(57)【要約】  本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のコリン作動性リガンドであり、モノアミン受容体及び輸送体のモジュレターであることがわかっている、式（Ｉ）の新規なアザ二環式アリール誘導体に関するものである。本発明の化合物は、その薬理学的なプロフィールのために、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性の系統に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、痛み、及び化学物質乱用の終結によって引き起こされる禁断症状といった多様な疾患又は障害の治療に有用となり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表されるアザ二環式アリール誘導体
【化１】
2008516930.tif 000005
その鏡像異性体のいずれか若しくはその鏡像異性体の任意の混合物、又は薬剤として許容されるそれらの塩［式中、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’を表し、ここでＲ’は、水素又はアルキルを表し、
Ｙは、芳香族の単環式又は二環式炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよく、
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−Ｃ≡Ｃ−から選択される連結基を表し、
Ｚは、芳香族の単環式又は二環式炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい］。
【請求項２】
ｎが１、２、又は３である、請求項１に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項３】
ｎが１又は２である、請求項２に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項４】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’を表し、ここでＲ’は、水素又はアルキルを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項５】
ＸがＯ又はＳを表す、請求項４に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項６】
Ｙが、芳香族の単環式又は二環式炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい、請求項１から５までのいずれか一項に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項７】
Ｙが、芳香族の単環式又は二環式複素環基を表す、請求項６に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項８】
Ｙが、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルから選択される５員又は６員の単環式複素環基を表す、請求項７に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項９】
Ｙが、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルから選択される５員単環式複素環基を表す、請求項８に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１０】
Ｙが、ピリジル、ピリミジニル、及びピリダジニルから選択される６員単環式複素環基を表す、請求項８に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１１】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−を表す、請求項１から１０までのいずれか一項に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１２】
Ｌが−Ｃ≡Ｃ−を表す、請求項１１に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１３】
Ｚが、芳香族の単環式又は二環式炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１４】
Ｚが、フェニル又はナフチルを表し、その炭素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい、請求項１３に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１５】
Ｚが、フェニルを表し、その炭素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい、請求項１４に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１６】
Ｚがフェニルを表す、請求項１５に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１７】
Ｚが、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルから選択される５員又は６員の単環式複素環基を表し、この複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１８】
Ｚが、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルから選択される５員単環式複素環基を表し、この複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい、請求項１７に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項１９】
Ｚが、ピリジル、ピリミジニル、及びピリダジニルから選択される６員単環式複素環基を表し、この複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい、請求項１７に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項２０】
Ｚが、インドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルから選択される二環式複素環基を表し、この二環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項２１】
Ｚが、フェニル又はチエニルを表し、そのフェニル及びチエニル基は、ハロ、アルコキシ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は２回任意選択で置換されていてもよい請求項１３に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項２２】
（±）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−（４−フェニルエチニル−フェノキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［４−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド、
（±）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン、
（±）−４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン、
（±）−Ｎ−｛３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド、
（±）−３−（６−チオフェン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（２−ニトロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（４−ニトロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（２−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン、
（±）−３−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン、
（±）−３−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン、
（±）−３−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ  ［２．２．２］−オクタン、
（±）−３−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−（６−ピリジン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−（６−ピリジン−４−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−（６−ナフタレン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン、
（±）−Ｎ−｛２−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド、又は
（±）−２−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン、
或いは鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又は薬剤として許容されるこれらの塩である、請求項１に記載のアザ二環式アリール誘導体。
【請求項２３】
請求項１から２２までのいずれか一項に記載の治療有効量のアザ二環式アリール誘導体若しくは薬剤として許容されるその付加塩を、少なくとも１種の薬剤として許容される担体若しくは希釈剤と一緒に含む医薬品組成物。
【請求項２４】
疾患、障害又は治療がコリン受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に対して応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害、又は状態を治療、予防、又は軽減するための医薬品組成物／医薬を製造するための、請求項１から２２までのいずれか一項に記載のアザ二環式アリール誘導体又は薬剤として許容されるその付加塩の使用。
【請求項２５】
前記疾患、障害、又は状態が中枢神経系に関するものである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患、障害、又は状態が、不安、認知機能障害、学習障害、記憶の障害及び機能不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル−ド−ラ−トゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、拒食症、過食症、肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、エイズ痴呆、老年痴呆、末梢性ニューロパチー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、多動、てんかん、過食症、外傷後症候群、対人恐怖、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記疾患、障害、又は状態が、痙攣性疾患、狭心症、早産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、多動、早漏、及び勃起困難を含めて平滑筋収縮に関連するものである請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】
前記疾患、障害、又は状態が、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧、及び不整脈など、内分泌系に関連したものである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２９】
前記疾患、障害、又は状態が、一過性の無酸素症及び誘発される神経変性を含む神経変性障害である請求項２４に記載の使用。
【請求項３０】
前記疾患、障害、又は状態が、ざ瘡や酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性の障害である、請求項２４に記載の使用。
【請求項３１】
前記疾患、障害、又は状態が、急性、慢性、又は再発性の特徴を有する軽度、中程度、又はさらには重症の痛み、並びに偏頭痛、術後痛、及び幻肢痛によって引き起こされる痛みである、請求項２４に記載の使用。
【請求項３２】
前記疾患、障害、又は状態が、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、モルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む習慣性物質の使用の終結によって引き起こされる禁断症状に関連するものである、請求項２４に記載の使用。
【請求項３３】
疾患、障害又は状態がコリン受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に対して応答性である、ヒトを含む動物の生体の疾患、障害、又は状態を治療、予防、又は軽減する方法であって、その必要のある前記動物の生体に請求項１から２２までのいずれか一項に記載の治療有効量のアザ二環式アリール誘導体を投与するステップを含む該方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体のコリン作動性リガンドであり、モノアミン受容体及び輸送体のモジュレターであることがわかっている新規なアザ二環式アリール誘導体に関する。本発明の化合物は、その薬理学的なプロフィールのために、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性の系統に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、痛み、及び化学物質乱用の終結によって引き起こされる禁断症状といった多様な疾患又は障害の治療に有用となり得る。
【背景技術】
【０００２】
内在性のコリン作動性神経伝達物質であるアセチルコリンは、２種類のコリン受容体、すなわちムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的な効果を発揮する。
【０００３】
記憶及び認知にとって重要な脳領域では、ムスカリン性アセチルコリン受容体がニコチン性アセチルコリン受容体よりも量的に優位を占めることが十分に確立されているので、記憶関連障害の治療のための薬剤の開発を目指す多くの研究は、ムスカリン性アセチルコリン受容体モジュレターの合成を重点的に取り扱ってきた。
【０００４】
しかし、最近では、ｎＡＣｈＲモジュレターの開発に関心が寄せられている。いくつかの疾患、すなわち、アルツハイマー型の老年痴呆、脳血管性痴呆、及びアルコール中毒に直接関連した器質性の脳損傷疾患による認知障害は、コリン作動性の系統に関連する変性である。実際に、いくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性の欠陥、ドーパミン作動性の欠陥、アドレナリン作動性の欠陥、又はセロトニン作動性の欠陥のためであるとすることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、コリン受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）、及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用なニコチン受容体及び／又はモノアミン受容体、並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）、及びノルエピネフリン（ＮＥ）のための生体アミン輸送体の新規なモジュレターを提供するものである。
【０００６】
本発明の化合物は、その薬理学的なプロフィールのために、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性の系統に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、痛み、及び化学物質乱用の終結によって引き起こされる禁断症状といった多様な疾患又は障害の治療に有用となり得る。
【０００７】
本発明の化合物はまた、様々な診断法で診断用ツール又はモニター用薬剤として、特にインビボの受容体画像処理（神経画像処理）に有用であり、標識された形で使用しても、未標識の形で使用してもよい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、その第一の態様において、式Ｉの新規なアザ二環式アリール誘導体
【化１】
2008516930.tif 000002
、その鏡像異性体のいずれか若しくはその鏡像異性体の任意の混合物、又は薬剤として許容されるそれらの塩［式中、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’を表し、ここでＲ’は、水素又はアルキルを表し、
Ｙは、芳香族の単環式又は二環式炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてよく、
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−Ｃ≡Ｃ−から選択される連結基を表し、
Ｚは、芳香族の単環式又は二環式炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい。］を提供する。
【０００９】
本発明は、その第二の態様において、治療有効量の本発明のアザ二環式アリール誘導体若しくは薬剤として許容されるその付加塩を、少なくとも１種の薬剤として許容される担体若しくは希釈剤と一緒に含む医薬品組成物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、疾患、障害、又は状態がコリン受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に対して応答性である、ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害、又は状態を治療、予防、又は軽減するための医薬品組成物／医薬を製造するための、本発明のアザ二環式アリール誘導体又は薬剤として許容されるその付加塩の使用に関する。
【００１１】
最後の態様では、本発明は、疾患、障害、又は状態がコリン受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答性である、ヒトを含む動物の生体の疾患、障害、又は状態を治療、予防、又は軽減する方法であって、その必要のあるそのような動物の生体に治療有効量の本発明のアザ二環式アリール誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の目的は、以下の詳細な記述及び例から当業者に明白となろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
アザ二環式アリール誘導体
第一の態様では、新規なアザ二環式アリール誘導体を提供する。本発明のアザ二環式アリール誘導体は、一般式Ｉ
【化２】
2008516930.tif 000003
、その鏡像異性体のいずれか若しくはその鏡像異性体の任意の混合物、又は薬剤として許容されるそれらの塩［式中、
ｎは、１、２、又は３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’を表し、ここでＲ’は、水素又はアルキルを表し、
Ｙは、芳香族の単環式又は二環式炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてよく、
Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−Ｃ≡Ｃ−から選択される連結基を表し、
Ｚは、芳香族の単環式又は二環式炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ，アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい。］によって表される。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態では、ｎは１、２、又は３である。
【００１５】
より好ましい実施形態では、ｎは１又は２である。
【００１６】
最も好ましい実施形態では、ｎは２である。
【００１７】
本発明のもう一つの好ましい実施形態では、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ’を表し、ここでＲ’は水素又はアルキルを表す。
【００１８】
より好ましい実施形態では、ＸはＯ又はＳを表す。
【００１９】
最も好ましい実施形態では、ＸはＯを表す。
【００２０】
本発明の第３の好ましい実施形態では、Ｙは、芳香族の単環式又は二環式炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい、。
【００２１】
より好ましい実施形態では、Ｙは、芳香族の単環式若しくは二環式複素環基を表す。
【００２２】
より一層好ましい実施形態では、Ｙは、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルから選択される５員又は６員の単環式複素環基を表す。
【００２３】
さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、オキサゾリル、特にオキサゾール−２，４−ジイル及びオキサゾール−２，５−ジイル；チアゾリル、特にチアゾール−２，４−ジイル及びチアゾール−２，５−ジイル；オキサジアゾリル、特に１，２，３−オキサジアゾール−４，５−ジイル及び１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル；並びにチアジアゾリル、特に１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイル及び１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイルから選択される５員単環式複素環基を表す。
【００２４】
最も好ましい実施形態では、Ｙは、チアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、又は１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイルを表す。
【００２５】
もう一つの好ましい実施形態では、Ｙは、ピリジル、特にピリド−２，５−ジイル、ピリド−２，６−ジイル、ピリド−３，５−ジイル、及びピリド−３，６−ジイル；ピリダジニル、特にピリダジン−３，５−ジイル及びピリダジン−３，６−ジイル；ピリミジニル、特にピリミジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，６−ジイル、及びピリミジン−４，６−ジイル；並びにピラジニル、特にピラジン−２，５−ジイル及びピリダジン−２，６−ジイルから選択される、６員単環式複素環基を表す。
【００２６】
より好ましい実施形態では、Ｙは、ピリド−２，５−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、又はピラジン−２，５−ジイルを表す。
【００２７】
最も好ましい実施形態では、Ｙは、ピリダジン−３，６−ジイルを表す。
【００２８】
本発明の第４の好ましい実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００２９】
より好ましい実施形態では、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−を表す。
【００３０】
本発明の第５の好ましい実施形態では、Ｚは、芳香族の単環式又は二環式炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい。
【００３１】
より好ましい実施形態では、Ｚは、芳香族の単環式又は二環式炭素環基又は複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい。
【００３２】
より一層好ましい実施形態では、Ｚは、フェニル又はナフチルを表し、その炭素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい。
【００３３】
さらに一層好ましい実施形態では、Ｚは、フェニルを表し、その炭素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい。
【００３４】
さらにまたより好ましい実施形態では、Ｚは、フェニル又はナフチルを表し、その炭素環基は、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノによって任意選択で置換されてもよい。
【００３５】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚは、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって任意選択で１又は２回置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３６】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚは、ハロ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノによって任意選択で置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３７】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚはフェニルを表す。
【００３８】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚは、フラニル、チエニル、セレノフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルから選択される５員又は６員の単環式複素環基を表し、この複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい。
【００３９】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚは、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルから選択される５員単環式複素環基を表し、この複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい。
【００４０】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚは、フラニル、チエニル、又はイミダゾリルを表し、その複素環基は、ハロ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノによって任意選択で置換されていてもよい。
【００４１】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚは、チエニルを表し、そのチエニル基は、ハロ、アルコキシ、アミノ、又はアルキル−カルボニル−アミノによって任意選択で置換されていてもよい。
【００４２】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚはチエニルを表す。
【００４３】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚは、ピリジル、ピリミジニル、及びピリダジニルから選択される６員単環式複素環基を表し、この複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい。
【００４４】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚは、ピリジル、好ましくはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、又はピリジン−４−イルを表す。
【００４５】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚは、インドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチエニルから選択される二環式複素環基を表し、この二環式複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、アミノ、及びニトロからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよい。
【００４６】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノアルキル、ハロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は複数回任意選択で置換されていてもよいインドリルを表す。
【００４７】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚはインドリルを表す。
【００４８】
さらにより一層好ましい実施形態では、Ｚは、フェニル又はチエニルを表し、そのフェニル及びチエニル基は、ハロ、アルコキシ、アミノ、及びアルキル−カルボニル−アミノからなる群から選択される置換基によって１又は２回任意選択で置換されていてもよい。
【００４９】
最も好ましい実施形態では、本発明のアザ二環式アリール誘導体は、
（±）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−（４−フェニルエチニル−フェノキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［４−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド、
（±）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン、
（±）−４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン、
（±）−Ｎ−｛３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド、
（±）−３−（６−チオフェン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（２−ニトロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（４−ニトロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（２−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン、
（±）−３−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン、
（±）−３−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン、
（±）−３−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン、
（±）−３−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−（６−ピリジン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−（６−ピリジン−４−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−（６−ナフタレン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（±）−３−［６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン、
（±）−Ｎ−｛２−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド、又は
（±）−２−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン、
或いはこれらの鏡像異性体、その鏡像異性体の混合物、又は薬剤として許容される塩である。
【００５０】
本明細書に記載の実施形態の２種以上の任意の組合せは、本発明の範囲内であるとみなす。
【００５１】
置換基の定義
本発明では、ハロは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を表す。したがって、トリハロメチル基は、たとえば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、及び類似のトリハロ置換されたメチル基を表す。
【００５２】
本発明では、アルキル基とは、一価の飽和した直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を意味する。この炭化水素鎖は、好ましくは１〜１８個の炭素原子を含むもの（Ｃ１〜１８−アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含むもの（Ｃ１〜６−アルキル、低級アルキル）であり、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルがこれに含まれる。好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜４−アルキル基を表し、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルがこれに含まれる。本発明のもう一つの好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３−アルキル基を表し、これは特に、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルでよい。
【００５３】
本発明では、シクロアルキル基とは、環状アルキル基、好ましくは３〜７個の炭素原子を含むもの（Ｃ３〜７−シクロアルキル）を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがこれに含まれる。
【００５４】
本発明では、シクロアルキル−アルキル基とは、上で定義したようなシクロアルキル基であって、該シクロアルキル基がこれも上で定義したようなアルキル基で置換されているものを意味する。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが含まれる。
【００５５】
本発明では、アルコキシ基とは、「アルキル−Ｏ−」基を意味し、アルキルは、上で定義したとおりである。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが含まれる。
【００５６】
本発明では、シアノアルキル基とは、「−アルキル−ＣＮ」基を意味し、アルキルは、上で定義したとおりである。
【００５７】
本発明では、アルキル−カルボニル−アミノ基とは、「アルキル−ＣＯ−ＮＨ−」基を意味し、アルキルは、上で定義したとおりである。本発明の好ましいアルキル−カルボニル−アミノ基には、アセトアミドが含まれる。
【００５８】
本発明では、芳香族の単環式又は二環式炭素環基とは、単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を意味する。本発明の好ましいアリール基の例には、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル、及びアントラセニルが含まれる。
【００５９】
本発明では、芳香族の単環式又は二環式複素環基は、その環構造中に１個又は複数のヘテロ原子を保持する単環式又は二環式の化合物である。用語「二環及び多環複素環基」には、１個又は複数のヘテロ原子を含むベンゾ縮合した５員及び６員の複素環式の環が含まれる。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（０）、及び硫黄（Ｓ）が含まれる。
【００６０】
本発明では、芳香族の５〜６員単環式複素環式とは、その環構造中に１個又は複数のヘテロ原子を保持する５〜６員のヘテロアリールを意味する。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（０）、及び硫黄（Ｓ）が含まれる。
【００６１】
本発明のより好ましい５員ヘテロアリール基には、フラニル、特にフラン−２−若しくは３−イル；チエニル、特にチエン−２−若しくは３−イル；ピロリル（アゾリル）、特にピロール−２−若しくは３−イル；オキサゾリル、特にオキサゾール−２，４−若しくは５−イル；チアゾリル、特にチアゾール−２，４−若しくは５−イル；イソオキサゾリル、特にイソオキサゾール−３，４，−若しくは５−イル；イソチアゾリル、特にイソチアゾール−３−，４−，若しくは５−イル；オキサジアゾリル、特に１，２，３−オキサジアゾール−４−若しくは５−イル又は１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；並びにチアジアゾリル、特に１，２，３−チアジアゾール−４−若しくは５−イル又は１，３，４−チアジアゾール−２−イルが含まれる。
【００６２】
本発明の最も好ましい５員ヘテロアリール基には、フラニル、特にフラン−２−又は３−イル；並びにチエニル、特にチエン−２−又は３−イルが含まれる。
【００６３】
本発明のより好ましい６員ヘテロアリール基には、ピリジル、特にピリド−２−，３−，又は４−イル；並びにピラジニル、特にピラジン−２−又は３−イルが含まれる。
【００６４】
本発明の好ましい二環式ヘテロアリール基には、インドリル、特にインドール−２−，５−又は６−イル、ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾフラン−２−，５−，又は６−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特にベンゾチエン−２−，５−，又は６−イル；並びにベンゾチアゾリル、特にベンゾチアゾール−２−，５−又は６−イルが含まれる。
【００６５】
薬剤として許容される塩
本発明のアザ二環式アリール誘導体は、目的の投与に適するいかなる形態で提供してもよい。適切な形態には、薬剤として（すなわち生理学的に）許容される塩、並びに本発明の化学化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００６６】
薬剤として許容される付加塩の例には、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導体のナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などのような非毒性の無機及び有機の酸付加塩が含まれる。このような塩は、周知の、当技術分野で述べられている手順によって生成することができる。
【００６７】
本発明の化学化合物の金属塩には、カルボキシ基を含む本発明の化学化合物のナトリウム塩など、アルカリ金属塩が含まれる。
【００６８】
本発明では、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、薬剤として許容される塩として企図する。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００６９】
本発明の特に好ましいオニウム塩には、次式Ｉ’に従うＮ’位で生成するものが含まれる。
【化３】
2008516930.tif 000004
【００７０】
立体異性体
本発明の化学化合物は、（＋）と（−）の形、及びラセミの形で存在することができる。これらの異性体のラセミ体及びそれぞれの異性体それ自体は、本発明の範囲内である。
【００７１】
ラセミの形は、知られている方法及び技術によって光学対掌体に分割することができる。ジアステレオ異性体の塩を分離する一つの方法は、光学活性のある酸を使用し、塩基処理によって光学活性のあるアミン化合物を遊離させることによるものである。ラセミ体を光学対掌体に分割するもう一つの方法は、光学活性のある基材でのクロマトグラフィーに基づくものである。すなわち、本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ体塩又はｌ体塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の分別結晶化によってその光学対掌体に分割することができる。
【００７２】
本発明の化学化合物はまた、本発明の化学化合物と、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸の誘導体であるものなど、光学活性のある活性化型のカルボン酸とを反応させることによるジアステレオ異性体アミドの生成によって、或いは本発明の化学化合物と光学活性のあるクロロギ酸塩などとの反応によるジアステレオ異性体カルバミン酸塩の生成によって分割してもよい。
【００７３】
光学異性体を分割するための追加の方法は、当分野で知られている。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓによる「鏡像異性体、ラセミ体、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、米ニューヨーク（１９８１年）に記載されているものが挙げられる。
【００７４】
光学活性のある化合物は、光学活性のある出発材料から調製することもできる。
【００７５】
アザ二環式アリール誘導体の製造方法
本発明のアザ二環式アリール誘導体は、従来の化学合成の方法、たとえば実施例に記載する方法によって調製することができる。本出願に記載する方法のための出発材料は、知られており、又は市販の化学薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。
【００７６】
また、従来の方法を使用して、ある本発明の化合物を別の本発明の化合物に変換することもできる。
【００７７】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、従来の技術によって、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。
【００７８】
生物活性
本発明は、コリン受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する疾患又は障害の治療に有用な、ニコチン受容体の新規なリガンド及びモジュレターを提供するものである。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプ選択性を示す。
【００７９】
本発明の化合物は、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び／又はアロステリックなモジュレターでよい。
【００８０】
その薬理学的なプロフィールのために、本発明の化合物は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、平滑筋収縮に関連する疾患、内分泌障害、神経変性に関連する疾患、炎症に関連する疾患、痛み、及び化学物質乱用の終結によって引き起こされる禁断症状といった多様な疾患又は状態の治療に有用となり得る。
【００８１】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、中枢神経系に関連する疾患、障害、又は状態の治療に使用する。そのような疾患又は障害には、不安、認知機能障害、学習障害、記憶の障害及び機能不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル−ド−ラ−トゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、拒食症、過食症、肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、エイズ痴呆、老年痴呆、末梢性ニューロパチー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、多動、てんかん、過食症、外傷後症候群、対人恐怖、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけが含まれる。
【００８２】
もう一つの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、痙攣性疾患、狭心症、早産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、多動、早漏、及び勃起困難を含む、平滑筋収縮に関連する疾患、障害、又は状態の治療に有用となり得る。
【００８３】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧、及び不整脈などの内分泌障害の治療に有用となり得る。
【００８４】
さらにまた別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、一過性の無酸素症及び誘発される神経変性を含む神経変性障害の治療に有用となり得る。
【００８５】
さらにまた別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ざ瘡や酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性の疾患、障害、又は状態の治療に有用となり得る。
【００８６】
さらにまた別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、急性、慢性、又は再発性の特徴を有する軽度、中程度、又はさらには重症の痛み、並びに偏頭痛、術後痛、及び幻肢痛によって引き起こされる痛みの治療に有用となり得る。
【００８７】
最後に、本発明の化合物は、習慣性物質の使用の終結によって引き起こされ禁断症状の治療に有用となり得る。そのような習慣性物質としては、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、モルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールが挙げられる。習慣性物質からの離脱は、一般に、不安及び欲求不満、怒り、苦悶、集中困難、不穏状態、心拍数の減少、並びに食欲の増大及び体重増加を特徴とする、苦痛を伴う経験である。
【００８８】
この文脈では、「治療」は、離脱症状及び禁断の治療、予防、予防法、及び軽減に加えて、習慣性物質摂取の自発的な削減をもたらす治療を含む。
【００８９】
別の態様では、たとえばニコチン受容体の様々な組織での同定及び位置確認のために、本発明の化合物を診断薬として使用する。
【００９０】
薬剤組成物
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明のアザ二環式アリール誘導体を含む新規な薬剤組成物を提供する。
【００９１】
治療で使用するための本発明の化学化合物は、未加工の化学物質の形で投与することができるが、任意選択で生理学的に許容される塩の形で、１種又は複数の佐剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の通例の医薬添加剤と一緒に薬剤組成物にして活性成分を導入することが好ましい。
【００９２】
好ましい実施形態では、本発明は、したがって、本発明のアザ二環式アリール誘導体又は薬剤として許容されるその塩若しくは誘導体と、１種又は複数の薬剤として許容される担体とを含み、任意選択で、当業界で知られ使用されている他の治療及び／又は予防の成分も含む薬剤組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者にとって有害でないという意味で、「許容され」なければならない。
【００９３】
本発明の薬剤組成物は、所望の治療に適する任意の好都合な経路によって投与することができる。好ましい投与経路には、特に、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、粉末、又は液体の形での経口投与、並びに非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈注射が含まれる。本発明の薬剤組成物は、当業者によって、所望の製剤に相応しい標準の方法及び従来の技術を使用して製造することができる。所望時には、活性成分の徐放をもたらすように適合させた組成物を使用してもよい。
【００９４】
製剤及び投与の技術についてのこれ以上の詳細は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、米ペンシルヴェニア州イーストン）の最新版で見ることができる。
【００９５】
実際の投与量は、治療対象となる疾患の性質及び重症度に応じて様々であり、医師の裁量の範囲内であり、また所望の治療効果をあげるために、本発明の特定の状況に対して投与量を滴定して様々に変えてよい。しかし、現在、個々の投与量あたり約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含む薬剤組成物が治療処置に適すると考えられている。
【００９６】
活性成分は、１日に１回又は数回で投与することができる。ある例では、０．１μｇ／ｋｇ静脈内及び１μｇ／ｋｇ経口程度の少ない投与量で満足な結果を得ることができる。投与量範囲の上限は、現在、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１００ｍｇ／ｋｇであると考えられている。好ましい範囲は、静脈内で約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日及び経口で約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００９７】
治療方法
本発明のアザ二環式アリール誘導体は、価値あるニコチン受容体及びモノアミン受容体モジュレターであり、したがってコリン作動性の機能不全が関与する範囲の病気、並びにｎＡＣｈＲモジュレターの作用に応答性である範囲の疾患の治療に有用である。
【００９８】
別の態様では、本発明は、疾患、障害又は治療がコリン受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に対して応答性である、ヒトを含む動物の生体の疾患、障害、又は状態を治療、予防、又は軽減するための方法であって、ヒトを含むその必要のある前期動物の生体に有効量の本発明のアザ二環式アリール誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００９９】
好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、中枢神経系に関連するものである。
【０１００】
好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、不安、認知機能障害、学習障害、記憶の障害及び機能不全、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル−ド−ラ−トゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、拒食症、過食症、及び肥満などの摂食障害、ナルコレプシー、侵害受容、エイズ痴呆、老年痴呆、末梢性ニューロパチー、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、多動、てんかん、過食症、外傷後症候群、対人恐怖、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛癖、及び時差ぼけである。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、痙攣性疾患、狭心症、早産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジア、多動、早漏、及び勃起困難を含む、平滑筋収縮に関連するものである。
【０１０２】
第３の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧、及び不整脈などの、内分泌系に関連するものである。
【０１０３】
第４の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、一過性の無酸素症及び誘発される神経変性を含む神経変性障害である。
【０１０４】
第５の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、ざ瘡や酒さなどの炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性の障害である。
【０１０５】
第６の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、急性、慢性、又は再発性の特徴を有する軽度、中程度、又はさらには重症の痛み、並びに偏頭痛、術後痛、及び幻肢痛によって引き起こされる痛みである。
【０１０６】
第７の好ましい実施形態では、疾患、障害、又は状態は、タバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、モルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールを含む習慣性物質の使用の終結によって引き起こされる禁断症状に関連するものである。
【０１０７】
現在、適切な投与量範囲は、通常は厳密な投与方式、投与される剤形、投与の適応症、関わる対象、及び関わる対象の体重、並びに担当の医師又は獣医師のさらなる優先事項及び経験に応じて、一日０．１〜１０００ミリグラム、一日１０〜５００ミリグラム、特に一日３０〜１００ミリグラムであると考えられる。
【０１０８】
ある例では、静脈内で０．００５ｍｇ／ｋｇ及び経口で０．０１ｍｇ／ｋｇ程度の少ない投与量で満足な結果を得ることができる。投与量範囲の上限は、静脈内で約１０ｍｇ／ｋｇ及び経口で１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい範囲は、静脈内で約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ及び経口で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【実施例】
【０１０９】
本発明を、以下の実施例に即してさらに例示するが、実施例は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲をいかようにも限定しないものである。
【０１１０】
（実施例１）
調製実施例
空気に敏感な試薬又は中間体が関与するすべての反応は、窒素中及び無水溶媒中で実施した。後処理手順では、硫酸マグネシウムを乾燥剤として使用し、溶媒は減圧下で蒸発させた。
【０１１１】
方法Ａ
（±）−３−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマル酸塩（中間体化合物）
（±）−３−キヌクリジノール（３．０ｇ、２３．６ミリモル）と３，６−ジブロモピリダジン（５．６１ｇ、２３．６ミリモル）の混合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物に水素化ナトリウム（６０％、１．９ｇ、４７．２ミリモル）を０℃で１５分間かけて加えた後、０℃で４５分間撹拌した。この混合物を室温で終夜撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。収量２．０ｇ（３０％）。フマル酸で飽和させたジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）を加えて、対応する塩を得た。融点１５２．８℃。
【０１１２】
（±）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（中間体化合物）は、方法Ａに従って調製した。融点１５６．３〜１５８．８℃。
【０１１３】
方法Ｂ
（±）−３−（４−ヨード−フェノキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（中間体化合物）
ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解させたトリフェニルホスフィン（３７．１ｇ，１４１．５ミリモル）を１０℃に冷却した。混合物にジエチルアゾジカルボン酸（２４．６５ｇ、１４１．５ミリモル）を加え、その間温度は１５℃未満に保った。この混合物に、（±）３−キヌクリジノール（１５．０ｇ、１１７．９３ミリモル）及び４−ヨードフェノール（２８．５ｇ、１２９．７ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ、１Ｍ）を加え、ジオキサンを蒸発させた。混合物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発にかけた。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、トリフェニルホスフィンオキシドを濾別した。エーテル相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発にかけた後、ジクロロメタン：メタノール（９：１）とアンモニア水（１％）の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにかけた。表題化合物を単離した。８．７６ｇ（２３％）。
【０１１４】
方法Ｃ
（±）−３−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマル酸塩（化合物Ｃ１）。
（±）−３−（６−ブロモ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（１．７１ｇ、６．０ミリモル）、フェニルアセチレン（１．３ｍＬ、１２ミリモル）、パラダサイクル（１１３ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、６．０ミリモル）、及びジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン、メタノール、及び濃アンモニア（８９：１０：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が油として得られた。収量０．３５ｇ（１９％）。
【０１１５】
フマル酸で飽和させたジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）を加えて、対応する塩を得た。融点１９８〜２０２℃。
【０１１６】
（±）−３−［４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン遊離塩基（化合物Ｃ２）
は、（±）−３−（４−ヨード−フェノキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｃに従って調製した。融点１８６．３〜１８６．７℃。
【０１１７】
（±）−３−（４−フェニルエチニル−フェノキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマル酸塩（化合物Ｃ３）
は、（±）−３−（４−ヨード−フェノキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｃに従って調製した。融点１２６．９〜１２７．３℃。
【０１１８】
（±）−３−［４−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−フェノキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン遊離塩基（化合物Ｃ４）
は、（±）−３−（４−ヨード−フェノキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｃに従って調製した。融点１１２〜１１５℃。
【０１１９】
（±）−３−［６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン遊離塩基（化合物Ｃ５）
は、（±）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｃに従って調製した。融点１６２．９〜１６４．７℃。
【０１２０】
（±）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド遊離塩基（化合物Ｃ６）
は、（±）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｃに従って調製した。融点１６９．５〜１７５．４℃。
【０１２１】
（±）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン遊離塩基（化合物Ｃ７）
は、（±）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｃに従って調製した。融点１５２．４〜１５８．１℃。
【０１２２】
（±）−４−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン遊離塩基（化合物Ｃ８）
は、（±）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｃに従って調製した。融点２１２〜２２０℃。
【０１２３】
（±）−Ｎ−｛３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド遊離塩基（化合物Ｃ９）
は、（±）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｃに従って調製した。融点１３１．９〜１３３．８℃。
【０１２４】
（±）−３−（６−チオフェン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマル酸塩（化合物Ｃ１０）
は、（±）−３−（６−ヨード−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンから、方法Ｃに従って調製した。融点１３３．９〜１４１．６℃。
【０１２５】
以下の化合物は、方法Ｃに従って調製する。
（±）−３−［６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ１１）、
（±）−３−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ１２）、
（１）−３−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ１３）、
（±）−３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ１４）、
（±）−３−［６−（２−ニトロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ１５）、
（±）−３−［６−（３−ニトロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ１６）、
（±）−３−［６−（４−ニトロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ１７）、
（±）−３−［６−（２−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ１８）、
（±）−３−［６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ１９）、
（±）−３−［６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ２０）、
（±）−３−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ−［２．２．２］オクタン（化合物Ｃ２１）、
（±）−３−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ−［２．２．２］オクタン（化合物Ｃ２２）、
（±）−３−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ−［２．２．２］オクタン（化合物Ｃ２３）、
（±）−３−［６−（３，５−ジメトキシ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ−［２．２．２］オクタン（化合物Ｃ２４）、
（±）−３−［６−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ２５）、
（±）−３−（６−ピリジン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物Ｃ２６）、
（±）−３−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物Ｃ２７）、
（±）−３−（６−ピリジン−４−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物Ｃ２８）、
（±）−３−［６−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物Ｃ２９）、
（±）−３−（６−ナフタレン−２−イルエチニル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン（化合物Ｃ３０）、
（±）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物Ｃ３１）、
（±）−３−［６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物Ｃ３２）、
（±）−Ｎ−｛２−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニル｝−アセトアミド（化合物Ｃ３３）、及び
（±）−２−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イルエチニル］−フェニルアミン（化合物Ｃ３４）。
【０１２６】
（実施例２）
ラット脳における３Ｈ−αブンガロトキシン結合のインビトロでの抑制
この実施例では、ニコチン受容体のα７サブタイプへの結合に対する本発明の化合物の親和性を判定する。
【０１２７】
αブンガロトキシンは、コブラ科のヘビＢｕｎｇａｒｕｓ  ｍｕｌｔｉｃｉｎｃｔｕｓの毒液から単離されたペプチドである。このペプチドは、ニューロン及び神経筋のニコチン受容体に対して高い親和性を有し、その場所で強力なアンタゴニストとして働く。
【０１２８】
３Ｈ−αブンガロトキシンは、脳中で認められるα７サブユニットアイソフォーム及び神経筋接合部のα１アイソフォームによって生成したニコチン性アセチルコリン受容体を標識する。
【０１２９】
組織の調製
調製は、０〜４℃で実施する。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用して、オスのウィスターラット（１５０〜２５０ｇ）からの大脳皮質を、１１８ｍＭのＮａＣｌ、４．８ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、及び２．５ｍＭのＣａＣｌ２（ｐＨ７．５）を含む２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝剤１５ｍＬ中で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を２７，０００×ｇで１０分間の遠心分離にかける。上清を廃棄し、ペレットを、２７，０００×ｇで１０分間の遠心分離によって２０ｍＬの新鮮な緩衝液中で２回洗浄し、次いで最終ペレットを、０．０１％のＢＳＡを含む新鮮な緩衝剤（もとの組織１ｇあたり３５ｍＬ）に再懸濁し、結合分析に使用する。
【０１３０】
アッセイ
５００μｌの一定分量のホモジネートを２５μｌの試験溶液及び２５μｌの３Ｈ−αブンガロトキシン（２ｎＭ、最終濃度）に加え、混合し、３７℃で２時間インキュベートする。（−）−ニコチン（１ｍＭ、最終濃度）を使用して、非特異性の結合を測定する。インキュベート後、サンプルを０．０５％のＰＥＩを含む５ｍＬの氷冷Ｈｅｐｅｓ緩衝液に加え、Ｗｈａｔｍａｎ製ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルター（０．１％のＰＥＩに少なくとも６時間予浸したもの）上に吸引しながら直接注ぎ、直ちに２×５ｍｌの氷冷緩衝液で洗浄する。
【０１３１】
従来の液体シンチレーション計数によって、フィルター上の放射能の量を測定する。特異的結合は、全結合量から非特異的結合を引いたものである。
【０１３２】
試験値は、ＩＣ５０（３Ｈ−αブンガロトキシンの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度）として示す。
【０１３３】
最初に化合物Ｃ１、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ１０をこの検定にかけたが、すべてがマイクロモル下（＜１μＭ）のレベルで結果を示した。
【国際調査報告】
2008516930.tif 000006
2008516930.tif 000007
2008516930.tif 000008