【事件の表示】
特許第２８２４４１８号「トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有するペプチドを含有する医薬組成物」の特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第２８２４４１８号の請求項１ないし１０に係る特許を維持する。
【理　由】
１．手続の経緯・本件発明
　本件特許第２８２４４１８号は、昭和６３年１月８日（国内優先権主張、昭和６２年１月８日）に出願した特願昭６３−２０２７号の一部を、平成８年５月３１日に新たな特許出願としたものであって、平成１０年９月４日に設定登録がなされ、その後、芳村武彦及び松永孝義より特許異議の申立てがなされたものである。
　本件特許の請求項１ないし請求項１０に係る発明は、特許明細書の記載からみて、その特許請求の範囲の請求項１ないし請求項１０に記載された次の事項により特定されるとおりのものである。  
「【請求項１】実質的に精製された下記（ａ）〜（ｈ）に規定される可溶性ペプチドと、投与可能、かつ生理食塩水又はブドウ糖注射液に溶解し得る担体とを含有することを特徴とする、血液凝固を抑制するための、または血小板凝集を抑制するための、または血栓溶解のための医薬組成物。
（ａ）トロンビンに結合し、該可溶性ペプチドが、ＤＩＰ−トロンビン−アガロースカラムに結合せしめたときに、１Ｍ　ＮａＣｌ、０．１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭベンズアミジン塩酸、０．５％（ｖ／ｖ）ポリドカノールを含む０．０２Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）により溶出できる、
（ｂ）トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有する、
（ｃ）少なくとも界面活性剤の非存在下で可溶性である、
（ｄ）トロンビンによる凝固時間を延長する、
（ｅ）トロンビンによる血小板凝集を抑制する、
（ｆ）ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上にて、銀染色が可能である、
（ｇ）該可溶性ぺプチドのアミノ酸配列の相同性が、該アミノ酸配列の範囲において、下記の制限酵素地図
　　　(注:制限酵素地図の記載は省略する。)
に示された制限酵素サイトを有することにより特徴付けられるヒト由来のＤＮＡがコードし得るトロンビンに鈷合し、トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有するぺプチドのアミノ酸配列と完全に一致する相同性である、
（ｈ）該可溶性ペプチドが、少なくとも２８０ｎｍにおいて紫外吸収が認められる。
【請求項２】該可溶性ペプチドが、組換えペプチドであって、少なくとも該組換えペプチド中に、ヒト由来の夾雑成分を実質的に含有しない請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】該可溶性ペプチドが、０．１Ｍ　ＮａＣｌ、０．５ｍＭ　ＣａＣｌ２、０．５％（ｖ／ｖ）ポリドカノールを含む０．０２Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）により平衡化したＤＩＰ−トロンビン−アガロースカラムに、該緩衝液にて該可溶性ペプチドを溶解せしめた溶液を接触せしめた場合に、該可溶性ペプチドが前記カラムに結合せしめることができる性質であることを特徴とする請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】該医薬組成物が凍結乾燥製剤であること、又は該医薬組成物が静注用製剤であること、又は該医薬組成物中に可溶性ペプチドが１回投与量として０．１〜２００ｍｇ含有されること、のいずれかを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】該可溶性ペプチドが、少なくとも、Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎのアミノ酸配列を含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】該可溶性ペプチドが、
（ｉ）配列番号３の１−４９８のアミノ酸配列からなるペプチド、
（ｉｉ）前記（ｉ）に記載のペプチドの１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、且つトロンビンに結合し、トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有する活性を有する可溶性ペプチド、のいずれかであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】該可溶性ペプチドが、
（ｉ）配列番号８の１−２７２のアミノ酸配列において、少なくとも該配列番号８の１１９−２３６のアミノ酸配列を包含するように該配列番号８のＮ末端及び／又はＣ末端の任意の個数のアミノ酸が削除されていてもよいアミノ酸配列からなるトロンビンに結合し、トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有する活性を有する可溶性ペプチド、
（ｉｉ）前記（ｉ）に記載のペプチドの１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、且つトロンビンに結合し、トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有する活性を有する可溶性べプチド、のいずれかであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】該可溶性ペプチドが、血清由来蛋白質を実質的に含有しない可溶性ペプチドである請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】医薬組成物が、界面活性剤を含有することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】担体が、ショ糖、精製ゼラチン、アルブミン、マンニトール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、およびグリセロールからなる群より選ばれた1種以上である請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。」
２．異議申立ての理由の概要
　本件特許について、特許異議申立人　芳村武彦（以下、異議申立人１という）及び同申立人　松永孝義（以下、異議申立人２という）より、それぞれ以下のとおりの特許異議の申立てがなされている。
（１）異議申立人１の主張について
　異議申立人１は、以下に示す甲第１号証及び甲第２号証ならびに参考資料１〜８を提出して、（ａ）本件請求項１、３〜５、及び８〜１０に係る発明（以下、それぞれ本件発明１、３〜５、及び８〜１０という。）は甲第１号証に記載の発明と同一であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定により、（ｂ）本件発明１、３〜６、及び８〜１０（以下、本件請求項６に係る発明を本件発明６という。）は甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができず、及び（ｃ）本件発明１、３〜６、及び８〜１０に関する明細書の記載は特許法第３６条第３項に規定する要件を満たしていないと主張している。
　　　　　　　　　　　　　　　　記
甲第１号証：国際公開第８７−０００５０号（ＷＯ８７／０００５０）（異議申立人２の提出した甲第１号証と同一）
甲第２号証：H. Ishii, et al., Journal of Clinical Investigation, Vol. 76, 2178-2181, December 1985（異議申立人２の提出した甲第２号証と同一）
参考資料１：特開昭６４−６２１９号公報  
参考資料２：特開昭６２−１０６５号の願書、明細書及び図面
参考資料３：特開昭６２−１０６６号の願書、明細書及び図面
参考資料４：特開昭６２−１４４０８１号の願書、明細書及び図面
参考資料５：特開昭６２−３０５８７６号の願書、明細書及び図面
参考資料６：特開昭６２−３０５８７７号の願書、明細書及び図面
参考資料７：特開昭６２−３０５８７８号の願書、明細書及び図面
参考資料８：特開平８−２９１１９３号の願書、明細書及び図面
（２）異議申立人２の主張について
　異議申立人２は、以下に示す甲第１号証から甲第３号証及び参考資料１を提出して、（ａ）本件発明（異議申立人２は、本件発明の要旨について、請求項１から請求項１０を挙げているので、単に本件発明という場合は、請求項１から請求項１０の発明を意味するものとし、以下、必要に応じて、それぞれ本件発明１〜１０という。）は甲第１号証に記載の発明と同一であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定により、（ｂ）本件発明は甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、（ｃ）本件発明は甲第２号証及び甲第３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができず、及び（ｄ）本件明細書の記載は旧特許法第３６条第４又は５項に規定する要件を満たしていないと主張している。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　記      
甲第１号証：国際公開第８７−０００５０号（ＷＯ８７／０００５０）
甲第２号証：H. Ishii, et al., Journal of Clinical Investigation, Vol. 76, 2178-2181, December 1985
甲第３号証：S. Kurosawa, et al., Thrombosis Research, 37, 353-364, 1985
参考資料１：K. Suzuki, et al., The EMBO Journal, Vol. 6, 1891-1897, 1987
３．各甲号証記載事項
　甲第１号証(異議申立人１及び異議申立人２に共通)には、「１．下記の性質を有することを特徴とする血液凝固制御作用を有する生理活性物質。（ａ）分子量　１０５，０００＋１０，０００(還元後のＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動法による測定値として)　（ｂ）安定性　（１）６０℃、３０分で安定　（２）１００℃、１０分で失活せず　（３）ｐＨ２〜１０で安定　（４）１％（ｖ／ｖ）ＳＤＳ処理で安定　（５）６Ｍ尿素処理で安定　（６）６Ｍ塩酸グアニジン処理で失活せず　（７）３Ｍ　ＫＳＣＮ処理で失括せず　（８）１％（ｖ／ｖ）２−メトルカプトエタノール処理で失活する　（ｃ）活性　（１）トロンビンのコフアクターとしてプロテインＣを活性化する。　（２）トロンビンによるフイブリノーゲンのフイブリンへの変換を阻害し、血液凝固を実質的に阻害する。　（３）トロンビンの血小板凝集作用を実質的に阻害する。　（ｄ）化学的構造　アミノ末端より２番目のアミノ酸からのアミノ酸配列が　Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ　であるペプチドを含有する。　(但し、Ｐｒｏはプロリン残基、Ａｌａはアラニン残基、Ｇｌｕはグルタミン酸残基、Ｇｌｎはグルタミン残基、Ｇｌｙはグリシン残基及びＳｅｒはセリン残基を表わす)。」(第２６頁特許請求の範囲)との記載、
「本発明は抗血液凝固作用、血小板凝集抑制作用、血栓溶解作用等を有する生理活性物質であるヒト由来のトロンボモジュリンを提供することを目的とする。　即ち、本発明によれば、下記の性質を有することを特徴とする血液凝固制御作用を有する生理活性物質が提供される。・・・・（ｃ）活性　（１）トロンビンのコフアクターとしてプロテインＣを活性化する。　（２）トロンビンによるフイブリノーゲンのフイブリンへの変換を阻害し血液凝固を実質的に阻害する。　（３）トロンビンの血小板凝集作用を実質的に阻害する。　（ｄ）化学的構造　アミノ末端より２番目のアミノ酸からのアミノ酸配列が　Ｐｒｏ− A　1　a　−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎであるペプチドを含有する。　本発明の生理活性物質はアミノ末端より２番目のアミノ酸からのアミノ酸配列が下記のアミノ酸配列であるという特徴を有する。　Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−　（但し、Ｐｒｏはプロリン残基、Ａｌａはアラニン残基、Ｇｌｕはグルタミン酸残基、Ｇｌｎはグルタミン残基、Ｇｌｙはグリシン残基及びＳｅｒはセリン残基を表す)。　なお、本発明の生理活性物質のアミノ末端アミノ酸はアラニン、セリン又はグリシンである。」との記載（第４頁第２０行〜第６頁第９行)、
「（ｄ）化学的構造　本発明の生理活性物質のアミノ酸配列は以下のようにして分析する。　精製したヒトトロンボモジュリンを０．１％（ｖ／ｖ）ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液で室温で１６時間透析してアミノ酸配列用分析試料とする。アプライドバイオシステムズ社(米国)製アミノ酸シークエンシングアナライザー（モデル４７０Ａ)を用い、アール・エム・ヘウイツク(Ｒ．Ｍ．Ｈｅｗｉｃｋ）らの方法(ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２５６巻、７９９０頁、１９８１年)に準じて、N末端側より順次エドマン分解を行なう。遊離してくるフエニルチオヒダントイン・アミノ酸を、スペクトロフイジクス社(米国)製高速液体クロマトグラフイー用装置（ＳＰ８１００）及び米国デュポン社製ゾルバツクスＯＤＳカラムを用いて分析を行ない、アミノ酸配列を決定する。」(第１１頁第３〜１７行)との記載、
「具体的な分離精製方法の一例を挙げれば、ヒト肺をホモゲナイザーで処理後、得られたペレットをＴｒｉｔｏｎ　Ｘ−１００等の界面活性剤で処理して、トロンボモジュリンを遊離させて抽出する。　次いで、得られた抽出物をジイソプロピルホスフオロトロンビン(以下屡々ＤＩＰ−トロンビンと称す)アガロースカラムに通し、０．３Ｍ ＮａＣｌを含む洗浄液でカラムを洗浄後、１Ｍ ＮａＣｌを含む溶出液で溶出させ、透析後、透析液をさらにＤＩＰ−トロンビン・アガロースカラムに通し、０．４Ｍ ＮａＣｌを含む洗浄液で洗浄後、１Ｍ　ＮａＣｌを含む溶出液で溶出させ、透析後、再び第２回目のＤＩＰ−トロンビン・アガロースと全く同じ条件で、ＤＩＰ−トロンビン・アガロースカラムでの精製をさらに２回くり返す。かくして本発明の生理活性物質は実質的に純粋な形で得ることができる。」(第１２頁第８〜２２行)との記載、
「本発明の生理活性物質は抗血液凝固作用、血小板凝集抑制作用及び血栓溶解作用を有するので例えば、心筋梗塞、血栓症、塞栓症、末梢血管閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）、狭心症、一過性脳虚血発作等の循環器系の疾患の治療および予防に用いることができる。本発明の生理活性物質を上記の疾患の治療に用いる際には薬剤として使用可能な担体と混合することができる。即ち、本発明の生理活性物質の有効量を適当な量の担体と混ぜて、患者に効果的に投与するのに適した医薬組成物を調製することができる。　本発明の生理活性物質は注射剤などとして用いることができる。注射剤として用いる場合は、ショ糖、グリセリン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの増粘剤、各種無機塩のｐＨ調整剤などを添加剤として加えることができる。　本発明の生理活性物質の成人１回当りの投与量は年令、性別、体重、症状などにより異なるが、一般に約０．１〜２００ｍｇであり、一日当り一回または必要に応じて数回投与する。」(第１２頁下から２行目〜第１３頁１７行)との記載、
「実施例１　病理解剖によって得られたヒト肺約８００ｇをはさみで約１cm四方程度の大きさに細切りした後、得られた組織片に１ｍＭのＤＭＰ（Diisopropyl fluorophosphate）を含む４℃に冷却した５００ｍｌの生理食塩水を加え、ワーリングブレンダーを用いて４℃で５分間、ホモジナイズした。・・得られたホモジュネートを１２，０００ｇで４℃において３０分間遠心分離にかけて上澄液とペレットに分け、ペレットを集めた。これに０．５ ％（ｖ／ｖ）トリトンＸ−１００、・・に懸濁し、ワーリングブレンダーを用いて４℃で５分間、５回ホモジナイズして抽出した。得られた抽出物を３５，０００ｇ、１０℃で６０分間遠心分離にかけて上澄液を集めた。」（第１４頁第６〜２２行）との記載、
「次にＤＩＰ−トロンビン−アガロースを２．５cmφ×１０cmの大きさのカラムに充填してＤＩＰ−トロンビン−アガロースカラムを作成し、室温で０．１Ｍ　ＮａＣｌ、０．５ｍＭ　ＣａＣｌ２　、１ｍＭベンズアミジン塩酸、０．５%（ｖ／ｖ）Ｌｕｂｒｏｌ　ＰＸ(半井化学薬品製、日本)を含む０．０２Ｍ　トリス・塩酸緩衝液(ｐＨ　７．５)でカラムを平衡化した。次いで、上記の抽出上澄液をカラムに通過させた。カラムを０．３Ｍ　ＮａＣｌ、０．５ｍＭ　ＣａＣｌ２　、１ｍＭ　ベンズアミジン塩酸、０．５％（ｖ／ｖ）Ｌｕｂｒｏｌ　ＰＸを含む０．０２Ｍ　トリス・塩酸緩衝液(ｐＨ　７．５)で洗浄した後、１Ｍ　ＮａＣｌ、０．１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭ　べンズアミジン塩酸　０．５％（ｖ／ｖ）Ｌｕｂｒｏｌ　ＰＸを含む０．０２Ｍ　トリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で溶出した。溶出によって得られる各フラクシヨンについて前記の方法でトロンボモジユリン活性を測定した。同時に島津製作所(日本)製スペクトロフオトメータ一ＵＶ−２４０を用いて各フラクションの波長２８０ｎｍにおける吸光度（Ａ２８０）を測定した。」(第１５頁第８〜２３行)との記載、
「このようにして精製されたトロンボモジュリンを含むフラクションの吸光度から、精製されたトロンボモジュリンの分子吸光係数を一般的な蛋白質の分子吸光係数にならい１０．０(Ｅ１％　１cm、２８０nm＝１０．０)と規定してそれに基づき精製トロンボモジュリンの量を計算したところ約５００μgであった。尚、得られた精製トロンボモジュリン画分を５〜１０%のグラジェントを用いるＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動を行い、銀染色によってバンドを観察したところ単一バンドのみ確認された。」(第１７頁第１０〜１８行)との記載、
「応用例1　本発明の生理活性物質　１０ｍｇ　　精製ゼラチン　２０ｍｇ　　マンニトール　１００ｍｇ　　塩化ナトリウム　７．８ｍｇ　　リン酸ナトリウム　１５．４ｍｇ　　上記成分を注射用蒸留水２ｍｌに溶解し、無菌バイアルに入れ、−３５℃で２時間予備凍結し、−３５℃真空度０．０７５Ｔｏｒｒで３５時間一次乾燥し、次いで３０℃、真空度０．０３Ｔｏｒｒで５時間二次乾燥して、注射用バイアルを製造した。　得られた組成物は、投与直前に生理食塩水もしくはブドウ糖注射液５００ｍｌに溶解して点滴静注するのに用いられる。　　応用例2　本発明の生理活性物質　２．５ｍｇ　　アルブミン　５ｍｇ　　マンニトール　２５ｍｇ　　塩化ナトリウム　１．９５ｍｇ　　リン酸ナトリウム　３．８５ｍｇ　　上記成分にて、応用例１と実質的に同様の方法により注射用バイアルを製造した。」(第２２頁下から３行目〜第２３頁１８行)との記載、
「産業上の利用可能性　本発明の生理活性物質は、抗血液凝固作用、血小板凝集抑制作用、血栓溶解作用を併せ持ち副作用の少ない循環器系疾患治療用薬として極めて有用な物質である。また、このような医薬用途以外に、たとえば、人工血管、人工臓器等の材料に結合させて、血栓の形成を防止する薬剤として用いることができる。」（第２５頁第１〜７行）との記載がある。
　また、甲第２号証(異議立人１及び異議申立人２に共通)には、「要約　トロンボモジュリンは、血漿プロテインＣの急速な活性化に必要な補因子であり、内皮細胞膜蛋白質である。我々は、正常人の血漿および尿が可溶性のトロンボモジュリン修飾体を含むことを報告する。放射免疫測定法で計ったレベルは、２９２±６０ｎｇトロンボモジュリン／ｍｌ血漿および１０２±３８ｎｇトロンボモジュリン／ｍｌ尿であった。トロンボモジュリンは血漿および尿の両方から、抗ヒトトロンボモジュリンポリクローナルＩｇＧ力ラムを用いた免疫親和性クロマトグラフィーにより単離された。可溶性トロンボモジュリンの見かけの分子量は、１２５Ｉ− モノクローン性抗トロンボモジュリンＩｇＧ を用いたイムノブロット法により推定した。2−メルカプトエタノール非存在下では可溶性トロンボモジュリンは二つのポリペプチド、分子量６３，０００と５４，０００として出現した。２−メルカプトエタノール存在下では試料は主に分子量８５，０００に泳動された。これらの結果は、可溶型のトロンボモジュリンは、多分膜結合領域の欠失により、細胞型よりも小さくなっていることを示している。可溶性トロンボモジュリンは、抗体中和によって測定したその内因性プロテインＣ活性化補因子活性において、細胞トロンボモジュリンと同様である。プロテインＣに対する見かけのＫｍは細胞型と可溶性トロンボモジュリンで等しかった。しかし、可溶型は細胞型に比べて、最大活性の１／２を得るために高濃度のトロンビン(３〜５倍)が必要であった。トロンボモジュリンの機能活性は、いくつかの阻害物質により血漿中で直接測定はできない。循環中および尿中トロンボモジュリンの生理的意義は現在はっきりしていない。」（第２１７８頁左欄第１〜２７行)との記載、
「血漿および尿から単離されたプロテインＣ活性化補因子活性は、過量のウサギ抗トロンボモジュリンＩｇＧにより両ケースとも完全に阻害されたという証拠から、トロンボモジュリンを表す。」(第２１７９頁右欄第２〜６行)との記載、
「血漿トロンボモジュリンには、見かけの分子量６３，０００および５４，０００に検出される２つの分離したバンドが存在した。」 (第２１８０頁左欄下から第３〜１行)
「我々は、ヒト血漿および尿が細胞トロンボモジュリンより小さい可溶性トロンボモジュリンを含むことを見出した。この物質の起源は現在不明である。我々は、この発見に対して２つの主な可能性を考えている。（ａ）トロンボモジュリンの可溶性循環型はどこかの細胞で特異的に合成され血漿に分泌されて、循環においてプロテインＣ活性化を促進する機能を発揮する。この仮説に従えば、可溶性トロンボモジュリンは、膜に挿入される為の特定の膜結合領域なしに合成されるだろう。（ｂ）２つ目の可能性は、トロンボモジュリンの循環型は内皮膜トロンボモジュリンの蛋白分解を反映しており、それはトロンボモジュリンの正常な代謝の結果としてあるいは内皮障害や炎症領域の内皮損傷の結果として作られる。我々は、単離された胎盤トロンボモジュリンのエラスターゼ処理により、ＳＤＳゲル上で循環トロンボモジュリンと同様に泳動されるペプチドが生じることに注目してきた(未公表結果)。」（第２１８１頁左欄第１〜１９行)との記載、
「トロンボモジュリンが可溶性かつ機能活性体で存在するという発見は、治療的係わりの可能性を有している。したがって、可溶性トロンボモジュリンの構造が決定されれば、分子クローニング技術により大量に製造することができるだろう。このような蛋白質は病態における血栓形成を阻害する天然抗凝固剤として使用し得るだろう。」(第２１８１頁左欄下から第４行〜右欄第３行)との記載がある。
  さらに、甲第３号証（異議申立人２が提出）には、「トロンビンによるプロテインＣ活性化の細胞表面補因子であるトロンボモジュリンは、親和性クロマトグラフィーおよびゲル濾過の組み合わせによりヒト胎盤より単離された。精製されたヒトトロンボモジュリンの分子量は還元後のＳＤＳ電気泳動で８８，０００であった。等電点はｐＨ４近辺であった。トロンボモジュリンは界面活性剤存在下でのみ可溶であった。精製されたトロンボモジュリンはジスルフィド結合還元により不活性となるが、熱、極度のｐＨおよび蛋白変性剤に対して安定であった。トロンボモジュリンは、ウシの酵素システムと同様にヒトにおいてもトロンビンによるプロテインＣの活性化の補因子として働いている。」(第３５３頁の要約)との記載、
「材料及び方法　ヒト胎盤の抽出　・・・・次いで、胎盤を細切りにし、ワーリングブレンダーを使用して、緩衝液Ａでホモジナイズした。このホモジェネートを３０，０００ｇで４０分間遠心分離した。ペレットを緩衝液Ａに懸濁させ、再度遠心分離させた。同じ操作を合計６回繰り返した。全ての操作は氷上４℃で行った。最後に、トロンボモジュリンを０．５％（ｖ／ｖ）のトリトンＸー１００（シグマ化学社、Ｕ．Ｓ．Ａ）を含有する１５０ｍｌの緩衝液Ａで、上記したようにホモジネーション及び遠心分離によりペレットから抽出した。」（第３５４頁第７〜１９行）との記載、
「ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動　精製されたトロンボモジュリンは、ＳＤＳ−ゲル電気泳動でジスルフィド結合還元前(分子量７１，０００)および後(分子量８８，０００)ともに単一バンドとして泳動された(図４)。」(第３５７頁第２２〜２５行)との記載、
「銀染色で可視化」されたトロンボモジュリンが単一バンドであることを示すことの記載、(第３５９頁　図４参照)、
「トロンボモジュリンの更なる重要な性質は、トロンビンに結合してトロンビン活性を中和することである。精製されたトロンボモジュリンは血漿の部分トロンボプラスチン時間試験でその抗凝固活性を試験した。精製されたトロンボモジュリンの添加により簡単に凝固時間を延長した。」(第３６２頁第４４〜４９行）との記載、
「ヒトトロンボモジュリンのヒト血漿部分トロンボプラスチン時間への抗凝固作用」(第３６１頁　表２ 参照)に関する記載、
「このように、ヒト胎盤から単離されたトロンボモジュリンは、ウシの酵素システムにおけると同様にヒトにおいてもトロンビンによるプロテインＣ活性化の補因として役割を演じている。」(第３６２頁第２２〜２４行)との記載がある。
４．当審の判断
　本件特許出願の優先権の主張の基礎となる日について、平成１１年９月１０日付けの取消理由通知２．における当審よりの「基礎出願１及び２には、可溶性ペプチドについては何ら記載も示唆もされていないから、本件特許の優先権は、少なくとも基礎出願３の出願日それ以降である。」との指摘に対して、本件特許権者は平成１１年１２月１３日付けの特許異議意見書第４頁第１１〜１３行において、「・・・基礎出願１及び２の優先権の認定・・・については異論のあるところである。しかし、まずこれらの点よりもむしろ本件発明の要件（ｃ）について・・・意見を申し述べる。」と述べるのみで、具体的な主張の理由を明らかにしていない。
　このため、本件特許の優先日は、上記取消理由通知で指摘したとおり、少なくとも基礎出願３の出願日、即ち、昭和６２年６月１１日又はそれ以降であると認められ、１９８７年１月１５日に国際公開された甲第１号証は本件出願前に頒布された刊行物である。
（Ａ）異議申立人１の主張について
（１）特許法第２９条第１項第３号違反について
（ア）本件発明１について
　本件発明１と甲第１号証に記載の発明を対比すると、両者は、実質的に精製されたペプチドと、投与可能かつ生理食塩水又はブドウ糖注射液に溶解し得る担体とを含有する、血液凝固を抑制するための、または血小板凝集を抑制するための、または血栓溶解のための医薬組成物であって、（ａ）トロンビンに結合し、該可溶性ペプチドが、ＤＩＰ−トロンビン−アガロースカラムに結合せしめたときに、１Ｍ　ＮａＣｌ、０．１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１ｍＭベンズアミジン塩酸、０．５％（ｖ／ｖ）ポリドカノールを含む０．０２Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）により溶出できる、
（ｂ）トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有する、
（ｄ）トロンビンによる凝固時間を延長する、
（ｅ）トロンビンによる血小板凝集を抑制する、
（ｆ）ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上にて、銀染色が可能である、及び
（ｈ）該可溶性ペプチドが、少なくとも２８０ｎｍにおいて紫外吸収が認められる、
の各要件で規定される性質を有する組成物である点で一致し、本件発明１は、（ｃ）少なくとも界面活性剤の非存在下で可溶性であるという要件を具備するものであるのに対して、甲第１号証に記載の発明においてはその点が明記されていない点、及び本件発明１は、（ｇ）該可溶性ぺプチドのアミノ酸配列の相同性が、該アミノ酸配列の範囲において、前記した制限酵素地図に示された制限酵素サイトを有することにより特徴付けられるヒト由来のＤＮＡがコードし得るトロンビンに鈷合し、トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有するぺプチドのアミノ酸配列と完全に一致する相同性であるのに対して、甲第１号証に記載の発明は、この点が記載されていない点、で一応相違する。
　そこで、先ず、前者の相違点、即ち（ｃ）の要件について検討する。
　３．で前記したとおり、甲第１号証の第１４頁第６〜２２行の実施例１において、トロンボモジュリン（以下、ＴＭと略す。）は、ヒト肺組織から、界面活性剤を使用しない状態で不溶解画分の「ペレット」を集め、これをトリトンＸ−１００を含む液中に懸濁し、次いで、抽出物から遠心分離により（この時点では、界面活性剤を含有する状態にある。）溶解画分の上澄液を集めるという工程により取得されている。このことは、甲第１号証に記載のＴＭは、界面活性剤を使用しない状態では不溶性であり、界面活性剤トリトンＸ−１００を含有する状態において初めて可溶性となるＴＭ、即ち、従来から知られている不溶性ＴＭであることがわかる。
　これに対して、本件発明１のＴＭについては、本件明細書（本件特許公報【０１４１】欄の実施例５（プラスミドｐＳＶ２ＴＭＤ１によるＣＯＳ−１細胞の形質転換および形質転換細胞の産生するペプチドのトロンビンによるプロテインＣ活性化の促進作用の測定））に、「プラスミドｐＳＶ２ＴＭＤ１を用いる以外は実施例２と同様の操作を行い、プラスミドｐＳＶ２ＴＭＤ１によって形質転換された細胞の産生するペプチドのトロンビンによるプロテインＣ活性化の促進作用を測定した。その結果を表４に示す。表中に示す吸光度の数値は、試料の吸光度を組織培養用プレート１枚分に換算したものである。」と記載され、そして、その表４において、プロテインＣの活性化促進活性を表す指標としての吸光度が血清含有培養（ＦＣＳ十）における培養上澄液では ６００、血清不含有培養（ＦＣＳ−）における培養上澄液では１２００であり、一方、不溶画分である細胞ペレットでは、それぞれ（ＦＣＳ＋）１．８、（ＦＣＳ−）３．６であることが示されており、即ち、「細胞ペレット」に比較して「培養上澄液」において圧倒量のプロテインＣ活性化促進活性が確認されていること、及び実施例５では界面活性剤は使用されていないことから、本件発明１のＴＭは「（ｃ）少なくとも界面活性剤の非存在下で可溶性である」の要件を満たすものであることは明らかである。しかも、同様な結果は、実施例２〜４、表１〜３、及び実施例７〜９にも記載されている。
　このように、本件発明１のＴＭは界面活性剤の非存在下で可溶性であるのに対して、甲第１号証に記載のＴＭは界面活性剤の非存在下では不溶性である点で、両ＴＭは相違しており、これらのＴＭを含有する医薬組成物も同一ではない。
　したがって、他の要件について検討するまでもなく、本件発明１と甲第１号証に記載された発明は同一ではない。
（イ）本件発明３〜５及び８〜１０について
　本件発明３〜５及び８〜１０は、本件発明１の構成要件のすべてを必須のものとする発明であるから、本件発明１と同様の理由で、甲第１号証に記載された発明と同一であるとすることはできない。
（２）特許法第２９項第２項違反について
（ア）本件発明１について
　本件発明１と甲第２号証に記載された発明を対比すると、甲第２号証には、ヒト由来の可溶性のＴＭが得られたこと、この可溶性ＴＭは膜結合領域の欠失により細胞型よりも小さくなっていること、及び可溶性ＴＭの内因性プロテインＣ活性化補因子活性は細胞ＴＭと同様であることが記載されており、甲第２号証に記載された可溶性ＴＭは、本件発明１の（ｂ）トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有する、（ｃ）少なくとも界面活性剤の非存在下で可溶性である、及び（ｄ）トロンビンによる凝固時間を延長するという点等において共通するところは認められる。
　しかしながら、甲第２号証において取得された可溶性ＴＭは、Ｆｉｇ．５（２１８０頁左欄下）の電気泳動チャートに示されているように、４〜５個のバンドを有しており、また、同図のレーン２の発色程度がコントロールとしての不溶性ＴＭのレーンｌの発色程度（脚注において蛋白チャージ量が１．０μｇと記載されている）に比較して遜色ないことから、レーン２の蛋白量は、１μｇ を下回るとは考えられないところ、活性量は７ｎｇであると記載されているから（２１８０頁左欄８〜９行）、この取得されたＴＭは、ｎｇ／μｇ程度（言い換えれば、０．数％程度の単位のものである）の極めて精製度の低いものと認められる。
　そして、この甲第２号証に記載のＴＭが精製度の低いものであることは、同号証における、「レーン２で検出された低分子量のペプチドの一つはＩｇＧ の重鎖と似た挙動を示すことから、我々は、これらのペプチドが部分的にアフィニティーカラムから漏れ出たＩｇＧ に対する１２５Ｉ−抗トロンボモジュリン抗体の低い親和性の結合を反映しているかもしれないという可能性を考えた。」（Since one of the lower molecular weight peptides detected in lane 2 migrated similarly to the heavy chain of IgG, we considered the possibility that these peptides might reflect, in part, low affinity binding of 125I-anti-thrombomodulin to IgG that eluted from the affinity column.）（第２１８０頁左欄第２〜８行）という記載によっても示唆される。
　このように、甲第２号証に記載のペプチドは精製度の低いものであり、本件発明１の医薬組成物に含有される、即ち、医薬組成物となり得る程度の純度を有する「実質的に精製されたペプチド」とは相違する。
　この点について、異議申立人１は、甲第２号証に記載された精製度の低いＴＭを、甲第１号証に記載された精製工程により精製すれば、本件発明１の（ａ）〜（ｈ）の要件で規定される性状を有する精製されたペプチドが得られるであろうことは、当業者が極めて容易に想到しうることに過ぎないとも主張しているので、以下検討する。
  上述のように、甲第２号証に記載された精製度の低いＴＭは尿や血液を原料として取得された可溶性のものであるのに対して、甲第１号証に記載されたＴＭはヒト肺から得られる不溶性のものである点で相違しているところ、このように、取得原料及び精製対象物の物理的性質等が異なっている場合には、甲第１号証に記載されたＴＭの精製方法により、甲第２号証に記載の精製度の低いＴＭを精製し得るかどうかは、実際に精製を行ってみなければわからないことであり、例え、当業者であっても、甲第２号証に記載のＴＭを甲第１号証に記載の精製方法により精製しうるものとは、直ちには想到し得ないものと認められる。
　そして、本件発明１は、「実質的に精製されたペプチド」を使用することにより、医薬として使用可能な組成物を提供し得るという効果を奏し得たものである。
　したがって、当業者ならば、甲第１号証に記載された精製工程にて甲第２号証に記載されたＴＭを精製することにより、本件発明１の各要件で規定される性状を有するペプチドを容易に得ることができるということはできない。
（イ）本件発明３〜６及び８〜１０について
　本件発明３〜６及び８〜１０は、本件発明１の要件のすべてを必須のものとする発明であるから、本件発明１と同様の理由で甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易になし得たものとすることはできない。
（３）特許法第３６条違反について
（ア）「界面活性剤を含有しない精製されたＴＭの取得について」
　異議申立人１は、本件明細書には、どのような精製工程を採用すれば界面活性剤を含有しない精製されたＴＭが得られるのか、また界面活性剤を含有しないＴＭを有効成分とする医薬組成物がどのような効果を奏するのかについては記載も示唆もされていないと指摘している。
  この点については、特許権者が主張しているように、そもそも本件特許発明においては界面活性剤が含有されていてはならないというものではなく、また市販されている医薬品にも界面活性剤が含有されているものが多数あり、界面活性剤が含有されていても、医薬品とならない訳ではない。（平成１１年１２月１３日付け異議答弁書第１３頁下から４行から第１４頁第５行）
　そして、特許権者が提出した参考試料２（Ｊ．Ｂ．Ｃ．、２７４（４）、２４５６−２４６３、（１９９９））や参考資料３（Ｊ．Ｂ．Ｃ．、２７３（２０）、１２５７６−１２５８３、（１９９８））の記載を参照すれば、界面活性剤等が存在する状態で精製されたペプチドであっても、通常、「精製された」ペプチドを取得したと認識されていると言える（同異議答弁書第１３頁第１０〜２５行）。
　そこで、これらの点を考慮しながら、上記申立人の主張について本件明細書の記載を検討すると、界面活性剤の存在下ではあるが、実施例２０、及び実施例１７−１９ には、本件発明の培養液をＤＩＰ−トロンビン−アガロースカラムにかけて分画し、活性画分を透析し、透析液を再度 ＤＩＰ−トロンビン−アガロースカラムクロマトグラフィーに供して精製すること、及びこのようにして得られたものは、これにＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動及び銀染色を行うと、実質的に精製されていたことが記載されている。
　してみると、本件明細書には、医薬品として使用し得る精製されたＴＭの取得方法が記載されていることは明らかであり、単に、界面活性剤が存在しない場合の精製法が記載されていないという理由のみをもって、本件明細書の記載が不備であるということはできない。
　また、異議申立人１は、界面活性剤が存在しない場合には本件発明の医薬組成物はその医薬としての作用が異なるものであるとする具体的な根拠を示していないところ、そのように考えなければならない格別の理由もないから、この点についても、本件明細書の記載が不備であるとすることはできない。
（イ）「構成要件（ｇ）について」
　異議申立人１は、明細書には、構成要件（ｇ）について、アミノ酸配列の相同性を比較すべき基準となるアミノ酸配列が記載されておらず、またこのような制限酵素地図で特定されるＤＮＡは相同性の著しく低いものを含み、膨大な数のＤＮＡによりコードされる多数のペプチドの中から目的のペプチドを選択することは、通常当業者に期待しうる程度を越える試行錯誤や複雑高度な実験等を必要とし、ＴＭの部分配列についても同様なことが言えるから、本件明細書は特許法第３６条第３項に規定する要件を満たしていないと主張する。        
　しかしながら、構成要件（ｇ）は、本件発明において相同性を比較するためのスタンダードとなるアミノ酸配列を提示するに際して、「制限酵素地図」のＤＮＡによりコードされるアミノ酸配列を規定するものであって、さらに、本件発明においては、このＤＮＡがコードするペプチドは、「トロンビンに結合し、トロンビンのプロテインＣの活性化を促進する」という要件によっても規定されるものであるから、本件発明は、単に塩基配列としての「制限酵素地図」のみで特定するものではない。
　そして、本件特許明細書には、ヒト由来の ＤＮＡを取得するための具体的な操作方法が実施例として開示されており、さらに、その典型的な塩基配列（またはアミノ酸配列）が開示されているから、本件明細書に開示された事項にしたがって、ヒト由来のＤＮＡを取得し、通常の方法によりペプチドを発現させ、その中から活性なものを選択し、そのＤＮＡの制限酵素地図が上記要件を満足するか否かを通常の方法により確認することは、当業者であれば実施し得ることであり、ＴＭ及びその部分配列について、上記構成要件（ｇ）があいまいな記載であり、本件明細書が特許法第３６条第３項に規定する要件を満たしていないという主張は採用できない。
（Ｂ）異議申立人２の主張について
（１）特許法第２９条第１項第３号違反について
（ア）本件発明１について         
  本件発明１と甲第１号証に記載された発明を対比すると、前者で含有されるＴＭは、「（ｃ）少なくとも界面活性剤の非存在下で可溶性である」という要件を具備するものであるのに対して、後者のものは同条件下では不溶性である点で相違していることは、４．（Ａ）（１）（ア）で述べたとおりである。
　この点について、異議申立人２は、甲第１号証には、本件発明と同様な精製方法により得られ、同様な活性を有するＴＭを含有する医薬組成物が記載されており、同号証によれば、その有効成分を含有する医薬組成物は界面活性剤を存在させること無くして「溶解」させているから、その活性ペプチドは可溶性であることが記載されていることになると（特許異議申立書第２３頁下から３行から第２４頁第６行）、また、仮に甲第１号証に記載の有効成分が精製時の界面活性剤を含有するために可溶性となっているものであるとしても、この点については、本件明細書の具体例として記載された「実質的に精製されたペプチド」も同様に界面活性剤を含有するものであるから両者を区別することはできない旨（同申立書第２４頁下から５行から第２５頁第１行）主張している。
  しかしながら、４．（Ａ）（１）（ア）で述べたとおり、甲第１号証に記載のＴＭは、その実施例１の記載からみて、界面活性剤が存在しない状態では不溶性のものであり、甲第１号証の応用例１等では、たまたま分離精製工程において使用した界面活性剤トリトンＸ‐１００がペプチドに結合する等にて残存しているために、得られた組成物は注射液に溶解し得るものと認められる。
　したがって、甲第１号証に記載のものは界面活性剤が存在しない状態においては不溶性であるＴＭを含有する医薬組成物を開示するのに対して、本件発明は界面活性剤が存在しない状態においても可溶性のＴＭを含有する医薬組成物を提供するものである点で相違しており、本件発明１は甲第１号証に記載された発明と同一であるとすることはできない。
　なお、異議申立人２は、「本件発明の具体例に記載のものは形質転換体の培養上澄液からのものであるとしても、本件の特許請求の範囲には有効成分の由来については何等特定されておらず、当該相違点は本件の特許請求の範囲の記載事項とは無関係な事項である。」（特許異議申立書第２５頁第２〜５行）と述べているが、本件発明のＴＭは（ｃ）の要件を満たすものであることが規定されているから、有効成分の由来等までをも特定する必要は無いものである。  
（イ）本件発明２〜１０について
　そして、本件発明２〜１０は、本件発明１の構成要件のすべてを必須のものとする発明であるから、本件発明１と同様の理由で、甲第１号証に記載された発明と同一であるとすることはできない。                    
（２）特許法第２９項第２項違反について
（ア）本件発明１について
（ａ）本件発明１と甲第２号証に記載された発明を対比すると、両ＴＭは、トロンビンによるプロテインＣの活性化を促進する作用を有すること、少なくとも界面活性剤の非存在下で可溶性であること、及びトロンビンによる凝固時間を延長するという点等において共通するところは認められるが、甲第２号証において取得された可溶性ＴＭは、本件発明１の「実質的に精製されたペプチド」とは異なり、精製度の低いものであること、また甲第１号証に記載されたＴＭは本件発明のＴＭとは異なり、界面活性剤の非存在下では不溶性であることは、４．（Ａ）（１）（ア）等で繰り返し述べたとおりである。
　ところで、異議申立人２は、本件発明１と甲第１号証に記載の発明のＴＭが仮に溶解性において相違があるとしても、甲第２号証には、可溶性のＴＭの存在が開示されているのであるから、甲第１号証に記載のＴＭに代えて甲第２号証に記載の「同種の」ＴＭを採用して甲第１号証に記載の医薬組成物としてみる程度のことは当業者が容易に想到しうることである旨（特許異議申立書第２６頁第２１行から第２７頁第９行）主張している。
　しかしながら、甲第１号証に記載のＴＭはヒト肺由来の不溶性のＴＭであるのに対して、甲第２号証に記載のＴＭは尿や血液を原料として取得した精製度の低い可溶性ＴＭであり、甲第２号証に記載のものは、医薬組成物の有効成分としては直ちには使用し難いものであるから、例え、両甲号証がＴＭを開示しているとしても、甲第１号証に記載の不溶性ＴＭに代えて甲第２号証に記載のＴＭを使用することにより本件発明の医薬組成物を製造することが、当業者が容易になし得る事柄であるということはできない。
（ｂ）さらに、異議申立人２は、本件発明１が、甲第２号証及び甲第３号証に記載された発明から容易になし得たものであるとも主張しているので、この点について検討する。
　前記４．（Ａ）（２）（ア）で述べたとおり、甲第２号証には、ヒト由来の可溶性のＴＭが単離されたこと、この可溶性ＴＭは膜結合領域の欠失により細胞型よりも小さくなっていること、及び可溶性ＴＭの内因性プロテインＣ活性化補因子活性は細胞ＴＭと同様であることが記載されているが、甲第２号証に記載のものは精製度が低く、その点で本件発明１のものとは相違する。
　また、甲第３号証には、ヒト胎盤から抽出したＴＭを、界面活性剤を含有しない緩衝液Ａでホモジナイズし、さらに、遠心分離して得られたペレットについて、最終的に、ＴＭを０．５％（ｖ／ｖ）のトリトンＸ−１００（シグマ化学社、Ｕ．Ｓ．Ａ）を含有する１５０ｍｌの緩衝液Ａで、ホモジネーション及び遠心分離を行うことによりペレットから抽出したことが記載されているから（第３５４頁第７〜１９行）、甲第３号証に開示されたＴＭは、甲第１号証に記載されたＴＭと同様に、界面活性剤の非存在下では不溶性のものであることがわかる。
　してみると、甲第３号証及び甲第２号証に記載されたＴＭは、それぞれ取得原料及び精製対象物であるペプチドの物理的性質が異なるから、前記４．（Ａ）（２）（ア）で述べたとおり、これらのＴＭが全く同じ精製法により精製し得るか否かは、実際に実施してみなければわからないことであり、当業者であっても、甲第３号証に記載された精製方法により、甲第２号証に記載された精製度の低いＴＭを精製可能であることが直ちに想到し得るものとは認められない。
　なお、異議申立人２は、本件発明１が甲第２号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明することができたとも主張している。（異議申立書第２８頁丸３項）
　しかしながら、４．（Ａ）（２）（ア）で述べたとおり、甲第２号証に記載されたＴＭは極めて精製度の低いものと考えられ、本件発明１の医薬組成物発明の「実質的に精製されたペプチド」という要件を欠くものである。
　そして、甲第２号証に記載されたＴＭを医薬として使用するには精製する必要があるから、この点を無視した異議申立人２の主張は採用できないものである。
  以上、（ａ）及び（ｂ）で述べた理由により、本件発明１は、甲第１号証から甲第３号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易になし得たものと認めることはできない。
（イ）本件発明２〜１０について
  また、本件発明２〜１０は、本件発明１の要件のすべてを必須のものとする発明であるから、上記（ａ）及び（ｂ）における本件発明１と同様に、甲第１号証から甲第３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易になし得たものとすることはできない。
（３）特許法第３６条違反について
（ア）「実質的に精製されたペプチドの入手について」
　異議申立人２は、明細書には、「実質的に精製された可溶性ペプチド」を入手する方法が記載されていないと（平成１１年５月１１日付け異議申立書第３２頁第１１〜１３行）、及び「一般的に、界面活性剤を含有しているペプチドから界面活性剤を実質的に分離して『実質的に精製されたペプチド』とすることは非常に困難であることが知られているにもかかわらず、本件明細書には界面活性剤を含有する実質的に精製されていないペプチドから、界面活性剤を分離して、各請求項に記載の『実質的に精製されたペプチド』を得る手段も何等記載されていない。」（同申立書第３３頁第１〜６行）と述べているが、本件明細書には、精製されたといえる医薬組成物が記載されており、また界面活性剤が存在していても医薬品として使用し得るであろうことは、前記４．（Ａ）（３）（ア）で述べたとおりである。
　また、異議申立人２は、本件発明のペプチドについて、「・・・（なお、いわゆる可溶性でないものでも培養上澄液に活性がみられることはあり得ることである。）・・・『実質的に精製された可溶性ペプチド』であるということはできない。」（同異議申立書第３２頁第２１〜２４行）とも主張している。
  しかしながら、本件発明においては、溶解せずに浮遊している物質は遠心分離操作により、培養上澄液に混入することを排除しているから、異議申立人２が主張するような可能性は通常考えられないことであり、本件に関しその具体的な場合を明らかにしていない異議申立人２の前記主張は採用できない。
　したがって、本件明細書には、実質的に精製された可溶性ペプチドは、当業者が容易に実施できる程度に記載されているといえる。
（イ）「可溶性の程度について」
　異議申立人２は、一般にペプチドや蛋白質の場合は、可溶性といっても大量に溶解しうるものではなく、また、不溶性といってもｎｇオーダー等において全く溶解しないというものでもなく、溶解度と共に明らかにしなければ、可溶性であるということはできない旨述べている（同申立書第３４頁第１〜８行）。
　そこで、この点について検討すると、甲第１号証に記載された従来公知の不溶性ＴＭは界面活性剤の非存在下では不溶であり、界面活性剤の存在下で抽出されているから、その溶解度はその程度のものと考えられ、その具体的な溶解度は必要に応じて適宜確認し得るものである。これに対して、前記したとおり、例えば、本件明細書の実施例５には、界面活性剤が存在しない培養上澄液中に溶解したＴＭのプロテインＣ活性化促進作用を検出できることが示されている。このことは、その溶解度は少なくとも界面活性剤の非存在下でも、プロテインＣの活性化促進作用を検出し得る程度のものと考えられ、その溶解度もかかる事実に基づき判断し得るものである。
　したがって、溶解度もしくはそれに相当する数値が、例え記載されていなくとも、可溶性ＴＭと不溶性ＴＭの溶解性は自ずと区別し得るから、この点で明細書の記載が不備ということはできない。
５．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立人１及び２の主張する理由及び証拠方法によっては、本件請求項１ないし請求項１０に係る発明の特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項１ないし請求項１０に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１２年５月２６日（２０００．５．２６）