(57)【要約】  本発明は、概して、一般にｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ、および／またはシクロオキシゲナーゼ活性を阻害するトリアゾロピリジン化合物を対象とする。そのようなトリアゾロピリジンとしては、一般に式（Ｉ）の構造［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で規定する通りである］に一致する化合物が挙げられる。本発明はまた、このようなトリアゾロピリジンの組成物（特に、医薬組成物）、このようなトリアゾロピリジンの合成中間体、このようなトリアゾロピリジンの製造方法、ならびにｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性に関連する状態（通常は病的状態）の（予防を含む）治療方法に関する。    【化１】2008509987.tif 000163
2008509987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物
【化１】
2008509987.tif 000160
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、またはラセミ化合物
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、および酸素からなる群から選択され、ここで−ＣＨ２−および−ＮＨ−は、アルキル、アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、存在するいずれの場合も、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環、ホルミル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびフェノキシからなる群から独立に選択される１個〜４個の部分によって独立に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびトリフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、
ｓは、０〜４の整数である］。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、存在するいずれの場合も、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環、ホルミル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびフェノキシからなる群から独立に選択される１個〜４個の部分によって独立に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここで（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよびフェニルのそれぞれは、存在するいずれの場合も、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される１個〜４個の部分によって独立に置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、ｓが０〜４の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がハロであり、ｓが整数１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がフルオロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がクロロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がフルオロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がクロロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が両方ともハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ３が両方ともフルオロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が両方ともクロロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がハロであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが、アルキル、アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
−ＣＨ２−がヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが−Ｓ（Ｏ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
（３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール、
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１，１−ジメチルブタ−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸塩酸塩、
３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（２−メチル−４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１−メチルシクロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−ｔ−ブチル−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
６−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
３−イソプロピル−６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチル、
４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−ｔ−ブチル−６−［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル、
６−（２−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（３−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（４−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、および
３−ｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
次式Ｉの化合物
【化２】
2008509987.tif 000161
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、もしくはラセミ化合物
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、および酸素からなる群から選択され、ここで−ＣＨ２−および−ＮＨ−は、アルキル、アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、存在するいずれの場合も、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環、ホルミル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびフェノキシからなる群から独立に選択される１個〜４個の部分によって独立に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびトリフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、
ｓは、０〜４の整数である］と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
ｐ３８キナーゼを介する障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする対象に、次式Ｉの化合物
【化３】
2008509987.tif 000162
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、もしくはラセミ化合物
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、および酸素からなる群から選択され、ここで−ＣＨ２−および−ＮＨ−は、アルキル、アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、存在するいずれの場合も、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環、ホルミル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびフェノキシからなる群から独立に選択される１個〜４個の部分によって独立に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびトリフルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、
ｓは、０〜４の整数である］を、ｐ３８キナーゼを介する障害の治療または予防に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項２５】
ｐ３８キナーゼを介する障害が炎症性の障害である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ｐ３８キナーゼを介する障害が関節炎である、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年８月１８に出願された米国仮出願第６０／６０２３４４号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ｐ３８キナーゼ（特にｐ３８αキナーゼ）、ＴＮＦ（特にＴＮＦ−α）、および／またはシクロオキシゲナーゼ（特にシクロオキシゲナーゼ２または「ＣＯＸ−２」）活性を阻害する化合物を対象とする。本発明はまた、このような化合物の組成物、このような化合物の製造方法、ならびにｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ２活性に関連する状態（通常は病理学的な状態）の（予防を含む）治療方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）は、プロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼのファミリーの一員であり、その基質を二重リン酸化によって活性化する。このキナーゼは、栄養および浸透圧のストレス、紫外光、成長因子、内毒素、および炎症性サイトカインを含む様々なシグナルによって活性化される。ｐ３８ＭＡＰキナーゼグループは、ｐ３８α、ｐ３８β、およびｐ３８γを含む様々なアイソフォームからなるＭＡＰファミリーである。これらのキナーゼは、転写因子（例えば、ＡＴＦ２、ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２Ｃ）ならびに他のキナーゼ（例えば、ＭＡＰＫＡＰ−２およびＭＡＰＫＡＰ−３）のリン酸化および活性化を司る。ｐ３８アイソフォームは、細菌のリポ多糖、物理的化学的なストレス、ならびに腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）およびインターロイキン１（「ＩＬ−１」）を含む炎症促進性のサイトカインによって活性化される。ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、およびシクロオキシゲナーゼ２を含む炎症性サイトカインの産生を媒介する。
【０００４】
ｐ３８αキナーゼは、例えば、一般に炎症の影響、関節炎、神経の炎症、痛み、発熱、肺の障害、循環器疾患、心筋症、発作、虚血、再灌流傷害、腎臓の再灌流傷害、脳水腫、神経外傷および頭部外傷、神経変性障害、中枢神経系障害、肝疾患および腎炎、消化器系の状態、潰瘍性疾患、眼疾患、眼科学的な状態、緑内障、眼組織に対する急性の傷害および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎症、皮膚に関連した状態、ウイルスおよび細菌感染、感染による筋肉痛、インフルエンザ、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、骨吸収疾患、多発性硬化症、女性生殖系の障害；血管腫、上咽頭の血管線維腫、および無血管性骨壊死などの（悪性でないが）病理学的な状態；癌を含む良性および悪性の腫瘍／新形成；白血病、リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；新形成を含む血管形成；ならびに転移を引き起こし、またはその一因となり得ると考えられている。
【０００５】
ＴＮＦは、活性化した単球およびマクロファージによって一次的に産生されるサイトカインである。過剰なまたは未制御のＴＮＦ産生（特にＴＮＦ−α）は、いくつかの疾患の媒介となることとの関連が示唆されている。例えば、ＴＮＦは、炎症の影響（例えば、関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、喘息、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発性硬化症、線維性疾患、癌、発熱、乾癬、循環器疾患（例えば、虚血後の再灌流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患（例えば、過酸素による肺胞傷害）、出血、凝固、放射線による損傷、ならびに感染症および敗血症でみられるものおよびショック時にみられるもののような急性期応答（例えば、感染性ショックおよび血行力学的なショック）を引き起こし、またはその一因となり得ると考えられている。活性ＴＮＦの長期にわたる放出は、悪液質および摂食障害を引き起こし得る。さらに、ＴＮＦは致死的となる場合がある。
【０００６】
ＴＮＦはまた、感染症との関連が示唆されている。それらの感染症には、例えば、マラリア、ミコバクテリア感染、および髄膜炎が含まれる。これらにはまた、中でも、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、および単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウイルスなどのウイルス感染、オーエスキー病、ならびに鼻気管支炎が含まれる。
【０００７】
ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチノサイトによって産生されるもう１つの炎症促進性サイトカインである。このサイトカインは、炎症を含む状態に関連している。
【０００８】
ＩＬ−１は、活性化した単球およびマクロファージによって産生され、炎症応答に関与する。ＩＬ−１は、関節リウマチ、発熱、および骨吸収の低下を含む多くの病態生理学的な応答において役割を果たす。
【０００９】
ＴＮＦ、ＩＬ−１、およびＩＬ−８は、広範な種類の細胞および組織に影響を及ぼし、広範な種類の状態の重要な炎症メディエーターである。ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの抑制は、それらの疾患状態の多くを制御、軽減、および緩和するのに有益である。
【００１０】
様々なトリアゾロピリジンが以前から記述されている。
【００１１】
ＷＩＰＯ国際公開ＷＯ０２／７２５７６（２０００年１０月９日公開）は、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１２】
ＷＩＰＯ国際公開ＷＯ０２／７２５７９（２０００年１０月９日公開）は、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１３】
欧州特許公開ＥＰ１２４７８１０（２００２年８月３０日公開）は、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１４】
ＵＳ２００４−００５３９５８（２００４年３月１８日公開）は、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１５】
ＵＳ２００４−００５３９５９（２００４年３月１８日公開）は、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１６】
ＵＳ２００４−ＵＳ−００８７６１５（２００４年５月６日公開）は、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１７】
ＵＳ２００４−００９２５４７（２００４年５月１３日公開）は、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１８】
米国特許出願第１０／６４９２６５号（２００３年８月月２７日出願）は、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００１９】
米国特許出願第１０／６４９２２１６号（２００３年８月月２７日出願）は、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００２０】
米国特許出願第１０／６４９１９４（２００３年８月月２７日出願）は、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００２１】
米国特許出願第１０／７７６９５３号（２００４年２月月１１日出願）は、ある種のＭＡＰキナーゼ阻害剤に言及している。
【００２２】
いくつかの病理学的状態（特に、ｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ２活性に関連するもの）の治療におけるトリアゾロピリジンの重要性を考慮して、安全性プロフィール、溶解性、および／または効力が改善されたトリアゾロピリジン化合物が引き続き求められている。以下の開示は、１つまたは複数のそのような望ましい性質を示すトリアゾロピリジン化合物を記載するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明は、ｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ２活性を阻害するトリアゾロピリジン化合物を対象とする。本発明はまた、例えば、ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ、および／またはシクロオキシゲナーゼ２活性を阻害する方法、特に、ｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ２活性に媒介される状態（通常は病理学的状態）を治療する方法を対象とする。このような方法は通常、このような治療を必要とする哺乳動物での使用に適する。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
したがって、簡潔に述べると、本発明は、一部には一般に次式Ｉの構造の範囲内に含まれる化合物
【００２５】
【化１】
2008509987.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、もしくはラセミ化合物［式中、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、および酸素からなる群から選択され、−ＣＨ２−および−ＮＨ−は、アルキル、アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ１は、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、存在するいずれの場合も、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環、ホルミル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびフェノキシからなる群から独立に選択される１個〜４個の部分によって独立に置換されていてもよく、Ｒ２は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびトリフルオロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３は、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、ｓは、０〜４の整数である］を対象とする。
【００２６】
本発明はまた、このような化合物の互変異性体、ならびにそのような化合物および互変異性体の塩（特に薬学的に許容できる塩）も対象とする。
【００２７】
本発明はまた、一部には、哺乳動物において病的なｐ３８キナーゼ活性（特にｐ３８α活性）に媒介される状態を治療する方法を対象とする。この方法は、哺乳動物に、上述の化合物または薬学的に許容できるその塩を、その状態を治療するのに治療上有効な量で投与することを含む。
【００２８】
本発明はまた、一部には、哺乳動物において病的なＴＮＦ活性（特にＴＮＦ−α活性）に媒介される状態を治療する方法を対象とする。この方法は、哺乳動物に、上述の化合物または薬学的に許容できるその塩を、その状態を治療するのに治療上有効な量で投与することを含む。
【００２９】
本発明はまた、一部には、哺乳動物において病的なシクロオキシゲナーゼ２活性に媒介される状態を治療する方法を対象とする。この方法は、哺乳動物に、上述の化合物または薬学的に許容できるその塩を、その状態を治療するのに治療上有効な量で投与することを含む。
【００３０】
本発明はまた、一部には、治療有効量の上述の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を対象とする。
【００３１】
出願人らの発明の別の利益は、本明細書を読めば当業者に明白となろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
この実施形態の詳細な記述は、ある特定の使用の必要条件に最も適したものであるので、他の当業者が本発明をその数多くの形で適合させ、応用することができるように、他の当業者に出願人らの発明、その原理、およびその実際的な適用例を知らせるものに過ぎない。この詳細な記述およびその具体例は、本発明の実施形態を示すものであるが、例示目的のために過ぎない。したがって、本発明は、本明細書に記載する実施形態に限定されず、様々に改変することができる。
【００３３】
本発明の化合物
本発明によれば、ある種のトリアゾロピリジン化合物が、ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ、および／またはシクロオキシゲナーゼ２の活性（特に病的な活性）を阻害するのに有効であることがわかった。
【００３４】
その多くの実施形態の中でも、本発明は、次式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
【化２】
2008509987.tif 000004
【００３６】
一実施形態では、Ｘが、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、および酸素からなる群から選択され、−ＣＨ２−および−ＮＨ−は、アルキル、アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、Ｒ１が、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、存在するいずれの場合も、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環、ホルミル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびフェノキシからなる群から独立に選択される１個〜４個の部分によって独立に置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびトリフルオロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３が、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、ｓが、０〜４の整数である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、もしくはラセミ化合物。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、存在するいずれの場合も、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）複素環、ホルミル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびフェノキシからなる群から独立に選択される１個〜４個の部分によって独立に置換されていてもよい。
【００３８】
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルおよびフェニルはそれぞれ、存在するいずれの場合も、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される１個〜４個の部分によって独立に置換されていてもよい。
【００３９】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、ｓは、０〜４の整数である。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ２はハロであり、ｓは整数１である。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択される。
【００４２】
さらに別の実施形態では、Ｒ２はフルオロである。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ２はクロロである。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択される。
【００４６】
さらに別の実施形態では、Ｒ３はフルオロである。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ３はクロロである。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、両方ともハロである。
【００４９】
別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、両方ともフルオロである。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、両方ともクロロである。
【００５１】
別の実施形態では、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はハロである。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ２はハロであり、Ｒ３は水素である。
【００５３】
別の実施形態では、Ｘは、アルキル、アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい−ＣＨ２−である。
【００５４】
さらに別の実施形態では、−ＣＨ２−は、ヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００５５】
別の実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【００５６】
別の実施形態では、Ｘは−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００５７】
一実施形態では、化合物は、次のものからなる群から選択される。
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
（３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール、
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１，１−ジメチルブタ−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸塩酸塩、
３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（２−メチル−４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１−メチルシクロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−ｔ−ブチル−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド、
６−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
３−イソプロピル−６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチル、
４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−ｔ−ブチル−６−［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸、
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル、
６−（２−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（３−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
６−（４−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、および
３−ｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン。
【００５８】
一実施形態では、上述のような式Ｉの化合物と薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【００５９】
一実施形態では、そのような治療または予防を必要とする対象においてｐ３８キナーゼを介する障害を治療または予防する方法であって、その対象に、ｐ３８キナーゼを介する障害の治療または予防に有効な量の上述のような式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【００６０】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼを介する障害は、炎症性の障害である。
【００６１】
一実施形態では、ｐ３８キナーゼを介する障害は、関節炎である。
【００６２】
本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、無機または有機の酸の誘導体である塩の形で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、様々な温度および湿度での医薬安定性の向上や、水または油への望ましい溶解性などの、塩の１つまたは複数の物理的性質のために有利となる場合もある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の助けとして使用することもできる。
【００６３】
塩を（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合では、塩は薬学的に許容できることが好ましい。薬学的に許容できる塩には、アルカリ金属塩の生成、および遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩の生成に一般に使用される塩が含まれる。一般に、これらの塩は、通常は、本発明の化合物を用いる従来の手段によって、例えば、適切な酸または塩基と本化合物を反応させることによって調製することができる。
【００６４】
本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、無機または有機の酸から調製することができる。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸には、一般に、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、アルアリファティック(araliphatic)、ヘテロシクリル、カルボキシル基含有、およびスルホン基含有の有機酸のクラスが含まれる。適切な有機酸の詳細な例には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグリコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メシル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（algenic acid）、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、重硫酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、半硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（palmoate）、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸、およびウンデカン酸が含まれる。
【００６５】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩には、例えば、金属塩および有機酸塩が含まれる。好ましい金属塩には、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理学的に許容できる金属塩が含まれる。そのような塩は、0アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛からできるものでよい。好ましい有機酸塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎメチルグルカミン）、およびプロカインなどの第三級アミン塩および第四級アミン塩からできるものでよい。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）他などの物質によって四級化することができる。
【００６６】
本発明の化合物を使用する治療条件
本発明は、一部には、ヒト、他の霊長類（例えば、サル、チンパンジーなど）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）、飼養動物（例えば、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシなど）、実験動物（例えば、マウス、ラットなど）、野生および動物園の動物（例えば、オオカミ、クマ、シカなど）などの、ある状態を有し、またはこのような状態を有する傾向がある哺乳動物においてその状態（通常は病理学的状態）を治療する方法を対象とする。
【００６７】
本明細書では、表現「状態を治療する」とは、その状態を寛解させること、抑制すること、根絶すること、その重症度を低減すること、その発生頻度を減少させること、その状態を予防すること、そのリスクを低減すること、またはその発症を遅らせることを意味する。
【００６８】
本発明の一部の実施形態は、ｐ３８に媒介される状態を治療する方法を対象とする。本明細書では、用語「ｐ３８に媒介される状態」とは、ｐ３８キナーゼ（特にｐ３８αキナーゼ）が、ｐ３８キナーゼそれ自体による制御によって、またはこれが例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、またはＩＬ−８などの別の因子を放出させることによって役割を果たす任意の状態（特に病理学的状態、すなわち疾患および障害）を指す。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な構成要素であり、その産生または作用がｐ３８に応答して悪化しまたは分泌される疾患状態は、ｐ３８に媒介される障害とみなされるはずである。
【００６９】
本発明の化合物は、一般に、その限りでないが以下のものを含む病理学的状態を治療するのに有用である。
（ａ）炎症、
（ｂ）関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス関節炎、若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎などの関節炎、
（ｃ）神経の炎症、
（ｄ）神経因性疼痛などの痛み（すなわち、化合物の鎮痛薬としての使用）、
（ｅ）発熱（すなわち、化合物の解熱薬としての使用）、
（ｆ）成人呼吸促拍症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、慢性の肺炎症性疾患などの肺の障害または肺の炎症、
（ｇ）アテローム動脈硬化、（心筋梗塞後の適応症などの）心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心臓の再灌流傷害、ならびに血管性器官の損傷などの高血圧および／または心不全に随伴する合併症などの循環器疾患、
（ｈ）心筋症、
（ｉ）虚血性および出血性の発作などの発作、
（ｊ）脳虚血や、心臓／冠状動脈のバイパス形成の結果として起こる虚血などの虚血、
（ｋ）再灌流傷害、
（ｌ）腎臓の再灌流傷害、
（ｍ）脳水腫、
（ｎ）閉鎖性頭部外傷などの神経外傷および頭部外傷、
（ｏ）神経変性障害、
（ｐ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊椎損傷、末梢性神経障害などの中枢神経系障害（これらには、例えば、炎症性またはアポトーシス性の構成要素を有する障害が含まれる）、
（ｑ）肝疾患および腎炎、
（ｒ）炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎などの消化器系の状態、
（ｓ）胃潰瘍などの潰瘍性疾患、
（ｔ）網膜炎、（糖尿病性網膜症などの）網膜症、ぶどう膜炎、羞明、非緑内障性の視神経萎縮、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）（ＡＲＭＤ萎縮性の型などの）などの眼疾患、
（ｕ）角膜の移植片拒絶、眼の血管新生、（傷害または感染後の血管新生などの）網膜血管新生、水晶体後線維増殖症などの眼科学的な状態、
（ｖ）原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、若年発症型原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、高眼圧症、リーガー症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼の炎症、副腎皮質ステロイドによって誘発される緑内障などの緑内障、
（ｗ）外傷後緑内障、外傷性視神経症、網膜中心動脈閉塞症（ＣＲＡＯ）などの、眼組織に対する急性傷害および眼外傷、
（ｘ）糖尿病、
（ｙ）糖尿病性腎症、
（ｚ）乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、および血管原性の障害などの、皮膚に関連した状態、
（ａａ）敗血症、感染性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染、感染または悪性病変の続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）の続発性悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルスなどのウイルスおよび細菌感染、
（ｂｂ）感染による筋肉痛、
（ｃｃ）インフルエンザ、
（ｄｄ）内毒素ショック、
（ｅｅ）毒素性ショック症候群、
（ｆｆ）移植片対宿主反応および同種移植片拒絶反応などの自己免疫疾患、
（ｇｇ）骨粗鬆症などの骨吸収疾患、
（ｈｈ）多発性硬化症、
（ｉｉ）子宮内膜症などの女性生殖系の障害、
（ｊｊ）（小児の血管腫などの）血管腫、上咽頭の血管線維腫、無血管性骨壊死などの悪性でないが病的な状態、
（ｋｋ）直腸結腸癌、脳腫瘍、骨癌、基底細胞癌などの上皮細胞によって誘発される新形成（上皮癌）、腺癌；口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌などの消化器癌；大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに身体のいたるところの上皮細胞に影響を及ぼす他の知られている癌などの癌を含む、良性および悪性の腫瘍／新形成、
（ｌｌ）白血病、
（ｍｍ）Ｂ細胞リンパ腫などのリンパ腫、
（ｎｎ）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
（ｏｏ）新形成を含む血管形成、および
（ｐｐ）転移。
【００７０】
本発明の化合物は、一般に、その限りでないが以下のものを含む病理学的状態を治療するのにも有用である。
（ａ）あらゆる種類、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ＩｇＥに媒介されるアトピー性気管支喘息、気管支喘息、特発性の喘息、真性の喘息、病態生理学的な撹乱によって引き起こされる内因性の喘息、環境因子によって引き起こされる外因性の喘息、原因が不明または明らかでない特発性の喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性の喘息、運動誘発性喘息、アレルゲンによって誘発される喘息、冷気によって誘発される喘息、職業喘息；細菌、真菌、原生動物、またはウイルスの感染によって引き起こされる感染性喘息；非アレルギー性喘息、初発の喘息、小児喘鳴症候群、ならびに細気管支炎からなる群から選択されるものである喘息、
（ｂ）慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、ならびに気腫、
（ｃ）あらゆる種類、病因、または原因の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連しまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道反応亢進の悪化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択されるものである閉塞性または炎症性の気道疾患、
（ｄ）あらゆる種類、病因、または原因の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性の気管支炎、感染性喘息様気管支炎、湿性の気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌気管支炎、ならびに肺胞性気管支炎からなる群から選択されるものである気管支炎、
（ｅ）急性肺障害；および
（ｆ）あらゆる種類、病因、または原因の気管支拡張、特に、円柱状気管支拡張、嚢状気管支拡張、紡錘状気管支拡張、毛細管性気管支拡張、嚢胞状気管支拡張、乾性の気管支拡張、および濾胞性の気管支拡張からなる群から選択されるものである気管支拡張。
【００７１】
本発明の化合物は、一般に、あらゆる種類、病因、または原因の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連しまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道反応亢進の悪化、ならびに肺高血圧に関連する気道疾患からなる群から選択されるものである閉塞性または炎症性の気道疾患を治療するのにも有用である。
【００７２】
あるいは（またはさらに）、本発明の一部の実施形態は、ＴＮＦに媒介される状態を治療する方法を対象とする。本明細書では、用語「ＴＮＦに媒介される状態」とは、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体による制御によって、またはこれが例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、および／もしくはＩＬ−８などの別のモノカインを放出させることによって役割を果たす任意の状態（特に任意の病理学的状態、すなわち疾患または障害）を指す。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な構成要素であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化しまたは分泌される疾患状態は、ＴＮＦに媒介される障害とみなされるはずである。
【００７３】
ＴＮＦに媒介される状態の例には、炎症（例えば、関節リウマチ）、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発性硬化症、線維性疾患、癌、感染症（例えば、マラリア、ミコバクテリア感染、髄膜炎など）、発熱、乾癬、循環器疾患（例えば、虚血後の再灌流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝固、過酸素による肺胞傷害、放射線による損傷、感染症および敗血症でみられるものおよびショック時にみられるもののような急性期応答（例えば、感染性ショック、血行力学的なショックなど）、悪液質、ならびに摂食障害が含まれる。そのような状態には、感染症も含まれる。そのような感染症には、例えば、マラリア、ミコバクテリア感染、および髄膜炎が含まれる。そのような感染症には、中でも、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、および単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウイルスなどのウイルス感染、オーエスキー病、ならびに鼻気管支炎が含まれる。
【００７４】
ＴＮＦ−βは、（カケクチンとしても知られている）ＴＮＦ−αと構造上近い相同関係にあり、それぞれが類似した生物学的応答を誘発し、同じ細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βの両方の合成が本発明の化合物によって抑制され、したがって、別段の詳細な記述がない限り、本明細書ではまとめて「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【００７５】
あるいは（またはさらに）、本発明一部の実施形態は、シクロオキシゲナーゼ２に媒介される状態を治療する方法を対象とする。本明細書では、用語「シクロオキシゲナーゼ２に媒介される状態」とは、シクロオキシゲナーゼ２が、シクロオキシゲナーゼ２それ自体による制御によって、またはこれが別の因子を放出させることによって役割を果たす任意の状態（特に病理学的状態、すなわち疾患および障害）を指す。多くのシクロオキシゲナーゼ２に媒介される状態が当業界で知られており、例えば、炎症、およびＣａｒｔｅｒらの米国特許第６２７１２５３号で挙げられている、他のシクロオキシゲナーゼ媒介障害がこれに含まれる。
【００７６】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は、炎症を含む。
【００７７】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は、関節炎を含む。
【００７８】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は、関節リウマチを含む。
【００７９】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は、喘息を含む。
【００８０】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は、冠状動脈の状態を含む。
【００８１】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は、骨減少を含む。
【００８２】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は、Ｂ細胞リンパ腫を含む。
【００８３】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は、ＣＯＰＤを含む。
【００８４】
本発明の化合物は、喫煙によって誘発される気道炎症などのＴＮＦに媒介される疾患、炎症によって増強される咳の治療において、筋形成の制御のため、ムチン過剰産生の治療のため、および／または粘液分泌過多の治療のために使用することもできる。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、吸入によって投与することが好ましい。
【００８６】
一実施形態では、閉塞性または炎症性の気道疾患はＣＯＰＤである。
【００８７】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物は、その限りでないが（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候と症状を含む病態生理学的に関連性のある疾患過程の治療などのある特定の所望される最終治療結果を得るために、患者に共投与される１種または複数の追加の治療薬との組合せとして使用することもできる。第２およびそれ以上の追加の治療薬は、これも本発明の化合物でもよいし、または当業界で知られている１種または複数のｐ３８および／またはＴＮＦ阻害剤でもよい。より典型的な例では、第２およびそれ以上の治療薬は、異なるクラスの治療薬から選択される。
【００８８】
本明細書では、本発明の化合物と１種または複数の他の治療薬に関して、用語「共投与」、「共投与される」、および「組み合わせて」は、以下のものを意味し、指し、含むものとする。
（ａ）治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの同時投与（その構成要素が単一剤形中に一緒に製剤され、その剤形が前記患者に対して前記構成要素を実質的に同時期に放出する場合）、
（ｂ）治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの実質的な同時投与（その構成要素が別々の剤形中に互いに別個に製剤され、その剤形が前記患者によって実質的に同時期に服用され、その後前記構成要素が前記患者に対して実質的に同時期に放出される場合）、
（ｃ）治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの逐次投与（その構成要素が別々の剤形中に互いに別個に製剤され、その剤形が、前記患者によって各投与間に有意な時間間隔を挟んで引き続いて服用され、その後前記構成要素が前記患者に対して実質的に異なる時期に放出される場合）、および
（ｄ）治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬の組合せの逐次投与（そのような構成要素が、前記構成要素を制御された方式で放出する単一剤形中に一緒に製剤され、その後それらの構成要素が、同じおよび／または異なる時期に前記患者によって並行して、継続的に、および／またはオーバーラップして投与され、各部分は、同じまたは異なる経路によって投与することができる場合）。
【００８９】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは組成物と組み合わせて使用することのできる他の治療薬の適切な例には、決して限定するものでないが、以下のものが含まれる。
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去薬として使用するためのα１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン剤、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ阻害剤  非選択的および選択的の両方のＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）ＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離型アゴニスト）などの経口および吸入される副腎皮質ステロイド、
（ｋ）内因性の炎症性実体に対して活性のあるモノクローナル抗体、
（ｌ）β２アゴニスト、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニンＢ１およびＢ２受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκＢ経路のモジュレーター、例えばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｓｙｋキナーゼまたはＪＡＫキナーゼ阻害剤などの、サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することのできる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、および
（ａａ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤。
【００９０】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物と、
−  Ｈ３アンタゴニスト、
−  ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト、
−  ＰＤＥ４阻害剤、
−  副腎皮質ステロイド、
−  アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
−  β２アゴニスト、
−  ｓｙｋキナーゼなどの、サイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、または
−  ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）
との組合せを使用することができる。
【００９１】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物と、
−  プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフロ酸モメタゾンを含む副腎皮質ステロイド、特に、全身性副作用が低減された吸入される副腎皮質ステロイド、
−  特に、イプラトロピウムの塩、すなわち臭化物、チオトロピウムの塩、すなわち臭化物、オキシトロピウムの塩、すなわち臭化物、ペレンザピン（ｐｅｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）、およびテレンゼピンを含むムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン剤、
−  またはβ２アゴニストとの組合せを使用することができる。
【００９２】
単独または組み合わせた形の広範な種類の方法を使用して、上述の化合物を投与することができる。例えば、化合物は、経口的に、血管内に（ＩＶ）、腹腔内に、皮下に、筋肉内に（ＩＭ）、吸入スプレーによって、直腸に、または局所的に投与することができる。
【００９３】
通常、本明細書に記載する化合物は、ｐ３８キナーゼ（特にｐ３８αキナーゼ）、ＴＮＦ（特にＴＮＦ−α）、および／またはシクロオキシゲナーゼ（特にシクロオキシゲナーゼ２）を阻害するのに有効な量で投与される。（１回で、または数回分に分けて投与される）化合物の好ましい合計１日量は、通常は約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重ｋｇ当たりの化合物ｍｇ）である。投与量単位組成物は、このような量または１日量を構成するその約数を含んでいてもよい。多くの場合では、化合物の投与は、１日に複数回繰り返される（通常は４回未満）。通常は、所望ならば、１日当たり複数回の投与量を使用して、合計１日量を増やすことができる。
【００９４】
好ましい投与計画に影響する要因には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および状態；病理学的状態の重症度；投与経路；使用する特定の化合物の活性、効力、薬物動態、毒物学プロフィールなどの薬理学的な考慮事項；薬物送達系を利用するかどうか；ならびに化合物を合剤の一部として投与するかどうかが含まれる。したがって、実際に使用される投与計画は、多種多様となることがあり、それ故に、上述の好ましい投与計画から逸脱してもよい。
【００９５】
本発明の化合物は、同時療法において、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、疾患修飾性抗リウマチ薬（「ＤＭＡＲＤ」）、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンＢ４（「ＬＴＢ４」）アンタゴニスト、ロイコトリエンＡ４（「ＬＴＡ４」）加水分解酵素阻害剤と一緒になど、部分的にでも完全にでも、他の従来の抗炎症薬の代わりに使用することができる。
【００９６】
本発明の化合物を含む医薬組成物
本発明はまた、上述の化合物（その化合物の互変異性体、ならびにその化合物および互変異性体の薬学的に許容できる塩を含める）を含む医薬組成物（または「医薬」）、ならびにこのような化合物を、１種または複数の従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、希釈剤、湿潤剤もしくは懸濁化剤、賦形剤、および／または佐剤（担体、希釈剤、湿潤剤または懸濁化剤、賦形剤、佐剤は、時に本明細書ではまとめて「担体材料」と呼ぶ）；および／または他の活性成分と組み合わせた形で含む医薬組成物を製造する方法を対象とする。好ましい組成物は、投与方法に応じて様々である。薬物の製剤については、一般に、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、米ペンシルヴァニア州イーストン：１９７５年）（参照により本明細書に援用される）に論述されている。Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．、Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、米ニューヨーク、１９８０年）（参照により本明細書に援用される）も参照されたい。多くの好ましい実施形態では、医薬組成物は、ある特定の量の活性成分を含む投与量単位の形で製造する。通常、医薬組成物は、約０．１〜１０００ｍｇ（より典型的な例では７．０〜３５０ｍｇ）の化合物を含む。
【００９７】
経口投与用の固体剤形には、例えば、硬カプセルもしくは軟カプセル、錠剤、丸剤、粉末、ならびに粒剤が含まれる。このような固体剤形では、化合物は、普通は１種または複数の佐剤と組み合わせられている。経口投与される場合、化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、セルロースのアルカン酸エステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与の利便性を考えて打錠し、カプセル封入することができる。このようなカプセルまたは錠剤は、徐放性製剤を含んでいてもよく、本発明の化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中分散物の形で提供できる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、クエン酸ナトリウムや、マグネシウムまたはカルシウムの炭酸塩または炭酸水素塩などの緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸剤はさらに、腸溶コーティングを施して調製することができる。
【００９８】
経口投与用の液体剤形には、例えば、当分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤（例えば甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【００９９】
「非経口投与」には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射用製剤（例えば、水性または油性の無菌の注射用懸濁剤）は、既知の技術に従って、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁剤を使用して製剤することができる。許容できる担体材料には、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンガー液、等張性の塩化ナトリウム溶液、無刺激性の固定油（例えば、合成のモノグリセリドまたはジグリセリド）、デキストロース、マンニトール、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン性および非イオン性の洗浄剤）、および／またはポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）が含まれる。
【０１００】
非経口投与用の製剤は、例えば、経口投与用製剤での使用について述べた担体材料の１種または複数を含む無菌の粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝液に溶解させることができる。ｐＨは、必要であれば、適切な酸、塩基、または緩衝剤を用いて調整してよい。
【０１０１】
本発明の化合物は、局所投与または直腸投与に使用される医薬組成物の約０．０７５〜約３０％（ｗ／ｗ）（より好ましくは０．２〜２０％（ｗ／ｗ）、およびさらにより好ましくは０．４〜１５％（ｗ／ｗ））を占めることが好ましい。
【０１０２】
直腸投与用の坐剤は、例えば、本発明の化合物と、常温では固体であるが直腸温で液体となり、したがって直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の医薬添加剤とを混合して調製することができる。適切な医薬添加剤には、例えば、カカオ脂、合成のモノ、ジ、またはトリグリセリド、脂肪酸、および／またはポリエチレングリコールなどが含まれる。
【０１０３】
「局所投与」には、経皮パッチやイオン導入装置によるものなどの経皮的な投与が含まれる。局所投与用の組成物には、例えば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームもが含まれる。
【０１０４】
軟膏に製剤するとき、本発明の化合物は、例えば、パラフィン系のまたは水に混和性の軟膏基剤と共に使用することができる。クリームに製剤するとき、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤と共に製剤することができる。所望ならば、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物などの、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）の多価アルコールを含んでよい。
【０１０５】
局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含有してよい。このような皮膚浸透性改善剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連した類似物が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物が経皮的デバイスによって投与されるとき、投与は、リザーバと多孔質膜のタイプであるか、または固体基材の変種であるパッチを使用して実現される。どちらの場合でも、活性薬剤は、リザーバまたはマイクロカプセルから、膜を通して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触している、活性薬剤浸透性粘着剤へと持続的に送達される。活性薬剤が皮膚から吸収される場合、制御され予め決められた活性薬剤の流れがレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合では、カプセル化剤が膜としても機能する。経皮パッチは、化合物の入った適切な溶媒系と共に、アクリルエマルションやポリエステルパッチなどの粘着剤系を含んでよい。本発明の乳濁液の油相は、既知の方式で既知の成分から構成されるものでよい。油相は、単に乳化剤のみを含んでもよいが、例えば、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。親水性乳化剤と共に、安定剤として働く親油性乳化剤が含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。ならびに、乳化剤は、安定剤があろうがなかろうが、いわゆる乳化ろうとなり、乳化ろうは、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を生成するいわゆる乳化軟膏基剤となる。本発明の製剤中への使用に適する乳化剤および乳濁液安定剤には、中でも、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。活性化合物の溶解性が、医薬品の乳濁液製剤中に使用されそうなほとんどの油について非常に低いことを考えると、製剤に適する油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の実現に基づく。すなわち、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避する適切な稠性を有する、脂っぽくなく、着色せず、および洗い落とせる生成物であるべきである。例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、または分枝鎖エステルのブレンドなどの、直鎖状または分枝鎖状の一塩基性または二塩基性アルキルエステルを使用することができる。これらは、必要な性質に応じて、単独または組合せの形で使用することができる。あるいは、白色軟パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンなどの高融点脂質、または他の鉱油を使用することができる。眼への局所投与に適する製剤には、本発明の化合物が、通常は水性溶媒を含む適切な担体に溶解または懸濁している点眼薬も含まれる。本発明の化合物は、このような製剤中に約０．５〜約２０％（ｗ／ｗ）（より好ましくは０．５〜１０％（ｗ／ｗ）、しばしばさらにより好ましくは約１．５％（ｗ／ｗ））の濃度で存在することが好ましい。
【０１０７】
製薬業界で知られている他の担体材料および投与方式を使用してもよい。
【０１０８】
定義
用語「アルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、通常は１個〜約２０個の炭素原子、より典型的な例では１個〜約１２個の炭素原子、さらにより典型的な例では１個〜約８個の炭素原子、さらにより一層典型的な例では１個〜約６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の飽和したヒドロカルビル置換基（すなわち、炭素および水素のみを含む置換基）を意味する。そのような置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−アミル、ヘキシル、およびオクチルが含まれる。
【０１０９】
用語「アルケニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、１個または複数の二重結合、および通常は２個〜約２０個の炭素原子、より典型的な例では２個〜約１２個の炭素原子、さらにより典型的な例では２個〜約８個の炭素原子、さらにより一層典型的な例では２個〜約６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、およびデセニルが含まれる。
【０１１０】
用語「アルキニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、１個または複数の三重結合、および通常は２個〜約２０個の炭素原子、より典型的な例では２個〜約１２個の炭素原子、さらにより典型的な例では２個〜約８個の炭素原子、さらにより一層典型的な例では２個〜約６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、および１−ペンチニルが含まれる。
【０１１１】
用語「シクロアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、３個〜約１４個の炭素環原子、より典型的な例では３個〜約１２個の炭素環原子、およびさらにより典型的な例では３個〜約８個の炭素環原子を含む飽和したカルボシクリル置換基を意味する。シクロアルキルは、通常は３〜６個の炭素環原子を含む単一の炭素環でよい。単環シクロアルキルの例には、シクロプロピル（または「シクロプロパニル」）、シクロブチル（または「シクロブタニル」）、シクロペンチル（または「シクロペンタニル」）、およびシクロヘキシル（または「シクロヘキサニル」）が含まれる。あるいは、シクロアルキルは、例えば、デカリニルやノルピナニルなどの、２個または３個の炭素環が縮合したものでもよい。
【０１１２】
用語「シクロアルキルアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、シクロアルキルで置換されているアルキルを意味する。そのような置換基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【０１１３】
用語「アリール」（単独または別の用語との複合語で）とは、６〜１４個の炭素環原子を含む芳香族カルボシクリルを意味する。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、およびインデニルが含まれる。
【０１１４】
ある例では、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）中の炭素原子数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」（ここで、ｘは置換基中の最小炭素原子数であり、ｙは最大炭素原子数である）によって示す。すなわち、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルとは、３〜６個の炭素環原子を含む飽和カルボシクリルを意味する。
【０１１５】
用語「アリールアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、アリールで置換されているアルキルを意味する。
【０１１６】
用語「ベンジル」（単独または別の用語との複合語で）とは、フェニルで置換されているメチル基、すなわち以下の構造を意味する。
【０１１７】
【化３】
2008509987.tif 000005
【０１１８】
用語「ベンゼン」とは、以下の構造を意味する。
【０１１９】
【化４】
2008509987.tif 000006
【０１２０】
用語「水素」（単独または別の用語との複合語で）とは、水素基を意味し、−Ｈとして示すこともできる。
【０１２１】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−ＯＨを意味する。
【０１２２】
用語「ヒドロキシアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、１個または複数のヒドロキシで置換されているアルキルを意味する。
【０１２３】
用語「ニトロ」（単独または別の用語との複合語で）とは、−ＮＯ２を意味する。
【０１２４】
用語「シアノ」（単独または別の用語との複合語で）とは、−ＣＮを意味し、次のように示すこともできる。
【０１２５】
【化５】
2008509987.tif 000007
【０１２６】
用語「ケト」（単独または別の用語との複合語で）とは、オキソ基を意味し、＝Ｏとして示すこともできる。
【０１２７】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味し、次のように示すこともできる。
【０１２８】
【化６】
2008509987.tif 000008
【０１２９】
用語「アミノ」（単独または別の用語との複合語で）とは、−ＮＨ２を意味する。用語「一置換アミノ」（単独または別の用語との複合語で）とは、水素基の一方が、非水素置換基によって置換されているアミノ置換基を意味する。用語「二置換アミノ」（単独または別の用語との複合語で）とは、水素原子の両方が、同一でも異なってもよい非水素置換基によって置換されているアミノ置換基を意味する。
【０１３０】
用語「ハロゲン」（単独または別の用語との複合語で）とは、フッ素基（−Ｆとして示すこともできる）、塩素基（−Ｃｌとして示すこともできる）、臭素基（−Ｂｒとして示すこともできる）、またはヨウ素基（−Ｉとして示すこともできる）を意味する。通常、フッ素基または塩素基が好ましく、しばしばフッ素基が特に好ましい。
【０１３１】
接頭辞「ハロ」は、接頭辞が付いている置換基が、独立に選択された１個または複数のハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルとは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置換されているアルキル置換基を意味する。複数の水素がハロゲンで置換されている場合、ハロゲンは同一でも異なってもよい。ハロアルキルの例には、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、およびヘプタフルオロプロピルが含まれる。さらに例示すると、「ハロアルコキシ」とは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基によって置換されているアルコキシ置換基を意味する。ハロアルコキシ置換基の例には、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても知られている）、および１，１，１，−トリフルオロエトキシが含まれる。置換基が複数のハロゲン基によって置換される場合、それらのハロゲン基は（別段の記述がない限り）同一でも異なってもよいことは承知されたい。
【０１３２】
接頭辞「ペルハロ」は、接頭辞が付いている置換基上の各水素基が、独立に選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。ハロゲン基がすべて同一であるならば、接頭辞は、ハロゲン基が何であるかを明らかにし得る。すなわち、例えば、用語「ペルフルオロ」とは、接頭辞が付いている置換基上のすべての水素基がフッ素基で置換されていることを意味する。例示すると、用語「ペルフルオロアルキル」とは、フッ素基が各水素基の場所にあるアルキル置換基を意味する。ペルフルオロアルキル置換基の例には、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、およびペルフルオロデシルが含まれる。さらに例示すると、用語「ペルフルオロアルコキシ」とは、各水素基がフッ素基で置換されているアルコキシ置換基を意味する。ペルフルオロアルコキシ置換基の例には、トリフルオロメトキシ（−Ｏ−ＣＦ３）、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、およびペルフルオロデコキシが含まれる。
【０１３３】
用語「カルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−を意味し、次のように示すこともできる。
【０１３４】
【化７】
2008509987.tif 000009
この用語は、水和したカルボニル置換基、すなわち−Ｃ（ＯＨ）２−も含むものとする。
【０１３５】
用語「アミノカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味し、次のように示すこともできる。
【０１３６】
【化８】
2008509987.tif 000010
【０１３７】
用語「オキシ」（単独または別の用語との複合語で）とは、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−として示すこともできる。
【０１３８】
用語「アルコキシ」（単独または別の用語との複合語で）とは、アルキルエーテル置換基、すなわち−Ｏ−アルキルを意味する。このような置換基の例には、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【０１３９】
用語「アルキルチオ」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｓ−アルキルを意味する。例えば、「メチルチオ」は−Ｓ−ＣＨ３である。アルキルチオ置換基の他の例には、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、およびヘキシルチオが含まれる。
【０１４０】
用語「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。例えば、「エチルカルボニル」は、次のように示すことができる。
【０１４１】
【化９】
2008509987.tif 000011
しばしば好ましい他のアルキルカルボニル置換基の例には、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、およびヘキシルカルボニルが含まれる。
【０１４２】
用語「アミノアルキルカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。例えば、「アミノメチルカルボニル」は、次のように示すことができる。
【０１４３】
【化１０】
2008509987.tif 000012
【０１４４】
用語「アルコキシカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。例えば、「エトキシカルボニル」は、次のように示すことができる。
【０１４５】
【化１１】
2008509987.tif 000013
【０１４６】
しばしば好ましい他のアルコキシカルボニル置換基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【０１４７】
用語「カルボシクリルカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルカルボニル」は、次のように示すことができる。
【０１４８】
【化１２】
2008509987.tif 000014
同様に、用語「ヘテロシクリルカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを意味する。
【０１４９】
用語「カルボシクリルアルキルカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルエチルカルボニル」は、次のように示すことができる。
【０１５０】
【化１３】
2008509987.tif 000015
同様に、用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
【０１５１】
用語「カルボシクリルオキシカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルオキシカルボニル」は、次のように示すことができる。
【０１５２】
【化１４】
2008509987.tif 000016
【０１５３】
用語「カルボシクリルアルコキシカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルエトキシカルボニル」は、次のように示すことができる。
【０１５４】
【化１５】
2008509987.tif 000017
【０１５５】
用語「チオ」または「チア」（単独または別の用語との複合語で）とは、チアエーテル置換基、すなわち、二価の硫黄原子がエーテル酸素原子の場所にあるエーテル置換基を意味する。このような置換基は、−Ｓ−として示すこともできる。これ、例えば「アルキル−チオ−アルキル」とは、アルキル−Ｓ−アルキルを意味する。
【０１５６】
用語「チオール」（単独または別の用語との複合語で）とは、スルフヒドリル置換基を意味すし、−ＳＨとして示すこともできる。
【０１５７】
用語「スルホニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、次のように示すことができる。
【０１５８】
【化１６】
2008509987.tif 000018
すなわち、例えば、「アルキル−スルホニル−アルキル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを意味する。通常好ましいアルキルスルホニル置換基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニルが含まれる。
【０１５９】
用語「アミノスルホニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味し、次のように示すことができる。
【０１６０】
【化１７】
2008509987.tif 000019
【０１６１】
用語「スルフィニル」または「スルホキシド」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｓ（Ｏ）−を意味し、次のように示すことができる。
【０１６２】
【化１８】
2008509987.tif 000020
すなわち、例えば「アルキルスルフィニルアルキル」または「アルキルスルホキシドアルキル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキルを意味する。通常、好ましいアルキルスルフィニル基には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、およびヘキシルスルフィニルが含まれる。
【０１６３】
用語「ヘテロシクリル」（単独または別の用語との複合語で）とは、合計で３〜１４個の環原子を含む、飽和した（すなわち「ヘテロシクロアルキル」）、部分的に飽和した（すなわち「ヘテロシクロアルケニル」）、または完全に不飽和の（すなわち「ヘテロアリール」）環構造を意味する。環原子の少なくとも１個はヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される。
【０１６４】
ヘテロシクリルは、通常、３〜７個の環原子、より典型的な例では３〜６個の環原子、さらにより典型的な例では５〜６個の環原子を含む単環でよい。単環ヘテロシクリルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、（「チオフラニル」としても知られている）チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、（「アゾキシミル」としても知られている）１，２，４−オキサジアゾリル、（「フラザニル」としても知られている）１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、または１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、（「アジニル」としても知られている）ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（（「１，２−ジアジニル」としても知られている）ピリダジニル、（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られている）ピリミジニル、または（「１，４−ジアジニル」としても知られている）ピラジニルを含む）、ピペラジニル、トリアジニル（（「１，３，５−トリアジニル」としても知られている）ｓ−トリアジニル、（１，２，４−トリアジニルとしても知られている）ａｓ−トリアジニル、および（「１，２，３−トリアジニル」としても知られている）ｖ−トリアジニルを含む）、ウシアジニル（１，２，３−ウシアジニル、１，３，２−ウシアジニル、（「ペントキサゾリル」としても知られている）１，３，６−ウシアジニル、１，２，６−ウシアジニル、または１，４−ウシアジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルを含む）、モホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが含まれる。
【０１６５】
あるいは、ヘテロシクリルは、２個または３個の環が縮合し、そのような環の少なくとも１個が環原子としてのヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を含むものでもよい。そのような置換基には、例えば、インドリジニル、ピリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）、およびプテリジニルが含まれる。縮合環ヘテロシクリルの他の例には、インドリル、（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られている）イソインドリル、（「プソイドインドリル」としても知られている）インドレニニル、（「ベンズピラゾリル」としても知られている）イソインダゾリル、ベンゾアジニル（（「１−ベンゾアジニル」としても知られている）キノリニルまたは（「２−ベンゾアジニル」としても知られている）イソキノリニルを含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られている）シンノリニルまたは（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られている）キナゾリニルを含む）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を含む）、（「チオクロマニル」としても知られている）ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られている）インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、（「クマロニル」としても知られている）ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、または「ベンゾチオフラニル」としても知られている）ベンゾチエニル、（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られている）イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルなどのベンゾ縮合したヘテロシクリルが含まれる。
【０１６６】
用語「２縮合環」ヘテロシクリル（単独または別の用語との複合語で）とは、２個の縮合環を含む、飽和した、部分的に飽和した、またはアリールであるヘテロシクリルを意味する。２縮合環ヘテロシクリルの例には、インドリジニル、ピリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。
【０１６７】
用語「ヘテロアリール」（単独または別の用語との複合語で）とは、５〜１４個の環原子を含む芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単環でも、２または３個の縮合環でもよい。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基；１，３，５−、１，２，４−、または１，２，３−チアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびに１，２−、１，４−、２，３−、および２，１−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が含まれる。
【０１６８】
用語「ヘテロシクリルアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、ヘテロシクリルで置換されているアルキルを意味する。
【０１６９】
用語「ヘテロシクロアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、完全に飽和したヘテロシクリルを意味する。
【０１７０】
一部の実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ（−ＯＨ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、チオール（−ＳＨ）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アミノ（−ＮＨ２）、ケト（＝Ｏ）、アミノカルボニル、アルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、（「アルカノイル」としても知られている）アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアミノカルボニル、カルボシクリルアミノアルキル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルスルフィニルアルキル、カルボシクリルスルホニルアルキル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルカルボニルアミノ、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルカルボニルオキシ、カルボシクリルオキシカルボニル、カルボシクリルアルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシアルコキシカルボシクリル、カルボシクリルチオアルキルチオカルボシクリル、カルボシクリルチオアルコキシカルボシクリル、カルボシクリルオキシアルキルチオカルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルフィニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシアルコキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオアルキルチオヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオアルコキシヘテロシクリル、およびヘテロシクリルオキシアルキルチオヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７１】
一部の実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ケト、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリール、アリールアミノカルボニル、アリールアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールスルホニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアリール、アリールチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオアリール、アリールチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアリール、アリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキルチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキルスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキルスルホニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールスルフィニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールスルホニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、およびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。ここで、任意の置換可能な炭素は、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。さらに、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは通常、３〜６個の環原子、より典型的な例では５または６個の環原子を有する。
【０１７２】
一部の実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、（「アルカノイル」としても知られている）アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、およびシクロアルキルアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７３】
一部の実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、およびシクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、またはアリールアルコキシカルボニル置換基はさらに、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。アリールまたはシクロアルキルは通常、３〜６個の環原子、より典型的な例では５〜６個の環原子を有する。
【０１７４】
一部の実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、ケト、およびアルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７５】
一部の実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、ケト、およびＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７６】
一部の実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアミノからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７７】
一部の実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、およびアミノからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７８】
一部の実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１７９】
一部の実施形態では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、およびハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１８０】
置換基は、１個または複数の水素原子に結合している少なくとも１個の炭素または窒素原子を含むならば「置換可能」である。すなわち、例えば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義の範囲内に含まれない。
【０１８１】
本明細書は、用語「置換基」および「基」は交換可能に用いる。
【０１８２】
多数の構成要素からなる置換基に付いている接頭辞は、最初の構成要素にのみ適用される。例示すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの構成要素、すなわちアルキルおよびシクロアルキルを含む。したがって、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシクロアルキルのＣ１〜Ｃ６−接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル構成要素が１〜６個の炭素原子を含むことを意味するものであり、Ｃ１〜Ｃ６−接頭辞は、シクロアルキル構成要素を表現しない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ構成要素のみが１個または複数のハロゲン基で置換されていることを示す。あるいはまたはさらに、アルキル構成要素上でハロゲン置換が起こるならば、置換基は、代わりに「ハロアルコキシアルキル」というより「ハロゲン置換されたアルコキシアルキル」と記述されるはずである。そして最後に、ハロゲン置換がアルキル構成要素上でのみ起こるならば、置換基は、代わりに「アルコキシハロアルキル」と記述されるはずである。
【０１８３】
置換基が群から「独立に選択され」と記述されているならば、各置換基は、他のものに関係なく選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも異なってもよい。
【０１８４】
言葉を使用して置換基について述べるとき、置換基の最も右側（最後尾）に記述された構成要素が、使用可能な原子価を有する構成要素である。例示すると、メトキシエチルで置換されているベンゼンは、以下の構造を有する。
【０１８５】
【化１９】
2008509987.tif 000021
【０１８６】
見てわかる通り、エチルがベンゼンに結合しており、メトキシは、ベンゼンから最も遠い構成要素である置換基の構成要素である。さらに例示すると、シクロヘキサニルチオブトキシで置換されているベンゼンは、以下の構造を有する。
【０１８７】
【化２０】
2008509987.tif 000022
【０１８８】
言葉を用いて、示される化学構造の他の２要素間の連結要素について述べるとき、置換基の最も右側に記述された構成要素が、示される構造の左の要素に結合している構成要素である。例示すると、化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、Ｌがメチルシクロヘキサニルエチルであると記述されるならば、その化学物質は、Ｘ−エチル−シクロヘキサニル−メチル−Ｙであるはずである。
【０１８９】
化学式を用いて置換基について述べるとき、式の左側にあるダッシュは、使用可能な原子価を有する置換基の部分を示す。例示すると、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで置換されているベンゼンは、以下の構造を有する。
【０１９０】
【化２１】
2008509987.tif 000023
【０１９１】
化学式を使用して、示される化学構造の他の２要素間の連結要素について述べるとき、置換基の最も左側のダッシュは、示される構造中の左の要素に結合している置換基の部分を示す。一方、最も右側のダッシュは、示される構造中の右の要素に結合している置換基の部分を示す。例示すると、示される化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−であると記述されるならば、その化学物質は次のようになるはずである。
【０１９２】
【化２２】
2008509987.tif 000024
【０１９３】
用語「薬学的に許容できる」は、本明細書では、修飾された名詞が医薬品としてまたは医薬品の一部としての使用に相応しいことを述べるために形容詞として使用する。
【０１９４】
「含む」（“comprise” or “comprises” or “comprising”）という言葉の使用に関して、（特許請求の範囲を包含する）本特許では、出願人らは、文脈から別段の要件がない限り、これらの言葉が、限定的というよりはむしろ非限定的に解釈されるという明確な理解のもとで使用されること、ならびに出願人らが、これらの言葉それぞれが特許請求の範囲を含む本特許の解釈においてそう解釈されると考えていることについて特に言及する。
【０１９５】
一般合成手順
以下のスキームで、本発明の化合物を調製するための典型となる手順の概略を述べる。出発材料は、購入することもでき、または当分野の技術者に知られている方法を使用して調製することもできる。同様に、様々な中間体の調製も、当業界で知られている方法を使用して実現することができる。以下の実施例によって示すように、本発明に含まれる化合物を製造するには、出発材料は様々でよく、追加のステップを使用してもよい。さらに、通常は、異なる溶媒および試薬を使用しても、上記変換を実現することができる。さらに、ある状況では、反応を実施する順序を変更することが有利な場合もある。反応性の基の保護が、上記変換の実現に必要な場合もある。一般に、保護基の必要、ならびにそのような基を結合させ除去するのに必要な条件は、有機合成の分野の技術者には明白となろう。保護基を使用するとき、一般に脱保護が必要となる。ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているものなどの、保護および脱保護に適する保護基および方法は、当業界で知られており、認められている。
【０１９６】
以下のスキームは、これらの化合物の調製に使用することができる方法の典型である。
【０１９７】
【化２３】
2008509987.tif 000025
【０１９８】
スキーム１は、トリアゾロピリジン骨格を組み立てた一般の方法を示す。これらの手順では、ヒドラジンを生成し、およびカルボン酸または酸塩化物との縮合反応において利用して、脱水剤で処理した後に所望の置換トリアゾロピリジンを生成しうる。本明細書では、この一般手法の典型となる２つの方法を示す。
【０１９９】
【化２４】
2008509987.tif 000026
【０２００】
スキーム２は、ブロモ置換されたトリアゾロピリジンにさらに手を加えて様々なリンカー基を提供することができる方法を示す。この一般法では、臭化物を交換して、Ｍｇによって得られるグリニャール試薬が得られ、したがって、この過渡的な中間体は、示すような対応する求電子剤によって捕捉される。そのような求電子剤としては、その限りでないが、ジチアン、イソシアン酸、ワインレブアミド(Weinreb’s amide)、および求電子性のボラン試薬を挙げることができる。
【０２０１】
【化２５】
2008509987.tif 000027
【０２０２】
スキーム３は、示すような中間体アルデヒドが得られる、スキーム２で入手したトリアゾロピリジン試薬の別の利用法をさらに示すものである。このアルデヒドは、さらに官能性を持たせたて、示すようなエチル架橋、シクロアルキル基、およびエーテル結合された基を含めて、様々な基にすることができる。
【０２０３】
【化２６】
2008509987.tif 000028
【０２０４】
スキーム４は、パラジウム試薬を用いて新しい置換基に変換させることによる、ブロモ置換されたトリアゾロピリジンの一般の利用法を示すものである。このような方法は、その限りでないが、鈴木カップリング、根岸カップリング、Ｈｅｃｋカップリングを含む当業界で知られている変換、またはこれらの変換の結果として生じる任意の前記付加物の水素化を利用する。実施例の項で詳細に使用して示す方法によれば、水素化は、結果として起こる環またはリンカーの酸化状態の調整をもたらし得る。
【０２０５】
【化２７】
2008509987.tif 000029
スキーム５は、トリアゾロピリジン環のハロゲン化を示す。
【０２０６】
【化２８】
2008509987.tif 000030
【０２０７】
スキーム６では、ケトン基の導入を、ブロモ−トリアゾロピリジン中間体から詳細に示す。
【０２０８】
【化２９】
2008509987.tif 000031
【０２０９】
硫黄リンカーの酸化をスキーム７に示すが、酸化状態の調整には２つの方法を使用することができる。
【０２１０】
【化３０】
2008509987.tif 000032
【０２１１】
ジチアン硫黄試薬(dithiane sulfur reagents)の、代表的な２通りの調製法をスキーム８に示す。
【０２１２】
【化３１】
2008509987.tif 000033
【０２１３】
トリアゾロピリジン環系への炭素の導入または同様の置換をスキーム９に詳細に示す。
【０２１４】
詳細な調製方法
以下の詳細な実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。本発明の他の化合物は、これらの実施例で例示される方法を、単独または当業界で一般に知られている技術と組み合わせた形で使用して調製することができる。以下の実施例は、例示的なものに過ぎず、この開示の残りの部分をいかようにも限定しない。
以下の略語を使用する。
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ−メタノール
ｇ−グラム
ｍｇ−ミリグラム
ｍｍｏｌ−ミリモル
℃−セルシウス度
Ｍ−モル濃度
ｍｌ−ミリリットル
ＮＭＲ−核磁気共鳴
１Ｈ−プロトン
ＭＨｚ−メガヘルツ
ｐｐｍ−百万分率
ｓ−一重線
ｄｄ−二重二重線
ｄ−二重線
ｔ−三重線
ｑ−四重線
ｂｒ−ブロード
ｍ−多重線
ａｐｐ−明白な
Ｊ−カップリング定数
Ｈｚ−ヘルツ
ＬＣ／ＭＳ−液体クロマトグラフ／質量分析計
ｔｒ−滞留時間
ｍｉｎ−分
ｎｍ−ナノメートル
ＥＳ−ＭＳ−エレクトロスプレー質量分析計
ｍ／ｚ−質量対電荷比
ＥＳ−ＨＲＭＳ−エレクトロスプレー高分解能質量分析計
ｃａｌｃｄ−計算値
ｄ４ＭｅＯＨ−重水素化メタノール
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｎ−正常
Ｌ−リットル
ｄｑ−二重四重線
ｄｔ−二重三重線
ｄｄｄ−二重二重線
ｒｔ−室温
ｈ−時間
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ｄｄｔ−二重二重三重線
ｗ／ｗ−重量対重量
ｐｓｉ−１平方インチ当たりのポンド数
Ｍ＋Ｈ−厳密質量＋１
ＢＯＣ−ｔ−ブトキシカルボニル
ｍＣＰＢＡ−メタクロロ過安息香酸
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
【実施例】
【０２１５】
（実施例１）
【０２１６】
【化３２】
2008509987.tif 000034
６−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドの調製
【０２１７】
【化３３】
2008509987.tif 000035
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（３．００ｇ、１０．８７ミリモル）のＴＨＦ（１８．０ｍｌ）中懸濁液に陽の（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）窒素流を装入し、０℃に冷却した。次いで、得られた懸濁液を市販のジエチルエーテル中塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（２．０ＭのＴＨＦ溶液、８．０ｍｌ、１６．０ミリモル）で処理した。反応液の内温が０℃を超えないようにした。得られた暗色の溶液を１時間攪拌し、次いで反応液をＤＭＦ（１５ｍＬ）で処理した。１０分後、反応液を１００ｍｌのブラインで失活させ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣にし、これをそのまま順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチルおよび４０％のヘキサン）にかけて、半固体（２．００ｇ、９７％）を得た。プロトンＮＭＲは、水和付加物の存在を示している。ここで報告するＮＭＲは、アルデヒド中間体に一致する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（七重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝０．６４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ１９０．０９６５（Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３ＯのＭ＋Ｈ計算値は１９０．０９７５）。
【０２１８】
ステップ２：ブロモ（２，４−ジフルオロベンジル）トリフェニルホスホランの調製
【０２１９】
【化３４】
2008509987.tif 000036
トリフェニルホスフィン（１９．７ｇ、７５．０ミリモル）、臭化２，４−ジフルオロベンジル（７．３０ｍＬ、１１．８ｇ、５７．０ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（２９．８ｍｌ、１７１ミリモル）のトルエン（１６０ｍＬ）中懸濁液を４時間かけて８５℃に加熱した。次いで、得られた溶液を室温に冷ますと、直ちに沈殿が生成し始めた。約１時間後、固体を収集し、およびジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で洗浄して白色固体を得、これをそれ以上精製せずに使用した（１３．０ｇ、４８％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．９４−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ，１２Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．３５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８９（Ｍ−Ｂｒ）。
【０２２０】
ステップ３：表題化合物の調製
ブロモ（２，４−ジフルオロベンジル）トリフェニルホスホラン（１．６９ｇ、３．６０ミリモル）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中懸濁液を−２０℃に冷却した。この懸濁液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、３．６０ｍＬ、３．６０ミリモル）を２０分間かけて滴下した。反応液を１時間かけて徐々に０℃に温めた。反応液は、黄色がかった色から深い赤色がかった色になった。この時点で、以前に記載したアルデヒドである３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６４ミリモル）を固体付加として一度に加えた。冷却浴を取り外し、反応液を自然に室温に温め、さらに１時間室温に保った。この時点で、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣にした。次いで、この残渣を順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル、４０％のヘキサン）にかけて、固体（０．４８６ｇ、６２％）を生成した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ａｐｐ七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ  １Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．３０分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３００．１２７４（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３００．１３０７）。
【０２２１】
（実施例２）
【０２２２】
【化３５】
2008509987.tif 000037
６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
６−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２９９ｍｇ、１．００ミリモル）およびＰｄ担持炭素、１０％デグサ型（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３３，０１０８、５０ｍｇ、０．０５０ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を水素ガス流でフラッシュし、水素バルーンで１０分間満たした。この時点で、バルーンを取り外し、反応液を窒素でフラッシュした。得られた懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル、４０％のヘキサン）にかけて、ゴム状物（２１１ｍｇ、７１％）を生成した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ａｐｐ  七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ  １Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０９分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３０２．１４９１（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３０２．１４６３）。
【０２２３】
（実施例３）
【０２２４】
【化３６】
2008509987.tif 000038
ラセミの６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
６−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１６７ミリモル）および亜鉛／銅の対（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３６５３１９）のジヨードメタン中懸濁液を１０時間かけて６９℃に加熱した。この時点で、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とした。次いで、この抽出物を順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル、３５％のヘキサン、５％のＭｅＯＨ）にかけて、ゴム状物（４１ｍｇ、７８％）を生成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．５７（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００−６．８８（ｍ，５Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ）３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ａｐｐ七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．３５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３１４．１４２７（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３１４．１４６３）。
【０２２５】
（実施例４）
【０２２６】
【化３７】
2008509987.tif 000039
１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（１．００ｇ、３．６２ミリモル）のＴＨＦ（１８．０ｍＬ）中懸濁液に陽の窒素流を装入し、０℃に冷却した。次いで、得られた懸濁液を、市販のジエチルエーテル中塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（２．０ＭのＴＨＦ溶液、３．５ｍＬ、７．０ミリモル）で処理した。反応液の内温が０℃を超えないようにした。得られた暗色の溶液を１時間攪拌し、次いで反応液をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドで処理した。４時間の後、反応液を１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で失活させ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、そのまま順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル、３０％のヘキサン、１０％のＭｅＯＨ）にかけてゴム状物（７４３ｍｇ、８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝０．４８分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２０４．１１５８（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は２０４．１１３１）。
【０２２７】
（実施例５）
【０２２８】
【化３８】
2008509987.tif 000040
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの同一の等価物の代わりに２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを用い、上述の１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンと同一のプロトコルを利用して、ゴム状物（５８１ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．９７分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３１６．１２６１（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３１６．１２５６）。
【０２２９】
（実施例６）
【０２３０】
【化３９】
2008509987.tif 000041
６−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］メチル｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
以前に記載したアルデヒドである３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（１８９ｍｇ、１．００ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液をＮａＢＨ４（７６．０ｍｇ、２．００ミリモル）で処理した。約３０分間後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とした。次いで、この残渣をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に懸濁させ、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ミリモル）および臭化２，４−ジフルオロベンジル（４１６ｍｇ、２．００ミリモル）で処理した。４時間後、反応液を水中に注ぎ、得られた固体を収集し、１０ｍＬの冷ジエチルエーテルで洗浄して、固体（１６０ｍｇ、５０％）を生成した。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．７８分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３１８．１４４４（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３１８．１４１２）。
【０２３１】
（実施例７）
【０２３２】
【化４０】
2008509987.tif 000042
６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．８１ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（４Ｍ、１．０ｍＬ、４ミリモル）中スラリーにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン付加物、２００ｍｇ、０．２４４ミリモル、Ｓｔｒｅｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、４６−０４５０）および固体の１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（７００ｍｇ、３．５０ミリモル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｐ１０９１）を装入した。得られたスラリーの温度を１２時間のあいだ９６℃にした。この時点で、得られた暗色のスラリーを次いで飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これをそのまま順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチルおよび４０％のヘキサン）にかけて、ゴム状の固体（２１７ｍｇ、３８％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．５９（七重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３１８．１７１８（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５に対するＭ＋Ｈ計算値は３１８．１７１３）。
【０２３３】
（実施例８）
【０２３４】
【化４１】
2008509987.tif 000043
６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
ステップ１：６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０２３５】
【化４２】
2008509987.tif 000044
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（２．００ｇ、７．２３ミリモル）のトルエン（２０．０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．３０ｇ、１．１２ミリモル）および市販の臭化２，４−ジフルオロベンジル亜鉛の溶液（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５２，０３０−６、０．５Ｍ、５０ｍＬ、２５．０ミリモル）を装入した。反応液の最終温度を６０℃にし、１．５時間維持し、この時点で、容器を加熱浴から取り外し、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これをそのまま順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチルおよび４０％のヘキサン）にかけて、半固体（１．５６ｇ、７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．５９（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２８８．１３０８（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ３に対するＭ＋Ｈ計算値は２８８．１３０７）。
【０２３６】
ステップ２：表題化合物の調製
以前に記載した６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、１．７４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液をＰｄ担持炭素１０％デグサ型（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３３，０１０８、１００ｍｇ、０．１０ミリモル）で処理し、水素ガス流でフラッシュし、圧力計を備え付けた圧力ビン中の５５ｐｓｉの水素雰囲気中に約２日間保った。次いで、懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して残渣とした。次いで、この残渣を順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル、３０％のヘキサン、１０％のＭｅＯＨ）にかけて固体を生成し、それを４．０ＮのＨＣｌ  １，４−ジオキサン溶液１ｍＬで処理した。酸性溶液で処理した後、生成した固体をエーテルで洗浄し、収集して、白色固体（２６０ｍｇ、４６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．３８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０９分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２９２．１６４７（Ｃ１６Ｈ２０Ｆ２Ｎ３に対するＭ＋Ｈ計算値は２９２．１６２０）。
【０２３７】
（実施例９）
【０２３８】
【化４３】
2008509987.tif 000045
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（１．０９ｇ、３．９３ミリモル）のトルエン（１０．０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．６５０ｇ、０．５６２ミリモル）および市販の塩化２−クロロ−５−ピリジル−メチル亜鉛の溶液（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５３，３４７−５、０．５Ｍ、１５ｍＬ、７．５０ミリモル）を装入した。反応液の最終温度を６０℃にし、１．５時間維持し、この時点で容器を加熱浴から取り外し、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これをそのまま順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチルおよび４０％のヘキサン）にかけて、半固体（０．６３０ｇ、５６％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．５９（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．６６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２８７．１０２２（Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ４に対するＭ＋Ｈ計算値は２８７．１０５８）。
【０２３９】
（実施例１０）
【０２４０】
【化４４】
2008509987.tif 000046
３−ｔ−ブチル−６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の代わりに６−ブロモ−３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを用い、以前に上で記載した６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得るためのものと同一の手順を利用して、表題化合物を半固体（０．６３０ｇ、５６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８６８分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３０１．１１９５（Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ４に対するＭ＋Ｈ計算値は３０１．１２１５）。
【０２４１】
（実施例１１）
【０２４２】
【化４５】
2008509987.tif 000047
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（２．００ｇ、７．２３ミリモル）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却し、ジエチルエーテル中塩化イソプロピルマグネシウム（２．０ＭのＴＨＦ溶液、７．５ｍＬ、１５．０ミリモル）で処理した。反応液の内温が０℃を超えないようにした。得られた暗色の溶液を１時間攪拌し、次いで反応液を２，４−ジフルオロフェニルイソシアン酸（未希釈の油１．００ｇ、１０．３ミリモル）で処理した。冷却浴を取り外し、反応液を自然に室温（約２０分間）に温め、さらに２時間攪拌した。この時点で、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液およびブライン（それぞれ１００および３００ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これを沸騰酢酸エチル（３〜５ｍＬ体積）から再結晶させた。得られた固体を収集し、真空中で乾燥させて、固体（１．２０ｇ、５２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．００（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）、３．６１（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３１７．１２２４（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３１７．１２０８）。
【０２４３】
（実施例１２）
【０２４４】
【化４６】
2008509987.tif 000048
３−ｔ−ブチル−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−オールの調製
【０２４５】
【化４７】
2008509987.tif 000049
６−ブロモ−３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２．５４ｇ、１０．０ミリモル）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中懸濁液に陽の窒素流を装入し、−２０℃に冷却した。次いで、得られた懸濁液を市販のジエチルエーテル中塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（２．０ＭのＴＨＦ溶液、５．５ｍＬ、１１．０ミリモル）で処理した。反応液の内温は、−１０℃を超えなかった。得られた暗色の溶液を２０分間攪拌し、次いで反応液を、滴下する方法でホウ酸トリメチル（３ｍＬ、２６．９ミリモル）処理したが、これによって、内部の反応液温度は０℃を超えなくなった。加え終えた後、冷却浴を取り外し、反応液を３５分間攪拌し、その時点で、反応液を２Ｌ容フラスコに注ぎ、追加の２５０ｍＬのＴＨＦを移した。次いで得られた溶液を、５ｍＬの２．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液で次々に処理し、次いで８ｍＬの３０％過酸化水素を慎重に加えた。起こり得るいかなる発熱事象も回避するために、過酸化物の添加は、１０分間隔での滴下によって行った。得られた溶液を３時間攪拌し、次いで３００ｇの固体硫酸ナトリウムで処理した。次いで溶液を固体から濾別し、追加の２５０ｍＬ分のＴＨＦで洗浄した。得られた液体抽出物を窒素流中で約７５ｍＬの体積に濃縮し、次いで１２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その結果として沈殿が得られ、１時間後にこれを収集した。得られた固体を５ｍＬの冷酢酸エチル（０℃）で控えめに洗浄して、白色固体（１．３１ｇ、６８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝０．９２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｎａ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２１４．０９３２（Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３ＯＮａに対するＭ＋Ｎａ計算値は２１４．０９５１）。
【０２４６】
ステップ２：表題化合物の調製
以前に記載した３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−オール（１９２ｍｇ、１．００ミリモル）のＤＭＦ（４．５ｍｌ）中懸濁液を炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ミリモル）および臭化２，４−ジフルオロベンジル（２０８ｍｇ、１．００ミリモル）で処理した。４時間後、反応液を１００ｍＬのブライン中に注ぎ、得られたゴム状物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これを順相シリカクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル、３０％のヘキサン、１０％のＭｅＯＨ）にかけて、固体（２４６ｍｇ、７７％）を生成した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３１８．１４５０（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３１８．１４１２）。
【０２４７】
（実施例１３）
【０２４８】
【化４８】
2008509987.tif 000050
３−ｔ−ブチル−５−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−オール
３−ｔ−ブチル−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製で利用した反応事象から、第２の溶出化合物３−ｔ−ブチル−５−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−オールもゴム状物（５１ｍｇ、１６％）として単離された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．８３（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．１、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３１８．１４１６（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３１８．１４１２）。
【０２４９】
（実施例１４）
【０２５０】
【化４９】
2008509987.tif 000051
３−ｔ−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
３−ｔ−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−ｙｌ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３７３ｍｇ、１．００ミリモル）およびＰｄ担持炭素、１０％デグサ型（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３３，０１０８、５０ｍｇ、０．０５０ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中懸濁液を水素ガス流でフラッシュし、水素バルーンで３時間満たした。この時点で、バルーンを取り外し、反応液を窒素でフラッシュした。得られた懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、逆相クロマトグラフィー（勾配法、５〜９５％のアセトニトリル／水を７０ｍｌ／分で３０分間）にかけて、粉末（１９２ｍｇ、５１％）を生成した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ  １Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１５−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０７分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３７７．１５８０（Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３７７．１５８４）。
【０２５１】
（実施例１５）
【０２５２】
【化５０】
2008509987.tif 000052
（３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
ステップ１：（３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−ｙｌ）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールの調製
【０２５３】
【化５１】
2008509987.tif 000053
６−ブロモ−３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２．００ｇ、７．８７ミリモル）のＴＨＦ（１８．０ｍＬ）中懸濁液に陽の窒素流を装入し、０℃に冷却した。次いで、得られた懸濁液を市販のジエチルエーテル中塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（２．０ＭのＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、８．０ミリモル）で処理した。反応液の内温は、０℃を超えなかった。得られた暗色の溶液を１時間攪拌し、次いで反応液を、１回の固体添加としての２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５０ｇ、１０．５ミリモル）で処理した。加え終えた後、反応液を０℃で４時間保った。この時点で、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これを順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル、３５％のヘキサン、５％のＭｅＯＨ）にかけて、固体（１．２６ｇ、５１％）を生成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８９分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３１８．１４４０（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３１８．１４１２）。
【０２５４】
ステップ２：表題化合物の調製
以前に記載した３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（３５０ｍｇ、１．１０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ、５．９５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中懸濁液を、市販のデスマーチンペルヨージナン試薬（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、カタログ１５７７９、７８０ｍｇ、１．８４ミリモル）で処理した。１時間後、反応液を３００ｍＬのブライン中に注ぎ、得られたゴム状物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これを順相シリカクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル、４０％のヘキサン、１０％のＭｅＯＨ）にかけて油を生成し、その後４．０ＮのＨＣｌ  １，４−ジオキサン溶液３ｍＬで処理した。この得られた溶液を２時間静置すると沈殿が得られ、これを収集し、エーテルで洗浄し（１０ｍＬ）、空気中で乾燥させて、固体（２９７ｍｇ、７７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３１６．１２５１（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３１６．１２５６）。
【０２５５】
（実施例１６）
【０２５６】
【化５２】
2008509987.tif 000054
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル
ステップ１：３−（６−ホルミル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−ｙｌ）−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０２５７】
【化５３】
2008509987.tif 000055
中間体６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の代わりに３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸メチルを用い、３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドの同一のプロトコルを利用すると、所望の中間体が半固体（２．００ｇ、３４％）として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．５５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２９６．１０３０（Ｃ１６Ｈ１４Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は２９６．１０３０）。
【０２５８】
ステップ２：表題化合物の調製
３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒドの代わりに３−（６−ホルミル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸メチルを用い、６−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの同一のプロトコルを利用すると、固体（７００ｍｇ、２８％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．２２−８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−６．９２（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．５１分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４０６．１３５８（Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値４０６．１３６２）。
【０２５９】
（実施例１７）
【０２６０】
【化５４】
2008509987.tif 000056
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸塩メチル
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル（１１０ｍｇ、０．２７１ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を、Ｐｄ担持炭素、１０％のデグサ型（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３３，０１０８、５０ｍｇ、０．０５０ミリモル）で処理し、水素ガス流でフラッシュし、バルーンを利用して２０分間水素雰囲気中に保った。次いで、懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して残渣とした。次いで、この残渣を順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル、３０％のヘキサン、１０％のＭｅＯＨ）にかけて、固体（１００ｍｇ、９１％）を生成した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．１７（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８−６．７６（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．４１分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４０８．１４９４（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は４０８．１５１８）。
【０２６１】
（実施例１８）
【０２６２】
【化５５】
2008509987.tif 000057
ラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル（１１０ｍｇ、０．２７１ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を、Ｐｄ担持炭素、１０％のデグサ型（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３３，０１０８、５０ｍｇ、０．０５０ミリモル）で処理し、水素ガス流でフラッシュし、バルーンを利用して１２時間水素雰囲気中に保った。次いで、懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して残渣として。次いで、この残渣を順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル、３０％のヘキサン、１０％のＭｅＯＨ）にかけて、固体（７５ｍｇ、７４％）を生成した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．０８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．３５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４１２．１８１７（Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は４１２．１８３１）。
【０２６３】
（実施例１９）
【０２６４】
【化５６】
2008509987.tif 000058
ラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸
ラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチル（２８０ｍｇ、０．６８０ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中懸濁液をＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、２．０ｍＬ、５．０ミリモル）で処理し、徐々に（２０分間かけて）１００℃に加熱し、これによってすべてのＴＨＦを除去した。得られたスラリーを２時間この温度に保ち、室温に冷却し、ほぼｐＨ７になるまで濃ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、０．５ｍＬ、６モル）で処理した。次いで、得られたスラリーを真空中で濃縮して固体残渣とし、固体ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＯＨ抽出物を濃縮して固体（２６１ｍｇ、９６％）を生成し、それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３９８．１６４３（Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３９８．１６７５）。
【０２６５】
（実施例２０）
【０２６６】
【化５７】
2008509987.tif 000059
ラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド
ラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸（２６１ｍｇ、０．６５６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液を、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２００ｍｇ、１．１３ミリモル）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０．５０ｍＬ、４．５ミリモル）で処理した。１時間後、濃水酸化アンモニウムの水溶液（１０Ｍ、１ｍｌ、１０ミリモル）を加えた。次いで、反応液を２００ｍＬの水で希釈すると、添加後直ちに沈殿が得られた。この固体を収集し、次いで順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル、３０％のヘキサン、１０％のＭｅＯＨ）にかけて、固体（２３０ｍｇ、８８％）を生成した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．９９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝１４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３９７．１８０４（Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３９７．１８３４）。
【０２６７】
（実施例２１）
【０２６８】
【化５８】
2008509987.tif 000060
３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸
表題化合物は、ラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−ｙｌ｝−４−メチル安息香酸メチルの代わりに３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチルを用い、ラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸の手順と同一の手順を踏んで調製した。これによって、表題の酸が固体（２５０ｍｇ、９９％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２１分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３９４．１３６２（Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３９４．１３６２）。
【０２６９】
（実施例２２）
【０２７０】
【化５９】
2008509987.tif 000061
ラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド
表題化合物は、ラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸の代わりに３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸を用い、ラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミドと同一の手順を踏んで調製した。これによって、表題の酸が固体（２０２ｍｇ、８１％）として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．０２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１０．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．９６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３９３．１５３３（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３９３．１５２１）。
【０２７１】
（実施例２３）
【０２７２】
【化６０】
2008509987.tif 000062
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド
ステップ１：４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチルの調製
【０２７３】
【化６１】
2008509987.tif 000063
市販の（ＴＣＩ、ＴＯ２８３テレフタル酸モノメチルエステル塩化物（２５．０ｇ、１２６ミリモル）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびトルエン（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（２４．０ｇ、１２７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（３０．０ｍｌ、１７２ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間かけて熟成させた後、オキシ塩化リン（１８．０ｍｌ、１９７ミリモル）を加えた。この時点で、反応混合物を９時間かけて９５℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１．０Ｌ）に注ぎ、次いでＮａＯＨの１．０Ｎ溶液１００ｍＬを加えてｐＨをさらに調整して、ほぼｐＨ７のスラリーを得る。反応混合物を２．５Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣を１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、１２時間かけて結晶化させた。得られた固体を収集し、水で洗浄し（５００ｍＬ）、酢酸エチルで洗浄し（３００ｍＬ）、さらにエーテルで洗浄して（４００ｍＬ）、オフホワイトの固体（１３．５ｇ、収率４５％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．１３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３３２．００６７（Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３３２．００２９）。
【０２７４】
ステップ２：４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチルの調製
【０２７５】
【化６２】
2008509987.tif 000064
４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチル（２．００ｇ、６．０２ミリモル）の溶液を３０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却した。市販の塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、３．５０ｍｌ、７．００ミリモル）を、反応液の内温が０℃を超えないようにして滴下し、反応液を１時間０℃に保った。ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ジスルフィド（１．８３ｇ、６．３０ミリモル）を固体として一度に加え、反応液を自然に室温に温めた。室温で６時間攪拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、窒素流中で濃縮して残渣を得、これをシリカクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル：ヘキサン）にかけて、黄色の固体（１．６７ｇ、７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．１８（ｍ，４Ｈ）、７．９０（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．７５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３９８．０７３３（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３９８．０７６９）。
【０２７６】
ステップ３：４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸の調製
【０２７７】
【化６３】
2008509987.tif 000065
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル（１．５０ｇ、３．７７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨの溶液（３．０Ｍ、３．５ｍＬ、１０．５ミリモル）で処理し、得られた溶液を６時間かけて６０℃に加熱した。反応液を室温に冷却した後、ＨＣｌ（１２．０Ｍ、０．９５ｍＬ、１１．４ｍＬ）でｐＨ７になるまで処理した。次いで、得られたスラリーを酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体（１．３２ｇ、収率９１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３８４．０６４８（Ｃ１９Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３８４．０６４８）。
【０２７８】
ステップ４：表題化合物の調製
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸（２５０ｍｇ、０．６５２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液を、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２００ｍｇ、１．１３ミリモル）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０．５０ｍＬ、４．５ミリモル）で処理した。１時間後、濃水酸化アンモニウムの水溶液（１０Ｍ、１ｍｌ、１０ミリモル）を加えた。次いで、反応液を２００ｍＬの水で希釈すると、添加後直ちに沈殿が得られた。この固体を収集し、次いで順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル、３０％のヘキサン、１０％のＭｅＯＨ）にかけて、固体（１８９ｍｇ、７６％）を生成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｔ  Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３８３．０７５６（Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２Ｎ４ＯＳに対するＭ＋Ｈ計算値は３８３．０７７３）。
【０２７９】
（実施例２４）
【０２８０】
【化６４】
2008509987.tif 000066
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
表題化合物は、４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドと同一の手順およびスケールを用い、ステップ４で、水酸化アンモニウム溶液の代わりにメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ、１．０ｍＬ、２ミリモル）を用いて調製した。これによって、表題化合物が固体（１２９ｍｇ、３３％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３９７．０９１５（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ４ＯＳに対するＭ＋Ｈ計算値は３９７．０９２９）。
【０２８１】
（実施例２５）
【０２８２】
【化６５】
2008509987.tif 000067
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
表題化合物は、ステップ４で水酸化アンモニウム溶液の代わりにエタノールアミン（０．５０ｍＬ、８．２ミリモル）を用い、４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドと同一の手順およびスケールを用いて調製した。これによって表題化合物が固体（１７６ｍｇ、６３％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム。ｔｒ＝２．０９分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４２７．１０６２（Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４２７．１０３５）。
【０２８３】
（実施例２６）
【０２８４】
【化６６】
2008509987.tif 000068
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド
表題化合物は、ステップ１で、テレフタル酸モノメチルエステル塩化物（１２６ミリモル）の代わりに同じ当量の３−（クロロカルボニル）安息香酸メチルを用い、４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドと同一の４ステップ手順およびスケールを用いて調製した。これによって表題化合物が固体（３００ｍｇ、５０％）として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄｔ  Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３８３．０７８３（Ｃ１９Ｈ１３Ｆ２Ｎ４ＯＳに対するＭ＋Ｈ計算値は３８３．０７７３）。
【０２８５】
（実施例２７）
【０２８６】
【化６７】
2008509987.tif 000069
４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド
ステップ１：４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルの調製
【０２８７】
【化６８】
2008509987.tif 000070
固体の４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾアート（３．３０ｇ、１０．０ミリモル）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．２０ｇ、１．０４ミリモル）の混合物に、市販の臭化２，４−ジフルオロベンジル亜鉛の溶液（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５２，０３０−６、０．５Ｍ、３０ｍＬ、１５．０ミリモル）を加えた。反応液の最終温度を６５℃にし、３．０時間維持し、この時点で、容器を加熱浴から取り外し、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これをそのまま順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチルおよび４０％のヘキサン）にかけて、半固体（２．５１ｇ、６６％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．５３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３８０．１１８９（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３８０．１２０５）。
【０２８８】
ステップ２：表題化合物の調製
表題化合物は、４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルから、４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドの調製順序のステップ３および４と同じようにして調製して、表題化合物を固体（１６５ｍｇ、２ステップで７０％）として生成する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳＣ−１８カラム、ｔｒ＝１．９１分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３６５．１１８９（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３６５．１２０８）。
【０２８９】
（実施例２８）
【０２９０】
【化６９】
2008509987.tif 000071
３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド
ステップ１：３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−ｙｌ）安息香酸メチルの調製
【０２９１】
【化７０】
2008509987.tif 000072
室温のイソフタル酸モノメチル（５．００ｇ、２７．７ミリモル）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．５０ｍＬ、３１．６ミリモル）を一度に、続いて塩化オキサリル（２．６８ｍｌ、３．９１ｇ、３０．９ミリモル）を１０分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を１．０時間室温で攪拌し、第１の反応容器と称する。別個の第２の反応容器では、５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（４．７１ｇ、２５．１ミリモル）の１，４−ジオキサン（５３．３ｍＬ）およびトルエン（２６．６ｍＬ）中懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（４．５０ｍｌ、２５．８ミリモル）を装入した。次いで、第１の反応容器の内容物を第２の反応容器の内容物に一度に移した。得られる合わせた反応混合物を１．０時間かけて熟成させた後、オキシ塩化リン（２．６８ｍｌ、３０．８ミリモル）を加えた。この時点で、反応混合物を９時間かけて９５℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ、次いで、１０ｍＬの１．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨをさらに調整して、ｐＨ７付近のスラリーを得た。反応混合物を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。得られた溶液を約２００ｍＬに濃縮し、次いで減圧下で除去し、時間かけて結晶化させた。得られた固体を収集し、酢酸エチルで洗浄して（１００ｍＬ）、オフホワイトの固体（２．７５ｇ、収率３３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ７−ＤＭＦ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０  １．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３３２．００１０（Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３３２．００２９）。
【０２９２】
ステップ２：表題化合物の調製
表題化合物は、４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾアートの代わりに３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチルを用い、４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミドと同一の調製順序で得た。表題化合物は、固体（１２０ｍｇ、３ステッププロトコルで３１％の化学収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．９７分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３６５．１１９５（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は３６５．１２０８）。
【０２９３】
（実施例２９）
【０２９４】
【化７１】
2008509987.tif 000073
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチル
表題化合物の調製は、６−ブロモ−３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの代わりに３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ベンゾアートを用い、（３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノンで利用したのと同一の２ステッププロトコルで実施して、固体（１．２３ｇ、２ステップの手順で化学収率５８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．７７（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．４４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３９４．０９６３（Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３９４．０９９８）。
【０２９５】
（実施例３０）
【０２９６】
【化７２】
2008509987.tif 000074
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミド
表題化合物の調製は、４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチルの代わりに３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルを用い、４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドと同一の２ステッププロセスで実施して、（６４５ｍｇ、２ステップの手順で化学収率６３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ７−ＤＭＦ）δ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３７９．０９９１（Ｃ２０Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３７９．１００１）。
【０２９７】
（実施例３１）
【０２９８】
【化７３】
2008509987.tif 000075
ラセミの−１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩
表題化合物の調製は、２，２−ジメチル−４−ペンテン酸の代わりに安息香酸４−ビニルを用い、４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルペンタン−１，２−ジオール塩酸塩と類似した方法で実施して、（６１２ｍｇ、安息香酸４−ビニルから全手順で化学収率１１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４００．０９１０（Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４００．０９２６）。
【０２９９】
（実施例３２）
【０３００】
【化７４】
2008509987.tif 000076
ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ジスルフィド
２ｍｌのＤＭＳＯ中で、２，４−ジフルオロベンゼンチオール（１．１３ｍｌ、１０．０ミリモル）を約５０ｍｇの中性アルミナと共に４０℃で３０分間攪拌した。反応液を濾過し、１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、７５ｍｌの水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、フードの中で窒素流存在下に濃縮して、黄色の油状物（１．３３ｇ、収率９２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，２．６，１．０，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．６０分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
（実施例３３）
【０３０２】
【化７５】
2008509987.tif 000077
４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルペンタン−１，２−ジオール塩酸塩
ステップ１：６−ブロモ−３−（１，１−ジメチルブタ−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０３０３】
【化７６】
2008509987.tif 000078
２，２−ジメチル−４−ペンテン酸（２４．６ｇ、１９２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（４０．１ｍｌ、２３０ミリモル）を３００ｍｌの１，４−ジオキサンに懸濁させた懸濁液に、塩化オキサリル（１６．８ｍｌ、１９２ミリモル）を滴下し、室温で２時間攪拌した。次いで、溶液を、５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（３６．１ｇ、１９１ミリモル）をジイソプロピルエチルアミン（４０．１ｍｌ、２３０ミリモル）、４００ｍｌの１，４−ジオキサン、および２００ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液にカニューレを介して移した。１５分後、オキシ塩化リン（３８．７ｍｌ、４２２ミリモル）を加え、反応液を９５℃で終夜攪拌した。反応液を冷却し、５００ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液で失活させた。反応混合物を２５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を２５０ｍｌのＮＨ４Ｃｌ溶液および２５０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけた。得られる残渣を、６０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、暗色の油を得た。この油を１００ｍｌのエーテルで摩砕し、得られた固体を真空中で乾燥させて、オフホワイトの固体（３．０ｇ、収率６％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ９．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．８８分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
ステップ２：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１，１−ジメチルブタ−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０３０５】
【化７７】
2008509987.tif 000079
６−ブロモ−３−（１，１−ジメチルブタ−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２．７５ｇ、９．８１ミリモル）を３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却した。２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（４．９１ｍｌ、９．８１ミリモル）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ジスルフィド（３．１３ｇ、１０．８ミリモル）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。室温で３０分間攪拌した後、反応液を２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２００ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨ溶液および２００ｍｌのブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フードの中の窒素流中で蒸発にかけた。得られる油を４Ｍの１，４−ジオキサン中ＨＣｌ  ２００ｍｌで処理し、蒸発にかけた。得られた固体を５０ｍｌのエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、固体（３．０ｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．７８−５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．６７分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３４６．１１６４（Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３４６．１１８４）。
【０３０６】
ステップ３：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，１−ジメチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０３０７】
【化７８】
2008509987.tif 000080
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１，１−ジメチルブタ−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（２．７５ｇ、７．２０ミリモル）を、７５ｍｌのアセトンおよび１８ｍｌの水中で、４−コデインＮオキシド（１．９４ｇ、１６．６ミリモル）および４％ｗ／ｗの四酸化オスミウム水溶液（０．６６ｍｌ、１．３モル％）と共に攪拌した。反応液を１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１００ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および１００ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られる油を４Ｍの１，４−ジオキサン中ＨＣｌ  １００ｍｌで処理し、蒸発にかけた。得られた固体を５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、白色固体（１．２１ｇ、収率３７％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄｔ，Ｊ＝８．７，２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．５３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳｍ／ｚ４２０．１５８６（Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４２０．１５５２）。
【０３０８】
ステップ４：表題化合物の調製
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−１，１−ジメチルエチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）を、１Ｎ  ＨＣｌとＴＨＦの１：１混合物５ｍｌと共に２時間攪拌した。反応液を部分的に蒸発にかけて水層を残し、これを２５ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層を２５ｍｌのｎ−ブタノールで３回抽出した。有機層を蒸発させ、得られる油を１５ｍｌの１：１：１酢酸エチル／ヘキサン／エーテルで摩砕して、固体（７５ｍｇ、収率８２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９、９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．８７分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３８０．１２４５（Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３８０．１２３９）。
【０３０９】
（実施例３４）
【０３１０】
【化７９】
2008509987.tif 000081
５，７−ジクロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０３１１】
【化８０】
2008509987.tif 000082
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（この化合物は、参照により本明細書に援用するＷＯ２００４／０２０４３８の実施例２の記述に従って調製した）（５．０ｇ、１８．０ミリモル）を、１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却した。２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（１８．１ｍｌ、３６．２ミリモル）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ジスルフィド（５．７７ｇ、１９．９ミリモル）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。室温で３０分間攪拌した後、反応液を２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１００ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および１００ｍｌのブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フードの中の窒素流中で蒸発にかけた。得られる油を４Ｍの１，４−ジオキサン中ＨＣｌ  １００ｍｌで処理し、蒸発にかけた。得られた固体を５０ｍｌの１，４−ジオキサンおよび１５０ｍｌのエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、固体（３．６３ｇ、５９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄｔ，Ｊ＝８．７，２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ａｐｐ七重線、Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．１６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３０６．０９０６（Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３０６．０８７１）。
【０３１２】
ステップ２：表題化合物の調製
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７３ミリモル）を、４ｍｌの１，２−ジクロロエタン中で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４３ｍｇ、０．８０ミリモル）およびジクロロ酢酸（０．０１８ｍｌ、０．２２ミリモル）と共に５０℃で終夜攪拌した。反応混合物をそのまま順相シリカクロマトグラフィー（５０％のヘキサン中酢酸エチル）にかけると、３種の同定された生成物が得られた。順相シリカクロマトグラフィーによる最も速い溶出化合物が、表題化合物の５，７−ジクロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３０ｍｇ、１０％収率）であることが確認された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ａｐｐ七重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．０４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳｍ／ｚ３７４．０１０１（Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３７４．００９２）。
【０３１３】
（実施例３５）
【０３１４】
【化８１】
2008509987.tif 000083
７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
表題化合物の７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩は、前述の調製物である５，７−ジクロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンから単離された第２の溶出成分であり、固体（３０ｍｇ、収率１２％）として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，２．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ａｐｐ七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．６３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳｍ／ｚ３４０．０５０７（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３４０．０４８１）。
【０３１５】
（実施例３６）
【０３１６】
【化８２】
2008509987.tif 000084
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
表題化合物の５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンは、前述の調製物である５，７−ジクロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンから単離され、固体として得られた第３の溶出成分であり、その後１００ｍｌのＮａＨＳＯ３溶液で洗浄してＨＣｌ塩を中和した。最後表題生成物は、固体（１１．３ｍｇ、収率１％）として単離された。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ａｐｐ七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．７９分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳｍ／ｚ３４０．０４６８（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３４０．０４８１）。
【０３１７】
（実施例３７）
【０３１８】
【化８３】
2008509987.tif 000085
６−（ブチルチオ）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（この化合物は、参照により本明細書に援用するＷＯ２００４／０２０４３８の実施例２の記述に従って調製した）（２．５ｇ、９．０ミリモル）を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却した。２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（９．０３ｍｌ、１８．１ミリモル）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。二硫化ブチル（１．８９ｍｌ、９．９４ミリモル）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。  室温で３０分間攪拌した後、少量の反応液を、シリカプレートクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の生成物を単離した。得られる油を４Ｍの１，４−ジオキサン中ＨＣｌ  ２０ｍｌで処理し、蒸発にかけた。得られた固体を５ｍｌの１，４−ジオキサンおよび１０ｍｌのエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、固体（４１．６ｍｇ、２％が単離された）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２５−８．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ａｐｐ七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２５０．１３７０（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は２５０．１３７２）。
【０３１９】
（実施例３８）
【０３２０】
【化８４】
2008509987.tif 000086
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：３，６−ジブロモ−２−メチルピリジンの調製
【０３２１】
【化８５】
2008509987.tif 000087
６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（２５．０ｇ、１３４ミリモル）を１５０ｍｌの４８％ＨＢｒ溶液に溶解させた。亜硝酸ナトリウム（１１．０４ｇ、１６０ミリモル）を２５ｍｌの水に溶解させ、室温で滴下し、終夜攪拌した。反応液を２００ｍｌの水で希釈し、１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られた固体を２５０ｍｌのジエチルエーテル中で攪拌し、濾過した。エーテル濾液を蒸発にかけて、固体（４．６１ｇ、収率１４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．５３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
ステップ２：３−ブロモ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリジンの調製
【０３２３】
【化８６】
2008509987.tif 000088
３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（４．５ｇ、１７．９３ミリモル）を１３．５ｍｌの１−プロパノールに溶解させ、６５℃に加熱した。ヒドラジン一水和物（５．２２ｍｌ、１０８ミリモル）を加え、反応液を終夜加熱還流した。反応液を蒸発させ、３００ｍｌのジエチルエーテルに溶解し直した。エーテル溶液を、過剰なヒドラジンの油層を残してデカントし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、固体（２．５ｇ、収率６９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝０．６３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
ステップ３：Ｎ’−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノヒドラジドの調製
【０３２５】
【化８７】
2008509987.tif 000089
３−ブロモ−６−ヒドラジノ−２−メチルピリジン（１．２５ｇ、６．１９ミリモル）を２０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２３ｇ、６．４２ミリモル）およびイソ酪酸（０．５４２ｍｌ、５．８４ミリモル）も加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を蒸発させ、２５ｍｌの熱ｎ−ブタノールに溶解させ、２０ｍｌの水で２回洗浄し、蒸発にかけて、固体（１．３７ｇ、収率８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ａｐｐ七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．１８分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
ステップ４：６−ブロモ−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０３２７】
【化８８】
2008509987.tif 000090
Ｎ’−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノヒドラジド（１．３ｇ、４．７８ミリモル）を３０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解させた。塩化チオニル（０．８７ｍｌ、１２．０ミリモル）を加え、反応液を１時間かけて１００℃に加熱した。次いで、反応液を０℃に冷却し、得られる沈殿を濾過し、２０ｍｌの１，４−ジオキサンおよび２０ｍｌのヘキサンで洗浄して、固体（４０２ｍｇ、２９％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．０２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ａｐｐ七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝１．４６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２５４．０３２６（Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ３に対するＭ＋Ｈ計算値は２５４．０２８７）。
【０３２８】
ステップ５：表題化合物の調製
６−ブロモ−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（３５０ｍｇ、１．２ミリモル）を７ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却した。２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（１．２ｍｌ、２．５ミリモル）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ジスルフィド（３８３ｍｇ、１．３２ミリモル）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。室温で３．５時間攪拌した後、反応液を２５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液および２０ｍｌのブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フードの中の窒素流中で蒸発にかけた。得られる油を１０ｍｌのジエチルエーテルで摩砕して、固体（２３０ｍｇ、６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｔ，Ｊ＝７．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．７，２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ａｐｐ七重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３２０．１０４６（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３２０．１０２８）。
【０３２９】
（実施例３９）
【０３３０】
【化８９】
2008509987.tif 000091
５−ブロモ−７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３３１】
７−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（８５０ｍｇ、２．５ミリモル）を１０ｍｌの１，２−ジブロモエタンに溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２７ｇ、７．１５ミリモル）およびジブロモ酢酸（５４５ｍｇ、２．５ミリモル）を加え、５０℃で３日間加熱した。反応液を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５０ｍｌのＮａＨＳＯ３の溶液、５０ｍｌのブライン、および５０ｍｌの水で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、固体（３３６ｍｇ、収率３２％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＦ−ｄ７）δ７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ａｐｐ七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．０４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳｍ／ｚ４１７．９６１３（Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＣｌＦ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４１７．９５８６）。
【０３３２】
（実施例４０）
【０３３３】
【化９０】
2008509987.tif 000092
６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（１．０ｇ、５．３ミリモル）を１５ｍｌのトルエン中懸濁液として攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．９２７ｍｌ、５．３２ミリモル）を加え、反応液を０℃に冷却した。塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（０．６７ｍｌ、５．３ミリモル）を滴下し、反応液を室温に温めた。ＬＣ−ＭＳは、非環式ヒドラジドの生成を示した。オキシ塩化リン（０．６３３ｍｌ、６．９２ミリモル）を加え、反応液を一晩かけて１００℃に加熱した。１０ｍｌの５０％水酸化ナトリウム溶液（０．２１ｍｌ、２．６ミリモル）を加え、週末にかけて反応液を室温に冷却した。反応液を２５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理した。有機層を２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液、および２０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られた固体を１０ｍｌのエーテルで洗浄し、乾燥させ、黄褐色の固体（７８１ｍｇ、収率４７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．９０分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３０９．９８０２（Ｃ１２Ｈ７ＢｒＦ２Ｎ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３０９．９７８６）。
【０３３４】
（実施例４１）
【０３３５】
【化９１】
2008509987.tif 000093
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミド
ステップ１：５−（メトキシカルボニル）−２−メチル安息香酸の調製
【０３３６】
【化９２】
2008509987.tif 000094
３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル（５０．０ｇ、２２０ミリモル）を、２００ｍｌのＤＭＦ、１２．５ｍｌの水、および８０ｍｌのトリブチルアミンの混合物に溶解させた。酢酸セシウム（２０．９ｇ、１０９ミリモル）を加え、フラスコをＣＯガスでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．４５ｇ、１０．９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２８．６ｇ、１０９ミリモル）を直ちに加え、フラスコをＣＯガスでパージし直した。ＣＯガスで満たしたバルーンをセプタムを通して設置し、反応液を激しく攪拌しながら一晩かけて９５℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳは、生成物対出発材料の比が１：１であることを示した。反応液を５００ｍｌのトルエンで希釈し、３００ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出した。合わせた水層を１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られる沈殿を濾過し、１００ｍｌの水で洗浄し、乾燥させて、固体（１０．８ｇ、収率２５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ１３．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．８８分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ１９３．０４７３（Ｃ１０Ｈ９Ｏ４に対するＭ−Ｈ計算値は１９３．０５０１）。
【０３３７】
ステップ２：３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−ｙｌ）−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０３３８】
【化９３】
2008509987.tif 000095
５−（メトキシカルボニル）−２−メチル安息香酸（１．０３ｇ、５．３２ミリモル）を２０ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解させた後、塩化オキサリル（０．４６４ｍｌ、５．３２ミリモル）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、溶液を、５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（１．０ｇ、５．３ミリモル）をジイソプロピルエチルアミン（１．８５ｍｌ、１０．６ミリモル）および５ｍｌのジオキサンに懸濁させた懸濁液に０℃で滴下した。１５分間後、オキシ塩化リン（０．９７４ｍｌ、１０．６ミリモル）を加え、反応液を終夜１００℃で攪拌した。反応液を冷却し、蒸発にかけて溶媒体積を約半分にし、１００ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液で失活させた。反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて１００ｍｌのＮＨ４Ｃｌ溶液および１００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ、蒸発にかけた。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、暗色の油を得た。油を２０ｍｌのエーテルで摩砕し、得られた固体を真空中で乾燥させて、黄褐色の固体（４５０ｍｇ、収率２４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ  １Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．０７分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３４６．０２１２（Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３４６．０１８６）。
【０３３９】
ステップ３：３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−ｙｌ｝−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０３４０】
【化９４】
2008509987.tif 000096
３−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−４−メチル安息香酸メチル（３．２７ｇ、９．４５ミリモル）を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却した。２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（４．９６ｍｌ、９．９２ミリモル）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。２５ｍｌのテトラヒドロフラン中のビス（２，４−ジフルオロフェニル）ジスルフィド（３．１３ｇ、１０．８ミリモル）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。室温で１時間攪拌した後、反応液を２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１００ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液および１００ｍｌのブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フードの中の窒素流中で蒸発にかけた。得られる油を２０ｍｌのジエチルエーテルおよび２０ｍｌの酢酸エチルで摩砕し、得られた固体を真空中で乾燥させて、固体（１．３８ｇ、収率３５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．８３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４１２．０９２１（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４１２．０９２６）。
【０３４１】
ステップ４：３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸塩酸塩の調製
【０３４２】
【化９５】
2008509987.tif 000097
１．７ｍｌの２．５Ｍ  ＮａＯＨ、５ｍｌのＴＨＦ、および１ｍｌの水中で、３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンゾアート（８６０ｍｇ、２．０９ミリモル）を５０℃で２時間攪拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られる沈殿を濾過し、乾燥させて、白色固体（７２３ｍｇ、収率８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ１３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３９８．０７４２（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３９８．０７６９）。
【０３４３】
ステップ５：表題化合物の調製
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸塩酸塩（２７５ｍｇ、０．６９ミリモル）を３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１４６ｍｇ、０．８３ミリモル）およびＮメチルモルホリン（０．２２８ｍｌ、２．０７ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の中間体であることを示した。１．５ｍｌのＮＨ４ＯＨを加え、２時間攪拌した。反応液を１０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、５ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および５ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られた固体を５ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、固体（２４５ｍｇ、収率９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１３（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．１３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３９７．０９４３（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ４ＯＳに対するＭ＋Ｈ計算値は３９７．０９２９）。
【０３４４】
（実施例４２）
【０３４５】
【化９６】
2008509987.tif 000098
Ｎ−（３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンゾイル）グリシンアミド
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸塩酸塩（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）を３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１２１ｍｇ、０．６９ミリモル）およびＮメチルモルホリン（０．３２ｍｌ、２．９ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の中間体であることを示した。グリシンアミドＨＣｌ（９６．２ｍｇ、０．８７ミリモル）を加え、終夜攪拌した。反応液を２５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２５ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および２５ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られた固体を１０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、固体（１９１ｍｇ、収率７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４５４．１１３６（Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４５４．１１４４）。
【０３４６】
（実施例４３）
【０３４７】
【化９７】
2008509987.tif 000099
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸塩酸塩（１７０ｍｇ、０．３９ミリモル）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（８３ｍｇ、０．４７ミリモル）およびＮメチルモルホリン（０．１７２ｍｌ、１．５６ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の中間体であることを示した。エタノールアミン（０．０３５ｍｌ、０．５９ミリモル）を加え、終夜攪拌した。反応液を２５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および２０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られた固体を１０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、固体（１２２ｍｇ、収率７１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．５４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．０９分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４４１．１２３４（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４４１．１１９１）。
【０３４８】
（実施例４４）
【０３４９】
【化９８】
2008509987.tif 000100
２−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエタノール塩酸塩
ステップ１：１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸の調製
【０３５０】
【化９９】
2008509987.tif 000101
１００ｇ（３４３ミリモル）の１−４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸ベンジルを１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液を、１４０ｇの５０％ＮａＯＨで処理した。この混合物に１５０ｍＬの水を加えた。混合物を終夜攪拌した。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（１×１．５Ｌ）で洗浄した。水相を１．８Ｍ  ＨＣｌ（１Ｌ）に加えた。半透明の溶液を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空中で溶媒を除去して、１００ｇの淡黄色の液体を得た。窒素流存在下で液体をさらに濃縮して、９６．５ｇの所望の酸を淡黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ３−ＣＨ３Ｃｌ）δ７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ａｐｐ  ｔｔ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５１】
ステップ２：４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【０３５２】
【化１００】
2008509987.tif 000102
５．０ｇ（１９ミリモル）の１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸を１００ｍＬのトルエン（０．５ｍＬのＤＭＦを含む）に溶かした攪拌溶液に、２ｍＬ（２３ミリモル）の塩化オキサリルを加えた。この添加には、激しい気体発生が伴った。溶液を周囲温度（約２０℃）で２時間攪拌した。この溶液に、３．９ｇ（２１ミリモル）の５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジンおよび３ｍＬ（２２ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。暗色の混合物を２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望のアシル中間体が生成したことを示した（Ｍ＋Ｈ＝４３３）。この混合物に４ｍＬ（４４ｍＬ）のＰＯＣｌ３を加え、得られる混合物を９０℃に温めた。２時間後、追加の２ｍＬ（２２ミリモル）のＰＯＣｌ３を加え、混合物を終夜１００℃で加熱した。ＬＣ／ＭＳは、環化が進行したが、ベンジルオキシカルバマート基が除去されたことを示した（Ｍ＋Ｈ＝２８１）。反応液を５０ｍＬのＭｅＯＨで失活させ、終夜攪拌した。混合物を氷水（１Ｌ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物が両方の層にあることを示した。２つの層を３Ｌ容丸底フラスコ中で合わせ、その混合物に、１０ｇ（４６ミリモル）のＢＯＣ２Ｏを１００ｍＬの１，４−ジオキサンに溶かした溶液を加えた。混合物を終夜攪拌した。この混合物を酢酸エチル（１×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を水（１×１Ｌ）で洗浄し、無水のＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、５ｇの暗色の油を得た。この油を１００ｍＬのジエチルエーテルで処理し、得られた懸濁液を濾過して、３ｇの黄褐色の固体を得た。ＬＣ／ＭＳは、材料の純度が７０％であることを示した。固体をＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチルに溶解させ、７５Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム（５０％の酢酸エチル／ヘキサン、次いで１０％のＭｅＯＨ／酢酸エチル）に載せた。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、２．１ｇの表題化合物（２８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ３−ＣＨ３Ｃｌ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ａｐｐ五重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５３】
ステップ３：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−ピペリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン二塩酸塩の調製
【０３５４】
【化１０１】
2008509987.tif 000103
１．７５ｇ（４．６ミリモル）の４−（６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルのＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を１．３℃に冷却した。この溶液に、温度が５℃以下に保たれる速度で２．０Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液２．５ｍＬ（５．０ミリモル）を加えた。１５分後、ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）としての１．４ｇ（４．８ミリモル）のビス（２，４−ジフルオロフェニル）ジスルフィドを加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を２．５  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で失活させた。混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、２．５  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、１００ｇのシリカゲル充填物で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、２．１ｇの褐色の油を得た。油をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。混合物を終夜攪拌した。スラリーを真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾過によって単離した。濾過ケーキをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、ハウスバキュームを適用しながら窒素流中で乾燥させて、１．４ｇの白色固体を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．３３（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．６８分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
ステップ４：２−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸エチル塩酸塩の調製
【０３５６】
【化１０２】
2008509987.tif 000104
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−ピペリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン二塩酸塩（５００ｍｇ、１．１９ミリモル）を５ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．８２９ｍｌ、４．７６ミリモル）を加えた後、アセトキシ塩化アセチル（０．１９３ｍｌ、１．７９ミリモル）を滴下し、室温で２時間攪拌した。次いで、反応液を２０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、２５ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および２５ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られる油を４Ｍの１，４−ジオキサン中ＨＣｌ  １０ｍｌで処理し、次いで蒸発にかけた。得られた固体を１０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、固体（４６５ｍｇ、収率８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ａｐｐ  ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．０４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４４７．１２５３（Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４４７．１２９７）。
【０３５７】
ステップ５：表題化合物の調製
２−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸エチル塩酸塩（３００ｍｇ、０．６２ミリモル）を３ｍｌのメタノール中で炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８６ミリモル）と共に室温で１．５時間攪拌した。反応液を蒸発させ、１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し直し、１０ｍｌの水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られる油を４Ｍの１，４−ジオキサン中ＨＣｌ  ５ｍｌで３０分間かけて処理した後、蒸発にかけた。５ｍｌのジエチルエーテルを使用して生成物を摩砕し、固体（１６６ｍｇ、収率６１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．８６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４０５．１１９５（Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４０５．１１９１）。
【０３５８】
（実施例４５）
【０３５９】
【化１０３】
2008509987.tif 000105
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルベンジル）アミノ］エタノール二塩酸塩
ステップ１：６−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０３６０】
【化１０４】
2008509987.tif 000106
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（３０．５ｇ、１４２ミリモル）を２２５ｍｌの１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルエチルアミン（２６．９ｍｌ、１７０ミリモル）に溶解させ、次いで塩化オキサリル（１３．６ｍｌ、１５６ミリモル）を滴下し、室温で２時間攪拌した。次いで、その溶液を、５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（２６．７ｇ、１４２ミリモル）をジイソプロピルエチルアミン（２９．６ｍｌ、１７０ミリモル）、３００ｍｌの１，４−ジオキサン、および１５０ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液に室温で滴下した。１５分後、オキシ塩化リン（２８．６ｍｌ、３１２ミリモル）を加え、反応液を９５℃で終夜攪拌した。反応液を冷却し、蒸発にかけて溶媒体積を約半分にし、５００ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液で失活させた。反応混合物を５００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて５００ｍｌのＮＨ４Ｃｌ溶液および５００ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ、蒸発にかけた。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、固体（９．１２ｇ、収率１８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．４３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
ステップ２：３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０３６２】
【化１０５】
2008509987.tif 000107
６−ブロモ−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（７．０ｇ、１９．１ミリモル）を７０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃に冷却した。２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（９．５３ｍｌ、１９．１ミリモル）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ジスルフィド（６．０９ｇ、２１．０ミリモル）を加え、反応液を室温に温めながら攪拌した。室温で１時間攪拌した後、反応液を２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２００ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液および２００ｍｌのブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フードの中の窒素流中で蒸発にかけた。得られる油をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、油を得た。この油を４Ｍの１，４−ジオキサン中ＨＣｌ  ２００ｍｌで処理し、蒸発にかけた。得られた固体を５０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、固体（５．１２ｇ、収率５７％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．１２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４３１．９９８９（Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４３１．９９７６）。
【０３６３】
ステップ３：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（２−メチル−４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の調製
【０３６４】
【化１０６】
2008509987.tif 000108
１２５ｍｌのテトラヒドロフランおよびトリエチルアミン（２．３８ｍｌ、１７．１ミリモル）中で、３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（４．０ｇ、８．５ミリモル）を、溶液が生成するまで攪拌した。トリブチル（ビニル）スズ（４．４９ｍｌ、１５．４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（９８．６ｍｇ、０．０９ミリモル）を加え、反応液を一晩かけて６０℃に加熱した。別の分割量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（９８．６ｍｇ、０．０８５ミリモル）を加え、６０℃で終夜攪拌した。反応液を蒸発にかけて体積を約半分にし、２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２５０ｍｌの水および２５０ｍｌのブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られる油を約２００ｍｌの沸騰している４：１メタノール／水に溶解させた。冷却すると、生成物が油として現れた。この油を分離し、４Ｍの１，４−ジオキサン中ＨＣｌ  ５０ｍｌで処理した後、蒸発にかけた。２５ｍｌのジエチルエーテルを使用して生成物を摩砕し、これを真空中で乾燥させて、白色固体（２．１９ｇ、収率６２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．０４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３８０．０９９２（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３８０．１０２８）。
【０３６５】
ステップ４：１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩の調製
【０３６６】
【化１０７】
2008509987.tif 000109
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（２−メチル−４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．２ミリモル）を、１２ｍｌのアセトンおよび３ｍｌの水中、４−コデインＮ−オキシド（３２４ｍｇ、２．７６ミリモル）および４％ｗ／ｗの四酸化オスミウム水溶液（０．１１ｍｌ、１．３モル％）と共に室温で終夜攪拌した。反応液を４０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２５ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および２５ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ、濾過し、蒸発にかけた。得られる油を４Ｍのジオキサン中ＨＣｌ  ５ｍｌで処理した後、蒸発にかけた。１０ｍｌのジエチルエーテルを使用して生成物を摩砕し、白色固体（３７８ｇ、収率７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、４．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳｍ／ｚ４１４．１０７８（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４１４．１０８２）。
【０３６７】
ステップ５：表題化合物の調製
１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩（１．２ｇ、２．９０ミリモル）を、１５ｍｌのトルエンおよび３ｍｌの塩化メチレン中で酢酸鉛（ＩＶ）（１．９３ｇ、４．３５ミリモル）と共に室温で１時間攪拌した。反応液を２５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２５ｍｌの水および２５ｍｌのブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。４Ｍの１，４−ジオキサン中ＨＣｌ  １５ｍｌで処理すると、ＬＣ−ＭＳによって所望のアルデヒドが未精製の固体として得られた。アルデヒド（３５０ｍｇ、０．８４ミリモル）を１０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。エタノールアミン（０．１０１ｍｌ、１．６８ミリモル）、０．２ｍｌの酢酸、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３３ｍｇ、２．５２ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を蒸発させ、２５ｍｌの２．５Ｎ  ＮａＯＨで失活させ、２５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を２５ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られる油を１０ｍｌの４Ｍの１，４−ジオキサン中ＨＣｌで処理し、蒸発にかけ、１０ｍｌの酢酸エチルで摩砕した。得られた固体を５ｍｌのアセトンおよび５ｍｌのアセトニトリルで洗浄して、固体（２００ｍｇ、収率４８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ１０．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．６，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ａｐｐ五重線，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．８４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲ／ＭＳｍ／ｚ４２７．１３８８（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４ＯＳに対するＭ＋Ｈ計算値は４２７．１３９９）。
【０３６８】
（実施例４６）
【０３６９】
【化１０８】
2008509987.tif 000110
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１−メチルシクロプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
表題化合物の調製。ステップ１で２，２−ジメチル−４−ペンテン酸の代わりに１−メチルシクロプロパンカルボン酸を用い、上で以前に記載した６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（１，１−ジメチルブタ−３−エニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を得る手順と同じ手順を利用して、表題化合物を固体（１．４６ｇ、２ステップで３５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３１分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３１８．０８７３（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３１８．０８７１）。
【０３７０】
（実施例４７）
【０３７１】
【化１０９】
2008509987.tif 000111
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０３７２】
【化１１０】
2008509987.tif 000112
５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（１．０ｇ、５．３ミリモル）を、１５ｍｌのトルエン中の懸濁液として攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．９２７ｍｌ、５．３２ミリモル）を加え、反応液を０℃に冷却した。塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（０．６７ｍｌ、５．３ミリモル）を滴下し、反応液を室温に温めた。ＬＣ−ＭＳは、非環式ヒドラジドが生成したことを示した。オキシ塩化リン（０．６３３ｍｌ、６．９２ミリモル）を加え、反応液を一晩かけて１００℃に加熱した。１０ｍｌの５０％水酸化ナトリウム溶液（０．２１ｍｌ、２．６ミリモル）を加え、反応液を週末にかけて室温に冷却した。反応液を２５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理した。有機層を２０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液、および２０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。得られた固体を１０ｍｌのエーテルで洗浄し、乾燥させたて、黄褐色の固体（７８１ｍｇ、収率４７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．９０分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３０９．９８０２（Ｃ１２Ｈ７ＢｒＦ２Ｎ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３０９．９７８６）。
【０３７３】
ステップ２：表題化合物の調製
６−ブロモ−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（ステップ４より）の代わりに６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを用い、上で以前に記載した６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得る手順と同じ手順を利用して、表題化合物を固体（４０５ｍｇ、４８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．６６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３７６．０５４３（Ｃ１８Ｈ１０Ｆ４Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３７６．０５２６）。
【０３７４】
（実施例４８）
【０３７５】
【化１１１】
2008509987.tif 000113
３−ｔ−ブチル−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
表題化合物の調製。ステップ１で６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の代わりに６−ブロモ−３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを用い、上で以前に記載した６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を得る手順と同じ手順を利用した。この化合物は、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで処理せず、エーテルから遊離塩基として沈殿させて、表題化合物を固体（７３２ｍｇ、５８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３２０．１０６４（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３２０．１０２８）。
【０３７６】
（実施例４９）
【０３７７】
【化１１２】
2008509987.tif 000114
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
表題化合物の調製。ステップ５で水酸化アンモニウムの代わりに２ＭのＴＨＦ中メチルアミンを用い、上で以前に記載した３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチルベンズアミドを得る手順と同じ手順を利用して、表題化合物を固体（６３ｍｇ、１３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．２１分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４１１．１０９４（Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ４ＯＳに対するＭ＋Ｈ計算値は４１１．１０８６）。
【０３７８】
（実施例５０）
【０３７９】
【化１１３】
2008509987.tif 000115
ビス［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィド
塩化４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１．０ｇ、３．１ミリモル）を３０ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。ヨウ化ナトリウム（４．６３ｇ、３０．９ミリモル）を加えた後、塩化タングステン（ＶＩ）（１．４７ｇ、３．７１ミリモル）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を５０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨで失活させ、５０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせて５０ｍｌのＮａＨＳＯ３溶液、５０ｍｌのブライン、および５０ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、白色の綿毛状固体（６４８ｍｇ、８２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ８．０２（ｍ，４Ｈ）、７．８８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８０】
（実施例５１）
【０３８１】
【化１１４】
2008509987.tif 000116
６−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
表題化合物の調製。ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ジスルフィドの代わりにビス［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィドを用い、上で以前に記載した６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を得る手順と同じ手順を利用して、固体（２４０ｍｇ、６０％）として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．８５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４１６．００１３（Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４１６．００３８）。
【０３８２】
（実施例５２）
【０３８３】
【化１１５】
2008509987.tif 000117
ビス［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィド
表題化合物の調製。塩化４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルの代わりに塩化４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルを用い、上で以前に記載したビス［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィドを得る手順と同じ手順を利用して、表題化合物を固体（１．６１ｇ、７９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．７，２Ｈ）。
【０３８４】
（実施例５３）
【０３８５】
【化１１６】
2008509987.tif 000118
６−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
表題化合物の調製。ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ジスルフィドの代わりにビス［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィドを用い、上で以前に記載した６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を得る手順と同じ手順を利用して、表題化合物を固体（１．０１ｇ、７０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．５７分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３５６．０８６２（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ４Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３５６．０８３９）。
【０３８６】
（実施例５４）
【０３８７】
【化１１７】
2008509987.tif 000119
ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）ジスルフィド
表題化合物の調製。塩化４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル物の代わりに塩化２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニルを用い、上で以前に記載したビス［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィドを得る手順と同じ手順を利用して、表題化合物を固体（８６３ｍｇ、７７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ７．８０（ｓ，４Ｈ）。
【０３８８】
（実施例５５）
【０３８９】
【化１１８】
2008509987.tif 000120
３−イソプロピル−６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩
表題化合物の調製。ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ジスルフィドの代わりにビス（２，４，６−トリクロロフェニル）ジスルフィドを用い、上で以前に記載した６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を得る手順と同じ手順を利用して、表題化合物を固体（２２４ｍｇ、３３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．７２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３７１．９８６４（Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３７１．９８９０）。
【０３９０】
（実施例５６）
【０３９１】
【化１１９】
2008509987.tif 000121
３−イソプロピル−６−ビニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
表題化合物の調製。３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジ塩酸塩の代わりに６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを用い、実施例４５のステップ３と類似した手順を使用して、表題化合物を固体（１．２０ｇ、８８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝０．６３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ１８８．１１９７（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３に対するＭ＋Ｈ計算値は１８８．１１８２）。
【０３９２】
（実施例５７）
【０３９３】
【化１２０】
2008509987.tif 000122
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
化合物６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンは、表題化合物１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩の合成で得られた中間体であった。示されこの中間体のデータをここに示す。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、５０℃でｔｒ＝２．９５）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３６６．０８９７（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３６６．０８７１）。
【０３９４】
（実施例５８）
【０３９５】
【化１２１】
2008509987.tif 000123
３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチル
化合物３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルは、表題化合物３−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミドの合成で得られた中間体であった。示されたこの中間体のデータをここに示す。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．４７分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３８０．１２２６（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３８０．１２０５）。
【０３９６】
（実施例５９）
【０３９７】
【化１２２】
2008509987.tif 000124
４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸
化合物４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸は、表題化合物４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］ベンズアミドの合成で得られた中間体であった。示されたこの中間体のデータをここに示す。Ｃ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１６分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３６６．１０７９（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３６６．１０４９）。
【０３９８】
（実施例６０）
【０３９９】
【化１２３】
2008509987.tif 000125
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルフィニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
表題化合物の調製。６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（１．００ｇ、２．９２ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（１．４９ｇ、３．００ミリモル）を、反応温度が室温を超えないようにして少量ずつ５分間かけて装入した。２時間後、反応液を６００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブライン（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（３．０Ｍ、５０ｍＬ）、および再びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これをそのまま順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチルおよび３０％のヘキサン、１０％のＭｅＯＨ）にかけて、固体（８００ｍｇ、７８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３１−７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．１６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８１分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３２２．０８５５（Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ３ＯＳに対するＭ＋Ｈ計算値は３２２．０８２０）。
【０４００】
（実施例６１）
【０４０１】
【化１２４】
2008509987.tif 000126
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
表題化合物の調製。６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（１．００ｇ、２．９２ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ  ２７、３０３−１、６０％、２．００ｇ、６．９５ミリモル）を、反応温度が室温を超えないようにして少量ずつ５分間かけて装入した。２時間後、反応液を６００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブライン（１００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（３．０Ｍ、５０ｍＬ）、および再びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これをそのまま順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチルおよび３０％のヘキサン、１０％のＭｅＯＨ）にかけて、固体（６３４ｍｇ、６４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ａｐｐ  ｄｑ，Ｊ＝６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．７０（七重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳＣ−１８カラム、ｔｒ＝１．８１分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３３８．０７８１（Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３３８．０７６９）。
【０４０２】
（実施例６２）
【０４０３】
【化１２５】
2008509987.tif 000127
１−｛４−［６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エタン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
ステップ１：メチル６−ブロモ−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０４０４】
【化１２６】
2008509987.tif 000128
ラセミの−１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩について参照されるものと類似した調製法で、２，２−ジメチル−４−ペンテン酸の代わりに４−ビニル安息香酸を用いて、第１のステップのこの第１の中間体をオフホワイトの固体（１３．１ｇ、収率４５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．２７分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３００．０１３３（Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３００．０１３１）。
ステップ２：６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
【０４０５】
【化１２７】
2008509987.tif 000129
固体のメチル６−ブロモ−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３．００ｇ、１０．００ミリモル）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．２０ｍｇ、１．０４ミリモル）の混合物に、市販の臭化２，４−ジフルオロベンジル亜鉛の溶液（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５２，０３０−６、０．５Ｍ、３０ｍＬ、１５．０ミリモル）を室温で装入した。反応液の最終温度を６５℃にし、３．０時間維持し、次いで室温に冷却した。この時点で、反応液を５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これをそのまま順相シリカクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル、５０％のヘキサン）にかけて、半固体（１．８９ｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．６３分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３４８．１３３６（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３４８．１３０７）。
【０４０６】
ステップ４：表題化合物の調製
１−（４−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−３−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオール塩酸塩と同一のジヒドロキシル化プロトコルを基質を代用して使用し、６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−３−（２−メチル−４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩を６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−ビニルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと取り替えて、ＨＰＬＣ精製後最終の表題化合物をそのＴＦＡ塩（４８ｍｇ、５６％）として得た。使用したＨＰＬＣ法は、Ｃ−１８逆相標準パックカラム（３００×５０ｍｍ）を使用し、９５／５（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリル）から５／９５（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリル）の混合物を用いる３０分間の勾配溶出手順であった。最終表題化合物のデータ：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．３８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３８２．１３９３（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値３８２．１３６２）。
【０４０７】
（実施例６３）
【０４０８】
【化１２８】
2008509987.tif 000130
３−ｔ−ブチル−６−［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
固体、すなわち６−ブロモ−３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（７００ｍｇ、２．７５ミリモル）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）−塩化メチレン付加物（Ｓｔｒｅｍの市販品、４６−０４５０、０．３５０ｇ、０．４７８ミリモル）、および炭酸セシウム（２．８６ｇ、８．８０ミリモル）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、室温で市販の２，６−ジクロロチオフェノール（７８０ｍｇ、４．３６ミリモル）を装入した。得られたスラリーをアルゴンガスでパージし、１．０時間かけて最終温度を１０５℃にし、次いで室温に冷却した。この時点で、反応液をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、６００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これをそのまま順相シリカクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル、５０％のヘキサン）にかけて、半固体（８００ｍｇ、８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．１２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３５２．０４３３（Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３５２．０４３７）。
【０４０９】
（実施例６４Ａおよび６４Ｂ）
【０４１０】
【化１２９】
2008509987.tif 000131
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル
【０４１１】
【化１３０】
2008509987.tif 000132
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸
化合物３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチルおよび３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸は、表題化合物３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミドの合成で得られた中間体であった。これらの示された中間体のデータをここに示す。
【０４１２】
実施例６４Ａ：ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．６９分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３９８．０７２９（Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３９８．０７６９）。
【０４１３】
実施例６４Ｂ：ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．３１分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３８４．０６４６（Ｃ１９Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は３８４．０６１３）。
【０４１４】
（実施例６５）
【０４１５】
【化１３１】
2008509987.tif 000133
３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチル
化合物３−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝安息香酸メチルは、表題化合物３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルの合成で得られた中間体であった。この示された中間体のデータをここに示す。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３９６．１１３１（Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３９６．１１５４）。
【０４１６】
（実施例６６）
【０４１７】
【化１３２】
2008509987.tif 000134
３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸
ステップ１：表題化合物の調製
ラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸メチルの代わりに３−［６−（２，４−ジフルオロベンゾイル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］安息香酸メチルを用い、以前に記載したラセミの３−｛６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル｝−４−メチル安息香酸を得る手順と同じ手順を利用して、表題化合物を固体（０．９４５ｇ、８４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．２２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３８０．０８１９（Ｃ２０Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３８０．０８４１）。
【０４１８】
（実施例６７）
【０４１９】
【化１３３】
2008509987.tif 000135
６−（２−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：表題化合物の調製
固体の６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、１．８１ミリモル）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６００ｍｇ、０．５１９ミリモル）の混合物に、室温で市販の塩化２−フルオロベンジル亜鉛の溶液（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ４９，８５８−０、０．５Ｍ、１２ｍＬ、６．５ミリモル）を装入した。反応液の最終温度を６０℃にし、１０分間維持し、次いで１．５時間かけて冷ました。この時点で、反応液を１００ｍＬの水酸化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これをそのまま順相シリカクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル、３８％のヘキサン、および２％のメタノール）にかけて、半固体（２３４ｍｇ、４８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．５０（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．８２分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２７０．１４０３（Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ３に対するＭ＋Ｈ計算値は２７０．１４０１）。
【０４２０】
（実施例６８）
【０４２１】
【化１３４】
2008509987.tif 000136
６−（３−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：表題化合物の調製
表題化合物は、塩化２−フルオロベンジル亜鉛の代わりに塩化３−フルオロベンジル亜鉛（Ａｌｄｒｉｃｈ４９，８５８−９）を用い、６−（２−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと同じようにして調製して、半固体（２７３ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．７９分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２７０．１４０３（Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ３に対するＭ＋Ｈ計算値は２７０．１４０１）。
【０４２２】
（実施例６９）
【０４２３】
【化１３５】
2008509987.tif 000137
６−（４−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：表題化合物の調製
表題化合物は、塩化２−フルオロベンジル亜鉛の代わりに塩化４−フルオロベンジル亜鉛  （Ａｌｄｒｉｃｈ  ４９，８６０２）を用い、６−（２−フルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンと同じようにして調製して、半固体（３１２ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．７４分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２７０．１４２２（Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ３に対するＭ＋Ｈ計算値は２７０．１４０１）。
【０４２４】
（実施例７０）
【０４２５】
【化１３６】
2008509987.tif 000138
３−ｔ−ブチル−６−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ステップ１：表題化合物の調製
６−ブロモ−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン塩酸塩の代わりに６−ブロモ−３−ｔ−ブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを用い、上で以前に記載した６−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを得る手順と同じ手順を利用して、表題化合物を半固体（０．８１０ｍｇ、８１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝２．０５分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３０２．１４８４（Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３０２．１４６３）。
【０４２６】
（実施例７１）
【０４２７】
【化１３７】
2008509987.tif 000139
１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
ステップ１：表題化合物の調製
表題化合物は、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドを用い、１−（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）エタノンと同じようにして調製して、ゴム状物（８７ｍｇ、５５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｃ−１８カラム、ｔｒ＝１．３０分（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍを検出、５０℃）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ２３２．１４２７（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏに対するＭ＋Ｈ計算値は２３２．１４４４）。
【０４２８】
生物学的評価
ｐ３８キナーゼアッセイ
ヒトｐ３８ａのクローニング：
ヒトｐ３８ａ  ｃＤＮＡのコード領域は、ヒト単球細胞系ＴＨＰ．１から単離したＲＮＡからのＰＣＲ増幅によって得た。最初の鎖ＣＤＮＡは、全ＲＮＡから次の通りに合成した。すなわち、２μｇのＲＮＡを、１０μｌの反応液中で１０分間かけて７０℃に加熱した後氷上に２分間置いて、１００ｎｇのランダムな六量体プライマーにアニールした。次いで、１μｌのＲＮＡｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、米ウィスコンシン州マディソン）、２μｌの５０ｍＭ  ｄＮＴＰ、４μｌの５×緩衝液、２μｌの１００ｍＭ  ＤＴＴ、および１μｌ（２００Ｕ）のＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔＩＩ（商標）ＡＭＶ逆転写酵素を加えることによって、ｃＤＮＡを合成した。ランダムプライマー、ｄＮＴＰ、およびＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔＩＩ（商標）試薬はすべて、Ｌｉｆｅ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米マサチューセッツ州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇから購入した。反応液を４２℃で１時間インキュベートした。ｐ３８ｃＤＮＡの増幅は、５μｌの逆転写酵素反応液を次のもの、すなわち８０μｌのｄＨ２Ｏ、２．μｌの５０ｍＭ  ｄＮＴＰ、各１μｌの順方向および逆方向プライマー（５０ｐｍｏｌ／μｌ）、１０μｌの１０×緩衝液、および１μｌのＥｘｐａｎｄ（商標）ポリメラーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を含む１００μｌのＰＣＲ反応液に等分して実施した。ＰＣＲプライマーは、増幅された断片の５’および３末端にＢａｍＨＩ部位を組み込み、Ｇｅｎｏｓｙｓから購入したものである。順方向および逆方向プライマーの配列はそれぞれ、５’−ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＡＴＧＴＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡ−３’および５’ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣ−３’であった。ＰＣＲ増幅は、ＤＮＡ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｃｙｃｌｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、９４℃で１分間、６０℃で１分間、および６８℃で２分間の３０サイクルを繰り返して実施した。増幅した後、Ｗｉｚａｒｄ（商標）ＰＣＲｐｒｅｐ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、増幅された断片から過剰なプライマーおよび取り込まれないｄＮＴＰを除去し、ＢａｍＨＩ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）で消化した。Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓの「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」第２版（１９８９年）に記載されている通りに、Ｔ−４ＤＮＡリガーゼ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して、ＢａｍＨＩ消化された断片をＢａｍＨＩ消化されたｐＧＥＸ２ＴプラスミドＤＮＡ（ＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ）に連結した。ライゲーション反応液を、製造者の指示に従って、Ｌｉｆｅ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した化学的コンピテントな大腸菌ＤＨ１０Ｂ細胞に入れて形質転換した。Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｗｉｚａｒｄ（商標）ミニプレップキットを使用して、得られる細菌コロニーからプラスミドＤＮＡを単離した。Ｐｒｉｓｍ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ＤＮＡ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｃｙｃｌｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で適切なＢａｍＨＩ断片を含むプラスミドの配列を決定した。両方のヒトｐ３８ａアイソフォーム（Ｌｅｅら、Ｎａｔｕｒｅ第３７２巻、７３９ページ）をコードして��たｃＤＮＡクローンを同定した。ＰＧＥＸ２Ｔのクローニング部位、すなわちＧＳＴコード領域の３’側に挿入されたｐ３８ａ−２（ＣＳＢ−２）に対するｃＤＮＡを含んでいたクローンの一方をｐＭＯＮ３５８０２と名付けた。このクローンに対して得られた配列は、Ｌｅｅらによって報告されたｃＤＮＡクローンと正確に一致する。この発現プラスミドは、ＧＳＴ−ｐ３８ａ融合タンパク質の生成を可能にする。
【０４２９】
ヒトｐ３８ａの発現
大腸菌系統ＤＨ１０Ｂ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）の中で、プラスミドｐＭＯＮ３５８０２からＧＳＴ／ｐ３８ａ融合タンパク質を発現させた。培養物を、アンピシリンを含むＬｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）１００ｍｇ／ｍｌ中で一晩かけて増殖させた。翌日、５００ｍｌの新鮮なＬＢに１０ｍｌの一晩培養物を播種し、培養物の吸光度が６００ｎｍで０．８に到達するまで、２リットル容フラスコ中で一定の振盪を加えながら３７℃で増殖させた。イソプロピルｂ−Ｄ−チオガラクトシダーゼ（ＩＰＴＧ）を０．０５ｍＭの最終濃度まで加えて、融合タンパク質の発現を誘発した。培養物を室温で３時間振盪し、遠心分離によって細胞を収集した。タンパク質の精製まで細胞ペレットを冷凍保存した。
【０４３０】
ｐ３８キナーゼ−αの精製
すべての化学薬品は、特に言及しない限り、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からのものであった。５つの１Ｌ容振盪フラスコ発酵物から収集した大腸菌細胞ペレット２０グラムを、ＰＢＳ（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．３）に再懸濁して、体積を２００ｍｌにした。細胞懸濁液を２ＭのＤＴＴでＤＴＴが５ｍＭになるように調整し、次いで５本の５０ｍｌ容Ｆａｌｃｏｎコニカルチューブに等分した。細胞を、１ｃｍのプローブを用い氷上で（パルス発射）３×１分間の超音波処理（ＵｌｔｒａｓｏｎｉｃｓモデルＷ３７５）にかけた。溶解した細胞材料を遠心分離（１２，０００×ｇ、１５分間）によって除去し、澄んだ上清をグルタチオン−セファロース樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に塗布した。
【０４３１】
グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィー
２０ｍｌの５０％グルタチオンセファロース−ＰＢＳ懸濁液を２００ｍｌの澄んだ上清に加え、室温で３０分間、バッチ形式でインキュベートした。遠心分離（６００×ｇ、５分）によって樹脂を収集し、２×１５０ｍｌのＰＢＳ／１％トリトンＸ１００、続いて４×４０ｍｌのＰＢＳで洗浄した。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質からｐ３８キナーゼを切断するために、グルタチオン−セファロース樹脂を、２５０単位のトロンビンプロテアーゼ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、比活性＞７５００単位ｓ／ｍｇ）を含む６ｍｌのＰＢＳに再懸濁し、室温で４時間穏やかに混合した。グルタチオン−セファロース樹脂を遠心分離（６００×ｇ、５分間）によって除去し、６ｍｌのＰＢＳで２回洗浄した。ｐ３８キナーゼタンパク質を含むＰＢＳ洗浄画分および消化物上清をプールし、ＰＭＳＦが０．３ｍＭになるよう調整した。
【０４３２】
ＭｏｎｏＱ陰イオン交換クロマトグラフィー
トロンビンによって切断されたｐ３８キナーゼを、さらにＦＰＬＣ−陰イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。トロンビンによって切断したサンプルを緩衝液Ａ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのβ−グリセロリン酸、２ｍＭのＤＴＴ、５％のグリセリン）で２倍に希釈し、緩衝液Ａで平衡にしたＭｏｎｏＱＨＲ１０／１０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）陰イオン交換カラムに注射した。このカラムを、１６０ｍｌの０．１Ｍ〜０．６ＭのＮａＣｌ／緩衝液Ａ勾配（流速２ｍｌ／分）で溶出した。２００ｍＭのＮａＣｌでピーク溶出するｐ３８キナーゼを収集し、Ｆｉｌｔｒｏｎ１０濃縮装置（Ｆｉｌｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．）で３〜４ｍｌに濃縮した。
【０４３３】
ＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ１００ゲル濾過クロマトグラフィー
濃縮したＭｏｎｏＱ−ｐ３８キナーゼの精製サンプルを、ゲル濾過クロマトグラフィー（緩衝液Ｂ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、５％のグリセリン）で平衡にしたＰｈａｒｍａｃｉａ製ＨｉＰｒｅｐ２６／６０ＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ１００カラム）によって精製した。流速０．５ｍｌ／分の緩衝液Ｂでタンパク質をカラムから溶出し、２８０ｎｍの光吸収によってタンパク質を検出した。（ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動によって検出された）ｐ３８キナーゼを含む画分をプールし、−８０℃で凍結させた。５Ｌの大腸菌振盪フラスコ発酵物からの典型的な精製タンパク質の収量は、ｐ３８キナーゼ３５ｍｇであった。
【０４３４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
２種のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ法を使用して、化合物がヒトｐ３８キナーゼαを阻害する能力を評価した。最初の方法では、活性化したヒトｐ３８キナーゼαが、γ３２Ｐ−ＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ）の存在下で、ビオチン標識された基質ＰＨＡＳ−Ｉ（リン酸化され、熱および酸に安定な、タンパク質インスリン誘発性の）をリン酸化する。ＰＨＡＳ−Ｉは、アッセイ前にビオチン標識したので、アッセイ中にリン酸化される基質を捕捉する手段となる。ｐ３８キナーゼは、ＭＫＫ６によって活性化された。化合物を、１％ＤＭＳＯを使用する１００μＭ〜０．００１μＭの範囲の１０倍段階希釈で試験した。阻害剤の各濃度を３通りに試験した。
【０４３５】
すべての反応は、９６ウェルポリプロピレンプレートで実施した。各反応ウェルは、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、および５０μＭの未標識ＡＴＰを含んでいた。このアッセイにおいて、ｐ３８の活性化は、十分なシグナルを実現するのに必要であった。ビオチン標識されたＰＨＡＳ−Ｉは、反応体積５０μｌ当たり１〜２μｇで使用し、最終濃度は１．５μＭとした。活性化したヒトｐ３８キナーゼαは、反応体積５０μｌ当たり１μｇで使用し、最終濃度は０．３μＭとなった。γ３２Ｐ−ＡＴＰを使用して、ＰＨＡＳ−Ｉのリン酸化を追跡した。３２Ｐ−ＡＴＰは、比放射能が３０００Ｃｉ／ミリモルであり、反応体積５０μｌ当たり１．２μＣｉで使用した。反応を３０℃で１時間または終夜進行させた。
【０４３６】
インキュベートした後、２０μｌの反応混合物を、リン酸緩衝生理食塩水で予め湿らせた高処理量のストレプトアビジンコートされたフィルタープレート（ＳＡＭ−ストレプトアビジン−マトリックス、Ｐｒｏｍｅｇａ）に移した。移された反応ミックスを、Ｐｒｏｍｅｇａプレートのストレプトアビジン膜に１〜２分間接触するようにした。ビオチン標識されたＰＨＡＳ−Ｉを組み込まれた３２Ｐで捕捉した後、各ウェルを洗浄して、取り込まれない３２Ｐ−ＡＴＰを、２Ｍ  ＮａＣｌで３回、１％のリン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで３回洗浄、蒸留水で３回洗浄、および最後に９５％のエタノールで１回洗浄して除去した。フィルタープレートを風乾し、２０μｌのシンチラントを加えた。プレートをシールし、カウントした。
【０４３７】
３３Ｐ−ＡＴＰ存在下でｐ３８キナーゼαによって誘発されるＥＧＦＲＰ（上皮成長因子受容体ペプチド、２１量体）のリン酸化に基づく第２のアッセイ形態も使用した。化合物は、１％ＤＭＳＯ中１００μＭ〜０．００１μＭの範囲の１０倍段階希釈で試験した。各濃度の阻害剤を３通りに試験した。２５ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、４％のグリセリン、０．４％のウシ血清アルブミン、０．４ｍＭのＤＴＴ、５０μＭの未標識ＡＴＰ、２５μｇのＥＧＦＲＰ（２００μＭ）、および０．０５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰの存在下、５０μｌの反応体積で化合物を評価した。０．０９μｇの活性化型精製ヒトＧＳＴ−ｐ３８キナーゼαを加えて反応を開始した。活性化は、５０μＭのＡＴＰの存在下、ＧＳＴ−ＭＫＫ６（５：１、ｐ３８：ＭＫＫ６）を３０℃で１時間使用して実施した。室温で６０分間インキュベートした後、１５０μｌのＡＧ１×８樹脂の入った９００ｍＭのギ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３．０（１体積の樹脂対２体積の緩衝液）を加えて反応を停止した。混合物をピペット操作によって３回混合し、樹脂を安定させた。合計５０μｌの澄んだ溶液上澄みを、反応ウェルからＭｉｃｒｏｌｉｔｅ−２プレートに移した。次いで、１５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０をＭｉｃｒｏｌｉｔｅプレートの各ウェルに加え、プレートを密閉し、混合し、カウントした。
【０４３８】
上記プロトコルのアッセイを使用して、上記実施例１〜７１の化合物のＩＣ５０値を決定した。結果を表１に示す。
【０４３９】
【表１−１】
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【０４４０】
【表１−２】
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【０４４１】
【表１−３】
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【０４４２】
【表１−４】
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【０４４３】
【表１−５】
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【０４４４】
【表１−６】
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【０４４５】
【表１−７】
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【０４４６】
【表１−８】
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【０４４７】
【表１−９】
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【０４４８】
【表１−１０】
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【０４４９】
【表１−１１】
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【０４５０】
【表１−１２】
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【０４５１】
【表１−１３】
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【０４５２】
【表１−１４】
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【０４５３】
【表１−１５】
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【０４５４】
【表１−１６】
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【０４５５】
【表１−１７】
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【０４５６】
【表１−１８】
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【０４５７】
【表１−１９】
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【０４５８】
【表１−２０】
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【０４５９】
ＴＮＦ細胞アッセイ
ヒト末梢血単核球の単離方法：
抗凝固剤としてＥＤＴＡを含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒ管にヒト全血を収集した。１５ｍｌ容丸底遠心管中の５ｍｌのＰＭＮ細胞分離培地（Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上に、血液サンプル（７ｍｌ）を慎重に層状に重ねた。このサンプルをスイングアウトローターに入れて室温で３０〜３５分間、４５０〜５００×ｇで遠心分離した。遠心分離後、上部バンドの細胞を取り出し、ＰＢＳｗ／ｏカルシウムまたはマグネシウムで３回洗浄した。細胞を室温で１０分間、４００×ｇで遠心分離した。細胞をＭａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ｆｒｅｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）に２百万細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。
【０４６０】
ヒトＰＢＭのＬＰＳ刺激
ＰＢＭ細胞（０．１ｍｌ、２百万／ｍｌ）を、平底９６ウェルマイクロタイタープレートで０．１ｍｌの化合物（１０〜０．４１μＭ、最終濃度）と共に１時間インキュベートした。化合物を最初にＤＭＳＯに溶解させ、ＴＣＭで希釈して最終濃度を０．１％のＤＭＳＯとした。次いで、ＬＰＳ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、２０ｎｇ／ｍｌ、最終濃度）を０．０１０ｍｌの体積で加えた。培養物を３７℃で終夜インキュベートし、次いで上清を除去し、ＴＮＦ−ａおよびＩＬ１−ｂに対するＥＬＩＳＡによって試験した。ＭＴＳを使用して生存度を分析した。０．１ｍｌの上清を収集した後、残存する０．１ｍｌの細胞に０．０２０ｍｌのＭＴＳを加えた。細胞を３７℃で２〜４時間インキュベートし、次いでＯ．Ｄ．を４９０〜６５０ｎＭで測定した。
【０４６１】
Ｕ９３７ヒト組織球性リンパ腫細胞系の維持および分化
Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２ｍＭのグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を含むＲＰＭＩ１６４０中で増殖させた。１００ｍｌの培地中の５千万個の細胞を、２０ｎｇ／ｍｌの１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール（Ｓｉｇｍａ）と共に２４時間インキュベートして単球分化の終末へと誘導した。細胞を遠心分離（２００×ｇ５分間）によって洗浄し、１００ｍｌの新鮮な培地中に再懸濁した。２４〜４８時間後、細胞を収集し、遠心分離し、培地に２百万細胞／ｍｌで再懸濁した。
【０４６２】
Ｕ９３７細胞によるＴＮＦ産生のＬＰＳ刺激
Ｕ９３７細胞（０．１ｍｌ、２百万／ｍｌ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで０．１ｍｌの化合物（０．００４〜５０μＭ、最終濃度）と共に１時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存液として調製し、細胞アッセイで最終のＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように培地で希釈した。次いで、ＬＰＳ（大腸菌、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度）を０．０２ｍｌの体積で加えた。３７℃で４時間インキュベートした後、培地中に放出されたＴＮＦαの量をＥＬＩＳＡによって定量した。阻害活性をＩＣ５０（μＭ）として示す。
【０４６３】
ラットアッセイ
ＬＰＳを接種したラットに基づくモデルを使用して、新規な化合物の効力を、ＴＮＦ産生のブロックにおいても評価した。オスのＨａｒｌｅｎ  Ｌｅｗｉｓラット［Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｃｏ．］をこのモデルに使用した。各ラットは、重さが約３００ｇであり、試験前に一晩絶食させた。化合物は、（少数の例では腹腔内、皮下、および静脈内投与も使用したが）通常は経口胃管栄養法によってＬＰＳ投与の１〜２４時間前に投与した。ラットに、３０μｇ／ｋｇのＬＰＳ［チフス菌、Ｓｉｇｍａ  Ｃｏ．］を尾静脈から静脈内投与した。ＬＰＳを投与してから１時間後、心穿刺によって血液を採取した。酵素結合免疫吸着検定法（「ＥＬＩＳＡ」）［Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ］によるＴＮＦ−αの定量分析まで、血清サンプルを−２０℃で保存した。このアッセイの追加の詳細は、Ｐｅｒｒｅｔｔｉ，Ｍ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３年）、第１１０巻、８６８〜８７４ページに記載されており、この文献を参照として本出願に援用する。
【０４６４】
マウスアッセイ
ＬＰＳによるＴＮＦα産生のマウスモデル
１０〜１２週齡のメスのＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、１００ｎｇのリポ多糖（チフス菌由来）を含む０．２ｍｌの生理食塩水を尾静脈注射してＴＮＦαを誘導した。１時間後、マウスの血液を眼窩後の洞から採取し、凝固した血液からの血清中のＴＮＦ濃度をＥＬＩＳＡによって定量した。通常、血清ＴＮＦのピークレベルは、ＬＰＳを注射してから１時間後に２〜６ｎｇ／ｍｌの範囲に及んだ。
【０４６５】
ＬＰＳ注射の１時間または６時間前に、試験した化合物を、０．５％のメチルセルロースおよび０．０２５％のＴｗｅｅｎ２０を含む水０．２ｍｌの懸濁液として、絶食したマウスに経口胃管栄養法によって投与した。１時間のプロトコルでは、Ｃｍａｘ血漿レベルでの化合物の効力の評価が可能になり、一方６時間のプロトコルでは、化合物の作用持続時間の推定が可能になる。効力は、賦形剤のみを与えたＬＰＳ注射マウスに対する血清ＴＮＦレベルのパーセント阻害として各時点で決定した。
【０４６６】
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎の誘発および評価
本明細書に参照として援用する、Ｊ．Ｍ．Ｓｔｕａｒｔの「Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第２巻：１９９ページ（１９８４年）に記載されている手順に従い、マウスの関節炎を誘発した。詳細には、８〜１２週齡のオスのＤＢＡ／１マウスにおいて、０日目に、５０μｇのニワトリのＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）（Ｄｒ．Ｍａｒｉｅ  Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、ユタ大学、米ユタ州ソルトレークシティより提供されたもの）を含むフロイント完全アジュバント（Ｓｉｇｍａ）を尾の付け根に注射することで関節炎を誘発した。注射体積は１００μｌとした。２１日目に、５０μｇのＣＩＩを含むフロイント不完全アジュバント（体積１００μｌ）で動物を追加免疫した。関節炎の徴候があるかどうか、各週に数回動物を評価した。足に発赤または腫脹のあるいかなる動物も関節炎であるとみなした。関節炎の足の得点記録は、Ｗｏｏｌｅｙらの「Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ：Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｕｓｐｅｃｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ＭＨＣ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．」、Ｔｒａｎｓ．Ｐｒｏｃ．、第１５巻：１８０ページ（１９８３年）に記載されている手順に従って実施した。重症度の得点記録は、各足について１〜３のスコア（最大スコアは１２／マウス）を使用して実施した。指または足に少しでも発赤または腫脹を示す動物には１のスコアをつけた。足全体のひどい腫脹または変形には２のスコアをつけた。関節の強直には３のスコアをつけた。動物は８週間にわたって評価した。１グループ当たり８〜１０匹の動物を使用した。
【０４６７】
実施形態についての上記の詳細な記述は、ある特定の使用の必要条件に最も適したものであるので、他の当業者がその数多くの形態において本発明を適合させ、応用することができるよう、他の当業者に本発明、その原理、およびその実際的な適用を知らせるためのものに過ぎない。したがって、本発明は、上記の実施形態に限定されず、様々に変更することができる。
【国際調査報告】
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