(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、基（Ａ）又は（Ｂ）又は（Ｃ）又は（Ｄ）であり；Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；Ｒ″は、低級アルキルであり；Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ＳＯ２Ｒ′、又はＣ（Ｏ）ＯＲ″であり；Ｒ５／Ｒ６／Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；Ｘ１／Ｘ１′は、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｘ１／Ｘ１′は同時にＣＨではなく；Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；ｎは、０、１、又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩、並びに神経学的及び神経精神医学的な障害の治療におけるそれらの使用に関する。
2008522993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008522993.tif 000092
［式中、
Ｒ１は、基
【化２】
2008522993.tif 000093
であり；
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ＳＯ２Ｒ′、又はＣ（Ｏ）ＯＲ″であり；
Ｒ５／Ｒ６／Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１／Ｘ１′は、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｘ１／Ｘ１′は同時にＣＨではなく；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１がＡである、請求項１記載の式ＩＡ：
【化３】
2008522993.tif 000094
［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ＳＯ２Ｒ′、又はＣ（Ｏ）ＯＲ″であり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１がＢである、請求項１記載の式ＩＢ：
【化４】
2008522993.tif 000095
［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣである、請求項１記載の式ＩＣ：
【化５】
2008522993.tif 000096
［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１／Ｘ１′は、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｘ１／Ｘ１′は同時にＣＨではなく；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項５】
Ｒ１がＤである、請求項１記載の式ＩＤ：
【化６】
2008522993.tif 000097
［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項６】
化合物が、
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン、
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
【請求項７】
化合物が、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
である、請求項３記載の式ＩＢの化合物。
【請求項８】
化合物が、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン又は
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
である、請求項４記載の式ＩＣの化合物。
【請求項９】
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項５記載の式ＩＤの化合物。
【請求項１０】
請求項１で定義されたような式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）活性化剤の存在下で、式：
【化７】
2008522993.tif 000098
の化合物を、式：
【化８】
2008522993.tif 000099
の化合物と反応させ、式：
【化９】
2008522993.tif 000100
［式中、置換基は請求項１で定義されたとおりである］の化合物にすること、又は
ｂ）塩基の存在下で、もしくは触媒を添加して、式：
【化１０】
2008522993.tif 000101
の化合物を、式：
【化１１】
2008522993.tif 000102
の化合物と反応させ、式：
【化１２】
2008522993.tif 000103
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は請求項１で定義されたとおりであり、かつＸはハロゲンである］の化合物にすること；又は
ｃ）式：
【化１３】
2008522993.tif 000104
の化合物を、式：
【化１４】
2008522993.tif 000105
の化合物と反応させ、式：
【化１５】
2008522993.tif 000106
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ′、及びＲ３は請求項１で定義されたとおりであり、かつＸはハロゲンである］の化合物にすること；又は
ｄ）光延条件下で、式：
【化１６】
2008522993.tif 000107
の化合物を、式：
【化１７】
2008522993.tif 000108
の化合物と反応させ、式：
【化１８】
2008522993.tif 000109
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ′、及びＲ３は上で定義されたとおりである］の化合物にすること、及び、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む方法。
【請求項１１】
請求項１０記載の方法又は等価な方法によって調製された、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
一つ以上の請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有している薬剤。
【請求項１３】
アルツハイマー病の治療のための請求項１２記載の薬剤。
【請求項１４】
アルツハイマー病の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化１９】
2008522993.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、基
【０００３】
【化２０】
2008522993.tif 000004
であり；
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ＳＯ２Ｒ′、又はＣ（Ｏ）ＯＲ″であり；
Ｒ５／Ｒ６／Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１／Ｘ１′は、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｘ１／Ｘ１′は同時にＣＨではなく；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩に関する。
【０００４】
本発明は、一般式Ｉの化合物、それらの化合物の調製法、それらを含有している医薬組成物、並びに神経的及び神経精神的な障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００５】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物がグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びそれらがグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見出された。
【０００６】
以下の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、及びＩＤの化合物が、本発明に包含される：
【０００７】
【化２１】
2008522993.tif 000005
［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、ＳＯ２Ｒ′、又はＣ（Ｏ）ＯＲ″であり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
【０００８】
【化２２】
2008522993.tif 000006
［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１、又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
【０００９】
【化２３】
2008522993.tif 000007
［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１／Ｘ１′は、ＣＨ又はＮであるが、但し、Ｘ１／Ｘ１′は同時にＣＨではなく；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
【００１０】
【化２４】
2008522993.tif 000008
［式中、
Ｒ２は、非芳香族複素環であるか、又はＯＲ′もしくはＮ（Ｒ″）２であり；
Ｒ′は、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ″は、低級アルキルであり；
Ｒ３は、ＮＯ２、ＣＮ、又はＳＯ２Ｒ′であり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンによって置換された低級アルキルであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ（低級アルキル）であり；
ｎは、０、１又は２である］の化合物；及び薬学的に活性な酸付加塩。
【００１１】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物がグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びそれらがグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見出された。
【００１２】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害、及び精神病のような一時的な陽性症状、並びに感情の平板化、注意障害、及び引きこもりのような持続性の陰性症状、並びに認知障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経学的疾患である（Ｌｅｗｉｓ  ＤＡ  ａｎｄ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ＪＡ，Ｎｅｕｒｏｎ，２０００，２８：３２５−３３）。数十年の間、研究は、「ドーパミン作動の機能亢進」仮説を焦点とし、それはドーパミン作動系の遮断を含む治療的介入をもたらした（Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇ  ＲＪ  ａｎｄ  Ａｕｂｒｅｙ  ＫＲ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００１，５（４）：５０７−５１８；Ｎａｋａｚａｔｏ  Ａ  ａｎｄ  Ｏｋｕｙａｍａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（１）：７５−９８）。この薬理学的アプローチは、機能的な結果の最適な予測因子である陰性症状及び認知症状を充分に解明していない（Ｓｈａｒｍａ  Ｔ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９，１７４（ｓｕｐｐｌ．２８）：４４−５１）。
【００１３】
補完的な統合失調症のモデルは、１９６０年代半ばに、非競合性のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連薬剤（ケタミン）のような化合物によるグルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常発現作用に基づき、提唱された。興味深いことに、健康な有志者において、ＰＣＰにより誘導される精神異常発現作用は、陽性及び陰性の症状並びに認知機能障害を含んでおり、従って、患者の統合失調症に密接に類似している（Ｊａｖｉｔｔ  ＤＣ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，４５：６６８−６７９及びその中の参照）。さらに、低下したレベルのＮＭＤＡＲ１サブユニットを発現するトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘導された統合失調症のモデルにおいて観察されるものと類似した行動異常を示し、このことは、低下したＮＭＤＡ受容体活性が統合失調症様の行動をもたらすモデルを支持している（Ｍｏｈｎ  ＡＲ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ，９８：４２７−２３６）。
【００１４】
グルタミン酸神経伝達、特に、ＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習、及び記憶において重大な役割を果たしており、従って、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成のしきい値のゲーティングのための段階的なスイッチとして機能するようである（Ｈｅｂｂ  ＤＯ，１９４９，Ｔｈｅ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ；Ｂｌｉｓｓ  ＴＶ  ａｎｄ  Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ＧＬ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ，３６１：３１−３９）。ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現しているトランスジェニックマウスは、増強されたシナプス可塑性、並びに学習及び記憶の優れた能力を示す（Ｔａｎｇ  ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｎａｔｕｒｅ：４０１−６３−６９）。
【００１５】
従って、グルタミン酸欠陥が、統合失調症の病態生理学に関係しているのであれば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介したグルタミン酸伝送の増強は、抗精神病効果及び認知増強効果の両方を生ずると予測されるであろう。
【００１６】
アミノ酸グリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも二つの重要な機能を有していることが既知である。それは、ストリキニーネ感受性グリシン受容体と結合して、阻害性アミノ酸としても作用するし、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能のためのグルタミン酸との不可欠のコアゴニストとして作用して、興奮作用にも影響を及ぼす。グルタミン酸は活性依存的にシナプス終末から放出されるが、グリシンは、比較的一定のレベルで存在しているようであり、グルタミン酸に対する応答のため受容体を調整／調節していると考えられる。
【００１７】
神経伝達物質のシナプス濃度を調節するための最も有効な手段の一つは、シナプスにおける再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、細胞外寿命を調節し、それにより、シナプス伝達の大きさを調整することができる（Ｇａｉｎｅｔｄｉｎｏｖ  ＲＲ  ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２３（８）：３６７−３７３）。
【００１８】
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及びクロリドファミリーの一部を形成するグリシントランスポーターは、シナプス前神経終末及び周辺の微細な神経膠へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終結、及び低い細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たしている。
【００１９】
およそ５０％のアミノ酸配列相同性を有する二つのトランスポーターを与える二つの別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物脳からクローニングされている（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）。ＧｌｙＴ−１は、オルタナティブスプライシング及びオルタナティブなプロモーター使用から生じる４個のアイソフォームを示す（Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄ）。げっ歯動物脳には、これらのアイソフォームのうち二つのみが見出されている（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２も、ある程度の不均一性を示す。２個のＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）がげっ歯動物脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１はＣＮＳ及び末梢組織に位置していることが既知であるが、ＧｌｙＴ−２はＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、主に神経膠分布を有し、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当するエリアのみならず、ＮＭＤＡ受容体機能のモジュレーションに関与していると仮定されている、これらのエリアの外にも見出される（Ｌｏｐｅｚ−Ｃｏｒｃｕｅｒａ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｍｏｌ．Ｍｅｍ．Ｂｉｏｌ，１８：１３−２０）。従って、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための一つの戦略は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所的な微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Ｂｅｒｇｅｒｅｏｎ  Ｒ．Ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１５７３０−１５７３４；Ｃｈｅｎ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，８９（２）：６９１−７０３）。
【００２０】
グリシントランスポーター阻害剤は、神経的及び神経精神的な障害の治療に適している。関係する疾患状態の大多数は、精神病、統合失調症（Ａｒｍｅｒ  ＲＥ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ  ＤＪ，２００１，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（４）：５６３−５７２）、重度の大うつ病性障害、急性躁病のような精神障害に関連した気分障害、又は双極性障害に関連した抑うつのような精神病性の気分障害、及び統合失調症に関連した気分障害（Ｐｒａｌｏｎｇ  ＥＴ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，６７：１７３−２０２）、自閉性障害（Ｃａｒｌｓｓｏｎ  ＭＬ，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．１０５：５２５−５３５）、加齢性痴呆及びアルツハイマー型の老年痴呆を含む痴呆のような認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害、並びに疼痛（Ａｒｍｅｒ  ＲＥ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ  ＤＪ，２００１，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（４）：５６３−５７２）である。
【００２１】
従って、ＧｌｙＴ−１阻害を介したＮＭＤＡ受容体の活性化の増加は、精神病、統合失調症、痴呆、及び注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような認知過程が損なわれるその他の疾患を治療する薬剤をもたらすかもしれない。
【００２２】
本発明の目的は、式Ｉの化合物自体、Ｇｌｙｔ−１阻害を介したＮＭＤＡ受容体の活性化に関連した疾患の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の使用、それらの製造、本発明に係る化合物に基づく薬剤、並びにそれらの作製であり、さらに、精神病、記憶及び学習における機能不全、統合失調症、痴呆、並びに注意欠陥障害又はアルツハイマー病のような認知過程が損なわれるその他の疾患のような疾病の抑制又は防止における式Ｉの化合物の使用である。
【００２３】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害、及びアルツハイマー病である。
【００２４】
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全ての対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【００２５】
本明細書において使用される、「低級アルキル」という用語は、炭素原子１〜７個を含有している飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２６】
本明細書において使用される、「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、上記定義のような炭素原子１〜７個を含有している飽和の直鎖又は分枝鎖の基を意味する。
【００２７】
本明細書において使用される、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子３〜７個を含有している飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを意味する。
【００２８】
本明細書において使用される、「非芳香族複素環」という用語は、Ｏ、Ｎ、又はＳからなる群より選択されるヘテロ原子１又は２個を含有している５又は６員の複素環式環を意味する。好ましい環は、１−ピロリジン、１−ピペリジン、１−ピペラジン、又は１−モルホリンである。
【００２９】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
【００３０】
本明細書において使用される、「ハロゲンによって置換された低級アルキル」という用語は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンに置き換えられている上記定義のようなアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３等を意味する。
【００３１】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機の酸との塩を包含する。
【００３２】
最も好ましい式Ｉの化合物は、式ＩＡ及びＩＣのものである。
【００３３】
好ましい式ＩＡの化合物は、以下のとおりである：
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン、
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン。
【００３４】
好ましい式ＩＣの化合物は、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン又は
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
である。
【００３５】
好ましい式ＩＢの化合物は、（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである。
【００３６】
好ましい式ＩＤの化合物は、
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である。
【００３７】
本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の方法、例えば、
ａ）ＴＢＴＵのような活性化剤の存在下で、式：
【００３８】
【化２５】
2008522993.tif 000009
の化合物を、式：
【００３９】
【化２６】
2008522993.tif 000010
の化合物と反応させ、式：
【００４０】
【化２７】
2008522993.tif 000011
［式中、置換基は上記定義のとおりである］の化合物にすること、又は
ｂ）炭酸カリウムのような塩基の存在下で、もしくはＣｕ（Ｉ）Ｉのような触媒を添加して、式：
【００４１】
【化２８】
2008522993.tif 000012
の化合物を、式：
【００４２】
【化２９】
2008522993.tif 000013
の化合物と反応させ、式：
【００４３】
【化３０】
2008522993.tif 000014
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義のとおりであり、かつＸはハロゲンである］の化合物にすること；又は
ｃ）式：
【００４４】
【化３１】
2008522993.tif 000015
の化合物を、式：
【００４５】
【化３２】
2008522993.tif 000016
の化合物と反応させ、式：
【００４６】
【化３３】
2008522993.tif 000017
［式中、置換基Ｒ１及びＲ３は上記定義のとおりであり、Ｒ′は低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり、かつＸはハロゲンである］の化合物にすること；又は
ｄ）光延（Mitsunobu）条件下で、式：
【００４７】
【化３４】
2008522993.tif 000018
の化合物を、式：
【００４８】
【化３５】
2008522993.tif 000019
の化合物と反応させ、式：
【００４９】
【化３６】
2008522993.tif 000020
［式中、置換基Ｒ１及びＲ３は上記定義のとおりであり、かつＲ′は低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである］の化合物にすること、及び、所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む、下記の方法により調製することができる。
【００５０】
式Ｉの化合物は、変法ａ）、ｂ）、ｃ）、又はｄ）に従って、以下のスキーム１、２、３、及び４により調製することができる。全ての出発材料が、商業的に入手可能であるか、文献に記載されているか、又は当技術分野において周知の方法により調製され得る。以下の略語が使用されている：
ＴＢＴＵ＝（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）
【００５１】
スキーム１
式ＩＩ及びＩの化合物の調製
【００５２】
【化３７】
2008522993.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記定義のとおりであり、Ｒ１２は水素又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルのような保護基であり、かつＸはハロゲン、メシラート、又はトリフラートである。
【００５３】
Ｘが、（例えば、窒素原子に対してｏ−位にある）活性化された脱離基である場合、式Ｘの化合物は、アルコール、アセトン、又はアセトニトリルのような適当な溶媒の中で、式ＩＸの化合物及び炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、式ＶＩＩＩの化合物を加熱することにより得られる。Ｘが活性化されていない脱離基である場合、化合物Ｘは、式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との間の、既知のＰｄ触媒又はＣｕ触媒カップリング反応により得られる（例えば、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅａ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．４，５８１（２００２）又はＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ  ｅａ．，ＪＯＣ  ６７，６４７９（２００２）を参照のこと）。Ｒ１２が保護基である場合には、当技術分野において既知の方法による脱保護が、式ＩＩの化合物を与える。次いで、式ＩＩの化合物は、ＴＢＴＵ、及びＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物により処理され、式Ｉの化合物が得られる。
【００５４】
スキーム２
式ＩＩＩの化合物の調製：
【００５５】
【化３８】
2008522993.tif 000022
式中、Ｒ２及びＲ３は上記定義のとおりであり、かつｈａｌはハロゲンである。
【００５６】
式ＩＩＩの化合物は、従来の様式で調製され得る。Ｈ−Ｒ２が非芳香族複素環、例えば、モルホリンである場合、反応は室温で約２時間実施される。
【００５７】
Ｒ２がＯＲ′［Ｒ′は低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである］である場合、反応は、トリエチルアミン中で、式ＸＩの化合物及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒの混合物との反応により、式Ｖの対応するアルコールと実施される。
【００５８】
スキーム３
式Ｉの化合物の調製：
【００５９】
【化３９】
2008522993.tif 000023
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記定義のとおりであり、かつＸはハロゲンである。Ｘは、従来の様式で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、又はＣｕ（Ｉ）Ｂｒのような触媒を添加して、Ｒ２に置換され得る。
【００６０】
スキーム４
式Ｉ２の化合物の調製：
【００６１】
【化４０】
2008522993.tif 000024
式中、Ｒ′、Ｒ１、及びＲ３は上記定義のとおりであり、かつＸはハロゲンである。
【００６２】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的に等価な量の、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等のような適当な塩基による処理により、対応する遊離塩基へと変換され得る。
【００６３】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を保有している。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。
【００６４】
化合物は、下記の試験に従って調査された。
【００６５】
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（ギブコライフテクノロジーズ（Gibco Life-technologies））、胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）５％（ギブコライフテクノロジーズ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ギブコライフテクノロジーズ）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（ギブコライフテクノロジーズ）、グルタミン１mM  ギブコライフテクノロジーズ）
【００６６】
取り込みバッファー（ＵＢ）：１５０mM  ＮａＣｌ、１０mM  Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１mM  ＣａＣｌ２、２．５mM  ＫＣｌ、２．５mM  ＭｇＳＯ４、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。ｍＧｌｙＴ１ｂ  ｃＤＮＡにより安定的にトランスフェクトされたＦｌｐ−ｉｎ（登録商標）−ＣＨＯ（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。
【００６７】
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目、ｍＧｌｙＴ１ｂ  ｃＤＮＡによりトランスフェクトされた哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（登録商標）−ＣＨＯ）を、９６穴培養プレート内のハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に４０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。２日目、培地を吸引し、細胞を取り込みバッファー（ＵＢ）により２回洗浄した。次いで、細胞を、（ｉ）可能性のある競合剤なし、（ｉｉ）１０mM非放射性グリシン、（ｉｉｉ）ある濃度の可能性のある阻害剤と共に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある濃度範囲の可能性のある阻害剤を、効果の５０％をもたらす阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合剤の濃度であるＩＣ５０）を計算するためのデータを作製するために使用した。次いで、［３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μＭ非放射性グリシンを含有している溶液を直ちに添加した。プレートを温和に振とうしながらインキュベートし、混合物の吸引により反応を中止させ、氷冷ＵＢにより（３回）洗浄した。細胞をシンチレーション液により溶解させ、３時間振とうし、細胞内の放射能をシンチレーション計数器を使用して計数した。
【００６８】
好ましい化合物は、ＧｌｙＴ−１＜０．５のＩＣ５０（μM）を示す。
【００６９】
【表１】
2008522993.tif 000025
【００７０】
式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、医薬調製物の形態で、薬剤として使用することができる。医薬調製物は、例えば、錠剤、被包錠、糖衣錠、硬もしくは軟ゼラチンカプセル、溶剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で、経口的に投与されることができる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の形態で、直腸で達成することができ、例えば、注射溶剤の形態で、非経口的に達成することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物は、医薬調製物の作製のための薬学的に不活性な無機又は有機の担体により加工することができる。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、被包錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセルのための適当な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかしながら、軟ゼラチンカプセルの場合には、活性物質の性質によるが、一般的に担体は必要とされない。溶剤及びシロップ剤の作製のための適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤のための適当な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００７２】
医薬調製物は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。また、それらは、他の治療的に有益な物質をさらに含有することができる。
【００７３】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び治療的に不活性な担体を含有している薬剤も、本発明の目的であり、一つ以上の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩、並びに、所望により、一つ以上の他の治療的に有用な物質を、一つ以上の治療的に不活性の担体と共に、製剤の投与形態にすることを含む、それらの作製の方法も同様である。
【００７４】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、統合失調症、認知障害、及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【００７５】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例において個別の要求に適合させなければならないであろう。経口投与の場合、成人のための用量は、１日当たり約０．０１〜１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容される塩で変えることができる。１日投与量は、単回投与されてもよいし、又は分割投与されてもよく、さらに、必要性が見出された場合には、上限を超過してもよい。
【００７６】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式ＩＡ又はＩＢの化合物      ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００７７】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００７８】
カプセルの処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式ＩＡ又はＩＢの化合物      ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００７９】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００８０】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００８１】
全出発物質は、市販されているか又は文献（抄録番号が示されている）に記載されているかのいずれかであり、あるいは当該技術で周知の方法により調製することができる。
【００８２】
実施例１．１
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノンの調製
（ａ）  ６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
【００８３】
【化４１】
2008522993.tif 000026
【００８４】
アセトニトリル５０ml中の２，６−ジクロロベンゾチアゾール１０mmol、ピペラジン１２．３mmol及び炭酸カリウム２０mmolとの混合物を、３時間還流した。反応混合物濃縮し、水２５mlで処理した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．７（ＭＨ＋）
【００８５】
（ｂ）  ［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノン
【００８６】
【化４２】
2008522993.tif 000027
【００８７】
ジメチルホルムアミド０．７ml中の２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸０．２５mmol（実施例２．１）の溶液に、ＴＢＴＵ ０．２６mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．６mmol及び６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール０．２５mmolを連続して加えた。反応物を次に室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、水５mlで処理した。固体を濾別し、メタノールから再結晶化して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８８】
実施例１．２
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【００８９】
【化４３】
2008522993.tif 000028
【００９０】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾールから調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５２．３（Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯＨ＋）
【００９１】
実施例１．３
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
（ａ）  ４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【００９２】
【化４４】
2008522993.tif 000029
【００９３】
アセトニトリル６０ml中の２−クロロベンゾオキサゾール５２．５mmol、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５３．６mmol及び炭酸カリウム６３mmolとの混合物を１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、標記化合物を僅かに橙色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９４】
（ｂ）  ２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩
【００９５】
【化４５】
2008522993.tif 000030
【００９６】
４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル１０．８mmolを、ジオキサン３０mlで処理し、気体塩酸で飽和した。異質性の混合物を室温で１時間撹拌し、その後溶媒を蒸発した。標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９７】
（ｃ）  （４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【００９８】
【化４６】
2008522993.tif 000031
【００９９】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩から調製した。粗物質をジエチルエーテル中で粉砕して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１００】
実施例１．４
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０１０１】
【化４７】
2008522993.tif 000032
【０１０２】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．３）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０３】
実施例１．５
（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０１０４】
【化４８】
2008522993.tif 000033
【０１０５】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、標記化合物を僅かに黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０６】
実施例１．６
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（ａ）  ５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−チオール
【０１０７】
【化４９】
2008522993.tif 000034
【０１０８】
１−アミノ−５−エチルスルホニル−２−ヒドロキシベンゼン１００mmolを、エタノール２００ml及び二硫化炭素１５０mlに溶解した。水酸化カリウム１２０mmolを加え、混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発し、残渣を１M塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出し乾燥した。蒸発により粗生成物を得て、それを酢酸エチルから再結晶化し、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４２．４（Ｍ−Ｈ）
【０１０９】
（ｂ）  ２−クロロ−５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール
【０１１０】
【化５０】
2008522993.tif 000035
【０１１１】
５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−チオール８mmolを、塩化チオニル１０mlに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、反応混合物を６５℃で４５分間保持した。溶媒を蒸発して、標記化合物を褐色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２．９（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１１２】
（ｃ）  ４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【０１１３】
【化５１】
2008522993.tif 000036
【０１１４】
アセトニトリル２０ml中の２−クロロ−５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール８．１mmol、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．３mmol及び炭酸カリウム９．８mmolとの混合物を１６時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水５０mlで処理した。酢酸エチルで抽出し、濃酢酸エチル溶液から再結晶させて、標記化合物を褐色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．４（Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ）
【０１１５】
（ｄ）  ５−エタンスルホニル−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩
【０１１６】
【化５２】
2008522993.tif 000037
【０１１７】
（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル１０．８mmolを、ジオキサン２５６mlで処理し、気体塩酸で飽和した。不均一な混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１８】
（ｅ）  （２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０１１９】
【化５３】
2008522993.tif 000038
【０１２０】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．３）及び５−エタンスルホニル−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２１】
実施例１．７
［４−（５−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０１２２】
【化５４】
2008522993.tif 000039
【０１２３】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）及び５−エタンスルホニル−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２４】
実施例１．８
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（ａ）  ６−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
【０１２５】
【化５５】
2008522993.tif 000040
【０１２６】
密閉管中でテトラヒドロフラン５ml中の２−クロロ−６−メトキシベンゾチアゾール（CA=[2605-14-3]）１．５０mmol、ピペラジン４．５１mmol及びトリエチルアミン４．５１mmolとの混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
（ｂ）  （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０１２８】
【化５６】
2008522993.tif 000041
【０１２９】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び６−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾールから調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３０】
実施例１．９
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（ａ）  ６−ニトロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
【０１３１】
【化５７】
2008522993.tif 000042
【０１３２】
密閉管中でテトラヒドロフラン５ml中の２−クロロ−６−ニトロベンゾチアゾール（CA=[2407-11-6]）１．４０mmol、ピペラジン４．１９mmol及びトリエチルアミン４．１９mmolとの混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４．９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３３】
（ｂ）  （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０１３４】
【化５８】
2008522993.tif 000043
【０１３５】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び６−ニトロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾールから調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３６】
実施例１．１０
（２−［４−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１３７】
【化５９】
2008522993.tif 000044
【０１３８】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３９】
実施例１．１１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
【０１４０】
【化６０】
2008522993.tif 000045
【０１４１】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び４−メトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４２】
実施例１．１２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
【０１４３】
【化６１】
2008522993.tif 000046
【０１４４】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び４−ニトロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４５】
実施例１．１３
［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０１４６】
【化６２】
2008522993.tif 000047
【０１４７】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール−４−オール塩酸塩から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４８】
実施例１．１４
［４−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
（ａ）  ５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
【０１４９】
【化６３】
2008522993.tif 000048
【０１５０】
密閉管中でテトラヒドロフラン５ml中の２，５−ジクロロベンゾチアゾール（CA=[2941-48-2]）０．４９mmol、ピペラジン１．４７mmol及びトリエチルアミン１．４７mmolとの混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋）、２５６．２（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５１】
（ｂ）  ［４−（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１５２】
【化６４】
2008522993.tif 000049
【０１５３】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾールから調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４．３（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋）、４９６．２（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５４】
実施例１．１５
［４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
（ａ）  ６−エトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール
【０１５５】
【化６５】
2008522993.tif 000050
【０１５６】
密閉管中でテトラヒドロフラン５ml中の２−クロロ−６−エトキシ−ベンゾチアゾール（CA=[79071-17-3]）１．３６mmol、ピペラジン３．００mmol及びトリエチルアミン３．００mmolとの混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５７】
（ｂ）  ［４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１５８】
【化６６】
2008522993.tif 000051
【０１５９】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び６−エトキシ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾールから調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、次に残渣をエーテル中で粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ  ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６０】
実施例１．１６
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
（ａ）  ４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【０１６１】
【化６７】
2008522993.tif 000052
【０１６２】
トルエン１ml中の５−ブロモ−２−メチルベンゾチアゾール１．３mmol、ピペラジン−１−カルボン酸１．４mmol、水酸化カリウム２．０mmol、ビス（トリ−tert.ブチルホスフィン）パラジウム０．０１mmol及び臭化セチルトリメチルアンモニウム０．０１mmolとの混合物に、水１滴を加えた。反応混合物をアルゴン下、９０℃で一晩加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出して褐色を帯びた油状物を得て、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３）により精製して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６３】
（ｂ）  ２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール塩酸塩
【０１６４】
【化６８】
2008522993.tif 000053
【０１６５】
実施例１．６（ｄ）と同様にして、４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル及びジオキサンから調製し、気体塩酸で飽和した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６６】
（ｃ）  （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０１６７】
【化６９】
2008522993.tif 000054
【０１６８】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール塩酸塩及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）から調製した。ジエチルエーテル中で粉砕して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６９】
実施例１．１７
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンの調製
【０１７０】
【化７０】
2008522993.tif 000055
【０１７１】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−メチル−５−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール塩酸塩及び２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を褐色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７２】
実施例１．１８
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
（ａ）  ４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【０１７３】
【化７１】
2008522993.tif 000056
【０１７４】
アセトニトリル１５ml中の２−クロロキノリン６．１mmol、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６．７mmol及び炭酸カリウム１２．２mmolとの混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、水を加え、化合物を酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
（ｂ）  ２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩
【０１７６】
【化７２】
2008522993.tif 000057
【０１７７】
実施例１．６（ｄ）と同様にして、４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステルから調製し、ジオキサンを気体塩酸で飽和した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７８】
（ｃ）  （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０１７９】
【化７３】
2008522993.tif 000058
【０１８０】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）から調製した。ジエチルエーテル中で粉砕して、標記化合物を黄色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８１】
実施例１．１９
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
【０１８２】
【化７４】
2008522993.tif 000059
【０１８３】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８４】
実施例１．２０
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
（ａ）  ４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【０１８５】
【化７５】
2008522993.tif 000060
【０１８６】
実施例１．１８（ａ）と同様にして、２，６−ジクロロキノリン及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。メタノールから結晶化させて、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８７】
（ｂ）  ６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩
【０１８８】
【化７６】
2008522993.tif 000061
【０１８９】
実施例１．６（ｄ）と同様にして、４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステルから調製し、ジオキサンを気体塩酸で飽和した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
（ｃ）  ［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル]−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１９１】
【化７７】
2008522993.tif 000062
【０１９２】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を黄色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
実施例１．２１
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０１９４】
【化７８】
2008522993.tif 000063
【０１９５】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
実施例１．２２
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０１９７】
【化７９】
2008522993.tif 000064
【０１９８】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．３）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９９】
実施例１．２３
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
（ａ）  ４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【０２００】
【化８０】
2008522993.tif 000065
【０２０１】
トルエン２０ml中の２−クロロキノキサリン９．１mmol、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０．０mmol、炭酸カリウム２２．８mmol及びヨウ化カリウム２．１mmolとの混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥し、蒸発し、標記化合物をメタノールから結晶化した。黄色を帯びた固体。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０２】
（ｂ）  ２−ピペラジン−１−イル−キノキサリン塩酸塩
【０２０３】
【化８１】
2008522993.tif 000066
【０２０４】
実施例１．６（ｄ）と同様にして、４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステルから調製し、ジオキサンを気体塩酸で飽和した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０５】
（ｃ）  ２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２０６】
【化８２】
2008522993.tif 000067
【０２０７】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ピペラジン−１−イル−キノキサリン塩酸塩及び２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を黄色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２７．３（Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ）
【０２０８】
実施例１．２４
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
【０２０９】
【化８３】
2008522993.tif 000068
【０２１０】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ピペラジン−１−イル−キノキサリン塩酸塩及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を黄色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１１】
実施例１．２５
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
【０２１２】
【化８４】
2008522993.tif 000069
【０２１３】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ピペラジン−１−イル−キノキサリン塩酸塩及び２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．３）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を黄色を帯びた泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８１．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
実施例１．２６
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
（ａ）  ４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステル
【０２１５】
【化８５】
2008522993.tif 000070
【０２１６】
実施例１．１６（ａ）と同様にして、３−ブロモキノリン及びピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；シクロヘキサン／酢酸エチル １／１）により、続いてジエチルエーテル／シクロヘキサンから結晶化して、標記生成物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．２（ＭＨ−Ｈ＋）
【０２１７】
（ｂ）  ３−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩
【０２１８】
【化８６】
2008522993.tif 000071
【０２１９】
実施例１．６（ｄ）と同様にして、４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert.−ブチルエステルから調製し、ジオキサンを気体塩酸で飽和した。黄色の固体。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２０】
（ｃ）  （２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２２１】
【化８７】
2008522993.tif 000072
【０２２２】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の３−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２３】
実施例１．２７
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
【０２２４】
【化８８】
2008522993.tif 000073
【０２２５】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の３−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．４）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２６】
実施例１．２８
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（４−キノリン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
【０２２７】
【化８９】
2008522993.tif 000074
【０２２８】
実施例１．１（ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の３−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩及び２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．３）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２９】
実施例１．２９
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０２３０】
【化９０】
2008522993.tif 000075
【０２３１】
実施例１．１ｂ）と同様にして、ジメチルホルムアミド中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．２）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（CA=87691-88-1）から調製した。粗物質をＨＰＬＣ（Zorbax XDB、逆相、水／アセトニトリル）により精製し、標記化合物を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３２】
実施例１．３０
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０２３３】
【化９１】
2008522993.tif 000076
【０２３４】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．５）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（CA=87691-88-1）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．４（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
【０２３５】
実施例１．３１
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノンの調製
【０２３６】
【化９２】
2008522993.tif 000077
【０２３７】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（実施例２．１）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（CA=87691-88-1）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
【０２３８】
実施例１．３２
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０２３９】
【化９３】
2008522993.tif 000078
【０２４０】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．６）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（CA=87691-88-1）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．１（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
【０２４１】
実施例１．３３
（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製
【０２４２】
【化９４】
2008522993.tif 000079
【０２４３】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．７）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール塩酸塩（CA=87691-88-1）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４．１（Ｍ＋Ｈ＋；３７％）
【０２４４】
実施例１．３４
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０２４５】
【化９５】
2008522993.tif 000080
【０２４６】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（実施例１．２０ｂ）及び２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．５）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１．４（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
【０２４７】
実施例１．３５
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−メタノンの調製
【０２４８】
【化９６】
2008522993.tif 000081
【０２４９】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（実施例１．２０ｂ）及び２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸（実施例２．１）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
【０２５０】
実施例１．３６
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製
【０２５１】
【化９７】
2008522993.tif 000082
【０２５２】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（実施例１．２０ｂ）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．７）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４２．３（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
【０２５３】
実施例１．３７
［４−（６−クロロ−キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０２５４】
【化９８】
2008522993.tif 000083
【０２５５】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−キノリン塩酸塩（実施例１．２０ｂ）及び２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．６）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
【０２５６】
実施例１．３８
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０２５７】
【化９９】
2008522993.tif 000084
【０２５８】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール（実施例１．１４ａ）及び２−ジエチルアミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．５）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７．５（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
【０２５９】
実施例１．３９
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【０２６０】
【化１００】
2008522993.tif 000085
【０２６１】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール（実施例１．１４ａ）及び２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例２．６）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０６．３（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
【０２６２】
実施例１．４０
［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンの調製
【０２６３】
【化１０１】
2008522993.tif 000086
【０２６４】
実施例１．１ ｂ）と同様にして、アセトニトリル中の５−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール（実施例１．１４ａ）及び５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例２．７）から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル）により、標記化合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋；１００％）
【０２６５】
実施例２．１
２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸の調製
【０２６６】
【化１０２】
2008522993.tif 000087
【０２６７】
ジオキサン（５０ml）中の２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（４．８６ｇ、２６．２mmol）の溶液に、モルホリン（１１．５ml）加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で溶解し、混合物を２N ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（６．２ｇ、９３％）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．２（Ｍ−Ｈ、１００％）。
【０２６８】
実施例２．２
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
（ａ）  ２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０２６９】
【化１０３】
2008522993.tif 000088
【０２７０】
メタノール４００ml中の２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸９９mmolに、oxone（登録商標）２９６mmolを０℃で加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を３×酢酸エチル４００mlで抽出し、合わせた有機相を２×１N ＨＣｌ ３００ml及び飽和ＮａＣｌ水溶液３００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で蒸発して、標記化合物を得た。
【０２７１】
（ｂ）  ２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０２７２】
【化１０４】
2008522993.tif 000089
【０２７３】
ＮＥｔ３ ５ml中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．１３mmol、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ ０．６４mmol及びイソプロパノール２５mlとの混合物を、密閉管中で１２０℃まで１６時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を１N ＨＣｌ ７０mlに取った。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し、蒸発し、残渣を得て、それをアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（ＭＨ−、１００％）。
【０２７４】
実施例２．３
２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
【０２７５】
【化１０５】
2008522993.tif 000090
【０２７６】
実施例２．２（ｂ）と同様にして、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びシクロペンタノールから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．９（ＭＨ−、１００％）
【０２７７】
実施例２．４
２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
【０２７８】
【化１０６】
2008522993.tif 000091
【０２７９】
実施例２．２（ｂ）と同様にして、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びイソブタノールから調製した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（ＭＨ−、１００％）
【国際調査報告】
2008522993.tif 000110
2008522993.tif 000111
2008522993.tif 000112