(57)【要約】  本発明は、下記式（Ｉ）2008536868.tif 000040［式中、Ｒｏ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびｎは明細書中の定義通りである］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、またはその組み合わせに関する。本発明は、さらに、子宮内膜症または子宮筋腫の患者を治療する方法に関する。
2008536868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2008536868.tif 000037
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
各Ｒ０は、独立して、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮまたは置換されたＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１およびＲ１’は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、置換されたＣ３−６−シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであるか、あるいはそれらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５−６−シクロアルキルまたはＣ５−６−シクロアルケニル基を形成し；
Ｒ２およびＲ２’は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、置換されたＣ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−置換されたＣ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ピリジル、または（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−置換されたピリジルであり；およびＸは、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ここに、Ｘが結合である場合、ｍは０−４であり、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、ｍは１−４であり；但し、Ｒ２およびＲ２’がどちらもＨであることはなく；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−６−アルキル、置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルケニルまたはプロパルギルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、３−６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
但し、ａ）Ａｒがフェニルであり；ｂ）Ｒ２がメチルまたはエチルであり；ｃ）Ｒ２’がＨであり；ｄ）各Ｒ３がメチルであり；ｅ）Ｒ１がＨであり；ｆ）Ｒ０がＣＮに対してオルト位のＣＦ３であり、ｇ）ｎ＝１である場合、Ｒ１’はシクロプロピルまたはＣＦ３ではない］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、またはその組み合わせ。
【請求項２】
下記式：
【化２】
2008536868.tif 000038
［式中、
Ｒｏは、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；
Ｒ１およびＲ１’は各々、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、フェニル、フリル、チエニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、またはトリルであるか、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル基を形成し；
Ｒ２およびＲ２’は各々、独立して、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、またはトリルであり；
各Ｒ３は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、２，２−ジメチルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、シクロプロピルメチル、１−プロペニル、またはプロパルギルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジニル、プロピレンイミニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、またはモルホリノ基である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、またはその組み合わせ。
【請求項３】
下記式：
【化３】
2008536868.tif 000039
［式中、
Ｒｏは、ＣＦ３またはＣｌであり；
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）２、イソプロペニル、フェニル、フリル、チエニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、またはトリルでり；
Ｒ１’は、Ｈまたはメチルであるか、あるいはＲ１およびＲ１’は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル基を形成し；
Ｒ２は、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、またはトリルであり；
各Ｒ３は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、２，２−ジメチルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、シクロプロピルメチル、１−プロペニル、またはプロパルギルであるか、それらが結合している窒素と一緒になって、プロピレンイミニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、チアゾリジニルまたはモルホリノ基を形成する］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、またはその組み合わせ。
【請求項４】
１０μＭ未満のＩＣ５０を有する請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、またはその組み合わせ。
【請求項５】
子宮内膜症または子宮筋腫を治療するために有効量の請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、またはその組み合わせを投与することを特徴とする、患者を治療する方法。
【請求項６】
請求項３記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる組成物。
【請求項７】
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−イソブチル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１−フェニルエチル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１−メチルエチル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−メチルプロピル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｌ−イソロイシンアミド；  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１−フェニルエチル）−Ｌ−イソロイシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−２−シクロヘキセン−１−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロヘキシル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド；
２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｄ−バリンアミド；
Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリメチル−３−（メチルオキシ）−Ｌ−チロシンアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−（２−ピリジニル）アラニンアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｄ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｄ−ノルロイシンアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−ノルロイシンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
（２Ｒ）−２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−［（２−メチルフェニル）メチル］アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２−フラニルメチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルアラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−エチル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２−フラニルメチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルノルロイシンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−チエニルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−フラニルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−ピリジニルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（フェニルメチル）アラニンアミド；
２−（［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
２−｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
２−｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
２−（［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
２−（［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（フェニルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−チエニルメチル）アラニンアミド；
２−｛｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
２−｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］［（３−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
２−｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−フェニルエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−チエニルメチル）ノルロイシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ノルバリンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ノルロイシンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−メチルプロピル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ１，Ｎ１−ジブチル−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−２−プロピン−１−イル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ１−プロピル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ１−（１−メチルエチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
４−［［１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［［２−（１−アゼチジニル）−１−メチル−２−オキソエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−プロピル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ１−ブチル−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−［２−（メチルオキシ）エチル］−Ｎ１−プロピル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ１，Ｎ１−ビス（シアノメチル）−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
４−［［１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−プロピル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［２−（メチルオキシ）エチル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
４−［［１−メチル−２−オキソ−２−（４−チオモルホリニル）エチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｎ１−（２−シアノエチル）−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
４−［［１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（１−メチルエチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジ−２−プロペン−１−イル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−２−プロペン−１−イル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−メチルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピン−１−イルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）ブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ブタンアミド；
４−［［１−（１−ピペリジニルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［［１−（１−アゼチジニルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブタンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−（シアノメチル）−２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−Ｎ−プロピルブタンアミド；
Ｎ，Ｎ−ビス（シアノメチル）−２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド；
４−［［１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルブタンアミド；
４−［［１−（４−チオモルホリニルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ブタンアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド；
４−［［１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ブタンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジ−２−プロペン−１−イルブタンアミド；
４−［［１−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロペン−１−イルブタンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アラニンアミド；
Ｎ２−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド；
Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−（４−シアノフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルノルロイシンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−エチル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド；および
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−エチル−Ｎ１，Ｎ１，２−トリメチルアラニンアミド
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、またはその組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用なシアノアリールアミンに関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は、子宮外部位での子宮内膜組織の増殖（病変と呼ばれる）によって特徴付けられる疾患である。該病変付着は、疼痛、月経困難、性交疼痛および不妊症をもたらすことがある。慢性骨盤痛を示す患者の８０％以上が最終的には子宮内膜症と診断されると推定される。該疾患の罹患率は、生殖年齢の女性の約７〜１０％であり、家族関連性リスクは１０倍増加する。最終的な診断は、腹膜鏡によってのみ達せられるが、典型的には、発病から最終診断まで約１０年の遅れがある。子宮起源であることに一致して、子宮内膜病変はエストロゲンにホルモン的に依存していると考えられ、したがって、エストロゲン産生または作用を機能的に拮抗する治療、例えば、プロゲステロン受容体（ＰＲ）モジュレーターを含有する薬物が症状緩和に有効であると考えられる。現在の治療目標には、抗炎症剤での疼痛減少およびホルモン調節剤を用いる卵巣周期の一時停止がある。
【０００３】
エストロゲンにホルモン的に応答していると考えられるもう一つ別の疾患は、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）であり、それは、主として生殖年齢の女性に起こる良性子宮平滑筋腫瘍として出現する。子宮筋腫は、２０〜２５％の率で起こり、子宮摘出の第一の適応症である。最も一般的な症状は、月経過多、骨盤痛／不快、膀胱および腸圧迫症状、およびおそらく不妊症である。平滑筋腫の医学的治療は、子宮内膜症に一般的に処方されるものからなり、プロゲステロン受容体モジュレーターを含む治療が安全性、許容性、使用の簡便さ、および費用から、最も一般的である。
【０００４】
ほとんどの薬物開発は、プロゲステロン受容体の完全なアゴニズムまたはアンタゴニズムによる変調に注目している。例えば、プロゲスチンは、プロゲステロン受容体と相互作用して、標的細胞における遺伝子発現をプロゲステロン様であると思われるように活性化または抑制する分子である。プロゲスチンは、経口避妊、ホルモン療法、ならびに子宮内膜症および平滑筋腫のような生殖障害の治療において用いられるが、これらの剤は、破綻出血、気分変化、アクネ、体重増加および胸部圧痛を包含する多くの副作用を引き起こす。逆説的には、ミフェプリストンなどのプロゲステロン受容体アンタゴニストは、可能性のある治療として示唆されているが、そのデータは、２、３人の患者に限られており、プロセボ対照無作為試験のデータはない。
【０００５】
Ｄ．ＤｅＭａｎｎｏら（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６８  （２００３）  １０１９−１０３２）は、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）がアゴニスト／アンタゴニスト混合活性を有するプロゲステロン受容体モジュレーターであることを報告している。子宮内膜症または子宮筋腫の治療における該薬剤の効力は不確定であるが、健康な女性対象から得られた初期のデータは、該薬剤が子宮内膜萎縮および無月経を誘導することを示し、ヒトにおける優れたプロゲステロン受容体アンタゴニスト作用を示唆する。不運にも、ＰＲアンタゴニスト、例えば、ＲＵ−４８６は、流産を起こさせる傾向がある。
【０００６】
したがって、エストロゲン依存性子宮内膜増殖を抑制し、同時に、現在のプロゲステロン受容体調節療法に付随する全身性作用を減少させる方法を見出すことが望まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
第一の態様において、本発明は、下記式：
【化１】
2008536868.tif 000003
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
各Ｒ０は、独立して、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮまたは置換されたＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１およびＲ１’は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、置換されたＣ３−６−シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであるか、あるいはそれらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５−６−シクロアルキルまたはＣ５−６−シクロアルケニル基を形成し；
Ｒ２およびＲ２’は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、置換されたＣ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−置換されたＣ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ピリジル、または（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−置換されたピリジルであり；およびＸは、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ここに、Ｘが結合である場合、ｍは０−４であり、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、ｍは１−４であり；但し、Ｒ２およびＲ２’がどちらもＨであることはなく；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−６−アルキル、置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルケニルまたはプロパルギルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、３−６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
但し、ａ）Ａｒがフェニルであり；ｂ）Ｒ２がメチルまたはエチルであり；ｃ）Ｒ２’がＨであり；ｄ）各Ｒ３がメチルであり；ｅ）Ｒ１がＨであり；ｆ）Ｒ０がＣＮに対してオルト位のＣＦ３であり、ｇ）ｎ＝１である場合、Ｒ１’はシクロプロピルまたはＣＦ３ではない］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、またはその組み合わせを提供する。
【０００８】
第二の態様において、本発明は、さらに、子宮内膜症または子宮筋腫を治療するために有効量の該式の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、またはその組み合わせを患者に投与することを特徴とする患者の治療法に関する。
【０００９】
第三の態様において、本発明は、本発明の式の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる組成物に関する。
本発明の化合物は、プロゲステロン受容体モジュレーターとして有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、下記式：
【化２】
2008536868.tif 000004
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり；
各Ｒ０は、独立して、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮまたは置換されたＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１およびＲ１’は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、置換されたＣ３−６−シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであるか、あるいはそれらが両方とも結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ５−６−シクロアルキルまたはＣ５−６−シクロアルケニル基を形成し；
Ｒ２およびＲ２’は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、置換されたＣ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−置換されたＣ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−置換されたフェニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ピリジル、または（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−置換されたピリジルであり；およびＸは、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ここに、Ｘが結合である場合、ｍは０−４であり、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、ｍは１−４であり；但し、Ｒ２およびＲ２’がどちらもＨであることはなく；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−６−アルキル、置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルケニルまたはプロパルギルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、３−６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
但し、ａ）Ａｒがフェニルであり；ｂ）Ｒ２がメチルまたはエチルであり；ｃ）Ｒ２’がＨであり；ｄ）各Ｒ３がメチルであり；ｅ）Ｒ１がＨであり；ｆ）Ｒ０がＣＮに対してオルト位のＣＦ３であり、ｇ）ｎ＝１である場合、Ｒ１’はシクロプロピルまたはＣＦ３ではない］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、またはその組み合わせである。
【００１１】
本発明のシアノアリールアミンは、１，４−シアノアリールアミンであり、すなわち、部分構造ＮＣ−Ａｒ−Ｎ＜は、シアノ基と窒素原子との間の１，４−関係を示す。かくして、Ａｒがフェニルである場合、シアノ基および窒素原子は互いにパラ位にある。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、ハロは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを示し；Ｃ１−６−アルキルは、１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の一価の基をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルおよびその異性体を包含する。
【００１３】
置換されたＣ１−６アルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）２および−ＣＮ（ここに、各Ｒ４は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである）から選択される３個までの原子または基で置換されたアルキル基をいう。置換されたＣ１−６アルキルは、また、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ４−から選択される組み込まれた原子または基を包含する。適当な置換されたアルキル基の例は、限定するものではないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ（ＯＣＨ３）２を包含する。
【００１４】
置換されたＣ３−６−シクロアルキルは、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）２および−ＣＮ（ここに、Ｒ４は上記のとおりである）から選択される３個までの原子または基で置換されたシクロアルキル基をいう。
【００１５】
Ｃ２−６−アルケニル基の例は、ビニル、アリルおよびイソプロペニル基を包含する。適当なアリール基の例は、フェニルおよびナフチル基を包含し、適当なヘテロアリール基は、ピリジル、フリルおよびチエニル基を包含する。置換されたアリール（フェニルを包含する）および置換されたヘテロアリール（ピリジニルを包含する）は、各々、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ４）２基（ここに、ｐは０、１または２である）から選択される３個までの原子または基で置換されたアリールおよびヘテロアリール基をいう。
【００１６】
３−６員のヘテロシクロアルキル基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、チオモルホリノおよびモルホリノ基を包含する。
【００１７】
「ＩＣ５０」なる語は、本明細書において使用される場合、Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＰＬ  Ｒｅｄのプロゲステロン受容体への結合を５０％阻害するのに必要な化合物のモル濃度をいう。さらに、ｐＩＣ５０は、モル濃度ＩＣ５０の負の対数である。
【００１８】
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸の添加によって、あるいは酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸などの有機酸の添加によって形成される塩を包含する。
【００１９】
本発明の化合物のいくつかは、ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを包含する光学異性体、およびラセミ混合物を包含するあらゆる比率の異性体混合物として存在しうる。種々の異性体形態を常法によって分離または分割してもよく、あるいはいずれか所定の異性体を通常の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００２０】
本発明は、また、本発明の式の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物に関する。該組成物は、経口、局所、または非経口などのいずれかの経路によって投与するために処方してもよい。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００２１】
生物学的アッセイ
略語
Ａｃｑｕｅｓｔ／Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓは、マルチモードリーダー（ＦＰリーダー）であり；ＣＨＡＰＳは３−コラミドプロピル−ジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホナートを示し；ＤＴＴはジチオスレイトールを示す。
【００２２】
ＰＲ結合アッセイ
該アッセイは、少しの変更を加えた製造者のプロトコールにしたがって行った（ＰＲ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ，  Ｒｅｄ  −  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  −  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｎｏ．Ｐ２９６２））。簡単に言うと、４０ｎＭ  ＰＲ−リガンド結合ドメイン、２ｎＭ  Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＰＬ  Ｒｅｄおよび１ｍＭ  ＤＴＴを、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳを補足した完全ＰＲ  ＲＥＤバッファー中に溶解および混合した。１０μＬの該混合物を、必要な濃度の化合物を含有するＧｒｅｉｎｅｒ低量プレートの各ウェルに分注した。該プレートを２００ｇで１分間スピンし、試薬を光から保護するために蓋をして、室温で約２時間インキュベートした。５３０−２５ｎｍ励起および５８０−１０ｎｍ発光干渉フィルターおよび５６１ｎｍ二色性ミラーを用いて、Ａｃｑｕｅｓｔでプレートを読み取った。
【００２３】
データ分析
全データは、各プレートにおいて、１６個の高および１６個の低対照ウェルの平均に対して標準化した。次いで、下記の形式の４パラメーター曲線適合を適用した。
ｙ＝｛（ａ−ｄ）／［１＋（ｘ／ｃ）ｂ］｝＋ｄ
式中、ａは最小値であり、ｂはヒルスロープであり、ｃはＸＣ５０であり、ｄは最大値である。データは、ｎ回の実験の平均値の標準偏差と共に平均ｐＩＣ５０として表される。
【００２４】
使用方法
本発明の化合物は、プロゲステロン受容体のモジュレーターとして有用であり、子宮内膜症および子宮筋腫に関連する疾患の治療に有用でありうる。かくして、本発明は、さらに、子宮内膜症または子宮筋腫を治療するために、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物またはその組み合わせを患者に投与することを特徴とする患者の治療法に関する。
【実施例】
【００２５】
下記の実施例は、説明目的のためだけのものであり、本発明の範囲を制限しようとするものではない。これらの実施例の化合物は、５より大きいｐＩＣ５０値（すなわち、１０μＭ未満のＩＣ５０）を示す。
【００２６】
実施例で調製される化合物の名称および構造を下記の表に示す。
【００２７】
【表１−１】
2008536868.tif 000005
【００２８】
【表１−２】
2008536868.tif 000006
【００２９】
【表１−３】
2008536868.tif 000007
【００３０】
【表１−４】
2008536868.tif 000008
【００３１】
【表１−５】
2008536868.tif 000009
【００３２】
【表１−６】
2008536868.tif 000010
【００３３】
【表１−７】
2008536868.tif 000011
【００３４】
【表１−８】
2008536868.tif 000012
【００３５】
【表１−９】
2008536868.tif 000013
【００３６】
【表１−１０】
2008536868.tif 000014
【００３７】
【表１−１１】
2008536868.tif 000015
【００３８】
【表１−１２】
2008536868.tif 000016
【００３９】
【表１−１３】
2008536868.tif 000017
【００４０】
【表１−１４】
2008536868.tif 000018
【００４１】
【表１−１５】
2008536868.tif 000019
【００４２】
【表１−１６】
2008536868.tif 000020
【００４３】
【表１−１７】
2008536868.tif 000021
【００４４】
【表１−１８】
2008536868.tif 000022
【００４５】
【表１−１９】
2008536868.tif 000023
【００４６】
【表１−２０】
2008536868.tif 000024
【００４７】
【表１−２１】
2008536868.tif 000025
【００４８】
【表１−２２】
2008536868.tif 000026
【００４９】
【表１−２３】
2008536868.tif 000027
【００５０】
【表１−２４】
2008536868.tif 000028
【００５１】
本発明の化合物は、例えば、スキームＩに説明されるように調製することができる。該スキーム中、Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニルを示し；ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を示し；ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンを示し；ＥｔＯＨは、エタノールを示し；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを示す。Ｒｏ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびｎは、上記のとおりである。
【００５２】
スキームＩ
【化３】
2008536868.tif 000029
【００５３】
実施例１〜１６は、スキームＩを用いて調製された。
実施例１．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド
Ａ．  フェニルメチル［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート
Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中氷冷溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１９．０ｍＬ，３８．１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．２７ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．３ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温に温め、一晩攪拌した。該反応物を１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物をシリカクロマトグラフィーを用いて精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.33 (m, 5H), 5.85 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.69 (quintet, 1H, J = 7.2 Hz), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.34 (d, 3H, J = 6.8 Hz). MS m/z 251 (M+ +1)
【００５４】
Ｂ．  Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド
フェニルメチル［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバマート（４．９３ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）に、０．７４ｇの炭素上の１０％パラジウムおよび２００ｍＬのエタノールを加えた。水素バルーンを取り付け、反応物を一晩攪拌した。反応物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ 4.08 (q, 1H, J = 6.8 Hz), 3.10 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.32 (d, 3H, J = 6.8 Hz). MS m/z 117 (M+ +1)
【００５５】
Ｃ．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド
３０ｍＬのＤＭＦ中におけるＮ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド（２．０３ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．７５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で５時間加熱した後、室温に冷却した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、水性ＬｉＢｒ溶液で、次いで水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H, J = 1.6, 8.4 Hz), 5.95 (bs, 1H), 4.45 (q, 1H, J = 6.4 Hz), 3.14 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.40 (d, 3H, J = 6.4 Hz). MS m/z 286 (M+ +1)
【００５６】
Ｄ．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散，３５ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦまたはＤＭＦ（３．５ｍＬ）中懸濁液に、０℃にて、Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、次いで、２−クロロベンジルブロミド（１０８ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、４〜１６時間攪拌した。（ある状況においては、ゆっくりとした反応を進行させるために、過剰量の試薬を添加するか、または６５−９０℃で加熱することが必要とされた。）該反応を水でゆっくりとクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し、層を分離した。有機層を水で再洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 2.8, 9.2 Hz), 4.85 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.50 (d, 3H, J = 6.8 Hz). MS m/z 410 (M+ +1)
【００５７】
実施例２．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−イソブチル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｌ−アラニン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 342 (M+ +1)
【００５８】
実施例３．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１−フェニルエチル）−Ｌ−アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｌ−アラニン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、１−フェネチルブロミド（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 390 (M+ +1)
【００５９】
実施例４．    Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−Ｌ−イソロイシンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｌ−イソロイシン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 382 (M+ +1)
【００６０】
実施例５．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１−メチルエチル）−Ｌ−アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｌ−アラニン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、２−ブロモプロパン（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 328 (M+ +1)
【００６１】
実施例６．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−イソロイシンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｌ−イソロイシン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 452 (M+ +1)
【００６２】
実施例７．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−メチルプロピル）−Ｌ−イソロイシンアミド
Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−Ｌ−イソロイシンアミド（実施例４）（９７．５ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）に、２０ｍｇの炭素上１０％パラジウムおよび５ｍＬのエタノールを加えた。水素バルーンを取り付け、反応物を一晩攪拌した。反応物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。標題化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて単離された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 3.34 (dd, 1H, J = 8.0, 14.8 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 6.0, 14.8 Hz), 2.97 (d, 6H, J = 3.6 Hz), 2.27 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 0.89 (m, 12H). MS m/z 384 (M+ +1)
【００６３】
実施例８．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−バリンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｌ−バリン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 438 (M+ +1)
【００６４】
実施例９．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｌ−バリンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｌ−バリン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 472 (M+ +1)
【００６５】
実施例１０．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−Ｌ−バリンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｌ−バリン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、３−ブロモ−２−メチル−１−プロペン（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 368 (M+ +1)
【００６６】
実施例１１．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｌ−イソロイシンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｌ−イソロイシン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 486 (M+ +1)
【００６７】
実施例１２．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１−フェニルエチル）−Ｌ−イソロイシンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｌ−イソロイシン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、（１−ブロモエチル）ベンゼン（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 432 (M+ +1)
【００６８】
実施例１３．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−メチルプロピル）−Ｌ−バリンアミド
標題化合物は、実施例７に示される手法を用いて、Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−Ｌ−バリンアミド（実施例１０）を用いて調製された。
MS m/z 370 (M+ +1)
【００６９】
実施例１４．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｄ−アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｄ−アラニン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 410 (M+ +1)
【００７０】
実施例１５．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−２−シクロヘキセン−１−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩに概説される一般的な順序にしたがって、Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−Ｌ−アラニン（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｃ）、３−ブロモシクロヘキセン（試薬Ｄ）およびＤＭＦ（溶媒）を用いて調製された。
MS m/z 366 (M+ +1)
【００７１】
実施例１６．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−シクロヘキシル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド
標題化合物は、実施例７に示される手法を用いて、Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−２−シクロヘキセン−１−イル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド（実施例１５）を用いて調製された。
MS m/z 368 (M+ +1)
【００７２】
スキームＩＩ
【化４】
2008536868.tif 000030
【００７３】
実施例１７〜１８は、スキームＩＩに示される手法を用いて調製された。
実施例１７．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロヘキシル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド
Ａ．  メチル  Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニナート
８０ｍＬのＤＭＦ中における３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（１．３６ｇ，７．９４ｍｍｏｌ）（試薬Ａ）の懸濁液に、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ｂ）（１．０ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１９ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水性ＬｉＢｒ溶液で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、１ｍＬの濃硫酸を加えた。該混合物を６５℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でゆっくりとクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、有機層を水性ＬｉＢｒ溶液および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.17 (q, 1H, J = 5.6 Hz), 3.76 (s, 3H), 1.71 (m, 7H), 1.43 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 0.97 (m, 2H). MS m/z 355 (M+ +1)
【００７４】
Ｂ．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロヘキシル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド
ジメチルアミン塩酸塩（試薬Ｃ）（２．６５ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３４ｍＬ）中氷冷懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ，１６．２ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え（気体発生が観察された）、固体が徐々に溶液になった。反応混合物を室温に温め、１０ｍＬのトルエン中におけるメチル  Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニナート（１．４４ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで、０℃に冷却した。８０ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌのゆっくりとした添加によって、過剰なアルミニウム試薬をクエンチした。酢酸エチルを加え、該混合物を３０分間攪拌した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.66 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 5.45 (bs, 1H), 4.46 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 3.15 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.00 (m, 2H) . MS m/z 368 (M+ +1)
【００７５】
Ｃ．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロヘキシル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド
標題化合物は、実施例Ｉの工程Ｄに示される手法にしたがって、Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−シクロヘキシル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−アラニンアミド（実施例１７，工程Ｂ，上記参照）および２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）から調製された。
MS m/z 492 (M+ +1)
【００７６】
実施例１８．  ２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミド
標題化合物は、スキームＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、ＤＬ−フェニルグリシン（試薬Ａ）、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ｂ）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）および２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 472 (M+ +1)
【００７７】
スキームＩＩＩ
【化５】
2008536868.tif 000031
【００７８】
実施例１９〜２９は、スキームＩＩＩに概説される順序を用いて調製された。
実施例１９．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｄ−バリンアミド
Ａ．  Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｄ−バリン
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）（５００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ，１当量）、Ｄ−バリン（試薬Ｂ）（３４１ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（５４７ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ，１．５当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を１０−２０ｍＬのマイクロ波処理バイアル中に密封し、マイクロ波反応器中、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。層を分離し、有機層を飽和水性炭酸ナトリウム（２−５０ｍＬ部分）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇシリカカートリッジ，１０分かけて１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配、次いで、１０％ＣＨ２Ｃｌ２を１０分）によって精製して、標題化合物を薄黄色油として得た（３２０ｍｇ，４２％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 3.91 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 2.24 (m, 1H), 1.09 (t, 6H, J = 6.8 Hz); LC/MS 287.2 (MH)+.
【００７９】
Ｂ．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｄ−バリンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｄ−バリン（３１０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，１当量）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）（８１２μＬのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液，１．６２ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（２４９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．２当量）を一度に加えた。得られた薄黄色溶液を室温で３６時間攪拌し、水（１−２５ｍＬ部分）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇシリカカートリッジ，２０分かけて１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配、次いで１０％ＣＨ２Ｃｌ２を１０分）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（１２２ｍｇ，３６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 5.32 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.06 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz); LC/MS 314.2 (MH)+.
【００８０】
Ｃ．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｄ−バリンアミド
水素化ナトリウム（４４ｍｇの鉱油中６０％分散，１．１ｍｍｏｌ，３当量）をＮ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｄ−バリンアミドのＤＭＦ（２ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、次いで、室温で４５分間攪拌した。明るい黄色の反応混合物を次いで０℃に冷却し、２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）（１５４μＬ，２２６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，３当量）をシリンジを介して加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、過剰の水素化物を水（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、層を分離した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３−２５ｍＬ部分）で洗浄し、合わせた水性洗浄液を酢酸エチル（１−２５ｍＬ部分）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇシリカカートリッジ，５分間１００％ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、１５分かけて１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配、次いで、１０％ＣＨ２Ｃｌ２を５分間）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（１０５ｍｇ，６５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 7.11 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H, J = 6.4, 2.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.07 (d, 1H, 18 Hz), 4.58 (t, 1H, 10 Hz), 3.11 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 7.2 Hz); LC/MS 438.4 (MH)+.
【００８１】
実施例２０．  Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリメチル−３−（メチルオキシ）−Ｌ−チロシンアミド
標題化合物は、スキームＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、Ｌ−３，４−ジメトキシフェニルアラニン（試薬Ｂ）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）および２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 546.2 (M+ +1).
【００８２】
実施例２１．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−３−（２−ピリジニル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、３−（２−ピリジニル）アラニン（試薬Ｂ）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）および２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 486.6 (M+).
【００８３】
実施例２２．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−ロイシンアミド
標題化合物は、スキームＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、Ｌ−ロイシン（試薬Ｂ）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）および２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 541.4 (M+).
【００８４】
実施例２３．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｄ−ロイシンアミド
標題化合物は、スキームＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、Ｄ−ロイシン（試薬Ｂ）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）および２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 541.6 (M+).
【００８５】
実施例２４．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｄ−ノルロイシンアミド
標題化合物は、スキームＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、Ｄ−ノルロイシン（試薬Ｂ）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）および２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 541.6 (M+).
【００８６】
実施例２５．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−ノルロイシンアミド
標題化合物は、スキームＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、Ｌ−ノルロイシン（試薬Ｂ）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）および２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 541.6 (M+).
【００８７】
実施例２６．  （２Ｓ）−２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、（Ｓ）−２−アミノ酪酸（試薬Ｂ）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）および２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 424.2 (M+ +1).
【００８８】
実施例２７．  （２Ｒ）−２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、（Ｒ）−２−アミノ酪酸（試薬Ｂ）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）および２−クロロベンジルブロミド（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 424.2 (M+ +1).
【００８９】
実施例２８．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｌ−バリンアミド
標題化合物は、スキームＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、Ｌ−バリン（試薬Ｂ）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）および１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパンを用いて調製された。
MS m/z 384.4 (M+ +1).
【００９０】
実施例２９．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、アラニン（試薬Ｂ）、ジメチルアミン（試薬Ｃ）および１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 360.0 (M+ +1).
【００９１】
スキームＩＶ
【化６】
2008536868.tif 000032
【００９２】
実施例３０〜５８は、スキームＩＶに概説される順序を用いて調製された。
実施例３０．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アラニンアミド
Ａ．  ４−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）（５００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５Ｍ）中溶液に、２−メトキシベンジルアミン（試薬Ｂ）（０．３５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）およびオーブンで乾燥させた炭酸カリウム（３６５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１８時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈した。有機物をエチルエーテル中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ液を濃縮し、残留ＤＭＦを減圧下で除去してベージュ色の固体を得た（４１５ｍｇ，５１％粗収率）。
MS (ESI) 306.3 (MH)+
【００９３】
Ｂ．  ２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
ジメチルアミン（試薬Ｄ）（ＴＨＦ中２．０Ｍ，３０ｍＬ）の溶液に、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ｃ）（８．７ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃でさらに１０分間攪拌し続けた。反応物をろ過後、ろ液を非常に薄いＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、標題化合物を無色油として得た（５．１２ｇ，７０％収率）。
MS m/e 180.0 (M+H)+. 
【００９４】
Ｃ．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アラニンアミド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中氷冷懸濁液に、４−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（工程Ａ）（５０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０〜４５分間攪拌後、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（工程Ｂ）（８８．０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を該冷却アミン溶液に滴下した。室温で１８時間攪拌後、粗反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、ゆっくりと水中に注ぎ入れた。水相をジエチルエーテルで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、濃縮した。油性残渣をＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ，  １００ｘ３０ｍｍ，４０ｍＬ／分，Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水，  Ａ：１０−９０％１０分間，ＵＶ検出  ２１４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６．５ｍｇ，１０％収率）。
MS (ESI) 406.0 (MH)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 2.8 and 8.8 Hz, 1H), 4.87 (q, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【００９５】
実施例３１．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−［（２−メチルフェニル）メチル］アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、２−メチルベンジルアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS (ESI) 390.2 (MH)+
【００９６】
実施例３２．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２−フラニルメチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、（２−フラニルメチル）アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS (ESI) 366.0 (MH)+
【００９７】
実施例３３．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルアラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、メチルアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 300.2 (M+H)+.
【００９８】
実施例３４．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−エチル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、エチルアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 300.2 (M+H)+.
【００９９】
実施例３５．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、メチルアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブチリルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 314.2 (M+H)+
【０１００】
実施例３６．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（エチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、エチルアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブチリルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 328.2 (M+H)+
【０１０１】
実施例３７．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２−フラニルメチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルノルロイシンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、（２−フラニルメチル）アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモヘキサノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 408.2 (M+H)+
【０１０２】
実施例３８．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−チエニルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、（２−チエニルメチル）アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブチリルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 396.2 (M+H)+
【０１０３】
実施例３９．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−フラニルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、（２−フラニルメチル）アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブチリルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 380.4 (M+H)+
【０１０４】
実施例４０．  ２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、［（２−クロロフェニル）メチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブチリルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 424.2 (M+H)+
【０１０５】
実施例４１．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２−ピリジニルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、（２−ピリジニルメチル）アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブチリルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 391.2 (M+H)+
【０１０６】
実施例４２．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、［（２−フルオロフェニル）メチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 394.2 (M+H)+
【０１０７】
実施例４３．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 444.2 (M+H)+
【０１０８】
実施例４４．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 444.2 (M+H)+
【０１０９】
実施例４５．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（フェニルメチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、ベンジルアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 376.2 (M+H)+
【０１１０】
実施例４６．  ２−（［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、［（２−メチルオキシフェニル）メチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブタノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 420.2 (M+H)+
【０１１１】
実施例４７．  ２−｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、［（２−メチルフェニル）メチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブタノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 404.4 (M+H)+
【０１１２】
実施例４８．  ２−｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、［（２−フルオロフェニル）メチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブタノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 408.4 (M+H)+
【０１１３】
実施例４９．  ２−（［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブタノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 458.2 (M+H)+
【０１１４】
実施例５０．  ２−（［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブタノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 458.0 (M+H)+
【０１１５】
実施例５１．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（フェニルメチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、ベンジルアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブタノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 390.2 (M+H)+
【０１１６】
実施例５２．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−チエニルメチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、２−チエニルメチルアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブタノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
実施例５３．  ２−｛｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブタノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 450.4 (M+H)+
【０１１８】
実施例５４．  ２−｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］［（３−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、［（３−メチル−２−チエニル）メチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブタノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 410.2 (M+H)+
【０１１９】
実施例５５．  ２−｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモブタノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 394.0 (M+H)+
【０１２０】
実施例５６．  Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−フェニルエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ａ）、（２−フェニルエチル）アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 356.2 (M+H)+
【０１２１】
実施例５７．  Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ａ）、［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 390.0 (M+H)+
【０１２２】
実施例５８．  Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２−チエニルメチル）ノルロイシンアミド
標題化合物は、スキームＩＶに概説される一般的な順序にしたがって、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（試薬Ａ）、（２−チエニルメチル）アミン（試薬Ｂ）、２−ブロモヘキサノイルブロミド（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 424.2 (M+H)+
【０１２３】
スキームＶ
【化７】
2008536868.tif 000033
【０１２４】
実施例５９および６０は、スキームＶに概説される順序を用いて調製された。
実施例５９．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ノルバリンアミド
Ａ．  ４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）（３０．０９ｇ，１６２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１．３５ｇ，３４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）中スラリーに、氷浴温度にて、トリフルオロ酢酸（１６０ｍＬ，２．０８ｍｏｌ）を加えた。トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）（５２．２ｇ，４０５ｍｍｏｌ）を次いで、５分かけて加えた。該混合物を１０分攪拌し、室温に温めた。４１時間後、該混合物をゆっくりと、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。ろ液の有機および水相を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固した。油状残渣を次いで、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をわずかに黄褐色のプレートとして得た。ｍｐ  １３２．５−１３４℃。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4)δ 7.59 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 3.92 (q, 2H).  MS m/z 268 (M+)
【０１２５】
Ｂ．  ２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド
３０ｍＬのジクロロメタン中における２−ブロモペンタン酸（試薬Ｃ）（４．０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．２ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該溶液を２時間還流した後、室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣を２０ｍＬのジクロロメタン中に再溶解した。ジメチルアミン（試薬Ｄ）（２２ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，４４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。水性１Ｎ  ＨＣｌを該反応混合物に加え、次いで、有機部分を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。油性残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１２６】
Ｃ．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ノルバリンアミド
４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（工程Ａ）（２５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中氷冷溶液に、水素化ナトリウム（４５ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分間攪拌後、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド（工程Ｂ）（２９３ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、該温度で２時間攪拌し続けた。反応混合物を水中に注ぎ入れ、該溶液をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。油性残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 7.72 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.03 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 0.97 (t, 3H); MS m/z 395 (M+)
【０１２７】
実施例６０．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ノルロイシンアミド
標題化合物は、スキームＶに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモヘキサン酸（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 409 (M+)
【０１２８】
スキームＶＩ
【化８】
2008536868.tif 000034
【０１２９】
実施例６１〜１１１は、スキームＶＩに概説される順序を用いて調製された。
実施例６１．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−メチルプロピル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ａ．  ４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）（３０．０９ｇ，１６２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１．３５ｇ，３４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）中スラリーに、氷浴温度にて、トリフルオロ酢酸（１６０ｍＬ，２．０８ｍｏｌ）を加えた。トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）（５２．２ｇ，４０５ｍｍｏｌ）を次いで、５分かけて加えた。該混合物を１０分攪拌し、室温に温めた。４１時間後、該混合物をゆっくりと、飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れた。ろ液の有機および水相を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固した。油状残渣を次いで、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をわずかに黄褐色のプレートとして得た。ｍｐ  １３２．５−１３４℃。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.59 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 3.92 (q, 2H).  MS m/z 268 (M+)
【０１３０】
Ｂ．  １，１−ジメチルエチル−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニナート
４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．５ｇ；５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中氷冷溶液に、水素化ナトリウム（２６９ｍｇ；１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分間攪拌後、２−ブロモプロパン酸１，１−ジメチルエチル（試薬Ｃ）（２．９ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、該温度で１時間攪拌し続けた。反応混合物を水中に注ぎ入れ、該溶液をジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。油状残渣を次いで、シリカクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３１】
Ｃ．  Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン
１，１−ジメチルエチル−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニナート（１ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、該溶液に、トリエチルシラン（２ｍＬ）、次いで、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１７時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ中に溶解し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）によってｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を次工程の前に精製することはなかった。
【０１３２】
Ｄ．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−メチルプロピル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニン（１．０ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中スラリーに、塩化オキサリル（９３３ｍｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。該混合物を窒素下で還流させた。３時間後、該溶液を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を１０ｍＬのジクロロメタン中に再溶解した。ジイソブチルアミン（試薬Ｄ）（１．９０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 7.68 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 0.90 (m, 12H). MS m/z 452 (M+ +1)
【０１３３】
実施例６２．  Ｎ１，Ｎ１−ジブチル−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびジブチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 452 (M+ +1)
【０１３４】
実施例６３．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびＮ，２−ジメチル−２−プロパンアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 410 (M+ +1)
【０１３５】
実施例６４．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−２−プロピン−１−イル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびＮ−メチルプロパルギルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 392 (M+ +1)
【０１３６】
実施例６５．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ１−プロピル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびＮ−エチルプロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 410 (M+ +1)
【０１３７】
実施例６６．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ１−（１−メチルエチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびＮ−エチルイソプロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 410 (M+ +1)
【０１３８】
実施例６７．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびＮ−エチルメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 382 (M+ +1)
【０１３９】
実施例６８．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびジプロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 424 (M+ +1) 
【０１４０】
実施例６９．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびジエチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 396 (M+ +1)
【０１４１】
実施例７０．  ４−［［１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびピペリジン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 408 (M+ +1)
【０１４２】
実施例７１．  ４−［［２−（１−アゼチジニル）−１−メチル−２−オキソエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびアゼチジン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 380 (M+ +1)
【０１４３】
実施例７２．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−プロピル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 396 (M+ +1)
【０１４４】
実施例７３．  Ｎ１−ブチル−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）および（ブチルアミノ）アセトニトリル（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 435 (M+ +1)
【０１４５】
実施例７４．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−［２−（メチルオキシ）エチル］−Ｎ１−プロピル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−プロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 440 (M+ +1)
【０１４６】
実施例７５．  Ｎ１，Ｎ１−ビス（シアノメチル）−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）および２，２’−イミノジアセトニトリル（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 418 (M+ +1)
【０１４７】
実施例７６．  ４−［［１−メチル−２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびモルホリン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 410 (M+ +1)
【０１４８】
実施例７７．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ１−プロピル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）および（シクロプロピルメチル）プロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 436 (M+ +1)
【０１４９】
実施例７８．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびＮ−シクロヘキシルメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 436 (M+ +1)
【０１５０】
実施例７９．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［２−（メチルオキシ）エチル］−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 412 (M+ +1)
【０１５１】
実施例８０．  ４−［［１−メチル−２−オキソ−２−（４−チオモルホリニル）エチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびチオモルホリン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 426 (M+ +1)
【０１５２】
実施例８１．  Ｎ１−（２−シアノエチル）−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）および３−（メチルアミノ）プロパンニトリル（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 407 (M+ +1)
【０１５３】
実施例８２．  ４−［［１−メチル−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびピロリジン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 394 (M+ +1)
【０１５４】
実施例８３．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（１−メチルエチル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびＮ−メチルイソプロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 396 (M+ +1)
【０１５５】
実施例８４．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジ−２−プロペン−１−イル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびジ−２−プロペン−１−イルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 420 (M+ +1)
【０１５６】
実施例８５．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−２−プロペン−１−イル−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸（試薬Ｃ）およびＮ−メチルアリルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 394 (M+ +1)
【０１５７】
実施例８６．  Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびジブチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 466 (M+ +1)
【０１５８】
実施例８７．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−メチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびＮ，２−ジメチル−２−プロパンアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 424 (M+ +1)
【０１５９】
実施例８８．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピン−１−イルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）および（メチルアミン）アセトニトリル（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 405 (M+ +1)
【０１６０】
実施例８９．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびＮ−エチルプロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 424 (M+ +1)
【０１６１】
実施例９０．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびＮ−エチルイソプロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 424 (M+ +1)
【０１６２】
実施例９１．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メチルプロピル）ブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびジイソブチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 466 (M+ +1)
【０１６３】
実施例９２．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびＮ−エチルメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 396 (M+ +1)
【０１６４】
実施例９３．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびジプロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 438 (M+ +1)
【０１６５】
実施例９４．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびジエチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 410 (M+ +1)
【０１６６】
実施例９５．  ４−［［１−（１−ピペリジニルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびピペリジン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 422 (M+ +1)
【０１６７】
実施例９６．  ４−［［１−（１−アゼチジニルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびアゼチジン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 394 (M+ +1)
【０１６８】
実施例９７
２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびＮ−メチルプロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 410 (M+ +1)
【０１６９】
実施例９８．  Ｎ−ブチル−Ｎ−（シアノメチル）−２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびＮ−ブチルアミノアセトニトリル（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 449 (M+ +1)
【０１７０】
実施例９９．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−Ｎ−プロピルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−プロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 454 (M+ +1)
【０１７１】
実施例１００．  Ｎ，Ｎ−ビス（シアノメチル）−２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）および２，２’−イミノジアセトニトリル（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 432 (M+ +1)
【０１７２】
実施例１０１．  ４−［［１−（４−モルホリニルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびモルホリン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 424 (M+ +1)
【０１７３】
実施例１０２．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）および（シクロプロピルメチル）メチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 450 (M+ +1)
【０１７４】
実施例１０３．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびＮ−メチルシクロヘキシルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 450 (M+ +1)
【０１７５】
実施例１０４．  ４−［［１−（４−チオモルホリニルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびチオモルホリン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 440 (M+ +1)
【０１７６】
実施例１０５．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 426 (M+ +1)
【０１７７】
実施例１０６．  Ｎ−（２−シアノエチル）−２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）および３−（メチルアミノ）プロパンニトリル（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 421 (M+ +1)
【０１７８】
実施例１０７．  ４−［［１−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびピロリジン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 408 (M+ +1)
【０１７９】
実施例１０８．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびＮ−メチルイソプロピルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 410 (M+ +1)
【０１８０】
実施例１０９．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジ−２−プロペン−１−イルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびジ−２−プロペン−１−イルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 434 (M+ +1)
【０１８１】
実施例１１０．  ４−［［１−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）プロピル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびチアゾリジン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 426 (M+ +1)
【０１８２】
実施例１１１．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロペン−１−イルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（試薬Ｂ）、２−ブロモ酪酸（試薬Ｃ）およびＮ−メチル−アリルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 408 (M+ +1)
【０１８３】
スキームＶＩＩ
【化９】
2008536868.tif 000035
【０１８４】
実施例１１２〜１１７は、スキームＶＩＩに概説される順序を用いて調製された。
実施例１１２．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アラニンアミド
Ａ．  ２−（トリフルオロメチル）−４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル
新たにオーブン乾燥させた炭酸カリウム（５．５ｇ，３９．７５ｍｍｏｌ）を４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）（５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルベンジルアミン（試薬Ｂ）（５．６ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＤＭＦ溶液に加えた。該反応溶液を９５℃で２時間加熱後、室温に冷却した。該反応物を水で希釈し、次いで、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、シリカクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８５】
Ｂ．  １，１−ジメチルエチル  Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アラニナート
標題化合物は、実施例６１のパートＢに記載の手法にしたがって、２−（トリフルオロメチル）−４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリルおよび２−ブロモプロピオン酸１，１−ジメチルエチル（試薬Ｃ）を用いて調製された。
【０１８６】
Ｃ．  Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アラニン
標題化合物は、実施例６１のパートＣに記載の手法にしたがって、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アラニンを出発物質として用いて調製された。
【０１８７】
Ｄ．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−｛［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝アラニンアミド
標題化合物は、実施例６１のパートＤに記載の手法にしたがって、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アラニンおよびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 7.72 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.49 (d, 3H). MS m/z 444 (M+ +1)
【０１８８】
実施例１１３．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、２，２−ジメチル−１−プロパンアミド（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸１，１−ジメチルエチル（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 356 (M+ +1)
【０１８９】
実施例１１４．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（３，３−ジメチルブチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、３，３−ジメチル−１−ブタンアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸１，１−ジメチルエチル（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 370 (M+ +1)
【０１９０】
実施例１１５．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、３，３，３−トリフルオロプロパンアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸１，１−ジメチルエチル（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 382 (M+ +1)
【０１９１】
実施例１１６．  Ｎ２−［２，２−ビス（メチルオキシ）エチル］−Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、２，２−ビス（メチルオキシ）エタンアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモプロピオン酸１，１−ジメチルエチル（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 373 (M+ +22)
【０１９２】
実施例１１７．  ２−［［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
標題化合物は、スキームＶＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（試薬Ａ）、２，２−ジメチルプロパンアミン（試薬Ｂ）、２−ブロモヘキサン酸１，１−ジメチルエチル（試薬Ｃ）およびジメチルアミン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/z 370 (M+ +1)
【０１９３】
スキームＶＩＩＩ
【化１０】
2008536868.tif 000036
【０１９４】
実施例１１８〜１２２は、スキームＶＩＩＩに概説される順序を用いて調製された。
実施例１１８．  Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ２−（４−シアノフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
Ａ．  ２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
ジメチルアミン（試薬Ｂ）（ＴＨＦ中２．０Ｍ，３０ｍＬ）の溶液に、２−ブロモプロパノイルブロミド（試薬Ａ）（８．７ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃でさらに１０分間攪拌し続けた。反応物をろ過後、ろ液を非常に薄いＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して標題化合物を無色油として得た（５．１２ｇ，７０％収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ１８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。標題化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１９５】
Ｂ．  Ｎ２−（４−シアノフェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
４−アミノベンゾニトリル（０．０６７３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）（試薬Ｃ）をＮａＨ（鉱油中６０％，０．１６ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。５分間攪拌後、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（工程Ａ）（０．１１２ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で３時間攪拌した。該粗反応混合物に、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（試薬Ｄ）（０．１２７ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃でさらに３時間攪拌した。（ある状況では、ゆっくりとした反応を進めるために６０〜１２０℃での加熱が必要とされた。）室温に冷却後、過剰の水素化ナトリウムを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  ＰｒｅＰ  ＲＰ，１９ｘ１５０ｍｍ，１９ｍＬ／分，Ａ：アセトニトリル  Ｂ：水，  １５分かけてＡ：２５〜９５％，ＵＶ検出  ２１４ｎｍ）によって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（１９ｍｇ，１０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.461 (m, 2H), 7.413 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz), 7.193 (m, 2H), 7.073 (m, 1H), 6.620 (dd, 2H, J = 2 Hz, 7.2 Hz), 4.910 (m, 1H), 4.755 (m, 2H), 3.101 (s, 3H), 2.910 (s, 3H), 1.479 (d, 3H, J = 6.8 Hz). MS m/e 342.2 (M+H)+
【０１９６】
実施例１１９．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルノルロイシンアミド
標題化合物は、スキームＶＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（試薬Ｃ）および１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 398.2 (M+H)+
【０１９７】
実施例１２０．  Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−エチル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、４−フルオロ−２−クロロベンゾニトリル（試薬Ｃ）およびヨードエタン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 280.2 (M+H)+
【０１９８】
実施例１２１．  Ｎ２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ２−［（２−クロロフェニル）メチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアラニンアミド
標題化合物は、スキームＶＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、２−ブロモプロピオニルブロミド（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、４−フルオロ−２−クロロベンゾニトリル（試薬Ｃ）および［２−（クロロメチル）フェニル］メチルブロミド（試薬Ｄ）を用いて調製された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.435 (m, 2H), 7.218 (m, 2H), 7.033 (m, 1H), 6.668 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.491 (dd, 1H, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 4.863 (m, 1H), 4.761 (s, 2H), 3.114 (s, 3H), 2.924 (s, 3H), 1.484 (d, 3H, J = 7.2 Hz). 
【０１９９】
実施例１２２．  Ｎ２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ２−エチル−Ｎ１，Ｎ１，２−トリメチルアラニンアミドの調製
標題化合物は、スキームＶＩＩＩに概説される一般的な順序にしたがって、２−ブロモ−２−メチルプロピオニルブロミド（試薬Ａ）、ジメチルアミン（試薬Ｂ）、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（試薬Ｃ）およびヨードエタン（試薬Ｄ）を用いて調製された。
MS m/e 328.4 (M+H)+
【国際調査報告】
2008536868.tif 000041