(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（ＩＩ）の化合物及びその塩及び生理機能的誘導体に関し、ここで、置換基−Ｙは、ベンザゾールの５又は６位に結合する。
2008525361.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008525361.tif 000029
[式中、
置換基−Ｙ−Ｒ1は、ベンザゾールの５又は６位に結合し；
Ｘは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｙは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ2、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ａは、独立して、←ＣＯ−、←ＣＳ−、←ＳＯ−、←ＳＯ2−、←ＣＯ2−、←ＣＯＮＲ8−、←ＮＲ8ＣＯ−、←ＮＲ8ＣＯＮＲ9−、←ＮＲ8ＣＯＯ−、←ＮＲ8ＮＲ9ＣＯ−、←ＮＲ8ＯＣＯ−、←ＯＮＲ8ＣＯ−又は←ＮＲ8ＳＯ2−を表し、ここで、←は、Ｒ3への結合点を示し；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル又はハロアルキルオキシを表し；
Ｒ3は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ4は、独立して、Ｈ、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ3Ｒ6、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−ＮＨ2、アルキルアミノ、−ＮＲ7ＣＯＲ6、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ5は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ6aは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ8ＮＲ2Ｒ9、−ＯＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＯＲ9、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＮＲ2Ｒ9、−ＯＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＯＲ9、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ7は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシを表し；
Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ9は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ1は、独立して、下記の基：
【化２】
2008525361.tif 000030
｛式中、
*は、結合点を示し；
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮＲ8又はＳを表し；
Ｒ12は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表し；
Ｒ8aは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6a、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ9aは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6a、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ13は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表し；
Ｒ14は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表し；
Ｒ15は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表し；
Ｒ17は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表し；
Ｘ2は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ8ＳＯ2−又は−ＮＲ8a−を表し；
Ｒ16は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＯＣＨ3、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又は下記の基：
【化３】
2008525361.tif 000031
（式中、
*は、結合点を示し；
ｍは、独立して、１〜３の整数を表し；
Ｌは、存在ないか、あるいはアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン又はヘテロアリーレンから選択される二価連結を表し、ここで、１又はそれより多くの（−ＣＨ2−）基は、酸素又はＮＲ8によって置換されもよく、そして、１又はそれより多くの炭素原子は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ−アルキルオキシ、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルから選択される１若しくは２個の置換基によって置換されてよく；
Ｘ3は、独立して、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ又は−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9を表し；
Ｒ18は、独立して、Ｈ、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルを表し；
Ｒ19は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ又はアルコキシを表す）
の１つを表す｝
の１つを表す］
で表される化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体であって、
ただし、下記の化合物：Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド、Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド、Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド、Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾ−チアゾール−２−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド、２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミドは除外されるという条件であって、
ここで、アルキル基は、他に提示がなければ、直線状若しくは分岐のＣ1−Ｃ6−アルキル、好ましくは１〜５個の炭素原子の直鎖若しくは分岐鎖、直線状若しくは分岐のＣ2−Ｃ6−アルケニル又は直線状若しくは分岐のＣ2−Ｃ6−アルキニル基を示し、それは１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換され得て；
ここで、Ｒ’は、独立して、Ｈ、−ＣＯ2Ｒ’’、−ＣＯＮＨＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＳＯ2ＮＲ’’、−ＮＲ’’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ’’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’’−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’’−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し；
ここで、Ｒ’’は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルを表し；
ここで、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含有する非芳香族環系を示し、環中の１又はそれより多くの炭素原子は、基Ｅによって置換され得て、ここで、Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ又はＮＲ’’（ここで、Ｒ’’は上記で定義される通りである）であり；
ここで、アルコキシ基は、Ｏ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり、アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ又はペントキシ基であり；
ここで、アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ここで、ハロアルキル基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ここで、ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ここで、ハロアルキルオキシ基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ここで、ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ここで、アルキルアミノ基は、ＨＮ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ここで、ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素であり；
ここで、アリール基は、１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換し得る５〜１５個の炭素原子を有する芳香族基を示し、Ｒ’は上記で定義される通りであり；
ここで、ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、Ｓのような少なくとも１個の異種原子を含有する５又は６員の複素環式基を示す、前記化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体。
【請求項２】
Ｒ1が下記の式：
【化４】
2008525361.tif 000032
（式中、*は、結合点を示す）
である、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体。
【請求項３】
Ｘが、独立して、Ｓ又はＯを表し；Ｙが、ＮＨを表し；Ａが、−ＣＯ−を表し；Ｒ5が、Ｈを表す、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体。
【請求項４】
Ｘが、独立して、Ｓ又はＯを表し；Ｙが、ＮＨを表し；Ｒ5が、Ｈを表し；Ａが、←ＮＨＣＯ−を表し、ここで、←はＲ3への結合点を示す、請求項１に記載の化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体。
【請求項５】
−Ｙ−Ｒ1置換基が、ベンザゾールの６位に結合する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体。
【請求項６】
Ｒ12及びＲ15が、Ｈであり；そして、Ｒ13及びＲ14が、独立して、置換されてもよい−Ｏ−アルキルを表す、請求項５に記載の化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体。
【請求項７】
一般式（Ｉａ）：
【化５】
2008525361.tif 000033
［式中、
置換基−Ｙa−Ｒ1aは、ベンザゾールの５又は６位に結合し；
Ｘaは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｙaは、独立して、Ｓ、ＮＲ2、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ａaは、独立して、←ＣＯ−、←ＣＳ−、←ＳＯ−、←ＳＯ2−、←ＣＯ2−、←ＣＯＮＲ8−、←ＮＲ8ＣＯ−、←ＮＲ8ＣＯＮＲ9−、←ＮＲ8ＣＯＯ−、←ＮＲ8ＮＲ9ＣＯ−、←ＮＲ8ＯＣＯ−、←ＯＮＲ8ＣＯ−又は←ＮＲ8ＳＯ2−を表し、ここで、←は、Ｒ3への結合点を示し；
Ｒ1aは、独立して、下記の基：
【化６】
2008525361.tif 000034
｛式中、
*は、結合点を示し；
Ｒ11は、独立して、Ｈ、−ＮＨＲ8a、又は下記の基：
【化７】
2008525361.tif 000035
（式中、*は、結合点を示す）
の１つを表し；
Ｒ13aは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表す｝
の１つを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16又はＸ2は、請求項１〜６に定義される通りである］
で表される化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）：
【化８】
2008525361.tif 000036
（式中、
置換基−Ｙb−は、ベンザゾールの５又は６位に結合し；
Ｘbは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｙbは、独立して、Ｓ、ＮＲ2、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ａbは、独立して、←ＣＯ−、←ＣＳ−、←ＳＯ−、←ＳＯ2−、←ＣＯ2−、←ＣＯＮＲ8−、←ＮＲ8ＣＯ−、←ＮＲ8ＣＯＮＲ9、←ＮＲ8ＣＯＯ−、←ＮＲ8ＮＲ9ＣＯ−、←ＮＲ8ＯＣＯ−、←ＯＮＲ8ＣＯ又は←ＮＲ8ＳＯ2−を表し、ここで、←は、Ｒ3への結合点を示し；
Ｒ4bは、独立して、Ｈ、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ3Ｒ6、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、オキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＮＨ2、アルキルアミン、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、−ＮＲ7ＣＯＲ6、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｘ2は、請求項１〜６に定義される通りである）
で表される化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体。
【請求項９】
薬剤として使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体。
【請求項１０】
治癒において使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体を含有する組成物。
【請求項１２】
アジュバント及び／又は付加物を含有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
１又はいくつかのキナーゼの阻害によって治癒又は軽減される疾患を治療する医薬組成物を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体あるいは請求項１１又は１２に記載の組成物の使用。
【請求項１４】
癌を治療、軽減及び／又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体あるいは請求項１１又は１２に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ベンザゾール類似体及びその使用
本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）のベンザゾール又はその塩若しくは生理機能的誘導体又はそれらの立体異性体に関する。本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける異常及び過剰増殖の細胞と関連した疾患の治療に非常に有用である。特に、それらは、全ての種類の癌の治療に有用である。さらに、これらベンザゾール誘導体を調製する方法が開示される。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
タンパク質キナーゼは、細胞機能の制御に中心的な役割を果たす。これは、細胞増殖及び分裂、細胞分化及び細胞死のような過程、さらに多くの他の細胞活性を含む。タンパク質キナーゼは、リン酸化を介したこのタンパク質キナーゼの結果として、それらの３次元構造の変化、それによる生理機能を変化する標的タンパク質上のＡＴＰからのリン酸残基の転移を触媒する。タンパク質キナーゼによってリン酸化されるようになるアミノ酸に依存して、これらの酵素は、２つのファミリー、いわゆるセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ及びチロシンタンパク質キナーゼに分類される。
【０００３】
ヒトゲノムプロジェクトに基づいて、ヒトにおいては、タンパク質キナーゼ様タンパク質配列についてコードする５１８のＤＮＡ配列が存在することが知られる。ここ約２０年において、これら５１８のタンパク質のいくつかについて、それらの関連した遺伝子配列における修飾（例えば、点突然変異、欠失又は遺伝子増幅）は、対応するタンパク質キナーゼの細胞活性の病理的変化に帰着することを示すことができた。これは、特に、細胞増殖及び細胞周期制御、細胞の生存及び細胞死、腫瘍の血管新生、及び腫瘍転移に関与するタンパク質キナーゼに当てはまる。
【０００４】
いくつかのいわゆる癌遺伝子は、それらの癌原遺伝子において、細胞増殖及び分裂の正常な生理的制御に関与したタンパク質キナーゼをコードする病理的に修飾された遺伝子である。
【０００５】
タンパク質キナーゼは、細胞機能の主要な制御因子であり、それらは、細胞において異常制御された酵素活性を示し得るため、それらは、治療薬の開発に関して期待される標的体である。タンパク質キナーゼの調節因子を同定するという目的で製薬産業における多くの継続中の創薬プロジェクトが存在する。大部分の焦点は、現在、炎症及び癌に関与したタンパク質キナーゼにあるが、さらに、このタンパク質キナーゼは、現在、ほとんど全ての疾患領域における期待される標的体として検討される。
【０００６】
腫瘍の領域において、第一のタンパク質キナーゼ阻害剤（Ｇｌｅｅｖｅｃ，Ｉｒｅｓｓａ）は、すでに市場に出回っている。さらに、大多数のタンパク質キナーゼ阻害剤は、現在、種々のフェーズの臨床開発段階にある。大部分の場合において、これらの化合物は、ＥＧＦ（上皮細胞増殖因子）受容体又はＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）受容体のいずれかの標的となるサブタイプである。全てのこれらの化合物は、腫瘍進行の４つの主要な分子過程の１つと干渉するという証明がある１つの特定のタンパク質キナーゼを特異的に阻害するという目的をもって開発されている。これらの４つの過程は、（１）細胞増殖／細胞周期調節、（２）プログラムされた細胞死（アポトーシス）及び細胞生存の制御、（３）腫瘍の血管新生、及び（４）腫瘍転移である。
【０００７】
本発明は、癌に加えて疾患に関与したタンパク質キナーゼの阻害に有用であってもよいベンザゾールに関し、特に、抗腫瘍剤として有用である。これは、腫瘍進行に原因的に関与する１つのタンパク質キナーゼを優先的に阻害する単一特異的なタンパク質キナーゼ、並びに腫瘍進行の２以上の別個の分子メカニズムにおいて役割を果たす少なくとも２つの異なったタンパク質キナーゼを阻害するいわゆる複数目的のタンパク質キナーゼ阻害剤を含む。一例として、このような化合物は、腫瘍の血管新生の阻害剤、さらにアポトーシスの刺激因子であり得た。
【０００８】
複数標的のタンパク質キナーゼ阻害剤の概念は、新規なアプローチであるが、「多重タンパク質キナーゼ阻害剤」を開発するアイデアは、既に、Ｊ．Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６，４８６−４９２，２００２に記載されている。その中で、同時に、いくつかのタンパク質キナーゼを阻害する化合物が記載されているが、しかしながら、全てが腫瘍進行、即ち、腫瘍の血管新生の１つの分子メカニズムに関与している。
【０００９】
ＷＯ２００４０８５４２５では、ベンザゾールは、キナーゼ阻害剤として記載される。ＷＯ９９２４０３５では、２−アミノベンゾチアゾールが記載される。これらの化合物はまた、Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ  １３，２００３，２５８７−２５９０及びＤａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ  １３，２００３，２１４５−２１４９に公開されている。ＷＯ２００００６１５８０では、ベンズイミダゾリル−及びベンゾキサゾリルアセチルアミノピリジルブチレートは、インテグリン拮抗剤として記載される。ＷＯ９９４００７２では、抗血栓剤として使用される５員のベンゾ縮合複素環が記載される。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の目的は、独立した請求の範囲の教示によって解決される。本発明の更なる有利な特徴、側面及び詳細は、本出願に依存した請求の範囲、明細書、図面及び実施例から証明される。ＡＢＬ１、ＡＣＶ-Ｒ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＲＫ５、オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ、オーロラ−Ｃ、Ｂ−ＲＡＦ、ＢＲＫ、ＣＤＣ４２ＢＰＢ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＣＯＴ、ＣＳＫ、ＤＡＰＫ１、ＥＧＦ−Ｒ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＦＡＫ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３−ベータ、ＨＣＫ、ＩＧＦ１−Ｒ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＫＫ−イプシロン、ＩＮＳ（登録商標）−Ｒ、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＥＴ、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＬＫ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ４、ＰＢＫ、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＤＧＦＲ−アルファ、ＰＤＧＦＲ−ベータ、ＰＤＫ１、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＫＣ−アルファ、ＰＫＣ−ベータ１、ＰＫＣ−ベータ２、ＰＫＣ−デルタ、ＰＫＣ−イプシロン、ＰＫＣ−イータ、ＰＫＣ−ガンマ、ＰＫＣ−イオタ、ＰＫＣ−ミュー、ＰＫＣ−シータ、ＰＫＣ−ゼータ、ＰＬＫ１、ＰＲＫ１、ＲＥＴ、ＲＯＣＫ２、Ｓ６Ｋ、ＳＡＫ、ＳＧＫ１、ＳＧＫ３、ＳＮＫ、ＳＲＣ、ＳＲＰＫ２、ＳＹＫ、ＴＧＦＢ−Ｒ１、ＴＩＥ２、ＴＳＦ１、ＴＳＫ２、ＴＴＫ、ＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＶＥＧＦ−Ｒ３、ＶＲＫ１、ＷＥＥ１、ＹＥＳ、ＺＡＰ７０のようなタンパク質キナーゼ、特にＥＧＦ−Ｒ（細胞増殖）、ＥＲＢＢ２（細胞増殖）、ＰＤＧＦＲ（細胞増殖）、ＦＬＴ３（細胞増殖）、オーロラ−Ａ（細胞周期調節）、オーロラ−Ｂ（細胞周期調節）、ＩＧＦ１−Ｒ（アポトーシス）、ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管新生）、ＶＥＧＦ−Ｒ３（血管新生）、ＴＩＥ２（血管新生）、ＥＰＨＢ４（血管新生）、ＦＡＫ（転移）、及びＳＲＣキナーゼ（転移）のようなタンパク質キナーゼと関連した大部分の状態について、現在利用可能な治療の選択肢の不足を考慮すると、未だにこれらのタンパク質標的体を阻害する新規な治療薬の大いなる必要性がある。
【００１１】
本明細書中に記載されたベンザゾール誘導体は、タンパク質キナーゼの異なる阻害を示すタンパク質キナーゼ阻害剤の新規なグループであり、それぞれは、腫瘍発生の４つの分子メカニズムの１つに割り当てることができる。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008525361.tif 000003
[式中、
置換基−Ｙ−Ｒ1は、ベンザゾールの５又は６位に結合し；
Ｘは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｙは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ2、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ａは、独立して、←ＣＯ−、←ＣＳ−、←ＳＯ−、←ＳＯ2−、←ＣＯ2−、←ＣＯＮＲ8−、←ＮＲ8ＣＯ−、←ＮＲ8ＣＯＮＲ9−、←ＮＲ8ＣＯＯ−、←ＮＲ8ＮＲ9ＣＯ−、←ＮＲ8ＯＣＯ−、←ＯＮＲ8ＣＯ−又は←ＮＲ8ＳＯ2を表し、ここで、←は、Ｒ3への結合点を示し；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル又はハロアルキルオキシを表し；
Ｒ3は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ4は、独立して、Ｈ、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ3Ｒ6、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−ＮＨ2、アルキルアミノ、−ＮＲ7ＣＯＲ6、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
【００１３】
Ｒ5は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ6aは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ8ＮＲ2Ｒ9、−ＯＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＯＲ9、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＮＲ2Ｒ9、−ＯＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＯＲ9、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ7は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はアルコキシを表し；
Ｒ8は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ9は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
【００１４】
Ｒ1は、独立して、下記の基：
【化２】
2008525361.tif 000004
｛式中、
*は、結合点を示し；
Ｚは、独立して、Ｏ、ＮＲ8又はＳを表し；
Ｒ12は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表し；
Ｒ8aは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6a、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ9aは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＲ6a、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ13は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表し；
【００１５】
Ｒ14は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表し；
Ｒ15は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表し；
Ｒ17は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表し；
Ｘ2は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ8ＣＯ−、−ＣＯＮＲ8−、−ＳＯ2ＮＲ8−、−ＮＲ8ＳＯ2−又は−ＮＲ8a−を表し；
【００１６】
Ｒ16は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＯＣＨ3、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又は下記の基：
【化３】
2008525361.tif 000005
（式中、
*は、結合点を示し；
ｍは、独立して、１〜３の整数を表し；
Ｌは、存在ないか、あるいはアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン又はハテロアリーレンから選択される二価連結を表し、ここで、１又はそれより多くの（−ＣＨ2−）基は、酸素又はＮＲ8によって置換されもよく、そして、１又はそれより多くの炭素原子は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ−アルキルオキシ、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルから選択される１若しくはそれより多くの置換基によって置換されてよく；
【００１７】
Ｘ3は、独立して、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ又は−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9を表し；
Ｒ18は、独立して、Ｈ、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルを表し；
Ｒ19は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ又はアルコキシを表す）
の１つを表す｝
の１つを表す］
で表される化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体あるいはそれらの立体異性体に関し、ただし、下記の化合物：Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド、Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−フェニル−アセトアミド、Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド、Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミド、２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−アセトアミドは除外され；
【００１８】
アルキル基は、他に提示がなければ、直線状若しくは分岐のＣ1−Ｃ6−アルキル、好ましくは１〜５個の炭素原子の直鎖若しくは分岐鎖、直線状若しくは分岐のＣ2−Ｃ6−アルケニル又は直線状若しくは分岐のＣ2−Ｃ6−アルキニル基を示し、それは１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換され得て；
【００１９】
前記Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニル残基は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2（Ｒ’）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ3（Ｒ’）7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ4Ｈ8−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ4Ｈ8−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5
を含む群から選択されてもよく；
【００２０】
Ｒ’は、独立して、Ｈ、−ＣＯ2Ｒ’’、−ＣＯＮＨＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＳＯ2ＮＲ’’、−ＮＲ’’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、ＮＲ’’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’’−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’’−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ’’は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルを表し；
アルキレン基は、二価の直線状又は分岐のＣ1−Ｃ6−アルキレン、好ましくは１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖、直線状又は分岐のＣ2−Ｃ6アルケニレン、あるいは直線状又は分岐のＣ2−Ｃ6−アルキニレン基を示し、それらは、１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換されてもよく；
【００２１】
シクロアルキレン基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含有する非芳香族環系を示し、環中の１又はそれより多くの炭素原子は、基Ｅによって置換され得て、ここで、Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ又はＮＲ’’（ここで、Ｒ’’は上記で定義される通りである）であり；
ヘテロシクリレン基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも１つの異種原子を含有する３〜８員の二価の複素環式非芳香族基を示し、ここで、前記ヘテロシクリレン基は、別の非芳香族環に融合してもよく、又は１若しくはそれより多くの置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記で定義される通りである）によって置換されてもよく；
アリーレン基は、１又はそれより多くの置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記で定義した通りである）によって置換されてよく、あるいは別の芳香族環へ融合してもよい５〜１５個の炭素原子を有する芳香族二価基を示し；
ヘテロアリーレン基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも１つの異種原子を含有する二価の５又は６員の複素環式基を示し、ここで、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環に融合してもよく、又は１若しくはそれより多くの置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は、上記で定義される通りである）によって置換されてよく；
シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含有する非芳香族環系を示し、ここで、該環中の１又はそれより多くの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ又はＮＲ’’（ここで、Ｒ’’は上記で定義した通りである）である基Ｅによって置換され得て；該Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル残基は、−シクロ−Ｃ3Ｈ5、−シクロ−Ｃ4Ｈ7、−シクロ−Ｃ5Ｈ9、−シクロ−Ｃ6Ｈ11、−シクロ−Ｃ7Ｈ13、−シクロ−Ｃ8Ｈ15、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、１−アルキルピペラジン−４−イルを含む基から選択されてもよく；
【００２２】
アルコキシ基は、Ｏ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり、該アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ又はペントキシ基であり；
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ハロアルキル基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；該ハロアルキル基は、好ましくは−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−Ｃ2（Ｒ10）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−Ｃ3（Ｒ10）7又は−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦを表し；
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
【００２３】
ハロアルキルオキシ基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；該ハロアルキルオキシ基は、好ましくは−ＯＣ（Ｒ10）3、−ＯＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＯＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−ＯＣ2（Ｒ10）5、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−ＯＣ3（Ｒ10）7又は−ＯＣ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦを表し；
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
アルキルアミノ基は、ＨＮ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
アリール基は、１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換し得る５〜１５個の炭素原子を有する芳香族基を示し、Ｒ’は上記で定義される通りであり；該アリール基は、好ましくはフェニル基、−ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ’−、−ｍ−Ｒ6Ｈ4−Ｒ’−、−ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ’−、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル又は２−アントラセニルであり；
【００２４】
ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、Ｓのような少なくとも１個の異種原子を含有する５又は６員の複素環式基を示す。この複素環式環は、別の芳香族環に融合することができる。例えば、この基は、チアジアゾール、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、
【００２５】
１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、２−インドリニル、３−インドリニル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル、ベンゾトリアゾール−７−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン基から選択され得る。この複素環式基は、１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換され得て、ここで、Ｒ’は上記で定義される通りであり；
ホスホノオキシ基は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2又はその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、−アルキル−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2基又はその塩を示し、アルキルは上記で定義される通りである。
【００２６】
本発明はまた、一般式（Ｉａ）：
【化４】
2008525361.tif 000006
［式中、
置換基−Ｙa−Ｒ1aは、ベンザゾールの５又は６位に結合し；
Ｘaは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｙaは、独立して、Ｓ、ＮＲ2、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ａaは、独立して、←ＣＯ−、←ＣＳ−、←ＳＯ−、←ＳＯ2−、←ＣＯ2−、←ＣＯＮＲ8−、←ＮＲ8ＣＯ−、←ＮＲ8ＣＯＮＲ9−、←ＮＲ8ＣＯＯ−、←ＮＲ8ＮＲ9ＣＯ−、←ＮＲ8ＯＣＯ−、←ＯＮＲ8ＣＯ−又は←ＮＲ8ＳＯ2−を表し、ここで、←はＲ3への結合点を示し；
【００２７】
Ｒ1aは、独立して、下記の基：
【化５】
2008525361.tif 000007
｛式中、
*は、結合点を示し；
Ｒ11は、独立して、Ｈ、−ＮＨＲ8a、又は下記の基：
【化６】
2008525361.tif 000008
（式中、*は、結合点を示す）
の１つを表し；
Ｒ13aは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、−ＮＲ8aＲ9a又は−Ｘ2Ｒ16を表す｝
の１つを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16又はＸ2は、上記で定義される通りであり；
【００２８】
アルキル基は、他に提示がなければ、直線状又は分岐のＣ1−Ｃ6−アルキル、好ましくは１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖、直線状又は分岐のＣ2−Ｃ6−アルケニルあるいは直線状又は分岐のＣ2−Ｃ6−アルキニル基を示し、それは１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換され得て；
前記Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニル残基は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2（Ｒ’）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ3（Ｒ’）7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ4Ｈ8−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ4Ｈ8−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5を含む群から選択されてもよく；
【００２９】
Ｒ’は、独立して、Ｈ、−ＣＯ2Ｒ’’、−ＣＯＮＨＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＳＯ2ＮＲ’’、−ＮＲ’’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ’’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’’−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’’−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ’’は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルを表し；
アルキレン基は、二価の直線状又は分岐のＣ1−Ｃ6−アルキレン、好ましくは１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖、直線状又は分岐のＣ2−Ｃ6アルケニレン、あるいは直線状又は分岐のＣ2−Ｃ6−アルキニレン基を示し、それらは１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換されてもよく；
シクロアルキレン基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含有する非芳香族環系を示し、環中の１又はそれより多くの炭素原子は、基Ｅによって置換され得て、ここで、Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ又はＮＲ’’（ここで、Ｒ’’は上記で定義される通りである）であり；
【００３０】
ヘテロシクリレン基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも１つの異種原子を含有する３〜８員の二価の複素環式非芳香族基を示し、ここで、前記ヘテロシクリレン基は、別の非芳香族環に融合してもよく、又は１若しくはそれより多くの置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記で定義される通りである）によって置換されてもよく；
アリーレン基は、１又はそれより多くの置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記で定義した通りである）によって置換されてよく、あるいは別の芳香族環へ融合してもよい５〜１５個の炭素原子を有する芳香族二価基を示し；
ヘテロアリーレン基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも１つの異種原子を含有する二価の５又は６員の複素環式基を示し、ここで、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環に融合してもよく、又は１若しくはそれより多くの置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は、上記で定義される通りである）によって置換されてよく；
【００３１】
シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含有する非芳香族環系を示し、ここで、該環中の１又はそれより多くの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ又はＮＲ’’（ここで、Ｒ’’は上記で定義した通りである）である基Ｅによって置換され得て；該Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル残基は、−シクロ−Ｃ3Ｈ5、−シクロ−Ｃ4Ｈ7、−シクロ−Ｃ5Ｈ9、−シクロ−Ｃ6Ｈ11、−シクロ−Ｃ7Ｈ13、−シクロ−Ｃ8Ｈ15、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、１−アルキルピペラジン−４−イルを含む基から選択されてもよく；
アルコキシ基は、Ｏ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり、該アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ又はペントキシ基であり；
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ハロアルキル基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；該ハロアルキル基は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−Ｃ2（Ｒ10）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−Ｃ3（Ｒ10）7又は−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦを表し；
【００３２】
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ハロアルキルオキシ基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；該ハロアルキルオキシ基は、好ましくは−ＯＣ（Ｒ10）3、−ＯＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＯＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−ＯＣ2（Ｒ10）5、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−ＯＣ3（Ｒ10）7又は−ＯＣ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦを表し；
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−又はＨＯ−アルキル−ＮＨ基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
アルキルアミノ基は、ＨＮ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
【００３３】
アリール基は、１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換し得る５〜１５個の炭素原子を有する芳香族基を示し、Ｒ’は上記で定義される通りであり；該アリール基は、好ましくはフェニル基、−ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ’、−ｍ−Ｒ6Ｈ4−Ｒ’、−ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ’、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル又は２−アントラセニルであり；
ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、Ｓのような少なくとも１個の異種原子を含有する５又は６員の複素環式基を示す]
で表される化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体あるいはそれらの立体異性体に関する。この複素環式環は、別の芳香族環に融合することができる。例えば、この基は、チアジアゾール、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、
【００３４】
２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、２−インドリニル、３−インドリニル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル、ベンゾトリアゾール−７−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン基から選択され得る。この複素環式基は、１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換され得て、ここで、Ｒ’は上記で定義される通りであり；
【００３５】
ホスホノオキシ基は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2又はその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、−アルキル−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2基又はその塩を示し、アルキルは上記で定義される通りである。
【００３６】
本発明はまた、一般式（ＩＩ）
【化７】
2008525361.tif 000009
［式中、
置換基−Ｙb−は、ベンザゾールの５又は６位に結合し；
Ｘbは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ｙbは、独立して、Ｓ、ＮＲ2、ＳＯ又はＳＯ2を表し；
Ａbは、独立して、←ＣＯ−、←ＣＳ−、←ＳＯ−、←ＳＯ2−、←ＣＯ2−、←ＣＯＮＲ8−、←ＮＲ8ＣＯ−、←ＮＲ8ＣＯＮＲ9−、←ＮＲ8ＣＯＯ−、←ＮＲ8ＮＲ9ＣＯ−、←ＮＲ8ＯＣＯ−、←ＯＮＲ8ＣＯ−又は←ＮＲ8ＳＯ2−を表し、ここで、←は、Ｒ3への結合点を示し；
【００３７】
Ｒ4bは、独立して、Ｈ、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、−ＳＯ3Ｒ6、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、−ＮＨ2、アルキルアミノ、−ＮＲ7ＣＯＲ6、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｘ2は、上記で定義される通りであり；
アルキル基は、他に提示がなければ、直線状又は分岐のＣ1−Ｃ6−アルキル、好ましくは１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖、直線状又は分岐のＣ2−Ｃ6−アルケニルあるいは直線状又は分岐のＣ2−Ｃ6−アルキニル基を示し、それは１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換され得て；
【００３８】
前記Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル及びＣ2−Ｃ6−アルキニル残基は、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2（Ｒ’）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ3（Ｒ’）7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、
【００３９】
−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ4Ｈ8−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ4Ｈ8−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5を含む群から選択されてもよく；
【００４０】
Ｒ’は、独立して、Ｈ、−ＣＯ2Ｒ’’、−ＣＯＮＨＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＳＯ2ＮＲ’’、−ＮＲ’’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、ＮＲ’’−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ’’−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ’’−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ’’は、独立して、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルを表し；
アルキレン基は、二価の直線状又は分岐のＣ1−Ｃ6−アルキレン、好ましくは１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖、直線状又は分岐のＣ2−Ｃ6アルケニレン、あるいは直線状又は分岐のＣ2−Ｃ6−アルキニレン基を示し、それらは、１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換されてもよく；
【００４１】
シクロアルキレン基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含有する非芳香族環系を示し、環中の１又はそれより多くの炭素原子は、基Ｅによって置換され得て、ここで、Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ又はＮＲ’’（ここで、Ｒ’’は上記で定義される通りである）であり；
ヘテロシクリレン基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも１つの異種原子を含有する３〜８員の二価の複素環式非芳香族基を示し、ここで、前記ヘテロシクリレン基は、別の非芳香族環に縮合してもよく、又は１若しくはそれより多くの置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記で定義される通りである）によって置換されてもよく；
アリーレン基は、１又はそれより多くの置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は上記で定義した通りである）によって置換されてよく、あるいは別の芳香族環へ縮合してもよい５〜１５個の炭素原子を有する芳香族二価基を示し；
ヘテロアリーレン基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも１つの異種原子を含有する二価の５又は６員の複素環式基を示し、ここで、ヘテロシクリレン基は別の芳香族環に縮合してもよく、又は１若しくはそれより多くの置換基Ｒ’（ここで、Ｒ’は、上記で定義される通りである）によって置換されてよく；
【００４２】
シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子を含有する非芳香族環系を示し、ここで、該環中の１又はそれより多くの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ又はＮＲ’’（ここで、Ｒ’’は上記で定義した通りである）である基Ｅによって置換され得て；該Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル残基は、−シクロ−Ｃ3Ｈ5、−シクロ−Ｃ4Ｈ7、−シクロ−Ｃ5Ｈ9、−シクロ−Ｃ6Ｈ11、−シクロ−Ｃ7Ｈ13、−シクロ−Ｃ8Ｈ15、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、１−アルキルピペラジン−４−イルを含む基から選択されてもよく；
アルコキシ基は、Ｏ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり、該アルコキシ基は、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ又はペントキシ基であり；
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ハロアルキル基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；該ハロアルキル基は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−Ｃ2（Ｒ10）5、−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−Ｃ3（Ｒ10）7又は−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦを表し；
【００４３】
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ハロアルキルオキシ基は、１〜５個のハロゲン原子によって置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；該ハロアルキルオキシ基は、好ましくは−ＯＣ（Ｒ10）3、−ＯＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＯＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−ＯＣ2（Ｒ10）5、−ＯＣＨ2−Ｃ（Ｒ10）3、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）2、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10’）Ｒ10’’、−ＯＣ3（Ｒ10）7又は−ＯＣ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここで、Ｒ10、Ｒ10’、Ｒ10’’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＦを表し；
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−又はＨＯ−アルキル−ＮＨ基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
アルキルアミノ基は、ＨＮ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を示し、アルキル基は上記で定義される通りであり；
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
アリール基は、１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換し得る５〜１５個の炭素原子を有する芳香族基を示し、Ｒ’は上記で定義される通りであり；該アリール基は、好ましくはフェニル基、−ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ’、−ｍ−Ｒ6Ｈ4−Ｒ’、−ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ’、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル又は２−アントラセニルであり；
【００４４】
ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、Ｓのような少なくとも１個の異種原子を含有する５−又は６−員の複素環式基を示す]
で表される化合物又はその塩若しくは生理機能的誘導体に関する。この複素環式環は、別の芳香族環に縮合することができる。例えば、この基は、チアジアゾール、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、２−インドリニル、３−インドリニル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、
【００４５】
ベンゾトリアゾール−６−イル、ベンゾトリアゾール−７−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン、トリアゾロピリダジン基から選択され得る。この複素環式基は、１又はそれより多くの置換基Ｒ’によって置換され得て、ここで、Ｒ’は上記で定義される通りであり；
ホスホノオキシ基は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2又はその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、−アルキル−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2基又はその塩を示し、アルキルは上記で定義される通りである。
【００４６】
本発明はまた、遊離形体又は医薬として許容される塩及び生理機能的誘導体の形体である式（Ｉ）の化合物、並びに医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
用語「生理機能的誘導体」は、本明細書中で使用するとき、それ自体医薬として活性ではないが、インビボにおいて、即ち、化合物が投与される患者においてそれらの医薬として活性な形体に転換する化合物を意味する。生理機能的誘導体の例は、本出願の下記に記載されるようなプロドラッグである。
【００４８】
本発明の化合物のプロドラッグは、限定されないが、インビボにおいて対応する活性なアルコールに転換されるエステル、インビボにおいて対応する活性な酸に転換されるエステル、インビボにおいて対応するアミンに転換されるイミン、インビボにおいて対応する活性なカルボニル誘導体に代謝されるイミン（例えば、アルデヒド又はケトン）、インビボにおいて活性なアミンに脱炭酸される１−カルボキシ−アミン、インビボにおいてホスファターゼによって活性なアルコールに脱リン酸化されるホスホリルオキシ化合物、そして、それぞれ対応する活性なアミン又は酸に代謝されるアミドを含む。
【００４９】
用語「立体異性体」は、本明細書中で使用するとき、Ｒ又はＳ立体配置であり得る少なくとも１つの立体中心を有する化合物を意味する。１を超える立体中心を有する化合物において、互いに独立してそれぞれがＲ又はＳ立体配置であり得ることが理解されるべきである。用語「立体異性体」はまた、本明細書中で使用するとき、光学的に活性な酸又は塩基を含み、本明細書中に記載される化合物の塩を意味する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物のような本発明の化合物を調製するための方法を提供する。
【００５０】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）及び式（ＩＩ）の化合物は、種々の方法を介して得てもよい。式（Ｉ）の化合物の合成の１つの可能性は、式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）及び式（ＩＩ）において上記で定義される）と式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ1は、上記で定義される通りであり、そして、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのような脱離基を含む）とを反応させる工程を含む。
求核置換又は白金触媒による架橋カップリングのいずれかが適用されてもよい。Ｙ＝ＮＲ2である場合、Ｒ2は、Ｒ1の添加前又は添加後に添加されてもよい。
【００５１】
【化８】
2008525361.tif 000010
【００５２】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）及び式（ＩＩ）の化合物を合成するための別の方法は、式（ＩＸ）（ここで、Ｒ1、Ｒ4、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）及び式（ＩＩ）において上記で定義した通りである）の化合物にＲ5を添加し、その後、酸塩化物、カルボン酸、スルホン酸塩化物又はイソシアネートを用いた反応あるいはその逆反応の工程を含む。
【００５３】
【化９】
2008525361.tif 000011
【００５４】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）（ここで、Ｒ4、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）及び式（ＩＩ）に関して上記で定義した通りである）の化合物と式（ＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ1は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）及び式（ＩＩ）において上記で定義した通りであり、そして、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのような脱離基を含む）の化合物と反応させることによって合成することができる。求核置換又は白金触媒による架橋カップリングのいずれかは適用されてもよい。ベンザゾールの２−アミノ基の保護（例えば、Ｂｏｃ保護）は必要であるかもしれない。Ｙ＝ＮＲ2である場合、Ｒ2は、Ｒ１の添加前又は添加後に添加されてもよい。
【００５５】
【化１０】
2008525361.tif 000012
【００５６】
式（ＶＩＩ）（ここで、Ｙ＝ＮＨ）の化合物は、式（ＸＩ）（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ及びＸは、式（Ｉ）、式（Ｉａ）及び式（ＩＩ）において上記で定義した通りである）の化合物の還元によって合成することができる。例えば、異種の不均一系接触水素化が適用されてもよい。
【００５７】
【化１１】
2008525361.tif 000013
【００５８】
式（ＸＩ）の化合物は、Ｒ5を式（ＸＩＩ）（ここで、Ｒ4及びＸは、上記で定義される通りである）の化合物に添加し、その後、酸塩化物、カルボン酸、スルホン酸塩化物又はイソシアネートとの反応又はその逆反応によって合成することができる。
【００５９】
【化１２】
2008525361.tif 000014
【００６０】
本発明の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2008525361.tif 000015
（式中、
Ｙは、ベンザゾールの５又は６位で結合し；
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は、式（Ｉ）に関して上記で定義した通りである）
で表される化合物である。
【００６１】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ12及びＲ15は、Ｈであり、そして、Ｒ13及びＲ14は、独立して、置換されてもよいＯ−アルキルを表す）の化合物である。
【００６２】
本発明のより好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｘは、独立して、Ｓ又はＯを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、独立して、−ＣＯ−又は←ＮＨＣＯ−を表し、←はＲ3への結合点を表し；Ｒ3は、場合により、アリール又はヘテロアリール基で置換され、Ｒ5、Ｒ12及びＲ15は、Ｈであり；Ｒ13及びＲ14は、置換されてもよい−Ｏ−アルキルである）の化合物である。
【００６３】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＶ）：
【化１４】
2008525361.tif 000016
（式中、Ｙは、ベンザゾールの５又は６位で結合し；Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12、Ｒ13は、式（Ｉ）に関して定義される通りである）
の化合物である。
【００６４】
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｖ）：
【化１５】
2008525361.tif 000017
（式中、Ｙは、ベンザゾールの５又は６位で結合し；Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15は、式（Ｉ）に関して定義される通りである）
の化合物である。
【００６５】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＶＩ）：
【化１６】
2008525361.tif 000018
（式中、Ｙは、ベンザゾールの５又は６位で結合し；Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ16は、式（Ｉ）に関して定義される通りである）
の化合物である。
【００６６】
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉ）（ここで、Ｘは、Ｓを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、−ＣＯ−を表し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉ）（ここで、Ｘは、Ｓを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、←ＮＨＣＯ−を表し、←はＲ3への結合点を示し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
【００６７】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）（ここで、Ｘは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、−ＣＯ−を表し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）（ここで、Ｘは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、←ＮＨＣＯ−を表し、←はＲ3への結合点を示し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
【００６８】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）（ここで、Ｘは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、−ＣＯ−を表し；Ｒ3は、場合により、置換されたアリール又はヘテロアリール基であり；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
【００６９】
本発明のより好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、−Ｙ−Ｒ1置換基は、ベンザゾールの５位に結合し、Ｘは、独立して、Ｓ又はＯを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、独立して、−ＣＯ−又は←ＮＨＣＯ−を表し、←はＲ3への結合点を示し；Ｒ3は、場合により、置換されたアリール又はヘテロアリール基であり、Ｒ5、Ｒ12及びＲ15は、Ｈであり；Ｒ13及びＲ14は、置換されてもよい−Ｏ−アルキルである）の化合物である。
【００７０】
本発明のより好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、−Ｙ−Ｒ1置換基は、ベンザゾールの６位に結合し、Ｘは、独立して、Ｓ又はＯを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、独立して、−ＣＯ−又は←ＮＨＣＯ−を表し、←はＲ3への結合点を示し；Ｒ3は、場合により、置換されたアリール又はヘテロアリール基であり、Ｒ5、Ｒ12及びＲ15は、Ｈであり；Ｒ13及びＲ14は、置換されてもよい−Ｏ−アルキルである）の化合物である。
【００７１】
本発明のより好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、−Ｙ−Ｒ1置換基は、ベンザゾールの５位に結合し、Ｘは、独立して、Ｓ又はＯを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、独立して、−ＣＯ−又は←ＮＨＣＯ−を表し、←はＲ3への結合点を示し；Ｒ3は、場合により、置換されたフェニルであり、Ｒ5、Ｒ12及びＲ15は、Ｈであり；Ｒ13及びＲ14は、置換されてもよい−Ｏ−アルキルである）の化合物である。
【００７２】
本発明のより好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、−Ｙ−Ｒ1置換基は、ベンザゾールの６位に結合し、Ｘは、独立して、Ｓ又はＯを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、独立して、−ＣＯ−又は←ＮＨＣＯ−を表し、←はＲ3への結合点を示し；Ｒ3は、場合により、置換されたフェニルアリールであり、Ｒ5、Ｒ12及びＲ15は、Ｈであり；Ｒ13及びＲ14は、置換されてもよい−Ｏ−アルキルである）の化合物である。
【００７３】
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ3は、場合により、置換されたアリール又はヘテロアリール基である）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ3は、場合により、置換されたフェニル基である）の化合物である。
【００７４】
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉ）（ここで、−Ｙ−Ｒ1置換基は、ベンザゾールの５位に結合する）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉ）（ここで、−Ｙ−Ｒ1置換基は、ベンザゾールの６位に結合する）の化合物である。
【００７５】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ3は、場合により、置換されたアリール又はヘテロアリール基である）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ3は、場合により、置換されたフェニル基である）の化合物である。
【００７６】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、−Ｙ−Ｒ1置換基は、ベンザゾールの５位で結合する）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、−Ｙ−Ｒ1置換基は、ベンザゾールの６位で結合する）の化合物である。
【００７７】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｘは、Ｓを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、−ＣＯ−を表し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｘは、Ｓを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、←ＮＨＣＯ−を表し、←はＲ3への結合点を示し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
【００７８】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｘは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、−ＣＯ−を表し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｘは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、←ＮＨＣＯ−を表し、←はＲ3への結合点を示し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
【００７９】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｘは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ａは、−ＣＯ−を表し；Ｒ3は、場合により、置換したアリール又はヘテロアリール基であり；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉａ）（ここで、Ｘaは、Ｓを表し；Ｙaは、ＮＨを表し；Ａaは、−ＣＯ−を表し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
【００８０】
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉａ）（ここで、Ｘaは、Ｓを表し；Ｙaは、ＮＨを表し；Ａaは、←ＮＨＣＯ−を表し、←はＲ3への結合点を示し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
【００８１】
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉａ）（ここで、Ｒ3は、場合により、置換されたアリール又はヘテロアリール基である）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉａ）（ここで、Ｒ3は、場合により、置換されたフェニル基である）の化合物である。
【００８２】
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉａ）（ここで、−Ｙa−Ｒ1a置換基は、ベンザゾールの５位に結合する）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（Ｉａ）（ここで、−Ｙa−Ｒ1a置換基は、ベンザゾールの６位に結合する）の化合物である。
【００８３】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩ）（ここで、Ｘbは、Ｓを表し；Ｙbは、ＮＨを表し；Ａbは、−ＣＯ−を表し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩ）（ここで、Ｘbは、Ｓを表し；Ｙbは、ＮＨを表し；Ａbは、←ＮＨＣＯ−を表し、←はＲ3への結合点を示し；Ｒ5は、Ｈを表す）の化合物である。
【００８４】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩ）（ここで、Ｒ3は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール基である）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩ）（ここで、Ｒ3は、場合により置換されたフェノール基である）の化合物である。
【００８５】
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩ）（ここで、−Ｙb−置換基は、ベンザゾールの５位に結合する）の化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、式（ＩＩ）（ここで、−Ｙb−置換基は、ベンザゾールの６位に結合する）の化合物である。
別の好ましい態様は、本発明の１又はそれより多くの本発明の化合物及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含有する組成物である。
【００８６】
本発明の化合物は、無機若しくは有機酸又は塩基と塩を形成することができる。医薬として許容される塩の例は、限定されないが、非毒性無機又は有機塩、例えば、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、桂皮酸から誘導される桂皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボ酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から誘導されるエンボ酸塩、ヘプタン酸から誘導されるエナント酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、塩酸から誘導される塩化物、臭化水素酸から誘導される臭化物、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナルタリン−２−スルホン酸から誘導されるナルタリン−２−スルホン酸から誘導されるナフタリン−２−スルホン酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導されるトルエン−ｐ−スルホン酸塩等を含む。
【００８７】
ホスホノキシ−及びホスホノキシアルキル基の塩は、アルカリ金属イオン、例えば、ナトリウム又はカリウムを用いて形成したもの、又はアルカリ土類金属イオン、例えば、カルシウム又はマグネシウムを用いて形成したもの、あるいは亜鉛イオンを用いて形成したものであってもよい。
【００８８】
本発明の化合物のこのような塩は、無水であるか又は溶媒和されてもよい。このような塩は、当業者に既知の方法及び先行技術文献において記載される方法によって製造することができる。
【００８９】
シュウ酸から誘導されるシュウ酸塩のような他の塩は、医薬として許容されるとは考えられないが、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩、あるいはその生理機能的誘導体又は立体異性体の製造に関する中間体として適切であり得る。
【００９０】
本発明の化合物及びそれを用いて調製した薬剤は、一般的に、細胞増殖障害の治療、免疫学的疾患及び状態（例えば、炎症性疾患、神経免疫学疾患、自己免疫疾患等）の治療又は予防に有用である。
【００９１】
本発明の化合物は、悪性細胞増殖、例えば、全ての形体の固形腫瘍、白血病及びリンパ腫によって引き起こされる疾患の治療に有用である。したがって、本発明の化合物及びそれを用いて調製される薬剤は、一般的に、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟及び細胞死を制御するために、あるいは糖、脂質又はタンパク質代謝における変化のような代謝における全身の変化を誘導するために有用である。それらはまた、例えば、毒物、放射線、免疫治療、増殖欠陥、栄養失調、吸収不良、免疫制御異常、貧血等によって引き起こされるような細胞の枯渇又は破壊後の血液細胞増殖及び発生（造血効果）を含む細胞世代ポイエーシス（ｐｏｉｅｓｉｓ）を指示し、あるいは組織発生及び分解の治療的制御、そして、細胞及び組織維持及び血液細胞ホメオスタシスを提要するために使用することができる。
【００９２】
これらの疾患及び状態は、限定されないが、血液としての癌（例えば、白血病、ミエローマ）、又はリンパ腫（例えば、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫）、又は固形腫瘍（例えば、乳房、前立腺、肝臓、肺、食道、胃、結腸直腸、泌尿生殖器、胃腸、皮膚、膵臓、脳、子宮、結腸、頭部及び頸部、及び卵巣、メラノーマ、星状細胞腫、小細胞肺癌、神経膠腫、基底及び扁平細胞癌腫、カポジ肉腫及び骨肉腫のような肉腫）を含む。
【００９３】
本発明の他の側面は、新規な医薬として活性な試薬として、特に１又は数種のキナーゼ及び／又はホスファターゼの阻害によって治癒又は軽減するための疾患の治療のための医薬組成物を調製するためのベンザゾール誘導体に関する。
【００９４】
本発明の別のより好ましい態様において、本発明の化合物は、オーロラＡ、オーロラＢ、ＥＧＦ−Ｒ，ＥＲＢＢ２、ＩＧＦ１−Ｒ、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３  ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＶＥＧＦ−Ｒ３、ＥＰＨＢ４、Ｔｉｅ２、ＦＡＫ及びＳＲＣのような１又はそれより多くのキナーゼの阻害による疾患の治療及び／又は予防のために使用されてもよい。
【００９５】
本発明の化合物又はその医薬として許容される塩若しくは生理機能的誘導体又は立体異性体、必要であれば適切なアジュバント及び添加物と一緒に、ケラチノサイト及び／又はＴ細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患、特に、炎症性障害及び免疫障害、好ましくは、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血（溶血による貧血）、悪性貧血（悪性である貧血）、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化性障害、骨関節炎、関節リウマチ、アスペルミオゲネーゼ、気管支喘息、自己免疫喘息、自己免疫溶血、ベーチェット病、ベック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インスリン依存性Ｉ型糖尿病、若年性糖尿病、特発性尿崩症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性脱髄疾患、デュプュイトラン拘縮、脳脊髄炎、脳脊髄炎アレルギー、水晶体過敏性内眼球炎、腸炎アレルギー、自己免疫腸疾病症候群、癩性結節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ熱、糸球体腎炎、グットパスチャー症候群、グレーヴス病、ハンマン−リッチ病、ハシモト病、ハシモト甲状腺炎、突然聴力損失、感覚中枢性聴力損失、慢性肝炎、ホジキン病、ヘモグロビンウリア発作、性腺機能低下症、限局性回腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、リンパ肉芽腫、伝染性単核球症、重症筋無力症、横断性脊髄炎、原発性特発粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、精巣肉芽腫症、膵炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、慢性一次多発性動脈炎、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑病、壊疽性膿皮症、カーベーン甲状腺炎、ライター症候群、サルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、硬皮症、多発性硬化症、播種性硬化症、後天性スペニック萎縮症、抗精子抗体に起因する不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少紫斑病、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、白斑、ＡＩＤＳウイルス、ＨＩＶウイルス、ＳＣＩＤウイルス及びエプスタイン‐バーウイルス関連疾患、たとえばシェーグレン症候群、ウイルス（ＡＩＤＳ又はＥＢＶ）関連Ｂ細胞リンパ腫、リーシュマニア属のような寄生虫症、及び同種移植片移植後のウイルス感染のような免疫抑制疾患状態、ＡＩＤＳ、癌、慢性活性肝炎性糖尿病、トキシックショック症候群及び食中毒から成る群から選択される疾患の治療又は予防のための薬剤を製造するために使用される。
【００９６】
本発明に係る「治療」は、疾患の完全若しくは部分的な治療、疾患の予防、あるいは疾患の軽減又は所定の疾患の進行の停止を意味することが意図される。
【００９７】
本発明の化合物は、さらに、ヒト及び動物において原虫の蔓延によって引き起こされる疾患のために使用することができる。
本発明の化合物はまた、ウイルス感染又は例えば、ニューモシスティス・カリニによって引き起こされる他の感染のために使用することができる。
【００９８】
さらに、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩若しくは生理機能的誘導体あるいは立体異性体の投与を含む疾患の治療又は予防の方法に関する。
【００９９】
本発明に係る化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、経腸又は非経口的使用を可能にし、そして、慣習的に医薬として無害の賦形剤及び添加物に加えて、有効服用量の少なくとも１つの本発明の化合物又はその塩を有効成分として含有する治療薬それ自体として、又は互いに若しくは医薬製剤の形体である混合物として、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。
【０１００】
本発明に係る化合物を含有する薬剤の製造及びそれらの応用は、周知な調剤法に従って実行することができる。
治療における使用のための本発明に係る化合物は、加工されていない化合物の形体で投与してもよいが、その一方で、場合により、１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣習的な製薬補助剤と一緒に、医薬組成物中の生理学的に許容される塩の形体で有効成分を導入することが好ましい。
【０１０１】
好ましい態様において、本発明は、１以上の医薬として許容される担体、及び場合により他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に、本発明に係る化合物又はその医薬として許容される塩若しくは生理機能的誘導体又はそれらの立体異性体を含む薬剤を提供する。担体（又は複数）は、製剤の他の成分と相性がよく、その受領者に無害であるという意味において「許容され」なければならない。
【０１０２】
本発明の薬剤は、経口、直腸、気管支、鼻腔、局所、口腔、舌下、経皮、膣又は非経口（皮膚、皮下、筋内内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は輸液）投与に適するもの、あるいは粉末及び液体エアゾール投与を含む吸入又はガス注入による又は徐放システムによる投与に適する形体のものであってよい。徐放システムの適当な例は、本発明の化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、そのマトリックスは加工品の形体で、例えば、フィルム又はマイクロカプセルであってよい。
【０１０３】
本発明の化合物から薬剤を製造することに関して、医薬として許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固形製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カッシエ、坐剤及び分散可能な顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として作用してもよい１以上の物質であることができる。
【０１０４】
粉末中に、担体は微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有する担体と混合され、所望の形態と大きさに圧縮される。適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融点ロウ、カカオバター等である。用語「製造」は、担体含有又は不含で有効成分と関連する担体によって含有するカプセルを供給する担体としてカプセル化材料を用いる活性化合物の調合を含む。同様にカッシエ及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カッシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用することができる。
【０１０５】
坐剤を製造するために、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず融解し、有効成分をその中に均一に撹拌によって分散する。次いで、融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。膣投与に適する組成物を、有効成分に加えて当該技術分野において既知の適した担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして提供してもよい。液剤は、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば水又は水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調合することができる。
【０１０６】
本発明に係る化合物を非経口投与（例えば、注射、例えばボルス注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は複数投薬の容器中に添加される保存剤と共に提供してもよい。組成物を油状又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとなし、調製剤、例えば懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含有してもよい。その代わりに、有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適するベヒクル、例えば発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよい。
【０１０７】
経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適した着色剤、風味剤、安定化剤及び増粘剤を加えて製造することができる。経口使用に適した水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム又は他の周知の懸濁液と共に懸濁化することによって製造することができる。
【０１０８】
使用する少し前に、経口投与のために液体形体製剤に変えられることが意図される固形製剤も含まれる。このような液体形体は、溶液、懸濁液及びエマルジョンを含む。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０１０９】
本発明の特に好ましい態様において、薬剤は、局所的に適用される。これは、可能性のある副作用を低減し、必要な治療を影響を与える領域に制限する。
好ましくは、薬剤は、軟膏、ゲル、プラスター、エマルジョン、ローション、フォーム、混合した層又は両親媒性エマルジョン系（油／水−水／油の混合層）のクリーム、リポソーム、トランスファーゾーム、ペースト又は粉末の形体で調製される。
【０１１０】
軟膏及びクリームは、例えば、適した増粘剤及び／又はゲル化剤の添加とともに水性又は油性ベースを用いて調製してもよい。ローションは、水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤を含有するであろう。
【０１１１】
口中への局所投与に適した組成物は、風味ベース、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ；不活性ベース、例えばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル；及び、適した液体担体中に有効成分を含有する洗口剤を含む。
【０１１２】
溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーによって直接に投与する。組成物は、単回又は複数回投薬形で供給される。点滴器又はピペットの後者の場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する患者に投与することによって達成してもよい。スプレーの場合、これは、例えば計量して噴霧するスプレーポンプによって達成してもよい。
【０１１３】
呼吸器官への投与はまた、エアゾール製剤によって達成されてもよく、このエアゾール中に有効成分を適した噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適した期待で加圧パックして供給する。エアゾールはまた界面活性剤、例えばレシチンを通常含有してもよい。薬剤の投薬量は計量バルブの供給によって調節されてもよい。
【０１１４】
その代わりに、有効成分は、乾燥粉末の形で、例えば適した粉末ベース、例えばラクトース、スターチ、スターチ誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給してもよい。通常、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位投薬形の形で、例えばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又はブリスターパックの形で存在し、これから粉末を吸入器によって投与してもよい。
【０１１５】
呼吸器官への投与を意図する組成物（鼻腔用組成物を含む）中で、化合物は、一般的に、例えば５ミクロン又はそれ未満の大きさの小粒子サイズを有するであろう。このような粒子サイズは、当該技術分野において周知な手法、例えば微粒子化によって得られる。
【０１１６】
所望の場合、有効成分の持続放出を提供するのに適応した組成物を使用してもよい。
医薬組成物は、単位投薬形であるのが好ましい。このような形体で、組成物は、有効成分の適した量を含有する単位投薬形に再分割される。単位投薬形は、包装された製剤、製剤の別々の量を含有する放送、例えば包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末であり得る。単位投薬形はまた、カプセル、錠剤、カッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形体でこれらのいずれかの適数であり得る。経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体及び連続注入剤が好ましい組成物である。
【０１１７】
製剤及び投与技術に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。
【０１１８】
医薬組成物はまた、２以上の本発明の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、また他の治療的に活性な物質を含有することができる。
このように、本発明の化合物は、１つの化合物を単独とした形体で、又は他の活性化合物と併用して、例えば、前述の疾患の治療に関して既に既知の薬剤とともに使用することができ、それによって、後者の場合には、有利な付加的な増幅効果が気づかれる。
【０１１９】
医薬製剤を調製するために、医薬として不活性な無機又は有機賦形剤を使用することができる。ピル、錠剤、被覆した錠剤及び硬質ゼラチンカプセルを調製するために、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセル及び坐剤用の賦形剤は、例えば、油脂、ろう、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油等である。溶液及びシロップの製造に適した賦形剤は、例えば、水、ショ糖、転化糖、グルコース、ポリオール等である。注射用溶液の製造のための適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。
【０１２０】
服用は、幅広い制限内で変化し得て、各個人の場合において個々の状態に適合されるべきである。上記の使用に関して、適切な服用は、投与様式、治療される患者の状態及び期待される効果に依存して変化するであろう。しかしながら、一般的に、満足できる結果は、動物の体重１ｋｇ当り約１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの服用率で達成される。より大きな哺乳同ぶう、例えば、ヒトに対して適した服用率は、約１０ｍｇ〜３ｇ／日のオーダーで、慣用的には一度投与され、日に２〜４回分割された服用で、又は持続放出の形体である。
【０１２１】
下記の実施例及び図面は、本発明の好ましい態様を示すのに含まれる。実施例に開示された技術は、本発明の実施に十分に機能するような本発明者らによって開示した代表的な技術に従い、つまり、その実施に好ましい様式である考えることができることを当業者は承認すべきである。しかしながら、当業者は、本発明の開示に照らして、多くの変化が、添付した請求の範囲に記載された本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに開示される特定の態様になされ得ることを承認する。引用した全ての参考文献は、本明細書中に参照により援用される。
【実施例】
【０１２２】
実施例
省略形：ｍｉｎ、分；ｈ、時間；ｒ．ｔ．、室温；Ｒt、保持時間；Ψ、偽の；ｓ、一重線；ｔ、三重線；ｑｕｉｎｔ、五重線；ｂｒ．、ブロード；Ｊ、カップリング定数；ｐＴＬＣ、調整用薄層クロマトグラフィー；ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン；ＩＭ、中間体。
【０１２３】
ＮＭＲスペクトル：Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００Ｍｚで記録し、内部標準（ＣＤＣｌ3、δH＝７．２６）としての残留溶媒ピークを用いた。
【０１２４】
分析用ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：２×Ｗａｔｅｒｓ  ６００  Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ。５０μＬ  サンプルループ。カラム、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  ＲＰ１８ｅ（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、５０×４．６ｍｍ、２μｍのプレフィルター（Ｍｅｒｃｋ）を有する。溶離液Ａ、Ｈ2Ｏ＋０．１％  ＨＣＯ2Ｈ；溶離液Ｂ、ＭｅＣＮ。勾配、５％Ｂから１００％Ｂ、５分以内；流速、３ｍｌ／分。エレクトロスプレイ供給源を有するＷａｔｅｒｓ  ＬＣＺ単一四極子質量分析。ＭＳ法、ＭＳ８分ＰＭ−８０−８００−２０Ｖ；陽イオン／陰イオン様式スキャン、ｍ／ｚ  ８０−８００（１秒）；キャピラリー、３．５ｋＶ；コーン電圧、２０Ｖ；倍増電圧、４００Ｖ；プローブ及び脱溶媒和気体温度、それぞれ１２０℃及び３５０℃。Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λＡｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、２５４ｎｍにセット。
【０１２５】
調製用ＨＰＬＣ−ＭＳ：調製用ポンプヘッドを有するＷａｔｅｒｓ  ６００  Ｍｕｌｔｉｓｏｌｖｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ。２０００μｌ又は５０００μｌのサンプルループ。カラム、Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８ガードカートリッジ  ７μｍ、１９×１０ｍｍを有するＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、７μｍ、１９×１５０ｍｍ；Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８ガードカートリッジ  ７μｍ、１９×１０ｍｍを有する流速２０ｍｌ／分又はＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ、１２０Å、４０×１５０ｍｍで使用；流速５０ｍｌ／分で使用。作製溶媒：ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ−ＨＣＯ２Ｈ  ８０：２０：０．０５（ｖ：ｖ：ｖ）。溶離液Ａ、Ｈ2Ｏ＋０．１％  ＨＣＯ2Ｈ：溶離液Ｂ、ＭｅＣＮ。異なる直性勾配、５〜１００％溶離液Ｂ、サンプルに適用。注入容積：５００μｌ−２０００μｌ、サンプルによる。エレクトロスプレイ供給源を有するＷａｔｅｒｓ  ＺＱ単一四極子質量分析。陽イオン又は陰イオン様式スキャンニング、ｍ／ｚ  ８０−８００（１秒）；キャピラリー、３．５ｋＶ又は３．０ｋＶ；コーン電圧、２０Ｖ；倍増電圧、４００Ｖ；プローブ及び脱溶媒和気体温度、それぞれ１２０℃及び３５０℃。質量誘発による分画回収を有するＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ＩＩ。Ｗａｔｅｒｓ  ９９６光ダイオードアレイ検出器。
【０１２６】
中間体の合成
中間体１：Ｎ−（６−アミノベンゾキサゾール−２−イル）ベンズアミド
工程１  テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の臭化シアン（３．５０ｇ、３３ｍｍｏｌ；注意：毒性が高い、廃棄物処理：過剰のＮａＯＣｌの臭化シアンの塩基性水溶液への添加）の溶液は、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ニトロフェノール（４．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１日撹拌後、沈殿が形成し、水（５ｍＬ）の添加によって溶解させた。室温でさらに３日間撹拌後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物が塩基性に変わるまでＮａＯＨを添加した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残った水層中で形成した沈殿物をろ過によって分別し、水で洗浄し、メタノール（１００ｍＬ）から再結晶した。母液の更なる分別の結晶に応じて、全量３．８０ｇ（２１．２ｍｍｏｌ、７１％）の２−アミノ−６−ニトロベンゾキサゾールを茶色の固形物として得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．５２分。
【０１２７】
工程２  塩化ベンゾイル（１．１７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ニトロベンゾキサゾール（１．５０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。８０℃で２４時間撹拌後、この溶液を水（２５０ｍＬ）中に注いだ。混合物を室温で一晩撹拌し、得られた沈殿物をろ過によって分別した。Ｎ−（６−ニトロベンゾキサゾール−２−イル）ベンズアミド（２．０８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、８８％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝３．１３分。
【０１２８】
工程３  ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のＮ−（６−ニトロベンゾキサゾール−２−イル）ベンズアミド（２．０３ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のパラジウム（１．５２ｇ、１０％  Ｐｄ、１．４３ｍｍｏｌ  Ｐｄ）を添加し、空気を水素（１バール）で置換した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。パラジウムをセライトのパッドを通してろ過により除去した。２０ｍＬまで濃縮後、水を添加し、得られた沈殿物をろ過によって分別して、Ｎ−（６−アミノベンゾキサゾール−２−イル）ベンズアミド（０．８２３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、４５％）を茶色の固形物として得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝１．９２分。
【０１２９】
中間体２：Ｎ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
工程１  ピリジン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、２．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ベンゾイル（１．７４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌後、追加の塩化ベンゾイル（１．７４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物の分別によって、Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（３．８７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、８６％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝３．９３分。
【０１３０】
工程２  Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（３．７７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、炭素上のパラジウム（２ｇ、１０％  Ｐｄ、１．８８ｍｍｏｌ  Ｐｄ）、ギ酸ジメチル（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間水素化（１バール）した。パラジウムをセライトのパッドを通してろ過により除去した。２０ｍＬまで濃縮後、水を添加して、得られた沈殿物をろ過により分別して、Ｎ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド（３．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、９３％）を灰色の固形物として得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．２７分。
【０１３１】
中間体３：Ｎ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド
工程１  ２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びピリジン（４０ｍＬ）の混合物に、塩化ベンゾイル（２．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で５時間撹拌後、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、メタノール（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。沈殿したＮ−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドをろ過によって分別した。粗生成物はジメチルホルムアミド中に採取し、メタノール及び水の添加によって再度沈殿した（２．５３ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、８４％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝３．４８分。
【０１３２】
工程２  Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（２．４２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に懸濁させ、溶解が起こるまでジメチルホルムアミドを添加した。炭素上のパラジウム（４．２５ｇ、１０％  Ｐｄ、４ｍｍｏｌ  Ｐｄ）の添加後、この混合物は、反応が完了するまで、６０℃で水素化（１バール）された。パラジウムは、セライトのパッドを通してろ過により取り除かれ、溶媒を蒸発させた。全さを少量のメタノールに採取し、水の添加によって沈殿が生じ、Ｎ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（１．７３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝１．４３分。
【０１３３】
中間体４：Ｎ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ニコチンアミド
工程１  ２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール（０．９７６ｇ、５ｍｍｏｌ）
塩化ニコチノイル・塩酸塩（１．０７ｇ、６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）及びジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を７時間還流温度まで加熱した。塩化ニコチノイル塩酸塩（０．８９ｇ、５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の添加後、加熱を５時間続けた。室温まで冷却後、沈殿物をろ過によって分別した。固形物を沸騰したメタノール（２５ｍＬ）を用いて処理し、可溶性の不純物を除去した。これにより、Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（１．３６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝３．５４分。
【０１３４】
工程２  Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加温することによってジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解させた。炭素上のパラジウム（０．０８９ｇ、１０％  Ｐｄ、０．０８ｍｍｏｌ  Ｐｄ）の添加後、混合物を８０℃で５．５時間水素化した。パラジウムをシリカのパッドを通して熱したろ過によって除去した。溶媒を除去後、Ｎ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（０．４５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１００％）を茶色味を帯びた固形物として得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝１．６７分。
【０１３５】
中間体５：Ｎ−（５−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
工程１  チオシアン酸アンモニウム（８．５５ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）をアセトン（８０ｍＬ）中に溶解させ、塩化アセチル（８．８３ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。室温で１時間撹拌後、固形物をろ過により取り出し、ろ過物をアセトン（４５ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロアニリンの溶液に添加した。混合物を６時間還流し、次に、この溶液を濃縮して、室温で一晩保存した。沈殿した１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）チオウレアをろ過により取り出し、アセトンで洗浄し、乾燥させた。母液を濃縮し、アセトンから再結晶させ、別のバッチの生産物を得た。全量１２．５５ｇ（４８．８ｍｍｏｌ、４３％）の灰色の固形物を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］+；Ｒf＝３．４２分。
【０１３６】
工程２  メタノール（４００ｍＬ）中の１−アセチル−３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）チオウレア（９．６３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液は、メタノール（１００ｍＬ）中のメタン酸ナトリウム（濃度、０．５ｍｏｌ／Ｌ）の溶液に素早く注いだ。溶液を撹拌することなしに一晩保存した。沈殿した２−アミノ−５−ニトロベンゾチアゾールをろ過により取り出し、メタノールで洗浄し、乾燥させた（黄色の結晶、６．８７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、９４％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．７１分。
【０１３７】
工程３  ２−アミノ−５−ニトロベンゾチアゾール（１．５２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（１．３６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５ｍＬ）の混合物を２４時間６０℃で加熱した。混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって分別し、Ｎ−（５−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミドを黄色の固形物として得た（１．８３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、７８％）。
【０１３８】
工程４  ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のＮ−（５−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（１．７９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及び炭素上のパラジウム（０．９５ｇ、１０％  Ｐｄ、０．９ｍｍｏｌ  Ｐｄ）の混合物を２時間１００℃で水素化（１バール）した。パラジウムをセライトのパッドを通してろ過により除去し、ろ過物を少量に濃縮した。水（２００ｍＬ）の添加に応じて、沈殿物が形成し、ろ過により分別した。Ｎ−（５−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（１．３９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、８６％）が灰色の固形物として得られた。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝４．２分。
【０１３９】
中間体７：４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
工程１  ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のメチルバニレート（７．２９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（８．２９ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（５．２６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間１００℃に加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を除去して、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾエート（１０．８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、９９％）を灰色の固形物として得た。さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］+；Ｒf＝３．８２分。
【０１４０】
工程２  米国０２／００２６００５２Ａ１、５１頁、参考実施例１５に記載されるようにメチル４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾエート（１０．９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をメチル４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエート（１１．６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、９１％）に転換した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］+；Ｒf＝３．８５分。
【０１４１】
工程３  アルゴンで満たした１ｌのシュリンク・フラスコ中にメチル４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾエート（１１．６０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及び炭素上のパラジウム（１．１７ｇ、１０％  Ｐｄ、１．１ｍｍｏｌ  Ｐｄ）を合わせ、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を添加した。アルゴンを水素（１バール）で置換し、この混合物を反応が完了するまで室温で激しく撹拌した。パラジウムをセライトのパッドを通してろ過によって分別し、溶媒を除去して、メチル２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエートを得た（６．５６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、９８％）。さらに精製することなしに使用した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ−ＣＨ4Ｏ＋Ｈ］+；Ｒf＝２．１７分。
【０１４２】
工程４  ホルムアミド（２９ｍＬ）、ギ酸アンモニウム（３．４１ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びメチル２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾエート（６．５６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の混合物を４時間１４０℃に加熱した。室温まで冷却後、水（７５ｍＬ）を添加した。１時間撹拌後、沈殿した７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンをろ過により取り出し、水で洗浄し、乾燥させた（灰色の固形物、５．８６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、８５％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝１．５３分。
【０１４３】
工程５  ピリジン（４．９ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．８６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２１．５ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）の混合物を４時間１００℃に加熱した。室温まで冷却後、氷水（２００ｍＬ）を添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。沈殿した７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンをろ過により取り出し、水で洗浄し、乾燥させた（灰色の固形物、６．６４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、９３％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．８８分。ＷＯ０４／０４３４７２、３２頁も比較されたい。
【０１４４】
工程６  ＷＯ０４／０４３４７２、３２頁に記載されるように７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンに転換した（１．２２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、５８％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒf＝２．４５分。
【０１４５】
工程７  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．４７８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（０．３５０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール（中間体９、０．２７６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５４４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物に分割して添加した。必要に応じて、アルコールをさらに添加した。２時間撹拌後、この溶液を１０ｍＬまで濃縮し、シリカに積層し、クロマトグラフィー（勾配、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール＝３：２、１時間以内）を行い、４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（茶色味を帯びた固形物、０．４３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；Ｒf＝１．８８分。ＷＯ０４／０４３４７２、３２頁も比較されたい。
【０１４６】
中間体８：４−クロロ−７−メトキシ−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン
工程１  中間体７、工程１の調製に類似して、メチルイソバニレート（２．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメチル３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾエート（３．９１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、９６％）に転換した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］+；Ｒf＝３．９０分。
【０１４７】
工程２  中間体７、工程２の調製に類似して、メチル３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾエート（２．８３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をメチル５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ニトロベンゾエート（３．０８ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、９４％）に転換した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］+；Ｒf＝４．００分。
【０１４８】
工程３  中間体７、工程３の調製に類似して、メチル５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ニトロベンゾエート（４．１１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をメチル２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート（２．５６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１００％）に転換した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ−ＣＨ4Ｏ＋Ｈ］+；Ｒf＝１．９５分。
【０１４９】
工程４  中間体７、工程４の調製に類似して、２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート（２．５６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．９１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、７６％）に転換した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝１．７７分。
【０１５０】
工程５  中間体７、工程５の調製に類似して、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．９０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を６−アセトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、９６％）に転換した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．２０分。
【０１５１】
工程６  中間体７、工程６の調製に類似して、６−アセトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（０．４６９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（０．３９８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、９５％）に転換した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒf＝２．４０分。
【０１５２】
工程７  中間体７、工程７の調製に類似して、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（０．３７３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を４−クロロ−７−メトキシ−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（０．４５１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、７３％）に転換した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；Ｒf＝１．８２分。
【０１５３】
中間体９：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール
１−メチルピペラジン（６．９９ｍＬ、６３ｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解した。３−ブロモプロパノール（２．６２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却後、混合物をろ過し、ろ過ケーキをトルエンを用いて十分に洗浄した。溶媒を除去後、残渣を蒸留（ｂ．ｐ．１８０℃／２ｍｂａｒ）に供し、無色の油状物を得た（４．０８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．７０（Ψ−ｑｕｉｎｔ，Ｊ≒５．８Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．６（ｍ，８Ｈ），２．６０（Ψ−ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（Ψ−ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，ｂｒ．，１Ｈ）。
【０１５４】
中間体１０：２−クロロ−４−（４−メチルピペラジニル−イル）ピリミジン
エタノール（１３ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（０．９６７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．６５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、及びエチルジイソプロピルアミン（２．８ｍＬ、１６．２２ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃で２時間、その後、室温で一晩撹拌した。混合物をＨ2Ｏ／ブライン（３：１；１００ｍＬ）とクロロホルム（３×７０ｍＬ）で分割した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で一度洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去して、パール−ベージュ色の固形物を得た。それを酢酸エチル／超音波で洗浄し、所望の生産物を無色の粉末として得て、さらにＥｔ2Ｏで洗浄した。付加的な生産物は、洗浄溶液の分別結晶により得た。全量０．７４１ｇ（３．４８ｍｍｏｌ、５４％）の２−クロロ−４−（４−メチルピペラジニル−イル）ピリミジンを得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；Ｒf＝０．５分。
【０１５５】
中間体１１：（２−クロロピリミジン−４−イル）−（５−メチルピラゾール−３−イル）アミン
エタノール（１３ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（０．９６７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−メチルピラゾール（０．６３ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）及びエチルジイソプロピルアミン（２．８ｍＬ、１６．２２ｍｍｏｌ）の混合物を−１０℃で２時間、その後、室温で一晩、最後の５０℃で３．５時間撹拌した。この混合物を全体積が約１０ｍＬになるまで濃縮した。ジエチルエーテルを繰り返して添加して、（２−クロロピリミジン−４−イル）−（５−メチルピラゾール−３−イル）アミン（０．２５８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１９％）を無色の結晶として得た。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ（35Ｃｌ）＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ（35Ｃｌ）−Ｈ］-；Ｒf＝２．３０分。
【０１５６】
中間体１２：Ｎ6−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン塩酸塩
中間体７（０．２８５ｍｍｏｌ）及びベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（４７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をブタノール（５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中のＨＣｌ（０．２１４ｍＬ、４Ｍ溶液）を添加した。反応を１００℃で６時間後に止めた。得られた沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥させた（収率９７％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
中間体１３：Ｎ5−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ベンゾチアゾール−２，５−ジアミン塩酸塩
中間体７（０．２８５ｍｍｏｌ）及びベンゾチアゾール−２，５−ジアミン（４７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をブタノール（５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中のＨＣｌ（０．２１４ｍＬ、４Ｍ溶液）を添加した。反応を１００℃で６時間後に止めた。得られた沈殿物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥させた（収率９７％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
中間体１４：１−［６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレア
４，６−ジクロロピリミジン（１８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２１６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を８５℃で３時間加熱した。２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアネート（０．２０ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で３時間加熱し続けた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で処理した。沈殿物を分別した（０．５７ｇ、８５％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝３．６４分。
【０１５９】
実施例の合成
実施例１：Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）ベンゾキサゾール−２−イル］ベンズアミドは、エタノール（３ｍＬ）中のＮ−（６−アミノベンゾキサゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＭ  １、３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（フルオロケム、２６．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の混合物を２時間８０℃に加熱することによって調製した。得られた沈殿物をろ過によって分別し、エタノールで洗浄し、乾燥させた（黄色の固形物、３８ｍｇ、８５μｌ、７２％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．４３分。
【０１６０】
実施例２：Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミドは、エチレングリコール（０．７ｍＬ）中のＮ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）（ＩＭ  ２、３０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（フルオロケム、２５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１００℃に加熱することによって調製した。ブライン（２５ｍＬ）及び飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加し、生産物をクロロホルム（３×４０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を除去し、残渣をｐＴＬＣ（石油エーテル：ジクロロメタン：メタノール＝１２：１４：３）によって精製し、黄色の固形物を得た（１９ｍｇ、４１μｍｏｌ、３７％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．８８分。
【０１６１】
実施例３：Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）ベンゾチアゾール−２−イル］イソニコチンアミドは、エタノール（３ｍＬ）中のＮ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（中間体３、５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（フルオロケム、４２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間８０℃に加熱することによって調製した。得られた沈殿物をろ過によって分別し、エタノールで洗浄し、乾燥させた（黄色の固形物、８２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、９７％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．６５分。
【０１６２】
実施例４：Ｎ−［６−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）ベンゾチアゾール−２−イル］ニコチンアミドは、エタノール（３ｍＬ）中のＮ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ＩＭ  ４、３０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（フルオロケム、２５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間８０℃に加熱することによって調製した。得られた沈殿物をろ過によって分別し、エタノールで洗浄し、乾燥させた（黄色の固形物、４４ｍｇ、９６μｍｏｌ、８７％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．６０分。
【０１６３】
実施例５：Ｎ−（６−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル−アミノ｝ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミドは、ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中のＮ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＭ  ２、３０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（中間体７、３９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（４０μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（８４μＬ、ジオキサン中の４Ｍ溶液、０．３３３ｍｏｌ）の混合物を２時間１１０℃に加熱することによって調製した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、生成物をクロロホルムで抽出した。水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を少量のメタノールに採取し、その後、水を徐々に添加した。混合物を一晩撹拌後、茶色味を帯びた固形物を得た（３８ｍｇ、６５μｍｏｌ、５９％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．２７分。
【０１６４】
実施例６：Ｎ−（６−｛７−メトキシ−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン−４−イル−アミノ｝ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミドは、ｎ−ブタノール（６ｍＬ）中のＮ−（６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（中間体２、４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−メトキシ−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キナゾリン（ＩＭ  ８、５２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１１２μＬ、ジオキサン中４Ｍ溶液、０．４４４ｍｍｏｌ）の混合物を５時間１１０℃に加熱することによって調製した。飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を除去した。混合物を一晩撹拌後、灰色の固形物を得た（３９ｍｇ、６６μｍｏｌ、４５％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．２６分。
【０１６５】
実施例７：Ｎ−［６−（プリン−６−イルアミノ）ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミドは、エタノール（３ｍｌ）中のＮ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＭ  ２、５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び６−クロロプリン（２９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の混合物を４時間８０℃に加熱することによって調製した。得られた沈殿物をろ過によって分別し、エタノール（６９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、９６％）で洗浄した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝３．０７分。
【０１６６】
実施例８：Ｎ−｛６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾチアゾール−２−イル｝ベンズアミドは、エタノール（３ｍＬ）中のＮ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＭ  ２、５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（４−メチルピペラジニル−イル）ピリミジン（ＩＭ  １０、４０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の混合物を４日間８０℃に加熱することによって調製した。ジメチルホルムアミドの添加によって沈殿物を溶解後、ｐＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）は固形物を得た（４４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、５４％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．１２分。
【０１６７】
実施例９：Ｎ−｛６−［４−（５−メチルピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾチアゾール−２−イル｝ベンズアミドは、エタノール（３ｍＬ）中のＮ−（６−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＭ  ２、３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）−（５−メチルピラゾール−３−イル）アミン（ＩＭ  １１、３０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の混合物を９時間８０℃に加熱することによって調製した。沈殿物をろ過によって分別し、エタノールで洗浄し乾燥させた（３８ｍｇ、８５μｍｏｌ、６６％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．８０分。
【０１６８】
実施例１０：Ｎ−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミドは、エチレングリコール（０．７ｍＬ）中のＮ−（５−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＭ；５、３０ｍｇ、０．１１１ｍｏｌ）及び４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（フルオロケム、２５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１００℃に加熱することによって調製した。ブライン（２５ｍＬ）及び飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加し、生成物をクロロホルム（３×４０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を除去し、酢酸エチル及び石油エーテルを残渣に添加した。ろ過により黄色の固形物が得られた（２８ｍｇ、６０μｍｏｌ、５５％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝３．２０分。
【０１６９】
実施例１１：Ｎ−［５−（プリン−６−イルアミノ）ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミドは、エタノール（３ｍｌ）中のＮ−（５−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＭ  ５、５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び６−クロロプリン（２９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の混合物を４時間８０℃に加熱することによって調整した。得られた沈殿物をろ過によって分別し、エタノールで洗浄した（６８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、９４％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝３．１３分。
【０１７０】
実施例１２：Ｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾチアゾール−２−イル｝ベンズアミドは、エタノール（３ｍＬ）中のＮ−（５−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＭ  ５、５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（４−メチルピペラジニル−イル）ピリミジン（ＩＭ  １０、４０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の混合物を４日間８０℃に加熱することによって調製した。ブライン（２５ｍＬ）及び飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加し、生産物をクロロホルム（３×４０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をｐＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）によって精製し、固形物を得た（４４ｍｇ、９９μｍｏｌ、５３％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．３８分。
【０１７１】
実施例１３：Ｎ−｛５−［４−（５−メチルピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］ベンゾチアゾール−２−イル｝ベンズアミドは、エタノール（３ｍＬ）中のＮ−（５−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＭ  ５、３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）−（５−メチルピラゾール−３−イル）アミン（ＩＭ  １１、３０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の混合物を９時間８０℃に加熱することによって調製した。沈殿物をろ過によって分別し、エタノールで洗浄し、乾燥させた（３２ｍｇ、７２μｍｏｌ、５６％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．９２分。
【０１７２】
実施例１５：Ｎ−（６−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンズアミドは、酸性触媒作用下（３．０当量、０．１０５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ）で、ブタノール（３ｍＬ）中の中間体１（０．１３８ｍＭ）と中間体７（０．１３８ｍｍｏｌ）とを１１０℃で反応させることによって調製した。反応は、５時間後に止めた。冷却後、反応物を飽和したＮａＨＣＯ3水溶液と酢酸エチルと間で分割した。層を分別し、水層を酢酸エチルで抽出した、合わせた有機層を中性で水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させた。ろ過し、溶媒を真空中で除去後、生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１７３】
実施例１６：Ｎ−（５−｛７−メトキシ−６−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミドは、ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中のＮ−（５−アミノベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（ＩＭ  ５、３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（０．０９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌの混合物を５時間１１０℃に加熱することによって調製した。生成物のＨＣｌ塩は沈殿した。ろ過によって分別し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄した。さらに精製する必要はなかった（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、９３％）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２０［Ｍ＋Ｈ］+；ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ−Ｈ］-；Ｒf＝２．４３分。
【０１７４】
実施例１７：Ｎ−（５−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミドは、実施例１５に記載した手法に従って、中間体５及び中間体７から調製した。
【０１７５】
実施例１８：３−クロロ−Ｎ−（６−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミドは、トリエチルアミン（１００μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の存在下で、ピリジン及びＤＭＦ（１：１、全量４ｍＬ）中の中間体１２（３０ｍｇ、５８μｍｏｌ）と３−クロロ−ベンゾイルクロリド（８μＬ、６３μｍｏｌ）とを６０℃で反応させることによって調製した。反応は、数回調節し、必要に応じて更に塩酸を添加した。反応混合物は、飽和したＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分割した。ジクロロメタンで抽出後、合わせた有機層は、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒をろ過後に真空中で蒸発させ、生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製した（２０ｍｇ、収率５５％）。
【０１７６】
実施例１９：３−クロロ−Ｎ−（５−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミドは、実施例１８に記載した手法に従って、中間体１３から開始して調製した。
【０１７７】
実施例２０：１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（６−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレアは、トリメチルアミン（５滴）の存在下で、ジクロロメタン中の中間体１２（５８μｍｏｌ、３０ｍｇ）と１−クロロ−４−イソシアネート−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１３ｍｇ、５８μｍｏｌ）との反応によって調製される。生成物は、調製用ＨＰＬＣによって精製した（５ｍｇ、収率１５％）。
【０１７８】
実施例２１：１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（５−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレアは、実施例２０に記載した手法に従って、中間体１３から開始して調製した。
【０１７９】
実施例２２：１−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３−（６−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレアは、実施例２０に記載した手法に従って、中間体１２及び２−イソシアネート−１−メトキシ−４−メチル−ベンゼンから開始して調製した。
【０１８０】
実施例２３：１−（６−｛６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イルアミノ｝−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ウレアは、実施例２０に記載した手法に従って、中間体１２及び１−イソシアネート−２−メトキシ−ベンゼンから開始して調製した。
【０１８１】
実施例２４：１−｛６−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレアは、ＩＭ  １４（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及び３−アミノエタノール（１ｍＬ）の混合物を３時間８５℃で加熱することによって調製した。生成物は、水の添加によって沈殿させた（４７ｍｇ、４５％）。
【０１８２】
実施例２５：１−｛６−［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレアは、ＩＭ  １４（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）と３−アミノプロパノール（１ｍＬ）の混合物を３時間８５℃で加熱することによって調整した。生成物は、水の添加によって沈殿した（４２ｍｇ、３９％）。
【０１８３】
【表１】
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【０１８４】
【表２】
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【０１８５】
【表３】
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【０１８６】
【表４】
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【０１８７】
【表５】
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【０１８８】
【表６】
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【０１８９】
【表７】
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【０１９０】
【表８】
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【０１９１】
【表９】
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【０１９２】
【表１０】
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【０１９３】
材料及び方法
プロテインキナーゼアッセイ
ベンザゾール誘導体の効果は、組換えヒトプロテインキナーゼに関して試験した。全てのプロテインキナーゼは、ヒト組換えＧＳＴ融合タンパク質として、又はバキュロウイルス発現系の手段によるＨｉｓをぶら下げたタンパク質としてＳｆ９昆虫細胞に発現させた。プロテインキナーゼは、ＧＳＨアガロース又はＮｉ−ＮＴＨ−アガロースのいずれかを用いてアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。各々の精製及び同定は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／銀染色及び特異的抗体を用いたウェスタンブロット分析によって調べた。
【０１９４】
独自のプロテインキナーゼアッセイ（33ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）活性アッセイ）は、キナーゼ活性を測定するために使用した。全てのキナーゼアッセイは、５０μｌの反応容積で９６ウェルのＦｌａｓｈＰｌａｔｓ（商標）において実行した。全ての酵素に関するアッセイは、６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ  ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、３ｍＭ  ＭｎＣｌ2、３μＭ  Ｎａ−オルトバナデート、１．２ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ  ＰＥＧ20000及び１μＭ［γ−33Ｐ］−ＡＴＰ（約５×１０5ｃｐｍ／ウェル）を含有した。
【０１９５】
反応カクテルは、３０℃で８０分インキュベートした。５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ3ＰＯ4で反応を停止させ、プレートをアスピレートし、２００μｌの０．９％（ｗ／
ｖ）ＮａＣｌを用いて２回洗浄した。33Ｐｉの取り込みは、マイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて測定した。全てのアッセイは、ＢｅｃｈｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ／Ｓａｇｉａｎロボットシステムを用いて実行した。
【０１９６】
細胞受容体チロシンキナーゼアッセイ
チアゾール誘導体の効果は、下記の増殖因子受容体：ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ，ＴＩＥ２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＥＰＨＢ４及びＶＥＧＦ−Ｒ２を発現した種々の細胞株において異なった受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害を測定することによって試験した。受容体の自己リン酸化は、各受容体に関する特異的リガンドによって誘導した。細胞の刺激は、阻害剤なしの対照細胞（高対照）における最大の自己リン酸化に帰着した。明らかリンタンパク質レベルを保存する標準的な溶解緩衝剤を用いて細胞を溶解させた。ＲＴＫ−自己リン酸化は、受容体特異的捕捉抗体及びホスホチロシン抗体を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡを介して定量した。
各試験化合物に関するＩＣ50値の測定を可能にする高対照条件下での自己リン酸化レベルと比較した相対的阻害に基づいたＳ字型阻害曲線を作成した。
【０１９７】
細胞のオーロラＢキナーゼアッセイ
チアゾール誘導体の効果は、ゲノムＤＮＡの核内倍加（ＥｎｄｏＲ）における試験化合物の効果を測定することによって細胞のオーロラＢアッセイにおいて試験した。核内倍加は、４ｎより高いＤＮＡ含量として細胞内で検出可能である。ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）は、蛍光活性化細胞選別装置（ＦＡＣＳ）を用いてＤＮＡ含量を定量するために使用した。
【０１９８】
実験において、ＨＴ２９結腸癌腫細胞は、３日間、異なった濃度の試験化合物で処理した。５日目に、細胞を回収し、メタノールで固定した。６日目に、再度水和させ、ＲＮＡｓｅ  Ａ及びＰＩを用いてインキュベートした。取り込まれたＰＩは、４８８ｎｍでの励起に基づいて６５０ｎｍの蛍光放射を測定するＦＡＣＳによって検出した。各化合物の濃度に関して、全細胞群と比較したＥｎｄｏＲ群のパーセントを測定した。オーロラＢ阻害のＩＣ50値の推定については、ＥｎｄｏＲ群のパーセントを化合物濃度に対してプロットした。
【０１９９】
細胞のオーロラＢキナーゼ・ヒストンＨ３リン酸化アッセイ
化合物の効果は、セリン１０でのオーロラＢで置換したタンパク質ヒストンＨ３（ＨｉｓＨ３−ｐＳ１０）のリン酸化を測定する細胞のオーロラＢアッセイで試験した。オーロラＢの阻害は、特異的免疫アッセイで検出したＨｉｓＨ３−ｐＳ１０の減少に帰着する。
【０２００】
この実験において、ＨＴ−２９結腸癌腫細胞を１日目に播種し、２日目に異なった濃度の試験化合物を添加した。細胞を試験化合物とともに１時間インキュベートした。その後、カリキュリンＡを３０分間添加した。ＨｉｓＨ３−ｐＳ１０のＤＥＬＦＩＡ（登録商標）検出（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に関して、ライセートをマイクロタイタープレートに移し、ＨｉｓＨ３−ｐＳ１０に対して指向された検出抗体、及びユウロピウム標識した二次抗ＩｇＧ抗体とともにインキュベートした。６１５ｎｍでの放射は、３４０ｎｍでの励起に基づいて測定し、そして、阻害パーセントは、阻害剤なしの対照と比較した各濃度の試験化合物について計算した。ＨｉｓＨ３−ｐＳ１０パーセントの平均値をＩＣ50値の計算用の化合物濃度に対してプロットした。
【０２０１】
結果
下記の実施例は、オーロラＡ、オーロラＢ、ＥＧＦ−Ｒ、ＥＲＢＢ２、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＶＥＧＦ−Ｒ３、ＥＰＨＢ４、Ｔｉｅ２及びＳＲＣから選択される少なくとも１つのキナーゼに関して５００ｎＭより低いＩＣ50値を示し、あるいは５００ｎＭより低いＩＣ50値：１、２、５、６、９、１１、１５、１７、１８、２０、２１、２２を有する腫瘍進行の少なくとも２つの異なった分子メカニズムから少なくとも２つのキナーゼを阻害することによって有益な活性プロフィールを提示する。
本発明の化合物は、細胞の受容体チロシンキナーゼアッセイ及び／又は細胞のオーロラＢキナーゼアッセイにおいて１０μＭより低いＩＣ50値を示す。
【国際調査報告】
2008525361.tif 000037
2008525361.tif 000038