(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の芳香族化合物およびその化合物の生理的に耐容される酸付加塩に関するものであり、式中、Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり、Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の基Ｒｂを有することもでき；Ｘは、ＮまたはＣＨであり；Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルであり、またはＲ１ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２、３または４であり、またはＲ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２、３または４であり；Ｒ２およびＲ２ａは互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、またはＲ２ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｍであり、ｍは１、２、３、４または５であり；Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され、またはこれらが一体となって部分（ＣＨ２）ｐを形成しており、ｐは２、３、４または５である。本発明はさらに、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用に関するものでもある。2008516915.tif 000079
2008516915.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉのアミノエチル芳香族化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
2008516915.tif 000077
［式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の基Ｒｂを有することもでき；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび３〜７員複素環基からなる群から選択され；最後の５個の言及した基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；
Ｒｂは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
存在する場合、フェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している基Ｒａおよび１個の基Ｒｂが、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、この環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルであり、またはＲ１ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２、３または４であり、またはＲ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２、３または４であり；
Ｒ２、Ｒ２ａは互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｍであり、ｍは１、２、３、４または５であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され、またはＲ６とＲ７が一体となって部分（ＣＨ２）ｐを形成しており、ｐは２、３、４または５であり；
ただし、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２＝Ｒ２ａがＨであり、ＥがＮＨであり、ＸがＣＨであり、Ａｒが置換フェニルである場合、Ａｒは少なくとも１種類の置換基Ｒａを有し、この置換基は直鎖Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３とは異なる。］
【請求項２】
Ａｒがフェニルであり、または環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは、Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基はハロゲンおよび前記基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができる。）からなる群から選択される１個の基Ｒａを有し；Ａｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができ；Ｒ４、Ｒ５が互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択され；
ただし、Ｒ２＝Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｅ＝ＮＨ、Ｘ＝ＣＨおよびＡｒ＝置換フェニルである場合、Ａｒは２級Ｃ３〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個（ｆｏｒ）の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基はハロゲンおよび前記基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができる。）から選択される少なくとも１種類の置換基Ｒａを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａを有する請求項１または２に記載の化合物。
【化２】
2008516915.tif 000078
［式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、この式において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。］
【請求項４】
基Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
基Ｒａ′が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルから選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記基Ｒａが１、２、３または４個のフッ素原子を有する請求項２または３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆから選択される１個の基Ｒａを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが１個の基Ｒａを有しており、Ｒａは環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として１、２または３個の窒素原子をさらに有していても良く、前記５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基を有することができる請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される１個のヘテロ芳香族基Ｒａを有しており；前記ヘテロ芳香族基は、未置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１〜３個の置換基を有することができる請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒがフェニルである請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＣＨである請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＮである請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａが水素である請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａが水素である請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａおよびＲ２の両方が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記基Ｒ２ａおよびＲ２のうちの一方が水素であり、他方がメチルである請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１ａがｎ−プロピルまたは１−プロペン−３−イルである請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａおよびＲ１ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎが３または４である請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と場合により一緒に、請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の少なくとも１種類を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の少なくとも１種類の有効量を、処置を必要とする被験者に投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療方法。
【請求項２３】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項１から２３のうちのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項２５】
前記医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノエチル芳香族化合物に関するものである。この化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質共役受容体を介してその情報を受け取る。多くの物質が、これらの受容体を介して作用を行う。その一つがドーパミンである。ドーパミンの存在およびそれの神経伝達物質としての生理機能については、立証された所見が存在する。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
【０００４】
それ以降、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＷＯ９９／５８４９９には、ドーパミンＤ３受容体に対する親和性を有するフェニルスルホンアミド置換フェネチルアミン類が開示されている。そのフェニルスルホンアミド部分のフェニル環は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＨ３またはＮＨＣＯＣＨ３から選択される基を有する。これらの化合物は、ドーパミンＤ３受容体に対して選択的であり、ドーパミンＤ２受容体に対する親和性はごく小さいものである。従ってそれらは、中枢神経系の疾患の治療において好適であると提案されている。残念ながら、それらのＤ３受容体に対する親和性またはそれらの薬理プロファイルは、満足できるものではない。その結果、高親和性および改善された選択性を有する新たな化合物を提供することが現在もなお必要とされている。その化合物はまた、良好な薬理プロファイル、例えば高い脳血漿比、高い生物学的利用能、代謝安定性または低いミトコンドリア呼吸阻害を有するものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、より選択性の高いドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づくものである。驚くべきことに、この目的は式Ｉのアミノエチル芳香族化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
【０００７】
【化３】
2008516915.tif 000003
式中、
Ａｒは、フェニルまたは芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり；Ａｒは１個の基Ｒａを有することができ、Ａｒは１もしくは２個の基Ｒｂを有することもでき；
Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび３〜７員複素環基からなる群から選択され；最後の５個の言及した基はハロゲン、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＣＮおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；
Ｒｂは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択され；
存在する場合、フェニルの２個の隣接する炭素原子に結合している基Ｒａおよび１個の基Ｒｂが、５もしくは６員の複素環または炭素環を形成していても良く、この環は前記フェニル環に縮合しており、未置換であるか、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｅは、ＣＲ６Ｒ７またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルであり、またはＲ１ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２、３または４であり、またはＲ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは２、３または４であり；
Ｒ２およびＲ２ａは互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、または
Ｒ２ａおよびＲ２が一体となって（ＣＨ２）ｍであり、ｍは２、３、４または５であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７は互いに独立に、Ｈ、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択され、またはＲ６とＲ７が一体となって部分（ＣＨ２）ｐを形成しており、ｐは２、３、４または５であり；
ただし、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２＝Ｒ２ａがＨであり、ＥがＮＨであり、ＸがＣＨであり、Ａｒが置換フェニルである場合、Ａｒは、少なくとも１種類の置換基Ｒａを有し、この置換基は直鎖Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３とは異なり、好ましくは２級Ｃ３〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、ＣＨＦ２、ＣＦ２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ２、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良いか、またはＯＨ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ２−アルコキシから選択される１個もしくは２個の別のヘテロ原子を有していても良い。）、フェニル基ならびに環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基（最後の２個の言及した基はハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮおよびＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルなどの基Ｒａから選択される１、２、３もしくは４個の基を有することができる。）から選択される。
【０００８】
従って本発明は、一般式Ｉのアミノエチル芳香族化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【０００９】
本発明は、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも１種類の式Ｉのアミノエチル芳香族化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００１０】
本発明はさらに、処置を必要とする対象に対して、有効量の少なくとも１種類の式Ｉのアミノエチル芳香族化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による影響に応答する障害を治療する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱、さらに腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１２】
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であり、好ましくは個々の実質的に純粋な式Ｉの化合物および／またはそれの塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００１３】
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００１４】
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ〜Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
【００１５】
ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素または塩素を指す。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ４アルキル（同様に、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−スルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルなどでも）は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ６アルキル（同様に、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどでも）は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例には、上記のＣ１〜Ｃ４アルキルならびにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００１８】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル（同様にフッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルなどでも）は、１〜６個、特には１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であり、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００１９】
分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３〜６個の炭素原子を有するアルキルである。例には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１−メチル−１−エチルプロピルがある。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（同様に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシなどでも）は、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００２１】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ（同様に、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルなどでも）は、１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基であり、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２２】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどの３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基である。シクロアルキル基は未置換であるか、１、２、３または４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。好ましくは、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルのように、シクロアルキル基の１位に１個アルキル基が位置している。
【００２３】
フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルなどのように３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基であり、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでのように少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
【００２４】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルは、上記のように３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基を持ったメチルである。
【００２５】
フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチルは、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基を有するメチルである。
【００２６】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などがある。Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００２７】
フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル１−フルオロ−２−プロペニルなどのように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わった２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単不飽和炭化水素基である。
【００２８】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチルなどがある。
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシは、１個の水素原子がヒドロキシによって置き換わっている、上記で定義の１〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としては２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルなどがある。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例としてはメトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、１−メチル−１−メトキシエチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、１−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、１−メチル−１−エトキシエチルなどがある。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６アルコキシによって置き換わっている上記で定義の１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例としてはメトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどがある。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバリルなどがある。
【００３３】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としてはアセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどがある。
【００３４】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシなどがある。
【００３５】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３６】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３７】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００３８】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例としてはフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニル、２−フルオロエチルカルボニル、１，１−ジフルオロエチルカルボニル、２，２−ジフルオロエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニル、２−フルオロプロピルカルボニル、３−フルオロプロピルカルボニル、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル、２，２−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３−ジフルオロプロピルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニル、２−フルオロブチルカルボニル、３−フルオロブチルカルボニル、４−フルオロブチルカルボニル、１，１−ジフルオロブチルカルボニル、２，２−ジフルオロブチルカルボニル、３，３−ジフルオロブチルカルボニル、４，４−ジフルオロブチルカルボニル、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルなどがある。
【００３９】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例としては、フルオロアセトアミド、ジフルオロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルアミノ、２−フルオロエチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル−カルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルカルボニルアミノ、２−フルオロプロピルカルボニルアミノ、３−フルオロプロピルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロプロピルカルボニル−アミノ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルアミノ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニル−アミノ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルアミノ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−カルボニルアミノ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルアミノ、（Ｒ）−１−フルオロブチル−カルボニルアミノ、（Ｓ）−１−フルオロブチルカルボニルアミノ、２−フルオロブチルカルボニルアミノ、３−フルオロブチルカルボニルアミノ、４−フルオロブチルカルボニルアミノ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルアミノ、４，４−ジフルオロブチル−カルボニルアミノ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルアミノなどがある。
【００４０】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−の基である。フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、（Ｒ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロエチルカルボニルオキシ、２−フルオロエチルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロピル−カルボニルオキシ、２−フルオロプロピルカルボニルオキシ、３−フルオロプロピルカルボニルオキシ、１，１−ジフルオロプロピル−カルボニルオキシ、２，２−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロプロピルカルボニルオキシ、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルカルボニルオキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルカルボニルオキシ、１−（ジフルオロ−メチル）−２，２−ジフルオロエチルカルボニルオキシ、（Ｒ）−１−フルオロブチルカルボニルオキシ、（Ｓ）−１−フルオロブチル−カルボニルオキシ、２−フルオロブチルカルボニルオキシ、３−フルオロブチルカルボニルオキシ、４−フルオロブチル−カルボニルオキシ、１，１−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、２，２−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、３，３−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４−ジフルオロブチルカルボニルオキシ、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニルオキシなどがある。
【００４１】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例としては、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロエチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロエチルチオ、２−フルオロエチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロプロピルチオ、（Ｓ）−１−フルオロプロピルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、１，１−ジフルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、３，３−ジフルオロプロピルチオ、３，３，３−トリフルオロプロピルチオ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルチオ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルチオ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルチオ、（Ｒ）−１−フルオロブチルチオ、（Ｓ）−１−フルオロブチルチオ、２−フルオロブチルチオ、３−フルオロブチルチオ、４−フルオロブチルチオ、１，１−ジフルオロブチルチオ、２，２−ジフルオロブチルチオ、３，３−ジフルオロブチルチオ、４，４−ジフルオロブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオなどがある。
【００４２】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例としては、フルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルフィニル、２−フルオロエチルスルフィニル、１，１−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルフィニル、２−フルオロプロピルスルフィニル、３−フルオロプロピルスルフィニル、１，１−ジフルオロプロピルスルフィニル、２，２−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３−ジフルオロプロピルスルフィニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルフィニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルフィニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルフィニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルフィニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルフィニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルフィニル、２−フルオロブチルスルフィニル、３−フルオロブチルスルフィニル、４−フルオロブチルスルフィニル、１，１−ジフルオロブチルスルフィニル、２，２−ジフルオロブチルスルフィニル、３，３−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４−ジフルオロブチルスルフィニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルフィニルなどがある。
【００４３】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、Ｒが上記のように定義された１〜６個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例としては、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロエチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロエチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、１，１−ジフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロプロピルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロプロピルスルホニル、２−フルオロプロピルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、１，１−ジフルオロプロピルスルホニル、２，２−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルスルホニル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルスルホニル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルスルホニル、（Ｒ）−１−フルオロブチルスルホニル、（Ｓ）−１−フルオロブチルスルホニル、２−フルオロブチルスルホニル、３−フルオロブチルスルホニル、４−フルオロブチルスルホニル、１，１−ジフルオロブチルスルホニル、２，２−ジフルオロブチルスルホニル、３，３−ジフルオロブチルスルホニル、４，４−ジフルオロブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニルなどがある。
【００４４】
３〜７員複素環基の例には、３、４、５、６または７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、５、６または７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、および５、６または７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基などがある。複素環基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合することができる。好ましい複素環基は、原子環員としての１個の窒素原子および適宜に環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましい複素環基には、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子、および適宜に環員としての１、２または３個の別の窒素原子を含む。
【００４５】
３〜７員飽和複素環基の例には、１−または２−アジリジニル、１−、２−または３−アゼチジニル、１−、２−または３−ピロリジニル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−、２−または３−モルホリニル、１−、２−または３−チオモルホリニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１−、２−または４−オキサゾリジニル、１−、３−または４−イソオキサゾリジニル、２−オキシラニル、２−または３−オキセタニル、２−または３−オキソラニル、２−、３−または４−オキサニル、１，３−ジオキソラン−２−または４−イルなどがあり、これらは未置換であることができまたは１、２または３個の上記の基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４６】
不飽和非芳香族複素環基は、５、６または７個の環形成原子を有し、芳香族ｐ−電子系を形成しない１個もしくは２個の二重結合を有する複素環基である。例としては、２，３−ジヒドロピロリル、３，４−ジヒドロピロリル、２，３−ジヒドロフラニル、３，４−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、３，４−ジヒドロチオフェニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロピリジニル、３，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジニルなどがある。
【００４７】
５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ヘテロ芳香族環状基であり、この環状基は環を形成する５もしくは６個の原子（環員）を有し、一般に１、２、３もしくは４個の環員原子がＯ、ＳおよびＮから選択され、他の環員原子が炭素原子であるものである。このヘテロ芳香族基は、炭素原子を介して（Ｃ−結合）または窒素原子を介して（Ｎ−結合）結合していることができる。好ましいヘテロ芳香族基は、環員原子としての１個の窒素原子および適宜に環員として互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する。同様に好ましいヘテロ芳香族基は、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子および適宜に環員として１、２もしくは３個の別の窒素原子を有する。５員もしくは６員のヘテロ芳香族基の例には、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルなどがあり、これらは未置換であることができまたは１、２または３個の上記の基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００４８】
当業者には、基−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒが式Ｉ中の二環部分のフェニル部分のいずれかの炭素原子に結合していることで、水素原子に置換していても良いことは明らかであろう。好ましくは基−Ｅ−ＳＯ２−Ａｒは、二環部分の橋頭炭素原子に隣接しない炭素原子に結合していない。
【００４９】
好ましくは、Ａｒは、フェニルまたは環員としての１個の窒素原子および環員としての互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族の５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基であり、それらは未置換であることができるまたは１、２または３個の上記基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。これらのヘテロ芳香族基のうち、環員として１、２もしくは３個の窒素原子を有してそれ以上のヘテロ原子を持たないもの、または環員として１もしくは２個の窒素原子およびＯおよびＳから選択される１個の原子を有するものが好ましい。しかしながら、チエニルおよびフリルが同様に好ましい。特に好ましい基Ａｒは、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３−または５−チアゾリル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、特には２−チエニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピリジニル、さらにはフェニルであり、これらは未置換であることができるまたは１、２または３個の上記基Ｒａおよび／またはＲｂを有することができる。
【００５０】
好ましくは芳香族基Ａｒは、上記の１個の基Ｒａおよび適宜に１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有するものであり、Ｒｂは特には、メチル、フッ素化メチル、ハロゲンから、より好ましくはフッ素または塩素から選択される。
【００５１】
上記５員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、３位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５２】
フェニルおよび上記６員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、４位（ＳＯ２基の位置に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有する。
【００５３】
本発明の非常に好ましい実施形態では、Ａｒは、フェニル環の４位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有するフェニルである。
【００５４】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ピリミジン環の５位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する２−ピリミジニルである。
【００５５】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ピリミジン環の２位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する５−ピリミジニルである。
【００５６】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、Ａｒは、チオフェン環の３位の基Ｒａおよび適宜に好ましくはハロゲン、特にはフッ素または塩素から選択される１または２個の別の基Ｒｂを有する２−チエニルである。
【００５７】
好ましい実施形態では、Ａｒは１個の基Ｒａを有し、ＲａはＣ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルまたはピペリジン−１−イル（最後の４個の言及した基はフッ素化されていても良い。）、フェニル基および環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、最後の２個の言及した基はハロゲンおよび基Ｒａから選択される１、２、３または４個の基を有することができ；Ａｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の別の基Ｒｂを有することができる。この実施形態では、Ｒ４、Ｒ５は互いに独立に、好ましくはＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択される。好ましくは、基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素とは異なる。基Ｒ４またはＲ５のうちの他方は、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであることもできる。
【００５８】
非常に好ましい実施形態において、基Ａｒは好ましくは１個の基Ｒａを有し、Ｒａは式Ｒａ′を有する。
【００５９】
【化４】
2008516915.tif 000004
式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルから選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもでき、または
Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、ここにおいて水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっていても良く、Ｒｃは水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍは２、３、４、５または６である。
【００６０】
特に、Ｒａ１またはＲａ２は水素またはフッ素であっても良く、Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択され、ただし、ＹがＣＨまたはＣＦである場合、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であっても良く、または
Ｒａ１およびＲａ２は基（ＣＨ２）ｋを形成しており、ここにおいて水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素によって置き換わっていても良く、ｋは２、３または４であり、特にはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２である。
【００６１】
Ｒａ１およびＲａ２が互いに異なる場合、上記式Ｒａ′の基は、Ｙ部分に関して（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。
【００６２】
好ましい基Ｒａ′の例には、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルシクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルなどがある。
【００６３】
Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、Ｒａ１またはＲａ２のうちの他方がＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはメチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される基Ｒａ′も好ましい。例としてはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メトキシアミノおよびＮ−エトキシアミノなどがある。
【００６４】
式Ｒａ′の好ましい基には、Ｙが窒素であり、Ｒａ１およびＲａ２が基（ＣＨ２）ｍを形成しており、ここにおいて水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはオキソによって置き換わっていても良く、ｍが２、３、４または５であるものも含まれる。例としては、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル、３−フルオロアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イルおよび（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イルなどがある。
【００６５】
同様に、好ましいものは、Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、ここにおいて水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、１個のＣＨ２部分がＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２またはＮ−Ｒｃによって置き換わっており、Ｒｃが水素またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、ｍが２、３、４、５または６である基Ｒａ′である。式Ｒａ′の好ましい基の例には、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−（１，１−ジオキソ）チオモルホリニル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、（Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（Ｒ）−ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル、２−フルオロピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イルおよび（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イルなどもある。
【００６６】
式Ｒａ′の基の中で、１、２、３または４個、特には１、２または３個のフッ素原子を有するものが好ましい。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、Ａｒは１個の基Ｒａを有し、Ｒａは環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族基から選択され、Ｒａはさらに環員として１、２または３個の窒素原子を有することができ、前記５員もしくは６員ヘテロ芳香族基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基を有することができる。これらの基Ｒａの中では、好ましいものは、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、３−または４−ピラゾリル、１−または３−［１，２，４］−トリアゾリル、１−または４−［１，２，３］−トリアゾリル、１−、２−または５−テトラゾリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、４−または５−［１，２，３］−オキサジアゾリル、［１，２，５］−オキサジアゾリル（＝フラザニル）、３−または５−［１，２，４］−オキサジゾリル、［１，３，４］−オキサジゾリル、４−または５−［１，２，３］−チアジアゾリル、［１，２，５］−チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］−チアジゾリルまたは［１，３，４］−チアジアゾリルから選択される基、特には２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される基であり、前記ヘテロ芳香族基は未置換でありまたは上記で示した１〜３個の置換基を有することができる。ヘテロ芳香族Ｒａ上の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、Ａｒは、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、ＯＣＨＦ２が好ましい。この実施形態においてＡｒは、互いに独立にハロゲン、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１個または２個の別の基Ｒｂを有することもできる。好ましくはＡｒは、別の基Ｒｂを持たない。この実施形態ではＡｒは、好ましくはフェニルであり、ＡｒはＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＨ２Ｆからなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、ＯＣＨＦ２が好ましい。この実施形態では、Ａｒは好ましくはフェニルであり、このフェニルはＳＯ２基に関して４位にＲａを有する。
【００６９】
本発明の別の実施形態においてＡｒは、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＯＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシおよび５員もしくは６員Ｎ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される１個の基Ｒａを有し、これらの最後の４個の言及した基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルから選択される１、２、３または４個の基を有することができる。
【００７０】
本発明の別の実施形態においてＡｒは、１個の基Ｒａおよび少なくとも１個の基Ｒｂを有するフェニルであり、Ｒａおよび１個の基Ｒｂはフェニルの２個の隣接する炭素原子に結合し、フェニル環に縮合し未置換であるか上記の１、２または３個の基を有することができる５員もしくは６員の複素環または炭素環を形成している。飽和または不飽和５員もしくは６員炭素環または複素環に縮合したフェニル環の例には、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニルなどがあり、これらは未置換であることができまたは１、２もしくは３個の上記の基を有することができる。フェニル環に縮合した飽和または不飽和の５員もしくは６員炭素環または複素環において好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される。
【００７１】
基Ｒ１は好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキルメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミルまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニル、特にはＣ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、より好ましくはｎ−プロピル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イル、特にはｎ−プロピルである。
【００７２】
本発明の第１の好ましい実施形態は、Ｒ１ａが水素である化合物に関するものである。これらの化合物において、Ｒ１は上記で示した意味を有する。特には、Ｒ１はｎ−プロピルである。この実施形態において、Ｒ２ａは好ましくは水素であり、Ｒ２は好ましくは水素、メチルまたはフッ素化メチルである。特には、Ｒ２ａおよびＲ２の両方が水素でありまたは基Ｒ２ａおよびＲ２のうちの一方が水素であって、他方がメチルである。
【００７３】
第２の好ましい実施形態において、Ｒ１ａは水素とは異なり、好ましくはＣ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、より好ましくはｎ−プロピル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ３−アルキルまたは１−プロペン−３−イル、特にはｎ−プロピルである。これらの化合物においてＲ１は、上記で示した意味を有する。特には、Ｒ１はｎ−プロピルである。この実施形態において、Ｒ２ａは好ましくは水素であり、Ｒ２は好ましくは水素、メチルまたはフッ素化メチルである。特には、Ｒ２ａおよびＲ２の両方が水素であるか、または基Ｒ２ａおよびＲ２のうちの一方が水素であって、他方がメチルである。
【００７４】
第３の好ましい実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ１ａが一体となって（ＣＨ２）ｎであり、ｎは３または４である。Ｒ２は好ましくは水素である。これらの化合物において、Ｒ１は上記で示した意味を有する。特には、Ｒ１はｎ−プロピル、１−プロペン−３−イルである。
【００７５】
本発明のある好ましい実施形態は、ＸがＣＨである式Ｉの化合物に関するものである。本発明の別の実施形態は、ＸがＮである式Ｉの化合物に関するものである。
【００７６】
好ましくは、部分ＥはＮ−Ｒ３であり、Ｒ３は上記で定義の通りである。Ｒ３は特にはＨまたはメチルであり、最も好ましくはＨである。Ｅが部分ＣＲ６Ｒ７である場合、基Ｒ６およびＲ７のうちの好ましくは一方、特には両方が水素である。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態は、下記式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、ＩｕおよびＩｖの化合物、ならびにこれらの生理的に耐容される酸付加塩である。ＮＲ１基を有する炭素原子に関しては、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｉ、Ｉｋ、Ｉｏ、Ｉｐ、ＩｕおよびＩｖの化合物はＲ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーとして、さらにはラセミ混合物などのエナンチオマーの混合物として存在し得る。好ましい実施形態には、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｉ、Ｉｋ、Ｉｏ、Ｉｐ、ＩｕおよびＩｖのＲ−およびＳ−エナンチオマーならびにそれらエナンチオマーの混合物などがある。
【００７８】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、ＩｕおよびＩｖの化合物において、Ｒ１、ＡｒおよびＲ１ａは上記で定義の通りであり、特に好ましいものはＲ１、ＡｒおよびＲ１ａが好ましい意味の一つを有する化合物である。
【００７９】
【化５】
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【００８０】
一般式Ｉの好ましい化合物の例を、下記の表Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、Ａ−１７、Ａ−１８、Ａ−１９およびＡ−２０に示してある。
【００８１】
表Ａ−１：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの列６１〜１７０４の一つに示した意味を有する式Ｉａの化合物。
【００８２】
表Ａ−２：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｂの化合物。
【００８３】
表Ａ−３：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｃの化合物。
【００８４】
表Ａ−４：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｄの化合物。
【００８５】
表Ａ−５：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｅの化合物。
【００８６】
表Ａ−６：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｆの化合物。
【００８７】
表Ａ−７：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｇの化合物。
【００８８】
表Ａ−８：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｈの化合物。
【００８９】
表Ａ−９：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｉの化合物。
【００９０】
表Ａ−１０：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｋの化合物。
【００９１】
表Ａ−１１：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの列の一つに示した意味を有する式Ｉｍの化合物。
【００９２】
表Ａ−１２：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｎの化合物。
【００９３】
表Ａ−１３：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｏの化合物。
【００９４】
表Ａ−１４：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｐの化合物。
【００９５】
表Ａ−１５：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｑの化合物。
【００９６】
表Ａ−１６：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｒの化合物。
【００９７】
表Ａ−１７：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｓの化合物。
【００９８】
表Ａ−１８：Ｒ１ａがＨであり、ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する式Ｉｔの化合物。
【００９９】
表Ａ−１９：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｕの化合物。
【０１００】
表Ａ−２０：ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する、純粋なＳ−異性体、純粋なＲ−異性体およびラセミ混合物を含む式Ｉｖの化合物。
【０１０１】
【表１】
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【０１０２】
ＥがＮＨであり、Ｒ１ａが水素である式Ｉの化合物は、例えば緒言の部分で引用した国際特許出願からの当業界で公知の方法と同様にして製造することができる。化合物Ｉの好ましい製造方法を下記図式１に示してある。
【０１０３】
【化６】
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図式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、ＸおよびＡｒは上記の意味を有する。ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基である。好適な保護基は、例えばコシエンスキーの著作（P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6）に開示されている。
【０１０４】
段階ａ）では、保護ニトロフェネチルアミンＩＩを従来の手段によって還元して、相当するアミノ化合物ＩＩＩとする。必要な反応条件は、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183およびこの参考文献に引用されている文献）に広範囲に記載されている芳香族ニトロ基を還元する一般的な条件に相当する。この還元は、例えば酸性反応条件下で鉄、亜鉛またはスズなどの金属とニトロ化合物ＶＩＩを反応させることで、すなわち発生期水素を用いるか、または好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２またはＣｏＣｌ２などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物存在下に水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を用いて（Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480参照。）またはＮａＢＨ２Ｓ３（Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971 , p. 2990参照）を用いて行い、これらの還元は、所定の試薬に応じて、実質的にまたは溶媒もしくは希釈剤中にて行うことが可能である。あるいは、ＩＩのＩＩＩへの還元は、遷移金属触媒の存在下に水素で、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム系の触媒の存在下に水素を用いて行うことができる。その触媒は、遷移金属を元素の形で、または遷移金属の錯化合物、塩もしくは酸化物の形態で含むことができ、活性を変える目的で、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン類またはホスファイト類などの有機ホスフィン化合物のような従来の共配位子を用いることが可能である。触媒は従来のように、触媒金属として計算して、化合物ＩＩ  １モル当たり０．００１〜１モルの量で用いる。好ましい変形態様では、その還元は、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688）に記載の方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて行う。ＩＩの塩化スズ（ＩＩ）との反応は好ましくは、不活性有機溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行う。
【０１０５】
当業界の標準的な手順に従って、好ましくは塩基の存在下に、こうして得られた化合物ＩＩＩをアリールクロロスルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒと反応させて、化合物ＩＶを得る。図式１段階ｂ）に描いた反応は、それぞれアリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルを製造する上で一般的であり、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444およびそこに引用されている文献、European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載されている反応条件下で行う。その反応は一般的に、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくはシクロ脂肪族炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）などの不活性溶媒中または上記溶媒の混合物中で行う。ＩＩＩのＣｌ−ＳＯ２−Ａｒとの反応は一般的に、補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として用いることができる。補助塩基は一般的に、アミン化合物ＩＩＩに基づいて少なくとも等モル量で使用する。
【０１０６】
こうして得られた化合物を、段階ｃにおいて化合物Ｒ１−Ｌでアルキル化またはアシル化することができ、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｌは求核性アミノ基によって置き換えることができる脱離基である。脱離基Ｌには、例えばハロゲン、トリフルオロ酢酸エステル、アリールスルホニルオキシなどがあり、例えばトシル酸エステル、フェニルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシスルホニルオキシなどがある。そのアルキル化に必要な反応条件は、文献（例えばBioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446および2002, 12(5), pp. 1917-1919）に十分に開示されている。
【０１０７】
段階ｄ′）では、保護基ＰＧを従来の手段によって開裂させることで（例えば、P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6参照）、Ｒ１ａが水素である化合物Ｉを得る。この化合物を、Ｒ１ａ−Ｌ（Ｌは上記の意味を有し、Ｒ１ａは上記で定義の通りであるが水素とは異なる。）によるアルキル化またはアシル化によってさらに反応させる。
【０１０８】
先ずＩＶにおける保護基を開裂させることで（段階ｄ）、化合物ＶＩを得て、次に基Ｒ１および適宜にＲ１ａを導入する（段階ｅ）ことも可能である。基Ｒ１の化合物ＶＩへの導入は、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどのホウ水素化物の存在下に、ＶＩを好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、例えば文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798および12(7) pp. 1269-1273）から、還元的アミノ化に必要な反応条件については熟知している。基Ｒ１の化合物ＶＩへの導入は、ＶＩを好適なアシルハライドと反応させることで行うことで、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることもできる。これら化合物におけるカルボニル基をジボランによって還元して、ＲがＣ２〜Ｃ４−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。そのカルボニル基をフッ素化剤と反応させて、Ｒ１が１，１−ジフルオロアルキルである化合物を得ることもできる。アシル化および還元は、マーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373（アシル化）およびp.1099f）ならびにその刊行物で引用されている文献（アシル化に関してはSynth. Commun. 1986, 16, p. 267も参照し、還元に関してはJ. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照する。）に記載されている標準的な方法によって行うことができる。
【０１０９】
式ＩＩの原料は、標準的な方法に従ってこれら化合物の脂肪族アミノ基を選択的に保護することで、市販のフェネチルアミン類から簡単に得ることができる（例えば、P. Kocienski, Protecting Groups, loc. cit参照。）。
【０１１０】
当業者であれば、例えば段階ｃ）の反応を最初に行い、次に段階ｂ）の反応を行うことで、段階ｂ）とｃ）の反応、そして段階ｂ）とｄ）の反応を交換することが可能であることも明らかであろう。
【０１１１】
当業者であれば、Ｅ＝Ｎ−Ｒ３（Ｒ３は水素とは異なる）である式Ｉの化合物は、式Ｖ、ＶＩまたはＩの化合物におけるスルホンアミド基を選択的にアルキル化することで得られることも明らかであろう。
【０１１２】
化合物ＩにおけるＲ１またはＲ１ａがアリルである場合、そのアリル基を開裂させて、化合物Ｉ′またはＩ″（Ｒは水素である）を得ることができる。アリル基の開裂は、触媒量のパラジウム（０）化合物または反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物（例えば、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在下に、有利にはトリアリールホスフィン類（トリフェニルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン類（トリブチルホスフィンなど）およびシクロアルキルホスフィン類（トリシクロヘキシルホスフィンなど）などのホスフィン配位子と、特には２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレート配位子と組み合わせて、文献から公知の方法（メルカプト安息香酸存在下でのＮ−アリルの脱離に関しては、ＷＯ９４／２４０８８参照；１，３−ジメチルバルビツール酸存在下での脱離に関しては、J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 (28), pp. 6801-6808およびJ. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723参照。）を用いて、例えばＩ［Ｒ１＝アリル］をメルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸などのアリル捕捉剤と反応させることで行う。あるいは、Ｎ−アリルの開裂は、文献で公知の方法を用いて（J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104およびTetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391参照）、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下に反応させることで行うこともできる。化合物ＩにおけるＲ１またはＲ１ａがアリルである場合、触媒としてのＰｄ−Ｃの存在下における水素化によって、アリル基をｎ−プロピル基に変換することもできる。
【０１１３】
Ｒ１ａおよびＲ２またはＲ１ａおよびＲ２ａが一体となって（ＣＨ２）ｎとなっており、ｎが２、３または４である式Ｉの化合物は、図式２に記載の方法（Ｒ１ａおよびＲ２が一体となってであり（ＣＨ２）ｎとなっている場合についての手順を示してある。）によって、式ＶＩＩの化合物を原料として図式Ｉに記載方法と同様にして製造することができる。
【０１１４】
【化７】
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図式２では、Ｒ１、Ｒ２ａ、ｎおよびＡｒは上記の意味を有する。
【０１１５】
図式２の段階ａ）に記載の反応は、芳香族基のニトロ化には一般的な、例えばマーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, pp 468-470）およびそこに引用の文献に記載されている反応条件下で行う。段階ｂ）では、ＶＩＩＩにおけるニトロ基を、図式１の段階ｂ）の方法に従って還元してＮＨ２基とする。図式２における段階ｃ）は、同様の方法で行うことができる図式１の段階ｂ）に相当する。それにより、一般式ＶＩＩＩの化合物が得られる。
【０１１６】
こうして得られた化合物ＶＩＩＩにおける基Ｒは、図式１との関連で説明した方法によって、他の基に変換することができる。
【０１１７】
式ＶＩＩの化合物は当業界では公知であり、標準的な手順に従って製造することができる。
【０１１８】
Ｒ２ａがＨであり、ＸがＮであり、ＥがＮＨである式Ｉの化合物は、図式３に記載の合成アプローチによっても得ることができる。図式３において、Ｒ２およびＡｒは上記の意味を有する。
【０１１９】
【化８】
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段階ａ：テトラヒドロフラン中Ｋ２ＣＯ３
段階ｂ：ｐ−トルエンスルホン酸、トルエン
段階ｃ：還元（図式１の段階ａ参照）
段階ｄ：Ａｒ−ＳＯ２−Ｃｌとの反応（図式１の段階ｂ参照）
段階ｅ：Ｈ２／ラネーニッケル、ＮＨ３による還元。
【０１２０】
得られた化合物ＶＩを図式１に記載の方法に従ってさらに反応させて、化合物Ｉを得ることができる。
【０１２１】
図式４ａおよび４ｂに示したＥがＣＨ２である式Ｉの化合物
【０１２２】
【化９】
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図式４ａおよび４ｂにおいて、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａおよびＡｒは上記の意味を有する。Ｒ１′は水素ホルミルおよびアルキルカルボニルとは異なる基Ｒ１である。Ｈａｌはハロゲン、特には臭素である。
【０１２３】
図式４ａによれば、化合物Ｘにおけるカルボキシル基を、標準的な方法によって、例えば化合物Ｘを塩化チオニルと反応させ、続いてアンモニア水と反応させることで、カルボキサミド基に変換させる。次に、段階ｂ）で、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドなどの塩基の存在下にメルカプト化合物ＨＳ−Ａｒと、またはＨＳ−Ａｒのアルカリ金属塩とアミドＸＩを反応させることで、チオ−エーテル化合物を得る。例えばオキソンによってチオエーテル部分を酸化してスルホン部分として、化合物ＸＩＩを得る。化合物ＸＩＩを、例えばＢＨ３−ジメチルスルフィドなどによって還元してＲ２＝Ｒ２ａ＝Ｈである化合物ＸＩＩＩを得るか、あるいは好適な有機金属化合物と、または還元剤および有機金属化合物と順次反応させて、Ｒ２および／またはＲ２ａが水素と異なる化合物ＸＩＩを得ることができる。化合物ＸＩＩＩを、図式１に関して説明した方法に従ってさらに化合物Ｉに変換することができる。
【０１２４】
図式４ｂに従って、段階ａ）で、化合物Ｘを水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドなどの塩基存在下にメルカプト化合物ＨＳ−Ａｒと反応させるか、あるいはＨＳ−Ａｒのアルカリ金属塩と反応させることで、チオエーテル化合物を得る。チオエーテル部分を、例えばオキソンによって酸化してスルホン部分とすることで、化合物ＸＩＶを得る。段階ｂ）で、シクロヘキシルカルボジイミド（ＣＤＩ）などの脱水剤の存在下に化合物ＸＩＶをアミンＲ１′Ｒ１ａＮＨと反応させる。化合物ＸＶを、例えばＢＨ３−ジメチルスルフィドによって還元してＲ２＝Ｒ２ａ＝Ｈである化合物Ｉ′を得ることができるか、あるいは好適な有機金属化合物または還元剤および有機金属化合物とその順に反応させてＲ２および／またはＲ２ａが水素と異なる化合物Ｉ′を得ることができる。図式１について記載の方法に従って化合物Ｉ′をさらに変換して、他の化合物Ｉとすることができる。
【０１２５】
別段の断りがなければ、上記の反応は室温から使用溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、それの何らかが、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
【０１２６】
スルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒは市販されているか、標準的な合成方法に従って製造することができる。フッ素化基Ｒａを含むスルホニルクロライドは、好適なヒドロキシまたはオキソ前駆体（例：ヒドロキシ基またはオキソ置換基を有する化合物Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒ）をＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などのフッ素化試薬と反応させる等の各種合成経路によって製造することができる。より簡便には、ヒドロキシ置換基を有するがクロロスルホニル基は持たない芳香族化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、次にそれをフッ素化物イオンによって置き換える（J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901 ; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21）。次に行うクロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）または最初にスルホン酸誘導体を製造し、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）などによって、所望のスルホニルクロライドを得る（Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787-7788）。スルホニルクロライドは、酸性条件下での好適なアミン前駆体Ａｒ−ＮＨ２の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化および酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（図式（ｉｉｉ）；J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオールＨＳ−Ａｒまたはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテルＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓ−Ａｒを塩素で酸化して（Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）、直接相当するスルホニルクロライドとすることで製造することもできる。さらに別のものが当業界で知られており、標準的な方法によって製造することができる。例えば、メルカプトピリミジン類またはピリミジニル−ベンジルチオエーテル前駆体は、例えば文献に従って製造することができる（Chemische Berichte, 1960, 1208-11；Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235；Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671；Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30；Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7；Tetrahedron, 2002, 58, 887-890；Synthesis, 1983, 641-645）。
【０１２７】
式ＩＩＩまたはＩＸのアミノ化合物は、図式５に記載の方法に従って、相当するハロゲン化合物ＸＶＩまたはＸＶＩＩから製造することもできる。
【０１２８】
【化１０】
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【０１２９】
図式５において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、ｎおよびＸは上記で定義の通りである。Ｈａｌはハロゲン、特には臭素であり、ＰＧは保護基である。この反応は、それぞれＸＶＩまたはＸＶＩＩを、パラジウム触媒存在下にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのビス（トリアルキルシリル）アミンのアルカリ金属塩と反応させ、次に加水分解を行うことで実施することができる。好適なパラジウム触媒の例としては、適宜にトリアリール−ホスフィン（トリフェニルホスフィンなど）またはトリトリルホスフィン、トリ（シクロ）アルキルホスフィン（トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリス（シクロヘキシルホスフィン）など）またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのトリ（置換）ホスフィンの存在下でのトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）がある。ＶＩＩａのアルカリ金属−ビス（トリアルキルシリル）アミドとの反応は、ブッフバルト・ハートウィッグカップリングと同様にして行うことができ、アルカリ金属−ビス（トリアルキルシリル）アミドは、アルカリ金属アルコキシド（カリウムｔｅｒｔ−ブチレート）または水素化アルカリ金属（水素化リチウム、水素化ナトリウムなど）などの強塩基によって、相当するアミンからイン・サイツで発生させることができる。加水分解は、水系後処理によって簡単に行われる。
【０１３０】
式ＸＶＩまたはＸＶＩＩの化合物も、図式６に記載の合成経路における原料として用いることができる。
【０１３１】
【化１１】
2008516915.tif 000072
【０１３２】
図式６において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、ｎ、ＡｒおよびＸは上記で定義の通りである。Ｈａｌはハロゲン、特には臭素であり、ＰＧは保護基である。図式６によれば、文献（J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276）に記載され、下記で説明される方法に従って、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）化合物の存在下、例えばトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンまたはトリトリルホスフィンなど）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン（トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリス（シクロヘキシルホスフィン）など）などのトリ（置換）ホスフィンの存在下、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、式ＸＶＩまたはＶＸＶＩＩの化合物をアリールスルホニルアミドＡｒ−ＳＯ２−ＮＨ２またはそれのリチウム塩と反応させる。
【０１３３】
当業者であれば、官能基相互変換によって構造的に類似の化合物から式Ｉの化合物を得ることも可能であることは明らかである。特に、塩基の存在下に、好ましくはブッフバルト・ハートウィッグ反応に関してはパラジウム触媒の存在下にて、相当するハロゲン化合物、すなわちＲａに代えてハロゲン原子、特には臭素またはヨウ素原子を有する式Ｉの化合物を１級または２級アミンと反応させることで、Ｎ−結合基Ｒａを式Ｉの化合物に導入することができる。
【０１３４】
下記の図式７〜９では、フッ素化プロピル基を有するベンゼンスルホニルクロライドを製造する上で好適ないくつかの経路を示してある。
【０１３５】
【化１２】
2008516915.tif 000073
【０１３６】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、市販の２−フェニルプロパン酸から製造することができる。最初の段階ａ）では、２−フェニルプロパン酸を酸触媒作用（例えば、ＨＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２）下にアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）でエステル化することで、アルキルエステルに変換する。そのエステルを、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）などの還元剤によって相当する２−フェニルプロパナールに還元することができる。ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などの好適なフッ素化試薬と反応させることで、アルデヒドを１，１−ジフルオロ−２−プロピル誘導体に変換する（段階ｂ）。こうして得られた１，１−ジフルオロ−２−フェニルプロパンを、クロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）（段階ｃ）または最初にスルホン酸誘導体を製造し（段階ｄ）、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する（段階ｅ）２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）によって；酸性条件下での亜硝酸ナトリウムによる好適なアミン前駆体のジアゾ化と、酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオール類またはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテル類の塩素による（Synthesis, 1998, 36-38；J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）相当するスルホニルクロライド類への直接酸化によって、４−（１，１−ジフルオロ−２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１３７】
図式７に示した合成を、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸をそれぞれ用いて行って、相当するキラル４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを得ることもできる。
【０１３８】
【化１３】
2008516915.tif 000074
【０１３９】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、図式６に示した合成経路によって、市販の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンから製造することができる。このケトンを、メチレン−トリフェニルホスファン（メチルトリフェニルホスホニウムハライドおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の反応によって製造）などの好適なイリドとのウィティッヒ反応によって、またはホーナー−エモンズ反応に従ってケトンをジエチルメチルホスホネートなどの好適なホスホネートおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基と反応させることで、３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンに変換することができる。そうして得られた３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンを接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）とそれに続く図式５に記載の方法によるスルホニルクロライドへの変換によって還元して、飽和アルカンとすることができる。
【０１４０】
図式８の合成をアルケン水素化用のキラル触媒を用いて行って、相当するキラル４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを製造することもできる。
【０１４１】
【化１４】
2008516915.tif 000075
【０１４２】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、図式９に示した４段階手順によって、市販の１−フェニル−エタノンから製造することもできる。そのケトンは、トリメチル−トリフルオロメチル−シランとの反応によってトリフルオロメチルヒドロキシル中間体に変換することができ（Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856；Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246）、それを次にトリフルオロメチルブロマイドに変換することができる（Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4）。接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）による脱ハロゲンを行ってから、上記の方法によってスルホニルクロライドに変換することができる。
【０１４３】
使用可能な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル類、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸類、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類がある。
【０１４４】
所望に応じて、塩基を存在させて、反応で放出されるプロトンを中和することが可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、さらにはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、さらにはブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウ化合物などの有機金属化合物、またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基などがある。後者の化合物は同時に、溶媒として用いることもできる。
【０１４５】
得られた粗生成物は、例えば濾過、溶媒留去または反応混合物からの抽出などの一般的な方法で単離される。得られた化合物は、一般的な方法で、例えば溶媒からの再結晶によって、クロマトグラフィーによって、または酸付加塩への変換によって精製することができる。
【０１４６】
酸付加塩は、適切な場合には、例えば低級アルコール（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチルなど）の有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
【０１４７】
式Ｉの本発明による化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対する親和性が低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬より副作用が少ない驚くほど高選択性のドーパミンＤ３受容体リガンドである。本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミンＤ３受容体作働薬または部分的拮抗薬活性を含むドーパミンＤ３受容体拮抗薬であることができる。
【０１４８】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高親和性は、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（Ｄ３）値）で反映されている。例えば、受容体結合試験で、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換を用いて、Ｄ３受容体への結合親和性を求めることができる。
【０１４９】
本発明による化合物の選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）は、通常は少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００、さらには１５０である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
【０１５０】
この化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する（またはそれぞれドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１５１】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
【０１５２】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害がある。これらの障害には特には、急性外因性反応型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病および／または躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、意識混濁、二重意識および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意障害（注意力欠如障害）、記憶障害および認識の障害、例えば学習障害および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態、譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば拒食症または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの症候性障害を含む器質性障害などがある。
【０１５３】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソニズムおよび癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
【０１５４】
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【０１５５】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【０１５６】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【０１５７】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与されたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【０１５８】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【０１５９】
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１６０】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１６１】
従って本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の疾患の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明による化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（ＷＯ００／６７８４７参照）、特には糖尿病性腎障害の治療にも用いられる。
【０１６２】
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法において、医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１６３】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１６４】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１６５】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１６６】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１６７】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【０１６８】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０１６９】
化合物は、別段の断りがない限り４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【０１７０】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【０１７１】
製造例
Ｉ．中間体の製造
ａ．２−アミノプロピルフェニルアミン類の製造
ａ．１：４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−フェニルアミン・ＨＣｌ
４−ニトロフェニルアセトン（５ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−α−フェニルエチルアミン（３．４ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ）のメタノール（ＭｅＯＨ）（５０ｍＬ）中混合物を、大気圧下で８時間にわたって水素化した。濾過および減圧下での溶媒留去後、４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニルアミンを黄色油状物として得た（６．７ｇ、９４％）。それ以上の精製を行わずに、この油状物のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、ギ酸アンモニウム（１６．４ｇ、２６０．１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（２００ｍｇ）とともに３０時間加熱還流した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物のイソプロパノール溶液に、ＨＣｌのイソプロパノール溶液を加えた。塩酸塩を回収し、５０℃の真空乾燥機で乾燥して、橙赤色結晶を得た（９００ｍｇ、１７％）。
【０１７２】
ａ．２：４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピル）−フェニルアミン・ＨＣｌ
４−ニトロフェニルアセトン（５ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−α−フェニルエチルアミン（３．４ｇ、２８．０６ｍｍｏｌ）を原料として、４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−フェニルアミン・ＨＣｌについて記載のものと同じ合成手順に従って、生成物を黄色粉末として得た（３ｇ、５７％）。
【０１７３】
ｂ．Ｎ−置換プロピオンアミド類の製造
ｂ．１：Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド
ｂ．１．１：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド
（２−メチル−プロペニル）−ベンゼン（２．６ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（２０ｇ、３６３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３９．３３ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に投入し、ＮａＯＨによってアルカリ性ｐＨに調節した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た（１．６ｇ、４０％）。
【０１７４】
ｂ．１．２：Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド
Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）に０〜１０℃で、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミドをゆっくり加えた。透明溶液が得られるまで、混合物を撹拌した。ＫＮＯ３（７５０ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ０〜５℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌してから、それを氷水に投入した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせ有機層をＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色油状物として得た（１ｇ、５５％）。
【０１７５】
ｂ．２：Ｎ−［１−（４−ニトロ−ベンジル）−シクロプロピル］−プロピオンアミド
ｂ．２．１：１−ベンジルシクロプロピルアミン
フェニルアセトニトリル（３ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）およびオルトチタン酸テトライソプロピル（８ｍＬ、２７．１５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１／１、１００ｍＬ）溶液に、エチルマグネシウムブロマイド（４９．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。発熱混合物を室温で１時間撹拌した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４９．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を冷ＮａＯＨ水溶液（１０％）に投入し、酢酸エチルで希釈した。混合物を濾過し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た（３．６ｇ、９６％）。
【０１７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ｂ．２．２：Ｎ−（１−ベンジル−シクロプロピル）−プロピオンアミド
１−ベンジルシクロプロピルアミン（３．６ｇ、２４．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｇ、４８．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロライド（２．５ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、沈澱を濾過し、真空乾燥して、生成物を褐色粉末として得た（２ｇ、４０％）。
【０１７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ｂ．２．３：Ｎ−［１−（４−ニトロ−ベンジル）−シクロプロピル］−プロピオンアミド
Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）に０〜１０℃で、Ｎ−（１−ベンジル−シクロプロピル）−プロピオンアミド（２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。透明溶液が得られるまで混合物を撹拌した。次に、ＫＮＯ３（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で１６時間撹拌してから、それを氷水に投入し、５０％ＮａＯＨを加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をイソプロピルエーテルで磨砕し、沈澱を濾過し、真空乾燥して、生成物を褐色粉末として得た（９００ｍｇ、３７％）。
【０１８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
ｃ．［２−（アミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ｃ．１：［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｃ．１．１：［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（２５．２ｇ、１２４．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３８．５ｇ、１７６．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。濾過後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をクエン酸（５％）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色粉末として得た（１８．８ｇ、５７％）。
【０１８２】
ｃ．１．２：［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．７ｇ、７０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／活性炭（２ｇ）の水（１０ｍＬ）中スラリーを加えた。８０℃で、ギ酸アンモニウム（４４．３ｇ、７０３ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。添加完了後、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た（１３．５ｇ、８１％）。
【０１８３】
ｃ．２：アリル−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）溶液に、１８−クラウン−６（５０ｍｇ）を加えた。０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（１．１０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。アリルブロマイド（１．１９ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を赤色油状物として得た（２．５０ｇ、９２％）。
【０１８４】
ｃ．３：［２−（３−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｃ．３．１：２−（３−ニトロフェニル）エチルアミン
（３−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（１１．４ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加熱還流し、ボラン・ジメチルスルフィド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、７７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に２時間撹拌した。変換完了後、混合物を室温とし、ＨＣｌのエタノール溶液（１Ｍ）を加えた。混合物を３０分間撹拌後、それを減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、生成物を黄色粉末として得た（１３．１ｇ、９２％）。
【０１８５】
ｃ．３．２：［２−（３−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（３−ニトロフェニル）エチルアミンを原料として、アリル−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載の合成手順に従って、所望の生成物を褐色油状物として得た。
【０１８６】
ｃ．４：アリル−［２−（３−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（３−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびアリル−ブロマイドを原料として、アリル−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて記載の合成手順に従って、所望の生成物を橙赤色油状物として得た。
【０１８７】
ｄ：２−（４−アミノベンジル）−１−プロピルピロリジンの製造
ｄ．１．１：２−（４−ニトロベンジル）−１−プロピルピロリジン
２−ベンジル−１−プロピルピロリジン（０．９０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をニトロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、濃Ｈ２ＳＯ４（３．７ｍＬ）、濃硝酸（０．３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合物を冷却して５℃としたものに加えた。２時間撹拌後、反応溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、褐色油状物を得た（０．９５ｇ、１００％）。
【０１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｄ．１．２：２−（４−アミノベンジル）−１−プロピルピロリジン
ｄ．１．１からのニトロ化合物の混合物（０．９４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かし、塩化スズ（４．３０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間加熱還流し、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルとＮａＯＨ（２Ｍ）との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（１０％から９０％メタノール）によって分離して、２種類のアミノ異性体を得た。ｐ−アミノ生成物を黄色油状物としてを得た（０．３０ｇ、３７％）。ｍ−アミノ生成物を黄色油状物として得た（３８ｍｇ、５％）。
【０１９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］６．８５（ｄ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、３Ｈ）、１．６２〜１．３５（ｍ、６Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４６．５（ｓ）、１２９．４（ｄ）、１２６．５（ｓ）、１１３．８（ｄ）、６６．２（ｄ）、５５．８（ｔ）、５３．３（ｔ）、２９．７（ｔ）、２１．６（ｔ）、１１．９（ｑ）。
【０１９２】
ｅ．：スルホニルクロライド類の製造
ｅ．１：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ｅ．１．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｓ）−（−）−２−フェニル−１−プロパノール２０ｇの塩化メチレン（２４０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２８ｇ（１４６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１８時間撹拌後、有機相を水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物４３ｇを得た。
【０１９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
【０１９４】
ｅ．１．２：（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル９．６２ｇ（３３．１３ｍｍｏｌ）をポリエチレングリコール４００  ８０ｍＬに溶かした。フッ化カリウム９．６２ｇ（１６５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３日間、５５〜７０℃でさらに２日間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで処理し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル１５％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。脱離副生成物約２５％を含む所望の生成物２．８５ｇを単離した。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１９６】
ｅ．１．３：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン３．５ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン２０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１１．８１ｇ（１０１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間、３０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを残留物に加え、水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．５ｇを得た。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０１９８】
ｅ．２：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ｅ．２．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｒ）−２−フェニル−１−プロパノールを用いた以外は、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルの合成において用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０１９９】
ｅ．２．２（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルに代えてトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステルを用いた以外は、（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンの合成について前述した方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０２０１】
ｅ．２．３：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン１．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で２０分間撹拌し、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした五塩化リン２．１５ｇの溶液に加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、混合物を水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．２６１ｇを得た。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０２０３】
ｅ．３：４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
段階ａ．３．１で２−フェニル−１−プロパノールを原料とした以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
【０２０５】
ｅ．４：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ｅ．４．１：（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼン
３−フェニルグルタル酸４ｇ（１９．２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３５０ｍＬに懸濁させた。室温で、二フッ化キセノン６．５ｇ（３８．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。有機相を６％炭酸水素ナトリウム水溶液９７５ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った残留物を浴温１２３℃で２１ｍｍにて蒸留して、標題化合物０．７８ｇを得たが、それは約５０％の４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンを含んでいた。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．６〜４．８（ｄｄ、４Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）。
【０２０７】
ｅ．４．２：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
５当量のクロロスルホン酸を用いた以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物０．１２ｇを得た。
【０２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）。
【０２０９】
ｅ．５：４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
上記の４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンから２．９ｇを得た。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０２１１】
ｅ．６：４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
文献（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）に記載の手順に従って、市販の（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンから生成物を得た。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、３．５（ｑ、２Ｈ）。
【０２１３】
ｅ．７：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ｅ．７．１：（３−フルオロプロピル）−ベンゼン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１５．６ｇ（ＤＡＳＴ、９６．９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３０ｍＬに溶かした３−フェニル−１−プロパノール１２ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌し、塩化メチレン３０ｍＬを加えた後、氷水１００ｍＬの上に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、浴温１０６℃で２０ｍｍにて蒸留することによって精製して、標題化合物７．４ｇを得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．４（ｄｔ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）。
【０２１４】
ｅ．７．２：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼン４．１ｇ（２９．６７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸６．９１ｇ（５９．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で４５分間撹拌し、塩化メチレン５０ｍＬに溶かした五塩化リン６．８ｇ（３２．６３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を５〜１０℃で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１５０ｍＬを加え、氷水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１１：９）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５．５ｇを得た。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｔ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０２１６】
ｅ．８：４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
五塩化リン１．１当量のみを用いた以外は、（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−ベンゼンから２．０７ｇを得た。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０２１８】
ｅ．９：３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
１−ブロモ−２−（トリフルオロ−メトキシ）ベンゼン２．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．０６ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の５．５当量のクロロスルホン酸の塩化メチレン溶液を加えて、反応を完結させた。標準的な後処理に従い、ｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物２．１９ｇを得た。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２２０】
ｅ．１０：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ｅ．１０．１：（２−フルオロエチル）−ベンゼン
（３−フルオロプロピル）−ベンゼンの合成に用いた手順に従って、市販の２−フェニル−エタノールから、標題化合物６．８ｇを得た。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）。
【０２２２】
ｅ．１０．２：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、３．５５ｇを得た。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｄｔ、２Ｈ）、３．０５〜３．２（ｄｔ、２Ｈ）。
【０２２４】
ｅ．１１：５−プロピルチオフェン−２−スルホニルクロライド
五塩化リンを１当量のみ使用した以外は、（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
【０２２６】
ｅ．１２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ｅ．１２．１：１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
２−フェニルマロンアルデヒド１ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬに溶かした。Ｎ−メチル−ヒドラジン０．３６ｍＬ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に４時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して、生成物１．０９ｇを得た。
【０２２７】
ＥＳＩ−ＭＳ：１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
【０２２９】
ｅ．１２．２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．５ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）をジ−クロロメタン２０ｍＬに溶かした。０℃で、クロロスルホン酸０．２３２ｍＬを加え、反応混合物を氷冷下に１時間撹拌した。追加のクロロスルホン酸０．７ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間、次に５０℃で９０分間撹拌した。２相を分離し、下層を氷上に置き、ジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物０．４９６ｇを得た。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）。
【０２３１】
ｅ．１３：４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド
図式７に示した手順に従って、１４ｇの量で製造した。２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０２３２】
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。
【０２３３】
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｅ．１４：４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド
図式６に示した手順に従って、１１ｇの量で製造した。２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
【０２３４】
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、５．８８（ｄｔ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４６．４３、１４３．５４、１２９．７７、１２７．２８、１１７．０６（ｔ）、４３．７６、１３．７８。
【０２３５】
２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド：
１１０ｍｇの量でクロマトグラフィーによって単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、５．９９（ｄｔ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４３．４５、１３８．６３、１３５．５３、１３０．９３、１２９．０４、１２８．１７、１１６．６１（ｔ）、３８．３８、１３．６８。
【実施例】
【０２３６】
ＩＩ．化合物Ｉの製造
（実施例１）
Ｎ−［４−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−プロピル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
１．１：Ｎ−［（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−エチル］−プロピオンアミド
４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−フェニルアミン・ＨＣｌ（１．２４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロライド（６２０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水と塩化メチレンとの間で分配し、有機層にＨＣｌ（１Ｍ）を加えた。ｐＨ＝８で、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、生成物を橙赤色油状物として得た（３００ｍｇ、２２％）。
【０２３７】
１．２：Ｎ−｛（Ｓ）−１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−［（Ｓ）−２−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−エチル］−プロピオンアミド（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）溶液に、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（３８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色油状物として得た（５００ｍｇ、８０％）。
【０２３８】
１．３：Ｎ−［４−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−プロピル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛（Ｓ）−１−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温とし、ＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで３回抽出後、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、２％／メタノール、５％、１０％）によって、生成物を黄色油状物として得た（３００ｍｇ、６２％）。
【０２３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０５〜１．１０（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０２４１】
（実施例２）
Ｎ−［４−（（Ｒ）−２−プロピルアミノ−プロピル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピル）−フェニルアミン・ＨＣｌを原料として、Ｎ−［４−（（Ｓ）−２−プロピルアミノ−プロピル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物を黄色粉末として得た。
【０２４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．０５〜１．１０（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【０２４３】
（実施例３）
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（２−プロピルアミノ−プロピル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例１の合成プロトコールに従って、ラセミ体４−（２−アミノ−プロピル）−フェニルアミンおよびプロピオニルクロライドを原料として、所望の生成物を黄色粉末として得た。
【０２４４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、２．８８〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．７０（いくつかのｍ、４Ｈ）、１．３６〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．１９〜１．２２（ｍ、６Ｈ）、０．９９〜１．０１（ｍ、３Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）。
【０２４５】
（実施例４）
Ｎ−［４−（２−メチル−２−プロピルアミノ−プロピル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
４．１：Ｎ−［２−（４−アミノ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル］−プロピオンアミド
Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−プロピオンアミド（１ｇ、４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（１００ｍｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物を、大気圧下で水素化した。濾過後、溶媒留去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た（８００ｍｇ、９１％）。
【０２４６】
４．２：Ｎ−｛１，１−ジメチル−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−［２−（４−アミノ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル］−プロピオンアミド（８００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８００ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（９５０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、沈澱を濾過し、真空乾燥して、生成物を褐色粉末として得た（７００ｍｇ、４３％）。
【０２４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
４．３：Ｎ−［４−（２−メチル−２−プロピルアミノ−プロピル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン−スルホンアミド
Ｎ−｛１，１−ジメチル−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−プロピオンアミド（７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、６．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温とし、ＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで３回抽出後、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、２％／メタノール、５％、１０％）によって、生成物を黄色泡状物として得た（５００ｍｇ、７４％）。
【０２４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【０２５０】
（実施例５）
Ｎ−［４−（（１−プロピルアミノ−シクロプロピル）メチル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン−スルホンアミド
実施例４の合成プロトコールに従って、Ｎ−［１−（４−ニトロ−ベンジル）−シクロプロピル］−プロピオンアミドを原料として、所望の生成物を黄色油状物として得た。
【０２５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、２．５８〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３０〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｔ、３Ｈ）、０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５２】
（実施例６）
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（２−プロピルアミノ−エチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例１の合成プロトコールに従って、市販の２−（４−アミノフェニル）エチルアミンおよびプロピオニルクロライドを原料として、所望の生成物を無色粉末として得た。
【０２５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ、１Ｈ）；８．９３（ｂｓ、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．０４〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、３．４７〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜３．１０（ｍ、５Ｈ）、１．５８〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【０２５４】
（実施例７）
Ｎ−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、実施例１の合成プロトコールに従って、市販の２−（４−アミノフェニル）エチルアミンおよびシクロプロパン−カルボニルクロライドを原料として、所望の生成物を無色粉末として得た。
【０２５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２８（ｓ、１Ｈ）；９．０２（ｂｓ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．０４〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、２．７５〜３．１０（いくつかのｍ、７Ｈ）、１．１５〜１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．０１〜１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．５２〜０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．３０〜０．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０２５６】
（実施例８）
Ｎ−［４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
８．１：｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．７５ｇ、４５．４９ｍｍｏｌ）のピリジン（１２５ｍＬ）溶液に０℃で、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド（１０．４５ｇ、４７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。減圧下に濃縮後、残留物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色油状物として得た（２０．８２ｇ、５０％）。
【０２５７】
８．２：Ｎ−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．４２ｇ、４８．７９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下に濃縮後、生成物を黄色泡状物として得た（１７．３ｇ、９９．９％）。
【０２５８】
８．３：Ｎ−［４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
Ｎ−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ（７４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（７５０ｍｇ）および水酸化セシウム（１．０９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温で１時間撹拌してから、１−ブロモ−プロパン（５１６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＴＨＦ／メタノール、４／１／１＋２．５％トリエチルアミン）によって精製した。得られた黄色油状物をジエチルエーテルに溶かし、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ）を加えた。沈澱を回収し、真空乾燥して、生成物を無色粉末として得た（２１０ｍｇ、２３％）。
【０２５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜３．０８（ｍ、７Ｈ）、１．６１〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、６Ｈ）。
【０２６０】
（実施例９）
Ｎ−［４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
Ｎ−［４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．５ｍＬ）溶液に、１５−クラウン−５および水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃で、ヨウ化メチル（１０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に１時間維持した。次に、それを室温で１６時間撹拌した。減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＴＨＦ／ジエチルエーテルに溶かし、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ）を加えた。沈澱を回収し、真空乾燥して、生成物を黄色粉末として得た（５０ｍｇ、５９％）。
【０２６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］９．７６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、３．２１〜３．４（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．１５（ｍ、１０Ｈ）、１．６０〜１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、６Ｈ）。
【０２６２】
（実施例１０）
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（２−プロピルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・２ＨＣｌ
１０．１：（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル
５−ニトロ−２−クロロピリジン（１８ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で、Ｋ２ＣＯ３（３９．２ｇ、２８３．８ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４ｇ、１７０．３０ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブスを加えた。混合物を加熱還流し、２０時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物をトルエン（３００ｍＬ）に溶かし、トルエン−４−スルホン酸（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／塩化メチレン、４／１）によって、生成物を無色油状物として得た（１０．３ｇ、６６％）。
【０２６３】
１０．２：（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル
（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ水溶液（３．１ｍＬ）およびエタノール（３．１ｍＬ）中混合物に０℃で、ＳｎＣｌ２（２．３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温とし、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色油状物として得た（３００ｍｇ、７４％）。
【０２６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
１０．３：Ｎ−（６−シアノメチル−ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド（１．６４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で加えた。混合物を０℃で２時間、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色油状物として得て、それを溶離液としてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いるラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物を得た（１．７ｇ、７２％）。
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
１０．４：Ｎ−［６−（２−アミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（６−シアノメチル−ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、アンモニア水（４５ｍＬ）およびラネーニッケル（２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を大気圧下で水素化した。濾過後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、メタノール／酢酸エチルからの再結晶後に生成物を黄色粉末として得た（１．３ｇ、７３％）。
【０２６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
１０．５：Ｎ−｛２−［５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−［６−（２−アミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、プロピオニルクロライド（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で加えた。混合物を０℃で２時間、室温で３時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、ＨＣｌ（１Ｍ）を加えた。ｐＨ＝８で、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た（４０ｍｇ、６８％）。
【０２７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
１０．６：４−イソプロピル−Ｎ−［６−（２−プロピルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド・２ＨＣｌ
Ｎ−｛２−［５−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−プロピオンアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温とし、ＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで３回抽出後、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得て、それをジ−エチルエーテルに溶かし、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ）を加えた。沈澱を回収し、真空乾燥して、生成物を無色粉末として得た（６ｍｇ、１５％）。
【０２７２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、３．１８〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．８２〜３．００（ｍ、３Ｈ）、１．５８〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、６Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【０２７３】
（実施例１１）
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２−（４−アミノベンジル）−１−プロピルピロリジン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をピリジン−塩化メチレン（１：２、９ｍＬ）に溶かし、冷却して５℃とした。４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（３００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃で１８時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−２％メタノール）によって分離して、油状物を得た。油状物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン）を加えて、生成物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、３０％）。
【０２７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜２．７５（ｍ、５Ｈ）、１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１５３．５（ｓ）、１３７．２（ｓ）、１３６．５（ｓ）、１３２．６（ｓ）、１２９．７（ｄ）、１２７．１（ｄ）、１２６．７（ｄ）１１９．９（ｄ）、６８．１（ｄ）、５４．５（ｔ）、５２．８（ｔ）、３５．２（ｔ）、３３．２（ｄ）、２９．１（ｔ）、２６．８（ｔ）、２３．３（ｑ）、２１．１（ｔ）、１８．２（ｔ）、１１．０（ｑ）。
【０２７５】
（実施例１２（参考））
４−イソプロピル−Ｎ−［３−（１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１１に記載のものと同じ手順によって、２−（３−アミノベンジル）−１−プロピルピロリジン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を標的スルホンアミドに変換した。生成物を白色固体として得た（１８ｍｇ、２６％）。
【０２７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１５３．６（ｓ）、１３８．１（ｓ）、１３６．９（ｓ）、１２９．４（ｄ）、１２７．１（ｄ）、１２６．９（ｄ）、１２４．５（ｄ）１２０．２（ｄ）、１１８．４（ｄ）、６７．８（ｄ）、５４．２（ｔ）、５２．６（ｔ）、３５．７（ｔ）、３３．２（ｄ）、２８．９（ｔ）、２６．８（ｄ）、２３．３（ｑ）、２０．９（ｔ）、１８．２（ｔ）、１１．０（ｑ）。
【０２７７】
（実施例１３）
Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
１３．１：アリル−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アリル−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液に０℃で、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド（１．４７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、２／１）によって精製して、生成物を黄色樹脂状物として得た（１．３５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）。
【０２７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
１３．２：Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
アリル−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下に濃縮後、得られた残留物をしジエチルエーテルで磨砕、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、生成物を黄色粉末として得た（１．１６ｇ、９９．８％）。
【０２８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｂｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．０５〜７．１２（ｍ、４Ｈ）、５．８５〜５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．３５〜５．４８（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．８〜３．０９（ｍ、５Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ）。
【０２８１】
（実施例１４）
Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
１４．１：アリル−（２−｛４−［（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アリル−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１５−クラウン−５および水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下に濃縮後、残留物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た（２００ｍｇ、９７％）。
【０２８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
１４．２：Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
アリル−（２−｛４−［（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下に濃縮後、得られた残留物をＴＨＦに溶かし、ｎ−ペンタンを加えることで沈澱を生成させ、それを回収し、ｎ−ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、生成物を黄色粉末として得た（１１０ｍｇ、６８％）。
【０２８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］９．９３（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．０２〜６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．４５〜５．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５８〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．３０（ｍ、７Ｈ）、２．９０〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、６Ｈ）。
【０２８５】
（実施例１５）
Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
アリル−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ブロモ−プロパンを原料として、Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌについて記載の合成手順に従って、所望の生成物を無色粉末として得た。
【０２８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］９．１９（ｂｓ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、５．８８〜６．００（ｍ、１Ｈ）、５．３８〜５．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜３．０５（ｍ、３Ｈ）、１．１８〜１．４５（ｍ、８Ｈ）、０．８１（ｔ、３Ｈ）。
【０２８７】
（実施例１６）
Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
アリル−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを原料として、Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌについて記載の合成手順に従って、所望の生成物を黄色粉末として得た。
【０２８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．４５（ｂｓ、１Ｈ）、９．０１（ｂｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、５．８１〜５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３５〜５．４９（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８〜２．９（ｍ、２Ｈ）。
【０２８９】
（実施例１７）
Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
アリル−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびヨウ化メチルを原料として、Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌについて記載の合成手順に従って、所望の生成物を黄色粉末として得た。
【０２９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］９．１２（ｂｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、５．８６〜５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３８〜５．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１９（ｍ、５Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ、２Ｈ）。
【０２９１】
（実施例１８）
Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−Ｎ−プロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
アリル−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ブロモ−プロパンを原料として、Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌについて記載の合成手順に従って、所望の生成物を無色粉末として得た。
【０２９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］９．１８（ｂｓ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、５．８７〜６．００（ｍ、１Ｈ）、５．３８〜５．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．０８〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．２６〜１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）。
【０２９３】
（実施例１９）
Ｎ−［４−（２−ジアリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
１９．１：｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．７５ｇ、４５．４９ｍｍｏｌ）のピリジン（１２５ｍＬ）溶液に０℃で、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド（１０．４５ｇ、４７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。減圧下に濃縮後、残留物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色油状物として得た（２０．８２ｇ、５０％）。
【０２９４】
１９．２：Ｎ−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．４２ｇ、４８．７９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に０℃で、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下に濃縮後、生成物を黄色泡状物として得た（１７．３ｇ、９９．９％）。
【０２９５】
１９．３：Ｎ−［４−（２−ジアリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
Ｎ−［４−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ（７４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス（７５０ｍｇ）および水酸化セシウム（１．０９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温で１時間撹拌してから、臭化アリル（５０８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＴＨＦ／メタノール、４／１／１＋２．５％トリエチルアミン）によって精製した。得られた黄色油状物をジエチルエーテルに溶かし、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１Ｍ）を加えた。沈澱を回収し、真空乾燥して、生成物を無色粉末として得た（２１０ｍｇ、２３％）。
【０２９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．０４〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、５．９６〜６．０８（ｍ、２Ｈ）、５．４７〜５．５９（ｍ、４Ｈ）、３．７１〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．０４〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．９９（ｍ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ）。
【０２９７】
（実施例２０）
Ｎ−［４−（２−ジアリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを原料として、Ｎ−［４−（２−ジアリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌについて記載の合成手順に従って、所望の生成物を黄色泡状物として得た。
【０２９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．９３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、５．９３〜６．０９（ｍ、２Ｈ）、５．４６〜５．５９（ｍ、４Ｈ）、３．６８〜３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．０４〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜３．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０２９９】
（実施例２１（参考））
Ｎ−［３−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
アリル−［２−（３−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライドを原料として、Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌについて記載の合成手順に従って、所望の生成物をピンク粉末として得た。
【０３００】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｂｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．９５〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、５．８５〜５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３８〜５．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜３．０５（いくつかのｍ、５Ｈ）、１．１９（ｄ、６Ｈ）。
【０３０１】
（実施例２２）
Ｎ−［３−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
アリル−［２−（３−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを原料として、Ｎ−［４−（２−アリルアミノ−エチル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌについて記載の合成手順に従って、所望の生成物をピンク粉末として得た。
【０３０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．４８（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．９１〜７．０３（ｍ、３Ｈ）、５．８５〜５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３８〜５．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５２〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０３０３】
（実施例２３）
ジアリル−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチル｝−アミン・ＨＣｌ
２３．１：２−（４−ブロモメチル−フェニル）−アセトアミド
（４−ブロモメチル−フェニル）−酢酸（９．２３ｇ、４０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．１ｍＬ、４２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。０℃で、この混合物をアンモニア水溶液（２５％、２００ｍＬ）に加えた。３０分間撹拌後、沈澱を回収し、水およびペンタンで洗浄し、５０℃の真空乾燥機で乾燥して、生成物を白色結晶として得た（５．８ｇ、６３％）。
【０３０４】
２３．２：２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−アセトアミド
４−（イソプロピル）チオフェノール（１．９１ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５３０ｍｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。発熱反応を放冷して室温とした。１５℃で、２−（４−ブロモメチル−フェニル）−アセトアミド（２．８６ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌後、混合物を氷水に投入した。沈澱を回収し、水およびペンタンで洗浄し、５０℃の真空乾燥機で乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た（３．４６ｇ、９２％）。この粉末を、それ以上の精製を行わずに次の段階で用いた。
【０３０５】
上記で得られた粉末をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。０〜５℃で、オキソン（２０．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈したところ、白色固体が生成し、それを回収し、水およびペンタンで洗浄し、５０℃の真空乾燥機で乾燥して、２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−アセトアミドを白色粉末として得た（３．３９ｇ、９２％）。
【０３０６】
２３．３：２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチルアミン・ＨＣｌ
２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−アセトアミド（１．３７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を還流させ、ボラン−ジメチルスルフィド錯体の溶液（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、１０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流させた。混合物を放冷して室温とし、ＨＣｌのエタノール溶液（２Ｍ）でｐＨ＝１に調節した。混合物を１５分間撹拌後、減圧下に溶媒留去した。ジエチルエーテルを残留物に加えた。得られた白色粉末のジエチルエーテル中スラリーを１５分間撹拌した。残った固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチルアミン・ＨＣｌの白色結晶を得た（１．３６ｇ、９２．６％）。
【０３０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
２３．４：ジアリル−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチル｝−アミン・ＨＣｌ
２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチルアミン・ＨＣｌ（０．８１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、水酸化セシウム（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、臭化アリル（０．８３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（トルエン：テトラヒドロフラン：メタノール、４：１：１、＋２．５％トリエチルアミン）によって精製した。得られた油状物にＨＣｌのイソプロパノール溶液（１Ｍ）を加えた。沈澱を回収し、ペンタンで洗浄し、真空乾燥して白色粉末を得た（０．５ｇ、５０％）。
【０３０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．１０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、５．９５〜６．１２（ｍ、２Ｈ）、５．４７〜５．６５（ｍ、４Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．８８（ｍ、４Ｈ）、２．９２〜３．２５（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）。
【０３１０】
（実施例２４）
ジアリル−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチル｝−アミン・ＨＣｌ
２４．１：２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−アセトアミド
４−（トリフルオロメトキシ）チオフェノール（２．８６ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５３０ｍｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。発熱反応を放冷して室温とした。１５℃で、２−（４−ブロモメチル−フェニル）−アセトアミド（２．８６ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌後、混合物を氷水に加えた。沈澱を回収し、水およびペンタンで洗浄し、５０℃の真空乾燥機で乾燥して、生成物を黄色粉末として得た（３．５６ｇ、８３％）。
【０３１１】
こうして得られた粉末をそれ以上の精製を行わずに用い、メタノール（２００ｍＬ）に溶かした。室温でオキソン（１８．４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１６時間、さらに５０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈すると、白色固体が生成し、これを回収し、水およびペンタンで洗浄し、５０℃の真空乾燥機で乾燥して、２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−アセトアミドを白色粉末として得た（２．６６ｇ、７１％）。
【０３１２】
２４．２：２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチルアミン・ＨＣｌ
２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−アセトアミド（１．３６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を還流させ、ボラン−ジメチルスルフィド錯体の溶液（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流させた。混合物を室温とし、ＨＣｌのエタノール溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝１に調節した。混合物を１５分間撹拌後、減圧下に溶媒留去した。得られた白色粉末のジエチルエーテル中スラリーを１５分間撹拌した。残った固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチルアミン・ＨＣｌの白色結晶を得た（１．２２ｇ、８４．７％）。
【０３１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
２４．３：ジアリル−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチル｝−アミン・ＨＣｌ
２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチルアミン・ＨＣｌ（１．１４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、水酸化セシウム（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、臭化アリル（１．０５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（トルエン：テトラヒドロフラン：メタノール、４：１：１、＋２．５％トリエチルアミン）によって精製した。得られた油状物に、ＨＣｌのイソプロパノール溶液（１Ｍ）を加えた。沈澱を回収し、ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、白色粉末を得た（０．７８ｇ、５６％）。
【０３１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、５．９８〜６．１１（ｍ、２Ｈ）、５．４９〜５．６５（ｍ、４Ｈ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．００〜３．２２（ｍ、４Ｈ）。
【０３１６】
（実施例２５）
ジプロピル−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチル｝−アミン・ＨＣｌ
ジアリル−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチル｝−アミン・ＨＣｌ（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、パラジウム／活性炭（１０％、１００ｍｇ）のエタノール懸濁液を加えた。混合物を大気圧下で水素化した。濾過および減圧下での溶媒除去後、得られた油状物をジエチルエーテルで磨砕した。沈澱を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、生成物を黄色泡状物として得た（３０ｍｇ、３６．２％）。
【０３１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９２〜３．１５（ｍ、７Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｄ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、６Ｈ）。
【０３１８】
（実施例２６）
ジプロピル−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチル｝−ジプロピル−アミン・ＨＣｌ
ジアリル−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチル｝−アミン・ＨＣｌ（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、パラジウム／活性炭（１０％、１５０ｍｇ）のエタノール懸濁液を加えた。混合物を大気圧下で水素化した。濾過および減圧下での溶媒除去後、得られた油状物をジエチルエーテルで磨砕した。沈澱を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、生成物を無色粉末として得た（１２０ｍｇ、７０％）。
【０３１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９８〜３．１５（ｍ、６Ｈ）、１．６１〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、６Ｈ）。
【０３２０】
（実施例２７）
アリル−｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチル）−アミン・ＨＣｌ
２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチルアミン・ＨＣｌ（０．８１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムのメタノール溶液（１Ｍ、２．２７ｍｍｏｌ）に溶かし、メタノールを除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えた。得られた２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチルアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、活性化４Åモレキュラーシーブス（７００ｍｇ）および水酸化セシウム（４０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。臭化アリル（０．８２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（トルエン：テトラヒドロフラン：メタノール、４：１：１、＋２．５％トリエチルアミン）によって精製した。得られた油状物に、ＨＣｌのイソプロパノール溶液（１Ｍ）を加えた。沈澱を回収し、ペンタンで洗浄し、真空乾燥して、白色粉末を得た（０．１４ｇ、１５％）。
【０３２１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］９．０１〜９．２０（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、５．８５〜５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．３９〜５．５２（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜３．１５（ｍ、５Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）。
【０３２２】
（実施例２８）
｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチル｝−プロピル−アミン・ＨＣｌ
２８．１：［４−（４−イソプロピル−フェニルスルファニルメチル）−フェニル］−酢酸
４−（イソプロピル）チオフェノール（１０ｇ、６５．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３．１５ｇ、１３１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。発熱反応を放冷して室温とした。１５℃で、（４−ブロモメチル−フェニル）−酢酸（１５．０４ｇ、６５．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌後、混合物を濃縮し、水で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）を加えることでｐＨ＝２に調節した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た（１９．５ｇ、９９％）。
【０３２３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
２８．２：［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−酢酸
［４−（４−イソプロピル−フェニルスルファニルメチル）−フェニル］−酢酸（２０．３ｇ、６７．５７ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液を加熱して７０℃とし、過酸化水素（２４．５ｇ、２１６．２３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水に投入し、沈澱を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、生成物を無色粉末として得た（１９．９ｇ、８９％）。
【０３２５】
２８．３：２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド
［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−酢酸（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（０．５４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して５０℃として１時間経過させた。０℃で、プロピルアミンを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に投入した。沈澱を回収し、７０℃の真空乾燥機で乾燥して、生成物を黄色粉末として得た（０．８９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）。
【０３２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
２８．４：｛２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−エチル｝−プロピル−アミン
２−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルメチル）−フェニル］−Ｎ−プロピルアセトアミド（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、６．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌してから、ＨＣｌのエタノール（１Ｍ）溶液を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、ＮａＯＨ水溶液を加えることでｐＨ＝１０に調節した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水／メタノール／０．１％酢酸）によって精製して、生成物を無色粉末として得た（１３０ｍｇ、２７％）。
【０３２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜３．１０（ｍ、５Ｈ）、２．６８〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、６Ｈ）。
【０３２９】
ＩＩＩ．医薬投与製剤例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
実施例８の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０３３０】
Ｂ）糖衣錠
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
【０３３１】
ＩＶ．生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０３３２】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
【０３３３】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０３３４】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
【０３３５】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０３３６】
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０３３７】
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
【０３３８】
受容体結合試験の結果は、本明細書で前述し、表３に示したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（Ｄ２）およびＫｉ（Ｄ３）として表してある。
【０３３９】
これらの試験において、本発明による化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好な親和性を示し（＜１００ｎＭ、多くの場合＜５ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０３４０】
結合試験の結果を下記表３に示した。
【０３４１】
【表２】
2008516915.tif 000076
【国際調査報告】
2008516915.tif 000080
2008516915.tif 000081
2008516915.tif 000082