(57)【要約】うつ病または他の気分障害の処置または予防に有用な治療的組み合わせ、前記組み合わせを含む医薬組成物、およびうつ病または他の気分障害の処置または予防におけるその使用が提供される。かかる化合物は、式（Ｉ）：2008536946.tif 000051［式中：各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｙおよびＡｒは、本明細書の記載と同義である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
2008536946.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式Ｉ：
【化１】
2008536946.tif 000046
［式中：
ｎは、１または２であり；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはＣＮであり；
Ａｒは、チエニル、フリル、ピリジル、またはフェニルであり、ここで、Ａｒは、１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
各Ｒｘは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはＣＮから選択され；および
ｙは０−３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および
（ｂ）抗うつ薬
を含む組成物。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、Ｒ２およびＲ３基のもう一方が水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３の両方が水素である請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３のどちらも水素ではない請求項１記載の組成物。
【請求項５】
ｙが０である請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ｙが０以上であって、少なくとも１個のＲ１基がハロゲンである請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ｙが１であって、Ｒ１がハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣＮである請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ｙが１であって、Ｒ１がフルオロまたはクロロである請求項７記載の組成物。
【請求項９】
化合物が、式ＩａまたはＩａ’：
【化２】
2008536946.tif 000047
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
Ａｒが、非置換フェニルである請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
Ａｒが、オルト位に少なくとも１個の置換基を有するフェニルである請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ａｒが、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルから選択されるオルト位に少なくとも１個の置換基を有するフェニルである請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
化合物が、式ＩｂまたはＩｃ：
【化３】
2008536946.tif 000048
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
化合物が、式Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、またはＩｉ：
【化４】
2008536946.tif 000049
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求国１３記載の組成物。
【請求項１５】
Ａｒが、式：
【化５】
2008536946.tif 000050
から選択される請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
化合物が：
（±）−１−｛７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（±）−１−［７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（３，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−（７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（＋）−（１−（７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（−）−１−（７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（±）−１−［７−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−（７−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（＋）−１−（７−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（−）−１−（７−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（±）−１−［７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−｛７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（−）−１−｛７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（＋）−１−｛７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（±）−１−［７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−｛７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（±）−１−［７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（±）−１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−（５−クロロ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（＋）−１−（５−クロロ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（−）−１−（５−クロロ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（±）−１−［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［５−クロロ−７−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［５−クロロ−７−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−（５−クロロ−７−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチルアミン，
（−）−（５−クロロ−７−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチルアミン，
（＋）−（５−クロロ−７−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチルアミン，
（＋）−Ｎ−［（５−クロロ−７−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン，
（−）−Ｎ−［（５−クロロ−７−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルアミン，
（±）−１−［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−（４−フルオロ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（±）−１−［４−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−（５−フルオロ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（±）−１−［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［５−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−｛５−フルオロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（±）−（４，５−ジフルオロ−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチルアミン，
（±）−１−［４，５−ジフルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−（５−クロロ−２−メチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（±）−（５−クロロ−２−メチル−７−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチルアミン，
（±）−（５−クロロ−２−メチル−７−チエン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチルアミン，
（＋）−１−［７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−｛７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（＋）−１−｛７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（＋）−１−｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（−）−１−｛７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（±）−１−［７−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−１−［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−１−｛５−フルオロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（＋）−１−｛５−フルオロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン，
（±）−１−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［（７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［（７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−［（７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミン，
（＋）−｛［７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−［（５−フルオロ−７−チエン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（３−フリル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−［（５−フルオロ−７−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミン，
（±）−［（５−フルオロ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミン，
（−）−［（５−フルオロ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミン，
（＋）−｛［５−フルオロ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−［（５−フルオロ−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミン，
（±）−［（５−フルオロ−７−ピリミジン−５−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［５−フルオロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［５−フルオロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−Ｎ−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝シクロプロパンアミン，
（±）−１−シクロプロピル−Ｎ−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メタンアミン，
（±）−Ｎ−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝エタンアミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝ジメチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（３−フリル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−  イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［（５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミン，
（±）−Ｎ−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝シクロプロパンアミン，
（±）−Ｎ−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝（シクロプロピルメチル）アミン，
（±）−Ｎ−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝エタンアミン，
（±）−｛［（５−メチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］アミン，
（±）−｛［７−（２−メチルフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−（｛５−メチル−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミン，
（±）−｛［７−（３−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（３−メチルフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（４−メチルフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−エチル−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−エチル−７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジメチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−４−［２−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル］ベンゾニトリル
（±）−｛［７−（３−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−チエン−３−イル−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−ピリジン−３−イル−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２−メチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［５−メトキシ−７−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジメトキシルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，５−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（＋）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−Ｎ−メチル−１−（７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン，
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（−）−｛［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（＋）−｛［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（−）−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（＋）−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（＋）−｛［５−フルオロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（−）−｛［５−フルオロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−［（５−フルオロ−７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］メチルアミン，
（±）−［（５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−［（５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［５−クロロ−７−（３．４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−［５−クロロ−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（３−メチルフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（３−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（４−メチルフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（＋）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（−）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２−メチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，３−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−Ｎ−メチル−１−［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−Ｎ−メチル−１−［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−Ｎ−メチル−１−［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−Ｎ−メチル−１−［７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（±）−｛［７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（±）−Ｎ−メチル−１−［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（−）｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（Ｒ）−［７−（２−クロロ−フェニル）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）メチル−アミン，
（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］エチルアミン，
（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］ジメチルアミン，
｛［（２Ｒ）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
｛［（２Ｒ）−７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（−）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（＋）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン，
（±）−｛２−［６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝アミン，
（±）−｛２−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝アミン，
（±）−｛２−［７−（２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝アミン，
（±）−｛Ｎ−メチル−１−［（７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−｛Ｎ−メチル−１−［（７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（−）−｛Ｎ−メチル−１−［（７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン，
（＋）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（−）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（−）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（＋）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（＋）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（−）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，
（−）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン，または
（＋）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
あるいはその医薬上許容される塩から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
うつ病または気分障害に罹患している患者を処置する方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
不安症に罹患している患者を処置する方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物の不安軽減の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
精神病性障害に罹患している患者を処置する方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
患者が、統合失調症に罹患している請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
患者が、双極性障害に罹患している請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
抗うつ薬が、セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＥＢＩ）、混合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ−４）阻害薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、およびその組み合わせからなる群より選択される請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
抗うつ薬が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド組み合わせ、アモキサピン、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、ドロキシドパ、デュロキセチン、エネフェキシン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネプラセタム、ネファゾドン、ネホパム、ネタゾダン、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネルジン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクァリン、ジメリジン、ゾメトラピン、その医薬上許容される塩、およびその組み合わせからなる群より選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
化合物の投与が、経口である請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
患者が、うつ病に罹患している請求項１７記載の方法。
【請求項２６】
患者が、不安症に罹患している請求項１７記載の方法。
【請求項２７】
患者が、精神病性障害にさらに罹患している請求項１７記載の方法。
【請求項２８】
患者が、統合失調症に罹患している請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
患者が、双極性障害に罹患している請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
患者が、非典型的な特徴の有無に関わらない早発型または遅発型気分変調性障害；抑うつ気分の早発性または遅発性アルツハイマー型の認知症；抑うつ気分の血管性認知症、アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬によって誘導される障害；うつ病型の統合失調性感情障害；抑うつ気分の適応障害；およびその組み合わせからなる群より選択される気分障害に罹患している請求項１７記載の方法。
【請求項３１】
うつ病もしくは気分障害、不安症、統合失調症または双極性障害に罹患している患者の処置における同時、個々または連続使用のための混合製剤として請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物および抗うつ薬を含む生成物。
【請求項３２】
うつ病もしくは気分障害、不安症、統合失調症または双極性障害に罹患している患者を処置するための医薬の調製における請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物および抗うつ薬の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年４月２２日出願の米国仮特許出願シリアルナンバー第６０／６７４，０４８号の優先権を主張し、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、うつ病の処置または予防に有用な化合物の治療的組み合わせ、かかる組み合わせを含む医薬組成物、およびうつ病の処置または予防におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界中の成人の５−１０％程度は、うつ病に罹患している。さらに、気分変調性障害、季節性情動障害、および産後うつ病などのうつ病関連気分障害、双極性障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、ならびに強迫性障害を経験している。
【０００４】
うつ病に付随する、社会に対する経済費用、ならびに個人および家族に対する人的費用は、莫大である。うつ病と診断された後１５ヶ月のうちに、患者が死亡する可能性はうつ病でない者の４倍である。自殺の６０％近くは、大うつ病に起因し、うつ病で精神病院に入院している患者の１５％は、最終的に自殺する。Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ａｍ  Ｊ  Ｍａｎａｇ  Ｃａｒｅ  ７（１１  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ３５３−６６，２００１を参照のこと。米国のみにおいて、うつ病についての推定された経済費用は、１９９０年に４４０億ドルを超えた。大うつ病は、障害期間調整後の生存年数の消失の世界で４番目に重大な原因であり、２０２０年までに二番目に重大な原因となるであろうと世界保健機構は予測する。
【０００５】
種々の薬剤は、うつ病の処置に利用可能である。セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＥＲＩ）、複合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−４）阻害薬または他の化合物の使用を介して著しい成功が達成される。しかしながら、これらを選択して使用したとしても、多数の患者は、反応しないか、または処置に対し部分的にしか反応しない。さらに、恩恵を受ける前に患者が数週間または数ヶ月間、処置を受けることを求めることができるように、多数のかかる薬剤は活性の遅発性を示す。現在、最も利用可能な抗うつ薬は、反応を引き出すために２−３週またはそれ以上要する。
【０００６】
従来の療法はまた、重大な副作用を有しうる。例えば、ＳＲＩを投与している患者の３分の１以上は、性機能障害になる。他の問題となる副作用には、胃腸障害が含まれ、多くの場合嘔吐および偶発的嘔吐、興奮、不眠、体重増加、糖尿病の発症、心拍補正間隔（ＱＴｃ）の延長、無顆粒球症（ａｇｒａｎｙｌｏｃｙｔｏｓｉｓ）などとして示される。精神病性障害（例えば、統合失調症）も罹患しているうつ病患者はまた、時々、錐体外路系副作用を受ける。かかる副作用は、多くの場合患者がその所望の治療計画にしたがうことを妨げる。
【非特許文献１】Ｎｉｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ａｍ  Ｊ  Ｍａｎａｇ  Ｃａｒｅ  ７（１１  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ３５３−６６，２００１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
うつ病および／または他の気分障害の処置について改善された療法の発展が必要なままである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、うつ病の処置の新規の組み合わせ療法を提供する。特に、本発明は、うつ病または関連気分障害に罹患しているかまたは罹患しやすい患者を処置するための１種または複数の抗うつ薬と式Ｉ：
【化１】
2008536946.tif 000003
［式中：
ｎは、１または２であり；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり；
Ａｒは、チエニル、フリル、ピリジル、またはフェニルであり、ここで、Ａｒは、所望により１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
各Ｒｘは、独立して、ハロゲン、ＯＨ，低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはＣＮであり；および
ｙは０−３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の組み合わせを提供する。したがって、本発明は、とりわけ、特定の組み合わせ、かかる組み合わせを含む医薬組成物、およびかかる組み合わせまたは組成物でうつ病または関連気分障害に罹患しているかあるいは罹患しやすい患者を処置する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、特定の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、うつ病または他の気分障害の処置または予防における１種または複数の抗うつ薬と有用に組み合わされうるという所見を包含する。特に、本発明は、うつ病または他の気分障害の処置のための１種または複数の抗うつ薬と式Ｉ：
【化２】
2008536946.tif 000004
［式中：
ｎは、１または２であり；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはＣＮであり；
Ａｒは、チエニル、フリル、ピリジル、またはフェニルであり、ここで、Ａｒは、所望により１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
各Ｒｘは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから選択；および
ｙは０−３である］
で示される５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、または部分アゴニストあるいはその医薬上許容される塩の組み合わせを提供する。いくつかの実施態様において、独創的な組み合わせは、難治性うつ病（すなわち、従来の療法に反応しないうつ病）の処置を可能とする。別法としてまたはさらに、独創的な組み合わせは、より急速な恩恵の出現、および／またはより少ない副作用を伴ううつ病を処置するために用いられていてもよい。
【００１０】
１．式Ｉで示される５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト
本発明は、１種または複数の抗うつ薬と組み合わせて式Ｉ：
【化３】
2008536946.tif 000005
［式中：
ｎは、１または２であり；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル。低級ハロアルコキシ、またはＣＮであり；
Ａｒは、チエニル、フリル、ピリジル、またはフェニルであり、ここで、Ａｒは、所望により１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
各Ｒｘは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはＣＮでから選択され；および
ｙは０−３である］
で示される５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたはその医薬上許容される塩を利用する。
【００１１】
本明細書に用いられる「低級アルキル」なる語は、４個までの炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有する炭化水素鎖をいう。「アルキル」なる語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルなどの直鎖および分岐鎖を含むが、これに限定されない。
【００１２】
本明細書に用いられる「アルコキシ」なる語は、置換基−ＯＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）をいう。
【００１３】
本明細書に用いられる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００１４】
本明細書に、または「ハロアルコキシ」などの部分の一部として用いられる「ハロアルキル」なる語は、１個または複数のハロゲン置換基を有する本明細書に記載のアルキル基をいう。特定の実施態様において、前記アルキル基上の全水素原子は、ハロゲン原子で置換される。かかるハロアルキル基には、−ＣＦ３を含まれる。かかるハロアルコキシ基には、−ＯＣＦ３が含まれる。
【００１５】
本明細書に用いられる「有効量」および「治療上有効量」なる語は、個人に投与した場合、個人が罹患しているかまたは個人が罹患しやすいうつ病もしくは別の気分障害の重症度、あるいはうつ病または他の気分障害の１つまたは複数の症状から処置、予防、遅延、または軽減するために有効である化合物または組み合わせの量をいう。独創的な組み合わせとの関連において治療上有効である活性剤の個々の量は、薬剤を単独投与する場合に治療上有効である該薬剤の量とかなり異なりうることが当業者は分かるであろう。本発明のいくつかの実施態様において、低量は、単独で治療有効性を達成するのに必要とされるより独創的な組み合わせとの関連において治療有効性を達成するのに必要とされる。特定の化合物または組み合わせの異なった量が、異なった組み合わせ、投与法および／または投与計画との関連において治療有効性を達成するのに必要とされていてもよいことが当業者はさらに分かるであろう。
【００１６】
「医薬上許容される塩類」または「医薬上許容される塩」なる語は、式Ｉで示される化合物を、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、または同様に既知の許容される酸などの有機酸または無機酸で処理することから得られる塩をいう。特定の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物の塩酸塩を提供する。
【００１７】
本明細書に用いられる「患者」なる語は、哺乳動物をいう。特定の実施態様において、「患者」なる語は、ヒトをいう。
【００１８】
本明細書に用いられる「投与する」、「投与すること」、または「投与」なる語は、患者に化合物または組成物を直接投与することか、あるいは患者に化合物のプロドラッグ誘導体または類似体を投与することのいずれかをいい、患者の体内で当量の活性化合物または物質を形成するであろう。
【００１９】
上記のまたは本明細書に記載のクラスおよびサブクラスにおける、式Ｉで示される化合物は、脳セロトニン受容体の２Ｃ亜型でのアゴニストまたは部分アゴニスト活性に対する親和性を有する。
【００２０】
一般に上記されるように、式Ｉで示される各Ｒ２およびＲ３基は、独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。特定の実施態様において、式ＩのＲ２およびＲ３基の一方は水素であり、式ＩのＲ２またはＲ３基のもう一方は、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。他の実施態様において、式ＩのＲ２およびＲ３基のどちらも水素ではない。さらに他の実施態様において、式ＩのＲ２およびＲ３基の両方は水素である。
【００２１】
一般に上記されるように、式Ｉの各Ｒ１基は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはＣＮである。特定の実施態様において、式Ｉの各Ｒ１基は、水素である。他の実施態様において、式Ｉの少なくとも１個のＲ１基は水素である。さらに他の実施態様において、ｙは１であって、Ｒ１はハロゲンである。
【００２２】
別の実施態様によれば、ｙは１であって、Ｒ１は式Ｉのジヒドロベンゾフラン環の５位にあるため、式Ｉａ：
【化４】
2008536946.tif 000006
［式中：各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、およびｎは、上記の式Ｉで示される化合物と同義であり、かつ上記のならびに本明細書に記載のクラスおよびサブクラスと同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００２３】
さらに別の実施態様によれば、ｙは１であって、Ｒは式Ｉのジヒドロベンゾフラン環の６位にあるため、式Ｉａ’：
【化５】
2008536946.tif 000007
［式中：各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、およびｎは、上記の式Ｉで示される化合物と同義であり、かつ上記のならびに本明細書に記載のクラスおよびサブクラスと同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００２４】
一般に上記されるように、式ＩのＡｒ基は、チエニル、フリル、ピリジル、またはフェニルであり、ここで、Ａｒは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはＣＮから選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよい。特定の実施態様において、式ＩのＡｒ基は、非置換フェニルである。他の実施態様において、式ＩのＡｒ基は、オルト位に少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。他の実施態様において、式ＩのＡｒ基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルから選択されるオルト位に少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。別の態様によれば、本発明は、式Ｉで示される化合物（ここで、Ａｒは、独立して、選択されたハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシでオルト位およびメタ位にて二置換されたフェニルである）を提供する。さらに別の態様によれば、本発明は、式Ｉで示される化合物（ここで、Ａｒは、独立して、選択されたハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシでオルト位およびパラ位にて二置換されたフェニルである）を提供する。他の実施態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物（ここで、Ａｒは、独立して、選択されたハロゲン、低級アルキル、または低級アルコキシでオルト位にて二置換されたフェニルである）を提供する。式ＩのＡｒ基のフェニル部上の置換基の例として、ＯＭｅ，フルオロ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００２５】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉａ’で示される化合物（ここで、Ａｒは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルから選択されるオルト位に１個の置換基を有するフェニルである）を含む組み合わせを提供する。
【００２６】
一の実施態様によれば、Ａｒは、オルト位に１個のＲｘ基を有する置換フェニルであるため、式Ｉｂで示される化合物を形成するか、または両方のオルト位にＲｘ基を有しているため、式Ｉｃ：
【化６】
2008536946.tif 000008
［式中：各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ｙおよびｎは、上記の式Ｉで示される化合物と同義であり、かつ上記のならびに本明細書に記載のクラスおよびサブクラスにて同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００２７】
特定の実施態様において、式ＩのＡｒ基は、以下：
【化７】
2008536946.tif 000009
から選択される。
【００２８】
さらに別の実施態様によれば、本発明は、式ＩｄまたはＩｅ：
【化８】
2008536946.tif 000010
［式中：各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ｙおよびｎは、上記の式Ｉで示される化合物と同義であり、かつ上記のならびに本明細書に記載のクラスおよびサブクラスにて同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【００２９】
別の実施態様によれば、本発明は、式ＩｆまたはＩｇ：
【化９】
2008536946.tif 000011
［式中：各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、およびｎは、上記の式Ｉで示される化合物と同義であり、かつ上記のならびに本明細書に記載のクラスおよびサブクラスにて同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３０】
特定の実施態様において、本発明は、式ＩｈまたはＩｉ：
【化１０】
2008536946.tif 000012
［式中：各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、およびｎは、上記の式Ｉで示される化合物と同義であり、かつ上記のならびに本明細書に記載のクラスおよびサブクラスにて同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３１】
特定の実施態様において、本発明は、式ＶＩａまたはＶＩｂ：
【化１１】
2008536946.tif 000013
［式中：各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ｙおよびｎは、上記の式Ｉで示される化合物と同義であり、かつ上記のならびに本明細書に記載のクラスおよびサブクラスにて同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、式ＶＩｃまたはＶＩｄ：
【化１２】
2008536946.tif 000014
［式中：各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ｙおよびｎは、上記の式Ｉで示される化合物と同義であり、かつ上記のならびに本明細書に記載のクラスおよびサブクラスにて同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３３】
本発明にしたがって式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を含有するため、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、立体異性体が生じる。したがって、本発明は、全てのかかる立体異性体、ならびに立体異性体の混合物に関すると考えられている。本出願を通じて、不斉中心の絶対配置が示されていない、本発明に利用される化合物の名称は、個々の立体異性体ならびに立体異性体の混合物を包含することを意図している。本発明の特定の実施態様において、絶対配置（Ｒ）を有する化合物が好ましい。
【００３４】
特定のエナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施態様において、実質上自由な対応するエナンチオマーが提供されていてもよい。したがって、実質上自由な対応するエナンチオマーは、自由な対応するエナンチオマーを単離されるかまたは分離法を介して分離されるかまたは調製される化合物をいう。本明細書に用いられる「実質上自由な」は、化合物が、１つのエナンチオマーが著しくより大きな割合で構成されていることを意味する。特定の実施態様において、化合物は、所望のエナンチオマーの重量が少なくとも約９０％で構成されている。本発明の他の実施態様において、化合物は、所望のエナンチオマーの重量が少なくとも約９９％で構成されている。所望のエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によってラセミ混合物から単離されるかまたは本明細書に記載の方法によって調製されていてもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００３５】
本化合物のアトロプ異性体が存在しうることがさらに認められる。したがって、本発明は、上記の、ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよびサブクラスにおける式Ｉで示される化合物のアトロプ異性型を包含する。
【００３６】
さらに、本明細書の化合物への言及が、例えば、多形体、水和物などのありとあらゆる関連形態への言及を含むことを意図としていることは当業者に明らかであろう。さらに、化合物は、製造、処理、処方、送達中に、または体内で活性薬剤に変換されるプロドラッグもしくは他の形態として提供されてもよい。
【００３７】
さらに、本発明の原理が、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどから選択される放射性標識を含む、本明細書に列挙された化合物の全ての放射標識体に適用されることは明らかであろう。かかる放射性標識化合物は、動物およびヒトの両方における代謝薬物動態研究および結合アッセイの研究および診断手段として有用である。
【００３８】
本発明の実施に有用な式Ｉの化合物の例は、以下の表１に示されている。
【表１−１】
2008536946.tif 000015
【表１−２】
2008536946.tif 000016
【表１−３】
2008536946.tif 000017
【表１−４】
2008536946.tif 000018
【表１−５】
2008536946.tif 000019
【表１−６】
2008536946.tif 000020
【表１−７】
2008536946.tif 000021
【表１−８】
2008536946.tif 000022
【表１−９】
2008536946.tif 000023
【表１−１０】
2008536946.tif 000024
【表１−１１】
2008536946.tif 000025
【表１−１２】
2008536946.tif 000026
【表１−１３】
2008536946.tif 000027
【表１−１４】
2008536946.tif 000028
【表１−１５】
2008536946.tif 000029
【表１−１６】
2008536946.tif 000030
【表１−１７】
2008536946.tif 000031
【表１−１８】
2008536946.tif 000032
【００３９】
特定の実施態様において、典型的な式Ｉで示される化合物は、以下の表１−ａに示されている。
【表２−１】
2008536946.tif 000033
【表２−２】
2008536946.tif 000034
【表２−３】
2008536946.tif 000035
【表２−４】
2008536946.tif 000036
【表２−５】
2008536946.tif 000037
【表２−６】
2008536946.tif 000038
【表２−７】
2008536946.tif 000039
【表２−８】
2008536946.tif 000040
【表２−９】
2008536946.tif 000041
【表２−１０】
2008536946.tif 000042
【表２−１１】
2008536946.tif 000043
【表２−１２】
2008536946.tif 000044
【００４０】
本発明にしたがって用いるための式Ｉで示される化合物は、２００４年１０月２１日出願の米国特許出願シリアルナンバー第１０／９７０，７１４号、２００４年１０月２１日米国仮特許出願シリアルナンバー第６０／６２１，０２３号、および２００４年１０月２１日第６０／６２１，０２４、ならびにＰＣＴ公開番号第ＷＰ２００５／０４４８１２号に詳細に記載の方法を含む利用可能な手段にしたがって得られるかまたは製造されていてもよく、その各々の全体を出典明示として本明細書の一部とする。
【００４１】
２．抗うつ薬
特定の実施態様において、本発明の化合物は、１種または複数の抗うつ薬を組み合わせて投与される。適当な抗うつ薬には、例えば、セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、複合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ−４）阻害薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニストまたは非定型抗うつ薬を含む他の化合物が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて投与するためのさらなる抗うつ薬には、ＤＯＶ  ２１６３０３およびＤＯＶ  ２１９４７などの三元的取り込み阻害薬；アゴメロチン（ａｇｏｍｅｌｏｔｉｎｅ）などのメラトニンアゴニスト、強力な神経伝達物質取り込み阻害薬（ＳＮＵＢ；例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅおよびＮｅｕｒｏｓｅａｒｃｈからＮＳ−２３８９；Ｓｅｐｒａｃｏｒから（Ｒ）−ＤＤＭＡ）、および／またはサブスタンスＰ／ニューロキニン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｍｅｒｃｋからアプレピタント／ＭＫ−８６９；ＮｏｖａｒｔｉｓからＮＫＰ−６０８；ＰｆｉｚｅｒからＣＰＩ−１２２７２１；ＲｏｃｈｅからＲ６７３；ＴａｋｅｄａからＴＡＫ６３７；およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからＧＷ−９７５９９）が含まれる。
【００４２】
本発明に用いられていてもよい抗うつ薬の別の種類は、ミルタザピン（例えば、内容全体を出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第５，１７８，８７８号を参照のこと）などのノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）である。
【００４３】
本発明に用いられていてもよい適当なＮＲＩは、第三級アミン三環系抗うつ薬および第二級アミン三環系抗うつ薬を含む。第三級アミン三環系抗うつ薬の適当な例として、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン（全体を出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第２，５５４，７３６号を参照のこと）およびトリミプラミン、ならびにその医薬上許容される塩が挙げられる。第二級アミン三環系抗うつ薬の適当案な例として、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン、ならびにその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００４４】
本発明に用いられていてもよい別のＮＲＩは、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ（登録商標）；通常ラセミ化合物として投与される２−［α−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルホリン；全体を出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第４，２２９，４４９号を参照のこと）である。
【００４５】
本発明に用いられていてもよい適当なＳＳＲＩには、シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル；米国特許第４，１３６，１９３号；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：１５３，１９７７；Ｄｕｆｏｕｒら，Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：２２５，１９８７；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎら，ｉｂｉｄ．，２３９を参照し、その各々をその全体として出典明示により本明細書の一部とする）；フルオキセチン（塩酸塩型でおよびその２つのアイソフォームのラセミ混合物として販売される、Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン；例えば、米国特許第４，３１４，０８１号；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：１４１２，１９８８を参照し、その各々を出典明示により本明細書の一部とする）；フルオキセチン／オランザピンの組み合わせ；フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノン  Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム；米国特許第４，０８５，２２５号；Ｃｌａａｓｓｅｎら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：５０５，１９７７；Ｄｅ  Ｗｉｌｄｅら，Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄ．４：２４９，１９８２；Ｂｅｎｆｉｅｌｄら，Ｄｒｕｇｓ  ３２：３１３，１９８６を参照し、その各々をその全体として出典明示により本明細書の一部とする）；パロキセチン（トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；米国特許第３，９１２，７４３号；米国特許第４，００７，１９６号；Ｌａｓｓｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：３５１，１９７８；Ｈａｓｓａｎら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：７０５，１９８５；Ｌａｕｒｓｅｎら，Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．７１：２４９，１９８５；Ｂａｔｔｅｇａｙら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  １３：３１，１９８５を参照し、その各々をその全体として本明細書の一部とする）；セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩；米国特許第４，５３６，５１８号を参照し、その全体を本明細書の一部とする）；エスシタロプラム（米国特許第ＲＥ３４，７１２号を参照のこと）；新規５ＨＴ１Ａアゴニストのバリザ（ｖａｒｉｚａ）、アルネスピロン（ａｌｎｅｓｐｉｒｏｎｅ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、スネピトロン（ｓｕｎｅｐｉｔｒｏｎ）、ＭＫＣ２４２、ビラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）、エプタピロン（ｅｐｔａｐｉｒｏｎｅ）、およびＯｒｇａｎｏｎからＯＲＧ１２９６２；ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００４６】
本発明に用いられていてもよい適当なＭＡＯＩには、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリンおよびトラニルシプロミン、ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【００４７】
本発明に用いられていてもよい適当な可逆的ＭＡＯＩには、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）（４−クロロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−エチル］ベンズアミド；米国特許第４，２１０，７５４号を参照し、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）、セレギリン、および医薬上許容される塩が含まれる。
【００４８】
本発明に用いられていてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）（米国特許第４，５３５，１８６号を参照し、その全体を出典明示により本明細書の一部とする；米国特許第５，９１６，９２３号、第６，２７４，１７１号、第６，４０３，１２０号、第６，４１９，９５８号、第６，４４４，７０８号もまた参照し、その各々はその全体を出典明示により本明細書の一部とする）、ならびにＯ−デスメチルベンラファクシンコハク酸塩を含む、その医薬上許容される塩および類似体；ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド；米国特許第４，４７８，８３６号；Ｍｏｒｅｔら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４：１２１１−１９，１９８５を参照し、その各々はその全体として出典明示により本明細書の一部とする）；ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＤｒ．Ｒｅｄｄｙ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）；デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）；およびその医薬上許容される塩が含まれる。
【００４９】
本発明に用いられていてもよい適当なＣＲＦアンタゴニストには、国際特許明細書番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物が含まれる。
【００５０】
本発明に用いられていてもよい適当な非定型抗うつ薬には、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）；（．＋−．）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−１−プロパノン）、リチウム、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）およびビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。別の適当な非定型抗うつ薬は、シブトラミンである。
【００５１】
本発明に用いられていてもよい特定の抗うつ薬には、アジナゾラム、アラプロクラート、アルネスピロン、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド組み合わせ、アモキサピン、アプレピタント、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、ドロキシドパ、デュロキセチン、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エネフェキシン、エプタピロン、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｉａｍ）、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネプラセタム、ネホパム、ネホゾジン（ｎｅｆｏｚｏｄｉｎｅ）、ネミチチド（ｎｅｍｉｔｉｔｉｄｅ）、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネルジン、ピナゼパム、プルリンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロバルゾタン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、スネピトロン、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ベラリプリド、ビラゾドン、ビロキサジン、ビクァリン、ジメリジンおよびゾメトラピン（ｚｏｍｅｔｒａｐｉｎｅ）、ならびにその医薬上許容される塩、ならびにセント・ジョーンズ・ワート草（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  ｗｏｒｔ  ｈｅｒｂ）、またはセイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｎｃｕｉｎ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、またはその蒸留物が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための適当な種類の抗不安薬には、５−ＨＴＩＡアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴＩＡ部分アゴニスト、ニューロキニン受容体（ＮＫ）アンタゴニスト（例えば、サレデュタントおよびオサネタント）およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。本発明で用いられていてもよい適当な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、特に、５−ＨＴＩＡ受容体部分アゴニストのブスピロン、フレシノキサン、ジェピロンおよびイプサピロン、ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。５−ＨＴＩＡ受容体アンタゴニスト／部分アゴニスト活性を有する化合物の例は、ピンドロール、新規５ＨＴ１Ａアゴニストのバリザ、アルネスピロン、ジェピロン、スネピトロン、ＭＫＣ２４２、ピラゾドン、エプタピロン、およびＯｒｇａｎｏｎからのＯＲＧ１２９６２；ロバルゾタンなどの新規５ＨＴ１Ａアンタゴニスト；エルザソナンなどの新規５−ＨＴ１Ｂアゴニスト；（山之内製薬からの）ＹＭ−９９２およびネミフィチドなどの新規５ＨＴ２アンタゴニストである。
【００５３】
本発明にしたがって用いるための抗うつ薬は、いくつかの利用可能な方法にしたがって選られうるかまたは生産されうる。
【００５４】
３．他の薬剤
独創的な組み合わせには、１種または複数のさらなる医薬活性剤がさらに含まれていてもよい。例えば、本発明にしたがって、独創的な組み合わせは、うつ病または他の気分障害の処置に有用である１種または複数の他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。別法としてまたはさらに、独創的な組み合わせは、哺乳動物が経験しているうつ病または気分障害に関するかまたは関しない哺乳動物に存在する他の症状または病状の処置に活性な１種または複数の他の医薬品と投与されてもよい。かかる医薬品の例として、例えば、抗血管新生剤、抗腫瘍剤、抗糖尿病剤、抗感染症剤、鎮痛剤、抗精神病剤、胃腸剤など、またはその組み合わせが挙げられる。本発明の実施に有用な他の医薬品には、例えば、抗うつ薬の効果を強めるために一般に用いられる補助療法が含まれる。かかる補助療法には、例えば、気分安定剤（例えば、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピンなど）；ピンドロール、覚醒剤（例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミンなど）；または甲状腺賦活剤（例えば、Ｔ３）；抗精神病薬、抗不安薬（例えば、ベンゾジアゼピン）、および／または性機能障害を軽減する薬剤（例えば、抗不安効果も有する、ブスピロン；例えば、アマンタジン、プラミペキソールなどのドーパミン作動薬）が含まれていてもよい。
【００５５】
医薬活性剤のより完全なリストは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ出版のＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版，２００１で見出されうる。各々のかかる薬剤は、本発明にしたがって１種または複数の式Ｉで示される化合物と組み合わせて投与されてもよい。ありとあらゆるかかる薬剤について、所望の有効量および計画は当該分野で既知であり；多数は、上記のＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ出版のＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５５版，２００１で見出されうる。
【００５６】
独創的な組み合わせと組み合わせて有用な特定の医薬品は、例えば、米国特許出願２００３／００９２７７０、米国特許出願２００４／００２９９７２、米国特許出願２００４／００２２０２７４、米国特許出願２００５／００５４６７６，、または米国特許出願  ２００５／００６９９３６，で議論されているものであり、その各々は、その全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【００５７】
４．医薬組成物
独創的な組み合わせの活性成分を化学原料として投与することは可能であるが、多くの場合１種または複数の医薬処方との関連にてそれらが存在することが望ましい。本発明に記載の医薬処方は、１種または複数の医薬上許容される担体または賦形剤および所望の他の治療剤と共に本発明に記載の組み合わせを含む。
【００５８】
したがって、本発明は、１種または複数の式Ｉ：
【化１３】
2008536946.tif 000045
［式中：
ｎは、１または２であり；
各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはＣＮであり；
Ａｒは、チエニル、フリル、ピリジル、またはフェニルであり、ここで、Ａｒは、所望により１種または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
各Ｒｘは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、またはＣＮであり；および
ｎは、１または２である］
の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたはその医薬上許容される塩およびうつ病または他の気分障害に罹患しているかまたは罹患しやすい患者を処置するために同時、個々または連続投与用の混合製剤として１種または複数の抗うつ薬を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
独創的な組み合わせまたは組成物に用いられる薬剤は、同一または異なった医薬処方で同時に、または連続して投与されていてもよい。連続投与の時期は、組み合わせの効果を維持するために所望により選択されてもよく、前記の時期は、技術を持った医師によって決定されうる。他の実施態様において、組み合わせは、単一の単位剤形で合される。
【００６０】
組み合わせの治療上有効量は、問題となっているうつ病または気分障害の１種または複数の症状を処置、予防または改善する量であると理解されるであろう。本発明の特定の実施態様において、組み合わせは、同量の式Ｉで示される化合物または抗うつ薬のいずれかの単独投与によって達成されるものに比べて改善された有効性を示すであろう。さらに、特定の実施態様において、組み合わせの有効量は、実質上同様の治療効果を達成する量で抗うつ薬を単独投与する場合に観察されるより少ない副作用をもたらす。
【００６１】
独創的な組み合わせの各薬剤の用量は、医師により決定されてもよく、多くの場合うつ病または気分障害の明確な状況、ならびに患者の大きさ、年齢および反応パターンにより決定するであろう。用量指針は本明細書に提供される。組み合わせについて、組み合わせの各薬剤の用量指針が考えられるであろう。
【００６２】
一般に、式Ｉで示される化合物の適量は、約０．５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日；いくつかの実施態様において、約１〜約５００ｍｇ／日である。
【００６３】
抗うつ薬の適量は、製造業者によって奨励された範囲または文献で報告された範囲であってもよい。本発明のいくつかの実施態様において、抗うつ薬は、本発明にしたがって達成されうる相乗的な恩恵を考慮して、製造業者によって奨励された範囲の低価格、またはその範囲以下でさえ用いられる。以下の指針は、本発明の実施に有用な特定の抗うつ薬について提供される：
アミトリプチリン：通常、約１００−３００ｍｇ／日  維持量；
ブプロプリオン：約１００〜約３００ｍｇ／日；
シタロプラム：約５〜約５０ｍｇ  １回／日；好ましくは、約１０〜約３０ｍｇ  １回／日；
クロミプラミン：通常、約１００−２５０ｍｇ／日  維持量；
デュロキセチン：約１〜約３０ｍｇ  １回／日；好ましくは、約５〜約２０ｍｇ  １回／日；
フルオキセチン：約１〜約８０ｍｇ  １回／日；好ましくは、約１０〜約４０ｍｇ  １回／日；
フルボキサミン：約２０〜約５００ｍｇ  １回／日；好ましくは、約５０〜約３００ｍｇ  １回／日；
イミプラミン：通常、約１００−３００ｍｇ／日  維持量；
イソカルボキサジド：通常、約１０−２０ｍｇ／日  維持量；
マプロチリン：通常、約１００−２００ｍｇ／日  維持量；
ミアンセリン：通常、約３０−９０ｍｇ／日  維持量；
ミルナシプラン：約１０〜約１００ｍｇ  １回−２回／日；好ましくは、約２５〜約５０ｍｇ  ２回／日；
ミルタザピン：通常、約１４−４５ｍｇ／日  維持量；
モクロベミド：通常、約３００−６００ｍｇ／日  維持量；
ネファゾドン：通常、約１５０−３００ｍｇ／日  維持量；
ノルトリプチリン：通常、約５０−２００ｍｇ／日  維持量；
パロキセチン：約２０〜約５０ｍｇ  １回／日；好ましくは、約２０〜約３０ｍｇ  １回／日；
フェネルジン：通常、約１５−６０ｍｇ／日  維持量；
レボキセチン：約１〜約３０ｍｇ  １〜４回／日；好ましくは、約５〜約３０ｍｇ  １回／日；
セルトラリン：約２０〜約５００ｍｇ  １回／日；好ましくは、約５０〜約２００ｍｇ  １回／日；
トラニルシプロミン：通常、約３０−６０ｍｇ／日  維持量；
トラゾドン：通常、約７５−３００ｍｇ／日  維持量；
ベンラファキシン：約１０〜約１５０ｍｇ  １−３回／日；好ましくは、約２５〜約１２５ｍｇ  ３回／日または約３０〜約２００ｍｇ  １日１回、例えば、３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、または１５０ｍｇ  １日１回。
【００６４】
独創的な医薬処方に用いるための有用な担体は、組成物における他の成分と適合する。本発明によれば、式Ｉで示される化合物は、単一の医薬処方、または複合処方における抗うつ薬と投与されていてもよい。複合処方を用いる場合、各々は、式Ｉで示される化合物および抗うつ薬の両方を含んでいてもよく、または別法として、各々は、一方のみを含んでいてもよい。
【００６５】
１種または複数の式Ｉで示される化合物および１種または複数の抗うつ薬の独創的な組み合わせは、便宜的には単位剤形における医薬処方として存在していてもよい。便利な単位量剤形は、各々０．１ｍｇ〜１ｇ、例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇの量の活性成分を含有する。標準的な単位量は、例えば、式Ｉで示される化合物の、約０．５〜約５００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有する。
【００６６】
本発明によれば、医薬処方は、単一の包装、例えば、ブリスター・パックにおける処置の全コースを含む「患者のパック」として調製されてもよい。患者は必ず、通常、従来の処方には含まれていない患者のパックに含まれる添付文書を入手することができるという点において、薬剤師が大量の在庫から医薬品の患者への供給を分割する場合に、患者のパックは、従来の処方より優れた利点を有する。添付文書の包含は、医師の指示にしたがって患者を改善するために示されている。
【００６７】
本発明の正しい使用を患者に指示する添付文書を有する、単一の患者のパック、または各処方の患者のパックによる独創的な組み合わせの投与は、本発明の所望の付加的特徴であることが理解されるであろう。
【００６８】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の組み合わせの少なくとも１種の活性成分および本発明の組み合わせの使用上の指示を含む添付文書を含む患者のパックが提供される。他の実施態様において、本発明は、患者に同時または連続投与のための本発明の組み合わせの活性成分を両方含み、さらに本発明の組み合わせの使用上の指示を含む添付文書を含む患者のパックを提供する。特定の実施態様において、本発明は、患者への投与用単一の単位剤形中に処方される本発明の組み合わせの活性成分を両方含み、さらに本発明の組み合わせの使用上の指示を含む添付文書を含む患者のパックを提供する。
【００６９】
本発明によれば、１種または複数の式Ｉで示される化合物および１種または複数の抗うつ薬の組み合わせは、例えば、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口腔および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与を含む送達方法のために処方されていてもよい。処方は、薬学分野において既知の方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、パート８を参照のこと：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載されるものなどの方法を用いて調製されていてもよい。かかる方法は、典型的には、活性成分（複数でも可）と１種または複数の補助成分を構成する担体との関連性をもたらす工程を含む。かかる補助成分には、例えば、賦形剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、香料添加剤および湿潤剤が含まれる。
【００７０】
経口投与に適当な処方は、例えば、一定量の活性成分を各々含有するピル、錠剤またはカプセルとして；粉末または顆粒として；液剤または懸濁液として存在していてもよい。活性成分（複数でも可）はまた、ボーラスまたはペーストとして存在していてもよく、またはリポソーム内に含有されていてもよい。
【００７１】
経口投与について、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなどの種々の賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と、デンプン（および好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤と共に用いられてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル酸硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤は、多くの場合錠剤化目的に非常に有用である。同様の型の固形組成物はまた、ゼラチンカプセル中の賦形剤として用いられてもよく；また、これに関連する好ましい物質には、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。
【００７２】
経口投与用処方は、別法として、例えば、液体として存在してもよい。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に好ましい場合、活性成分（複数でも可）は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または香料添加剤、着色物質または染料と混合してもよく、必要であれば、乳化剤および／または懸濁化剤エタンを同様に混合してもよい。液体処方は、子供に投与するために特に有用であってもよい。一般に、子供に対する投与用液体処方を調製する場合、処方中にアルコールの使用を避けるかまたは最小限に抑えることが望ましい。
【００７３】
直腸投与用処方は、例えば、坐薬または浣腸として存在していてもよい。
【００７４】
非経口投与について、ゴマ油またはラッカセイ油のいずれかあるいは水性プロピレングリコールにおける治療薬（複数でも可）の液剤を用いてもよい。水性液剤を必要に応じて、適当に緩衝化してもよく、液状希釈剤を等張にしてもよい。水性液剤は、静脈注射目的に適当である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に適当である。無菌条件下でのかかる全ての液剤の調製は、当業者に既知の標準的調剤方法によって容易に達成される。非経口処方は、単位量または多回量容器、例えば、密封されたバイアルおよびアンプル中に含まれていてもよく、無菌液状担体、例えば、使用前の水の添加のみを必要とする凍結乾燥した（凍結乾燥）条件で保存されていてもよい。
【００７５】
注射による独創的な組み合わせの投与について好ましい組成物には、界面活性剤（または湿潤剤もしくは界面活性剤）と組み合わせてまたは（油中水型または水中油型乳剤として）乳剤の形態における治療薬（複数でも可）を含むものが挙げられる。適当な界面活性剤として、特に、ポリオキシエチレンソルビタン類（例えば、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）（商標）２０、４０、６０、８０または８５）および他のソルビタン類（例えば、スパン（Ｓｐａｎ）（商標）２０、４０、６０、８０または８５）などの非イオン物質が挙げられる。界面活性剤を有する組成物は、便宜的には０．０５〜５％の界面活性剤、好ましくは０．１〜２．５％を含むであろう。必要に応じて、他の成分、例えば、マンニトールまたは他の医薬上許容されるビヒクルを添加してもよいことは明らかであろう。
【００７６】
適当な乳剤は、イントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ）（商標）、リポシン（Ｌｉｐｏｓｙｎ）（商標）、インフォニュトロール（Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ）（商標）、リポファンジン（Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ）（商標）およびリピフィサン（Ｌｉｐｉｐｈｙｓａｎ）（商標）などの商業的に入手可能な脂肪乳剤を用いて調製されていてもよい。治療薬（複数でも可）は、予め混合したエマルジョン組成物で溶解してもよく、または別法として、油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）ならびにリン脂質（例えば、卵リン脂質、ダイズリン脂質またはダイズレシチン）および水を混合することにより形成された乳剤で溶解してもよい。乳剤の張性を適合するために他の成分、例えば、グリセロールまたはグルコースを添加してもよいことは明らかであろう。適当な乳剤は、典型的には油を２０％まで、例えば、５〜２０％を含有するであろう。脂肪乳剤は、好ましくは、０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの脂肪小滴を含み、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有するであろう。
【００７７】
吸入または吹き入れ用組成物には、医薬上許容される水性もしくは有機溶媒またはその混合物における液剤および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液状または固体状組成物は、上記の適当な医薬上許容される賦形剤を含有していてもよい。好ましくは、組成物は、局所または全身作用のために経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましい無菌の医薬上許容される溶媒における組成物は、不活性ガスの使用によって霧状にされていてもよい。噴霧液剤を、噴霧器から直接吹き込んでもよいし、または噴霧器を、フェイス・マスク、テントもしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。液剤、懸濁、または粉末組成物は、適当な手法で処方を送達する装置から好ましくは、経口または経鼻投与されていてもよい。
【００７８】
本発明の組成物はまた、従来の技法を用いて経皮パッチの形態における投与のために存在していてもよい。組成物はまた、例えば、吸収オブラートを用いて口腔を介して投与されてもよい。
【００７９】
５．使用
独創的な組み合わせの投与は、個人が罹患しているか、または個人が罹患しやすいうつ病または別の気分障害の重症度、あるいはうつ病または他の気分障害の１種または複数の症状を処置、予防、遅延、または軽減するのに有用である。例えば、本発明によれば、１種または複数の式Ｉで示される化合物および１種または複数の抗うつ薬の組み合わせは、障害、例えば、単一の一過性または再発性大うつ病、気分変調性障害、抑うつ神経症、および神経症性うつ病；拒食症、体重減少、不眠および早朝覚醒、ならびに精神運動遅延を含むメランコリー型うつ病；食欲増加、睡眠過剰、精神運動性激越または興奮性、不安症および恐怖症、季節性情動障害、あるいは双極性障害または躁うつ病、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および循環病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）の処置に有用である。いくつかの実施態様において、独創的な組み合わせは、うつ病を処置するために用いられる。いくつかの実施態様において、独創的な組み合わせは、双極性障害を処置するために用いられる。
【００８０】
他の実施態様において、本発明の化合物は、大うつ病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、特定不能の抑うつ障害、および治療効果がないうつ病などの１種または複数の抑うつ障害を処置するために有用である。
【００８１】
本発明の別の態様は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソード、および軽躁病エピソードなどの１種または複数の気分エピソード；ならびに不安および／または抑うつ気分を有する適応障害などの適応障害を処置するための方法を提供する。
本発明の組み合わせはまた、神経因性疼痛および性機能障害などの身体症状を含む抑うつ障害に関する症状を処置するために有用である。他の身体症状には、絶望、無力、不安および心配、認識機能障害の他覚徴候の有無に関わらない記憶愁訴、快感の喪失（無快感症）、緩徐動作、興奮性、および医療または食事療法に対する癒着低下などの、個人的ケアへの関心の欠如が含まれる。
【００８２】
特定の実施態様において、本発明は、うつ病に関する性機能障害を処置する方法を提供する。他の実施態様において、本発明は、抑うつ障害または他の障害を処置するためにセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）を投与することに付随する性機能障害を処置する方法を提供する。
【００８３】
本発明の組み合わせは、男性の障害（例えば、男性勃起障害−ＭＥＤ）および女性の障害−女性性機能障害（ＦＳＤ）、例えば、女性性的刺激障害（ＦＳＡＤ）を処置するために有用である。
【００８４】
他の実施態様において、本発明は、性的空想および性的行為への欲求の欠乏または欠如が特徴である、ＨＳＤＤ；持続的または反復的に性的興奮の十分な潤滑−膨張反応に達しないか、または性的行為の完了まで維持できないことが特徴である、ＦＳＡＤ；正常な性的興奮段階後の快感の持続性または反復性遅延または欠如が特徴であるＦＯＤ；性交疼痛および膣痙などの性的疼痛障害；および／または性的欲求をもたないかもしくはほとんどもたず、そして性的想像もしくは空想をもたないかもしくはほとんどもたない女性に特徴であるＨＳＤＤを含む性機能障害に付随する１種または複数の障害を処置する方法を提供する。
【００８５】
本発明の化合物が、うつ病および抑うつ障害を処置するために一般に用いられる他の治療剤と比べて作用の急速な発現を提供することが意外にも見出された。
【００８６】
別法としてまたはさらに、独創的な組み合わせは、早発型または遅発型および非典型的な特徴の有無に関わらない気分変調性障害；抑うつ気分の早発性または遅発性アルツハイマー型の認知症；抑うつ気分の血管性認知症、アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質によって誘導される障害；うつ病型の統合失調性感情障害および抑うつ気分の適応障害などの他の気分障害の処置に有用であってもよい。
【００８７】
本明細書に用いられる「処置」なる語は、本明細書に記載のうつ病もしくは別の気分障害、または１つもしくは複数のその症状を改善すること、軽減すること、その発症を遅延すること、その進行を阻害すること、または予防することをいう。いくつかの実施態様において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に適用されてもよい。別の実施態様において、処置は、症状がない場合に投与されてもよい。例えば、処置は、（例えば、症状および／または１つもしくは複数の他の感受性因子の病歴に照らして）症状の発症前、あるいは症状が回復した後、例えば、その再発を予防または遅延するために投与されてもよい。
【００８８】
本発明にしたがって処置される個人には、うつ病または気分障害に罹患している個人、およびうつ病または気分障害に罹患しやすい個人が含まれる。一般に、患者が適当な群の一般に認められる症状を示すならば、患者は、うつ病または気分障害に罹患していると考えられる。例えば、患者がうつ病または気分障害の家族歴が有しているか、または既知の遺伝的感受性特性を伝えるならば、患者は、うつ病または気分障害に罹患しやすいと考えられる。患者が過去にうつ病または気分障害の１つまたは複数の症状を示すか、あるいはうつ病または気分障害のエピソードを経験しているならば、患者はまた、うつ病または気分障害に罹患しやすいと考えられうる。
【００８９】
いくつかの実施態様において、独創的な組み合わせは、治療効果がないうつ病に有用である。他の実施態様において、うつ病または他の気分障害を処置するために投与される場合、独創的な組み合わせは、うつ病の同程度の緩和を達成する量における抗うつ薬の単独投与で観察されるより少ない望ましくない副作用を示す。別法としてまたはさらに、独創的な組み合わせは、単独で抗うつ薬を投与するより急速な活性の発現を示す。
【００９０】
特に、うつ病および精神病性障害の高共存症と仮定すると、独創的な組み合わせはまた、１つもしくは複数の精神病性障害、またはその症状を処置するために用いられてもよいと当業者も分かるであろう。例えば、いくつかの実施態様において、独創的な組み合わせは、精神病性障害またはエピソードの処置に用いられてもよい。例えば、本発明によれば、１種または複数の式Ｉで示される化合物および１種または複数の抗精神病薬の組み合わせは、妄想型、解体型、緊張型、および未分化（ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ）型を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、および特定不能の精神病性障害；Ｌ−ドパ誘発性精神病；アルツハイマー型認知症に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病；レヴィー小体疾患に付随する精神病；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および循環病などの双極性障害；認知症、および精神病性特徴を有するうつ病の処置に用いられてもよい。いくつかの実施態様において、独創的な組み合わせは、双極性障害の処置に有用である。上記の精神障害のより完全な説明は、全体を出典明示により本明細書の一部とする、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４）で見出されうる。いくつかの実施態様において、独創的な組み合わせは、統合失調症を処置するために用いられる。いくつかの実施態様において、独創的な組み合わせは、双極性障害を処置するために用いられる。
【実施例】
【００９１】
尾懸垂試験における有効性の評価
化合物１、（７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタンアミンは、尾懸垂試験における本発明の化合物の有効性を実証するために用いられた。うつ病の直接モデルではないが、尾懸垂試験は、薬剤の抗うつ様効果を評価することができるアッセイである。Ｐｒｏｚａｃ（フルオキセチン）などの臨床上有効な薬剤は、かかるアッセイにおいて有効である。特に、それらは、マウスが試験中尾で逆さまにつるした後動かなくなるのに費やす時間を減少する。マウスが本当に憂うつかどうかを決定するのは不可能である。しかしながら、臨床上有効な抗うつ薬が不動性を減少させるという事実は、モデルによる予測的妥当性に役立つ。
【００９２】
体重２０−３５ｇである雄スイス・ウェブスター（Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、かかる研究を通して用いられた。それらは、１２時間の明／暗サイクル（０６００時に点灯）に保たれ、食物および水を適宜利用できるＡＡＬＡＣ−公認施設においてケージ当たり５匹の群で飼育された。実験群は、１２匹のマウスからなり、無作為に処置群に割り当てた。全ての実験は、国立衛生研究所によって承認され、奨励される実験動物の管理と使用に関する指針（Ｐｕｂ．８５−２３，１９８５）にしたがって午前９：００と正午の間に実施された。
【００９３】
化合物１およびパロキセチンの溶液を、新たに調製した。化合物１をセイラインで溶解し、パロキセチンを蒸留水で溶解した。全薬剤を、１０ｍｌ／ｋｇ体重の容量で腹腔内注射した。組み合わせ処置を試験３０分前に共処理した。
【００９４】
かかる研究後の方法は、Ｓｔｅｒｕら（１９８５）によって最初に記載されたものの改良型である。処理後３０分、マウスを、尾懸垂室内のひずみケージにつながれた平らな金属棒に実験用粘着テープ（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて尾で逆さまにつるした（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）。６分の試験期間中動かないのに費やす時間を、自動的に記録した。８匹のマウスを同時に、個々の部屋内で試験した。収集されたデータは、不動時間の平均として表され、統計分析を、最小有意差（ＬＳＤ）事後試験で一元的ＡＮＯＶＡを用いて実施した。
【００９５】
化合物１（０．１ｍｇ／ｋｇ）でもパロキセチン（１０または３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの量でも単独で抗うつ様効果を発現しなかった。単独で投与されると、パロキセチンの１０および３０ｍｇ／ｋｇは、不動時間の５％および４％減少をもたらした。０．１ｍｇ／ｋｇの化合物１と１０および３０ｍｇ／ｋｇのパロキセチンの組み合わせは、各々３１％および２３％の不動時間の減少をもたらし、パロキセチンの抗うつ様作用の増強を示した。図１を参照のこと。
【００９６】
本明細書に引用または記載される各特許、特許出願、および刊行物の全体の開示は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００９７】
本発明者らは、本発明の多数の実施態様を提示しているが、本発明者らの基本構成が、本発明の化合物および方法を利用する他の実施態様を提供するために変化されうることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例の方法によって表されている特定の実施態様よりもむしろ添付の特許請求の範囲により定義されることが分かるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】尾懸垂試験において、単独またはパロキセチンと組み合わせた化合物１の効果を示す。
【図１】
2008536946.tif 000052
【国際調査報告】
2008536946.tif 000053
2008536946.tif 000054