(57)【要約】  本発明は、精神病性障害を治療するための補助療法的な、および、同時の併用療法に関し、本方法において、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩、および、少なくとも１種のその他の神経遮断薬は、補助療法的、または、同時に投与される。本発明は、このような補助療法的な、または、同時の治療的な併用療法、そこで使用するための治療の組み合わせ、および、それらを含む医薬組成物を利用する、精神病性障害の治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と、少なくとも１種の神経遮断薬とを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
精神病性障害を治療するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と、少なくとも１種の神経遮断薬とを含む医薬組成物の使用。
【請求項４】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
少なくとも１種の神経遮断薬を治療的に投与されている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項６】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
少なくとも１種の神経遮断薬を治療的に投与されている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造における、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項８】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を治療的に投与されている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための、少なくとも１種の神経遮断薬の使用。
【請求項１０】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を治療的に投与されている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の神経遮断薬の使用。
【請求項１２】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
精神病性障害の治療における同時の治療的投与のための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と、少なくとも１種の神経遮断薬との組み合わせの使用。
【請求項１４】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
精神病性障害の治療において同時に治療的に投与するための医薬品の製造における、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と、少なくとも１種の神経遮断薬との組み合わせの使用。
【請求項１６】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
精神病性障害の治療において、少なくとも１種の神経遮断薬を同時に治療的に投与するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項１８】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
精神病性障害の治療において少なくとも１種の神経遮断薬を同時に治療的に投与するための医薬品の製造における、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項２０】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
精神病性障害の治療においてサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を同時に治療的に投与するための、少なくとも１種の神経遮断薬の使用。
【請求項２２】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
精神病性障害の治療においてサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を同時に治療的に投与するための医薬品の製造における、少なくとも１種の神経遮断薬の使用。
【請求項２４】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
精神病性障害の治療に使用するための複数部品からなるキットであって、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を含む第一の投薬形態と、同時の治療的投与のための神経遮断薬を含む少なくとも１種の追加の投薬形態とを含む、上記複数部品からなるキット。
【請求項２６】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項２５に記載の複数部品からなるキット。
【請求項２７】
少なくとも１種の神経遮断薬を治療的に投与されている患者に、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法。
【請求項２８】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される請求項２７に記載の治療方法。
【請求項２９】
少なくとも１種の神経遮断薬を治療的に投与されている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項３０】
少なくとも１種の神経遮断薬を治療的に投与されている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩であって、
該神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、上記サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項３１】
サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を治療的に投与されている患者に、少なくとも１種の神経遮断薬を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法。
【請求項３２】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項３１に記載の治療方法。
【請求項３３】
少なくとも１種の神経遮断薬と組み合わせてサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を同時に治療的投与することによる、精神病性障害の治療方法。
【請求項３４】
前記神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、請求項３３に記載の治療方法。
【請求項３５】
精神病性障害の治療において少なくとも１種の神経遮断薬と同時に治療的投与することに使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項３６】
精神病性障害の治療において少なくとも１種の神経遮断薬と同時に治療的投与することに使用するためのサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩であって、
該神経遮断薬が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントからなる群より選択される、上記サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、精神病性障害およびその他の気分障害を治療するための併用療法、治療の組み合わせ、および、それらを含む組成物、ならびに、精神病性障害およびその他の気分障害の治療方法に関する。
【０００２】
米国特許第５２７８１７０号には、中枢神経系内のムスカリン様受容体における作用を介してアセチルコリン機能を強化する化合物群が記載されている。この開示の範囲内で具体的に好ましい化合物は、サブコメリン（ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ）という一般名が与えられており、この化合物は、以下の化学構造（Ｉ）を有する。
【０００３】
【化１】
2008525414.tif 000002
【０００４】
サブコメリンの化学名は、Ｒ−（Ｚ）−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アセトニトリルである。治療的投与において、サブコメリンは、好ましくは製薬上許容できる塩、典型的には塩酸塩の形態で用いられるが、製薬上許容できる酸を用いたその他のサブコメリンの塩も治療的投与に利用可能であり、例えばサブコメリンの遊離塩基および酸から誘導された塩であり、例えば、これらに限定されないが、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、および、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
【０００５】
サブコメリンの製造方法の例は、以下の通りである；窒素下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９４．１ｇ；０．８４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の撹拌溶液に、３−（シアノメチル）キヌクリジン（６０ｇ；０．４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の溶液を１０分間かけて添加する。この反応液を１０分間撹拌し、続いて０℃に冷却する。内部温度が２５℃を超えないような割合で、亜硝酸イソアミル（５１．５ｇ；０．４４ｍｏｌ）を添加する。この反応液を２０分間撹拌し、次に、ジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）で希釈する。温度が３５℃を超えないような割合で、トシル酸メチル（１３４ｇ；０．７２ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）溶液として添加する。さらに２０分後、炭酸カリウム水溶液（約５重量％；５００ｍｌ）を添加し、この反応液を酢酸エチル（５×２００ｍｌ）で抽出する。この酢酸エチル抽出物を、５重量％の炭酸カリウム水溶液（４×２５０ｍｌ）、続いて飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。合わせた水層を酢酸エチル（５００ｍｌ）で再抽出し、これを上述のように洗浄する。合わせた有機抽出物を無水炭酸カリウム（２００ｇ）上で乾燥させ、真空中で濃縮し、約８０重量％の３−［（シアノ）（メトキシイミノ）−メチル］キヌクリジンを含む茶色の油が、Ｚ：Ｅ異性体の４：１混合物として得られる（４７．４ｇ；０．２４５ｍｏｌ；６１％）。
【０００６】
ＥＰ０６２６９６１は、その他のサブコメリンの製薬上許容できる塩（それらの中間体も含む）の製造方法を説明しており、これは参照により本明細書に含まれる。
【０００７】
サブコメリンは、最初のうちは、その認知症の治療における使用に関して評価されていた。その後、多数の開示で、精神病性障害を治療するためのサブコメリンの使用が開示されており、例えばＷＯ９８／４６２２６である。ＷＯ０２／０３６８４はさらに、典型的な抗精神病薬または非定型抗精神病薬と組み合わせて、ムスカリン様アゴニストを投与することによる精神病性障害の治療を開示している。ＷＯ０２／０３６８４で、サブコメリンは、多数の典型的な抗精神病薬および非定型抗精神病薬との組み合わせに適した多数のムスカリン様アゴニストの１種として開示されているが、例証はわずかな種類の抗精神病薬と組み合わせたたった１種のムスカリン様アゴニスト（キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ））のみに限られており、サブコメリンを含む併用療法に関する具体的な情報またはデータは記録されていない。精神病性障害の治療に使用するための、さらに改善された医薬品、具体的には組成物、および、既存の神経遮断薬療法の有効性を改善する治療方法を見出す必要性が未だ存在する。
【０００８】
ここで、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩は、少なくとも１種の神経遮断薬と組み合わせて投与すると、改善された精神病性障害の治療を提供するのに有利である可能性があることが見出された。本発明の組み合わせ、使用および治療方法に関連する具体的な利点としては、一般的に使用される個々の成分の投与量よりも低い投与量で、同等な、または、改善された有効性があることが挙げられる。また、精神病性障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知的症状の改善された治療も観察される可能性がある。また、本発明の組み合わせ、使用および治療方法は、ある種の神経遮断薬を用いた治療において適切な応答が得られない患者、または、それらに対して耐性である患者の治療において利点を提供する可能性もある。
【０００９】
神経遮断（神経遮断薬）という用語は、精神病を有する患者の錯乱、妄想、幻覚、および、精神運動性激越を減少させる抗精神病薬の認知と挙動における作用を意味する。また、主要なトランキライザーや抗精神病薬としても知られており、神経遮断薬は、以下の７種の薬物群を含む：フェノチアジン（これはさらに、脂肪族化合物、ピペリジンおよびピペラジンに分類される）、チオキサンテン（例えば、ドロペリドール）、ブチロフェノン（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾオキサゼピン（例えば、ロクサピン）、ジヒドロインドロン（例えば、モリンドン）、ジフェニルブチルピペリジン（例えば、ピモジド）、ベンゾイソオキサゾール（例えば、リスペリドン）。
【００１０】
抗精神病薬はそれらの構造によって分類することができるが、それらの薬理学、それらの受容体における作用、および、それらの臨床的な特性によっても区別することができる。典型的な（または、いわゆる従来の）抗精神病薬は、主としてドーパミン受容体で作用する。非定型抗精神病薬は、ドーパミン受容体と同様にその他の受容体で作用するため、典型的な抗精神病薬よりも副作用として運動障害を引き起こす可能性が少ない。非定型抗精神病薬の例としては、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）（商品名は、ソリアン［登録商標］）、アリピプラゾール（エビリファイ［登録商標］）、クロザピン（クロザリル［登録商標］）、オランザピン（ジプレキサ［登録商標］）、クエチアピン（セロクエル［登録商標］）、リスペリドン（リスパダール［登録商標］）、および、ゾテピン（ゾレプチル（Ｚｏｌｅｐｔｉｌ［登録商標］）が挙げられる。
【００１１】
サブコメリンと抗精神病薬との組み合わせの臨床的有用性は、非定型抗精神病薬の薬物群の様々な種類間で、それらの神経化学的な受容体の様々なサブタイプへの親和性の差に応じて異なっている可能性があると考えられる。例えば、非定型抗精神病薬群の種類は、それらのドーパミンおよびセロトニン受容体への親和性に加えて、それらのムスカリン様およびヒスタミン受容体サブタイプへの親和性において様々である可能性がある。ムスカリン様受容体サブタイプにおける非定型神経遮断薬の活性は、様々な種類の非定型抗精神病薬の薬物群のなかでも、ごくわずかな親和性、弱いアゴニスト活性、および、弱いアンタゴニスト活性といった特徴が報告されている通りである。
【００１２】
一例として、サブコメリンのＭ１／Ｍ４受容体アゴニスト特性は、機能的なコリン作用を強化する可能性があり、組み合わせて投与すると、以下の利点が得られる：
ｉ）それ自身ムスカリン様受容体への親和性がわずかしかないか、まったくない非定型抗精神病薬（例えば、リスペリドン）と組み合わせて、機能的なコリン作用を強化する、
ｉｉ）弱いムスカリン様受容体アゴニスト作用を有する非定型抗精神病薬（例えばクロザピン、または、Ｎ−デスメチルクロザピン）と組み合わせて、付加的な機能を有するコリン作用を提供する、
ｉｉｉ）ムスカリン様受容体で競合させ、それによって、ムスカリン様受容体アンタゴニスト特性を有する非定型抗精神病薬（例えば、オランザピン（ｏｌａｎｚｅｐｉｎｅ））の抗コリン作動性機能の作用を減少させる。
【００１３】
ムスカリン様およびヒスタミン作動性受容体と同様にその他の受容体も存在し、これらは認知に利点を有する可能性もあるし、または逆作用を有する可能性もある。例えば、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、および、アドレナリン性α２受容体アンタゴニスト特性を有する薬物も利点を有する可能性がある。また、いくつかの非定型薬もこれらの利点を有する。
【００１４】
本発明の併用療法は、好ましくは、補助療法的に投与される。補助療法的な投与とは、それぞれの成分を、別々の医薬組成物または装置の形態で連続して、または、オーバーラップして投与することを意味する。この２種またはそれ以上の治療剤の治療的投与計画は、通常当業者は補助療法的な投与と称しており、本明細書においてもそのように称する；これはまた、付加療法的な投与としても知られている。患者に、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の治療的投与、および、少なくとも１種の神経遮断薬を、別々に、ただし連続して、またはオーバーラップして投与されるようなありとあらゆる治療計画は、本発明の範囲内である。補助療法的な投与の一実施形態において、本明細書で説明したように、患者は、典型的には、１種またはそれ以上の成分を所定時間治療的に投与し、続いてその他の成分を投与することによって安定化される。本発明の範囲内において、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩が、補助療法的な処置として少なくとも１種の神経遮断薬を投与されている患者に投与されることが好ましいが、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を投与されている患者に、少なくとも１種の神経遮断薬を補助療法的に投与することも本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
また、本発明の併用療法は同時に投与してもよい。同時投与とは、両方の成分からなる、または、両方の成分を含む単一の医薬組成物または装置の形態のいずれかで個々の成分が一緒に投与される治療計画か、または、それぞれどちらか一方の成分を含む別個の組成物または装置として、同時に投与される治療計画を意味する。このような同時投与用の組み合わせのための異なる個々の成分の組み合わせは、複数部品からなるキットの形態で提供されてもよい。
【００１６】
従って、第一の形態において、本発明は、少なくとも１種の神経遮断薬を治療的に投与されている患者に、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる形態において、本発明は、少なくとも１種の神経遮断薬を治療的に投与されている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造における、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用を提供する。本発明はまた、少なくとも１種の神経遮断薬を治療的に投与されている患者において精神病性障害を治療するための補助療法的な投与における、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用を提供する。本発明はさらに、少なくとも１種の神経遮断薬を治療的に投与されている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。
【００１７】
さらなる形態において、本発明は、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を治療的に投与されている患者に、少なくとも１種の神経遮断薬を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる形態において、本発明は、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を治療的に投与されている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の神経遮断薬の使用を提供する。本発明はまた、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を治療的に投与されている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための、少なくとも１種の神経遮断薬の使用を提供する。
【００１８】
さらなる形態において、本発明は、少なくとも１種の神経遮断薬と組み合わせてサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を同時に治療的投与することによる、精神病性障害の治療方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療において同時に治療的投与用するための医薬品の製造における、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と、少なくとも１種の神経遮断薬との組み合わせの使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時の治療的投与のための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と、少なくとも１種の神経遮断薬との組み合わせの使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療において少なくとも１種の神経遮断薬を同時に治療的に投与するための医薬品の製造における、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療において、少なくとも１種の神経遮断薬を同時に治療的に投与するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療において少なくとも１種の神経遮断薬と同時に治療的投与することに使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療においてサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を同時に治療的に投与するための医薬品の製造における、少なくとも１種の神経遮断薬の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療においてサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を同時に治療的に投与するための、少なくとも１種の神経遮断薬の使用を提供する。
【００１９】
さらなる形態において、本発明は、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と少なくとも１種の気分安定剤または抗躁病薬とを含む医薬組成物を同時に治療的に投与することによる精神病性障害の治療方法、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と少なくとも１種の気分安定剤または抗躁病薬とを含む医薬組成物、精神病性障害を治療するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と少なくとも１種の気分安定剤または抗躁病薬とを含む医薬組成物の使用、精神病性障害を治療するための医薬品の製造における、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と少なくとも１種の気分安定剤または抗躁病薬とを含む医薬組成物の使用、および、精神病性障害の治療に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と少なくとも１種の気分安定剤または抗躁病薬とを含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらなる形態において、本発明は、精神病性障害の治療に使用するための複数部品からなるキットを提供し、本複数部品からなるキットは、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を含む第一の投薬形態と、１種またはそれ以上の追加の投薬形態（それぞれ同時の治療的投与のための神経遮断薬を含む）とを含む。
【００２１】
本発明に関して、精神病性障害という用語は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、情動障害、自閉症、チック障害、精神病性の特徴を伴ううつ病、慢性統合失調症、統合失調性精神病、および、急性一過性精神病性障害を含む。上述の状態は、複数の病態を示す。例えば統合失調症は様々な形態で称され、なかでも緊張型、解体型、妄想型、鑑別不能型、残遺型と称される。本明細書で述べられた障害の様々な形態はいずれも、本発明の一部として考慮される。
【００２２】
以下の列挙でさらに、これらの病態を多数説明するが、その多くは、米国精神医学会（ＤＳＭ  ＩＶ）によって出版された「精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」の第四版では、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性の共有精神病性障害、一般身体疾患による精神疾患、物質誘発性精神病性障害、精神病性の特徴を伴う精神病性障害、統合失調質人格障害、および、統合失調型人格障害に分類される。この列挙はまた、従来技術による治療方法および手段に対して耐性を有する統合失調症の形態も含む。
【００２３】
本発明で定義されたようなサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩と神経遮断薬とを用いた精神病性障害の治療を、さらなる薬物療法とともに行ってもよい。具体的には、激越、不安または睡眠障害を治療するために、トランキライザーを用いてもよい。好ましくは、ベンゾジアゼピン系に属するロラゼパムが用いられる。また、抗うつ薬や抗不安薬を用いてもよく、例えば、ＳＳＲＩ抗うつ薬、例えばパロキセチン、または、フルオキセチンである。
【００２４】
本発明において有用な神経遮断薬の例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ブチロフェノン類、例えばハロペリドール、ピモジド、および、ドロペリドール；フェノチアジン類、例えばクロルプロマジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、および、アセトフェナジン；チオキサンテン類、例えばチオチキセン、および、クロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン類；ジベンゾジアゼピン類；ベンゾイソオキサゾール類；ジベンゾチアゼピン類；イミダゾリジノン類；ベンズイソチアゾリル−ピペラジン類；トリアジン類、例えばラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン類、例えばロクサピン；ジヒドロインドロン類、例えばモリンドン；アリピプラゾール類；および、それらの抗精神病薬活性を有する誘導体。本発明で使用可能な神経遮断薬のさらなる例としては、カルバマゼピン、バルプロエート、ガバペンチン、トピラメート、オキシカルバゼピン、および、リチウムが挙げられる。表１に、神経遮断薬の具体例、および、それらの典型的な投与経路、および、本発明で使用するのに好ましい用量の範囲を示す。
【００２５】
【表１】
2008525414.tif 000003
【００２６】
【表２】
2008525414.tif 000004
【００２７】
選択された神経遮断薬の商品名と供給元の例は以下の通りである：クロザピン（ミラン（Ｍｙｌａｎ）、ゼニス・ゴールドライン（Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ）、ＵＤＬ、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から、商品名クロザリル［登録商標］で入手可能）；オランザピン（リリー（Ｌｉｌｌｙ）から、商品名ジプレキサ［登録商標］で入手可能）；ジプラシドン（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）から、商品名ジオドン［登録商標］で入手可能）；リスペリドン（ヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）から、商品名リスパダール［登録商標］で入手可能）；フマル酸クエチアピン（アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）から、商品名セロクエル［登録商標］で入手可能）；ハロペリドール（オルト−マクニール（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ）から、商品名ハルドール［登録商標］で入手可能）；クロルプロマジン（グラクソ・スミスクライン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）から、商品名トラジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ［登録商標］）で入手可能；フルフェナジン（アポテコン（Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ）、コプリー（Ｃｏｐｌｅｙ）、シエーリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、テバ（Ｔｅｖａ）、および、アメリカン・ファーマシューティカル・パートナーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，  パサデナ）から、商品名プロリキシン［登録商標］で入手可能、）；チオチキセン（ファイザーから、商品名ナーベン［登録商標］で入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩化水素化物、グラクソ・スミスクラインから商品名ステラジン［登録商標］で入手可能；ペルフェナジン（シエーリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）から、商品名トリラフォン（ＴＲＩＬＡＦＯＮ［登録商標］で入手可能）；モリンドン（エンド（Ｅｎｄｏ）から、商品名モーバン（ＭＯＢＡＮ［登録商標］で入手可能））；および、ロクサピン（ワトソン（Ｗａｔｓｏｎ）から、商品名ロキシタン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ［登録商標］で入手可能））。さらに、ベンペリドール（グリアニモン（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ［登録商標］））、ペラジン（タキシラン（Ｔａｘｉｌａｎ［登録商標］））、または、メルペロン（ヨーネルパン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ［登録商標］）））を用いてもよい。
【００２８】
本発明で使用するのに具体的に好ましい神経遮断薬は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、および、オサネタントである。
【００２９】
具体的に好ましい本発明の形態において、オランザピンの投与を受けている患者にサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、オランザピンの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造におけるサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、オランザピンの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のためのサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、オランザピンの投与を受けている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
【００３０】
具体的に好ましい本発明の形態において、リスペリドンの投与を受けている患者にサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、リスペリドンの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造におけるサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、リスペリドンの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のためのサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、リスペリドンの投与を受けている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
【００３１】
具体的に好ましい本発明の形態において、クエチアピンの投与を受けている患者にサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、クエチアピンの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造におけるサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、クエチアピンの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のためのサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、クエチアピンの投与を受けている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
【００３２】
具体的に好ましい本発明の形態において、アリピプラゾールの投与を受けている患者にサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、アリピプラゾールの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造におけるサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、アリピプラゾールの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のためのサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、アリピプラゾールの投与を受けている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
【００３３】
具体的に好ましい本発明の形態において、ハロペリドールの投与を受けている患者にサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、ハロペリドールの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造におけるサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、ハロペリドールの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のためのサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、ハロペリドールの投与を受けている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
【００３４】
具体的に好ましい本発明の形態において、クロザピンの投与を受けている患者にサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、クロザピンの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造におけるサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、クロザピンの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のためのサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、クロザピンの投与を受けている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
【００３５】
具体的に好ましい本発明の形態において、ジプラシドンの投与を受けている患者にサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、ジプラシドンの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造におけるサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、ジプラシドンの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のためのサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、ジプラシドンの投与を受けている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
【００３６】
具体的に好ましい本発明の形態において、オサネタントの投与を受けている患者にサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩を補助療法的に投与することによる、精神病性障害の治療方法が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、オサネタントの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のための医薬品の製造におけるサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、オサネタントの投与を受けている患者における、精神病性障害を治療する補助療法的な投与のためのサブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。本発明のさらなる好ましい形態において、オサネタントの投与を受けている患者において精神病性障害を治療する補助療法的な投与に使用するための、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
【００３７】
本発明に係る治療的投与に関して、サブコメリン成分は、その遊離塩基の形態で用いてもよいが、好ましくは製薬上許容できる塩、典型的には塩酸塩の形態で用いられる。製薬上許容できる酸を用いたその他のサブコメリンの塩も治療的投与に利用可能であり、例えば、サブコメリンまたはそれらの製薬上許容できる塩の遊離塩基および酸から誘導された塩であり、例えば、これらに限定されないが、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、および、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。本明細書で説明したようなサブコメリンまたはその製薬上許容できる誘導体の、あらゆる溶媒化合物、および、あらゆるその他の物理的な形態、例えば、これらに限定されないが、その他の結晶性形状、非晶形および多形なども本発明の範囲内であり、さらに、本明細書においてサブコメリンと言う場合はいつでも、あらゆる製薬上許容できる塩、および、あらゆる溶媒化合物、および、それらのその他の物理的な形態が含まれる。
【００３８】
また、神経遮断薬成分または成分群は、必要に応じてそれらの塩基性または酸性の形態で投与してもよいし、または、場合によっては、製薬上許容できる塩またはその他の誘導体の形態で投与してもよい。本明細書で説明したような神経遮断薬もしくは薬、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは誘導体のあらゆる溶媒化合物、および、あらゆるその他の物理的な形態、例えば、これらに限定されないが、その他の結晶性形状、非晶形および多形なども本発明の範囲内である。神経遮断薬または神経遮断群の場合、好ましい形態および誘導体は、単剤療法としての治療的投与が承認されているものであり、例えば、表Ｉに記載されているものが挙げられるが、本明細書において神経遮断薬と言う場合はいつでも、あらゆる製薬上許容できる塩またはその他のそれらの誘導体、および、あらゆる溶媒化合物、および、それらのその他の物理的な形態が含まれる。
【００３９】
本発明に係る補助療法的な投与、または、同時の治療的投与のために、サブコメリンまたはその製薬上許容できる塩または溶媒化合物と神経遮断薬もしくは薬またはそれらの製薬上許容できる塩、誘導体または溶媒化合物は、それぞれ、純粋な形態で投与してもよいが、それぞれの成分は、好ましくは、体内で個々の成分の有効量が達成されるような何らかの適切な製薬上許容できる有効な組成物に製剤化されると予想される。最も適切な医薬組成物の各成分に関する選択は、当業界の技術の範囲内であり、それぞれの成分が同じ形態でもよいし、または、異なる形態でもよい。適切な製剤としては、これらに限定されないが、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、坐剤、再溶解可能な粉末、または、液状製剤、例えば経口用溶液、もしくは、滅菌した非経口用溶液もしくは懸濁液が挙げられる。
【００４０】
本発明に係るサブコメリンと神経遮断薬または神経遮断群とを組み合わせた組成物として同時投与するために、サブコメリンまたはその製薬上許容できる塩または溶媒化合物と神経遮断薬または神経遮断群およびそれらの製薬上許容できる塩、誘導体または溶媒化合物とは、純粋な形態で一緒に投与してもよいが、組み合わせた成分は、好ましくは、体内で個々の成分の有効量が達成されるような何らかの適切な製薬上許容でき有効な組成物に製剤化されると予想される。最も適切な医薬組成物における組み合わせた成分に関する選択は、当業界の技術の範囲内である。適切な製剤としては、これらに限定されないが、錠剤、舌下錠、口腔内用組成物、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、坐剤、再溶解可能な粉末、または、液状製剤、例えば経口用溶液、もしくは、滅菌した非経口用溶液もしくは懸濁液が挙げられる。
【００４１】
補助療法的な投与または同時投与の一貫性を得るために、それぞれの成分、または、成分の組み合わせの組成物は、単位用量の形態であることが好ましい。
【００４２】
単位用量の、経口投与のための成分、または、成分の組み合わせの見かけの形状は、錠剤やカプセルが可能であり、これらは、従来の賦形剤を含んでいてもよく、このような賦形剤としては、例えば結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、または、ポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシ−スターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、または、グリシン；錠剤化のための滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばスターチ、ポリビニルピロリドン、ナトリウムスターチグリコレート、または、微結晶性セルロース；、または、製薬上許容できる湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００４３】
固形の経口用組成物は、ブレンド、充填、錠剤化などの従来の方法によって製造することができる。ブレンド操作を繰り返し用いて、大量の充填剤を用いているような組成物中に活性物質を分配してもよい。このような操作は、当然ながら当業界において一般的である。錠剤は、通常の製薬上の実施において周知の方法に従って、具体的には腸溶コーティングを用いてコーティングされていてもよい。
【００４４】
成分または成分群の組み合わせの経口用の液状製剤は、例えば乳濁液、シロップ、懸濁液またはエリキシルの形態であってもよいし、または、使用前に水またはその他の適切な基剤で再溶解させるための乾燥製品として提供してもよい。このような液状製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または、食用硬化油；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、または、アラビアゴム；非水性の基剤、これは、食用油を含んでいてもよく、例えばアーモンド油、分別蒸留したヤシ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル；保存剤、例えばメチル、または、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、または、ソルビン酸；および、必要に応じて従来の矯味矯臭薬剤、または、着色剤を含んでいてもよい。
【００４５】
成分、または、成分の組み合わせの非経口投与（例えば、静脈内、血管内または皮下投与）のために、流体の１回投与量は、成分または成分の組み合わせと滅菌した基剤を用いて製造され、用いられる濃度に応じて、基剤に懸濁してもよいし、または、基剤に溶解させてもよい。溶液の製造において、成分または成分の組み合わせは、注射用の水に溶解させ、ろ過滅菌した後に適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉してもよい。有利には、局部麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントを基剤に溶解させてもよい。安定性を強化するために、バイアルに充填し、真空中で水を除去した後、本組成物を凍結させることができる。非経口用の懸濁液は、実質的に同じ方法で製造されるが、成分を基剤に溶解させる代わりに懸濁することと、ろ過によって滅菌が達成できないことことを除く。成分または成分の組み合わせは、滅菌した基剤に懸濁する前に、酸化エチレンへ曝露することによって滅菌してもよい。有利には、成分または成分の組み合わせを容易に一様に分配させるために、本組成物に界面活性剤または湿潤剤が含まれる。
【００４６】
また、成分または成分の組み合わせは、デポ製剤として製剤化してもよい。このような持続型製剤は、（例えば、皮下、または、筋肉内への）埋め込みによって投与してもよいし、または、筋肉内注射で投与してもよい。従って、例えば、本発明の成分または成分群の組み合わせは、適切な高分子または疎水性材料を用いて（例えば、許容できる油中の乳濁液として）製剤化してもよいし、または、イオン交換樹脂を用いて製剤化してもよいし、または、難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤化してもよい。
【００４７】
それぞれの成分もしくは組み合わせ、または、成分の組成物は、投与方法に応じて、０．１％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでいてもよい。
【００４８】
補助療法的な投与または同時投与のために、サブコメリン成分の単位用量は、１０〜３００マイクログラムの範囲であり、各単位用量の投与は１日４回までとする。好ましくは、サブコメリン成分の単位用量は、２５〜１００マイクログラムの範囲であり、各単位用量の投与は１日４回までとする。神経遮断薬の１日用量および単位用量は、用いられる神経遮断薬に依存すると予想されるが、典型的には、単剤療法として投与される場合、特定の神経遮断薬に関して推奨された用量または承認された用量と予想される。本発明の好ましい形態において、サブコメリンの補助療法的な投与は、神経遮断薬が単剤療法として処方される場合、通常推奨される用量よりも低い神経遮断薬の用量が許容される場合がある。表１に、本発明に係る補助療法的な投与または同時投与に使用するのに適した神経遮断薬の典型的な１日用量を示す。
【００４９】
本明細書で説明したような、少なくとも１種の神経遮断薬、および、サブコメリンの補助療法的な投与または同時投与は、大うつ病性障害の治療または予防、例えば双極性うつ病、単極性うつ病、精神病性の特徴を伴う、または、精神病性の特徴を伴わない単一もしくは反復性大うつ病エピソード、緊張型の特徴、うつ病の特徴、非定型の特徴、または、産後の発病、不安の治療、および、パニック障害の治療などの治療または予防においても有用である可能性がある。大うつ病性障害という用語に包含されるその他の気分障害としては、初期または後期発症を伴い、さらに非定型の特徴を伴う、または伴わない気分変調性障害、神経症性うつ病、外傷後ストレス障害、術後ストレス、および、社会的恐怖症；初期または後期発症を伴い、抑うつ気分を伴うアルツハイマー型認知症；抑うつ気分を伴う脳血管性認知症；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬およびその他の物質により誘導された気分障害；うつ病型の統合失調性感情障害；および、抑うつ気分を伴う適応障害が挙げられる。また、大うつ病性障害は、これらに限定されないが心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などの一般的な病状から生じる可能性もある。
【００５０】
本明細書で説明したような、少なくとも１種の神経遮断薬、および、サブコメリンの補助療法的な投与または同時投与は、睡眠異常、不眠、睡眠時無呼吸、睡眠発作病、および、概日リズム障害などの睡眠障害の治療においても有用である可能性がある。
【００５１】
本明細書で説明したような、少なくとも１種の神経遮断薬、および、サブコメリンの補助療法的な投与または同時投与は、複数の物質に対する耐性および依存性の治療においても有用である可能性がある。例えば、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）への依存性の治療において、または、アヘン剤（例えば大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存性の治療において；コカイン、催眠鎮静薬、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキシトロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、メチルアンフェタミン）の中毒の治療、または、それらの組み合わせにおいて、である。
【００５２】
本発明は、適切な患者での実験によって説明することができる。以下の適切な患者での実験の例は説明のためであり、決して本発明の範囲を限定することは目的ではない。この実験は、統合失調症および統合失調性感情障害における認知作用を治療するための３種の神経遮断薬それぞれに対して補助療法的に投与される治療剤としてのサブコメリンの有効性に関する無作為二重盲検プラセボ対照試験である。
【００５３】
認知障害を伴う統合失調症および統合失調性感情障害（ＤＳＭ−ＩＶで定義された基準を用いた診断による）に罹った１８〜５５歳の約５０人の患者が選択される。適格な患者は、スクリーニングのための訪問の前の３ヶ月間、神経遮断薬に対して安定化されている患者とする。ここで説明する試験で患者が安定化された神経遮断薬は、ハロペリドール、リスペリドンまたはオランザピンである。選択された患者を無作為に選び、予め投与された神経遮断薬、それに加えてプラセボ、および、予め投与された神経遮断薬、それに加えてサブコメリン（塩酸塩として５０マイクログラムを１日２回）を１２週間与える。１２週間処理した後、薬物療法を停止し、患者は２週間後の診察のために帰宅させる。ハロペリドール、リスペリドンおよびオランザピンに対する補助療法としてのサブコメリンの神経認知的な作用を、コグテスト（Ｃｏｇｔｅｓｔ；Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ，認知機能試験）バッテリーを用いて、神経認知に関するグローバルスコア（Ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｃｏｒｅ；ＮＧＳ）によって測定し、ハロペリドール、リスペリドンおよびオランザピン、それに加えてプラセボの場合と比較して評価する。また、ＰＡＮＳＳ（全体の陽性・陰性症状評価尺度）、ＣＤＳＳ（統合失調症のカルガリーうつ病尺度（Ｃａｌｇａｒｙ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ））、および、ＣＧＩ（臨床全般印象改善度）の実験終了時における基準からの変化も評価する。あるいは、Ｂａｃｓやｍａｔｒｉｃｓのようなコグテストバッテリーを用いてもよい。加えて、社会的な機能化に対応する第二の主要な評価項目が行われることも予想される。実験や試験を実施する最適な持続時間は６ヶ月である。
【国際調査報告】
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2008525414.tif 000006
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