(57)【要約】本発明は、11-βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤、鉱質コルチコイド受容体 (MR)のアンタゴニスト、およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物は11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の発現または活性に関連する様々な疾患および/またはアルドステロン過剰に関連する疾患の治療に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグ: 
【化１】
2008519765.tif 000623
I
［式中:
Cyは、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、(CR12R13)q1、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2、または(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2;
Qは、-(CR1R2)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Eは、-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b)n2OCO-、-(CR3aR3b)n2SO-、-(CR3aR3b)n2SO2-、-(CR3aR3b)n2NR3c-、-(CR3aR3b)n3CONR3c-、-(CR3aR3b)n2NR3cCO-または下記式の基:
【化２】
2008519765.tif 000624
;
D1、D2、D3およびD4は、それぞれNまたはCR15;
R1およびR2は、それぞれ独立に、HまたはC1-8 アルキル;
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、R16により置換されていてもよい;
R3cは、H、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、またはCO-(C1-4 アルキル);
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4 およびR6は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R15は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、 またはS(O)2NRc’’Rd’’;
R16は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上の ハロ、オキソ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい; 
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z は、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’ は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ は、H以外;
Ra、Ra’およびRa’’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb’およびRb’’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’’およびRd’’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’’およびRd’’は、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、0、1、2または3;
n1は、1、2、3または4;
n2は、0、1、2、3または4;
n3は、0、1、2、3または4;
pは、0、1または2;
q1は、0、1または2;
q2は、0、1または2;そして、
rは、0、1または2;
ただし以下を条件とする:
(a) Aが、 1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいアリールまたは1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; LがSO2、SO2CH2 またはCH2であり; mが0である場合、Cy は、非置換アリール、モノ置換アリール、非置換ヘテロアリール、またはモノ置換ヘテロアリール以外である;
(b) Aが、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいアリールまたは  1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; LがSO2、SO2CH2またはCH2であり; mが0であり、Cyが、ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換アリールまたはジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換ヘテロアリールである場合、該 ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換アリールまたはジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換ヘテロアリールは、 少なくとも１つの C1-6 アルキルおよび少なくとも１つの ハロによって置換されている;
(c) Aが、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいアリールまたは1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; LがSO2、SO2CH2またはCH2であり; mが0である場合、Cy は、2-クロロ-6-メチル-フェニル以外である;
(d) A が、フェニルまたは4-フェノキシフェニルであり; LがSO2 またはSO2CH2であり;mが0または1である場合、Cy は、シクロヘキシルまたは1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チエン-3-イル以外である;
(e) Cyが、 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールまたは1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいヘテロアリールであり ; LがSO2、SO2CH2 またはCH2であり; mが0である場合、A は、テトラヒドロピラン-4-イル、2,3-ジヒドロインデン-2-イルまたは2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル以外である; そして、
(f) Cyが、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリールまたは1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいヘテロアリールであり; LがSO2、SO2CH2 またはCH2であり; mが1である場合、A は、ピリジン-4-イル、フェニル、2-クロロ-6-フルオロ-フェニル、4-メトキシフェニルまたは4-フェノキシ-フェニル以外である］。
【請求項２】
Cyが、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールである請求項 1の化合物。
【請求項３】
Cyが、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、WがOまたは非存在、Xが非存在、そして Yが非存在である請求項 1の化合物。
【請求項４】
Cyが、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルである請求項 1の化合物。
【請求項５】
Cyが、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルである請求項 1の化合物。
【請求項６】
Cyが、それぞれ1、2、3または4のハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリールにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルであり、ここで該 C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリールのそれぞれは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)RdまたはCOORaにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
【請求項７】
Cyが、以下から独立に選択される1、2、3または4 の置換基によりそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルである請求項 1の化合物:
ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ピリジン-2-イルオキシ、ピリジン-3-イルオキシ、ピリジン-4-イルオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、および2-オキソ-[1,3]オキサジナニル; ここで該 C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、または 2-オキソ-[1,3]オキサジナニルのそれぞれは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rdまたは COORaにより置換されていてもよい。
【請求項８】
Cyが、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルであり、ここで該C1-6 アルキルまたはアリール は1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、またはSRaにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
【請求項９】
Cyが、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルであり、ここで該C1-6 アルキルまたはアリール は1、2または3のハロまたはC1-6 アルキルにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
【請求項１０】
Cyが、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、 フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルである請求項 1の化合物。
【請求項１１】
Cyが、 それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルコキシ、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、またはNReC(O)-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルである請求項 1の化合物。
【請求項１２】
Cyが、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項１３】
Cyが、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、またはピペリジニルである請求項 1の化合物。
【請求項１４】
Cyが、 それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、またはピペリジニルである請求項 1の化合物。
【請求項１５】
Cyが、それぞれ1、2または3のアリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、またはピペリジニルであり、ここで該 アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、ピリジル、C1-4 アルコキシ、またはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
【請求項１６】
Cyが、それぞれ1、2、または3のフェニル、ピリジルまたはキノリニルにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、またはピペリジニルであり、ここで該 フェニル、ピリジル、キノリニルのそれぞれは1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、C1-4 アルコキシ、またはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
【請求項１７】
Cyが、それぞれ1、2または3のアリールにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、またはピペリジニルであり、ここで該 アリール は1、2または3のハロまたはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物。
【請求項１８】
L が、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、または(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2である請求項 1の化合物。
【請求項１９】
L が(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2である請求項 1の化合物。
【請求項２０】
LがS、SOまたはSO2である請求項 1の化合物。
【請求項２１】
LがSO2である請求項 1の化合物。
【請求項２２】
LがCOである請求項 1の化合物。
【請求項２３】
Lが(CR12R13)q1である請求項 1の化合物。
【請求項２４】
L が(CR12R13)q1 であり、 q1が0である請求項 1の化合物。
【請求項２５】
Qが、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項２６】
Qが、それぞれ1、2、3、4または5のハロ、C1-4 アルキル、CN、NRcC(O)Rd またはNReS(O)2Rbにより置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールである請求項 1の化合物。
【請求項２７】
Qが、それぞれ1または2のハロ、C1-4 アルキル、CN、NRcC(O)Rd またはNReS(O)2Rbにより置換されていてもよい、 フェニル、ピリジルまたはキノリニルである請求項 1の化合物。
【請求項２８】
Qが、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項２９】
Qが、それぞれ1または2の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項３０】
Qが、それぞれ1、2、3、4または5のOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRd またはNRcC(O)ORaにより置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項３１】
Qが、それぞれ1のOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRd またはNRcC(O)ORaにより置換されていてもよい、 シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、テトラヒドロ-2H-ピラニルまたはピペリジニルである請求項 1の化合物。
【請求項３２】
Qが、それぞれ1、2、3、4または5のOH、ハロ、CN、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、NReCOO(C1-4 アルキル)、NReCO(C1-4 アルキル)、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、または-(C1-4 アルキル)-OHにより置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項３３】
Qが、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項３４】
Qが、それぞれ少なくとも2の-W’-X’-Y’-Z’により置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該少なくとも2の-W’-X’-Y’-Z’の２つが同じ原子に結合しており、それらが結合している原子とともに、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項 1の化合物。
【請求項３５】
Qが、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、インダニル、または1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである請求項 1の化合物。
【請求項３６】
Qが、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである請求項 1の化合物。
【請求項３７】
Qが、少なくとも１つの-W’-X’-Y’-Z’により 4-位にて置換されているシクロヘキシルである請求項 1の化合物。
【請求項３８】
Qが、少なくとも１つの OH、CN、または-O-X’-Y’-Z’により4-位にて置換されているシクロヘキシルである請求項 1の化合物。
【請求項３９】
Qが、-(CR1R2)m-A であり、mが1、2または3である請求項 1の化合物。
【請求項４０】
Q が、-(CR1R2)m-A であり、mが2である請求項 1の化合物。
【請求項４１】
Aが、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールである、請求項 30の化合物。
【請求項４２】
Aが、 1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいアリールである請求項 30の化合物。
【請求項４３】
Eが、メチレン、エチレン、またはプロピレンである請求項 1の化合物。
【請求項４４】
Eがエチレンである請求項 1の化合物。
【請求項４５】
Eが、-CONR3c-である請求項 1の化合物。
【請求項４６】
Eが下記式の基である請求項 1の化合物:
【化３】
2008519765.tif 000625
。
【請求項４７】
D1、D2、D3およびD4がそれぞれCR15である請求項 1の化合物。
【請求項４８】
D1、D2、D3およびD4のうち１つまたは２つがNである請求項 1の化合物。
【請求項４９】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項５０】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11が、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキルまたはC1-10 ハロアルキルである請求項 1の化合物。
【請求項５１】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11がそれぞれHである請求項 1の化合物。
【請求項５２】
R3aおよびR3bが、それぞれ Hである請求項 1の化合物。
【請求項５３】
rが1である請求項 1の化合物。
【請求項５４】
rが0である請求項 1の化合物。
【請求項５５】
q1およびq2の和が、0、1または2である請求項 1の化合物。
【請求項５６】
q1およびq2の和が、0である請求項 1の化合物。
【請求項５７】
R12およびR13がそれぞれHである請求項 1の化合物。
【請求項５８】
R1およびR2の少なくとも一方がC1-4 アルキルである請求項 1の化合物。
【請求項５９】
mが0である請求項 1の化合物。
【請求項６０】
mが1または2である請求項 1の化合物。
【請求項６１】
n1が2である請求項 1の化合物。
【請求項６２】
式IIを有する請求項1の化合物:
【化４】
2008519765.tif 000626
II。
【請求項６３】
式IVを有する請求項1の化合物:
【化５】
2008519765.tif 000627
IV。
【請求項６４】
以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
トランス-4-{7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘプチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(4-メチルピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-[シス-4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-[シス-4-(ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-[シス-4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(1-アダマンチル)-7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(1-メチル-2-フェニルエチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘプチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5S)-7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘプチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
シス-4-{7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
2-シクロヘキシル-7-(2-フルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-(4-フルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-(3-フルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(4-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(3-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル 1-[7-(2-フルオロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル] シクロプロパンカルボキシラート ;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5S)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-ピリジン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-シクロヘキシル-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5S)-2-シクロヘキシル-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
4-(2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル)ベンゾニトリル;
4-(2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル)-3-フルオロベンゾニトリル;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-{[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-イソニコチノイル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-ベンゾイル-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-イソニコチノイル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-ベンゾイル-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
イソプロピル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
メチル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
N-{4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド;
N-{4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
イソプロピル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
メチル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
N-{3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-ピリジン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-{[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-7-({4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル ;
7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル 6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチナート;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-イソキノリン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キノリン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N-{3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド;
(5R)-2-(2-クロロフェニル)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(2-クロロフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(2-クロロフェニル)-7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(2-クロロフェニル)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル;
(5R)-2-(2-クロロフェニル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル;
メチル {6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
6-[2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-メチルニコチンアミド;
6-[2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-エチルニコチンアミド;
(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
イソプロピル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
イソブチル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
(5R)-7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
3-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピラジン-2-カルボニトリル;
(5R)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル;
(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
イソプロピル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
イソブチル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
3-クロロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル;
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-イソキノリン-1-イル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-キノリン-2-イル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル {5-メチル-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {5-メチル-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {5-メチル-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
メチル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
エチル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
プロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
イソプロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
イソブチル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
メチル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
エチル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
プロピル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
イソプロピル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
イソブチル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
メチル メチル{4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル 4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート;
N,N-ジメチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;
7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-キノリン-5-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-キノリン-5-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-キノリン-5-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(2-メチルフェニル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(6-クロロ-7H-プリン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
3-[2-(2-メチルフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピラジン-2-カルボニトリル;
7-(6-クロロピラジン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(2-メチルフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-キノリン-5-イル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-イソキノリン-5-イル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
3-メチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}ベンゾニトリル;
N-(3-メチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}フェニル)アセトアミド;
N-(3-メチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
2-(3-メチルピリジン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(4-メチルピリジン-3-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル [4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
エチル [4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル [4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
N-[4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N-[4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
メチル メチル[4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
メチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
N-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}アセトアミド;
N-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}メタンスルホンアミド;
4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
4-{1-オキソ-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
4-{7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル;
4-[7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
4-[7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキサンカルボニトリル;
(5R)-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(4-メトキシフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトニトリル;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-フルオロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
(5R)-7-(2,5-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
3-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
(5R)-7-(2-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2-クロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(トランス-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル;
(トランス-4-{1-オキソ-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル;
(トランス-4-{7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル;
{トランス-4-[7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル}アセトニトリル;
{トランス-4-[7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル}アセトニトリル;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[4-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(4-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キナゾリン-4-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-(メチルアミノ)-9H-プリン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
tert-ブチル (トランス-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)カルバメート;
7-{[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[2-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-[(4-ビフェニル-4-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-{[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-{[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-{[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4-(4-{[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル;
7-{[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
プロピル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
エチル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
2-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル;
4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド;
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド;
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
(5R)-7-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
5R)-7-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3,4’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6’-メトキシ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド;
4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド;
N-(4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}フェニル)アセトアミド;
5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(6’-フルオロ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
3-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド;
N-(3-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}フェニル)アセトアミド;
(5R)-7-[5-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド;
5R)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N-シクロプロピル-4-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド;
(5R)-7-(5-クロロ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド;
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-クロロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
tert-ブチル 5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3’,6’-ジヒドロ-3,4’-ビピリジン-1’(2’H)-カルボキシラート;
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-クロロ-5-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[(5R)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル;
(5R)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-{3-クロロ-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-2-イル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2-クロロ-9H-プリン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(4-アミノ-5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロブタンカルボキサミド;
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド;
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド;
エチル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
プロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
イソブチル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド;
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド;
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}エタンスルホンアミド;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
エチル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
メチル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
プロピル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
イソブチル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
イソプロピル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート;
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド;
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド;
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド;
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド;
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
イソブチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
イソプロピル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロブタンカルボキサミド;
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロペンタンカルボキサミド;
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}アセトアミド;
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}プロパンアミド;
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-2-メチルプロパンアミド;
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロヘキサンカルボキサミド;
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
メチル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
エチル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
プロピル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
イソブチル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
イソプロピル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロブタンカルボキサミド;
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド;
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド;
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド;
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド;
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド;
メチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート;
エチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート;
プロピル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート;
イソブチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート;
イソプロピル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート;
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロプロパンカルボキサミド;
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロブタンカルボキサミド;
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロペンタンカルボキサミド;
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロヘキサンカルボキサミド;
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}アセトアミド;
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}プロパンアミド;
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3,5,6-トリフルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2,3,5-トリフルオロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル;
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-エチニルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メチルニコチノニトリル;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キノリン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3-メチルキノリン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-メチルニコチンアミド;
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}-N-メチルメタンスルホンアミド;
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-2-メチルプロパンアミド;
7-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N,N-ジメチルニコチンアミド;
エチル {2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート;
メチル {2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート;
N-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}アセトアミド;
5-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[8-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-オキソ-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデス-2-イル]ニコチノニトリル;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;
3-シクロヘキシル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
6-(3-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デス-7-イル)ニコチノニトリル;
4-(3-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デス-7-イル)-3-フルオロベンゾニトリル;
3-シクロヘキシル-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-シクロヘキシル-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-シクロヘキシル-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-シクロヘキシル-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
2-(3-メチルピリジン-2-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N,N-ジメチル-5-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
7-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド;
メチル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
プロピル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}エタンスルホンアミド;
2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルフェニル}カルバメート;
エチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルフェニル}カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルフェニル}カルバメート;
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート;
メチル {5-フルオロ-2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-4-イル}カルバメート;
イソプロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メチルカルバメート;
(5R)-7-(3-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル;
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル;
(5R)-7-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルニコチノニトリル;
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4,6-ジメチルニコチノニトリル;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[2-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
3-フルオロ-N-メチル-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンズアミド;
3-フルオロ-N,N-ジメチル-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンズアミド;
2-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
(5R)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(3-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
3-ブロモ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
(5R)-7-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4-ブロモ-2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
(5R)-7-(2-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル;
(5R)-7-(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルニコチノニトリル;
(5R)-7-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4-クロロ-2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
2-フルオロ-4-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
4-ブロモ-2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル;
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キノリン-8-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
{3-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトニトリル;
(5R)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
エチル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
プロピル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート;
N-{3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド;
N-{3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド;
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4-{2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド;
N-シクロプロピル-4-{2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
5-{2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピリジン-4-イルピリミジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-N-シクロプロピルベンズアミド;
5’-クロロ-N-エチル-6’-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3,3’-ビピリジン-6-カルボキサミド;
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル;
メチル {4-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート;
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2-フルオロフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピリミジン-2-イル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-ピリミジン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
メチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-メトキシ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-メトキシ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-メトキシ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-クロロ-5-フェニルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド;
(5R)-7-(5-クロロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
5’-クロロ-6’-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N,N-ジメチル-3,3’-ビピリジン-6-カルボキサミド;
5’-クロロ-N,N-ジエチル-6’-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3,3’-ビピリジン-6-カルボキサミド;
4-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド;
メチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-クロロ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルニコチノニトリル;
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4,6-ジメチルニコチノニトリル;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[2-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-フェニルニコチノニトリル;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン; および
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン。
【請求項６５】
請求項1〜64のいずれかの化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項６６】
11βHSD1またはMRと式Iの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグとを接触させることを含む11βHSD1またはMRの活性を調節する方法:
【化６】
2008519765.tif 000628
I
［式中:
Cyは、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
L は、(CR12R13)q1、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2、または(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2;
Q は、-(CR1R2)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
E は、-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b)n2OCO-、-(CR3aR3b)n2SO-、-(CR3aR3b)n2SO2-、-(CR3aR3b)n2NR3c-、-(CR3aR3b)n3CONR3c-、-(CR3aR3b)n2NR3cCO-または下記式の基:
【化７】
2008519765.tif 000629
;
D1、D2、D3およびD4はそれぞれNまたはCR15;
R1およびR2は、それぞれ独立に、Hまたは C1-8 アルキル;
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、R16により置換されていてもよい;
R3cは、H、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、またはCO-(C1-4 アルキル);
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、 それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、 それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、 それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、 それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4 およびR6は、 それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、 それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R14 は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、 またはS(O)2NRc’Rd’;
R15は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、 またはS(O)2NRc’’Rd’’;
R16は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、または S(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上の ハロ、オキソ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい; 
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z は、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’ は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ は、H以外;
Ra、Ra’およびRa’’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb’およびRb’’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’’およびRd’’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’’およびRd’’は、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、0、1、2または3;
n1は、1、2、3または4;
n2は、0、1、2、3または4;
n3は、0、1、2、3または4;
pは、0、1または2;
q1は、0、1または2;
q2は、0、1または2;そして、
rは、0、1または2］。
【請求項６７】
該調節が阻害である請求項 66の方法。
【請求項６８】
治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを患者に投与することを含む、患者における11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患を治療する方法:
【化８】
2008519765.tif 000630
I
［式中:
Cyは、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
L は、(CR12R13)q1、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2、または(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2;
Q は、-(CR1R2)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
E は、-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b)n2OCO-、-(CR3aR3b)n2SO-、-(CR3aR3b)n2SO2-、-(CR3aR3b)n2NR3c-、-(CR3aR3b)n3CONR3c-、-(CR3aR3b)n2NR3cCO-または下記式の基:
【化９】
2008519765.tif 000631
;
D1、D2、D3およびD4はそれぞれNまたはCR15;
R1およびR2は、それぞれ独立に、HまたはC1-8 アルキル;
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、R16により置換されていてもよい;
R3cは、H、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、またはCO-(C1-4 アルキル);
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、 それらが結合している炭素原子とともに 、R14により置換されていてもよい、3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、 それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、 それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、 それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4 およびR6は、 それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、 それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい、3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10はともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、または S(O)2NRc’Rd’;
R15は、 H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、または S(O)2NRc’’Rd’’;
R16は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、 またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
X、X’およびX’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、１以上の ハロ、オキソ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい; 
Z、Z’およびZ’’ は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Z は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z は、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’ は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’ は、H以外;
Ra、Ra’およびRa’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb’およびRb’’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’’およびRd’’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’’およびRd’’は、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、0、1、2または3;
n1は、1、2、3または4;
n2は、0、1、2、3または4;
n3は、0、1、2、3または4;
pは、0、1または2;
q1は、0、1または2;
q2は、0、1または2;そして、
rは、0、1または2］。
【請求項６９】
該疾患が、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、抑欝、認知症、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、炎症、心血管、腎臓または炎症性疾患、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポ蛋白血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、メタボリック症候群または汎アルドステロン-関連標的器官損傷である請求項 68の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1 (11βHSD1) および/または 鉱質コルチコイド受容体 (MR)のモジュレーター、その組成物およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
糖質コルチコイドは、脂肪代謝、機能および分布を調節するステロイドホルモンである。脊椎動物において、糖質コルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝およびプログラム細胞死に対する顕著かつ多様な生理効果も有する。ヒトにおいて、主要な内因的に産生される糖質コルチコイドはコルチゾールである。コルチゾールは視床下部-下垂体-副腎系 (HPA) 軸と称される短期神経内分泌フィードバック回路の制御下で副腎皮質の束状層において合成される。コルチゾールの副腎による産生は、下垂体前葉によって産生および分泌される因子である副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の制御下で進行する。下垂体前葉におけるACTHの産生はそれ自体、視床下部の室傍核によって産生される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)によって高度に調節され、誘導される。HPA 軸は制限された限界内に循環コルチゾール濃度を維持し、日内最高（diurnal maximum）にて、またはストレスの多い時期に正に駆動し、下垂体前葉におけるACTH 産生および視床下部におけるCRH 産生を抑制するコルチゾールの能力に起因する、負のフィードバックループによって迅速に減弱される。
【０００３】
アルドステロンは副腎皮質によって産生されるもう一つのホルモンである;アルドステロンは、ナトリウムおよびカリウムの恒常性を調節する。５０年前、ヒト疾患におけるアルドステロン過剰の役割が、原発性アルドステロン症症候群の説明において報告された(Conn、(1955)、J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17)。現在では、アルドステロンのレベル上昇が心臓および腎臓に対する有害な効果に関連しており、心不全と高血圧との両方における罹患率と死亡率とに対する主な寄与因子であることが明らかになっている。
【０００４】
核内ホルモン受容体スーパーファミリーの２つのメンバー、即ち糖質コルチコイド受容体 (GR)および鉱質コルチコイド受容体 (MR)が、コルチゾール機能をインビボで媒介している一方、アルドステロンの主な細胞内受容体はMRである。これらの受容体は「リガンド依存的転写因子」とも称される。というのは、それらの機能性は、そのリガンド(例えば、コルチゾール)に結合している受容体に依存するからである;リガンドが結合すると、これらの受容体は、DNA-結合ジンクフィンガードメインおよび転写活性化ドメインを介して直接的に転写を調節する。
【０００５】
歴史的には、糖質コルチコイド作用の主な決定因子は３つの主な因子に起因するとされていた: 1) (主にHPA 軸によって駆動される)糖質コルチコイドの循環レベル、2)循環中の糖質コルチコイドのタンパク質結合、および3) 標的組織内の細胞内受容体密度。最近、糖質コルチコイド機能の第四の決定因子が同定された:それは糖質コルチコイド-活性化および不活性化酵素による組織特異的プレ受容体代謝である。これらの11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ (11-β-HSD) 酵素は、糖質コルチコイドホルモンの調節によりGRおよびMRの活性化を調節するプレ受容体制御酵素として作用する。現在までに、２つの異なる11-ベータ-HSDのアイソザイムがクローニングされ、特徴決定されている: 11βHSD1 (11-ベータ-HSD タイプ1、11ベータHSD1、HSD11B1、HDL、およびHSD11Lとも称される)および11βHSD2である。11βHSD1および11βHSD2はホルモン的に活性のコルチゾール(げっ歯類におけるコルチコステロン)と不活性のコルチゾン(げっ歯類における11-デヒドロコルチコステロン)との相互変換を触媒する。11βHSD1はラットおよびヒト組織において広範に分布している; この酵素と対応するmRNAの発現は、肺、精巣において検出され、肝臓および脂肪組織においてもっとも豊富に検出されている。11βHSD1はインタクトな細胞および組織においては主にNADPH-依存的 オキソレダクターゼとして作用して、不活性コルチゾンからのコルチゾールの活性化を触媒し(Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174)、糖質コルチコイドの GRへのアクセスを調節することが報告されているが、11βHSD1は11-ベータ-脱水素および逆の11-オキソレダクション反応の両方を触媒する。逆に、11βHSD2 発現は主に腎臓、胎盤、結腸および唾液腺といった鉱質コルチコイド標的組織において見られ、コルチゾールからコルチゾンへの不活性化を触媒するNAD-依存的デヒドロゲナーゼとして作用し(Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17)、高レベルの受容体-活性コルチゾールなどの糖質コルチコイド過剰からMR を保護することが見いだされている(Blum、et al.、(2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216)。
【０００６】
インビトロでは、MRは同じ親和性にてコルチゾールおよびアルドステロンに結合する。しかしアルドステロン活性の組織特異性は、11βHSD2 の発現によって与えられる(Funder et al. (1988)、Science 242: 583-585)。コルチゾールからコルチゾンへの11βHSD2によるMRの部位での不活性化により、アルドステロンがこの受容体にインビボで結合することが可能となる。アルドステロンのMRへの結合の結果、リガンドにより活性化されたMRがシャペロンタンパク質を含む複数タンパク質複合体から解離し、MRが核内に移行し、そしてそれは標的遺伝子プロモーターの調節領域におけるホルモン 応答要素に結合する。腎臓の遠位ネフロン内において、血清および糖質コルチコイド誘導性キナーゼ-1 (sgk-1) 発現の誘導により、上皮 ナトリウムチャンネルを介したNa+イオンおよび水の吸収、およびカリウム排出が導かれ、次いで、体液量過剰および高血圧がもたらされる(Bhargava et al.、(2001)、Endo 142: 1587-1594)。
【０００７】
ヒトにおいて、アルドステロン濃度の上昇は、内皮機能不全、心筋梗塞、左心室萎縮、および死亡に関係する。これらの悪影響を調節する試みにおいて、多数の処置戦略がアルドステロン過敏性の制御およびその結果として起こる高血圧およびそれに関連する心血管への影響の減弱に用いられている。アンジオテンシン-変換酵素 (ACE)の阻害およびアンジオテンシンタイプ1受容体 (AT1R)の遮断は、レンニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)に直接に影響する２つの戦略である。しかし、ACE 阻害およびAT1R アンタゴニズムは最初にアルドステロン濃度を低下させるが、長期治療ではこのホルモンの循環濃度はベースラインレベルに戻ってしまう(「アルドステロンエスケープ」として知られる)。重要なことに、MR アンタゴニストであるスピロノラクトンまたはエプレレノンの共投与は直接的にこのエスケープ機構の有害効果を阻止し、劇的に患者の死亡率を低下させる(Pitt et al.、New England J. Med. (1999)、341: 709-719; Pitt et al.、New England J. Med. (2003)、348: 1309-1321)。それゆえ、MR アンタゴニズムは、高血圧および心血管疾患の多くの患者、特に、標的器官損傷の危険がある高血圧の患者の重要な治療戦略であり得る。
【０００８】
11-ベータ-HSD 酵素をコードする遺伝子のいずれかにおける突然変異は、ヒトの病理と関係している。例えば、11βHSD2は、そのコルチゾールデヒドロゲナーゼ活性が、コルチゾールによる間違った占有から本質的に非選択性のMRを保護する役割をする、アルドステロン-感受性組織、例えば、遠位ネフロン、唾液腺、および結腸粘膜において発現している(Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989)。11βHSD2に突然変異を有する個体は、このコルチゾール-不活性化活性に欠損があり、その結果、高血圧、低カリウム血症、およびナトリウム貯留を特徴とする明らかな鉱質コルチコイド過剰 (「SAME」とも称される）の症候を示す (Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205)。同様に、組織特異的糖質コルチコイドバイオアベイラビリティの主要な調節因子である11βHSD1、および共に局在する NADPH-産生酵素、ヘキソース 6-ホスファートデヒドロゲナーゼ (H6PD) をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾン還元酵素欠乏症 (CRD)を導き得、ここで、コルチゾンのコルチゾールへの活性化は起こらず、その結果、副腎皮質刺激ホルモン-媒介性アンドロゲン過剰が起こる。CRD 患者は実質的にすべての糖質コルチコイドをコルチゾン代謝産物 (テトラヒドロコルチゾン) として排出し、この中にはコルチゾール代謝産物(テトラヒドロコルチゾール)は少ないかまたは存在しない。経口コルチゾンにより攻撃されると、CRD 患者は異常に低い血漿コルチゾール濃度を示す。これら個体はACTH-媒介性アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)という、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)と類似した表現型を示す(Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439)。
【０００９】
糖質コルチコイド可動域（excursions)の制御におけるHPA 軸の重要性は、分泌または作用の過剰または欠損によるHPA 軸における恒常性の破壊の結果、それぞれ、クッシング症候群またはアジソン病となるという事実から明らかである(Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism、eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill、New York)、4th Ed.: 387-524)。クッシング症候群(副腎または下垂体腫瘍から起こる全身的な糖質コルチコイド過剰を特徴とする希な疾患) 患者または糖質コルチコイド治療を受ける患者は可逆的内臓脂肪型肥満を発症する。興味深いことに、クッシング症候群患者の表現型はリーブン(Reaven’s)メタボリック症候群(シンドロームXまたはインスリン抵抗性症候群としても知られる)と非常に類似しており、その症状としては、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、2型糖尿病および高脂血症が挙げられる(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131)。しかし、ヒト肥満に多い形態における糖質コルチコイドの役割は未だに明らかではない。というのは、循環糖質コルチコイド濃度はメタボリック症候群患者の多くにおいて上昇していないからである。実際、標的組織に対する糖質コルチコイド作用は、循環レベルのみならず、細胞内濃度にも依存し、脂肪組織および骨格筋において局所的に増強した糖質コルチコイドの作用がメタボリック症候群において証明されている。活性糖質コルチコイドを不活性形態から再生し、細胞内糖質コルチコイド濃度の調節において中心的な役割を果たす11βHSD1の酵素活性が、肥満個体からの蓄積脂肪において一般的に上昇していることを示す証拠が蓄積されてきている。これは肥満およびメタボリック症候群における局所糖質コルチコイド再活性化のための役割を示唆する。
【００１０】
不活性循環コルチゾンからコルチゾールを再生する能力を11βHSD1が有しているため、糖質コルチコイド機能の増幅におけるその役割についてかなりの注目が集まっている。11βHSD1は多くの重要なGRに富む組織、例えば、代謝に非常に重要な組織、例えば、肝臓、脂肪、および骨格筋において発現しており、それ自体、インスリン機能の糖質コルチコイド-媒介性アンタゴニズムの組織特異的増強を補助すると考えられている。a)糖質コルチコイド過剰(クッシング 症候群)とメタボリック症候群との表現型が類似しており、後者においては正常な循環糖質コルチコイドであること、およびb) 組織特異的に不活性コルチゾンから活性コルチゾールを11βHSD1が作ることが出来ることを考慮すると、中心性肥満および脂肪組織における11βHSD1の活性上昇に起因するシンドロームXにおける関連する代謝合併症の結果、「網の(omentum)クッシング疾患」が起こることが示唆される(Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213)。実際、11βHSD1は肥満げっ歯類およびヒトの脂肪組織において上方制御されることが示されている(Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988)。
【００１１】
この知見のさらなる支持がマウストランスジェニックモデルにおける研究から得られた。マウスにおける11βHSD1のaP2 プロモーターの制御下での脂肪-特異的過剰発現によって、ヒトメタボリック症候群を顕著に想起させる表現型が生じる(Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。 重要なことに、この表現型は、総循環コルチコステロンの上昇なしに起こり、むしろ蓄積脂肪内のコルチコステロンの局所的産生によって引き起こされる。これらマウスにおける11βHSD1の活性上昇(2-3倍)は、ヒト肥満において観察されるものと非常に類似している (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421)。これは、不活性糖質コルチコイドから活性糖質コルチコイドへの局所的な11βHSD1-媒介性変換が全身インスリン 感受性に顕著な影響をもたらしうることを示唆する。
【００１２】
このデータに基づくと、11βHSD1の欠失は活性糖質コルチコイドレベルの組織特異的欠損に起因するインスリン感受性の上昇および耐糖性を導きうると予測される。これは、実際、相同的組換えにより作られた11βHSD1-欠損マウスを用いた研究において示された通りである(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。これらマウスは完全に11-ケトレダクターゼ活性を欠いており、11βHSD1は、不活性11-デヒドロコルチコステロンから活性コルチコステロンを作成することが出来る唯一の活性をコードしているということが確認される。11βHSD1-欠損マウスは食餌およびストレス誘導性高血糖に耐性であり、肝臓糖新生酵素(PEPCK、G6P)の誘導の減弱を示し、脂肪内におけるインスリン感受性の上昇を示し、脂質プロファイルが改善されている(トリグリセリドの低下および心保護的 HDLの上昇)。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す。これらから、これらトランスジェニックマウス研究により、肝臓および末梢インスリン感受性の制御における糖質コルチコイドの局所的再活性化のための役割が確認され、11βHSD1 活性の阻害は、多数の糖質コルチコイド-関連障害、例えば、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、および高脂血症の治療における利益を有しうることが示唆される。
【００１３】
この仮説を支持するデータが公表された。最近、11βHSD1がヒトにおける中心性肥満の発病およびメタボリック症候群の出現における役割を果たしているということが報告された。11βHSD1遺伝子の発現の上昇は肥満女性における代謝異常に関連しており、この遺伝子の発現上昇は肥満個体の脂肪組織におけるコルチゾンからコルチゾールへの局所的変換の上昇に寄与していると考えられる(Engeli、et al.、(2004) Obes. Res. 12: 9-17)。
【００１４】
新規クラスの11βHSD1 阻害剤である、アリールスルホンアミドチアゾールは、マウス高血糖性株において、肝臓インスリン感受性を改善し、血糖値を低下させることが示された(Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762)。さらに最近、11βHSD1の選択的阻害剤は遺伝的に糖尿病の肥満マウスにおける重篤な高血糖を寛解させることができることが報告された。したがって、11βHSD1はメタボリック症候群の治療のための有望な医薬標的である(Masuzaki、et al.、(2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62)。
【００１５】
A.肥満およびメタボリック症候群
上記のように、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリック症候群集団の症状、例えば、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、および/または高脂血症との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの低下は、肝臓および/または末梢インスリン感受性を向上させ、内臓脂肪蓄積を強力に低減する。上記のように、11βHSD1ノックアウトマウスは高血糖に抵抗性であり、重要な肝臓糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な上昇を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。したがって、11βHSD1の阻害は、肝臓、脂肪、および/または骨格筋において多数の有益効果を有すると予測され、特にメタボリック症候群および/または肥満の成分の軽減に関する有益効果を有すると予測される。
【００１６】
B.膵臓機能
糖質コルチコイドは膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性分泌を阻害することが知られている(Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカーfa/faラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に低下している(Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 mRNAおよび活性は、ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、この活性の、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する(Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。したがって、11βHSD1の阻害は、膵臓に対する有益効果、例えば、グルコース刺激性インスリン 放出の促進効果を有すると予測される。
【００１７】
C.認知および痴呆症（認知症）
穏やかな 認知障害は老化の一般的な特徴であり、最終的には痴呆症の進行につながりうる。老化した動物およびヒトの両方において、一般的認知機能の個体間相違は糖質コルチコイドに対する長期曝露における可変性と関係していた(Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰に対する慢性曝露を引き起こすHPA 軸の調節不全は認知機能の減退に寄与していると提案されている(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。 11βHSD1 は脳において豊富であり、複数の小領域、例えば、海馬、前頭葉、および小脳において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。初代(primary)海馬細胞の11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる処理は、細胞を興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド-媒介性悪化から保護する(Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは老化と関係する糖質コルチコイド-関連海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。２つの無作為二重盲検、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した(Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。したがって、11βHSD1の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を低減し、神経細胞機能に対する有害な糖質コルチコイド効果、例えば、認知障害、痴呆症、および/または抑欝に対して保護を与えると予測される。 
【００１８】
D.眼圧
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために局所的および全身的に利用できる。これら治療計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼圧 (IOP)の顕著な上昇によって特徴づけられる。そのもっとも進行した非治療形態において、IOPは部分的視野欠損を導き得、最終的に失明を導きうる。IOPは水性体液産生と排液との関係によって生じる。水性体液産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排液は小柱網の細胞を介して行われる。11βHSD1はNPE 細胞に局在しており(Stokes et al. (2000) InvespHthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれら細胞における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は遊離コルチゾール濃度が水性体液中のコルチゾンを大幅に上回っている (14:1の比)という観察により確認された。眼における11βHSD1の機能的重要性は、健康ボランティアにおいて阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。カルベノキソロン処置の７日後、IOPは18%低下した。したがって、11βHSD1の眼における阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度およびIOPを低下させ、緑内障およびその他の視覚障害の管理において有益効果をもたらすと予測される。
【００１９】
E.高血圧 
脂肪細胞に駆動される高血圧性物質、例えば、レプチンおよびアンジオテンシノゲンは、肥満関連高血圧の発病に関与していると提案されている(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、様々な交感神経系経路、例えば、血圧を調節する経路を活性化できる(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は血圧の主な決定因子であることが示されている(Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織によって産生されるアンジオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、RAS 活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノゲンレベルはaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著にに上昇し、アンジオテンシン IIおよびアルドステロンも同様である(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力によりおそらくaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧の上昇が導かれる。これらマウスの低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによる処理により、この高血圧が解消した(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータにより脂肪組織および肝臓における局所的糖質コルチコイド再活性化の重要性が例証され、高血圧が11βHSD1 活性により引き起こされるか、または悪化することが示唆される。したがって、11βHSD1の阻害および脂肪および/または肝臓糖質コルチコイドレベルの低下は、高血圧および高血圧関連心血管障害に対して有益効果を有すると予測される。
【００２０】
F.骨疾患
糖質コルチコイドは骨組織に対する有害効果を有しうる。中程度の糖質コルチコイド用量への連続した曝露により骨粗鬆症が導かれ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が上昇する。インビトロでの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)と骨形成細胞(造骨細胞)との両方に対する糖質コルチコイドの有害効果が確認された。11βHSD1はおそらく破骨細胞と造骨細胞との混合物であるヒト一次造骨細胞および成体骨からの細胞の培養物中に存在していることが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小塊形成に対する糖質コルチコイドの負の効果を減弱することが示された(Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。したがって、11βHSD1の阻害は、造骨細胞と破骨細胞内の局所的糖質コルチコイド濃度を低下させ、様々な形態の骨疾患、例えば、骨粗鬆症において有益効果をもたらすと予測される。
【００２１】
11βHSD1の低分子阻害剤が、現在、例えば上記のような11βHSD1-関連疾患の治療または予防のために開発されつつある。例えば、特定のアミドに基づく阻害剤がWO 2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745、およびWO 2004/065351において報告されている。
【００２２】
11βHSD1のアンタゴニストがヒト臨床試験において評価された(Kurukulasuriya 、et al.、(2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53)。
【００２３】
糖質コルチコイド-関連障害、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症) および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)における11βHSD1の役割を示す実験データを考慮すると、11βHSD1レベルでの糖質コルチコイドシグナル伝達を調節することによるこれら代謝経路の増強または抑制を目的とする治療薬が望ましい。
【００２４】
さらに、MRは同じ親和性にてアルドステロン(その天然のリガンド)およびコルチゾールに結合するため、11βHSD1の(コルチゾン/コルチゾールに結合する) 活性部位と相互作用するよう設計される化合物は、MRとも相互作用し得、そしてアンタゴニストとして作用しうる。MRは心不全、高血圧、および関連病状、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、および脳卒中に関係するため、MR アンタゴニストが望ましく、そしてそれは複合性の、心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、脂質代謝障害、例えば、異脂肪血症または高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ならびに1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、およびインスリン抵抗性、および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関連する病状の治療に有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
上記に示したように、11βHSD1および/またはMRを標的とする新規かつ改良された薬剤が未だに必要とされている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこの問題およびその他の要求の解決を助ける。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
発明の概要
本発明は、とりわけ、式Iの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する: 
【化１】
2008519765.tif 000002
I
［式中、構成メンバーは以下に定義するとおりである］。
【００２７】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRと本発明の化合物とを接触させることによる、11βHSD1またはMRを調節する方法を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRと本発明の化合物とを接触させることによる、11βHSD1またはMRを阻害する方法を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる、細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換を阻害する方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる、細胞におけるコルチゾールの産生を阻害する方法を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。
【００３３】
本発明はさらに、治療において使用するための本発明の化合物または組成物を提供する。
【００３４】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患の治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患の治療用医薬の調製に使用するための化合物または組成物を提供する。
【００３６】
詳細な説明
本発明はとりわけ、式Iの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する:
【化２】
2008519765.tif 000003
I
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、(CR12R13)q1、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2、または(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2;
Qは、-(CR1R2)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
E は、-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b)n2OCO-、-(CR3aR3b)n2SO-、-(CR3aR3b)n2SO2-、-(CR3aR3b)n2NR3c-、-(CR3aR3b)n3CONR3c-、-(CR3aR3b)n2NR3cCO-、または下記式の基:
;
【化３】
2008519765.tif 000004
D1、D2、D3およびD4は、それぞれNまたはCR15;
R1およびR2は、それぞれ独立に、HまたはC1-8 アルキル;
R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、R16により置換されていてもよい;
R3cは、H、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、またはCO-(C1-4 アルキル);
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、R14により置換されていてもよい;
あるいはR4およびR5は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10およびR11は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-14 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4 およびR6は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、それらが結合している炭素原子とともに、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は、ともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR4およびR10は、ともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR6およびR10は、ともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR9およびR10は、ともに、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を形成する;
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R15は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、またはS(O)2NRc’’Rd’’;
R16は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
W、W’およびW’’ は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルはそれぞれ、1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１以上のハロ、オキソ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z は、H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’は、H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、H以外;
Ra、Ra’およびRa’’ は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb’およびRb’’は、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’’およびRd’’は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
mは、0、1、2または3;
n1は、1、2、3または4;
n2は、0、1、2、3または4;
n3は、0、1、2、3または4;
pは、0、1または2;
q1は、0、1または2;
q2は、0、1または2;そして、
rは、0、1または2］。
【００３７】
ある態様において、Aが、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいアリール、または1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’ によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; Lが、SO2、SO2CH2またはCH2であり;そしてmが0である場合、Cy は、非置換アリール、モノ置換アリール、非置換 ヘテロアリール、またはモノ置換ヘテロアリール以外である。
【００３８】
ある態様において、Aが、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’ によって置換されていてもよいアリール、または、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; Lが、SO2、SO2CH2またはCH2であり; mが0であり;そしてCyが、ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換アリールまたはジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換ヘテロアリールである場合、該ジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換アリールまたはジ-、トリ-、テトラ-またはペンタ-置換ヘテロアリールは、少なくとも１つの C1-6 アルキルおよび少なくとも１つの ハロによって置換されている。
【００３９】
ある態様において、Aが、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいアリール、または、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; Lが、SO2、SO2CH2またはCH2であり;そして mが0である場合、Cy は、2-クロロ-6-メチル-フェニル以外である。
【００４０】
ある態様において、Aが、フェニルまたは4-フェノキシフェニルであり; Lが、SO2 またはSO2CH2であり;そしてmが0または1である場合、Cyは、シクロヘキシルまたは1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チエン-3-イル以外である。
【００４１】
ある態様において、Cyが、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、または、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいヘテロアリールであり; Lが、SO2、SO2CH2またはCH2であり;そしてmが0である場合、A は、テトラヒドロピラン-4-イル、2,3-ジヒドロインデン-2-イルまたは2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル以外である。
【００４２】
ある態様において、Cyが、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいアリール、または、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよいヘテロアリールであり; Lが、SO2、SO2CH2 またはCH2であり; そしてmが1である場合、A は、ピリジン-4-イル、フェニル、2-クロロ-6-フルオロ-フェニル、4-メトキシフェニルまたは4-フェノキシ-フェニル以外である。
【００４３】
ある態様において、R3aおよびR3bは、それぞれ独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、またはC2-4 アルキニルである。
【００４４】
ある態様において、X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、１以上の ハロ、オキソ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい。
【００４５】
ある態様において、Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【００４６】
ある態様において、rが1であり、R4およびR5が、それらが結合している炭素原子とともに3、4、5または6-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、m は、1以外である。
【００４７】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４８】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール、ここでWはOまたは非存在、X は非存在、そして Yは非存在である。
【００４９】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルである。
【００５０】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニルである。
【００５１】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3または4のハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルであり、ここで該 C1-6 アルキル、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd またはCOORaにより置換されていてもよい。
【００５２】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3または4の、以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル チエニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリル:
ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ピリジン-2-イルオキシ、ピリジン-3-イルオキシ、ピリジン-4-イルオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、および2-オキソ-[1,3]オキサジナニル; ここで該 C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、または2-オキソ-[1,3]オキサジナニルのそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)RdまたはCOORaにより置換されていてもよい。
【００５３】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニル、ここで該C1-6 アルキルまたはアリール は、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、またはSRaにより置換されていてもよい。
【００５４】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニルまたはチエニル、ここで該C1-6 アルキルまたはアリールは、1、2または3のハロまたはC1-6 アルキルにより置換されていてもよい。
【００５５】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルである。
【００５６】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2または3のハロ、CN、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルコキシ、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、またはNReC(O)-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、またはイソキノリニルである。
【００５７】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、 シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００５８】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、またはピペリジニルである。
【００５９】
ある態様において、Cyは、それぞれ 1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、またはピペリジニルである。
【００６０】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、または3のアリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、またはピペリジニル、ここで該 アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、ピリジル、C1-4 アルコキシ、またはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
【００６１】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、または3のフェニル、ピリジルまたはキノリニルにより置換されていてもよい、ピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、またはピペリジニル、ここで該 フェニル、ピリジル、キノリニルのそれぞれは、1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、C1-4 アルコキシ、またはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
【００６２】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、または 3のアリールにより置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、またはピペリジニル、ここで該 アリール は1、2または3のハロまたはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
【００６３】
ある態様において、L は、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、または(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2である。
【００６４】
ある態様において、L は、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2である。
【００６５】
ある態様において、L は、S、SO または SO2である。
【００６６】
ある態様において、L は、SO2である。
【００６７】
ある態様において、L は、COである。
【００６８】
ある態様において、L は、(CR12R13)q1である。
【００６９】
ある態様において、L は、(CR12R13)q1 であり、q1は、0である。
【００７０】
ある態様において、Q は、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００７１】
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5のハロ、C1-4 アルキル、CN、NRcC(O)RdまたはNReS(O)2Rbにより置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールである。
【００７２】
ある態様において、Qは、それぞれ1または2のハロ、C1-4 アルキル、CN、NRcC(O)Rd またはNReS(O)2Rbにより置換されていてもよい、フェニル、ピリジルまたはキノリニルである。
【００７３】
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００７４】
ある態様において、Qは、それぞれ1または2の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００７５】
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRdまたはNRcC(O)ORaにより置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００７６】
ある態様において、Qは、それぞれ1のOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRdまたはNRcC(O)ORaにより置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、テトラヒドロ-2H-ピラニルまたはピペリジニルである。
【００７７】
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、ハロ、CN、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、NReCOO(C1-4 アルキル)、NReCO(C1-4 アルキル)、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、または-(C1-4 アルキル)-OHにより置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００７８】
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００７９】
ある態様において、Qは、それぞれ少なくとも2の-W’-X’-Y’-Z’により置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、ここで該 少なくとも2の-W’-X’-Y’-Z’の２つは同じ原子に結合しており、それらが結合している原子とともに、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００８０】
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、インダニル、または1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである。
【００８１】
ある態様において、Qは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、 -O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである。
【００８２】
ある態様において、Qは、少なくとも１つの-W’-X’-Y’-Z’により 4-位にて置換されているシクロヘキシルである。
【００８３】
ある態様において、Qは、少なくとも１つの OH、CN、または-O-X’-Y’-Z’により4-位にて置換されているシクロヘキシルである。
【００８４】
ある態様において、Q は、-(CR1R2)m-Aであり、 mは1、2または3である。
【００８５】
ある態様において、Q は、-(CR1R2)m-Aであり、 mは 2である。
【００８６】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８７】
ある態様において、A は、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいアリールである。
【００８８】
ある態様において、Aは、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００８９】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００９０】
ある態様において、Aは、それぞれ1または2の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００９１】
ある態様において、A は、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’によって置換されていてもよい、シクロアルキルである。
【００９２】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、ハロ、CN、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、NReCOO(C1-4 アルキル)、NReCO(C1-4 アルキル)、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、または-(C1-4 アルキル)-OHにより置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００９３】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、 -O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである。
【００９４】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、 -O-ヘテロアリール、またはC(O)O-(C1-4 アルキル)により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである。
【００９５】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００９６】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-(C1-4 アルキル)により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００９７】
ある態様において、Aは、それぞれ少なくとも2の-W’-X’-Y’-Z’により置換されている、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、ここで２つの該 少なくとも2の-W’-X’-Y’-Z’は同じ原子に結合しており、それらが結合している原子とともに、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００９８】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、インダニル、または1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである。
【００９９】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである。
【０１００】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5のOH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-(C1-4 アルキル)により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはアダマンチルである。
【０１０１】
ある態様において、Aは、少なくとも１つの-W’-X’-Y’-Z’により 4-位にて置換されているシクロヘキシルである。
【０１０２】
ある態様において、Aは、少なくとも１つの OH、CN、または-O-X’-Y’-Z’により4-位にて置換されているシクロヘキシルである。
【０１０３】
ある態様において、Eは、メチレン、エチレン、またはプロピレンである。
【０１０４】
ある態様において、Eは、エチレンである。
【０１０５】
ある態様において、E は、-(CR3aR3b)n3CONR3c-または-(CR3aR3b)n2NR3cCO-である。
【０１０６】
ある態様において、Eは、-CONR3c-である。
【０１０７】
ある態様において、Eは、-CONR3c-であり、ここで R3cは、H、C1-4 アルキル、またはCO-(C1-4 アルキル)である。
【０１０８】
ある態様において、Eは、-CONH-である。
【０１０９】
ある態様において、Eは、下記式の基である。
【化４】
2008519765.tif 000005
【０１１０】
ある態様において、D1、D2、D3およびD4はそれぞれCR15である。
【０１１１】
ある態様において、１または２の D1、D2、D3およびD4はNである。
【０１１２】
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【０１１３】
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1-10 アルキルまたは C1-10 ハロアルキルである。
【０１１４】
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれHである。
【０１１５】
ある態様において、R3aおよびR3bは、それぞれ Hである。
【０１１６】
ある態様において、rは、1である。
【０１１７】
ある態様において、rは、0である。
【０１１８】
ある態様において、q1およびq2の和は、0、1または2である。
【０１１９】
ある態様において、q1およびq2の和は、0である。
【０１２０】
ある態様において、R12およびR13はそれぞれHである。
【０１２１】
ある態様において、少なくとも１つのR1および R2はC1-4 アルキルである。
【０１２２】
ある態様において、mは0である。
【０１２３】
ある態様において、mは1または2である。
【０１２４】
ある態様において、n1は、1である。
【０１２５】
ある態様において、n1は、2である。
【０１２６】
ある態様において、n2は、0である。
【０１２７】
ある態様において、n2は、1である。
【０１２８】
ある態様において、n3は、0である。
【０１２９】
ある態様において、n3は、1、2、3または4である;
【０１３０】
ある態様において、pは、0である。
【０１３１】
ある態様において、pは、1である。
【０１３２】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、-NReC(O)-Z、-CO-Z、-SO-Z、-SO2-Z、-SONRe-Z、-NReCONRf-Z、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【０１３３】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、-NHC(O)O-C1-4 アルキル、-NHC(O)O-C1-4 アルキニル、-C(O)O-C1-4 アルキル、-NHC(O)-C1-4 アルキル、-NHC(O)-C3-9 シクロアルキル、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【０１３４】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、ハロ、CN、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルコキシ、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、-NReC(O)-Zまたはアリール、ここで該 アリール は、1、2または3のハロまたはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
【０１３５】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、ハロ、CN、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、-NHC(O)O-(C1-4 アルキル)、-NHC(O)O-(C1-4 アルキニル)、-C(O)O-(C1-4 アルキル)、-NHC(O)-(C1-4 アルキル)、-NHC(O)-(C3-9 シクロアルキル)またはフェニル、ここで該 フェニル は、1、2または3のハロまたはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
【０１３６】
ある態様において、各-W-X-Y-Z は、独立に、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、ここで 該 C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリール のそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)RdまたはCOORaにより置換されていてもよい。
【０１３７】
ある態様において、各-W-X-Y-Z は、独立に、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ピリジン-2-イルオキシ、ピリジン-3-イルオキシ、ピリジン-4-イルオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、または2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、ここで該 C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル、または2-オキソ-[1,3]オキサジナニルのそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)RdまたはCOORaにより置換されていてもよい。
【０１３８】
ある態様において、各-W-X-Y-Z は、独立に、アリールまたはヘテロアリール、ここで該 アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、ピリジル、C1-4 アルコキシ、または C1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
【０１３９】
ある態様において、各-W-X-Y-Z は、独立に、フェニル、ピリジルまたはキノリニル、ここで該 フェニル、ピリジル、キノリニルのそれぞれは、1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、C1-4 アルコキシ、またはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
【０１４０】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’ は、独立に、OH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-O-Z’、-C(O)-Z’または-C(O)O-Z’、ここで該C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、それぞれ1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【０１４１】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’ は、独立に、OH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRd またはNRcC(O)ORaである。
【０１４２】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’ は、独立に、ハロ、C1-4 アルキル、CN、NRcC(O)RdまたはNReS(O)2Rbである。
【０１４３】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’ は、独立に、OH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’ である。
【０１４４】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’ は、独立に、OH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、-O-ヘテロアリール、または-C(O)O-C1-4 アルキルである。
【０１４５】
ある態様において、各-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、NReS(O)2Rb、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【０１４６】
ある態様において、各-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【０１４７】
ある態様において、各-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【０１４８】
ある態様において、本発明の化合物は式IIを有する:
【化５】
2008519765.tif 000006
II。
【０１４９】
ある態様において、本発明の化合物は式IIIaを有する:
【化６】
2008519765.tif 000007
IIIa。
【０１５０】
ある態様において、本発明の化合物は式IIIbを有する:
【化７】
2008519765.tif 000008
IIIb。
【０１５１】
ある態様において、本発明の化合物は式IIIcを有する:
【化８】
2008519765.tif 000009
IIIc。
【０１５２】
ある態様において、本発明の化合物は式IVを有する:
【化９】
2008519765.tif 000010
IV。
【０１５３】
ある態様において、本発明の化合物は式IVaを有する:
【化１０】
2008519765.tif 000011
IVa。
【０１５４】
ある態様において、本発明の化合物は式IVbを有する:
【化１１】
2008519765.tif 000012
IVb。
【０１５５】
ある態様において、本発明の化合物は式IVcを有する:
【化１２】
2008519765.tif 000013
IVc。
【０１５６】
ある態様において、本発明の化合物は、式IV、式IVa、式IVb、または 式IVcを有し、ここで R3cは、H、C1-4 アルキル、またはCO-(C1-4 アルキル)である。さらなる態様において、R3cはHである。
【０１５７】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【０１５８】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【０１５９】
「n-員環」という用語において、 nは、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記載する整数である。例えば、ピペリジニルは6-員環 ヘテロシクロアルキル環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10-員環 シクロアルキル基の例である。
【０１６０】
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。「アルキレニル」の語は、二価のアルキル結合基をいう。
【０１６１】
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。「アルケニレニル」の語は、二価の結合アルケニル基をいう。
【０１６２】
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレニル」の語は、二価の結合アルキニル基をいう。
【０１６３】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【０１６４】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
【０１６５】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)基でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体なども含まれる。
【０１６６】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環である。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、4〜約14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
【０１６７】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、１以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS 原子によって置換されている非-芳香族複素環をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環式および多環式(例えば、2、3または4の縮合環を有する)系を含む。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環、例えば、インドレンおよびイソインドレン 基のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、4〜約14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重または三重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の二重または三重結合を含む。
【０１６８】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０１６９】
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
【０１７０】
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
【０１７１】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリールである。例示的なヘテロアリールオキシは、ピリジン-2-イルオキシ [即ち、-O-(ピリジン-2-イル)]である。
【０１７２】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
【０１７３】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
【０１７４】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１７５】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１７６】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０１７７】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である、キラル分割酸を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１７８】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１７９】
本発明の化合物は互変異性形態、例えば ケト-エノール互変異性体も含む。
【０１８０】
本発明の化合物はさらに、水和物および溶媒和化合物、ならびに無水および非溶媒和化合物の形態を含む。
【０１８１】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１８２】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【０１８３】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１８４】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１８５】
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
【０１８６】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
【０１８７】
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１８８】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１８９】
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１９０】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の反応経路および技術を用いて調製することが出来る。 
【０１９１】
本発明の化合物は一般にスキーム 1に示す方法によって調製することが出来る。式 1-1の試薬(Xは、脱離基、例えば、ハロ)と式 1-2のアミン(またはその塩)とを適当な溶媒(例えば、CH2Cl2) 中、所望により塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させると所望の生成物1-3が得られる。一例として、式 1-4の塩化スルホニルと式 1-2のアミンとを反応させると式 1-5のスルホニル連結化合物が得られる。
【０１９２】
スキーム 1
【化１３】
2008519765.tif 000014
【０１９３】
一連の式 2-8のスピロサイクリルアミンは、スキーム 2に示す手順にしたがって調製することが出来る。N-保護 2-1 (Prは、アミノ保護基 、例えば、 Boc)を塩基、例えば、 LDAで、低温で溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で処理し、 次いで1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン (2-2)を添加する。その結果得られる中間体 (2-3)をオゾンで処理し、次いで硫化メチルで還元するとアルデヒド 2-4が得られる。2-4のアミン2-5による還元的アミノ化は、溶媒、例えば、 メタノール中で、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことが出来、生成物 2-6を、塩基、例えば、イソプロピルマグネシウムブロミドの存在下で閉環すると、ラクタム 2-7が得られ、これのBoc基を酸分解すると、所望のアミン 2-8が得られる。
【０１９４】
スキーム  2
【化１４】
2008519765.tif 000015
【０１９５】
一連の式 3-7のアミンは、スキーム 3に示す手順にしたがって調製することが出来る。Boc 保護 ニペコチン酸エチルエステル 3-1の塩基 、例えば、LDAによる低温での溶媒、例えば、 テトラヒドロフラン中での処理、次いで、1-ブロモ-3-メチル-2-ブテンの添加により中間体 3-2が得られ、これをオゾンで処理し、次いで硫化メチルで還元するとアルデヒド 3-3が得られる。3-3のアミン3-4 (ここでQ1は例えば、置換または非置換シクロアルキルまたはアリール)による還元的アミノ化は、溶媒、例えば、メタノール中で、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことが出来る。その結果得られる中間体 3-5を塩基、例えば、イソプロピルマグネシウムブロミドの存在下で閉環すると、ラクタム 3-6が得られ、このBoc基の酸分解により所望のピペリジン 3-7が得られる。
【０１９６】
スキーム 3
【化１５】
2008519765.tif 000016
【０１９７】
一連の4-4のピペリジンはスキーム 4に示す方法によって調製することが出来る。化合物 4-1は、Bucherer-Bergs 条件下で、例えば、炭酸アンモニウムおよび、水性エタノール中のシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを用いて迅速にスピロヒダントイン 4-2に変換することが出来る。化合物 4-2の1当量のハロゲン化アルキル QX (X は脱離基 、例えば、 ハロ)によるDM F中の炭酸カリウムの存在下でのアルキル化、次いでDMF中の水素化ナトリウムの存在下でのR3cX (Xは脱離基、例えば、ハロ)による第二アルキル化により置換ヒダントイン4-3が得られ、このBoc基を酸分解すると所望のピペリジン4-4が得られる。
【０１９８】
スキーム 4
【化１６】
2008519765.tif 000017
【０１９９】
あるいは、化合物5-1のアルキルアミンR3cNH2 およびシアン化ナトリウムでの処理によりアルキル化ヒダントイン誘導体5-2が得られる。芳香族置換ヒダントイン 5-4は、化合物5-2を芳香族ボロン酸または芳香族ハライド 5-3 と触媒の存在下でカップリングすることにより得られる。Boc基の酸分解により所望のピペリジン5-4が得られる(スキーム 5)。
【０２００】
スキーム 5
【化１７】
2008519765.tif 000018
【０２０１】
さらに別の経路において、ピペリジン6-6は、スキーム 6に示す方法によっても調製することが出来る。保護アミノ酸 6-1とアミン Q-NH2とをカップリング試薬、例えば、BOPを用いてカップリングすると化合物 6-2が得られ、これを、Pd触媒の存在下で水素化すると化合物 6-3が得られる。化合物 6-3をメチルクロロホルメートおよび塩基、例えば、CH2Cl2中のトリエチルアミンで処理すると閉環が完了し、ヒダントイン 6-4が形成する。以前に記載されているように、R3cX (Xは脱離基、例えば、ハロ)によるN アルキル化により式 6-5の化合物が得られ、これを酸分解すると式 6-6の化合物が得られる。
【０２０２】
スキーム 6
【化１８】
2008519765.tif 000019
【０２０３】
方法
本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRを、該酵素または受容体を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素または受容体(11βHSD1 および/または MR)の調節を必要とする個体において、11βHSD1 および/または MRの活性を調節する量の本発明の化合物を投与することによる、11βHSD1 および/または MRの活性の調節にも利用できる。
【０２０４】
本発明はさらに細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法または細胞におけるコルチゾール産生の阻害方法を提供し、ここで、コルチゾールへの変換またはコルチゾールの産生は、少なくとも部分的には、11βHSD1 活性により媒介される。コルチゾンからコルチゾールおよびその逆の変換速度の測定方法、ならびにコルチゾンおよびコルチゾールの細胞中レベルの測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０２０５】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる細胞のインスリン感受性を上昇させる方法を提供する。インスリン感受性の測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０２０６】
本発明はさらに個体(例えば、患者)における11βHSD1 および/または MRの活性または発現、例えば、異常な活性および過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、該酵素または受容体の発現または活性に直接的または直接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 11βHSD1-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。
【０２０７】
11βHSD1-関連疾患の例としては、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、認知症、うつ病(例えば、精神病性うつ病)、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、および炎症が挙げられる。さらなる11βHSD1-関連疾患の例としては、メタボリック症候群、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) が挙げられる。
【０２０８】
本発明はさらに、MRと本発明の化合物、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、または組成物とを接触させることによるMR 活性の調節方法を提供する。ある態様において、 調節は阻害であり得る。さらなる態様において、アルドステロンのMR (細胞中にあるものでもよい)への結合を阻害する方法が提供される。MR 活性およびアルドステロン結合阻害の測定方法は、当該技術分野において常套的である。
【０２０９】
本発明はさらにMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。MRの活性または発現に関連する疾患の例としては、これらに限定されないが、高血圧、および心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、インスリン抵抗性および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関するものが挙げられる。
【０２１０】
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。ある態様において、細胞は、脂肪細胞、膵臓細胞、肝細胞、神経細胞、または眼を構成する細胞である。
【０２１１】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、11βHSD1 酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、 11βHSD1を有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、11βHSD1 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０２１２】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０２１３】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防(非限定的な例は、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の予防）; 
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止)であり、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の進行の阻害、ウイルス感染の場合はウイルス量の安定化;および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の重篤度の低下、またはウイルス感染の場合はウイルス量の低下。
【０２１４】
医薬製剤および剤形 
医薬として用いる場合、式Iの化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
【０２１５】
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０２１６】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０２１７】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０２１８】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０２１９】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０２２０】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０２２１】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０２２２】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０２２３】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０２２４】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０２２５】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０２２６】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０２２７】
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
【０２２８】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識された本発明の化合物(放射標識、蛍光標識等)に関し、それは放射性イメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含む酵素アッセイも包含する。
【０２２９】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロ受容体標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０２３０】
「放射標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０２３１】
ある態様において、本発明の標識化合物は蛍光標識を含む。
【０２３２】
放射性同位体および蛍光標識を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知である。
【０２３３】
本発明の標識化合物(放射標識、蛍光標識等)は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイに用いることが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、11βHSD1またはMRへのその結合能について、11βHSD1またはMRと接触させた場合のその濃度変化を、標識の追跡によってモニタリングすることによって評価されうる。別の例として、(標識)被験化合物は、11βHSD1またはMRと結合することが知られいてる別の化合物(即ち、標準化合物)との結合を低下させるその能力について評価されうる。したがって、11βHSD1またはMRへの結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は、直接的にその結合親和性に相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との競合を評価するためにモニタニングされ、そうして被験化合物の相対結合親和性が確認される。
【０２３４】
キット
本発明はまた、例えば、11βHSD1またはMR-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０２３５】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供する１以上のアッセイによると、11βHSD1および/またはMRの阻害剤であることが判明した。
【実施例】
【０２３６】
実施例 1
【化１９】
2008519765.tif 000020
【０２３７】
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
工程1. 1-tert-ブチル 3-エチル 3-(3-メチルブト-2-エン-1-イル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート
【化２０】
2008519765.tif 000021
【０２３８】
THF (30 mL)中の1-tert-ブチル 3-エチル ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (2.6 g、10.0 mmol) の溶液に、-78℃でLDA (6.7 mL、12.0 mmol、ヘプタン-/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中1.8 M 溶液)をゆっくりと添加し、混合物を1時間かけてゆっくりと-55℃に昇温した。この混合物に、1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン (1.55 g、10.5 mmol)をゆっくりと添加し、反応を室温まで昇温させ4時間撹拌した。混合物を飽和 NH4Clでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、合した抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮した。 生成物 (2.75 g、85%) をヘキサン/酢酸エチルで溶出する CombiFlashにより精製した。
【０２３９】
工程 2.  1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート
【化２１】
2008519765.tif 000022
【０２４０】
CH2Cl2 (100 mL)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-(3-メチルブト-2-エン-1-イル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート(2.75 g、8.5 mmol)を-78℃に冷却し、オゾンを反応混合物に明青色が観察されるまで (約15分) 通した。次いで窒素を溶液に通気し、過剰のオゾンを除いた。硫化ジメチル (10 mL) を添加し、反応をゆっくりと室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応を次いで水および塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮して、生成物 (2.5 g)を得た。
【０２４１】
工程 3. 1-tert-ブチル 3-エチル 3-{2-[(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エチル}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート 
【化２２】
2008519765.tif 000023
【０２４２】
DIPEA (1.05 当量) をメタノール (2.0 mL)中のトランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロリド (0.080 g、0.53 mmol)の溶液に添加し、5分間撹拌し、この溶液に、 1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)-ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.15 g、0.5 mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.21 g、1.0 mmol) を添加し、混合物を2時間撹拌した。反応をAcOHの添加により酸性にし、水で希釈し、エーテルで抽出し、水相を1 N NaOHの添加により塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、それを次いで水、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮し、所望の生成物 (0.17 g、85%)を得た。
LC-MS: 399.2 (M+H)+
【０２４３】
工程 4. tert-ブチル 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート
【化２３】
2008519765.tif 000024
【０２４４】
イソプロピルマグネシウムブロミド (THF中1.0 M、 1.5 mL)を1-tert-ブチル 3-エチル 3-{2-[(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]エチル}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.15 g、0.38 mmol) の溶液に0℃でゆっくりと添加し、混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応を次いで冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ濃縮して所望の生成物 (0.11 g 、85 %)を得た。
LC-MS: 353.2 (M+H)+、297.1 (M+H-56)+
【０２４５】
工程 5.  2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド
【化２４】
2008519765.tif 000025
【０２４６】
塩化水素 (2.0 mL、1,4-ジオキサン中4.0 M) を酢酸エチル (0.5 mL)中のtert-ブチル 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (0.10 g) の溶液に室温で添加し、混合物を1時間撹拌し、溶媒を次いで減圧下で除去し、生成物を得た。
LC-MS: 253.2 (M+H)+
【０２４７】
工程 6.  7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
CH2Cl2 (1.0 mL)中の3-クロロ-2 メチルベンゼンスルホニルクロリド(0.050 g、0.22 mmol) の溶液をCH2Cl2 (1.0 mL) 中の2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (0.060 g、0.2 mmol)およびDIPEA (0.10 mL、0.6 mmol) の混合物に0℃でゆっくりと添加し、 反応を1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで希HCl、水および塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮した。生成物をCH2Cl2/EtOAcで溶出する CombiFlashにより精製した。
LC-MS: 441.2/443.2 (M+H)+
【０２４８】
実施例 2
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化２５】
2008519765.tif 000026
【０２４９】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.1/443.1 (M+H)+
【０２５０】
実施例 3
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化２６】
2008519765.tif 000027
【０２５１】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  433.1/435.1 (M+H)+
【０２５２】
実施例 4
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化２７】
2008519765.tif 000028
【０２５３】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  419.2/421.2 (M+H)+
【０２５４】
実施例 5
トランス-4-{7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル
【化２８】
2008519765.tif 000029
【０２５５】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  450.2/452.2 (M+H)+
【０２５６】
実施例 6
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘプチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化２９】
2008519765.tif 000030
【０２５７】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  439.1/441.1 (M+H)+
【０２５８】
実施例 7
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３０】
2008519765.tif 000031
【０２５９】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  425.1/427.1 (M+H)+
【０２６０】
実施例 8
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(4-メチルピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３１】
2008519765.tif 000032
【０２６１】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  434.1/435.1 (M+H)+
【０２６２】
実施例 9
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-[シス-4-(ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３２】
2008519765.tif 000033
【０２６３】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 518.2/520.2 (M+H)+
【０２６４】
実施例 10
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-[シス-4-(ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３３】
2008519765.tif 000034
【０２６５】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  518.2/520.2 (M+H)+
【０２６６】
実施例 11
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-[シス-4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３４】
2008519765.tif 000035
【０２６７】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 518.2/520.2 (M+H)+
【０２６８】
実施例 12
2-(1-アダマンチル)-7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３５】
2008519765.tif 000036
【０２６９】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  477.2/479.2 (M+H)+
【０２７０】
実施例 13
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(1-メチル-2-フェニルエチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３６】
2008519765.tif 000037
【０２７１】
この化合物は、実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  461.1/463.1 (M+H)+
【０２７２】
実施例 14
(5R)-7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘプチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３７】
2008519765.tif 000038
【０２７３】
この化合物は、実施例 6のエナンチオマーを分離するためのキラルカラムを用いて調製した。
LC-MS:  439.1/441.1 (M+H)+
【０２７４】
実施例 15
(5S)-7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘプチル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３８】
2008519765.tif 000039
【０２７５】
この化合物は、実施例 1の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  439.1/441.1 (M+H)+
【０２７６】
実施例 16
シス-4-{7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル
【化３９】
2008519765.tif 000040
【０２７７】
この化合物は、実施例 1の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  450.2/452.2 (M+H)+
【０２７８】
実施例 17
2-シクロヘキシル-7-(2-フルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４０】
2008519765.tif 000041
【０２７９】
この化合物は、実施例 1、工程 1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、次いで以下のマイクロ波媒介 アミン/アリール カップリング手順により調製した:
DMSO (0.5 mL)中の2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (0.025 g、0.000092 mol)、1-ブロモ-2-フルオロベンゼン (0.032 g、0.00018 mol)、およびナトリウムtert-ブトキシド (0.026 g、0.00027 mol) の混合物をマイクロ波で180℃で5分間照射した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、粗生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS:  331.2 (M+H)+
【０２８０】
実施例 18
2-シクロヘキシル-7-(4-フルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４１】
2008519765.tif 000042
【０２８１】
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  331.2 (M+H)+
【０２８２】
実施例 19
2-シクロヘキシル-7-(3-フルオロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４２】
2008519765.tif 000043
【０２８３】
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  331.2 (M+H)+
【０２８４】
実施例 20
2-シクロヘキシル-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４３】
2008519765.tif 000044
【０２８５】
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  313.2 (M+H)+
【０２８６】
実施例 21
7-(4-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４４】
2008519765.tif 000045
【０２８７】
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  347.2 (M+H)+
【０２８８】
実施例 22
7-(3-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４５】
2008519765.tif 000046
【０２８９】
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  347.2 (M+H)+
【０２９０】
実施例 23
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４６】
2008519765.tif 000047
【０２９１】
この化合物は、実施例 17の合成と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  329.2 (M+H)+
【０２９２】
実施例 26
メチル 1-[7-(2-フルオロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル] シクロプロパンカルボキシラート 
【化４７】
2008519765.tif 000048
【０２９３】
この化合物は、実施例 1、工程1-3の合成について記載のものと類似の手順を用い、次いで以下の還元的アミノ化/閉環およびアミン/アリールカップリング手順によって調製した:
4 N HCl (1.5 mL) を含むMeOH (3 mL)中の1-アミノシクロプロパンカルボン酸 (0.10 g、0.00099 mol)を室温で2時間撹拌した。LCMS 分析により、カルボン酸のメチルエステル(m/z 116.3)への変換の成功が示された。揮発性物質を減圧下で除去し、150 mgの メチルエステル HCl 塩をえた。このメチルエステルに、1,2-ジクロロエタン (1.5 mL、0.019 mol)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.25 g、0.00084 mol)、およびトリエチルアミン (190μL、0.0013 mol)を添加し、室温で 30分間撹拌した。混合物に、撹拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.35 g、0.0017 mol) を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を次いで70℃に加熱し、16時間撹拌した。LCMS データにより、スピロ-環が形成し、メチルエステルが加水分解されたことが示された(m/z 283.0、(M  Bu + 2H)+)。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を1N HCl、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、300 mgの 粗物質を得た。残渣を4 N HCl-ジオキサン 溶液中のMeOH (2 mL) の溶液とともに2時間撹拌し、メチルエステルを形成させた。揮発性物質を減圧下で除去し、268 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS:  253.2 (M+H)+
【０２９４】
実施例 27
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４８】
2008519765.tif 000049
【０２９５】
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、以下のマイクロ波媒介 アミン/アリール カップリング 手順によって調製した:
N-メチルピロリジノン (800 μL、0.008 mol)中の2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (5 mg、0.00002 mol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (6 mg、0.00003 mol) 、およびトリエチルアミン (20 μL、0.0001 mol) の混合物をマイクロ波で180℃で10分間照射した。冷却後、それを分取-HPLCにより精製し、1.7 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS:  398.3 (M+H)+
【０２９６】
実施例 28
6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル 
【化４９】
2008519765.tif 000050
【０２９７】
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  355.3 (M+H)+
【０２９８】
実施例 29
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５０】
2008519765.tif 000051
【０２９９】
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、以下のマイクロ波媒介 アミン/アリール カップリング 手順によって調製した:
N-メチルピロリジノン (1.0 mL、0.010 mol)中の2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (35 mg、0.00012 mol)、2-ブロモ-6-メトキシピリジン (34 mg、0.00018 mol)、トリエチルアミン (200 μL、0.001 mol)、およびヨウ化銅(I) (28 mg、0.00014 mol)の混合物をマイクロ波で180℃で20分間照射した。反応混合物を室温まで放置して冷却した後、粗混合物を分取-HPLCにより精製し、8.3 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS:  360.3 (M+H)+
【０３００】
実施例 30
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５１】
2008519765.tif 000052
【０３０１】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  344.3 (M+H)+
【０３０２】
実施例 31
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５２】
2008519765.tif 000053
【０３０３】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  344.3 (M+H)+
【０３０４】
実施例 32
7-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５３】
2008519765.tif 000054
【０３０５】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  348.3 (M+H)+
【０３０６】
実施例 33
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５４】
2008519765.tif 000055
【０３０７】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  398.3 (M+H)+
【０３０８】
実施例 34
(5S)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５５】
2008519765.tif 000056
【０３０９】
この化合物は、実施例 27のキラル分離により調製した。
LC-MS:  398.3 (M+H)+
【０３１０】
実施例 35
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５６】
2008519765.tif 000057
【０３１１】
この化合物は、実施例 27のキラル分離により調製した。
LC-MS:  398.3 (M+H)+
【０３１２】
実施例 36
7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５７】
2008519765.tif 000058
【０３１３】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  348.3 (M+H)+
【０３１４】
実施例 37
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５８】
2008519765.tif 000059
【０３１５】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  344.2 (M+H)+
【０３１６】
実施例 38
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５９】
2008519765.tif 000060
【０３１７】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  360.3 (M+H)+
【０３１８】
実施例 39
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-ピリジン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化６０】
2008519765.tif 000061
【０３１９】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  330.3 (M+H)+
【０３２０】
実施例 40
(5R)-2-シクロヘキシル-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化６１】
2008519765.tif 000062
【０３２１】
この化合物は、実施例 17の合成について記載のものと類似の手順、次いでキラルカラムを用いたエナンチオマーの分離を用いて調製した。 
LC-MS:  313.3 (M+H)+
【０３２２】
実施例 41
(5S)-2-シクロヘキシル-7-フェニル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化６２】
2008519765.tif 000063
【０３２３】
この化合物は、実施例 17の合成について記載のものと類似の手順、次いでキラルカラムを用いたエナンチオマーの分離を用いて調製した。
LC-MS:  313.3 (M+H)+
【０３２４】
実施例 42
7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化６３】
2008519765.tif 000064
【０３２５】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  432.2 (M+H)+
【０３２６】
実施例 43
4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化６４】
2008519765.tif 000065
【０３２７】
この化合物は、実施例 17の合成について記載のものと類似の手順を用いて、ただしNaO-(t-Bu)の代わりにK2CO3を用いて調製した。
LC-MS:  354.2 (M+H)+
【０３２８】
実施例 44
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化６５】
2008519765.tif 000066
【０３２９】
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、以下のマイクロ波媒介 アミン/アリール カップリング 手順によって調製した:
1,4-ジオキサン (1.0 mL、0.013 mol)中の2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (25 mg、0.000086 mol)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (29 mg、0.00013 mol) 、ナトリウムtert-ブトキシド (28 mg、0.00029 mol)、酢酸パラジウム (0.6 mg、0.000002 mol)、および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル (0.8 mg、0.000002 mol) の混合物を100℃で撹拌しながら 16時間加熱した。LCMS により、所望の生成物のほとんどがケトンに酸化されたことが示されたので、粗反応混合物を-10℃に冷却し、テトラヒドロフラン (0.2 mL)中の1.0 MのL-selectride（登録商標）を添加し、混合物を20分間撹拌した。LCMS により、ケトンがアルコールに変換されたことが示された。粗混合物を分取-HPLCにより精製し、5.2 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS:  397.2 (M+H)+
【０３３０】
実施例 45
3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化６６】
2008519765.tif 000067
【０３３１】
この化合物は、実施例 43の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  372.2 (M+H)+
【０３３２】
実施例 46
4-(2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル)ベンゾニトリル 
【化６７】
2008519765.tif 000068
【０３３３】
この化合物は、実施例 43の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  338.3 (M+H)+
【０３３４】
実施例 47
4-(2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル)-3-フルオロベンゾニトリル 
【化６８】
2008519765.tif 000069
【０３３５】
この化合物は、実施例 43の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  356.3 (M+H)+
【０３３６】
実施例 48
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化６９】
2008519765.tif 000070
【０３３７】
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、以下のウレア カップリング 手順によって調製した。
【０３３８】
工程 1.  4-ニトロフェニル 2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート
塩化メチレン (4 mL、0.06 mol)中の2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (0.30 g、0.0010 mol)、p-ニトロフェニルクロロホルメート (0.25 g、0.0012 mol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (540 μL、0.0031 mol) の混合物を室温で16時間撹拌した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、120 mgの所望の生成物を得た。
【０３３９】
工程 2.  2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
テトラヒドロフラン (0.5 mL、0.006 mol)中の4-ニトロフェニル 2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (30 mg、0.00007 mol) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (25.0 μL、0.000144 mol)およびピペリジン (10 μL、0.0001 mol) を添加した。室温で16時間撹拌した後、粗反応混合物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS:  364.3 (M+H)+
【０３４０】
実施例 49
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化７０】
2008519765.tif 000071
【０３４１】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  350.3 (M+H)+
【０３４２】
実施例 50
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化７１】
2008519765.tif 000072
【０３４３】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  438.3 (M+H)+
【０３４４】
実施例 51
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化７２】
2008519765.tif 000073
【０３４５】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  440.3 (M+H)+
【０３４６】
実施例 52
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化７３】
2008519765.tif 000074
【０３４７】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  441.2 (M+H)+
【０３４８】
実施例 53
7-{[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化７４】
2008519765.tif 000075
【０３４９】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  459.2 (M+H)+
【０３５０】
実施例 54
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化７５】
2008519765.tif 000076
【０３５１】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  509.2 (M+H)+
【０３５２】
実施例 55
2-シクロヘキシル-7-イソニコチノイル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化７６】
2008519765.tif 000077
【０３５３】
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、次いで以下のアシル化手順にしたがって調製した:
アセトニトリル (0.5 mL、0.01 mol)中の2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (15 mg、0.000055 mol)、イソニコチノイル クロリド ヒドロクロリド (12 mg、0.000066 mol)、およびトリエチルアミン (27 μL、0.00019 mol) の混合物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を分取-HPLCにより精製し、18 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS:  342.3 (M+H)+
【０３５４】
実施例 56
7-ベンゾイル-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化７７】
2008519765.tif 000078
【０３５５】
この化合物は、実施例 55の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  340.3 (M+H)+
【０３５６】
実施例 57
2-シクロヘキシル-7-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化７８】
2008519765.tif 000079
【０３５７】
この化合物は、実施例 55の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  342.3 (M+H)+
【０３５８】
実施例 58
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-イソニコチノイル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化７９】
2008519765.tif 000080
【０３５９】
この化合物は、実施例 55の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  358.3 (M+H)+
【０３６０】
実施例 59
7-ベンゾイル-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化８０】
2008519765.tif 000081
【０３６１】
この化合物は、実施例 55の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  357.2 (M+H)+
【０３６２】
実施例 60
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化８１】
2008519765.tif 000082
【０３６３】
この化合物は、実施例 55の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  358.3 (M+H)+
【０３６４】
実施例 61
イソプロピル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
【化８２】
2008519765.tif 000083
【０３６５】
工程 1.  7-(4-アミノフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
メタノール (5 mL、0.1 mol)中の2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(4-ニトロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (0.13 g、0.00028 mol、実施例 43の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製)、10% Pd/C (活性化) の混合物をH2雰囲気下(バルーン)で1.5時間撹拌した。 触媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を定量的収率で得た。
LC-MS:  344.3 (M+H)+
【０３６６】
工程 2.  イソプロピル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
塩化メチレン (300 μL、0.005 mol)中の7-(4-アミノフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20 mg、0.00006 mol)、イソプロピルクロロホルメート (11 mg、0.000087 mol)、およびトリエチルアミン (20 μL、0.0002 mol) の混合物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を分取-HPLCにより精製し、17.4 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS:  430.3 (M+H)+
【０３６７】
実施例 62
プロプ-2-イン-1-イル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化８３】
2008519765.tif 000084
【０３６８】
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  426.3 (M+H)+
【０３６９】
実施例 63
メチル {4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化８４】
2008519765.tif 000085
【０３７０】
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  402.2 (M+H)+
【０３７１】
実施例 64
N-{4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド 
【化８５】
2008519765.tif 000086
【０３７２】
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  386.3 (M+H)+
【０３７３】
実施例 65
N-{4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド 
【化８６】
2008519765.tif 000087
【０３７４】
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  412.3 (M+H)+
【０３７５】
実施例 66
イソプロピル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化８７】
2008519765.tif 000088
【０３７６】
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  448.3 (M+H)+
【０３７７】
実施例 67
プロプ-2-イン-1-イル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化８８】
2008519765.tif 000089
【０３７８】
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  444.3 (M+H)+
【０３７９】
実施例 68
メチル {3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化８９】
2008519765.tif 000090
【０３８０】
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  420.3 (M+H)+
【０３８１】
実施例 69
N-{3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド 
【化９０】
2008519765.tif 000091
【０３８２】
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  430.3 (M+H)+
【０３８３】
実施例 70
7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化９１】
2008519765.tif 000092
【０３８４】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  365.3 (M+H)+
【０３８５】
実施例 71
2-シクロヘキシル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化９２】
2008519765.tif 000093
【０３８６】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  382.2 (M+H)+
【０３８７】
実施例 72
2-シクロヘキシル-7-ピリジン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化９３】
2008519765.tif 000094
【０３８８】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  314.3 (M+H)+
【０３８９】
実施例 73
7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化９４】
2008519765.tif 000095
【０３９０】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  416.2 (M+H)+
【０３９１】
実施例 74
2-シクロヘキシル-7-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化９５】
2008519765.tif 000096
【０３９２】
この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用い、以下のウレア カップリング 手順によって調製した:
塩化メチレン (0.5 mL、0.008 mol)中の2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (20 mg、0.00007 mol) の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (14.0 μL、0.0000806 mol) を添加し、溶液を室温で5分間撹拌した後、N,N-カルボニルジイミダゾール (24 mg、0.00015 mol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、ピペリジン (6.2 mg、0.00007 mol) を添加し、撹拌を12時間続けた。反応を完了させるために、混合物をマイクロ波照射下で1時間170℃で加熱した。粗混合物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS:  348.2 (M+H)+
【０３９３】
実施例 75
2-シクロヘキシル-7-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化９６】
2008519765.tif 000097
【０３９４】
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  334.2 (M+H)+
【０３９５】
実施例 76
2-シクロヘキシル-7-[(4-フェニル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化９７】
2008519765.tif 000098
【０３９６】
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  422.2 (M+H)+
【０３９７】
実施例 77
2-シクロヘキシル-7-[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化９８】
2008519765.tif 000099
【０３９８】
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  424.2 (M+H)+
【０３９９】
実施例 78
2-シクロヘキシル-7-[(4-フェニルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化９９】
2008519765.tif 000100
【０４００】
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  424.2 (M+H)+
【０４０１】
実施例 79
2-シクロヘキシル-7-{[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１００】
2008519765.tif 000101
【０４０２】
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  443.2 (M+H)+
【０４０３】
実施例 80
2-シクロヘキシル-7-({4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１０１】
2008519765.tif 000102
【０４０４】
この化合物は、実施例 74の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  493.2 (M+H)+
【０４０５】
実施例 83
2-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル 
【化１０２】
2008519765.tif 000103
【０４０６】
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  355.2 (M+H)+
【０４０７】
実施例 84
7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１０３】
2008519765.tif 000104
【０４０８】
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  364.2/366.2 (M+H)+
【０４０９】
実施例 85
7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１０４】
2008519765.tif 000105
【０４１０】
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  398.2/400.2/402.2 (M+H)+
【０４１１】
実施例 86
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１０５】
2008519765.tif 000106
【０４１２】
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  398.2 (M+H)+
【０４１３】
実施例 87
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１０６】
2008519765.tif 000107
【０４１４】
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  412.3 (M+H)+
【０４１５】
実施例 88
メチル 6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチナート 
【化１０７】
2008519765.tif 000108
【０４１６】
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  388.2 (M+H)+
【０４１７】
実施例 89
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-イソキノリン-1-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１０８】
2008519765.tif 000109
【０４１８】
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  380.3 (M+H)+
【０４１９】
実施例 90
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キノリン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１０９】
2008519765.tif 000110
【０４２０】
この化合物は、実施例 27の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  380.2 (M+H)+
【０４２１】
実施例 91
N-{3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド 
【化１１０】
2008519765.tif 000111
【０４２２】
この化合物は、実施例 61の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  404.3 (M+H)+
【０４２３】
実施例 92
(5R)-2-(2-クロロフェニル)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１１１】
2008519765.tif 000112
【０４２４】
工程 1.  1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-クロロエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート 
リチウム ジイソプロピルアミド (THF 中1.8 M、3.9 mL)をテトラヒドロフラン (20 mL、0.2 mol)中の1-tert-ブチル 3-エチル ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (1.50 g、0.00583 mol) の溶液に-78℃でゆっくりと添加し、混合物を約1時間撹拌し、その間、 温度を約 -50℃まで昇温させた。1-ブロモ-2-クロロ-エタン (0.75 mL、0.0082 mol)を混合物にゆっくりと添加し、次いでその結果得られた混合物をrt (室温)まで昇温させた。2時間撹拌した後、反応混合物を飽和 NH4Clでクエンチし、エチル エーテルで２回抽出した。合した有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これをヘキサン/EtOAc (最大EA 20%)で溶出するCombiFlashにより精製した。
【０４２５】
工程 2. tert-ブチル (5S)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラートおよびtert-ブチル (5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート 
リチウムヘキサメチルジシルアジド (テトラヒドロフラン中1.0 M、2.5 mL)を、ゆっくりとテトラヒドロフラン (4.0 mL、0.049 mol)中のo-クロロアニリン (0.14 g、0.0011 mol) の溶液に-78℃で添加し、30分間撹拌した。この混合物にTHF (0.5 mL)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-クロロエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.320 g、0.00100 mol) の溶液を添加し、その結果得られた混合物をさらに18時間撹拌した。反応混合物をメタノール (2 mL)の添加によりクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、ラセミ生成物を得、これをCombiFlash(12 g カラム、ヘキサン/EtOAcで溶出、最大 EtOAc 30%)により精製し、所望のラセミ化合物 (0.26 g、72%)を得た。
LC-MS: 309.1 (M+ H- t-Bu (56))+
【０４２６】
純粋なエナンチオマーをキラルカラムにより分離した。保持時間の短い方のピークがS-エナンチオマーであり、保持時間の長い方のピークがR-エナンチオマーであった(R-エナンチオマーが活性であると判明した)。
【０４２７】
工程 3.  (5R)-2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド 
塩化水素 (1,4-ジオキサン中4.0 M、2.0 mL) を酢酸エチル (0.5 mL)中のtert-ブチル (5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (0.103 g、0.000283 mol)の溶液に添加し、混合物を2時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 265.2 (M+H)+
【０４２８】
工程 4.  (5R)-2-(2-クロロフェニル)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
N,N-ジメチルホルムアミド (0.4 mL、0.005 mol)中の(5R)-2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (18.2 mg、0.0000604 mol)、2,3,5-トリクロロピリジン (16 mg、0.000091 mol)およびトリエチルアミン (0.025 mL、0.00018 mol) の混合物をマイクロ波により照射して混合物を180℃で20分間加熱した。粗生成物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 410.1/ 412.1/ 414.0 (M+H)+
【０４２９】
実施例 93
2-(2-クロロフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１１２】
2008519765.tif 000113
【０４３０】
N-メチルピロリジノン (0.4 mL、0.005 mol)中の2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (16.0 mg、0.0000604 mol、これは、実施例 1、工程1-5の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (13 mg、0.000072 mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.032 mL、0.00018 mol) の混合物をマイクロ波により照射して、反応混合物を180℃で20分間加熱した。粗生成物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 410.2/412.2 (M+H)+
【０４３１】
実施例 94
2-(2-クロロフェニル)-7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１１３】
2008519765.tif 000114
【０４３２】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  377.1/379.1 (M+H)+
【０４３３】
実施例 95
2-(2-クロロフェニル)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１１４】
2008519765.tif 000115
【０４３４】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  376.1/378.1 (M+H)+
【０４３５】
実施例 96
2-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル 
【化１１５】
2008519765.tif 000116
【０４３６】
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  367.2/369.1 (M+H)+
【０４３７】
実施例 97
(5R)-2-(2-クロロフェニル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１１６】
2008519765.tif 000117
【０４３８】
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  410.1/412.1 (M+H)+
【０４３９】
実施例 98
6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル 
【化１１７】
2008519765.tif 000118
【０４４０】
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  367.2/369.1 (M+H)+
【０４４１】
実施例 99
メチル {6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１１８】
2008519765.tif 000119
【０４４２】
工程 1.  (5R)-7-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL、0.013 mol)中の(5R)-2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (40.0 mg、0.000133 mol、実施例 92、工程1-3の合成に用いたものと類似の手順を用いて調製)、2-クロロ-5-ニトロピリジン (23 mg、0.00015 mol)、および炭酸カリウム (55 mg、0.00040 mol) の混合物を120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 387.1 (M+H)+
その結果得られた残渣をメタノールに溶解し、この溶液に、プラチナ [活性炭上5 wt % (乾燥重量に基づく)、ウェット、Degussa type F101、RA/W (Aldrich # 330159)、15 mg] をH2 (g) 雰囲気下で室温で2時間添加した。触媒を混合物からろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を定量的収率で得た。
LC-MS: 357.1 (M+H)+
【０４４３】
工程 2.  メチル {6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
メチルクロロホルメート (4.4 μL、0.000057 mol) を、(5R)-7-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-(2-クロロフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (18.5 mg、0.0000478 mol)およびピリジン (13 μL、0.00016 mol)、塩化メチレン (1.0 mL、0.016 mol) の溶液に添加し、混合物を0.5時間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 415.1/417.1 (M+H)+
【０４４４】
実施例 100
エチル {6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１１９】
2008519765.tif 000120
【０４４５】
この化合物は、実施例 99の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  429.1 (M+H)+
【０４４６】
実施例 101
プロピル {6-[(5R)-2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１２０】
2008519765.tif 000121
【０４４７】
この化合物は、実施例 99の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  443.1 (M+H)+
【０４４８】
実施例 102
6-[2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-メチルニコチンアミド 
【化１２１】
2008519765.tif 000122
【０４４９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  399.2 (M+H)+
【０４５０】
実施例 103
6-[2-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-エチルニコチンアミド 
【化１２２】
2008519765.tif 000123
【０４５１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  413.2 (M+H)+
【０４５２】
実施例 104
(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１２３】
2008519765.tif 000124
【０４５３】
ラセミ 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (9.0 mg、0.000023 mol、ラセミ混合物は実施例 93 の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製)をキラルカラムにより精製し、純粋な２つのエナンチオマーを得た。保持時間の短い方のピークがS-エナンチオマーであり、保持時間の長い方のピークがR-エナンチオマーであった。R-エナンチオマーが活性であることが判明した。
LC-MS:  384.2 (M+H)+
【０４５４】
実施例 105
メチル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１２４】
2008519765.tif 000125
【０４５５】
工程 1.  (5R)-7-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL、0.02 mol)中の(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン [90 mg、0.0004 mol、この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した]、2-クロロ-5-ニトロピリジン (69 mg、0.00044 mol)、および炭酸カリウム (160 mg、0.0012 mol) の混合物を120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、固体をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 361.2 (M+H)+
【０４５６】
その結果得られた残渣をメタノールに溶解し、この溶液に、炭素上の10% Pdを添加し、反応容器をH2 (g) 雰囲気下におき、室温で1.5時間撹拌した。触媒を混合物からろ別し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を定量的収率で得、さらに精製せずに次の工程に用いた。
LC-MS: 331.2 (M+H)+
【０４５７】
工程 2. メチル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
(5R)-7-(5-アミノピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (15.8 mg、0.0000478 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (27 μL、0.00016 mol)および塩化メチレン (1.0 mL、0.016 mol) の溶液に、メチルクロロホルメート (4.4 μL、0.000057 mol) を添加し、 混合物を1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS:  389.2 (M+H)+
【０４５８】
実施例 106
エチル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１２５】
2008519765.tif 000126
【０４５９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  403.3 (M+H)+
【０４６０】
実施例 107
プロピル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１２６】
2008519765.tif 000127
【０４６１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  417.3 (M+H)+
【０４６２】
実施例 108
イソプロピル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１２７】
2008519765.tif 000128
【０４６３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  417.3 (M+H)+
【０４６４】
実施例 109
イソブチル {6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１２８】
2008519765.tif 000129
【０４６５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  431.3 (M+H)+
【０４６６】
実施例 110
(5R)-7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１２９】
2008519765.tif 000130
【０４６７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  351.1 (M+H)+
【０４６８】
実施例 111
3-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピラジン-2-カルボニトリル 
【化１３０】
2008519765.tif 000131
【０４６９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  342.2 (M+H)+
【０４７０】
実施例 112
(5R)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１３１】
2008519765.tif 000132
【０４７１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  350.2 (M+H)+
【０４７２】
実施例 113
2-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル 
【化１３２】
2008519765.tif 000133
【０４７３】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  341.2 (M+H)+
【０４７４】
実施例 114
(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１３３】
2008519765.tif 000134
【０４７５】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  384.2 (M+H)+
【０４７６】
実施例 115
(5R)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１３４】
2008519765.tif 000135
【０４７７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  384.1 (M+H)+
【０４７８】
実施例 116
(5R)-7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１３５】
2008519765.tif 000136
【０４７９】
N,N-ジメチルホルムアミド (0.6 mL、0.008 mol)中の(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン ヒドロクロリド (29.4 mg、0.000107 mol、この化合物は、実施例 1、工程1-5の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した)、5-クロロ-2-フルオロピリジン (17 mg、0.00013 mol)および炭酸カリウム (0.029 mL、0.00032 mol) の混合物を120℃で5時間加熱した。粗生成物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 350.2 (M+H)+
【０４８０】
実施例 117
メチル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１３６】
2008519765.tif 000137
【０４８１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  423.1 (M+H)+
【０４８２】
実施例 118
エチル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１３７】
2008519765.tif 000138
【０４８３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  437.2 (M+H)+
【０４８４】
実施例 119
プロピル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１３８】
2008519765.tif 000139
【０４８５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  451.2 (M+H)+
【０４８６】
実施例 120
イソプロピル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１３９】
2008519765.tif 000140
【０４８７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  451.2 (M+H)+
【０４８８】
実施例 121
イソブチル {5-クロロ-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１４０】
2008519765.tif 000141
【０４８９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  465.2 (M+H)+
【０４９０】
実施例 122
3-クロロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化１４１】
2008519765.tif 000142
【０４９１】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  351.1 (M+H)+
【０４９２】
実施例 123
6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル 
【化１４２】
2008519765.tif 000143
【０４９３】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  341.2 (M+H)+
【０４９４】
実施例 124
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１４３】
2008519765.tif 000144
【０４９５】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  352.2 (M+H)+
【０４９６】
実施例 125
(5R)-7-イソキノリン-1-イル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１４４】
2008519765.tif 000145
【０４９７】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  366.3 (M+H)+
【０４９８】
実施例 126
(5R)-7-キノリン-2-イル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１４５】
2008519765.tif 000146
【０４９９】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  366.2 (M+H)+
【０５００】
実施例 127
メチル {5-メチル-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１４６】
2008519765.tif 000147
【０５０１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  403.2 (M+H)+
【０５０２】
実施例 128
エチル {5-メチル-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１４７】
2008519765.tif 000148
【０５０３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  417.2 (M+H)+
【０５０４】
実施例 129
プロピル {5-メチル-6-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１４８】
2008519765.tif 000149
【０５０５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  431.2 (M+H)+
【０５０６】
実施例 130
メチル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化１４９】
2008519765.tif 000150
【０５０７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  406.3 (M+H)+
【０５０８】
実施例 131
エチル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化１５０】
2008519765.tif 000151
【０５０９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  420.2 (M+H)+
【０５１０】
実施例 132
プロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化１５１】
2008519765.tif 000152
【０５１１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  434.2 (M+H)+
【０５１２】
実施例 133
イソプロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化１５２】
2008519765.tif 000153
【０５１３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  434.3 (M+H)+
【０５１４】
実施例 134
イソブチル {3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化１５３】
2008519765.tif 000154
【０５１５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  448.3 (M+H)+
【０５１６】
実施例 135
メチル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化１５４】
2008519765.tif 000155
【０５１７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  388.3 (M+H)+
【０５１８】
実施例 136
エチル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化１５５】
2008519765.tif 000156
【０５１９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  402.2 (M+H)+
【０５２０】
実施例 137
プロピル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化１５６】
2008519765.tif 000157
【０５２１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  416.3 (M+H)+
【０５２２】
実施例 138
イソプロピル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化１５７】
2008519765.tif 000158
【０５２３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  416.2 (M+H)+
【０５２４】
実施例 139
イソブチル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化１５８】
2008519765.tif 000159
【０５２５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  430.3 (M+H)+
【０５２６】
実施例 140
メチル メチル{4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化１５９】
2008519765.tif 000160
【０５２７】
水素化ナトリウム (1.6 mg、0.000041 mol) をテトラヒドロフラン (1.0 mL、0.012 mol)中のメチル {4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート (8.0 mg、0.000021 mol)の溶液に室温で添加した。5分間撹拌した後、ヨウ化メチル (2.6 μL、0.000041 mol) を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
LC-MS: 402.3 (M+H)+
【０５２８】
実施例 141
3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化１６０】
2008519765.tif 000161
【０５２９】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  358.2 (M+H)+
【０５３０】
実施例 142
2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１６１】
2008519765.tif 000162
【０５３１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  397.2 (M+H)+
【０５３２】
実施例 143
メチル 4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート 
【化１６２】
2008519765.tif 000163
【０５３３】
工程 1.  2-ピペリジン-4-イル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
N-メチルピロリジノン (0.8 mL、0.008 mol)中のtert-ブチル 4-(1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (36.0 mg、0.000107 mol、この化合物は実施例 1、工程1-5 の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (23 mg、0.00013 mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.056 mL、0.00032 mol) の混合物をマイクロ波により照射して混合物を180℃で20分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および濃縮し、所望の Boc-保護生成物を得た。
LC-MS: 483.2 (M+H)+
残渣をジオキサン中の4 N HClで処理し、脱-Boc 生成物を得た。
LC-MS: 383.2 (M+H)+
【０５３４】
工程 2.  メチル 4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート
メチルクロロホルメート (4.4 μL、0.000057 mol) を塩化メチレン (1.0 mL、0.016 mol)中の2-ピペリジン-4-イル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (18.3 mg、0.0000478 mol)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (27 μL、0.00016 mol) の溶液に添加した;混合物を0.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
【０５３５】
実施例 144
N,N-ジメチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド 
【化１６３】
2008519765.tif 000164
【０５３６】
この化合物は、実施例 143の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  454.2 (M+H)+
【０５３７】
実施例 145
7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-キノリン-5-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化１６４】
2008519765.tif 000165
【０５３８】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  394.2 (M+H)+
【０５３９】
実施例 146
7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-キノリン-5-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化１６５】
2008519765.tif 000166
【０５４０】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  393.2 (M+H)+
【０５４１】
実施例 147
7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-キノリン-5-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１６６】
2008519765.tif 000167
【０５４２】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  427.2 (M+H)+
【０５４３】
実施例 148
2-(2-メチルフェニル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１６７】
2008519765.tif 000168
【０５４４】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  391.2 (M+H)+
【０５４５】
実施例 149
7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１６８】
2008519765.tif 000169
【０５４６】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  357.2 (M+H)+
【０５４７】
実施例 150
7-(6-クロロ-7H-プリン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１６９】
2008519765.tif 000170
【０５４８】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  397.2 (M+H)+
【０５４９】
実施例 151
3-[2-(2-メチルフェニル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピラジン-2-カルボニトリル 
【化１７０】
2008519765.tif 000171
【０５５０】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  348.2 (M+H)+
【０５５１】
実施例 152
7-(6-クロロピラジン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１７１】
2008519765.tif 000172
【０５５２】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  357.2 (M+H)+
【０５５３】
実施例 153
7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(2-メチルフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１７２】
2008519765.tif 000173
【０５５４】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  357.2 (M+H)+
【０５５５】
実施例 154
2-(2-メチルフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１７３】
2008519765.tif 000174
【０５５６】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  390.2 (M+H)+
【０５５７】
実施例 155
2-キノリン-5-イル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１７４】
2008519765.tif 000175
【０５５８】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  427.2 (M+H)+
【０５５９】
実施例 156
2-イソキノリン-5-イル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１７５】
2008519765.tif 000176
【０５６０】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  427.2 (M+H)+
【０５６１】
実施例 157
2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１７６】
2008519765.tif 000177
【０５６２】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  468.1/470.1 (M+H)+
【０５６３】
実施例 158
3-メチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}ベンゾニトリル 
【化１７７】
2008519765.tif 000178
【０５６４】
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL、0.006 mol)中の2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (63.6 mg、0.000136 mol)、シアン化亜鉛 (32 mg、0.00027 mol)、炭酸カリウム (0.056 g、0.00041 mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0) (8 mg、0.000007 mol) の混合物を100℃で2日間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、分取HPLCにより精製し (PH ~ 10下)、所望の生成物を得た。
LC-MS: 415.2 (M+H)+
【０５６５】
実施例 159
N-(3-メチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}フェニル)アセトアミド 
【化１７８】
2008519765.tif 000179
【０５６６】
1,4-ジオキサン (0.5 mL、0.006 mol)中の2-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (38.1 mg、0.0000814 mol)の溶液に、 (1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (2.3 mg、0.000016 mol)、ヨウ化銅(I) (1.6 mg、0.0000081 mol)、アセトアミド (9.6 mg、0.00016 mol)、および炭酸カリウム (23.6 mg、0.000171 mol) を添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
【０５６７】
実施例 160
N-(3-メチル-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}フェニル)メタンスルホンアミド 
【化１７９】
2008519765.tif 000180
【０５６８】
この化合物は、実施例 159の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  483.2 (M+H)+
【０５６９】
実施例 161
2-(3-メチルピリジン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１８０】
2008519765.tif 000181
【０５７０】
工程 1.  1-tert-ブチル 3-エチル 3-[2-(トリチルアミノ)エチル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート 
トリチルアミン (180 mg、0.00068 mol) を1,2-ジクロロエタン (4.0 mL、0.051 mol)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.170 g、0.000568 mol、これは、実施例 1、工程1-2の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した) の溶液に添加し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.36 g、0.0017 mol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をあらかじめ冷却した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ (NaSO4)、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン/EtOAc (最大EtOAc 20%)で溶出するCombiFlashにより精製した。
LC-MS: 543.3 (M+H)+; 243.2
【０５７１】
工程 2.  2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
トリフルオロ酢酸 (1.0 mL、0.013 mol) を塩化メチレン (1.0 mL、0.016 mol)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-[2-(トリチルアミノ)エチル]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.10 g、0.00018 mol)の溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌してBocおよびトリチル基を除いた。次いで溶媒を減圧下で除き、その結果得られた残渣に 1,4-ジオキサン (3.0 mL、0.038 mol)次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13 mL、0.00074 mol) を添加し、その結果得られた混合物を150℃ (マイクロ波) で1時間撹拌した。混合物からの溶媒を減圧下で除き、粗生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
LC-MS: 155.2 (M+H)+
【０５７２】
工程 3.  7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
N-メチルピロリジノン (2 mL、0.02 mol)中の2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (50.0 mg、0.000324 mol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (71 mg、0.00039 mol)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.17 mL、0.00097 mol) の混合物をマイクロ波で180℃で20分間照射した。生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 300.2 (M+H)+
【０５７３】
工程 4.  2-(3-メチルピリジン-4-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
1,4-ジオキサン (0.5 mL、0.006 mol)中の7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (24.4 mg、0.0000814 mol) の溶液に、 (1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (2.3 mg、0.000016 mol)、ヨウ化銅(I) (1.6 mg、0.0000081 mol)、4-ブロモ-3-メチルピリジン (28 mg、0.00016 mol)および炭酸カリウム (23.6 mg、0.000171 mol)を添加した;混合物を100℃で一晩撹拌した。生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 391.2 (M+H)+
【０５７４】
実施例 162
(5R)-2-(4-メチルピリジン-3-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化１８１】
2008519765.tif 000182
【０５７５】
工程 1.  1-tert-ブチル 3-エチル 3-{2-[(4-メチルピリジン-3-イル)アミノ]エチル}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート 
4-メチルピリジン-3-アミン (36.0 mg、0.000333 mol) を1,2-ジクロロエタン (1.9 mL、0.025 mol)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.095 g、0.00032 mol) の溶液に添加し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.20 g、0.00095 mol)を添加し、混合物を24時間撹拌した。混合物をあらかじめ冷却した水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ濃縮した。生成物をCH2Cl2/EtOAc (最大EtOAc 50%)を用いるCombiFlashにより精製した。
LC-MS: 392.3 (M+H)+
【０５７６】
工程 2.  エチル 3-{2-[(4-メチルピリジン-3-イル)アミノ]エチル}ピペリジン-3-カルボキシラート トリヒドロクロリド 
1,4-ジオキサン (4.0 M、2.0 mL)中の塩化水素を酢酸エチル (0.5 mL)中の1-tert-ブチル 3-エチル 3-{2-[(4-メチルピリジン-3-イル)アミノ]エチル}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (0.036 g、0.000092 mol) の溶液に添加し、混合物を2時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、生成物を得た。
LC-MS: 292.3 (M+H)+
【０５７７】
工程 3.  (5R)-2-(4-メチルピリジン-3-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
N-メチルピロリジノン (0.8 mL、0.008 mol)中のエチル 3-{2-[(4-メチルピリジン-3-イル)アミノ]エチル}ピペリジン-3-カルボキシラート トリヒドロクロリド (42.8 mg、0.000107 mol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (23 mg、0.00013 mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.056 mL、0.00032 mol) の混合物をマイクロ波により180℃で20分間照射した。水素化ナトリウム (30.0 mg) を上記溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 391.2 (M+H)+
【０５７８】
実施例 163
7-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１８２】
2008519765.tif 000183
【０５７９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  364.1 (M+H)+
【０５８０】
実施例 164
メチル [4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート 
【化１８３】
2008519765.tif 000184
【０５８１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  454.2 (M+H)+
【０５８２】
実施例 165
エチル [4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート 
【化１８４】
2008519765.tif 000185
【０５８３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  468.2 (M+H)+
【０５８４】
実施例 166
プロプ-2-イン-1-イル [4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート 
【化１８５】
2008519765.tif 000186
【０５８５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  478.1 (M+H)+
【０５８６】
実施例 167
N-[4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド 
【化１８６】
2008519765.tif 000187
【０５８７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  438.1 (M+H)+
【０５８８】
実施例 168
N-[4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド 
【化１８７】
2008519765.tif 000188
【０５８９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  474.1 (M+H)+
【０５９０】
実施例 169
メチル メチル[4-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート 
【化１８８】
2008519765.tif 000189
【０５９１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  468.1 (M+H)+
【０５９２】
実施例 170
プロプ-2-イン-1-イル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１８９】
2008519765.tif 000190
【０５９３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  461.1 (M+H)+
【０５９４】
実施例 171
メチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１９０】
2008519765.tif 000191
【０５９５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  437.1 (M+H)+
【０５９６】
実施例 172
エチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化１９１】
2008519765.tif 000192
【０５９７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  450.1 (M+H)+
【０５９８】
実施例 173
N-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}アセトアミド 
【化１９２】
2008519765.tif 000193
【０５９９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  421.1 (M+H)+
【０６００】
実施例 174
N-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 
【化１９３】
2008519765.tif 000194
【０６０１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  457.2 (M+H)+
【０６０２】
実施例 175
4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル 
【化１９４】
2008519765.tif 000195
【０６０３】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  407.2 (M+H)+
【０６０４】
実施例 176
4-{1-オキソ-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル 
【化１９５】
2008519765.tif 000196
【０６０５】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  406.2 (M+H)+
【０６０６】
実施例 177
4-{7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキサンカルボニトリル 
【化１９６】
2008519765.tif 000197
【０６０７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  441.2 (M+H)+
【０６０８】
実施例 178
4-[7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキサンカルボニトリル 
【化１９７】
2008519765.tif 000198
【０６０９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  407.2/409.2 (M+H)+
【０６１０】
実施例 179
4-[7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキサンカルボニトリル 
【化１９８】
2008519765.tif 000199
【０６１１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  357.1 (M+H)+
【０６１２】
実施例 180
(5R)-7-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１９９】
2008519765.tif 000200
【０６１３】
tert-ブチル アルコール (1.0 mL、0.010 mol)中の(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20 mg、0.00007 mol、この化合物は、実施例 1、工程1-5に記載のものと類似の手順を用いて調製した)、4-メチル-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン (21 mg、0.00009 mol)、ナトリウムtert-ブトキシド (9.98 mg、0.000104 mol)、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン (27.4 mg、0.000104 mol) 、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル (0.8 mg、0.000003 mol) 、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (1 mg、0.000001 mol) の混合物を、室温で18時間撹拌した。粗生成物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS:  361.1 (M+H)+
【０６１４】
実施例 181
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(4-メトキシフェニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２００】
2008519765.tif 000201
【０６１５】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  359.1 (M+H)+
【０６１６】
実施例 182
{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトニトリル 
【化２０１】
2008519765.tif 000202
【０６１７】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  368.1 (M+H)+
【０６１８】
実施例 183
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２０２】
2008519765.tif 000203
【０６１９】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  413.1 (M+H)+
【０６２０】
実施例 184
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２０３】
2008519765.tif 000204
【０６２１】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  397.1 (M+H)+
【０６２２】
実施例 185
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２０４】
2008519765.tif 000205
【０６２３】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  413.1 (M+H)+
【０６２４】
実施例 186
(5R)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２０５】
2008519765.tif 000206
【０６２５】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  377.1 (M+H)+
【０６２６】
実施例 187
(5R)-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２０６】
2008519765.tif 000207
【０６２７】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  377.1 (M+H)+
【０６２８】
実施例 188
(5R)-7-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２０７】
2008519765.tif 000208
【０６２９】
tert-ブチル アルコール (1.0 mL、0.010 mol)中の(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20 mg、0.00007 mol、この化合物は、実施例 1、工程1-5に記載のものと類似の手順を用いて調製した)、2,4-ジクロロヨードベンゼン (22.7 mg、0.0000831 mol)、炭酸カリウム (20.1 mg、0.000145 mol)、ヨウ化銅(I) (0.6 mg、0.000003 mol)、および(1S,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジオール (16.1 mg、0.000138 mol)の混合物を100℃で18時間加熱した。粗生成物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS:  377.1 (M+H)+
【０６３０】
実施例 189
2-フルオロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化２０８】
2008519765.tif 000209
【０６３１】
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  372.1 (M+H)+
【０６３２】
実施例 190
(5R)-7-(2,5-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２０９】
2008519765.tif 000210
【０６３３】
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  397.2/399.2 (M+H)+
【０６３４】
実施例 191
(5R)-7-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２１０】
2008519765.tif 000211
【０６３５】
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  397.2/399.2 (M+H)+
【０６３６】
実施例 192
(5R)-7-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２１１】
2008519765.tif 000212
【０６３７】
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  365.1 (M+H)+
【０６３８】
実施例 193
(5R)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２１２】
2008519765.tif 000213
【０６３９】
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  377.1 (M+H)+
【０６４０】
実施例 194
(5R)-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２１３】
2008519765.tif 000214
【０６４１】
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  377.1 (M+H)+
【０６４２】
実施例 195
(5R)-7-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２１４】
2008519765.tif 000215
【０６４３】
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  397.2/399.2 (M+H)+
【０６４４】
実施例 196
3-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化２１５】
2008519765.tif 000216
【０６４５】
この化合物は、実施例 188の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  354.2 (M+H)+
【０６４６】
実施例 197
(5R)-7-(2-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２１６】
2008519765.tif 000217
【０６４７】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  347.1 (M+H)+
【０６４８】
実施例 198
(5R)-7-(2-クロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２１７】
2008519765.tif 000218
【０６４９】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  363.1 (M+H)+
【０６５０】
実施例 199
(5R)-7-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２１８】
2008519765.tif 000219
【０６５１】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  381.1 (M+H)+
【０６５２】
実施例 200
(5R)-7-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２１９】
2008519765.tif 000220
【０６５３】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  365.1 (M+H)+
【０６５４】
実施例 201
(5R)-7-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２２０】
2008519765.tif 000221
【０６５５】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  381.1 (M+H)+
【０６５６】
実施例 202
(トランス-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル 
【化２２１】
2008519765.tif 000222
【０６５７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  421.1 (M+H)+
【０６５８】
実施例 203
(トランス-4-{1-オキソ-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル 
【化２２２】
2008519765.tif 000223
【０６５９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  420.1 (M+H)+
【０６６０】
実施例 204
(トランス-4-{7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)アセトニトリル 
【化２２３】
2008519765.tif 000224
【０６６１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  455.1 (M+H)+
【０６６２】
実施例 205
{トランス-4-[7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル}アセトニトリル 
【化２２４】
2008519765.tif 000225
【０６６３】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  421.1 (M+H)+
【０６６４】
実施例 206
{トランス-4-[7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル}アセトニトリル 
【化２２５】
2008519765.tif 000226
【０６６５】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  371.1 (M+H)+
【０６６６】
実施例 207
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２２６】
2008519765.tif 000227
【０６６７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  384.1 (M+H)+
【０６６８】
実施例 208
(5R)-7-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２２７】
2008519765.tif 000228
【０６６９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  391.1 (M+H)+
【０６７０】
実施例 209
(5R)-7-[4-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２２８】
2008519765.tif 000229
【０６７１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  417.1 (M+H)+
【０６７２】
実施例 210
(5R)-7-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２２９】
2008519765.tif 000230
【０６７３】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  365.1 (M+H)+
【０６７４】
実施例 211
(5R)-7-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２３０】
2008519765.tif 000231
【０６７５】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  395.1 (M+H)+
【０６７６】
実施例 212
(5R)-7-(4-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２３１】
2008519765.tif 000232
【０６７７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  349.1 (M+H)+
【０６７８】
実施例 213
(5R)-7-[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２３２】
2008519765.tif 000233
【０６７９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  433.1 (M+H)+
【０６８０】
実施例 214
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キナゾリン-4-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２３３】
2008519765.tif 000234
【０６８１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  381.1 (M+H)+
【０６８２】
実施例 215
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２３４】
2008519765.tif 000235
【０６８３】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  360.1 (M+H)+
【０６８４】
実施例 216
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-(メチルアミノ)-9H-プリン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２３５】
2008519765.tif 000236
【０６８５】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  400.1 (M+H)+
【０６８６】
実施例 217
tert-ブチル (トランス-4-{1-オキソ-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル}シクロヘキシル)カルバメート 
【化２３６】
2008519765.tif 000237
【０６８７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  497.1 (M+H)+
【０６８８】
実施例 218-a
7-{[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２３７】
2008519765.tif 000238
【０６８９】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  475.1 (M+H)+
【０６９０】
実施例 218-b
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[2-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２３８】
2008519765.tif 000239
【０６９１】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  560.1 (M+H)+
【０６９２】
実施例 219
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２３９】
2008519765.tif 000240
【０６９３】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  510.1 (M+H)+
【０６９４】
実施例 220
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２４０】
2008519765.tif 000241
【０６９５】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  455.1 (M+H)+
【０６９６】
実施例 221
7-{[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２４１】
2008519765.tif 000242
【０６９７】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  509.1 (M+H)+
【０６９８】
実施例 222
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２４２】
2008519765.tif 000243
【０６９９】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  509.1 (M+H)+
【０７００】
実施例 223
7-[(4-ビフェニル-4-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２４３】
2008519765.tif 000244
【０７０１】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  517.1 (M+H)+
【０７０２】
実施例 224
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２４４】
2008519765.tif 000245
【０７０３】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  510.1 (M+H)+
【０７０４】
実施例 225
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２４５】
2008519765.tif 000246
【０７０５】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  471.1 (M+H)+
【０７０６】
実施例 226
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２４６】
2008519765.tif 000247
【０７０７】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  442.1 (M+H)+
【０７０８】
実施例 227
7-{[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２４７】
2008519765.tif 000248
【０７０９】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  475.1 (M+H)+
【０７１０】
実施例 228
7-{[4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２４８】
2008519765.tif 000249
【０７１１】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  485.1 (M+H)+
【０７１２】
実施例 229
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２４９】
2008519765.tif 000250
【０７１３】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  471.1 (M+H)+
【０７１４】
実施例 230
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(3-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２５０】
2008519765.tif 000251
【０７１５】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  455.1 (M+H)+
【０７１６】
実施例 231
7-{[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２５１】
2008519765.tif 000252
【０７１７】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  475.1 (M+H)+
【０７１８】
実施例 232
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２５２】
2008519765.tif 000253
【０７１９】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  471.1 (M+H)+
【０７２０】
実施例 233
4-(4-{[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル 
【化２５３】
2008519765.tif 000254
【０７２１】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  466.1 (M+H)+
【０７２２】
実施例 234
7-{[4-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２５４】
2008519765.tif 000255
【０７２３】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  510.1 (M+H)+
【０７２４】
実施例 235
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(1,3-チアゾール-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２５５】
2008519765.tif 000256
【０７２５】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 336.2 (M+H)+
【０７２６】
実施例 236
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-({4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル}カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２５６】
2008519765.tif 000257
【０７２７】
この化合物は、実施例 48の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  509.1 (M+H)+
【０７２８】
実施例 237
7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２５７】
2008519765.tif 000258
および
【化２５８】
2008519765.tif 000259
【０７２９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  451.1 (M+H)+
【０７３０】
実施例 238
プロピル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化２５９】
2008519765.tif 000260
および、
【化２６０】
2008519765.tif 000261
【０７３１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  500.2 (M+H)+
【０７３２】
実施例 239
2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２６１】
2008519765.tif 000262
【０７３３】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  450.2 (M+H)+
【０７３４】
実施例 240
エチル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化２６２】
2008519765.tif 000263
および、
【化２６３】
2008519765.tif 000264
【０７３５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  486.2 (M+H)+
【０７３６】
実施例 241
7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２６４】
2008519765.tif 000265
および、
【化２６５】
2008519765.tif 000266
【０７３７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  418.2 (M+H)+
【０７３８】
実施例 242
3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化２６６】
2008519765.tif 000267
および、
【化２６７】
2008519765.tif 000268
【０７３９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  424.2 (M+H)+
【０７４０】
実施例 243
2-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル 
【化２６８】
2008519765.tif 000269
および、
【化２６９】
2008519765.tif 000270
【０７４１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  407.2 (M+H)+
【０７４２】
実施例 244
4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化２７０】
2008519765.tif 000271
および、
【化２７１】
2008519765.tif 000272
【０７４３】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  406.2 (M+H)+
【０７４４】
実施例 245
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド 
【化２７２】
2008519765.tif 000273
および、
【化２７３】
2008519765.tif 000274
【０７４５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  482.2 (M+H)+
【０７４６】
実施例 246
2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２７４】
2008519765.tif 000275
および、
【化２７５】
2008519765.tif 000276
【０７４７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  450.2 (M+H)+
【０７４８】
実施例 247
7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２７６】
2008519765.tif 000277
および、
【化２７７】
2008519765.tif 000278
【０７４９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  411.2 (M+H)+
【０７５０】
実施例 248
7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２７８】
2008519765.tif 000279
および、
【化２７９】
2008519765.tif 000280
【０７５１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  400.2 (M+H)+
【０７５２】
実施例 249
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド 
【化２８０】
2008519765.tif 000281
および、
【化２８１】
2008519765.tif 000282
【０７５３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  456.2 (M+H)+
【０７５４】
実施例 250
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド 
【化２８２】
2008519765.tif 000283
および、
【化２８３】
2008519765.tif 000284
【０７５５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  470.2 (M+H)+
【０７５６】
実施例 251
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メタンスルホンアミド 
【化２８４】
2008519765.tif 000285
および、
【化２８５】
2008519765.tif 000286
【０７５７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  492.2 (M+H)+
【０７５８】
実施例 252
(5R)-7-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２８６】
2008519765.tif 000287
および、
【化２８７】
2008519765.tif 000288
【０７５９】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  365.2 (M+H)+
【０７６０】
実施例 253
(5R)-7-(3-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２８８】
2008519765.tif 000289
および、
【化２８９】
2008519765.tif 000290
【０７６１】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  347.3 (M+H)+
【０７６２】
実施例 254
5R)-7-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２９０】
2008519765.tif 000291
および、
【化２９１】
2008519765.tif 000292
【０７６３】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  381.2 (M+H)+
【０７６４】
実施例 255
(5R)-7-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２９２】
2008519765.tif 000293
および、
【化２９３】
2008519765.tif 000294
【０７６５】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  347.2 (M+H)+
【０７６６】
実施例 256
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２９４】
2008519765.tif 000295
および、
【化２９５】
2008519765.tif 000296
【０７６７】
3-クロロプロピル クロリドカルボナート (15.1 μL、0.000125 mol) をDMF (1.00 mL)中の(5R)-7-(5-アミノ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (37.89 mg、0.0001000 mol、この化合物は、実施例 105、工程 1の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した) および4-ジメチルアミノピリジン (18.3 mg、0.000150 mol) の混合物に添加した。混合物を1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン (0.375 mL) 中の1.0000 Mのカリウム tert-ブトキシドを添加し、その結果得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をメタノール (0.8 mL)で希釈し TFAによりpH = 2.0に調整した。その結果得られた溶液を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS:  463.1 (M+H)+
【０７６８】
実施例 257
(5R)-7-(3,4’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２９６】
2008519765.tif 000297
【０７６９】
水(0.10 mL)中の炭酸ナトリウム (10.6 mg、0.000100 mol)をNMP (0.25 mL) 中の(5R)-7-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20.4 mg、0.0000500 mol、この化合物は、実施例 93の合成について記載したものと類似の手順を用いて調製した) 、トルエン (200.0 μL、0.001878 mol)およびエタノール (100.000 μL、1.71267E-3 mol)中の、4-ピリジニルボロン酸 (9.22 mg、0.0000750 mol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0) (1.7 mg、0.0000015 mol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物を120℃で20分間加熱した。混合物をろ過し、ろ液をメタノールで希釈し、TFA によりpH = 2に調整した。その結果得られた溶液を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS:  407.2 (M+H)+
【０７７０】
実施例 258
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6’-メトキシ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化２９７】
2008519765.tif 000298
【０７７１】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  437.3 (M+H)+
【０７７２】
実施例 259
4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド 
【化２９８】
2008519765.tif 000299
【０７７３】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  477.3 (M+H)+
【０７７４】
実施例 260
4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド 
【化２９９】
2008519765.tif 000300
【０７７５】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  449.3 (M+H)+
【０７７６】
実施例 261
N-シクロプロピル-4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド 
【化３００】
2008519765.tif 000301
【０７７７】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  489.3 (M+H)+
【０７７８】
実施例 262
N-(4-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}フェニル)アセトアミド 
【化３０１】
2008519765.tif 000302
【０７７９】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  463.3 (M+H)+
【０７８０】
実施例 263
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３０２】
2008519765.tif 000303
【０７８１】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  436.3 (M+H)+
【０７８２】
実施例 264
(5R)-7-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３０３】
2008519765.tif 000304
【０７８３】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  424.2 (M+H)+
【０７８４】
実施例 265
(5R)-7-(3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３０４】
2008519765.tif 000305
【０７８５】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  407.3 (M+H)+
【０７８６】
実施例 266
(5R)-7-(6’-フルオロ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３０５】
2008519765.tif 000306
【０７８７】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  425.3 (M+H)+
【０７８８】
実施例 267
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３０６】
2008519765.tif 000307
【０７８９】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  408.3 (M+H)+
【０７９０】
実施例 268
3-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド 
【化３０７】
2008519765.tif 000308
【０７９１】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  449.3 (M+H)+
【０７９２】
実施例 269
N-(3-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}フェニル)アセトアミド 
【化３０８】
2008519765.tif 000309
【０７９３】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  463.3 (M+H)+
【０７９４】
実施例 270
(5R)-7-[5-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３０９】
2008519765.tif 000310
【０７９５】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  425.3 (M+H)+
【０７９６】
実施例 271
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３１０】
2008519765.tif 000311
【０７９７】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  410.3 (M+H)+
【０７９８】
実施例 272
4-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド 
【化３１１】
2008519765.tif 000312
【０７９９】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  478.2 (M+H)+
【０８００】
実施例 273
(5R)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３１２】
2008519765.tif 000313
【０８０１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  412.2 (M+H)+
【０８０２】
実施例 274
N-シクロプロピル-4-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド 
【化３１３】
2008519765.tif 000314
【０８０３】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  490.2 (M+H)+
【０８０４】
実施例 275
(5R)-7-(5-クロロ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３１４】
2008519765.tif 000315
【０８０５】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  441.2 (M+H)+
【０８０６】
実施例 276
(5R)-7-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３１５】
2008519765.tif 000316
【０８０７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS:  409.1/411.1 (M+H)+
【０８０８】
実施例 277
(5R)-7-[3-クロロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３１６】
2008519765.tif 000317
【０８０９】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 444.2 (M+H)+
【０８１０】
実施例 278
4-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド 
【化３１７】
2008519765.tif 000318
【０８１１】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.2 (M+H)+
【０８１２】
実施例 279
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３１８】
2008519765.tif 000319
【０８１３】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 380.2 (M+H)+
【０８１４】
実施例 280
(5R)-7-(5-クロロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３１９】
2008519765.tif 000320
【０８１５】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
【０８１６】
実施例 281
(5R)-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３２０】
2008519765.tif 000321
【０８１７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 373.3 (M+H)+
【０８１８】
実施例 282
tert-ブチル 5-クロロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3’,6’-ジヒドロ-3,4’-ビピリジン-1’(2’H)-カルボキシラート 
【化３２１】
2008519765.tif 000322
【０８１９】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 545.3 (M+H)+
【０８２０】
実施例 283
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３２２】
2008519765.tif 000323
【０８２１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 349.2 (M+H)+
【０８２２】
実施例 284
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３２３】
2008519765.tif 000324
【０８２３】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 414.3 (M+H)+
【０８２４】
実施例 285
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３２４】
2008519765.tif 000325
【０８２５】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.2 (M+H)+
【０８２６】
実施例 286
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３２５】
2008519765.tif 000326
【０８２７】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.3 (M+H)+
【０８２８】
実施例 287
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３２６】
2008519765.tif 000327
【０８２９】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.3 (M+H)+
【０８３０】
実施例 288
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３２７】
2008519765.tif 000328
【０８３１】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 412.2 (M+H)+
【０８３２】
実施例 289
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３２８】
2008519765.tif 000329
【０８３３】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 449.1 (M+H)+
【０８３４】
実施例 290
(5R)-7-(2-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３２９】
2008519765.tif 000330
【０８３５】
DMF (1.00 mL) 中の1,4-ジヨードブタン (13.5 μL、0.000100 mol)、 (5R)-7-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (28.9 mg、0.0000800 mol、この化合物は、実施例 105、工程 1の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製)および 4-ジメチルアミノピリジン (14.7 mg、0.000120 mol) の混合物およびヨウ化カリウム (1.5 mg、0.0000090 mol)をマイクロ波で110℃で15分間加熱した。混合物をメタノール (0.8 mL)で希釈し、TFAにより酸性に調整した (pH約 2.0)。その結果得られた溶液を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
【０８３６】
実施例 291
(5R)-7-(3-クロロ-5-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３３０】
2008519765.tif 000331
【０８３７】
この化合物は、実施例 290の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.2 (M+H)+
【０８３８】
実施例 292
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３３１】
2008519765.tif 000332
【０８３９】
この化合物は、実施例 290の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 499.2 (M+H)+
【０８４０】
実施例 293
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-2,7-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３３２】
2008519765.tif 000333
【０８４１】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 444.3 (M+H)+
【０８４２】
実施例 294
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３３３】
2008519765.tif 000334
【０８４３】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 446.3 (M+H)+
【０８４４】
実施例 295
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３３４】
2008519765.tif 000335
【０８４５】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 426.3 (M+H)+
【０８４６】
実施例 296
(5R)-7-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３３５】
2008519765.tif 000336
【０８４７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 386.2 (M+H)+
【０８４８】
実施例 297
2-[(5R)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル 
【化３３６】
2008519765.tif 000337
【０８４９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
【０８５０】
実施例 298
(5R)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３３７】
2008519765.tif 000338
【０８５１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 412.2 (M+H)+
【０８５２】
実施例 299
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３３８】
2008519765.tif 000339
【０８５３】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 363.2 (M+H)+
【０８５４】
実施例 300
(5R)-7-{3-クロロ-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン-2-イル}-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３３９】
2008519765.tif 000340
【０８５５】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 524.2 (M+H)+
【０８５６】
実施例 301
(5R)-7-(2-クロロ-9H-プリン-6-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３４０】
2008519765.tif 000341
【０８５７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 405.2 (M+H)+
【０８５８】
実施例 302
(5R)-7-(4-アミノ-5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３４１】
2008519765.tif 000342
【０８５９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 464.2 (M+H)+
【０８６０】
実施例 303
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド 
【化３４２】
2008519765.tif 000343
【０８６１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.3 (M+H)+
【０８６２】
実施例 304
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロブタンカルボキサミド 
【化３４３】
2008519765.tif 000344
【０８６３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 444.3 (M+H)+
【０８６４】
実施例 305
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド 
【化３４４】
2008519765.tif 000345
【０８６５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 458.3 (M+H)+
【０８６６】
実施例 306
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド 
【化３４５】
2008519765.tif 000346
【０８６７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 472.3 (M+H)+
【０８６８】
実施例 307
エチル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化３４６】
2008519765.tif 000347
【０８６９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 434.3 (M+H)+
【０８７０】
実施例 308
プロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化３４７】
2008519765.tif 000348
【０８７１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 448.3 (M+H)+
【０８７２】
実施例 309
イソブチル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化３４８】
2008519765.tif 000349
【０８７３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 462.3 (M+H)+
【０８７４】
実施例 310
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド 
【化３４９】
2008519765.tif 000350
【０８７５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 418.3 (M+H)+
【０８７６】
実施例 311
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド 
【化３５０】
2008519765.tif 000351
【０８７７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.3 (M+H)+
【０８７８】
実施例 312
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メタンスルホンアミド 
【化３５１】
2008519765.tif 000352
【０８７９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.2 (M+H)+
【０８８０】
実施例 313
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}エタンスルホンアミド 
【化３５２】
2008519765.tif 000353
【０８８１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 454.2 (M+H)+
【０８８２】
実施例 314
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３５３】
2008519765.tif 000354
【０８８３】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2 (M+H)+
【０８８４】
実施例 315
エチル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート 
【化３５４】
2008519765.tif 000355
【０８８５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 484.3 (M+H)+
【０８８６】
実施例 316
メチル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート 
【化３５５】
2008519765.tif 000356
【０８８７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 470.2 (M+H)+
【０８８８】
実施例 317
プロピル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート 
【化３５６】
2008519765.tif 000357
【０８８９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 498.3 (M+H)+
【０８９０】
実施例 318
イソブチル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート 
【化３５７】
2008519765.tif 000358
【０８９１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 512.3 (M+H)+
【０８９２】
実施例 319
イソプロピル [4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート 
【化３５８】
2008519765.tif 000359
【０８９３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 498.3 (M+H)+
【０８９４】
実施例 320
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロパンカルボキサミド 
【化３５９】
2008519765.tif 000360
【０８９５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 480.3 (M+H)+
【０８９６】
実施例 321
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロブタンカルボキサミド 
【化３６０】
2008519765.tif 000361
【０８９７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 494.3 (M+H)+
【０８９８】
実施例 322
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド
【化３６１】
2008519765.tif 000362
【０８９９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 508.3 (M+H)+
【０９００】
実施例 323
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンスルホンアミド 
【化３６２】
2008519765.tif 000363
【０９０１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 490.2 (M+H)+
【０９０２】
実施例 324
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド 
【化３６３】
2008519765.tif 000364
【０９０３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 454.3 (M+H)+
【０９０４】
実施例 325
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド 
【化３６４】
2008519765.tif 000365
【０９０５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 468.3 (M+H)+
【０９０６】
実施例 326
N-[4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド 
【化３６５】
2008519765.tif 000366
【０９０７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 482.3 (M+H)+
【０９０８】
実施例 327
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化３６６】
2008519765.tif 000367
【０９０９】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
【０９１０】
実施例 328
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化３６７】
2008519765.tif 000368
【０９１１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 403.3 (M+H)+
【０９１２】
実施例 329
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化３６８】
2008519765.tif 000369
【０９１３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.3 (M+H)+
【０９１４】
実施例 330
プロピル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化３６９】
2008519765.tif 000370
【０９１５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.3 (M+H)+
【０９１６】
実施例 331
イソブチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化３７０】
2008519765.tif 000371
【０９１７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 445.3 (M+H)+
【０９１８】
実施例 332
イソプロピル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート 
【化３７１】
2008519765.tif 000372
【０９１９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.3 (M+H)+
【０９２０】
実施例 333
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロプロパンカルボキサミド 
【化３７２】
2008519765.tif 000373
【０９２１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 413.3 (M+H)+
【０９２２】
実施例 334
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロブタンカルボキサミド 
【化３７３】
2008519765.tif 000374
【０９２３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 427.3 (M+H)+
【０９２４】
実施例 335
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロペンタンカルボキサミド 
【化３７４】
2008519765.tif 000375
【０９２５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.3 (M+H)+
【０９２６】
実施例 336
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}アセトアミド 
【化３７５】
2008519765.tif 000376
【０９２７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 387.3 (M+H)+
【０９２８】
実施例 337
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}プロパンアミド 
【化３７６】
2008519765.tif 000377
【０９２９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 401.3 (M+H)+
【０９３０】
実施例 338
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-2-メチルプロパンアミド 
【化３７７】
2008519765.tif 000378
【０９３１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 415.3 (M+H)+
【０９３２】
実施例 339
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}シクロヘキサンカルボキサミド 
【化３７８】
2008519765.tif 000379
【０９３３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 455.3 (M+H)+
【０９３４】
実施例 340
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート 
【化３７９】
2008519765.tif 000380
【０９３５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.1 (M+H)+
【０９３６】
実施例 341
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート 
【化３８０】
2008519765.tif 000381
【０９３７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.2 (M+H)+
【０９３８】
実施例 342
プロピル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート 
【化３８１】
2008519765.tif 000382
【０９３９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 445.1 (M+H)+
【０９４０】
実施例 343
メチル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化３８２】
2008519765.tif 000383
【０９４１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 427.2 (M+H)+
【０９４２】
実施例 344
エチル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化３８３】
2008519765.tif 000384
【０９４３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.3 (M+H)+
【０９４４】
実施例 345
プロピル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化３８４】
2008519765.tif 000385
【０９４５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 455.3 (M+H)+
【０９４６】
実施例 346
イソブチル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化３８５】
2008519765.tif 000386
【０９４７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 469.3 (M+H)+
【０９４８】
実施例 347
イソプロピル {3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化３８６】
2008519765.tif 000387
【０９４９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 455.3 (M+H)+
【０９５０】
実施例 348
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロプロパンカルボキサミド 
【化３８７】
2008519765.tif 000388
【０９５１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 437.3 (M+H)+
【０９５２】
実施例 349
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロブタンカルボキサミド 
【化３８８】
2008519765.tif 000389
【０９５３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 451.3 (M+H)+
【０９５４】
実施例 350
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド 
【化３８９】
2008519765.tif 000390
【０９５５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 465.3 (M+H)+
【０９５６】
実施例 351
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトアミド 
【化３９０】
2008519765.tif 000391
【０９５７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 425.3 (M+H)+
【０９５８】
実施例 352
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド 
【化３９１】
2008519765.tif 000392
【０９５９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 439.3 (M+H)+
【０９６０】
実施例 353
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}-2-メチルプロパンアミド 
【化３９２】
2008519765.tif 000393
【０９６１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 439.3 (M+H)+
【０９６２】
実施例 354
N-{3-シアノ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド 
【化３９３】
2008519765.tif 000394
【０９６３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 479.3 (M+H)+
【０９６４】
実施例 355
メチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート 
【化３９４】
2008519765.tif 000395
【０９６５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.3 (M+H)+
【０９６６】
実施例 356
エチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート 
【化３９５】
2008519765.tif 000396
【０９６７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.3 (M+H)+
【０９６８】
実施例 357
プロピル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート 
【化３９６】
2008519765.tif 000397
【０９６９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 444.3 (M+H)+
【０９７０】
実施例 358
イソブチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート 
【化３９７】
2008519765.tif 000398
【０９７１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 458.3 (M+H)+
【０９７２】
実施例 359
イソプロピル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート 
【化３９８】
2008519765.tif 000399
【０９７３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 444.3 (M+H)+
【０９７４】
実施例 360
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロプロパンカルボキサミド 
【化３９９】
2008519765.tif 000400
【０９７５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 426.3 (M+H)+
【０９７６】
実施例 361
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロブタンカルボキサミド 
【化４００】
2008519765.tif 000401
【０９７７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
【０９７８】
実施例 362
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロペンタンカルボキサミド 
【化４０１】
2008519765.tif 000402
【０９７９】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 454.4 (M+H)+
【０９８０】
実施例 363
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}シクロヘキサンカルボキサミド 
【化４０２】
2008519765.tif 000403
【０９８１】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 468.3 (M+H)+
【０９８２】
実施例 364
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}アセトアミド 
【化４０３】
2008519765.tif 000404
【０９８３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 400.3 (M+H)+
【０９８４】
実施例 365
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}プロパンアミド 
【化４０４】
2008519765.tif 000405
【０９８５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 414.3 (M+H)+
【０９８６】
実施例 366
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}-2-メチルプロパンアミド 
【化４０５】
2008519765.tif 000406
【０９８７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 428.3 (M+H)+
【０９８８】
実施例 367
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)キノリン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４０６】
2008519765.tif 000407
【０９８９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 448.3 (M+H)+
【０９９０】
実施例 368
(5R)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４０７】
2008519765.tif 000408
【０９９１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 364.2 (M+H)+
【０９９２】
実施例 369
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４０８】
2008519765.tif 000409
【０９９３】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
【０９９４】
実施例 370
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3,5,6-トリフルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４０９】
2008519765.tif 000410
【０９９５】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2 (M+H)+
【０９９６】
実施例 371
2,3,5-トリフルオロ-6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル 
【化４１０】
2008519765.tif 000411
【０９９７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 409.2 (M+H)+
【０９９８】
実施例 372
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４１１】
2008519765.tif 000412
【０９９９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 366.2 (M+H)+
【１０００】
実施例 373
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４１２】
2008519765.tif 000413
【１００１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2 (M+H)+
【１００２】
実施例 374
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４１３】
2008519765.tif 000414
【１００３】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 348.2 (M+H)+
【１００４】
実施例 375
(5R)-7-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４１４】
2008519765.tif 000415
【１００５】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 382.1 (M+H)+
【１００６】
実施例 376
(5R)-7-(3-エチニルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４１５】
2008519765.tif 000416
【１００７】
テトラヒドロフラン (0.5 mL、0.006 mol)および数滴の水中の(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{3-[(トリメチルシリル)エチニル] ピリジン-2-イル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (10 mg、0.00002 mol、この化合物は実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した)、水酸化リチウム一水和物 (1.1 mg、0.000026 mol) の混合物を室温で30分間撹拌した。粗反応混合物を分取-HPLCにより精製し、7.2 mgの所望の生成物を得た。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
【１００８】
実施例 377
7-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４１６】
2008519765.tif 000417
【１００９】
この化合物は、実施例 43の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 392.2 (M+H)+
【１０１０】
実施例 378
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メチルニコチノニトリル 
【化４１７】
2008519765.tif 000418
【１０１１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
【１０１２】
実施例 379
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キノリン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４１８】
2008519765.tif 000419
【１０１３】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 380.3 (M+H)+
【１０１４】
実施例 380
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４１９】
2008519765.tif 000420
【１０１５】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 412.3 (M+H)+
【１０１６】
実施例 381
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４２０】
2008519765.tif 000421
【１０１７】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 348.2 (M+H)+
【１０１８】
実施例 382
7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４２１】
2008519765.tif 000422
【１０１９】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 359.3 (M+H)+
【１０２０】
実施例 383
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3-メチルキノリン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４２２】
2008519765.tif 000423
【１０２１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 394.3 (M+H)+
【１０２２】
実施例 384
N-{4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メタンスルホンアミド 
【化４２３】
2008519765.tif 000424
【１０２３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 422.2 (M+H)+
【１０２４】
実施例 385
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４２４】
2008519765.tif 000425
【１０２５】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.2 (M+H)+
【１０２６】
実施例 386
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４２５】
2008519765.tif 000426
【１０２７】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.2 (M+H)+
【１０２８】
実施例 387
6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-メチルニコチンアミド 
【化４２６】
2008519765.tif 000427
【１０２９】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 387.3 (M+H)+
【１０３０】
実施例 388
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４２７】
2008519765.tif 000428
【１０３１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 348.3 (M+H)+
【１０３２】
実施例 389
(5R)-7-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４２８】
2008519765.tif 000429
【１０３３】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 364.2 (M+H)+
【１０３４】
実施例 390
N-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}-N-メチルメタンスルホンアミド 
【化４２９】
2008519765.tif 000430
【１０３５】
アセトン (2 mL、0.03 mol)中のN-{3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メタンスルホンアミド (20 mg、0.00006 mol、実施例 312)、ヨウ化メチル (4.1 μL、0.000066 mol)、および炭酸カリウム (10 mg、過剰) の混合物を室温で2時間撹拌し、次いで40℃に2時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却させ、分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 454.2 (M+H)+
【１０３６】
実施例 391
N-{6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-2-メチルプロパンアミド 
【化４３０】
2008519765.tif 000431
【１０３７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 415.3 (M+H)+
【１０３８】
実施例 392
7-(2-クロロピリミジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４３１】
2008519765.tif 000432
【１０３９】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.2 (M+H)+
【１０４０】
実施例 393
6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N,N-ジメチルニコチンアミド 
【化４３２】
2008519765.tif 000433
【１０４１】
この化合物は、実施例 29の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 401.2 (M+H)+
【１０４２】
実施例 394
エチル {2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート 
【化４３３】
2008519765.tif 000434
【１０４３】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
【１０４４】
実施例 395
メチル {2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート 
【化４３４】
2008519765.tif 000435
【１０４５】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.2 (M+H)+
【１０４６】
実施例 396
N-{2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-6-メトキシピリジン-3-イル}アセトアミド 
【化４３５】
2008519765.tif 000436
【１０４７】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.2 (M+H)+
【１０４８】
実施例 397
5-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化４３６】
2008519765.tif 000437
【１０４９】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 387.2 (M+H)+
【１０５０】
実施例 398
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４３７】
2008519765.tif 000438
【１０５１】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 360.2 (M+H)+
【１０５２】
実施例 399
2-[8-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-オキソ-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデス-2-イル]ニコチノニトリル 
【化４３８】
2008519765.tif 000439
【１０５３】
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
【１０５４】
実施例 400
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-オン 
【化４３９】
2008519765.tif 000440
【１０５５】
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 412.2 (M+H)+
【１０５６】
実施例 401
3-シクロヘキシル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
【化４４０】
2008519765.tif 000441
【１０５７】
工程 1.  tert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
塩化メチレン (18 mL)中のクロロクロム酸ピリジニウム (3.21 g、0.0149 mol)の溶液に、7 mL 塩化メチレン中のtert-ブチル 3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (1.00 g、0.00497 mol)のさらなる溶液を室温で添加した。18時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトのベッドでろ過し、減圧下で濃縮し、次いで Combiflashにより精製し、所望の生成物を得、NMRで確認した。
【１０５８】
工程 2.  tert-ブチル 2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート 
エタノール (4.0 mL、0.068 mol)および水 (2.0 mL)中のtert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (0.20 g、0.0010 mol)、シアン化カリウム (0.13 g、0.0020 mol)および炭酸アンモニウム (0.77 g、0.0080 mol) の混合物を70℃で4時間撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 292.0 (M+Na)+
【１０５９】
工程 3. tert-ブチル 3-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート 
ジエチル アゾジカルボキシラート (0.315 mL、0.00200 mol) をテトラヒドロフラン (6 mL、0.08 mol)中のtert-ブチル 2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (269.3 mg、0.001000 mol) 、シクロヘキサノール (0.156 mL、0.00150 mol)、およびトリフェニルホスフィン (524 mg、0.00200 mol) の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣 を酢酸エチル/ヘキサンを用いたCombiflashにより精製した。
LC-MS: 296.2 (M - Bu + 2H)+
【１０６０】
工程 4.  3-シクロヘキシル-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン 
この化合物は、実施例 92、工程3 および4の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.2 (M+H)+
【１０６１】
実施例 402
6-(3-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デス-7-イル)ニコチノニトリル 
【化４４１】
2008519765.tif 000442
【１０６２】
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
【１０６３】
実施例 403
4-(3-シクロヘキシル-2,4-ジオキソ-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デス-7-イル)-3-フルオロベンゾニトリル 
【化４４２】
2008519765.tif 000443
【１０６４】
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 393.1 (M+Na)+、371.1 (M+H)+
【１０６５】
実施例 404
3-シクロヘキシル-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン 
【化４４３】
2008519765.tif 000444
【１０６６】
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 358.1 (M+H)+
【１０６７】
実施例 405
3-シクロヘキシル-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン 
【化４４４】
2008519765.tif 000445
【１０６８】
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 347.1 (M+H)+
【１０６９】
実施例 406
3-シクロヘキシル-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン 
【化４４５】
2008519765.tif 000446
【１０７０】
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.2 (M+H)+
【１０７１】
実施例 407
3-シクロヘキシル-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン 
【化４４６】
2008519765.tif 000447
【１０７２】
この化合物は、実施例 401の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.1/399.1 (M+H)+
【１０７３】
実施例 408
2-(3-メチルピリジン-2-イル)-7-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４４７】
2008519765.tif 000448
【１０７４】
この化合物は、実施例 92の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 391.2 (M+H)+
【１０７５】
実施例 409
N,N-ジメチル-5-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-2-カルボキサミド 
【化４４８】
2008519765.tif 000449
【１０７６】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 387.2 (M+H)+
【１０７７】
実施例 410
3-フルオロ-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化４４９】
2008519765.tif 000450
【１０７８】
この化合物は、実施例 43の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 358.2 (M+H)+
【１０７９】
実施例 411
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４５０】
2008519765.tif 000451
【１０８０】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 374.2 (M+H)+
【１０８１】
実施例 412
(5R)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４５１】
2008519765.tif 000452
および、
【化４５２】
2008519765.tif 000453
【１０８２】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 374.2 (M+H)+
【１０８３】
実施例 413
(5R)-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４５３】
2008519765.tif 000454
および、
【化４５４】
2008519765.tif 000455
【１０８４】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.2 (M+H)+
【１０８５】
実施例 414
7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４５５】
2008519765.tif 000456
および、
【化４５６】
2008519765.tif 000457
【１０８６】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
【１０８７】
実施例 415
7-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４５７】
2008519765.tif 000458
および、
【化４５８】
2008519765.tif 000459
【１０８８】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 400.1 (M+H)+
【１０８９】
実施例 416
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}プロパンアミド 
【化４５９】
2008519765.tif 000460
および、
【化４６０】
2008519765.tif 000461
【１０９０】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 470.1 (M+H)+
【１０９１】
実施例 417
メチル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化４６１】
2008519765.tif 000462
【化４６２】
2008519765.tif 000463
【１０９２】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 472.1 (M+H)+
【１０９３】
実施例 418
プロピル {3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化４６３】
2008519765.tif 000464
【１０９４】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 500.1 (M+H)+
【１０９５】
実施例 419
N-{3-フルオロ-4-[2-(4-ヒドロキシ-1-アダマンチル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}エタンスルホンアミド 
【化４６４】
2008519765.tif 000465
【１０９６】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 506.1 (M+H)+
【１０９７】
実施例 420
2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル 
【化４６５】
2008519765.tif 000466
【１０９８】
工程 1.  ベンジル (5R)-2-[シス-4-(ベンゾイルオキシ)シクロヘキシル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート 
ジエチル アゾジカルボキシラート (163.0 μL、0.001035 mol) をテトラヒドロフラン (3.0 mL、0.037 mol)中のベンジル (5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (200.0 mg、0.0005175 mol、この化合物は、実施例 1、工程1-4の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した)、およびトリフェニルホスフィン (271.4 mg、0.001035 mol) の混合物に室温で添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで 安息香酸 (66.36 mg、0.0005434 mol) を添加した。さらに2時間撹拌した後、混合物中の揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
【１０９９】
工程 2.  シス-4-[(5R)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル ベンゾエート 
メタノール (5 mL、0.1 mol)中のベンジル (5R)-2-[シス-4-(ベンゾイルオキシ)シクロヘキシル]-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (0.16 g、0.00033 mol)をパラジウム (20 mg、0.00002 mol)と共に水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 357.2 (M+H)+
【１１００】
工程 3.  2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル 
N-メチルピロリジノン (0.6 mL、0.006 mol)中のシス-4-[(5R)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-2-イル]シクロヘキシル ベンゾエート (19.0 mg、0.0000533 mol)、2-クロロニコチノニトリル (8.12 mg、0.0000586 mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (20.0 μL、0.000115 mol) の混合物をマイクロ波により180℃で20分間照射した。室温まで冷却後、水酸化リチウム水溶液 (1.0 M、0.150 mL)、次いでメタノール (0.2 mL) を添加した。混合物を100℃で5時間加熱した。粗反応混合物を次いで分取HPLCにより塩基性条件下で精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 355.2 (M+H)+
【１１０１】
実施例 421
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４６６】
2008519765.tif 000467
【１１０２】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2 (M+H)+
【１１０３】
実施例 422
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４６７】
2008519765.tif 000468
【１１０４】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 348.2 (M+H)+
【１１０５】
実施例 423
(5R)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４６８】
2008519765.tif 000469
【１１０６】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.1/400.2 (M+H)+
【１１０７】
実施例 424
(5R)-7-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４６９】
2008519765.tif 000470
【１１０８】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 382.2 (M+H)+
【１１０９】
実施例 425
(5R)-7-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４７０】
2008519765.tif 000471
【１１１０】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 364.2 (M+H)+
【１１１１】
実施例 426
メチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルフェニル}カルバメート 
【化４７１】
2008519765.tif 000472
【１１１２】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
【１１１３】
実施例 427
エチル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルフェニル}カルバメート 
【化４７２】
2008519765.tif 000473
【１１１４】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.3 (M+H)+
【１１１５】
実施例 428
プロプ-2-イン-1-イル {4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルフェニル}カルバメート 
【化４７３】
2008519765.tif 000474
【１１１６】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
【１１１７】
実施例 429
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4-メチルピリジン-3-イル}カルバメート 
【化４７４】
2008519765.tif 000475
【１１１８】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.2 (M+H)+
【１１１９】
実施例 430
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4-メチルピリジン-3-イル}カルバメート 
【化４７５】
2008519765.tif 000476
【１１２０】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.3 (M+H)+
【１１２１】
実施例 431
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4-メチルピリジン-3-イル}カルバメート 
【化４７６】
2008519765.tif 000477
【１１２２】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
【１１２３】
実施例 432
メチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート 
【化４７７】
2008519765.tif 000478
【１１２４】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.3 (M+H)+
【１１２５】
実施例 433
エチル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート 
【化４７８】
2008519765.tif 000479
【１１２６】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.3 (M+H)+
【１１２７】
実施例 434
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート 
【化４７９】
2008519765.tif 000480
【１１２８】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 457.2 (M+H)+
【１１２９】
実施例 435
メチル {5-フルオロ-2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-4-イル}カルバメート 
【化４８０】
2008519765.tif 000481
【１１３０】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 457.2 (M+H)+
【１１３１】
実施例 436
イソプロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}メチルカルバメート 
【化４８１】
2008519765.tif 000482
【１１３２】
イソプロピル {3-フルオロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート (6 mg、0.00001 mol、この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した)、ヨウ化メチル (0.5 mL、0.008 mol)、および炭酸カリウム (6 mg、0.00004 mol) の混合物を室温で24時間 60℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 462.3 (M+H)+
【１１３３】
実施例 437
(5R)-7-(3-ブロモ-5-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４８２】
2008519765.tif 000483
【１１３４】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 422.2/424.2 (M+H)+
【１１３５】
実施例 438
2-[(5R)-2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ニコチノニトリル
【化４８３】
2008519765.tif 000484
【１１３６】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 339.2 (M+H)+
【１１３７】
実施例 439
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル
【化４８４】
2008519765.tif 000485
【１１３８】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 355.2 (M+H)+
【１１３９】
実施例 440
(5R)-7-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４８５】
2008519765.tif 000486
【１１４０】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 355.2 (M+H)+
【１１４１】
実施例 441
6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルニコチノニトリル
【化４８６】
2008519765.tif 000487
【１１４２】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
【１１４３】
実施例 442
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4,6-ジメチルニコチノニトリル
【化４８７】
2008519765.tif 000488
【１１４４】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 383.2 (M+H)+
【１１４５】
実施例 443
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[2-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４８８】
2008519765.tif 000489
【１１４６】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 449.1 (M+H)+
【１１４７】
実施例 444
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４８９】
2008519765.tif 000490
【１１４８】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.1 (M+H)+
【１１４９】
実施例 445
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４９０】
2008519765.tif 000491
【１１５０】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 414.1 (M+H)+
【１１５１】
実施例 446
(5R)-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化４９１】
2008519765.tif 000492
【１１５２】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 334.1 (M+H)+
【１１５３】
実施例 447
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４９２】
2008519765.tif 000493
【１１５４】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 418.1 (M+H)+
【１１５５】
実施例 448
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４９３】
2008519765.tif 000494
【１１５６】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.2 (M+H)+
【１１５７】
実施例 449
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４９４】
2008519765.tif 000495
【１１５８】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.2 (M+H)+
【１１５９】
実施例 450
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４９５】
2008519765.tif 000496
【１１６０】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
【１１６１】
実施例 451
3-フルオロ-N-メチル-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンズアミド
【化４９６】
2008519765.tif 000497
【１１６２】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 390.2 (M+H)+
【１１６３】
実施例 452
3-フルオロ-N,N-ジメチル-4-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンズアミド
【化４９７】
2008519765.tif 000498
【１１６４】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 404.2 (M+H)+
【１１６５】
実施例 453
2-[(5R)-1-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル
【化４９８】
2008519765.tif 000499
【１１６６】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 340.2 (M+H)+
【１１６７】
実施例 454
(5R)-7-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(3-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４９９】
2008519765.tif 000500
【１１６８】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 340.2 (M+H)+
【１１６９】
実施例 455
3-ブロモ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化５００】
2008519765.tif 000501
【１１７０】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.1/434.1 (M+H)+
【１１７１】
実施例 456
(5R)-7-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５０１】
2008519765.tif 000502
および、
【化５０２】
2008519765.tif 000503
【１１７２】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 365.2 (M+H)+
【１１７３】
実施例 457
(5R)-7-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５０３】
2008519765.tif 000504
【１１７４】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 425.1/427.1 (M+H)+
【１１７５】
実施例 458
(5R)-7-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５０４】
2008519765.tif 000505
【化５０５】
2008519765.tif 000506
【１１７６】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 361.2 (M+H)+
【１１７７】
実施例 459
(5R)-7-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５０６】
2008519765.tif 000507
【化５０７】
2008519765.tif 000508
【１１７８】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.1/399.1 (M+H)+
【１１７９】
実施例 460
(5R)-7-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５０８】
2008519765.tif 000509
【１１８０】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 397.1/399.1 (M+H)+
【１１８１】
実施例 461
4-ブロモ-2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル  
【化５０９】
2008519765.tif 000510
【１１８２】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.1 (M+H)+
【１１８３】
実施例 462
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化５１０】
2008519765.tif 000511
【１１８４】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
【１１８５】
実施例 463
(5R)-7-(2-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５１１】
2008519765.tif 000512
および、
【化５１２】
2008519765.tif 000513
【１１８６】
この化合物は、実施例 44の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 347.2 (M+H)+
【１１８７】
実施例 464
2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル 
【化５１３】
2008519765.tif 000514
【１１８８】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 355.2 (M+H)+
【１１８９】
実施例 465
(5R)-7-(3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５１４】
2008519765.tif 000515
【１１９０】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 426.1/428.1 (M+H)+
【１１９１】
実施例 466
(5R)-7-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５１５】
2008519765.tif 000516
【１１９２】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 362.2 (M+H)+
【１１９３】
実施例 467
6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルニコチノニトリル 
【化５１６】
2008519765.tif 000517
【１１９４】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
【１１９５】
実施例 468
(5R)-7-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化５１７】
2008519765.tif 000518
【１１９６】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 378.1 (M+H)+
【１１９７】
実施例 469
4-クロロ-2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化５１８】
2008519765.tif 000519
【１１９８】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 388.1 (M+H)+
【１１９９】
実施例 470
2-フルオロ-4-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル  
【化５１９】
2008519765.tif 000520
【１２００】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 372.1 (M+H)+
【１２０１】
実施例 471
4-ブロモ-2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ベンゾニトリル 
【化５２０】
2008519765.tif 000521
【１２０２】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.1 (M+H)+
【１２０３】
実施例 472
7-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５２１】
2008519765.tif 000522
【１２０４】
この化合物は、実施例 1の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2/443.2 (M+H)+
【１２０５】
実施例 472-a
(5R)-7-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５２２】
2008519765.tif 000523
【１２０６】
工程 1.  ベンジル (5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート
1,2-ジクロロエタン (8 mL、0.1 mol)中の1-ベンジル 3-エチル 3-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート (1.0 g、0.0030 mol、実施例 1、工程1および2の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製) 、トランス-4-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロリド (0.50 g、0.0033 mol)、およびトリエチルアミン (0.48 g、0.0048 mol) の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.6 g、0.0075 mol)を添加し、その結果得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を次いで 80℃に撹拌しながら16時間かけて昇温した。周囲温度まで冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を1N HCl、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、その結果得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、1.04 gの所望の生成物を得た。キラルHPLCによるさらなる精製により、両方のジアステレオアイソマーが単離された。溶出した第一のピークがS 立体配置であり、第二のピークがR 立体配置であった。
LC-MS: 387.3 (M+H)+
【１２０７】
工程 2.  ベンジル (5R)-1-オキソ-2-{トランス-4-[(トリエチルシリル)オキシ]シクロヘキシル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート 
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL、0.06 mol)中のベンジル (5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (2.0 g、0.0052 mol) の溶液に、1H-イミダゾール (0.986 g、0.0145 mol)およびクロロトリエチルシラン (1.13 mL、0.00673 mol)を室温で添加した。2時間撹拌した後、氷水を添加し、その結果得られた混合物を室温で30分間撹拌し、AcOEtで３回抽出した。合した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残った油をヘキサン中30%体積のAcOEtを用いたカラム クロマトグラフィーにより精製した。
【１２０８】
工程 3.  (5R)-2-{トランス-4-[(トリエチルシリル)オキシ]シクロヘキシル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
メタノール (10 mL、0.2 mol)中のベンジル (5R)-1-オキソ-2-{トランス-4-[(トリエチルシリル)オキシ]シクロヘキシル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (2.4 g、0.0048 mol) の溶液に、Pd/Cを添加し、懸濁液をH2 バルーン下で室温で1.5時間撹拌した。無機物をろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
【１２０９】
工程 4.  (5R)-7-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
1,4-ジオキサン (0.5 mL、0.006 mol)中の臭化アリール、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (2 mg、0.000002 mol)、2’-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン (5 mg、0.00001 mol) の混合物をN2 (g)下で20分間撹拌した。これに(5R)-2-{トランス-4-[(トリエチルシリル)オキシ]シクロヘキシル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (30 mg、0.00008 mol)および ナトリウムtert-ブトキシド (11.8 mg、0.000123 mol)を添加し、その結果得られた混合物を脱気し100℃で16時間撹拌した。この時点で THF (0.3 mL)中の1M TBAFを反応混合物に滴下し、溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 431.1 (M+H)+
【１２１０】
実施例 473
(5R)-7-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５２３】
2008519765.tif 000524
【１２１１】
この化合物は、実施例 472-aの合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 415.1 (M+H)+
【１２１２】
実施例 474
(5R)-7-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５２４】
2008519765.tif 000525
この化合物は、実施例 472-aの合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 377.4 (M+H)+
【１２１３】
実施例 475
(5R)-7-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５２５】
2008519765.tif 000526
【１２１４】
この化合物は、実施例 472-aの合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 377.4 (M+H)+
【１２１５】
実施例 476
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-キノリン-8-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５２６】
2008519765.tif 000527
【１２１６】
この化合物は、実施例 472-aの合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 380.2 (M+H)+
【１２１７】
実施例 477
{3-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}アセトニトリル
【化５２７】
2008519765.tif 000528
【１２１８】
この化合物は、実施例 472-aの合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 354.2 (M+H)+
【１２１９】
実施例 478
(5R)-7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５２８】
2008519765.tif 000529
【１２２０】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 361.2 (M+H)+
【１２２１】
実施例 479
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５２９】
2008519765.tif 000530
【１２２２】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 480.2 (M+H)+
【１２２３】
実施例 480
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５３０】
2008519765.tif 000531
【１２２４】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 482.2 (M+H)+
【１２２５】
実施例 481
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５３１】
2008519765.tif 000532
【１２２６】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 496.2 (M+H)+
【１２２７】
実施例 482
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５３２】
2008519765.tif 000533
および、
【化５３３】
2008519765.tif 000534
【１２２８】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
【１２２９】
実施例 483
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(ピリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５３４】
2008519765.tif 000535
および、
【化５３５】
2008519765.tif 000536
【１２３０】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
【１２３１】
実施例 484
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５３６】
2008519765.tif 000537
および、
【化５３７】
2008519765.tif 000538
【１２３２】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
【１２３３】
実施例 485
(5R)-7-[2-フルオロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５３８】
2008519765.tif 000539
および、
【化５３９】
2008519765.tif 000540
【１２３４】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.3 (M+H)+
【１２３５】
実施例 486
メチル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート 
【化５４０】
2008519765.tif 000541
【１２３６】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 436.3 (M+H)+
【１２３７】
実施例 487
エチル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
【化５４１】
2008519765.tif 000542
【１２３８】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.3 (M+H)+
【１２３９】
実施例 488
プロプ-2-イン-1-イル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
【化５４２】
2008519765.tif 000543
【１２４０】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 460.3 (M+H)+
【１２４１】
実施例 489
プロピル {3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}カルバメート
【化５４３】
2008519765.tif 000544
【１２４２】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 465.1 (M+H)+
【１２４３】
実施例 490
N-{3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロペンタンカルボキサミド
【化５４４】
2008519765.tif 000545
【１２４４】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 475.1 (M+H)+
【１２４５】
実施例 491
N-{3-クロロ-4-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]フェニル}シクロヘキサンカルボキサミド
【化５４５】
2008519765.tif 000546
【１２４６】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 489.1 (M+H)+
【１２４７】
実施例 492
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５４６】
2008519765.tif 000547
【１２４８】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 349.1 (M+H)+
【１２４９】
実施例 493
(5R)-7-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５４７】
2008519765.tif 000548
【１２５０】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 409.1/411.1 (M+H)+
【１２５１】
実施例 494
(5R)-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５４８】
2008519765.tif 000549
【１２５２】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 359.1 (M+H)+
【１２５３】
実施例 495
4-{2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド
【化５４９】
2008519765.tif 000550
【１２５４】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.1 (M+H)+
【１２５５】
実施例 496
N-シクロプロピル-4-{2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}ベンズアミド
【化５５０】
2008519765.tif 000551
【１２５６】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 490.1 (M+H)+
【１２５７】
実施例 497
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５５１】
2008519765.tif 000552
【１２５８】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 437.1 (M+H)+
【１２５９】
実施例 498
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５５２】
2008519765.tif 000553
【１２６０】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 408.2 (M+H)+
【１２６１】
実施例 499
5-{2-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリミジン-5-イル}-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド
【化５５３】
2008519765.tif 000554
【１２６２】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 479.1 (M+H)+
【１２６３】
実施例 500
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-ピリジン-4-イルピリミジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５５４】
2008519765.tif 000555
【１２６４】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 408.2 (M+H)+
【１２６５】
実施例 501
4-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-N-シクロプロピルベンズアミド
【化５５５】
2008519765.tif 000556
【１２６６】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 523.2 (M+H)+
【１２６７】
実施例 502
5’-クロロ-N-エチル-6’-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3,3’-ビピリジン-6-カルボキサミド
【化５５６】
2008519765.tif 000557
【１２６８】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 512.2 (M+H)+
【１２６９】
実施例 503
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]イソニコチノニトリル
【化５５７】
2008519765.tif 000558
【１２７０】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 355.2 (M+H)+
【１２７１】
実施例 504
メチル {4-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3-メチルフェニル}カルバメート
【化５５８】
2008519765.tif 000559
【１２７２】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 430.1 (M+H)+
【１２７３】
実施例 505
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
【化５５９】
2008519765.tif 000560
【１２７４】
この化合物は、実施例 105の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 457.2 (M+H)+
【１２７５】
実施例 506
(5R)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５６０】
2008519765.tif 000561
【１２７６】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 335.1 (M+H)+
【１２７７】
実施例 507
(5R)-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５６１】
2008519765.tif 000562
【１２７８】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 345.1 (M+H)+
【１２７９】
実施例 508
(5R)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５６２】
2008519765.tif 000563
【１２８０】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 385.1 (M+H)+
【１２８１】
実施例 509
(5R)-7-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５６３】
2008519765.tif 000564
【１２８２】
この化合物は、実施例 116の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 347.1 (M+H)+
【１２８３】
実施例 510
(5R)-7-(2-フルオロフェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５６４】
2008519765.tif 000565
【１２８４】
この化合物は、実施例 180の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 333.1 (M+H)+
【１２８５】
実施例 511
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５６５】
2008519765.tif 000566
【１２８６】
1,4-ジオキサン (1 mL、0.01 mol)中の(5R)-7-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (30 mg、0.00007 mol、この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製) の溶液に、1H-ピラゾール (6.0 mg、0.0000880 mol)、(1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (2.3 uL、0.000015 mol)、ヨウ化銅(I) (1.4 mg、0.0000073 mol)、および炭酸カリウム (0.0213 g、0.000154 mol)を添加した。150℃で16時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、分取HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 397.2 (M+H)+
【１２８７】
実施例 512
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５６６】
2008519765.tif 000567
【１２８８】
この化合物は、実施例 511の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 411.2 (M+H)+
【１２８９】
実施例 513
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-{5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピリミジン-2-イル}-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５６７】
2008519765.tif 000568
【１２９０】
この化合物は、実施例 511の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 465.2 (M+H)+
【１２９１】
実施例 514
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-ピリミジン-2-イル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５６８】
2008519765.tif 000569
【１２９２】
この化合物は、実施例 511の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 331.2 (M+H)+
【１２９３】
実施例 515
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[5-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５６９】
2008519765.tif 000570
【１２９４】
この化合物は、実施例 511の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 424.2 (M+H)+
【１２９５】
実施例 516
(5R)-7-(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５７０】
2008519765.tif 000571
【１２９６】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 366.1 (M+H)+
【１２９７】
実施例 517
(5R)-7-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５７１】
2008519765.tif 000572
【１２９８】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 366.1 (M+H)+
【１２９９】
実施例 518
(5R)-7-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５７２】
2008519765.tif 000573
【１３００】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.1 (M+H)+
【１３０１】
実施例 519
(5R)-7-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５７３】
2008519765.tif 000574
【１３０２】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 432.2 (M+H)+
【１３０３】
実施例 520
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５７４】
2008519765.tif 000575
【１３０４】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 398.2 (M+H)+
【１３０５】
実施例 521
(5R)-7-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５７５】
2008519765.tif 000576
【１３０６】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 442.2/444.2 (M+H)+
【１３０７】
実施例 522a
(5R)-7-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５７６】
2008519765.tif 000577
【１３０８】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 446.2/448.2 (M+H)+
【１３０９】
実施例 522b
(5R)-7-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５７７】
2008519765.tif 000578
【１３１０】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 442.2/444.2 (M+H)+
【１３１１】
実施例 523
(5R)-7-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５７８】
2008519765.tif 000579
【１３１２】
この化合物は、実施例 420の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 422.2/424.2 (M+H)+
【１３１３】
実施例 524
メチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
【化５７９】
2008519765.tif 000580
【１３１４】
この化合物は、実施例420、工程1および2の合成について記載のものと類似の手順、次いで実施例 105、工程1および2の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 417.2 (M+H)+
【１３１５】
実施例 525
エチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
【化５８０】
2008519765.tif 000581
【１３１６】
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.2 (M+H)+
【１３１７】
実施例 526
プロピル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
【化５８１】
2008519765.tif 000582
【１３１８】
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 445.2 (M+H)+
【１３１９】
実施例 527
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
【化５８２】
2008519765.tif 000583
【１３２０】
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
【１３２１】
実施例 528
メチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
【化５８３】
2008519765.tif 000584
【１３２２】
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.2 (M+H)+
【１３２３】
実施例 529
エチル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
【化５８４】
2008519765.tif 000585
【１３２４】
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
【１３２５】
実施例 530
プロピル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
【化５８５】
2008519765.tif 000586
【１３２６】
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 461.2 (M+H)+
【１３２７】
実施例 531
プロプ-2-イン-1-イル {6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-メトキシピリジン-3-イル}カルバメート
【化５８６】
2008519765.tif 000587
【１３２８】
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 457.2 (M+H)+
【１３２９】
実施例 532
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-メトキシ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５８７】
2008519765.tif 000588
【１３３０】
この化合物は、実施例 420、工程1および2の合成について記載のものと類似の手順、次いで実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 443.2 (M+H)+
【１３３１】
実施例 533
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-メトキシ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５８８】
2008519765.tif 000589
【１３３２】
この化合物は、実施例 532の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 445.2 (M+H)+
【１３３３】
実施例 534
(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[3-メトキシ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５８９】
2008519765.tif 000590
【１３３４】
この化合物は、実施例 532の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 459.1 (M+H)+
【１３３５】
実施例 535
(5R)-7-(3-クロロ-5-フェニルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５９０】
2008519765.tif 000591
【１３３６】
この化合物は、実施例 420、工程1および2の合成について記載のものと類似の手順、次いで実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 440.2 (M+H)+
【１３３７】
実施例 536a
(5R)-7-[3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５９１】
2008519765.tif 000592
【１３３８】
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 471.2 (M+H)+
【１３３９】
実施例 536b
4-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}ベンズアミド
【化５９２】
2008519765.tif 000593
【１３４０】
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 483.2 (M+H)+
【１３４１】
実施例 537
(5R)-7-(5-クロロ-3,4’-ビピリジン-6-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５９３】
2008519765.tif 000594
【１３４２】
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
【１３４３】
実施例 538
5’-クロロ-6’-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-N,N-ジメチル-3,3’-ビピリジン-6-カルボキサミド
【化５９４】
2008519765.tif 000595
【１３４４】
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 512.2 (M+H)+
【１３４５】
実施例 539
5’-クロロ-N,N-ジエチル-6’-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-3,3’-ビピリジン-6-カルボキサミド
【化５９５】
2008519765.tif 000596
【１３４６】
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 540.2 (M+H)+
【１３４７】
実施例 540
4-{5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド
【化５９６】
2008519765.tif 000597
【１３４８】
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 511.2 (M+H)+
【１３４９】
実施例 541
メチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化５９７】
2008519765.tif 000598
【１３５０】
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 437.2 (M+H)+
【１３５１】
実施例 542
エチル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化５９８】
2008519765.tif 000599
【１３５２】
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 451.2 (M+H)+
【１３５３】
実施例 543
プロピル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化５９９】
2008519765.tif 000600
【１３５４】
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 465.2 (M+H)+
【１３５５】
実施例 544
プロプ-2-イン-1-イル {5-クロロ-6-[(5R)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化６００】
2008519765.tif 000601
【１３５６】
この化合物は、実施例 524の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 461.2 (M+H)+
【１３５７】
実施例 545
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６０１】
2008519765.tif 000602
【１３５８】
この化合物は、実施例 532の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 449.2 (M+H)+
【１３５９】
実施例 546
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６０２】
2008519765.tif 000603
【１３６０】
この化合物は、実施例 532の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 463.2 (M+H)+
【１３６１】
実施例 547
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６０３】
2008519765.tif 000604
【１３６２】
この化合物は、実施例 532の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
【１３６３】
実施例 548
(5R)-7-(5-クロロ-3,3’-ビピリジン-6-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６０４】
2008519765.tif 000605
【１３６４】
この化合物は、実施例 535の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 441.2 (M+H)+
【１３６５】
実施例 549
(5R)-7-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６０５】
2008519765.tif 000606
【１３６６】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 362.2 (M+H)+
【１３６７】
実施例 550
6-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-2-メチルニコチノニトリル
【化６０６】
2008519765.tif 000607
【１３６８】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 369.2 (M+H)+
【１３６９】
実施例 551
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-4,6-ジメチルニコチノニトリル
【化６０７】
2008519765.tif 000608
【１３７０】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 383.2 (M+H)+
【１３７１】
実施例 552
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-[2-(トリフルオロメチル)キナゾリン-4-イル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６０８】
2008519765.tif 000609
【１３７２】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 449.2 (M+H)+
【１３７３】
実施例 553
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６０９】
2008519765.tif 000610
【１３７４】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 414.2 (M+H)+
【１３７５】
実施例 554
(5R)-2-シクロヘキシル-7-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６１０】
2008519765.tif 000611
【１３７６】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 416.2 (M+H)+
【１３７７】
実施例 555
(5R)-7-(5-クロロ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６１１】
2008519765.tif 000612
【１３７８】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 378.2 (M+H)+
【１３７９】
実施例 556
(5R)-7-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６１２】
2008519765.tif 000613
【１３８０】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 362.2 (M+H)+
【１３８１】
実施例 557
(5R)-7-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６１３】
2008519765.tif 000614
【１３８２】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 362.2 (M+H)+
【１３８３】
実施例 558
(5R)-7-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６１４】
2008519765.tif 000615
【１３８４】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 362.2 (M+H)+
【１３８５】
実施例 559
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６１５】
2008519765.tif 000616
【１３８６】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 370.2 (M+H)+
【１３８７】
実施例 560
(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(5-メチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６１６】
2008519765.tif 000617
【１３８８】
この化合物は、実施例 93の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 344.2 (M+H)+
【１３８９】
実施例 561
2-[(5R)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.5]デス-7-イル]-5-フェニルニコチノニトリル
【化６１７】
2008519765.tif 000618
【１３９０】
この化合物は、実施例 257の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.2 (M+H)+
【１３９１】
実施例 562
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６１８】
2008519765.tif 000619
【１３９２】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 433.2 (M+H)+
【１３９３】
実施例 563
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６１９】
2008519765.tif 000620
【１３９４】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.2 (M+H)+
【１３９５】
実施例 564
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６２０】
2008519765.tif 000621
【１３９６】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
【１３９７】
実施例 565
(5R)-7-[3-クロロ-5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６２１】
2008519765.tif 000622
【１３９８】
この化合物は、実施例 256の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 445.2 (M+H)+
【１３９９】
実施例 A
11βHSD1の酵素アッセイ
すべてのインビトロ アッセイは11βHSD1 活性のソースとして清澄化した可溶化液を用いて行った。エピトープタグ付加した形態の全長ヒト 11βHSD1を発現するHEK-293 一過性トランスフェクタントを遠心分離により収集した。およそ 2 x 107 細胞を40 mLの 溶解バッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2および250 mMスクロース) に再懸濁し、微少流動化剤(microfluidizer)中に溶解した。可溶化液を遠心分離により清澄化し、上清をアリコートとし、凍結した。
【１４００】
被験化合物による11βHSD1の阻害をインビトロでシンチレーション近接アッセイ (SPA)により評価した。乾燥被験化合物をDMSO中に5 mMとなるように溶解した。これらをDMSOに希釈し、SPA アッセイに好適な濃度とした。0.8 μLの化合物の2-倍段階希釈をDMSO中に 384 ウェルプレート上にドットとし、3 logの化合物濃度が包含されるようにした。20 μLの清澄化した可溶化液を各ウェルに添加した。反応をアッセイバッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2)中に終濃度400μM NADPH、25 nM 3H-コルチゾンおよび0.007% Triton X-100となるように20 μLの基質-補因子混合物を添加することにより開始した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。反応を10μM カルベノキソロンおよびコルチゾール-特異的モノクローナル抗体とともにプレインキュベートした40 μLの抗-マウス被覆SPA ビーズの添加によりクエンチした。クエンチしたプレートをTopcount シンチレーションカウンターでの読みの前に最小30 分間室温でインキュベートした。  可溶化液を含まない対照、阻害された可溶化液を含む対照、およびmAbを含まない対照もルーチン的に行った。かかる条件下で非阻害反応において11βHSD1によりおよそ 30%の入力コルチゾンが減少した。 
【１４０１】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満であった被験化合物を活性であるとみなした。
【１４０２】
実施例 B
HSD 活性についての細胞に基づくアッセイ 
末梢血単核細胞(PBMC)を正常ヒトボランティアからFicoll 密度遠心分離により単離した。細胞を96 ウェルプレート中の200 μLのAIM V (Gibco-BRL) 培地に4x105 細胞/ウェルにて播種した。細胞を50 ng/ml 組換え ヒト IL-4 (R＆D Systems)により一晩刺激した。翌朝、200 nM コルチゾン(Sigma) を様々な濃度の化合物の存在下または非存在下で添加した。細胞を48 時間インキュベートし、次いで上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換は市販の ELISA (Assay Design)により測定した。
【１４０３】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満である被験化合物を活性であるとみなした。
【１４０４】
実施例 C
MR アンタゴニズムを評価するための細胞アッセイ
MR アンタゴニズムについてのアッセイは実質的に以前の記載に従って行った(Jausons-Loffreda et al. J Biolumin and Chemilumin、1994、9: 217-221)。簡単に説明すると、HEK293/MSR 細胞(Invitrogen Corp.)を以下の３つのプラスミドで共-トランスフェクトした: 1) GAL4 DNA 結合ドメインと鉱質コルチコイド受容体リガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現するよう設計されたプラスミド、2)ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に位置するGAL4 上流活性化配列を含むプラスミド(pFR-LUC、Stratagene、Inc.)および 3)チミジンキナーゼプロモーター (Promega)の下流にクローニングされた ウミシイタケ ルシフェラーゼ レポーター遺伝子を含むプラスミド。トランスフェクションはFuGENE6 試薬 (Roche)を用いて行った。トランスフェクションされた細胞はトランスフェクションの24時間後には、次のアッセイに用いる準備ができていた。
【１４０５】
化合物がMRをアンタゴナイズする能力を評価するために、被験化合物を1 nM アルドステロンを追加した細胞培養培地 (E-MEM、10% 剥離木炭 FBS、2 mM L-グルタミン)に希釈し、トランスフェクションされた細胞に16-18 時間供給した。細胞を被験化合物とアルドステロンとともにインキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼ活性(アルドステロンによるMR アゴニズムの指標)および ウミシイタケ ルシフェラーゼ活性(標準化対照)をDual-Glo Luciferae Assay System (Promega)を用いて測定した。鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニズムは被験化合物がアルドステロン誘導性ホタルルシフェラーゼ活性を減弱する能力をモニターすることによって測定した。
【１４０６】
IC50が100μM以下の化合物を活性であるとみなした。
【１４０７】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。
【国際調査報告】
2008519765.tif 000632
2008519765.tif 000633
2008519765.tif 000634