(57)【要約】  本発明は、通常の（非摂動）基準領域（２００）からの情報を利用するターゲット領域（２１０）運動パラメータの見積もりに関する。提案されたコンパートメントモデルは、血液、基準組織及びターゲット組織の代謝経路をモデル化する。提案されたアナリシス手順は二者択一を特徴付ける。（Ａ）基準組織のプラズマ入力及びその非摂動運動パラメータの抽出。その後におけるプラズマ入力及びターゲット領域（２１０）のアナリシスの際の初期パラメータとしての基準領域の運動パラメータの利用。（Ｂ）ターゲット領域のアナリシスの入力関数としての非摂動基準組織の応答の使用。ターゲット領域及び基準領域のイメージングエージェントの運動を表す運動方程式の系は、両方の領域で同一と考えられる入力関数（プラズマ中のイメージングエージェントの量又はプラズマ、血液成分及び代謝産物に含まれる（自由かつ代謝された）全イメージングエージェントＳＢ（ｔ））に対して解かれる。
2008500865.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体の基準領域及びターゲット領域の少なくとも一つのイメージングエージェントの分布を表す画像データの評価を行うデータ処理システムであって、（ｉ）血液中又はその一部の中で自由であり、（ii）前記ターゲット領域で特定結合され、（iii）前記ターゲット領域、前記基準領域及び／又は血液中で非特定結合され、（iv）代謝産物又は他の捕捉体系に存在するイメージングエージェントを示すコンパートメントを有する前記基準領域及び前記ターゲット領域のコンパートメントモデルを評価するのに適合したことを特徴とするデータ処理システム。
【請求項２】
請求項１記載のデータ処理システムにおいて、第１ステップにおいて前記基準領域に対するコンパートメントモデルを評価し、第２ステップにおいてターゲット領域のコンパートメントモデルを前記第１ステップの結果に基づいて評価するのに適合したことを特徴とするデータ処理システム。
【請求項３】
請求項２記載のデータ処理システムにおいて、自由なイメージングエージェントを、前記第１ステップで決定し、前記第２ステップの入力関数として取り出すことを特徴とするデータ処理システム。
【請求項４】
請求項２記載のデータ処理システムにおいて、前記第１ステップで計算されたモデルパラメータを、前記第２ステップにおける対応するモデルパラメータの開始値として取り出すことを特徴とするデータ処理システム。
【請求項５】
請求項１記載のデータ処理システムにおいて、前記ターゲット領域と前記基準領域の両方が同一入力関数を有するという仮定に基づいて前記ターゲット領域に対する系の方程式及び前記基準領域に対する系の方程式を同時に解くことを特徴とするデータ処理システム。
【請求項６】
請求項５記載のデータ処理システムにおいて、前記入力関数を、プラズマ中の自由なイメージングエージェント又は血液中の全イメージングエージェントとしたことを特徴とするデータ処理システム。
【請求項７】
請求項１記載のデータ処理システムにおいて、アプローチの正確さを立証するために前記基準領域及び前記ターゲット領域の対応する成分の評価結果を比較するように適合したことを特徴とするデータ処理システム。
【請求項８】
請求項１記載のデータ処理システムにおいて、前記画像データの評価に関連する誤差を種々のコンパートメントモデルに基づいて計算するように適合したことを特徴とするデータ処理システム。
【請求項９】
請求項１記載のデータ処理システムにおいて、評価結果を表示する表示ユニットを具えることを特徴とするデータ処理システム。
【請求項１０】
身体の基準領域及びターゲット領域の少なくとも一つのイメージングエージェントの分布を表す画像データの評価を行うコンピュータプログラムが格納された記録担体であって、前記コンピュータプログラムが、（ｉ）血液中又はその一部の中で自由であり、（ii）前記ターゲット領域で特定結合され、（iii）前記ターゲット領域、前記基準領域及び／又は血液中で非特定結合され、（iv）代謝産物又は他の捕捉体系に存在するイメージングエージェントを示すコンパートメントを有する前記基準領域及び前記ターゲット領域のコンパートメントモデルを評価するのに適合したことを特徴とする記録担体。
【請求項１１】
画像データを発生する撮像システム、特に、ＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ，ＣＴ，ＭＲ又はＵＳシステムと、
請求項１から９のうちのいずれか１項によるデータ処理システムとを具えることを特徴とする検査装置。
【請求項１２】
身体の基準領域及びターゲット領域の少なくとも一つのイメージングエージェントの分布を表す画像データの評価を行う方法であって、（ｉ）血液中又はその一部の中で自由であり、（ii）前記ターゲット領域で特定結合され、（iii）前記ターゲット領域、前記基準領域及び／又は血液中で非特定結合され、（iv）代謝産物又は他の捕捉体系に存在するイメージングエージェントを示すコンパートメントを有する前記基準領域及び前記ターゲット領域のコンパートメントモデルを評価することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、身体の基準領域及びターゲット領域の少なくとも一つのイメージングエージェントの濃度を表す画像データを評価するデータ処理システム及び方法、そのような評価のコンピュータプログラムが格納された記録担体、並びに前記データ処理システムを有する検査装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
検査中の被検体の機能的又は構造的な特性を表示するためにＣＴ（コンピューティドトモグラフィ）システム、ＭＲ（磁気共鳴）システム、ＰＥＴ（ポジトロンエミッショントモグラフィ）システム、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射断層撮像法）システム又はＵＳ（超音波）システムのような医療用撮像装置を用いるに際し、複数の静的な走査又は動的な走査の時系列が記録される。所定のアプリケーションにおいてこれらの画像に符号化される関心のある医療情報を取得するために、内在する化学的なプロセス、生物的なプロセス及び生理的なプロセスのコンパートメントアナリシスを達成する必要がある。コンパートメントアナリシスは、観察したデータを表す特定のタイプの数学モデルに基づき、この場合、生理学的に分離された（トレーサ物質とも称する）イメージングエージェントのプールは、「コンパートメント」として規定される。このモデルは、種々のコンパートメント、例えば、動脈のコンパートメント及び組織のコンパートメントのイメージングエージェントの濃度を表す（しかしながら、一般に、コンパートメントを空間的にコンパクトにし又は接続する必要はない。）。典型的には、交換速度のような（未知の）パラメータを有する種々の方程式によって支配される種々のコンパートメント間で物質の交換がある。所定の観察の際にコンパートメントモデルを評価するために、種々の方程式を解く必要があり、結果的に得られた解が観察データに対して最適となるようにパラメータを見積もる必要がある。コンパートメントアナリシスの技術の更なる詳細を文献で見つけることができる（例えば、S.Huang and M. Phelps, “Principles of Tracer Kinetic Modeling in Position Emission Tomography and Autoradiography” in: M. Phelps, J. Mazziotta, and H. Schelbert (eds.), Positron Emission Tomography and Autoradiography: Priciples and Applications for the Brain and Heart, pp 287-346, Ravan Press, New York, 1986）。
【０００３】
動的なコンパートメントアナリシスにおいて、いわゆる「（プラズマ）入力関数」は、組織に進入することができる血液内の（自由な及び／又は代謝した）イメージングエージェントの量を規定する。それを簡単に非可逆的に決定することができない。（静脈又は動脈サンプルを取り出すことによって）入力関数を非可逆的に見積もる必要を回避するために、動的なアナリシスは時々基準組織の概念を利用し、この場合、全時間信号曲線（ＴＳＣ）は、「基準組織」及び「ターゲット組織」と称される互いに相違する二つの組織領域（ＶＯＩ）で検出される（J.S. Perlmutter, K.B. Larson, M.E. Raichle, J.Markham, M.A. Mintum, M.R. Kilbourn, M.J. Welch: “Strategies for In Vivo Measurement of Receptor Binding using Positron Emission Tomography”, J.Cereb. Blood Flow Metab. 6, (1986) pp154-169参照。更なる参照のためには、M. Ichise, J.H. Meyer, Y.Yonekura: “An Introduction to PET and SPECT Neuroreceptor Quantification Models”, Jour. Of Nucl. Med. 42, (2001) pp755-763参照）。この概念に対して、両方の組織（基準組織及びターゲット組織）に対する入力関数が同一であると仮定される。さらに、以下の仮定を課す必要がある。第１に、取り除くことができる組織内では代謝産物が生成されず、第２に、代謝産物が血液−組織関門を通過できない。したがって、入力曲線が基準組織の時間信号曲線（ＴＳＣ）によって置換されるので、基準組織ＴＳＣは、血液内の代謝産物の「フィルタ」としての役割を果たす。それにもかかわらず、これら全ての仮定は、観察領域内の血液量が無視できる程度に小さい場合、基準領域のイメージングエージェントの（関心のある組織、赤血球、血小板又はプラズマ蛋白質内の）結合が存在しない場合、及び代謝産物が血液−組織関門を通過できない場合にのみ論理的である。しかしながら、ＰＥＴスキャナの空間分解能の制約のために、ＶＯＩは、実際には組織だけでなく、一般に血液−組織関門を通過しうる血液成分及び代謝産物を含むことがある。プラズマ中の自由な（代謝されない）イメージングエージェント及びラベル付き代謝産物の量を、検出（走査）によって取り出した血液のサンプルから直接分析することができ、それに対して、組織信号に対するラベル付き代謝産物の寄与を直接測定することができない。これは、従来技術によって得られる結果に悪影響を及ぼすことがあり、上記制約を受ける。
【発明の開示】
【０００４】
この状況に基づいて、本発明の目的は、画像データの基準領域及びターゲット領域の更に信頼性のある手段を提供することである。
【０００５】
この目的は、請求項１によるデータ処理システム、請求項１０による記録担体、請求項１１による検査装置及び請求項１２による方法によって達成される。好適例は従属項に開示されている。
【０００６】
本発明によるデータ処理システムは、身体の基準領域及びターゲット領域の少なくとも一つのイメージングエージェントの濃度を表す画像データの評価を行う。画像データを、例えば、放射性イメージングエージェントの空間分布を表すＰＥＴ走査とすることができる。データ処理システムを、特に、（揮発性又は不揮発性）メモリ、プロセッサ、Ｉ／Ｏインタフェース等のような通常の素子を必要なソフトウェアとともに具えるマイクロコンピュータによって実現することができる。データ処理システムは、基準領域及びターゲット領域の（複合）コンパートメントモデルを評価するのに適合され、このモデルは、以下のものを示すコンパートメントを具える。
【０００７】
血液中又はその一部（例えば、プラズマ、血液成分）の中の自由なイメージングエージェント。
【０００８】
ターゲット領域で特定結合されたイメージングエージェント。この場合、「特定結合」を、観察の際に関心を示す種類の結合とする。
【０００９】
ターゲット領域、基準領域及び／又は血液（特に血液成分）中で非特定結合したイメージングエージェント。
【００１０】
代謝産物又は他の捕捉系に存在するイメージングエージェント。
【００１１】
上記データ処理システムによって、画像データを非常に正確かつ信頼性を持って評価することができる。その理由は、かかるデータ処理システムが基準領域とターゲット領域の両方に対してコンパートメントモデルを適用するからであり、このモデルは、測定信号に対するイメージングエージェントの主な寄与を表すコンパートメントを具える。特に、このモデルは、観察領域に存在する血液の部分的な容量(fractional volume)及びイメージングエージェントの代謝産物を表す。いずれの場合も、結合／代謝したイメージングエージェントは、観察すべき生理学的なプロセスに対して異なって動作する間、自由なイメージングエージェントと区別できずに測定信号（例えば、放射能）に寄与する。したがって、そのようなバックグランド信号が知られて補償できる場合には、検査の精度が向上される。
【００１２】
（後に説明する「好適な実施の形態の説明」で「方法Ａ」と称される）本発明の第１の態様によれば、データ処理システムは、第１ステップにおいて前記基準領域に対するコンパートメントモデルを評価し、第２ステップにおいてターゲット領域のコンパートメントモデルを前記第１ステップの結果に基づいて評価するのに適合している。この手順は、基準領域及びターゲット領域が通常血液を介してのみ結合されていることを利用する。したがって、基準領域を、ターゲット領域から分離して評価することができる。さらに、ターゲット領域は、典型的には、観察すべき特定結合プロセスの他に基準領域と非常に類似している。したがって、基準領域に対して得られる結果を、（更に複雑な）ターゲット領域の評価中に第２ステップで用いることができる。
【００１３】
上記データ処理システムの好適例において、プラズマ中の自由なイメージングエージェントを、評価手順の第１ステップで決定し、第ステップにおいてターゲット領域の評価プロセスの入力関数として取り出される。血液（プラズマ及び／又は血液成分）中のイメージングエージェントの量は、血液からのイメージングエージェントの摂取を表すコンパートメントモデルの評価に対して知る必要がある重要な値である。提案した基準領域の評価によるこの量の決定によって、血液サンプルを被検体から取り出すことなくこの情報を取得することができる。
【００１４】
上記データ処理システムの他の例によれば、評価手順の第１ステップで計算された（変換率のような）基準領域のモデルパラメータを、第２ステップにおいてターゲット領域の対応するモデルパラメータの開始値として取り出す。このアプローチは、典型的に存在する二つの形態：第１には、（イメージングエージェントの特定結合を表す二つの構成要素のみで異なる）基準領域及びターゲット領域のコンパートメントモデルの類似、第２には、ターゲット領域の特定結合が他の構成要素の特性にほとんど影響を及ぼさないことを利用し、したがって、結果を基準領域からターゲット領域に移すことができる（「摂動仮定」）。
【００１５】
（後に説明する「好適な実施の形態の説明」で「方法Ｂ」と称される）本発明の第２の態様によれば、データ処理システムは、ターゲット領域と基準領域の両方が同一入力関数を有するという仮定に基づいてターゲット領域及び基準領域の考察するコンパートメントモデルに属する系の方程式を同時に解くのに適合される。この入力関数を、特に、プラズマに含まれる自由なイメージングエージェント又は血液中に含まれる全イメージングエージェントとすることができ、この場合、全イメージングエージェントは、（例えば、血液成分中及び代謝産物中に）自由なイメージングエージェント及び結合されたイメージングエージェントを具える。上記仮定は、基準領域及びターゲット領域が血液の同一プールに結合されること及び（近接のために）両方の領域に含まれる血液部分の状態がほぼ同一であるということに反映する。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、データ処理システムは、アプローチの正確さを立証するために前記基準領域及び前記ターゲット領域の対応する成分の評価結果を比較するように適合される。既に説明したように、ターゲット領域の特定のプロセスは、ターゲット領域の他のプロセスにほとんど影響を及ぼさず、この場合、他のプロセスは、同様に基準領域に存在する。したがって、基準領域とターゲット領域の両方に存在する成分の結果が互いに類似する必要があり、ターゲット領域の状態を、基準領域の状態の摂動と考えることができる。この仮定に違反することは、領域を分析するための内在するアプローチ、特に、選択したコンパートメントモデルが最適とならず、更に良いものに置換される必要がある。
【００１７】
本発明の他の態様によれば、データ処理システムは、前記画像データの評価に関連する誤差を種々のコンパートメントモデルに基づいて計算するように適合される。したがって、例えば種々の数のコンパートメントを有する種々のコンパートメントモデルを、測定された画像データに適用するとともに上記誤差に対して評価することができる。結果的に得られる誤差を比較することによって、測定を表すのに最適と思われるモデルを選択することができる。
【００１８】
データ処理システムは、特に、評価手順を表示することができる表示ユニットを具えることができる。利用できる情報（時間信号曲線、パラメータマップ、形態情報等）の図形的な表示は、医師が高速かつ直覚的に利用できる情報にアクセスできるためにデータ処理システムの重要な態様である。
【００１９】
本発明は、オブジェクトの基準領域及びターゲット領域の少なくとも一つのイメージングエージェントの時間変動する濃度を表す画像データの評価を行うコンピュータプログラムが格納された記録担体、例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、ハードディスク又はコンパクトディスク（ＣＤ）であって、前記コンピュータプログラムが、（ｉ）血液中又はその一部の中で自由であり、（ii）前記ターゲット領域で特定結合され、（iii）前記ターゲット領域、前記基準領域及び／又は血液（特に、血液成分）中で非特定結合され、（iv）代謝産物又は他の捕捉体系に存在するイメージングエージェントを示すコンパートメントを有する前記基準領域及び前記ターゲット領域のコンパートメントモデルを評価するのに適合したことを特徴とする記録担体も具える。
【００２０】
さらに、本発明は、オブジェクトの少なくとも一つのイメージングエージェントの時間変動する濃度を表す画像データを発生する撮像装置及び上記種類のデータ処理システムを有する検査装置を具える。撮像装置を、例えば、ＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ，ＣＴ，ＭＲ又はＵＳシステムとすることができる。
【００２１】
最後に、本発明は、身体の基準領域及びターゲット領域の少なくとも一つのイメージングエージェントの分布を表す画像データの評価を行う方法であって、（ｉ）血液中又はその一部の中で自由であり、（ii）前記ターゲット領域で特定結合され、（iii）前記ターゲット領域、前記基準領域及び／又は血液中で非特定結合され、（iv）代謝産物又は他の捕捉体系に存在するイメージングエージェントを示すコンパートメントを有する前記基準領域及び前記ターゲット領域のコンパートメントモデルを評価することを特徴とする方法を具える。
【００２２】
上記記録担体、検査装置及び方法は、これまで説明したようなデータ処理システムの形態に依存する。記録担体、検査装置及び方法の詳細、利点及び他の態様の更なる情報については、データ処理システムの説明を参照されたい。
【００２３】
本発明のこれら及び他の態様を、後に説明する一つ以上の実施の形態を参照しながら明らかにする。
【００２４】
以下、本発明を、添付図面を参照しながら例示して説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
図面中、同様な番号は同様な構成要素に対応する。図２及び３において、ターゲット組織１５００の構成要素の番号は、基準組織５００＋１００００の同様な構成要素の番号に対応する。
【００２６】
以下、治験に適しているとともに［背景技術］で説明した全ての欠点を血液の部分的な容量、血液−組織関門を横切る代謝産物及び／又は組織内の他の非特定結合源で考慮する複合コンパートメントモデルに基づく基準領域及びターゲット領域のコンパートメントアナリシス及びクオンティフィケーションを説明する。撮像装置が提供することができる最大の分解能の利点を得るために、このアナリシスを各ボクセルに基づいて行う必要がある。十分なダイナミックアナリシスを行うために、仮定及び概念のセットを導入し、以下で説明する。
【００２７】
基本的な概念は、ターゲット領域及び基準領域すなわち関心のある容量（ＶＯＩ）内のイメージングエージェントの運動を抽出する複合コンパートメントモデル（トポロジー）及びダイナミックアナリシス手順を提案することである。複合コンパートメントモデルは、プラズマ中で自由な（代謝されていない）又は（ターゲット及び基準）組織において検査中のＶＯＩ内の（赤血球や、血小板や、プラズマ蛋白質のような）血液成分、代謝産物及び／又は他の捕捉源に結合されたターゲット領域と基準領域の両方に分布したイメージングエージェントの量を表すコンパートメントを有する下部組織を含む（図１〜３参照）。アナリシスの提案された手順は、基準領域の測定から分解した局部的に自由な（代謝されていない）プラズマ中のイメージングエージェント濃度（ＦＩＡＰ）を表す入力関数を用いたターゲット領域の動的なアナリシス、又は両方の領域で同一であると仮定される未知の入力関数に対するターゲット領域及び基準領域を説明する運動方程式の系を解くことにある。各ＶＯＩにおいて、検出は、時間信号曲線（ＴＳＣ）によって表される。したがって、モデルは、（ＦＩＡＰを含む）血液の部分的な容量からの寄与及び代謝物のＴＳＣを全体の組織のＴＳＣから正確に分離することができない場合に適している。手順は、記録した画像の完全なセット（例えば、ＶＯＩアナリシスに基づく複数の静的な走査又は４次元時間走査データ、ＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ，ＭＲＩ又はＵＳスキャナから再構成された画像とすることができる画像）に適用することができ、各ボクセルに基づく関連の化学的、生物学的及び生理学的パラメータの全ての入力マップから生じる。
【００２８】
以下の概念及び定義を、説明する実施の形態で用いる。
分散可能な（移動）結合位置又は分散できない（固定）結合位置内のラベル付きイメージングエージェントの特定結合と非特定結合との間の区別を行う。ここでは、特定結合は、ターゲットとなる結合（考察すべき結合の種類）を意味し、それに対して、非特定結合は、特定結合プロセスに加わらない検出可能なイメージングエージェントの全体量として考察される「バックグランド」に寄与する。一般化のために、ラベル付きイメージングエージェントを、スマートなイメージングエージェントも含むために常に検出可能であると考察すべきでない。しばしば、結合プロセスは、検査中の血液又は組織内のイメージングエージェントの代謝となる。ラベル付き代謝イメージングエージェントは、拡散できない結合位置（組織、又は、赤血球や、血小板や、プラズマ蛋白質のような血液要素）又はラベル付き代謝として体全体を自由に循環することができる拡散可能な結合位置に対して特定結合又は非特定結合する。
【００２９】
ＶＯＩ内の「非特定結合」下部組織（領域）において、イメージングエージェントは、直接的又は間接的にプラズマからこれらの領域に自由に流れ、これら下部組織のコンパートメント間を自由に移動し、かつ、プラズマに逆流することができる。これらの下部組織は可逆といえる。その理由は、プラズマとこれら下部組織との間のイメージエージェントの遷移が十分に可逆であるからである。通常、非特定結合下部組織（領域）のイメージングエージェントは、（代謝されない場合には）プラズマに進入し又は（代謝される場合には）自由に拡散することができ及び／又は特定結合位置として機能する他の下部組織に進入することによって体系のこの部分を去る。
【００３０】
特定の場合は、循環したイメージングエージェントの量が一定に保たれるように流入及び流出を検出時間フレームに亘って等しくするときである。この場合、イメージングエージェントは、検出の最初と最後に存在しない。そのような領域は、「自由」又は「ロスレス」と称される。その理由は、イメージングエージェントが変化せずにプラズマに戻るからである。完全を期すために、イメージングエージェントが通常仮定されるように自由である領域に対して非特定結合組織の領域が急速に平衡をとらないことがあることを言及する。通常、体系内のイメージングエージェントの遷移プロセスは、１次の線形又は非線形運動に従う。
【００３１】
ＶＯＩ内の「特定結合」組織（領域）は不可逆と称される。その理由は、プラズマ及び／又は可逆の組織領域からこの領域に入った後のイメージングエージェントが検出時間フレーム内にプラズマ又は可逆の組織の領域に戻るよう結合位置を去ることができないからである。不可逆の下部組織は、「アップテイク」と称される単一のコンパートメントに常に数学的に一まとめにすることができる一つ以上のコンパートメントからなる。実際の体系において、遷移プロセスは完全に不可逆ではなく、遷移プロセスは、通常、プラズマ又は体系の他の可逆部分に入るイメージングエージェントの非常に低い流量（損失）の可逆コンパートメントによって記載される。
【００３２】
「不可逆」とも称されるＶＯＩ内の「捕捉」下部組織において、ラベル付きイメージングエージェントは、直接的又は間接的にプラズマから自由に流入することができるが、プラズマに逆流することができない。その理由は、ラベル付きイメージングエージェントがこれら下部組織内で不可逆に非特定結合されるからである。さらに、「捕捉源」は、しばしば自由に拡散できる、すなわち、身体全体を循環し、流入及び流出し、及び／又は、捕捉源以外の可逆な下部組織間を自由に移動できるが、そうでないこともある。したがって、これら「不可逆」組織領域から測定された信号は、全体に亘る検出（全組織信号）にも寄与し、大抵の場合、その信号は、ターゲット組織内のイメージングエージェントの特定結合から検出された信号に悪影響を及ぼす。
【００３３】
以下の一般的な仮定は、図１（方法Ａ）及び図２，３（方法Ｂ）に示した遷移モデルに対して行われる。
ｉ．例えばＦ−ＭＩＳＯ（Ｆ−フルオロミソニダゾル）とすることができるイメージングエージェントは、動脈流を通じて送られるとともに能動／介在遷移拡散(active/mediated transport diffusion)によって組織に遷移される。単一の捕捉源、すなわち、プラズマ中のフリーイメージングエージェント（ＦＩＡＰ）３０１が存在し、その濃度にＳｐと付す。実際には、１を超えるイメージングエージェントが用いられる場合又は１を超える入力が考察される場合がある。それにもかかわらず、これらの一般化は、その主要概念において提案したアナリシスの手順に影響を及ぼさず、その直接的な拡張によってカバーされる。
【００３４】
ii．イメージングエージェントは、系を摂動（変更）せず、最初は（可逆的又は不可逆的に）組織領域に存在しない。
【００３５】
iii．自由なイメージングエージェントのプラズマから組織への抽出比は必ずしも小さくなく、したがって、組織への移動速度は血流に依存することができる（パネル５０２，１５０２「灌流／抽出」参照）。一般化のために、注入を開始してからターゲット組織及び基準組織を満たすまでに自由なイメージングエージェントに必要な種々の「生化学的な」距離を表す分散も考察する必要がある（パネル３０２，３０２’，３０２”「分散」参照）。
【００３６】
体系内のラベル付き代謝産物の役割の仮定
iv.既に説明したように、動的な走査の量的な解釈における主な問題の一つは、検出可能なラベル付き代謝産物の存在である。本例において、検査中の体系内に形成される全てのラベル付き代謝産物が検出可能であるとともにデータの悪影響の意味で全組織信号に寄与すると仮定する。組織中のラベル付き代謝産物は、検査中の血液成分及び組織内の自由なイメージングエージェントの代謝に起因し、又は、検査（走査）中の血液から取り出されることがある。全組織信号に対する寄与を区別するために種々のタイプの代謝産物に種々のタイプのイメージングエージェントをラベル付けする場合にも、このアナリシスを拡張することができる。この場合、複数の走査を用いた個別の検査が必要となる（S.C. Huang, J.R. Barrio, D.C. Yu, B. Chen, S.Grafton, W.P. Melega, J.M. Hoffman, N. Satyamurthy, J.C. Mazziotta, M.E. Phelps: “Modeling approach for separating blood time-activity curves in positron emission tomographic studies”, Phys. Med. Biol., 36, (1991) pp749-761参照）。そのような場合、アナリシスの実際の手順を、各タイプのイメージングエージェントに個別に適用する必要がある。
【００３７】
組織を満たす血液中の代謝産物（パネル３０４「血液中の代謝産物」参照）のほとんどは、自由なイメージエージェントの周辺の代謝（パネル４００「器官」参照）又は血液の代謝（パネル３０３「血液成分」）に起因する。血液中には、検査中の組織内の細胞組織間にある又は細胞組織内にあるスペースを通過する自由なイメージングエージェントから形成された代謝産物のアップテイクもありうる。既に説明したように、ターゲット結合位置に特定結合した代謝イメージングエージェントと、分散可能及び／又は分散可能でない結合位置に非特定結合した代謝イメージングとの間の区別をＶＯＩ内で行う必要がある。分散可能な結合位置に結合した検出可能な代謝イメージングエージェントは、組織領域を去って血液中に逆流するが、それは、もはや他のあり得る代謝過程で自由なイメージングエージェントとして利用できず、すなわち、代謝産物としてのみ血液−組織関門を通過する。したがって、一般化のために、検査中の体系の全ての捕捉源、すなわち、ＶＯＩ内で非特定結合した不可逆なイメージングエージェントの量を「代謝産物」として考察することができる。結論として、体系内の代謝産物の役割を、（例えば、血液、組織又は基準組織内に）一つ以上のコンパートメントを含むことができる適切な捕捉下部組織（破線のパネル６００「代謝産物」）によって説明することができ、組織内（ターゲット組織及び基準組織の細胞組織間又は細胞組織内）又は血液成分中で生成された代謝産物が急速に血液中の代謝産物との交換を行うという仮定が妥当である場合、コンパートメントを共通の代謝プール内で数学的に一まとめにすることができる。代謝産物（及び３０１からの自由なイメージングエージェント）は、「出口」７００を通じて永久に身体から去ることができる。
【００３８】
ｖ．本例において、血液内の代謝産物がある種の（特定及び／又は非特定）結合位置を含むある種の組織領域の血液−組織関門を通過できる場合を考察する。
【００３９】
vi.さらに、血液代謝プールからの又は直接的な検査中の組織からの身体のラベル付き代謝産物のクリアランスを考察する。
【００４０】
ＶＯＩのラベル付き血液成分の仮定
vii.血液成分は、プラズマ中の自由なイメージングエージェントとのみ可逆的に遷移するコンパートメントを有する下部組織からなる（パネル３０３「血液成分」参照）。プラズマとの可逆的な遷移は、プラズマ中の自由なイメージングエージェントの量の検出中に急速に平衡を保つ場合にのみ数学的に一まとめにすることができる中間のコンパートメントを通じて直接的又は間接的に生じることができる。本例では、血液内の全てのラベル付き血液成分が検出可能であり、データの悪影響の意味で全組織信号に寄与する。
【００４１】
viii.血液成分は、既に説明したように血液内の自由なイメージングエージェントを代謝させる。
【００４２】
ix.血液成分は、血液―組織関門を通過することができず、ＶＯＩの組織領域に拡散することができない。
【００４３】
基準組織５００の仮定
ｘ．基準組織５００を、各々がプラズマ中の自由なイメージングエージェントを可逆に遷移するコンパートメントを有する複数の下部組織から構成することができる。このようなプラズマとの可逆な遷移は、中間のコンパートメントを通じて直接的又は間接的に生じることができる。組織内のイメージングエージェントが「自由」と考えられる少なくとも一つのコンパートメント５０１（例えば、細胞組織間）が存在する。コンパートメント間の遷移したイメージングエージェントの量が検査中に急速に平衡を保つ場合、このコンパートメントを、他の非特定結合コンパートメントと数学的に一まとめにすることができる。細胞組織間のコンパートメントは、組織の細胞膜の特性をモデル化する。
【００４４】
xi.基準組織５００は、イメージングエージェントに特定結合しない。したがって、基準組織５００は、あらゆる不可逆の下部組織を含むべきではない。
【００４５】
xii.全てのタイプの代謝産物は、基準組織５００に流入し及び基準組織５００から流出することができるが、基準組織５００内で不可逆に結合することができない。基準組織内の自由なイメージングエージェントの代謝も許容すべきでない。したがって、細胞組織間以外の全ての可逆な下部組織間の代謝産物の自由な移動は許容されない（すなわち、代謝産物の下部組織は、細胞組織間の下部組織以外の可逆の下部組織との交換を行う。）。
【００４６】
xiii.最後に、検査中の全体系内の自由なイメージングエージェントの振動を数学的に許容すべきでない。その理由は、そのような振動プロセスが生理学的にはほとんど起こりえないからである。
【００４７】
悪影響を最小にし、したがって、信頼性のあるクオンティフィケーションを達成するために、基準組織の最適な候補を、内部のイメージングエージェントの血管形成及び非特定結合が最小となる均一な領域とする。
【００４８】
ターゲット領域２１０の仮定
xv.ターゲット領域２１０又はＶＯＩを、各々がプラズマ中の自由なイメージングエージェントの遷移を可逆に行うコンパートメントを有する複数の非特定結合下部組織から構成する必要がある。プラズマとの可逆の遷移は、中間のコンパートメントを通じて直接的又は間接的に生じることができる。基準領域の場合のように、組織内のイメージングエージェントが「自由」であると考える少なくとも一つのコンパートメント１５０１（例えば、細胞組織間）が存在する。
【００４９】
xvi.ターゲット領域はイメージングエージェントと特定結合することができ、したがって、ターゲット領域は、検出のタイプ及び感度並びにＶＯＩの選択に依存して（系の行列の対角変換によって）単一のアップテイクコンパートメントに数学的に減少することができる不可逆なコンパートメント１５０５を含む。
【００５０】
xvii.大抵の場合、ターゲット領域は、自由なイメージングエージェントの代謝を行う。したがって、組織内（細胞組織間又は細胞組織内の器官の両方）で代謝されたイメージングエージェント及びプラズマから組織に可逆的に通過する代謝産物の両方を含む捕捉下部組織１５０４を考察する必要がある。この下部組織は、非特定結合下部組織１５０３及びプラズマ中の代謝産物（３０４）と可逆的に遷移を行う必要がある。組織中の代謝産物とプラズマ中の代謝産物との間の急速な平衡が確立される場合には、組織中の捕捉下部組織１５０４を、血液中の捕捉下部組織３０４に数学的に一まとめすることができる。
【００５１】
xviii.基準組織を考察した場合と同様に、検査中の系全体の自由なイメージングエージェントの振動は、数学的に許容されない。
【００５２】
本発明によるダイナミックアナリシス法の準備に際し、ターゲット領域及び基準領域に対する更なる仮定を有する摂動の概念を以下説明する。
【００５３】
血液又は組織を含む部分的な容量のいずれかにおいてイメージングエージェントが特定結合も代謝もされない仮想的なターゲット領域ＶＯＩを「非摂動」である(unperturbed)と定義する。この場合、イメージングエージェントの運動は、非特定結合位置をほとんど又は全く含まない領域によって与えられる。（例えば、組織中の）このターゲット領域内の部分的な容量の一方のあるプロセスに起因して、イメージングエージェントが特定結合及び（特定及び／又は非特定の）代謝を開始する場合、上記ターゲット領域の運動が変化する。特定結合及び代謝を、架空の非摂動ターゲット組織の摂動と考えることができる。部分的な容量の他方の、すなわち、イメージングエージェントが自由（代謝されない）であり又は非特定結合することができる領域のイメージングエージェントの運動に摂動がほとんど影響を及ぼさないと仮定することができる。重要なことは、摂動それ自体を小さいと考えるべきではなく、イメージングエージェントが自由又は非特定結合されている包囲領域のイメージングエージェントの運動の影響のみが１次近似において小さいと考えるべきである。すなわち、イメージングエージェントが特定結合され又は代謝される領域内の運動を表す運動パラメータと、イメージングエージェントが自由であり又は非特定結合される領域内の運動を表す運動パラメータとの間の相関を、１次近似では小さくすべきである。したがって、摂動条件を以下のように公式化することができる。
【００５４】
特定結合下部組織又はイメージングエージェントが（特定及び／又は非特定）代謝される下部組織のようなターゲット領域内の全ての摂動源は、同一ターゲット領域内でイメージングエージェントが自由であり又は非特定結合された下部組織に小さい摂動の運動しか生じない。
【００５５】
したがって、イメージングエージェントが自由であり又は非特定結合されたターゲット領域の下部組織内の運動を表す運動パラメータは、摂動のない同一ターゲット領域のイメージングエージェントの運動を特徴付ける非摂動パラメータ値に対して摂動されたと考えられる。さらに、血液中のイメージングエージェントの運動は、実際にはターゲット領域内の代謝プロセス（したがって特定結合）による影響が及ぼされない。その理由は、運動が主に身体の器官の周辺の代謝によって決定されるからである。したがって、ターゲット組織容量部内の摂動は、実際には同一ターゲット領域ＶＯＩ内の血液容量部のイメージングエージェントの運動に影響を及ぼすべきでない。最後に、仮想的な非摂動ターゲット領域が測定不可能であるので、非摂動運動パラメータを抽出するために「基準組織条件」を適用すべきである。「基準組織条件」によれば、仮想的な非摂動ターゲット組織ＶＯＩの自由かつ非特定結合イメージングエージェントの移動の運動特性があらゆる瞬時において基準組織の自由かつ非特定結合下部組織に似ていると仮定される。したがって、基準組織の（安定状態値、例えば、摂動の量を含む）運動パラメータを、非摂動であると考えることができる。さらに、血液容量部内の運動を表す運動パラメータ及び／又はターゲット領域ＶＯＩ内の非特定結合下部組織は、基準領域のアナリシスから得られたものから著しく変化すべきでない。
【００５６】
動脈の入力関数を非可逆的に見積もる必要を回避するために、二つの方法を提案し及び以下説明する。
【００５７】
方法Ａ：
第１に、基準領域アナリシスから利用できる「非摂動運動パラメータ」（例えば、移動速度及び代謝速度）のセットは、全基準領域信号の分解によって抽出されたプラズマ中のイメージングエージェントの自由量Ｓｐを入力関数として有するターゲット領域のアナリシスの入力パラメータとして用いられる。これは、正当であるべき摂動仮定を含み、すなわち、上記入力関数は、ターゲット領域と基準領域の両方に対して同一であり、（部分的な血液及び代謝産物(fractional blood and metabolites)を含む）ターゲット領域の運動パラメータは、全ての自由かつ非特定結合下部組織において（小摂動の意味で）基準領域内の同種の下部組織で得られた非摂動パラメータと異なる。検出された全時間信号を表すために入力関数及び非摂動運動パラメータの全セットを知る必要があるので、基準領域の完全なダイナミックアナリシスを仮定する。
【００５８】
方法Ｂ：
第２に、組織領域とＶＯＩに対して同一であると考えられる入力関数のターゲット領域及び基準領域のイメージングエージェントの運動を表す運動方程式の系を解くことができる。この入力関数を、プラズマ中の自由なイメージングエージェントの量Ｓｐ（ｔ）（図２参照）又はプラズマ、血液成分及び代謝産物を含む全体の血液容量部１３００（下部組織）に含まれる（自由な又は代謝した）全イメージングエージェントＳＢ（ｔ）（図３参照）とすることができる。これは、同一入力
2008500865.tif 000003
に対して式
2008500865.tif 000004
を解くこと又は
2008500865.tif 000005
と仮定される入力関数に対して式
2008500865.tif 000006
を解くことを意味する。
【００５９】
ここで、ＧＴ（ｔ），ＧＭＴ（ｔ）を、組織容量部ＶＴ内の組織及び代謝産物下部組織のインパルス応答関数とし、ＧＢ（ｔ），ＧＭＢ（ｔ）は、同一ターゲット領域の血液容量部ＶＢ内の血液成分及び代謝産物下部組織のインパルス応答を表す。α及びβをそれぞれ、血液下部組織内における適切なターゲット及び／又は基準組織ＲＯＩの血液成分及び代謝産物の部分的な容量とする。同様に、γを、ターゲット及び／又は基準組織ＲＯＩ内の代謝産物の部分的な容量とする。ＳINPUT（ｔ）を、（例えば注入器を通じたイメージングエージェントの流量によってイメージングエージェントの身体への注入を表す（方法Ａ））例えば既知の注入関数(injection function)とすることができ又は方法Ｂにおける場合のように未知のものと考えられるイメージングエージェントの入力関数とする。添字Ｔは「組織」を表し、添字Ｂは「血液」を表し、添字ＭＢは血液内の代謝産物を表し、添字ＭＴは組織内の代謝産物を表し、指標“０”は非摂動（すなわち基準）領域を表す。ＣＰ（ｔ）を、プラズマ中の自由なイメージングエージェントの濃度とする。組織容量部ＶＴは、細胞組織間容量部と細胞組織内容量部の両方を具えることができる。インパルス応答関数を、（図１〜３に示すように）特別に考察されるコンパートメントトポロジーに関連した常微分方程式（ＯＤＥ）の系の解とし、この場合、δ（ｔ）関数が入力として取り出される。最後に、全ターゲット領域信号Ｓ（ｔ）を、プラズマ中の自由なイメージングエージェントが置換されたときに（例えば、図２、式（１）参照）
2008500865.tif 000007
と表現される検出された全時間信号の複合的な一般解(general composite solution)に従う（入力として考察された）全基準領域信号Ｓ０（ｔ）に関連して表現される。
【００６０】
また、簡単化した複合的な解
2008500865.tif 000008
は、全体の血液下部組織の全イメージングエージェントが置換された（図３、式（２）参照）場合に当てはまる。ここで、ΓＴ０，ΓＢ０，ΓＭＢ０，ΓＭＴ０を、基準領域の全ての下部組織の運動を表すラプラス変換されたインパルス応答関数（Γ＝ＬＧ）とし、それに対して、ΓＴ，ΓＢ，ΓＭＢ，ΓＭＴを、ターゲット領域を表すラプラス変換されたインパルス応答関数とする。式（３）及び（４）は、検査中の全体系、すなわち、対応する血液成分下部組織及び代謝産物下部組織も含むターゲット領域及び基準領域のイメージングエージェントの運動を表す全ての運動パラメータを包括的に含む。最後に逆ラプラス変換を、コンパートメントトポロジーの特定の選択に応じて容易に分析的又は数値的に評価することができる。
【００６１】
方法Ａと方法Ｂとの比較
系において包括的に表されるターゲット領域及び基準領域ＶＯＩのイメージングエージェントの式（１）からの運動プロセス（検出）は、生理学的に互いに独立している。それにもかかわらず、式（１）を、方法Ａのように数学的に互いに独立して（切り離して）又は方法Ｂのように結合して決定することができる。その理由は、ターゲット領域の入力関数が基準領域の運動パラメータを用いて表現されるからである。分析的に解いた場合、方法Ａの計算式は、
2008500865.tif 000009
によって与えられる。
【００６２】
式（５）は、式（３）及び（４）から得られる形態よりも数学的に著しく簡単になる。その理由は、式（５）がターゲット領域内に含まれる下部組織のインパルス応答関数のみに依存し、すなわち、検査中のターゲット領域のイメージングエージェントの運動を表す運動パラメータのみに依存するからである。同様な理由により、基準領域の運動を表す運動パラメータは、式（５）において既知のパラメータとしてのみ入力関数表現に挿入する。したがって、ヤコビ行列の要素（すなわち、運動パラメータに対する偏微分）も、更に多くの要素を含む方法Ｂの対応する行列より著しく簡単になる。その理由は、この場合には式（１）の系が数学的に結合されたものとして取り扱われるからである。方法Ａに対して、式（３）又は（４）によって与えられる方法Ｂの計算式は、基準領域とターゲット領域の両方に含まれる下部組織の全てのインパルス応答関数に依存する。この式を計算するために、基準領域及びターゲット領域に対して特に考察される１組のコンパートメントトポロジーに関連する種々の式の内在する二つの系は、同時に分析的に解ける必要がある。これは、両方の組織（基準領域及びターゲット領域）に対する所望のコンパートメントトポロジーの選択（すなわち、コンパートメントの総数）の制約としての役割を果たし、すなわち、分析的に解くことができるコンパートメントトポロジーのみ考察すればよい。さらに、式（３）及び（４）の逆ラプラス変換した表現の分子（ターゲット領域）と分母（基準領域）の両方の和の項を、数学的に任意に血液又は組織の部分的な容量に分布することができる。これによって、運動プロセスの真の運動パラメータ(true dynamic parameter)を有するモデルパラメータの表示を任意にする。それに対して、方法Ａは、基準領域とターゲット領域の両方に対するコンパートメントトポロジーの選択を自由にすることができる。その理由は、種々の式の二つの系がこれらのうちのいずれかの分析的な可解性についての制約なしで互いに独立して解かれるからである。実際には、どのようにして二つの分離した系が互いに独立して解かれるかについては、何の役割も果たさない。重要なことは、ターゲット領域の入力として更に用いられるＦＩＡＰ時間信号ＳＰ（ｔ）が全時間信号の成分分解によって得られることであり、すなわち、ＦＩＡＰ時間信号ＳＰ（ｔ）がＦＩＡＰの他に代謝産物の捕捉イメージングエージェントの量及び血液の部分的な容量を含む基準領域の非特定結合下部組織内のイメージングエージェントの量によって得られることである。最後に、方法Ａによって、検査中の両方の組織に対するコンパートメントトポロジーの更に良好な識別性を許容し、したがって、所定のトポロジーに対するモデルパラメータからの運動パラメータの信頼性のある決定を行うことができる。分解が不可能であるが基準領域の運動のあるオルタナティブ・アナリシス（例えば、グラフィカルな方法）から非摂動運動パラメータを少なくとも評価できる場合、方法Ｂを適用することができる（後に説明するセクション２及び３の説明を参照）。
【００６３】
ターゲット領域に対する一般的な運動アナリシスは、図４（方法Ａ）、図５（方法Ｂ）及び図６に図示した以下の手順によって達成される。
【００６４】
１．データ取得：医療用撮像装置１、例えば、ＰＥＴスキャナからの入力データ（ターゲット領域Ｓtar（ｔ）及び基準領域Ｓref（ｔ）からの運動時系列）の読出し。
【００６５】
２．ターゲット組織の運動アナリシスを解くときに初期値として用いられる非摂動運動パラメータ（ＶＯＩ内の摂動量のような択一的な安定状態パラメータがグラフィカルアナリシスから取得される。）を取得するために基準組織時間信号曲線Ｓref（ｔ）（方法Ａ及びＢ）の適切な分析の選択（運動又は択一的なグラフ）。
【００６６】
ａ．方法Ａに対して、これは、図４のフローチャートにおいて以下のように視覚化される。先ず、コンパートメントトポロジー（種々の式の系）が、適切な境界条件（パネル６「境界条件」及びパネル７「Ｓ−ＯＤＥ及びヤコビアンの分析的又は数値的な解決」）を用いて分析的又は数値的に解決される（パネル５「解決」）複数の択一（パネル３「基準組織コンパートメントモデル」）を含むリストから選択される。必要な場合には、（例えば、血管全体に亘る画像データから取得される）血液中のイメージングエージェントの全濃度のようなデータの更なる測定を用いることができる。（存在する場合には）解析解を、「基準組織コンパートメント」ライブラリで考察されるコンパートメントトポロジーの全ての解析解を含む予め規定されたリストから選択する。血液容量部及び代謝産物を含む基準領域の特定の一般的なコンパートメントトポロジーは、図２及び３に存在する。切替Ｔ⇔Ｒは“Ｒ”（基準領域）のチャートのいたる所で設定される。シミュレーションがデータに適合される（パネル９「非線形適合−最適化」；特定の実施の形態に対して、図６参照）。出力として得られる非摂動パラメータのセットは、プラズマ中の自由なイメージングエージェントを取得するために全時間信号を基準領域から分解するのに用いられ（パネル１１「全ての非摂動運動パラメータ」及びパネル１２「プラズマ中の自由なイメージングエージェント」）、最終的には、ターゲット領域アナリシスの運動パラメータの初期値に対する入力として取り出される。ＦＩＡＰは、ターゲット領域コンパートメントアナリシスの入力関数として考察される。全信号の分解は、イメージングエージェントの量を基準領域の組織又は血液容量部の代謝産物又は非特定結合としても表す（サブパネル１３「血液成分」、サブパネル１４「代謝産物」、サブパネル１５「基準組織非特定結合」及びサブパネル１６「モデル化された検出基準領域信号」を有するパネル１０「出力」参照）。
【００６７】
ｂ．方法Ｂ（図５）のフローチャートは、基準領域の運動を表す非摂動安定状態運動パラメータ（例えば、分布量）のセット（図５のパネル１２「安定状態非摂動パラメータ」及びパネル７ｃ「グラフィカルアナリシス−線形適合」参照）を直接取得するために運動アナリシス（図５のパネル７ｂ「Ｓ−ＯＤＥ及びヤコビアンの分析的又は数値的な解決」）の代わりにグラフィカルな方法を適用できる点を除いて、基準領域のアナリシスに対して方法Ａを説明した図４のフローチャートと同様である。また、このセットのデータは、ターゲット領域のアナリシスで用いられる運動パラメータの入力として更に考察される。
【００６８】
３．ターゲット領域の運動アナリシス（図４及び５のパネル５「解決」及びパネル９「非線形適合及び／又は最適化」参照）に対して、二つのあり得る方法ＡとＢとの間で以下のように区別する必要がある。
【００６９】
ａ．方法Ａを考察する場合（図４）、基準領域（セクション２ａ）の場合と同様に、先ず、シミュレーションに対して、所定のコンパートメントトポロジーを択一的なコンパートメントモデル（パネル２「ターゲット領域コンパートメントモデル」）から選択する必要がある。その後、モデルパラメータを特定する必要があり（パネル８「初期値及び境界条件」参照）、選択したコンパートメントモデルに関連した種々の式の内在する系を、分析的又は数値的に解く必要がある（パネル６「境界条件」及びパネル７「Ｓ−ＯＤＥ及びヤコビアンの分析的又は数値的な解決」）。既に説明したように、ＦＩＡＰ（パネル１２）及び基準領域のアナリシスから取得される非摂動運動パラメータ（パネル１１）を、ターゲット領域コンパートメントアナリシスにおいて入力関数及び運動パラメータの初期値として考察する（図４のパネル４「ターゲット領域に対する入力」参照）。（存在する場合には）分析的な解決を、「ターゲット領域コンパートメント」ライブラリで考察されるコンパートメントトポロジーの全ての分析的な解決を含む予め規定されたリストから選択する。血液容量部及び代謝産物を含むターゲット領域の特定の一般的なコンパートメントトポロジーを、図１に示す。「切替」Ｔ⇔Ｒが、“Ｔ”（ターゲット領域）のいたる所でこのレベルのアナリシスで設定される。
【００７０】
ｂ．方法Ｂのフローチャート（図５）は、ターゲット領域及び基準領域が含まれるとともにターゲット領域及び基準領域が血液容量部及び代謝産物を含む図２及び３に示すような複合コンパートメントトポロジーをモデルライブラリ（パネル２「複合コンパートメントモデル」）が含む必要がある点を除いて、方法Ａ（図４）に対して既に説明したフローチャートと同様である。これは、既に説明したようにライブラリで考察される種々の組のコンパートメントトポロジーに逆ラプラス変換を適用する前の計算した式（３）及び（４）から機能の複数の択一を含むリストからの特定の表現の選択を意味する。方法Ａと同様に、モデルパラメータを特定する必要があり（初期値及び境界条件）、選択した表現の逆ラプラス変換を分析的又は数値的に実行する必要がある（図５のパネル５「解決」及びパネル７ａ「分析的／数値的な逆ラプラス変換及びヤコビアン参照」）。最後に、ヤコビ行列を決定する必要がある。全時間信号及び基準領域の非摂動運動又は安定状態パラメータは、ターゲット領域のアナリシスに対して入力関数及び運動パラメータのあり得る初期値としてそれぞれ考察される（図５のパネル「ターゲット組織に対する入力」参照）。存在する場合には、式（３）及び（４）からの逆ラプラス変換の分析的な表現は、「複合コンパートメントモデル」ライブラリで考察されるコンパートメントトポロジーに対応する種々の表現を有するライブラリを含む予め規定されたリストから選択される。
【００７１】
４．（方法Ａ又はＢによって取得される）シミュレートされた全時間信号Ｓ（ｔ）は、（３ａ及び３ｂの下で特定される）関連のパラメータに対して最適な解を取得するためにデータに適合される（図４及び５のパネル９「非線形適合及び／又は最適化」参照）。「非線形適合及び／又は最適化」の特定例を図６に示す。最適化法を、同一ＶＯＩからの入力データに対する計算された全時間信号の重み付けされた最小２乗法の非線形適合とする必要がある。適切なアルゴリズムが、レーベンバーグ・マルカート法、ガウス・ニュートン法、シンプレックス法等の種々の択一アルゴリズムのリストから選択される（図６のパネル９ａ「非線形適合及び／又は最適化」、パネル９ｂ「運動パラメータの摂動」及びパネル９ｃ「シミュレートされた信号」参照）。初期値に依存しなくなるようにするために運動パラメータを最適化する必要がある。専用のライブラリからの選択の際に、χ２／d.o.f.、赤池及び／又はＦ検定(Akaike- and/or F-test)等の適切な基準が利用できる必要がある。数値的なアナリシスを洗練するために、検査中の系のコンパートメントトポロジーも数値的に決定する（識別する）こともできる。この場合、運動パラメータの誤差の見積もりに対して例えばχ２／d.o.f.を最小にするよう適切な検査アルゴリズムのベストスコアを取得するために、種々のコンパートメントトポロジーが分析される。これを、基準領域及びターゲット領域のアナリシスが独立して実行される方法Ａにおいて特に適用することができ、その結果、コンパートメントトポロジーの数値的な識別も基準領域及びターゲット領域に対して独立して実行することができる。
【００７２】
５．フローチャートの最後（図４及び５のパネル１１０「出力」参照）において、ターゲット領域の全ての運動パラメータが（最適なコンパートメントトポロジーに対して）決定され、検出−全時間信号曲線、すなわち、全ての下部組織からの寄与を含むターゲット領域内のイメージングトレーサの総量の時間依存性のシミュレーションが実行される。方法Ａが適用される場合においても、ターゲット領域内の識別されたトポロジーの全てのコンパートメント及び／又は下部組織のイメージングエージェントの濃度が決定される。
【００７３】
要約すると、アナリシスのこの手順の最終結果は、次の通りである。
ａ．ターゲット領域内のイメージングエージェントの運動を表す全ての関連する運動パラメータの運動マップの取得。
【００７４】
ｂ．方法Ａに対して、ターゲット領域の組織又は血液容量部において特定結合され、代謝した生成物（代謝産物）として捕捉され又は非特定結合したイメージングエージェントの量（図４のパネル１１０「出力」、サブパネル１１１「全ての摂動運動パラメータ」、サブパネル１１３「血液成分」、サブパネル１１４「代謝産物」、サブパネル１１５「非特定結合した組織」、サブパネル１１７「特定結合した組織」及びサブパネル１１６「モデル化された検出信号」参照）が、（領域又は各ボクセルに基づく）パラメータマップ又は（所定のＶＯＩに対する）結果的に得られる時間依存性モデル曲線として表される。
【００７５】
ｃ．検出可能な代謝産物及びターゲット領域内で特定結合したイメージングエージェントの存在に起因する摂動の影響（図４及び５の「摂動」参照）を定量化するための基準領域の出力結果とターゲット領域の出力結果との比較。これは、基準領域内の対応する下部組織に対するターゲット領域内の自由かつ非特定結合の下部組織に対してどのようにして摂動が悪影響を及ぼすかの尺度を提供する。この情報は、以下のことを許容する。
【００７６】
ｉ．基準領域からのデータが絶対単位で予め知られている場合のターゲット領域からのデータの修正(calibration)。
【００７７】
ii.基準領域と考える必要がある仮定を選択ＶＯＩが満足するか否かを決定するための繰返しの数値的手順の開発。仮定が満足されない場合、データは、セクション３で表した方法（Ａ及びＢ）に適合することができず、又は、その適合の結果が生理学的に許容できないものとなる。ＶＯＩの位置及び／又はサイズは、次の繰返しステップで変更される。この概念を、所定のＶＯＩに対する摂動のアプローチを首尾一貫して確認する確認手順内で適用することができる。
【００７８】
ｄ．最適化の最終的な結果からのパラメータ誤差の見積もり及び全ての統計的な情報（相関行列）の取得。
【００７９】
６．検査中の組織内のイメージングエージェントの移動の運動について得られた結果に応じて（すなわち、タイムスキャンによるシミュレーションの比較から）、有効な臨床プロトコル（例えば、注入又は画像データ取得のスケジュール）を取得するために適切な開発ツールキットを開発することができる（図４及び５のパネル１７「臨床プロトコル」参照）。
【００８０】
結論として、本発明は、プラズマ入力関数が存在しない場合のターゲット領域の運動パラメータの見積もりに関する。本発明は、通常の（非摂動）基準領域からの情報を利用する医療手順中に取得される画像データの時系列の新規なコンパートメントアナリシスを記載する。提案された複合モデルは、血液、基準組織及びターゲット組織の代謝経路をモデル化する。提案した分析手順は二者択一を特徴付ける。
【００８１】
Ａ．基準組織のプラズマ入力及びその非摂動運動パラメータの抽出。その後におけるプラズマ入力及びターゲットのアナリシスの際の初期パラメータとしての基準領域の運動パラメータの利用。
【００８２】
Ｂ．ターゲット領域のアナリシスの入力関数としての非摂動基準組織の応答の使用。ターゲット領域及び基準領域のイメージングエージェントの運動を表す運動方程式の系は、両方の領域で同一と考えられる入力関数（プラズマ中のイメージングエージェントの量又はプラズマ、血液成分及び代謝産物に含まれる（自由かつ代謝された）全イメージングエージェント）に対して解かれる。
【００８３】
本発明の他の態様及び必須要件は以下の通りである。
種々のタイプの検出（ＭＲ，ＣＴ，ＰＥＴ，ＳＰＥＣＴ及びＵＳ）及び適用される（スマートな）イメージングエージェントの選択が可能になる。
【００８４】
アナリシスは、臨床的なワークフローに容易に適合し、各ボクセルに基づく検査の関連の運動パラメータの抽出を可能にし、これらの運動パラメータを、診断及び結果的に得られる処置を向上するために他の（例えば解剖）情報に融合することができるパラメータマップとして視覚化する。
【００８５】
現存する基準組織の概念が、組織及び血液内にラベル付き代謝産物を含む更に一般的な枠組み内に拡張される。イメージングエージェントに（特定及び／又は非特定）結合することができる組織内又は血液成分内の血液−組織関門への代謝産物の通過も許容される。
【００８６】
考察される代謝したイメージングエージェントを、組織内の拡散可能でない結合位置又は組織を去るとともに血液に逆流して自由なイメージングエージェントとしてはもはや利用できなくなる拡散可能な結合位置に特定結合及び非特定結合することができる。したがって、体系内の代謝産物を、所定の条件下で数学的に一まとめにすることができる（例えば、血液、組織又は基準組織内の）一つ以上のコンパートメントを含むべき適切な捕捉下部組織によって表されるべきである。
【００８７】
血液代謝プールから又は検査中の組織から直接的に身体からのラベル付き代謝産物のクリアランスが考察される（図１〜３の「出口」参照）。
【００８８】
全てのタイプの代謝産物は、基準組織に流入し及び基準組織から流出することができるが、基準組織内で結合することができない。また、基準組織内の自由なイメージングエージェントの代謝が許容されるべきではない。したがって、細胞組織間の下部組織以外の全ての可逆な下部組織間の代謝産物の自由な移動は許容されない（すなわち、代謝産物の下部組織は、細胞組織間の下部組織を除いていかなる可逆の下部組織との交換を行わない。）。
【００８９】
イメージングエージェントは、検査中のＶＯＩの基準組織の容量部内で特定結合も捕捉（代謝）も行われない。
【００９０】
方法Ａにおいて、血液内又は自由及び／又は非特定結合の組織容量部内のイメージングエージェントの運動の運動パラメータが、基準領域のアナリシスから決定され、それに対して、方法Ｂにおいて、ＦＩＡＰ又は血液容量部全体のイメージングエージェントは、基準組織ＶＯＩ内の自由かつ非特定結合した組織に関連して（置換）によって表現される。
【００９１】
基準領域とターゲット領域の両方に対する複数の択一モデル（結果として生じる対応する解析的解又は適切な複合的な一般解を有するコンパートメントトポロジー）含む種々のライブラリからのモデル選択及びモデルパラメータ（ユーザインタラクティブ）の仕様を通じた特定の臨床検査への適合。
【００９２】
パラメータマップとしての運動パラメータ及び機能／形態情報を表すマップを解剖情報に融合することができる時間信号曲線としての考察されるモデルトポロジーの全てのコンパートメントのイメージングエージェント濃度の視覚化。
【００９３】
ターゲット領域内の自由かつ非特定結合されたイメージングエージェントに対する摂動（すなわち、イメージングエージェントの拡散不可能及び／又は拡散可能な捕捉内の特定結合）の影響を表すパラメータマップの視覚化。これは、運動パラメータ（移動速度及び代謝速度）及びターゲット領域の各下部組織（すなわち、所定のコンパートメントトポロジーのコンパートメント）のイメージングエージェント濃度の摂動を意味する。
【００９４】
最後に、本明細書において、用語「具える」は、他の構成要素又はステップを除外するものではなく、複数のものを除外するものではなく、単一のプロセッサ又は他のユニットは複数の手段の機能を満足することができる。さらに、参照符号は本発明の範囲を制約するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】「方法Ａ」と称される第１の評価手順によるターゲット領域のコンパートメントモデルを示す。
【図２】ＯＤＥの系がプラズマ中の自由なイメージングエージェントに対して解かれるときの「方法Ｂ」と称される第２の評価手順によるターゲット領域及び基準領域のコンパートメントモデルを示す。
【図３】ＯＤＥの系が血液中のイメージングエージェントの全体の量に対して解かれるときの図２のコンパートメントモデルを示す。
【図４】プラズマ中の自由なイメージングエージェント（ＦＩＡＰ）を入力と仮定したときの方法Ａによる基準領域及びターゲット領域の運動アナリシスのフローチャートである。
【図５】基準領域内のイメージングエージェントからの全信号を入力と仮定したときの方法Ｂによる基準領域及びターゲット領域の運動アナリシスのフローチャートである。
【図６】図４及び５の「適合及び最適化」の特定例を示す。
【図１】
2008500865.tif 000010
【図２】
2008500865.tif 000011
【図３】
2008500865.tif 000012
【図４】
2008500865.tif 000013
【図５】
2008500865.tif 000014
【図６】
2008500865.tif 000015
【国際調査報告】
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