(57)【要約】  本発明は、薬理活性を有するピロリジン誘導体、その調製方法、それらを含有する組成物、ならびに神経および精神障害の治療でのそれらの使用に関する。2008516922.tif 000080
2008516922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008516922.tif 000074
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを表し；
ここで、Ｒ１の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、−ＣＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキル−シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミドＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミドＣ１〜６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、または一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｘは結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏを表し；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３はＣ２〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニルまたは−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
ここで、Ｒ３の該Ｃ３〜６シクロアルキル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはトリフルオロメチル基からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されていてもよく；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、または２を表し；
ｐは１または２を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその溶媒和物。
【請求項２】
カルボニル基に結合するピロリジン基中の炭素原子の立体化学がＳ配置である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−アリール基を表す、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、シアノ、オキソ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキル−ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、または基−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６または−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が：
−  １個または複数の−ＣＯＣ１−６アルキルまたはシアノ基により置換されていてもよいアリール；
−  アリール基がハロゲンで置換されていてもよく、および／またはヘテロアリール基がＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアリール−Ｘ−ヘテロアリール；
−  １個または複数のオキソ基により置換されていてもよいアリール−Ｘ−ヘテロシクリル；
−  １個または複数のＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいヘテロアリール；または
−  １個または複数のＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール
を表す、請求項３または請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
−  １個または複数の−ＣＯＣ１−６アルキルまたはシアノ基により置換されていてもよいアリール；
−  ハロゲンまたはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアリール−Ｘ−ヘテロアリール；または
−  １個または複数のハロＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいヘテロアリール
を表す、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＯまたは結合を表す、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが結合を表す、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
ｍが０を表す、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０または１を表す、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がメチルを表す、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが１または２を表す、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルを表す、上記した請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がイソプロピルまたはシクロブチルを表す、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅ１−Ｅ６０の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその溶媒和物と、医薬上許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
治療にて用いるための請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
神経系疾患の治療にて用いるための請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
神経系疾患の治療にて用いるための医薬の製造における請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
神経系疾患の治療方法であって、その必要とする宿主に、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩あるいは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
神経系疾患の治療にて用いるための医薬組成物であって、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2008516922.tif 000075
［式中、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは請求項１の記載と同じであり、Ｒ３ａは請求項１のＲ３の記載と同じであるか、またはＲ３に変換可能な基である］
で示される化合物を、式：Ｒ１−Ｌ１
［式中、Ｒ１は請求項１の記載と同じであり、Ｌ１はハロゲン原子またはトリフラート基などの適当な脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させ、つづいて必要ならば脱保護反応に付すか；または
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008516922.tif 000076
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびｍは請求項１の記載と同じであり、Ｌ２はハロゲン原子などの適当な脱離基を表す］
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化４】
2008516922.tif 000077
［式中、Ｒ２、ｎおよびｐは請求項１の記載と同じであり、Ｒ３ａは請求項１のＲ３の記載と同じであるか、またはＲ３に変換可能な基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を脱保護するか、または保護される基を変換するか；または
（ｄ）式（Ｉ）の一の化合物を別の化合物に相互変換する
ことを含む、方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の単一のエナンチオマーの製法であって、式（ＸＶ）または式（ＸＶ）ａ：
【化５】
2008516922.tif 000078
［式中、Ｒ４およびｍは請求項１の記載と同じであり、Ｌ７は脱離基を表し、Ｐ３は保護基または請求項１に記載のＲ１を表す］
で示される化合物を、カルボン酸に変換することのできる炭素求核物質と反応させ、式（ＸＶＩ）または式（ＸＶＩ）ａ：
【化６】
2008516922.tif 000079
［式中、ｃＮｕはカルボン酸に変換可能な炭素求核物質である］
で示される化合物を得、ここで式（ＸＶＩ）または（ＸＶＩ）ａで示される化合物は式（Ｉ）の化合物の単一エナンチオマーの製造にて使用されるところの、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規なピロリジン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する組成物、ならびに神経および精神障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００４／１０１５４６（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ、２００４年１１月２５日に公開）は、一連のピペラジン誘導体および神経障害の治療におけるそれらの使用を記載している。特開平１０−１３０２４１号（Ｗａｋｕｎａｇａ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＫＫ）は、末梢循環障害を治療するための血小板凝固阻害剤として、悪性腫瘍の転移阻害剤として、または抗炎症剤として有用であると主張される一連のピリジンカルボン酸誘導体を記載している。ＷＯ９７／０６８０２（Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｔｄ．）は、オキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤としての一連のヘテロ環誘導体を開示している。ＷＯ２００３０６２２３４（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤であると記述されているキノキサリン誘導体、および関節炎の治療でのこれらの化合物の使用を記載している。ＷＯ０２／０７２５７０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、Ｉｎｃ．）は、アレルギーおよびＣＮＳ障害の治療に有用な一連の化合物を開示している。ＷＯ２００４／０００８３１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、Ｈ３アンタゴニストであることが記述されている一連のインドール誘導体を記載している。ＣＮＳ障害の治療でのこれらの化合物の使用も記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において発現し、いくつかの交感神経を除いて末梢組織における発現はごくわずかである（Ｌｅｕｒｓら、（１９９８年）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第１９巻、１７７〜１８３頁）。Ｈ３受容体が選択的アゴニストまたはヒスタミンによって活性化されると、ヒスタミン作動性神経およびコリン作動性神経を含めた様々な神経集団からの神経伝達物質の放出が阻害される（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら、（１９９４年）、Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第８巻、１２８〜１３７頁）。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ研究から、Ｈ３アンタゴニストが、認知に関連する大脳皮質や海馬などの脳領域において神経伝達物質の放出を促進できることが示されている（Ｏｎｏｄｅｒａら、（１９９８年）、Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ編、２５５〜２６７頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂ．Ｖ．）。さらに、いくつかの文献中の報告では、５選択課題（ｆｉｖｅ  ｃｈｏｉｃｅ  ｔａｓｋ）、物体認識、高架式十字迷路、新規課題習得、および受動的回避を含めたげっ歯類モデルにおいてＨ３アンタゴニスト（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、サイプロキシファン、およびＧＴ−２３３１）の向知性が実証されている（Ｇｉｏｖａｎｎｉら、（１９９９年）、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．第１０４巻、１４７〜１５５頁）。これらのデータは、一連の現行のものなどの新規なＨ３アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストが、アルツハイマー病などの神経疾患および関連する神経変性障害における認知障害の治療に有用である可能性があることを示唆している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、第１の態様では、式（Ｉ）：
【化１】
2008516922.tif 000003
（Ｉ）
【０００５】
（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１の前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、−ＣＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯ−ハロＣ１〜６アルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキル−シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミドＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミドＣ１〜６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表し、または一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏを表し；
各Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、または−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ３の前記Ｃ３〜６シクロアルキル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチル基からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されていてもよく；
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０、１、または２を表し；
ｐは、１または２を表す）
で示される化合物、もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
【０００６】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、または−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１の前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、−ＣＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキル−ハロゲン、−ＣＯＣ１〜６アルキル−シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミドＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミドＣ１〜６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表し、または一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２、またはＣＨ２Ｏを表し；
各Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、または−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ３の前記Ｃ３〜６シクロアルキル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはトリフルオロメチル基からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されていてもよく；
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０、１、または２を表し；
ｐは、１または２を表す）
あるいはその溶媒和物を提供する。
【０００７】
別の態様では、Ｒ１のアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、−ＣＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキル−ハロゲン、−ＣＯＣ１〜６アルキル−シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミドＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミドＣ１〜６アルキル、フェニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェノキシ、フェニルスルホンアミド、フェニルカルボキサミド、フェニルカルボニル、または基−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表し、または一緒になってヘテロ環を形成する。
【０００８】
Ｒ１がアミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシ基からなる群から選択される１個または２個の置換基で所望により置換されていてもよいピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イルである別の態様では、Ｒ３は、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ５〜６シクロアルキル以外である。
【０００９】
Ｒ１がヘテロアリールを表す別の態様では、このヘテロアリール基は、１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イル基または１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル基以外である。
【００１０】
Ｒ１がヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｘ−アリール、ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリル、またはヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３〜７シクロアルキルを表し、Ｒ１がさらに置換されているさらに別の態様では、ピロリジン環の窒素原子に直接結合したヘテロアリール基は、５位がカルボキシアミド基で置換され、さらにＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルキル、またはハロゲン原子で所望により置換されたキノキサリニル基以外である。
【００１１】
言及されうる具体的な一連の式（Ｉ）の化合物には、Ｒ１が、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、−ＣＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキル−ハロゲン、−ＣＯＣ１〜６アルキル−シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミドＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミドＣ１〜６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されたヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、または−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを表し、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表し、または一緒になってヘテロ環を形成するものがある。
【００１２】
言及されうる具体的な一連の式（Ｉ）の化合物には、Ｒ１が、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜６アルコキシ、−ＣＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキル−ハロゲン、−ＣＯＣ１〜６アルキル−シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミドＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミドＣ１〜６アルキル、フェニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルスルホンアミド、フェニルカルボキサミド、フェニルカルボニル、または基−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されたヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、または−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを表し、Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表し、または一緒になってヘテロ環を形成するものがある。
【００１３】
基または基の一部として本明細書で使用する「Ｃ１〜６アルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝飽和炭化水素基を指す。こうした基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用する「Ｃ２〜６アルケニル」なる語は、１個または複数の炭素−炭素二重結合を含み、炭素原子が２〜６個の直鎖または分枝炭化水素基を指す。こうした基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書で使用する「Ｃ１〜６アルコキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基を指し、Ｃ１〜６アルキルは、本明細書で定義した通りである。こうした基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンタオキシ、またはヘキサオキシなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書で使用する「Ｃ３〜８シクロアルキル」なる語は、炭素原子が３〜８個の飽和単環式炭化水素環を指す。こうした基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどが挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用する「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
【００１８】
本明細書で使用する「ハロＣ１〜６アルキル」なる語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている本明細書で定義したＣ１〜６アルキル基を指す。こうした基の例としては、フルオロエチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用する「ハロＣ１〜６アルコキシ」なる語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている本明細書で定義したＣ１〜６アルコキシ基を指す。こうした基の例としては、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用する「アリール」なる語は、少なくとも１個の環が芳香族であるＣ６〜１２の単環または二環式の炭化水素環を指す。より詳細には、「アリール」なる語は、少なくとも１個の環が芳香族であるＣ６〜１０の単環または二環式の炭化水素環を指す。こうした基の例としては、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用する「アリールオキシ」なる語は、−Ｏ−アリール基を指し、アリールは、本明細書で定義した通りである。こうした基の例としては、フェノキシなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる語は、５〜６員の単環式芳香環または縮合された８〜１０員の二環式芳香環を指し、この単環または二環式芳香環は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。こうした単環式芳香環の例としては、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニルなどが挙げられる。こうした縮合芳香族環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。一態様では、「ヘテロアリール」なる語は、５〜６員の単環式芳香環を指す。
【００２３】
「ヘテロシクリル」なる語は、飽和されていても部分的に不飽和でもよい４〜７員の単環式環または縮合もしくは架橋された８〜１２員の二環式環を指し、この単環または二環式の環は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。こうした単環式環の例としては、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピベラジニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルなどが挙げられる。こうした二環式環の例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
一実施形態では、Ｒ１は、
−アリール；
−アリール−Ｘ−ヘテロアリール；
−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル；
−ヘテロアリール；または
−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリールを表す。
【００２５】
一態様では、Ｒ１のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、シアノ、オキソ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキル−ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、フェニル、フェノイル、または基−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、もしくは−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表し、または一緒になってヘテロ環を形成する。
【００２６】
より詳細には、Ｒ１のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＯＣ１〜６アルキル、−ＣＯＣ１〜６アルキル−ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、フェニル、フェノイル、または基−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、もしくは−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されていてもよく、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表し、または一緒になってヘテロ環を形成する。
【００２７】
さらにより詳細には、Ｒ１のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、シアノ、オキソ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＯＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されていてもよい。最も詳細には、Ｒ１のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、または−ＣＯＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００２８】
一実施形態では、Ｒ１が−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、または−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリールを表し、ピロリジン基の窒素原子に結合したアリールまたはヘテロアリールが６員環である場合、Ｘの結合は、ピロリジン基の窒素原子の結合に対してパラ位にある。
【００２９】
一実施形態では、Ｒ１が−アリールまたは−ヘテロアリール（但し、このアリールおよびヘテロアリール基は１個の置換基で置換された６員環である）を表す場合、この置換基は、Ｘの結合に対してパラ位にある。
【００３０】
より具体的な実施形態では、Ｒ１は、
１個もしくは複数（例えば、１、２、または３個）の−ＣＯＣ１〜６アルキル（例えば−ＣＯＭｅまたは−ＣＯＥｔ）またはシアノ基で所望により置換された−アリール（例えばフェニル）；
アリール基上でハロゲン（例えばフッ素）で所望により置換された、かつ／またはヘテロアリール上でＣ１〜６アルキル（例えばメチルまたはエチル）基で所望により置換された−アリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−オキサジアゾリル（具体的には、−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリルまたは−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル）、−フェニル−１，３−オキサゾリル、−フェニル−イソオキサゾリル、−フェニル−ピロリル（具体的には、−フェニル−ピロール−１−イル）、または−フェニル−イミダゾリル（具体的には、−フェニル−イミダゾール−１−イル））；
１個または複数のオキソ基（例えば−フェニル−ピロリジン−２−オン）で所望により置換された−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル（例えば−フェニル−ピロリジニル）；
１個もしくは複数（例えば、１、２、または３個）のＣ１〜６アルキル（例えばメチル）基またはハロＣ１〜６アルキル（例えばＣＦ３）基で所望により置換された−ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、またはキノリニル）；あるいは
１個または複数（例えば、１、２、または３個）のＣ１〜６アルキル（例えばメチル）基で所望により置換された−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−ピリジニル−オキサジアゾリル（具体的には、−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾリル））を表す。
【００３１】
さらにより具体的な実施形態では、Ｒ１は、
１個もしくは複数（例えば、１、２、または３個）の−ＣＯＣ１〜６アルキル（例えば−ＣＯＭｅ）基またはシアノ基で所望により置換された−アリール（例えば、フェニル）；
ハロゲン（例えばフッ素）またはＣ１〜６アルキル（例えばメチルまたはエチル）基で所望により置換された−アリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−オキサジアゾリル（具体的には、−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル）、−フェニル−オキサゾリル（具体的には、−フェニル−１，３−オキサゾリル）、または−フェニル−イミダゾリル（具体的には、−フェニル−１Ｈ−イミダゾリル））；あるいは
１個または複数（例えば、１、２、または３個）のハロＣ１〜６アルキル（例えばＣＦ３）基で所望により置換された−ヘテロアリール（例えば３−ピリジニル）を表す。
【００３２】
最も詳細には、Ｒ１は、
−ＣＯＣ１〜６アルキル（例えば−ＣＯＭｅ）基で所望により置換された−フェニル；
オキサゾリル基上でＣ１〜６アルキル（例えばメチル）基で所望により置換された−フェニル−１，３−オキサゾル−４−イル；
オキサジアゾリル基上でＣ１〜６アルキル（例えばメチル）基で所望により置換された−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル；または
イミダゾリル基上でＣ１〜６アルキル（例えばメチル）基で所望により置換された−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルを表す。
【００３３】
別の実施形態では、Ｘは、ＣＯまたは結合を表す。より具体的な実施形態では、Ｘは、結合を表す。
【００３４】
さらに別の実施形態では、ｍは、０を表す。
【００３５】
一実施形態では、ｎは、０、１、または２を表す。より具体的な実施形態では、ｎは、０または１、特に０を表す。
【００３６】
Ｒ２が存在する実施形態では、Ｒ２は、メチルを表すことができる。
【００３７】
一実施形態では、ｐは、１または２を表す。より具体的な実施形態では、ｐは、１を表す。
【００３８】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ２〜６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソペンチル）、Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、シクロブチル）、または−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル）を表す。
【００３９】
より具体的な実施形態では、Ｒ３は、イソプロピル、シクロブチル、または−ＣＨ２−シクロプロピルを表す。最も詳細には、Ｒ３は、イソプロピルまたはシクロブチルを表す。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性体として存在することができる。ピロリジン環の３位は、キラル中心であり、Ｒ形およびＳ形で存在することができる。さらに、ピロリジンおよびピペラジン環がＲ２およびＲ４で置換されている場合（すなわちｍおよびｎが０を表さないとき）、置換された炭素原子はまた、キラル中心である。
【００４１】
一実施形態では、カルボニル基に結合するピロリジン基中の炭素原子の立体化学は、Ｓ配置である。
【００４２】
Ｒ２がメチルを表す実施形態では、前記Ｒ２基は、Ｎ−Ｒ３基に隣接する炭素原子に結合されていてもよい。Ｒ２がメチルを表すとき、Ｒ２の立体化学は、Ｓ配置をとることができる。一実施形態では、Ｒ２がメチルを表し、Ｎ−Ｒ３基に隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ２の立体化学は、Ｓ配置である。
【００４３】
本発明の一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、アリール、アリール−Ｘ−ヘテロアリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリールを表し；
Ｘは、結合を表し；
ｍは、０を表し；
ｎは、０または１を表し；
ｐは、１または２を表し；
Ｒ２は、メチルを表し、Ｎ−Ｒ３基に隣接する炭素原子に結合しており；
Ｒ３は、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、または−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１の前記アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、または−ＣＯＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されていてもよい）
あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４４】
より具体的な態様では、Ｒ１は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、または−ＣＯＣ１〜６アルキル基からなる群から選択される１個または複数（例えば、１、２、または３個）の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００４５】
別の態様では、Ｒ１がハロゲン、シアノ、またはＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基で所望により置換されたピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イルである場合、Ｒ３は、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ５〜６シクロアルキルを表さない。
【００４６】
本発明による化合物としては、以下に示すような実施例Ｅ１〜Ｅ６０、またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００４７】
より具体的な態様では、本発明による化合物としては、以下のものが挙げられる。
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３）；
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｅ５）；
（２Ｓ）−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ６）；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ１３）；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ１７Ｂ）；
１−（｛（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（Ｅ２４）；
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｅ２７）；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３０）；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３２）；
４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ４６）；１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン塩酸塩（Ｅ５２）；または
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン二塩酸塩（Ｅ５５）。
【００４８】
最も具体的な態様では、本発明による化合物としては、以下のものが挙げられる。
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｅ５）；
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３２）；
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン塩酸塩（Ｅ５２）；または
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン二塩酸塩（Ｅ５５）。
【００４９】
これらは医薬品に使用される可能性があるため、好ましくは、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容されるものである。
【００５０】
医薬上許容される酸付加塩は、所望により有機溶媒などの適切な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、適切な無機または有機酸（臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸など）と反応させることによって形成することができ、それによって得られる塩は、通常、例えば結晶化および濾過によって単離される。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）、もしくはヘキサン酸塩を含むものでもよく、またはそれ自体でもよい。
【００５１】
遊離塩基化合物を、メタノール中において塩化水素のジエチルエーテル溶液で処理し、続いて溶媒を蒸発させることによって対応する塩酸塩に変換することができる。
【００５２】
本発明は、その範囲内に、水和物および溶媒和物を含めた、式（Ｉ）の化合物の塩として可能なすべての化学量論的および非化学量論的な形態を含む。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性体で存在することができる。本発明が、これらの化合物の幾何異性体および光学異性体のすべて、ならびにラセミ化合物を含めたその混合物を包含することが理解されるであろう。様々な立体異性体を、当技術分野で周知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣによる分離）によって互いに分離することができ、あるいはいずれの所与の異性体も、立体特異的合成または不斉合成によって得ることができる。本発明はまた、どんな互変異性体およびその混合物にも及ぶ。
【００５４】
一態様では、式（Ｉ）の化合物のピロリジン環の３位の立体化学は、Ｓ配置である。この立体化学を有する化合物を、式（Ｉａ）の化合物と称する。
【００５５】
【化２】
2008516922.tif 000004
（Ｉａ）
【００５６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法も提供する。この方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【００５７】
【化３】
2008516922.tif 000005
（ＩＩ）
（式中、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐは、上記で定義した通りであり、Ｒ３ａは、上記のＲ３に関して定義した通り、またはＲ３に変換可能な基である）、または所望により活性化もしくは保護された誘導体を、式Ｒ１−Ｌ１の化合物（式中、Ｒ１は、上記で定義した通りであり、Ｌ１は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）やトリフラート基などの適切な脱離基を表す）と反応させ、続いて必要に応じて脱保護反応を行うこと；あるいは
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
【００５８】
【化４】
2008516922.tif 000006
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ４、およびｍは、上記で定義した通りであり、Ｌ２は、ＯＨ、またはハロゲン原子（例えば塩素）などの適切な脱離基を表す）を、式（ＩＶ）の化合物
【００５９】
【化５】
2008516922.tif 000007
（ＩＶ）
（式中、Ｒ２、ｎ、およびｐは、上記で定義した通りであり、Ｒ３ａは、上記のＲ３に関して定義した通り、またはＲ３に変換可能な基である）と反応させること；あるいは
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を脱保護するか、または保護された基を変換すること；あるいは
（ｄ）式（Ｉ）のある化合物を別のものに相互変換することを含む。
【００６０】
方法（ａ）は、一般に、高温で、ジメチルスルホキシドやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中において炭酸カリウムなどの適切な塩基を使用することを含む。あるいは、方法（ａ）は、所望により高温で、不活性雰囲気下で、ｏ−キシレン、ジオキサン、トルエン、ジメトキシエタンなどの溶媒中において、ナトリウムｔ−ブトキシドやリン酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で適切な触媒を用いて実施することができる。適切な触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、アセタート（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィン−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウムＩＩまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルが挙げられる。
【００６１】
Ｒ３ａが水素を表す化合物を得るには、Ｒ３に変更可能なＲ３ａ基は、例えば、酸性条件、例えばトリフルオロ酢酸もしくはＨＣｌもしくはベンジルオキシカルボニルの下で除去することができるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの保護基でも、または水素化分解によって除去することができるベンジル基でもよい。後続のＲ３ａがＲ３を表す化合物への変換は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、式Ｒ３’＝Ｏの化合物（式中、Ｒ３’は、基Ｒ３に変更可能である）を用いた還元アミノ化、または式Ｒ３−Ｌ３の化合物（式中、Ｌ３は、臭素やヨウ素などの脱離基である）を用いたアルキル化によって行われ得る。
【００６２】
方法（ｂ）は、一般に、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ２は、ＯＨを表す）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）の存在下、ジクロロメタンやジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中において、所望により適切な塩基の存在下で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカップリング試薬を用いて活性化させ、続いて式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の塩と反応させることを含む。
【００６３】
Ｌ２がハロゲン（例えば塩素）原子を表すとき、方法（ｂ）は、トリエチルアミンなどの適切な塩基、またはジエチルアミノメチルポリスチレンなどの固相担持塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において行われる。Ｌ２がハロゲン原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、適切なハロゲン化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理することによって式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ２はＯＨを表す）から調製することができる。
【００６４】
方法（ｃ）では、保護基およびその除去に関する手段の例を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）に見ることができる。適切なアミン保護基としては、スルホニル（例えばトシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、およびアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらは、適宜、加水分解（例えば塩酸などの酸を使用）または還元（例えば、ベンジル基の水素化分解、または酢酸中の亜鉛を使用する２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）によって除去することができる。他の適切なアミン保護基としては、塩基触媒加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または、酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸を用いた加水分解によって除去することができる、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）樹脂に結合した２，６−ジメトキシベンジル基（エルマン（Ｅｌｌｍａｎ）リンカー）など固相樹脂に結合したベンジル基が挙げられる。
【００６５】
方法（ｄ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合形成など従来の相互変換手順を使用して実施することができる。相互変換手順として有用な遷移金属を介したカップリング反応の例としては、以下のもの、すなわち、ハロゲン化アリールなどの有機求電子試薬と、有機金属試薬、例えばボロン酸（スズキクロスカップリング反応）との間のパラジウム触媒を用いたカップリング反応；ハロゲン化アリールなどの有機求電子試薬と、アミンやアミドなどの求核試薬との間のパラジウム触媒を用いたアミノ化およびアミド化反応；ハロゲン化アリールなどの有機求電子試薬と、アミドなどの求核試薬との間の銅触媒を用いたアミド化反応；およびフェノールとボロン酸との間の銅を介したカップリング反応が挙げられる。
【００６６】
式（ＩＩ）の化合物を、以下の手順に従って調製することができる。
【００６７】
【化６】
2008516922.tif 000008
式中、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎ、およびｐは、上記で定義した通りであり、Ｒ３ａは、上記のＲ３に関して定義した通り、またはＲ３に変換可能な基であり、Ｌ３は、ＯＨ、またはハロゲン原子（例えば塩素）などの適切な脱離基を表し、Ｐ１は、ｔ−ブトキシカルボニルなどの適切な保護基を表す。
【００６８】
Ｌ３がＯＨを表すとき、工程（ｉ）は、一般に、適切なカップリング条件、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）の存在下、所望により適切な塩基の存在下、ジクロロメタンやジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中において１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を使用することを含む。
【００６９】
Ｌ３がハロゲン原子（例えば塩素）などの適切な脱離基を表すとき、工程（ｉ）は、一般に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、トリエチルアミンなどの適切な塩基、またはジエチルアミノメチルポリスチレンなどの固相担持塩基を使用することを含む。
【００７０】
工程（ｉｉ）は、一般に、方法（ｃ）に関して上述したものなど標準的な条件を使用する適切な脱保護反応を含む。Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、これは、ＨＣｌやトリフルオロ酢酸などの適切な酸を含むことができる。
【００７１】
Ｌ２がＯＨを表す式（ＩＩＩ）の化合物を、以下の手順に従って調製することができる。
【００７２】
【化７】
2008516922.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ４、およびｍは、上記で定義した通りであり、Ｌ４は、ハロゲン原子やトリフラート基などの適切な脱離基を表し、Ｐ２は、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、ベンジルオキシなどの適切な保護基を表す。
【００７３】
工程（ｉ）は、通常、高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実施される。あるいは、工程（ｉ）は、ｏ−キシレン、ジオキサン、トルエン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、ナトリウムｔ−ブトキシドやリン酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、不活性雰囲気下で、所望により高温で適切な触媒を用いて実施することができる。適切な触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、アセタート（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィン−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウムＩＩまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルが挙げられる。
【００７４】
工程（ｉｉ）は、一般に、方法（ｃ）に関して上述したものなど標準的な条件を使用する適切な脱保護反応を含む。Ｐ２がエトキシなどのアルコキシ基である場合、これは、適切な酸または塩基を触媒とする加水分解、例えば、塩酸水溶液、または水酸化ナトリウムや水酸化リチウムなどの塩基を使用する加水分解を含むことができる。
【００７５】
Ｌ２がハロゲン原子（例えば塩素）などの適切な脱離基を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）ａの化合物を、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することによって調製することができる。
【００７６】
ピロリジン環の３位での立体化学がＲまたはＳ配置である所望により置換されたピロリジン−３−カルボキシル酸の立体異性体は、以下で説明する手順に従って調製することができ、式中、Ｒ４およびｍは、上述の通りであり、Ｐ３は、ベンジルオキシカルボニルやｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの保護基であり、ＯＸは、メシレート基、トシレート基、トリフラート基などの脱離基を表し、ｃＮｕは、カルボン酸に変換することができる炭素求核試薬を表し、Ｌ５およびＬ６は、ハロゲン原子（例えば塩素原子）などの適切な脱離基を表す。この反応式はＳエナンチオマーの生成を示しているが、類似した方法でＲエナンチオマーを生成できることは理解されよう。
【００７７】
【化８】
2008516922.tif 000010
【００７８】
工程（ｉ）は、一般に、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で０℃〜室温などの適切な温度で実施される。
【００７９】
工程（ｉｉ）は、一般に、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で０℃〜室温などの適切な温度で実施される。
【００８０】
工程（ｉｉｉ）は、一般に、９０℃などの適切な温度で、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中において、シアニド塩（例えばＫＣＮ）など、カルボン酸に変換することができる炭素求核試薬と反応させることによって実施される。
【００８１】
工程（ｉｖ）は、Ｐ３が酸性条件中で加水分解されない状態を指す。この工程は、一般に、還流などの適切な温度で濃塩酸などの酸を使用することを含む。
【００８２】
工程（ｖ）は、一般に、方法（ｃ）に関して上述したものなど標準的な条件を使用する適切な脱保護反応を含む。
【００８３】
工程（ｖｉ）は、Ｐ３が加水分解され得る状態、例えば、Ｐ３がベンジルオキシカルボニルやｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど酸に不安定なウレタン保護基である状態を指す。この工程は、一般に、還流などの適切な温度で濃塩酸などの酸を使用することを含む。酸は、ウレタン保護基とシアノ／ニトリル基のどちらも加水分解する。
【００８４】
ｍが０を表す式（ＩＸ）の化合物は、市販されている（例えば、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから）。ｍが１または２を表す式（ＩＸ）の化合物は、以下の記載の手順、または文献に記載される類似の手順によって調製することができる。例えば、（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−３−ピロリジノールは、ＷＯ２００５／０６０６６５に記載される以下の手順で調製することができる（反応式１０、１０〜５）。
【００８５】
式（ＸＩＶ）の化合物は、ピロリジン環の３位での立体化学がＳまたはＲ配置にある式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩＩ）の化合物の立体異性体を調製するのに使用できる。これによって、ピロリジン環の３位での立体化学がＲまたはＳ配置にある式（Ｉ）の化合物の立体異性体を調製することができる。
【００８６】
ピロリジン環の３位での立体化学がＳまたはＲ配置にある式（ＸＩＶ）の化合物の立体異性体は、式Ｐ１−Ｌ７の化合物（式中、Ｐ１は、上述の通りであり、Ｌ７は、ハロゲン原子などの適切な脱離基である）と反応させることによって、ピロリジン環の３位での立体化学がＲまたはＳ配置にある式（Ｖ）の化合物の立体異性体を調製するのに使用できる。この反応は、一般に、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で０℃〜室温などの適切な温度で行われる。Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、反応は、一般に、アセトン水溶液などの適切な溶媒中でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを使用して０℃などの適切な温度で実施される。
【００８７】
ピロリジン環の３位での立体化学がＳまたはＲ配置にある式（ＸＩＶ）の化合物の立体異性体は、式Ｐ２−Ｈの化合物（式中、Ｐ２は、上述の通りである）と反応させることによって、ピロリジン環の３位での立体化学がＲまたはＳ配置にある式（ＶＩＩ）の化合物の立体異性体を調製するのに使用できる。この反応は、一般に、酸性条件において室温などの適切な温度で行われる。
【００８８】
上述の方法は、ピロリジン環の３位での立体化学がＲまたはＳ配置にある式（Ｉ）の化合物の立体異性体を生成するいくつかの可能な方法のうちの１つである。これらの方法は、そのすべてが、下に記載するようなカルボン酸に変換することができる炭素求核試薬とピロリジン誘導体を反応させる工程を共有することを企図している。
【００８９】
【化９】
2008516922.tif 000011
式中、Ｒ４およびｍは、上述の通りであり、Ｌ７は、ハロゲン原子や上記のＯＸで定義した脱離基などの脱離基を表し、Ｙは、保護基または上記で定義したようなＲ１を表し、ｃＮｕは、カルボン酸に変換することができる炭素求核試薬を表す。
【００９０】
上に示した工程は、一般に、９０℃などの適切な温度でＤＭＳＯなどの適切な溶媒中において、シアニド塩（例えばＫＣＮ）など、カルボン酸に変換することができる炭素求核試薬と反応させることによって実施される。
【００９１】
この反応式はＳエナンチオマーの生成を示しているが、類似した方法でＲエナンチオマーを生成できることは理解されよう。
【００９２】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、およびＲ１−Ｌ４の化合物は、文献において知られており、または類似した方法によって調製することができる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体に対して親和性を有し、そのアンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであり、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、認知障害、癲癇；神経痛、神経炎、および背痛を含めた神経障害性疼痛；骨関節炎、リウマチ性関節炎、急性炎症痛、および背痛を含めた炎症性疼痛；片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、ならびに睡眠障害（ナルコレプシー、およびパーキンソン病に関連する睡眠不足を含む）を含めた神経疾患；統合失調症（特に統合失調症の認知障害）、注意欠陥多動性障害、うつ病、不安、および依存症を含めた精神障害；ならびに肥満および消化管障害を含めた他の疾患の治療に使用できる潜在的可能性があると考えられる。
【００９４】
また、式（Ｉ）の化合物が、ヒスタミンＨ１受容体など他のヒスタミン受容体サブタイプよりもヒスタミンＨ３受容体に選択的であると予想されることも理解されよう。一般に、本発明の化合物は、Ｈ１に比しＨ３に対する選択性が少なくとも１０倍である、例えば、選択性が少なくとも１００倍であるなどの可能性がある。
【００９５】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の、上記の障害、特に、アルツハイマー病やそれに関連する神経変性障害などの疾患における認知障害の治療または予防での治療物質としての使用にも提供する。
【００９６】
本発明はさらに、罹患者に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療有効量投与することを含む、ヒトを含めた哺乳動物における上記の障害を治療または予防する方法を提供する。
【００９７】
別の態様では、本発明は、上記の障害の治療に使用する医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００９８】
治療に使用するとき、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準的な医薬組成物に配合される。こうした組成物は、標準的な手順を使用して調製することができる。
【００９９】
したがって、本発明はさらに、上記の障害の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１００】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物を、他の治療薬、例えば、アルツハイマー病の疾患修飾または対症療法として有用であると主張される医薬品と組み合わせて使用することができる。こうした他の治療薬の適切な例は、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などのコリン作動性伝達を修飾することが知られる薬剤とすることができる。この化合物をこうした他の治療薬と組み合わせて使用すると、その化合物を、いずれかの都合のよい経路で順次または同時に投与することができる。したがって、本発明は、別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療薬または薬剤と一緒に含む組合せを提供する。
【０１０２】
上述した組合せは、好都合には、医薬製剤の形で使用に供することができ、したがって、上記で定義した組合せと共に製薬上許容される担体または賦形剤を一緒に含む医薬製剤が、本発明のさらなる態様を構成する。こうした組合せの個々の成分は、別個または組み合わせた医薬製剤において順次または同時に投与され得る。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病態に有効な別の治療薬と組み合わせて使用するとき、各化合物の用量は、その化合物を単独で使用する場合とは異なる可能性がある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、混合によって、適切には周囲温度および大気圧で調製することができ、通常、経口、非経口、または直腸投与に適しており、したがって、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構成可能な散剤、注射もしくは注入可能な液剤または懸濁剤、あるいは坐剤の形態とすることができる。経口投与可能な組成物が、一般に好ましい。
【０１０５】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、単位剤形とすることができ、結合剤、増量剤、打錠用滑沢剤、崩壊剤、許容される湿潤剤など従来の賦形剤を含むことができる。こうした錠剤を、通常の薬務においてよく知られている方法に従ってコーティングすることができる。
【０１０６】
経口用液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態でもよく、あるいは使用前に水または他の適切な媒体で溶解させる乾燥品の形態でもよい。こうした液状製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体（食用油が含まれる場合もある）、防腐剤、所望により従来のフレーバリング剤または着色剤など、従来の添加剤を含むことができる。
【０１０７】
非経口投与用には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および無菌媒体を利用して、流体の単位剤形を調製する。この化合物を、使用する媒体および濃度に応じて媒体中に懸濁または溶解させることができる。溶液を調製する際、この化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤などの補助剤を、媒体に溶解させる。安定性を向上させるのに、組成物をバイアル中に充填した後に凍結させ、真空下で水分を除去することができる。非経口懸濁剤は、化合物を媒体中に溶解させる代わりに懸濁させること、滅菌が濾過によって実現され得ないことを除いて、ほぼ同じ方法で調製される。この化合物は、無菌媒体中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌され得る。有利には、化合物の均一な分布を促進させるのに、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含有させる。
【０１０８】
この組成物は、投与方法に応じて、有効材料を０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％含有することができる。上述の障害の治療に使用する化合物の用量は、障害の重さ、患者の体重、およびその他類似の因子によって通常の方法で変動するものである。しかし、一般的な指針として、適切な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には０．１〜２００ｍｇ、さらにより適切には１．０〜２００ｍｇとすることができ、こうした単位用量を、１日に１回よりも多く、例えば、１日に２または３回投与することができる。こうした治療は、数週間または数カ月にわたってもよい。
【０１０９】
以下の説明および実施例は、本発明の化合物の調製について例示するものである。Ｅｍｒｙｓ（商標）オプティマイザーマイクロ波反応器を、マイクロ波加熱で行う反応に使用した。表示がある場合、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  ＢＥ（１０ｇ）ＳＣＸカラムまたはＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２（２０ｇ）カラムを、反応の後処理に使用した。粗製混合物をカラムに加え、非極性材料をメタノールで洗い流し、メタノール中のアンモニアを用いて所望のアミンを溶出させた。さらに、表示がある場合、Ｗａｔｅｒｓから供給される精製システムを使用して、マスディレクテッド自動分取（Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ−Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、すなわちＭＤＡＰを実施した。使用するカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（１９ｍｍ×１００ｍｍ、または３０ｍｍ×１００ｍｍ）とした。使用する溶媒系は、溶媒Ａ（水＋０．１％ギ酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）を含み、溶媒Ｂは溶媒Ａにおいて５〜９９％の範囲の勾配とした。
【０１１０】
説明１
ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ１）
方法Ａ
クロロギ酸ベンジル（２７．４ｍｌ）を、（Ｒ）−３−ピロリジノール（ランカスター１９４９９から入手できる、１６ｇ）およびトリエチルアミン（２６．７ｍｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５０ｍｌ）攪拌溶液に、不活性雰囲気下０℃で１０分かけて加えた。混合物を室温に加温し、さらに２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）と０．５ＭのＨＣｌ水溶液（８０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ１）が淡オレンジ色油として得られた（３９ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４４（ＭＮａ＋）
【０１１１】
方法Ｂ
クロロギ酸ベンジル（９５％純度、９０ｍｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−３−ピロリジノール（ランカスターから入手できる、５０ｇ）およびトリエチルアミン（８４ｍｌ）のＤＣＭ（７００ｍｌ）溶液に、氷浴で冷却し攪拌しながら、アルゴン下に４０分かけて滴下添加した。混合物を室温に加温し、さらに３時間攪拌した。混合物を分液ロートに移液し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ１）が淡オレンジ色油として得られた（１２６．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４４（ＭＮａ＋）
【０１１２】
説明２
ベンジル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ２）
方法Ａ
メタンスルホニルクロリド（１５ｍｌ）を、ベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシラート（説明１、方法Ａに記載した通りに調製できる）（３９ｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）攪拌溶液に、不活性雰囲気下０℃で１０分かけて加えた。反応物を室温に加温し、さらに０．５時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍｌ）、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ２）が淡オレンジ色油として得られた（５０．７ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３２２（ＭＮａ＋）
【０１１３】
方法Ｂ
ベンジル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシラート
２バッチのベンジル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシラート（説明１、方法Ｂに記載した通りに調製できる）それぞれ６３ｇを、別々にＤＣＭ（５００ｍｌ）およびトリエチルアミン（４７．５ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を攪拌し、アルゴン下氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（２４．５ｍｌ）をそれぞれの溶液に２０分かけて滴下添加した。それぞれの反応物を室温に加温し、さらに１．５時間攪拌した。次いで両方の反応混合物を分液ロート中で合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）およびブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下に蒸発させると、表題化合物（Ｄ２）が濃オレンジ色油として得られた（１６９ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３２２（ＭＮａ＋）
【０１１４】
説明３
ベンジル（３Ｓ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ３）
方法Ａ
シアン化カリウム（２１．８ｇ）を、ベンジル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシラート（説明２、方法Ａに記載した通りに調製できる）（５０ｇ）のＤＭＳＯ（３００ｍｌ）攪拌溶液に加え、混合物を９０℃で４時間攪拌した。ＤＭＳＯを蒸発させて最少量とし、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１］により残渣を精製し、純粋な画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ３）が淡黄色油として得られた（１７．５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５３（ＭＮａ＋）
【０１１５】
方法Ｂ
２バッチのベンジル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシラート（説明２、方法Ｂに記載した通りに調製できる）それぞれ８４．５ｇを、別々にＤＭＳＯ（６５０ｍｌ）に溶解し、細かいシアン化カリウム粉（４６ｇ）をそれぞれの溶液に加えた。両方の反応物を９０℃で９時間攪拌した。次いで粗製の反応混合物を合わせ、ＤＭＳＯを真空下に蒸発させた。ブライン（６００ｍｌ）を残渣に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５×４００ｍｌ）で抽出した。次いで合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下に蒸発させた。濃度勾配（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離する、シリカ（フラッシュ７５システム）上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、純粋な画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ３）が淡黄色油として得られた（８９．４ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５３（ＭＮａ＋）
【０１１６】
説明４
（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（Ｄ４）
方法Ａ
ベンジル（３Ｓ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシラート（説明３、方法Ａに記載した通りに調製できる）（１７．５ｇ）を、濃塩酸（２００ｍｌ）および氷酢酸（４０ｍｌ）の混合物中４時間加熱還流させた。反応混合物を真空下に蒸発させ、トルエン（２×１００ｍｌ）から再度蒸発させた。残渣を水（５０ｍｌ）およびアセトン（３０ｍｌ）に溶解し、次いで炭酸ナトリウム（８．５ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９．９ｇ）を順次加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した後、アセトンを真空下に蒸発させた。残った水溶液をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、氷浴中で冷却し、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ４）が無色固体として得られた（１０．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅ）２１４（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．９１〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．４１（４Ｈ，ｍ）、１２．４８（１Ｈ，ｂｓ）
【０１１７】
方法Ｂ
ベンジル（３Ｓ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシラート（説明３、方法Ｂに記載した通りに調製できる）（８８．５ｇ）を、濃塩酸（４５０ｍｌ）および氷酢酸（１００ｍｌ）の混合物中３時間加熱還流させた。反応混合物を真空下に濃縮乾固し、残渣を水（２００ｍｌ）およびアセトン（１２０ｍｌ）に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、次いで炭酸ナトリウム（４２．８ｇ）を１０分かけて滴下添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０１ｇ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。アセトンを真空下に混合物から蒸発させ、残った水溶液をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。次いで水層を氷浴中で冷却し、２Ｍ塩酸でｐＨを（内温を１０℃未満に維持しながら）ｐＨ３〜４に合わせ、ＥｔＯＡｃ（４×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。残渣を最少量の熱ＥｔＯＡｃに溶解し、終夜結晶化させた。残渣を濾過し、乾燥させると、表題化合物（Ｄ４）が灰白色結晶性固体として得られた（５４．６ｇ）。母液を蒸発させ、残渣を熱ＥｔＯＡｃから結晶化させると、さらに４．８ｇが得られた。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅ）２１４（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．９１〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．４４（４Ｈ，ｍ）、１２．４８（１Ｈ，ｂｓ）
【０１１８】
説明５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ５）
方法Ａ
ＥＤＣ（３．２１ｇ）、ＨＯＢＴ（１．１３ｇ）および１−（１−メチルエチル）ピペラジン（チェス１２１４より入手できる、１．０７ｇ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明４、方法Ａに記載した通りに調製できる）（１．８ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）攪拌溶液に順次加え、反応混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１２０：２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭ］により精製した。きれいな画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ５）が淡黄色油として得られた（２．３７ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３４８（ＭＮａ＋）
【０１１９】
方法Ｂ
ＥＤＣｌ（３５．６ｇ）およびＨＯＢＴ（１２．６ｇ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明４、方法Ｂに記載した通りに調製できる）（２０ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）攪拌溶液に順次加えた。次いで１−（１−メチルエチル）ピペラジン（チェスより商業的に入手できる、１３．３ｍｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させて最少量とし、残渣をＥｔＯＡｃ／水（５００：１５０ｍｌ）間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ５）が淡オレンジ色油として得られた（２７．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３４８（ＭＮａ＋）
【０１２０】
方法Ｃ
ＥＤＣｌ（１７．８ｇ）、ＨＯＢＴ（６．２８ｇ）および１−（１−メチルエチル）ピペラジン（チェスより商業的に入手できる、５．９６ｇ、６．６５ｍｌ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明４、方法Ｂに記載した通りに調製できる）（１０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、続いて酢酸エチルから同時蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（６０ｍｌ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２４０ｍｌ）で再度抽出し、元の酢酸エチル層と合わせた。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮乾固すると、表題化合物（Ｄ５）が褐色油として得られた（１０．８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３２６（ＭＨ＋）
【０１２１】
説明６
１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（Ｄ６）
方法Ａ
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（説明５、方法Ａに記載した通りに調製できる）（２．３７ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下に３時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固し、飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍｌ）で残渣を塩基性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ６）が淡黄色濃厚油として得られた（１．４６ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２２６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．９２〜２．０３（３Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．９３（３Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６４（２Ｈ，ｍ）。
【０１２２】
方法Ｂ
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６０ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（説明５、方法Ｂに記載した通りに調製できる）（２７ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下に４時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１００ｍｌ）に溶解し、ＤＣＭ（４×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ６）が淡オレンジ色油として得られた（１２．９２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２２６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．９１〜２．０４（３Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．５３（４Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．９３（３Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６４（２Ｈ，ｍ）。
【０１２３】
方法Ｃ
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（説明５、方法Ｃに記載した通りに調製できる）（１０．８ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下に１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジ上に仕込み、メタノールで、続いて２Ｍアンモニア／メタノールで溶離させた。適切な画分を合わせ、濃縮乾固すると、表題化合物（Ｄ６）がオレンジ／褐色油として得られた（４．６６ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２２６（ＭＨ＋）
【０１２４】
説明７
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロブチル−ピペラジン（Ｄ７）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（５．６ｇ）およびシクロブタノン（２．１０ｇ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．３７ｇ）を１０分かけて一部ずつ加えた。次いで混合物を終夜攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（７０ｍｌ）で洗浄し、ＤＣＭ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物が油として得られた（６．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ［ＤＭＳＯ−ｄ６］：１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．６８〜１．８７（４Ｈ，ｍ）、１．９〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．２（３Ｈ，ｍ）、２．５（１Ｈ，ｍ）、２．６〜２．７８（１Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．３（４Ｈ，ｍ）。
【０１２５】
説明８
１−シクロブチル−ピペラジン二塩酸塩（Ｄ８）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロブチル−ピペラジン（説明７に記載した通りに調製できる）（６．１ｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）に溶解し、続いてジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、沈殿物を濾別し、真空乾燥器中で乾燥させると、表題化合物（Ｄ８）が白色固体として得られた（４．０５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６３〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．１２〜２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．３４〜２．３９（２Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．５６（６Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｍ）、９．７０（２Ｈ，ｂｓ）および１２．４０（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１２６】
説明９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ９）
ＥＤＣ（２．７９ｇ）、ＨＯＢＴ（０．９５６ｇ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明４に記載した通りに調製できる）（１．５２２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に加え、反応物を１０分間攪拌した。次いでトリエチルアミン（２．８８ｍｌ）を反応混合物に注射器を用いて挿入し、続いてＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解させた１−シクロブチル−ピペラジン二塩酸塩（説明８に記載した通りに調製できる）（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水５０ｍｌを反応混合物に加え、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で３回洗浄した。有機層をブライン（３０ｍｌ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）で７回洗浄した。この後、有機成分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液から溶媒を蒸発させると、表題化合物（Ｄ９）が薄褐色固体として得られた（２．８１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６０（ＭＮａ＋）
【０１２７】
説明１０
１−シクロブチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（Ｄ１０）
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシラート（説明９に記載した通りに調製できる）（２．８１ｇ）のＭｅＯＨ（７５ｍｌ）溶液に加え、混合物を終夜置いた。次いで溶媒を蒸発させると、褐色油が得られた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラム上に仕込んだ。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。アンモニア性の画分を合わせ、溶媒を蒸発させると、表題化合物（Ｄ１０）が褐色油として得られた（０．８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６１〜２．１０（９Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．３２（４Ｈ，ｍ）、２．６８〜３．２０（６Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．６５（２Ｈ，ｍ）。
【０１２８】
説明１１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［４−（１−エチルプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ１１）
ＥＤＣ（３．２１ｇ）、ＨＯＢＴ（１．１３ｇ）および１−（１−エチルプロピル）−ピペラジン（１．３１ｇ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明４に記載した通りに調製できる）（１．８ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）攪拌溶液に順次加え、反応混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１２０：２０ｍｌ）間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭ］により精製した。きれいな画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ１１）が淡黄色油として得られた（２．８０ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３７６（ＭＮａ＋）
【０１２９】
説明１２
１−（１−エチルプロピル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（Ｄ１２）
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［４−（１−エチルプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（説明１１に記載した通りに調製できる）（２．８０ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下３時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固し、飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍｌ）で残渣を塩基性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ１２）が淡黄色濃厚油として得られた（２．０ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２２〜１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．３７〜１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．２１（１Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．７８〜３．２２（６Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．５９（２Ｈ，ｍ）。
【０１３０】
説明１３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（Ｄ１３）
（ブロモメチル）シクロプロパン（３．９ｍｌ）を、炭酸カリウム（６．９ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（アルドリッチ５１，１３８−２；５．０ｇ）のアセトニトリル（７０ｍｌ）攪拌混合物に加え、混合物を５時間加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭ］により精製した。純粋な画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ１３）が淡黄色固体として得られた（３．２５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５５（ＭＨ＋）。
【０１３１】
説明１４
１−（シクロプロピルメチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ１４）
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロプロピルメチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（説明１３に記載した通りに調製できる）（３．２５ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に加え、溶液を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させると、表題化合物（Ｄ１４）がベージュ色固体として得られた（２．８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）１５５（ＭＨ＋）。
【０１３２】
説明１５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［４−（シクロプロピルメチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（Ｄ１５）
ＥＤＣ（２．６７ｇ）、ＨＯＢＴ（０．９４ｇ）および１−（シクロプロピルメチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（説明１４に記載した通りに調製できる）（１．６ｇ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明４に記載した通りに調製できる）（１．５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）攪拌溶液に順次加えた。ジイソプロピルエチルアミン（２．６７ｍｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００：１０ｍｌ）間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ１５）が淡黄色油として得られた（１．９６ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５２（ＭＨ＋）
【０１３３】
説明１６
１−（シクロプロピルメチル）−４−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルボニル］−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ１６）
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［４−（シクロプロピルメチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（説明１５に記載した通りに調製できる）（１．９６ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下終夜攪拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ（２０ｇ）上に仕込み、カートリッジをＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ１６）が淡オレンジ色油として得られた（０．７９５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０〜０．１（２Ｈ，ｍ）、０．３９〜０．４８（２Ｈ，ｍ）、０．７０〜０．８１（１Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．９６（５Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５７〜２．７６（５Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４Ｈｚ）、２．９７〜３．１３（３Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．５９（４Ｈ，ｍ）。
【０１３４】
説明１７
（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン（Ｄ１７）
（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１０ｇ）を乾燥ＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１４．５ｍｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のクロロギ酸ベンジル（１８．６６ｇ）を反応混合物に滴下添加し、次いでこれを室温で３時間攪拌した。次いでＤＣＭ層を飽和炭酸水素塩および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、ストリップさせると油が得られた。油をシリカ上に吸着させ、次いでＤＣＭ中ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの濃度勾配（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ成分は１０％の０．８８アンモニア溶液を含むメタノールから構成される）で溶離するシリカカラム（フラッシュ、サイズＥカラム）上でクロマトグラフィーにより精製した。生成物を６％のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ成分で溶離すると、表題化合物（Ｄ１７）が油として得られた（１０．１８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３５（ＭＨ＋）。
【０１３５】
説明１８
（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチルピペラジン（Ｄ１８）
炭酸カリウム（８．８ｇ）を、（３Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン（説明１７に記載した通りに調製できる）（７．５ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）溶液に加え、続いてヨウ化イソプロピル（１０．０ｍｌ）を加え、混合物を終夜加熱還流させた。次いで反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウムを濾別した。濾液をストリップさせると油が得られ、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、ストリップすると、表題化合物（Ｄ１８）が油として得られた（８．３９ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２７７（ＭＨ＋）。
【０１３６】
説明１９
（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−メチルピペラジン二塩酸塩（Ｄ１９）
（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチルピペラジン（説明１８に記載した通りに調製できる）（８．３９ｇ）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃペースト（スパチュラで山盛り４杯）で処理し、大気圧水素条件下に終夜攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発除去した。１Ｎのエーテル性ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加え、反応混合物をストリップし、濾過し、デシケーター中で乾燥させると、表題化合物（Ｄ１８）が得られた（４．５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）１４３（ＭＨ＋）。
【０１３７】
説明２０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−３−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ２０）
ＥＤＣ（１．７３ｇ）、ＨＯＢＴ（０．６０９ｇ）および（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−メチルピペラジン二塩酸塩（説明１９に記載した通りに調製できる）（０．９７８ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７３ｍｌ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明４に記載した通りに調製できる）（０．９７ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に順次加え、反応混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌した。ほとんどのＤＭＦを蒸発除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０：２０ｍｌ）間で分配した。層を分離し、有機層を水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させ、ＤＣＭ中０〜１０％２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカカラム（ＦＭ（ＩＩ）システム）上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。きれいな画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ２０）が淡黄色油として得られた（０．８６ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６２（ＭＮａ＋）
【０１３８】
説明２１
（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（Ｄ２１）
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−３−メチル−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（説明２０に記載した通りに調製できる）（０．８６ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下終夜攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）上に仕込み、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を蒸発させ、乾燥させると、表題化合物（Ｄ２１）が淡黄色油として得られた（０．５８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）、１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．９０〜２．０４（４Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．５０〜３．２９（９Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、４．１７〜４．２９（１Ｈ，ｍ）。
【０１３９】
説明２２
４−ブロモ−Ｎ−［（１−（ジメチルアミノ）エチリデン］ベンズアミド（Ｄ２２）
４−ブロモベンズアミド（５１．４８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１６５ｍｌ）中１２０℃で２時間加熱した。溶液を終夜冷却し、生成物を淡黄色針状晶として結晶化させ、これを濾取し、フィルター上をジエチルエーテルで洗浄し、真空下に４０℃で終夜乾燥させると、表題化合物（Ｄ２２）が得られた（５７．８４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ［ＤＭＳＯ−ｄ６］：２．２６（３Ｈ，ｓ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１４０】
説明２３
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ２３）
４−ブロモ−Ｎ−［（１−（ジメチルアミノ）エチリデン］ベンズアミド（説明２２に記載した通りに調製できる）（５７．８ｇ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．６ｇ）の１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３５０ｍｌ）中溶液で処理した。ジオキサン（３５０ｍｌ）および氷酢酸（４５０ｍｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で３０分間、次いで９０℃で３時間攪拌した。終夜冷却した後、結晶性生成物（無色針状晶）を濾取し、希薄酢酸水溶液および水で洗浄し、真空下に５０℃で乾燥させると、表題化合物（Ｄ２３）が得られた。濾液を濃縮すると、生成物が第２のクロップとして得られ、これは最初のものと分光学的に同一であり、これを集め、前述の通りに乾燥させた（合計４６．１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ［ＣＤＣｌ３］：２．４８（３Ｈ，ｓ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；（ＭＨ）＋＝２３９，２４１。
【０１４１】
説明２４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（Ｄ２４）
ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（アルドリッチ５１，１３８−２；１０．０ｇ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解した。シクロブタノン（７．５ｍｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．１ｇ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ２４）が透明油として得られた（１１．３ｇ）。
【０１４２】
説明２５
１−（シクロブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ２５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロブチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（説明２４に記載した通りに調製できる）（１１．３ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌し、次いでトルエン（３×５０ｍｌ）から同時蒸発させると、表題化合物（Ｄ２５）が白色固体として得られた（９．８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９５（１Ｈ，ｓ）、９．５５（１Ｈ，ｓ）、９．６４（１Ｈ，ｓ）、３．７８〜３．０８（９Ｈ，ｍ）、２．５１〜２．０７（６Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．５１（２Ｈ，ｍ）。
【０１４３】
説明２６
１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２６）
（ブロモメチル）シクロプロパン（２．８６ｍｌ）を、炭酸カリウム（７．４ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（５．０ｇ）のアセトニトリル（７０ｍｌ）攪拌混合物に加え、混合物を５時間加熱還流させた。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）に加え、溶液を室温で２．５時間攪拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させると、表題化合物（Ｄ２６）が白色固体として得られた（４．４ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）１４１（ＭＨ＋）。
【０１４４】
説明２７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ２７）
ＥＤＣ（２．６７ｇ）、ＨＯＢＴ（０．９４ｇ）および１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン二塩酸塩（１．５ｇ）（説明２６に記載した通りに調製できる）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明４に記載した通りに調製できる）（１．５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）攪拌溶液に順次加えた。ジイソプロピルエチルアミン（２．６７ｇ）を加え、反応混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００：１０ｍｌ）間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ２７）が淡黄色油として得られた（１．８３ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３３８（ＭＨ＋）
【０１４５】
説明２８
１−（シクロプロピルメチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（Ｄ２８）
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（説明２７に記載した通りに調製できる）（１．８３ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下１６時間攪拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（２０ｇ）上に仕込み、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ２８）が淡黄色濃厚油として得られた（１．１６ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０〜０．１（２Ｈ，ｍ）、０．３９〜０．４８（２Ｈ，ｍ）、０．７０〜０．８１（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．４２（４Ｈ，ｍ）、２．６９〜３．１１（５Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．５７（４Ｈ，ｍ）。
【０１４６】
説明２９
（Ｒ，Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ２９）
乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（６．６ｇ）を、ＥＤＣ（１２．１７ｇ）およびＨＯＢＴ（４．１７ｇ）で処理した。次いで反応混合物を室温で２０分間攪拌した。１−（シクロブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（説明２５に記載した通りに調製できる）（６．６６ｇ）を攪拌溶液に加え、続いてトリエチルアミン（１２．８ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮すると、褐色油が得られた（８．８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５２（ＭＨ＋）。
【０１４７】
説明３０
（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（３−ピロリジニルカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ３０）
方法Ａ
乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシラート（説明２９に記載した通りに調製できる）（１．７ｇ）を、４ＮジオキサンＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固すると、褐色油（１．７ｇ）が得られ、これを水（５ｍｌ）に溶解し、過剰の固体Ｋ２ＣＯ３で処理して遊離塩基を遊離させ、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮すると、表題化合物（Ｄ３０）が油状残渣として得られた（１．０８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５２（ＭＨ＋）。
【０１４８】
方法Ｂ
（Ｒ，Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシラート（説明２９に記載した通りに調製できる）（８．８ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液を、４ＮジオキサンＨＣｌ（４０ｍｌ）で処理し、次いで室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させると、褐色ゴム状物が得られ、これをＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に溶解し、３つのアリコートに分割した。それぞれのアリコート（２０ｍｌ）をＳＣＸカラム５０ｇ上に注ぎ入れ、これをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで２ＮのＭｅＯＨアンモニア溶液（４０ｍｌ）で溶離した。アンモニア溶液を合わせ、濃縮乾固すると、表題化合物（Ｄ３０）が得られた（５．５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）（２５２）（ＭＨ＋）。
【０１４９】
説明３１
５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ３１）
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０．０９ｇ）を塩化チオニル（１００ｍｌ）中４時間加熱還流させ、次いで冷却した。混合物を真空下に蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２×）で再度蒸発させると、酸クロリドが薄褐色油として得られた。これを、激しく攪拌した氷冷濃アンモニア水溶液（１００ｍｌ）に滴下添加し、沈殿した生成物を濾取し、水でフィルター上を洗浄し、真空下に４０℃で乾燥させると、４−ブロモ−３−フルオロベンズアミドが白色固体として得られた（９．１３ｇ）。この物質およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２７ｍｌ）を１２０℃で２時間一緒に加熱した。反応物を室温に冷却し、液体を真空下に蒸発させると、褐色ゴム状物が得られ、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、アシルアミジン中間体がゴム状物として得られ、これを真空下に終夜固化した（１２．３ｇ）。この中間体を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１６ｇ）の１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７４．２ｍｌ）、ジオキサン（７５ｍｌ）および氷酢酸（９５ｍｌ）中の溶液で処理した。最初に反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで９０℃で３時間加熱した。冷却して最初の結晶を濾別し、真空下に５０℃で乾燥させると、表題化合物（Ｄ３１）が得られた（５．５ｇ）。濾液から第２の結晶が得られた（２．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５７および２５９（ＭＨ＋）。
【０１５０】
説明３２
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ３２）
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５．２７ｇ）を塩化チオニル（５０ｍｌ）中４時間加熱還流させ、次いで冷却した。混合物を真空下に蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２回）で再度蒸発させると、酸クロリドが薄褐色油として得られた。これを、激しく攪拌した氷冷濃アンモニア水溶液（５０ｍｌ）に滴下添加し、添加が完了した時点で混合物を５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、４−ブロモ−２−フルオロベンズアミドが白色固体として得られた（４．７２ｇ）。この物質およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１７ｍｌ）を１２０℃で２時間一緒に加熱した。反応物を室温に冷却し、液体を真空下に蒸発させると、褐色ゴム状物が得られ、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させてゴム状物とした。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、アシルアミジン中間体がゴム状物として得られ、これを真空下に固化した（４．１５ｇ）。１ＮのＮａＯＨ溶液（２３．５ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３２ｇ）を加え、続いてジオキサン（２３．５ｍｌ）、次いでＡｃＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで９０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。固体のＮａＨＣＯ３を加えることによりｐＨを〜９に合わせ、沈殿した生成物を濾取し、水でフィルター上を洗浄し、真空下に４０℃で乾燥させると、表題化合物（Ｄ３２）が灰色がかった褐色固体として得られた（２．８２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５７および２５９（ＭＨ＋）。
【０１５１】
説明３３
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルエチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（Ｄ３３）
方法Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（アルドリッチ５１，１３８−２から入手できる；１０．０ｇ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解した。アセトン（７．３３ｍｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．０ｇ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（２×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ３３）が透明油として得られた（１１．０ｇ）。
【０１５２】
方法Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（アルドリッチ５１，１３８−２から入手できる；２５．０６ｇ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に溶解した。無水炭酸カリウム（３４．５ｇ）および２−ヨードプロパン（６３ｇ、３７ｍｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流させた。冷却した混合物を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残った油をジエチルエーテルに溶解し、水、チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ３３）が薄褐色油として得られた（２９．８ｇ）。
【０１５３】
説明３４
１−（１−メチルエチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ３４）
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルエチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（説明３３に記載した通りに調製できる）（１１．０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで蒸発させると、表題化合物（Ｄ３４）が白色固体として得られた（９．６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１１．３５（１Ｈ，ｓ）、１０．２２（１Ｈ，ｓ）、９．７２（１Ｈ，ｓ）、４．１５〜３．５２（９Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．４０（２Ｈ，ｍ）、１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ）。
【０１５４】
説明３５
（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（１−メチルエチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ３５）
ＥＤＣ（３．５７ｇ）、ＨＯＡＴ（０．１ｇ）および１−（１−メチルエチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（説明３４に記載した通りに調製できる）（２．０ｇ）を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（２．０ｇ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）攪拌溶液に順次加えた。ジイソプロピルエチルアミン（４．０６ｍｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下室温で３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭ］により精製した。純粋な画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ３５）が白色固体として得られた（１．５５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６２（ＭＮａ＋）
【０１５５】
説明３６
（Ｒ，Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−４−（３−ピロリジニルカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ３６）
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を、（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［４−（１−メチルエチル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（説明３５に記載した通りに調製できる）（１．５２ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下２時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍｌ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ３６）が無色油として得られた（０．７８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７７〜２．０５（４Ｈ，ｍ）、２．５２〜３．１２（１１Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．６２（４Ｈ，ｍ）。
【０１５６】
説明３７
（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（Ｄ３７）
説明１から４に記載した方法と類似の方法を用いて、（Ｓ）−３−ピロリジノール（ランカスター１９４９８）から表題化合物（Ｄ３７）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅ）２１４（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．９１〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．４１（４Ｈ，ｍ）、１２．４８（１Ｈ，ｂｓ）。
【０１５７】
説明３８
１−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
説明５および６に記載した方法と類似の方法を用いて、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明３７に記載した通りに調製できる）および１−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（説明２５に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｄ３８）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５２（ＭＨ＋）。
【０１５８】
説明３９
（３Ｓ）−１，１−ジメチルエチル３−｛［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ３９）
方法Ａ
ＥＤＣ（４．５ｇ）、ＨＯＢＴ（１．６ｇ）および１−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（説明３４に記載した通りに調製できる）（２．５ｇ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明４に記載した通りに調製できる）（２．５ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）攪拌溶液に順次加えた。ジイソプロピルエチルアミン（４．４５ｍｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下室温で２時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００：５０ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭ］により精製した。きれいな画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ３９）が淡黄色油として得られた（２．２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６２（ＭＮａ＋）。
【０１５９】
方法Ｂ
１−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（説明３４に記載した通りに調製できる）（１５ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６．８ｍｌ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明４に記載した通りに調製できる）（１５ｇ）、ＥＤＣ（２６．７ｇ）およびＨＯＢＴ（９．４ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）混合物に順次加え、反応物を１６時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００：１５０ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×３５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ３９）がオレンジ色油として得られた（２１．５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６２（ＭＮａ＋）。
【０１６０】
説明４０
１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｄ４０）
方法Ａ
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を、（３Ｓ）−１，１−ジメチルエチル３−｛［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（説明３９に記載した通りに調製できる）（２．２ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、３つのアリコートに分割した。それぞれのアリコートをＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、これをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で、続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ４０）が淡オレンジ色油として得られた（１．３３ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４０（ＭＨ＋）。
【０１６１】
方法Ｂ
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６０ｍｌ）を、（３Ｓ）−１，１−ジメチルエチル３−｛［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジンカルボキシラート（説明３９に記載した通りに調製できる）（２１．５ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／飽和炭酸カリウム溶液（４００：１００ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（５×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ４０）がオレンジ色油として得られた（９．９７ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４０（ＭＨ＋）。
【０１６２】
説明４１
１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（Ｄ４１）
説明５および６に記載した方法と類似の方法を用いて、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明３７に記載した通りに調製できる）および１−（１−メチルエチル）ピペラジン（チェス１２１４から入手できる）から、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２２６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）、１．９２〜２．０３（３Ｈ，ｍ）、２．４７〜２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．９３（３Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６４（２Ｈ，ｍ）。
【０１６３】
説明４２
１−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（Ｄ４２）
説明９および１０に記載した方法と類似の方法を用いて、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジンカルボン酸（説明３７に記載した通りに調製できる）および１−シクロブチルピペラジン二塩酸塩（説明８に記載した通りに調製できる）から、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６１〜２．１０（９Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．３２（４Ｈ，ｍ）、２．６８〜３．２０（６Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．６５（２Ｈ，ｍ）。
【０１６４】
説明４３
４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１，３−オキサゾール（Ｄ４３）
方法Ａ
４−ブロモフェナシルブロミド（２１．３ｇ）およびアセトアミド（１１．３１ｇ）を、アルゴン下油浴中１３０℃で一緒に加熱した。２．５時間後、反応混合物を冷却し、水とジエチルエーテルとの間で分配した。有機相をＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、褐色固体が得られ、これをヘキサンから再結晶し、真空乾燥器中６０℃で終夜乾燥させると、表題化合物（Ｄ４３）がオレンジ色固体として得られた（４．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３８および２４０（ＭＨ＋）。
【０１６５】
方法Ｂ
４−ブロモフェナシルブロミド（１２．７ｇ）およびアセトニトリル（６．８ｇ）のＮＭＰ（４０ｍｌ）溶液を２．５時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、エーテル３００ｍｌで希釈し、１ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）、２ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残渣をヘキサンから再結晶するとオレンジ色固体が得られ、ペンタン中０〜３５％酢酸エチルの濃度勾配で溶離するシリカクロマトグラフィー（ＦＭ（ＩＩ）システム、１００ｇ）によりこれをさらに精製した。きれいな画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ４３）が淡黄色固体として得られた（４．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３８および２４０（ＭＨ＋）。
【０１６６】
説明４４
４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドアミド（Ｄ４４）
４−ブロモフェニルカルボニトリル（１０．２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．８ｇ）およびトリエチルアミン（１１．３ｇ）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解し、反応混合物を３時間加熱還流させ、その後蒸発させると、所望のアミドキシムの白色沈殿物が得られ、これを濾過し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ４４）の第２のクロップが得られた（合わせた収率＝１１．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２１５および２１７（ＭＨ＋）。
【０１６７】
説明４５
３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ４５）
４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドアミド（Ｄ４４）を無水酢酸に懸濁させ、１００℃に４時間、次いで１２０℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させて褐色固体を得た。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて黄色固体を得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの１０〜１００％濃度勾配）により精製すると、表題化合物（Ｄ４５）が白色固体として得られた（６．２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３９および２４１（ＭＨ＋）。
【０１６８】
説明４６
５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１，３−オキサゾール（Ｄ４６）
トリフルオロメタンスルホン酸（６．６ｍｌ）を、ヨウ化ベンゼン二酢酸塩（１２．２ｇ）およびＭｅＣＮ（２００ｍｌ）を含むフラスコに室温で加えた。２５分後、４’−ブロモアセトフェノン（５ｇ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を６時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）との間で分配した。有機相を飽和ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させてオレンジ色固体を得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（Ｄ４６）が淡黄色固体として得られた（３．５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３８および２４０（ＭＨ＋）。
【０１６９】
説明４７
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｄ４７）
フッ化カリウム（１．７７ｇ）およびヨウ化銅（５．７９ｇ）の混合物を攪拌し、真空（〜１ｍｍ）下ヒートガンを用いて２０分間共に加熱した。冷却後、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２０ｍｌ）を加え、続いて（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．１ｍｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（６．５ｇ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで褐色溶液を６Ｎアンモニア溶液中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチルに抽出し、抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。シリカゲル（ペンタン中２０〜５０％ジクロロメタンで溶離）上でクロマトグラフィーを行うと、表題化合物（Ｄ４７）が白色固体として得られた（２．４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９７（２Ｈ，ｓ）。
【０１７０】
説明４８
５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ４８）
Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド（２．５８ｇ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．４４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を室温で１０分間、続いて５０℃で５０分間攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ安息香酸メチル（５ｇ）を加え、混合物を１時間加熱還流させた。反応物を冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。固体残渣をヘキサンから再結晶すると、表題化合物（Ｄ４８）が白色針状晶として得られた（３．０８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３９、２４１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４７（３Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）および８．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０１７１】
説明４９
５−（４−ブロモフェニル）−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ４９）
プロピオニトリル（７．７ｇ）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液、４．３ｍｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中１８．５時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、ＤＣＭ（２５ｍｌ）に抽出した。有機相を飽和ブライン（５０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗製の混合物を分析すると、およそ３０％の転化率を示した。さらにヒドロキシルアミン（１０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）を加え、反応混合物を９０℃でさらに７時間加熱した。冷却し、前述のようにＤＣＭ（２５ｍｌ）に抽出した後、有機相を飽和ブライン（５０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）で再度洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、粗製のアミドオキシムが油として得られた。これを、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−ブロモ安息香酸（２．２ｇ）、ＥＤＣ（２．２ｇ）およびＨＯＢｔ（１．４７ｇ）と合わせ、ヒューニッヒ塩基（７ｍｌ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌した。次いで反応混合物を２つのアリコートに分割し、これをそれぞれマイクロ波反応器中１８０℃で２０分間加熱した。２つの粗製混合物を合わせ、ＤＭＦを蒸発させた。粗製のオキサジアゾールをフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン］により精製した。きれいな画分を蒸発させると、表題化合物（Ｄ４９）が黄色固体として得られた（１．５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５３／２５５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）および７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１７２】
説明５０
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ５０）
５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（１５ｇ）を、濃塩酸（２００ｍｌ）中６時間加熱還流させた。氷浴中冷却すると、生成物が白色針状晶として結晶化し、これを濾過し、氷水で洗浄し、真空下乾燥器中乾燥させると、表題化合物（Ｄ５０）が得られた（１１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２０２および２０４（ＭＨ＋）。
【０１７３】
説明５１
５−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（Ｄ５１）
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（説明５０に記載した通りに調製できる；４．５ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（３．９７ｇ）を還流温度で９０分間加熱し、続いてアセトアミドオキシム（４．９５ｇ）を加えた。反応混合物を終夜で還流し続けた。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、２ＭのＮａＯＨ（２回）、水（２回）、続いてブライン（２回）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮すると、淡黄色固体が得られ、これを熱エタノールとメタノールの混合物から再結晶すると、表題化合物（Ｄ５１）が無色結晶として得られた（４．４ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４０および２４２（ＭＨ＋）。
【０１７４】
説明５２
Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−２，４−ジフルオロベンズアミド（Ｄ５２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（８２ｍｌ）中の２，４−ジフルオロベンズアミド（１９．９８ｇ）を１２０℃で２時間加熱し、終夜で冷却した。粗製の反応混合物を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発（ストリップ）させて油を得た。残渣をシリカ（１００ｇ）上に吸着させ、ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカクロマトグラフィー（サイズＥカラム上）により精製した。純粋な画分を合わせ、ストリップすると、表題化合物（Ｄ５２）が得られた（２４ｇ）。ＬＣＭＳ（＋ｖｅ）エレクトロスプレー２２７（ＭＨ＋）。
【０１７５】
説明５３
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５３）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．９ｇ）および１ＮのＮａＯＨ（１４０ｍｌ）の攪拌混合物に、Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−２，４−ジフルオロベンズアミド（説明５２に記載した通りに調製できる；２３ｇ）、酢酸（１７０ｍｌ）およびジオキサン（１４０ｍｌ）を順次加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで３時間加熱還流させた。冷却後、粗製の反応混合物を水（１リットル）中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に合わせた。混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を濾過し、濾液を濃縮乾固すると、表題化合物が薄褐色固体として得られた（１１．２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）１９７（ＭＨ＋）。
【０１７６】
説明５４
４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ヨードベンゼンおよび４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ブロモベンゼン（Ｄ５４）
４−メチルイミダゾール（１．６４２ｇ）、４−ブロモヨードベンゼン（５．６５８ｇ）、炭酸セシウム（１３．７０ｇ）、ヨウ化銅（０．１９２ｇ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．５７９ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合物を、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、６９巻、５５７８頁）に従い、Ｂｕｃｈｉミニクレーブ（２５ｍｌ）に加えた。反応剤を穏やかなアルゴン気流下に加えた。次いで管を密封し、混合物を１１０℃で１８〜２０時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた抽出物を水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、薄褐色半固体が得られた。ヘキサン中０〜８０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２を通してこれを濾過した。得られた薄褐色固体をヘキサン／トルエンから再結晶した。薄黄色針状晶として得られた生成物（２．０８６ｇ）は、分光学的データより証明されているように、４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ヨードベンゼンと４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ブロモベンゼンの混合物（Ｄ５４）から構成されていた。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：２．３０（３Ｈ，ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ヨード化合物）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ブロモ化合物）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ブロモ化合物）、７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ヨード化合物）；ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）（ＭＨ＋）２３７／２３９（Ｒｔ＝１．４７分，３４％，ブロモ化合物）、２８５（Ｒｔ＝１．５７分，６６％，ヨード化合物）
【０１７７】
説明５５
５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５５）
アセトアミドオキシム（２８．０ｇ、初期には部分的のみ溶解している）およびトリエチルアミン（４２．１ｇ）のＴＨＦ（９５０ｍＬ）氷冷攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下４−フルオロベンゾイルクロリド（６０．０ｇ）のＴＨＦ（３５０ｍｌ）溶液を５６分かけて滴下添加した。次いで冷却浴を除去し、得られたスラリー液を５７分間攪拌した。ＤＢＵ（１１５．１ｇ）を滴下ロートから極めて素早く加え、次いでこれをＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄した。攪拌混合物を６３℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。固体沈殿物を濾別し、ＴＨＦでフィルター上を洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を真空下に濃縮し、得られた物質を２ＭのＨＣｌ（１．０リットル）とＥｔ２Ｏ（０．５リットル）との間で分配した。層を分離し、水性酸性層をジエチルエーテル（０．５リットル）で２回再度抽出した。合わせたエーテル性抽出物を水（０．５リットル）、飽和ＮａＨＣＯ３、水（０．５リットル）およびブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、白色固体が得られた（５１．７ｇ）。これを、同一量の出発物（粗製重量５６ｇ）から同様に調製した他のバッチと合わせ、合わせたバッチを水／氷酢酸の５０：５０混合物（７００ｍｌ）から再結晶すると、表題生成物（Ｄ５５）が白色針状晶として得られ、これを濾取し、５０：５０水／氷酢酸（２２０ｍｌ）でフィルター上を洗浄し、真空下に３９℃でＫＯＨペレットを用いて４８時間乾燥させると、乾燥生成物（Ｄ５５）が得られた（８１．６５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．４７（３Ｈ，ｓ）、７．２２（２Ｈ，ｍ）、８．１３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）１７９（ＭＨ＋）。
【０１７８】
説明５６
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（４−エチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ５６）
ＥＤＣ（０．６９６ｇ）、ＨＯＢＴ（０．２３ｇ）、１−エチルピペラジン（０．２ｇ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を、（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジンカルボン酸（０．３８ｇ）（説明４に記載した通りに調製できる）のＤＭＦ（２０ｍｌ）攪拌溶液に順次加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（８×３０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させると、表題化合物（Ｄ５６）が油として得られた（０．１１ｇ）。
【０１７９】
説明５７
１−エチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（Ｄ５７）
ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）を、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（４−エチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−ピロリジンカルボキシラート（Ｄ５６に記載した通りに調製できる）（０．１１ｇ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜置いた。溶媒を除去すると油が得られ、これを水（３ｍｌ）および固体の炭酸カリウムで塩基性化した。次いで得られた油をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮すると、表題化合物（Ｄ５７）が油として得られた（５２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．３３〜１．５５（３Ｈ，ｔ）、２．０〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．９７〜３．２７（４Ｈ，ｍ）、３．３〜３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．７８（５Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．７５（１Ｈ，ｍ）
（実施例１）
【０１８０】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ１）
【０１８１】
【化１０】
2008516922.tif 000012
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣｏｔｔｅｔおよびＳｃｈｌｏｓｓｅｒのＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、３２７頁に記載された通りに調製できる）（０．２４２ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７ｇ）のＤＭＥ攪拌溶液に、アルゴン下室温で加えた。リン酸カリウム（０．３７７ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（ＤＭＥ中０．２ｇ）を、ＤＭＥの全容量が５ｍｌになるように順次加え、混合物をアルゴン下７５℃に４時間加熱した。次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させ、残渣を０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭで溶離するシリカクロマトグラフィーカラムで精製した。純粋な画分をＥｔＯＡｃから結晶化すると、表題化合物（Ｅ１）が淡黄色結晶として得られた（０．１０９ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３７１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２３〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．７８（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．６８（９Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
（実施例２）
【０１８２】
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｅ２）
【０１８３】
【化１１】
2008516922.tif 000013
４−ブロモアセトフェノン（０．２１３ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７ｇ）のＤＭＥ攪拌溶液に、アルゴン下室温で加えた。リン酸カリウム（０．３７７ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（ＤＭＥ中０．２ｇ）を、ＤＭＥの全容量が５ｍｌになるように順次加え、混合物をアルゴン下７５℃に４時間加熱した。次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させ、残渣を０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭで溶離するシリカクロマトグラフィーカラム（ＦＭ（ＩＩ）システム）で精製した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、酢酸エチルから結晶化すると、表題化合物（Ｅ２）が淡黄色結晶として得られた（０．１０９ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３４４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２１〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７６（１Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．６８（９Ｈ，ｍ）、６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例３）
【０１８４】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３）
【０１８５】
【化１２】
2008516922.tif 000014
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明２３に記載した通りに調製できる）（０．２５５ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７ｇ）のＤＭＥ（４ｍｌ）攪拌溶液に、アルゴン下室温で加えた。リン酸カリウム（０．３７７ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（１ｍｌのＤＭＥ中０．２ｇ）を順次加え、混合物を７５℃に４時間加熱した。次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭ］により精製した。純粋な画分を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、表題化合物（Ｅ３）が白色固体として得られた（０．０８５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２１〜２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．６８（９Ｈ，ｍ）、６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
実施例３Ａ
【０１８６】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン塩酸塩（Ｅ３Ａ）
【０１８７】
【化１３】
2008516922.tif 000015
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明２３に記載した通りに調製できる）（１．５５ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２４ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．１６ｇ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）攪拌溶液に、アルゴン下室温で加えた。リン酸カリウム（２．３ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（１０ｍｌのＤＭＥ中１．２２ｇ）を順次加え、混合物を７５℃に加熱した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２４ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．１６ｇ）の一部をさらに、加熱１．５時間後および４．５時間後の両方で反応物に加えた。１６時間後、混合物を冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、濃度勾配溶離：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０〜５％の２Ｍアンモニア］により精製した。純粋な画分を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。次いで遊離塩基を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（４ｍｌ）を加えた。溶媒を除去し、残渣をアセトン（３回）から再度蒸発させた。次いで残渣を最小量の熱エタノールに溶解し、熱溶液を素早く濾過した。生成物を溶液から結晶化し、濾別し、冷エタノールで洗浄した。次いで生成物を同じ手順に従って熱エタノールから再結晶すると、表題化合物（Ｅ３Ａ）が無色結晶性固体として得られた。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１０〜２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．０５〜３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．６７（９Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）および１０．７５（１Ｈ，ｂｓ）。鏡像異性体過剰率＝９９．８％（キラルセルＯＪ（２５０×４．６ｍｍ、１０ミクロンの粒径）；ヘプタン：エタノール５０：５０容量／容量；１ｍｌ／分で２５分間の定組成）。主成分の保持時間＝１９．４分、副成分＝１２．０分。
（実施例４）
【０１８８】
（２Ｓ）−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ４）
【０１８９】
【化１４】
2008516922.tif 000016
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣｏｔｔｅｔおよびＳｃｈｌｏｓｓｅｒのＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、３２７頁に記載された通りに調製できる）（０．１７１ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７ｇ）のＤＭＥ攪拌溶液に、アルゴン下室温で加えた。リン酸カリウム（０．２６７ｇ）および（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明２１に記載した通りに調製できる）（ＤＭＥ中０．１５ｇ）を、ＤＭＥの全容量が４ｍｌになるように順次加え、混合物をアルゴン下７５℃に４時間加熱した。次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させ、残渣を０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭで溶離するシリカクロマトグラフィーカラム（ＦＭ（ＩＩ）システム）で精製した。残渣をエーテルで摩砕し、乾燥させると、表題化合物（Ｅ４）が白色固体として得られた（０．０３５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ）、１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２２〜２．３６（３Ｈ，ｍ）、２．５４〜３．０８（３Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．８１（８Ｈ，ｍ）、４．２１〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
（実施例５）
【０１９０】
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｅ５）
【０１９１】
【化１５】
2008516922.tif 000017
方法Ａ
４−ブロモアセトフェノン（０．１５１ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７ｇ）のＤＭＥ攪拌溶液に、アルゴン下室温で加えた。リン酸カリウム（０．２６７ｇ）および（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明２１に記載した通りに調製できる）（ＤＭＥ中０．１５ｇ）を、ＤＭＥの全容量が４ｍｌになるように順次加え、混合物をアルゴン下７５℃に４時間加熱した。次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させ、残渣を０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭで溶離するシリカクロマトグラフィーカラム（ＦＭ（ＩＩ）システム）で精製した。純粋な画分をエーテルで摩砕し、乾燥させると、表題化合物（Ｅ５）が淡黄色固体として得られた（０．０５５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ）、１．０８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ）、１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２１〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、２．５２〜３．０８（３Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．８１（８Ｈ，ｍ）、４．２２〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１９２】
方法Ｂ
４−ブロモアセトフェノン（０．１６７ｇ）をＤＭＥ（２ｍｌ）に溶解した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７２ｇ）を加え、混合物を簡単に攪拌した後、ＤＭＥ（２ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明２１に記載した通りに調製できる）（０．２ｇ）を加えた。次いでリン酸カリウム（０．３６５ｇ）を加え、反応物をアルゴン下８０℃に６時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈した。溶液をＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を集め、ストリップさせた。残渣を２つに分割し、２本の１２Ｍシリカカラム上で精製した。２０カラム容量で酢酸エチル中０〜５０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するバイオテージＳＰ１上にてカラムを行った。純粋な画分を合わせ、蒸発させた。得られた固体をＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、エーテル性ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。溶媒を吹き飛ばすと、表題生成物（Ｅ５）（０．０１８ｇ）が薄褐色固体として得られた。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ）、１．０８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ）、１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２１〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、２．５２〜３．０８（３Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．８１（８Ｈ，ｍ）、４．２２〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例５Ａ）
【０１９３】
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン塩酸塩（Ｅ５Ａ）
【０１９４】
【化１６】
2008516922.tif 000018
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７２ｇ）を、４−ブロモアセトフェノン（０．１６７ｇ）のＤＭＥ（２ｍｌ）攪拌溶液にアルゴン下で加え、続いてＤＭＥ（２ｍｌ）中の（２Ｓ）−１（１−メチルエチル）−２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明２１に記載した通りに調製できる）（０．２ｇ）およびリン酸カリウム（０．３６５ｇ）を順次加えた。反応混合物を８０℃に６時間加熱した。冷却後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させると粗製の生成物（０．２９５ｇ）が得られ、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発させると、遊離塩基が得られ、これを乾燥ＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、１Ｎエーテル性ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させると、表題化合物（Ｅ５Ａ）が薄褐色固体として得られた（１８ｍｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．２５（３Ｈ，ｍ）、１．３７〜１．５９（６Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．５（４Ｈ，ｍ）、２．８８〜３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．７１（８Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、４．３３〜４．４３（１Ｈ，ｍ）、４．６１〜４．８（１Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例６）
【０１９５】
（２Ｓ）−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ６）
【０１９６】
【化１７】
2008516922.tif 000019
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明２３に記載した通りに調製できる）および（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明２１に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ６）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．６Ｈｚ）、１．０８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．４Ｈｚ）、１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２３〜２．３８（３Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．５２〜３．０８（３Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．８１（８Ｈ，ｍ）、４．２２〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（実施例６Ａ）
【０１９７】
（２Ｓ）−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン塩酸塩（Ｅ６Ａ）
【０１９８】
【化１８】
2008516922.tif 000020
５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明５５に記載した通りに調製できる）（０．１５８ｇ）および炭酸カリウム（０．２０４ｇ）を、（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明２１に記載した通りに調製できる）（０．１７７ｇ）のＤＭＳＯ（４ｍｌ）混合物に加え、混合物をアルゴン下１３０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を蒸発させ、残渣を大量自動精製により精製した。精製した生成物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを加えることにより塩酸塩に変換した。溶媒を蒸発させ、残渣を最小量の熱エタノールから結晶化すると、表題化合物（６Ａ）が白色結晶性固体として得られた（０．０４ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．３５（６Ｈ，ｂｓ）、２．０６〜２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．８５〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．７１（７Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１０．０５（１Ｈ，ｂｓ）。
（実施例７）
【０１９９】
１−（１−エチルプロピル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ７）
【０２００】
【化１９】
2008516922.tif 000021
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣｏｔｔｅｔおよびＳｃｈｌｏｓｓｅｒのＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、３２７頁に記載された通りに調製できる）および１−（１−エチルプロピル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明１２に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ７）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６）、１．２５〜１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５１（２Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．６８（９Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
（実施例８）
【０２０１】
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−エチルプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｅ８）
【０２０２】
【化２０】
2008516922.tif 000022
４−ブロモアセトフォン（０．２１３ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７ｇ）のＤＭＥ攪拌溶液に、アルゴン下室温で加えた。リン酸カリウム（０．３３５ｇ）および１−（１−エチルプロピル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明１２に記載した通りに調製できる）（ＤＭＥ中０．２ｇ）を、ＤＭＥの全容量が５ｍｌになるように順次加え、混合物をアルゴン下７５℃に４時間加熱した。次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させ、残渣を０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭで溶離するシリカクロマトグラフィーカラム（ＦＭ（ＩＩ）システム）で精製した。残渣を酢酸エチルから沈殿させると、表題化合物（Ｅ８）（０．０８ｇ）が淡黄色粉体として得られた。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３７２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２８〜１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．５１（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、２．５１〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．６６（９Ｈ，ｍ）、６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
（実施例９）
【０２０３】
１−（１−エチルプロピル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ９）
【０２０４】
【化２１】
2008516922.tif 000023
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明２３に記載した通りに調製できる）および１−（１−エチルプロピル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明１２に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ９）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４１２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３０〜１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．４１〜１．４９（２Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．３９（３Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．５８（４Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．６６（９Ｈ，ｍ）、６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例１０）
【０２０５】
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（シクロプロピルメチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｅ１０）
【０２０６】
【化２２】
2008516922.tif 000024
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、４−ブロモアセトフェノンおよび１−（シクロプロピルメチル）−４−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルボニル］−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明１６に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ１０）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３７０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０５〜０．１２（２Ｈ，ｍ）、０．４６〜０．５２（２Ｈ，ｍ）、０．８０〜０．９１（１Ｈ，ｍ）、１．８８〜２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．４２（４Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、２．６９〜２．８５（４Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．４６（２Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．７１（７Ｈ，ｍ）、６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例１１）
【０２０７】
１−（シクロプロピルメチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｅ１１）
【０２０８】
【化２３】
2008516922.tif 000025
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明２３に記載した通りに調製できる）および１−（シクロプロピルメチル）−４−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルボニル］−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明１６に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ１１）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４１０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０７〜０．１２（２Ｈ，ｍ）、０．４９〜０．５４（２Ｈ，ｍ）、０．８２〜０．９１（１Ｈ，ｍ）、１．８８〜２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．４２（４Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．８６（４Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．７２（７Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例１２）
【０２０９】
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ１２）
【０２１０】
【化２４】
2008516922.tif 000026
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｆ．ＣｏｔｔｅｔおよびＭ．ＳｃｈｌｏｓｓｅｒのＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、３２７頁に記載された通りに調製できる）および１−シクロブチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明１０に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ１２）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６８〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．３９（６Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．６８（９Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
（実施例１３）
【０２１１】
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ１３）
【０２１２】
【化２５】
2008516922.tif 000027
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明２３に記載した通りに調製できる）および１−シクロブチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明１０に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ１３）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６９〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．４２（６Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、２．７３（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．６７（９Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例１４）
【０２１３】
１−（シクロプロピルメチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ１４）
【０２１４】
【化２６】
2008516922.tif 000028
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣｏｔｔｅｔおよびＳｃｈｌｏｓｓｅｒのＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、３２７頁に記載された通りに調製できる）および１−（シクロプロピルメチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明２８に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ１４）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０５〜０．１２（２Ｈ，ｍ）、０．５１〜０．５７（２Ｈ，ｍ）、０．８０〜０．９１（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．３９（４Ｈ，ｍ）、２．５１〜２．５９（４Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．７５（９Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
（実施例１５）
【０２１５】
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｅ１５）
【０２１６】
【化２７】
2008516922.tif 000029
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、４−ブロモアセトフェノンおよび１−（シクロプロピルメチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明２８に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ１５）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０５〜０．１２（２Ｈ，ｍ）、０．５１〜０．５７（２Ｈ，ｍ）、０．８０〜０．９１（１Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．３９（４Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、２．５１〜２．５９（４Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．７１（９Ｈ，ｍ）、６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例１６）
【０２１７】
１−（シクロプロピルメチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ１６）
【０２１８】
【化２８】
2008516922.tif 000030
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明２３に記載した通りに調製できる）および１−（シクロプロピルメチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明２８に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ１６）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０５〜０．１２（２Ｈ，ｍ）、０．５１〜０．５７（２Ｈ，ｍ）、０．８０〜０．９１（１Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．５２〜２．５９（４Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．７１（９Ｈ，ｍ）、６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例１７）
【０２１９】
（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｅ１７）
【０２２０】
【化２９】
2008516922.tif 000031
乾燥し脱ガスしたジオキサン（４０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣｏｔｔｅｔおよびＳｃｈｌｏｓｓｅｒのＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、３２７頁に記載された通りに調製できる）（０．９５ｇ）を、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．６４ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．７１ｇ）で処理し、室温で２０分間攪拌し、続いてジオキサン（１０ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（３−ピロリジニルカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明３０に記載した通りに調製できる）（１．０８ｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．８１ｇ）を加えた。反応混合物を９５℃で２時間加熱し、次いで冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）で希釈した。この溶液をＳＣＸカラム上に注ぎ入れ、これをＭｅＯＨ（４０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｅＯＨ中アンモニア（２Ｎ、３０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これをクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８０アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭで溶離］によりさらに精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮すると、表題化合物（Ｅ１７）が褐色油として得られた（０．３５０ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９７（ＭＨ＋）。２つのエナンチオマー：保持時間＝５．３分；６．６分［キラルセルＯＪカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、１０ミクロンの粒径）；ヘキサン：エタノール６０：４０容量／容量；１ｍｌ／分で１０分間定組成）。
（実施例１７Ａおよび実施例１７Ｂ）
【０２２１】
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ１７Ａ）および１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ１７Ｂ）
（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（実施例１７に記載した通りに調製できる）（０．３５ｇ）を、キラルＨＰＬＣ［固定相：キラルセルＯＪカラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ  ｉ．ｄ．；２０ミクロンの粒径）；移動相：ヘキサン画分：無水エタノール９０：１０容量／容量；５０ｍｌ／分の流速で定組成；２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出；無水エタノール中の溶液として試料を注入］により分割した。早く溶出してきたエナンチオマーを含む画分（保持時間＝３１．１分）を合わせ、濃縮すると、遊離塩基が得られ、これを乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎエーテル性ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させると、表題化合物（Ｅ１７Ａ）がクリーム固体として得られた（０．０７７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４）：１．７〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．２〜２．４５（８Ｈ，ｍ）、２．９〜３．２（２Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．６８（８Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．９（３Ｈ，ｍ）、４．１〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー３９７（ＭＨ＋）。
【０２２２】
遅く溶出してきたエナンチオマー（保持時間＝４１．６分）を単離し、上記した通りにＨＣｌ塩に変換すると、表題化合物（Ｅ１７Ｂ）がクリーム色固体として得られた（０．１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４）：１．７〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．２〜２．４５（８Ｈ，ｍ）、２．９〜３．２（２Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．６８（８Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．９（３Ｈ，ｍ）、４．１〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．  ＬＣＭＳエレクトロスプレー３９７（ＭＨ＋）。
【０２２３】
別法
実施例１と類似の方法で、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｆ．ＣｏｔｔｅｔおよびＭ．ＳｃｈｌｏｓｓｅｒのＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、３２７頁に記載された通りに調製できる）および１−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明３８に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ１７Ａ）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６〜２．０７（８Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．５２（６Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．９９（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．６９（９Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および２．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。鏡像異性体過剰率＝９０％（キラルセルＯＪ（２５０×４．６ｍｍ、１０ミクロンの粒径）；ヘキサン：エタノール６０：４０容量／容量；１ｍｌ／分で１０分間の定組成）。主成分の保持時間＝５．３分、副成分＝６．６分。
（実施例１８）
【０２２４】
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｒ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩および１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩
【０２２５】
【化３０】
2008516922.tif 000032
実施例１７に記載した方法と類似の方法を用いて、（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（３−ピロリジニルカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明３０に記載した通りに調製できる）および５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明２３に記載した通りに調製できる）から、（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（｛１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを調製した。ラセミの生成物（３００ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ［固定相：キラルセルＯＪカラム［２５０ｍｍ×５０ｍｍ  ｉ．ｄ．、２０ミクロンの粒径；移動相：１００％エタノール、５０．０ｍＬ／分の流速で定組成；２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出；エタノール中の溶液として試料を注入］により分割した。早く溶出してきたエナンチオマーを含む画分（Ｅ１８Ａ）（保持時間＝８．０３分）を合わせ、濃縮すると、遊離塩基が得られ、これをエーテル性ＨＣｌで処理すると、塩酸塩がクリーム固体として得られた（１０４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４）：１．７７〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．２〜２．３５（７Ｈ，ｍ）、２．４（３Ｈ，ｓ）、２．９〜３．１５，（２Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．９０（１２Ｈ，ｍ）、４．１〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、６．７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４１０（ＭＨ＋）。遅く溶出してきたエナンチオマーを含む画分（Ｅ１８Ｂ）（保持時間＝１３．０分）を合わせ、濃縮すると、遊離塩基が得られ、これをエーテル性ＨＣｌで処理すると、塩酸塩がクリーム色固体として得られた（８１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４）：１．７７〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．２〜２．３５（７Ｈ，ｍ）、２．４（３Ｈ，ｓ）、２．９〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．９０（１２Ｈ，ｍ）、４．１〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、６．７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４１０（ＭＨ＋）。
（実施例１９）
【０２２６】
６−｛（３Ｒ）−３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジニル｝−２−メチルキノリン塩酸塩および６−｛（３Ｓ）−３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジニル｝−２−メチルキノリン塩酸塩
【０２２７】
【化３１】
2008516922.tif 000033
実施例１７に記載した方法と類似の方法を用いて、（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（３−ピロリジニルカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明３０に記載した通りに調製できる）および６−ブロモ−２−メチルキノリンから、（Ｒ，Ｓ）−６−｛３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジニル｝−２−メチルキノリンを調製した。ラセミ生成物（０．５ｇ）を、キラルＨＰＬＣ［固定相：キラルセルＯＪカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ  ｉ．ｄ．、１０ミクロンの粒径）；移動相：１００％エタノール；１７ｍｌ／分の流速で定組成；２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出；エタノール中の溶液として試料を注入］により分割した。早く溶出してきたエナンチオマーを含む画分（Ｅ１９Ａ）（保持時間＝８．０３分）を合わせ、濃縮すると、遊離塩基が得られ、これをエーテル性ＨＣｌで処理すると、塩酸塩が黄色固体として得られた（１８６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４）１．７８〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．５（７Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．９〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．９０（１２，ｍ）、４．１０〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ＡＰ＋（＋ｖｅ）３９３（ＭＨ＋）。遅く溶出してきたエナンチオマーを含む画分（Ｅ１９Ｂ）（保持時間＝１３．０分）を合わせ、濃縮すると、遊離塩基が得られ、これをエーテル性ＨＣｌで処理すると、塩酸塩が黄色固体として得られた（１９７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４）：１．７８〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．５（７Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．９〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．９０（１２，ｍ）、４．１０〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳ  ＡＰ＋（＋ｖｅ）３９３（ＭＨ＋）。
（実施例２０）
【０２２８】
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩および１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩
【０２２９】
【化３２】
2008516922.tif 000034
実施例１７に記載した方法と類似の方法を用いて、（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（３−ピロリジニルカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明３０に記載した通りに調製できる）および５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明３１に記載した通りに調製できる）から、（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（｛１−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを調製した。ラセミ生成物（０．０９ｇ）を、キラルＨＰＬＣ［固定相：キラルセルＯＪカラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ  ｉ．ｄ．、２０ミクロンの粒径）；移動相：５０ｍＬ／分の流速で１００％エタノール；２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出；エタノール中の溶液として試料を注入］により分割した。早く溶出してきたエナンチオマーを含む画分（Ｅ２０Ａ）（保持時間＝６．６分）を合わせ、濃縮すると、遊離塩基が得られ、これを１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理すると、クリーム色固体が得られた（１７．８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４）：１．７８〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．５（７Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．９〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．９０（１２Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、６．８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４２８（ＭＨ＋）。遅く溶出してきたエナンチオマーを含む画分（Ｅ２０Ｂ）（保持時間＝９．４分）を合わせ、濃縮すると、遊離塩基が得られ、これを１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理すると、クリーム色固体が得られた（１７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４）：１．７８〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．５（７Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、２．９〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．９０（１２，ｍ）、４．１０〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、６．８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４２８（ＭＨ＋）。
（実施例２１）
【０２３０】
１−（４−｛（３Ｒ）−３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジニル｝フェニル）エタノン塩酸塩および１−（４−｛（３Ｓ）−３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジニル｝フェニル）エタノン塩酸塩
【０２３１】
【化３３】
2008516922.tif 000035
実施例１７に記載した方法と類似の方法を用いて、（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（３−ピロリジニルカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明３０に記載した通りに調製できる）および４−フルオロアセトフェノンから、（Ｒ，Ｓ）−１−（４−｛３−［（４−シクロブチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−ピロリジニル｝フェニル）エタノンを調製した。ラセミ生成物（０．３９ｇ）を、キラルＨＰＬＣ［固定相：キラルセルＯＪカラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ  ｉ．ｄ．、２０ミクロンの粒径）；移動相：５０ｍｌ／分の流速で１００％エタノール；２１５ｎｍでのＵＶ吸収により検出；エタノール中の溶液として試料を注入］により分割した。早く溶出してきたエナンチオマーを含む画分（Ｅ２１Ａ）（保持時間＝６．７分）を合わせ、濃縮すると、遊離塩基が得られ、これを１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理すると、クリーム色固体が得られた（２５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４）：１．７８〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．４５（７Ｈ，ｍ）、２．５（３Ｈ，ｓ）、２．９〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．９０（１２Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、６．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
【０２３２】
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３７０（ＭＨ＋）。遅く溶出してきたエナンチオマーを含む画分（Ｅ２１Ｂ）（保持時間＝８．７分）を合わせ、濃縮すると、遊離塩基が得られ、これを１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理すると、クリーム色固体が得られた（２０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（メタノール−ｄ４）：１．７８〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．４５（７Ｈ，ｍ）、２．５（３Ｈ，ｓ）、２．９〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．９０（１２，ｍ）、４．１０〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、６．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３７０（ＭＨ＋）。
（実施例２２）
【０２３３】
（Ｒ，Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−４−（｛１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ２２）
【０２３４】
【化３４】
2008516922.tif 000036
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｆ．ＣｏｔｔｅｔおよびＭ．ＳｃｈｌｏｓｓｅｒのＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、３２７頁に記載された通りに調製できる）（０．１５６ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０６ｇ）の乾燥し脱ガスした１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）溶液に加え、混合物をアルゴン下室温で４０分間攪拌した。（Ｒ，Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−４−（３−ピロリジニルカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明３６に記載した通りに調製できる）（２．５ｍｌのＤＭＥ中０．１５ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２ｇ）を順次加え、混合物を９０℃に２時間加熱した。次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭ］により精製した。純粋な画分を蒸発させ、ジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌで遊離塩基を表題の塩酸塩（Ｅ２２）に変換した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．９９〜２．４２（５Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．２８（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．７６（１０Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および２．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１０．２０〜１０．４０（１Ｈ，ｂｓ）。
（実施例２３）
【０２３５】
（Ｒ，Ｓ）−１−シクロブチル−４−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ２３）
【０２３６】
【化３５】
2008516922.tif 000037
実施例２２に記載した方法と類似の方法を用いて、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｆ．ＣｏｔｔｅｔらのＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、１５５９頁に記載された通りに調製できる）および（Ｒ，Ｓ）１−シクロブチル−４−（３−ピロリジニルカルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明３０に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ２３）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．７２〜１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．５３（８Ｈ，ｍ）、２．８４〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．５１〜３．９０（１０Ｈ，ｍ）、３．９９〜４．２４（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１および２．６Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
（実施例２４）
【０２３７】
１−（｛（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（Ｅ２４）
【０２３８】
【化３６】
2008516922.tif 000038
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明３２に記載した通りに調製できる）（０．２７５ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７ｇ）のＤＭＥ（４ｍｌ）攪拌溶液に、アルゴン下室温で加えた。リン酸カリウム（０．３７７ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（１ｍｌのＤＭＥ中０．２ｇ）を順次加え、混合物を７５℃に４時間加熱した。次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭ］により精製した。純粋な画分を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、表題化合物（Ｅ２４）が白色固体として得られた（０．０５５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４０２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２１〜２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．６７（９Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０および２．４Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および２．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例２５）
【０２３９】
１−（｛（３Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（Ｅ２５）
【０２４０】
【化３７】
2008516922.tif 000039
５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明３１に記載した通りに調製できる）（０．２７５ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７ｇ）のＤＭＥ（４ｍｌ）攪拌溶液に、アルゴン下室温で加えた。リン酸カリウム（０．３７７ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（１ｍｌのＤＭＥ中０．２ｇ）を順次加え、混合物を７５℃に４時間加熱した。次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭ］により精製した。純粋な画分を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２回）で摩砕すると、表題化合物（Ｅ２５）が白色固体として得られた（０．０５０ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４０２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．１７〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．４９〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．６７（９Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４および２．０Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．０Ｈｚ）。
（実施例２６）
【０２４１】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ２６）
【０２４２】
【化３８】
2008516922.tif 000040
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣｏｔｔｅｔおよびＳｃｈｌｏｓｓｅｒのＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、３２７頁に記載された通りに調製できる）（０．２２６ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７ｇ）のＤＭＥ（４ｍｌ）攪拌溶液に、アルゴン下室温で加えた。リン酸カリウム（０．３５４ｇ）およびＤＭＥ（１ｍｌ）中の１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明４０に記載した通りに調製できる）（０．２ｇ）を順次加え、混合物を７５℃に４時間加熱した。次いで混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を合わせ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（１０％の０．８８アンモニア溶液を含む）／ＤＣＭ］により精製した。きれいな画分を蒸発させ、残渣を最小量のＥｔＯＡｃに溶解した。１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．３ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させると、表題化合物（Ｅ２６）が淡黄色固体として得られた（０．０６ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．０１〜２．５２（５Ｈ，ｍ）、２．８０〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．９９（９Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．４１（１Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２および２．０Ｈｚ）、１２．３５〜１２．６（１Ｈ，ｂｍ）。
（実施例２７）
【０２４３】
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｅ２７）
【０２４４】
【化３９】
2008516922.tif 000041
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、４−ブロモアセトフェノンおよび１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明４０に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ２７）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（６Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．３１〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、２．５９〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．９６（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．４６（２Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．６８（７Ｈ，ｍ）、６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）および７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例２８）
【０２４５】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（Ｅ２８）
【０２４６】
【化４０】
2008516922.tif 000042
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明２３に記載した通りに調製できる）（０．２４０ｇ）、リン酸カリウム（０．３５４ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明４０に記載した通りに調製できる）（１ｍｌのＤＭＥ中０．２ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７ｇ）の乾燥ＤＭＥ（４ｍｌ）攪拌溶液に加えた。混合物をアルゴン下７０℃に３．５時間加熱した。粗製の混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。ＤＣＭ中０〜３０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーカラム（ＦＭ（ＩＩ）システム）上で残渣を精製した。純粋な画分を集め、蒸発させると、表題化合物（Ｅ２８）が淡黄色固体として得られた（０．０８５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（６Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．３１〜２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．７５（４Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．９６（１Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．６７（７Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）および７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例２９）
【０２４７】
１−（｛（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ２９）
【０２４８】
【化４１】
2008516922.tif 000043
実施例２６に記載した方法と類似の方法を用いて、５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明３２に記載した通りに調製できる）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明４０に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ２９）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４１６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（６Ｈ，ｍ）、１．０７〜２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．９９〜３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．８０（１１Ｈ，ｍ）、３．９３〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、６．５０〜６．５７（２Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）および１０．１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例３０）
【０２４９】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３０）
【０２５０】
【化４２】
2008516922.tif 000044
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（国際公開特許第９，７４３，２６２号の説明１４に記載された通りに調製できる）（０．３３ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７６ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０９８ｇ）のＤＭＥ（４ｍｌ）攪拌溶液に加えた。リン酸カリウム（０．４７０ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（１ｍｌのＤＭＥ中０．２５ｇ）を順次加え、混合物をアルゴン下７５℃に６時間加熱した。冷却後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を蒸発させ、残渣をメタノール（２回）から同時蒸発させた。次いで残渣をエーテル（３回）で摩砕すると、表題化合物（Ｅ３０）がベージュ色固体として得られた（０．１７１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２１〜２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５７（７Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．６８（７Ｈ，ｍ）、６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例３１）
【０２５１】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン塩酸塩（Ｅ３１）
【０２５２】
【化４３】
2008516922.tif 000045
実施例２６に記載した方法と類似の方法を用いて、５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明４８に記載した通りに調製できる）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ３１）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２６〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、３．０９〜３．２５（３Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．６９（９Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．７６（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）および７．３９（２Ｈ，ｍ）。
（実施例３２）
【０２５３】
（Ｒ，Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−４−（｛１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３２）
【０２５４】
【化４４】
2008516922.tif 000046
４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１，３−オキサゾール（説明４３に記載した通りに調製できる）（０．４７６ｇ）、１−（１−メチルエチル）−４−［（３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（０．４５ｇ）（説明５および説明６に記載した方法と類似の方法で、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸から調製できる）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３７ｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．１５８ｇ）およびリン酸カリウム（０．８４８ｇ）を、アルゴン雰囲気下ジオキサン（８ｍｌ）中９０℃で１６時間共に加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させた。ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＫＰ−ＮＨカートリッジ）上でクロマトグラフィーにより残渣を精製した。きれいな画分を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨから再結晶すると、表題化合物（Ｅ３２）が無色針状晶として得られた（０．１６２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．１８〜２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．３４〜２．３９（１Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．４９〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７６（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．６８（７Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）および７．６６（１Ｈ，ｓ）。
（実施例３２Ａ）
【０２５５】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３２Ａ）
【０２５６】
【化４５】
2008516922.tif 000047
方法Ａ
４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１，３−オキサゾール（説明４３、方法Ａに記載した通りに調製できる）（０．３２９ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７６ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０９８ｇ）のＤＭＥ（４ｍｌ）攪拌溶液に加えた。リン酸カリウム（０．４７ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６、方法Ｂに記載した通りに調製できる）（１ｍｌのＤＭＥ中０．２５ｇ）を順次加え、混合物をアルゴン雰囲気下７５℃に６時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させ、残渣をメタノール（２回）から同時蒸発させた。ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカカラム（ＦＭ（ＩＩ）システム）上で残渣を精製した。きれいな画分を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（３回）で摩砕すると、表題化合物（Ｅ３２Ａ）が淡黄色固体として得られた（０．０７ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．１８〜２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７６（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．６８（７Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）および７．６６（１Ｈ，ｓ）。
【０２５７】
方法Ｂ
４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１，３−オキサゾール（説明４３、方法Ｂに記載した通りに調製できる）（０．２３８ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６８ｇ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０８８ｇ）の乾燥し脱ガスしたＤＭＥ（２ｍｌ）攪拌溶液に加えた。リン酸カリウム（０．４２４ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６、方法Ｃに記載した通りに調製できる）（２ｍｌの乾燥し脱ガスしたＤＭＥ中０．２２５ｇ）を順次加え、混合物をアルゴン雰囲気下６０℃に４．５時間、続いて９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させた。ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離するクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨカートリッジ）により残渣を精製した。きれいな画分を蒸発させ、残渣を最小量の熱ＥｔＯＨ中で再結晶すると、表題化合物（Ｅ３２Ａ）が無色針状晶として得られた（０．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．１７〜２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．３１〜２．３９（１Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．４９〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７６（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．６８（７Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）および７．６６（１Ｈ，ｓ）。鏡像異性体過剰率＝９５．２％（キラルセルＯＤ（２５０×４．６ｍｍ、１０ミクロンの粒径）；ヘプタン：エタノール５０：５０容量／容量；１ｍｌ／分で２０分間の定組成）。主成分の保持時間＝９．２８分、副成分＝１５．１分。
【０２５８】
方法Ｃ
４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１，３−オキサゾール（説明４３、方法Ｂに記載した通りに調製できる）（０．２３８ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６８ｇ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０８８ｇ）の乾燥し脱ガスしたジオキサン（２ｍｌ）攪拌溶液に加えた。炭酸セシウム（０．６５０ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６、方法Ｃに記載した通りに調製できる）（２ｍｌの乾燥し脱ガスしたジオキサン中０．２２５ｇ）を順次加え、混合物をアルゴン雰囲気下６０℃に４．５時間、続いて９０℃で３時間加熱した。混合物をＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させた。クロマトグラフィー（１２Ｍアミノ、ＫＰ−ＮＨカートリッジ）により残渣１００ｍｇを精製した。きれいな画分を蒸発させると、表題化合物（Ｅ３２Ａ）が白色固体として得られた（０．０４ｇ）。（ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８３（ＭＨ＋））
【０２５９】
方法Ｄ
４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１，３−オキサゾール（説明４３、方法Ｂに記載した通りに調製できる）（０．２３８ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６８ｇ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０８８ｇ）の乾燥し脱ガスしたＤＭＥ（２ｍｌ）攪拌溶液に加えた。炭酸セシウム（０．６５０ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６、方法Ｃに記載した通りに調製できる）（２ｍｌの乾燥し脱ガスしたＤＭＥ中０．２２５ｇ）を順次加え、混合物をアルゴン雰囲気下６０℃に４．５時間、続いて９０℃で３時間加熱すると、表題化合物（Ｅ３２Ａ）が得られた。
【０２６０】
方法Ｅ
４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１，３−オキサゾール（説明４３、方法Ｂに記載した通りに調製できる）（０．２３８ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６８ｇ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０８８ｇ）の乾燥し脱ガスしたジオキサン（２ｍｌ）攪拌溶液に加えた。リン酸カリウム（０．４２４ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６、方法Ｃに記載した通りに調製できる）（２ｍｌの乾燥し脱ガスしたジオキサン中０．２２５ｇ）を順次加え、混合物をアルゴン雰囲気下６０℃に４．５時間、続いて９０℃で３時間加熱すると、表題化合物（Ｅ３２Ａ）が得られた。
（実施例３３）
【０２６１】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３３）
【０２６２】
【化４６】
2008516922.tif 000048
実施例３０に記載した方法と類似の方法を用いて、３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明４５に記載した通りに調製できる）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ３３）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．１８〜２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．３９（１Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、２．７１〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．６８（７Ｈ，ｍ）、６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例３４）
【０２６３】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３４）
【０２６４】
【化４７】
2008516922.tif 000049
実施例３０に記載した方法と類似の方法を用いて、５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−１，３−オキサゾール（説明４６に記載した通りに調製できる）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ３４）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．１８〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３１〜２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．４９〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．６８（７Ｈ，ｍ）、６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）および７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例３５）
【０２６５】
３−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ３５）
【０２６６】
【化４８】
2008516922.tif 000050
実施例２６に記載した方法と類似の方法を用いて、３−ブロモベンゾニトリルおよび１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ３５）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３２７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．０８〜２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．８９〜３．１２（３Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．５９（９Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．９０（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．および１０．４５（１Ｈ，ｂｓ）。
（実施例３６）
【０２６７】
４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ３６）
【０２６８】
【化４９】
2008516922.tif 000051
４−フルオロベンゾニトリル（０．１２９ｇ）、１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（０．２ｇ）および炭酸カリウム（０．２４５ｇ）のＤＭＳＯ（４ｍｌ）混合物を、アルゴン下１３０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、これをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を蒸発させ、残渣を大量自動分取ＨＰＬＣにより精製した。きれいな画分を蒸発させ、残渣を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させると、表題化合物（Ｅ３６）が白色固体として得られた（０．１０７ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３２７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．１０〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．８６〜３．１２（３Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．６２（９Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）および１０．５２（１Ｈ，ｂｓ）。
（実施例３７）
【０２６９】
５−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｅ３７）
【０２７０】
【化５０】
2008516922.tif 000052
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（説明４７に記載した通りに調製できる）（０．３１４ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７６ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（４ｍｌのＤＭＥ中０．９８ｇ）の攪拌溶液に、アルゴン下マイクロ波バイアル中室温で加えた。リン酸カリウム（０．４７０ｇ）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（１ｍｌのＤＭＥ中０．２５ｇ）を順次加え、バイアルに蓋をし、圧着した。反応物をマイクロ波オーブン中１２０℃に８分間加熱し、冷却し、排気した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（７０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（３回）で摩砕すると、表題化合物（Ｅ３７）が白色固体として得られた（０．０７７ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３７２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２９〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．７８（１Ｈ，ｍ）、３．４４〜３．７５（９Ｈ，ｍ）および８．１０（２Ｈ，ｓ）。
（実施例３８）
【０２７１】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｒ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３８）
【０２７２】
【化５１】
2008516922.tif 000053
実施例３に記載した方法と類似の方法を用いて、１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明４１に記載した通りに調製できる）および５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明２３に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ３８）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２１〜２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．６８（９Ｈ，ｍ）、６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。鏡像異性体過剰率＝９８．８％（キラルセルＯＪ（２５０×４．６ｍｍ、１０ミクロンの粒径；ヘプタン：エタノール５０：５０容量／容量；１ｍｌ／分で２５分間の定組成）。主成分の保持時間＝１２．０分、副成分＝１９．４分。
（実施例３９）
【０２７３】
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｒ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ３９）
【０２７４】
【化５２】
2008516922.tif 000054
実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて、１−シクロブチル−４−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明４２に記載した通りに調製できる）および５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明２３に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ３９）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６９〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．４２（６Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、２．７３（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．６７（９Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（実施例４０）
【０２７５】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ４０）
【０２７６】
【化５３】
2008516922.tif 000055
２−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（ランカスター８７０１から入手できる；０．３０１ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０７６ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６０ｇ）を、アルゴン下乾燥したカルーセルチューブに仕込んだ。アセトニトリル（３ｍｌ）を加え、続いて１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（０．１８５ｇ）のアセトニトリル（４．１ｍｌ）溶液およびリン酸３カリウム（０．４２５ｇ）を加えた。攪拌混合物をアルゴン下３時間加熱還流させ、室温に冷却した。反応混合物をＳＣＸカラム（５０ｇ）に適用し、最初にＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶離した。適切な画分を蒸発させることにより粗製の生成物が得られ、粗製物をＥｔ２Ｏで摩砕することにより表題化合物（Ｅ４０）（０．２０２ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２０〜２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．５１〜２．５８（４Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３８〜３．５１（２Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．７１（７Ｈ，ｍ）、６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４４６（ＭＨ＋）。
（実施例４１〜４５（Ｅ４１〜Ｅ４５））
【０２７７】
実施例４０に記載した方法と類似の方法を用いて、１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）および適切なアリールブロミドまたはヨードから、実施例４１〜４５を調製し、１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは構造と一致することを示した。
【０２７８】
【化５４】
2008516922.tif 000056
【０２７９】
【表１】
2008516922.tif 000057
（実施例４６）
【０２８０】
４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ４６）
【０２８１】
【化５５】
2008516922.tif 000058
４−フルオロベンゾニトリル（０．１６０ｇ）、１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明４０に記載した通りに調製できる）（０．３ｇ）および炭酸カリウム（０．３４８ｇ）のＤＭＳＯ（４ｍｌ）混合物を、アルゴン下１３０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、これをＭｅＯＨ（４０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］により精製した。きれいな画分を蒸発させ、残渣を最小量のＤＣＭに溶解した。１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（０．３ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させた。次いで残渣をエタノールから再結晶すると、表題化合物（Ｅ４６）が白色結晶性固体として得られた（０．０７ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３４１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．０１〜２．３９（４Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．８０（１１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｍ）、６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）および１０．１５（１Ｈ，ｂｍ）。
（実施例４７）
【０２８２】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ４７）
【０２８３】
【化５６】
2008516922.tif 000059
実施例２６に記載した方法と類似の方法を用いて、２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（国際公開特許第９，７４３，２６２号に記載した通りに調製できる）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明４０に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ４７）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（６Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．３６（４Ｈ，ｍ）、２．５２（３Ｈ，ｍ）、２．９３〜３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．３３〜３．８０（１０Ｈ，ｍ）、３．８５〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１０．２０〜１０．４１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例４８）
【０２８４】
１−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ４８）
【０２８５】
【化５７】
2008516922.tif 000060
実施例２６に記載した方法と類似の方法を用いて、５−（４−ブロモフェニル）−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明４９に記載した通りに調製できる）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明４０に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ４８）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４１２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４２（６Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．３６（３Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６）、２．８１〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．８８（１１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１２．４１（１Ｈ，ｍ）。
（実施例４９）
【０２８６】
１−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン塩酸塩（Ｅ４９）
【０２８７】
【化５８】
2008516922.tif 000061
実施例２６に記載した方法と類似の方法を用いて、５−（４−ブロモフェニル）−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明４９に記載した通りに調製できる）および１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ４９）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４〜１．２９（９Ｈ，ｍ）、２．１３〜２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．０９（２Ｈ，ｍ）３．３３〜３．６３（９Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｍ）６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１０．４０（１Ｈ，ｍ）。
（実施例５０）
【０２８８】
１−［４−（（３Ｓ）−３−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）フェニル］−１−プロパノン塩酸塩（Ｅ５０）
【０２８９】
【化５９】
2008516922.tif 000062
実施例３７に記載した方法と類似の方法を用いて、１−（４−ブロモフェニル）−１−プロパノンおよび１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ５０）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２９（６Ｈ，ｍ）、２．０５〜２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２）、２．９１（１Ｈ，ｍ）、３．０１〜３．２２（３Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．６８（８Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、４，５３（１Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１０．８５（１Ｈ，ｂｓ）。
（実施例５１）
【０２９０】
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン塩酸塩（Ｅ５１）
【０２９１】
【化６０】
2008516922.tif 000063
５−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（説明５１に記載した通りに調製できる）（０．３０５ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８３ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．１ｇ）のＤＭＥ（１２ｍｌ）攪拌溶液に、アルゴン下室温で加えた。リン酸カリウム（０．５５４ｇ）および１−シクロブチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明１０に記載した通りに調製できる）（４ｍｌのＤＭＥ中０．３ｇ）を順次加え、混合物を７０℃に４時間加熱した。混合物を濾過し、次いでＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。アンモニア画分を集め、蒸発させ、残渣（０．４２ｇ）をウォーターズ大量自動分取ＨＰＬＣ（溶離液：水中０．１％ギ酸およびアセトニトリル中０．１％ギ酸；濃度勾配１０〜１００％）で精製した。純粋な画分を蒸発させ、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中１Ｎエーテル性ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発除去すると、表題化合物（Ｅ５１）が固体として得られた（０．１０５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．３３〜２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２〜２．４４（５Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｍ）、２．８０〜３．１５（３Ｈ，ｍ）、３．５〜３．８（１０Ｈ，ｍ）、４．３６〜４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．７２（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９７（ＭＨ＋）。
（実施例５２）
【０２９２】
１−シクロブチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン塩酸塩（Ｅ５２）
【０２９３】
【化６１】
2008516922.tif 000064
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明５３に記載した通りに調製できる）（０．２１９ｇ）および１−シクロブチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（０．２６３ｇ）（説明１０に記載した通りに調製できる）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（０．３４９ｇ）を加え、混合物を攪拌し、１６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込んだ。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。アンモニア画分を合わせ、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。相分離カラムに混合物を通すことによりＤＣＭ層を分離し、次いで蒸発させると油が得られ、これをヘキサン／エーテル混合物で摩砕（２回）すると、固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６７〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．３９（６Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．６７（９Ｈ，ｍ）、６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０および２．４Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および２．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２９４】
固体をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、１ｍｌのエーテル性ＨＣｌで処理した。混合物を吹き飛ばすと、表題化合物（Ｅ５２）が固体として得られた（０．１０４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．８３〜１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．３８（６Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．５９〜３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．４２〜３．８４（８Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．６０（２Ｈ，２×ｍ）、６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４１４（ＭＨ＋）。
（実施例５３）
【０２９５】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（Ｅ５３）
【０２９６】
【化６２】
2008516922.tif 000065
５−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（説明５１に記載した通りに調製できる）（０．２ｇ）を、１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明４０に記載した通りに調製できる）（０．２０３ｇ）のＤＭＥ（５ｍｌ）溶液に加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０７２ｇ）およびリン酸カリウム（０．３６４ｇ）を加え、反応混合物を攪拌しながら７０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈した。次いで希釈した混合物をＳＣＸカラム１０ｇ上に載置した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＮＨ３で溶離した。すべてのアンモニア画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＣＮに溶解し、ＭＤＡＰで精製した。ＭＤＡＰからの関連する画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。次いで残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させると、表題化合物（Ｅ５３）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．２８〜１．４８（６Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．４３（１Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、３．１８〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．５１〜４．２５（１２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９９（ＭＨ＋）。
（実施例５４）
【０２９７】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン塩酸塩（Ｅ５４）
【０２９８】
【化６３】
2008516922.tif 000066
５−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（説明５１に記載した通りに調製できる）（０．３ｇ）をＤＭＥ（５ｍｌ）に溶解した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８２ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．１０７８ｇ）およびリン酸カリウム（０．５４５ｇ）を加え、続いてＤＭＥ（５ｍｌ）中の１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）を加えた。反応混合物を攪拌しながら７０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、濾過した。次いで濾液をＳＣＸカラム１０ｇ上に載置した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２ＮＨ３で溶離した。すべてのアンモニア画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。残渣をＭＤＡＰで精製した。ＭＤＡＰからの関連する画分を合わせ、溶媒をストリップさせた。次いで残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した。溶媒を吹き飛ばすと、表題化合物（Ｅ５３）が得られた（１１２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２３〜２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．０４〜３．１８（３Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．８５（９Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．８０（１Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８５（ＭＨ＋）。
（実施例５５）
【０２９９】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン二塩酸塩（Ｅ５５）
【０３００】
【化６４】
2008516922.tif 000067
方法Ａ
４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ヨードベンゼンと４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ブロモベンゼンの混合物（説明５４に記載した通りに調製できる）（１．５８ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５２ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．１９６ｇ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液に加えた。次いで１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（１０ｍｌのＭｅＣＮ中１ｇ）を加え、続いてリン酸カリウム（１．８８ｇ）を加えた。混合物を８０℃に５時間加熱した。冷却後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ２×１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を蒸発させ、残渣をエーテル（２回）で摩砕し、ＥｔＯＨ（２回）から結晶化した。次いで残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解し、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン（２回）から再度蒸発させると、表題化合物（Ｅ５５）が白色固体として得られた（０．２１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．０７〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．８５〜２．９１（１Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．７５（９Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、９．４６（１Ｈ，ｓ）、１１．２５（１Ｈ，ｂｓ）、１４．９０（１Ｈ，ｂｓ）。
【０３０１】
方法Ｂ
１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）（２．５ｍｌのＭｅＣＮ中０．２５ｇ）およびリン酸カリウム（０．４７ｇ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７６ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０９８ｇ）、ＭｅＣＮ（２．５ｍｌ）および４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ヨードベンゼンと４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ブロモベンゼンの混合物（説明５４に記載した通りに調製できる）（０．３９５ｇ）の攪拌混合物に加えた。混合物をアルゴン下８０℃に５時間加熱した。冷却後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込み、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を蒸発させ、残渣をエーテル（２回）で洗浄し、ＥｔＯＨから結晶化した。次いで残渣を最小量のＤＣＭに溶解し、１ＭのＨＣｌ／ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）を加えた。溶媒を除去し、残渣をアセトン（２回）から蒸発させると、表題化合物（Ｅ５５）が白色固体として得られた（０．０７２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．０７〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．８５〜２．９１（１Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．２５（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．７５（９Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、９．４６（１Ｈ，ｓ）、１１．２５（１Ｈ，ｂｓ）、１４．９０（１Ｈ，ｂｓ）。
（実施例５５Ａ）
【０３０２】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン（Ｅ５５Ａ）
【０３０３】
【化６５】
2008516922.tif 000068
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン二塩酸塩（実施例５５に記載した通りに調製できる）（０．１４５ｇ）をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジ１０ｇ上に仕込んだ。カートリッジをＭｅＯＨ（６０ｍｌ）続いて２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）で溶離した。アンモニア画分を濃縮乾固した。次いで残渣をＤＣＭに溶解し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。次いで残渣をエタノールから結晶化させると、表題化合物（Ｅ５５Ａ）が結晶性白色固体として得られた（０．０４ｇ）。ＬＣＭＳ：３８２（ＭＨ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２１〜２．３８（５Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．７６（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．５９（７Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．６８（２Ｈ，ｍ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｓ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）。
（実施例５６）
【０３０４】
１−（１−メチルエチル）−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン二塩酸塩（Ｅ５６）
【０３０５】
【化６６】
2008516922.tif 000069
実施例３７に記載した方法と類似の方法を用いて、１−（１−メチルエチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明６に記載した通りに調製できる）および４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ヨードベンゼン（国際公開特許第９６／１１９１１号の実施例８Ａに記載されている通りに調製できる）から、表題化合物（Ｅ５６）を調製し、遊離塩基生成物を二塩酸塩に変換した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８２（ＭＨ＋）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．０４〜２．２９（２Ｈ，ｍ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．３１〜３．６９（９Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７２〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、１１．１５（１Ｈ，ｂｓ）、１４．６５（１Ｈ，ｂｓ）。
（実施例５７）
【０３０６】
４−（（３Ｓ）−３−｛［（３Ｓ）−３−メチル−４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル塩酸塩（Ｅ５７）
【０３０７】
【化６７】
2008516922.tif 000070
（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−メチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明２１に記載した通りに調製できる）（０．１２ｇ）、４−フルオロベンゾニトリル（０．１２１ｇ）および炭酸カリウム（０．１３８ｇ）を、アルゴン下ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中１２０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を当量に２分割し、それぞれをＳＣＸカラム１０９に適用した。最初にＭｅＯＨで溶離（重力下）し、生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶離し、合わせたアンモニア性溶出液を蒸発させてゴム状物とし、２Ｍのメタノール性ＮＨ３／ＤＣＭ（０．５％工程で０から３．５％）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによりこれをさらに精製した。それゆえ、遊離塩基が黄色ゴム状物として得られた（０．１０６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）０．８９（３Ｈ，ｍ）、１．０６〜１．１６（６Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．８６，２．９４〜３．０７および３．２０〜３．８１（３×ｍ，計１１Ｈ）、４．２１〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。これをＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）で処理した。溶媒をアルゴン気流下で吹き飛ばし、残った物質を真空下に４０℃で４８時間乾燥させると、表題の塩酸塩（Ｅ５７）が固体発泡体として得られた（０．１１１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３４１（ＭＨ＋）。
（実施例５８〜５９（Ｅ５８〜Ｅ５９））
【０３０８】
実施例５１に記載した方法と類似の方法を用いて、５−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（説明５１に記載した通りに調製できる）および１−（シクロプロピルメチル）−４−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルボニル］−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（説明１６に記載した通りに調製できる）から、実施例５８を調製した。実施例５１に記載した方法と類似の方法を用いて、５−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（説明５１に記載した通りに調製できる）および１−（シクロプロピルメチル）−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明２８に記載した通りに調製できる）から、実施例５９を調製した。遊離塩基生成物を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中１Ｎのエーテル性ＨＣｌ（２ｍｌ）を用い、続いて溶媒を蒸発させることにより、対応する塩酸塩に変換した。実施例は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０３０９】
【化６８】
2008516922.tif 000071
【０３１０】
【表２】
2008516922.tif 000072
（実施例６０）
【０３１１】
１−エチル−４−（｛（３Ｓ）−１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−ピロリジニル｝カルボニル）ピペラジン塩酸塩（Ｅ６０）
【０３１２】
【化６９】
2008516922.tif 000073
実施例５１に記載した方法と類似の方法を用いて、１−エチル−４−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルカルボニル］ピペラジン（説明５７に記載した通りに調製できる）（０．０５２ｇ）および５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明Ｄ２３に記載した通りに調製できる）（０．０５８ｇ）から、表題化合物（Ｅ６０）を調製した。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３７０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ：（メタノールｄ４）δ：１．３５〜１．４５（３Ｈ，ｔ）、２．１８〜２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．９５〜３．２３（６Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．７５（７，ｍ）、４．３５〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．６５〜４．７７（１Ｈ，ｍ）、６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３１３】
略語
１２Ｍシリカカラム    バイオテージ社より供給されている、予め同梱されているフラッシュ１２＋Ｍシリカカートリッジ
バイオテージＳＰ１    バイオテージ社より供給されているカラムクロマトグラフィーシステム
ＤＢＵ                １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ジオキサン            １，４−ジオキサン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ                ジメトキシエタン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ／ＥＤＣｌ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
フラッシュ７５        バイオテージ社より供給されているフラッシュ７５クロマトグラフィーシステム
ＦＭ（ＩＩ）          アルゴノート社より供給されているフラッシュマスターＩＩ自動化クロマトグラフィーシステム
ＨＯＡＴ              １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈ                    時間
ＫＰ−ＮＨ            バイオテージ社より供給されているアミノ結合シリカカートリッジ
ｍｉｎ                分
ＮＭＰ                １−メチル−２−ピロリジノン
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＳＣＸ                強カチオン交換
サイズＥカラム        最大１ｋｇのシリカゲルを保持できるガラスクロマトグラフィーカラム（１０ｃｍ×４０ｃｍ）
【０３１４】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用されるすべての出版物は、あたかも個々の出版物が全体を示しているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１５】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含有する膜調製物は、下記の手順に従って調製できる。
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞系統の作製
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコードしているＤＮＡ（Ｈｕｖａｒ，Ａ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５５巻（６号）、１１０１〜１１０７頁（１９９９年））をホールディングベクター、ｐＣＤＮＡ３．１  ＴＯＰＯ（インビトロゲン社）にクローン化し、そのｃＤＮＡをこのベクターから、酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１を用いるプラスミドＤＮＡの制限消化によって単離し、同じ酵素で消化した誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（インビトロゲン社）中に連結した。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（商標）システム（移入遺伝子発現が誘導物質の不在下でスイッチオフされ、誘導物質の存在下でスイッチオンされるシステム）を米国特許第５，３６４，７９１号、第５，８７４，５３４号および第５，９３５，９３４号に記載されている通りに実施した。連結したＤＮＡをコンピテントＤＨ５αイー・コリ宿主細菌細胞中に形質転換し、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ  ｂｌｅ遺伝子を発現している細胞の選択を可能にする抗生物質）を５０μｇ／ｍｌで含有するＬｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上に蒔いた。再度連結されたプラスミドを含有するコロニーを制限分析によって同定した。哺乳動物細胞中へのトランスフェクションのためのＤＮＡは、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌の２５０ｍｌ培養物から調製し、ＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を用いて、製造者のガイドライン（キアゲン社）に従って単離した。
【０３１６】
使用の２４時間前に、予めｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（インビトロゲン社）でトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１細胞を、Ｔ７５フラスコあたり２×１０ｅ６細胞にて、１０％容量／容量の透析胎仔ウシ血清、Ｌ−グルタミンおよびハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補足したＨａｍｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ、ライフテクノロジー社）培地を含有する完全培地中に播種した。リポフェクタミンを用い、製造者のガイドライン（インビトロゲン社）に従って、プラスミドＤＮＡを細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞を、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（商標）を補足した完全培地中に置いた。
【０３１７】
選択の１０〜１４日後、１０ｎＭのミフェプリストン（インビトロゲン社）を培養培地に加えて、受容体の発現を誘導した。１８時間誘導後、リン酸緩衝食塩水ｐＨ７．４で数回洗浄後、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；インビトロゲン社）を用いて細胞をフラスコから剥がし、フェノールレッドを含有せず、アール塩および３％Ｆｏｅｔａｌ  Ｃｌｏｎｅ  ＩＩ（ハイクローン社）を補った最小必須培地（ＭＥＭ）を含有するソーティング培地中に再懸濁した。およそ１×１０ｅ７細胞を、ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対して生じたウサギポリクローナル抗体４ａでの染色（氷上で６０分間インキュベートし、続いてソーティング培地中で２回洗浄する）によって、受容体発現について試験した。受容体に結合した抗体は、氷上で６０分間、Ａｌｅｘａ４８８蛍光マーカー（モレキュラープローブ社）と結合させたヤギ抗ウサギ抗体と共に細胞をインキュベーションすることによって検出された。ソーティング培地でさらに２回洗浄後、５０μｍのＦｉｌｃｏｎ（商標）（ＢＤバイオサイエンス社）を通して細胞を濾過し、次いで自動細胞分取装置を装備したＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥフローサイトメーター上で分析した。対照細胞は、同様の方法で処理された非誘導細胞であった。陽性染色細胞を、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（商標）を含有する完全培地を含有する９６ウェルプレート中に単一細胞として選別し、増殖させた後、抗体およびリガンド結合研究による受容体発現について再度分析した。１つのクローン、３Ｈ３を膜調製のために選択した。
【０３１８】
（ｉｉ）培養細胞からの膜調製
プロトコールの全工程は、４℃にて、予め冷却した試薬を用いて行われる。細胞ペレットを１０容の均質化緩衝液（１０ｅ−６Ｍのロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；シグマＬ２８８４）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン（シグマＢ０１２５）、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２×１０ｅ−６ＭのペプスタインＡ（シグマ）を補足した、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＫＯＨを用いてｐＨ７．４）中に再懸濁する。次いで、細胞を１リットルのガラス製ワーリングブレンダー中、２×１５秒バーストによってホモジナイズし、続いて５００ｇで２０分間遠心分離する。次いで、上清を４８，０００ｇで３０分間スピンする。ペレットを均質化緩衝液（元の細胞ペレットの４倍容量）中で５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、続いてＤｏｕｎｃｅホモジナイザー中でホモジナイズする（１０〜１５ストローク）。この時点で、調製物をポリプロピレンチューブ中にアリコートを取り、−８０℃で保管する。
【０３１９】
ヒスタミンＨ１細胞系統は、下記の手順に従って作製できる。
【０３２０】
（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１細胞系統の作製
文献［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９４年、２０１巻（２号）、８９４頁］に記載されている既知の手順を用いて、ヒトＨ１受容体をクローン化した。文献［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、１１７巻（６号）、１０７１頁］に記載されている既知の手順に従って、ヒトＨ１受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞を作成した。
【０３２１】
本発明の化合物は、下記のアッセイに従って、イン・ビトロでの生物学的活性について試験できる。
【０３２２】
（Ｉ）ヒスタミンＨ３機能アンタゴニストアッセイ（方法Ａ）
アッセイしている各化合物について、白壁の３８４ウェルプレート中において、下記のものを加える。
（ａ）１０％ＤＭＳＯ中で所望の濃度に希釈した５μｌの試験化合物（または対照として５μｌの１０％ＤＭＳＯ）、および
（ｂ）コムギ胚凝集素ポリスチレンＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ  ＰＳ  ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上記した方法に従って調製された）と混合し、最終容量３０μｌ（１ウェルあたり５μｇ蛋白質および０．２５ｍｇビーズを含有する）を与えるようにアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭのＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）に希釈し、ローラー上４℃で３０分間インキュベートし、プレートへの添加直前に最終濃度１０μＭのグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（シグマ；アッセイ緩衝液中で希釈された）を加えることにより調製された、３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物。
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（アマシャム社；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比活性＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（ヒスタミンの最終アッセイ濃度でＥＣ８０となる濃度で）。
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、１プレート当たり５分間６１３／５５フィルターを用いてＶｉｅｗｌｕｘカウンターで計数する。データは、４−パラメーターロジスティック方程式を用いて分析する。基礎活性（すなわち、ヒスタミンをウェルに加えない）を最小値として用いた。
【０３２３】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能アンタゴニストアッセイ（方法Ｂ）
アッセイしている各化合物について、白壁の３８４ウェルプレート中において、下記のものを加える。
（ａ）ＤＭＳＯ中で所望の濃度に希釈した０．５μｌの試験化合物（または対照として０．５μｌのＤＭＳＯ）、
（ｂ）コムギ胚凝集素ポリスチレンＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ  ＰＳ  ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上記した方法に従って調製された）と混合し、最終容量３０μｌ（１ウェルあたり５μｇ蛋白質および０．２５ｍｇビーズを含有する）を与えるようにアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭのＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）に希釈し、ローラー上室温で６０分間インキュベートし、プレートへの添加直前に最終濃度１０μＭのグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（シグマ；アッセイ緩衝液中で希釈された）を加えることにより調製された、３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物；
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（アマシャム社；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比活性＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０となる濃度で）。
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、１プレート当たり５分間６１３／５５フィルターを用いてＶｉｅｗｌｕｘカウンターで計数する。データは、４−パラメーターロジスティック方程式を用いて分析する。基礎活性（すなわち、ヒスタミンをウェルに加えない）を最小値として用いた。
【０３２４】
（ＩＩＩ）ヒスタミンＨ１機能アンタゴニストアッセイ
ヒスタミンＨ１細胞系統を、１０％透析した胎児ウシ血清（ギブコ／インビトロゲンカタログ番号１２４８０−０２１）および２ｍＭのＬ−グルタミン（ギブコ／インビトロゲンカタログ番号２５０３０−０２４）を補足したアルファ最小基本培地（ギブコ／インビトロゲンカタログ番号２２５６１−０２１）中で、コーティングされていない黒壁で透明底の３８４−ウェル組織培養プレートに播種し、５％ＣＯ２、３７℃で終夜維持した。
【０３２５】
過剰の培地をそれぞれのウェルから除去して１０μｌとした。３０μｌのローディングダイ（２５０μＭのブリリアントブラック、タイロード緩衝液＋プロベネシド（１４５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＤ−グルコース、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、２．５ｍＭのプロベネシド、１．０ＭのＮａＯＨでｐＨを７．４に合わせた）に希釈した２μＭのＦｌｕｏ−４）をそれぞれのウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で６０分間インキュベートした。
【０３２６】
タイロード緩衝液＋プロベネシド（または対照として１０μｌのタイロード緩衝液＋プロベネシド）中で所望の濃度に希釈した１０μｌの試験化合物をそれぞれのウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で３０分間インキュベートした。次いでヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ８０となる濃度で１０μｌのヒスタミンを加える前後に、Ｓｕｌｌｉｖａｎら（Ｉｎ：Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＧ（編）、カルシウムシグナル伝達プロトコール、ニュージャージー州、ヒューマナプレス社、１９９９年、１２５〜１３６頁）に記載された方法にて細胞蛍光発光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニターするために、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（モレキュラーデバイス社、英国）に置いた。
【０３２７】
機能拮抗作用は、ＦＬＩＰＲ（商標）システム（モレキュラーデバイス社）によって測定される、ヒスタミンにより誘導される蛍光増加の抑制によって示される。濃度効果曲線によって、標準的な薬理学的数学的分析を用いて機能強度を決定する。
【０３２８】
結果
実施例Ｅ１７、Ｅ１７Ａ、Ｅ１７Ｂ、Ｅ２２およびＥ２３の化合物を、ヒスタミンＨ３機能アンタゴニストアッセイにおいて試験した（方法Ａ）。結果を機能ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として示す。機能ｐＫｉは、培養したＨ３細胞から調製された膜を用いたＨ３機能アンタゴニストアッセイで決定される、アンタゴニスト平衡解離定数の負の対数である。与えられた結果は、いくつかの実験の平均値である。これらの化合物は、＞８．０ｆｐＫｉの拮抗作用を示した。より詳細には、実施例Ｅ１７、Ｅ１７Ａ、Ｅ１７ＢおよびＥ２３の化合物は、＞９．５ｆｐＫｉの拮抗作用を示した。
【０３２９】
実施例Ｅ１〜３、Ｅ４〜５、Ｅ６、Ｅ７〜１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１８Ａ、Ｅ１８Ｂ、Ｅ１９、Ｅ１９Ａ、Ｅ１９Ｂ、Ｅ２０、Ｅ２０Ａ、Ｅ２０Ｂ、Ｅ２１、Ｅ２１Ａ、Ｅ２１Ｂ、Ｅ２３〜３１、Ｅ３２Ａ、Ｅ３３〜５５およびＥ５６〜５９の化合物を、ヒスタミンＨ３機能アンタゴニストアッセイにおいて試験した（方法Ｂ）。ここでも、結果は機能ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として示し、これらはいくつかの実験の平均値である。これらの化合物は、＞８．０ｆＫｉの拮抗作用を示した。より詳細には、実施例Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ８〜１３、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１８Ａ、Ｅ１８Ｂ、Ｅ１９Ｂ、Ｅ２０、Ｅ２０Ｂ、Ｅ２１、Ｅ２１Ｂ、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２７〜３０、Ｅ３２Ａ、Ｅ３３〜３４、Ｅ３６、Ｅ４０、Ｅ４１、Ｅ４３、Ｅ４７〜４９、Ｅ５１〜５５およびＥ５８の化合物は、＞９．５ｆｐＫｉの拮抗作用を示した。
【０３３０】
実施例Ｅ１〜３、Ｅ４〜５、Ｅ６、Ｅ７〜１７、Ｅ１７Ａ、Ｅ１７Ｂ、Ｅ１８、Ｅ１８Ａ、Ｅ１８Ｂ、Ｅ１９、Ｅ１９Ａ、Ｅ１９Ｂ、Ｅ２０、Ｅ２０Ａ、Ｅ２０Ｂ、Ｅ２１、Ｅ２１Ａ、Ｅ２１Ｂ、Ｅ２２〜３１、Ｅ３２Ａ、Ｅ３３〜５５およびＥ５６〜５９の化合物を、ヒスタミンＨ１機能アンタゴニストアッセイにおいて試験した。結果は機能ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として示し、これらはいくつかの実験の平均値である。機能ｐＫｉは、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．およびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．、１９７３年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２巻、３０９９〜３１０８頁）に従う、Ｈ１機能アンタゴニストアッセイにおけるｐｌＣ５０（５０％抑制を実現する濃度）の負の対数から誘導することができる。試験されたすべての化合物は、＜６．５ｆｐＫｉの拮抗作用を示した。
【国際調査報告】
2008516922.tif 000081
2008516922.tif 000082
2008516922.tif 000083
2008516922.tif 000084