝なしまたは枝分かれした１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ9、Ｒ10は、それぞれ互いに独立にＨまたは１から５個のＣ原子を有するアルキルを表し、ここで１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されてもよく、
Ａｒは、フェニルを表し、これは非置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＣＯ（ＣＨ2）OＲ11、および／または−［Ｃ（Ｒ11）2］n−ＣＯＯＲ11によって一、二もしくは三置換され、
Ｈｅｔは、単環式または二環式の飽和または芳香族の１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環を表し、これはＡによって一または二置換されてもよく、
Ｒ11は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ12は、３から７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは４〜１２個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２または３を表す、
請求項１から１２の一項または複数項に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項１４】
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メチル−５−クロロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−アミノスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−アミノスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−アミノスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−ベンゾイルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−プロピオニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［４−（ブチリルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［４−（フェニルアセチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−ベンゾイルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−プロピオニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ブチリルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（フェニルアセチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−［４−（ベンジルアミノカルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−［４−（メチルアミノカルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−［４−（エチルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−［４−（プロピルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ベンジルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（メチルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（エチルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（プロピルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
の群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項１５】
５−（５−アミノスルホニル−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−エチル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−Ｎ’−ジエチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（ピペリジン−１−スルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（３−ブロモメチルピペリジン−１−スルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−Ｎ’−ジメチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−（２，３−ジブロモプロピル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−ブチル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび
５−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−ブロモエチル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−ブロモエチル）アミノスルホニル］−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−｛５−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノメチル）ピペリジン−４−イル］スルホニル｝−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（１−メチルピペラジン−４−イル）スルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２，４−ヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（ピリジン−４−イル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（エチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（エチルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（アミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（アミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−ヨード−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−ヨード−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−カルボキシエチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−メトキシカルボニルエチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（２−フェニルエチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（２−フェニルエチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（２−フェニル−２−メトキシエチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−スチリル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［２−（３−（アミノメチルカルボニルアミノ）フェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２】
2008509175.tif 000043
５−｛５−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−プロピル−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
５−｛５−シクロプロピルメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−（２−メチルブチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−（２−フルオロプロピル）−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−（２−フェニルプロピル）−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−（２−フェニルプロピル）−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェニルアミノメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェニルアミノメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェノキシメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェノキシメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェニルチオメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェニルチオメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（４−メトキシフェニルチオメチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェニルスルフィニルメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（４−メトキシフェニルスルフィニルメチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェニルスルホニルメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（４−メトキシフェニルスルホニルメチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェニルスルファニル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェニルスルファニル−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェニルスルホニル−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェニルスルホニル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（２−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−ベンジルオキシ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（ピリジン−４−イルメチルスルファニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−フェニルアミノ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（３−フルオロフェニルメチルスルフィニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（４−フルオロフェニルメチルスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−フェニルスルファニル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（２−フルオロフェニルスルファニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（２−フルオロフェニルスルファニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−フェニルアミノカルボニル−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−｛Ｎ−［（ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル）メチル］アミノカルボニル｝−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−ベンジル−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−ベンジルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−ベンジル−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−フェニル−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
の群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項１６】
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール、
の群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物。
【請求項１７】
ａ）式ＩＩの化合物を、
【化３】
2008509175.tif 000044
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１に示される意味を有し、ＸはＨまたはメチルを表す）
式ＩＩＩの化合物と反応させ、
【化４】
2008509175.tif 000045
（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は請求項１に示される意味を有する）
所望する場合には、Ｘがメチルを表す得られた化合物を、次にエーテル開裂によりＸがＨを表す式Ｉの化合物に転換すること、
および／または式Ｉの化合物中の１つまたは複数の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5を、１つまたは複数の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5へ、例えば、
ｉ）ニトロ基をアミノ基へ還元する、
ｉｉ）エステル基をカルボキシル基へ加水分解する、
ｉｉｉ）アミノ基を、還元アミノ化によってアルキル化アミンに転換する、
ｉｖ）カルボキシル基を、スルホンアミドカルボニル基へと転換する、
ｖ）酸塩化物をアミドに転換する、
ことによって転換し、
および／または、式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに転換することを特徴とする、請求項１から１６に記載の式Ｉの化合物ならびにこれらの薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の調製方法。
【請求項１８】
少なくとも１種の請求項１から１６に記載の化合物および／または、それらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、あるいはこれらのあらゆる割合の混合物と、
さらに場合によっては添加剤および／または補助剤と、
を含む薬物。
【請求項１９】
ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調整がある役割を果たす疾病の治療および／または予防のための薬物調製のための、請求項１から１６に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物、の使用。
【請求項２０】
腫瘍性疾患、ウイルス性疾患、移植における免疫抑制、炎症性疾患、嚢胞性線維症、血管形成に関連する疾病、感染症、自己免疫疾患、虚血、線維形成疾患の治療または予防、神経再生の促進、癌成長、腫瘍細胞および腫瘍転移の阻害、化学療法によって生じた毒性に対する正常細胞の保護、タンパク質の不正確な折りたたみまたは凝集が基本的な原因因子である疾病の治療のための薬物調製のための、請求項１から１６に記載の化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物、の請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
腫瘍性疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮症、リンパ管肉腫、リンパ線維腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺細胞癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖病である請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ウイルス性疾患のウイルス性の病原菌が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水疱瘡、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エチノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
炎症性疾患が、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
血管形成に関連する疾病が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、および腫瘍の血管新生である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
線維形成疾患が、強皮症、多発性筋炎、全身紅斑症、肝硬変、ケロイド、間質性腎炎および肺線維症である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
タンパク質の不正確な折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾病が、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２７】
少なくとも１種の請求項１から１６に記載の化合物、ならびに／またはそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、あるいはこれらのあらゆる割合の混合物と、
少なくとも１種のさらなる薬物活性化合物と、
を含む薬物。
【請求項２８】
（ａ）請求項１から１６に記載の化合物ならびに／またはそれらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、あるいはこれらのあらゆる割合の混合物の有効量と、
（ｂ）さらなる薬物活性化合物の有効量と、
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項２９】
式Ｉ−Ｉの中間化合物
【化５】
2008509175.tif 000046
［式中、
Ｒ1は、ＯＣＨ3、ＯＢｚｌ、ＯＡｃ、ｐ−メトキシベンジルオキシまたはＩを表し、
Ｒ2、Ｒ3は、Ｈを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＡまたはＳＯ2ＮＨ2を表し、
Ｘは、ＣＨ3、Ｂｚｌ、Ａｃまたはｐ−メトキシベンジルを表し、
Ａは、枝なしのもしくは枝分かれした１〜６個のＣ原子を有するアルキル（ここで１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されてもよい）、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表す］
およびこれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な性質、特に薬物の調製に使用できる性質を有する新規の化合物を見出す目的に基づくものであった。
【０００２】
本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調整がある役割を果たす化合物、さらにはこれら化合物を含む薬剤組成物、およびＨＳＰ９０がある役割を果たす、疾病の治療のための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
細胞中におけるタンパク質の正確な折りたたみおよび高次構造は、分子シャペロンによって保証され、タンパク質の合成と分解との平衡を制御するのに重要である。シャペロンは、例えば、細胞増殖およびアポトーシスなど、細胞の多くの主要な機能の制御に重要である（ＪｏｌｌｙおよびＭｏｒｉｍｏｔｏ、２０００年；Ｓｍｉｔｈ他、１９９８年；Ｓｍｉｔｈ、２００１年）。
【０００４】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）
組織の細胞は、例えば熱、低酸化状態、酸化的ストレス、あるいは重金属またはアルコールなど有害物質の外部ストレスに対し、「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰ）と言う用語の下で知られている多くのシャペロンの活性化を伴って反応する。
【０００５】
ＨＳＰの活性化は、かかるストレス因子によって導かれる損傷から細胞を保護し、生理的状態の回復を加速させ、その結果細胞はストレス耐性の状態となる。
【０００６】
最初に発見された、ＨＳＰによって促進される、外部ストレスに対するこの保護メカニズムに加えて、時を経るに従い、シャペロンのさらなる重要な機能もまた、通常のストレスなしの条件下での個別のＨＳＰについて説明されている。したがって、様々なＨＳＰは、例えば、細胞の生物学的に重要な多くのタンパク質の正確な折りたたみ、細胞内局所化および機能、または制御された分解を制御する。
【０００７】
ＨＳＰは遺伝子ファミリーを形成し、その細胞内発現、機能および局所化は種々の細胞によって異なる個別の遺伝子産物を有する。ファミリー内の命名および分類は、これらの分子量に基づき実施され、例えば、ＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０、およびＨＳＰ９０となる。
【０００８】
いくつかのヒト疾患は、タンパク質の不正確な折りたたみに基づいている（例えば、Ｔｙｔｅｌｌ他、２００１年；Ｓｍｉｔｈ他、１９９８年の概説を参照されたい）。したがって、シャペロン依存性のタンパク質折りたたみのメカニズムにかかわる治療が開発されれば、かかる事例において有用であろう。例えば、不正確に折りたたまれたタンパク質は、アルツハイマー病、プリオン病またはハンチントン病における神経変性を進行させるタンパク質の凝集をもたらす。タンパク質の不正確な折りたたみは、野生型機能の損失をももたらす恐れがあり、これは結果として不正確に制御された分子および生理的機能をもたらすこともある。
【０００９】
またＨＳＰは、腫瘍性疾患において重要であるとされている。例えば、ある種のＨＳＰの発現は、腫瘍の進行の段階に関係しているという指摘がある（Ｍａｒｔｉｎ他、２０００年；Ｃｏｎｒｏｙ他、１９９６年；Ｋａｗａｎｉｓｈｉ他、１９９９年；Ｊａｍｅｅｌ他、１９９２年；Ｈｏａｎｇ他、２０００年；Ｌｅｂｅａｕ他、１９９１年）。
【００１０】
ＨＳＰ９０が細胞内の多くの主要な発癌シグナル伝達経路においてある役割を果たし、癌阻害活性を有するある種の天然産物がＨＳＰを標的にするという事実によって、ＨＳＰ９０機能の阻害が腫瘍性疾患の治療にかなっているという概念が導かれる。ＨＳＰ９０阻害剤、すなわち、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、ゲルダナマイシンの誘導体であり、現在臨床試験が行われている。
【００１１】
ＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０は、全細胞タンパク質重量の約１〜２％に相当し、これは通常、細胞中で二量体の形で存在し、非常に多くのタンパク質と関連しており、コシャペロンと呼ばれる（例えば、Ｐｒａｔｔ、１９９７年を参照されたい）。ＨＳＰ９０は、細胞の生存に必須であり（Ｙｏｕｎｇ他、２００１年）、本来の折りたたみの回復あるいはタンパク質の凝集の防止のために、例えば熱ショックなどの外部ストレスによって生来の折りたたみが改変された多くのタンパク質と相互作用することにより、細胞ストレスへの応答において重要な役割を果たす（Ｓｍｉｔｈ他、１９９８年）。
【００１２】
また、ＨＳＰ９０は、恐らく、突然変異により生じたタンパク質の不正確な折りたたみの修正を通して、突然変異の効果に対する緩衝剤として重要であるという指摘もある（ＲｕｔｈｅｒｆｏｒｄおよびＬｉｎｄｑｕｉｓｔ、１９９８年）。
【００１３】
さらに、ＨＳＰ９０は、制御上の重要性も有している。生理的条件の下で、ＨＳＰ９０は、小胞体中のそのホモログであるＧＲＰ９４と一緒に、様々な重要なクライアントタンパク質の高次構造の安定性と成熟を保証する細胞平衡においてある重要な役割を果たす。これらは、３つのグループ、すなわち、ステロイドホルモンの受容体と、Ｓｅｒ／Ｔｈｒまたはチロシンキナーゼ（例えば、ＥＲＢＢ２、ＲＡＦ−１、ＣＤＫ４およびＬＣＫ）と、例えば変異ｐ５３またはテロメラーゼｈＴＥＲＴの触媒サブユニットなど様々なタンパク質の集合体とに区分することができる。これらタンパク質はそれぞれ、細胞の生理的および生化学的プロセスの制御においてある重要な役割を果たす。
【００１４】
ヒトの保存されたＨＳＰ９０ファミリーは、サイトゾルのＨＳＰ９０α、誘発されるＨＳＰ９０βアイソフォーム（Ｈｉｃｋｅｙ他、１９８９年）、小胞体中のＧＲＰ９４（Ａｒｇｏｎ他、１９９９年）およびミトコンドリアマトリックス中のＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１（Ｆｅｌｔｓ他、２０００年）の４つの遺伝子からなる。ファミリーのすべてのメンバーは、類似の作用機序を有していると想定されるが、これらの細胞中の局所性に応じて、異なるクライアントタンパク質に結合する。例えばＥＲＢＢ２はＧＲＰ９４の特定のクライアントタンパク質であり（Ａｒｇｏｎ他、１９９９年）、一方、腫瘍壊死因子の１型受容体（ＴＮＦＲ１）または網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）は、ＴＲＡＰ１のクライアントであることが見出されている（Ｓｏｎｇ他、１９９５年；Ｃｈｅｎ他、１９９６年）。
【００１５】
ＨＳＰ９０は、多数のクライアントタンパク質および制御タンパク質との多くの複合相互作用に関与する（Ｓｍｉｔｈ、２００１年）。正確な分子の詳細についてはまだ明らかにされていないが、近年、Ｘ線結晶学で支援された生化学的な実験と調査によって、ますますＨＳＰ９０のシャペロン機能の詳細が解読できるようになった（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ他、１９９７年；Ｓｔｅｂｂｉｎｓ他、１９９７年）。したがって、ＨＳＰ９０は、二量体化がＡＴＰの加水分解にとって重要である、ＡＴＰ依存性分子シャペロンである（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ他、１９９７年）。ＡＴＰの結合は、環状二量体の形成をもたらし、ここで２個のＮ−末端ドメインが互いに緊密に接触し、立体構造におけるスイッチとして働く（ＰｒｏｄｒｏｍｏｕおよびＰｅａｒｌ、２０００年）。
【００１６】
既知のＨＳＰ９０阻害剤
発見されたＨＳＰ９０阻害剤の最初の種類は、化合物ヘルビミシンＡ（herbimycin A）およびゲルダナマイシン(geldanamycin)を有するベンゾキノンアンサミシン（bezoquinone ansamycins）であった。もとは、ｖ−Ｓｒｃ腫瘍遺伝子による形質転換によって誘発された線維芽細胞における悪性表現型の復帰変異が、これらを用いると検出された（Ｕｅｈａｒａ他、１９８５年）。
【００１７】
後に、強力な抗腫瘍活性が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで（Ｓｃｈｕｌｔｅ他、１９９８年）、また動物モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで（Ｓｕｐｋｏ他、１９９５年）実証された。
【００１８】
次いで、免疫沈降反応およびアフィニティマトリックスの調査によって、ゲルダナマイシンの主要な作用機序には、ＨＳＰ９０への結合が含まれることが示された（Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ他、１９９４年；ＳｃｈｕｌｔｅおよびＮｅｃｋｅｒｓ、１９９８年）。さらに、Ｘ線結晶学研究によって、ゲルダナマイシンはＡＴＰ結合部位に関して競合し、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示された（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ他、１９９７年；Ｐａｎａｒｅｔｏｕ他、１９９８年）。これは、そのクライアントタンパク質に関してシャペロンとして機能する性質によって、多量体ＨＳＰ９０複合体の形成を妨げる。その結果、クライアントタンパク質はユビキチン−プロテアソーム経路を経由して分解される。
【００１９】
ゲルダナマイシンの誘導体である１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、ＨＳＰ９０の阻害、クライアントタンパク質の分解ならびに細胞培養物および異種移植腫瘍モデル中の抗腫瘍活性において変わらぬ性質を示したが（Ｓｃｈｕｌｔｅ他、１９９８年；Ｋｅｌｌａｎｄ他、１９９９年）、ゲルダナマイシンに比べて肝臓細胞毒性が有意に低かった（Ｐａｇｅ他、１９９７年）。１７ＡＡＧは現在、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験が行われている。
【００２０】
大環状抗生物質であるラディシコール（radicicol）も、線維芽細胞のｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｈａ−Ｒａｓ誘導悪性表現型の復帰変異を示した（Ｋｗｏｎ他、１９９２年；Ｚｈａｏ他、１９９５年）。ラディシコールは、ＨＳＰ９０阻害の結果として、多くのシグナルタンパク質を分解する（Ｓｃｈｕｌｔｅ他、１９９８年）。Ｘ線結晶学の研究によって、ラディシコールも同様にＨＳＰ９０のＮ−末端ドメインに結合し、固有のＡＴＰアーゼ活性を阻害していることが示されている（Ｒｏｅ他、１９９８年）。
【００２１】
クマリン型抗生物質は、知られているように、細菌中のＨＳＰ９０相同体ＤＮＡジャイレースのＡＴＰ結合部位に結合する。クマリンのノボビオシンは、ＨＳＰ９０のカルボキシ末端、すなわちＨＳＰ９０のＮ−末端に結合するベンゾキノンアンサマイシンおよびラディシコールとは別のＨＳＰ９０末端に結合する（Ｍａｒｃｕ他、２０００年ｂ）。
【００２２】
ノボビオシンによるＨＳＰ９０の阻害は、ＨＳＰ９０依存性シグナルタンパク質の多くの分解をもたらす（Ｍａｒｃｕ他、２０００年ａ）。
【００２３】
例えば、ＥＲＢＢ２のシグナルタンパク質の分解は、プリンから誘導されたＨＳＰ９０阻害剤のＰＵ３を使用して実証された。ＰＵ３は乳癌細胞系の細胞周期の停止および分化を起こす（Ｃｈｉｏｓｉｓ他、２００１年）。
【００２４】
治療標的としてのＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０が、腫瘍の表現型において決定的に重要な多くのシグナル伝達経路の制御に関与していること、およびある種の天然産物が、ＨＳＰ９０の活性の阻害を通して生物学的作用を及ぼすという発見により、現在ＨＳＰ９０は、腫瘍治療薬開発の新しい標的として試験されている（Ｎｅｃｋｅｒｓ他、１９９９年）。
【００２５】
ゲルダナマイシン、１７ＡＡＧ、およびラディシコールの主要な作用機序は、タンパク質のＮ−末端におけるＡＴＰ結合部位にＡＴＰが結合するのを阻害し、その結果として生ずるＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性の阻害を含む（例えば、Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ他、１９９７年；Ｓｔｅｂｂｉｎｓ他、１９９７年；Ｐａｎａｒｅｔｏｕ他、１９９８年を参照されたい）。ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性の阻害は、コシャペロンの動員を妨げ、ＨＳＰ９０ヘテロ複合体の形成に有利に働き、これはユビキチン−プロテアソーム経路を経由してクライアントタンパク質の分解を引き起こす（例えば、Ｎｅｃｋｅｒｓ他、１９９９年；Ｋｅｌｌａｎｄ他、１９９９年、を参照されたい）。ＨＳＰ９０阻害剤を用いた腫瘍細胞の治療は、細胞増殖、細胞周期の制御およびアポトーシスなどのプロセスに関して基本的な重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解をもたらす。これらのプロセスは、腫瘍においてしばしば無秩序である（例えば、Ｈｏｓｔｅｉｎ他、２００１年を参照されたい）。ＨＳＰ９０阻害剤の開発に関する興味をそそる理論的根拠は、強力な腫瘍治療作用が、形質転換した表現型と関連する複数のタンパク質の同時に起こる分解によって達成され得ることである。
【００２６】
詳しく言えば、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害、制御および／または調整する化合物、これら化合物を含む組成物、およびこれらを、例えば、腫瘍性疾患；Ｂ型肝炎などのウイルス性疾患（Ｗａｘｍａｎ、２００２年）；移植体の免疫抑制（Ｂｉｊｌｍａｋｅｒｓ、２０００年およびＹｏｒｇｉｎ、２０００年）；関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患などの炎症性疾患（Ｂｕｃｃｉ、２０００年）；嚢胞性繊維症（Ｆｕｌｌｅｒ、２０００年）；例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍の血管新生などの血管形成に関連する疾病（Ｈｕｒ、２００２年およびＫｕｒｅｂａｙａｓｈｉ、２００１年）；感染症；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進（Ｒｏｓｅｎ他、国際公開第０２／０９６９６号；Ｄｅｇｒａｎｃｏ他、国際公開第９９／５１２２３号；Ｇｏｌｄ、米国特許第６，２１０，９７４号）；例えば、強皮症、多発性筋炎、全身紅斑症、肝硬変、ケロイド、間質性腎炎および肺線維症などの線維形成疾患（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ、国際公開第０２／０２１２３号）など、ＨＳＰ９０誘導の疾病の治療のために使用する方法に関する。
【００２７】
また本発明は、化学療法によって生じた毒性に対する正常細胞の保護のための本発明による化合物の使用、および例えば、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病（Ｓｉｔｔｌｅｒ，Ｈｕｍ．Ｍａｌ．Ｇｅｎｅｔ．、１０、１３０７、２００１年；Ｔｒａｔｚｅｌｔ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、９２、２９４４、１９９５年；Ｗｉｎｋｌｈｏｆｅｒ他Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６、４５１６０、２００１年）など、タンパク質の不正確な折りたたみまたは凝集が基本的な原因因子である疾病における使用に関する。国際公開第０１／７２７７９号パンフレットは、プリン化合物および腫瘍性疾患などのＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０のホモログまたはパラログ）誘導疾病の治療のためのその使用について記述しており、ここで癌組織は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮症、リンパ管肉腫、リンパ線維腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺細胞癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖病からなる群から選択される非上皮性悪性腫瘍または上皮性悪性腫瘍を含む。
【００２８】
さらに国際公開第０１／７２７７９号パンフレットは、そこで述べている化合物のウイルス性疾患の治療のための使用について開示している。ここでウイルス性病原菌は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水疱瘡、アデノウイルス、単純ヘルペスＩ型（ＨＳＶ−Ｉ）、単純ヘルペスＩＩ型（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エチノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される。さらに、国際公開第０１／７２７７９号パンフレットは、そこで述べている化合物のＧＲＰ９４調整のための使用について記述しており、調整したＧＲＰ９４生物活性は、個体における免疫反応、小胞体からのタンパク質の移送、低酸素性／無酸素性ストレスからの回復、栄養失調症からの回復、熱ストレスからの回復、またはこれらの組合せを引き起こし、かつ／あるいは、疾患は、癌の一種、感染症、小胞体からの崩壊したタンパク質移送に関連する障害、虚血／再潅流に関連する障害、またはこれらの組合せであり、ここで虚血／再潅流に関連する障害は、心臓停止、不全収縮および遅延性心室不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、器官移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓症、出血性疾患、脳血管痙攣、低血圧症、低血糖症、てんかん重積状態、てんかん発作、不安、精神分裂病、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果である。
【００２９】
最後に、国際公開第０１／７２７７９号パンフレットは、その後の虚血状態へ細胞反応が変化する程度に組織中のＧＲＰ９４活性を増加させるために、組織部位においてＧＲＰ９４タンパク質調整剤によって細胞を治療することにより、個々の組織部位におけるその後の細胞反応を虚血状態へと変えるための薬物調製に関するＧＲＰ９４タンパク質調整剤の有効な量の使用について記述しており、ここで、その後の虚血状態が、心停止、不全収縮および遅延性心室不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、器官移植、脊髄損傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓症、出血性疾患、脳血管痙攣、低血圧症、低血糖症、てんかん重積状態、てんかん発作、不安、精神分裂症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果であることが好ましく、あるいはここで組織部位は移植のためのドナー組織である。
【００３０】
Ｋａｍａｌらは、「Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１０巻、Ｎｏ．６、２００４年６月」において、ＨＳＰ９０活性化の治療および診断用途、とりわけ、中枢神経系および心臓血管疾患の治療について記述している。
【００３１】
したがって、特にＨＳＰ９０を阻害、制御および／または調節する小さな化合物の同定が所望されており、本発明の目的である。
【００３２】
本発明による化合物およびその塩は、非常に貴重な薬理的性質を有し、一方では十分な耐性を示すことがわかった。
【００３３】
特に、これらはＨＳＰ９０阻害特性を示す。
【００３４】
したがって本発明は、前記疾病の治療および／または予防における薬物および／または薬物活性化合物としての本発明の化合物、ならびに前記疾病の治療および／または予防のための薬剤調製のために本発明による化合物の使用、さらにかかる投与を必要としている患者に本発明による１つまたは複数の化合物を投与することを含む、前記疾病の治療方法に関する。
【００３５】
宿主または患者は、例えば、霊長類種、特にヒト、哺乳動物類；マウス、ラット、およびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなど、どの哺乳動物種に属していてもよい。動物モデルは、実験的研究に際して重要であり、これらはヒトのかかる疾患の治療のためのモデルを提供する。
従来技術
WO00/53169はクマリン（coumarine）およびクマリン誘導体によるHSP90の阻害について述べている。
WO03/041643 A2はHSP90阻害性のゼアララノール（zearalanol）を開示している。
その他のHSP90阻害性の３−または５−位が芳香族基により置換されているピラゾール誘導体はWO2004/050087 A1およびWO2004/056782 A1に開示されている。
WO03/055860 A1はHSP90阻害剤としての３,４−ジアリルピラゾールについて述べている。
HSP90阻害性の特性を有するプリン誘導体はWO02/36075 A2に開示されている。
（さらなる文献については明細書末尾に掲載している。）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物
【００３７】
【化１】
2008509175.tif 000003
【００３８】
、
［式中、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＢｚｌ、ＯＡｃ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、Ｈａｌ、ＣＦ3またはＣＨ3を表し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯＨｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2、ＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、ＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ2）OＡｒ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＡｒ、（ＣＨ2）OＣＨ（Ａｒ）ＣＨ3、ＣＯＮＡＲ12、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2ＣＯＮＡＡ’）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2Ａｒ）、ＳＯ2ＮＡ［（ＣＨ2）OＣＮ］、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2Ａｒ）、（ＣＨ2）OＮＨＡｒ、（ＣＨ2）OＮＡＡｒ、（ＣＨ2）OＯＡｒ、（ＣＨ2）OＳ（Ｏ）mＡｒ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ、ＣＨＯ、ＣＯＡまたはＲ12を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、Ａｌｋ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＡｒ、ＣＯＯ−Ｈｅｔ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＡＡｒ、ＣＯＮ（Ａｒ）2、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｈｅｔ）2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ’、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＨｅｔ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒ、ＮＨＣＯＮＨＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、Ｓ（Ｏ）mＨｅｔ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＳＯ2Ｎ（Ａｒ）2、ＳＯ2Ｎ（Ｈｅｔ）2、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＯＡまたはＯ（ＣＨ2）OＨｅｔを表し、
Ｒ4およびＲ5は、一緒にＯＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2ＣＨ2Ｏも表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、枝なしのもしくは枝分かれした１〜１０個のＣ原子を有するアルキル（ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8によっておよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されてもよく、および／または、さらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ7によって置換されてもよい）、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ＡおよびＡ’は、一緒に２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も表し、これはＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＮＥｔ2によって置換されてもよく、および／またはここでＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されてもよく、
Ａｌｋは、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表し、
Ｒ7は、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9またはＯＲ9を表し、
Ｒ8は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、
４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレン、
Ａｌｋまたは、
１〜６個のＣ原子を有する枝なしのもしくは枝分かれしたアルキルを表し、ここで１、２または３つのＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨによって置換されてもよく、および／または、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されてもよく、
Ｒ9、Ｒ10は、それぞれ互いに独立にＨまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、ここで１〜３つのＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔによって置換されてもよく、および／または、さらに、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されてもよく、
Ｒ9およびＲ10は、一緒に２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も表し、ここでＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8、ＮＣＯＲ8またはＮＣＯＯＲ8によって置換されてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、これらのそれぞれが、非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＮＲ11ＣＯ（ＣＨ2）OＲ11、ＳＯ2Ｎ（Ｒ11）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、−［Ｃ（Ｒ11）2］n−ＣＯＯＲ11および／または−Ｏ［Ｃ（Ｒ11）2］O−ＣＯＯＲ11によって、一、二、もしくは三置換され、
Ｈｅｔは、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環を表し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ11、ＣＯＮ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ11、ＳＯ2ＮＲ11、Ｓ（Ｏ）mＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ11および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一、二、または三置換されてもよく、
Ｒ11は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ12は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは４〜１２個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２または３を表す］
ならびに、それらの薬剤として使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物に関する。
【００３９】
本発明は、式Ｉの化合物およびこれらの塩、ならびに請求項１から１６に記載の式Ｉの化合物およびこれらの薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体の調製方法、に関し、
ａ）式ＩＩの化合物を、
【００４０】
【化２】
2008509175.tif 000004
【００４１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１に示される意味を有し、ＸはＨまたはメチルを表す）
式ＩＩＩの化合物と反応させ、
【００４２】
【化３】
2008509175.tif 000005
【００４３】
（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は請求項１に示される意味を有する）
Ｘがメチルを表す得られた化合物を、所望する場合には、次にエーテル開裂によりＸがＨを表す式Ｉの化合物に転換すること、
および／または式Ｉの化合物中の１つまたは複数の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5を、１つまたは複数の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5へ、
例えば、
ｉ）ニトロ基をアミノ基へ還元する、
ｉｉ）エステル基をカルボキシル基へ加水分解する、
ｉｉｉ）アミノ基を、還元アミノ化によってアルキル化アミンに転換する、
ｉｖ）カルボキシル基を、スルホンアミドカルボニル基へと転換する、
ｖ）酸塩化物をアミドに転換する、
ことによって転換し、
および／または、
式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに転換することを特徴とする。
【００４４】
また本発明は、これら化合物の立体異性体（Ｅ，Ｚ異性体）ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、不活性溶媒分子のそれらの相互引力によって形成する化合物への付加を意味する。溶媒和物は、例えば、一または二水和物あるいはアルコラートである。
【００４５】
薬剤的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩およびプロドラッグ化合物と呼ばれるものも意味する。
【００４６】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルまたはアシル基、砂糖またはオリゴペプチドを用いて修飾された式Ｉの化合物および本発明による有効な化合物を得るために、生物において迅速に開裂された式Ｉの化合物を意味する。
【００４７】
これらは、例えば、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１〜６７頁（１９９５年）」に記載されているような、本発明による生体分解性ポリマー誘導体も含む。
【００４８】
「有効量」という表現は、例えば、組織、システム、動物またはヒトの研究者または医師によって求められるまたは望まれる生体的または医学的応答を引き起こす薬物または薬剤的に活性な化合物の量を意味する。
【００４９】
さらに、「治療的に有効な量」という表現は、この量を投与されていない対応する対象に比べて、改良された治癒治療、治癒、疾病、疾病状況、疾病状態、病訴、不調または副作用の予防または除去、あるいは疾病の進行、病訴または障害の低減という結果を有する量を意味する。
【００５０】
「治療的に有効な量」という表現は、通常の生理的機能を増加させるのに有効な量が含まれる。
【００５１】
また本発明は、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率の、例えば２つのジアステレオモノマー混合物に関する。
【００５２】
これらは、立体異性体的化合物の混合物であることが特に好ましい。
【００５３】
複数回現れるすべての基に関して、これらの意味は互いに独立している。
【００５４】
上記および下記において、基およびパラメータＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、特段の指示がない限り、式Ｉに関して示された意味を有する。
【００５５】
アルキルを表すことが好ましいＡまたはＡ’は、枝なし（直鎖）または枝分かれしており、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。ＡまたはＡ’は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを表すことが特に好ましい。
【００５６】
ＡまたはＡ’は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表すことが極めて特に好ましく、好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルである。
【００５７】
ＡまたはＡ’は、シクロアルキルも表す。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すことが好ましい。
【００５８】
ＡまたはＡ’は、Ａｌｋも表す。Ａｌｋは、例えばビニルまたはプロピルなど、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルを表す。
【００５９】
シクロアルキルアルキレンは、例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロペンチルメチルを表す。
【００６０】
Ａｃは、アセチルを表し、Ｂｚｌはベンジルを表し、Ｍｓは、−ＳＯ2ＣＨ3を表す。
【００６１】
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ／Ｆ−ＴＥＤＡ−ＢＦ４／１（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ−［２，２，２］オクタンビス（テトラ−フルオロホウ酸塩））は次式を表す。
【００６２】
【化４】
2008509175.tif 000006
【００６３】
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を表す。
【００６４】
【化５】
2008509175.tif 000007
【００６５】
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表すことが好ましく、特にＯＨまたはＯＣＨ3、さらにはまたＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2であることが特に好ましい。
【００６６】
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、ＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ2）OＡｒ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＡｒ、（ＣＨ2）OＣＨ（Ａｒ）ＣＨ3、ＣＯＮＡＲ12、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2ＣＯＮＡＡ’）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2Ａｒ）、ＳＯ2ＮＡ［（ＣＨ2）OＣＮ］、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2Ａｒ）、（ＣＨ2）OＮＨＡｒ、（ＣＨ2）OＮＡＡｒ、（ＣＨ2）OＯＡｒ、（ＣＨ2）OＳ（Ｏ）mＡｒ、ＣＨ＝ＣＨ−ＡｒまたはＲ12を表すことが好ましく、ここでＲ3はＨを表すことが特に好ましい。
【００６７】
Ｒ2は、Ｈ；例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのＨａｌ；例えばメチルまたはエチルなどのＡ；ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡを表すことが特に好ましく、ここでＡ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１〜６個のＣ原子を有する枝なしのもしくは枝分かれしたアルキル（ここで、さらに１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されてもよい）、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルであり、
ここでＡおよびＡ’は、一緒に３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も表し、これはＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＢｒまたはＣＨ2ＮＥｔ2によって置換されてもよく、および／またはＣＨ2基は、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＮＡによって置換されてもよく、
Ｒ2は、さらにＳＯ2ＮＨ2、フルオロフェニルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、ピリジルアミノスルホニル、フェニルチオ、ベンジル、フェニルスルホニル、フェニル、２−フェニルエチル、２−（ピリジル）エチル、フルオロフェニル、２−フェニルビニル、２−カルボキシエチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、２−（フルオロフェニル）エチル、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ）、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ）、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2ＣＯＮＡＡ’）またはＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2フェニル）を表すことが特に好ましい。
【００６８】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＯＡまたはＯ（ＣＨ2）OＨｅｔを表すことが好ましい。
【００６９】
Ｒ4は、Ｈを表すことが特に好ましい。
【００７０】
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは例えばメチル、エチルもしくはトリフルオロメチルなどのＡを表すことが特に好ましい。
【００７１】
Ｒ6は、Ｈ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＯＯＡ、４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル、ベンジル、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノまたはメトキシエチルカルボニルアミノを表すことが特に好ましく、ここでＡは、１〜６個のＣ原子を有する枝なしのまたは枝分かれしたアルキルを表すことが好ましく、ここで１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されてもよい。
【００７２】
Ｒ7は、例えば、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＣＨ3などのＣＯＯＲ9；例えば、ＣＯＮＨ2などのＣＯＮＲ9Ｒ10；例えば、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノなどのＮＲ9Ｒ10；ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9または、例えばヒドロキシルもしくはメトキシなどのＯＲ9を表すことが好ましい。
【００７３】
Ｒ8は、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを表すことが好ましい。
【００７４】
Ｒ9、Ｒ10は、それぞれ互いに独立に、Ｈまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表すことが好ましく、ここで１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されてもよい。
【００７５】
Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００７６】
Ａｒは、例えば、非置換あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＣＯ（ＣＨ2）OＲ11および／または−［Ｃ（Ｒ１１）2］n−ＣＯＯＲ11によって一、二または三置換されたフェニルを表すことが好ましく、ここでＲ11は、例えばメチルなどのＨまたはＡを表す。Ａｒは、非置換あるいはＨａｌおよび／またはＡによって一、二または三置換されたフェニルを表すことが極めて特に好ましい。
【００７７】
Ｈｅｔは、さらなる置換に関係なく、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表す。
【００７８】
複素環基は、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
【００７９】
したがってＨｅｔは、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）−フェニルまたはさらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルと表すことができる。
【００８０】
Ｈｅｔは、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を表すことが好ましく、これは、非置換あるいはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡによって一、二もしくは三置換されてもよい。
【００８１】
Ｈｅｔは、１から２個のＮ原子および／またはＯ原子を有する単環式飽和複素環を表すことが特に好ましく、これは非置換あるいはＡによって一または二置換されてもよい。
【００８２】
さらなる実施形態において、Ｈｅｔはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表すことが極めて特に好ましい。
【００８３】
さらなる実施形態において、Ｈｅｔはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表すことが特に好ましく、これらのそれぞれは、非置換あるいはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡによって一、二または三置換される。
【００８４】
極めて特に好ましい実施形態において、Ｈｅｔは、ピリジル、ピペリジニルまたはピペラジニルを表す。
【００８５】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有されてもよく、したがって様々な立体異性体形態が生ずる。式Ｉは、これら形態のすべてを包含する。
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎプロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール、
の群から選択された式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物が特に好ましい。
【００８６】
したがって本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上記に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物の好ましい群の一部は、以下のＩａ〜Ｉｌ下位式で表現されてもよく、これは式Ｉに従い、詳細に示されなかった基は、式Ｉに関して示された意味を有し、ここで、
Ｉａにおいて、
Ｒ1はＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表し、
Ｉｂにおいて、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、ＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ2）OＡｒ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＡｒ、（ＣＨ2）OＣＨ（Ａｒ）ＣＨ3、ＣＯＮＡＲ12、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2ＣＯＮＡＡ’）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2Ａｒ）、ＳＯ2ＮＡ［（ＣＨ2）OＣＮ］、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2Ａｒ）、（ＣＨ2）ＯＮＨＡｒ、（ＣＨ2）OＮＡＡｒ、（ＣＨ2）OＯＡｒ、（ＣＨ2）OＳ（Ｏ）mＡｒまたはＲ12を表し、
Ｉｃにおいて、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＯＡまたはＯ（ＣＨ2）OＨｅｔを表し、
Ｉｄにおいて、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に１〜１０個のＣ原子を有する枝なしもしくは枝分かれしたアルキル（ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されることもでき、および／または、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ7によって置換されることもできる）、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ＡおよびＡ’は、一緒に２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も表し、これはＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＢｒまたはＣＨ2ＮＥｔ2によって置換されてもよく、および／またはここでＣＨ2基はＯ、Ｎ、ＮＨまたはＮＲ8によって置換されてもよく、
Ｉｅにおいて、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に１〜６個のＣ原子を有する枝なしもしくは枝分かれしたアルキル［ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されることもでき、および／または、さらに１〜５個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌ、および／またはＢｒによって置換されることもできる］、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｉｆにおいて、
Ｒ7は、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9またはＯＲ9を表し、
Ｉｇにおいて、
Ｒ8は、１〜６個のＣ原子を有する枝なしのまたは枝分かれしたアルキルを表し、
Ｉｈにおいて、
Ｒ9、Ｒ10は、それぞれ互いに独立にＨまたは１〜５個のＣ原子を有するアルキルを表し、ここで１から５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されてもよく、
Ｉｉにおいて、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１〜６個のＣ原子を有する枝なしのもしくは枝分かれしたアルキル［ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置換されてもよい］または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ｉｊにおいて、
Ａｒは、非置換あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＣＯ（ＣＨ2）0Ｒ11、および／または−［Ｃ（Ｒ11）2］ｎ−ＣＯＯＲ11によって一、二または三置換されたフェニルを表し、
Ｉｋにおいて、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する一または二環式飽和または芳香族複素環を表し、これはＡによって一または二置換されてもよく、
Ｉｌにおいて、
Ｒ1は、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＳＨを表し、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ互いに独立にＨ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ、（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、（ＣＨ2）nＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＡｒ、ＮＨＨｅｔ、ＮＡＡ’、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｓ（Ｏ）mＡｒ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＳＯ2ＮＨＡｒ、ＳＯ2ＮＡＡｒ、ＳＯ2ＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、ＮＨ（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｏ（ＣＨ2）OＡｒ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＨｅｔ、Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）OＡｒ、（ＣＨ2）OＣＨ（Ａｒ）ＣＨ3、ＣＯＮＡＲ12、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2ＣＯＮＡＡ’）、ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2Ａｒ）、ＳＯ2ＮＡ［（ＣＨ2）OＣＮ］、ＳＯ2ＮＡ（ＣＨ2Ａｒ）、（ＣＨ2）OＮＨＡｒ、（ＣＨ2）OＮＡＡｒ、（ＣＨ2）OＯＡｒ、（ＣＨ2）OＳ（Ｏ）mＡｒまたはＲ12を表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、（ＣＨ2）nＡｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＡｒ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＡｒ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）OＯＡまたはＯ（ＣＨ2）OＨｅｔを表し、
Ｒ4およびＲ5は、一緒にＯＣＨ2ＯまたはＯＣＨ2ＣＨ2Ｏも表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、１〜１０個のＣ原子を有する枝なしのもしくは枝分かれしたアルキル［ここで１つ、２つまたは３つのＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ8および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されることもでき、および／またはさらに１〜５個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＲ7によって置換されることもできる］、Ａｌｋまたは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
ＡおよびＡ’は、一緒に２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキレン鎖も表し、これはＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＢｒまたはＣＨ2ＮＥｔ2によって置換されてもよく、および／またはここでＣＨ2基はＯ、Ｎ、ＮＨまたはＮＲ8によって置換されてもよく、
Ｒ7は、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9またはＯＲ9を表し、
Ｒ8は、１〜６個のＣ原子を有する枝なしのまたは枝分かれしたアルキルを表し、
Ｒ9、Ｒ10は、それぞれ互いに独立にＨまたは１〜５個のＣ原子を有すアルキルを表し、ここで１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されてもよく、
Ａｒは、フェニルを表し、これは、非置換あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）2、ＮＲ11ＣＯＡ、ＮＲ11ＣＯ（ＣＨ2）OＲ11、および／または−［Ｃ（Ｒ11）2］n−ＣＯＯＲ11によって一、二または三置換され、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単または二環式飽和または芳香族複素環を表し、これはＡによって一または二置換されてもよく、
Ｒ11は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ12は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは４〜１２個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｏは、１、２または３を表し、
ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物を表す。
【００８７】
本発明による化合物、およびそれらの調製のための出発物質は、さらに、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的著作物）に記載されている様な、それ自体が知られている方法により、既知で前記反応に適した反応条件の下で正確に調製される。ここでより詳しくは述べないが、それ自体が既知の変形体を使用することもできる。
【００８８】
所望する場合、出発物質を反応混合物から分離しないで、その代わりこれらを直ちに本発明による化合物にさらに転換することによって、原位置において生成することができる。
【００８９】
出発化合物は、一般的に既知である。新規のものであっても、それらはそれ自体が既知の方法によって調製することができる。
【００９０】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩのヒドラジンと反応させることで得ることができる。反応により、一般的に１，５−ジフェニルピラゾール誘導体が得られる。１，３ジフェニル誘導体を副産物として生成することもできる。
【００９１】
反応は、当業者に知られた方法で実施される。
【００９２】
反応は、最初に適切な溶媒中で実施される。
【００９３】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）などのグリコールエーテル類、アセトンまたはブタノンなどのケトン類、アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、二硫化炭素、ギ酸または酢酸などのカルボン酸、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００９４】
特に好ましい溶媒は、例えば、イソプロパノールまたはエタノールなどのアルコール類である。
【００９５】
使用する条件に応じて、反応時間は数分と１４日間の間であり、反応温度は約−３０℃と１４０℃の間、通常は−１０℃と１１０℃の間であり、特に約２０℃と約１００℃の間である。
【００９６】
式Ｉの結果として生じた化合物において、
【００９７】
【化６】
2008509175.tif 000008
【００９８】
（式中、ＸはＨまたはメチルを表す）
場合によってはエーテル開裂が、当業者に知られている方法により実施される。
【００９９】
反応は、上記で示したように、適切な溶媒中で、好ましくは三臭化ホウ素を添加して、実施される。
【０１００】
反応は、特に好ましくは、ジクロロメタン中、反応温度約−３０℃と５０℃の間、通常は−２０℃と２０℃の間、特に約−１５℃と約０℃の間で行われる。
【０１０１】
これによって、ＸがＨを表す式Ｉの化合物が得られる。
【０１０２】
さらに、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5の１つまたは複数を、他の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4および／またはＲ5の１つまたは複数へと転換することによって、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物へと転換することが、例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中のラネーニッケルまたはＰｄ／カーボン上での水素付加によってニトロ基をアミノ基へ還元することによって、および／または、エステル基をカルボキシル基へと転換することによって、および／または還元性アミノ化によってアミノ基をアルキル化アミンへと転換することによっておよび／またはカルボキシル基をアルコールとの反応によってエステル化することによって、および／または酸塩化物をアミンとの反応よって酸アミドへと転換することによって可能である。
【０１０３】
さらに、遊離アミノ基を、酸塩化物または無水物を使用する従来方法によってアシル化することができ、あるいは置換したアルキルハロゲン化物を、好都合にジクロロメタンまたはＴＨＦなど不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在の下で、温度−６０℃と＋３０℃の間において、非置換または置換アルキルハロゲン化物を使用してアルキル化することができる。
【０１０４】
また本発明は、式Ｉ−Ｉの中間化合物
【０１０５】
【化７】
2008509175.tif 000009
【０１０６】
［式中、
Ｒ1は、ＯＣＨ3、ＯＢｚＩ、ＯＡｃ、ｐ−メトキシベンジルオキシまたはＩを表し、
Ｒ2、Ｒ3は、Ｈを表し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ2、Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＡまたはＳＯ2ＮＨ2を表し、
Ｘは、ＣＨ3、Ｂｚｌ、Ａｃまたはｐ−メトキシベンジルを表し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する枝なしもしくは枝分かれしたアルキル（ここで、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されることもできる）、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示す］
およびこれらの塩に関する。
【０１０７】
式Ｉの化合物の代替調製方法：
１．置換したフェニルヨウ化物を使用するピラゾールのアリール化
【０１０８】
【化８】
2008509175.tif 000010
【０１０９】
参考文献：
Ｆｒ．Ｄｅｍａｎｄｅ、２００３年１２月５日付け、第２８４０３０３号；
２００３年１２月２５日付け、米国特許出願公開第２００３２３６４１３号；
２．
【０１１０】
【化９】
2008509175.tif 000011
【０１１１】
３．１，５−ジアリールピラゾールの他の調製方法は、以下の文献に記載されている。
【０１１２】
ａ）Ｚｈｕ、Ｊｉｕｘｉａｎｇ；Ｓｏｎｇ、Ｘｕｅｑｉｎ；Ｌｉｎ、Ｈｏ−Ｐｉ；Ｙｏｕｎｇ、ＤｏｎｎＣ．；Ｙａｎ、Ｓｈｕｎｑｉ；Ｍａｒｑｕｅｚ、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｅ．；Ｃｈｅｎ、Ｃｈｉｎｇ−Ｓｈｉｈ．Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｎｏｓｙ、Ｔｈｅ  Ｏｈｉｏ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ、ＵＳＡ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（２００２年）、９４（２３）、１７４５〜１７５７頁。
【０１１３】
ｂ）Ｐａｌ、Ｍａｎｏｊｉｔ；Ｍａｄａｎ、Ｍａｎｊｕｌａ；Ｐａｄａｋａｎｔｉ、Ｓｒｉｎｉｖａｓ；Ｐａｔｔａｂｉｒａｍａｎ、Ｖｉｊａｙａ  Ｒ．；Ｋａｌｌｅｄａ、Ｓｒｉｎｉｖａｓ；Ｖａｎｇｕｒｉ、Ａｋｈｉｌａ；Ｍｕｌｌａｎｇｉ、Ｒａｍｅｓｈ；Ｍａｍｉｄｉ、Ｎ．Ｖ．Ｓ．Ｒａｏ；Ｃａｓｔｕｒｉ、ＳｅｓｈａｇｉｒｉＲ．；Ｍａｌｄｅ、Ａｌｐｅｓｈｋｕｍａｒ；Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｂ．；Ｙｅｌｅｓｗａｒａｐｕ、Ｋｏｔｅｓｗａｒ  Ｒ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ−Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３年）、４６（１９）。
【０１１４】
薬剤的塩および他の形態
本発明による前記化合物は、これらの最終の非塩形態で使用することができる。一方、本発明はこれら化合物をこれらの薬剤的に許容できる塩の形態で使用することを包含しており、これら塩は当業者に知られている手順によって、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導することができる。式Ｉの化合物からの薬剤的に許容できる塩の生成は、大部分従来方法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含んでいる場合、その適切な塩の１種は、その化合物を、適切な塩基と反応させることで生成され、対応する塩基付加塩を得ることができる。
【０１１５】
かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドのアルカリ金属アルコキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。ある種の式Ｉの化合物の場合、これら化合物を、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸、および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などのこれらに対応する塩、ならびにエタノールスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネートなどのアルキル−およびモノアリールスルホネート、ならびに他の有機酸および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ベンゼン酸塩、サリチル酸塩、アスコルビル酸塩などのこれらの対応する塩など、薬剤的に許容できる有機および無機酸で処理することによって、これら酸付加塩を生成することができる。したがって、薬剤的に許容できる式Ｉの化合物の酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファーレート、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ジヒドロジェンリン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、（粘液酸からの）ガラクテレート、ガラクツロン酸塩、グルコヘプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭酸塩、ヒドロヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸、イセブチル酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸メチル、モノリン酸水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、しかし、これは制限を示すものではない。
【０１１６】
さらに、本発明による化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、しかしこれは制限を示すことを意図するものではない。上記の塩において、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩である。薬剤的に許容できる有機の非毒性塩基から誘導された式Ｉの化合物の塩には、第１、第２および第３のアミン、自然発生の置換されたアミンも含む置換されたアミン、環状アミン、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、塩素、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレジアミン（ベンザチン）、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタアミン）の塩が含まれるが、しかしこれは制限を示すことを意図するものではない。
【０１１７】
塩基性含窒素基を含む本発明の化合物は、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物；例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩のジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル硫酸塩；デシル、ドデシル、ラウリル、ミスチルならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリルの（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物；例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルのアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物などの媒介物を用いて四級化することができる。水溶性および油溶性両方の本発明による化合物を、かかる塩を使用して調製することができる。
【０１１８】
上記の好ましい薬剤塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、亜リン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタアミンが含まれるが、これは制限を示すことを意図するものではない。
【０１１９】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、所望する酸の十分な量と接触させて、従来の方法で塩を生成させることによって調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を従来の方法で遊離させることによって再生される。遊離塩基は、極性溶媒への溶解性などのある物理的性質に関して、ある観点においてその対応する塩形態とは異なる。しかしながら、本発明の目的に関し、塩はその他の点ではその遊離塩基形態に対応する。
【０１２０】
上記のように、式Ｉの化合物の薬剤的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなど、金属またはアミンによって生成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１２１】
本発明による、酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を所望する塩基の十分な量と接触させて、従来の方法で塩を生成させることによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を従来の方法で分離させることによって再生される。遊離酸形態は、極性溶媒への溶解性などのある物理的性質に関して、ある観点においてその対応する塩形態とは異なる。しかしながら、本発明の目的に関し、塩はその他の点ではその遊離酸形態に対応する。
【０１２２】
本発明による化合物が、この種類の薬剤的に許容できる塩を生成できる複数の基を含んでいる場合、本発明は複合塩も包含する。一般的な複合塩形態には、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマール酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、ジナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、しかしこれは制限を示すことを意図するものではない。
【０１２３】
上記に関連して、本発明の関連における「薬剤的に許容できる塩」という表現は、特に、この塩の形態が、以前に使用していた活性化合物の遊離形態または他のいずれの塩の形態に比較しても改良された薬物動態特性を活性化合物に付与する場合に、この塩の１つの形態において式Ｉの化合物を含む活性化合物を意味することが理解される。活性化合物の薬剤的に許容できる塩の形態は、この活性化合物に、活性化合物が以前は有しておらず、この活性化合物の薬物動力学に身体の治療的効能に関して好ましい影響を与えることができる、この所望する薬物動態特性を最初に提供することもできる。
【０１２４】
本発明による式Ｉの化合物は、これらの分子構造に応じて、キラルであることもできる。したがって、様々な鏡像異性体が生ずることもある。したがって、これらはラセミ的にまたは光学的に活性な形態で存在することができる。
【０１２５】
本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬剤的活性が異なることもあるので、鏡像異性体を使用することが望ましいこともある。これらの場合、最終生成物または中間体であっても、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段または合成におけるそのような手段により、鏡像体化合物へと分離することができる。
【０１２６】
ラセミ体アミンの場合、光学的に活性な分割剤との反応によって、混合物からジアステレオマーが生成される。適切な分散剤の例は、ＲおよびＳ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にはＮ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、あるいは様々な光学的に活性なカンファースルホン酸塩などの光学的に活性な酸である。さらに、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは他の炭水化物誘導体またはキラル的に導き出されたシリカゲル上に固定されたメタクリレートポリマー）で支援されたクロマトグラフィー的な鏡像異性体の分割が有利である。この目的のための適切な溶離剤は、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性またはアルコール溶剤の、例えば８２：１５：３の比率の混合物である。
【０１２７】
本発明は、さらに薬物（薬剤組成物）調製のための化合物および／または生理的に許容できるその塩の使用、特に非化学的方法による調製のための使用に関する。これらは、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の添加剤または補助剤と共に、所望する場合は１つまたは複数のさらなる活性化合物と組み合わせて適切な剤形へと転換される。
【０１２８】
本発明は、さらに少なくとも１種の本発明による化合物および／またはそれらの薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、あるいはこれらのあらゆる割合の混合物と、場合によっては、添加剤および／または補助剤とを含む薬物に関する。
【０１２９】
薬剤製剤は、投薬量単位当たり所定の量の活性化合物を含む投薬量単位の形態で投与することができる。かかる単位には、治療される疾病の状況、投与の方法および患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇから３ｇまで、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇまで、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇまでの本発明による化合物が含まれ、または薬剤的製剤は、投薬量単位当たり所定の量の活性化合物を含む投薬量単位の形態で投与することもできる。好ましい投薬量単位の製剤は、上記の様な１日当たりの投与量もしくは部分的投与量、または活性化合物の相当する部分を含むものである。さらに、この種類の薬剤製剤は、薬剤技術において知られている方法を使用して調製することができる。
【０１３０】
薬剤製剤は、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈または皮内を含む）の方法など、所望するどの適切な方法を経由しても投与することができる。かかる製剤は、例えば活性化合物を添加剤または補助剤と併用して、薬剤技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１３１】
経口投与を適用する薬剤製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒状；溶液または水性もしくは非水性液体中の懸濁物；食用発泡体または泡状食品；あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤など、別々の単位で投与することができる。
【０１３２】
したがって、例えば、錠剤またはカプセル形態における経口投与の場合、活性要素成分は、例えばエタノール、グリセロール、水などの非毒性でかつ薬剤として許容できる不活性な経口用添加剤を一緒にすることができる。粉末は、化合物を適当な微粉へと細かく砕き、それを同様の方法で細かく砕いた、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物の薬剤添加剤と混合することで調製される。芳香剤、保存剤、分散剤および染料も、同様に存在させることもできる。
【０１３３】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシェルに充填することによって生成される。例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体状のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウムなどの分解剤または可溶化剤も、カプセルが摂取された後の薬物の利用可能性を改善するために、同様に加えることもできる。
【０１３４】
さらに、所望されるかまたは必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤および分解剤ならびに染料を、同様に混合物に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベーターラクトースなどの天然産砂糖、トウモロコシから作られた甘味料、例えばアカシアなどの天然および合成ゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これら剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。分解剤には、そのことに制限することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を粒状化または乾式プレスし、潤滑剤および分解剤を加えて全混合物をプレスして錠剤にすることによって製剤される。粉末混合物は、上記のように、適切な方法で細かく砕いた化合物を、希釈剤または基剤、場合によっては、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、第四級塩などの吸収促進剤、および／または例えば、ベントナイト、カオリンもしくは第二リン酸カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、それを例えば、シロップ、デンプン糊、アカデアゴム糊またはセルロース溶液またはポリマー材料などの結合剤で湿潤して、篩を通してプレスすることで粒状化することができる。粒状化の代替方法として、粉末混合物を、錠剤成形機を通して不均一な形状の塊を得て、これを砕いて粒状化物とすることもできる。粒状化物は、錠剤鋳造型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、またはミネラルオイルを加えることによって潤滑化することができる。潤滑化した混合物を次にプレスして錠剤を得る。また本発明による化合物は、自由に流れる不活性の添加剤と一緒にプレスして、粒状化または乾式プレスの段階を実施することなく、直接錠剤を得ることもできる。シェラックシール層、砂糖またはポリマー材料の層、およびワックスの光沢層からなる透明または不透明な保護層を存在させることもできる。様々な投薬量単位を区別するために、これら被覆に染料を加えることもできる。
【０１３５】
例えば、溶液、シロップおよびエキシル剤などの経口液体を、所与の量が化合物の事前に指定した量を含むように、投薬量単位の形態で調製することもできる。シロップは、化合物を適切な香味を有する水溶液中に溶解することで調製することができ、一方、エキシル剤は、非毒性のアルコール性媒介物を使用して調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性媒介物中に分散することによって調合できる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、例えば、ペパーミントオイルまたは天然甘味料またはサッカリンあるいは他の人工甘味料などの香味添加剤などの可溶化剤および乳化剤も同様に加えることができる。
【０１３６】
経口投与の投薬量製剤は、所望する場合、マイクロカプセル中に封入することができる。製剤は、例えば、被覆または粒子材料をポリマーやワックス中に封じ込めることなどによって、放出を引き延ばしたり遅らせたりするように調製することができる。
【０１３７】
本発明による化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能的な誘導体は、例えば、小ユニラメラ小胞、大ユニラメラ小胞およびマルチラメラ小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１３８】
また本発明による化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能的な誘導体は、モノクロナール抗体を化合物分子が結合する個々のキャリアーとして使用して送達することができる。またこの化合物は、溶解性のポリマーに標的とする薬物キャリアーとして結合することができる。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたは、パルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することもできる。さらに化合物は、薬物の放出制御を実現するのに適した生体分解性ポリマーの種類、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合することもできる。
【０１３９】
経皮的な投与に適応される薬剤製剤は、受容体の表皮に幅広く密接に接触するために、独立したプラスターとして投与することができる。したがって、例えば、活性化合物はプラスターから、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８頁（１９８６年）の一般用語として説明されているように、イオントフォレーゼによって送達することもできる。
【０１４０】
局所的な投与に適応される薬剤化合物は、軟膏、クリーム、懸濁物、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾルまたはオイルとして調合することができる。
【０１４１】
目または、例えば口および皮膚の外部組織の治療に関しては、製剤を局所的軟膏またはクリームとして適用することが好ましい。軟膏として調合する場合、活性化合物はパラフィン系または水混和性クリームベースのどちらかで使用することができる。
【０１４２】
代替方法として、活性化合物を水中油クリームベースまたは油中水ベースのクリームとして得るように調合することができる。
【０１４３】
目に対する局所適用として適応される薬剤製剤には、活性化合物が適切なキャリアー、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼液が含まれる。
【０１４４】
口に対する局所適用として適応される薬剤製剤には、口内錠、香錠およびうがい薬が含まれる。
【０１４５】
直腸投与に適応される薬剤製剤は、座薬または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１４６】
キャリアー物質が固体である経鼻投与に適応される薬剤製剤は、粒径が、例えば２０〜５００ミクロンの粗粉末を含み、鼻呼吸で吸収するように、すなわち、粉末を含有し鼻近くに保持された容器から、鼻経路を経由した急速な吸入によって投与される。キャリアー物質として液体を用いるスプレー式点鼻薬または点鼻薬として投与するのに適した製剤は、活性成分を水または油中活性成分溶液を包含する。
【０１４７】
吸入投与に適応される薬剤製剤は、様々な種類の加圧式エアロゾルディスペンサー容器、噴霧器または吸入器によって作ることのできる微粒子ダストまたはミストを包含する。
【０１４８】
膣投与に適応される薬剤製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１４９】
非経口投与に適応される薬剤製剤には、これを用いて製剤を、治療を受ける受容体の血液と等張性にする酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注入溶液、ならびに懸濁状の媒体および増粘剤を含むこともできる水性および非水性の無菌懸濁物が含まれる。製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回投与または複数回投与容器で投与することができ、必要が生じた場合その直前に、無菌キャリアー液、例えば注入用水を加えることのみ必要とするように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。
【０１５０】
処方箋に従って調製される注入溶液および懸濁物は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１５１】
言うまでもなく、上記において具体的に述べた構成物質に加えて、製剤は、製剤の特定の種類のために当技術分野において通常使用される他の試剤も同様に含むこともできる。したがって、例えば、経口投与に適した製剤は、香味料も含むこともできる。
【０１５２】
本発明の化合物の治療的に有効な量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な疾病状態、およびその重症度、製剤の性質および投与の方法を含む数多くの要因に依存し、最終的には治療する医師または獣医が決定する。しかしながら、本発明による化合物の有効量は、受容体（動物）の体重（ｋｇ）に対して１日当たり通常０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの範囲、特に一般的には体重に対して１日当たり１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成長した動物のための１日当たりの実際の量は、通常７０ｍｇと７００ｍｇの間であり、この量は１日当たりの個体の投与量として投与するか、または１日当たりの総投与量は同じにして、通常１日当たり一連の分割（例えば、２、３、４、５または６回）とする。これらの塩もしくは溶媒和物または生理的に機能的な誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体による有効量の分率として決定される。上記の他の条件の治療においても、類似の投与量が適切であると想定することができる。
【０１５３】
本発明は、さらに少なくとも１種の本発明による化合物、ならびに／またはそれらの薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、あるいはこれらのあらゆる割合の混合物と、さらに少なくとも１種の薬物活性化合物とを含む薬物に関する。
【０１５４】
さらなる薬物活性化合物は、化学治療薬、特に血管形成を阻害しそれ故腫瘍細胞の成長および拡散を阻害する化学治療薬であることが好ましい。ここでは、ＶＥＧＦ受容体に導かれるロポジムおよびアンチセンス、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンを含むＶＥＧＦ受容体阻害剤が好ましい。
【０１５５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる抗悪性腫瘍薬の例は、一般的に、アルキレート化試剤、代謝拮抗物；エピドフィロトキシン；抗悪性腫瘍薬酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロンまたは白金配位複合体が含まれる。
【０１５６】
抗悪性腫瘍薬は、アントラシクリン、ビンカ薬物、マトマイシン、ブレオマイシン、細胞障害性ヌクレオシド、エポチロネス、ジシコダモリデス、プテリジン、ジネネスおよびポドフィロトキシンの種類から選択されることが好ましい。
【０１５７】
前記の種類において特に好ましいのは、例えばカルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシナラビノシド、ポドフィロトキシン、または、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドもしくはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシンおよびパクリタキセルなどのポドフィロトキシン誘導体である。他の好ましい抗悪性腫瘍薬は、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホシファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イホスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラキナーゼ、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。
【０１５８】
また本発明は、
（ａ）本発明による化合物、ならびに／またはそれらの薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、あるいはこれらのあらゆる割合の混合物の有効量、
（ｂ）さらなる薬物活性化合物の有効量、
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１５９】
このセットは、箱、個別の瓶、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは、例えば、それぞれが本発明による化合物ならびに／またはそれらの薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体あるいはこれらのあらゆる割合の混合物の有効量と、溶解したまたは凍結した形態のさらなる薬物活性化合物の有効量とを含んでいる別個のアンプル含んでいてもよい。
【０１６０】
使用
本発明の化合物は、ＨＳＰ９０が役割を果たす疾病の治療において、哺乳動物、特にヒトのための薬剤的に活性な化合物として適している。
【０１６１】
したがって本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、制御および／または調整が役割を果たす疾病の治療の薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物の使用に関する。
【０１６２】
ここで好ましいのはＳＧＫである。
【０１６３】
好ましくは、腫瘍性疾患、例えば線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮症、リンパ管肉腫、リンパ線維腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺細胞癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および重鎖病；
ウイルス性疾患であって、ウイルス性の病原菌が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水疱瘡、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エチノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択されるウイルス性疾患；
移植体のための免疫抑制；関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患などの炎症性疾患；嚢胞性線維症；例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍の血管新生など血管形成に関連する疾病；感染症；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進；例えば、強皮症、多発性筋炎、全身紅斑症、肝硬変、ケロイド、間質性腎炎および肺線維症などの線維形成疾患の治療のための薬物調製のための、請求項１に記載の化合物ならびにそれらの薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、さらにこれらのあらゆる割合の混合物の使用である。
【０１６４】
本発明による化合物は、特に癌の成長、腫瘍細胞および腫瘍の転移を阻害することができ、したがって腫瘍の治療に適している。
【０１６５】
さらに本発明は、本発明による請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理的に許容できる塩および溶媒和物を、化学療法によって生じる毒性に対して正常細胞を保護するための薬物の調製、および例えばスクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病など、タンパク質の不正確な折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾病の治療のために使用することを含む。
【０１６６】
また本発明は、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理的に許容できる塩および溶媒和物を、中枢神経系疾患、心循環器疾患および悪液質の治療のための薬物調製のために使用することに関する。
【０１６７】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明による請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理的に許容できる塩および溶媒和物を、ＨＳＰ９０調節のための薬物調製のために使用することに関し、ここで調節された生物学的ＨＳＰ活性は、個体における免疫反応、小胞体からの個別のタンパク質移送、低酸素性／無酸素性ストレスからの回復、栄養失調症からの回復、熱ストレスからの回復、あるいはこれらの組合せを引き起こし、および／または、ここで疾患が癌の一種、感染症、小胞体からの崩壊したタンパク質移送に関連する障害、虚血／再潅流に関連する障害、またはこれらの組合せであり、ここで虚血／再潅流に関連する障害が、心臓停止、不全収縮および遅延性心室不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、器官移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓症、出血性疾患、脳血管痙攣、低血圧症、低血糖症、てんかん重積状態、てんかん発作、不安、精神分裂病、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果である。
【０１６８】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明による請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理的に許容できる塩および溶媒和物を、心臓停止、不全収縮および遅延性心室不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、器官移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓症、出血性疾患、脳血管痙攣、低血圧症、低血糖症、てんかん重積状態、てんかん発作、不安、精神分裂病、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果である虚血症の治療のための薬物調製のために使用することに関する。
【０１６９】
ＨＳＰ９０阻害剤の測定のための試験方法
ゲルダナマイシンまたは１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）のＨＳＰ９０に対する結合およびその競合力のある阻害作用は、本発明による化合物の阻害活性を決定するために使用することができる（Ｃａｒｒｅｒａｓ他、２００３年、Ｃｈｉｏｓｉｓ他、２００２年）。
【０１７０】
特定の事例の場合、放射性リガンドフィルター結合試験を使用する。ここで使用する放射性リガンドは、トリチウム標識の１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［３Ｈ］１７ＡＡＧである。このフィルター結合試験は、ＡＴＰ結合部位に干渉する阻害剤に関する目標検索を可能にする。
【０１７１】
材料
組み換え型ヒトＨＳＰ９０α（大腸菌発現、純度９５％）；
［３Ｈ］１７ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２，３−3Ｈ。比放射能；１．１１×１０12Ｂｑ／ｍｍｏｌ（Ｍｏｒａｖｅｋ、ＭＴ−１７１７）；
ＨＥＰＥＳフィルター緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ2、ＢＳＡ０．０１％）
マルチスクリーンＦＢ（１μｍ）フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＦＢＮＯＢ５０）。
【０１７２】
方法
９６ウェルのマイクロタイターフィルタープレートは、最初に洗浄し０．１％のポリエチレンイミンでコーティングする。
【０１７３】
試験は以下の条件で実施する。
反応温度：２２℃
反応時間：８００ｒｐｍで振とうしながら、３０分
試験容量：５０μｌ
最終濃度：
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ＨＣｌ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ
ＨＳＰ９０：１．５μｇ／検定
［３Ｈ］１７ＡＡＧ：０．０８μＭ。
【０１７４】
反応の終わりに、フィルタープレート中の上澄みを、真空マニホールド（マルチスクリーン分離システム、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）の助けを借りて吸引により除去し、フィルターを２回洗浄する。
【０１７５】
次いで、フィルタープレートを、シンチレータ（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０、Ｐａｃｋａｒｄ製）付きのβ計数管（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ製）で測定する。
【０１７６】
「制御％」は、「毎分当たりのカウント数」値から決定し、これから化合物のＩＣ−５０値を計算する。
【０１７７】
上記および下記において、すべての温度は℃で表す。以下の実施例において、「従来式の操作」とは、必要な場合には水を加えて、必要な場合にはｐＨを２と１０の間に調製し、最終生成物の構成に応じて、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させ、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによりおよび／または結晶化により精製することを意味する。Ｒｆ値は、シリカゲル上で評価する。溶離剤：酢酸エチル／メタノールの９：１混合
ＬＣ−ＭＳ条件
以下の特徴を有するＨｅｗｌｅｔｔ  ＰａｃｋａｒｄシステムＨＰ１１００シリーズを使用。イオン源：電気スプレー（ポジティブモード）；スキャン：１００〜１０００ｍ／ｅ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
流量：２．４ｍｌ／分、スプリッターの使用で、ＭＳの流量はＤＡＤ後０．７５ｍｌ／分に低下する。
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６
溶媒：Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡより入手したＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ品質
溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０１％のＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．００８％のＴＦＡ）
勾配：
２０％のＢ→１００％のＢ：０分から２．８分
１００％のＢ：２．８分から３．３分
１００％のＢ→２０％のＢ：３．３から４分
以下の実施例で示されている保持時間およびＭ＋Ｈ+データは、ＬＣ−ＭＳ測定値の測定結果である。
【０１７８】
実施例１
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ１」）の調製：
１．レゾルシノールを、三フッ化ホウ素エーテルの存在の下、氷酢酸と反応させて２，４−ジヒドロキシアセトフェノンを得る。
【０１７９】
２．Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＡ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２，４−ジヒドロキシアセトフェノン溶液に加え、混合物を水分離器上で２４時間還流する。
【０１８０】
溶媒を除去し、従来式の操作で（「１」）を得る。
【０１８１】
【化１０】
2008509175.tif 000012
【０１８２】
３．「１」の溶液５００ｍｇおよび２０ｍｌエタノール中の４２８．５ｍｇの（３−ニトロフェニル）塩酸ヒドラジンを１６時間還流する。溶媒を除去し、従来式の操作で、「Ａ１」、保持時間［分］１．７７６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３１２．３０を得る。
【０１８３】
【化１１】
2008509175.tif 000013
【０１８４】
以下の化合物を同じように得る。
５−（２−ヒドロキシ−４−メチル−５−クロロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］２．２５１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３２４．１５；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８４３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３２４．１５；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］２．０６８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３５７．７１；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．９１７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８３．３２；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７５５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８５．２９；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７３１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８０．２７；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］２．０６７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３２３．２６；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．９６５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８９．７１；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８２３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２７３．２５；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７２９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２５５．２６；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］２．０９０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３２３．２６；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．９６２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８９．７１；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−アミノスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．３７６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３３４．３４；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４７２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２９９．２７；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７５８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８０．２７；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７３４、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８５．２９；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］２．０９５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３０３．７４；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８６５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２６９．２９；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］２．００９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３３４．１６；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６０１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８５．２９；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６６７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２７３．２５；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７５３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８９．７１；
５−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７０２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２９１．２４。
【０１８５】
実施例２
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ２」）の調製：
１２４ｍｇの「Ａ１」を、３ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、溶液を−１０℃に冷却する。次いで２ｍｌジクロロメタン中の０．４７５ｍｌの三臭化ホウ素溶液を滴下して、混合物をさらに１６時間攪拌する。従来式の操作で、「Ａ２」、保持時間［分］１．４１８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２９８．２７の、７７ｍｇを得る。
【０１８６】
実施例３
化合物５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ３」）、保持時間［分］１．７８９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３１２．３０を、実施例１と同じように得る。
【０１８７】
標準条件の下、「Ａ３」中のニトロ基を、テトラヒドロフラン中で５％Ｐｄ／Ｃおよび水素を使用して還元し、触媒および溶媒を除去して、５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ４」）、保持時間［分］０．８２６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８２．３１を得る。
【０１８８】
同様の手順で、５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これを還元することで、保持時間［分］１．１２３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８２．３１の、５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０１８９】
実施例４
実施例２と同じように、５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ４」）のエーテル開裂によって、化合物５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ５」）、保持時間［分］０．５３７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２６８．２９を得る。
【０１９０】
実施例５
実施例１と同じように、３６７．５ｍｇの「１」を、５００ｍｇの（２−フルオロフェニル）塩酸ヒドラジンと反応させて、化合物５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ６」）を得る。
【０１９１】
実施例２と同じように、「Ａ６」のエーテル開裂によって、化合物５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ７」）、保持時間［分］１．１９１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２７１．２６を得る。
【０１９２】
以下の化合物を、実施例１と同じように得る。
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７２５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３０１．７４；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６８３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３０３．２８；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７５６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３３６．１９；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．９９９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３６９．７４；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８３０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２９５．３５；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６８０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２９７．３３；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６５０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２９２．３１；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］２．００２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３３５．３０；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８５２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３０１．７４；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．３７１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３１１．３１；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７２５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８５．２９；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．９２１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３４６．２０；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６０１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２６７．３０；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．９９７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３３５．３０；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８８７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３０１．７４；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−アミノスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．３０９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３４６．３８；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４０９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３１１．３１；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６６１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２９２．３１；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６００、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２９７．３３；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］２．００２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３１５．７７；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７２６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８１．３３；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５４０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３０３．２８；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５０９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３１２．３０；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８９９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３３９．３６；
５−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
これらのエーテル開裂によって、以下の化合物を得る。
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５４８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８７．７２；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．２８８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８９．２５；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８０７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３２２．１６；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７２６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３１２．７３；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．３５６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３２２．１６；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６４１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３５５．７１；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４３９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８１．３３；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］０．９８４、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２６９．２７；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．２９６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２７８．２８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６６５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３２１．２７；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５０６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８７．７２；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．３６０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２７１．２６；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５４５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３３２．１７；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．２１７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２５３．２７；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６８７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３２１．２７；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５０６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８７．７２；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−アミノスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］０．９３６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３３２．３５；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．０５１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２９７．２８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．３２５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２７８．２８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］０．９０７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２６９．２７；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６３８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３０１．７４；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．３８４、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２６７．３０；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．１７５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２８９．２５；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］０．９０３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２６８．２９；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４９８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２６７．３０；
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４７８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３４７．１９；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］０．８０６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２６８．２９；
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３４７．１９；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５４７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２６７．３０；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］０．９５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２９７．２８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４３７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］２７１．２６；
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８０９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３５０．１６；
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３４６．２０。
【０１９３】
以下の化合物を、同じように得る。
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５９９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３６６．６２；
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−クロロフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５１１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３０５．７１；
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６５９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３６０．２３。
【０１９４】
実施例６
１．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＡ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２，４−ジメトキシアセトフェノンの溶液に加え、混合物を水分離器上で２４時間還流する。
【０１９５】
溶媒を除去し、従来式の操作で（「１ａ」）を得る。
【０１９６】
【化１２】
2008509175.tif 000014
【０１９７】
２．７．０ｇの「１ａ」溶液および１００ｍｌエタノール中の４．６８ｇの（４−ニトロフェニル）ヒドラジンを１６時間還流する。溶媒を除去し、従来式の操作によって６．６ｇの５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ８」）を得る。
【０１９８】
３．実施例３と同じように、これをＰｄ／Ｃ上で水素を使用して還元し、化合物５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ９」）を得る。
【０１９９】
４．「Ａ９」を、以下の酸塩化物、
塩化ベンゾイル、
塩化アセチル、
塩化プロピオニル、
塩化ブチリル、
ピリジン−４−塩化カルボニル、
塩化フェニルアセチルと、標準アシル化条件の下で反応させ、以下のＮ−アシル化合物を得る。
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−ベンゾイルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（４−プロピオニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［４−（ブチリルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−［４−（フェニルアセチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール。
５．実施例２と同じようにこれらのエーテル開裂によって以下の化合物を得る。
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−ベンゾイルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７３４、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７２．４０；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（４−プロピオニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ブチリルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．０１２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７３．３８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（フェニルアセチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４９５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３８６．４２
【０２００】
【化１３】
2008509175.tif 000015
【０２０１】
同じく以下を得る。
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−ベンゾイルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４２７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７２．４０；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．２１４、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７３．３８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［３−（ピリジン−２−イルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６８３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７３．３８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ピリジン−２−イルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６６９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７３．３８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［３−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．２０５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７３．３８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［３−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．２１０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７３．３８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（メトキシエチルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３５４．３８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［２−（ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．１５９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７３．３８；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−ベンゾイルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８７５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７２．４０；
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−（２−ベンゾイルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］２．１２０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４５１．３０；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［２−（ベンジルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８２０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３８６．４２；
５−（２，４−ジヒドロキシ−５−ブロモフェニル）−１−［２−（ベンジルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］２．０７９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４６５．３２；
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［２−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．１４８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７３．３８。
【０２０２】
実施例７
ベンジル基を、「１ａ」中のメチル基の代わりにヒドロキシル−保護基として有利に使用することもできる。
【０２０３】
あるいは、アセチルまたはｐ−メトキシベンジルも使用することができる。
【０２０４】
１．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＡ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の２，４−ジベンジルオキシアセトフェノン溶液に加え、混合物を水分離器上で２４時間還流する。溶媒を除去し、従来式の操作で（「１ｂ」）を得る。
【０２０５】
【化１４】
2008509175.tif 000016
【０２０６】
２．「１ｂ」の溶液およびエタノール中の（４−カルボキシフェニル）ヒドラジンを、１６時間還流する。溶媒を除去し、従来式の操作で５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ１０」）を得る。
【０２０７】
これを、標準条件の下で塩化チオニルと反応させて、５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−（４−クロロカルボニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ａ１１」）を得る。
【０２０８】
「Ａ１１」を、以下のアミン、
ベンジルアミン、
メチルアミン、
エチルアミン、
プロピルアミンと、
標準アシル化条件の下で反応させ、以下のＮ−アシル化合物を得る。
【０２０９】
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−［４−（ベンジルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−［４−（メチルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−［４−（エチルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）−１−［４−（プロピルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール。
【０２１０】
実施例３と同じように、Ｐｄ／Ｃ上の水素を使用してエーテル開裂を行い、以下の化合物を得る。
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（ベンジルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（メチルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（エチルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール、
５−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−［４−（プロピルアミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール。
【０２１１】
実施例８
スルホンアミド誘導体調製のための合成スキーム
【０２１２】
【化１５】
2008509175.tif 000017
【０２１３】
５−（５−アミノスルホニル−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｃ３」）の調製
８．１  １８．０ｇの５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｂ１」、実施例１と同じように得られる）を、−５℃において３０ｍｌのクロロスルホン酸に加え、混合物を室温でさらに３時間攪拌する。混合物を氷の上に注ぎ、沈殿した結晶を分離して、水で洗浄し、２３．６ｇの５−（５−クロロスルホニル−２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｂ２」）を得る。
【０２１４】
８．２  ２０ｍｌの３２％アンモニウム溶液を、室温において５ｍｌ無水メタノール中の４１３．３ｍｇの「Ｂ２」溶液に加える。混合物を一夜攪拌し、溶媒の約半分を除去して、沈殿した結晶を取り出し、水で洗浄して２３０ｍｇの５−（５−アミノスルホニル−２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｃ１」）、および副生成物として、５−（５−ヒドロキシスルホニル−２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｃ２」）を得る。
【０２１５】
８．３  ４５０ｍｇの「Ｃ１」を、窒素雰囲気下、５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、溶液をドライアイス浴中で−２０℃に冷却する。次いで、１ｍｌの三フッ化ホウ素を、隔膜を経由して注射器を用いて液滴状でゆっくりと加え、混合物を室温でさらに１６時間攪拌する。
【０２１６】
混合物を−２０℃に冷却し、メタノールおよび最終的に１滴の水を滴下しる。室温において溶媒を除去し、残留物を２ｍｌのメタノール中に溶解する。
【０２１７】
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＣＯＭＰＡＮＩＯＮインストルメントによる１３０ｇＲＰ−１８カラムを用いて分離し、１２２ｍｇの「Ｃ３」、保持時間［分］０．８３７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３６６．７９を得る。
【０２１８】
「Ｂ２」を、
Ｎ−エチル−Ｎ’−メチルアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミン、
ピペリジン、
アニリン、
２−フルオロアニリン、
３−フルオロアニリン、
４−フルオロアニリン、
３−アミノピリジン、
３−ヒドロキシメチルピペリジン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミン、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−メチルアミン、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−メチルアミン、
３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール、
Ｎ−ブチル−Ｎ’−メチルアミン、
Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミン、
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ’−メチルアミン、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−メチルアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２−メチルアミノアセトアミド（サルコシン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミド）、
２−ヒドロキシメチルピペリジン、
モルホリン、
２−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノメチル）ピペリジン、
１−メチルピペラジン、
メチルアミン、
４−アミノピリジン
と同じように反応させる。
【０２１９】
以下の化合物を得、
５−［５−（Ｎ−エチル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（ピペリジン−１−スルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）アミノスルホニル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミノスルホニル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノスルホニル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）アミノスルホニル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−ブチル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノメチル）ピペリジン−４−イル］スルホニル｝−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（１−メチルピペラジン−４−イル）スルホニル］−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−｛５−［Ｎ−（ピリジン−４−イル）アミノスルホニル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
これらのエーテル開裂によって以下の化合物を得る。
５−［５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．３６７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４０８．８８；
５−［５−（Ｎ−Ｎ’−ジエチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４６８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４２２．９０；
５−［５−（ピペリジン−１−スルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５５８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４３４．９１；
５−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６２０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４４２．８９および
５−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４５６．９２；
５−｛５−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４７５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４６０．８８；
５−｛５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５０２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４６０．８８；
５−｛５−［Ｎ−（４−フルオロフェニル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４７８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４６０．８８；
５−｛５−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］０．９２３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４４３．９９；
５−［５−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．１７６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４６４．９４および
５−［５−（３−ブロモメチルピペリジン−１−スルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］５２７．８４；
５−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７１０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４７０．９５および
５−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−Ｎ’−ジメチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．２３４、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３９４．８５；
５−［５−（Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４８３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４８７．７８；
５−［５−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７３８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４６２．９７；
５−［５−（Ｎ−（２，３−ジブロモプロピル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６９４、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］５８０．７０；
５−［５−（Ｎ−ブチル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６６５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４３６．９３；
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５１１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４２２．９０；
５−｛５−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．２７１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４３３．８９；
５−［５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４１２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４２２．９０；
５−｛５−［Ｎ−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−Ｎ’−メチルアミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．０４４、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４６５．９３；
５−［５−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．１５９、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４６４．９４；
５−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび
５−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−ブロモエチル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．２５０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］５１７．８０および
５−｛５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−ブロモエチル）アミノスルホニル］−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−｛５−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノメチル）ピペリジン−４−イル］スルホニル｝−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］０．９６７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］５２０．０６；
５−［５−（１−メチルピペラジン−４−イル）スルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］０．８４８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４４９．９３；
５−［５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２，４−ヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．０１１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３８０．８２；
５−｛５−［Ｎ−（ピリジン−４−イル）アミノスルホニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］０．７８４、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４４３．８８。
【０２２０】
化合物
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４４１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４０２．４８；
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ’−メチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．３９５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４０６．４５を同じように得る。
【０２２１】
実施例９
実施例８と同じように、５−（５−クロロスルホニル−２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｄ１」）を、
アニリン、
ベンジルアミン、
Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミン、
エチルアミン、
アンモニア、
と反応させて、
以下の化合物を得、
５−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（エチルアミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（アミノスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
これらのエーテル開裂によって以下の化合物を得る。
【０２２２】
５−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４３８、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４２２．４７および
５−［５−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６６２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４３６．５０；
５−［５−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）−２；４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４８３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４３６．５０および
５−［５−（Ｎ−ベンジルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７０２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４３６．５０；
５−［５−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４９７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４０２．４８および
５−［５−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７９０、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４１６．５１；
５−［５−（エチルアミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４２３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７４．４３および
５−［５−（エチルアミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．１５６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３８８．４６；
５−［５−（アミノスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．５７３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３４６．３８および
５−［５−（アミノスルホニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８６４、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３６０．４０。
【０２２３】
実施例１０
式Ｉのヨウ素化合物調製の一般的スキーム
【０２２４】
【化１６】
2008509175.tif 000018
【０２２５】
５−［５−ヨード−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの調製：
１０．１  ６３．４５ｇのヨード、続いて８８．５７ｇのＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）を、室温でアセトニトリル２．５ｌ中の９０．１ｇの２，４−ジメトキシアセトフェノン溶液に加え、混合物をさらに２．５時間攪拌する。従来式の操作および４００ｍｌのメタノールからの結晶化により、１６６ｇの２，４−ジメトキシ−５−ヨードアセトフェノン（「Ｅ１」）を得る。
【０２２６】
１０．２  １８．３ｇの「Ｅ１」および５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を、水分離器上で１６時間還流する（１７０℃）。溶媒を除去して、１００ｍｌのＭＴＢエーテルを加え、結晶を取り出して、１５．５ｇの（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル）プロペノン（「Ｅ２」）を得る。
【０２２７】
１０．３  ８．０５ｇの「Ｅ２」溶液および５０ｍｌエタノール中の４．０ｇの（２−クロロフェニル）塩酸ヒドラジンを、１６時間還流する。反応混合物を、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／３３０ｇカラム；石油エーテル／酢酸エチル：１０／９０から１／１まで）で精製し、８．４ｇの５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ２ａ」）を得る。
【０２２８】
三臭化ホウ素を使用するこれらのエーテル開裂によって、５−［５−ヨード−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２２９】
「Ｅ２」と（２−フルオロフェニル）ヒドラジンとの同様の反応で、化合物５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ３ａ」）を得、これのエーテル開裂によって、５−［５−ヨード−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ３」）、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３９７．１６を得る。
【０２３０】
実施例１１
ヘック反応（Ｈｅｃｋ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を使用した式Ｉ化合物調製の一般的スキーム
【０２３１】
【化１７】
2008509175.tif 000019
【０２３２】
１１−Ａ
５−［５−カルボキシエチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−［５−メトキシカルボニルエチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの調製：
１１．Ａ．１  １．０６１ｇの「Ｅ３ａ」、２５０．２９ｍｇのアクリル酸エチル、０．７ｍｌのトリエチルアミン、２２．４５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ４７％）、３０．７４ｍｇのトリ−Ｏ−トリルホスフィンおよび５ｍｌのアセトニトリルの混合物を、マイクロ波中１６０℃において３０分間照射する。トルエンを反応混合物に加え、これを水で何度も抽出する。有機相を乾燥して蒸発させる。生成物を、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／４０ｇカラム；石油エーテル／酢酸エチル：４／１から１／１まで）で精製し、０．７ｇの３−｛５−［２−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジメトキシフェニル｝アクリル酸エチル（「Ｅ４」）を、Ｅ／Ｚの比率が９５／５の同位体混合物として得る。
【０２３３】
【化１８】
2008509175.tif 000020
【０２３４】
１１．Ａ．２  ３８３ｍｇの「Ｅ４」、４００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃ（水５６％）および１０ｍｌのＴＨＦの混合物を、ＢＵＣＨＩ装置中で１．４バールおよび室温において１６時間水素化する。触媒を取り除き、溶媒を除去して３９８．４ｍｇの５−［５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ５」）を得る。
【０２３５】
１１．Ａ．３  実施例８．３と同じように、エーテル開裂によって、７３ｍｇの５−［５−（２−カルボキシエチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３４３．３３および３５６ｍｇの５−［５−（２−メトキシカルボニルエチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３５７．３５の混合物を得る。
【０２３６】
１１．Ｂ
１１．Ｂ．１  実施例１１．Ａ．１と同じように、「Ｅ２ａ」をスチレンと反応させて、化合物５−［５−スチリル−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ６」）を得る。
【０２３７】
【化１９】
2008509175.tif 000021
【０２３８】
１１．Ｂ．２  「Ｅ６」の水素化によって、化合物５−［５−（２−フェニルエチル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これのエーテル開裂によって、化合物５−［５−（２−フェニルエチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８７２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３９１．８７を得る。
【０２３９】
同様の反応で、化合物５−［５−スチリル−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これの水素化によって５−［５−（２−フェニルエチル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール得、これのエーテル開裂によって、５−［５−（２−フェニルエチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７５．４１を得る。
【０２４０】
化合物５−［５−（２−フェニル−２−メトキシエチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４０５．４４が、エーテル開裂の間に副生成物として生成される。
【０２４１】
５−［５−スチリル−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールのエーテル開裂によって、５−［５−スチリル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７３．４０を得る。
【０２４２】
１１．Ｃ
１１．Ｃ．１  実施例１１．Ａ．１と同じように、「Ｅ２ａ」の４−ビニルピリジンとの反応によって化合物５−｛５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ７」）を得る。
【０２４３】
１１．Ｃ．２  ５％Ｐｔ／Ｃを触媒として使用して「Ｅ７」の水素化により、化合物５−｛５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これのエーテル開裂によって、化合物５−｛５−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．３９７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３９２．８６を得る。
【０２４４】
「Ｅ７」のエーテル開裂によって、化合物５−｛５−［２−（ピリジン−４−イル）ビニル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２４５】
１１．Ｄ
「Ｅ２ａ」の２−ビニルピリジンとの同様の反応によって、化合物５−｛５−［２−（ピリジン−２−イル）ビニル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ８」）を得る。
【０２４６】
これの水素化およびその後のエーテル開裂によって、化合物５−｛５−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］０．７０２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３９２．８６を得る。
【０２４７】
１１．Ｅ
「Ｅ２ａ」の、４−フルオロスチレンとの同様の反応によって、化合物５−［５−（４−フルオロスチリル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ９」）および５−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）ビニル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２４８】
「Ｅ９」の水素化およびその後のエーテル開裂によって、化合物５−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８８２、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４０９．８６を得る。
【０２４９】
１１．Ｆ
「Ｅ２ａ」の３−フルオロスチレンとの同様の反応によって、化合物５−［５−（３−フルオロスチリル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ１０」）および５−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）ビニル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２５０】
「Ｅ１０」の水素化およびその後のエーテル開裂によって、化合物５−｛５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８９５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４０９．８６を得る。
【０２５１】
１１．Ｇ
「Ｅ２ａ」の２−フルオロスチレンとの同様の反応によって、化合物５−［５−（２−フルオロスチリル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ１１」）および５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）ビニル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２５２】
「Ｅ１１」の水素化およびその後のエーテル開裂によって、化合物５−｛５−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８６６、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４０９．８６を得る。
【０２５３】
１１．Ｈ
ＴＨＦ中の「Ｅ９」７００ｍｇを、１．８ｇの５％Ｐｔ／Ｃを加えて水素化することで、３０時間後に二重結合の水素化に加えて、完全な脱塩素化も行われる。触媒を取り除き、溶媒を蒸発させて、４７０ｍｇの５−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２５４】
これのエーテル開裂によって、５−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．８７４、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７５．４１を得る。
【０２５５】
１１．Ｉ
「Ｅ２ａ」の、３−ニトロスチレンとの同様の反応によって、化合物５−［５−（３−ニトロスチリル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ１２」）を得る。
【０２５６】
「Ｅ１２」の水素化によって、化合物５−｛５−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ１３」）を得る。
【０２５７】
塩化トリフルオロアセチルを使用した「Ｅ１３」のアシル化およびその後のエーテル開裂によって、化合物５−｛５−［２−（３−トリフルオロアセトアミドフェニル）エチル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２５８】
「Ｅ１３」の、ＢＯＣ−グリシンとの反応ならびにその後のＢＯＣ基の除去およびさらにメチルエーテルの除去により、以下の化合物を得る。
【０２５９】
【化２０】
2008509175.tif 000022
【０２６０】
１１．Ｊ
「Ｅ２ａ」の３−カルボキシスチレンとの同様の反応によって、化合物５−［５−（３−カルボキシスチリル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これの水素化によって５−｛５−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−２，４−ジメトキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。エーテル開裂によって、５−｛５−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２６１】
実施例１２
１２．１  化合物５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ダイオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１０と同じように得る。
【０２６２】
【化２１】
2008509175.tif 000023
【０２６３】
実施例１１と同じように、これの１−クロロ−２−ビニルベンゼンとの反応、水素化およびその後のエーテル開裂によって、化合物５−｛５−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ダイオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２６４】
【化２２】
2008509175.tif 000024
【０２６５】
１２．２  「Ｅ２ａ」のプロペンとの同様な反応、水素化およびエーテル開裂によって、化合物５−｛５−プロピル−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２６６】
【化２３】
2008509175.tif 000025
【０２６７】
１２．３  「Ｅ２ａ」のメチレンシクロプロパンとの同様の反応、水素化およびエーテル開裂によって、化合物５−｛５−シクロプロピルメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２６８】
１２．４  ５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの２−メチル−１−ブテンとの同様の反応、水素化およびエーテル開裂によって、化合物５−｛５−（２−メチルブチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２６９】
１２．５  「Ｅ２ａ」の２−フルオロプロペンとの同様の反応、水素化およびエーテル開裂によって、化合物５−｛５−（２−フルオロプロピル）−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２７０】
１２．６  ５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ダイオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾールの４−ビニルトルエンとの同様の反応、水素化およびエーテル開裂によって、化合物５−｛５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ダイオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２７１】
１２．７  「Ｅ２ａ」のイソプロペニルベンゼンとの同様の反応、水素化およびエーテル開裂によって、化合物５−｛５−（２−フェニルプロピル）−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２７２】
１２．８  ５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールのイソプロペニルベンゼンとの同様の反応、水素化およびエーテル開裂によって、化合物５−｛５−（２−フェニルプロピル）−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２７３】
実施例１３
式Ｉの化合物調製の一般的反応スキームは、
【０２７４】
【化２４】
2008509175.tif 000026
【０２７５】
であり、ここで、
Ｒ2は、−（ＣＨ2）r−Ｘ−（ＣＨ）s−Ｒを表し、
Ｒは、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｘは、ＮＨ、ＮＡまたはＯを表し、
ｒは、１を表し、
ｓは、０または１を表す。
【０２７６】
１３．Ａ
１３．Ａ．１  １０ｍｌＴＨＦ中の１ｇの「Ｅ２ａ」溶液を−７０℃に冷却する。１．６ｍｌのブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中の１５％溶液）を滴下し、その間温度を−７０℃と−６０℃の間に維持する。混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで０．２５ｍｌのＮ−ホルミルピペリジンを滴下し、次いで混合物を−１５℃に温める。半濃縮の塩酸を滴下し、混合物をＭＴＢエーテルで抽出する。有機相を乾燥する。溶媒を除去して５−［５−ホルミル−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ２ｂ」）を得る。
【０２７７】
１３．Ａ．２  ＢＢｒ3を使用した「Ｅ２ｂ」のエーテル開裂によって、化合物５−［５−ホルミル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ２ｃ」）を得る。
【０２７８】
１３．Ａ．３  「Ｅ２ｃ」を、アニリンと反応させる（シッフ塩基（Ｓｃｈｉｆｆ  ｂａｓｅ）の形成）ことによって、次式の化合物を得る。
【０２７９】
【化２５】
2008509175.tif 000027
【０２８０】
１３．Ａ．４  標準条件の下、二重結合を還元させることによって、５−［５−フェニルアミノメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２８１】
化合物５−［５−フェニルアミノメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを同じように得る。
【０２８２】
１３．Ｂ
Ｉ３．Ｂ．１  標準条件の下、「Ｅ２ｃ」の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを使用するエーテル化によって、５−［５−ホルミル−２，４−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ２ｄ」）を得る。
【０２８３】
１３．Ｂ．２  標準条件の下、「Ｅ２ｄ」中のホルミル基を、ＮａＢＨ4を使用して還元し、５−［５−ヒドロキシメチル−２，４−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｅ２ｅ」）を得る。
【０２８４】
１３．Ｂ．３  光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）において、「Ｅ２ｅ」、フェノール、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレート（「ＤＥＡＤ」）
【０２８５】
【化２６】
2008509175.tif 000028
【０２８６】
の反応により、化合物５−［５−フェノキシメチル−２，４−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２８７】
これのジオキサン中のＨＣｌを使用したエーテル開裂によって、５−［５−フェノキシメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２８８】
化合物５−［５−フェノキシメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、同じように得る。
【０２８９】
１３．Ｃ
１３．Ｃ．１  １３．Ｂ．３と同じように、「Ｅ２ｅ」のチオフェノール、ＰＰｈ3およびＤＥＡＤとの反応で、化合物５−［５−フェニルチオメチル−２，４−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これのエーテル開裂によって、５−［５−フェニルチオメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２９０】
化合物５−［５−フェニルチオメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、５−［５−（４−メトキシフェニルチオメチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを同じように得る。
【０２９１】
５−［５−フェニルチオメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−［５−（４−メトキシフェニルチオメチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの単純な酸化によって、５−［５−フェニルスルフィニルメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−［５−（４−メトキシフェニルスルフィニルメチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２９２】
標準条件の下、酢酸中の過ホウ酸ナトリウムを使用する５−［５−フェニルチオメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−［５−（４−メトキシフェニルチオメチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの酸化で、化合物５−［５−フェニルスルホニルメチル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−［５−（４−メトキシフェニルスルホニルメチル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２９３】
実施例１４
１４．Ａ
１４．Ａ．１  ４４０．６ｍｇの「Ｅ２ａ」、１５３μｌのチオフェノール、１９４．３ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）、１３９．６ｍｇのＮ，Ｎ−塩酸ジメチルグリシン、６５１．６ｍｇの炭酸セシウムおよび４ｍｌの１，４−ジオキサンの混合物を、９０℃で５０時間攪拌する。従来式の操作で、５１０ｍｇの５−［５−フェニルスルファニル−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｆ１」）を得る。
【０２９４】
１４．Ａ．２  「Ｆ１」のジクロロメタン中のＢＢｒ3との反応で、５−［５−フェニルスルファニル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７６７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３９５．８８と、５−［５−フェニルスルファニル−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］２．０２１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４０９．９１との混合物を得る。
【０２９５】
１４．Ａ．３  ５−［５−フェニルスルファニル−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの、氷酢酸中の過ホウ酸ナトリウムを使用する酸化で、５−［５−フェニルスルホニル−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これのエーテル開裂によって、５−［５−フェニルスルホニル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．４０３、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４２７．８８を得る。
【０２９６】
１４．Ｂ
１４．Ｂ．１  １４．Ａ．１と同じように、「Ｅ２ａ」を
２−フルオロベンジルアミン、
ベンジルアルコール、
（ピリジン−４−イル）メタンチオール、
アニリン、
３−フルオロフェニルメタンチオール、
（ピリジン−２−イル）メチルアミン、
４−フルオロベンジルアルコール、
と反応させることによって、次の化合物を得、
５−［５−（２−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−ベンジルオキシ−２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（ピリジン−４−イルメチルスルファニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−フェニルアミノ−２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（３−フルオロフェニルメチルスルファニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
これらの単純な酸化によって、５−［５−（３−フルオロフェニルメチルスルフィニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２９７】
１４．Ｂ．２  １４．Ｂ．１の下で得られた化合物のエーテル開裂によって、以下のジヒドロキシピラゾール誘導体を得る。
５−［５−（２−フルオロベンジルアミノ）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−ベンジルオキシ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（ピリジン−４−イルメチルスルファニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−（５−フェニルアミノ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（３−フルオロフェニルメチルスルフィニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（４−フルオロベンジルオキシ）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール。
【０２９８】
１４．Ｃ
５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールの４−フルオロフェニルメタンチオールとの同様の反応で、化合物５−［５−（４−フルオロフェニルメチルスルファニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを得、過ホウ酸塩を使用するこれの酸化で５−［５−（４−フルオロフェニルメチルスルホニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０２９９】
これのエーテル開裂によって、５−［５−（４−フルオロフェニルメチルスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０３００】
５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび３−フルオロチオフェノールの同様な反応で、化合物５−［５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０３０１】
１４．Ｄ
５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールのチオフェノールとの同様な反応で、化合物５−［５−フェニルスルファニル−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これのエーテル開裂によって、５−［５−フェニルスルファニル−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０３０２】
１４．Ｅ
５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの２−フルオロチオフェノールとの同様な反応で、化合物５−［５−（２−フルオロフェニルスルファニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これのモノエーテル開裂によって、５−［５−（２−フルオロフェニルスルファニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、Ｐｄ／Ｃを触媒として使用するこれのＨ2還元により、化合物５−［５−（２−フルオロフェニルスルファニル）−２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル］−１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０３０３】
実施例１５
Ｒ2が、非置換または置換されたアミド基を表す式Ｉ化合物の調製のための一般的反応スキーム
【０３０４】
【化２７】
2008509175.tif 000029
【０３０５】
１５．Ａ
１５．Ａ．１  １７６．３ｍｇの「Ｅ２ａ」、１２３．６μｌのジエチルアミン、３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ４７％）、１７９．１μｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、２ｍｌのＴＨＦおよび１０５．６ｍｇのヘキサカルボニルモリブデンの混合物を、１２０℃においてマイクロ波中で１時間照射する。従来式の操作で５−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｇ１」）を得る。
【０３０６】
１５．Ａ．２  ＢＢｒ3を使用する「Ｇ１」のエーテル開裂によって、化合物５−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０３０７】
１５．Ｂ．「Ｅ２ａ」と、
アニリン、
メチルアミン、
ジメチルアミン、
エチルアミン、
Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミン、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミン
との同様な反応によって、以下の化合物を得る。
【０３０８】
５−（５−フェニルアミノカルボニル−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、
５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．３２５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３８６．８５；
５−［５−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール。
１５．Ｃ  ５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールのＣ−ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イルメチルアミンとの同様の反応によって、化合物５−｛５−｛Ｎ−［（ベンゾ−１，３−ジオキソール−５−イル）メチル］アミノカルボニル｝−２，４−ジヒドロキシフェニル｝−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０３０９】
１５．Ｄ  ５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールのＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンとの同様の反応によって、化合物５−［５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０３１０】
１５．Ｅ  ５−［５−ヨード−２，４−ジメトキシフェニル］−１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールのＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミンとの同様の反応によって、化合物５−［５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得る。
【０３１１】
１５．Ｆ  化合物５−［５−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４−ジヒドロキシフェニル］−１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール（「ＧＧ」）の調製は、以下の反応スキームと同じように実施される。
【０３１２】
【化２８】
2008509175.tif 000030
【０３１３】
「ＧＧ」：保持時間［分］０．９７、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４９４．６１。
【０３１４】
実施例１６
Ｒ2が、非置換または置換されたベンジル基を表す式Ｉ化合物の調製のための一般的反応スキーム
【０３１５】
【化２９】
2008509175.tif 000031
【０３１６】
１６．Ａ
１６．Ａ．１  ４１ｍｇのＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）を、２．５ｍｌのベンジル臭化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ）に加え、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で５分間攪拌する。その後、３ｍｌＴＨＦ中の４４０．６ｍｇの「Ｅ２ａ」溶液を滴下し、混合物を４５℃でさらに３０分間、次いで６５℃で１時間攪拌する。混合物を冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、従来式の操作によって３種の化合物の混合物を得、これをクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ／１２０ｇカラム；石油エーテル／酢酸エチル：９５／５から６０／４０まで）によって分離して、１８５ｍｇの「Ｈ１」、１８８ｍｇの「Ｈ２」および１９０ｍｇの「Ｈ３」を得る。
【０３１７】
【化３０】
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【０３１８】
１６．Ａ．２  ＢＢｒ3を使用する「Ｈ１」のエーテル開裂によって、化合物５−（５−ベンジル−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−ベンジルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］４３３．５２を得る。
【０３１９】
１６．Ａ．３  ＢＢｒ3を使用する「Ｈ３」のエーテル開裂によって、化合物５−（５−ベンジル−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．７４１、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３７７．８４を得る。
【０３２０】
実施例１７
Ｒ2が、非置換または置換されたフェニル基を表す式Ｉ化合物の調製のための一般的反応スキーム
【０３２１】
【化３１】
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【０３２２】
１７．Ａ
１７．Ａ．１  １７０．７ｍｇのベンゼンボロン酸、６１６．９ｍｇの「Ｅ２ａ」、１０ｍｌのプロパノール、１．７９ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、３．１ｍｇのトリフェニルホスフィン、２ｍｌの炭酸ナトリウム溶液および１．２ｍｌの水の混合物を、Ｎ2雰囲気下１６時間還流する。混合物を冷却し、従来式の操作で５−（５−フェニル−２，４−ジメトキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（「Ｋ１」）を得る。
【０３２３】
１７．Ａ．２  ＢＢｒ3を使用する「Ｋ１」のエーテル開裂によって、化合物５−（５−フェニル−２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール、保持時間［分］１．６７５、Ｍ＋Ｈ+［ｍ／ｅ］３６３．８２を得る。
【０３２４】
以下の実施例は、薬剤組成物に関する。
【０３２５】
実施例Ａ：注入瓶
本発明による１００ｇの活性化合物および５ｇのリン酸水素２ナトリウムを３ｌの再蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨを６．５に調整し、無菌ろ過し、注入瓶に移し、無菌状態で冷凍乾燥し、無菌状態で密封する。各注入瓶は、５ｍｇの活性化合物を含む。
【０３２６】
実施例Ｂ：座薬
本発明による活性化合物２０ｇと、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融して鋳型に注ぎ冷却する。各座薬は、２０ｍｇの活性化合物を含む。
【０３２７】
実施例Ｃ：溶液
本発明による１ｇの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンズアルコニウムを９４０ｍｌの再蒸留水に溶解した溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌとして照射により殺菌する。この溶液は、点眼薬の形態で使用することができる。
【０３２８】
実施例Ｄ：軟膏
本発明による５００ｍｇの活性化合物を、無菌状態の下９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０３２９】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明による活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来式方法により各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むような方法で錠剤にプレスする。
【０３３０】
実施例Ｆ：糖衣錠
実施例Ｅと同じように錠剤にプレスし、その後従来式方法によりショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料で被覆する。
【０３３１】
実施例Ｇ：カプセル
本発明による２ｋｇの活性化合物を、従来式方法で硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むような方法で入れる。
【０３３２】
実施例Ｈ：アンプル
再蒸留水６０ｌ中の本発明による１ｋｇの活性化合物溶液を、無菌ろ過し、アンプルに移し、無菌状態で冷凍乾燥し、無菌状態で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。
【０３３３】
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【０３３４】
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【０３３５】
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【０３３６】
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【０３３７】
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【０３３８】
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【０３３９】
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【０３４０】
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【国際調査報告】
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