(57)【要約】  本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性、特にＰＰＡＲδの活性と関連する疾患または障害の処置または予防のためのこのような化合物の使用法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008500354.tif 000056
〔式中、
ｐは０ないし３から選択される整数であり；
Ｌ２は−ＸＯＸ−、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＯ−；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ２の任意のアルキレンは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；
Ｒ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；
Ｒ１４は−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１８はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６が結合している原子と一体となって縮合二環式または三環式Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ１８のまたはＲ１５とＲ１６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；ここで、任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、さらに所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１９はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよい。〕
の化合物ならびに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｐが０ないし３から選択される整数であり；
Ｌ２が−ＸＯＸ−、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＯ−から選択され；ここで、Ｘが結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ２の任意のアルキレンが、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；
Ｒ１３がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり；そして
Ｒ１４が−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６が−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹがＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１８がＣ６−１０アリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６が、Ｒ１５およびＲ１６が結合している原子と一体となって縮合二環式または三環式Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ１８のまたはＲ１５とＲ１６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルが、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、所望によりＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１９がＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
【化２】
2008500354.tif 000057
〔式中、
Ｌ２は−Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−４Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)０−２−、−Ｓ(Ｏ)０−２ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２−から選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから選択され；
Ｒ１４は−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨおよび−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−および−Ｏ(ＣＨ２)１−３−から選択され；そしてＲ１８はフェニル、ビフェニル、シクロヘキシル、ナフチル、ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チオフェニル、フェノキサチイン−４−イル、ベンゾオキサゾリル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾル−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、ベンゾオキサゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イルおよびキノリニルから選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６が結合している原子と一体となって４,５−ジヒドロ−ナフト[１,２−ｄ]チアゾル−２−イル、４Ｈ−クロメノ[４,３−ｄ]チアゾル−２−イル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ[ｅ]アズレン−２−イル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは１−オキサ−３−アザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−イルを形成し；
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１５とＲ１６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、イソプロピル−スルファニル、イソプロピルオキシ、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、エトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル−スルホニル、モルホリノ、フェノキシ、ｂｅｎｚオキシ、エチル−スルホニル、ジメチルアミノ、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル、プロピル、ビニル、プロピルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、トリフルオロメチル−スルファニル、ジメチル−アミノ−カルボニル、ジエチル−アミノ−カルボニル、メチル−カルボニル−アミノ、メチル−カルボニル、シクロペンチル−オキシ、イソプロピル−メチルアミノ−カルボニル、シクロプロピル−アミノ−カルボニル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジニル、インドリル、ピロリジニル、ピロリジニル−カルボニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ピペリジニル−カルボニル、モルホリノ−カルボニル、イソプロピル−メチル−アミノ、イソプロピル−メチル−アミノ−カルボニル、ジエチル−アミノ、および所望によりメトキシで置換されているフェニルから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよい。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化３】
2008500354.tif 000058
〔式中、
ｐ１およびｐ２は０、１および２から独立して選択され；
ＹはＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから選択され；
Ｒ２０はトリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；そして
Ｒ２１はイソプロピルオキシおよびメトキシから選択される。〕
の化合物である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
｛４−[４−(６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
動物におけるＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患または障害の処置法であって、該動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
疾患または障害が、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、炎症、関節炎、癌、摂食障害、拒食症、過食症、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病およびシンドロームＸから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
疾患または障害が、ＨＩＶ消耗性症候群、長期の重病、減少した筋肉量および／または筋肉強度、減少した除脂肪体重、高齢者における筋肉強度および機能の維持、減少した筋肉持久力および筋肉機能、および高齢者における脆弱さから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項９】
動物におけるＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
１)請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)下記から選択される少なくとも１個の活性成分：
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
ｂ)ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)のような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ)Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
ｍ)テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
または、いずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬組合せ剤、とりわけ医薬組成物。
【請求項１２】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防のための、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤。
【請求項１４】
異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、請求項１０記載の医薬組成物または請求項１１記載の組合せ剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００４年５月２４日出願の米国仮特許出願６０／５７４,１３７および２００５年２月２日出願の米国仮特許出願６０／６４９,６７１の優先権の利益を主張する。これらの出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
技術分野
本発明は、化合物、このような化合物を含む医薬組成物および、このような化合物のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの活性、特にＰＰＡＲδの活性と関連する疾患または障害の処置または予防における使用法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、それは、遺伝子発現を制御するリガンド活性化転写因子である。ある種のＰＰＡＲは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多数の疾患状態と関連している。従って、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδの活性を調節する分子は、このような疾患の処置に置ける治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008500354.tif 000002
〔式中、
ｐは０から３の整数であり；
Ｌ２は−ＸＯＸ−、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＯ−から選択され；ここで、Ｘは結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ２の任意のアルキレンは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；
【０００５】
Ｒ１３はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；
【０００６】
Ｒ１４は−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
【０００７】
Ｒ１５およびＲ１６は−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１８はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６は、Ｒ１５およびＲ１６が結合している原子と一体となって縮合二環式または三環式Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；
【０００８】
ここで、Ｒ１８のまたはＲ１５とＲ１６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；ここで、任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、さらに所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１９はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよい。〕
の化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物；およびそのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
【０００９】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１種以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００１０】
第三の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状（pathology）および／または症状（symptomology）を予防、阻止または改善できる疾患または障害の処置法であって、該動物に治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
第四の局面において、本発明は、動物におけるＰＰＡＲ活性、特にＰＰＡＲδ活性が疾患の病状および／または症状に関与する疾患の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１２】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体混合物、およびその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１３】
発明の詳細な記載
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１４】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する２価基を意味する。“ヘテロアリール”は、アリールについて上記の通りであり、ここで、環員の１個以上がヘテロ原子である。例えばヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合している、上記で定義の通りのアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。
【００１５】
“シクロアルキル”は、記載の環原子数を含む、飽和または部分的不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されている以外、本明細書で定義の通りのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を説明するために本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００１６】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロであり、またブロモまたはヨードでもあり得る。
【００１７】
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその附随症状を軽減または寛解させる方法を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、ＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患の処置のための、化合物、組成物および方法を提供し、その方法は、動物に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１９】
一つの態様において、式Ｉの化合物に関して、ｐが０から３から選択される整数であり；Ｌ２が−ＸＯＸ−、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｘ−および−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＯ−から選択され；ここで、Ｘが結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ２の任意のアルキレンは、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；そしてＲ１３がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロである。
【００２０】
さらなる態様において、Ｒ１４が−ＸＯＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７および−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＲ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１５およびＲ１６が−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹがＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１８がＣ６−１０アリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６が、Ｒ１５およびＲ１６が結合している原子と一体となって縮合二環式または三環式Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ１８のまたはＲ１５とＲ１６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルが、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、所望によりＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＳ(Ｏ)０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１９がＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよい。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉａ：
【化２】
2008500354.tif 000003
【００２２】
〔式中、
Ｌ２は−Ｓ(Ｏ)０−２(ＣＨ２)１−４Ｏ−、−Ｏ(ＣＨ２)１−４Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)０−２−、−Ｓ(Ｏ)０−２ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)０−２−、−ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２−から選択され；Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから選択され；Ｒ１４は−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨおよび−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨから選択され；Ｒ１５およびＲ１６は−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、ＹはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−および−Ｏ(ＣＨ２)１−３−から選択され；そしてＲ１８はフェニル、ビフェニル、シクロヘキシル、ナフチル、ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イル、ベンゾ[ｂ]フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ジベンゾ−フラン−２−イル、フラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チオフェニル、フェノキサチイン−４−イル、ベンゾオキサゾリル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾル−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、ベンゾオキサゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イルおよびキノリニルから選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６が、Ｒ１５およびＲ１６が結合している原子と一体となって４,５−ジヒドロ−ナフト[１,２−ｄ]チアゾル−２−イル、４Ｈ−クロメノ[４,３−ｄ]チアゾル−２−イル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ[ｅ]アズレン−２−イル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリルおよび１−オキサ−３−アザ−シクロペンタ[ａ]ナフタレン−２−イルを形成し；
【００２３】
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６またはＲ１５とＲ１６の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、所望によりハロ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、イソプロピル−スルファニル、イソプロピルオキシ、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルファニル、メトキシ、エトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル−スルホニル、モルホリノ、フェノキシ、ｂｅｎｚオキシ、エチル−スルホニル、ジメチルアミノ、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル、プロピル、ビニル、プロピルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、トリフルオロメチル−スルファニル、ジメチル−アミノ−カルボニル、ジエチル−アミノ−カルボニル、メチル−カルボニル−アミノ、メチル−カルボニル、シクロペンチル−オキシ、イソプロピル−メチルアミノ−カルボニル、シクロプロピル−アミノ−カルボニル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジニル、インドリル、ピロリジニル、ピロリジニル−カルボニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル、ピペリジニル−カルボニル、モルホリノ−カルボニル、イソプロピル−メチル−アミノ、イソプロピル−メチル−アミノ−カルボニル、ジエチル−アミノ、および所望によりメトキシで置換されていてよいフェニルから選択される１個から３個のラジカルで選択されていてよい。〕
の化合物を提供する。
【００２４】
さらなる態様において、それは式Ｉｂ：
【化３】
2008500354.tif 000004
【００２５】
〔式中、
ｐ１およびｐ２は０、１および２から独立して選択され；ＹはＮおよびＣＨから選択され；Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロから選択され；Ｒ２０はトリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；そしてＲ２１はイソプロピルオキシおよびメトキシから選択される。〕
の化合物である。
【００２６】
好ましい化合物式Ｉの化合物は、下記実施例に詳述する。好ましい本発明の化合物は｛４−[４−(６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸である。
【００２７】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＰＰＡＲの活性を調節し、それ自体、ＰＰＡＲが疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。本発明は、さらにＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδが疾患の病状および／または症状に関与する、疾患または障害の処置用医薬の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２８】
このような化合物は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、高コレステロール血症、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、カヘキシー、ＨＩＶ消耗性症候群、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、摂食障害、拒食症、過食症、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防に用い得る。好ましくは、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、癌、皮膚障害、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防用である。
【００２９】
本発明の化合物はまた、長期の重病の処置、筋肉量および／または筋肉強度の増加、除脂肪体重の増加、高齢者における筋肉強度および機能の維持、筋肉持久力および筋肉機能の増強、および高齢者における脆弱さの回復または予防にも使用できる。
【００３０】
さらに、本発明の化合物は、哺乳類において、１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような、耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置および予防用血糖低下剤として使用できる。好ましくは１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)および空腹時血糖障害(ＩＦＧ)である。
【００３１】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置法であって、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の何らかの使用に関して、必要な投与量は、投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化する。本発明はまた：ｉ)医薬として使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびii)上記のいずれかの疾患または障害の予防または処置用医薬の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００３２】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の通常のおよび許容される形態のいずれかを介して、治療的有効量で、単剤として、または１種以上の治療剤との組合せのいずれかで投与される。治療的有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力および他の因子に依存して広範囲に変化し得る。一般に、満足な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの一日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０.５mgから約１００mgの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量でまたは徐放形で投与される。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１から５０mg活性成分を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路により、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または鼻腔内または坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用法で製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であってよく、そして坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主皮膚に制御され、予定された速度で長期間送達するための速度制御バリア、および本デバイスを宿主の皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００３４】
本発明はまた、上記の通りの治療的有効量の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
【００３５】
本発明の化合物は、治療的有効量で、１種以上の治療剤と組み合わせて投与できる(医薬組合せ剤)。
【００３６】
故に、本発明はまた１)上記で定義の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および２)下記から選択される少なくとも１個の活性成分を含む、組合せ製剤または医薬組成物(固定された組合せ剤)のような医薬組合せ剤に関する：
【００３７】
ａ)インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン  −  ＷＯ００／３４２４１の実施例１)、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または実施例４の化合物１９として特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に記載の(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)のような抗糖尿病剤；
【００３８】
ｂ)３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤；
【００３９】
ｃ)フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキストロアンフェタミン(dexamphetamine)、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム(ecopipam)、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満剤または食欲制御剤；
【００４０】
ｄ)エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；チアジド誘導体、クロロチアジド(chlorithiazide)、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤；チオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２のような中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＳＬＶ３０６のようなＥＣＥ阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタンのようなアンギオテンシンIIアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン(terlakiren)、ジテキレン(ditekiren)、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体ブロッカー；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような変力剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧剤；
【００４１】
ｅ)ＨＤＬ増加性化合物；
ｆ)Ｚｅｔｉａ(登録商標)およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ)Ａｐｏ−Ａ１類似体および摸倣体；
ｈ)キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ)アナストロゾール(anastrazole)、ファドロゾール(fadrazole)、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
【００４２】
ｌ)フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９に実施例２１として記載のイマチニブ(｛Ｎ−｛５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン｝)または特許出願ＷＯ０４／００５２８１に実施例９２として記載の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；および
【００４３】
ｍ)ＵＳ特許５５１０３５３に実施例１３として記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロン(cilansetron)のような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
または、いずれの場合もその薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体。
【００４４】
もっとも好ましい組合せパートナーは、テガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体(グリタゾン)、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または(Ｒ)−１−｛４−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾル−４−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、スルホニルウレア受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタットまたはスタチン、例えばピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンまたはプラバスタチンである。
【００４５】
好ましくは本医薬組合せ剤は、治療的有効量の上記で定義の本発明の化合物を、治療的有効量の上記の他の治療剤と、例えば、各々当分野で報告されている通りの有効治療量で組み合わせて含む。組合せパートナー(１)および(２)は、一緒に、交互にまたは別々に、一個の組合せ単位投与形態で、または２個の別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態は、また固定された組合せ剤であり得る。
【００４６】
一般名または商品名により同定している活性成分の構造式は、標準概論“The Merck Index”もしくはPhysician's Desk Referenceの現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)またはCurrent Drugsから取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。当業者は、活性成分を同定することが十分に可能であり、そして、これらの引用文献に基づき、同様に製造し、薬理学的適応および特性を、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルで試験することが可能である。
【００４７】
他の好ましい局面において、本発明は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物を、治療的有効量の上記のグループａ)からｍ)から選択される少なくとも１種の活性成分、またはいずれの場合もそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて含む、医薬組成物(固定された組合せ剤)に関する。
【００４８】
本明細書に記載の医薬組成物または組合せ剤は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心臓血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚障害、呼吸器疾患、眼障害、炎症性腸疾患、ＩＢＤ(過敏性腸疾患)、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに１型および２型糖尿病、糖代謝障害(ＩＧＭ)、耐糖能障害(ＩＧＴ)、空腹時血糖障害(ＩＦＧ)、およびシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置用医薬の製造用である。
【００４９】
このような治療剤は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および摸倣体；スルホニルウレア、例えば、グリピジドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤またはＲＸＲリガンドのようなインスリン増感剤；メトホルミンのようなビグアナイド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４のようなＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１摸倣体；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリールコエンザイム(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(肝臓Ｘ受容体)およびＬＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンのような抗高脂血症剤を含む。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、別々に、同じもしくは異なる投与経路で、または、一緒に、同じ医薬製剤で投与できる。
【００５０】
本発明はまたａ)遊離形または薬学的に許容される塩形のここに記載の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む、医薬組合せ剤、例えばキットを提供する。本キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【００５１】
ここで使用する用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した治療剤を単独の患者に投与することを含むことを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００５２】
本明細書で使用する“医薬組合せ剤”は、１個を超える活性成分の混合または組合せによりもたらされる製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せ剤の両方を含む。用語“固定された組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤が、両方とも患者に、同時に、一つの物または用量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２種の化合物の治療的有効濃度を提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００５３】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の化合物の製造法を含む。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれるとき、それらの反応への望ましくない参加を避けるために、保護する必要があるかもしれない。慣用の保護基は、標準法に従って使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００５４】
Ｒ１５が環状(例えばシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール)である式Ｉの化合物は、反応スキームＩａの通りに進行して製造できる：
【化４】
2008500354.tif 000005
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６およびＬ２は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである。Ｑはハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒであり；そしてＲ３０は水素、Ｃ１−６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ３０は環化できる。〕。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式３の化合物を、適当な触媒(例えば、Ｐｄ(Ｐｈ３)４など)、適当な塩基(例えば、Ｎａ２ＣＯ３など)および適当な溶媒(例えば、水、エタノール、ＤＭＥなど)の存在下で反応させることにより、製造する。反応は、約１２０から約２００℃(マイクロ波)の範囲の温度で行い、完了まで最大約２０分かかる。
【００５５】
Ｒ１６が環状(例えばシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール)である式Ｉの化合物は、反応スキームＩｂの通りに進行して製造できる：
【化５】
2008500354.tif 000006
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６およびＬ２は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りである。Ｑはハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒであり；そしてＲ３０は独立して水素、Ｃ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ３０ラジカルは環化できる。〕。式Ｉの化合物は、式４の化合物と式５の化合物を、適当な触媒(例えば、Ｐｄ(Ｐｈ３)４など)、適当な塩基(例えば、Ｎａ２ＣＯ３など)および適当な溶媒(例えば、水、エタノール、ＤＭＥなど)存在下で反応させて、製造する。反応は、約１２０から約２００℃(マイクロ波)の範囲の温度で行い、完了まで最大約２０分かかる。
【００５６】
Ｒ１４が−Ｙ−ＣＯＯＲ３１により定義される式Ｉの化合物は、反応スキーム２の通りに進行して製造できる：
【化６】
2008500354.tif 000007
【００５７】
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＬ２は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りであり；Ｙは−ＸＯＸ−または−Ｘ−(ここで、発明の概要において定義の通り、Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンから独立して選択される)であり、そしてＲ３１はアルキル基、例えば、メチルである。〕。式Ｉの化合物は、式４の化合物を適当な塩基(例えば、水酸化リチウムなど)および適当な溶媒(例えば、ＴＨＦ、水など)存在下で反応させることにより製造する。反応は約０から約５０℃の範囲の温度で行い、完了まで最大約３０時間かかる。
【００５８】
Ｒ３が−ＣＨ３、−ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３または：
【化７】
2008500354.tif 000008
〔式中、Ｙは−ＸＯＸ−または−Ｘ−であり；そして、ｐ、Ｒ１３、Ｌ２、ＸおよびＲ１７は発明の概要において定義の通りである。〕により定義される基である式９の化合物は、反応スキーム３の通りに進行して製造できる：
【化８】
2008500354.tif 000009
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１７およびＬ２は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りであり；Ｒ１５およびＲ１６は水素、アルキルまたは任意の環状ラジカル(発明の概要において定義の通りのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール)から独立して選択される。〕。式９の化合物は、式７の化合物と式８の化合物を、所望により溶媒(例えば、エタノールなど)存在下、反応させることにより製造する。反応は約１０から約２００℃の範囲の温度で行い、完了まで最大約３０時間かかる。
【００５９】
式Ｉの化合物は、反応スキーム４ａおよび４ｂの通りに進行して製造できる：
【化９】
2008500354.tif 000010
【００６０】
【化１０】
2008500354.tif 000011
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りであり；Ｘ２はＳまたはＯであり；Ｘ３は結合またはＣ１−４アルキレンであり；そしてＱはハロ基、好ましくはＢｒまたはＣｌである。〕。式Ｉの化合物は、式１０の化合物と式１１の化合物または式１２の化合物と式１３の化合物を、適当な溶媒(例えば、シアノメチル、エタノールなど)存在下で反応させることにより製造する。反応は約１０から約８０℃の範囲の温度で行い、完了まで最大約２４時間かかる。
【００６１】
式Ｉの化合物は、反応スキーム５の通りに進行して製造できる：
【化１１】
2008500354.tif 000012
【００６２】
〔式中、ｐ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、発明の概要において式Ｉについて定義の通りであり；Ｘ２はＳまたはＯであり；そしてＸ３は結合またはＣ１−４アルキレンである。〕。式Ｉの化合物は、式１４の化合物と式１１の化合物を、適当な溶媒(例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦなど)および適当な活性化剤(例えば、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートなど)存在下で反応させることにより製造する反応は、約０から約５０℃の範囲の温度で行い、完了まで最大約２４時間かかる。
【００６３】
詳細な反応条件は、下記実施例に記載の通りである。
【００６４】
本発明の化合物のさらなる製造法
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、塩の出発物質または中間体を使用して製造できる。
【００６５】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基は、対応する付加塩または酸付加塩形から各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)での処理により対応する遊離塩基に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物を適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により対応する遊離酸に変換できる。
【００６６】
酸化されていない形の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００６７】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)を反応させることにより製造できる。
【００６８】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００６９】
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)として簡便に製造でき、または、本発明の中に形成できる。本発明の化合物の水和物は、簡便には、水性／有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用した、再結晶により製造できる。
【００７０】
本発明の化合物は、それらの個々の立体異性体として、本化合物のラセミ混合物を、光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオ異性体化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより製造できる。エナンチオマーの分割は本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーを、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolution”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００７１】
要約として、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
【００７２】
(ａ)反応スキーム１ａ、１ｂ、２、３、４ａ、４ｂまたは５のもの；および
(ｂ)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ)所望により本発明の化合物の塩形を非塩形に変換し；
(ｄ)所望により本発明の化合物の非酸化形を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ)所望により本発明の化合物のＮ−オキシド形をその非酸化形に変換し；
(ｆ)所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割し；
(ｇ)所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｈ)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形に変換する。
【００７３】
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または、当分野で既知の方法に準じて、または下記実施例に記載の通りに製造できる。
【００７４】
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造のための単なる代表例であり、他の既知の方法が同様に使用できることを認識しよう。
【実施例】
【００７５】
本発明は、本発明の式Ｉの化合物の製造法を説明する、下記中間体および実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
【００７６】
【化１２】
2008500354.tif 000013
中間体４. (４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
【００７７】
段階Ａ：４'−ヒドロキシ−３'−メチルアセトフェノン１(２５ｇ、１６６.４mmol)およびメチル−ブロモアセテート(２５.５ｇ、１６６.４mmol)をＭｅＣＮ(６００mL)に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３(１１７.８ｇ、３３２.９mmol)を添加し、混合物を一晩ｒｔで撹拌した。不溶性塩を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄後、溶媒を除去し、残りをＥｔＯＡｃに取り込み、連続的に１Ｍ  ＨＣｌ(３ｘ５００mL)およびＨ２Ｏ(２ｘ５００mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、２(３５.９ｇ、１６１.４mmol、９７％)を白色固体として得た。
【００７８】
段階Ｂ：(４−アセチル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル２(３３ｇ、１５１.３mmol)、７７％ｍＣＰＢＡ(５４.９ｇ、２６４.８mmol)およびｐ−ＴｓＯＨ(２.９ｇ、１５.１mmol)のＤＣＭ(６５０mL)溶液を、還流下４８時間加熱した。反応混合物を次いで１Ｍ  ＫＩ(２ｘ５００mL)およびＮａＨＳＯ３(２ｘ５００mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、３(２８.８ｇ、１２１.０mmol、８０％)を褐色シロップとして得た。
【００７９】
段階Ｃ：(４−アセトキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル３(２５ｇ、１０５.０mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(４００mL)溶液を、ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅの０.５Ｍ溶液(２１０mL、１０５.０mmol)と合わせ、１時間、ｒｔで撹拌した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、Ｈ２Ｏ(２ｘ５００mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、４(１７.５ｇ、８９.３mmol、８５％)を褐色固体として得た：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 6.65-6.51(m, 3H), 4.60(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.19(s, 3H)。Ｃ１０Ｈ１３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１９７.１、実測値１９７.２。
【００８０】
【化１３】
2008500354.tif 000014
中間体４(別経路). (４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
【００８１】
段階Ａ：(２−メチルフェノキシ)酢酸エチルエステル５(６６.０３ｇ、３４０mmol)をジクロロエタン(４００mL)に溶解した。塩化アルミニウム(１００.０２ｇ、７５０mmol、２.２当量)を添加し、明褐色混合物を１０分、室温で均質になるまで撹拌した。アセチルクロライド(３５mL、４９３mmol、１.４５当量)を、添加用漏斗を使用して滴下した。添加速度は、塩化水素ガスの比較的ゆっくりした放出が維持されるように調節した。得られた暗褐色溶液を室温に冷却し、次いで３００ｇの破砕した氷に注いだ。混合物を３００mL  ジクロロメタンで希釈し、連続的に水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６(７６.５４ｇ、３２４mmol、９５％)を褐色油状物として得て、それは結晶性塊として固化した。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.79(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71(s, 2H), 4.26(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 2.32(s, 2H), 1.29(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【００８２】
段階Ｂ：(４−アセチル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル６(７６.５４ｇ、３２４mmol)、７７％ｍＣＰＢＡ(１００.３１ｇ、４０７mmol、１.２６当量)およびｐ−ＴｓＯＨ(１３ｇ、６８mmol、２１mol％)のジクロロエタン(４５０mL)溶液を、５０℃で３０時間加熱した。反応混合物を次いで１Ｍ  ＫＩ(２ｘ５００mL)およびＮａＨＳＯ３(２ｘ５００mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、７を褐色シロップとして得た。
【００８３】
段階Ｃ：(４−アセトキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル７(上記段階Ｂから)の乾燥ＭｅＯＨ(４００mL)溶液をＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅの０.５Ｍ溶液(６５０mL、３２５mmol)と合わせ、２時間、ｒｔで撹拌した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、Ｈ２Ｏ(２ｘ５００mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、４(２１.７ｇ、１１１mmol、３４％、２段階)を明褐色固体として得た：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 6.58(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.4 Hz), 6.50(dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.7(br. s, 1H), 4.54(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.17(s, 3H)。Ｃ１０Ｈ１３Ｏ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１９７.１、実測値１９７.４。
【００８４】
【化１４】
2008500354.tif 000015
中間体１０. (４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル。
【００８５】
段階Ａ：５００mL三首丸底フラスコにクロロスルホン酸(２５mL、３７３.９mmol)を入れ、窒素でフラッシュし、０℃に冷却した。窒素および激しい撹拌下、エチル(２−メチルフェノキシ)アセテート８(４０ｇ、２０６.２mmol)を滴下した。混合物を９０分、０℃で撹拌し、次いで氷水(２００mL)に注いだ。混合物をさらに４５分、ｒｔで撹拌後、白色沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、真空で乾燥させて９(２８.４ｇ、９７.０mmol、４７％)を白色固体として得た。
【００８６】
段階Ｂ：(４−クロロスルホニル−２−メチル−フェノキシ)−酢酸エチルエステル９(２５ｇ、８５.４mmol)およびｔｉｎ(５０.８ｇ、４２７mmol)をＥｔＯＨに懸濁させ、０℃に冷却した。ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液(１０７mL、４２７mmol)を滴下した後、得られた混合物を３時間加熱還流した。次いで混合物を真空で濃縮し、残りをクロロホルムに取り込み、濾過した。濾液を黄色油状物まで真空で濃縮し、それをクロマトグラフィー(シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、１０(１５ｇ、６６.４mmol、７８％)を無色油状物として得た：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.14(m, 1H), 7.07-7.10(m, 1H), 6.59(m, 1H), 4.60(s, 2H), 4.25(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33(s, 1H), 2.24(s, 3H), 1.29(t, J = 7.1 Hz, 3H)。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２２７.１、実測値２２７.４。
【００８７】
【化１５】
2008500354.tif 000016
中間体１５. (３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル。
【００８８】
段階Ａ：３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸１４(２０ｇ、１０７mmol)を触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４(２.５mL)含有ＭｅＯＨ(２５０mL)に溶解した。溶液を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ(３ｘ２００mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、１５(２１.５ｇ、１０７mmol、１００％)を明黄色固体として得た：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 7.21(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 2.1 Hz, J = 8.3, 1H), 6.84(d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.54(s, 2H)。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２０１.０、実測値２０１.２。
【００８９】
【化１６】
2008500354.tif 000017
中間体１８. (３−クロロ−４−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステル。
【００９０】
段階Ａ：３−(クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル１５(４.１ｇ、２１.４mmol)、ジメチルチオカルバモイルクロライド(３.２ｇ、２５.６mmol)、Ｅｔ３Ｎ(５.９mL、４２.８mmol)およびＤＭＡＰ(２６１mg、２.１４mmol)を乾燥ジオキサン(３０mL)に溶解し、１６時間窒素下で加熱還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ(３ｘ５０mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、１６(５.２ｇ、１８.１mmol、８５％)を無色油状物として得た。
【００９１】
段階Ｂ：(３−クロロ−４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル１６(５.２ｇ、１８.１mmol)を温度計を備えた２５０mL三首丸底フラスコに移した。テトラデカン(４５mL)を添加し、混合物を一晩加熱還流(２５０℃)した。Ｒｔに冷却後、溶媒をデカントし、残った油状物を数回ヘキサンで洗浄し、クロマトグラフィー(シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して、１７(３.１ｇ、１０.８mmol、６０％)を褐色油状物として得た。
【００９２】
段階Ｃ：(３−クロロ−４−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル)−酢酸メチルエステル１７(３.１ｇ、１０.８mmol)を０.５Ｍ  ＮａＯＭｅ溶液に溶解した。混合物を４時間加熱還流し、次いで１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。有機溶媒を蒸発させ、残りをＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出し、Ｈ２Ｏ(２ｘ５０mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、精製(シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配)して、１８(１.５ｇ、６.９mmol、６４％)を薄黄色油状物として得た：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.30-7.26(m, 2H), 7.06-7.03(m, 1H)3.87(s, 1H), 3.69(s, 3H), 3.55(s, 2H)。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＯ２Ｓ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１７.０、実測値２１７.３。
【００９３】
【化１７】
2008500354.tif 000018
中間体２２. ２−ヒドロキシメチル−４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾール。
【００９４】
段階Ａ：アニソイン１９(１.００ｇ、３.４９mmol)、ブロモ酢酸(０.５３ｇ、３.８４mmol)、１,３−ジシクロヘキシカルボジイミド(０.８８ｇ、４.２３mmol)、ＤＭＡＰ(２１.５mg、０.１７mmol)およびＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)の混合物を室温でＮ２雰囲気下撹拌した。１７時間後、混合物を濾過し、濃縮して、油状物を残し、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサンおよび酢酸エチル(１０：１)の混合物での溶出により、ブロモ−酢酸１,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチルエステル２０(１.０２ｇ、２.５９mmol、７４％)をわずかに黄色の固体として得た：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.89(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90-6.84(m, 5H), 4.03-3.96(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.77(s, 3H)。
【００９５】
段階Ｂ：ブロモ−酢酸１,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−２−オキソ−エチルエステル２０(３９３.０mg、１.００mmol)およびＮＨ４ＯＡｃ(３８４.０mg、５.０mmol)のＡｃＯＨ(６mL)溶液を、１.５時間加熱還流した。次いで混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して油状物を残した。ヘキサンおよび酢酸エチル(１０：１)の混合物を溶離剤として使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、２１(２８３.０mg、０.７６mmol、７６％)を白色固体として得た：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.58-7.50(m, 4H), 6.90(d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.22(s, 2H), 3.83(s, 6H)。
【００９６】
段階Ｃ：中間体２１(７５.０mg、０.２０mmol)、炭酸カリウム(１１０.４mg、０.８０mmol)およびＣＨ３ＣＮ(５mL)の混合物を２時間加熱還流した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ(５０mL)を添加した。有機層を乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去して、２−ヒドロキシメチル−４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾール２２(５０.０mg、０.１６mmol、８０％)を白色固体として得た。：１H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.82(d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 3.77(s, 6H)。Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ４(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３１２.１２、実測値３１２.１０。
【００９７】
【化１８】
2008500354.tif 000019
中間体２７：｛４−[５−ブロモ−４−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル。
【００９８】
段階Ａ：２−ブロモ−４'−メトキシアセトフェノン２３(２０.０ｇ、８７.３mmol)およびアセトアミド(１５.５ｇ、２６２.０mmol)を１５０℃で２時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で精製して、４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−オキサゾール２４(１０.３ｇ、６２％)を白色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.65(s, 1H), 7.56(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.44(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１９０.２、実測値１９０.１。
【００９９】
段階Ｂ：４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−オキサゾール２４(２１２mg、１.１２mmol)を四塩化炭素(１０mL)に溶解し、次いで臭素(６３.３μL、１.２３mmol)を添加し、混合物をｒｔで３０分撹拌した。固体を濾過により回収し、次いでＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)および塩水(１０mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−オキサゾール２５を白色固体として得た(２４０mg、８０％)：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.78(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 2.43(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２６９.１、実測値２６９.０。
【０１００】
段階Ｃ：Ｎ−ブロモスクシンイミド(４.８９ｇ、２７.５mmol)を５−ブロモ−４−(４−メトキシ−フェニル)−２−メチル−オキサゾール２５(６.７ｇ、２５.０mmol)の四塩化炭素(２５０mL)溶液に添加した。上記溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをヘキサン／エーテル(勾配)でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−２−ブロモメチル−４−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾール２６(３.３ｇ、３８％)を白色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.87(d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.46(s, 2H), 3.85(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ１０Ｂｒ２ＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３４８.０、実測値３４７.９。
【０１０１】
段階Ｄ：５−ブロモ−２−ブロモメチル−４−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾール(２.７５ｇ、７.９２mmol)２６、(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル４(１.２４ｇ、６.３４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.０１ｇ、９.４８mmol)の混合物のＭｅＣＮ(２００mL)溶液を、ｒｔで１時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで濃縮して、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン(勾配)でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、｛４−[５−ブロモ−４−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル２７(２.５１ｇ、８６％)を固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.81(d, J=9.8 Hz, 2H), 6.90(d, J=9.8 Hz, 2H), 6.80(d, J=3.2 Hz, 1H), 6.71(m, 1H), 6.58(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.52(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.20(s, 3H)。Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮＯ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４６３.３、実測値４６３.０。
【０１０２】
【化１９】
2008500354.tif 000020
中間体３３：｛４−[４−ブロモ−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル。
【０１０３】
段階Ａ：１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン(８.９３ｇ、５５.３５mmol)を、火力乾燥した三首フラスコ中、乾燥ＴＨＦ(５０mL)に溶解し、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ、２１.５５mL、５３.８８mmol)を滴下した。得られた溶液を１０分、０℃で撹拌後、それを−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ(６４mL)をに溶解した４'−(トリフルオロメトキシ)アセトフェノン２８(１０.０ｇ、４８.９８mmol)を３０分にわたり滴下した。反応物を４５分、−７８℃で撹拌し続けた。２,２,２−トリフルオロエチルトリフルオロアセテート(１１.４３ｇ、５８.７８mmol)を急速に添加した。２０分後、反応物を２００mLの５％ＨＣｌを含む分液漏斗に注ぎ、２５０mL  ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトニトリル(５０mL)に溶解し、次いで水(０.８８mL、４８.９８mmol)およびトリエチルアミン(７.４３ｇ、７３.４７mmol)を添加した。アセトニトリル(１６mL)の溶液中に新たに調製したメタンスルホニルアジド(８.９８ｇ、７３.４７mmol)を３０分にわたり、室温で添加した。[メタンスルホニルアジドは下記方法に従い製造：メタンスルホニルクロライド(８.８５ｇ、７３.４７mmol)をアセトン(５０mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(７.５６ｇ、１１６.０mmol)を次いで３０にわたり添加した。反応物を１.５時間、ｒｔで撹拌し、次いでそれを濾過し、アセトンで洗浄した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。]反応物を１時間撹拌し続け、次いで濃縮した。残渣をジエチルエーテル(２００mL)で希釈し、１０％ＮａＯＨで３回、次いで塩水で洗浄した。それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル／ヘキサン、勾配)により精製して、２−ジアゾ−４'−トリフルオロメトキシアセトフェノン(２９)(７.９３ｇ、７０％)を黄色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.82(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.89(s, 1H)。Ｃ９Ｈ６Ｆ３Ｎ２Ｏ２(Ｍ＋)のＭＳ計算値２３０.０、実測値２０３.０(Ｍ＋Ｈ＋−Ｎ２)。
【０１０４】
段階Ｂ：塩化アルミニウム(１９.６ｇ、１４６.７８mmol)を無水アセトニトリル(２００mL)に少しずつ注意深く添加した。無水アセトニトリル(２００mL)に溶解した２−ジアゾ−４'−トリフルオロメトキシアセトフェノン２９(１６.８９ｇ、７３.３９mmol)をシリンジにより３０分にわたり、ｒｔで滴下し、産生された窒素放出のための出口を含んだ。反応物を４５分撹拌し、次いでそれをジエチルエーテル(５００mL)に注いだ。溶液を０.２Ｎ  ＨＣｌで注意深くクエンチした。次いでそれを１Ｎ  ＮａＯＨでＰＨ＝９−１０まで塩基性化した。有機層を分離した。水性層をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル／ヘキサン勾配)により精製して、２−メチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール３０(１４.０ｇ、７８％)を油状物として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.56(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13(s, 1H), 2.46(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ９Ｆ３ＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２４４.１、実測値２４４.０。
【０１０５】
段階Ｃ：２−メチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール３０(３.０７ｇ、１２.６２mmol)をクロロホルム(１００mL)に溶解し、次いで臭素(６４８.７μL、１２.６２mmol)を滴下し、混合物をｒｔで１５時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(１５０mL)および塩水(１３０mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをエーテル／ヘキサン(勾配)でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−２−メチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール３１を油状物として得た(２.０ｇ、４９.４％)：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ =7.86(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.22(d, 2H, J=8.6 Hz), 2.47(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３２１.９、実測値３２１.９。
【０１０６】
段階Ｄ：Ｎ−ブロモスクシンイミド(４.８９ｇ、２７.５mmol)を４−ブロモ−２−メチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール３１(２.０ｇ、６.２５mmol)の四塩化炭素(４０mL)溶液に添加した。上記溶液を７５℃で２０時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをヘキサン／エーテル(勾配)でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール３２(１.６４ｇ、６６.０％)を白色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ =7.91(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.25(d, 2H, J=8.6 Hz), 4.41(s, 3H)。Ｃ１１Ｈ７Ｂｒ２Ｆ３ＮＯ２(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３９９.９、実測値３９９.８。
【０１０７】
段階Ｅ：４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾール３２(８９５mg、２.２３２mmol)、(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル４(４８２mg、２.４５５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(８３６mg、２.５６７mmol)の混合物のＭｅＣＮ(５０mL)溶液をｒｔで３時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで濃縮して、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン(勾配)でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、｛４−[４−ブロモ−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル３３(９２６mg、８０.０％)を固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.89(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.79(d, J=3.2 Hz, 1H), 6.70(m, 1H), 6.59(m, 1H), 5.03(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.21(s, 3H)。Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＦ３ＮＯ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５１６.０、実測値５１６.９。
【０１０８】
【化２０】
2008500354.tif 000021
中間体３９：[４−(５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−オキサゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル。
【０１０９】
段階Ａ：段階Ａにおける４'−(トリフルオロメトキシ)アセトフェノン２８を４'−フェニルアセトフェノン３４に代える以外、中間体３３、段階Ａの方法に従い、１−ビフェニル−４−イル−２−ジアゾ−エタノン３５(７.２０ｇ、４３％)を黄色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.72(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.24(m, 3H), 5.81(s, 1H)。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ(Ｍ＋)のＭＳ計算値２２３.０、実測値１９５.０(Ｍ＋Ｈ＋−Ｎ２)。
【０１１０】
段階Ｂ：中間体３３、段階Ｂの方法に従い、５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−オキサゾール３６(６.０５ｇ、８０％)を白色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.70-7.61(m, 6H), 7.48-7.36(m, 3H), 7.25(s, 1H), 2.58(s, 3H)。Ｃ１６Ｈ１４ＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２３６.１、実測値２３６.０。
【０１１１】
段階Ｃ：中間体３３、段階Ｃの方法に従い、５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−２−メチル−オキサゾール３７(１.４５ｇ、５４％)を明黄色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ =7.80(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.17(m, 3H), 2.36(s, 3H)。Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３１４.０、実測値３１３.９。
【０１１２】
段階Ｄ：中間体３３、段階Ｄの方法に従い、５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−２−ブロモメチル−オキサゾール３８(１.３６ｇ、７９％)を明黄色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ =7.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42-7.32(m, 3H), 4.43(s, 3H)。Ｃ１６Ｈ１２Ｂｒ２ＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３９１.９、実測値３９１.９。
【０１１３】
段階Ｅ：中間体３３、段階Ｅの方法に従い、[４−(５−ビフェニル−４−イル−４−ブロモ−オキサゾル−２−イルメトキシ)−２−メチル−フェノキシ]−酢酸メチルエステル３９(４９２mg、３６％)を明黄色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 8.21(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68-7.56(m, 3H), 7.08(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.00-6.85(m, 2H), 5.30(s, 2H), 4.80(s, 2H), 3.99(s, 3H), 2.48(s, 3H)。Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＮＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５０８.１、実測値５０８.０。
【０１１４】
【化２１】
2008500354.tif 000022
中間体４４：｛４−[４−ブロモ−５−(４−プロピル−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル。
【０１１５】
段階Ａ：段階Ａにおける４'−(トリフルオロメトキシ)アセトフェノン２８を４'−プロピルアセトフェノン４０に代える以外、中間体３３、段階Ａの方法に従い、２−ジアゾ−４'−プロピルアセトフェノン４１(１６.２ｇ、９３％)を黄色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.62(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.81(s, 1H), 2.56(t, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.62-1.54(m, 2H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１８９.０、実測値１６１.１(Ｍ−Ｎ２＋Ｈ＋)。
【０１１６】
段階Ｂ：アセトニトリルをブロモアセトニトリルに代えた以外、中間体３３、段階Ｂの方法に従った。２−ブロモメチル−５−(４−プロピル−フェニル)−オキサゾール４２(５.３ｇ、７２％)を白色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.34(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.02(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.44-4.30(m, 2H), 2.38(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47-1.38(m, 2H), 0.72(t, J = 7.4 Hz, 3H)。Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２８０.０、実測値２８０.０。
【０１１７】
段階Ｃ：中間体３３、段階Ｃの方法に従い、４−ブロモ−２−ブロモメチル−５−(４−プロピル−フェニル)−オキサゾール４３(２.７ｇ、５３％)を明黄色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ = 7.85(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.63-4.48(m, 2H), 2.63(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71-1.62(m, 2H), 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H)。Ｃ１３Ｈ１４Ｂｒ２ＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値３５７.９、実測値３５７.９。
【０１１８】
段階Ｄ：中間体３３、段階Ｅの方法に従い、｛４−[４−ブロモ−５−(４−プロピル−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル４４(１.４ｇ、１００％)を明黄色固体として得た：1H-NMR(400 MHz, CD3OD)δ = 7.71(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70-6.61(m, 2H), 5.00(s, 2H), 4.54(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.51(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60-1.51(m, 2H), 0.84(t, J = 7.2 Hz, 3H)。Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮＯ５(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４７４.１、実測値４７４.０。
【０１１９】
【化２２】
2008500354.tif 000023
中間体４５：２−イソプロポキシ−５−ピリジンボロン酸。
【０１２０】
段階Ａ：ＮａＨ(５.２ｇ、１３０mmol)をイソプロパノール(５０mL)に懸濁した。混合物を３０分、６０℃で撹拌した。ガス発生が止んだ後、イソプロパノール(１００mL)に溶解した２−クロロ−５−ブロモピリジン(１０.０ｇ、５２mmol)を添加し、混合物を２４時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残りをＨ２Ｏに取り込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリジン(８.４ｇ、３９mmol、７５％)を明褐色油状物として得た：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.10(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 2.5 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52(d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17(m, 1H), 1.26(d, J = 6.2 Hz, 6H)。Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１６.０、実測値２１５.９。
【０１２１】
段階Ｂ：２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリジン(０.６５ｇ、３mmol)を乾燥エーテル(１０mL)に溶解し、アルゴン下−７８℃に冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、２.８１mL、４.５mmol)を滴下し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いでトリイソプロピルボレート(１.７２mL、７.５mmol)を急速に添加し、混合物をさらに２時間、−７８℃で撹拌した。混合物をｒｔに温め、Ｈ２Ｏ(２０mL)でクエンチし、一晩、ｒｔで撹拌した。エーテルを真空で除去し、水性層をｐＨ１０に調節し(２Ｍ  ＮａＯＨで)、エーテルで洗浄した。次いで水性層をｐＨ３に調節し(４８％水性ＨＢｒで)、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−イソプロポキシ−５−ピリジンボロン酸４５(０.４２ｇ、２.３mmol、７７％)を無色ガラスとして得た：Ｃ８Ｈ１３ＢＮＯ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１８２.１、実測値１８２.１。
【０１２２】
【化２３】
2008500354.tif 000024
中間体４６. ２−イソプロポキシ−５−ピリミジンボロン酸。
【０１２３】
段階Ａにおける２−クロロ−５−ブロモピリジンを２−クロロ−５−ブロモピリミジンに代える以外、中間体４５の方法に従い、表題化合物を白色固体として製造した(０.１５ｇ、０.８mmol、２７％)：Ｃ７Ｈ１２ＢＮ２Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値１８３.１、実測値１８３.１。
【０１２４】
【化２４】
2008500354.tif 000025
中間体４７：２−モルホリノ−５−ピリミジンボロン酸。
【０１２５】
段階Ａ：モルホリン(５.４mL、６２.４mmol)をＭｅＣＮ(２５０mL)に溶解した。Ｋ２ＣＯ３(８.６ｇ、６２.４mmol)を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。次いで２−クロロ−５−ブロモ−ピリミジン(１０.０ｇ、５２mmol)を添加し、混合物を５時間加熱還流した。溶媒を真空で一部除去し、残りをＨ２Ｏに取り込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリミジン(１０.１ｇ、４１.１mmol、８０％)を明褐色油状物として得た：1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ = 8.24(s, 2H), 3.69(m, 8H)。Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２４４.０、実測値２４３.９。
【０１２６】
段階Ｂ：２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリジンを２−イソプロポキシ−５−ブロモ−ピリミジンに代える以外、中間体４５、段階Ｂの方法に従い、表題化合物を白色固体として製造した(０.３８ｇ、１.８mmol、６０％)：Ｃ８Ｈ１３ＢＮ３Ｏ３(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値２１０.１、実測値２１０.１。
【０１２７】
【化２５】
2008500354.tif 000026
実施例Ａ１. ｛４−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化２６】
2008500354.tif 000027
【０１２８】
段階Ａ：中間体２２(２５mg、０.０８mmol)、中間体４(１８mg、０.０９mmol)およびトリフェニルホスフィン(３０mg、０.１１mmol)を乾燥ＤＣＭ(１mL)に冷却し、０℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート(２４□L、０.１５mmol)をゆっくり添加した後、溶液をｒｔで一晩撹拌した。溶媒を除去して、粗｛４−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを得て、それをさらに精製することなく段階Ｂに使用した。
【０１２９】
段階Ｂ：粗｛４−[４,５−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルをＴＨＦ(１mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(０.２mL)を添加し、混合物を一晩ｒｔで撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(０.２５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を添加し、有機層をＨ２Ｏ(３ｘ５mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ａ１(１０.４mg、０.０２２mmol、２７％)を白色固体として得た：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 7.40-7.37(m, 4H), 6.81-6.87(m, 5H), 6.74-6.66(m, 2H), 5.04(s, 2H), 4.52(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.16(s, 3H)。Ｃ２７Ｈ２６ＮＯ７(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４７６.１６、実測値４７６.１０。
【０１３０】
【化２７】
2008500354.tif 000028
実施例Ｂ１：｛４−[５−ビフェニル−４−イル−４−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化２８】
2008500354.tif 000029
【０１３１】
段階Ａ：密閉バイアル中の｛４−[５−ブロモ−４−(４−メトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル２７(３０.０mg、０.０６４mmol)、４−ビフェニルボロン酸(２５.７mg、０.１３mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７.９mg、０.００６mmol)、炭酸カリウム(３５.８mg、０.２６mmol)、１,４−ジオキサン(１mL)、ＥｔＯＨ(０.４mL)およびＨ２Ｏ(０.２mL)の混合物を１２０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次段階にさらに精製せずに使用した。Ｃ３３Ｈ３０ＮＯ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５３６.２、実測値５３６.２。
【０１３２】
段階Ｂ：ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１３.６mg、０.３２mmol)を、段階Ａからの反応混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｂ１(１５.０mg、０.０２９mmol、４５％)を白色固体として得た：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 7.63-7.57(m, 6H), 7.49-7.47(m, 2H), 7.38(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.91(m, 2H), 6.87(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79-6.69(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.54(s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.17(s, 3H)。Ｃ３２Ｈ２８ＮＯ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５２２.２、実測値５２２.２。
【０１３３】
【化２９】
2008500354.tif 000030
実施例Ｃ１：｛４−[４−(６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル)−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化３０】
2008500354.tif 000031
【０１３４】
段階Ａ：｛４−[４−ブロモ−５−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル３３(１５０mg、０.２９mmol)、２−イソプロポキシ−５−ピリジンボロン酸４５(６３.１mg、０.３５mmol)、テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(３３.５mg、０.０２９mmol)および炭酸カリウム(Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１.２mL、１.２mmol)の混合物を、１,４−ジオキサン(６.０mL)およびＥｔＯＨ(３.０mL)に懸濁した。混合物を密閉バイアル中１２０℃で１０時間加熱し、次いで室温に冷却し、次段階にさらに精製せずに使用した。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ７(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５７３.２、実測値５７３.２。
【０１３５】
段階Ｂ：ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(６１mg、１.４５mmol)を段階Ａからの反応混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ(Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配)で精製して、表題化合物Ｃ１を白色固体として得た(８３.０mg、０.１５mmol、５２％)：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 8.36(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90(dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.88-6.77(m, 3H), 5.28(m, 1H), 5.20(s, 2H), 4.63(s, 2H), 2.26(s, 3H), 1.38(d, J = 6.0 Hz, 6H)。Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ７(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５５９.２、実測値５５８.９。
【０１３６】
【化３１】
2008500354.tif 000032
実施例Ｄ１：｛４−[５−ビフェニル−４−イル−４−(４−イソプロポキシ−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化３２】
2008500354.tif 000033
段階Ａにおいて中間体３３を中間体３９に代え、２−イソプロポキシ−５−ピリジンボロン酸を４−イソプロポキシフェニルボロン酸に代える以外、実施例Ｃ１の方法に従い、表題化合物Ｄ１を白色固体として製造した(９.２mg、０.１７mmol、４３％)：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 7.59-7.55(m, 6H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26(t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.79-6.68(m, 2H), 5.08(s, 2H), 4.56(m, 1H), 4.52(s, 2H), 2.17(s, 3H), 1.26(d, J = 6.0 Hz, 6H)。Ｃ３４Ｈ３２ＮＯ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値５５０.２、実測値５５０.２。
【０１３７】
【化３３】
2008500354.tif 000034
実施例Ｅ１：｛４−[４−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−５−(４−プロピル−フェニル)−オキサゾル−２−イルメトキシ]−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【化３４】
2008500354.tif 000035
【０１３８】
段階Ａにおいて中間体３３を中間体４４に代え、２−イソプロポキシ−５−ピリジンボロン酸を２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸に代える以外、実施例Ｄ１の方法に従い、表題化合物Ｅ１を白色固体として製造した(８.６mg、０.０１８mmol、５５％)：1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ = 8.66(s, 2H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77-6.67(m, 2H), 5.09(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.95(s, 3H), 2.56(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16(s, 3H), 1.61-1.55(m, 2H), 0.87(t, J = 7.4 Hz, 3H)。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ６(Ｍ＋Ｈ＋)のＭＳ計算値４９０.２、実測値４９０.２。
【０１３９】
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表１に同定する通りの下記式Ｉの化合物を得る。
【表１】
2008500354.tif 000036
【表２】
2008500354.tif 000037
【０１４０】
【表３】
2008500354.tif 000038
【表４】
2008500354.tif 000039
【０１４１】
【表５】
2008500354.tif 000040
【表６】
2008500354.tif 000041
【０１４２】
【表７】
2008500354.tif 000042
【表８】
2008500354.tif 000043
【０１４３】
【表９】
2008500354.tif 000044
【表１０】
2008500354.tif 000045
【０１４４】
【表１１】
2008500354.tif 000046
【表１２】
2008500354.tif 000047
【０１４５】
【表１３】
2008500354.tif 000048
【表１４】
2008500354.tif 000049
【０１４６】
【表１５】
2008500354.tif 000050
【表１６】
2008500354.tif 000051
【０１４７】
【表１７】
2008500354.tif 000052
【表１８】
2008500354.tif 000053
【０１４８】
【表１９】
2008500354.tif 000054
【表２０】
2008500354.tif 000055
【０１４９】
転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを、使用して、本発明の化合物がＰＰＡＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単に言うと、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかのリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ)に融合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含む、キメラタンパク質のための発現ベクターを、哺乳類細胞に、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にある場所であるレポータープラスミドと共に一過性にトランスフェクションを介して挿入する。ＰＰＡＲモジュレーターの暴露後、ＰＰＡＲ転写活性は変化し、そしてこれをルシフェラーゼレベルの変化によりモニターできる。トランスフェクトした細胞がＰＰＡＲアゴニストに暴露されたならば、ＰＰＡＲ依存性転写活性は増加し、ルシフェラーゼレベルが増加する。
【０１５０】
２９３Ｔヒト胎児由来腎臓細胞(８×１０６)を、１７５cm２フラスコに播種し、１日後に１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／Fungizome、ＤＭＥＭ培地中で実験を開始する。細胞をＰＢＳ(３０ml)での洗浄により回収し、次いでトリプシン(０.０５％；３ml)を使用して分離させる。トリプシンを、アッセイ培地(ＤＭＥＭ、ＣＡ−デキストランウシ胎児血清(５％))の添加により不活化する。細胞を遠沈し、１７０,０００細胞／mlに再懸濁する。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ  ＬＢＤ発現プラスミド(１μg)、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド(１μg)、Fugene(３：１比；６μL)および無血清培地(２００μL)のトランスフェクション混合物を調製し、１５−４０分、室温でインキュベートした。トランスフェクション混合物を細胞に添加して０.１６Ｍ細胞／mLとし、そして細胞(５０μl／ウェル)を次いで３８４白色、固体底、ＴＣ−処理プレートに播種する。細胞をさらに３７℃、５.０％ＣＯ２で５−７時間インキュベートする。希釈の１２点連続シリーズ(３倍連続希釈)を、各試験化合物についてＤＭＳＯ中、１０μMの化合物濃度で出発して調製する。試験化合物(５００nl)を、アッセイプレート中の細胞の各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５.０％ＣＯ２で１８−２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液、Bright-GloＴＭ(２５％；２５μl；Promega)を各ウェルに添加する。さらに５分、室温でインキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１５１】
生の蛍光値を、それらを各プレートに存在するＤＭＳＯ対照の値で割ることにより標準化する。標準化データを分析し、用量−応答曲線を、Prizmグラフ適合プログラムを使用して適合させる。ＥＣ５０を、化合物が、最大と最低の中間の応答を誘発する濃度として定義する。相対的効果(または効果％)を、参照ＰＰＡＲモジュレーターについて得られた最大値と化合物により誘発された応答の比較により計算する。
【０１５２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば本明細書に記載の通りのインビトロ試験で示される通りの、価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、好ましくはＰＰＡＲδについて１μM未満、より好ましくは５００nm未満、より好ましくは１００nM未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物は、ＰＰＡＲγよりもＰＰＡＲδに対して少なくとも１００倍選択的である。
【０１５３】
ここに記載の実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それらに照らして様々な修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。
【国際調査報告】
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