(57)【要約】  本発明は、疾患、特にウイルス感染および癌の新生物の治療において使用されるものを含む薬剤の治療指数を増大させるために有用な薬草組成物を提供する。本発明は、化学療法を受ける個人の生活の質を改善するために有用な方法を提供する。さらに、本発明は、化学療法剤の治療指数を、かかる化学療法を受ける人に薬草組成物ＰＨＹ９０６を投与することで増大させることによって疾患の治療を改善する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）薬剤として許容される担体と、
ｉｉ）スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）とを含む薬草製剤と、
ｉｉｉ）ドキソルビシン、サリドマイド、カペシタビン、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンからなる群から選択される１つ又はそれ以上の化学療法化合物を含む化学療法製剤と、
を含む組成物。
【請求項２】
前記化学療法剤が、５−ＦＵ及びＬＶをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬草製剤が、スクテラリア・バイカレンシス（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ）、グリキリザ・ウラレンシス（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ）、ジジフス・ユユバ（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ  ｊｕｊｕｂａ）、及びパエオニア・ラクチフローラ（Ｐａｅｏｎｉａ  ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ）からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与するステップを含む、それを必要とする哺乳類を治療する方法。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物を投与するステップを含む、哺乳類における化学療法化合物の副作用を緩和する方法。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物を投与するステップを含む、哺乳類における化学療法化合物の抗腫瘍活性を増強する方法。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物の治療有効量を投与するステップを含む、化学療法を受ける哺乳類の生活の質を改善する方法。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物を投与するステップを含む、腫瘍の増大を阻害する方法。
【請求項９】
薬剤として許容される担体及び以下の薬草属、すなわち、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）の各々の植物種を含む組成物の治療有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することによって癌の治療用の１つ又はそれ以上の癌治療化合物の治療指数を増大させる方法であって、前記１つ又はそれ以上の癌治療化合物が、ドキソルビシン、サリドマイド、カペシタビン、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンからなる群から選択される方法。
【請求項１０】
ｉ）薬剤として許容される担体と、
ｉｉ）スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）と、を含む、１つ又はそれ以上の化学療法化合物及び組成物の治療有効量を投与するステップを含み、それを必要とする哺乳類における疾患を治療する方法であって、前記１つ又はそれ以上の化学治療化合物が、ドキソルビシン、サリドマイド、カペシタビン、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンからなる群から選択される方法。
【請求項１１】
前記組成物が、１つ又はそれ以上の化学療法化合物の投与前に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、１つ又はそれ以上の化学療法化合物の投与後に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、前記１つ又はそれ以上の化学療法化合物の投与と同時に投与される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００５年４月７日出願の米国特許出願第１１／１００，４３３号明細書、及び２００４年１１月９日出願の米国仮出願第６０／６２５，９４３号明細書の利益を主張するが、これらは参照によりその全体が本明細書で援用される。
【０００２】
本出願は、２０００年３月９日出願で現在放棄された米国特許出願第０９／５２２，０５５号明細書の一部継続出願である２００１年３月８日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／０７３５３号明細書の国内段階である２００２年１２月３０日出願の米国特許出願第１０／２２０，８７６号明細書に関するが、そのすべては参照によりその全体が本明細書で援用される
【０００３】
発明の分野
本発明は、疾患、特にウイルス感染及び癌の新生物の治療において使用されるものを含む薬剤の治療指数を増大させるために有用な薬草組成物および薬草抽出物に関する。本発明の方法を使用し、化学療法を受ける個人の生活の質を改善することができる。具体的には、本発明は、薬草組成物ＰＨＹ９０６による化学療法薬の治療指数を増大させることによる疾患の治療に関する。さらに具体的には、本発明は、薬草組成物ＰＨＹ９０６による癌化学療法薬の治療指数の増大による癌の治療に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
本明細書におけるすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物又は特許出願の各々が具体的かつ個別に参照により援用されるべきことが示されているかのごとくある程度参照により援用される。
【０００５】
薬草医薬
薬草医薬は何世紀もの間アジア及びヨーロッパの人々によって使用されている。米国（ＵＳ）においては、薬草は栄養補助食品工業及びホリスティック医学において商業的に重要となった。米国人口のおよそ３分の１は何らかの代替医療を少なくとも１回試みている（アイゼンベルク（Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ）ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２８：２４６−２５２頁（１９９３年））。植物学でも疾患を治療する新しい活性剤の同定が焦点となった。植物抽出物由来の活性化合物は、製薬工業の継続的な関心である。例えば、西洋イチイの樹皮から得られる抗新生物薬タクソールは、乳癌の治療において有用であることがわかっている（ゴメス・エスプッフ（Ｇｏｍｅｚ−Ｅｓｐｕｃｈ）ら、Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、２５（３）：２３１−２３５頁（２０００年））。
【０００６】
世界中にはアーユルベーダ、ユナーニー、シッダ、及び漢方（ＴＣＭ）など薬草医薬の多くの部門がある。近代西洋医学は一般的に特定の生化学経路を中断する能力がある単一の化学物質を投与するステップからなるが、ＴＣＭの各々の処方は、協調的に体内の複数の標的と相互作用するように設計されているいくつかの薬草からの何百もの化学物質を含有する。実証的実践が有意義なやり方で薬草組成物およびこれら古来の薬草医薬の処方において寄与したが、それらは、さまざまな程度に、解剖学、薬理学、病理学、診断治療等の点で近代西洋医学のものとすべて異なる一連の理論によっても支持されている。種々の薬草医薬分野の中で、ＴＣＭは数世紀にわたってより完全な一連の理論を発展させ、これらは大中華圏および朝鮮や日本を含む東アジアにおける（１３億人を超す）莫大な人口をケアする現場の医師によって十分に裏づけされ、かつ実践されている。
【０００７】
漢方
西洋医学では、一般に、主に単一の生理的標的を対象とする天然又は合成のいずれかの精製化合物を使用する。しかし、ＴＣＭにおいて使用される組成物は通常、独自及びホリスティックなコンセプトに基づく体内の複数の標的を対象とする複数の薬草及び化合物からなる。ＴＣＭでは主に加工された生の天然物をさまざまな組合せおよび製剤とともに使用し、種々のコンホメーションを治療し、副作用をもたらすことが少ない。世界の人口の大多数のためのＴＣＭの大きな可能性は未だ実現されていない。
【０００８】
単一の化合物というより、植物性抽出物の混合物が疾患の管理のために世界中で広く使用され、西欧諸国における受容が徐々に増大している（オカダ（Ｏｋａｄａ），Ｆ．、Ｌａｎｃｅｔ  ３４８：５−６頁（１９９６年）、シャオ（Ｘｉａｏ）ＰＧ、シン（Ｘｉｎｇ）ＳＴ、およびワン（Ｗａｎｇ）ＬＷ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３８：１６７−１７５頁（１９９３年））。漢方の使用は、多数の分子標的及び細胞機序で同時にかつ相乗的に作用する薬草製剤における多くの化学生物の相互作用に基づく。これらの成分はさまざまな機能を果たし、一部は効果に関与しうるが、その他は毒性を減少させ、又はバイオアベイラビリティを増加させうる。漢方製剤は、おそらく最もよく知られた植物性薬品であり、数千年にわたるヒトにおける実証的所見に由来したものである。所定の漢方製剤の主張されている適応は、多くの場合、単一というより多数である。これは、多数の標的で作用を発揮しうる製剤における多くの植物化学成分により意外ではない。漢方製剤が癌化学療法剤の使用と関連する２つ以上の副作用を軽減しうることが可能である。
【０００９】
典型的なＴＣＭ処方における薬草は、補助、アジュバント、及び誘導薬草を含む主たる薬草および二次的な薬草としての役割が割り当てられている。主たる薬草は疾患の原因及び主な症状の治療における主要な効果をもたらす。補助薬草は、主たる薬草の効果を強化するために役立ち、随伴症状の治療における主要な効果をもたらす。３種類のアジュバント薬草がある。すなわち、１）主たる及び補助薬草の治療効果を増強し、又は第三の症状を治療するもの、２）主たる及び補助薬草の毒性及び他の副作用を削減又は除去するもの、及び３）主たる薬草によって特異的に影響されない相補的標的組織で作用するものである。誘導薬草は、他の薬草の効果を患部に方向づけ、及び／又は処方または製剤における他の薬草の効果を調整及び介在する。単一の植物の１つ又はそれ以上の部分からなる薬草医薬又は栄養補助食品の大部分とは対照的に、ＴＣＭの意図された効果は多数の組織に向けられている。
【００１０】
例えば、喘息の治療に使用される公知のＴＣＭ処方箋「麻黄湯（Ｅｐｈｅｄｒａ  Ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ）」は、マオウ、シナモンの小枝、苦味のある杏仁、及びリコリスからなる。風邪を駆逐する主たる薬草としてのマオウは、発汗を誘発し、肺気（Ｌｕｎｇ  Ｑｉ）流を促進し、主症状である喘息を軽減する。補助薬草としてのシナモンの小枝はマオウの発汗誘導を増強し、経路を暖め、頭痛及び全身痛を削減するための陽気流を確保する。アジュバント薬草としての苦味のある杏仁は、有害な肺気流を促進し、マオウによる喘息の軽減を強化する。誘導薬草としてのリコリスは、マオウ及びシナモンの両方の効果を加減し、生気の恒常性を確保する。４つの薬草の各々は、明らかにそのそれぞれの活性を示すが、それらは組合されると互いに補完するとともに補足する。実際に、主たる薬草は、患者の受診時の症状によって１つ又はそれ以上の二次的薬草と配合されうる（Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１章、１０−１６頁、Ｅ．チャン（Ｚｈａｎｇ）、編集長、パブリッシング・ハウス（Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｈｏｕｓｅ）、上海漢方大学（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１９９８年）。
【００１１】
気（Ｑｉ）は体の総エネルギーを指す。薬草は気の最適なバランスを達成するために使用され、そのバランスは患者の全体的な健康及び活力において自然に顕になる（Ｋ．Ｃ．ファン（Ｈｕａｎｇ）、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｎｅｓｅｓ  Ｈｅｒｂｓ、第２版、２頁、１９９９年、ＣＲＣプレス（Ｐｒｅｓｓ））。
【００１２】
薬草医薬及び鍼など他の手段による病気の治療を指導するＴＣＭの主な理論は、１）陰と陽の理論、２）五行の理論、３）内臓と腸の理論、４）気、血液、及び体液の理論、並びに５）経路と側副の理論である。
【００１３】
ＴＣＭにおいて、適切な診断を行う第１の重要な態様は、疾患が陰又は陽であるかを確認することであるが、この２つの力を中国人は宇宙の営みを制御すると考えている。陰は自然の女性の側面、包括的な暗、静寂、死、冷たさ、及び湿りを表すが、陽は男性の原理、包括的な明、活性、高さ、熱、及び乾燥を表す（Ｋ．Ｃ．ファン（Ｈｕａｎｇ）、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈｅｒｂｓ、第２版、２頁、１９９９年、ＣＲＣプレス（Ｐｒｅｓｓ））。陰は一般的に負の力であると解釈されるが、陽は正の力を表す。この２つの力は相補的であり、いずれも他方なしに存在しえない。したがって、ＴＣＭでは陰と陽とのバランスを達成することが試みられる。
【００１４】
陰と陽の哲学に基づく患者の診断においては、熱を有し、のどが渇いており、便秘になり、又は頻脈状態を有するような患者は陽の特徴である。寒さを嫌い、のどが渇いておらず、下痢であり、徐脈状態を有するような個人は、陰の特徴である。薬草の特性、風味、及び機能も陰と陽の理論に従って分類されうる。例えば、寒冷の性質の薬草は陰に属するが、性質が暖熱である薬草は陽に属する。酸っぱく、苦く、かつ塩辛い風味の薬草が陰に属するが、ピリッとした、甘い、かつ味気ない風味が陽に属する。収斂及び沈殿機能を有する薬草は陰に属するが、分散、上昇、及び浮遊機能を有する薬草は陽に属する。ＴＣＭにおいて、治療の原理は陰と陽の優位又は弱さに基づく。薬草はその陰と陽の特性及び陰と陽の不均衡を修復するためのその機能に従って処方される。その際に、治療の利点は達成される。
【００１５】
五行の理論によれば、物質世界を構成する５つの基本的な物質がある（すなわち、木、火、土、金属、水）。ＴＣＭにおいて、この理論は人体の生理及び病理を説明し、臨床診断及び治療を指導するために使用されている。薬草医師は、五行の発生、制限、征服、及び逆制限の法則を適用し、金属を発生させる土の強化（肺のためになる脾の機能の強化）、木を育てる水の補充（肝のためになる腎の本質を育てる）、木を制限する土の支持（肝の活動亢進を治療する脾の機能の補完）、及び火を制御する水の強化（心臓の活動亢進を治療する腎の本質の補充）などの多くの有効かつ特異的な治療法を案出した。具体的には、一部の薬草の特性は、ＴＣＭ処方箋の処方を指導するために五行の各々に割り当てられる。
【００１６】
ＴＣＭにおいて、人体の内臓は３群に分けられる。すなわち、五臓（心臓、肝臓、脾臓、肺、および腎臓）、六腑（胆嚢、胃、大腸、小腸、膀胱、および三焦経）、奇恒の腑（脳、髄、骨、血管、胆嚢、及び子宮）である。ＴＣＭにおいて、臓又は腑は、解剖的構成単位だけではなく、種々の臓器間の相互作用に関する生理及び病理のコンセプトでもある。例えば、心臓は、精神機能の一部および血液、髪、舌、及び皮膚の影響関数も指す。陰と陽及び五行は、これらの臓器、臓、腑、及び奇恒の腑間の相互作用に影響を及ぼす。理論の相互作用の複雑性は、以下で論じられように、それに対して薬草が処方される疾患の病理を説明するために使用される。
【００１７】
ＴＣＭにおける薬草医薬の処方は診断で開始するが、これは４つの主な項目からなる。すなわち、問診、検査、聴診と嗅覚、検脈と触診である。問診段階中、主症状の特徴を含む多くの情報が集められる。例えば、主症状が加温及び加圧によって軽減されうる上胃部の鈍痛によって特徴づけられる場合は、これは脾−陽の機能不全を示す。腰及び膝の痛み及び脱力、冷えた四肢による冷えの不耐性は腎−陽の衰弱を明白に示す。検査中、活力、肌色、及び全体的な様子や舌の状態の観察が行われる。例えば、青ざめた顔色は内部ではその気が乾燥している初老期の肺に対応する。これは陽気が不足し、気及び血液の循環が障害されている場合、又は経路及び側副における冷えがそれらの収縮をもたらす場合に起こりうる。
【００１８】
ＴＣＭにおいて、臓及び腑、経路及び側副、組織、並びにその生理的機能を行うための他の臓器によって必要とされるエネルギー生じさせるのは気、血液、及び体液からであり、気、血液、及び体液の形成並びに代謝はそれに依存する。ＴＣＭの処方では治療のための気及び血液に対する薬草効果が考慮される。
【００１９】
ＴＣＭでは、経路、側副、及びその付属部が体全体にわたって分布されることを維持する。薬草が病理的標的に対する影響を発揮し、病気の改善を達成するのはそれらを通じてである。例えば、マオウは、喘息を軽減し利尿を促進するために汗を誘発するために肺及び膀胱の経路に作用する。上記の通り、鍼の臨床用途は経路および側副の理論によっても指導される。
【００２０】
要約すれば、ＴＣＭにおける各々の薬草の性質又は特性が、陰又は陽として、かつ五行の１つに割り当てられうるが、それらは経路および側副を通じて作用し、気、血液、及び体液によって介在されて臓及び腑などの標的に対する治療効果をもたらす。病原因子は、経路及び側副の全く同じ系によりおとりと見せかけられ、臓及び腑の機能に悪影響を及ぼし、したがって病気をもたらしうる。
【００２１】
米国における薬草組成物の特許化
米国特許は、ヒトを含む哺乳類を苦しめるさまざまな疾患および他の健康関連性問題の治療に使用される薬草組成物について発行されている。例えば、Ｐａｅｏｎｉａ  ｓｕｆｆｕｔｉｃｏｓａを含む薬草組成物は、ヘルペス及びポリオウイルスからの感染を含むウイルス感染の治療に有用であることがわかっている（米国特許第５，４１１，７３３号明細書）。
【００２２】
眼の炎症は、植物性アルカロイドテトランドリンを含有する医薬組成物で治療されうる（米国特許第５，６２７，１９５号明細書）。米国特許第５，６８３，６９７号明細書は、抗炎症、抗熱、去痰、又は鎮咳作用を有する医薬組成物を開示しているが、この組成物は、メリア（Ｍｅｌｉａ）、アンゲピカ（Ａｎｇｅｐｉｃａ）、デンドロビウム（Ｄｅｎｄｒｏｂｉｕｍ）、インパチエンス（Ｉｍｐａｔｉｅｎｓ）、シトルス（Ｃｉｔｒｕｓ）、ロランツス（Ｌｏｒａｎｔｈｕｓ）、セロシア（Ｃｅｌｏｓｉａ）、シナンチューム（Ｃｙｎａｎｃｈｕｍ）、およびグレーニア（Ｇｌｅｈｎｉａ）種からの植物部分を含む。アルフィニア（Ａｌｐｈｉｎｉａ）、スミラックス（Ｓｍｉｌａｘ）、チノスポラ（Ｔｉｎｏｓｐｏｒａ）、トリブルス（Ｔｒｉｂｕｌｕｓ）、ウィタニア（Ｗｉｔｈａｎｉａ）、及びジンジャー（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ）の根、根茎、及び／又は草木の抽出物を含んでなる薬草製剤が、関節リウマチ、変形性関節炎、及び反応性関節炎と関連した症状を削減又は改善し、かつ炎症性サイトカインの産生を削減することがわかっている（米国特許第５，６８３，６９８号明細書）。タルク、カイコの糞、及び１２種類の薬草の成分を含有する組成物が、哺乳類における炎症、疼痛、及び熱の削減において有効であることが証明されている（米国特許第５，９０８，６２８号明細書）。
【００２３】
癌及び癌関連性健康問題の治療において使用される薬草組成物に対する特許も発行されている。例えば、米国特許第５，４３７，８６６号明細書は、ヒトにおける悪性腫瘍の効果を改善するために使用される、スクテラリア・バルバータ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｒｂａｔａ）の種、及びその抽出物を含む薬草の混合物を含んでなる組成物を開示している。米国特許第５，６６５，３９３号明細書は、前立腺癌の治療のためのグリキリザ・グラブラ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ）Ｌ．及びスクテラリア・バイカレンシス・ゲオロギ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ  Ｇｅｏｒｇｉ）、ラブドシア・ルーベセンス（Ｒａｂｄｏｓｉａ  ｒｕｂｅｓｃｅｎｓ）、及びセレノア・レペンス（Ｓｅｒｅｎｏａ  ｒｅｐｅｎｓ）を含むさまざまな薬草組成物を開示している。さらに、抗腫瘍薬草組成物としては、マイトマイシンＤ及びドキソルビシンの抗腫瘍活性の増大において使用するためのアストラガリ・ラディックス（Ａｓｔｒａｇａｌｉ  ｒａｄｉｘ）、パエオニア・ラディックス（Ｐａｅｏｎｉａ  ｒａｄｉｘ）、シナモニ・コルテックス（Ｃｉｎｎａｍｏｍｉ  ｃｏｒｔｅｘ）、レマニア・ラディ（Ｒｈｅｍａｎｎｉａ  ｒａｄｉ）、及びグリキリザエ・ラディクス（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｅ  ｒａｄｉｘ）が挙げられる（米国特許第４，６１３，５９１号明細書及び米国特許第４，６１８，４９５号明細書）。
【００２４】
癌及び癌化学療法の悪影響
癌は、依然として米国における死亡の第２の全体的原因である。その高い発生率のためではなく、むしろ、特に膵癌及び肝癌患者の高い死亡率のため結腸直腸癌、肝癌、及び膵癌を含む胃腸癌を治療するための方法に関心がある（ベルグスランド（Ｂｅｒｇｓｌａｎｄ）ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１２：３５７−３６１頁（２０００年）、フェルナンデス（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１８：５６３−５６７頁（２００２年）、ジェマール（Ｊｅｍａｌ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ、５２：２３−４７頁（２００２年）、スコルニック（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ）ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２７６：１４５７−１４５８頁（１９９６年））。１９９２−１９９９年の試験では、結腸直腸癌の５年相対生存率は６２．３％であったが、肝癌のそれは６．９％であり、膵癌では４．４％であったことが示された。肝癌の平均生存は３．５週間〜６か月であったが、膵癌では４〜６か月であった（ジェマール（Ｊｅｍａｌ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ、５２：２３−４７頁（２００２年））。きわめて不十分な化学療法投薬計画しか利用できないことにより、膵癌は、米国におけるすべての癌の中で死亡率が最も高く、診断からの５年の生存率は５％未満である（ジェマール（Ｊｅｍａｌ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ、５２：２３−４７頁（２００２年））。一部の治療方は、現在、肝細胞癌の臨床試験において使用されているが、入手可能なＦＤＡ承認化学療法剤はない。膵癌及び肝細胞癌の低い生存率は、診断が困難であるためであり、腫瘍増殖はきわめて悪性であり、腫瘍の外科的除去は可能性が低く、腫瘍は高い化学療法耐性率を有する。
【００２５】
ゲムシタビンは、膵癌の唯一臨床的に承認された化学療法剤であるが、しかし、ゲムシタビンに対する患者における反応率は６−１１％でしかなく、全体的な生存期間は一般に４−６か月である。ゲムシタビンは、ヌクレオチド二リン酸をデオキシヌクレオチド三リン酸に変換し、ＤＮＡ合成に必要とされ、かつＤＮＡ合成における偽塩基としてデオキシシチジン三リン酸と競合する酵素であるリボヌクレオチドレダクターゼの阻害を含む２つの作用機序を有するヌクレオシド類似体である（ジェマール（Ｊｅｍａｌ）ら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ、５２：２３−４７頁（２００２年）、アブブルゼッセ（Ａｂｂｒｕｚｚｅｓｅ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、９５：９４１−９４５頁、２００２年、ヘルテル（Ｈｅｒｔｅｌ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５０：４４１７−４４２２頁、１９９０年、ペターソン（Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ）ら、Ｐａｎｃｒｅａｓ、２３：２７３−２７９頁、２００１年、フィリップ（Ｐｈｉｌｉｐ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、９５：９０８−９１１頁、２００２年、シュルツ（Ｓｃｈｕｌｔｚ）ら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５：２２３−２２８頁、１９９３年、フォン・ホフ（Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ）ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１４：６２１−６２７頁、２００２年）。ゲムシタビン単剤療法の低い反応率及び生存率により、一部のゲムシタビン併用剤投薬計画が治療効果を改善するために臨床試験されている。これらの試験としては、他の一般的に使用され、ＦＤＡ承認された、ＣＰＴ−１１、カペシタビン、及びオキサリプラチンを含む抗癌剤とのゲムシタビンが挙げられる（ブルンス（Ｂｒｕｎｓ）ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６：１９３６−１９４８頁、２０００年、ヤコブス（Ｊａｃｏｂｓ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、９５：９２３−９２７頁、２００２年、マクギン（Ｍａｃｇｉｎｎ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、９５：９３３−９４０頁、２００２年、エトル（Ｏｅｔｔｌｅ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、９５：９１２−９２２頁、２００２年）。残念ながら、満足できる併用剤投薬計画は発見されておらず、膵癌の有効な治療法・投薬計画が緊急に必要とされている。
【００２６】
肝細胞癌は、現在、外科手術及び化学療法によって処置されている。外科的除去及び術後療法は一部の患者の前途を改善しうる。残念ながら、肝細胞癌を有する患者の大多数は切除不能癌を有する。一部の治療法は、現在、肝細胞癌の臨床試験において使用されているが、入手可能なＦＤＡ承認化学療法剤はない。全身化学療法は歴史的に価値がないが、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびアドリアマイシン（ＡＤＭ）は１０〜２０％の明らかな反応率を有する（スアー（Ｓｕａｒｔ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９：１３６−１３９頁、１９９６年）。カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））は、経口プロドラッグとして胃腸管から効率よく吸収され、好ましくは新生物組織において５−ＦＵに変換されるように合理的に設計されている。現在、カペシタビンは、毒性が減少した結腸直腸癌および乳癌の治療のファーストライン療法として承認されている（ベルグ（Ｂｅｒｇ）ら、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２５：５３−５９頁、１９９８年、シュウェッツ（Ｓｃｈｗｅｔｚ）ら、ＪＡＭＡ、２８６：２０８５頁、２００１年）。カペシタビンは、潜在的に刺激的な新しい治療薬である。肝癌において５−ＦＵ又はＡＤＭと同様の臨床反応（１３％）を共有するが、カペシタビンは肝細胞癌患者の生活の質を改善する比較的低い毒性の経口投与される薬剤であることなど明らかな利点を有する（アグアヨ（Ａｇｕａｙｏ）ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  Ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２８：５０３−５１３頁、２００１年、レオン（Ｌｅｕｎｇ）ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  Ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２８：５１４−５２０頁、２００１年、ロザノ（Ｌｏｚａｎｏ）ら、肝胆管癌（肝細胞癌、胆管癌、及び胆嚢癌）の治療のための経口カペシタビン（ゼローダ）（Ｏｒａｌ  Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ（Ｘｅｌｏｄａ）ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｌａｒｙ  Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，  ａｎｄ  Ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ）。）１９．２０００．ＡＳＣＯの会報（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ＡＳＣＯ））。
【００２７】
結腸直腸癌は、米国における癌死の第３の最も一般的な原因であることが報告されている（ＡＣＳ癌の事実と数字（Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ）。米国癌学会、２００４年）。最近、ＦＤＡは、進行性結腸直腸癌を有する患者のファーストライン治療としてのオキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶの三重併用を承認した。オキサリプラチンは、シスプラチンと同様、白金−ＤＮＡ付加体形成をもたらし、ＤＮＡの完全性を破壊する合成ジアミノシクロヘキサン白金化合物である（エリック・レイモンド（Ｅｒｉｃ  Ｒａｙｍｏｎｄ）ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１：２２７−２３５頁、２００２年）。５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１など他の種類の化学療法剤は、結腸直腸癌の治療において使用される一般的な化学療法剤である。残念ながら、重篤な下痢が化学療法で処置される患者の中で用量規定毒性の１つとして確認されている。
【００２８】
内科的腫瘍学は、以前には致死的なさまざまな悪性腫瘍の根治治療が確認されているように、過去数十年における医療活動の変更において大きな影響を有した。しかし、一般的な使用における薬剤のカテゴリーのうち、抗癌薬よりも狭い治療指数および有害な副作用を引き起こす大きな可能性を有するものはほとんどない（カラブレシ（Ｃａｌａｂｒｅｓｉ）とチャブナー（Ｃｈａｂｎｅｒ）、１９９６年）。
【００２９】
適度の選択性のみ有する他の多くの強い薬物と同様に抗癌剤は重篤な毒性を引き起こしうる。癌化学療法と関連した一般的な副作用としては、胃腸合併症（例えば、下痢、吐き気、嘔吐、拒食症、および粘膜炎）、疼痛、食欲の喪失、骨髄／血液学的合併症（例えば、白血病、好中球減少症、貧血、出血、血小板減少症）、疲労、及び睡眠障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本発明の発明者は、癌化学療法と関連した症状の治療に使用されている漢方薬の文献調査を行った。７つの薬草を有する植物性製剤、ＴＪ−１４は、癌患者におけるＣＰＴ−１１によって引き起こされる下痢を強く予防することが報告された（カセ（Ｋａｓｅ），Ｙ、ハヤカワ（Ｈａｙａｋａｗａ）Ｔ、及びアブラダ（Ａｂｕｒａｄａ）Ｍ．ら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５、４０７−４１３頁（１９９７年）、マリタ（Ｍａｒｉｔａ）Ｍ．、ナガイ（Ｎａｇａｉ）Ｅとハギワラ（Ｈａｇｉｗａｒａ）Ｈ．ら、ゼノビオチカ（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ）、２３、５−１０頁（１９９３年））。下痢は、腸内微生物によって生成されるＣＰＴ−１１の活性代謝産物、ＳＮ−３８の蓄積により発生すると仮定された。発明者は、β−グルクロニダーゼの阻害剤であるバイカリンが、ＣＰＴ−１１によって引き起こされる下痢を緩和するＴＪ−１４における活性成分であると考えている（カセ（Ｋａｓｅ），Ｙ、ハヤカワ（Ｈａｙａｋａｗａ）Ｔ、およびアブラダ（Ａｂｕｒａｄａ）Ｍ．ら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５、４０７−４１３頁（１９９７年）、マリタ（Ｍａｒｉｔａ）Ｍ．、ナガイ（Ｎａｇａｉ）Ｅとハギワラ（Ｈａｇｉｗａｒａ）Ｈ．ら、ゼノビオチカ（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ）、２３、５−１０頁（１９９３年）、タカスナ（Ｔａｋａｓｕｎａ）Ｋ、タケヒロ（Ｔａｋｅｈｉｒｏ）Ｈ、ヒロハシ（Ｈｉｒｏｈａｓｈｉ）Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２：２８０−２８６（１９９８年）、タカスナ（Ｔａｋａｓｕｎａ）Ｋ、タケヒロ（Ｔａｋｅｈｉｒｏ）Ｈ、ヒロハシ（Ｈｉｒｏｈａｓｈｉ）Ｍ、カトウ（Ｋａｔｏ）Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６：３７５２−３７５７頁（１９９６年））。したがって、バリカンが豊富であるスクテラリア・バイカレンシス・ゲオロギ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ  Ｇｅｏｒｇｉ）の根を含有する一部の漢方製剤が評価された。実験室で検査された一部の製剤の中から発明者はＰＨＹ９０６を選択した。この特定の製剤は下痢、腹部攣縮、熱、頭痛、嘔吐、吐き気、極度の口渇、および噴門部膨張の治療のために１５００年以上前に確立された（漢代の傷寒論（Ｓｈａｎｇ  Ｈａｎ  Ｌｕｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈａｎ  Ｄｙｎａｓｔｙ）、Ｈｏｎｇ−Ｙｅｎ  Ｈｓｕ  ａｎｄ  Ｃｈａｕ−Ｓｈｉｎ  Ｈｓｕ、図入りで漢方製剤に広く利用される（Ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｕｓｅｄ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈｅｒｂ  Ｆｏｒｍｕｌａｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎｓ）、東洋医学研究所（Ｏｒｉｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｉｎｇ  Ａｒｔ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、カリフォルニア州（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、（１９８０年））。ＰＨＹ９０６は、スクテラリア・バイカレンシス・ゲオロギ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ  Ｇｅｏｒｇｉ）（オウゴン）、パエオニア・ラクチフローラ・パル（Ｐａｅｏｎｉａ  ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ  ｐａｌｌ）（シロシャクヤク）、グリキリザエ・ウラレンシス・フィッシュ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｅ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ  Ｆｉｓｃｈ）（リコリス）、およびフルクツス・ジジフィ（Ｆｒｕｃｔｕｓ  ｚｉｚｉｐｈｉ）（ナツメヤシ）の実をそれぞれ、１．５：��．０：１．０：１．０の乾燥重量比で混合した４つの薬草からなる。注目すべきは、各々の薬草が、表１に示されているように、抗癌および抗ウイルス活性、血液学的および免疫学的刺激、鎮痛活性、血管拡張、肝保護、抗酸化、および食欲改善を含む明確な薬理学的プロフィールを有することである。
【００３１】
【表１】
2008519767.tif 000002
【００３２】
現在まで、ＰＨＹ９０６は、合成薬剤との併用ではなく、単剤のみとして処方されている。しかし、ＰＨＹ９０６の裏づけされた使用の１つが化学療法によって誘発される副作用の緩和において実質的に有用でありうることが考えられる。ＰＨＹ９０６の４つの薬草の各々における主要な化学成分の一部は同定され、かつその薬理学的活性が検査されている（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｂｏｔａｎｙ  Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９９年）、ファン（Ｈｕａｎｇ），Ｈ−Ｃ、ワン（Ｗａｎｇ），Ｈ−Ｒ、及びシー（Ｈｓｉｅｈ），Ｌ−Ｍ．、Ｅｕｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２５１：９１−９３頁（１９９４年）、リン（Ｌｉｎ），Ｃ−Ｃ及びシー（Ｓｈｉｅｈ）、Ａｍ  Ｊ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｍｅｄ  １：３１−３６頁（１９９６年）、タン（Ｔａｎｇ），Ｗ．及びアイゼンブランド（Ｅｉｓｅｎｂｒａｎｄ），Ｇ．、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｐｌａｎｔ  Ｏｒｉｇｉｎ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、９１９−９２９頁、シュプリンガー・フェルラーク・プレス（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク州（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、（１９９２年））が、ＰＨＹ９０６の生物学的特性は同定成分によって完全には予測しえない。
【発明の開示】
【００３３】
発明の概要
本発明の発明者は、薬草組成物ＰＨＹ９０６が、１つ又はそれ以上の化学療法化合物の治療指数を増大させるために、かつ造血活性を調節するためにさまざまな方法において使用されうることを意外にも発見した。本明細書で開示された方法を使用し、それらがＰＨＹ９０６と共に投与されると化学療法剤の有効性を増大させ、かつ薬剤の毒性を減少させることによって化学療法患者の生活の質を改善させることができる。
【００３４】
本発明は、薬剤として許容される担体と組合され、場合により１つ又はそれ以上の化学療法化合物若しくは抗ウイルス剤を含む薬草組成物ＰＨＹ９０６を提供する。ＰＨＹ９０６の特定の製剤を製造するために選択される４つの植物種は、各々４つの異なる薬草群、すなわちスクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、リコリス（Ｌｉｃｏｒｉｃｅ）、ペオニー・アルバ（Ｐｅｏｎｙ  Ａｌｂａ）、紅棗（Ｚｉｚｉｐｈｉ  ｆｒｕｉｔ）の１つから選択される。これらの薬草は、ＰＨＹ９０６の１つ又はそれ以上の所望の特性を得るために選択されるが、かかる特性としては、１つ又はそれ以上の化学療法化合物の治療指数の増大、１つ又はそれ以上の化学療法化合物の抗腫瘍活性の増強、あるいは１つ又はそれ以上の抗ウイルス剤の抗ウイルス活性の増強、造血活性の調節、血液学的及び免疫学的活性の調節、及び化学療法若しくは抗ウイルス療法を受ける哺乳類の生活の質の改善が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明によって包含される化学療法化合物又は薬剤としては、癌、寄生虫感染、及び微生物感染を治療するために有用なものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明によって包含される抗ウイルス化合物または薬剤としては、ウイルス感染、疾患、又は状態を治療するために有用であるものが挙げられる。
【００３７】
本発明の組成物及び方法は、すべての哺乳類の治療に有用である。さらに具合的には、本発明の方法がヒトの治療に有用である。
【００３８】
さらに、本発明は、薬剤として許容される担体、以下の薬草属、すなわち、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）の各々植物種からの材料又は化学物質、及び１つ又はそれ以上の化学療法化合物を含む組成物を提供する。好ましくは、この組成物は、薬剤として許容される担体、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）を含んでなる薬草製剤、及び１つ又はそれ以上の化学療法剤若しくは抗ウイルス剤を含んでなる化学療法製剤を含んでなる。より好ましくは、薬草製剤は、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）からの材料又は化学物質を含んでなる。最も好ましくは、本発明は、スクテラリア・バイカレンシス（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ）、グリキリザ・ウラレンシス（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ）、ジジフス・ジュジュバ（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ  ｊｕｊｕｂａ）、及びパエオニア・ラクチフローラ（Ｐａｅｏｎｉａ  ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ）を含むかかる組成物を提供する。
【００３９】
本発明の薬草組成物は、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、カンプトサール（登録商標））、５−フルオロウラシル（ＦＵ又は５−ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、ＶＰ−１６、ベータ−Ｌ−ジオキソラン−シチジン（Ｌ−ＯｄｄＣ）、カペシタビン、ゲミシタビン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、サリドマイド、及び、ＦＵ／ＬＶ、ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ、オキサリプラチン／ＦＵ／ＬＶ、及びゲムシタビン／オキサリプラチンであるがこれらに限定されないその組合せによる治療などであるが、これらに限定されない癌化学療法により特に有用である。本発明は、ＰＨＹ９０６、及びＣＰＴ−１１、５−ＦＵ、ＶＰ−１６、Ｌ−ＯｄｄＣ、カペシタビン、ゲミシタビン、オキサリプラチンのほか、ＦＵ／ＬＶ、ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ、及びオキサリプラチン／ＦＵ／ＬＶであるが、これらに限定されないその組合せなどであるが、これらに限定されない１つ又はそれ以上の化学療法剤を含んでなる組成物を提供する。本発明は、ＰＨＹ９０６、及びＣＰＴ−１１、５−ＦＵ、ＶＰ−１６、Ｌ−ＯｄｄＣ、ＬＶ、カペシタビン、ゲミシタビン、ドキソルビシン、サリドマイド、及びオキサリプラチンなどの化学療法剤の１つ又はそれ以上の類似体および誘導体を含んでなる組成物をも提供する。
【００４０】
本発明の薬草組成物は特に抗ウイルス療法により有用である。好ましくは、薬草組成物はＡＩＤＳの治療に有用な抗ウイルス剤と共に投与される。より好ましくは、薬草組成物は、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＤＤＩ、３ＴＣ、ｄｄＣ、及びＦＴＧからなる群から選択される抗ウイルス剤と共に投与される。
【００４１】
本発明は、癌の治療において使用される癌治療化合物の治療指数を増大させるための方法を提供する。本発明は、抗ウイルス疾患の治療において使用される抗ウイルス剤の治療指数を増大させるための方法をも提供する。さらに具体的には、本発明は、薬剤として許容される担体、及び以下の薬草属、すなわち、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、およびパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）の各々植物種からの材料又は化学物質、またはこれらを含んでなる薬草製剤を含んでなる治療有効量の組成物と組合せた１つ又はそれ以上の抗癌若しくは抗ウイルス剤を投与するステップを含む、かかる方法を提供する。本発明の方法は、水及びアルコールを含むがこれらに限定されない水溶液からの顆粒抽出物の形であるかかる薬草を含んでなる材料、化学物質、又は薬草製剤の使用を提供する。かかる組成物は、粉末、カプセル、液体、及び錠剤などであるが、これらに限定されない摂取可能形でありうる。あるいは、本発明の方法は、かかる組成物を坐薬の形で使用する。
【００４２】
本発明は、薬剤として許容される担体、以下の薬草属、すなわち、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）の各々植物種からの材料若しくは化学物質、又はこれらを含んでなる薬草製剤、及び１つ又はそれ以上の化学療法化合物を含んでなる治療有効量の組成物を投与するステップを含む、かかる治療を必要とする哺乳類における疾患を治療する方法をも提供する。
【００４３】
さらに、本発明は、薬剤として許容される担体、以下の薬草属、すなわち、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、およびパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）の各々植物種からの材料または化学物質、又はこれらを含んでなる薬草製剤を含む１つ又はそれ以上の化学療法化合物又は抗ウイルス剤及び組成物の治療有効量を投与するステップを含む、かかる治療を必要とする哺乳類における疾患を治療する方法を提供する。本発明は、組成物が、１つ又はそれ以上の化学療法化合物の投与前に投与されるかかる方法を含む。本発明は、組成物が、１つ又はそれ以上の化学療法化合物の投与後に投与されるかかる方法を含む。
【００４４】
本発明は、実質的に薬剤として許容される担体、及び以下の薬草属、すなわち、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）の各々植物種からの材料又は化学物質からなる組成物の治療有効量を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することによって疾患の治療のために造血活性を調節する方法を提供する。本発明は、薬草からの材料又は化学物質が、水及びアルコールを含むがこれらに限定されない水溶液からの顆粒抽出物の形であるかかる方法を提供する。具体的には、本発明は、組成物が粉末、カプセル、液体、及び錠剤などであるが、これらに限定されない摂取可能形であるかかる方法を提供する。あるいは、本発明は、組成物が坐薬の形であるかかる方法を提供する。
【００４５】
本発明は、１つ又はそれ以上の化学療法化合物、および
ｉ）薬剤として許容される担体と、
ｉｉ）以下の薬草属、すなわち、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）の各々植物種からの材料又は化学物質と
を含む組成物の治療有効量を投与するステップを含む、化学療法又は抗ウイルス療法を受ける哺乳類の生活の質を改善する方法をも提供する。
【００４６】
本発明は、薬剤として許容される担体、及び以下の薬草属、すなわち、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）の各々植物種を含む薬草製剤を含む組成物との１つ又はそれ以上の化学療法剤の組合せを含む、化学療法製剤を投与するステップを意図する。
【００４７】
本発明は、薬剤として許容される担体、及び以下の薬草属、すなわち、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）の各々植物種を含む薬草製剤を含む組成物との１つ又はそれ以上の抗ウイルス剤の組合せを含む抗ウイルス剤を投与するステップを意図する。
【００４８】
本発明は、化学療法剤の抗腫瘍活性を増大させ、抗ウイルス剤の抗ウイルス活性を増大させ、化学療法剤又は抗ウイルス剤の毒性を減少させ、哺乳類の血液学的及び免疫学的活性を調節し、かつ化学療法又は抗ウイルス療法を受ける哺乳類の生活の質を改善するための開示された薬草組成物を使用する。
【００４９】
一の態様において、本発明は、１つ又はそれ以上の化学療法化合物、及び薬剤として許容される担体と、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）を含む薬草製剤を含む組成物を含む化学療法投薬計画を含む治療の方法を開示する。別の態様では、本発明は、１つ又はそれ以上の抗ウイルス剤、及び薬剤として許容される担体と、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）を含む薬草製剤を含む組成物を含む抗ウイルス治療法を含む治療の方法を開示する。
【００５０】
さらに、本発明は、１つ又はそれ以上の化学療法若しくは抗ウイルス化合物を含む治療投薬計画、及び薬剤として許容される担体、及びスクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）を含む薬草製剤を含む組成物を提供する。
【００５１】
また、本発明は、３つの化学療法化合物、好ましくは、ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ又はオキサリプラチン／ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ、及びスクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）、若しくは以下の薬草属、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）の各々植物種からの材料又は化学物質を含む薬草製剤を含む化学療法投薬計画及び組成物を開示する。本発明は、１つ又はそれ以上の抗ウイルス剤を含む抗ウイルス療法を意図する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
好ましい実施形態の詳細な説明
Ｉ．一般の説明
本発明は、部分的に、ＰＨＹ９０６が体重減少及び死亡率を含む化学療法誘発毒性を削減し、かつＰＨＹ９０６がインビボ動物モデルにおけるＣＰＴ−１１、５−ＦＵ、ＶＰ−１６、Ｌ−ＯｄｄＣ、カペシタビン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、サリドマイド、ＣＰＴ−Ｉｌ／５−ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン／オキサリプラチン、及びオキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶなどの広スペクトルの抗癌剤の抗腫瘍効果も増強したという所見に基づく。ＰＨＹ９０６は４種類の薬草からなる漢方植物性製剤であり、約１８００年間、その一部は化学療法を受ける癌患者において一般的に確認される副作用である胃腸の病気を治療するために使用されている。
【００５３】
本発明は、部分的に、ＰＨＹ９０６が肝細胞癌及び膵癌モデルにおいて試験された科学療法剤の治療指数を有意に増強した所見に基づく。ＰＨＹ９０６は、ヒト肝細胞異種移植片マウスモデルにおける経口５−ＦＵプロドラッグカペシタビン、ＣＰＴ−１１、ドキソルビン、又はサリドマイドのいずれかと、及びマウス膵癌モデルにおけるゲムシタビンオキサリプチン、ゲムシタビン／オキサリプチンと同時投与された。動物モデルにおけるカペシタビン又はゲムシタビンのいずれかとのＰＨＹ９０６の同時投与は、カペシタビン、ゲムシタビン、又はそのそれぞれの代謝産物の薬物プロフィールを変化させなかった。
【００５４】
ＰＨＹ９０６の効果は、結腸直腸癌マウスモデルにおけるオキサリプラチン、５−ＦＵ／ＬＶ、及びオキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶの抗腫瘍活性に対しても検査された。本発明は、部分的に、ＰＨＹ９０６が図３５及び３６に示されているように、オキサリプラチン、及びオキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶの抗腫瘍活性を増強した所見に基づく。ＰＨＹ９０６は死亡率を６０％に削減しただけではなく、図３７に示されているように、オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶによって引き起こされる動物死の発生も遅らせた。
【００５５】
生化学試験は、ＰＨＹ９０６製剤が広範囲の薬理学的活性を有することを示した。ＰＨＹ９０６の作用の潜在的機序としては、（１）腸ＣＹＰ３Ａ４における阻害により薬理学的活性剤の経口摂取の増強、（２）ＮＦ−κＢ活性の阻害、（３）ＭＭＰ活性の阻害、及び（４）肝癌における類洞の完全性の破壊が挙げられる。
【００５６】
これらの前臨床インビボ試験は、臨床設定においてＰＨＹ９０６を開発する論理的根拠を提供した。ＰＨＹ９０６のＩ／ＩＩＡ相二重盲検、プラセボ対照、用量拡大試験を開始し、結腸直腸癌患者におけるＣＰＴ−１１／５−ＦＵ／ＬＶのボーラス週１回スケジュールと関連したＣＰＴ−１１誘発下痢の調節におけるＰＨＹ９０６の潜在的効果を評価した。第２のＩ／ＩＩ相非盲検、用量拡大臨床試験では患者増加にオープンにされ、肝細胞癌の治療におけるカペシタビンとのＰＨＹ９０６の組合せの役割を評価した。
【００５７】
ＰＨＹ９０６は、マウスモデルにおいて、治療薬の抗腫瘍効果を強化し、かつさまざまな宿主毒性を削減することによって、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカン／５−フルオロウラシル／ロイコボリン（ＬＶ）、エトポシド（ＶＰ−１６）、およびＬ−ＯｄｄＣなどの一部の抗癌剤の治療指数を増強することも証明されている。完全に確認される生物活性を達成するために４つの植物のすべての必要があるかを調査するため、５つの製剤、すなわち、４つのすべての植物および植物成分の１つを欠く４つの製剤の各々（Ａ＝スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、Ｂ＝パエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）、Ｃ＝ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びＤ＝グリシルヒス（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚ））を試験した。Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍モデルを有するＢＤＦ−１マウスにおいて、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍効果の強化は、植物Ａ又は植物ＢのいずれかがＰＨＹ９０６製剤から除去されると損なわれた。対照的に、植物Ｃ及びＤは、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍効果の強化に寄与することが確認されなかった。しかし、ＣＰＴ−１１の望ましくない毒性副作用として体重減少を検査すると、Ｂを除く植物のすべてが体重減少に対する保護に寄与した。したがって、確認されたＰＨＹ９０６の生物活性は４つの植物のすべてを必要とする。
【００５８】
インビトロでのシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、及び３Ａ４）に対する植物の効果の試験も行われ、単離酵素標的に対する植物の潜在的作用を検査した。これらの酵素の１つ、ＣＹＰ３Ａ４は、ＣＰＴ−１１の主要な代謝酵素であることが知られている。Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍モデルを有するＢＤＦ−１マウスにおける試験では、ＰＨＹ９０６がＣＰＴ−１１の薬物動態又は薬理動態に対する効果を有さないことを示すが、ＰＨＹ９０６は異なる効力で個々のシトクロムＰ４５０アイソザイムの阻害剤として作用することがわかった。単一の植物及び３つの植物の４つの別個の製剤の個々のＰ４５０阻害試験は、個々の酵素阻害効果を調節する特定の植物間に相互作用があることを示す。これらの試験は、最初の漢方の哲学と調和するインビボ及びインビトロ試験における植物性薬剤の作用の複雑、補完的、及び多元的性質を示す。ＰＨＹ９０６は、結腸直腸患者におけるＣＰＴ−１１／５−ＦＵ／ＬＶのモジュレータとしてＩ／ＩＩａ相臨床試験中であった。
【００５９】
要約すれば、本発明は、部分的に以下の所見に基づく。すなわち、
１．種々のマウスモデルにおいて、ＰＨＹ９０６は、ヒト膵癌、肝細胞癌、及び結腸直腸癌におけるさまざまな種類の化学療法剤の治療指数を増大させた。具体的には、ＰＨＹ９０６は、抗腫瘍活性を増強し、死亡率を減少させ、かつ体重減少に対して保護することによって広スペクトルの化学療法剤の治療指数を増大させた。
２．ＰＨＹ９０６は、マウスモデルにおけるこれら化学療法剤の薬物動態を変化させなかった。
３．試験された癌化学療法剤の強化におけるＰＨＹ９０６の薬剤作用の機序は、ＮＦ−κＢ、ＭＭＰに対する阻害、又は肝癌類洞の完全性の破壊に関与しうるが、これらに限定されない。
４．４つの薬草すべて（Ａ＝スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、Ｂ＝パエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）、Ｃ＝ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びＤ＝グリシルヒス（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚ））が、あらゆる種類の確認有効性のＰＨＹ９０６処方に必要であった。すなわち、
・薬草Ａは、ＰＨＹ９０６処方における体重減少保護及び抗腫瘍強化の両方に寄与した（ｐ＜０．０５）。
・薬草Ｂは、ＰＨＹ９０６の抗腫瘍活性の増強に寄与した（ｐ＜０．０５）が、癌化学療法剤誘発体重減少の保護には寄与しなかった。
・薬草Ｃ及びＤは、癌化学療法剤によって引き起こされる体重減少に対して保護した。
５．種々のバッチのＰＨＹ９０６は、ヒトＣＹＰ４５０阻害および細胞増殖阻害における一貫性を示した。すなわち、
・薬草Ａは、ヒトＣＹＰ４５０及び細胞増殖の強力な阻害剤であった。
・薬草Ｄは、検査した細胞系においてきわめて低い細胞毒性を示し、ヒトＣＹＰ４５０のきわめて弱い阻害剤である。
６．ＰＨＹ９０６は、インビトロでヒトＣＹＰ４５０に対する強い阻害活性を示した。しかし、動物データでは、ＰＨＹ９０６はＣＰＴ−１１代謝に影響を及ぼさず、又は化学療法剤の抗癌活性を損なうことはなかった。
【００６０】
癌化学療法剤は、しばしば、患者の生活の質に影響を及ぼし、かつ、治療投薬計画を妨害しうる重篤な有害な副作用を誘発する。本発明は、部分的に、標準抗癌剤と組合せた漢方薬が癌化学療法剤の有害な副作用を削減し、化学療法を受ける患者の生活の質を改善するために有用であるという発見に基づく。４つの異なる薬草からなる植物性製剤、ＰＨＹ９０６は、中国においてさまざまな胃腸病及び他の病気の治療のために何世紀もの間使用されている。本発明は、結腸直腸癌患者における癌化学療法剤によって誘発される副作用の緩和におけるＰＨＹ９０６の潜在的有効性を評価する動物モデルにおいて実行された実験の結果に基づく。具体的には、本発明は、部分的に、ＰＨＹ９０６が、ＣＰＴ−１１、ＦＵ、ＦＵ／ＬＶ、ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ、Ｌ−ＯｄｄＣ、ＶＰ−１６、サリドマイド、ドキソルビシン、カペシタビン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、ゲムシタビン／オキサリプラチン、又はオキサリプラチン／ＦＵ／ＬＶ治療によって誘発されるさまざまな宿主毒性を削減するとともに、化学療法剤の抗腫瘍活性を維持し、かつ、強化もする所見に基づく。さらに具体的には、ＰＨＹ９０６は、治療薬剤の抗腫瘍効果を強化し、さまざまな宿主毒性を削減することによって、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵ、カペシタビン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、サリドマイド、ＶＰ−１６、Ｌ−ＯｄｄＣ、およびＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶとオキサリプラチン／ＦＵ／ＬＶの三重組合せの治療指数を増強する。これらの所見は１つの特定の抗癌剤または１つの特定の腫瘍モデルに限定されない。
【００６１】
本発明は、部分的に、さまざまな抗癌剤と共に使用し、投与量規制毒性を削減し、薬剤の有効性を増大させる投薬計画の発見にも基づく。この発見は、ヒト癌の治療方法の道具にきわめて重要な付加である。
【００６２】
ＩＩ．定義
別段の規定がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び学術用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと同様または等価の方法および材料はすべて本発明の実施又は試験において使用されうるが、好ましい方法及び材料が記載される。
【００６３】
本明細書で使用される「癌化学療法」又は「癌化学療法剤」は、腫瘍性疾患又は癌の治療のための化学療法剤を指す。
【００６４】
本明細書で使用される「化学療法」は、化学物質又は薬剤による疾患の治療を指す。
【００６５】
本明細書で使用される「化学療法製剤」という語は化学療法剤を含む組成物を指す。
【００６６】
本明細書で使用される「抽出物」は、適切な溶媒（溶剤）により活性成分を除去し、すべてまたはほぼすべての溶剤を蒸発させ、かつ、残渣塊又は粉末を定められた基準値に調節することによって得られる植物又は動物薬剤の濃縮製剤を指す。抽出物は、３つの形態、半流動体又はシロップ状の稠度の、丸薬又は固体、及び乾燥粉末として調製される（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｒａｙｌａｂ．ａｃ．ｕｋ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ｏｍｄ？ｑｕｅｒｙ＝ｅｘｔｒａｃｔを参照）。
【００６７】
１つの実施形態において、抽出物は、さまざまな固体及び半固体剤形で使用される生薬の濃縮形態である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１７版（ジェナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編）、８４章、１５１６−１５１７頁）、マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ）、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州（ＰＡ）（１９８５年））。例えば、丸薬（すなわち、丸薬用錬剤）抽出物は、丸薬用錬剤に適切であり、丸薬に製造される稠度のものである（例えば、純粋グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ） 抽出物ＵＳＰ）。さらに、丸薬用錬剤は軟膏および坐薬での使用に十分に適している。粉末抽出物は、カプセル剤、粉末剤、及び錠剤などの粉末製剤に十分に適している。さらに、半流動体又はシロップ状の稠度の抽出物が医薬製剤の製造において使用されうる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８５年）。
【００６８】
関連態様において、抽出物は、液体中に植物又は動物生薬の製剤を浸漬することによって（マセレーション）又は薬剤として使用するためにかかる生薬を多孔性物質に通過させることによって（パーコレーション）得られる活性成分の溶液とみなされうる。さらに、この種類の薬剤は、チンキ剤または流エキス剤［ｓｉｃ］の形でありうる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８５年）。
【００６９】
一の実施形態において、抽出物はチンキ剤の形である。例えば、チンキ剤は、植物性物質又は化学物質から調製されるアルコール又は水アルコール溶液を含みうるが、これらに限定されない。チンキ剤は、パーコレーション又はマセレーションのいずれにかによって製造されうるとともに、１００ｍｌのチンキ剤当たり薬剤の規定重量（グラム）の活性の量によって伝統的に割り当てられた効力である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８５年）。例えば、橙皮チンキ剤は、チンキ剤１００ｍｌ当たり５０ｇの橙皮を含有する。
【００７０】
別の実施形態において、抽出物は流エキス剤［ｓｉｃ］の形である。例えば、流エキス剤としては、溶剤若しくは保存剤として、又はその両方としてアルコールを含む植物性薬剤の液体製剤が挙げられるが、これに限定されず、ここで伝統的に各々のｍｌは、それが表す１グラムの薬剤の治療成分を含有する。流エキス剤は一般の方法としてパーコレーションによって製造されうる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８５年）。
【００７１】
本明細書で使用される「血液学的活性」という語は、血液及び造血臓器と関連した活性を指す。
【００７２】
専門的に言えば、「薬草」という語は、小さな、木ではない（すなわち、多肉質の茎）、一年生又は多年生種子を有する植物を指し、ここで気中部分のすべては各生育期の終わりに枝枯れする。薬草は、その医薬、風味、または芳香の質の点から高く評価されている。この語がより一般に使用され、かつ、この語が本明細書で使用されると、薬草は、栄養補助食品、医薬品、薬剤、治療、又は生命増強の用途を有する植物又は植物部分を指す。したがって、本明細書で使用されるように、薬草は薬草の植物学的定義に限定されず、薬草、低木、亜低木、及び木を含む植物界の植物種又は亜種の植物あるいは植物部分を含む、かかる目的のために使用される植物学的、植物又は植物部分に限定される。薬草組成物において使用される植物部分としては、種子、葉、幹、小枝、枝、芽、花、球根、穀類、塊茎、根茎、走茎、根、実、コーン、液果、形成層、及び樹皮が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用される「薬草組成物又は製剤」は、薬草、薬草植物、薬草植物部分、及び／又は薬草抽出物を含む組成物又は製剤を指す。したがって、本明細書で使用される薬草組成物又は製剤は、薬草栄養補助食品、薬草医薬、薬草製剤、及び医療食品を含む薬草製剤を含む。薬草組成物の例としては、以下の要素を含むが、これらに限定されない。すなわち、単一植物種の全植物又は植物部分、多重植物種の全植物又は植物部分、単一植物種由来の多重要素、多重植物種由来の多重要素、薬草抽出物、又はこれらさまざまな要素の組合せである。単一又は多重植物種由来の１つ又はそれ以上の化学物質を含む薬草組成物も意図されている。
【００７４】
さまざまな薬草組成物の徹底的な検討については、例えば、その全体が本明細書で援用される、キー・チャン・ファン（Ｋｅｅ  Ｃｈａｎｇ  Ｈｕａｎｇ）、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈｅｒｂｓ、ＣＲＣプレス（Ｐｒｅｓｓ）（１９９３年）を参照。
【００７５】
本明細書で使用される「免疫学的活性」という語は、免疫系、免疫、誘発感受性、及びアレルギーと関連した活性を指す。
【００７６】
本明細書で使用される「死亡率（ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｒａｔｅ）」という語は、人口における死亡の割合または人口の特定の数を指し、ここで死亡率（ｍｏｒｔａｌｉｔｙ）は死亡率（ｄｅａｔｈ  ｒａｔｅ）すなわち全人口に対する死亡の総数の比率と定義される。例えば、虚血性脳卒中の症状発症後３０日の死亡率は約１３．３％（例えば、組織型プラスミノーゲン活性化因子による治療後、アルバーツ（Ａｌｂｅｒｔｓ）ら、ＪＡＭＡ（２０００年）２８３（９）：１１４５−１１５０頁を参照）から約６５％以上（例えば、出血発作、マハフェイ（Ｍａｈａｆｆｅｙら、Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ（１９９９年）１３８（３  Ｐｔ  １）：４９３−４９９頁を参照）までのばらつきがありうる。
【００７７】
本明細書で使用される「生活の質（ＱＯＬ）」という語は、動物、特に哺乳類、さらに具体的には、ヒトの全体的な健康を指す。個人のＱＯＬは、１つのパラメータ、２つ又はそれ以上のパラメータの群、又は一般の全体的な評価若しくはスコアに基づき評価されうる。ＱＯＬを評価するための有用な指標の例としては、睡眠パターン、摂食パターン、飲みパターン、敏捷性、可動性、肌の色合い、視力、髪の保持／喪失／増殖、筋肉の張り、筋肉量、体力、体重、洞の健康状態、炎症の有無又は程度、不快感、特定作業の達成能、不安レベル、反応時間、集中力、記憶力、言語能力、音知覚、頭痛の有無又は程度、筋攣縮、神経障害、味覚、触角、嗅覚、日和見疾患の有無、及び寄生虫の有無に関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書で使用される「レジメン（投薬計画）」という語は、治療のプログラムを指す。
【００７９】
本明細書で使用される「治療指数」という語は、薬剤が所望の効果を引き起こすことにおいてどの程度選択的であるかを指す。治療指数はＬＤ５０のＥＤ５０との比である。平均有効用量であるＥＤ５０は、集団の５０％において特定の効果を引き起こすために必要とされる薬剤の用量である。ＬＤ５０は、実験動物において決定される平均致死量である。
【００８０】
ＩＩＩ．特定の実施形態
Ａ．化学療法
一般に、化学療法は、疾患、特に新生物、寄生虫感染、及び微生物疾患の、何らかのやり方で感染生物又は腫瘍に対して作用する化学薬剤による治療を指す。
【００８１】
１．癌化学療法
はじめに：化学療法は引き続き患者における癌を治療するための最も有効な様式の１つである。きわめて有効ではあるが、化学療法剤は患者の生活の質を有害に混乱させることも公知である。一部の一般的に確認される副作用としては、骨髄抑制及び免疫抑制、下痢、末梢神経障害、吐き気及び嘔吐、熱、肝不全、及び心毒性等が挙げられる。（「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（１９９９年）メディカル・エコノミックス社（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍａｎｙ）。多くの場合、これらの有害な副作用は、患者が増量、又はそれによってこれら薬剤の有効性を含む追加の療法コースを受けるのを妨げる。化学療法剤の抗癌活性を含むことなしに、これらの副作用の一部又は全部の軽減は、癌患者の生活の質（ＱＯＬ）を改善するだけではなく、より積極的な治療プロトコールも可能にし、結果としておそらく臨床的奏功の改善をもたらす。現在、大部分の支持的療法では、制吐剤、抗粘膜炎剤、及びコロニー増殖因子など、個々の副作用を標的とするが、癌化学療法と関連した広範囲の副作用に対処することはない単剤を使用する（ブライベルグ（Ｂｌｅｉｂｅｒｇ）Ｈとクビトコビック（Ｃｖｉｔｋｏｖｉｃ）Ｅ．、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ（補遺３）：Ｓ１８−Ｓ２３頁（１９９６年）、ウィルダ（Ｗｉｅｒｄａ）Ｄ．とマタモロス（Ｍａｔａｍｏｒｏｓ）Ｍ．、Ｔｏｘｉｃｏｌ  ＆  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７５：２５−３４頁（１９８４年）、ゴルバー（Ｇｏｌｂｅｒ）Ｒ．Ｍ．とエアリッヒマン（Ｅｒｌｉｃｈｍａｎ）Ｃ、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １２：５９−６３頁（１９８８年））。
【００８２】
癌を治療する薬剤としては、パクリタクセル（タクソール（ＴＡＸＯＬ））などのより従来型の天然物、エトポシドなどの半合成物質、及びインターロイキン−２とオールトランスレチノイン酸など多くの新しいさまざまな薬剤が挙げられる。腫瘍性疾患の治療において有用な化学療法剤の包括的リストについては、例えば、カラブレシ（Ｃａｌａｂｒｅｓｉ）とチャブナー（Ｃｈａｂｎｅｒ）（１９９６年）の１２２７−１２２９頁の表Ｘ−１を参照。
【００８３】
一般的に投与される癌化学療法薬と関連した主な有害影響は表２に示されている。
【００８４】
【表２】
2008519767.tif 000003
【００８５】
５−フルオロウラシル：フルオロピリミジン類似体、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ又はＦＵ）は広スペクトルの臨床活性を示す。これはアッジュバント及び進行性疾患状況における結腸直腸癌の治療のほか、他のＧＩ悪性腫瘍においても依然として最も活性の薬剤の１つである（ピネド（Ｐｉｎｅｄｏ）とペータース（Ｐｅｔｅｒｓ）（１９８８年）。また、この薬剤は、乳房及び頭頸部の癌に対して活性である。
【００８６】
結腸直腸癌の療法における最近の進歩により生化学的調節が使用され、特定のピリミジン代謝経路を選択的に活性化した。還元葉酸、ロイコボリン（ＬＶ）は有効な生化学的モジュレータであり、ＦＵと組合せた臨床治療において使用されている（ペータース（Ｐｅｔｅｒｓ）とファン・グレニンゲン（ｖａｎ  Ｇｒｏｅｎｉｎｇｅｎ）、１９９１年、ジョリア（Ｊｏｕｌｉａ）ら、１９９９年）。ＬＶの形での外因性葉酸の追加は臨床試験においてＦＵに対する反応を増強することが証明されている（カラブレシ（Ｃａｌａｂｒｅｓｉ）とチャブナー（Ｃｈａｂｎｅｒ）、１２５０頁、１９９６年）。ＬＶの相互作用と言われている機序は増強されたチミジル酸合成阻害である。
【００８７】
進行性疾患を有する患者におけるＦＵに対する反応率は１０％−１２％（ＦＵ治療のみ）から２０％−３０％（ＦＵ／ＬＶ治療）まで改善される。
【００８８】
カペシタビン：カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））は癌の治療に使用される経口薬である。カペシタビンは、パクリタクセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドキソルビン、及びアドリアマイシン（登録商標）など他の薬剤に耐性である転移性乳癌の治療用に１９９８年にＦＤＡによって承認された。２００１年には、しばしば５−ＦＵで処置される転移性結腸直腸癌の治療用にＦＤＡによって承認された。これは一般に１４日間投与された後、各２１日サイクル中に７日間の休息期間を伴う。
【００８９】
カペシタビンは、抗腫瘍活性を有するカルバミン酸フルオロピリミジンである。カペシタビンの化学名は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジンである。カペシタビンは、本明細書で参照によりその全体が援用される米国特許第５，４７２，９４９号明細書に記載されている。
【００９０】
カペシタビンは、抗代謝産物として知られる化学療法剤のグループに属する。これは独自の活性化機序を有する５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）のプロドラッグである。カペシタビンは、肝に局在しているカルボキシエステラーゼ又はシチジンデアミナーゼのいずれかによって５’−ＤＦＵＲに変換される。５’ＤＦＵＲは、腫瘍におけるチミジンホスホリラーゼ（ｄＴｈｄＰａｓｅ）によって５−ＦＵの活性形態に変換される。カペシタビンは、健康組織と比べ腫瘍組織におけるｄＴｈｄＰａｓｅの高濃度を利用し、５−ＦＵの腫瘍選択的生成をもたらす。さらに、５−ＦＵは、２つの活性代謝産物、５−フルオロ−２−デオキシウラジン一リン酸塩（ＦｄＵＭＰ）及び５−フルオロウラジン三リン酸塩（ＦＵＴＰ）に正常及び腫瘍細胞内で代謝される。ＦｄＵＭＰは、正常チミジン産生を削減することによってＤＮＡ合成を阻害するが、ＦＵＴＰはウリジン三リン酸塩と競合することによってＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害する。カペシタビンの活性部分、５−ＦＵは、細胞周期特異性（Ｓ期）である。
【００９１】
試験によりカペシタビンは静脈内（ｉ．ｖ．）投与される５−ＦＵ／ＬＶと比べ優れた反応を示すことが証明された。１つの試験において、カペシタビンで処置した患者は、５−ＦＵ／ＬＶによる１１％と比べ２１％の有意に（Ｐ＝０．００１４）優れた反応率を達成した。カペシタビン及び５−ＦＵ／ＬＶによる疾患進行までの平均期間は、それぞれ、１２８日及び１３１日であり（非有意（ＮＳ））、平均生存期間は、それぞれ、３８０日及び４０７日であった（ＮＳ）（ホフ（Ｈｏｆｆ）ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．１９：２２８２−２２９２頁、２００１年）。別の試験においても、カペシタビンで処置した患者は、５−ＦＵ／ＬＶによる１４％と比べ２１％の有意に（Ｐ＝０．０２７）優れた反応率を達成した。疾患進行までの平均期間は、それぞれ、１３７日及び１３１日であり（ＮＳ）、平均生存期間は、それぞれ、４０４日及び３６９日であった（ＮＳ）（ファン・カッツエン（Ｖａｎ  Ｃｕｔｓｅｍ）ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．１９：４０９７−４１０６頁、２００１年）。カペシタビンは、ｉ．ｖ．５−ＦＵ／ＬＶと比べ改善された安全性プロファイルも明らかに示した。
【００９２】
カペシタビンと５−ＦＵ／ＬＶを使用する併用療法は、結腸直腸癌の治療に５−ＦＵ／ＬＶ単独と比べ生存の利点を示した。結腸直腸癌の治療用のカペシタビンとの他の潜在的併用療法としては、カペシタビン／オキサリプラチン、カペシタビン／イリノテカン、カペシタビン／オキシリプラチン／ゲフィチミブ、カペシタビン／オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶ、及びカペシタビン／放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。乳癌治療用の併用療法としては、カペシタビン／イリノテカン、カペシタビン／ドセタクセル（タクソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））、カペシタビン／パクリタクセル、及びカペシタビン／５’−ＤＦＵＲが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
他の化学療法と同様、カペシタビンの摂取と関連した副作用がある。カペシタビンによる最も一般的な副作用としては、下痢、吐き気、嘔吐、口の疼痛性腫脹、疲労、疼痛性発疹、及び手足の腫脹、低い白血球数（感染をもたらしうる）、低い血小板数（出血をもたらしうる）、及び貧血が挙げられる。カペシタビンが投与される患者の約３例中１例は重篤な副作用を有するが、これらの副作用は、通常、薬剤が停止され、あるいは用量が低減されると可逆性である。
【００９４】
５−ＦＵ及びカペシタビンを含むフルオロピリミジン類似体の治療的使用の詳細な説明については、例えば、チャブナー（Ｃｈａｂｎｅｒ）ら、１９９６年を参照。
【００９５】
ＣＰＴ−１１：イリノテカン（ＣＰＴ−１１）は、複製細胞においてトポイソメラーゼＩを阻害する半合成カンプトテシン類似体である。これは、ＦＵ／ＬＶによるファーストライン治療を欠く癌患者において抗腫瘍活性を示す（ブライベルグ（Ｂｌｅｉｂｅｒｇ）、１９９９年、スタッキー・マーシャル（Ｓｔｕｃｋｙ−Ｍａｒｓｈａｌｌ）、１９９９年）。
【００９６】
ＣＰＴ−１１は、進行性結腸直腸癌患者のセカンドライン療法としてＦＤＡ承認されているが、確認される反応率は約１０％−１５％でしかない。
【００９７】
この薬剤と関連した主要な副作用としては、白血球減少症、貧血、吐き気／嘔吐、拒食症、及び下痢が挙げられる。したがって、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性の有効性を増強し、及び／又はＣＰＴ−１１治療と関連した毒性副作用の一部を緩和しうるモジュレータ薬剤を開発し、癌患者の全体的な生活の質及び一般状態が改善されることが望ましい。
【００９８】
ＣＰＴ−１１／ＦＵ及びＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＹ併用：結腸直腸癌は北米における癌死の第２の主な原因であることが報告されている。結腸直腸癌の治療用にＦＤＡによって現在承認されている２つの薬剤は、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））及び５−フルオロウラシル（ＦＵ）である。ＦＵは、ＤＮＡの合成に必要とされる酵素のチミジル酸合成を阻害する抗代謝産物薬剤である。ＦＵは一般的に、チミジル酸合成に対するＦＵの親和性を増大させる還元葉酸であるＬＶと共に投与される。この療法は、現在、転移性結腸癌のファーストライン治療として使用されている（ムラカミ（Ｍｕｒａｋａｍｉ）Ｋ、サクカワ（Ｓａｋｕｋａｗａ），Ｒ、サノ（Ｓａｎｏ），Ｍら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５：２３０４−２３１０頁（１９９９年）、ファン・デア・ヴィルト（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｉｌｔ）Ｃ．Ｌ、ファン・グレニンゲン（ｖａｎ  Ｇｒｏｅｎｉｎｇｅｎ），Ｃ．Ｊ、ピネド（Ｐｉｎｅｄｏ）Ｈ．Ｍら、Ｊ．  ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  １２３：５９５−６０１頁（１９９７年））。ＣＰＴ−１１は、複製中のＤＮＡの巻き戻しに関与する核酵素であるトポイソメラーゼＩの強力な阻害剤である。ＣＰＴ−１１は、ＦＵの失敗後のセカンドライン治療として転移性結腸癌に対する抗腫瘍活性を明らかに示した（カセ（Ｋａｓｅ），  Ｙ、ハヤカワ（Ｈａｙａｋａｗａ），Ｔ、トガシ（Ｔｏｇａｓｈｉ），Ｙら、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７５：３９９−４０５頁（１９９７年）、アラキ（Ａｒａｋｉ）Ｅ、イシカワ（Ｉｓｈｉｋａｗａ）Ｍ、イイゴ（Ｉｉｇｏ）Ｍら、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ８４：６９７−７０２頁（１９９３年）、ビセリー（Ｂｉｓｓｅｒｙ）ＭＣ、ヴリングノー（Ｖｒｉｇｎａｕｄ）Ｐ、ラベル（Ｌａｖｅｌｌｅ）Ｆら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ７：４３７−４６０頁（１９９６年）、ザルツ（Ｓａｌｔｚ）Ｌ．Ｂ、Ｃｏｘ  Ｊ．Ｖ、ブランク（Ｂｌａｎｋｅ）Ｃら、Ｎｅｗ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：９０５−９１４頁（２０００年））。最近、ＦＤＡは、進行性結腸直腸癌のファーストライン治療としてＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶの三重併用を承認した。残念ながら、重篤な下痢がこの併用療法で処置した患者の中で用量規定毒性の１つとして確認されている（ザルツ（Ｓａｌｔｚ）Ｌ．Ｂ．、コックス（Ｃｏｘ）Ｊ．Ｖ．ブランク（Ｂｌａｎｋｅ）Ｃら、Ｎｅｗ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：９０５−９１４頁（２０００年）、ムラカミ（Ｍｕｒａｋａｍｉ）Ｋ、サクカワ（Ｓａｋｕｋａｗａ），Ｒ、サノ（Ｓａｎｏ），Ｍら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５：２３０４−２３１０頁（１９９９年）、ファン・デア・ヴィルト（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｉｌｔ）ＣＬ、ファン・グレニンゲン（ｖａｎ  Ｇｒｏｅｎｉｎｇｅｎ），ＣＪ、ピネド（Ｐｉｎｅｄｏ）Ｈ．Ｍら、Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２３：５９５−６０１頁（１９９７年））。
【００９９】
ＶＰ−１６（エトポシド）：エトポシドとしても知られるＶＰ−１６は、小細胞肺癌、精巣癌、リンパ腫、及び白血病（オドワイヤー（Ｏ’Ｄｗｙｅｒ），Ｐ．ら、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（ＶＰ−１６−２１３）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ａｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．．  ３１２：６９２−７００頁  （１９８５年））及びホジキン病、乳糖種ウイルス、及びびまん性組織球型リンパ腫において見られる新生物に対する有意な臨床的活性を示す。
【０１００】
エトポシドは、ＤＮＡが開裂され、酵素に共有結合される酵素ＤＮＡ複合体を安定化させることによってＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの触媒活性を阻害すると考えられている。参照によりすべてが本明細書で具体的に援用される、チェン（Ｃｈｅｎ），Ｇ．Ｌ．、ヤング（Ｙａｎｇ），Ｌ．、ロー（Ｒｏｗｅ）Ｔ．Ｃ、ハリガン（Ｈａｌｌｉｇａｎ），Ｂ．Ｄ．、テウェイ（Ｔｅｗｅｙ），Ｋ．、及びリュー（Ｌｉｕ），Ｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５９：１３５６０頁（１９８４年）、ロス（Ｒｏｓｓ），Ｗ．、ロー（Ｒｏｗｅ），Ｔ．、グリソン（Ｇｌｉｓｓｏｎ），Ｂ．、ヤロヴィッチ（Ｙａｌｏｗｉｃｈ），Ｊ．及びリュー（Ｌｉｅ），Ｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４４：５８５７頁（１９８４年）、ロー（Ｒｏｗｅ），Ｔ．、クッファー（Ｋｕｐｐｆｅｒ），Ｇ．、及びロス（Ｒｏｓｓ），Ｗ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４：２４８３頁（１９８５年）を参照。
【０１０１】
背景として、トポイソメラーゼは、ＤＮＡのトポロジー状態を制御する酵素である。ＩＩ型トポイソメラーゼはＤＮＡにおける一時的な二重鎖の切断によりＤＮＡの鎖の通過を触媒する。ＤＮＡの結合数における結果として生じる変化は、これらの酵素が、超らせん形成及び超らせん形成の緩和、連鎖化及び脱連鎖化、結び目、及び結び目解消などＤＮＡ相互変換を介在することを可能にする。本明細書で具体的に参照により援用される、ワング（Ｗａｎｇ），Ｊ．Ｃ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、５４：６６５頁（１９８５年）及びマックスウェル（Ｍａｘｗｅｌｌ），Ａ．、及びゲラート（Ｇｅｌｌｅｒｔ），Ｍ．Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍ，、３８：６９頁（１９８６年）を参照。
【０１０２】
ＩＩ型ＤＮＡトポイソメラーゼ酵素は、ＤＮＡ複製と転写、及び染色体分離を含む多くの重要な細胞プロセスに関与することが証明されている。したがって、これらの酵素は、エトポシド及びテニポシドを含む多種多様の抗癌薬の作用の重要な標的である。細胞死をもたらす重要なステップは、上記のように、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの触媒活性を阻害するこれらの薬剤の能力でありうる。
【０１０３】
ベータ−Ｌ−ジオキソラン−シチジン（Ｌ−ＯｄｄＣ）：ベータ−Ｌ−ジオキソラン−シチジン［Ｌ−ＯｄｄＣ］は、抗癌活性を有することが証明された非天然Ｌ構成を有する第１のヌクレオチド類似体である（グローブ（Ｇｒｏｖｅ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９６年）５６（１８）：４１８７−４１９１頁）。この化合物はヒト前立腺および肝細胞異種移植片腫瘍モデルにおける有力な抗腫瘍活性を有することが証明されている（グローブ（Ｇｒｏｖｅ）ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（１９９５年）５５：３００８−３０１１頁）。さらに、Ｌ−ＯｄｄＣは、インビトロでのヒトケラチノサイトにおける過剰増殖性活性に対して有効であることが証明されている（シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら、Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｓｋｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（１９９８年）１１（４−５）：２０７−２１３頁）。
【０１０４】
この化合物は、細胞のＤＮＡへ取込まれている均衡感受性及び非感受性ヌクレオシド輸送系による細胞への迅速な転位によって機能する。ＤＮＡ取込みは、ヌクレオソーム間ラダーリングの生成なしに大きな断片へのＤＮＡの分解をもたらす。
【０１０５】
ゲムシタビン：ゲムシタビン（ゲムザー（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））は、初期療法として、又は化学療法剤フルオロウラシルによるその後の治療として、局所進行性又は転移性膵癌の治療用に１９９６年にＦＤＡによって承認された。これは、化学療法剤シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））と組合せて、局所進行性又は転移性非小細胞肺癌の治療用にも承認されている。ゲムシタビンは静脈内（ｉ．ｖ．）投与され、用量は、処置される状態、患者のサイズ、使用される特定の治療投薬計画、及び患者の全体的な健康状態を含むいくつかの因子によって決まる。
【０１０６】
ゲムシタビンは、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−シチジンの一般名である。これは化学的に１−（４−アミノ−２−オキソ−ｌＨ−ピリミジン−ｌ  −イル）−２−デゾキシ−２，２−ジフルオロリボースとしても知られている。ゲムシタビンは米国特許第４，８０８，６１４号明細書および同第５，４６４，８２６号明細書に開示されており、これらは感受性新生物を治療するためのゲムシタビンをいかに合成し、形成し、かつ、使用するかの開示について参照により本明細書で援用される。ゲムシタビンは、一塩酸塩として、かつ、β−異性体として市販されている。
【０１０７】
ゲムシタビンは、抗代謝産物と呼ばれる薬剤のグループに属する。一般に、抗代謝産物は、ＤＮＡを産生又は修復する細胞の能力を阻害し、それによって細胞が自ら複製又は修復することを不可能にし、最終的に細胞死をもたらすことによってその抗癌効果を産生する。ゲムシタビンは、細胞期特異性、主にＤＮＡ合成（Ｓ期）を受ける細胞の殺傷、及びＧ１／Ｓ期境界を通過する細胞の増殖の阻害を示す。ゲムシタビンは、ヌクレオチドキナーゼによって活性二リン酸（ｄＦｄＣＤＰ）及び三リン酸（ｄＦｄＣＴＰ）ヌクレオシドに細胞内代謝される。ゲムシタビンの細胞毒性効果は、二リン酸及び三リン酸ヌクレオシドの２つの作用の組合せによって生じるが、これはＤＮＡ合成の阻害をもたらす。第一に、ゲムシタビン二リン酸は、ＤＮＡ合成のためのデオキシヌクレオシド三リン酸を生成する反応の触媒に関与するリボヌクレオチドレダクターゼを阻害する。二リン酸ヌクレオシドによるこの酵素の阻害は、ｄＣＴＰを含むデオキシヌクレオチドの濃度の減少をもたらす。第二に、ゲムシタビン三リン酸はＤＮＡへ取込むためのｄＣＴＰと競合する。ｄＣＴＰの（二リン酸塩の作用による）細胞内濃度の減少はゲムシタビン三リン酸のＤＮＡへの取込むみ増強する（自己増強）。ゲムシタビンヌクレオチドはＤＮＡへ取込まれた後、唯一の追加のヌクレオチドがＤＮＡへ取込まれる。この追加の後、さらなるＤＮＡ合成の阻害がある。
【０１０８】
他の化学療法剤と同様、ゲムシタビンは望ましくない副作用を引き起こす。ゲムシタビンの使用による一般的な副作用としては、感染のリスク増大とともに白血球数の減少、出血、吐き気、嘔吐のリスク増大とともに血小板数の減少、肝機能血液検査の増加、及び疲労が挙げられるが、これらに限定されない。あまり一般的ではない副作用は、下痢、口中または唇上の痛み、インフルエンザに似た症状、皮膚発疹、手、足首、及び顔の腫脹、髪が薄くなること、および掻痒である。
【０１０９】
オキサリプラチン：オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））が、結腸及び直腸の転移性癌患者のセカンドライン治療用に２００２年８月にＦＤＡによって承認された。２００５年２月、これは進行性結腸直腸癌のファーストライン治療用に承認された。この最近の承認では、５−フルオロウラシル及びロイコボリン（５−ＦＵ／ＬＶ）と組合せたオキサリプラチンの使用が推奨される。オキサリプラチンは静脈内投与され、用量は、処置される状態、患者のサイズ、使用される特定の治療投薬計画、及び患者の全体的な健康状態を含むいくつかの因子によって決まる。
【０１１０】
オキサリプラチンは、シスプラチンと同じ付加体形成の部位のＤＮＡ損傷を引き起こすことが知られているジアミノシクロヘキサン化合物である。これはＬ−ＯＨＰとしても知られ、第三世代白金錯体である。オキサリプラチンの化学名は、ｃｉｓ−オキサラト（トランス−１−１，２−シクロヘキサン−ジアミン）白金（ＩＩ）である。オキサリプラチンは米国特許第４，１６９，８４６号明細書および関連特許の米国特許第５，２９０，９６１号明細書、米国特許第５，２９８，６４２号明細書、米国特許第５，３３８，８７４号明細書、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、及び国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ／００６１４号明細書に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書で援用される。
【０１１１】
本明細書で使用される「オキサリプラチン」という語は、ｃｉｓ−オキサラト（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、その光学異性体ｃｉｓ−オキサラト（トランス−ｄ−ｌ，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、及びそのラセミ混合物を包含する。「オキサリプラチン」という語は、高い光学純度、すなわち約９９．５％以上の光学純度を有するｃｉｓ−オキサラト（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、例えば、米国特許第５，３３８，８７４号明細書（参照によりその全体が援用される）に記載された方法に従って得られる、融点が約１９８℃〜２９２℃であるｃｉｓ−オキサラト（トランス−１−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）、並びに、特に、約９９．９４％以上の光学純度及び約１９８．３℃〜約１９９．７℃の融点を有し、参照によりその全体が援用される、米国特許第５，４２０，３１９号明細書に開示された方法に従って得られるｃｉｓ−オキサラト（トランス−１−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）をも包含する。オキサリプラチンの誘導体としては、カルボプラチン及びシスプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
オキサリプラチンは、新しいクラスの白金薬剤に属する。これはシュウ酸及びジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）と複合した白金原子を含有する。大量のＤＡＣＨはシスプラチン及びカルボプラチンよりも大きな細胞毒性に関与すると考えられている（ワイズマン（Ｗｉｓｅｍａｎ）ら、Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １９９９年、１４（６）：４５９−７５頁）。オキサリプラチンの正確な作用機序は不明である。オキサリプラチンは、ＤＮＡ分子の鎖間架橋及び鎖間架橋結合を形成することによってＤＮＡ合成を阻害すると考えられている反応性白金錯体を形成する。オキサリプラチンは、一般に、おそらくＤＡＣＨ群及びＤＮＡミスマッチ修復への耐性によりシスプラチン又はカルボプラチンに対して交差耐性ではない（ワイズマン（Ｗｉｓｅｍａｎ）ら、Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  １９９９年、１４（６）：４５９−７５頁、ミセット（Ｍｉｓｓｅｔ）ら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ−Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０００年、３５（２）：７５−９３頁）。前臨床試験では、オキサリプラチンがフルオロウラシル、及びイリノテカンの活性代謝産物ＳＮ−３８と相乗的であることが証明された（シビトコビック（Ｃｖｉｔｋｏｖｉｃ）ら、Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９９年、２６（６）：６４７−６２頁）。オキサリプラチンは放射線感作薬剤である（フレイヤー（Ｆｒｅｙｅｒ）ら、Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０００年、１９：２６０ａ、カラロ（Ｃａｒｒａｒｏ）ら、Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０００年、１９：２９１ａ）。これは細胞周期非特異的である（サノフィ・サンテラボ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）：製品概要（Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）（ヨーロッパ（Ｅｕｒｏｐｅ））：フランス、１９９９年１０月１日）。
【０１１３】
他の化学療法剤と同様、オキサリプラチンの使用による副作用がある。より一般的な副作用としては、吐き気、嘔吐、神経刺激による手及び／又は足の痺れと疼き、唇の痺れ、下痢、腹痛、口のびらん、呼吸困難、及び疲労が挙げられる。あまり一般的ではない副作用としては、歩行困難、感染のリスク増大とともに白血球数の減少、出血のリスク増大とともに血小板数の減少、嚥下又は呼吸困難、低温に対する耐性不良、及び発疹、掻痒、唇又は舌の腫脹、又は突然の咳によるアレルギー反応が挙げられる。
【０１１４】
サリドマイド：グルタミン酸の誘導体であるサリドマイドは、１９５０年代に制吐剤として最初に処方された。残念ながら、サリドマイドは胎児の発達において催奇形効果を有することがわかった。したがって、サリドマイドは市場から引きずり出された。近年、サリドマイドは他の医療分野で検討されている。サリドマイドは新血管の形成を大幅に減少させ、血液学的悪性腫瘍の重要な進行である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）誘発血管形成を阻害することがわかった。いくつかの臨床試験ではサリドマイドが抗腫瘍特性も有しうることが示された。
【０１１５】
サリドマイドは、右手型及び左手型として指定される２つの異性体で存在する。これら２つの異性体は、自然に互いに変換してラセミ混合物を形成する。サリドマイド由来類似体としては、免疫モジュレータ剤（ＩＭｉＤ）及びＳｅ１ＣＩＤ（選択的サイトカイン阻害剤）が挙げられる。ＩＭｉＤの例としては、ＣＣ−４０４７及びＣＣ−５０１３が挙げられるが、これらに限定されない。Ｓｅ１ＣＩＤの例としては、ＣＣ−７０３４及びＣＣ−９０８８が挙げられるが、これらに限定されない。サリドマイドの他の誘導体としては、レナリドマイド、α−ＥＭ１２、β−ＥＭ１２、及びフタリミドフタリマイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
近年、サリドマイドは、ＡＩＤＳ、ハンセン病、関節リウマチ、及び癌などであるが、これらに限定されないさまざまな疾患の治療において何らかの効果を有することがわかっている。具体的には、ＨＩＶ患者において、サリドマイドは悪液質の効果（体重及び筋肉量の進行性減少）の削減、およびアフタ性潰瘍（口および喉の痛みの増加）の治療において有用であることがわかった。サリドマイドは、ＨＩＶ複製の停止にも有効である。サリドマイドは、ベーチェット病、サルコイドーシス、強皮症、及びクローン病の治療において潜在的に有効にさせる抗炎症特性及び免疫抑制特性を有することも証明されている。
【０１１７】
さらに、サリドマイドは、進行性再発性及び不応性多発性骨髄腫（ＭＭ）の治療に有効な療法として確立されている（シンガル（Ｓｉｎｇｈａｌ）ら、１９９９年、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１５６５−１５７１頁）。試験によりサリドマイド及びＩＭｉＤは血管形成を阻害するように作用するだけではなく、抵抗性骨髄腫細胞におけるアポトーシス及び増殖停止を誘発するように直接作用することが明らかにされた。それらは骨髄腫細胞の骨髄間質細胞への接着及びアポトーシスに対する関連性保護も阻害し、かつ骨髄腫細胞の骨髄間質細胞への結合によって誘発される骨髄骨髄腫細胞増殖、生存、及びインターロイキン−６、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、及び血管内皮増殖因子など遊走因子の分泌増大を阻害する。また、それらは天然キラー細胞及びＴ細胞数を拡大させ、ヒト骨髄腫細胞に対する機能を改善するとともに、インビボでの抗体依存細胞介在細胞毒性に対するその感受性を強化する。（例えば、アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）ら、２００１年  Ｓｅｍｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ３８：６−１０頁、ヒデシマ（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ）ら、２０００年  Ｂｌｏｏｄ  ９６：２９４３−２９５０頁、グプタ（Ｇｕｐｔａ）ら、２００１年  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １５：１９５０−１９６１頁、デイビス（Ｄａｖｉｅｓ）ら、２００１年  Ｂｌｏｏｄ  ９８：２１０−２１６頁、トレオン（Ｔｒｅｏｎ）ら、２００１年  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ２４：２３６−２７１頁、レンチュ（Ｌｅｎｔｚｓｃｈ）ら、２００３年  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １７：４１−４４）を参照）。しかし、サリドマイドの有効性は、鎮静、神経障害、便秘、及び深部静脈血栓症を含む有害影響によって大幅に制限されている）。
【０１１８】
ドキソルビシン：ドキソルビシン（アドリアマイシン、ＤＯＸ、ＡＤＭ）は、真菌ストレプトミセス・ペウセティウによって生産されるアンチラサイクリン系抗生物質であり、さまざまな癌の療法のために承認されている。ドキソルビシンは、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの阻害剤であり、これはアンチラサイクリン系タンパク質のインターカレーション、金属イオンのキレート化、またはフリーラジカルの生成によってＤＮＡを損傷する。肝細胞癌の治療のために利用可能なＦＤＡ承認化学療法剤はないが、ドキソルビシンは現在の「標準」化学療法として使用されている。評価可能な患者４７５例を含む８つの試験において１６％（０〜３５％）の反応率が報告されている（エングストローム（Ｅｎｇｓｔｒｏｍ）ＰＦら、（１９９３年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｈｏｌｌａｎｄ  ＪＦ、フライ（Ｆｒｅｉ）Ｅ（編）１４３０−１４４１頁、ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）：リー（Ｌｅａ）とフェビガー（Ｆｅｂｉｇｅｒ）。
【０１１９】
生活の質（ＱＯＬ）：癌治療の奏功の標準評価尺度としては、腫瘍量及び種類の変化のほか、腫瘍拡散の率及び量（評価される腫瘍の局所及び遠位）が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法評価の当業者であれば、特定の治療が患者の平均余命及び生活の質を（通常の治療に反応しない患者についても）強化できるかどうかを決定することもできる。例えば、胃腸疾患の有効な治療は、腸炎スコア（腹痛、痙攣、血便、及び下痢などの臨床症状の複合スコアに基づく）のほか、送達される化学療法薬量率、入院日数、輸血、静脈内輸液療法、抗運動剤、及び摂食能などの関連評価項目を含むが、これらに限定されないいくつかの基準によって決定されうる。
【０１２０】
治療効果に関して、患者の自覚症状は医師によって行われる検査の結果とつねに一致することはない。例えば、好ましくない結果が得られる場合でも、尿失禁及び排尿の頻度が減少していると、生活の質（ＱＯＬ）が改善している結果により、患者は治療が効いたと考える。化学療法中、脱毛、体重減少、食欲の喪失、疲労、下痢、吐き気、嘔吐等など患者の生活におけるマイナスの副作用は持続し、患者には肉体的精神的に耐えることができない昼夜の慢性の苦痛をもたらしうる。したがって、本発明の方法の治療効果は、腫瘍増殖または癌退縮における疼痛又は削減からの部分的または完全な軽減だけではなく、治療と一般的に関連した副作用の削減又は除去の結果としての、全体的な結果が生活の質の増強である軽減を指すことが意味される。
【０１２１】
基準評価は治療プロトコールの一環として記入されうるが、それによってさまざまな評価が測定され、ＱＯＬと相関される。さらに、患者は、「相当に」感じる、または「中等度の」疼痛を経験などの事象を患者日誌で報告することができる。次いで、これらの尺度を治療中及び治療後に使用し、生活の質が改善したと患者が感じているかどうか評価する。
【０１２２】
２．寄生虫感染の化学療法
寄生原虫は、ヒト及び動物における多種多様の感染の原因であり、寄生原虫によって引き起こされる多くの疾患は宿主の生命を脅かす。例えば、マラリアは、依然として、疾患を根絶する大規模な国際的な試みにもかかわらずヒトに対する重大な健康上の脅威であり、クルーズ・トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）によって引き起こされるシャーガス病などトリパノソーマ症、及びＴ．ブルセイ（ｂｒｕｓｅｉ）によって引き起こされるアフリカ睡眠病は、アフリカ及び南米においてまれではなく、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、クリプトスポリジウム属原虫（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）によって引き起こされる免疫不全宿主における日和見感染は発展途上国においてますます深刻になっている。
【０１２３】
シャーガス病などの一部の原虫疾患においては、満足のいく治療はなく、その他においては、原虫の薬剤耐性株が成長しうる。したがって、新しい有効な抗原虫剤を同定する継続的な必要が存在する。しかし、抗寄生虫剤の発見は、大部分、寄生虫の一団に対する天然物および合成化合物の生物学的スクリーニングによる無作為で面倒な過程であった。
【０１２４】
ワクチン開発の進展の促進にもかかわらず、化学療法は依然として、大部分の寄生虫感染を制御する唯一の最も効果的、効率的、かつ費用のかからない手段である（トレーシー（Ｔｒａｃｙ）とウェブスター（Ｗｅｂｓｔｅｒ）、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｐａｒａｓｉｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ、グッドマンとジルマンの（Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ）Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、９５５−９８５頁、１９９６年）。現在利用可能な薬剤は、吸虫類及び腸内寄生虫によって引き起こされるヒト感染の治療において特に有効である。しかし、嚢虫症、フィラリア症、リーシュマニア症、旋毛虫病、トリパノソーマ症などかかる全身感染の治療に有効であり、かつマラリア及び他の原虫によって特に現れる薬剤耐性の発現を妨げる新しいまたはより優れた医薬品が緊急に必要である。原虫は、蠕虫よりも容易に薬剤に対する耐性を発現し、これは宿主におけるそのより迅速な増殖と一致する。
【０１２５】
抗寄生虫剤が、患者において安全かつ有効であることが重要である。抗寄生虫剤の治療有効性は複雑であり、宿主、寄生虫、及び環境因子に依存する。したがって、最善の薬剤及び最適な用量治療は、しばしば、流行性感染患者の注意深い薬物動態及び薬力学的試験からではなく試行錯誤によって決定される。適切な評価のために、適切な疫学試験により感染のパターン、及び疾患に対する感染の年齢特異的有病率及び強度の関係が明らかにされた後にのみ人口に基づく開始すべきである。最適な結果のために、化学療法を、特定の感染、環境、及び宿主集団に適切な化学療法を他の公衆衛生手段と組合わせるべきである。集団化学療法の理想的な薬剤は、感染寄生虫のすべての発達段階に対する広スペクトルの活性を有する。これは、また安全に高い治療用量で１日のみ経口投与され、使用条件下に化学的に安全であり、薬剤耐性の誘導剤として有効であり、かつ廉価なものとなる。現時点では、利用可能な抗寄生虫剤はほとんどこれらの基準を満たしていない。
【０１２６】
無性赤血球マラリア寄生虫に対して有効である化学療法剤としては、クロロキン、キニン、キニジン、メフロキン、及びハロファントリンが挙げられる。ピリメタミン、スルホナミド、スルホン、及びテトラサイクリンなど他の薬剤は、上記の薬剤よりもゆっくり作用し、あまり有効ではなく、したがって、通常、他の化学療法剤と組合せて使用される。アトバクオン、クロロキン、フロン酸ジロキサニド、エフロルニチン、エメチンおよびデヒドロエメチン、８−ヒドロキシキノリン、メラルソプロール、メトロニダゾール、ニフルチモックス、ペンタミジン、キナクリン、スチボグルコン酸ナトリウム、及びスラミンなどの薬剤は、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、アメーバ症、ランブル鞭毛虫症、及びトリコモナス症を含む寄生虫感染の治療において有効である。最後に、寄生虫による感染、蠕虫病は、通常、ベンズイミダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン、メトリホナート、ニクロスアミド、オキサムニキン、ピペラジン、プラジクアンテル、及びパモ酸ピランテルなどの駆虫剤で処置される。寄生虫感染の化学療法のための薬剤の検討には、上記のトレーシー（Ｔｒａｃｙ）とウェブスター（Ｗｅｂｓｔｅｒ）を参照。
【０１２７】
３．微生物疾患の化学療法
１９３６年、コールブルック（Ｃｏｌｅｂｒｏｏｋ）とケニー（Ｋｅｎｎｙ）及びバトル（Ｂｕｔｔｌｅ）らによって報告された産褥熱および髄膜炎菌感染症におけるスルファニルアミドを使用する好ましい臨床結果は、医療の専門家を抗菌化学療法の新しい分野へ目覚ませた。１９４１年、ペニシリンが大量生産され、最初に限定された臨床試験に利用可能となった。現在、全入院患者の少なくとも３０％が抗生物質による１つ又はそれ以上の治療コースを受けており、何百万の潜在的に致死的な感染症が治療されている。
【０１２８】
抗生物質は、他の微生物の増殖を抑制し、最終的にそれらを破壊しうるさまざまな種類の微生物（細菌、真菌、放線菌）によって生成される物質である。しかし、一般的な用法は、微生物の産物ではないスルホンアミド及びキノロンなど合成細菌薬剤を含む期間を延長させる。抗生物質は、物理的、化学的、薬理学的特性、抗菌スペクトル、及び作用機序の点で異なる。
【０１２９】
化学構造及び作用の提案機序に基づく抗微生物剤の最も一般的な分類は、以下の通りである。すなわち、（１）細菌細胞壁の合成を阻害する薬剤、例えば、構造的に同様であるぺニシンとセファロスポイン、及びシクロセリン、バンコマイシン、バシトラシンなどの異なる薬剤、並びにミコナゾール、ケトコナゾール、及びクロトリマゾールなどのイミダゾール抗菌剤、（２）微生物の細胞膜に直接作用し、透過性に影響を及ぼし、かつ、細胞内化合物の漏れをもたらす薬剤であり、これらには界面活性剤、ポリミキシン、及びコリスチメタート、及び細胞壁ステロールと結合するポリエン抗菌剤が含まれ、（３）３０Ｓ又は５０Ｓリボソールサブユニットの機能に影響を及ぼし、タンパク質合成の可逆性阻害をもたらす薬剤であり、これら静菌剤としては、クロラムフェフェニコール、テトラサイクリン、エリトロマイシン、及びクリンダマイシンが挙げられ、（４）３０Ｓリボソールサブユニットと結合するとともにタンパク質合成を変化させ、最終的に細胞死をもたらす薬剤であり、これらにはアミノグリコシドが含まれ、（５）核酸代謝に影響を及ぼし、ＤＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼを阻害するリファマイシン（例えば、リファピン）、及びギラーゼを阻害するキノロンなどの薬剤、（６）微生物に必須である特異的代謝ステップを阻害するトリメトプリム及びスルホンアミド類を含む抗代謝産物、（７）ＤＮＡ合成に必須であるウイルス酵素を阻害し、したがって、ウイルス複製を停止させるジドブジン、ガンシクロビル、ビダラビン、及びアシクロビルなどの核酸類似体。（チャンバース（Ｃｈａｍｂｅｒｓ）とサンデ（Ｓａｎｄｅ）、Ｓｅｃｔｉｏｎ  ＩＸ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ、グッドマンとジルマンの（Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ）Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、１０２９頁、１９９６年を参照。）
【０１３０】
抗生物質が感染の治療に有効かどうかはいくつかの因子に依存する。抗生物質が有効であるためには、十分な濃度の抗生物質が細菌増殖を阻害する感染の部位で達成されなければならない。しかし、薬剤の濃度は依然としてヒト細胞に対し毒性である濃度以下でなければならない。微生物を阻害または殺傷するために必要な抗生物質の濃度が安全に達成されうる濃度を超える場合には、微生物は抗生物質に耐性であるとみなされる。細菌は、薬剤がその標的に達することができず、薬剤が不活性化され、又は標的が変化しているため抗微生物剤に耐性でありうる。一部の細菌は、細胞表面及びその内部に存在し、薬剤を不活性化する酵素を産生する。その他は、薬剤の流入を防ぐ不浸透性細胞膜を有する。一部の細菌は、親水性薬剤を使用し細菌の外膜を横切るポーリンで構成された水性経路において不完全であるが、その他は薬剤の細菌細胞への侵入に必要である輸送系を欠く。抗生物質耐性病原体の出現は、抗微生物疾患を治療する新しい薬剤及び新しい方法のさらに増大する必要をもたらした。
【０１３１】
Ｂ．抗ウイルス療法
１．ウイルス及びウイルス性疾患
ウイルスは、自らによって再生できない微生物である。しかし、宿主細胞の感染と同時に、ウイルスは宿主細胞の代謝機構を利用し、より多くのウイルス物質を産生する。宿主細胞におけるウイルス感染および複製は一般に、宿主が動物又は植物に関係なく疾患をもたらす。ウイルス感染によって引き起こされるヒト疾患としては、例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及び肝炎が挙げられる。この分野の一般の考察は、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第２版（Ｂ．Ｎ．フィールズ（Ｆｉｅｌｄｓ）、Ｄ．Ｍ．クニープ（Ｋｎｉｐｅ）、Ｒ．Ｍ．チャノック（Ｃｈａｎｏｃｋ）、Ｍ．Ｓ．ヒルシュ（Ｈｉｒｓｈ）、Ｊ．Ｌ．メルニック（Ｍｅｌｎｉｃｋ）、Ｔ．Ｐ．モナス（Ｍｏｎａｔｈ）、及びＢ．ロイズマン（Ｒｏｉｚｍａｎ）編、ラーベン・プレス社（Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ニューヨーク州（Ｎ．Ｙ．）、１９９１年）に示されている。数種類のウイルスの例およびそれらが引き起こす疾患について以下で論じる。
【０１３２】
レトロウイルス：レトロウイルスは、主に脊椎動物に感染するウイルスの大ファミリーを構成する。一部の腫瘍の誘導を含む多くの疾患は、レトロウイルス感染と関係がある（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｖｉｏｒｏｇｙ、上記、６４５−７０８頁を参照）。レトロウイルスは、ＤＮＡ媒介物により複製されるＲＮＡゲノムを含有する。レトロウイルスの生活環の早期には、ＲＮＡゲノムはウイルスコード逆トランスクリプターゼ（ＲＴ）によってＤＮＡへ複製される。この酵素はＲＮＡおよびＤＮＡテンプレートを使用し、それによって、感染ＲＮＡゲノムからＤＮＡの第１の鎖（マイナス鎖）及びテンプレートとして第１のＤＮＡ鎖を使用するＤＮＡの相補的な第２の鎖（プラス鎖）を生成しうる。これらのＤＮＡ鎖を合成するために、ＲＴはオキシヌクレオシド三リン酸（ｄＮＴＰ）と呼ばれる細胞基質を利用する。
【０１３３】
ヒトレトロウイルスは、白血病ウイルス（ＨＴＭＬ型ウイルス）及び免疫不全ウイルス（ＨＩＶ型ウイルス）に分類することができる。ＨＴＬＶ感染は白血球の１つの形態をもたらしうる。ＨＩＶ感染は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こす。２つの関連ヒト免疫不全ウイルス、ＨＴＶ−１及びＨＴＶ−２がある。ＨＩＶ−１はＨＩＶ−２よりも毒性である。ＨＴＬＶ及びＨＩＶは、いずれも末梢血リンパ球（ＰＢＬ）に感染する。
【０１３４】
他の動物レトロウイルスとしては、ネコ白血球ウイルス（ＦｅＬＶ）及びレンチウイルスが挙げられる。毒性ＦｅＬＶ感染は、一般に結果としてネコにおける致死性の再生不良性貧血をもたらす。レンチウイルスは、ヒツジにおけるビスナ及びウマにおける感染性貧血を引き起こすさまざまな神経学的及び免疫学的疾患を引き起こす。
【０１３５】
ヒト、動物、及び植物に感染する一部の他のウイルスも複製のために逆トランスクリプターゼに依存する。これらには、ヒトにおけるＨＴＬＶ−１のほか、カリフラワーモザイクウイルス（植物ウイルス）など逆トランスクリプターゼ依存ＤＮＡウイルスを含む一部の種に存在することが知られている白血病ウイルスなどのレトロウイルスが含まれる。
【０１３６】
ウイルス肝炎：肝炎はヒト肝の疾患である。これは肝の炎症により現れ、通常、ウイルス感染によって、しばしば毒性薬剤によって引き起こされる。肝炎は肝硬変、肝癌、及び最終的に死に進行しうる。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＧ型肝炎など一部のウイルスは、さまざまな種類のウイルス肝炎を引き起こすことが知られている。その中でもＨＢＶ及びＨＣＶが最も重篤である。
【０１３７】
Ｂ型肝炎はＤＮＡウイルスによって引き起こされる。これは５０−１６０日の長い潜伏期間を有する。これは通常、感染血液又は血液誘導体に注射によって、あるいは汚染針、ランセット、又は他の器具の使用によって伝染される。Ｂ型肝炎ウイルスは、広範囲の肝損傷をもたらす。さらに、慢性Ｂ型肝炎感染は、主な死因である肝細胞癌のその後の発現と関係がある。
【０１３８】
Ｃ型肝炎はＲＮＡウイルスによって引き起こされる。約７５％の感染で６−８週間の潜伏期間は無症状であり、慢性の持続性感染を生じる。高率で慢性肝疾患を発現し、硬変及び考えうる肝細胞癌をもたらす。Ｃ型肝炎は治療が困難であり、世界中で５億人がこれに感染していることが推定される（ＨＩＶ感染者の約１５倍）。
【０１３９】
ヘルペスウイルス：ヒトから単離されるヘルペスウイルスとしては、単純ヘルペスウイルス１型（「ＨＳＶ−１」）、単純ヘルペスウイルス２型（「ＨＳＶ−２」）、ヒトサイトメガロウイルス（「ＨＣＭＶ」）、水疱瘡ウイルス（「ＶＺＶ」）、エプスタイン・バーウイルス（「ＥＢＶ」）、ヒトヘルペスウイルス６型（「ＨＨＶ６」）、単純ヘルペスウイルス７型（「ＨＳＶ−７」）、単純ヘルペスウイルス８型（「ＨＳＶ−８」）が挙げられるが、これらに限定されない。ヘルペスウイルスはウマ、ウシ、ブタ（仮性狂犬病ウイルス（「ＰＳＶ」）およびブタサイトメガロウイルス）、ニワトリ（伝染性喉頭気管炎ウイルス）、チンパンジー、鳥（マレック病ヘルペスウイルス１型および２型）、シチメンチョウ及び魚が挙げられるが、これらに限定されない（「Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ：Ａ  Ｂｒｉｅｆ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第２版、Ｂ．Ｎ．フィールズ（Ｆｉｅｌｄｓ）、６４章、１７８７頁（１９９０年）。
【０１４０】
単純ヘルペスウイルス（「ＨＳＶ」）感染は、一般に、わずかに隆起した炎症性の基底部の澄んだ体液で満たされた単一または多重のクラスターの小胞の皮膚又は粘膜上の出現によって特徴づけられる再発性ウイルス感染である。
【０１４１】
単純ヘルペスウイルスは、比較的な大きなサイズのウイルスである。ＨＳＶ−２は、一般的に口唇ヘルペスを引き起こす。ＨＳＶ−２は、通常、常にではないが、生殖器外傷から回収可能である。通常、ＨＳＶ−２は性行為によって感染する。
【０１４２】
水疱瘡ウイルス（ヒトヘルペスウイルス３型）によって引き起こされる疾患としては、水痘（鶏痘）及び帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）が挙げられる。サイトメガロウイルス（ヒトヘルペスウイルス５型）は、乳児における巨細胞封入体症の原因である。エプスタイン・バールウイルス（ヒトヘルペスウイルス４型）は、感染性単核症の原因となる因子であり、バーキットリンパ腫及び鼻咽頭癌と関係がある。ヒトに問題をもたらしうる動物ヘルペスウイルスとしては、Ｂ型ウイルス（オナガザル科のヘルペスウイルス）及びマーモセットヘルペスウイルス（オマキザル科のヘルペスウイルス）が挙げられる。
【０１４３】
２．抗ウイルス剤
抗ウイルス剤としては、陰部ヘルペスを治療するアシクロビル（ＡＣＶ）などの薬剤からＡＩＤＳを治療する薬剤、例えば、ジドブジン（ＡＺＴ）及びジオキシノシン（ＤＤＩ）が挙げられる。数種類の抗ウイルス剤の例について以下で論じる。
【０１４４】
何年にもわたって、抗レトロウイルス剤はＡＩＤＳの治療のために開発されている。抗レトロウイルス剤としては、例えば、アバカビル（ＡＢＣ）、アデホビル（ＡＤＶ）、アムプレナビル（ＡＰＶ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、エファビレンツ（ＥＦＶ）、ラミブジン（３ＴＣ）、サキナビル（ＳＱＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、リトナビル（ＲＴＶ）、デラビルジン（ＤＬＶ）、ネルフマビル（ＮＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）が挙げられる。しかし、抗ウイルス剤でＡＩＤＳを治療する試みは所望の程度の奏功と合致していない。抗ウイルス剤の一部の高い有効性にもかかわらず、初期のインビトロ／インビボ試験は、これらの薬剤に耐性のＨＴＶ−１の変形の迅速は発症によって特徴づけられている。また、抗ウイルス剤の使用による毒性の潜在的可能性がある。ＡＩＤＳを治療する有効かつ安全な手段の必要性がある。
【０１４５】
表在性ヘルペス性角膜炎における局所イドクスウリジンを可能な例外として単純ヘルペスウイルスを治療するために有効であることが明らかにされている局所又は全身化学療法剤はない。皮膚ヘルペスにおけるこの化合物に関する報告は矛盾している。ＨＳＶを治療するために使用されている他の薬剤としては、トリフルオロチミジン、ビダラビン（アデニンアラビノシド、ａｒａ−Ａ）、アシクロビルが挙げられ、ウイルスＤＮＡ合成の他の阻害剤はヘルペス性角膜炎において有効でありうる。これらの薬剤は、単純ヘルペスウイルス複製を阻害し、臨床症状を抑制しうる。しかし、単純ヘルペスウイルスは依然として感覚神経節において潜伏し、再発率は薬剤処置個人および未処置個人において同様である。さらに、一部の薬剤耐性ヘルペスウイルス株が明らかになった。したがって、単純ヘルペスウイルスと関係した疾患を治療するより有効な手段を開発する必要もある。
【０１４６】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の現行の予防は、安全かつ有効であるＢ型肝炎ワクチン接種である。しかし、ワクチン接種はすべて感染した者（すなわち、保菌者及び患者）の治療においては有効ではない。多くの薬剤が慢性Ｂ型肝炎の治療に使用されており、インターフェロンを除き、有効であることが判明しているものはない。
【０１４７】
Ｃ型肝炎に現在利用可能な有効な免疫化はなく、Ｃ型肝炎は衛生条件の改善および伝染経路の遮断など他の予防的手段によってのみ制御されうる。現在、慢性Ｃ型肝炎の唯一許容される治療は、少なくとも６か月の治療を必要とするインターフェロン、又は感染細胞におけるウイルス複製を阻害し、一部の患者における肝機能も改善しうるリババリンである。しかし、リババリンの有無にかかわらずインターフェロンによる治療の長期効果は限定的であり、反応率は約２５％である。
【０１４８】
Ｃ．ＰＨＹ９０６
はじめに：ＰＨＹ９０６は、その各々が４つの薬草群からの１つから選択される４つの薬草からなる伝統的な中国の植物性製剤である。４つの薬草群は一般的に、しばしば角鱗（Ｓｃｕｔｅ）と呼ばれるスクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、リコリス（Ｌｉｃｏｒｉｃｅ）、ペオニー・アルバ（Ｐｅｏｎｙ  Ａｌｂａ）、および紅棗（Ｚｉｚｉｐｈｉ  ｆｒｕｉｔ）である（表３）。したがって、１つの植物種は、本発明の所望の薬草組成物を製造するために表３にリストアップされた４つの植物群の各々１つから選択される。リストアップされた植物の特定の組合せは好ましいＰＨＹ９０６製剤の例として示されているが、本発明の組成物および方法は、植物種が表３の４つの群の各々１つから選択される４つの植物種の任意の組合せを包含する。本発明は、本明細書に記載されたＰＨＹ９０６に帰する生物活性または所望の効果の少なくとも１つを有するかかる薬草のかかる組合せを包含する。
【０１４９】
【表３】
2008519767.tif 000004
【０１５０】
【表４】
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【０１５１】
【表５】
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【０１５２】
この薬草製剤は、心拡張、腹部、攣縮、発熱、頭痛、嘔吐、吐き気、口渇、及び粘液状便などさまざまな病気を治療するためにアジアにおいて長く使用されている（ハニ・オカ（Ｈａｎｉ  Ｏｋａ）とタキ・ノ（Ｔａｋｉ  Ｎｏ）、１９９８年）。ＰＨＹ９０６の好ましい製剤が表４に示されている。
【０１５３】
【表６】
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【０１５４】
ＰＨＹ９０６の別の製剤は、スクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及び  パエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）を以下の相対比率、すなわち、それぞれ、４／１４：３／１４：４／１４：３／１４で有する。
【０１５５】
ＰＨＹ９０６の薬草の特定の比率が例として示されているが、本発明の組成物及び方法は、本明細書に記載された所望の生物活性を有する４つの薬草成分の任意の比率を包含する。
【０１５６】
現在、表４に示されている製剤を使用するＰＨＹ９０６のゼラチンカプセル剤及び顆粒パウチ剤が、サン・テン・ラボラトリーズ社（Ｓｕｎ  Ｔｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｉｒｖｉｎｅ、カリフォルニア州（ＣＡ）（台湾のサン・テン製薬会社（Ｓｕｎ  Ｔｅｎ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）の姉妹会社）によって製造されている。このＰＨＹ９０６の製剤は、ブリオン・ハーブ社（Ｂｒｉｏｎ  Ｈｅｒｂｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（１２０２０  Ｂ  Ｃｅｎｔｒａｌｉａ  Ｒｏａｄ、Ｈａｗａｉｉａｎ  Ｇａｒｄｅｎ、カリフォルニア州（ＣＡ）、９０７１６）によって１９８３年以来、栄養補助食品として販売されている。
【０１５７】
製造：ＰＨＹ９０６を製造するために使用されうる方法の簡単な検討を示す。最初に、適切な比率の薬草原料成分をジャケット付き反応器に配置し、混合して高い一定温度で、水で抽出する。比率はマスター調法記録（Ｍａｓｔｅｒ  Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｒｅｃｏｒｄ）から再現された製造指示書に記載されている。次いで、固形物を１２０メッシュスクリーンで液体から分離する。ろ過物を回収し、次いで減圧下に水を蒸発させることによって濃縮する。濃縮液を高温でスプレー乾燥させて乾燥粉末を得、次いでこれを加工して顆粒粉末を得る。次いで、このバルク物質を所望の剤形に形成する。
【０１５８】
プロセス制御を利用し、製品の均一性及び完全性を確保する。かかるプロセス制御としては、プロセス液の量の点検、原材料の同一性を確認する化学的フィンガープリント法を確立するＨＰＬＣ測定、並びに媒介物及び最終製品の点検および試験が挙げられるが、これらに限定されない。許容品質水準（ＡＱＬ）限界は各々行われた分析と製造及び生産制御の各々のステップに対して確立される。
【０１５９】
製造工程において使用される成分のすべては製造指示記録に特定のロット番号が割り当てられる。品質管理記録をバッチがリリースされる前に検討する。
【０１６０】
精製マーカー物質を原材料と薬草物質の識別及び品質管理のために使用する。表５は、ＰＨＹ９０６薬草物質の製剤において使用される各々の原材料のマーカー物質を示す。
【０１６１】
【表７】
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【０１６２】
Ｄ．ＰＨＹ９０６の医薬製剤
本発明の組成物は、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、又は口腔経路によって投与されうる。あるいは、同時に、投与は経口経路によってありうる。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、もしあれば、同時治療の種類、治療頻度、および所望効果の性質によって決まる。
【０１６３】
本発明による全身投与のための医薬製剤は、腸内、非経口、又は局所投与のために形成されうる。実際には、３種類の製剤のすべてを同時に使用し、活性成分の全身投与を達成することができる。
【０１６４】
さらに、本発明は、さまざまな種類の癌を治療し、及び／又は結核（Ｔ．Ｂ．）、天然キラー細胞（ＮＫ）、単球、及び樹状細胞の免疫調節など造血活性を調節する１つ又はそれ以上の薬剤を含有する組成物を提供する。
【０１６５】
個々の必要性にはばらつきがあるが、各々の成分の有効量の最適な範囲の測定は、従来技術の中でまかなえる。
【０１６６】
薬理学的活性薬剤に加えて、本発明の組成物は、作用部位への送達のために医薬品として使用されうる製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤及び助剤を含む適切な薬剤として許容される担体を含有しうる。
【０１６７】
ＰＨＹ９０６は、医薬製剤の形で、例えば、活性成分としてＰＨＹ９０６を含有する固体、半固体、若しくは液体の形で、外部、腸内、又は非経口用途に適切な有機若しくは無機担体又は賦形剤と混合して使用されうる。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐薬、溶液、乳剤、懸濁液、及び使用に適切な他の形態のための通常の非毒性薬剤として許容される担体と化合されうる。本発明の製剤は、固体、半固体、又は液体の形でタルク、水、グルコース、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、マニトール、でんぷん糊、三ケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモでんぷん、尿素、及び製剤の製造において使用するために適切な他の担体を含み、さらに補助、安定化、濃厚化と着色剤、及び香料が使用されるものを包含する。
【０１６８】
錠剤又はカプセル剤など固形組成物を調製するために、ＰＨＹ９０６は、医薬品担体（例えば、コーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムなど従来の従来の錠剤化成分）及び他の希釈剤（例えば、水）と混合され、ＰＨＹ９０６の実質的に同質の混合物、又はその非毒性の薬剤として許容される塩を含有する固体予備処方組成物を形成する。実質的に同質としての予備処方組成物を指す場合、これは活性成分が組成物の全体を通じて均一に分散され、組成物が容易に均等に錠剤、丸剤、及びカプセル剤など有効な単位剤形へ分割されうるようになっている。次いで、この固体予備処方組成物は、本発明の組成物の有効な量を含有する上記の種類の単位剤形、好ましくは、カプセルで分割される。
【０１６９】
ＰＨＹ９０６を含有する錠剤又は丸剤は、コーティングされ、又は化合され、延長した作用の利点を示す剤形を提供しうる。例えば、錠剤又は丸剤は、内部調剤及び外部調剤成分を含んで成りうるが、後者は前者上の外皮の形である。２つの成分は、胃内の崩壊に抵抗し、その内部成分を無傷に十二指腸に通し、又は放出が遅延されるために役立つ腸内層によって分離されうる。多くのポリマー酸及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物を含むようなさまざまな材料がかかる腸内層又はコーティングのために使用されうる。
【０１７０】
ＰＨＹ９０６が経口又は注射による投与のために組込まれる液体の形態としては、水溶液、適切な風味のシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、又はピーナッツ油などの食用油のほか、エリキシル剤、及び同様の医薬溶剤による風味乳剤が挙げられる。水性懸濁液用の適切な分散または懸濁剤としては、トラガカント、アカシアなどの合成天然ゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチンが挙げられる。
【０１７１】
経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ、若しくは懸濁液の形を取り、又はそれらは使用前に水若しくは他の適切な溶媒との再構成のための乾燥製品として提示されうる。かかる液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン若しくはアカシア）、非水性溶媒（例えば、アーモンド油、油性エステル、又はエチルアルコール）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸若しくはソルビン酸メチル又はプロピル）、及び人工又は天然着色料若しくは甘味料などの薬剤として許容される添加剤による従来の手段によって、調製されうる。
【０１７２】
口腔投与のために、本発明の組成物は従来の方法で形成される錠剤又はトローチ剤の形を取りうる。
【０１７３】
ＰＨＹ９０６は、従来のカテーテル法又は注入の使用を含む注射によって非経口投与のためにも形成されうる。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプル、又は多用量容器で追加の保存剤とともに提示されうる。組成物は、油性又は水性溶液中の懸濁液、溶液、若しくは乳剤としてかかる形態を取り、かつ懸濁、安定化、及び／又は分散薬剤など配合剤を含有しうる。あるいは、活性成分は、適切な溶媒、例えば、ピロゲンを含まない滅菌水で使用前に再構成するための粉末形態でありうる。
【０１７４】
非経口投与のための適切な製剤としては、水溶性形態、例えば、水溶性塩での活性化合物の水性溶液が挙げられる。また、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液が投与されうる。適切な親油性溶剤若しくは溶媒としては、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、又はトリグリセリドが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランを含む。場合により、懸濁液は、安定剤をも含有しうる。リポソームを使用し、細胞への送達のために薬剤をカプセル化することもできる。
【０１７５】
本発明の方法の実施において、ＰＨＹ９０６は、単独で、若しくは他の治療薬又は診断薬と組合せて使用されうる。一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般に許容される医療に従って癌化学療法のために、一般的に処方される他の化合物と共に同時投与されうる。本発明の化合物は、通常、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、及びマウスなど哺乳類においてインビボで若しくはインビトロで、利用されうる。
【０１７６】
投与可能な組成物及び対象に投与するために必要な調整物を調製するための実際の方法は、当業者には周知又は明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１７版、マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州（Ｐａ）（１９８５年）に詳細に記載されており、これは参照により本明細書で援用される。
【０１７７】
「治療指数」は、治療薬及び悪影響が比較される場合に薬剤の選択性の質的記述を指定するために使用される。例えば、悪影響がＴ（毒性）と指定され、治療効果がＥと指定される場合は、治療指数はＴＤ５０／ＥＤ５０と規定され、又は何らかの他の任意の反応レベルで同様の比でありうる。
【０１７８】
Ｅ．ＰＨＹ９０６を使用する方法
本発明は、さまざまな疾患、状態、又は障害の治療のための治療薬と組合せてＰＨＹ９０６を使用する方法を提供する。
【０１７９】
具体的には、本発明は、疾患、状態、又は障害の治療のための化学療法剤と組合せてＰＨＹ９０６を使用する方法を提供する。好ましくは、本発明は、ＰＨＹ９０６と組合せて１つ又はそれ以上の癌化学療法剤を患者に投与するステップを含む、癌を治療する方法を提供する。化学療法剤としては、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵ／ＬＶ、ＶＰ−１６、Ｌ−ＯｄｄＣ、カペシタビン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、サリドマイド、ドキソルビシン、及びその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは、本発明は、ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ、オキサリプラチン／ＦＵ／ＬＶ、又はＰＨＹ９０６と組合せたオキサリプラチン／ゲムシタビンを投与するステップを含む、結腸直腸癌、膵癌、肝細胞癌を治療する方法を提供する。
【０１８０】
本発明では、疾患、状態、又は障害の治療のための抗ウイルス剤と組合せたＰＨＹ９０６を使用する方法が意図される。好ましくは、本発明は、ＰＨＹ９０６と組合せた１つ又はそれ以上の抗ウイルス剤を患者に投与するステップを含む、ウイルス感染と関係した疾患を治療する方法を提供する。より好ましくは、本発明は、ＰＨＹ９０６と組合せた１つ又はそれ以上の抗レトロウイルス剤を投与するステップを含む、ＡＩＤＳを治療する方法を提供する。さらにより好ましくは、抗ウイルス剤は、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＤＤＣ、３ＴＣ、およびＤＤＬからなる群から選択される。最も好ましくは、３つの抗ウイルス剤及びＰＨＹ９０６を含む組合せが患者に投与される。３つの抗ウイルス剤の好ましい組合せとしては、１）Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、及びプロテアーゼ阻害剤、２）ＡＺＴ、３ＴＣ、及びプロテアーゼ阻害剤、並びに３）ＡＺＴ、ＤＤＩ、及びプロテアーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＩＶを治療するための好ましいプロテアーゼ阻害剤としては、ネルフィナビル、インジナビル、サキナビル、及びリトナビルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本発明の一の態様において、ＰＨＹ９０６は、細胞系、例えば、癌または癌細胞系およびＨＩＶ細胞系に投与され、異なる細胞系でのＰＨＹ９０６の毒性を評価する。好ましくは、癌又は癌細胞系としては、ジャーカット、ＫＢ、ＨｅｐＧ２、ＨｅｐＧｌ．６、Ｔ−細胞リンパ腫（ＣＥＭ）、Ｃｏｌｏｎ２６、Ｃｏｌｏｎ３８、ＨＣＴｌ１６、ＰＡＮＣ０１、ＰＡＮＣ０２、ＨＰＡＣが挙げられるが、これらに限定されず、かつ、ＨＩＶ細胞系としては、Ｈ９細胞及びＭＴ−２細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
本発明の別の態様において、１つ又はそれ以上の化学療法若しくは抗ウイルス剤とのＰＨＹ９０６の組合せが動物に投与され、ＰＨＹ９０６が、薬剤の治療指数及び化学療法又は抗ウイルス療法を受ける動物の生活の質を増大させることにおいて有効であるかどうか判定する。好ましくは、動物は哺乳類である。より好ましくは、哺乳類はヒトである。
【０１８３】
動物は、特定の癌又はウイルス疾患の動物モデルでありうる。また、動物は不完全な免疫系を有しうる。かかる動物モデルは当業界で公知である。天然由来免疫不全マウスが、後天性免疫不全症候群又はＡＩＤＳを含む免疫系、癌、及び感染性疾患を試験するために使用されている。例えば、ヌード（ＮＵ）マウスは無胸腺であり、Ｔ細胞分化及び成熟が起こりえない。ヌードマウスは、異種移植片、特にヒト腫瘍、及び抗癌剤の試験の宿主として何年にもわたって役立った。重症複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）マウスは、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）及び免疫グロブリン遺伝子を不完全に再配置するように思われ、重篤な免疫不全を示す。ベージュ（ＢＧ）マウスは、機能的天然キラー細胞における欠陥を有するが、Ｘ染色体連鎖免疫不全（ＸＩＤ）マウスはＢ細胞の産生における欠陥を有する。また、さまざまな株間の交差が行われ、より包括的な免疫不全表現型を有する系を生成する（例えば、ＢＧ／ＮＵ及びＢＧ／ＮＵ／ＸＩＤ）。
【０１８４】
それ自身の免疫系をほとんどもしくはまったく有さず、又は薬剤若しくは放射線で処置され、又は伝統的な遺伝発生若しくは遺伝工学により抑制された免疫系、弱くなった免疫系、若しくは改変免疫系を有し、又は、例えば、ＳＣＩＤウマ及び他のＳＣＩＤ動物などまったく免疫系を有さない他の実験動物、及び動物の免疫系の破壊又は不活性化後にＡＩＤＳの進行が停止されている潜在的にＡＩＤＳ感染動物は、本発明において使用するための実験動物候補とみなされうる（ペリーマン（Ｐｅｒｒｙｍａｎ）Ｌ．Ｅ．、マックギア（ＭｃＧｕｉｒｅ），Ｔ．Ｃ、トルベック（Ｔｏｒｂｅｃｋ），Ｒ．Ｌ．、およびマグヌソン（Ｍａｇｎｕｓｏｎ），Ｎ．Ｓ．、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈ．、２３（ｌ）：ｌ−９頁、１９８２年）。
【０１８５】
経胎盤又は周産期抗レトロウイルス療法を試験するマウスモデルが周知である（シャルペ（Ｓｈａｒｐｅ）ら、（１９８７年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３６：１６１７−１６７４頁、シャルペ（Ｓｈａｒｐｅ）ら、（１９８８年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８５：９７９２−９７９６頁、シャルペ（Ｓｈａｒｐｅ）ら、（１９８９年）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６３：１０４９−１０５３頁）。また、アカゲザルを使用する哺乳類モデルが、サルサイトメガロウイルス、ベネズエラ及び西部ウマ脳炎ウイルス、及びムンプスウイルスによる非レトロウイルス胎児感染の経過を試験するために確立されている（ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）ら、（１９８６年）Ｔｅｒａｔｏｌｏｇｙ  ３３：３２３−３３１頁；ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）ら、（１９７７年）Ｔｅｒａｔｏｌｏｇｙ  １６：２８５−２９６頁、ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）ら、（１９８２年）Ｔｅｒａｔｏｌｏｇｙ  ２５：７１−７９、ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）ら、（１９７９年）Ｊ．Ｉｎｆ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  １３９：３２４−３２８頁）。アカゲザイル（Ｍａｃａｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）のサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）による感染は、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染にきわめて似ている。ＨＩＶ−１及びＳＩＶは同様の分子アーキテクチャーを有するレンチウイルスであり（キャクラバルティ（Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ）ら、（１９８７年）Ｎａｔｕｒｅ  ３２８：５４３−５４７頁）、いずれも免疫不全を引き起こし、結果として日和見感染及び中枢神経系損傷をもたらす（レトヴィン（Ｌｅｔｖｉｎ）ら、（１９８９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：７１−７３頁）。
【０１８６】
ＡＩＤＳ及び骨髄細胞分化を試験するために生成された動物モデルが報告されているが、ここではヒト胎児肝、胸腺、及びリンパ節をＳＣＩＤマウスへ同時移植しＳＤＩＤ／ｎｕマウスを形成するとヒトリンパ球が一時的に増殖される（マックーン（ＭｃＣｕｎｅ）ら、（１９８８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１６３２−１６８６頁）。これらのマウスにおけるヒト免疫組織はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の影響を受けやすく（ナミカワ（Ｎａｍｉｋａｗａ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：１６８４−１６８６頁）、モデルは最近、ＡＩＤＳウイルスの複製の遅延におけるＡＺＴの有効性を試験するために使用されている。
【０１８７】
米国特許第６，１８４，４３６号明細書は、ＡＩＤＳの小動物モデルとして役立つトランスジェニックマウスを開示している。このマウスは、マウスＣＤ４遺伝子のエンハンサーによってフランキングされるヒトＣＤ４プロモータとの機能的連結におけるＨＩＶ−１をコードするＤＮＡ配列を含むトランス遺伝子を含む。マウスは、重篤なＡＩＤＳ疾患を発症し、早期死亡に至る。
【０１８８】
好ましい実施形態において、ＰＨＹ９０６と組合せた１つ又はそれ以上の化学療法若しくはウイルス薬剤により処置した動物を、体重減少及び生存率について評価し、１つ又はそれ以上の化学療法又は抗ウイルス剤のみ投与される対照動物と比較する。抗腫瘍若しくは抗ウイルス活性に対するＰＨＹ９０６の効果を評価し、ＰＨＹ９０６の有効性を判定することもできる。
【０１８９】
具体的には、ＰＨＹ９０６をＡＩＤＳなど抗ウイルス療法のモジュレータとして評価することができる。上記のＡＩＤＳの動物モデルのいずれかを使用することができる。第１のステップは、動物の体重減少を評価することによって健康な動物に投与する抗ウイルス剤又は抗ウイルス剤の組合せの最大耐量を決定するステップを含む。第２のステップは、ＰＨＹ９０６と組合せた抗ウイルス剤または薬剤をＡＩＤＳと診断された動物に投与するステップを含む。動物の体重を評価し、治療コースにわたってＰＨＹ９０６が投与されなかった対照動物と比較する。また、ＰＨＹ９０６及び抗ウイルス剤若しくは薬剤の組合せの血液学的毒性を、赤血球数多は血小板数を測定することによって評価する。動物の白血球数を評価し、ＡＩＤＳの動物の治療におけるＰＨＹ９０６及び抗ウイルス剤又は薬剤の組合せの有効性を判定する。各々のアッセイの結果をＰＨＹ９０６が投与されていない対照動物のものと比較する。
【０１９０】
Ｆ．併用療法のための製剤
本発明は、癌、具体的には、結腸直腸癌、膵癌、及び肝細胞癌の治療用の１つ又はそれ以上の化合物及びＰＨＹ９０６を含有する組成物を含む併用療法を提供する。好ましくは、化合物は、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵ、ＬＶ、ＶＰ−１６、Ｌ−ＯｄｄＣ、カペシタビン、ゲムシタビン、サリドマイド、ドキソルビシン、及びオキサリプラチンなどの化学療法剤である。化合物は、ＡＺＴ、ＤＤＩ、３ＴＣ、及びＤ４Ｔなどの抗ウイルス剤でもありうる。併用療法では、化合物を組成物としてＰＨＹ９０６と共に投与し、又は化合物をＰＨＹ９０６の投与から分離して投与しうる。療法は本発明の組成物のみと、又は別の療法（例えば、手術、放射線、生物学的療法）と共に実行されうる。
【０１９１】
組成物の各々の成分の投与量及び投与頻度は、独立して制御されうる。例えば、１つの成分は１日３回経口投与されうるが、第２の成分は１日１回筋内投与されうる。化合物及びＰＨＹ９０６は、１回の投与で療法の成分が送達されるように共に形成もされうる。剤形及び投与量を以下に記載する。
【０１９２】
医薬組成物の剤形：組成物の各々化学療法剤及びＰＨＹ９０６の投与は、他の成分と組合せて、具体的には標的部位に達すると抗腫瘍性である化合物の濃度が生じる適切な手段によって行われうる。化学療法剤は、適切な担体物質中に適切な量で含有されうるが、一般に組成物の総量の１−９５重量％の量で存在する。組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋内）、直腸、皮膚、鼻、膣、入水管、皮膚（パッチ）、又は眼の投与経路に適切である剤形で提供されうる。したがって、組成物は、例えば、ヒドロゲル、ペースト、軟膏、クリーム、硬膏、ドレンチ、送達デバイス、坐薬、浣腸、注入物質、インプラント、スプレー、またはエアロゾルを含む錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、懸濁液、乳剤、溶液、ゲルの形でありうる。医薬組成物は、従来の薬務に従って形成されうる（例えば、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、（１９版）、Ａ．Ｒ．ジェナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編、１９９５年、マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルベニア州（Ｐａ）、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．スワルブリック（Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ）とＪ．Ｃ．ボイラン（Ｂｏｙｌａｎ）編、１９８８−１９９９年、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨークを参照。
【０１９３】
本発明による医薬組成物は、活性化合物を実質的に投与と同時に、若しくは投与後所定の時点で、又は時間周期で放出させるように形成されうる。後者の種類の組成物は一般に制御放出製剤として知られるが、これには、（ｉ）長時間にわたって体内に薬剤の実質的に一定の濃度を引き起こす製剤、（ｉｉ）所定の遅延時間後に長時間にわたって体内に薬剤の実質的に一定の濃度を引き起こす製剤、（ｉｉｉ）活性薬物質の血漿レベルにおける変動（鋸歯状動的パターン）と関連した望ましくない副作用の同時の最小限化により体内の比較的一定の有効な薬剤レベルを維持することによって所定時間の間に薬物作用を持続する製剤、（ｉｖ）例えば、疾患組織または臓器に隣接した、又はそれらにおける制御放出組成物の空間的配置によって薬物作用を局在する製剤、及び（ｖ）特定の標的細胞型に薬剤を送達する担体又は化学誘導体を使用することによって薬物作用を標的する製剤が含まれる。
【０１９４】
制御放出製剤の形での化合物の投与が、単独又はＰＨＹ９０６と組合せた化合物が、（ｉ）狭い治療指数（すなわち、有害な副作用又は毒性反応をもたらす血漿濃度と治療効果もたらす血漿濃度との差が小さく、一般に、治療指数、ＴＩは、平均致死量（ＬＤ．ｓｕｂ．５０）の平均有効量（ＥＤ．ｓｕｂ．５０）との比と定義される）を有し、（ｉｉ）胃腸管における狭い吸収窓を有し、又は（ｉｉｉ）きわめて短い半減期を有し、治療レベルでの血漿レベルを維持するために１日の間に頻回の投与が必要である場合に特に好ましい。
【０１９５】
放出の速度が、問題の化合物の代謝の速度を上回る制御放出製剤を得るために多くの方法のすべてを適用することができる。１つの実施例において、制御放出は、例えば、さまざまな種類の制御放出組成物及びコーティングを含む、さまざまな製剤パラメータ及び成分の適切な選択によって得られる。したがって、薬剤物質は適切な賦形剤で、生物への投与と同時に活性物質を制御された方法で放出する医薬組成物へ形成される。例としては、単一若しくは多重単位錠剤又はカプセル組成物、油性溶液、懸濁液、乳剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、及びリポソームが挙げられる。
【０１９６】
経口使用のための固形剤形：経口使用のためのＰＨＹ９０６及び１つ若しくはそれ以上の化合物を含む組成物の製剤としては、非毒性の薬剤として許容される賦形剤と組合せた活性成分を含有する錠剤が挙げられる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤（例えば、ショ糖、ソルビトール、糖、マニトール、微晶質セルロース、ジャガイモでんぷんを含むでんぷん、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸カルシウム）、造粒及び崩壊剤（例えば、微晶質セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモでんぷんを含むでんぷん、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸）、結合剤（例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、でんぷん、アルファ化でんぷん、微晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）、及び潤滑剤、流動促進剤と抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、又はタルク）でありうる。他の薬剤として許容される賦形剤は、着色剤、芳香剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などでありうる。あるいは、化合物は経口使用のためにＰＨＹ９０６から分離して形成されうる。
【０１９７】
錠剤はコーティングされなくてもよく、又はそれらは既知の方法によってコーティングされ、場合により胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続的な作用を提供することができる。コーティングは、所定のパターンで活性薬剤物質を放出するように適合され（例えば、制御放出製剤を達成するために）、又は胃の通過後までは活性薬剤物質を放出させないように適合されうる（腸内コーティング）。コーティングは糖コーティング、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチルレングリコールおよび／またはポリビニルピロリドンに基づく）、又は腸内コーティング（例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、セラック、及び／又はエチルセルロースに基づく）でありうる。さらに、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなど時間遅延物質を使用することができる。
【０１９８】
固形錠剤組成物は、望ましくない化学変化（例えば、活性薬剤物質の放出前に化学的分解）から組成物を保護するように適合されたコーティングを含みうる。コーティングは、上記のＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されたものと同様の方法で固形剤形上に適用されうる。
【０１９９】
化合物及びＰＨＹ９０６は錠剤中に混合され、又は分割されうる。一の実施例において、第１の薬剤は錠剤の内側に含まれ、第２の薬剤は外側に含まれ、第２の薬剤の実質的部分が第１の薬剤の放出前に放出されるようになっている。
【０２００】
経口使用のための製剤は咀嚼錠として、又は硬質ゼラチンカプセルとしても提示されうるが、ここで活性成分は不活性固形希釈剤（例えば、ジャガイモでんぷん、乳糖、微晶質セルロース、炭酸カルシム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合され、又は軟質ゼラチンカプセルとしても提示され、ここで活性成分は水、又は油性培地、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合される。粉末及び顆粒は、例えば、ミキサー、流動床装置、又はスプレー乾燥器を使用して従来の方法で錠剤及びカプセル下に上記の成分を使用して調製されうる。
【０２０１】
制御放出経口剤形：経口使用のために化合物又はＰＨＹ９０６と組合せて含有する制御放出組成物は、例えば、活性薬剤物質の溶解及び／又は分散を制御することによって活性薬剤物質を放出するように構成されうる。
【０２０２】
溶解又は分散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、若しくは顆粒製剤の適切なコーティングによって、又は問題の化合物を適切なマトリックスへ組込むことによって達成されうる。制御放出コーティングは、１つ又はそれ以上の上記のコーティング物質及び／又は、例えば、セラック、蜜ろう、糖ろう、ヒマシろう、カルナウバろう、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ジ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、塩化ポリビニル、酢酸ポリビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、ｌ，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および／またはポリエチレングリコールを含みうる。制御放出マトリックス製剤において、マトリックス材料は、例えば、水酸化メチルセルロース、カルナウバろう及びステアリルアルコール、カルボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、塩化ポリビニル、ポリエチレン、及び／又はハロゲン化フルオロカーボンも含みうる。
【０２０３】
１つ若しくはそれ以上の請求された化合物を含有する制御放出組成物は、浮遊錠又はカプセル（すなわち、経口投与と同時に、一定時間、胃内容物の上部に浮遊する錠剤又はカプセル）の形でもありうる。化合物の浮遊錠剤は、賦形剤、及びヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２０−７５％  ｗ／ｗの親水コロイドと薬剤の混合物を顆粒化することによって調製されうる。次いで、得られた顆粒は、錠剤へ圧縮されうる。胃酸との接触時に、錠剤はその表面の周りに実質的に不透水性のゲルバリアを形成する。このゲルバリアは、１未満の密度の維持に関与し、それによって錠剤が胃酸中で浮遊性のままであることを可能にする。
【０２０４】
経口投与のための液体：単独又はＰＨＹ９０６と組合せた化合物を経口投与のための液体として形成されうる。水の添加による水性懸濁液の製剤に適切な粉末、分散性粉末、または顆粒は経口投与に便利な剤形である。懸濁液としての製剤は、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁剤、及び１つ若しくはそれ以上の保存剤と混合して提供する。適切な分散または湿潤剤は、例えば、天然由来のホスファチド（例えば、レシチン若しくは脂肪酸とのエチレンオキシドの縮合生成物、長鎖脂肪族アルコール、又は脂肪酸由来部分エステル）、及びヘキシトール若しくはヘキシトール無水物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど）である。適切な懸濁剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
【０２０５】
非経口組成物：単独又はＰＨＹ９０６と組合せた化合物を含む本出願の医薬組成物は、剤形、製剤、又は従来の非毒性の薬剤として許容される担体及びアジュバントを含有する適切な送達デバイス若しくはインプラントで注射、注入、又は移植（静脈内、筋内、皮下など）によって非経口投与もされうる。かかる組成物の剤形及び製剤は、医薬品製剤の当業者に公知である。特定の製剤は、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、上記に見出すことができる。
【０２０６】
非経口使用の組成物は、単位剤形（例えば、一回量アンプル）、若しくは数用量を含有し、適切な保存剤が添加されうるバイアルで提示されうる（下記参照）。組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、注入デバイス、若しくは移植のための送達デバイスの形であり、又は使用前に水若しくは別の適切な溶媒で構成される乾燥粉末として提示されうる。活性薬剤は別として、組成物は適切な非経口に許容される担体及び／又は賦形剤を含みうる。化合物は、制御放出のためにマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどへ組込まれうる。さらに、組成物は、懸濁液、安定化剤、安定化、ｐＨ調節剤、及び／又は分散剤を含みうる。
【０２０７】
上記の通り、本発明による医薬組成物は滅菌注射に適切な形でありうる。かかる組成物を調製するために、適切な化合物は溶解され、又は非経口的に許容される液体溶媒中に懸濁される。中でも使用されうる許容される溶媒及び溶剤は、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウム、又は適切な緩衝液の添加によって適切なｐＨに調節した水、１，３−ブタンジオール、リンガー液、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。水性製剤は１つ若しくはそれ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、又はｎ−プロピル）も含有しうる。化合物の１つが水中で難溶性又はわずかに可溶性である場合、溶解増強または可溶化剤を添加することができ、又は溶媒は１０−６０％ｗ／ｗのプロピレングリコールなどを含みうる。
【０２０８】
制御放出非経口組成物：制御放出非経口組成物は、水性懸濁液、マイクロスフェア、マイクロカプセル、磁気マイクロスフェア、油性溶液、油性懸濁液、乳剤の形でありうる。あるいは、化合物は生体適合性担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラント、又は注入デバイスに組込まれうる。
【０２０９】
マイクロスフェア及び／又はマイクロカプセルの製剤において使用するための材料は、例えば、ポリグラクチン、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）及びポリ（乳酸）など生分解性／生体内分解性ポリマーである。制御放出非経口製剤を形成する際に使用されうる生体適合性担体は、炭水化物（例えば、デキストラン）、タンパク質（例えば、アルブミン）、リポタンパク質、又は抗体である。
【０２１０】
インプラントにおいて使用するための材料は非生分解性（例えば、ポリジメチルシロキサン）又は生分解性（例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、又はポリ（オルトエステル））でありうる。
【０２１１】
直腸組成物：単独又はＰＨＹ９０６と組合せた化合物は直腸投与のために形成されうる。直腸適用のために、組成物の適切な剤形としては、坐薬（乳剤又は懸濁タイプ）、及び直腸ゼラチンカプセル（溶液又は懸濁液）が挙げられる。典型的な坐薬製剤において、活性薬剤は、カカオバター、エステル化脂肪酸、グリセリン化ゼラチンと、ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのようなさまざまな水溶性又は分散性基剤など適切な薬剤として許容される坐薬基剤と組合される。さまざまな添加剤、増強剤、又は界面活性剤が組込まれうる。
【０２１２】
吸入用の組成物：単独又はＰＨＹ９０６と組合せた化合物は吸入のために形成されうる。吸入による投与のために、一般的な剤形としては、鼻口腔用スプレー及びエアロゾルが挙げられる。一般的に鼻腔用製剤において、活性成分は適切な溶媒中に溶解又は分散される。薬剤として許容される溶媒及び賦形剤（並びに希釈剤、増強剤、芳香剤、及び保存剤など組成物に存在する他の薬剤として許容される材料）は、医薬品を製造する当業者によって理解されるようにして従来の薬務に従って選択される。
【０２１３】
経皮および局所組成物：単独又はＰＨＹ９０６と組合せた化合物は、経皮及び局所投与のために形成されうる。この医薬組成物は、マイクロスフェア及びリポソームを含む従来的に非毒医薬として許容される担体及び賦形剤を含有する剤形又は製剤で経皮吸収のために皮膚に局所投与されうる。製剤は、クリーム、軟膏、ローション、リニメント、ゲル、ヒドロゲル、溶液、懸濁液、スティック、スプレー、ペースト、硬膏、及び他の種類の経皮薬物送達系を含む。薬剤として許容される担体又は賦形剤は、乳化剤、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、保湿剤、浸透促進剤、キレート化剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、香水、及び皮膚保護剤を含みうる。
【０２１４】
乳化剤の例は天然由来ゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガントゴム）及び天然由来リン脂質（例えば、ダイズレシチン及びソルビタンモノオレアート誘導体）である。抗酸化剤の例はブチル化ヒドロキシアニゾール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸及びその誘導体、トコフェロール及びその誘導体、ブチル化ヒドロキシアニゾール、及びシステインである。保存剤の例は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピルなどのパラベン、及び塩化ベザルコニウムである。保湿剤の例は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、及び尿素である。浸透増強剤の例は、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン及びその誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコール、及びアゾン（Ａｚｏｎｅ）（商標）である。キレート化剤の例はナトリウムＥＤＴＭ、クエン酸、及びリン酸である。ゲル形成剤の例は、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（商標）、セルロース誘導体、ベントナイト、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニルピロリドンである。軟膏基剤の例は、蜜ろう、パラフィン、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、ポリエチレングリコール、及び脂肪酸のソルビタンエステルとエチレンオキシドとの間の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ））である。
【０２１５】
皮膚の局所投与用の上記の医薬組成物は、処置される体の部分又はその近くへの局所投与に関連しても使用されうる。この組成物は体の関連開口部（例えば、直腸、尿道、膣、または口腔）への直接適用又は導入のために適合されうる。組成物は、包帯あるいは他の硬膏、パッド、スポンジ、ストリップ、又は適切な可撓性材料の他の形態など特殊な薬物送達デバイスによって適用されうる。
【０２１６】
制御放出経皮及び局所組成物：単独又はＰＨＹ９０６と組合せた化合物は、制御放出経皮及び局所投与のために形成されうる。薬剤の放出及び経皮浸透の速度制御を提供する、膜減速系、接着拡散制御系、マトリックス分散型系、及びマイクロレザバー系を含むいくつかの方法がある。制御放出経皮及び／又は局所組成物は、上記の方法の適切な混合物を使用することによって得られうる。
【０２１７】
膜減速系において、活性薬剤は、金属プラスチック薄板など薬剤不浸透性薄板、及び細孔性又は無孔性ポリマー膜（例えば、エチレンビニル酢酸コポリマー）など速度制御ポリマー膜で成形された浅いコンパートメントに全体的にカプセル化されているレザバーに存在する。活性化合物は、速度制御ポリマー膜を通じて放出されることだけが可能である。薬剤レザバーにおいて、活性薬剤物質は固形ポリマーマトリックスに分散されうるか、シリコーン液など粘性液体培地に懸濁されうる。ポリマー膜の外表面には、接着性ポリマーの薄い層が適用され、皮膚表面と経皮系の緊密な接触を達成する。接着性ポリマーは、好ましくは、活性薬剤と適合性である低刺激性ポリマーである。
【０２１８】
接着性分散制御系において、活性薬剤のレザバーは接着性ポリマーに活性薬剤を直接分散し、次いで活性薬剤を含有する接着剤を実質的に薬剤不浸透性金属プラスチック下地の平板へ広げ、薄い薬剤レザバー層を形成する。マトリックス分散型系は、活性薬剤物質のレザバーが親水性又は親油性ポリマーマトリックス中に活性薬剤物質を実質的に均一に分散させ、次いで薬剤含有ポリマーを実質的に明確な表面積及び厚さを有する円板へ成形する点で特徴づけられる。接着性ポリマーは外周に沿って広がり、円板の周りに接着剤のストリップを形成する。
【０２１９】
マイクロレザバー系において、活性物質のレザバーは、最初に水溶性ポリマーの水溶液中に薬剤固体を懸濁し、次いで親油性ポリマー中に薬剤懸濁液を分散し、薬剤リザバーの複数の微小球体を形成する。
【０２２０】
投与量：各々の化合物の投与量は、投与方法、処置される疾患、疾患の重篤度、疾患は処置されか予防されるか、処置される人の年齢、体重、健康状態を含むいくつかの因子によって決まる。
【０２２１】
化合物は、好ましくは、１日約０．１−３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で、かつ、より好ましくは、１日約０．５−１５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。上記の通り、問題の化合物は、錠剤、カプセル、エリキシル剤若しくはシロップの形で経口投与され、又は坐薬の形で直腸投与されうる。化合物の非経口投与は、食塩水の形で適切に実行される。化合物がそれ自体で溶解されるために十分に可溶性でない場合、エタノールなどの可溶化剤を適用することができる。
【０２２２】
上述の一般の考察に照らして、以下に提示された特定の実施例は例示に限られており、本発明の範囲を限定することは意図されていない。他の一般的かつ特定の構成は当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０２２３】
材料と方法
ＣＰＴ−１１（イリノテカン、カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））をファルマシア・アンド・アップジョン社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ）（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ミシガン州（ＭＩ））から購入した。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ又はＦＵ）、フォリン酸（ロイコボリン、ＬＶ）、ロペラミド、（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ベータ−グルクロニダーゼ、メチレンブルー、及びフェノールフタレイングルクロニデートをシグマ社（Ｓｉｇｍａ，Ｃｏ．）（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州）から購入した。ＭＥＭＥ培地をエール大学癌センター（Ｙａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）で標準法に従って調製した。ＲＰＭＩ１６４０培地をＪＲＨ社（ＪＲＨ  Ｃｏ．）から購入した。カナマイシン、パンクレアチン、及びトリパンブルーをジブコ社（Ｇｉｂｃｏ  Ｃｏ．）（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ニューヨーク州（ＮＹ）から購入した。ＰＨＹ９０６、ＰＨＹ−９１５、ＰＨＹ−１４ＳＴ、及びＰＨＹ−１５ＳＴ植物性製剤は、サン・テン製薬会社（Ｓｕｎ  Ｔｅｎ  Ｉｎｃ．）（台北、台湾）によって提供された。ＰＨＹ−１４ＳＴは、以前はＴＪ−１４ＳＴと呼ばれ、７つの薬草からなる。すなわち、ピネリアエ・テルナタ・ブライト（Ｐｉｎｅｌｌｉａｅ  ｔｅｒｎａｔａ  Ｂｒｅｉｔ)、スクエラリア・バイカレンシス・ゲオルギ（Ｓｃｕｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ  Ｇｅｏｒｇｉ）、コプティス・シネンシス・フランチ（Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈ）、グリキリザ・ウラレンシス・フィッシュ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ  Ｆｉｓｃｈ）、フルクツス・ジジフィ（Ｆｒｕｃｔｕｓ  ｚｉｚｉｐｈｉ）、パナックス・ジンセング・Ｃ．Ａ．・メイ（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ  Ｃ．Ａ．Ｍｅｙ）、及びジンギバー・オフィシナーレ・ロスク（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  Ｒｏｓｅ）である。ＰＨＹ−１５ＳＴは、以前はＴＪ−１５ＳＴと呼ばれ、プエラリア・ロバタ・オーウイ（Ｐｕｅｒａｒｉａ  ｌｏｂａｔａ  Ｏｈｗｉ）、コプティス・シネンシス・フランチ（Ｃｏｐｔｉｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｆｒａｎｃｈ）、スクエラリア・バイカレンシス・ゲオルギ（Ｓｃｕｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ  Ｇｅｏｒｇｉ）、及びグリキリザ・ウラレンシス・フィッシュ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ  Ｆｉｓｃｈ）からなる。ＰＨＹ−９１５は５つの薬草からなる。すなわち、パナックス・ジンセング・ＣＡ．・メイ（Ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｎｇ  ＣＡ．Ｍｅｙ）、ジンギバー・オフィシナーレ・ロスク（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  Ｒｏｓｅ）、アトラクチローデス・マルコセファラ・コイズ（Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｅｓ  ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａ  Ｋｏｉｄｚ）、サポシュニコビア・ディバリカタ・シシュク（Ｓａｐｏｓｈｎｉｋｏｖｉａ  ｄｉｖａｒｉｃａｔａ  Ｓｃｈｉｓｃｈｋ）、及びシトルス・レチクラータ・ブランコ（Ｃｉｔｒｕｓ  ｒｅｔｉｃｕｌａｔａ  Ｂｌａｎｃｏ）である。
【０２２４】
乾燥粉末からの薬草抽出物の調製：１グラムの（Ａ）５０％（研究用バッチ）又は１０％（臨床用バッチ）でんぷん賦形剤を含有するＰＨＹ９０６乾燥粉末、又は（Ｂ）未知の量の賦形剤を含有するＰＨＹ−９１５、ＰＨＹ−１４ＳＴ、又はＰＨＹ−１５ＳＴ薬草製剤を８０℃のＨ２Ｏ  １０ｍｌに添加し、８０℃で３０分間インキュベートした。上清を遠心分離（２０６０ｇ、１５分）によってデブリから分離し、直ちに使用した。ＰＨＹ９０６上清の濃度を、未加工薬草の水性抽出物の乾燥重量に基づき、５０ｍｇ／ｍｌ（研究用バッチ）又は９０ｍｇ／ｍｌ（臨床バッチ）のいずれかとして計算する。他の薬草製剤の濃度を粉末の乾燥重量に基づき１００ｍｇ／ｍｌとみなした。組織培養における増殖阻害試験のために、０．４５μｍ滅菌アクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｃ）フィルタ（ゲルマン・サイエンス社（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））を使用して上清を滅菌した。
【０２２５】
マウス：メスＢＤＦ−１マウス（４−６週齢）をチャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、マサチューセッツ州（ＭＡ））から購入した。オス無胸腺ＮＣｒヌードマウス（４週齢）をタコニック・ファームズ（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）（Ｇａｒｍａｎｔｏｗｎ、ニューヨーク州（ＮＹ））から購入した。体重が１６ｇ〜２０ｇの両種類のマウスを本試験のために使用した。
【０２２６】
抗腫瘍試験：マウスＣｏｌｏｎ３８（ＰＢＳ  ０．１ｍｌ中１−２×１０６細胞）又はヒトＨｅｐＧ２細胞（ＰＢＳ  ０．１ｍｌ中１−２×１０６細胞）を、それぞれ、ＢＤＦ１又はＮＣｒ無胸腺ヌードマウスへ皮下移植した。腫瘍の長さ及び幅を、毎日、滑動計で測定した。腫瘍重量を次式に従って推計した（ピゾルノ（Ｐｉｚｚｏｒｎｏ）Ｇ、ウィーガント（Ｗｉｅｇａｎｄ）Ｒ、レンツ（Ｌｅｎｔｚ）Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：１６６０−１６６５頁（１９９２年））：
腫瘍重量（ｍｇ）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２／２。
【０２２７】
１０〜１４日後、腫瘍重量が１５０−２００ｍｇのマウス（５匹／群）を薬剤試験のために選択した（グオ（Ｇｕｏ）Ｘ、レルナー・タング（Ｌｅｒｎｅｒ−Ｔｕｎｇ）Ｍ、チェン（Ｃｈｅｎ）ＨＸら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４９：１１１１−１１１６頁（１９９５年））。腫瘍サイズが体重の１０％に達した場合にマウスを犠死させた。ＰＨＹ９０６を単独又は抗癌化学療法剤のいずれかと経口投与した。ＰＨＹ９０６の抗腫瘍有効性に対する効果及び薬剤による毒性の削減を評価した。ＣＰＴ−１１を選択用量によるＰＨＹ９０６投与後３０分に腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ＦＵ／ＬＶ併用療法のレジメン・投薬計画を以下の通り与えた：
（Ａ）ＦＵ／ＬＶのみによる治療：ＬＶの第１の用量（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、次いで直ちにＦＵを投与（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）
（Ｂ）ＦＵ／ＬＶ＋ＰＨＹ９０６による治療：ＬＶの第１の用量（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の後、３０分後にＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ経口）、その３０分後にＬＶの第２の用量（０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）、次いで直ちにＦＵ用量（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）
【０２２８】
ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ三重薬剤併用は、以下の通り与えられた。すなわち、群（Ａ）ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶのみ：ＣＰＴ−１１の投与１時間前にＬＶの第１用量（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与し、次いで直ちにＬＶ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）およびＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与した。
【０２２９】
群（Ｂ）ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ＋ＰＨＹ９０６：マウスに対しＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ経口）の３０分前にＬＶの第１の用量（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与した。次いで、ＰＨＹ９０６投与の３０分後、マウスをＣＰＴ−１１で処置し、その後直ちにＬＶ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）及びＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を０日目に投与した。
【０２３０】
治療の第１日を０日と規定した。ＰＨＹ９０６を０日目から４日又は８日間、１日２回（午前１０と午後３時）経口投与した。対照群については、マウスには、溶媒、ｉ．ｐ．にはＰＢＳ、又はｐ．ｏ．（経口投与）にはＨ２Ｏを投与した。動物を死亡率、体重減少、および腫瘍サイズについて毎日モニタリングした。
【０２３１】
血球数：血液（２０μｌ）を０、３、６、９、及び１２日に微小毛細血管チューブで採取した。次いで、血液を生理食塩水（０．８５％塩化ナトリウム）で２００μｌに希釈した。ＷＢＣ、ＲＢＣ、及び血小板をベーカー・システム（ＢＡＫＥＲ  ＳＹＳＴＥＭ）９１００（商標）ヘマトロギー・アナライザ（ＨＥＭＡＴＯＬＯＧＹ  ＡＮＡＬＹＺＥＲ）（バイオケム・イムノシステムズ社（Ｂｉｏｃｈｅｍ  ＩｍｍｕｎｏＳｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）、Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、ペンシルベミア州（ＰＡ）１８１０３−９５６２）で計算した。
【０２３２】
細胞系及び培養条件：ヒトＨｅｐＧ２（肝細胞癌）、ＨＣＴ１１６（結腸癌）、ＣＥＭ（白血病）、及びＫＢ（口腔扁平上皮癌）、並びにマウスＣｏｌｏｎ３８細胞系をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、メリーランド州（ＭＤ）から購入した。ＨｅｐＧ２細胞系を１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１００μｇ／ｍｌカナマイシンを補充したＭＥＭＥ培地でルーチンに増殖させた。Ｃｏｌｏｎ３８、ＨＣＴ１１６、ＫＢ、及びＣＥＭ細胞系を１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）並びに１００μｇ／ｍｌカナマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中で増殖させた。細胞を５％ＣＯ２、９５％大気の湿気のある環境下に３７℃でインキュベートした。
【０２３３】
ヒトまたはマウス癌細胞系における細胞毒性：メチレンブルー取込みアッセイを使用して細胞増殖阻害を測定した。癌細胞（１×１０４）を１ｍｌのＭＥＭＥ培地中又は１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１００μｇ／ｍｌカナマイシンを含むＲＰＭＩ  １６４０中のいずれかに０日目に２４ウェルプレートに接種した。新しく調製し、滅菌したＰＨＹ９０６抽出物を、１日目にさまざまな濃度で細胞に添加し、３７℃で３日間インキュベートした。次いで培地を除去し、細胞層を３０分間、０．５％（ｗ／ｖ）メチレンブルー溶液（５０％エタノール中）０．３ｍｌで染色した。プレートを３回水道水で洗浄し、乾燥させ、細胞層を１％サルコシル溶液（ＰＢＳ中）１ｍｌで溶解した。溶解物溶液をＥｌｘ８００動態マイクロプレートリーダー（バイオテク・インストルメンツ社（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｓ）により５９５ｎｍで読み取った。
【０２３４】
実施例１：種々の細胞系に対するＰＨＹ９０６の毒性の評価
手短に言えば、ＰＨＹ９０６の各々バッチの１グラムを水（１ｍｇ／ｍｌ）１０ｍｌと共に添加した。バッチ特性については表６を参照。
【０２３５】
【表８】
2008519767.tif 000009
【０２３６】
上清を遠心分離後に回収し、０．２２μｍフィルタによりろ過した。４つの細胞型を使用し、ＰＨＹ９０６の各々のバッチの生物学的効果について試験した。すなわち、ａ）ＫＢ細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−１７）、ｂ）ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＨＢ−８０６５）、ｃ）Ｔ細胞リンパ腫細胞系（ＣＥＭ細胞）、ｄ）Ｃｏｌｏｎ３８、及びｅ）ＨＣＴＴ１１６（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−２４７）。
【０２３７】
癌細胞（１×１０４）を１ｍｌのＭＥＭＥ培地中または１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１００μｇ／ｍｌカナマイシンを含むＲＰＭＩ  １６４０中のいずれかに０日目に２４ウェルプレートに接種した。２４時間後、ＰＨＹ９０６抽出物を、さまざまな濃度で細胞に添加し、３７℃で３日間インキュベートした。次いで培地を除去し、細胞層を３０分間、０．５％（ｗ／ｖ）メチレンブルー溶液（５０％ＥｔＯＨ中）０．３ｍｌで染色した。プレートを３回水道水で洗浄し、乾燥させ、細胞層を１％サルコシル溶液（ＰＢＳ中）１ｍｌで溶解した。溶解物溶液をＥｌｘ８００動態マイクロプレートリーダー（バイオテク・インストルメンツ社（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｓ）により５９５ｎｍで読み取った。
【０２３８】
細胞毒性試験をヒトＴ細胞リンパ腫細胞系（ＣＥＭ）で行った。ＣＥＭ細胞（５×１０４）を、２０％表示ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ  １６４０培地１ｍｌ中で増殖させた。ＰＨＹ９０６抽出物を０日目に添加した。細胞の増殖をＰＨＹ９０６の添加３日後に評価した。細胞の数を、血球計を使用して推計した。
【０２３９】
２つのバッチを使用するアッセイの結果は表７に示されている。これらのデータに基づき、ＰＨＹ９０６のソースＡ及びＢは、ＫＢ、ＣＥＭ、及びＨＣＴ１１６細胞に対して相対的に小さい毒性を有したが、Ｃｏｌｏｎ３８及びＨｅｐＧ２細胞に対する毒性効果は有意に大きかった（表７を参照）。同様の結果は実施例１１、表１０に示されている。
【０２４０】
【表９】
2008519767.tif 000010
【０２４１】
実施例２：ＢＤＦ−１及びヌードマウスでのＣＰＴ−１１用量の測定
動物の体重減少を抗癌化学療法剤によって引き起こされる毒性の指標としてモニタリングした。腫瘍を有さないＢＤＦ−１マウスにおける体重減少に対するＣＰＴ−１１の効果を６種類の投与量、すなわち、１００、２００、３００、４００、６００、又は８００ｍｇ／ｋｇ体重を使用して試験し、マウスにおける最大耐量を測定した。ＣＰＴ−１１の１回ボーラス量を試験の開始時点で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し、体重減少を１２日間、毎日モニタリングした。
【０２４２】
ＣＰＴ−１１の１用量を各々のマウスに試験の開始時点でｉ．ｐ．投与し、次いで体重減少を１２日間、毎日モニタリングした。
【０２４３】
２００ｍｇ／ｋｇ未満の投与量は体重に対する効果をほとんど示さなかった（ＣＰＴ−１１治療を受けない対照マウスと比較した）。対照的に、６００ｍｇ／ｋｇ以上の薬剤量は、結果として、ＣＰＴ−１１投与後２日目に動物の死をもたらした。一般に、マウスは４００ｍｇ／ｋｇまでの用量に耐えることができた。
【０２４４】
生存マウスの体重減少のプロフィールが図１に示されている。３００ｍｇ／ｋｇＣＰＴ−１１で処置したマウスの平均体重は、治療後５日までＣＰＴ−１１による処置を受けなかったマウスの平均体重よりも有意に低かった（図１）。これら２群のマウスの平均体重は、治療後５日から試験の終了まで有意に異なることはなかった。体重減少の持続期間および程度は動物に投与されるＣＰＴ−１１の用量に敏感であった。
【０２４５】
体重減少がＣＰＴ−１１治療直後に確認され、４００ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１を注射したマウスにおいて６日連続して継続した。これらの動物は、１２日目に徐々にその最初の体重を回復した。これらの結果に基づき、４００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇのいずれかのＣＰＴ−１１をＢＤＦ−１マウスモデルにおいて使用した。しかし、ヒト腫瘍細胞を接種したヌードマウスは、正常ＢＤＦ−１マウスよりもＣＰＴ−１１治療に有意により敏感であった。ヒトＨｅｐＧ２異種移植片を有するヌードマウスにおけるＣＰＴ−１１の最大耐量は、２００ｍｇ／ｋｇであった（データを示さず）。
【０２４６】
実施例３：腫瘍を有するＢＤＦ−１マウスにおけるＣＰＴ−１１誘発体重減少に対するＰＨＹ９０６の効果
Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍細胞を接種したマウスにおける毒性副作用に対するＣＰＴ−１１療法のモジュレータとしてＰＨＹ９０６を評価した。以前の所見（実施例２）に基づき、４００ｍｇ／ｋｇＣＰＴ−１１の１回ボーラス量を選択し、ＣＰＴ−１１の毒性と関係した体重減少に対するＰＨＹ９０６の効果を試験した。ＰＨＹ９０６がＣＰＴ−１１の抗腫瘍効果を損なうかどうか評価するために、マウスに対しＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞を皮下移植した。接種後１０〜１４日にマウスをＰＨＹ９０６の非存在または存在下でＣＰＴ−１１（４００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で処置し、これは１日２回さまざまな用量（１２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、及び５００ｍｇ／ｋｇ）で経口投与した。ＰＨＹ９０６治療を連続８日間、指示用量で継続した。
【０２４７】
図２は、ＣＰＴ−１１処置マウスにおける体重減少に対するＰＨＹ９０６の効果が用量依存性であることを示す。５００ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．のＰＨＹ９０６による追加治療を受けるＣＰＴ−１１処置動物は、体重の維持における有意な改善を示し、その最初の体重をより迅速に回復した（ｐ＜０．０１）。表８は統計的結果を示す。しかし、２５０ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．のＰＨＹ９０６を受けるマウスは体重減少における差を示さなかった。
【０２４８】
【表１０】
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【０２４９】
実施例４：ＣＰＴ−１１及びＰＨＹ９０６で処置したＣｏｌｏｎ３８接種マウスの腫瘍重量
マウスを実施例３に記載されているように処置し、９日間にわたって腫瘍重量について評価した。結果は、ＰＨＹ９０６による治療ではＣＰＴ−１１の抗腫瘍効果が妨げられず、損なわれないことを明らかに示す（図３）。現に、データは、この薬草医薬がＣＰＴ−１１抗腫瘍活性を増強しうることを示す。
【０２５０】
これらの予備結果は、薬草組成物ＰＨＹ９０６をＣＰＴ−１１化学療法のモジュレータとして使用し、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍効果を損なうことなく、ＣＰＴ−１１の毒性副作用を改善し、緩和することができる。
【０２５１】
実施例５：Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＢＤＦ−１におけるＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性及び血液学的毒性に対するＰＨＹ９０６の効果
上記の試験で得られた結果に基づき、５００ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．のＰＨＹ９０６は、４００ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１の最大耐量によって誘発される宿主毒性に対する最良の保護を提供する。この一連の投与量を次の試験のために使用した。ＣＰＴ−１１の１用量（４００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で処置したＣｏｌｏｎ３８を有するＢＤＦ−１マウスに対し４日又は８日間、５００ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．ＰＨＹ９０６を経口投与した。５匹のマウスを各群で使用し、実験を８回繰り返した。図３は、実験のすべての典型的な結果を示す。腫瘍サイズによって測定されるＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性は、動物モデルにおける同時ＰＨＹ９０６療法によって損なわれなかった。現に、腫瘍サイズのわずかな削減が発生し、ＰＨＹ９０６がＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性を強化しうることを示す。
【０２５２】
骨髄抑制はＣＰＴ−１１で処置した患者の中で一般的な副作用である（ブライベルグ（Ｂｌｅｉｂｅｒｇ）Ｈとクビトコビック（Ｃｖｉｔｋｏｖｉｃ）Ｅ．、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ（補遺３）：１８−２３頁（１９９６年）。ＰＨＹ９０６がＣＰＴ−１１によって誘発される骨髄毒性を有利に逆転するかどうか評価するために、Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＢＤＦ−１マウスにおける血液学的活性を検査した。図４に示されているように、ＰＨＹ９０６は、すべてのレジメン（投薬計画）の中で赤血球数又は血小板数に対する影響がないことがわかり、ＣＰＴ−１１によって誘発される骨髄抑制に対する保護を示さなかった。抗腫瘍活性及び血液学的活性に関して、ＰＨＹ９０６のＣＰＴ−１１との４日又は８日の同時治療間に有意差はなかった（データを示さず）。
【０２５３】
実施例６：Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＢＤＦ−１マウスに対するＣＰＴ−１１の死亡率に対するＰＨＹ９０６の効果
マウスをさまざまな治療レジメン（投薬計画）により４群に分けた。すなわち、群（Ａ）溶媒にいる治療、群（Ｂ）ｉ．ｐ．注射による４００ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１の一回量による治療、群（Ｃ）ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．）のみによる治療、又は群（Ｄ）４００ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１＋５００ｍｇ／ｋｇ／ｂ．ｉ．ｄ．のＰＨＹ９０６の４日又は８日間の一回量による治療。各々の治療レジメン（投薬計画）の順序は材料と方法に見られる。表９に示されているように、Ａ群の腫瘍を有するマウス３５匹中３５匹（１００％）及びＣ群のマウス１５匹中１５匹（１００％）は、４日又は８日間、溶媒又はＰＨＹ９０６のみのいずれかの治療を生き延び、ＰＨＹ９０６の毒性がないか、又はきわめて低いことを示した。対照的に、ＣＰＴ−１１のみ（Ｂ群）による治療は結果として腫瘍を有するマスス４０匹中３３匹（８２．５％）が８日後に生き延びた。しかし、この生存率は、ＣＰＴ−１１と組合せたＰＨＹ９０６治療を４日または８日間受けた（Ｄ群）後に９５％（マウス２０匹中１９匹）又は１００％（マウス２４匹中２４匹）のいずれかに劇的に改善した。これは、ＰＨＹ９０６治療が４００ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１の一回量によって誘発される死亡率に対してマウスを保護しうることを示す。
【０２５４】
【表１１】
2008519767.tif 000012
【０２５５】
実施例７：Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＢＤＦ−１マウスにおけるＦＵ／ＬＶの抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果
ＦＵ／ＬＶの組合せは強力な抗腫瘍活性を示し、患者における結腸直腸癌のファーストライン治療として使用されている（ゴールドバー（Ｇｏｌｄｂｅｒ）Ｒ．Ｍ．とエラリッヒマン（Ｅｒｌｉｃｈｍａｎ）Ｃ、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １２：５９−６３頁（１９８８年）、ザルツ（Ｓａｌｔｚ）Ｌ．Ｂ．、コックス（Ｃｏｘ）Ｊ．Ｖ、ブランケ（Ｂｌａｎｋｅ）Ｃら、Ｎｅｗ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：９０５−９１４頁（２０００年））。したがって、ＣＰＴ−１１治療に対する上記と同様の試験を動物におけるＦＵ／ＬＶで行った。Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するマウスを４群に分けた。すなわち、群（Ａ）溶媒による治療、群（Ｂ）：ＰＨＹ９０６のみによる治療、群（Ｃ）ＦＵ／ＬＶのみによる治療、およびＦＵ／ＬＶ＋ＰＨＹ９０６による治療。各々の治療レジメン（投薬計画）の順序は材料と方法に見られる。この一連の実験において、ＦＵ／ＬＶをマウスに０日目には１回のみ投与したが、ＰＨＹ９０６は連続４日間、１日２回投与した。
【０２５６】
体重及び腫瘍サイズの変化を、それぞれ、図５及び６に示されているように毎日モニタリングした。図５に示されているように、４群において体重の変化はほとんど起こらなかった。この所見はＣＰＴ−１１治療で得られたものとは対照的である。体重減少についてＦＵ／ＬＶの用量反応試験は行われなかったため、この実験で投与されるＦＵ／ＬＶの用量は、毒性及び関連した体重減少を誘発するには十分に高くなかった。体重減少はＦＵ／ＬＶに対するＰＨＹ９０６の保護効果を明らかにするには不十分であったが、図６はＰＨＹ９０６の同時治療がＣｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＢＤＦ−１マウスにおけるＦＵ／ＬＶの抗腫瘍活性を損なうことはなかったことを示す。Ｄ群における動物の腫瘍増殖プロフィールはＣ群におけるよりも低く、ＰＨＹ９０６がこの動物モデルにおけるＦＵ／ＬＶの抗腫瘍活性を増強しうることを示している。また、ＰＨＹ９０６が同時に投与された処置マウスにおけるＦＵ／ＬＶの血液学的毒性を４、８、及び１２日にモニタリングした。ＦＵ／ＬＶによって誘発される公知の副作用である白血球減少症および血小板減少症（ファン・デア・ウィルト（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｉｌｔ）ＣＬ、ファン・グレニンゲン（ｖａｎ  Ｇｒｏｅｎｉｎｇｅｎ），ＣＪ、ピネド（Ｐｉｎｅｄｏ）Ｈ．Ｍら、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２３：５９５−６０１頁（１９９７年））は、ＰＨＹ９０６によって食い止められなかった（図７）。
【０２５７】
実施例８：Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＢＤＦ−１マウスにおけるＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶの抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果
ＦＤＡは、最近、ＣＰＴ−１１＋ＦＵ／ＬＶの三重療法を進行性結腸直腸癌のファーストライン治療として承認した（ゴールドバー（Ｇｏｌｄｂｅｒ）Ｒ．Ｍ．とエラリッヒマン（Ｅｒｌｉｃｈｍａｎ）Ｃ、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １２：５９−６３頁（１９８８年）、ザルツ（Ｓａｌｔｚ）Ｌ．Ｂ．、コックス（Ｃｏｘ）Ｊ．Ｖ、ブランケ（Ｂｌａｎｋｅ）Ｃら、Ｎｅｗ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：９０５−９１４頁（２０００年））。このレジメン（投薬計画））は腫瘍増殖の進行及び死亡率を遅らせることが証明されている。しかし、重症の、遅発型の下痢が、しばしば、この三重治療レジメン（投薬計画））を受ける患者において確認される。以前の実験では、Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＢＤＦ−１マウスにおけるＣＰＴ−１１の治療指数を増大しうることが明らかにされた。したがって、三重化学療法の用量規定毒性の緩和に対するその効果について実施例７と同様のプロトコールを使用してＰＨＹ９０６を評価した。Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＢＤＦ−１マウスを２群に分けた。すなわち、群（Ａ）ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶのみによる治療、群（Ｂ）ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ＋ＰＨＹ９０６による治療。両群において使用されるＦＵ及びＬＶの用量は、きわめて低い毒性がこれらの用量で以前の試験で確認されたため、各々１００ｍｇ／ｋｇであった。ＣＰＴ−１１の用量依存試験はこの三重化学療法レジメン（投薬計画）では行われず、２００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇのいずれかのＣＰＴ−１１を使用した。各々の治療レジメン（投薬計画）の順序は材料と方法に見られる。ＰＨＹ９０６は化学療法後４日間、１日２回投与された。
【０２５８】
結果は、ＰＨＹ９０６が、図８及び９に示されているように、それぞれ、２００ｍｇ／ｋｇ及び３００ｍｇ／ｋｇの両方のＣＰＴ−１１での三重療法の抗腫瘍効果を損なうことがないことを示す。図８に示されているように、三重併用療法で２００ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１を使用することにより、ＰＨＹ９０６は、１４日目に腫瘍抑制をわずかに増強する（ｐ＝０．０４５）。３００ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１では、腫瘍抑制におけるＰＨＹ９０６の増強は１４日目では有意ではなかった（ｐ＝０．０５）が、ＰＨＹ９０６治療を受けなかった群と比べ、２１日目では有意であった（ｐ＝０．０１４）。この結果は、ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶの腫瘍抑制に対するＰＨＹ９０６の増強を確認するには長時間が必要でありうることを示す。試験した用量では、ＰＨＹ９０６は三重併用療法及びＣＰＴ−１１治療における抗腫瘍活性に対する同様の有利な効果を示した。
【０２５９】
三重併用治療で使用された用量では、動物は体重減少を示した。しかし、ＰＨＹ９０６は、図１０に示されているように、療法中にゆっくりの体重減少を示すことはなかった。また、ＰＨＹ９０６は体重減少の回復に影響を及ぼすことはなかった。
【０２６０】
実施例９：ＰＨＹ９０６の存在および非存在下にＣｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＢＤＦ−１マウスにおけるＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶの薬物動態
ＰＨＹ９０６の存在および非存在下にＣｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＢＤＦ−１マウスにおけるＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶの薬物動態が図１８−２０に示されている。ＰＨＹ９０６−は、１０％賦形剤（でんぷん）を含有するＰＨＹ９０６の臨床バッチである。
【０２６１】
血漿中のＣＰＴ−１１の曲線下面積（ＡＵＣ）は、ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶの三重併用とのＰＨＹ９０６の同時投与後に増大する。ＰＨＹ９０６同時投与後に腫瘍又は肝組織のいずれかにおけるＣＰＴ−１１の有意な変化は認められない。
【０２６２】
ＣＰＴ−１１の活性代謝産物のＳＮ−３８は、血漿、肝、又は腫瘍において無変化のままである。
【０２６３】
血漿及び肝におけるＦＵおよびそのヌクレオチド／ヌクレオチド代謝産物（ＦＵ＋ＦＵＲ＋ＦＵＭＰ）のＡＵＣは、ＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶの三重併用とのＰＨＹ９０６の同時投与後に変化する。
【０２６４】
実施例１０：ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するヌードマウスにおけるＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性および毒性に対するＰＨＹ９０６の効果
上記実施例、具体的には、実施例５、７、及び８の結果は、化学療法剤とのＰＨＹ９０６の組合せは化学療法剤の抗腫瘍効果を強化し、さらに腫瘍増殖を遅らせる。ＰＨＹ９０６に含まれる薬草の既知の薬理学的プロフィールに基づき（表１）、この増強効果は正常マウスにおける免疫系及び／又は血液系により作用しうることが考えられる。したがって、実験は、免疫系及び血液系が不足しているヌードマウスにおいてこの仮説を試験するように考えられた。
【０２６５】
ヒトＨｅｐＧ２腫瘍細胞をＮｃｒヌードマウスに移植し、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果を試験した。以前の実験では、ヌードマウスにおけるＣＰＴ−１１の最大耐量が、本試験で使用された２００ｍｇ／ｋｇであったことを示した。ＣＰＴ−１１（２００ｍｇ／ｋｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）を０日目に投与した。ＰＨＹ９０６を０日目から５００ｍｇ／ｋｇで１日２回投与した。図１１に示されているように、ＰＨＹ９０６はヌードマウスにおけるヒトＨｅｐＧ２異種移植片に対するＣＰＴ−１１の抗腫瘍効果を損なうことはなかった。しかし、ＢＤＦ−１マウスにおける所見とは異なり、ＰＨＹ９０６は、ＣＰＴ−１１によって引き起こされる体重減少（図１２）又は動物死（データを示さず）の予防に対する有利な効果を示さなかった。ＰＨＹ９０６が正常マウスでは保護されるように、ヌードマウスを体重減少から保護することがないという事実は、ＰＨＹ９０６がその効果を、ヌードマウスには欠けている血液系および免疫系によって発揮することを示す。
【０２６６】
実施例１１：ＣＰＴ−１１の抗腫瘍効果に対する種々の漢方薬剤の効果、マウスにおける体重減少、生存
下痢は、癌化学療法剤で処置した患者における用量規定毒性の１つである。ＰＨＹ９０６に加えて、他の下痢止め薬を試験した。これらには、ＰＨＹ−１４ＳＴ、ＰＨＹ−１５ＳＴ、及びＰＨＹ−９１５などの漢方のほか、ＣＰＴ−１１誘発遅延発症型下痢に対する下痢止め薬として現在推奨されているロペラミドが含まれた。
【０２６７】
腫瘍増殖阻害及び体重減少に加えて、われわれは、ＣＰＴ−１１の１回ボーラス投与と組合せた種々の薬草製剤を投与するマウスにおける生存率を試験した。試験したいくつかの製剤のうち、ＰＨＹ９０６は、ＰＨＹ９０６に含まれる特定の薬草は他の薬草製剤中にも存在しているが、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性を増強することが確認される唯一の製剤であった（表９）。死亡率試験において、ＰＨＹ９０６は、動物の死亡率に対する統計的効果を示さなかった（Ｐ＝０．０４４）。ＰＨＹ−１４ＳＴ、ＰＨＹ−１５ＳＴ、およびロペラミドなど試験した他の下痢止め薬は、ＣＰＴ−１１の体重減少に対する保護又は抗腫瘍効果の増強において完全に無効であることが確認された。意外にも、ＰＨＹ９１５は、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性を減少させることが確認された（表１０）。
【０２６８】
【表１２】
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【０２６９】
実施例１２：種々の細胞系におけるＰＨＹ９０６の細胞毒性
品質保証の尺度としてインビトロ細胞モデルを評価するために、種々のヒト腫瘍細胞系及びマウスＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞系の増殖阻害に対するＰＨＹ９０６の２種類の製剤（ＰＨＹ９０６ＡおよびＰＨＹ９０６Ｂ）の効果を試験した。表１１に示されているように、ＰＨＹ９０６Ａ及びＰＨＹ９０６Ｂは、細胞系の中で増殖阻害活性における有意差を示さなかった。注目すべきは、ＨｅｐＧ２細胞系は、ヒト細胞系以外のＰＨＹ９０６により敏感であることがわかった。
【０２７０】
【表１３】
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【０２７１】
上記の実験の結果は、ＰＨＹ９０６が、ＣＰＴ−１１、ＦＵ／ＬＶ、又はＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶによる三重併用療法の治療によって誘発される一部の宿主毒性を削減することを示す。植物性薬剤ＰＨＹ９０６は、試験した化学療法剤の抗腫瘍活性を維持するだけではなく、強化もする。実際に、ＰＨＹ９０６は、Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するマウス及びヌードマウスにおけるヒトＨｅｐＧ２異種移植片における全体的な抗腫瘍活性を増大させることによってＣＰＴ−１１、ＦＵ／ＬＶ、及びＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶの治療指数を増強する。これらの所見は２種類の腫瘍モデルにおけるいくつかの抗癌薬剤で試験された（図３、６、８、９、および１１）。
【０２７２】
実施例１３：Ｌ−ＯｄｄＣで処置したＣｏｌｏｎ３８接種マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６の効果
ＰＨＹ９０６を、Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍細胞を接種したマウスにおける腫瘍増殖のＬ−ＯｄｄＣ（ベータ−Ｌ−ジオキソラン−シチジン）のモジュレータとして評価した。マウスにマウスＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞の皮下注射を受けさせた。癌細胞の接種の数日後、マウスをＬ−ＯｄｄＣ（２５ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内及びＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．）の経口投与で処置した。次いで、動物に対し同じ用量のＰＨＹ９０６のみを実験の残りの間、継続的に投与した。
【０２７３】
図１３に示されているように、Ｌ−ＯｄｄＣによる治療は、ＰＨＹ９０６がＬ−ＯｄｄＣの抗腫瘍効果を妨げることも損なうこともないことを示す。現に、データは、この薬草医薬が実質的にＬ−ＯｄｄＣ抗腫瘍活性を増強しうることを示す。
【０２７４】
したがって、これらの結果は、薬草ＰＨＹ９０６をＬ−ＯｄｄＣ化学療法のモジュレータとして使用し、Ｌ−ＯｄｄＣの抗腫瘍効果を損なうことなく毒性副作用を有意に改善および緩和しうることを示す。
【０２７５】
実施例１４：ＶＰ−１６で処置したＣｏｌｏｎ３８接種マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６の効果
ＰＨＹ９０６を、Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍細胞を接種したマウスにおける腫瘍増殖のＶＰ−１６（エトポシド、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤）療法のモジュレータとして評価した。マウスにマウスＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞の皮下注射を受けさせた。癌細胞の接種の数日後、マウスをＶＰ−１６（２５ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内およびＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．）の経口投与で処置した。次いで、動物に対し同じ用量のＰＨＹ９０６のみを実験の残りの間、継続的に投与した。
【０２７６】
図１４に示されているように、ＶＰ−１６による治療は、ＰＨＹ９０６によりＶＰ−１６の抗腫瘍効果を妨げることも損なうこともないことを示す。実際に、データはこの薬草医薬が実質的にＶＰ−１６の抗腫瘍活性を強化しうることを示す。
【０２７７】
したがって、これらの結果は、薬草ＰＨＹ９０６をＶＰ−１６化学療法のモジュレータとして使用し、ＶＰ−１６の抗腫瘍効果を損なうことなく毒性副作用を有意に改善および緩和しうることを示す。
【０２７８】
実施例１５：５−フルオロウラシルで処置したＣｏｌｏｎ３８接種マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６の効果
ＰＨＹ９０６を、Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍細胞を接種したマウスにおける腫瘍増殖の５−フルオロウラシル（ＦＵ）のモジュレータとして評価した。マウスにマウスＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞の皮下注射を受けさせた。癌細胞の接種の数日後、マウスを５−フルオロウラシルで２つの用量（０日目に２５０ｍｇ／ｋｇ  １回量、または３０ｍｇ／ｋｇを毎日、０日から４日目まで投与）で腹腔内、及びＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．）を経口投与によって処置した。次いで、動物に対し同じ用量のＰＨＹ９０６のみを実験の残りの間、継続的に投与した。
【０２７９】
図１５及び１６に示されているように、５−フルオロウラシルによる治療は、ＰＨＹ９０６により５−フルオロウラシルの抗腫瘍効果が妨げられず、損なわれないことを明らかに示す。現に、データは、この薬草医薬が実質的に５−フルオロウラシルの抗腫瘍活性を増強しうることを示す。
【０２８０】
したがって、これらの結果は、薬草ＰＨＹ９０６を５−フルオロウラシル化学療法のモジュレータとして使用し、５−フルオロウラシルの抗腫瘍効果を損なうことなく毒性副作用を有意に改善及び緩和しうることを示す。
【０２８１】
実施例１６：ＣＰＴ−１１及びロペラミドで処置したＣｏｌｏｎ３８接種マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６の効果
ＰＨＹ９０６を下痢止め薬ロペラミドの存在下にＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞を接種したマウスにおける腫瘍増殖のＣＰＴ−１１療法のモジュレータとして評価した。マウスにマウスＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞の皮下注射を受けさせた。癌細胞の接種の数日後、ＣＰＴ−１１（４００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）を単独で、経口投与されるＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｄ．）の存在下、又はロペラミド（２ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｂ．ｉ．ｄ．）の存在下にマウスを処置した。
【０２８２】
図１７は、ＰＨＹ９０６及びロペラミドの抗腫瘍効果の比較である。図１７に示されているように、ＰＨＹ９０６存在下のＣＰＴ−１１は、ロペラミドよりも腫瘍増殖の削減でより有効である（初期腫瘍重量の比率で判定）。
【０２８３】
これらの予備結果は、薬草ＰＨＹ９０６が、遅延型ＣＰＴ−１１誘発下痢についてロペラミドの標準投与よりも有効であることを示す。
【０２８４】
実施例１７：イリノテカンと併用した場合のＰＨＹ９０６投与の最小有効量（ＭＥＤ）および最適な持続期間を決定する
はじめに：いくつかの試験では、７つの薬草からなる漢方薬が、動物におけるＣＰＴ−１１誘発下痢の発生を予防し、インビボでＣＰＴ−１１誘発下痢の重篤度を削減することにおいて有効であることが示されている（モリ（Ｍｏｒｉ）、１９９８年）。
【０２８５】
ＰＨＹ９０６もインビボ動物モデル評価されており、イリノテカン誘発毒性の重篤度を削減することが証明されている。したがって、ヒトにおける安全性を明らかにする長い歴史的経験（１５００年）、動物モデルにおける本化合物の有望な前臨床活性、及びこの状況における関連薬草化合物について注目される潜在的活性に基づき、試験を行い、体重減少、下痢、全体的な一般状態、および生活の質などの化学療法誘発毒性の重症度、及び不応性進行性結腸直腸癌患者におけるイリノテカン又は他の薬剤の抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果を評価することができる。
【０２８６】
本試験には組織学的に確認された、ＦＵ不応性、進行性結腸直腸癌患者が含まれる。測定可能又は評価可能な疾患は必要ではない。中枢神経系（ＣＮＳ）転移を有する患者は、ＣＮＳ疾患が手術、化学療法、及び／又は放射線療法の終了後少なくとも４週間安定したままであったことを条件として適格である。
【０２８７】
試験の参加者は年齢１８歳以上であり、重大な基礎内科疾患を有さない。すべての患者は、ＥＣＯＤ  ０−２の一般状態、少なくとも３か月の余命を有し、かつインフォームドコンセントを行った。（ＥＣＯＧは東部癌共同研究グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）の略語である。ＥＣＯＧ  ０＝正常な活動を行う患者、ＥＣＯＧ  １＝最小限の症状を有する患者、ＥＣＯＧ  ２＝病床時間が５０％未満の患者、ＥＣＯＧ  ３＝病床時間が５０％を超す患者、ＥＣＯＧ  ４＝寝たきりの患者。）患者は以前の手術の影響から完全に回復している必要があり、本試験への参加の４週間以内に広範囲放射線または化学療法を受けていない（ニトロソウレアまたはマイトマイシンＣでは６週間）。ＡＮＣ（絶対好中球数）が１５００／μｌ以上、血小板数が４０ｍｌ／分以上、及び総ビリルビンが２．０ｍｇ／ｄｌ以下が試験参加のために必要である。
【０２８８】
治療前評価：治療開始前、すべての患者は完全な病歴、身体検査、及びその一般状態の測定を行う。実験室検査には、差動装置による完全血球算定（ＣＢＣ）、血清アルブミン、電解質、グルコース、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、血清カルシウム及びマグネシウム、肝機能検査、プロトロンビン及び部分トロンボプラスチン時間、及び尿検査が含まれる。
【０２８９】
治療：イリノテカンを凍結乾燥粉末から滅菌水２ｍｌへ再構成し、Ｄ５Ｗ（水中５％デキストロース）１００ｍｌ中に希釈し、１２５ｍｇ／ｍ２の用量で９０分間にわたって投与する。イリノテカン化学療法は、参加病院の各々の外来クリニックで２週間の休息期間を含む４週間の週単位スケジュールで行われる。
【０２９０】
ＰＨＹ９０６は、食前３０分の空腹時に摂取される。化学療法の治療日、最初の用量はイリノテカンの投与前に摂取される。
【０２９１】
ＰＨＹ９０６は０．６０ｇの初期用量で開始して各食事前に１日３回経口投与される。（総１日量、１．８０／ｇｍ／日）。アジアの患者によって現在使用されているＰＨＹ９０６の用量は７．２ｇｍ／日であり、現在まで、有害事象は確認されていない。したがって、本試験を開始するために提案されている用量は薬草医薬の通常の用量の１／４である。ＰＨＹ９０６は、２週間の休息を含むイリノテカンと共に化学療法の全４週間コースの間投与される。最小３例の患者をこの初期用量レベルのＰＨＹ９０６で処置する。患者３例は全６週間の周期を完了し、患者３例中１例も用量規定毒性（ＤＬＴ）を経験しない場合は、次の高い用量をその後の患者３例の群のために使用する。すべての患者において、薬物動態試験を第１の周期の化学療法の開始後２４時間行う。
【０２９２】
患者３例中１例がＤＬＴを経験した場合は、さらに患者３例を同じ用量レベルで処置する。次の３例中１例以上がＤＬＴを経験した場合は（全患者６例中１例または２例）、そのような事象が倍化スキーム中に起こり、次の拡大が修正フィボナッチスキームでレベルｎ＋１になる場合を除き、次ぎの用量レベルに拡大する（表１２）。
【０２９３】
【表１４】
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【０２９４】
ＰＨＹ９０６の用量拡大スケジュール：臨床的に示され、治験責任医師によって必要とみなされる場合は、上記のレベルではなく、低い用量レベルを使用することができる。
【０２９５】
被験者の参加及び次ぎの用量レジメン（投薬計画）への拡大の程度は、各用量レベルで参加した患者の安全性プロフィールの評価によって決まる。ＮＣＩ臨床試験ガイドライン（ＣＴＧ）拡大一般毒性基準に従って毒性を評価して採点する。
【０２９６】
このプロトコールのための制吐スケジュールは、生理食塩水５０ｍｌ中に混合したグラニセトロン１−２ｍｇから成り、各治療日に化学療法の１／２時間前に投与される。制吐薬（静脈内又は経口投与される）は、必要に応じて８時間毎に繰り返し、吐き気及び／又は嘔吐を制御する。治療は毎週、連続４週間繰り返した後、２週間休息する。これが１周期の療法を構成する。
【０２９７】
イリノテカン注入中またはその直後に起こる下痢は、アトロピン（０．５−１ｍｇ）静脈内で処置を行う。イリノテカン投与後１２時間以上起こる下痢については、最初の下痢の徴候の時点で、ロペラミド４ｍｇ経口で処置した後、２時間毎に２ｍｇ経口（夜間は４時間毎に４ｍｇ経口）で少なくとも１２時間、下痢の完全解消まで処置する。下痢が血性であり、１０１．６°Ｆ以上の熱を伴い、１２時間以上継続して衰えない場合は、患者を入院させ、さらに検査と治療を行う。
【０２９８】
イリノテカンの用量変更：本試験におけるイリノテカンの用量拡大は行われない。毒性に対する用量変更は、メーカーによって提供される添付文書で推奨されている通り行う（表１３）。
【０２９９】
【表１５】
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【０３００】
反応及び毒性評価：毒性は毎週の身体検査及び血球数によって評価され、国立癌研究所一般毒性基準に従って採点される。これらの評価及び完全化学プロフィールを各治療前に繰返す。
【０３０１】
患者もその腸の傾向及び抗運動剤の使用の日誌をつける。この日誌には、ＰＨＹ９０６の摂取時間、その腸運動の頻度及び稠度（形成、ゆるい、又は水っぽい）、及びこの症状を管理するために患者によって使用された抗運動治療が含まれる。
【０３０２】
治験看護師が最初の周期の間の来院間の少なくとも週１回、各患者と接し、下痢の管理および日誌の完了に関する指示を補強する。無力、吐き気、嘔吐、食欲喪失を含む全体的な生活の質も確立されたＦＡＳＴ法を使用して評価する。
【０３０３】
錠剤数は、治療のための臨床診察に対して薬剤師によって行われ、ＰＨＹ９０６のコンプライアンスを評価する。疾患反応の評価を２回の治療周期毎に行う。反応はＥＣＯＧ基準に従って定義され、測定可能又は評価可能な疾患を有するすべての患者において評価されるが、本試験における評価項目を構成することはない。
【０３０４】
イリノテカンの薬物動態：選択患者において、薬物動態試験を行い、ＰＨＹ９０６がイリノテカンの代謝及び除去に影響を及ぼすかどうか評価する。これらの患者において、イリノテカンの第１の用量のみを投与し（周期１／１日目）、ＰＨＹ９０６を２日目に開始する。
【０３０５】
周期１、１日目、及び周期１、８日目、イリノテカン投与直前、イリノテカンの注入中３０、６０、９０分、及び注入の終了後０．５、１．５、３．５、及び６時間にヘパリン化チューブに採血する。ポリスチレンチューブ中内部標準溶液５００μｌに添加した血漿２．５０μｌで検体を直ちに処理する。内部標準溶液は、１００ｍｌ中４．０ｍｌの氷酢酸で酸性化したアセトニトリル中カンプトセシン５０μｇ／ｍｌからなる。検体を３０秒間ボルテックスし、１５分間４０℃水浴中に配置し、室温で冷却し、次いで２５ｍＭトリエチルアミン緩衝液（ｐＨ４．２）９００μｌと混合する。上清を１．５ｍｌエッペンドルフチューブに移し、微小遠心管で４分間１３，０００ｘｇで遠心分離し、澄んだ上清のアリコートを高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。
【０３０６】
クロマトグラフィー分析をλＥＸ３７２ｎｍ及びλＥｍ５３５ｎｍ（ファルマシア・アンド・アップジョン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）ＳＯＰ＃ＵＰＪ−１２０−５）を使用する１ｍｌ／分で７２：２８（ｖ／ｖ）２５ｍＭ  ＴＥＡ／アセトニトリル緩衝液で溶出したマイクロソール（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｈ）Ｃ１８（４．５×２５０ｍｍ、５μ粒径）逆相ＨＰＬＣカラムで行う。最大血漿濃度、終末半減期、及びＡＵＣ（曲線下面積）をＰＣ−ＮＯＮＬＩＮソフトウェア（サイエンティフィック・コンサルティング・レキシントン（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ）、ケンタッキー州（ＫＹ）および標準薬物動態方程式を利用するデータの非コンパートメント分析によって測定する。薬物動態試験を、周期１／１日目及び周期１／８日目に行い、ＰＨＹ９０６への曝露の延長によりイリノテカンの血漿クリアランスに対する累積効果が生じるかどうか判定する。
【０３０７】
実施例１８：膵癌、肝細胞癌、及び結腸直腸癌に対するＰＨＹ９０６の効果
Ａ．材料と方法
薬剤：ゲムシタビンＨＣｌ（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））をエリ・リリー・アンド・カンパニー（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｎｙ）（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、インディアナ州（ＩＮ）から購入した。３Ｈ−ゲムシタビン（５０％ＥｔＯＨ中１４Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍｌ）をモラベック・バイオケミカルズ社（Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）（Ｂｒｅａ、カリフォルニア州（ＣＡ））から購入した。テトラヒドロウリジン（ＴＨＵ）をカルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、カリフォルミア州（ＣＡ））から購入した。３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）をシグマ・ケミカル社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州（ＭＯ））から購入した。カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標）、ＣＡＰ）をロシュ・ラボラトリーズ社（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）（Ｎｕｔｌｅｙ、ニュージャージー州）から購入した。ＰＨＹ９０６の臨床パッチ（ＰＨＹ９０６−６、ＦＤＡ  １６５５４２）は１０％賦形剤とともにサン・テン製薬会社（Ｓｕｎ  Ｔｅｎ  Ｉｎｃ．）（台北、台湾）によって調製された。ＰＨＹ９０６処方は４つの薬草からなる。すなわち、スクテラリア・バイカレンシス・ゲオロギ（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ  Ｇｅｏｒｇｉ）、パエオニア・ラクチフローラ・パル（Ｐａｅｏｎｉａ  ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ  Ｐａｌｌ）、ジジフス・ジュジュバ・ミル（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ  ｊｕｊｕｂａ  Ｍｉｌｌ）、及びグリキリザ・ウラレンシス・フィッシュ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｅ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ  Ｆｉｓｃｈ）であり、相対重量比は３：２：２：２である。賦形剤が未知の量の非臨床バッチ９０６ＭＴをミン・トン製薬会社（Ｍｉｎ  Ｔｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｔｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）（台中、台湾）から購入した。
【０３０８】
マウス：体重が１６〜２０ｇ（４−６週齢）のメスＢＤＦ−１及びＣ５７ＢＬ／６マウスをチャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、マサチューセッツ州（ＭＡ））から購入した。体重が１６〜２０ｇ（４−６週齢）のオスＮＣｒ無胸腺ヌードマウス（４週齢）をタコニック・ファームズ（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）（Ｇａｒｍａｎｔｏｗｎ、ニューヨーク州（ＮＹ））から購入した。マウス膵腫瘍ＰＡＮ０２をＮＣＩ−フレデリック癌研究施設（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ）（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、メリーランド州（ＭＤ））から購入した。
【０３０９】
ゲムシタビン溶液の調製：ゲムシタビンＨＣｌ粉末２００ｍｇをＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）６．６６ｍｌで３０ｍｇ／ｍｌの最終濃度に再構成。
【０３１０】
３Ｈ−ゲムシタビン溶液の調製：３Ｈ−ゲムシタビン１０マイクロリットル（１０μｌＣ）をスピードバック（Ｓｐｅｅｄｖａｃ）下に乾燥させ、エタノールを除去し、次いで３０ｍｇ／ｍｌゲムシタビン２５０μｌと混合し、０．４ｍＣｉ／ｍｍｏｌの放射能特異性を有する最終溶液を得た。この３Ｈ−ゲムシタビンの最終濃度は３０ｍｇ／ｍｌであった。
【０３１１】
カペシタビン錠からのカペシタビン溶液の調製：カペシタビン（１５０ｍｇ／錠）を溶媒として５％アラビアゴムを含有する４０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中に溶解した。最終溶液はカペシタビン３６ｍｇ／ｍｌを含有する。
【０３１２】
乾燥粉末からの薬草抽出物の調製：薬草抽出の調製をＳＯＰ＃ＨＥＲＢ−００１−ＰＨＹ９０６に従った。手短に言えば、１０％（ＰＨＹ９０６の臨床バッチ）でんぷん賦形剤を含有するＰＨＹ９０６乾燥粉末の種々のバッチ１グラムを８０℃Ｈ２Ｏ  １０ｍｌに添加し、８０℃で３０分間インキュベートした。上清を室温で遠心分離（２０６０ｇ、１５分）によってデブリから分離した。ＰＨＹ９０６上清の濃度を、乾燥粉末の乾燥重量に基づき、ＰＨＹ９０６（１ｇ／１０ｍｌ×０．９）の臨床バッチに対して９０ｍｇ／ｍｌとして計算した。９０６ＭＴの賦形剤量は未知であったため、この製剤の濃度を１００ｍｇ／ｍｌとみなした。薬草抽出物を水で５０ｍｇ／ｍｌに希釈し、室温で保存し、２４時間以内に使用した。静置で生じた残留沈殿剤を懸濁液へボルテックスし、動物の治療のために使用した。
【０３１３】
腫瘍細胞：ヒト肝細胞癌ＨｅｐＧ２、ヒトＰＡＮＣ−１膵癌細胞系、及びマウスＣｏｌｏｎ３８結腸直腸癌細胞系をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、メリーランド州（ＭＤ））から購入した。ＨｅｐＧ２及びＣｏｌｏｎ３８細胞系はルーチンにＭＥＭＥ培地で増殖させたが、ＰＡＮＣ−１細胞系は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭ培地で増殖させた。ＮＣＩからのマウスＰＡＮ０２の小さい塊を総量０．８ｍｌとしてのＰＢＳ溶液中に懸濁した。細胞をマウスの左脇腹に移植した。マウスからマウスへの腫瘍移植を腫瘍が１５００−２０００ｍｍ３に達した場合に行った。
【０３１４】
マウス腫瘍モデル：腫瘍細胞（０．１ｍｌ  ＰＢＳ中５×１０６細胞）をマウスの左脇腹に皮下移植した。１４日後、サイズが３００−５００ｍｍ３の腫瘍を薬剤試験のために選択した。各々の腫瘍の長さ及び幅を滑動計で測定した。腫瘍重量を次式に従って推計した：
腫瘍重量（ｍｍ２）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２／２。
試験を行い、動物をエール動物施設（Ｙａｌｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ）で維持した。
【０３１５】
ＰＨＹ９０６の存在又は非存在下の化学療法剤の抗腫瘍活性：全部で２０匹の腫瘍を有するマウスを４群（Ｎ＝５マウス／群）に分けた。すなわち、
１）溶媒
２）ＰＨＹ９０６
３）化学療法剤
４）ＰＨＹ９０６＋化学療法剤
【０３１６】
薬剤治療の第１日を１日目と規定した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）を指示日の化学療法の３０分前にマウスに経口投与した。化学療法剤を指示した用量及びスケジュールで腹腔内又は経口のいずれかで投与した。マウスの腫瘍サイズ、体重、死亡率を毎日モニタリングした。腫瘍サイズが体重の１０％に達した場合に犠死させた。
【０３１７】
血漿処理：マウス血漿を４℃下１０分間、１０，０００ｇで遠心分離によって血液から分離した。
ａ）カペシタビン含有試料：血漿（５０μｌ）を内部標準として５−ヨードウラシル（ＩＵ）（５０μｇ／ｍｌ）１０μｌの存在下にアセトニトリル２００μｌで抽出した。遠心分離後、カペシタビン含有試料からの上清をスピードバックによって乾燥させ、０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．８）５０μｌで再構成し、水飽和酢酸エチル１．３ｍｌで抽出した。有機層を遠心分離（４℃下１０分間１０，０００ｇ）後に分離し、スピードバックによって乾燥させ、水１００μｌで再構成した。
ｂ）ゲムシタビン含有血漿：血漿（５０μｌ）を内部標準として０．１ｍＭ  ＡＺＴ  ５μｌの存在下にアセトニトリル（ＡＣＮ）２００μｌで抽出した。遠心分離後、上清をスピードバックによって乾燥させ、２．５％ＡＣＮ及び９７．５％の１５ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ５．０）を含有する溶液１００μｌで再構成した。
【０３１８】
次いで、結果として生じる分析物をＵＶ吸収及び／又は放射能によるＨＰＬＣによって分析した。
【０３１９】
試験の統計的分析及び統計的検出力（ジグル（Ｄｉｇｇｌｅ）ら、Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  Ｄａｔａ、第２版、Ｏｘｆｏｒｄ：オックスフォード・サイエンス・パブリケーションズ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）（１９８４年））：無作為効果モデルを使用し、同様の投与動物試験からのデータを分析した。ＳＡＳにおけるＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤ法を使用し、同じマウスから採集した所見の相関を考慮した。
【０３２０】
以下のモデルを使用し、時系列データを分析した：ｙｉｊｋ＝μ＋αｔｋ＋β（ＩＤｔｋ）＋γ（Ｉｐｔｋ）＋δ（ＩＤＩｐｔｋ）＋ｅｉｊｋ、
ここで、ｋ時点でｉ群（未治療、薬剤のみ、ＰＨＹ９０６のみ、及び薬剤＋ＰＨＹ９０６）のｊ個人の相対腫瘍サイズであり、ｔｋはｋ時点、αは基準時間効果（未治療群）、ＩＤ及びＩＰは、薬剤処置とＰＨＹ９０６処置を有するための指標変数、βは薬剤特異的線形時間効果、γはＰＨＹ９０６特異的線形時間効果、δは薬剤−ＰＨＹ９０６相乗線形時間効果、及びｅｉｊｋ、は残留（誤差）項である。われわれは、異なる個人からの誤差は独立しており、異なる時点での同じ個人からの誤差は自己回帰モデル、ＡＲ（１）に従うと想定し、同じ治療群内の同じ個人からの所見はより相関性であり、より近い時点からの反応は同じ個人内でより関連性であるということを考慮した。ＳＡＳ  ８．０１におけるＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤを使用し、統計的分析を行った。
【０３２１】
Ｂ．結果
１．膵癌
ａ）マウスＰＡＮ０２を有するＣ５７／ＢＬマウスにおけるゲムシタビンの種々の用量の抗腫瘍活性におけるＰＨＹ９０６の効果
ゲムシタビンの抗腫瘍活性の改善のためにＰＨＹ９０６とゲムシタビンの併用における最良の投与計画を決定するために、５００ｍｇ／ｋｇでの固定用量のＰＨＹ９０６と組合せたゲムシタビンの１５０、３００、及び６００ｍｇ／ｋｇの３種類の用量を、ＰＡＮ０２マウス膵癌を有するＣ５７／ＢＬ６マウスにおいて試験した（表１４）。図２１−２３に示されているように、ＰＨＹ９０６はＰＡＮ０２を有するマウスにおけるゲムシタビンの抗腫瘍活性を有意に増強した（ゲムシタビンの３つの用量すべてにおいてｐ＜０．００１）。明らかに、６００ｍｇ／ｋｇでのゲムシタビンで処置したマウスは、低いゲムシタビン用量でよりも優れた抗腫瘍効果を示した。１５０ｍｇ／ｋｇの用量でのゲムシタビンは、ＰＨＹ９０６のみではそうであったように、このマウスモデルでは抗腫瘍活性を有することはなかった。
【０３２２】
【表１６】
2008519767.tif 000017
【０３２３】
ｂ）マウスＰＡＮ０２を有するＢＤＦ−１マウスにおけるゲムシタビンの種々の用量の抗腫瘍活性におけるＰＣＲの効果
Ｃ５７／ＢＬ６マウスに加えて、ＰＨＹ９０６も種々のマウス種におけるゲムシタビンの抗腫瘍活性について試験した。したがって、ＰＡＮ０２膵癌をＢＤＦ−１マウスに移植した。図２４−２５に示されているように、３００ｍｇ／ｋｇから６００ｍｇ／ｋｇまでのゲムシタビン投与量の増加により、ゲムシタビンのみとＰＨＹ９０６及びゲムシタビン治療の同時使用との間の腫瘍増殖速度の相違が増大した。結果は、ゲムシタビンの抗腫瘍活性におけるＰＨＹ９０６の強化が、マウスモデルに関係なく明らかであることを示した。また、６００ｍｇ／ｋｇでのゲムシタビンの用量を、その後の動物実験のために選択した。
【０３２４】
ｃ）ヒトＰＡＮＣ−１異種移植片におけるゲムシタビンの抗腫瘍活性におけるＰＨＹ９０６の効果
ＰＨＹ９０６を、ヒトＰＡＮＣ−１を有するヌードマウスにおけるゲムシタビンの抗腫瘍活性について試験した。図２６に示されているように、ゲムシタビンとＰＨＹ９０６の組合せは、第１の周期の薬剤治療後にほぼ６０％腫瘍サイズを縮ませた。投与周期は１週間と規定されるが、４日のＰＨＹ９０６治療＋３日の休息である。腫瘍サイズは、併用薬剤治療の第２の周期後に６０％の腫瘍収縮により安定して維持した。マウスは、図２７に示されているように、第２の投与周期の開示時に２０％までの体重減少を経験した。併用薬剤治療の第３の周期は、腫瘍サイズが２１日目に最初のサイズに戻った場合に２６日目まで開始しなかった。
【０３２５】
ｄ）ＰＡＮ０２を有するＢＤＦ−１における抗腫瘍活性におけるゲムシタビンに対するＰＨＹ９０６の非臨床バッチの効果
異なるメーカーからのＰＨＹ９０６のいくつかの非臨床パッチは、異なる化学的および生物学的反応を明らかに示した。問題は、これらインビトロでの差異が異なるインビボ反応をもたらすかどうかである。ＰＨＹ９０６の臨床パッチからのきわめて異なる化学的および生物学的活性を有した９０６ＭＴを、ＰＡＮ０２を有するＢＤＦ−１マウスにおけるゲムシタビンの抗腫瘍活性におけるＰＨＹ９０６と比較した。９０６ＭＴにおける賦形剤の量は不明であったため、９０６ＭＴの用量を、粉末の乾燥重量に基づき、１ｇ／ｋｇ＊で使用した。ゲムシタビンの用量は、１日目及び８日目で３００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄであった。９０６ＭＴの投与スケジュールは臨床パッチＰＨＹ９０６と同じであった。
【０３２６】
図２４に示されているように、ＰＨＹ９０６はゲムシタビンの抗腫瘍活性における効果を有するように思われたが、９０６ＭＴは、図２８に示されているように、ゲムシタビンの抗腫瘍活性における有意な増強を示すことはなかった。これらのインビボ結果は、他のインビトロ薬理学的結果（データを示さず）と一致する。結果は、異なる比率または異なる種のスクテラリア（Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ）、グリキリザ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）、ジジフス（Ｚｉｚｉｐｈｕｓ）、及びパエオニア（Ｐａｅｏｎｉａ）を含有する製剤が、化学療法におけるＰＨＹ９０６と同じ治療効果を有さないことを示した。
【０３２７】
ｅ）ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）及びその代謝産物ｄＦｄＵの薬物動態に対するＰＨＹ９０６の効果
将来の臨床試験のために、ＰＨＹ９０６がゲムシタビンの代謝を変化させるかどうか判定するため、膵癌を有するマウスにおける薬物動態分析を行った。マウスを１５匹の３つのセットに分けた。すなわち、ゲムシタビンのみ、ゲムシタビン＋ＰＨＹ９０６、及び溶媒対照である。セットの各々のマウスは２つの異なる時点で２回採血した。血漿を材料と方法に記載した通り処理し、ピーク同一性および定量の放射能確認によりＨＰＬＣによって分析した。試験は、図２９に示されているように、ＰＨＹ９０６の存在若しくは非存在下に循環（ｄＦｄＵ）におけるゲムシタビン又はその代謝産物のレベルにおける劇的な差はないことを示した。血漿におけるゲムシタビン及びｄＦｄＵのＡＵＣ（曲線下面積）、Ｃｍａｘ（最大薬剤濃度）、Ｔｍａｘ（最大薬剤濃度の時間）、及びＴ１／２（半減期）の計算結果は、表１５に示されているように、単独又はＰＨＹ９０６と組合せて投与されたゲムシタビンの有意差を示すことはなかった。
【０３２８】
【表１７】
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【０３２９】
ｆ）ヒトＰＡＮＣ−１腫瘍を有するゲムシタビン＋オキサリプラチン処置Ｎｃｒヌードマウスに対するＰＨＹ９０６の効果
膵癌におけるゲムシタビンの単剤療法の不十分な反応により、ゲムシタビンとのいくつかの併用療法が臨床試験のさまざまな相で行われている。中でもオキサリプラチンとゲムシタビンの併用療法である。
【０３３０】
ＰＨＹ９０６は、オキサリプラチンとゲムシタビンの併用療法で腫瘍の進行を遅らせるだけではなく、図３０に示されているように、ヒトＰＡＮＣ−１異種移植片マウスモデルにおける初期薬剤治療の７日目に腫瘍サイズを５０％に削減したこともわかった。
【０３３１】
２．肝細胞癌
ａ）ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するヌードマウスに対するＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果
以前の試験では、さまざまな化学療法剤と組合せたＰＨＹ９０６が、結腸直腸および膵癌インビボモデルにおける化学療法剤の抗腫瘍効果を強化することが示された。ＰＨＹ９０６が含まれる薬草の既知の薬理学的プロフィールに基づき、増強効果は正常マウスにおける免疫系及び／又は血液系により作用しうることが考えられる。したがって、実験は、免疫系及び血液系が不足しているヌードマウスにおいてこの仮説を試験するように考えられた。ヒト肝細胞癌ＨｅｐＧ２細胞をＮｃｒヌードマウスに移植し、ＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果を試験した。以前の実験では、ヌードマウスにおけるＣＰＴ−１１の最大耐量が、本試験で使用された２００ｍｇ／ｋｇであったことを示した。ＣＰＴ−１１（２００ｍｇ／ｋｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）を０日目に投与した。ＰＨＹ９０６を０日目から５００ｍｇ／ｋｇで１日２回投与し、８日間続けた。３１に示されているように、ＰＨＹ９０６はヌードマウスにおけるヒトＨｅｐＧ２異種移植片に対するＣＰＴ−１１の抗腫瘍効果を増強した。しかし、ＢＤＦ−１マウスにおける所見とは異なり、ＰＨＹ９０６は、ＣＰＴ−１１によって引き起こされる体重減少または動物死の予防に対する有利な効果を示さなかった（データを示さず）。ＰＨＹ９０６が、正常マウスでは保護されるように、ヌードマウスを体重減少から保護することがないという事実は、ＰＨＹ９０６がその効果を、ヌードマウスには欠けている血液系及び免疫系によって発揮することを示す。
【０３３２】
ｂ）ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するヌードマウスに対するカペシタビンの抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果
カペシタビンは当初、高濃度の活性細胞毒性薬、５−ＦＵを腫瘍組織に送達することが可能な経口利用可能フルオロピリジン類似体として開発された。経口投与後、カペシタビンは肝におけるカルボシキルエステラーゼによって５−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）に代謝され、次いで肝又は腫瘍におけるシチジンデアミナーゼによって５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）に変換される。さらに、５’−ＤＦＵＲは、腫瘍又は肝において豊富である、ピリミジンホスホリラーゼによって５’−フルオロウラシル（５−ＦＵ）に触媒活性される（ベルグ（Ｂｅｒｇ）ら、Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２５：５３−５９頁、１９９８年、シュベッツ（Ｓｃｈｗｅｔｚ）ら、ＪＡＭＡ、２８６：２０８５頁、２００１年）。カペシタビンはロザノ（Ｌｏｚａｎｏ）らによって、切除不可能な肝胆道癌患者５５例を治療する試験が行われたが、わずか１３％の反応率しか確認されなかった（アグアヨ（Ａｇｕａｙｏ）ら、Ｓｅｍｉｍａｒｓ  Ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２８：５０３−５１３頁、２００１年、レウン（Ｌｅｕｎｇ）ら、Ｓｅｍｉｎａｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２８：５１４−５２０頁、２００１年、ロザノ（Ｌｏｚａｎｏ）ら、Ｏｒａｌ  Ｃａｐｅｃｃｉｔａｂｉｎｅ(Ｘｅｌｏｄａ）ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｌａｒｙ  Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，  ａｎｄ  Ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ）．１９．２０００年、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ＡＳＣＯ。
【０３３３】
動物試験におけるＰＨＹ９０６による５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１／５−ＦＵ／ＬＶの抗腫瘍活性における増強に基づき、ＰＨＹ９０６が、５−ＦＵの経口プロドラッグであるカペシタビンの抗腫瘍活性を増強するかどうか試験する実験を行った。ＨｅｐＧ２ヒト肝細胞を移植した全部で２０匹のＮｃｒヌクレオチドマウスを４群に分けた（Ｎ＝５マウス／群）。すなわち、群（Ａ）溶媒対照、群（Ｂ）ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ、０−３日および７−１０日）処置、群（Ｃ）カペシタビン（３６０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ×１４日）処置、群（Ｄ）ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ、０−３日、７−１０日）＋カペシタビン（３６０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ×１４日）処置。本試験で使用したＰＨＹ９０６のスケジュールは、ＣＰＴ−１１／５−ＦＵ／ＬＶ誘発細胞毒性の緩和のための以前の臨床相Ｉ／ＩＩａ試験におけるものと同じであった。ＰＨＹ９０６は、図３２に示されているように、カペシタビンの抗腫瘍活性を増強することがわかった。同様の所見は、カペシタビンも低い用量でも確認された（データを示さず）。
【０３３４】
ｃ）ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するヌードマウスに対するドキソルビシンの抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果
ＰＨＹ９０６が、ドキソルビシンの抗腫瘍活性を増強するかどうか、ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｂｉｄ）をドキソルビシン（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、１、４、７日）と共に、１−４及び８−１１日にＨｅｐＧ２異種移植片を有するマウスに投与した。図３３に示されているように、ＰＨＹ９０６は、ドキソルビシンの抗腫瘍活性を増強した。
【０３３５】
ｄ）ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するヌードマウスに対するサリドマイドの抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果
ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するマウスを４群に分けた。すなわち、群Ａ）対照群、Ｂ）ＰＨＹ９０６治療群：マウスにＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を１−４日目に１日２回経口投与した、Ｃ）サリドマイド群：マウスにサリドマイド（１ｇ／ｋｇ）を連続１４日間１日１回腹腔内投与した、およびＤ）ＰＨＹ９０６およびサリドマイド群：ＰＨＹ９０６をサリドマイドの３０分前に投与した。ＰＨＹ９０６は、図３４に示されているように、ヒトＨｅｐＧ２異種移植片マウスモデルにおけるサリドマイドの抗腫瘍活性を増強した。
【０３３６】
３．結腸直腸癌
米国特許第１０／２２０，８７６号明細書及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／０７３５３号明細書（これらは参照によりその全体が援用される）は、Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するマウスにおけるＣＰＴ−１１、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１／５−ＦＵ／ＬＶ、Ｌ−ＯｄｄＣ、ＶＰ−１６の抗腫瘍活性を増強することを示した。結腸直腸癌におけるオキサリプラチンおよびオキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶなど他の投薬計画も調査した。オキサリプラチンは、合成ジアミノシクロヘキサン白金化合物及びシスプラチンの第３世代薬剤であり、白金−ＤＮＡ付加体形成をもたらし、ＤＮＡの完全性を破壊する。オキサリプラチンは結腸直腸癌における有効性を示す最初の白金化合物である（レイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）ら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、９：１０５３−１０７１頁、２００４年、マーテ（Ｍａｔｈｅ）ら、Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、４３：２３７−２５０頁、２００４年）。オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶの併用療法は最近、結腸直腸癌患者におけるファーストライン治療としてＦＤＡ承認を受けた。オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶの反応（〜５０％）は、結腸直腸癌患者における５−ＦＵ／ＬＶのものよりも優れている。
【０３３７】
Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＢＤＦ−１マウスにおけるオキサリプラチン、５−ＦＵ／ＬＶ、及びオキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶの抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果を検査した。マウスを８群に分けた（各群Ｎ＝５）。すなわち、（Ａ）対照溶媒、群（Ｂ）オキサリプラチンによる処置、群（Ｃ）５−ＦＵ／ＬＶによる処置、群（Ｄ）オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶによる処置、群（Ｅ）ＰＨＹ９０６による処置、群（Ｆ）ＰＨＹ９０６＋オキサリプラチンによる処置、群（Ｇ）ＰＨＹ９０６＋５−ＦＵ／ＬＶによる処置、及び群（Ｈ）ＰＨＹ９０６＋オキサリプラチン＋５−ＦＵ／ＬＶによる処置。結果は、図３５及び３６に示されているように、ＰＨＹ９０６が、オキサリプラチン、及びオキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶの抗腫瘍活性をそれぞれ増強することを示した。オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶの併用療法において使用された用量は、結果として、動物における１００％の死亡率をもたらした。しかし、データは、ＰＨＹ９０６が死亡率を６０％に削減するだけではなく、図３７に示されているように、オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶによって引き起こされる動物死の発生も遅らせることを示した。薬剤処置群の中で、オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶによる処置群を除き、治療中に体重減少を経験した動物はいなかった。死亡率により、図３８に示されているように、ＰＨＹ９０６がオキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶによって引き起こされる体重減少に対する保護を有するかどうか見出すことはできなかった。
【０３３８】
Ｃ．考察
マウスにおけるオキサリプラチン、５−ＦＵ／ＬＶ、オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン／オキサリプラチン、ドキソルビシン、及びサリドマイドの抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果を検査した。結果は、ＰＨＹ９０６が、図３０、３３、３４、３５、及び３６に示されているように、オキサリプラチン、オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン／オキサリプラチン、ドキソルビシン、及びサリドマイドの抗腫瘍活性を増強したことを示す。結果もＰＨＹ９０６が死亡率を６０％に削減しただけではなく、図３７に示されているように、オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶによって引き起こされる動物死の発生も遅らせることを示す。
【０３３９】
以前に論じたように、ＰＨＹ９０６は、４種類の薬草からなる伝統的な漢方薬であり、１８００年以上にわたって、その一部が化学療法を受ける癌患者において一般的に確認される副作用である胃腸病を治療するために使用されている。ＰＨＹ９０６は、マウス結腸直腸癌モデルにおけるＣＰＴ−１１、５−ＦＵ、ＣＰＴ−１１／５−ＦＵ／ＬＶ、ＶＰ−１６、Ｌ−ＯｄｄＣ、及びオキサリプラチンなど広範囲の抗癌剤の抗腫瘍効果の増強に加えて、体重減少や死亡率を含む化学療法誘発毒性を削減することがわかった。
【０３４０】
ヒト肝細胞異種移植片マウスモデルにおいて経口５−ＦＵプロドラッグカペシタビン、ドキソルビシン、サリドマイド、又はＣＰＴ−１１のいずれかと、またマウス膵癌モデルにおけるゲムシタビン、オキサリプラチン、ゲムシタビン／オキサリプラチンとＰＨＹ９０６を同時投与した。試験は、ＰＨＹ９０６が化学療法剤の治療指数を有意に増強したことを示す。試験は、ＰＨＹ９０６とＣＰＴ−１１／５−ＦＵ／ＬＶ及びＰＨＹ９０６とカペシタビン及びＰＨＹとゲムシタビンの動物モデルにおける同時投与が、ＣＰＴ−１１、５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、又はそのそれぞれの代謝産物の薬物動態プロフィールを変化させなかったことも示した。
【０３４１】
生化学試験は、ＰＨＹ９０６製剤が広範囲の薬理学的活性を有することを示した。ＰＨＹ９０６の作用の潜在的機序としては、（１）ＭＤＲの阻害によって化学療法剤の細胞取込みの増強、（２）ＮＦ−κＢ活性の阻害、（３）ＭＭＰ活性の阻害、及び（４）血管形成の阻害が挙げられる。
【０３４２】
これらの前臨床インビボ試験は、臨床状況においてＰＨＹ９０６を開発するための論理的根拠提供した。現在、Ｉ／ＩＩ相非盲検用量拡大臨床試験が、肝細胞癌の治療におけるカペシタビンと組合せたＰＨＹ９０６の役割を評価するために患者の登録に開放されている。
【０３４３】
Ｄ．要約
４種類の薬草からなる漢方製剤であるＰＨＹ９０６は、下痢、吐き気、及び嘔吐を含む胃腸（ＧＩ）病を治療するために約１８００年間使用されている。これらの副作用は、癌化学療法を受ける患者においてきわめて一般的であり、それによって、癌患者におけるかかる症状を緩和し、その生活の質を改善するためにＰＨＹ９０６を使用する可能性が生じる。腫瘍を有するマウスモデルにおいて、ＰＨＹ９０６は、死亡率及び体重減少を削減することによって、ＣＰＴ−１１ベース及びオキサリプラチンベースの化学療法によって誘発される宿主毒性を有意に減少させた。注目すべきは、ＰＨＹ９０６は、結腸直腸、膵、および肝腫瘍マウスモデルにおいて、ＣＰＴ−１１、ＣＰＴ−１１／５−ＦＵ／ＬＶ、サリドマイド、カペシタビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビン／オキサリプラチンを含むさまざまな化学療法剤の抗腫瘍活性を増強したことである。ＰＨＹ９０６は、ＣＰＴ−１１−、ＣＰＴ−１１／５−ＦＵ／ＬＶ−、もしくはカペシタビン−ベース又はゲムシタビン治療の薬物動態または組織分布を有意に変化させることはなかった。ＰＨＹ９０６の作用機序は、さまざまなサイトカインの調節、細胞透過性および活性化学物質の輸送の増強、ＭＭＰ活性の阻害、及びＮＦ−κＢ発現の制御を含む多因子性である。化学的および生物学的特徴の包括的パネルが開発され、ＰＨＹ９０６の製品の一致性を確実にした。この薬草製剤は、ファーストラインでＣＰＴ−１１／５−ＦＵ／ＬＶ（ザルツ（Ｓａｌｚ）レジメン投薬計画）で処置された結腸直腸癌患者、又は進行性結腸直腸癌患者のセカンドライン治療におけるＣＰＴ−１１単独でのＩ／ＩＩａ相臨床試験において潜在的な細胞毒性保護剤として試験された。ＰＨＹ９０６が肝細胞癌患者におけるカペシタビンの抗腫瘍活性を増強するかどうか判定するために、第２の臨床試験が進行中である。
【０３４４】
上述の考察及び実施例は一部の好ましい実施形態の詳細な説明を示しているにすぎないことを理解すべきである。したがって、さまざまな変更や等価物が本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなくなされうることは当業者には明らかである。本特許出願において特定されるすべての雑誌の論文、他の文献、特許、及び特許出願は参照によりその全体が援用される。
【０３４５】
上述の詳細な説明は、あくまでも理解を明確にするために示されており、変更が当業者には明らかであるようにそれらから不必要な制限を解するべきではない。
【０３４６】
本発明はその特定の実施形態に関連して記載されているが、さらなる変更が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原理に従い、かつ、本発明が関係する技術の範囲内で既知のもしくは習慣的なやり方に入り、上述の本質的な特徴、及び以下の通り添付の請求項の範囲に適用されうるような本開示からの逸脱を含む本発明の変形、使用、又は適合に及ぶことが意図されていると理解される。
【０３４７】
本明細書中において完全な引用をしていない文献
これらの文献は、その全体を本願にて援用する。
【表１８】
2008519767.tif 000019
【０３４８】
【表１９】
2008519767.tif 000020
【０３４９】
【表２０】
2008519767.tif 000021
【図面の簡単な説明】
【０３５０】
図面の簡単な説明
【図１】腫瘍を有さないＢＤＦ−１マウスにおけるＣＰＴ−１１の異なる投与量に対する効果を示す図である。ＣＰＴ−１１を０日目のみ腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した（各群Ｎ＝５）。
【図２】Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＣＰＴ−１１処置ＢＤＦ−１マウスにおける体重に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。ＣＰＴ−１１（４００ｍｇ／ｋｇ）を０日目のみ腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を０日目から８日間、指示用量で１日２回経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図３】Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＣＰＴ−１１処置ＢＤＦ−１マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。ＣＰＴ−１１（４００ｍｇ／ｋｇ）を０日目のみ腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を０日目から８日間１日２回経口投与した。対応のあるスチューデントのｔ検定を使用してｐ値を計算した。（各群Ｎ＝５）。
【図４】Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＣＰＴ−１１処置ＢＤＦ−１マウスにおける血液学的変化に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である（各群Ｎ＝５）。ＣＰＴ−１１（４００ｍｇ／ｋｇ）を０日目のみ腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を０日目から４日間１日２回経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図５】Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＦＵ／ＬＶ処置ＢＤＦ−１マウスにおける体重に対するＰＨＹ９０６の効果。ＬＶ（１００ｍｇ／ｋｇ）およびＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）の連続投与を、材料と方法に記載されている通り、０日目のみ１時間の間、腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を０日目のＬＶの最初の投与後３０分に経口投与し、５００ｍｇ／ｋｇで４日間、１日２回継続した（各群Ｎ＝５）。
【図６】Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＦＵ／ＬＶ処置ＢＤＦ−１マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。ＬＶ（１００ｍｇ／ｋｇ）およびＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）の連続投与を、材料と方法に記載されている通り、０日目のみ１時間の間、腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を０日目のＬＶの最初の投与後３０分に経口投与し、５００ｍｇ／ｋｇで４日間、１日２回継続した（各群Ｎ＝５）。
【図７】Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＦＵ／ＬＶ処置ＢＤＦ−１マウスにおける血液学的変化に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。ＬＶ（１００ｍｇ／ｋｇ）およびＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）の連続投与を、材料と方法に記載されている通り、０日目のみ１時間の間、腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を０日目のＬＶの最初の投与後３０分に経口投与し、５００ｍｇ／ｋｇで４日間、１日２回継続した（各群Ｎ＝５）。
【図８】Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ処置ＢＤＦ−１マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。ＬＶ（１００ｍｇ／ｋｇ）、ＣＰＴ−１１（２００ｍｇ／ｋｇ）、及びＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）の連続投与を、材料と方法に記載されている通り、０日目のみ１時間の間、腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を０日目のＬＶの最初の投与後３０分に経口投与し、５００ｍｇ／ｋｇで４日間、１日２回継続した（各群Ｎ＝５）。
【図９】Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ処置ＢＤＦ−１マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。ＬＶ（１００ｍｇ／ｋｇ）、ＣＰＴ−１１（３００ｍｇ／ｋｇ）、及びＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）の連続投与を、材料と方法に記載されている通り、０日目のみ１時間の間、腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を０日目のＬＶの最初の投与後３０分に経口投与し、５００ｍｇ／ｋｇで４日間、１日２回継続した（各群Ｎ＝５）。
【図１０】Ｃｏｌｏｎ３８腫瘍を有するＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶ処置ＢＤＦ−１マウスにおける体重変化に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。ＬＶ（１００ｍｇ／ｋｇ）、ＣＰＴ−１１（３００ｍｇ／ｋｇ）、及びＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）の連続投与を、材料と方法に記載されている通り、０日目のみ１時間の間、腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を０日目のＬＶの最初の投与後３０分に経口投与し、５００ｍｇ／ｋｇで４日間、１日２回継続した（各群Ｎ＝５）。
【図１１】ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するＣＰＴ−１１処置ＮＣｒヌードマウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。ＣＰＴ−１１（２００ｍｇ／ｋｇ）を０日目のみ腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を０日目のＣＰＴ−１１前の３０分に経口投与し、５００ｍｇ／ｋｇで８日間、１日２回継続した（各群Ｎ＝５）。
【図１２】ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するＣＰＴ−１１処置ＮＣｒヌードマウスにおける体重に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。ＣＰＴ−１１（２００ｍｇ／ｋｇ）を０日目のみ腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を０日目のＣＰＴ−１１前の３０分に経口投与し、５００ｍｇ／ｋｇで８日間、１日２回継続した（各群Ｎ＝５）。
【図１３】Ｃｏｌｏｎ３８を有するＢＤＦ−１マウスに対するＰＨＹ９０６によるＬ−ＯｄｄＣの抗腫瘍効果を示す図である。メスＢＤＦ−１マウス（８−１０週齢、平均約２０ｇ）に対しＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞を皮下注射した。Ｌ−ＯｄｄＣ（ベータ−Ｌ−ジオキソラン−シチジン２５ｍｇ／ｋｇ、ｑ．ｄ．Ｘ５）をゼロ日目から５日間連続して腹腔内注射した。ＰＨＹ９０６をゼロ日目およびに実験の完了まで毎日経口投与した（１ｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．）（ｑ．ｄ．は「ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ」の略語であり、１日１回、を意味する。ｑ．ｄ．Ｘ５はマウス５匹の各々１匹が５日連続して１日１回投与を受けたことを意味し、ｂ．ｉ．ｄ．は１日２回を意味する「ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ」の略語である）。（各群Ｎ＝５）。
【図１４】Ｃｏｌｏｎ３８を有するＢＤＦ−１マウスに対するＰＨＹ９０６によるＶＰ−１６の抗腫瘍効果を示す図である。メスＢＤＦ−１マウス（８−１０週齢、平均体重約２０ｇ）に対しＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞を皮下注射した。ＶＰ−１６（エトポシド２５ｍｇ／ｋｇ、ｑ．ｄ．Ｘ５）を０日目に１日１回及び５日連続で腹腔内注射した。ＰＨＹ９０６を０日目および実験の完了まで毎日経口投与した（１ｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．）。（各群Ｎ＝５）。
【図１５】ＰＨＹ９０６とともに５−フルオロウラシル（ＦＵ）の抗腫瘍効果を示す図である。各群のメスＢＤＦ−１マウス（８−１０週齢、平均体重約２０ｇ）５匹に対しＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞を皮下注射した。１用量のＦＵ（２５０ｍｇ／ｋｇ）のみをゼロ日目に腹腔内注射した。ＰＨＹ９０６をゼロ日目及び実験の完了まで毎日経口投与した（１ｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．）。（各群Ｎ＝５）。
【図１６】ＰＨＹ９０６とともに５−フルオロウラシル（ＦＵ）の抗腫瘍効果を示す図である。メスＢＤＦ−１マウス（８−１０週齢、平均体重約２０ｇ）に対しＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞を皮下注射した。ＦＵ（３０ｍｇ／ｋｇ、ｑ．ｄ．Ｘ５）を０日に開始して５日連続して毎日腹腔内注射した。ＰＨＹ９０６をゼロ日目及び実験の完了まで毎日経口投与した（１ｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．）。（各群Ｎ＝５）。
【図１７】Ｃｏｌｏｎ３８を有するＢＤＦ−１マウスに対する対ロペラミドのＰＨＹ９０６とともにＣＰＴ−１１の抗腫瘍効果を示す図である。メスＢＤＦ−１マウス（８−１０週齢、平均体重約２０ｇ）に対しＣｏｌｏｎ３８腫瘍細胞を皮下注射した。マウスに対し無処置、ＰＨＹ９０６のみ、ＣＰＴ−１１のみ、ＣＰＴ−１１およびＰＨＹ９０６、またはロペラミドのみのいずれを投与した。ＰＨＹ９０６及びＣＰＴ−１１を図３に記載したように投与した。１用量のロペラミドのみゼロ日目に経口投与した（２ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．（経口投与）、ｂ．ｉ．ｄ．）。（各群Ｎ＝５）。
【図１８Ａ−Ｃ】血漿におけるＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶの薬物動態を示す図である。ＰＨＹ９０６−６はＰＨＹ９０６の臨床バッチである。ＳＮ−３８はＣＰＴ−１１の活性代謝産物である。ＦＵＲ＋ＦＵＭＰはヌクレオシド及びＦＵのヌクレオチド代謝産物である。
【図１９Ａ−Ｃ】肝におけるＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶの薬物動態を示す図である。ＰＨＹ９０６−６はＰＨＹ９０６の臨床バッチである。ＳＮ−３８はＣＰＴ−１１の活性代謝産物である。ＦＵＲ＋ＦＵＭＰはヌクレオシド及びＦＵのヌクレオチド代謝産物である。
【図２０Ａ−Ｂ】腫瘍におけるＣＰＴ−１１／ＦＵ／ＬＶの薬物動態を示す図である。ＰＨＹ９０６−６はＰＨＹ９０６の臨床バッチである。ＳＮ−３８はＣＰＴ−１１の活性代謝産物である。
【図２１】マウスＰＡＮ０２腫瘍を有するゲムシタビン（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、Ｄ１および８）処置Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、Ｄ１−４および８−１１）の効果を示す図である。ゲムシタビン（１５０ｍｇ／ｋｇ）を１日及び８日目に１日１回腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を１−４日目及び８−１１日目に１日２回ゲムシタビンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図２２】マウスＰＡＮ０２腫瘍を有するゲムシタビン（３００ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、Ｄ１および８）処置Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、Ｄ１−４および８−１１）の効果を示す図である。ゲムシタビン（３００ｍｇ／ｋｇ）を１日及び８日目に１日１回腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を１−４日目及び８−１１日目に１日２回ゲムシタビンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図２３】マウスＰＡＮ０２腫瘍を有するゲムシタビン（６００ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、Ｄ１および８）処置Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、Ｄ１−４および８−１１）の効果を示す図である。ゲムシタビン（６００ｍｇ／ｋｇ）を１日及び８日目に１日１回腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を１−４日目及び８−１１日目に１日２回ゲムシタビンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図２４】マウスＰＡＮ０２腫瘍を有するゲムシタビン（３００ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、Ｄ１および８）処置ＢＤＦ−１マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、Ｄ１−４及び８−１１）の効果を示す図である。ゲムシタビン（３００ｍｇ／ｋｇ）を１日及び８日目に１日１回腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を１−４日目及び８−１１日目に１日２回ゲムシタビンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図２５】マウスＰＡＮ０２腫瘍を有するゲムシタビン（６００ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、Ｄ１および８）処置ＢＤＦ−１マウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、Ｄ１−４及び８−１１）の効果を示す図である。ゲムシタビン（６００ｍｇ／ｋｇ）を１日及び８日目に１日１回腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を１−４日目及び８−１１日目に１日２回ゲムシタビンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図２６】ゲムシタビン（３００ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、Ｄ１、８、２６、および３３）処置ヒトＰＡＮＣ−１腫瘍異種移植片における腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、Ｄ１−４、８−１１、２６−２９、及び３３−３６）の効果を示す図である。ゲムシタビン（３００ｍｇ／ｋｇ）を１、８、２６、及び３３日目に１日１回腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を１−４、８−１１、２６−２９、及び３３−３６日目に１日２回ゲムシタビンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図２７】ゲムシタビン（３００ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、Ｄ１、８、２６、および３３）処置ヒトＰＡＮＣ−１腫瘍異種移植片における体重変化に対するＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ、Ｄ１−４、８−１１、２６−２９、及び３３−３６）の効果を示す図である。ゲムシタビン（３００ｍｇ／ｋｇ）を１、８、２６、及び３３日目に１日１回腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を１−４、８−１１、２６−２９、及び３３−３６日目に１日２回ゲムシタビンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図２８】マウスＰＡＮ０２腫瘍を有するゲムシタビン（３００ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、Ｄ１及び８）処置ＢＤＦ−１マウスにおける腫瘍増殖に対する９０６ＭＴ（１ｇ／ｋｇ＊、ｂｉｄ、Ｄ１−４及び８−１１）の効果を示す図である。ゲムシタビン（３００ｍｇ／ｋｇ）を１および８日目に１日１回腹腔内投与した。９０６ＭＴ（１ｇ／ｋｇ＊）を１−４日目および８−１１日目に１日２回ゲムシタビンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。９０６ＭＴは市場で調達される伝統的な製剤である。したがって、使用される量（１ｇ／ｋｇ＊）は近似的である。
【図２９】血漿における（Ａ）ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）及び（Ｂ）その代謝産物（ｄＦｄＵ）の薬物動態を示す図である。１用量のゲムシタビン（６００ｍｇ／ｋｇ）及び／又はＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。ＰＨＹ９０６をゲムシタビンの３０分前に投与した。各々のマウスを異なる時点で２回出血させ、マウス３匹を各時点で出血させた。
【図３０】ヒトＰＡＮＣ−１腫瘍を有するゲムシタビン＋オキサリプラチン処置ＮＣｒヌードマウスに対するＰＨＹ９０６の抗腫瘍効果を示す図である。オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日目に１日１回ゲムシタビン（３００ｍｇ／ｋｇ）の３０分前に腹腔内注射した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を１−４日目に１日２回オキサリプラチンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図３１】ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するＣＰＴ−１１処置Ｎｃｒヌードマウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。ＣＰＴ−１１（２００ｍｇ／ｋｇ）を０日目のみに腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を０日目にＣＰＴ−１１の３０分前に経口投与し、５００ｍｇ／ｋｇで８日間１日２回継続した（各群Ｎ＝５）。
【図３２】ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するカペシタビン処置ＮＣｒヌードマウスにおける腫瘍増殖に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。カペシタビン（３６０ｍｇ／ｋｇ）を０日目に開始して連続１４日間１日２回経口投与した。ＰＨＹ９０６を５００ｍｇ／ｋｇで０−３日目及び７−１０日目に断続的に１日２回カペシタビンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図３３】ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するドキソルビシン処置ＮＣｒヌードマウスに対するＰＨＹ９０６の抗腫瘍効果を示す図である。ドキソルビシン（７．５ｍｇ／ｋｇ）を１、４、及び７日目に１日１回腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を１−４日目及び８−１１日目に１日２回ドキソルビシンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図３４】ヒトＨｅｐＧ２腫瘍を有するサリドマイド処置ＮＣｒヌードマウスに対するＰＨＹ９０６の抗腫瘍効果を示す図である。サリドマイド（１ｇ／ｋｇ）を１−１４日目に断続的に１日１回腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）を１−４日目に１日２回サリドマイドの３時間前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図３５】Ｃｏｌｏｎ３８を有するＢＤＦ−１マウスにおけるオキサリプラチンの抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、Ｄ１）を１日目に腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を５００ｍｇ／ｋｇで１−４日目に１日２回オキサリプラチンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図３６】Ｃｏｌｏｎ３８を有するＢＤＦ−１マウスにおけるオキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶの抗腫瘍活性に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。５−ＦＵおよびＬＶ（各々５０ｍｇ／ｋｇ）を１、２、８、及び９日目に腹腔内注射した。オキサリプラチン（５ｍｇ／ｋｇ）を１及び８日目に腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を５００ｍｇ／ｋｇで１−４日目及び８−１１日目に１日２回５−ＦＵ／ＬＶの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図３７】（Ａ）溶媒、（Ｂ）オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶ、又は（Ｃ）ＰＨＹ９０６＋オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶで処置したＣｏｌｏｎ３８を有するＢＤＦ−１マウスに対するカプラン・マイヤー生存プロットを示す図である。オキサリプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、Ｄ１）及び５−ＦＵ／ＬＶ（各々５０ｍｇ／ｋｇ、Ｄ１−２）を１日目から腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を５００ｍｇ／ｋｇで１−４日目に１日２回オキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図３８】オキサリプラチン、５−ＦＵ／ＬＶ、及びオキサリプラチン／５−ＦＵ／ＬＶで処置したＣｏｌｏｎ３８を有するＢＤＦ−１マウスの体重に対するＰＨＹ９０６の効果を示す図である。オキサリプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、Ｄ１）を１日目に腹腔内投与した。５−ＦＵ及びＬＶ（各々５０ｍｇ）を１、２、８、及び９日目に腹腔内投与した。ＰＨＹ９０６を５００ｍｇ／ｋｇで１−４日目及び８−１１日目に１日２回５−ＦＵ／ＬＶ又はオキサリプラチンの３０分前に経口投与した（各群Ｎ＝５）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【国際調査報告】
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