(57)【要約】  本発明は、安定性及び生物学的利用能が向上した新規のラミプリル結晶性粒子に関する。より詳細には、本発明は、配合及び保管条件時に、分解産物、すなわちラミプリルDKP及びラミプリル二酸への分解に対して安定化した、経口療法における医薬及び生物製剤用途のための個々に被覆された単一ラミプリル結晶性粒子を対象とする。本発明は、また、安定化ラミプリル医薬組成物、新規の無水医薬品グレードラミプリル粉末、ラミプリル生物学的利用能を向上させるための方法、及びラミプリル配合物の製造及び安定化方法に関する。新規の無水医薬品グレードラミプリル粉末及びラミプリル組成物、及びそれらによって形成された剤形は、心臓血管病の治療に有用であり、配合及び保管条件下におけるラミプリルDKP及びラミプリル二酸への分解に対するより高い安定性を提供する利点を有する。加えて、長期的な保存寿命にわたって一貫したラベルラミプリル効力を維持し、経口投与される場合に、被検体間のラミプリルの生物学的利用能のインビボ変動を低減する。【選択図】  図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラミプリル、その塩又は誘導体の個々の粒子と、
被膜形成材料とを含み、被膜形成材料は、個々のラミプリル粒子を被覆し、該個々のラミプリル粒子は、分解産物を実質的に含まない、被覆された安定化ラミプリル粒子。
【請求項２】
前記被膜形成材料が、前記個々のラミプリル粒子のいずれの部分も大気に曝されないように個々のラミプリル粒子を被覆する、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項３】
前記被膜形成材料が、前記個々のラミプリル結晶の表面の約75％から100％を被覆する、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項４】
前記被膜形成材料が、前記個々のラミプリル結晶の表面の約95％から100％を被覆する、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項５】
前記分解産物は、ラミプリルDKP及びラミプリル二酸を含む、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項６】
前記個々のラミプリル粒子が、ミクロ粒子又はナノ粒子を含む、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項７】
前記個々に被覆されたラミプリル粒子が、約3.9μmから876μmである、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項８】
前記個々に被覆されたラミプリル粒子の少なくとも75％が、約0から50μmである、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項９】
前記ラミプリル誘導体が、ラミプリルメチルエステル、ラミプリルイソプロピルエステル、ラミプリルベンジルエステル、塩酸ヘキサヒドロラミプリル、又はそれらの組合せを含む、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項１０】
前記被膜形成材料が、ポリマー、界面活性剤、脂肪酸、デンプン、ステアリン酸塩、ワックス、シリカ、又はそれらの組合せを含む、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項１１】
前記被膜形成材料が、ポリマーを含む、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項１２】
前記ポリマーが、多糖類、セルロース、ポリビニル、又はそれらの組合せを含む、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項１３】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース又はポリビニルプロピレンを含む、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項１４】
前記前記脂肪酸が、炭素数8以上の鎖長を含む、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項１５】
前記ワックスが、霧状化パルミトステアリン酸グリセリル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、又はそれらの組合せを含む、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項１６】
前記デンプンが、アルファ化デンプン、加工トウモロコシデンプン、非加工高アミラーゼトウモロコシデンプン、又はそれらの組合せを含む、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項１７】
前記被膜形成材料の量が、ラミプリルの総重量の約1％から30％である、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項１８】
前記被膜形成材料対ラミプリルの割合が、2:1から99:1である、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項１９】
前記個々に被覆されたラミプリル粒子のラミプリルDKPの形成率が、最初の3カ月間では約0.2％から0.5％である、請求項1記載の被覆されたラミプリル粒子。
【請求項２０】
ラミプリルを被覆するための方法であって、
被膜形成材料を含む液相に個々のラミプリル粒子を分散させて、分散物を形成する工程と、
該個々のラミプリル粒子を該液相から析出させる工程であって、該個々のラミプリル粒子は、被膜形成材料で被覆される工程とを含む、前記方法。
【請求項２１】
ラミプリルを被覆するための方法であって、
該被膜形成材料及び溶媒を含む液相に個々のラミプリル粒子を分散させて、分散物を形成する工程と、
分散物を噴霧して、個々の被覆されたラミプリル粒子を形成する工程とを含む、前記方法。
【請求項２２】
ラミプリルを被覆するための方法であって、
被膜形成材料が溶解するまで、該被膜形成材料を水溶液と混合して、第1の混合物を形成する工程と、
ラミプリルが均一に分散するまで、該ラミプリルを水溶液と混合して、第2の混合物を形成する工程と、
該第1の混合物を該第2の混合物に添加して、第3の混合物を形成する工程と、
該第3の混合物を該ラミプリルに噴霧して、個々に被覆されたラミプリル粒子を形成する工程とを含む、前記方法。
【請求項２３】
前記分散物が、10から30重量％のラミプリルと、2から7重量％の被膜形成材料とを含む、請求項20記載の方法。
【請求項２４】
前記噴霧が、二流体ノズル、単一流体ノズル、回転ディスクノズル又は超音波ノズルを使用して遂行される、請求項21記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒を乾燥又は蒸発させる工程をさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒の乾燥又は蒸発が、噴霧乾燥機を使用して遂行される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記噴霧乾燥機が、約90℃から150℃の入口温度、及び約25℃から60℃の出口温度を含む、請求項26記載の噴霧乾燥機。
【請求項２８】
前記液相が、水をさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項２９】
前記液相が、有機溶媒をさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項３０】
前記被膜形成材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はそれらの組合せである、請求項20記載の方法。
【請求項３１】
前記被膜形成材料が、ラミプリルの量の約5〜30重量％で存在する、請求項20記載の方法。
【請求項３２】
前記分散物が、30重量％の固形分を含む、請求項20記載の方法。
【請求項３３】
前記分散物が、50重量％の固形分を含む、請求項20記載の方法。
【請求項３４】
前記分散物が、約5から50重量％のラミプリルと、0.1％から7％の被膜形成材料とを含む、請求項20記載の方法。
【請求項３５】
前記被膜形成材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルプロピレン、デンプン、ステアリン酸塩又はシリカである、請求項20記載の方法。
【請求項３６】
前記個々に被覆されたラミプリル粒子を含み、該個々に被覆されたラミプリル粒子は、被膜形成材料で被覆され、該個々のラミプリル粒子は、分解産物を実質的に含まない固体経口医薬組成物。
【請求項３７】
分解産物は、ラミプリル-ジケトピペラジン及びラミプリル二酸である、請求項36記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ジケトピペラジン（DKP）が、前記組成物が最初に配合された日から1カ月当たり平均で約0.09％未満である、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記DKPが、組成物が最初に配合された日から1カ月当たり平均で約0.04％から0.085％である、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記DKPが、組成物が最初に配合された日から1カ月当たり平均で約0.04％から0.055％である、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記DKPが、組成物が最初に配合された日から1カ月当たり平均で約0.04％から0.042％である、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記DKPが、組成物が最初に配合された日から最初の約3カ月間は約0.3％未満である、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記DKPが、組成物が最初に配合された日から最初の約36カ月間は約3.0％未満である、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記DKPが、組成物が最初に配合された日から最初の約36カ月間は約2.0％未満である、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記DKPが、組成物が最初に配合された日から最初の約36カ月間は約1.5％未満である、請求項37記載の医薬組成物。
【請求項４６】
安定性及び生物薬剤プロフィルが向上された、請求項36記載の医薬組成物。
【請求項４７】
カプセル、カプレット、錠剤、錠剤充填カプセル、小丸剤、顆粒及び粉末の形態である、請求項36記載の医薬組成物。
【請求項４８】
安定化された無水医薬品グレード粉末である、請求項36記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記個々に被覆されたラミプリル粒子の量は、1日当たり患者毎に約1.25から100mgである、請求項36記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記個々に被覆されたラミプリル粒子の量は、1日当たり患者毎に約1.25から25mgである、請求項36記載の医薬組成物。
【請求項５１】
希釈剤、結着剤、媒体、担体、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、膨潤剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、防腐剤、安定化剤、甘味料、香料、又はそれらの組合せをさらに含む、請求項36記載の医薬組成物。
【請求項５２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムをさらに含む、請求項36記載の医薬組成物。
【請求項５３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ラミプリルの約5から30重量％である、請求項52記載の医薬組成物。
【請求項５４】
ステアリルフマル酸ナトリウムは、組成物の約0.1から0.5重量％である、請求項52記載の医薬組成物。
【請求項５５】
ベヘン酸グリセリルは、組成物の約1から5重量％である、請求項52記載の医薬組成物。
【請求項５６】
クロスカルメロースは、組成物の約1から5重量％である、請求項52記載の医薬組成物。
【請求項５７】
約1.25から20mgのラミプリルを含む錠剤である、請求項52記載の医薬組成物。
【請求項５８】
請求項37の医薬組成物を患者に投与することを含む、心臓血管病を予防するための方法。
【請求項５９】
請求項37の医薬組成物を患者に投与することを含む、心臓血管病を治療するための方法。
【請求項６０】
個々に被覆されたラミプリル粒子を混合剤と共粉砕又は予備混合する工程を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項６１】
前記混合剤は、ベヘン酸グリセリルである、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
前記混合剤は、前記医薬組成物の約1から4重量％である、請求項60記載の方法。
【請求項６３】
個々に被覆されたラミプリル粒子をポリマーと混合して、混合物を形成する工程と、
該混合物を混合剤とともに粉砕する工程とを含む、請求項37記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項６４】
前記混合剤は、ベヘン酸グリセリルである、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
前記混合剤は、前記組成物の約1から4重量％である、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
前記混合物を医薬として許容し得る賦形剤とともに粉砕する工程をさらに含む、請求項60記載の方法。
【請求項６７】
前記賦形剤は、希釈剤、結着剤、媒体、担体、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、膨潤剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、防腐剤、安定化剤、甘味料、香料、又はそれらの組合せである、請求項60記載の方法。
【請求項６８】
個々に被覆されたラミプリル粒子をヒドロキシメチルセルロースと混合する工程と、
被覆されたラミプリル粒子とヒドロキシメチルセルロースの前記混合物をベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムとともに粉砕する工程とを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項６９】
個々に被覆されたラミプリル粒子を混合剤と混合して、第1の混合物を形成する工程と、
該第1の混合物を混合剤とともに粉砕する工程と、
少なくとも1つの医薬として許容し得る賦形剤を該第1の混合物に添加して、第2の混合物を形成する工程と、
該第2の混合物を粉砕する工程とを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項７０】
前記混合剤は、ベヘン酸グリセリルである、請求項68記載の方法。
【請求項７１】
前記混合剤は、前記医薬組成物の約0.1から4重量％である、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
前記賦形剤は、希釈剤、結着剤、媒体、担体、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、膨潤剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、防腐剤、安定化剤、甘味料、香料、又はそれらの組合せである、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
前記賦形剤は、ケイ化微結晶セルロース、クロスカメロースナトリウム、又はそれらの組合せである、請求項72記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年１１月５日に出願された米国仮出願第60/625,270号の利益を主張し、該仮出願の全体を本願に組み込む。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、安定性及び生物学的利用能が向上した新規のラミプリル粒子に関する。より詳細には、本発明は、分解産物、すなわちラミプリルDKP及びラミプリル二酸への分解に対して安定化した経口療法における生物薬剤用途の個々に被覆された単一ラミプリル粒子を対象とする。本発明の当該ラミプリル粒子は、劣化又は分解を引き起こしうる配合及び保管条件に耐えることが可能である。本発明は、また、安定化ラミプリル医薬組成物、ラミプリル生物学的利用能を向上させるための方法、及びラミプリル配合物の製造及び安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
今日では、5000万人以上のアメリカ人が、心臓血管病をかかえている。それは、米国における死亡及び身体障害の第1の原因であると考えられる。実際、米国では、心臓病で死亡する女性の数が、すべての癌を含めた癌で死亡する女性の数を上回っている。
【０００４】
心臓血管病は、一般には、初期段階では静かに進行するため、検知及び診断が困難である。その結果、心臓血管病は、過小診断及び過小治療されることが多い。したがって、心臓血管病が検知又は診断されるまでに、疾病が通常かなり進行し、ときには、重度の傷害又は死亡に対する順調な治療又は予防が不可能なほど進行する。
【０００５】
心臓血管病としては、動脈拡張、動脈狭小、末梢動脈疾患、アテローム性心臓血管病、高血圧、アンギナ、不整心拍、不適切高心拍、不適切低心拍、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心臓肥大、心不全、鬱血性心不全、心筋衰弱、心筋の炎症、全体的な心臓ポンピングの衰弱、心臓弁漏れ、心臓弁狭窄(完全開不全)、心臓弁尖の感染、心臓停止、無症候性左心室機能不全、脳血管性偶発症状、卒中、慢性腎不全及び糖尿病又は高血圧性腎障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【０００６】
アンギオテンシンIIは、ヒトにおける血圧の制御を担う非常に強力な血管収縮薬である。アンギオテンシンIIは、体内の血管を取り囲む筋肉を狭める、又は収縮させることによって血圧を制御する。血管が狭められると、収縮した血管内の圧力が上昇して、心臓が、それらを介して血液を送ることがはるかに困難になる。残念なことに、ヒトにおける高血圧(高血圧症)をもたらしうるのはこの血管抵抗の上昇である。
【０００７】
アンギオテンシンIIは、アンギオテンシンIから血液及び組織内に形成される。アンギオテンシンIのアンギオテンシンIIへの変換は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)として知られるペプチジルジペプチダーゼ酵素によって触媒される。ACE酵素及びアンギオテンシンIIの形成を阻止することによって、血管収縮及び圧力を制御することが可能である。その結果、血管が拡大又は膨張し、血圧が低下する。この血圧の低下は、心臓が血液を送るのをより容易にする。この作用は、心臓による酸素消費量を減少させることによって、心臓出力又は心臓機能を向上させ、左心室及び血管肥大を緩和する。加えて、高血圧又は糖尿病による腎臓病の進行を緩めることができる。
【０００８】
ACE阻害剤(アンギオテンシン変換酵素阻害剤)は、1981年頃に最初に導入された薬物群に包括される。ACE阻害剤は、被験者及び動物におけるACE酵素の作用を阻止することによって機能する。ACE阻害剤は、ACE酵素の亜鉛成分に結合することによってこの阻害作用を達成する。ACE阻害剤は、薬理学的には類似しているが、例えば化学構造、体内から除去される様式、及びその用量がそれぞれ異なる。いくつかのACE阻害剤は、作用する前に体内において活性形態に変換される必要がある。加えて、いくつかのACE阻害剤は、血液中に存在するACE酵素に対するよりも組織内に見いだされるACE酵素に対してより強く作用しうる。
【０００９】
これらの相違点に鑑み、ACE阻害剤を3つのサブグループ、すなわちカプトプリルに代表されるスルフヒドリル含有ACE阻害剤;エナラプリル及びラミプリル等のカルボキシル又はジカルボキシル含有ACE阻害剤;及びフォシノプリル等の亜リン酸又はホスフィニルACE阻害剤に分類することが可能である。現在いくつかのACE阻害剤が市販されている。米国で入手可能なACE阻害剤としては、カプトプリル(Capoten(登録商標))、ベナゼプリル(Lotensin(登録商標))、エナラプリル(Vasotec(登録商標))、リシノプリル(Prinivil(登録商標)、Zestril(登録商標))、フォシノプリル(Monopril(登録商標))、ラミプリル(Altace(登録商標))、ペリンドプリル(Aceon(登録商標))、キナプリル(Accupril(登録商標))、モエキシプリル(Univasc(登録商標))及びトランドラプリル(Mavik(登録商標))が挙げられる。
【００１０】
ACE阻害剤は、1981年に最初に導入されたときは、高血圧症の治療にしか使用されていなかった。今日では、ACE阻害剤は、血圧の制御、鬱血性心不全、心筋梗塞、真性糖尿病、慢性腎不全及びアテローム性心臓血管病の治療、並びに高血圧症又は糖尿病のヒトにおける腎臓損傷の予防に広く使用されている。ACE阻害剤で治療された、高血圧症、心不全又は前心臓発作を有する個体は、ACE阻害剤で治療されなかった患者より長く生存したことが一定の調査で示されている(本願を通じて、患者と被検体は区別なく用いられうる)。ACE阻害の臨床成果としては、心筋梗塞(致死的及び非致死的)、再梗塞、アンギナ、卒中、末期腎臓病、及び心不全に伴う疾病率及び死亡率の低減が挙げられる。ACE阻害剤は、一般には、十分に許容され、禁忌がほとんどない。例えば、Am. Fam. Physician、66:461-8、473 (2002)を参照されたい。ACE阻害剤は、高血圧症、心不全又は心臓発作に起因する早死にを防ぐことができるため、今日市販されている最も重要な薬物群の1つであると考えられる。
【００１１】
ラミプリルは、心臓血管病、特に高血圧症及び腎障害の治療に使用される重要なACE阻害剤であり、鬱血性心不全に対する最も頻繁に処方される薬物の1つである。高血圧症の患者において、ラミプリルは、末梢動脈抵抗を低下させるため、代償的な心拍数の増加を伴わずに血圧を低下させることが知られている。ラミプリルは、急性心筋梗塞を乗り越えた後に鬱血性心不全の徴候を有する患者の死亡率を低下させることも示されている。ラミプリルは、例えば心臓、腎臓及び血管における器官保護効果をもたらす組織内のACE酵素の明白な阻害により、他のACE阻害剤に比べてさらなる利点を有することが示唆された。
【００１２】
ラミプリルは、エチルエステルである。それは、プロドラッグ、及び長時間作用するACE阻害剤である。その活性代謝物質は、ラミプリルを投与するとインビボで得られるラミプリラトである。ラミプリルは、エステル基の肝開裂により体内でラミプリラトに変換される。ラミプリルの二酸又は遊離酸代謝物質であるラミプリラトは、非スルフヒドリルアンギオテンシン変換酵素阻害剤である。
【００１３】
ラミプリル、すなわち2-アザ-ビシクロ[3.3.0]-オクタン-3-カルボン酸誘導体は、極性有機溶媒及び緩衝水溶液に溶解する白色の結晶性微細物質又は粉末である。ラミプリル結晶性粒子は、形が筒状（又は針状）である。ラミプリル結晶性粒子は、約105℃と約112℃の間で融解する。ラミプリル、及びラミプリルの製造及び使用方法は、いずれも全面的に参照により本明細書に組み込まれている米国特許第4,587,258号、5,061,722号及び5,403,856号に記載及び請求されている。ラミプリルの調製についても、全面的に参照により本明細書に組み込まれているEP0079022A2、EP0317878A1及びDE4420102Aに記載されている。
【００１４】
ラミプリルエチルエステルのCAS登録番号は、87333-19-5である。製造者コードは、HOE498、S813498、Delix(登録商標)である。ラミプリルの最小純度は、980g/kgである。ラミプリルの化学又はIUPAC名は、(2S、3aS、6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル]アラニル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸、1-エチルエステルである。その実験式は、Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ５であり、その分子量は、416.5である。ラミプリルエチルエステルの化学構造は、
【化１】
2008519062.tif 000003
である。
【００１５】
ラミプリルエチルエステルは、米国ではAltace(登録商標)というブランド名で市販され、海外ではDelix(登録商標)というブランド名で市販されている。
Altace(登録商標)(ラミプリル)は、1.25mg、2.5mg、5mg又は10mgのラミプリルを含有する経口投与用硬殻カプセルとして供給される。存在する不活性成分は、アルファ化デンプンNF、ゼラチン及び二酸化チタンである。1.25mgのカプセル殻は、黄色酸化鉄を含有し、2.5mgのカプセル殻は、D&Cイエロー#10及びFD&Cレッド#40を含有し、5mgのカプセル殻は、FD&Cブルー#1及びFD&Cレッド#40を含有し、10mgのカプセル殻は、FD&Cブルー#1をガンユウスル。
【００１６】
ラミプリルは、今日利用可能な最も重要なACE阻害剤の1つであるということは疑問の余地はないが、ラミプリルは、医薬配合物によっては不安定になりうる。EP0317878A1、米国特許第5,442,008号及び5,151,433号、PCT/EP2004/000456及びPCT/CA02/01379によれば、この不安定性は、機械的応力、圧縮、製造プロセス、賦形剤、保管条件、熱及び水分等のいくつかの要因に影響されうる。その結果、ラミプリルは、ラミプリルの分解産物への分解を最小限にするために、医薬製剤に配合するときに特別な注意を必要とする。
【００１７】
ラミプリルの分解は、米国特許第5,442,008号及び5,151,433号及びPCT/EP2004/00456に記載されているように、(a)ラミプリル二酸への加水分解、及び(b)ラミプリル-ジケトピペラジン(ラミプリルDKP)への環化又は縮合の主に2つの経路を介して行われると考えられる。
【００１８】
医薬配合物におけるラミプリルを安定化するために様々な試みがなされてきた。PCT/EP2004/00456には、水分含有率の低い賦形剤を利用したラミプリル組成物を配合するための方法、並びに処理パラメータ、及び水又は水分吸収を阻止する包装材料が記載されている。PCT/EP2004/00456には、個々に被覆された安定化ラミプリル粒子を含むラミプリル配合物が教示されていない。さらに、PCT/EP2004/00456に記載されているラミプリル組成物は、周囲温度及び湿度で、2カ月後に9.56％の高いラミプリルDKP形成率を有する。また、気密包装に置かれた場合でも、ラミプリル組成物は、40℃の温度及び75％の湿度で、1カ月後に2.0％のラミプリルDKP形成率を有する。
【００１９】
PCT/CA2002/01379には、ラミプリルと、希釈剤としてのラクトース一水和物との混合物を含む固体のラミプリルカプセルが記載されている。PCT/EP2004/00456によれば、該方法は、ラミプリル安定性を向上させる目的で、ラミプリル組成物を配合するための主な賦形剤としてラクトース一水和物を含む。しかし、PCT/CA2002/01379には、個々に被覆された安定化ラミプリル粒子を含むラミプリル配合物が教示されておらず、記載されたカプセルの形成の直後に、ラミプリルDKP形成は、既に1.10％になっている。
【００２０】
米国特許第5,442,008号及び5,151,433号には、高分子保護被膜を使用することを報告することによって、不安定性を克服するさらに他の試みが記載されている。米国特許第5,442,008号及び5,151,433号によれば、活性物質を好適な混練機、混合機、又は混合-造粒機で膜形成剤の溶液又は分散液とともに分散して、均一に湿潤された組成物を形成し、次いでそれをスクリーンに通し、乾燥させて顆粒にする。形成された乾燥顆粒を再びスクリーンに通し、次いでそれを使用して、カプセル又は錠剤を製造する。流動床で皮膜を得ることができる。活性物質の粒子をポリマーの溶液又は分散液とともに空気流で噴霧し、乾燥させる。活性物質の被覆顆粒を、カプセルの充填又は錠剤の製造のための乾燥プロセスの直後に使用することが可能である。混練機、混合機又は混合-造粒機において最初に活性物質をポリマーの溶液又は分散液で湿潤させ、続いてそれを造粒によって処理して、均質の凝集物を与え、次いでそれを流動床でポリマーの溶液又は分散液で最後に被覆することによって、それら2つのプロセスを組み合わせることも可能である。得られたラミプリル凝集物は、多くの様々な欠点がある。
【００２１】
当該ラミプリル凝集物の一例は、Aventis Pharma Deutschland GmbH(ドイツ、Frankfurt on Main)が製造するGeCoatedラミプリル凝集物である。GeCoatedラミプリル凝集物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー被膜で被覆されたラミプリル凝集物である(1.192mg GeCoated顆粒=1.0mgラミプリル)。残念なことには、安定化についてはポリマー被膜に依存するこれらのGeCoated凝集物は、ラミプリル粒子又はラミプリル粒子の部分が被覆されずに残っているため、保護されないこともある。図5A、5B及び5Cは、配合及び保管中に、ラミプリルDKP又はラミプリル二酸に分解しやすいGeCoatedラミプリル凝集物における露出ラミプリルの部分を示す図である。GeCoated凝集物は、処理中に脱凝集(解体)するという欠点も有する。凝集粒子が分離(解体)すると、被覆されていないラミプリルが、露出し、製造応力及び環境条件から保護されなくなって、露出ラミプリルは、被覆が本来それを防止することを目的としていた分解を被りやすくなる。
【００２２】
また、特に固体の経口投与形態を製造するときは、剪断力が不可避である。高剪断力は、低用量の固体経口製品の含有量均一性を達成するために通常所望される。これらの種類の製品を製造するときは、製薬業界では高剪断配合機、増圧バー、チョッパ及び粉砕装置が一般に使用される。そのように、安定化材料を調製するときに凝集物の作製及び使用を回避する必要性は、高剪断力を必要とする当該プロセスの実現性にとって重要である。
【００２３】
凝集物に伴う他の欠点は、粉末の粒径分布を本来の材料の粒径分布から変化させうる凝集(個々の粒子の相互粘着)のプロセスそのものに関する。被覆された凝集製品の全体的な粒径は、一般には、本来の材料の粒径より大きくなるため、表面積が有意に減少する。低用量薬物及び乾燥配合物に向かう製薬業界の傾向により、粒径及び表面積を制御する直接圧縮配合物は、コスト効果的で均一な高品質製品を作製する能力にとって重要である。
【００２４】
そのように、ラミプリル組成物を安定化させる過去の試みにもかかわらず、そのようなラミプリル組成物の保存寿命にわたってラベル効力がより安定するように、安定性が有意に向上した、すなわち配合及び保管条件下でのその主な分解産物であるラミプリルDKP及びラミプリル二酸へのラミプリルの分解を阻止又は防止するラミプリル組成物を開発する必要性がまだ残っている。
本願の背景技術のセクションにおける任意の参考文献の引用は、該参考文献が本願に対する先行技術であることを認めるものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
個々に被覆された安定化ラミプリル粒子、組成物及び方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
(発明の要旨)
簡潔に述べると、本発明は、新規のラミプリル結晶性粒子は、安定性を向上させ、配合及び長期間の保存寿命条件下で固体の経口投与形態におけるラミプリルの効力を維持することが可能であるという発見を通じて、ラミプリル不安定性に関する問題及び欠点を軽減並びに克服する。
【００２７】
したがって、本発明は、ラミプリル二酸及びラミプリルDKP(ラミプリルDKP)等の分解産物への分解に対して実質的に安定な新規のラミプリル粒子、新規の無水医薬品グレードラミプリル粉末、生物学的利用能が向上した新規の安定化ラミプリル医薬組成物、ラミプリル生物学的利用能を向上させるための新規の方法、並びにラミプリル配合物の製造及び安定化方法を対象とする。
【００２８】
ここで、安定したラミプリル配合物は、配合、又は固体経口ラミプリル投与形態への圧縮の前に好適な被膜形成材料で単一のラミプリルAPI結晶性粒子を個々に被覆することによって達成されうることを発見した。換言すれば、ここで、各ラミプリル結晶性粒子を個々に且つ効果的に被膜形成材料で被覆し保護すると、ラミプリル安定性及び効力一貫性を思いがけず極めて向上させ、配合処理を通じて、且つ薬品の長期間の保存寿命にわたって維持することが可能であることを発見した。
【００２９】
したがって、本発明による個別又は単独の個々に被覆されたラミプリル結晶性粒子で配合された固体の経口ラミプリル医薬組成物は、当該新規の組成物は、個々に被覆又は安定化されていないラミプリル結晶性粒子で配合された同じ組成物より長期間にわたってその効力のより高い割合を保持するため、先行する固体経口ラミプリル組成物に比べて改善されている。
【００３０】
本発明によれば、本発明の新規の安定化ラミプリル結晶性粒子は、配合の前、最中又は後、及び保管中に雰囲気又は環境に対して保護されないまま、又は曝露されたままの単一ラミプリル結晶性粒子の部分がないように、好適な被膜形成材料で個々に且つ十分に被覆又は包囲されている。本発明の組成物に当該個々に被覆された単一ラミプリル結晶性粒子を使用すると、特にこれまで利用可能であった先行するラミプリル薬品と比較した場合に、ラミプリルで治療されている患者が長期間の薬品保存寿命にわたってより一貫した効力及び生物学的利用能を得るように、実質的に、安定性が高められ、ラミプリルの効力が維持されることを発見した。
【００３１】
例を挙げると、意外にも、本発明に従って個々のラミプリル結晶性粒子を被覆及び安定化すると、当該安定な個々に被覆された単一ラミプリル粒子を採用した組成物における当該組成物の保存寿命にわたるラミプリルDKPの形成は、最初の約3カ月間では約0.3％未満であり、当該組成物が最初に配合された日から少なくとも約36カ月間の期間中は約3.0％未満であることがわかる。個々に被覆された好ましいラミプリル粒子は、最初の約3カ月間のラミプリルDKPの形成が約0.3％未満であり、当該長期間中は約2.0％未満であり、個々に被覆されたより好ましいラミプリル粒子は、最初の約3カ月間のラミプリルDKPの形成が約0.3％未満であり、当該長期間中は約1.5％未満である。図11A、11B及び11Cを参照されたい。この結果は、同じ条件下で保管されているが、被覆されていないラミプリル結晶性粒子とともに配合されているラミプリル組成物の安定性又は効力低下と特に比較すると、意外且つ有意な向上であることがわかった。
【００３２】
したがって、本発明の個々に被覆された安定化単一ラミプリル結晶性粒子は、安定性及び生物薬理学的プロフィルが顕著に向上した新規の安定化ラミプリル組成物に対する基礎を提供し、経口投与に特に有利である。
本発明のさらなる態様によれば、個々に被覆された新規の安定化単一ラミプリル結晶性粒子を任意の好適な医薬として許容し得る賦形剤とともに配合し、任意の好適な混合又は配合技術を用いて、経口投与のためのカプセル、カプレット、錠剤、錠剤充填カプセル、小丸剤、顆粒又は粉末等の任意の固体投与形態に成形することができる。
【００３３】
本発明の特に有利な態様は、安定性及び保存寿命が有意に向上した、錠剤形態に配合された個々に被覆された安定な単独のラミプリル結晶性粒子を含む。本発明が意図する錠剤又は他の固体経口投与形態は、任意の有効なラミプリル量、例えば1.25、2.5、5.0、7.5、10、12.5、15、20、25、30、40、50、60、70、75、80、90又は100mg以上の量でありうる。経口錠剤投与形態を選択する場合は、錠剤は、任意の好適な大きさ、及び丸、正方形、長方形、楕円形、菱形、五角形、六角形又は三角形等の形状でありうる。特に興味深いのは、錠剤充填カプセルを含む錠剤及びカプセルであり、特に興味深いのは、15mgラミプリル錠剤、15mgラミプリルカプレット、15mgラミプリルカプセル及び15mgラミプリル錠剤充填カプセルである。
【００３４】
本発明によれば、Aventis Pharma Deutschland GmbH(ドイツ、Frankfurt on Main)から得られる固体結晶性ラミプリルAPI粒子は、本発明による被膜形成材料で被覆される開始ラミプリル結晶性粒子として好ましい。他の好適なラミプリル源としては、Brantford Chemicals、Molcan Corporation又はBio-Gen Extractsが挙げられるが、それらに限定されない。
しかしながら、用途によっては、米国特許第5,061,722号及び5,403,856号に従ってラミプリル結晶性粒子を調製すること、又はミクロ又はナノ粒子を調製することが、経口投与される場合により迅速な生物学的利用能を可能にするため、望ましいこともある。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、ラミプリル粒子の物理的形態又は形状に関わらず、各単一ラミプリル結晶性粒子の表面を医薬として許容し得る安定化被膜形成材料で効果的に被覆又は包含するプロセスが考えられる。図1、2及び3に示されるSEM画像に示されるように、本発明の個々に被覆された単一ラミプリル結晶性粒子を被膜形成材料で完全に被覆又は包囲する。
【００３６】
本発明の本態様によれば、個々のラミプリル粒子をそれぞれ被膜形成材料で好ましくは完全且つ均一に被覆する被覆方法が採用される。概して、本発明による被覆方法は、被膜形成材料が溶解された液相の単一ラミプリル結晶性粒子を懸濁又は分散する工程と、単一ラミプリル粒子を被覆する工程と、水を除去する又は液相を乾燥させて、個別の個々に被覆されたラミプリル粒子を液相から析出させる工程と、析出した個々に被覆された単一ラミプリル粒子を回収して、新規の無水の医薬品グレードラミプリル粉末を形成する工程とを含む。
【００３７】
本発明の本態様によれば、好ましくは噴霧乾燥法が採用される。この手順では、最初に、ラミプリルの単一結晶性粒子を、被膜形成材料を含む液相に懸濁して、分散液を形成する。次いで、分散液を噴霧乾燥して、本発明の個々に被覆された新規の安定化単一ラミプリル結晶性粒子を形成する。各ラミプリル粒子の全表面が、配合及び保管条件下で、雰囲気及びラミプリルDKP及びラミプリル二酸への分解からラミプリル粒子を保護できることが必要であるため、粒径及び噴霧乾燥条件の制御は、重要であると考えられる。好ましくは、各粒子を完全に被覆、又は実質的に完全に被覆する。
【００３８】
全体的及び一般的に、本発明は、個々に被覆された安定化単一ラミプリル結晶性粒子を含み、該被覆は、単一ラミプリル粒子を分解から保護しながらも、ラミプリルを適切に放出させる、すなわち当該組成物の寿命にわたって生物学的利用能に干渉しない固体医薬組成物を包括する。したがって、個々に被覆された安定化単一ラミプリル結晶性粒子で配合された開示のラミプリル製剤は、個々のラミプリル結晶性粒子が完全又は実質的に完全に被覆されていないこともあり、活性ラミプリル結晶性粒子の表面領域が露出している、従来の方法で調製されたラミプリル製剤と異なる。過去における経口固体ラミプリル投与形態は個々に被覆された単一ラミプリル結晶性粒子で調製されていないため、安定性、ラベル効力の低下及びラミプリルDKP生成に伴う問題を有していた。
【００３９】
本発明の個々に被覆された安定化単一ラミプリル粒子及び固体経口ラミプリル医薬組成物は、高血圧症、心不全、鬱血性心不全、心筋梗塞、アテローム性心臓血管病、無症候性左心室障害、慢性腎不全、及び糖尿病性又は高血圧性腎障害等の心臓血管病の予防及び/又は治療に有用である。
【００４０】
本発明のさらなる態様において、固体経口ラミプリル医薬組成物は、本発明の個々に被覆された安定化ラミプリル粒子で配合される。より具体的には、意外にも、ラミプリル薬品を本発明による個々に被覆された安定化単一ラミプリル結晶性粒子で配合すると、効力一貫性に悪影響を及ぼすことなく保存寿命が少なくとも約36カ月まで延びる、すなわちラミプリル製品の保存寿命にわたるDKP形成による効力の喪失が平均で1カ月当たり約0.09％未満であることがわかった。換言すれば、本発明のラミプリル医薬組成物は、ラミプリル医薬組成物が最初に配合された日から少なくとも約36カ月間にわたって安定化される。この結果は、同じ条件下で保管されているが、被覆されていないラミプリル粒子とともに配合されているラミプリル組成物の安定性又は効力喪失と特に比較すると、意外且つ有意な向上であることがわかった。
したがって、本発明の目的は、ラミプリル医薬組成物の長期間の保存寿命にわたって安定性を高めるために固体経口投与形態に配合するための新規の安定化ラミプリル粒子を提供することである。
【００４１】
本発明の他の目的は、固体経口投与形態として許容し得る均一の低用量乾燥配合物及び/又は直接的な圧縮製品を製造するのに必要な粒子特性を保持する、個々に被覆された新規の安定化単一ラミプリル粒子を製造することである。
本発明の他の目的は、新規の安定化無水医薬品グレードラミプリル粒子を製造することである。
【００４２】
本発明のさらに他の目的は、医薬投与形態への配合に好適である、個々に被覆された非凝集安定化無水単一ラミプリル結晶性粒子から本質的に構成された新規のラミプリル医薬品グレード粉末を製造することである。
本発明の他の目的は、配合中、及び長期間の保存寿命にわたって安定性が高められ、生物学的利用能が向上した新規の安定化ラミプリル医薬組成物を提供することである。
【００４３】
本発明の他の目的は、個々のラミプリル結晶性粒子を安定化させ、長期間の保存寿命にわたって安定性、効力及び生物薬剤プロフィルが顕著に向上した固体経口投与形態を配合するために、個々のラミプリル粒子を被膜形成材料で被覆する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、処方医師及びラミプリル療法を受ける患者に対して、経口投与形態の治療効果を最大限に高める上で有用な情報を提供することである。
【００４４】
本発明のさらに他の態様は、本発明による被覆ラミプリル粒子を含む医薬組成物を含む容器を含む製造品であって、容器は、好ましくは、ラミプリル組成物を単位投与形態で保持し、安定性、生物学的利用能及びラベル効力について助言した印刷表示説明が添付されている製造品である。
【００４５】
本発明のこれら及び他の目的、特徴及び利点は、例示を目的として選択され、添付の図及び実施例に示されている本発明の実施態様の以下の詳細な説明からより良く理解及び認識できる。したがって、本発明を例示する特定の実施態様は、例にすぎず、本発明の制限と見なされるものではないことを理解すべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
(発明の詳細な説明)
例示を目的とし、且つ本発明及びその付随する利点の多くをより完全に理解するために、個々に被覆された新規の安定化ラミプリル粒子、新規の無水医薬品グレード粉末、新規の安定化ラミプリル医薬組成物、ラミプリルの生物学的利用能を向上させるための新規の方法、及びラミプリル配合物の製造及び安定化の新規の方法に関して、以下に詳細に説明する。
【００４７】
概して、本発明は、心臓血管病を治療又は予防するための、本明細書で意図される、有効量の個々に被覆された新規の安定化単一ラミプリル粒子を含む経口投与に好適な医薬組成物を採用する。本発明を多くの異なる形態で具体化することができるが、本開示は、単に本発明の原理の例示と見なされ、本発明を記載又は例示の実施態様に限定することを意図するものではないということを理解した上で、いくつかの実施態様を本明細書で説明する。
【００４８】
定義
本明細書に用いられている「被覆する」という用語は、粒子を安定化させるために、単一粒子を被膜形成材料の1つ又は複数の層で覆う、又は囲むためのプロセスを意味する。本明細書に用いられている「被覆された」という用語は、「被覆する」と比べて、幾分異なる意味を有し、被膜形成材料で覆われ、又は囲まれ、被膜形成材料は、それに覆われた単一粒子とは異なっており、それを利用して粒子が安定化される単一又は個々の粒子を意味する。被膜形成材料で覆うことは、必ずしも均一であること、又は全粒子表面を覆う又は囲むことを必要としないが、被膜形成材料で覆うことは、被覆されていない同じ粒子と比較して、被覆された単一粒子に対して安定性の向上を付与するのに十分なものである必要がある。必須ではないが、好ましくは、被膜形成材料は、実質的に均一な層で粒子を完全に覆う、又は包む。また、被覆粒子は、乾燥されると、その被覆されていない形態と比較して、水分の実質的な増加がないことが好ましい。
【００４９】
本明細書に用いられている「湿式被覆」という用語は、被覆される粒子が湿った形態で被覆され、被覆前に連続的な液相で粒子を分散又は懸濁することを必要とするが、溶解させることを必要とせず、プロセスの最後に、乾燥被覆粒子が、その被覆されていない形態と比較して、水分の実質的な増加がない被覆プロセスを意味する。
【００５０】
「粒子」という用語は一般に、その大きさ、形状又は形態に関わらず、固体の単一結晶性粒子を意味するように本明細書に用いられている。よって、本明細書に用いられている粒子という用語は、その個々の成分粒子の間に様々な度合いの開空間又は間隙を有するより大きい粒子を形成するように集合した単一粒子を含む組成物である凝集物を含まない。
本明細書に用いられている「安定化する」という用語は、粒子を安定化させる被覆プロセスを意味する。
【００５１】
個々に被覆されたラミプリル粒子、又は該粒子で配合された組成物に適用される「安定化された」、「安定」又は「安定した」という用語は、特に配合及び長期的な保管条件下で、ラミプリル二酸及び/又はラミプリルDKP等の分解産物又は分解物が実質的に存在しない生成物を表すことを意味する。好ましくは、該粒子は、個々の粒子が最初に被覆される、又は組成物が最初に配合される日から少なくとも約36カ月間の期間にわたって安定を維持し、ラミプリルのような製品が経口投与され、体内で活性又は他の形態に変換されるときに生じる通常の代謝プロセスに対して安定しない。数値的に例示すると、単一ラミプリル粒子が本発明に従って安定化された場合は、保存寿命にわたるラミプリルDKPの形成は、最初の約3カ月間では約0.3％未満であり、ラミプリル粒子が最初に被覆された日から少なくとも約36カ月間の期間では約3.0％未満であると考えられる。個々に安定化された好ましいラミプリル粒子は、ラミプリルDKP形成が、最初の約3カ月間では約0.3％未満であり、当該長期的な期間では約2.0％未満であり、個々に安定化されたより好ましいラミプリル粒子は、ラミプリルDKP形成が、最初の約3カ月間では約0.3％未満であり、当該長期的な期間では約1.5％未満である。図11A、11B及び11Cを参照されたい。したがって、本発明の個々に被覆されたラミプリル粒子は、安定性及び生物製剤プロフィルが顕著に向上し、経口投与に特に有利である新規の安定化ラミプリル組成物のための基礎を提供する。
【００５２】
好ましくは、保存寿命にわたる個々に被覆された単一ラミプリル粒子で配合された組成物からのラミプリルDKP形成によるラミプリル効力の喪失は、安定化ラミプリル組成物が最初に配合された日から少なくとも約36カ月間にわたって、平均で1カ月当たり約0.04％から約0.095％未満である。好ましいラミプリル固体投与形態は、ラミプリルDKPの形成が、当該長期間にわたって、平均で1カ月当たり約0.04％から約0.85％未満であり、より好ましいラミプリル固体投与形態は、ラミプリルDKPの形成が、当該長期間にわたって、平均で1カ月当たり約0.04％から約0.055％未満のオーダであり、さらに好ましいラミプリル固体投与形態は、ラミプリルDKPの形成が、当該長期間にわたって、平均で1カ月当たり約0.04％から約0.042％未満のオーダである。
【００５３】
「ジケトピペラジン」又は「ラミプリルDKP」という用語は、ラミプリルの分解又は劣化に由来するジケトピペラジン化合物を意味する。これらのラミプリルDKP化合物は、上記のように、熱、空気、水分、応力、収縮又は他の相互作用又は事象に曝されることによって生じる環化、縮合及び/又は分解の結果として形成される。
【００５４】
「実質的にない」という用語は、検出可能な分解産物、すなわちラミプリル二酸及び/又はラミプリルDKPのレベルが、特に被覆されていない状態のラミプリル粒子の分解に起因する検出可能な分解産物のレベルと比較した場合に有意に減少した、本明細書に記載されている個々に被覆された安定化ラミプリル粒子及び投与形態を意味する。
【００５５】
「心臓血管病」という用語は、本明細書に広く用いられ、ヒトを含む動物の心臓又は血管の任意の一部又は部分に関わる、又は関する任意の疾病、病気、病患、疾患、状態、症状又は問題を包括する。本明細書に用いられている「血管」という用語は、血液が循環する任意の管を含むと定義される。当該心臓血管病としては、例えば、動脈拡張、動脈狭小、末梢動脈疾患、アテローム性心臓血管病、高血圧、アンギナ、不整心拍、不適切高心拍、不適切低心拍、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、心臓肥大、心不全、鬱血性心不全、心筋衰弱、心筋の炎症、全体的な心臓ポンピングの衰弱、心臓弁漏れ、心臓弁狭窄(完全開不全)、心臓弁尖の感染、心臓停止、無症候性左心室機能不全、脳血管性偶発症状、卒中、慢性腎不全及び糖尿病又は高血圧性腎障害が挙げられる。ここに列記した状態は、健康な患者、罹患しやすい患者又は重い病状の患者に広く発生し、高血圧症、アンギナ、ふらつき、目眩、疲労又は他の症状を伴っていても、いなくてもよい。
【００５６】
「治療する」、「治療された」、「治療している」又は「治療」という用語は、本明細書では区別なく用いられ、このような疾患と診断された、又は疾患にかかった動物における当該疾患の任意の治療を意味し、(a)疾患と診断された、又は疾患にかかった動物を介護すること、(b)疾患と診断された、又は疾患にかかった動物を治癒又は治療すること、(c)動物における疾患を後退させること、(d)動物における疾患のさらなる発達又は進行を阻止すること、(e)動物における疾患の進行を緩めること、(f)動物における疾患の状態を軽減、改善、低減又は停止すること、(g)動物における疾患によって生じる、又は疾患に伴う症状を軽減、低減又は停止すること、又は(h)動物における疾患によって生じる、又は疾患に伴うエピソードの頻度、数又は重度を低減することを含むが、それらに限定されない。
【００５７】
「予防する」、「予防された」、「予防している」又は「予防」という用語は、本明細書では区別なく用いられ、このような疾患に罹患しやすいが、まだ当該疾患にかかっていない、又は当該疾患を有していると診断されていない動物に何事も生じていない場合に、動物における疾患、又は疾患の発生に対する任意の予防又は予防に対する任意の寄与を意味する。
【００５８】
上記のように、本発明による医薬組成物は、安全且つ有効な量の個々に被覆された安定化単一ラミプリル粒子を採用することになる。本明細書に用いられている「安全且つ有効な量」という語句は、治療される被検体に投与されると、正常な医学的判断の範囲内で、(合理的な便益/リスク比において)深刻な有害作用或いは治療制限的な副作用を引き起こすことなく本発明の目的に合致した有益な薬理学的効果又は治療的改善を達成する薬物の任意の量を意味する。ラミプリルの場合は、安全且つ有効な量は、例えば、当該技術分野で治療効果的であると認識される、例えば血液及び/又は組織におけるある程度のACE酵素の阻害をもたらす量でありうる。有益な効果は、長期間にわたる血圧の少なくともある程度の低下をも含む。
【００５９】
しかしながら、本発明に従って利用されるラミプリルの安全且つ有効な量は、治療されている具体的な心臓血管病、状態及び/又は症状、治療されている被検体の年齢、体重及び身体状態、心臓血管病、状態及び/又は症状の重度、治療の継続時間、併用療法の性質、採用される具体的な投与形態、利用される具体的な医薬として許容し得る担体、及び担当医の知識及び専門性の範囲内の類似要因によって異なることに理解されたい。例示的な安全且つ有効なラミプリルの量としては、以下により詳細に記載されるように、1日当たり1回又は複数回投与される、本明細書に言及されている量が挙げられる。
【００６０】
本明細書に用いられている「約」という用語は、およそ又は付近を意味することを理解されたい。例えば、「約」という用語が、具体的な投与量又は範囲に関して用いられるときは、「約」という用語は、規定された投与量又は範囲が、およその投与量又は範囲であること、及び実際に規定された量又は範囲ばかりでなく、引用される量又は範囲の幾分圏外にある、安全且つ有効な量でもありうる量又は範囲を含むことを示す。
【００６１】
本明細書に用いられているように、「含んでいる(comprising)」、「含む(comprises)」、「から構成される(comprised of)」、「含んでいる(including)」、「含む(includes)」、「含まれた(included)」、「含んでいる(involving)」、「含む(involves)」、「含まれた(involved)」及び「等の(such as)」という用語は、開かれた非限定的な意味で用いられている。
「医薬として許容し得る」という語句は、本明細書では形容詞的に用いられて、修飾された名詞が医薬品での使用に適することを意味することを理解されたい。
【００６２】
「医薬として許容し得る塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸及び/又は塩基の生物学的効果を保持する塩を意味する。医薬として許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フィル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。公式に承認された塩のいくつかは、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publ. Co., Eastonに列記されている。
【００６３】
本明細書に用いられている「誘導体」という用語は、化合物の1つ又は複数の官能基、及び/又は存在する場合は芳香族環が化学修飾された化学修飾化合物を意味する。誘導体は、それが誘導される化合物の薬理学的活性を保持することができる。
「生物学的利用能」という用語については、本明細書では、薬物が体にとって利用可能である度合いを意味するように用いられる。生物学的利用能は、薬物が、吸収、循環、分配、代謝、及び排泄される量及び速度に影響される。
【００６４】
本明細書に用いられている「医薬品グレード」という用語は、物質が、薬学的基準を満たしていること、及びその純度が、より純度の低い食品グレードに分類された場合の同じ当該物質の純度に比べて優れていることを意味する。
本明細書に用いられている「医薬品グレード粉末」という用語は、医薬品グレードであり、純度が少なくとも約98％である粉末を意味する。
「無水」という用語については、約0.9％と1.1％の間の量未満、より好ましくは約0.7％と約0.9％の間の量未満、さらに好ましくは約0.5％未満の量の水分含有量を意味する。
【００６５】
「混合化合物」又は「混合剤」という用語は、活性薬剤を分解プロセス(例えばラミプリルDKP形成)に対して安定化するACE阻害剤(例えばラミプリル)との共粉砕に好適な蝋状物質を意味する。ACE阻害剤は、被覆されていない形態又は凝集形態(例えばGeCoatedラミプリル)でありうる。混合化合物の非限定的な例としては、ベヘン酸グリセリル及び他の長鎖脂肪酸含有グリセロールエステルが挙げられる。
【００６６】
ラミプリル
上述したように、ラミプリルは、心臓血管病、特に高血圧症及び腎障害の予防及び/又は治療に使用されるアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤であり、鬱血性心不全に対する最も頻繁に処方される薬物の1つである。
【００６７】
ラミプリルは、アザビシクロ化合物である。ラミプリルは、医薬として許容し得る塩を形成できるエステルであることが知られている。したがって、ラミプリルに対する言及には、エステル、及びラミプリルと実質的に同等であることが知られている一般的な塩が含まれる。ラミプリルの医薬として許容し得る塩としては、例えば、医薬として許容し得るアミン類、或いはＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸及びクエン酸等の無機又は有機酸との塩が挙げられる。
【００６８】
ラミプリルに対応する分子は、5つのキラル中心を有すること、及び32の異なる鏡像異性体形態で生じうることも知られている。ラミプリルエチルエステルが好ましく、化学名が(2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-カルボキシ-3-フェニルプロピル]アラニル]オクタヒドロシクロ-ペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸、1-エチルエステルであるラミプリル鏡像異性体が最も好ましい。
【００６９】
しかしながら、ラミプリル及びその誘導体は、本発明による任意の満足な形態、例えばラセミ体又は異性体、すなわち幾何学異性体、構造異性体、鏡像異性体、立体異性体又はジアステレオ異性体の形態、非塩形態又は塩の形態、及び単一又は多重形態又はそれらの混合物の形で存在しうること、及びすべての当該単一、多重、塩及び非塩形態及びそれらの混合物は、本発明に意図されることを当業者は理解するはずである。
【００７０】
ラミプリル及びその誘導体の生物学的利用能及び安定性を高める新しい配合物の開発は、より安全でより効果的な薬物を社会に提供する上で重要である。個々に被覆された安定化単一ラミプリル粒子、及びそれにより製造された医薬品グレード粉末は、実質的により安定であり、ラミプリルのより効果的な投与強度及び組合せを利用可能にする。
【００７１】
ラミプリル粒子の安定化
本発明は、単一粒子の被覆を通じて、低用量乾燥混合及び直接圧縮ラミプリル医薬品の製造に使用できる個々に被覆された安定化ラミプリル粒子を製造する。本発明は、今日利用可能な乾燥混合及び直接圧縮技術を用いて、低用量ラミプリル製品の含有量均一性を達成するのに必要な小粒径分布及び大表面積(ミクロンサイズの粒子)を可能にする。本発明に従って製造された個々に被覆された安定化ラミプリル粒子の例を図1、2及び3に示す。
したがって、本発明は、被覆されていないラミプリル粒子を、凝集しない、個々に被覆された安定化ラミプリル粒子に変換するための方法に関する。
【００７２】
本発明は、ラミプリル粒子を個々に被覆するための様々なプロセスを意図するが、一般には、ラミプリル粒子を、被膜形成材料が溶解された水相に懸濁又は分散させて、ラミプリル粒子を被覆し、水を除去し、又は水相を乾燥させて、個々に被覆されたラミプリル粒子を水相から析出させ、析出した、個々に被覆されたラミプリル粒子を回収して、新規の無水医薬品グレードのラミプリル粉末を形成することを含むプロセスを意図する。しかしながら、個々に被覆されたラミプリル粒子が、個々に被覆される前に凝集しない限り、被膜形成材料を任意の好適な被覆技術によって塗布することができる。
【００７３】
本発明が意図する当該湿式被覆プロセス又は技術の例としては、噴霧乾燥、ターボ乾燥、噴霧凝結、パンコーティング、ディスクスピニング、流動床コーティング、結晶化、冷凍、超臨界流体抽出、ナノカプセル化及びコアセルベーションが挙げられる。しかし、噴霧乾燥法が好ましい。
噴霧乾燥が、本発明に従ってラミプリル粒子を個々に被覆するための、選択された方法である場合は、個別的なラミプリル粒子が実質的に溶解しない懸濁媒体である供給溶媒を使用する噴霧装置で個別的な結晶性ラミプリル粒子を噴霧乾燥する。
【００７４】
本発明に従って使用される典型的な噴霧乾燥装置は、乾燥室と、乾燥室に導入される供給溶媒を霧状化する霧状化手段と、乾燥室に流入して、霧状化した供給溶媒から溶媒を除去する加熱乾燥ガス源と、乾燥室の下流に位置する製品回収手段とを備える。当該噴霧乾燥機の例としては、Buchi Model B290、Brinkmann Instruments(ニューヨーク州Westbury)及びNiro Models PSD-1、PSD-2及びPSD-4、Niro A/S(デンマークSoeborg)が挙げられる。
【００７５】
以下の説明では、噴霧乾燥装置は円筒形であることが想定される。しかし、乾燥機は、正方形、長方形及び八角形を含む、供給溶媒の噴霧乾燥に好適な任意の他の形状をとることができる。噴霧乾燥装置はまた、1つの霧状化手段を有するものとして記述されている。しかし、供給溶媒のより高いスループットを達成するために、多数の霧状化手段を噴霧乾燥装置に含めることが可能である。
【００７６】
例示的な乾燥装置は、乾燥室と、乾燥室上部と、回収円錐体、回収円錐体の遠端に接続された接続ダクトと、サイクロンと、回収容器とを備える。示されている霧状化器は、供給溶媒を有する。乾燥ガス源からの乾燥ガスは、乾燥ガス入口、典型的には乾燥室上部における環状の開口を介して、霧状化手段を介して乾燥機の上部の中央に典型的には垂直に導入される霧状化液滴流に平行しない流れ方向に導入される。非平行乾燥ガス流は、典型的には、乾燥室の中央付近の霧状化液滴に向かう内方向ベクトルと、離心方向の流れである半径方向ベクトルとを有する。このようにして導入された乾燥ガスは、循環(一般には、円筒状の乾燥室の円周に平行)し、液滴又は粒子を最初は下方に運び、次いで大部分を乾燥ガス入口及び霧状化手段付近を通過させるように乾燥室上部に戻す循環セルを形成する流れを誘発する。そのような流れは、乾燥ガスと霧状化供給溶媒の急速及び乱流混合を導入し、液滴の急速な乾燥をもたらして、個々に被覆された安定化単一ラミプリル粒子を形成する。個々に被覆された単一ラミプリル粒子は、乾燥ガスによって、回収円錐体を通じて接続ダクトへ運ばれ、次いでサイクロンへと運ばれる。サイクロンにおいて、個々に被覆された単一ラミプリル粒子を乾燥ガス及び蒸発溶媒から分離して、粒子を回収容器に回収することを可能にする。サイクロンの代わりに、フィルタを使用して、個々に被覆された安定化単一ラミプリル粒子を乾燥ガス及び蒸発溶媒から分離及び回収してもよい。
【００７７】
乾燥ガスは、実質的に任意の不活性ガスであってもよいが、可燃性蒸気の着火による火災又は爆発の危険性を最小限にするとともに、ラミプリル、被膜形成材料、又は分散又は懸濁媒体における他の材料との望ましくない酸化又は他の有害な相互作用を最小限にするために、空気、窒素、窒素が豊富な空気、又はアルゴン等の不活性ガスが利用される。水性懸濁媒体のための装置のガス入口における乾燥ガスの温度は、典型的には約90℃から約140℃であり、好ましくは約100℃と約125℃の間の温度である。回収円錐体の出口又は遠端における製品粒子、乾燥ガス及び蒸発溶媒の温度は、同じ水性媒体に対して、典型的には約0℃から約100℃の範囲であり、好ましくは約50℃と60℃の間である。
【００７８】
本発明によれば、各粒子が被膜形成材料で個々に被覆されるラミプリル粒子を霧状化液滴の高速固化で形成する。これを達成するために、一般には、直径中央値が約5μmから1000μmであり、典型的な平均液滴直径が約5μmから約300μmである比較的小さい液滴を生成する二重流体ノズル、単一流体ノズル、回転ディスクノズル又は超音波ノズル等の(ただし、それらに限定されない)霧状化手段を装置に装備する。二重流体ノズルでは、供給溶媒を空気又は窒素等の霧状化ガスと混合して、供給ガスを霧状化して小液滴とする。この小さい液滴サイズは、ノズル内並びにノズルの出口における乾燥ガスの一部の乱流混合とともに、大表面積、及び溶媒を液滴から蒸発させるための推進力をもたらし、溶媒が液滴から迅速に除去されることになる。得られた個々に被覆された安定化単一ラミプリル粒子は、本来の出発材料と同様の粒径中央値を有することができ、また約99％が300μm以下である。
【００７９】
圧力ノズルが従来の噴霧乾燥装置に使用される場合は、得られる非平行的な流れが、乾燥ガスと霧状化噴霧溶液との急速及び乱流混合を引き起こし、より大きい液滴を高速乾燥させる上述の循環セルを形成する。この手法は、圧力ノズルによって形成されたより大きい液滴を従来の大きさの乾燥室で乾燥させることを可能にする利点を有する。その結果、個々に被覆された均質の固体安定化ラミプリル粒子をこのようにして順調に製造することができる。
【００８０】
乾燥室において、乾燥室の高さ、幅及び全体設計を考慮して、圧力ノズルを乾燥室内に適正に配置することによって、個々に被覆された固体安定化ラミプリル粒子の製造を遂行することが可能である。好ましくは、乾燥室の高さ及び幅は、液滴が乾燥室の表面に衝突する前に移動するのに十分な最小距離を確保するものである。当該調整及び考慮は、当業者の認識範囲内にある。
【００８１】
乾燥室の高さ及び幅は、液滴が乾燥装置の表面に衝突する前に移動する最小距離を決定するのに重要であるが、乾燥装置の容量も重要であることを理解すべきである。噴霧乾燥機の容量は、一部に、供給溶媒の流速を乾燥ガスの温度及び流量に対応させることによって決定される。簡単に述べると、乾燥ガスの温度及び流速は、供給溶媒を蒸発させるのに十分な温度が噴霧乾燥装置に伝達されるように十分なものでなければならない。したがって、供給溶媒の流速が大きくなると、乾燥ガスの流速及び/又は温度を高めて、所望の生成物の形成のための十分なエネルギーを与えることができる。乾燥ガスの許容温度は、供給溶媒に分散又は懸濁されたラミプリルの化学的安定性によって制限されるため、乾燥ガス流速を噴霧乾燥装置の増加した容量、すなわち供給溶媒の増加流量に対応するように調整する必要がある。所定の容量を有する噴霧乾燥装置では、乾燥ガス流速の増加は、乾燥機における液滴又は粒子の平均滞留時間を短くし、乾燥機の表面に衝突する前に、溶媒を液滴から蒸発させて、個々に被覆された固体安定化ラミプリル粒子を形成するための時間が不十分になりうる。そのため、噴霧乾燥機の容量は、液滴が、乾燥機の内面のいずれかに衝突するときまでに十分に乾燥して、物質の蓄積を防止するのに十分大きいことが必要である。これには、霧状化ガス圧力と、供給溶媒及び霧状化ガスに対する噴霧ノズルにおけるオリフィスの大きさと、供給溶媒流速と、乾燥ガスの温度及び流速とのバランスが必要である。特定の所望の結果を達成するために、霧状化ガスの温度を変えることもできる。当業者に明らかなように、平均滞留時間は、液滴が、噴霧乾燥機の表面に衝突する前に乾燥するのを確実にするのに十分な長さである必要がある。
【００８２】
個々に被覆された固体安定化ラミプリル粒子を製造するこの噴霧乾燥プロセスを以下の実施例でさらに説明する。
一実施態様によれば、個々のラミプリル粒子は、個々に被覆された安定化単一結晶性粒子の形態で調製される。単一ラミプリル結晶性粒子は、以下にさらに説明するように、個別的な被覆の前に凝集物形成することなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルプロプロピレン、デンプン、ステアリン酸塩又はシリカ等の被膜形成材料でそれぞれ個々に被覆される。
【００８３】
好ましくは、一度乾燥された塗布被膜は、個々に被覆された単一ラミプリル粒子を効果的に安定化する厚さを有する。本発明の個々に被覆された単一ラミプリル粒子は、約0.22gm/mlの嵩密度、約0.27gm/mlのタップ密度、約18.5％に等しいカルル指数、及び約74.7μmの平均粒径を有することができる。
【００８４】
好ましくは、個々に被覆された単一ラミプリル粒子の粒径分布は、本来の出発材料を表し、さらには約876μmから約3.9μmであってもよく、好ましくは、個々に被覆された単一ラミプリル粒子の少なくとも約75.0％が約50μm未満の粒径分布を有する粒径分布であり、さらに好ましくは、個々に被覆された単一ラミプリル粒子の少なくとも約50％が20μm未満の粒径を有する粒径分布である。或いは、本発明が意図する個々に被覆された単一ラミプリル粒子(例えば噴霧乾燥粒子-湿式被覆)の粒径分布は、(a)約80.0％-20μm未満、(b)約15％-約20μmと約50μmの間、(b)約1.5％-約50μmと150μmの間、及び(d)約1.0％-約150μmと538μmの間であってもよい。
【００８５】
被膜形成材料は、ラミプリル粒子上に噴霧される、又はラミプリル粒子を懸濁させ、次いで例えば噴霧乾燥機で噴霧乾燥される液体被覆剤の形態のHPMC(例えばメトセルE5 Prem LV)等のポリマー被覆剤であるのが好ましい。概して、このポリマー液体被覆剤を形成するためには、HPMCを、約5、10又は15％以上の量のラミプリルを含めた水に最初に溶解させて、ポンピング及び霧状化に好適な所望の粘度を決定及び獲得するための約30％を出発点として用いた固形分約30％(wt/wt)、固形分20％(wt/wt)、固形分10％(wt/wt)等の最終分散物を得る。調製された液体被覆剤は、環境問題により、必須ではないが好ましくは、水系分散物である。したがって、単一ラミプリル粒子がそれに懸濁又は分散し、溶解しない限り、有機系分散物も本発明に意図される。
【００８６】
本発明の方法によって形成された噴霧乾燥品は、被膜形成材料で個々に被覆された単一ラミプリル粒子を含む。被覆前後のすべてのラミプリル粒子は単一固体結晶状態にあることを理解すべきである。被覆されたラミプリル粒子の量及び構造を粉末X線回折法(PXRD)、図1、2及び3に示されるような走査電子顕微鏡(SEM)分析、示差走査熱量測定(DSC)又は任意の他の標準的な定量的測定法によって測定又は確認することができる。凝集性及び粘着性粒子が典型的に生じる典型的な凝集に関わらず、これらの粒子は、前記ポリマー又は類似の保護物質とともに粒状化された粒子とは異なり、分離され、尚もそれらの保護被膜を維持することができる。
【００８７】
形成された、個々に被覆された固体ラミプリル粒子は、選択される被膜形成材料の効果、及びそれによって与えられる被膜厚さに応じて、約50重量％から約99重量％、又は約75重量％から約95重量％、又は約85重量％から約95重量％のラミプリルを含有することができる。
【００８８】
被膜形成材料
本発明は、安定性及び生物学的利用能を向上させるためにラミプリル粒子を個々に被覆するための任意の好適な材料を意図するが、被膜形成材料は、ラミプリル粒子と不利な形で化学反応せず、個々に被覆される前にラミプリル粒子を凝集させないという意味において、不活性である必要がある。被膜形成材料は、中性又はイオン性でありうるが、被膜形成材料は、混合されたときにラミプリル粒子を溶解させて、例えば噴霧乾燥による被覆の前に供給溶媒を形成しないことが本発明にとって重要である。
【００８９】
材料は、それが、以下の条件の少なくとも1つ、好ましくは以下の条件の少なくとも4つ、最も好ましくは以下の条件の8つすべてを満たす場合に、本発明による「被膜形成材料」である。第1の条件は、被膜形成材料は、配合及び保管条件下で、ラミプリルDKP及びラミプリル二酸分解物への分解に対する単一ラミプリル粒子の安定性を、個々に被覆されたラミプリル粒子が、同じ条件下で配合及び保管され、被覆されていない状態の単一ラミプリル粒子と比較して、当該分解物を実質的に含まない程度まで向上させることである。好ましくは、被膜形成材料は、当該安定ラミプリル粒子を採用する医薬組成物におけるさらなるラミプリルDKPの当該組成物の保存寿命にわたる形成が、最初の約3カ月間では約0.3％未満であり、当該組成物が最初に配合された日から少なくとも約36カ月の期間中は合計約4.0％未満、又はより好ましくは当該組成物が最初に配合された日から少なくとも約36カ月の期間中は合計約3.0％未満、又はより好ましくは当該組成物が最初に配合された日から少なくとも約36カ月の期間中は合計約2.0％未満、又はより好ましくは当該組成物が最初に配合された日から少なくとも約36カ月の期間中は合計約1.5％未満になる程度までラミプリル安定性を向上させる。
【００９０】
第2の条件は、被膜形成材料は、噴霧乾燥又は他の被覆プロセスの最中又は後に、ラミプリル粒子を溶解させ、又は該粒子と不利に相互作用しないことである。
第3の条件は、被膜形成材料は、各ラミプリル粒子を個々に十分に被覆して、配合及び保管条件下で、被覆プロセス後に単一ラミプリル粒子を安定化させることである。
【００９１】
第4の条件は、選択された被膜形成材料及び被覆プロセスは、各ラミプリル粒子が十分に被覆される前に個々のラミプリル粒子を凝集させないことである。換言すれば、被覆及び乾燥プロセスの後に、個々に被覆された単一ラミプリル粒子は、好ましくは、個々の別々の粒子として維持されながらも、被覆された状態にある。
【００９２】
第5の条件は、被膜形成材料は、粒子に塗布されると、該粒子、又は該粒子に接触する他の層に密着することである。
【００９３】
第6の条件は、被膜形成材料は、粒子が被膜形成材料の溶融又は分解温度より低い温度で固体の形態にある条件下で、粒子を包容し、被膜形成材料が、包容する粒子とは異なったままであることである。
第7の条件は、被膜形成材料は、各ラミプリル粒子を均一に包容することである。
【００９４】
第8の条件は、被膜形成材料は、個々に被覆された単一ラミプリル粒子の粒径分布を、出発材料として使用された、被覆されていない単一ラミプリル粒子の粒径分布と比較して実質的に変化させないことである。換言すれば、個々に被覆された単一固体ラミプリル粒子の粒径分布は、被覆されていない単一ラミプリル粒子の粒径分布と同様又は類似している必要がある。
【００９５】
本発明が意図する被膜形成材料の例としては、ポリマー、デンプン、ステアリン酸塩、シリカ、ワックス(霧状化されたパルミトステアリン酸グリセリル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム)、界面活性剤及び脂肪酸(好ましくは、1つ又は複数の二重結合を含有していてもよい炭素数8以上の鎖長を有する)が挙げられる。
【００９６】
被膜形成材料として本発明に好適に使用されうるデンプンとしては、アルファ化デンプン、すなわちPCS(登録商標)PC-10(旭化成株式会社)、加工トウモロコシデンプン、例えばPure-Cote(商標)B793(Grain Processing Corp.)、及びHylon(登録商標)VII(National Starch and Chemicals)等の非加工高アミラーゼトウモロコシデンプンが挙げられる。
【００９７】
被膜形成材料として好適に使用されうるステアリン酸塩は、霧状化されたパルミトステアリン酸グリセリルであるPrecirol(登録商標)ato 5(Gattefosse s.a、フランス)である。
本発明に好適に使用されうるポリマーとしては、セルロース系又は非セルロース系ポリマーが挙げられる。それらのポリマーは、水溶液中で中性又はイオン性であってもよい。これらのうち、イオン性及びセルロース系ポリマーが好ましく、セルロース系ポリマーがより好ましい。
【００９８】
「ポリマー」という用語は、本明細書には総称的な意味で用いられており、一連の結合した繰返しの単調又は異なるモノマーで形成された分子を意味し、例えば、単一ポリマー、コポリマー、三ブロックポリマー及びブロックコポリマーを含むブロックポリマー、ナノチューブを形成する巨大モノマー等の自己集成ポリマー、及び親水性及び疎水性ポリマー等を挙げることができる。本発明によるポリマーは、多糖類、セルロース、及びポリビニルピロリジン及びプラスチック等の有機成分等の広範なポリマー形成材料から選択できる。
【００９９】
保護被覆剤に好適なセルロース誘導体の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ポリビニルピロリドン、カチオン性及びアニオン性ポリマー、ポリ(メタ)アクリル酸エステルに基づく中性のコポリマー(Eudragit(登録商標)E、Eudragit(登録商標)E30D)、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマー(Eudragit(登録商標)L又はS、Eudragit(登録商標)L30D)及びゼラチンが挙げられる。
【０１００】
セルロース系イオン性ポリマーの例としては、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、ピリジンジカルボン酸酢酸セルロース、酢酸サリチル酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロース、酢酸エチル安息香酸セルロース、酢酸ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロース、酢酸エチルフタル酸セルロース、ニコチン酸エチル、酢酸セルロース、及び酢酸エチルピコリン酸セルロースが挙げられる。
【０１０１】
さらなるポリマーとしては、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシエチルエチルセルロースを含む非イオン性セルロースポリマーが挙げられる。  
【０１０２】
本発明に好適に使用されうる他のポリマー群は、比較的親水性及び比較的疎水性のモノマーの両親媒性コポリマーである非セルロース系ポリマーに関する。例としては、アクリレート及びメタクリレートコポリマーが挙げられる。当該コポリマーの例示的な商業グレードとしては、メタクリレート及びアクリレートのコポリマーであるEUDRAGIT(登録商標)シリーズが挙げられる。
【０１０３】
本発明に好適に使用されうる他のポリマー群は、イオン性の非セルロース系ポリマーを含む。例示的なポリマーとしては、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、及びRohm Tech Inc.(Malden、Mass)製Eudragit(登録商標)シリーズのようなカルボン酸官能化ポリアクリレート等のカルボン酸官能化ビニルポリマー、アミン官能化ポリアクリレート及びポリメタクリレート、ゼラチン及びアルブミン等のタンパク質、及びグリコール酸塩等のカルボン酸官能化デンプンが挙げられる。
【０１０４】
本発明に好適に使用されうる他のポリマー群は、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質及びカルボン酸官能化デンプンを含む非イオン性(中性)非セルロース系ポリマーを含む。例示的なポリマーとしては、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ及び環式アミドからなる群から選択される少なくとも1つの置換基を有するビニルポリマー及びコポリマー、非加水分解(酢酸ビニル)形態の反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール-ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン-ポリビニルアルコールコポリマー及びポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーが挙げられる。
【０１０５】
ポリマーは、ヒドロキシル含有反復単位、アルキルアシルオキシ含有反復単位又は環式アミド含有反復単位、非加水分解形態の反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール-ポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン-ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー及びポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを有していてもよい。これらのビニルコポリマー内において、第2のポリマーは、(1)ヒドロキシル含有反復単位及び(2)疎水性反復単位を含有していてもよい。
【０１０６】
親油性ポリマーの例としては、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、並びにヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、及び対応する塩及びエステル等のヒドロキシアルキルセルロースが挙げられる。
【０１０７】
ポリマー間錯体は、直鎖又は架橋親水性ポリマーから形成することができ、概して、アルギネートアルキル、アルキル及びヒドロキシアルキルセルロース、カラゲナン、様々な種類のセルロース、ゴム、メチルビニルエーテル/マレイン酸及びハイブリッドコポリマー、ペクチン、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、デンプン、スチレン/水素化マレイン酸及び類似物質から形成される。
【０１０８】
天然並びに合成及び半合成ポリマー被覆剤を使用することができ、当該ポリマー被覆剤としては、アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトサミン、トラガカントゴム(アラビア)、グアーゴム、グミアラビカム、グアーグミ、キサンタングミ、ペクチン、すなわちカルボキシメチルアミノペクチンナトリウム、キトサン、ポリフルクタン、イヌリン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリデン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリアルキレン、エチレンオキシドとプロピレンオキシド等のコポリマーが挙げられる。固体担体は、被包被膜として作用することができる。
【０１０９】
本発明によって形成可能な供給溶媒に恐らく好適に使用されるものとして具体的なポリマーについて説明したが、当該ポリマーの混合物も好適でありうる。したがって、本明細書に用いられている「被膜形成材料」という用語は、単一のポリマー種に加えて、ポリマー又は他の被膜形成材料の混合物を含むことを意図している。
【０１１０】
また、流動性促進剤（plastersizer）等の(ただし、それに限定されない)被膜強化材料を被膜形成材料に添加することが可能である。好適な被膜強化剤としては、クエン酸トリエチル(TEC)が挙げられるが、それに限定されない。被膜強化材料は、ラミプリルのラミプリルDKP及びラミプリル二酸への分解を促進又は助長しないのが好ましい。
【０１１１】
本発明によって形成された噴霧乾燥粒子に存在するラミプリルの量に対する被膜形成材料の量は、被膜形成材料に依存し、約99:1から約1:1までのラミプリル対ポリマー重量比から広く変動しうる。しかし、たいていの場合、薬物用量が例えば25mg以下と極めて低い場合を除いて、ラミプリル対ポリマー比は、約2:1より大きく、約99:1より小さいことが好ましい。
【０１１２】
好ましくは、被膜形成材料は、個々のラミプリル粒子を完全に被覆する。しかし、被膜形成材料が、ラミプリル組成物の処理及び保管中に個々のラミプリル粒子の分解を阻止又は鈍化させるために、個々のラミプリル粒子の表面を十分な部分を被覆する限り、ラミプリルは十分に被覆されることになる。本発明によれば、被膜形成材料は、個々のラミプリル結晶の表面の約85％から100％を被覆することが可能である。好ましくは、被膜形成材料は、約90％から100％、又は約95％から100％、又は約98％から100％を被覆する。
【０１１３】
被膜形成材料は、ラミプリルに分解産物が実質的になく、ラミプリルの所望の生物学的利用能が達成される限り、任意の厚さの個々のラミプリル結晶のまわりに被膜を形成することが可能である。被膜形成材料は、約0μmから1000μmの厚さの被膜を形成することが可能である。被膜の厚さは、約50μmから900μm、又は約100μmから800μmでありうる。好ましくは、被膜の厚さは、約200μmから700μmである。
【０１１４】
概して、ラミプリルの用量に関係なく、ラミプリルの安定性及び相対的な生物学的利用能は、ラミプリル対ポリマー重量比が減少するに従って向上する。しかし、固体経口投与形態、例えば錠剤、カプレット、カプセル又は錠剤充填カプセルの全質量を低く維持するという実用的な制限により、満足な結果が得られる限り、比較的高いラミプリル対ポリマー比を用いるのがしばしば望ましい。満足な結果をもたらす最大及び最小のラミプリル対ポリマー比は、ポリマー毎に異なり、インビトロ及び/又はインビボ溶解、又は当業者に知られている他の満足な試験で最適に決定される。
【０１１５】
概して、且つ選択される被膜形成材料に応じて、ラミプリルの安定性及び/又は相対的な生物学的利用能を最大限にするために、より低いラミプリル対ポリマー比が必要とされうる。ラミプリル対ポリマー比が低いと、供給溶媒からの個々のラミプリル粒子の十分な均一な被覆を保証するのに十分な利用可能な被膜形成材料が供給溶媒に存在するため、ラミプリルの安定性及び生物学的利用能をはるかに高くすることができる。ラミプリル対ポリマー比が高い場合は、十分な被膜形成材料が供給溶媒に存在せず、より容易に不十分な被覆が生じうる。しかし、本発明による個々に被覆されたラミプリル粒子から生成された固体経口投与形態に使用できる被膜形成材料の量は、許容可能な固体経口投与形態の最大全質量によって制限されうる。例えば、ヒトに対する経口投与が望ましい場合は、ラミプリル対ポリマー比が低いと、ラミプリル及びポリマーの全質量が、単一錠剤又はカプセルで所望の用量を供給するには許容できないくらいに大きくなる。したがって、使用環境に容易に供給するのに十分に小さい固体経口投与形態で十分なラミプリル用量を与えるためには、特定の投与形態で最大限のラミプリル安定性及び/又は生物学的利用能を与えるものより小さいラミプリル対ポリマー比を用いることが必要でありうる。勿論、使用環境に容易に供給するのに十分に小さい固体経口投与形態で効果的なラミプリル用量を与えるラミプリル対ポリマー比において、配合及び保管条件下で、特定の投与形態で両方、すなわち最大限のラミプリル安定性及び/又は生物学的利用能を達成することができるMethocal E5 Prem LV等の被膜形成材料を利用するのが好ましいことを理解すべきである。
【０１１６】
投与
投与のための好ましい形態は、カプセル、錠剤、ピル、顆粒及び小丸剤等の固体経口投与形態である。薬物の他の形態は、坐薬、懸濁物、液体、粉末、クリーム、経皮パッチ及びデポー剤であってもよい。薬物は、以下に述べるように、従来から、スクロース、デンプン、ラクトース、又は様々な充填剤の組合せ等の医薬として許容し得る賦形剤又は不活性な担体と混合される。勿論、以下にさらに述べるように、香料、不活性希釈剤又は結着剤を含む他の成分を添加してもよい。
【０１１７】
本発明の組成物における活性成分の用量を変えることができるが、活性成分の量は、好適な投与形態が得られるような量とすることが必要である。活性成分を、当該治療を必要とする患者(動物及びヒト)に対して、最適な医薬的効力を与える用量で投与することができる。選択される用量は、所望の治療効果、投与経路及び治療の継続期間に依存する。用量は、疾病の性質及び重度、患者の体重、患者が実施している特殊なダイエット、併用治療、及び当業者が認識する他の要因に応じて、患者毎に異なる。先述の内容に基づき、厳密な用量は、患者の状態に依存し、熟練した臨床医の裁量によって判断される。一般には、体重1kg当たり約0.010から約1.5mgの日用量レベルのラミプリルを哺乳類の患者、例えば体重が約70kgのヒトに毎日投与する。ラミプリル用量の範囲は、一般には、単一又は複数用量で投与される、1日当たり患者毎に約1.25mgから50mgである。好ましくは、用量の範囲は、1日当たり患者毎に約1.25mgから約25mgであり、より好ましくは1日当たり患者毎に約2.5mgから約25mgであり、最も好ましくは、1日当たり患者毎に約5mgから約20mgである。
【０１１８】
組成物
本発明の組成物を配合する上で、本明細書に記載された量の個々に被覆された単独のラミプリル粒子を、認められた製剤法に従って、任意の医薬として許容し得る添加剤と混合して、任意の好適な種類の投与形態にする。好適な添加剤としては、希釈剤、結着剤、媒体、担体、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、膨潤剤、可溶化剤、ウィッキング剤、冷却剤、防腐剤、安定化剤、甘味料及び香料等が挙げられる。任意の医薬として許容し得る添加剤が本発明に意図されるが、個々に被覆された単独ラミプリル粒子と混合するために選択される添加剤は、本発明の安定性の目的に支障をきたすものでないことを理解すべきである。
【０１１９】
賦形剤の例としては、アカシア、アルギン酸、クロスカルメロース、ゼラチン、ゼラチンヒドロシレート、マンニトール、プラスドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース及びキシリトールが挙げられる。成型又は圧縮錠剤配合物については、使用できる好適な賦形剤としては、非晶質ラクトース、ベータラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール及び硫酸ラウリルナトリウム等が挙げられる。
【０１２０】
さらなる安定化剤又は防腐剤の例としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、酸化防止剤、抗真菌剤、及び当該技術分野で知られている他の安定化剤/防腐剤が挙げられる。
着色剤の例としては、例えば、水溶性染料、レーキ染料、酸化鉄、天然カラー及び酸化チタン等が挙げられる。
【０１２１】
希釈剤又は充填剤の例としては、水溶性及び/又は水不溶性錠剤化充填剤が挙げられる。水溶性希釈剤は、炭素数13未満のポリオールから、直接圧縮材料(平均粒径は約100ミクロンと500ミクロンの間)の形態、粉末(平均粒径は約100ミクロン未満)の形態、又はそれらの混合物の形態で構成されうる。ポリオールは、好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールからなる群から選択される。水不溶性希釈剤は、セルロース系誘導体、好ましくは微結晶セルロースであってもよい。特に好ましい希釈剤は、ラクトース一水和物及び酸化マグネシウム等の水分含有量が最小の希釈剤である。
崩壊剤の例としては、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスポビドン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。崩壊剤の一部をPPI、コリン作動性アゴニスト、体壁アクチベータ及び/又は制酸剤の調製に使用できる。
【０１２２】
潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びその医薬として許容し得るアルカリ金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、Macrogol 6000、ベヘン酸グリセリル、タルク、コロイド状二酸化珪素、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、Cab-O-Sil、Syloid、硫酸ラウリルナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ラウリルマグネシウム、タルク及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。潤滑剤の一部を、他の粒状化成分と混合及び粒状化される内部固体潤滑剤として使用できる。潤滑剤の他の部分を、圧縮又はカプセル化の直前に、最終混合物の顆粒の外側を被覆する最終混合材料に添加することができる。
【０１２３】
膨潤剤の例としては、デンプン、ポリマー、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びエチルセルロース等のセルロース系材料、蜜蝋等のワックス、ゴム及びゼラチン等の天然材料、又は上記材料のいずれかの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２４】
錠剤に混入することができる補助剤のさらなる例は、トラガカントゴム(アラビア)、アカシア、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、ポビドン、アカシア、アルギン酸、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ルボキシメチルセルロースナトリウムカ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース等の誘導セルロース、デキストリン、ゼラチン、ブドウ糖、グアーゴム、硬化植物油、I型、ポリエチレングリコール、ラクトース、ラクトース一水和物、圧縮砂糖、ソルビトール、マンニトール、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、マルトデキストリン、ラクチトール、炭酸マグネシウム、キシリトール、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、プラスドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン又はゼイン等の結着剤;スクロース、カリウムアセスルフェーム、アスパルテーム、ラクトース、ジヒドロカルコーンネオヘスペリジン、サッカリン、スクラロース、キシリトール、マンニトール及びマルチトール等のポリオール、糖ナトリウム、アスルフェーム-K、Neotame(登録商標)、グリシルリジン、麦芽シロップ及びそれらの組合せ等の甘味料;ベリー、オレンジ、ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリー、クエン酸、酒石酸、メントール、レモン油、シトラス香料、食塩、及び当該技術分野で知られている他の香料等の香料である。
【０１２５】
香料は、有利には、迅速な発現と長時間継続する甘味との組合せを与え、異なる感触又は添加剤により口の中に「丸味感」を得るように選択される。口感を向上させ、香料と甘味料の相乗効果を与えるために、冷却剤を添加することも可能である。被覆剤として、或いは投与単位の物理的形態を改変するために様々な他の材料が存在していてもよい。例えば、錠剤又はカプセルをシェラック、砂糖又はその両方で被覆してもよい。
【０１２６】
本発明が意図する定性的安定化ラミプリル医薬組成物の例は、例えば、Ceolus(登録商標)、ラクトース、無水ラクトースDT、ラクトース一水和物、デンプン、噴霧乾燥マンニトール(Pearlitol 200 SD)、Prosolv(登録商標)SMCC 50、Prosolv(登録商標)SMCC 90、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、ベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム(PRUV(商標))及び/又はクロスカルメロースナトリウムと混合される、本明細書に記載されている個々に被覆された固体単一ラミプリル粒子を含む。特に、且つ例として、本発明は、被覆剤又はラミプリル粒子が、約0.1ミクロンから0.5ミクロンのオーダの厚さを有し、約10％の固形分で形成されているHPMC(メトセルE5 Prem LV)噴霧被覆剤である以下の3つの固体ラミプリル配合組成物(重量％)を意図する。噴霧被覆剤は、全ポリマー含有率が約5％である。
【表１】
2008519062.tif 000004
【０１２７】
上述のように、本発明の安定化ラミプリル医薬組成物を被検体に対して経口又は経腸投与することが可能である。これは、例えば、固体又は液体経口投与形態を口、又は胃供給管、十二指腸供給管、経鼻胃管、胃造瘻、又は胃腸管に配置された他の留置管により被検体に投与することによって達成することが可能である。本発明の経口安定化ラミプリル医薬組成物は、一般には、それぞれ錠剤、カプレット、粉末、懸濁錠剤、咀嚼性錠剤、高速融解錠剤、カプセル、例えば一重又は二重殻ゼラチンカプセル、錠剤充填カプセル、発泡性粉末、発泡性錠剤、ペレット、顆粒、液体、溶液又は懸濁物等の個別又は多単位投与物の形態である。経口医薬組成物は、約1mg以下から約100mg以上、又は好ましくは約1.25mgから約50mg、又は好ましくは約1.25mgから約20mg等の任意の治療有効量のラミプリルを含有することができる。例として、本発明の安定化経口単位投与物又は組成物は、約1.25mg、約2.5mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、12.5mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg又は約100mgの投与量のラミプリルを含有することができる。勿論、特定の日投与量及び治療効果を達成するために用いられる所望の投与頻度に対応するように、特定の単位投与形態及び量を選択できることを理解すべきである。
本発明によれば、本明細書に記載されているこれら及び他の投与形態を、1日の任意の時間に、又は心臓血管病を治療する必要がある場合はいつでも、1日当たり1又は2以上の用量の療法で個体に投与することができる。
【０１２８】
本発明は、経口投与に好適な任意の固体投与形態を意図しているが、ラミプリル錠剤、カプセル、錠剤充填カプセル及びカプレットが特に好ましい。本発明の安定化ラミプリル組成物を錠剤又はカプレットに成形する場合は、錠剤又はカプレットを評価できること、及び本発明の目的に支障をきたさない限り、それらは、丸形、正方形、長方形、楕円形、菱形、五角形、六角形又は三角形等の任意の好適な形状及びサイズでありうることを理解すべきである。錠剤充填カプセルを選択する場合は、それに利用される錠剤を、(a)カプセルによる保護被覆又は封入を可能にするようにカプセルに対応する、又は(b)カプセルの内部に容易にフィットする形状に成形できることをさらに理解すべきである。特に興味深いのは、安定化された1.25、2.5、5、10、15及び20mgのラミプリル錠剤、安定化された1.25、2.5、5、10、15及び20mgのラミプリルカプレット、安定化された1.25、2.5、5、10、15及び20mgのラミプリルカプセル、及び安定化された1.25、2.5、5、10、15及び20mgのラミプリル錠剤充填カプセルである。
【０１２９】
本発明が意図する製造品は、安定化ラミプリルの経口投与に好適な医薬組成物を、特定の剤形をいつ投与すべきかについて説明する印刷ラベル指示書と一緒に保持する容器を含む。組成物は、剤形を保持及び分配することが可能であり、組成物と有意に相互作用せず、剤形が、より安定的で生物学的利用能が高く、保存寿命が長いことを指示する適切なラベルとさらに物理的に関連する任意の好適な容器に収容されることになる。ラベル指示書は、先述の治療方法と一致する。ラベルは容器に、両者の物理的近接を維持する任意の手段によって貼付されていてもよく、非限定的な例として、それらは、ともに箱又はプラスチック収縮ラップ等の包装材料に収容されていてもよいし、或いはラベル指示書を不明瞭にしない接着剤、又は他の接着又は保持手段等で容器に接着されている指示書に貼付されていてもよい。
【０１３０】
本明細書を通じての実施例、及び以下に記載される実施例は、単に本発明の代表的な実施態様を例示するために提示されている。よって、本発明は、具体的な諸条件又はこれらに記載された詳細、或いは本明細書に記載されている任意の他の実施例に限定されないこと、及び当該実施例は、何らかの方法で本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではないことを理解すべきである。明細書を通じて、あらゆる参考文献は、全面的に参照により本明細書に具体的に組み込まれている。
【実施例】
【０１３１】
ラミプリル
全面的に参照により組み込まれている米国特許第5,061,722号及び5,403,858号にはラミプリルの調製法が記載されている。手短に述べると、シス、エンド-2-アザビシクロ-[3.3.0]-オクタン-3-カルボン酸をベンジルアルコール及び塩化チオニルと反応させて、ベンジルエステルを形成し、次いでそれをＨＯＢｒ及びN-(1-S-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)-S-アラニンと反応させて、ベンジルN-(2-S-カルベトキシ-3-フェニルプロピル)-S-アラニル-シス、カルボン酸エンド-2-アザビシクロ[3.3.0]-オクタンを形成する。混合物をクロマトグラフ処理又は再結晶化して、S,S,S及びS,S,R異性体を単離することが可能である。L,L,Lベンジルエステルを還元して、ラミプリルをもたらす。
【０１３２】
また、全面的に参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,407,262号には、ラミプリルのジアステレオ異性体混合物を分離するための方法が提示され、その合成についても記載されている。手短に述べると、ラミプリルのベンジルジアステレオ異性体の混合物を有機溶媒中で酸性化し、所望の異性体を析出させる。触媒脱水素によりベンジル基を除去することによって、ラミプリルを得る。
【０１３３】
或いは、ラミプリルは、Aventis Pharma Deutschland GmbH(ドイツ、Frankfurt on Main)によって製造されており、同社から得られる。
全面的に参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,055,591号にも、上述のように、ベンジルエステルからラミプリルを調製することが記載されている。
【０１３４】
ラミプリルは、そのエチル、メチル又はイソプロピルエステル、又は他のジエステル形態又は好適な誘導体として使用でき、エステル基が、投与後に直ちに代謝して、インビボでのラミプリルの活性形態であるジカルボン酸であるラミプリラトを形成する。ラミプリルエチルエステルが好ましい。ラミプリルエチルエステルが好ましい。
【０１３５】
ラミプリルは、Aventis Pharma Deutschland GmbH(ドイツ、Frankfurt on Main)CAS番号87333-19-5から、約108〜109℃の溶融温度範囲及び約77〜125kg/m3の嵩密度を有する無臭の白色結晶として得られる。該物質は、pH約4.6で水中に懸濁物を形成し、メタノールに可溶であり(約20℃で約339/ml)、水に比較的不溶である(20℃で約50g/l)。CAS名は、上述したように、(2s、3aS、6aS)-1-((S)-N-((S)-1-カルボキシ-3-フェニル-プロピル)アラニル)オクタヒドロシクロペンタ(b)ピロール-2-カルボン酸、1-エチルエステルである。
ラミプリルイソプロピルエステル、メチルエステル及び塩酸ヘキサヒドロラミプリルもAventis Pharma Deutschland GmbH(ドイツ、Frankfurt on Main)から入手可能であると考えられる。
【０１３６】
個々に被覆されたラミプリル粒子の製造方法
約5、10及び15％の量のラミプリルを水に含めたものにヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(メトセルE5 Prem LV)を溶解させて、所望の粘度を決定及び獲得するための開始点として約30％を用いて約30％固形分(wt/wt)の最終分散物を得る。ラミプリル粉末を高剪断混合機(ホモジナイザ;方形孔高剪断スクリーンを備えたSilverson、Ross、Greerco、又は類似型)に充填し、分散させる。適切な噴霧乾燥装置及び技術を用いて、全ポリマー含有量が約5、10又は15％(wt/wt)となるまで、ラミプリルを噴霧塗布した。
【０１３７】
HPMCをポリビニルピロリドン(PVP)又はHPMC及びPVPの50:50混合物に代えることによって同じ手順を用いることができる。
噴霧乾燥プロセスに使用される空気はできるだけ乾燥している必要がある。露点が可能な限り低い圧縮霧状化空気を二流体ノズル装置に使用すべきである。特定の分子及びプロセスに必要とされる粒子の最も迅速な乾燥のために、流動空気ヒータを使用して霧状化空気を加熱することが可能である。最も小さい乾燥ゾーンは、粒子凝集を防止する。
【０１３８】
可能な限り小さい噴霧ノズルを用いることが重要であるが、目詰まりを回避するためには、開口の幅を少なくとも約3粒子経にすべきである。粉末凝集がほとんど又は全くない可能な限り滑らかな懸濁物を得るために、ラミプリル分散物を十分な時間にわたって均質化する必要がある。スパチュラ又は同様のデバイスを用いて均質性を目で確認することが可能である。また、分散物は、すぐに分離させることなく粒子を懸濁させるのに十分粘性があるが、最小限の設定で流動床ノズルへのポンピングを可能にするのに十分流動性があることが必要である。個々の被膜粒子を達成するために、十分な霧状化が可能でなければならない。目詰まりを避けるために、ホース、スプレーアーム又はノズルの中で粒子を沈降させないことが重要である。
【０１３９】
以下に例示的な手順の概要を述べる。
1.ラミプリルを、20メッシュスクリーンを通過させて適切な大きさのラベル付き容器に入れることによって解塊させる。
2.全純水の約35％を適切な大きさの容器に加え、オーバーヘッド混合機で混合して、十分に撹拌し、剪断して、余剰空気を液体に導入することなく渦流を生じさせる。
【０１４０】
3.連続的に混合しながらポリマー(HPMC及び/又はPVP)を純水に徐々に充填する(必要に応じて混合機速度を調節して、余剰空気を液体に導入することなく十分な渦流を維持する)。
4.最低約30分間、又はポリマーが完全に溶解するまで工程3の混合を行う。
【０１４１】
5.適切な混合機/ホモジナイザを使用して連続的に混合しながら、工程1の分離APIを全純水の残りの約65％に添加する(高剪断装置を使用して、均一/円滑な分散物を生成する)。最低約15分間、又はAPIが均一に分散され、目に見える凝集物がなくなるまで分散物を混合する。
【０１４２】
6.上記工程5の適切な混合機/ホモジナイザを使用して連続的に混合しながら、上記工程5のAPI分散物に工程4のポリマー溶液を添加する(必要に応じてポリマー溶液容器を少量の純水で洗浄して、完全移行を達成する)。ホモジナイザを取り除き、最低約15分間、又はAPIが、空気を分散物に導入することなく均一に分散されるまで、高剪断オーバーヘッド混合機で分散物を混合する。
【０１４３】
7.噴霧乾燥プロセス全体を通じて、連続的に分散物を混合する。
8.必要に応じて噴霧乾燥機を設定する(二流体ノズル、スピンプレート、乾燥室、サイクロン及び回収室)。装置を適切な温度に予熱する。霧状化圧力又はスピンプレート速度を調整する。
【０１４４】
9.指標として以下のパラメータ範囲を用いて、分散物を噴霧する(パラメータを必要に応じて調整することができる)。
入口温度：  約90から100℃
出口温度：  約25から30℃
霧状化空気圧：  約1.5から2.0バール
ポンプ速度-装置により、必要に応じて、十分に乾燥させながら最高の流速を達成する
吸引器：  約65から85％
【０１４５】
完全乾燥を達成し、被覆されたAPI粒子の凝集を回避するために出口温度を高くすることができるが、生成物の不必要な分解を回避するために、この温度を可能な限り低く維持することが重要である。
10.分散物を使い果たすまで、一定混合しながら分散物を連続的に噴霧する。
【０１４６】
表1及び2は、いくつかの代替的な被覆配合物を示す。
【表２】
2008519062.tif 000005
【表３】
2008519062.tif 000006
【０１４７】
ラミプリル噴霧乾燥製剤の粒径分析及びSEM画像
試料は、Batch N1440-19として特定される、約10％の乾燥固形分及び約5％の被覆剤(ウェット)を含む乾燥粉末である。
粉末試料の一部を顕微鏡スライド上のシリコーン油に懸濁させ、カバーガラスを載せる。試料を100倍の光学顕微鏡で観察する。顕微鏡スライド調製物を、微動載物台を使用して走査し、目盛付き接眼焦点板を使用してサイズ調整する。最低1000個の粒子を計測し、それらの結果を約0〜20μm、約50〜100μm未満、約100〜150μm未満及び約150μm未満の範囲分類に分ける。粒径分布分析の結果を表3にまとめる。約537.5μmの大きい結晶凝集物が観察されている。2つの異なる視野からの大きい凝集物の顕微鏡写真を撮る。
【０１４８】
アルミニウム基板に接着された導電性カーボンテープタブ上に粉末の一部を散布する。金/パラジウムの約100オングストロームの被覆剤を試料に塗布して、粒子に導電性表面を設ける。JEOL 6301電界放出走査型電子顕微鏡で粒子の撮像を行う。より大きい結晶凝集物のいくつかの画像を撮る(例えば、図4A参照)。3つの異なるグループの粒子の画像を、約100倍、約300倍及び約750倍の倍率で撮る。図1〜3は、噴霧乾燥製剤のラミプリルの結晶を示す。
【表４】
2008519062.tif 000007
【０１４９】
噴霧乾燥ラミプリルの調整方法
約30％固形分/5％被覆剤、約10％固形分/5％被覆剤及び約20％固形物/5％被覆剤を用いて多くの試験を行う。約200gのラミプリル懸濁配合物を採用する。
Glatt噴霧乾燥機が装備された48kHz Sono-tek超音波ノズルを使用する。懸濁物は、約10％固形分/5％被覆剤配合で最も効果的に霧状化されるが、約20％固形分/5％被覆剤配合でも良好な結果を与えた。ノズルから微細なミストを得るように、噴霧速度及び霧状化粉末を適宜調整する。
【０１５０】
約1kgのラミプリル懸濁物に対して噴霧乾燥試験を実施し、Glatt受動流動噴霧乾燥機を使用して評価する。速度を最初に約5〜6g/minに設定し、入口温度を約100℃とする。恐らく設定温度における噴霧速度が大きすぎるために、空気流が不良になるため、回収パン上の材料の分布が不良になる。噴霧が完了した後も材料は加熱室に残留して、さらに乾燥される。その結果、材料は過熱し、加熱室から除去される前にわずかに焦げて脱色する。
【０１５１】
噴霧速度を約4g/minに下げることによって、材料の乾燥を向上させる。約12時間噴霧した後に噴霧速度の変動が観察される。懸濁物は、加熱ノズルに接触した結果として加温され、ノズルからの流れを徐々に詰まらせる。ノズルに水を逆流させて、蓄積された材料を除去しても、流速は、ノズルが再び詰まったことが明らかになるまで低下し続ける。約2.5時間後に、残留懸濁物の約3分の1をもって、プロセスを中止し、回収した材料を周囲温度にてパンで一晩乾燥させる。
【０１５２】
材料の解凝集及び可能な粒子減少を確実にするために、約10％固形分の分散物を、先に用いられた混合時間を超える合計約20分間にわたって、噴霧直前に均質化する。速度設定が「3」の20mmゼネレータプローブが装備されたオムニホモジナイザ5000を使用して均質化を実施する。均質化は、35mmゼネレータで試みられるが、1Lの懸濁物に対するこのプローブの大きさでは混合が強すぎる。
【０１５３】
次の試験を通じて、約105℃の入口温度における約3〜4g/minの噴霧速度を用いて、分散物の安定した霧状化を維持する。しかし、乾燥速度は十分ではない。これにより、周囲が乾燥され、中央に大きな湿り部分を有する材料がパン上に回収される。パンに回収された材料を室温で一晩乾燥させる。次の日に、材料をパンから除去し、境界の外観に基づいて「湿り」部分と「乾燥」部分に分類し、次いでそれを個別の皿に入れる。この材料を層流フードに入れて、乾燥を完了する。全室温乾燥には、「乾燥」部分に対して約25時間、「湿り」部分に対して約42.5時間を要した。
【０１５４】
約100℃以下の温度を維持するために、懸濁物の流速をさらに低下させて、十分な乾燥を達成することが可能である。より小さい内径（ID）の管を備えたさらなる蠕動ポンプを使用して、より遅い流速を可能にすることで、乾燥を向上させることが可能である。低下した流速を約2g/minに設定することが可能である。
約20％固形分/5％被覆剤及び約10％固形分/5％被覆剤(「湿り」及び「乾燥」部分)の噴霧乾燥材料を#20メッシュを通して選別し、光から保護しながら保管する。
【０１５５】
10％固形分/5％被覆剤の噴霧乾燥評価
噴霧速度を低下させることによるDKP成長に対する影響を評価するために、噴霧乾燥ラミプリルとしてバッチを製造する。このバッチから期待されることは、液滴サイズを小さくすることによって乾燥プロセスをさらに向上させることである。装置の機能障害により製造の試みに失敗した後に、霧状化圧力のより高い制御を保証する48hzノズルに対応する新しいゼネレータをSono-Tekから入手する。
【０１５６】
約10％固形分/約5％被覆剤に対する被覆分散物の組成を以下の表4に示す。
【表５】
2008519062.tif 000008
【０１５７】
約1Lバッチの噴霧分散物を調製するための手順の説明を以下に示す。実混合時間及び温度は括弧(  )内に記載されている。
A.HPMC溶液
a.メトセル(約5g)を20メッシュスクリーンに通し、ラボ混合機で撹拌しながら純水(約315g)に徐々に混入する(添加時間=約12分)。
b.必要に応じて熱を加え、溶解するまで撹拌する(全混合時間=約50分。最終温度=約42℃)。
c.覆って、放置する。
B.API分散物
a.ラミプリル(約95g)を20メッシュスクリーンに通し、遊星形混合機を使用して、純水(約585g)に徐々に添加する(添加時間=約2分37秒)。
b.APIを添加した後に、約15分間を超えない時間にわたって撹拌して均一の分散物を得る(全混合時間=約19分30秒)。
C.噴霧乾燥分散物(A+B)
a.HPMC溶液をAPI分散物に徐々に添加し、遊星形混合機を使用して約15分間混合する(全混合時間=約15分)。
b.HPMC容器に移し、噴霧乾燥プロセスまで撹拌棒で低速撹拌を維持する。
【０１５８】
翌日、約48Hzの超音波噴霧ノズルが装備されたGlattラボ噴霧装置を使用して、噴霧乾燥プロセスを実施する。以下のパラメータを選択して、操作を開始する。
a.設定空気温度=約100℃
b.噴霧速度=約2g/min
c.霧状化圧力=約5.5(最初の約15分間)−約＞7.6ワット
噴霧分散物を蠕動ポンプで噴霧ノズルに送り、外部ゼネレータで霧状化する。プロセスを開始する前に、噴霧分散物を均質化して、あらゆる粒子を解凝集する。白色の医薬品グレード紙で裏打ちされた有孔脱着式回収パンをチャンバーに配置する。
【０１５９】
プロセスが開始すると、液滴は、回収パンに落下して乾燥するように思われるが、チャンバー内で凝縮することにより、すぐに材料の乾燥効率が低下する。パンに回収された噴霧乾燥APIを検査すると、中央に湿った粒子の濃縮物が存在するのがわかる。湿りAPIの過剰な蓄積を回避するために、トレー紙を定期的に交換する。装置内の空気の速度を高めるように積重高さを調整することによって、乾燥速度を最適化することを試みる。また、入口設定温度を約100℃から約125℃まで徐々に上昇させて、空気の乾燥能力を向上させる。紙/材料の目に見える脱色及び可能なさらなる製品分解を回避するのに許容可能な最大温度は約120℃であると判断される。また、噴霧霧状化を操作のほぼ真ん中で約6.6ワットまで減少させて、一貫した噴霧ミストを維持する。
調整しても、完全に乾燥された材料を回収パン上に回収させる最適な乾燥条件は達成されない。トレー紙は、およそ1時間毎にチャンバーから除去されると、HEPA濾過フローフードに一晩配置されて、乾燥を完了する。
【０１６０】
乾燥後、回収された材料のすべてを一緒にして1つの試料とし、20メッシュスクリーンに通す。該バッチは、約59.2％の噴霧乾燥API(58.0g)を生成させる。完成製品の試料にアッセイ、関連物質及び水分含有量試験のための分析を施す。それらの結果を以下の表5に示す。
【表６】
2008519062.tif 000009
【０１６１】
HPMC濃縮物及び他の分解物を定量しない。製品分解が大きいため、顕微鏡写真検査又はさらなるバッチ製造を行わないことに決定する。
【０１６２】
先の実験では、はるかに少量のDKPを有する噴霧乾燥材料(湿潤)が製造されたことを注記する。この実験では、湿った部分を乾燥材料から分離し、次に空気乾燥し、アッセイ及びDKPに対して試験し、その結果はそれぞれ約97.7％及び約4.2％である。B0001F1Aについては、噴霧乾燥中の温度の上昇は、分解の増加に寄与したものと思われる。最初の実験で回収された「湿潤」噴霧乾燥APIは、噴霧速度がより大きく、温度がより低いために、B0001F1Aからの「湿潤」材料より湿っていることが目視で認識できる。
Glatt装置の動作設計に基づいて、噴霧乾燥APIを真に表す材料を達成するのは困難であるといえる。Glattのチャンバー内乱空気流は、他のシステムで観察されるものよりはるかに低いことが確認される。
【０１６３】
10％固形分/5％被覆剤の噴霧乾燥評価
ラミプリル/HPMC分散物としてバッチを調製して、ビュッヒB-290小型噴霧乾燥機による噴霧乾燥プロセスを評価する。
約10％固形分/約5％被覆剤に対する被覆分散物の組成を以下の表6に示す。
【表７】
2008519062.tif 000010
【０１６４】
1Lバッチの噴霧分散物を調製するための手順の説明を以下に示す。実混合時間及び温度は括弧(  )内に記載されている。
A.HPMC溶液
a.メトセル(約5g)を20メッシュスクリーンに通し、ラボ混合機で撹拌しながら純水(約315g)に徐々に混入する(添加時間=約22分)。
b.溶解するまで撹拌する(全混合時間=約45分。最終温度=約24.4℃)。
c.覆って、放置する。
B.API分散物
a.ラミプリル(約95g)を20メッシュスクリーンに通し、遊星形混合機を使用して、純水(約585g)に徐々に添加する(添加時間=約5分)。
b.APIを添加した後に、約15分間を超えない時間にわたって撹拌して、均一の分散物を得る(全混合時間=約15分)。
C.噴霧乾燥分散物(A+B)
a.HPMC溶液をAPI分散物に徐々に添加し、遊星形混合機を使用して約15分間混合する(全混合時間=約15分)。
b.HPMC容器に移し、噴霧乾燥プロセスまで撹拌棒で低速撹拌を維持する。
保持期間中、連続的な撹拌により分散物を緊密に被覆した状態を保つ。噴霧乾燥の前は、分散物は、沈降又は凝集しなかった。
【０１６５】
3つの異なる試験に使用されるパラメータを表7に示し、各試験から得られる収率(％)を表8に示す。
【表８】
2008519062.tif 000011
【表９】
2008519062.tif 000012
【０１６６】
試験A及びBは、問題なく進行したが、試験Cの開始点で、粉末がサイクロンの内壁に集合しているのが観察される。噴霧サイクルに入って約15分以内に、温度を150℃から140℃に下げ、材料の過剰乾燥を回避するために吸引率を100％から90％に下げ、サイクロンを通してそれを回収容器に移動させる必要がある。その結果、噴霧中の材料の損失により、この操作に対する収率は非常に低い。噴霧乾燥試験のすべてから回収された材料は、非常に軽く、GeCoatedラミプリルのように顆粒状ではなく、ラミプリルと同様の粉末状である。
【０１６７】
すべての3つのバッチからの噴霧乾燥材料の試料に、アッセイ、関連物質及び水分含有量についての分析を施す。それらの結果をGlatt試験とともに表9に示す。
【表１０】
2008519062.tif 000013
【０１６８】
ビュッヒ噴霧乾燥機プロセスは、Glattラボ噴霧器で実施された作業に比べて、完成品のDKP成長の低減の著しい向上を示す。125℃の材料は、対照試料と比較して、最も低い分解物及び水分含有率のバランスに基づいて、最良の結果を与えるものと思われる。試験A及びBの試料のSEM画像を撮る。
【０１６９】
約30％固形分/5％被覆剤及び30％固形分/15％被覆剤の噴霧乾燥評価
ラミプリル/HPMC分散物としてバッチB0003F2を調製して、APIの収率を高くするために固形分の比率をより高くした噴霧乾燥プロセスを評価する。約30％の固形分の処理に成功したら、HPMC被覆剤を増やすことを決定する。ラミプリル/HPMC分散物としてバッチB0004F3を調製して、約15％の被覆剤を用いる噴霧乾燥プロセスを評価する。
【０１７０】
各バッチに対する被覆分散物の組成を以下の表10に示す。
【表１１】
2008519062.tif 000014
【０１７１】
A.HPMC溶液
a.メトセルを20メッシュスクリーンに通し、ラボ混合機で撹拌しながら純水に徐々に混入する。
b.溶解するまで撹拌する。
c.覆って、放置する。
B.API懸濁物
a.ラミプリルを20メッシュスクリーンに通し、遊星形混合機を使用して、純水に徐々に添加する。
b.APIを添加した後に約15分間以上にわたって撹拌して、均質の懸濁物を得る。
C.噴霧乾燥分散物(A+B)
a.HPMC溶液をAPI懸濁物に徐々に添加し、遊星形混合機を使用して約15分間混合する。
b.HPMC容器に移し、噴霧乾燥プロセスが完了するまで撹拌棒で低速撹拌を維持する。
D.噴霧乾燥試験-試験1A/2A@約100℃及び1B/2B@約100℃
a.35mmプローブを備えたオムニホモジナイザを使用して、約3〜5分間にわたって分散物を均質化する。
b.温度試験毎に分散物を2つの部分に分割する。
c.1.5mmノズルを備えたビュッヒ噴霧乾燥機を、約100℃の試験に対するパラメータに合わせて設定する。
d.約25分間にわたって材料を処理する。
e.約30分間にわたって装置を冷却させる。
f.残留する材料を処理する。
g.装置を洗浄し、約125℃の試験に対して、工程c〜fを繰り返す。
【０１７２】
保持期間中は、分散物を緊密に覆った状態を保ち、連続的に撹拌する。噴霧乾燥前は、分散物は、沈降又は凝集しなかった。B0004F3では、API懸濁物の調製に使用した水部をB0003F2より増加させて、約30％固形分配合物に、より高濃度のラミプリルをより良好に混入する。
【０１７３】
2つのバッチの4つの異なる試験(B0003F2-1A/1B及びB0004F3-2A/2B)に用いられたパラメータを表11に示し、各試験で得られた収率を表12に示す。
【表１２】
2008519062.tif 000015
【表１３】
2008519062.tif 000016
【０１７４】
試験1Aでは、バッチの固形分含有率がより高いために、ポンプ速度が25％から20％に低下する。すべての残りの試験に対して設定を維持する。噴霧サイクルに入ってから数分以内に、噴霧サイクロンは、製品の層で覆われる。サイクロンにおける蓄積を低減し、材料の過剰乾燥を回避し、サイクロンを通じてそれを回収容器内に移動させるために、吸引器速度を(表11に示されるように)100％から95％に下げる必要がある。噴霧乾燥試験のすべてから回収された材料は、非常に軽く、GeCoatedラミプリルのように顆粒状ではなく、ラミプリルと同様の粉末状である。
【０１７５】
両バッチの噴霧乾燥材料の試料に、アッセイ、関連物質及び水分含有量についての分析を施した。それらの結果を以前の試験とともに表13に示す(B0002F1A-試験A&B)。
【表１４】
2008519062.tif 000017
【０１７６】
分散物製造から実際の噴霧乾燥プロセスまでの7日間の経過時間は、第1の実験群(B0002F1 A-試験A&B)におけるDKP及びラミプリラト分解物の増加の原因であるといえる。B0003F2及びB0004F3の両方を噴霧分散物の調製及び噴霧乾燥から1日以内に処理する。約30％固形物/15％被覆剤配合物(B004F3)におけるHPMCの濃度を増加させる分解の鈍化が向上する。
【０１７７】
表14は、(1)約20％固形分/5％被覆剤、(2)約10％固形分/5％被覆剤(乾燥)及び(3)約10％固形分/5％被覆剤(湿り)に対する噴霧乾燥試料の処理試験の結果を示す。
【表１５】
2008519062.tif 000018
【０１７８】
膜厚
個々に被覆されたラミプリル粒子を、被膜形成材料の量がラミプリルの20％から30重量％である25〜30％の固形分を含む分散物で被覆した。個々に被覆されたラミプリル粒子を形成した後に、それらを錠剤に配合し、個々に被覆されたラミプリル粒子の厚さを測定した。表15は、噴霧被覆配合物、及び個々に被覆されたラミプリル粒子の膜厚を示す。
【表１６】
2008519062.tif 000019
【０１７９】
最初に錠剤を金の薄膜(20〜50nm)でスパッタリング被覆し、次いで錠剤の側面を切断して、個々に被覆されたラミプリル粒子を露出させることによって膜厚を測定した。電子顕微鏡で測定を行った。
【０１８０】
ラミプリル錠剤の調製
ラミプリル錠剤を調製するための方法を説明する。この方法は、例えば、16-クォーツV-シェルPKブレンダにおいて約6kg、又は必要に応じてそれ以上まで拡大されうる。Fette P1200 24-ステーションプレス、又は同様の装置で錠剤を製造することが可能である。
【０１８１】
Prosolve(登録商標)SMCC 50を、実施例1のようにして調製された被覆ラミプリルと予め混合し、ベヘン酸グリセリル、PRUV(商標)及びクロスカルメロースナトリウムとともに16クォーツVシェルブレンダで約20分間粉砕し、次いでクアドロコミルで粉砕混合する。混合物を16クォーツ容器に移し、約8分間混合し、次いでストークスB2錠剤プレスで圧縮し、1/4インチ標準凹面(約100mg錠剤重量)又は5/16インチ標準凹面(約200mg錠剤重量)の型押両面細工を約48rpmで、16の工程（station）で処理する。
【０１８２】
約40及び60メッシュ、及び約60メッシュ(約6kgバッチサイズ)に対して共粉砕されたAPIラミプリルの安定性を表16に示す。
【表１７】
2008519062.tif 000020
【０１８３】
表17は、GeCoated凝集ラミプリル及び純APIラミプリルの両方を示す、流動床造粒による約60メッシュに対して共粉砕されたAPI錠剤の安定性である。
【表１８】
2008519062.tif 000021
【０１８４】
既存のカプセル投与形態と同等の即時放出処方ラミプリル錠剤について説明する。目的は、カプセルと比較した場合における堅固な形態の薬物、許容可能な内容物均一性、及び同様の溶解プロフィル及び安定性を有することである。
以下の成分による配合を試験する(表18)
【表１９】
2008519062.tif 000022
【０１８５】
表19は、Aventis Pharma(ドイツ、Frankfurt)から購入されたラミプリル粒子粉末、及び本発明による個々に被覆されたポリマーラミプリル粒子の比較特性を示す。
【表２０】
2008519062.tif 000023
【０１８６】
比較のために、米国特許第5,442,008号には、約6％のHPMC被膜で被覆されたラミプリルを微結晶セルロース、マンニトール及びステアリルフマル酸ナトリウムとともに10,000Nの力で圧縮することによって調製されるラミプリル2.5mg錠剤の大規模製造が記載されている。約40℃で約3カ月間保管された包装錠剤は、約0.6％のDKPへの分解を示し、約12カ月後は、約5.97％のDKP分解を示す。
【０１８７】
本発明の他の実施態様において、被覆されていない形態、個々に被覆された結晶、又はGeCoated凝集組成物(HPMCで被覆されたポリマー)としてのラミプリルを混合化合物(例えばベヘン酸グリセリル)で被覆してから、錠剤に加工する。共粉砕ラミプリルは、乾燥混合直接圧縮配合物の調製に際しての使用に好適な中間体である。当該組成物、及び安定したラミプリル組成物に関する方法は、2005年11月7日に出願された同時係属出願_(出願番号はまだ割り当てられていない)により詳しく記載されている。勿論、例えば、ホットメルト押出プロセスで調製されたものを含む他の投与形態も好適である。
【０１８８】
典型的には、混合組成物は、少なくとも約0.1重量％から錠剤に存在する。具体的な実施態様において、混合化合物は、約0.5重量％以上で存在する。他の具体的な実施態様において、混合化合物は、約1.0重量％以上で存在する。他の具体的な実施態様において、混合化合物は、約2.0重量％以上で存在する。具体的且つ好ましい実施態様において、混合化合物は、約3.0重量％以上で存在する。他の具体的な実施態様において、混合化合物は、約4重量％以上(例えば5及び10重量％)で存在する。
【０１８９】
ベヘン酸グリセリルが混合化合物として使用される場合は、ベヘン酸グリセリルは、少なくとも約0.1重量％から錠剤に存在する。具体的な実施態様において、ベヘン酸グリセリルは、約0.5重量％以上で存在する。他の具体的な実施態様において、ベヘン酸グリセリルは、約1.0重量％以上で存在する。他の具体的な実施態様において、ベヘン酸グリセリルは、約2.0重量％以上で存在する。具体的且つ好ましい実施態様において、ベヘン酸グリセリルは、約3.0重量％以上で存在する。他の具体的な実施態様において、ベヘン酸グリセリルは、約4重量％以上(例えば5及び10重量％)で存在する。
【０１９０】
ラミプリル錠剤を調製するための方法を、本発明の粉砕混合の実施態様に従って説明する。図12のフローチャートに記載されているように、本実施態様に従ってGeCoatedラミプリルから錠剤を調製するための典型的な方法の概要を以下に説明する。
【０１９１】
1.60メッシュスクリーンを通してGeCoatedラミプリルを予め粉砕する。
2.粉砕されたGeCoatedラミプリルを、静電荷を低減するために接地されたブレンダで15分間にわたってベヘン酸グリセリル(コンプリトール888 ATO)と予め混合する。
3.クロスカルメロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム(Pruv)及び珪化微結晶セルロース(Prosolve SMCC)を工程2に加え20分間混合する。
4.工程3の内容物を、20メッシュの篩を通して共粉砕する。
5.工程4の篩にかけられた材料をブレンダに入れ、さらに8分間混合する。
6.工程5の混合物を錠剤プレス(ストークス0.25インチSC型押)で圧縮する。
7.完成した錠剤を梱包する。
【０１９２】
上記の手順に従って、直接圧縮錠剤を調製した。試験ロットに使用された成分は、以下の表20に詳細に記載されている。
【表２１】
2008519062.tif 000024
【０１９３】
試験ロットを用いて安定性試験を実施した。曝露条件として室温及び加速分解条件(40℃及び湿度75％)を用いた。基準投与形態として、Altace(登録商標)の評価も行った。安定性試験の結果は、図1にグラフで示されている。安定性試験の結果は、図13にグラフで示されている。グラフに見られるように、DKPの量の低下が観察される。
【０１９４】
表21〜24は、2及び4重量％のベヘン酸グリセリルを含有する錠剤について観察されたDKP(DKP)の量を示している。
【表２２】
2008519062.tif 000025
【表２３】
2008519062.tif 000026
【０１９５】
また、個々に被覆されたラミプリル粒子がより厚い皮膜を有する噴霧乾燥バッチB0036F1、B0037F2及びB0038F33から2.5mg強度の錠剤を製造した。表25は、安定性の結果を示す。
【表２４】
2008519062.tif 000027
【０１９６】
ラミプリル錠剤の長期的安定性
約36カ月までのDKP形成率を図11A〜11Cに示す。試験した実施例において、DKP形成は、3カ月後は約0.05％未満であり、約36カ月後は約3.0％の推定量未満である。DKP形成に加えて、ラミプリラト(ラミプリル二酸)の形成を含むラミプリルの他の分解経路が存在する。ラミプリラトの早発的(患者投与前の)形成は、患者に吸収されないため、生物学的利用能が不十分になるので望ましくない。好ましくは、安定性分析に、ラミプリラトの量の検出を含めるべきである。
【０１９７】
多くの実施態様及び実施例について本発明を説明したが、本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなく他の修正及び変更を加えることができることを当業者なら容易に理解するであろう。よって、本発明を例示的な実施態様及び実施例の先述の説明内容の特定のものに限定することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１９８】
【図１Ａ】倍率が100倍の10％固体/5％被膜の噴霧乾燥ラミプリルである。
【図１Ｂ】倍率が300倍の10％固体/5％被膜の噴霧乾燥ラミプリルである。
【図１Ｃ】倍率が750倍の10％固体/5％被膜の噴霧乾燥ラミプリルである。
【図２Ａ】倍率が100倍の10％固体/5％被膜の噴霧乾燥ラミプリルである。
【図２Ｂ】倍率が300倍の10％固体/5％被膜の噴霧乾燥ラミプリルである。
【図２Ｃ】倍率が750倍の10％固体/5％被膜の噴霧乾燥ラミプリルである。
【図３Ａ】倍率が100倍の10％固体/5％被膜の噴霧乾燥ラミプリルである。
【図３Ｂ】倍率が300倍の10％固体/5％被膜の噴霧乾燥ラミプリルである。
【図３Ｃ】倍率が750倍の10％固体/5％被膜の噴霧乾燥ラミプリルである。
【図４Ａ】反射光を用いた、倍率が40倍の湿式被覆されたラミプリル噴霧乾燥固体における大結晶凝集物を示す図である。
【図４Ｂ】反射光を用いた、倍率が100倍の湿式被覆されたラミプリル噴霧乾燥固体における大結晶凝集物を示す図である。
【図５Ａ】倍率が100倍の、#40メッシュを通じて425μmに対して選別されたGeCoatedラミプリルAPIの電子顕微鏡写真である。
【図５Ｂ】倍率が300倍の、#40メッシュを通じて425μmに対して選別されたGeCoatedラミプリルAPIの電子顕微鏡写真である。
【図５Ｃ】倍率が750倍の、#40メッシュを通じて425μmに対して選別されたGeCoatedラミプリルAPIの電子顕微鏡写真である。
【図６Ａ】倍率が100倍の、RoTap#100メッシュを通じて150μmに対して選別されたGeCoatedラミプリルAPIの電子顕微鏡写真である。
【図６Ｂ】倍率が300倍の、RoTap#100メッシュを通じて150μmに対して選別されたGeCoatedラミプリルAPIの電子顕微鏡写真である。
【図６Ｃ】倍率が750倍の、RoTap#100メッシュを通じて150μmに対して選別されたGeCoatedラミプリルAPIの電子顕微鏡写真である。
【図７Ａ】倍率が100倍の、#170メッシュを通じて90μmに対して選別されたGeCoatedラミプリルAPIの電子顕微鏡写真である。
【図７Ｂ】倍率が300倍の、#170メッシュを通じて90μmに対して選別されたGeCoatedラミプリルAPIの電子顕微鏡写真である。
【図７Ｃ】倍率が750倍の、#170メッシュを通じて90μmに対して選別されたGeCoatedラミプリルAPIの電子顕微鏡写真である。
【図８Ａ】倍率が100倍の未選別のGeCoatedラミプリルの電子顕微鏡写真である。
【図８Ｂ】倍率が300倍の未選別のGeCoatedラミプリルの電子顕微鏡写真である。
【図８Ｃ】倍率が750倍の未選別のGeCoatedラミプリルの電子顕微鏡写真である。
【図９Ａ】#100メッシュを通じて150μmに対して選別された倍率が100倍のGeCoatedラミプリルの電子顕微鏡写真である。
【図９Ｂ】#100メッシュを通じて150μmに対して選別された倍率が300倍のGeCoatedラミプリルの電子顕微鏡写真である。
【図９Ｃ】#100メッシュを通じて150μmに対して選別された倍率が750倍のGeCoatedラミプリルの電子顕微鏡写真である。
【図１０Ａ】倍率が100倍の未選別のラミプリルの電子顕微鏡写真である。
【図１０Ｂ】倍率が300倍の未選別のラミプリルの電子顕微鏡写真である。
【図１０Ｃ】倍率が750倍の未選別のラミプリルの電子顕微鏡写真である。
【図１１Ａ】本発明の個々に被覆されたラミプリル粒子で製造されたラミプリル錠剤からの3カ月間の試験期間後の室温における約0.5％未満のDKP形成、及び36カ月間の推定期間後の室温又は周囲温度における約2％未満のDKP形成の直線的なDKP形成率を示すグラフである。
【図１１Ｂ】本発明の個々に被覆されたラミプリル粒子で製造されたラミプリル錠剤からの3カ月間の試験期間後の室温における約0.5％未満のDKP形成、及び36カ月間の推定期間後の室温又は周囲温度における約1.5％未満のDKP形成の直線的なDKP形成率を示すグラフである。
【図１１Ｃ】本発明の個々に被覆されたラミプリル粒子で製造されたラミプリル錠剤からの3カ月間の試験期間後の室温における約0.5％未満のDKP形成、及び36カ月間の推定期間後の室温又は周囲温度における約3％未満のDKP形成の直線的なDKP形成率を示すグラフである。
【図１２】本発明の一実施態様に従って配合されたラミプリル錠剤の調製のフローチャートである。
【図１３】比較ラミプリル配合物についてのDKP率(％)と時間のプロットである。
【図１Ａ】
2008519062.tif 000028
【図１Ｂ】
2008519062.tif 000029
【図１Ｃ】
2008519062.tif 000030
【図２Ａ】
2008519062.tif 000031
【図２Ｂ】
2008519062.tif 000032
【図２Ｃ】
2008519062.tif 000033
【図３Ａ】
2008519062.tif 000034
【図３Ｂ】
2008519062.tif 000035
【図３Ｃ】
2008519062.tif 000036
【図４Ａ】
2008519062.tif 000037
【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
2008519062.tif 000039
【図５Ｂ】
2008519062.tif 000040
【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
2008519062.tif 000044
【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
2008519062.tif 000048
【図８Ｂ】
2008519062.tif 000049
【図８Ｃ】
2008519062.tif 000050
【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
2008519062.tif 000054
【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年7月12日(2007.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１２】
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【国際調査報告】
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