(57)【要約】  本発明は、ある種の組織のｃＧＭＰレベルを上昇させることにより処置できる症状、例えば、急性心筋梗塞および再灌流に起因する損傷、女性および男性の生殖器系および泌尿生殖器管の様々な病状、消化管の疾患、糖尿病に起因する損傷および腎不全の処置用の医薬を製造するための、ＰＤＥ５阻害剤の、特に既知の２−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心虚血の処置、プレコンディショニング効果の達成または改善、急性心筋梗塞および再灌流損傷、特に心筋梗塞後のものの処置、男性の不妊症、レイノー病、間欠性跛行、ペロニー病の処置、線維性障害、動脈硬化症の処置、精子運動能の改善、鬱病、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病）の処置、持続勃起症の処置、腎虚血に伴う血小板粘着および凝集の処置、外科的肝切除後の、または肝臓癌に関連する、肝臓再生の支持および促進、食道の筋肉の収縮（例えば、くるみ割り食道または食道痙攣に伴う）の阻害、アカラシア、早産、女性の不妊症および月経困難症の処置、肝臓障害、例えば、肝硬変、門脈圧亢進症の処置、狼瘡、高血圧性全身性エリテマトーデス、強皮症の処置、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、骨粗鬆症、悪液質、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎、糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚症、糖尿病性白内障、高脂血症および異脂肪血症の処置、卵母細胞、接合体、胚または胎児の成長の促進および生存率の改善、未熟児の体重増加、哺乳動物の、特にヒトにおける、乳生産の増加、偏頭痛、失調症、急性および慢性腎不全の処置、糸球体疾患、腎炎、尿細管間質性障害、糸球体症、脱毛、膵炎、健忘症、意識障害、自閉症、言語障害、レノックス症候群およびてんかんの処置のための医薬を製造するための、ＰＤＥ５阻害剤の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化１】
2008509101.tif 000009
［式中、
Ｒ１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ２はエチルまたはプロピルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、５個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、それは、２個までのヒドロキシまたはメトキシにより同一かまたは異なって置換されていることもあるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル環、または、式
【化２】
2008509101.tif 000010
｛式中、
Ｒ６は、水素、ホルミル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各々３個までの炭素原子を有する）であるか、
または、
３個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり、それは、１個または２個のヒドロキシ、カルボキシル、直鎖または分枝鎖のアルコキシまたはアルコキシカルボニル（各場合で３個までの炭素原子を有する）または式−（ＣＯ）ｆＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）の基（式中、ｆは、０または１の数であり、Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルであり、Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルである）により、同一かまたは異なって置換されていることもあるか、
または、
Ｒ６はシクロペンチルである｝、
の基を形成しており、
そして、Ｒ３およびＲ４で言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、１個または２個のヒドロキシ、ホルミル、カルボキシル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各場合で３個までの炭素原子を有する）、または、式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）もしくは−（ＣＯ）ｉ−ＮＲ１３Ｒ１４の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルであり、ｉは、０または１の数であり、そして、Ｒ１３およびＲ１４は、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルである）により、同一かまたは異なって、かつ場合によりジェミナルに、置換されていることもあり、
かつ／または、Ｒ３およびＲ４で言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、３個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換されていることもあり、それは、同一かまたは異なって、１個または２個のヒドロキシ、カルボキシルまたは式−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５ＯＲ１６の基（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルである）により置換されていることもあり、
かつ／または、Ｒ３およびＲ４で言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、Ｎ−連結ピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていることもあり、
そして、
Ｒ５は、エトキシまたはプロポキシである］、
の化合物並びにその塩およびその溶媒和物およびその塩の溶媒和物の請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉａ）
【化３】
2008509101.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項２に記載の意味を有する、
の化合物並びにその塩およびその溶媒和物およびその塩の溶媒和物の請求項２に記載の使用。
【請求項４】
以下の構造：
【表１】
2008509101.tif 000012
【表２】
2008509101.tif 000013
【表３】
2008509101.tif 000014
【表４】
2008509101.tif 000015
を有する群から選択される化合物の、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
急性心筋梗塞および再灌流損傷の経口または静脈内処置用の請求項４に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の組織のｃＧＭＰレベルを上昇させることにより処置できる病状、例えば、急性心筋梗塞および再灌流損傷、女性および男性の生殖器系および泌尿生殖器管の様々な病状、消化管の障害、糖尿病性損傷および腎不全の処置用の医薬を製造するための、一般的なＰＤＥ５阻害剤の、特に既知の２−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）は、最も重要な細胞内メッセンジャーの１つであり、ある種のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類により、特にアイソザイムＰＤＥ５により代謝される［Drugs Fut. 26, 153-162 (2001)］。ＰＤＥ５は、特に血管の平滑筋細胞組織で生じ、腎臓、肺および血小板であまり生じない。それらの血管弛緩効果のために、ＰＤＥ５阻害剤は、狭心症および高血圧症の処置に、しかし主に勃起不全の処置に、提唱されている。
【０００３】
ＷＯ９９／２４４３３は、２−フェニル置換イミダゾトリアジノン類、それらのｃＧＭＰ−ＰＤＥ−阻害効果および血管障害の処置のための、特に勃起不全の処置のための、それらの使用を記載している。ＷＯ０２／０８９８０８およびＷＯ０３／０１１２６２は、２−フェニル置換イミダゾトリアジノン類の使用を開示している。
【０００４】
現在の文献は、環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに関して特異性の異なる１１種のホスホジエステラーゼを記載している［Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 97 (7), 3072-3077 (2000）参照］。環状グアノシン３',５'−一リン酸−代謝性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）は、ＰＤＥ１、２、５、６、９、１０および１１である。本発明により使用される上述の２−フェニル置換イミダゾトリアジノン類は、ホスホジエステラーゼ５の強力な阻害剤である。異なる細胞、組織および器官におけるホスホジエステラーゼの異なる発現並びにこれらの酵素の異なる細胞内局在は、選択的阻害剤と共同して、ｃＧＭＰ濃度を特定の細胞、組織および器官で選択的に上昇させることを可能にし、かくして様々なｃＧＭＰに調節される過程に対処できるようにし、ｃＧＭＰレベルの上昇により影響を与えられる数々の病状でＰＤＥ５阻害剤を治療的に使用できるようにする。
【０００５】
これに関して好ましいＰＤＥ５阻害剤は、後に詳述するアッセイにおいて、ＰＤＥ５を１μＭより低い、好ましくは０.１μＭより低いＩＣ５０で阻害するものである。
【０００６】
本発明により使用されるＰＤＥ５阻害剤は、好ましくは、ｃＡＭＰ ＰＤＥに関しても、特にＰＤＥ４に関して、選択的である。ＰＤＥ５の阻害が少なくとも１０倍大きいのが特に好ましい。
【０００７】
ｃＧＭＰ ＰＤＥ類に対して阻害効果を有する化合物は、例えば、以下の刊行物に記載されている：ＥＰ−Ａ−０２０１１８８、ＥＰ−Ａ−０２１４７０８、ＥＰ−Ａ−０２９３０６３、ＥＰ−Ａ−０３１９０５０、ＥＰ−Ａ−０３４７０２７、ＥＰ−Ａ−０３４７１４６、ＥＰ−Ａ−０３４９２３９、ＥＰ−Ａ−０３５１０５８、ＥＰ−Ａ−０３５２９６０、ＥＰ−Ａ−０３７１７３１、ＥＰ−Ａ−０３９５３２８、ＥＰ−Ａ−０４００７９９、ＥＰ−Ａ−０４２８２６８、ＥＰ−Ａ−０４４２２０４、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６、ＥＰ−Ａ−０５２６００４、ＥＰ−Ａ−０５７９４９６、ＥＰ−Ａ−０６０７４３９、ＥＰ−Ａ−０６４０５９９、ＥＰ−Ａ−０６６９３２４、ＥＰ−Ａ−０６８６６２５、ＥＰ−Ａ−０７２２９３６、ＵＳ４,０６０,６１５、ＵＳ５,２９４,６１２、ＷＯ９１／１９７１７、ＷＯ９４／１９３５１、ＷＯ９４／２２８５５、ＷＯ９６／３２３７９、ＷＯ９７／０３０７０、ＪＰ−Ａ−０５２２２０００（ＣＡＰＬＵＳ １９９４、１９１７１９）。
【０００８】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５に相当する）に対する阻害効果を有する化合物は、例えば、以下の刊行物に記載されている：ＥＰ−Ａ−０６３６６２６、ＥＰ−Ａ−０６６８２８０、ＥＰ−Ａ−０７２２９３７、ＥＰ−Ａ−０７２２９４３、ＥＰ−Ａ−０７２２９４４、ＥＰ−Ａ−０７５８６５３、ＥＰ−Ａ−０９９５７５０、ＥＰ−Ａ−０９９５７５１、ＥＰＡ−１０９２７１９、ＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９５／１９９７８、ＷＯ９６／１６６５７、ＷＯ９６／２８１５９、ＷＯ９６／２８４２９、ＷＯ９８／４９１６６、ＷＯ９９／２４４３３、ＷＯ９９／６７２４４、ＷＯ００／７８７６７、ＷＯ０１／１２６０８、ＷＯ０１／１８００４、ＷＯ０１／１９３６９、ＷＯ０１／１９８０２、ＷＯ０１／２１６２０、ＷＯ０１／２７１０５、J. Med. Chem. 39, 1635-1644 (1996), J. Med. Chem. 43, 1257-1263 (2000), Drugs Fut. 26, 153-162 (2001)。
【０００９】
これらの刊行物の開示、特にそれらで開示されている化合物を、出典明示により本明細書の一部とする。
【発明の開示】
【００１０】
本発明のある態様は、一般式（Ｉ）
【化１】
2008509101.tif 000002
［式中、
Ｒ１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ２はエチルまたはプロピルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、５個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖であり、それは、２個までのヒドロキシまたはメトキシにより同一かまたは異なって置換されていることもあるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル環、または、式
【化２】
2008509101.tif 000003
｛式中、
Ｒ６は、水素、ホルミル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各々３個までの炭素原子を有する）であるか、
または、
３個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルであり、それは、１個または２個のヒドロキシ、カルボキシル、直鎖または分枝鎖のアルコキシまたはアルコキシカルボニル（各場合で３個までの炭素原子を有する）または式−（ＣＯ）ｆＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）の基（式中、ｆは、０または１の数であり、Ｒ７およびＲ８は、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルであり、Ｒ９およびＲ１０は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルである）により、同一かまたは異なって置換されていることもあるか、
または、
Ｒ６はシクロペンチルである｝、
の基を形成しており、
そして、Ｒ３およびＲ４で言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、１個または２個のヒドロキシ、ホルミル、カルボキシル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各場合で３個までの炭素原子を有する）、または、式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）もしくは−（ＣＯ）ｉ−ＮＲ１３Ｒ１４の基（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルであり、ｉは、０または１の数であり、そして、Ｒ１３およびＲ１４は、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルである）により、同一かまたは異なって、かつ場合によりジェミナルに、置換されていることもあり、
かつ／または、Ｒ３およびＲ４で言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、３個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルにより置換されていることもあり、それは、同一かまたは異なって、１個または２個のヒドロキシ、カルボキシルまたは式−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１５ＯＲ１６の基（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一であるかまたは異なり、水素、メチルまたはエチルである）により置換されていることもあり、
かつ／または、Ｒ３およびＲ４で言及され、窒素原子と一体となって形成される複素環は、Ｎ−連結ピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていることもあり、
そして、
Ｒ５は、エトキシまたはプロポキシである］、
の化合物並びにその塩およびその溶媒和物およびその塩の溶媒和物の、心虚血の処置、プレコンディショニング効果の達成または改善、急性心筋梗塞および再灌流損傷、特に心筋梗塞後のものの処置、男性の不妊症、レイノー病、間欠性跛行、ペロニー病の処置、線維性障害、動脈硬化症の処置、精子運動能の改善、鬱病、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病）の処置、持続勃起症の処置、腎虚血に伴う血小板粘着および凝集の処置、外科的肝切除後の、または肝臓癌に関連する、肝臓再生の支持および促進、食道の筋肉の収縮（例えば、くるみ割り食道または食道痙攣に伴う）の阻害、アカラシア、早産、女性の不妊症および月経困難症の処置、肝臓障害、例えば肝硬変、門脈圧亢進症の処置、狼瘡、高血圧性全身性エリテマトーデス、強皮症の処置、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、骨粗鬆症、悪液質、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚症、糖尿病性白内障、高脂血症および異脂肪血症の処置、卵母細胞、接合体、胚または胎児の成長の促進および生存率の改善、未熟児の体重増加、哺乳動物の、特にヒトにおける、乳生産の増加、偏頭痛、失調症、急性および慢性腎不全の処置、糸球体疾患、腎炎、尿細管間質性障害、糸球体症、脱毛、膵炎、健忘症、意識障害、自閉症、言語障害、レノックス症候群およびてんかんの処置のための使用に関する。
【００１１】
本発明により使用される化合物は、それらの構造次第で、立体異性体の形態で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びにそれらの各々の混合物の使用を含む。立体異性的に純粋な構成分は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から既知のやり方で単離できる。
本発明により使用される化合物が互変異性体で生じ得る場合、本発明は全互変異性体を含む。
【００１２】
本発明に関して好ましい塩は、本発明により使用される化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬適用に適さないが、本発明により使用される化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１３】
本発明により使用される化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１４】
本発明により使用される化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１５】
本発明に関して、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する、本発明により使用される化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して、溶媒和物として好ましい。水和物は、例えば、関連化合物を水または含水溶媒から結晶化することにより製造できる。
【００１６】
加えて、本発明はまた、本発明により使用される化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても非活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば、代謝または加水分解により）本発明により使用される化合物に変換される化合物を含む。
【００１７】
本発明に関して、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する：
１個ないし３個の炭素原子を有するアシル基は、本発明に関して、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニルである。
１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基は、本発明に関して、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【００１８】
１個ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基は、本発明に関して、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニルである。
１個ないし５個または１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基は、本発明に関して、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｎ−ペンチルである。１個ないし４個または１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基が好ましい。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様は、基Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４がフェニル環上で相互に平行に位置し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が各々上記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の、本発明による使用に関する。
【００２０】
本発明のさらなる実施態様は、一般式（Ｉａ）
【化３】
2008509101.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する、
の化合物並びにそれらの塩および溶媒和物、およびそれらの塩の溶媒和物の、本発明による使用に関する。
【００２１】
以下の化合物の本発明による使用が好ましい：
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２２】
２−［２−エトキシ−５−（１,４−ジオキサ−６−アザスピロ［４.４］ノナン−６−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−イソオキサゾリル）−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（２−ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニルアミノメチルモルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−フェニルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−３−メトキシメチルピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン乳酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−アミノ−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシエチル−１−アミノ−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２３】
Ｎ,Ｎ−ビスヒドロキシエチルアミノエチル−４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジメトキシホスホリルメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジエトキシホスホリルメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−アリル−４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−モルホリノ）プロピル］−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
【００２４】
Ｎ−｛３−［１−（４−メチル）ピペラジノ］−プロピル｝−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジオキソラノ−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−（５−メチル−４−フロキサンカルボニル）−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−アセチル−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−ホルミル−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ブチルシドノンイミン）−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２５】
２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−２−プロポキシ−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸；
５−メチル−２−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２６】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−エチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−５−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−メトキシ−５−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
【００２７】
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−エトキシフェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２−エトキシ−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾｌ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩三水和物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン二塩酸塩。
【００２８】
特に好ましく使用される化合物を、表Ａに列挙する：
表Ａ：
【表１】
2008509101.tif 000005
【００２９】
【表２】
2008509101.tif 000006
【００３０】
【表３】
2008509101.tif 000007
【００３１】
【表４】
2008509101.tif 000008
【００３２】
本発明により使用される式（Ｉ）および（Ｉａ）並びに表Ａの化合物、およびそれらの製造は、ＷＯ９９／２４４３３に記載されている。ＷＯ９９／２４４３３の開示を、出典明示により本明細書の一部とする。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様は、心虚血の処置、プレコンディショニング効果の達成または改善、急性心筋梗塞および再灌流損傷、特に心筋梗塞後のものの処置、男性の不妊症、レイノー病、間欠性跛行、ペロニー病の処置、線維性障害、動脈硬化症の処置、精子運動能の改善、鬱病、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病）の処置、持続勃起症の処置、腎虚血に伴う血小板粘着および凝集の処置、外科的肝切除後の、または肝臓癌に関連する、肝臓再生の支持および促進、食道の筋肉の収縮（例えば、くるみ割り食道または食道痙攣に伴う）の阻害、アカラシア、早産、女性の不妊症および月経困難症の処置、肝臓障害、例えば、肝硬変、門脈圧亢進症の処置、狼瘡、高血圧性全身性エリテマトーデス、強皮症の処置、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、骨粗鬆症、悪液質、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎、糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚症、糖尿病性白内障、高脂血症および異脂肪血症の処置、卵母細胞、接合体、胚または胎児の成長の促進および生存率の改善、未熟児の体重増加、哺乳動物の、特にヒトにおける、乳生産の増加、偏頭痛、失調症、急性および慢性腎不全の処置、糸球体疾患、腎炎、尿細管間質性障害、糸球体症、脱毛、膵炎、健忘症、意識障害、自閉症、言語障害、レノックス症候群およびてんかんの処置のための医薬を製造するための、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
【００３４】
本発明により使用される化合物は、全身的および／または局所的効果を有し得る。それらは、この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、もしくは耳経路で、またはインプラントもしくはステントとして、適するやり方で投与できる。
【００３５】
これらの投与経路のために、本発明により使用される化合物を適する投与形で投与できる。
経口投与に適する投与形は、当分野の現状に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ／または、修飾されたやり方で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含むもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、ゆっくりと溶解するか、または、不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム（films）／ウエハー（wafers）、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００３６】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
【００３７】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形（なかんずく、散剤吸入器、噴霧器）、液剤またはスプレーの点鼻薬；舌に、舌下に、または頬側に投与するための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、散布剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００３８】
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。例えば急性心筋梗塞および再灌流損傷の処置に、静脈内投薬が特に好ましい；この場合、増加性の静脈内投薬も可能である。
【００３９】
本発明により使用される化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知のやり方で行うことができる。これらの賦形剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【００４０】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明により使用される化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００４１】
非経腸投与で約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると、一般的に明らかになった。経口投与の量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.１ないし３０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００４２】
それにも関わらず、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００４３】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
例示的実施態様１は、２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オンである；この化合物は、ＷＯ９９／２４４３３の実施例１６に従って製造される。
例示的実施態様２は、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾール［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩三水和物である；この化合物は、ＷＯ９９／２４４３３の実施例３３６に従って製造される。
本発明により使用されるこれらの化合物のＰＤＥ−およびＰＤＥ５−阻害効果は、以下の通りに測定できる：
【００４４】
ＰＤＥ５阻害アッセイ
阻害効果は、Amersham Life Science により供給されるホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＧＭＰ−ＳＰＡ酵素アッセイを使用してアッセイする。アッセイは、製造者により指示される実験プロトコールに従って実施する。バキュロウイルス系で発現されたヒト組換えＰＤＥ５を使用する。反応速度が５０％まで低下する物質濃度を測定する。
例示的実施態様１および２は、このアッセイで各々０.６および０.７ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【００４５】
ＰＤＥ阻害アッセイ
組換えＰＤＥ１Ｃ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 796-806）、ＰＤＥ２Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997, 191, 89-95）、ＰＤＥ３Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485）、ＰＤＥ４Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993, 129, 239-247）、ＰＤＥ５Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147）、ＰＤＥ７Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476）、ＰＤＥ８Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 246, 570-577）、ＰＤＥ９Ａ（Fisher et al., J. Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564）、ＰＤＥ１０Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45）、ＰＤＥ１１Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707）を、pFASTBAC バキュロウイルス発現系（GibcoBRL）を利用して、Ｓｆ９細胞で発現させた。
【００４６】
試験物質を１００％ＤＭＳＯに溶解し、それらのＰＤＥ９Ａに対するインビトロ効果を測定するために連続希釈する。典型的には、２００μＭないし１.６μＭの連続希釈物を準備する（アッセイで生じる最終濃度：４μＭないし０.０３２μＭ）。希釈した物質溶液２μＬ分を、マイクロタイタープレート（Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA）のウェルに導入する。次いで、上記のＰＤＥ９Ａ調製物の希釈物５０μＬを添加する。ＰＤＥ９Ａ調製物の希釈物は、後のインキュベーションの間に、７０％より少ない基質が変換されるように選択する（典型的な希釈：１：１００００；希釈バッファー：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％ＢＳＡ）。基質［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) を、アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ）で１：２０００に、０.０００５μＣｉ／μＬの濃度に希釈する。最終的に、希釈基質５０μＬ（０.０２５μＣｉ）を添加することにより酵素反応を開始させる。アッセイ混合物を室温で６０分間インキュベートし、アッセイバッファーに溶解したＰＤＥ９Ａ阻害剤（例えば、ＷＯ／２００４／０２６２８６の実施例１の化合物、最終濃度１０μＭ）２５μｌの添加により反応を停止する。その直後に、１８ｍｇ／ｍＬの Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を含有する懸濁液２５μＬを添加する。マイクロタイタープレートをフィルムで密封し、室温で６０分間静置する。次いで、Microbeta シンチレーションカウンター（Wallac Inc., Atlanta, GA）中で、１ウェルにつき３０秒間プレートを測定する。物質濃度対阻害パーセントのグラフのプロットから、ＩＣ５０値を決定する。
【００４７】
組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１Ａに対する試験物質のインビトロの効果を、以下の調節を加えた上記のＰＤＥ９Ａ用のアッセイプロトコールに従い決定する：［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) を基質として使用する。反応を停止するための阻害剤溶液の添加は不要である。代わりに、基質およびＰＤＥのインキュベーションの後、すぐに上記の通りにイットリウムシンチレーション近接（proximity）ビーズを添加し、かくして反応を停止する。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ５Ａに対する対応する効果を測定するために、プロトコールをさらに以下の通りに調節する：ＰＤＥ１Ｃでは、さらに１０−７Ｍカルモジュリンおよび３ｍＭ ＣａＣｌ２を反応混合物に添加する。アッセイにおいて１μＭ ｃＧＭＰの添加によりＰＤＥ２Ａを刺激し、０.０１％のＢＳＡ濃度でアッセイする。ＰＤＥ１ＣおよびＰＤＥ２Ａに用いる基質は、［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）であり、ＰＤＥ５Ａには、［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）である。
【国際調査報告】
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