(57)【要約】  ４−キナゾリンアミン系化合物のジトシル酸塩を含有する経口医薬製剤と、さらには異常なｅｒｂＢファミリーＰＴＫ活性により特徴付けられる障害の治療におけるその使用方法と、を記載する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）
【化１】
2008536931.tif 000034
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）結合剤と、
を含む、経口医薬組成物。
【請求項２】
（ｉ）式（Ｉ）
【化２】
2008536931.tif 000035
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
を含む、経口医薬組成物。
【請求項３】
（ｉ）式（Ｉ）
【化３】
2008536931.tif 000036
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｉｖ）少なくとも１種の滑沢剤と、
を含む、経口医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が、少なくとも１種のｅｒｂＢファミリーＰＴＫの異常な活性により特徴付けられ、
（ｉ）式（Ｉ）
【化４】
2008536931.tif 000037
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）結合剤と、
を含む経口医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む、上記方法。
【請求項５】
哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が、少なくとも１種のｅｒｂＢファミリーＰＴＫの異常な活性により特徴付けられ、
（ｉ）式（Ｉ）
【化５】
2008536931.tif 000038
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
を含む経口医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む、上記方法。
【請求項６】
治療に使用するための、
（ｉ）式（Ｉ）
【化６】
2008536931.tif 000039
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）結合剤と、
を含む、経口医薬組成物。
【請求項７】
治療に使用するための、
（ｉ）式（Ｉ）
【化７】
2008536931.tif 000040
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
を含む、経口医薬組成物。
【請求項８】
治療に使用するための、
（ｉ）式（Ｉ）
【化８】
2008536931.tif 000041
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｉｖ）少なくとも１種の滑沢剤と、
を含む、経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分として４−キナゾリンアミン系化合物を含有する医薬組成物と、さらには癌のような増殖性疾患の治療における該組成物の使用と、に関する。特定的には、該医薬組成物は、ＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２プロテインチロシンキナーゼの阻害剤である少なくとも１種の４−キナゾリンアミン系活性成分を含有する。
【背景技術】
【０００２】
医薬活性化合物は、多数の経路による投与に供すべく製剤化可能である。適切な経路は、典型的には、治療される疾患、医薬活性物質の化学的および物理的な性質、さらには治療される被験体に依存する。好適な医薬製剤としては、経口投与、直腸内投与、鼻内投与、局所投与（たとえば、頬腔内投与、舌下投与、および経皮投与）、膣内投与、または非経口投与（たとえば、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与、および罹患組織への直接投与）に供される製剤、あるいは吸入もしくは吹送による投与に好適な形態の製剤が挙げられる。癌を治療するための医薬組成物は、典型的には、医薬活性化合物を静脈内注入するための注射用非経口製剤である。一般的には、抗癌製剤の細胞傷害性および／または患者の衰弱が理由で、静脈内投与製剤の使用が必要とされてきた。抗癌固形製剤は、錠剤の形態で入手可能であり、たとえば、アルケラン（Alkeran）（登録商標）、リューケラン（Leukeran）（登録商標）、ミレラン（Myleran）（登録商標）、プリネトール（Purinethol）（登録商標）、タブロイド（Tabloid）（登録商標）、および最近ではゼローダ（Xeloda）（登録商標）が挙げられるが、これらは、標準的なものではなくむしろ例外的なものである。
【０００３】
錠剤は、製造業者および患者の両者にいくつかの利点を提供する。錠剤は、経済的に製造可能であり、輸送、貯蔵、および分配に便利である。患者は、正確な用量で製造可能でありかつ投与が容易で携帯性のある製剤の利点を享受することが可能である。
【０００４】
プロテインチロシンキナーゼＥＧＦＲ（ｅｒｂＢ−１としても知られる上皮増殖因子レセプター）およびｅｒｂＢ−２の二重阻害剤としての４−キナゾリンアミン系化合物は、１９９９年１月８日に出願され１９９９年７月１５日に（特許文献１）として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８号に開示されている。非水和ジトシル酸塩形および一水和ジトシル酸塩形の特定の４−キナゾリンアミン系化合物は、２００１年６月２８日に出願され２００２年１月１０日に（特許文献２）として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０７０６号に開示された。
【０００５】
特に興味深いのは、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である。この化合物は、現在、乳癌、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、および胃癌をはじめとする種々の癌の治療をめざしてＧＷ５７２０１６として開発段階にある。ＧＷ５７２０１６は、不十分な流動特性を有し、生理学的に関連するｐＨ範囲にわたり水性媒体への溶解性が不十分である。典型的には、水への不十分な溶解性を有する薬剤を高い薬剤充填量で含有する医薬組成物の場合、典型的な医薬品製造プロセスに必要とされる高い溶解性と良好な流動特性とを保持することは困難である。さらに、低溶解性の活性成分のため、許容されるバイオアベイラビリティを達成するために高度の薬剤溶解が必要とされる。
【特許文献１】国際公開第９９／３５１４６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０２５５２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、このたび、ＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２プロテインチロシンキナーゼ阻害剤として有効な４−キナゾリンアミン系化合物を活性成分として含有する新規な経口医薬製剤を特定した。流動床顆粒化により製造されるそのような医薬製剤は、プロセス時の良好な流動特性を保持しつつ高度の薬剤溶解を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様において、
（ｉ）式（Ｉ）
【化１】
2008536931.tif 000002
【０００８】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）結合剤と、
を含む経口医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明の第２の態様において、
（ｉ）式（Ｉ）
【化２】
2008536931.tif 000003
【００１０】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
を含む経口医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明の第３の態様において、
（ｉ）式（Ｉ）
【化３】
2008536931.tif 000004
【００１２】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｉｖ）少なくとも１種の滑沢剤と、
を含む経口医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の第４の態様において、
（ｉ）式（Ｉ）
【化４】
2008536931.tif 000005
【００１４】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｉｖ）少なくとも１種の滑沢剤と、
（ｖ）少なくとも１種の希釈剤と、
を含む経口医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の第５の態様において、哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が、少なくとも１種のｅｒｂＢファミリーＰＴＫの異常な活性により特徴付けられ、
（ｉ）式（Ｉ）
【化５】
2008536931.tif 000006
【００１６】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）結合剤と、
を含む経口医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む、上記方法を提供する。
【００１７】
本発明の第６の態様において、哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が、少なくとも１種のｅｒｂＢファミリーＰＴＫの異常な活性により特徴付けられ、
（ｉ）式（Ｉ）
【化６】
2008536931.tif 000007
【００１８】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
を含む経口医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む、上記方法を提供する。
【００１９】
本発明の第７の態様において、治療に使用するための、
（ｉ）式（Ｉ）
【化７】
2008536931.tif 000008
【００２０】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
を含む経口医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明の第８の態様において、治療に使用するための、
（ｉ）式（Ｉ）
【化８】
2008536931.tif 000009
【００２２】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
を含む経口医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明の第９の態様において、治療に使用するための、
（ｉ）式（Ｉ）
【化９】
2008536931.tif 000010
【００２４】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｉｖ）少なくとも１種の滑沢剤と、
を含む経口医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明の第１０の態様において、治療に使用するための、
（ｉ）式（Ｉ）
【化１０】
2008536931.tif 000011
【００２６】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕から選択される活性成分と、
（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｉｖ）少なくとも１種の滑沢剤と、
（ｖ）少なくとも１種の希釈剤と、
を含む経口医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本明細書中で使用する場合、「有効量」という用語は、組織、系、動物、またはヒトに対して研究者や臨床医などが求めている生物学的もしくは医学的な応答を惹起する薬剤量または医薬剤量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、そのような量を摂取していない対応する被験体と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理機能を強化するのに有効な量をも包含する。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、「場合により」という用語は、続いて記載される事象（複数も可）が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、事象（複数も可）が起こるときと事象が起こらないときの両方を包含する。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物またはその塩）と溶媒とにより形成される種々の化学量論組成の複合体を意味する。本発明の目的に合ったそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を阻害しないであろう。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、「コア錠剤」という用語は、フィルムコーティングの施されていない錠剤として定義される。したがって、本明細書中で使用する場合、「錠剤」という用語は、フィルムコーティングの施されたコア錠剤として定義される。
【００３１】
本明細書中で使用する場合、「ＰＴＫ」という用語は、プロテインチロシンキナーゼを意味する。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、「ＥＰ」という用語は、欧州薬局方を意味し、「ＵＳＰ」という用語は、米国薬局方を意味し、「ＮＦ」という用語は、国民医薬品集を意味し、「ＪＰ」という用語は、日本薬局方を意味し、そして「ＪＰＥ」という用語は、日本医薬品添加物規格を意味する。
【００３３】
当然のことながら、以下の実施形態は、各式の定義による特定的な限定や他の形での限定がないかぎり、本明細書中に定義される式（Ｉ）および式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の範囲内に包含される化合物に関連する。同様に当然のことながら、本明細書中に記載される使用、組成物、および製造方法をはじめとする本発明の実施形態は、式（Ｉ）で示される化合物に関連して記載されているが、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で示される化合物に適用可能である。
【００３４】
経口医薬組成物
以上に述べたように、本発明に係る経口医薬組成物は、式（Ｉ）
【化１１】
2008536931.tif 000012
【００３５】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、フランまたはチアゾールである〕から選択される活性成分を含む。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物の側鎖ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２は、基Ｈｅｔの任意の好適な位置に結合可能である。同様に、キナゾリン核のフェニル基は、基Ｈｅｔの任意の好適な位置に結合可能である。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ１はＣｌであり、ＸはＣＨであり、そしてＨｅｔはフランである。好ましくは、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
【化１２】
2008536931.tif 000013
【００３８】
式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンという化学名を有し、ＧＷ５７２０１６と称される。
【００３９】
一実施形態では、本化合物は、式ＩＩで示される化合物のジトシル酸塩である。他の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）のジトシル酸塩の一水和物形である。他の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物のジトシル酸塩の非水和物形である。
【００４０】
他の選択肢の実施形態では、Ｒ１はＣｌであり、ＸはＣＨであり、そしてＨｅｔは、チアゾールである。好ましくは、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
【化１３】
2008536931.tif 000014
【００４１】
式ＩＩＩで示される化合物は、（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−（６−（２−（（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル）−チアゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）−アミンである。一実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩで示される化合物のジトシル酸塩である。
【００４２】
さらなる選択肢の実施形態では、Ｒ１はＢｒであり、ＸはＣＨであり、そしてＨｅｔはフランである。好ましくは、式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物である。
【化１４】
2008536931.tif 000015
【００４３】
式（ＩＶ）で示される化合物は、（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−（６−（５−（（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル）−フラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−アミンである。一実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩで示される化合物のジトシル酸塩である。
【００４４】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で示される化合物をはじめとする式（Ｉ）で示される化合物は、その範囲内に、実質的に純粋な非水和物形または水和物形さらには水和物形と非水和物形との混合物を包含する。同様に、そのような化合物は、結晶形またはアモルファス形および結晶形とアモルファス形との混合物を包含するとみなされる。
【００４５】
活性成分は、経口医薬組成物の５〜８５重量パーセント、好ましくは３０〜６０重量パーセント、より好ましくは４２〜４８重量パーセントまたは４５〜５１重量パーセントの範囲内で存在する。一実施形態では、活性成分は、経口医薬組成物の５〜８５重量パーセント、好ましくは３０〜６０重量パーセント、より好ましくは４２〜４８重量パーセントまたは４５〜５１重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である。
【００４６】
典型的には、本発明に係る塩は、製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明に係る化合物の無毒の塩を意味する。本発明に係る化合物の塩は、式（Ｉ）で示される化合物中の置換基上の窒素から誘導される酸付加塩を包含しうる。代表的な塩としては、次の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウムエデテート塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレエート塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩。製薬上許容されない他の塩が本発明に係る化合物の調製に有用なこともあり、これは、本発明のさらなる態様をなす。
【００４７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で示される化合物の遊離塩基およびＨＣｌ塩は、１９９９年１月８日に出願され１９９９年７月１５日に国際公開第９９／３５１４６号パンフレットとして公開された上述の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８号に記載の手順に従って調製可能である。そのような手順の概略を以下のスキームＡに示す。与えられた特定のページの参照は、国際公開第９９／３５１４６号パンフレットに対するものである。式ＩＩで示される化合物の遊離塩基を一般的スキームの一例として使用する。
【００４８】
スキームＡ
手順Ａ：アミンと４−クロロピリミジン環を含有する二環式種との反応（５５頁２１〜３３行、６９頁３０〜３４行、および７４頁３５行〜７５頁４行）。
【化１５】
2008536931.tif 000016
【００４９】
手順Ｂ：手順Ａの生成物とヘテロアリールスズ試薬との反応（５５頁３３行〜５６頁９行）。
【化１６】
2008536931.tif 000017
【００５０】
手順Ｃ：１，３−ジオキソラン−２−イル保護基の除去によるアルデヒドの遊離（５６頁１１〜１８行）。
【化１７】
2008536931.tif 000018
【００５１】
手順Ｄ：還元的アミノ化によるアルデヒドとアミンとの反応（５６頁２０〜３２行；実施例２９：１００頁１８〜２９行）。
【化１８】
2008536931.tif 000019
【００５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）で示される化合物のジトシル酸塩（その非水和形および水和形を包含する）は、２００１年６月２８日に出願され２００２年１月１０日に国際公開第０２／０２５５２号パンフレットとして公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０７０６号および２００３年４月８日に出願され２００３年１０月２３日に国際公開第０３／０８６４６７号パンフレットとして公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１０７４７号に記載の手順に従って調製可能である。さらなる方法を以下のスキームＢに示す。
【００５３】
以下のスキームＢは、式（ＩＩ）で示される化合物のジトシル酸塩の調製を示している。調製は、次の４つの段階で進行する。段階１：３Ｈ−６−ヨードキナゾリン−４−オン（Ｉ’）から調製されたキナゾリン（Ｉ）とアミン（ＩＩ）との反応によるヨードキナゾリン（ＩＩＩ）の生成；段階２：ヨードキナゾリン（ＩＩＩ）とボロン酸（ＩＶ）との反応とそれに続くｐ−トルエンスルホン酸塩による処理とによる対応するアルデヒド塩（Ｖ）の調製；段階３：アルデヒド塩（Ｖ）からのＧＷ５７２０１６（ＶＩ）のジトシル酸塩の調製；および段階４：ＧＷ５７２０１６ジトシル酸塩（ＶＩ）の再結晶。スキームＣは、式（ＩＩ）で示される化合物のジトシル酸塩の他の調製法を示している。
【化１９】
2008536931.tif 000020
【化２０】
2008536931.tif 000021
【００５４】
本発明に係る経口医薬組成物は、少なくとも１種の結合剤をも含む。結合剤は、形成された錠剤または顆粒剤が一体化された状態に保持されて破壊されないように粉末状材料に凝集特性を付与すべく使用される。活性成分に適合しかつ良好な流動性および溶解に適合しうる任意の好適な結合剤が利用可能である。代表的な結合剤としては、ゼラチン、デンプン、セルロース、セルロース誘導体（たとえば、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース）、スクロース、ポリビニルピロリドン、天然の糖（たとえば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然および合成のガム（たとえば、アカシア、トラガカント、またはナトリウムアルギネート）、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
一実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、ポリビニルピロリドンポリマーまたはポビドンであり、プラスドン（Plasdone）Ｋ−２９／３２（登録商標）をはじめとするプラスドン（Plasdone）（登録商標）系列の製品としてニュージャージー州ウェインのインターナショナル・スペシャルティー・プロダクツ（International Specialty Products）から入手可能である。
【００５６】
少なくとも１種の結合剤は、経口医薬組成物の２〜１１重量パーセント、好ましくは４〜９重量パーセント、より好ましくは５．５〜７．５重量パーセントの範囲内で存在する。一実施形態では、結合剤は、経口医薬組成物の２〜１１重量パーセント、好ましくは４〜９重量パーセント、より好ましくは５．５〜７．５重量パーセントの範囲内で存在するポビドンである。
【００５７】
本発明に係る経口医薬組成物は、少なくとも１種の崩壊剤をも含む。崩壊剤は、投与後の組成物の破壊または崩壊を保証したりまたは促進したりすることにより活性物質の溶解を促進するように機能する。活性成分に適合しかつ良好な流動性および溶解に適合しうる任意の好適な崩壊剤が利用可能である。代表的な崩壊剤としては、デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体（たとえば、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、および架橋型ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、架橋型ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコレート、寒天、ベントナイト、ならびにキサンタンガムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
一実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、プリモジェル（Primojel）（登録商標）としてオランダ国フェフヘル（Veghel）のＤＭＶインターナショナル（DMV International）から入手可能なナトリウムデンプングリコレートである。プリモジェル（Primojel）（登録商標）は、ジャガイモデンプンの架橋およびカルボキシメチル化とそれに続く精製とにより製造された精製ナトリウムデンプングリコレート（Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＵＳＰ／ＮＦ、ＪＰＥ）である。ナトリウムデンプングリコレートはまた、エクスプロタブ（Explotab）（登録商標）、ビバスターＰ（VivaStarP）（登録商標）、およびエクスプロタブＣＬＶ（Explotab CLV）（登録商標）をはじめとするエクスプロタブ（Explotab）（登録商標）系列またはビバスター（VivaStar）（登録商標）系列の製品としてニューヨーク州パターソンのＪＲＳファーマ（JRS Pharma）から入手可能である。
【００５９】
当業者には当然のことながら、以上に記載の崩壊剤は、錠剤製造プロセスの２つの段階で添加可能である。崩壊剤は、顆粒混合物に顆粒化前に添加可能である。この崩壊剤は、形成された顆粒の一部になることから顆粒内崩壊剤と呼ばれる。崩壊剤はまた、形成された顆粒に圧縮前に添加して圧縮混合物を形成することもできる。この崩壊剤は、顆粒の一部ではなく顆粒と混合状態にあることから顆粒外崩壊剤を呼ばれる。
【００６０】
少なくとも１種の崩壊剤は、経口医薬組成物の１〜１０重量パーセント、好ましくは２〜８重量パーセント、より好ましくは３．５〜５．５重量パーセントの範囲内で存在する。一実施形態では、崩壊剤は、経口医薬組成物の１〜１０重量パーセント、好ましくは２〜８重量パーセント、より好ましくは３．５〜５．５重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートである。一実施形態では、崩壊剤は、経口医薬組成物の１〜１０重量パーセント、好ましくは２〜８重量パーセント、より好ましくは３．５〜５．５重量パーセントの範囲内で存在する顆粒外崩壊剤である。
【００６１】
本発明に係る経口医薬組成物はさらに、少なくとも１種の希釈剤を含みうる。希釈剤または充填剤は、最終生成物が実用的なサイズまたは体積を有するように、たとえば、錠剤の場合、適切な圧縮が行える実用的なサイズを有するように、組成物の嵩を増大させるべく使用される。活性成分に適合しかつ良好な流動性および溶解に適合しうる任意の好適な希釈剤が利用可能である。代表的な希釈剤としては、ラクトース、スクロースまたは粉糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、乾燥デンプン、セルロース（たとえば、微結晶性セルロースまたはケイ化微結晶性セルロース）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
一実施形態では、少なくとも１種の希釈剤は、タブロース（Tabulose）（登録商標）１０１、１０２、１０３、１１２、２５０、３０１、および３０２をはじめとするタブロース（Tabulose）（登録商標）系列の製品としてブラジル国コチア（Cotia）のブランベル（Blanver）から入手可能な微結晶性セルロース；またはアビセル（Avicel）（登録商標）ＰＨ１０１、１０２、１０３、１０５、１１２、１１３、２００、３０１、および３０２をはじめとするアビセル（Avicel）（登録商標）系列の製品としてペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣから入手可能な微結晶性セルロース；またはビバピュール（Vivapur）９９、１０１、１０２、１０３、１０５、１１２、２００、３０１、および３０２をはじめとするビバピュール（Vivapur）（登録商標）系列の製品としてニューヨーク州パターソンのＪＲＳファーマ（JRS Pharma）から入手可能な微結晶性セルロースである。他の実施形態では、少なくとも希釈剤は、プロソルブ（ProSolv）（登録商標）系列の製品としてニューヨーク州パターソンのＪＲＳファーマから入手可能なケイ化微結晶性セルロースである。
【００６３】
少なくとも１種の希釈剤は、経口医薬組成物の１０〜７０重量パーセント、好ましくは３５〜５０重量パーセント、より好ましくは４０〜４６重量パーセントの範囲内で存在する。一実施形態では、希釈剤は、経口医薬組成物の１０〜７０重量パーセント、好ましくは３５〜５０重量パーセント、より好ましくは４０〜４６重量パーセントの範囲内で存在する微結晶性セルロースである。一実施形態では、希釈剤は、経口医薬組成物の１０〜７０重量パーセント、好ましくは３５〜５０重量パーセント、より好ましくは４０〜４６重量パーセントの範囲内で存在するケイ化微結晶性セルロースである。
【００６４】
本発明に係る経口医薬組成物はさらに、少なくとも１種の滑沢剤を含みうる。滑沢剤は、錠剤形成時にダイおよびパンチの表面への材料の付着を防止したり、粒子間の摩擦を減少させたり、ダイキャビティーからの錠剤の排出を促進したりするために使用され、粉末または顆粒の流動特性を改善することが可能である。活性成分に適合しかつ良好な流動性および溶解プロファイルに適合しうる任意の好適な滑沢剤が利用可能である。代表的な滑沢剤としては、タルク、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、亜鉛ステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、グリセリルベヘネート、水素化植物性油、およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
一実施形態では、少なくとも１種の滑沢剤は、ミズーリ州セントルイスのマリンクロットコーポレーション（Mallincrodkt Corporation）から入手可能なマグネシウムステアレートである。
【００６６】
少なくとも１種の滑沢剤は、経口医薬組成物の０．１〜５重量パーセント、好ましくは０．６〜１．３重量パーセント、より好ましくは０．８〜１．２重量パーセントの範囲内で存在する。一実施形態では、滑沢剤は、経口医薬組成物の０．１〜５重量パーセント、好ましくは０．６〜１．３重量パーセント、より好ましくは０．８〜１．２重量パーセントの範囲内で存在するマグネシウムステアレートである。
【００６７】
一実施形態では、経口医薬組成物はコア錠剤組成物である。
【００６８】
一実施形態では、本発明に係るコア錠剤組成物は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン、（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−（６−（２−（（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル）−チアゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル）−アミン、もしくは（４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−（６−（５−（（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−メチル）−フラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）−アミン、またはそれらの塩もしくは溶媒和物から選択される活性成分と、（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、を含む。
【００６９】
一実施形態では、本発明に係るコア錠剤組成物は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、（ｉｖ）少なくとも１種の希釈剤と、を含む。
【００７０】
一実施形態では、本発明に係るコア錠剤組成物は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）ポビドンと、（ｉｉｉ）ナトリウムデンプングリコレートと、を含む。
【００７１】
一実施形態では、本発明に係るコア錠剤組成物は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）ポビドンと、（ｉｉｉ）ナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）微結晶性セルロースと、を含む。
【００７２】
一実施形態では、本発明に係るコア錠剤組成物は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）ポビドンと、（ｉｉｉ）ナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）微結晶性セルロースと、（ｖ）マグネシウムステアレートと、を含む。
【００７３】
一実施形態では、本発明に係るコア錠剤組成物は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、（ｉｖ）少なくとも１種の希釈剤と、（ｖ）少なくとも１種の滑沢剤と、を含む。
【００７４】
一実施形態では、本発明に係るコア錠剤組成物は、コア錠剤組成物を基準にして、（ｉ）５〜８５重量パーセント、好ましくは３０〜６０重量パーセント、より好ましくは４２〜４８重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）２〜１１重量パーセント、好ましくは４〜９重量パーセント、より好ましくは５．５〜７．５重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の結合剤と、（ｉｉｉ）１〜１０重量パーセント、好ましくは２〜８重量パーセント、より好ましくは３．５〜５．５重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の崩壊剤と、（ｉｖ）１０〜７０重量パーセント、好ましくは３５〜５０重量パーセント、より好ましくは４０〜４６重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の希釈剤と、（ｖ）０．１〜５重量パーセント、好ましくは０．６〜１．３重量パーセント、より好ましくは０．８〜１．２重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の滑沢剤と、を含む。
【００７５】
一実施形態では、本発明に係るコア錠剤組成物は、コア錠剤組成物を基準にして、（ｉ）５〜８５重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）２〜１１重量パーセントの範囲内で存在するポビドンと、（ｉｉｉ）１〜１０重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）１０〜７０重量パーセントの範囲内で存在しうる微結晶性セルロースと、（ｖ）０．１〜５重量パーセントの範囲内で存在しうるマグネシウムステアレートと、を含む。
【００７６】
一実施形態では、本発明に係るコア錠剤組成物は、コア錠剤組成物を基準にして、（ｉ）３０〜６０重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）４〜９重量パーセントの範囲内で存在するポビドンと、（ｉｉｉ）２〜８重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）３５〜５０重量パーセントの範囲内で存在しうる微結晶性セルロースと、（ｖ）０．６〜１．３重量パーセントの範囲内で存在しうるマグネシウムステアレートと、を含む。
【００７７】
一実施形態では、本発明に係るコア錠剤組成物は、コア錠剤組成物を基準にして、（ｉ）４２〜４８重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）５．５〜７．５重量パーセントの範囲内で存在するポビドンと、（ｉｉｉ）３．５〜５．５重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）４０〜４６重量パーセントの範囲内で存在しうる微結晶性セルロースと、（ｖ）０．８〜１．２重量パーセントの範囲内で存在しうるマグネシウムステアレートと、を含む。
【００７８】
一実施形態では、本発明に係るコア錠剤組成物は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）ポビドンと、（ｉｉｉ）ナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）微結晶性セルロースと、（ｖ）マグネシウムステアレートと、を含む。
【００７９】
本明細書に開示されている活性成分は、ＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２キナーゼの有効な阻害剤であること、さらにはＥＧＦＲおよび／またはｅｒｂＢ２を発現する細胞を含む種々の癌細胞系に対して抗腫瘍効果を有することが明らかにされている。たとえば、１９９９年１月８日に出願され１９９９年７月１５日に国際公開第９９／３５１４６号パンフレットとして公開された前述の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８号、２００１年６月２８日に出願され２００２年１月１０日に国際公開第０２／０２５５２号パンフレットとして公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０７０６号、および２００３年４月８日に出願され２００３年１０月２３日に国際公開第０３／０８６４６７号パンフレットとして公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１０７４７号を参照されたい。これらの出願は、本明細書に挙げた活性成分の生物学的活性についてそれらに開示されている範囲内で参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【００８０】
したがって、本発明において、哺乳動物における障害を治療する方法であって、該障害が少なくとも１種のｅｒｂＢファミリーＰＴＫの異常な活性により特徴付けられ、本明細書に記載の経口医薬組成物を投与することが含まれる、上記方法をも提供する。
【００８１】
本明細書中で参照される異常なＰＴＫ活性とは、特定の哺乳動物被験体で予想される正常なｅｒｂＢファミリープロテインキナーゼ活性から逸脱した任意のｅｒｂＢファミリーＰＴＫ活性のことである。異常なｅｒｂＢファミリーＰＴＫ活性は、たとえば、活性の異常な増加またはＰＴＫ活性のタイミングおよびもしくは制御の異常という形をとりうる。その場合、そのような異常な活性は、たとえば、プロテインキナーゼの過剰発現または突然変異から生じて不適切もしくは無制御な活性化を引き起こす可能性がある。さらに、当然のことながら、望ましくないＰＴＫ活性は、悪性腫瘍のような異常源に存在する可能性もある。すなわち、異常であるとみなすうえでＰＴＫ活性のレベルは異常である必要はない。もっと正確に言えば、活性が異常源に由来するのであれば、ＰＴＫ活性のレベルは異常である必要はない。
【００８２】
本発明に係る経口医薬組成物は、１種以上のｅｒｂＢファミリーＰＴＫの阻害剤である式（Ｉ）で示される化合物またはその非水和塩形もしくは水和塩形を含有しており、したがって、哺乳動物特にヒトにおいて異常なＰＴＫ活性により特徴付けられる障害の治療に有用である。本発明の一実施形態では、治療される障害は、異常な活性を呈する少なくとも１種のｅｒｂＢファミリーＰＴＫ（ＥＧＦＲ、ｃ−ｅｒｂ−Ｂ２、およびｃ−ｅｒｂ−Ｂ４から選択される）により特徴付けられる。他の実施形態では、治療される障害は、異常な活性を呈する少なくとも２種のｅｒｂＢファミリーＰＴＫ（ＥＧＦＲ、ｃ−ｅｒｂ−Ｂ２、およびｃ−ｅｒｂ−Ｂ４から選択される）により特徴付けられる。治療方法の一実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物またはその非水和物形もしくは水和物形は、ＥＧＦＲ、ｃ−ｅｒｂ−Ｂ２、およびｃ−ｅｒｂ−Ｂ４から選択される少なくとも１種のｅｒｂＢファミリーＰＴＫを阻害する。治療方法の他の実施形態では、式Ｉで示される化合物またはその非水和物形もしくは水和物形は、ＥＧＦＲ、ｃ−ｅｒｂ−Ｂ２、およびｃ−ｅｒｂ−Ｂ４から選択される少なくとも２種のｅｒｂＢファミリーＰＴＫを阻害する。
【００８３】
関連する障害は、異常なＰＴＫ活性により特徴付けられる任意の障害でありうる。以上に述べたように、そのような障害としては、癌および乾癬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では、障害は癌である。より好ましい実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、または膵臓癌である。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物およびその非水和物形もしくは水和物形の治療上有効な量は、哺乳動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な疾患およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路（ただし、これらに限定されるものではない）をはじめとするいくつかの因子に依存するであろうが、最終的には、担当の医師または獣医師の自由裁量にゆだねられるであろう。典型的には、式（Ｉ）で示される化合物およびその非水和物形もしくは水和物形は、１日間あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（レシピエント（哺乳動物）の体重）の範囲内、より一般的には１日あたり１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内で治療に供されるであろう。許容しうる一日用量は、約０．１〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは約１０〜約１８００ｍｇ／日でありうる。
【００８５】
以上に記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその非水和塩形もしくは水和塩形を含有する経口医薬組成物は、治療に有用である。
【００８６】
本発明に係る経口医薬組成物と少なくとも１種の追加の癌治療法とをそのような他の抗癌療法との任意の治療上適切な組合せで併行的もしくは逐次的に組み合わせて利用することが可能である。追加の抗癌療法は、典型的には、外科療法、放射線療法、または化学療法のうちの１種以上から選択される。一実施形態では、追加の抗癌療法は、少なくとも１種の外科療法である。他の実施形態では、追加の抗癌療法は、少なくとも１種の放射線療法である。一実施形態では、追加の抗癌療法は、外科療法、放射線療法、または化学療法のうちの少なくとも１種である。一実施形態では、追加の抗癌療法は、少なくとも１種の抗新生物剤の投与を含む少なくとも１種の化学療法である。式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体と他の抗新生物剤との組合せ投与は、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物または（２）それぞれが一方の化合物を含む個別の医薬組成物の形で併行的に投与することによる本発明に係る組合せの形態をとりうる。他の選択肢として、組合せは、一方の抗新生物剤を最初に投与し他方を次に投与するかまたはその逆の順序で投与する逐次方式で個別に投与するものであってもよい。そのような逐次投与は、時間間隔が短くてもよいし時間間隔が長くてもよい。
【００８７】
抗新生物剤は、細胞周期特異的に抗新生物効果を誘発しうるか（すなわち、時期特異的であり、細胞周期の特定時期に作用しうるか）、または非細胞周期特異的にＤＮＡに結合して作用しうる（すなわち、非細胞周期特異的であり、他の機序により作用しうる）。
【００８８】
式Ｉで示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体と組み合わせるのに有用な抗新生物剤としては、以下のものが挙げられる：
【００８９】
（１）細胞周期特異的抗新生物剤、例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイド類、たとえば、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセル；ビンカアルカロイド類、たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン；エピポドフィロトキシン類、たとえば、エトポシドおよびテニポシド；ゲムシタビン；フルオロピリミジン類、たとえば、５−フルオロウラシルおよびフルオロデオキシウリジン；抗代謝剤、たとえば、アロプリノール、フルダラビン（fludurabine）、メトトレキセート、クラドリビン（cladrabine）、シタラビン、メルカプトプリン、およびチオグアニン；ならびにカンプトテシン類、たとえば、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ＣＰＴ−１１、および種々の光学異性形の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシン；
【００９０】
（２）細胞傷害性化学療法剤、例としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、たとえば、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、およびダカルバジン；抗腫瘍抗生物質、たとえば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン（dacttinomycin）、およびミトラマイシン；ならびに白金配位錯体、たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン；さらには
【００９１】
（３）他の化学療法剤、例としては、限定されるものではないが、抗エストロゲン剤、たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン；プロゲストゲン類、たとえば、酢酸メゲストロール；アロマターゼ阻害剤、たとえば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン；抗アンドロゲン剤、たとえば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、および酢酸シプロテロン；ＬＨＲＨのアゴニストおよびアンタゴニスト、たとえば、酢酸ゴセレリンおよびルプロリド；テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤、たとえば、フィナステリド；メタロプロテイナーゼ阻害剤、たとえば、マリマスタット；抗プロゲストゲン剤；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能阻害剤；増殖因子機能阻害剤、たとえば、肝細胞増殖因子、ｅｒｂ−Ｂ２、ｅｒｂ−Ｂ４、表皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）、インスリン増殖因子レセプター（ＩＧＦ−Ｒ１）、血管内皮増殖因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）、およびＴＩＥ−２の機能の阻害剤（本発明に記述されるＶＥＧＦＲ阻害剤およびＴＩＥ−２阻害剤を除く）；ならびに他のチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、ＣＤＫ２阻害剤およびＣＤＫ４阻害剤。
【００９２】
これらの抗癌療法およびさらなる抗癌療法についてのさらなる説明は、２００４年３月１８日に公開された米国特許出願公開第２００４／００５３９４６号明細書（抗癌療法が教示される範囲内で参照により本明細書に組み入れられるものとする）に見いだしうる。
【００９３】
一実施形態では、本発明に係る経口医薬組成物は、流動床顆粒化法を用いて調製された錠剤である。
【００９４】
したがって、本発明の一態様において、
（ａ）活性成分と少なくとも１種の希釈剤とを混合しかつ流動化させることにより流動化混合物を形成することと、
（ｂ）少なくとも１種の結合剤の顆粒化溶液を利用して該混合物を顆粒化することにより活性顆粒を形成することと、
（ｃ）該活性顆粒を崩壊剤とブレンディングすることと、
（ｄ）この活性顆粒／崩壊剤混合物に滑沢剤を添加しかつブレンディングすることにより圧縮ブレンドを形成することと、
（ｅ）該圧縮ブレンドから錠剤を形成することと、
を含む錠剤の調製方法を提供する。
【００９５】
本発明の他の態様において、
（ａ）活性成分と少なくとも１種の希釈剤とを混合しかつ流動化させることにより流動化混合物を形成することと、
（ｂ）少なくとも１種の結合剤の水性溶液を利用して該混合物を顆粒化することにより活性顆粒を形成することと、
（ｃ）該活性顆粒を崩壊剤とブレンディングすることと、
（ｄ）この活性顆粒／崩壊剤混合物に滑沢剤を添加しかつブレンディングすることにより圧縮ブレンドを形成することと、
（ｅ）該圧縮ブレンドから錠剤を形成することと、
を含む錠剤の調製方法を提供する。
【００９６】
本発明の他の態様において、
（ａ）活性成分と少なくとも１種の希釈剤とを混合しかつ流動化させることにより流動化混合物を形成することと、
（ｂ）少なくとも１種の結合剤の顆粒化溶液を利用して該混合物を顆粒化することにより活性顆粒を形成することと、
（ｃ）該活性顆粒を崩壊剤および少なくとも１種の滑沢剤とブレンディングすることにより圧縮ブレンドを形成することと、
（ｄ）該圧縮ブレンドから錠剤を形成することと、
（ｅ）該錠剤にフィルムコーティングを施すことと、
を含む錠剤の調製方法を提供する。
【００９７】
本発明の他の態様において、
（ａ）活性成分と少なくとも１種の希釈剤とを混合しかつ流動化させることにより流動化混合物を形成することと、
（ｂ）少なくとも１種の結合剤の水性溶液を利用して該混合物を顆粒化することにより活性顆粒を形成することと、
（ｃ）該活性顆粒を崩壊剤および少なくとも１種の滑沢剤とブレンディングすることにより圧縮ブレンドを形成することと、
（ｄ）該圧縮ブレンドから錠剤を形成することと、
（ｅ）該錠剤にフィルムコーティングを施すことと、
を含む錠剤の調製方法を提供する。
【００９８】
本発明の他の態様において、
（ａ）活性成分と少なくとも１種の希釈剤と少なくとも１種の結合剤とを混合しかつ流動化させることにより流動化混合物を形成することと、
（ｂ）顆粒化溶液を利用して該混合物を顆粒化することにより活性顆粒を形成することと、
（ｃ）該活性顆粒を崩壊剤および少なくとも１種の滑沢剤とブレンディングすることにより圧縮ブレンドを形成することと、
（ｄ）該圧縮ブレンドから錠剤を形成することと、
（ｅ）該錠剤にフィルムコーティングを施すことと、
を含む錠剤の調製方法を提供する。
【００９９】
本発明の他の態様において、
（ａ）活性成分と少なくとも１種の希釈剤と少なくとも１種の結合剤とを混合しかつ流動化させることにより流動化混合物を形成することと、
（ｂ）顆粒化溶液を利用して該混合物を顆粒化することにより活性顆粒を形成することと、
（ｃ）該活性顆粒を崩壊剤および少なくとも１種の滑沢剤とブレンディングすることにより圧縮ブレンドを形成することと、
（ｄ）該圧縮ブレンドから錠剤を形成することと、
（ｅ）該錠剤にフィルムコーティングを施すことと、
を含む錠剤の調製方法を提供する。
【０１００】
以上に述べたように、本発明に係る錠剤形成方法は、活性成分と少なくとも１種の希釈剤とを混合することにより顆粒混合物を形成する工程（ａ）を含む。混合は、たとえば、ニュージャージー州ラムゼーのザ・グラット・エア・テクノロジーズ（Glatt Air Technologies）から入手可能なグラット（GLATT）（登録商標）ＧＰＣＧ３０流動床グラニュレーターまたはドイツ国ビンツェン（Binzen）のグラット・グループ・オブ・カンパニーズ（Glatt Group of Companies）から入手可能なＧＬＡＴＴ（登録商標）ＷＳＴＣＤ  １６０／２００流動床グラニュレーターのボウル中に活性成分および希釈剤を入れることにより流動床グラニュレーターを用いて行われる。場合により、活性剤との混合前に希釈剤を篩分けしてもよい。篩分けする場合、希釈剤は、ＵＳメッシュサイズ１６、２０、または２４、好ましくは２０の篩を用いて篩分けされる。次に、混合された活性剤および希釈剤は、当技術分野で公知の標準的プロセスパラメーターを用いてグラット（GLATT）（登録商標）ＧＰＣＧ３０またはグラット（GLATT）（登録商標）ＷＳＴＣＤ  １６０／２００により流動化されて流動化混合物を形成する。
【０１０１】
好適な活性成分および希釈剤は、経口医薬組成物に関連して以上に記載したとおりである。
【０１０２】
他の選択肢の実施形態では、工程（ａ）は、活性成分と少なくとも１種の希釈剤と少なくとも結合剤とを混合することにより顆粒混合物を形成することを含む。混合は、以上に述べたように行われる。好適な活性成分、希釈剤、および結合剤は、経口医薬組成物に関連して以上に記載したとおりである。
【０１０３】
したがって、一実施形態では、本発明に係る流動化混合物は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）少なくとも１種の希釈剤と、を含む。
【０１０４】
一実施形態では、本発明に係る流動化混合物は、流動化混合物を基準にして、（ｉ）３５〜６７重量パーセント、好ましくは４５〜５７重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）３３〜６５重量パーセント、好ましくは４３〜５５重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の希釈剤と、を含む。
【０１０５】
他の実施形態では、本発明に係る流動化混合物は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）微結晶性セルロースと、を含む。
【０１０６】
さらなる実施形態では、本発明に係る流動化混合物は、流動化混合物を基準にして、（ｉ）３５〜６７重量パーセント、好ましくは４５〜５７重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）３３〜６５重量パーセント、好ましくは４３〜５５重量パーセントの範囲内で存在する微結晶性セルロースと、を含む。
【０１０７】
調製後、流動化混合物は、顆粒化溶液を用いて工程（ｂ）で顆粒化される。顆粒化溶液は、水性溶液、非水性溶液、もしくは水性／非水性溶液でありうる。溶液は、少なくとも１種の結合剤を含んでいても含んでいなくてもよい。すなわち、顆粒化溶液は、少なくとも１種の結合剤の水性溶液、非水性溶液、もしくは水性／非水性溶液でありうるか、または他の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、流動化混合物中に含まれ、かつ顆粒化溶液は、水、非水性液体、もしくは水性／非水性液体である。水性溶液とは、もちろん、水または少なくとも１種の結合剤を有する水溶液のことである。非水性溶液としては、少なくとも１種の結合剤の有無を問わず、アルコール類、たとえば、エタノールもしくはイソプロパノール；有機物質、たとえば、アセトン；またはアルコール類もしくは他の有機物質の混合物、たとえば、アセトン／エタノール混合物もしくはアセトン／イソプロパノール混合物；などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水性／非水性溶液は、少なくとも１種の結合剤の有無を問わず、水／エタノール混合物、水／アセトン混合物、または水／イソプロパノール混合物であるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
一実施形態では、水性溶液は、精製水（ＵＳＰ）中の少なくとも１種の結合剤の５〜２５パーセント溶液、好ましくは１０〜２５パーセント溶液、より好ましくは１５〜２５パーセント溶液である。好ましくは、水性溶液は、精製水（ＵＳＰ）中のポビドンの５〜２５パーセント溶液、好ましくは１０〜２５パーセント溶液、より好ましくは１５〜２５パーセント溶液である。水性溶液は、たとえば、好適なボウルを備えたライティング・ミキサー（Lighting Mixer）のようなプロペラ型ミキサーを備えた好適なタンクを用いて調製される。水性混合物は、流動化混合物の形成後、適切な顆粒形成を保証する適切な速度で流動化混合物上にスプレーされる。当技術分野で公知のように、バッチサイズと入口空気温度と入口空気露点と入口空気体積との特定の組合せにより、許容される結合剤溶液スプレー速度が決定される。適切な顆粒湿潤度を提供すべく、必要に応じて追加量の水を添加してもよい。顆粒化の終了時、乾燥プロセスを促進すべく、許容湿分含有量（たとえば、乾燥減量ＬＯＤ）に達するまで入口空気温度を上昇させてもよい。所望の活性顆粒生成物を生成すべく、たとえば、篩サイズとインペラー速度との適切な組合せを用いて乾燥顆粒をオンタリオ州ウォータールーのクアドロ・エンジニアリング・インコーポレーテッド（Quadro Engineering Incorporated）から入手可能なコーミル（Comil）（登録商標）のようなコーンミルに通してもよい。
【０１０９】
したがって、一実施形態では、本発明に係る活性顆粒は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）少なくとも１種の希釈剤と、（ｉｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、を含む。
【０１１０】
一実施形態では、本発明に係る活性顆粒は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）微結晶性セルロースと、（ｉｉｉ）ポビドンと、を含む。
【０１１１】
一実施形態では、本発明に係る活性顆粒は、活性顆粒を基準にして、（ｉ）５〜８５重量パーセント、好ましくは３０〜６０重量パーセント、より好ましくは４５〜５１重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）４〜９３重量パーセント、好ましくは３１〜６６重量パーセント、より好ましくは４１〜４９重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の希釈剤と、（ｉｉｉ）２〜１１重量パーセント、好ましくは４〜９重量パーセント、より好ましくは６〜８重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の結合剤と、を含む。
【０１１２】
一実施形態では、本発明に係る活性顆粒は、活性顆粒を基準にして、（ｉ）５〜８５重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）４〜９３重量パーセントの範囲内で存在する微結晶性セルロースと、（ｉｉｉ）２〜１１重量パーセントの範囲内で存在するポビドンと、を含む。
【０１１３】
一実施形態では、本発明に係る活性顆粒は、活性顆粒を基準にして、（ｉ）３０〜６０重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）３１〜６６重量パーセントの範囲内で存在する微結晶性セルロースと、（ｉｉｉ）４〜９重量パーセントの範囲内で存在するポビドンと、を含む。
【０１１４】
一実施形態では、本発明に係る活性顆粒は、活性顆粒を基準にして、（ｉ）４５〜５１重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）４１〜４９重量パーセントの範囲内で存在する微結晶性セルロースと、（ｉｉｉ）６〜８重量パーセントの範囲内で存在するポビドンと、を含む。
【０１１５】
調製後、活性顆粒は、工程（ｃ）で少なくとも１種の崩壊剤および少なくとも１種の滑沢剤とブレンディングされて圧縮ブレンドを形成する。最初に、活性顆粒を少なくとも１種の崩壊剤とブレンディングし、次に、活性顆粒／崩壊剤混合物を少なくとも１種の滑沢剤とブレンディングすることにより、圧縮ブレンドを形成してもよい。他の選択肢として、活性顆粒、少なくとも１種の崩壊剤、および少なくとも１種の滑沢剤は、一緒にブレンディングされて圧縮混合物を形成する。
【０１１６】
成分は、たとえば、スイス国ローザンヌのグラニュレーア・テクノロジーズ（Granulair Technologies）から入手可能なＶブレンダー（V-Blender）またはニュージャージー州ソウェル（Sewell）のマトコン・インコーポレーテッド（Matcon, Incorporated）から入手可能なＢＵＬＳキューブブレンダー（BULS cube blender）を用いてブレンド均一性が達成されるまで低ｒｐｍでブレンディングされる。当技術分野で周知のように、そのような均一性を達成するのに必要な時間は、成分の量および特性ならびに特定のプロセス装置により変化するであろう。
【０１１７】
圧縮ブレンドの成分、すなわち、活性顆粒、崩壊剤、および滑沢剤は、以上に記載したとおりである。
【０１１８】
一実施形態では、本発明に係る圧縮ブレンドは、（ｉ）活性顆粒と、（ｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、（ｉｉｉ）少なくとも１種の滑沢剤と、を含む。
【０１１９】
一実施形態では、本発明に係る圧縮ブレンドは、圧縮ブレンドを基準にして、（ｉ）８５〜９９重量パーセント、好ましくは８７〜９１重量パーセント、より好ましくは９３〜９６重量パーセントの範囲内で存在する活性顆粒と、（ｉｉ）１〜１０重量パーセント、好ましくは２〜８重量パーセント、より好ましくは３．５〜５．５重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の崩壊剤と、（ｉｉｉ）０．１〜５重量パーセント、好ましくは０．６〜１．３重量パーセント、より好ましくは０．８〜１．２重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の滑沢剤と、を含む。
【０１２０】
一実施形態では、本発明に係る圧縮ブレンドは、（ｉ）活性顆粒と、（ｉｉ）ナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｉｉ）マグネシウムステアレートと、を含む。
【０１２１】
一実施形態では、本発明に係る圧縮ブレンドは、圧縮ブレンドを基準にして、（ｉ）８５〜９９重量パーセントの範囲内で存在する活性顆粒と、（ｉｉ）１〜１０重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｉｉ）０．１〜５重量パーセントの範囲内で存在するマグネシウムステアレートと、を含む。
【０１２２】
一実施形態では、本発明に係る圧縮ブレンドは、圧縮ブレンドを基準にして、（ｉ）８７〜９１重量パーセントの範囲内で存在する活性顆粒と、（ｉｉ）２〜８重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｉｉ）０．６〜１．３重量パーセントの範囲内で存在するマグネシウムステアレートと、を含む。
【０１２３】
一実施形態では、本発明に係る圧縮ブレンドは、圧縮ブレンドを基準にして、（ｉ）９３〜９６重量パーセントの範囲内で存在する活性顆粒と、（ｉｉ）３．５〜５．５重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｉｉ）０．８〜１．２重量パーセントの範囲内で存在しうるマグネシウムステアレートと、を含む。
【０１２４】
コア錠剤は、ブレンドを錠剤の形態に圧縮することにより圧縮ブレンドから形成される（工程（ｄ））。任意の好適な錠剤圧縮手段、たとえば、シングルパンチ機、ロータリー式錠剤機、および計装化錠剤機（ただし、これらに限定されるものではない）を使用しうる。一実施形態では、錠剤化は、ロータリー式錠剤機、たとえば、ペンシルバニア州ノースハンチンドンのエリザベス・ハタインターナショナル（Elizabeth-Hata International）またはドイツ国シュバルツェンベックのウイリアム・フェッテ・ゲーエムベーハー（William Fette GmbH）から入手可能なハタ（Hata）モデルＨＴ−ＡＰ１８ＳＳＵロータリー式タブレットプレスにより行われる。ハタ（Hata）プレスは、１９．０５×１０．４１ｍｍの標準的凹面ツールを備える。重量、平均重量、硬度、摩損度、および崩壊時間の均一性のインプロセス制御は、圧縮操作中に適用され、必要であれば、タブレットプレスの調整が行われる。コア錠剤の組成は、以上に記載したとおりである。
【０１２５】
場合により、任意の好適な手段により錠剤にフィルムコーティングを施してもよい（工程（ｅ））。一実施形態では、錠剤は、イリノイ州ホフマンエステーツのトーマス・エンジニアリングＩｎｃ．（Thomas Engineering, Inc.）またはドイツ国ビンツェンのザ・グラット・グループ・オブ・カンパニーズ（the Glatt Group of Companies）から入手可能なコンピュラボ・アクセラ・コータ（Compulab Accella Coata）のようなコーターによりフィルムコーティングが施される。錠剤のコーティングは、患者の容認性を向上させ、粉塵を抑制するであろう。一実施形態では、錠剤は、ペンシルバニア州ウェストポイントのカラコン・インコーポレーテッド（Colorcon, Incorporated）から入手可能なオレンジ・オパドライ（Orange Opadry）（登録商標）ＹＳ−１−１３０６５Ａ水性サスペンジョンよりなる１２重量パーセントの水性サスペンジョンを用いてコーティングが施される。
【０１２６】
一実施形態では、本発明に係る錠剤は、２５０ｍｇのＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンを含有する即時放出錠剤である。
【０１２７】
他の実施形態では、本発明に係る錠剤は、３７℃において２％ｗ／ｗのトゥイーン８０（Tween 80）（登録商標）を含有する９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で５５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰＩＩ型装置を用いて評価したときに、４５分後、平均溶解で８０パーセント以上、好ましくは８５パーセント以上、より好ましくは９０パーセント以上の薬剤溶解を有する。
【０１２８】
一実施形態では、本発明に係る錠剤は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、（ｉｖ）フィルムコートと、を含む。
【０１２９】
一実施形態では、本発明に係る錠剤は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、（ｉｖ）少なくとも１種の希釈剤と、（ｖ）フィルムコートと、を含む。
【０１３０】
一実施形態では、本発明に係る錠剤は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）少なくとも１種の結合剤と、（ｉｉｉ）少なくとも１種の崩壊剤と、（ｉｖ）少なくとも１種の希釈剤と、（ｖ）滑沢剤と、（ｖｉ）フィルムコートと、を含む。
【０１３１】
一実施形態では、本発明に係る錠剤は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）ポビドンと、（ｉｉｉ）ナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）フィルムコートと、を含む。
【０１３２】
一実施形態では、本発明に係る錠剤は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）ポビドンと、（ｉｉｉ）ナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）微結晶性セルロースと、（ｖ）フィルムコートと、を含む。
【０１３３】
一実施形態では、本発明に係る錠剤は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）ポビドンと、（ｉｉｉ）ナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）微結晶性セルロースと、（ｖ）マグネシウムステアレートと、（ｖｉ）フィルムコートと、を含む。
【０１３４】
一実施形態では、本発明に係る錠剤は、コア錠剤組成物を基準にして、（ｉ）５〜８５重量パーセント、好ましくは３０〜６０重量パーセント、より好ましくは４５〜５１重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）２〜１１重量パーセント、好ましくは４〜９重量パーセント、より好ましくは５．５〜７．５重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の結合剤と、（ｉｉｉ）１〜１０重量パーセント、好ましくは２〜８重量パーセント、より好ましくは３．５〜５．５重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の崩壊剤と、（ｉｖ）１０〜７０重量パーセント、好ましくは３５〜５０重量パーセント、より好ましくは４０〜４６重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の希釈剤と、（ｖ）０．１〜５重量パーセント、好ましくは０．６〜１．３重量パーセント、より好ましくは０．８〜１．２重量パーセントの範囲内で存在する少なくとも１種の滑沢剤と、（ｖｉ）２．０〜４重量パーセント、好ましくは２．５〜３．５重量パーセント、より好ましくは２．８〜３．２重量パーセントの範囲内で存在するフィルムコートと、を含む。
【０１３５】
一実施形態では、本発明に係る錠剤組成物は、（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）ポビドンと、（ｉｉｉ）ナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）微結晶性セルロースと、（ｖ）マグネシウムステアレートと、（ｖｉ）フィルムコートと、を含む。
【０１３６】
一実施形態では、本発明に係る錠剤組成物は、コア錠剤組成物を基準にして、（ｉ）５〜８５重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）２〜１１重量パーセントの範囲内で存在するポビドンと、（ｉｉｉ）１〜１０重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）１０〜７０重量パーセントの範囲内で存在しうる微結晶性セルロースと、（ｖ）０．１〜５重量パーセントの範囲内で存在しうるマグネシウムステアレートと、（ｖｉ）２．０〜４．０重量パーセントの範囲内で存在するフィルムコートと、を含む。
【０１３７】
一実施形態では、本発明に係る錠剤組成物は、コア錠剤組成物を基準にして、（ｉ）３０〜４７重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）４〜９重量パーセントの範囲内で存在するポビドンと、（ｉｉｉ）２〜８重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）３５〜５０重量パーセントの範囲内で存在しうる微結晶性セルロースと、（ｖ）０．６〜１．３重量パーセントの範囲内で存在しうるマグネシウムステアレートと、（ｖｉ）２．５〜３．５重量パーセントの範囲内で存在するフィルムコートと、を含む。
【０１３８】
他の実施形態では、本発明に係る錠剤組成物は、コア錠剤組成物を基準にして、（ｉ）３０〜６０重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）４〜９重量パーセントの範囲内で存在するポビドンと、（ｉｉｉ）２〜８重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）３５〜５０重量パーセントの範囲内で存在しうる微結晶性セルロースと、（ｖ）０．６〜１．３重量パーセントの範囲内で存在しうるマグネシウムステアレートと、（ｖｉ）２．５〜３．５重量パーセントの範囲内で存在するフィルムコートと、を含む。
【０１３９】
一実施形態では、本発明に係る錠剤組成物は、コア錠剤組成物を基準にして、（ｉ）４２〜４８重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）５．５〜７．５重量パーセントの範囲内で存在するポビドンと、（ｉｉｉ）３．５〜５．５重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）４０〜４６重量パーセントの範囲内で存在しうる微結晶性セルロースと、（ｖ）０．８〜１．２重量パーセントの範囲内で存在しうるマグネシウムステアレートと、（ｖｉ）２．８〜３．２重量パーセントの範囲内で存在するフィルムコートと、を含む。
【０１４０】
一実施形態では、本発明に係る錠剤組成物は、コア錠剤組成物を基準にして、（ｉ）４５〜５１重量パーセントの範囲内で存在するＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である活性成分と、（ｉｉ）５．５〜７．５重量パーセントの範囲内で存在するポビドンと、（ｉｉｉ）３．５〜５．５重量パーセントの範囲内で存在するナトリウムデンプングリコレートと、（ｉｖ）４０〜４６重量パーセントの範囲内で存在しうる微結晶性セルロースと、（ｖ）０．８〜１．２重量パーセントの範囲内で存在しうるマグネシウムステアレートと、（ｖｉ）２．８〜３．２重量パーセントの範囲内で存在するフィルムコートと、を含む。
【０１４１】
錠剤のほかに、本発明に係る組成物は、カプセル剤、キャプレット剤、ゲルキャップ剤、丸剤、および製薬技術分野で公知の任意の他の経口製剤の形態で投与することも可能である。
【０１４２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化２１】
2008536931.tif 000022
【０１４３】
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物〔式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＢｒであり、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕のジトシル酸塩を製造する方法であって、
（ａ）式（ＩＶ）：
【化２２】
2008536931.tif 000023
【０１４４】
〔式中、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦである〕
で示される化合物をアミンと反応させて、式（Ｖ）
【化２３】
2008536931.tif 000024
【０１４５】
〔式中、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦである〕
で示される化合物を与える工程と、
（ｂ）式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化２４】
2008536931.tif 000025
【０１４６】
〔式中、Ｈｅｔは、チアゾールまたはフランである〕
で示されるボロン酸と反応させてから、ｐ−トルエンスルホン酸塩で処理することにより、式（ＶＩＩ）：
【化２５】
2008536931.tif 000026
【０１４７】
〔式中、Ｈｅｔは、チアゾールまたはフランである〕
で示される化合物を形成する工程と、
（ｃ）式（ＶＩＩ）で示される化合物のジトシル酸塩を調製して、式（ＶＩＩＩ）：
【化２６】
2008536931.tif 000027
【０１４８】
〔式中、Ｘは、ＣＨ、Ｎ、またはＣＦであり、そしてＨｅｔは、チアゾールまたはフランである〕
で示される化合物を形成する工程と、
（ｄ）工程（ｃ）に従って調製された式（ＶＩＩＩ）で示される化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下で再結晶する工程と、
を含む上記方法を包含する。
【０１４９】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物のジトシル酸塩を製造する方法であって、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を再結晶する工程が少なくとも２０倍体積のＴＨＦの存在下で行われることを含む上記方法を包含する。特定の実施形態では、本方法は、少なくとも２５倍体積のＴＨＦ、少なくとも２７倍体積のＴＨＦ、または少なくとも３０倍体積のＴＨＦの存在下で式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を再結晶する工程を含む。
【０１５０】
本発明はさらに、以上に記載されるように式（Ｉ）で示される化合物のジトシル酸塩を製造する方法であって、該化合物が式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で示される化合物である上記方法を提供する。
【０１５１】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｎ−フェニル−４−キナゾリンアミン誘導体のジトシル酸塩を製造する方法であって、少なくとも２０倍体積のＴＨＦの存在下でＮ−フェニル−４−キナゾリンアミン誘導体を再結晶する工程を含む上記方法を包含する。特定の実施形態では、本方法は、少なくとも２５倍体積のＴＨＦ、少なくとも２７倍体積のＴＨＦ、または少なくとも３０倍体積のＴＨＦの存在下で式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を再結晶する工程を含む。一態様では、Ｎ−フェニル−４−キナゾリンアミン誘導体は、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（メチルオキシ）−６−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キナゾリンアミンである。
【実施例】
【０１５２】
以下の実施例は、単に例示を目的としたものにすぎず、なんら本発明の範囲を限定しようとするものではない。例示された化合物に与えられた物理的データは、指定したその化合物の構造と一致する。
【０１５３】
実施例
これらのプロセス、スキーム、および実施例で用いられる記号および規約は、本明細書中で使用する場合、現代の科学文献、たとえば、The Journal of the American Chemical SocietyまたはThe Journal of Biological Chemistryで用いられているものと一致する。一般的には、標準的な一文字略号または三文字略号を用いてアミノ酸残基を記述し、特に記載がないかぎり、これらのアミノ酸残基はＬ配置をとるものとする。特に記載がないかぎり、出発材料はすべて、供給業者から入手し、さらなる精製を行うことなく使用した。特に、実施例中でおよび明細書全体にわたり、以下の略号を用いることがある：
【０１５４】
ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）；
ｍｍ（ミリメートル）；ｋＮ（キロニュートン）
ｃｆｍ（立方フィート毎分）；ｋＰ（キロポンド）；
Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；
Ｎ（規定）；Ｋｇ（キログラム）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＲＴ（室温）；
ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；
ＲＳＤ（相対標準偏差）；ｒｐｍ（毎分回転数）；
ｍｐ（融点）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；ＲＰ（逆相）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＥｔＯＡｃ（エチルアセテート）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）；ＮＢｕ３（トリ−ｎ−ブチルアミン）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；ＩＭＳ（工業用メタノール変性アルコール）；
ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチレンアミン）；ＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
【０１５５】
特に指示がないかぎり、温度はすべて、℃（摂氏度）単位で表される。反応はすべて、特に記載がないかぎり、不活性雰囲気下、室温で行った。
【０１５６】
（実施例１）
Ｎ−（３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン錠剤（２５０ｍｇ）の調製
【０１５７】
２０，０００錠の錠剤バッチサイズのＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン錠剤（２５０ｍｇ）の一実施形態について、表１は、顆粒混合物の調製に使用した成分の内容説明を含み、表２は、圧縮ブレンドの調製に使用した成分の内容説明を含む。
【表１】
2008536931.tif 000028
【表２】
2008536931.tif 000029
【０１５８】
この実施例では、表１および２に記載の重量パーセントと一致する量になるようにすべての成分を秤量した。
【０１５９】
（ｉ）活性顆粒の形成（バッチサイズ：１２０，０００錠の錠剤）
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物および微結晶性セルロース（ＮＦ、ＰＨ．Ｅｕｒ．、ＪＰ）をグラット（Glatt）３０グラニュレーターのボウルに添加した。好適なタンクを備えたライトニン（Lightnin）ミキサーを用いてポビドンの１０％水溶液を調製した。Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物および微結晶性セルロースをグラット（Glat）３０ボウル中で流動化させ、ただちに、５４℃の入口空気温度において約２２０ｇ／分で１０％ポビドン溶液のスプレーイングを開始した。入口空気露点を１０〜１５℃に保持した。ポビドン溶液を適用した後、必要に応じて適切な顆粒湿潤度を得るべく精製水を添加した。顆粒化の終了時、入口空気温度を６０℃に上昇させ、約２．５％のＬＯＤに達するまで乾燥を継続させた。乾燥された活性顆粒を０．０７５インチ丸孔篩を備えたコーミル（Comil）モデル１９７Ｓコーンミルに通して約１７２０ＲＰＭ（２８．６Ｈｚ）で処理した。
【０１６０】
篩分析を行い、タップ密度プロファイルを確定した。レッチェ（Retsch）篩振盪機モデルＡＳ２００ディジット（AS200 Digit）を用いて篩分析を行った。風袋測定された２０、３０、４０、６０、１００、および２００メッシュの篩よりなるネスト上に約２０ｇの活性乾燥顆粒を配置した。パルスをオンにして６０の振幅設定値で振盪を５分間行った。この篩分析の結果、活性顆粒の粒子サイズに関してバッチ間変動はほとんどないことが判明した。また、嵩密度（ＢＤ）およびタップ密度（ＴＤ）について顆粒をキャラクタライズした。秤量済みの顆粒を１００ｍｌメスシリンダー中に添加して、初期にならびに２５、５０、２００、５００、および１２５０回のタップを行った後でそれぞれ体積を測定することにより、顆粒のＢＤおよびＴＤを測定した。
【０１６１】
ＢＤおよびＴＤは、ごくわずかのバッチ間変動を示した。
【０１６２】
（ｉｉ）錠剤の形成
調製された活性顆粒とナトリウムデンプングリコレートとをビン中で組み合わせ、ビンをタンブルブレンダーに移して成分を１２ＲＰＭで１５分間ブレンディングすることにより、圧縮ブレンドを形成した。次に、タンブルブレンダーからビンを取り出し、活性顆粒とナトリウムデンプングリコレートとのブレンドにマグネシウムステアレートを添加した。ビンを密閉してタンブルブレンダーに戻し、１２ＲＰＭで３分間ブレンディングすることにより、圧縮混合物を得た。１９．０５×１０．４１ｍｍの標準的凹面ツールを備えたハタ（Hata）モデルＨＴ−ＡＰ１８ＳＳＵロータリー式タブレットプレスを用いて圧縮ブレンドから錠剤を圧縮した。以下の仕様を有する錠剤を提供するようにタブレットプレスを調整した。
【０１６３】
１０錠の錠剤の重量  ９．００ｇ
１０錠の錠剤の重量範囲  ８．８０〜９．２０ｇ
個別錠剤重量  ９００．０ｍｇ
個別重量範囲  ８５５．０〜９４５．０ｍｇ
目標平均錠剤硬度  １８ｋｐ
個別硬度範囲  ９〜２７ｋｐ
個別厚さ範囲  ５．００〜８．００ｍｍ
圧縮速度範囲  １５〜４５ｒｐｍ
【０１６４】
重量、硬度、崩壊、および溶解について未コート錠をキャラクタライズした。錠剤を秤量し、たとえば、スイス国ソロトゥルン（Solothurn）のＤｒシュロイニガー（Dr Schleuniger）（登録商標）ファルマトロン（Pharmatron）（登録商標）から入手可能なＤｒ．シュロイニガー（Dr. Schleuniger）（登録商標）ファルマトロン・テストリンク・インストルメント（Pharmatron Testlink Instrument）を用いて、硬度を測定した。３７℃において１Ｌの水中で崩壊を測定し、３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ／２％ｗ／ｗトゥイーン８０（Tween 80）中で５５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰＩＩ型装置を用いて薬剤溶解を評価した。３つのグループの錠剤の結果は、以下のとおりである：
【０１６５】
平均重量：
＃１＝９００．２±１．２３ｍｇ；ｎ＝１２０
＃２＝９０２．６±１．２８ｍｇ；ｎ＝９０
＃３＝９０１．８±０．９９；ｎ＝６０
平均硬度：
＃１＝１８．６ｋｐ
＃２＝１９．１ｋｐ
＃３＝１８．６ｋｐ
崩壊：
＃１＝２分２秒
＃２＝１分５９秒
＃３＝１分５７秒
【０１６６】
１２％ｗ／ｗオレンジ・オパドライ（Orange Opadry）（登録商標）／ＹＳ−１−１３０６５−Ａ水性サスペンジョンを用いて６〜８ｒｐｍのパン速度でトーマ・エンジニアリングＩｎｃ．（Thomas Engineering Inc.）製のコンピュ・ラボ（Compu-Lab）コーターにより、形成された錠剤にコーティングを施した。２つのスプレーノズル（オリフィス開口：１．２ｍｍ）を用いて９０〜１２０ｇ／ｍｉｎの合計速度でコーティング溶液を供給した。空気流を５０〜６３℃の範囲内の出口空気温度で５００〜７００ｃｆｍに保持した。ガンとベッドとの距離を８．５〜９インチに保持した。コーティング効率が１００％であると推定される３重量パーセントの利得を達成するのに十分なフィルムコーティングを施した。
【０１６７】
コーティング錠は、３７℃において９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ／２％ｗ／ｗトゥイーン８０（Tween 80）中で５５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰＩＩ型装置を用いて、薬剤溶解についてキャラクタライズした。結果は、以下のとおりである：
【０１６８】
溶解％（４５分間）：
範囲＝８１〜９５％
平均＝＃１＝８７
＃２＝９３
＃３＝９４
【０１６９】
表３に錠剤の組成を示す。
【表３】
2008536931.tif 000030
【０１７０】
（実施例２）
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物の調製
【０１７１】
以下のようにスキームＣの手順に従ってＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物を調製する：
【０１７２】
段階１：トルエン（５倍体積）中の３Ｈ−６−ヨードキナゾリン−４−オンの攪拌サスペンジョンをトリ−ｎ−ブチルアミン（１．２当量）で処理し、次に７０〜８０℃に加熱する。オキシ塩化リン（１．１当量）を添加し、次に反応混合物を加熱して還流させ、少なくとも２時間にわたりこの温度で攪拌する。次に反応混合物を５５℃に冷却し、そしてトルエン（５倍体積）を添加し、続いて３−クロロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝アニリン（１．０３当量）を添加する。次に反応混合物を７０〜９０℃に加温し、少なくとも２時間攪拌する。得られたスラリーを第２の槽に移す。温度を７０〜７５℃に調整し、内容物を７０〜８５℃に保持しながら、１時間かけて８モル水酸化ナトリウム水溶液（２倍体積）を添加し、続いて水（６倍体積）を添加する。混合物を７０〜８５℃で約１時間攪拌し、次に２０〜２５℃に冷却する。サスペンジョンを約２時間攪拌し、濾過により生成物を捕集し、水、０．１モル水酸化ナトリウム水溶液、水、およびＩＭＳで逐次的に洗浄し、そして真空中で乾燥させる。
【０１７３】
段階２：Ｎ−（３−クロロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−ヨード−４−キナゾリンアミンと（５−ホルミル−２−フラニル）ボロン酸（０．３７４倍重量、１．３５当量）と１０％パラジウム担持木炭（０．０２８倍重量、５０％水湿潤）との混合物をエタノール（工業用メタノール変性アルコール、１５倍体積）中にスラリー化して灰色のサスペンジョンを与える。得られたスラリーを５分間攪拌し、次にＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（０．３９６倍体積、１．１５当量）で処理する。反応スラリーを典型的には３時間にわたり７０℃に加熱する。このときに反応が終了する（ＨＰＬＣ分析により）。混合物は、この時点では濃緑色のスラリーである。このスラリーをＴＨＦ（１５倍体積）で処理してＰｄ／Ｃ触媒だけを残すように溶液から沈澱生成物を溶解させる。次に混合物をＧＦＡフィルターに通して熱時濾過し、触媒を除去する。槽をＩＭＳ（１倍体積）で濯ぎ、洗液を用いて触媒床を濯ぐ。水（１．５倍体積）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．５０倍重量、４．０当量）の溶液を６５℃で５分間かけて濾過溶液に添加する。反応溶液を６０℃に冷却する。この際、６０〜６５℃で結晶化が観測される。次に、得られたスラリーを６０℃で少なくとも１時間攪拌し、次に２０〜２５℃に冷却し、次にさらに１時間にわたりこの温度に保持する。生成物を濾過により単離し、ケークをＩＭＳ（３倍体積）で洗浄する。生成物は、湿潤ケークとして貯蔵してもよいし、乾燥させてもよい。
【０１７４】
段階３：５−｛４−［（３−クロロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−６−キナゾリニル｝−２−フランカルバルデヒド４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１倍重量）および２−（メチルスルホニル）エチルアミン塩酸塩（０．４倍重量、１．６０当量）をＴＨＦ（１０倍体積）中に懸濁させる。酢酸（０．３５４倍体積、４．００当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１．０８倍体積、４．００当量）を逐次的に添加する。得られた溶液を３０〜３５℃で約１時間攪拌し、次に約２２℃に冷却する。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６６倍重量、２．００当量）を添加する。得られた混合物を約２２℃で２〜４時間攪拌し、次にＨＰＬＣ分析のためにサンプルを採取する。水酸化ナトリウム水溶液（２５％ｗ／ｗ、３倍体積）を添加し、続いて水（２倍体積）を添加することにより、反応を停止させる。次に水性相を分離し、ＴＨＦ（２倍体積）で抽出し、次に、合わせたＴＨＦ抽出物を２５％ｗ／ｖ塩化アンモニウム水溶液（２×５倍体積）で２回洗浄する。水（１倍体積）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴＳＡ、０．７４倍重量、２．５当量）の溶液を調製して約６０℃に加温し、そしてＮ−（３−クロロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−［５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン４−メチルベンゼンスルホン酸塩水和物種晶を添加する。バッチ温度を６０±３℃に保持しながら、遊離塩基のＴＨＦ溶液を少なくとも１時間かけてｐ−ＴＳＡ溶液に添加する。得られたサスペンジョンを約６０℃で１〜２時間攪拌し、１時間かけて２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度で約１時間エージングする。固体を濾過により捕集し、９５：５  ＴＨＦ：水（３×２倍体積）で洗浄し、そして真空中約３５℃で乾燥させることにより、Ｎ−（３−クロロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−［５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン４−メチルベンゼンスルホン酸塩水和物を鮮黄色の結晶性固体として与える。
【０１７５】
段階４：水性テトラヒドロフラン（８０：２０  ＴＨＦ：水、１７倍体積）中のＮ−（３−クロロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−［５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン４−メチルベンゼンスルホン酸塩水和物（１．００倍相対重量）のスラリーを６３〜６４℃に加熱し、溶液が形成されるまで少なくとも３０分間保持する。高温の状態で溶液を清澄化させ、ライン洗浄を適用する（８０：２０  ＴＨＦ：水、０．５倍体積）。温度を６０〜６３℃に保持しながら約１時間かけてＴＨＦ（１５．５倍体積）を添加し、溶液にＧＷ５７２０１６Ｆ（０．００２倍相対重量）の種晶を添加する。バッチを６０〜６３℃に少なくとも３０分間保持して、結晶化が完了した状態にする。バッチを約２時間かけて約５℃に冷却し、生成物を濾過により単離する。水性ＴＨＦ（９０：１０  ＴＨＦ：水、２×２倍体積）で２回、続いて水性ＴＨＦ（１９：１  ＴＨＦ：水、１×２倍体積）で１回洗浄する。４５℃までの真空下でバッチを乾燥させることにより、Ｎ−（３−クロロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−［５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン４−メチルベンゼンスルホン酸塩水和物を鮮黄色の結晶性固体として与える。
【０１７６】
（実施例３）
Ｎ−（３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン錠剤（２５０ｍｇ）の調製
【０１７７】
１２０，０００錠の錠剤バッチサイズのＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン錠剤（２５０ｍｇ）の一実施形態について、表４は、顆粒混合物の調製に使用した成分の内容説明を含み、表５は、圧縮ブレンドの調製に使用した成分の内容説明を含む。
【表４】
2008536931.tif 000031
【表５】
2008536931.tif 000032
【０１７８】
この実施例では、表４および５に記載の重量パーセントと一致する量になるようにすべての成分を秤量した。
【０１７９】
（ｉ）活性顆粒の形成（バッチサイズ：１２０，０００錠の錠剤）
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物および微結晶性セルロース（ＮＦ、ＰＨ．Ｅｕｒ．、ＪＰ）をグラット（Glatt）ＷＳＴＣＤ  １６０／２００グラニュレーターのボウルに添加した。好適なタンクを備えたライトニン（Lightnin）ミキサーを用いてポビドンの２０％水溶液を調製した。Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物および微結晶性セルロースをグラット（Glatt）ＷＳＴＣＤ  １６０／２００ボウル中で流動化させ、ただちに、５８℃の入口空気温度において約２０００ｇ／分で２０％ポビドン溶液のスプレーイングを開始した。入口空気湿度を１０ｇ／ｋｇ未満に保持した。ポビドン溶液を適用した後、必要に応じて適切な顆粒湿潤度を得るべく精製水を添加した。顆粒化の終了時、入口空気温度を６０℃に上昇させ、約２．５％のＬＯＤに達するまで乾燥を継続させた。乾燥された活性顆粒を０．０７５インチ丸孔篩を備えたコーミル（Comil）モデル１９６Ｓコーンミルに通して約１０００ＲＰＭで処理した。
【０１８０】
篩分析を行い、タップ密度プロファイルを確定した。レッチェ（Retsch）篩振盪機モデルＡＳ２００ディジット（AS200 Digit）を用いて篩分析を行った。風袋測定された２０、３０、４０、６０、１００、および２００メッシュの篩よりなるネスト上に約２０ｇの活性乾燥顆粒を配置した。パルスをオンにして６０の振幅設定値で振盪を５分間行った。この篩分析の結果、活性顆粒の粒子サイズに関してバッチ間変動はほとんどないことが判明した。また、嵩密度（ＢＤ）およびタップ密度（ＴＤ）について顆粒をキャラクタライズした。秤量済みの顆粒を１００ｍｌメスシリンダー中に添加して、初期にならびに２５、５０、１００、２００、３００、５００、および１２５０回のタップを行った後でそれぞれ体積を測定することにより、顆粒のＢＤおよびＴＤを測定した。
【０１８１】
（ｉｉ）錠剤の形成
調製された活性顆粒とナトリウムデンプングリコレートとをビン中で組み合わせ、ビンをビンブレンダーに移して成分を１７ＲＰＭで１５分間ブレンディングすることにより、圧縮ブレンドを形成した。次に、タンブルブレンダーからビンを取り出し、活性顆粒とナトリウムデンプングリコレートとのブレンドにマグネシウムステアレートを添加した。ビンを密閉してタンブルブレンダーに戻し、１７ＲＰＭで３分間ブレンディングすることにより、圧縮混合物を得た。１９．０５×１０．４１ｍｍの標準的凹面ツールを備えたフェッテ（Fette）モデル２０９０ロータリー式タブレットプレスを用いて圧縮ブレンドから錠剤を圧縮した。以下の仕様を有する錠剤を提供するようにタブレットプレスを調整した。
【０１８２】
１０錠の錠剤の重量  ９．００ｇ
１０錠の錠剤の重量範囲  ８．８０〜９．２０ｇ
個別錠剤重量  ９００．０ｍｇ
個別重量範囲  ８５５．０〜９４５．０ｍｇ
目標平均錠剤硬度  １８ｋｐ
個別硬度範囲  ９〜２７ｋｐ
個別厚さ範囲  ５．００〜８．００ｍｍ
圧縮速度範囲  ４０，０００〜１００，０００ｔｐｍ
【０１８３】
重量、硬度、崩壊、および溶解について未コート錠をキャラクタライズした。錠剤を秤量し、たとえば、スイス国ソロトゥルン（Solothurn）のＤｒシュロイニガー（Dr Schleuniger）（登録商標）ファルマトロン（Pharmatron）から入手可能なＤｒ．シュロイニガー（Dr.Schleuniger）（登録商標）ファルマトロン・テストリンク・インストルメント（Pharmatron Testlink Instrument）を用いて、硬度を測定した。３７℃において９００ｍＬの水中で崩壊を測定し、３７℃において２％ｗ／ｗトゥイーン８０（Tween 80）を含有する９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で５５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰＩＩ型装置を用いて薬剤溶解を評価した。
【０１８４】
１２％ｗ／ｗオレンジ・オパドライ（Orange Opadry）（登録商標）／ＹＳ−１−１３０６５−Ａ水性サスペンジョンを用いて５〜７ｒｐｍのパン速度でグラット（GLATT）（登録商標）１５００コーターにより、形成された錠剤にコーティングを施した。５つのスプレーノズル（オリフィス開口：１．２ｍｍ）を用いて４５０〜５５０ｇ／分の合計速度でコーティング溶液を供給した。空気流を５０〜７０℃の範囲内の出口空気温度で３８００〜４２００ｃｆｍに保持した。ガンとベッドとの距離を１８〜３０ｃｍに保持した。コーティング効率が１００％であると推定される３重量パーセントの利得を達成するのに十分なフィルムコーティングを施した。
【０１８５】
３７℃において２％ｗ／ｗトゥイーン８０（Tween 80）を含有する９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で５５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰＩＩ型装置を用いて、薬剤溶解についてコーティング錠をキャラクライズした。
【０１８６】
表６に錠剤の組成を示す。
【表６】
2008536931.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月18日(2007.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）３０〜６０重量％の濃度で存在する、式（ＩＩ）
【化１】
2008536931.tif 000042
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物から選択される活性成分と、
（ｉｉ）４〜９重量％の濃度で存在する少なくとも１種の結合剤と、
（ｉｉｉ）２〜８重量％の範囲で存在する少なくとも１種の崩壊剤と、
（ｉｖ）０．６〜１．３重量％の範囲で存在する少なくとも１種の滑沢剤と、
（ｖ）３５〜５０重量％の範囲で存在する少なくとも１種の希釈剤と、
を含む、経口医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１種の希釈剤が微結晶性セルロースである、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも１種の希釈剤が４０〜４６重量％の範囲で存在する、請求項１または２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも１種の滑沢剤がマグネシウムステアレートである、請求項１〜３のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の滑沢剤が０．８〜１重量％の範囲で存在する、請求項１〜４のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも１種の崩壊剤がナトリウムデンプングリコレートである、請求項１〜５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
崩壊剤が３．５〜５重量％の範囲で存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記活性成分が、式（ＩＩ）で示される化合物のジトシル酸塩である、請求項１〜７のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
前記活性成分が、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物である、請求項８に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
前記活性成分が４５〜５１重量％の範囲の濃度で存在する、請求項１〜９のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
前記経口組成物がコア錠剤組成物である、請求項１〜１０のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記経口組成物がさらにフィルムコートを含む、請求項１１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記フィルムコートがコア錠剤組成物の２．５〜３．５重量％の範囲で存在する、請求項１２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
前記フィルムコートがコア錠剤組成物の２．８〜３．２重量％の範囲で存在する、請求項１３に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種の結合剤がポビドンである、請求項１〜１４のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記結合剤が５．５〜７．５重量％の濃度で存在する、請求項１〜１５のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物と、
（ｉｉ）ポビドンと、
（ｉｉｉ）ナトリウムデンプングリコレートと、
（ｉｖ）微結晶性セルロースと、
（ｖ）マグネシウムステアレートと、
を含む、経口医薬組成物。
【請求項１８】
（ｉ）前記Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が３０〜４７重量％の範囲で存在し、
（ｉｉ）前記ポビドンが４〜９重量％の範囲で存在し、
（ｉｉｉ）前記ナトリウムデンプングリコレートが２〜８重量％の範囲で存在し、
（ｉｖ）前記微結晶性セルロースが３５〜５０重量％の範囲で存在し、
（ｖ）前記マグネシウムステアレートが０．６〜１．３重量％の範囲で存在する、
請求項１７に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
（ｉ）前記Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が３０〜６０重量％の範囲で存在し、
（ｉｉ）前記ポビドンが４〜９重量％の範囲で存在し、
（ｉｉｉ）前記ナトリウムデンプングリコレートが２〜８重量％の範囲で存在し、
（ｉｖ）前記微結晶性セルロースが３５〜５０重量％の範囲で存在し、
（ｖ）前記マグネシウムステアレートが０．６〜１．３重量％の範囲で存在する、
請求項１８に記載の経口医薬組成物。
【請求項２０】
（ｉ）前記Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が４２〜４８重量％の範囲で存在し、
（ｉｉ）前記ポビドンが５．５〜７．５重量％の範囲で存在し、
（ｉｉｉ）前記ナトリウムデンプングリコレートが３．５〜５．５重量％の範囲で存在し、
（ｉｖ）前記微結晶性セルロースが４０〜４６重量％の範囲で存在し、
（ｖ）前記マグネシウムステアレートが０．８〜１．２重量％の範囲で存在する、
請求項１９に記載の経口医薬組成物。
【請求項２１】
（ｉ）前記Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が４５〜５１重量％の範囲で存在し、
（ｉｉ）前記ポビドンが５．５〜７．５重量％の範囲で存在し、
（ｉｉｉ）前記ナトリウムデンプングリコレートが３．５〜５．５重量％の範囲で存在し、
（ｉｖ）前記微結晶性セルロースが４０〜４６重量％の範囲で存在し、
（ｖ）前記マグネシウムステアレートが０．８〜１．２重量％の範囲で存在する、
請求項２０に記載の経口医薬組成物。
【請求項２２】
治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の経口医薬組成物。
【国際調査報告】
2008536931.tif 000043