(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、これはＭＥＫの機能亢進により特徴付けられる疾患の処置に有用である。従って、この化合物は、癌、認知障害（ｃｏｇｎａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及びＣＮＳ疾患のような疾患、並びに炎症／自己免疫疾患の処置に有用である。
2008509950.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008509950.tif 000110
｛式中：
Ｒ1は、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基から成る群から選択され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、アルキル基であり；
Ｒ4は、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ又は置換若しくは非置換ヘテロアリール又はアルキル基から成る群から選択され；
Ｒ5は、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、ＣＨＯＨＲ又はＳ（Ｏ）nＲから成る群から選択され（式中、ｎは０〜２であり、Ｒはアルキル又はアルコキシ基により置換されたアルキルである）；且つ
Ｒ6及びＲ7は、水素又はアルキル基から選択される｝
任意に、それらのラセミ酸塩、それらの光学異性体、それらのジアステレオマー又はそれらの混合物の形態、
又は、それらの医薬として許容される塩又はエステル又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1がフェニル、又はヒドロキシル；アルコキシ；置換アルコキシ；−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）2；−ＮＨ−アルキル；−Ｎ（アルキル）2；−ＯＨで任意に置換された、へテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル；
アルキル基が、ＮＨ2；アルキル基が−Ｏ−メチルで任意に置換された、ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）2；ヒドロキシル；ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｏ−アルキル；−ＣＯＯＨ；オキソ；−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）2；アルキル基が−Ｏ−メチルにより任意に置換された、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2の群から選択される置換基により１回又は２回任意に置換された、−Ｏ−アルキル
から成る群から選択される置換基により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がメチル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4が置換又は非置換アリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5がＣＯＲであり、Ｒがメチル又はエチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5がシクロプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩの化合物
【化２】
2008509950.tif 000111
｛式中、
Ｒ8は、水素；アルキル；シクロアルキル；−Ｏ−アルキル；ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）2であり；
Ｒ9は、アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ10は、水素；アルキル；置換アルキル又はハロゲン、好ましくは水素又は好ましくはフルオロ及びクロロの群から選択されるハロゲンであり；
Ｒ11は、ヒドロキシル；アルコキシ；置換アルコキシ；−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）2；−ＮＨ−アルキル；−Ｎ（アルキル）2；任意に−ＯＨにより置換された、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル；
アルキル基が、ＮＨ2；アルキル基が−Ｏ−メチルで任意に置換された、ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）2；ヒドロキシル；ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｏ−アルキル；−ＣＯＯＨ；オキソ；−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）2；アルキル基が−Ｏ−メチルにより任意に置換された、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2の群から選択される置換基により１回又は２回任意に置換された、−Ｏ−アルキル
から成る群から選択される；
任意に、それらのラセミ酸塩、それらの光学異性体、それらのジアステレオマー又はそれらの混合物の形態、
又は、それらの医薬として許容される塩又はエステル又はプロドラッグ。
【請求項１０】
以下のものから成る群から選択される化合物：
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
（４−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アセチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ペンタン酸（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド及び
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【請求項１１】
以下のものから成る群から選択される化合物：
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
（４−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピル］−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−イロブチリル−チアゾール−２−イル）−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−イソブチリル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛２，５−ジオキソ−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロパンカルボニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタン酸（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−アミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−アセチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル及び
２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチリルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【請求項１２】
以下のものから成る群から選択される化合物：
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（ジメトキシ−ホスホリルメトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（Ｒ｝−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル及び
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【請求項１３】
以下のものから成る群から選択される化合物：
２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チアゾール−２−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エタンスルフィニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−チアゾール−２−イル］−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（４−（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アセチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル；
（４−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピル］−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル；
（４−｛２，５−ジオキソ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピル］−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド。
【請求項１４】
以下のものから成る群から選択される化合物：
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシJ−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロパンカルボニル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【請求項１５】
ＭＥＫ１／２により介在される疾患を処置することが必要な患者に、治療有効量の請求項１又は請求項９の化合物を投与することを含んで成る、ＭＥＫ１／２により介在される疾患を処置する方法。
【請求項１６】
ＭＥＫ１／２により介在される疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項１又は請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１又は請求項９に記載の化合物を、癌の処置のための薬剤の製造において用いる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１又は請求項９に記載の化合物を、炎症／自己免疫疾患の処置のための薬剤の製造において用いる、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１又は請求項９に記載の化合物を、認知障害（ｃｏｇｎａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置のための薬剤の製造において用いる、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１又は請求項９に記載の化合物を、ＣＮＳ疾患の処置のための薬剤の製造において用いる、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１又は９に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る、  特にＭＥＫ１／２により介在される疾患における使用のための医薬組成物。
【請求項２２】
特にＭＥＫ１／２により介在される疾患における使用のための、治療活性物質としての使用ための請求項１又は９に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の工程により、請求項９に記載の式ＩＩの化合物を製造するための方法：
ａ）式１７の化合物
【化３】
2008509950.tif 000112
を、以下の式の化合物と反応させ
【化４】
2008509950.tif 000113
式１８の化合物を得る
【化５】
2008509950.tif 000114
ｂ）式１８の当該化合物を更にＣＦ3ＣＯ2Ｈと反応させ、式１９の化合物を得る
【化６】
2008509950.tif 000115
ｃ）式１９の当該化合物を、更に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロフランとトルエンの混合物から選択される溶媒中で、ジホスゲン及びジイソプロピルエチルアミンと反応させ、
ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護基を除去し
【化７】
2008509950.tif 000116
式ＩＩの化合物を得る
【化８】
2008509950.tif 000117
｛式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、請求項９で与えられた意味を有する｝。
【請求項２４】
実質的に本明細書に記載した新規化合物、中間体、製剤、工程、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガンなどのヒト疾病の処置のためのＭＥＫ１及びＭＥＫ２として一般的に知られている２つのタンパク質キナーゼの阻害剤としてのヒダントイン誘導体に関する。ＭＥＫは、マイトジェン活性化タンパク質／細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼの省略形であるＭＡＰキナーゼ／ＥＲＫキナーゼの省略形として一般的に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
ガンは、無制限の成長、局所的拡大及び全身転移の可能性を有する悪性細胞及び腫瘍の増殖により特徴付けられる疾病である。この制御されない成長は、シグナル伝達経路及び様々な成長因子への応答における異常に由来し、それらは正常な細胞において見出されるものとは異なる。この異常は、シグナルカスケードにおける１つ以上のシグナルタンパク質の固有の活性又は細胞濃度における変化を含む。これらの変化は、遺伝子変異又は細胞内の偽性の細胞増殖シグナルを引き起こし得る細胞内シグナルタンパク質の過剰発現によりしばしば引き起こされる。
【０００３】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路は、ヒトのガンの発達及び進行に関連する最も特徴付けられたシグナル経路の１つを示す（Ｊ．Ｍ．Ｅｎｇｌｉｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００２，２３（１），４０）。この経路（Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナルカスケードによる）は、細胞表面から細胞核への細胞増殖シグナルの伝達及び増幅に関する。ここで、活性化転写因子は遺伝子発現を制御し、細胞の運命を決定する。この経路の構成的活性化は、細胞形質転換を誘導するのに十分である。異常な受容体チロシンキナーゼ活性、Ｒａｓ突然変異又はＲａｆ突然変異によるＭＡＰキナーゼ経路の無調節活性は、ヒトのガンにおいてしばしば見出され、異常な成長制御を決定する主な因子であることを示す。ヒトの悪性疾患において、Ｒａｓ突然変異は一般的であり、約３０％のガンにおいて見出されてきた（Ｊ．Ｌ．Ｂｏｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８９，４９，４６８２）。ＧＴＰタンパク質（グアノシン三リン酸をグアノシン二リン酸に変換するタンパク質）のＲａｓファミリーは、活性化成長因子受容体から下流の細胞内パートナーへのシグナルを中継する。活性膜結合Ｒａｓにより漸増する標的の中で、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのＲａｆファミリーは顕著である。Ｒａｆファミリーは、Ｒａｓの下流のエフェクターとして作用する３つの関連キナーゼ（Ａ−、Ｂ−及びＣ−Ｒａｆ）から構成される。Ｒａｓにより介在されたＲａｆ活性化は、次にチロシン−１８５及びトレオニン−１８３の双方でＥＲＫ１及びＥＲＫ２（細胞外シグナル調節キナーゼ１及び２）をリン酸化するＭＥＫ１及びＭＥＫ２（ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼ１及び２）の活性化を引き起こす。活性化ＥＲＫ１及びＥＲＫ２は細胞核に移行し、蓄積する。そこでは、それらは様々な基質、例えば細胞の成長及び生存を制御する転写因子をリン酸化することができる（Ａ．Ｂｏｎｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９，２８６，１３５８）。最近、キナーゼドメインにおけるＢ−Ｒａｆ体細胞変異は６６％の悪性黒色腫においても見出され、より低い頻度でより広い範囲のヒトのガンにおいて見出された（Ｈ．Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１７，９４９）。突然変異したＲａｓのように、構成的に活性な突然変異Ｒａｆはインビトロで細胞を形質転換することができ、様々な動物モデルにおいて悪性腫瘍を誘導することができる（Ｈ．Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１７，９４９）。ヒトのガンの発達におけるＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の重要性を前提として、このシグナルカスケードのキナーゼ構成要素は、ガン及び他の増殖疾病における疾病の進行の調節のための潜在的に重要な標的として現れている（Ｒ．Ｈｅｒｒｅｒａ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ ＭｏＩ．Ｍｅｄ．２００２，８（４，Ｓｕｐｐｌ．），Ｓ２７）。
【０００４】
ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、様々なＭＡＰキナーゼのトレオニン及びチロシン残基をリン酸化する二重特異性キナーゼ（ＭＥＫ１〜７）の大きなファミリーのメンバーである。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は異なる遺伝子によりコードされており、それらはＣ末端触媒キナーゼドメイン及びほとんどのＮ末端調節領域の双方において高い相同性（８０％）を共有する（Ｃ．Ｆ．Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２６８，１１４３５）。ＭＥＫ１及び２の発ガン形態は、ヒトのガンにおいて見出されていない。しかし、ＭＥＫの構成的な活性化が細胞形質転換をもたらすことが示された（Ｓ．Ｃｏｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ １９９４，７７，８４１）。Ｒａｆに加えて、ＭＥＫも同様に他の癌遺伝子により活性化されることができる。これまでに、ＭＥＫ１及び２の唯一知られた基質はＥＲＫ１及び２である（Ｒ．Ｓｅｇｅｒ ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，１４３７３）。チロシン及びトレオニン残基の双方をリン酸化する固有の能力に加えてこの異常な基質特異性は、シグナル伝達カスケードにおける重要なポイントにＭＥＫ１及び２を置き、それはそれらが多くの細胞外シグナルをＭＡＰＫ経路に統合することを可能にする。
【０００５】
ＭＥＫインヒビター２−（２−クロロ−４−インド−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｃ１−１０４０としても知られてイル）（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．，ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／０１４２６において記載されている）を用いた以前報告された試験は、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２が、ガン又はＭＥＫの機能亢進により特徴付けられる他のヒトの疾病及びＭＡＰＫ経路により制御される疾病における薬理学的介入の魅力的な標的を示すという更なる証拠を提供する。
【０００６】
本発明の化合物に関連する化合物は、グルコキナーゼアクチベーターとして以前報告された（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ，ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／８３４７８）。以前報告された化合物は、ヒダントイン環と他の定義した置換基の間の非置換又は置換アリール環を含んだ更なる置換基の間にメチレンスペーサー（ＣＨ2基）を含むものとして定義された。本発明で主張した化合物は、ヒダントインと置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基環の間にメチレンスペーサーが存在しない化合物を含むように規定した。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物
【化１】
2008509950.tif 000003
又は、それらの医薬として許容される塩に関する
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本出願中に記載されている｝。これらの化合物は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の必須の構成要素である二重特異性タンパク質キナーゼであるＭＥＫ１／２を阻害すると信じられており、これらの化合物は抗過剰増殖細胞活性を有するであろう。
【０００８】
発明の詳細な説明
本化合物は、新規の式Ｉの化合物
【化２】
2008509950.tif 000004
｛式中：
Ｒ1は、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基から成る群から選択され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、アルキル基であり；
Ｒ4は、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ又は置換若しくは非置換ヘテロアリール又はアルキル基から成る群から選択され；
Ｒ5は、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ7）2、ＣＨＯＨＲ又はＳ（Ｏ）nＲから成る群から選択され（式中、ｎは０〜２であり、Ｒはアルキル又はアルコキシ基により置換されたアルキルである）；且つ
Ｒ6及びＲ7は、水素又はアルキル基から選択される｝
任意に、それらのラセミ酸塩、それらの光学異性体、それらのジアステレオマー又はそれらの混合物の形態、
又は、それらの医薬として許容される塩又はエステル又はプロドラッグ。
【０００９】
好ましい本化合物は、式Ｉの新規の化合物
【化３】
2008509950.tif 000005
｛式中、
Ｒ1は、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基から成る群から選択され；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、モノ−又はジ−アルキル基であり；
Ｒ4は、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ又は置換若しくは非置換ヘテロアリール又はアルキル基から成る群から選択され；
Ｒ5は、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ7）2又はＣＨＯＨＲから成る群から選択され（式中、Ｒはアルキル又はアルコキシ基により置換されたアルキルである）；且つ
Ｒ6及びＲ7は、水素又はアルキル基から選択される｝
又は、それらの医薬として許容される塩又はエステル又はプロドラッグである。
【００１０】
Ｒ1がフェニル、又はヒドロキシル；アルコキシ；置換アルコキシ；−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）2；−ＮＨ−アルキル；−Ｎ（アルキル）2；−ＯＨで任意に置換された、へテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル；
アルキル基が、ＮＨ2；アルキル基が−Ｏ−メチルで任意に置換された、ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）2；ヒドロキシル；ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｏ−アルキル；−ＣＯＯＨ；オキソ；−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）2；アルキル基が−Ｏ−メチルにより任意に置換された、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2の群から選択される置換基により１回又は２回任意に置換された、−Ｏ−アルキル
から成る群から選択される置換基により置換されたフェニルである、式Ｉの化合物が好ましい。
【００１１】
式Ｉの化合物｛式中、Ｒ1は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルである｝も好ましい。
【００１２】
式Ｉの化合物｛式中、Ｒ3はメチル基である｝も好ましい。
【００１３】
式Ｉの化合物｛式中、Ｒ4は置換又は非置換アリールである｝も好ましい。
【００１４】
式Ｉの化合物｛式中、Ｒ5はＣＯＲであり、Ｒはメチル又はエチルである｝も好ましい。
【００１５】
式Ｉの化合物｛式中、Ｒ5はシクロプロピルである｝も好ましい。
【００１６】
式Ｉの化合物｛式中、Ｒ6は水素である｝も好ましい。
【００１７】
式Ｉの化合物｛式中、Ｒ4はフェニルである｝がより好ましい。
【００１８】
式Ｉの化合物｛式中、Ｒ3はメチルであり、Ｒ4がフェニルである｝もより好ましい。
【００１９】
式Ｉの化合物｛式中、Ｒ5はＣＯＲであり且つＲはメチルであるか、或いはＲ5はシクロプロピルであり且つＲ6は水素である｝もより好ましい。前記の任意の化合物がそれらのラセミ酸塩、それらの光学異性体、それらのジアステレオマー又はそれらの混合物の形態である式Ｉの化合物がより好ましい。
【００２０】
式の化合物
【化４】
2008509950.tif 000006
｛式中、
Ｒ8は、水素；アルキル；シクロアルキル；−Ｏ−アルキル；ＮＨアルキル又はＮ（アルキル）2であり；
Ｒ9は、アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ10は、水素；アルキル；置換アルキル又はハロゲン、好ましくは水素又は好ましくはフルオロ若しくはクロロの群から選択されるハロゲンであり；
Ｒ11は、ヒドロキシル；アルコキシ；置換アルコキシ；−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）2；−ＮＨ−アルキル；−Ｎ（アルキル）2；任意に−ＯＨにより置換された、ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｓ（Ｏ）2−アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル；
アルキル基が、ＮＨ2；アルキル基が−Ｏ−メチルで任意に置換された、ＮＨ−アルキル；Ｎ（アルキル）2；ヒドロキシル；ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｏ−アルキル；−ＣＯＯＨ；オキソ；−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル）；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）2；アルキル基が−Ｏ−メチルにより任意に置換された、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2の群から選択される置換基により１回又は２回任意に置換された、−Ｏ−アルキル
から成る群から選択される；
任意に、それらのラセミ酸塩、それらの光学異性体、それらのジアステレオマー又はそれらの混合物の形態、
又は、それらの医薬として許容される塩又はエステル又はプロドラッグも好ましい。
【００２１】
以下の式の化合物が最も好ましい：
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
（４−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アセチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ペンタン酸（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−アミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物
（４−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピル］−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−イソブチリル−チアゾール−２−イル）−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−イソブチリル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛２，５−ジオキソ−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロパンカルボニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタン酸（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−アミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−アセチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチリルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（ジメトキシ−ホスホリルメトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル；
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チアゾール−２−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エタンスルフィニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−チアゾール−２−イル］−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アセチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル；
（４−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピル］−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル；
（４−｛２，５−ジオキソ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピル］−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド  及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロパンカルボニル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【００２２】
「アルキル」は、直鎖、分岐又は環状飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、アルキルは、低級アルキル基、すなわちＣ1〜Ｃ6アルキル基を表し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。一般的に、低級アルキルは、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキルである。シクロアルキル基の例は、３〜１０個、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する部分、例えばシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロへキシル基である。
【００２３】
「アリール」は、一価の、単環又は二環の芳香族炭素環炭化水素基、好ましくは６〜１０員の芳香族環系を意味する。好ましくは、アリール基としては、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルが挙げられるが。これらに限定されない。
【００２４】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００２５】
「ヘテロアリール」は、最大で２つの環を含む芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基としては、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
アリール又はヘテロアリール環上のモノ−、ジ−又はトリ−置換基として、１つはヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシルアルコキシ、ハロゲン、アルキルアミン、アニリン誘導体、アニリン誘導体のアミド誘導体、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド及びメタンスルホニルを含むことができる。２つ以上の置換基がアリール又はヘテロアリール上に存在する場合、それらは縮合環の形態で存在することもできる。このような縮合環としては、３，４−メチレンジオキシフェニル及び３，４−エチレンジオキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルコキシ又は低級アルコキシ」は、酸素原子に結合した任意の上記の低級アルキル基を指す。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシなどが挙げられる。更に、アルコキシの意味の範囲内には、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシなど、及び置換アルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ−ホスホリルメトキシなどが含まれる。アルコキシの意味の範囲内には、カルボン酸、カルボン酸エステル及びカルボン酸アミドなどの追加の置換基を有するアルコキシ側鎖も含まれる。
【００２８】
「医薬として許容されるエステル」は、カルボキシル基を有する式Ｉの従来通りにエステル化された化合物を指し、このエステルは式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、インビボ（生体内）で対応する活性カルボン酸に開裂される。
【００２９】
エステル及び医薬化合物の送達のためのエステルの使用に関する情報は、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈａｎｓ ｅｄ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）において入手可能である。Ａｎｓｅｌ ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ  （６ｔｈ Ｅｄ．１９９５） ａｔ ｐｐ．１０８−１０９；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２ｄ Ｅｄ．１９９６） ａｔ ｐｐ．１５２−１９１も参照のこと。
【００３０】
「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な無毒の有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩の実例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から得られるもの、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から得られるものが挙げられる。塩基付加塩の実例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物から得られるものが挙げられる。医薬化合物（例えば、薬剤）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための薬剤師に周知の技術である。例えば、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （６ｔｈ Ｅｄ．１９９５） ａｔ ｐｐ．１９６  ａｎｄ  １４５６−１４５７を参照のこと。
【００３１】
「医薬として許容される」、例えば医薬として許容される担体、賦形剤などは、医薬として許容され、特定の化合物が投与される対象に対して実質的に無毒であることを意味する。
【００３２】
「置換」（置換アリール又はヘテロアリールにおけるような）は、置換が１以上の位置で生じ得ることを意味し、別段の指示がなければ、各置換部位における置換基が特定の選択対象から独立に選択される。
【００３３】
「治療有効量」は、ヒト腫瘍細胞、例えばヒト腫瘍細胞株の増殖を顕著に阻害し、そして／或いは分化を妨げる少なくとも１つの指定された化合物の量を意味する。
【００３４】
本発明の化合物は、細胞増殖疾患、例えば炎症／自己免疫疾患、例えば再狭窄、認識力疾患、例えば認知障害（ｃｏｇｎａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及びアルツハイマー病、ＣＮＳ疾患、例えば神経因性疼痛、特に腫瘍疾患の処置又は抑制において有用である。これらの化合物及び当該化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処置又は抑制に有用であり得る。
【００３５】
本発明の化合物は更に、増殖疾患、例えば炎症／自己免疫疾患、例えば再狭窄、認識力疾患、例えば認知障害及びアルツハイマー病、ＣＮＳ疾患、例えば神経因性疼痛、特に腫瘍疾患の処置又は抑制において用いることができる。これらの化合物及び当該化合物を含む製剤は更に、固形腫瘍、例えば乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処置又は抑制のための薬剤の製造において用いることができる。
【００３６】
式Ｉの化合物及びそれらの塩は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、従って異なる立体異性体の混合物として存在することができる。様々な異性体は、既知の分離方法、例えばクロマトグラフィーにより単離することができる。
【００３７】
本発明の化合物の治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減又は改善し、又は処置する対象の生存を延長させるのに効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００３８】
本発明の化合物の治療有効量又は投与量は、広い制限内で変わることができ、当業界で知られた方法で決定することができる。このような投与量は、各具体的な場合、例えば投与する具体的な化合物、投与経路、処置する症状、及び処置する患者における個々の要求に対して調節されるだろう。一般的に、およそ７０Ｋｇの成人に経口又は非経口投与する場合、示唆がある場合には上限は超え得るが、一日あたり約１０ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの投与量が適切であるはずである。日用量は、単回投与として又は分割投与で投与することができ、或いは非経口投与の場合、それは持続注入として与えることができる。
【００３９】
反応スキーム
式６の化合物（Ｒ8＝アルキル又は置換アルキル）は、スキーム１で概説した方法に従って調製することができる。スキーム１に示すように、既知の化合物１は、ピリジンを還流しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いて処理した場合に、化合物２を得る。その後、化合物２をテトラヒドロフランと水の混合物中で水酸化リチウムを用いて加水分解して、対応するカルボン酸３を得る。第一に、化合物３を２−クロロ−４，５−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン及びＮ−メチルモルホリンと反応させ、その後Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリメチルアミンと反応させて、式４の化合物を得る。エーテル溶媒中の塩化アルキルマグネシウム又は臭化物塩（グリニャール試薬）を用いて、化合物４を式５のケトンに変換することができる。その後、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の除去をもたらす酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて式５の化合物の処理の後に、式６の化合物を得る。
【化５】
2008509950.tif 000007
【００４０】
スキーム２に示すように、化合物４を官能化する別の方法は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び炭酸カリウムを用いたビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ誘導体７の形成による。その後、適切な有機金属試薬、例えば有機リチウム試薬を用いた反応により、化合物７を式８のケトンに変換することができる。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の除去をもたらす酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いた処理の後に、式８の化合物を式８の化合物から得る。
【化６】
2008509950.tif 000008
【００４１】
置換基Ｒ8が反応性官能基を含む場合、この置換基の更なる修飾は、既知の方法の適切な使用及び当業界で知られているものによる化学的変換により可能であり得る。このような修飾は、Ｒ8置換基の導入直後、又はこの置換基を有する任意のその後の誘導体上で可能であり得る。
【００４２】
更に、式５、６及び８の化合物中に存在するケトン官能基は、反応性官能基であり、有機化学の分野で知られている方法を用いて、又は当業界で知られているものにより、更なる化学的変換を受けることができる。このような修飾は、ケトン官能基の形成直後、又はこの置換基を有する任意のその後の誘導体上で可能であり得る。
【００４３】
スキーム３に示すように、低温（−７８℃）の乾燥テトラヒドロフラン中の置換２−プロペン酸９及びトリエチルアミンの溶液を、トリメチルアセチル塩化物で処理し、その後（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンアニオン（ｎ−ブチルリチウムにより生成した）で処理して、式１０の化合物を得る。式１０の化合物を、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル複合体の存在下で適切なグリニャール試薬と反応させ、式１１の化合物を得る。この変換で用いたグリニャール試薬は、式１１の化合物に組み込まれるアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール基を含むことができる。最初に強塩基、例えばカリウムヘキサメチルジシラザンで処理し、その後２，４，６トリイソプロピルフェニルスルホニルアジドで処理することにより、式１１の化合物を式１２の化合物に変換した。式１２の化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び木炭（ｃｈａｒｃｏａｌ）上のパラジウムの存在下で水素添加分解して、式１３の化合物を得る。過酸化水素及び水酸化リチウムを用いた処理により、式１３の化合物から式１４の化合物を得た。
【化７】
2008509950.tif 000009
【００４４】
スキーム３に示すＲ9基は、アルキル又は置換アルキルのいずれかであることができる。Ｒ9が置換アルキルである場合に、Ｒ9基が化学的に未変化形態で本発明で請求する化合物中に残存するように、置換基は分子の離れた部分でのその後の化学的変換において用いられる条件に対して非反応性であることができる。或いは、Ｒ9基は、その後の化学的変換の間の適切な時点で官能基が遊離され得る保護形態で存在する、潜在的に反応性の官能基を含むことができる。保護基の利用に関するより完全な説明については、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照のこと。
【００４５】
スキーム３に示すＲ10基は、水素、アルキル、置換アルキル又はハロゲンのいずれかであることができる。
【００４６】
スキーム４に示すように、ジクロロメタン中のピリジンの存在下でフッ化シアヌル酸を用いて、式１４の化合物を式１５の酸フッ化物に変化させた。式１５の化合物を、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で式６の化合物を用いて処理し、この反応は４−ジメチルアミノピリジンの添加により触媒され、内部反応温度を１００〜１２０℃とするためにマイクロ波照射を用いた。式６の化合物は、既知の化合物（例えば、Ｒ8＝ＯＭｅ）であるか、又は既知の方法により調製される化合物であるか、又はスキーム１及び２において概説した方法により調製される化合物であることができる。この方法で、式１６の化合物が得られた。式１６の化合物はトリフルオロ酢酸を用いて脱保護され、式１７の化合物を得た。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を用いて、式１７の化合物をα−アミノ酸誘導体、好ましくは鏡像異性的に濃縮されたフェニルグリシン誘導体（既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物のいずれか）と結合させ、式１８の化合物を得た。用いるα−アミノ酸誘導体がフェニルグリシン誘導体である場合、Ｒ11はヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル化アミン、置換スルホン及びリン酸塩であることができる。α−アミノ酸誘導体が鏡像異性的に濃縮されたフェニルグリシン誘導体である場合、これらの化合物は、両方の光学異性体が商業的に入手可能である４−ヒドロキシフェニルグリシンから都合よく調製することができる。式１８の化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護基の除去により式１９の化合物を得た。化合物１９の化合物をジホスゲン及びジイソプロピルエチルアミンで処理し、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランとトルエンの混合物などの溶媒中で式２０の置換ヒダントインを得た。
【化８】
2008509950.tif 000010
【００４７】
上記の反応のための反応条件は、ある程度変わり得る。
【００４８】
本発明の式ＩＩの化合物の製造のための方法、
ａ）式１７の化合物
【化９】
2008509950.tif 000011
を、以下の式の化合物と反応させ
【化１０】
2008509950.tif 000012
式１８の化合物を得る
【化１１】
2008509950.tif 000013
ｂ）式１８の当該化合物を更にＣＦ3ＣＯ2Ｈと反応させ、式１９の化合物を得る
【化１２】
2008509950.tif 000014
ｃ）式１９の当該化合物を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロフランとトルエンの混合物から選択される溶媒中で、ジホスゲン及びジイソプロピルエチルアミンと反応させ、
ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護基を除去し
【化１３】
2008509950.tif 000015
式ＩＩの化合物を得る
【化１４】
2008509950.tif 000016
｛式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、上記の意味を有する｝。
【００４９】
上記の反応及び工程を実施するための方法は、当業界で知られているか、又は実施例から同様に推測することができる。出発物質は商業的に入手可能であり、或いは実施例に記載したものと類似の方法により生成することができる。
【実施例】
【００５０】
以下の実施例は本発明の好ましい実施態様を説明するが、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
実施例
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化１５】
2008509950.tif 000017
【００５１】
段階（１ａ）〜（１ｃ）で概説した３段階の手順を用いて１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エタノンを調製し、その後段階（２）〜（７）で概説した手順により（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミドに変換した。
【００５２】
塩化スルフリル（９７％の純度）（１８．７ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を、６０℃のベンゼン（８０ｍＬ）中の２，３−ブタンジオン（９７％の純度）（２０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１時間にわたって液滴により添加し、混合物をこの温度で一晩撹拌した。ベンゼンを減圧下で除去し、残留物を蒸留により精製し、黄色の液体として１−クロロ−２，３−ブタンジオン（沸点＝９５〜１０５℃（〜１０ｍｍＨｇ））を得た（１６．２ｇ、６０％）。
【００５３】
エタノール（２０．９ｍＬ）中のチオ尿素（８．８７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１−クロロ−２，３−ブタンジオン（１３．９０ｇ、１１５ｍｍｍｏｌ）を液滴により添加した（軽い発熱反応が生じた）。この混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、沈殿をエチルエーテル（２×）で洗った。黄褐色の固体を風乾し、その後高真空下で一晩乾燥させて、黄褐色の固体として１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エタノン塩酸塩を得た（２１．５ｇ、９７％）。
【００５４】
１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エタノン塩酸塩（５．６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。これに、１７Ｎの水酸化アンモニウム（１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を液滴により加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、その後ろ過し、冷水（３×）、低温メタノール（３×５０ｍＬ）、エチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗った。最初にこの物質に空気を通し、その後減圧することにより沈殿を乾燥させ、淡黄色の固体として１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エタノンを得た（２．６ｇ、５７％）。
【００５５】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸（１．９４ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６３ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を、−１０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。フッ化シアヌル（１．８０ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を液滴により添加した。この混合物を１時間撹拌し、冷水を添加した。この混合物をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗い、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒の蒸発により、濁った油として、次の段階で用いる粗（（１Ｓ，２Ｓ）−１−フルオロカルボニル−２−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ）を得た。
【００５６】
粗（（１Ｓ，２Ｓ）−１−フルオロカルボニル−２−フェニル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２g、〜６．９３ｍｏｌ）、１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エタノン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．５６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を、１２０℃において１５分間電子レンジで加熱した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、１．５Ｍの硫酸水素カリウム、水及び塩水で洗った。乾燥（硫酸ナトリウム）後に、溶媒のろ過及び蒸発により、［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アセチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、８９％）を黄色の泡として得た。
【００５７】
［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アセチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を氷浴中のジクロロメタン（４２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を添加した。３０分後に反応混合物を蒸発させ、残留物をヘキサン／エーテルで沈殿させた。この混合物を１０分間激しく撹拌し、その後ろ過した。この固体を、重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンの間に分配させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗い、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒の蒸発により、白色の固体として（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−アミノ−３−フェニル−ブチルアミドを得た（１．９ｇ、９５％）。
【００５８】
（５）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−アミノ−３−フェニル−ブチルアミド（１．８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン （Ｈｙｕｎ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｌｉｑ．Ｃｈｒｏｍ．＆Ｒｅｌ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００２，２５，５７３−５８８．の手順により調製）（１．６７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミンを、氷浴中のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を液滴により添加した。撹拌を０℃で３０分間継続した。反応混合物は酢酸エチルで希釈し、この混合物を水及び塩水で洗った。有機層を等体積のジクロロメタンで希釈し、その最上部に硫酸ナトリウムの層を有するシリカゲルのパッドを通してろ過し、その後１：１の酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて溶出した。溶媒の蒸発により白色固体を得、それをエーテル／ヘキサンを用いて粉末にし［（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アセチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−プロピルカルバモイル］−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３．１ｇ、９７％）。
【００５９】
（６）  ［（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アセチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−プロピルカルバミオル］−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、氷浴中のジクロロメタン（５０ｍＬ）中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物をヘキサン／エーテルを用いて沈殿させた。この混合物を１０分間激しく撹拌し、その後ろ過した。この固体を重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンの間に分配させた。混合した有機抽出物を塩水で洗い、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒の蒸発により、白色の固体として（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチルアミドを得た（２．７ｇ、９０％の純度）。
【００６０】
（７） テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチルアミド（２．７ｇ、９０％の純度、５．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分間にわたって、トルエン（５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物中のジホスゲンの溶液（０．４８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。この混合物を水、塩水で洗い、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒の蒸発及びジクロロメタン中の０．４〜１％ｖ／ｖのメタノールを用いたシリカゲル上での残留物のクロマトグラフィーにより、白色の固体として、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミドを得た（２．３６ｇ、９２％）。
ＨＲＭＳ：観測値（Ｏｂｓ．）  質量，４９３．１５３８．理論値（Ｃａｌｃｄ．）  質量，４９３．１５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
実施例２
実施例１に記載したものと類似の方法において、以下の化合物を調製した。
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化１６】
2008509950.tif 000018
ＨＲＭＳ：観測値  質量，４７９．１３８５．理論値  質量，４７９．１３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド。
【化１７】
2008509950.tif 000019
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸（実施例１ｄで（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに用いた）を、以下のように調製した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（２．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）（Ｓａｌｉｔｕｒｏ，Ｇ．Ｍ．；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，ＣＡ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，７６０−７７０．）を、氷浴中のジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．８８ｇ、鉱油中で６０％、２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を１時間で１０℃まで温めた。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（１．７ｍｏｌ、１１ｍｍｏｌ）を液滴により添加した。この反応混合物を２４時間撹拌し、その後冷水で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を氷浴中で冷却し、１．５Ｍの硫酸水素カリウム水溶液を用いてｐＨ＝２〜３まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（５×）で抽出し、水（５×）、塩水で洗い、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒の蒸発により、固体の白色の泡として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸（３．２ｇ、８２％）を得た。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５２３．１６４５．理論値  質量，５２３．１６４６（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１-イル｝−３−フェニル−ブチルアミド。
【化１８】
2008509950.tif 000020
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例１ｄの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに用いた）を、実施例２ｂの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３７．１８０３．理論値  質量，５３７．１８０３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
ｄ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド。
【化１９】
2008509950.tif 000021
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸（実施例１ｄの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに用いた）を、実施例２ｂの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５８１．２０６７．理論値  質量，５８１．２０６５（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド。
【化２０】
2008509950.tif 000022
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル｝−酢酸（実施例１ｄの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに用いた）を、実施例２ｂの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ： 観測値  質量，５５１．１９６３．理論値  質量，５５１．１９５９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
ｆ） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド、トリフルオロ−酢酸塩。
【化２１】
2008509950.tif 000023
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例１ｄの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに用いた）を、実施例２ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５５０．２１１７，理論値  質量，５５０．２１１９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
ｇ） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド，トリフルオロ−酢酸塩。
【化２２】
2008509950.tif 000024
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例１ｄの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに用いた）を、以下のように調製した：
【００６７】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４３．８ｍｇ、９５％  Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸濁液に、０℃で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）−酢酸（２００．０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴により添加した。添加後に、この反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−ブロモエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン塩酸塩（２３４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の冷却溶液を、水素化ナトリウム（２３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）で処理し、その後０℃で上記の懸濁液にゆっくり添加した。反応混合物を１Ｎの塩酸水溶液に注ぎ入れる前に、周囲温度で１７時間撹拌した。得られた混合物を凍結乾燥し、更なる精製をせずに用いる生成物（無機塩が混入した）を得た（６１９．５ｍｇ）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５７８．２４３０，理論値  質量，５７８．２４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
ｈ） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化２３】
2008509950.tif 000025
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−エトキシフェニル）−酢酸（実施例１ｄ）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに用いた）を、実施例２ｂ）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。 
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５０７．１６９６．理論値  質量，５０７．１６９７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
ｉ） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド，トリフルオロ−酢酸塩。
【化２４】
2008509950.tif 000026
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル-チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミドを、実施例２ｆに記載した調製における最後の段階の後に、微量異性体として単離した。 
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５５０．２１１８，理論値  質量，５５０．２１１９（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
ｊ）  （４−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アセチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェニル）−ホスホン酸ジエチルエステル。
【化２５】
2008509950.tif 000027
（±）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−フェニルホスホン酸ジエチルエステル｝−酢酸（実施例１ｄの（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（４−メトキシフェニルグリシン）の代わりに用いた）を、以下のように調製した。
【００７１】
（１）乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）−酢酸ベンジルエステル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，９５６−９６８に記載されたとおりに調製した） （２．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（４．０３ｇ、１１．２８  ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％の炭酸カリウム水溶液（２×）、水及び塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして最初にヘキサン中の５０％の塩化メチレンで溶出し、その後ヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより生成物を精製し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（２．６２ｇ、９６％）を得た。
【００７２】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（２．２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル亜リン酸塩（６４３μＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｎ−メチルモルホリン（６９１μＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素で浄化し、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（２６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を一晩７５℃まで加熱し、その後室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）を含む分液漏斗に注ぎ、０．２Ｍの塩酸水溶液（２×）、水（２×）、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン中の１０〜７５％の酢酸エチルを用いたシリカゲル上での濃度勾配溶出によりクロマトグラフィーによって、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−酢酸ベンジルエステル（２．０ｇ、９３％）を得た。
【００７３】
エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ジエトキシ−ホスホリル）−フェニル］−酢酸ベンジルエステル（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭（２００ｍｇ）上の１０％のパラジウムを添加した。この混合物を、大気圧の水素の雰囲気下で、２日間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）のパッドに通してろ過した。この固体をエタノールで洗い、混合したエタノールろ液を減圧下で濃縮して、（±）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−フェニルホスホン酸ジエチルエステル｝−酢酸（１．５ｇ、９２％）を得た。ＨＲＭＳ：観測値  質量，３８８．１５１６．理論値  質量，３８８．１５２０（Ｍ＋Ｈ）。 
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５９９．１７２２．理論値  質量，５９９．１７２４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
ｋ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化２６】
2008509950.tif 000028
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−酢酸を用いることを除いて、実施例１に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：ＨＲＭＳ：観測値  質量，５０６．１８５８．理論値  質量，５０６．１８５７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ペンタン酸（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−アミド。
【化２７】
2008509950.tif 000029
【００７５】
（１）  −７８℃の窒素下で、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の２−ペンタン酸（５．４４ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアセチル塩化物（７．３６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後−７８℃まで再び冷却した。同時に、−７８℃の窒素下で、無水テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（８．８６ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液で充填した別個のフラスコに、ｎ−ブチルリチウム（２２ｍＬ、５４ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ）の溶液を液滴により添加した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後−７８℃のその混合無水物を含む反応フラスコにカニューレにより移した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後室温まで温め、１８時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で冷却し、減圧下で元の体積の約半分まで濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残りの混合物を、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を２：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡として、（Ｓ）−３−（（Ｅ）−ペンタ−２−エノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（９．９ｇ、７５％）を得た。
【００７６】
（２）  −１０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）硫化ジメチル複合体（１２．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルマグネシウム塩化物溶液（３０．３ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中で２Ｍ）を添加した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、その後テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（Ｅ）−ペンタ−２−エノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（９．９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレにより液滴によって添加した。反応混合物を−１０℃で０．５時間撹拌し、その後室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で冷却し、減圧下でその体積の半分まで濃縮した。この混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この残留物を、２：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、室温でのスタンディング（ｓｔａｎｄｉｎｇ）で凝固される無色の油として（Ｓ）−４−フェニル−３−（（Ｒ）−３−フェニル−ペンタノイル）−オキサゾリジン−２−オンを得た（９．５６ｇ、７３％）。
【００７７】
（３）  乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−４−フェニル−３−（（Ｒ）−３−フェニル−ペンタノイル）−オキサゾリジン−２−オン（８．８１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で窒素下において、カリウムヘキサメチルジシラジド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）（４５ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中で０．９１Ｍ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（９．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）の予冷した溶液を、−７８℃でカニューレにより液滴により添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、その後酢酸（７．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水浴において３５℃まで温め、２時間撹拌し、そしてその時間の間、薄層クロマトグラフィー分析は、主な成分として所望の生成物の形成を示した。反応混合物をより小さな体積まで濃縮し、その後水に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、２：１のジクロロメタン／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−フェニル−ペンタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンを得た。ヘキサンを用いた酢酸エチル溶液の沈殿による更なる精製は、白色の固体としての生成物を生み出した（６．０８ｇ、３６％）。
【００７８】
（４）  酢酸エチル中（１００ｍＬ）の（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−フェニル−ペンタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素（２ｇ）上の１０％のパラジウムを窒素下で添加した。得られた懸濁液を、水素の雰囲気下（５５ｐｓｉ）において、Ｐａｒｒ装置中で、２０時間激しく振盪した。その後、この混合物をセライトの短いパッドを通してろ過し、その後ろ液を濃縮した。残留物を１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡として［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−２−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４．３８ｇ、９０％）。
【００７９】
（５）  テトラヒドロフランと水の混合物（３：１、６０ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−２−フェニル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（４．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、水中の過酸化水素の溶液（１１ｍＬ，１００ｍｍｏｌ、３０％）及び水酸化リチウム一水和物（１．２３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を連続的に添加した。反応混合物を−１０℃で撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより測定した。３時間後に、ＴＬＣ分析は、出発物質のほぼ完全な消費を示した。
飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を減圧下で元の体積の半分まで濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、その後ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、クエン酸水溶液でｐＨ＝２〜３まで酸性化し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させて、白色の泡として（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−ペンタン酸を得た（１．７ｇ、５８％）。
【００８０】
（６）  実施例１に記載のものと類似の方法において、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ペンタン酸（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−アミド（ＲＯ４９２２７０６）を、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−ペンタン酸及び１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エタノンから調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５０７．１７０１．理論値  質量，５０７．１６９７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化２８】
2008509950.tif 000030
【００８１】
（１）  ピリジン（１０００ｍｏｌ）中の２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｋｕｍａｒ，Ｒ．；Ｒａｉ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２００２，８，５２１−５３０）（３４．４４ｇ、０．２０ｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６５．４７ｇ、０．３０ｍｏｌ）を、還流しながら４．５時間加熱した。追加のジ−ｔｅｒｔ−ジカーボネート（６５．４７ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加し、１．５時間還流を継続した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水で良く洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。３：１の酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカゲル上での残留物のクロマトグラフィーは、黄褐色の固体として２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た（５２．３５ｇ、９６％）。
【００８２】
（２）  水酸化リチウム一水和物（２０．１６ｇ、０．４８ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合物中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５２．３５ｇ、０．１９２ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を一晩撹拌した。１Ｎの塩酸水溶液（４８０ｍＬ）を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。その後、この混合物を水で希釈し、ろ過した。この固体を水、エーテルで洗い、一晩乾燥させて、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（４３．９ｇ、９４％）を得た。
【００８３】
テトラヒドロフラン中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（１４ｇ、０．０５７３ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５．７９ｇ、０．０５７３ｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５９ｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５９ｇ、０．０５７３ｍｏｌ）を添加し、その混合物を３日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルを添加した。反応混合物を１Ｎの塩酸水溶液で洗い、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。乾燥（硫酸マグネシウム）及び蒸発の後に、黄褐色のタールとして［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．５ｇ、８８％）を得た。
【００８４】
（４）  エチルマグネシウム塩化物の溶液（１２６ｍＬ、０．２５２ｍｏｌ、テトラヒドロフラン中で２Ｍ）を撹拌し、ドライアイス／アセトン浴上で−７０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．５ｇ、０．０５０４ｍｏｌ）の溶液を、およそ５分かけて液滴により添加した。この混合物を１時間撹拌した。冷却槽を除去し、撹拌を更に２時間継続した。この混合物を、氷と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物中に注ぎ、その後酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を混合し、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、白色の固体を得、それを４：１の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルの３５０ｇのパッド上でのクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．０９ｇ、５５％）を得た。
【００８５】
（５）  （４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁した。トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。冷却槽を除去し、減圧下での反応混合物の濃縮の前に１時間撹拌を継続した。残留物をエーテルを用いて粉末にし、ろ過した。この固体を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に溶解した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−プロパン−１−オン（２．３ｇ、７５％）を得た。
【００８６】
（６）  実施例１に記載のものと類似の方法において、（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミドを、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−ブチル酸酪酸及び１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−プロパン−１−オンから調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５０７．１６９７．理論値  質量，５０７．１０９７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
実施例５
実施例４に記載したものと類似の方法において、以下の化合物を調製した。
ａ） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化２９】
2008509950.tif 000031
Ｂｏｈｍｅ，Ｅ．Ｈ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４０５−４１２により記載されている手順に従って、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸を調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３５．１６４５．理論値  質量，５３５．１６４６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−エトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化３０】
2008509950.tif 000032
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−エトキシフェニル｝−酢酸（実施例１ｄにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−（４−メトキシフェニルグリシン） の代わりに用いた）を、実施例２ｂにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６１１．２１６６．理論値  質量，６１１．２１７０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化３１】
2008509950.tif 000033
ＬＲ−ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
ｄ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化３２】
2008509950.tif 000034
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例１ｄにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン の代わりに用いた）を、実施例２ｂにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５５１．１９５８．理論値  質量，５５１．１９５９（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミドを、（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミドの合成からの副産物として単離した。
【化３３】
2008509950.tif 000035
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５５１．１６９２．理論値  質量，５５１．１９５９（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
ｆ） （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化３４】
2008509950.tif 000036
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸（実施例１ｄにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン の代わりに用いた）を、実施例２ｂにおいて調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３７．１８０４．理論値  質量，５３７．１８０３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
ｇ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化３５】
2008509950.tif 000037
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸（実施例１ｄにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン の代わりに用いた）を、実施例２ｂにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５９５．２２１７．理論値  質量，５９５．２２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
ｈ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化３６】
2008509950.tif 000038
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例１ｄにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン の代わりに用いた）を、実施例２ｂにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６５．２１２０．理論値  質量，５６５．２１１６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
ｉ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド、トリフルオロ酢酸塩。
【化３７】
2008509950.tif 000039
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例１ｄにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン の代わりに用いた）を、実施例２ｇにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−酢酸の合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６４．２２６６，理論値  質量，５６４．２２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
ｊ）  （４−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピル］−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル。
【化３８】
2008509950.tif 000040
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−フェノキシメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル｝−酢酸（実施例１における（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン の代わりに用いた）を、実施例８ｈに記載したように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６１５．１６７０．理論値  質量，６１５．１６７３（Ｍ＋Ｈ）。 
【００９７】
ｋ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−イソブチリル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド。
【化３９】
2008509950.tif 000041
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例１ｄにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン の代わりに用いた）を、実施例２ｂにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
【００９８】
１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メチル−プロパンお−１−オン（実施例１ｃにおける１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エタノン の代わりに用いた）を、実施例４における１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−プロパン−１−オンの合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６５．２１１６．理論値  質量，５６５．２１１６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
ｌ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−イソブチリル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化４０】
2008509950.tif 000042
１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（実施例１ｃにおける１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エタノン の代わりに用いた）を、実施例４における１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−プロパン−１−オンの合成に関して記載したものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５２１．１８５２．理論値  質量，５２１．１８５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
ｍ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド、トリフルオロ酢酸。
【化４１】
2008509950.tif 000043
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミドを、実施例５ｉにおいて記載した調製における最後の段階の後に、微量異性体として単離した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６４．２２７４，理論値  質量，５６４．２２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
ｎ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛２，５−ジオキソ−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化４２】
2008509950.tif 000044
【０１０２】
（１）  乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（４−ヒドロキシフェニルグリシン）（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中で６０％の懸濁液）（４７０ｍｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。１０分後に、反応混合物を室温まで温め、その温度で更に１０分間撹拌し、その後１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（７２０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間の撹拌後に、追加の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを２７．５時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、水層を１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝７に調節した。その後、水層を凍結乾燥して固体の残留物を得、それをテトラヒドロフランに懸濁し、ろ過した。その固体をテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｆｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（２×）で洗い、混合したろ液を濃縮して、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（１．９ｇ）を得た。それは、更なる生成をせずに直ちに用いた。
【０１０３】
（２）  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（７４０ｍｇ、〜１．９６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように調製した）を添加し、その後１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温までゆっくりと温めた。３．５時間の撹拌後に、追加の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（３２０ｍｇ、〜０．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。更に１．５時間の撹拌の後に、追加のアリコートの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（３００ｍｇ、〜０．８２ｍｍｏｌ）を、追加の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）と共に反応混合物に添加した。更に１時間の室温での撹拌の後に、反応混合物を酢酸エチルと塩水の間に分配し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、最初に酢酸エチルで溶出し、その後０〜１０％のメタノールを含むジクロロメタンを用いて濃度勾配溶出をする、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体として、｛（Ｒ）−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピルカルバモイル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた（１２０ｍｇ、２４％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６７８．３３２３．理論値  質量，６７８．３３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
（３）  ｛（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピルカルバモイル］−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸の３０％ｖ／ｖ溶液に溶解した。１．５時間の撹拌の後に、反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。水層を固体重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝８に調節した。水層を再び酢酸エチル（２×）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミドを得た。それは、更なる精製をせずに直ちに用いた。
【０１０５】
（４）  粗（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド（〜０．１６ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１４２μＬ、１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のジホスゲン（１４μＬ、２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレにより移した。反応混合物を２０分間撹拌し、その後酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、最初に酢酸エチルで溶出し、その後０〜１０％のメタノールを含むジクロロメタンを用いて濃度勾配溶出をする、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。過剰のヘキサンを用いてジクロロメタンから単離した沈殿は、白色の固体として（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛２,５−ジオキソ−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミドを与えた（２６ｍｇ、２７％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６０４．２５９１．理論値  質量，６０４．２５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
Ｏ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化４３】
2008509950.tif 000045
【０１０７】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（４−ヒドロキシフェニルグリシン）（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中で６０％の懸濁液）（４７０ｍｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後に、反応混合物を室温まで温め、更にその温度で１０分間撹拌し、その後Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（７２０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２７．５時間撹拌し、その後酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を、１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝７に調節した。その後、水層を凍結乾燥して固体の残留物を得、それをテトラヒドロフランに懸濁し、ろ過した。その固体をテトラヒドロフラン（２×）で洗い、混合したろ液を濃縮し、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸を得た。それは、更なる精製をせずに直ちに用いた。
【０１０８】
（２）  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−モルホリノ−４−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（〜２．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、０℃で（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）（実施例４に記載のように調製した）を添加し、その後１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温めた。５．５時間の撹拌後に、反応混合物を酢酸エチルと塩水の間に分配し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、最初に酢酸エチルで溶出し、その後０〜１０％のメタノールを含むジクロロメタンを用いて濃度勾配溶出をする、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体として、｛（Ｒ）−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１４６ｍｇ、１４％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６８０．３１１８．理論値  質量，６８０．３１１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
（３）  ｛（Ｒ）−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピルカルバモイル］−メチル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸の３０％ｖ／ｖ溶液に溶解した。２時間の撹拌後に、反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。水層を、固体の重炭酸ナトリウムによりｐＨ＝８に調節した。水層を、再び酢酸エチル（２×）で抽出した。混合した有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過紙、減圧下で濃縮して、粗（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミドを得た。これは、更なる精製をせずに直ちに用いた。
【０１１０】
（４）  粗（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセチルアミノ｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド（〜０．１９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、１２２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のジホスゲン（１６μＬ、２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレにより移した。反応混合物を２０分間撹拌し、その後酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで濃度勾配溶出をするシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、単離した物質を更に、酢酸エチルで溶出するシリカゲルを用いた予備薄層クロマトグラフィーにより精製した。過剰のヘキサンを用いたジクロロメタンからの単離した生成物の沈殿により、オフホワイトの固体として（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミドを得た（３２ｍｇ、２９％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６０６．２３８４．理論値  質量，６０６．２３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
ｐ）  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−プロピロニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化４４】
2008509950.tif 000046
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−酪酸を、実施例３に記載した（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−ペンタン酸の合成と類似の方法により調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６９．１８６６．理論値  質量，５６９．１８６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
ｑ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化４５】
2008509950.tif 000047
【０１１３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸を、実施例８ｇに記載したように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５４３．１６７２．理論値  質量，５４３．１６７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
ｒ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｓ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化４６】
2008509950.tif 000048
（Ｒ）−４−ヒドロキシフェニルグリシンの代わりに（Ｓ）−４−ヒドロキシフェニルグリシンを用いたことを除いて、（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド（実施例５ｆ）と類似の方法において調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３７．１８０２．理論値  質量，５３７．１８０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
ｓ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化４７】
2008509950.tif 000049
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−フェニルグリシンを用いたことを除いて、実施例４に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，４７７．１５９５．理論値  質量，４７７．１５９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
ｔ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化４８】
2008509950.tif 000050
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−酢酸を用いたことを除いて、実施例４に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５２０．２０１５．理論値  質量，５２０．２０１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
ｕ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化４９】
2008509950.tif 000051
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシの代わりに、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−酢酸を用いたことを除いて、実施例４に記載のように調製した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−酢酸、４−チオメチルベンズアルデヒドの代わりに４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを用いたことを除いて、実施例９、段階１に記載したのと類似の方法で調製した。４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを、以下のように調製した：
【０１１８】
２−（４−ヨード−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（９６０ｍｇ、３．４７７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６  エーテル（１．０２１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加化合物（３６．３５ｍｇ、０．０３４８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−１’−ビナフチル（６５．５４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びナトリウム−ｔ−ブトキシド（４４７．９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで完全に脱ガスした。この混合物にアルゴン下で、乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の新たに蒸留したモルホリン（３２４．６ｍｇ、３．６５１ｍｍｏｌ）のアルゴン脱ガス溶液を添加した。それを室温で２時間撹拌し、その後２時間還流するために加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り入れ、水（３×５０ｍＬ）で洗い、酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、残留物を濃縮した（１．０６ｇ）。残留物を、ヘキサン中の０〜２５％の酢酸エチルで５％段階において濃度勾配溶出する、メタノール非活性化シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。４−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−モルホリンを、ヘキサン中の２０〜２５％酢酸エチルを用いてカラムから溶出した。濃縮により、４−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−モルホリンを黄褐色の固体として得た（６９０ｍｇ、８４．３％）。
【０１１９】
メタノール（５ｍＬ）中の４−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−モルホリン（６９０ｍｇ、２．９３３ｍｍｏｌ）を、１０滴の濃縮塩酸水溶液を用いて処理した。この混合物を、室温で１時間撹拌した。この溶液に、５滴の水を添加し、周囲温度で２時間撹拌を継続した。その後、この溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）で洗い、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄褐色のろう状の固体として４−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒドを得た（５５０ｍｇ、９８％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６２．２１２０．理論値  質量，５６２．２１１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
ｖ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化５０】
2008509950.tif 000052
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−酢酸を用いたことを除いて、実施例４に記載のように調製した。モルホリンの代わりにピペリジン−４−オールを用いたことを除いて、実施例５ｕに記載のものと類似の方法において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−酢酸を調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５７６．２２７５．理論値  質量，５７６．２２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
ｗ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化５１】
2008509950.tif 000053
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酢酸を用いたことを除いて、実施例４に記載のように調製した。モルホリンの代わりに（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを用いることを除いて、実施例５ｕに記載したものと類似の方法において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酢酸を調製した。 
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６４．２２７９．理論値  質量，５６４．２２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
ｘ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロパンカルボニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド。
【化５２】
2008509950.tif 000054
段階４における塩化エチルマグネシウムの代わりに塩化シクロプロピルマグネシウムを用いたこと、及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例２ｃに記載したように調製した）を用いたことを除いて、実施例４に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６３．１９５５．理論値  質量，５６３．１９５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
ｙ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタン酸（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−アミド。
【化５３】
2008509950.tif 000055
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸を用いたこと、及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例２ｃに記載したように調製した）を用いたことを除いて、実施例４に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５０３．１９６１．理論値  質量，５０３．１９５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
ｚ）  （２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化５４】
2008509950.tif 000056
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸を用いたこと、及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例２ｃに記載したように調製した）を用いたことを除いて、実施例４に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５８１．２０６３．理論値  質量，５８１．２０６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例６
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−アセチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化５５】
2008509950.tif 000057
【０１２６】
（１）  アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）（実施例４ａ〜４ｃに記載のように調製した）の溶液に、室温で炭酸カリウム（４０．８ｇ、２９５．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２７．１ｇ、１２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間の撹拌後、反応物をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ヘキサン中の３０％から最大で４０％の酢酸エチルで濃度勾配溶出をするシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ビス−（カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（２０．１ｇ、８８％の収率）を得た。
【０１２７】
（２）  −７８℃に冷やした無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（１３．３ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメトキシ酢酸メチル（１２．９ｇ、１２４．３ｍｍｏｌ）を液滴により添加した。この混合物を、−７８℃で１５分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の［４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ビス−（カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（６．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で液滴によりアニオンに添加した。この混合物を、３０分間撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液で冷却し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサ中の１０％から最大で３０％の酢酸エチルで濃度勾配溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。３−（２−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルを、白色の泡として得た（１．５４ｇ、２３％）。
【０１２８】
（３）  ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−（２−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（１．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（７．２ｍＬ）を添加した。この反応を室温まで温め、４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、混合した抽出物を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、油として３−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルを得た（８００ｍｇ、９７％の収率）。
【０１２９】
（４）  テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（７６５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４．９ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間撹拌し、その後０℃まで冷却した。１Ｎの硫酸水溶液（３３ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４０℃まで３０分間温めた。その後、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、混合した有機抽出物を水、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。粗生成物を、７：３の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油として１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−エタノンを得た（２４０ｍｇ、４２％の収率）。
【０１３０】
実施例１に記載したものと類似の方法において、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−アセチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミドを、１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−エタノンから調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５０７．２８８８．理論値  質量，５０７．２８８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
実施例７
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化５６】
2008509950.tif 000058
【０１３２】
（１）  メタノール（４００ｍＬ）中の２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３８ｇ）（実施例４に記載のように調製した）を、氷浴中で冷却し、それに２５％のナトリウムメトキシドを０．５時間にわたって添加した。氷浴を０．５時間後に除去した。少量の不溶性（ｉｓｏｌｕｂｌｅ）物質をろ過により除去し、黄色の溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、この反応混合物を濃縮して過剰のメタノールを除去した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９．０まで塩基性にし、１：１のエーテル／テトラヒドロフラン（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水で洗った。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留溶媒をいくらか含む淡黄色の固体を得た。固体をヘキサン中に懸濁し、５．５ｃｍの漏斗上でろ過し、その後減圧下で乾燥して、淡黄色の固体として２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１５．６ｇ）を得た。
【０１３３】
（２）  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び （２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸（Ａｃｒｏｓ）（１．０１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＯ−ベンゾトリアゾール（ｂｅｎｚｅｏｔｒａｚｏｌ）−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗い、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒の蒸発及びジクロロメタン中の０．２〜１．５％のメタノールを用いた濃度勾配溶出するシリカゲル上での残留物のクロマトグラフィーにより、２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−ブチルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．６５ｇ、４３％）を得た。
【０１３４】
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．６５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、氷浴中のジクロロメタン（５ｍＬ）に混合した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、その溶液を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をエーテルにより沈殿させた。この混合物を１０分間激しく撹拌し、その後ろ過した。この固体を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間に分配させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗い、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒の蒸発により、２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．３５ｇ、７１％）を得た。
【０１３５】
２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．２５５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸（Ｂｏｈｍｅ，Ｅ．Ｈ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４０５−４１２の手順に従って調製した）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．３６４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍｏｌ、３．２ｍｍｏｌ）を、氷浴中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、液滴により添加した。撹拌を０℃で３０分間継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その混合物を水及び塩水で洗った。有機層を等体積のジクロロメタンで希釈し、最上部に硫酸ナトリウムの層を有するシリカゲルのパッドを通してろ過し、１：１の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出した。溶媒の蒸発により白色の固体を得、それをエーテル／ヘキサンを用いた粉末にし、粗２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．４９ｇ）を得た。
【０１３６】
（５）  ２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．４９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を氷浴中のジクロロメタン（８ｍＬ）中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加し、その溶液を２時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、残留物をヘキサン／エーテルで沈殿させた。この混合物を１０分間激しく撹拌し、その後ろ過した。得られた固体を、重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間に分配させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗い、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒の蒸発により、２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．３８４ｇ、９４％）を得た。
【０１３７】
テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−アミノ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．３８０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ））及びジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（７．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）の混合物中のジホスゲン（０．４８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分間添加した。この混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈した。この混合物を水、塩水で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒の蒸発及びジクロロメタン中の０．２〜１％のメタノールで濃度勾配溶出するシリカゲル上での残留物のクロマトグラフィーにより、（２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．２２ｇ、５５％）を得た。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３７．１４３８．理論値  質量，５３７．１４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例８
実施例７に記載のものと類似の方法において、以下の化合物を調製した。
ａ） ２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチリルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化５７】
2008509950.tif 000059
Ｃ24Ｈ22Ｎ4Ｏ5Ｓ.0.2 Ｃ6Ｈ14に関する分析（Ａｎａｌ．） 理論値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，５．０４；Ｎ，１１．３０；Ｓ，６．４７．  観測値：Ｃ，６１．２７；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．９５；Ｓ，６．１０。
【０１３９】
ｂ）  ２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化５８】
2008509950.tif 000060
実施例７（段階４）における（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン（Ｈｙｕｎ，Ｍ．Ｈ．；Ｃｈｏ，Ｙ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．ＬＪｑ．Ｃｈｒｏｍ．＆ＲｅＩ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００２，２５，５７３−５８８．）を用いた。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５０９．１４８５．理論値  質量，５０９．１４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
ｃ）  ２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化５９】
2008509950.tif 000061
ＨＲＭＳ：観測値  質量，４９５．１３３４．理論値  質量，４９５．１３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
ｄ）  ２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化６０】
2008509950.tif 000062
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例７（段階４）における（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに用いた）を、実施例２ｂにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成に関する記載のものと類似の方法において調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５５３．１７５３．理論値  質量，５５３．１７５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
ｅ）  ２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化６１】
2008509950.tif 000063
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸（実施例７（段階４）における（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに用いた）を、実施例２ｂに記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３９．１５９５．理論値  質量，５３９．１５９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
ｆ）  ２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。 
【化６２】
2008509950.tif 000064
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（１−メチル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例８ｅにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の代わりに用いた）を、実施例２ｂにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成に関する記載のものと類似の方法で調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３７．１８０３．理論値  質量，５３７．１８０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
ｇ）  ２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化６３】
2008509950.tif 000065
【０１４５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸を以下のように調製した。
（１）  −７８℃で窒素下において、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸（５．０４ｇ、２７．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアセチル塩化物（３．４４ｍＬ、２７．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間、０℃で１時間撹拌し、その後−７８℃に再び冷却した。同時に、−７８℃で窒素下において、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（４．９６ｇ、２７．９７ｍｍｏｌ）の溶液で充填した別のフラスコに、ｎ−ブチルリチウム（１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２Ｍ）の溶液を液滴により添加した。第二の反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後−７８℃で混合した無水物を含む第一の反応フラスコ中にカニューレにより移した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後室温まで温め、１８時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で冷却し、減圧下で元の体積の約半分まで濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残った混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油として（Ｒ）−４−ベンジルｌ−３−［２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−アセチル］−オキサゾリジン−２−オンを得た（８．５ｇ、８９％）。
【０１４６】
（２）−７８℃で窒素下において乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−［２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−アセチル］−オキサゾリジン−２−オン（８．５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド （３６ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中で０．９１Ｍ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後−７８℃でテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（８．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の予冷した溶液をカニューレで液滴により添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、その後酢酸（５．４当量、８．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水浴中で３５℃まで温め、２時間撹拌した。その時間の間、薄層クロマトグラフィーによる分析は、主成分としての所望の生成物の形成を示した。反応混合物をより小さい体積まで濃縮し、その後水に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、２：１のジクロロメタン／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油として（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−アジド−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−アセチル］−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを得た（８．０ｇ、８４％）。
【０１４７】
（３）酢酸エチル（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−アジド−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−アセチル］−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（８ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート （９．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で木炭上の１０％のパラジウム（３ｇ）を添加した。得られた懸濁液を、窒素下において５５ｐｓｉの圧力でＰａｒｒ装置中において２４時間激しく振盪した。その後、この混合物をセライトの短いパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油として［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（６．０５ｇ、６３％）。
【０１４８】
−１０℃で、４：１のテトラヒドロフラン／水（２００ｍＬ）中の［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％の過酸化水素水溶液（１５ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．６３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を−１０℃で撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより観察した。４時間後、薄層クロマトグラフィーは、出発物質のほぼ完全な消費を示した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を減圧下で元の体積の半分まで濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、その後ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、クエン酸水溶液でｐＨ＝４まで酸性化し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して、白色の泡として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−酢酸を得た（２．２ｇ、５８％）を得た。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５２３．１６４６．理論値  質量，５２３．１６４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
ｈ）  ２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（ジメトキシ−ホスホリルメトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化６４】
2008509950.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［（Ｒ）−４−（ジメトキシ−ホスホリルメトキシ）−フェニル］−酢酸を、以下のように調製した。
【０１５０】
亜リン酸ジメチル（２．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（５７４ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を混合し、７０℃まで加熱して、透明な液体を得た。１時間後に、この反応を冷却し、減圧下で一晩濃縮して、粗ヒドロキシメチル−ホスホン酸ジメチルエステルを得た（２．５ｇ）。
【０１５１】
（２）  −２０℃で、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のヒドロキシメチル−ホスホン酸ジメチルエステル（２．９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃での０．５時間の撹拌後に、混合物を、シリカゲルの薄層を有するセライトを通してろ過した。ろ液を、冷たい１．０Ｎの塩酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、油としてトリフルオロ−メタンスルホン酸ジメトキシ−ホスホリルメチルエステル（２．１ｇ、５３％）を得た。
【０１５２】
（３）  水酸化ナトリウム（１８．９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、氷浴中における無水ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（１、０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温まで温め、その後トリフルオロ−メタンスルホン酸ジメトキシ−ホスホリルメチルエステル（１２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、室温で一晩継続した。反応物を０．２Ｍの塩酸水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［（Ｒ）−４−（ジメトキシ−ホスホリルメトキシ）−フェニル］−酢酸（１２０ｍｇ、８３％の収率）を得た。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６１７．１４５９．理論値  質量，６１７．１４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
ｉ）  ２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−チアゾールカルボン酸メチルエステル。
【化６５】
2008509950.tif 000067
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−メトキシ−フェニル）−酪酸を、実施例３に記載した（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−ペンタン酸の合成と類似の方法において調製した。 
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３９．１５９１．理論値  質量，５３９．１５９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
ｊ）  ２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化６６】
2008509950.tif 000068
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−酪酸を、実施例３に記載した（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−ペンタン酸の合成と類似の方法において調製した。
【０１５５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例７（段階ｄ）における （２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに用いた）を、実施例２ｂにおける（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸の合成のために記載したものと類似の方法において調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５７１．１６５５．理論値  質量，５７１．１６５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
ｋ）  ２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化６７】
2008509950.tif 000069
段階２における（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸を用いたこと、段階４における（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン （実施例１、段階５に記載したように調製した）を用いたことを除いて実施例７に記載したように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，４８３．１３１２．理論値  質量，４８３．１３０９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５７】
Ｉ）  ２−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−３−メチル−ペンタノイルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化６８】
2008509950.tif 000070
段階において（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸を用いたこと、及び段階４において（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−フェニルグリシンを用いたことを除いて、実施例７に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，４５３．１２０５．理論値  質量，４５３．１２０３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５８】
ｍ）  ２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化６９】
2008509950.tif 000071
段階２において（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸を用いたこと、及び段階４において（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例２ｃに記載のように調製した）を用いたことを除いて、実施例７に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５０５．１７５８．理論値  質量，５０５．１７５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
ｎ）  ２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化７０】
2008509950.tif 000072
段階２において（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸を用いたこと、及び段階４において（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン（実施例１、段階５に記載したように調製した）を用いたことを除いて、実施例７に記載のように調製した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンとの反応の前に、両方のｔｅｒｔ−ブチル基を、塩化メチレン中の１：１ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸を用いて、約３０分間０℃で２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルから除去した。溶媒を除去した後、化合物を塩化メチレン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その後、得られた粗生成物を更なる精製をせずに用いた。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，４４９．１１２５．理論値  質量，４４９．１１２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
ｏ）  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化７１】
2008509950.tif 000073
段階２における（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸を用いたこと、及び段階４における（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例２ｃに記載のように調製した）を用いたことを除いて、実施例７に記載のように調製した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸との反応の前に、約３０分間０℃で塩化メチレン中の１：１ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸を用いて、２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルから両方のブチル基を除去した。溶媒を除去した後に、この化合物を塩化メチレン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウムで洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、更なる精製をせずに用いた。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５１５．１２１０．理論値  質量，５１５．１２０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
ｐ）  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化７２】
2008509950.tif 000074
段階２において（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸を用いたこと、及び段階４において（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例２ｃに記載のように調製した）を用いたことを除いて、実施例７に記載のように調製した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸との反応の前に、約３０分間０℃で塩化メチレン中の１：２ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸を用いて、２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ）−チアゾールカルボン酸から、カルバメートｔｅｒｔ−ブチル基を除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを、この反応を冷却するために、急速に撹拌した反応溶液に添加した。酢酸エチル及び水を用いた更なる希釈の後に、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５４９．２０１５．理論値  質量，５４９．２０１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
ｑ）  ２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−チアゾールカルボン酸メチルエステル。
【化７３】
2008509950.tif 000075
段階２における（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−酪酸を用いたこと、及び段階４における（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン（実施例１、段階５に記載のように調製した）を用いたことを除いて、実施例７に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，４６３．１２８４．理論値  質量，４６３．１２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
ｒ）  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化７４】
2008509950.tif 000076
段階２における（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−酪酸を用いたこと、及び段階４における（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例２ｃに記載のように調製した）を用いたことを除いて、実施例７に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５０７．１５４７．理論値  質量，５０７．１５４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
ｓ）  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化７５】
2008509950.tif 000077
段階２における（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸を用いたこと、段階４における（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例２ｃに記載のように調製した）を用いたことを除いて、実施例７に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５８３．１８６０．理論値  質量，５８３．１８５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
ｔ）  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化７６】
2008509950.tif 000078
段階２における（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−酪酸を用いたこと、及び段階４における（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例２ｃに記載のように調製した）を用いたことを除いて、実施例７に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６１７．１４６５．理論値  質量，６１７．１４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
ｕ）  ２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−ペンタノイルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化７７】
2008509950.tif 000079
【０１６７】
段階２における（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸を用いたこと、及び段階４における（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシン（実施例１、段階５において記載したように調製した）を用いたことを除いて、実施例７に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，４６１．１４９０．理論値  質量，４６１．１４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
ｖ）  ２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ペンタノイルアミン）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化７８】
2008509950.tif 000080
段階２における（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ペンタン酸を用いたこと、及び段階４における（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−酢酸の代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例２ｃに記載のように調製した）を用いたことを除いて、実施例７に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５０５．１７５４．理論値  質量，５０５．１７５２（Ｍ＋Ｈ）。 
実施例９
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化７９】
2008509950.tif 000081
【０１６９】
（１）  トリメチルシリルシアン化物（７ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）中の４−チオメチルベンズアルデヒド（２．Ｏｇ、１３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒量のヨウ化亜鉛で処理し、室温で１８時間撹拌した。その後溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（９ｍＬ）中の７Ｎのアンモニア溶液に溶解した。得られた混合物を封管中で４５℃において２時間加熱し、その後−２０℃まで冷却した。沈殿した固体をろ過により回収し、エーテルで洗い、空乾し、その後６Ｎの塩酸水溶液に溶解した。この混合物を封管中の１１０℃において５時間加熱し、その後減圧下で濃縮して、固体の残留物を得た。この固体をエーテルを用いて粉末にし、空乾し、ジオキサン中に懸濁した。この懸濁液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。この混合物を、酢酸エチルと２Ｎの塩酸水溶液の間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、その固体残留物をヘキサンを用いて粉末にして、黄色／茶色の固体として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸を得た（２．３ｇ、５９％）。
【０１７０】
（２）  ０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応を室温までゆっくり温め、６０時間撹拌した。その後、この混合物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残留物を、７：３の酢酸エチル／ヘキサンまで濃度勾配溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーの後に得られた物質を、過剰のヘキサンを含むジクロロメタン溶液の沈殿により更に処理して、白色のアモルファス固体として２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た（１１５ｍｇ、８０％）。
【０１７１】
（３）  ２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の３０％溶液に０℃で溶解した。２．５時間後に、反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。水層を固体の重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝８に調節し、その後酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、オフホワイトの固体へと濃縮した。この固体をジクロロメタン（５ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し、その得られた溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）中の０℃のジホスゲン（１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に液滴により添加した。この混合物を２０分間撹拌し、その後ジクロロメタンと水の間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、粗生成物へと濃縮した。３：２までの酢酸エチル／ヘキサンを用いて濃度勾配溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製及び過剰のヘキサンを含むジクロロメタンからのクロマトグラフィーから得られた物質の沈殿の後に、２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを白色のアモルファス固体として単離した（４５ｍｇ、４６％）。
【０１７２】
（４）  テトラヒドロフラン及びジクロロメタンの１：１の混合物（２０ｍＬ）中の２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＲＯ４９１９３６２−０００）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３−クロロ過安息香酸（７５％の純度）（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間の撹拌後に、追加のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を添加し、その後その混合物を室温までゆっくりと温め、更に６時間撹拌した。その後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして残留物をジクロロメタン中の１：１までの酢酸エチルで濃度勾配溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。過剰のヘキサンを含むジクロロメタン溶液からのクロマトグラフィー後に得られた物質の沈殿により、白色のアモルファス固体として２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た（２９ｍｇ、６５％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，理論値  質量，（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
実施例１０
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化８０】
2008509950.tif 000082
２−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−メチル−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、Ｎｉｅｍａｎ，ＪＡ；Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２００３，６６，１８３−１９９の手順に従って調製した（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチルフェニルアラニンを用いて実施例１に記載のものと類似の方法において調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５２３．１６４５．理論値  質量，５２３．１６４６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化８１】
2008509950.tif 000083
【０１７４】
（１）  トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−フェニル酪酸（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）に添加し、その後塩化ピバロイル（０．８３ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を液滴により添加して、白色の固体を得た。この反応を、１０分間室温まで温め、その後−７８℃まで冷却した。別のフラスコにおいて、ｎ−ブチルリチウム（４．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を−７８℃で無水テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。リチオ化した（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）オキサゾリジノンを−７８℃で混合した無水物にカニューレにより移し、２時間撹拌を継続した。この反応を水（２５ｍＬ）で冷却し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。２：３の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、（Ｓ）−４−フェニル−３−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリル）−オキサゾリジン−２−オン（１．６３ｇ、８８％の収率）を得た。
【０１７５】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中で０．９１Ｍ）を、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（Ｓ）−４−フェニル−３−（（Ｓ）−３−フェニル−ブチリル）−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に添加し、１時間撹拌した。別のフラスコにおいて、−７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（６２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃のアニオンにカニューレにより添加し、２時間撹拌を継続した。酢酸（０．４５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を−７８℃でこの反応に添加し、この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この混合した抽出物を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を２：１のジクロロメタン／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製し、（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−フェニル−ブチリル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（２３０ｍｇ、４１％）を得た。
【０１７６】
（３）  酢酸エチル（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−フェニル−ブチリル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（５９５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８１５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後１０％の炭素上のパラジウム（９０ｍｇ）を添加した。この混合物を、一晩周囲圧力で室温において水素化した。この混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を除去して、油として［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−２−フェニル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（７１０ｍｇ、９９％）。
【０１７７】
（４）  ０℃のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）及び水（４ｍｌ）の中の［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−２−フェニル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％の過酸化水素水（１．５ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後１Ｍの水酸化リチウム（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩混合した。過剰の過酸化水素を、２．０Ｍの硫酸水素ナトリウム（１５ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）で冷却した。撹拌を１時間継続し、その後ジクロロメタンで抽出した。水層を１０％のクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。混合した酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸を得た（４２０ｍｇ、９０％の収率）。
【０１７８】
（５）  実施例１に記載のものと類似の方法において、１，２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸から調製した。ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３７．１４３９．理論値  質量，５３７．１４３９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
【化８２】
2008509950.tif 000084
【０１７９】
（１）  ３：１のテトラヒドロフラン／水（６０ｍＬ）中のアミノ−（４−アミノ−フェニル）−酢酸ジヒドロ二塩酸塩（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）（米国特許第３，５２７，７９３号に記載のように調製した）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後酢酸エチルと１Ｎの塩酸水溶液の間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を少量のジクロロメタン中に溶解し、過剰のヘキサンで沈殿させて、白色の固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−酢酸を得た（７３０ｍｇ、７９％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，３８９．１６８１．理論値  質量，３８９．１６８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
（２）  ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−酢酸（４２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２−アミノ−３−フェニル−ブチリルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）（実施例７に記載のように調製した）の溶液に、０℃で１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度までゆっくり温め、一晩撹拌し、その後ジクロロメタンと水の間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中の０〜６０％の酢酸エチルで濃度勾配溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィー、その後の過剰のヘキサンを含むジクロロメタンからの生成物の沈殿により、白色の固体として２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た（５２０ｍｇ、８２％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６６８．２７４６．理論値  質量，６６８．２７４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
（３）  ２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）中の３０％ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸に溶解した。この混合物を０℃で２．５時間撹拌し、その後酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。水層を固体の炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝９に調節し、有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、更なる精製をせずにテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を液滴により添加し、一晩撹拌した後に反応混合物を蒸発させ、残留物をヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルで濃度勾配溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た（２５０ｍｇ、５８％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６８．２２２３．理論値  質量，５６８．２２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（４）  ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（４−アミノ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後無水酢酸（２２μＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ヘキサン中の１０％〜７５％の酢酸エチルで濃度勾配溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、合成のその後の段階で直ちに用いる２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリル−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た（１０７ｍｇ、９８％）。
【０１８３】
（５）  ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリル−アミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１０７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、その後減圧下で揮発物を除去した。残留物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を遠心により分離した。この固体を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、合成のその後の段階で直ちに用いる粗２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２−アミノ−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１８４】
（６）  粗２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２−アミノ−アセチルアミノ］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（〜０．１７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジホスゲン（１３μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．２Ｍの塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶液をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中の５０％〜１００％の酢酸エチルで濃度勾配溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た（７０ｍｇ、７４％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３６．１５９９．理論値  質量，５３６．１５９９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化８３】
2008509950.tif 000085
【０１８５】
（１）  （４−アセチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例４ａ〜４ｄにおける（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関して記載したものと類似の方法において調製した。
【０１８６】
（２）  （４−アセチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に取りいれ、氷浴で冷却した。ここに、ジエチルエーテル中の３Ｍの臭化メチルマグネシウム（２．７５２ｍＬ、８．２５６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって添加した。３０分後に、ジエチルエーテル中の３Ｍ超の臭化メチルマグネシウム溶液を添加した。３０分後に、追加のアリコートの３Ｍの臭化メチルマグネシウム（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。更に３０分後に、反応混合組成物中の更なる変化は観察されなかった。反応混合物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で希釈し、室温まで温めた。２時間後、薄層クロマトグラフィーは、反応混合物の組成物における変化を示さなかった。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり添加した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗った。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粘性のある油を得た。粗生成物を、１：１９〜１：４の酢酸エチル／ジクロロメタンで濃度勾配溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡として［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た、（２５０ｍｇ、４７％）。
【０１８７】
（３）  ［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタンに取り入れ、氷浴で冷却した。ここにトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物を０℃で４時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン中の１：００〜３：９７のメタノールで濃度勾配溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、白色の固体として［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸（５６ｍｇ、３９％）を得た。
【０１８８】
（４）  Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミドを、実施例１に記載したものと類似の方法において、［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−カルバミン酸及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−酪酸から調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５０９．１８５３．理論値  質量，５０９．１８５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例１４
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チアゾール−２−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化８４】
2008509950.tif 000086
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド（実施例５ａから）（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、温かい乾燥メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。その後、反応混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５℃で３０分間撹拌し、追加の水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間継続した。透明な溶液を１．５Ｎのリン酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理し、濁った混合物を数分間撹拌し、その後飽和塩水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。淡黄色の残留物を少量のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に取り入れ、その後ジエチルエーテル（２ｍＬ）で処理し、この混濁液をヘキサン（３ｍＬ）で更に沈殿させた。この混合物を５分間撹拌し、その後１．７ｃｍの漏斗上でろ過し、ヘキサンで洗い、空乾して、白色の固体として（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−プロピル）−チアゾール−２−イル］−３−フェニル−ブチルアミドを得た（１４．５ｍｇ、７３％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３７．１８０１．理論値  質量，５３７．１８０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化８５】
2008509950.tif 000087
【０１９１】
実施例１４ａに記載したものと類似の方法において、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル］−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミドを、実施例１に記載のように調製した（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミドから調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，．理論値  質量，（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
実施例１５
２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド。
【化８６】
2008509950.tif 000088
実施例１に記載のものと類似の方法において、２−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチリルアミノ｝−チアゾール−４−カルボン酸ジエチルアミドを、２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミドから調製した。
【０１９３】
２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミドを以下のように調製した。
（１）  塩化チオニル（１０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）（実施例４ａ及び４ｂに記載のように調製した）の溶液を、還流しながら２時間加熱した（８０℃）。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）の中の２Ｍのジメチルアミンの溶液を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、濃縮した。この残留物を、２：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の泡として（４−ジメチルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．２６ｇ、４８％）。
【０１９４】
（２）  ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（４−ジメチルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物を中和するために、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して、更なる精製をせずに用いる黄色のゴムとして粗２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミドを得た（０．１４ｇ、８６％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５２２．１８０３．理論値  質量，５２２．１８０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例１６
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド。 
【化８７】
2008509950.tif 000089
【０１９６】
１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エタノンの代わりに４−エチルスルファニル−チアゾール−２−イルアミンを用いたこと、及び（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（実施例２ｃに記載のように調製した）を用いたことを除いて、実施例１に記載のように調製した。４−エチルスルファニル−チアゾール−２−イルアミンを、以下のように調製した：
【０１９７】
（１）  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−チオ尿素（０．６００ｇ、３．４０ｍｍｏｌｅ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、その混合物を氷水浴において冷却した。この混合物に、エタノール（５ｍＬ）中のブロモ−チオ酢酸Ｓ−エチルエステル（０．８８０ｇ［７５％の純度］；３．６１ｍｍｏｌｅ）の溶液を添加した。添加の完了の後に、この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。２０時間後に、この反応物を濃縮した。残留物を、塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を水と塩水で洗った。その後、水層を塩化メチレンで逆洗（ｂａｃｋｗａｓｈ）した。２つの有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の２０％ｖ／ｖの酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、（４−エチルスルファニル−チアゾール−２イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．５１４ｇ、５８％）。
【０１９８】
（２）  （４−エチルスルファニル−チアゾール−２イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５８３ｇ、２．２４ｍｍｏｌｅ）を、塩化メチレン（９ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷水浴において冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をこの溶液に液滴により添加した。この溶液をアルゴン雰囲気下で３時間撹拌し、冷却槽をゆっくりと温めた。反応の終わりでは、浴温は１２℃であった。この反応物を濃縮した。残留物を塩化メチレンに再溶解し、濃縮した。これを更に２回繰り返し、ほとんどのトリフルオロ酢酸を除去した。最後の濃縮の後に、残留物を塩化メチレンに再び溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、４−エチルスルファニル−チアゾール−２−イルアミンを得た（０．２５６ｇ、６５％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５５５．１７３１．理論値  質量，５５５．１７３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
実施例１７
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エタンスルフィニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド。
【化８８】
2008509950.tif 000090
【０２００】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（０．１３５ｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）（実施例１６に記載のように調製した）を、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（０．０６６ｇ、０．２７ｍｍｏｌｅ）の溶液を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を冷えた塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗い、塩水で２回洗った。各水槽を、第二の部分の塩化メチレンで逆洗した。２つの有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の５０〜１００％ｖ／ｖの酢酸エチルで溶出し、その後酢酸エチル中の５％ｖ／ｖのメタノールで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エタンスルフィニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（０．１０３ｇ、７５％）を得た。この物質を、別のバッチの物質と混合し、塩化メチレンに溶解し、ヘキサンに添加して、生成物を沈殿させた、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エタンスルフィニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（０．１１７ｇ）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５７１．１６８２．理論値  質量，５７１．１６８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
実施例１８
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド。
【化８９】
2008509950.tif 000091
【０２０２】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチルスルファニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（０．１２８ｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ）（実施例１６に記載のように調製した）を、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（０．１３３ｇ、０．４６ｍｍｏｌｅ）の溶液を添加した。室温で１８分撹拌した後、反応物を濃縮した。残留物を冷えた塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗い、塩水で２回洗った。各水層を第二の部分の塩化メチレンで逆洗した。２つの有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の５０〜１００％ｖ／ｖの酢酸エチルの濃度勾配で溶出し、その後酢酸エチル中の５％ｖ／ｖのメタノールで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を混合し、濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶解し、得られた溶液をヘキサンに添加し生成物を沈殿させた、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド（０．０９５ｇ、６８％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５８７．１６３１．理論値  質量，５８７．１６２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
実施例１９
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−[４−（２−ヒドロキシ−アセチル）−チアゾール−２−イル]−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド。
【化９０】
2008509950.tif 000092
１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エタノンの代わりに１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エタノンを用いたことを除いて、実施例２ｃに記載のように調製した。１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エタノンを、以下に記載のように調製した。
【０２０４】
（１）  エチル２−アミノチアゾール−４−イルグリオキシル酸 （４ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）に取り入れ、８５℃で１時間ｐ−トルエンスルホン酸（０．９４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。ここに、ｐ−トルエンスルホン酸（３．１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間撹拌を継続した。ｐ−トルエンスルホン酸を５００ｍｇのロット（２４時間及び４８時間後に更に２つ）に添加し、その後８５℃で７２時間撹拌した。その間、ＮＭＲは、＞５０％の所望の生成物への変換を示した。反応混合物を〜１０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（それぞれ〜１００ｍＬ）及び飽和塩水（１００ｍＬ）で３回洗った。水層を、酢酸エチル（それぞれ１００ｍＬ）で３回逆抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して黄色の残留物を得た。それをシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中の４０〜７０％ｖ／ｖの酢酸エチルの１０％段階において溶出し、その後１００％の酢酸エチルで溶出するメタノール非活性化シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。画分を含む生成物を溜め、減圧下で濃縮して、（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ジメトキシ−酢酸メチルエステル（１．７３ｇ、３９％）を得た。
【０２０５】
（２）  乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ジメトキシ−酢酸メチルエステル（８５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間にわたって水素化アルミニウムリチウム（７３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）で分割して（ｐｏｒｔｉｏｎ−ｗｉｓｅ）処理した。この混合物を３０分間撹拌し、その後水素化アルミニウムリチウム（３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で分割して処理し、４時間撹拌した。冷蔵室で一晩貯蔵した後に、反応混合物を氷片（〜１０ｇ）で処理し、その後水（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を２Ｎの硫酸水溶液（〜０．５ｍＬ）で酸性化し、その後減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７．０まで中和し、酢酸エチル（８×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粘性のある泡（６５０ｍｇ）を得た。残留物を、塩化メチレン中の０〜６％のメタノールの１％段階において濃度勾配溶出するメタノール非活性化シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、塩化メチレン中の４〜６％のメタノールのカラムから溶出した。濃縮後に、黄色の泡として１−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ−エタノンを得た（２１０ｍｇ、２８％）。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５５３．１７５２．理論値  質量，５５３．１７５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
実施例２０
（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アセチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル。
【化９１】
2008509950.tif 000093
【０２０７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸を用いたことを除いて、実施例１に記載のように調製した。ヨウ化メチルの代わりにブロモ酢酸メチルを用いたことを除いて、実施例１に記載のものと類似の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸を調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５５１．１５９７．理論値  質量，５５１．１５９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
実施例２１
（４−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピル］−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル。
【化９２】
2008509950.tif 000094
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸を用いたことを除いて、実施例４に記載のように調製した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−酢酸を、実施例２０に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６５．１７５４．理論値  質量，５６５．１７５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
実施例２２
（４−｛２，５−ジオキソ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピル］−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸。
【化９３】
2008509950.tif 000095
含水テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム一水和物を用いて、（４−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−１−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−プロピル］−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（実施例２１に記載のように調製した）の加水分解により調製した。メチルエステルの加水分解に用いた条件下で、ラセミ化がイミダゾリジンジオン環の４位で生じた。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５５１．１５９８．理論値  質量，５５１．１５９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例２３
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化９４】
2008509950.tif 000096
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を用いたことを除いて、実施例１に記載のように調製した。ヨウ化メチルの代わりに既知の化合物である２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを用いたことを除いて、実施例１に記載のものと類似の方法において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６４．１９１２．理論値  質量，５６４．１９１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
実施例２４
実施例２３に記載のものと類似の方法において、以下の化合物を調製した。
ａ） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化９５】
2008509950.tif 000097
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸に関して記載したものと類似の方法において、調製し使用した。
【０２１２】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化９６】
2008509950.tif 000098
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸に関して記載したものと類似の方法において、調製し用いた。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５３２．１６２８．理論値  質量，５３２．１６２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
ｃ）  （２Ｓ  ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド。
【化９７】
2008509950.tif 000099
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−酢酸を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸に記載したものと類似の方法において、調製し用いた。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５９４．２０１４．理論値  質量，５９４．２０１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
ｄ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド。
【化９８】
2008509950.tif 000100
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸に関して記載したものと類似の方法において、調製し用いた。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６０６．２００９．理論値  質量，６０６．２０１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−アセチル−チアゾール−２−イル）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド。
【化９９】
2008509950.tif 000101
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−  ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−オキソ−２−ピロピジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸に関して記載したものと類似の方法において、調製し用いた。
ＨＲＭＳ：観測値  ＨＲＭＳ：観測値  質量，５９０．２０６３．理論値  質量，５９０．２０６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
実施例２５
（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化１００】
2008509950.tif 000102
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を用いたことを除いて、実施例４に記載のように調製した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を、実施例２３に記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５７８．２０６６．理論値  質量，５７８．２０６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例２６
実施例２５に記載のものと類似の方法において、以下の化合物を調製した。
ａ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化１０１】
2008509950.tif 000103
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を、実施例２４ａに記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５６４１９１５．理論値  質量，５６４．１９１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
ｂ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化１０２】
2008509950.tif 000104
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸を、実施例２４ｂに記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５５０．１７５５．理論値  質量，５５０．１７５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
ｃ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化１０３】
2008509950.tif 000105
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−酢酸を、実施例２４ｃに記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６０８．２１６９．理論値  質量，６０８．２１７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
ｄ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化１０４】
2008509950.tif 000106
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例２４ｄに記載のように調製した。   ＨＲＭＳ：観測値  質量，６２０．２１６６．理論値  質量，６２０．２１７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
ｅ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化１０５】
2008509950.tif 000107
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸を、実施例２４ｅに記載のように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６０４．２２２２．理論値  質量，６０４．２２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
ｆ）  （２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−Ｎ−（４−プロピオニル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド。
【化１０６】
2008509950.tif 000108
（Ｒ）−［４−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸（実施例２３に記載のように調製した）に関して記載したものと類似の方法において調製し、用いた。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，６１２．１８９０．理論値  質量，６１２．１８８７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２３】
実施例２７
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロパンカルボニル−チアゾール−２−イル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド。
【化１０７】
2008509950.tif 000109
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシフェニルグリシンの代わりに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−酢酸（実施例２４ａに記載したように調製した）を用いたことを除いて、実施例５ｘに記載したように調製した。
ＨＲＭＳ：観測値  質量，５７６．１９１０．理論値  質量，５７６．１９１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
ＭＥＫインヒビターとしての化合物の評価を、ＭＥＫカスケード要素を用いたＩＭＡＰ試験と呼ばれるビーズベース（ｂｅａｄ−ｂａｓｅｄ）のＦＰ試験において実施した。簡潔に説明すると、この試験は、５０ｕＭのＡＴＰ、０．４５ｎＭのｃ−ＲＡＦ、１１．２５ｎＭのＭＥＫ、９０．５ｎＭのＥＲＫ、及び０．５μＭのＦＩＴＣ−標識ＥＲＫ（ＦＩＴＣ−Ａｃａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＮＨ２）の存在下で、ｐＨ  ７．０の１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＮａＶＯ4、及び１ｍＭのＤＴＴを含む反応溶液中で実施する。Ｃ−ＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫ及びＥＲＫペプチド基質を、反応バッファー中に連続的に添加する。活性化ｃ−ＲａｆはＭＥＫをリン酸化し、活性化ＭＥＫはＥＲＫをリン酸化し、逐次的に活性化ＥＲＫはそのペプチド基質をリン酸化する。ＦＩＴＣ標識ペプチド基質は、キナーゼによりリン酸化させた際に、金属−ホスホリガンド（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｇａｎｄ）相互作用により、三価金属カチオンにより誘導体化されたナノ粒子と結合する。この結合したフルオレセイン化した（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎａｔｅｄ）リン酸化生成物の結果は、結合した生成物の分子可動性の減少により引き起こされる、偏光シグナルの増大である。この化合物の１０点の連続希釈物を、ＥＲＫ及びＥＲＫペプチド基質との混合の前に、ＭＥＫカスケード試験に添加する。この反応物を、ＭＥＫ活性化のために３７℃で２０分間インキュベートし、ＥＲＫ活性化のために２０分間インキュベートし、ＥＲＫペプチド基質リン酸化のために３０分間インキュベートし、その後ＩＭＡＰビーズの結合のために室温で一晩インキュベートした。ＩＭＡＰ試験を、３８４−ウエルのプレートフォーマット（ｐｌａｔｅ  ｆｏｒｍａｔ）において実施した。蛍光偏光の変化は、４８５ｎｍでの励起及び５３０ｎｍでの放射をＬＪＬ機器により測定した。偏光度（ＭＰ）は、以下のように計算した：
（ＭＰ）＝１０００×（強度垂直−強度水平）／（強度垂直＋強度水平）
【０２２５】
ＩＣ50値を、Ｅｘｃｅｌ  ＸＬｆｉｔ３ウィザード（ｗｉｚａｒｄ）を用いて得た。化合物の存在下における反応の活性パーセント及び阻害パーセントは、それらのＭＰ値を、化合物を用いないものと比較することにより計算した（１００％活性として）。上記の試験における式Ｉの化合物は、２５マイクロモル未満のＩＣ50を表す。
【国際調査報告】
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