(57)【要約】本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアンタゴニスト活性を有する式Ｉに示される新規化合物又はその薬理学的に許容できる塩、及びそのような化合物を調製する方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物と、この医薬組成物を使用し、肥満症、認知障害、睡眠発作、及びヒスタミンＨ３受容体に関連する他の疾患を治療する方法を開示する。2008536824.tif 000065（Ｉ）
2008536824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで構造的に表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
2008536824.tif 000058
（Ｉ）
［式中、Ｙは、独立して炭素又は窒素を表し、Ｘは、独立して炭素又は窒素を表し、但し、少なくともいずれかのＹ又はＸが炭素であり、Ｒ１は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ、（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）−ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルＳ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）であり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、又は−ＯＲ３であり、但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合せず、Ｘが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５がＸと結合せず、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルである。］
【請求項２】
Ｙ及びＸが炭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ、（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ７又はＳ（Ｏ）Ｒ７である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３（−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ））２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）−ＳＯ２Ｒ７又はＳ（Ｏ）Ｒ７である、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
第１のＲ２が、独立して−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、又はＳ（Ｏ）Ｒ７であり、第２のＲ２が、独立して−Ｈ、−ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、第３のＲ２が、独立して−Ｈ、又はハロゲンである、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
第１のＲ２が、独立してＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、又はＳ（Ｏ）Ｒ７であり、第２のＲ２が、独立して、−Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、第３のＲ２が、独立して−Ｈ又はハロゲンである、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が−ハロゲンである、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６のうち一方が独立して−ＣＨ３であり、他方が独立して−Ｈである請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｘ１からＸ３４からなる群より選択される請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【表１】
2008536824.tif 000059
【表２】
2008536824.tif 000060
【表３】
2008536824.tif 000061
【表４】
2008536824.tif 000062
【表５】
2008536824.tif 000063
【表６】
2008536824.tif 000064
【請求項１３】
（Ｓ）−（４−ペンチル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−［４−（４−メチル−シクロヘキシルスルファニル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−ｐ−トリル−メタノン、（Ｓ）−（４−エチル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−（４−プロピル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−（４−ブチル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−（４−ベンジル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−（３，４−ジメチル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−（４−ベンゾイル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−（４−シクロヘキシル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、１−フェニル−３−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン、［４−（５−フェニル−ペンチル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−［４−（２−クロロ−エチル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノン、（４−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−イル）メタノン（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンゾニトリル、（４−ニトロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン１−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−エタノンヒドロクロリド塩、（４−シクロプロパンカルボニル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンヒドロクロリド塩、（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−メタノンジヒドロクロリド塩、（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、（５−ベンジルスルファニル−ピリジン−２−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、ビス−トリフルオロ酢酸塩、（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（−４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル−４−イル）−メタノン、（４−ブロモ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、及び、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物と、薬理学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類のヒスタミンＨ３受容体に関連する症状を治療する方法であって、その必要がある哺乳類に、ヒスタミンＨ３受容体を阻害する量の請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
神経系障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１から請求項１２いずれか１項に記載の化合物を、そのような治療又は予防の必要がある哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１７】
アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、請求項１４記載の医薬組成物である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
肥満症を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１から請求項１２いずれか１項に記載の化合物を、治療又は予防の必要がある哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１９】
アンタゴニストは、請求項１４記載の医薬組成物である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
神経系障害の治療用医薬を製造するための、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００５年４月１日に出願された米国特許仮出願第６０／６６７，５８２号に記載の利点を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、新規な置換アリール−メタノン−ピロリジニル−メチル−ピロリジニル化合物及び医薬組成物としてのこれらの化合物の使用に関し、更には化合物を含む医薬組成物、これらの化合物及び組成物を使用して治療する方法、並びに、中間体及びこれらの化合物を生成する方法に関する。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、比較的にニューロン特異的であり、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害する。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢及び抹消神経系の双方に位置するシナプス前自己受容体及びヘテロ受容体である。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン並びに例えばセロトニン及びアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出を制御する。ヒスタミンＨ３受容体により媒介される応答の例が存在する。最近のエビデンスにより、Ｈ３受容体は、インビトロ及びインビボにて、固有の、構成的な活性を示す（即ち、アゴニストの不在下で活性である）ことが示唆されている。この活性は、インバースアゴニストとして作用する化合物により阻害することができる。従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳内でＨ３受容体により制御される神経伝達物質の放出を増大させることが期待できる。それに対して、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストは、ヒスタミン生合成の阻害、並びにヒスタミン及び例えばセロトニン及びアセチルコリン等の他の神経伝達物質の放出の阻害を招く。これらの発見は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストが、ニューロンの活性、及びヒスタミンＨ３受容体を発現し得る他の細胞の活性の重要なメディエータであることを示唆している。ヒスタミンＨ３受容体の逆作動又は選択的拮抗は、脳内のヒスタミン及び他のモノアミンの濃度を上昇させ、例えば食物消費のような活動を阻害すると共に、特異的でなく重要でない影響を最小限にする。この機構で、ヒスタミンＨ３受容体の逆作動又は選択的拮抗は、覚醒の延長、認知機能の改善、食物摂取の低下、及び前庭反射の正常化を引き起こす。従って、ヒスタミンＨ３受容体は、アルツハイマー病、気分及び注意力の調整、認知欠損、肥満症、めまい、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠発作及び動揺病の新規な治療法の重要なターゲットである。
【０００４】
ヒスタミンは、４種の受容体サブタイプ、Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３Ｒ、及びＧＰＲｖ５３と指定された新規に確認された受容体［（ＯｄａＴ．等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（４７）：３６７８１−６（２０００）］でその活性を媒介し、ＧＰＲｖ５３受容体の別名はＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ及びＨ３Ｒに関しては比較的選択性を有するリガンドが開発されているが、Ｈ３ＲをＧＰＲｖ５３から区別できる特異的リガンドは殆ど開発されていない。ＧＰＲｖ５３は、人の白血球中に高いレベルで発見される、広く分布した受容体である。Ｈ３Ｒ受容体の拮抗をターゲットとした場合、ＧＰＲｖ５３受容体の活性化又は阻害は望ましくない副作用を生じる場合がある。Ｈ４Ｒ受容体の確認は、ヒスタミン生物学を根本的に変化させており、この問題はヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの開発において考慮する必要がある。
【０００５】
数種のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが生成されており、これらは概ね４（５）位が置換されたイミダゾール環を有する点で、ヒスタミンと類似している（Ｇａｎｅｌｌｉｎ等，Ａｒｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，１９９５，３６：３，４５５−４６８）。このような構造を有するアンタゴニスト及びアゴニストに関する様々な特許及び特許出願には、欧州特許第１９７８４０号明細書、欧州特許第４９４０１０号明細書、国際公開第９７／２９０９２号パンフレット、国際公開第９６／３８１４１号パンフレット、及び国際公開第９６／３８１４２号パンフレットがある。これらのイミダゾール含有化合物は、血液脳関門の通過が乏しく、チトクロムＰ−４５０タンパクと相互作用し、また肝臓毒性及び眼毒性があるという欠点がある。最近、ヒスタミンＨ３受容体の他のイミダゾールリガンド及び非イミダゾールリガンドが、例えば国際公開第２００２０７６９２５号パンフレットで開示されている。本発明の化合物は、当該技術分野にて開示されている化合物とは異なる構造を有する。
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとして作用してＨ３受容体の活性を調節し、Ｈ３受容体の調節により利益を受け得る疾病を治療する代替的な又は改良された医薬を使用した、改良された治療法が今もなお必要とされている。本発明は、ヒスタミンＨ３受容体にて親和性及び選択性が高く、活性が強力な置換された新規な種類のアリール−メタノン−ピロリジニル−メチル−ピロリジニル化合物の発見に基づき、当該技術分野に貢献するものである。本発明は独特の構造、及びその活性において他の化合物と異なっている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【化１】
2008536824.tif 000003
（Ｉ）
式中、Ｙは、独立して炭素又は窒素を表し、Ｘは独立して炭素又は窒素を表し、但し、Ｙ又はＸの少なくともいずれかが炭素であり、Ｒ１は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ、（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）であり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）又は、−ＯＲ３であり、但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合せず、Ｘが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＸと結合せず、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルである。
【０００８】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に対する選択的で親和性が高く、従ってヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有用な化合物を提供する。別の態様において、本発明はヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有用であるが、ＧＰＲｖ５３に対しては殆ど又は全く結合親和性がない化合物を提供する。更に、本発明は、神経系疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明は更に、肥満症又は認知障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。また更に別の一態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストを含有する医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
一実施形態において、本発明は、上記にて詳細に説明したような式Ｉの化合物を提供する。本発明の全化合物が有用であるが、特定の化合物は特に興味深く、また好ましい。
【００１０】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。式中、Ｙは、独立して炭素を表し、Ｘは、独立して炭素を表し、Ｒ１は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ、（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）であり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）又は−ＯＲ３であり、但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合せず、Ｘが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＸと結合せず、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルである。
【００１１】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。式中、Ｙは、独立して窒素であり、Ｘは、独立して炭素であり、Ｒ１は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ、（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ７−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）であり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、（−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、又は−ＯＲ３であり、但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合せず、Ｘが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＸと結合せず、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルである。
【００１２】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。式中、Ｙは独立して炭素であり、Ｘは、独立して窒素を表し、Ｒ１は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ７−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）であり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、又はＯＲ３であり、但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合せず、Ｘが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＸと結合せず、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルである。
【００１３】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供する。式中、Ｙは、独立して炭素又は窒素を表し、Ｘは独立して炭素又は窒素を表し、但し、Ｙ又はＸの少なくともいずれかが炭素であり、Ｒ１は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ７、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ４は、水素又は−ハロゲンであり、Ｒ５は、−Ｈ、又は−ハロゲンであり、但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合せず、Ｘが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＸと結合せず、一方のＲ６は、−Ｈであり、他方のＲ６は−ＣＨ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）である。
【００１４】
本発明の他の実施形態は、以下の好ましい実施形態に記載されるように、上記に記載される各実施形態を更に限定する。特に、以下に記載される好ましい実施形態の各々は、上記の実施形態の各々と独立して組み合わせられ、特定の組み合わせは、その好ましい実施形態で示している変数をその好ましい実施形態に従って限定した別の実施形態を提供する。更に、本発明は、下記の限定した好ましい実施形態を有する上記の実施形態の組み合わせと、薬理学的に許容できる担体と、によって生成される新規な実施形態の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
好ましくは、Ｙは炭素である。好ましくは、Ｙは窒素である。好ましくは、Ｘは炭素である。好ましくは、Ｘは窒素である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は、−ハロゲン−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルＳ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、又は−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ、（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルフェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）又は−ＳＯ２Ｒ７である。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１は、−ハロゲンである。好ましくは、Ｒ１は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって置換される）、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。
【００１９】
好ましくは、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）である。好ましくは、Ｒ２は、各々独立して−Ｈである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して−Ｈである。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ又は−ハロゲンである。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）（１個から３個のハロゲンによって任意に置換されるアルキル）である。好ましくは、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、−水素である。
【００２２】
好ましくは、Ｒ６は、各々独立して水素である。好ましくは、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）である。好ましくは、Ｒ６は、各々独立して、−Ｈ又は−ＣＨ３（１個から３個のハロゲンによって任意に置換される）である。好ましくは、一方のＲ６は−Ｈであり、他方のＲ６は−ＣＨ３（１個から３個のハロゲンで任意に置換される）である。好ましくは、一方のＲ６は−Ｈであり、他方のＲ６は、−ＣＨ３である。
【００２３】
好ましくは、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩である。
【化２】
2008536824.tif 000004
（Ｉ）
式中、Ｙは、独立して炭素又は窒素を表し、Ｘは独立して炭素又は窒素を表し、但し、Ｙ又はＸの少なくともいずれかが炭素であり、Ｒ１は、独立して−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ、（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ７−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ、（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ、（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、Ｒ２は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、各々独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は−ＯＲ３であり、但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合せず、Ｘが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＸと結合せず、Ｒ６は各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は−ＯＲ３であり、Ｒ７は、各々独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルである。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、上記にて詳細に説明したような式Ｉの化合物を提供する。本発明の全化合物が有用であるが、特定の化合物は特に興味深く、また好ましい。以下に好ましい化合物のいくつかの数個のグループを列挙する。列挙された各グループと組み合わせて、好ましい実施形態の更なる群を形成し得ることが理解されよう。他の実施態様は、
１．Ｙは炭素であり、
２．Ｙは窒素であり、
３．Ｘは炭素であり、
４．Ｘは窒素であり、
５．ＹとＸの両方が炭素であり、
６．Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ、（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）であり、
７．Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ７、又は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、
８．Ｒ１はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）であり、
９．Ｒ１は−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−Ｓ−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−ＳＯ２Ｒ７、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、
１０．Ｒ１は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）であり、
１１．Ｒ２は−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、
１２．第１のＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ７であり、第２のＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、第３のＲ２は独立して−Ｈ、又はハロゲンであり、
１３．第１のＲ２は独立して−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、又はＳ（Ｏ）Ｒ７であり、第２のＲ２は独立して−Ｈ、−ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、第３のＲ２は独立して−Ｈ、又はハロゲンであり、
１４．Ｒ３は−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
１５．Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
１６．Ｒ４及びＲ５は独立して水素原子、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＯＲ３であり、但し、Ｙが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＹと結合せず、Ｘが窒素である場合、Ｒ４又はＲ５はＸと結合せず、
１７．Ｒ４は独立してハロゲンであり、
１８．Ｒ４は独立してハロゲンであり、Ｒ５はハロゲンであり、
１９．Ｒ６は各々独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は−ＯＲ３であり、
２０．一方のＲ６は独立して−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
２１．他方のＲ６は独立して−ＣＨ３であり、
２２．Ｒ７は各々独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ７）アルケニルであり、
２３．Ｒ７は各々独立して、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである。
【００２６】
ヒスタミンＨ３受容体との相互作用によって、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体との相互作用が有益である様々症状及び疾患の治療に有用である。本発明は、式Ｉの化合物又はその薬理学的な塩と、薬剤的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、更に、ヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３に対する結合親和性が殆ど又は全くないことを特徴とする式Ｉのアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。本発明は更に、ヒスタミンＨ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、又はＨ４Ｒ受容体に対する親和性と比較して、ヒスタミンＨ３受容体に対して親和性が高いことを特徴とする式Ｉのアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。本発明の使用及び方法は、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物又はその薬理学的な塩を含む医薬組成物を予防及び治療用に投与することを包含する。更に、本発明の実施形態は、本願明細書に記載されている方法並びにヒスタミンＨ３受容体に結合してＰＥＴ撮像に有用なポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）のリガンドを形成する、当該技術分野にて周知の方法による本願明細書で列挙される化合物例の合成を含む。
【００２７】
従って、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬理学的な塩、式Ｉの化合物又はその薬理学的な塩を含む医薬品組成物を提供し、現状の治療に関連する１種以上の有害な副作用を減らす又は除去する一方で、例えば中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺システム、胃腸系及び内分泌システム等の疾患又は症状を防止、治療及び／又は軽減するために用いられる。かかる疾患又は症状には、ヒスタミンＨ３レセプタの調節に応答する神経系疾患が含まれ、限定されないが、肥満、摂食障害、認識障害、注意欠陥障害、記憶障害、痴呆及び認識障害（例えばアルツハイマー病及び注意欠如多動性障害）等、双極性障害、認知機能の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまい等を含むがこれらに限定されない神経系疾患、並びに例えば急性心筋梗塞のような心血管疾患、例えば皮膚癌、甲状腺髄様癌及び黒色腫のような癌、例えば喘息のような呼吸器疾患、胃腸疾患、炎症、及び感染性ショック、糖尿病、２型糖尿病、インシュリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群等のヒスタミンＨ３受容体の調節に反応するものが挙げられる。また、式Ｉの化合物、その薬理学的な塩類、式Ｉの化合物を含む医薬組成物又はその薬理学的な塩は、ヒスタミンＨ３受容体の活性の調節が有利な効果を奏する疾患又は疾病の治療又は予防に有用である。また別の態様において、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に関連する神経系疾患及び他の疾患の治療に有用な化合物、医薬組成物、及び方法を提供する。
【００２８】
また、本発明は、式Ｉの化合物、その薬理学的な塩、若しくは、式Ｉの化合物と、その薬理学的な塩及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物であって、Ｈ３受容体を阻害するために使用し、哺乳類のＨ３受容体が媒介する細胞応答を阻害するために使用し、哺乳類のＨ３受容体が調節する神経伝達物質の放出を増大させるために使用し、過剰なヒスタミンＨ３受容体活性から生じる疾患を治療するために使用する医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明は、更に式Ｉの化合物、その薬理学的な塩、若しくは式Ｉの化合物又はその薬理学的な塩と薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物の使用であって、Ｈ３受容体を阻害するための医薬品の製造、哺乳類のＨ３受容体が媒介する細胞応答を阻害するための医薬品の製造、哺乳類の脳内のＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出を増大させる医薬品の製造、過剰なヒスタミンＨ３受容体活性から生じる疾患を治療するための医薬品の製造、哺乳類の認識障害を治療するための医薬品の製造、及び、限定されないが、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害双極性障害、認知機能の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまい等を含むがこれらに限定されない神経系疾患を含む哺乳類の神経系疾患を治療するための医薬品の製造のための使用に関する。
【００３０】
本発明は、哺乳類のヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法、哺乳類のヒスタミンＨ３受容体の活性を阻害する方法、哺乳類のヒスタミンＨ３受容体により媒介される細胞応答を阻害する方法、哺乳類の脳内のＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出を増大させる方法、哺乳類の認知障害を治療する方法、哺乳類の、限定されないが、肥満、認識障害、注意及び注意欠陥障害、記憶障害、学習、痴呆、アルツハイマー病、注意欠如多動性障害、パーキンソン病、精神分裂症、鬱病、癲癇及び発作又は痙攣を含む神経系疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、若しくは、式Ｉの化合物、又はその薬理学的な塩と薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物のヒスタミンＨ３受容体阻害量を投与することを含む方法を更に提供する。
【００３１】
本発明は更に、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を有する医薬組成物、又はその薬理学的な塩と薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は又賦形剤であるヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストと細胞を接触させることによって、細胞中のヒスタミンレベルを選択的に上昇させるか、或いは、細胞が放出するヒスタミンを選択的に増加させる方法を提供することができる。本発明は更に、哺乳類のヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、ヒスタミンＨ３受容体を阻害する量の式Ｉの化合物、又はその薬理学的な塩と薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。また、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、又はその薬理学的な塩は、ヒスタミンＨ３受容体の活性の調節が有利な効果を奏する疾患又は疾病の治療又は予防に有用である。
【００３２】
本願明細書において、化合物、組成物、及び方法の説明に使用する一般的な用語には、通常の意味を有する。本願明細書全体を通して、以下の用語は指定した意味を有する。用語「ＧＰＲｖ５３」は、Ｏｄａら（前出）に記載されているような最近確認された新規なヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名は、ＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。用語「Ｈ３Ｒ」は、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害するヒスタミンＨ３受容体を意味する。用語「Ｈ１Ｒ」は、ヒスタミンＨ１受容体サブタイプを意味する。用語「Ｈ２Ｒ」は、ヒスタミンＨ２受容体サブタイプを意味する。用語「Ｈ３Ｒアンタゴニスト」は、アゴニストＲ（−）αメチルヒスタミンに応答して、ホルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生を遮断する能力を有する化合物として定義する。用語「Ｈ３Ｒインバースアゴニスト」は、Ｈ３Ｒの構成的活性を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義する。用語「選択的Ｈ３Ｒアンタゴニスト又は逆作動薬」は、ＧＰＲｖ５３ヒスタミン受容体との親和性よりＨ３ヒスタミン受容体との親和性が高い本発明の化合物を意味する。
【００３３】
本明細書の一般式において、一般的な化学用語はそれらの通常の意味を有する。例えば、
【００３４】
用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」及び「Ｃ１−Ｃ７アルキル」は、示された炭素原子数及びその分鎖状又は異性体形の炭化水素鎖（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等）を意味し、本願明細書では、例えばトリフルオロメチル等のように、４個以下のハロゲンと任意に置換できると定義される。
【００３５】
「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３個から８個の炭素原子を有する、示された炭素原子数の環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル等）を意味し、本願明細書では、４個以下のハロゲンと任意に置換できると定義される。
【００３６】
「（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル」は、直鎖又は分鎖構造いずれかの示された炭素原子数の炭化水素鎖を意味し、少なくとも１個の炭素炭素二重結合が炭素鎖（例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、２−ブテニル等）上のいずれにおいても発生し、４個以下のハロゲンと任意に置換できる。
【００３７】
用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル」は、３個から８個の炭素原子の１種以上の環を含む部分的な飽和炭素環（例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニエル、シクロヘプテニエル、シクロオクテニル等）に関し、４個以下のハロゲンと任意に置換できる。
【００３８】
置換基「−フェニル（Ｒ２）（Ｒ２）（Ｒ２）」は、独立してＲ２と三置換されたフェニル環を表し、それぞれフェニル環の結合可能な位置で、順序を問わず置換できる。
【００３９】
「Ｂｏｃ」又は「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルカルバメートを指す。「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロベンゾトリアゾールである。「ＰＳ−トリスアミン」は、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンである。「ＰＳ−カルボジイミド」又は「ＰＳ−ＣＤＩ」は、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンである。「ＰＳ−ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（１％無機帯電防止剤）である。「ＰＳ−ＤＭＡＰ」は、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジンである。
【００４０】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００４１】
「組成物」は医薬組成物を意味し、式Ｉ又はＸ１からＸ３４の活性成分（１種類以上）と、担体を構成する不活性成分（１種類以上）とを含有する医薬製品を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬理学的に許容できる担体を混合して生成された任意の組成物を包含する。
【００４２】
用語「単位剤形」は、ヒト被験者及び非ヒト動物のための単位用量に適した、物理的に分離した単位を意味し、各単位は適切な医薬担体に関連して所望の治療効果が得られるように計算した所定量の活性物質を含有する。
【００４３】
本願明細書に使用されているように、用語「治療」及び「治療する」は、それらが一般的な意味、即ち本願明細書に記載する病状の進行又は重篤な症状を予防、制止、阻害、緩和、改善、遅延、停止、又は逆行させることを含む。
【００４４】
本発明は、本発明の化合物の互変異性体、エナンチオマー、及び他の立体異性体も含む。このように、当業者に周知のように、特定のアリールは互変異性体形態で存在し得る。このような変形は、本発明の範囲に含まれるものとする。本願明細書で使用されるように、式Ｉの化合物の引用は、その薬理学的な塩、そのエナンチオマー及びラセミ混合物も含むことを意味するものと理解されたい。
【００４５】
本願明細書で使用されるように、用語「立体異性体」は、同一の原子から構成され、同一の結合で結合されているが、置換できない異なる三次元構造を有する化合物を指す。三次元構造は、立体配置と称される。本願明細書で使用されるように、用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像体である２個の立体異性体を指す。用語「キラル中心」は、異なる４個の基が結合した炭素原子を指す。本願明細書で使用されるように、用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を指す。また、１個のキラル中心においてのみ異なる立体配置を有する２個のジアステレオマーは、本願明細書にて「エピマー」と称する。用語「ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）、」「ラセミ混合物」又は「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」は、同じ割合のエナンチオマーからなる混合物を指す。
【００４６】
本願明細書で使用される用語「エナンチオマー濃縮」は、一方のエナンチオマーの量を他方と比較して増大させることを意味する。達成されるエナンチオマー濃縮を表現する便利な方法は、方程式：ｅｅ＝Ｅ１−Ｅ２Ｘ１００／Ｅ１＋Ｅ２であり、式中、Ｅ１は、第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマーの量である。従って、例えばラセミ混合物中に存在する２種のエナンチオマーの最初の比が５０：５０から最終の比が７０：３０をとなるように十分なエナンチオマー濃縮を行なう場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは４０％である。しかしながら、最終の比が９０：１０である場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％である。９０％を越えるｅｅが好ましく、９５％を越えるｅｅが最も好ましく、また９９％を越えるｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、例えばキラルカラムを用いたガスクロマトグラフィー又は高速液体のような標準的な手順を用いて、当業者により容易に測定される。エナンチオマー対の分離に必須である適切なキラルカラム、溶離液、及び条件の選択は、当業者の知識の範囲内にある。また、式Ｉの化合物の特定の立体異性体及びエナンチオマーは、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ等、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９８１、並びにＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ１９９４）、及び１９９８年４月２９日に発行された欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−８３８４４８号に開示されている当業者にとって周知の技術及び工程を用いて製造することができる。分解法の例には、再結晶法やキラルクロマトグラフィーが含まれる。
【００４７】
本発明の化合物のいくつかは１個以上のキラル中心を有し、様々な立体異性体にて存在し得る。これらキラル中心を原因として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物、及び個々のエナンチオマーとして、またジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物としても存在する。これらラセミ体、エナンチオマー、及びジアステレオマーの全部は本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、有機化学で通常使用されているように、本願明細書ではキラル中心の特定の立体配置を示すものとして使用する。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が反時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。基の優先度は、その原子番号に基づく（原子番号が減少する順）。優先度の部分的な一覧、及び立体化学についての説明は、「ＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ」、（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等、ｅｄｓ．，１９７４）、１０３〜１２０ページに収録されている。
【００４９】
記号、
【化３】
2008536824.tif 000005
は、頁の平面から前方に突き出る結合を指す。記号
【化４】
2008536824.tif 000006
は、頁の平面から後方に突き出る結合を指す。記号
【化５】
2008536824.tif 000007
は、立体化学的に定義されない結合を指す。
【００５０】
一般に、用語「薬理学的な」は、形容詞として使用される場合、生体にとって実質的に無毒であることを意味する。例えば、本願明細書で使用されるように、用語「薬理学的な塩」は、生体にとって実質的に無毒な式Ｉの化合物の塩を指す。例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．、及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１、１９７７を参照されたい。典型的な薬理学的な塩には、式Ｉの化合物を無機又は有機の酸又は塩基と反応させることにより製造された塩が含まれる。このような塩は各々、酸付加塩又は塩基付加塩として周知である。これら薬理学的な塩は、それらが誘導される化合物と比較して溶解性が高いため、液剤又は乳剤としての製剤に適している場合が多い。
【００５１】
用語「酸付加塩」は、式Ｉの化合物を無機酸又は有機酸と反応させることにより製造された式Ｉの化合物の塩を指す。薬理学的な酸付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１、１９７７を参照されたい。本発明の化合物は本来塩基性であり得るため、多数の無機酸及び有機酸のいずれとも反応して、薬理学的な酸付加塩を生成する。
【００５２】
本発明の薬理学的な酸付加塩は、一般に、式Ｉの化合物を、等モル又は過剰量の酸と反応させることにより生成される。反応物質は、一般的に、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン等の共溶媒中で混合される。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から析出され、濾過又は従来の他の方法により単離される。
【００５３】
酸付加塩の生成に通常使用される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等のような無機酸、並びに例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。従って、そのような薬理学的に許容できる塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等がある。
【００５４】
用語「塩基付加塩」は、式Ｉの化合物を無機又は有機塩基と反応させることにより製造される、式Ｉの化合物の塩を指す。薬理学的な塩基付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１、１９７７を参照されたい。本発明は式Ｉの化合物の薬理学的な塩基付加塩も想定している。当業者は、式Ｉの化合物のいくつかは本来酸性であり得るため、多数の無機及び有機塩基のいずれとも反応して薬理学的な塩基付加塩を生成することを理解するであろう。薬理学的な塩基付加塩の例には、式Ｉの化合物のアンモニウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、メチルアミノ塩、ジエチルアミノ塩、エチレンジアミノ塩、シクロヘキシルアミノ塩、及びエタノールアミノ塩等がある。
【００５５】
式Ｉの化合物は、ジアステレオマー混合物として存在する場合、例えばメタノール、酢酸エチル又はそれらの混合物のような適切な溶媒から分別再結晶することにより、ジアステレオ異性のエナンチオマー対に分離できる。このように得られたエナンチオマー対は、例えば分割剤として光学活性酸を使用する従来の手段により、個々の立体異性体に分離される。代替的に、式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーは、周知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体特異的な合成、又はエナンチオ選択的な合成により得ることができる。
【００５６】
式Ｉの化合物は、当業者により様々な手順に従って製造され得、そのいくつかは以下に示す手順及びスキームにて説明する。式Ｉの化合物の製造に必要なステップの特定の順序は、合成する特定の化合物、出発化合物、及び置換された部分の相対的な障害性に依存する。試薬又は出発物質は当業者により容易に定義及び入手可能であり、商業的に入手が不可能なものについては、当該技術分野で通常使用されている標準的な手順、及び、以下に示す手順及びスキームに従って、当業者によって容易に合成される。
【００５７】
以下の製造及び実施例は、本発明の実施形態をより詳細に説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。当業者にとって、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに、様々な変更を為し得ることが認識されよう。明細書中に言及する全刊行物は、本発明が属する技術分野の当業者の水準を表すものである。
【００５８】
本明細書の製造及び実施例で使用されている用語及び略語は、明記しない限り、それらの通常の意味を有する。例えば、本願明細書で使用されるように、用語及びその意味を以下に示す。「ｅｑ」は当量を指し、「Ｎ」は規定又は規定度を指し、「Ｍ」はモル又はモル濃度を指し、「ｇ」はグラムを指し、「Ｌ」はリットルを指し、「ｍＬ」はミリリットルを指し、「μＬ」はマイクロリットルを指し、「ｍｏｌ」はモルを指し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを指し、「ｐｓｉ」は１平方インチ当たりのポンドを指し、「ｍｉｎ」は分を指し、「ｈ」又は「ｈｒ」は時間を指し、「℃」は、摂氏温度を指し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「Ｒｆ」は、保持因子を指し、「Ｒｔ」は、保持時間を指し、「δ」は、テトラメチルシランから低磁場側での百万分率を指し、「ＭＳ」は質量分析法を指し、観測質量は明記しない限り（Ｍ＋１）を示す。「ＭＳ（ＦＤ）」は、フィールドディソープション質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＩＳ）」はイオンスプレー質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＦＩＡ）」はフローインジェクション分析質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＦＡＢ）」は高速原子衝撃質量分析に言及し、「ＭＳ（ＥＩ）」は質量分析計に言及し、「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析法に言及し、「ＵＶ」は、紫外線分光法に言及し、「１Ｈ  ＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴分光法に言及する。更に、「ＩＲ」は赤外分光法を指し、ＩＲスペクトルについて列挙した吸収極大は、関心の吸収極大のみであり、観測された全吸収極大ではない。「ＲＴ」は、室温に言及する。
一般的調製
スキームＡ
【化６】
2008536824.tif 000008
【００５９】
スキームＡで、Ｒａ及びＲａ’は限定されないが各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、アルキルであり、二基置換の化合物を含むことができ、Ｒｂは、Ｈ又は対応するカルボン酸塩であり、Ｒｃ及びＲｃ’は、それぞれ独立し、限定されないが、アルキル、アミノ、ヒドロキシであり、Ｒ１は、限定されないが、ハロゲン、シアノ、スルホン、ニトロ、アセチル又はアルキル、分鎖アルキル基、シクロアルキル基であり、スルホン、トリフルオロメチル、ハロ、メトキシ、エステル、酸、フェニル等の限定されない他の官能基によって置換されている。スキームＡ、工程１において、アリールカルボン酸又はアリールカルボン酸のリチウム、ナトリウム又はカリウム塩（ＲｂはＨ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫであり得る）を文献にて周知の様々な方法を用いて、対応するアミドに変換する。これらの方法は、Ｋｌａｕｓｎｅｒ＆Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，９，４５３−４６３によるペプチド合成におけるカップリング試薬についての概要の記載に見られる。
【００６０】
例えば、４−ペンチル安息香酸、又は対応するリチウム塩若しくはナトリウム塩を、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ又はそれらの混合物中に懸濁させる。適切なアミドカップリング試薬、即ちＥＤＣ、ＤＣＣ、ＴＢＴＵ、ＰＳ−カルボジイミド等を室温で添加し、続いてＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ等を添加する。ジイソプロピルエチルアミン及び適切なアミン、この場合（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを混合物に添加する。この混合物を室温で８〜４８時間撹拌又は振盪する。水を添加して反応物をクエンチする。得られた混合物を、周知の技術によって抽出、濃縮及び精製してもよい。
【００６１】
代替的に、塩化チオニル又は塩化オキザリル及び数滴のＤＭＦを用いて、対応する酸又はその塩から対応する酸塩化物を生成することができ、適切なアミンで処理して所望のアミドを得る。例えば、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸及び塩化オキサリルは、適切な溶剤（例えばジクロロメタン、ピリジン又はそれらの混合物）と結合し、２滴のジメチルホルムアミドを触媒として添加する。この反応物を室温で１〜８時間撹拌する。次に反応物を真空濃縮する。酸塩化物への完全な変換が想定される。
【００６２】
代替的に、例えばＴＨＦ又はＣＨ２Ｃｌ２のような適切な溶媒中で、光延反応又はその関連反応により、アルキルアルコールと、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等のカップリング試薬とをトリフェニルホスフィンと共に使用して、エーテルを生成してもよい。反応を水でクエンチして、得られた混合物を、当該技術分野にて周知の技術に従って抽出、濃縮、及び精製してもよい。
【００６３】
中間体１４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−安息香酸
【化７】
2008536824.tif 000009
水酸化ナトリウム（１２８．０ｇ、３．２ｍｏｌ）を、水（１４００ｍＬ）及びエタノール（６７５ｍＬ）に溶解する。混合薬を２０℃に冷却し、、アセトフェノン（１２０ｇ、０．５ｍｏｌ）を機械的攪拌で添加する。４−カルボキシベンズアルデヒド（７５ｇ、０．５ｍｏｌ）及び反応物を、室温で６時間撹拌した。反応物を、濃縮したＨＣｌ（３００ｍＬ）で酸性化して、酢酸エチル（３×）で抽出する。結合した有機部分を、水及び飽和ブラインで洗浄し、乾燥して、真空蒸発させる。物質を少量のメタノールを含むイソプロパノールで再結晶し、４８ｇ（３８％）の標題化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１９７−２００℃；分析計算値  Ｃ１６Ｈ１２Ｏ３：  Ｃ，  ７６．１８；  Ｈ，  ４．７９分析値：Ｃ、７６．０３；Ｈ（５．０５）
【００６４】
中間体２４−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−安息香酸
【化８】
2008536824.tif 000010
４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−安息香酸（７．６４ｇ、３０ｍｍｏｌ）は、エタノール（１４０ｍＬ）中のラネーニッケル（２ｇ）と結合する。混合薬を、室温にて５０ｐｓｉで１．５時間水素化する。反応物を、真空蒸発させて濾過する。得られた残渣を酢酸エチルからで再結晶して、４．５７ｇ（５９％）の標題化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１４５−１４７℃；分析計算値  Ｃ１６Ｈ１４Ｏ３：  Ｃ，  ７５．５８；  Ｈ，  ５．５５分析値：Ｃ、７５．６０；Ｈ（５．３２）
【００６５】
中間体３４−（５−オキソ−５−フェニル−ペンタ−１，３−ジエニル）−安息香酸
【化９】
2008536824.tif 000011
水酸化ナトリウム（１２８．０ｇ、３．２ｍｏｌ）を、水（１４００ｍＬ）及びエタノール（６７５ｍＬ）に溶解する。ケイ皮アルデヒド（６６．１ｇ、０．５ｍｏｌ）及び４−アセチル安息香酸（８２．１ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加し、混合物を約５分間攪拌する。粘度が高い沈殿物が生成され、粘度が高い混合薬を水（７５０ｍＬ）及びエタノール（７５０ｍＬ）で希釈する。室温で１８時間撹拌する。反応物を冷却し、濃縮したＨＣｌ（２７０ｍＬ）で酸性化する。混合薬を、酢酸エチル（３×）で抽出する。結合した有機部分を、水（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発させる。得られた固体を、２−メトキシエタノールで再結晶化し、ジエチルエーテルで洗浄して、３６．１ｇ（２６％）の黄色の結晶を得た。ｍ．ｐ．＝２１０−２１４℃；分析計算値  Ｃ１８Ｈ１４Ｏ３：  Ｃ，  ７７．６８；  Ｈ，  ５．０７．分析値：Ｃ、７７．４７；Ｈ（５．０９）。
【００６６】
中間体４４−（５−フェニル−ペンチル）−安息香酸
【化１０】
2008536824.tif 000012
４−（５−オキソ−５−フェニル−ペンタ−１，３−ｄｉｅｎｙｌ）−安息香酸（１３．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２８０ｍＬ）で溶解する。炭素（２．８ｇ）上の濃縮したＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）及び５％のパラジウムを添加して、混合薬を５０℃で６０ｐｓｉで水素化する。反応物を、濾過し、水（１０００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで数回抽出する。結合有機抽出液を、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄する。水溶性部分を、濃塩酸で酸性化して、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させて、固体を得る。固体を、ヘキサンから再結晶化して、７．２ｇ（５４％）の白色結晶を得る。ｍ．ｐ．＝８０−８０．５℃；分析計算値  Ｃ１８Ｈ２０Ｏ２：  Ｃ，  ８０．５６；  Ｈ，  ７．５１分析値：Ｃ，８０．７５；Ｈ（７．３４）。
【００６７】
中間体５２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン
【化１１】
2008536824.tif 000013
等モル濃度の（Ｓ）ＢＯＣプロリン（ＣＡＳ  １５７６１−３９−４）及び２−（Ｒ）−メチル−ピロリジンヒドロクロライド（ＣＡＳ  １３５３２４−８５−５）を、手順Ｄに実質的に類似の方法で結合させ、２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。この物質をトリフルオロ酢酸（１０当量）に添加しながら、ジクロロメタン中で５〜１０℃で撹拌して脱保護し、次いで室温で１８時間撹拌する。反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解して、ｐＨをＫ２ＣＯ３で８−９に調整する。混合薬を、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出する。抽出物を混合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過し、真空濃縮し、（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノンを得る。１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ溶液（３当量）を等容積のＴＨＦで希釈し、Ｎ２下で（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノンのＴＨＦ溶液を滴下しながら撹拌して、反応物を穏やかに発熱させる。反応混合物を４０℃で４５分、次いで室温で１８時間撹拌する。混合物を氷浴内で冷却し、反応温度を１５℃未満に保持しながらＨ２Ｏ（３当量）、４Ｎ  ＮａＯＨ（３当量）、次いでＨ２Ｏ（９当量）でクエンチする。混合物を一晩撹拌し、濾過し、沈殿をＴＨＦで３回洗浄する。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮して２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを得る。ＭＳ  （ＥＳ＋）  １６９．３  （Ｍ＋  Ｈ）＋．標題化合物をそのまま使用するか、又はＳＣＸクロマトグラフィー若しくは蒸留により精製する。
【００６８】
中間体６４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸クロライド
【化１２】
2008536824.tif 000014
ジクロロメタン（０．１０Ｍ）中で、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．０ｍｍｏｌ）及び塩化オキザリル（２．０ｍｍｏｌ）が結合し、触媒としてジメチルホルムアミドを２滴添加する。反応物を室温で３時間撹拌する。次に反応物を真空濃縮する。酸塩化物への完全な変換が想定される。
【００６９】
中間体７６−（４−トリフルオロメトキシ−  フェニルスルファニル）−ニコチニック酸性メチルエステル
【化１３】
2008536824.tif 000015
処置：メチル−６−クロロニコチネート（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の炭酸カリウム（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）に、２時間の１００℃に、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンチオール（３４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間加熱する。その後、熱を除去し、反応物を水で洗浄しながら、ジクロロメタンで抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過及び真空濃縮する。ラジアルクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル及びヘキサンで溶離して精製する。ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３３０．１  （Ｍ＋１）．
【００７０】
中間体８６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ニコチニック酸ナトリウム塩記号
【化１４】
2008536824.tif 000016
処置：メタノール／テトラヒドロフラン（１：１）（０．１５Ｍ中）の６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ニコチニック酸メチルエステル（中間体７参照）（５２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．０８ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間過熱還流する。次に、加熱をやめ、真空濃縮する。ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３１６．０  （Ｍ＋１）．
【実施例】
【００７１】
実施例１
（Ｓ）−（４−ペンチル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、記号
【化１５】
2008536824.tif 000017
手順Ａ：４−ペンチル安息香酸（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＰＳ−カルボジイミド（ｍｍｏｌ／ｇ＝１．３２、４８４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の５．０ｍｌの５％のＤＭＦと結合し、バイアル中で十分に溶解する。（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（５０ｍｇ）をこの混合薬に添加し、バイアルをテフロンキャップで覆う。そのバイアルを室温で一晩振盪する。混合薬を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄する。濾液をＮ２ガスの下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４５中の２Ｍ  ＮＨ３：１）にかけ、生成物を得る。観察質量：３２９（Ｍ＋１）
【００７２】
実施例２
（Ｓ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
【化１６】
2008536824.tif 000018
（Ｓ）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンを、実質的に手順Ａと類似の方法で４−（メチルチオ）安息香酸から調製する。観測質量  ３０５
【００７３】
実施例３
（Ｓ）−［４−（４−メチル−シクロヘキシルスルファニル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１７】
2008536824.tif 000019
（Ｓ）−［４−（４−メチル−シクロヘキシルスルファニル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンを、実質的に手順Ａと類似の方法で４−（４−メチル−シクロヘキシルスルファニル）−安息香酸から調製する。観測質量  ３８７
【００７４】
実施例４
（Ｓ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化１８】
2008536824.tif 000020
（Ｓ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンを、実質的に手順Ａと類似の方法で４−メタンスルホニル安息香酸から調製する。観測質量  ３３７
【００７５】
実施例５
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−ｐ−トリル−メタノン
【化１９】
2008536824.tif 000021
標題化合物を、Ｐ−トルイル酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ２７３
【００７６】
実施例６
（Ｓ）−（４−エチル  −  フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２０】
2008536824.tif 000022
標題化合物を、４−エチル安息香酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ２８７
【００７７】
実施例７
（Ｓ）−（４−プロピル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２１】
2008536824.tif 000023
標題化合物を、４−Ｎ−プロピル安息香酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ３０１
【００７８】
実施例８
（Ｓ）−（４−ブチル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２２】
2008536824.tif 000024
標題化合物を、４−Ｎ−ブチル安息香酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ３１５
【００７９】
実施例９
（Ｓ）−（４−ベンジル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２３】
2008536824.tif 000025
標題化合物を、ジフェニルメタン−４カルボン酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ３４９
【００８０】
実施例１０
（Ｓ）−（３，４−ジメチル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２４】
2008536824.tif 000026
標題化合物を、３，４−ジメチル安息香酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ２８７
【００８１】
実施例１１
（Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２５】
2008536824.tif 000027
標題化合物を、４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ３１５
【００８２】
実施例１２
（Ｓ）−（４−ベンゾイル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２６】
2008536824.tif 000028
標題化合物を、４−ベンゾイル安息香酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ３６３
【００８３】
実施例１３
（Ｓ）−（４−シクロヘキシル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２７】
2008536824.tif 000029
標題化合物を、４−シクロヘキシル安息香酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ３４１
【００８４】
実施例１４
１−フェニル−３−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−プロパン−１−オン
【化２８】
2008536824.tif 000030
表記化合物を、４−（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−安息香酸（中間体２）から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ３９１
【００８５】
実施例１５
［４−（５−フェニル−ペンチル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２９】
2008536824.tif 000031
表記化合物を、４−（５−フェニル−ペンチル）−安息香酸（中間体４）から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ４０５
【００８６】
実施例１６
（Ｓ）−［４−（２−クロロ−エチル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化３０】
2008536824.tif 000032
塩化チオニル（６ｍＬ）を、４−（２−クロロエチル）安息香酸（１．００ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に添加して、５０℃で３０分間撹拌する。真空で過剰量の塩化チオニルを除去し、ジクロロメタン（２ｍＬ）に残渣を溶解する。０℃でこの酸塩化物溶液をトリエチルアミン（６５６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合薬及びジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．００ｇ、６．５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で２時間撹拌する。反応混合物を希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶剤を取り除く。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール中のジクロロメタン：２Ｍのアンモニア＝４０：１）に添加して標題化合物を得る。１．３５ｇ（８０％）。観測質量  ３２１
【００８７】
実施例１７
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−イル）メタノン
【化３１】
2008536824.tif 000033
撹拌している（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．０ｍｍｏｌ）及びｎ−メチルモルホリン（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１０Ｍ）溶液に、ジクロロメタンで希釈した４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸クロリド（１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応物を室温で１時間撹拌する。その後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄すると共に、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５．１／３５７．１（Ｍ＋１）
【００８８】
実施例１８
（４−フルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化３２】
2008536824.tif 000034
手順Ｂ：（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．０７ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７６３ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の４−フルオロベンゾイル塩化物（１．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、０℃で混合薬に添加して、室温で３時間撹拌する。反応混合物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、蒸発する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２：２ＭのＮＨ３＝４０：１）を用いて精製して、１．４５ｇ（８３％）の標題化合物を得る。観測質量：２７７（Ｍ＋１）
【００８９】
実施例１９
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化３３】
2008536824.tif 000035
標題化合物を、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ  １１２７０４−７９−７）及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジンから、基本的に手順Ｃに類似の方法で調製する。ＭＳ  （ＦＩＡ）  ３６９／３７１  （ＭＨ＋）
【００９０】
実施例２０
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
【化３４】
2008536824.tif 000036
標題化合物を、４−トリフルオロメチル安息香酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ３２７
【００９１】
実施例２１
（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−イル）メタノン
【化３５】
2008536824.tif 000037
テトラヒドロフラン（０．１５Ｍ）中の４−ブロモ安息香酸−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ｍｉｔｓｏｓ、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ４８（２），２１１−２１４（２０００）の方法によって４−ブロモ安息香酸及びＮ−ヒドロキシサクシンアミドから調製できる、或いは、Ａｍｂｉｎｔｅｒ、ＣＡＳ＃８０５８６−８２−９から購入できる］の撹拌溶液に、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを添加し、４時間加熱還流する。その後、熱を除去し、反応物を水で洗浄すると共に、１０％イソプロパノール／ジクロロメタンで抽出する。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空濃縮する。メタノール中２Ｍアンモニア及びジクロロメタンで溶解する得られた残渣を、シリカカラム上で精製して、（４−ブロモ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル）メタノン（収率９３％、純度８０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７．１（Ｍ＋１）
【００９２】
実施例２２
（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化３６】
2008536824.tif 000038
標題化合物を、４−クロロ安息香酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ２９３
【００９３】
実施例２３
４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化３７】
2008536824.tif 000039
標題化合物を、４−シアノ安息香酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ３９１
【００９４】
実施例２４
（４−ニトロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化３８】
2008536824.tif 000040
標題化合物を、４−ニトロ安息香酸から、基本的に手順Ａに類似の方法で調製する。観測質量  ３０４（Ｍ＋１）
【００９５】
実施例２５
（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化３９】
2008536824.tif 000041
手順Ｄ：４−ブロモ−２−トリフルオロメチル安息香酸性酸（ＣＡＳ  ３２０−３１−０）（０．４６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながらジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解する。ＴＢＴＵ（０．５５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌する。混合物に水及び酢酸エチルを添加する。水性層を酢酸エチルで数回抽出する。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（傾斜：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ  ＮＨ３）により精製して標題化合物を得る。ＭＳ  （ＦＩＡ）  ４０５／４０７  （ＭＨ＋）
【００９６】
実施例２６
（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化４０】
2008536824.tif 000042
標題化合物は、２，６−ジフルオロ−４−ブロモ安息香酸（ＣＡＳ  １８３０６５−６８−１）から、基本的に手順Ｄに類似の方法で調製する。ＭＳ（ＦＩＡ）４０５／４０７（ＭＨ＋）
【００９７】
実施例２７
１−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタノンヒドロクロリド塩
【化４１】
2008536824.tif 000043
手順Ｅ：４−アセチル安息香酸性酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（ＣＡＳ＃５８６−８９−０）（２９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）で懸濁する。ＥＤＣ（３４４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２４３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、この順序で室温で添加する。ＤＩＥＡ（０．６３ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１８５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、混合物に添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。ブラインを混合物に添加する。水性層をジクロロメタン（２×）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブライン（３Ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させる。粗生成物を、ＳＣＸカラム（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で、抽出する）で精製する。次いで、生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％２ＭのＮＨ３から１００％ＣＨ２Ｃｌ２）でさらに精製し、遊離塩基を得る。遊離塩基（３１２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分撹拌し、蒸発させて、無水ＭｅＯＨに溶解し、蒸発させ、物質をＥｔ２Ｏで粉末にし、濾過し、真空で乾燥して、白色固体（３５０ｍｇ、８７％収率）としてＨＣｌ塩を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．２（遊離塩基）
【００９８】
実施例２８
（４−シクロプロパンカルボニル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンヒドロクロリド塩
【化４２】
2008536824.tif 000044
標題化合物を、４−シクロプロパンカルボニル−安息香酸（ＣＡＳ＃３０３０２１−３７−６；Ｄｏｒｗａｌｄ、Ｆ  ｅｔ  ａｌ．  国際公開２００００６３２０８号明細書パンフレット）及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンＭＳ（ＥＳ＋）から３２７．２の（Ｍ＋Ｈ）＋から出発し、基本的に手順Ｅに類似の方法で調製する。
【００９９】
実施例２９
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−メタノンジヒドロクロリド塩
【化４３】
2008536824.tif 000045
６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−ニコチン酸ソーダ塩（５４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）（中間体８参照）の撹拌溶液及び０℃氷浴中のジクロロメタン（２．０ｍＬ）のｎ−メチルモルホリン（０．０２ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴を除去し、４５分間撹拌する。その後、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（２４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌する。その後、１０％イソプロパノール／ジクロロメタンによって抽出しながら、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応物を洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空濃縮する。メタノール中２Ｍアンモニア及びジクロロメタンで溶解するクロマトグラフィーで精製する。最小のジクロロメタン中の精製された遊離塩基を溶かし、わずかに過剰量のエーテルの１ＭのＨＣｌ、次いでヘキサンを添加する。真空濃縮して標題化合物を得る。ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ４５２．２  （Ｍ＋１）
【０１００】
実施例３０
（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化４４】
2008536824.tif 000046
標題化合物を、中間体６の手順及び４−（フェニルスルホニル）−安息香酸［ＣＡＳ＃５３６１−５４−６］及び（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを用い、実施例１７に基本的に類似の方法で調製する。ＭＳ  （ｍ／ｅ）：  ３９９．２  （Ｍ＋１）
【０１０１】
実施例３１
（５−ベンジルスルファニル−ピリジン−２−イル）−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン：ビストリフルオロ酢酸塩
【化４５】
2008536824.tif 000047
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−ベンジルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸（０．０４５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）（Ｎ．Ｆｉｎｃｈ、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、２１（１２），  １２６９−１２７４，  １９７８の方法で、ブチル６−メチル−３−ピリジルスルホキシドから調製できる）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（０．０３６ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジンメチル）ピロリジン（０．０２８ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合薬を、室温で１５時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインの順で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、粗残渣に濃縮する。残渣を、移動位相としてＴＦＡ／水を用いた周知の逆位相技術で精製する。所望の留分を濃縮して純粋な標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．２Ｍ＋１（遊離塩基）。
【０１０２】
実施例３２
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（−４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル−４−イル）−メタノン
【化４６】
2008536824.tif 000048
手順Ｃ：４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸性酸（ＣＡＳ  １５３５５６−４２−４）（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、室温撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（２００μｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解する。塩化オキザリル（０．５ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌したままにする。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に取り上げ、トリエチルアミン（１ｍｌ）及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物に水酸化ナトリウム水溶液を添加し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて生成物を得る。ＭＳ（ＦＩＡ）３５４／３５６（ＭＨ＋）
【０１０３】
実施例３３
（４−ブロモ−フェニル）−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化４７】
2008536824.tif 000049
標題化合物を、オキサリルクロライドの代わりに、商業的に入手できる４−ブロモ安息香酸、２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン、及びチオニルクロライドを用い、基本的に手順Ｃに類似の方法で調製する。（ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０４】
実施例３４
（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化４８】
2008536824.tif 000050
標題化合物を、２，６−ジフルオロ−４−ブロモ安息香酸（Ｃ
ＡＳ  １８３０６５−６８−１）及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジンイルメチル）ピロリジンから、基本的に手順Ｄに類似の方法で調製する。ＭＳ（ＦＩＡ）３８７／３８９（ＭＨ＋）
【０１０５】
本発明の更なる実施形態には、式Ｘ１からＸ３４の化合物が含まれる。本発明の更なる実施態様は、式Ｉ、又はＸ１からＸ３４のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストの製造に有用であり、本願明細書に記載される新規な中間体の製造の全てである。
【０１０６】
【表１】
2008536824.tif 000051
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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表１：本発明の薬理学的な塩は、一般に式Ｉの化合物を、等モル又は過剰量の酸又は塩基と反応させて生成される。反応物質は一般に、共溶媒、例えば酸付加塩の場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン等、塩基付加塩の場合、水、アルコール、若しくは例えばジクロロメタンのようなクロロ化溶媒中で混合される。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から析出され、濾過又は従来の他の方法により単離される。
【０１０７】
薬理学的な酸付加塩の生成に通常使用される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、並びに例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。好ましい薬理学的な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸及び硫酸のような鉱酸と共に生成された塩、並びに例えばマレイン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸のような有機酸と共に生成された塩である。薬理学的な塩基付加塩の生成に通常使用される塩基は、例えばアンモニウム又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩基である。従って、本発明の塩を製造するに有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が含まれる。カリウム塩及びナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【０１０８】
スキーム、製造及び手順の反応を実施する最適時間は、従来のクロマトグラフ技術により反応の進行を監視することで決定される。更に、本発明の反応は、例えばアルゴン、又は特に窒素のような不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物を十分に溶解して所望の反応を達成させる限り、一般的に重要ではない。化合物は、次の反応に使用する前に単離及び精製することが好ましい。数種の化合物は、その生成中に反応溶液から結晶化する場合があり、その後濾過により収集するか、又は反応溶媒を抽出、蒸発若しくはデカンテーションにより除去する。式Ｉの中間体及び最終生成物は、所望であれば、例えば再結晶化、又は例えばシリカゲル若しくはアルミナ等の固体支持体上のクロマトグラフィーのような通常の技術を用いて、更に精製してもよい。
【０１０９】
当業者は全ての置換基が全ての反応条件に適合するものではないことを理解するであろう。これらの化合物は、合成中、都合のよい時点で周知の方法により保護又は修飾される。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、投与前に単位剤形に処方されることが好ましい。従って、本発明の更なる別の実施態様は、式Ｉの化合物と、１種類以上の薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物であり、様々な手段で投与できる。かかる医薬組成物及びその調製方法は、公知技術である。例えば、ＲＥＭＩＮＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  １９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９５）参照。
【０１１１】
化合物は、経口投与されることが好ましい。医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。この形態にて、製剤は、適量、例えば所望の目的を達成する有効量の活性成分を含有する、適量の単位用量に更に分割される。
【０１１２】
一般に、製剤の単位用量中に含まれる本発明の活性組成物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約９５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、一般には約１〜約２５０ｍｇの間で変化又は調整される。使用される実際の用量は、患者の年齢、性別、体重及び治療する症状の重症度に応じて変更することができる。そのような技術は、当業者に周知である。一般的には、活性成分を含有するヒト用の経口剤形は、一日に１回又は２回投与される。
【０１１３】
式Ｉの化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有効であり、従ってＨ３受容体の活性を阻害する。より詳細には、これら化合物は、ヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストである。選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして、式Ｉの化合物は、肥満症及び他の摂食に関連する疾患、並びに認知障害を含むがこれらに限定されず、ヒスタミンＨ３受容体の不活性化に応答する疾病、疾患、又は症状の治療に有用である。Ｈ３Ｒの選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳のヒスタミンレベル及び他のモノアミンのレベルを上昇させ得ることによって、食物消費を阻害すると共に抹消的結果を最小限にすると理解される。多数のＨ３Ｒアンタゴニストが公知であるが、肥満症又は認知障害の満足できる薬として証明されているものは全く存在しない。ヒスタミンがエネルギー恒常性に重要な役割を果たしているとの証拠が益々増大している。視床下部内で神経伝達物質として作用するヒスタミンは、食欲を阻害する。ヒスタミンは、多数の細胞型で見られるほぼ普遍的なアミンであり、Ｇタンパク共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーと共役する。このファミリーは、それによりヒスタミンが受容体の分布に基づいて異なる細胞応答を誘導することができる機構を提供する。Ｈ１Ｒ及びＨ２Ｒの両方は幅広く分布している。Ｈ３Ｒは、主として脳内、特に視床及び尾状核内に発現する。Ｈ３Ｒは、脳の摂食中枢内にて高密度で発現することが発見された。最近、新規なヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３が確認されている。ＧＰＲｖ５３は、末梢白血球中に高いレベルで見出されているが、ある研究者は脳内の低いレベルでのみ確認されているが、他の研究者は確認することができない。しかしながら、Ｈ３Ｒ周辺で開始された薬物発見のいずれの取り組みにおいても、ＧＰＲｖ５３及び他のサブタイプを考慮する必要がある。
【０１１４】
本発明の化合物は、［３Ｈ］αメチルヒスタミンをリガンドとして使用するＨ３Ｒ結合アッセイに基づいた、競合的阻害シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて容易に評価できる。ＨＥＫを含むがこれに限定されない安定な細胞株を、Ｈ３ＲをコードするｃＤＮＡでトランスフェクトして、結合アッセイに使用する膜を調製することができる。このヒスタミン受容体サブタイプに関する技術を、以下（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明する。
【０１１５】
「ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製」に説明されているように単離された膜を、［３５Ｓ］ＧＴＰχＳ機能アッセイに使用する。［３５Ｓ］ＧＴＰχＳの膜に対する結合は、アゴニスト活性を示す。式Ｉ又は式ＩＩの本発明の化合物について、アゴニストの存在下で結合阻害能を試験する。また、同一のトランスフェクト細胞株を、Ｈ３Ｒアゴニストがホルスコリン−活性化ｃＡＭＰ合成を阻害するｃＡＭＰアッセイにおいて使用する。式Ｉ又は式ＩＩの化合物について、アゴニストの存在下でホルスコリン刺激ｃＡＭＰ合成を行なう能力を試験する。
【０１１６】
ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製
Ａ．Ｈ１Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン１受容体（Ｈ１Ｒ）のｃＤＮＡを、ＣＭＶプロモーター（ｐｃＤＮＡ３．１（＋）、Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ）を含む哺乳類の発現ベクター内にクローン化し、ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）を使用してＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトする。Ｇ４１８（５００μ／ｍｌ）を使用してトランスフェクト細胞を選択する。選択に耐えたコロニーを増殖させ、放射性リガンド結合アッセイに基づくシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて、９６−ウェル皿内で増殖した細胞に対するヒスタミン結合アッセイを試験する。即ち、個々の選択されたクローンを発現している細胞を、ウェルに２５，０００細胞にて播種し、４８時間増殖させることにより（３７℃、５％ＣＯ２）、９６−ウェル皿（クリアボトムプレート（Ｃｏｓｔａｒ）、＃３６３２）内でコンフルエントな単層として増殖させる。成長媒体を除去し、ウェルを２度ＰＢＳ（−Ｃａ２＋又はＭｇ２＋）ですすぐ。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び０．８ｎＭ３Ｈ−ピリラミン（Ｎｅｔ−５９４、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウェル当たり総容積＝２００μｌ）で細胞を分析する。アステミゾール（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ａ６４２４）を適切なウェルに添加して、非特異的結合を測定する。プレートをＦａｓＣａｌでカバーし、室温で１２０分間インキュベートする。インキュベートの後、プレートを１，０００ｒｐｍ（８００ｇ以下）にて室温で１０分間、遠心分離する。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  マイクロベータシンチレーションカウンター内で計数する。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ１Ｒ４０）を用いて、結合試験用の膜を調製する。約１０ｇの細胞ペレットを３０ｍｌアッセイバッファに再懸濁させ、ボルテックスにより混合し、（４℃で４０，０００ｇ）１０分間遠心分離する。ペレットの再懸濁、ボルテックス、及び遠心分離を、更に２回繰り返す。最終的な細胞ペレットを３０ｍｌに再懸濁し、ポリトロン組織ホモジナイザーでホモジナイズする。Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｌｕｓプロテインアッセイ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてタンパク質を決定する。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウェルにつき５μｇのタンパク質を使用する。
【０１１７】
Ｂ．Ｈ２Ｒ膜の調製
上述したようにヒトヒスタミン２受容体のｃＤＮＡをクローン化、発現及びＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトする。細胞に結合しているヒスタミンを、上述したＳＰＡにより分析する。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び６．２ｎＭ３Ｈ−チオチジン（Ｎｅｔ−６８８、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウェル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞を分析する。シメチジン（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ｃ４５２２）を適切なウェルに添加して、非特異的結合を測定する。結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ２Ｒ１０）を用いて、結合試験用の膜を調製する。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウェルにつき５μｇのタンパク質を使用する。
【０１１８】
Ｃ．Ｈ３Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン３受容体のためのｃＤＮＡを、上記の（Ａ．Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化、及び発現させる。Ｇ４１８（５００μ／ｍＬ）を使用してトランスフェクト細胞を選択し、増殖させ、上述したＳＰＡによりヒスタミン結合を試験する。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び１ｎＭ（  ３Ｈ）−ｎ−α−メチルヒスタミン（ＮＥＮ、ＮＥＴ１０２７）を含有する、上述したＳＰＡ反応内（ウェル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞を分析する。チオペリミドを添加して、非特異的結合を測定する。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ３Ｒ８）を用いて、上述した結合試験用の膜を調製する。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウェルにつき５μｇのタンパク質を使用する。
【０１１９】
実施例に記載した全化合物は、１μＭを越えるＨ３受容体に対する親和性を示す。本発明の好ましい化合物は、Ｈ３受容体に対して２００ｎＭを越える親和性を示す。本発明の最も好ましい化合物は、Ｈ３受容体に対して２０ｎＭを越える親和性を示す。
【０１２０】
Ｄ．ＧＰＲｖ５３膜の調製
人ＧＰＲｖ５３受容体のｃＤＮＡを、上記の（Ａ  Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化し、発現させる。トランスフェクト細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択する。ＨＥＫ２９３  ＧＰＲｖ５３５０細胞を、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌＧ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）内でコンフルエントまで増殖させ、ＤｅｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄し、スクレーピングにより回収する。全細胞をポリトロン組織ホモジナイザーより結合バッファ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５中でホモジナイズする。細胞溶解物５０ｕｇを、９６ウェル皿内において、結合バッファ中で３ｎＭ（３Ｈ）ヒスタミン及び化合物と共に室温で２時間インキュベートする。Ａｔｏｍｔｅｃセルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で溶解物を濾過する。融解するシンチレーターシート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、フィルターをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ１４５０  マイクロベータシンチレーションカウンターにおいて５分間計数する。
【０１２１】
薬理学的な結果
ｃＡＭＰ  ＥＬＩＳＡ
上述したように調製したＨＥＫ２９３  Ｈ３Ｒ８細胞を５０，０００細胞／ウェルの密度にて播種し、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）中で一晩増殖させる。翌日、組織培地を除去し、４ｍＭ  ３−イソブチル１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌ細胞培地で交換して、室温で２０分間インキュベートする。５０μｌの細胞培地にアンタゴニストを添加して、室温で２０分間インキュベートする。次に、１ｘ１０−１０〜１ｘ１０−５Ｍの用量応答におけるＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ細胞培地中にてウェルに添加し、室温で５分間インキュベートする。次いで、２０μＭホルスコリン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウェルに添加し、室温で２０分間インキュベートする。組織培地を除去し、細胞を０．１ＭＨＣｌに溶解し、ｃＡＭＰをＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ｉｎｃ．）により測定する。
［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合アッセイ
【０１２２】
アゴニスト存在下でのＨ３Ｒ膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合の阻害に関して、選択された化合物のアンタゴニスト活性を試験する。９６−ウェルのプレート（Ｃｏｓｔａｒ）内で、２００ｕｌの最終容積の２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１０ｕＭのＧＤＰ、ｐＨ７．４中にて室温で分析を実施する。Ｈ３Ｒ８を発現しているＨＥＫ２９３細胞株（２０ｕｇ／ウェル）から単離した膜及びＧＤＰを、５０μｌ容積のアッセイバッファ中にて各ウェルに添加する。次いで、アンタゴニストを５０μｌ容積のアッセイバッファ中にてウェルへ添加し、室温で１５分間インキュベートする。次いで、用量応答１ｘ１０−１０〜１ｘ１０−５Ｍ又は１００ｎＭの固定濃度のいずれかのアゴニストＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ容積のアッセイバッファ中にてウェルに添加し、室温で５分間インキュベートする。２００ｐＭの最終濃度のＧＴＰγ［３５Ｓ］を５０μｌ容積のアッセイバッファ中にて各ウェルに添加した後、２０ｍｇ／ｍｌ  ＷＧＡを被覆したＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０μｌを添加する。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  マイクロベータシンチレーションカウンター内で１分間計数する。放射性リガンドの受容体に対する特異的結合を５０％より大きく阻害した化合物を連続的に希釈してＫ［ｉ］（ｎＭ）を決定する。指定した化合物についての結果を以下に示す。
【０１２３】
【表７】
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前記の説明から、当業者は、本発明の基本的特性を確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な使用及び症状に適合するように、本発明の様々な改変及び修正することができる。このように、他の実施形態も請求項の範囲内である。
【国際調査報告】
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