(57)【要約】  本発明は、新規のジピロール化合物、ジピロール化合物からなる組成物、および、癌あるいは腫瘍性疾患の治療または予防に有用な、ジピロール化合物の投与を含む方法に関する。本発明の化合物、組成物、および方法は、癌または腫瘍性疾患の治療または予防、あるいは癌細胞または腫瘍性細胞の増殖の阻害、ウイルス感染の治療または予防、あるいはウイルスの複製および感染性の阻害もしくはその一方にも有用である。本発明はまた、癌または腫瘍性疾患の治療、癌細胞の増殖阻害、あるいはウイルス感染の治療にジピロール化合物との組合せで用いられる可能性がある化合物のスクリーニング・アッセイも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の癌治療のための薬剤の製剤のための化学式（Ｉａ）の化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩の使用方法であり、
【化１】
2008525323.tif 000030
式中
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２およびＲ３がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ２が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ６は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ナフチル）、−Ｎ（ナフチル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９はピロールかインドールではないという条件であり、
Ｒ９が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各Ｒ１０は独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ１２は−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
各ｎは独立して０から６までの整数であり、
また式中
Ｒ２がエチルの場合、Ｒ４は−Ｈ以外、あるいは
Ｒ９がエチルの場合、Ｒ７は−Ｈ以外、であることを特徴とする使用方法。
【請求項２】
癌細胞の増殖の抑制または低減のための薬剤の製剤のための化学式（Ｉａ）の化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩の有効量の、癌細胞と化合物の接触からなる使用方法であり、
【化２】
2008525323.tif 000031
式中
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２およびＲ３がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ２が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ６は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ナフチル）、−Ｎ（ナフチル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９はピロールかインドールではないという条件であり、
Ｒ９が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各Ｒ１０は独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ１２は−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
各ｎは独立して０から６までの整数であり、
また式中
Ｒ２がエチルの場合、Ｒ４は−Ｈ以外、あるいは
Ｒ９がエチルの場合、Ｒ７は−Ｈ以外、であることを特徴とする使用方法。
【請求項３】
ｎが１から６の整数である請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項４】
Ｒ９がピロールまたはインドールではないとういう条件でＲ９がアリールと３から１２員環の複素環からなる群から選択された請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項５】
Ｒ７が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項６】
Ｒ７が−ＯＣＨ３である請求項５に記載の使用方法。
【請求項７】
Ｒ７が任意にフェニルで置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である請求項５に記載の使用方法。
【請求項８】
Ｒ７が−Ｏ−ベンジルである請求項７に記載の使用方法。
【請求項９】
−Ｏ−ベンジルが置換されていない請求項８に記載の使用方法。
【請求項１０】
Ｒ２とＲ４が独立してＣ１−Ｃ１０アルキルである請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ４が共に−ＣＨ３である請求項１０に記載の使用方法。
【請求項１２】
Ｒ３が−Ｈである請求項１０に記載の使用方法。
【請求項１３】
Ｒ３が−Ｈである請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項１４】
Ｒ８が−Ｈである請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項１５】
Ｒ１が−Ｈである請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項１６】
Ｒ９が置換された、および置換されていないフェニル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリル、ナフチルである請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項１７】
Ｒ９は置換された、および置換されていないアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンツイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジオキソール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンからなる群から選択された３から１２員環の複素環である請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項１８】
投与された化合物が化学式（Ｉｂ）の構造を有した請求項１または請求項２に記載の使用方法であり、
【化３】
2008525323.tif 000032
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、また
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項１９】
Ｒ９はピロールまたはインドールではないという条件で、Ｒ９がアリールまたは３から１２員環の複素環である請求項１８に記載の使用方法。
【請求項２０】
Ｒ９が置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チエニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択された請求項１９に記載の使用方法。
【請求項２１】
請求項１または請求項２に記載の使用方法であり、
３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−フェニル−２Ｈ−ピロール［１］、
５−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［２］、
２−（（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）キノリン［４］、
５−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［５］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［６］、
２−（（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［７］、
Ｎ−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−メチルスルホンアミド［８］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［９］、
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［１１］、
２−（（３−メトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１２］、
２−（（５−（フラン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１３］、
２−（（５−（フラン−３−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１４］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１５］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１６］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１７］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１８］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１９］、
２−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２０］、
２−（（５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２１］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン［２２］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２３］、
２−（（３−メトキシ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２４］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン［２５］、
２−（（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２６］、
２−（（３−メトキシ−５−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２７］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２８］、
２−（（５−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２９］、
２−メトキシ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３０］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３１］、
２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３２］、
２−クロロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３３］、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン［３４］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３５］、
２−（（５−（４−（イソプロピルチオ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３６］、
１−ベンジル−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３７］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェノール［３８］、
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３９］、
２−フルオロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４０］、
２−（（５−（４−（タート−ブトキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［４１］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４２］、
３−（ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４３］、
または、５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４４］、
からなる群から選択された化合物である請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項２２】
医薬的に許容可能な担体または溶媒と化学式（Ｉａ）あるいは、その医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量の化合物からなる組成物であり、
【化４】
2008525323.tif 000033
式中
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２およびＲ３がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ２が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２とＲ３、またはＲ３およびＲ４がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ６は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ナフチル）、−Ｎ（ナフチル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９はピロールかインドールではないという条件であり、
Ｒ９が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各Ｒ１０は独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ１２は−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
各ｎは独立して０から６までの整数であり、
また式中
Ｒ２がエチルの場合、Ｒ４は−Ｈ以外、あるいは
Ｒ９がエチルの場合、Ｒ７は−Ｈ以外、であることを特徴とする組成物。
【請求項２３】
各ｎは１から６の整数である請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ９はピロールまたはインドールではないとういう条件でＲ９がアリールと３から１２員環の複素環からなる群から選択された請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｒ７が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｒ７が−ＯＣＨ３である請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
Ｒ２とＲ４が独立してＣ１−Ｃ１０アルキルである請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ２とＲ４が共に−ＣＨ３である請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
Ｒ３が−Ｈである請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
Ｒ３が−Ｈである請求項２２に記載の組成物。
【請求項３１】
Ｒ８が−Ｈである請求項２２に記載の組成物。
【請求項３２】
Ｒ１が−Ｈである請求項２２に記載の組成物。
【請求項３３】
Ｒ７がフェニルで置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である請求項２２に記載の組成物。
【請求項３４】
Ｒ７が−Ｏ−ベンジルである請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
Ｒ７が置換されていない−Ｏ−ベンジルである請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
化学式（Ｉａ）の構造を有する化合物である請求項２２に記載の組成物であり、
【化５】
2008525323.tif 000034
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、また
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールであることを特徴とする請求項２２に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｒ９はピロールまたはインドールではないという条件で、Ｒ９がアリールまたは３から１２員環の複素環である請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
Ｒ９が、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チオフェニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択された請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の組成物であり、
３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−フェニル−２Ｈ−ピロール［１］、
５−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［２］、
２−（（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）キノリン［４］、
５−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［５］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［６］、
２−（（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［７］、
Ｎ−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−メチルスルホンアミド［８］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［９］、
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［１１］、
２−（（３−メトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１２］、
２−（（５−（フラン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１３］、
２−（（５−（フラン−３−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１４］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１５］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１６］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１７］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１８］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１９］、
２−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２０］、
２−（（５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２１］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン［２２］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２３］、
２−（（３−メトキシ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２４］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン［２５］、
２−（（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２６］、
２−（（３−メトキシ−５−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２７］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２８］、
２−（（５−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２９］、
２−メトキシ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３０］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３１］、
２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３２］、
２−クロロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３３］、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン［３４］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３５］、
２−（（５−（４−（イソプロピルチオ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３６］、
１−ベンジル−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３７］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェノール［３８］、
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３９］、
２−フルオロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４０］、
２−（（５−（４−（タート−ブトキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［４１］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４２］、
３−（ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４３］または、
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４４］、
からなる群から選択された化合物である請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
少なくとも１つの他の化学治療薬を含む請求項２２に記載の組成物。
【請求項４１】
化学式（Ｉｂ）の化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩であり、
【化６】
2008525323.tif 000035
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、Ｒ９が３から１２員環の複素環である場合には、３から１２員環の複素環はベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４酸素との複素原子の二環ではなく、また
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項４２】
Ｒ９はピロールまたはインドールではないという条件で、Ｒ９がアリールまたは３から１２員環の複素環である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ９が、置換された、および置換されていないフェニル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリルおよびナフチルから選択されたアリールである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ９が、置換された、および置換されていないアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンツイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジオキソール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンからなる群から選択された３から１２員環の複素環である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ９が、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チエニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択された請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ７が−ＯＣＨ３である請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ７が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ７が−ＯＣＨ３である請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７がフェニルで置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ７が−Ｏ−ベンジルである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ７が置換されていない−Ｏ−ベンジルである請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項４１に記載の化合物であり、
３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−フェニル−２Ｈ−ピロール［１］、
５−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［２］、
２−（（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）キノリン［４］、
５−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［５］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［６］、
２−（（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［７］、
Ｎ−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−メチルスルホンアミド［８］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［９］、
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［１１］、
２−（（３−メトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１２］、
２−（（５−（フラン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１３］、
２−（（５−（フラン−３−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１４］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１５］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１６］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１７］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１８］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１９］、
２−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２０］、
２−（（５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２１］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン［２２］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２３］、
２−（（３−メトキシ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２４］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン［２５］、
２−（（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２６］、
２−（（３−メトキシ−５−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２７］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２８］、
２−（（５−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２９］、
２−メトキシ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３０］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３１］、
２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３２］、
２−クロロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３３］、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン［３４］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３５］、
２−（（５−（４−（イソプロピルチオ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３６］、
１−ベンジル−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３７］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェノール［３８］、
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３９］、
２−フルオロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４０］、
２−（（５−（４−（タート−ブトキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［４１］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４２］、
３−（ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４３］または、
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４４］、
からなる群から選択された化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩である請求項４１に記載の化合物。
【請求項５３】
医薬的に許容可能な塩がメシラート塩である請求項１または請求項２に記載の使用方法。
【請求項５４】
医薬的に許容可能な塩がメシラート塩である請求項２２に記載の化合物。
【請求項５５】
医薬的に許容可能な塩がメシラート塩である請求項４１に記載の化合物。
【請求項５６】
癌の治療に有用な化合物の同定方法であり、
ａ）癌細胞と第一の化合物である化学式（Ｉａ）の化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩との接触工程、
【化７】
2008525323.tif 000036
式中
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２およびＲ３がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ２が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２とＲ３、またはＲ３とＲ４がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ６は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ナフチル）、−Ｎ（ナフチル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９はピロールかインドールではないという条件であり、
Ｒ９が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各Ｒ１０は独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ１２は−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
各ｎは独立して０から６までの整数であり、
また式中
Ｒ２がエチルの場合、Ｒ４は−Ｈ以外、あるいは
Ｒ９がエチルの場合、Ｒ７は−Ｈ以外、であることを特徴とした化学式（Ｉａ）との接触方法、および
ｂ）癌細胞と第二の化合物との接触工程であって、
第二の化合物は、第一の化合物が単独よりも第二の化合物の存在下で癌に対しての毒性がより高い場合に癌の治療に有用である、第二の化合物との接触工程を備える化合物の同定方法。
【請求項５７】
被験者におけるウイルス感染症に対する薬剤の製剤への化学式（Ｉｂ）あるいはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量の使用方法であり、
【化８】
2008525323.tif 000037
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、Ｒ９が３から１２員環の複素環である場合には、３から１２員環の複素環はベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４酸素との複素原子の二環ではなく、また
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールであることを特徴とする使用方法。
【請求項５８】
被験者におけるウイルスの感染性を抑制または低減する薬剤の製剤への化学式（Ｉｂ）、あるいはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量の使用方法であり、
【化９】
2008525323.tif 000038
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、Ｒ９が３から１２員環の複素環である場合には、３から１２員環の複素環はベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４酸素との複素原子の二環ではなく、また
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールであることを特徴とする使用方法。
【請求項５９】
請求項５７または請求項５８に記載の化合物の使用方法であり、化合物は、
３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−フェニル−２Ｈ−ピロール［１］、
５−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［２］、
２−（（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）キノリン［４］、
５−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［５］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［６］、
２−（（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［７］、
Ｎ−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−メチルスルホンアミド［８］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［９］、
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［１１］、
２−（（３−メトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１２］、
２−（（５−（フラン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１３］、
２−（（５−（フラン−３−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１４］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１５］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１６］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１７］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１８］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１９］、
２−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２０］、
２−（（５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２１］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン［２２］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２３］、
２−（（３−メトキシ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２４］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン［２５］、
２−（（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２６］、
２−（（３−メトキシ−５−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２７］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２８］、
２−（（５−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２９］、
２−メトキシ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３０］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３１］、
２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３２］、
２−クロロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３３］、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン［３４］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３５］、
２−（（５−（４−（イソプロピルチオ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３６］、
１−ベンジル−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３７］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェノール［３８］、
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３９］、
２−フルオロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４０］、
２−（（５−（４−（タート−ブトキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［４１］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４２］、
３−（ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４３］または、
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４４］、
からなる群から選択された化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩である請求項５７または請求項５８に記載の化合物の使用方法。
【請求項６０】
被験者におけるウイルス感染症治療のための化学式（Ｉｂ）、あるいはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量の使用方法であり、
【化１０】
2008525323.tif 000039
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、Ｒ９が３から１２員環の複素環である場合には、３から１２員環の複素環はベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４酸素との複素原子の二環ではなく、また
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールであることを特徴とする使用方法。
【請求項６１】
被験者におけるウイルスの感染性を抑制または低減するための化学式（Ｉｂ）、あるいはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量の使用方法であり、
【化１１】
2008525323.tif 000040
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、Ｒ９が３から１２員環の複素環である場合には、３から１２員環の複素環はベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４酸素との複素原子の二環ではなく、また
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールであることを特徴とする使用方法。
【請求項６２】
請求項６０または請求項６１に記載の化合物の使用方法であり、化合物は、
３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−フェニル−２Ｈ−ピロール［１］、
５−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［２］、
２−（（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）キノリン［４］、
５−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［５］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［６］、
２−（（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［７］、
Ｎ−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−メチルスルホンアミド［８］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［９］、
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［１１］、
２−（（３−メトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１２］、
２−（（５−（フラン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１３］、
２−（（５−（フラン−３−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１４］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１５］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１６］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１７］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１８］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１９］、
２−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２０］、
２−（（５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２１］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン［２２］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２３］、
２−（（３−メトキシ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２４］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン［２５］、
２−（（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２６］、
２−（（３−メトキシ−５−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２７］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２８］、
２−（（５−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２９］、
２−メトキシ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３０］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３１］、
２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３２］、
２−クロロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３３］、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン［３４］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３５］、
２−（（５−（４−（イソプロピルチオ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３６］、
１−ベンジル−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３７］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェノール［３８］、
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３９］、
２−フルオロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４０］、
２−（（５−（４−（タート−ブトキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［４１］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４２］、
３−（ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４３］または、
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４４］、
からなる群から選択された化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩である請求項６０または請求項６１に記載の化合物の使用方法。
【請求項６３】
患者における癌治療のための化学式（Ｉａ）の化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩の使用方法であり、
【化１２】
2008525323.tif 000041
式中
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２およびＲ３がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ２が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２とＲ３、またはＲ３およびＲ４がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ６は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ７とＲ８は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ナフチル）、−Ｎ（ナフチル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９はピロールかインドールではないという条件であり、
Ｒ９が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各Ｒ１０は独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ１２は−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
各ｎは独立して０から６までの整数であり、
また式中
Ｒ２がエチルの場合、Ｒ４は−Ｈ以外、あるいは
Ｒ９がエチルの場合、Ｒ７は−Ｈ以外、であることを特徴とする使用方法。
【請求項６４】
癌細胞と化合物との接触からなる癌細胞の増殖を抑制または低減するための、患者における癌治療のための化学式（Ｉａ）の化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩の有効量の使用方法であり、
【化１３】
2008525323.tif 000042
式中
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２およびＲ３がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ２が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ６は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ナフチル）、−Ｎ（ナフチル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９はピロールかインドールではないという条件であり、
Ｒ９が３から１２員環の複素環である場合、３から１２員環の複素環はベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェン、または炭素原子と１から４つの酸素のヘテロ原子との二環ではないことを条件とし、
各Ｒ１０は独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ１２は−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
各ｎは独立して０から６までの整数であり、
また式中
Ｒ２がエチルの場合、Ｒ４は−Ｈ以外、あるいは
Ｒ９がエチルの場合、Ｒ７は−Ｈ以外、であることを特徴とする使用方法。
【請求項６５】
各ｎは１から６の整数である請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【請求項６６】
Ｒ９はピロールまたはインドールではないとういう条件でＲ９がアリールと３から１２員環の複素環からなる群から選択された請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【請求項６７】
Ｒ７が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【請求項６８】
Ｒ７が−ＯＣＨ３である請求項６７に記載の使用方法。
【請求項６９】
Ｒ７が任意でフェニルで置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である請求項６７に記載の使用方法。
【請求項７０】
Ｒ７が−Ｏ−ベンジルである請求項６９に記載の使用方法。
【請求項７１】
Ｒ７が−置換されていないＯ−ベンジルである請求項７０に記載の使用方法。
【請求項７２】
Ｒ２とＲ４が独立してＣ１−Ｃ１０アルキルである請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【請求項７３】
Ｒ２とＲ４が共に−ＣＨ３である請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【請求項７４】
Ｒ３が−Ｈである請求項７２に記載の使用方法。
【請求項７５】
Ｒ３が−Ｈである請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【請求項７６】
Ｒ８が−Ｈである請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【請求項７７】
Ｒ１が−Ｈである請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【請求項７８】
Ｒ９が、置換された、および置換されていないフェニル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリルおよびナフチルから選択されたアリールである請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【請求項７９】
Ｒ９が、置換された、および置換されていないアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンツイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ベンゾジオキソール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンからなる群から選択された３から１２員環の複素環である請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【請求項８０】
投与された化合物が化学式（Ｉｂ）であり、
【化１４】
2008525323.tif 000043
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、また
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールであることを特徴とする請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【請求項８１】
Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で、Ｒ９がアリールまたは３から１２員環の複素環である請求項８０に記載の使用方法。
【請求項８２】
Ｒ９が、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チオフェニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択された請求項８１に記載の使用方法。
【請求項８３】
請求項６３または請求項６４に記載の使用方法であり、
３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−フェニル−２Ｈ−ピロール［１］、
５−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［２］、
２−（（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）キノリン［４］、
５−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［５］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［６］、
２−（（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［７］、
Ｎ−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−メチルスルホンアミド［８］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［９］、
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［１１］、
２−（（３−メトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１２］、
２−（（５−（フラン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１３］、
２−（（５−（フラン−３−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１４］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１５］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１６］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１７］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１８］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［１９］、
２−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２０］、
２−（（５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２１］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン［２２］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２３］、
２−（（３−メトキシ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２４］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン［２５］、
２−（（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２６］、
２−（（３−メトキシ−５−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２７］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２８］、
２−（（５−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［２９］、
２−メトキシ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３０］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３１］、
２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３２］、
２−クロロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３３］、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン［３４］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［３５］、
２−（（５−（４−（イソプロピルチオ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［３６］、
１−ベンジル−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［３７］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェノール［３８］、
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［３９］、
２−フルオロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４０］、
２−（（５−（４−（タート−ブトキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［４１］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［４２］、
３−（ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４３］または、
５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［４４］、
からなる群から選択された化合物である請求項６３または請求項６４に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジピロール化合物、ジピロール化合物からなる組成物、および、癌あるいは腫瘍性疾患の予防または予防に有用な有効量のジピロール化合物の投与を含む方法に関する。本発明の化合物、組成物、および方法はまた、癌または腫瘍性疾患の治療または予防、あるいは癌細胞または腫瘍性細胞の増殖の阻害、ウイルス感染の治療または予防、あるいはウイルスの複製または感染性の阻害にも有用である。本発明はまた、癌または腫瘍性疾患の治療、癌細胞の増殖阻害、あるいはウイルス感染の治療にジピロール化合物との組合せで用いられる可能性がある化合物のスクリーニング・アッセイも提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌と腫瘍性疾患
癌は世界中の約２，０００万人の成人と児童に影響を及ぼし、そして今年、更に９００万人の新しい患者が診断されるだろう（癌研究国際機関：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ，ｗｗｗ．ｉｒａｃ．ｆｒ）。アメリカ癌学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）によれば、１日に１５００人以上、約５６３，１００人のアメリカ人が今年癌で死亡すると予測されている。１９９０年以降、米国だけでほぼ５００万人の命が癌で失われ、約１，２００万人の新しい患者が診断された。
【０００３】
現在癌治療は、患者の腫瘍性細胞を根絶するために外科手術、化学療法および放射線治療もしくはその一方を必要とする（例として、ルーベンスタインおよびフェダーマン（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｅｄｅｒｍａｎ）編、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ：Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏ．３，第１２章ＩＶ節、ストックデール（Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ）、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ”（１９９８年）参照）。これら全てのアプローチは患者に著しい不利益をもたらす。例えば外科手術は患者の健康上の理由から禁忌である可能性や患者に受け入れられない可能性がある。加えて、外科手術は腫瘍性組織を完全に取り除けない可能性がある。放射線治療は放射線を受けた腫瘍性組織が正常組織よりも放射線に対する感受性が高い時のみに効果的であり、放射線治療はしばしば重篤な副作用を誘発する可能性もある。（同上）化学療法については、多種多様な化学療法剤が腫瘍性疾患の治療に利用可能である。しかし、多様な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、化学療法剤には多くの難点がある（例として、ルーベンスタインおよびフェダーマン（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｅｄｅｒｍａｎ）編、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ：Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏ．３，第１２章１０節、ストックデール（Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ）、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ”（１９９８年参照）。ほとんど全ての化学療法剤が有毒であり、化学療法は激しい吐き気、骨髄抑制、免疫抑制などを含む、深刻な、そしてしばしば危険な副作用を引き起こす。加えて、多くの腫瘍細胞は多剤耐性によって化学療法剤に対して耐性であるか、あるいは耐性を獲得する。
【０００４】
従って、前述の副作用を減少させた、あるいは副作用がない癌または腫瘍性疾患の治療に有用な新規化合物、組成物、および方法に関する当技術分野において大きな必要性がある。更に、特異性を向上させ毒性を低減した、癌細胞特異的な治療をもたらす癌治療の必要性がある。
【０００５】
ウイルスと疾患
癌に加えて、膨大な数の人と動物の疾患がウイルスと日和見ウイルス感染により生じている（ベルシェ（Ｂｅｌｓｈｅ）（編）「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ」ＰＳＧ出版、マサチューセッツ州リトルトン［Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ］（１９８４年）参照）。呼吸器、中枢神経系、皮膚、泌尿生殖器、眼、耳、免疫系、胃腸管、および筋骨格系を含む多様な組織のウイルス疾患は、全ての年齢の莫大な数のヒトに影響を与える（ワインガーデンおよびスミス［Ｗｙｎｇａａｒｄｅｎ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ］第１８版、「Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、ダブリュー・ビー・サンダース社［Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．］、フィラデルフィア［Ｐｈｉｌｌａｄｅｌｐｈｉａ］出版、１７５０〜１７５３ページの表３２８−２（１９８８年）参照）。
【０００６】
相当な努力が効果的な抗ウイルス治療の目論見に費やされてきたが、ウイルス感染症は世界中の何百万人もの命を脅かし続けている。一般的に、抗ウイルス剤開発の試みは、ウイルスの生活環のいくつかの段階に焦点を合わせてきた（ＨＩＶについて論じているミツヤ、エイチら［Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．］、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．第５巻、２３６９〜２３８１ページ（１９９１年）参照）。しかし、現在の多くの抗ウイルス剤の使用に伴う一般的な難点は、宿主に対する毒性または特定のウイルス株による耐性といった有害な副作用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、当該技術分野において前述の不便なしに安全で効果的なウイルス疾患の治療を可能にする抗ウイルス化合物、組成物、および方法が必要である。
本願の背景技術の項におけるいずれの参考文献の引用あるいは検証は、前述の参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることを容認するものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は患者における癌治療の方法を提供し、その方法は、化学式（Ｉａ）のジピロール化合物、あるいは、その医薬的に許容可能な塩のそれを必要とする患者への有効量の投与工程を含み、
【０００９】
【化１】
2008525323.tif 000002
【００１０】
式中
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２およびＲ３がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２とＲ３、またはＲ３とＲ４がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ６は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ナフチル）、−Ｎ（ナフチル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９はピロールかインドールではないという条件であり、
各Ｒ１０は独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ１２は−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
各ｎは独立して０から６までの整数であり、
また式中
Ｒ２がエチルの場合、Ｒ４は−Ｈ以外、あるいは
Ｒ９がエチルの場合、Ｒ７は−Ｈ以外、であることを特徴とする癌治療の方法を提供する。
【００１１】
特定の実施形態では、ｎは１から６の整数である。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないとういう条件でアリールと３から１２員環の複素環からなる群から選択されている。
【００１２】
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ７は−ＯＣＨ３である。
【００１３】
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ７は任意にフェニルで置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ７は−Ｏ−ベンジルである。
【００１４】
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中の−Ｏ−ベンジルは置換されていない。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ２とＲ４は独立してＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【００１５】
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ２とＲ４は共に−ＣＨ３である。特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ２とＲ４は共に−ＣＨ３であり、化学式（Ｉａ）中のＲ３は−Ｈである。
【００１６】
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ３は−Ｈである。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ８は−Ｈである。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ１は−Ｈである。
【００１７】
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ９は、置換された、および置換されていないフェニル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリル、ナフチルである。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｒ９は置換された、および置換されていないアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキソール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンからなる群から選択された３から１２員環の複素環である。
【００１９】
特定の実施形態では、ＢＦ３付加化合物は発明の範囲内の塩ではない。
特定の実施形態では、化学式Ｉａ中のＲ１およびピロール環Ｎ原子は、三環構造をとらない。
【００２０】
特定の実施形態では、化学式Ｉａ中のＲ２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、化学式Ｉａ中のＲ４は−Ｈ以外である。特定の実施形態では、化学式Ｉａ中のＲ９はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、化学式（Ｉａ）中のＲ７は−Ｈ以外である。
【００２１】
本発明は、癌または腫瘍性疾患治療のための方法も提供し、その方法は（ｉ）化学式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量と（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体の被験者への投与工程を備える。本発明は、癌または腫瘍性疾患の治療が必要な被験者における癌または腫瘍性疾患治療のための方法も提供し、その方法は（ｉ）化学式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量と（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体、および（ｉｉｉ）別の化学治療剤といった化学式（Ｉａ）以外の治療薬の被験者への投与工程を備える。化学式（Ｉａ）の様々な化合物の組合せは、癌または腫瘍性疾患の治療のために投与される可能性もある。
【００２２】
本発明は、癌細胞または腫瘍性細胞の増殖を阻害または低減する方法も提供し、その方法は、癌細胞または腫瘍性細胞と化学式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量との接触工程を備える。
【００２３】
本発明は更に、ウイルス感染の治療が必要な被験者におけるウイルス感染治療のための方法も提供し、その方法は（ｉ）化学式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量と（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体の被験者への投与工程とを備える。本発明は、ウイルス感染の治療が必要な被験者におけるウイルス感染治療のための方法も提供し、その方法は（ｉ）化学式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量と（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体、および（ｉｉｉ）別の抗ウイルス剤といった化学式（Ｉａ）以外の治療薬の被験者への投与工程を備える。化学式（Ｉａ）の様々な化合物の組合せは、ウイルス感染治療のために投与される可能性もある。
【００２４】
本発明は、ウイルスの複製または感染性を阻害または低減する方法も提供し、その方法はウイルスに感染した細胞と化学式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量との接触工程を備える。本発明は、ウイルス感染細胞の増殖の阻害または低減する方法も提供し、その方法はウイルス感染細胞と化学式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量との接触工程を備える。
【００２５】
特定の実施形態では、発明は、癌または腫瘍性疾患の治療の必要がある被験者における癌または腫瘍性疾患治療のための方法を提供し、その方法は化学式（Ｉｂ）  のジピロール化合物の投与工程を備え、
【００２６】
【化２】
2008525323.tif 000003
【００２７】
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、また
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールであることを特徴とする癌または腫瘍治療の方法を提供する。
【００２８】
特定の実施形態では、化学式（Ｉｂ）のＲ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で、アリールまたは３から１２員環の複素環である。特定の実施形態では、Ｒ９はメトキシである。
【００２９】
特定の実施形態では、化学式（Ｉｂ）のＲ９は、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択されている。
【００３０】
本発明は、癌または腫瘍性疾患治療が必要な被験者における癌または腫瘍性疾患治療のための方法も提供し、その方法は、（ｉ）化学式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量と（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体との被験者への投与工程を備える。本発明は、癌または腫瘍性疾患の治療が必要な被験者における癌または腫瘍性疾患治療のための方法も提供し、その方法は（ｉ）化学式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量と（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体、および（ｉｉｉ）別の化学治療剤といった化学式（Ｉｂ）以外の治療薬との被験者への投与工程を備える。化学式（Ｉｂ）の様々な化合物の組合せは、癌または腫瘍性疾患の治療のために投与される可能性もある。
【００３１】
本発明は、癌細胞または腫瘍性細胞の増殖を阻害または低減する方法も提供し、その方法は癌細胞または腫瘍性細胞と化学式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量との接触工程を備える。
【００３２】
本発明は更に、ウイルス感染の治療が必要な被験者におけるウイルス感染治療のための方法も提供し、その方法は（ｉ）化学式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量と（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体との被験者への投与工程を備える。本発明は、ウイルス感染の治療が必要な被験者におけるウイルス感染治療のための方法も提供し、その方法は（ｉ）化学式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量と（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体、および（ｉｉｉ）別の抗ウイルス剤といった化学式（Ｉｂ）以外の治療薬との被験者への投与工程を備える。化学式（Ｉｂ）の様々な化合物の組合せは、ウイルス感染治療のために投与される可能性もある。
【００３３】
本発明は、ウイルスの複製または感染性を阻害または低減する方法も提供し、その方法はウイルスに感染した細胞と化学式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量との接触工程を備える。本発明は、ウイルス感染細胞の増殖の阻害または低減する方法も提供し、その方法はウイルス感染細胞と化学式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量との接触工程を備える。
【００３４】
特定の実施形態では、発明は、癌または腫瘍性疾患の治療の必要がある被験者における癌または腫瘍性疾患治療のための方法を提供し、その方法は、有効量の
３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５−フェニル−２Ｈ−ピロール［化合物１］、
５−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［化合物２］、
２−（（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物３］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）キノリン［化合物４］、
５−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［化合物５］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物６］、
２−（（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物７］、
Ｎ−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−フェニル−メチルスルホンアミド［化合物８］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［化合物９］、
２−（（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物１０］、
５−メトキシ−２−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアルデヒド［化合物１１］、
２−（（３−メトキシ−５−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物１２］、
２−（（５−（フラン−２−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物１３］、
２−（（５−（フラン−３−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物１４］、
２−（（３−メトキシ−５−（チオフェン−３−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物１５］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物１６］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物１７］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物１８］、
２−（（３−メトキシ−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物１９］、
２−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物２０］、
２−（（５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物２１］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン［化合物２２］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−７−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物２３］、
２−（（３−メトキシ−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物２４］、
４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン［化合物２５］、
２−（（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物２６］、
２−（（３−メトキシ−５−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物２７］、
２−（（３−メトキシ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物２８］、
２−（（５−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物２９］、
２−メトキシ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［化合物３０］、
２−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物３１］、
２，４−ジメトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［化合物３２］、
２−クロロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［化合物３３］、
３，４−ジヒドロ−７−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン［化合物３４］、
５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン［化合物３５］、
２−（（５−（４−（イソプロピルチオ）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物３６］、
１−ベンジル−４−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［化合物３７］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）フェノール［化合物３８］、
２−フルオロ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［化合物３９］、
２−フルオロ−３−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［化合物４０］、
２−（（５−（４−（タート−ブトキシメチル）フェニル）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール［化合物４１］、
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−５−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−５Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン［化合物４２］、
３−（ベンジルオキシ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［化合物４３］、
または、５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−２Ｈ−ピロール［化合物４４］の投与工程を備える。
【００３５】
本発明は、癌または腫瘍性疾患治療が必要な被験者における癌または腫瘍性疾患治療のための方法も提供し、その方法は（ｉ）有効量の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４か、あるいはその医薬的に許容可能な塩と（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体との被験者への投与工程を備える。本発明は、癌または腫瘍性疾患の治療が必要な被験者における癌または腫瘍性疾患治療のための方法も提供し、その方法は（ｉ）有効量の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４か、あるいはその医薬的に許容可能な塩、（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体、および（ｉｉｉ）別の化学治療剤といった化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４以外の治療薬の被験者への投与工程を備える。化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、および４４の組合せは、癌または腫瘍性疾患の治療のために投与される可能性もある。
【００３６】
本発明は、癌細胞または腫瘍性細胞の増殖を阻害または低減する方法も提供し、その方法は癌細胞または腫瘍性細胞と有効量の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４か、あるいはその医薬的に許容可能な塩との接触工程を備える。
【００３７】
本発明は更に、ウイルス感染の治療が必要な被験者におけるウイルス感染治療のための方法も提供し、その方法は（ｉ）有効量の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４か、あるいはその医薬的に許容可能な塩と（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体との被験者への投与工程を備える。本発明は、ウイルス感染の治療が必要な被験者におけるウイルス感染治療のための方法も提供し、その方法は（ｉ）有効量の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４か、あるいはその医薬的に許容可能な塩と（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体、および（ｉｉｉ）別の抗ウイルス剤といった化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４以外の治療薬の被験者への投与工程を備える。化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、および４４の組合せは、ウイルス感染治療のために投与される可能性もある。
【００３８】
本発明は、ウイルスの複製または感染性を阻害または低減する方法も提供し、その方法はウイルスに感染した細胞と有効量の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４か、あるいはその医薬的に許容可能な塩との接触工程を備える。本発明は、ウイルス感染細胞の増殖の阻害または低減する方法も提供し、その方法はウイルス感染細胞と有効量の化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４か、あるいはその医薬的に許容可能な塩との接触工程を備える。
【００３９】
本発明は、医薬的に許容可能な担体または溶媒と化学式（Ｉａ）あるいはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量のジピロール化合物からなる医薬組成物を提供し、
【００４０】
【化３】
2008525323.tif 000004
【００４１】
式中
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ２は−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２およびＲ３がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ３およびＲ４は独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、あるいはＲ２とＲ３、またはＲ３およびＲ４がそれぞれに結合した炭素原子と共に５から９員環の複素環を形成するように結合し、
Ｒ６は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ナフチル）、−Ｎ（ナフチル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−フェニル、−ナフチル、３から１２員環の複素環、−ＯＲ１０、−ＣＨ２ＯＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＳＲ１０、−ＮＨＳＯＲ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９はピロールかインドールではないという条件であり、
各Ｒ１０は独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
Ｒ１２は−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３から１２員環の複素環、−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または−Ｃ２−Ｃ８アルキニルであり、
各ｎは独立して０から６までの整数であり、
また式中
Ｒ２がエチルの場合、Ｒ４は−Ｈ以外、あるいは
Ｒ９がエチルの場合、Ｒ７は−Ｈ以外、であることを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００４２】
特定の実施形態では、ＢＦ３付加化合物は発明の範囲内の塩ではない。
特定の実施形態では、化学式Ｉａ中のＲ１およびピロール環Ｎ原子は、三環構造をとらない。
【００４３】
特定の実施形態では、化学式Ｉａ中のＲ２はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、化学式Ｉａ中のＲ４は−Ｈ以外である。特定の実施形態では、化学式Ｉａ中のＲ９はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、化学式（Ｉａ）中のＲ７は−Ｈ以外である。
【００４４】
特定の実施形態では、化学式Ｉａ中の各ｎは１から６の整数である。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないとういう条件でアリールと３から１２員環の複素環からなる群から選択されている。
【００４５】
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ７は−ＯＣＨ３である。
【００４６】
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ２およびＲ４は独立してＣ１−Ｃ１０アルキルである。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ２とＲ４は共に−ＣＨ３である。
【００４７】
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ３は−Ｈである。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ３は−Ｈである。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ８は−Ｈである。
【００４８】
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ１は−Ｈである。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ７はフェニルで置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である。
【００４９】
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ７は−Ｏ−ベンジルである。
特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）中のＲ７は置換されていない−Ｏ−ベンジルである。
【００５０】
本発明は、医薬的に許容可能な担体または溶媒と化学式（Ｉｂ）あるいはその医薬的に許容可能な塩の構造を有する有効量のジピロール化合物からなる医薬組成物を提供し、
【００５１】
【化４】
2008525323.tif 000005
【００５２】
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、また
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールであることを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００５３】
特定の実施形態では、化学式（Ｉｂ）のＲ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で、アリールまたは３から１２員環の複素環である。
特定の実施形態では、化学式（Ｉｂ）のＲ９は、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択されたている。
【００５４】
本発明は、医薬的に許容可能な担体または溶媒と１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４の化合物で構成される群から選択された、有効量の化合物からなる医薬組成物を提供する。
【００５５】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は化学療法剤などの一つ以上の追加の治療薬を含む。より限定された状況では、追加の治療薬とジピロール化合物は相乗的に作用する。
【００５６】
本発明は更に、化学式（Ｉｂ）のジピロール化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩を提供し、
【００５７】
【化５】
2008525323.tif 000006
【００５８】
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、また
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールであることを特徴とする化合物を提供する。
【００５９】
特定の実施形態では、発明の化学式（Ｉｂ）のＲ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で、アリールまたは３から１２員環の複素環である。
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、化学式（Ｉｂ）のＲ９は、置換された、および置換されていないフェニル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリルおよびナフチルから選択されたアリールである。
【００６０】
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、化学式（Ｉｂ）のＲ９は、置換された、および置換されていないアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインダゾリル、インダゾリル、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキソール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンからなる群から選択された３から１２員環の複素環である。
【００６１】
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、化学式（Ｉｂ）のＲ９は、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択されている。
【００６２】
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、化学式（Ｉｂ）のＲ７は−ＯＣＨ３である。
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である。
【００６３】
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、Ｒ７は−ＯＣＨ３である。
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、Ｒ７はフェニルで置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である。
【００６４】
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、Ｒ７は−Ｏ−ベンジルである。
本発明のジピロール化合物の特定の実施形態では、Ｒ７は置換されていない−Ｏ−ベンジルである。
【００６５】
特定のより限定された実施形態では、本発明は化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４からなる群から選択されたジピロール化合物を提供する。
【００６６】
定義と略語
本願で使用される場合、「ハロゲン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
本願で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」の語は１から１０の炭素原子を有する飽和直鎖、あるいは非環状の分岐炭化水素を指す。典型的な飽和直鎖アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、および−ｎ−デシルであり、一方飽和分岐アルキルは、イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔａｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル等を含む。
【００６７】
本願で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、置換されない、あるいは−ハロゲン、−ＮＨ２，−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、フェニル基、またはナフチル基の一つ以上で任意に置換され得る１から８の炭素原子を含む飽和直線または飽和分岐鎖の炭化水素基を指す。Ｃ１−Ｃ８直鎖または分岐鎖アルキル基の例は、−メチル、−エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２エチル−１−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチルを含むが、それに限定されない。
【００６８】
本願で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ５アルキル」は、１から５の炭素原子を含む飽和直線または飽和分岐鎖の炭化水素基を指す。Ｃ１−Ｃ５直鎖または分岐鎖アルキル基の例は、−メチル、−エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、１−ペンチル、を含むが、それに限定されない。
【００６９】
本願で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ」は、Ｃ１−Ｃ１０が上で定義されたアルキルである−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）を意味する。
本願で使用される場合、「アリール」の語は、芳香族炭素環基を意味する。アリール基の全ての環原子は炭素原子である。アリール基は、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合環の炭素環部分に加えて、単環、二環、三環化合物などの一つ以上の環構造を有する化合物も含む。一つの実施形態において、アリール基は単環または二環である。典型的なアリール基は、フェニル基、トリル基、アントリル基、フルオレニル基、インデニル基、アズレニル基、フェナントリル基およびナフチル基を含む。炭素環式アリール基は、置換されないか置換されるかである。
【００７０】
本願で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキル」の語は、上記のようにＣ１−Ｃ１０アルキルが定義され、一つ以上の−ＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルを意味する。Ｃ１−Ｃ１０（ヒドロキシ）アルキルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルなどを含むがそれに限定されない。
【００７１】
本願で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキル」は、上記のようにＣ１−Ｃ１０アルキルが定義され、一つ以上の−ＮＨ２基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルを意味する。Ｃ１−Ｃ１０（アミノ）アルキルの例は、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）５−ＮＨ２などを含むがそれに限定されない。
【００７２】
本願で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキル」は、上記のようにＣ１−Ｃ１０アルキルが定義され、一つ以上の−Ｆ基、−Ｃｌ基、−Ｂｒ基または−Ｉ基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルを意味する。Ｃ１−Ｃ１０（ハロ）アルキルの例はトリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモプロピル、２−ヨードプロピル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、５−クロロペンチルなどを含むがそれに限定されない。
【００７３】
本願で使用される場合、「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」の語は２から１０の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、あるいは非環状の分岐炭化水素を指す。典型的な直鎖および分岐Ｃ２−Ｃ１０アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルを含む。一つの実施形態において、Ｃ２−Ｃ６アルケニルはＣ２−Ｃ１０アルケニルのサブクラスである。Ｃ２−Ｃ１０アルケニルの二重結合は、別の不飽和基と共役したりしなかったりすることができる。Ｃ２−Ｃ１０アルケニルは、例えば−アミノ、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ９アルキル、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＯＨ、およびＣ１−Ｃ１０アルコキシで置換されなかったりされたりすることができる。
【００７４】
本願で使用される場合、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２から８の炭素原子を有し、置換されないかまたは任意でフェニル基またはナフチル基で置換され得る少なくとも一つの二重結合を有する不飽和炭化水素基の直鎖または分岐鎖を意味する。
【００７５】
本願で使用される場合、「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、２から８の炭素原子を有し、置換されないかまたは任意でフェニル基またはナフチル基で置換され得る少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味する。
【００７６】
本願で使用される場合、別に指定しない限り、「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」の語は、２から１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでいる直鎖または非環状の分岐鎖の炭化水素を意味する。典型的な直鎖および分岐Ｃ２−Ｃ１０アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニル等を含む。一つの実施形態において、Ｃ２−Ｃ６アルキニルはＣ２−Ｃ１０アルキニルのサブクラスである。Ｃ２−Ｃ１０アルキニルの三重結合は、別の不飽和基と共役したりしなかったりすることができる。Ｃ２−Ｃ１０アルキニルは、例えば−アミノ、−ＣＯＯＨ、−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ９アルキル、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、およびＣ１−Ｃ１０アルキルで置換されなかったりされたりすることができる。
【００７７】
本願で使用される場合、「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」の語は、炭素原子と水素原子からなり、炭素原子を３−７つ有する飽和した単環または二環を意味する。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、例えば−アミノ、−ＣＯＯＨ、−ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ９アルキル、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、およびＣ１−Ｃ１０アルキルで置換されなかったりされたりすることができる。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および飽和した環状テルペン、または二環テルペンを含むが、それに限定されない。
【００７８】
本願で使用される場合、「（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル」は炭素原子を３−１２有する飽和した非芳香族炭化水素の単環系、二環系、または三環系を指す。（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルを含むが、それに限定されない。
【００７９】
本願で使用される場合、「−３から１２員環の複素環」は、炭素と、酸素、窒素、硫黄から選択された炭素原子および１から４までのヘテロ原子の３から１２員環の芳香族または非芳香族の単環、二環、または三環である。３から１２員環の複素環の例は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキソール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンを含むが、それに限定されない。
【００８０】
本願で使用される場合、−Ｏ−ベンジル基は置換されたりされなかったりすることができる。
本願で使用される場合、「−Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル」の語は、ここで定義されたように、１つ以上のカルボニル（即ち、ケトンまたはアルデヒド）基を有するＣ１−Ｃ１０アルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ１０（オキシ）アルキル基の例は、ホルミル、アシル、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、およびピバルアルデヒドを含むが、それに限定されない。
【００８１】
本願で使用される場合、「−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基によって別の基に結合したアリール基を指す。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフト−３−イル−メチルなどを含む。
【００８２】
本願で使用される場合、−フェニル基は置換されたりされなかったりすることができる。
ここで「置換されたりされなかったり」すると述べられた基は、置換された場合には任意の望ましい置換基または化合物の望ましい活性に悪影響を与えない任意の望ましい置換基である可能性がある。好ましい置換基の例は、典型的な化合物や本明細書で公開された実施形態に見られる置換基の他に、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、アミノ、ニトロ、チオール、チオエーテル、イミン、シアノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン、カルボキシル、チオカルボキシル、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、酸素（＝Ｏ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、単環、または融合多環か非融合多環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である可能性がある炭素環式シクロアルキルか単環、または融合多環か非融合多環（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）である可能性がある複素環式シクロアルキル、炭素環式または複素環式の単環、または融合多環か非融合多環のアリール（例えば、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）、ベンジルオキシ、アミノ（一級、二級、または三級）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−アリール、アリール、アリール−低級アルキル、ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、メトキシ、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、および、例えば−ＯＣＨ２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−などの融合環構造または架橋によって任意で置換される可能性もある当該の部分などである。
【００８３】
これらの置換基は、任意で当該の基から選択された置換基で更に置換され得る。
ウイルス感染症の文脈における「有効量」とは、ウイルス感染症またはその１つ以上の症状の重症度および期間もしくはその一方を低減または改善する、ウイルス感染症の進行を抑制する、ウイルス感染症に関連した１つ以上の症状の再発、進行、または発症を防止する、ウイルスの複製または増殖を抑制または低減する、ウイルス粒子の生成および放出もしくはその一方を抑制または低減する、他の治療の予防効果または治療効果を強化または改善するのに十分なジピロール化合物の量である。特定の状況では、ウイルス感染症の文脈におけるジピロール化合物の「有効量」とは、ウイルスの生活環の次の段階、つまりウイルス粒子の細胞への結合、ウイルス遺伝情報の細胞への導入、ウイルスタンパク質の発現、新しいウイルス粒子の生成およびウイルス粒子の細胞からの放出、の１つ以上を、少なくとも５％、望ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または、少なくとも１００％まで低減するのに十分な量である。別の特定の実施形態では、ウイルス感染症の文脈におけるジピロール化合物の「有効量」とは、ウイルスの複製、増殖、または拡散を少なくとも５％、望ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または、少なくとも１００％まで低減させる。
【００８４】
癌または腫瘍性疾患の文脈における「有効量」とは、癌または腫瘍性疾患またはその１つ以上の症状の重症度および期間もしくはその一方を低減または改善する、癌または腫瘍性疾患の進行を抑制する、癌または腫瘍性疾患に関連した１つ以上の症状の再発、進行、または発症を防止する、癌細胞または腫瘍性細胞の増殖を抑制または低減する、他の抗癌または抗腫瘍性疾患治療の予防効果または治療効果を強化または改善するのに十分なジピロール化合物の量である。特定の状況では、癌または腫瘍性疾患の文脈におけるジピロール化合物の「有効量」とは、癌細胞または腫瘍性細胞の増殖を少なくとも５％、望ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または、少なくとも１００％まで低減するのに十分な量である。
【００８５】
癌細胞または腫瘍性細胞の増殖の阻害の文脈における「有効量」とは、癌細胞または腫瘍性細胞の増殖を少なくとも５％、望ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または、少なくとも１００％まで低減するのに十分なジピロール化合物の量である。
【００８６】
本願で反応混合物または有機溶媒との繋がりで使用される場合、「実質的に無水」の語句は、反応混合物または有機溶媒が重量で約１パーセント未満の水を含むことを意味し、一実施形態においては重量で約０．５パーセント未満の水、また別の実施形態においては重量で約０．２５パーセント未満を含む反応混合物または有機溶媒である。
【００８７】
一実施形態において、例えば獣医用として哺乳動物に、または医療用としてヒトへの患者に投与される場合に、ジピロール化合物は単離された形で投与される。本願で使用される場合、「単離された」とは、ジピロール化合物が（ａ）植物または細胞、望ましくは細菌培養といった自然源の他の組成物から、あるいは、（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかから分けられることを意味する。別の実施形態においては、ジピロール化合物は従来技術により精製される。本願で使用される場合、「精製された」とは、単離された場合に単離物が少なくとも重量で単離物の９５％、望ましくは少なくとも９８％の単一ジピロール化合物を含むことを意味する。
【００８８】
本願で使用される場合、「Ｔ／Ｃ値」は、（ａ）治療を受けたマウスの腫瘍体積の平均のベースラインからの変化をコントロールのマウスの腫瘍体積の平均のベースラインからの変化で割り、（ｂ）（ａ）の段階で得られた数値を１００倍して得られた値を意味する。
【００８９】
本発明のジピロール化合物は、１つ以上のキラル中心および二重結合もしくはその一方を有する可能性、ひいては二重結合異性体（即ち、幾何異性体）、光学異性体、またはジアステレオマーといった立体異性体として存在している可能性があることが認められている。本発明によれば、ここで表現された化学構造、ひいては発明の化合物または発明の方法に用いられた化合物は、相当する全ての光学異性体と立体異性体、つまり構造的な純粋型（例えば、幾何的純粋、光学的純粋、またはジアステレオマー的純粋）と例えばラセミ化合物といった光学異性体と構造異性体の混合物を含む。
【００９０】
同様に、ジピロール化合物がプロトンと相当する二重結合の位置の配置のみで異なる場合（互変異性）、ここで表現された化学構造、ひいては本発明の化合物または本発明の方法に用いられた化合物は、相当する全ての互変異性と互変異性混合物を含む。
【００９１】
本願で使用される場合、また別に示されない限り、「構造的純粋」の語は、化合物の１つの構造異性体からなり、その化合物の別の構造異性体が実質的に含まれない組成物を意味する。例えば、キラル中心を１つ持つ化合物の構造的純粋な組成物は、その化合物の反対の光学異性体は実質的に含まないだろう。二つのキラル中心を持つ化合物の構造的純粋な組成物は、その化合物の別のジアステレオマーは実質的に含まないだろう。典型的な構造的純粋な化合物は、重量で約８０％より多くの構造異性体と重量で２０％未満の別の構造異性体を含み、より望ましくは重量で約９０％より多くの１つの構造異性体と重量で１０％未満の別の構造異性体を含み、更に一層望ましくは、約９５％より多くの１つの構造異性体と重量で５％未満の別の構造異性体を含み、最も望ましくは、約９７％より多くの１つの構造異性体と重量で３％未満の別の構造異性体を含む。
【００９２】
本発明の化合物の光学異性体と構造異性体の混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物を結晶化、あるいはキラル溶媒中の化合物の結晶化などのよく知られた方法によってその構成要素の光学異性体または構造異性体を除くことができる。光学異性体と構造異性体は、構造的または光学的に純粋な中間体、薬剤、触媒からよく知られた合成方法により得ることもできる。
【００９３】
描かれた構造とその構造に与えられた名前との間に不一致がある場合には、描かれた構造が支配することに留意しなければならない。更に、構造または構造の一部分の立体化学が例えば太字または波線で示されない場合には、その構造または構造の一部分はその全ての構造異性体を含むと解釈される。
【００９４】
他に定義されない限り、以下の略語とその定義が本願で用いられる。
略語                  定義
ＢＯＣ                −Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３
ＤＥＦ                Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド
ｄｐｐｆ              １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
ＭｅＯＨ              メタノール
Ｔｆ                  −ＳＯ２−ＣＦ３
ｄｂａ                ジベンジリデンアセトン
Ｐｈ                  フェニル
ＴＢＤＭＳＣｌ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＤＢＵ                １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＬＣ／ＭＳ            液体クロマトグラフィー・質量分析
【発明を実施するための最良の形態】
【００９５】
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物
特定の実施形態において、ジピロール化合物は化学式（Ｉａ）の構造を有するか、あるいはその医薬的に許容可能な塩であり、
【００９６】
【化６】
2008525323.tif 000007
【００９７】
式中
Ｒ１−Ｒ４、およびＲ６−Ｒ９は、本発明の方法で用いる化学式（Ｉａ）の化合物のために上記で定義されている。
【００９８】
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第１のサブクラスは、式中、ｎは１から６までの整数である。
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第２のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ９はピロールまたはインドールではないという条件で、Ｒ９はアリールと３から１２員環の複素環からなる群から選択される。
【００９９】
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第３のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である。
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第４のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ７は−ＯＣＨ３である。
【０１００】
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第５のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ７は任意でフェニルで置換される−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である。
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第６のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ７は−Ｏ−ベンジルである。
【０１０１】
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第７のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＯ−ベンジルは置換されていない。
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第８のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ２とＲ４は独立してＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【０１０２】
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第９のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ２とＲ４は共に−ＣＨ３である。
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第１０のサブクラスは、式中、（ｉ）化学式（Ｉａ）のＲ３は−Ｈであり、（ｉｉ）化学式（Ｉａ）のＲ２とＲ４は共に−ＣＨ３である。
【０１０３】
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第１１のサブクラスは、式中、式中、化学式（Ｉａ）のＲ３は−Ｈである。
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第１２のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ８は−Ｈである。
【０１０４】
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第１３のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ１は−Ｈである。
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第１４のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ９は、置換された、および置換されていないフェニル、アントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントリルおよびナフチルから選択されたアリールである。
【０１０５】
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第１５のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ９は、置換された、および置換されていないアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、ピロリジニル、プリニル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリミジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキソール、ジベンゾフラン、およびジベンゾチオフェンからなる群から選択された３から１２員環の複素環である。
【０１０６】
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第１６のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ２はＣ１−１０アルキルで、Ｒ４は−Ｈ以外である。
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物の第１７のサブクラスは、式中、化学式（Ｉａ）のＲ９はＣ１−１０アルキルで、Ｒ７は−Ｈ以外である。
【０１０７】
特定の実施形態では、ＢＦ３付加化合物はジピロール化合物の塩ではない。
特定の実施形態では、化学式Ｉａ中のＲ１およびピロール環Ｎ原子は、三環構造をとらない。
【０１０８】
特定の実施形態では、化学式Ｉａ中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は３から１２員環の複素環である。更に特定の実施形態では、化学式Ｉａ中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は二環、６員環の複素環、含硫黄複素環、含酸素複素環、ヘテロ原子１つの複素環、ヘテロ原子２つの複素環、あるいはヘテロ原子３つの複素環である。
【０１０９】
化学式（Ｉａ）のジピロール化合物
本発明は化学式（Ｉｂ）  の構造を有するジピロール化合物を提供し、
【０１１０】
【化７】
2008525323.tif 000008
【０１１１】
式中、
Ｒ９は、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アリール、−Ｃ１−Ｃ１０（アリール）アルキル、３から１２員環の複素環であり、
Ｒ７は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）または−ＯＲ１１であり、Ｒ１１がアリールである。
【０１１２】
化学式（Ｉｂ）のジピロール化合物の第１のサブクラスは、Ｒ９がピロールまたはインドールではないという条件で、Ｒ９はアリールまたは３から１２員環の複素環である。
化学式（Ｉｂ）のジピロール化合物の第２のサブクラスは、Ｒ９は、置換された、および置換されていないフェニル、キノリニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ナフチル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、ジヒドロオキサジニルフェニル、およびピラゾリルからなる群から選択される。
【０１１３】
第３のサブクラスは、Ｒ７はメトキシである。
特定の実施形態では、Ｒ９は３から１２員環の複素環である。更に詳しい実施形態では、Ｒ９は二環、６員環の複素環、含硫黄複素環、含酸素複素環、ヘテロ原子１つの複素環、ヘテロ原子２つの複素環、あるいはヘテロ原子３つの複素環である。
【０１１４】
ジピロール組成物の実例
発明は、化合物１から化合物４４までの以下の組成のジピロール化合物、あるいはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０１１５】
【化８】
2008525323.tif 000009
2008525323.tif 000010
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【０１１６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物の製剤に使用され得るジピロール化合物は、化学式（Ｉａ）のジピロール化合物、または化学式（Ｉｂ）のジピロール化合物、または化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４、あるいはその医薬的に許容可能な塩から選択されたジピロール化合物である。
【０１１７】
本発明は、有効量のジピロール化合物と医薬的に許容可能な担体からなる医薬組成物を提供する。ある状況では、本発明は有効量のジピロール化合物と医薬的に許容可能な担体からなる医薬組成物を提供する。更なる状況では、本発明は有効量のジピロール化合物と有効量のジピロール化合物以外の化合物からなる医薬組成物を提供する。特定の状況では、医薬組成物は様々なジピロール化合物の組合せからなる。
【０１１８】
実施形態において、本発明は、医薬的に許容可能な担体と有効量の化合物１７、化合物２２、あるいは化合物３７、あるいはその医薬的に許容可能な塩からなる医薬組成物を提供する。更に特定の実施形態では、医薬的に許容可能な塩はメシラート塩である。
【０１１９】
ジピロール化合物を用いた癌およびウイルス疾患の治療方法
本発明の方法で使用され得るジピロール化合物は、化学式（Ｉａ）のジピロール化合物、または化学式（Ｉｂ）のジピロール化合物、または化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４、あるいはその医薬的に許容可能な塩から選択されたジピロール化合物である。
【０１２０】
本発明は、治療の必要がある被験者の癌または腫瘍性疾患の治療方法を提供し、その方法は、有効量のジピロール化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩の被験者への投与工程を備える。
【０１２１】
本発明は、癌または腫瘍性疾患の治療の必要がある被験者の癌または腫瘍性疾患の治療方法を提供し、その方法は（ｉ）有効量のジピロール化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体の被験者への投与工程を備える。本発明はまた、癌または腫瘍性疾患の治療の必要がある被験者の癌または腫瘍性疾患の治療方法を提供し、その方法は、（ｉ）有効量のジピロール化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩、（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体、および（ｉｉｉ）別の化学療法剤などのジピロール化合物以外の治療薬の被験者への投与工程を備える。様々なジピロール化合物の組合せも癌または腫瘍性疾患の治療のために投与される可能性がある。
【０１２２】
本発明は、癌細胞または腫瘍細胞の増殖を阻害または低減する方法を提供し、その方法は、癌細胞または腫瘍細胞と有効量のジピロール化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩の接触工程を含む。
【０１２３】
本発明は更に、ウイルス感染の治療の必要がある被験者のウイルス感染の治療方法を提供し、その方法は（ｉ）有効量のジピロール化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体の被験者への投与工程を備える。本発明はまた、ウイルス感染の治療の必要がある被験者のウイルス感染の治療方法を提供し、その方法は（ｉ）有効量のジピロール化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩、（ｉｉ）医薬的に許容可能な担体、および（ｉｉｉ）別の抗ウイルス剤などのジピロール化合物以外の治療薬の被験者への投与工程を備える。様々なジピロール化合物の組合せもウイルス感染の治療のために投与される可能性がある。
【０１２４】
本発明は、ウイルスの複製または感染性を阻害または低減する方法を提供し、その方法は、ウイルスに感染した細胞と有効量のジピロール化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩の接触工程を含む。本発明は、ウイルスに感染した細胞の増殖を阻害または低減する方法を提供し、その方法は、ウイルスに感染した細胞と有効量のジピロール化合物あるいはその医薬的に許容可能な塩の接触工程を含む。
【０１２５】
一実施形態において、本発明の方法で有用な化合物は、医薬的に許容可能な担体と有効量の化合物１７、化合物２２、あるいは化合物３７、あるいはその医薬的に許容可能な塩である。更に特定の実施形態では、医薬的に許容可能な塩はメシラート塩である。
【０１２６】
ジピロール化合物の製造方法  
本発明は更に、ジピロール化合物の製造方法に有用な方法を提供する。
本発明の化合物は、標準的なよく知られた合成方法を通じて得られる。例えば、マーチ、ジェイ（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．）Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（１９９２年）を参照。具体的な方法を以下に述べる。本発明の化合物とひいては中間産物の調整に有用な出発材料は、市販されているか、市販された材料から既知の合成方法と試薬を用いて調整できる。
【０１２７】
ジピロール化合物の製造に有用な合成経路の一例を以下に説明し、スキーム１に一般化する。
ジピロール化合物は、例えば後述するような従来の有機合成を通じて得られる。スキーム１は、化学式（Ｉｂ）のジピロール化合物のためにＲ７とＲ９が上述のように定義された化学式（Ｉｂ）のジピロール化合物が得られる、一般的な方法を表す。
【０１２８】
【化９】
2008525323.tif 000015
【０１２９】
スキーム２に関して、トリフレート（４８）（１ｍｍｏｌ）とボロン酸（４７）（２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１０分間脱気し、次いでパラジウム（０）（０．０１０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を９０−９５℃で３時間加熱する。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインと水で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を蒸発させて組成物の残渣を得て、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーに通して製品（化学式（Ｉｂ）の化合物）を得る。
【０１３０】
より具体的なジピロール化合物の実験手順をスキーム２に示す。
【０１３１】
【化１０】
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【０１３２】
スキーム２に関して、トリフレート（４８）（１ｍｍｏｌ）とボロン酸（４７）（２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１０分間脱気し、次いでパラジウム（０）（０．０１０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を９０−９５℃で３時間加熱する。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインと水で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を蒸発させて組成物の残渣を得て、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーに通して製品（化学式（Ｉｂ）の化合物）を得る。
【０１３３】
治療・予防投与と組
ジピロール化合物はその活性から、獣医用とヒトの医療において有利に有用である。例えばジピロール化合物は、癌または腫瘍性疾患の治療または予防、あるいは癌細胞または腫瘍細胞の増殖抑制に有用である。ジピロール化合物はまた、ウイルス感染症の治療または予防、あるいはウイルスの複製または感染性の阻害に有用である。
【０１３４】
ジピロール化合物は、化学式（Ｉａ）の化合物、化学式（Ｉｂ）の化合物、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、または４４の化合物を含む。
【０１３５】
本発明は、有効量のジピロール化合物の患者への投与による治療または予防の方法を提供する。患者はヒト、ほ乳類、またはヒトではないウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、マウスまたはモルモットなどの動物であり、より望ましくはほ乳類であり、最も望ましくはヒトであるが、それに限定されない。
【０１３６】
有効量のジピロール化合物からなる本組成物は、例えば、輸液または静脈内ボーラスで、上皮または粘膜皮膚の内面（例えば、口腔粘膜、直腸・腸管粘膜、など）を通じた吸収によって、任意の簡便な経路で投与でき、また他の生物学的に活性な薬剤と共に投与されることができる。投与は全身または局所で行われることができる。例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへのカプセル封入、様々な送達システムが知られており、ジピロール化合物の投与に利用可能である。特定の実施形態においては、１つ以上のジピロール化合物が患者に投与される。投与の方法は皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、経鼻投与、経口投与、舌下投与、経鼻投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、経直腸投与、吸引、または耳、鼻、眼、または皮膚への局所投与を含むが、それに限定されない。望ましい投与方法は施術者の判断に任され、また一部分においては（癌またはウイルス感染の部位などの）病状の部位に依存するだろう。
【０１３７】
特定の実施形態において、１つ以上のジピロール化合物を治療が必要な範囲に局所的に投与するのが望ましいかもしれない。この投与は、例えば手術中の局所的な輸液、例えば手術後の創傷被覆材との組合せでの局所適用、注射、カテーテル、座薬、あるいは多孔性や非多孔性、またはシラスティック膜のような膜を含むゲル状物質、あるいは繊維のインプラントの埋め込みによって達成されるが、これらの方法に限定されない。一実施形態において、投与は癌、腫瘍、発癌組織、または前癌状態の組織に直接注入で行う可能性がある。別の実施形態において、投与はウイルス感染部位、組織移植または臓器移植の部位、または自己免疫反応部位への直接注入で行う可能性がある。
【０１３８】
特定の実施形態では、脳室内投与および、くも膜下腔投与などの任意の適切な経路による、１つ以上のジピロール化合物の中枢神経系への導入が望ましい可能性がある。脳室内注入は、例えば、オンマヤ槽などの容器を接続した脳室内カテーテルで容易になる可能性がある。
【０１３９】
肺投与も、例えば吸入器や噴霧器やエアロゾル化剤の剤形、あるいはフッ化炭素か合成肺表面活性剤でのかん流の使用によって採用される可能性がある。特定の実施形態では、ジピロール化合物はトリグリセリドのような従来の結合材と担体で座薬として製剤され得る。
【０１４０】
別の実施形態では、ジピロール化合物は小胞、特にリポソーム中に送達され得る（ランガー［Ｌａｎｇｅｒ］、Ｓｃｉｎｅｃｅ  第２４９巻、１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）、トリートら［Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．］、ｉｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，ロペス・ベレステインおよびフィドラ−［Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ］（編），リス社［Ｌｉｓｓ］ニューヨーク州、３５３〜３６５ページ（１９９８年）、Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，同書３１７〜３２７ページ、同書全般を参照）。
【０１４１】
更に別の実施形態では、ジピロール化合物は放出制御システムで送達され得る。一実施形態では、ポンプが使用される可能性がある（ランガー［Ｌａｎｇｅｒ］、上記、セフトン［Ｓｅｆｔｏｎ］、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．第１４巻、２０１ページ（１９８７年）、バックワルドら［Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｆｕｒｇｅｒｙ第８８巻、５０７ページ（１９８０年）、ソーデックら［Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３２１巻、５７４ページ（１９８９年）を参照）。別の実施形態では、高分子素材が用いられる可能性がある（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ランガーおよびワイズ［Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ］（編）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、フロリダ州ボッカラトン［Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ  Ｆｌｏｒｉｄａ］（１９７４年）、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，スモレンおよびボール［Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ］（編），ニューヨーク州ワイリー［Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ］（１９８４年）、ランガーおよびペパス［Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ］、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２３巻、６１ページ（１９８３年）を参照、またレヴィら［Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２２８巻、１９０ページ（１９８５年）、デュアリングら［Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．］、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．第２５巻、３５１ページ（１９８９年）、ハワードら［Ｈａｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．第７１巻、１０５ページ（１９８９年）も参照）。更に別の実施形態では、放出制御システムは、例えば脳といったジピロール化合物の標的に近接して設置される可能性があり、従って全身用量のわずか一部のみが必要である（例えば、グッドン［Ｇｏｏｄｄｏｎ］、ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上記のｖｏｌ．２、１１５〜１３８ページ（１９８４年）を参照）。ランガー［Ｌａｎｇｅｒ］による総説（Ｓｃｉｅｎｃｅ第２４９巻、１５２７〜１５３３ページ（１９９０年））の中で論じられたその他の放出制御システムが用いられる可能性がある。
【０１４２】
本組成物は、有効量のジピロール化合物と医薬的に許容可能な担体を備える。
一実施形態では、「医薬的に許容可能」という語は連邦または州政府、または米国薬局方かその他の一般に認知された動物、より具体的にはヒトでの使用のための薬局方に記載された規制当局によって認可されたことを意味する。「担体」の語は、ジピロール化合物と共に投与される、希釈剤、補助剤、賦形剤、または溶媒を意味する。当該の医薬的担体は、水や、ピーナッツ油、ダイズ油、ミネラルオイル、ゴマ油などといった石油、動物性、植物性または合成のオイルなどの液体である可能性がある。医薬的担体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などである可能性がある。更に、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、着色料が使用される可能性がある。患者に投与する際には、ジピロール化合物と医薬的に許容可能な担体は滅菌される可能性がある。一実施形態では、ジピロール化合物が静脈内投与される場合には水が担体である。特に注入可能な溶液用に、生理的食塩水溶液および水溶性デキストロース溶液、グリセロール溶液も液体の担体として採用される可能性がある。また適切な医薬的担体は、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、ポリエチレングリコール３００、水、エタノール、ポリソルベート２０などといった賦形剤も含む。本組成物は、もし好ましければ、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはｐＨ緩衝剤も含む可能性がある。
【０１４３】
本組成物は、液体、懸濁液、乳剤、タブレット、錠剤、丸薬、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、徐放性製剤、坐薬、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液または使用に適した別の任意の形をとる可能性がある。一実施形態では、医薬的に許容可能な担体はカプセルである（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。適切な医薬的担体のその他の例は、イー・ダブリュー・マーティング（Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎｇ）著の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」の中で述べられている。
【０１４４】
本願で使用される「医薬的に許容可能な塩」の語句は、本組成物に使用された化合物中に存在する可能性がある酸性基または塩基性基の塩を含むがそれに限定されない。本組成物に含まれる本来は塩基性であるジピロール化合物は、様々な無機酸と有機酸と多種多様な塩を形成することができる。医薬的に許容可能な当該の塩基性化合物の酸付加塩を調製するために使用できる酸は無毒性の酸付加塩、即ち硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸エステル塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸エステル塩、マレイン酸エステル塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸エステル塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸エステル塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシラート塩、ヒドロキシエチルスルホン酸塩、パモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）塩）などの医薬的に許容可能なアニオンを含むがそれに限定されない塩を形成する酸である。アミノ部分を含む本組成物に含まれるジピロール化合物は、上述の酸に加えて様々なアミノ酸と医薬的に許容可能な塩を形成することができる。本組成物に含まれる本来は酸性である化合物は、医薬的あるいは外見上許容可能な様々なカチオンと塩基性塩を形成することができる。当該の塩の例は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、および特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩などである。
【０１４５】
別の実施形態では、ジピロール化合物は日常的な方法に従ってヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物として製剤される。典型的には、静脈内投与のためのジピロール化合物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合には、組成物は溶解補助剤を含む場合もある。静脈内投与のための組成物は、注入部位の痛みを和らげるために任意でリグノカインのような局所麻酔剤を含む。一般的に、含有物は別々にあるいは一緒に混合され、例えば、活性薬剤の量を示したアンプルまたは小袋のような密閉された容器に入った乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として容量単位の形で供給される。ジピロール化合物が輸液で投与される場合には、例えば、医薬品グレードの滅菌水または生理食塩水が入った輸液ボトルで投薬可能である。ジピロール化合物が注入で投与される場合には、投与前に含有物を混合出来るように、注入用のアンプル１本分の滅菌水または生理食塩水が提供される場合がある。
【０１４６】
経口デリバリー用の組成物は、例えばタブレット、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳剤、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形にすることができる。経口投与される組成物は、医薬的に口当たりが良い調剤を提供するために、例えば果糖、アスパルテーム、またはサッカリンといった甘味料、ペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリーといった香料、着色料、また保存料など、１つ以上の任意の薬剤を含む場合がある。更に、タブレットまたは丸薬の形の場合、長期間にわたって持続する作用をもたらすよう、組成物は胃腸管で遅延崩壊および遅延吸収するように被覆される場合がある。浸透圧活性の促進化合物を取り巻く選択的透過性膜も、経口投与されるジピロール化合物に適している。これらのより最近のプラットフォームでは、促進化合物によりカプセルの周辺環境から液体が吸収され、促進化合物は膨潤して薬剤または薬剤組成物を隙間から放出する。これらの送達プラットフォームは、製剤の迅速な放出によるスパイク状プロファイルと相反して、基本的にゼロ次送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールのような時間遅延材料も使用される場合がある。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、または炭酸マグネシウムといった標準的な担体を含んでもよい。当該の担体は、医薬品グレードのものである可能性がある。
【０１４７】
特定の疾患または症状の治療に効果的なジピロール化合物の量は、疾患または症状の性質に依存し、標準的な臨床手法で決定できる。更に、至適な用量範囲を特定するのに役立てるのに、インビトロまたはインビボアッセイが任意で採用される可能性がある。組成物で採用される用量も、投与の経路、および疾患または障害の重篤度に依存し、医師の判断と各患者の状況に従って決定しなければならない。しかし、静脈内投与に適切で効果的な用量範囲は、一般的に体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約５ｍｇであり、望ましくは約０．５ｍｇから約３ｍｇのジピロール化合物である。特定の実施形態では、静脈内投与量は約０．１から約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３から約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．８から約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．２から約２．０ｍｇ／ｋｇ、または約２．０から約３．０ｍｇ／ｋｇ（あるいは体表面積平方メートル当たりで表される、これに相当する用量）である。あるいは、静脈内投与に適切で効果的な用量範囲は、患者の体重または体表面積による調節なしに、約８から５００ｍｇの用量を用いて得られる可能性がある。経鼻投与に適切な効果的な用量範囲は、一般的に約０．０１ｐｇ／体重ｋｇから１ｍｇ／体重ｋｇである。座薬は一般的に、重量で０．５％から１０％の１つ以上のジピロール化合物の単独、あるいは別の治療薬との組合せを含む。経口用の組成物は重量で約１０％から約９５％の１つ以上のジピロール化合物の単独、あるいは別の治療薬との組合せを含む可能性がある。本発明の特定の実施形態では、経口投与のための適切な用量範囲は一般的に体重１キログラム当たり約０．１から２０ｍｇ／ｋｇであり、望ましくは約０．５から１０ｍｇ／ｋｇ、更に望ましくは約１から約５ｍｇ／ｋｇ、あるいはそれに相当する体表面積１平方メートル当たりで表現されるジピロール化合物である。特定の実施形態では、経口用量は約１から約７．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５から約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０から約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１２．５から約１５ｍｇ／ｋｇ、または約１５から約２０ｍｇ／ｋｇ（あるいは体表面積平方メートル当たりで表される、これに相当する用量）である。別の実施形態では、経口投与のための適切な用量範囲は、患者の体重または体表面積による調節なしに、約２０から２０００ｍｇの用量を用いて得られる可能性がある。その他の有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定できる。当該の動物モデルとシステムは、当業者に良く知られている。
【０１４８】
本発明は、１つ以上のジピロール化合物を含む１つ以上の容器からなる医薬的な包装またはキットも提供する。当該の容器と任意で関連して、ヒトへの投与に関する製造、使用または販売の管轄機関による承認を反映する通告である、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を管轄する政府機関により規定された方法の中での通告である可能性がある。例えば癌の治療または予防のために投与される特定の実施形態では、キットは癌または腫瘍性疾患の治療に有用な、ジピロール化合物との組合せで投与される１つ以上の化学療法剤を含む場合がある。
【０１４９】
ジピロール化合物は、望ましくはインビトロで、次いでインビボで望まれる治療活性または予防活性がヒトへの使用前にアッセイが行われる。例えば、インビトロアッセイは、特定のジピロール化合物かジピロール化合物の組合せの投与が望ましいかどうかを検討するために利用できる。
【０１５０】
一実施形態では、患者組織のサンプルを培養で増殖させ、ジピロール化合物に接触させるか、そうでなければジピロール化合物を投与し、組織サンプルに対する当該のジピロール化合物の効果を観察して、接触させなかった組織と比較を行う。別の実施形態では、培養細胞をジピロール化合物に接触させるか、そうでなければジピロール化合物を投与した細胞培養モデルを用いて、当該のジピロール化合物の細胞培養サンプルに対する効果を観察し、接触させなかった細胞培養と比較を行う。一般的に、接触させなかった細胞と比較した接触させた細胞の増殖または生存の低さは、ジピロール化合物が患者の治療に有効であることを示す。当該のジピロール化合物は、動物モデル系を用いて有効性と安全性が示される場合もある。
【０１５１】
別の方法が当業者におそらく知られており、またそれらは本発明の範囲内である。
癌と腫瘍性疾患の抑制
ジピロール化合物は、当業者に知られている様々なアッセイを用いて、インビトロおよびインビボで腫瘍細胞の増殖、細胞形質転換、および腫瘍形成を抑制することが示される可能性がある。当該のアッセイは、癌細胞株の細胞、あるいは患者由来の細胞を使用する場合がある。上記の生存および増殖もしくはその一方を評価するために当業者によく知られている多くのアッセイが利用可能である。例えば、細胞増殖は（３Ｈ）チミジン取り込みの測定、直接的な細胞計数、転写、翻訳、あるいは、癌原遺伝子（例えば、ｆｏｓ，ｍｙｃ）または細胞周期マーカー（Ｒｂ，ｃｄｃ２，サイクリンＡ，Ｄ１，Ｄ２，Ｄ３，Ｅなど）の既知の遺伝子活性変化の検出によりアッセイ可能である。前述のタンパク質、ｍＲＮＡおよび活性のレベルは、当業者によく知られている任意の方法で測定可能である。例えば、タンパク質は、市販の抗体（例えば、多くの細胞周期マーカー抗体はサンタクルズ社［Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｉｎｃ．］で提供されている）を用いたウエスタンブロット法または免疫沈降などの既知の免疫診断法で定量可能である。ｍＲＮＡは、例えば、ノーザン解析、ＲＮａｓｅプロテクション、逆転写と関連したポリメラーゼ連鎖反応などの当業者によく知られている、ルーチンの方法により測定可能である。細胞の生存率は、トリパンブルー染色、あるいは当業者に知られている別の細胞死マーカーまたは生存マーカーを用いてアッセイ可能である。分化は、形態変化などに基づいて視覚的に評価することができる。
【０１５２】
本発明は、以下のような当業者に知られている様々な技術による細胞周期と細胞増殖の解析を提供するが、それに限定されない。
一実施例では、ブロモデオキシウリジン（ＢＲＤＵ）の取り込みを、細胞増殖を確認するアッセイとして用いることができる。ＢＲＤＵアッセイは、新しく合成されたＤＮＡへのＢＲＤＵの取り込みによってＤＮＡ合成中の細胞集団を識別する。その後、新しく合成されたＤＮＡは、抗ＢＲＤＵ抗体を用いて検出可能である（ホシノら［Ｈｏｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ第３８巻、３６９ページ（１９８６年）、カンパーナら［Ｃａｍｐａｎａ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．第１０７巻、７９ページ（１９８８年）を参照。）。
【０１５３】
細胞増殖は（３Ｈ）チミジン取り込みを用いても分析可能である（例えば、チェン、ジェイ［Ｃｈｅｎ，Ｊ．］、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ第１３巻、１３９５〜４０３ページ（１９９６年）、ジョン、ジェイ［Ｊｅｏｕｎｇ，Ｊ．］、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７０巻、１８３６７〜７３ページ（１９９５年）を参照）。このアッセイは、Ｓ期のＤＮＡ合成の定量的特性解析を可能にする。このアッセイで、ＤＮＡを合成している細胞は新しく合成されたＤＮＡに（３Ｈ）チミジンを取り込む。その後、取り込みは、シンチレーションカウンター（例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ  ３８００液体シンチレーションカウンター）での放射性同位元素の測定といった該分野の熟練者に知られている標準的技術により測定可能である。
【０１５４】
増殖性細胞核抗原（ＰＣＮＡ）の検出も細胞増殖の測定に用いることができる。ＰＣＮＡは、増殖中の細胞、特に細胞周期のＧ１期初期とＳ期で発現が上昇する３６ｋＤａのタンパク質であり、そのため細胞増殖マーカーとして役立つ。陽性細胞は、抗ＰＣＮＡ抗体を用いた免疫染色により識別される（リーら［Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．第６巻、１８９〜１９９ページ（１９９６年）、ヴァシーレヴら［Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．第１０８巻、１２０５〜１５ページ（１９９５年）を参照）。
【０１５５】
細胞増殖は、時間に伴う細胞集団のサンプルの計数（例えば、毎日の細胞計数）により測定可能である。細胞は、血球計数板（例えば、ＨｙＬｉｔｅ  ｈｅｍａｃｙｔｏｍｅｔｅｒ、ホイザーサイエンティフィック社［Ｈａｕｓｓｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ］）と光学顕微鏡を用いて計数可能である。細胞数は、興味のある集団の増殖曲線を得るために時間に対してプロットされる可能性がある。特定の実施形態では、この方法で計数された細胞を最初にトリパンブルー（シグマ社［Ｓｉｇｍａ］）染料と混合し、生細胞はこの染料を排除するので、集団の生細胞を計数する。
【０１５６】
細胞のＤＮＡ含量および分裂指数もしくはその一方は、例えば、細胞のＤＮＡ倍数性の値に基づいて測定可能である。例えば、細胞周期のＧ１期にある細胞は、一般的に２ＮのＤＮＡ倍数性の値を含む。ＤＮＡが複製されたが有糸分裂に進んでいない細胞（例えば、Ｓ期の細胞）は、２Ｎ以上４Ｎ以下のＤＮＡ含量の倍数性値を示す。更に倍数性の値と細胞周期動態は、ヨウ化プロピジウムアッセイを用いて測定可能である（例えば、ターナー、ティーら［Ｔｕｒｎｅｒ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．］、Ｐｒｏｓｔａｔｅ第３４巻、１７５〜８１ページ（１９９８年）を参照）。あるいは、ＤＮＡの倍数性は、コンピューター化されたマイクロデンシトメーター染色システム上で、ＤＮＡフォイルゲン染色（化学量論的な様式でＤＮＡに結合する）の定量によって測定可能である（例えば、バカス、エス［Ｂａｃｕｓ，Ｓ．］、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．第１３５巻、７８３〜９２ページ（１９８９年）を参照）。別の実施形態では、ＤＮＡ含量は染色体伸展標本の調製によって解析可能である（ザバロ、エス［Ｚａｂａｌｏｕ，Ｓ．］、Ｈｅｒｅｄｉｔａｓ．第１２０巻、１２７〜４０ページ（１９９４年）、パルデュー［Ｐａｒｄｕｅ］、Ｍｅｔｈ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．第４４巻、３３３〜３５１ページ（１９９４年））。
【０１５７】
培養中の細胞数は、例えばＡＴＰの細胞内レベルの測定によって測定可能である。細胞内ＡＴＰレベルは、予め細胞数と相関することが示されている（クラウチ、コズラウスキーら［Ｃｒｏｕｃｈ，Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ第１６０（１）巻、８１〜８ページ（１９９３年））。処理３日後、細胞内ＡＴＰは、例えば、ＶｉａＬｉｇｈｔ  Ｋｉｔ（バイオホイッティッカー社［Ｂｉｏ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ］）のメーカーの使用説明書に従って測定可能である。
【０１５８】
細胞周期タンパク質（例えば、ＣｙｃＡ，ＣｙｃＢ，ＣｙｃＥ，ＣｙｃＤ，ｃｄｃ２，Ｃｄｋ４／６，Ｒｂ，ｐ２１，ｐ２７など）の発現は、細胞の増殖状態に関連した重要な情報をもたらす。例えば、細胞の抗増殖シグナル経路は、ｐ２１ｃｉｐ１の誘導によって示される可能性がある。細胞内のp21の発現レベルの上昇は、細胞周期のＧ1期への進行遅延を引き起こす。（ハーパーら［Ｈａｒｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｃｅｌｌ第７５巻、８０５〜８１６ページ（１９９３年）、リーら［Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．第６巻、１８９〜１９９ページ（１９９６年））ｐ２１の誘導は、市販の特異的な抗ｐ２１抗体（例えば、サンタクルズ社［Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ］）を用いた免疫染色によって識別可能である。同様に細胞周期タンパク質は、市販の抗体を用いたウエスタンブロット解析により分析可能である。別の実施形態では、細胞周期タンパク質の検出の前に細胞集団を同調する。細胞周期タンパク質は、興味があるタンパク質に対する抗体を用いてＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞選別装置）解析による検出も可能である。
【０１５９】
細胞周期の長さ、または細胞周期の速度の変化の検出は、本発明のジピロール化合物による細胞増殖の阻害を測定するために用いられている。一実施形態では、細胞周期の長さは、細胞集団の倍加時間によって測定されている（例えば、１つ以上のジピロール化合物に接触、あるいは接触していない細胞を用いる）。別の実施形態では、細胞周期の進行の相、またはＧ１、ＳおよびＧ２／Ｍ画分の純度を解析するためにＦＡＣＳ解析を用いる（例えば、デリア、ディーら［Ｄｅｌｉａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．］、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ第１４巻、２１３７〜４７ページ（１９９７年）を参照）。
【０１６０】
細胞周期のチェックポイントの時間の経過、および細胞周期チェックポイントの誘導もしくはその一方は、ここに述べる方法か、当業者に知られている任意の方法で解析可能である。限定なしで、細胞周期チェックポイントは、特定の細胞事象を特定の順で生じるよう保証する機構である。チェックポイント遺伝子は、後の事象を初期の事象の完了前に生じさせてしまう変異体により特定されている（ワイナート、ティーおよびハートウェル、エルら［Ｗｅｉｎｅｒｔ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｈａｒｔｗｅｌｌ，Ｌ．］、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、第１３４巻、６３〜８０ページ（１９９３年））。チェックポイント遺伝子の誘導と阻害は、例えばウエスタンブロット解析または免疫染色などによってアッセイ可能である。更に細胞周期チェックポイントの時間の経過は、事前の特定事象の発生なしの細胞のチェックポイント通過によりアッセイ可能である（例えば、ゲノムＤＮＡの複製完了なしの有糸分裂への進行）。
【０１６１】
さらに、特定の細胞周期タンパク質の発現の作用、細胞周期に関わるタンパク質の活性、翻訳後修飾は、細胞の制御と増殖状態に統合的な役割を果たすことができる。本発明は、当業者に知られる任意の方法による翻訳後修飾（例えば、リン酸化）の検出に関するアッセイを提供する。例えば、リン酸化されたチロシン残基を検出する抗体が市販されており、当該の修飾があるタンパク質を検出するウエスタンブロット解析に利用可能である。別の実施例では、ミリスチル化のような修飾は薄層クロマトグラフィーまたは逆層ＨＰＬＣで検出可能である（例えば、グローバー、シー［Ｇｌｏｖｅｒ，Ｃ．］、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．第２５０巻、４８５〜９１ページ（１９８８年）、ペイジ、エル［Ｐａｉｇｅ，Ｌ．］、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．第２５０巻、４８５〜９１ページ（１９８８年）を参照）。
【０１６２】
シグナルと細胞周期タンパク質およびタンパク質複合体もしくはその一方との活性は、しばしばキナーゼ活性によって仲介される。従って、ヒストンＨ１アッセイのようなアッセイによるキナーゼ活性の解析を細胞の増殖状態評価に利用することができる（例えば、デリア、ディーら［Ｄｅｌｉａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．］、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ第１４巻、２１３７〜４７ページ（１９９７年）を参照）。
【０１６３】
またジピロール化合物が培養細胞の細胞増殖を変化させることが、当業者がよく知る方法を用いてインビトロで示される可能性がある。特定の細胞培養モデルの実施例は、肺癌ではラット肺腫瘍の一次細胞（スワフォードら［Ｓｗａｆｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、第１７巻、１３６６〜１３７４ページ（１９９７年））および未分化の癌細胞株の大型細胞（メーブリーら［Ｍａｂｒｙ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ、第３巻、５３〜５８ページ（１９９１年））、結腸直腸癌では結腸直腸細胞株（パークおよびギャブダー［Ｐａｒｋ  ａｎｄ  Ｇａｚｄａｒ］Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｕｐｐｌ．第２４巻、１３１〜１４１ページ（１９９６年））、乳ガンでは確立された複数の細胞株（ハンブリーら［Ｈａｍｂｌｙ  ｅｔ  ａｌ．］Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｍｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．第４３巻、２４７〜２５８ページ（１９９７年）、ガシーら［Ｇｉｅｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．］Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ第３４巻、１４９５〜１５０５ページ（１９９７年）、プラサッドおよびチャーチ［Ｐｒａｓａｄ  ａｎｄ  Ｃｈｕｒｃｈ］Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第２３２巻、１４〜１９ページ（１９９７年））、前立腺癌では良く解析された多数の細胞モデル（ウェバーら［Ｗｅｂｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、Ｐａｒｔ  １、第２９巻、３８６〜３９４ページ（１９９６年）、Ｐａｒｔ  ２、第３０巻、５８〜６４ページ、およびＰａｒｔ  ３、第３０巻、１３６〜１４２ページ、ブーリカス［Ｂｏｕｌｉｋａｓ］、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１７巻、１４７１〜１５０５ページ（１９９７年））、泌尿生殖器癌では、ヒト膀胱癌の連続継代細胞系（リベイロら［Ｒｉｂｅｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．］Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．第７２巻、１１〜２０ページ（１９９７年））、移行上皮癌の臓器培養（ブースら［Ｂｏｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．第７６巻、８４３〜８５７ページ（１９９７年））とラット進行モデル（ヴェトら［Ｖｅｔ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ第１３６０巻、３９〜４４ページ（１９９７年））、および白血病とリンパ腫で確立された細胞系（ドレクサー［Ｄｒｅｘｌｅｒ］、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．第１８巻、９１９〜９２７ページ（１９９４年）、トオヤマ［Ｔｏｈｙａｍａ］、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．第６５巻、３０９〜３１７ページ（１９９７年））を含むが、それに限定されない。
【０１６４】
またジピロール化合物は、インビトロで細胞形質転換（あるいは悪性の表現型への進行）を阻害することが示される可能性がある。この実施形態で、形質転換した細胞表現型を有する細胞を１つ以上のジピロール化合物に接触させ、例えば、軟寒天中のコロニー形成、より丸い細胞形態、より緩い基質接着、接触阻止の喪失、足場依存性の喪失、プラスミノーゲン活性化因子などのプロテアーゼの放出、糖輸送の上昇、血清要求性の減少、または胎児性抗原の発現などといった、しかしこれらに限定されない、形質転換表現型（インビボでの発癌能に関連した一連のインビトロ解析）に関連した特性の変化を解析する（ルリアら［Ｌｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第３版、ジョン・ワイリー・アンド・ソンズ社［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ］、ニューヨーク［Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ］、４３６〜４４６ページ（１９７８年）を参照）。
【０１６５】
一実施形態では、ジピロール化合物は癌細胞または腫瘍細胞に対して細胞毒性である。
別の実施形態では、ジピロール化合物は癌細胞において非癌細胞よりもより高レベルの細胞毒性を示す。
【０１６６】
侵襲性の喪失または接着低下もジピロール化合物の抗癌作用を示すのに利用できる可能性がある。例えば、転移性癌の形成の重要な側面は、前癌状態の細胞または癌性細胞が疾患の原発部位から離れ、第二の部位で新しいコロニーの増殖を確立する能力である。周辺部位に浸潤する細胞の能力は、癌性状態の可能性の反映している。浸潤性の喪失は、Ｅ−カドヘリンを介した細胞間接着の誘導などの、当業者に知られた様々な技術で測定可能である。前述のＥ−カドヘリンを介した細胞間接着は、表現型の転換と浸潤性の喪失を引き起こすことができる（ホーディックら［Ｈｏｒｄｉｊｋ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２７８巻、１４６４〜６６ページ（１９９７年））。
【０１６７】
浸潤性の喪失はさらに細胞遊走の阻害により観察することができる。様々な２次元、３次元の細胞マトリックスが市販されているカルビオケム−ノバビオケム社（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ）［米国カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）所在］。マトリックスを越える、あるいはマトリックスへの細胞遊走は、顕微鏡的なコマ撮り写真またはビデオ画像、あるいは細胞遊走の測定を可能にする当業者によく知られた任意の方法で観察可能である。関連した実施形態では、浸潤性の喪失は肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）への反応により観察することができる。ＨＧＦで誘導される細胞分散は、メイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞のような細胞の浸潤性と相関している。このアッセイは、ＨＧＦへの反応で細胞分散活性を喪失した細胞集団を識別する（ホーディックら［Ｈｏｒｄｉｊｋ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２７８巻、１４６４〜６６ページ（１９９７年））。
【０１６８】
あるいは、浸潤性の喪失は、走化性チャンバー（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ／プレシジョン・バイオケミカルズ社［Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．］、カナダ、ブリティッシュ・コロンビア州バンクーバー［Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ］所在）による細胞遊走によって測定可能である。このようなアッセイは、化学誘因剤をチャンバーの片側でインキュベートし（例えば、チャンバーの下端）、細胞をフィルターで隔てられた反対側（例えば、チャンバーの上端）に播種する。細胞が上部チャンバーから下部チャンバーに通り抜けるためには、細胞はフィルターの小さな穴を通って積極的に遊走しなければならない。遊走した細胞数のチェッカーボード解析は、浸潤性と相関する可能性がある（例えば、オオニシ、ティー［Ｏｈｎｉｓｈｉ，Ｔ．］、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第１９３巻、５１８〜２５ページ（１９９３年）を参照）。
【０１６９】
またジピロール化合物は、インビボで腫瘍形成の阻害を示す可能性がある。腫瘍形成と転移拡散を含む過剰増殖性障害の膨大な数の動物モデルが当業者に知られている（“Ｐｒｉｎｃｅｉｐａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ”  ｉｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１３版、３１７章の表３１７−１，アイセルベーカーら［Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．］、編，マグローヒル社［ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ］ニューヨーク［Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ］、１８１４ページ、およびラブジョイら［Ｌｏｖｅｊｏｙ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．第１８１巻、１３０〜１３５ページ（１９９７年）を参照）。特定の実施例は、肺癌ではラットへの腫瘍結節の移植（ワンら［Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．］、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．第６４巻、２１６〜２１９ページ（１９９７年））、またＮＳ細胞が枯渇したＳＣＩＤマウスにおける肺癌転移の確立（ヨノおよびソネ［Ｙｏｎｏ  ａｎｄ  Ｓｏｎｅ］、Ｇａｎ  ｔｏ  Ｋａｇａｋｕ  Ｒｙｏｈｏ第２４巻、１８９〜４９４ページ（１９９７年））、結腸癌ではヒト結腸癌細胞のヌードマウスへの移植（ガットマンおよびフィドラー［Ｇｕｔｍａｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ］、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｓｕｒｇ．第１９巻、２２６〜２３４ページ（１９９５年））、ヒト潰瘍性結腸炎のコットン表面タマリンモデル（ウォリン［Ｗａｒｒｅｎ］、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１０  Ｓｕｐｐ．第１２巻、４５〜４７ページ（１９９６年））および腺腫様ポリープ腫瘍抑制遺伝子変異を有するマウスモデル（ポラキス［Ｐｏｌａｋｉｓ］、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ第１３３２巻、Ｆ１２７〜Ｆ１４７ページ（１９９７年））、乳癌では乳癌の遺伝子組み換えモデル（ダンコートおよびミュラー［Ｄａｎｋｏｒｔ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ］、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓ．第８３巻、７１〜８８ページ（１９９６年）、アムンダディチールら［Ａｍｕｎｄａｄｉｔｔｉｒ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．第３９巻、１１９〜１３５ページ）（１９９６年）、ラットにおける化学的腫瘍誘導（ルッソおよびルッソ［Ｒｕｓｓｏ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｏ］、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．第３９巻、７〜２０ページ（１９９６年））、前立腺癌では化学的に誘導した齧歯類モデルと遺伝子組み換え齧歯類モデル、およびヒト異種移植モデル（ロヤイら［Ｒｏｙａｉ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．第２３巻、３５〜４０ページ（１９９６年））、泌尿生殖器癌ではラットとマウスで誘導され膀胱腫瘍（オヤス［Ｏｙａｓｕ］、Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ第３３巻、７４７〜７５５ページ（１９９５年））とヒト移行上皮癌のヌードマウスへの異種移植（ジャレットら［Ｊａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｊ．Ｅｎｄｏｕｒｏｌ．第９巻、１〜７ページ（１９９５年））、および造血器癌では動物における同種異系移植骨髄（アップルバーム［Ａｐｐｅｌｂａｕｍ］、Ｌｅｕｋｅｍｉａ第１１（ｓｕｐｐｌ．４）巻、Ｓ１５〜Ｓ１７ページ（１９９７年））を含む。さらに、ｐ５３欠損マウスモデル（ダンハウァー［Ｄｏ���ｅｈｏｗｅｒ］、Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．第７巻、２６９〜２７８ページ（１９９６年））、Ｍｉｎマウス（シューメーカーら［Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、第１３３２巻、Ｆ２５〜Ｆ４８ページ（１９９７年））、およびラットにおける腫瘍に対する免疫反応（フレイ［Ｆｒｅｙ］、Ｍｅｔｈｏｄｓ、第１２巻、１７３〜１８８ページ（１９９７年））を含む、しかしこれらに限定されない、多種の癌に応用可能な様々な動物モデルが記述されている。
【０１７０】
例えば、ジピロール化合物を試験動物、望ましくはある種の腫瘍を発症しやすい傾向の試験動物に投与する場合があり、試験動物はその後、ジピロール化合物が投与されなかったコントロールと比較して腫瘍形成の罹患率の減少の検討を行った。あるいは、ジピロール化合物を、腫瘍を有する試験動物（例えば、悪性腫瘍細胞または形質転換細胞の誘導によって、あるいは、発癌性物質の投与によって誘導された腫瘍がある動物）に投与する場合があり、試験動物はその後、ジピロール化合物が投与されなかったコントロールと比較して腫瘍の緩解について腫瘍の検討を行った。
【０１７１】
ヒトの癌のための特定の動物モデルは、免疫不全マウス（例えば、ＳＣＩＤマウスまたはヌードマウス）へのヒト癌細胞の注入に関連する。例えば、ＰＣ３ヒト前立腺癌細胞が前立腺癌の動物モデルを作るためにヌードマウスに注入される場合がある（アンジェルーチら［Ａｎｇｅｌｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．２５（６）１７１３〜１７２０ページ（２００４年））。別の実施例では、ＣａＳｋｉ，ＳｉＨａ，ＨｅＬａ，ＨｅＬａＳ３，Ｃ３３Ａ，ＨＴ３のような子宮頸癌細胞株が、子宮頸癌の動物モデルを作るためにヌードマウスに注入される場合がある（例えば、アンら［Ａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ．第９２（２）巻、６１１〜６２１ページ（２００４年））。
【０１７２】
癌または腫瘍性疾患の化学療法または放射線療法の投与からなる治療または予防
新生物、腫瘍、転移、あるいは制御されない細胞増殖で特徴づけられる任意の疾患または障害を含むがそれに限定されない癌または腫瘍性疾患は、有効量のジピロール化合物の投与によって治療または予防され得る。
【０１７３】
特定の実施形態では、癌または腫瘍性疾患のための本発明は、さらに、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカーバジン、プロカルバジン、エトポシド、キャンパセシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセルを含むがそれに限定されない抗癌化学療法剤の投与からなる。別の実施形態では、抗癌剤は下記の表１に示したもののうちの１つ以上である。
【０１７４】
【表１】
2008525323.tif 000017
2008525323.tif 000018
2008525323.tif 000019
2008525323.tif 000020
【０１７５】
別の実施形態では、癌または腫瘍性疾患の治療または予防の方法は、さらに放射線療法および難治性があることが分かっていない癌の一実施形態もしくはその一方では１つ以上の化学療法剤の投与からなる。ジピロール化合物は、癌の治療として外科手術も受けた患者に投与される場合がある。
【０１７６】
別の特定の実施形態では、本発明は、化学療法および放射線療法もしくはその一方で難治性であると示された癌の治療または予防の方法を提供する。
特定の実施形態では、有効量のジピロール化合物は現在、化学療法または放射線療法と共に投与される。別の特定の実施形態では、化学療法または放射線療法は、ジピロール化合物投与の後または前の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日あるいは１週間といった、ジピロール化合物投与の前あるいは後に投与される。
【０１７７】
ジピロール化合物が化学療法または放射線療法の前に投与された場合、化学療法または放射線療法はジピロール化合物が治療効果または予防効果を発揮している間に投与される。化学療法または放射線療法がジピロール化合物投与の前に行われる場合、ジピロール化合物は化学療法または放射線療法が治療効果を発揮している間に投与される。
【０１７８】
化学療法剤は一連の期間に投与される場合があり、上記のリストの任意の１つの化学療法剤あるいは化学療法剤の組合せが投与され得る。放射線治療に関して、任意の放射線治療プロトコルが治療される癌の種類に依存して用いられ得る。例えば、Ｘ線照射が行われ、深部腫瘍には特に高エネルギー超高圧（１ＭｅＶエネルギー以上の照射）が用いられ、皮膚癌には電子ビームと常用電圧Ｘ線照射が用いられるが、これに限定されない。γ線を放射する、ラジウム、コバルト、およびその他の元素のような放射線同位体も組織を照射に曝露するために投与される可能性がある。
【０１７９】
さらに、本発明は、化学療法または放射線療法は毒性が強すぎる（例えば、治療を受ける患者にとって許容不可能または耐え難い副作用を引き起こす）と証明された、あるいは証明される可能性がある場合には、化学療法または放射線療法に代わる方法として、ジピロール化合物による癌または腫瘍性疾患の治療方法を提供する。本組成物で治療される患者は、どの治療が許容可能または認容可能だと思われるかによって任意で、外科手術、放射線治療、または化学療法などの他の癌治療法で治療される可能性がある。
【０１８０】
治療可能または予防可能な癌と腫瘍性疾患
ジピロール化合物の投与によって治療または予防可能な癌または腫瘍性疾患と関連する疾患は表２に列挙されたものを含むがそれに限定されない（当該の疾患についての総説として、フィッシュマンら［Ｆｉｓｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第２版，ジェイ・ビー・リッピンコット社［Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．］、フィラデルフィア［Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ］（１９８５年）を参照）。
【０１８１】
【表２】
2008525323.tif 000021
2008525323.tif 000022
2008525323.tif 000023
【０１８２】
特定の実施形態では、癌、悪性腫瘍または異常増殖性の変化（化生や異系性など）、または過剰増殖疾患は、卵巣、乳房、結腸、肺、皮膚、膵臓、前立腺、膀胱、または子宮で治療または予防される。別の特定の実施形態では、肉腫、黒色腫、または白血病が治療または予防される。
【０１８３】
特定の実施形態では、治療される癌は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性白血病／その他の骨髄性悪性腫瘍、副腎皮質癌、エイズ関連リンパ腫、エイズ関連悪性腫瘍、胞状軟部肉腫、肛門癌、退形成星細胞腫、退形成癌、甲状腺、血管肉腫、星状細胞腫／神経膠腫、非定型奇形腫様桿状腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳幹神経膠腫（低分化型と高分化型）、バーキットリンパ腫、原発不明癌（ＣＵＰ）、類癌腫（胃腸管系、通常は虫垂）、子宮頚癌、小児白血病、小児ホジキン病、小児肝癌、小児非ホジキンリンパ腫、小児横紋筋肉腫、小児軟部組織肉腫、肝内胆管癌（胆管の癌）、肉腫性軟骨腫、脊索腫、脈絡叢腫瘍、脈絡叢癌と乳頭腫を含む、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、淡明細胞肉腫、ＣＮＳリンパ腫、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、隆起性皮膚線維肉腫、浸潤性腺管癌、非浸潤性腺管癌（ＤＣＩＳ）（非浸潤性）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道、ユーイング腫と胎生型神経外胚芽性腫瘍、骨外性軟骨肉腫、骨芽細胞性骨肉腫、線維性星状細胞腫、繊維肉腫、甲状腺濾胞癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、胚細胞腫瘍、混合胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌（ＧＴＤ）（胎盤）、多形性グリア芽細胞腫（星状細胞腫グレードＩＶとしても知られている）、神経膠腫／星状細胞腫、顆粒細胞筋芽腫、毛髪様細胞白血病、血管肉腫、肝胆、肝細胞性（原発性肝癌）、ホジキン病、甲状腺ヒュルトレ細胞癌、下咽頭癌、炎症性乳癌、島細胞癌（膵臓内分泌腺）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞）癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、白血病、口唇・口腔癌、脂肪肉腫、肝癌、成人原発性（肝細胞癌）、肝癌、転移性小葉癌（浸潤性）、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）（非浸潤性）、肺癌、リンパ管肉腫、リンパ腫、男性乳癌、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、悪性血管外皮細胞腫、悪性間葉腫、悪性中胚葉腫、悪性神経鞘腫、悪性神経鞘腫、悪性胸腺腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、間葉腫、中皮腫、メルケル細胞癌、転移癌（肺、脳、脊椎、骨、リンパ腺、その他が含まれる可能性がある）、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乳頭（乳房パジェット病）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔咽頭癌、骨肉腫、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、甲状腺乳頭状癌、副鼻腔・鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、末梢神経外胚葉性腫瘍、褐色細胞腫（副腎癌）、毛様性星細胞腫、松果体実質腫瘍、松果体部腫瘍、松果体芽腫を含む、下垂体腫瘍、下垂体腺腫を含む、原始神経外胚葉性腫瘍（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍）、原始神経外胚葉性腫瘍、テント上腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫（ＣＮＳリンパ腫）、前立腺癌、直腸癌、腎盂・尿管癌、移行細胞、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、神経鞘腫、セザリー症候群、小細胞肺癌、小腸癌、扁平上皮頸部癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、視路・視床下部神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍とその他の小児腎臓癌である。
【０１８４】
別の実施形態では、ジピロール化合物は前立腺癌（より望ましくは、ホルモン非感受性）、神経芽腫、リンパ腫（望ましくは、濾胞性またはびまん性大細胞型Ｂ細胞）、乳癌（望ましくはエストロゲン受容体陽性）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、リンパ腫（望ましくは、非ホジキンリンパ腫）、肺癌（望ましくは、小細胞）、子宮頸癌または精巣癌（望ましくは、生殖細胞）を含む癌の治療または予防に利用される。
【０１８５】
別の実施形態では、ジピロール化合物は、前立腺癌（より望ましくは、ホルモン非感受性）、神経芽腫、リンパ腫（望ましくは、濾胞性またはびまん性大細胞型  Ｂ  細胞）、乳癌（望ましくはエストロゲン受容体陽性）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、リンパ腫（望ましくは、非ホジキンリンパ腫）、肺癌（望ましくは、小細胞）、子宮頸癌または精巣癌（望ましくは、生殖細胞）といった、癌または腫瘍由来細胞の増殖阻害に利用される。
【０１８６】
本発明の特定の実施形態では、ジピロール化合物は、表２またはここの癌または腫瘍由来の細胞の細胞増殖阻害に利用される。
ウイルスとウイルス感染症の抑制の実証
ジピロール化合物は、当業者に知られた、あるいはここに述べられた様々なアッセイを用いて、インビトロまたはインビボでウイルスまたはウイルスに感染した細胞の複製または感染性を抑制することが示される可能性がある。一実施形態では、当該のアッセイは細胞株の細胞、または患者由来の細胞を利用する可能性がある。特定の実施形態では、細胞はアッセイの前に、またはアッセイ中にウイルスに感染される可能性がある。細胞はウイルスと接触する可能性がある。別の実施形態では、アッセイは無細胞ウイルス培養を作用する可能性がある。
【０１８７】
一実施形態では、ジピロール化合物は、ウイルス反応の指標（例えば、封入体形成）を提示する培養細胞をインビトロでジピロール化合物と接触させ、またジピロール化合物と接触した細胞の指標のレベルを接触させなかった細胞の指標レベルと比較することによってウイルス疾患の治療活性または予防活性があることが示される。この場合、接触させた細胞指標のレベルが低い場合、ジピロール化合物がウイルス疾患の治療または予防活性があることを示す。当該のアッセイに利用可能な細胞モデルは、Ｔリンパ球のウイルス感染（セリンら［Ｓｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．第１８３巻、２４８９〜２４９９ページ（１９９６年））、脱分化した肝癌細胞のＢ型肝炎感染（レーニーら［Ｒａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｊ．Ｖｉｏｌ．第７１巻、１０５８〜１０７１ページ（１９９７年））、培養した唾液腺上皮細胞のウイルス感染（クラークら［Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．］、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ第１８巻、７〜１４ページ（１９９４年））、ＣＤ４＋リンパ球細胞株の同調ＨＩＶ−１感染（ウェインバーグら［Ｗａｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ第２３３巻、３６４〜３７３ページ（１９９７年））、呼吸上皮細胞のウイルス感染（スタールら［Ｓｔａｒｌ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．第７巻、１６６９〜１６８１ページ（１９９６年））、およびＮＩＨ−３Ｔ３細胞の両種性レトロウイルス感染（モーガンら［Ｍｏｒｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．第６９巻、６９９４〜７０００ページ（１９９５年））を含むがそれに限定されない。
【０１８８】
別の実施形態では、動物モデルで特有の呼吸器症状などのウイルス感染症の症状がある試験動物へのジピロール化合物の投与、またはウイルス反応を示さない試験動物へのジピロール化合物の投与とその後のウイルス反応を誘発する薬剤への曝露、そしてジピロール化合物投与後のウイルス反応の変化の測定によって、ジピロール化合物がウイルス疾患の治療または予防に活性を有することが示される可能性がある。ここで、ウイルス反応の減少またはウイルス反応の予防は、ジピロール化合物がウイルス疾患の治療または予防活性を有することを示す。当該アッセイに利用される動物モデルは、呼吸器ウイルス疾患のためのモルモットモデル（クドゥラッツおよびニッペンバーグ［Ｋｕｄｌａｃｚ  ａｎｄ  Ｋｎｉｐｐｅｎｂｅｒｇ］、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．第４４巻、１０５〜１１０ページ（１９９５年））、インフルエンザウイルス感染症のためのマウスモデル（ドゥーブスら［Ｄｏｂｂｓ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１５７巻、１８７０〜１８７７ページ（１９９６年））、呼吸器シンシチウムウイルス感染症のための子ヒツジモデル（マソトら［Ｍａｓｏｔ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｚｅｎｔｒａｌｂｌ．Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｍｅｄ．第４３巻、２３３〜２４３ページ（１９９６年））、神経栄養ウイルス感染症のためのマウスモデル（バルナら［Ｂａｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ第２２３巻、３３１〜３４３ページ（１９９６年））、麻疹感染症のためのハムスターモデル（フクダら［Ｆｕｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．］、Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｓｕｐｐｌ（Ｓｔｏｃｋｈ．）第５１４巻、１１１〜１１６ページ（１９９４年））、脳心筋炎感染症のためのマウスモデル（ヒラサワら［Ｈｉｒａｓａｗａ  ｅｔ  ａｌ．］、Ｊ．Ｖｉｏｌ．第７１巻、４０２４〜４０３１ページ（１９９７年））、およびサイトメガロウイルス感染症のためのマウスモデル（オレンジおよびバイロン［Ｏｒａｎｇｅ  ａｎｄ  Ｂｉｒｏｎ］、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第１５６巻、１１３８〜１１４２ページ（１９９６年））を含むがそれに限定されない。本発明の一実施形態では、１つ以上のジピロール化合物が試験動物、ウイルス、またはウイルスに感染した細胞に投与される。
【０１８９】
ウイルスとウイルス感染症
ジピロール化合物の投与によって治療または予防され得るウイルスとウイルス感染症は、Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスのようなＤＮＡウイルス、アデノ随伴ウイルスとサイトメガロウイルスなどのパルボウイルス、パピローマウイルス、ポリオーマウイルスおよびＳＶ４０などのパポバウイルス、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、およびエプスタイン・バー・ウイルスなどのヘルペスウイルス、天然痘ウイルス（天然痘）と牛痘ウイルスなどのポックスウイルス、およびＩ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）、ＩＩ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−ＩＩ）、Ｉ型ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ−Ｉ）、ＩＩ型ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩＩ）、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、センダイウイルス、ポリオウイルスなどのピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、ライノウイルス、レオウイルス、風疹（三日ばしか）ウイルスやセムリキ森林熱ウイルスなどのトガウイルス、アルボウイルス、およびＡ型肝炎ウイルスなどのＲＮＡウイルスを含むがそれに限定されない表３に上げられたウイルスを含むがそれに限定されない。
【０１９０】
本発明の別の実施形態では、ジピロール化合物は表３に挙げたようなウイルスに関連したウイルス感染の治療または予防に利用される。別の実施形態では、ジピロール化合物は、表３のウイルスの複製または感染性の抑制に利用される。さらに別の実施形態では、ジピロール化合物は、表３に挙げたウイルスが感染した細胞の増殖抑制に利用される。
【０１９１】
【表３】
2008525323.tif 000024
【０１９２】
ジピロール化合物との組合せで使用可能なその他の抗ウイルス剤はサイトベン、ガンシクロビル、リン酸三ナトリウムホスホノギ酸、リバビリン、ｄ４Ｔ，ｄｄＩ，ＡＺＴおよびアマンタジン、リマンタジン、およびその他の抗インフルエンザ剤、アシクロビル、及び関連の薬剤、フォスカネット、およびその他の抗ヘルペスウイルス剤を含むが、それに限定されない。
【０１９３】
プロドラッグ
本発明は、本発明のジピロール化合物のプロドラッグも含む。ジピロール化合物のプロドラッグは、本発明の方法で使用できる。さらに、ジピロール化合物のプロドラッグは、本発明の医薬組成物に製剤することができる。
【０１９４】
本発明は、本発明のジピロール化合物のプロドラッグの範囲にも及ぶ。プロドラッグは、加水分解、酸化、あるいは生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で別の反応で本発明の活性なジピロール化合物をもたらすジピロール化合物誘導体を含む。プロドラッグの例は、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性炭酸塩、生体加水分解性リン酸アナログを含む生体加水分解性部分を含む本発明の化合物の誘導体と代謝物を含むがそれに限定されない。特定の実施形態では、カルボキシ官能基を有するジピロール化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボン酸部分のエステル化により便利に形成される。プロドラッグは、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  第６版（ドナルド・ジェイ・エイブラハム［Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ］編、ワイリー［Ｗｉｌｅｙ］（２００１年））およびＤｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（エイチ・バンガード［Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ］編、ハーウッド・アカデミック社［Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｇｍｆｈ］（１９８５年））で述べられているような一般的によく知られた方法で調製される。ジピロール化合物の生体加水分解性部分は、１）化合物の生物学的活性を妨げないが、化合物に吸収、作用中、または作用の発現といったインビボでの有利な特性を与える可能性がある。または、２）生物学的に不活性だが、インビボで生物学的に活性な化合物に転換される。生体加水分解性エステルの例は、低級アルキルエステル、アルコキシアシロキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルを含むがそれに限定されない。生体加水分解性アミドの例は、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン、複素芳香族アミン、およびポリエーテルアミンを含むがそれに限定されない。
【０１９５】
スクリーニング・アッセイ
本発明は、癌、腫瘍性疾患、またはウイルス感染症の治療におけるジピロール化合物との組合せで用いられる化合物のためのスクリーニング方法を提供する。特定の実施形態では、化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のジピロール化合物と試験化合物は、癌、腫瘍性疾患、またはウイルス感染症の動物モデル系に共投与される。ジピロール化合物と試験化合物の組合せの抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用は、次にジピロール化合物と試験化合物単独の抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用と比較される。特定の状況では、ジピロール化合物と相乗的に作用する場合、つまり、ジピロール化合物と試験化合物の組合せの抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用がジピロール化合物と試験化合物単独の作用を加えたものよりも大きい場合、試験化合物はジピロール化合物との組合せで癌、腫瘍性疾患、またはウイルス感染症の治療に有用である。別の状況では、同じ抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用が低リスクの副作用で達成できるように、試験化合物の抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用がジピロール化合物の抗癌作用、抗腫瘍作用、または抗ウイルス作用に相加的であるが、試験化合物とジピロール化合物の任意のネガティブな副作用が相加的でない場合、試験化合物は癌、腫瘍性疾患、またはウイルス感染症の治療にジピロール化合物との組合せで有用である。
【０１９６】
特定の実施形態では、癌細胞の生存率に対するジピロール化合物と試験化合物の複合効果を測定するために、癌細胞は化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のジピロール化合物と試験化合物と接触される。ジピロール化合物と相乗的に作用する試験化合物は、ジピロール化合物との複合療法に有用である。さらに、試験化合物の抗癌作用がジピロール化合物の抗癌作用と相加的であり、また非癌性細胞への細胞毒性がジピロール化合物単独よりもより低い試験化合物は、ジピロール化合物との複合療法に有用である。
【０１９７】
別の実施形態では、ウイルスの細胞への感染能について試験化合物とのジピロール化合物の複合効果を測定するために、化学式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のジピロール化合物と試験化合物は、細胞とウイルスの培養に添加される。ジピロール化合物と相乗的に作用する試験化合物は、ジピロール化合物との複合療法に有用である。さらに、試験化合物の抗ウイルス活性がジピロール化合物の抗ウイルス活性と相加的であり、また非癌性細胞への細胞毒性がジピロール化合物単独よりもより低い試験化合物は、ジピロール化合物との複合療法に有用である。
【０１９８】
ウイルス感染症の治療でジピロール化合物との複合で用いられ得る適切な化合物は、ジピロール化合物と試験化合物の共投与によってウイルス感染症の動物モデルで識別される可能性もある。
【０１９９】
任意の分子が本発明のスクリーニング・アッセイで試験化合物として使用され得る。典型的な試験化合物は、小さい有機分子、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、糖、脂質、またはペプチドである。特定の実施形態では、様々な試験化合物の組合せライブラリーが本発明のスクリーニング方法に用いられる。スクリーニングを容易にするために、試験化合物は少なくとも１０、５０、１００、５００、１０００、５０００、１００００、５００００、または少なくとも１０００００の試験化合物のプールでスクリーニングされる可能性がある。スクリーニングを容易にするために、試験化合物は最大でも１０、５０、１００、５００、１０００、５０００、１００００、５００００、または最大でも１０００００の試験化合物のプールでスクリーニングされる可能性がある。
【実施例】
【０２００】
実施例１：化合物２２の合成
スキーム３に関して、トリフレート（４８）（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（４９）（０．９２８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（７．１１ｍＬ、２８．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９０−９５℃で３時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインと水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて組成物の残渣を得て、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーに通して化合物２２（０．７１３ｇ、７８％）を得た。
【０２０１】
【化１１】
2008525323.tif 000025
【０２０２】
実施例２：化合物３７の合成
スキーム４に関して、トリフレート（４８）（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）とピラゾールボロン酸（５０）［１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−４−ボロン酸］（１．１５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（７．１１ｍＬ、２８．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９０−９５℃で３時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインと水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて組成物の残渣を得て、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーに通して化合物３７（０．７２６ｇ、７１％）を得た。
【０２０３】
【化１２】
2008525323.tif 000026
【０２０４】
実施例３：化合物２０の合成
スキーム５に関して、トリフレート（４８、１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と３−メチレンジオキシフェニルボロン酸（５１）（０．９４５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、４Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（７．１１ｍＬ、２８．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合液を９０−９５℃で３時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインと水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて組成物の残渣を得て、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーに通して化合物２０（０．６２４ｇ、６８％）を得た。
【０２０５】
【化１３】
2008525323.tif 000027
【０２０６】
実施例４：細胞培養における癌細胞の生存率に対するジピロール化合物の効果
ジピロール化合物の抗発癌作用を実証するため、本発明の化合物での選択された細胞株の処理前後の細胞内ＡＴＰレベルを測定することで癌細胞の生存率に対する作用を示した。選択された細胞株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）で推奨された培地で培養したＣ３３Ａ子宮頸癌細胞とＨ１２９９ヒト非小細胞肺癌細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）［米国バージニア州マナッサス（Ｍａｎａｓｓａｓ）所在］）を含んだ。細胞株を９６穴のマイクロタイタープレート（パーキンエルマーライフサイエンス社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）［米国マサチューセッツ州ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）所在］）に、増殖４日後にコンフルエンスに達することができる培養密度で播いた。播種１日後、細胞を様々な濃度の化合物で処理した。化合物の保存溶液は、ジメチルスルホキシド（シグマ・アドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．）［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在］）中に調製し、推奨された培地で希釈し、次に細胞を加えた。細胞に対する総ジメチルスルホキシドは０．１％だった。インキュベーションの３日後、細胞内のＡＴＰレベルを蛍光ＶｉａＬｉｇｈｔ検出システム（バイオホイッタカー社（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）［米国メリーランド州］所在）を用いて定量した。結果を無処理のコントロール細胞を１００の値として、相対的にプロットした。ＩＣ５０は、様々な傾きの最良適合シグモイド用量反応曲線を用いて決定した。
【０２０７】
表４に示したように、これらの化合物はＨ１２９９およびＣ３３Ａ癌細胞株において細胞内ＡＴＰレベルの減少に有効だった。従って、これらの化合物は癌およびウイルス感染症のそれぞれの治療と予防に本発明の方法において有用性がある。
【０２０８】
また、インビボでの医薬使用のためには、有効性は医薬品としての化合物の適正の評価に考慮される唯一の要因ではないことにも留意する必要がある。毒性や生物学的利用能などのその他の要因も、医薬品としての化合物の適正を決定する。毒性と生物学的利用能は、当業者に知られている任意のアッセイ系でも試験することができる。
【０２０９】
【表４】
2008525323.tif 000028
2008525323.tif 000029
【０２１０】
実施例５：インビボにおける前立腺腫瘍細胞の増殖対する化合物１７の効果
インビボでの化合物１７メシラート塩の抗腫瘍活性を実証するため、ＳＣＩＤマウス（チャールズリバー社（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）［米国マサチューセッツ州］所在）でヒト前立腺腺癌ＰＣ３細胞を注入する実験を行った。結果として得られたマウスは、前立腺癌を有するヒトのモデルである。
【０２１１】
ヒト前立腺腺癌ＰＣ３細胞は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。この細胞は、マイコプラズマ感染がないことを確認した。細胞はロズウェル・パーク・メモリアル・インスティテュート（Ｒｏｓｅｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＲＰＭＩ）に１０％の不活性化ウシ胎児血清と１％ペニシリン−ストレプトマイシン−Ｌ−グルタミンを追加し、５％二酸化炭素（ＣＯ２）下で３７度で維持された。前立腺癌誘導のため、細胞を完全培地中で細胞密度７０％未満で増殖させ、次にトリプシン（バイオホイッタカー社（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）［米国メイン州ロックランド（Ｒｏｃｋｌａｎｄ）］所在）処理で回収した。次に細胞を遠心し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で２回洗浄し、ＰＢＳに１．５×１０６ｃｅｌｌｓ／０．１ｍＬで再懸濁した。次に、ＰＣ３細胞をＳＣＩＤマウス（チャールズリバー社（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）［米国マサチューセッツ州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）］所在）の右脇腹に腫瘍細胞の懸濁液（ＰＢＳ  １００μｌ中１．５×１０６細胞）として、層流フード下で皮下移植した。１１日後、各腫瘍サイズを計測した。平均腫瘍サイズが約２０ｍｍ３に達したとき、各グループの平均腫瘍サイズが同程度になるように、腫瘍サイズに基づいてマウス各１０匹のグループに無作為抽出した。相対腫瘍サイズと容積を長さ（ｃｍ）×［幅（ｃｍ）］２／２、のように計算した。マウス各１０匹の（ａ）ネガティブコントロール群、（ｂ）ポジティブコントロール群、（ｃ）３６．２５μｍｏｌ／ｋｇの化合物１７メシラート塩処理群、（ｄ）７２．５μｍｏｌ／ｋｇの化合物１７メシラート塩処理群の４つの処理グループがあった。
【０２１２】
処理はＰＣ３細胞移植１１日後に開始した。化合物１７メシラート塩は、１日１回、連続５日間、３６．２５μｍｏｌ／ｋｇまたは７２．５μｍｏｌ／ｋｇの用量で静脈注射投与（尾静脈）した。化合物１７メシラート塩は、９．６％ポリエチレングリコール３００、０．４％ポリソルベート２０、５％デキストロースの溶媒中に毎日用時調製した。ネガティブコントロール群は、溶媒単独で処理した。注入用量は、７２．５μｍｏｌ／ｋｇ化合物１７メシラート塩処理群とネガティブコントロール群の両方とも２００μｌだった。３６．２５μｍｏｌ／ｋｇ化合物１７メシラート塩処理群の注入用量は１００μｌだった。ポジティブコントロール群は、３日に１度、５回、３．５ｍｇ／ｋｇの用量でシスプラチン（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）［米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）］所在）で処理した。シスプラチンは注入当日にＰＢＳ中に調製し、注入容積７０μｌで腹腔内投与（ＩＲ投与）した。
【０２１３】
マウスの体重と腫瘍を１３日目と処理開始後２日ごとに測定した。観察は腫瘍移植開始後、３２日間続けた。体重変化と計算した腫瘍サイズの変化をプロットした。
図１に示すように、化合物１７メシラート塩で処理したマウスは、顕著でない体重減少があった一方、シスプラスチン処理した陽性コントロール群は、２７日目に１９％の体重減少があった。
【０２１４】
図２に示すように、３６．２５μｍｏｌ／ｋｇの用量の化合物１７メシラート塩の１日１度、５回の処理は、溶媒のみで処理したマウスと比較して統計的に有意な腫瘍増殖の減少を引き起こさなかった。２９日目と３２日目のＴ／Ｃ値は、それぞれ５３％と５２％だった。１日１度、５回の７２．５μｍｏｌ／ｋｇの化合物１７メシラート塩高用量処理は、２９日目と３２日目に溶媒のみで処理したマウスと比較して統計的に有意な腫瘍増殖の減少を引き起こした（ｐ＜０．０１）。７２．５μｍｏｌ／ｋｇの化合物１７メシラート塩処理群の２９日目と３２日目のＴ／Ｃ値は、それぞれ１８％と２２％だった。
【０２１５】
図２に示すように、７２．５μｍｏｌ／ｋｇの用量の化合物１７メシラート塩高用量は、当業者に認められたヒト前立腺癌モデルであるＳＣＩＤマウスに移植したヒト前立腺腫瘍を顕著に減少させた。従って、化合物１７メシラート塩は、前立腺癌の増殖抑制と患者、特にヒトの患者での前立腺癌の治療または予防に有用である。
【０２１６】
実施例６：インビボにおける子宮頸癌腫瘍細胞の増殖に対する化合物２２メシラート塩と化合物３７メシラート塩の効果
インビボにおける化合物２２メシラート塩（ＭＳ）または化合物３７メシラート塩（ＭＳ）の抗腫瘍活性を実証するため、ＣＢ１７  ＳＣＩＤ／ＳＣＩＤマウス（米国マサチューセッツ州チャールズリバー［Ｃｈａｒｌｓ  Ｒｉｖｅｒ］）でＣ３３Ａヒト子宮頸癌細胞を注入する実験を行った。その結果得られたマウスは、子宮頸癌を有するヒトのためのモデルである。
【０２１７】
Ｃ３３Ａヒト子宮頸癌細胞はＲＰＭＩ（ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）［米国ユタ州］）に１０％の不活性化ウシ胎児血清（バイオホイッタカー社（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）［米国メイン州］）と１％ペニシリン−ストレプトマイシン−Ｌ−グルタミン（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）米国ニューヨーク州）を追加し、５％二酸化炭素（ＣＯ２）下かつ３７度で維持し、週に２回継代した。細胞を完全培地中、細胞密度７０％未満で増殖させ、次にトリプシン（バイオホイッタカー社（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）［米国メイン州ロックランド（Ｒｏｃｋｌａｎｄ）］所在）処理で回収した。次に細胞を遠心し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で２回洗浄し、ＰＢＳ１００μｌ中に２×１０６ｃｅｌｌｓで再懸濁した。生細胞率をトリパンブルー（ギブコ社（Ｇｉｂｃｏ）［米国ニューヨーク州］）染色で計測し、生細胞率が９５％以上のフラスコのみをインビボ研究に用いた。
【０２１８】
Ｃ３３Ａ細胞をメスのＣＢ１７  ＳＣＩＤ／ＳＣＩＤマウスの右脇腹に皮下注入した。各マウスは１００μｌ当たり２×１０６腫瘍細胞の懸濁液を０日目に接種した。マウス各１０匹の（ａ）ネガティブコントロール群、（ｂ）化合物２２ＭＳ処理群、（ｃ）化合物３７ＭＳ処理群の３つの処理グループがあった。
【０２１９】
処理はＣ３３Ａ細胞移植２８日後に開始した。化合物２２ＭＳは１日１回、連続５日間、１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈注射投与（尾静脈）した。化合物３７ＭＳは１日１回、連続５日間、２．６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈注射投与（尾静脈）した。化合物２２ＭＳと化合物３７ＭＳは共に９．６％ポリエチレングリコール３００、０．４％ポリソルベート２０、５％デキストロースの溶媒中に毎日用時調製した。ネガティブコントロール群は、溶媒単独で処理した。化合物処理群とネガティブコントロール群の注入用量は、１００μｌだった。
【０２２０】
マウスの体重と腫瘍を２８日目と処理開始後２日ごとに測定した。観察は腫瘍移植開始後、５１日間続けた。体重変化と計算した腫瘍サイズの変化をプロットした。
図３に示すように、１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１度、５回の化合物２２ＭＳ処理は、溶媒のみで処理したマウスと比較して統計的に有意な（ｐ＝０．００２４）腫瘍増殖の減少を引き起こした。４２日目のＴ／Ｃ値は３４％だった。２．６ｍｇ／ｋｇの用量で１日１度、５回の化合物３７ＭＳ処理は、溶媒のみで処理したマウスと比較して統計的に有意な（ｐ＝０．０００１）腫瘍増殖の減少を引き起こした。４２日目のＴ／Ｃ値は３１％だった。平均で、いずれのグループでも顕著な体重変化は認められなかった。
【０２２１】
図３に示すように、化合物２２ＭＳと化合物３７ＭＳは、当業者に認められたヒト子宮頸癌モデルであるＳＣＩＤマウスに移植したヒト子宮頸癌を顕著に減少させた。従って、化合物２２ＭＳと化合物３７ＭＳは、子宮頸癌の増殖抑制と患者、特にヒトの患者での子宮頸癌の治療または予防に有用である。
【０２２２】
本発明の対象範囲は、発明のいくつかの状況を明らかにするよう意図された実施例で開示された特定の実施形態や、本発明の範囲中の機能的に同等な任意の実施形態で限定されない。実際、ここで示され述べられたものに加えて本発明の様々な改変は、当業者に明らかになるであろうし、改変された請求の範囲に含まれるよう意図されている。
【０２２３】
多数の参考文献が引用され、その開示全体は、ここに文献により盛り込まれている。
【図面の簡単な説明】
【０２２４】
【図１】以下の３．５ｍｇ／ｋｇの用量でのシスプラスチン処理または３６．２５μｍｏｌ／ｋｇまたは７２．５μｍｏｌ／ｋｇの用量での化合物１７メシラート塩処理を通じたＳＣＩＤマウスの体重の変化を説明している。
【図２】ヒト前立腺癌ＰＣ３細胞を移植し、３．５ｍｇ／ｋｇの用量でのシスプラスチン処理、あるいは３６．２５μｍｏｌ／ｋｇか７２．５μｍｏｌ／ｋｇの用量の化合物１７メシラート塩処理したＳＣＩＤマウスの腫瘍体積の変化を説明している。
【図３】Ｃ３３Ａヒト子宮頸癌細胞を移植し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物２２メシラート塩処理、または２．６ｍｇ／ｋｇの用量で化合物３７メシラート塩処理したＳＣＩＤマウスの腫瘍体積の変化を説明している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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