(57)【要約】  本発明は、（ａ）活性物質のベンズアゼピン−１−酢酸誘導体を組成物の全重量に関して最高６５％、（ｂ）アルカリ性化合物またはアルカリ性化合物の混合物を少なくとも１０％ｗ／ｗ、（ｃ）１種またはそれ以上の表面活性剤を０．１〜１０％含んで成り、また場合により（ｄ）組成物の全重量に関し１〜４５％の量の助剤を含んで成るベンズアゼピン−１−酢酸誘導体の経口即時放出型調合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2008525368.tif 000010
但し式中Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換されていることができるフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびフェニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ならびにナフチル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルより成る群から選ばれ、
Ｒ２およびＲ３は両方独立に水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は生物学的に不安定なエステルを形成する基であり、
Ｍは水素または金属イオン、好ましくは２価の金属イオンであり、
ｎは１、２または３である、
の活性化合物の経口即時放出型調合物であって、
（ａ）調合物の全重量の６５重量％以下の量の該活性物質、
（ｂ）少なくとも１０％ｗ／ｗのアルカリ性化合物またはアルカリ性化合物の混合物、
（ｃ）０．１〜１０％ｗ／ｗの１種またはそれ以上の表面活性剤、および
（ｄ）場合により調合物の全重量の１〜４５％の量の助剤
を含んで成る調合物。
【請求項２】
アルカリ性化合物が無機および有機のアルカリ性化合物、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、クエン酸ナトリウム、トリス緩衝液、トリエタノールアミン、アルカリ性水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化マグネシウム、アルカリ性燐酸塩、例えば燐酸水素二カリウム、およびメグルミン、またはこれらのアルカリ性化合物の混合物より成る群から選ばれる請求項１記載の経口即時放出型調合物。
【請求項３】
表面活性剤が親水性の表面活性剤である請求項１または２記載の経口即時放出型調合物。
【請求項４】
親水性表面活性剤が、クレモフォア、ポロクサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ドキュセート、および製薬学的に許容され得るドキュセート塩、またはこれらの混合物より成る群から選ばれる請求項３記載の経口即時放出型調合物。
【請求項５】
表面活性剤がドキュセートナトリウム、ドキュセートカリウム、およびドキュセートカルシウムより成る群から選ばれる請求項４記載の経口即時放出型調合物。
【請求項６】
Ｍがその２＋の形態のカルシウムである請求項１〜５記載の経口即時放出型調合物。
【請求項７】
表面活性剤と活性物質との間の重量比が１：２００と１：５の間である請求項１〜６記載の経口即時放出型調合物。
【請求項８】
活性物質とアルカリ性化合物との間の重量比が１：６と１：０．５の間である請求項１〜７記載の経口即時放出型調合物。
【請求項９】
アルカリ性化合物の量が５５％ｗ／ｗより多く、好ましくは６０％ｗ／ｗより多いことを特徴とする請求項１〜８記載の経口即時放出型調合物。
【請求項１０】
アルカリ性化合物が重炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１〜９記載の経口即時放出型調合物。
【請求項１１】
表面活性剤成分がドキュセートナトリウムであることを特徴とする請求項１〜１０記載の経口即時放出型調合物。
【請求項１２】
該活性物質が１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸，３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロー２−オキソ−のカルシウム塩、好ましくはその３Ｓ，２’Ｒ形態であることを特徴とする請求項１〜１１記載の経口即時放出型調合物。
【請求項１３】
顆粒、圧縮錠剤またはカプセルの形態の請求項１〜１２記載の経口即時放出型調合物。
【請求項１４】
（ａ）式Ｉの活性物質を、アルカリ性化合物またはアルカリ性化合物の混合物と、場合により１種またはそれ以上の助剤と共に混合し；
（ｂ）表面活性剤を場合により１種またはそれ以上の助剤と共に溶媒に溶解し；
（ｃ）該溶媒中に表面活性剤を含んで成る溶液を、活性物質およびアルカリ性化合物を含む混合物に加え、また場合により１種またはそれ以上の助剤を加え；
（ｄ）得られる顆粒を乾燥し篩にかけ、場合により１種またはそれ以上の助剤と混合し；
（ｅ）場合により該混合物を圧縮して錠剤にし、場合により次いで被覆するか、混合物をカプセルに充填する
段階を含んで成る請求項１〜１３記載の調合物の製造法。
【請求項１５】
（ａ）式Ｉの活性物質を溶媒に溶解して第１の溶液とし；
（ｂ）表面活性剤を溶媒に溶解して第２の溶液とし；
（ｃ）該第１および第２の溶液を混合し；
（ｄ）アンチ−ソルベントを加えて混合した溶液から活性物質と表面活性剤とを共沈させ；
（ｅ）活性物質および表面活性剤を含む混合物の共沈物を、アルカリ性化合物および場合により１種またはそれ以上の助剤と混合し；
（ｆ）得られる顆粒を乾燥し篩にかけ、場合により１種またはそれ以上の助剤と混合し；
（ｇ）場合により該混合物を圧縮して錠剤にし、場合により次いで被覆するか、混合物をカプセルに充填する
段階を含んで成る請求項１〜１３記載の調合物の製造法。
【請求項１６】
（ａ）式Ｉの活性物質を、アルカリ性化合物またはアルカリ性化合物と１種またはそれ以上の表面活性剤の混合物と、場合により１種またはそれ以上の助剤と共に混合し；
（ｂ）混合物を緻密化して緻密成形体にし；
（ｃ）緻密成形体を破砕して顆粒を形成せしめ；
（ｄ）顆粒を１種またはそれ以上の助剤と混合し；
（ｅ）場合により混合物を圧縮して錠剤にし、場合により次いで被覆するか、混合物をカプセルに充填する
段階を含んで成る請求項１〜１３記載の調合物の製造法。
【請求項１７】
表面活性剤がドキュセートであり、加えられるドキュセートを混合段階の前に低温摩砕法により微粒化する請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式
【０００２】
【化１】
2008525368.tif 000002
【０００３】
但し式中Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換されていることができるフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびフェニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ならびにナフチル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルより成る群から選ばれ、
Ｒ２およびＲ３は両方独立に水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は生物学的に不安定なエステルを形成する基であり、
Ｍは水素または金属イオン、好ましくは２価の金属イオンであり、
ｎは１、２または３である、
の活性化合物の経口即時放出型調合物に関する。
【背景技術】
【０００４】
上記式（Ｉ）の化合物を含む種々の活性物質は水に対する溶解度が極めて低い。これらの活性物質を身体に投与した場合、消化液中の溶解度が小さいためにしばしば生物学的利用度（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が低くなる。この問題を解決するために、微粉末化、シクロデキストリン中への包接、不活性な水溶性担体の使用、固体分散物（特許文献１）または固溶体の使用、或いはナノ結晶または無定形の形の活性物質の使用を含むいくつかの方法が開発された。
【０００５】
特許文献２には、伝統的に調合された形に比べ生物学的利用度が強化された式（Ｉ）の化合物の固溶体経口調合物が記載されている。この調合物は優れた生物学的利用度をもっているが、いくつかの制約をもった溶融混合物を介してつくられるという欠点がある。即ち、溶融押出し法を介してカプセルまたは錠剤にしなければならない。さらに多量に投与するためには調合物の大きさが大きすぎる。
【特許文献１】国際公開第００／００１７９号パンフレット。
【特許文献２】国際公開第０３／０６８２６６号パンフレット。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の目的は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物の調合物において、伝統的に調合された形態の該活性物質に比べ、生物学的利用度が著しく増大した代替となる経口投与調合物を提供することであり、本発明の調合物は市販品としての使用に対して十分安定であり、また適切な大きさをもつ高い含量の活性物質の調合物をつくるのに使用することができる。本発明の他の目的は、調合物の通常の製造方法および装置を使用してつくることができ、従って大きな施設を必要としない調合物を提供することである。
【０００７】
本発明によればこの目的は、一般式
【０００８】
【化２】
2008525368.tif 000003
【０００９】
但し式中Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されていることができる（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロゲンで置換されていることができるフェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルおよびフェニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、およびナフチル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルより成る群から選ばれ、
Ｒ２およびＲ３は両方独立に水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は生物学的に不安定なエステルを形成する基であり、
Ｍは水素または金属イオン、好ましくは２価の金属イオンであり、
ｎは１、２または３である、
の活性化合物の経口即時放出型調合物であって、
（ａ）調合物の全重量の最高６５重量％の量の該活性物質、
（ｂ）少なくとも１０％ｗ／ｗのアルカリ性化合物またはアルカリ性化合物の混合物、
（ｃ）０．１〜１０％ｗ／ｗの１種またはそれ以上の表面活性剤、および
（ｄ）場合により該調合物の全重量に関し１〜４５％の量の助剤
を含んで成る調合物によって達成することができる。
【００１０】
ＭはＬｉ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋およびＺｎ２＋から成る群から選ばれ、好ましくはＣａ２＋である。（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルは炭素数１〜６の直鎖または分岐したアルキル基として定義される。（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシは炭素数１〜６の直鎖または分岐したアルコキシ基として定義される。Ｒ１は好ましくはフェニルエチルである。Ｒ２およびＲ３は好ましくは水素であり、Ｒ４は好ましくはエチルである。
【００１１】
一般式（Ｉ）の化合物はヨーロッパ特許第０７３３６４２号明細書および国際公開第  ０３／０５９９３９号パンフレットに記載されている。
【００１２】
好適な化合物は１Ｈ−１−ベンズアゼピン（Ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ）−１−酢酸，３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロー２−オキソ−のカルシウム塩である。最も好適な化合物は３Ｓ，２’Ｒ形態の該化合物である。この化合物はＳ−Ｃａと呼ばれ、対応する酸（１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸，３−［［［１−［２−（エトキシカルボニル）−４−フェニルブチル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロー２−オキソ−）は化合物Ｓ−Ｈと呼ばれ、また対応するＳ−α−メチルベンジルアミン塩は化合物Ｓ−Ｍｂａと呼ばれる。
【００１３】
式（Ｉ）の活性物質は通常約０．１〜６０重量％、さらに好ましくは１〜４５重量％、最も好ましくは約１０〜４５重量％の量で使用される。活性物質は場合により微粒子化した形で使用することができる。
【００１４】
本明細書の範囲内において使用されるいくつかの言葉の理解を容易にするために下記の定義を行う。
【００１５】
即時放出型（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）とは９０分以内に薬剤の少なくとも７５％が投与された形態から溶解した形態で放出されることを意味する。市販品として使用するのに十分安定であるとは、周囲条件下において少なくとも１年、好ましくは少なくとも２年、もっと好ましくは少なくとも３年、最も好ましくは少なくとも５年の貯蔵期間の間許容される化学的および物理的安定性をもっていることを意味する。許容される化学的安定性とは、貯蔵期間中活性物質の劣化が５％以下、好ましくは３％以下、最も好ましくは１％以下であることを意味する。許容される物理的安定性とは、貯蔵期間の終りにおいて外観に認め得るほどの変化がなく、膨れを潰した（ｄｅｂｌｉｓｔｅｒｉｎｇ）際の錠剤の崩壊がなく、また崩壊時間の変化が２０％よりも大きくないことを意味する。また物理的安定性は、全貯蔵期間中において６０分以内で活性成分の少なくとも７０％が溶解する場合にだけ許容される安定性である。「微粒子化された（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）」という言葉は、容積基準で９５％より多い粒子の大きさが７５ミクロンより小さいことを意味する。
【００１６】
アルカリ性の化合物は無機および有機のアルカリ性化合物、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、クエン酸ナトリウム、トリス（ｔｒｉｓ）緩衝液、トリエタノールアミン、アルカリ性水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化マグネシウム、アルカリ性燐酸塩、例えば燐酸水素二カリウム、およびメグルミンより成る群から選ばれる。またこれらのアルカリ性化合物の混合物も使用できる。好適なアルカリ性化合物は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸カルシウムである。最も好適なアルカリ性化合物は重炭酸ナトリウムである。
【００１７】
アルカリ性化合物は通常調合物の全重量の少なくとも１０％の量で使用される。炭酸塩を使用する場合には、組成物の全重量の５０％ｗ／ｗ、好ましくは少なくとも５５％ｗ／ｗ、最も好ましくは少なくとも６０ｗ／ｗの量で使用することが好適である。
【００１８】
表面活性剤の成分は好ましくは親水性の表面活性剤であり、さらに好ましくは非イオン性の親水性表面活性剤および陰イオン性の親水性表面活性剤より成る群から選ばれる。非イオン性の親水性表面活性剤の例には、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、クレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）およびポロクサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）が含まれる。陰イオン性の親水性表面活性剤の例には、ナトリウムラウリルサルコシネート、ドキュセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）、および製薬学的に許容され得るドキュセート塩が含まれる。これらの表面活性剤の混合物も使用できる。さらに好ましいものはポリオキシエチレンソルビタンエステル、ナトリウムラウリルサルコシネート、ドキュセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）、および製薬学的に許容され得るドキュセート塩である。もっと好ましいものはドキュセートカルシウム、ドキュセートナトリウム、およびドキュセートカリウムである。最も好適な表面活性剤成分はドキュセートナトリウムである。ドキュセートは市販品として入手できる（例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈより）。
【００１９】
ドキュセートは通常一辺が約１ｃｍの立方体として提供されている。ドキュセートは、低温摩砕（ｃｒｙｏｇｅｎｉｃ  ｍｉｌｌｉｎｇ）（即ち例えば固体二酸化炭素または液体窒素で冷却した後に低温で行う摩砕）の後で、或いはジクロロメタン、酢酸エチルまたはメチルｔ−ブチルエーテル中の溶液として乾燥した成分混合物に加えることができる。別法としてドキュセートは、活性成分およびドキュセートの両方を含む有機溶液からヘキサンのような非溶媒を加えることによって活性成分と一緒に沈澱させることができる。
【００２０】
表面活性剤は通常調合物の全重量の０．１〜１０％の量で、好ましくは０．５〜２．５％、さらに好ましくは０．８〜１．５％ｗ／ｗ，最も好ましくは約１．０％ｗ／ｗの量で使用される。
【００２１】
表面活性剤と活性化合物の間の重量比は好ましくは１：２００〜１：５、好ましくは１：３０〜１：１０、最も好ましくは約１：１５である。活性化合物とアルカリ性化合物との間の重量比は好ましくは１：６〜１：０．５、さらに好ましくは１：５〜１：１．５、最も好ましくは約１：４である。表面活性剤とアルカリ性化合物の間の重量比は好ましくは１：２０００〜１：５、さらに好ましくは１：１００〜１：１０、最も好ましくは約１：６０である。
【００２２】
この調合物は随時助剤を調合物の全重量の最高４５％の量で、好ましくは調合物の全重量の１〜４５％の量で含んで成っている。これらの助剤の例としては次のものがある。
【００２３】
（ａ）結合剤、例えばアカシア、アルギン酸およびその塩、セルロース誘導体、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコール、ガム、ポリサッカリド酸、ベントナイト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、クロスポビドン、ポビドン、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、予めゼラチン化した澱粉、エチルセルロース、トラガガント、デキストリン、微結晶セルロース、スクロース、またはグルコース、等
（ｂ）崩壊剤、例えば澱粉、予めゼラチン化されたトウモロコシ澱粉、予めゼラチン化された澱粉、セルロース、交叉結合したカルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、交叉結合したポリビニルピロリドン、カルシウムまたはナトリウムのアルギン酸錯体、粘土、アルギン酸塩、ガム、またはナトリウム澱粉グリコレート、および錠剤の製造に使用される任意の崩壊剤。
（ｃ）充填剤、例えばラクトース、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、二塩基性燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、澱粉、予めゼラチン化された澱粉、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、等。
（ｄ）安定剤、例えば任意の酸化防止剤、緩衝剤、または酸、等。
（ｅ）滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、コロイド状二酸化珪素、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化された植物油、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、マグネシウム、カルシウムおよびナトリウムのステアリン酸塩、ステアリン酸、タルク、ワックス、ステアロウエット（Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、硼酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、またはラウリル硫酸ナトリウム、
等。
（ｆ）湿潤剤、例えばオレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンオレイン酸塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸塩、オレイン酸ナトリウム、またはラウリル硫酸ナトリウム、等。
（ｇ）希釈剤、ラクトース、澱粉、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶セルロース、二塩基性燐酸カルシウム、スクロースをベースにした希釈剤、製菓用の砂糖、一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、デキストレート、イノシトール、加水分解した穀物の固体分、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、またはベントナイト等。
（ｈ）接着防止剤またはグライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、例えばタルク、トウモロコシ澱粉、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、マグネシウム、カルシウムまたはナトリウムのステアリン酸塩、等。
（ｉ）医薬品的に相容性をもった担体、例えばアカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化珪素、グリセロ燐酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、珪酸マグネシウム、ナトリウムのカゼイン塩、大豆のレシチン、塩化ナトリウム、燐酸三カルシウム、燐酸二カリウム、ナトリウムステアロイルラクチレート、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、または予めゼラチン化された澱粉、等。
【００２４】
最終的な調合物は好ましくは顆粒、圧縮錠剤、またはカプセルの形をしている。
【００２５】
上記の調合物は調合物をつくる通常の方法および装置を用いてつくることができる。従って、本発明の他の態様においては
（ａ）式Ｉの活性物質をアルカリ性化合物またはアルカリ性化合物の混合物と、場合により１種またはそれ以上の助剤と共に混合し；
（ｂ）表面活性剤を場合により１種またはそれ以上の助剤と共に溶媒に溶解し；
（ｃ）該溶媒中に表面活性剤を含んで成る溶液を活性物質およびアルカリ性化合物を含む混合物に加え、また場合により１種またはそれ以上の助剤を加え；
（ｄ）得られる顆粒を乾燥し篩にかけ、場合により１種またはそれ以上の助剤と混合し；
（ｅ）場合により該混合物を圧縮して錠剤にし、場合により次いで被覆するか混合物をカプセルに充填する段階を含んで成る上記調合物の製造法が提供される。
【００２６】
本発明の他の具体化例においては、該調合物は
（ａ）式Ｉの活性物質を溶媒に溶解して第１の溶液とし；
（ｂ）表面活性剤を溶媒に溶解して第２の溶液とし；
（ｃ）該第１および第２の溶液を混合し；
（ｄ）アンチ−ソルベント（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を加えて混合した溶液から活性物質と表面活性剤とを共沈させ；
（ｅ）活性物質および表面活性剤を含む混合物の共沈物を、アルカリ性化合物および場合により１種またはそれ以上の助剤と混合し；  
（ｆ）得られる顆粒を乾燥し篩にかけ、場合により１種またはそれ以上の助剤と混合し；
（ｇ）場合により該混合物を圧縮して錠剤にし、場合により次いで被覆するか混合物をカプセルに充填する段階を含んで成る方法で製造される。
【００２７】
本発明のさらに他の具体化例においては、該調合物は
（ａ）式Ｉの活性物質を、アルカリ性化合物またはアルカリ性化合物と１種またはそれ以上の表面活性剤の混合物と、場合により１種またはそれ以上の助剤と共に混合し；
（ｂ）混合物を緻密化して緻密成形体にし；
（ｃ）緻密成形体を破砕して顆粒を形成せしめ；
（ｄ）顆粒を１種またはそれ以上の助剤と混合し；
（ｅ）場合により該混合物を圧縮して錠剤にし、場合により次いで被覆するか混合物をカプセルに充填する段階を含んで成る方法で製造される。
【００２８】
上記の乾燥した調合物の製造法を表面活性剤としてドキュセートを用いて使用する場合、ドキュセートは微粉砕しなければならない。この微粉砕は前記の低温摩砕法を用いて行うことができる。
【００２９】
乾燥、破砕、篩かけ、混合、および包装のような種々の工程がこの方法の一部であることができるが、これらの段階は本発明の組成物を得る上で実質的な特徴ではない。
【００３０】
溶媒として水を用い、活性物質の含量が組成物の全重量の１５％よりも高い場合、緻密化段階を含む方法が好適に使用される。
【００３１】
本発明において使用される表面活性剤を溶解するのに用いられる溶媒は、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、および水である。好適な溶媒は水であり、その温度は５０〜９５℃であることが好ましい。水を溶媒とする場合、最も好適な温度は５０〜６５℃である。
【００３２】
下記の実施例は本発明をさらに詳細にすることだけを目的としている。従って、これらの実施例はいかなる方法においても本発明の範囲を限定する意図をもってはいない。
【実施例】
【００３３】
［実施例１］  材料および方法
材料
Ｓ−Ｃａはヨーロッパ特許第０７３３６４２号明細書の実施例２に従ってつくられた酸を原料とし、国際公開第０３／０５９９３９号パンフレットの実施例２および３記載の処方に従ってつくることができる。
【００３４】
重炭酸ナトリウムはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社またはインドのＣａｎｔｏｎ  Ｌａｂｓから得ることができる。
【００３５】
ドキュセートナトリウムはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から得ることができる。
【００３６】
他のすべての助剤は市販品として容易に入手できる。
【００３７】
方法
試験管内における溶解試験
溶解システム
錠剤の溶解は、ｐＨ６．８、濃度０．０５モル／リットルの燐酸塩緩衝液９００ｍｌを溶解媒質として用い、ＵＳＰ試験装置２（パドル型）を５０ｒｐｍで使用して決定した。溶解したＳ−Ｈの量は、溶解試験のアリコットを濾過し、希釈した後に２４０ｎｍで紫外線の吸収を解析することにより決定する。外部標準として１７．０ｍｇの化合物Ｓ−Ｃａを５０ｍｌのメタノールに溶解し、この溶液２．０ｍｌを２ｍｌの溶解媒質と共にメタノールで希釈して２５ｍｌにする。
【００３８】
ラベルに記載された公称値（ｌａｂｅｌ  ｃｌａｉｍ）に対して％で表した溶解した化合物Ｓ−Ｈの量は下記式１で与えられる。
【００３９】
【数１】
2008525368.tif 000004
【００４０】
ここで
ＡｂＴ  ＝    試験用調製物の吸収率
Ａｂｓ  ＝    標準の調製物の吸収率
Ｗｓ  ＝    標準として採られた化合物Ｓ−Ｃａの重量（ｍｇ）
Ｄｓ  ＝    標準の調製物の希釈度
Ｐ    ＝    化合物Ｓ−Ｃａ標準の力価（％）
Ｃ  ＝  各錠剤中の化合物Ｓ−Ｈの公称値（即ち１５０ｍｇまたは３００ｍｇ）
０．９６３８  ＝  化合物Ｓ−Ｃａから化合物Ｓ−Ｈへの変換因子
【００４１】
［実施例２］  有機溶媒による粒状化を用いる本発明の調合物の製造
調合物の調製
下記量のＳ−Ｃａおよび重炭酸ナトリウムを篩にかけて混合する。ナトリウムドキュセートを、ジクロロメタンに溶解し、該配合物と共に粒状化し、よく捏和されたダフ（軟塊、ｄｏｕｇｈ）を得る。この粒状物を皿状乾燥器で乾燥する。乾燥した粒状物を篩に通し、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、およびコロイド状シリカと混合し、圧縮して錠剤にする。有機溶媒中に懸濁させたＯｐａｄｒｙでこの錠剤を被覆する。
【００４２】
【表１】
2008525368.tif 000005
【００４３】
この実施例によりつくられた錠剤の溶解曲線は図１に与えられている（記号◆）。
【００４４】
［実施例３］  水性溶媒を用いて粒状化し緻密化する本発明の調合物の製造
調合物の調製
必要量の約３３％のＳ−Ｃａおよび必要量の炭酸水素ナトリウムを混合する。必要量のドキュセートナトリウムの高温水溶液でこの混合物を湿らせる。この混合物を粒状化し、粒状の材料を乾燥し破砕し、残りの量のＳ−Ｃａおよび必要量の約５０％のナトリウム澱粉グリコレートおよびステアリン酸マグネシウムを該粒状物と混合し、緻密化し、破砕する。
【００４５】
残りの量のナトリウム澱粉グリコレートおよびステアリン酸マグネシウム、および必要量の微結晶セルロース、タルクおよびコロイド状無水シリカを該粒状物と混合する。この最後に得られる粒状材料を圧縮して錠剤にする。水に懸濁させたＯｐａｄｒｙ  ＩＩを錠剤に噴霧することにより錠剤を被覆する。
【００４６】
【表２】
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【００４７】
この実施例によりつくられた錠剤の実施例１記載の方法で決定された溶解曲線は図１に与えられている（記号■）。
【００４８】
[実施例４］  水性粒状化を用いる本発明の調合物の製造
調合物の調製
必要量のＳ−Ｃａ、炭酸水素ナトリウム、必要量の約５０％のナトリウム澱粉グリコレートおよび必要量の約５４％の微結晶セルロースを混合する。必要量のドキュセートナトリウムおよびＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０の高温水溶液でこの混合物を湿らせる。この混合物を粒状化し、粒状の材料を乾燥し破砕する。残りの量のナトリウム澱粉グリコレートおよび微結晶セルロース、および必要量のステアリン酸マグネシウム、タルク、およびコロイド状無水シリカを該粒状物と混合する。この最後に得られた材料を圧縮して錠剤にする。水に懸濁させたＯｐａｄｒｙ  ＩＩを錠剤に噴霧することにより錠剤を被覆する。
【００４９】
【表３】
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【００５０】
実施例３および４によりつくられた錠剤の溶解曲線の比較は図２に与えられている（記号：１５０ｍｇの錠剤に対しては◆、３００ｍｇの錠剤に対しては■）。
【００５１】
［実施例５］  標準的な４００ｍｇの調合物の製造
調合物の調製
必要量のＳ−Ｃａをローラ緻密化器により乾式で緻密化し、破砕し、篩にかける。必要量の微結晶セルロース、交叉結合したポリビニルピロリドン、ステアリルフマル酸ナトリウムを緻密化し他粉末と混合する。最終的に得られた粒状材料を圧縮して錠剤にする。水に懸濁させたＯｐａｄｒｙ  ＩＩを錠剤に噴霧することにより錠剤を被覆する。
【００５２】
【表４】
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【００５３】
［実施例６］  生物学的利用度の研究
健康なボランテイアに対して行われた開放的で不規則化された交叉的な単一投与の研究において、本発明の好適な組成物の生物学的利用度を炭酸塩および表面活性剤を用いないでつくられた調合物と比較する。参照基準として経口溶液を用いた。薬剤物質としては化合物Ｓ−Ｃａを用いる。被験者に対して下記の組成物を投与する。
−  クエン酸乾燥液中に化合物Ｓ−Ｈ２００ｍｇに対応する量の活性材料を含む溶液。
−  表１に記載された組成をもつ実施例１によりつくられた錠剤調合物。
−  実施例５に従ってつくられた錠剤調合物。
【００５４】
投与量で正規化され、溶液調合物に対する比として計算された生物学的利用度を表５に掲げ、図３に示す。
【００５５】
【表５】
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【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】溶媒法および水性法によりつくられた３００ｍｇのＳＨを含む錠剤の溶解曲線の比較。
【図２】水性法によりつくられた１５０ｍｇまたは３００ｍｇのＳＨを含む錠剤の溶解曲線の比較。
【図３】例示した組成物の化合物Ｓ−Ｈの活性代謝物のプラズマ濃度を示す投与量で正規化された薬物動力学的な曲線の比較。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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