(57)【要約】  （ａ）コルチコステロイド、および（ｂ）一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを含む組合せ剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）コルチコステロイド、および（ｂ）一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを含む組合せ剤。
【請求項２】
（ｂ）Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストが、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンである、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
活性成分（ａ）および（ｂ）が、単一の医薬組成物の一部を形成することを特徴とする、請求項１または２に記載の組合せ剤。
【請求項４】
Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患を有するかまたは発症しやすい患者の処置における同時、併用、個別または連続使用のための併用製剤として、（ａ）コルチコステロイドおよび（ｂ）請求項１または２に定義のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを含む製品。
【請求項５】
（ｂ）請求項１または２に定義のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患を有するかまたは発症しやすいヒト患者または動物患者の処置のために（ａ）コルチコステロイドと組み合わせて、同時、併用、個別または連続使用するための説明書と共に含む、複数部分のキット。
【請求項６】
Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置における同時、併用、個別または連続使用のための、（ａ）コルチコステロイドおよび（ｂ）請求項１または２に定義のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを含むパッケージ。
【請求項７】
患者におけるＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置のために（ａ）コルチコステロイドと組み合わせて同時、併用、個別または連続使用するための薬剤の製造を目的とした、（ｂ）請求項１または２に定義のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項８】
患者におけるＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置のために（ｂ）請求項１または２に定義のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストと組み合わせて同時、併用、個別または連続使用するための薬剤の製造を目的とした（ａ）コルチコステロイドの使用。
【請求項９】
ヒト患者または動物患者におけるＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置における同時、併用、個別または連続使用のための薬剤の製造を目的とした、（ａ）コルチコステロイドおよび（ｂ）請求項１または２に定義のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項１０】
Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患または状態を有するかまたは発症しやすいヒト患者または動物患者を処置するための方法であって、（ｂ）請求項１または２に定義のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび（ａ）コルチコステロイドの有効量を該患者に同時、併用、個別または連続投与することを含む、方法。
【請求項１１】
呼吸器疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項４に記載の製品、請求項５に記載の複数部分のキット、請求項７から９に記載の使用、または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
コルチコステロイドが、デキサメタゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、フルチカゾン、フルニゾリド、リン酸デキサメタゾンナトリウムおよびそのエステル、ならびに６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタン−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸（Ｓ）−フルオロメチルエステルを含む群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せ剤、製品、複数部分のキット、パッケージ、使用または方法。
【請求項１３】
コルチコステロイドが、ブデソニドおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む群から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組合せ剤、製品、複数部分のキット、パッケージ、使用または方法。
【請求項１４】
コルチコステロイドがブデソニドである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組合せ剤、製品、複数部分のキット、パッケージ、使用または方法。
【請求項１５】
コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組合せ剤、複数部分のキット、パッケージ、使用または方法。
【請求項１６】
かかる組合せ剤、製品、複数部分のキットまたはパッケージが、同時、個別または連続使用のための、（ａ）ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、（ｂ）β２アゴニスト、（ｃ）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（ｄ）ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤、（ｅ）ｐ３８キナーゼ阻害剤および（ｆ）ＮＫ１受容体アゴニストから選択される（ｃ）他の活性化合物をさらに含む、請求項１から３に記載の組合せ剤、請求項４に記載の製品、請求項５に記載の複数部分のキット、または請求項６に記載のパッケージ。
【請求項１７】
活性化合物（ｃ）が、（ａ）ＰＤＥ ＩＶ阻害剤および（ｂ）β２アゴニストからなる群から選択される、請求項１６に記載の組合せ剤、製品、複数部分のキット、またはパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年５月３１日に出願されたスペイン特許出願番号第Ｐ２００４０１３１２に優先権を主張し、それは参照により包含される。
【０００２】
本発明は、ある抗ムスカリン剤とコルチコステロイドの新規組合せ剤および呼吸器疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
コルチコステロイドおよび抗ムスカリン剤、特にＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストは、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患の処置に有用な薬剤の２個のクラスである。
【０００４】
コルチコステロイドおよび抗ムスカリン剤は、効果的な療法であり得るが、強力かつ選択的活性を有し、そして有利な作用プロフィールを有する喘息およびＣＯＰＤ療法の臨床的必要性が存在する。
【０００５】
両クラスの薬剤は、併用使用が可能であることが知られている。国際特許出願ＷＯ０１７８７３６、ＷＯ０１７８７３９、ＷＯ０１７８７４１、ＷＯ０１７８７４３、ＷＯ０２３６１０６およびＷＯ０２４７６６７は、そのような組合せ剤のいくつかの例を記載する。
【０００６】
活性成分が、異なる生理学的経路により作用する薬剤の組合せは、治療的に有用であることが知られている。しばしば、治療的利点は、前記組合せ剤が、より低濃度の各活性成分を用いて治療的に有用な効果を達成し得るために生じる。これは、薬剤の副作用を最小限にすることを可能にする。故に、前記組合せ剤は、各活性成分が、標的疾患細胞以外の細胞中に臨床濃度より低い（subclinical）濃度で存在するように製剤され得る。それにも関わらず、前記組合せ剤は、両成分に応答する標的細胞に治療的に有効である。
【発明の開示】
【０００７】
驚くことに、式（Ｉ）の抗ムスカリン剤を、１個またはそれ以上のコルチコステロイドと共に用いたとき、予期せぬ有益な治療的効果が、呼吸管の炎症性または閉塞性疾患の処置において観察され得る。この効果を考慮して、本発明の医薬的組合せ剤は、常套法での単剤療法に用いた個々の化合物の場合よりも低用量で用いることができ、呼吸管における強い活性はまだ保持している。
【０００８】
従って、本発明は、（ａ）コルチコステロイドおよび（ｂ）式（Ｉ）
【化１】
2008500990.tif 000002
［式中、
Ｂは、フェニル環、１個またはそれ以上のヘテロ原子またはナフタレニルを含む５員から１０員のヘテロ芳香族基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルまたはビフェニル基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、またはフェニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ４または−ＣＦ３基、または所望により、例えばヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていて良い直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基（ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖低級アルキル基を示すか、または共に脂環式環を形成する。）を示すか；または、Ｒ１およびＲ２は共に、芳香族環、脂環式環またはヘテロ環式環を形成し、
【０００９】
ｎは、０から４の整数であり；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ６−、−ＣＲ６＝ＣＨ−、−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＮＲ６−基（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖低級アルキル基を示すか、またはＲ６およびＲ７は共に、脂環式環を形成する。）を示し；
ｍは、０から８の整数であり、ｍ＝０ならば、Ａは、−ＣＨ２−ではなく；
ｐは、１から２の整数であり、アゾニアビシクロ環中の置換基は、不斉炭素の全ての可能性のある配置を含む２、３または４位にあり得；
【００１０】
Ｄは、式ｉ）またはｉｉ）：
【化２】
2008500990.tif 000003
〔式中、Ｒ１０は、水素原子、ヒドロキシ基またはメチル基または−ＣＨ２ＯＨ基を示し；
Ｒ８は、
【化３】
2008500990.tif 000004
を示し、
Ｒ９は、１個から７個の炭素原子のアルキル基、２個から７個の炭素原子を含むアルケニル基、２個から７個の炭素原子を含むアルキニル基、３個から７個の炭素原子のシクロアルキル基、または下記：
【化４】
2008500990.tif 000005
から選択される基を示し、
ここで、Ｒ１１は、水素またはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖置換または非置換低級アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、同一かまたは異なり、水素および直鎖または分枝鎖低級アルキル基から選択される。）を示し、
そして、Ｑは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。〕
の基を示し；そして
Ｘは、一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンを示す。］
で示される、所望によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態の、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストを含む組合せ剤を提供する。
【００１１】
１個またはそれ以上の不斉炭素を有し得る上記の式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、全ての可能性のある立体異性体を含む。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲内である。
【００１２】
本明細書で用いるアルキル基は、典型的に低級アルキル基である。低級アルキル基は、好ましくは１個から８個、好ましくは１個から６個、およびより好ましくは１個から４個の炭素原子を含む。特に、そのようなアルキル基が、メチル、エチル、ｉ−プロピルを含むプロピル、またはｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基を含むブチルを示すことが好ましい。本明細書に記載の１個から７個の炭素原子を含むアルキル基は、上記のＣ１−４アルキル基または直鎖もしくは分枝鎖ペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル基であり得る。
【００１３】
本明細書に記載の２個から７個の炭素原子を有するアルケニル基は、エテニル、または直鎖もしくは分枝鎖プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルもしくはヘプテニルのような直鎖または分枝鎖基である。二重結合は、末端結合上のような、アルケニル基中のいかなる位置でもよい。
【００１４】
本明細書に記載の２個から７個の炭素原子を有するアルキニル基は、エチニル、プロピニル、または直鎖もしくは分枝鎖ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルもしくはヘプチニルのような直鎖または分枝鎖基である。三重結合は、末端結合上のような、アルキニル基中のいかなる位置でもよい。
【００１５】
本明細書に記載のアルコキシ基は、典型的に低級アルコキシ基、すなわち１個から６個の炭素原子、好ましくは１個から４個の炭素原子を含む基であり、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖である。好ましいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
【００１６】
本明細書に記載の脂環式基または環は、他に記載がなければ、典型的に３個から８個の炭素原子、好ましくは３個から６個の炭素原子を含む。３個から６個の炭素原子の脂環式環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００１７】
本明細書に記載の芳香環は、典型的に５個から１４個、好ましくは５個から１０個の炭素原子を含む。芳香族基の例には、シクロペンタジエニル、フェニルおよびナフタレニルが含まれる。
【００１８】
本明細書に記載のヘテロ環式基またはヘテロ芳香族基は、典型的に、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、５、６または７員の基のような５員から１０員の基である。典型的に、１、２、３または４個のヘテロ原子、好ましくは１個または２個のヘテロ原子が存在する。ヘテロ環式基またはヘテロ芳香族基は、単環または二環もしくはそれ以上の縮合環（少なくとも１個の環が、ヘテロ原子を含む。）であり得る。ヘテロ環式基の例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリルおよびチエニルが含まれる。ヘテロ芳香族基の例には、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリルおよびピラゾリルが含まれる。
【００１９】
本明細書で用いるハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子が含まれる。
【００２０】
一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンの例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸またはメタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸またはマレイン酸のような有機酸から誘導されたアニオンである。さらに、上記酸の混合物も使用可能である。
【００２１】
好ましくは、本発明のＭ３アンタゴニストは、式（Ｉ）
【化５】
2008500990.tif 000006
［式中、
Ｂが、フェニル環、１個またはそれ以上のヘテロ原子またはナフタレニルを含むＣ４〜Ｃ８ヘテロ芳香族基、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルまたはビフェニル基；であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、またはフェニル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ４または−ＣＦ３基、または所望により、例えばヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていて良い直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基（ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖低級アルキル基を示すか、または共に脂環式環を形成する。）を示すか；または、Ｒ１およびＲ２が共に、芳香族環、脂環式環またはヘテロ環式環を形成し、
【００２２】
ｎが、０から４の整数であり；
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＲ６−、−ＣＲ６＝ＣＨ−、−ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＮＲ６−基（ここで、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖低級アルキル基で示されるか、またはＲ６およびＲ７は共に、脂環式環を形成する。）を示し；
ｍが、０から８の整数であり、ｍ＝０ならば、Ａが、−ＣＨ２−ではなく；
ｐが、１から２の整数であり、アゾニアビシクロ環中の置換基が、不斉炭素の全ての可能性のある配置を含む２、３または４位にあり得；
【００２３】
Ｄが、式ｉ）またはｉｉ）：
【化６】
2008500990.tif 000007
〔式中、Ｒ１０が、水素原子、ヒドロキシ基またはメチル基または−ＣＨ２ＯＨ基を示し；
そして、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、
【化７】
2008500990.tif 000008
を示し、
ここで、Ｒ１１が、水素またはハロゲン原子、または直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル基を示し、
そして、Ｑが、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。〕
の基を示し；そして
Ｘが、一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンを示す。］
を有する、所望によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態のものである。
【００２４】
（ａ）コルチコステロイドおよび（ｂ）式（Ｉ）
【化８】
2008500990.tif 000009
［式中、
Ｂが、フェニル基を示し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素原子を示し、
ｍが、１から３の整数を示し；
ｎが０であり；
Ａが、−Ｏ−および−ＣＨ２−から選択される基であり；
ｐが、１から２の整数であり；アゾニアビシクロ環中の置換基が、不斉炭素の全ての可能性のある配置を含む２、３または４位にあり得；
−ＯＣ（Ｏ）Ｄが、２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシおよび（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシから選択され；そして
Ｘが、一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンを示す。］
で示される、所望によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態の、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストを含む組合せ剤は、本発明の好ましい態様である。
【００２５】
１個またはそれ以上の不斉炭素を有し得る上記の式（Ｉ）で示される本発明のＭ３アンタゴニストは、全ての可能性のある立体異性体を含む。単一の異性体および異性体の混合物は、本発明の範囲内である。
【００２６】
エステル基、−ＯＣ（Ｏ）Ｄが、３位に四級窒素原子を含む環と結合するＭ３アンタゴニストが、とりわけ好ましい。
【００２７】
記載のＭ３アンタゴニストを、所望により、それらの純粋なエナンチオマー、その混合物またはそれらのラセミ体の形態で用いることができる。典型的に、−ＯＣ（Ｏ）Ｄ基を担持する炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。
【００２８】
臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、臭化（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよび臭化（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンのうち１個を、本発明のＭ３アンタゴニストとして用いることがとりわけ好ましい。
【００２９】
従って、本発明は、（ａ）コルチコステロイド、および（ｂ）一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンであるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを含む組合せ剤を提供する。典型的に、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストは、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンである。
【００３０】
典型的に、前記組合せ剤には、単一の医薬組成物の一部を形成する活性成分（ａ）および（ｂ）が含まれる。
【００３１】
誤解を避けるために、上記の式および用語３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンは、例えば水溶液中の、解離型、部分的解離型または非解離型の塩を包含することを意味する。化合物の異なる塩は、溶媒和物、すなわち水和物の形態で存在し得、全てのこれらの形態もまた本発明の範囲内である。さらに、化合物の異なる塩および溶媒和物は、本発明の範囲内で不定形または多形体で存在し得る。
【００３２】
また、ヒト患者または動物患者の処置における同時、個別または連続使用のための併用製剤としての、（ａ）コルチコステロイドおよび（ｂ）式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを含む製品を提供する。典型的に、前記製品は、ヒト患者または動物患者におけるＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置における同時、個別または連続使用用である。
【００３３】
本発明はさらに、ヒト患者または動物患者におけるＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置における同時、併用、個別または連続使用のための医薬の製造を目的とした、（ａ）コルチコステロイドおよび（ｂ）式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００３４】
また、ヒト患者または動物患者におけるＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置のための（ａ）コルチコステロイドと組み合わせて同時、併用、個別または連続使用するための医薬の製造を目的とした、（ｂ）式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００３５】
また、（ｂ）式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストとの同時、併用、個別または連続共投与による、ヒト患者または動物患者におけるＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置における使用のための医薬の製造を目的とした、（ａ）コルチコステロイドの使用を提供する。
【００３６】
本発明はまた、（ａ）コルチコステロイドとの同時、併用、個別または連続共投与により、ヒト患者または動物患者におけるＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置に使用するための医薬の製造を目的とした、（ｂ）式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００３７】
本発明はさらに、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患を有するかまたは発症しやすいヒト患者または動物患者を処置する方法であって、有効量の（ｂ）式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび（ａ）コルチコステロイドを該患者に同時、併用、個別または連続投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
典型的に、該呼吸器疾患は、喘息、急性もしくは慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支過敏症または鼻炎、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００３９】
好ましくは、該患者はヒトである。
【００４０】
また、（ａ）コルチコステロイド；および、（ｂ）式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを、（ｃ）薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
本発明はまた、（ｂ）式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患を有するかまたは発症しやすいヒト患者または動物患者の処置のために（ａ）コルチコステロイドと合わせて、同時、併用、個別または連続使用するための説明書と共に含む複数部分のキットを提供する。
【００４２】
さらに、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置における同時、併用、個別または連続使用のための、（ｂ）式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび（ａ）コルチコステロイドを含むパッケージを提供する。
【００４３】
さらに、同時、個別または連続使用のための、（ａ）ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、（ｂ）β２アゴニスト、（ｃ）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（ｄ）ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤、（ｅ）ｐ３８キナーゼ阻害剤および（ｆ）ＮＫ１受容体アゴニストから選択される（ｃ）他の活性成分をさらに含む、上記の組合せ剤、製品、複数部分のキットまたはパッケージを提供する。典型的に、さらなる活性成分（ｃ）は、（ａ）ＰＤＥ ＩＶ阻害剤および（ｂ）β２アゴニストからなる群から選択される。
【００４４】
（ｂ）式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび（ａ）コルチコステロイドのみを活性化合物として含む組合せ剤、製品、複数部分のキットまたはパッケージは、本発明の態様である。
【００４５】
ヒト患者または動物患者におけるＭ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置における同時、併用、個別または連続使用のための医薬の製造を目的とした、いかなる他の活性化合物もなしの、ｂ）式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよび（ａ）コルチコステロイドの使用もまた、本発明の態様である。
【００４６】
本発明の組合せ剤で使用される好ましいコルチコステロイドは、プレドニゾロン、メチルプレゾニドン、デキサメタゾン、ナフロコート（naflocort）、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトン、アセポン酸メチルプレゾニドン、パルミチン酸デキサメタゾン、トリプレダン（tipredane）、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート（prednicarbate）、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレゾニドン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレゾニドン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタソール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニゾリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレゾニドンナトリウムおよびヒドロコルチゾンプロブテート（hydrocortisone probutate）である。
【００４７】
本発明の特に好ましいコルチコステロイドは、デキサメタゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、フルチカゾン、フルニゾリド、リン酸デキサメタゾンナトリウムおよびそのエステル、ならびに６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタン−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸（Ｓ）−フルオロメチルエステルである。
【００４８】
本発明のさらにより好ましいコルチコステロイドは、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニドおよびプロピオン酸フルチカゾンの、所望によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、および所望によりそれらの薬理学的に適合する酸付加塩の形態である。さらにより好ましくは、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、シクレソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンである。本発明の最も好ましいコルチコステロイドは、ブデソニドおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンである。
【００４９】
本発明の範囲内のコルチコステロイドへの言及にはコルチコステロイドから形成され得るその塩または誘導体への言及が含まれる。可能性のある塩または誘導体の例には、ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩（pivaiate）、ファルネシル酸塩、アセポン酸塩、スレプタン酸塩、プレドニカルベート、フロ酸塩またはアセトニドが含まれる。いくつかの場合に、コルチコステロイドは、それらの水和物の形態でも存在し得る。
【００５０】
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストと、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、シクレソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンから選択されるコルチコステロイドとの組合せ剤である。
【００５１】
本発明の特に好ましい態様は、式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストと、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、シクレソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンから選択されるコルチコステロイドとの組合せ剤である。
【００５２】
本発明の他の態様は、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、臭化（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、および臭化（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群から選択されるＭ３アンタゴニストと、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、シクレソニドおよびプロピオン酸フルチカゾンから選択されるコルチコステロイドとの組合せ剤である。
【００５３】
本発明の１つの態様によれば、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であり、コルチコステロイドは、ベクロメタゾン誘導体、特にジプロピオン酸ベクロメタゾンである。
【００５４】
本発明の他の態様によれば、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であり、コルチコステロイドは、ブデソニドである。
【００５５】
本発明の組合せ剤は、所望により、呼吸器疾患の処置に有用であると知られている１個またはそれ以上のさらなる活性物質、例えばＰＤＥ４阻害剤、β２アゴニストまたはグルココルチロイド、ロイコトリエンＤ４阻害剤、ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤および／またはＮＫ１受容体アンタゴニストなどを含み得る。
【００５６】
Ｍ３アンタゴニストおよびコルチコステロイドと組合せ得る、適するＰＤＥ４阻害剤の例は、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、ピクラミラスト（piclamilast）、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト（lirimilast）、ロフルミラスト、シロミラスト、６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリンヒドロクロライド、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０３／０９７６１３およびＰＣＴ／ＥＰ０３／１４７２２、ならびにスペイン特許出願番号Ｐ２００３０２６１３において請求される化合物である。
【００５７】
Ｍ３アンタゴニストおよびコルチコステロイドと組合せ得る、適するβ２アゴニストの例は、アルフォルモテロール（arformoterol）、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール、クレンブテロール（clenbuterol）、ドペキサミン、フェノペロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブテモール（levosalbutamol）、マブテロール、メルアドリン、メタプロテネロール（metaprotenerol）、ノロミロール（nolomirole）、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール（rimoterol）、サルブタモール、サルメファモール（salmefamol）、サルメテロール、シベナデット（sibenadet）、ソテネロット（sotenerot）、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９７９７、ＧＳＫ−６７８００７、ＧＳＫ−６４２４４４、ＧＳＫ−１５９８０２、ＨＯＫＵ−８１、（−）−２−［７（Ｓ）−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドヒドロクロライド一水和物、カルモテロール、ＱＡＢ−１４９および５−［２−（５，６−ジエチルインダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールおよび１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールであって、所望によりそれらのラセミ体、それら��エナンチオマー、それらのジアステレオマー、およびそれらの混合物の形態であって良く、および所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩の形態であって良い。
【００５８】
Ｍ３アンタゴニストおよびコルチコステロイドと組合せ得る、適するＬＴＤ４アンタゴニストの例は、トメルカスト（tomelukast）、イブジラスト、ポビルカスト（pobilukast）、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、リトルカスト（ritolukast）、ベルルカスト（verlukast）、スルカスト（sulukast）、シナルカスト（cinalukast）、イラルカストナトリウム、モンテルカストナトリウム、４−［４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル］フェニル］−４−オキソ酪酸、［［５−［［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル］チオ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ］酢酸、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、５−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４，６−ジチアオクタン酸ナトリウム塩；３−［１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）ビニル］フェニル］−１−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピルスルファニル］メチルスルファニル］プロピオン酸ナトリウム塩、６−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａ］−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−９（１Ｈ）−オン、４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸、（Ｒ）−３−メトキシ−４−［１−メチル−５−［Ｎ−（２−メチル−４，４，４−トリフルオロブチル）カルバモイル］インドール−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド、（Ｒ）−３−［２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）インドール−５−カルボキサミド、（＋）−４（Ｓ）−（４−カルボキシフェニルチオ）−７−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−５（Ｚ）−ヘプテン酸およびＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０３／１２５８１において請求される化合物である。
【００５９】
Ｍ３アンタゴニストおよびコルチコステロイドと組合せ得る、適するｅｇｆｒキナーゼ阻害剤の例は、パリフェルミン、セツキシマブ、ゲフィニチブ、レピフェルミン、エルロチニブ塩酸塩、カネルチニブ（canertinib）二塩酸塩、ラパチニブ、およびＮ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）−２（Ｅ）−ブテナミドである。
【００６０】
Ｍ３アンタゴニストおよびコルチコステロイドと組合せ得る、適するｐ３８キナーゼ阻害剤の例は、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモッド（doramapimod）、５−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）−６Ｈ−ピリミド［３，４−ｂ］ピリダジン−６−オン、４−アセタミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド、ＳＣＩＯ−４６９（Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2)に記載される：Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882に記載されるＡｂｓｔ  ＰＩＩ−７およびＶＸ−７０２）である。
【００６１】
Ｍ３アンタゴニストおよびコルチコステロイドと組合せ得る、適するＮＫ１受容体アンタゴニストの例は、ノルピタンチウム（nolpitantium）ベシル酸塩、ダピタント、ラネピタント、ボフォピタント（vofopitant）塩酸塩、アプレピタント、エズロピタント、Ｎ−［３−（２−ペンチルフェニル）プロピオニル］−スレオニル−Ｎ−メチル−２，３−デヒドロチロシル−ロイシル−Ｄ−フェニルアラニル−アロ−スレオニル−アスパラギニル−セリンＣ−１．７−Ｏ−３．１ラクトン、１−メチルインドール−３−イルカルボニル−［４（Ｒ）−ヒドロキシ］−Ｌ−プロリル−［３−（２−ナフチル）］−Ｌ−アラニンＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］キノリン−４−カルボキサミド、３−［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルフォリン−４−イルメチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−ホスフィン酸ビス（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）塩；［３−［２（Ｒ）−［１（Ｒ）−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニルメチル］−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ホスホン酸  １−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール（１：２）塩、塩酸１’−［２−［２（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルフォリン−２−イル］エチル］スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−４’−ピペリジン］２（Ｓ）−オキシドおよびEur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664に記載される化合物ＣＳ−００３である。
【００６２】
本発明の組合せ剤は、Ｍ３ムスカリン受容体およびコルチコステロイドの同時、併用または連続的拮抗作用による改善に感受性の全ての疾患の処置に使用され得る。従って、本発明には、これらの疾患の処置方法、ならびにこれらの疾患の処置のための薬剤の製造における本発明の組合せ剤の使用が含まれる。
【００６３】
そのような疾患の好ましい例は、気管支拡張薬の使用が、有益な効果を有すると期待される呼吸器疾患、例えば喘息、急性または慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【００６４】
組合せ剤中の活性化合物、すなわち、本発明のＭ３アンタゴニスト、コルチコステロイドおよび全ての他の任意な活性化合物を、同じ医薬組成物中で一緒に、または同じかまたは異なる経路による個別、同時、併用または連続投与を意図した異なる医薬組成物で投与することができる。
【００６５】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置のためのコルチコステロイドと組み合わせて、同時、併用、個別または連続使用するための説明書と共に含む、複数部分のキットを提供する。
【００６６】
好ましい態様において、本発明は、一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストを、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置のためにコルチコステロイドと組み合わせて同時、併用、個別または連続使用するための説明書と共に含む複数部分のキットを提供する。
【００６７】
他の態様において、本発明は、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置における同時、併用、個別または連続使用のための、式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドを含むパッケージを提供する。
【００６８】
他の態様において、本発明は、Ｍ３拮抗作用に応答する呼吸器疾患の処置における同時、併用、個別または連続使用のための、式（Ｉ）のＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に一価または多価酸の薬学的に許容されるアニオンであるアニオンＸを有する塩形態の３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（特に、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン）であるＭ３ムスカリン受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドを含むパッケージから構成される。
【００６９】
本発明の好ましい態様において、組合せ剤中の活性化合物は、共通の送達デバイスからの吸入により投与され、それらは、同じかまたは異なる医薬組成物中に製剤され得る。
【００７０】
最も好ましい態様において、本発明のＭ３アンタゴニストおよびコルチコステロイドは、両方とも同じ医薬組成物中に存在し、共通の送達デバイスからの吸入により投与される。
【００７１】
１つの局面において、本発明は、活性成分（ａ）および（ｂ）が、単一の医薬組成物の部分を形成することを特徴とする、本明細書中に定義される組合せ剤を提供する。
【００７２】
他の局面において、本発明は、Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニスト、コルチコステロイドおよび所望により他の添加物および／または担体が、それ自体公知の方法により混合および加工されることを特徴とする、本明細書中に定義される医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７３】
組合せ剤中の活性化合物、すなわち、本発明のＭ３アンタゴニスト、コルチコステロイドおよび全ての他の任意の活性化合物を、処置されるべき疾患の性質に依存して、任意の適する経路、例えば、（シロップ、錠剤、カプセル、ロゼンジ、制御放出型調製物、速溶性組成物、ロゼンジなどとして）経口的に；（クリーム、軟膏、ローション、鼻腔用スプレーまたはエアロゾルなどとして）局所的に；注射により（皮下、皮内、筋肉内、静脈内など）または吸入（乾燥粉末、溶液、分散液などとして）により投与することができる。
【００７４】
前記医薬製剤は、都合良くは、単位用量剤形で提供でき、かつ薬学分野でよく知られている何らかの方法により製造され得る。全ての方法には、活性成分（複数可）を担体と結合させる工程が含まれる。典型的に、前記製剤を、活性成分を液体担体または微粉化した固体担体または両方と均一および密接に結合させ、その後、必要であれば産物を所望の製剤に成形することにより製造する。
【００７５】
経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれ一定量の活性成分を；粉末または顆粒としてか；水性液体または非水性液体中、溶液または懸濁液としてか；または、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個別単位として供され得る。前記活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして供され得る。
【００７６】
シロップ製剤は、典型的に、液体担体、例えばエタノール、ピーナッツ油およびオリーブ油のような天然、合成または半合成油、グリセリンまたは水中、香味剤、甘味剤および／または着色剤と共に、化合物または塩の懸濁液または溶液から構成される。
【００７７】
前記組成物が錠剤形のとき、固形製剤を製造するために常用される何らかの医薬的担体を用いることができる。そのような担体の例には、セルロース、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸塩またはステアリン酸、タルク、セラチン、アカシア、デンプン、ラクトースおよびスクロースが含まれる。
【００７８】
錠剤は、所望により１個またはそれ以上の副成分と共に、圧縮または成形により作製され得る。圧縮された錠剤は、粉末または顆粒のような自由に流動する形態の活性成分を適する機械で圧縮することにより製造され得、所望により結合剤、滑剤、不活性希釈剤、滑剤、界面活性剤または分散剤と混合されて良い。成形錠剤は、活性化合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、所望により乾燥またはふるい分け工程を含む、粉末混合物の混合を適する機械中で成形することにより作製され得る。錠剤は、所望により被覆されるかまたは割線を入れてよく、かつその中の活性成分の修飾された（すなわち、遅延または制御）放出を提供するように製剤され得る。
【００７９】
前記組成物がカプセルの形態であるとき、任意の慣用のカプセル封入、例えば硬ゼラチンカプセル中に上記の担体を用いるのが適する。前記組成物が、軟ゼラチンカプセルの形態であるとき、分散液または懸濁液の製造に常用される任意の医薬的担体、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油などが考慮され得、そして軟ゼラチンカプセル中に封入される。
【００８０】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入剤または吸入器での使用のための、異なる初めの包装システム（例えばゼラチン製の例えばカプセルおよびカートリッジ、または例えば薄板状アルミニウムホイルのブリスターなど）で供され得る。
【００８１】
前記製剤の包装は、単位用量または複数用量送達に適し得る。複数用量送達の場合には、前記製剤は、予め定量され得るかまたは使用時に定量され得る。従って、乾燥粉末吸乳剤は、３個の群：（ａ）単一用量、（ｂ）複数単位用量、および（ｃ）複数用量デバイスに分類される。
【００８２】
製剤には、一般的に、本発明の化合物およびラクトースまたはデンプンのような適する粉末基剤（担体物質）の吸入ための粉末混合物が包含される。ラクトースの使用が好ましい。それぞれのカプセルまたはカートリッジには、典型的に、２μｇから４００μｇの各治療的活性成分が含まれ得る。あるいは、活性成分（複数可）は、賦形剤なしで供され得る。
【００８３】
第一型の単一用量吸入剤について、単一用量は、ほとんど硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により量り入れられている。カプセルを、別個の箱または容器から取り出し、かつその吸入剤の受容部位に挿入しなければならない。次に、前記カプセルを開けるか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉末を飛散させるか、排出させるために、吸気流が通ることを可能にしなければならない。吸入後、空カプセルを吸入器から再び取り外さなければならない。ほとんどの場合、ある患者に困難かつ煩わしいであろう操作である吸入器の分解が、カプセルの挿入および取り外しに必要とされる。吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、（ａ）周囲空気からの吸湿に対する弱い保護、（ｂ）カプセルが崩壊または分離をもたらす極度の相対湿度に前もって暴露された後の、開封またはせん孔の問題、および（ｃ）カプセル断片の吸入可能性である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている（例えば、Nielsen et al, 1997）。
【００８４】
いくつかのカプセル吸入器は、ＷＯ９２／０３１７５に記載の通り、貯蔵庫を有し、そこから個々のカプセルが収納チャンバーに移ることができ、そこで、せん孔および排出が成される。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらには、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数単位用量型の吸入器が含まれる。
【００８５】
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも優れた薬剤の湿度保護をもたらす。粉末の利用は、カバーならびにブリスターホイルをせん孔すること、またはカバーホイルを剥離することにより可能である。ブリスターストリップをディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空のストリップを除去することが患者にとって不便である。それ故、そのような装置はしばしば、ストリップの輸送およびブリスターポケットの開口に用いる技術を含む、組み込み用量システムを用い、廃棄可能である。
【００８６】
複数用量吸入器には、予め測定された量の粉末剤形が含まれない。それらは、比較的大きな容器、および患者により用いられるべき用量測定方式（principle）で構成される。前記容器は、容積置換（volumetric displacement）により粉末の医薬物質から個々に分離される複数用量を担持する。回転可能膜（例えば、ＥＰ００６９７１５）またはディスク（例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３）、回転可能シリンダー（例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２）および回転可能錐台（例えば、ＷＯ９２／００７７１）を含む様々な用量測定方式が存在し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有する。他の複数用量デバイスは、送達チャンバーまたは空気路へ容器から一定量の粉末を移動させるために、局部または円周のくぼみを有する測定用スライド（例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３）または測定用プランジャー（例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）を有する。
【００８７】
再現性のある用量測定は、複数用量デバイスにとって主要な問題の１つである。
【００８８】
粉末製剤は、用量測定カップまたは空洞の充填は、ほとんどが重力の影響下であるため、良好および安定な流動性を示さなければならない。
【００８９】
再充填された単一用量および複数単位用量吸入器について、用量測定精度および再現性は、製造業者により保証され得る。他方で、複数用量吸入器は、より多数の用量を含み得るが、一方、投与準備の処理数は、一般的に減少する。
【００９０】
複数用量デバイス中の吸気流が、しばしば用量測定空洞を真っ直ぐ横切り、かつ、複数用量吸入器の大量および固定用量測定システムが、この吸気流により撹拌され得ないため、粉末塊が空洞から単に取り込まれ、放出中にほとんど脱凝集されない。
【００９１】
その結果、個別の崩壊手段が必要である。しかしながら、実際のところ、それらは常に吸入器デザインの一部であるというわけではない。複数用量デバイス中の多数の用量のため、デバイス中の残りの用量に影響することなく、空気路の内壁への粉末の付着および脱凝集手段を最小化し、および／またはこれらの部分の定期的清掃を可能にしなければならない。いくつかの複数用量吸入器は、規定回数の用量を摂取後に取り替えられ得る使い捨て薬剤容器を有する（例えば、ＷＯ９７／０００７０３）。使い捨て薬剤容器を有するそのような半永久的複数用量吸入器に関して、薬剤蓄積を防ぐための要求は、さらに厳しい。
【００９２】
乾燥粉末吸入器を介する適用とは別に、本発明の組成物は、噴射ガスを介して操作されるエアロゾルか、または吸入可能粒子の霧が得られるように薬理学的活性物質の溶液を高圧下でスプレーすることができる、いわゆる噴霧器（atomiser）により投与され得る。これらの噴霧器の利点は、噴射ガスの使用が、全く不必要であることである。
【００９３】
そのような噴霧器は、参照によりその内容が本明細書の一部を構成する、例えばＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１４４６８号および国際特許出願ＷＯ９７／１２６８７号に記載される。
【００９４】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば水溶液または懸濁液として、または適する液化噴射剤の使用により定量用量吸入器のような加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤され得る。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁液か溶液のどちらかであり得、一般的に、活性成分（複数可）およびフルオロカーボンまたは水素を含むクロロフルオロカーボン、またはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、とりわけ１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物のような適する噴射剤を含む。二酸化炭素または他の適するガスもまた、噴射剤として使用できる。エアロゾル組成物は、噴射剤以外の賦形剤を含まなくて良いか、または所望により界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、および共溶媒、例えばエタノールのような当業者によく知られているさらなる製剤賦形剤を含んでいて良い。加圧式製剤は、典型的に、バルブ（例えば、定量バルブ）で封をされ、マウスピースを備えたアクチュエータ中に組み込まれたキャニスター（例えば、アルミニウムキャニスター）中に保持され得る。
【００９５】
吸入による投与のための薬剤は、所望により、制御された粒子サイズを有する。気管支系への吸入に最適な粒子サイズは、通常、１−１０μ、好ましくは２−５μである。約２０μのサイズを有する粒子は、典型的に、末梢気道に達するために吸入されるときには大きすぎる。これらの粒子サイズを達成するため、もたらされる活性成分の粒子を、常套法、例えば微粒子化法または超臨界流体法によりサイズを低下することができる。所望の画分を、空気分級またはふるい分けにより分離することができる。好ましくは、前記粒子は結晶であり得る。
【００９６】
微粉化粉末で多用量の再現性を達成することは、それらの流動性の悪さおよび極度の凝集性のために困難である。乾燥粉末組成物の効果を改善するため、前記粒子は、吸入器中では大きく、呼吸管へ放出されるときには小さくなければならない。故に、ラクトース、マンニトールまたはグルコースのような賦形剤が、典型的に用いられる。賦形剤の粒子サイズは、通常、本発明の吸入薬剤よりも大きいであろう。前記賦形剤がラクトースであるとき、それは典型的に、粉末ラクトース、好ましくは結晶性アルファラクトース一水和物として存在し得る。
【００９７】
加圧エアロゾル組成物は、典型的に、バルブ、とりわけ定量バルブ付きキャニスターに充填され得る。キャニスターは、所望により、可塑性物質、例えば、ＷＯ９６／３２１５０に記載のフルオロカーボンポリマーで被われていて良い。キャニスターは、口腔送達に適するアクチュエータ中に組み込まれ得る。
【００９８】
経鼻送達用の典型的な組成物には、吸入用の上記のもの、およびさらに、所望により緩衝液、抗菌剤、粘膜接着剤、等張性修飾剤および粘度修飾剤のような常用の賦形剤と組み合わせて、水のような不活性ビヒクル中、溶液または懸濁液の形態の非加圧性組成物が含まれ、それらは、鼻用ポンプにより投与され得る。
【００９９】
典型的な皮膚および経皮製剤には、常套の水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローション、またはペーストが含まれるか、または薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
【０１００】
本発明で用いられ得る（ａ）コルチコステロイドおよび（ｂ）Ｍ３ムスカリン受容体アンタゴニストの比は、様々である。活性物質（ａ）および（ｂ）は、それらの溶媒和物または水和物の形態で存在し得る。化合物（ａ）および（ｂ）の選択に依存して、本発明の範囲内で用いられ得る重量比は、様々な塩形態の異なる分子量に基づいて変化する。本発明の医薬的組合せ剤は、典型的に（ｂ）：（ａ）を、１：１００から１００：１、好ましくは１：５０から５０：１の範囲の重量比で（ａ）および（ｂ）を含み得る。
【０１０１】
下記に記載の重量比は、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンとして表される化合物（ｂ）、ならびに本発明に特に好ましいブデソニドおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンであるコルチコステロイドに基づく。
【０１０２】
本発明の医薬的組合せ剤は、（ａ）およびブデソニドの場合（ｂ）を、例えば１：１０から５０：１０、好ましくは１：５から１０：１、好ましくは１：４から５：１、最も好ましくは１：２から２：１の範囲の（ｂ）：（ａ）の重量比で含む。
【０１０３】
（ａ）および（ｂ）の組合せを含む本発明の医薬組成物は、通常、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびブデソニドが、単一用量当たり５から５０００μｇ、好ましくは１０から２０００μｇ、より好ましくは１５から１０００μｇ、さらに好ましくは２０から８００μｇの用量で共に存在するように投与される。
【０１０４】
例えば、本発明の範囲をそれに限定するものではないが、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを（ｂ）として用い、そしてブデソニドを（ａ）として用いる組合せ剤である本明細書の組成物には、例えば２０から１０００μｇの臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよび５０から５００μｇのブデソニドが含まれ得る。
【０１０５】
例えば、本発明の活性物質の組合せ剤は、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンの場合の（ａ）を、（ｂ）：（ａ）が約１：１００から５０：１、好ましくは１：５０から３０：１、好ましくは１：１０から２０：１、最も好ましくは１：５から１０：１の範囲の重量比で含む。
【０１０６】
（ａ）および（ｂ）の組合せを含む本発明の医薬組成物は、通常、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよびジプロピオン酸ベクロメタゾンが、単一用量当たり５から５０００μｇ、好ましくは５０から２０００μｇ、より好ましくは１００から１０００μｇ、さらにより好ましくは２００から８００μｇの投与量で共に存在するように投与される。
【０１０７】
例えば、本発明の範囲をそれに限定するものではないが、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンを（ｂ）として用い、そしてジプロピオン酸ベクロメタゾンを（ａ）として用いる組合せ剤である本発明の組成物は、例えば２０から１０００μｇの臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンおよび２０から８００μｇのジプロピオン酸ベクロメタゾンを含み得る。
【０１０８】
本発明の組合せ剤に適用され得る可能性のある用量の上記の例は、一回適用当たりの投与量について言及すると理解される。しかしながら、これらの例は、本発明の組合せ剤を多数回投与する可能性を除くものとして理解されてはならない。薬剤を必要とする患者に依存して、多数回の吸入適用を受け得る。例として、患者は、本発明の組合せ剤を、例えば各処置日の朝に２回または３回（例えば、ＭＤＩなどの粉末吸入器で２または３回吸入）受け得る。上記の用量例は、一回適用当たり（すなわち、吸入当たり）の用量例としてのみ理解されるべきであるため、本発明の組合せ剤の多数回適用は、上記例の複数倍用量に至る。本発明の組合せ剤の適用は、例えば１日１回か、または抗コリン剤の作用期間に依存して、１日２回、または２または３日毎に１回、または“必要に応じて”いつでも（不定期に１日３回またはそれ以上）可能である。
【０１０９】
好ましくは、前記組成物は、患者が、１回用量を投与し得るように、単位投与量形態、例えば錠剤、カプセルまたは定量エアロゾル用量である。
【０１１０】
各用量には、２０μｇから１０００μｇ、好ましくは５０μｇから４００μｇの本発明のＭ３アンタゴニストまたはそれらの医薬的に許容される塩、および１μｇから８００μｇ、好ましくは２０μｇから５００μｇの本発明のコルチコステロイドが適当に含まれる。
【０１１１】
治療効果を達成するために必要な各活性剤の量は、もちろん、特定の活性剤、投与経路、処置を受ける対象、および処置される特定の障害または疾患により変化する。
【０１１２】
活性成分は、所望の活性を示すのに十分に、１日に１回から６回投与され得る。好ましくは、前記活性成分は、１日に１回から２回投与される。
【０１１３】
全ての活性剤は、同時に投与されるか、または時間内に非常に間近に投与されると考えられる。あるいは、１個または２個の活性剤を朝に摂取し、その他（複数可）をその日の午後に摂取する。または、もう１つの計画において、１個または２個の活性剤を１日２回摂取し、その他（複数可）を、１日２回行われる投薬のうち１回と同時に、または別個に１日１回摂取することができる。好ましくは少なくとも２個、より好ましくは全ての活性剤を、同時に共に摂取することであろう。好ましくは、少なくとも２個、より好ましくは全ての活性剤を、混合剤として投与することができる。
【０１１４】
本発明の活性物質組成物は、好ましくは吸入器、とりわけ乾燥粉末吸入器を用いて送達される吸入のための組成物形態で投与されるが、しかしながら、任意の他の形態または非経腸適用もしくは経口適用が可能である。ここで、吸入組成物の適用は、好ましい適用形態、とりわけ閉塞性肺疾患の治療においてまたは喘息の処置のための好ましい適用形態の具体例である。
【０１１５】
下記の調製物形態を、製剤例として記載する：
【実施例】
【０１１６】
実施例１  吸入可能粉末
【表１】
2008500990.tif 000010
【０１１７】
実施例２  吸入可能粉末
【表２】
2008500990.tif 000011
【０１１８】
実施例３  吸入可能粉末
【表３】
2008500990.tif 000012
【０１１９】
実施例４  吸入可能粉末
【表４】
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【０１２０】
実施例５  吸入可能粉末
【表５】
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【０１２１】
実施例６  エアロゾル
【表６】
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【０１２２】
実施例７  エアロゾル
【表７】
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【０１２３】
薬理学的活性
驚くことに、式（Ｉ）の抗ムスカリン剤を、１個またはそれ以上のコルチコステロイドと共に用いたとき、呼吸管の炎症性または閉塞性疾患の処置において予期しない有益な治療効果が観察され得る。この効果を考慮して、本発明の医薬的組合せ剤を、常用法での単剤療法で用いる個々の化合物の場合よりも、より少用量で用いることができる。このことは、例えばコルチコステロイドが投与されるときに起こり得るような望まれない副作用を減じる。
【０１２４】
上記の組成物は、式ＩのＭ３アンタゴニストがコルチコステロイドと組み合わされる、本発明の好ましい態様の特定の例である。これらの新しい組合せ剤は、当技術分野で既に公知のＭ３アンタゴニストおよびコルチコステロイドの組合せ剤に対して、顕著な治療上の利点を示す。
【０１２５】
特に、式ＩのＭ３アンタゴニストとブデソニドまたはベクロメタゾンのようなコルチコステロイドの組合せ剤は、顕著に一貫して、臭化チオトロピウムとブデソニドまたはベクロメタゾンの治療的に等価な組合せ剤よりもアレルゲンに対する気管輪の収縮反応の阻害をもたらす。
【０１２６】
下記の比較例は、本発明の最も好ましいＭ３アンタゴニスト、すなわち、臭化３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（化合物１）を含む組合せ剤の有利な特性を記載する。
【０１２７】
材料および方法
Ｈａｒｌａｎ  Ｉｂｅｒｉｃａ（St. Feliu de Codines, Spain）から提供された雄のダンキン−ハートレイモルモット（体重３８０−４２０ｇ）を用いる。それらを、実験の開始まで２２±２℃に維持した部屋で、１２時間の明暗周期下、餌および水に自由に到達できる状態で飼育する。
【０１２８】
その動物を、実験の０日目および７日目に５ｍｇ／ｍｌのオボアルブミンの溶液を用いて２回エアロゾル投与により感作する。エアロゾル投与法は、処理の開始から１０分間、プレキシガラスボックス中に維持された動物を、５分間隔で２回の３０秒噴霧（Efbe air brush apparatus）することからなる。
【０１２９】
実験の開始から１４日目から２０日目までに、その動物を殺し、そして気管組織を取り出す。１個の気管輪を取り出し、Ｋｒｅｂｓ溶液を含む器官浴中に懸濁する。フォース・アイソメトリック・トランスデューサー（force isometric transducer）に接続すると、それを、Ｏ２中５％ＣＯ２の混合物で平衡化し３７℃で維持した、１ｇの基底（basal）静止張力下に置く。
【０１３０】
その調製物を、６０分間以上平衡状態にし、次いで、ビヒクルまたは試験すべき化合物（複数可）をその浴に添加する。コルチコステロイド（存在するならば）を初めに添加し、そして４５分間インキュベーション後に、Ｍ３アンタゴニストをさらに１５分間置いた系に添加する。この段階で、オボアルブミンを添加（浴中、１０μｇ／ｍｌの終濃度で）して収縮反応を生じさせ、それを直ちに測定する。
【０１３１】
フォース・アイソメトリック・トランスデューサーで測定された収縮反応を、ｍｇで表す。
【０１３２】
結果
得られた結果を表１に示す。
【表８】
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【０１３３】
表１および図１にまとめた結果が、下記の効果を示す：
ブデソニド単独は、収縮反応を阻害する一貫した効果を生じるが、一方、ベクロメタゾンは、効果がより小さい。ブデソニドは、それがモルモットの気管輪における抗原により誘発されるＩｇＥによりもたらされる収縮に対する感受性を減少すると結論づける、Persson et al.（Int Arch Allergy Appl Immunol 1989;88:381−385）により報告された結果と一致する。
【０１３４】
化合物１をブデソニドと併用するが、それぞれのインキュベーション時間を維持したとき、阻害は、ブデソニド単独で得られるものよりも大きい。
一方、チオトロピウムがブデソニドと併用されるとき、阻害は、ステロイド剤単独でもたらされるものよりも僅かに小さい。
【０１３５】
化合物１がベクロメタゾンと併用されるとき、得られる阻害は、ベクロメタゾン単独でもたらされるものよりも大きい。
チオトロピウムがベクロメタゾンと併用されるとき、得られる阻害は、ステロイド剤単独でもたらされるものよりも大きいが、その効果は、化合物１と共に得られるものほど大きくない。
何れにしても、コルチコステロイドおよび化合物１の併用によりもたらされる阻害効果は、同様のコルチコステロイドおよびチオトロピウムの併用によりもたらされるものよりも大きい。
【０１３６】
結論として、本実験は、本発明のＭ３アンタゴニストとステロイド剤の併用が、チオトロピウムと同様のステロイド剤の併用よりも、能動感作したモルモットの気管輪における抗原に対する収縮反応を阻害する活性を有し得ることを示唆する。
【０１３７】
従って、本発明の組合せ剤は、治療的に有利な特性を有し、それにより、これは全ての種の患者における呼吸器疾患の処置に特に適するようになる。
【図面の簡単な説明】
【０１３８】
【図１】図１は、オボアルブミン感作モルモットの単離された気管輪の抗原により誘導される収縮に対する、本発明のコルチコステロイド単独またはＭ３アンタゴニストとの併用の阻害効果を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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