(57)【要約】【化１】2008500310.tif 000127  本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン、多形若しくは立体異性体［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；各Ｒ２は独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；Ｒ３は水素、シアノ、場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；ｎは１、２、３、４若しくは５を表し；Ｚは環式環系を表す］に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法、ＣＣＲ２アンタゴニストとしてのそれらの使用、およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
2008500310.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008500310.tif 000112
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン、多形若しくは立体異性体であって、式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【化２】
2008500310.tif 000113
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されているが；
但し、
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオー
ル；および
１−（ｏ−クロロベンジル）−５−エチル−４−フェニル−イミダゾール−２−チオールは包含されない、
上記化合物。
【請求項２】
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ若しくはポリハロＣ１−６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロ若しくはポリハロＣ１−６アルキルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がハロを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がフルオロを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２若しくは３である、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが２であり、かつ、前記２個のＲ２置換基がメタおよびパラ位に配置されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）若しくは（ａ−１６）の基を表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−９）、（ａ−１０）若しくは（ａ−１３）の基を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが式（ａ−９）の基を表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５を表す、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がメトキシカルボニルを表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシアルキルを表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がエチルを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が水素を表す、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシアルキルを表し；Ｒ２がハロを表し；Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）若しくは（ａ−１６）から選択される環系を表し；Ｒ４が水素を表し；ｎが２である、請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が立体化学的に純粋である、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、以下の式
【化３】
2008500310.tif 000114
を有する、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、以下の式
【表１】
2008500310.tif 000115
を有する請求項１に記載の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは多形。
【請求項２４】
化合物が、（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは多形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル若しくはそのＮ−オキシドである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル若しくはその製薬学的に許容できる付加塩である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル若しくはその四級アミンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、１２８．５℃の融点をもつ（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
医薬品としての使用のための、先行する請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される疾患を予防若しくは処置するための医薬品の製造のための化合物の使用であって、前記化合物が、式（Ｉ）
【化４】
2008500310.tif 000116
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン、多形若しくは立体異性体であって、式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキ
ルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【化５】
2008500310.tif 000117
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されている、
上記使用。
【請求項３２】
ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される疾患を予防若しくは処置するための医薬品の
製造のための、請求項１ないし２９のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項３３】
疾患が炎症性疾患である、請求項３１若しくは３２に記載の使用。
【請求項３４】
製薬学的に許容できる担体、および、有効成分として、治療上有効な量の請求項１ないし２９のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項３５】
製薬学的に許容できる担体が、治療上有効な量の請求項１ないし２９のいずれか１つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項３４に記載の組成物の製造方法。
【請求項３６】
ａ）式（ＩＩ−ａ）若しくは（ＩＩ−ｂ）の中間体を適する酸および適する溶媒の存在下にＫＳＣＮと反応させること
【化６】
2008500310.tif 000118
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｂ）式（ＩＩＩ）の中間体を、ＫＳＣＮ、適する酸、適する溶媒および適する塩基の存在下に、Ｗ１が適する脱離基を表す式（ＩＶ）の中間体と反応させること
【化７】
2008500310.tif 000119
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりであり、また、Ｒ３’は水素以外のＲ３を表す；
ｃ）式（Ｖ）の中間体を適する溶媒の存在下に適する塩基と反応させること
【化８】
2008500310.tif 000120
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりであり、また、Ｒ３’は水素以外のＲ３を表す；
ｄ）式（ＶＩ）の中間体を、場合によっては適する溶媒の存在下にリン酸トリクロリド若しくはＢｕｒｇｅｓｓ試薬と反応させること
【化９】
2008500310.tif 000121
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｅ）Ｗ２が適する脱離基を表す式（ＶＩＩ）の中間体を、適する溶媒の存在下に、Ｒ５’がＣ１−６アルキル若しくはヒドロキシＣ１−６アルキルを表す式ＨＯ−Ｒ５’の適切なアルコールと反応させること
【化１０】
2008500310.tif 000122
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりである；
ｆ）Ｗ２が適する脱離基を表す式（ＶＩＩ）の中間体を、適する溶媒の存在下に式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させること
【化１１】
2008500310.tif 000123
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりである；ｇ）式（ＶＩＩ）の中間体を、適する溶媒の存在下に適する還元剤と反応させること
【化１２】
2008500310.tif 000124
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｚおよびｎは請求項１で定義されるとおりである；
あるいは、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、技術既知の変換に従って相互に転化すること、ならびに、さらに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により治療上有効な非毒性の酸付加塩に、若しくは塩基での処理により治療上有効な塩基付加塩に転化すること、または、逆に、酸付加塩の形態をアルカリでの処理により遊離塩基に転化すること、若しくは塩基付加塩を酸での処理により遊離酸に添加すること；ならびに、所望の場合は、それらの立体異性体、四級アミン若しくはＮ−オキシドを製造すること
を特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項３７】
Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｓ）配置を有する中間体から出発して、請求項３６に記載の反応を実施することを特徴とする、請求項２２に記載の化合物の製造方法。
【請求項３８】
式（ＩＸ−ｂ−１−１）
【化１３】
2008500310.tif 000125
［式中、Ａｌｋはメチル、エチル若しくはｎ−プロピルを表し、また、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立にクロロ、フルオロ若しくはトリフルオロメチルを表すが、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともクロロである場合には、Ａｌｋはエチル以外である］
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩若しくは四級アミン。
【請求項３９】
化合物が、
【化１４】
2008500310.tif 000126
である、請求項３８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ２受容体拮抗特性を有するメルカプトイミダゾール誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患の予防若しくは処置のための医薬品の製造のための前記化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、サイトカイン、とりわけＴＮＦ−αおよびＩＬ−βの放出に対する免疫調節および／若しくは阻害活性を有する２−チオ置換イミダゾール誘導体を記述している。
【０００３】
特許文献２は、鎮痛薬としてかつその血管拡張活性について有用なチオイミダゾール誘導体に関する。
【０００４】
特許文献３は、鎮静薬および鎮痛薬としてのチオイミダゾール誘導体を記述する。
【０００５】
特許文献４は、抗炎症活性を有する２−メルカプト−５−（３−ピリジル）−イミダゾール誘導体を記述する。
【０００６】
非特許文献１はα−アリールアルキルアミンの合成および特性を記述する。
【０００７】
非特許文献２はＮ−クロルアシル−ベンジルアミンの合成および薬理学を記述する。
【０００８】
非特許文献３はイミダゾール誘導体の合成を記述する。
【０００９】
本発明の化合物は、構造、それらの薬理学的活性および／若しくは薬理学的効力において従来技術の化合物と異なる。
【特許文献１】第ＷＯ  ０２／０６６４５８号明細書
【特許文献２】仏国特許第ＦＲ  １，４８７，３２６号明細書
【特許文献３】仏国特許第ＦＲ  ６，７５１  Ｍ号明細書
【特許文献４】米国特許第ＵＳ  ３，８５０，９４４号明細書
【非特許文献１】Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．、７３、ｐｐ１８１−１８８（１９６４）
【非特許文献２】Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、３０５（１２）、ｐｐ８９１−９０１（１９７２）
【非特許文献３】Ａｎｎａｌｅｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅｓ  ｆｒａｎｃａｉｓｅｓ、２９（１）、ｐｐ６３−７０（１９７０）
【発明の開示】
【００１０】
［発明の要約］
本発明の一局面は、式
【００１１】
【化１】
2008500310.tif 000003
【００１２】
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン、多形若しくは立体異性体に関し、式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくは２Ｃ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【００１３】
【化２】
2008500310.tif 000004
【００１４】
から選択される環式環系（ｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されているが；
但し、
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール；および
１−（ｏ−クロロベンジル）−５−エチル−４−フェニル−イミダゾール−２−チオールは包含されない。
【００１５】
本発明はまた、ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される疾患を予防若しくは処置するため、とりわけ炎症性疾患を予防若しくは処置するための医薬品の製造のための化合物の使用にも関し、前記化合物は、式（Ｉ）
【００１６】
【化３】
2008500310.tif 000005
【００１７】
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン、多形若しくは立体異性体であり、式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミ
ノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【００１８】
【化４】
2008500310.tif 000006
【００１９】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場
合によっては置換されている。
【００２０】
より具体的には、本発明はまた、ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される疾患を予防若しくは処置するため、とりわけ炎症性疾患を予防若しくは処置するための医薬品の製造のための化合物の使用にも関し、前記化合物は、式（Ｉ）
【００２１】
【化５】
2008500310.tif 000007
【００２２】
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン、多形若しくは立体異性体であり、式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【００２３】
【化６】
2008500310.tif 000008
【００２４】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されているが；
但し、
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール；および
１−（ｏ−クロロベンジル）−５−エチル−４−フェニル−イミダゾール−２−チオールは包含されない。
【００２５】
本発明の特定の一態様は、上若しくは下に定義されるところの式（Ｉ）の化合物であるが、但し、１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール；１−（ｏ−クロロベンジル）−５−エチル−４−フェニル−イミダゾール−２−チオール、若しくはそれらの製薬学的に許容できる付加塩は包含されない。
【００２６】
［発明の詳細な記述］
上若しくは下で使用されるところの基若しくは基の一部としてのＣ１−４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状鎖飽和炭化水素を定義し；基若しくは基の一部としてのＣ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキルについて定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどのような１から６個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状鎖飽和炭化水素基を定義し；Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルに包括的なものであり；Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのような１個の二重結合を含有する２から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖炭化水素基を定義し；Ｃ２−６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのような１個の三重結合を含有する２から６個までの炭素原子を有する直鎖および分枝状鎖炭化水素基を定義する。
【００２７】
上で使用されるところの（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合される場合にカルボニル部分を、イオウ原子に結合される場合にスルホキシド部分を、および前記用語の２個がイオウ原子に結合される場合にスルホニル部分を形成する。
【００２８】
ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものである。前述若しくは下で使用されるところの基若しくは基の一部としてのポリハロメチルは、一若しくは多ハロ置換メチル、とりわけ１個若しくはそれ以上のフルオロ原子を伴うメチル、例えばジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチルと定義され；基若しくは基の一部としてのポリハロＣ１−６アルキルは一若しくは多ハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えばポリハロメチルで定義された基、１，１−ジフルオロ−エチルなどと定義される。１個以上のハロゲン原子がポリハロメチル若しくはポリハロＣ１−６アルキルの定義内の１個のアルキル基に結合されている場合には、それらは同一でも若しくは異なってもよい。
【００２９】
Ｒ１若しくはＲ７の定義中のヘテロアリールという用語は、複素環の全部の可能な異性体を包含することを意味しており、例えばピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００３０】
上若しくは下で挙げられるところの式（Ｉ）の化合物の置換基（例えばＲ１、Ｒ５、Ｒ７およびＺを参照されたい）の定義で列挙されるアリール、ヘテロアリール、複素環系若しくは環式環系は、別の方法で明記されない場合は、適切なようにいずれかの環炭素若しくはヘテロ原子により式（Ｉ）の分子の残部に結合されうる。従って、例えばヘテロアリールがイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどでありうる。
【００３１】
いずれかの変動（例えばＲ６ａ、Ｒ６ｂ）がいずれかの構成要素に１度以上存在する場合、それぞれの定義は独立である。
【００３２】
置換基から環系中に引かれた線は、該結合が適する環原子のいずれにも結合されうることを示す。線が二環系中に引かれている場合、それは、該結合が該二環系の２個の環のいずれか一方の適する環原子のいずれにも結合されうることを示す。
【００３３】
治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製において使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
上に挙げられたところの製薬学的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んでなることを意味している。後者は、無機酸、例えばハロ水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；若しくは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸および類似の酸のような適切な酸で塩基の形態を処理することにより便宜的に得ることができる。逆に、塩の形態はアルカリでの処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００３５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理により、それらの治療上有効な非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態に転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩のような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、塩の形態は酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。
【００３６】
付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加の形態もまた含んでなる。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００３７】
上で使用されるところの「四級アミン」という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基窒素と、例えば場合によっては置換されているアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物若しくはアリールアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチル若しくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤の間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である四級アンモニウム塩を定義する。アルキルトリフルオロメタンスルホン酸塩、アルキルメタンスルホン酸塩、およびアルキルｐ−トルエンスルホン酸塩のような良好な脱離基を伴う他の反応体もまた使用しうる。四級アミンは正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸イオンおよび酢酸イオンを包含する。最適な対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入し得る。
【００３８】
Ｎ−オキシドの形態の本化合物は、１若しくは数個の三級窒素原子がいわゆるＮ−オキ
シドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味している。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、多形若しくは立体異性体のいくつかは、１個若しくはそれ以上のキラリティー中心を含有することができかつ立体異性体として存在しうることが認識されるであろう。
【００４０】
上若しくは下で使用されるところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物、およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、多形若しくは生理学的に機能的な誘導体が有しうる全部の可能な立体異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物を示し、前記混合物は、他の異性体を実質的に含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、とりわけ２％未満、および最も好ましくは１％未満を伴う式（Ｉ）およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、四級アミン若しくは多形の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびに個々の異性体のそれぞれを含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）と指定される場合、これは該化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味している。
【００４１】
とりわけ、ステレオジェン中心はＲ若しくはＳ配置を有することができ；二価の環状（部分的）飽和基上の置換基はｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓいずれの配置も有しうる。二重結合を包含する化合物は、前記二重結合でＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対））若しくはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（同一））の立体化学を有し得る。ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は当業者に公知である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の立体異性体は本発明の範囲内に包含されることを明らかに意図している。
【００４３】
本化合物の多形もまた本発明の範囲内にある。上若しくは下で使用されるところの「多形」という用語は、特定の１化合物の全部の可能な結晶配置を定義する。ある化合物の１多形は、同一のしかし異なる結晶配置にある化学的実体である。「多形」という用語は当業者に公知である。
【００４４】
製薬学的化合物の多形は、適する投薬形態物の開発に関与する者にとって興味深いとみられる。多形が臨床および安定性試験の間に一定に保持されない場合は、使用若しくは測定される正確な投薬量がロットごとに比較可能でないことがあるからである。製薬学的化合物が使用のため一旦製造されれば、製造工程が同一の形態を使用していること、および同一量の薬物が各投薬量に包含されていることを保証するために、各投薬形態物中に送達される多形を認識することが重要である。従って、単一の多形若しくは多形のいくつかの既知の組合せのいずれかが存在することを保証することが必須である。加えて、ある種の多形は高められた熱力学的安定性を表すことがあり、そして製薬学的製剤中への包含に他の多形より適することがある。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態は、上の式（Ｉ）に明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
例えば、式（Ｉ）は
【００４６】
【化７】
2008500310.tif 000009
【００４７】
の互変異性体を包含することを意図している。従って、本発明の化合物は、式
【００４８】
【化８】
2008500310.tif 000010
【００４９】
の化合物を包含する。
【００５０】
下で使用される場合はいつも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、それらのＮ−オキシドの形態、それらの付加塩、それらの四級アミン、それらの多形若しくはそれらの立体異性体もまた包含することを意味している。立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物がとりわけ興味深い。
【００５１】
置換基が例えばＲ６ａ若しくはＲ６ｂについてのような多数の定義の一覧からそれぞれ独立に選択され得る、上若しくは下で使用される場合はいつも、化学的に可能である全部の可能な組合せを意図している。
【００５２】
本発明の第一の興味深い態様は、式
【００５３】
【化９】
2008500310.tif 000011
【００５４】
の化合物、
そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体に関し、式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【００５５】
【化１０】
2008500310.tif 000012
【００５６】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロ
Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されているが；
但し、
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール；および
１−（ｏ−クロロベンジル）−５−エチル−４−フェニル−イミダゾール−２−チオールは包含されない。
【００５７】
本発明の第二の興味深い態様は、式
【００５８】
【化１１】
2008500310.tif 000013
【００５９】
の化合物に関し、
式中
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し；
各Ｒ２は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し；
Ｒ３は、水素、シアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
Ｒ４は水素若しくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか；あるいは
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｃ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル若しくはピペラジニルを形成し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｚは、
【００６０】
【化１２】
2008500310.tif 000014
【００６１】
から選択される環式環系を表し、
各Ｒ８は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ
若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニルまたはニトロを表し；
各Ｒ９は独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１、２、３、４若しくは５であり；
アリールは、フェニル、あるいは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されているフェニルを表し；
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、前記複素環のそれぞれは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロからそれぞれ独立に選択される１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されているが；
但し、
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール；および
１−（ｏ−クロロベンジル）−５−エチル−４−フェニル−イミダゾール−２−チオールは包含されない。
【００６２】
第三の興味深い態様は、Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００６３】
第四の興味深い態様は、Ｒ３がシアノ、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシで場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。第五の興味深い態様は、Ｒ３がシアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００６４】
第六の興味深い態様は、Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７；好ましくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５；より好ましくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；最も好ましくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００６５】
第七の興味深い態様は、Ｚが３−ピリジル以外である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００６６】
第八の興味深い態様は、Ｚが上で定義されたところの（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、
（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、若しくは（ａ−１６）から選択される環式環系；好ましくは（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１６）若しくは（ａ−１８）から選択される環式環系；より好ましくは（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）若しくは（ａ−１６）から選択される環式環系；なおより好ましくは（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−９）、（ａ−１０）若しくは（ａ−１３）から選択される環式環系；最も好ましくは式（ａ−９）の環式環系である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００６７】
第九の興味深い態様は、Ｚが（ａ−２）、（ａ−７）若しくは（ａ−９）から選択される環式環系、または（ａ−２）、（ａ−８）若しくは（ａ−１０）から選択される環式環系であり；好ましくはＺが（ａ−２）、（ａ−７）若しくは（ａ−９）から選択される環式環系であり；より好ましくはＺが（ａ−２）、（ａ−７）若しくは（ａ−９）から選択される環式環系でありかつＲ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５を表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００６８】
第十の興味深い態様は、ｎが２若しくは３であり；好ましくはｎが２である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００６９】
第十一の興味深い態様は、ｎが２でありかつ前記２個のＲ２置換基がメタおよびパラ位に配置されている、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００７０】
第十二の興味深い態様は、Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ若しくはポリハロＣ１−６アルキル；好ましくはハロ若しくはポリハロＣ１−６アルキル、とりわけクロロ、フルオロ若しくはトリフルオロメチル；最も好ましくはハロ、とりわけクロロ若しくはフルオロ、より具体的にはフルオロを表す、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００７１】
第十三の興味深い態様は、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ジメチルアミノメチル、２−チエニル、３，４−ジクロロフェニルであり；好ましくはＲ１がＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはメトキシメチルであり；より好ましくは、Ｒ１がＣ１−６アルキルとりわけメチル、エチルおよびプロピル、より具体的にはメチル、エチル若しくはｎ−プロピルであり；最も好ましくはＲ１がエチルである、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００７２】
第十四の興味深い態様は、Ｒ４が水素である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００７３】
第十五の興味深い態様は、立体化学的に純粋である、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループである。
【００７４】
第十六の興味深い態様は、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｓ）配置を有する、興味深い態様として上に挙げられたところの式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループ、すなわち式（Ｉ’）
【００７５】
【化１３】
2008500310.tif 000015
【００７６】
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン、多形若しくは立体異性体である。
【００７７】
また興味深い化合物は、以下の制限すなわち
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル若しくはメトキシメチルを表し；
ｂ）Ｒ２がハロ、ポリハロＣ１−６アルキル若しくはアリールオキシ、とりわけハロ、例えばクロロ若しくはフルオロを表し；
ｃ）Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
ｄ）Ｚが、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）若しくは（ａ−１６）から選択される環系を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが２若しくは３である
の１つ若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
また興味深い化合物は、以下の制限すなわち
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル若しくはメトキシメチルを表し；
ｂ）Ｒ２がハロ、とりわけクロロ若しくはフルオロを表し；
ｃ）Ｒ３が水素；シアノ；Ｒ５が好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルであるＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５；Ｒ６ａおよびＲ６ｂが好ましくは水素若しくはヒドロキシＣ１−６アルキルであるＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ；Ｒ７が好ましくは場合によっては置換されているチアゾリルであるＣ（＝Ｏ）−Ｒ７を表し；
ｄ）Ｚが、（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１６）若しくは（ａ−１８）から選択される環系を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが２である
の１つ若しくはそれが当てはまる式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
さらなる興味深い化合物は、以下の制限すなわち
ａ）Ｒ１がＣ１−６アルキル、とりわけエチル若しくはプロピルを表し；
ｂ）Ｒ２がハロ、とりわけクロロ若しくはフルオロを表し；
ｃ）Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５若しくはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
ｄ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−９）、（ａ−１０）若しくは（ａ−１３）から選択される環式環系を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが２である
の１つ若しくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
なおさらなる興味深い化合物は、以下の制限すなわち
ａ）Ｒ１がエチル若しくはプロピルを表し；
ｂ）Ｒ２がクロロ若しくはフルオロを表し；
ｃ）Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５とりわけＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を表し；
ｄ）Ｚが環式環系（ａ−９）を表し；
ｅ）Ｒ４が水素を表し；
ｆ）ｎが２である
の１つ若しくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、化合物３１、６、２７、９、２４、４０、２５、７、２６、４５、４８、４９、４３、３６、１６、２８、３３、３２、３４、５１、５２若しくは５３；それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン、多形若しくは立体異性体である。
【００８２】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、化合物２６、４８、４３、５２若しくは５３、とりわけ化合物２６、４３若しくは５３；それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン、多形若しくは立体異性体である。
【００８３】
以下すなわち
化合物が（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルである式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは多形；
化合物が（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルである式（Ｉ）の化合物、若しくはそのＮ−オキシド；
化合物が（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルである式（Ｉ）の化合物、若しくはその製薬学的に許容できる付加塩；
化合物が（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルである式（Ｉ）の化合物、若しくはその四級アミン；
化合物が（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルである式（Ｉ）の化合物；または
化合物が、１２８．５℃の融点をもつ（Ｓ）−３−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−５−イソキサゾル−５−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルである式（Ｉ）の化合物
のいずれか１つが最も好ましい。
【００８４】
一般に、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ａ）により表される）は、場合によっては水の存在下に、例えば塩酸などのような適する酸、および例えばアルコール、例えばエタノールのような適する溶媒の存在下で、式（ＩＩ−ａ）若しくは（ＩＩ−ｂ）の中間体をＫＳＣＮと反応させることにより製造し得る。
【００８５】
【化１４】
2008500310.tif 000016
【００８６】
Ｒ３が水素以外である式（Ｉ）の化合物（前記Ｒ３はＲ３’により表され、また、前記化合物は式（Ｉ−ｂ）により表される）は、ＫＳＣＮ、例えば塩酸などのような適する酸、例えばテトラヒドロフラン、若しくはテトラヒドロフランおよび適するアルコール、例えばメタノールの混合物のような適する溶媒、ならびに例えばｔ−ＢｕＯＮａ、ＬｉＮ（イソプロピル）２若しくはＮＨ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］のような適する塩基の存在下に、Ｗ１が例えばＣ１−６アルキルオキシ、例えばメトキシ若しくはｔ−ブチルオキシ、またはハロ、例えばクロロなどのような適する脱離基を表す式（ＩＶ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【００８７】
【化１５】
2008500310.tif 000017
【００８８】
式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体を、例えばアルコール、例えばエタノールのような適する溶媒の存在下で例えば水酸化ナトリウムなどのような適する塩基と反応させることによってもまた製造し得る。
【００８９】
【化１６】
2008500310.tif 000018
【００９０】
Ｚが場合によっては置換されている１，３，４−オキサジアゾールを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｃ）により表される）は、式（ＶＩ）の中間体を、場合によっては例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下でリン酸トリクロリド若しくはＢｕｒｇｅｓｓ試薬と反応させることにより製造し得る。
【００９１】
【化１７】
2008500310.tif 000019
【００９２】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５’（式中Ｒ５’はＣ１−６アルキル若しくはヒドロキシＣ１−６アルキルを表す）を表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｄ）により表される）は、Ｗ２が例えばハロ、例えばクロロなどのような適する脱離基を表す式（ＶＩＩ）の中間体を、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に式ＨＯ−Ｒ５’の適切なアルコールと反応させることにより製造し得る。
【００９３】
【化１８】
2008500310.tif 000020
【００９４】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｅ）により表される）は、式（ＶＩＩ）の中間体を、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような適する溶媒の存在下で、例えばＮＨ３（若しくは酢酸アンモニウム塩）、ピロリジンなどのような式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応さ
せることにより製造し得る。
【００９５】
【化１９】
2008500310.tif 000021
【００９６】
Ｒ３がＣＨ２−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｆ）により表される）は、式（ＶＩＩ）の中間体を、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に例えばＮａＢＨ４のような適する還元剤と反応させることにより製造し得る。
【００９７】
【化２０】
2008500310.tif 000022
【００９８】
式（Ｉ’）の化合物は、上述された反応に従って、しかしＲ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｓ）配置を有する中間体から出発して製造し得る。
【００９９】
あるいは、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｒ）配置を有する式（Ｉ）の化合物は、上述された反応に従って、しかし、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子が（Ｒ）配置を有する中間体から出発して製造し得る。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、技術既知の基変換反応により式（Ｉ）の化合物を相互に転化することによりさらに製造しうる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための技術既知の手順に従って対応するＮ−オキシドの形態に転化しうる。前記Ｎ酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機若しくは無機過酸化物と反応させることにより実施しうる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸若しくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロペルオキシドを含みうる。適する溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。
【０１０２】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下での例えばＬｉＨＢＥｔ３のような適する還元剤との反応により、Ｒ３がＣＨ２−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物に転化しうる。
【０１０３】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばＨ２Ｏ、テトラヒドロフラン、若しくは適切なアルコール、例えばメタノールなどのような適する溶媒の存在下でのＮａＯＨのような適する塩基との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【０１０４】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、例えばＨ２Ｏのような適する溶媒中での式ＮＨＲ６ａＲ６ｂの適切な塩基との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【０１０５】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｏ−Ｈを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下での式ＮＨＲ６ａＲ６ｂの適切な塩基との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【０１０６】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｈを表す式（Ｉ）の化合物は、ＳＯＣｌ２の存在下でのＮＨ４ＯＨとの反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２を表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【０１０７】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、ＮａＢＨ４の存在下でのＨＯ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルとの反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【０１０８】
Ｒ３がシアノ若しくはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、ＮＨ４ＯＨとの反応により、Ｒ３がアミノカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【０１０９】
Ｒ３がシアノを表す式（Ｉ）の化合物は、ピリジンのような適する溶媒中、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンの存在下での硫化水素との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｓ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物にもまた転化し得る。
【０１１０】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂを表す式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適する溶媒中でのクロロＣ１−６アルキルＭｇとの反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【０１１１】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、メタノールのような適する溶媒の存在下でのＮａＢＨ４のような適する還元剤との反応により、Ｒ３がヒドロキシＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび本発明の中間体のいくつかは非対称炭素原子を含有しうる。前記化合物および前記中間体の純粋な立体異性体は技術既知の手順の応用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化若しくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび類似の方法のような物理的方法により分離し得る。鏡像異性体は、最初に、例えばキラルな酸のような適する分割剤を用いて、ラセミ混合物をジアステレオマー塩若しくは化合物の混合物に転化すること；その後、例えば選択的結晶化若しくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび類似の方法によりジアステレオマー塩若しくは化合物の前記混合物を物理的に分離すること；ならびに、最後に、前記分離されたジアステレオマー塩若しくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、前記ラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体異性体はまた、適切な中間体および出発原料の純粋な立体異性体からも得ることができるが、但し、介在する反応が立体特異的に起こる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体の一代替分離様式は、液体クロマトグラフィー、とりわけキラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。
【０１１４】
中間体および出発原料のいくつかは既知化合物であり、そして商業的に入手可能でありうるか、若しくは技術既知の手順に従って製造しうる。
【０１１５】
式（ＩＩ−ａ）の中間体は、Ｗ３が例えばハロ、例えばブロモのような適する脱離基を表す式（ＶＩＩＩ）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適する塩基および例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下で式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造しうる。
【０１１６】
【化２１】
2008500310.tif 000023
【０１１７】
Ｒ４が水素を表す式（ＩＸ）の中間体（前記中間体は式（ＩＸ−ａ）により表される）は、式（Ｘ）の中間体を、例えばラネーニッケルのような適する触媒、例えばチオフェン溶液のような適する触媒毒、および例えばＮＨ３のような適する塩基の存在下で例えばＨ２のような適する還元剤と反応させることにより製造しうる。
【０１１８】
【化２２】
2008500310.tif 000024
【０１１９】
式（Ｘ）の中間体は、例えばＮａ２ＣＯ３のような適する塩基および例えばアルコール、例えばエタノールおよび水のような適する溶媒の存在下で、式（ＸＩ）の中間体をＨＯ−ＮＨ２と反応させることにより製造しうる。
【０１２０】
【化２３】
2008500310.tif 000025
【０１２１】
式（ＩＩ−ｂ）の中間体は、例えばアセトニトリルのような適する溶媒の存在下に式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０１２２】
【化２４】
2008500310.tif 000026
【０１２３】
式（ＸＩＩ）の中間体は、例えばジクロロメタンのような適する溶媒の存在下で式（ＸＩＩＩ）の中間体をトリメチルオキソニウムおよびテトラフルオロホウ酸塩と反応させることにより製造し得る。
【０１２４】
【化２５】
2008500310.tif 000027
【０１２５】
Ｒ４が水素である式（ＸＩＩＩ）の中間体（前記中間体は式（ＸＩＩＩ−ａ）により表される）は、例えばギ酸のような適する酸の存在下で式（ＸＩＶ）の中間体をＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２と反応させることにより製造し得る。
【０１２６】
【化２６】
2008500310.tif 000028
【０１２７】
式（ＩＩＩ）の中間体は、ギ酸若しくは例えばギ酸ｎ−ブチルのようなギ酸エステルの存在下、および例えばキシレンのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の中間体から製造し得る。
【０１２８】
【化２７】
2008500310.tif 000029
【０１２９】
式（ＸＶ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適する塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下で、Ｗ４が例えばハロ、例えばクロロなどのような適する脱離基を表す式（ＸＶＩ）の中間体と式（ＩＸ）の中間体を反応させることにより製造し得る。式（ＩＸ）の中間体は、Ｒ１およびＲ４を表す置換基に依存して、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子に１個のキラル中心を含有しうる。式（ＩＸ）の前記立体特異的中間体は式（ＩＸ−ｂ）により表される。該反応を式（ＩＸ−ｂ）の立体特異的中間体から出発して実施する場合、式（ＸＶ）の立体特異的中間体が得られ、前記中間体は式（ＸＶ−ａ）により表される。
【０１３０】
【化２８】
2008500310.tif 000030
【０１３１】
＊はキラル中心を示し、そしてＲ１およびＲ４置換基に依存して（Ｒ）若しくは（Ｓ）でありうる。
【０１３２】
式（ＸＶ−ａ）の立体特異的中間体は、例えばアルコール、例えば２−プロパノールのような適する溶媒の存在下で、例えば［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］−ブタン二酸のような適する立体特異的分割剤と式（ＸＶ）の中間体を反応させることによってもまた製造し得る。
【０１３３】
式（ＸＶ−ａ）の立体特異的中間体を上述された方法に従ってさらに反応させる場合、生じる中間体もまた立体特異的であり、そして、最終的には生じる最終化合物もまた立体特異的である。
【０１３４】
Ｒ４が水素を表す式（ＸＶ）の中間体（前記中間体は式（ＸＶ−ｂ）により表される）は、例えばＨ２のような適する還元剤、例えば炭上Ｐｄのような適する触媒、例えばチオフェン溶液のような適する触媒毒、例えばＫＦ若しくは酢酸カリウムのような適する弱塩基、例えば塩酸のような適する酸、および例えばアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＶＩ）の中間体を式（ＸＸＶＩＩ）の中間体と反応させることによってもまた製造し得る。
【０１３５】
【化２９】
2008500310.tif 000031
【０１３６】
式（ＩＸ−ｂ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランおよび水のような適する溶媒の存在下で式（ＸＶＩＩ）の中間体をトリフェニルホスフィンと反応させることにより、または、例えば炭上Ｐｔ若しくは炭上Ｐｄのような適する触媒および例えばアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下に、式（ＸＶＩＩ）の中間体を例えばＨ２のような適する還元剤と反応させることにより、製造し得る。
【０１３７】
【化３０】
2008500310.tif 000032
【０１３８】
＊はキラル中心を示し、そしてＲ１およびＲ４置換基に依存して（Ｒ）若しくは（Ｓ）でありうる。
【０１３９】
式（ＩＸ−ｂ）の立体特異的中間体を上述された方法に従ってさらに反応させる場合、生じる中間体もまた立体特異的であり、そして、最終的に生じる最終化合物もまた立体特異的である。
【０１４０】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピンの存在下、および例えばトルエンのような適する溶媒の存在下に、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより製造し得る。
【０１４１】
【化３１】
2008500310.tif 000033
【０１４２】
＊はキラル中心を示し、そしてＲ１およびＲ４置換基に依存して（Ｒ）若しくは（Ｓ）でありうる。
【０１４３】
Ｒ４が水素でありかつＲ１がメチル、エチル若しくはｎ−プロピルである式（ＸＶＩＩＩ）の立体特異的中間体（前記Ｒ１はＡｌｋにより表されかつ前記中間体は式（ＸＶＩＩＩ−ａ）および（ＸＶＩＩＩ−ｂ）により表される）は、例えばＮ，Ｎ’−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロ］−メタンスルホンアミドそれぞれＮ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロ］−メタンスルホンアミド、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４のような立体特異的触媒、および例えばトルエンのような適する溶媒の存在下に、Ａｌｋがメチル、エチル若しくはｎ−プロピルを表すＺｎＡｌｋ２と式（ＸＩＸ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【０１４４】
【化３２】
2008500310.tif 000034
【０１４５】
式（Ｖ）の中間体は、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適する塩基、および例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下で、Ｗ５が例えばハロ、例えばクロロなどのような適する脱離基を表す式（ＸＸ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体および式（ＸＸＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０１４６】
【化３３】
2008500310.tif 000035
【０１４７】
式（ＶＩ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下、場合によっては例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適する塩基の存在下に、Ｗ６が例えばハロ、例えばクロロのような適する脱離基を表す式（ＸＸＩＩ）の中間体を式（ＸＸＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０１４８】
【化３４】
2008500310.tif 000036
【０１４９】
Ｗ６がクロロを表す式（ＸＸＩＩ）の中間体（前記中間体は式（ＸＸＩＩ−ａ）により表される）は、場合によっては例えばジクロロメタンのような適する溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の中間体をＳＯＣｌ２と反応させることにより製造し得る。
【０１５０】
【化３５】
2008500310.tif 000037
【０１５１】
式（ＸＸＩＶ）の中間体は、ＫＳＣＮ、ＮａＯＣ（ＣＨ３）３、例えば塩酸のような適する酸、および例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＸＸＶＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。この反応は式（ＸＸＶ）の中間体の製造にもまた至る。
【０１５２】
【化３６】
2008500310.tif 000038
【０１５３】
式（ＸＸＩＶ）の中間体は、例えば水酸化ナトリウムのような適する塩基の存在下、アルコール、例えばメタノールおよび水のような適する溶媒の存在下で式（ＸＸＶ）の中間体を加水分解することによってもまた製造し得る。式（ＸＸＩＶ）の中間体は、例えばトリフルオロ酢酸のような適する酸の存在下、例えばジクロロメタンのような適する溶媒の存在下での式（ＸＸＶ）の中間体の加水分解によってもまた製造しうる。
【０１５４】
本発明の化合物の製造において、興味深い中間体は、式（ＩＸ）
【０１５５】
【化３７】
2008500310.tif 000039
【０１５６】
の中間体、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン若しくは立体異性体である。
【０１５７】
上で既に示されたとおり、式（ＩＸ）の中間体は、Ｒ１およびＲ４を表す置換基に依存して、Ｒ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子に１個のキラル中心を含有しうる。前記炭素原子がキラル中心を表す場合、式（ＩＸ）の中間体の好ましい一態様は、該中間体が立体特異的である、すなわち、該中間体がＲ１およびＲ４置換基を運搬する炭素原子で（Ｒ）若しくは（Ｓ）配置を有する中間体である（式（ＩＸ−ｂ）の中間体。（Ｓ）配置を有する式（ＩＸ−ｂ）の中間体（式（ＩＸ−ｂ−１）の中間体がとりわけ好ましい。
【０１５８】
従って、本発明はまた、式（ＩＸ−ｂ−１）の中間体
【０１５９】
【化３８】
2008500310.tif 000040
【０１６０】
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩若しくは四級アミンにも関する。
【０１６１】
本発明はまた、式（ＩＸ−ｂ−１）の中間体にも関するが、但し、ｎ＝２かつ各Ｒ２がクロロでありかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置される場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１６２】
別の好ましい態様は、各Ｒ２が独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ若しくはポリハロＣ１−６アルキルから選択される式（ＩＸ−ｂ−１）の中間体であるが、但し、ｎ＝２かつ各Ｒ２がクロロでありかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置される場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１６３】
さらなる一態様は、ｎが１、２若しくは３、とりわけ２である式（ＩＸ−ｂ−１）の中間体であるが、但し、ｎが２でありかつ各Ｒ２がクロロでありかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置される場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１６４】
再度別の態様は、ｎが２でありかつ２個のＲ２置換基がメタおよびパラ位に配置される式（ＩＸ−ｂ−１）の中間体であるが、但し、各Ｒ２がクロロである場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１６５】
別の態様は、Ｒ４が水素である、上述されたところの式（ＩＸ−ｂ−１）の中間体である。
【０１６６】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ジメチルアミノメチル、２−チエニル、３，４−ジクロロフェニル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、より具体的にはメチル、エチルおよびｎ−プロピルである式（ＩＸ）および（ＩＸ−ｂ−１）の中間体もまた興味深いが、但し、ｎが２でありかつＲ２がクロロを表しかつ前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置され、かつ、Ｒ４が水素である場合には、Ｒ１はエチル、シクロプロピル  フェニル以外であり、また、但し、ｎが２でありかつＲ２がクロロを表し、かつ、前記２個のクロロ置換基がメタおよびパラ位に配置され、そしてＲ４がメチルである場合には、Ｒ１はメチル以外であり、また、但し、ｎが２でありかつ前記２個のＲ２置換基がメタおよびパラ位に配置されかつメタ位のＲ２がトリフルオロメチルでありかつパラ位のＲ２がフルオロであり、そしてＲ４が水素である場合には、Ｒ１はエチル以外である。
【０１６７】
Ｒ２がクロロ、フルオロ、若しくはトリフルオロメチル、とりわけクロロ若しくはフルオロ、より具体的にはフルオロである上述されたところの式（ＩＸ）若しくは（ＩＸ−ｂ−１）の中間体もまた興味深い。
【０１６８】
とりわけ興味深い中間体は、以下の式
【０１６９】
【化３９】
2008500310.tif 000041
【０１７０】
を有する式（ＩＸ−ａ）若しくは（ＩＸ−ｂ−１）の中間体、それらのＮ−オキシド、製
薬学的に許容できる付加塩若しくは四級アミンであり、式中、Ａｌｋは上でのとおり定義され、すなわち、Ａｌｋはメチル、エチルおよびｎ−プロピルを表し、そして各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立にクロロ、フルオロ若しくはトリフルオロメチルを表す。
【０１７１】
興味深い一態様は式（ＩＸ−ａ−１）の中間体であるが、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともクロロである場合、若しくはＲ２ａがトリフルオロメチルでありかつＲ２ｂがフルオロである場合には、Ａｌｋはエチル以外である。
【０１７２】
式（ＩＸ−ａ−１）のさらなる興味深い中間体は式（ＩＸ−ａ−１）の中間体であるが、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともクロロである場合には、Ａｌｋはメチル、エチル、ｎ−プロピル以外であり、また、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともフルオロであるか、若しくはＲ２ａがトリフルオロメチルでありかつＲ２ｂがフルオロであるか、若しくはＲ２ａがフルオロでありかつＲ２ｂがトリフルオロメチルである場合には、Ａｌｋはエチル以外である。
【０１７３】
式（ＩＸ−ｂ−１−１）の中間体もまた興味深いが、但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともクロロである場合には、Ａｌｋはエチル以外である。
【０１７４】
式（ＩＸ−ｂ−１−１）のとりわけ興味深い一中間体は、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが双方ともフルオロでありかつＡｌｋがエチルを表す中間体、すなわち式（ＩＸ−ｂ−１−１−ａ）の化合物である。
【０１７５】
【化４０】
2008500310.tif 000042
【０１７６】
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物はＣＣＲ２受容体拮抗特性を示す。
【０１７７】
Ｃ−Ｃケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）およびそのリガンドの単球化学誘引物質（走化性）タンパク質（ＭＣＰ−１；新たなケモカイン命名法ではＣＣＬ２ともまた呼ばれる）は、急性および慢性双方の炎症過程に関係することが認識されている。
【０１７８】
ケモカイン（「走化性サイトカイン（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ）」の短縮）は、白血球輸送の最も重要な調節物質である。この生物学的役割は、ヘテロ二量体のＧタンパク質に共役されている７膜貫通ドメイン受容体と（標的細胞上で）相互作用することにより発揮される。ケモカインは主として、アミノ末端近くの２個の保存されたシステイン残基（Ｃにより表される）間のアミノ酸（Ｘにより表される）の存在に依存して２つの大きなファミリー（Ｃ−Ｃ若しくはＣ−Ｘ−Ｃファミリー）にグループ分けされる。一般に、Ｃ−Ｃファミリーからのケモカインは単球、マクロファージ、Ｔ細胞およびＮＫ細胞を誘引する。
【０１７９】
ＣＣＲ２受容体により作用する１ケモカインは上で示されたところのＭＣＰ−１である。従って、ＣＣＲ２受容体はＭＣＰ−１受容体としてもまた知られる。ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４もまた、少なくとも部分的に、この受容体により作用しうる。
【０１８０】
ＣＣＲ２受容体およびＭＣＰ−１が多様な炎症性疾患の病態生理学においてある役割を演じていることが認識されている。従って、ＣＣＲ２受容体を遮断するＣＣＲ２受容体アンタゴニストは、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、糖尿病性ニューロパシー、肺線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、血管炎、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、再狭窄、肺胞炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アテローム硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、急性若しくは慢性の脳の炎症、例えば多発性硬化症、自己免疫性脳脊髄炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎のような炎症状態と戦うための医薬品としての潜在性を有する。ＣＣＲ２受容体アンタゴニストは、糖尿病若しくは移植片拒絶、卒中、再灌流傷害、虚血、癌、心筋梗塞、疼痛、とりわけ神経因性疼痛のような自己免疫疾患を処置するのにもまた有用でありうる。
【０１８１】
本発明の化合物はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の単球およびリンパ球への進入を阻害するのにも使用することができ、それによりＡＩＤＳ（後天的免疫不全症候群）の処置において治療的役割を有する。
【０１８２】
ＣＣＲ２受容体は２種のアイソフォーム、すなわちＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂ受容体で存在する。
【０１８３】
それらのＣＣＲ２受容体拮抗活性、とりわけそれらのＣＣＲ２Ｂ受容体拮抗活性により、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン、多形若しくは立体異性体は、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患若しくは状態の処置若しくは予防において、とりわけ処置のために有用である。ＣＣＲ２受容体の活性化に関係する疾患若しくは状態は、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、糖尿病性ニューロパシー、肺線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、血管炎、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、再狭窄、肺胞炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アテローム硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患、急性若しくは慢性の脳の炎症、例えば多発性硬化症、自己免疫性脳脊髄炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎のような炎症状態、糖尿病若しくは移植片拒絶、卒中、再灌流傷害、虚血、癌、心筋梗塞、疼痛（神経因性疼痛）のような自己免疫疾患を含んでなる。とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疾患および自己免疫疾患、とりわけ慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置若しくは予防において有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、乾癬、喘息、慢性関節リウマチ若しくは疼痛（神経因性疼痛）、より具体的には乾癬、喘息若しくは慢性関節リウマチの処置若しくは予防においてもとりわけ興味深い。
【０１８４】
上述された薬理学的特性を鑑みれば、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体異性体を医薬品として使用しうる。とりわけ、本化合物は、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患を処置若しくは予防するための医薬品の製造に使用し得る。より具体的には、本発明の化合物は、炎症性疾患、とりわけ慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置若しくは予防するための医薬品の製造に使用し得る。本発明の化合物はまた、とりわけ、乾癬、喘息、慢性関節リウマチ若しくは疼痛（神経因性疼痛）、より具体的には乾癬、喘息若しくは慢性関節リウマチを処置若しくは予防するための医薬品の製造にも使用し得る。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物の有用性を鑑みれば、ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体により媒介される疾患に罹っているヒトを包含する温血動物の処
置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそれらに罹ることの予防方法が提供される。前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミン、多形若しくは可能な立体異性体のヒトを包含する温血動物への投与を含んでなる。
【０１８６】
式（Ｉ）の本化合物によるＣＣＲ２受容体の遮断はＭＣＰ−１の正常な機能を阻害する。従って、本化合物はＭＣＰ−１阻害剤としてもまた記述され得、そしてこれゆえに、ＭＣＰ−１により媒介される疾患を予防若しくは処置するために使用し得る。
【０１８７】
本発明はまた、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により媒介される疾患を予防若しくは処置するための組成物も提供する。前記組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、および製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる。
【０１８８】
本発明の化合物は、投与の目的上、多様な製薬学的形態物に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身に投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての、場合によっては付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、その担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して後半な形態を取りうる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ経口で、直腸で、経皮で若しくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形で望ましい。例えば、経口投薬形態物での組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれも使用しうる。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態物を代表し、その場合には固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含しうる。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、その場合には適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体の形態の製剤に転化されることを意図している固体の形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中では、担体は、場合によっては小さな比率のいずれかの性質の適する添加物（それらの添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を導入しない）と組み合わせられた、浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなる。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／若しくは所望の組成物の製造に役立ちうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与しうる。
【０１８９】
本発明の化合物はまた、この方法を介する投与のため当該技術分野で使用される方法および製剤によって吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）若しくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介しても投与しうる。従って、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁剤若しくは乾燥粉末の形態で肺に投与しうる。経口若しくは鼻の吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）若しくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介する溶液、懸濁剤若しくは乾燥粉末の送達のため開発されたいかなる装置も、本化合物の投与に適する。
【０１９０】
本発明の化合物はまた、滴剤、とりわけ点眼薬の形態で局所でも投与しうる。前記点眼薬は溶液若しくは懸濁剤の形態にありうる。溶液若しくは懸濁剤の点眼薬としての送達のため開発されたいかなる系も、本化合物の投与に適する。
【０１９１】
前述の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、単位投与剤形に
処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位投与剤形は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位投与剤形の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤など、およびそれらの分離された倍数である。
【０１９２】
正確な投薬量および投与頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全身の身体状態、ならびに該個体が服用しているかもしれない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量は、処置される被験体の応答に依存して、および／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低下若しくは増大させうることが明らかである。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物は、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク、ジクロフェナクカリウム、スリンダク、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラクトロメタモール、トルメチン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、メフェナム酸、ニフルミン酸、メクロフェナメート、インドメタシン、プログルメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、フェニルブタゾン、トラマドール、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、インフリキシマブ、レフルノミド、エタネルセプト、ＣＰＨ  ８２、メトトレキセート、スルファサラジン、抗リンパ球性（ａｎｔｉｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｒｙ）免疫グロブリン、抗胸腺細胞性（ａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｏｒｙ）免疫グロブリン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス物質、アスコマイシン、ラパマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３のような、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体のような他の慣習的抗炎症若しくは免疫抑制剤とともに使用してもまたよい。
【０１９４】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および別の抗炎症若しくは免疫抑制剤の組合せにも関する。前記組合せを医薬品として使用しうる。本発明はまた、ＣＣＲ２受容体の活性化により媒介される、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体により媒介される疾患の処置での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）別の抗炎症若しくは免疫抑制化合物を含有する製品にも関する。こうした製品中の多様な薬物は製薬学的に許容できる担体と一緒に単一製剤中で組合せうる。あるいは、こうした製品は、例えば、式（Ｉ）の化合物を含有する適する組成物を含む容器、および別の抗炎症若しくは免疫抑制化合物を含有する組成物を含む別の容器を含んでなるキットを含みうる。こうした製品は、処置されるべき患者の診断に基づいて医師が各成分の適切な量ならびにそれらの投与の順序およびタイミングを選択し得るという利点を有しうる。
【０１９５】
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図している。
【０１９６】
実験の部
下で「ＲＴ」は室温を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＤＢＵ」は２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンを意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドを意味している。
【０１９７】
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ．中間体１の製造
【０１９８】
【化４１】
2008500310.tif 000043
【０１９９】
Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３の溶液（０．５２ｍｏｌの一部）を、エタノール、ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−プロパノン（０．３４５ｍｏｌ）の攪拌混合物に添加し、その後Ｎａ２ＣＯ３の残部を添加し、そして、ヒドロキシルアミン一塩酸塩（０．３４５ｍｏｌ）を活発に攪拌しつつ一部分ずつ添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、そして余分のＨ２Ｏ（７５ｍｌ）を添加し、その後生じる混合物を６時間攪拌かつ還流した。余分のヒドロキシルアミン一塩酸塩（２．４ｇ）を添加し、そして混合物をさらに１８時間還流した。再度、余分のヒドロキシルアミン一塩酸塩（３ｇ）を添加し；反応混合物を２４時間還流し、そして室温で２日間攪拌した。固形物を濾過分離し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）で洗浄しかつ５６℃で乾燥（真空、空気流）した。収量：７１．８ｇの中間体１（９５．４％）。
ｂ．中間体２および３の製造
【０２００】
【化４２】
2008500310.tif 000044
【０２０１】
ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（７Ｎ）（５００ｍｌ）中の中間体１（０．３ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（６ｍｌ）の存在下に触媒としてラネーニッケル（触媒量）を用いて１４℃で水素化した。Ｈ２の取り込み（２等量）後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させ、その後トルエンと２回共蒸発させた。残渣を沸騰２−プロパノール（２５０ｍｌ）中で攪拌し、そして混合物を熱時濾過分離した。濾液を室温に達せさせ、そしてＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ、１５０ｍｌ）を活発に攪拌しながらゆっくりと添加した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、その後濾過分離し、洗浄しかつ６０℃で乾燥（真空）した。収量：５３ｇの中間体２（７３．４％）。この画分の一部をその遊離塩基に転化した。すなわち、中間体２（１８．０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中で攪拌し、そして１５％水性Ｋ２ＣＯ３溶液を添加し、その後生じる混合物を１時間攪拌し、そして５０％ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを増大させた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しそして溶媒を蒸発させた。収量：５１ｇの中間体３。
実施例Ａ２
ａ．中間体４の製造
【０２０２】
【化４３】
2008500310.tif 000045
【０２０３】
中間体３（Ａ１．ｂに従って製造した）（０．００２０８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、そしてＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００５２ｍｏｌ）、次いで１−（２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリル）−２−ブロモ−エタノン一臭化水素酸塩（０．００１０４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、そしてイソチオシアン酸ベンゾイル（０．００３ｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で２時間攪拌しかつ氷水（６０ｍｌ）中に注いだ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその後有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ濾過分離した。最後に溶媒を蒸発させた。収量：１．３８ｇの中間体４。
ｂ．中間体５の製造
【０２０４】
【化４４】
2008500310.tif 000046
【０２０５】
中間体３（Ａ１．ｂに従って製造した）（２０８ｍｇ）を、モレキュラーシーブで乾燥したＴＨＦ、ｐ．ａ．（１５ｍｌ）に溶解し、そしてその後Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００１６ｍｏｌ）、次いで１−（２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリル）−２−ブロモ−エタノン一臭化水素酸塩（０．０００９５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、そして生じる沈殿物を濾過分離し、ＴＨＦで洗浄しかつ真空中で乾燥した。収量：３３０ｍｇの中間体５。
実施例Ａ３
ａ．中間体６の製造
【０２０６】
【化４５】
2008500310.tif 000047
【０２０７】
ホルムアミド（４５ｍｌ）およびギ酸（３０ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−プロパノン（０．０７４８ｍｏｌ）の溶液を２２時間攪拌かつ還流し、そしてその後、反応混合物を室温に達せさせた。混合物を５０℃に加温し、氷水（４００ｍｌ）
中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、および再度Ｈ２Ｏならびに塩水で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ濾過分離した。溶媒を蒸発させ、そして残余の油状物を一夜静置させた。生じる固形物を濾過分離し、ＤＩＰＥ中で攪拌し、再度濾過分離し、洗浄しかつ５０℃で乾燥（真空）した。収量：１４．０ｇの中間体６（８０．６％）。
ｂ．中間体７の製造
【０２０８】
【化４６】
2008500310.tif 000048
【０２０９】
ＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（５ｍｌ）中の中間体６（０．００３２ｍｏｌ）の溶液をＮ２下室温で攪拌し、そしてその後、ＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（５ｍｌ）中のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．００３３１ｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、そして氷を含む水性ＮａＯＨ溶液にゆっくりと注ぎ、その後ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。分離した有機層をＮａＯＨペレットで乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させて中間体７を生じ、それを次の段階で使用した。
ｃ．中間体８の製造
【０２１０】
【化４７】
2008500310.tif 000049
【０２１１】
２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン（０．００２８４ｍｏｌ）を、Ｎ２下無水ＣＨ３ＣＮ、ｐ．ａ．（３５ｍｌ）中の中間体７（０．００５６９ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そしてその後溶液を２４時間攪拌かつ還流した。反応混合物を週末にわたり静置させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０→９９．５／０．５→９９／１）により精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。収量：１．１ｇの画分１。この画分の一部（０．５５ｇ）を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物の画分を収集しかつ有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして分離した有機層を蒸発させた。収量：０．１２ｇの中間体８。
実施例Ａ４
ａ．中間体９の製造
【０２１２】
【化４８】
2008500310.tif 000050
【０２１３】
モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）中の中間体２（Ａ１．ｂに従って製造した）（０．０７４８ｍｏｌ）およびクロロ酢酸メチルエステル（０．０８ｍｏｌ）の溶液をＮ２下室温で攪拌し、そしてＥｔ３Ｎ（０．２２４ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後反応混合物を室温で２０時間攪拌し、そして余分のクロロ酢酸メチルエステル（３．３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で別の２０時間攪拌し、そして再度余分のクロロ酢酸メチルエステル（２ｍｌ）を添加した。生じる混合物を２４時間攪拌し、そしてその後固形物を濾過分離しかつＤＭＦで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ（８００ｍｌ）を添加し、そして混合物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させ、その後トルエンと共蒸発させた。残余の油状物（２３．４ｇ）をシリカゲルで濾過した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させ、最後にトルエンと共蒸発させた。収量：２０．６ｇの中間体９（９９．７％）。
ｂ．中間体１０の製造
【０２１４】
【化４９】
2008500310.tif 000051
【０２１５】
キシレン、ｐ．ａ．（２２５ｍｌ）中のギ酸（７．５ｍｌ）および中間体９（０．０７４６ｍｏｌ）の溶液を４時間攪拌かつ還流し、そしてその後反応混合物を室温に達せさせた。混合物をＨ２Ｏで２回（２×２００ｍｌ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、その後分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ濾過分離した。最後に溶媒を蒸発させた。収量：２１．３ｇの中間体１０（９３．９％）
実施例Ａ５
ａ．中間体１１および２０の製造
【０２１６】
【化５０】
2008500310.tif 000052
【０２１７】
トルエン（適量）中のＮ，Ｎ’−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド］（０．００５ｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（０．０３０ｍｏｌ）の混合物を脱気しかつＡｒ流下に置き、その後反応混合物を４０℃で２０分間攪拌しそして−７８℃に冷却した。Ｅｔ２Ｚｎ（０．０３０ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして２０分後にトルエン（適量）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．０２５０ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃に達せさせた。混合物を室温で一夜攪拌し、その後ＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を洗浄し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。収量：５．１ｇの中間体１１。
【０２１８】
中間体２０は、触媒としてＮ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド］を使用することにより、上の反応により製造し得る。
ｂ−１）．中間体１２の製造
【０２１９】
【化５１】
2008500310.tif 000053
【０２２０】
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体１１（０．０２５ｍｏｌ；Ａ５．ａに従って製造した）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０３０ｍｏｌ）の混合物を０℃で攪拌し、そして２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０３０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、その後室温で一夜攪拌した。混合物を水およびトルエンで希釈した。有機層を分離し、水で１回、５％ＨＣｌで１回洗浄し、そして溶媒を蒸発させて中間体１２（定量的収量；次の反応段階で使用した）を生じた。
ｂ−２）．中間体２１の製造
【０２２１】
【化５２】
2008500310.tif 000054
【０２２２】
トルエン（適量）中の中間体２０（Ａ５．ａに従って製造した）（０．１２７ｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１５３ｍｏｌ）の混合物を０℃で攪拌した。２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．１５３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を０℃で１時間、その後室温で２時間、その後５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９．５／０．５）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２３．５ｇの中間体２１。
ｃ−１．中間体１３の製造
【０２２３】
【化５３】
2008500310.tif 000055
【０２２４】
ＴＨＦ（７０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中の中間体１２（０．０２５ｍｏｌ；Ａ５．ｂ−１に従って製造した）、トリフェニルホスフィン（０．０２７ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を１０％ＨＣｌで処理した。酸性層をＤＩＰＥで洗浄し、その後アルカリ性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．１ｇの中間体１３。
ｃ−２．中間体２２の製造
【０２２５】
【化５４】
2008500310.tif 000056
【０２２６】
メタノール（適量）中の中間体２１（Ａ５．ｂ−２に従って製造した）（０．１２２ｍｏｌ；２３．５ｇ）の混合物を、触媒としてＰｔ／Ｃ  ５％（５ｇ）を用いて５０℃で水素化した。Ｈ２の取り込み後に触媒を濾過分離し、そして濾液を蒸発させた。収量：２１ｇの中間体２２。
ｄ．中間体１４の製造
【０２２７】
【化５５】
2008500310.tif 000057
【０２２８】
Ｅｔ３Ｎ（０．０１３ｍｏｌ）およびモレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（２０ｍｌ）中の中間体３（Ａ１．ｂに従って製造した）（０．０１１６ｍｏｌ）の溶液を氷浴上で攪拌した。モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（２．５ｍｌ）中のクロロアセトニトリル（０．０１２８ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中のさらなるクロロアセトニトリル（０．００６３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を別の２４時間攪拌した。モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中のさらなるクロロアセトニトリル（０．００６３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を別の２４時間攪拌した。さらなるＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）を添加し、その後、モレキュラーシーブで乾燥したＤＭＦ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）中のさらなるクロロアセトニトリル（０．００７９ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を２０時間攪拌した。沈殿物を濾過分離した。濾液をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＨ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３
（１０％；１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２回）で洗浄した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと共蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと共蒸発させた。収量：２．３ｇの中間体１４（８１．６％）。
ｅ．中間体１５の製造
【０２２９】
【化５６】
2008500310.tif 000058
【０２３０】
中間体１４（０．００９４６ｍｏｌ）およびギ酸ｎ−ブチル（１５ｍｌ）の混合物を４日間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させ、その後トルエンと共蒸発させた。収量：２．６８ｇの中間体１５。
実施例Ａ６
ａ．中間体１６および１７の製造
【０２３１】
【化５７】
2008500310.tif 000059
【０２３２】
モレキュラーシーブで乾燥したＴＨＦ、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）中の中間体１０（Ａ４．ｂに従って製造した）（０．０６１８ｍｏｌ）およびジメチルエタン二酸エステル（０．１１ｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で攪拌し、その後２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．０６６ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１８時間および別の２４時間攪拌した。最後に混合物を６０℃で４時間攪拌した。余分の２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（４ｇ）および余分のジメチルエタン二酸エステル（６ｇ）を添加し、そして反応混合物を室温で週末にわたり攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ）に溶解し、そしてＥｔ２Ｏで２回洗浄した。水層を分離し、そしてＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）、チオシアン酸カリウム塩（１０ｇ）およびＨＣｌ（３６％、ｐ．ａ．）（適量）を添加し、その後混合物を６０℃で１８時間攪拌した。溶媒を部分的に蒸発させそして濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（５ｇ）をシリカゲルでの濾過により精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン下で摩砕し、濾過分離し、洗浄し、その後乾燥した（真空、５０℃）。収量：５．２ｇの中間体１６。副生成物を含有する画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させ、その後ヘキサン／ＤＩＰＥと共蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサン中で攪拌し、そして生じる沈殿物を濾過分離し、ヘキサンで洗浄し、その後乾燥した（真空、５０℃）。収量：０．２８ｇの中間体１７。
ｂ．中間体１８の製造
【０２３３】
【化５８】
2008500310.tif 000060
【０２３４】
塩化チオニル（５ｍｌ）中の中間体１７（０．０００２５７ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌し、その後溶媒を蒸発させそしてトルエン（ｐ．ａ．）と共蒸発させて、次の段階で使用される中間体１８を生じた。
ｃ．中間体１９の製造
【０２３５】
【化５９】
2008500310.tif 000061
【０２３６】
モレキュラーシーブで乾燥したＴＨＦ、ｐ．ａ．（１０ｍｌ）中の中間体１８（０．０００２５７ｍｏｌ）の溶液をＮ２下で攪拌し、そしてその後ヒドラジンカルボキシアルデヒド（０．０１２５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ、９５／５）中で攪拌した。有機層を分離し、ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させ、その後トルエンと共蒸発させた。収量：８００ｍｇの中間体１９。
【０２３７】
実施例Ａ７
ａ−１．中間体２４の製造
【０２３８】
【化６０】
2008500310.tif 000062
【０２３９】
Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中の
【０２４０】
【化６１】
2008500310.tif 000063
【０２４１】
（Ａ６．ａに従って製造した中間体２３）（０．００１５ｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（０．０３０ｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌し、その後余分の１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加しそして反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒の半分を蒸発させそして１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加し、そして沈殿された生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。収量：５．６ｇの中間体２４。
ａ−２．中間体２８の製造
【０２４２】
【化６２】
2008500310.tif 000064
【０２４３】
ＴＦＡ（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中の
【０２４４】
【化６３】
2008500310.tif 000065
【０２４５】
（Ａ６．ａに従って製造した中間体２７）（０．００１２ｍｏｌ）の混合物を室温で１日間攪拌し、そしてその後反応混合物を濃縮して中間体２８を生じた。
ｂ．中間体２５の製造
【０２４６】
【化６４】
2008500310.tif 000066
【０２４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の中間体２４（Ａ７．ａ−１に従って製造した）（０．００７５ｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（０．０１５ｍｏｌ）の混合物を油浴上で３時間攪拌かつ還流し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、そして溶媒を再度蒸発させた。収量：２．９ｇの中間体２５。
ｃ．中間体２６の製造
【０２４８】
【化６５】
2008500310.tif 000067
【０２４９】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のヒドラジド酢酸（０．０１１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１５ｍｏｌ）の混合物を氷浴上０〜５℃で攪拌かつ冷却し、そしてその後ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体２５（Ａ７．ｂに従って製造した）（０．００７５ｍｏｌ）の混合物を０〜５℃で３０分にわたり一滴ずつ添加した。反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌し、そしてその後Ｈ２Ｏを添加しかつ混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルで濾過し（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３）、その後生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．２５ｇの中間体２６。
実施例Ａ８
ａ．中間体３０の製造
【０２５０】
【化６６】
2008500310.tif 000068
【０２５１】
トルエン（ｐ．ａ）（５００ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド］（触媒量）およびテトラキス（２−プロパノラト）チタン（０．４１５ｍｏｌ）の溶液をアルゴン下に脱気し、そしてその後１  ４０℃で２０分間攪拌した。この混合物を２−プロパノール／ＣＯ２浴上で−７８℃に冷却し、そしてジエチル亜鉛（０．４１５ｍｏｌ）を１５分にわたり一滴ずつ添加した。生じる混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、そしてその後、トルエン（ｐ．ａ．）（適量）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（０．３４５ｍｏｌ）の溶液を２０分にわたり一滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃でさらなる３０分間攪拌し、そしてその後０℃にゆっくりと達せさせた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチしそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層および水層双方をディカライトで濾過し、そして得られた濾液の有機層を分離し、その後Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ濾過分離した。最後に溶媒を蒸発させた。収量：５７．７ｇの中間体３０。
ｂ．中間体３１の製造
【０２５２】
【化６７】
2008500310.tif 000069
【０２５３】
トルエン（ｐ．ａ．）（５００ｍｌ）中の中間体３０（０．３３１ｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４ｍｏｌ）の溶液をＮ２下氷浴上０℃で攪拌し、その後ＤＢＵ（０．４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加しかつ反応混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に達せさせ、そしてその後４５℃で１時間および室温で一夜攪拌した。生じる混合物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）中に注ぎかつＥｔ２Ｏ（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで濾過した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２  １００％）。生成物の画分を収集しかつその後溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと共蒸発させた。収量：５７．２ｇの中間体３１。
ｃ．中間体３２の製造
【０２５４】
【化６８】
2008500310.tif 000070
【０２５５】
ＣＨ３ＯＨ（６００ｍｌ）中の中間体３１（０．２９ｍｏｌ）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ  １０％（２ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２の取り込み（１等量）後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶解し、そしてその後、溶液を氷浴上で活発に攪拌しつつ１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。この抽出後に、水層を５０％  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＞１０にアルカリ性化し、そして生じる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。収量：４０．０ｇの中間体３２。
ｄ．中間体３３の製造
【０２５６】
【化６９】
2008500310.tif 000071
【０２５７】
ブロメ酢酸メチルエステル（０．２８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の中間体３２（０．２３３ｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．４６６ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして反応混合物を室温で５日間攪拌した。生じる沈殿物を濾過分離し、ＴＨＦで洗浄し、そしてその後濾液を蒸発させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌し、そしてその後半飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつその後溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと共蒸発させた。収穫：中間体３３。
ｅ．中間体３４の製造
【０２５８】
【化７０】
2008500310.tif 000072
【０２５９】
ギ酸（２３ｍｌ）をキシレン（ｐ．ａ）（４００ｍｌ）中の中間体３３（０．２３ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、その後反応混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用い４時間攪拌かつ還流した。混合物を室温に達せさせそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルで濾過した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）。＞９５％の純度を伴う生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと共蒸発させた。収量：１５．２ｇの中間体３４。
実施例Ａ９
ａ．中間体３５の製造
【０２６０】
【化７１】
2008500310.tif 000073
【０２６１】
以下の処置を３回行った。［ＣＨ３ＯＨ（７００ｍｌ）中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン（０．４３ｍｏｌ）、グリシンメチルエチル塩酸塩（０．５ｍｏｌ）およびＫＦ（０．４３ｍｏｌ）の混合物を、チオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下に触媒としてＰｄ／Ｃ  １０％（５ｇ）を用い５０℃で（Ｐａｒｒの装置中）水素化した。Ｈ２の取り込み（１等量）が完了した後に触媒を濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣を水中で攪拌し、その後ＮａＨＣＯ３（適量）で処理し、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール（１０００ｍｌ）に溶解し、そして６Ｎ  ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩に転化した。沈殿物を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄し（２−プロパノールを除去するため）、その後水中で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして混合物をＫ２ＣＯ３（適量）で処理した。層を分離した。有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。］収量：２２１ｇの中間体３５。
ｂ．中間体３６の製造
【０２６２】
【化７２】
2008500310.tif 000074
【０２６３】
２−プロパノール（１５００ｍｌ）中の中間体３５（０．９ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］−ブタン二酸（０．９ｍｏｌ）を一部分で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつ還流２−プロパノール（１５００ｍｌ）に溶解した。その後、混合物を室温で攪拌して化合物を再度沈殿させた。沈殿物を濾過分離し、その後沸騰２−プロパノールに再溶解した。混合物を室温に冷まさせ、そして生じる沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：２３１．４ｇの中間体３６（９６％（Ｓ））。
ｃ．中間体３７の製造
【０２６４】
【化７３】
2008500310.tif 000075
【０２６５】
中間体３６（３７０ｇ、０．５８８ｍｏｌ）をＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の添加に際して遊離塩基に転化した。生成物を抽出して遊離塩基残渣Ａ＊を生じた。ギ酸（１５０ｍｌ）およびキシレン（７５０ｍｌ）中のＡ＊（１３２ｇ、０．５４３ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で５時間攪拌かつ還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中で攪拌し、ＮａＨＣＯ３で処理しかつその後生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：さらなる精製なしに次の反応段階で使用される１４６ｇの中間体３７）。
【０２６６】
表１は、上の実施例（実施例番号）の１つに従って製造し得る式（ＩＸ）の中間体を列挙する。
【０２６７】
【化７４】
2008500310.tif 000076
【０２６８】
【表１】
2008500310.tif 000077
【０２６９】
【表２】
2008500310.tif 000078
【０２７０】
【表３】
2008500310.tif 000079
【０２７１】
【表４】
2008500310.tif 000080
【０２７２】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０２７３】
【化７５】
2008500310.tif 000081
【０２７４】
１Ｎ  ＮａＯＨ（０．００６ｍｏｌ）を、エタノール、ｐ．ａ．（１０ｍｌ）中の中間体４（Ａ２．ａに従って製造した）（０．００２６ｍｏｌ）の溶液に添加し、その後溶液を５０℃で１時間攪拌し、そして室温に達せさせた。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）中に注ぎ、そして１Ｎ  ＨＣｌ（７ｍｌ）をゆっくりと添加した。生じる沈殿物を濾過分離し、Ｈ２Ｏで洗浄しかつ６０℃で乾燥（真空）した。粗生成物の一部（０．７８ｇのうち０．６８ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（溶離液：（Ｈ２Ｏ中０．５％  ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０）により精製した。生成物の画分を収集しかつ有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その後有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ濾過分離した。最後に溶媒を蒸発させた。収量：０．２４ｇの化合物１。
実施例Ｂ２
ａ．化合物２の製造
【０２７５】
【化７６】
2008500310.tif 000082
【０２７６】
Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中のチオシアン酸カリウム塩（０．００２８５ｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１０ｍｌ）中の中間体５（Ａ２．ｂに従って製造した）（０．０００９５ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、その後３６％  ＨＣｌ、ｐ．ａ．（０．００４７５ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を５５℃で４時間攪拌した。余分のチオシアン酸カリウム塩（０．１ｇ）を添加し、そして混合物を５５℃で１８時間攪拌した。生じる混合物を室温に達せさせ、そして１時間静置させた。形成された沈殿物を濾過分離し、ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１）で洗浄しかつ６０℃で乾燥（真空）した。収量：０．１６ｇの化合物２（ｍ．ｐ．：３０１．８〜３０３．３℃）。
ｂ−１．化合物３の製造
【０２７７】
【化７７】
2008500310.tif 000083
【０２７８】
Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）、次いでチオシアン酸カリウム塩（０．００３２８ｍｏｌ）およびその後濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を、メタノール（１５ｍｌ）中の中間体８（Ａ３．ｃに従って製造した）（０．００１３ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして反応混合物を室温で２０時間攪拌し、その後混合物を５５℃で４８時間攪拌し、そして余分の濃ＨＣｌ（０．７５ｍｌ）を添加した。生じる混合物を６０℃で２４時間攪拌し、Ｈ２Ｏを添加しそして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＡｃ  １０％  ＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒の半分を蒸発させた。生じる沈殿物をＨ２Ｏで洗浄しかつ５０℃で乾燥（真空）した。収量：０．０６１ｇの化合物３。
ｂ−２．化合物４の製造
【０２７９】
【化７８】
2008500310.tif 000084
【０２８０】
チオシアン酸カリウム塩（０．０００３１４ｍｏｌ）およびその後ＨＣｌ、１Ｎ（０．０００８６ｍｏｌ）を、メタノール、ｐ．ａ．（３ｍｌ）中の
【０２８１】
【化７９】
2008500310.tif 000085
【０２８２】
（Ａ３．ｃに従って製造した）（０．０００２８６ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＨＣｌ（０．５ｍｌ、濃）を添加し、そして混合物を５５℃で１８時間攪拌し、その後余分のチオシアン酸カリウム塩（０．０００５１５ｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を５５℃で７時間攪拌した。混合物を１８時間静置させ、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）を添加し、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離しかつ蒸発させた。残渣を逆相法を使用する迅速高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ有機揮発物を蒸発させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして分離した有機層を蒸発させた。収量：０．００５ｇの化合物４。
実施例Ｂ３
ａ．化合物５の製造
【０２８３】
【化８０】
2008500310.tif 000086
【０２８４】
中間体１０（Ａ４．ｂに従って製造した）（０．００２ｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンリチウム塩（０．００２５ｍｏｌ）の混合物に３０分間添加し、そして塩化３，４−ジクロロベンゾイル（０．００３３ｍｏｌ）を添加し、その後反応混合物を１時間反応させかつ水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＯＨで希釈し、そしてその後濃ＨＣｌ（適量）およびチオシアン酸カリウム塩（１ｇ）を添加した。生じる混合物を７０℃で４８時間加熱し、そして水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。有機層を分離し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１８０ｇの化合物５。
ｂ．化合物６の製造
方法１
【０２８５】
【化８１】
2008500310.tif 000087
【０２８６】
中間体１０（Ａ４．ｂに従って製造した）（０．００３ｍｏｌ、１０ｍｌ  ＴＨＦ中）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンリチウム塩（０．００３６ｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の冷（−７８℃）溶液に一滴ずつ添加した。３０分後に塩化２−チオフェンカルボニル（０．００３１ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１時間静置した。混合物をＮＨ４ＣｌでクエンチしかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（２５ｍｌ）で希釈し、その後チオシアン酸カリウム塩（１ｇ）および濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。生じる混合物を７０℃で一夜加熱し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、その後、分離した有機層を乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製し；生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量；０．０４０ｇの化合物６。
ｃ．化合物６の製造
方法２
【０２８７】
【化８２】
2008500310.tif 000088
【０２８８】
ｔ−ＢｕＯＮａ（０．１５０ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１０（Ａ４．ｂに従って製造した）（０．０００８２ｍｏｌ）の混合物に０℃で添加し、その後塩化２−チオフェンカルボニル（０．００１ｍｏｌ）を添加し、そして３０分後にチオシアン酸カリウム塩（０．２５０ｇ）および濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱しそして水／ＣＨ２Ｃｌ２で処理した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、その後生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー、およびその後順相高速液体クロマトグラフィーによりさらに精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：４５ｍｇの化合物６。
ｄ−１．化合物７の製造
【０２８９】
【化８３】
2008500310.tif 000089
【０２９０】
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンリチウム塩（０．０１８４ｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、ＴＨＦ（適量）中の中間体２９
【０２９１】
【化８４】
2008500310.tif 000090
【０２９２】
（Ａ４．ｂに従って製造した）（０．００９２４ｍｏｌ）の冷混合物にＮ２下−７８℃で一滴ずつ添加した。３０分後に塩化５−イソキサゾールカルボニル（０．０１１０ｍｏｌ）を添加し、そしてその後反応混合物をゆっくりと室温に達せさせた。混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチしそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＯＨ、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてその後チオシアン酸カリウム塩（３ｇ）および濃ＨＣｌを添加した。反応混合物を８０℃で一夜加熱し、その後冷却し、Ｋ２ＣＯ３でクエンチしかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０→９０／１０）により精製した。２個の生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて残渣（Ｉ）および残渣（ＩＩ）を生じた。残渣（Ｉ）を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈しかつ１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．２９０ｇの化合物７。ｄ−２．化合物４３の製造
【０２９３】
【化８５】
2008500310.tif 000091
【０２９４】
モレキュラーシーブで乾燥したＴＨＦ、ｐ．ａ．（８０ｍｌ）中の中間体３４（Ａ８．ｅに従って製造した）（０．０１６９ｍｏｌ）の溶液をＮ２下２−プロパノール／ＣＯ２冷却浴上で攪拌し、その後Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンリチウム塩（０．０１７９ｍｏｌ；ＴＨＦ／ヘプタン中２Ｍ）を−７８℃でゆっくりと一滴ずつ添加し、そして混合物をさらに５分間攪拌した。モレキュラーシーブで乾燥したＴＨＦ、ｐ．ａ．（５ｍｌ）中の塩化５−イソキサゾールカルボニル（０．０２ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと一滴ずつ添加し、そして生じる混合物を−７８℃で９０分間攪拌し、そしてその後１０℃に達せさせた。Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）中のＫＳＣＮ（０．０５１ｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）およびその後濃ＨＣｌ（１４ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間および７０℃で１８時間攪拌し、その後混合物を室温に達せさせた。混合物をＨ２Ｏ中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィー（逆相法「ＮＨ４ＯＡｃ  １０％  ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＯＨ」）により精製した。生成物の画分を収集し、その後有機溶媒を蒸発させかつ水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．２６９ｇの最終化合物４３。
ｄ−３．化合物５３の製造
【０２９５】
【化８６】
2008500310.tif 000092
【０２９６】
ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の中間体３７（Ａ９．ｃに従って製造した）（０．５４ｍｏｌ）の混合物を、ＣＯ２／２−プロパノール浴上−７８℃で攪拌かつ冷却した。塩化５−イソキサゾールカルボニル（０．７５ｍｏｌ）を添加した。その後、１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−シランアミンリチウム塩、１Ｍ／ＴＨＦ（０．８ｍｏｌ、８００ｍｌ）を３０分にわたり添加した。混合物を−７８℃で４時間攪拌した。その後、反応温度を−２０℃に上げた。水（４００ｍｌ）中のＨＣｌ、濃（６６ｍｌ）の溶液を１５分にわたり一滴ずつ添加した。有機溶媒（ＴＨＦ）を蒸発させた。水（４００ｍｌ）を添加した。その後、ＨＣｌ、濃（２８０ｍｌ）、次いでメタノール（８００ｍｌ）、その後ＫＳＣＮ（０．８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２２時間攪拌した。水を添加した。混合物を室温に冷却し、その後Ｋ２ＣＯ３およびＮａＨＣＯ３で処理した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（±２００ｇ）を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した（２回）。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：４５．５ｇの最終化合物５３（ｍｐ：１２８．５℃）。実施例Ｂ４
化合物８の製造
【０２９７】
【化８７】
2008500310.tif 000093
【０２９８】
モレキュラーシーブで乾燥したＴＨＦ、ｐ．ａ．（２０ｍｌ）中の中間体１５（Ａ５．ｅに従って製造した）（０．００３６９ｍｏｌ）の溶液を２−プロパノール／ＣＯ２冷却
浴上で攪拌し、そしてその後、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンリチウム塩（０．００７４ｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。生じる混合物を１５分間攪拌し、そして塩化５−イソキサゾールカルボニル（０．００３７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、そしてその後室温に達せさせた。Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）中のチオシアン酸カリウム塩（０．０１１ｍｏｌ）の溶液、次いでＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）およびその後３６％  ＨＣｌ（１．３ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌し、氷水中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（溶離液：（Ｈ２Ｏ中０．５％  ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ  １０／９０）により精製した。生成物の画分を収集しかつ有機溶媒を蒸発させた。水性残渣をフラッシュチューブでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ  ９２／８）により精製した。生成物の画分を収集し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）中で攪拌し、そして濾過してシリカを除去した。最後に濾液を蒸発させた。収量：０．０２０ｇの化合物８。
実施例Ｂ５
化合物９の製造
【０２９９】
【化８８】
2008500310.tif 000094
【０３００】
オキシ塩化リン（５ｍｌ）中の中間体１９（Ａ６．ｃに従って製造した）（０．０００２５ｍｏｌ）の溶液を６０℃で１８時間攪拌し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣を氷水中で攪拌しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン（５ｍｌ）中で攪拌しかつ混合物をＳＯ２ガスで１５分間処理した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し；有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０１０ｇの化合物９。
実施例Ｂ６
化合物１０の製造
【０３０１】
【化８９】
2008500310.tif 000095
【０３０２】
１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中の化合物５（Ｂ３．ａに従って製造した）（０．０００２５ｍｏｌ）の混合物を７０℃で一夜反応させ、そしてその後
溶媒を蒸発させた。残渣をＨＣｌで処理し、そして混合物を濾過し、その後所望の生成物を乾燥した（真空オーブン）。収量：０．０７０ｇの化合物１０。
実施例Ｂ７
ａ．化合物１１の製造
【０３０３】
【化９０】
2008500310.tif 000096
【０３０４】
ＳＯＣｌ２（５ｍｌ）中の化合物１０（Ｂ６に従って製造した）（０．０００１５ｍｏｌ）の混合物を７０℃で４時間加熱し、その後反応混合物を冷却しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦで希釈し、そして水性ＮＨ４ＯＨ（３ｍｌ）を一部分で添加した。反応混合物を１５分間攪拌しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその後有機層を乾燥しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンに溶解し、そしてＳＯ２（気体）を混合物を通して１０分間泡立たせた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ  ９５／５）により精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１５ｍｇの化合物１１。
ｂ．化合物１３の製造
【０３０５】
【化９１】
2008500310.tif 000097
【０３０６】
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の化合物１２（Ｂ６に従って製造した）（０．００１２ｍｏｌ）、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００１３ｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１３ｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、その後ＮＨ３（気体）に１５分間溶液を通過させ、そして反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣をＨ２Ｏ中で攪拌し、その後混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）により精製した。純粋な生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、そして生じる固形物を収集した。収量：０．１９０ｇ。この画分を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製し、その後純粋な生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、そしてその後所望の生成物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：０．０９１ｇの化合物１３（ｍ．ｐ．：２２８〜２２９℃）。
実施例Ｂ８
化合物１４の製造
【０３０７】
【化９２】
2008500310.tif 000098
【０３０８】
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の化合物１２（Ｂ６に従って製造した）（０．００１２ｍｏｌ）、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００１２ｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１２ｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、その後２−アミノエタノール（０．００２４ｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）により精製した。純粋な生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、そしてその後、生じる固形物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：０．１５５ｇの化合物１４（ｍ．ｐ．：１６５〜１６６℃）。
実施例Ｂ９
化合物１６の製造
【０３０９】
【化９３】
2008500310.tif 000099
【０３１０】
２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中の化合物１５（Ｂ３に従って製造した）（０．０００２９ｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（０．００２１１ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間加熱し、そしてその後溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０２０ｇの化合物１６。
実施例Ｂ１０
化合物５０の製造
【０３１１】
【化９４】
2008500310.tif 000100
【０３１２】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２６（Ａ７．ｃに従って製造した）（０．００１２５ｍｏｌ）およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（０．００３７５ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２を添加しかつ混合物をＨ２Ｏ中で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルで濾過し（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）、その後、生成物の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で攪拌し、そして所望の生成物を濾過分離しかつ乾燥した。収量：０．０８２ｇの最終化合物５０（ｍ．ｐ．：１０２．８〜１０２．９℃）。
【０３１３】
表２および３は、上の実施例（実施例番号）の１つに従って製造した式（Ｉ）の化合物を列挙する。
【０３１４】
【表５】
2008500310.tif 000101
【０３１５】
【表６】
2008500310.tif 000102
【０３１６】
【表７】
2008500310.tif 000103
【０３１７】
【表８】
2008500310.tif 000104
【０３１８】
【表９】
2008500310.tif 000105
【０３１９】
Ｃ．分析の部
ＬＣＭＳ条件１
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定したカラムヒーターを伴うＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０装置により供給した。カラムからの流れは、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、ならびに陽および陰イオン化モードで作動させたエレクトロスプレーイオン化源を伴うＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に分割した。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速を伴い、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ
Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）（１２分カラム）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１００％Ｂまで、１００％Ｂ１分間の勾配条件を実施し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μＬの注入容量を使用した。
【０３２０】
質量分析スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用して１秒で１００から１０００まで
走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、また、イオン源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖ、および陰イオン化モードについて２０Ｖであった。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３２１】
ＬＣＭＳ条件２  急速分析
ＨＰＬＣ勾配は、５０℃に設定したカラムヒーターを伴うＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９０装置により供給した。カラムからの流れは、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器、ならびに陽および陰イオン化モードで作動させたエレクトロスプレーイオン化源を伴うＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に分割した。逆相ＨＰＬＣは、３ｍｌ／分の流速を伴い、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（２．５μｍ、４．６×２０ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、０．９分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、０．３７分で１００％Ｂまで、１００％Ｂ０．１８分間の勾配条件を実施し、そして１００％Ａで０．２分間再平衡化した。２μＬの注入容量を使用した。
【０３２２】
質量分析スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用して１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、また、イオン源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖ、および陰イオン化モードについて２０Ｖであった。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３２３】
【表１０】
2008500310.tif 000106
【０３２４】
Ｄ．薬理学的実施例
ヒトＴＨＰ−１細胞中でのＭＣＰ−１誘発性のＣａの流れの阻害
ＣＣＲ２受容体へのＭＣＰ−１の結合は、数種の細胞株において、Ｃａ２＋（二次性メッセンジャー）の迅速かつ一過性の細胞内放出を誘発する（Ｃｈａｒｏら、ＰＮＡＳ  １９９４）。遊離のＣａ２＋のレベルはＣａ２＋感受性色素を使用して測定し得る。ＣＣＲ２受容体がＣＣＲ２受容体アンタゴニストで阻害される場合、Ｃａ２＋のＭＣＰ−１誘発
性の放出が阻害される。
【０３２５】
ヒトＴＨＰ−１細胞（単球細胞株、ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１％  Ｌ−グルタミン、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ）（全部ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ、ヘント）を補充したＲＰＭＩ  １６４０培地中で培養した。遠心分離後、細胞に、Ｃａ２＋感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、オランダ・ライデン）を３０分間負荷した（４μＭ  Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および５ｍＭプロベネシドを含有するＲＰＭＩ培地中２百万細胞／ｍｌ）。過剰の色素を、緩衝液（５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭブドウ糖、２．５ｍＭプロベネシド、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％  ＢＳＡ；全部のさらなるインキュベーションはこの緩衝液中で行った）を用いる三重の（３−ｆｏｌｄ）洗浄により除去した。細胞を、１５００００細胞／ウェルの密度で暗色壁９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）にプレーティングし、そして遠心分離（１分）により沈降させた。細胞を試験化合物とともに２０分間前インキュベートした。その後１０−７Ｍ  ｈＭＣＰ−１（Ｂａｃｈｅｍ、スイス・ブーベンドルフ）を添加した。細胞内の遊離Ｃａ２＋濃度の変化を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ドイツ・ミュンヘン）を使用して測定した。蛍光をＭＣＰ−１の添加１０秒前から添加後２分まで毎秒記録した（最初の１分：１秒間隔で６０記録、第二の１分は３秒間隔で２０記録）。この時間枠の間に得られた最大蛍光をさらなる計算に使用した。
【０３２６】
表５は、式（Ｉ）の化合物の上述された試験で得られたｐＩＣ５０値を報告する。ｐＩＣ５０は−ｌｏｇＩＣ５０を定義し、式中ＩＣ５０は特異的なＭＣＰ−１誘発性のＣａ２＋の流れの５０％を阻害する試験化合物のモル濃度である。
【０３２７】
【表１１】
2008500310.tif 000107
【０３２８】
放射リガンド結合アッセイ。
【０３２９】
１２５Ｉ−ＭＣＰ−１結合アッセイを、ウェルあたり４０μｇのタンパク質を含む９６ウェルプレートで実施した。化合物をＤＭＳＯに溶解しかつ１００倍希釈に希釈した。化合物の１０倍濃度範囲を結合緩衝液（１０％  ＤＳＭＯ）中で調製した。競合結合アッセイは、２５０μｌの総容量中に以下の成分、すなわち２５μｌの適切な化合物希釈（１％
ＤＭＳＯの最終濃度）、結合緩衝液に溶解したＣＣＲ２ＢでトランスフェクトしたＣＨＯ細胞からの膜２００μｌ、および２５μｌの１２５Ｉ−ＭＣＰ−１（Ｂｏｌｔｏｎ−Ｈｕｎｔｅｒ標識、Ａｍｅｒｓｈａｍ、比活性＝２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、０．１５ｎＭ最終）を含有した。結合緩衝液は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５％プロテアーゼを含まないウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４から構成された。２５℃で９０分のインキュベーション後に、０．５％ポリエチレンイミンに前浸積したＧＦ／Ｂフィルター上に膜を収集し、次いで２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＮａＣｌを含有する緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルターに結合された放射活性を液体シンチレーション計数により測定した。ＥＣ５０値（μＭ）およびＫｉ値（μＭ）を計算した。ＥＣ５０値は、特異的結合部位の半分についてＭＣＰ−１と競合する試験化合物の濃度を示し；Ｋｉ値は平衡解離定数、すなわち放射リガンド若しくは他の競合体の非存在下に平衡で結合部位の半分に結合することができる試験化合物の濃度を示す。ＥＣ５０値およびＫｉ値はＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍで非線形回帰を使用して計算した。Ｐｒｉｓｍは、ＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆの等式
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３、２２：３０９９−３１０８）を使用して、競合薬物に対する受容体のＫｉすなわち親和性を計算する。低いＫｉは試験化合物に対する受容体の高親和性を示す。
【０３３０】
【数１】
2008500310.tif 000108
【０３３１】
式中、Ｋｄは受容体に対する放射リガンドの親和性、すなわち、競合体の非存在下に平衡で結合部位の半分に結合することができる放射リガンドの濃度を記述する。
【０３３２】
表６は、式（Ｉ）の化合物の上述された試験で得られたＫｉ値（μＭ）を列挙する。
【０３３３】
【表１２】
2008500310.tif 000109
【０３３４】
走化性応答
本発明の化合物のＣＣＲ２拮抗活性は、例えばＭＣＰ−１のようなケモカインの存在下での細胞の走化性応答に対する化合物の効果を測定することによってもまた測定し得る。
【０３３５】
ヒトヘパリン添加末梢血からの単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ勾配遠心分離（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して単離した。走化性の応答性のアッセイは、５μｍ孔径のポリカーボネート（ＰＶＰを含まない）フィルターメンブレンを伴う使い捨て９６ウェル走化性チャンバー（ＣｈｅｍｏＴｘ、Ｎｅｕｒｏ  Ｐｒｏｂｅ）を使用して実施した。単核細胞を、５μｇ／ｍｌカルセイン−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、オレゴン州ユージーン）で３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、そして０．２％ウシ血清アルブミンを補充したハンクス液（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）に５×１０６細胞／ｍｌで再懸濁した。その後、細胞を、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の化合物の連続希釈とともに室温で１０分間前インキュベートした（０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度）。走化性チャンバーの底壁に、２８μｌの３０ｎｇ／ｍｌの組換えｈＭＣＰ−１（Ｒ＆Ｄ）を含有する培地若しくは緩衝液のみを負荷した。前処理した細胞（１００，０００細胞）をフィルターの上面に三重で添加し（２０μｌ）、そして５％ＣＯ２を含有する加湿空気中３７℃でインキュベートした。１０５分のインキュベーション後に、フィルターをティッシュペーパーで穏やかに拭うことにより、移動しなかった細胞をフィルターの上面から除去した。移動した細胞を、蛍光プレートリーダー（λｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ＝４８５ｎｍ；λｅｍｉｓｓｉｏｎ＝５３８ｎｍ）を使用して測定した。走化性応答は、ＭＣＰ−１の存在下で移動した細胞の平均およびケモカインの非存在下で移動した細胞の平均の比である走化性指数（Ｃ．Ｉ．）として表し得る。阻害パーセントは、式：
【０３３６】
【数２】
2008500310.tif 000110
【０３３７】
［Ｆｓａｍｐｌｅは、１０、１、０．１、０．０１若しくは０．００１μＭの化合物とともに前インキュベートしかつ底壁の３０ｎｇ／ｍｌ  ＭＣＰ−１に移動した細胞の蛍光；ＦＭＣＰ−１は、緩衝液すなわち０．２％  ＤＭＳＯとともに前インキュベートしかつ３０ｎｇ／ｍｌ  ＭＣＰ−１に移動した細胞の蛍光、そしてＦｂｕｆｆｅｒは、緩衝液すなわち０．２％ＤＭＳＯとともに前インキュベートしかつ底壁の緩衝液に自発移動した細胞の蛍光］
を使用して計算した。表７は、式（Ｉ）の化合物についての上述された試験で得られたＩＣ５０値（μＭ）を列挙する。アッセイは三重で行い、そして２〜７回反復した。
【０３３８】
【表１３】
2008500310.tif 000111
【国際調査報告】
2008500310.tif 000128
2008500310.tif 000129
2008500310.tif 000130